(57)【要約】  本発明は、置換されたアリール置換ヘテロ環化合物、その生理的に許容される塩及び生理的に機能性の誘導体、その製造方法及び医薬としての使用に関する。基が所定の意味を有する式Ｉ  【化１】2007518770.tif 000037の化合物、そのＮ−オキシド及び生理的に許容される塩、並びにその製造方法が開示されている。本化合物は、例えば哺乳類において体重減少効果を示し、従って、例えば、肥満及び糖尿病の予防及び治療に適している。
2007518770.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2007518770.tif 000035
の化合物、又はそのＮ−オキシド及びその生理的に許容される塩。
式中、
Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、−(ＣＲ１３Ｒ１４)o−Ｒ１２、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ3−Ｃ8)−アルキニル、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、−ＣＯ−(ＣＨ2)o−Ｒ１２、(ＣＯ(Ｃ(Ｒ１５)(Ｒ１６))qＮ(Ｒ１７)(Ｒ１８)、ＣＯ(Ｃ(Ｒ１９)(Ｒ２０))sＯ(Ｒ２１)であり；又はＲ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜１０員の単環式、二環式又はスピロ環式の環を形成し、この環は、その窒素原子のほかに、酸素、窒素及び硫黄の群から選択される０〜４個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで、このヘテロ環式環系は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ヒドロキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ0−Ｃ8)−アルキレン−アリール、オキソ、ＣＯ(Ｒ２２)、ＣＯＮ(Ｒ２３)(Ｒ２４)、ヒドロキシ、ＣＯＯ(Ｒ２５)、Ｎ(Ｒ２６)ＣＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(Ｒ２７)(Ｒ２８)又はＳＯ2ＣＨ3でさらに置換されていてもよく；
ｏは、０、１、２、３、４、５、６であり；
ｑ、ｓは、互いに独立して、０、１、２、３、４であり；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ１７及びＲ１８、Ｒ２３及びＲ２４、Ｒ２７及びＲ２８は、互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になった５〜６員環であり、この環は、その窒素原子のほかに、ＮＨ、Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、酸素及び硫黄の群からの０〜１個の他のヘテロ原子を含んでいてもよく；
Ｒ１２は、ＯＨ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＮ、ＣＯＯ(Ｒ２９)、ＣＯＮ(Ｒ３０)(Ｒ３１)、Ｎ(Ｒ３２)(Ｒ３３)、３〜１２員の単環式、二環式又はスピロ環式の環であり、この環は、Ｎ、Ｏ及びＳの群からの１個又はそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、そしてこの３〜１２員環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、オキソ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、Ｓ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、Ｏ−(Ｃ0−Ｃ8)−アルキレン−アリール、(Ｃ0−Ｃ8)−アルキレン−アリール、Ｎ(Ｒ３４)(Ｒ３５)、ＣＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＯ(Ｒ３６)及びＳ(Ｏ)u(Ｒ３７)のような他の置換基を含んでいてもよく；
ｕは、０、１、２であり；
Ｒ３４、Ｒ３５は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ３４及びＲ３５は、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になった５〜６員環であり、この環は、その窒素原子のほかに、ＮＨ、Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、酸素及び硫黄の群からの０〜１個の他のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして場合により１〜２個のオキソ基で置換されていてもよく；
Ｒ３６、Ｒ３７は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ１３、Ｒ１４は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、ヒドロキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルであり；
Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ0−Ｃ8)−アルキレン−アリールであり；
Ｒ３２、Ｒ３３は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
又は
Ｒ３２及びＲ３３は、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になった５〜６員環であり、この環は、その窒素原子のほかに、ＮＨ、Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、酸素及び硫黄の群からの０〜１個の他のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして場合により１〜２個のオキソ基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＯＨ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−ＣＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｓ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
又は
Ｒ６及びＲ７、Ｒ８及びＲ９は、互いに独立して、場合によりオキソであり；
ｎ、ｍは、互いに独立して、０、１、２であり；
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｇは、互いに独立して、Ｎ、Ｃ(Ｒ３８)であり；
Ｒ３８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、Ｓ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、Ｏ−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルケニル、Ｏ−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ0−Ｃ8)−アルキレン−アリール、Ｏ−(Ｃ0−Ｃ8)−アルキレン−アリール、Ｓ−アリール、Ｎ(Ｒ３９)(Ｒ４０)、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮ(Ｒ４１)(Ｒ４２)、Ｎ(Ｒ４３)ＣＯ(Ｒ４４)、Ｎ(Ｒ４５)ＳＯ2(Ｒ４６)、ＣＯ(Ｒ４７)、−(ＣＲ４８Ｒ４９)x−Ｏ(Ｒ５０)であり；
Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４５は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
又は
Ｒ３９及びＲ４０、Ｒ４１及びＲ４２は、互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になった５〜６員環であり、この環は、その窒素原子のほかに、ＮＨ、Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、酸素及び硫黄の群からの０〜１個の他のヘテロ原子を含んでいてもよく；
Ｒ４４、Ｒ４６、Ｒ４７は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、アリールであり；
Ｒ４８、Ｒ４９は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ５０は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
ｘは、１、２、３、４であり；
Ｈｅｔは、５員の芳香族ヘテロ環であり；
Ｘは、結合、式−(ＣＲ５１Ｒ５２)y−の基（ここで、１個又はそれ以上の−(ＣＲ５１Ｒ５２)−基は、Ｙで置き換えられて化学的に適切なラジカルになっていてもよい）、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡Ｃであり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｎ(Ｒ５３)、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ2であり；
Ｒ５１、Ｒ５２は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルであり、ここで、ｙ個の基におけるＲ５１及びＲ５２は、各々の場合に同一の又は異なる意味を有し；
ｙは、１、２、３、４、５、６であり；
Ｒ５３は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｅは、Ｎ、Ｏ及びＳの群からの０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１４員の２価の炭素環式又はヘテロ環式環構造であり、この環構造は、場合によりＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、オキソ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、Ｓ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、Ｏ−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ0−Ｃ8)−アルキレン−アリール、Ｏ−(Ｃ0−Ｃ8)−アルキレン−アリール、Ｓ−アリール、Ｎ(Ｒ５４)(Ｒ５５)、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮ(Ｒ５６)(Ｒ５７)、Ｎ(Ｒ５８)ＣＯ(Ｒ５９)、Ｎ(Ｒ６０)ＳＯ2(Ｒ６１)、ＣＯ(Ｒ６２)の群からの置換基を有していてもよく、そして単環式又は二環式であってよく；
Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ６０は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ５４及びＲ５５、Ｒ５６及びＲ５７は、互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になった５〜６員環であり、この環は、その窒素原子のほかに、ＮＨ、Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、酸素及び硫黄の群からの０〜１個の他のヘテロ原子を含んでいてもよく；
Ｒ５９、Ｒ６１、Ｒ６２は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、アリールであり；
Ｋは、結合、式−(ＣＲ６３Ｒ６４)z−の基（ここで、１個又はそれ以上の−(ＣＲ６３Ｒ６４)−基は、Ｚで置き換えられて化学的に適切なラジカルになっていてもよい）、Ｃ≡Ｃ、Ｃ＝Ｃであり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、Ｎ(Ｒ６５)、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ2であり；
Ｒ６３、Ｒ６４は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキコキシであり、ここで、ｚ個の基におけるＲ６３及びＲ６４は、何れの場合にも同一の又は異なる意味を有し；
ｚは、１、２、３、４、５、６であり；
Ｒ６５は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ１１は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ3−Ｃ8)−アルキニル、３〜１０員の単環式、二環式又はスピロ環式の環であり、この環は、酸素、窒素及び硫黄の群から選択される０〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで、この環系は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ0−Ｃ8)−アルキレン−アリール、オキソ、ＣＯ(Ｒ６６)、ＣＯＮ(Ｒ６７)(Ｒ６８)、ヒドロキシ、ヒドロキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ＣＯＯ(Ｒ６９)、Ｎ(Ｒ７０)ＣＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(Ｒ７１)(Ｒ７２)又はＳＯ2ＣＨ3でさらに置換されていてもよく；
Ｒ６６、Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
又は
Ｒ６７及びＲ６８、Ｒ７１及びＲ７２は、互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になった５〜６員環であり、この環は、その窒素原子のほかに、ＮＨ、Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、酸素及び硫黄の群からの０〜１個の他のヘテロ原子を含んでいてもよい。
【請求項２】
式Ｉ中、
Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、−(ＣＲ１３Ｒ１４)o−Ｒ１２、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ3−Ｃ8)−アルキニル、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、−ＣＯ−(ＣＨ2)o−Ｒ１２、(ＣＯ(Ｃ(Ｒ１５)(Ｒ１６))qＮ(Ｒ１７)(Ｒ１８)、ＣＯ(Ｃ(Ｒ１９)(Ｒ２０))sＯ(Ｒ２１)であり；又はＲ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜１０員の単環式、二環式又はスピロ環式の環を形成し、この環は、その窒素原子のほかに、酸素、窒素及び硫黄の群から選択される０〜４個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで、このヘテロ環式環系は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ヒドロキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ0−Ｃ8)−アルキレン−アリール、オキソ、ＣＯ(Ｒ２２)、ＣＯＮ(Ｒ２３)(Ｒ２４)、ヒドロキシ、ＣＯＯ(Ｒ２５)、Ｎ(Ｒ２６)ＣＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル又はＮ(Ｒ２７)(Ｒ２８)でさらに置換されていてもよく；
Ｒ１２は、ＯＨ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＮ、ＣＯＯ(Ｒ２９)、ＣＯＮ(Ｒ３０)(Ｒ３１)、Ｎ(Ｒ３２)(Ｒ３３)、３〜１２員の単環式、二環式又はスピロ環式の環であり、この環は、Ｎ、Ｏ及びＳの群からの１個又はそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、そしてこの３〜１２員環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、オキソ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、Ｓ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、Ｏ−(Ｃ0−Ｃ8)−アルキレン−アリール、(Ｃ0−Ｃ8)−アルキレン−アリール、Ｎ(Ｒ３４)(Ｒ３５)、ＣＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル及びＣＯＯ(Ｒ３６)のような他の置換基を含んでいてもよく；
そして
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
ここで、式Ｉの化合物における他のラジカル及び基は、請求項１に記載の意味を有する、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
式Ｉ中、
Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、−(ＣＲ１３Ｒ１４)o−Ｒ１２、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−アルケニル、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、−ＣＯ−(ＣＨ2)o−Ｒ１２、ＣＯ(Ｃ(Ｒ１５)(Ｒ１６))qＮ(Ｒ１７)(Ｒ１８)、ＣＯ(Ｃ(Ｒ１９)(Ｒ２０))sＯ(Ｒ２１)であり；又はＲ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜１０員の単環式、二環式又はスピロ環式の環を形成し、この環は、その窒素原子のほかに、酸素、窒素及び硫黄の群から選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで、このヘテロ環式環系は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ヒドロキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ0−Ｃ2)−アルキレン−アリール、オキソ、ＣＯ(Ｒ２２)、ＣＯＮ(Ｒ２３)(Ｒ２４)、ヒドロキシ、ＣＯＯ(Ｒ２５)、Ｎ(Ｒ２６)ＣＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(Ｒ２７)(Ｒ２８)又はＳＯ2ＣＨ3でさらに置換されていてもよく；
ｏは、０、１、２、３、４、５、６であり；
ｑは、１、２、３であり；
ｓは、０、１、２、３、４であり；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
又は
Ｒ１７及びＲ１８、Ｒ２３及びＲ２４、Ｒ２７及びＲ２８は、互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になった５〜６員環であり、この環は、その窒素原子のほかに、ＮＨ、Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、酸素及び硫黄の群からの０〜１個の他のヘテロ原子を含んでいてもよく；
Ｒ１２は、ＯＨ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＮ、ＣＯＯ(Ｒ２９)、ＣＯＮ(Ｒ３０)(Ｒ３１)、３〜１２員の単環式、二環式又はスピロ環式の環であり、この環は、Ｎ、Ｏ及びＳの群からの１個又はそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、そしてこの３〜１２員環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＣＮ、オキソ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ0−Ｃ8)−アルキレン−アリール、(Ｃ0−Ｃ8)−アルキレン−アリール、Ｎ(Ｒ３４)(Ｒ３５)、ＣＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＯ(Ｒ３６)、Ｓ(Ｏ)u(Ｒ３７)のような他の置換基を含んでいてもよく；
ｕは、０、１、２であり；
Ｒ３４、Ｒ３５は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
又は
Ｒ３４及びＲ３５は、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員環であり、この環は、その窒素原子のほかに、ＮＨ、Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、酸素及び硫黄の群からの０〜１個の他のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして場合により１〜２個のオキソ基で置換されていてもよく；
Ｒ３６、Ｒ３７は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ１３、Ｒ１４は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、ヒドロキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルであり；
Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＯＨ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−ＣＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｓ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、Ｈであり；
又は
Ｒ６及びＲ７、Ｒ８及びＲ９は、互いに独立して、場合によりオキソであり；
ｎは、１であり；
ｍは、１又は２であり；
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｇは、互いに独立して、Ｎ、Ｃ(Ｒ３８)であり；
又は、基Ａ及びＢ、又はＤ及びＧは、各々の場合にＣ(Ｒ３８)であり、そして全体として1,4−二置換されたナフタレン系になるように、一緒になってオルト−フェニレン単位を形成し；
Ｒ３８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、Ｓ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ0−Ｃ8)−アルキレン−アリール、Ｏ−(Ｃ0−Ｃ8)−アルキレン−アリール、Ｎ(Ｒ３９)(Ｒ４０)、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＮ(Ｒ４１)(Ｒ４２)、Ｎ(Ｒ４３)ＣＯ(Ｒ４４)、ＣＯ(Ｒ４７)、−(ＣＲ４８Ｒ４９)x−Ｏ(Ｒ５０)であり；
Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
又は
Ｒ３９及びＲ４０、Ｒ４１及びＲ４２は、互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員環であり、この環は、その窒素原子のほかに、ＮＨ、Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、酸素及び硫黄の群からの０〜１個の他のヘテロ原子を含んでいてもよく；
Ｒ４４、Ｒ４７は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、アリールであり；
Ｒ４８、Ｒ４９は、Ｈであり；
Ｒ５０は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
ｘは、１、２であり；
Ｈｅｔは、５員の芳香族ヘテロ環、好ましくは
【化２】
2007518770.tif 000036
であり、ここで、
Ａ’は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ７３であり、
Ｘ’、Ｙ’及びＺ’は、互いに独立して、ＣＲ７４又はＮであり、そして
Ｒ７３、Ｒ７４は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｘは、結合、式−(ＣＲ５１Ｒ５２)y−の基（ここで、１個又はそれ以上の−(ＣＲ５１Ｒ５２)−基は、Ｙで置き換えられて化学的に適切なラジカルになっていてもよい）、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡Ｃであり；
Ｒ５１、Ｒ５２は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルであり、ここで、ｙ個の基におけるＲ５１及びＲ５２は、各々の場合に同一の又は異なる意味を有してもよく；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｎ(Ｒ５３)、ＣＯであり；
Ｒ５３は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｅは、Ｎ、Ｏ及びＳの群からの０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の２価の炭素環式又はヘテロ環式環構造であり、この環構造は、場合によりＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、Ｓ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、Ｏ−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ0−Ｃ8)−アルキレン−アリール、Ｏ−(Ｃ0−Ｃ8)−アルキレン−アリール、Ｓ−アリール、Ｎ(Ｒ５４)(Ｒ５５)、ＳＯ2−ＣＨ3、Ｎ(Ｒ５８)ＣＯ(Ｒ５９)、Ｎ(Ｒ６０)ＳＯ2(Ｒ６１)、ＣＯ(Ｒ６２)の群からの置換基を有していてもよく、そして単環式又は二環式であってよく；
Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５８、Ｒ６０は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ５９、Ｒ６１、Ｒ６２は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、アリールであり；
Ｋは、Ｏ、結合、ＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｎ(Ｒ８０)、Ｎ(Ｒ８１)ＣＯ、ＣＯＮ(Ｒ８２)、(Ｃ(Ｒ８３)(Ｒ８４))v、ＣＯ、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡Ｃ、ＳＣＨ2、ＳＯ2ＣＨ2であり；
ｖは、１、２、３、４であり；
Ｒ８０、Ｒ８１、Ｒ８２、Ｒ８３、Ｒ８４は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ１１は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ3−Ｃ8)−アルキニル、３〜１０員の単環式、二環式又はスピロ環式の環であり、この環は、酸素、窒素及び硫黄の群から選択される０〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで、この環系は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ヒドロキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ0−Ｃ8)−アルキレン−アリール、オキソ、ＣＯ(Ｒ６６)、ＣＯＮ(Ｒ６７)(Ｒ６８)、ヒドロキシ、ＣＯＯ(Ｒ６９)、Ｎ(Ｒ７０)ＣＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(Ｒ７１)(Ｒ７２)又はＳＯ2ＣＨ3でさらに置換されていてもよく；
Ｒ６６、Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
又は
Ｒ６７及びＲ６８、Ｒ７１及びＲ７２は、互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になった５〜６員環であり、この環は、その窒素原子のほかに、ＮＨ、Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、酸素及び硫黄の群からの０〜１個の他のヘテロ原子を含んでいてもよい、
請求項１に記載の式Ｉの化合物、又はそのＮ−オキシド及びその生理的に許容される塩。
【請求項４】
式Ｉ中、
Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、−(ＣＲ１３Ｒ１４)o−Ｒ１２、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、−ＣＯ−(ＣＨ2)o−Ｒ１２、ＣＯ(Ｃ(Ｒ１５)(Ｒ１６))qＮ(Ｒ１７)(Ｒ１８)、ＣＯ(Ｃ(Ｒ１９)(Ｒ２０))sＯ(Ｒ２１)であり；又はＲ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜１０員の単環式又は二環式の環を形成し、この環は、その窒素原子のほかに、酸素、窒素及び硫黄の群から選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで、ヘテロ環式環系は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ0−Ｃ2)−アルキレン−アリール、オキソ、ＣＯ(Ｒ２２)、ヒドロキシ、Ｎ(Ｒ２７)(Ｒ２８)又はＳＯ2ＣＨ3でさらに置換されていてもよく；
好ましくは、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、−(ＣＲ１３Ｒ１４)o−Ｒ１２、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、−ＣＯ−(ＣＨ2)o−Ｒ１２、ＣＯ(Ｃ(Ｒ１５)(Ｒ１６))qＮ(Ｒ１７)(Ｒ１８)であり；又はＲ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜１０員の単環式又は二環式の環を形成し、この環は、その窒素原子のほかに、酸素及び窒素の群から選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで、このヘテロ環式環系は、Ｆ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、オキソ、ＣＯ(Ｒ２２)、ヒドロキシ又はＮ(Ｒ２７)(Ｒ２８)でさらに置換されていてもよく；
