(57)【要約】  本発明は、a) 酸不安定性薬物で被覆された内部コア、b)アルカリ性安定剤および薬学的に活性な置換ベンズイミダゾール化合物を欠如する第1中間被膜、c) アルカリ性安定剤を含んでなる第2中間被膜、およびd) 外側腸溶層を含んでなる、酸不安定性薬物、例えば、薬学的に活性な置換ベンズイミダゾール化合物の安定な医薬組成物を提供する。また、本発明はそれを製造する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記を含んでなる酸不安定性薬物の安定な医薬組成物:
a)   酸不安定性薬物で被覆された内部コア、
b)   アルカリ性安定剤および酸不安定性薬物を欠如する第1中間被膜、
c)   アルカリ性安定剤を含んでなる第2中間被膜、および
d)   外側腸溶層、
ここで酸不安定性薬物はpH3において分解することができる。
【請求項２】
前記内部コアが不活性球である、請求項1に記載の安定な医薬組成物。
【請求項３】
前記不活性球がノンパレイル砂糖球（nonpareil sugar sphere）である、請求項2に記載の安定な医薬組成物。
【請求項４】
前記不活性球が酸不安定性薬物で被膜された内部コアの全重量の約45%〜約90%を構成する、請求項2に記載の安定な医薬組成物。
【請求項５】
前記不活性球が約250〜約1,200ミクロンの直径を有する、請求項2に記載の安定な医薬組成物。
【請求項６】
前記不活性球が約850〜約1,000ミクロンの直径を有する、請求項5に記載の安定な医薬組成物。
【請求項７】
前記内部コアが約2:1〜2.5:0.5の重量比の約400〜約500ミクロンの不活性砂糖球と約250〜約350ミクロンの不活性砂糖球との混合物から構成された不活性砂糖球である、請求項1に記載の安定な医薬組成物。
【請求項８】
前記酸不安定性薬物が薬学的に活性な置換ベンズイミダゾール化合物である、請求項1に記載の安定な医薬組成物。
【請求項９】
前記薬学的に活性な置換ベンズイミダゾール化合物が、ランソプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、ヒドロキシオメプラゾール、エソメプラゾール、パリプラゾール、ペルプラゾール、テナトプラゾール、レミノプラゾールおよびそれらの薬学上許容される塩から選択される、請求項8に記載の安定な医薬組成物。
【請求項１０】
前記薬学的に活性な置換ベンズイミダゾール化合物がランソプラゾールまたはその薬学上許容される塩である、請求項9に記載の安定な医薬組成物。
【請求項１１】
前記内部コアが約2%〜約30% ( w/w、酸不安定性薬物で被覆された内部コアの全重量に基づいて) の酸不安定性薬物で被覆されている、請求項1に記載の安定な医薬組成物。
【請求項１２】
前記内部コアが約6%〜約16% ( w/w、酸不安定性薬物で被覆された内部コアの全重量に基づいて) の酸不安定性薬物で被覆されている、請求項11に記載の安定な医薬組成物。
【請求項１３】
前記内部コアが約18%〜約25% ( w/w、酸不安定性薬物で被覆された内部コアの全重量に基づいて) の酸不安定性薬物で被覆されている、請求項11に記載の安定な医薬組成物。
【請求項１４】
前記第1中間被膜が下記成分を含んでなる、請求項1に記載の安定な医薬組成物:
a)   不活性ポリマーを含んでなる結合剤、および
b)   粘着防止剤。
【請求項１５】
前記結合剤が第1中間被膜の約20%〜約85% (w/w) を構成する、請求項14に記載の安定な医薬組成物。
【請求項１６】
前記粘着防止剤が第1中間被膜の約15%〜約80% (w/w) を構成する、請求項14に記載の安定な医薬組成物。
【請求項１７】
前記結合剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、デンプン、カルボキシメチルセルロース、スクロースおよびデキシトロースから成る群から選択される少なくとも1種の成分である、請求項14に記載の安定な医薬組成物。
【請求項１８】
前記粘着防止剤がタルク、モノグリセリド、ジグリセリドおよびステアリン酸マグネシウムから成る群から選択される少なくとも1種の成分である、請求項14に記載の安定な医薬組成物。
【請求項１９】
前記第2中間被膜が下記の成分を含んでなる、請求項1に記載の安定な医薬組成物:
a)   不活性ポリマー、および
b)   アルカリ性安定剤。
【請求項２０】
前記不活性ポリマーが第2中間被膜の約10%〜約70% (w/w) を構成する、請求項19に記載の安定な医薬組成物。
【請求項２１】
前記不活性ポリマーが第2中間被膜の約35%〜約55% (w/w) を構成する、請求項20に記載の安定な医薬組成物。
【請求項２２】
前記アルカリ性安定剤が第2中間被膜の約30%〜約90% (w/w) を構成する、請求項19に記載の安定な医薬組成物。
【請求項２３】
前記アルカリ性安定剤が第2中間被膜の約45%〜約65% (w/w) を構成する、請求項22に記載の安定な医薬組成物。
【請求項２４】
前記不活性ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリビニルアルコールから成る群から選択される少なくとも1種の成分である、請求項19に記載の安定な医薬組成物。
【請求項２５】
前記アルカリ性安定剤が炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム、水酸化アルミニウムマグネシウム、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムおよび有機塩基から成る群から選択される少なくとも1種の成分である、請求項19に記載の安定な医薬組成物。
【請求項２６】
前記有機塩基がトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンまたは1-デオキシ-1-(メチルアミノ)-D-グルシトールである、請求項25に記載の安定な医薬組成物。
【請求項２７】
前記第1中間被膜の重量が酸不安定性薬物で被覆された内部コアの全重量の約2%〜約20%である、請求項1に記載の安定な医薬組成物。
【請求項２８】
前記第2中間被膜の重量が酸不安定性薬物で被覆された内部コアの全重量の約2%〜約20%である、請求項1に記載の安定な医薬組成物。
【請求項２９】
前記外側腸溶層がポリマーを含んでなる、請求項1に記載の安定な医薬組成物。
【請求項３０】
ポリマーがメタクリル酸コポリマー、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸コポリマーA型 (Eudragit（登録商標） L-100) 、メタクリル酸コポリマーB型 (Eudragit（登録商標） S-100) 、メタクリル酸コポリマーC型 (Eudragit（登録商標） L 30D55、Eudragit（登録商標） L-100-55) 、メタクリル酸メタクリル酸メチルおよびメタクリル酸メチルのコポリマー (Eudragit（登録商標） FS) から選択される、請求項29に記載の安定な医薬組成物。
【請求項３１】
前記ポリマーが約3:1〜約2:1の重量比のメタクリル酸コポリマーC型 (Eudragit（登録商標） L-100-55) とメタクリル酸コポリマーB型 (Eudragit（登録商標） S-100) との混合物、または約3:1〜約5:1の重量比のメタクリル酸コポリマーC型 (Eudragit（登録商標） L 30D55) とメタクリル酸メタクリル酸メチルおよびメタクリル酸メチルのコポリマー (Eudragit（登録商標） FS) との混合物である、請求項30に記載の安定な医薬組成物。
【請求項３２】
前記ポリマーが外側腸溶層の約50%〜約80% (w/w) を構成する、請求項29に記載の安定な医薬組成物。
【請求項３３】
前記外側腸溶層が可塑剤をさらに含んでなる、請求項29に記載の安定な医薬組成物。
【請求項３４】
前記可塑剤がトリエチルシトレートまたはポリエチレングリコールである、請求項33に記載の安定な医薬組成物。
【請求項３５】
前記可塑剤がポリマー重量の約5%〜約20% (w/w) を構成する、請求項33に記載の安定な医薬組成物。
【請求項３６】
前記外側腸溶層が粘着防止剤をさらに含んでなる、請求項29に記載の安定な医薬組成物。
【請求項３７】
前記粘着防止剤が外側腸溶層の約15%〜約60% (w/w) を構成する、請求項36に記載の安定な医薬組成物。
【請求項３８】
前記外側腸溶層が顔料をさらに含んでなる、請求項29に記載の安定な医薬組成物。
【請求項３９】
前記顔料が二酸化チタンまたは酸化第二鉄である、請求項38に記載の安定な医薬組成物。
【請求項４０】
前記顔料が外側腸溶層中のポリマーの約0.5%〜約10% (w/w) を構成する、請求項39に記載の安定な医薬組成物。
【請求項４１】
前記外側腸溶層が安定な医薬組成物の重量の約5%〜約65%を構成する、請求項29に記載の安定な医薬組成物。
【請求項４２】
安定な医薬組成物が40℃および75%の相対湿度において少なくとも約3ヶ月間安定である、請求項1に記載の安定な医薬組成物。
【請求項４３】
安定な医薬組成物が錠剤、小卵、噛み砕き可能な錠剤、経頬錠剤、舌下錠剤、ペレット、ビーズまたは丸剤の形態である、請求項1に記載の安定な医薬組成物。
【請求項４４】
安定な医薬組成物が経口的に崩壊する錠剤である、請求項43に記載の安定な医薬組成物。
【請求項４５】
安定な医薬組成物が圧縮されたビーズを含んでなる、請求項43に記載の安定な医薬組成物。
【請求項４６】
安定な医薬組成物が即時放出性、調節放出性、延長放出性、ターゲテッド放出性またはターゲテッド遅延放出性である、請求項1に記載の安定な医薬組成物。
