(57)【要約】本発明は、式（I）の化合物、少なくとも一つの式（I）の化合物と要すれば一つ以上の追加治療剤とを含む薬学的組成物、ならびに式（I）の化合物を単独で使用する処置方法および式（I）の化合物を一つ以上の追加治療剤と組み合わせて使用する処置方法を提供する。本化合物は一般式（I）：2007514768.tif 000234で示され、全てのプロドラッグ、薬学的に許容できる塩および立体異性を包含する。式中、R1、R2、R3、R6、R7およびnは明細書の記載と同意義である。
2007514768.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I：
【化１】
2007514768.tif 000214
［式中、
nは単結合または二重結合であり；
R1は、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、-NR8R9、-CO2R8、-CONR8R9、-OR8、-NR8COR9、-NR8CONR8R9、-NR8CO2R9、-OCONR8R9、-NR8S(O)mR9、-NR8S(O)mNR8R9、-NR8S(O)mOR9および-OS(O)mNR8R9からなる群より選択され；
R2は、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、-NR8R9、-CO2R8、-CONR8R9、-OR8、-NR8COR9、-NR8CONR8R9、-NR8CO2R9、-OCONR8R9、-NR8S(O)mR9、-NR8S(O)mNR8R9、-NR8S(O)mOR9および-OS(O)mNR8R9からなる群より選択され；
R3は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；
R6は、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、そのR6基は200原子質量単位未満の分子量を持ち；
nが二重結合である場合、R7は存在せず；
nが単結合である場合、R7は、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、-COR8、-CO2R8、-CONR8R9および-S(O)mR8からなる群より選択され；
R8およびR9は、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され；
要すれば、R8およびR9は共に合して、4、5、6、もしくは7員ヘテロシクリル環または5もしくは6員ヘテロアリール環を形成することができ；かつ
mは、1または2の整数である。］
の化合物またはそのプロドラッグ、薬学的に許容できる塩もしくは立体異性体。
【請求項２】
R1が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、-OR8および-NR8R9からなる群より選択され；
R2が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、-OR8および-NR8R9からなる群より選択され；
R3が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；
R6が、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、そのR6基が200原子質量単位未満の分子量を持ち、
R7が存在せず；
R8およびR9が、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され；
要すれば、R8およびR9は共に合して、5、6、もしくは7員ヘテロシクリル環または5もしくは6員ヘテロアリール環を形成することができ；かつ
nが二重結合である、
請求項1の化合物。
【請求項３】
R6が、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、そのR6基が200原子質量単位未満の分子量を持つ、
請求項2の化合物。
【請求項４】
R2が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、-OR8および-NR8R9からなる群より選択される、
請求項3の化合物。
【請求項５】
R1が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、-OR8および-NR8R9からなる群より選択される、
請求項4の化合物。
【請求項６】
R3が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択される、
請求項5の化合物。
【請求項７】
R1が、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、-OR8および-NR8R9からなる群より選択され；
R2が、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、-OR8および-NR8R9からなる群より選択され；
R3が、アルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；
R6が、H、アルキルおよびヘテロシクリルからなる群より選択され、そのR6基が200原子質量単位未満の分子量を持ち；
R8およびR9は、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され；
要すれば、R8およびR9は共に合して5、6、もしくは7員ヘテロシクリル環または5もしくは6員ヘテロアリール環を形成することができ；かつ
nが二重結合である、
請求項1の化合物。
【請求項８】
R6が、H、メチル、エチルおよびイソプロピルからなる群より選択される、
請求項7の化合物。
【請求項９】
R2が、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、要すれば、そのアリールまたはヘテロアリール基が、H、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR8、-CO2R8、CONR8R9、-SO2R8、および-SO2NR8R9からなる群より選択される基で置換されていてもよい、
請求項8の化合物。
【請求項１０】
R1が、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、-OR8および-NR8R9からなる群より選択され、要すれば、そのヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシ基が、H、シアノ、ハロアルキル、アルキル、ハロゲン、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR8、-CO2R8、CONR8R9、-SO2R8、および-SO2NR8R9からなる群より選択される基で置換されていてもよい、
請求項9の化合物。
【請求項１１】
R3が、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され、要すれば、そのアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキル基が、水素、シアノ、ハロアルキル、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、-OR8、-NR8R9、-SO2R8、-SO2NR8R9、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリールからなる群より選択される基で置換されていてもよい、
請求項10の化合物。
【請求項１２】
R1が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、-OR8および-NR8R9からなる群より選択され；
R2が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、-OR8および-NR8R9からなる群より選択され；
R3が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；
R6が、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、そのR6基が200原子質量単位未満の分子量を持ち；
R7が、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、-CONR8R9、-CO2R8、-COR8および-SO2R8からなる群より選択され；
R8およびR9が、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され；
要すれば、R8およびR9は共に合して、5、6、もしくは7員ヘテロシクリル環または5もしくは6員ヘテロアリール環を形成することができ；かつ
nは単結合である、
請求項1の化合物。
【請求項１３】
R6が、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、そのR6基が200原子質量単位未満の分子量を持つ、
請求項12の化合物。
【請求項１４】
R7が、H、アルキル、-COR8、-CO2R8、-CONR8R9および-SO2R8からなる群より選択される、
請求項13の化合物。
【請求項１５】
R2が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、-OR8および-NR8R9からなる群より選択される、
請求項14の化合物。
【請求項１６】
R1が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、-OR8および-NR8R9からなる群より選択される、
請求項15の化合物。
【請求項１７】
R3が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択される、
請求項16の化合物。
【請求項１８】
R1が、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、-OR8および-NR8R9からなる群より選択され；
R2が、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、-OR8および-NR8R9からなる群より選択され；
R3が、アルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；
R6が、H、アルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、そのR6基が200原子質量単位未満の分子量を持ち；
R7が、H、-COR8、-CO2R8、-CONR8R9および-SO2R8からなる群より選択され；
R8およびR9が、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され；
要すれば、R8およびR9は共に合して、5、6、もしくは7員ヘテロシクリル環または5もしくは6員ヘテロアリール環を形成することができ；かつ
nが単結合である、
請求項1の化合物。
【請求項１９】
【化２】
2007514768.tif 000215
【化３】
2007514768.tif 000216
【化４】
2007514768.tif 000217
【化５】
2007514768.tif 000218
【化６】
2007514768.tif 000219
【化７】
2007514768.tif 000220
【化８】
2007514768.tif 000221
【化９】
2007514768.tif 000222
【化１０】
2007514768.tif 000223
【化１１】
2007514768.tif 000224
から選択される、請求項1の化合物。
【請求項２０】
【化１２】
2007514768.tif 000225
【化１３】
2007514768.tif 000226
【化１４】
2007514768.tif 000227
【化１５】
2007514768.tif 000228
から選択される、請求項1の化合物。
【請求項２１】
【化１６】
2007514768.tif 000229
【化１７】
2007514768.tif 000230
【化１８】
2007514768.tif 000231
から選択される、請求項1の化合物。
【請求項２２】
式I：
【化１９】
2007514768.tif 000232
［式中、
nは単結合または二重結合であり；
R1は、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、-NR8R9、-CO2R8、-CONR8R9、-OR8、-NR8COR9、-NR8CONR8R9、-NR8CO2R9、-OCONR8R9、-NR8S(O)mR9、-NR8S(O)mNR8R9、-NR8S(O)mOR9および-OS(O)mNR8R9からなる群より選択され；
R2は、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、-NR8R9、-CO2R8、-CONR8R9、-OR8、-NR8COR9、-NR8CONR8R9、-NR8CO2R9、-OCONR8R9、-NR8S(O)mR9、-NR8S(O)mNR8R9、-NR8S(O)mOR9および-OS(O)mNR8R9からなる群より選択され；
R3は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；
R6は、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、そのR6基は200原子質量単位未満の分子量を持ち；
nが二重結合である場合、R7は存在せず；
nが単結合である場合、R7は、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、-COR8、-CO2R8、-CONR8R9および-S(O)mR8からなる群より選択され；
R8およびR9は、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され；
要すれば、R8およびR9は共に合して、4、5、6、もしくは7員ヘテロシクリル環または5もしくは6員ヘテロアリール環を形成することができ；かつ
mは、1または2の整数である］
の化合物、そのプロドラッグ、薬学的に許容できる塩および立体異性体の少なくとも一つと、少なくとも一つの薬学的に許容できる希釈剤または担体とを含む薬学的組成物。
【請求項２３】
少なくとも一つの他の治療剤をさらに含む、請求項22の薬学的組成物。
【請求項２４】
カンナビノイド受容体が媒介する疾患または障害を処置するための方法であって、処置を必要とする患者に、治療有効量の式I：
【化２０】
2007514768.tif 000233
［式中、
nは単結合または二重結合であり；
R1は、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、-NR8R9、-CO2R8、-CONR8R9、-OR8、-NR8COR9、-NR8CONR8R9、-NR8CO2R9、-OCONR8R9、-NR8S(O)mR9、-NR8S(O)mNR8R9、-NR8S(O)mOR9および-OS(O)mNR8R9からなる群より選択され；
R2は、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、-NR8R9、-CO2R8、-CONR8R9、-OR8、-NR8COR9、-NR8CONR8R9、-NR8CO2R9、-OCONR8R9、-NR8S(O)mR9、-NR8S(O)mNR8R9、-NR8S(O)mOR9および-OS(O)mNR8R9からなる群より選択され；
R3は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；
R6は、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、そのR6基は200原子質量単位未満の分子量を持ち；
nが二重結合である場合、R7は存在せず；
nが単結合である場合、R7は、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、-COR8、-CO2R8、-CONR8R9および-S(O)mR8からなる群より選択され；
R8およびR9は、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され；
要すれば、R8およびR9は共に合して、4、5、6、もしくは7員ヘテロシクリル環または5もしくは6員ヘテロアリール環を形成することができ；かつ
mは、1または2の整数である］
の化合物またはそのプロドラッグ、薬学的に許容できる塩もしくは立体異性体を投与することを含む方法。
【請求項２５】
請求項22の薬学的組成物と、抗肥満剤、食欲抑制剤、抗糖尿病剤、抗高脂血症剤、脂質低下剤、コレステロール低下剤、脂質調整剤、コレステロール降下剤、脂質降下剤、HDL上昇剤、抗高血圧剤、睡眠障害の処置に用いられる薬剤、物質乱用および嗜癖障害の処置に用いられる薬剤、抗不安剤、抗うつ薬、抗精神病剤、認知増強剤、認知障害の処置に用いられる薬剤、アルツハイマー病の処置に用いられる薬剤、パーキンソン病の処置に用いられる薬剤、抗炎症剤、神経変性の処置に用いられる薬剤、動脈硬化の処置に用いられる薬剤、呼吸器病の処置に用いられる薬剤、腸障害の処置に用いられる薬剤、強心配糖体、および抗腫瘍剤から選択される治療剤とを含む薬学的組合せ。
【請求項２６】
請求項22の薬学的組成物の投与に先だって、または請求項22の薬学的組成物の投与と同時に、または請求項22の薬学的組成物の投与後に、他の治療剤を投与することができる、請求項25の薬学的組合せ。
【請求項２７】
抗肥満剤が、メラノコルチン受容体（MC4R）アゴニスト；メラニン凝集ホルモン受容体（MCHR）アンタゴニスト；成長ホルモン分泌促進物質受容体（GHSR）アンタゴニスト；ガラニン受容体調整物質；オレキシンアンタゴニスト；CCKアゴニスト；GLP-1アゴニストおよび他のpプレ-プログルカゴン由来ペプチド；NPY1またはNPY5アンタゴニスト；NPY2およびNPY4調整物質；副腎皮質刺激ホルモン放出因子アゴニスト；ヒスタミン受容体-3（H3）調整物質；aP2阻害剤；PPARガンマ調整物質；PPARデルタ調整物質；アセチル-CoAカルボキシラーゼ（ACC）阻害剤；11-β-HSD-1阻害剤；アディポネクチン受容体調整物質；AJ9677、L750355およびCP331648または他の公知ベータ3アゴニストを含むベータ3アドレナリン作動性アゴニスト；甲状腺受容体ベータ調整物質；オルリスタットおよびATL-962を含むリパーゼ阻害剤；BVT-933を含むセロトニン受容体アゴニスト；フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フルボキサミン、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、クロルフェンテルミン、クロホレクス、クロルテルミン、ピシロレクス、シブトラミン、デキサンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミンおよびマジンドールを含むモノアミン再取り込み阻害剤またはモノアミン放出剤；トピラメートを含む食欲減退剤；アキソカイン（Axokine）を含む毛様体神経栄養因子；脳由来神経栄養因子；レプチンおよびレプチン受容体調整物質、ならびにSR-141716およびSLV-319を含む他のカンナビノイド-1受容体アンタゴニストから選択される、請求項25の薬学的組合せ。
【請求項２８】
抗糖尿病剤が、インスリン分泌促進物質；インスリン抵抗性改善薬；抗高血糖剤；ビグアニド；スルホニル尿素；グルコシダーゼ阻害剤；アルドースレダクターゼ阻害剤；チアゾリジンジオン類を含むPPARγアゴニスト；フィブリン酸誘導体を含むPPARαアゴニスト；PPARδアンタゴニストまたはアゴニスト；PPARα/γ二重アゴニスト；11-β-HSD-1阻害剤；ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤；SGLT2阻害剤；グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤；メグリチニド類；インスリン；グルカゴン様ペプチド-1；グルカゴン様ペプチド-1アゴニスト；およびタンパク質チロシンホスファターゼ-1B阻害剤から選択される、請求項25の薬学的組合せ。
【請求項２９】
抗糖尿病剤が、ビグアニド、メトホルミン、フェンホルミン、メトホルミンHClおよびそれらの他の塩から選択される経口抗高血糖剤である、請求項28の薬学的組合せ。
【請求項３０】
他の治療剤がビグアニドであり、請求項1の化合物がそのビグアニドに対して約0.001：1〜約10：1の範囲の重量比で投与される、請求項29の薬学的組合せ。
【請求項３１】
スルホニル尿素が、グリブリド、グリベンクラミド、グリメピリド、グリピジド、グリクラジド、クロルプロパミド、他の公知スルホニル尿素、またはベータ細胞のATP依存性チャネルに作用する他の抗高血糖剤から選択される、請求項28の薬学的組合せ。
【請求項３２】
請求項1の化合物とスルホニル尿素との組合せが同じ経口剤形または別個の経口剤形で投与される、請求項31の薬学的組合せ。
【請求項３３】
グルコシダーゼ阻害剤がアカルボースおよびミグリトールから選択される、請求項28の薬学的組合せ。
【請求項３４】
請求項1の化合物とグルコシダーゼ阻害剤との組合せが同じ経口剤形または別個の経口剤形で投与される、請求項33の薬学的組合せ。
【請求項３５】
PPARγアゴニストがチアゾリジンジオン経口抗糖尿病剤である、請求項28の薬学的組合せ。
【請求項３６】
インスリン抵抗性改善薬が、ロジグリタゾン、ピオグリタゾン、MCC-555、GL-262570、エングリタゾン、ダルグリタゾン、イサグリタゾン、JTT-501、L-895645、R-119702、NN-2344、およびYM-440から選択される、請求項28の薬学的組合せ。
【請求項３７】
PPARα/γ二重アゴニストが、MK-767/KRP-297、テサグリタザルおよびムラグリタザルから選択される、請求項28の薬学的組合せ。
【請求項３８】
脂質低下剤が、メバスタチン；メバスタチンに関係する化合物；ロバスタチン；メビノリン；ロバスタチンおよびメビノリンに関係する化合物；プラバスタチンおよびプラバスタチンに関係する化合物；シンバスタチンおよびシンバスタチンに関係する化合物；フルバスタチン；セリバスタチン；アトルバスタチン；ピタバスタチン；ニスバスタチン；イタバスタチン；ロスバスタチン；ビサスタチン；ロスバスタチンおよびビサスタチンに関係する化合物；メバロノラクトン誘導体のピラゾール類似体；メバロノラクトン誘導体のインデン類似体；6-[2-(置換ピロール-1-イル)-アルキル)ピラン-2-オン類およびその誘導体；SC-45355；3-置換ペンタン二酸誘導体；ジクロロアセテート；メバロノラクトンのイミダゾール類似体；3-カルボキシ-2-ヒドロキシ-プロパン-ホスホン酸誘導体；2,3-二置換ピロール、フランおよびチオフェン誘導体；メバロノラクトンのナフチル類似体；オクタヒドロナフタレン類；ロバスタチンおよびメビノリンのケト類似体；キノリンおよびピリジン誘導体；ならびにホスフィン酸化合物から選択されるHMG CoAレダクターゼ阻害剤である、請求項25の薬学的組合せ。
【請求項３９】
脂質低下剤が、α-ホスホノ-スルホネート；イソプレノイド(ホスフィニル-メチル)ホスホネート；テルペノイドピロホスフェート；ファルネシルジホスフェート類似体Aおよびプレスクアレンピロホスフェート類似体；ホスフィニルホスホネート、ならびにシクロプロパン類から選択されるスクアレンシンテターゼ阻害剤である、請求項25の薬学的組合せ。
【請求項４０】
脂質低下剤が、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラート、プロブコール、およびプロブコールに関係する化合物から選択されるフィブリン酸誘導体である、請求項25の薬学的組合せ。
【請求項４１】
脂質低下剤が、コレスチラミン、コレスチポール、DEAE-セファデックス、セコレックス（Secholex）、ポリセキシド（Policexide）、コレスタゲル（cholestagel）、リポスタビル、E-5050、N-置換エタノールアミン誘導体、イマニキシル、テトラヒドロリプスタチン、イスチグマスタニルホスホリルコリン（istigmastanylphosphorylcholine）、アミノシクロデキストリン、AJ-814、アズレン誘導体、メリナミド、58-035、CL-277,082、CL-283,546、二置換尿素誘導体、ニコチン酸、ナイアシン、アシピモックス、アシフラン、ネオマイシン、p-アミノサリチル酸、アスピリン、ポリ(ジアリルメチルアミン)誘導体、4級アミンポリ(ジアリルジメチルアンモニウムクロリド)、イオネン、ならびに他の公知血清コレステロール降下剤から選択される胆汁酸吸着剤である、請求項25の薬学的組合せ。
【請求項４２】
脂質低下剤が、置換N-フェニル-N'-[(1-フェニルシクロペンチル)メチル]尿素、TS-962、F-1394、CS-505、F-12511、HL-004、K-10085、およびYIC-C8-434から選択されるアシルCoA:コレステロールO-アシルトランスフェラーゼ阻害剤である、請求項25の薬学的組合せ。
【請求項４３】
脂質低下剤が、MD-700を含むLDL受容体活性の上方調節剤である、請求項25の薬学的組合せ。
【請求項４４】
脂質低下剤が、エゼチミベを含むコレステロール吸収阻害剤である、請求項25の薬学的組合せ。
【請求項４５】
脂質調整剤が、CP-529,414、SC-744、SC-795、CETi-1、およびJTT-705から選択されるコレステリル転送タンパク質阻害剤である、請求項25の薬学的組合せ。
【請求項４６】
脂質低下剤が、回腸Na+/胆汁酸共輸送体阻害剤である、請求項25の薬学的組合せ。
【請求項４７】
脂質低下剤がATPクエン酸リアーゼ阻害剤である、請求項25の薬学的組合せ。
【請求項４８】
脂質調整剤が、単離された大豆タンパク質、大豆タンパク質濃縮物、大豆粉、イソフラボン、ゲニステイン、ダイゼイン、グリシテインまたはエクオールから選択されるフィトエストロゲン化合物、またはフィトステロール、フィトスタノールおよびトコトリエノール；ベータラクタムコレステロール吸収阻害剤；LXRアゴニスト、PPARαアゴニストおよびFXRアゴニストから選択されるHDL上方調節剤；LDL異化促進剤；ナトリウム-プロトン交換阻害剤；LDL受容体誘導物質；ステロイド配糖体；ベータ-カロテン、アスコルビン酸、α-トコフェロール、レチノール、ビタミンC、抗ホモシステイン剤、葉酸、フォレート、ビタミンB6、ビタミンB12およびビタミンEから選択される酸化防止剤；イソニアジド；コレステロール吸収阻害剤；HMG-CoAシンターゼ阻害剤；ラノステロールデメチラーゼ阻害剤；異脂肪血症を処置するためのPPARδアゴニスト；スフィンゴ脂質、セラミド、中性スフィンゴミエリナーゼまたはその断片から選択されるステロール調節要素結合タンパク質-Iから選択される、請求項25の薬学的組合せ。
【請求項４９】
脂質低下剤が、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、ナイアシンおよびコレスタゲルから選択される、請求項25の薬学的組合せ。
【請求項５０】
抗高血圧剤が、ベータアドレナリン遮断薬；ジルチアゼム、べラパミル、ニフェジピン、アムロジピンおよびミベフラジルから選択されるL型チャネル遮断薬；ジルチアゼム、べラパミル、ニフェジピン、アムロジピンおよびミベフラジルから選択されるT型カルシウムチャネル遮断薬；クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸、チクリナフェン、クロルタリドン、フロセミド、ムゾリミン、ブメタニド、トリアムテレン、アミロライド、およびスピロノラクトンから選択される利尿剤；レニン阻害剤；カプトプリル、ゾフェノプリル、フォシノプリル、エナラプリル、セラナプリル、シラザプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリルおよびリシノプリルから選択されるACE阻害剤；ロサルタン、イルベサルタンおよびバルサルタンから選択されるAT-1受容体アンタゴニスト；シタクスセンタンおよびアトラセンタンから選択されるET受容体アンタゴニスト；二重ET/AIIアンタゴニスト；中性エンドペプチダーゼ阻害剤；オマパトリラートおよびゲモパトリラートから選択されるバソペプチダーゼ阻害剤および二重NEP-ACE阻害剤；ならびにニトレートから選択される、請求項25の薬学的組合せ。
【請求項５１】
睡眠障害の処置に用いられる薬剤が、メラトニン類似体、メラトニン受容体アンタゴニスト、ML1Bアゴニスト、GABA受容体調整物質、NMDA受容体調整物質、ヒスタミン-3（H3）受容体調整物質、ドーパミンアゴニストおよびオレキシン受容体調整物質から選択される、請求項25の薬学的組合せ。
【請求項５２】
物質乱用および嗜癖障害の処置に用いられる薬剤が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、メタドン、ブプレノルフィン、ニコチン、およびブプロピオンから選択される、請求項25の薬学的組合せ。
【請求項５３】
抗不安剤が、ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ハラゼパムおよびプラゼパムから選択されるベンゾジアゼピン類；ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロンおよびイプサピロンから選択される5HT1A受容体アゴニスト；ならびに副腎皮質刺激ホルモン放出因子アンタゴニストから選択される、請求項25の薬学的組合せ。
【請求項５４】
抗うつ剤が、3級および2級アミン三環系化合物から選択されるノルエピネフリン再取り込み阻害剤；フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリンから選択される選択的セロトニン再取り込み阻害剤；イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミンおよびセレギリンから選択されるモノアミンオキシダーゼ阻害剤；モクロベミドを含むモノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤；ベンラファキシンを含むセロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤；副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体アンタゴニスト；アルファ-アドレナリン受容体アンタゴニスト；ならびにブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびビロキサジンから選択される非定型抗うつ薬から選択される、請求項25の薬学的組合せ。
【請求項５５】
抗精神病剤が、クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジンおよびトリフルオペラジンから選択されるフェノチアジン；クロルプロチキセンおよびチオチキセンから選択されるチオキサンチン；クロザピン、オランゼピン（olanzepine）およびアリピプラゾールから選択される複素環式ジベンゾアゼピン；ハロペリドールを含むブチロフェノン；ピモジドを含むジフェニルブチルピペリジン；インドロン（indolone）およびモリンドロン（molindolone）類の抗精神病剤；ロクサピン；スルピリド；リスペリドン；ドーパミン受容体アンタゴニスト；ムスカリン受容体アゴニスト；オランゼピン、アリピプラゾール、リスペリドンおよびジプラシドンから選択される5HT2A受容体アンタゴニスト、5HT2A/ドーパミン受容体アンタゴニストおよび部分アゴニストから選択される、請求項25の薬学的組合せ。
【請求項５６】
認知増強剤が、タクリンを含むアセチルコリンエステラーゼ阻害剤；ミラメリンを含むムスカリン受容体-1アゴニスト；ニコチンアゴニスト；グルタミン酸受容体調整物質；ならびにピラセタムおよびレベチラセタムから選択される向知性剤から選択される、請求項25の薬学的組合せ。
【請求項５７】
アルツハイマー病の処置に用いられる薬剤および認知障害の処置に用いられる薬剤が、ドネペジル、タクリン、レバスチグレイン（revastigraine）、5HT6、ガンマセクレターゼ阻害剤、ベータセクレターゼ阻害剤、SKチャネル遮断薬、マキシK遮断薬、およびKCNQ遮断薬から選択される、請求項25の薬学的組合せ。
【請求項５８】
パーキンソン病の処置に用いられる薬剤が、レボドパ（COMT阻害剤の併用ありまたはCOMT阻害剤の併用なし）；アマンタジンおよびリルゾールから選択される抗グルタミン酸薬；イダゾキサンを含むアルファ-2アドレナリンアンタゴニスト；ナルトレキソンを含むオピエートアンタゴニスト：ロピニロールを含む他のドーパミンアゴニストおよびドーパミン輸送体調整物質；ならびにプラミペキソールまたはグリア由来神経栄養因子を含む神経栄養因子から選択される、請求項25の薬学的組合せ。
【請求項５９】
抗炎症剤が、プレドニゾン；デキサメタゾン；NSAID、アスピリン、インドメタシン、イブプロフェン、ピロキシカム、ナプロキセン、セレブレクス、バイオックスから選択されるCOX-1およびCOX-2阻害剤を含むシクロオキシゲナーゼ阻害剤；CTLA4-Igアゴニストおよびアンタゴニスト；CD40リガンドアンタゴニスト；ミコフェノレートを含むIMPDH阻害剤；インテグリンアンタゴニスト；アルファ-4ベータ-7インテグリンアンタゴニスト；細胞接着阻害剤；インターフェロンガンマアンタゴニスト；ICAM-1；インフリキシマブ、OR1384、テニダップを含むTNF-アルファ阻害剤、抗TNF抗体またはエタネルセプトを含む可溶性TNF受容体から選択される腫瘍壊死因子アンタゴニスト；シロリムスおよびラパミューンから選択されるラパマイシン；エフルノミド（eflunomide）；プロスタグランジン合成阻害剤；ブデソニド；クロファジミン；CNI-1493；プリリキシマブを含むCD4アンタゴニスト；p38マイトジェン活性化プロテインキナーゼ阻害剤；プロテインチロシンキナーゼ阻害剤；IKK阻害剤；ならびにゼルノームおよびマキシK開口薬から選択される過敏性腸症候群を処置するための薬剤から選択される、請求項25の薬学的組合せ。
【請求項６０】
他の治療剤が、シクロスポリン類；シクロスポリンA；抗IL-2受容体；抗CD45RB；抗CD2；抗CD3（OKT-3）；抗CD4；抗CD80；抗CD86；モノクローナル抗体OKT3；CD40とgp39の間の相互作用を遮断する薬剤；CD40および/またはgp39に特異的な抗体；CD154；CD40およびgp39から構築される融合タンパク質；CD40Ig；CD8gp39；NF-カッパB機能の核移行阻害剤；デオキシスパガリン；金化合物；メトトレキサート、FK506、タクロリムス、プログラフおよびミコフェノール酸モフェチルから選択される抗増殖剤；アザチオプリンおよびシクロホスファミドから選択される細胞毒；抗IL-4またはIL-4受容体融合タンパク質から選択される抗サイトカイン；アリフロ（Ariflo）およびPTK阻害剤を含むPDE4阻害剤から選択される、請求項25の薬学的組合せ。
【請求項６１】
疾患または障害がCB-1受容体の活性に関連する、請求項24の方法。
【請求項６２】
疾患または障害が過食症、肥満または患者を過体重にする任意の疾患である、請求項61の方法。
【請求項６３】
疾患または障害が、代謝障害、摂食障害および欲求障害であって、肥満、糖尿病、動脈硬化、高血圧、多嚢胞性卵巣疾患、心血管疾患、変形性関節症、皮膚障害、高血圧、インスリン抵抗性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、胆石症および睡眠障害、高脂血状態、神経性大食症および強迫摂食障害などの障害に関連する状態の処置を含む、請求項61の方法。
【請求項６４】
疾患または障害が、過食および過食症、多嚢胞性卵巣疾患、頭蓋咽頭腫、プラダー・ウィリー症候群、フレーリッヒ症候群、II型糖尿病、成長ホルモン欠乏症、ターナー症候群および代謝活性の低下またはエネルギー消費の低下を特徴とする他の病理学的状態を含む遺伝的原因または環境的原因による肥満である、請求項61の方法。
【請求項６５】
疾患または障害が、物質乱用、嗜癖障害、うつ病、不安、躁病および統合失調症から選択される精神障害である、請求項61の方法。
【請求項６６】
痴呆、アルツハイマー病、短期記憶喪失および注意欠陥障害；神経変性障害、パーキンソン病、脳卒中および頭蓋脳外傷；低血圧、出血性低血圧およびエンドトキシン誘発性低血圧；パーキンソン病；ハンチントン病；ピック病；クロイツフェルト・ヤコブ病；頭部外傷；および年齢関連認知低下から選択される疾患の処置を含む、認知機能および記憶障害を改善するための方法であって、処置を必要とする哺乳動物種に、治療有効量の請求項24で定義した化合物を投与することを含む方法。
【請求項６７】
パーキンソン病および物質乱用障害を含む脳ドーパミン作動系の機能障害に関連する疾患を処置するための方法であって、処置を必要とする哺乳動物種に、治療有効量の請求項24で定義した化合物を投与することを含む方法。
【請求項６８】
肺機能障害および人工呼吸器依存に関連する異化作用；心機能障害、弁膜症、心筋梗塞、心肥大またはうっ血性心不全；移植片拒絶；慢性関節リウマチ；多発性硬化症；炎症性腸疾患；狼蒼；移植片対宿主病；T細胞性過敏性疾患；乾癬；喘息；橋本甲状腺炎；ギラン・バレー症候群；癌；接触皮膚炎；アレルギー性鼻炎；および虚血傷害または再灌流傷害から選択される疾患を処置するための方法であって、処置を必要とする哺乳動物種に、治療有効量の請求項24で定義した化合物を投与することを含む方法。
【請求項６９】
乱用物質または依存物質にアルコール、アンフェタミン類、アンフェタミン様物質、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚薬、吸入薬、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、フェンシクリジン様化合物、鎮静催眠薬、ベンゾジアゼピン類、および他の公知または未知物質ならびに前記乱用物質の組合せが含まれる、物質乱用または物質依存障害を処置するための方法であって、処置を必要とする哺乳動物種に、治療有効量の請求項24で定義した化合物を投与することを含む方法。
【請求項７０】
物質乱用または物質依存が生理的依存を伴わずに起こりうる、請求項69の方法。
【請求項７１】
薬物またはアルコール離脱症候群および離脱中に発症する物質誘発性の不安または気分障害を処置する方法であって、処置を必要とする哺乳動物種に、治療有効量の請求項24で定義した化合物を投与することを含む方法。
【請求項７２】
臓器移植片拒絶、急性移植片拒絶、異目移植片拒絶、異種移植片拒絶および同種移植片拒絶；臓器移植、心筋梗塞、卒中または他の原因時に起こる虚血傷害または再灌流傷害などの虚血傷害または再灌流傷害からの保護；移植寛容誘導；慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎および変形性関節症；多発性硬化症；慢性閉塞性肺疾患（COPD）、肺気腫、気管支炎、および急性呼吸窮迫症候群（ARDS）；炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎およびクローン病；全身性エリテマトーデス；移植片対宿主病；接触過敏症、遅延型過敏症、グルテン過敏性腸症およびセリアック病を含むT細胞性過敏性疾患；乾癬；接触皮膚炎；橋本甲状腺炎；シェーグレン症候群；グレーヴス病などの自己免疫性甲状腺機能亢進症；アジソン病；自己免疫性多腺性疾患または自己免疫性多腺性症候群；自己免疫性脱毛症；悪性貧血；白斑；自己免疫性下垂体機能低下症；ギラン・バレー症候群；他の自己免疫疾患；糸球体腎炎；血清病；じんま疹；喘息、枯草熱、アレルギー性鼻炎および皮膚アレルギー；強皮症；菌状息肉腫；急性呼吸窮迫症候群および虚血/再灌流傷害を含む急性炎症性および呼吸器応答；皮膚筋炎；円形脱毛症；慢性光線性皮膚炎；湿疹；ベーチェット病；手掌足底膿疱症；壊疽性膿皮症；セザリー症候群；アトピー性皮膚炎；全身性硬化症；およびモルヘアを含む白血球活性化関連障害を処置するための方法であって、処置を必要とする哺乳動物種に、治療有効量の請求項24で定義した化合物を投与することを含む方法。
【請求項７３】
関節炎、炎症性腸疾患および自己免疫性糸球体腎炎を含む炎症性疾患を処置するための方法であって、処置を必要とする哺乳動物種に、治療有効量の請求項24で定義した化合物を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、米国特許法第119条(e)項に基づき、2003年12月19日に出願された米国仮特許出願第60/531,451号の優先権を主張し、前記仮特許出願の内容は参照により本明細書に組み入れられる。
本発明は、カンナビノイド受容体が媒介する疾患または障害等を処置するのに有用な、アザニ環式複素環化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
Cannabis sativa（マリファナ）の主要活性成分デルタ-9-テトラヒドロカンナビノール、すなわちデルタ-9 THCは、食欲、免疫抑制、痛覚消失、炎症、嘔吐、抗侵害受容、鎮静、および眼内圧の調節を含む生理作用および向精神作用を媒介する親油性化合物の大きなファミリー（すなわちカンナビノイド）の一員である。カンナビノイドファミリーの他の構成要素には、内在性（アラキドン酸由来）リガンド、アナンダミド、2-アラキドニルグリセロール、および2-アラキドニルグリセロールエーテルなどがある。カンナビノイドはGタンパク質共役カンナビノイド受容体への選択的結合および同受容体の活性化を介して作用する。CB-1（L.A.Matsudaら, Nature, 346, 561-564 (1990)）およびCB-2（S.Munroら, Nature, 365, 61-65 (1993)）を含む2タイプのカンナビノイド受容体がクローニングされている。CB-1受容体は中枢神経系および末梢神経系において高度に発現しており（M.Glassら, Neuroscience, 77, 299-318 (1997)）、一方、CB-2受容体は免疫組織、特に脾臓および扁桃において高度に発現している。CB-2受容体は他の免疫系細胞、例えばリンパ系細胞でも発現している（S.Galiegueら, Eur J Biochem, 232, 54-61 (1995)）。カンナビノイド受容体のアゴニスト活性化は、cAMP蓄積の阻害、MAPキナーゼ活性の刺激、およびカルシウムチャネルの閉鎖をもたらす。
【０００３】
カンナビノイドが欲求行動を調節することを示す有力な証拠が存在する。アナンダミドまたはデルタ-9 THCによるCB-1活性の刺激は、ヒトを含む複数の種で、食物摂取量の増加および体重増加をもたらす（WilliamsおよびKirkham, Psychopharm., 143, 315-317 (1999)）。CB-1の遺伝子ノックアウトは、野生型同腹仔と比較して食欲の少ない痩せたマウスをもたらす（DiMarzoら, Nature, 410, 822-825 (2001)）。CB-1小分子アンタゴニストを使った公表済みの研究では、ラットにおける食物摂取量の低下および体重の低下が実証されている（Trillouら, Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol., R345-R353, (2003)）。2週間にわたるCB-1アンタゴニストAM-251の長期投与は、実質的な体重低下および脂肪組織量の減少をもたらした（Hildebrandtら, Eur. J. Pharm, 462, 125-132 (2003)）。SanofiのCD-1アンタゴニストSR-141716の食欲減退作用は複数の研究で評価されている（Rowlandら, Pyschopharm., 159, 111-116 (2001)；Colomboら, Life Sci., 63, 113-117 (1998)）。少なくとも二つのCB-1アンタゴニスト、すなわちSanofiのSR-141716およびSolvayのSLV-319が、臨床試験を受けている。公表された第IIb相データは、16週間の試験期間で、SR-141716がヒト被験者の体重を用量依存的に低下させたことを明らかにしている。CB-1アンタゴニストは喫煙行動の中止を促進することも示されている。禁煙に関する第II相臨床データは、Sanofi-Synthelaboの情報会議で2002年9月に発表された。このデータは、偽薬の14.8％に対して、最も高用量のSR-141716による処置を受けた患者の30.2％が、紙巻きタバコの喫煙を自制し続けたことを示した。
【発明の開示】
【０００４】
本発明は、式Iの化合物、少なくとも一つの式Iの化合物と要すれば一つ以上の追加治療剤とを含む薬学的組成物、ならびに式Iの化合物を単独で使用する処置方法および式Iの化合物を一つ以上の追加治療剤と組み合わせて使用する処置方法に関する。本化合物は一般式I：
【化１】
2007514768.tif 000003
で示され、全てのプロドラッグ、薬学的に許容できる塩および立体異性を包含する。
【０００５】
式中のR1、R2、R3、R6、R7およびnは、以下の通りである。
nは単結合または二重結合であり；
R1は、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、-NR8R9、-CO2R8、-CONR8R9、-OR8、-NR8COR9、-NR8CONR8R9、-NR8CO2R9、-OCONR8R9、-NR8S(O)mR9、-NR8S(O)mNR8R9、-NR8S(O)mOR9および-OS(O)mNR8R9からなる群より選択され；
R2は、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、-NR8R9、-CO2R8、-CONR8R9、-OR8、-NR8COR9、-NR8CONR8R9、-NR8CO2R9、-OCONR8R9、-NR8S(O)mR9、-NR8S(O)mNR8R9、-NR8S(O)mOR9および-OS(O)mNR8R9からなる群より選択され；
R3は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；
R6は、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、そのR6基は200原子質量単位未満の分子量を持ち；
nが二重結合である場合、R7は存在せず；
nが単結合である場合、R7は、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、-COR8、-CO2R8、-CONR8R9および-S(O)mR8からなる群より選択され；
R8およびR9は、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され；
要すれば、R8およびR9は共に合して、4、5、6、もしくは7員ヘテロシクリル環または5もしくは6員ヘテロアリール環を形成することができ；かつ
mは、1または2の整数である。
【０００６】
定義