ｏは、０、１、２、３、４；好ましくは０、１、２、３であり；
ｑは、１又は２であり；
ｓは、０、１、２、３；好ましくは０、１、２であり；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２７、Ｒ２８は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
又は
Ｒ１７及びＲ１８、Ｒ２７及びＲ２８は、互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペラジン及びモルホリンから選択される５〜６員環であり；
Ｒ１２は、ＯＨ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＮ、３〜１０員の単環式又は二環式の環であり、この環は、Ｎ、Ｏ及びＳの群からの１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして３〜１０員環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＣＮ、オキソ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ0−Ｃ2)−アルキレン−アリール、Ｎ(Ｒ３４)(Ｒ３５)、ＣＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルのような他の置換基を含んでいてもよく；
好ましくは、ＯＨ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、３〜１０員の単環式又は二環式の環であり、この環は、Ｎ、Ｏ及びＳの群からの１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして３〜１０員環は、Ｆ、ＯＨ、オキソ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルのような他の置換基を含んでいてもよく；
ｕは、０又は２；好ましくは２であり；
Ｒ３４、Ｒ３５は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
又は
Ｒ３４及びＲ３５は、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になった５〜６員環であり、この環は、その窒素原子のほかに、ＮＨ、Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、酸素及び硫黄の群からの０〜１個の他のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして場合により１〜２個のオキソ基で置換されていてもよく；
Ｒ３６、Ｒ３７は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ１３、Ｒ１４は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、ヒドロキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈであり；
Ｒ４、Ｒ５は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＯＨ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−ＣＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル；好ましくは、互いに独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、特に好ましくはＨであり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、Ｈであり；
ｎは、１であり；
ｍは、１であり；
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｇは、Ｃ(Ｒ３８)であり；
Ｒ３８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＮ(Ｒ４１)(Ｒ４２)、Ｎ(Ｒ４３)ＣＯ(Ｒ４４)、ＣＯ(Ｒ４７)、−(ＣＲ４８Ｒ４９)x−Ｏ(Ｒ５０)であり；
特に好ましくは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、−(ＣＲ４８Ｒ４９)x−Ｏ(Ｒ５０)であり；
Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
又は
Ｒ３９及びＲ４０、Ｒ４１及びＲ４２は、互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になった５〜６員環であり、この環は、その窒素原子のほかに、ＮＨ、Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、酸素及び硫黄の群からの０〜１個の他のヘテロ原子を含んでいてもよく；
Ｒ４７は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ４８、Ｒ４９は、Ｈであり；
Ｒ５０は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
ｘは、１であり；
Ｈｅｔは、オキサジアゾール、チアジアゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、チオフェン、フラン及びピロールからなる群から選択されるヘテロ芳香族基であり；Ｈｅｔは、特に好ましくは、オキサジアゾール、チアジアゾール、チアゾール及びオキサゾールから選択され；
Ｘは、結合、ＣＨ2−ＣＨ2、ＣＨ2Ｙ、ＹＣＨ2、(Ｒ７５)ＹＣＨ2、ＣＨ2−ＮＣＯ(Ｒ７５)、ＣＨ2ＣＯＮ(Ｒ７５)；Ｃ(Ｒ７６)(Ｒ７７)、Ｃ(Ｒ７８)(Ｒ７９)Ｏ、Ｎ(Ｒ７５)、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡Ｃ；好ましくは、結合、ＣＨ2−ＣＨ2、Ｃ(Ｒ７６)(Ｒ７７)、Ｎ(Ｒ７５)、ＣＨ2Ｙ、ＣＨ2Ｙ(Ｒ７５)、ＣＨ2−ＮＣＯ(Ｒ７５)、ＣＨ2ＣＯＮ(Ｒ７５)；Ｃ＝Ｃ；特に好ましくは、結合、ＣＨ2−ＣＨ2、Ｃ(Ｒ７６)(Ｒ７７)、Ｃ＝Ｃ、(Ｒ７５)ＹＣＨ2、ＣＨ2−ＮＣＯ(Ｒ７５)であり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｎ(Ｒ５３)であり；
Ｒ５３は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ７５、Ｒ７６、Ｒ７７、Ｒ７８、Ｒ７９は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｅは、Ｎ、Ｏ及びＳの群からの０〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員の２価の炭素環式又はヘテロ環式環構造であり、この環構造は、場合によりＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｓ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、Ｏ−(Ｃ0−Ｃ8)−アルキレン−アリール、Ｓ−アリール、Ｎ(Ｒ５４)(Ｒ５５)、ＳＯ2−ＣＨ3、Ｎ(Ｒ５８)ＣＯ(Ｒ５９)、ＣＯ(Ｒ６２)の群からの置換基を有していてもよく、そして単環式又は二環式であってよく；
好ましくは、Ｎ、Ｏ及びＳの群からの０〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員の２価の炭素環式又はヘテロ環式環構造であり、この環構造は、場合によりＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、Ｎ(Ｒ５４)(Ｒ５５)、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯ(Ｒ６２)の群からの置換基を有していてもよく、そして特に好ましくは単環式であり；
例えば、Ｅは、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、ピロリジン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ピペラジン、ホモピペラジン、チアゾール、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、1,2,3,6−テトラヒドロピリジン、4,5−ジヒドロイソキサゾール、オキサゾールであり；
Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５８は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ５９、Ｒ６２は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｋは、Ｏ、結合、ＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2、Ｎ(Ｒ８０)、Ｎ(Ｒ８１)ＣＯ、ＣＯＮ(Ｒ８２)、(Ｃ(Ｒ８３)(Ｒ８４))v、ＣＯ、Ｃ≡Ｃ、ＳＣＨ2；好ましくは、Ｏ、結合、ＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2、ＣＯＮ(Ｒ８２)、(Ｃ(Ｒ８３)(Ｒ８４))v、ＣＯ、Ｃ≡Ｃであり；
ｖは、１、２、３；好ましくは１、２であり；
Ｒ８０、Ｒ８１、Ｒ８３、Ｒ８４は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ１１は、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、３〜１０員の単環式、二環式又はスピロ環式の環であり、この環は、酸素、窒素及び硫黄の群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで、この環系は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ0−Ｃ2)−アルキレン−アリール、オキソ、ＣＯ(Ｒ６６)、ＣＯＮ(Ｒ６７)(Ｒ６８)、ヒドロキシ、Ｎ(Ｒ７０)ＣＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(Ｒ７１)(Ｒ７２)又はＳＯ2ＣＨ3でさらに置換されていてもよく；
好ましくは、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、３〜１０員の単環式又は二環式の環であり、この環は、酸素、窒素及び硫黄の群から選択される０〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで、この環系は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、オキソ、ＣＯ(Ｒ６６)、ＣＯＮ(Ｒ６７)(Ｒ６８)、Ｎ(Ｒ７０)ＣＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル又はＳＯ2ＣＨ3でさらに置換されていてもよく；
Ｒ６６、Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
又は
Ｒ６７及びＲ６８、Ｒ７１及びＲ７２は、互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員環であり、この環は、その窒素原子のほかに、ＮＨ、Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、酸素及び硫黄の群からの０〜１個の他のヘテロ原子を含んでいてもよい、
請求項１又は３に記載の式Ｉの化合物、又はそのＮ−オキシド及びその生理的に許容される塩。
【請求項５】
基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ３８並びに基Ｘ、Ｅ及びＫが下記の意味：
Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、−(ＣＲ１３Ｒ１４)o−Ｒ１２、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルであり；又はＲ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜１０員の単環式、二環式又はスピロ環式の環を形成し、この環は、その窒素原子のほかに、酸素、窒素及び硫黄の群から選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで、ヘテロ環式環系は、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ヒドロキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ0−Ｃ2)−アルキレン−アリール、オキソ、ＣＯ(Ｒ２２)、ＣＯＮ(Ｒ２３)(Ｒ２４)、ヒドロキシ、Ｎ(Ｒ２７)(Ｒ２８)又はＳＯ2ＣＨ3でさらに置換されていてもよく；
好ましくは、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、−(ＣＲ１３Ｒ１４)o−Ｒ１２、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルであり、又はＲ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜１０員の単環式、二環式又はスピロ環式の環を形成し、この環は、その窒素原子のほかに、酸素、窒素及び硫黄の群から選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで、このヘテロ環式環系は、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ヒドロキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ0−Ｃ2)−アルキレン−アリール、オキソ、ＣＯ(Ｒ２２)、ＣＯＮ(Ｒ２３)(Ｒ２４)、ヒドロキシ又はＮ(Ｒ２７)(Ｒ２８)でさらに置換されていてもよく；特に好ましくは、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり、又はＲ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員の単環式環を形成し、この環は、その窒素原子のほかに、酸素、窒素及び硫黄の群から選択される０〜１個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで、ヘテロ環式環系は、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルでさらに置換されていてもよく；
とりわけ好ましくは、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
ｏは、０、１、２、３、４であり；
Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２７、Ｒ２８は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
又は
Ｒ２３及びＲ２４、Ｒ２７及びＲ２８は、互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になった５〜６員環であり、この環は、その窒素原子のほかに、ＮＨ、Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、酸素及び硫黄の群からの０〜１個の他のヘテロ原子を含んでいてもよく；
Ｒ１２は、ＯＨ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＮ、３〜１２員の単環式、二環式又はスピロ環式の環であり、この環は、Ｎ、Ｏ及びＳの群からの１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、そしてこの３〜１２員環は、Ｆ、ＯＨ、ＣＦ3、ＣＮ、オキソ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ0−Ｃ2)−アルキレン−アリール、Ｎ(Ｒ３４)(Ｒ３５)、ＣＯＯ(Ｒ３６)、ＣＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルのような他の置換基を含んでいてもよく；
Ｒ３４、Ｒ３５は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルであり；
Ｒ３６は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ0−Ｃ2)−アルキレン−アリールであり；
Ｒ１３、Ｒ１４は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、ヒドロキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルであり；
Ｒ３８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
Ｘは、結合、ＣＨ2ＣＨ2、Ｃ(Ｒ７６)(Ｒ７７)、Ｎ(Ｒ７５)、Ｃ＝Ｃ、(Ｒ７５)ＹＣＨ2、ＣＨ2−ＮＣＯ(Ｒ７５)、ＣＨ2ＣＯＮ(Ｒ７５)であり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｎ(Ｒ５３)、ＣＯであり；
Ｒ７５、Ｒ７６、Ｒ７７は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ５３は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｅは、Ｎ、Ｏ及びＳの群からの０〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員の２価の炭素環式又はヘテロ環式環構造であり、この環構造は、場合によりＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＯＨ、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯ(Ｒ６５)の群からの置換基を有していてもよく；
Ｒ６５は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｋは、Ｏ、結合、ＣＨ2Ｏ、ＣＨ2、ＯＣＨ2、Ｓ、ＳＯ2、Ｎ(Ｒ８０)、Ｎ(Ｒ８１)ＣＯ、ＣＯＮ(Ｒ８２)、(Ｃ(Ｒ８３)(Ｒ８４))v、ＣＯ、Ｃ≡Ｃ、ＳＣＨ2、ＳＯ2ＣＨ2；好ましくは、Ｏ、結合、ＣＨ2Ｏ、ＣＨ2、ＯＣＨ2、Ｎ(Ｒ８０)、Ｃ≡Ｃであり；
ｖは、１、２、３であり；
Ｒ８０、Ｒ８１、Ｒ８２、Ｒ８３、Ｒ８４は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ１１は、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、３〜１０員の単環式、二環式又はスピロ環式の環であり、この環は、酸素、窒素及び硫黄の群から選択される０〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで、この環系は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、オキソ、ＣＯ(Ｒ６６)、ヒドロキシ、Ｎ(Ｒ７０)ＣＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル又はＳＯ2ＣＨ3でさらに置換されていてもよく；
Ｒ６６、Ｒ７０は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルである；
を有する請求項１又は２〜４の何れかに記載の式Ｉの化合物、そのＮ−オキシド及びその生理的に許容される塩。
【請求項６】
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｇが、互いに独立して、Ｎ又はＣ(Ｒ３８)であり、そしてこの環中の窒素原子の総数は０〜２、好ましくは０又は１であり、そして窒素原子の総数が１である場合には、特に好ましくは、Ａ又はＢがＮであり、そしてさらに特に好ましくは、ＢがＮである、請求項１〜５の何れかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
ｎが、１であり、そして
ｍが、１又は２である、
請求項１〜６の何れかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
請求項１〜７の何れかに記載の１種又はそれ以上の化合物を含む医薬。
【請求項９】
請求項１〜７の何れかに記載の１種又はそれ以上の化合物及び１種又はそれ以上の食欲抑制活性成分を含む医薬。
【請求項１０】
肥満の予防又は治療用の医薬として使用するための、請求項１〜７の何れかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
II型糖尿病の予防又は治療用の医薬として使用するための、請求項１〜７の何れかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
肥満の予防又は治療用の医薬として使用するための、少なくとも１種の他の食欲抑制活性成分と組み合わせた、請求項１〜７の何れかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
II型糖尿病の予防又は治療用の医薬として使用するための、少なくとも１種の他の食欲抑制活性成分と組み合わせた、請求項１〜７の何れかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項１４】
活性成分を製薬に適する担体と混合し、そしてこの混合物を投与に適する形態に変換することを含む、請求項１〜７の何れかに記載の１種又はそれ以上の式Ｉの化合物を含む医薬の製造方法。
【請求項１５】
哺乳類における体重減少用の医薬を製造するための、請求項１〜７の何れかに記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１６】
肥満の予防又は治療用の医薬を製造するための、請求項１〜７の何れかに記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１７】
II型糖尿病の予防又は治療用の医薬を製造するための、請求項１〜７の何れかに記載の式Ｉの化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アリール置換ヘテロ環式化合物並びにその生理的に耐容される塩及び生理的に機能性の誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
全体的構造が本明細書に記載されるヘテロ環式化合物に類似し、そして薬理効果を有する化合物は、先行技術に記載されている。このように、例えば、WO03/097047 には、肥満及び糖尿病を治療するためのアリール置換オキサジアゾールが記載されている。
【０００３】
肥満を治療するためのＭＣＨ拮抗活性を有する化合物は、先行技術 (例えば：WO 2001021577、WO 2003035624、WO 2002089729、WO 2002006245、WO 2002002744、WO 2002057233、WO 2003045313、WO 2003097047、WO 2002010146、WO 2003087044) に記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、哺乳類において体重減少をもたらし、そして肥満及び糖尿病の予防及び治療に適する化合物を提供するという目的に基づいている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
驚くべきことに、ＭＣＨ受容体の活性を調節する一連の化合物を見出した。特に、これらの化合物は、ＭＣＨ１Ｒ拮抗作用によって区別される。
【０００６】
従って、本発明は、式Ｉの化合物
【化１】
2007518770.tif 000003
〔式中、それぞれの意味は下記のとおりである
Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、−(ＣＲ１３Ｒ１４)o−Ｒ１２、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ3−Ｃ8)−アルキニル、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、−ＣＯ−(ＣＨ2)o−Ｒ１２、ＣＯ(Ｃ(Ｒ１５)(Ｒ１６))qＮ(Ｒ１７)(Ｒ１８)、ＣＯ(Ｃ(Ｒ１９)(Ｒ２０))sＯ(Ｒ２１)であり；又はＲ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜１０員の単環式、二環式又はスピロ環式の環を形成し、この環は、その窒素原子のほかに、酸素、窒素及び硫黄の群から選択される０〜４個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで、ヘテロ環式環系は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ヒドロキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ0−Ｃ8)−アルキレン−アリール、オキソ、ＣＯ(Ｒ２２)、ＣＯＮ(Ｒ２３)(Ｒ２４)、ヒドロキシ、ＣＯＯ(Ｒ２５)、Ｎ(Ｒ２６)ＣＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(Ｒ２７)(Ｒ２８)又はＳＯ2ＣＨ3でさらに置換されていてもよく；
【０００７】
ｏは、０、１、２、３、４、５、６であり；
ｑ、ｓは、互いに独立して、０、１、２、３、４であり；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ１７及びＲ１８、Ｒ２３及びＲ２４、Ｒ２７及びＲ２８は、互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になった５〜６員環であり、この環は、その窒素原子のほかに、ＮＨ、Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、酸素及び硫黄の群からの０〜１個の他のヘテロ原子を含んでいてもよく；
Ｒ１２は、ＯＨ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＮ、ＣＯＯ(Ｒ２９)、ＣＯＮ(Ｒ３０)(Ｒ３１)、Ｎ(Ｒ３２)(Ｒ３３)、３〜１２員の単環式、二環式又はスピロ環式の環であり、この環は、Ｎ、Ｏ及びＳの群からの１個又はそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして３〜１２員環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、オキソ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、Ｓ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、Ｏ−(Ｃ0−Ｃ8)−アルキレン−アリール、(Ｃ0−Ｃ8)−アルキレン−アリール、Ｎ(Ｒ３４)(Ｒ３５)、ＣＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＯ(Ｒ３６)及びＳ(Ｏ)u(Ｒ３７)のような他の置換基を含んでいてもよく；
ｕは、０、１、２であり；
【０００８】
Ｒ３４、Ｒ３５は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ３４及びＲ３５は、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になった５〜６員環であり、この環は、その窒素原子のほかに、ＮＨ、Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、酸素及び硫黄の群からの０〜１個の他のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして場合により１〜２個のオキソ基で置換されていてもよく；
Ｒ３６、Ｒ３７は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ１３、Ｒ１４は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、ヒドロキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルであり；
Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ0−Ｃ8)−アルキレン−アリールであり；
Ｒ３２、Ｒ３３は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
又は
Ｒ３２及びＲ３３は、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になった５〜６員環であり、この環は、その窒素原子のほかに、ＮＨ、Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、酸素及び硫黄の群からの０〜１個の他のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして場合により１〜２個のオキソ基で置換されていてもよく；
【０００９】
Ｒ３は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＯＨ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−ＣＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｓ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
又は
Ｒ６及びＲ７、Ｒ８及びＲ９は、互いに独立して、場合によりオキソであり；
ｎ、ｍは、互いに独立して、０、１、２であり；
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｇは、互いに独立して、Ｎ、Ｃ(Ｒ３８)であり；
Ｒ３８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、Ｓ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、Ｏ−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルケニル、Ｏ−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ0−Ｃ8)−アルキレン−アリール、Ｏ−(Ｃ0−Ｃ8)−アルキレン−アリール、Ｓ−アリール、Ｎ(Ｒ３９)(Ｒ４０)、ＳＯ2
−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮ(Ｒ４１)(Ｒ４２)、Ｎ(Ｒ４３)ＣＯ(Ｒ４４)、Ｎ(Ｒ４５)ＳＯ2(Ｒ４６)、ＣＯ(Ｒ４７)、−(ＣＲ４８Ｒ４９)x−Ｏ(Ｒ５０)であり；