【請求項４７】
下記工程を含んでなる酸不安定性薬物の安定な医薬組成物を製造する方法:
a)   酸不安定性薬物を含んでなる水性懸濁液で内部コアをアミンの存在下に被覆し、
b)   内部コア上に第1中間被膜を層状化して第1被覆内部コアを形成し、
c)   第1被覆内部コア上に第2中間被膜を層状化して第2被覆内部コアを形成し、そして
d)   第2被覆内部コア上に腸溶層を層状化する、ここで第1中間被膜はアルカリ性安定剤および酸不安定性薬物を欠如し、そして第2中間被膜はアルカリ性安定剤を含んでなり、ここで酸不安定性薬物はpH 3において分解することができる。
【請求項４８】
前記内部コアが約250〜約1,200ミクロンの直径を有する砂糖球である、請求項47に記載の方法。
【請求項４９】
前記砂糖球が約850〜約1,000ミクロンの直径を有する、請求項48に記載の方法。
【請求項５０】
前記内部コアが約2:1〜2.5:0.5の重量比の約400〜約500ミクロンの不活性砂糖球と約250〜約350ミクロンの不活性砂糖球との混合物から構成された不活性砂糖球である、請求項47に記載の方法。
【請求項５１】
前記内部コアが不活性球であり、前記不活性球が酸不安定性薬物で被覆された内部コアの全重量の約45%〜約90%を構成する、請求項47に記載の方法。
【請求項５２】
前記水性懸濁液がヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび特別微細タルクを含んでなる、請求項47に記載の方法。
【請求項５３】
前記アミンを工程a) において水性アミン溶液として添加する、請求項47に記載の方法。
【請求項５４】
前記アミンがアンモニアである、請求項53に記載の方法。
【請求項５５】
工程a) において使用する前記アンモニアの重量が工程a) において使用する水性懸濁液の重量の約0.005%〜約0.3%を構成する、請求項54に記載の方法。
【請求項５６】
前記アミンを工程a) において水性アミン溶液として添加する、請求項54に記載の方法。
【請求項５７】
前記水性アンモニア溶液が約20%〜約40 % v/vの濃度を有する、請求項56に記載の方法。
【請求項５８】
前記水性アンモニア溶液が約30% v/vの濃度を有する、請求項57に記載の方法。
【請求項５９】
前記酸不安定性薬物が薬学的に活性な置換ベンズイミダゾール化合物である、請求項47に記載の方法。
【請求項６０】
前記薬学的に活性な置換ベンズイミダゾール化合物がオメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、ヒドロキシオメプラゾール、エソメプラゾール、パリプラゾール、ペルプラゾール、テナトプラゾール、レミノプラゾールおよびそれらの薬学上許容される塩から選択される、請求項59に記載の方法。
【請求項６１】
前記薬学的に活性な置換ベンズイミダゾール化合物がランソプラゾールまたはその薬学上許容される塩である、請求項60に記載の方法。
【請求項６２】
前記内部コアが約2%〜約30% ( w/w、酸不安定性薬物で被覆された内部コアの全重量に基づいて) の酸不安定性薬物で被覆されている、請求項47に記載の方法。
【請求項６３】
前記内部コアが約6%〜約16% ( w/w、酸不安定性薬物で被覆された内部コアの全重量に基づいて) の酸不安定性薬物で被覆されている、請求項62に記載の方法。
【請求項６４】
前記内部コアが約18%〜約25% ( w/w、酸不安定性薬物で被覆された内部コアの全重量に基づいて) の酸不安定性薬物で被覆されている、請求項62に記載の方法。
【請求項６５】
前記第1中間被膜がヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび特別微細タルクを含んでなる分散液から構成されている、請求項47に記載の方法。
【請求項６６】
前記第2中間被膜がヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび炭酸マグネシウムを含んでなる分散液から構成されている、請求項47に記載の方法。
【請求項６７】
前記腸溶層が特別微細タルク、二酸化チタン、コハク酸トリエチルおよびメタクリル酸コポリマーを含んでなる分散液から構成されている、請求項47に記載の方法。
【請求項６８】
前記酸不安定性薬物が約35ミクロンより小さい第90体積百分位粒度および0.5 m2/gより大きい比表面積を有する粒子の形態である、請求項47に記載の方法。
【請求項６９】
工程a) における水性懸濁液が1) 酸不安定性薬物で被覆された内部コアの約4%〜約30% (w/w) の量の酸不安定性薬物、2) 酸不安定性薬物で被覆された内部コアの約2%〜約16% (w/w) の量の結合剤ポリマー、および3) 酸不安定性薬物で被覆された内部コアの約2%〜約18% (w/w) の量の粘着防止剤を含んでなる、請求項47に記載の方法。
【請求項７０】
前記第1中間被膜が下記の成分を含んでなる、請求項47に記載の方法:
c)   不活性ポリマーを含んでなる結合剤、および
d)   粘着防止剤。
【請求項７１】
前記結合剤が第1中間被膜の約20%〜約85% (w/w) を構成する、請求項70に記載の方法。
【請求項７２】
前記粘着防止剤が第1中間被膜の約15%〜約80% (w/w) を構成する、請求項70に記載の方法。
【請求項７３】
前記結合剤がヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、デンプン、カルボキシメチルセルロース、スクロースおよびデキシトロースから成る群から選択される少なくとも1種の成分である、請求項70に記載の方法。
【請求項７４】
前記粘着防止剤がタルク、モノグリセリド、ジグリセリドおよびステアリン酸マグネシウムから成る群から選択される少なくとも1種の成分である、請求項70に記載の方法。
【請求項７５】
前記第2中間被膜が下記の成分を含んでなる、請求項47に記載の方法:
c)   不活性ポリマー、および
d)   アルカリ性安定剤。
【請求項７６】
前記不活性ポリマーが第2中間被膜の約10%〜約70% (w/w) を構成する、請求項75に記載の方法。
【請求項７７】
前記不活性ポリマーが第2中間被膜の約35%〜約55% (w/w) を構成する、請求項76に記載の方法。
【請求項７８】
前記アルカリ性安定剤が第2中間被膜の約30%〜約90% (w/w) を構成する、請求項75に記載の方法。
【請求項７９】
前記アルカリ性安定剤が第2中間被膜の約45%〜約65% (w/w) を構成する、請求項78に記載の方法。
【請求項８０】
前記不活性ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリビニルアルコールから成る群から選択される少なくとも1種の成分である、請求項75に記載の方法。
【請求項８１】
前記アルカリ性安定剤が炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム、水酸化アルミニウムマグネシウム、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムおよび有機塩基から成る群から選択される少なくとも1種の成分である、請求項75に記載の方法。
【請求項８２】
前記有機塩基がトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンまたは1-デオキシ-1-(メチルアミノ)-D-グルシトールである、請求項81に記載の方法。
【請求項８３】
前記第1中間被膜の重量が酸不安定性薬物で被覆された内部コアの全重量の約2%〜約20%である、請求項47に記載の方法。
【請求項８４】
前記第2中間被膜の重量が酸不安定性薬物で被覆された内部コアの全重量の約2%〜約20%である、請求項47に記載の方法。
【請求項８５】
前記外側腸溶層がポリマーを含んでなる、請求項47に記載の方法。
【請求項８６】
前記ポリマーがメタクリル酸コポリマー、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸コポリマーA型 (Eudragit（登録商標） L-100) 、メタクリル酸コポリマーB型 (Eudragit（登録商標） S-100) 、メタクリル酸コポリマーC型 (Eudragit（登録商標） L 30D55、Eudragit（登録商標） L-100-55) 、メタクリル酸メタクリル酸メチルおよびメタクリル酸メチルのコポリマー (Eudragit（登録商標） FS) から選択される、請求項85に記載の方法。
【請求項８７】
前記ポリマーが約3:1〜約2:1の重量比のEudragit（登録商標） L-100-55とEudragit（登録商標） S-100との混合物、または約3:1〜約5:1の重量比のEudragit（登録商標） L 30D55とEudragit（登録商標） FSとの混合物である、請求項86に記載の方法。
【請求項８８】
前記ポリマーが外側腸溶層の約50%〜約80% (w/w) である、請求項85に記載の方法。
【請求項８９】
前記外側腸溶層が可塑剤をさらに含んでなる、請求項85に記載の方法。
【請求項９０】
前記可塑剤がトリエチルシトレートまたはポリエチレングリコールである、請求項89に記載の方法。
【請求項９１】
前記可塑剤がポリマー重量の約5%〜約20% (w/w) である、請求項89に記載の方法。
【請求項９２】
前記外側腸溶層が粘着防止剤をさらに含んでなる、請求項85に記載の方法。
【請求項９３】
