(57)【要約】  式(I):で示される化合物、ならびにそれを含有する組成物および医薬、さらにそのような化合物、組成物、および医薬の製造方法および使用方法。そのようなベンゾイミダゾール誘導体は、不適切なI-カッパ-Bキナーゼ-3(IKK3)(I-カッパ-Bキナーゼイプシロン(IKKε)または誘導性I-カッパBキナーゼ(IKKi)としても知られる)活性に関連する疾患の治療に有用である可能性がある。【化１】2007522142.tif 000058
2007522142.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2007522142.tif 000050
〔式中、
nは、0、1、2、3、または4であり；
同一であっても異なっていてもよい各R1は、独立して、H、ハロゲン、または(X)a(Y)bZ基を表し；
Xは、-O-または-CONH-を表し；
aは、0または1であり；
Yは、-C1〜6アルキレン-を表し；
bは、0または1であり；
Zは、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C5〜7ヘテロシクリル、C1〜6アルコキシアルキル、C1〜6ハロアルコキシアルキルを表し；
R2は、-(X1)C(Y1)dZ1基
{ここで、
X1は、-C1〜12アルキレン-を表し；
cは、0または1であり；
Y1は、-O-を表し；
dは、0または1であり；
Z1は、H、アリールまたはヘテロアリール(それぞれ5〜14個の環原子を含有する)、C5〜7ヘテロシクリル、C5〜7シクロアルキル、C5〜7シクロアルケニルを表し(これらのアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、それぞれ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、SO2R3、C1〜6ヒドロキシアルキルから独立して選択される1個以上の置換基により場合により置換されていてもよい)；
R3は、HまたはC1〜6アルキルを表す}
を表す〕
で示される化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能性誘導体。ただし、前提条件として、この化合物は、
5-(1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-3-{(2-メチルフェニル)オキシ]チオフェン-2-カルボニトリル
【化２】
2007522142.tif 000051
でもなければ、5-(5,6-ビスメトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-3-{(2-トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}チオフェン-2-カルボニトリル
【化３】
2007522142.tif 000052
でもないものとする。
【請求項２】
nが1または2である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
nが2である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
一方のR1が-OCH3である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
両方のR1が-OCH3である、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
各R1が環の5位および6位の-OCH3である、請求項６に記載の化合物。
【請求項７】
cが1である、請求項１〜７に記載の化合物。
【請求項８】
X1がC1〜6アルケニルである、請求項1〜7に記載の化合物。
【請求項９】
Z1が、アリールまたはヘテロアリール(それぞれ、ハロゲン、CF3 CH2OH、SO2CH3、CH3、OCH3から独立して選択される1個以上の置換基により場合により置換されていてもよい)である、請求項１〜８に記載の化合物。
【請求項１０】
【表１】
2007522142.tif 000053
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能性誘導体。
【請求項１１】
治療上有効な量の請求項１もしくは２のいずれか1項に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能性誘導体と、製薬上許容される担体、希釈剤、および賦形剤のうちの1種以上とを含む、医薬組成物。
【請求項１２】
治療に使用するための、請求項１もしくは２のいずれかに記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能性誘導体。
【請求項１３】
哺乳動物における障害の治療方法であって、該障害が不適切なIKK3活性の少なくとも1つにより媒介され、該哺乳動物に治療上有効な量の式(Ia)
【化４】
2007522142.tif 000054
〔式中、
nは、0、1、2、3、または4であり；
同一であっても異なっていてもよい各R1は、独立して、H、ハロゲン、または(X)a(Y)bZ基を表し；
Xは、-O-または-CONH-を表し；
aは、0または1であり；
Yは、-C1〜6アルキレン-を表し；
bは、0または1であり；
Zは、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C5〜7ヘテロシクリル、C1〜6アルコキシアルキル、C1〜6ハロアルコキシアルキルを表し；
R2は、-(X1)C(Y1)dZ1基
{ここで、
X1は、-C1〜12アルキレン-を表し；
cは、0または1であり；
Y1は、-O-を表し；
dは、0または1であり；
Z1は、H、アリールまたはヘテロアリール(それぞれ5〜14個の環原子を含有する)、C5〜7ヘテロシクリル、C5〜7シクロアルキル、C5〜7シクロアルケニルを表し(これらのアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、それぞれ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、SO2R3、C1〜6ヒドロキシアルキルから独立して選択される1個以上の置換基により場合により置換されていてもよい)；
R3は、HまたはC1〜6アルキルを表す}
を表す〕
で示される化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能性誘導体を投与することを含む、上記方法。
【請求項１４】
不適切なIKK3活性により媒介される障害が、炎症性腸疾患、喘息、およびCOPD(慢性閉塞性肺疾患)；骨関節炎、骨粗鬆症、および繊維性疾患；皮膚病(乾癬、アトピー性皮膚炎、および紫外線(UV)起因性皮膚損傷を包含する)；自己免疫疾患(全身性エリテマトーデスを包含する)、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、組織および臓器の拒絶反応、アルツハイマー病、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、糖尿病、糸球体腎炎、癌(ホジキン病を包含する)、悪液質、感染および特定のウイルス感染に関連する炎症(後天性免疫不全症候群(AIDS)を包含する)、成人呼吸窮迫症候群、ならびに毛細血管拡張性運動失調症である、請求項５に記載の方法。
【請求項１５】
式(Ia)で示される化合物が、
【表２】
2007522142.tif 000055
またはそれらの塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能性誘導体、
から選択される、請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項１６】
不適切なIKK3活性により媒介される障害の治療に使用するための医薬の製造における、式(Ia)
【化５】
2007522142.tif 000056
〔式中、
nは、0、1、2、3、または4であり；
同一であっても異なっていてもよい各R1は、独立して、H、ハロゲン、または(X)a(Y)bZ基を表し；
Xは、-O-または-CONH-を表し；
aは、0または1であり；
Yは、-C1〜6アルキレン-を表し；
bは、0または1であり；
Zは、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C5〜7ヘテロシクリル、C1〜6アルコキシアルキル、C1〜6ハロアルコキシアルキルを表し；
R2は、-(X1)C(Y1)dZ1基
{ここで、
X1は、-C1〜12アルキレン-を表し；
cは、0または1であり；
Y1は、-O-を表し；
dは、0または1であり；
Z1は、H、アリールまたはヘテロアリール(それぞれ5〜14個の環原子を含有する)、C5〜7ヘテロシクリル、C5〜7シクロアルキル、C5〜7シクロアルケニルを表し(これらのアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、それぞれ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、SO2R3、C1〜6ヒドロキシアルキルから独立して選択される1個以上の置換基により場合により置換されていてもよい)；
R3は、HまたはC1〜6アルキルを表す}
を表す〕
で示される化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能性誘導体の使用。
【請求項１７】
不適切なIKK3活性により媒介される障害が、炎症性腸疾患、喘息、およびCOPD(慢性閉塞性肺疾患)；骨関節炎、骨粗鬆症、および繊維性疾患；皮膚病(乾癬、アトピー性皮膚炎、および紫外線(UV)起因性皮膚損傷を包含する)；自己免疫疾患(全身性エリテマトーデスを包含する)、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、組織および臓器の拒絶反応、アルツハイマー病、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、糖尿病、糸球体腎炎、癌(ホジキン病を包含する)、悪液質、感染および特定のウイルス感染に関連する炎症(後天性免疫不全症候群(AIDS)を包含する)、成人呼吸窮迫症候群、ならびに毛細血管拡張性運動失調症である、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
式(Ia)で示される化合物が、
【表３】
2007522142.tif 000057
またはそれらの塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能性誘導体、
から選択される、請求項１６または１７に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベンゾイミダゾール誘導体、それを含有する組成物および医薬、さらにはそのような化合物、組成物、および医薬の製造方法および使用方法に関する。そのようなベンゾイミダゾール誘導体は、とくに、炎症性障害および組織修復障害、とりわけ、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、喘息、およびCOPD(慢性閉塞性肺疾患)；骨関節炎、骨粗鬆症、および繊維性疾患；皮膚病(乾癬、アトピー性皮膚炎、および紫外線(UV)起因性皮膚損傷を包含する)；自己免疫疾患(全身性エリテマトーデスを包含する)、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、組織および臓器の拒絶反応、アルツハイマー病、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、糖尿病、糸球体腎炎、癌(ホジキン病を包含する)、悪液質、感染および特定のウイルス感染に関連する炎症(後天性免疫不全症候群(AIDS)を包含する)、成人呼吸窮迫症候群、ならびに毛細血管拡張性運動失調症をはじめとするIKK3機序により媒介される疾患状態の治療および予防を含めて、不適切なI-カッパ-Bキナーゼ-3(IKK3)(I-カッパ-Bキナーゼイプシロン(IKKε)または誘導性I-カッパBキナーゼ(IKKi)としても知られる)活性に関連する疾患の治療に有用である可能性がある。
【背景技術】
【０００２】
酵素の重要な大ファミリーの1つは、プロテインキナーゼ酵素ファミリーである。現在、約500種の異なる既知のプロテインキナーゼが存在する。しかしながら、ヒトゲノムの3〜4パーセントはプロテインキナーゼを生成させるためのコードであるので、人体中には何千もの識別可能な別個のキナーゼが存在する可能性がある。プロテインキナーゼは、ATP-Mg2+複合体のγ-リン酸をアミノ酸側鎖に転移させることにより、種々のタンパク質中のアミノ酸側鎖のリン酸化を触媒する役割を果たす。これらの酵素は、タンパク質中のセリン残基、トレオニン残基、およびチロシン残基のヒドロキシル基の可逆的リン酸化を介して、細胞内のシグナリング過程の大部分を制御し、それにより、細胞の機能、成長、分化、および破壊(アポトーシス)を支配する。プロテインキナーゼは、シグナルトランスダクション、転写レギュレーション、細胞運動、および細胞分裂をはじめとする多くの細胞機能の主要なレギュレーターであることが研究により明らかにされている。いくつかのオンコジーンはプロテインキナーゼをコードしていることも明らかにされているので、キナーゼは発癌の一因となることが示唆される。これらの過程は、多くの場合、各キナーゼがそれ自体1種以上のキナーゼによりレギュレートされる複雑な絡み合った経路により高度にレギュレートされる。したがって、異常または不適切なプロテインキナーゼ活性は、そのような異常なキナーゼ活性に関連する疾患状態の発生の原因となる可能性がある。それらの生理学的関連性、多様性、および遍在性がゆえに、プロテインキナーゼは、生化学的および医学的研究において最も重要で最も広く研究される酵素ファミリーの1つになってきた。
【０００３】
酵素のプロテインキナーゼファミリーは、典型的には、リン酸化されるアミノ酸残基に基づいて、2つの主要なサブファミリー、すなわち、プロテインチロシンキナーゼとプロテインセリン/トレオニンキナーゼとに分類される。セリン/トレオニンキナーゼ(PSTK)には、サイクリックAMPおよびサイクリックGMP依存性プロテインキナーゼ、カルシウムおよびホスホリピド依存性プロテインキナーゼ、カルシウムおよびカルモジュリン依存性プロテインキナーゼ、カゼインキナーゼ、細胞分裂周期プロテインキナーゼなどが包含される。これらのキナーゼは、通常、細胞質内にあるか、またはおそらくアンカータンパク質により細胞の顆粒画分に一体化されている。異常なプロテインセリン/トレオニンキナーゼ活性は、リウマチ様関節炎、乾癬、敗血症性ショック、骨損失、多くの癌、および他の増殖性疾患のようないくつかの病理に関係しているかまたはその疑いがある。したがって、セリン/トレオニンキナーゼおよびそれらが一部を構成するシグナルトランスダクション経路は、ドラッグデザインの重要な標的である。チロシンキナーゼは、チロシン残基をリン酸化する。チロシンキナーゼは、細胞レギュレーションにおいても同様に重要な役割を果たす。これらのキナーゼには、増殖因子やホルモンのような分子に対するいくつかのレセプター、たとえば、表皮増殖因子レセプター、インスリンレセプター、血小板由来増殖因子レセプターなどが包含される。多くのチロシンキナーゼは、細胞の外側に位置するレセプタードメインと内側のキナーゼドメインとを有する膜貫通タンパク質であることが研究により示されている。また同様に、チロシンキナーゼのモジュレーターを同定すべく、多くの研究が進行中である。
【０００４】
本発明者らは、キナーゼ活性、特定的には不適切なIKK3活性の阻害剤である新規なベンゾイミダゾール誘導体を同定した。したがって、そのような誘導体は、不適切なキナーゼ活性、好適には不適切なIKK3活性に関連した障害の治療において、とくに、炎症性障害および組織修復障害、特定的には、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、喘息、およびCOPD(慢性閉塞性肺疾患)；骨関節炎、骨粗鬆症、および繊維性疾患；皮膚病(乾癬、アトピー性皮膚炎、および紫外線(UV)起因性皮膚損傷を包含する)；自己免疫疾患(全身性エリテマトーデスを包含する)、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、組織および臓器の拒絶反応、アルツハイマー病、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、糖尿病、糸球体腎炎、癌(ホジキン病を包含する)、悪液質、感染および特定のウイルス感染に関連する炎症(後天性免疫不全症候群(AIDS)を包含する)、成人呼吸窮迫症候群、ならびに毛細血管拡張性運動失調症をはじめとするIKK3機序により媒介される疾患状態の治療および予防において、治療上の利点が見いだされる可能性がある。
【発明の開示】
【０００５】
本発明の一態様において、式(I)：
【化１】
2007522142.tif 000003
〔式中、