【００１０】
Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４５は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
又は
Ｒ３９及びＲ４０、Ｒ４１及びＲ４２は、互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になった５〜６員環であり、この環は、その窒素原子のほかに、ＮＨ、Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、酸素及び硫黄の群からの０〜１個の他のヘテロ原子を含んでいてもよく；
Ｒ４４、Ｒ４６、Ｒ４７は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、アリールであり；
Ｒ４８、Ｒ４９は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ５０は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
ｘは、１、２、３、４であり；
Ｈｅｔは、５員の芳香族ヘテロ環であり；
Ｘは、結合、式−(ＣＲ５１Ｒ５２)y−の基（ここで、１個又はそれ以上の−(ＣＲ５１Ｒ５２)−基は、Ｙで置き換えられて化学的に合理的な基になっていてもよい）、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡Ｃであり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｎ(Ｒ５３)、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ2であり；
Ｒ５１、Ｒ５２は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルであり、ここで、ｙ個の基におけるＲ５１及びＲ５２は、何れの場合にも同一の又は異なる意味を有し；
ｙは、１、２、３、４、５、６であり；
【００１１】
Ｒ５３は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｅは、Ｎ、Ｏ及びＳの群からの０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１４員の２価の炭素環式又はヘテロ環式環構造であり、この環構造は、場合によりＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、オキソ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、Ｓ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、Ｏ−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ0−Ｃ8)−アルキレン−アリール、Ｏ−(Ｃ0−Ｃ8)−アルキレン−アリール、Ｓ−アリール、Ｎ(Ｒ５４)(Ｒ５５)、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮ(Ｒ５６)(Ｒ５７)、Ｎ(Ｒ５８)ＣＯ(Ｒ５９)、Ｎ(Ｒ６０)ＳＯ2(Ｒ６１)、ＣＯ(Ｒ６２)の群からの置換基を有していてもよく、そして単環式又は二環式であってよく；
Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ６０は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ５４及びＲ５５、Ｒ５６及びＲ５７は、互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になった５〜６員環であり、この環は、その窒素原子のほかに、ＮＨ、Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、酸素及び硫黄の群からの０〜１個の他のヘテロ原子を含んでいてもよく；
Ｒ５９、Ｒ６１、Ｒ６２は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、アリールであり；
【００１２】
Ｋは、結合、式−(ＣＲ６３Ｒ６４)z−の基（ここで、１個又はそれ以上の−(ＣＲ６３Ｒ６４)−基は、Ｚで置き換えられて化学的に合理的な基になっていてもよい）、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡Ｃであり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、Ｎ(Ｒ５３)、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ2であり；
Ｒ６３、Ｒ６４は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキコキシであり、ここで、ｚ個の基におけるＲ６３及びＲ６４は、何れの場合にも同一の又は異なる意味を有し；
ｚは、１、２、３、４、５、６、好ましくは２、３、４、５、６であり；
Ｒ６５は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ１１は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ3−Ｃ8)−アルキニル、３〜１０員の単環式、二環式又はスピロ環式の環であり、この環は、酸素、窒素及び硫黄の群から選択される０〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで、この環系は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ0−Ｃ8)−アルキレン−アリール、オキソ、ＣＯ(Ｒ６６)、ＣＯＮ(Ｒ６７)(Ｒ６８)、ヒドロキシ、ヒドロキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ＣＯＯ(Ｒ６９)、Ｎ(Ｒ７０)ＣＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(Ｒ７１)(Ｒ７２)又はＳＯ2ＣＨ3でさらに置換されていてもよく；
Ｒ６６、Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ６７及びＲ６８、Ｒ７１及びＲ７２は、互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になった５〜６員環であり、この環は、その窒素原子のほかに、ＮＨ、Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、酸素及び硫黄の群からの０〜１個の他のヘテロ原子を含んでいてもよい〕；又は
そのＮ−オキシド及びその生理的に許容される塩に関する。
【００１３】
本発明は、それらのラセミ体、エナンチオマーに富んだ混合物及び純粋なエナンチオマーの形態にある式Ｉの化合物、並びにそれらのジアステレオマー及びその混合物に関する。
【００１４】
置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒ７６、Ｒ７７、Ｒ７８、Ｒ７９、Ｒ８０、Ｒ８１、Ｒ８２、Ｒ８３及びＲ８４中のアルキル、アルケニル及びアルキニル基は、直鎖状、分枝状又は場合によりハロゲン化されたものの何れであってもよい。
【００１５】
もう一つの実施形態において、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒ７６、Ｒ７７、Ｒ７８、Ｒ７９、Ｒ８０、Ｒ８１、Ｒ８２、Ｒ８３及びＲ８４中のアルキル、アルケニル及びアルキニル基は、直鎖状、分枝状の両方であってもよく、そして／又は場合によりアリール、ヘテロアリール、アルコキシ又はハロゲンのような置換基で置換されていてもよい。これは、アルキル、アルケニル及びアルキニル基が別の基の部分、例えばアルコキシ基の部分である場合（例えば(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル）に、同様に適用される。好適なハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素、好ましくはフッ素、塩素及び臭素、特にフッ素である。
【００１６】
アルキル基の例は：メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルである。それには、これらの基のｎ異性体及び分枝状異性体、例えばイソプロピル、イソブチル、イソペンチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ネオペンチル、3,3−ジメチルブチルなどが包含される。別に記載しない限り、アルキルという用語は、非置換であるか、又は場合により１個又はそれ以上の他の基、例えば１、２、３又は４個の同一の又は異なる基、例えばアリール、ヘテロアリール、アルコキシ又はハロゲンで置換されたアルキル基をさらに包含する。さらに、追加の置換基は、アルキル基の任意の可能な位置に存在することができる。
【００１７】
シクロアルキルは本願の目的で、シクロアルキル及びシクロアルキル−アルキル（それ自身がシクロアルキルで置換されたアルキル、例えばシクロプロピルメチル）を意味し、ここで、シクロアルキルは少なくとも３個の炭素原子を有する。シクロアルキル基の例は：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル及びシクロデシルである。随意の可能性はまた、多環式環系、例えばデカリニル、ノルボルナニル、ボルナニル又はアダマンチルである。シクロアルキル基は、非置換であってよく、又はアルキル基のために一例として上記した１個又はそれ以上の他の基で場合により置換されていてもよい。
【００１８】
アルケニル及びアルキニル基の例は：ビニル、1−プロペニル、2−プロペニル（アリル）、2−ブテニル、2−メチル−2−プロペニル、3−メチル−2−ブテニル、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル（プロパルギル）、1−ブチニル、2−ブチニル又は3−ブチニルである。
【００１９】
シクロアルケニルは本願の目的で、少なくとも３個の炭素原子を有するシクロアルケニル基及びシクロアルケニル−アルキル基（シクロアルケニルで置換されたアルキル）を意味する。シクロアルケニル基の例は：シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニルである。アルケニル基及びシクロアルケニル基は、１〜３個の共役又は非共役二重結合を有することができ（従ってアルカ−ジエニル及びアルカ−トリエニル基）、好ましくは直鎖又は分枝鎖に１個の二重結合を有することができる。同じことは、アルキニル基の三重結合に適用される。アルケニル及びアルキニル基は、非置換であってよく、又はアルキル基のために一例として上記した１個又はそれ以上の他の基で場合により置換されていてもよい。
【００２０】
アリールは本願の目的で、環ヘテロ原子を含まない単環式又は二環式の芳香族化合物から誘導される基を指す。アリールが単環式でない系を指す場合には、飽和形態（ペルヒドロ形態）又は部分不飽和形態（例えばジヒドロ形態又はテトラヒドロ形態）も可能であり、ここで、それぞれの形態は第二の環について知られており、そして安定である。アリールという用語はまた、本発明において、例えば両方の環が芳香族である二環式基及び一方の環だけが芳香族である二環式基を包含する。アリールの例は：フェニル、ナフチル、インダニル、1,2−ジヒドロナフテニル、1,4−ジヒドロナフテニル、インデニル又は1,2,3,4−テトラヒドロナフチルである。アリールは、特に好ましくはフェニル又はナフチルである。従って「アリール」という用語は、特にフェニル又はナフチル基を意味する。
【００２１】
ヘテロアリール基は、環ヘテロ原子、好ましくはＮ、Ｏ又はＳを含む単環式又は二環式の芳香族化合物から誘導される基を意味する。その他の点で、アリール基についてなされた記述は、ヘテロアリール基に適用される。
【００２２】
アリール及びヘテロアリール基は、非置換であってよく、又は１個又はそれ以上の他の基で置換されていてもよい。好ましい他の基は、アルキル基のために一例として上記したものである。
【００２３】
式Ｉの化合物は、１個又はそれ以上の不斉中心を有することができる。従って式Ｉの化合物は、それらのラセミ体、エナンチオマーに富んだ混合物、純粋なエナンチオマー、ジアステレオマー及びジアステレオマー混合物の形態にあることができる。本発明は、式Ｉの化合物の全てのこれらの異性体形態を包含する。これらの異性体形態は、若干の場合に明示的に記載されていなくても、公知方法により得ることができる。
【００２４】
単環式、二環式又はスピロ環式の環は、飽和、部分飽和又は不飽和であってよく、また架橋していてもよい。
【００２５】
Ｃ＝Ｃは、式Ｒ’Ｃ＝ＣＲ”の基を意味し、ここで、Ｒ’及びＲ”は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、好ましくはＨである。
【００２６】
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成する場合には、この環は１個又はそれ以上の上記の置換基で置換されていてもよい。
【００２７】
製薬上許容される塩は、それらの水中溶解度が最初の又は基礎の化合物よりも高いので、医学的応用に特に適している。これらの塩は、製薬上許容されるアニオン又はカチオンを有する必要がある。本発明に係る化合物の好適な製薬上許容される酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸、並びに有機酸、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸及びトリフルオロ酢酸などの塩である。塩化物塩は、医療目的に特に好ましく用いられる。好適な製薬上許容される塩基性塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム及びカリウム塩）及びアルカリ土類金属塩（例えばマグネシウム及びカルシウム塩）並びにトロメタモール（2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−1,3−プロパンジオール）、ジエタノールアミン、リジン又はエチレンジアミンの塩である。
【００２８】
製薬上許容されないアニオンとの塩もまた、製薬上許容される塩を製造又は精製するための有用な中間体として、そして／又は非治療的な、例えばインビトロでの応用に使用するために、本発明の範囲内にある。
【００２９】
本明細書で用いられる「生理的に機能性の誘導体」という用語は、式Iの本発明に係る化合物の任意の生理的に許容される誘導体、例えば、哺乳類、例えばヒトなどに投与したときに式Ｉの化合物又はその活性代謝物を（直接又は間接的に）形成できるエステルを指す。
【００３０】
生理的に機能性の誘導体はまた、例えば、H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61 に記載されているような、本発明に係る化合物のプロドラッグを包含する。このようなプロドラッグは、インビボで本発明に係る化合物に代謝されることができる。これらのプロドラッグは、それら自身として活性であってもなくてもよい。
【００３１】
本発明に係る化合物はまた、種々の多形形態で、例えば無定形及び結晶性の多形形態として存在することができる。本発明に係る化合物の全ての多形形態は、本発明の範囲内にあり、そして本発明のもう一つの態様である。
【００３２】
以下で「式(I)の化合物」への全ての言及は、上記の式(Ｉ)の化合物、並びに本明細書に記載するそれらの塩、溶媒和物及び生理的に機能性の誘導体を指す。
【００３３】
基又は置換基が式Ｉの化合物に１回より多く存在できる場合には、それらは全て互いに独立して、上記の意味を有することができ、そして同一でも異なってもよい。
【００３４】
好ましい実施形態において、式Ｉの化合物における意味は下記のとおりである：
Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、−(ＣＲ１３Ｒ１４)o−Ｒ１２、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ3−Ｃ8)−アルキニル、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、−ＣＯ−(ＣＨ2)o−Ｒ１２、ＣＯ(Ｃ(Ｒ１５)(Ｒ１６))qＮ(Ｒ１７)(Ｒ１８)、ＣＯ(Ｃ(Ｒ１９)(Ｒ２０))sＯ(Ｒ２１)であり；又はＲ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜１０員の単環式、二環式又はスピロ環式の環を形成し、この環は、その窒素原子のほかに、酸素、窒素及び硫黄の群から選択される０〜４個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで、ヘテロ環式環系は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ヒドロキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ0−Ｃ8)−アルキレン−アリール、オキソ、ＣＯ(Ｒ２２)、ＣＯＮ(Ｒ２３)(Ｒ２４)、ヒドロキシ、ＣＯＯ(Ｒ２５)、Ｎ(Ｒ２６)ＣＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル又はＮ(Ｒ２７)(Ｒ２８)でさらに置換されていてもよく；
Ｒ１２は、ＯＨ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＮ、ＣＯＯ(Ｒ２９)、ＣＯＮ(Ｒ３０)(Ｒ３１)、Ｎ(Ｒ３２)(Ｒ３３)、３〜１２員の単環式、二環式又はスピロ環式の環であり、この環は、Ｎ、Ｏ及びＳの群からの１個又はそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして３〜１２員環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、オキソ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、Ｓ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、Ｏ−(Ｃ0−Ｃ8)−アルキレン−アリール、(Ｃ0−Ｃ8)−アルキレン−アリール、Ｎ(Ｒ３４)(Ｒ３５)、ＣＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル及びＣＯＯ(Ｒ３６)のような他の置換基を含んでいてもよく；
そして
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
ここで、式Ｉの化合物における他の基及び原子団は、上記の意味及び以下に記載する好ましい意味を有する。
【００３５】
もう一つの好ましい実施形態において、本発明は、それぞれの意味が下記のとおりである式Ｉの化合物、
Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、−(ＣＲ１３Ｒ１４)o−Ｒ１２、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−アルケニル、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、−ＣＯ−(ＣＨ2)o−Ｒ１２、ＣＯ(Ｃ(Ｒ１５)(Ｒ１６))qＮ(Ｒ１７)(Ｒ１８)、ＣＯ(Ｃ(Ｒ１９)(Ｒ２０))sＯ(Ｒ２１)であり；又はＲ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜１０員の単環式、二環式又はスピロ環式の環を形成し、この環は、その窒素原子のほかに、酸素、窒素及び硫黄の群から選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで、ヘテロ環式環系は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ヒドロキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ0−Ｃ2)−アルキレン−アリール、オキソ、ＣＯ(Ｒ２２)、ＣＯＮ(Ｒ２３)(Ｒ２４)、ヒドロキシ、ＣＯＯ(Ｒ２５)、Ｎ(Ｒ２６)ＣＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(Ｒ２７)(Ｒ２８)又はＳＯ2ＣＨ3でさらに置換されていてもよく；
【００３６】
好ましくは、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、−(ＣＲ１３Ｒ１４)o−Ｒ１２、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、−ＣＯ−(ＣＨ2)o−Ｒ１２、ＣＯ(Ｃ(Ｒ１５)(Ｒ１６))qＮ(Ｒ１７)(Ｒ１８)、ＣＯ(Ｃ(Ｒ１９)(Ｒ２０))sＯ(Ｒ２１)であり；又はＲ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜１０員の単環式又は二環式の環を形成し、この環は、その窒素原子のほかに、酸素、窒素及び硫黄の群から選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで、ヘテロ環式環系は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ0−Ｃ2)−アルキレン−アリール、オキソ、ＣＯ(Ｒ２２)、ヒドロキシ、Ｎ(Ｒ２７)(Ｒ２８)又はＳＯ2ＣＨ3でさらに置換されていてもよく；
特に好ましくは、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、−(ＣＲ１３Ｒ１４)o
−Ｒ１２、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、−ＣＯ−(ＣＨ2)o−Ｒ１２、ＣＯ(Ｃ(Ｒ１５)(Ｒ１６))qＮ(Ｒ１７)(Ｒ１８)であり、又はＲ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜１０員の単環式又は二環式の環を形成し、この環は、その窒素原子のほかに、酸素及び窒素の群から選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで、ヘテロ環式環系は、Ｆ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、オキソ、ＣＯ(Ｒ２２)、ヒドロキシ又はＮ(Ｒ２７)(Ｒ２８)でさらに置換されていてもよく；
【００３７】
ｏは、０、１、２、３、４、５、６；好ましくは０、１、２、３、４；特に好ましくは０、１、２、３であり；
ｑは、１、２、３；好ましくは１又は２であり；
ｓは、０、１、２、３、４；好ましくは０、１、２、３；特に好ましくは０、１、２であり；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
又は
Ｒ１７及びＲ１８、Ｒ２３及びＲ２４、Ｒ２７及びＲ２８は、互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員環であり、この環は、その窒素原子のほかに、ＮＨ、Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、酸素及び硫黄の群からの０〜１個の他のヘテロ原子を含んでいてもよく；この環は、好ましくはピロリジン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリンであり；
【００３８】
Ｒ１２は、ＯＨ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＮ、ＣＯＯ(Ｒ２９)、ＣＯＮ(Ｒ３０)(Ｒ３１)、３〜１２員の単環式、二環式又はスピロ環式の環であり、この環は、Ｎ、Ｏ及びＳの群からの１個又はそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして３〜１２員環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＣＮ、オキソ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ0−Ｃ8)−アルキレン−アリール、(Ｃ0−Ｃ8)−アルキレン−アリール、Ｎ(Ｒ３４)(Ｒ３５)、ＣＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＯ(Ｒ３６)、Ｓ(Ｏ)u(Ｒ３７)のような他の置換基を含んでいてもよく；
好ましくは、ＯＨ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＮ、３〜１０員の単環式又は二環式の環であり、この環は、Ｎ、Ｏ及びＳの群からの１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして３〜１０員環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＣＮ、オキソ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ0−Ｃ2)−アルキレン−アリール、Ｎ(Ｒ３４)(Ｒ３５)、ＣＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルのような他の置換基を含んでいてもよく；
特に好ましくは、ＯＨ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、３〜１０員の単環式又は二環式の環であり、この環は、Ｎ、Ｏ及びＳの群からの１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして３〜１０員環は、Ｆ、ＯＨ、オキソ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルのような他の置換基を含んでいてもよく；
【００３９】
ｕは、０、１、２；好ましくは０又は２；特に好ましくは２であり；
Ｒ３４、Ｒ３５は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
又は
Ｒ３４及びＲ３５は、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員環であり、この環は、その窒素原子のほかに、ＮＨ、Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、酸素及び硫黄の群からの０〜１個の他のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして場合により１〜２個のオキソ基で置換されていてもよく；
Ｒ３６、Ｒ３７は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ１３、Ｒ１４は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、ヒドロキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルであり；
Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル；好ましくはＨであり；
Ｒ４、Ｒ５は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＯＨ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−ＣＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｓ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル；好ましくは、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＯＨ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−ＣＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル；特に好ましくは、互いに独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、実に特に好ましくはＨであり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、Ｈであり；
又は
Ｒ６及びＲ７、Ｒ８及びＲ９は、互いに独立して、場合によりオキソであり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、好ましくはＨであり；
ｎは、１であり；
ｍは、１又は２；好ましくは１であり；
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｇは、互いに独立して、Ｎ、Ｃ(Ｒ３８)であり；
又は、基Ａ及びＢ、又はＤ及びＧは、何れの場合にもＣ(Ｒ３８)であり、そして全体として1,4−二置換されたナフタレン系になるように、一緒になってオルト−フェニレン単位を形成し；
好ましくは、Ａ、Ｂ、Ｄ及びＧは、互いに独立して、Ｎ、Ｃ(Ｒ３８)であり；
特に好ましくは、Ｄ及びＧは、Ｃ(Ｒ３８)であり、そしてＡ又はＢの何れかはＮであり、それぞれ他方の基Ｂ又はＡはＣ(Ｒ３８)であり；実に特に好ましくは、Ｂは、Ｎ、Ｃ(Ｒ３８)であり；そしてＡ、Ｄ、Ｇは、Ｃ(Ｒ３８)であり；
とりわけ好ましくは、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｇは、Ｃ(Ｒ３８)であり；
【００４０】
Ｒ３８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、Ｓ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ0−Ｃ8)−アルキレン−アリール、Ｏ−(Ｃ0−Ｃ8)−アルキレン−アリール、Ｎ(Ｒ３９)(Ｒ４０)、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＮ(Ｒ４１)(Ｒ４２)、Ｎ(Ｒ４３)ＣＯ(Ｒ４４)、ＣＯ(Ｒ４７)、−(ＣＲ４８Ｒ４９)x−Ｏ(Ｒ５０)であり；
好ましくは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＮ(Ｒ４１)(Ｒ４２)、Ｎ(Ｒ４３)ＣＯ(Ｒ４４)、ＣＯ(Ｒ４７)、−(ＣＲ４８Ｒ４９)x−Ｏ(Ｒ５０)であり；
特に好ましくは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、−(ＣＲ４８Ｒ４９)x−Ｏ(Ｒ５０)であり；
Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
又は
Ｒ３９及びＲ４０、Ｒ４１及びＲ４２は、互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員環であり、この環は、窒素原子のほかに、ＮＨ、Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、酸素及び硫黄の群からの０〜１個の他のヘテロ原子を含んでいてもよく；
