(57)【要約】本発明は７−位にアリール、複素アリール、シクロアルキル又は複素シクロアルキル基、そして２−位に特定の範囲の置換基により置換された３−アミノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン誘導体のクラスを提供する；またこれらの化合物の製造方法、及びあるｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害薬の製造における中間体としてそれらの使用が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（２）の化合物及びその塩、溶媒和物、水和物、保護誘導体及びＮ−オキシド：
2007516163.tif 000062
（式中
Ｒは、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ａｌｋ２、−ＣＯＣ１〜６アルキル又は−ＣＯＮＨｅｔ２基であり；
Ａｌｋ２は、任意に置換されたアルキル、アリールアルキル−、アリール、アリールオキシアルキル−、アルカノイルオキシアルキル−又はアロイルオキシアルキル−基であり；
ＮＨｅｔ２は、基−ＣＯに窒素原子を介して結合した任意に置換された４から６員複素環式アルキル基であり；
Ｒ１は、任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基であり；
Ｒｙは、同一でも、異なってもよく、それぞれ水素原子又は水素原子前駆体である）。
【請求項２】
Ｒ１が、任意に置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、インドリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、任意に置換されている、フェニル又はシクロプロピル基である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
それぞれのＲｙが水素原子である、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ａｌｋ２がＣ１〜６アルキル基である、請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒが−ＣＮ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ３又は−ＣＯＮＨｅｔ２基である、請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
式（１）又は（１Ａ）の化合物を製造するための請求項１に定義した式（２）の化合物の使用：
2007516163.tif 000063
（式中Ｒ、Ｒ１及びＲｙは請求項１において定義したとおりであり、Ｔはハロゲン原子であり、Ａｒは任意に置換された芳香族又は複素芳香族基である）。
【請求項８】
請求項１において定義した式（２）の化合物のジアゾ化と、その後のハロゲン置換とを含む、式（１）のハロゲン化物の製造方法：
2007516163.tif 000064
（式中Ｒ，Ｒ１及びＲｙは請求項１において定義したとおりであり、Ｔは請求項７において定義したとおりである）。
【請求項９】
前記反応を、溶媒の存在する中で、酸の存在下にアルキルニトリル又は金属ニトリルを存在させ、次いで銅塩を加えることにより行う、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
遷移金属触媒の存在下、請求項１に定義した式（２）の化合物と化合物ＡｒＱ（このＱは脱離基）を反応させることを含む、式（１Ａ）の化合物の製造方法：
2007516163.tif 000065
（式中Ｒ、Ｒ１及びＲｙは請求項1において定義した通りであり、Ａｒは任意に置換された芳香族又は複素芳香族基である）。
【請求項１１】
前記反応を、パラジウム触媒、ホスフィンリガンド及び塩基を使用して溶媒の存在下で行う、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記反応を、銅触媒の存在下で行う、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
ａ）式（２ａ）又は（２ｂ）の化合物を
2007516163.tif 000066
（式中、Ｒｙは請求項１において定義した通りであり、Ｒｃは任意に置換されたアルキル基であり、Ｗは水素原子、金属イオン又はアミン塩である）；
式（３）の化合物と反応させ
2007516163.tif 000067
（式中Ｒ１は請求項１において定義した通りである）；
ｂ）次いで式（５）の化合物と
2007516163.tif 000068
（式中Ｒは請求項１において定義した通りであり、Ｚは脱離基である）；
反応させるステップを含む、請求項１に定義した式（２）の化合物の製造方法。
【請求項１４】
Ｗが金属イオンである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ステップａ）が塩基の存在下に行われる、請求項１３又は１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記塩基が、リチウム塩基、シラザン、炭酸塩、アルコキシド、ヒドロキシド、ヒドリド、有機アミン又は環状アミンから選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記反応を有機溶媒中で行う、請求項１３から１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
ステップａ）及びステップｂ）が、それぞれ、アミド、エーテル、アルコール又はアセトニトリルから選択され、それぞれのステップにおいて同じであっても異なってもよい有機溶媒中で行われる、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
式（４）の中間体をステップａ）の後に単離する、請求項１３から１８のいずれか１項に記載の方法：
2007516163.tif 000069
（式中Ｒ１及びＲｙは、請求項１において定義した通りであり、Ｗは請求項１３において定義したとおりである）。
【請求項２０】
式（４）の化合物：
2007516163.tif 000070
（式中Ｒ１及びＲｙは、請求項１において定義した通りであり、Ｗは請求項１３において定義した通りである）。
【請求項２１】
式（６）の中間体をステップｂ）の間に単離する、請求項１３から１９のいずれか１項に記載の方法：
2007516163.tif 000071
（式中、Ｒ１、Ｒ及びＲｙは請求項１において定義した通りである）。
【請求項２２】
式（６）の化合物：
2007516163.tif 000072
（式中、Ｒ１、Ｒ及びＲｙは請求項１において定義した通りである）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−アミノチエノピリドン誘導体、その調製方法及びｐ３８キナーゼ（ｐ３８  ＭＡＰキナーゼとしても知られている）の阻害薬の製造中間体としてのその使用に関するものである。
【０００２】
２００３年１２月３１日にＷＯ  ２００４/０００８４６として公開された（ＵＫ特許出願ＧＢ  ０２１４２６８．５に基づく）同時係属のＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＧＢ０３／０２６６７において、われわれは式（Ａ）の一連の2環性複素環式誘導体を記述した。
2007516163.tif 000002
【０００３】
この化合物はｐ３８キナーゼの強力にして選択的な阻害薬であり、自己免疫、炎症及びその他の疾患の治療に使用される。
【０００４】
同時係属のＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＧＢ０３／０２６６７において、式（Ａ）の化合物は一般的に、パラジウム触媒、ホスフィンリガンド及び塩基の存在下に、アミンＡｒＮＨ２と式（Ｂ）の臭化物の反応により調製される。
2007516163.tif 000003
【０００５】
臭化物（Ｂ）は、一般的に式（Ｃ）のシアノピリジン又はシアノピリミジンから多段階で調製される。
2007516163.tif 000004
【０００６】
例えば、Ａは−Ｃ（Ｒｂ）＝基、Ｘは−Ｏ−若しくは−Ｓ−原子又は−ＮＨ−基、そしてＹは置換基がエステル化されたカルボキシル基、例えば−ＣＯ２Ａｌｋ２基である置換炭素原子である式（Ｂ）の化合物は、式（Ｃ）の化合物と式ＨＸＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ（Ｅｔはエチル基そしてＸは−Ｏ−若しくは−Ｓ−原子又は−ＮＨ−基）の試薬と反応させることにより開始する数ステップで調製することができ、式（Ｄ）のアミンを与える。
2007516163.tif 000005
【０００７】
得られた式（Ｄ）のアミンは、亜硝酸アルキル及び銅塩、例えば臭化銅（ＩＩ）との反応により臭化物に変換することができる。次いで、得られた臭化物は酸化されてピリジン−Ｎ−オキシドを生じ、これは次いで転移を起こしてピリドンを生じ、次いでこれは最終的にＮ−アルキル化又はＮ−アリール化されて式（Ｂ）の目的とする臭化物を生じる。
【０００８】
ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＧＢ０３／０２６６７の中の式（Ｂ）の臭化物に対する方法は、容認できる収率で式（Ａ）の化合物を調製するには適しているが、われわれは、式（２）の中間体を使用する、臭化物のような一定のハロゲン化物を調製するための改良方法を今回発見した。従って、本発明の一態様において、われわれは、後に定義するような式（１）のハロゲン化物の製造に使用するために、式（２）の化合物及びその塩、溶媒和物、水和物、保護誘導体及びＮ−オキシドを提供する。
2007516163.tif 000006
式中
Ｒは−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ａｌｋ２、−ＣＯＣ１〜６アルキル又は−ＣＯＮＨｅｔ２基であり；
Ａｌｋ２は任意に置換されたアルキル、アリールアルキル−、アリール、アリールオキシアルキル−、アルカノイルオキシアルキル−又はアロイルオキシアルキル−基であり；
ＮＨｅｔ２は窒素原子を介して−ＣＯ基に結合した任意に置換された４−から６−員環のヘテロシクロアルキル基であり；
Ｒ１は任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はアルキル基であり；
Ｒｙは同一又は異なることができ、それぞれ水素原子又は水素原子前駆体である。
【０００９】
式（２）の中間体アミンは新規化合物であり、本発明の別の態様を形成する。
【００１０】
式（２）のアミンは多目的に使用される有用な化合物である。特に、式（１）の臭化物のようなハロゲン化物又は後に記述する式（１Ａ）のアミンの調製に使用される。方法は簡単で、用途が広く、短く、そして操作が容易であり、特に目的化合物の大量合成に適している。
【００１１】
従って本発明の他の態様により、われわれは、式（２）の中間体アミンのジアゾ化、その後のハロゲン化物の置換を含む、式（１）のハロゲン化物の製造方法を提供する。
2007516163.tif 000007
式中Ｒ，Ｒ１及びＲｙは式（２）で定義されたとおりであり、Ｔはハロゲン原子である。
【００１２】
本発明のこの態様による方法は、溶媒（例えばアセトニトリルのようなニトリル）が存在する中で、硫酸又は塩酸のような無機酸の存在下、ジアゾ化試薬（亜硝酸アルキル（例えば亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル）のような亜硝酸塩又は亜硝酸アルカリ金属（例えば亜硝酸ナトリウム）のような亜硝酸金属など）を存在させ、次いで銅塩、例えば臭化銅（ＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）又はヨウ化銅（ＩＩ）のようなハロゲン化物の原料を加えることにより、０℃から約６５℃の温度において行うことができる。
【００１３】
上記の方法に使用することに加えて、式（２）の化合物は、式（１Ａ）の一定の化合物を直接調製するようなほかの目的にも使用することができる。本発明は、そのようなほかの使用にも拡大して適用され、特にわれわれは、既に定義した式（２）の化合物と化合物ＡｒＱ（Ｑは脱離基）を遷移金属触媒、例えばパラジウム触媒の存在下に反応させることを含む、式（１Ａ）の化合物の調製方法を提供する。
2007516163.tif 000008
式中Ｒ，Ｒ１及びＲｙは式（２）で定義したとおりであり、Ａｒは任意に置換された芳香族又は複素芳香族基である。
【００１４】
反応は都合よくトルエンまたはエチレングリコールジメチルエーテルのような溶媒中で高温、例えば還流温度において、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）のような触媒、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル又はトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンのようなホスフィンリガンド、及び炭酸セシウム又はリン酸三カリウムのような塩基を使用して行うことができる。そのほかに反応は、任意にアルコール（例えばイソプロパノール）又はエーテル（例えば１，４−ジオキサン）のような適当な溶媒中で、銅触媒（例えばヨウ化銅（Ｉ））の存在下に、塩基（例えばリン酸三カリウム）の存在下に行うことができる。エチレングリコール又はＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミンのようなキレート形成リガンドも使用することができる。
【００１５】
式（２）の新規中間体は、この後に記述するように多数の方法により調製することができ、これらは本発明の別の態様を形成する。
【００１６】
式（１）、（１Ａ）及び（２）及び本明細書に記述されたほかの式における相当する化合物において各置換基を定義するために使用された種々の用語は、特記しない限り、この後に規定する意味を持つと解釈されるべきものである。
【００１７】
式（１）、（１Ａ）及び（２）の化合物は一つ以上のキラル中心を有し、エナンチオマー又はジアステレオマーとして存在することができることは正しく理解されるであろう。本発明は、このようなエナンチオマー、ジアステレオマー及びラセミ化合物を含む任意の比率のそれらの混合物全てに拡張されると理解されるべきものである。式（１）、（１Ａ）及び（２）及び以降の式は、特別に記述されるか又は示される以外は、個別の異性体又はその混合物を全て示すことを意図している。さらに、式（１）、（１Ａ）及び（２）の化合物は、互変異性体、例えばケト（ＣＨ２Ｃ＝Ｏ）−エノール（ＣＨ＝ＣＨＯＨ）互変異性体として存在することができる。式（１）、（１Ａ）及び（２）及び以降の式は、特記しない限り、個別の互変異性体及びそれらの混合物の全てを示すことが意図されている。
【００１８】
さらに、用語「保護された誘導体」は、式（１）、（１Ａ）及び（２）の化合物から容易に脱離することができるいずれかの基を含む関連化合物を意味することが意図されていることは当業者には理解されるであろう。通常の保護基を標準的な方法に従って使用することができる（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．  Ｗ．  ｉｎ  “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”, Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９９参照）。例としては、アミン保護基、例えばｔｅｒｔ‐ブチルカルバメート（ＢＯＣ）又はベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）のようなカルバメート、或いはアルコール保護基、例えばメチル又はエチルエステルのようなエステル、又は、例えばパラ‐メトキシベンジルエーテル又はベンジルエーテルのようなベンジルエーテル、又はテトラヒドロピラン‐２‐イルエーテルのようなエーテル、又は例えばメトキシのようなアルキルエーテルが含まれる。
【００１９】
また、用語「水素原子前駆体」は、水素原子を得るために、式（１）、（１Ａ）及び（２）の化合物又はそれに続く化合物のいずれかから容易に脱離することができる任意の原子又は基を含むことが意図されていることは理解されるであろう。適する例としては、塩素、臭素又はヨウ素のようなハロゲン原子、又は−ＣＯ２Ｈ、エステル（例えば−ＣＯ２Ａｌｋ２）、又は−ＣＮ基が含まれる。
【００２０】
基Ｑによって示された脱離基の例としては、例えば臭素、ヨウ素又は塩素原子のようなハロゲン原子或いはアルキルスルホニルオキシ（例えばトリフルオロメチルスルホニルオキシ）又はアリールスルホニルオキシ（例えばｐ−トルエンスルホニルオキシ基）のようなスルホニルオキシ基がある。特別な例はハロゲン原子、特に臭素又はヨウ素が含まれる。