本明細書の全体を通して使用される用語には、具体例で別段の限定を設けない限り、以下の定義が適用される。
本明細書において使用される用語「アルキル」は、直鎖中に1〜20個の炭素、好ましくは1〜12個の炭素、より好ましくは1〜8個の炭素を含有する分岐または非分岐炭化水素鎖、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、4,4-ジメチルペンチル、オクチル、2,2,4-トリメチルペンチルなどを意味する。さらに、本明細書において定義されるアルキル基は、要すれば、利用可能な任意の炭素原子上が、そのような鎖によく取り付けられる1個以上の官能基、例えばヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、メルカプトまたはチオ、シアノ、アルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシル、カルバルコイル（carbalkoyl）、カルボキサミド、カルボニル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミド、-OC(O)NR8R9、-OC(O)R8、-OPO3H、-OSO3Hなど（ただしこれらに限定されるわけではない）で置換されて、トリフルオロメチル、3-ヒドロキシヘキシル、2-カルボキシプロピル、2-フルオロエチル、カルボキシメチル、シアノブチルなどのアルキル基を形成してもよい。
【０００７】
別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用される用語「アルケニル」は、直鎖中に2〜20個の炭素、好ましくは2〜12個の炭素、より好ましくは2〜8個の炭素を1個以上の二重結合と共に含有する直鎖または分岐鎖、例えばビニル、2-プロペニル、3-ブテニル、2-ブテニル、4-ペンテニル、3-ペンテニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、2-ヘプテニル、3-ヘプテニル、4-ヘプテニル、3-オクテニル、3-ノネニル、4-デセニル、3-ウンデセニル、4-ドデセニル、4,8,12-テトラデカトリエニルなどを指す。さらに、本明細書において定義されるアルケニル基は、要すれば、利用可能な任意の炭素原子上が、そのような鎖によく取り付けられる1個以上の官能基、例えばハロ、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アルキルチオおよび/または本明細書に記載するアルキル置換基のいずれかなど（ただしこれらに限定されるわけではない）で置換されていてもよい。
【０００８】
別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用される用語「アルキニル」は、直鎖中に2〜20個の炭素、好ましくは2〜12個の炭素、より好ましくは2〜8個の炭素を1個以上の三重結合と共に含有する直鎖または分岐鎖、例えば2-プロピニル、3-ブチニル、2-ブチニル、4-ペンチニル、3-ペンチニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、2-ヘプチニル、3-ヘプチニル、4-ヘプチニル、3-オクチニル、3-ノニニル、4-デシニル、3-ウンデシニル、4-ドデシニルなどを指す。さらに、本明細書において定義されるアルキニル基は、要すれば、利用可能な任意の炭素原子上が、そのような鎖によく取り付けられる1個以上の官能基、例えばハロ、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アルキルチオおよび/または本明細書に記載するアルキル置換基のいずれかなど（ただしこれらに限定されるわけではない）で置換されていてもよい。
【０００９】
別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用される用語「シクロアルキル」は、付加または縮合した1〜3個の環（単環式アルキル、二環式アルキルおよび三環式アルキルを含む）を含有し、合計3〜20個の環形成炭素、好ましくは3〜10個の環形成炭素を含有する、飽和または部分不飽和（1個以上の二重結合を含有する）環状炭化水素基を包含し、前記環状炭化水素基は、アリールに関して説明するように、1個または2個の芳香環に縮合していてもよく、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシルおよびシクロドデシル、シクロヘキセニル、
【化２】
2007514768.tif 000004
を包含する。
【００１０】
さらに、シクロアルキルはいずれも、要すれば、利用可能な任意の炭素原子を介して、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルオキシ、ヒドロキシル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、オキソ、アシル、アリールカルボニルアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオールおよび/またはアルキルチオおよび/またはアルキル置換基のいずれかから選択される1個以上の基で置換されていてもよい。
【００１１】
本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用される用語「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキル置換基を持つ、上に定義したアルキル基を指し、前記「シクロアルキル」および/または「アルキル」基は、要すれば、上に定義したように置換されていてもよい。
【００１２】
別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用される用語「アリール」は、環部分に6〜10個の炭素を含有する単環式および二環式芳香族基（例えばフェニルまたは1-ナフチルおよび2-ナフチルを含むナフチルなど）を指し、要すれば、炭素環式環または複素環式環に縮合した1〜3個のさらなる環、例えば
【化３】
2007514768.tif 000005
を包含しうる。
【００１３】
さらに、本明細書において定義される「アリール」は、要すれば、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルケニル、アミノカルボニルアリール、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ［この場合、アミノは1個または2個の置換基（これはアルキル、アリール、または定義のなかで言及する他のアリール化合物のいずれかである）を含む］、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノまたはアリールスルホンアミノカルボニルおよび/または本明細書に記載するアルキル置換基のいずれかなどの1個以上の官能基で置換されていてもよい。
【００１４】
別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用される用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素または硫黄などの1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を含む5員または6員芳香環を指す。そのような環はアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルに縮合していてもよく、Katritzky,A.R.およびRees,C.W.編「Comprehensive Heterocyclic Chemistry: The Structure, Reactions, Synthesis and Uses of Heterocyclic Compounds」（1984, Pergamon Press, ニューヨーク州ニューヨーク）、Katritzky,A.R., Rees,C.W., Scriven,E.F.編「Comprehensive Heterocyclic Chemistry II: A Review of the Literature 1982-1995」（1996, Elsevier Science, Inc., ニューヨーク州タリータウン）ならびにその参考文献に記載されているような、考えうるN-オキシドを包含する。さらに、本明細書において定義される「ヘテロアリール」は、要すれば、上記「置換アルキル」および「置換アリール」の定義に含まれる置換基などの1個以上の置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリール基の例には、
【化４】
2007514768.tif 000006
などがある。
【００１５】
本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用される用語「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール置換基を持つ、上に定義したアルキル基を指し、前記ヘテロアリールおよび/またはアルキル基は、要すれば、上に定義したように置換されていてもよい。
【００１６】
本明細書において使用される用語「ヘテロシクロ」「複素環」「ヘテロシクリル」または「複素環式環」は、炭素原子と、窒素、酸素または硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子とからなる、飽和または不飽和であることができる無置換または置換安定4〜7員単環式環を表し、その窒素および硫黄ヘテロ原子は、要すれば、酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、要すれば、4級化されていてもよい。複素環式環は、安定な構造の生成をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子で取り付けることができる。そのような複素環式基の例には、ピペリジニル、ピペラジニル、オキソピペラジニル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、ピロリジニル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、オキサジアゾリル、ならびにKatritzky,A.R.およびRees,C.W.編「Comprehensive Heterocyclic Chemistry: The Structure, Reactions, Synthesis and Uses of Heterocyclic Compounds」（1984, Pergamon Press, ニューヨーク州ニューヨーク）、Katritzky,A.R., Rees,C.W., Scriven,E.F.編「Comprehensive Heterocyclic Chemistry II: A Review of the Literature 1982-1995」（1996, Elsevier Science, Inc., ニューヨーク州タリータウン）およびその参考文献に記載されている他の複素環などがあるが、それらに限定されるわけではない。
【００１７】
本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用される用語「ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロシクロリル置換基を持つ、上に定義したアルキル基を指し、前記ヘテロシクリルおよび/またはアルキル基は、要すれば、上に定義したように置換されていてもよい。
【００１８】
単独でまたは別の基の一部として使用される用語「アリールアルキル」「アリールアルケニル」および「アリールアルキニル」は、アリール置換基を持つ上記のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基を指す。アリールアルキルの代表例には、ベンジル、2-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、フェネチル、ベンズヒドリルおよびナフチルメチルなどがあるが、これらに限定されるわけではない。
【００１９】
本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用される用語「アルコキシ」「アリールオキシ」「ヘテロアリールオキシ」「アリールアルキルオキシ」または「ヘテロアリールアルキルオキシ」は、酸素原子を介して連結される、上に定義したアルキルまたはアリール基を包含する。
【００２０】
本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用される用語「ハロゲン」または「ハロ」は、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素を指し、臭素、塩素またはフッ素は好ましい。
【００２１】
本明細書において使用される用語「シアノ」は-CN基を指す。
【００２２】
本明細書において使用される用語「メチレン」は-CH2-基を指す。
【００２３】
本明細書において使用される用語「ニトロ」は-NO2基を指す。
【００２４】
式Iの化合物は塩として存在することができ、それらもまた本発明の範囲に包含される。薬学的に許容できる（すなわち無毒性で生理学的に許容できる）塩は好ましい。式Iの化合物が、例えば少なくとも一つの塩基性中心を持つ場合、それらは酸付加塩を形成することができる。これらは、例えば、強い無機酸、例えば鉱酸（硫酸、リン酸またはハロゲン化水素酸など）との間に形成されるか、有機カルボン酸、例えば炭素原子数1〜4のアルカンカルボン酸（例えば無置換の酢酸、または例えばハロゲンによりクロロ酢酸などとして置換されている酢酸）、飽和もしくは不飽和ジカルボン酸（例えばシュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸またはテレフタル酸）、ヒドロキシカルボン酸（例えばアスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸）、アミノ酸（例えばアスパラギン酸もしくはグルタミン酸またはリジンもしくはアルギニン）、もしくは安息香酸との間に形成されるか、有機スルホン酸、例えば(C1-C4)アルキルまたはアリールスルホン酸（無置換のもの、または例えばハロゲンなどによって置換されているもの、例えばメチル-またはp-トルエンスルホン酸）との間に形成される。所望であれば、付加的に存在する塩基性中心を持つ、対応する酸付加塩を形成させることもできる。少なくとも一つの酸基（例えばCOOH）を持つ式Iの化合物も、塩基との塩を形成することができる。塩基との適切な塩は、例えば、金属塩、例えばアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩もしくはマグネシウム塩、またはアンモニアもしくは有機アミン、例えばモルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ-、ジ-もしくはトリ-低級アルキルアミン、例えばエチル、tert-ブチル、ジエチル、ジイソプロピル、トリエチル、トリブチルもしくはジメチルプロピルアミン、またはモノ-、ジ-もしくはトリ-ヒドロキシ低級アルキルアミン、例えばモノ-、ジ-もしくはトリ-エタノールアミンとの塩である。さらにまた、対応する分子内塩を形成させることもできる。薬学的に用途には適さないが、例えば遊離の式Iの化合物またはそれらの薬学的に許容できる塩の単離または精製などに使用することができる塩も包含される。
【００２５】
塩基性基を含有する式Iの化合物の好ましい塩には、一塩酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩、硝酸塩または酢酸塩などがある。
【００２６】
酸基を含有する式Iの化合物の好ましい塩には、ナトリウム塩、カリウム塩およびマグネシウム塩ならびに薬学的に許容できる有機アミンなどがある。
【００２７】
用語「調整物質」は、生物学的活性または生物学的過程（例えば酵素活性または受容体結合）の機能的特性を強化する能力（例えば「アゴニスト」活性）または部分的に強化する能力（例えば「部分アゴニスト」活性）または阻害する能力（例えば「アンタゴニスト」活性もしくは「インバースアゴニスト」活性）を持つ化学化合物を指し、そのような強化または阻害は、特異的事象の発生、例えばシグナル伝達系路の活性化などを条件としてもよく、かつ/または特定細胞タイプだけで顕在化してもよい。
【００２８】
本明細書において使用される用語「生物活性代謝物」は、さらなる置換を受けるために開いた原子価（open valence）を持つ、式Iの化合物に含有される任意の官能基を指し、ここに、そのような置換は、生体内変換を受けた時に、式Iの化合物を生成することができる。生物活性代謝物のそのような官能基の例には、-OH、-NH、または例えば生体内変換を受けた時に式Iの化合物の-OH官能基または-NH官能基を生成する-PO3H2などの官能基で水素を置き換えることができる官能基などがあるが、これらに限定されるわけではない。
【００２９】
本明細書において使用される用語「プロドラッグエステル」は、酢酸エステル、ピルビン酸エステル、メチル炭酸エステル、安息香酸エステルなどを生成させるために、式Iの化合物の1個以上のヒドロキシルを、当業者に公知の手法を使って、アルキル、アルコキシ、またはアリール置換アシル化剤と反応させることによって形成されるエステルおよび炭酸エステルを包含する。プロドラッグエステルは、リン酸エステル、ホスホン酸エステル、ホスホンアミド酸エステル、硫酸エステル、スルホン酸エステル、およびスルホンアミド酸エステルなどの基（この場合、エステルは薬学的利点（例えば有利な水溶性、または生物活性成分式Iへの有利な生体内曝露などであるが、これらに限定されるわけではない）を付与する基でさらに置換されていてもよい）も包含するが、これらに限定されるわけではない。
【００３０】
本明細書において使用される用語「プロドラッグ」は、アルキル置換、アシル置換、スルホニル置換、ホスホリル置換、または糖質置換誘導体を形成させるための、式Iの生物活性アミン含有化合物または生物活性ヒドロキシル含有化合物の官能基化を包含する。そのような誘導体は、式Iの化合物を、当業者に公知の手法を使って、アルキル化試薬、アシル化試薬、スルホニル化試薬、またはリン酸化試薬と反応させることによって形成される。式Iのアミンのアルキル化は、他のプロドラッグ部分へのスペーサーユニット、例えば置換アルコキシメチル基、アシルオキシメチル基、ホスホリルオキシメチル基、またはスルホニルオキシメチル基などを含む誘導体（ただしこれらに限定されるわけではない）をもたらしうる。式Iのアミンのアルキル化は、生体内で生物活性剤（すなわち式Iの化合物）を与えるように働く4級アミン塩の生成をもたらしうる。
【００３１】
好ましいプロドラッグは、ペンダントヒドロキシルがリン酸化されてリン酸誘導体を生成している式Iの化合物からなる。そのようなプロドラッグは、式Iの化合物とリン酸基との間に、メチレンオキシ基などのスペーサー基も含むことができる。式Iの化合物からそのようなプロドラッグを生成させる方法は当業者には公知であり、下記の参考文献に列挙されている。
【００３２】
ピリジン基などのペンダントアミンがメチルなどの基でアルキル化されて4級アンモニウムイオン塩を形成している式Iの化合物からなるプロドラッグも好ましい。式Iの化合物からそのようなプロドラッグを生成させる方法は当業者には公知であり、下記の参考文献に列挙されている。
【００３３】
生体内で変換されて生物活性剤（すなわち式Iの化合物）を与えることができる化合物はいずれも、本発明の範囲および趣旨に包含されるプロドラッグである。
【００３４】
当技術分野ではさまざまな形態のプロドラッグがよく知られている。プロドラッグおよびプロドラッグ誘導体の包括的な説明は、以下の刊行物に記載されている：
「The Practice of Medicinal Chemistry」Camille G.Wermuthら, 第31章（Academic Press, 1996）；
「Design of Prodrugs」H.Bundgaard編（Elsevier, 1985）；
「A Textbook of Drug Design and Development」P.Krogsgaard-LarsonおよびH.Bundgaard編, 第5章, 113〜191頁（Harwood Academic Publishers, 1991）；
「Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism」B.TestaおよびJ.M.Mayer（Verlag Helvetica Chimica Acta AG, スイス・チューリッヒ；Wiley-VCH, ドイツ連邦共和国ワインハイム, 2003）
Ettmayer,P.; Amidon,G.L.; Clement,B.; Testa,B.「Lessons Learned from Marketed and Investigational Prodrugs（市販プロドラッグおよび治験プロドラッグから得られる教訓）」J. Med. Chem. 2004, 47(10), 2393-2404；
Davidsen,S.K.ら「N-(Acyloxyalkyl)pyridinium Salts as Soluble Produrgs of a Potent Platelet Activating Factor Antagonist（強力な血小板活性化因子アンタゴニストの可溶性プロドラッグとしてのN-(アシルオキシアルキル)ピリジニウム塩）」J. Med. Chem. 1994, 37(26), 4423-4429。
【００３５】
上記の文献は参照により本明細書に組み入れられる。
【００３６】
本発明の治療剤の投与には、治療有効量の本発明の薬剤の投与が包含される。本明細書において使用される用語「治療有効量」は、本発明の組成物の投与によって処置できる状態を処置または予防するための治療剤の量を指す。この量は、検出可能な治療的または予防的または改善的作用を示すのに十分な量である。作用には、例えば、本明細書に挙げる状態の処置または予防が含まれうる。ある対象に関する正確な有効量は、その対象の大きさおよび健康、処置される状態の性質および程度、処置する医師の勧め、ならびに投与のために選択した治療薬または治療薬の組合せに依存するだろう。
【００３７】
本発明の化合物の全ての立体異性体は、混合状態にあるもの、または純粋な形態もしくは実質的に純粋な形態をとるものが予期される。本発明の化合物は任意の炭素原子（任意のR置換基を含む）に不斉中心を持つことができる。したがって式Iの化合物はエナンチオマー型もしくはジアステレオマー型として、またはそれらの混合物として存在しうる。製造工程にはラセミ体、エナンチオマーまたはジアステレオマーを出発物質として利用することができる。ジアステレオマー生成物またはエナンチマー生成物を製造する場合は、それらを通常の方法によって、例えばクロマトグラフィー技法、キラルHPLCまたは分別結晶などによって分離することができる。
【００３８】
本発明の式Iの化合物は、以下の反応スキームおよびその説明、ならびに当業者が使用しうる関連する公表文献の手法に従って製造することができる。これらの反応について、典型的な試薬および手法を、以下の説明および実施例に記載する。
【００３９】
略語
本明細書のスキーム、実施例、その他においては、以下の略語を使用する。
Ac＝アセチル
AcOH＝酢酸
Boc＝tert-ブトキシカルボニル
DCM＝ジクロロメタン
DIPEA＝N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMF＝N,N-ジメチルホルムアミド
EDAC＝1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
EtOAc＝酢酸エチル
Et3N＝トリエチルアミン
Et2O＝ジエチルエーテル
HOBt＝1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
HPLC＝高速液体クロマトグラフィー
LAH＝水素化アルミニウムリチウム
MeOH＝メタノール
MSまたはMass Spec＝質量分析
NaOH＝水酸化ナトリウム
PG＝保護基
RT＝室温
TFA＝トリフルオロ酢酸 
THF＝テトラヒドロフラン
min＝分
h＝時間
L＝リットル
mL＝ミリリットル
μL＝マイクロリットル
g＝グラム
mg＝ミリグラム
mol＝モル
mmol＝ミリモル
nM＝ナノモル
【００４０】
本発明の化合物は下記のスキーム（反応式）に図解する手法によって製造することができる。
【００４１】
製造方法
本発明の化合物は、以下のスキーム1〜9に図解するような方法によって製造することができる。当業者は、溶媒、温度、圧力、および他の反応条件を容易に選択することができる。出発物質は市販されているか、当業者は公知の方法を使って出発物質を容易に製造することができる。下記のスキームおよび化合物の全てについて、R1、R2、R3、R6およびR7は、式Iの化合物に関して記述するとおりである。
【００４２】
スキーム1〜9の全体を通して使用される記号の定義を以下に示す。
PG：適切な窒素保護基、例えばベンジル、メトキシメチル-［MOM］、ベンジルオキシメチル-［BOM］、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル-［SEM］、メトキシエトキシメチル-［MEM］、またはt-ブチル基など；
EE：Sn2またはSn1脱離基、例えばハロゲン（Cl、Br、I）およびスルホン酸エステル（-OSO2-アリール（例えば-OSO2Phもしくは-OSO2PhCH3）、または-OSO2-アルキル（例えば-OSO2CH3もしくは-OSO2CF3））など；
MM：ボロン酸エステルもしくはボロン酸、またはトリアルキルスタンナン；または遷移金属によるカップリング反応の中間体として用いられる有機金属化合物の一部としての金属原子、例えば亜鉛、マグネシウムもしくはリチウム。
【００４３】
スキーム1
【化５】
2007514768.tif 000007
【００４４】
式IIの化合物は市販されているか、当業者に公知の手段によって入手することができる。式IIIの化合物は、式IIの化合物を臭化ベンジルなどの適当な保護基と反応させることによって製造することができる。典型的な窒素保護基および窒素保護方法は、アミンを保護するためのもの、例えばT.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts「Protecting Groups in Organic Synthesis」（John Wiley & Sons, Inc, ニューヨーク, 1991）に記載されているものと同様である。好ましい窒素保護基はベンジル、tert-ブチル、メトキシメチル（MOM）、メトキシエトキシメチル（MEM）、および2-(トリメチルシリル)エトキシメチル（SEM）基である。
【００４５】
式IVの化合物は、ジオキサンなどの溶媒中、適当なアルコールRO-M（式中、Rはアルキルまたはベンジルであり、MはLi、Na、Mg（ハロゲン化物）などのメタロイドである）の共役塩基で脱離基（EE）を選択的に置換することにより、式IIIの化合物から製造することができる。同様の反応が文献に記載されている（Riedl,Z.ら Tetrahedron, 2002, 5645-5650）。
【００４６】
式Vの化合物は、式IVの化合物を、必要であればPd(PPh3)4などの適当な触媒の存在下で、活性化されたR2（例えばボロン酸、スズ、グリニャール試薬、亜鉛、Cuなどによって活性化されたもの）と反応させることによって製造することができる。式Vの化合物は、不活性溶媒中、塩基を使って、化合物R2-H（式中、R2は先に定義したとおりである）の共役塩基で脱離基（EE）を置換することにより、式IVの化合物から製造することもできる。典型的な塩基には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、またはアルキルリチウムなどがある。
【００４７】
EE＝Clである式VIの化合物は、式Vの化合物を、トルエンなどの不活性溶媒中、高温で、POCl3などの塩素化剤と反応させることによって製造することができる。
【００４８】
MMが金属またはホウ酸エステルである式VIIの化合物は、EEが水素またはハロゲン（クロロ、ブロモ、ヨード）である式VIの化合物をリチオ化し、得られたアリールリチウムを適当なホウ酸誘導体またはハロゲン化トリアルキルスズなどの試薬と反応させることによって製造することができる。
【００４９】
式VIIIの化合物は、式VIの化合物を、必要であればPd(PPh3)4などの適当な触媒の存在下で、活性化されたR1（例えばボロン酸、スズ、グリニャール試薬、亜鉛、Cuなどによって活性化されたもの）と反応させることによって製造することができる。式VIIIの化合物は、不活性溶媒中、塩基を使って、化合物R1-H（式中、R1は先に定義したとおりである）の共役塩基で脱離基（EE）を置換することにより、式VIの化合物から製造することもできる。
【００５０】
式VIIIの化合物は、MMがホウ酸エステルである式VIIの化合物と、適当に活性化されたR1（例えばハロゲン化物またはメシレート）との、パラジウムまたはニッケル触媒カップリングによって製造することもできる。MMがスズ、亜鉛、マグネシウム、およびリチウムなどの金属イオンである場合は、ハロゲン化物またはホウ酸エステルなどの活性化されたR1を、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(II)などの適当な触媒と共に使用することにより、同様のクロスカップリング反応を行なうことができる。
【００５１】
式IXの化合物は、酸性条件下（例えばt-ブチルまたはBoc-の場合にTFA）、塩基性条件下（例えばアミドの場合にNaOH）、接触水素添加条件下（ベンジル-の場合）、またはルイス酸条件下（例えばベンジルの場合にAgCl3）で、化合物VIII中の保護基（PG）を除去することによって製造することができる。
【００５２】
式Xの化合物は、式IXの化合物を、トルエンなどの不活性溶媒中、高温で、POCl3などの塩素化剤と反応させることによって製造することができる。
【００５３】
式XIの化合物は、式Xの化合物を、ピリジンなどの不活性溶媒中、高温で、ヒドラジンと反応させることによって製造することができる。
【００５４】
式XIIの化合物は、式XIの化合物を、テトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、トリホスゲンまたは尿素などのカルボニル化剤と反応させることによって製造することができる。
【００５５】
式Iの化合物は、式XIIの化合物をR3-X（XはF、Cl、Br、I、-OMs、-OTosなどの脱離基である）またはエポキシドと高温で反応させることによって製造することができる。Iは式XIIの化合物を光延条件下でR3-OHと反応させることによって製造することもできる。
【００５６】
スキーム2
【化６】
2007514768.tif 000008
【００５７】
スキーム2に図解するように、式XIIIの化合物は、メタノールなどの溶媒中、適当なアルコールRO-M（式中、Rはアルキルまたはベンジルであり、MはLi、Na、Mg（ハロゲン化物）などの金属である）の共役塩基で脱離基（EE）を選択的に置換することにより、式IIIの化合物から製造することができる。例えばEE＝Clである場合、そのような選択的置換は文献に報告されている（Riedl,Z.ら Tetrahedron, 2002, 5645-5650）。
【００５８】
式XIVの化合物は、式XIIIの化合物を、必要であればPd(PPh3)4などの適当な触媒の存在下で、活性化されたR1（例えばボロン酸、スズ、グリニャール試薬、亜鉛、Cuなどによって活性化されたもの）と反応させることによって製造することができる。式XIVの化合物は、不活性溶媒中、塩基を使って、化合物R1-H（式中、R1は先に定義したとおりである）の共役塩基で脱離基（EE）を置換することにより、式XIIIの化合物から製造することもできる。
【００５９】
EE＝Clである式XVの化合物は、式XIVの化合物を、トルエンなどの不活性溶媒中、高温で、POCl3などの塩素化剤と反応させることによって製造することができる。もう一つの選択肢として、EE＝Clである式XVの化合物は、式IIIの化合物を、必要であればPd(PPh3)4などの適当な触媒の存在下で、活性化されたR1（例えばボロン酸、スズ、グリニャール試薬、亜鉛、Cuなどによって活性化されたもの）と反応させることによって製造することもできる。
【００６０】
MMが金属またはホウ酸エステルである式XVIの化合物は、EEが水素またはハロゲン（クロロ、ブロモ、ヨード）である式XVの化合物をリチオ化し、得られたアリールリチウムを適当なホウ酸誘導体またはハロゲン化トリアルキルスズなどの試薬と反応させることによって製造することができる。
【００６１】
式VIIIの化合物は、式XVの化合物を、必要であればPd(PPh3)4などの適当な触媒の存在下で、活性化されたR2（例えばボロン酸、スズ、グリニャール試薬、亜鉛、Cuなどで活性化されたもの）と反応させることによって製造することができる。式VIIIの化合物は、不活性溶媒中、塩基を使って、化合物R2-H（式中、R2は先に定義したとおりである）の共役塩基で脱離基（EE）を置換することにより、式XVの化合物から製造することもできる。
【００６２】
式VIIIの化合物は、MMがホウ酸エステルである式XVIの化合物と、適当に活性化されたR2（例えばハロゲン化物またはメシレート）との、パラジウムまたはニッケル触媒カップリングによって製造することもできる。MMがスズ、亜鉛、マグネシウム、およびリチウムなどの金属原子である場合は、ハロゲン化物またはホウ酸エステルなどの活性化されたR2を、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(II)などの適当な触媒と共に使用することにより、同様のクロスカップリング反応を行なうことができる。
【００６３】
式Iの化合物は式VIIIの化合物からスキーム1に記述したように製造することができる。
【００６４】
スキーム3
【化７】
2007514768.tif 000009
【００６５】
スキーム3に図解するように、式XVIIの化合物は、水などの適切な溶媒中で水酸化ナトリウムなどの塩基を使ってR基（R＝アルキル）を置換することにより、式XIIIの化合物（スキーム2で得られるもの）から製造することができる。XVII中のヒドロキシル基は、トリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物などの試薬と反応させることによって活性化することができる。次に、この活性化された部分を、必要であればPd(PPh3)4などの適当な触媒の存在下で、活性化されたR2（例えばボロン酸、スズ、グリニャール試薬、亜鉛、Cuなどによって活性されたもの）と選択的にカップリングさせて、化合物XVIIIを得ることができる。
【００６６】
式XIXの化合物は、式Vの化合物を高温にてPOCl3で処理することによって製造することもできる。
【００６７】
式XIXの化合物は、化合物XVIIIから2段階の順序で、すなわち（a）酸性条件下（例えばt-ブチルまたはBoc-の場合にTFA）、塩基性条件下（例えばアミドの場合にNaOH）、接触水素添加条件下（ベンジル-の場合）、またはルイス酸条件下（例えばベンジルの場合にAgCl3）で、化合物XVIII中の保護基（PG）を除去し、次に（b）得られた中間体を、トルエンなどの不活性溶媒中、高温で、POCl3などの塩素化剤と反応させることによって、製造することができる。場合によっては、XVIIIを高温にてPOCl3などの塩素化剤で直接処理することにより、式XIXの化合物がXVIIIから一段階で得られる。
【００６８】
式XXの化合物は、イソブタノールなどの選択された溶媒中で、式XIXの化合物をヒドラジンと反応させることによって製造することができる。
【００６９】
式XXIの化合物は、テトラヒドロフランなどの不活性溶媒中で、式XXの化合物を、カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、トリホスゲンまたは尿素などのカルボニル化剤と反応させることによって製造することができる。
【００７０】
式XXIIの化合物は、式XXIの化合物をR3-X（XはF、Cl、Br、I、-OMs、-OTosなどの脱離基である）またはエポキシドと高温で反応させることによって製造することができる。XXIIは式XXIの化合物を光延条件下でR3-OHと反応させることによって製造することもできる。
【００７１】
式Iの化合物は、式XXIIの化合物を、必要であればPd(PPh3)4などの適当な触媒の存在下で、活性化されたR1（例えばボロン酸、スズ、グリニャール試薬、亜鉛、Cuなどで活性化されたもの）と反応させることによって製造することができる。式Iの化合物は、不活性溶媒中、塩基を使って、化合物R1-H（式中、R1は先に定義したとおりである）の共役塩基で脱離基（EE）を置換することにより、式XXIIの化合物から製造することもできる。
【００７２】
MMが金属またはホウ酸エステルである式XXIIIの化合物は、EEが水素またはハロゲン（クロロ、ブロモ、ヨード）である式XXIIの化合物をリチオ化し、得られたアリールリチウムを適当なホウ酸誘導体またはハロゲン化トリアルキルスズなどの試薬と反応させることによって製造することができる。
【００７３】
式Iの化合物は、MMがホウ酸エステルである式XXIIIの化合物と、適当に活性化されたR1（例えばハロゲン化物またはメシレート）との、パラジウムまたはニッケル触媒カップリングによって製造することもできる。MMがスズ、亜鉛、マグネシウム、およびリチウムなどの金属原子である場合は、ハロゲン化物またはホウ酸エステルなどの活性化されたR1を、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(II)などの適当な触媒と共に使用することにより、同様のクロスカップリング反応を行なうことができる。
【００７４】
式Iの化合物は、XXIから2段階の順序で、すなわち（a）XXIを、必要であればPd(PPh3)4などの適当な触媒の存在下で、活性化されたR1（例えばボロン酸、スズ、グリニャール試薬、亜鉛、Cuなどで活性化されたもの）とクロスカップリングさせるか、XXI中のEEをR1-Hの共役塩基で置換することによって、化合物XIIとし、次に（b）式XIIの化合物をR3-X（XはF、Cl、Br、I、-OMs、-OTosなどの脱離基である）またはエポキシドと高温で反応させることによって製造することもできる。
【００７５】
スキーム4
【化８】
2007514768.tif 000010
【００７６】
スキーム4に図解するように、式XXIVの化合物は化合物XVから2段階の順序で、すなわち（a）酸性条件下（例えばt-ブチルまたはBoc-の場合にTFA）、塩基性条件下（例えばアミドの場合にNaOH）、接触水素添加条件下（ベンジル-の場合）、またはルイス酸条件下（例えばベンジルの場合にAgCl3）で、化合物XV中の保護基（PG）を除去し、次に（b）得られた中間体を、トルエンなどの不活性溶媒中、高温で、POCl3などの塩素化剤と反応させることによって、製造することができる。
【００７７】
式XXVの化合物は、イソブタノールなどの選択された溶媒中で、式XXIVの化合物をヒドラジンと反応させることによって製造することができる。
【００７８】
式XXVIの化合物は、テトラヒドロフランなどの不活性溶媒中で、式XXVの化合物を、カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、トリホスゲンまたは尿素などのカルボニル化剤と反応させることによって製造することができる。
【００７９】
式Iの標的化合物は、スキーム3に記述するように、類似した反応順序に従うことによって、式XXVIの化合物から中間体XII、XXVIIおよびXXVIIIを経由して製造することができる。
【００８０】
スキーム5
【化９】
2007514768.tif 000011
【００８１】
スキーム5に図解するように、R1およびR2が等しい場合、式VIIIの化合物は、式IIIの化合物を、必要であればPd(PPh3)4などの適当な触媒の存在下で、活性化されたR1およびR2（例えばボロン酸、スズ、グリニャール試薬、亜鉛、Cuなどで活性化されたもの）と反応させることによって製造することができる。式VIIIの化合物は、不活性溶媒中、塩基を使って、化合物R1-HおよびR2-H（式中、R1およびR2は先に定義したとおりである）の共役塩基で脱離基（EE）を置換することにより、式IIIの化合物から製造することもできる。
【００８２】
次に、式Iの標的化合物は、スキーム1に記述するように、類似した反応順序に従うことによって、式VIIIの化合物から製造することができる。
【００８３】
スキーム6
【化１０】
2007514768.tif 000012
【００８４】
スキーム6に図解するように、式Xの化合物は、式XXIVの化合物を、必要であればPd(PPh3)4などの適当な触媒の存在下で、活性化されたR2（例えばボロン酸、スズ、グリニャール試薬、亜鉛、Cuなどで活性化されたもの）と反応させることによって製造することができる。式Iの化合物は、スキーム1に記述するように、類似した反応順序に従うことによって、式Iの化合物から製造することができる。
【００８５】
スキーム7
【化１１】
2007514768.tif 000013
【００８６】
スキーム7に図解するように、R1およびR2およびR3の一定の任意定義サブセットを持つ類似体は、これらのR基に埋め込まれている官能基を操作することにより、R1およびR2およびR3の他の一定の任意定義サブセットを持つ他の類似体に変化させることができる。例えばR1a、R2a、R3aがアミノ、アミノアリール、アミノアルキルまたはアミノアリールオキシルなどの基である場合は、それらをカルボン酸もしくは酸塩化物またはスルホニルクロリド類と反応させて、アミドまたはスルホンアミド誘導体にすることができる。そのような操作はパラレル合成によって行なうこともできる。
【００８７】
また、R1a、R2aまたはR3aをハロゲンまたはボロン酸などの活性基で置換すれば、追加の金属触媒クロスカップリング反応を行なうことにより、式Iで記述される類似体のさらなる集合を得ることができる。そのような操作はパラレル合成によって行なうこともできる。
【００８８】
スキーム8
【化１２】
2007514768.tif 000014
【００８９】
スキーム8に図解するように、式Iの化合物は、固相合成を使って、パラレル合成によって製造することができる。例えば、式XXIの化合物をポリマー結合樹脂と反応させて、化合物XXIXを得ることができる。式XXXの化合物は、必要であればPd(PPh3)4などの適当な触媒の存在下で、式XXIXの化合物を活性化されたR1（例えばボロン酸、スズ、グリニャール試薬、亜鉛、Cuなどで活性化されたもの）と反応させることによって製造することができる。次に、ポリマー結合樹脂を除去することにより、式XIIの化合物が得られる。式XIIの化合物は、スキーム1に示すように、式Iの化合物に変換することができる。
【００９０】
式Iの標的化合物は、上述のように、類似した反応順序に従うことによって、式XXVIの化合物から製造することもできる。
【００９１】
スキーム9
【化１３】
2007514768.tif 000015
【００９２】
式XXXIIIの化合物は、THFなどの溶媒中で、R6-M（式中、MはLi、Na、Mg（ハロゲン化物）などのメタロイドである）などの活性化されたR6と反応を起こして、式XXXIVの化合物を生成することができる。この生成物は、nが単結合でありかつR7が水素である式Iの化合物のサブセットであると認識される。式XXXIVの化合物を、大気中の酸素または2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノヒドロキノンなどの酸化剤と反応させると、nが二重結合でありかつR7が存在しない式Iの化合物を得ることができる。式XXXIVの化合物を、ハロゲン化アルキルなどのアルキル化剤、または酢酸無水物、塩化ベンゾイルなどのアシル化基と反応させると、式Iの化合物を得ることができる。式XXXIVの化合物を、POCl3またはCl-P(O)(OEt)2などのリン酸化試薬と反応させると、加水分解時に式Iの化合物が得られる。アミン類をホスホンアミデートに変換する例は、Wang R.ら J. Med. Chem. 2003, 46(22), 4799-4802；Guillaume,H.A. J. Org. Chem. 1989, 54(24), 5731-5736に見いだすことができる。式XXXIVの化合物を、ピリジン-SO3錯体またはCl-S(O)mR8などのスルホニル化剤と反応させると、式Iの化合物を得ることができる。そのような変換の例は、Tschamber,T.およびStreith,J. Heterocycles 1990, 30(1), 551-559；Couloigner,E., Cartier,D., Labia,R. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 2205-2206；Tschamber,T.ら Heterocycles 1985, 23(10), 2589-2601に見いだすことができる。
【００９３】
パラレル合成は、例えば中間体が活性化された反応中心、例えばトリアゾロンの窒素、鈴木カップリング化学用の反応性塩化ヘテロアリールまたはアミドカップリング化学用のカルボン酸など（ただしこれらに限定されるわけではない）を持つような化合物の製造に使用することができる。
【実施例】
【００９４】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態のいくつかをさらに例示するものであるが、それらを限定するものではない。
【００９５】
実施例の特性解析に使用した分析用HPLCおよびHPLC/MS方法
分析用HPLCは島津LC10AS液体クロマトグラフィで行なった。分析用HPLC/MSは、以下の方法を使って、島津LC10AS液体クロマトグラフおよびWaters ZMD質量分析計で行なった。
【００９６】
別段の表示がない限り、実験項または表に記載する実施例の中間体または最終化合物の特性解析には方法Aを使用する。
【００９７】
方法A．4分間で0％から100％溶媒Bの直線的勾配、100％Bで1分間保持；
220nmでUVによる可視化
カラム：Phenomenex Luna C18 4.6×50mm
流量：4ml/分
溶媒A：0.2％リン酸，90％水，10％メタノール
溶媒B：0.2％リン酸，90％メタノール，10％水。
【００９８】
方法B．8分間で0から100％溶媒Bの直線的勾配、100％Bで3分間保持；
220nmでUVによる可視化
カラム：Phenomenex Luna C18 4.6×75mmまたはZorbax SB C18 4.6×75mm
流量：2.5ml/分
溶媒A：0.2％リン酸，90％水，10％メタノール
溶媒B：0.2％リン酸，90％メタノール，10％水。
【００９９】
方法C．4.0分間で10から100％溶媒Bの直線的勾配、100％Bで0.5分間保持；
220nmでUVによる可視化
カラム：Xterra MS-C18，4.6×50mm