Ｒ４４、Ｒ４７は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、アリール；好ましくは互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ４８、Ｒ４９は、Ｈであり；
Ｒ５０は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
ｘは、１、２；好ましくは１であり；
【００４１】
Ｈｅｔは、５員の芳香族ヘテロ環、好ましくは
【化２】
2007518770.tif 000004
であり、ここで、
Ａ’は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ７３であり、
Ｘ’、Ｙ’及びＺ’は、互いに独立して、ＣＲ７４又はＮであり、そして
Ｒ７３、Ｒ７４は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｈｅｔは、特に好ましくは、オキサジアゾール、チアジアゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、チオフェン、フラン及びピロールからなる群から選択され；Ｈｅｔは、実に特に好ましくは、オキサジアゾール、チアジアゾール、チアゾール及びオキサゾールから選択され；
【００４２】
Ｘは、結合、式−(ＣＲ５１Ｒ５２)y−の基（ここで、１個又はそれ以上の−(ＣＲ５１Ｒ５２)−基は、Ｙで置き換えられて化学的に合理的な基になっていてもよい）、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡Ｃ；好ましくは、結合、ＣＨ2−ＣＨ2、ＣＨ2Ｙ、ＹＣＨ2、(Ｒ７５)ＹＣＨ2、ＣＨ2−ＮＣＯ(Ｒ７５)、ＣＨ2ＣＯＮ(Ｒ７５)；Ｃ(Ｒ７６)(Ｒ７７)、Ｃ(Ｒ７８)(Ｒ７９)Ｏ、Ｎ(Ｒ７５)、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡Ｃ；特に好ましくは、結合、ＣＨ2−ＣＨ2、Ｃ(Ｒ７６)(Ｒ７７)、Ｎ(Ｒ７５)、ＣＨ2Ｙ、ＣＨ2Ｙ(Ｒ７５)、ＣＨ2−ＮＣＯ(Ｒ７５)、ＣＨ2ＣＯＮ(Ｒ７５)；Ｃ＝Ｃ；実に特に好ましくは、結合、ＣＨ2−ＣＨ2、Ｃ(Ｒ７６)(Ｒ７７)、Ｃ＝Ｃ、(Ｒ７５)ＹＣＨ2、ＣＨ2−ＮＣＯ(Ｒ７５)であり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｎ(Ｒ５３)、ＣＯ；好ましくは、Ｏ、Ｓ、Ｎ(Ｒ５３)であり；
Ｒ５３は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ７５、Ｒ７６、Ｒ７７、Ｒ７８、Ｒ７９は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
【００４３】
Ｅは、Ｎ、Ｏ及びＳの群からの０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の２価の炭素環式又はヘテロ環式環構造であり、この環構造は、場合によりＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、Ｓ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、Ｏ−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ0−Ｃ8)−アルキレン−アリール、Ｏ−(Ｃ0−Ｃ8)−アルキレン−アリール、Ｓ−アリール、Ｎ(Ｒ５４)(Ｒ５５)、ＳＯ2−ＣＨ3、Ｎ(Ｒ５８)ＣＯ(Ｒ５９)、Ｎ(Ｒ６０)ＳＯ2(Ｒ６１)、ＣＯ(Ｒ６２)の群からの置換基を有していてもよく、そして単環式又は二環式であってよく；
好ましくは、Ｎ、Ｏ及びＳの群からの０〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員の２価の炭素環式又はヘテロ環式環構造であり、この環構造は、場合によりＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｓ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、Ｏ−(Ｃ0−Ｃ8)−アルキレン−アリール、Ｓ−アリール、Ｎ(Ｒ５４)(Ｒ５５)、ＳＯ2−ＣＨ3、Ｎ(Ｒ５８)ＣＯ(Ｒ５９)、ＣＯ(Ｒ６２)の群からの置換基を有していてもよく、そして単環式又は二環しきであってよく；
特に好ましくは、Ｎ、Ｏ及びＳの群からの０〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員の２価の炭素環式又はヘテロ環式環構造であり、この環構造は、場合によりＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、Ｎ(Ｒ５４)(Ｒ５５)、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯ(Ｒ６２)の群からの置換基を有していてもよく、そして実に特に好ましくは単環式であり；
例えば、Ｅは、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、ピロリジン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ピペラジン、ホモピペラジン、チアゾール、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、1,2,3,6−テトラヒドロピリジン、4,5−ジヒドロイソキサゾール、オキサゾールであり；
【００４４】
Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５８、Ｒ６０は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ５９、Ｒ６１、Ｒ６２は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、アリール；好ましくは、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｋは、Ｏ、結合、ＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｎ(Ｒ８０)、Ｎ(Ｒ８１)ＣＯ、ＣＯＮ(Ｒ８２)、(Ｃ(Ｒ８３)(Ｒ８４))v、ＣＯ、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡Ｃ、ＳＣＨ2、ＳＯ2ＣＨ2；
好ましくは、Ｏ、結合、ＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2、Ｎ(Ｒ８０)、Ｎ(Ｒ８１)ＣＯ、ＣＯＮ(Ｒ８２)、(Ｃ(Ｒ８３)(Ｒ８４))v、ＣＯ、Ｃ≡Ｃ、ＳＣＨ2；特に好ましくは、Ｏ、結合、ＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2、ＣＯＮ(Ｒ８２)、(Ｃ(Ｒ８３)(Ｒ８４))v、ＣＯ、Ｃ≡Ｃであり；
ｖは、１、２、３、４；好ましくは１、２、３；特に好ましくは１、２であり；
Ｒ８０、Ｒ８１、Ｒ８２、Ｒ８３、Ｒ８４は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
【００４５】
Ｒ１１は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ3−Ｃ8)−アルキニル、３〜１０員の単環式、二環式又はスピロ環式の環であり、この環は、酸素、窒素及び硫黄の群から選択される０〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで、この環系は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ヒドロキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ0−Ｃ8)−アルキレン−アリール、オキソ、ＣＯ(Ｒ６６)、ＣＯＮ(Ｒ６７)(Ｒ６８)、ヒドロキシ、ＣＯＯ(Ｒ６９)、Ｎ(Ｒ７０)ＣＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(Ｒ７１)(Ｒ７２)又はＳＯ2ＣＨ3でさらに置換されていてもよく；
好ましくは、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、３〜１０員の単環式、二環式又はスピロ環式の環であり、この環は、酸素、窒素及び硫黄の群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで、この環系は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ0−Ｃ2)−アルキレン−アリール、オキソ、ＣＯ(Ｒ６６)、ＣＯＮ(Ｒ６７)(Ｒ６８)、ヒドロキシ、Ｎ(Ｒ７０)ＣＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(Ｒ７１)(Ｒ７２)又はＳＯ2ＣＨ3でさらに置換されていてもよく；
特に好ましくは、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、３〜１０員の単環式又は二環式の環であり、この環は、酸素、窒素及び硫黄の群から選択される０〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで、この環系は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、オキソ、ＣＯ(Ｒ６６)、ＣＯＮ(Ｒ６７)(Ｒ６８)、Ｎ(Ｒ７０)ＣＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル又はＳＯ2ＣＨ3でさらに置換されていてもよく；
Ｒ６６、Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
又は
Ｒ６７及びＲ６８、Ｒ７１及びＲ７２は、互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員環であり、この環は、その窒素原子のほかに、ＮＨ、Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、酸素及び硫黄の群からの０〜１個の他のヘテロ原子を含んでいてもよい；又は
そのＮ−オキシド及びその生理的に許容される塩に関する。
【００４６】
本発明の好ましい実施形態において、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ３８及び基Ｘ、Ｅ、Ｋは、下記の意味を有する：
Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、−(ＣＲ１３Ｒ１４)o−Ｒ１２、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルであり、又はＲ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜１０員の単環式、二環式又はスピロ環式の環を形成し、この環は、その窒素原子のほかに、酸素、窒素及び硫黄の群から選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで、ヘテロ環式環系は、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ヒドロキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ0−Ｃ2)−アルキレン−アリール、オキソ、ＣＯ(Ｒ２２)、ＣＯＮ(Ｒ２３)(Ｒ２４)、ヒドロキシ、Ｎ(Ｒ２７)(Ｒ２８)又はＳＯ2ＣＨ3でさらに置換されていてもよく；
好ましくは、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、−(ＣＲ１３Ｒ１４)o−Ｒ１２、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルであり、又はＲ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜１０員の単環式、二環式又はスピロ環式の環を形成し、この環は、窒素原子のほかに、酸素、窒素及び硫黄の群から選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで、ヘテロ環式環系は、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ヒドロキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ0−Ｃ2)−アルキレン−アリール、オキソ、ＣＯ(Ｒ２２)、ＣＯＮ(Ｒ２３)(Ｒ２４)、ヒドロキシ又はＮ(Ｒ２７)(Ｒ２８)でさらに置換されていてもよく；
実に特に好ましくは、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり、又はＲ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員の単環式環を形成し、この環は、窒素原子のほかに、酸素、窒素及び硫黄の群から選択される０〜１個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで、ヘテロ環式環系は、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルでさらに置換されていてもよく；
とりわけ好ましくは、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
【００４７】
ｏは、０、１、２、３、４であり；
Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２７、Ｒ２８は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
又は
Ｒ２３及びＲ２４、Ｒ２７及びＲ２８は、互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員環であり、この環は、窒素原子のほかに、ＮＨ、Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、酸素及び硫黄の群からの０〜１個の他のヘテロ原子を含んでいてもよく；
Ｒ１２は、ＯＨ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＮ、３〜１２員の単環式、二環式又はスピロ環式の環であり、この環は、Ｎ、Ｏ及びＳの群からの１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして３〜１２員環は、Ｆ、ＯＨ、ＣＦ3、ＣＮ、オキソ、(Ｃ1−Ｃ6)−
アルキル、(Ｃ0−Ｃ2)−アルキレン−アリール、Ｎ(Ｒ３４)(Ｒ３５)、ＣＯＯ(Ｒ３６)、ＣＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルのような他の置換基を含んでいてもよく；
Ｒ３４、Ｒ３５は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルであり；
Ｒ３６は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ１３、Ｒ１４は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、ヒドロキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルであり；
Ｒ３８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
Ｘは、結合、ＣＨ2ＣＨ2、Ｃ(Ｒ７６)(Ｒ７７)、Ｎ(Ｒ７５)、Ｃ＝Ｃ、(Ｒ７５)ＹＣＨ2、ＣＨ2−ＮＣＯ(Ｒ７５)、ＣＨ2ＣＯＮ(Ｒ７５)であり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｎ(Ｒ５３)、ＣＯであり；
Ｒ７５、Ｒ７６、Ｒ７７は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ５３は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
【００４８】
Ｅは、Ｎ、Ｏ及びＳの群からの０〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員の２価の炭素環式又はヘテロ環式環構造であり、この環構造は、場合によりＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＯＨ、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯ(Ｒ６５)の群からの置換基を有していてもよく；
Ｒ６５は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｋは、Ｏ、結合、ＣＨ2Ｏ、ＣＨ2、ＯＣＨ2、Ｓ、ＳＯ2、Ｎ(Ｒ８０)、Ｎ(Ｒ８１)ＣＯ、ＣＯＮ(Ｒ８２)、(Ｃ(Ｒ８３)(Ｒ８４))v、ＣＯ、Ｃ≡Ｃ、ＳＣＨ2、ＳＯ2ＣＨ2であり；
好ましくは、Ｏ、結合、ＣＨ2Ｏ、ＣＨ2、ＯＣＨ2、Ｎ(Ｒ８０)、Ｃ≡Ｃであり；
ｖは、１、２、３であり；
Ｒ８０、Ｒ８１、Ｒ８２、Ｒ８３、Ｒ８４は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ１１は、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、３〜１０員の単環式、二環式又はスピロ環式の環であり、この環は、酸素、窒素及び硫黄の群から選択される０〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで、この環系は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、オキソ、ＣＯ(Ｒ６６)、ヒドロキシ、Ｎ(Ｒ７０)ＣＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル又はＳＯ2ＣＨ3でさらに置換されていてもよく；
Ｒ６６、Ｒ７０は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルである；
そのＮ−オキシド及びその生理的に許容される塩。
【００４９】
特に好ましい式Ｉの化合物は、
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｇが、互いに独立して、Ｎ又はＣ(Ｒ３８)であり、そしてこの環中の窒素原子の総数は０〜２、好ましくは０又は１であり、そして窒素原子の総数が１である場合には、特に好ましくは、Ａ又はＢがＮであり、そして実に特に好ましくは、ＢがＮである化合物である。
【００５０】
実に特に好ましい式Ｉの化合物は、
ｎが、１であり、そして
ｍが、１又は２である
化合物である。
【００５１】
とりわけ好ましい式Ｉの化合物は、
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｇが、互いに独立して、Ｎ又はＣ(Ｒ３８)であり、そしてこの環中の窒素原子の総数は０〜２、好ましくは０又は１であり、そして窒素原子の総数が１である場合には、特に好ましくは、Ａ又はＢがＮであり、そして実に特に好ましくは、ＢがＮであり；
ｎが、１であり、そして
ｍが、１又は２である化合物である。
基Ｒ３８は、上記の意味を有する。
【００５２】
とりわけ好ましい式Ｉの化合物は、
Ｈｅｔが、オキサジアゾール、チアジアゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、チオフェン、フラン及びピロールからなる群から選択され；Ｈｅｔが、実に特に好ましくは、オキサジアゾール、チアジアゾール、チアゾール及びオキサゾールから選択される化合物である。
【００５３】
他の基は、上記の好ましい実施形態における上記の意味を有することができる。
【００５４】
実に特に好ましい実施形態において、本願は、それぞれの意味が下記のとおりである式IAの化合物に関する：
【化３】
2007518770.tif 000005
Ｈｅｔは、
【化４】
2007518770.tif 000006
であり、ここで、
Ａ’は、Ｏ、Ｓであり、
Ｘ’及びＹ’は、互いに独立して、ＣＲ７４又はＮであり、そして
Ｒ７４は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
【００５５】
Ａ、Ｂは、ＣＨ又はＣＦであり、ここで、ＣＦの場合には、二つの基Ａ又はＢの一方だけがＣＦであり、そして他方の基はＣＨであり；
Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、−(ＣＲ１３Ｒ１４)o−Ｒ１２、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ3−Ｃ8)−アルキニル、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、−ＣＯ−(ＣＨ2)o−Ｒ１２、ＣＯ(Ｃ(Ｒ１５)(Ｒ１６))qＮ(Ｒ１７)(Ｒ１８)、ＣＯ(Ｃ(Ｒ１９)(Ｒ２０))sＯ(Ｒ２１)であり；又はＲ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜１０員の単環式、二環式又はスピロ環式の環を形成し、この環は、その窒素原子のほかに、酸素、窒素及び硫黄の群から選択される０〜４個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで、ヘテロ環式環系は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ヒドロキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ0−Ｃ8)−アルキレン−アリール、オキソ、ＣＯ(Ｒ２２)、ＣＯＮ(Ｒ２３)(Ｒ２４)、ヒドロキシ、ＣＯＯ(Ｒ２５)、Ｎ(Ｒ２６)ＣＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(Ｒ２７)(Ｒ２８)又はＳＯ2ＣＨ3でさらに置換されていてもよく；
特に好ましくは、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、−(ＣＲ１３Ｒ１４)o−Ｒ１２、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキ
ル、−ＣＯ−(ＣＨ2)o−Ｒ１２であり；又はＲ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜１０員の単環式、二環式又はスピロ環式の環を形成し、この環は、窒素原子のほかに、酸素、窒素及び硫黄の群から選択される０〜４個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで、ヘテロ環式環系は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ヒドロキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ0−Ｃ8)−アルキレン−アリール、オキソ、ＣＯ(Ｒ２２)、ＣＯＮ(Ｒ２３)(Ｒ２４)、ヒドロキシ、Ｎ(Ｒ２６)ＣＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(Ｒ２７)(Ｒ２８)でさらに置換されていてもよく；
実に特に好ましくは、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、−(ＣＲ１３Ｒ１４)o−Ｒ１２、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、−ＣＯ−(ＣＨ2)o−Ｒ１２であり；又はＲ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜７員の単環式環を形成し、この環は、その窒素原子のほかに、酸素、窒素及び硫黄の群から選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで、ヘテロ環式環系は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、ヒドロキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ＣＯ(Ｒ２２)、ＣＯＮ(Ｒ２３)(Ｒ２４)、ヒドロキシ、Ｎ(Ｒ２６)ＣＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(Ｒ２７)(Ｒ２８)でさらに置換されていてもよく；
とりわけ好ましくは、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり、又はＲ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員の単環式環を形成し、この環は、その窒素原子のほかに、酸素、窒素及び硫黄の群から選択される０〜１個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで、ヘテロ環式環系は、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルでさらに置換されていてもよく；
さらに実に特に好ましくは、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
【００５６】
ｏは、０、１、２、３、４、５、６；好ましくは０、１、２、３、４であり；
ｑ、ｓは、互いに独立して、０、１、２、３、４であり；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ１７及びＲ１８、Ｒ２３及びＲ２４、Ｒ２７及びＲ２８は、互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になった５〜６員環であり、この環は、その窒素原子のほかに、ＮＨ、Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、酸素及び硫黄の群からの０〜１個の他のヘテロ原子を含んでいてもよく；
Ｒ１２は、ＯＨ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＮ、ＣＯＯ(Ｒ２９)、ＣＯＮ(Ｒ３０)(Ｒ３１)、Ｎ(Ｒ３２)(Ｒ３３)、３〜１２員の単環式、二環式又はスピロ環式の環であり、この環は、Ｎ、Ｏ及びＳの群からの１個又はそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして３〜１２員環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、オキソ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、Ｓ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、Ｏ−(Ｃ0−Ｃ8)−アルキレン−アリール、(Ｃ0−Ｃ8)−アルキレン−アリール、Ｎ(Ｒ３４)(Ｒ３５)、ＣＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＯ(Ｒ３６)及びＳ(Ｏ)u(Ｒ３７)のような他の置換基を含んでいてもよく；
特に好ましくは、ＯＨ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＮ、ＣＯＮ(Ｒ３０)(Ｒ３１)、Ｎ(Ｒ３２)(Ｒ３３)、３〜７員の単環式環を形成し、この環は、Ｎ、Ｏ及びＳの群からの１個又はそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして３〜７員環は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＣＦ3、オキソ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、Ｓ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、Ｏ−(Ｃ0−Ｃ8)−アルキレン−アリール、(Ｃ0−Ｃ8)−アルキレン−アリール、Ｎ(Ｒ３４)(Ｒ３５)及びＣＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルのような他の置換基を含んでいてもよく；
【００５７】
ｕは、０、１、２であり；
Ｒ３４、Ｒ３５は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ３４及びＲ３５は、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になった５〜６員環であり、この環は、その窒素原子のほかに、ＮＨ、Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、酸素及び硫黄の群からの０〜１個の他のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして場合により１〜２個のオキソ基で置換されていてもよく；
Ｒ３６、Ｒ３７は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ１３、Ｒ１４は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、ヒドロキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルであり；
Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ0−Ｃ8)−アルキレン−アリールであり；
Ｒ３２、Ｒ３３は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
又は
Ｒ３２及びＲ３３は、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になった５〜６員環であり、この環は、その窒素原子のほかに、ＮＨ、Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、酸素及び硫黄の群からの０〜１個の他のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして場合により１〜２個のオキソ基で置換されていてもよく；
Ｘは、結合、式−(ＣＲ５１Ｒ５２)y−の基（ここで、１個又はそれ以上の−(ＣＲ５１Ｒ５２)−基は、Ｙで置き換えられて化学的に合理的な基になっていてもよい）、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡Ｃ；好ましくは、結合、ＣＨ2−ＣＨ2、ＣＨ2Ｙ、ＹＣＨ2、(Ｒ７５)ＹＣＨ2、ＣＨ2−ＮＣＯ(Ｒ７５)、ＣＨ2ＣＯＮ(Ｒ７５)；Ｃ(Ｒ７６)(Ｒ７７)、Ｃ(Ｒ７８)(Ｒ７９)Ｏ、Ｎ(Ｒ７５)、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡Ｃ；特に好ましくは、結合、ＣＨ2−ＣＨ2、Ｃ(Ｒ７６)(Ｒ７７)、Ｎ(Ｒ７５)、ＣＨ2Ｙ、ＣＨ2Ｙ(Ｒ７５)、ＣＨ2−ＮＣＯ(Ｒ７５)、ＣＨ2ＣＯＮ(Ｒ７５)；Ｃ＝Ｃ；実に特に好ましくは、結合、ＣＨ2−ＣＨ2、Ｃ(Ｒ７６)(Ｒ７７)、Ｃ＝Ｃ；(Ｒ７５)ＹＣＨ2、ＣＨ2−ＮＣＯ(Ｒ７５)であり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｎ(Ｒ５３)、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ2；好ましくは、Ｏ、Ｓ、Ｎ(Ｒ５３)、ＣＯ；実に特に好ましくは、Ｏ、Ｎ(Ｒ５３)であり；