【００２１】
従って本明細書で使用する際、基又は基の一部を示す用語「アルキル」は、直鎖又は分枝のＣ１〜６アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ‐ブチル基のようなＣ１〜４アルキル基を含む。これらの基の上に存在する場合に任意の置換基は以降に記述されるような任意の置換基を含む。
【００２２】
用語「アルキレン鎖」は、末端の水素原子が共有結合によって置換されて２価の鎖を生じている直前に記述されたアルキル基を含むことが意図されている。例としては、−ＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ２−，−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−，−（ＣＨ２）２ＣＨ２−，−（ＣＨ２）３ＣＨ２−，−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）２ＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−，−Ｃ（ＣＨ３）２−，−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−，−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−，−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−，−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−，−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−，−（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−，−（ＣＨ２）４ＣＨ２−又は−（ＣＨ２）５ＣＨ２−のような任意に置換されたＣ１〜６アルキレン鎖が含まれる。これらの鎖上に存在する場合に任意の置換基は以降に記述されるような任意の置換基を含む。
【００２３】
用語ハロゲンはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子を含むことが意図されている。
【００２４】
用語「ハロアルキル」は、直前に記述されたハロゲン原子の１個、２個又は３個により置換された、直前に記述されたアルキル基を含むことが意図されている。このような基の特別な例には、−ＣＦ３，−ＣＣｌ３，−ＣＨＦ２，−ＣＨＣｌ２，−ＣＨ２Ｆ及び−ＣＨ２Ｃｌ基が含まれる。
【００２５】
本明細書に使用されている用語「アルコキシ」は直鎖又は分枝Ｃ１〜６アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ‐プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ‐ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ又はｔｅｒｔ‐ブトキシ基のようなＣ１〜４アルコキシ基を含む。本明細書に使用されている用語「ハロアルコキシ」は上記したような１個、２個又は３個のハロゲン原子によって置換されたこれらアルコキシ基のいずれかを含む。特別な例は、−ＯＣＦ３，−ＯＣＣｌ３，−ＯＣＨＦ２，−ＯＣＨＣｌ２，−ＯＣＨ２Ｆ及び−ＯＣＨ２Ｃｌ基を含む。
【００２６】
本明細書に使用されている用語「アルキルチオ」は直鎖又は分枝のＣ１〜６アルキルチオ、例えばメチルチオ又はエチルチオのようなＣ１〜４アルキルチオを含むことが意図されている。
【００２７】
アルキル基又はアルキレン鎖の上に存在することができる任意の置換基は、１、２、３又はそれ以上の置換基を含み、各置換基は同じか又は異なることができ、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素）或いは−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ４（このＲ４は任意に置換された直鎖又は分枝のＣ１〜６アルキル基）（例えば−ＣＯ２ＣＨ３又は−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３）、−ＣＯＮＨＲ４（例えば−ＣＯＮＨＣＨ３）、−ＣＯＮ（Ｒ４）２（例えば−ＣＯＮ（ＣＨ３）２）、−ＣＯＲ４（例えば−ＣＯＣＨ３）、Ｃ１〜６アルコキシ（例えばメトキシ又はエトキシ）、ハロＣ１〜６アルコキシ（例えばトリフルオロメトキシ又はジフルオロメトキシ）、チオール（−ＳＨ）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４（例えば−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３）、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４（例えば−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３）、Ｃ１〜６アルキルチオ（例えばメチルチオ又はエチルチオ）、アミノ、−ＮＨＲ４（例えば−ＮＨＣＨ３）、又は−Ｎ（Ｒ４）２（例えば−Ｎ（ＣＨ３）２）の基から選択される。二つのＲ４基が上記置換基のいずれかに存在する場合には、これらは同じであるか又は異なることができる。
【００２８】
さらに二つのＲ４基が直前に記述した任意の置換基のいずれかに存在する場合に、これらの基はそれらが結合している窒素原子とともに、複素環を形成することができる。このような複素環は、−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｎ（Ｒ４）−，−Ｃ（Ｏ）−及び−Ｃ（Ｓ）−基から選択される別のヘテロ原子又はヘテロ原子含有基により任意に中断することができる。このような複素環の特別な例には、ピペリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル及びピペラジニル環が含まれる。
【００２９】
一般的に式（１）、（１Ａ）及び（２）の化合物において、用語「シクロアルキル基」は任意に置換された非芳香族の環式又は多環式の飽和Ｃ３〜１０環状構造、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル又はシクロオクチルを含む。特別な例として、任意に置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロへキシルのようなＣ３〜６シクロアルキル環状構造が含まれる。これらの基に存在する任意の置換基は後に記述する置換基を含む。
【００３０】
用語「ヘテロシクロアルキル基」とは、１，２，３又は４個のヘテロ原子又は後に定義するヘテロ原子を含むリンカー基Ｌ１を含む、任意に置換された非芳香族の飽和３−から１０−員単環式又は多環式の炭化水素環状構造のことである。特別な例には、１又は２個のヘテロ原子を含む３−から６−員単環式環状構造が含まれる。ヘテロシクロアルキル基に存在する任意の置換基は後に記述する置換基を含む。
【００３１】
Ｌ１がリンカー原子又は基としてヘテロシクロアルキル基の中に存在する場合には、それは二価の連結原子又は基のいずれかであろう。特別な例として、−Ｏ−又は−Ｓ−原子、又は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ５）−（このＲ５は水素原子又は直鎖又は分枝アルキル基）、−Ｎ（Ｒ５）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ−、−ＣＯＮ（Ｒ５）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−ＣＳＮ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）ＣＳ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）ＣＳＮ（Ｒ５）−又は−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）−基が含まれる。Ｌ１が二つのＲ５基を含む場合には、これらは同一でも異なっていてもよい。
【００３２】
ヘテロシクロアルキル基の特別な例には、任意に置換されたテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピロリジノン、オキサゾリジニル、オキサゾリジノン、ジオキソラニル（例えば１，３−ジオキソラニル）、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロピリミジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ペペリジノン、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、モルホリノン、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロイソチアゾール  １，１−ジオキシド（例えば２，３−ジヒドロイソチアゾール  １，１−ジオキシド）及びテトラヒドロピラジニル基が含まれる。
【００３３】
シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基に存在できる任意の置換基には、ハロゲン原子、或いはＣ１〜６アルキル（例えばメチル又はエチル）、ハロＣ１〜６アルキル（例えば−Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ３）２のように、ヒドロキシルにより任意に置換された、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルのようなハロメチル又はハロエチル）、Ｃ１〜６アルコキシ（例えばメトキシ又はエトキシ）、ハロＣ１〜６アルコキシ（例えばジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシのようなハロメトキシ又はハロエトキシ）、チオール、Ｃ１〜６アルキルチオール（例えばメチルチオール又はエチルチオール）、カルボニル（＝Ｏ）、チオカルボニル（＝Ｓ）、イミノ（＝ＮＲ４ａ）（このＲ４ａはＯＨ基又はＣ１〜６アルキル基である）又は−（Ａｌｋ３）ｖＲ６基（この中のＡｌｋ３は直鎖又は分枝Ｃ１〜３アルケン鎖であり、ｖは零又は整数１であり、Ｒ６はＣ３〜８シクロアルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）（このＲ７及びＲ８はそれぞれ独立して水素原子又は任意に置換されたアルキル又はＣ３〜８シクロアルキル基から選択される）、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ３Ｒ７、−ＯＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）（このＲ９はＲ７について定義したのと同じ）、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）或いは−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）基、或いは任意に置換された芳香族又は複素芳香族基から選択される１，２，３又はそれ以上の置換基が含まれる。
【００３４】
−ＮＨｅｔ２基の例は後に定義される。
【００３５】
Ａｌｋ３鎖の特別な例には、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−鎖が含まれる。
【００３６】
Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８及び／又はＲ９は、Ｃ３〜８シクロアルキル基として存在する場合には、それは、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基であり得る。このような基に存在することができる任意の置換基には、例えば、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子）、或いはヒドロキシ又はＣ１〜６アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ又はイソプロポキシ基）から選択され、同じであっても又は異なっていてもよい１，２又は３個の置換基が含まれる。
【００３７】
基Ｒ７及びＲ８又はＲ８及びＲ９が共にアルキル基である場合に、これらの基は、それが結合しているＮ原子と共に複素環を形成することができる。このような複素環はさらに−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｏ）−及び−Ｃ（Ｓ）−基から選択されるヘテロ原子又はヘテロ原子を含む基により任意に中断することができる。このような複素環の特別な例には、ピペリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル及びピペラジニルリングが含まれる。
【００３８】
Ｒ６が任意に置換された芳香族又は複素芳香族の基である場合は、後に記述されるような基とすることができる。
【００３９】
用語「芳香族基」及び「アリール基」は、例えば任意に置換されたフェニルのような単環性Ｃ６−１２芳香族基又は１−又は２−ナフチル基のような２環式縮合環Ｃ６〜１２芳香族基を含むことが意図されている。
【００４０】
用語「複素芳香族基」及び「ヘテロアリール基」は、例えば酸素、硫黄及び窒素原子（又はそれらの酸化体）から選択される１，２，３又は４個のヘテロ原子を含む、例えば、任意に置換されたＣ１〜９複素芳香族基を含むことが意図されている。一般的に、複素芳香族基は、例えば単環式又は２環式縮合環複素芳香族基であり得る。単環式芳香族基は、例えば酸素、硫黄、及び窒素原子から選択される１，２，３又は４個のヘテロ原子を含む５−又は６−員複素芳香族基を含む。２環性複素芳香族基は、例えば酸素、硫黄、及び窒素原子から選択される１，２個又はそれ以上のヘテロ原子を含む８−から１３−員縮合複素芳香族基を含む。
【００４１】
これらの芳香族又は複素芳香族基のそれぞれは、１，２，３個又はそれ以上の後に定義されるＲ１０原子又は基によって任意に置換することができる。
【００４２】
このタイプの単環式複素芳香族基の特別な例には、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミヂニル、ピリダジニル、ピラジニル、テトラゾリル及びトリアジニルが含まれる。
【００４３】
このタイプの２環式複素環芳香族基の特別の例として、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ[１，２−ａ]ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラニル、キナゾリニル、キノオキサリニル、ナフチリジニル、ピリド[３，４−ｂ]ピリジル、ピリド[３，２−ｂ]ピリジル、ピリド[４，３−ｂ]ピリジル、キノリニル、イソキノリニル及びフタラジニルが含まれる。
【００４４】