nは、0、1、2、3、または4であり；
同一であっても異なっていてもよい各R1は、独立して、H、ハロゲン、または(X)a(Y)bZ基を表し；
Xは、-O-または-CONH-を表し；
aは、0または1であり；
Yは、-C1〜6アルキレン-を表し；
bは、0または1であり；
Zは、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C5〜7ヘテロシクリル、C1〜6アルコキシアルキル、C1〜6ハロアルコキシアルキルを表し；
R2は、-(X1)C(Y1)dZ1基
{ここで、
X1は、-C1〜12アルキレン-を表し；
cは、0または1であり；
Y1は、-O-を表し；
dは、0または1であり；
Z1は、H、アリールまたはヘテロアリール(それぞれ5〜14個の環原子を含有する)、C5〜7ヘテロシクリル、C5〜7シクロアルキル、C5〜7シクロアルケニルを表し(これらのアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、それぞれ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、SO2R3、C1〜6ヒドロキシアルキルから独立して選択される1個以上の置換基により場合により置換されていてもよい)；
R3は、HまたはC1〜6アルキルを表す}
を表す〕
で示される化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能性誘導体を提供する。ただし、前提条件として、この化合物は、
5-(1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-3-{(2-メチルフェニル)オキシ]チオフェン-2-カルボニトリル
【化２】
2007522142.tif 000004
5-(5,6-ビスメトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-3-{(2-トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}チオフェン-2-カルボニトリル
【化３】
2007522142.tif 000005
ではないものとする。
【０００６】
本発明の第2の態様において、治療に使用するための式(I)で示される化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能性誘導体が提供される。
【０００７】
本発明の第3の態様において、治療上有効な量の式(I)で示される化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能性誘導体と、製薬上許容される担体、希釈剤、および賦形剤のうちの1種以上とを含む医薬組成物を提供する。
【０００８】
本発明の第4の態様において、哺乳動物における障害を治療する方法であって、該障害が、不適切なIKK3活性により媒介され、該哺乳動物に治療上有効な量の式(Ia)
【化４】
2007522142.tif 000006
〔式中、
nは、0、1、2、3、または4であり；
同一であっても異なっていてもよい各R1は、独立して、H、ハロゲン、または(X)a(Y)bZ基を表し；
Xは、-O-または-CONH-を表し；
aは、0または1であり；
Yは、-C1〜6アルキレン-を表し；
bは、0または1であり；
Zは、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C5〜7ヘテロシクリル、C1〜6アルコキシアルキル、C1〜6ハロアルコキシアルキルを表し；
R2は、-(X1)C(Y1)dZ1基
{ここで、
X1は、-C1〜12アルキレン-を表し；
cは、0または1であり；
Y1は、-O-を表し；
dは、0または1であり；
Z1は、H、アリールまたはヘテロアリール(それぞれ5〜14個の環原子を含有する)、C5〜7ヘテロシクリル、C5〜7シクロアルキル、C5〜7シクロアルケニルを表し(これらのアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、それぞれ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、SO2R3、C1〜6ヒドロキシアルキルから独立して選択される1個以上の置換基により場合により置換されていてもよい)；
R3は、HまたはC1〜6アルキルを表す}
を表す〕
で示される化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能性誘導体を投与することが含まれる、上記方法を提供する。
【０００９】
本発明の第5の態様において、不適切なIKK3活性により媒介される障害の治療に使用するための医薬の製造における、式(I)(a)：
【化５】
2007522142.tif 000007
〔式中、
nは、0、1、2、3、または4であり；
同一であっても異なっていてもよい各R1は、独立して、H、ハロゲン、または(X)a(Y)bZ基を表し；
Xは、-O-または-CONH-を表し；
aは、0または1であり；
Yは、-C1〜6アルキレン-を表し；
bは、0または1であり；
Zは、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C5〜7ヘテロシクリル、C1〜6アルコキシアルキル、C1〜6ハロアルコキシアルキルを表し；
R2は、-(X1)C(Y1)dZ1基
{ここで、
X1は、-C1〜12アルキレン-を表し；
cは、0または1であり；
Y1は、-O-を表し；
dは、0または1であり；
Z1は、H、アリールまたはヘテロアリール(それぞれ5〜14個の環原子を含有する)、C5〜7ヘテロシクリル、C5〜7シクロアルキル、C5〜7シクロアルケニルを表し(これらのアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、それぞれ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、SO2R3、C1〜6ヒドロキシアルキルから独立して選択される1個以上の置換基により場合により置換されていてもよい)；
R3は、HまたはC1〜6アルキルを表す}
を表す〕
で示される化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能性誘導体の使用を提供する。
【００１０】
第6の態様において、哺乳動物に治療上有効な量の式(Ia)で示される化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは薬学的機能性誘導体を投与することを含む、炎症性障害および組織修復障害、特定的には、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、喘息、およびCOPD(慢性閉塞性肺疾患)；骨関節炎、骨粗鬆症、および繊維性疾患；皮膚病(乾癬、アトピー性皮膚炎、および紫外線(UV)起因性皮膚損傷を包含する)；自己免疫疾患(全身性エリテマトーデスを包含する)、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、組織および臓器の拒絶反応、アルツハイマー病、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、糖尿病、糸球体腎炎、癌(ホジキン病を包含する)、悪液質、感染および特定のウイルス感染に関連する炎症(後天性免疫不全症候群(AIDS)を包含する)、成人呼吸窮迫症候群、ならびに毛細血管拡張性運動失調症の治療方法を提供する。
【００１１】
第7の態様において、炎症性障害および組織修復障害、特定的には、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、喘息、およびCOPD(慢性閉塞性肺疾患)；骨関節炎、骨粗鬆症、および繊維性疾患；皮膚病(乾癬、アトピー性皮膚炎、および紫外線(UV)起因性皮膚損傷を包含する)；自己免疫疾患(全身性エリテマトーデスを包含する)、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、組織および臓器の拒絶反応、アルツハイマー病、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、糖尿病、糸球体腎炎、癌(ホジキン病を包含する)、悪液質、感染および特定のウイルス感染に関連する炎症(後天性免疫不全症候群(AIDS)を包含する)、成人呼吸窮迫症候群、ならびに毛細血管拡張性運動失調症を治療するための医薬の製造における、式(la)で示される化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能性誘導体の使用を提供する。
【００１２】
第8の態様において、不適切なIKK3活性により媒介される障害の治療、好適には、炎症性障害および組織修復障害、特定的には、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、喘息、およびCOPD(慢性閉塞性肺疾患)；骨関節炎、骨粗鬆症、および繊維性疾患；皮膚病(乾癬、アトピー性皮膚炎、および紫外線(UV)起因性皮膚損傷を包含する)；自己免疫疾患(全身性エリテマトーデスを包含する)、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、組織および臓器の拒絶反応、アルツハイマー病、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、糖尿病、糸球体腎炎、癌(ホジキン病を包含する)、悪液質、感染および特定のウイルス感染に関連する炎症(後天性免疫不全症候群(AIDS)を包含する)、成人呼吸窮迫症候群、ならびに毛細血管拡張性運動失調症の治療に使用するための、式(1a)で示される化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能性誘導体を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本明細書中で使用する場合、「有効量」という用語は、組織、系、動物、またはヒトに対して研究者や臨床医などが求めている生物学的または医学的な反応を誘発する薬剤または医薬剤の量を意味する。さらに、「治療上有効な量」という用語は、そのような量を摂取していない対応する被験者と比較して、疾患、障害、もしくは副作用の治療、治癒、予防、もしくは寛解の改善または疾患もしくは障害の進行速度の減少をもたらす任意の量を意味する。該用語にはまた、その範囲内に、正常な生理学的機能を強化するのに有効な量も包含される。
【００１４】
本明細書中で使用する場合、「本発明に係る化合物」または「式(I)もしくは(Ia)で示される化合物」とは、式(I)もしくは(Ia)で示される化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能性誘導体を意味する。
【００１５】
本明細書中で使用する場合、「アルキル」という用語は、指定数の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の炭化水素基を意味し、したがって、たとえば、本明細書中で使用する場合、「C1〜C3アルキル」および「C1〜C6アルキル」という用語は、それぞれ、少なくとも1個かつ多くとも3個もしくは6個の炭素原子を含有する先に定義したアルキル基を意味する。本発明に有用なそのような分枝鎖状もしくは直鎖状のアルキル基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、イソブチル、n-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、およびn-ヘキシルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１６】
本明細書中で使用する場合、「アルキレン」という用語は、指定数の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の二価炭化水素基を意味し、したがって、たとえば、本明細書中で使用する場合、「C1〜C3アルキレン」および「C1〜C6アルキレン」という用語は、それぞれ、少なくとも1個かつ多くとも3個もしくは6個の炭素原子を含有する先に定義したアルキレン基を意味する。本発明に有用な「C1〜C3アルキレン」基および「C1〜C6アルキレン」基の例としては、メチレン、エチレン、n-プロピレン、n-ブチレン、イソペンチレンなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１７】
本明細書中で使用する場合、「アルケニル」(および「アルケニレン」)という用語は、指定数の炭素原子と少なくとも1個かつ3個まで炭素炭素二重結合とを含有する直線状もしくは分枝状の炭化水素鎖を意味する。例としては、エテニル(およびエテニレン)ならびにプロペニル(およびプロペニレン)が挙げられる。
【００１８】
本明細書中で使用する場合、「ハロゲン」という用語は、フッ素(F)、塩素(Cl)、臭素(Br)、またはヨウ素(I)を意味し、「ハロ」という用語は、ハロゲン基、すなわち、フルオロ(-F)、クロロ(-Cl)、ブロモ(-Br)、およびヨード(-I)を意味する。
【００１９】
本明細書中で使用する場合、「C1〜C6ハロアルキル」という用語は、少なくとも1個のハロ基(ハロは本明細書中に定義されるとおりである)で置換されたそれぞれ少なくとも1個かつ多くとも6個の炭素原子を含有する先に定義した直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基を意味する。本発明に有用なそのような分枝鎖状もしくは直鎖状のハロアルキル基の例としては、1個以上のハロ、たとえば、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードで独立して置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、およびn-ブチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２０】
本明細書中で使用する場合、「シクロアルキル」という用語は、指定数の炭素原子を含有する非芳香環式炭化水素環を意味し、したがって、たとえば、「C5〜C7シクロアルキル」という用語は、5〜7個の炭素原子を有する非芳香環式炭化水素環を意味する。本発明に有用な例示的な「C5〜C7シクロアルキル」基としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２１】
本明細書中で使用する場合、「シクロアルケニル」という用語は、指定数の炭素原子と3個まで炭素炭素二重結合とを有する非芳香族単環式炭素環式環(carboxycyclic ring)を意味する。「シクロアルケニル」としては、たとえば、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。
【００２２】
本明細書中で使用する場合、「ヘテロ環式」という用語または「ヘテロシクリル」という用語は、飽和であるかまたは1以上の不飽和度を有する指定数の環原子を含有するとともにOおよび/またはNから選択される1つ以上のヘテロ原子置換を含有する非芳香族ヘテロ環式環を意味する。そのような環は、場合により、1個以上の他の「ヘテロ環式」環またはシクロアルキル環に縮合されていてもよい。「ヘテロ環式」部分の例としては、テトラヒドロフラン、ピラン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキサン、ピペリジン、ピペラジン、2,4-ピペラジンジオン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオフェンなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２３】
本明細書中で使用する場合、「アリール」という用語は、指定数の炭素原子を有しかつ少なくとも1個の芳香環を有する単環式炭素環式基および縮合二環式炭素環式基を意味する。アリール基の例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００２４】
本明細書中で使用する場合、「ヘテロアリール」という用語は、指定数の環原子を有しかつN、O、および/またはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する芳香族単環式環または縮合二環式環系もしくは縮合三環式環系(ただし、少なくとも1個の環は芳香族である)を意味する。本明細書中で使用される「ヘテロアリール」基の例としては、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキソ-ピリジル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、インダゾリルが挙げられる。
【００２５】