流量：4ml/分
溶媒A：0.1％トリフルオロ酢酸，90％水，10％アセトニトリル
溶媒B：0.1％トリフルオロ酢酸，10％水，90％アセトニトリル。
【０１００】
方法D．4分間で0から100％溶媒Bの直線的勾配、100％Bで1分間保持；
220nmでUVによる可視化
カラム：Phenomenex Luna C18 4.6×50mm
流量：4ml/分
溶媒A：0.1％トリフルオロ酢酸，90％水，10％メタノール
溶媒B：0.1％トリフルオロ酢酸，90％メタノール，10％水。
【０１０１】
方法E．4分間で0から100％溶媒Bの直線的勾配、100％Bで1分間保持；
220nmでUVによる可視化
カラム：Phenomenex Luna C18 4.6×50mm
流量：4ml/分
溶媒A：10mM NH4OAc，90％水，10％メタノール
溶媒B：10mM NH4OAc，90％メタノール，10％水。
【０１０２】
方法F．2.35分間で1から100％溶媒Bの直線的勾配、100％Bで0.5分間保持；
220nmでUVによる可視化
カラム：Xterra MS-C18，2.1×50mm
流量：1.0ml/分
溶媒A：0.1％トリフルオロ酢酸，100％水
溶媒B：0.1％トリフルオロ酢酸，100％アセトニトリル
【０１０３】
方法G．2.0分間で10から100％溶媒Bの直線的勾配、100％Bで0.56分間保持；
220nmでUVによる可視化
カラム：Xterra MS-C18，4.6×50mm
流量：1.0ml/分
溶媒A：10mM NH4OAc，95％水，5％アセトニトリル
溶媒B：10mM NH4OAc，95％アセトニトリル，5％水。
【０１０４】
実施例の特性解析に使用したNMR
1H NMRスペクトルは以下の周波数で作動するBrukerまたはJOELフーリエ変換分光計を使って得た：1H NMR：400MHz（Bruker）、400MHz（JOEL）、または500MHz（JOEL）；13C NMR：100MHz（Bruker）、100MHz（JOEL）または125MHz（JOEL）。スペクトルデータは化学シフト（多重度，水素数，カップリング定数（単位Hz））として報告し、1H NMRについては内部標準（テトラメチルシラン＝0ppm）に対するppm数（δ単位）で報告するか、残留溶媒ピークを基準とする（CD2HSOCD3の2.49ppm、CD2HODの3.30ppm、CHCl3の7.24ppm、CD3SOCD3の39.7ppm、CD3ODの49.0ppm、CDCl3の77.0ppm）。13C NMRは全てプロトンデカップリングした。
（実施例１）
【０１０５】
7,8-ビス(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化１４】
2007514768.tif 000016
1A．2-ベンジル-4,5-ジブロモピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化１５】
2007514768.tif 000017
ジブロモピリダジノン（50.0g，197.0mmol）のDMF（200mL）溶液に室温でK2CO3（32.6g，236.4mmol）を加えた。臭化ベンジル（37.0g，216.7mmol）を注射器を使って加えた。得られた帯緑色懸濁液を室温で、前記ピリダジノンが消費されたとHPLCで判定されるまで、6時間撹拌した。次に反応混合物を、水（500mL）が入ったエルレンマイヤーフラスコに、撹拌しながら注ぎ込んだ。ベージュ色の固体が形成された。その懸濁液を室温で15分間撹拌した後、濾過した。固体を水で、濾液に着色が認められなくなるまで、十分に濯いだ。固体を真空乾燥器中50℃で終夜乾燥した。標題化合物2-ベンジル-4,5-ジブロモピリダジン-3(2H)-オン（68.0g，196.5mmol）はHPLCによる判定では純度＞95であり、固体として得られた。MS：M+H＝343。1H NMR（CDCl3，500MHz)：δ 7.80（1H，s)，7.45（2H，d，J＝5.0Hz)，7.29-7.36（3H，m)，5.31（2H，s）。
【０１０６】
1B．2-ベンジル-4,5-ビス(4-クロロフェニル)ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化１６】
2007514768.tif 000018
2-ベンジル-4,5-ジブロモピリダジン-3(2H)-オン（40g，116.0mmol）のトルエン（300mL）懸濁液にアルゴン雰囲気下でPd(PPh3)4（4.0g，3.5mmol）を加えた。次に4-クロロフェニルボロン酸（40.0g，255.2mmol）を少しずつ加えた。激しく撹拌しながら、水（50mL）に溶解したNa2CO3（27.0g，255.2mmol）を、懸濁液に加えた。その懸濁液にアルゴンを10分間吹き込んでから、フラスコを120℃に予熱した油浴に入れた。反応を6時間還流した。次に反応を室温まで冷まし、水（500mL）に注ぎ込んだ。その水性混合物をEtOAc（300mL×3）で抽出した。合わせた有機層をNaOH（0.5N，200mL）および水（500mL×2）で洗浄した。暗色不純物を除去するために有機層を焼結ガラス漏斗中のシリカゲルパッド（約50g）を通して濾過した。次に溶媒を減圧下でエバポレートした。得られた濃厚シロップは主として標題化合物2-ベンジル-4,5-ビス(4-クロロフェニル)ピリダジン-3(2H)-オンを含有しており、次の反応（1C）ではこれを直接使用することができた。MS：M+H＝407。1H NMR（CDCl3，500MHz)：δ 7.87（1H，s)，7.54（2H，d，J＝5.0Hz)，7.32-7.38（3H，m)，7.22-7.28（4H，m)，7.12（2H，d，J＝10.0Hz)，7.03（2H，d，J＝10Hz)，5.40（2H，s）。
【０１０７】
1C．4,5-ビス(4-クロロフェニル)ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化１７】
2007514768.tif 000019
上記の反応で得た粗製2-ベンジル-4,5-ビス(4-クロロフェニル)ピリダジン-3(2H)-オンをトルエン（350mL）に溶解した。次に、そのトルエン溶液に塩化アルミニウム（AlCl3，46.3g，348.0mmol）を加えたところ、発熱が起こった。次にその反応を75℃に予熱した油浴に3時間入れた。その後、反応混合物を氷水（1000mL）に注ぎ込み、得られた混合物をEtOAc（500mL×3）で抽出した。合わせた有機層を水（500mL）で洗浄し、シリカゲルパッド（約50g）を通して濾過することにより、残留アルミナ塩を除去した。有機溶媒を減圧下でほぼ乾燥状態になるまでエバポレートした。ジエチルエーテル（Et2O，500mL）を撹拌しながら加えた。室温で15分間撹拌した後、引き続いてヘキサン（1000mL）を加えた。得られたベージュ色固体を濾過によって集めた後、ヘキサン-エーテル混合液（8：2）で洗浄した。標題化合物4,5-ビス(4-クロロフェニル)ピリダジン-3(2H)-オン（33.0g，92％）を固体として得た。MS：M+H＝317。1H NMR（CDCl3，500MHz)：δ 11.94（1H，br)，7.89（1H，s)，7.23-7.32（4H，m)，7.18（2H，d，J＝10.0Hz)，7.07（2H，d，J＝10Hz）。
【０１０８】
1D．3-クロロ-4,5-ビス(4-クロロフェニル)ピリダジンの製造
【化１８】
2007514768.tif 000020
4,5-ビス(4-クロロフェニル)ピリダジン-3(2H)-オン（16.5g，52.2mmol）をトルエン（50mL）に懸濁した。得られた溶液にピリジン（8.3mL，104.4mmol）を加え、次にPOCl3（14.3mL，156.6mmol）を加えた。反応混合物を110℃に予熱した油浴に入れた。4時間後に反応混合物を室温まで冷却し、次に過剰のPOCl3をクエンチするために氷500gに注いだ。暗色混合物をEtOAc（300mL×2）で抽出した。合わせた有機層を水（500mL）で洗浄し、シリカゲルパッド（約50g）を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮することにより、標題化合物3-クロロ-4,5-ビス(4-クロロフェニル)ピリダジンを淡色固体（16.0g，92％）として得た。MS：M+H＝335。1H NMR（CDCl3，500MHz)：δ 9.24（1H，s)，7.35（2H，d，J＝10Hz)，7.26（2H，d，J＝10.0Hz)，7.08-7.16（4H，m)。
【０１０９】
1E．1-(4,5-ビス(4-クロロフェニル)ピリダジン-3-イル)ヒドラジンの製造
【化１９】
2007514768.tif 000021
3-クロロ-4,5-ビス(4-クロロフェニル)ピリダジン（10.0g，30.0mmol）をピリジン（30mL）に溶解し、ヒドラジン一水和物（4.5g，90.0mmol）を加えた。反応混合物を3時間還流した後、水（100mL）に加えた。淡色固体を濾過によって集め、水で十分に洗浄した。生成物を真空乾燥器で乾燥することにより、標題化合物1-(4,5-ビス(4-クロロフェニル)ピリダジン-3-イル)ヒドラジン（9.5g，96％）を得た。MS：M+H＝331。1H NMR（DMSO-d6，500MHz)：δ 8.59（1H，s)，8.56（1H，br)，7.40（2H，d，J＝10Hz)，7.35（2H，d，J＝10.0Hz)，7.14-7.16（4H，m）。
【０１１０】
1F．7,8-ビス(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化２０】
2007514768.tif 000022
カルボニルジイミダゾール（CDI）（1.7g，10.5mmol）のTHF（20mL）溶液に1-(4,5-ビス(4-クロロフェニル)ピリダジン-3-イル)ヒドラジン（0.7g，2.1mmol）を加えた。得られた褐色溶液を室温で15分間撹拌した。その後、反応溶液を水（50mL）に注ぎ込んだ。得られた淡色固体を濾過によって集めた。水を使って固体を十分に濯ぐことにより、7,8-ビス(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（0.75g，100％）を得た。MS(M+H)＝357；1H NMR（DMSO-d6，500MHz)：δ 12.86（1H，s)，8.37（1H，s)，7.42-7.48（4H，m)，7.35（2H，d，J＝10.0Hz)，7.27（2H，d，J＝10.0Hz）。
（実施例２）
【０１１１】
2-(4-クロロベンジル)-7,8-ビス(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化２１】
2007514768.tif 000023
実施例1で述べたように製造した7,8-ビス(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（0.4g，1.1mmol）のDMF（5mL）溶液に、K2CO3（0.46g，3.3mmol）および臭化4-クロロベンジル（0.28g，1.3mmol）を加えた。反応混合物を60℃で20分間加熱した。その後、水（50mL）を反応混合物に加え、得られた固体を濾過によって集めた。逆相分取用HPLCを使った精製によって最終生成物（0.32g，60％）を得た。MS(M+H)＝481；1H NMR（CDCl3)：δ 8.18（1H，s)，7.25-7.40（10H，m)，7.08（2H，d，J＝10.0Hz)，5.18（2H，s）。
（実施例３）
【０１１２】
7,8-ビス(4-クロロフェニル)-2-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化２２】
2007514768.tif 000024
実施例1で述べたように製造した7,8-ビス(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（100mg，0.28mmol）、Ph3P（220mg，0.84mmol）および（5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)メタノール（50mg，0.28mmol）のTHF（2.0mL）溶液に、トルエン中の40重量％アゾジカルボン酸ジエチル（DEAD）溶液（0.33mL，0.84mmol）をアルゴン下に室温で加えた。反応を室温で30分間撹拌した。次に水（5.0mL）を加え、得られた混合物をEtOAc（5mL×3）で抽出した。合わせた有機層を水（5mL×2）で洗浄した後、飽和NaCl水溶液（5mL×2）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮することにより、粗生成物を得た。この粗生成物を逆相分取用HPLCを使って精製することにより、標題化合物7,8-ビス(4-クロロフェニル)-2-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（69.2mg，48％）を黄色固体として得た。MS(M+H)＝516；1H NMR（CDCl3)：δ 8.83（1H，s)，8.20（1H，s)，7.93（1H，d，J＝8.2Hz)，7.40（1H，d，J＝10.0Hz)，7.26-7.34 (6H，m)，7.11（2H，d，J＝10.0Hz)，5.47（2H，s）。
（実施例４）
【０１１３】
7,8-ビス(4-クロロフェニル)-2-((1-(ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化２３】
2007514768.tif 000025
THF（1.0mL）中の、実施例1で述べたように製造した7,8-ビス(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（50mg，0.14mmol）、Ph3P（110mg，0.42mmol）および(1-(ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メタノール（28mg，0.14mmol）を使用し、実施例2で述べた手法に従うことにより、標題化合物を製造した。標題化合物7,8-ビス(4-クロロフェニル)-2-((1-(ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（31mg，42％）を黄色粉末として得た。MS M+H＝532；1H NMR（CDCl3）δ 8.28（2H，d，J＝5.0Hz)，8.16（1H，s)，7.28-7.36（6H，m)，7.11（2H，d，J＝10.0Hz)，6.44（1H，t，J＝5.0Hz)，4.75（2H，d，J＝15.0Hz)，3.96（2H，d，J＝10.0Hz)，2.85（2H，m)，2.20-2.30（1H，m)，1.74（2H，d，J＝10.0Hz)，1.30-1.40（2H，m）。
（実施例５）
【０１１４】
(R)-7,8-ビス(4-クロロフェニル)-2-((5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化２４】
2007514768.tif 000026
THF（1.0mL）中の、実施例1で述べたように製造した7,8-ビス(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（50mg，0.14mmol）、Ph3P（110mg，0.42mmol）および(R)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-2-オン（17mg，0.14mmol）を使用し、実施例2で述べた手法に従うことにより、標題化合物を製造した。標題化合物(R)-7,8-ビス(4-クロロフェニル)-2-((5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（38.5mg，85％）を黄色粉末として得た。MS M+H＝454；1H NMR（CDCl3）δ 8.15（1H，s)，7.24-7.36（6H，m)，7.09（2H，d，J＝10.0Hz)，6.59（1H，s)，4.17-4.20（1H，m)，4.03-4.10（2H，m)，2.25-2.35（3H，m)，1.92-2.02（1H，m）。
（実施例６）
【０１１５】
(R)-2-((1-ベンジルピロリジン-2-イル)メチル)-7,8-ビス(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化２５】
2007514768.tif 000027
THF（1.0mL）中の、実施例1で述べたように製造した7,8-ビス(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（50mg，0.14mmol）、Ph3P（110mg，0.42mmol）および(S)-1-ベンジル-2-ピロリジンメタノール（27mg，0.14mmol）を使用し、実施例2で述べた手法に従うことにより、標題化合物を製造した。標題化合物(R)-2-((1-ベンジルピロリジン-2-イル)メチル)-7,8-ビス(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（8mg，11％）を黄色粉末として得た。MS M+H＝530；1H NMR（CDCl3）δ 8.14（1H，s)，7.22-7.38 (11H，m)，7.10（2H，d，J＝10.0Hz)，4.61-4.63（1H，m)，3.50-3.56（2H，q，J＝13.2Hz)，3.01（1H，d，J＝10.0Hz)，2.85（1H，d，J＝10.0Hz)，2.37-2.42（1H，t，J＝10.7Hz)，1.99-2.02（2H，m)，1.82-1.95（1H，m)，1.70-1.80（2H，m）。
（実施例７）
【０１１６】
7,8-ビス(4-クロロフェニル)-2-((6-モルホリノピリジン-3-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化２６】
2007514768.tif 000028
THF（1.0mL）中の、実施例1で述べたように製造した7,8-ビス(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（50mg，0.14mmol）、Ph3P（110mg，0.42mmol）および(6-モルホリノピリジン-3-イル)メタノール（29mg，0.14mmol）を使用し、実施例2で述べた手法に従うことにより、標題化合物を製造した。標題化合物7,8-ビス(4-クロロフェニル)-2-((6-モルホリノピリジン-3-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（20.5mg，11％）を黄色粉末として得た。MS M+H＝533；1H NMR（CDCl3) 8.26 δ（1H，d，J＝5.0Hz)，8.15（1H，s)，7.65（1H，d，J＝5.0Hz)，7.25-7.36（6H，m)，7.09（2H，d，J＝10.0Hz)，6.60（1H，d，J＝10.0Hz)，5.10（2H，s)，3.80（4H，t，J＝5.0Hz)，3.50（4H，t，J＝5.0Hz）。
（実施例８）
【０１１７】
7,8-ビス(4-クロロフェニル)-2-(ピリジン-N-オキシド-4-イルメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化２７】
2007514768.tif 000029
THF（1.0mL）中の、実施例1で述べたように製造した7,8-ビス(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（40mg，0.11mmol）、Ph3P（32mg，0.12mmol）および4-ピリジルカルビノール-N-オキシド（15mg，0.12mmol）を使用し、実施例2で述べた手法に従うことにより、標題化合物を製造した。標題化合物7,8-ビス(4-クロロフェニル)-2-(ピリジン-N-オキシド-4-イルメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（14mg，27％）を黄色固体として得た。MS M+H＝464；1H NMR（CDCl3）δ 8.20（1H，s)，8.15（2H，d，J＝5.0Hz)，7.28-7.36（6H，m)，7.25（2H，d，J＝5.0Hz)，7.10（2H，d，J＝5.0Hz)，5.16（2H，s）。
（実施例９）
【０１１８】
7,8-ビス(4-クロロフェニル)-2-(2-モルホリノエチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化２８】
2007514768.tif 000030
DMF（1mL）中の、実施例1で述べたように製造した7,8-ビス(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（40mg，0.11mmol）に、Cs2CO3（110mg，0.33mmol）および4-(2-クロロエチル)モルホリン塩酸塩（31mg，0.166mmol）を加えた。反応混合物をアルゴン下に70℃で30分間撹拌した。その後、反応混合物を水（5mL）で希釈した。得られた溶液をEtOAc（5mL×3）で抽出した。合わせた有機層を水（5mL×2）および飽和塩化ナトリウム水溶液（5mL×2）で洗浄した。有機層を濃縮した。得られた粗製物を分取用HPLCで精製することにより、標題化合物7,8-ビス(4-クロロフェニル)-2-(2-モルホリノエチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（35mg，67％）を黄色固体として得た。MS M+H＝470；1H NMR（CDCl3）δ 8.17（1H，s)，7.28-7.34（6H，m)，7.10（2H，d，J＝10.0Hz)，4.44（4H，t，J＝5.0Hz)，3.96-4.01（4H)，3.50（4H，t，J＝5.0Hz）。
（実施例１０）
【０１１９】
7,8-ビス(4-クロロフェニル)-2-シクロヘキシル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化２９】
2007514768.tif 000031
DMF（1mL）中の、実施例1で述べたように製造した7,8-ビス(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（40mg，0.11mmol）、Cs2CO3（44mg，0.135mmol）、ブロモシクロヘキサン（100mg，0.61mmol）を使用し、実施例9で述べた手法に従うことにより、標題化合物を製造した。標題化合物7,8-ビス(4-クロロフェニル)-2-シクロヘキシル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（26mg，54％）を黄色凍結乾燥物として得た。MS M+H＝439；1H NMR（CDCl3）δ 8.17（1H，s)，7.30-7.38（6H，m)，7.11(2H，d，J＝5.0Hz)，4.38-4.41（1H，m)，1.75-2.0（6H，m)，1.65-1.75（1H，m)，1.35-1.50（2H，m)，1.1-1.30（1H，m）。
（実施例１１）
【０１２０】
2,7,8-トリス(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化３０】
2007514768.tif 000032
実施例1で述べたように製造した7,8-ビス(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（50mg，0.14mmol）および4-クロロフェニルボロン酸（44mg，0.28mmol）のピリジン（1.5mL）溶液に、アルゴン下で、酢酸銅（II）（51mg，0.28mmol）を加え、次にトリエチルアミン（0.04mL，0.28mmol）および3Åモレキュラーシーブ（100mg）を加えた。反応混合物を還流下で6時間撹拌した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、水（5mL）で希釈した。得られた混合物をEtOAc（5mL×3）で抽出した。合わせた有機層を水（5mL×2）および飽和NaCl水溶液（5mL×2）で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、粗生成物を得た。粗生成物を分取用HPLCで精製することにより、2,7,8-トリス(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（5mg，8％）を黄色凍結乾燥物として得た。HPLC：4.35分；M+H＝467；1H NMR（CDCl3）δ 8.22（1H，s)，8.10（2H，d，J＝10.0Hz)，7.43（2H，d，J＝10.0Hz)，7.35-7.38（6H，m)，7.15（2H，d，J＝10.0Hz）。
（実施例１２）
【０１２１】
7,8-ビス(4-クロロフェニル)-2-(3-フェニルプロピル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化３１】
2007514768.tif 000033
実施例1で述べたように製造した7,8-ビス(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（40mg，0.11mmol）、3-フェニルプロパン-1-オール（0.018ml，0.13mmol）およびトリフェニルホスフィン（86mg，0.32mmol）のテトラヒドロフラン溶液（2ml）に、アゾジカルボン酸ジエチル（0.15ml，0.38mmol）を加えた。1時間後にその溶液を濃縮した。粗製物を分取用HPLCで精製することにより、標題化合物7,8-ビス(4-クロロフェニル)-2-(3-フェニルプロピル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（17.9mg，34％）を黄色固体として得た。MS M+H＝475；1H NMR（CDCl3）8.18（1H，s)，7.3-7.1 (13H，m)，4.13（2H)，2.70（2H)，2.21（2H）。
（実施例１３）
【０１２２】
2-(4-フルオロフェネチル)-7,8-ビス(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化３２】
2007514768.tif 000034
実施例1で述べたように製造した7,8-ビス(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（40mg，0.11mmol）、臭化2-(4-フルオロフェニル)エチル（22mg）およびK2CO3（35mg，0.25mmol）のDMF（1ml）溶液を70℃で6時間加熱した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相分取用HPLCを使って精製することにより、標題化合物2-(4-フルオロフェネチル)-7,8-ビス(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（21.2mg，40％）を黄色泡状物として得た。MS M+H＝479；1H NMR（CDCl3）δ 8.18（1H)，7.35（4H)，7.26（4H)，7.12（2H)，6.95（2H)，4.29（2H)，3.13（2H）。
（実施例１４）
【０１２３】
7,8-ビス(4-クロロフェニル)-2-(2-ヒドロキシシクロヘキシル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化３３】
2007514768.tif 000035
実施例1で述べたように製造した7,8-ビス(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（40mg，0.11mmol）、シクロヘキセンオキシド（12mg，0.12mmol）およびK2CO3（35mg，0.25mmol）のDMF（1ml）溶液を100℃で3時間加熱した。その後、溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。得られた溶液を水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取用HPLCで精製することにより、標題化合物7,8-ビス(4-クロロフェニル)-2-(2-ヒドロキシシクロヘキシル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（24.1mg，48％）を黄色固体として得た。MS M+H＝455；1H NMR（CDCl3）δ 8.17（1H)，7.33（6H)，7.08（2H)，4.26（1H)，3.98（1H)，2.17（1H)，1.99（1H)，1.82（3H)，1.50-1.30（3H）。
（実施例１５）
【０１２４】
2-((1-ベンジルピペリジン-4-イル)メチル)-7,8-ビス(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化３４】
2007514768.tif 000036
実施例1で述べたように製造した7,8-ビス(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（40mg，0.11mmol）、(1-ベンジル-4-ピペリジル)メタノール（27mg，0.13mmol）およびトリフェニルホスフィン（86mg，0.32mmol）のTHF溶液（2ml）に、アゾジカルボン酸ジエチル（0.15ml，0.38mmol）を加えた。1時間後に反応混合物を濃縮した。粗製物を分取用HPLCで精製することにより、標題化合物2-((1-ベンジルピペリジン-4-イル)メチル)-7,8-ビス(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（6.1mg，10％）を黄色固体として得た。MS M+H＝544；1H NMR（CDCl3）δ 8.19（1H)，7.42（2H)，7.32-7.20（9H)，7.11（2H)，4.19（1H)，4.02（2H)，3.66（2H)，2.63（2H)，2.12（2H)，1.91（4H）。
（実施例１６）
【０１２５】
2-(7,8-ビス(4-クロロフェニル)-3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-2(3H)-イル)-N,4-ジメチルペンタンアミドの製造
【化３５】
2007514768.tif 000037
16A．2-ブロモ-N,4-ジメチルペンタンアミドの製造
【化３６】
2007514768.tif 000038
DL-アルファ-ブロモイソカプロン酸のTHF（4ml）溶液に、N-メチルモルヒネ（0.18ml，1.63mmol）を加え、次にクロロギ酸イソブチル（0.15ml，1.16mmol）を滴下した。白色固体沈殿物が形成された。室温で1.5時間撹拌した後、白色固体を濾過した。メチルアミン（1ml，THF中2N）を濾液に加えた。反応混合物を0.5時間後に濃縮した。得られた粗製物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮することにより、標題化合物2-ブロモ-N,4-ジメチルペンタンアミド（0.18g，78％）を油状物として得た。
【０１２６】
16B．2-(7,8-ビス(4-クロロフェニル)-3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-2(3H)-イル)-N,4-ジメチルペンタンアミドの製造
【化３７】
2007514768.tif 000039
実施例1で述べたように製造した7,8-ビス(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（40mg，0.11mmol）、2-ブロモ-N,4-ジメチルペンタンアミド（25mg）およびK2CO3（31mg，0.22mmol）のDMF（2ml）溶液を85℃で1.5時間加熱した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。得られた溶液を水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相分取用HPLCを使って精製することにより、標題化合物2-(7,8-ビス(4-クロロフェニル)-3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-2(3H)-イル)-N,4-ジメチルペンタンアミド（28mg，40％）を黄色固体として得た。MS M+H＝484；1H NMR（CDCl3）δ 8.23（1H)，7.36-7.30（6H)，7.12（2H)，6.90（1H)，5.13（1H)，2.81（3H)，2.22（1H)，1.98（1H)，1.42（1H)，0.93（6H）。
（実施例１７）
【０１２７】
2-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-7,8-ビス(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化３８】
2007514768.tif 000040
実施例1で述べたように製造した7,8-ビス(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（300mg，0.84mmol）、臭化4-(トリフルオロメチル)ベンジル（200mg，0.84mmol）およびK2CO3（290mg，2.1mmol）のDMF（10ml）溶液を90℃で2時間加熱した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。次に、得られた溶液を水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物を分取用HPLCで精製することにより、標題化合物2-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-7,8-ビス(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（120mg，28％）を黄色固体として得た。MS M+H＝515；1H NMR（CDCl3）δ 8.19（1H)，7.60（2H)，7.50（2H)，7.34（4H)，7.28（2H)，7.10（2H)，5.27（2H）。
（実施例１８）
【０１２８】
2-(2-(4-クロロフェノキシ)エチル)-7,8-ビス(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化３９】
2007514768.tif 000041
実施例1で述べたように製造した7,8-ビス(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（30mg，0.084mmol）、1-(2-ブロモエトキシ)-4-クロロベンゼン（22mg，0.094mmol）およびK2CO3（18mg，0.013mmol）のDMF（1ml）溶液を70℃で4時間加熱した。その後、溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。次に、得られた溶液を水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物を分取用HPLCで精製することにより、標題化合物2-(2-(4-クロロフェノキシ)エチル)-7,8-ビス(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（25.5mg，59％）を黄色固体として得た。MS M+H＝511；1H NMR（CDCl3）δ 8.19（1H)，7.34（4H)，7.28（2H)，7.18（2H)，7.28（2H)，6.80（2H)，4.44（2H)，4.36（2H）。
（実施例１９）
【０１２９】
7,8-ビス(4-クロロフェニル)-2-(2-(フェニルアミノ)エチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化４０】
2007514768.tif 000042
実施例1で述べたように製造した7,8-ビス(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（50mg，0.14mmol）、2-(フェニルアミノ)エタノール（19mg，0.13mmol）、トリフェニルホスフィン（55mg，0.21mmol）のTHF溶液（2ml）に、アゾジカルボン酸ジエチル（0.09ml，トルエン中42重量％，0.21mmol）を加えた。1時間後に反応混合物を濃縮した。粗製物を分取用HPLCで精製することにより、標題化合物7,8-ビス(4-クロロフェニル)-2-(2-(フェニルアミノ)エチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（14.4mg，23％）を黄色固体として得た。MS M+H＝476；1H NMR（CDCl3）δ 8.20（1H)，7.41-7.20（11H)，7.10（2H)，4.51（2H)，3.91（2H）。
（実施例２０）
【０１３０】
2-(7,8-ビス(4-クロロフェニル)-3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-2(3H)-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミドの製造
【化４１】
2007514768.tif 000043
実施例1で述べたように製造した7,8-ビス(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（30mg，0.084mmol）、2-クロロ-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド（22mg，0.092mmol）、K2CO3（35mg，0.25mmol）のDMF（1ml）溶液を80℃で1時間加熱した。その後、溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。次に、得られた溶液を水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物を分取用HPLCで精製することにより、標題化合物2-(7,8-ビス(4-クロロフェニル)-3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-2(3H)-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド（38mg，81％）を黄色固体として得た。MS M+H＝558；1H NMR（CDCl3）δ 8.26（1H)，7.60（2H)，7.38-7.20（8H)，7.11（2H)，5.07（2H）。
（実施例２１）
【０１３１】
2-(2-アミノエチル)-7,8-ビス(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化４２】
2007514768.tif 000044
21A．2-(2-(7,8-ビス(4-クロロフェニル)-3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-2(3H)-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンの製造
【化４３】
2007514768.tif 000045
実施例1で述べたように製造した7,8-ビス(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（290mg，0.81mmol）、N-(2-ブロモエチル)フタルイミド（215mg，0.84mmol）およびK2CO3（337mg，2.44mmol）のDMF（3ml）溶液を80℃で2.5時間加熱した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。次に、得られた溶液を水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。酢酸エチル：ヘキサンの1：1混合液により溶出する自動システムを使って、粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標題化合物2-(2-(7,8-ビス(4-クロロフェニル)-3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-2(3H)-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンを黄色固体（290mg，68％）として得た。MS M+H＝530。
【０１３２】
21B．2-(2-アミノエチル)-7,8-ビス(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化４４】
2007514768.tif 000046
2-(2-(7,8-ビス(4-クロロフェニル)-3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-2(3H)-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン（180mg，0.34mmol）をエタノール（10ml）中でヒドラジン水和物（0.9ml，18.5mmol）と反応させ、終夜撹拌した。その後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物を分取用HPLCで精製することにより、標題化合物2-(2-アミノエチル)-7,8-ビス(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（22mg，13％）を黄色泡状物として得た。MS M+H＝400；1H NMR（CDCl3）δ 8.12（ブロード，2H)，7.38-7.15（6H)，7.05（2H)，4.45（2H)，3.59（2H）。
（実施例２２）
【０１３３】
(R)-7,8-ビス(4-クロロフェニル)-2-(2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化４５】
2007514768.tif 000047
実施例1で述べたように製造した7,8-ビス(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（20mg，0.06mmol）のDMF（0.25mL）溶液を撹拌したものに、R-(+)-3-クロロスチレンオキシド（0.007mL，0.06mmol）およびK2CO3 15mgを加えた。得られた赤色溶液を60℃で19時間加熱し、室温まで冷却してから、その混合物を酢酸エチル5mLおよび1N HCl 5mLで希釈した。層を分離し、有機層を飽和NaCl水溶液5mLで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、エバポレートすることにより、黄色油状物を得た。その物質を逆相HPLCで精製することにより、標題化合物(R)-7,8-ビス(4-クロロフェニル)-2-(2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（15mg，収率52％）を黄色固体として得た。HRMS分析．計算値（C25H17Cl3N4O2として）510.04，実測値 [M+H]+＝511.0509。1H NMR（400MHz，CDCl3）δ 8.01（s，1H)，7.16（s，1H)，7.15-7.05（m，9H)，6.92（d，2H，J＝8.6Hz)，5.05-4.95（m，1H)，4.13-4.08（m，2H)，1.55（br s，1H）。
（実施例２３）
【０１３４】
7,8-ビス(4-クロロフェニル)-2-(2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化４６】
2007514768.tif 000048
実施例1で述べたように製造した7,8-ビス(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（500mg，1.4mmol）のDMF（7mL）溶液を撹拌したものに、2,3-エポキシプロピルベンゼン（0.18mL，1.4mmol）およびK2CO3 0.39gを加えた。得られた赤色溶液を85℃で27時間加熱し、室温まで冷却してから、その混合物を酢酸エチル200mLおよび1N HCl 200mLで希釈した。層を抽出し、有機層を飽和NaCl水溶液200mLで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、エバポレートしたところ、黄色油状物を得た。その物質を、0-100％酢酸エチル/ヘキサン類の勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、7,8-ビス(4-クロロフェニル)-2-(2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンのラセミ体484mgを、15％の出発物質7,8-ビス(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンを含有する黄色固体として得た。Chiracel OD 5cm×50cm 20ミクロンカラム、流量50mL/分の定組成65％ヘプタン/17.5％エタノール/17.5％メタノール、220nmでの単色検出を使って、200mgの物質でエナンチオマーの分離を行なった。注入後49分の時点で画分Aを集めることにより、7,8-ビス(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンのエナンチオマーA 47mgを、黄色固体として得た。また、注入後55分の時点で画分Bを集めることにより、7,8-ビス(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンのエナンチオマーB 45mgを黄色固体として得た。
【０１３５】
7,8-ビス(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンのエナンチオマーA：HRMS分析．計算値（C26H20Cl2N4O2として）490.0963，実測値[M+H] 491.1057；1H NMR（400MHz，CDCl3）δ 8.18（s，1H)，7.33-7.09（m，13H)，5.05-4.95（m，1H)，4.33-4.30（m，1H)，4.20（dd，1H，J＝3.1，14.5Hz)，4.06（dd，1H，J＝7.9，14.1Hz)，2.88（m，2H）。
【０１３６】
7,8-ビス(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンのエナンチオマーB：HRMS分析．計算値（C26H20Cl2N4O2して）490.0963，実測値[M+H] 491.1042；1H NMR（400MHz，CDCl3）δ 8.18（s，1H)，7.33-7.09（m，13H)，5.05-4.95（m，1H)，4.33-4.30（m，1H)，4.20（dd，1H，J＝3.1，14.5Hz)，4.06（dd，1H，J＝7.9，14.1Hz)，2.88（m，2H).