芳香族又は複素芳香族基に存在することができる任意の置換基には、原子又は基Ｒ１０からそれぞれ選択される１，２，３又はそれ以上の置換基が含まれる。Ｒ１０は、Ｒ１０ａ又は−Ｌ２Ａｌｋ５（Ｒ１０ａ）ｒであり、式中Ｒ１０ａはハロゲン原子、或いはアミノ（−ＮＨ２）、置換アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル（−ＯＨ）、置換ヒドロキシル、ホルミル、カルボキシル（−ＣＯ２Ｈ）、エステル化されたカルボキシル、チオール（−ＳＨ）、置換チオール、−ＣＯＲ１１［このＲ１１は−Ｌ６Ａｌｋ３（Ｒ１０ａ）ｒ、アリール又はヘテロアリール基］、−ＣＳＲ１１、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ３Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＲ１１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＳＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ１１、−ＣＳＮＨＲ１１、−ＣＯＮ（Ｒ１１）２、−ＣＳＮ（Ｒ１１）２、−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１１（このＲ１２は水素原子又は直鎖又は分枝アルキル基）、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１１）２、−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２ＮＨＲ１１、−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｎ（Ｒ１２）ＣＯＲ１１、−Ｎ（Ｒ１２）ＣＯＮＨ２、−Ｎ（Ｒ１２）ＣＯＮＨＲ１１、−Ｎ（Ｒ１２）ＣＯＮ（Ｒ１１）２、−Ｎ（Ｒ１２）ＣＳＮＨ２、−Ｎ（Ｒ１２）ＣＳＮＨＲ１１、−Ｎ（Ｒ１２）ＣＳＮ（Ｒ１１）２、−Ｎ（Ｒ１２）ＣＳＲ１１、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＳＯ２ＮＨｅｔ１［この−ＮＨｅｔ１は１以上の別の−Ｏ−若しくは−Ｓ−原子又は−Ｎ（Ｒ１２）−、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｓ）−基を任意に含む、任意置換Ｃ３〜７環状アミノ基である］、−ＣＯＮＨｅｔ１、−ＣＳＮＨｅｔ１、−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２ＮＨｅｔ１、−Ｎ（Ｒ１２）ＣＯＮＨｅｔ１、−Ｎ（Ｒ１２）ＣＳＮＨｅｔ１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）Ｈｅｔ［この−Ｈｅｔは１以上の別の−Ｏ−若しくは−Ｓ−原子又は−Ｎ（Ｒ１２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−基を任意に含む、任意に置換された単環性Ｃ３〜７環状炭素基である］、−Ｈｅｔ、−ＣＯＮ（Ｒ１２）Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ１２）ＣＯＮ（Ｒ１２）Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ１２）ＣＳＮ（Ｒ１２）Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）Ｈｅｔ、アリール又はヘテロアリール基；Ｌ２は共有結合又はＬ１について以前に定義したリンカー原子又は基であり；Ａｌｋ５は任意に１、２又は３個の−Ｏ−若しくは−Ｓ−原子又は−Ｓ（Ｏ）ｅ−（このｅは整数１又は２）又は−Ｎ（Ｒ１２）−（例えば−Ｎ（ＣＨ３）−基）によって任意に中断されている任意に置換された直鎖又は分枝Ｃ１〜６アルキレン鎖であり；ｒは零又は整数１、２又は３である。二つのＲ１１又はＲ１２基が上記置換基の一つの中に存在する場合には、Ｒ１１及びＲ１２基は同一であっても又は異ってもよいことは理解されるであろう。
【００４５】
基−Ｌ２Ａｌｋ５（Ｒ１０ａ）ｒにおいてｒが整数１，２又は３である場合は、その又は複数の置換基Ｒ１０ａは−Ａｌｋ５の中のいずれかの適当な炭素原子上に存在できることは理解されるべきである。１より多いＲ１０ａ置換基が存在する場合は、それらは同一であっても又は異ってもよく、−Ａｌｋ５の中の同一又は異なる炭素原子上に存在することができる。明らかに、ｒが零であり置換基Ｒ１０ａが存在しない場合は、Ａｌｋ５によって示されるアルキレン鎖はアルキル基となる。
【００４６】
Ｒ１０ａが置換されたアミノ基である場合には、それは例えば基−ＮＨＲ１１（このＲ１１は前に定義されたものである）又は基−Ｎ（Ｒ１１）２（それぞれのＲ１１は同一か又は異なる）であり得る。
【００４７】
Ｒ１０ａがハロゲン原子である場合には、それは例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子であり得る。
【００４８】
Ｒ１０ａが置換されたヒドロキシル又は置換されたチオール基である場合には、それぞれ例えば基−ＯＲ１１又は−ＳＲ１２であり得る。
【００４９】
用語「アリールアルキル」とは、末端水素原子が本明細書において定義されたようなアリール基で置換されている本明細書において定義されているような直鎖又は分枝アルキル基のことである。
【００５０】
用語「アリールオキシアルキル」は、末端水素原子がアリール−Ｏ−基（このアリール基は本明細書において定義されたものである）で置換されている本明細書において定義された直鎖又は分枝アルキル基を示すことが意図されている。
【００５１】
用語「アルカノイルオキシアルキル」とは、末端水素原子がアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基（このアルキル基は本明細書において定義したものである）で置換されている直鎖又は分枝アルキル基のことである。
【００５２】
用語「アロイルオキシアルキル」とは、末端水素原子がアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基（このアリール基は本明細書において定義したものである）で置換されている直鎖又は分枝アルキル基のことである。
【００５３】
基Ｒ１０ａによって示されるエステル化されたカルボキシ基には、式−ＣＯ２Ａｌｋ６の基（式中Ａｌｋ６は直鎖又は分枝の、任意に置換されたＣ１〜８アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、又はｔｅｒｔ‐ブチル基）；Ｃ６〜１２アリールＣ１〜８アルキル基（例えば任意に置換されたベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、１−ナフチルメチル又は２−ナフチルメチル基）；Ｃ６〜１２アリール基（例えば任意に置換されたフェニル、１−ナフチル又は２−ナフチル基）；Ｃ６〜１２アリールオキシＣ１〜８アルキル基（例えば任意に置換されたフェニルオキシメチル、フェニルオキシエチル、１−ナフチルオキシメチル又は２−ナフチルオキシメチル基）；任意に置換されたＣ１〜８アルカノイルオキシＣ１〜８アルキル基（例えばピバロイルオキシメチル、プロピオニルオキシエチル又はプロピオニルオキシプロピル基）；又はＣ６〜１２アロイルオキシＣ１〜８アルキル基（例えば任意に置換されたベンゾイルオキシエチル又はベンゾイルオキシプロピル基）を含む。Ａｌｋ６に存在する任意の置換基は上記のＲ１０ａ原子及び基が含まれる。
【００５４】
Ａｌｋ５が置換基の中に又は置換基として存在する場合には、それは、例えば−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−又は−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−鎖であり得、１、２又は３個の−Ｏ−若しくは−Ｓ−原子又は−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｎ（Ｒ１２）−（例えば−Ｎ（ＣＨ３）−基）により中断されている。Ａｌｋ５により示されたアルキレン鎖は、存在する可能性のあるＲ１０ａ基のいずれかに加えて１、２又は３個のハロゲン原子により任意に置換されうる。
【００５５】
−ＮＨｅｔ１又は−Ｈｅｔが置換基の一部を形成している場合に、環−ＮＨｅｔ１又は−Ｈｅｔの中に存在することができるヘテロ原子又はヘテロ原子含有基が親の炭素環の中の炭素原子の位置を占めることは理解されるであろう。
【００５６】
従って、−ＮＨｅｔ１又は−Ｈｅｔが置換基の一部を形成している場合に、それぞれは、例えば任意に置換されたピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル又はチアゾリジニル基であり得る。さらに、−Ｈｅｔは例えば任意に置換されたシクロペンチル又はシクロへキシル基を示すことができる。−ＮＨｅｔ１に存在することができる任意の置換基は、複素環式脂肪族基について上に記述した置換基を含む。
【００５７】
Ｒ１０によって示される特に有用な原子又は基として、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子、或いはＣ１〜６アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル又はｔｅｒｔ‐ブチル）、任意に置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、フリル、チアゾリル又はチエニル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル（例えばヒドロキシメチル又はヒドロキシエチル）、カルボキシＣ１〜６アルキル（例えばカルボキシエチル）、Ｃ１〜６アルキルチオ（例えばメチルチオ又はエチルチオ）、カルボキシＣ１〜６アルキルチオ（例えばカルボキシメチルチオ、２−カルボキシエチルチオ又は３−カルボキシプロピルチオ）、Ｃ１〜６アルコキシ（例えばメトキシ又はエトキシ）、ヒドロキシＣ１〜６アルコキシ（例えば２−ヒドロキシエトキシ）、任意に置換されたフェノキシ、ピリジルオキシ、チアゾリルオキシ、フェニルチオ又はピリジルチオ）、Ｃ３〜７シクロアルキル（例えばシクロブチル又はシクロペンチル）、Ｃ５〜７シクロアルコキシ（例えばシクロペンチルオキシ）、ハロＣ１〜６アルキル（例えばトリフルオロメチル）、ハロＣ１〜６アルコキシ（例えばトリフルオロメトキシ）、Ｃ１〜６アルキルアミノ（例えばメチルアミノ又はエチルアミノ）、ハロＣ１〜６アルキルアミノ（例えばフルオロＣ１〜６アルキルアミノ）、（アミノ）（ハロ）Ｃ１〜６アルキル（例えば−ＣＨ（ＣＦ３）ＮＨ２又は−Ｃ（ＣＦ３）２ＮＨ２）、アミノ（−ＮＨ２）、アミノＣ１〜６アルキル（例えばアミノメチル、アミノエチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２又は−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２）、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ（例えばジメチルアミノ又はジエチルアミノ）、Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル（例えばエチルアミノエチル）、Ｃ１〜６ジアルキルアミノＣ１〜６アルキル（例えばジエチルアミノエチル）、アミノＣ１〜６アルコキシ（例えばアミノエトキシ）、Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルコキシ（例えばメチルアミノエトキシ）、Ｃ１〜６ジアルキルアミノＣ１〜６アルコキシ（例えばジメチルアミノエトキシ、ジエチルアミノエトキシ、ジイソプロピルアミノエトキシ又はジメチルアミノプロポキシ）、フタルイミド又はナフタルイミドのようなイミド（例えば１，８−ナフタルイミド）、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル（−ＯＨ）、ホルミル［ＨＣ（Ｏ）−］、カルボキシル（−ＣＯ２Ｈ）、−ＣＯ２Ａｌｋ６（このＡｌｋ６は既に定義したとおりである）、Ｃ１〜６アルカノイル、例えばアセチル、任意に置換されたベンゾイル、チオール（−ＳＨ）、チオＣ１〜６アルキル（例えばチオメチル又はチオエチル）、スルホニル（−ＳＯ３Ｈ）、Ｃ１〜６アルキルスルホニル（例えばメチルスルホニル）、アミノスルホニル（−ＳＯ２ＮＨ２）、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル（例えばメチルアミノスルホニル又はエチルアミノスルホニル）、Ｃ１〜６ジアルキルアミノスルホニル（例えばジメチルアミノスルホニル又はジエチルアミノスルホニル）、フェニルアミノスルホニル、カルボキサミド（−ＣＯＮＨ２）、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル（例えばメチルアミノカルボニル又はエチルアミノカルボニル）、Ｃ１〜６ジアルキルアミノカルボニル（例えばジメチルアミノカルボニル又はジエチルアミノカルボニル）、アミノＣ１〜６アルキルアミノカルボニル（例えばアミノエチルアミノカルボニル）、Ｃ１〜６ジアルキルアミノＣ１〜６アルキルアミノカルボニル（例えばジエチルアミノエチルアミノカルボニル）、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ（例えばメチルアミノカルボニルアミノ又はエチルアミノカルボニルアミノ）、Ｃ１〜６ジアルキルアミノカルボニルアミノ（例えばジメチルアミノカルボニルアミノ又はジエチルアミノカルボニルアミノ）、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルＣ１〜６アルキルアミノ（例えばメチルアミノカルボニルメチルアミノ）、アミノチオカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノチオカルボニルアミノ（例えばメチルアミノチオカルボニルアミノ又はエチルアミノチオカルボニルアミノ）、Ｃ１〜６ジアルキルアミノチオカルボニルアミノ（例えばジメチルアミノチオカルボニルアミノ又はジエチルアミノチオカルボニルアミノ）、Ｃ１〜６アルキルアミノチオカルボニルＣ１〜６アルキルアミノ（例えばエチルアミノチオカルボニルメチルアミノ）、−ＣＯＮＨＣ（＝ＮＮ）ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ（例えばメチルスルホニルアミノ又はエチルスルホニルアミノ）、Ｃ１〜６ジアルキルスルホニルアミノ（例えばジメチルスルホニルアミノ又はジエチルスルホニルアミノ）、任意に置換されたフェニルスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ（−ＮＨＳＯ２ＮＨ２）、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ（例えばメチルアミノスルホニルアミノ又はエチルアミノスルホニルアミノ）、Ｃ１〜６ジアルキルアミノスルホニルアミノ（例えばジメチルアミノスルホニルアミノ又はジエチルアミノスルホニルアミノ）、任意に置換されたモルホリンスルホニルアミノ又はモルホリンスルホニルＣ１〜６アルキルアミノ、任意に置換されたフェニルアミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ（例えばアセチルアミノ）、アミノＣ１〜６アルカノイルアミノ（例えばアミノアセチルアミノ）、Ｃ１〜６ジアルキルアミノＣ１〜６アルカノイルアミノ（例えばジメチルアミノアセチルアミノ）、Ｃ１〜６アルカノイルアミノＣ１〜６アルキル（例えばアセチルアミノメチル）、Ｃ１〜６アルカノイルアミノＣ１〜６アルキルアミノ（例えばアセトアミドエチルアミノ）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノ（例えばメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、或いは任意に置換されたベンジルオキシ、ピリジルメトキシ、チアゾリルメトキシ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノＣ１〜６アルキル（例えばベンジルオキシカルボニルアミノエチル）、ベンゾチオ、ピリジルメチルチオ又はチアゾリルメチルチオ基が含まれる。
【００５８】
望むならば、二つのＲ１０置換基は共に結合して、環状エーテル、例えばメチレンジオキシ又はエチレンジオキシのようなＣ１〜６アルキレンジオキシ基のような環状の基を形成することができる。
【００５９】
二つ以上のＲ１０置換基が存在する場合には、これらは必ずしも同じ原子及び/又は基である必要がないことは理解されるであろう。一般的に、置換基は芳香族又は複素芳香族基の利用できる環の位置のいずれかに存在することができる。
【００６０】
式（１）、（１Ａ）及び（２）の化合物中にある置換基が存在することにより、化合物の塩の形成を可能にすることができる。適当な塩には、医薬として受容し得る塩、例えば無機又は有機酸に由来する酸付加塩、及び無機又は有機塩基に由来する塩が含まれる。
【００６１】
酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、アルキルスルホン酸、例えばメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩又はイソチオン酸塩、アリールスルホン酸塩、例えばｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩又はナフタレンスルホン酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩及び安息香酸塩がある。
【００６２】
無機又は有機塩基に由来する塩としては、ナトリウム又はカリウム塩のようなアルカリ金属塩、マグネシウム又はカルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、及びモルホリン、ピペリジン、ジメチルアミン又はジエチルアミン塩のような有機アミン塩がある。
【００６３】
本発明による化合物の特別有用な塩は、医薬として受容し得る塩、特に医薬として受容し得る酸付加塩である。
【００６４】