本明細書中で使用する場合、「アルコキシ」という用語は、RaO-基(ここで、Raは、先に定義したアルキルである)を意味し、「C1〜C3アルコキシ」および「C1〜C6アルコキシ」という用語は、アルキル部分が少なくとも1個かつ多くとも3個もしくは6個の炭素原子を含有する本明細書中に定義されるアルコキシ基を意味する。本発明に有用な例示的「C1〜C3アルコキシ」基および「C1〜C6アルコキシ」基としては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、およびt-ブトキシが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２６】
本明細書中で使用する場合、「ヒドロキシアルキル」という用語は、-RaOH基(ここで、Raは、先に定義したアルキレン基である)を意味する。
【００２７】
本明細書中で使用する場合、「ハロアルコキシ」という用語は、RaO-基(ここで、Raは、先に定義したハロアルキルである)を意味し、「C1〜C6ハロアルコキシ」という用語は、ハロアルキル部分が少なくとも1個かつ多くとも6個の炭素原子を含有する先に定義したハロアルコキシ基を意味する。本発明に有用な例示的C1〜C6ハロアルコキシ基としては、トリフルオロメトキシが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００２８】
好ましくは、nは、1または2を表す。より好ましくは、nは、2を表す。好ましくは、各R1は、環の5,6位に存在する。nが2である場合、好ましくは、一方のR1は、-OCH3を表す。より好ましくは、R1は両方とも、-OCH3を表す。最も好ましくは、各R1は、5,6位のOCH3である。
【００２９】
好ましくは、cは、1である。 
好ましくは、X1は、C1〜6アルケニルを表す。 
好ましくは、Z1は、アリールまたはヘテロアリールを表し、それぞれ、ハロゲン、CF3、CH2OH、SO2CH3、CH3、-OCH3から独立して選択される1個以上の置換基により場合により置換されていてもよい。
【００３０】
各変数の好ましい基を、上記に各変数ごとに別個に一般的に列挙してきたが、本発明に係る好ましい化合物には、式(I)および(Ia)中のいくつかの変数または各変数が、各変数の好ましい基、より好ましい基、または最も好ましい基から選択される化合物が包含される。したがって、本発明には、好ましい基、より好ましい基、および最も好ましい基のすべての組合せが包含されるものとする。
【００３１】
本発明に係る式(I)および(Ia)で示される化合物の特定例としては、以下のものが挙げられる：
【表１】
2007522142.tif 000008
【００３２】
本明細書中で使用する場合、「場合により」という用語は、続いて記載される事象(複数可)が起こっても起こらなくてもよいことを意味し、事象(複数可)が起こる場合と事象が起こらない場合の両方を包含する。
【００３３】
本明細書中で使用する場合、「生理学的機能性誘導体」という用語は、哺乳動物に投与したときに本発明に係る化合物またはその活性代謝物を(直接的もしくは間接的に)提供しうる本発明に係る化合物の任意の製薬上許容される誘導体、たとえば、エステルまたはアミドを意味する。そのような誘導体は、過度の実験を行わなくとも、Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles and Practice(生理学的機能性誘導体が教示される程度まで、参照により本明細書に組み入れられるものとする)の教示を参照すれば、当業者には明らかである。
【００３４】
本明細書中で使用する場合、「溶媒和物」という用語は、溶質(本発明では、式(I)もしくは(Ia)で示される化合物またはその塩もしくは生理学的機能性誘導体)と溶媒とにより形成される種々の化学量論組成の複合体を意味する。本発明の目的に合ったそのような溶媒は、溶質の生物学的活性を阻害しないであろう。好適な溶媒の例としては、水、メタノール、エタノール、および酢酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、使用される溶媒は、製薬上許容される溶媒である。好適な製薬上許容される溶媒の例としては、水、エタノール、および酢酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない。最も好ましくは、使用される溶媒は水である。
【００３５】
本明細書中で使用する場合、「置換された」という用語は、指定された1個もしくは複数個の置換基による置換を意味し、とくに指定がないかぎり、多重置換が許容される。
【００３６】
本明細書中に記載の化合物のいくつかは、1個以上のキラル原子を含有する可能性があるか、またはそれ以外に2種のエナンチオマーとして存在しうる可能性がある。本発明に係る化合物には、エナンチオマーの混合物さらには精製されたエナンチオマーまたはエナンチオマー的に富化された混合物が包含される。上記の式(I)もしくは(Ia)により表される化合物の個々の異性体さらにはそれらの任意の完全平衡化混合物もしくは部分平衡化混合物もまた、本発明の範囲内に包含される。本発明は、1つ以上のキラル中心が反転された異性体との混合物としての上記の式により表される化合物の個々の異性体をも包含する。また、当然のことながら、式(I)もしくは(Ia)で示される化合物のいかなる互変異性体および互変異性体の混合物も、式(I)もしくは(Ia)で示される化合物の範囲内に包含される。
【００３７】
本発明はまた、式(I)もしくは(Ia)で示される化合物の塩をも包含する。典型的には、本発明に係る塩は、製薬上許容される塩である。「製薬上許容される塩」という用語に包含される塩は、本発明に係る化合物の無毒の塩を意味する。本発明に係る化合物の塩は、式(I)で示される化合物中の置換基上の窒素から誘導される酸付加塩を包含しうる。代表的な塩としては、次の塩が挙げられる：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物塩、カルシウムエデテート塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストール酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル塩、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、モノカリウムマレエート塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、N-メチルグルカミン塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩(エンボン酸塩)、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクトウロン酸塩、カリウム塩、サリチル酸塩、ナトリウム塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド塩、トリメチルアンモニウム塩、および吉草酸塩。製薬上許容されない他の塩が本発明に係る化合物の調製に有用なこともあり、これらは、本発明のさらなる態様を形成する。
【００３８】
治療に使用するために、治療上有効な量の式(I)もしくは(Ia)で示される化合物さらにはその塩、溶媒和物、および生理学的機能性誘導体を、そのまま化学物質として投与することも可能であるが、活性成分を医薬組成物として提示することも可能である。したがって、本発明はさらに、治療上有効な量の式(I)もしくは(Ia)で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物、および生理学的機能性誘導体と、1種以上の製薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。式(I)もしくは(Ia)で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物、および生理学的機能性誘導体は、先に記載されるとおりである。担体(複数種可)、希釈剤(複数種可)、または賦形剤(複数種可)は、製剤の他の成分と適合しかつそのレシピエントに有害でないという意味で許容しうるもでなければならない。本発明の他の態様によれば、式(I)もしくは(Ia)で示される化合物、またはその塩、溶媒和物、および生理学的機能性誘導体を、1種以上の製薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤と、混合することを含む医薬組成物の調製方法もまた提供される。
【００３９】
医薬組成物は、ユニット用量あたり所定量の活性成分を含有するユニット製剤として提供可能である。そのようなユニットは、治療対象の症状、投与経路、ならびに患者の年齢、体重、および健康状態に依存して、たとえば0.5mg〜1g、好ましくは1mg〜700mg、より好ましくは5mg〜100mgの式(I)で示される化合物を含有しうるか、または医薬組成物は、ユニット用量あたり所定量の活性成分を含有するユニット製剤として提供可能である。好ましいユニット投与組成物は、先に本明細書中に列挙した1日の用量もしくはサブ用量またはそれらの適切な部分用量の活性成分を含有するものである。さらに、そのような医薬組成物は、製薬技術分野で周知の方法のいずれかにより調製可能である。
【００４０】
医薬組成物は、任意の適切な経路、たとえば、経口(頬腔内もしくは舌下を含む)経路、経直腸経路、経鼻経路、局所(頬腔内、舌下、もしくは経皮を含む)経路、経膣経路、非経口(皮下、筋肉内、静脈内、もしくは皮内を含む)経路、による投与に適合化されうる。そのような組成物は、製薬技術分野で公知の任意の方法により、たとえば、活性成分を担体(複数種可)または賦形剤(複数種可)と一体化させることにより、調製可能である。
【００４１】
経口投与に適合化される医薬組成物は、カプセル剤もしくは錠剤；粉末剤もしくは顆粒剤；水性液体中もしくは非水性液体中の溶液剤もしくはサスペンジョン剤；可食性のフォーム剤もしくはホイップ剤；または水中油型液状エマルジョン剤もしくは油中水型液状エマルジョン剤のような個別ユニットとして提供可能である。
【００４２】
たとえば、錠剤またはカプセル剤の形態で経口投与に供する場合、活性薬剤成分を経口用の非毒性の製薬上許容される不活性担体(たとえば、エタノール、グリセロール、水など)と組み合わせることが可能である。粉末剤は、化合物を好適な微粉サイズに粉砕して同様に粉砕された医薬担体(たとえば、デンプンやマンニトールなどの可食性炭水化物)と混合することにより調製される。風味剤、保存剤、分散剤、および着色剤を存在させることも可能である。
【００４３】
カプセル剤は、先に記載したように粉末混合物を調製して成形ゼラチンシースに充填することより作製される。充填操作の前に、流動促進剤および滑沢剤(たとえば、コロイドシリカ、タルク、マグネシウムステアレート、カルシウムステアレート、または固体ポリエチレングリコール)を粉末混合物に添加することが可能である。カプセルが摂取されたときの医薬の利用可能性を改善すべく、崩壊剤または可溶化剤(たとえば、寒天、炭酸カルシウム、または炭酸ナトリウム)を添加することも可能である。
【００４４】
さらに、所望または所要の場合、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤を混合物に組み込むことも可能である。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然の糖質(たとえば、グルコースまたはベータ-ラクトース)、コーン甘味料、天然および合成のガム(たとえば、アカシア、トラガカント、またはナトリウムアルギネート)、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの製剤で用いられる滑沢剤としては、ナトリウムオレエート、ナトリウムステアレート、マグネシウムステアレート、ナトリウムベンゾエート、ナトリウムアセテート、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。錠剤は、たとえば、粉末混合物を調製し、顆粒化またはスラッギングし、滑沢剤および崩壊剤を添加し、そして錠剤の形態にプレスすることにより、製剤化される。粉末混合物は、化合物(好適には粉砕されたもの)を先に記載したような希釈剤または基剤、ならびに場合により、結合剤(たとえば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、またはポリビニルピロリドン)、溶解遅延剤(たとえば、パラフィン)、吸収促進剤(たとえば、第四級塩)、および/または吸収剤(たとえば、ベントナイト、カオリン、またはリン酸二カルシウム)と混合することにより調製される。粉末混合物は、シロップ、デンプン糊、アカシア粘液、またはセルロース系材料もしくは高分子材料の溶液のような結合剤で湿潤させてスクリーンに通して押圧することにより顆粒化可能である。顆粒化の代替手段として、粉末混合物を錠剤機に通して処理すると、その結果、顆粒に破壊される不完全に成形されたスラッグが得られる。錠剤成形ダイへの付着を回避するために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、または鉱油を添加することにより、顆粒を滑沢化させることが可能である。次に、滑沢化混合物を錠剤の形態に圧縮する。本発明に係る化合物を自由流動性不活性担体と組み合わせて、顆粒化工程やスラッギング工程に通すことなく錠剤の形態に直接圧縮することも可能である。シェラックのシーリングコート、糖質材料または高分子材料のコーティング、およびワックスの光沢コーティングよりなる透明または不透明な保護コーティングを提供することも可能である。異なるユニット用量を区別するために、これらのコーティングに色素を添加することが可能である。
【００４５】
溶液剤、シロップ剤、およびエリキシル剤のような経口流体剤は、所与の量が所定量の化合物を含有するように投与ユニット製剤として調製可能である。シロップ剤は、好適に風味付けされた水溶液に化合物を溶解させることにより調製可能であり、一方、エリキシル剤は、非毒性アルコール性媒体を用いて調製可能である。サスペンジョン剤は、非毒性媒体中に化合物を分散させることにより製剤化可能である。可溶化剤および乳化剤(たとえば、エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテル)、保存剤、風味添加剤(たとえば、ペパーミント油)、あるいは天然甘味剤またはサッカリンもしくは他の人工甘味剤などを添加することも可能である。
【００４６】
適切であれば、経口投与に供される投与ユニット組成物をマイクロカプセル化することが可能である。放出を遅延または持続させるために、たとえば、微粒子状材料をポリマー、ワックスなどでコーティングするかまたはその中に埋め込むことにより、組成物を調製することも可能である。
【００４７】
式(I)もしくは(Ia)で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物、および生理学的機能性誘導体は、小さい単ラメラ小胞、大きい単ラメラ小胞、および多重ラメラ小胞のようなリポソーム送達システムの形態で投与することも可能である。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンのようなさまざまなホスホリピドから形成可能である。
【００４８】
式(I)もしくは(Ia)で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物、および生理学的機能性誘導体は、化合物分子が結合される個別の担体としてモノクロナール抗体を用いることにより送達することも可能である。化合物はまた、ターゲッティング可能な薬剤担体としての可溶性ポリマーと組み合わせることも可能である。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド-フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを挙げることができる。さらに、薬剤の制御放出を達成するのに有用なクラスの生分解性ポリマー、たとえば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋型または両親媒性のブロックコポリマーに、化合物を結合させることも可能である。
【００４９】
経皮投与に適合化される医薬組成物は、長期間にわたりレシピエントの表皮と十分に接触した状態に保持されるように意図された個別の貼付剤として提供可能である。たとえば、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に概説されているように、イオントホレシスによりパッチから活性成分を送達することが可能である。
【００５０】
局所投与に適合化される医薬組成物は、軟膏剤、クリーム剤、サスペンジョン剤、ローション剤、粉末剤、溶液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾル剤、または油剤として製剤化可能である。
【００５１】