前記粘着防止剤が外側腸溶層の約15%〜約60% (w/w) である、請求項92に記載の方法。
【請求項９４】
前記外側腸溶層が顔料をさらに含んでなる、請求項85に記載の方法。
【請求項９５】
前記顔料が二酸化チタンまたは酸化第二鉄である、請求項94に記載の方法。
【請求項９６】
前記顔料が外側腸溶層中のポリマーの約0.5%〜約10% (w/w) を構成する、請求項94に記載の方法。
【請求項９７】
前記外側腸溶層が安定な医薬組成物の重量の約5%〜約65%である、請求項85に記載の方法。
【請求項９８】
前記酸不安定性薬物がプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ペニシリンG、アンピシリン、ストレプトマイシン、クラリトロマイシン、アジトロマイシン、ジデオキシイノシン、ジデオキシアデノシン、ジデオキシシトシン、ジゴキシン、パンクレアチン、ブプロピオン、ランソプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、ヒドロキシオメプラゾール、エソメプラゾール、パリプラゾール、ペルプラゾール、テナプラゾール、レミノプラゾールおよびそれらの薬学上許容される塩から選択される、請求項47に記載の方法。
【請求項９９】
前記酸不安定性薬物が、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ペニシリンG、アンピシリン、ストレプトマイシン、クラリトロマイシン、アジトロマイシン、ジデオキシイノシン、ジデオキシアデノシン、ジデオキシシトシン、ジゴキシン、パンクレアチン、ブプロピオン、ランソプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、ヒドロキシオメプラゾール、エソメプラゾール、パリプラゾール、ペルプラゾール、テナプラゾール、レミノプラゾールおよびそれらの薬学上許容される塩から選択される、請求項1に記載の安定な医薬組成物。
【請求項１００】
前記酸不安定性薬物が約35ミクロンより小さい第90体積百分位粒度および0.5 m2/gより大きい比表面積を有する粒子の形態である、請求項1に記載の安定な医薬組成物。
【請求項１０１】
前記酸不安定性薬物で被覆された内部コアを含んでなり、ここで酸不安定性薬物が約35ミクロンより小さい第90体積百分位粒度および0.5 m2/gより大きい比表面積を有する粒子の形態である、酸不安定性薬物の医薬組成物。
【請求項１０２】
前記酸不安定性薬物が、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ペニシリンG、アンピシリン、ストレプトマイシン、クラリトロマイシン、アジトロマイシン、ジデオキシイノシン、ジデオキシアデノシン、ジデオキシシトシン、ジゴキシン、パンクレアチン、ブプロピオン、ランソプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、ヒドロキシオメプラゾール、エソメプラゾール、パリプラゾール、ペルプラゾール、テナプラゾール、レミノプラゾールおよびそれらの薬学上許容される塩から選択される、請求項101に記載の医薬組成物。
【請求項１０３】
前記酸不安定性薬物がランソプラゾールまたはその薬学上許容される塩である、請求項102に記載の医薬組成物。
【請求項１０４】
前記内部コアが不活性球である、請求項101に記載の医薬組成物。
【請求項１０５】
前記不活性球がノンパレイユ砂糖球である、請求項104に記載の医薬組成物。
【請求項１０６】
前記不活性球が酸不安定性薬物で被膜された内部コアの全重量の約45%〜約90%を構成する、請求項105に記載の医薬組成物。
【請求項１０７】
前記不活性球が約250〜約1,200ミクロンの直径を有する、請求項104に記載の医薬組成物。
【請求項１０８】
前記不活性球が約850〜約1,000ミクロンの直径を有する、請求項107に記載の医薬組成物。
【請求項１０９】
前記内部コアが約2:1〜2.5:0.5の重量比の約400〜約500ミクロンの不活性砂糖球と約250〜約350ミクロンの不活性砂糖球との混合物から構成された不活性砂糖球である、請求項104に記載の医薬組成物。
【請求項１１０】
前記酸不安定性薬物で被覆された内部コアを含んでなり、ここで酸不安定性薬物がpH 3において分解することができ、そして酸不安定性薬物が約35ミクロンより小さい第90体積百分位粒度および0.5 m2/gより大きい比表面積を有する粒子の形態である、請求項101に記載の医薬組成物。
【請求項１１１】
前記酸不安定性薬物がプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ペニシリンG、アンピシリン、ストレプトマイシン、クラリトロマイシン、アジトロマイシン、ジデオキシイノシン、ジデオキシアデノシン、ジデオキシシトシン、ジゴキシン、パンクレアチン、ブプロピオン、ランソプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、ヒドロキシオメプラゾール、エソメプラゾール、パリプラゾール、ペルプラゾール、テナプラゾール、レミノプラゾールおよびそれらの薬学上許容される塩から選択される、請求項110に記載の医薬組成物。
【請求項１１２】
前記酸不安定性薬物がランソプラゾールまたはその薬学上許容される塩である、請求項111に記載の医薬組成物。
【請求項１１３】
前記内部コアが不活性球である、請求項110に記載の医薬組成物。
【請求項１１４】
前記不活性球がノンパレイユ砂糖球である、請求項113に記載の医薬組成物。
【請求項１１５】
前記不活性球が酸不安定性薬物で被膜された内部コアの全重量の約45%〜約90%を構成する、請求項113に記載の医薬組成物。
【請求項１１６】
前記不活性球が約250〜約1,200ミクロンの直径を有する、請求項113に記載の医薬組成物。
【請求項１１７】
前記不活性球が約850〜約1,000ミクロンの直径を有する、請求項116に記載の医薬組成物。
【請求項１１８】
前記内部コアが約2:1〜2.5:0.5の重量比の約400〜約500ミクロンの不活性砂糖球と約250〜約350ミクロンの不活性砂糖球との混合物から構成された不活性砂糖球である、請求項113に記載の医薬組成物。
【請求項１１９】
工程a) において利用するアンモニアの重量が工程a) において利用する水性懸濁液の重量の約0.005%〜約0.03%を構成する、請求項55に記載の方法。
【請求項１２０】
工程a) において利用するアンモニアの重量が水性懸濁液の重量の約0.02%〜約0.1% w/wを構成する、請求項58に記載の方法。
【請求項１２１】
有効量の請求項1に記載の安定な医薬組成物を疾患に苦しむ被検者に投与することを含んでなり、ここで安定な医薬組成物中の酸不安定性薬物がランソプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、ヒドロキシオメプラゾール、エソメプラゾール、パリプラゾール、ペルプラゾール、テナプラゾール、レミノプラゾールおよびそれらの薬学上許容される塩から成る群から選択される、胃または十二指腸の潰瘍、重症浸蝕性食道炎、ゾリンジャー-エリソン症候群、胃食道反射またはH. pylori感染から成る群から選択される疾患を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、安定な医薬組成物に関する。さらに詳しくは、本発明は、酸不安定性薬物、例えば、薬学的に活性な置換ベンズイミダゾール化合物のための固体状担体を含んでなる安定な医薬組成物、およびそれを製造する方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
置換2-(2-ピリジルメチル)スルフィニル-1H-ベンズイミダゾールは、既知の胃プロトンポンプインヒビターである。ランソプラゾールは、胃酸分泌の抑制において有効な置換ベンズイミダゾール化合物である。この薬物は胃または十二指腸の潰瘍、重症浸蝕性食道炎、ゾリンジャー-エリソン症候群、胃食道反射またはH. pyloriの根絶の治療に使用される。他の置換2-(2-ピリジルメチル)スルフィニル-1H-ベンズイミダゾール化合物は、これらの疾患の治療において有効なプロトンポンプインヒビターであり、オメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、エソメプラゾール、ヒドロキシオメプラゾール、パリプラゾール、ペルプラゾールおよびテナプラゾールを包含する。レミノプラゾールは、置換2-(2-フェニルメチル)スルフィニル-1H-ベンズイミダゾール化合物であり、また、これらの疾患の治療において有効なプロトンポンプインヒビターである。
【０００３】
ランソプラゾールそれ自体は米国特許第4,628,098号 (Takeda Chemical Industries, Ltd. に譲渡された) に開示されている。それは(2-[[[3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-2-ピリジニル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾール) として化学的に知られており、そして下記の化学式Aを有する:
【０００４】
【化１】
2007526319.tif 000002
【０００５】
式中、R1はメチルであり、R2はトリフルオロ-エトキシであり、R3は水素であり、そしてR4は水素である。オメプラゾールおよびパントプラゾールは、胃酸分泌を抑制するランソプラゾールの能力を共有する。
【０００６】