（実施例２４）
【０１３７】
7,8-ビス(4-クロロフェニル)-2-(1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化４７】
2007514768.tif 000049
実施例1で述べたように製造した7,8-ビス(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（50mg，0.14mmol）のDMF（0.7mL）溶液を撹拌したものに、N-フェニル-5-クロロテトラゾール（25mg，0.14mmol）およびK2CO3 19mgを加えた。得られた赤色溶液を80℃で4日間加熱し、室温まで冷却してから、その混合物を酢酸エチル50mLおよび1N HCl 50mLで希釈した。層を抽出し、有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、エバポレートしたところ、橙色固体を得た。その物質をシリカゲルクロマトグラフィーにかけてから逆相HPLCで精製することにより、標題化合物7,8-ビス(4-クロロフェニル)-2-(1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（7mg，収率10％）を黄色固体として得た。LCMS分析．計算値（C24H14Cl2N8Oとして）500.07，実測値[M+H] 501；1H NMR（400MHz，CD3CN）δ 8.30（s，1H)，7.69-7.55（m，5H)，7.39（dt，2H，J＝2.1，6.6Hz)，7.28（dt，2H，J＝1.9，8.6Hz)，7.23（dt，2H，J＝2.2，8.6Hz)，7.06（dt，2H，J＝2.1，8.7Hz）。
（実施例２５）
【０１３８】
2-(2-ヒドロキシベンジル)-7,8-ビス(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化４８】
2007514768.tif 000050
25A．酢酸2-((7,8-ビス(4-クロロフェニル)-3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-2(3H)-イル)メチル)フェニルの製造
【化４９】
2007514768.tif 000051
実施例1で述べたように製造した7,8-ビス(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（800mg，2.24mmol）のDMF（30mL）溶液に、酢酸2-(クロロメチル)フェニル（497mg，2.69mmol）を加え、次にK2CO3（619mg，4.48mmol）を加えた。反応を60℃で終夜加熱した。その後、反応を室温まで冷ましてから、EtOAc 250mLで希釈した。得られた溶液を飽和NaCl水溶液（100mL×3）で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下でエバポレートすることにより、標題化合物、酢酸2-((7,8-ビス(4-クロロフェニル)-3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-2(3H)-イル)メチル)フェニル（1.13g）を黄色固体として得た。
【０１３９】
25B．2-(2-ヒドロキシベンジル)-7,8-ビス(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化５０】
2007514768.tif 000052
25Aで述べたように製造した酢酸2-((7,8-ビス(4-クロロフェニル)-3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-2(3H)-イル)メチル)フェニル（1.13g）をCH3OH 25mLに溶解した。少量のCH3OH（2mL）中のNaOCH3（121mg，2.24mmol）を反応に加えた後、反応を終夜撹拌した。その後、酢酸0.3mLを反応に加えた。反応をさらに10分間撹拌した後、得られた溶液を減圧下で濃縮した。30分間で0％から60％EtOAc/ヘキサン類の勾配の後、さらに15分間の60％EtOAc/ヘキサン類により溶出する自動システムを使って、粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。標題化合物2-(2-ヒドロキシベンジル)-7,8-ビス(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（818mg，収率79％）を黄色固体として得た。MS [M+H]+＝463；1H NMR（CDCl3，400MHz）δ 8.54（s，1H)，8.14（s，1H)，7.32-7.17（m，8H)，7.04-7.00（m，2H)，6.94（dd，1H)，6.81（td，1H)，5.13（s，2H）。
（実施例２６）
【０１４０】
7,8-ビス(4-クロロフェニル)-2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化５１】
2007514768.tif 000053
実施例1で述べたように製造した7,8-ビス(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（20mg，0.056mmol）のDMF（0.6mL）溶液に、イソブチレンオキシド（4.0mg，0.056mmol）を加え、次にK2CO3（15.5mg，0.112mmol）を加えた。その混合物を85℃に加熱した。終夜撹拌した後、反応を室温まで冷ました。反応混合物を濾過した（過剰のK2CO3を除去するため）。集めた溶液を減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相HPLCで精製することにより、標題化合物7,8-ビス(4-クロロフェニル)-2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（18.4mg，収率77％）を黄色油状物として得た。MS [M+H]+：実測値429；1H NMR（CDCl3，400MHz）δ 8.28（s，1H)，7.39-7.27（m，6H)，7.16-7.12（m，2H)，4.16（s，2H)，4.00（s，1H)，1.34（s，6H）。
（実施例２７）
【０１４１】
(R)-7,8-ビス(4-クロロフェニル)-2-(2-ヒドロキシヘキシル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化５２】
2007514768.tif 000054
実施例1で述べたように製造した7,8-ビス(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（20mg，0.056mmol）のDMF（0.6mL）溶液に、(R)-(+)-1,2-エポキシヘキサン（5.6mg，0.056mmol）を加え、次にK2CO3（15.5mg，0.112mmol）を加えた。その混合物を85℃で加熱した。終夜撹拌した後、反応を室温まで冷ました。過剰のK2CO3を除去するために反応混合物を濾過した。集めた溶液を減圧下で濃縮した。30分間で0％から60％EtOAc/ヘキサン類の後、10分間で60％EtOAc/ヘキサン類から100％EtOAcという勾配で溶出する自動システムを使って、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。標題化合物(R)-7,8-ビス(4-クロロフェニル)-2-(2-ヒドロキシヘキシル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（8.3mg，収率32％）を黄色油状物として得た。MS [M+H]+：実測値457；1H NMR（CDCl3，400MHz）δ 8.12（s，1H)，7.28-7.19（m，6H)，7.06-7.02（m，2H)，4.13-4.08（m，1H)，4.00-3.90（m，2H)，1.49-1.24（m，6H)，0.83（t，3H）。
（実施例２８）
【０１４２】
3,4-ビス(4-クロロフェニル)-6-(2-ヒドロキシ-3-イソブトキシプロピル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7(6H)-オンの製造
【化５３】
2007514768.tif 000055
実施例1で述べたように製造した7,8-ビス(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（20mg，0.056mmol）のDMF（0.6mL）溶液に、グリシジルイソブチルエーテル（7.3mg，0.056mmol）を加え、次にK2CO3（15.5mg，0.112mmol）を加えた。その混合物を85℃で加熱した。終夜撹拌した後、反応を室温まで冷ました。過剰のK2CO3を除去するために反応混合物を濾過した。集めた溶液を減圧下で濃縮した。逆相HPLCを使って粗生成物を精製することにより、標題化合物3,4-ビス(4-クロロフェニル)-6-(2-ヒドロキシ-3-イソブトキシプロピル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7(6H)-オン（17.8mg，収率65％）を黄色固体として65％の収率で得た。MS [M+H]+：実測値487；1H NMR（CDCl3，400MHz）δ 8.08（s，1H)，7.23-7.15（m，6H)，7.00-6.96（m，2H)，4.20-4.00（m，3H)，3.41（d，2H)，3.11（d，2H)，1.80-1.65（m，1H)，0.76（d，6H）。
（実施例２９）
【０１４３】
7,8-ビス(4-クロロフェニル)-2-(3-エトキシ-2-ヒドロキシプロピル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化５４】
2007514768.tif 000056
実施例1で述べたように製造した7,8-ビス(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（300mg，0.84mmol）のDMF（8mL）溶液にエチルグリシジルエーテル（86mg，0.84mmol）を加え、次にK2CO3（232mg，1.68mmol）を加えた。その混合物を85℃で加熱した。終夜撹拌した後、反応を室温まで冷ました。反応混合物をEtOAc（200mL）で希釈した。得られた溶液を飽和NaCl水溶液（40mL×3）で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。30分間で0％から60％EtOAc/ヘキサン類の勾配の後、40分間の100％EtOAcにより溶出する自動システムを使って、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。標題化合物7,8-ビス(4-クロロフェニル)-2-(3-エトキシ-2-ヒドロキシプロピル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（0.3g，収率78％）を黄色固体として得た。MS [M+H]+：実測値459；1H NMR（CDCl3，400MHz）δ 8.20（s，1H)，7.34-7.25（m，6H)，7.09（d，2H)，4.29-4.24（m，2H)，4.18-4.13（m，1H)，3.57-3.49（m，4H)，1.17（t，3H）。
（実施例３０）
【０１４４】
7,8-ビス(4-クロロフェニル)-2-(3-エトキシ-2-オキソプロピル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化５５】
2007514768.tif 000057
デス・マーチン（Dess-Martin）試薬（56mg，0.131mmol）を、実施例29で述べたように製造した7,8-ビス(4-クロロフェニル)-2-(3-エトキシ-2-ヒドロキシプロピル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（50mg，0.109mmol）のCH2Cl2（1mL）溶液に加えた。反応を2時間撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を逆相HPLCで精製することにより、標題化合物7,8-ビス(4-クロロフェニル)-2-(3-エトキシ-2-オキソプロピル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（47mg，収率95％）を黄色固体として得た。MS [M+H]+：実測値457。
（実施例３１）
【０１４５】
7,8-ビス(4-クロロフェニル)-2-(3-エトキシ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化５６】
2007514768.tif 000058
MeMgBr（0.03mL，0.08mmol，Et2O中3.0M）を、実施例30で述べたように製造した7,8-ビス(4-クロロフェニル)-2-(3-エトキシ-2-オキソプロピル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（23mg，0.05mmol）の溶液に、-78℃で加えた。反応を-78℃で30分間撹拌した。その後、飽和NH4Cl水溶液（2mL）を反応に加え、得られた溶液を室温まで温めた。層を分離し、水相をEtOAc（10mL×3）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（MgSO4）し、濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相HPLCで精製することにより、標題化合物7,8-ビス(4-クロロフェニル)-2-(3-エトキシ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（4mg，収率16％）を黄色油状物として得た。MS [M+H]+：実測値473；1H NMR（CDCl3，400MHz）δ 8.13（s，1H)，7.29-7.18（m，6H)，7.06-7.02（m，2H)，4.25（d，1H)，3.98（d，1H)，3.43（q，2H)，3.35（d，1H)，3.25（d，1H)，1.18（s，3H)，1.07（t，3H）。
（実施例３２）
【０１４６】
7,8-ビス(4-クロロフェニル)-2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化５７】
2007514768.tif 000059
実施例1で述べたように製造した7,8-ビス(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（300mg，0.84mmol）のDMF（0.6mL）溶液に、2,3-エポキシ-2-メチルブタン（4.8mg，0.056mmol）を加え、次にK2CO3（15.5mg，0.112mmol）を加えた。その混合物を85℃で16時間加熱した。その後、さらにK2CO3 10mgおよび2,3-エポキシ-2-メチルブタン（4.8mg，0.056mmol）を追加した。反応を85℃でさらに48時間撹拌し続けた。反応を室温まで冷却し、濾過した。集めた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製することにより、標題化合物7,8-ビス(4-クロロフェニル)-2-(3-ヒドロシ-3-メチルブタン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（5mg，収率20％）を黄色油状物として得た。MS [M+H]+：実測値443；1H NMR（CDCl3，400MHz）δ 8.25（s，1H)，7.39-7.27（m，6H)，7.14（dd，2H)，4.55（q，1H)，1.52（d，3H)，1.34（s，1H)，1.23（s，1H）。
（実施例３３）
【０１４７】
4-((7,8-ビス-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-2(3H)-イル)メチル)ベンゾニトリルの製造
【化５８】
2007514768.tif 000060
実施例1で述べたように製造した7,8-ビス(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（192mg，0.54mmol）、K2CO3（90mg）、およびα-ブロモ-p-トルオニトリル（127mg，0.645mmol）のDMF（2mL）溶液を75℃で1時間加熱した。その後、その溶液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を逆相HPLCで精製することにより、標題化合物4-((7,8-ビス-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-2(3H)-イル)メチル)ベンゾニトリル（80mg）を黄色固体として得た。MS M+H＝472；1H NMR（CDCl3)：δ 8.17（s，1H)，7.63（d，J＝8.4Hz，2H)，7.49（d，J＝8.3Hz，2H)，7.33（m，2H)，7.25（m，2H)，7.24（m，2H)，7.09（m，2H)，5.25（2H）。
（実施例３４〜２４３）
【０１４８】
実施例1〜33の製造について述べた手法に従って、以下の実施例化合物を製造した。
【０１４９】
【化５９】
2007514768.tif 000061
【化６０】
2007514768.tif 000062
【化６１】
2007514768.tif 000063
【化６２】
2007514768.tif 000064
【化６３】
2007514768.tif 000065
【化６４】
2007514768.tif 000066
【化６５】
2007514768.tif 000067
【化６６】
2007514768.tif 000068
【化６７】
2007514768.tif 000069
【化６８】
2007514768.tif 000070
【化６９】
2007514768.tif 000071
【化７０】
2007514768.tif 000072
【化７１】
2007514768.tif 000073
【化７２】
2007514768.tif 000074
【化７３】
2007514768.tif 000075
【化７４】
2007514768.tif 000076
【化７５】
2007514768.tif 000077
（実施例２４４）
【０１５０】
7-(4-クロロフェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化７６】
2007514768.tif 000078
244A．2-ベンジル-4,5-ジクロロピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化７７】
2007514768.tif 000079
ジクロロピリダジノン（50.0g，303.0mmol）のDMF（200mL）溶液に、激しく撹拌しながら室温でK2CO3（50.3g，364.0mmol）を加えた。臭化ベンジル（40.0mL，336.0mmol）を注射器から素速く滴下した。得られた懸濁液を50℃で、前記ピリダジノンが消費されたとHPLCで判定されるまで、1時間撹拌した。次に反応混合物を水（400mL）に注ぎ込んだ。得られた懸濁液を室温で15分間撹拌した後、濾過した。集めた固体を水で、濾液に着色が認められなくなるまで、十分に濯いだ。固体を真空乾燥器中50℃で終夜乾燥することにより、標題化合物2-ベンジル-4,5-ジクロロピリダジン-3(2H)-オン（73.1g，95％）を淡黄色固体として得た。HPLC：3.17分；MS，M+H＝255。
【０１５１】
244B．2-ベンジル-5-クロロ-4-メトキシピリダジン-3(2H)-オン
【化７８】
2007514768.tif 000080
2-ベンジル-4,5-ジクロロピリダジン-3(2H)-オン（73.1g，286.6mmol）の1,4-ジオキサン（700mL）溶液に、アルゴン下、室温で、15分かけてNaOMeの25重量％MetOH溶液（72.0mL，315mmol）を加えた。得られた暗色反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、得られた残渣に水（500mL）を加えた。その水性混合物を塩化メチレン（120mL×4）で抽出した。合わせた有機層を水（300mL×2）で洗浄した後、飽和NaCl水溶液（150mL×2）で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、粗生成物を得た。この粗生成物を、30％EtOAc/ヘキサン類を使って溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標題化合物2-ベンジル-5-クロロ-4-メトキシピリダジン-3(2H)-オン（56.0g，78％）を淡黄色油状物として得た。HPLC：3.19分；MS，M+H＝251。1H NMR（DMSO-d6，500MHz)：δ 8.05（1H，s)，7.26-7.34（5H，m)，5.24（2H，s)，4.15（3H，s）。
【０１５２】
244C．2-ベンジル-5-(4-クロロフェニル)-4-メトキシピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化７９】
2007514768.tif 000081
2-ベンジル-5-クロロ-4-メトキシピリダジン-3(2H)-オン（20.0g，79.8mmol）のトルエン（500mL）溶液を撹拌したものに、アルゴン雰囲気下で、Pd(PPh3)4（5.5g，4.76mmol）を加えた。次に4-クロロフェニルボロン酸（18.7g，119.6mmol）を加えた。その懸濁液に、予め水（90mL）に溶解しておいたNa2CO3（33.8g，318.9mmol）を、激しく撹拌しながら加えた。この懸濁液にアルゴンの気流を10分間吹き込んだ。その後、120℃に予熱した油浴にフラスコを入れた。反応を3時間還流した。その後、反応を室温まで冷却した。次に反応混合物を水（200mL）に注ぎ込んだ。層を分離し、水性混合物をEtOAc（100mL×3）で抽出した。合わせた有機層を水（200mL×2）で洗浄した後、飽和NaCl水溶液（100mL×2）で洗浄した。次に有機層を減圧下で濃縮することにより、粗生成物を得た。この粗生成物を、8％EtOAc/ヘキサン類を使って溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標題化合物2-ベンジル-5-(4-クロロフェニル)-4-メトキシピリダジン-3(2H)-オン（21.5g，82％）を白色固体として得た。HPLC：3.79分；M+H＝327。1H NMR（CDCl3，500MHz)：δ 7.76（1H，s)，7.48（2H，d，J＝10.0Hz)，7.40-7.45（4H，m)，7.28-7.36（3H，m)，5.35（2H，s)，4.10（3H，s）。
【０１５３】
244D．2-ベンジル-4-クロロ-5-(4-クロロフェニル)ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化８０】
2007514768.tif 000082
2-ベンジル-5-(4-クロロフェニル)-4-メトキシピリダジン-3(2H)-オン（13.8g，42.23mmol）とPOCl3（20.0mL）との混合物を75℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を氷浴で冷却し、水（200mL）を加えた。不溶物を濾過し、水（150mL×3）で洗浄した。そのようにして得た固体にMeOH（100mL）を加えた。得られた混合物を10分間超音波処理した後、濾過した。集めた固体をMeOH（50mL×2）で洗浄した。次に固体を真空乾燥器中50℃で乾燥することにより、標題化合物2-ベンジル-4-クロロ-5-(4-クロロフェニル)ピリダジン-3(2H)-オン（9.2g，66％）を薄褐色固体として得た。HPLC：3.75分；M+H＝331。1H NMR（CDCl3，500MHz)：δ 7.73（1H，s)，7.50（2H，d，J＝10.0Hz)，7.47（2H，d，J＝10.0Hz)，7.42（2H，d，J＝10.0Hz)，7.30-7.38（3H，m)，5.39（2H，s）。
【０１５４】
244E．2-ベンジル-5-(4-クロロフェニル)-4-(ピリジン-4-イル)ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化８１】
2007514768.tif 000083
2-ベンジル-4-クロロ-5-(4-クロロフェニル)ピリダジン-3(2H)-オン（7.0g，21.14mmol）のトルエン（140mL）溶液を丸底フラスコ中で撹拌したものに、アルゴンの気流下で、Pd(PPh3)4（1.5g，1.3mmol）を加えた。次に4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキソボロラン-2-イル)ピリジン（5.63g，27.5mmol）を加えた。その懸濁液に、予め水（25mL）に溶解しておいたNa2CO3（9.2g，86.8mmol）を、激しく撹拌しながら加えた。反応混合物にアルゴンの気流を10分間吹き込んだ。次に120℃に予熱した油浴にフラスコを入れた。反応を還流下で48時間撹拌した。その後、反応混合物を室温まで冷却してから、水（100mL）に注ぎ込んだ。層を分離した。水層をEtOAc（75mL×3）で抽出した。合わせた有機層を水（100mL×2）で洗浄した後、飽和NaCl水溶液（50mL×2）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮することにより、粗生成物を得た。この粗生成物を、40％EtOAc/ヘキサン類を使って溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標題化合物2-ベンジル-5-(4-クロロフェニル)-4-(ピリジン-4-イル)ピリダジン-3(2H)-オン（7.0g，89％）を白色固体として得た。HPLC：2.89分；M+H＝374。1H NMR（CDCl3，500MHz)：δ 8.50（2H，d，J＝5.0Hz)，7.86（1H，s)，7.52（2H，d，J＝10.0Hz)，7.28-7.36（3H，m)，7.24（2H，d，J＝10.0Hz)，7.09（2H，d，J＝5.0Hz)，7.00（2H，J＝10.0Hz)，5.38（2H，s）。
【０１５５】
244F．5-(4-クロロフェニル)-4-(ピリジン-4-イル)ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化８２】
2007514768.tif 000084
丸底フラスコに入れた2-ベンジル-5-(4-クロロフェニル)-4-(ピリジン-4-イル)ピリダジン-3(2H)-オン（7.0g，18.73mmol）のトルエン（50mL）溶液に、アルゴン気流下で、AlCl3（7.5g，56.25mmol）を加えた。80℃に予熱した油浴にフラスコを入れた。2時間後に、反応混合物を室温まで冷却してから、破砕した氷（200g）に注ぎ込んだ。形成された沈殿物を濾過によって集め、水（50mL×2）で洗浄した後、エーテル（50mL）で洗浄し、真空乾燥器中40℃で乾燥することにより、標題化合物5-(4-クロロフェニル)-4-(ピリジン-4-イル)ピリダジン-3(2H)-オン（5.1g，96％）を白色固体として得た。HPLC：1.37分；MS，M+H＝284。
【０１５６】
244G．3-クロロ-5-(4-クロロフェニル)-4-(ピリジン-4-イル)ピリダジンの製造
【化８３】
2007514768.tif 000085
5-(4-クロロフェニル)-4-(ピリジン-4-イル)ピリダジン-3(2H)-オン（5.1g，18.0mmol）とPOCl3（20mL）との混合物を80℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターでPOCl3を除去することにより、ゴム質を得た。このゴム質を氷浴で冷却し、水（50mL）を加えた。この混合物のpHをNaHCO3水溶液で6に調節した。得られた混合物をEtOAc（75mL×2）で抽出した。合わせた有機層を水（50mL×2）で洗浄した後、飽和NaCl水溶液（25mL×2）で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、シリカゲルパッド（約20g）を通して濾過した。減圧下で溶媒をエバポレートしたところ、標題化合物3-クロロ-5-(4-クロロフェニル)-4-(ピリジン-4-イル)ピリダジン（5.1g，94％）を白色固体として得た。HPLC：2.01分；MS，M+H＝302。1H NMR（CDCl3，500MHz)：δ 9.08（1H，s)，8.56（2H，d，J＝5.0Hz)，7.21（2H，d，J＝10.0Hz)，7.09（2H，d，J＝5.0Hz)，7.01（2H，J＝10.0Hz）。
【０１５７】
244H．1-(5-(4-クロロフェニル)-4-(ピリジン-4-イル)ピリダジン-3-イル)ヒドラジンの製造
【化８４】
2007514768.tif 000086
3-クロロ-5-(4-クロロフェニル)-4-(ピリジン-4-イル)ピリダジン（5.1g，16.9mmol）をピリジン（20mL）に溶解し、ヒドラジン一水和物（17.0mL，350.5mmol）を加えた。反応混合物を還流下で40分間撹拌した。その後、反応混合物を室温まで冷却してから、減圧下で元の体積の半分まで濃縮した。得られた混合物を水（100mL）で希釈した。黄色固体を濾過によって集め、水で十分に濯いだ。固体を真空乾燥器中40℃で乾燥することにより、標題化合物1-(5-(4-クロロフェニル)-4-(ピリジン-4-イル)ピリダジン-3-イル)ヒドラジン（4.4g，88％）を黄色粉末として得た。HPLC：1.01分；MS，M+H＝298。
【０１５８】
244I．7-(4-クロロフェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化８５】
2007514768.tif 000087
カルボニルジイミダゾール（CDI）（7.25g，44.71mmol）のTHF（100mL）溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で、1-(5-(4-クロロフェニル)-4-(ピリジン-4-イル)ピリダジン-3-イル)ヒドラジン（3.8g，12.76mmol）を少しずつ加えた。反応混合物を30分間加熱還流した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、次に減圧下で濃縮することによりゴム質を得て、それに水（100mL）を加えた。得られた固体を濾過によって集め、水（50mL×2）で洗浄した後、1：1（v/v）のヘキサン類/エーテル（50mL×2）で洗浄することにより、標題化合物7-(4-クロロフェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（3.75g，91％）を黄色固体として得た。HPLC：1.67分；MS，M+H＝324；1H NMR（DMSO-d6）δ 12.90（1H，s)，8.59（2H，d，J＝10.0Hz)，8.41（1H，s)，7.44（2H，d，J＝10.0Hz)，7.32（2H，d，J＝5.0Hz)，7.28（2H，d，J＝5.0Hz）。
（実施例２４５）
【０１５９】
7-(4-クロロフェニル)-2-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-8-(ピリジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化８６】
2007514768.tif 000088
実施例224で述べたように製造した7-(4-クロロフェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（150mg，0.46mmol）のDMF（3mL）溶液に、K2CO3（80mg，0.58mmol）および2-クロロ-5-(クロロメチル)ピリジン（90mg，0.556mmol）を加えた。反応混合物を70℃で15分間撹拌した。その後、溶液を室温まで冷却し、水（20mL）で希釈した。得られた固体を濾過によって集め、粗生成物を逆相HPLCで精製することにより、標題化合物7-(4-クロロフェニル)-2-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-8-(ピリジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（110mg，52％）を黄色固体として得た。HPLC：2.61分；MS，M+H＝449；1H NMR（CDCl3）δ 8.62（2H，d，J＝5.0Hz)，8.43（1H，d，J＝5.0Hz)，8.19（1H，s)，7.33（1H，d，J＝5.0Hz)，7.29-7.31（3H，m)，7.20（2H，d，J＝5.0Hz)，7.08（2H，d，J＝10.0Hz)，5.17（2H，s）。
（実施例２４６）
【０１６０】
7-(4-クロロフェニル)-2-((6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)メチル)-8-(ピリジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化８７】
2007514768.tif 000089
水（1.0mL）中の、実施例245で述べたように製造した7-(4-クロロフェニル)-2-((6-(クロロ)ピリジン-3-イル)メチル)-8-(ピリジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（30mg，0.0667mmol）とN,N-ジメチルアミンとの混合物を、加熱還流した。8時間後に溶液を室温まで冷却した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製することにより、標題化合物7-(4-クロロフェニル)-2-((6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)メチル)-8-(ピリジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（17.5mg，57％）を黄色固体として得た。HPLC：1.41分；M+H＝458；1H NMR（CDCl3）δ 8.63（2H，d，J＝5.0Hz)，8.23（1H，d，J＝5.0Hz)，8.17（1H，s)，7.58（1H，d，J＝10.0Hz)，7.33（2H，d，J＝10.0Hz)，7.23（2H，d，J＝5.0Hz)，7.09（2H，d，J＝10.0Hz)，6.47（1H，d，J＝10.0Hz)，5.08（2H，s)，3.07（6H，s）。
（実施例２４７）
【０１６１】
7-(4-クロロフェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-2-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化８８】
2007514768.tif 000090
実施例244で述べたように製造した7-(4-クロロフェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（1.1g，3.4mmol）、K2CO3（940mg，6.8mmol）および5-クロロメチル-2-トリフルオロメチルピリジン（800mg，4.1mmol）のDMF（8.3mL）溶液を65℃で40分間加熱した。その後、溶液を室温まで冷却した。反応混合物を水とEtOAcとに分配した。有機層を分離し、水および飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン類/EtOAcを使って溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標題化合物7-(4-クロロフェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-2-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（1.25g，76％）を黄色固体として得た。HPLC：2.84分；MS，M+H＝483；1H NMR（CDCl3）δ 8.80（d，J＝1.4Hz，1H)，8.65（Abq，J＝1.6，4.4Hz，2H)，8.23（s，1H)，7.96（m，1H)，7.68（d，J＝8.3Hz，1H)，7.34（m，2H)，7.23（m，2H)，7.10（m，2H)，5.31（2H）。
（実施例２４８）
【０１６２】
7-(4-クロロフェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-2-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化８９】
2007514768.tif 000091
実施例244で述べたように製造した7-(4-クロロフェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（32.4mg，0.1mmol）、K2CO3（56mg，0.4mmol）および2-クロロメチル-5-トリフルオロメチルピリジン塩酸塩（37mg，0.4mmol）のDMF（0.4mL）溶液を65℃で2時間加熱した。実施例247で述べたものと同様の手法を使って粗生成物を得た。その粗生成物を逆相HPLCで精製することにより、標題化合物7-(4-クロロフェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-2-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（27mg）を黄色固体として得た。HPLC保持時間：2.78分；M+H＝483；1H NMR（CDCl3)：δ 8.82（s，1H)，8.62（m，2H)，8.24（s，1H)，7.91（m，1H)，7.38-7.10（m，7H)，5.45（2H）。
（実施例２４９）
【０１６３】
4-((7-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-8-(ピリジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-2(3H)-イル)メチル)ベンゾニトリルの製造
【化９０】
2007514768.tif 000092
実施例244で述べたように製造した7-(4-クロロフェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（96mg，0.3mmol）、K2CO3（82mg，0.59mmol）およびα-ブロモ-p-トルオニトリル（70mg，0.356mmol）のDMF（1mL）溶液を65℃で2.5時間加熱した。実施例247で述べたものと同様の手法を使って粗生成物を得た。その粗生成物を逆相HPLCで精製することにより、標題化合物4-((7-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-8-(ピリジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-2(3H)-イル)メチル)ベンゾニトリル（27mg）を黄色固体として得た。HPLC保持時間：2.45分；M+H＝439；1H NMR（CDCl3)：δ 8.63（d，J＝6.04Hz，2H)，8.21（s，1H)，7.63（d，J＝8.2Hz，2H)，7.49（d，J＝8.2Hz，2H)，7.33（m，2H)，7.21（m，2H)，7.08（m，2H)，5.25（2H）。
（実施例２５０）
【０１６４】
2-(4-(イソオキサゾール-5-イル)ベンジル)-7-(4-クロロフェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化９１】
2007514768.tif 000093
250A．5-(4-(ブロモメチル)フェニル)イソオキサゾールの製造
【化９２】
2007514768.tif 000094
5-(4-メチルフェニル)イソオキサゾール（4.0g，25.13mmol）の四塩化炭素（125mL）溶液に、N-ブロモスクシンイミド（4.47g，25.13mmol）および過酸化ベンゾイル（0.12g，0.50mmol）を加えた。得られた混合物を1時間還流した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、ヘキサン類/EtOAcを使って溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、標題化合物5-(4-(ブロモメチル)フェニル)イソオキサゾール（4.2g）をオフホワイト固体として得た。1H NMR（CDCl3)：δ 8.30（d，J＝2.2Hz，1H)，7.78（d，J＝8.3Hz，2H)，7.50（d，J＝8.3Hz，2H)，6.54（d，J＝1.7Hz，1H)，4.51（s，2H）。
【０１６５】
250b．2-(4-(イソオキサゾール-5-イル)ベンジル)-7-(4-クロロフェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化９３】
2007514768.tif 000095
実施例244で述べたように製造した7-(4-クロロフェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（3.0g，9.27mmol）、K2CO3（2.56g，18.53mmol）および5-(4-(ブロモメチル)フェニル)イソオキサゾール（2.65g，11.12mmol）のDMF（23mL）溶液を加えた。得られた混合物を60℃に加熱した。2時間後に反応混合物を室温まで冷却し、水とEtOAcとに分配した。有機層を分離し、水層をEtOAc（200mL×2）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン類/EtOAc 1：10を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標題化合物2-(4-(イソオキサゾール-5-イル)ベンジル)-7-(4-クロロフェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンを薄黄色固体として得た。HPLC保持時間：2.64分；MS，M+H＝481；1H NMR（CDCl3)：δ 8.62-8.64（m，2H)，8.29（d，J＝1.8Hz，1H)，8.20（s，1H)，7.77（d，J＝8.4Hz，2H)，7.51（d，J＝8.4Hz，2H)，7.33（d，J＝8.4Hz，2H)，7.22（m，2H)，7.09（d，J＝8.4Hz，2H)，6.51（d，J＝1.6Hz，1H)，5.25（s，2H）。
（実施例２５１）
【０１６６】
2-(4-(イソオキサゾール-3-イル)ベンジル)-7-(4-クロロフェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化９４】
2007514768.tif 000096