Ｒ５１、Ｒ５２は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルであり、ここで、ｙ個の基におけるＲ５１及びＲ５２は、何れの場合にも同一の又は異なる意味を有してよく；
ｙは、１、２、３、４、５、６であり；
Ｒ５３は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
【００５８】
Ｅは、Ｎ、Ｏ及びＳの群からの０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１４員の２価の炭素環式又はヘテロ環式環構造であり、この環構造は、場合によりＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、オキソ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、Ｓ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、Ｏ−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ0−Ｃ8)−アルキレン−アリール、Ｏ−(Ｃ0−Ｃ8)−アルキレン−アリール、Ｓ−アリール、Ｎ(Ｒ５４)(Ｒ５５)、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮ(Ｒ５６)(Ｒ５７)、Ｎ(Ｒ５８)ＣＯ(Ｒ５９)、Ｎ(Ｒ６０)ＳＯ2(Ｒ６１)、ＣＯ(Ｒ６２)の群からの置換基を有していてもよく、そして単環式又は二環式であってよく；
好ましくは、Ｎ、Ｏ及びＳの群からの０〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員の２価の炭素環式又はヘテロ環式環構造であり、この環構造は、場合によりＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ0−Ｃ8)−アルキレン−アリール、Ｏ−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、Ｎ(Ｒ５４)(Ｒ５５)、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＮ(Ｒ５６)(Ｒ５７)、Ｎ(Ｒ５８)ＣＯ(Ｒ５９)、Ｎ(Ｒ６０)ＳＯ2(Ｒ６１)、ＣＯ(Ｒ６２)の群からの置換基を有していてもよく、そして単環式又は二環式であってよく；特に好ましくは、Ｎ、Ｏ及びＳの群からの０〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員の２価の炭素環式又はヘテロ環式環構造であり、この環構造は、場合によりＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ0−Ｃ2)−アルキレン−アリール、Ｏ−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、Ｎ(Ｒ５４)(Ｒ５５)、ＣＯＮ(Ｒ５６)(Ｒ５７)、Ｎ(Ｒ５８)ＣＯ(Ｒ５９)、ＣＯ(Ｒ６２)の群からの置換基を有していてもよく、そして単環式又は二環式であってよく；
【００５９】
Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ６０は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ５４及びＲ５５、Ｒ５６及びＲ５７は、互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になった５〜６員環であり、この環は、その窒素原子のほかに、ＮＨ、Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、酸素及び硫黄の群からの０〜１個の他のヘテロ原子を含んでいてもよく；
Ｒ５９、Ｒ６１、Ｒ６２は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、アリールであり；
Ｋは、結合、式−(ＣＲ６３Ｒ６４)z−の基（ここで、１個又はそれ以上の−(ＣＲ６３Ｒ６４)−基は、Ｚで置き換えられて化学的に合理的な基になっていてもよい）、Ｃ≡ＣＯ、Ｃ＝Ｃ；
好ましくは、Ｏ、結合、ＣＨ2Ｏ、ＣＨ2、ＯＣＨ2、Ｓ、ＳＯ2、Ｎ(Ｒ８０)、Ｎ(Ｒ８１)ＣＯ、ＣＯＮ(Ｒ８２)、(Ｃ(Ｒ８３)(Ｒ８４))v、ＣＯ、Ｃ≡Ｃ、ＳＣＨ2、ＳＯ2ＣＨ2であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、Ｎ(Ｒ６５)、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ2であり；
Ｒ６３、Ｒ６４は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシであり、ここで、ｚ個の基におけるＲ６３及びＲ６４は、何れの場合にも同一の又は異なる意味を有することができ；
ｚは、１、２、３、４、５、６；好ましくは２、３、４、５、６であり；
Ｒ６５は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
【００６０】
Ｒ１１は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ3−Ｃ8)−アルキニル、３〜１０員の単環式、二環式又はスピロ環式の環であり、この環は、酸素、窒素及び硫黄の群から選択される０〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで、この環系は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ0−Ｃ8)−アルキレン−アリール、オキソ、ＣＯ(Ｒ６６)、ＣＯＮ(Ｒ６７)(Ｒ６８)、ヒドロキシ、ヒドロキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ＣＯＯ(Ｒ６９)、Ｎ(Ｒ７０)ＣＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(Ｒ７１)(Ｒ７２)又はＳＯ2ＣＨ3でさらに置換されていてもよく；
好ましくは、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、５〜６員の単環式環であり、この環は、酸素、窒素及び硫黄の群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで、この環系は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ＣＯ(Ｒ６６)、ＣＯＮ(Ｒ６７)(Ｒ６８)、ヒドロキシ、Ｎ(Ｒ７０)ＣＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(Ｒ７１)(Ｒ７２)又はＳＯ2ＣＨ3でさらに置換されていてもよく；
特に好ましくは、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、５〜６員の単環式環であり、この環は、酸素、窒素及び硫黄の群から選択される０〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで、この環系は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル又はＯ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルでさらに置換されていてもよく；
Ｒ６６、Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
又は
Ｒ６７及びＲ６８、Ｒ７１及びＲ７２は、互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員環であり、この環は、窒素原子のほかに、ＮＨ、Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、酸素及び硫黄の群からの０〜１個の他のヘテロ原子を含んでいてもよい；又は
そのＮ−オキシド及びその生理的に許容される塩。
【００６１】
式Ｉの本発明の化合物及びそれらの前駆体は、当業者に公知の方法により製造することができる。
【００６２】
式Ｉの本発明の化合物の製造を、[1,3,4]−オキサジアゾール(Ia)、[1,3,4]−チアジアゾール(Ib)及び[1,2,4]−オキサジアゾール(Ic)の製造の例について、以下に説明する：
【化５】
2007518770.tif 000007
ここで、
Ｒは、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり、そして
Ｒ１及びＲ２は、上記の意味を有する；
【００６３】
【化６】
2007518770.tif 000008
【００６４】
又は Burgess 試薬
【化７】
2007518770.tif 000009
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１並びにＸ、Ｅ及びＫは、上記の意味を有する。
【００６５】
【化８】
2007518770.tif 000010
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１並びにＸ、Ｅ及びＫは、上記の意味を有する。
【００６６】
使用
本発明はさらに、式Ｉの化合物及びその医薬組成物をＭＣＨ受容体リガンドとして使用することに関する。本発明のＭＣＨ受容体リガンドは、ＭＣＨ１Ｒの活性のモジュレーターとして特に適している。
【００６７】
エネルギーバランスの調節におけるＭＣＨの役割は、文書で十分に立証されている (Qu,D. et al.; Nature 1996, 380, 243-7; Shimada, M. et al. Nature 1998, 396, 6704; Chen,Y. et al. Endocrinology 2002, 143, 2469-77; Endocrinology 2003, 144, 4831-40; Review: G. Hervieu, Expert Opin. Ther. Targets 2003, 7, 495-511)。
【００６８】
ＭＣＨ拮抗剤は中枢関連障害、例えば、うつ病 (Borowsky,B. etal.; Nature Medicine 2002, 8, 825-30; Review: G. Hervieu, Expert Opin. Ther. Targets 2003, 7, 495-511) などに対して有益な影響を与えうるという指摘もある。
【００６９】
この種類の化合物は、下記の治療及び／又は予防に特に適している：
１．肥満
２．糖尿病、特に２型糖尿病、それに関連する続発症の予防を包含する。
これに関する特別の態様は
−  高血糖症、
−  インスリン抵抗性の改善、
−  ブドウ糖耐性の改善、
−  膵臓β細胞の保護、
−  大血管及び微小血管障害の予防
３．異常脂質血症及びそれらの続発症、例えば、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心臓病、脳血管障害、その他、特に一つ又はそれ以上の下記のファクターを特徴とするものなど（しかし、これらに限定されない）：
−  高い血漿トリグリセリド濃度、高い食後血漿トリグリセリド濃度、
−  低いＨＤＬコレステロール濃度
４．メタボリック症候群に関連することのある種々の他の症状、例えば：
−  血栓症、凝固能亢進状態及び前血栓症状態（動脈及び静脈）
−  高血圧、
−  心不全、例えば、心筋梗塞、高血圧性心臓疾患又は心筋症に続発するものなど（しかし、これらに限定されない）
５．精神医学的適応症、例えば
−  うつ病
−  不安状態
−  日周期リズム障害
−  情動障害
−  統合失調症
−  嗜癖障害
【００７０】
処方
望ましい生物学的効果を達成するために必要な式（Ｉ）の化合物の量は、多数の要因、例えば選択した特定の化合物、意図する用途、投与方式及び患者の臨床症状に依存する。一般的に、一日量は、１日当たり体重１kg当たり0.001mg〜100mg、好ましくは0.3mg〜100mg (典型的には0.01mg〜50mg、好ましくは３mg〜50mg) の範囲、例えば0.1〜10mg／kg／日、好ましくは３〜10mg／kg／日である。静脈内用量は、例えば、0.001mg〜1.0mg／kg、好ましくは0.3mg〜1.0mg／kgの範囲であってよく、これは１kg当たり毎分10ng〜100ng の注入として最も好適に投与することができる。これらの目的のために好適な注入溶液は、例えば、１ミリリットル当たり0.1ng〜10mg、典型的には１ng〜10mgを含有することができる。単回投与は、例えば、１mg〜10ｇの活性成分を含有することができる。単回投与は、例えば、１mg〜10ｇの活性成分を含有することができる。従って、注射用アンプルは、例えば、１mg〜100mgを含有することができ、そして経口投与できる単回投与製剤、例えば、錠剤又はカプセルなどは、例えば、0.05mg〜1000mg、典型的には 0.5〜600mg、又はもう一つの実施形態では1.0〜1000mg、典型的には10〜600mgを含有することができる。製薬上許容される塩の場合、上記の質量データは、基礎をなす遊離化合物の塩の質量に基づく。上記の症状の予防又は治療のために、式（Ｉ）の化合物は、その化合物自体として使用できるが、それらは好ましくは、許容される担体との医薬組成物の形態にある。担体は、当然のことながら、組成物の他の成分と適合性であり、そして患者の健康に有害でないという意味で許容されなければならない。担体は固体又は液体又は両者であってよく、そして化合物と共に単回投与として、例えば0.05％〜95質量％の活性成分を含有することのできる錠剤として好ましく製剤化される。他の医薬活性物質も存在してもよく、これらは他の式（Ｉ）の化合物を包含する。本発明に係る医薬組成物は、成分を薬学上許容される担体及び／又は賦形剤と混合することから本質的になる公知の製薬方法の一つによって製造することができる。
【００７１】
本発明に係る医薬組成物は、経口、直腸内、局所、口腔内（例えば舌下）及び非経口（例えば皮下、筋肉内、皮内又は静脈内）投与に適するものであるが、最も好適な投与方式は、それぞれ何れの場合にも、治療すべき症状の性質及び重症度、並びに何れの場合にも用いられる式（Ｉ）の化合物の性質に依存する。被覆した製剤及び被覆した徐放性製剤もまた、本発明の範囲内にある。耐酸性及び耐胃液性の製剤が好ましい。好適な耐胃液性被覆は、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース並びにメタクリル酸及びメタクリル酸メチルのアニオン重合体を含む。
【００７２】
経口投与に適する医薬調製物は、分離した単位の形態、例えば、カプセル、カシェ剤、舐める錠剤又は錠剤であってよく、これらのそれぞれは、定められた量の式（Ｉ）の化合物を；粉末又は顆粒として；水性又は非水性液体中の溶液又は懸濁液として；又は水中油型若しくは油中水型エマルジョンとして含有する。これらの組成物は、先に述べたように、活性成分及び担体（これは１種又はそれ以上の追加の成分からなっていてもよい）を接触させる工程を含む、任意の好適な製薬方法によって製造することができる。一般的に、組成物は、活性成分と液体及び／又は微粉化した固体の担体とを一様かつ均質に混合し、その後に生成物を必要に応じて成形することによって製造される。従って、例えば、錠剤は、化合物の粉末又は顆粒を適切ならば１種又はそれ以上の追加の成分と共に圧縮又は成形することによって製造することができる。圧縮錠剤は、自由流動性形態の化合物、例えば粉末又は顆粒などを、適切ならば結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤及び／又は一つの（複数の）界面活性剤／分散剤と、好適な機械で打錠することによって製造することができる。成形錠剤は、粉末形態にあり、そして不活性液体希釈剤で加湿された化合物を、好適な機械で成形することによって製造することができる。
【００７３】
口腔内（舌下）投与に適する医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物を香味料、通常は蔗糖及びアラビアゴム又はトラガントと共に含有する舐める錠剤、及び本化合物を不活性基剤、例えばゼラチン及びグリセロール又は蔗糖及びアラビアゴム中に含むトローチを含む。
【００７４】
非経口投与に適する医薬組成物は、好ましくは式（Ｉ）の化合物の滅菌水性調製物を含み、これらは対象となるレシピエントの血液と等張性であることが好ましい。これらの調製物は好ましくは静脈内投与されるが、投与は皮下、筋肉内又は皮内注射によって行うこともできる。これらの調製物は、本化合物を水と混合し、そして生成した溶液を滅菌して血液と等張性にすることによって好ましく製造することができる。本発明に係る注射用組成物は、一般的に0.1〜５質量％の活性化合物を含有する。
【００７５】
直腸内投与に適する医薬組成物は、好ましくは単回投与坐剤の形態にある。これらは、式（Ｉ）の化合物を１種又はそれ以上の慣用の固体担体、例えばカカオ脂と混合し、そして生成した混合物を成形することによって製造することができる。
【００７６】
皮膚への局所投与に適する医薬組成物は、好ましくは軟膏、クリーム、ローション、ペースト、スプレー、エアゾール又はオイルの形態にある。使用できる担体は、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール及びこれらの物質の２種又はそれ以上の組み合わせである。活性成分は、一般的に組成物の0.1〜15質量％、例えば0.5〜２質量％の濃度で存在する。
【００７７】
経皮投与も可能である。経皮使用に適する医薬組成物は、患者の上皮と長期間密接に接触させるのに適する単回プラスターの形態にあってよい。このようなプラスターは好適には、接着剤に溶解及び／又は分散させたか又は重合体に分散させた、場合により緩衝した水溶液中に活性成分を含有する。好適な活性成分濃度は、約１％〜35％、好ましくは約３％〜15％である。特別の可能性として、例えば、Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986) に記載されたように電子輸送又はイオン導入によって活性成分を放出することができる。
【００７８】
式Ｉの化合物は脂質代謝に対する有益な効果によって区別され、そしてそれらは哺乳類において体重を減少させるため及び体重減少が生じた後で減少した体重を維持するために、並びに食欲抑制剤として特に適している。本化合物は、それらの低い毒性及びそれらの少ない副作用によって区別される。本化合物は、単独で又は体重減少若しくは食欲抑制活性成分と組み合わせて用いることができる。この種類の他の食欲抑制活性成分は、例えば、Rote Liste, chapter01 の体重減少剤／食欲抑制剤の欄に記載されており、そして生物のエネルギー回転率を増加させ、従って体重減少に導く活性成分、又はそのほかに、カロリー摂取の増加は生物の脂肪貯留の増大に導かないが、正常なカロリー摂取は生物の脂肪貯留の減少に導くように、生物の全身代謝に影響を及ぼすものを包含することができる。本化合物は、過度の体重又は肥満を予防するため及び特に治療するために適している。本化合物はさらに、II型糖尿病、アテローム性動脈硬化症を予防するため及び特に治療するため、そして脂質代謝を正常化するため及び高血圧を治療するために適している。
【００７９】
他の医薬との組み合わせ
本発明のもう一つの態様において、式Ｉの化合物は、例えば、代謝障害又はしばしばそれに関連する疾患に対して好ましい効果を有する１種又はそれ以上の他の薬理活性物質と組み合わせて投与することができる。このような医薬の例は下記のものである：
１．血糖を低下させる医薬、抗糖尿病剤、
２．異常脂質血症を治療するための活性成分、
３．抗アテローム性動脈硬化症剤、
４．抗肥満剤、
５．抗炎症活性成分、
６．悪性腫瘍を治療するための活性成分、
７．抗血栓活性成分、
８．高血圧を治療するための活性成分、
９．心不全を治療するための活性成分、及び
１０．糖尿病に起因するか又は糖尿病に関連する合併症を治療するため及び／又は予防するための活性成分。
【００８０】
それらは、特に効果を相乗的に改善するために、式Ｉの本発明の化合物と組み合わせることができる。活性成分組み合わせの投与は、患者に活性成分を別々に、又は一つの医薬調製物中に複数の活性成分が存在する組み合わせ生成物の形態で投与することによって行うことができる。
【００８１】
特に好適な他の薬理活性物質は、下記のものである：
抗糖尿病剤
Rote Liste 2001, chapter12 に記載されている全ての抗糖尿病剤。それらは、特に効果を相乗的に改善するために本発明の式Ｉの化合物と組み合わせることができる。活性成分組み合わせの投与は、患者に活性成分を別々に、又は一つの医薬調製物中に複数の活性成分が存在する組み合わせ生成物の形態で投与することによって行うことができる。下記の活性成分の大部分は、USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001 に開示されている。
【００８２】
好適な抗糖尿病剤は、全てのインスリン及びインスリン誘導体、例えば、Lantus（登録商標）又は HMR1964 又は Apidra（登録商標）など、及び他の即効性インスリ（例えば、US6,221,633 参照）、アミリン、ＧＬＰ−１及びＧＬＰ−２誘導体、例えば WO 01/04146 に記載されたもの、又はそのほかに、例えば、Novo Nordisk A/S の WO98/08871 に記載されたものなど、及び経口で有効な血糖降下活性成分を包含する。
【００８３】
経口で有効な血糖降下活性成分は、好ましくは、スルホニル尿素、ビグアニジン、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴン受容体拮抗剤、ＧＬＰ−１作動剤、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、カリウムチャンネル開放剤、例えば、Novo Nordisk A/SのWO97/26265およびWO99/03861に記載されたものなど、インスリン抵抗性改善剤、インスリン受容体キナーゼの活性化剤、ＧＳＫ３−ベータの阻害剤、グルコース新生及び／又はグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓酵素の阻害剤、例えばグリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤、グルコース取り込み及びグルコース排泄のモジュレーター、脂質代謝を変更して血液中の脂質組成の変化に導く化合物、例えば抗高脂血症活性成分及び抗脂血活性成分、例えばＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤、コレステロール輸送／コレステロール取り込みの阻害剤、胆汁酸再吸収の阻害剤又はミクロゾームトリグリセリド転移タンパク質（ＭＴＰ）の阻害剤、食物摂取及び／又は食物吸収を減少させる化合物、ＰＰＡＲ及びＲＸＲ作動剤、並びにベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに作用する活性成分を包含する。
【００８４】
本発明の一つの実施形態において、本発明の化合物は、インスリンと組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、肝臓でのグルコース生成に影響を与える物質、例えば、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤（WO 01/94300、WO 02/096864、WO 03/084923、WO 03/084922、WO 03/104188 参照）と組み合わせて投与される。
一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、スルホニル尿素、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド又はグリメピリドなどと組み合わせて投与される。
一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、ベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに作用する活性成分、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリド又はレパグリニドなどと組み合わせて投与される。
一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、ビグアニド、例えば、メトフォルミンなどと組み合わせて投与される。
【００８５】
もう一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、メグリチニド、例えば、レパグリニドなどと組み合わせて投与される。
【００８６】
一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、、チアゾリジンジオン、例えば、トログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、又は Dr. Reddy's Research Foundation の WO 97/41097 に開示された化合物、特に 5−[[4−[(3,4−ジヒドロ−3−メチル−4−オキソ−2−キナゾリニルメトキシ]フェニル]メチル]−2,4−チアゾリジンジオンなどと組み合わせて投与される。
【００８７】
一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば WO98/19998、WO99/61431、WO99/67278、WO99/67279、WO01/72290、WO 02/38541、WO03/040174 に記載されたＤＰＰＩＶ阻害剤、特に P 93/01（1−シクロペンチル−3−メチル−1−オキソ−2−ペンタンアンモニウムクロリド）、P-31/98, LAF237（1−[2−[3−ヒドロキシアダマンタ−1−イルアミノ)アセチル]ピロリジン−2−(S)−カルボニトリル)、TS021（(2S,4S)−4−フルオロ−1−[[(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)アミノ]アセチル]ピロリジン−2−カルボニトリルモノベンゼンスルホネート）などと組み合わせて投与される。
【００８８】
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、ＰＰＡＲガンマ作動剤、例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾンどと組み合わせて投与される。
【００８９】
一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えばPCT/EP03/06841、PCT/EP03/13454 及び PCT/EP03/13455に直接又は間接的に開示されたＳＧＬＴ−１及び／又は２に阻害効果を有する化合物と組み合わせて投与される。
【００９０】
一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、α−グルコシダーゼ阻害剤、例えば、ミグリトール又はアカルボースなどと組み合わせて投与される。
【００９１】
一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、上記化合物の２種以上と組み合わせて、例えばスルホニル尿素及びメトフォルミン、スルホニル尿素及びアカルボース、レパグリニド及びメトフォルミン、インスリン及びスルホニル尿素、インスリン及びメトフォルミン、インスリン及びトログリタゾン、インスリン及びロバスタチン、その他と組み合わせて投与される。
【００９２】
脂質モジュレーター
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えばロバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチン、イバスタチン、イタバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンと組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、胆汁酸吸収阻害剤（例えば、US 6,245,744、US 6,221,897、US 6,277,831、EP 0 683 773、EP 0 683 774 参照）と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、高分子胆汁酸吸収阻害剤、例えば、コレスチルアミン、コレセベラムなどと組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば WO 0250027 に記載されたコレステロール吸収阻害剤、又はエゼチミベ、チクエシド、パマクエシドと組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、ＬＤＬ受容体インデューサー（例えば、US 6,342,512 参照）と組み合わせて投与される。
【００９３】
一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、増量剤、好ましくは不溶性増量剤（例えば、カロブ／Caromax（登録商標）(Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-OcT), 18(5), 230-6 参照）；Caromax は、Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredient GmbH, Indstriepark Hoechst, 65926 Frankfurt/Main からのカロブ含有製品である）と組み合わせて投与される。Caromax（登録商標）との組み合わせは、一つの調製物であってよく、又は式Ｉの化合物及び Caromax（登録商標）を別々に投与することができる。この関連で、Caromax（登録商標）はまた、食物製品の形態で、例えばベーカリー製品又は棒状ムースリなどとして投与することができる。
【００９４】