式（２）の化合物の特別な一群、及び後述する工程において、Ｒ１は任意に置換されたフェニル、単環式複素アリール又はＣ３〜７シクロアルキル基、特に任意に置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、インドリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基である。特に望ましいのは、Ｒ１が任意に置換されたフェニル又はシクロプロピル基の場合である。
【００６５】
望ましいＲ１シクロアルキル基のそれぞれは置換されていなくてよい。置換基が存在する場合には、それらは特にハロゲン原子、特にフッ素、塩素若しくは臭素原子を含むか、又はＣ１〜６アルキル基、特にＣ１〜３アルキル基、最も特別にはメチル基、又はハロＣ１〜６アルキル基、特にフルオロＣ１〜６アルキル基、最も特別なのは−ＣＦ３基を含むか、又はＣ１〜３アルコキシ基、特にメトキシ、エトキシ、プロポキシ若しくはイソプロポキシ基を含むか、又はハロＣ１〜６アルコキシ基、特にフルオロＣ１〜６アルコキシ基、最も特別には−ＯＣＦ３基を含むか、又はシアノ（−ＣＮ）、エステル化されたカルボキシル（特に−ＣＯ２ＣＨ３若しくは−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３）、ニトロ（−ＮＯ２）、アミノ（−ＮＨ２）、置換アミノ（特に−ＮＨＣＨ３若しくは−Ｎ（ＣＨ３）２）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６（特に−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）、又は−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ７（特に−ＮＨＣＯＣＨ３基）を含むことができる。
【００６６】
Ｒ１芳香族又は複素芳香族基に存在することができる特に望ましい任意の置換基は、１，２又は３個の原子或いは本明細書においてすでに定義した基−Ｒ１０ａ又は−Ｌ６Ａｌｋ５（Ｒ１０ａ）ｒである。特に有用な任意の置換基として、ハロゲン原子（特にフッ素、塩素又は臭素原子）又はＣ１〜６アルキル基（特にＣ１〜３アルキル基、最も特別にはメチル基）、又はハロＣ１〜６アルキル基（特にフルオロＣ１〜６アルキル基、最も特別には−ＣＦ３基）、又はＣ１〜６アルコキシ基（特にメトキシ、エトキシ、プロポキシ又はイソプロポキシ基）、又はハロＣ１〜６アルコキシ基（特にフルオロＣ１〜６アルコキシ基、最も特別には−ＯＣＦ３基）、又はシアノ（−ＣＮ）、カルボキシル（−ＣＯ２Ｈ）、エステル化されたカルボキシル（−ＣＯ２Ａｌｋ６）（特に−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、又は−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３）、ニトロ（−ＮＯ２）、アミノ（−ＮＨ２）、置換アミノ（特に−ＮＨＣＨ３又は−Ｎ（ＣＨ３）２）、−ＣＯＲ１１（特に−ＣＯＣＨ３）、又は−Ｎ（Ｒ１２）ＣＯＲ１１（特に−ＮＨＣＯＣＨ３基）が含まれる。
【００６７】
Ｒ１芳香族又は複素芳香族基に存在することができるそのほかの望ましい任意の置換基としては、式−Ｌ６Ａｌｋ５（Ｒ１０ａ）ｒの基がある。この式中のｒは整数１又は２であり；Ｌ６は共有結合又は−Ｏ−若しくは−Ｓ−原子又は−Ｎ（Ｒ３）−（特に−ＮＨ−）又は−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ−（特に−ＮＨＣＯ−）又は−ＣＯＮ（Ｒ３）−（特に−ＣＯＮＨ−基）であり；Ａｌｋ５はＣ１−６アルケン鎖（特に−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−鎖）であり；Ｒ１０ａはヒドロキシル又は置換ヒドロキシル基（特に−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又は−ＯＣＨ（ＣＨ３）２基）、又は−ＮＨ２又は置換アミノ基（特に−Ｎ（ＣＨ３）２又は−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２基）、又は−Ｈｅｔ基（特に既に記述したように環構造内に、１、２又は３個の−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１２）−（特に−ＮＨ−又は−Ｎ（ＣＨ３）−）又は−Ｃ（Ｏ）−基を含む任意に置換されたＣ３〜７炭素環基、最も特別には任意に置換されたピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル（例えばＮ−メチルピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル又はピペラジニル基）などであるか、或いはＲ１０ａは任意に置換された複素芳香族基、特に酸素、硫黄および窒素原子から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む５又は６員単環複素芳香族基（例えば任意に置換されたピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、ピリダジニル又はピラジニル基）である。ここで記述した−Ｈｅｔ基の特に望ましい任意の置換基は、ヒドロキシル（−ＯＨ）及びカルボキシル（−ＣＯ２Ｈ）基が含まれ、特にＲ１が環状アルキル基の場合は、基Ｒ１に関連してここで記述した任意の置換基が好ましい。
【００６８】
式（２）の化合物の一つの特に望ましい基において、Ｒ１は任意に置換されたフェニル基、特に１，２又は３個の置換基で任意に置換されたフェニル基であり、その場合に少なくとも１個、望ましくは２個の置換基が式（２）の化合物の他の部分にＲ１が連結している結合に対してオルトの位置にある。特に望ましいオルト置換基は、ハロゲン原子（特にフッ素又は塩素原子）又はＣ１〜３アルキル基（特にメチル基）又はＣ１〜３アルコキシ基（特にメトキシ）又はハロＣ１〜３アルキル基（特に−ＣＦ３）又はハロＣ１〜３アルコキシ基（特に−ＯＣＦ３）又はシアノ（−ＣＮ）基を含む。このクラスの化合物において、第二又は第三の任意の置換基は、環Ｒ１のオルト位置以外の場所に存在する場合には、本明細書に一般的に及び特別に記述したような原子又は基−Ｒ１０ａ又は−Ｌ６Ａｌｋ５（Ｒ１０ａ）ｒが望ましいであろう。その他の選択として、Ｒ１フェニル基は、式（２）の化合物の他の部分と連結する結合に対してパラの位置に置換基を持つことができる。特別なパラ置換基は、ここで記述した特に望ましいオルト置換基を含む。望むならば、パラ置換基は、ここで記述したようなオルト又はメタ置換基と共に存在することができる。
【００６９】
基Ｒ１の典型的な例として、フェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−クロロフェニル及びシクロプロピルが含まれ、特にフェニルが含まれる。
【００７０】
式（２）の化合物の一つの特別な基、及び後述する工程において、各Ｒｙは望ましくは水素原子である。
【００７１】
基−ＣＯ２Ａｌｋ２の特別な例は、−ＣＯ２Ａｌｋ６について既に記述したような基を含む。さらに特別に、式（２）の化合物中及び後述する工程において、Ａｌｋ２は望ましくはＣ１〜６アルキル基である。
【００７２】
基Ｒの特別な例は、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＣＯＣ１〜６アルキル及び−ＣＯＮＨｅｔ２基を含む。式（２）の化合物及び後述する工程においてＲは望ましくは−ＣＮ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ３又は−ＣＯＮＨｅｔ２である。
【００７３】
基−ＮＨｅｔ２の特別な例には、任意に置換されたピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びピペラジニル基が含まれる。化合物の一つの特別な群において、−ＮＨｅｔ２は任意に置換されたピロリジニル基である。化合物の別の特別な群において、−ＮＨｅｔ２は任意に置換されたピペラジニル基である。
【００７４】
特別に望ましい−ＮＨｅｔ２置換基には、−ＯＨ、−（Ａｌｋ３ａ）ＯＨ（Ａｌｋ３ａは直鎖又は分枝したＣ１〜４アルキレン鎖）、−ＯＲ７ａ（Ｒ７ａは直鎖又は分枝したＣ１〜６アルキル基）、−（Ａｌｋ３ａ）ＯＲ７ａ、−ＮＲ７ｂＲ８ａ（Ｒ７ｂ及びＲ８ａは同一でも又は異なってもよく、それぞれ独立して水素原子又は直鎖若しくは分枝のＣ１〜６アルキル基である）、−（Ａｌｋ３ａ）ＮＲ７ｂＲ８ａ又は直鎖若しくは分枝のＣ１〜６アルキル基、或いはそれらの保護誘導体から選択される１、２、３又は４個の基（同一又は異なることができる）が含まれる。各置換基は環の炭素原子のいずれかに存在することができる。式（２）の化合物の一つの特別なクラスにおいて、１又は２個の置換基が存在し、後者の場合に別々の環炭素に存在する。−ＮＨｅｔ２のさらに特別な置換基には、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ及び−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ基、並びにそれら、特に−ＯＨ又は−ＣＨ２ＯＨ基の保護誘導体が含まれる。適当な保護基の特別な例として、エステル（例えばメチル又はエチルエステル）又はベンジルエーテル（例えばパラ−メトキシベンジルエーテル又はベンジルエーテル）又はテトラヒドロピラン−２−イルエーテルのようなエーテル、又はアルキルエーテル（例えばメトキシ）が含まれる。典型的にヒドロキシ−保護基はＣ１〜６アルキル基（特にメチル）、ベンジル基、又はテトラヒドロピラン−２−イル基（特にテトラヒドロピラン−２−イル基）である。
【００７５】
−ＮＨｅｔ２の置換基のその他の例はＣ１〜６アルキル、特にエチルである。
【００７６】
基Ｒの典型的な例には、−ＣＮ、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３及び−ＣＯピロリジン−１−イルが含まれる。Ｒのその他の例には、−ＣＯ［３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）］ピロリジン−１−イル及び−ＣＯ［２−（ヒドロキシメチル）］ピロリジン−１−イルが含まれる。Ｒの他の例は−ＮＯ２である。Ｒの追加の例は４−エチルピペラジン−１−イルである。特別な態様において、Ｒは−ＣＮである。
【００７７】
これらの特別な言及は式（１）の生成したハロゲン化物及び式（１Ａ）の化合物にも適用できることは理解されるであろう。
【００７８】
Ａｒの適当な価値があるものには、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル又はインドリルが含まれ、これらは上に規定した置換基の１以上により任意に置換され得る。特別な態様において、Ａｒは任意に置換されたフェニルを示す。
【００７９】
Ａｒ上の適当な任意の置換基の例にはハロゲン（特にフルオロ）及びＣ１〜６アルキル（特にメチル）が含まれる。
【００８０】
一態様において、Ａｒはフェニルである。別の態様において、Ａｒはメチルフェニル、特に３−メチルフェニルである。また別の態様において、Ａｒは（フルオロ）（メチル）フェニル、特に４−フルオロ−３−メチルフェニルである。
【００８１】
式（２）の新規中間体はいずれかの数の工程により調製することができる。直ぐ後に記述される一つの特別な工程は、式（２ａ）のウラシル誘導体又は式（２ｂ）のヒドロキシアクリル酸誘導体を使用する。
【００８２】
従って、本発明の別の態様において、われわれは：
ａ）式（２ａ）又は（２ｂ）の化合物を
2007516163.tif 000009
（式中Ｒｙは本明細書に定義されたとおりであり、Ｒｃは任意に置換されたアルキル基であり、そしてＷは水素原子、金属イオン又はアミン塩である）；
式（３）の化合物と反応させ
2007516163.tif 000010
（式中Ｒ１は本明細書に定義されたとおりである）；
ｂ）次いで式（５）の化合物と反応させる
2007516163.tif 000011
（式中Ｒは本明細書に定義されたとおりであり、Ｚは脱離基である）
ステップを含む、式（２）の化合物の製造工程を提供する。
【００８３】
本明細書に使用されている用語「脱離基」は、反応の過程において置換されるいずれかの基を含むことが意図されている。例としては、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素）又はアルキルスルホニルオキシのようなスルホニルオキシ基（例えばトリフルオロメチルスルホニルオキシ）、又はアリールスルホニルオキシ（例えばｐ−トルエンスルホニルオキシ基）が含まれる。特に望ましいＺ基は、ハロゲン原子、特に塩素又は臭素である。
【００８４】
式（５）の化合物中の基Ｗの例には、Ｈ、Ｌｉ、Ｎａ又はＫのような金属イオン及びトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンのようなアミン塩が含まれる。工程の一つの特別な態様において、Ｗは金属イオン、特にＮａである。
【００８５】
基Ｒｃの特別な例は、Ｃ１〜３アルキル基、特にメチル基である。
【００８６】
従って、本発明の工程のステップａ）において、式（２ａ）又は（２ｂ）の化合物は式（３）のチオアミドと反応させられる。この反応は、塩基の存在下に行うことができる。適当な塩基としては、限定はしないが、リチウム塩基（例えばｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム又はリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ））又はシラザン（例えばリチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）又はナトリウムヘキサメチルジシラザン（ＮａＨＭＤＳ））、又は炭酸塩（例えば炭酸カリウム）、又はアルコキシド（例えばナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）、又はヒドロキシド（例えばＮａＯＨ）、又はヒドリド（例えばナトリウムヒドリド）又は有機アミン（例えばトリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）又は環状アミン（例えばＮ−メチルモルホリン又はピリジン）が含まれる。反応は、アミド、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような置換アミド、エーテル（例えばテトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンのような環状エーテル）、アルコール（例えばメタノール、エタノール又はプロパノール）、又はアセトニトリルのような有機溶媒中において、環境温度から還流温度の温度において行うことができる。一つの特別な態様において、反応は、アルコキシド塩基、特にナトリウムエトキシド又はナトリウムメトキシドを使用して、アルコール性溶媒、特にエタノール中還流温度において行われる。
【００８７】
市販品を入手できない場合には、式（２ａ）の中間体は、標準的な方法を使用して調製することができる（例えば、Ｍｉｒ  Ｈｅｄａｙａｔｕｌｌａｈ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，１９８１，１８，３３９参照）。同様に、市販品を入手できない場合には、式（２ｂ）の中間体は、標準的な方法を使用して調製することができる。例えば、エステル（例えば酢酸エチル）とナトリウムメトキシドのような塩基と、次いでギ酸エステル（例えばギ酸メチル）を加えることによる反応によりその場で調製することができる。
【００８８】
同様に、市販品を入手できない場合には、式（３）の中間体は当業者に知られている方法を使用して調製することができる（例えば、Ａｄｈｉｋａｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，５２，６３−６７参照）。例えば、式Ｒ１ＮＣＳのイソチオシアナートは、塩基、例えばＮａＨＭＤＳの存在下に適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で低温、例えば−７８℃付近において任意にアセトニトリルと反応させることができる。基Ｒ１の性質によっては、式（３）の中間体を、例えば本明細書に記述した方法を使用し、続いて式（２ａ）又は（２ｂ）を加えることによりその場で調製することができる。
【００８９】
この工程の進行中に式（４）の中間体が形成されている可能性がある：
2007516163.tif 000012
【００９０】
必要があれば、この中間体をステップａ）の終了後単離し、次いで中間体（５）と反応させて、目的のアミンを形成することができる。しかし、一部の例では、式（４）の中間体を単離しないのが有利であり、ステップａ）の反応混合物と直接反応を行うことができる。