251A．3-(4-(ブロモメチル)フェニル)イソオキサゾールの製造
【化９５】
2007514768.tif 000097
3-(4-メチルフェニル)イソオキサゾール（文献法を使って製造したもの）（1.95g，12.25mmol）の四塩化炭素（60mL）溶液に、N-ブロモスクシンイミド（2.18g，12.25mmol）および過酸化ベンゾイル（0.059g，0.245mmol）を加え、その混合物を1時間還流した。次に反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を、ヘキサン類/EtOAcを使って溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標題化合物3-(4-(ブロモメチル)フェニル)イソオキサゾール（0.6g）を白色固体として得た。1H NMR（CDCl3)：δ 8.48（d，J＝1.6Hz，1H)，7.83（d，J＝8.2Hz，2H)，7.50（d，J＝8.2Hz，2H)，6.67（d，J＝1.6Hz，1H)，4.53（s，2H）。
【０１６７】
251B．2-(4-(イソオキサゾール-3-イル)ベンジル)-7-(4-クロロフェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化９６】
2007514768.tif 000098
実施例244で述べたように製造した7-(4-クロロフェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（0.27g，0.834mmol）のDMF（4mL）溶液に、炭酸カリウム（0.23g，1.67mmol）および3-(4-(ブロモメチル)フェニル)イソオキサゾール（0.248g，1.04mmol）を加えた。得られた混合物を65℃に加熱した。2時間後に反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc（200mL）で希釈した。次に、得られた溶液を水および飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン類/EtOAcを使って溶出するカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標題化合物2-(4-(イソオキサゾール-3-イル)ベンジル)-7-(4-クロロフェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンを薄黄色固体として得た。HPLC保持時間：2.60分；1H NMR（CDCl3)：δ 8.64（d，J＝1.1Hz，1H)，8.63（d，J＝1.7Hz，1H)，8.45（d，J＝1.7Hz，1H)，8.20（s，1H)，7.80（d，J＝8.2Hz，2H)，7.50（d，J＝8.2Hz，2H)，7.34（m，2H)，7.23（m，2H)，7.10（m，2H)，6.65（d，J＝2.2Hz，1H)，5.26（s，2H）。
（実施例２５２〜２７２）
【０１６８】
上記の方法および手法に従って以下の実施例化合物を製造した。
【０１６９】
【化９７】
2007514768.tif 000099
【化９８】
2007514768.tif 000100
【化９９】
2007514768.tif 000101
（実施例２７３）
【０１７０】
2-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-7-クロロ-8-(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化１００】
2007514768.tif 000102
273A．2-ベンジル-5-クロロ-4-(4-クロロフェニル)ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化１０１】
2007514768.tif 000103
トルエン(300mL）中の、実施例244Aで述べたように製造した2-ベンジル-4,5-ジクロロピリダジン-3(2H)-オン（30.6g，120mmol）、4-クロロフェニルボロン酸（20.6g，132mmol）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（5g，4.3mmol）の混合物に、アルゴン雰囲気下で、Na2CO3水溶液（2M，66mL，132mmol）を加えた。反応混合物をアルゴン下に100℃で16時間撹拌した。次に反応を室温まで冷ました後、水（200mL）に注ぎ込んだ。得られた混合物をEtOAc（150mL×3）で抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた濃厚シロップをMeOH（100mL）に溶解し、得られた溶液を白色固体が沈殿するまで0℃に保った。固体を濾過によって集め、ヘキサン類で洗浄した後、EtOAc-ヘキサン類で摩砕することにより、標題化合物2-ベンジル-5-クロロ-4-(4-クロロフェニル)ピリダジン-3(2H)-オン（12g，30％）を白色粉末として得た。LC/MS（方法A，一般手法)：保持時間＝3.81分，(M+H)+＝331。
【０１７１】
273B．5-クロロ-4-(4-クロロフェニル)ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化１０２】
2007514768.tif 000104
2-ベンジル-5-クロロ-4-(4-クロロフェニル)ピリダジン-3(2H)-オン（10.2g，30.8mmol）のトルエン（154mL）溶液に塩化アルミニウム（10.3g，77mmol）を加えた。その混合物を50℃で1時間撹拌した。その後、溶液を室温まで冷却し、反応混合物を水（200mL）に注ぎ込んだ。反応混合物をEtOAc（100mL×3）で抽出した。合わせた有機層を飽和NaClで洗浄した。有機層を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をEtOAc-ヘキサンで摩砕することにより、標題化合物5-クロロ-4-(4-クロロフェニル)ピリダジン-3(2H)-オンをオフホワイト固体（6.8g，92％）として得た。LC/MS（方法A)：保持時間＝2.91分，(M+H)+＝241。
【０１７２】
273C．3,5-ジクロロ-4-(4-クロロフェニル)ピリダジンの製造
【化１０３】
2007514768.tif 000105
5-クロロ-4-(4-クロロフェニル)ピリダジン-3(2H)-オン（6.8g，28.2mmol）のPOCl3（14mL）懸濁液を100℃で1時間加熱した。その後、反応混合物を室温まで冷却した。次に反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcと水とに分配した。水層をEtOAc（100mL×2）で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液および飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、濃縮することにより、標題化合物3,5-ジクロロ-4-(4-クロロフェニル)ピリダジンをオフホワイト固体（6.9g，96％）として得た。LC/MS（方法A)：保持時間＝3.20分，(M+H)+＝259。
【０１７３】
273D．1-(5-クロロ-4-(4-クロロフェニル)ピリダジン-3-イル)ヒドラジンの製造
【化１０４】
2007514768.tif 000106
3,5-ジクロロ-4-(4-クロロフェニル)ピリダジン（2.56g，10mmol）のジオキサン（36mL）溶液に、室温で、ヒドラジン（3.2mL，100mL）を加えた。添加後、反応を70℃に2時間加熱した。室温まで冷却した後、反応を減圧下で濃縮した。得られた残渣に2-プロパノール（80mL）を加え、その結果生じた白色固体を濾過によって除去した。集めた液体を減圧下で濃縮することにより、標題化合物1-(5-クロロ-4-(4-クロロフェニル)ピリダジン-3-イル)ヒドラジンをオフホワイト固体（560mg，22％）として得た。これは15％の副生成物（1-(3-クロロ-4-(4-クロロフェニル)ピリダジン-5-イル)ヒドラジン）を含有していた。この混合物を次のステップ273Eに直接使用した。LC/MS（方法A)：保持時間＝1.89分，(M+H)+＝255。
【０１７４】
273E．7-クロロ-8-(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化１０５】
2007514768.tif 000107
1,1'-カルボニルジイミダゾール（1.78g，11mmol）のTHF（10mL）溶液に、室温で、1-(5-クロロ-4-(4-クロロフェニル)ピリダジン-3-イル)ヒドラジン（560mg，2.19mmol）のTHF（10mL）懸濁液を加えた。添加後、反応は透明な溶液になり、それを室温で1時間撹拌した。次に反応混合物を水に注ぎ込み、EtOAc（50mL×3）で抽出した。合わせた有機層を飽和NaClで洗浄した。有機層を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、濃縮した。得られた残渣にEtOAc（20mL）を加え、その結果生じた黄色沈殿物を濾過によって集め、ヘキサンで洗浄することにより、標題化合物7-クロロ-8-(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンを黄色固体（300mg，61％）として得た。LC/MS（方法A)：保持時間＝2.86分，(M+H)+＝281。
（実施例２７４）
【０１７５】
2-(4-トリフルオロメチル)ベンジル)-7-クロロ-8-(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化１０６】
2007514768.tif 000108
実施例273で述べたように製造した7-クロロ-8-(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（86.4mg，0.31mmol）のDMF（1mL）溶液に、室温で、臭化4-トリフルオロメチルベンジル（112mg，0.47mmol）を加えた後、K2CO3（86mg，0.62mmol）を加えた。反応混合物を50℃に1時間加熱した。その後、反応混合物を室温まで冷却した。反応混合物を水（30mL）に注ぎ込み、得られた混合物をEtOAc（20mL×3）で抽出した。合わせた有機層を飽和NaClで洗浄した。有機層を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中のEtOAc（0-60％）勾配を使って溶出するシリカゲル（12g）カラムクロマトグラフィーで精製することにより、標題化合物2-(4-トリフルオロメチル)ベンジル)-7-クロロ-8-(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンを黄色固体（100mg，74％）として得た。HPLC：7.76分（保持時間）で99％（条件：Zorbax SB C18（4.6×75mm)；0％から100％Bの8分間勾配で溶出（A＝90％H2O-10％MeOH-0.1％H3PO4およびB＝10％H2O-90％MeOH-0.1％H3PO4)；流量2.5mL/分．220nmでUV検出）。MS(ES)：m/z 439 [M+H]+；1H NMR（DMSO-d6，400MHz)：δ 5.25（s，2H)，7.49（d，J＝8Hz，2H)，7.65（S，4H)，7.70（d，J＝8Hz，2H)，8.53（s，1H）。
（実施例２７５）
【０１７６】
2-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-8-(4-クロロフェニル)-7-フェノキシ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化１０７】
2007514768.tif 000109
実施例274で述べたように製造した2-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-8-(4-クロロフェニル)-7-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（17mg，0.039mmol）のDMF（0.5mL）溶液に、フェノール（7.2mg，0.077mmol）を加え、次にK2CO3（11mg，0.077mmol）を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した後、1M NaOH水溶液（3mL）で希釈した。黄色沈殿物が形成された。その固体を濾過によって集め、H2Oで十分に洗浄した。粗生成物を逆相HPLCで精製することにより、標題化合物2-(4-トリフルオロメチル)ベンジル)-8-(4-クロロフェニル)-7-フェノキシ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（12mg，62％）を黄色固体として得た。HPLC：8.31分（保持時間）で99％（条件：Zorbax SB C18（4.6×75mm)；0％から100％Bの8分間勾配で溶出（A＝90％H2O-10％MeOH-0.1％H3PO4およびB＝10％H2O-90％MeOH-0.1％H3PO4)；流量2.5mL/min．220nmでUV検出）。MS(ES)：m/z 497 [M+H]+；1H NMR（CDCl3，400MHz)：δ 5.25（s，2H)，6.99（d，J＝8Hz，2H)，7.21（t，J＝8Hz，1H)，7.37-7.44（m，4H)，7.54（d，J＝8Hz，2H)，7.61（d，J＝8Hz，2H)，7.79-7.82（m，2H)，7.90（s，1H）。
（実施例２７６）
【０１７７】
2-(4-トリフルオロメチル)ベンジル)-8-(4-クロロフェニル)-7-(4-フルオロフェニル) -[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化１０８】
2007514768.tif 000110
トルエン（1mL）中の、実施例274で述べたように製造した2-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-8-(4-クロロフェニル)-7-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（30mg，0.068mmol）、4-フルオロフェニルボロン酸（47.6mg，0.34mmol）の混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（12mg，0.01mmol）を加え、次にNa2CO3の水溶液（2M，0.19mL，0.38mmol）を加えた。反応混合物を100℃で16時間撹拌した後、水で希釈した。得られた混合物をEtOAc（5mL×3）で抽出した。合わせた有機層を飽和NaClで洗浄した。有機層を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中のEtOAc（0-60％）勾配を使って溶出するシリカゲル（12g）クロマトグラフィーで精製することにより、標題化合物2-(4-トリフルオロメチル)ベンジル)-8-(4-クロロフェニル)-7-(4-フルオロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（27mg，79％）を黄色固体として得た。HPLC：8.13分（保持時間）で99％（条件：Zorbax SB C18（4.6×75mm)；0％から100％Bの8分間勾配で溶出（A＝90％H2O-10％MeOH-0.1％H3PO4およびB＝10％H2O-90％MeOH-0.1％H3PO4)；流量2.5mL/分．220nmでUV検出）。MS(ES)：m/z 499 [M+H]+；1H NMR（CDCl3，400MHz)：δ 5.26（s，2H)，7.03-7.08（m，2H)，7.12-7.18（m，2H)，7.25-7.28（m，2H)，7.30-7.34（m，2H)，7.52（d，J＝8Hz，2H)，7.60（d，J＝8Hz，2H)，8.19（s，1H）。
（実施例２７７）
【０１７８】
7-クロロ-8-(4-クロロフェニル)-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化１０９】
2007514768.tif 000111
実施例274で述べた手法を使って、実施例273で述べたように製造した7-クロロ-8-(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンを、5-(ブロモメチル)-2-(トリフルオロメチル)ピリジンと反応させることにより、標題化合物7-クロロ-8-(4-クロロフェニル)-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンを得た。
（実施例２７８）
【０１７９】
8-(4-クロロフェニル)-7-(4-(オキサゾール-2-イル)フェニル)-2-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化１１０】
2007514768.tif 000112
278A．2-(4-ブロモフェニル)オキサゾールの製造
【化１１１】
2007514768.tif 000113
2-(4-ブロモフェニル)オキサゾールを、塩化4-ブロモベンゾイルおよびアミノアセトアルデヒドジメチルアセタールから、文献の手法に従って製造した。
【０１８０】
278B．2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)オキサゾールの製造
【化１１２】
2007514768.tif 000114
文献の手法に従って2-(4-ブロモフェニル)オキサゾールをビス(ピナコラト)ジボロンと反応させることにより、標題化合物2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)オキサゾールを得た。
【０１８１】
278C．8-(4-クロロフェニル)-7-(4-(オキサゾール-2-イル)フェニル)-2-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化１１３】
2007514768.tif 000115
実施例277で述べたように製造した7-クロロ-8-(4-クロロフェニル)-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンと、2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)オキサゾールとを、実施例276で述べたものに類似する手法を使って反応させることにより、標題化合物8-(4-クロロフェニル)-7-(4-(オキサゾール-2-イル)フェニル)-2-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンを得た。HPLC：8.42分（保持時間）で99％（条件：Zorbax SB C18 (4.6×75mm)；0％から100％Bの8分間勾配で溶出（A＝90％H2O-10％MeOH-0.1％H3PO4およびB＝10％H2O-90％MeOH-0.1％H3PO4)；流量2.5mL/分．220nmでUV検出）。MS(ES)：m/z 549 [M+H]+；1H NMR（CDCl3，400MHz)：δ 5.32（s，2H)，7.23-7.32（m，2H)，7.40-7.59（m，4H)，7.62-7.78（m，4H)，7.90-8.05（m，2H)，8.24-8.27（m，1H)，8.81（s，1H）。
（実施例２７９）
【０１８２】
7-(4-フルオロフェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化１１４】
2007514768.tif 000116
279A．2-ベンジル-5-クロロ-4-(4-ピリジン-4-イル)ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化１１５】
2007514768.tif 000117
トルエン（80mL）中の、実施例244Aで述べたように製造した2-ベンジル-4,5-ジクロロピリダジン-3(2H)-オン（10.8g，42mmol）、4-(4,4,5,5,-テトラメチル-1,3,2-ジオキソボロラン-2-イル)ピリジン（7.9g，38.5mmol）の混合物に、アルゴン気流下で、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（4.4g，3.8mmol）を加え、次にNa2CO3水溶液（2M，21mL，42mmol）を加えた。反応混合物をアルゴン下で100℃に16時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水（200mL）に注ぎ込み、EtOAc（150mL×3）で抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン類中のEtOAc（30-100％）勾配を使って溶出するシリカゲル（330g）カラムクロマトグラフィーで精製することにより、標題化合物2-ベンジル-5-クロロ-4-(4-ピリジン-4-イル)ピリダジン-3(2H)-オン（3.1g，27％）を黄色固体として得た。LC/MS（方法A)：保持時間＝1.95分，(M+H)+＝298。
【０１８３】
279B．2-ベンジル-5-(4-フルオロフェニル)-4-(ピリジン-4-イル)ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化１１６】
2007514768.tif 000118
標題化合物を、実施例276で述べたものに類似する手法を使って、2-ベンジル-5-クロロ-4-(4-ピリジン-4-イル)ピリダジン-3(2H)-オンおよび4-フルオロフェニルボロン酸から製造した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標題化合物2-ベンジル-5-(4-フルオロフェニル)-4-(ピリジン-4-イル)ピリダジン-3(2H)-オンを得た。LC/MS（方法A)：保持時間＝2.52分，(M+H)+＝358。
【０１８４】
279C．5-(4-フルオロフェニル)-4-(ピリジン-4-イル)ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化１１７】
2007514768.tif 000119
2-ベンジル-5-(4-フルオロフェニル)-4-(ピリジン-4-イル)ピリダジン-3(2H)-オン（1.04g，2.91mmol）のトルエン（15mL）溶液に、塩化アルミニウム（970mg，7.28mmol）を加えた。反応を90℃で30分間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水（50mL）に注ぎ込んだ。得られた混合物をEtOAc（50mL×3）で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液、飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をEtOAc-ヘキサンで摩砕することにより、標題化合物5-(4-フルオロフェニル)-4-(ピリジン-4-イル)ピリダジン-3(2H)-オンをオフホワイト固体（560mg，70％）として得た。LC/MS（方法A)：保持時間＝1.25分，(M+H)+＝268。
【０１８５】
279D．3-クロロ-5-(4-フルオロフェニル)-4-(ピリジン-4-イル)ピリダジンの製造
【化１１８】
2007514768.tif 000120
実施例273Cで述べたものに類似する手法を使って、5-(4-フルオロフェニル)-4-(ピリジン-4-イル)ピリダジン-3(2H)-オンをPOCl3と反応させることにより、標題化合物3-クロロ-5-(4-フルオロフェニル)4-(ピリジン-4-イル)ピリダジンを得た。LC/MS（方法A)：保持時間＝1.43分，(M+H)+＝286。
【０１８６】
279E．1-(5-(4-フルオロフェニル)-4-(ピリジン-4-イル)ピリダジン-3-イル)ヒドラジンの製造
【化１１９】
2007514768.tif 000121
3-クロロ-5-(4-フルオロフェニル)-4-(ピリジン-4-イル)ピリダジン（586mg，2.05mmol）のピリジン（3mL）溶液に、室温で、ヒドラジン一水和物（0.6mL）を加えた。添加後、反応を100℃に3時間加熱した。その後、反応混合物を室温まで冷却した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水で希釈した。次に、得られた混合物をEtOAc（50mL×3）で抽出した。合わせた有機層を飽和NaClで洗浄した。有機層を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をEtOAc-ヘキサンで摩砕することにより、標題化合物1-(5-(4-フルオロフェニル)-4-(ピリジン-4-イル)ピリダジン-3-イル)ヒドラジン（450mg，78％）をオフホワイト固体として得た。LC/MS（方法A)：保持時間＝1.10分，(M+H)+＝282。
【０１８７】
279F．7-(4-フルオロフェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化１２０】
2007514768.tif 000122
1,1'-カルボニルジイミダゾール（1.27g，7.86mmol）のTHF（20mL）溶液に、1-(5-(4-フルオロフェニル)4-(ピリジン-4-イル)-ピリダジン-3-イル)ヒドラジン（442mg，1.57mmol）のTHF（5mL）懸濁液を加えた。添加後、反応混合物を66℃に加熱した。20分後に反応混合物を室温まで冷却してから、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈した。得られた混合物をEtOAc（100mL×3）で抽出した。合わせた有機層を飽和NaClで洗浄した。有機層を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をEtOAc-ヘキサンで摩砕することにより、標題化合物7-(4-フルオロフェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（440mg，91％）を黄色固体として得た。LC/MS（方法A)：保持時間＝1.27分，(M+H)+＝308。
（実施例２８０）
【０１８８】
2-(4-(イソオキサゾール-5-イル)ベンジル)-7-(4-フルオロフェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化１２１】
2007514768.tif 000123
実施例279Fで述べたように製造した7-(4-フルオロフェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-[1,2,4]-トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン、実施例250Aで述べたように製造した5-(4-(ブロモメチル)フェニル)イソオキサゾールを、実施例2で述べたものに類似する手法で反応させることにより、標題化合物を黄色固体（68％）として製造した。HPLC：5.46分（保持時間）で99％（条件：Zorbax SB C18（4.6×75mm)；0％から100％Bの8分間勾配で溶出（A＝90％H2O-10％MeOH-0.1％H3PO4およびB＝10％H2O-90％MeOH-0.1％H3PO4)；流量2.5mL/分．220nmでUV検出）。MS(ES)：m/z 465 [M+H]+；1H NMR（CDCl3，400MHz)：δ 5.25（s，2H)，6.51（d，J＝0.96Hz，1H)，7.01-7.09（m，2H)，7.11-7.18（m，2H)，7.23（dd，J1＝4.40Hz，J2＝1.76Hz，2H)，7.51（d，J＝8.3Hz，2H)，7.77（d，J＝8.3Hz，2H)，8.21（s，1H)，8.28（d，J＝1.76Hz，1H)，8.61-8.64（m，2H）。
（実施例２８１）
【０１８９】
2-(4-イソオキサゾール-3-イル)ベンジル)-7-(4-フルオロフェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化１２２】
2007514768.tif 000124
実施例279Fで述べたように製造した7-(4-フルオロフェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-[1,2,4]-トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン、実施例251Aで述べたように製造した3-(4-(ブロモメチル)フェニル)イソオキサゾールを、実施例2で述べたものに類似する手法で反応させて標題化合物を製造することにより、2-(4-イソオキサゾール-3-イル)ベンジル)-7-(4-フルオロフェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンを黄色固体（59％）として得た。HPLC：5.33分（保持時間）で99％（条件：Zorbax SB C18（4.6×75mm)；0％から100％Bの8分間勾配で溶出（A＝90％H2O-10％MeOH-0.1％H3PO4およびB＝10％H2O-90％MeOH-0.1％H3PO4)；流速2.5mL/分．220nmでUV検出）。MS(ES)；m/z 465 [M+H]+；1H NMR（CDCl3，400MHz)：δ 5.26（s，2H)，6.65（S，1H)，7.07（t，J＝8.36Hz，2H)，7.10-7.18（m，2H)，7.23（d，J＝5.30Hz，2H)，7.51（d，J＝8.36Hz，2H)，7.80（d，J＝7.88Hz，2H)，8.21（s，1H)，8.45（s，1H)，8.62（d，J＝5.30Hz，2H）。
（実施例２８２）
【０１９０】
7-(4-メトキシフェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化１２３】
2007514768.tif 000125
282A．5-クロロ-4-(ピリジン-4-イル)ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化１２４】
2007514768.tif 000126
279Aで述べたように製造した2-ベンジル-5-クロロ-4-(4-ピリジン-4-イル)ピリダジン-3(2H)-オン（3.9g，13.1mmol）のトルエン（65mL）懸濁液に塩化アルミニウム（4.37g，32.7mmol）を加えた。その混合物を90℃で1時間撹拌した。その後、反応混合物を室温まで冷却した。反応混合物をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液（pHを7に調節）とに分配した。形成された沈殿物を濾過によって集め、EtOAcで洗浄することにより、標題化合物1.8gを得た。水層をEtOAc（2×）で抽出し、合わせた有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をEtOAc-ヘキサンで摩砕することにより、さらに0.7gを得た。標題化合物5-クロロ-4-(ピリジン-4-イル)ピリダジン-3(2H)-オン合計2.5g（92％）をオフホワイト固体として得た。LC/MS（方法A)：保持時間＝0.48分，(M+H)+＝208。
【０１９１】
282B．3,5-ジクロロ-4-(ピリジン-4-イル)ピリダジンの製造
【化１２５】
2007514768.tif 000127
化合物5-クロロ-4-(ピリジン-4-イル)ピリダジン-3(2H)-オン（2.5g，12mmol）のPOCl3（20mL）懸濁液を120℃で3時間加熱した。その後、反応混合物を室温まで冷却した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を氷冷飽和NaHCO3水溶液で処理した。形成された沈殿物を濾過によって集め、水で洗浄することにより、標題化合物3,5-ジクロロ-4-(ピリジン-4-イル)ピリダジンをオフホワイト固体（1.8g，67％）として得た。 LC/MS（方法A)：保持時間＝0.70分，(M+H)+＝226。
【０１９２】
282C．3-クロロ-5-(4-メトキシフェニル)-4-ピリジン-4-イル)ピリダジンの製造
【化１２６】
2007514768.tif 000128
実施例279Dで述べたものに類似する手法で3,5-ジクロロ-4-(ピリジン-4-イル)ピリダジンを4-メトキシフェニルボロン酸と反応させて標題化合物を製造することにより、3-クロロ-5-(4-メトキシフェニル)-4-ピリジン-4-イル)ピリダジンを得た。LC/MS（方法A)：保持時間＝1.58分，(M+H)+＝298。
【０１９３】
282D．1-(5-(4-メトキシフェニル)-4-(ピリジン-4-イル)ピリダジン-3-イル)ヒドラジンの製造
【化１２７】
2007514768.tif 000129
実施例244Hで述べたものに類似する手法で3-クロロ-5-(4-メトキシフェニル)-4-ピリジン-4-イル)ピリダジンをヒドラジン一水和物と反応させて標題化合物を製造することにより、1-(5-(4-メトキシフェニル)-4-(ピリジン-4-イル)ピリダジン-3-イル)ヒドラジンを得た。LC/MS（方法A)：保持時間＝1.18分，(M+H)+＝294。
【０１９４】
282E．7-(4-メトキシフェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化１２８】
2007514768.tif 000130
実施例279Fで述べたものに類似する手法で1-(5-(4-メトキシフェニル)-4-(ピリジン-4-イル)ピリダジン-3-イル)ヒドラジンをカルボニルジイミダゾール（CDI）と反応させて標題化合物を製造することにより、7-(4-メトキシフェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンを得た。LC/MS（方法A)：保持時間＝1.37分，(M+H)+＝320。
（実施例２８３）
【０１９５】
2-(4-イソオキサゾール-5-イル)ベンジル)-7-(4-メトキシフェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化１２９】
2007514768.tif 000131
実施例2で述べたものに類似する手法で、実施例282で述べたように製造した7-(4-メトキシフェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン、実施例250Aで述べたように製造した5-(4-(ブロモメチル)フェニル)イソオキサゾールを反応させることによって標題化合物を製造し、それを黄色固体として得た。HPLC：5.53分（保持時間）で99％（条件：Zorbax SB C18（4.6×75mm)；0％から100％Bの8分間勾配で溶出（A＝90％H2O-10％MeOH-0.1％H3PO4およびB＝10％H2O-90％MeOH-0.1％H3PO4)；流量2.5mL/分．220nmでUV検出）。MS(ES)：m/z 477 [M+H]+；1H NMR（CDCl3，400MHz)：δ 3.81（s，3H)，5.25（s，2H)，6.51（s，1H)，6.84（d，J＝8.8Hz，2H)，7.07（d，J＝8.8Hz，2H)，7.10＝7.30（m，2H)，7.51（d，J＝8.3Hz，2H)，7.77（d，J＝8.3Hz，2H)，8.22-8.30（m，2H)，8.60-8.70（m，2H）。
（実施例２８４〜３５３）
【０１９６】
上記の方法および手法に従って以下の実施例化合物を製造した。
【０１９７】
【化１３０】
2007514768.tif 000132
【化１３１】
2007514768.tif 000133
【化１３２】
2007514768.tif 000134
【化１３３】
2007514768.tif 000135
【化１３４】
2007514768.tif 000136
【化１３５】
2007514768.tif 000137
（実施例３５４）
【０１９８】
8-クロロ-7-(4-クロロ-フェニル)-2H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3-オンの製造
【化１３６】
2007514768.tif 000138
354A．2-ベンジル-4-クロロ-5-メトキシピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化１３７】
2007514768.tif 000139
実施例244Aで述べたように製造した2-ベンジル-4,5-ジクロロ-2H-ピリダジン-3-オン（22.31g，87.47mmol）の乾燥MeOH（175mL）溶液に、0℃で、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（MeOH中25重量％，25mL）を滴下した。その混合物をゆっくりと室温まで温め、18時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレン（200mL）で希釈し、濾過した。濾液を濃縮することにより、標題化合物2-ベンジル-4-クロロ-5-メトキシピリダジン-3(2H)-オン（22.2g）を得た。これはHPLCによる判定で純度＞95％であり、次の反応（実施例354B）では、さらなる精製を行なわずに、これを使用した。
【０１９９】
354B．2-ベンジル-4-クロロ-5-ヒドロキシピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化１３８】
2007514768.tif 000140
2-ベンジル-4-クロロ-5-メトキシピリダジン-3(2H)-オン（22.2g，87.47mmol）の水（150.0mL）懸濁液に、水酸化カリウム（5.89g）を加え、その混合物を加熱還流した。3時間後に混合物を室温まで冷却し、6N塩酸水溶液を加え、溶液のpHを3.0に調節した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥することにより、標題化合物2-ベンジル-4-クロロ-5-ヒドロキシピリダジン-3(2H)-オン（20.45g）を白色固体として得た。HPLC：2.40分。
【０２００】
354C．2-ベンジル-4-クロロ-5-(4-クロロフェニル)-2H-ピリダジン-3-オンの製造
【化１３９】
2007514768.tif 000141
2-ベンジル-4-クロロ-5-ヒドロキシピリダジン-3(2H)-オン（7.84g，33.1mmol）の塩化メチレン（110.0mL）溶液に、-10℃で、トリエチルアミン（4.02g，39.75mmol）を加え、次にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（10g，35.45mmol）を加えた。その混合物を30分間撹拌した後、0.5N塩酸水溶液（200mL）の氷冷溶液に注ぎ込んだ。次に混合物を塩化メチレン（200mL×3）で抽出した。合わせた有機層を水および飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層を乾燥（MgSO4）し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、対応するトリフレート（12.91g）を桃色油状物として得た。この物質をTHF（55mL）とMeOH（55mL）の1：1混合液に溶解し、その溶液をアルゴンで脱気した。4-クロロフェニルボロン酸（2.37g，15.18mmol）、ジクロロ-ビス(クロロジ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム（0.89g，1.65mmol）および炭酸カリウム（13.67g）を加え、反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。次に、反応混合物を水（200mL）で希釈した。得られた溶液をCH2Cl2（200mL×2）で抽出した。合わせた有機層を水および飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層を乾燥（MgSO4）し、濾過し、減圧下で濃縮した。次に、シリカゲルでのクロマトグラフィーでヘキサン類/EtOAc（2：1）を使って残渣を精製することにより、標題化合物2-ベンジル-4-クロロ-5-(4-クロロ-フェニル)-2H-ピリダジン-3-オン（3.9g）を白色固体として得た。HPLC：3.72分。
【０２０１】
354D．4-クロロ-5-(4-クロロフェニル)-2H-ピリダジン-3-オンの製造
【化１４０】
2007514768.tif 000142
2-ベンジル-4-クロロ-5-(4-クロロ-フェニル)-2H-ピリダジン-3-オン（3.19g，9.65mmol）をトルエン（50mL）に溶解した。次に、塩化アルミニウム（AlCl3，3.22g，24.1mmol）を加え、反応混合物を50℃で加熱した。20分後に、反応混合物を室温まで冷却してから、氷水（200mL）に注ぎ込んだ。得られた溶液をEtOAc（200mL×3）で抽出した。合わせた有機層を水（500mL）で洗浄した。有機層を乾燥（MgSO4）し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーでEtOAcを使って残渣を精製することにより、標題化合物4-クロロ-5-(4-クロロフェニル)-2H-ピリダジン-3-オン（2.33g）を白色固体として得た。HPLC：2.74分。
【０２０２】
354E．3,4-ジクロロ-5-(4-クロロフェニル)-ピリダジンの製造
【化１４１】
2007514768.tif 000143
4-クロロ-5-(4-クロロフェニル-2H-ピリダジン-3-オン（2.33g，9.65mmol）をPOCl3（11mL）に懸濁した。反応混合物を110℃に予熱した油浴に1時間入れた。室温まで冷却した後、混合物を200gの氷に注いで過剰のPOCl3をクエンチし、得られた溶液をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄した。有機層を乾燥（MgSO4）し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、標題化合物3,4-ジクロロ-5-(4-クロロフェニル)-ピリダジン（2.6g）を薄黄色固体として得た。HPLC：3.26分。
【０２０３】
354F．1-[4-クロロ-5-(4-クロロフェニル)-ピリダジン-3-イル]-ヒドラジンの製造
【化１４２】
2007514768.tif 000144
3,4-ジクロロ-5-(4-クロロフェニル)-ピリダジン（6.0g，23.1mmol）を0℃のイソブタノール（150mL）に懸濁し、ヒドラジン一水和物（11.1g）を10分かけて滴下した。反応混合物をゆっくりと室温まで温め、24時間撹拌した。混合物を氷/水浴で15分間冷却し、濾過した。そのようにして得た白色固体を冷イソプロパノールで洗浄し、乾燥することにより、標題化合物1-[4-クロロ-5-(4-クロロ-フェニル)-ピリダジン-3-イル]-ヒドラジン（5.0g）を白色固体として得た。HPLC：1.65分。