置換2-(2-ピリジルメチル)スルフィニル-1H-ベンズイミダゾール化合物およびランソプラゾールは、酸性条件に暴露されるとき、劣った安定性を有することはよく知られている。この安定性はpH減少とともに減少する。例えば、酸性条件 (pH 5) における水性ランソプラゾール組成物の半減期は約30分程度であるが、中性条件 (pH 7) において18時間程度である。さらに、これらの置換ベンズイミダゾール化合物の安定性は熱および湿度により悪影響を受ける。
【０００７】
置換2-(2-ピリジルメチル)スルフィニル-1H-ベンズイミダゾール化合物およびランソプラゾールは、酸不安定性である。胃中に存在する低いpHにおける活性薬学的成分 (API) の分解を回避するために、これらの化合物はしばしば腸溶被覆投与形態に設計される。しかしながら、腸溶被膜は一般に酸性化合物から構成されるので、これらの種類の被膜による置換ベンズイミダゾール化合物の直接被覆はAPIの分解を引き起こし、活性薬学的成分製剤は経時的に変色し、活性成分内容物を喪失する。
【０００８】
安定性の問題を扱う試みがなされてきている。1つの方法は、アルカリ性反応物質を置換2-(2-ピリジルメチル)スルフィニル-1H-ベンズイミダゾール製剤の中に混入することを包含する。例えば、米国特許第4,628,098号、米国特許第5,026,560号、米国特許第6,296,875号、米国特許第6,123,962号、米国特許第6,017,560号、米国特許第5,879,708号、米国特許第6,639,478号、米国特許第5,433,959号、米国特許第5,093,132号、米国特許第4,689,333号および米国特許第5,045,321号には、置換2-(2-ピリジルメチル)スルフィニル-1H-ベンズイミダゾール化合物およびその無機アルカリ性塩を含んでなる安定な医薬組成物が開示されている。これらの製剤中の無機アルカリ性塩は、置換2-(2-ピリジルメチル)スルフィニル-1H-ベンズイミダゾール化合物と 「均一に接触」 している。
【０００９】
米国特許第5,626,875号には、アルカリ性安定剤を欠如する置換2-(2-ピリジルメチル)スルフィニル-1H-ベンズイミダゾール化合物の医薬処方物が示されている。その代わりに、非アルカリ性隔離層を使用して、ベンズイミダゾール化合物を含有するコアを酸性腸溶被膜から分離している。
【００１０】
“Stabilized Pharmaceutical Formulation of an Acid Labile Benzimidazole Compound and Its Preparation” (published in the October 2002 issue of The IP.com Journal) には、多粒状送達系の形態の安定医薬処方物が開示されている。この系は下記を含んでなる: a) 置換2-(2-ピリジルメチル)スルフィニル-1H-ベンズイミダゾール化合物で被覆された不活性コア、b) アルカリ性反応性物質を含んでなる中間被膜、およびc) 外側腸溶層。薬物含有層とアルカリ性安定剤を含有する中間被膜との間は分離されていない。
【００１１】
酸不安定性薬物、例えば、置換2-(2-ピリジルメチル)スルフィニル-1H-ベンズイミダゾール化合物または置換2-(2-フェニルメチル)スルフィニル-1H-ベンズイミダゾール化合物を含有する安定な医薬組成物、およびそれを製造する方法が必要とされている。
【発明の開示】
【００１２】
発明の要約
本発明は、下記を含んでなる酸不安定性薬物の安定な医薬組成物を提供する: 
a)   酸不安定性薬物で被覆された内部コア、
b)   アルカリ性安定剤および酸不安定性薬物を欠如する第1中間被膜、
c)   アルカリ性安定剤を含んでなる第2中間被膜、および
d)   外側腸溶層。
【００１３】
好ましくは、内部コアは不活性ノンパレイル（nonpareil）砂糖球から構成される。酸不安定性薬物は、好ましくは、薬学的に活性な置換ベンズイミダゾール化合物である。薬学的に活性な置換ベンズイミダゾール化合物は、ランソプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール、エソメプラゾールおよびラベプラゾールを包含することができる。好ましくは、薬学的に活性な置換ベンズイミダゾール化合物はランソプラゾールである。
【００１４】
第1中間被膜はアルカリ性安定剤および酸不安定性薬物を欠如するが、第2 中間被膜はアルカリ性安定剤を含んでなる。
本発明は、酸性溶解媒質中の溶解に対して抵抗性である、酸不安定性薬物、好ましくは薬学的に活性な置換ベンズイミダゾール化合物を含んでなる安定な医薬組成物を提供する。しかしながら、媒質がアルカリ性緩衝液に変化するとき、組成物は1時間以内に溶解する。
【００１５】
本発明は、下記工程を含んでなる酸不安定性薬物、例えば、薬学的に活性な置換ベンズイミダゾール化合物の安定な医薬組成物を製造する方法を提供する:
a)   酸不安定性薬物を含んでなる水性懸濁液で内部コアをアミンの存在下に被覆し、
b)   内部コア上に第1中間被膜を層状化し、
c)   第1被覆内部コア上に第2中間被膜を層状化し、そして
d)   第2 被覆内部コア上に腸溶層を層状化する、
ここで第1中間被膜はアルカリ性安定剤および酸不安定性薬物を欠如し、そして第2中間被膜はアルカリ性安定剤を含んでなり、ここで酸不安定性薬物はpH 3において分解することができる。
【００１６】
好ましくは、内部コアは不活性砂糖球である。好ましくは、内部コアは約850〜約1,000ミクロンの直径を有する。選択的に、約2:1〜2.5:0.5の重量比で約400〜約500ミクロンのより大きい不活性砂糖球を約250〜約350ミクロンのより小さい不活性砂糖球と混合して、不活性不活性砂糖球混合物を形成し、そして不活性砂糖球混合物からの不活性砂糖球を本発明の他の特定の態様において内部コアとして使用することができる。
【００１７】
好ましくは、工程a) における水性懸濁液はヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび/または特別微細タルクをさらに含んでなる。好ましくは、アミンは工程a) において水性懸濁液中の水性アミン溶液として存在する。好ましくは、酸不安定性薬物は薬学的に活性な置換ベンズイミダゾール化合物、より好ましくはランソプラゾールであり、そしてアミンはアンモニアである。
【００１８】
より好ましくは、工程a) におけるアンモニアの量は工程a) において使用する水性懸濁液の約0.005%〜約0.3% (w/w) 、好ましくは約0.005%〜約0.03% (w/w) を構成し、ここで水性懸濁液の重量は酸不安定性薬物、水、アンモニアおよび任意のヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび特別微細タルクを包含するが、それは内部コアの重量を排除する。さらにより好ましくは、約30% (v/v) の水性アンモニア溶液を工程a) における水性懸濁液に添加して、工程a) において必要な量のアンモニアを得る。例えば、約0.02%〜約0.1% (w/w) の30% (v/v) の水性アンモニア溶液を工程a) における水性懸濁液に添加することができる。
【００１９】
好ましくは、特別微細タルクおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含んでなる分散液で被覆することによって、第1中間被膜を層状化する。
好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび炭酸マグネシウムを含んでなる分散液で被覆することによって、第2中間被膜を層状化する。
【００２０】
好ましくは、特別微細タルク、二酸化チタン、コハク酸トリエチルおよびメタクリル酸コポリマーを含んでなる分散液で被覆することによって、外側腸溶層を層状化する。種々のメタクリル酸コポリマーを使用することができ、そしてそれらは下記のものを包含する: メタクリル酸コポリマーA型 (Eudragit（登録商標） L-100) 、メタクリル酸コポリマーB型 (Eudragit（登録商標） S-100) 、メタクリル酸コポリマーC型 (Eudragit（登録商標） L 30D55、Eudragit（登録商標） L-100-55) 、メタクリル酸メタクリル酸メチルおよびメタクリル酸メチルのコポリマー (Eudragit（登録商標） FS) 。
【００２１】
本発明の安定な医薬組成物中の酸不安定性薬物、例えば、薬学的に活性な置換ベンズイミダゾール化合物は、約35ミクロンより小さい第90体積百分位粒度および0.5 m2/gより大きい比表面積を有する粒子の形態であることが好ましい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
発明の詳細な説明
本発明は、酸不安定性薬物とアルカリ性安定剤を含有する第2中間被膜との間に物理的接触が存在しない、酸不安定性薬物、例えば、薬学的に活性な置換ベンズイミダゾール化合物を含んでなる安定な医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、すぐれた長期の安定性を有する。
【００２３】
この出願において、用語 「酸不安定性薬物」 は、pH 3において分解する薬物、薬剤または活性な薬学的成分 (API) を意味する。 「酸不安定性薬物」 の例は、スタチン (例えば、プラバスタチン、フルバスタチンおよびアトルバスタチン) 、抗生物質 (例えば、ペニシリンG、アンピシリン、ストレプトマイシン、クラリトロマイシンおよびアジトロマイシン) 、ジデオキシイノシン (ddIまたはジダノシン) 、ジデオキシアデノシン (ddA) 、ジデオキシシトシン (ddC) 、ジゴキシン、パンクレアチン、ブプロピオンおよびそれらの薬学上許容される塩、例えば、ブプロピオンHClを包含する。