眼または他の外部組織(たとえば、口および皮膚)の治療に供する場合、組成物は、好ましくは局所用の軟膏剤またはクリーム剤として適用される。軟膏剤として製剤化する場合、活性成分は、パラフィン系軟膏基剤または水混和性軟膏基剤のいずれかと併用可能である。他の選択肢として、活性成分は、水中油型クリーム基剤または油中水型基剤を用いてクリーム剤として製剤化可能である。
【００５２】
眼への局所投与に適合化される医薬組成物としては、活性成分が好適な担体とくに水性溶媒に溶解または懸濁される点眼剤が挙げられる。
【００５３】
口内の局所投与に適合化される医薬組成物としては、ロゼンジ剤、パステル剤、および洗口剤が挙げられる。
【００５４】
経直腸投与に適合化される医薬組成物は、坐剤としてまたは浣腸剤として提供可能である。
【００５５】
担体が固体である経鼻投与に適合化される医薬組成物としては、たとえば20〜500ミクロンの範囲内の粒子サイズを有する粗末剤が挙げられる。これは、鼻呼吸する方法で、すなわち、鼻のすぐ近くに保持された粉末剤の容器から鼻道を介して迅速な吸入を行うことにより、投与される。経鼻スプレー剤としてまたは点鼻剤として投与に供される、担体が液体である好適な組成物としては、活性成分の水性または油性の溶液剤が挙げられる。
【００５６】
吸入による投与に適合化される医薬組成物としては、種々のタイプの定量噴霧式加圧エアロゾルネブライザーまたはインサフレーターを利用することにより生成させうる微粒子のダスト剤またはミスト剤が挙げられる。
【００５７】
吸入による投与に供する場合、本発明に係る化合物は、便宜上、スプレー組成物の形態で送達される。スプレー組成物は、たとえばネブライゼーション用の水性の溶液剤もしくはサスペンジョン剤として、または好適な液化噴射剤を用いて定量噴霧式吸入器のような加圧パックから送達されるエアロゾル剤として、製剤化可能である。吸入に好適なエアロゾル組成物は、サスペンジョン剤または溶液剤のいずれかでありうる。そして、一般的には、本発明に係る化合物と、フルオロカーボンもしくは水素含有クロロフルオロカーボンまたはそれらの混合物、とくにヒドロフルオロアルカン、特定的には、1,1,1,2-テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-n-プロパン、またはそれらの混合物のような好適な噴射剤とを含有する。エアロゾル組成物は、場合により、界面活性剤(たとえば、オレイン酸またはレシチン)や共溶媒(たとえば、エタノール)のような当技術分野で周知の追加の製剤賦形剤を含有しうる。
【００５８】
有利には、本発明に係る組成物は、好適な緩衝剤を添加することにより緩衝化可能である。
【００５９】
吸入器またはインサフレーターで使用するためのたとえばゼラチン製のカプセル剤およびカートリッジ剤は、本発明に係る化合物とラクトースやデンプンのような好適な粉末基剤とよりなる吸入用粉末混合物を収容して製剤化することが可能である。他の選択肢として、本発明に係る化合物は、ラクトースのような賦形剤を用いることなく提供可能である。
【００６０】
エアロゾル製剤は、好ましくは、エアロゾルの各計量用量または「パフ」が特定量の本発明に係る化合物を含有するように構成される。投与は、1回あたりたとえば1、2、または3単位量で、1日1回または1日数回、たとえば、2、3、4、または8回行いうる。吸入器内またはインサフレーター内のカプセル剤およびカートリッジ剤により送達される全一日用量および計量用量は、一般的には、エアロゾル製剤を用いたときの2倍であろう。
【００６１】
経膣投与に適合化される医薬組成物は、膣坐剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤、またはスプレー製剤として提供可能である。
【００６２】
非経口投与に適合化される医薬組成物としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および対象のレシピエントの血液と製剤が等張になるようにする溶質を含有しうる水性および非水性無菌注射溶液剤；ならびに懸濁化剤および粘稠化剤を含みうる水性および非水性の無菌サスペンジョン剤が挙げられる。組成物は、ユニット用量またはマルチ用量の容器(たとえば、密封されたアンプルおよびバイアル)に入れて提供可能であり、そして使用直前に無菌液体担体(たとえば注射用水)の添加だけを必要とするフリーズドライ(凍結乾燥)状態で貯蔵することが可能である。即時注射用の溶液剤およびサスペンジョン剤は、無菌の粉末剤、顆粒剤、および錠剤から調製可能である。
【００６３】
当然のことながら、先に特記した成分のほかに、組成物には、該当する組成物タイプを考慮して当技術分野で慣用される他の作用剤が含まれうる。たとえば、経口投与に好適な製剤には、風味剤が含まれうる。
【００６４】
本発明に係る化合物の治療上有効な量は、たとえば、動物の年齢および体重、治療を必要とする正確な症状およびその重症度、製剤の性質、ならびに投与経路などのいくつかの因子に依存し、最終的には、担当の医師または獣医師の自由裁量にゆだねられるであろう。しかしながら、式(I)もしくは(Ia)で示される化合物の有効量は、一般的には1日あたり0.1〜100mg/kg(レシピエント(哺乳動物)の体重)の範囲内、より一般的には1日あたり1〜10mg/kg(体重)の範囲内であろう。したがって、70kgの成体哺乳動物では、1日あたりの実際量は、通常、70〜700mgであろう。また、この量は、1日1回の用量でまたはより一般的には合計一日用量が同じになるように1日何回かのサブ用量(たとえば、2、3、4、5、または6回のサブ用量)で、投与することが可能である。当該化合物の塩または溶媒和物または生理学的機能性誘導体の有効量は、式(I)もしくは(Ia)で示される化合物自体の有効量に対する比率として決定可能である。
【００６５】
式(I)もしくは(Ia)で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物、および生理学的機能性誘導体は、プロテインキナーゼIKK3の阻害の結果として、とくに、炎症性障害および組織修復障害、特定的には、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、喘息、およびCOPD(慢性閉塞性肺疾患)；骨関節炎、骨粗鬆症、および繊維性疾患；皮膚病(乾癬、アトピー性皮膚炎、および紫外線(UV)起因性皮膚損傷を包含する)；自己免疫疾患(全身性エリテマトーデスを包含する)、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、組織および臓器の拒絶反応、アルツハイマー病、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、糖尿病、糸球体腎炎、癌(ホジキン病を包含する)、悪液質、感染および特定のウイルス感染に関連する炎症(後天性免疫不全症候群(AIDS)を包含する)、成人呼吸窮迫症候群、ならびに毛細血管拡張性運動失調症をはじめとするIKK3機序により媒介される疾患状態の治療および予防に有用であると考えられる。
【００６６】
したがって、本発明はまた、医薬療法に使用するための、とくに、IKK3活性により媒介される障害の治療に使用するための、式(I)もしくは(Ia)で示される化合物および製薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物またはその生理学的機能性誘導体を提供する。
【００６７】
本明細書中に記載の不適切なIKK3活性とは、特定の哺乳動物被験者で予想される正常なIKK3活性から逸脱した任意のIKK3活性である。不適切なIKK3活性は、たとえば、活性の異常な増加またはIKK3活性のタイミングおよびもしくは制御の異常という形態をとりうる。その際、そのような不適切な活性は、たとえば、プロテインキナーゼの過剰発現または突然変異から生じて、不適切または無制御な活性化を引き起こす可能性がある。
【００６８】
本発明は、レギュレートされないIKK3活性に関連付けられる障害を予防および/または治療すべく、IKK3をレギュレート、モジュレート、または阻害する方法に関する。とくに、本発明に係る化合物はまた、炎症性疾患、特定的にはリウマチ様関節炎に使用可能である。
【００６９】
本発明のさらなる態様は、IKK3活性により媒介される障害を患う哺乳動物を治療する方法であって、該被験者に有効量の式(I)で示される化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能性誘導体を投与することが含まれる、上記方法を提供する。
【００７０】
本発明のさらなる態様は、不適切なIKK3活性により特性付けられる障害を治療するための医薬の製造における式(I)で示される化合物あるいは製薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物またはその生理学的機能性誘導体の使用を提供する。
【００７１】
不適切なIKK3活性により特性付けられる特定の障害は、プロテインキナーゼIKK3の阻害の結果として、とくに、炎症性障害および組織修復障害、特定的には、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、喘息、およびCOPD(慢性閉塞性肺疾患)；骨関節炎、骨粗鬆症、および繊維性疾患；皮膚病(乾癬、アトピー性皮膚炎、および紫外線(UV)起因性皮膚損傷を包含する)；自己免疫疾患(全身性エリテマトーデスを包含する)、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、組織および臓器の拒絶反応、アルツハイマー病、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、糖尿病、糸球体腎炎、癌(ホジキン病を包含する)、悪液質、感染および特定のウイルス感染に関連する炎症(後天性免疫不全症候群(AIDS)を包含する)、成人呼吸窮迫症候群、ならびに毛細血管拡張性運動失調症をはじめとするIKK3機序により媒介される疾患状態の治療および予防が行われる。
【００７２】
本発明に係る化合物は、標準的化学を含むさまざまな方法により製造可能である。先に定義した変数はいずれも、とくに指示がないかぎり、引き続き先に定義した意味を有する。例示的な一般的合成法を以下に明記してから、実施例で本発明に係る特定の化合物を調製する。
【００７３】
一般式(I)および(Ia)で示される化合物は、以下の合成スキームにより部分的に記載されているように、有機合成の技術分野で公知の方法により調製可能である。以下に記載のスキームのいずれにおいても、きわめて当然のことながら、所要により、化学の一般的原理に従って、感受性基または反応性基に対して保護基が利用される。保護基は、有機合成の標準的方法に従って操作される(T. W. Green and P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons)。これらの基は、当業者に自明な方法を用いて、化合物合成の都合のよい段階で除去される。方法の選択ならびにそれらを実施するときの反応条件および順序は、式(I)および(Ia)で示される化合物の調製に矛盾しないものとする。当業者であれば、式(I)および(Ia)で示される化合物に立体中心が存在するかわかるであろう。したがって、本発明には、いずれの可能性のある立体異性体も包含され、ラセミ化合物だけでなく個々のエナンチオマーも包含される。化合物が単一のエナンチオマーであることが望まれる場合、立体特異的合成により、または最終生成物もしくは任意の便利な中間体を分割することにより、それを取得することが可能である。最終生成物、中間体、または出発物質の分割は、当技術分野で公知の任意の好適な方法により行うことが可能である。たとえば、Stereochemistry of Organic Compounds by E. L. Eliel, S. H. Wilen, and L. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994)を参照されたい。
【００７４】
式Iおよび(Ia)で示される化合物は、たとえば、以下に示された一般的スキームおよび後続の実施例の節に従って調製可能である：
スキーム1
【化６】
2007522142.tif 000009
式(1)または(Ia)で示される化合物は、式(II)で示される化合物の脱水反応により調製可能である。 
【化７】
2007522142.tif 000010
〔式中、変数はすべて、式(I)および(Ia)で示される化合物に対して定義されるとおりである〕
【００７５】
脱水反応は、さまざまな試薬を用いて実施可能である。好適な脱水試薬としては、チオニルクロリド、無水トリフルオロ酢酸、オキシ塩化リン、五酸化リン、さらにはN,N-ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリニウムクロリドが挙げられるが、これらに限定されるものではない。場合により、反応系を約50〜約150℃に加熱してもよい。この反応に好適な溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミド、およびジクロロエタンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００７６】
式(II)で示される化合物は、式(III)で示される化合物から直接調製可能である。 
【化８】
2007522142.tif 000011
〔式中、変数はすべて、式(1)および(Ia)に関連して定義されるとおりである。R4は、たとえば、好適なカルボン酸保護基、C1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル、またはC5〜7シクロアルキルを表す。〕
【００７７】
この反応は、典型的には、過剰のアンモニアを用いて密封容器中で行われる。反応系は、典型的には、約50〜約120℃の温度に加熱される。この反応に好適な溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、およびジオキサンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００７８】
式(III)で示される化合物は、式(IV)で示される化合物から調製可能である：
【化９】
2007522142.tif 000012
〔LGは、好適な脱離基であり；そして
他の変数はすべて、先のスキーム1に関連して定義されるとおりである〕
【００７９】
一般的には、式(III)で示される化合物の調製方法は、
a)式(IV)で示される化合物を塩基および式(XII)で示される化合物と反応させて式(III)で示される化合物を調製する工程；または
b)式(IV)で示される化合物をMitsunobu条件下で式(XIII)で示される化合物と反応させて式(III)で示される化合物を調製する工程；
を含む。
【００８０】
より特定的には、式(III)で示される化合物は、式(IV)で示される化合物を(XII)式で示される化合物と反応させることにより調製可能である。式(XII)で示される化合物は、市販されているか、または当技術分野の従来知識を用いて調製可能である。反応は、好適な塩基の存在下で、便宜上室温で、不活性溶媒中で、実施可能である。式(IV)で示される化合物および式(XII)で示される化合物は、等モル量で存在させうるが；所望により、わずかに過剰の式(XII)で示される化合物を利用することも可能である。この反応に好適な塩基の例としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、および水素化カリウムが挙げられるが、これらに限定されるものではない。この反応に好適な不活性溶媒の例としては、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、および1,2-ジメトキシエタンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００８１】
他の実施形態では、式(III)で示される化合物は、式(IV)で示される化合物を式(XIII)で示される化合物と反応させることにより調製可能である。式(XIII)で示される化合物は、市販されているか、または当技術分野の従来知識を用いて調製可能である。反応は、標準的なMitsunobu条件下で不活性溶媒中で行われる。Hughes, D.L., Org. React. 42:335-656 (1992); and Mitsunobu, O., Synthesis 1-28 (1981)を参照されたい。典型的には、式(III)で示される化合物、式(XII)で示される化合物、トリアリールホスフィン 、およびジアルキルアゾジカルボキシレートを、一緒に室温で反応させる。好適なトリアリールホスフィンの例としては、トリフェニルホスフィン、トリ-p-トリルホスフィン、およびトリメシチルホスフィンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。好適なジアルキルアゾジカルボキシレートの例としては、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、およびジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレートが挙げられるが、これらに限定されるものではない。この反応に好適な不活性溶媒の例としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ジクロロメタン、およびトルエンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００８２】