【０２０４】
354G．8-クロロ-7-(4-クロロフェニル)-2H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3-オンの製造
【化１４３】
2007514768.tif 000145
トリホスゲン（30.4g，102.4mmol）のTHF（300mL）溶液に、1-[4-クロロ-5-(4-クロロ-フェニル)-ピリダジン-3-イル]-ヒドラジン（6.52g，25.61mmol）を室温で15分かけて少しずつ加えた。その混合物を室温で4時間撹拌した。その後、溶液を氷/水（500mL）に注ぎ込み、得られた薄黄色固体を濾過によって集めた。固体を0.5N HCl水溶液および水で濯いだ。次に、それを真空乾燥することにより、標題化合物8-クロロ-7-(4-クロロフェニル)-2H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3-オン 2.81gを薄黄色固体として得た。HPLC：2.78分；MS，M+H＝281。
（実施例３５５）
【０２０５】
2-(4-(イソオキサゾール-5-イル)ベンジル)-8-クロロ-7-(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化１４４】
2007514768.tif 000146
実施例354で述べたように製造した8-クロロ-7-(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（300mg，1.07mmol）のDMF（5mL）溶液に、K2CO3（180mg，1.3mmol）を加え、次に、実施例250Aで述べたように製造した5-(4-(ブロモメチル)フェニル)イソオキサゾール（305mg，1.28mmol）を加えた。反応混合物を70℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（25mL）で希釈したところ、沈殿物が形成された。その固体を濾過によって集めた。固体を水（25mL×2）で洗浄した後、ヘキサン類（20mL）で洗浄した。固体を真空乾燥器中40℃で乾燥した。標題化合物2-(4-(イソオキサゾール-5-イル)ベンジル)-8-クロロ-7-(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（450mg，96％）を黄色固体として得た。HPLC：3.50分；M+H＝438。
（実施例３５７）
【０２０６】
2-(4-(イソオキサゾール-5-イル)ベンジル)-7-(4-クロロフェニル)-8-(ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化１４５】
2007514768.tif 000147
実施例355で述べたように製造した2-(4-(イソオキサゾール-5-イル)ベンジル)-8-クロロ-7-(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（100mg，0.23mmol）のトルエン溶液（2mL）を丸底フラスコ中で撹拌したものに、アルゴンの気流下で、Pd(PPh3)4（16mg，0.014mmol）を加えた。次に3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキソボロラン-2-イル)ピリジン（61mg，0.3mmol）を加えた。その懸濁液に、予め水（0.25mL）に溶解しておいたNa2CO3（97mg，0.91mmol）を、激しく撹拌しながら加えた。この懸濁液にアルゴンを10分間吹き込んでから、フラスコを、120℃に予熱した油浴に入れた。反応を還流下で6日間撹拌した。次に反応を室温まで冷まし、水（10mL）に注ぎ込んだ。得られた混合物をEtOAc（10mL×3）で抽出した。合わせた有機層を水（10mL×2）で洗浄した後、飽和NaCl水溶液（5mL×2）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。得られた生成物を逆相HPLCで精製することにより、標題化合物2-(4-(イソオキサゾール-5-イル)ベンジル)-7-(4-クロロフェニル)-8-(ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（8.5mg，8％）を淡黄色固体として得た。HPLC：2.98分；M+H＝481；1H NMR（CDCl3)，ppm：8.61（1H，d，J＝6.05Hz)，8.55（1H，d，J＝5.0Hz)，8.28（1H，d，J＝2.0Hz))，8.19（1H，s)，7.76（2H，d，J＝10.0Hz)，7.69（1H，d，J＝5.0Hz)，7.51（2H，d，J＝10.0Hz)，7.31-7.33（3H，m)，7.09（2H，d，J＝5.0Hz)，6.51（1H，s)，5.25（2H，s）。
（実施例３５７）
【０２０７】
2-(4-(イソオキサゾール-5-イル)ベンジル)-7-(4-クロロフェニル)-8-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化１４６】
2007514768.tif 000148
実施例355で述べたように製造した2-(4-(イソオキサゾール-5-イル)ベンジル)-8-クロロ-7-(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（100mg，0.23mmol）のトルエン（2mL）溶液を丸底フラスコ中で撹拌したものに、アルゴンを吹き込みながら、Pd(PPh3)4（16mg，0.014mmol）を加えた。次にフェニルボロン酸（36mg，0.3mmol）を加えた。その懸濁液に、予め水（0.25mL）に溶解しておいたNa2CO3（97mg，0.91mmol）を、激しく撹拌しながら加えた。この懸濁液にアルゴンを10分間吹き込んでから、フラスコを、120℃に予熱した油浴に入れた。反応を還流下で6日間撹拌した。次に反応を室温まで冷ました。その後、反応混合物を水（10mL）に注ぎ込んだ。得られた溶液をEtOAc（10mL×3）で抽出した。合わせた有機層を水（10mL×2）で洗浄した後、飽和NaCl水溶液（5mL×2）で洗浄した。有機層を乾燥（MgSO4）し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、粗生成物を得た。この粗生成物を逆相HPLCで精製することにより、標題化合物2-(4-(イソオキサゾール-5-イル)ベンジル)-7-(4-クロロフェニル)-8-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（15.5mg，14％）を淡黄色固体として得た。HPLC：3.68分；MS，M+H＝480；1H NMR（CDCl3)，ppm：8.31（1H，d，J＝2.0Hz)，8.22（1H，s)，7.77（2H，d，J＝10.0Hz)，7.51（2H，d，J＝10.0Hz)，7.26-7.42 (7H，m)，7.09（2H，d，J＝10.0Hz)，6.54（1H，d，J＝5.0Hz)，5.29（2H，s）。
（実施例３５８）
【０２０８】
8-クロロ-7-(4-クロロフェニル)-2-(ピラジン-2-イルメチル)-2H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3-オンの製造
【化１４７】
2007514768.tif 000149
実施例354で述べたように製造した8-クロロ-7-(4-クロロフェニル)-2H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3-オン（0.62g，2.21mmol）のDMF（10mL）溶液に、室温で、K2CO3（0.61g，4.4mmol）および2-(クロロメチル)ピラジン（0.83g）を加えた。反応混合物を50℃で2時間加熱した。その後、混合物をEtOAc（150mL）で希釈した。得られた溶液を水および飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層を乾燥（MgSO4）し、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン類：EtOAc 1：2を使って溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、標題化合物8-クロロ-7-(4-クロロフェニル)-2-(ピラジン-2-イルメチル)-2H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3-オン 0.61gを黄色固体として得た。HPLC保持時間：2.86分；MS，M+H＝373；1H NMR（CDCl3)：δ 8.64（d，1H)，8.54（m，2H)，8.11（s，1H)，7.54-7.49（m，4H)，5.48（s，2H）。
（実施例３５９）
【０２０９】
2-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル-8-クロロ-7-(4-クロロフェニル)-2H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3-オンの製造
【化１４８】
2007514768.tif 000150
実施例354で述べたように製造した8-クロロ-7-(4-クロロフェニル)-2H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3-オン（0.54g，1.91mmol）のDMF（5mL）溶液に、室温で、K2CO3（0.40g，2.87mmol）および臭化2-(トリフルオロメチル)ベンジル（0.595g，2.49mmol）を加えた。反応混合物を55℃で4時間加熱した。その後、混合物をEtOAc（150mL）で希釈した。得られた溶液を水および飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層を乾燥（MgSO4）し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィーでヘキサン類：EtOAc（2：1）を使って残渣を精製することにより、標題化合物2-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル-8-クロロ-7-(4-クロロ-フェニル)-2H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3-オン 0.74gを黄色固体として得た。HPLC保持時間：3.84分；MS，M+H＝439。1H NMR（CDCl3)：δ 8.08（s，1H)，7.44-7.61（m，8H)，5.30（s，2H）。
（実施例３６０）
【０２１０】
2-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-7-(4-クロロ-フェニル)-8-フェノキシ-2H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3-オンの製造
【化１４９】
2007514768.tif 000151
実施例359で述べたように製造した2-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル-8-クロロ-7-(4-クロロフェニル)-2H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3-オン（16.5mg，0.376mmol）のDMF（0.3mL）溶液に、室温で、炭酸カリウム（19.4mg，0.14mmol）を加え、次にフェノール（13.2mg，0.14mmol）を加えた。その混合物を4時間撹拌した。その後、反応混合物を1N水酸化ナトリウム水溶液5mLで希釈した。沈殿物を濾過によって集め、1N NaOH水溶液および水で洗浄した。その固体を乾燥することにより、標題化合物2-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル-7-(4-クロロフェニル)-8-フェノキシ-2H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3-オン（15.8mg）を薄黄色固体として得た。HPLC保持時間：4.02分；MS，M+H＝497；1H NMR（CDCl3)：δ 8.21（s，1H)，7.52-6.97（m，13H)，5.12（s，2H）。
（実施例３６１）
【０２１１】
2-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-8-クロロ-7-(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンの代替的製造
【化１５０】
2007514768.tif 000152
361A．2-ベンジル-4,5-ジクロロピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化１５１】
2007514768.tif 000153
4,5-ジクロロ-3-ヒドロキシピリダジン（33g，200mmol）のDMF（260mL）懸濁液を撹拌したものに、アルゴン下、室温で、K2CO3（55g，400mmol）を加え、次に臭化ベンジル（41g，505.8mmol）を加えた。16時間後に、水（500mL）が入っているフラスコに、反応混合物を、撹拌しながら注ぎ込んだ。15分間撹拌した後、沈殿した生成物を濾過によって集め、水で十分に洗浄した。その固体を真空乾燥器中50℃で16時間乾燥することにより、標題化合物2-ベンジル-4,5-ジクロロピリダジン-3(2H)-オン（49.2g，96％）をオフホワイト固体として得た。MS [M+H]+ 255；HPLC保持時間＝3.02分。
【０２１２】
361B．2-ベンジル-5-クロロ-4-メトキシピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化１５２】
2007514768.tif 000154
2-ベンジル-4,5-ジクロロピリダジン-3(2H)-オン（22.9g，89.8mmol）の1,4-ジオキサン（300mL）溶液を撹拌したものに、アルゴン下、室温で、注射器によりNaOMe（22.4mL，MeOH中の25％溶液、97.9mmol）を10分かけて加えた。2時間後に、反応が完了したことをTLCが示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。NaClの飽和溶液（200mL）を加え、得られた溶液をCH2Cl2（100mL×2）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Na2SO4）し、減圧下で濃縮し、CH2Cl2を使って溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標題化合物2-ベンジル-5-クロロ-4-メトキシピリダジン-3(2H)-オン（20.3g，90％）を無色の油状物として得た。TLC（CH2Cl2，Rf＝0.4)；MS [M+H]+ 251；HPLC保持時間＝2.74分。
【０２１３】
361C．2-ベンジル-5-(4-クロロフェニル)-4-メトキシピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化１５３】
2007514768.tif 000155
2-ベンジル-5-クロロ-4-メトキシピリダジン-3(2H)-オン（20g，80mmol）および4-クロロフェニルボロン酸（15.6g，100mmol）のトルエン/EtOH（2：1，600mL）溶液に、アルゴン下、室温で、(Ph3P)4Pd（1.85g，1.8mmol）および2M Na2CO3水溶液（160mL，320mmol）を加えた。得られた懸濁液を撹拌しながら90℃で16時間加熱した。HPLC/MSは、約4％の2-ベンジル-5-クロロ-4-メトキシピリダジン-3(2H)-オンがまだ残っていることを示した。反応混合物を室温まで冷却した後、その溶液をCH2Cl2（150mL×2）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン類/EtOAcを使って溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（ISCO）で粗生成物を精製することにより、純粋な標題化合物2-ベンジル-5-(4-クロロフェニル)-4-メトキシピリダジン-3(2H)-オン（21.7g，83％）を白色固体として得た。MS [M+H]+ 327；HPLC保持時間＝3.85分。
【０２１４】
361D．3,4-ジクロロ-5-(4-クロロフェニル)ピリダジンの製造
【化１５４】
2007514768.tif 000156
撹拌した2-ベンジル-5-(4-クロロフェニル)-4-メトキシピリダジン-3(2H)-オン（16.3g，50mmol）のPOCl3（100mL）溶液を、密閉したフラスコ中、80℃で16時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、POCl3（50mL）を追加した。次に、反応混合物を120℃で1日間加熱した後、室温まで冷却した。溶媒の大半を減圧下で除去した。残渣に氷（300g）を撹拌しながら注意深く加え、得られた混合物をCH2Cl2（250mL×2）で抽出した。合わせた有機相を乾燥（Na2SO4）し、減圧下で濃縮した。ヘキサン類/EtOAc/CH2Cl2を使って溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ISCO）で粗生成物を精製した。所望の生成物（9.6g）を純度95％の褐色固体として得た。これをメタノール（20mL×2）で洗浄し、乾燥することにより、純粋な標題化合物3,4-ジクロロ-5-(4-クロロフェニル)ピリダジン（5.3g，41％）をオフホワイト固体として得た。MS [M+H]+＝259；HPLC保持時間＝3.40分；1H NMR（400MHz，CDCl3）δ 9.00（s，1H)，7.47-7.55（m，4H)；13C NMR (100MHz，CDCl3）δ 156.4，150.6，139.4，136.7，135.1，130.6，130.3，129.3。
【０２１５】
361E．1-(4-クロロ-5-(4-クロロフェニル)ピリダジン-3-イル)ヒドラジンの製造
【化１５５】
2007514768.tif 000157
3,4-ジクロロ-5-(4-クロロフェニル)ピリダジン（2.58g，10mmol）の2-BuOH（150mL）懸濁液を撹拌したものに、室温で、無水ヒドラジン（4.80g，150mmol）を加えた。反応混合物をアルゴン下に60℃で加熱した。HPLC/MS分析は、反応が5時間後に完了したことを示した。反応混合物を0℃に冷却し、生成物を濾過によって集めた。次に、固体を氷冷2-プロパノール（10mL×2)で洗浄した。固体を室温で16時間真空乾燥した後、標題化合物1-(4-クロロ-5-(4-クロロフェニル)ピリダジン-3-イル)ヒドラジンを、不要な1-(3-クロロ-5-(4-クロロフェニル)ピリダジン-4-イル)ヒドラジンと、1.6：1の比で得た（全体で2.16g）。1-(4-クロロ-5-(4-クロロフェニル)ピリダジン-3-イル)ヒドラジン MS [M+H]+ 255；HPLC保持時間＝1.63分。1-(3-クロロ-5-(4-クロロフェニル)ピリダジン-4-イル)ヒドラジン MS [M+H]+ 255；HPLC保持時間＝1.09分。
【０２１６】
361F．8-クロロ-7-(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化１５６】
2007514768.tif 000158
撹拌したトリホスゲン（17.5g，59.0mmol）のTHF（150mL）溶液をアルゴン下で0℃に冷却し、実施例361Eで製造した1-(4-クロロ-5-(4-クロロフェニル)ピリダジン-3-イル)ヒドラジンと1-(3-クロロ-5-(4-クロロフェニル)ピリダジン-4-イル)ヒドラジンとの混合物（全体で3.0g）を3分かけて加えた。次に、反応混合物を室温まで温まらせた後、16時間撹拌した。反応混合物を元の体積の半分に減らすために溶媒を減圧下で除去し、得られた懸濁液を氷浴中で冷却した。氷水（300mL）を加えた後、30分間撹拌した。生成物を濾過によって集め、0.5N HCl水溶液（20mL×2）で洗浄し、次にH2O（20mL×2）で洗浄した。室温で16時間真空乾燥した後、標題化合物8-クロロ-7-(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（2.1g）を黄色固体として得た。MS [M+H]+ 281；HPLC保持時間＝2.71分。
【０２１７】
361G．2-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-8-クロロ-7-(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化１５７】
2007514768.tif 000159
8-クロロ-7-(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（1.12g，4.0mmol）および臭化4-(トリフルオロメチル)ベンジル（1.24g，5.2mmol）のDMF（15mL）溶液に、アルゴン下、室温で、K2CO3（0.83g，5.2mmol）を加えた。得られた混合物を55℃で2時間加熱した。2時間後に、HPLC/MS分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc（100mL）を加えた。得られた混合物を飽和NaCl（50mL×2)で洗浄した。有機層を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、トルエン（10mL×2）を同時にエバポレートしながら減圧下で濃縮することにより、暗黄色固体を得た。この粗生成物をMeOH（10mL×2）で洗浄した後、室温で3時間真空乾燥することにより、標題化合物2-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-8-クロロ-7-(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（1.3g，74％）を黄色固体として得た。MS [M+H]+ 439；HPLC保持時間＝3.92分；1H NMR（400MHz，CDCl3）δ 9.00（s，1H)，7.45-7.61（m，8H)，5.32（s，2H）。
（実施例３６２）
【０２１８】
8-クロロ-7-p-トリル-2-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化１５８】
2007514768.tif 000160
362A．2-ベンジル-4-メトキシ-5-p-トリルピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化１５９】
2007514768.tif 000161
実施例361Bで述べたように製造した2-ベンジル-5-クロロ-4-メトキシピリダジン-3(2H)-オン（20g，80mmol）および4-メチルフェニルボロン酸（13g，96mmol）のトルエン（300mL）溶液に、アルゴン下、室温で、(Ph3P)4Pd（1.85g，1.8mmol）および2M Na2CO3水溶液（160mL，320mmol）を加えた。得られた懸濁液を撹拌しながら100℃で5時間撹拌した。HPLC/MSが反応の完了を示した。反応混合物を室温まで冷却した後、それをCH2Cl2（200mL×2）で抽出し、次に乾燥（Na2SO4）し、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン類/EtOAcを使って溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（ISCO）で粗生成物を精製することにより、標題化合物2-ベンジル-4-メトキシ-5-p-トリルピリダジン-3(2H)-オン（21.9g，89％）を白色泡状物として得た。MS [M+H]+ 307；HPLC保持時間＝3.78分。
【０２１９】
362B．3,4-ジクロロ-5-p-トリルピリダジンの製造
【化１６０】
2007514768.tif 000162
撹拌した2-ベンジル-4-メトキシ-5-p-トリルピリダジン-3(2H)-オン（15.3g，50mmol）のPOCl3（100mL）溶液を、密閉したフラスコ中、120℃で24時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、POCl3（50mL）を追加した。反応混合物を再び120℃で1日加熱した後、室温まで冷却した。溶媒の大部分を減圧下で除去した。撹拌しながら残渣に氷（200g）を注意深く加え、得られた混合物をCH2Cl2（250mL×2）で抽出した。合わせた有機相を乾燥（Na2SO4）し、減圧下で濃縮した。ヘキサン類/EtOAc/CH2Cl2を使って溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ISCO）で粗生成物を精製した。不純な所望の生成物（10g）を褐色固体として得た。その固体をメタノール（15mL×2）で洗浄した後、乾燥することにより、純粋な標題化合物3,4-ジクロロ-5-p-トリルピリダジン（5.1g，43％）をオフホワイト固体として得た。MS [M+H]+ 239；HPLC保持時間＝3.34分。
【０２２０】
362C．1-(4-クロロ-5-p-トリルピリダジン-3-イル)ヒドラジンの製造
【化１６１】
2007514768.tif 000163
撹拌した3,4-ジクロロ-5-p-トリルピリダジン（4.5g，18.9mmol）の2-BuOH（200mL）懸濁液に、室温で、無水ヒドラジン（9.1g，284mmol）を加えた。反応混合物をアルゴン下に60℃で加熱した。HPLC/MS分析は15時間後に反応の完了を示した。反応混合物を0℃に冷却し、生成物を濾過によって集め、さらに氷冷2-プロパノール（20mL×2）で洗浄した。室温で16時間真空乾燥した後、標題化合物1-(4-クロロ-5-p-トリルピリダジン-3-イル)ヒドラジンを、不要な1-(3-クロロ-5-p-トリルピリダジン-4-イル)ヒドラジンと共に、2.6：1の比で得た（全体で3.6g）。1-(4-クロロ-5-p-トリルピリダジン-3-イル)ヒドラジン MS [M+H]+ 235；HPLC保持時間＝1.84分。1-(3-クロロ-5-p-トリルピリダジン-4-イル)ヒドラジン MS [M+H]+ 235；HPLC保持時間＝1.35分。
【０２２１】
362D．8-クロロ-7-p-トリル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化１６２】
2007514768.tif 000164
撹拌したトリホスゲン（19.0g，64.0mmol）のTHF（200mL）溶液をアルゴン下で0℃に冷却し、実施例362Cで述べたように製造した1-(4-クロロ-5-p-トリルピリダジン-3-イル)ヒドラジンと1-(3-クロロ-5-p-トリルピリダジン-4-イル)ヒドラジンの混合物（全体で3.0g）を3分かけて加えた。反応混合物を室温まで徐々に温まらせた後、16時間撹拌した。反応混合物を元の体積の半分に減らすために溶媒を減圧下で除去し、得られた懸濁液を氷浴中で冷却した。氷水（300mL）を加えた後、1時間撹拌した。生成物を濾過によって集め、0.1M HCl水溶液（50mL×2）で洗浄し、次にH2O（50mL×2）で洗浄した。50℃で2日間真空乾燥した後、標題化合物8-クロロ-7-p-トリル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（2.2g）を黄色固体として得た。MS [M+H]+ 261；HPLC保持時間＝2.75分；1H NMR（400MHz，THF-d8）δ 11.69（s，1H)，8.10（s，1H)，7.49-7.51（m，2H)，7.34-7.35（m，2H）。
【０２２２】
362E．8-クロロ-7-p-トリル-2-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化１６３】
2007514768.tif 000165
8-クロロ-7-p-トリル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（2.2g，8.4mmol）および5-(クロロメチル)-2-(トリフルオロメチル)ピリジン（2.1g，11mmol）のDMF（15mL）溶液を撹拌したものに、アルゴン下、室温で、K2CO3（1.74g，12.6mmol）を加えた。得られた混合物を55℃で2時間加熱した。HPLC/MS分析が反応の完了を示した。トルエン（10mL×2）を同時にエバポレートしながら反応混合物を減圧下で濃縮することにより、暗黄色固体を得た。ヘキサン類/EtOAc/CH2Cl2を使って溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ISCO）で粗生成物を精製した。所望の生成物（2.1g）を褐色固体として得た。MeOH（10mL×2）で洗浄し、乾燥することにより、純粋な標題化合物8-クロロ-7-p-トリル-2-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（1.76g，56％）を薄黄色固体として得た。MS [M+H]+ 420；HPLC保持時間＝3.53分；1H NMR（400MHz，CDCl3）δ 8.89（s，1H)，8.13（s，1H)，8.00（d，1H)，7.70（d，1H)，7.30-7.50（m，4H)，5.36（s，2H)，2.45（s，3H）。
（実施例３６３）
【０２２３】
2-(4-(イソオキサゾール-5-イル)ベンジル)-7-(4-クロロフェニル)-8-(1H-イミダゾール-1-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化１６４】
2007514768.tif 000166
363A．2-(4-(イソオキサゾール-5-イル)ベンジル)-8-クロロ-7-(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化１６５】
2007514768.tif 000167
実施例354Gで述べたように製造した8-クロロ-7-(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン、および実施例250Aで述べたように製造した5-(4-(ブロモメチル)フェニル)イソオキサゾール（122mg，0.51mmol）のDMF（5mL）懸濁液を撹拌したものに、アルゴン下、室温で、K2CO3（119mg，0.86mmol）を加えた。得られた混合物を50℃で3時間加熱した。HPLC/MS分析が反応の完了を示した。トルエン（10mL×2）を同時にエバポレートしながら反応混合物を減圧下で濃縮することにより、暗黄色固体を得た。ヘキサン類/EtOAcを使って溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ISCO）で粗生成物を精製することにより、純粋な標題化合物2-(4-(イソオキサゾール-5-イル)ベンジル)-8-クロロ-7-(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（149mg，79％）を黄色固体として得た。MS [M+H]+ 438；HPLC保持時間＝3.55分。
【０２２４】
363B．2-(4-(イソオキサゾール-5-イル)ベンジル)-7-(4-クロロフェニル)-8-(1H-イミダゾール-1-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化１６６】
2007514768.tif 000168
2-(4-(イソオキサゾール-5-イル)ベンジル)-8-クロロ-7-(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（149mg，0.34mmol）およびイミダゾール（69.5mg，1.02mmol）の乾燥1-メチル-2-ピロリジノン（3mL）溶液を100℃で18時間加熱した。HPLC/MS分析は反応が90％完了したことを示した。トルエン（5mL×2）を同時にエバポレートしながら反応混合物を減圧下で濃縮することにより、暗黄色固体を得た。CH2Cl2/EtOAcを使って溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ISCO）で粗生成物を精製することにより、純粋な標題化合物（87mg，55％）を黄色固体として得た。MS [M+H]+ 470；HPLC保持時間＝2.59分；1H NMR（400MHz，CDCl3）δ 8.29（d，1H，J＝0.5Hz)，8.18（s，1H)，7.80-7.85（m，2H)，7.78（s，1H)，7.49（d，2H，J＝7.0Hz)，7.43（d，2H，J＝7.0Hz)，7.13-7.15（m，3H)，6.94（m，1H)，6.53（d，1H，J＝0.5Hz)，5.27（s，2H）。
（実施例３６４）
【０２２５】
2-(4-(イソオキサゾール-3-イル)ベンジル)-7-(4-クロロフェニル)-8-(1H-イミダゾール-1-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化１６７】
2007514768.tif 000169
364A．7-(4-クロロフェニル)-8-(1H-イミダゾール-1-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化１６８】
2007514768.tif 000170
実施例361Fで述べたように製造した8-クロロ-7-(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（56mg，0.20mmol）およびイミダゾール（100mg，1.5mmol）の乾燥1-メチル-2-ピロリジノン（1mL）溶液を撹拌したものを、100℃に5時間加熱した。HPLC/MS分析が反応の完了を示した。100℃への加熱を続けながらアルゴンの気流で反応混合物を元の体積の半分に減らした。室温まで冷却した後、0.7M TFA水溶液（3mL）を加えてpHを1に低下させた。沈殿物が形成された。まず上清を、次に、NMPへの溶解および水による希釈を繰り返すことによって得た沈殿物の抽出物を、逆相分取用HPLC（C-18，MeOH/H2O勾配，0.1％TFA）で精製した。これにより所望の生成物がTFA塩として得られ、それを、1：1 MeOH/CH2Cl2溶液としてPolymer Laboratories PL-PIPピペリジン樹脂（100mg，3.21mmol/g）に通すことにより、遊離塩基にした。次に減圧下でエバポレートすることにより、標題化合物7-(4-クロロフェニル)-8-(1H-イミダゾール-1-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（15mg，24％）を黄色固体として得た。MS [M+H]+ 313；HPLC保持時間＝1.37分（C-18，MeOH/H2O（0.1％TFAを含有）勾配）。
【０２２６】
364B．2-(4-(イソオキサゾール-3-イル)ベンジル)-7-(4-クロロフェニル)-8-(1H-イミダゾール-1-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化１６９】
2007514768.tif 000171
DMF（0.5mL）中の7-(4-クロロフェニル)-8-(1H-イミダゾール-1-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（15mg，0.048mmol）、3-(4-(ブロモメチル)フェニル)イソオキサゾール（14mg，0.59mmol）、およびK2CO3（40mg，1.0mmol）の混合物をアルゴン下で撹拌したものを55℃に30分間加熱した。HPLC/MS分析が反応の完了を示した。室温まで冷却した後、反応混合物をMeOH（3mL）で希釈し、綿を通して濾過した。濾液を水(3mL）で希釈し（これにより、多少の沈殿が生じた）、TFAでpH1に酸性化した。まず上清を、次に、MeOH中での撹拌および水による希釈を繰り返すことによって得た沈殿物の抽出物を、逆相分取用HPLC（C-18，MeOH/H2O勾配，0.1％TFA）で精製した。これにより所望の生成物がTFA塩として得られ、それを、1：1 MeOH/CH2Cl2溶液としてPolymer Laboratories PL-PIPピペリジン樹脂（100mg，3.21mmol/g）に通すことにより、遊離塩基にした。次に、エバポレートすることにより、純粋な標題化合物（5.6mg，25％）を黄色固体として得た。MS [M+H]+ 470，[M-H]- 468；HPLC保持時間＝2.96分（C-18，MeOH/H2O（10mM NH4OAc）勾配)；1H NMR（500MHz，CD3OD）δ 8.70（d，1H，J＝1.6Hz)，8.43（s，1H)，7.85（d，2H，J＝8.2Hz)，7.85（s，1H)，7.53（d，2H，J＝8.2Hz)，7.46（d，2H，J＝8.8Hz)，7.29（d，2H，J＝8.8Hz)，7.15（t，1H，J＝1.6Hz)，7.07（s，1H)，6.90（d，1H，J＝1.6Hz)，5.30（s，2H）。
（実施例３６５）
【０２２７】
2-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-8-アミノ-7-(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化１７０】
2007514768.tif 000172
実施例361ステップGで述べたように製造した2-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-8-クロロ-7-(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（43.8mg，0.10mmol）およびKOCN（81mg，1.0mmol）の乾燥1-メチル-2-ピロリジノン（2mL）溶液を、アルゴン下に、120℃で2時間加熱した。HPLC/MS分析が反応の完了を示した。トルエン（5mL×2）を同時にエバポレートしながら反応混合物を減圧下で濃縮することにより、黄色固体を得た。粗生成物を逆相分取用HPLC（C-18，MeOH/H2O勾配，0.1％TFA）で精製することにより、標題化合物2-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-8-アミノ-7-(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（34mg，81％）を黄色固体として得た。MS [M+H]+ 420；HPLC保持時間＝3.70分。
（実施例３６６）
【０２２８】
2-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-7-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-カルボニトリルの製造
【化１７１】
2007514768.tif 000173
実施例361Gで述べたように製造した2-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-8-クロロ-7-(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（43.8mg，0.10mmol）およびKCN（33mg，0.5mmol）の乾燥1-メチル-2-ピロリジノン（1mL）懸濁液を、アルゴン下に、120℃で加熱した。HPLC/MS分析が反応の完了を示した。トルエン（5mL×2）を同時にエバポレートしながら反応混合物を減圧下で濃縮することにより、黄色固体を得た。粗生成物を逆相分取用HPLC（C-18，MeOH/H2O勾配，0.1％TFA）で精製することにより、標題化合物（31mg，72％）2-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-7-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-カルボニトリルを黄色固体として得た。MS [M+H]+ 430；HPLC保持時間＝3.76分。
（実施例３６７）
【０２２９】
8-(6-フルオロピリジン-3-イル)-7-p-トリル-2-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化１７２】
2007514768.tif 000174
撹拌子が入っているマイクロ波反応容器に、Pd(Ph3P)4触媒（30mg，25μmol）を加え、次に無水ジオキサン（0.5mL）を加えた。これに、実施例362で述べたように製造した8-クロロ-7-p-トリル-2-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（20mg，47μmol）、2-フルオロピリジン-5-ボロン酸（28.2mg，200μmol）、無水ジオキサン（0.5mL）および2M K3PO4水溶液（0.25mL）を加えた。反応容器に窒素を吹き込み、蓋をして、マイクロ波反応器中、120℃で10分間加熱した。反応混合物をWhatman 0.45μmシリンジフィルターを通して濾過し、粗生成物を分取用HPLC（Xterra MS-C18，30×50mm）；30％から100％Bの8分間勾配で溶出（A＝水+0.1％TFAおよびB＝アセトニトリル+0.1％TFA）；流量30mL/分．220nmでUV検出）で精製することにより、標題化合物8-(6-フルオロピリジン-3-イル)-7-p-トリル-2-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンをTFA塩として得た。この化合物を、止め栓を取り付けた濾過カラム中のメタノール2mLにとり、ポリスチレン担持型炭酸イオン樹脂PL-CO3 MP樹脂（100mg，負荷量2.4mmol/g）を加えた。内容物を2時間振とうし、メタノール溶液を濾過し、減圧下でエバポレートすることにより、遊離塩基型の標題化合物8-(6-フルオロピリジン-3-イル)-7-p-トリル-2-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（7.6mg，収率32％）を黄色結晶性固体として得た。MS(M+H)＝481；1H NMR CDCl3：δ 8.8（1H，s)，8.21（1H，s)，8.23（1H，s)，7.95（1H，d，J＝8.2Hz)，7.79（1H,m)，7.66-7.68（1H，m)，7.03-7.18（4H，m)，6.94（1H，m)，5.3（2H，s）。分析用HPLC純度：2.27分（保持時間)で99％,（Xterra MS-C18，4.6×50mm)；30％から100％Bの4.5分間勾配で溶出（A＝水+0.1％TFAおよびB＝アセトニトリル+0.1％TFA)；流量2.5mL/分．220nmでUV検出。
（実施例３６８）
【０２３０】
8-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-7-p-トリル-2-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化１７３】