【００２４】
本明細書において使用するとき、用語 「薬学的に活性な置換ベンズイミダゾール化合物」 は、薬学的に活性な置換2-(2-ピリジルメチル)スルフィニル-1H-ベンズイミダゾール化合物 (例えば、ランソプラゾール、オメプラゾール、ヒドロキシオメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、エソメプラゾール、ペルプラゾール、パリプラゾールおよびテナプラゾール) および置換2-(2-フェニルメチル)スルフィニル-1H-ベンズイミダゾール化合物 (例えば、レミノプラゾール) を意味する。用語 「薬学的に活性な」 は、置換ベンズイミダゾール化合物が被検者の体に投与された後、薬学的活性を有することを意味し、それゆえ 「薬学的に活性な置換ベンズイミダゾール化合物」 は直接またはある種の活性化機構、例えば、加水分解を介して薬学的に活性な物質を生ずる薬学的活性を有する置換ベンズイミダゾール化合物を包含する。
【００２５】
本発明によれば、本発明の安定な医薬組成物は特定した貯蔵条件下に満足すべき安定性を示す。この組成物の安定性は、製剤産業の標準規格に従い、40℃および75%の相対湿度の加速された条件下に3ヶ月間維持される。用語 「安定性」 は、40℃および75%の相対湿度の加速された条件下に3ヶ月間貯蔵した後、医薬組成物中の酸不安定性薬物の少なくとも90%、好ましくは少なくとも95%、より好ましくは少なくとも98%、最も好ましくは少なくとも99%が残留することを意味する。
【００２６】
本発明の安定な医薬組成物は、約2%〜約30% ( w/w、酸不安定性薬物で被覆された内部コアの全重量に基づいて) の量で酸不安定性薬物または酸不安定性活性薬学的成分 (API) を含有することができる。好ましくは、酸不安定性薬物の重量は、酸不安定性薬物で被覆された内部コアの全重量の約6%〜約16%である。別の態様において、酸不安定性薬物の重量は、好ましくは酸不安定性薬物で被覆された内部コアの全重量の約18%〜約25%である。酸不安定性薬物は薬学的に活性な置換ベンズイミダゾール化合物を包含するが、これに限定されない。好ましくは、薬学的に活性な置換ベンズイミダゾール化合物はランソプラゾールである。
【００２７】
酸不安定性薬物を含んでなる医薬組成物
(1)  酸不安定性薬物、例えば、薬学的に活性な置換ベンズイミダゾール化合物を含有する内部コア
内部コアは不活性ノンパレイユ (例えば、砂糖球) 球から構成されることが好ましい。不活性ノンパレイユ球は、砂糖球、微結晶質セルロース球、ガラスビーズおよび粗大等級二酸化ケイ素コアにより例示されるが、これらに限定されない。不活性球は酸不安定性薬物を含有する内部コアの約45%〜約90% (w/w) である。不活性球は約250〜約1,200ミクロンの直径を有する; 好ましくは、不活性球は約850〜約1,000ミクロンの直径を有する。選択的に、本発明の他の好ましい態様において、約2:1〜2.5:0.5の重量比で約400〜約500ミクロンの不活性砂糖球を約250〜約350ミクロンの不活性砂糖球と混合して、不活性不活性砂糖球混合物を形成し、そして不活性砂糖球混合物からの不活性砂糖球を内部コアとして使用する。
【００２８】
酸不安定性薬物を含んでなる水性懸濁液で内部コアを被覆する。被覆プロセスは 「ウルスター(Wurster)」 型カラムを装備した流動床装置 (すなわち、底部スプレー技術) により例示される。水性懸濁液は下記成分を含んでなる: 1) 酸不安定性薬物で被覆された内部コアの約4%〜約30% (w/w) の量の酸不安定性薬物、2) 酸不安定性薬物で被覆された内部コアの約2%〜約16% (w/w) の量の結合剤ポリマー、および3) 酸不安定性薬物で被覆された内部コアの約2%〜約18% (w/w) の量の粘着防止剤。
【００２９】
好ましくは、内部コアを被覆する酸不安定性薬物の層に少量のアンモニア溶液 (約30 % v/vの濃度) を添加して、酸不安定性薬物にアルカリ性環境を付与する。アンモニアは被覆プロセス間に高度に揮発性であるので、最終医薬組成物はアンモニア残留物を含有しない。
【００３０】
好ましくは、酸不安定性薬物は、薬学的に活性な置換ベンズイミダゾール化合物、例えば、ランソプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、パリプラゾール、ペルプラゾール、エソメプラゾール、ヒドロキシオメプラゾール、テナトプラゾールまたはレミノプラゾールである。より好ましくは、酸不安定性薬物はランソプラゾールである。
【００３１】
より好ましくは、結合剤ポリマーは1種または2種以上の (すなわち、混合物) のヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリビニルアルコールから構成される。より好ましくは、粘着防止剤は1種または2種以上の (すなわち、混合物) のタルク、モノグリセリド、ジグリセリドおよびステアリン酸マグネシウムから構成される。
【００３２】
(2)  第1中間被膜
第1中間被膜は、アルカリ性安定剤ならびに酸不安定性薬物、例えば、薬学的に活性な置換ベンズイミダゾール化合物を欠如する。その代わりに、第1中間層は不活性ポリマーおよび粘着防止剤を含んでなる。好ましくは、不活性ポリマーは1種または2種以上の (すなわち、混合物) の結合剤から構成される。結合剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリビニルアルコールにより例示される。
【００３３】
結合剤の追加の例は下記のものを包含するが、これらに限定されない: ポリビニルピロリドン、デンプン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、スクロース溶液およびデキシトロース溶液。粘着防止剤はタルク、モノグリセリド、ジグリセリドおよびステアリン酸マグネシウムにより例示されるが、これらに限定されない。追加の粘着防止剤は、二酸化ケイ素および金属ステアリン酸塩を包含するが、これらに限定されない。
【００３４】
結合剤は水性または水-アルコール性懸濁液から噴霧される。好ましくは、結合剤は第1中間層の約20%〜約85% (w/w) である。より好ましくは、結合剤は第1中間被膜の約30%〜約60% (w/w) である。好ましくは、粘着防止剤は第1中間被膜の約15%〜約80% (w/w) である。より好ましくは、粘着防止剤は第1中間被膜の約40%〜約70% (w/w) である。
【００３５】
(3)  第2中間被膜
第2中間被膜は湿気バリヤーとして、特に酸不安定性薬物を含有する内部コアと外側腸溶層との間の緩衝化層として機能する。第2中間被膜は、不活性ポリマーとアルカリ性安定剤とを含んでなる。
【００３６】
好ましくは、不活性ポリマーは1種または2種以上の (すなわち、混合物) の結合剤から構成される。結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリビニルアルコールにより例示される。
結合剤の追加の例は、ポリビニルピロリドン、デンプン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、スクロースおよびデキシトロース溶液を包含するが、これらに限定されない。
【００３７】
好ましくは、アルカリ性安定剤は1種または2種以上の (すなわち、混合物) のアルカリ性安定剤から構成され、これらの安定剤は下記のものを包含するが、これらに限定されない: 炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化ナトリウムおよび有機塩基、例えば、TRIS (a.k.a. THAM a.k.a. トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、 (CH2OH)3CNH2) およびメグルミン(1-デオキシ-1-(メチルアミノ)-D-グルシトール) 。第2中間被膜は、必要な成分を含有する水性または水-アルコール性懸濁液を噴霧することによって形成することができる。
【００３８】
アルカリ性安定剤の追加の例は下記のものを包含するが、これらに限定されない: 水酸化マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム、水酸化アルミニウムマグネシウム、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウム。
【００３９】
好ましくは、第2中間被膜内の不活性ポリマーは第2中間被膜の約10%〜約70% (w/w) である。より好ましくは、第2中間被膜内の不活性ポリマーは第2中間被膜の約35%〜約55% (w/w) である。好ましくは、アルカリ性安定剤は第2中間被膜の約30%〜約90% (w/w) である。より好ましくは、アルカリ性安定剤は第2中間被膜の約45%〜約65% (w/w) である。
【００４０】
好ましくは、第1中間被膜の量および第2中間被膜の量は、独立して、酸不安定性薬物で被覆された内部コアの約2%〜約20% (w/w) である。
【００４１】
(4)  腸溶層