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、ＰＰＡＲアルファ作動剤と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、フィブレート、例えば、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、ベザフィブレートなどと組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、ニコチン酸又はナイアシンと組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、ＣＥＴＰ阻害剤、例えば CP−529,414（トルセトラピブ）と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、ＡＣＡＴ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、ＭＴＰ阻害剤、例えば、イムプリタピドなどと組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、抗酸化剤と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、リポタンパク質リパーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、ＡＴＰシトレートリアーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、スクアレンシンテターゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、リポタンパク質(a)拮抗剤と組み合わせて投与される。
【００９５】
抗肥満剤
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、リパーゼ阻害剤、例えば、オルリスタットなどと組み合わせて投与される。
一つの実施形態において、他の活性成分は、フェンフルラミン又はデクスフェンフルラミンである。
別の実施形態において、他の活性成分は、シブトラミンである。
別の実施形態において、他の活性成分は、リモナバントである。
【００９６】
もう一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、ＣＡＲＴモジュレーター（“Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety andｇastric emptying mice" Asakawa, A, et al., M: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558 参照）、ＮＰＹ拮抗剤、例えばナフタレン−1−スルホン酸｛4−[(4−アミノキナゾリン−2−イルアミノ)メチル]シクロヘキシルメチル｝アミド；塩酸塩(CGP 71683A)）、ＭＣ４作動剤（例えば 1−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸[2−(3a−ベンジル−2−メチル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン−5−イル)−1−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]アミド；(WO 01/91752)）、オレキシン拮抗剤（例えば 1−(2−メチルベンゾオキサゾール−6−イル)−3−[1,5]ナフチリジン−4−イル尿素；塩酸塩(SB-334867-A））、ＣＢ１拮抗剤／逆作動剤、Ｈ３拮抗剤／逆作動剤（例えば 3−シクロヘキシル−1−(4,4−ジメチル−1,4,6,7−テトラヒドロイミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)プロパン−1−オンシュウ酸塩(WO 00/63208)）；ＴＮＦ作動剤、ＣＲＦ拮抗剤（例えば [2−メチル−9−(2,4,6−トリメチルフェニル)−9H−1,3,9−トリアザフルオレン−4−イル]ジプロピルアミン(WO 00/66585)）、ＣＲＦ ＢＰ拮抗剤（例えばウロコルチン）、ウロコルチン作動剤、β３作動剤（例えば 1−(4−クロロ−3−メタンスルホニルメチルフェニル)−2−[2−(2,3−ジメチル−1H−インドール−6−イルオキシ)エチルアミノ]エタノール；塩酸塩(WO 01/83451)）、ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）作動剤、ＣＣＫ−Ａ作動剤（例えば ｛2−[4−(4−クロロ−2,5−ジメトキシフェニル)−5−(2−シクロヘキシルエチル)チアゾール−2−イルカルバモイル]−5,7−ジメチルインドール−1−イル｝酢酸トリフルオロ酢酸塩(WO 99/15525)）；セロトニン再吸収阻害剤（例えばデクスフェンフルラミン）、混合セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性化合物（例えば WO 00/71549）、５ＨＴ作動剤、例えば 1−(3−エチルベンゾフラン−7−イル)ピペラジンシュウ酸塩（WO 01/09111）、ＢＲ５３作動剤、ガラニン拮抗剤、グレリン拮抗剤、ＭＣＨ拮抗剤、ｍＧｌｕＲ５拮抗剤、オピオイド拮抗剤、成長ホルモン（例えばヒト成長ホルモン）、成長ホルモン関連化合物（6−ベンジルオキシ−1−(2−ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(WO 01/85695)）、ＣＮＴＦ、ＣＮＴＦ誘導体（例えばアキソカイン）、ＴＲＨ作動剤（例えば、EP 0 462 884 参照）、脱共役プロテイン２又は３モジュレーター、レプチン作動剤（例えば、Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patrodoa. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881 参照）、ＤＡ作動剤（例えばブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤（例えば WO 00/40569）、ＰＰＡＲモジュレーター（例えば WO 00/78312）、ＲＸＲモジュレーター又はＴＲ−β作動剤と組み合わせて投与される。
【００９７】
本発明の一つの実施形態において、他の活性成分は、レプチンである。
一つの実施形態において、他の活性成分は、デクスアンフェタミン、アンフェタミン、マジンドール又はフェンテルミンである。
一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、冠循環及び血管系に効果を有する医薬、例えば、ＡＣＥ阻害剤（例えばラミプリル）、アンギオテンシン−レニン系に作用する医薬、カルシウム拮抗剤、ベータ遮断剤、その他などと組み合わせて投与される。
一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、抗炎症効果を有する医薬と組み合わせて投与される。
一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、癌治療及び癌予防に用いられる医薬と組み合わせて投与される。
【００９８】
本発明の化合物と１種又はそれ以上の上記化合物及び場合により１種又はそれ以上の他の薬理活性物質との全ての好適な組み合わせは、本発明の保護範囲によって包含されるとみなされることが理解されるだろう。
【００９９】
Nature に同時に掲載された二つの論文（Nature 400, 261-264, 1999; Nature 400, 265-269, 1999）には、メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）のための極めて特異的な受容体が二つの研究グループによって別々に記載されている。ＭＣＨは食物摂取の制御において重要な機能を有すると推測される。従って、ＭＣＨ受容体に作用する化合物は、食欲抑制効果を有し、そして肥満の治療に適している。従って、本発明の式Ｉの化合物の食欲抑制効果に関する試験を、下記のように行った。
【０１００】
ＩＣ50値を見出すための機能的測定
ヒトＭＣＨ受容体のためのｃＤＮＡのクローン作成、ヒトＭＣＨ受容体を発現する組み換え HEK293 細胞系の調製、及びこの組み換え細胞系による機能的測定を、Audinot et al. による記載 (J. Biol. Chem. 276, 13 554-13 562, 2001) と同様に行った。しかしながら、この文献との相違は、EDGE Biosystems (USA) からのプラスミド pEAK8 を用いて発現ベクターを構築したことであった。トランスフェクションのために用いた宿主は、「PEAK Stable Cells」という名称の形質転換ＨＥＫ細胞系（同様に EDGE Biosystems から）であった。本発明のリガンドの存在下に作動剤（ＭＣＨ）を加えた後の細胞内カルシウム流出の機能性測定を、装置製造者のプロトコールを使用して、Molecular Devices (USA) からの FLIPR 装置を用いて行った。
【０１０１】
生物学的活性の試験
模範的な化合物３３、９６及び９７について上記の条件下で測定したＩＣ50値は、約0.01〜10μM程度であった。
【０１０２】
一般的な説明
ａ）構造式の描画方式
下記の実施例の構造式において、Ｈ原子だけ、明確化のために描かない。炭素原子は「Ｃ」として書かない。
ｂ）塩形態
本発明の化合物の多くは塩基であり、そして適切な強さの酸と塩を形成することができる。特に、HPLCクロマトグラフィーによりトリフルオロ酢酸含有移動相を用いて化合物を精製した後、それらはヒドロトリフルオロ酢酸塩の形態にあることができる。これらは、塩の溶液を例えば炭酸ナトリウム溶液で簡単に処理することにより、示される遊離塩基に変換することができる。
ｃ）特性決定データの単位
記載される分子量の単位は「ｇ／mol」である。質量スペクトルにおいて観察されるピークは、モル分子イオン質量及び分子イオンの電荷の整商（m／z）として示される。
【０１０３】
略語
別に指示しない限り、以下の実施例中の略語は下記の意味を有する：
ＮａＢＨ3ＣＮ  ＝  シアノ水素化ホウ素ナトリウム
ＤＭＦ  ＝  N,N−ジメチルホルムアミド
ＥＤＣ  ＝  1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド
ＴＨＦ  ＝  テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ  ＝  ジメチルスルホキシド
ＨＯＢｔ  ＝  1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＯＡｔ  ＝  1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
ＨＣｌ  ＝  塩酸
ＨＰＬＣ  ＝  高速液体クロマトグラフィー
ＰｙＢＯＰ  ＝  ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴＯＴＵ  ＝  O[(エトキシカルボニル)シアノメチレンアミノ]−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ｅｑ  ＝  当量
【０１０４】
〔実施例１〕
(1−｛4−[5−(4−ブトキシフェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]フェニル｝ピロリジン−3−イル)ジメチルアミン
【化９】
2007518770.tif 000011
方法Ａ
4−(3−ジメチルアミノピロリジン−1−イル)ベンゾヒドラジド (100mg)、4−ブトキシ−安息香酸 (78mg)、2−クロロ−1,3−ジメチル−2−イミダゾリウムヘキサフルオロホスフェート (112mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン (0.14ml) 及びジクロロメタン(５ml) の混合物を、12時間攪拌した。揮発性成分を除去し、残留物をプレパラティブHPLCにより精製した。このようにして、406.53 (C24H30N4O2) の分子量を有する生成物を得た；MS (ESI): 407 (M+H+)。
【０１０５】
4−(3−ジメチルアミノピロリジン−1−イル)ベンゾヒドラジド
4−(3−ジメチルアミノピロリジン−1−イル)安息香酸エチル (2.0ｇ)、ヒドラジン水和物 (3.8ｇ) 及びエタノール (７ml) の混合物を、還流下に15時間沸騰させた。５℃に冷却した後、生成した沈殿を吸引濾別した。このようにして、248.33 (C13H20N4O) の分子量を有する生成物を得た；MS(ESI): 249 (M+H+)。
【０１０６】
4−(3−ジメチルアミノピロリジン−1−イル)安息香酸エチル
4−フルオロ安息香酸エチル (4.47ｇ)、ジメチルピロリジン−3−イルアミン (3.04ｇ)、炭酸カリウム (3.68ｇ) 及びジメチルスルホキシド (20ml) の混合物を、130℃で７時間加熱した。冷却した後、この混合物を水で希釈し、メチルtert−ブチルエーテルで抽出した。有機相を水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。このようにして、262.35 (C15H22N2O2) の分子量を有する生成物を得た；MS (ESI): 263 (M+H+)。
【０１０７】
〔実施例２〕
ジメチル−(1−｛4−[5−(2−フェノキシエチルスルファニルメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]フェニル｝−ピロリジン−3−イル)アミン
【化１０】
2007518770.tif 000012
4−(3−ジメチルアミノピロリジン−1−イル)ベンゾヒドラジドを、方法Ａにより、(2−フェノキシ−エチルスルファニル)酢酸と反応させた。このようにして、424.57 (C23H28N4O2S) の分子量を有する生成物を得た；MS (ESI): 425 (M+H+)。
【０１０８】
〔実施例３〕
ジメチル−(1−｛4−[5−(4−フェノキシフェニル)[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]フェニル｝ピロリジン−3−イル)アミン
【化１１】
2007518770.tif 000013
方法Ｂ
N'−[4−(3−ジメチルアミノピロリジン−1−イル)ベンゾイル]−4−フェノキシベンゾヒドラジド (178mg)、メトキシカルボニルスルファモイルトリエチルアンモニウムヒドロキシド (Burgess 試薬) (96mg) 及びトルエン５mlの混合物を、60℃で１時間攪拌した。反応が終了した後、反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで２回洗浄した。その後、一緒にした有機相を５％濃度の炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いでChromabond XTR 上で乾燥した。揮発性成分を除去し、残留物をプレパラティブHPLCにより精製した。このようにして、426.21 (C26H26N4O2) の分子量を有する生成物を得た；MS (ESI): 427.21 (M+H+)。
【０１０９】
N'−[4−(3−ジメチルアミノピロリジン−1−イル)ベンゾイル]−4−フェノキシベンゾヒドラジド
4−(3−ジメチルアミノピロリジン−1−イル)ベンゾヒドラジド (100mg)、4−フェノキシ安息香酸 (77.5mg)、ジクロロメタン中50％の1−プロパンホスホン酸無水物 (256mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン (0.208ml) 及び DMF (３ml) の混合物を、室温で72時間攪拌した。次いで反応混合物を濾過し、酢酸エチルで２回洗浄し、0.5N NaOH と共に振盪した。揮発性成分を除去し、残留物をプレパラティブHPLCにより精製した。このようにして、444.54 の分子量を有する生成物を得た；MS (ESI): 445.24 (M+H+)。
4−(3−ジメチルアミノピロリジン−1−イル)ベンゾヒドラジドは、方法Ａに記載したようにして製造し、いくつかの場合に、環化工程において１時間加熱した後、１eqのBurgess 試薬をもう一度加え、次いで60℃での加熱を１時間続けた。
【０１１０】
表１中の化合物４〜９３は、方法Ｂにより合成した。
【表１】
2007518770.tif 000014
【表２】
2007518770.tif 000015
【表３】
2007518770.tif 000016
【表４】
2007518770.tif 000017
【表５】
2007518770.tif 000018
【表６】
2007518770.tif 000019
【表７】
2007518770.tif 000020
【表８】
2007518770.tif 000021
【表９】
2007518770.tif 000022
【表１０】
2007518770.tif 000023
【０１１１】
〔実施例９３〕
ジメチル−(1−｛4−[5−(4−フェノキシブチル)[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]フェニル｝ピロリジン−3−イル)アミン
【化１２】
2007518770.tif 000024
PyBOP (25.2mg) を、4−フェノキシブタノヒドラジド (10mg)、4−(3−ジメチルアミノピロリジン−1−イル)安息香酸 (12.1mg)、HOAt (6.6mg)、トリエチルアミン (13.5μl) 及び DMF (0.15ml) の混合物に０℃で加えた。この混合物を０℃で10分間、次いで室温で３時間攪拌した。次いで酢酸エチル及び水を反応溶液に加えた。その後、有機相をそれぞれ10％濃度のクエン酸溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を真空除去した。
次いで残留物を THF (0.4ml) に吸収させ、EDC (6.1mg) 及びトリエチルアミン (5.5μl) を加え、この混合物を50℃で16時間攪拌した。次いで酢酸エチル及び水を反応溶液に加えた。その後、有機相をそれぞれ10％濃度のクエン酸溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を真空除去した。残留物をプレパラティブHPLCにより精製した。このようにして、406.53 (C24H30N4O2) の分子量を有する生成物を得た；MS (ESI): 407.15 (M+H+)。
【０１１２】
4−フェノキシブタノヒドラジド
フェノール (100mg)、5−ブロモバレリアン酸エチル (222.2mg)、炭酸セシウム (693mg) 及び DMF (1.6ml) の混合物を、室温で12時間攪拌した。次いで酢酸エチル及び水を反応溶液に加え、水相を 2N HCl 溶液で pH６に調節した。水相をさらに酢酸エチルで２回抽出した。次いで一緒にした有機相を水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を真空除去した。
このようにして得られた生成物を、無水エタノール (0.5ml) に吸収させ、ヒドラジン水和物 37.3μl を加え、この混合物を還流下に12時間加熱した。次いで酢酸エチル及び水を反応溶液に加え、水相を 2N HCl 溶液で中和した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。次いで一緒にした有機相を２回水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を真空除去した。残留物をプレパラティブHPLCにより精製した。このようにして、208.11 (C11H16CIN2O2) の分子量を有する生成物を得た；MS (ESI): 209.1 (M+H+)。
【０１１３】
4−(3−ジメチルアミノピロリジン−1−イル)安息香酸
1M シアノ水素化ナトリウム溶液 (1.32ml) を、4−(3−アミノピロリジン−1−イル)安息香酸メチル (300mg)、酢酸 (81μl)、ホルムアルデヒド (0.113ml) 及び THF (３ml) の混合物に加えた。反応物を室温で１時間攪拌し、次いで溶剤を真空除去し、残留物を再び酢酸エチル／水に吸収させた。有機相を水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を真空除去した。
このようにして得られた生成物を、THF／水混合物 （１：１） (3.1ml) に溶解し、水酸化カリウム (66.2mg) を加えた。反応物を70℃で４時間加熱した。次いで酢酸エチル及び水を反応溶液に加え、水相を 2N HCl 溶液で酸性にした。水相を酢酸エチルで２回抽出した。次いで一緒にした有機相を水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を真空除去した。このようにして、234.17 (C13H18N2O2) の分子量を有する生成物を得た；MS (ESI): 235.10 (M+H+)。
【０１１４】
4−(3−アミノピロリジン−1−イル)安息香酸メチル
3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン (１ｇ)、4−フルオロ安息香酸メチル (0.83ml)、炭酸セシウム (1.7ｇ) 及び DMF (10ml) の混合物を、100℃で12時間加熱した。次いで酢酸エチルおよび水を反応溶液に加えた。次いで有機相を２回水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を真空除去した。
このようにして得られた生成物を、塩化メチレン (12ml) に溶解し、トリフルオロ酢酸 (６ml) を加え、この混合物を室温で90分間攪拌した。溶剤を真空除去し、残留物をプレパラティブHPLCにより精製した。このようにして、220.12 (C12H16N2O2) の分子量を有する生成物を得た；MS (ESI): 221.10 (M+H+)。
【０１１５】
〔実施例９４〕
(1−｛4−[5−(4−ブトキシフェニル)−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル]フェニル｝ピロリジン−3−イル)ジメチルアミン
【化１３】
2007518770.tif 000025
N'−(4−ブトキシベンゾイル)−4−(3−ジメチルアミノピロリジン−l−イル)ベンゾヒドラジド (100mg)、ローソン試薬 (191mg) 及びトルエン (５ml) の混合物を、還流下に４時間沸騰させた。揮発性成分を除去し、残留物をプレパラティブHPLCにより精製した。このようにして、422.60 (C24H30N4OS) の分子量を有する生成物を得た；MS (ESI): 423 (M+H+)。
【０１１６】
N'−(4−ブトキシベンゾイル)−4−(3−ジメチルアミノピロリジン−l−イル)ベンゾヒドラジド
4−ブトキシ安息香酸 (156mg) 及び DMF (10ml) の混合物を、TOTU (264mg) 及び N,N−ジイソプロピルエチルアミン(104mg) と混合した。10分後、4−(3−ジメチルアミノピロリジン−1−イル)ベンゾヒドラジド (200mg) を加えた。１時間後、この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。このようにして、424.55 (C24H32N4O3) の分子量を有する生成物を得た；MS (ESI): 425 (M+H+)。
【０１１７】
〔実施例９５〕
((R)−3−｛4−[5−(4−クロロフェノキシメチル)[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]フェニル｝シクロペンチル)−メチルアミン
【化１４】
2007518770.tif 000026
PyBOP (558mg)、HOAt (146mg) 及びトリエチルアミン (0.299ml) を、｛(R)−1−[4−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)フェニル]ピロリジン−3−イル｝メチルカルバミン酸tert−ブチル (358.5mg)、(4−クロロフェノキシ)酢酸 (200mg) 及び DMF ３mlの混合物に０℃で加え、反応混合物をこの温度で10分間攪拌した。次いでこれを室温で２時間攪拌し、酢酸エチル及水を反応溶液に加えた。次いで有機相をそれぞれ10％濃度のクエン酸溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶剤を真空除去した。
次いで残留物を THF 10mlに吸収させ、EDC (160mg) 及びトリエチルアミン (0.144ml) を加え、この混合物を50℃で16時間攪拌した。次いで酢酸エチル及び水を反応溶液に加えた。次いで有機相をそれぞれ10％濃度のクエン酸溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶剤を真空除去した。
粗生成物を塩化メチレン (7.2ml) に吸収させ、トリフルオロ酢酸 (1.8ml) を加えた。反応物を室温で５時間攪拌し、次いで溶剤を真空除去した。残留物をプレパラティブHPLCにより精製した。このようにして、384.14 (C20H21ClN4O2) の分子量を有する生成物を得た；MS(ESI): 385.26 (M+H+)。
【０１１８】
(4−クロロフェノキシ)酢酸
4−クロロフェノール (500mg)、ブロモ酢酸メチル (0.368ml)、炭酸セシウム (1.9ｇ) 及びアセトン５ml の混合物を、室温で12時間攪拌した。次いで酢酸エチル及び水を反応溶液に加え、有機相を２回水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶剤を真空除去した。粗生成物を１：１ THF／水混合物 (10ml) に溶解し、水酸化カリウム (417mg) を加えた。反応物を室温で12時間攪拌した。次いで酢酸エチル及び水を反応溶液に加え、水相をpH２に調節し、酢酸エチルで数回抽出した。一緒にした有機相を２回水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶剤を真空除去した。このようにして、186.6 (C8H7ClO3)
の分子量を有する生成物を得た；MS (ESI): 227.0 (M+CH3CN)。
【０１１９】
｛(R)−1−[4−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)フェニル]ピロリジン−3−イル｝メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル
水素化ナトリウム (253.4mg) を少量ずつ、DMF 12ml中の [(R)−1−(4−シアノフェニル)ピロリジン−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル (1.06ｇ) の溶液に０℃で加えた。氷浴を除去した後、ヨウ化メチル (0.498ml) を反応溶液に滴下し、これを室温で４時間攪拌した。次いで酢酸エチル及び水を反応溶液に加え、有機相を２回水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶剤を真空除去した。
粗生成物を無水エタノール (12ml) に溶解し、ヒドロキシルアミン (0.687ml) を加えた。反応溶液を還流下に12時間加熱した。次いで酢酸エチル及び水を反応溶液に加え、有機相を２回水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を真空除去した。残留物をプレパラティブHPLCにより精製した。このようにして、334.42 (C17H26N4O3) の分子量を有する生成物を得た； MS (ESI): 335.20 (M+H+)。
【０１２０】
[(R)−1−(4−シアノフェニル)ピロリジン−3−イル]カルバミン酸
(3R)−(+)−(tert−ブトキシカルボニルアミノピロリジン (1.0ｇ)、ｐ−フルオロベンゾニトリル (650mg)、炭酸セシウム (1.75ｇ) 及び DMF ５mlの混合物を、50℃で12時間攪拌した。次いで酢酸エチル及び水を反応溶液に加え、有機相を２回水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶剤を真空除去した。残留物をプレパラティブHPLCにより精製した。このようにして、287.36 (C16H21N3O2) の分子量を有する生成物を得た；MS (ESI): 288.20 (M+H+)。
【０１２１】
〔実施例９６〕
((R)−1−｛4−[5−(4−クロロベンジルオキシメチル)[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]フェニル｝ピロリジン−3−イル)メチルアミン
【化１５】
2007518770.tif 000027
塩化チオニル (１ml) 中の(4−クロロベンジルオキシ)酢酸 (70ml) の溶液を、室温で１時間攪拌し、次いでトルエンを加え、溶剤を真空除去した。この手順をさらに２回繰り返した。次いで酸クロリドを塩化メチレン (1.4ml) に吸収させ、｛(R)−1−[4−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)フェニル]ピロリジン−3−イル｝メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル (116.7mg)、トリエチルアミン (0.05ml) を加え、この混合物を室温で12時間攪拌した。揮発性成分を真空除去し、残留物を酢酸エチル／水に吸収させた。有機相を２回水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を真空除去した。残留物をプレパラティブHPLCにより精製した。このようにして、398.15 (C21H23ClN4O2) の分子量を有する生成物を得た；MS (ESI): 399.41 (M+H+)。
(4−クロロベンジルオキシ)酢酸は、(4−クロロフェノキシ)酢酸と同様にして、前駆体として4−クロロベンジルブロミドを用いて製造した。このようにして、200.62 (C9H9ClO3) の分子量を有する生成物を得た；MS (ESI): 222.95 (M+Na-H)。
【０１２２】
〔実施例９７〕
4−クロロ−N−｛3−[4−(3−ジメチルアミノピロリジン−1−イル)フェニル][1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル｝ベンズアミド
【化１６】
2007518770.tif 000028
方法Ｃ
TOTU (51.4mg) 及び N,N−ジイソプロピルエチルアミン (0.05ml) を、｛1−[4−(5−
アミノメチル [1,2,4]オキサジアゾール3−イル)フェニル]ピロリジン−3−イル｝ジメチルアミン (75.3mg)、4−クロロ安息香酸 (23.5mg) 及び DMF (0.96ml) の混合物に加え、この溶液を室温で12時間攪拌した。粗生成物をHPLC (RP) により精製し、次いで再びシリカゲル上のクロマトグラフィー (ジクロロメタン／MeOH／AcOH/H2O＝90／10／1／1) により精製した。このようにして、425.16 (C22H24ClN5O2) の分子量を有する生成物を得た；MS (ESI): 426.17 (M+H)。
【０１２３】
｛1−[4−(5−アミノメチル [1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)フェニル]ピロリジン−3−イル｝ジメチルアミン