【００９１】
工程のステップｂ）において異なる溶媒が使用される場合には、第二段階に進む前に工程の第一段階から減圧下に溶媒を蒸発させる必要があるかもしれない。蒸発した後に、ステップａ）の粗製固体は次の段階に使用することができ、或いはそれを例えば再結晶により精製して、式（４）の化合物のような単離中間体を得ることができる。
【００９２】
工程のステップｂ）において、式（５）の中間体を次いで適当な溶媒中で、ステップａ）の反応混合物に加えるか、又は粗製の固体に加えるか、又は精製産物に加えることができる。適当な溶媒としては、限定するものではないが、アミド（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような置換アミド）、アルコール（例えばエタノール、メタノール又はイソプロピルアルコール）、エーテル（例えばテトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンのような環状エーテル）及びアセトニトリルがある。この工程の一つの特別な態様において、反応はアセトニトリル中で行われる。反応は、環境温度から還流温度までの温度で行うことができる。
【００９３】
ステップｂ）の過程において、基Ｒの性質によって、中間体（６）：
2007516163.tif 000013
が観察され或いは単離されることさえある。式（６）の中間体を、既に記述した方法を使用して式（１）の化合物に変換することができる。この場合に、反応を完全に進行させるために、塩基を加える必要があるかもしれない。適当な塩基としては、炭酸塩（例えば炭酸セシウム又は炭酸カリウム）又はアルコキシド（例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、又はヒドリド、例えばナトリウムヒドリド）、又は有機アミン（例えばトリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）、又は環状アミン（例えばＮ−メチルモルホリン又はピリジン）がある。
【００９４】
式（４）及び（６）の中間体は新規であり、それぞれは本発明のその他の態様を形成する。
【００９５】
市販品が入手できない場合には、式（５）の中間体は当業者に知られている標準的方法を使用して調製できることは理解されるであろう。例えば、当業者に知られている条件を使用して、アルコール基を脱離基、例えばハロゲン原子又はスルホニルオキシ基に変換することができる。例えば、アルコールをハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン中でチオニルクロリドと反応させて、対応するクロリドを得ることができる。反応に塩基、例えばトリエチルアミンも使用することができる。
【００９６】
中間体（２ａ）、（２ｂ）、（３）又は（５）のような中間体は、市販品で入手できない場合には、Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  １９８９），  Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１９（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９９），  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｅｄ，  Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ｅｔ  ａｌ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−８，１９８４，  ａｎｄ  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１１，  １９９４（Ｐｅｒｇａｍｏｎ），  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，  Ｅｄ，  Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ｅｔ  ａｌ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−７，  １９９５（Ｐｅｒｇａｍｏｎ），  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｅｄ  Ｔｒｏｓｔ  ａｎｄ  Ｆｌｅｍｉｎｇ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−９（Ｐｅｒｇａｍｏｎ，  １９９１），  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｅｄ．  Ｐａｑｕｅｔｔｅ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−８（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９５），  Ｌａｒｏｃｋ‘ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  （ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，  １９８９）  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９２）のような参考文献に記載されている方法に従って当業者に知られている方法によっても調製できることは理解されるであろう
【００９７】
望むならば、本発明による工程は、式（２）の化合物を別の式（２）の化合物に変換する１以上の連続する反応、例えば後に記述するような方法を任意に使用することにより拡張することができる。
【００９８】
本発明による工程は、式（１）の一定のハロゲン化物を製造するのに特に有用である。次いでこれらは、以下のスキーム１に示すように、式（１Ａ）の化合物に変換することができる。
2007516163.tif 000014
【００９９】
このようにスキーム１において、式（１Ａ）の化合物は、遷移金属触媒、例えばパラジウム触媒の存在下に式（１）の化合物とアミンＡｒＮＨ２の反応により調製することができる。この反応は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）のような触媒、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル又はトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンのようなホスフィンリガンド及び炭酸セシウム又は三カリウムリン酸のような塩基を使用して、トルエン又はエチレングリコールジメチルエーテルのような溶媒中で高温、例えば還流温度において簡便に行うことができる。必要があれば、例えば文献に記述されているようにその他の反応条件を使用することができる（Ｌｕｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２００１，４１，７７３１；Ｂｕｃｋｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００，６５，１１４４；Ｈａｒｔｗｉｇ，Ｊ．Ｆ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，１９９８，３７，２０４６）。
【０１００】
スキーム１の式（１）の中間体は、例えばザンドマイヤー反応によるような標準的方法により得ることができる。従って、例えば式（１）のハロゲン化物は、溶媒、例えばアセトニトリルのようなニトリルの存在下で約０℃から約６５℃の温度において、酸、例えば硫酸又は塩酸の存在下に式（２）の化合物をジアゾ化試薬、例えば亜硝酸アルキル（例えば亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル又は亜硝酸ナトリウム）で処理し、次いで銅塩、例えば臭化銅（ＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）又はヨウ化銅（ＩＩ）のようなハロゲンの発生源を加えることにより調製することができる。工程の一つの特別な態様においてＴは臭素原子である。
【０１０１】
また、本発明の別の態様において式（１Ａ）の化合物は下記スキーム２に記述された反応によって調製することができる。
2007516163.tif 000015
【０１０２】
従ってスキーム２において、式（１Ａ）の化合物は、遷移金属触媒、例えばパラジウム触媒の存在下に式（２）の化合物と化合物ＡｒＱ（Ｑは脱離基）の反応により調製することができる。この反応はトルエン又はエチレングリコールジメチルエーテルのような溶媒中で高温、例えば還流温度において、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）のような触媒、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル又はトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンのようなホスフィンリガンド及び炭酸セシウム又は三カリウムリン酸のような塩基を使用して簡便に行うことができる。必要があれば、例えば文献に記述されているような別の反応条件を使用することができる（Ｌｕｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，  ２００１，４１，７７３１；Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００，６５，１１４４；Ｈａｒｔｗｉｇ，Ｊ．Ｆ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，１９９８，３７，２０４６）。この工程の一つの特別な態様において、Ｑはハロゲン原子、特に臭素原子である。
【０１０３】
その他の態様において、銅触媒、例えばヨウ化銅（Ｉ）を使用することができる。この反応は塩基、例えば三カリウムリン酸の存在下に、任意に適当なアルコール（例えばイソプロパノール）又はエーテル（例えば１，４−ジオキサン）のような溶媒中で行うことができる。エチレングリコール又はＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミンのようなキレート形成リガンドも使用することができる。このタイプの反応においてＱは典型的にハロゲン原子、特にヨウ素原子である。
【０１０４】
式（１）又は（１Ａ）の化合物、本明細書に定義した工程において形成される化合物又は先行する中間体は、上記の工程の間に置換、酸化、還元又は切断の反応を使用する１以上の標準的合成方法によりさらに異なる誘導体にすることができることは理解されるであろう。このような反応は上記の工程に対する任意の追加工程ステップであり、本発明がこのような追加ステップへ拡張されることは理解されるべきである。特別な置換方法としては、通常のアルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、チオアシル化、ハロゲン化、スルホニル化、ニトロ化、ホルミル化及びカップリング方法がある。これらの化合物に適当な官能基が存在する場合に、式（１）又は（１Ａ）の化合物のいずれか又は先行中間体のいずれかのほかの化合物を得るために又は修飾するためにもこれらの方法を使用することができることは理解されるであろう。
【０１０５】
従って、例えば、基Ｒｙが存在する場合に、当業者に知られている標準的方法を使用して、これで除去して水素原子を与えることができる。例えば、キノリンの存在下に銅を使用する脱カルボキシル化はカルボン酸の除去に使用することができる。ハロゲン原子は、例えばフリーデル−クラフト触媒、例えばＡｌＣｌ３を使用するか又は水素化により除去することができる。
【０１０６】
式（１）及び（１Ａ）及びこれらの中間体の中の−ＣＯ２Ａｌｋ２のようなエステル基は、基Ａｌｋ２の性質によって酸又は塩基触媒による加水分解により対応する酸（−ＣＯ２Ｈ）に変換することができる。酸又は塩基触媒加水分解は、例えば有機又は無機の酸、（例えばトリフルオロ酢酸）を用い、有機溶媒（例えばジクロロメタン）中で処理することにより或いは１，４−ジオキサンのような溶媒中塩酸のような鉱酸を用い、又は水性アルコール（例えば水性メタノール）中水酸化アルカリ金属（例えば水酸化リチウム）で処理することにより行うことができる。
【０１０７】
アミドは対応する酸から標準的な方法を使用して調製することができる。例えば、酸クロリド−ＣＯＣｌ（当業者に知られている方法を使用して対応する酸から調製される）を、ヒドリド（例えばナトリウムヒドリド）又はアミン（例えばトリエチルアミン又はＮ−メチルモルホリン）のような塩基の存在下に、ハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン又は四塩化炭素）のような溶媒又はアミド（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）のような双極性非プロトン性溶媒又はエーテル（例えばテトラヒドロフランのような環状エーテル）中で、例えば環境温度において、二級アミンと反応させることができる。そのほかには、酸を、縮合剤（例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド又はＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなジイミド）の存在の下に、Ｎ−ヒドロキシ化合物（例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのようなＮ−ヒドロキシトリアゾール）などの触媒を存在させて、一級又は二級アミンと反応させることができる。その他に、二級アミンとの間に目的の反応を行う前に、酸をクロロギ酸エステル（例えばクロロギ酸エチルと反応させることができる。
【０１０８】
ニトリルを、例えば水及びアルコール（例えばエタノール）の中で、水酸化物（例えば水酸化ナトリウム）のような塩基を使用して加水分解し、第一級アミドを得ることができる。
【０１０９】
その他の相互変換は同時係属のＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＧＢ０３／０２６６７の中で考察した。
【０１１０】
Ｎ−オキシドは、例えば酢酸のような酸の存在下に、高温、例えば約７０℃から８０℃において、過酸化水素のような酸化剤を使用して対応する窒素塩基を酸化することによるか、或いは溶媒、例えばジクロロメタン中において環境温度で過酢酸のような過酸化物と反応させることにより調製することができる。
【０１１１】
塩は、通常の方法を使用して適当な溶媒、例えばエーテル（例えばジエチルエーテル）、又はアルコール（例えばエタノール）のような有機溶媒又は溶媒の混合物の中で適当な塩基と反応させて調製することができる。
【０１１２】
特別なエナンチオマーを得たい場合には、適当な通常のエナンチオマーを分離する方法のいずれかを使用して、対応するエナンチオマーの混合物から製造することができる。
【０１１３】
従って、例えばジアステレオマー誘導体（例えば塩）は、エナンチオマーの混合物（例えばラセミ化合物）と適当なキラル化合物（例えばキラル塩基）の反応により製造することができる。次いで、ジアステレオマーを、いずれかの簡便な方法、例えば再結晶により分離し、ジアステレオマーが塩の場合には、酸で処理することにより目的のエナンチオマーを回収することができる。
【０１１４】
その他の分離操作において、ラセミ化合物は、キラル高速液体クロマトグラフィーを使用して分離することができる。また、必要とする場合には、既に記述した本発明の工程の一つに適当なキラル中間体を使用することにより特別なエナンチオマーを得ることができる。その他に、特別なエナンチオマーをエナンチオマー特異的酵素による生物的変換、例えばエステラーゼを使用してエステル加水分解を行い、次いでエナンチオマー特異的に加水分解された酸のみを反応しなかったエステル対掌体から分離精製することにより得ることができる。
【０１１５】
本発明の特別な立体異性体を得るために必要な場合には、クロマトグラフィー、再結晶及びその他の通常の分離方法を中間体又は最終産物に使用することができる。
【０１１６】
以下の実施例により本発明をさらに詳細に説明する。しかし、これはいずれにしても本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【実施例】
【０１１７】
温度は全て℃で示す。以下の略称を使用する：
ＥｔＯＡｃ−酢酸エチル；  ＤＣＭ−ジクロロメタン；
ＭｅＯＨ−メタノール；    ＭｅＣＮ−アセトニトリル；
ＥｔＯＨ−エタノール；    Ｅｔ２Ｏ−ジエチルエーテル；
ＤＭＳＯ−ジメチルスルホオキシド  ＴＨＦ−テトラヒドロフラン；