通常、腸溶層は腸溶性を有するポリマーを含んでなる。腸溶層中の腸溶性ポリマーは、メタクリル酸コポリマー、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースにより例示される。種々のメタクリル酸コポリマーを使用することができ、そしてそれらは下記のものを包含する: メタクリル酸コポリマーA型 (Eudragit（登録商標） L-100) 、メタクリル酸コポリマーB型 (Eudragit（登録商標） S-100) 、メタクリル酸コポリマーC型 (Eudragit（登録商標） L 30D55、Eudragit（登録商標） L-100-55) 、メタクリル酸メタクリル酸メチルおよびメタクリル酸メチルのコポリマー (Eudragit（登録商標） FS) およびそれらの混合物、例えば、約3:1〜約2:1の重量比のEudragit（登録商標） L-100-55とEudragit（登録商標） S-100との混合物、または約3:1〜約5:1の重量比のEudragit（登録商標） L 30D55とEudragit（登録商標） FSとの混合物。
【００４２】
腸溶層は、他の物質、例えば、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、酢酸トリメリト酸セルロース、セラックおよび/またはゼインをさらに含んでなる。
必要に応じて、腸溶層は、粘着防止剤、例えば、タルクまたはグリセリルモノステアレート; 可塑剤、例えば、コハク酸トリエチルまたはポリエチレングリコール; および顔料、例えば、二酸化チタンまたは酸化第二鉄をさらに含んでなる。
【００４３】
腸溶層は、1種または2種以上の可塑剤を含んでなることができ、このような可塑剤は下記のものを包含するが、これらに限定されない: コハク酸アセチルトリエチル、コハク酸アセチルトリブチル、アセチル化モノグリセリド、グリセリン、トリアセチン、プロピレングリコール、フタレートエステル (例えば、ジエチルフタレート、ジブチルフタレート) 、ヒマシ油、ソルビトールおよびジブチルセケート。
【００４４】
好ましくは、腸溶層は本発明の安定な医薬組成物の約5%〜約65% (w/w) を構成する。好ましくは、腸溶性ポリマーは腸溶層の約50%〜約80% (w/w) を構成する。
好ましくは、粘着防止剤は腸溶層の約10%〜約60% (w/w) を構成する。好ましくは、可塑剤は腸溶層の約5%〜約20% (w/w) を構成する。好ましくは、顔料は腸溶層の約0.5%〜約10% (w/w) を構成する。
本発明の安定な医薬組成物は、1または2以上の腸溶層、シール被膜、薄膜コーティング、バリヤー被膜、圧縮被膜、高速崩壊被膜または酵素分解性被膜で被覆することができる。多数の被膜を必要な性能のために適用することができる。
【００４５】
さらに、本発明の安定な医薬組成物は、即時放出、脈動放出、調節放出、延長放出、遅延放出、ターゲテッド放出、同期放出またはターゲテッド遅延放出のために設計することができる。放出/吸収調節のために、活性成分を含むか、あるいは含まない、種々の成分型およびレベルまたは厚さの被膜から固体状担体を構成することができる。このような多様な固体状担体を投与形態に配合して、必要な性能を達成することができる。これらの用語は、この分野において知られている。さらに、投与形態の放出プロファイルは、多粒状組成物、被覆された多粒状組成物、イオン交換樹脂に基づく組成物、浸透に基づく組成物または生物分解性ポリマーの組成物により実行することができる。
【００４６】
理論により拘束されたくないが、放出は好適な拡散、溶解、侵食、イオン交換、浸透またはそれらの組合わせにより遂げることができると考えられる。
本発明の安定な医薬組成物をカプセル剤として配合するとき、カプセル剤は硬質ゼラチンカプセル剤、デンプンカプセル剤またはセルロースカプセル剤であることができる。カプセル剤に限定されないが、このような投与形態は、例えば、シール被膜、腸溶性被膜、延長放出性被膜またはターゲテッド延長放出性被膜でさらに被覆することができる。これらを種々の被膜はこの分野において知られている。
【００４７】
本発明の安定な医薬組成物の態様の1つにおいて、酸不安定性薬物は約35ミクロンより小さい第90体積百分位粒度および0.5 m2/gより大きい比表面積を有する粒子の形態である。
【００４８】
医薬組成物の製造: 被覆プロセス
被覆プロセスは 「ウルスター(Wurster)」 型カラムを装備した流動床装置 (すなわち、底部スプレー技術) を使用する下記の工程により例示される。内部コアの砂糖球は、酸不安定性薬物で被覆された内部コアの約45〜約90% (w/w) を構成することが好ましい。好ましくは、砂糖球は約250〜約1,200の直径を有する。選択的に、本発明の他の好ましい態様において、約2:1〜2.5:0.5の重量比で約400〜約500ミクロンの不活性砂糖球を約250〜約350ミクロンの不活性砂糖球と混合して、不活性不活性砂糖球混合物を形成し、そして不活性砂糖球混合物からの不活性砂糖球を内部コアとして使用する。
【００４９】
内部コアを水性懸濁液で被覆する。水性懸濁液は下記成分を含んでなる: a) 酸不安定性薬物で被覆された内部コアの全重量の約4%〜約30% (w/w) の量の酸不安定性薬物、例えば、薬学的に活性な置換ベンズイミダゾール化合物、b) 酸不安定性薬物で被覆された内部コアの全重量の約2%〜約16% (w/w) の量の結合剤ポリマーおよびc) 酸不安定性薬物で被覆された内部コアの全重量の約2%〜約18% (w/w) の量の粘着防止剤。
【００５０】
流動床装置中でノンパレイユコアを薬物層で被覆するプロセスは、ことに大規模で作業するとき、非常に時間がかかることが知られている。プロセシング間に薬物層に少量の強い水性アンモニア溶液 (ここで強い水性アンモニア溶液は約20%〜約40%、好ましくは30%、v/v) を添加すると、活性成分にアルカリ性環境が付与されることが見出された。添加されたアンモニアは水性状態のランソプラゾールの安定性を増強し、これにより噴霧プロセスを30時間まで続けることができた。アンモニアは揮発性であることが知られており、被覆プロセス間に蒸発するので、最終の安定な医薬組成物中に存在しない。したがって、アルカリ性化剤が最終の噴霧された層中に存在しないとき、その層が噴霧され、薬物が乾燥状態で堆積され、その安定性を増強するまで、酸不安定性薬物を含んでなる水性懸濁液は一時的に安定でなくてはならない。
【００５１】
流動床被覆技術により高い薬物効力を得るために、0.5 m2/gより大きい比表面積および約35ミクロンより小さい第90体積百分位粒度を有する活性薬学的成分 (API) 粒子を使用することが好ましい。 「比表面積」 は1 gの所定物質の粒子内に含有される全粒子表面 (m2で表す) であり、そして 「第90体積百分位」 は測定した試料体積の90%が位置する粒子の直径として定義される。
【００５２】
また、本発明は、有効量の本発明の安定な医薬組成物を疾患に苦しむ被検者、治療を必要とする被検者に投与することを含んでなり、ここで安定な医薬組成物中の酸不安定性薬物はランソプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、ヒドロキシオメプラゾール、エソメプラゾール、パリプラゾール、ペルプラゾール、テナプラゾール、レミノプラゾールおよびそれらの薬学上許容される塩から成る群から選択される、胃または十二指腸の潰瘍、重症浸蝕性食道炎、ゾリンジャー-エリソン症候群、胃食道反射およびH. pylori感染から成る群から選択される疾患を治療する方法を提供する。
【００５３】
また、本発明は、酸不安定性薬物で被覆された内部コアを含んでなり、ここで酸不安定性薬物がpH 3において分解することができ、そして酸不安定性薬物が約35ミクロンより小さい第90体積百分位粒度および0.5 m2/gより大きい比表面積を有する粒子の形態である、酸不安定性薬物の医薬組成物に関する。酸不安定性薬物の例は、前述の安定な医薬組成物について与えた例を包含し、ランソプラゾールおよびその薬学上許容される塩が好ましい。本発明は、また、酸不安定性薬物の医薬組成物を製造する方法を提供し、ここで工程は前述したように安定な医薬組成物の内部コアを酸不安定性薬物で被覆する工程である。
【実施例】
【００５４】
下記の非限定的実施例をさらに参照することによって、本発明を説明する。
実施例１．
A.   薬物層 (薬学的に活性な置換ベンズイミダゾール化合物で被覆された内部コア) 
薬物層の被覆懸濁液
3.3 kgのヒドロキシプロピルメチルセルロースNF 6 cpsを47.3 kgの精製水中に分散させた。40 gの強いアンモニア溶液 (30%、v/v) を添加した。3.3 kgの特別微細タルクを添加し、この溶液を攪拌した。6.6 kgのランソプラゾールを添加し、懸濁液が均質となるまで攪拌した。均質懸濁液を一夜脱気した。
39.6 kgの砂糖球 (850〜1,000ミクロン) を流動床装置の中に導入し、前述の懸濁液を球上に噴霧した。次いで球を乾燥し、14メッシュの篩および30メッシュの篩の両方に通して篩にかけ、さらに被覆するために流動床装置中に再び入れた。
【００５５】
B.   サブ-コートI (第1中間被膜) 
サブ-コートIの被覆懸濁液
0.8 kgのヒドロキシプロピルメチルセルロースNF 6 cpsを9.2 kgの精製水中に分散させた。1.17 kgの特別微細タルクを2.25 kgの精製水中に均質化した。均質化タルク懸濁液をヒドロキシプロピルメチルセルロース分散液に添加し、攪拌した。このサブ-コート懸濁液を48 kgの薬物層状化ペレット、すなわち、工程Aからのランソプラゾール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび特別微細タルクで被覆した内部コア上に噴霧した。次いで球を乾燥し、14メッシュの篩および30メッシュの篩の両方に通して篩にかけ、さらに被覆するために流動床装置中に再び入れた。