より特定的には、式(IV)で示される化合物は、式(VII)で示される化合物を式(V)で示される化合物と反応させて式(IV)で示される化合物を調製することにより調製可能である。
【化１０】
2007522142.tif 000013
〔式中、変数はすべて、先に定義されるとおりである〕
【００８３】
式(VII)で示される化合物と式(V)で示される化合物との反応は、典型的には、室温で不活性溶媒中で行われる。典型的には、2モル当量の式(VII)で示される化合物が、1モル当量の式(V)で示される化合物と組み合わされる。この反応に好適な不活性溶媒の例としては、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、およびトルエンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００８４】
式(V)で示される化合物は、式(VI)で示される化合物を塩化スルフリルと反応させることにより調製可能である。 
【化１１】
2007522142.tif 000014
〔式中、変数はすべて、先に定義されるとおりである〕
【００８５】
式(VI)で示される化合物は、市販されているか、または当技術分野の従来知識を用いて調製可能である。典型的には、室温で式(VI)で示される化合物を塩化スルフリルと反応させるにより、式(V)で示される化合物が提供する。所望により、過剰の塩化スルフリルを使用してもよい。好適な溶媒の例としては、クロロホルム、ジクロロメタン、およびトルエンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。Corral, C.; Lissavetzky, J. Synthesis 847-850 (1984)を参照されたい。
【００８６】
式VIIで示される化合物は、以下のスキームに概説される方法に従って調製可能である：
【化１２】
2007522142.tif 000015
〔式中、変数はすべて、先に定義されるとおりである〕
【００８７】
一般的には、式(VII)で示される化合物を調製するための本方法(すべての式およびすべての変数は、先に定義されている)は、
a)式(XI)で示される化合物を好適なアシル化剤と反応させて式(X)で示される化合物を調製する工程と；
b)ニトロ化条件下で式(X)で示される化合物を反応させて式(IX)で示される化合物を調製する工程と；
c)式(IX)で示される化合物を還元して式(VIII)で示される化合物を調製する工程と；
d)式(VIII)で示される化合物を環化して式(VII)で示される化合物を調製する工程と；
を含む。
【００８８】
以上の工程の順序は、本発明を実施するうえでそれほど重要ではないので、本方法は、当業者の知識に基づいて任意の好適な順序で工程を行うことにより、実施可能である。
【００８９】
より特定的には、式(VII)で示される化合物は、式(VIII)で示される化合物を環化することにより調製可能である：
【化１３】
2007522142.tif 000016
〔式中、変数はすべて、先に定義されるとおりである〕
【００９０】
このタイプの環化反応は、文献で十分に立証されている。Brana, M. F., et. al., J. Med. Chem. 45: 5813-5816 (2002); Fonseca, T., et. al., Tetrahedron 57: 1793-1799 (2001); White, A. W., et. al., J. Med. Chem. 43: 4084-4097 (2000); および Tamura, S. Y., et. al., Biorg. Med. Chem. Lett. 7: 1359-1364 (1997)を参照されたい。この反応は、ニートな状態でまたは好適な溶媒中で実施可能である。場合により、反応系を約50〜約200℃の温度に加熱してもよい。典型的には、過剰の好適な酸が使用される。好適な酸の例はとしては、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、およびピリジニウムp-トルエンスルホネートが挙げられるが、これらに限定されるものではない。場合により、さらに脱水試薬を使用してもよい。好適な脱水試薬の例としては、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム、五酸化リン、およびモレキュラーシーブが挙げられるが、これらに限定されるものではない。好適な溶媒の例としては、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、および水が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００９１】
式(VIII)で示される化合物は、式(IX)で示される化合物を還元することにより調製可能である。 
【化１４】
2007522142.tif 000017
〔式中、変数はすべて、先に定義されるとおりである〕
【００９２】
還元は、従来の技術および還元剤を用いて、実施可能である。Rangarajan, M., et al., Bioorg. Med. Chem. 8:2591-2600 (2000); White, A.W., et al., J. Med. Chem. 43: 4084-4097 (2000); Silvestri, R., et al., Bioorg. Med. Chem. 8:2305-2309 (2000); Nagaraja, D., et al., Tetrahedron Lett. 40:7855-7856 (1999); Jung, F., et al., J. Med. Chem. 34:1110-1116 (1991); Srivastava, R.P., et al., Pharmazie 45:34-37 (1990); Hankovszky, H.O., et al., Can. J. Chem. 67:1392-1400 (1989); Ladd, D.L., et al., J. Org. Chem. 53:417-420 (1988); Mertens, A., et al., J. Med. Chem. 30:1279-1287 (1987); および Sharma, K.S., et al., Synthesis 4:316-318 (1981)を参照されたい。この反応に好適な還元剤の例としては、パラジウムと水素、パラジウムとアンモニウムホルメート、酸化白金と水素、ニッケルと水素、塩化スズ(II)、鉄と酢酸、アルミニウムと塩化アンモニウム、ボラン、亜二チオン酸ナトリウム、およびヒドラジンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。場合により、反応系を約50〜約120℃に加熱してもよい。この反応に好適な溶媒は、さまざまであり、例としては、水、メタノール、エタノール、エチルアセテート、テトラヒドロフラン、およびジオキサンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００９３】
式(IX)で示される化合物は、ニトロ化条件下で式(X)で示される化合物を反応させることにより調製可能である。 
【化１５】
2007522142.tif 000018
〔式中、変数はすべて、先に定義されるとおりである〕
【００９４】
式(IX)で示される化合物は、ニトロ化条件下で式(X)で示される化合物を反応させることにより調製可能である。
【００９５】
-COR5部分(ただし、R5は、先に示されるようなHではない保護基である)によるたとえば式(X)中のアニリンの保護は、当業者に周知の一般的な変換である。Kocienski, P.J. Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1994; および Greene, T.W., Wuts, P. G. M. Protecting Groups in Organic Synthesis (2nd Edition), J. Wiley and Sons, 1991を参照されたい。本出願に好適な保護基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、2-(トリメチルシリル)エトキシカルボニル、フェニルスルホニル、およびp-トルエンスルホニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。試薬および条件は、特定の保護基の性質によって異なる。いくつかの典型的な試薬としては、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸、ベンジルクロロホルメート、アリルクロロホルメート、4-ニトロフェニル2-(トリメチルシリル)エチルカーボネート、フェニルスルホニルクロリド、およびp-トルエンスルホニルクロリドが挙げられるが、これらに限定されるものではない。特定の場合には、なんらかの塩基の添加が必要とされる。好適な塩基の例としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリアルキルアミン、ピリジン、およびカリウムt-ブトキシドが挙げられるが、これらに限定されるものではない。これらの変換に好適な溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、酢酸、メタノール、エタノール、水、トルエン、およびジエチルエーテルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００９６】
アニリンのニトロ化についても、文献で十分に立証されており、以上の反応は、これらの従来技術を用いて実施可能である。Wissner, A., et. al., J. Med. Chem. 46: 49-63 (2003); Duggan, S. A., et. al., J. Org. Chem. 66: 4419-4426 (2001); Clews, J., et. al., Tetrahedron 56: 8735-8746 (2000); および Kagechika, H., J. Med. Chem. 31: 2182-2192 (1988)を参照されたい。ニトロ化は、さまざまなニトロ化試薬を用いて、たとえば、限定されるものではないが、70%硝酸水溶液、赤煙硝酸、硝酸アンモニウムと無水トリフルオロ酢酸、および硝酸カリウムとトリフルオロメタンスルホン酸を用いて、実施可能である。反応は、典型的には室温で行われるが、特定の場合には約40〜約100℃の温度に加熱してもよい。好適な溶媒としては、酢酸、硫酸、無水酢酸、ジクロロメタン、およびクロロホルムが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００９７】
ニトロ化の結果として、式(IX)で示される化合物が得られる。式(VII)は、多種多様な従来法により取得可能である。Kocienski, P.J. Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1994; および Greene, T.W., Wuts, P. G. M. Protecting Groups in Organic Synthesis (2nd Edition), J. Wiley and Sons, 1991を参照されたい。
【００９８】
式(X)で示される化合物は、(XI)式で示される化合物をアシル化することにより調製可能である。 
【化１６】
2007522142.tif 000019
〔式中、変数はすべて、先に定義されるとおりである〕
【００９９】
アニリンのアシル化は、当業者に周知の一般的な変換であり、そのような従来のアシル化技術は、以上の反応を行うために利用可能である。Larock, R. C. Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, pp. 972-976, 979, 981 (1989)を参照されたい。アシル化反応は、典型的には、カップリング試薬の存在下で、酸ハリド、酸無水物、またはカルボン酸のようなアシル化剤を用いて行われる。好適なカップリング試薬の例としては、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、およびN,N'-カルボニルジイミダゾールが挙げられるが、これらに限定されるものではない。好適な溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ベンゼン、1,2-ジメトキシエタン、および1-メチル-2-ピロリジノンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。式(XI)で示されるアニリンは、市販されているか、または従来技術を用いて市販材料から容易に調製可能である。
【０１００】
反応条件は、当業者には明らかであろう。また、好適な条件の例については、以下の実施例の節でさらに具体的に説明する。従来の手順を用いて式(I)で示される化合物を他の式(I)で示される化合物に変換しうることも、以上のスキームから明らかであろう。
【０１０１】
次に、本発明の特定の実施形態について具体的に説明するが、これは単なる例にすぎない。例示された化合物に対して与えられている物理的データは、それらの化合物の帰属構造と一致する。
【実施例】
【０１０２】
本明細書中で使用する場合、これらの方法、スキーム、および実施例において使用される記号および規約は、現代の科学文献、たとえば、the Journal of the American Chemical Society または the Journal of Biological Chemistryで使用されるものと一致する。アミノ酸残基を指定するために、一般に、標準的な一文字略号または三文字略号が使用され、とくに記載がないかぎり、L配置をとるものとみなされる。とくに記載がないかぎり、出発原料はすべて、供給業者から入手したものであり、さらなる精製を行うことなく使用した。実施例においておよび本明細書全体を通して、とくに、以下の略号が使用されることがある：
g (グラム)；  mg (ミリグラム)；
L (リットル)；  mL (ミリリットル)；
μL (マイクロリットル)；  psi (ポンド毎平方インチ)；
M (モル)；  mM (ミリモル)；
i.v. (静脈内)；  Hz (ヘルツ)；
MHz (メガヘルツ)；  mol (モル)；
mmol (ミリモル)；  rt (室温)；
min (分)；  h (時間)；
mp (融点)；  TLC (薄層クロマトグラフィー)；
Tr (保持時間)；  RP (逆相)；
MeOH (メタノール)；  i-PrOH (イソプロパノール)；
TEA (トリエチルアミン)；  TFA (トリフルオロ酢酸)；
TFAA (無水トリフルオロ酢酸)；  THF (テトラヒドロフラン)；
DMSO (ジメチルスルホキシド)；  AcOEt (エチルアセテート)；
DME (1,2-ジメトキシエタン)；  DCM (ジクロロメタン)；
DCE (ジクロロエタン)；  DMF (N,N-ジメチルホルムアミド)；
DMPU (N,N'-ジメチルプロピレンウレア)；  CDI (1,1-カルボニルジイミダゾール)；
IBCF (イソブチルクロロホルメート)；  HOAc (酢酸)；
HOSu (N-ヒドロキシスクシンイミド)；  HOBT (1-ヒドロキシベンゾトリアゾール)；
mCPBA (メタ-クロロ過安息香酸；
EDC (1-[3-ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩)；
BOC (tert-ブチルオキシカルボニル)；  FMOC (9-フルオレニルメトキシカルボニル)；
DCC (ジシクロヘキシルカルボジイミド)；  CBZ (ベンジルオキシカルボニル)；
Ac (アセチル)；  atm (大気圧)；
TMSE (2-(トリメチルシリル)エチル)；  TMS (トリメチルシリル)；
TIPS (トリイソプロピルシリル)；  TBS (t-ブチルジメチルシリル)；
DMAP (4-ジメチルアミノピリジン)；  BSA (ウシ血清アルブミン)
ATP (アデノシン三リン酸)；  HRP (ホースラディッシュペルオキシダーゼ)；
DMEM (Dulbecco改変Eagle培地)；
HPLC (高圧液体クロマトグラフィー)；
BOP (ビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド)；
TBAF (テトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリド)；
HBTU (O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート.