Ｈ２Ｏ−水；              ｒ.ｔ.−室温；
ＮａＨＭＤＳ−ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド；
ＣＤＣｌ３−重水素クロロホルム；
ＭＩＢＫ−４−メチル−２−ペンタノン；
ＤＭＥ−エチレングリコールジメチルエーテル；
ＢＩＮＡＰ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル；
Ｐｄ２（ｄｂａ）３−トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）；
ＥＤＴＡ−エチレンジアミン四酢酸。
【０１１８】
ＮＭＲは全て３００ＭＨｚ又は４００ＭＨｚにおいて記録した。中間体及び実施例は全てＢｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ａｕｔｏｎｏｍ（ＭＤＬ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＧｍｂＨ，  Ｔｈｅｒｄｏｒ−Ｈｅｕｓｓ−Ａｌｌｅｅ  １０８Ｄ，  ６０４８６，  Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ，Ｇｅｒｍａｎｙより入手可能）を参考に命名した。
【０１１９】
引用されたＬＣＭＳ保持時間（ＲＴ）は、Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙによるイオン化及び以下のＬＣ方法：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）  ５μ  １００  ｍｍ×４．６  ｍｍカラム；移動相Ａ＝０．０８％ギ酸／水；移動相Ｂ＝０．０８％ギ酸／ＭｅＣＮ；流速３．０  ｍＬｍｉｎ−１、カラム温度３５℃を使用するＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  １１００／ＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＤ  Ｄｕｏ  ＬＣ／ＭＳ  ｓｙｓｔｅｍにより作成された。
グラジエント：−
2007516163.tif 000016
【０１２０】
ガスクロマトグラフィーは、ＳＧＥ  ２５ＱＣ２  ＢＰ５  １．０カラムを使用してＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ａｕｔｏｓｙｓｔｅｍ  装置で行った。初期温度は７０℃、１５℃／ｍｉｎで２５０℃まで加熱し、１０分間維持した。注入温度は１５０℃、検出器温度は２５０℃。
【０１２１】
中間体１
２−シアノ−Ｎ−フェニルチオアセトアミド
表題化合物は、Ａｄｈｉｋａｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，５２，６３−６７に従って調製した。
2007516163.tif 000017
【０１２２】
中間体２
２−クロロ−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン
表題化合物はＵＳ−２７８８２０２に従って調製した。
2007516163.tif 000018
【０１２３】
中間体３
（Ｒ）−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ピロリジン
冷却した（Ｒ）−ピロリジン−３−オル（２５  ｇ）のＭｅＯＨ（１２  ｍｌ）溶液中に、温度を１５℃以下に維持して、１５分間かけてギ酸メチル（２３  ｍｌ）を滴加した。滴加終了後、反応液をさらに３０分間攪拌した。ＧＣ分析は反応完結を示した。過剰のＭｅＯＨ及びギ酸メチルを真空下にロータリーエバポレーターで濃縮して除去した。トルエン（５０  ｍｌ）を加え、再度混合物を濃縮して完全に除去した。（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリヂン−１−カルボアルデヒドが９６％収率（３２．３  ｇ）で得られ、ＧＣ，ＲＴ  １０．０  ｍｉｎにより９９％純度であった。
2007516163.tif 000019
【０１２４】
（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリヂン−１−カルボアルデヒド（３１  ｇ）をジヒドロピラン（３６．８  ｍｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（１ｇ）で処理した。混合物を約１時間室温で攪拌し、その間に色が黄色から暗紫色に変化した。ＧＣ分析は反応完了を示した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（９０  ｍｌ）を加えて反応を停止した。水性層をＤＣＭ（３×９０  ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩液（９０  ｍｌ）で洗い、ついでＭｇＳＯ４上で乾燥し、３０℃以下で濃縮した。生成物、３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボアルデヒドが１００％収率（５４．５  ｇ）で得られた。ＧＣ分析は隣接した２つのピーク（ＲＴ  １４．４５及び１４．８３  ｍｉｎ）を示し、それぞれ４９．７及び４７．１％であった。
2007516163.tif 000020
【０１２５】
水（５０  ｍｌ）中ＫＯＨ（５  ｇ）の溶液を３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボアルデヒドに加えた。混合物を約１時間５０℃に加熱した後、ＧＣ分析は反応完了を示した。室温に冷却した後、生成物をＤＣＭ（３×５０  ｍｌ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。表題化合物が１００％収率（８．５  ｇ）で得られた。ＧＣ分析、ＲＴ  １０．４  ｍｉｎ、９６．６％純度。
2007516163.tif 000021
【０１２６】
中間体４
２−クロロ−１−［（Ｒ）−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル］エタノン
中間体３（２  ｇ）をＤＣＭ（３０  ｍｌ）に溶解し、氷水浴を使用して冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（２．３  ｍｌ）を加えた。クロロアセチルクロリド（０．９３  ｍｌ）を１時間かけて滴加し、温度を７℃以下に維持した。滴加が終了したとき、ＮａＨＣＯ３（３０  ｍｌ，５％  ｗ／ｖ）を加えた。混合物を攪拌し、１時間で室温に温度を上昇させた。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。表題化合物が褐色油状物として９３％収率（２．６  ｇ）で得られた。
2007516163.tif 000022
【０１２７】
中間体５
２−クロロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エタノン
表題化合物は、Ｎｉｃｏｌａｉｄｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８６，２９，９５９−９７１に記載された方法に従って調製された。
【０１２８】
中間体６
２−クロロ−１−（４−エチルピペラジン−１−イル）エタノン
クロロアセチルクロリド（６．６３  ｍｌ）及びトリエチルアミン（１３．４  ｍｌ）のＤＣＭ（２０  ｍｌ）溶液を、１−エチルピペラジン（１０  ｇ）のＤＣＭ（６０  ｍｌ）溶液に窒素気流下で滴加した。混合物を１７時間室温で攪拌した後、ＤＣＭとＨ２Ｏ（１００  ｍｌ）に分配した。水層を１Ｍ  ＮａＯＨを使用して中和し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、０から５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製により淡色油状物として表題化合物を得た（３．２３  ｇ，１９％）。
2007516163.tif 000023
【０１２９】
実施例１
３−シアノ−６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロピリジン−２−チオール酸ナトリウム
方法Ａ
ナトリウムメトキシドのＭｅＯＨ溶液（３０ｗｔ％，２０２．２  ｇ）を無水ＥｔＯＨ（３６０  ｍＬ）に加え、次いで１，３−ジメチルウラシル（７５  ｇ）及び２−シアノ−Ｎ−フェニルチオアセトアミド（９０  ｇ）を加えた。生じた混合物を８時間還流加熱し、次いで終夜環境温度に冷却させた。次いで反応混合物を＋５℃に冷却し、この温度に少なくとも１時間維持して、生成物を濾過により回収した。濾取した粗製物を冷却した（＋５℃）無水ＥｔＯＨ（４５０  ｍｌ）で洗い、次いで真空下４５℃で一定重量になるまで乾燥して表題化合物を淡桃色固体（１３０．０  ｇ）として得た。このようにして得られた生成物は残留ＥｔＯＨ及びＭｅＯＨを含んでおり、１Ｈ  ＮＭＲにより１２．２  ｗｔ％と推定され、それによる修正収量は１１４．１  ｇであった。
2007516163.tif 000024
【０１３０】
方法Ｂ
ナトリウムメトキシド（２．８８  ｇ）をＥｔＯＡｃ（８．７  ｍＬ）に加え、＋１４℃に冷却した。生じた懸濁に、反応温度を＋１４℃に維持して、４．３時間をかけてゆっくりとギ酸メチル（２．２  ｍＬ）を加えた。この後、温度を＋２５℃に調節して、この温度において反応を終夜攪拌し続けた。次いで無水ＥｔＯＨ（２５  ｍＬ）及びナトリウムメトキシドのＭｅＯＨ溶液（３０  ｗｔ％、６．７  ｍＬ）、次いで２−シアノ−Ｎ−フェニルチオアセトアミド（５  ｇ）を加え、生じた混合物を２４時間加熱還流した。反応を＋５℃に冷却し、濾過により生成物を回収した。濾取した粗成生物を冷却した（＋５℃）無水ＥｔＯＨ（２０  ｍｌ）で洗い、次いで真空下４５℃において一定重量になるまで乾燥し、表題化合物を淡桃色固体として得た（２．７７  ｇ；純度１００％で２．６３  ｇに相当）。
2007516163.tif 000025
【０１３１】
実施例２
１−（２−クロロフェニル）−３−シアノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−チオール酸ナトリウム
ＮａＨＭＤＳ（１３．２  ｍＬ，１．０  Ｍ／ＴＨＦ，１３．２  ｍｍｏｌ）を−７８℃において徐々に２−クロロフェニルイソチオシアン酸（１．０２  ｇ，６．０  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０  ｍＬ）及びアセトニトリル（５  ｍＬ）の溶液に加えた。反応を１時間かけて室温に暖めた。Ｎ，Ｎ−ジメチルウラシル（８４１  ｍｇ，６．０  ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（７５  ｍＬ）を加えて、混合物を４時間加熱還流した。真空下に揮発物を除去し、残留物を加熱ＥｔＯＨ（１０  ｍＬ）に溶解した。Ｅｔ２Ｏ（約１００  ｍＬ）を加えて、徐々に生成物を沈殿させた。固体を濾取し、Ｅｔ２Ｏ（２×３０  ｍＬ）で洗い、乾燥して表題化合物（１．５  ｇ，８８％）（極めて吸湿性）を得た。
2007516163.tif 000026
【０１３２】
実施例３
３−アミノ−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニトリル
実施例１（１００％で１００  ｇ）及びクロロアセトニトリル（３０．４  ｍＬ）の混合物をＭｅＣＮ（５００  ｍＬ）中で２時間加熱還流した。混合物を冷却し、最初は４０℃において水（３００  ｍＬ）を加え、次いで＋１０℃に冷却した。反応を少なくとも１時間＋１０℃に維持し、生成物を濾過により回収した。濾取した粗製物を冷Ｈ２Ｏ（＋１０℃，５００  ｍＬ）次いで冷却した（＋１０℃）ＭｅＣＮ及びＨ２Ｏの混合物（１：１，３００  ｍＬ）で洗った。生成物を真空下５０℃で一定重量まで乾燥し、オフホワイト固体として表題化合物（１００．９  ｇ）を得た。
2007516163.tif 000027
【０１３３】
実施例４
３−アミノ−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
実施例１（１００％で０．３４  ｇ）及びブロモ酢酸エチル（０．１９７  ｍＬ）のＥｔＯＨ（６  ｍＬ）中の混合物を室温で１時間攪拌した。次いでＨ２Ｏ（１０  ｍＬ）を加えた。固体を濾取し、さらにＨ２Ｏ（２  ｍＬ）で洗った。生成物を真空下４０℃で一定重量まで乾燥して、淡桃色固体として表題化合物（０．３５  ｇ）を得た。
2007516163.tif 000028
【０１３４】
実施例５
３−アミノ−７−（２−クロロフェニル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニトリル
方法Ａ
クロロアセトニトリル（０．３５  ｍＬ，５．５  ｍｍｏｌ）を実施例２（１．４２  ｇ，５．０  ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５０  ｍＬ）溶液に加え、混合物を３時間４０℃に加熱した。Ｈ２Ｏ（１００  ｍＬ）を加えて、混合物を真空下に濃縮してＭｅＣＮの一部を除去した（残留容積は約１２０  ｍＬ）。混合物を０℃に冷却し、固体を濾取し、Ｈ２Ｏ（１５  ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（２×１５  ｍＬ）で洗い、乾燥して淡褐色固体として表題化合物（５０５  ｍｇ、３２％）を得た。
2007516163.tif 000029
【０１３５】
方法Ｂ
ＮａＨＭＤＳ（１００  ｍＬ，１．０  Ｍ／ＴＨＦ，１００  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０  ｍＬ）溶液に−７８℃においてＭｅＣＮ（１０  ｍＬ）を加えて、厚い白色沈殿を生じた。イソチオシアン酸２−クロロフェニル（７．７２  ｇ、４５．４５  ｍｍｏｌ）を加えて褐色溶液を生じた。混合物を１時間かけて室温に温め、次いでＥｔＯＨ（５０  ｍＬ）で希釈した。Ｎ，Ｎ−ジメチルウラシル（６．４  ｇ、４５  ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を２４時間還流加熱した。真空下に揮発物を除去し、残留物をＭｅＣＮ（１００  ｍＬ）に溶解した。クロロアセトニトリル（２．８５  ｍＬ、４５  ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を１時間５０℃に加熱し、二度目のクロロアセトニトリル（２．８５  ｍＬ，４５  ｍｍｏｌ）を加えて１．５時間加熱を継続した。ＭｅＣＮの一部（約５０  ｍＬ）を真空下に除去し、Ｈ２Ｏを加えて生成物を沈殿させた。褐色固体を濾取し、Ｈ２Ｏ（５０  ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（５０  ｍＬ）で洗い、乾燥して褐色固体として表題化合物を得た（１４．３  ｇ、定量的）。
2007516163.tif 000030
【０１３６】
実施例６
３−シアノ−１−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−チオール酸ナトリウム
ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０  Ｍ溶液の８４  ｍＬ，８４  ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（１００  ｍＬ）中イソチオシアン酸o−トリル（５．０  ｇ、３３．５  ｍｍｏｌ）及びＭｅＣＮ（１８  ｍＬ）の溶液に−７８℃において加えた。混合物を３時間かけて室温に温めた。Ｎ，Ｎ−ジメチルウラシル（４．６２  ｇ、３３  ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（７５  ｍＬ）を加えて、混合物を３時間還流加熱し、次いで終夜室温で攪拌した。揮発物を真空下に除去した。残留物はそれ以上の精製をせずに粗製のままで次のステップに使用した。
【０１３７】
実施例７
３−アミノ−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニトリル
ＭｅＣＮ（２５  ｍＬ）中の粗製実施例６（上記で得られた物質の半分）及びクロロアセトニトリル（１．９４  ｍＬ）の混合物を５時間加熱還流した。揮発物を真空下に除去した。残留物をＨ２Ｏで処理して固体を得て、これを濾取し、乾燥して表題化合物（３．０  ｇ）を得た。
2007516163.tif 000031
【０１３８】
実施例８
３−シアノ−１−（４−メチルフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−チオール酸ナトリウム