【００５６】
C.   サブ-コートII (第2中間被膜) 
サブ-コートIIの被覆懸濁液
1.5 kgのヒドロキシプロピルメチルセルロースNF 6 cpsを32.4 kgの精製水中に分散させた。2.25 kgの炭酸マグネシウムを添加し、均質懸濁液が得られるまで攪拌した。
このサブ-コート懸濁液を工程Bからの47.5 kgの2層状化ペレット上の噴霧した。次いで球を乾燥し、14メッシュの篩および30メッシュの篩の両方に通して篩にかけ、さらに被覆するために流動床装置中に再び入れた。
【００５７】
D.   腸溶層
腸溶性被覆分散液
2.43 kgの特別微細タルク、0.27 kgの二酸化チタンおよび0.54 kgのコハク酸トリエチルを22.75 kgの精製水中に分散させた。19.2 kgのメタクリル酸コポリマー分散液を添加し、攪拌した。
腸溶性被覆分散液を工程Cからの48.6 kgの球上に噴霧した。次いで球を乾燥し、14メッシュの篩および30メッシュの篩の両方に通して篩にかけ、硬質ゼラチンカプセル中に充填した。
【００５８】
実施例２．
比較のための参照 (コア内のアルカリ性安定剤)
A.   薬物層 (薬学的に活性な置換ベンズイミダゾール化合物で被覆された内部コア)
薬物層の被覆懸濁液
3.9 kgのヒドロキシプロピルメチルセルロースNF 6 cpsを50.9 kgの精製水中に分散させた。40 gの強いアンモニア溶液 (30%、v/v) を添加した。4.46 kgの炭酸マグネシウム (MgCO3) を添加し、攪拌した。5.89 kgのランソプラゾールを添加し、懸濁液が均質となるまで攪拌した。均質懸濁液を一夜脱気した。
35.1 kgの砂糖球 (850〜1,000ミクロン) を流動床装置の中に導入し、前述の懸濁液を球上に噴霧した。次いで球を乾燥し、14メッシュの篩および30メッシュの篩の両方に通して篩にかけ、さらに被覆するために流動床装置中に再び入れた。
【００５９】
B.   腸溶性コーティング
腸溶性コーティング分散液
3.15 kgの特別微細タルク、0.35 kgの二酸化チタンおよび0.7 kgのコハク酸トリエチルを29.57 kgの精製水中に分散させた。25.08 kgのメタクリル酸コポリマー分散液を添加し、攪拌した。
腸溶性コーティング分散液を前の工程からの44.28 kgの球上に噴霧した。次いで球を乾燥し、14メッシュの篩および30メッシュの篩の両方に通して篩にかけ、さらに被覆するために流動床装置中に再び入れた。
【００６０】
実施例３．
A.   薬物層 (薬学的に活性な置換ベンズイミダゾール化合物で被覆された内部コア) 
薬物層の被覆懸濁液
0.21 kgのヒドロキシプロピルメチルセルロースNF 6 cpsを3.0 kgの精製水中に分散させた。4 gの強いアンモニア溶液 (30%、v/v) を添加した。0.21 kgの特別微細タルクを添加し、この溶液を攪拌した。0.55 kgのランソプラゾールを添加し、懸濁液が均質となるまで攪拌した。均質懸濁液を一夜脱気した。
【００６１】
0.65 kgの砂糖球 (250〜350ミクロン) および0.33 kgの砂糖球 (400〜500ミクロン) を流動床装置の中に導入し、前述の懸濁液を球上に噴霧した。次いで球を乾燥し、60メッシュの篩および30メッシュの篩の両方に通して篩にかけ、さらに被覆するために流動床装置中に再び入れた。
【００６２】
B.   サブ-コートI (第1中間被膜)
サブ-コートIの被覆懸濁液
0.084 kgのヒドロキシプロピルメチルセルロースNF 6 cpsを0.87 kgの精製水中に分散させた。0.13 kgの特別微細タルクを添加し、攪拌した。このサブ-コート懸濁液を0.68 kgの薬物層状化ペレット、すなわち、工程Aからのランソプラゾール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび特別微細タルクで被覆した内部コア上に噴霧した。次いで球を乾燥し、60メッシュの篩および25メッシュの篩の両方に通して篩にかけ、さらに被覆するために流動床装置中に再び入れた。
【００６３】
C.   サブ-コートII (第2中間被膜)
サブ-コートIIの被覆懸濁液
0.21 kgのヒドロキシプロピルメチルセルロースNF 6 cpsを1.2 kgの精製水中に分散させた。0.21 kgの炭酸マグネシウムを添加し、均質懸濁液が得られるまで攪拌した。
このサブ-コート懸濁液を工程Bからの1.87 kgの2層状化ペレット上の噴霧した。次いで球を乾燥し、60メッシュの篩および25メッシュの篩の両方に通して篩にかけ、さらに被覆するために流動床装置中に再び入れた。
【００６４】
D. 腸溶層
腸溶性被覆分散液
0.078 kgの特別微細タルク、0.016 kgの二酸化チタンおよび0.02 kgのコハク酸トリエチルを0.55 kgのアセトンUSPおよび0.37 kgのイソプロピルアルコールNF中に分散させた。0.22 kgのメタクリル酸コポリマー (Eudragit（登録商標） L-100-55) を0.97 kgのアセトンUSPと0.65 kgのイソプロピルアルコールNFとの混合物中に溶解した。この分散液をメタクリル酸コポリマー溶液に添加し、攪拌した。
腸溶性被覆分散液を工程Cからの0.63 kgの球上に噴霧した。次いで球を乾燥し、60メッシュの篩および20メッシュの篩の両方に通して篩にかけ、硬質ゼラチンカプセル中に充填するか、あるいは錠剤化のためのさらに加工した。
【００６５】
実施例４．
A.   薬物層 (薬学的に活性な置換ベンズイミダゾール化合物で被覆された内部コア)
薬物層の被覆懸濁液
0.21 kgのヒドロキシプロピルメチルセルロースNF 6 cpsを3.0 kgの精製水中に分散させた。4 gの強いアンモニア溶液 (30%、v/v) を添加した。0.21 kgの特別微細タルクを添加し、この溶液を攪拌した。0.55 kgのランソプラゾールを添加し、懸濁液が均質となるまで攪拌した。均質懸濁液を一夜脱気した。
【００６６】
0.65 kgの砂糖球 (250〜350ミクロン) および0.33 kgの砂糖球 (400〜500ミクロン) を流動床装置の中に導入し、前述の懸濁液を球上に噴霧した。次いで球を乾燥し、60メッシュの篩および30メッシュの篩の両方に通して篩にかけ、さらに被覆するために流動床装置中に再び入れた。
【００６７】
B.   サブ-コートI (第1中間被膜)
サブ-コートIの被覆懸濁液
0.084 kgのヒドロキシプロピルメチルセルロースNF 6 cpsを0.87 kgの精製水中に分散させた。0.13 kgの特別微細タルクを添加し、攪拌した。このサブ-コート懸濁液を0.68 kgの薬物層状化ペレット、すなわち、工程Aからのランソプラゾール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび特別微細タルクで被覆した内部コア上に噴霧した。次いで球を乾燥し、60メッシュの篩および25メッシュの篩の両方に通して篩にかけ、さらに被覆するために流動床装置中に再び入れた。
【００６８】
C.   サブ-コートII (第2中間被膜)
サブ-コートIIの被覆懸濁液
0.21 kgのヒドロキシプロピルメチルセルロースNF 6 cpsを1.2 kgの精製水中に分散させた。0.21 kgの炭酸マグネシウムを添加し、均質懸濁液が得られるまで攪拌した。
このサブ-コート懸濁液を工程Bからの1.87 kgの2層状化ペレット上の噴霧した。次いで球を乾燥し、60メッシュの篩および25メッシュの篩の両方に通して篩にかけ、さらに被覆するために流動床装置中に再び入れた。
【００６９】
D. 腸溶層
腸溶性被覆分散液
0.09 kgの特別微細タルク、0.007 kgの二酸化チタンおよび0.003 kgのコハク酸トリエチルを1.5 kgの精製水USP中に分散させた。1.17 kgのメタクリル酸コポリマー (Eudragit（登録商標） L-30 D-55) および0.3 kgのメタクリル酸メタクリル酸メチルおよびメタクリル酸メチルのコポリマー (Eudragit（登録商標） L-30D) を混合した。この分散液をポリマー分散液の混合物に添加し、攪拌した。
腸溶性被覆分散液を工程Cからの0.63 kgの球上に噴霧した。次いで球を乾燥し、60メッシュの篩および20メッシュの篩の両方に通して篩にかけ、硬質ゼラチンカプセル中に充填するか、あるいは錠剤化のためのさらに加工した。
【００７０】
実施例５．
A.   薬物層 (薬学的に活性な置換ベンズイミダゾール化合物で被覆された内部コア) 
薬物層の被覆懸濁液
0.21 kgのヒドロキシプロピルメチルセルロースNF 6 cpsを3.0 kgの精製水中に分散させた。4 gの強いアンモニア溶液 (30%、v/v) を添加した。0.21 kgの特別微細タルクを添加し、この分散液を攪拌した。0.55 kgのランソプラゾールを添加し、懸濁液が均質となるまで攪拌した。均質懸濁液を一夜脱気した。
【００７１】
0.65 kgの砂糖球 (250〜350ミクロン) および0.33 kgの砂糖球 (400〜500ミクロン) を流動床装置の中に導入し、前述の懸濁液を球上に噴霧した。次いで球を乾燥し、60メッシュの篩および30メッシュの篩の両方に通して篩にかけ、さらに被覆するために流動床装置中に再び入れた。
【００７２】
B.   サブ-コートI (第1中間被膜)
サブ-コートIの被覆懸濁液