PyBOP (546.4mg)、HOAt (136.1mg) 及びトリエチルアミン (0.279ml) を、4−(3−ジメチルアミノピロリジン−1−イル)−N−ヒドロキシベンズアミジン (248.3mg)、tert−ブトキシカルボニルアミノ酢酸 (175.2mg) 及び DMF (2.8ml) の混合物に０℃で加え、この混合物をこの温度で10分間攪拌した。その後、これを室温で２時間攪拌し、次いで酢酸エチル及び水を反応溶液に加えた。次いで有機相をそれぞれ10％濃度のクエン酸溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶剤を真空除去した。次いで残留物を THF 6.2mlに吸収させ、EDC (105mg) 及びトリエチルアミン (0.09ml) を加え、この混合物を50℃で16時間攪拌した。次いで酢酸エチル及び水を反応溶液に加えた。次いで有機相をそれぞれ10％濃度のクエン酸溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を真空除去した。
粗生成物を塩化メチレン (9.6ml) に吸収させ、トリフルオロ酢酸 (2.3ml) を加えた。反応物を室温で５時間攪拌し、次いで溶剤を真空除去した。残留物をプレパラティブHPLCにより精製した。このようにして、287.37 (C15H21N5O) の分子量を有する生成物を得た； MS (ESI): 288.05 (M+H+)。
【０１２４】
4−(3−ジメチルアミノピロリジン−1−イル)−N−ヒドロキシベンズアミジン
3−(ジメチルアミノ)ピロリジン (1.1ｇ)、ｐ−フルオロベンゾニトリル (1.2ｇ)、炭酸カリウム (2.8ｇ) 及びアセトニトリル (15ml) の混合物を、80℃で12時間攪拌した。次いで反応溶液を濾過し、沈殿をアセトニトリルで洗浄し、溶剤を真空除去し、残留物を再び酢酸エチルに吸収させた。酢酸エチル相を２回水洗し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を真空除去した。
このようにして得られた生成物を無水エタノール (48.7ml) に溶解し、この溶液にヒドロキシルアミン (1.4ml) を加えた。反応混合物を還流下に12時間加熱した。冷却後に得られた沈殿を濾別し、少量のエタノールで洗浄した。
このようにして、248.33 (C13H20N4O) の分子量を有する生成物を得た；MS (ESI): 249.15 (M+H+)。
【０１２５】
表２中の実施例９８〜１１０は、方法Ｃにより合成した。
【表１１】
2007518770.tif 000029
【０１２６】
〔実施例１１１〕
[1−(4−｛5−[(4−クロロベンジルアミノ)メチル][1,2,4]オキサジアゾール−3−イル｝フェニル)ピロリジン−3−イル] −ジメチルアミン
【化１７】
2007518770.tif 000030
方法Ｄ
重合体に結合したシアノ水素化ホウ素ナトリウム (５eq) を、｛1−[4−(5−アミノエチル [1,2,4]オキサジアゾール− 3−イル)フェニル]ピロリジン−3−イル｝ジメチルアミン (40.1mg)、4−クロロベンズアルデヒド (42.2mg)、酢酸 (17.2μl)、トリエチルアミン (27.9μl) 及び THF (１ml) の混合物に加え、反応混合物を室温で12時間攪拌した。重合体に結合した試薬を濾別し、溶剤を真空除去した。残留物をプレパラティブHPLCにより精製した。このようにして、411.18 (C22H26ClN5O) の分子量を有する生成物を得た；MS (ESI): 412.23 (M+H+)。
【０１２７】
〔実施例１１２〕
[1−(4−｛5−[(4−メトキシベンジルアミノ)メチル][1,2,4]オキサジアゾール−3−イル｝フェニル)ピロリジン−3−イル]ジメチルアミン
【化１８】
2007518770.tif 000031
｛1−[4−(5−アミノメチル[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)フェニル］ピロリジン−3−イル｝ジメチルアミンを、ｐ−アニスアルデヒドと方法Ｄにより反応させた。このようにして、407.23 (C23H29N5O2) の分子量を有する生成物を得た；MS (ESI): 408.30 (M+H+)。
【０１２８】
〔実施例１１３〕
(1−｛4−[5−(4−フルオロベンジルオキシメチル)[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]フェニル｝ピロリジン−3−イル）ジメチルアミン
【化１９】
2007518770.tif 000032
4−フルオロベンジルブロミド (18.9mg) 及び炭酸カリウム (27.6mg)を、｛3−[4−(3−ジメチルアミノピロリジン−1−イル)フェニル][1,2,4]オキサジアゾール−5−イル｝メタノール (28.8mg) 及び DMF (0.3ml) の混合物に加えた。反応混合物を60℃で３時間攪拌し、濾過し、プレパラティブHPLCにより精製した。このようにして、396.20 (C22H25FN4O2) の分子量を有する生成物を得た；MS(ESI):397.27 (M+H+)。
【０１２９】
｛3−[4−(3−ジメチルアミノピロリジン−1−イル)フェニル][1,2,4]オキサジアゾール−5−イル｝メタノール
PyBOP (546.4mg)、HOAt (136.1mg) 及びトリエチルアミン (0.139ml) を、4−(3−ジメチルアミノピロリジン−1−イル)−N−ヒドロキシベンズアミジン (248.3mg)、ベンジルオキシ酢酸 (0.143ml) 及び DMF (3.0ml) の混合物に０℃で加え、この混合物をこの温度で10分間攪拌した。その後、これを室温で１時間攪拌し、次いで酢酸エチル及び水を反応溶液に加えた。次いで有機相をそれぞれ10％濃度のクエン酸溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を真空除去した。
次いで残留物をTHF ３mlに吸収させ、EDC (170.8mg) 及びトリエチルアミン (0.139ml)
を加え、この混合物を80℃で16時間攪拌した。次いで酢酸エチル及び水を反応溶液に加えた。次いで有機相をそれぞれ10％濃度のクエン酸溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を真空除去した。
残留物を塩化メチレン (4.4ml) に溶解し、この溶液を−78℃に冷却した。この温度で、 1M 三塩化ホウ素溶液（３ml）を加えた。反応物を一夜かけて室温に温まらせ、次いで酢酸エチル及び水を加えた。このようにして、288.2 (C15H20N4O2) の分子量を有する生成物を得た；MS(ESI):289.2 (M+H+)。
【０１３０】
下記の実施例は、同様にして合成することができるだろう。
【表１２】
2007518770.tif 000033
【表１３】
2007518770.tif 000034
【手続補正書】
【提出日】平成17年11月24日(2005.11.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2007518770.tif 000038
の化合物、又はそのＮ−オキシド及びその生理的に許容される塩。
式Ｉ中、
Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、−(ＣＲ１３Ｒ１４)o−Ｒ１２、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ3−Ｃ8)−アルキニル、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、−ＣＯ−(ＣＨ2)o−Ｒ１２、(ＣＯ(Ｃ(Ｒ１５)(Ｒ１６))qＮ(Ｒ１７)(Ｒ１８)、ＣＯ(Ｃ(Ｒ１９)(Ｒ２０))sＯ(Ｒ２１)であり；又はＲ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜１０員の単環式、二環式又はスピロ環式の環を形成し、この環は、その窒素原子のほかに、酸素、窒素及び硫黄の群から選択される０〜４個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで、このヘテロ環式環系は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ヒドロキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ0−Ｃ8)−アルキレン−アリール、オキソ、ＣＯ(Ｒ２２)、ＣＯＮ(Ｒ２３)(Ｒ２４)、ヒドロキシ、ＣＯＯ(Ｒ２５)、Ｎ(Ｒ２６)ＣＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(Ｒ２７)(Ｒ２８)又はＳＯ2ＣＨ3でさらに置換されていてもよく；
ｏは、０、１、２、３、４、５、６であり；
ｑ、ｓは、互いに独立して、０、１、２、３、４であり；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ１７及びＲ１８、Ｒ２３及びＲ２４、Ｒ２７及びＲ２８は、互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になった５〜６員環であり、この環は、その窒素原子のほかに、ＮＨ、Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、酸素及び硫黄の群からの０〜１個の他のヘテロ原子を含んでいてもよく；
Ｒ１２は、ＯＨ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＮ、ＣＯＯ(Ｒ２９)、ＣＯＮ(Ｒ３０)(Ｒ３１)、Ｎ(Ｒ３２)(Ｒ３３)、３〜１２員の単環式、二環式又はスピロ環式の環であり、この環は、Ｎ、Ｏ及びＳの群からの１個又はそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、そしてこの３〜１２員環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、オキソ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、Ｓ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、Ｏ−(Ｃ0−Ｃ8)−アルキレン−アリール、(Ｃ0−Ｃ8)−アルキレン−アリール、Ｎ(Ｒ３４)(Ｒ３５)、ＣＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＯ(Ｒ３６)及びＳ(Ｏ)u(Ｒ３７)のような他の置換基を含んでいてもよく；
ｕは、０、１、２であり；
Ｒ３４、Ｒ３５は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ３４及びＲ３５は、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になった５〜６員環であり、この環は、その窒素原子のほかに、ＮＨ、Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、酸素及び硫黄の群からの０〜１個の他のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして場合により１〜２個のオキソ基で置換されていてもよく；
Ｒ３６、Ｒ３７は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ１３、Ｒ１４は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、ヒドロキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルであり；
Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ0−Ｃ8)−アルキレン−アリールであり；
Ｒ３２、Ｒ３３は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
又は
Ｒ３２及びＲ３３は、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になった５〜６員環であり、この環は、その窒素原子のほかに、ＮＨ、Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、酸素及び硫黄の群からの０〜１個の他のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして場合により１〜２個のオキソ基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＯＨ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−ＣＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｓ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
又は
Ｒ６及びＲ７、Ｒ８及びＲ９は、互いに独立して、場合によりオキソであり；
ｎ、ｍは、互いに独立して、０、１、２であり；
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｇは、互いに独立して、Ｎ、Ｃ(Ｒ３８)であり；
Ｒ３８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、Ｓ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、Ｏ−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルケニル、Ｏ−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ0−Ｃ8)−アルキレン−アリール、Ｏ−(Ｃ0−Ｃ8)−アルキレン−アリール、Ｓ−アリール、Ｎ(Ｒ３９)(Ｒ４０)、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮ(Ｒ４１)(Ｒ４２)、Ｎ(Ｒ４３)ＣＯ(Ｒ４４)、Ｎ(Ｒ４５)ＳＯ2(Ｒ４６)、ＣＯ(Ｒ４７)、−(ＣＲ４８Ｒ４９)x−Ｏ(Ｒ５０)であり；
Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４５は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
又は
Ｒ３９及びＲ４０、Ｒ４１及びＲ４２は、互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になった５〜６員環であり、この環は、その窒素原子のほかに、ＮＨ、Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、酸素及び硫黄の群からの０〜１個の他のヘテロ原子を含んでいてもよく；
Ｒ４４、Ｒ４６、Ｒ４７は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、アリールであり；
Ｒ４８、Ｒ４９は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ５０は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
ｘは、１、２、３、４であり；
Ｈｅｔは、５員の芳香族ヘテロ環であり；
Ｘは、結合、式−(ＣＲ５１Ｒ５２)y−の基（ここで、１個又はそれ以上の−(ＣＲ５１Ｒ５２)−基は、Ｙで置き換えられて化学的に適切なラジカルになっていてもよい）、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡Ｃであり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｎ(Ｒ５３)、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ2であり；
Ｒ５１、Ｒ５２は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルであり、ここで、ｙ個の基におけるＲ５１及びＲ５２は、各々の場合に同一の又は異なる意味を有し；
ｙは、１、２、３、４、５、６であり；
Ｒ５３は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｅは、Ｎ、Ｏ及びＳの群からの０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１４員の２価の炭素環式又はヘテロ環式環構造であり、この環構造は、場合によりＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、オキソ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、Ｓ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、Ｏ−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ0−Ｃ8)−アルキレン−アリール、Ｏ−(Ｃ0−Ｃ8)−アルキレン−アリール、Ｓ−アリール、Ｎ(Ｒ５４)(Ｒ５５)、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮ(Ｒ５６)(Ｒ５７)、Ｎ(Ｒ５８)ＣＯ(Ｒ５９)、Ｎ(Ｒ６０)ＳＯ2(Ｒ６１)、ＣＯ(Ｒ６２)の群からの置換基を有していてもよく、そして単環式又は二環式であってよく；
Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ６０は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ５４及びＲ５５、Ｒ５６及びＲ５７は、互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になった５〜６員環であり、この環は、その窒素原子のほかに、ＮＨ、Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、酸素及び硫黄の群からの０〜１個の他のヘテロ原子を含んでいてもよく；
Ｒ５９、Ｒ６１、Ｒ６２は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、アリールであり；
Ｋは、結合、式−(ＣＲ６３Ｒ６４)z−の基（ここで、１個又はそれ以上の−(ＣＲ６３Ｒ６４)−基は、Ｚで置き換えられて化学的に適切なラジカルになっていてもよい）、Ｃ≡Ｃ、Ｃ＝Ｃであり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、Ｎ(Ｒ６５)、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ2であり；
Ｒ６３、Ｒ６４は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキコキシであり、ここで、ｚ個の基におけるＲ６３及びＲ６４は、何れの場合にも同一の又は異なる意味を有し；
ｚは、１、２、３、４、５、６であり；
Ｒ６５は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ１１は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ3−Ｃ8)−アルキニル、３〜１０員の単環式、二環式又はスピロ環式の環であり、この環は、酸素、窒素及び硫黄の群から選択される０〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで、この環系は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ0−Ｃ8)−アルキレン−アリール、オキソ、ＣＯ(Ｒ６６)、ＣＯＮ(Ｒ６７)(Ｒ６８)、ヒドロキシ、ヒドロキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ＣＯＯ(Ｒ６９)、Ｎ(Ｒ７０)ＣＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(Ｒ７１)(Ｒ７２)又はＳＯ2ＣＨ3でさらに置換されていてもよく；
Ｒ６６、Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
又は
Ｒ６７及びＲ６８、Ｒ７１及びＲ７２は、互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になった５〜６員環であり、この環は、その窒素原子のほかに、ＮＨ、Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、酸素及び硫黄の群からの０〜１個の他のヘテロ原子を含んでいてもよく;
但し、以下の式：
【化２】
2007518770.tif 000039
【化３】
2007518770.tif 000040
【化４】
2007518770.tif 000041
【化５】
2007518770.tif 000042
【化６】
2007518770.tif 000043
【化７】
2007518770.tif 000044
【化８】
2007518770.tif 000045
【化９】
2007518770.tif 000046
で表される化合物は除外される。
【請求項２】
式Ｉ中、
Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、−(ＣＲ１３Ｒ１４)o−Ｒ１２、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ3−Ｃ8)−アルキニル、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、−ＣＯ−(ＣＨ2)o−Ｒ１２、(ＣＯ(Ｃ(Ｒ１５)(Ｒ１６))qＮ(Ｒ１７)(Ｒ１８)、ＣＯ(Ｃ(Ｒ１９)(Ｒ２０))sＯ(Ｒ２１)であり；又はＲ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜１０員の単環式、二環式又はスピロ環式の環を形成し、この環は、その窒素原子のほかに、酸素、窒素及び硫黄の群から選択される０〜４個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで、このヘテロ環式環系は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ヒドロキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ0−Ｃ8)−アルキレン−アリール、オキソ、ＣＯ(Ｒ２２)、ＣＯＮ(Ｒ２３)(Ｒ２４)、ヒドロキシ、ＣＯＯ(Ｒ２５)、Ｎ(Ｒ２６)ＣＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル又はＮ(Ｒ２７)(Ｒ２８)でさらに置換されていてもよく；
Ｒ１２は、ＯＨ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＮ、ＣＯＯ(Ｒ２９)、ＣＯＮ(Ｒ３０)(Ｒ３１)、Ｎ(Ｒ３２)(Ｒ３３)、３〜１２員の単環式、二環式又はスピロ環式の環であり、この環は、Ｎ、Ｏ及びＳの群からの１個又はそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、そしてこの３〜１２員環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、オキソ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、Ｓ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、Ｏ−(Ｃ0−Ｃ8)−アルキレン−アリール、(Ｃ0−Ｃ8)−アルキレン−アリール、Ｎ(Ｒ３４)(Ｒ３５)、ＣＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル及びＣＯＯ(Ｒ３６)のような他の置換基を含んでいてもよく；
そして
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
ここで、式Ｉの化合物における他のラジカル及び基は、請求項１に記載の意味を有し；
但し、以下の式：
【化１０】
2007518770.tif 000047
【化１１】
2007518770.tif 000048
【化１２】
2007518770.tif 000049
【化１３】
2007518770.tif 000050
【化１４】
2007518770.tif 000051
【化１５】
2007518770.tif 000052
で表される化合物は除外される；
請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
式Ｉ中、
Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、−(ＣＲ１３Ｒ１４)o−Ｒ１２、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−アルケニル、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、−ＣＯ−(ＣＨ2)o−Ｒ１２、ＣＯ(Ｃ(Ｒ１５)(Ｒ１６))qＮ(Ｒ１７)(Ｒ１８)、ＣＯ(Ｃ(Ｒ１９)(Ｒ２０))sＯ(Ｒ２１)であり；又はＲ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜１０員の単環式、二環式又はスピロ環式の環を形成し、この環は、その窒素原子のほかに、酸素、窒素及び硫黄の群から選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで、このヘテロ環式環系は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ヒドロキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ0−Ｃ2)−アルキレン−アリール、オキソ、ＣＯ(Ｒ２２)、ＣＯＮ(Ｒ２３)(Ｒ２４)、ヒドロキシ、ＣＯＯ(Ｒ２５)、Ｎ(Ｒ２６)ＣＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(Ｒ２７)(Ｒ２８)又はＳＯ2ＣＨ3でさらに置換されていてもよく；
ｏは、０、１、２、３、４、５、６であり；
ｑは、１、２、３であり；
ｓは、０、１、２、３、４であり；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
又は
Ｒ１７及びＲ１８、Ｒ２３及びＲ２４、Ｒ２７及びＲ２８は、互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になった５〜６員環であり、この環は、その窒素原子のほかに、ＮＨ、Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、酸素及び硫黄の群からの０〜１個の他のヘテロ原子を含んでいてもよく；
Ｒ１２は、ＯＨ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＮ、ＣＯＯ(Ｒ２９)、ＣＯＮ(Ｒ３０)(Ｒ３１)、３〜１２員の単環式、二環式又はスピロ環式の環であり、この環は、Ｎ、Ｏ及びＳの群からの１個又はそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、そしてこの３〜１２員環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＣＮ、オキソ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ0−Ｃ8)−アルキレン−アリール、(Ｃ0−Ｃ8)−アルキレン−アリール、Ｎ(Ｒ３４)(Ｒ３５)、ＣＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＯ(Ｒ３６)、Ｓ(Ｏ)u(Ｒ３７)のような他の置換基を含んでいてもよく；
ｕは、０、１、２であり；
Ｒ３４、Ｒ３５は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
又は
Ｒ３４及びＲ３５は、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員環であり、この環は、その窒素原子のほかに、ＮＨ、Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、酸素及び硫黄の群からの０〜１個の他のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして場合により１〜２個のオキソ基で置換されていてもよく；
Ｒ３６、Ｒ３７は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ１３、Ｒ１４は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、ヒドロキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルであり；
Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＯＨ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−ＣＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｓ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、Ｈであり；
又は
Ｒ６及びＲ７、Ｒ８及びＲ９は、互いに独立して、場合によりオキソであり；
ｎは、１であり；
ｍは、１又は２であり；
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｇは、互いに独立して、Ｎ、Ｃ(Ｒ３８)であり；
又は、基Ａ及びＢ、又はＤ及びＧは、各々の場合にＣ(Ｒ３８)であり、そして全体として1,4−二置換されたナフタレン系になるように、一緒になってオルト−フェニレン単位を形成し；
Ｒ３８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、Ｓ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ0−Ｃ8)−アルキレン−アリール、Ｏ−(Ｃ0−Ｃ8)−アルキレン−アリール、Ｎ(Ｒ３９)(Ｒ４０)、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＮ(Ｒ４１)(Ｒ４２)、Ｎ(Ｒ４３)ＣＯ(Ｒ４４)、ＣＯ(Ｒ４７)、−(ＣＲ４８Ｒ４９)x−Ｏ(Ｒ５０)であり；
Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
又は
Ｒ３９及びＲ４０、Ｒ４１及びＲ４２は、互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員環であり、この環は、その窒素原子のほかに、ＮＨ、Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、酸素及び硫黄の群からの０〜１個の他のヘテロ原子を含んでいてもよく；
Ｒ４４、Ｒ４７は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、アリールであり；