ＮａＨＭＤＳ（３６．８  ｍＬ、１．０  Ｍ／ＴＨＦ、３６．８  ｍｍｏｌ）を、イソチオシアン酸４−トリル（２．５  ｇ、１６．７５  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０  ｍＬ）及びＭｅＣＮ（５  ｍＬ）中の溶液に−７８℃において徐々に加えた。１時間をかけて混合物を室温に温めた。Ｎ，Ｎ−ジメチルウラシル（２．３５  ｇ、１６．７５ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（２０  ｍＬ）を加えて、混合物を４時間加熱還流した。揮発物を真空下に除去し、残留物をＥｔＯＨ（６  ｍＬ）に溶解した。Ｅｔ２Ｏ（約６０  ｍＬ）を徐々に加えて微細なオフホワイトの固体を生じた。懸濁を０℃に冷却し、固体を濾取し、Ｅｔ２Ｏで洗い、乾燥してオフホワイト固体として表題化合物（１．７  ｇ、３９％）を得た。
2007516163.tif 000032
【０１３９】
実施例９
３−アミノ−７−（４−メチルフェニル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニトリル
クロロアセトニトリル（０．４１  ｍＬ、６．４  ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（４０  ｍＬ）中の実施例８（１．７  ｇ、６．４４  ｍｍｏｌ）の懸濁に加えた。混合物を２時間４５℃に加熱した。真空下に溶媒を除去し、残った固体をＨ２Ｏ（３０  ｍＬ）に懸濁した。固体を濾取して、Ｈ２Ｏ（３×１０  ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（５  ｍＬ）で洗い、乾燥して、オフホワイト固体として表題化合物（１．２２  ｇ、６７％）を得た。
2007516163.tif 000033
【０１４０】
実施例１０
３−ブロモ−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニトリル
ＭｅＣＮ（６００  ｍＬ）中の無水臭化銅（ＩＩ）（２３．４  ｇ）及びｔｅｒｔ−ブチルニトリル（１４．８  ｇ）の室温の混合物に、実施例３（２０  ｇ）を少しずつ、内部の反応温度が２５℃以下に保たれるように加えた。この添加に約１時間を要した。ＨＰＬＣによる分析は、さらに３０分の攪拌後に出発物質のほぼ完全な変換を示した。次いで反応混合物を５００  ｍＬの１  Ｍ  ＨＣｌ上に注いだ（注意：褐色の蒸気が発生する）。次いでこれをＤＣＭ（２×４００  ｍＬ）で抽出した。次いで合併した有機抽出液を１  Ｍ  ＨＣｌ（３×３００  ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固した。得られた粗製の生成物をＭＩＢＫ（７００  ｍＬ）から再結晶した。生成物を５０℃において真空下に一定重量になるまで乾燥して淡褐色固体として表題化合物（１５．１４  ｇ）を得た。
2007516163.tif 000034
【０１４１】
実施例１１
６−オキソ−７−フェニル−３−フェニルアミノ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニトリル
方法Ａ
窒素の導入／排出口を装着した乾燥した１００  ｍｌ三つ首丸底フラスコにＫ３ＰＯ４（５．９０  ｇ）、ｔＢｕ３Ｐｈ．ＢＦ４（１１０  ｍｇ），実施例３（５．０  ｇ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（８５．５  ｍｇ）を加えた。この混合物に完全に脱気した無水ＤＭＥ５０  ｍｌを加えた。次いで反応混合物を真空下に置き、次いで窒素を流した。この反応混合物にシリンジを介してブロモベンゼン（３．２５  ｇ）を加えた。次いで反応を還流させた。５時間還流後に反応は完結した。反応混合物を環境温度に冷却し、１時間この温度に保った。次いで固体を濾取した。次いで組成の固体を５０  ｍｌの１．０  Ｎ  ＨＣｌ中で１時間懸濁した。次いでベージュ色の固体を濾取し、Ｈ２Ｏ（５０  ｍｌ）で洗った。次いで生成物を真空下５０℃において乾燥して淡褐色固体として表題化合物（５．２７  ｇ）を得た。
2007516163.tif 000035
【０１４２】
方法Ｂ
窒素の導入／排出口を装着した乾燥した５０  ｍｌ二首丸底フラスコにＣｓ２ＣＯ３（１．３８  ｇ），（＋／−）−ＢＩＮＡＰ（１．８８  ｍｇ）、実施例１０（１．００  ｇ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１３８．４  ｍｇ）を加えた。この混合物に２０  ｍｌの完全に脱気した無水トルエンを加えた。反応混合物を真空下に置き、次いで窒素を流した。この反応混合物にシリンジを介してアニリン（０．３３８  ｇ）を加えた。次いで反応を還流させた。１６時間還流後反応は完結した。反応混合物を環境温度に冷却し、１時間この温度に保った。次いで固体を濾取した。次いで粗製の固体を１０  ｍｌの１．０  Ｎ  ＨＣｌ中で１時間懸濁した。次いでベージュ色の固体を濾取し、Ｈ２Ｏ（１０  ｍｌ）で洗った。次いで生成物を真空下５０℃において乾燥して淡褐色固体として表題化合物（０．６８  ｇ）を得た。
2007516163.tif 000036
【０１４３】
実施例１２
６−オキソ−７−フェニル−３−フェニルアミノ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
窒素の導入／排出口を装着した１００  ｍｌ丸底フラスコに実施例１１（１．４５  ｇ）及びＨ２Ｏ（２０  ｍＬ）に０．３８２  ｇのＮａＯＨを溶解した溶液の１３．３  ｍＬ、プラス無水ＥｔＯＨ（３０  ｍＬ）を加えた。次いで反応を還流させた。約１時間還流後に反応は完結した。反応混合物を環境温度に冷却し、１  Ｍ  ＨＣｌ（１００  ｍｌ）上に注いだ。次いでこの混合物をＤＣＭ（２×７５  ｍＬ）で抽出した。合併した有機層を１  Ｍ  ＨＣｌ（２×５０  ｍＬ）で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発乾固した。得られた粗製の生成物をシリカカラムに通し、４：１  ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃで溶出した。生成物を真空下に５０℃で乾燥して淡黄色固体として表題化合物（１．４７  ｇ）を得た。
2007516163.tif 000037
【０１４４】
実施例１３
３−ブロモ−７−（２−クロロフェニル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニトリル
実施例５（１．１７  ｇ、３．８８  ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２０  ｍＬ）に懸濁した。臭化銅（ＩＩ）（９５３  ｍｇ、４．２７  ｍｍｏｌ）、次いでｔｅｒｔ−ブチルニトリル（０．６４  ｍＬ、５．４３  ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３時間攪拌し、次いで２  Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１００  ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００  ｍＬ）に分配した。有機層を２  Ｍ  ＨＣｌ水溶液（５０  ｍＬ）、２  Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（５０  ｍＬ）及び水（２５  ｍＬ）で洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中０から５％ＥｔＯＨ）により精製して淡褐色固体として表題化合物（９８０  ｍｇ、６７％）を得た。
2007516163.tif 000038
【０１４５】
実施例１４
７−（２−クロロフェニル）−３−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニトリル
実施例１３（５００  ｍｇ、１．３７  ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−３−メチルアニリン（２０６  ｍｇ、１．６４  ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６２５  ｍｇ、１．９２  ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（８５  ｍｇ、０．３７  ｍｍｏｌ，１０  ｍｏｌ％）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（６３  ｍｇ、０．０６８５  ｍｍｏｌ）の混合物をトルエン中１８時間加熱還流した。２回目のＢＩＮＡＰ（４２  ｍｇ、５  ｍｏｌ％）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３１．５  ｍｇ、２．５  ｍｏｌ％）を加えて、混合物をさらに４日間加熱還流した。混合物をＤＣＭ（１００  ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０  ｍＬ）に分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、１０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製し、オフホワイト固体として表題化合物（１６０  ｍｇ、２８％）を得た。
2007516163.tif 000039
【０１４６】
実施例１５
７−（２−クロロフェニル）−３−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
エタノール（６  ｍＬ）中の実施例１４（１３６  ｍｇ，０．３３  ｍｍｏｌ）に水酸化ナトリウム（０．２５  Ｍ水溶液の０．６８  ｍＬ、０．１７  ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間加熱還流した。混合物を真空下に濃縮し、残留物を水に懸濁し、固体を濾取し、乾燥した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製して、淡黄色固体として表題化合物（６５  ｍｇ，４６％）を得た。
2007516163.tif 000040
【０１４７】
実施例１６
３−アミノ−７−フェニル−２−（ピロリジノ−１−カルボニル）−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン
実施例１（０．５  ｇ）及び中間体２（０．３５  ｇ）の混合物をＭｅＣＮ（１０  ｍＬ）中で１．５時間加熱還流した。水（２．５  ｍｌ）を加えて、生じた混合物を真空下に濃縮した。生じた固体沈殿を濾過により回収し、真空下に乾燥して６−オキソ−２−［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチルスルファニル］−１−フェニル−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（０．５６  ｇ）を得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．９９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．５  Ｈｚ），７．７５（３Ｈ，ｍ），７．５５（２Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．５  Ｈｚ），３．８６（２Ｈ，ｓ），３．６２−３．３７（４Ｈ，ｍ），２．１５−１．９０（４Ｈ，ｍ）。この物質（０．３８  ｇ）及びＫ２ＣＯ３（０．３１  ｇ）の混合物をＥｔＯＨ（７．５  ｍＬ）中で２．５時間加熱還流した。Ｈ２Ｏ（１０  ｍＬ）を加えて、混合物を真空下に濃縮した。生じた固体生成物を濾取し、水で洗い、真空下に乾燥してオフホワイト固体として表題化合物（０．３７  ｇ）を得た。
2007516163.tif 000041
【０１４８】
実施例１７
７−フェニル−３−フェニルアミノ−２−（ピロリジン−１−カルボニル）−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン
窒素の導入／排出口を装着した乾燥した５０  ｍｌ三つ首丸底フラスコにＫ３ＰＯ４（９４  ｍｇ）、ｔＢｕ３Ｐｈ．ＢＦ４（８．６  ｍｇ），実施例１６（１００  ｍｇ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１３．５  ｍｇ）を加えた。この混合物に完全に脱気した無水ＤＭＥ１０  ｍｌを加えた。次いで反応混合物を真空下に置き、次いで窒素を流した。この反応混合物にシリンジを介してブロモベンゼン（７０  ｍｇ）を加えた。次いで反応を還流させた。５時間還流後に反応は完結した。反応混合物を環境温度に冷却し、１時間この温度に保った。次いで反応混合物をＨＣｌ（２０  ｍｌ，１．０  Ｎ）上に注ぎ、ＤＣＭ（２×５０  ｍｌ）で抽出した。合併した有機層を水（５０  ｍｌ）で洗った。次いで有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発して淡黄色固体として定量的に粗生成物を得た。ＭｅＯＨから再結晶し、５０℃で真空下に乾燥して、オフホワイトの固体として表題化合物（５０  ｍｇ）を得た。
2007516163.tif 000042
【０１４９】
実施例１８
３−シアノ−１−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−チオール酸ナトリウム
ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０  Ｍ溶液の１２２  ｍＬ，１２２  ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（５０  ｍＬ）中イソチオシアン酸シクロプロピル（４．８５  ｇ，４８．９  ｍｍｏｌ）及びＭｅＣＮ（２５．５  ｍＬ，１０  ｅｑ）の溶液に−７８℃において加えた。混合物を２時間かけて室温に温めた。Ｎ，Ｎ−ジメチルウラシル（５．９  ｇ，４９  ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（６０  ｍＬ）を加えて、混合物を３時間加熱還流し、次いで終夜室温で攪拌した。揮発物を真空下に除去した。残留物をＥｔＯＨ及びＥｔＯＡｃの混合物に溶解し、次いでＥｔ２Ｏを加えた。粘着性の固体を濾取し、乾燥して、表題化合物（１１  ｇ，粗製）を得たが、これはそれ以上の精製をせずに次のステップに使用した。
【０１５０】
実施例１９
３−アミノ−７−シクロプロピル−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニトリル
粗製実施例１８（９  ｇ，推定４２  ｍｍｏｌ）及びクロロアセトニトリル（２．７  ｍＬ，４２  ｍｍｏｌ）の混合物をＭｅＣＮ（１００  ｍＬ）中で３時間加熱還流した。揮発物を真空下に除去した。残留物にＨ２Ｏ（１００  ｍＬ）を加えて得られた固体を濾取し、乾燥した。粗製の物質をＨ２ＯとＥｔＯＡｃに分配し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合併した有機層を真空下に濃縮した。残留物をＥｔＯＨに溶解し、溶液をＥｔ２Ｏで処理して固体を得て、これを濾取し、乾燥して淡褐色固体として表題化合物（２．５  ｇ）を得た。
2007516163.tif 000043
【０１５１】
実施例２０
３−ブロモ−７−シクロプロピル−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニトリル
臭化銅（ＩＩ）（０．５３  ｇ，２．３７  ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルニトリル（０．４０  ｍＬ，３．０２  ｍｍｏｌ）を実施例１９（０．５  ｇ，２．１６  ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１５  ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。ＤＣＭ（１００  ｍＬ）を加えて、混合物を２  Ｍ  ＨＣｌ水溶液及び２  Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下に濃縮して表題化合物（４００  ｍｇ，６３％）を得た。
2007516163.tif 000044
【０１５２】
実施例２１