0.084 kgのヒドロキシプロピルメチルセルロースNF 6 cpsを0.87 kgの精製水中に分散させた。0.13 kgの特別微細タルクを添加し、攪拌した。このサブ-コート懸濁液を0.68 kgの薬物層状化ペレット、すなわち、工程Aからのランソプラゾール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび特別微細タルクで被覆した内部コア上に噴霧した。次いで球を乾燥し、60メッシュの篩および25メッシュの篩の両方に通して篩にかけ、さらに被覆するために流動床装置中に再び入れた。
【００７３】
C.   サブ-コートII (第2中間被膜)
サブ-コートIIの被覆懸濁液
0.21 kgのヒドロキシプロピルメチルセルロースNF 6 cpsを1.2 kgの精製水中に分散させた。0.21 kgの炭酸マグネシウムを添加し、均質懸濁液が得られるまで攪拌した。
【００７４】
D. 腸溶層
腸溶性被覆分散液
0.076 kgの特別微細タルク、0.007 kgの二酸化チタンおよび0.022 kgのコハク酸トリエチルを0.67 kgのアルコール95% USP中に分散させた。0.14 kgのメタクリル酸コポリマー (Eudragit（登録商標） L-100-55) を1.44 kgのアルコール95% USP中に溶解した。0.058 kgのメタクリル酸コポリマーB型 (Eudragit（登録商標） S-100) を0.72 kgのアルコール95% USP中に溶解した。この分散液をポリマー溶液の混合物に添加し、攪拌した。
腸溶性被覆分散液を工程Cからの0.63 kgの球上に噴霧した。次いで球を乾燥し、60メッシュの篩および20メッシュの篩の両方に通して篩にかけ、硬質ゼラチンカプセル中に充填するか、あるいは錠剤化のためのさらに加工した。
【００７５】
最終医薬処方物の安定性
最終ペレットをゼラチンカプセル中に充填し、下記の充填サイズの高密度ポリプロピレン (HDPE) びん中で貯蔵した: 30カップ (40 ccのびん) 、100カップ (150 ccのびん) および1,000カップ (1,500 ccのびん) 。
これらの包装型を40℃および75%の相対湿度の加速された条件下に貯蔵した。処方物の結果を表1に要約する。
【００７６】
【表１】
2007526319.tif 000003
【００７７】
表1は酸不安定性ベンズイミダゾールの近傍にアルカリ性反応性化合物を含有する処方物を超えた、本発明の安定な医薬組成物のよりすぐれた安定性を証明する。
25℃および60%の相対湿度、または30℃および60%の相対湿度において貯蔵した本発明の安定な医薬組成物の長期間における安定性の研究の結果を、それぞれ、表2および表3に要約する。
【００７８】
【表２】
2007526319.tif 000004
【００７９】
【表３】
2007526319.tif 000005
【００８０】
薬物層被覆分散液の安定性
薬物層被覆分散液の調製:
ヒドロキシプロピルメチルセルロースを精製水中に分散させ、強いアンモニア溶液 (30%、v/v) を添加した。次いで特別微細タルクを添加し、この懸濁液を均質になるまで攪拌した。ランソプラゾールを添加し、この懸濁液を均質になるまで攪拌した。この均質懸濁液を一夜脱気した。懸濁液の試料を調製プロセスの終わり (時間0) および10、20および30時間後に採取した。
【００８１】
薬物効力: イン-ハウスランソプラゾールモノグラフのアッセイ測定法に対応するHPLCにより、懸濁液の薬物効力を測定した。
HPLC決定: クロマトグラフィー系カラムおよび包装: C18 (2); 移動相: 水:アセトニトリル:トリエチルアミン 60:40:1 (v/v/v) pH 7.0±0.05に調節、285 nmにおけるUV。
表4における結果は発見を要約し、そして30時間にわたる薬物層被覆分散液の安定性を証明する。
【００８２】
【表４】
2007526319.tif 000006
【００８３】
薬物効力、粒度および比表面積
本発明は、改良された薬物層状化プロセスを提供する。活性薬学的成分 (API) の粒度および比表面積は薬物層状化プロセスに影響を与えることが発見された。
マルベルンサイザー (Malvernsizer) Sは、粒度の測定に粒子の体積を使用する。非球形および不規則的粒子について、検査する粒子に対して同等である想像上の球の直径を計算し、分布を誘導する。結果を標準 「百分位」 の読みとして表す: D (0.5) 、D (0.1) およびD (0.9) 。
【００８４】
流動床被覆技術に従い実行される、薬物層状化プロセスは、低い薬物効力 (アッセイ) を生ずることがあることは当業者に知られている。低い薬物効力は、API溶液/溶液が基質に到達または付着する前におけるAPI溶液/溶液の 「噴霧乾燥」 の現象および/または層状化プロセス間の薬物 (API) 被覆球の磨耗の起こりうる組合わされた作用のためであることがある。
【００８５】
約35ミクロンより小さい公称直径を有するランソプラゾール粒子を使用して、このような平均粒度が薬物層状化収率を改良されることが発見された (アッセイ) 。さらに、 「粒度」 による薬物またはAPI粒子の特性決定は高い薬物層状化効力を得ることを保証するためには不十分であることが発見された。API比表面積は等しく重要である。0.5 m2/gより小さい比表面積および約35ミクロンより小さい第90体積百分位粒度を有するランソプラゾール粒子は期待する高い効力を生じないことが発見された。
【００８６】
マルベルンレーザー回折マスターサイザー (Malvern Laser Diffraction Mastersizer) 計装モデルMastersizer Sにより、すべてのランソプラゾールバッチを測定した。マルベルンレーザー回折サイザーは、測定手段として液状媒質中の粒子からの光回折の原理を使用する。マスターサイザーSは、0.05〜900ミクロンの範囲の粒子について使用できる (レーザーλ= 633 nm) 。回折光図形 (He-Neレーザー) は粒度に依存する。レーザー回折像を測定し、フラウンホーファー (Frunhofer) またはミエ (Mie) の理論に基づいて粒度分布に対して補正する。ミエの理論は、粒子および分散媒質の光屈折率および粒子の屈折率の想像上の部分についての知識を前提条件とする。
【００８７】
レーザー回折計器マルベルン・マスターサイザー2000は下記の単位を有する: 液状媒質中の粒子の分散について貫流セルおよび液状媒質中の試料分散単位装置モデルDIF-2022 n、HydroμP、空気中の粒子の分散について乾式ディスペンサー、Scirroco 2000。薬物を軽質液状パラフィン中に分散させ、また、顕微鏡検評価を実行した。D (0.5) は、粒子試料中の粒子の、すべての粒子の全体積に基づいて、50%より大きい粒子の直径を意味する。また、この値は質量メジアン直径または体積メジアン直径と呼ぶ。
D (0.1) およびD (0.9) は、それぞれ、粒子試料体積の10%および90%以下が存在する粒子の直径である。
【００８８】
すべてのランソプラゾールのバッチをブルナヴェル (Brunaver) 、エメット (Emmett) およびテラー (Teller) (BET) 法により測定した。BET法は、減少した温度における固体表面に対する凝縮可能な気体の吸着に基づく。この方法により得られた表面積は個々の粒子または凝集物の表面上の空隙空間についての情報を提供する。BET表面の方程式は、単層気体吸着のラングムアー(Langmur) の反応速度論に基づく。BETはこの理論を多分子層吸着に拡張した。
【００８９】
器具の構成は、純粋な吸着物 (例えば、窒素またはクリプトン) を含有するジュワー、キャリヤーガス(ヘリウム) 供給、試料ホルダーおよび検出器から成る。試料ホルダーは気体を流れさせることができるか、あるいは試料を真空にすることができる。
【００９０】
窒素を吸着物として使用するマイクロメリチクス (Micromeritics) 加速表面積および多孔性器具ASAP 2000を使用した。約0.0005 m2/g (Kr) からの比表面積を測定することができる (上限は未知である) 。圧力範囲: 0〜950 mmHg。真空系: 2つの独立2段階機械的ポンプ; 1つは分析用および1つは脱気用。究極真空: 0.005 mmHg。窒素を分析気体として使用した。試料を真空中で温室の一夜維持し、次いで120℃に20分間加熱した。試料を1点BET法により測定した。
【００９１】
流動床技術、例えば、ウルスター(Wurster) カラム装備底部噴霧手順に従い、薬物層状化手順: ランソプラゾールを含有する懸濁液をノンパレイユ (砂糖球) 上に噴霧した。
ランソプラゾールUSPモノグラフに基づくイン-ハウス方法により、薬物効力 (アッセイ) を測定した。HPLC決定: クロマトグラフィー系カラムおよび包装: C18 (2); 移動相: 水:アセトニトリル:トリエチルアミン 60:40:1 (v/v/v) 、H3PO4でpH 7.0±0.05に調節、285 nmにおけるUV。
【００９２】
薬物層状化プロセス後に得られた薬物効力に対する粒度および比表面積の作用を、表5に要約する。35ミクロンより小さいD (0.9) を有する粒度は95.0%より大きい、よりすぐれた薬物効力を生ずることが示される。しかしながら、このルールは低い比表面積を有するロットを含まない (バッチNo. 6参照) 。
【００９３】
【表５】
2007526319.tif 000007
【００９４】
引用した刊行物の開示は、それらの全体において引用することによって本明細書の一部とされる。しかしながら、本発明の範囲は前述の特定の態様に限定されないことを理解すべきである。本発明は詳しく記載した以外の態様で実施することができ、なお本特許請求の範囲内に入る。
【国際調査報告】
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