HEPES (4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸)；
DPPA (ジフェニルホスホリルアジド)；
fHNO3 (発煙HNO3)；および
EDTA (エチレンジアミン四酢酸)。
【０１０３】
TMEDA (N,N,N',N'-テトラメチル-1,2-エタンジアミン)
NB (N-ブロモスクシンイミド)
HATU  (O-(7アザベンゾベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)
DIPEA (ジイソプロピルエチルアミン)
dppf (1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)
NIS (N-ヨードスクシンイミド)
PTFE ((ポリ)テトラフルオロエチレン)
LC-MS (液体クロマトグラフィー-質量分析)
【０１０４】
エーテルについて言及されたときは、いずれも、ジエチルエーテルを指し；ブラインは、NaClの飽和水溶液を意味する。とくに指示がないかぎり、温度はすべて、℃(摂氏度)単位で表される。反応はすべて、とくに記載がないかぎり、室温で不活性雰囲気下で行われる。
【０１０５】
1H NMRスペクトルは、指定の溶媒を用いてBruker DPX400スペクトロメーターにより記録された。化学シフトは、百万分率(ppm, δ単位)で表される。分裂パターンは、見掛けの多重度を記述し、s(一重線)、d(二重線)、t(三重線)、四重線(q)、quint. (五重線)、sext. (六重線)、m (多重線)、br (広幅)、c (複雑線)として記される。
【０１０６】
低分解能質量スペクトル(MS)は、JEOL JMS-AX505HA、JEOL SX-102、またはSCIEX-APIiiiスペクトロメーターにより記録され；LC-MSは、Waters ZQスペクトロメーターにより記録された。
【０１０７】
分取HPLCは、水中の0.1%ギ酸およびアセトニトリル中の0.05%ギ酸を用いて、8mL/minの流量におけるグラジエント溶出および254nmにおけるUV検出を利用して、HPLC ABZ+ 5μmカラム(10cm×21.2mm i.d.)の高性能液体クロマトグラフィーにより材料を精製したときの方法を意味する。
【０１０８】
質量指定(mass directed)自動分取クロマトグラフィーは、次の装置：Waters 600グラジエントポンプ、Waters 2700サンプルマネージャー、Watersリージェントマネージャー、Micromass ZQマススペクトロメーター、Gilson 202-フラクションコレクター、Gilson 202-廃液コレクター、Gilson 115分画後UVディテクターで構成されたHPLCにより材料を精製したときの方法を意味する。検出は、UVにより行われ、画分捕集は、対象化合物に対してプログラムされた質量イオンを観測することにより開始される。使用したソフトウェアは、Micromass Masslynxバージョン3.5である。2つのカラムが使用される：極性(<1.8min分析RT)化合物の場合、内径20mm×長さ100mmの寸法を有するOptimal ODS-Lが使用される。固定相粒子サイズは、5μmである。すべての他の化合物の場合、内径20mm×長さ100mmの寸法を有するSupelco LCABZ++カラムが利用される。固定相粒子サイズは、5μmである。溶出溶媒は、水+0.1%ギ酸、およびアセトニトリル:水95:5+0.05%ギ酸であり；14分間のランタイムおよび20mL/minの流量が使用される。
【０１０９】
中間体1： メチル2-クロロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-2-チオフェンカルボキシレート
【化１７】
2007522142.tif 000020
【０１１０】
クロロホルム(10mL)中のメチル3-ヒドロキシ-2-チオフェンカルボキシレート(5.00g, 31.6mmol)の溶液に、N2雰囲気下で2分間かけて、ジクロロメタン(34.8mL, 34.8mmol)中の1M塩化スルフリルを滴下した。混合物を室温で4時間攪拌し、減圧下で揮発物を除去した。固体をヘキサンから再結晶し、メチル2-クロロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-2-チオフェンカルボキシレート(4.60g, 76%)を白色の針状結晶として得た。1H NMR (CDCl3): δ 8.38 (d, 1 H), 6.23 (d, 1 H), 3.84 (s, 3 H); MS m/z 193 (M+1).
【０１１１】
実施例
(1) 5-[5,6-ビス(メチルオキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-3-({[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]メチル}オキシ)-2-チオフェンカルボニトリル
【化１８】
2007522142.tif 000021
【０１１２】
約-10℃(氷/塩化ナトリウム/水浴)に冷却されたジクロロメタン(5mL)中の5-[5,6-ビス(メチルオキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-3-({[4-(ヒドロキシメチル)-フェニル]メチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキサミド(22.0mg, 0.05mmol)およびピリジン(121μL, 1.50mmol)の溶液に、無水トリフルオロ酢酸(70μL, 0.5mmol)を添加し、混合物を5分間攪拌し、その後、16時間かけて溶液を室温まで加温した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1mL)でクエンチし、振盪した。混合物をPTFE相分離器に通すことにより有機層を回収し、風袋測定済みガラスバイアル中に捕集し、40℃で窒素ブローダウンにより濃縮乾固させた。得られた粗製固体を1:1ジメチルスルホキシド/メタノール溶液(500μL)に溶解させ、質量指定自動分取クロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を灰白色の固体(6.9mg)として得た。MS [M+1]+ 422.29; 1H NMR δH (400.13 MHz, d6-DMSO, TMS): 8.47 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.35 (s, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 5.41 (s, 2 H), 5.22 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.52 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H).
【０１１３】
(2) 5-[5,6-ビス(メチルオキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チオフェンカルボニトリル
【化１９】
2007522142.tif 000022
【０１１４】
約-10℃(氷/塩化ナトリウム/水浴)に冷却されたジクロロメタン(5mL)中の5-[5,6-ビス(メチルオキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)-エチル]オキシ}-2-チオフェンカルボキサミド(31.1mg, 0.07mmol)およびピリジン(156μL, 1.93mmol)の溶液に無水トリフルオロ酢酸(408μL, 2.89mmol)を添加し、混合物を1時間攪拌し、その後、溶液を氷/水(10mL)中に注いだ。すべての氷が融解した後、炭酸カリウム(500mg)を添加し、ニートなジクロロメタン(10mL)で溶液を抽出した。PTFE相分離器に通すことにより有機相を回収し、40℃で窒素ブローダウンにより除去して乾固させた。粗製固体を1:1ジメチルスルホキシド/メタノール溶液(2mL)に溶解させ、分取HPLCにより精製し、標記化合物を白色の固体(7.0mg)として得た。MS [M+1]+ 440.07 + 442.03 (特徴的なCl同位体パターン); 1H NMR δH (400.13 MHz, CD3CN, TMS): 7.96 (s, 1 H), 7.63 (dd, J = 1.3, 7.8 Hz, 1 H), 7.44-7.31 (c m, 3 H), 7.26 (s, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 6.95 (s, 1 H), (5.99, q, J = 6.5 Hz, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 1.71 (d, J = 6.3 Hz, 3 H)
【０１１５】
(3) 5-(1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-3-{[(2-メチルフェニル)メチル]オキシ}-2-チオフェンカルボニトリル
【化２０】
2007522142.tif 000023
【０１１６】
5-(1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]-2-チオフェンカルボキサミド(28.5mg, 0.08mmol)をピリジン(2mL)に溶解させ、0℃に冷却した。シリンジを介して無水トリフルオロ酢酸(17μL, 0.120mmol)を滴下した。混合物を15分間攪拌し、室温に加温した。1時間後、ジクロロメタン(2mL)を添加し、続いて、5滴の無水トリフルオロ酢酸を添加し、混合物の不溶性成分を溶解させた。14時間後、反応系をジクロロメタンおよびブラインに注いだ。層を分離し、水性層をジクロロメタンで2回洗浄した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を淡黄色の固体(7.5mg)として得た。MS [M+1]+ 346; 1H NMR δH (400.13 MHz, d6-DMSO, TMS): 8.71 (s, 1H), 7.83 (s and m, 3H), 7.49-7.25 (m, 6H), 5.44 (s, 2H), 2.40 (s, 3H).
【０１１７】
(4) 5-(1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-3-[(フェニルメチル)オキシ]-2-チオフェンカルボニトリル
【化２１】
2007522142.tif 000024
【０１１８】
ジクロロメタン(5mL)中の5-(1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-3-[(フェニルメチル)オキシ]-2-チオフェンカルボキサミド(250mg, 0.72mmol)の溶液に、2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリニウムクロリド(125mg, 0.74mmol)およびトリフルオロ酢酸(55μL, 0.74mmol)を添加した。この溶液にトリエチルアミン(200μL, 1.43mmol)を添加した。混合物を室温で3時間攪拌し、次に、還流状態で3時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、追加の2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリニウムクロリド(125mg, 0.74mmol)およびトリフルオロ酢酸(55μL, 0.74mmol)を添加し、続いて、トリエチルアミン(200μL, 1.43mmol)を添加した。混合物を14時間攪拌し、次に、水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を5%塩酸水溶液で洗浄し、次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、次に、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過および真空中における濃縮、それに続くシリカゲルクロマトグラフィー(20〜50%エチルアセテート/ヘキサングラジエントで溶出させた)により、標記化合物を白色の固体(186mg)として得た。MS [M+1]+ 332; 1H NMR δH (400.13 MHz, d6-DMSO, TMS): 8.69 (s, 1H), 7.79-7.82 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.49-7.53 (m, 2H), 7.37-7.47 (m, 5H), 5.42 (s, 2H). 