2007514768.tif 000175
撹拌子が入っているマイクロ波反応容器に、Pd(Ph3P)4触媒（30mg，25μmol）を加え、次に無水ジオキサン（0.5mL）を加えた。これに、実施例362で述べたように製造した8-クロロ-7-p-トリル-2-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（20mg，47μmol）、3-フルオロ-2-メトキシピリジン-5-ボロン酸（34.2mg，200μmol）、無水ジオキサン（0.5mL）および2M K3PO4水溶液（0.25mL）を加えた。反応容器に窒素を吹き込み、蓋をして、マイクロ波反応器中、120℃で10分間加熱した。反応混合物を0.45μmシリンジフィルターを通して濾過し、粗生成物を分取用HPLC（Xterra MS-C18，30×50mm）；30％から100％Bの8分間勾配で溶出（A＝水+0.1％TFAおよびB＝アセトニトリル+0.1％TFA）；流量30mL/分．220nmでUV検出）で精製することにより、標題化合物8-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-7-p-トリル-2-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンをTFA塩として得た。この化合物を、止め栓を取り付けた濾過カラム中のメタノール2mLにとり、ポリスチレン担持型炭酸イオン樹脂PL-CO3 MP樹脂（100mg，負荷量2.4mmol/g）を加えた。内容物を2時間振とうし、メタノール溶液を濾過し、減圧下でエバポレートすることにより、遊離塩基型の標題化合物8-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-7-p-トリル-2-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（9.6mg，収率38％）を黄色結晶性固体として得た。MS(M+H)＝511；1H NMR（CD3OD):δ 8.67（1H，s)，8.25（1H，s)，7.97（1H，d，J＝8.2Hz)，7.82（1H,s)，7.7（1H，m)，7.38-7.40（1H，m)，7.09-7.14（4H，m)，5.3（2H，s)，3.8（3H，s）。分析用HPLC純度：2.44分（保持時間）で99％,（Xterra MS-C18，4.6×50mm)；30％から100％Bの4.5分間勾配で溶出（A＝水+0.1％TFAおよびB＝アセトニトリル+0.1％TFA)；流量2.5mL/分．220nmでUV検出。
（実施例３６９）
【０２３１】
8-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-7-p-トリル-2-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化１７４】
2007514768.tif 000176
撹拌子が入っているマイクロ波反応容器に、Pd(Ph3P)4触媒（30mg，25μmol）を加え、次に無水ジオキサン（0.5mL）を加えた。これに、実施例362で述べたように製造した8-クロロ-7-p-トリル-2-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（20mg，47μmol）、2-メトキシピリミジン-5-ボロン酸（28.2mg，200μmol）、無水ジオキサン（0.5mL）および2M K3PO4水溶液（0.25mL）を加えた。反応容器に窒素を吹き込み、蓋をして、マイクロ波反応器中、120℃で10分間加熱した。反応混合物をWhatman 0.45μmシリンジフィルターを通して濾過し、粗生成物を分取用HPLC（Xterra MS-C18，30×50mm）；30％から100％Bの8分間勾配で溶出（A＝水+0.1％TFAおよびB＝アセトニトリル+0.1％TFA）；流量30mL/分．220nmでUV検出）で精製することにより、標題化合物8-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-7-p-トリル-2-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンをTFA塩として得た。この化合物を、止め栓を取り付けた濾過カラム中のメタノール2mLにとり、ポリスチレン担持型炭酸イオン樹脂PL-CO3 MP樹脂（100mg，負荷量2.4mmol/g）を加えた。内容物を2時間振とうし、メタノール溶液を濾過し、減圧下でエバポレートすることにより、遊離塩基型の標題化合物8-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-7-p-トリル-2-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（7.6mg，収率31％）を黄色結晶性固体として得た。MS(M+H)＝494。1H NMR（CD3OD)：δ 8.79（1H，s)，8.39（1H，s)，8.07（1H，d，J＝8.2Hz)，7.84（1H，s)，7.64-7.69（2H，m)，7.24（4H，m)，5.4（2H，s)，3.81(3H，s）。分析用HPLC純度：2.13分（保持時間）で99％，(Xterra MS-C18，4.6×50mm)；30％から100％Bの4.5分間勾配で溶出（A＝水+0.1％TFAおよびB＝アセトニトリル+0.1％TFA)；流量2.5mL/分．220nmでUV検出。
（実施例３７０）
【０２３２】
2-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-7-(4-クロロフェニル)-8-(ピリジン-3-イルオキシ)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化１７５】
2007514768.tif 000177
1ドラムバイアルに入っている1-メチルピロリドン（1mL）中の、実施例361Fで述べたように製造した8-クロロ-7-(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（20mg，47μmol）に、3-ヒドロキシピリジン（9.5mg，100μmol）および無水炭酸カリウム（21mg，150μmol）を加えた。反応容器に蓋をして、ターボコイルヒーター（turbo coil heater）中、振とうしながら80℃で16時間加熱した。Whatman 0.45μmシリンジフィルターを通して反応混合物を濾過し、分取用HPLC（Xterra MS-C18，30×50mm)；10％から100％Bの8分間勾配（A＝水+0.1％TFAおよびB＝アセトニトリル+0.1％TFA）；流量30mL/分．220nmでUV検出）を使って粗生成物を精製することにより、標題化合物2-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-7-(4-クロロフェニル)-8-(ピリジン-3-イルオキシ)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンをTFA塩として得た。この化合物を、止め栓を取り付けた濾過カラム中のメタノール2mLにとり、ポリスチレン担持型炭酸イオン樹脂PL-CO3 MP樹脂（100mg，負荷量2.4mmol/g）を加えた。内容物を2時間振とうし、メタノール溶液を濾過し、減圧下でエバポレートすることにより、遊離塩基型の標題化合物2-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-7-(4-クロロフェニル)-8-(ピリジン-3-イルオキシ)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（5.7mg，収率16％）を黄色結晶性固体として得た。MS(M+H)＝498；1H NMR（CD3OD)：δ 8.34（1H，s)，8.30(1H，s)，8.29（1H，s)，7.51-7.53（3H，m)，7.37（2H，m)，7.31-7.32（2H，m)，7.23-7.24（2H，m)，7.22（1H，s)，5.07（2H，s）。分析用HPLC純度：2.07分（保持時間）で99％（Xterra MS-C18，4.6×50mm)；10％から100％Bの4.5分間勾配で溶出（A＝水+0.1％TFAおよびB＝アセトニトリル+0.1％TFA)；流量2.5mL/分．220nmでUV検出。
（実施例３７１）
【０２３３】
2-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-7-(4-クロロフェニル)-8-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化１７６】
2007514768.tif 000178
1ドラムバイアルに入っている、実施例361で述べたように製造した2-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-8-クロロ-7-(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（20mg，46μmol）の1-メチルピロリドン（1mL）溶液に、3-ピロリジノール（8.7mg，100μmol）を加えた。反応容器に蓋をして、ターボコイルヒーター中、振とうしながら80℃で16時間加熱した。Whatman 0.45μmシリンジフィルターを通して反応混合物を濾過し、分取用HPLC（Xterra MS-C18，30×50mm)；10％から100％Bの8分間勾配（A＝水+0.1％TFAおよびB＝アセトニトリル+0.1％TFA）；流量30mL/分．220nmでUV検出）を使って粗生成物を精製することにより、標題化合物2-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-7-(4-クロロフェニル)-8-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンTFA塩（18.5mg，収率52％）を黄色結晶性固体として得た。MS(M+H)＝498；1H NMR（CD3OD)：7.79（1H，s)，7.7-7.78（2H,m)，7.58-7.60（2H，m)，7.44-7.45（2H，m)，7.35-7.37（2H，m)，5.36（2H，s)，3.73（m, 2H)，3.55（m,1H)，3.52（2H,m)，1.88（2H,m）。分析用HPLC純度：2.06分（保持時間）で99％，(Xterra MS-C18（4.6×50mm)；10％から100％Bの4.5分間勾配で溶出（A＝水+0.1％TFAおよびB＝アセトニトリル+0.1％TFA)；流量2.5mL/分．220nmでUV検出。
（実施例３７２）
【０２３４】
2-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-7-(4-クロロフェニル)-8-(1H-イミダゾール-1-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化１７７】
2007514768.tif 000179
1ドラムバイアルに入っている、実施例361で述べたように製造した2-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-8-クロロ-7-(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（20mg，46μmol）の1-メチルピロリドン（1mL）溶液に、イミダゾール（6.8mg，100μmol）を加えた。反応容器に蓋をして、ターボコイルヒーター中、振とうしながら80℃で16時間加熱した。Whatman 0.45μmシリンジフィルターを通して反応混合物を濾過し、分取用HPLC（Xterra MS-C18，30×50mm)；10％から100％Bの8分間勾配（A＝水+0.1％TFAおよびB＝アセトニトリル+0.1％TFA）；流量30mL/分．220nmでUV検出）を使って粗生成物を精製することにより、標題化合物2-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-7-(4-クロロフェニル)-8-(1H-イミダゾール-1-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンをTFA塩として得た。この化合物を、止め栓を取り付けた濾過カラム中のメタノール2mLにとり、ポリスチレン担持型炭酸イオン樹脂PL-CO3 MP樹脂（100mg，負荷量2.4mmol/g）を加えた。内容物を2時間振とうし、メタノール溶液を濾過し、減圧下でエバポレートすることにより、遊離塩基型の標題化合物2-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-7-(4-クロロフェニル)-8-(1H-イミダゾール-1-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（18.5mg，収率52％）を黄色結晶性固体として得た。MS(M+H)＝471；1H NMR（CD3OD)：δ 8.42（1H，s)，7.83（1H，s)，7.65-7.66（2H,m)，7.57（2H，m)，7.45-7.47（2H，m)，7.28-7.29（2H，m)，7.14（1H，s)，7.07（1H，s)，5.33（2H，s)。分析用HPLC純度：2.06分（保持時間）で99％,（Xterra MS-C18，4.6×50mm)；10％から100％Bの4.5分間勾配で溶出（A＝水+0.1％TFAおよびB＝アセトニトリル+0.1％TFA)；流量2.5mL/分．220nmでUV検出。
（実施例３７３）
【０２３５】
2-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-8-(ベンジルオキシ)-7-(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化１７８】
2007514768.tif 000180
1ドラムバイアルに入っている、実施例361で述べたように製造した2-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-8-クロロ-7-(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（20mg，46μmol）の1-メチルピロリドン（1mL）溶液に、ベンジルアルコール（10.8mg，100μmol）およびカリウムt-ブトキシドの1M THF溶液（100μL）を加えた。反応容器に蓋をして、室温で16時間撹拌した。反応混合物をメタノール100μLでクエンチし、Whatman 0.45μmシリンジフィルターを通して濾過し、分取用HPLC（Xterra MS-C18，30×50mm)；10％から100％Bの8分間勾配（A＝水+0.1％TFAおよびB＝アセトニトリル+0.1％TFA）；流量30mL/分．220nmでUV検出）を使って粗生成物を精製することにより、標題化合物2-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-8-(ベンジルオキシ)-7-(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（4.9mg，収率16％）を黄色結晶性固体として得た。MS(M+H)＝511；1H NMR MeOD：δ 8.25（1H，s)，7.60-7.7（4H，m)，7.47-7.55（4H,m)，7.13-7.31（5H，m)，5.81（2H，s)，5.39（2H，s）。分析用HPLC純度：2.31分（保持時間）で99％,（Xterra MS-C18，4.6×50mm)；10％から100％Bの4.5分間勾配で溶出（A＝水+0.1％TFAおよびB＝アセトニトリル+0.1％TFA)；流量2.5mL/分．220nmでUV検出。
（実施例３７４〜４６８）
【０２３６】
上記の方法および手法に従って以下の実施例化合物を製造した。
【０２３７】
【化１７９】
2007514768.tif 000181
【化１８０】
2007514768.tif 000182
【化１８１】
2007514768.tif 000183
【化１８２】
2007514768.tif 000184
【化１８３】
2007514768.tif 000185
【化１８４】
2007514768.tif 000186
【化１８５】
2007514768.tif 000187
【化１８６】
2007514768.tif 000188
（実施例４６９）
【０２３８】
2-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-7,8-ビス(4-クロロフェニル)-6-メチル-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化１８７】
2007514768.tif 000189
実施例17で述べたように製造した2-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-7,8-ビス(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（250mg，0.485mmol）のTHF（4mL）溶液に、-20℃で、臭化メチルマグネシウム（0.81mL，2.43mmol，3.0M Et2O中）を加えた。反応を-20℃で30分間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。反応をクエンチするために反応混合物にMeOH 20mLを加えた。反応を室温まで温まらせ、溶媒をエバポレートした。残渣をEtOAc（100mL）で希釈し、H2O（10mL）および飽和NaCl水溶液（5mL×2）で洗浄した。有機層を乾燥（MgSO4）し、濾過し、減圧下で濃縮した。（40分間で0％から80％EtOAcおよび80％で10分間保持）という勾配で溶出する自動システムを使って、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標題化合物2-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-7,8-ビス(4-クロロフェニル)-6-メチル-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（254mg）をベージュ色固体として98％の収率で得た。HPLC保持時間：4.23分；MS [M+H]+：実測値531。1H NMR（CDCl3，400MHz）δ 7.52（d，2H)，7.38（d，2H)，7.17-7.11（m，4H)，7.05（dd，2H)，6.94（dd，2H)，4.94（s，2H)，4.16（q，1H)，1.24（d，3H）。
（実施例４７０）
【０２３９】
(R)-2-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-7,8-ビス(4-クロロフェニル)-6-メチル-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンおよび(S)-2-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-7,8-ビス(4-クロロフェニル)-6-メチル-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化１８８】
2007514768.tif 000190
実施例469で述べたように製造した(R,S)-2-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-7,8-ビス(4-クロロフェニル)-6-メチル-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンを、以下のキラルHPLC条件を使って個々の立体異性体に分離した。キラルHPLC分離条件：キラルOJ 4.6×250mm；溶媒A：ヘプタンおよび溶媒B：MeOH：EtOH（1：1）中の0.1％DEA；15％定組成B；流量1mL/分；注入体積：10μL；UV波長：254nm。異性体A：HPLC：6.81分；MS [M+H]+：実測値531。異性体B：HPLC：11.45分；MS [M+H]+：実測値531。
（実施例４７１）
【０２４０】
2-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-7,8-ビス(4-クロロフェニル)-6-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化１８９】
2007514768.tif 000191
実施例469で述べたように製造した2-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-7,8-ビス(4-クロロフェニル)-6-メチル-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（28mg，0.053mmol）のCH2Cl2（0.5mL）溶液に、室温で、DDQ（15mg，0.064mmol）を加えた。反応を室温で1時間撹拌した。LC-MSが反応の完了を示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、（20分間で0％から80％EtOAc）という勾配で溶出する自動システムを使って、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標題化合物2-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-7,8-ビス(4-クロロフェニル)-6-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（23mg，収率84％）を黄色固体として84％の収率で得た。HPLC保持時間：4.18分；MS [M+H]+：実測値529。1H NMR（CDCl3，400MHz）δ 7.61（d，2H)，7.52（d，2H)，7.35（dd，2H)，7.27（dd，2H)，7.16（dd，2H)，7.02（dd，2H)，5.28（s，2H)，2.29（s，3H）。
（実施例４７２）
【０２４１】
2-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-5-アセチル-7,8-ビス(4-クロロフェニル)-6-メチル-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化１９０】
2007514768.tif 000192
実施例469で述べたように製造した2-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-7,8-ビス(4-クロロフェニル)-6-メチル-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（8mg，0.015mmol）のCH2Cl2（0.2mL）溶液に、室温で、ジイソプロピルエチルアミン（5.8mg，0.045mmol）を加え、次に塩化アセチル（2.4mg，0.030mmol）を加えた。反応を室温で2時間撹拌した。LC-MSが反応の完了を示した。溶媒をエバポレートし、残渣を逆相HPLCで精製することにより、標題化合物2-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-5-アセチル-7,8-ビス(4-クロロフェニル)-6-メチル-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（6mg，70％）を白色固体として得た。HPLC保持時間：4.23分；MS [M+H]+：実測値573。1H NMR（CDCl3，400MHz）δ 7.65（d，2H)，7.51（d，2H)，7.30-7.22（m，4H)，7.17（dd，2H)，7.06（dd，2H)，5.70（q，1H)，5.14-5.11（m，2H)，2.28（s，3H)，1.28（s，3H）。
（実施例４７３）
【０２４２】
2-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-5-ベンジル-7,8-ビス(4-クロロフェニル)-6-メチル-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化１９１】
2007514768.tif 000193
実施例469で述べたように製造した2-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-7,8-ビス(4-クロロフェニル)-6-メチル-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（15mg，0.028mmol）のDMF（0.5mL）溶液に、室温で、K2CO3（11.6mg，0.084mmol）を加え、次に臭化ベンジル（9.6mg，0.056mmol）を加えた。反応を80℃で終夜加熱した。反応を濾過した。集めた溶液を減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相HPLCで精製することにより、標題化合物2-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-5-ベンジル-7,8-ビス(4-クロロフェニル)-6-メチル-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（2mg，11％）を白色固体として得た。HPLC保持時間：4.44分；MS [M+H]+：実測値621。1H NMR（CDCl3，400MHz）δ 7.60（d，2H)，7.45（d，2H)，7.33-7.29（m，5H)，7.23-7.13（m，4H)，7.05-7.00（m，2H)，6.87-6.81（m，2H)，5.04（s，2H)，4.26-4.15（m，2H)，3.98-3.93（q，1H)，1.30（d，3H）。
（実施例４７４）
【０２４３】
7,8-ビス(4-クロロフェニル)-2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化１９２】
2007514768.tif 000194
実施例1で述べたように製造した7,8-ビス(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（100mg，0.28mmol）のDMF（3mL）溶液に、室温で、K2CO3（116mg，0.84mmol）を加え、次にヨードメタン（79mg，0.56mmol）を加えた。反応を60℃で終夜加熱した。反応をEtOAc（20mL）で希釈し、飽和NaCl水溶液（20mL×3）で洗浄した。有機層を乾燥（MgSO4）し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、標題化合物7,8-ビス(4-クロロフェニル)-2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（104mg，100％）を黄色油状物として得た。HPLC保持時間：3.67分；MS [M+H]+：実測値371。
（実施例４７５）
【０２４４】
6-ベンジル-7,8-ビス(4-クロロフェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンの製造
【化１９３】
2007514768.tif 000195
実施例474で述べたように製造した7,8-ビス(4-クロロフェニル)-2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（50mg，0.135mmol）のTHF（1mL）溶液に、-20℃で、臭化ベンジルマグネシウム（0.34mL，0.675mmol，2.0M THF中）を加えた。反応を-20℃で30分間撹拌した。その後、反応をクエンチするために、MeOH（5mL）を加えた。反応を室温まで温まらせ、反応混合物を減圧下で濃縮した。（20分間で0％から80％EtOAcおよび80％で20分間保持）という勾配で溶出する自動システムを使って、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、標題化合物6-ベンジル-7,8-ビス(4-クロロフェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オン（29mg，46％）をベージュ色固体として得た。HPLC保持時間：4.10分；MS [M+H]+：実測値463。1H NMR（CDCl3，400MHz）δ 7.30-6.90（m，13H)，4.22（t，1H)，3.36（s，3H)，2.90-2.75（m，2H）。
（実施例４７６〜４８７）
【０２４５】
上記の方法および手法に従って以下の実施例化合物を製造した。
【０２４６】
【化１９４】
2007514768.tif 000196
【化１９５】
2007514768.tif 000197
【０２４７】
R1が変化し、R2が4-クロロフェニルであり、R3が2-(トリフルオロメチル)ピリジン-5-イルメチルであり、R6が水素であり、R7が存在せず、nが二重結合である下記A群の化合物を、当業者は、上述した方法によって製造することができる。A群の化合物は、本発明の範囲をさらに例示しようとするものであり、決して限定ではない。
【０２４８】
A群：
【化１９６】
2007514768.tif 000198
【化１９７】
2007514768.tif 000199
【化１９８】
2007514768.tif 000200
【化１９９】
2007514768.tif 000201
【化２００】
2007514768.tif 000202
【化２０１】
2007514768.tif 000203
【化２０２】
2007514768.tif 000204
【化２０３】
2007514768.tif 000205
【０２４９】
上述のように、A群は、R2が4-クロロフェニルに固定されていてR1の素生だけが互いに異なる化合物からなる。A群は実施例化合物の一次元ライブラリーとみなすことができる。R1およびR2をどちらも変化させると、実施例化合物の二次元ライブラリーになるだろう。B群は、A群に表されるR1の異形の全てと、以下に列挙する一組のR2異形との、全ての順列からなる二次元ライブラリーである。B群において、R3は2-(トリフルオロメチル)ピリジン-5-イルメチルであり、R6は水素であり、R7は存在せず、nは二重結合である。B群の化合物を、当業者は、上述の方法によって製造することができる。B群の化合物は、本発明の範囲をさらに例示しようとするものであり、決して限定ではない。
【０２５０】
B群のR2異形：
【化２０４】
2007514768.tif 000206
【化２０５】
2007514768.tif 000207
【０２５１】
さらに、上記のとおり、B群は、A群に表されるR1の異形の全てと、上に列挙した一組のR2異形との、全ての順列からなる二次元ライブラリーである。R1およびR2およびR3を変化させると、実施例化合物の三次元ライブラリーになるだろう。C群は、A群に表されるR1の異形の全てと、B群に関して上に列挙したR2異形の全てと、以下に列挙する一組のR3異形との、全ての順列からなる三次元ライブラリーである。C群において、R6は水素であり、R7は存在せず、nは二重結合である。C群の化合物を、当業者は、上述の方法によって製造することができる。C群の化合物は、本発明の範囲をさらに例示しようとするものであり、決して限定ではない。
【０２５２】
C群のR3異形：
【化２０６】
2007514768.tif 000208
【化２０７】
2007514768.tif 000209
【０２５３】
C群の意味のさらなる例示として、C群に属する3つの代表的構造を以下に挙げて、それらがどのように上記C群の範囲に包含されるかを説明する。これらの代表的構造は例示であって、決して限定ではない。
【０２５４】
R1をA群の最初に挙げた要素から選択し、R2をB群の最初に挙げたR2異形となるように選択し、R3をC群の最初に挙げたR3異形となるように選択すると、以下の構造が得られる。
【化２０８】
2007514768.tif 000210
【０２５５】
R1をA群の最後に挙げた要素から選択し、R2をB群の最後に挙げたR2異形となるように選択し、R3をC群の最後に挙げたR3異形となるように選択すると、以下の構造が得られる。
【化２０９】
2007514768.tif 000211
【０２５６】
R1をA群の無作為に選択された要素から選択し、R2をB群の無作為に選択されたR2異形となるように選択し、R3をC群の無作為に選択されたR3異形となるように選択すると、以下の構造が得られる。
【化２１０】
2007514768.tif 000212
【０２５７】
当業者が上述の方法によって製造しうる限定ではないさらなる実施例化合物を以下に示す。
【化２１１】
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【０２５８】
生物学的評価
カンナビノイド受容体結合アッセイ
組換えヒトCB-1を過剰発現させるチャイニーズハムスター卵巣（CHO）細胞（CHO-CB-1細胞）から調製した膜で、放射性リガンド結合研究を行なった。結合研究の総アッセイ液量は100μlとした。5μgの膜を結合緩衝液（25mM HEPES、150mM NaCl、2.5mM CaCl2、1mM MgCl2、0.25％ BSA）で95μlの最終液量にした。希釈した膜を化合物またはDMSO溶剤と共にプレインキュベートした。最終2nMの3H-CP-55,940（120Ci/mmol）を添加することによって、結合反応を開始し、室温で2.5時間進行させた。Packardセルハーベスターを使って反応をGF/B 96穴プレート（0.3％ポリエチレンイミンを予浸したもの）に移すことにより、結合反応を停止した。フィルターを0.25×PBSで洗浄し、各ウェルに30μlのMicroScintを加え、Packard TopCountシンチレーションカウンターでシンチレーション計数することにより、結合した放射性ラベルを定量した。CB-2放射性リガンド結合アッセイは、CHO-CB-2細胞から得た膜を使用した点以外は同じように行なった。
【０２５９】
ある化合物がCB-1アンタゴニストであるとみなされるためには、その化合物が13000nM未満のCB-1受容体結合親和性Kiを持たなければならない。上述のアッセイで決定したところ、実施例1〜63のCB-1受容体結合Ki値は、0.01nM〜10000nMの範囲内にある。
【０２６０】
カンナビノイド受容体機能活性アッセイ
cAMP蓄積アッセイを使ってCHO-CB-1細胞において、試験化合物の機能的CB-1インバースアゴニスト活性を決定した。CHO-CB-1細胞を96穴プレート中でほぼコンフルエントに達するまで成長させた。機能アッセイの当日に、成長培地を吸引し、100μlのアッセイ緩衝液（PBS＋25mM HEPES/0.1mM 3-イソブチル-1-メチルキサンチン/0.1％ BSA）を加えた。化合物を100％DMSOから1：100希釈でアッセイ緩衝液に加え、10分間プレインキュベートしてから、5μMフォルスコリンを加えた。その混合物を室温に15分間置き、最後に0.1N HClを添加した。Amersham cAMP SPAキットを使って総細胞内cAMP濃度を定量した。
【０２６１】
有用性および組合せ
有用性
本発明の化合物はカンナビノイド受容体調整物質であり、例えばカンナビノイド受容体の選択的アゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニスト、アンタゴニストまたは部分アンタゴニストである化合物を包含する。したがって本発明の化合物は、Gタンパク質共役型カンナビノイド受容体活性に関連する疾患および障害の処置または予防に役立ちうる。好ましくは、本発明の化合物は、CB-1受容体のアンタゴニストまたはインバースアンタゴニストとしての活性を有し、CB-1受容体の活性に関連する疾患または障害の処置に使用することができる。
【０２６２】
したがって本発明の化合物は、例えば代謝障害および摂食障害ならびに代謝障害に関連する状態（例えば肥満、糖尿病、動脈硬化、高血圧、多嚢胞性卵巣疾患、心血管疾患、変形性関節症、皮膚障害、高血圧、インスリン抵抗性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、胆石症および睡眠障害、高脂血状態、神経性大食症および強迫摂食障害）または精神障害、例えば物質乱用、うつ病、不安、躁病および統合失調症などを含む（ただしそれらに限定されるわけではない）さまざまな状態および障害を処置するために、哺乳動物、好ましくはヒトに投与することができる。これらの化合物は、認知機能の改善（例えばアルツハイマー病を含む痴呆、短期記憶喪失および注意欠陥障害の処置）、神経変性障害（例えばパーキンソン病、脳卒中および頭蓋脳外傷）の改善ならびに低血圧（例えば出血性低血圧およびエンドトキシン誘発性低血圧）の改善にも使用することができるだろう。これらの化合物は、肺機能障害および人工呼吸器依存に関連する異化作用の処置、心機能障害（例えば弁膜症、心筋梗塞、心肥大またはうっ血性心不全に関連するもの）の処置、ならびに総合的肺機能、移植片拒絶、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、狼蒼、移植片対宿主病、T細胞性過敏性疾患、乾癬、喘息、橋本甲状腺炎、ギラン・バレー症候群、癌、接触皮膚炎、アレルギー性鼻炎、および虚血傷害または再灌流傷害の改善にも使用することができるだろう。
【０２６３】
欲求障害または動機づけ障害の処置に役立つ化合物は、糖類、糖質、アルコールまたは薬物を消費したいという欲求を調節し、より一般的には、快楽的価値を持つ成分の消費を調節する。本明細書および本願特許請求の範囲において、欲求障害とは、物質に関連する障害、特に物質の乱用および/または物質への依存に関連する障害、摂食行動の障害、特に、起源を問わず過剰体重を引き起こしやすいもの、例えば神経性大食症、糖類への強い欲求などを意味すると理解される。したがって本発明はさらに、II型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病）に関連する肥満を含む過食症および肥満の処置、より一般的には患者を過体重にする任意の疾患の処置を目的とする、CB-1受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニストの使用に関する。本明細書にいう肥満は、少なくとも26のボディマス指数（kg/m2）によって規定される。これは、例えば過食および過食症、多嚢胞性卵巣疾患、頭蓋咽頭腫、プラダー・ウィリー症候群、フレーリッヒ症候群、II型糖尿病、成長ホルモン欠乏症、ターナー症候群、および代謝活性の低下またはエネルギー消費の低下を特徴とする他の病理学的状態を含めて、遺伝性であれ環境性であれ、どんな原因に起因してもよい。本明細書に記載する有用性に関連して用いられる用語「処置する」または「処置」は、疾患または障害の予防、部分的軽減、または治療を包含する。さらに、肥満の処置により、肥満の医学的コバリアント（covariant）、例えば動脈硬化、II型糖尿病、多嚢胞性卵巣疾患、心血管疾患、変形性関節症、皮膚障害、高血圧、インスリン抵抗性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、胆石症および睡眠障害などの進行も予防されることが期待される。
【０２６４】
本発明における化合物は、生理的依存を伴わない物質乱用または物質依存を含む物質乱用障害の処置にも役立ちうる。乱用物質にはアルコール、アンフェタミン類（またはアンフェタミン様物質）、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚薬、吸入薬、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン（またはフェンシクリジン様化合物）、鎮静催眠薬またはベンゾジアゼピン類、および他の（または未知の）物質ならびに前記物質の組合せが包含される。用語「物質乱用障害」は、薬物またはアルコール離脱症候群、および離脱中に発症する物質誘発性の不安または気分障害も包含する。
【０２６５】
本発明における化合物は記憶障害および認知障害の処置にも役立ちうる。記憶障害状態は、新しい情報を学習する能力の減退および/または過去に学習した情報を想起できないことによって顕在化する。記憶障害は痴呆の初期症状であり、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、HIV、心血管疾患、および頭部外傷、ならびに加齢関連認知低下などの疾患に関連する症状である場合もある。痴呆は、記憶喪失と、記憶とは異なる他の知的障害とを含む疾患である。カンナビノイド受容体調整物質は、注意欠陥障害などの注意欠陥に関係する認知障害の処置にも役立ちうる。
【０２６６】
本発明における化合物は、脳ドーパミン作動系の機能障害に関連する疾患の処置、例えばパーキンソン病および物質乱用障害などの処置にも役立ちうる。パーキンソン病は、動作緩慢および振戦を特徴とする神経変性運動障害である。
【０２６７】
カンナビノイド受容体の調整物質として、本発明の化合物はさらに、呼吸器疾患および呼吸器障害の処置および予防にも役立つ。カンナビノイド受容体調整物質が役立つ呼吸器疾患には、例えば慢性肺閉塞性障害、肺気腫、喘息、および気管支炎などがあるが、これらに限定されるわけではない。また、カンナビノイド受容体調整物質は、アレルギー剤、炎症性サイトカインまたは煙などといった成分による肺上皮細胞の活性化を遮断し、その結果としてムチン、サイトカイン、およびケモカインの放出を制限するか、肺上皮細胞活性化を選択的に阻害する。
【０２６８】
さらにまた、本発明において使用される化合物は、細胞（特に白血球、肺上皮細胞、またはその両方）内の阻害経路を刺激することができ、それゆえに、そのような疾患の処置に有用である。「白血球活性化」は、本明細書においては、細胞増殖、サイトカイン産生、接着タンパク質発現、および炎症媒介物質の産生のいずれかまたは全てと定義される。「上皮細胞活性化」は、本明細書においては、接着タンパク質発現、およびムチン、サイトカイン、ケモカインのいずれかまたは全ての産生と定義される。
【０２６９】