Ｒ４８、Ｒ４９は、Ｈであり；
Ｒ５０は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
ｘは、１、２であり；
Ｈｅｔは、５員の芳香族ヘテロ環、好ましくは
【化１６】
2007518770.tif 000053
であり、ここで、
Ａ’は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ７３であり、
Ｘ’、Ｙ’及びＺ’は、互いに独立して、ＣＲ７４又はＮであり、そして
Ｒ７３、Ｒ７４は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｘは、結合、式−(ＣＲ５１Ｒ５２)y−の基（ここで、１個又はそれ以上の−(ＣＲ５１Ｒ５２)−基は、Ｙで置き換えられて化学的に適切なラジカルになっていてもよい）、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡Ｃであり；
Ｒ５１、Ｒ５２は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルであり、ここで、ｙ個の基におけるＲ５１及びＲ５２は、各々の場合に同一の又は異なる意味を有してもよく；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｎ(Ｒ５３)、ＣＯであり；
Ｒ５３は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｅは、Ｎ、Ｏ及びＳの群からの０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の２価の炭素環式又はヘテロ環式環構造であり、この環構造は、場合によりＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、Ｓ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、Ｏ−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ0−Ｃ8)−アルキレン−アリール、Ｏ−(Ｃ0−Ｃ8)−アルキレン−アリール、Ｓ−アリール、Ｎ(Ｒ５４)(Ｒ５５)、ＳＯ2−ＣＨ3、Ｎ(Ｒ５８)ＣＯ(Ｒ５９)、Ｎ(Ｒ６０)ＳＯ2(Ｒ６１)、ＣＯ(Ｒ６２)の群からの置換基を有していてもよく、そして単環式又は二環式であってよく；
Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５８、Ｒ６０は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ５９、Ｒ６１、Ｒ６２は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、アリールであり；
Ｋは、Ｏ、結合、ＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｎ(Ｒ８０)、Ｎ(Ｒ８１)ＣＯ、ＣＯＮ(Ｒ８２)、(Ｃ(Ｒ８３)(Ｒ８４))v、ＣＯ、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡Ｃ、ＳＣＨ2、ＳＯ2ＣＨ2であり；
ｖは、１、２、３、４であり；
Ｒ８０、Ｒ８１、Ｒ８２、Ｒ８３、Ｒ８４は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ１１は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ3−Ｃ8)−アルキニル、３〜１０員の単環式、二環式又はスピロ環式の環であり、この環は、酸素、窒素及び硫黄の群から選択される０〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで、この環系は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ヒドロキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ0−Ｃ8)−アルキレン−アリール、オキソ、ＣＯ(Ｒ６６)、ＣＯＮ(Ｒ６７)(Ｒ６８)、ヒドロキシ、ＣＯＯ(Ｒ６９)、Ｎ(Ｒ７０)ＣＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(Ｒ７１)(Ｒ７２)又はＳＯ2ＣＨ3でさらに置換されていてもよく；
Ｒ６６、Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
又は
Ｒ６７及びＲ６８、Ｒ７１及びＲ７２は、互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になった５〜６員環であり、この環は、その窒素原子のほかに、ＮＨ、Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、酸素及び硫黄の群からの０〜１個の他のヘテロ原子を含んでいてもよく;
但し、以下の式：
【化１７】
2007518770.tif 000054
【化１８】
2007518770.tif 000055
【化１９】
2007518770.tif 000056
で表される化合物は除外される；
請求項１に記載の式Ｉの化合物、又はそのＮ−オキシド及びその生理的に許容される塩。
【請求項４】
式Ｉ中、
Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、−(ＣＲ１３Ｒ１４)o−Ｒ１２、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、−ＣＯ−(ＣＨ2)o−Ｒ１２、ＣＯ(Ｃ(Ｒ１５)(Ｒ１６))qＮ(Ｒ１７)(Ｒ１８)、ＣＯ(Ｃ(Ｒ１９)(Ｒ２０))sＯ(Ｒ２１)であり；又はＲ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜１０員の単環式又は二環式の環を形成し、この環は、その窒素原子のほかに、酸素、窒素及び硫黄の群から選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで、ヘテロ環式環系は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ0−Ｃ2)−アルキレン−アリール、オキソ、ＣＯ(Ｒ２２)、ヒドロキシ、Ｎ(Ｒ２７)(Ｒ２８)又はＳＯ2ＣＨ3でさらに置換されていてもよく；
好ましくは、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、−(ＣＲ１３Ｒ１４)o−Ｒ１２、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、−ＣＯ−(ＣＨ2)o−Ｒ１２、ＣＯ(Ｃ(Ｒ１５)(Ｒ１６))qＮ(Ｒ１７)(Ｒ１８)であり；又はＲ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜１０員の単環式又は二環式の環を形成し、この環は、その窒素原子のほかに、酸素及び窒素の群から選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで、このヘテロ環式環系は、Ｆ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、オキソ、ＣＯ(Ｒ２２)、ヒドロキシ又はＮ(Ｒ２７)(Ｒ２８)でさらに置換されていてもよく；
ｏは、０、１、２、３、４；好ましくは０、１、２、３であり；
ｑは、１又は２であり；
ｓは、０、１、２、３；好ましくは０、１、２であり；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２７、Ｒ２８は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
又は
Ｒ１７及びＲ１８、Ｒ２７及びＲ２８は、互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペラジン及びモルホリンから選択される５〜６員環であり；
Ｒ１２は、ＯＨ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＮ、３〜１０員の単環式又は二環式の環であり、この環は、Ｎ、Ｏ及びＳの群からの１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして３〜１０員環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＣＮ、オキソ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ0−Ｃ2)−アルキレン−アリール、Ｎ(Ｒ３４)(Ｒ３５)、ＣＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルのような他の置換基を含んでいてもよく；
好ましくは、ＯＨ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、３〜１０員の単環式又は二環式の環であり、この環は、Ｎ、Ｏ及びＳの群からの１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして３〜１０員環は、Ｆ、ＯＨ、オキソ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルのような他の置換基を含んでいてもよく；
ｕは、０又は２；好ましくは２であり；
Ｒ３４、Ｒ３５は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
又は
Ｒ３４及びＲ３５は、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になった５〜６員環であり、この環は、その窒素原子のほかに、ＮＨ、Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、酸素及び硫黄の群からの０〜１個の他のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして場合により１〜２個のオキソ基で置換されていてもよく；
Ｒ３６、Ｒ３７は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ１３、Ｒ１４は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、ヒドロキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈであり；
Ｒ４、Ｒ５は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＯＨ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−ＣＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル；好ましくは、互いに独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、特に好ましくはＨであり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、Ｈであり；
ｎは、１であり；
ｍは、１であり；
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｇは、Ｃ(Ｒ３８)であり；
Ｒ３８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＮ(Ｒ４１)(Ｒ４２)、Ｎ(Ｒ４３)ＣＯ(Ｒ４４)、ＣＯ(Ｒ４７)、−(ＣＲ４８Ｒ４９)x−Ｏ(Ｒ５０)であり；
特に好ましくは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、−(ＣＲ４８Ｒ４９)x−Ｏ(Ｒ５０)であり；
Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
又は
Ｒ３９及びＲ４０、Ｒ４１及びＲ４２は、互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になった５〜６員環であり、この環は、その窒素原子のほかに、ＮＨ、Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、酸素及び硫黄の群からの０〜１個の他のヘテロ原子を含んでいてもよく；
Ｒ４７は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ４８、Ｒ４９は、Ｈであり；
Ｒ５０は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
ｘは、１であり；
Ｈｅｔは、オキサジアゾール、チアジアゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、チオフェン、フラン及びピロールからなる群から選択されるヘテロ芳香族基であり；Ｈｅｔは、実に特に好ましくは、オキサジアゾール、チアジアゾール、チアゾール及びオキサゾールから選択され；
Ｘは、結合、ＣＨ2−ＣＨ2、ＣＨ2Ｙ、ＹＣＨ2、(Ｒ７５)ＹＣＨ2、ＣＨ2−ＮＣＯ(Ｒ７５)、ＣＨ2ＣＯＮ(Ｒ７５)；Ｃ(Ｒ７６)(Ｒ７７)、Ｃ(Ｒ７８)(Ｒ７９)Ｏ、Ｎ(Ｒ７５)、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡Ｃ；好ましくは、結合、ＣＨ2−ＣＨ2、Ｃ(Ｒ７６)(Ｒ７７)、Ｎ(Ｒ７５)、ＣＨ2Ｙ、ＣＨ2Ｙ(Ｒ７５)、ＣＨ2−ＮＣＯ(Ｒ７５)、ＣＨ2ＣＯＮ(Ｒ７５)；Ｃ＝Ｃ；特に好ましくは、結合、ＣＨ2−ＣＨ2、Ｃ(Ｒ７６)(Ｒ７７)、Ｃ＝Ｃ、(Ｒ７５)ＹＣＨ2、ＣＨ2−ＮＣＯ(Ｒ７５)であり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｎ(Ｒ５３)であり；
Ｒ５３は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ７５、Ｒ７６、Ｒ７７、Ｒ７８、Ｒ７９は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｅは、Ｎ、Ｏ及びＳの群からの０〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員の２価の炭素環式又はヘテロ環式環構造であり、この環構造は、場合によりＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｓ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、Ｏ−(Ｃ0−Ｃ8)−アルキレン−アリール、Ｓ−アリール、Ｎ(Ｒ５４)(Ｒ５５)、ＳＯ2−ＣＨ3、Ｎ(Ｒ５８)ＣＯ(Ｒ５９)、ＣＯ(Ｒ６２)の群からの置換基を有していてもよく、そして単環式又は二環式であってよく；
好ましくは、Ｎ、Ｏ及びＳの群からの０〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員の２価の炭素環式又はヘテロ環式環構造であり、この環構造は、場合によりＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、Ｎ(Ｒ５４)(Ｒ５５)、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯ(Ｒ６２)の群からの置換基を有していてもよく、そして特に好ましくは単環式であり；
例えば、Ｅは、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、ピロリジン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ピペラジン、ホモピペラジン、チアゾール、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、1,2,3,6−テトラヒドロピリジン、4,5−ジヒドロイソキサゾール、オキサゾールであり；
Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５８は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ５９、Ｒ６２は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｋは、Ｏ、結合、ＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2、Ｎ(Ｒ８０)、Ｎ(Ｒ８１)ＣＯ、ＣＯＮ(Ｒ８２)、(Ｃ(Ｒ８３)(Ｒ８４))v、ＣＯ、Ｃ≡Ｃ、ＳＣＨ2；好ましくは、Ｏ、結合、ＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2、ＣＯＮ(Ｒ８２)、(Ｃ(Ｒ８３)(Ｒ８４))v、ＣＯ、Ｃ≡Ｃであり；
ｖは、１、２、３；好ましくは１、２であり；
Ｒ８０、Ｒ８１、Ｒ８３、Ｒ８４は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ１１は、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、３〜１０員の単環式、二環式又はスピロ環式の環であり、この環は、酸素、窒素及び硫黄の群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで、この環系は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ0−Ｃ2)−アルキレン−アリール、オキソ、ＣＯ(Ｒ６６)、ＣＯＮ(Ｒ６７)(Ｒ６８)、ヒドロキシ、Ｎ(Ｒ７０)ＣＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(Ｒ７１)(Ｒ７２)又はＳＯ2ＣＨ3でさらに置換されていてもよく；
好ましくは、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、３〜１０員の単環式又は二環式の環であり、この環は、酸素、窒素及び硫黄の群から選択される０〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで、この環系は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、オキソ、ＣＯ(Ｒ６６)、ＣＯＮ(Ｒ６７)(Ｒ６８)、Ｎ(Ｒ７０)ＣＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル又はＳＯ2ＣＨ3でさらに置換されていてもよく；
Ｒ６６、Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
又は
Ｒ６７及びＲ６８、Ｒ７１及びＲ７２は、互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員環であり、この環は、その窒素原子のほかに、ＮＨ、Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、酸素及び硫黄の群からの０〜１個の他のヘテロ原子を含んでいてもよい；
請求項１又は３に記載の式Ｉの化合物、又はそのＮ−オキシド及びその生理的に許容される塩。
【請求項５】
基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ３８並びに基Ｘ、Ｅ及びＫが下記の意味：
Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、−(ＣＲ１３Ｒ１４)o−Ｒ１２、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルであり；又はＲ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜１０員の単環式、二環式又はスピロ環式の環を形成し、この環は、その窒素原子のほかに、酸素、窒素及び硫黄の群から選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで、ヘテロ環式環系は、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ヒドロキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ0−Ｃ2)−アルキレン−アリール、オキソ、ＣＯ(Ｒ２２)、ＣＯＮ(Ｒ２３)(Ｒ２４)、ヒドロキシ、Ｎ(Ｒ２７)(Ｒ２８)又はＳＯ2ＣＨ3でさらに置換されていてもよく；
好ましくは、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、−(ＣＲ１３Ｒ１４)o−Ｒ１２、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルであり、又はＲ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜１０員の単環式、二環式又はスピロ環式の環を形成し、この環は、その窒素原子のほかに、酸素、窒素及び硫黄の群から選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで、このヘテロ環式環系は、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ヒドロキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ0−Ｃ2)−アルキレン−アリール、オキソ、ＣＯ(Ｒ２２)、ＣＯＮ(Ｒ２３)(Ｒ２４)、ヒドロキシ又はＮ(Ｒ２７)(Ｒ２８)でさらに置換されていてもよく；特に好ましくは、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり、又はＲ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員の単環式環を形成し、この環は、その窒素原子のほかに、酸素、窒素及び硫黄の群から選択される０〜１個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで、ヘテロ環式環系は、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルでさらに置換されていてもよく；
とりわけ好ましくは、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
ｏは、０、１、２、３、４であり；
Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２７、Ｒ２８は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
又は
Ｒ２３及びＲ２４、Ｒ２７及びＲ２８は、互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になった５〜６員環であり、この環は、その窒素原子のほかに、ＮＨ、Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、酸素及び硫黄の群からの０〜１個の他のヘテロ原子を含んでいてもよく；
Ｒ１２は、ＯＨ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＮ、３〜１２員の単環式、二環式又はスピロ環式の環であり、この環は、Ｎ、Ｏ及びＳの群からの１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、そしてこの３〜１２員環は、Ｆ、ＯＨ、ＣＦ3、ＣＮ、オキソ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ0−Ｃ2)−アルキレン−アリール、Ｎ(Ｒ３４)(Ｒ３５)、ＣＯＯ(Ｒ３６)、ＣＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルのような他の置換基を含んでいてもよく；
Ｒ３４、Ｒ３５は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルであり；
Ｒ３６は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ0−Ｃ2)−アルキレン−アリールであり；
Ｒ１３、Ｒ１４は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、ヒドロキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルであり；
Ｒ３８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
Ｘは、結合、ＣＨ2ＣＨ2、Ｃ(Ｒ７６)(Ｒ７７)、Ｎ(Ｒ７５)、Ｃ＝Ｃ、(Ｒ７５)ＹＣＨ2、ＣＨ2−ＮＣＯ(Ｒ７５)、ＣＨ2ＣＯＮ(Ｒ７５)であり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｎ(Ｒ５３)、ＣＯであり；
Ｒ７５、Ｒ７６、Ｒ７７は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ５３は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｅは、Ｎ、Ｏ及びＳの群からの０〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員の２価の炭素環式又はヘテロ環式環構造であり、この環構造は、場合によりＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＯＨ、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯ(Ｒ６５)の群からの置換基を有していてもよく；
Ｒ６５は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｋは、Ｏ、結合、ＣＨ2Ｏ、ＣＨ2、ＯＣＨ2、Ｓ、ＳＯ2、Ｎ(Ｒ８０)、Ｎ(Ｒ８１)ＣＯ、ＣＯＮ(Ｒ８２)、(Ｃ(Ｒ８３)(Ｒ８４))v、ＣＯ、Ｃ≡Ｃ、ＳＣＨ2、ＳＯ2ＣＨ2；好ましくは、Ｏ、結合、ＣＨ2Ｏ、ＣＨ2、ＯＣＨ2、Ｎ(Ｒ８０)、Ｃ≡Ｃであり；
ｖは、１、２、３であり；
Ｒ８０、Ｒ８１、Ｒ８２、Ｒ８３、Ｒ８４は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ１１は、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、３〜１０員の単環式、二環式又はスピロ環式の環であり、この環は、酸素、窒素及び硫黄の群から選択される０〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで、この環系は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、オキソ、ＣＯ(Ｒ６６)、ヒドロキシ、Ｎ(Ｒ７０)ＣＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル又はＳＯ2ＣＨ3でさらに置換されていてもよく；
Ｒ６６、Ｒ７０は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルである；
を有する請求項１又は２〜４の何れかに記載の式Ｉの化合物、そのＮ−オキシド及びその生理的に許容される塩。
【請求項６】
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｇが、互いに独立して、Ｎ又はＣ(Ｒ３８)であり、そしてこの環中の窒素原子の総数は０〜２、好ましくは０又は１であり、そして窒素原子の総数が１である場合には、特に好ましくは、Ａ又はＢがＮであり、そしてさらに特に好ましくは、ＢがＮであり；
但し、以下の式：
【化２０】
2007518770.tif 000057
【化２１】
2007518770.tif 000058
【化２２】
2007518770.tif 000059
【化２３】
2007518770.tif 000060
【化２４】
2007518770.tif 000061
【化２５】
2007518770.tif 000062
【化２６】
2007518770.tif 000063
【化２７】
2007518770.tif 000064
【化２８】
2007518770.tif 000065
で表される化合物は除外される、
請求項１〜５の何れかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
ｎが、１であり、そして
ｍが、１又は２であり；
但し、以下の式：
【化２９】
2007518770.tif 000066
【化３０】
2007518770.tif 000067
【化３１】
2007518770.tif 000068
【化３２】
2007518770.tif 000069
【化３３】
2007518770.tif 000070
【化３４】
2007518770.tif 000071
【化３５】
2007518770.tif 000072
【化３６】
2007518770.tif 000073
で表される化合物は除外される、
請求項１〜６の何れかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
請求項１〜７の何れかに記載の１種又はそれ以上の化合物を含む医薬。
【請求項９】
請求項１〜７の何れかに記載の１種又はそれ以上の化合物及び１種又はそれ以上の食欲抑制活性成分を含む医薬。
【請求項１０】
肥満の予防又は治療用の医薬として使用するための、請求項１〜７の何れかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
II型糖尿病の予防又は治療用の医薬として使用するための、請求項１〜７の何れかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
肥満の予防又は治療用の医薬として使用するための、少なくとも１種の他の食欲抑制活性成分と組み合わせた、請求項１〜７の何れかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
II型糖尿病の予防又は治療用の医薬として使用するための、少なくとも１種の他の食欲抑制活性成分と組み合わせた、請求項１〜７の何れかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項１４】
活性成分を製薬に適する担体と混合し、そしてこの混合物を投与に適する形態に変換することを含む、請求項１〜７の何れかに記載の１種又はそれ以上の式Ｉの化合物を含む医薬の製造方法。
【請求項１５】
哺乳類における体重減少用の医薬を製造するための、請求項１〜７の何れかに記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１６】
肥満の予防又は治療用の医薬を製造するための、請求項１〜７の何れかに記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１７】
II型糖尿病の予防又は治療用の医薬を製造するための、請求項１〜７の何れかに記載の式Ｉの化合物の使用。
【国際調査報告】
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