【０１１９】
(5) 5-[5,6-ビス(メチルオキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-3-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}オキシ)-2-チオフェンカルボニトリル
【化２２】
2007522142.tif 000025
【０１２０】
ジクロロメタン(2mL)中の5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-3-{[2-(トリフルオロメチル)-ベンジル]オキシ}チオフェン-2-カルボキサミド(150mg, 0.31mmol)の溶液に、2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリニウムクロリド(120mg, 0.71mmol)およびトリフルオロ酢酸(50μL, 0.65mmol)を添加した。この溶液にトリエチルアミン(200μL, 1.44mmol)を添加した。混合物を18時間攪拌し、次に、追加の2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリニウムクロリド(120mg, 0.71mmol)およびトリフルオロ酢酸(50μL, 0.65mmol)を添加し、続いて、トリエチルアミン(200μL, 1.44mmol)を添加した。混合物を4時間攪拌し、次に、水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を5%塩酸水溶液で洗浄し、次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、次に、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過および濃縮、続いてシリカゲルクロマトグラフィー(40〜95%エチルアセテート/ヘキサングラジエントで溶出させた)を行って、標記化合物を黄色の固体(66mg)として得た。MS [M+1]+ 459; 1H NMR δH (400.13 MHz, CDCl3, TMS): δ 7.90 (s, 1 H), 7.80-7.72 (m, 2 H), 7.66 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.51 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 5.55 (s, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 3.92 (s, 3 H).
【０１２１】
(6) 5-[5,6-ビス(メチルオキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-3-{[(1-メチル-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-6-yl)メチル]オキシ}-2-チオフェンカルボニトリル
【化２３】
2007522142.tif 000026
【０１２２】
5-[5,6-ビス(メチルオキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-3-{[(1-メチル-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-6-イル)メチル]オキシ}-2-チオフェン-カルボキサミド(23.3mg, 0.05mmol)を用いて手順(1)に類似した方法で調製した。得られた粗製固体を1:1ジメチルスルホキシド/メタノール溶液(500μL)に溶解させ、質量指定自動分取クロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を白色の固体(6.2mg)として得た。MS [M+1]+ 447.28; 1H NMR δH (400.13 MHz, d6-DMSO, TMS): 8.48 (s, 1 H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.55 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 5.61 (s, 2 H), 4.33 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H).
【０１２３】
(7) 5-(6-(メチルオキシ)-5-{[2-(4-モルホリニル)エチル]オキシ}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-3-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}オキシ)-2-チオフェンカルボニトリル
【化２４】
2007522142.tif 000027
【０１２４】
5-(6-(メチルオキシ)-5-{[2-(4-モルホリニル)エチル]オキシ}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-3-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキサミド(17.5mg, 0.03mmol)を用いて手順(1)に類似した方法で調製した。粗製固体を1:1ジメチルスルホキシド/メタノール(500μL)で摩砕し、PTFE相分離器を用いて吸引濾過により捕集し、メタノールで十分に洗浄し、空気中で吸引乾燥し、標記化合物を灰白色の固体(12.2mg)として得た。MS [M+1]+ 559.37; 1H NMR δH (400.13 MHz, d6-DMSO, TMS): 8.55 (s, 1 H), 7.87-7.78 (c m, 4H), 7.67 (m, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 5.56 (s, 2 H), 4.39 (br. s, 2 H), 4.01 (br. s, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.82-3.17 (br. c m, 8H, 残留H2Oと重なる)
【０１２５】
(8) 5-[5,6-ビス(メチルオキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-3-{[(2,5-ジフルオロフェニル)メチル]オキシ}-2-チオフェンカルボニトリル
【化２５】
2007522142.tif 000028
【０１２６】
5-[5,6-ビス(メチルオキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-3-{[(2,5-ジフルオロフェニル)メチル]-オキシ}-2-チオフェンカルボキサミド(22.3mg, 0.05mmol)を用いて手順(1)に類似した方法で調製し、(7)に記載の摩砕手順により標記化合物を灰白色の固体(9.2mg)として得た。MS [M+1]+ 428.24; 1H NMR δH (400.13 MHz, d6-DMSO, TMS): 8.48 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.50 (c m, 1 H) 7.42-7.32, (c m, 3 H), 7.28 (s, 1 H), 5.47 (s, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H).
【０１２７】
(9) 5-[5,6-ビス(メチルオキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-3-({[2-(メチルスルホニル)フェニル]メチル}オキシ)-2-チオフェンカルボニトリル
【化２６】
2007522142.tif 000029
【０１２８】
5-[5,6-ビス(メチルオキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-3-({[2-(メチルスルホニル)フェニル]-メチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキサミド(24.5mg, 0.05mmol) を用いて手順(1)に類似した方法で調製した。得られた粗製固体を1:1ジメチルスルホキシド/メタノール溶液(500μL)に溶解させ、質量指定自動分取クロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を灰白色の固体(4.6mg)として得た。MS [M+1]+ 470.25; 1H NMR δH (400.13 MHz, d6-DMSO, TMS): 8.50 (s, 1 H), 8.06 (d, J = 7.8, 1 H), 7.86-7.83 (c m, 2 H), 7.76-7.72 (cm, 2 H), 7.36 (s, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 5.82 (s, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 3.35 (s, 3 H)
【０１２９】
(10) 5-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-3-[(フェニルメチル)オキシ]-2-チオフェンカルボニトリル
【化２７】
2007522142.tif 000030
【０１３０】
5-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-3-[(フェニルメチル)オキシ]-2-チオフェンカルボキサミド(105mg, 0.270mmol)を用いて手順(4)に類似した方法で調製した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中のエチルアセテートの10〜40%溶液で溶出させた)により、標記化合物を灰白色の固体(71mg)として得た。MS [M+1]+ 366; 1H NMR δH (400.13 MHz, d6-DMSO, TMS): 8.75 (s, 1 H), 7.91 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.79-7.82 (m, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.39-7.52 (m, 6 H), 5.41 (s, 2 H).
【０１３１】
(11) 5-[5,6-ビス(メチルオキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-3-{[(2,6-ジフルオロフェニル)メチル]オキシ}-2-チオフェンカルボニトリル
【化２８】
2007522142.tif 000031
【０１３２】
5-[5,6-ビス(メチルオキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-3-{[(2,6-ジフルオロフェニル)-メチル]-オキシ}-2-チオフェンカルボキサミド(22.4mg, 0.05mmol)を用いて手順(1)に類似した方法で調製し、(7)に記載の摩砕手順により標記化合物を灰白色の固体(9.9mg)として得た。MS [M+1]+ 428.24; 1H NMR δH (400.13 MHz, d6-DMSO, TMS): 8.48 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.60 (tt, J = 8.5, 6.8 Hz, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 5.49 (s, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H).
【０１３３】
(12) 5-[5-[(3-ヒドロキシプロピル)オキシ]-6-(メチルオキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-3-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}オキシ)-2-チオフェンカルボニトリル
【化２９】
2007522142.tif 000032
【０１３４】
5-[5-[(3-ヒドロキシプロピル)オキシ]-6-(メチルオキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-3-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキサミド(26.1mg, 0.05mmol)を用いて手順(1)に類似した方法で調製した。得られた粗製固体を1:1ジメチルスルホキシド/メタノール溶液(500μL)に溶解させ、質量指定自動分取クロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を灰白色の固体(5.4mg)として得た。MS [M+1]+ 504.27; 1H NMR δH (400.13 MHz, d6-DMSO, TMS): 8.49 (s, 1 H), 7.86-7.78 (c m, 4H), 7.66 (m, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 5.56 (s, 2 H), 4.55 (t, J = 5.0 Hz, 1 H), 4.09 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.58 (dd, J = 6.0, 5.5 Hz, 2 H), 1.90 (quint., J = 6.3 Hz, 2 H).
【０１３５】
(13) 5-[5,6-ビス(メチルオキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-3-{[(3-ブロモ-4-ピリジニル)メチル]オキシ}-2-チオフェンカルボニトリル
【化３０】
2007522142.tif 000033
【０１３６】
5-[5,6-ビス(メチルオキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-3-{[(3-ブロモ-4-ピリジニル)-メチル]オキシ}-2-チオフェンカルボキサミド(24.4mg、0.05mol)を用いて手順(1)に類似した方法で調製し、(7)に記載の摩砕手順により標記化合物を灰白色の固体(7.6mg)として得た。MS [M+1]+ 471.19 + 473.19 (特徴的なBr同位体パターン); 1H NMR δH (400.13 MHz, d6-DMSO, TMS): 8.81 (s, 1 H), 8.66 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 5.52, (s, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H).
【０１３７】
(14) 5-[5,6-ビス(メチルオキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-3-[(シクロヘキシルメチル)オキシ]-2-チオフェンカルボニトリル
【化３１】
2007522142.tif 000034
【０１３８】
5-[5,6-ビス(メチルオキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-3-[(シクロヘキシルメチル)オキシ]-2-チオフェンカルボキサミド(20.9mg, 0.05mmol)を用いて手順(1)に類似した方法で調製した。得られた粗製固体を1:1ジメチルスルホキシド/メタノール溶液(500μL)に溶解させ、質量指定自動分取クロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を灰白色の固体(5.8mg)として得た。MS [M+1]+ 398.35; 1H NMR δH (400.13 MHz, d6-DMSO, TMS): 8.48 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 4.14 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 1.82-1.61 (br. c m, 6H), 1.32-1.01(br. c m, 5H)
【０１３９】
(15) 1-[5-シアノ-4-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}オキシ)-2-チエニル]-N-[2-(4-モルホリニル)エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド
【化３２】
2007522142.tif 000035
【０１４０】
1-[5-(アミノカルボニル)-4-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}オキシ)-2-チエニル]-N-[2-(4-モルホリニル)エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド(28.7mg, 0.05mmol)を用いて手順(1)と類似した方法で調製した。得られた粗製固体を1:1ジメチルスルホキシド/メタノール溶液(500μL)に溶解させ、質量指定自動分取クロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を灰白色の固体(4.4mg)として得た。MS [M+1]+ 556.36; 1H NMR δH (400.13 MHz, d6-DMSO, TMS): 8.80 (s, 1 H), 8.55 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 7.97, (m, 1 H), 7.90-7.77 (c m, 5H), 7.67 (t, J = 7.5, 1 H), 5.56 (s, 2 H), 3.58 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.43 (q, 6.8 Hz, 2 H), 2.43 (br. s, 4H), 他のシグナル(2 H)は、幅が広すぎて観測できない.
【０１４１】
(16) 5-[5,6-ビス(メチルオキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボニトリル
【化３３】
2007522142.tif 000036
【０１４２】
5-[5,6-ビス(メチルオキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキサミド(24.4mg, 0.05mmol)を用いて手順(1)と類似した方法で調製した。粗製固体をジクロロメタン(10mL)と2M塩酸溶液(5mL)との間で分配させ、PTFE相分離器に通すことにより有機相を回収し、40℃で窒素ブローダウンにより濃縮乾固させ、標記化合物を灰白色の固体(8.2mg)として得た。MS [M+1]+ 474.31; 1H NMR δH (400.13 MHz, d6-DMSO, TMS): 8.49 (s, 1 H), 7.89-7.75 (c m, 3 H), 7.58 (m, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 6.04 (q, J = 5.8 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 1.71 (d, J = 6.0 Hz, 3 H).
【０１４３】
(17) 5-[5,6-ビス(メチルオキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-3-[(2-フェニルエチル)オキシ]-2-チオフェンカルボニトリル
【化３４】
2007522142.tif 000037
【０１４４】
5-[5,6-ビス(メチルオキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-3-[(2-フェニルエチル)オキシ]-2-チオフェンカルボキサミド(21.0mg, 0.05mmol)を用いて手順(1)と類似した方法で調製した。粗製固体を1:1ジメチルスルホキシド/メタノール溶液(0.5mL)に溶解させ、分取HPLCにより精製し、標記化合物を白色の固体(5.1mg)として得た。MS [M+1]+ 406.14; 1H NMR δH (400.13 MHz, d6-DMSO, TMS): 8.47 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.37-7.23 (cm, 7H), 4.54 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 3.10 (t, J = 6.8 Hz, 2 H).