７−シクロプロピル−３−［（３−メチルフェニル）アミノ］−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニトリル
実施例２０及びｍ−トルイジンから実施例１４の方法により調製された。淡黄色固体。
2007516163.tif 000045
【０１５３】
実施例２２
７−シクロプロピル−３−［（３−メチルフェニル）アミノ］−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例２１から実施例１５の方法により調製された。淡黄色固体。
2007516163.tif 000046
【０１５４】
実施例２３
６−オキソ−７−フェニル−３−ｍ−トリルアミノ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニトリル
方法Ａ
窒素の導入／排出口を装着した乾燥した２  Ｌジャケット付き容器にＫ３ＰＯ４（１２０  ｇ）、３−ブロモトルエン（６９．７  ｇ）及び実施例３（１００．５  ｇ）を加えた。この混合物に１  Ｌの無水ＤＭＥを加えた。次いで約１時間窒素ガスを激しく通気することにより反応混合物を完全に脱気した。反応混合物にｔＢｕ３ＰＨ．ＢＦ４（６．５７  ｇ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（２．５９  ｇ）をＤＭＥ（５０  ｍｌ）で洗い流して加えた。次いで反応を還流させた。還流約３時間後に反応は完結した。反応混合物を環境温度に冷却し、次いで１  Ｌの０．１  Ｍ  ＥＤＴＡ溶液上に注いだ。次いで生じた顆粒状固体を室温で１時間攪拌した。固体を濾取して集め、水（３×２００  ｍｌ）で洗った。生成物を真空下５０℃で乾燥してベージュ固体として表題化合物（１２２  ｇ，９２．０％）を得た。ＨＰＬＣは、９２．５％のＰＡＲ、及び５．０％のビス−アリール化産物を示した。これは酢酸から再結晶することにより精製して、表題化合物を得ることができた。
2007516163.tif 000047
【０１５５】
方法Ｂ
乾燥した２５  ｍｌフラスコにＫ３ＰＯ４（１．６９  ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０８  ｇ）、エチレングリコール（０．５０  ｇ）、３−ヨードトルエン（１．７５  ｇ）及び実施例３（１．０７  ｇ）を入れた。これに予め脱気した無水１，４−ジオキサンを加え、この混合物に真空／窒素気流を行った。反応を窒素雰囲気中で加熱還流し、ＬＣで監視した。１．５時間後に完全な変換が達成された。次いで反応を水（３０  ｍｌ）に注ぎ、ＤＣＭ（３０  ｍｌ）で抽出した。ＤＣＭを２×３０  ｍｌの５％ＥＤＴＡ溶液で洗い、水層を合併して２０  ｍｌのＤＣＭで抽出した。有機層を全て合併し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、減圧下に濃縮した。残留物を室温において２時間１０  ｍｌのＭｅＯＨ中に懸濁し、濾過し、ＭｅＯＨ（３×２  ｍｌ）で洗い、真空下に乾燥して表題化合物（０．７４  ｇ）を得た。
2007516163.tif 000048
【０１５６】
方法Ｃ
実施例３の化合物（５．００  ｇ）、３−ヨードトルエン（４．８５  ｍｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．３６  ｇ）、Ｋ３ＰＯ４（７．９０  ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（５０  ｍｌ）を予め乾燥し、還流コンデンサーを装着した２５０  ｍｌ丸底フラスコに入れた。フラスコを閉じ、真空とし、窒素を充填する操作を３回行った。白色／桃色の懸濁をマグネチックスタラーバーの運動により攪拌し、８０℃に加熱した。反応は褐色懸濁となり、次いで褐色溶液となった。この温度で１．５時間後、ｈｐｌｃにより完了したことが示された。反応を室温に冷却し、１００  ｍｌの水を添加することにより反応を停止し、さらに１時間室温で攪拌した。懸濁液を濾過し、さらに１００  ｍｌの水で洗い、乾燥後粗製の緑色／褐色固体（６．７８  ｇ）を得た。粗製産物（６．００  ｇ）を４倍容量のＡｃＯＨから再結晶し、ＥｔＯＡｃ（５０  ｍｌ）で洗い、次いで真空下に乾燥して、黄色固体として表題化合物（４．１６  ｇ）を得た。
2007516163.tif 000049
【０１５７】
実施例２４
６−オキソ−７−フェニル−３−ｍ−トリルアミノ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
ＫＯＨ（１２．６９  ｇ，８５＋％）の水（２３０  ｍｌ）溶液を実施例２３（１１４  ｇ）のＥｔＯＨ（３４５  ｍｌ）中懸濁に加えた。生じた混合物を７０分間加熱還流し、その時点において反応は完結した。冷却し、水（２８５  ｍｌ）を加えた。懸濁液を濾過し。水（２００  ｍｌ）で洗った。生成物を真空下に乾燥して黄色固体として表題化合物（１２０  ｇ）を得た。
2007516163.tif 000050
【０１５８】
実施例２５
３−アミノ−７−フェニル−２−［（Ｒ）−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボニル］−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン
中間体４（１１．６  ｇ）、実施例１（１００％で１１．７５  ｇ）及びＫ２ＣＯ３（６．５  ｇ）のアセトニトリル（１３５  ｍｌ）中懸濁を2時間加熱還流した。反応を環境温度に冷却し、水（２７０  ｍｌ）を加えた。混合物を４５分攪拌して、濾過した。淡褐色固体を水で洗い、次いで４０℃の真空オーブン中で乾燥した。表題化合物を７３％の収率（１５．１  ｇ）で得た。
2007516163.tif 000051
【０１５９】
実施例２６
３−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）−７−フェニル−２−［（Ｒ）−（３−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボニル］−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン
方法Ａ
窒素の導入／排出口を装着した乾燥した１００  ｍｌ二つ首丸底フラスコに実施例２５（１  ｇ）、Ｋ３ＰＯ４（０．７２  ｇ）、ＰｔＢｕ３Ｈ．ＢＦ４（０．０７２  ｇ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１０５  ｇ）を加えた。この混合物に５−ブロモ−２−フルオロトルエン（０．５１７  ｇ）を無水ＤＭＥ（３０  ｍｌ）溶液として加えた。この溶液を完全に脱気した。次いで反応混合物を真空下に置き次いで窒素を流した。反応を還流させた。還流２１時間後反応は約９８％完結した。反応混合物を環境温度に冷却し、次いでＥＤＴＡ溶液（３０  ｍｌ，５％）上に注ぎ、セライトを通して濾過した。これを次いでＤＣＭ（２×３０  ｍｌ）で抽出した。合併した有機層を次いで水（５０  ｍｌ）で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させて褐色油状物を得た。次いでこれを３倍容量のＥｔＯＨ中で攪拌して結晶化し、次いで真空下４０℃で乾燥して淡黄色固体として表題化合物（０．７０  ｇ）を得た。
2007516163.tif 000052
【０１６０】
方法Ｂ
窒素の導入／排出口を装着した乾燥した１００  ｍｌ三つ首丸底フラスコに実施例２５（０．５０  ｇ）、Ｋ３ＰＯ４（０．４８４  ｇ）及びＣｕＩ（０．０２４  ｇ）を加えた。この混合物に充分に脱気した５−ヨード−２−フルオロトルエン（０．３０  ｇ）及びエチレングリコール（０．１４１  ｇ）のイソプロパノール（２０  ｍｌ）溶液を加えた。反応混合物を真空下に置き次いで窒素を流した。反応を還流させた。還流２６時間後反応は約８５％変換した。反応混合物を環境温度に冷却し、次いで１  Ｍ  ＨＣｌ溶液（２５  ｍｌ）上に注いだ。次いでこれをＤＣＭ（２×５０  ｍｌ）で抽出した。次いで合併した有機層を水（５０  ｍｌ）で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させて粗製の褐色油状物を得た。３倍容量のＥｔＯＨから再結晶して淡黄色固体として表題化合物（０．１２５  ｇ）を得た。
2007516163.tif 000053
【０１６１】
実施例２７
３−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）−７−フェニル−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン
実施例２６（５．８  ｇ）のＥｔＯＨ（１８０  ｇ）中懸濁を１．３  Ｍ  ＨＣｌ（３２  ｍｌ）で処理した。混合物を環境温度で終夜攪拌した。２  Ｍ水酸化ナトリウムを使用してｐＨを８に調節した。得られた混合物を濃縮してＥｔＯＨを除去し、固体を濾取し、水で洗い、次いで２５  ｍｌの水中に１時間懸濁した。懸濁を濾取し、水で洗い、生成物を４５℃のオーブン中で終夜乾燥した。ベージュ色の固体を１９倍容量のＥｔＯＨから再結晶して、結晶性固体として表題化合物（３．５２  ｇ）を得た。
2007516163.tif 000054
【０１６２】
実施例２８
３−アミノ−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−カルボニル）−７−フェニル−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン
ＭｅＣＮ（１０  ｍｌ）中の中間体５（１．２  ｇ）、実施例１（１００％で１．６９  ｇ）及びＫ２ＣＯ３（０．９３  ｇ）の混合物を２時間加熱還流した。水（１０  ｍｌ）を加え、不溶性の物質を濾過により除いた。得られた濾液を真空下に濃縮し、次いでＤＣＭ（３×５  ｍｌ）で抽出した。合併した有機抽出液を食塩液（５  ｍｌ）で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて黄色泡状物として表題化合物（１．３４  ｇ）を得た。
2007516163.tif 000055
【０１６３】
実施例２９
３−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−カルボニル）−７−フェニル−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン
窒素の導入／排出口を装着した乾燥した２５  ｍｌフラスコにＫ３ＰＯ４（０．５８９  ｇ）、エチレングリコール（０．１７８  ｇ）、２−フルオロ−５−ヨードトルエン（０．３６８  ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０２８  ｇ）及び実施例２８（０．５１６  ｇ）を加えた。この混合物に予め脱気した無水プロパン−２−オル（１０  ｍｌ）を加えた。次いでこれを窒素／真空サイクルにかけた。窒素雰囲気中で反応を１７．５時間加熱還流した。この後反応を濾過し、濾液を水（５０  ｍｌ）に注いだ。次いでこれをＤＣＭ（１×３０  ｍｌ及び２×２０  ｍｌ）で抽出し、有機層を合併して、１  Ｍアンモニア溶液（１×１００  ｍｌ）で洗い、次いで１  Ｍアンモニア溶液（１×５０  ｍｌ）及び水（１×５０  ｍｌ）で洗った。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に濃縮乾燥した。溶出液としてＤＣＭ／ＥｔＯＡｃを使用して残留物をシリカ（３０  ｇ）のカラムを通した。これにより０．１４０  ｇの表題化合物を得た。
2007516163.tif 000056
【０１６４】
実施例３０
３−ブロモ−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
１  ｌジャケット付き容器中窒素雰囲気において、ｔｅｒｔ−ブチルニトリル（９０％工業規格、１０  ｍｌ）及び臭化銅（ＩＩ）（１６．６６  ｇ）をＭｅＣＮ（２００  ｍｌ）中１０℃で攪拌した。この冷却した混合物に実施例４（２０  ｇ）を約１  ｇずつ９０分をかけて加えた。さらに１時間１０℃に保った後、反応を室温に温めた。反応混合物を３００  ｍｌの１  Ｍ  ＨＣｌに注ぎ、３０分間攪拌した（注意：褐色蒸気）。生じた緑色懸濁を濾過し、粗製の橙色固体を得て、これを水（２×２００  ｍｌ）で洗った。粗製の固体を７倍容量のＭＩＢＫから再結晶して、黄／橙色固体として表題化合物（１７．８１  ｇ）を得た。
2007516163.tif 000057
【０１６５】
実施例３１
３−アミノ−２−ニトロ−７−フェニル−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン
３６．６  ｇの実施例１に４００  ｍｌのアセトニトリルを加えた。生じた懸濁を７０℃に加熱し、２２．５  ｇのブロモニトロメタンを２０分かけて滴下して加えた。反応をさらに１００分間加熱還流した後、氷浴中で冷却した。生じた沈殿を吸引により単離し、充分に水で洗った。真空下５５℃において乾燥した後、３５．９  ｇの表題化合物を得た。
2007516163.tif 000058
【０１６６】
実施例３２
３−ブロモ−２−ニトロ−７−フェニル−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン
５００  ｍｌフラスコに３５０  ｍｌのアセトニトリルを入れた。窒素雰囲気中攪拌しつつｔｅｒｔ−ブチルニトリル（１５．１  ｇ）及び臭化銅（ＩＩ）（２９．９  ｇ）を加えた。得られた混合物を６℃に冷却し、実施例３１（３５  ｇ）を少量ずつ４時間かけて加え、この間温度を１０℃以下に保った。次いで反応を環境温度に上昇させて、１６時間攪拌した。反応混合物を２８０  ｍｌの２  Ｍ塩酸中に注ぎ、生成物を吸引により得て、水で洗った。乾燥後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して黄色粉末として表題化合物（２４．６  ｇ）を得た。
2007516163.tif 000059
【０１６７】
実施例３３
３−アミノ−２−（４−エチルピペラジン−１−イルカルボニル）−７−フェニル−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン
アセトニトリル（５０  ｍｌ）中の中間体６（１．５  ｇ）、実施例１（１００％で１．９７  ｇ）及びＫ２ＣＯ３（１．０９  ｇ）の混合物を６時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。水（５０  ｍｌ）を加えて、反応を室温で３０分間攪拌した。混合物をＤＣＭ（２×１００  ｍｌ）で抽出し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、暗褐色固体として表題化合物（１．５８  ｇ，５３％）を得た。
2007516163.tif 000060
【０１６８】
実施例３４
３−ブロモ−２−（４−エチルピペラジン−１−イルカルボニル）−７−フェニル−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン
アセトニトリル（１０  ｍｌ）中の臭化銅（ＩＩ）（１．１  ｇ）及びｔｅｒｔ−ブチルニトリル（０．４０  ｍｌ）の中に１０℃においてアセトニトリル（５０  ｍｌ）中に実施例３３（１．３  ｇ）を懸濁して滴加した。混合物を室温で２時間攪拌し、次いで真空下濃縮し、残留した暗褐色油状物をＤＣＭ（１００  ｍｌ）及び２  Ｍ  ＨＣｌ（１００  ｍｌ）中で終夜攪拌した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して黄色油状物として表題化合物（４００  ｍｇ、３０％）を得た。
2007516163.tif 000061
【０１６９】
実施例３５
２−（４−エチルピペラジン−１−イルカルボニル）−７−フェニル−３−フェニルアミノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン
乾燥した１００  ｍｌフラスコにＣｓ２ＣＯ３（４１１  ｍｇ）、（＋／−）―ＢＩＮＡＰ（５６  ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（触媒量）、アニリン（９２  ｍｇ）及び実施例３４（４００  ｍｇ）を入れた。これに２０  ｍｌの予め脱気したトルエンを加えた。次いでこの混合物を真空／窒素通気のサイクルにかけた。次いで窒素雰囲気の下に反応を加熱還流した。約８時間後のＬＣＭＳ分析は表題化合物への４７％変換を示した。ＲＴ  １．８３分、４５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【国際調査報告】
2007516163.tif 000073
2007516163.tif 000074