白血球活性化関連障害の処置を目的とする本発明化合物の使用は、例えば以下に挙げるような一連の障害の処置によって例示されるが、それらに限定されるわけではない：移植片（例えば臓器移植片、急性移植片、異目移植片もしくは異種移植片または同種移植片（熱傷処置に用いられるものなど））拒絶；虚血傷害または再灌流傷害からの保護、例えば臓器移植、心筋梗塞、卒中または他の原因時に起こる虚血傷害または再灌流傷害からの保護；移植寛容誘導；関節炎（例えば慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎または変形性関節症）；多発性硬化症；呼吸器および肺疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患（COPD）、肺気腫、気管支炎、および急性呼吸窮迫症候群（ARDS）を含むが、これらに限定されるわけではない；潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む炎症性腸疾患；狼蒼（全身性エリテマトーデス）；移植片対宿主病；接触過敏症、遅延型過敏症、およびグルテン過敏性腸症（セリアック病）を含む、T細胞性過敏性疾患；乾癬；接触皮膚炎（ツタウルシによるものを含む）；橋本甲状腺炎；シェーグレン症候群；グレーヴス病などの自己免疫性甲状腺機能亢進症；アジソン病（副腎の自己免疫疾患）；自己免疫性多腺性疾患（自己免疫性多腺性症候群とも呼ばれる）；自己免疫性脱毛症；悪性貧血；白斑；自己免疫性下垂体機能低下症；ギラン・バレー症候群；他の自己免疫疾患；糸球体腎炎；血清病；じんま疹；呼吸器アレルギー（喘息、枯草熱、アレルギー性鼻炎）または皮膚アレルギーなどのアレルギー疾患；強皮症；菌状息肉腫；急性炎症性および呼吸器応答（例えば急性呼吸窮迫症候群および虚血/再灌流傷害）；皮膚筋炎；円形脱毛症；慢性光線性皮膚炎；湿疹；ベーチェット病；手掌足底膿疱症；壊疽性膿皮症；セザリー症候群；アトピー性皮膚炎；全身性硬化症；およびモルヘア。本明細書において使用される用語「白血球活性化関連」疾患または「白血球活性化媒介」疾患は、上述した疾患または障害のそれぞれを包含する。具体的な一実施形態では、本発明の化合物が、上述の典型的障害の処置に、その病因とは関係なく役立つ。単球、マクロファージ、T細胞などに向けられる本化合物の組み合わされた活性は、上述した障害のいずれの処置にも役立ちうる。
【０２７０】
カンナビノイド受容体は、単球およびマクロファージのFcガンマ受容体応答の調節に重要である。本発明の化合物は、ヒト単球/マクロファージにおけるはFcガンマ依存性のTNF産生を阻害する。Fcガンマ受容体依存性の単球およびマクロファージ応答を阻害する能力は、本化合物にさらなる抗炎症活性をもたらす。この活性は、例えば関節炎または炎症性腸疾患などの炎症性疾患の処置などに、とりわけ貴重である。特に本化合物は、自己免疫性糸球体腎炎の処置、および腎臓損傷につながるFcガンマ受容体応答の引き金を引く腎臓における免疫複合体の沈着によって誘発される他の糸球体腎炎例の処置に役立つ。
【０２７１】
カンナビノイド受容体は肺上皮細胞に発現される。これらの細胞は肺におけるムチンおよび炎症性サイトカイン/ケモカインの分泌を担っており、したがって呼吸器疾患の発生および進行に複雑に関与している。カンナビノイド受容体調整物質は、ムチンおよびサイトカインの自発的産生および誘導産生をどちらも調節する。したがってそのような化合物は、COPD、ARDS、および気管支炎を含む呼吸器疾患および肺疾患の処置に役立つ。
【０２７２】
さらに、カンナビノイド受容体は腸上皮細胞にも発現されてサイトカインおよびムチン産生を調節することができ、腸に関係する炎症性疾患の処置に臨床上役立ちうる。カンナビノイド受容体は白血球のサブセットであるリンパ球細胞にも発現される。したがってカンナビノイド受容体調整物質は、B細胞およびT細胞の活性化、増殖および分化を阻害するだろう。したがってそのような化合物は、抗体または細胞性応答を伴う自己免疫疾患の処置、例えば多発性硬化症および狼蒼などの処置に役立つだろう。
【０２７３】
また、カンナビノイド受容体は、Fcイプシロン受容体およびケモカインが誘発する肥満細胞および好塩基球の脱顆粒も調節する。これらは喘息、アレルギー性鼻炎、および他のアレルギー疾患に重要な役割を果たす。Fcイプシロン受容体はIgE-抗原複合体によって刺激される。本発明の化合物は、好塩基球細胞株RBLを含むFcイプシロン誘発性脱顆粒応答を阻害する。Fcイプシロン受容体依存性の肥満細胞応答および好塩基球応答を阻害する能力は、本化合物に、さらなる抗炎症活性および抗アレルギー活性をもたらす。特に本化合物は、喘息、アレルギー性鼻炎、および他のアレルギー疾患例の処置に役立つ。
【０２７４】
組合せ
本発明はその範囲に、活性成分として治療有効量の少なくとも一つの式Iの化合物を単独で、または薬学的担体もしくは希釈剤と組み合わせて含む、薬学的組成物を包含する。随意に、本発明の化合物は単独で使用するか、上述した障害の処置に役立つ他の適切な治療剤、例えば抗肥満剤、抗糖尿病剤、食欲抑制剤、コレステロール/脂質降下剤、HDL上昇剤、認知増強剤、神経変性の処置に用いられる薬剤、呼吸器病の処置に用いられる薬剤、腸障害の処置に用いられる薬剤、抗炎症剤、抗不安剤、抗うつ薬、抗高血圧剤、強心配糖体、および抗腫瘍剤などと組み合わせて使用することができる。
【０２７５】
そのような他の治療剤は、本発明においては、カンナビノイド受容体調整物質の投与に先だって、カンナビノイド受容体調整物質の投与と同時に、またはカンナビノイド受容体調整物質の投与後に投与することができる。
【０２７６】
本発明の化合物と組み合わせて使用される適切な抗肥満剤の例には、メラノコルチン受容体（MC4R）アゴニスト、メラニン凝集ホルモン受容体（MCHR）アンタゴニスト、成長ホルモン分泌促進物質受容体（GHSR）アンタゴニスト、ガラニン受容体調整物質、オレキシンアンタゴニスト、CCKアゴニスト、GLP-1アゴニスト、および他のプレプログルカゴン由来ペプチド；NPY1またはNPY5アンタゴニスト、NPY2およびNPY4調整物質、副腎皮質刺激ホルモン放出因子アゴニスト、ヒスタミン受容体3（H3）調整物質、aP2阻害剤、PPARガンマ調整物質、PPARデルタ調整物質、アセチル-CoAカルボキシラーゼ（ACC）阻害剤、11-β-HSD-1阻害剤、アジノペクチン（adinopectin）受容体調整物質、ベータ3アドレナリン作動性アゴニスト、例えばAJ9677（武田/大日本）、L750355（Merck）、もしくはCP331648（Pfizer）または米国特許第5,541,204号、第5,770,615号、第5,491,134号、第5,776,983号および第5,488,064号開示されている他の公知ベータ3アゴニスト、甲状腺受容体ベータ調整物質、例えばWO 97/21993（U. Cal SF）、WO 99/00353（KaroBio）およびGB98/284425（KaroBio）に開示されている甲状腺受容体リガンド、リパーゼ阻害剤、例えばオルリスタットもしくはATL-962（Alizyme）、セロトニン受容体アゴニスト（例えばBVT-933（Biovitrum））、モノアミン再取り込み阻害剤またはモノアミン放出剤、例えばフェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フルボキサミン、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、クロルフェンテルミン、クロホレクス、クロルテルミン、ピシロレクス、シブトラミン、デキサンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミンもしくはマジンドール、食欲減退剤、例えばトピラメート（Johnson & Johnson）、CNTF（毛様体神経栄養因子）/アキソカイン（Axokine（登録商標）)（Regeneron）、BDNF（脳由来神経栄養因子）、レプチンおよびレプチン受容体調整物質、またはカンナビノイド-1受容体アンタゴニスト、例えばSR-141716（Sanofi）またはSLV-319（Solvay）などがある。
【０２７７】
本発明の化合物と組み合わせて使用される適切な抗糖尿病剤の例には、インスリン分泌促進物質またはインスリン抵抗性改善薬、例えばビグアニド、スルホニル尿素、グルコシダーゼ阻害剤、アルドースレダクターゼ阻害剤、PPARγアゴニスト、例えばチアゾリジンジオン類、PPARαアゴニスト（フィブリン酸誘導体など）、PPARδアンタゴニストまたはアゴニスト、PPARα/γ二重アゴニスト、11-β-HSD-1阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼIV（DP4）阻害剤、SGLT2阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、および/またはメグリチニド類、ならびにインスリン、および/またはグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）、GLP-1アゴニスト、および/またはPTP-1B阻害剤（タンパク質チロシンホスファターゼ-1B阻害剤）などがある。
【０２７８】
抗糖尿病剤は経口抗高血糖剤、好ましくはビグアニド、例えばメトホルミンもしくはフェンホルミンまたはそれらの塩、好ましくはメトホルミンHClであってもよい。抗糖尿病剤がビグアニドである場合、本発明の化合物は、ビグアニドに対して約0.001：1〜約10：1、好ましくは約0.01：1〜約5：1の範囲の重量比で使用されるだろう。
【０２７９】
抗糖尿病剤は、好ましくは、スルホニル尿素、例えばグリブリド（グリベンクラミドとも呼ばれる）、グリメピリド（米国特許第4,379,785号に開示されている）、グリピジド、グリクラジドまたはクロルプロパミド、他の公知スルホニル尿素、またはベータ細胞のATP依存性チャネルに作用する他の抗高血糖剤であってもよく、グリブリドおよびグリピジドは好ましく、これらは同じ経口剤形または別個の経口剤形で投与することができる。経口抗糖尿病剤はグルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース（米国特許第 4,904,769号に開示されている）またはミグリトール（米国特許第4,639,436号に開示されている）であってもよく、これらは同じ経口剤形または別個の経口剤形で投与することができる。
【０２８０】
本発明の化合物は、PPARγアゴニスト、例えばチアゾリジンジオン経口抗糖尿病剤または他のインスリン抵抗性改善薬（NIDDM患者においてインスリン抵抗性改善作用を持つもの）、例えばロジグリタゾン（SKB）、ピオグリタゾン（武田）、三菱のMCC-555（米国特許第5,594,0l6号に開示されている）、Glaxo-WelcomeのGL-262570、エングリタゾン（CP-68722，Pfizer）またはダルグリタゾン（CP-86325，Pfizer）、イサグリタゾン（isaglitazone）（MIT/J&J）、JTT-501（JPNT/P&U）、L-895645（Merck）、R-119702（三共/WL）、NN-2344（Dr.Reddy/NN）、またはYM-440（山之内）、好ましくはロジグリタゾンおよびピオグリタゾンなどと、組み合わせて使用することができる。
【０２８１】
本発明の化合物は、PPARα/γ二重アゴニスト、例えばMK-767/KRP-297（Merck/キョーリン；K.Yajimaら, Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 284:E966-E971 (2003)に記載されているもの）、AZ-242（テサグリタザル；Astra-Zeneca；B.Ljungら, J. Lipid Res., 43, 1855-1863 (2002)に記載されているもの）、ムラグリタザル、または米国特許第6,414,002号に記載の化合物などと共に使用することができる。
【０２８２】
本発明の化合物は抗脂質血症剤または動脈硬化の処置に用いられる薬剤と組み合わせて使用することができる。脂質低下剤の一例としてHMG CoAレダクターゼ阻害剤が挙げられ、これには特許第3,983,140号に開示されているメバスタチンおよび関連化合物、米国特許第4,231,938号に開示されているロバスタチン（メビノリン）および関連化合物、米国特許第4,346,227号に開示されているプラバスタチンおよび関連化合物、米国特許第4,448,784号および第4,450,171号に開示されているシンバスタチンおよび関連化合物などが含まれるが、これらに限定されるわけではない。本発明において使用することができる他のHMG CoAレダクターゼ阻害剤には、例えば米国特許第5,354,772号に開示されているフルバスタチン、米国特許第5,006,530号および第5,177,080号に開示されているセリバスタチン、米国特許第4,681,893号、第5,273,995号、第5,385,929号および第5,686,104号に開示されているアトルバスタチン、米国特許第5,011,930号に開示されているピタバスタチン（日産/三共のニスバスタチン（NK-104）またはイタバスタチン）、米国特許第5,260,440号に開示されている塩野義-Astra/Zenecaのロスバスタチン（ビサスタチン（visastatin）（ZD-4522））、および米国特許第5,753,675号に開示されている関連スタチン化合物、米国特許第4,613,610号に開示されているメバロノラクトン誘導体のピラゾール類似体、PCT出願WO 86/03488に開示されているメバロノラクトン誘導体のインデン類似体、米国特許第4,647,576号に開示されている6-[2-(置換ピロール-1-イル)-アルキル)ピラン-2-オン類およびその誘導体、SearleのSC-45355（3-置換ペンタン二酸誘導体）、ジクロロアセテート、PCT出願WO 86/07054に開示されているメバロノラクトンのイミダゾール類似体、フランス特許第2,596,393号に開示されている3-カルボキシ-2-ヒドロキシ-プロパン-ホスホン酸誘導体、欧州特許出願第0221025号に開示されている2,3-二置換ピロール、フランおよびチオフェン誘導体、米国特許第4,686,237号に開示されているメバロノラクトンのナフチル類似体、オクタヒドロナフタレン類、例えば米国特許第4,499,289号に開示されているもの、欧州特許出願第0,142,146号A2に開示されているメビノリン（ロバスタチン）のケト類似体、ならびに米国特許第5,506,219号および第5,691,322号に開示されているキノリンおよびピリジン誘導体などがあるが、これらに限定されるわけではない。また、本発明での使用に適したHMG CoAレダクターゼの阻害に役立つホスフィン酸化合物は、GB 2205837に開示されている。
【０２８３】
本発明での使用に適したスクアレンシンテターゼ阻害剤には、例えば米国特許第5,712,396号に開示されているα-ホスホノ-スルホネート、Billerら, J. Med. Chem., 31, 1869-1871 (1998)に開示されているもの、例えばイソプレノイド(ホスフィニル-メチル)ホスホネート、ならびに例えば米国特許第4,871,721号および第4,924,024号ならびにBiller,S.A., Neuenschwander,K., Ponpipom,M.M.およびPoulter,C.D., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996)に開示されているような他の公知スクアレンシンテターゼ阻害剤などがあるが、これらに限定されるわけではない。
【０２８４】
また、本発明での使用に適した他のスクアレンシンテターゼ阻害剤には、P.Ortiz de Montellanoら, J. Med. Chem., 20, 243-249 (1977)に開示されているテルペノイドピロホスフェート、CoreyおよびVolante, J. Am. Chem. Soc., 98, 1291-1293 (1976)に開示されているファルネシルジホスフェート類似体Aおよびプレスクアレンピロホスフェート（PSQ-PP）類似体、McClard,R.W.ら, J. Am. Chem. Soc., 109, 5544 (1987)に報告されているホスフィニルホスホネート、ならびにCapson,T.L.博士論文（1987年6月，ユタ大学医化学部）の目次、16頁、17頁、40〜43頁、48〜51頁、要約に報告されているシクロプロパン類などがある。
【０２８５】
本発明での使用に適した他の脂質低下剤には、フィブリン酸誘導体、例えばフェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラートなど、プロブコール、および米国特許第3,674,836号に開示されている関連化合物（プロブコールおよびゲムフィブロジルは好ましい）、胆汁酸吸着剤、例えばコレスチラミン、コレスチポールおよびDEAE-セファデックス（セコレックス（SECHOLEX），ポリセキシド（POLICEXIDE））およびコレスタゲル（cholestagel）（三共/Geltex）、ならびにリポスタビル（Rhone-Poulenc）、エーザイE-5050（N置換エタノールアミン誘導体）、イマニキシル（HOE-402）、テトラヒドロリプスタチン（THL）、イスチグマスタニルホスホリルコリン（istigmastanylphos-phorylcholine）（SPC，Roche）、アミノシクロデキストリン（田辺製薬）、味の素AJ-814（アズレン誘導体）、メリナミド（住友）、Sandoz 58-035、American Cyanamid CL-277,082およびCL-283,546（二置換尿素誘導体）、ニコチン酸（ナイアシン）、アシピモックス、アシフラン、ネオマイシン、p-アミノサリチル酸、アスピリン、ポリ(ジアリルメチルアミン)誘導体、例えば米国特許第4,759,923号に開示されているもの、4級アミンポリ(ジアリルジメチルアンモニウムクロリド)、およびイオネン、例えば米国特許第4,027,009号に開示されているもの、ならびに他の公知の血清コレステロール降下剤などがあるが、これらに限定されるわけではない。
【０２８６】
他の脂質低下剤として、ACAT阻害剤（これは抗アテローム性動脈硬化活性も持つ）、例えばDrugs of the Future, 24, 9-15 (1999)（アバシミベ（Avasimibe））；「The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters（ACAT阻害剤Cl-1011はハムスターにおける大動脈線状脂肪沈着領域の予防および退縮に有効である）」Nicolosiら, Atherosclerosis (Shannon, Irel)，137(1)，77-85 (1998)；「The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoporotein（FCE27677の薬理学的プロファイル：ApoB100含有リポタンパク質の肝分泌の選択的抑制によって媒介される強力な脂質低下活性を持つ新規ACAT阻害剤リポタンパク質）」Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev., 16(1), 16-30 (1998)；「RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor（RP73163：生物学的に利用可能なアルキルスルフィニル-ジフェニルイミダゾールACAT阻害剤）」Smith,C.ら, Bioorg. Med. Chem. Lett, 6(1), 47-50 (1996)；「ACAT inhibitor: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals（ACAT阻害剤：実験動物における脂質低下活性および抗アテローム性動脈硬化活性の生理学的機序）」Krauseら編：Ruffolo, Robert R., Jr.；Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways, 173-98 (1995)，発行社：CRC（フロリダ州ボカラトン）；「ACAT inhibitor: potential anti-atherosclerotic agents（ACAT阻害剤：潜在的抗アテローム性動脈硬化剤）」Sliskovicら, Curr. Med. Chem., 1(3), 204-25 (1994)；「Inhibitor of acyl-CoA:cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(1-phenylcyclopentyl)-methy]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity（コレステロール低下剤としてのアシル-CoA:コレステロールO-アシルトランスフェラーゼ（ACAT）の阻害剤.6．脂質調節活性を持つ初の水溶性ACAT阻害剤．アシル-CoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ACAT）の阻害剤.7．強化されたコレステロール低下活性を持つ一連の置換N-フェニル-N'-[(1-フェニルシクロペンチル)-メチル]尿素類の開発）」Stoutら, Chemtracts: Org. Chem., 8(6)，359-62 (1995)に開示されているもの、またはTS-962（大正製薬）、ならびにF-1394、CS-505、F-12511、HL-004、K-10085およびYIC-C8-434を挙げることができる。
【０２８７】
脂質低下剤は、LDL受容体活性の上方調節剤、例えばMD-700（大正製薬）およびLY295427（Eli Lilly）であってもよい。脂質低下剤はコレステロール吸収阻害剤、好ましくはSchering-PloughのSCH48461（エゼチミベ）、ならびにAtherosclerosis 115, 45-63 (1995)およびJ. Med. Chem. 41, 973 (1998)に開示されているものであってもよい。
【０２８８】
他の脂質剤または脂質調整剤として、コレステリル転送タンパク質阻害剤（CETP）、例えばPfizerのCP-529,414、ならびにWO/0038722、EP 818448（Bayer）、EP 992496に開示されているもの、PharmaciaのSC-744およびSC-795、ならびにCETi-1およびJTT-705を挙げることができる。
【０２８９】
脂質低下剤は、回腸Na+/胆汁酸共輸送体阻害剤、例えばDrugs of the Future, 24, 425-430 (1999)に開示されているものであってもよい。本発明の組合せに使用することができるATPクエン酸リアーゼ阻害剤には、例えば米国特許第5,447,954号に開示されているものを含めることができる。
【０２９０】
他の脂質剤には、WO 00/30665に開示されているようなフィトエストロゲン化合物、例えば単離された大豆タンパク質、大豆タンパク質濃縮物または大豆粉、ならびにゲニステイン、ダイゼイン、グリシテインもしくはエクオールなどのイソフラボン、またはWO 2000/015201に開示されているフィトステロール、フィトスタノールもしくはトコトリエノール；ベータラクタムコレステロール吸収阻害剤、例えばEP 675714に開示されているもの；HDL上方調節剤、例えばLXRアゴニスト、PPARαアゴニストおよび/またはFXRアゴニスト；LDL異化促進剤、例えばEP 1022272に開示されているもの；ナトリウム-プロトン交換阻害剤、例えばDE 19622222に開示されているもの；LDL受容体誘導物質またはステロイド配糖体、例えば米国米国特許第5,698,527号およびGB 2304106に開示されているもの；酸化防止剤、例えばWO 94/15592に開示されているベータ-カロテン、アスコルビン酸、α-トコフェロールまたはレチノール、ならびにビタミンCおよび抗ホモシステイン（antihomocysteine）剤、例えば葉酸、フォレート、ビタミンB6、ビタミンB12およびビタミンEなど；WO 97/35576に開示されているイソニアジド；WO 97/48701に開示されているコレステロール吸収阻害剤、HMG-CoAシンターゼ阻害剤、またはラノステロールデメチラーゼ阻害剤；異脂肪血症を処置するためのPPARδアゴニスト；またはWO 2000/050574に開示されているステロール調節要素結合タンパク質-I（SREBP-1）、例えばセラミドなどのスフィンゴ脂質、または中性スフィンゴミエリナーゼ（N-SMase）もしくはその断片も含まれる。好ましい脂質低下剤は、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチンおよびロスバスタチン、ならびにナイアシンおよび/またはコレスタゲルである。
【０２９１】
本発明の化合物は抗高血圧剤と組み合わせて使用することができる。本発明の化合物と組み合わせて使用される適切な高血圧剤の例には、ベータアドレナリン遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬（L型および/またはT型；例えばジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピンおよびミベフラジル）、利尿剤（例えばクロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸、チクリナフェン、クロルタリドン、フロセミド、ムゾリミン、ブメタニド、トリアムテレン、アミロライド、スピロノラクトン）、レニン阻害剤、ACE阻害剤（例えばカプトプリル、ゾフェノプリル、フォシノプリル、エナラプリル、セラナプリル、シラザプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）、AT-1受容体アンタゴニスト（例えばロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン）、ET受容体アンタゴニスト（例えばシタクスセンタン、アトラセンタンならびに米国特許第5,612,359号および第6,043,265号に開示されている化合物）、二重ET/AIIアンタゴニスト（例えばWO 00/01389に開示されている化合物）、中性エンドペプチダーゼ（NEP）阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤（二重NEP-ACE阻害剤）（例えばオマパトリラートおよびゲモパトリラート）、ならびにニトレートなどがある。
【０２９２】
カンナビノイド受容体調整物質は、肥満に関連する他の疾患、例えば睡眠障害などの処置にも役立つだろう。したがって、本発明で記述される化合物は、睡眠障害を処置するための治療薬と組み合わせて使用することができるだろう。本発明の化合物と組み合わせて使用される睡眠障害の処置に適した治療薬の例には、メラトニン類似体、メラトニン受容体アンタゴニスト、ML1Bアゴニスト、GABA受容体調整物質；NMDA受容体調整物質、ヒスタミン-3（H3）受容体調整物質、ドーパミンアゴニストおよびオレキシン受容体調整物質などがある。
【０２９３】
カンナビノイド受容体調整物質は物質乱用または嗜癖障害を軽減または改善しうる。したがって、カンナビノイド受容体調整物質と、嗜癖障害の処置に用いられる薬剤との組合せは、現行の嗜癖障害治療薬の必要投与量を低下させるか、その効力を改善しうる。物質乱用または嗜癖障害の処置に用いられる薬剤の例は、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）、メタドン、ブプレノルフィン、ニコチンおよびブプロピオンである。
【０２９４】
カンナビノイド受容体調整物質は不安またはうつ病を軽減しうる。したがって本願に記載する化合物は抗不安剤または抗うつ薬と組み合わせて使用することができる。本発明の化合物と組み合わせて使用される適切な抗不安剤の例には、ベンゾジアゼピン類（例えばジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ハラゼパムおよびプラゼパム）、5HT1A受容体アゴニスト（例えばブスピロン、フレシノキサン、ゲピロンおよびイプサピロン）、ならびに副腎皮質刺激ホルモン放出因子（CRF）アンタゴニストなどがある。
【０２９５】
本発明の化合物と組み合わせて使用される適切な抗うつ薬群の例には、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（3級および2級アミン三環系化合物）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）（フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリン）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（MAOI）（イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン、セレギリン）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤（RIMA）（モクロベミド）、セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（SNRI）（ベンラファキシン）、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（CRF）受容体アンタゴニスト、アルファ-アドレナリン受容体アンタゴニスト、および非定型抗うつ薬（ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびビロキサジン）などがある。
【０２９６】
通常の抗精神病薬とCB-1受容体アンタゴニストとの組合せも、精神病または躁病の処置における症状軽減を強化することができるだろう。さらに、そのような組合せは、迅速な症状軽減を可能にして、抗精神病剤による長期処置の必要性を低下させることができるだろう。そのような組合せは、有効抗精神病薬必要投与量を低下させて、長期抗精神病薬処置に特有の運動機能障害が発症する可能性を低下させることもできるだろう。
【０２９７】
本発明の化合物と組み合わせて使用される適切な抗精神病剤の例には、フェノチアジン誘導体（クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジンおよびトリフルオペラジン）、チオキサンチン（クロルプロチキセン、チオチキセン）、複素環式ジベンゾアゼピン（クロザピン、オランザピンおよびアリピプラゾール）、ブチロフェノン（ハロペリドール）、ジフェニルブチルピペリジン（ピモジド）およびインドロン（indolone）（モリンドロン（molindolone））類の抗精神病剤がある。本発明における化合物と組み合わされて潜在的な治療価値を持つ他の抗精神病剤には、ロクサピン、スルピリドおよびリスペリドンなどがある。
【０２９８】
本発明における化合物と通常の抗精神病薬との組合せは、躁障害に関して上述したように、統合失調障害の処置についても、治療作用を強化することができるだろう。本明細書にいう統合失調障害は、妄想型統合失調症、解体型統合失調症、緊張型統合失調症、未分化型統合失調症、残遺統合失調症、統合失調様障害、分裂情動障害、妄想性障害、短期精神病性障害および詳細不明の精神病性障害を包含する。本発明における化合物との組合せに適した抗精神病薬の例には、上述の抗精神病薬、ならびにドーパミン受容体アンタゴニスト、ムスカリン受容体アゴニスト、5HT2A受容体アンタゴニストおよび5HT2A/ドーパミン受容体アンタゴニストまたは部分アゴニスト（例えばオランザピン、アリピプラゾール、リスペリドン、ジプラシドン）などがある。
【０２９９】
本発明で記述される化合物は、認知増強剤、例えばアセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えばタクリン）、ムスカリン受容体-1アゴニスト（例えばミラメリン）、ニコチンアゴニスト、グルタミン酸受容体（AMPAおよびNMDA）調整物質、および向知性剤（例えばピラセタム、レベチラセタム）などの作用を強化するために使用することができるだろう。本発明の化合物と組み合わせて用いられるアルツハイマー病および認知障害の処置に適した治療薬の例には、ドネペジル、タクリン、レバスチグレイン（revastigraine）、5HT6、ガンマセクレターゼ阻害剤、ベータセクレターゼ阻害剤、SKチャネル遮断薬、マキシK遮断薬、およびKCNQ遮断薬などがある。
【０３００】
本発明で記述される化合物は、パーキンソン病の処置に用いられる薬剤の作用を強化するために使用することができるだろう。パーキンソン病の処置に用いられる薬剤の例には、レボドパ（COMT阻害剤の併用ありまたはCOMT阻害剤の併用なし）、抗グルタミン酸薬（アマンタジン、リルゾール）、アルファ-2アドレナリンアンタゴニスト、例えばイダゾキサン、オピエートアンタゴニスト、例えばナルトレキソン、他のドーパミンアゴニストまたはドーパミン輸送体調整物質、例えばロピニロール、もしくはプラミペキソールまたは神経栄養因子、例えばグリア由来神経栄養因子（GDNF）などがある。
【０３０１】
本発明で記述される化合物は、適切な抗炎症剤と組み合わせて使用することができるだろう。本発明の化合物と組み合わせて使用される適切な抗炎症剤の例には、プレドニゾン、デキサメタゾン、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（すなわち、NSAID、アスピリン、インドメタシン、イブプロフェン、ピロキシカム、ナプロキセン（Naproxen（登録商標））、セレブレクス（Celebrex（登録商標））、バイオックス（Vioxx（登録商標））などのCOX-1および/またはCOX-2阻害剤）、CTLA4-Igアゴニスト/アンタゴニスト、CD40リガンドアンタゴニスト、IMPDH阻害剤、例えばミコフェノレート（セルセプト（CellCept（登録商標）））、インテグリンアンタゴニスト、アルファ-4ベータ-7インテグリンアンタゴニスト、細胞接着阻害剤、インターフェロンガンマアンタゴニスト、ICAM-1、腫瘍壊死因子（TNF）アンタゴニスト（例えばインフリキシマブ、OR1384、テニダップなどのTNF-アルファ阻害剤、抗TNF抗体または可溶性TNF受容体、例えばエタネルセプト（エンブレル（Enbrel（登録商標）））、ラパマイシン（シロリムスまたはラパミューン）およびレフルノミド（アラバ）を含む）、プロスタグランジン合成阻害剤、ブデソニド、クロファジミン、CNI-1493、CD4アンタゴニスト（例えばプリリキシマブ）、p38マイトジェン活性化プロテインキナーゼ阻害剤、プロテインチロシンキナーゼ（PTK）阻害剤、IKK阻害剤、および過敏性腸症候群を処置するための治療薬（例えばゼルノーム（Zelnorm（登録商標））およびマキシK（Maxi-K（登録商標））開口薬、例えば米国特許第6,184,231号B1に開示されているもの）などがある。
【０３０２】
カンナビノイド受容体調整物質と組み合わせて使用することができる他のそのような治療剤の典型例には、以下に挙げるものなどがある：シクロスポリン類（例えばシクロスポリンA）、抗IL-2受容体（Anti-Tac）、抗CD45RB、抗CD2、抗CD3（OKT-3）、抗CD4、抗CD80、抗CD86、モノクローナル抗体OKT3、CD40とgp39の間の相互作用を遮断する薬剤、例えばCD40および/またはgp39（すなわちCD154）に特異的な抗体、CD40およびgp39から構築される融合タンパク質（CD40IgおよびCD8gp39）、NF-カッパB機能の阻害剤（核移行阻害剤など）、例えばデオキシスパガリン（DSG）、金化合物、抗増殖剤、例えばメトトレキサート、FK506（タクロリムス、プログラフ）、ミコフェノール酸モフェチル、細胞毒、例えばアザチオプリンおよびシクロホスファミド、抗サイトカイン、例えば抗IL-4またはIL-4受容体融合タンパク質、およびPDE4阻害剤、例えばアリフロ（Ariflo）、ならびに以下の米国特許出願（これらは参照によりその全文が本明細書に組み入れられる）に開示されているPTK阻害剤：第09/097,338号（1998年1月15日出願）；第09/094,797号（1998年1月15日出願）；第09/173,413号（1998年10月15日出願）；および第09/262,525号（1999年3月4日出願）。参照により本明細書に組み入れられる以下の文書およびそこに挙げられている参考文献も参照されたい：Hollenbaugh,D.ら「Cleavable CD40Ig Fusion Proteins and the Binding to Sgp39（切断可能なCD40Iｇ融合タンパク質およびsgp39への結合）」J. Immunol. Methods (Netherlands)，188(1)，pp.1-7 (Dec.15, 1995)；Hollenbaugh,D.ら「The Human T Cell Antigen Gp39, A Member of the TNF Gene Family, Is a Ligand for the CD40 Receptor: Expression of a Soluble Form of Gp39 with B Cell Co-Stimulatory Activity（TNF遺伝子ファミリーの一員であるヒトT細胞抗原gp39はCD40受容体のリガンドである：B細胞共刺激活性を持つ可溶型gp39の発現）」EMBO J (England)，11(12)，pp.4313-4321 (December 1992)；およびMoreland,L.W.ら「Treatment of Rheumatoid Arthritis with a Recombinant Human Tumor Necrosis Factor Receptor (P75)-Fc Fusion Protein（組換えヒト腫瘍壊死因子受容体（P75）-Fc融合タンパク質による慢性関節リウマチの処置）」New England J. of Medicine, 337(3)，pp.141-147 (1997)。
【０３０３】
本発明の化合物と組み合わせて使用する場合、上記他の治療剤は、例えばPhysicians' Desk Reference（PDR）に表示されている量で、または当業者が他の方法で決定した量で、使用することができる。
【０３０４】
本発明の式（I）の化合物は、上述の病気にかかることが知られているさまざまな哺乳動物種、例えばヒトに、1グラムまでの有効量で、好ましくは200mgまで、より好ましくは100mgまでの有効量で、1日量を1回、2回または4回に分割して、経口投与または非経口（例えば皮下または静脈内）投与することができ、鼻腔適用、直腸投与または舌下投与することもできる。
【０３０５】
式（I）の化合物は、本明細書に記載する任意の用途で任意の適切な手段によって、例えば経口的に、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤または散剤など形態で；舌下に；口腔粘膜に；非経口的に、例えば皮下、静脈内、筋肉内もしくは胸骨内注射もしくは注入技術によって（例えば滅菌注射可能水性もしくは非水性溶液もしくは懸濁液として）；鼻腔に（鼻膜への投与を含む）、例えば吸入スプレーによって；局所に、例えばクリーム剤もしくは軟膏の形態で；または直腸に、例えば坐剤の形態で；無毒性の薬学的に許容できるビヒクルまたは希釈剤を含有する投与単位製剤として投与することができる。本化合物は、例えば、即時放出または持続放出に適した形態で投与することができる。即時放出または持続放出は本化合物を含む適切な薬学的組成物の使用によって達成するか、持続放出の場合であれば、皮下インプラントまたは浸透圧ポンプなどの装置を使って達成することができる。本化合物はリポソームを使って投与することもできる。
【０３０６】
経口投与用の典型的組成物には、例えば嵩を増やすための微結晶セルロース、懸濁化剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、および甘味剤または着香剤、例えば当技術分野で公知のものなどを含有することができる懸濁剤；ならびに例えば微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび/またはラクトースおよび/または他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤、例えば当技術分野で公知のものなどを含有することができる即時放出錠がある。式Iの化合物は、舌下および/または口腔粘膜投与により、口腔を介して送達することもできる。湿製錠剤、圧縮錠剤または凍結乾燥錠剤は、使用することができる典型的な形態である。典型的な組成物として、本化合物を速溶性希釈剤、例えばマンニトール、ラクトース、スクロースおよび/またはシクロデキストリンと共に処方したものが挙げられる。また、そのような製剤には、セルロース（アビセル）またはポリエチレングリコール（PEG）などの高分子量賦形剤を含めることができる。そのような製剤には、粘膜接着を助ける賦形剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース（HPC）ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（SCMC）、無水マレイン酸コポリマー（例えばガントレズ（Gantrez））、および放出を制御するための薬剤、例えばポリアクリル酸コポリマー（例えばカーボポール934）を含めることもできる。製造および使用が容易なように、滑沢剤、流動促進剤、芳香剤、着色剤および安定剤を加えることもできる。
【０３０７】
鼻エアロゾルまたは吸入投与用の典型的組成物としては、例えば、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、生物学的利用能を強化するための吸収促進剤、および/または他の可溶化剤もしくは分散剤、例えば当技術分野で公知のものなどを含有することができる食塩水溶液が挙げられる。
【０３０８】
非経口投与用の典型的組成物としては、例えば、適切な無毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶媒、例えばマンニトール、1,3-ブタンジオール、水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液、または他の適切な分散剤または湿潤および懸濁化剤、例えば合成モノ-もしくはジ-グリセリド、およびオレイン酸を含む脂肪酸、またはクレマフォア（Cremaphor）などを含有することができる注射可能な溶液剤または懸濁剤が挙げられる。
【０３０９】
直腸投与用の典型的組成物としては、例えば、常温では固体であるが直腸腔内では液化および/または溶解して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤、例えばカカオ脂、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールなどを含有することができる坐剤が挙げられる。
【０３１０】
局所投与用の典型的組成物は、プラスチベース（ポリエチレンでゲル化した鉱油）などの局所用担体を含む。
【０３１１】
どの特定対象についても具体的な用量レベルおよび投与頻度はさまざまであり、例えば使用する具体的化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、対象の種、年齢、体重、全体的健康状態、性別および食餌、投与の様式および時間、排泄速度、併用薬、およびその特定状態の重症度を含むさまざまな要因に依存することは、理解されるだろう。
【０３１２】
詳細に記述した具体的実施形態に関して、本発明をここに説明し終えたが、そのような実施形態は本発明の一般原理を例証するために記載したものであり、本発明は必ずしもそれらに限定されないと理解すべきである。どの材料、行程段階または化学式においても、本発明の真の趣旨および範囲から逸脱しない一定の変更および変形は、当業者には明白であるだろう。そして、そのような変更および変形は全て、本願請求項の範囲に包含されるとみなすべきである。
【国際調査報告】
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