【０１４５】
(18) 5-[5,6-ビス(メチルオキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-3-[({2-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)オキシ]-2-チオフェンカルボニトリル
【化３５】
2007522142.tif 000038
【０１４６】
5-[5,6-ビス(メチルオキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-3-[({2-[(トリフルオロメチル)-オキシ]フェニル}メチル)オキシ]-2-チオフェンカルボニトリル(24.6mg, 0.05mmol)を用いて手順(1)と類似した方法で調製した。粗製固体を1:1ジメチルスルホキシド/メタノール溶液(0.5mL)に溶解させ、分取HPLCにより精製し、標記化合物を白色の固体(3.2mg)として得た。MS [M+1]+ 476.09; 1H NMR δH (400.13 MHz, d6-DMSO, TMS): 8.49 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.75 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1 H), 7.51-7.47 (cm, 2 H), 7.36 (s, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 5.48 (s, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H).
【０１４７】
(19) 5-[5,6-ビス(メチルオキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-3-({[2-(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)-2-チオフェンカルボニトリル
【化３６】
2007522142.tif 000039
【０１４８】
5-[5,6-ビス(メチルオキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-3-({[2-(メチルオキシ)フェニル]-メチル}オキシ)-2-チオフェンカルボニトリル(22mg, 0.05mmol)を用いて手順(1)と類似した方法で調製した。粗製固体を1:1ジメチルスルホキシド/メタノール溶液(0.5mL)に溶解させ、分取HPLCにより精製し、標記化合物を白色の固体(4.9mg)として得た。MS [M+1]+ 422.16; 1H NMR δH (400.13 MHz, d6-DMSO, TMS): 8.50 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.48 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.40 (dt, J = 1.5, 8.3 Hz, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.10 (d, J = 8.3, 1 H), 7.01 (t, J = 7.3 Hz), 5.39 (s, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H).
【０１４９】
(20) 5-[5,6-ビス(メチルオキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-3-{[2-(4-モルホリニル)エチル]オキシ}-2-チオフェンカルボニトリル
【化３７】
2007522142.tif 000040
【０１５０】
5-[5,6-ビス(メチルオキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-3-{[2-(4-モルホリニル)-エチル]オキシ}-2-チオフェンカルボキサミド(21.5mg, 0.05mmol)を用いて手順(1)と類似した方法で調製した。粗製固体を実施例(16)に記載の分配手順に付し、標記化合物を無色の油(5.2mg)として得た。MS [M+1]+ 415.29; 1H NMR δH (400.13 MHz, d6-DMSO, TMS): 8.47 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.35 (S, 1 H), 7.29 (2, 1 H), 4.44 (t, J = 5.5 Hz, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 3.57 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.74 (t, J = 5.5 Hz, 2 H), 2.50 (4H多重線はDMSOシグナルに隠れた)
【０１５１】
(21) 5-[5,6-ビス(メチルオキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-3-{[2-(2-オキソ-1-ピロリジニル)エチル]オキシ}-2-チオフェンカルボニトリル
【化３８】
2007522142.tif 000041
【０１５２】
約-10℃(氷/塩化ナトリウム/水浴)に冷却されたジクロロメタン(5mL)中の5-[5,6-ビス(メチルオキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-3-{[2-(2-オキソ-1-ピロリジニル)-エチル]オキシ}-2-チオフェンカルボキサミド(15.2mg, 0.035mmol)およびピリジン(121μL, 1.50mmol)の溶液に、無水トリフルオロ酢酸(70μL, 0.5mmol)を添加し、混合物を5分間攪拌し、その後、16時間かけて溶液を室温まで加温した。反応を2M炭酸ナトリウム水溶液(2mL)でクエンチし、振盪した。混合物をPTFE相分離器に通すことにより有機層を回収し、風袋測定済みガラスバイアル中に捕集し、40℃で窒素ブローダウンにより濃縮乾固させた。得られた粗製固体をメタノール(10mL)中で超音波処理し、あらかじめ平衡化させた(メタノール, 9mL)アミノプロピル官能化シリカカートリッジ(Isolute, 500mg)上に充填し、3カラム体積のメタノール(9mL)を重力下で浸透させ、風袋測定済みガラスバイアル中に捕集した。50℃で真空遠心分離機により濃縮し、標記化合物を灰白色の固体(4.9mg)として得た。MS [M+1]+ 413.14; 1H NMR δH (400.13 MHz, d6-DMSO, TMS): 8.47 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 4.44 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 3.59 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 3.50 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.23 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 1.94 (quint., J = 7.5 Hz (平均), 2 H).
【０１５３】
(22) 5-[5,6-ビス(メチルオキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-3-[(テトラヒドロ-2-フラニルメチル)オキシ]-2-チオフェンカルボニトリル
【化３９】
2007522142.tif 000042
【０１５４】
5-[5,6-ビス(メチルオキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-3-[(テトラヒドロ-2-フラニルメチル)オキシ]-2-チオフェンカルボキサミド(14.1mg, 0.035mmol))を用いて手順(21)に類似した方法で調製し単離した。標記化合物を灰白色の固体(3.3mg)として単離した。MS [M+1]+ 386.12; 1H NMR δH (400.13 MHz, d6-DMSO, TMS): 8.47 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 4.39-4.35 (c m, 1 H), 4.30-4.17 (c m, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 3.79 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.71 (quint., J = 7.3 Hz (平均), 1 H), 2.07-1.79 (c m, 3 H), 1.72-1.64 (c m, 1 H).
【０１５５】
(23) 5-[5,6-ビス(メチルオキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-3-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメチル)オキシ]-2-チオフェンカルボニトリル
【化４０】
2007522142.tif 000043
【０１５６】
5-[5,6-ビス(メチルオキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-3-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメチル)オキシ]-2-チオフェン-カルボキサミド(14.6mg, 0.035mmol)を用いて手順(21)に類似した方法で調製し単離した。標記化合物を灰白色の固体(3.3mg)として単離した。MS [M+1]+ 400.12; 1H NMR δH (400.13 MHz, d6-DMSO, TMS): 8.47 (s, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 4.29 (d, J = 5.0 Hz, 2 H), 3.91 (m, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 3.70-3.66 (cm, 1 H), 3.44-3.37 (cm, 1 H), 1.96-1.81 (cm, 1 H), 1.67-1.43 (cm, 4H), 1.37-1.27 (cm, 1 H).
【０１５７】
(24) 5-[5,6-ビス(メチルオキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-3-{[2-(フェニルオキシ)エチル]オキシ}-2-チオフェンカルボニトリル
【化４１】
2007522142.tif 000044
【０１５８】
5-[5,6-ビス(メチルオキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-3-{[2-(フェニル-オキシ)エチル]オキシ}-2-チオフェンカルボキサミド(15.7mg, 0.035mmol)を用いて手順(21)に類似した方法で調製し単離した。標記化合物を灰白色の固体(3.3mg)として単離した。MS [M+1]+ 422.12; 1H NMR δH (400.13 MHz, d6-DMSO, TMS): 8.48 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.33-7.29 (m, 3 H), 7.00-6.95 (m, 3 H), 4.70 (m, 2 H), 4.37 (m, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H).
【０１５９】
(25) 5-[5,6-ビス(メチルオキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-3-{[(1S)-1-(2-クロロフェニル)ブチル]オキシ}-2-チオフェンカルボニトリル
【化４２】
2007522142.tif 000045
【０１６０】
5-[5,6-ビス(メチルオキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-3-{[(1S)-1-(2-クロロフェニル)ブチル]オキシ}-2-チオフェンカルボキサミド(17.4mg, 0.035mmol)を用いて手順(21)に類似した方法で調製し単離した。標記化合物を灰白色の固体(5.7mg)として単離した。MS [M+1]+ 468.09 + 470.08 (特徴的な塩素同位体パターン); 1H NMR δH (400.13 MHz, d6-DMSO, TMS): 8.41 (s, 1 H), 7.57 (dd, J = 1.0, 7.53 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.44 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.38-7.32 (cm, 3 H), 7.08 (s, 1 H), 5.90 (m, 1 H), 3.81 (s, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 2.07-1.86 (cm, 2 H), 1.56-1.37 (m, 2 H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
【０１６１】
(26) 5-[5,6-ビス(メチルオキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-3-[(3-チエニルメチル)オキシ]-2-チオフェンカルボニトリル
【化４３】
2007522142.tif 000046
【０１６２】
5-[5,6-ビス(メチルオキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-3-[(3-チエニルメチル)オキシ]-2-チオフェンカルボキサミド(14.9mg, 0.035mmol)を用いて手順(21)に類似した方法で調製し単離した。標記化合物を灰白色の固体(mg)として単離した。MS [M+1]+ 398.08; 1H NMR δH (400.13 MHz, d6-DMSO, TMS): 8.47 (s, 1 H), 7.74 (重なりシグナル, 2 H), 7.62 (dd, J = 3.0, 4.8 Hz, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.24 (重なりシグナル, 2 H), 5.42 (s, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H).
【０１６３】
(27) 5-[5,6-ビス(メチルオキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-3-[(2-チエニルメチル)オキシ]-2-チオフェンカルボニトリル
【化４４】
2007522142.tif 000047
【０１６４】
5-[5,6-ビス(メチルオキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-3-[(2-チエニルメチル)オキシ]-2-チオフェンカルボキサミド(14.5mg, 0.035mmol)を用いて手順(21)に類似した方法で調製し単離した。標記化合物をは透明な油(7.0mg)として単離した。MS [M+1]+ 398.08; 1H NMR δH (400.13 MHz, d6-DMSO, TMS): 8.47 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.66 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.36 (重なりシグナル, 2 H), 7.25 (s, 1 H), 7.08 (dd, J = 3.5, 4.8 Hz, 1 H), 5.63 (s, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H).
【０１６５】
(28) 5-[5,6-ビス(メチルオキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-3-{[(1R)-1-メチルプロピル]オキシ}-2-チオフェンカルボニトリル
【化４５】
2007522142.tif 000048
【０１６６】
5-[5,6-ビス(メチルオキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-3-{[(1R)-1-メチルプロピル]オキシ}-2-チオフェンカルボキサミド(13.6mg, 0.035mmol)を用いて手順(21)に類似した方法で調製し単離した。標記化合物を灰白色の固体(5.3mg)として単離した。MS [M+1]+ 358.11; 1H NMR δH (400.13 MHz, d6-DMSO, TMS): 8.49 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 4.66 (sext., J = 6.0 Hz, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 1.71 (cm, 2 H), 1.34 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
【０１６７】
生物学的データ
IKK3アッセイ
バキュロウイルス中で組換えヒトIKK3をFLAGタグ付き融合タンパク質として発現させ、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR-FRET)アッセイを用いてその活性を評価した。簡潔に述べると、アッセイ緩衝液(50mM HEPES, 10mM MgCl2, 1mM CHAPS pH7.4 (1mM DTTおよび0.01% w/v BSAを含む))で希釈されたIKK3(最終15nM)を、種々の濃度の化合物またはDMSO媒体(最終3%)の入ったウェルに添加した。30μlの全体積でGST-IκBα基質(最終25nM)/ATP(最終2μM)を添加することにより、反応を開始した。反応系を室温で15分間インキュベートし、次に、15μlの50mM EDTAを添加することにより反応を終了させた。W-1024ユウロピウムキレート(Wallac OY, Turku, Finland)で標識化された抗ホスホセリン-IκBα-32/36モノクロナール抗体12C2(Cell Signalling Technology, Beverly Massachusetts, USA)とAPCで標識化された抗GST抗体(Prozyme, San Leandro, California, USA)とを含有する緩衝液(100mM HEPES pH7.4, 150mM NaCl および 0.1% w/v BSA)中の検出試薬(15μl)を添加し、反応系を室温でさらに45分間インキュベートした。Packard Discoveryプレートリーダー(Perkin-Elmer Life Sciences, Pangbourne, UK)を用いて、特異的665nmエネルギー移動シグナルと参照ユウロピウム620nmシグナルとの比として、GST-IκBαのリン酸化度を測定した。結果を以下の表に示す：
【表２】
2007522142.tif 000049
【国際調査報告】
2007522142.tif 000059
2007522142.tif 000060