(57)【要約】  ＤＴＰＡを昇温下ピリジン中で無水酢酸と反応させるＤＴＰＡビス（無水物）の製造方法であって、ピリジンのモル量をＤＴＰＡのモル量の６倍以下にする方法。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＤＴＰＡを昇温下ピリジン中で無水酢酸と反応させること、及びピリジンのモル量がＤＴＰＡのモル量の６倍以下であることを特徴とする、ＤＴＰＡビス（無水物）の製造方法。
【請求項２】
ピリジンのモル量がＤＴＰＡのモル量の３倍以下である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
ピリジンのモル量がＤＴＰＡのモル量の１倍以下である、請求項１記載の方法。
【請求項４】
ピリジンのモル量がＤＴＰＡのモル量の０．５倍以上である、請求項１記載の方法。
【請求項５】
ピリジンのモル量がＤＴＰＡのモル量と略同一である、請求項１乃至請求項３記載の方法。
【請求項６】
無水酢酸のモル量がＤＴＰＡのモル量を超える、請求項１乃至請求項５記載の方法。
【請求項７】
無水酢酸のモル量がＤＴＰＡのモル量の７倍超である、請求項６記載の方法。
【請求項８】
無水酢酸のモル量がＤＴＰＡのモル量の５倍超である、請求項６記載の方法。
【請求項９】
無水酢酸のモル量がＤＴＰＡのモル量の３倍超である、請求項６記載の方法。
【請求項１０】
無水酢酸のモル量がＤＴＰＡのモル量の２倍超である、請求項６記載の方法。
【請求項１１】
無水酢酸のモル量がＤＴＰＡのモル量の約３倍である、請求項６記載の方法。
【請求項１２】
無水酢酸のモル量がＤＴＰＡのモル量の約３倍であり、ピリジンの量がＤＴＰＡのモル量と略同一である、請求項１乃至請求項３、請求項５及び請求項９乃至請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
反応温度が６５℃を超える、請求項１乃至請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
反応温度が７０℃を超える、請求項１乃至請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
反応温度が８０℃以上である、請求項１乃至請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
無水酢酸のモル量がＤＴＰＡのモル量の約３倍であり、ピリジンの量がＤＴＰＡのモル量と略同一であって、かつ反応温度が約８０℃である、請求項１乃至請求項３、請求項５、請求項９乃至請求項１１及び請求項１６記載の方法。
【請求項１７】
請求項１乃至請求項１６記載の方法で製造されることを特徴とするＤＴＰＡビス（無水物）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はジエチレントリアミン五酢酸ビス（無水物）（ＤＴＰＡビス（無水物））の改良製造方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
ＤＴＰＡビス（無水物）は、例えば治療薬及び診断薬の製造に使用される重要な中間体である。かかる部類の市販品の１つはキレート剤である。ＤＴＰＡビスメチルアミド及びＤＴＰＡビス（２−メトキシエチルアミド）のようなキレート剤は、例えばヒト・動物の生体及び無生物の金属解毒用金属イオン封鎖剤として、並びに広範な製品の添加剤として有用である。キレート剤は金属キレートの合成中間体としても周知である。ガドリニウムのような常磁性金属のキレートには、磁気共鳴断層撮影（ＭＲＩ）用造影剤としての用途がある。ＭＲＩ用造影剤として有用な市販品の具体例は、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｈｅａｌｔｈ  ＡＳ社のＯｍｎｉｓｃａｎ（登録商標）及びＭａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ社のＯｐｔｉｍａｒｋ（登録商標）である。
【０００３】
ＤＴＰＡビス（無水物）の製造方法は当技術分野で周知である。
【０００４】
米国特許第３６６０３８８号には、ビス−ジオキソ−モルホリン誘導体の製造方法が教示されている。これらの誘導体は、ＥＤＴＡ及びＤＴＰＡのビス（無水物）のようなアルキレンアミンカルボン酸のビス（無水物）に相当する。具体的には、この米国特許の実施例９には、ＤＴＰＡと無水酢酸とピリジンからのＮ，Ｎ−ビス（β−［２，６−ジオキソ−モルホリニル（４）］−エチル）−Ｎ−カルボキシメチルアミン（以下、ＤＴＰＡビス（無水物）という。）の製造が教示されている。反応体は６０℃で４８時間又は１２５℃で５分間撹拌される。ピリジンの量はＤＴＰＡ１モル当り約６．５モルである。
【０００５】
米国特許第４８２２５９４号の実施例１には、ＤＴＰＡを無水ピリジンと混合して無水酢酸を加えるＤＴＰＡビス（無水物）の製造が教示されている。反応は６５℃で２０時間実施される。ピリジン量はＤＴＰＡ１モル当り約６．２モルである。
【０００６】
米国特許第４６９８２６３号第１２欄第１〜７行及び同第４７０７４５３号第１１欄第４０〜４６行には、ＤＴＰＡと無水酢酸とピリジンからのＤＴＰＡビス（無水物）の同じ製造方法が記載されている。反応はＮ２雰囲気下還流温度で１８時間実施される。ピリジン量はＤＴＰＡ１モル当り約７．５モルである。
【０００７】
欧州特許第０１８３７６０号の実施例１のｉ）（ａ）には、ＤＴＰＡと無水酢酸とピリジンからのＤＴＰＡビス（無水物）の合成が教示されている。反応は５５℃で２４時間実施される。ピリジン量はＤＴＰＡ１モル当り約６．３モルである。
【０００８】
ピリジンは有毒で比較的高価であること及びピリジン量を最小限に抑制する要望が存在することは当技術分野で公知である。米国特許第５５０８３８８号第３欄第２３〜２７行参照。同様に、使用する反応体の数を最小限にするのが望ましく、そのため米国特許第５５０８３８８号で使用されているアセトニトリルの添加は望ましくない。アセトニトリルは有毒であり、できれば避けるべきである。
【特許文献１】米国特許第３６６０３８８号明細書
【特許文献２】米国特許第４８２２５９４号明細書
【特許文献３】米国特許第４６９８２６３号明細書
【特許文献４】米国特許第４７０７４５３号明細書
【特許文献５】欧州特許第０１８３７６０号明細書
【特許文献６】米国特許第５５０８３８８号明細書
【特許文献７】米国特許第４８５９４５１号明細書
【特許文献８】米国特許第４６８７６５９号明細書
【特許文献９】米国特許第５０８７４３９号明細書
【特許文献１０】米国特許第５５０８３８８号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
そこで、本発明の目的は、最小限の反応体を要するＤＴＰＡビス無水物の製造方法を提供することである。特に、有毒な反応体の使用は完全に回避又は最小限とすべきである。同様に、高価な反応体の使用を最小限に抑制するのが望ましい。同時に、高い収率を維持し、反応時間及び温度を制御可能な限度に保ち、次のプロセス段階で容易に使用できる生成物を得ることが重要である。生成物は、好ましくは、時間のかかる精製を行わずに或いは販売用に容易に精製できる形態又は追加の処理ができる形態で得られるべきである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
ピリジンのモル量をＤＴＰＡのモル量の６倍以下にして、ＤＴＰＡを昇温下ピリジン中で無水酢酸と反応させることによって、ＤＴＰＡビス（無水物）を製造できるという予想外の知見が得られた。特に、アセトニトリルの使用が回避され、ＤＴＰＡを無水酢酸及びピリジンだけと反応させる従来技術出公知のレベルよりもピリジンの量が低減される。
【００１１】
本発明は特許請求の範囲に規定される。本発明を実施する際の具体的詳細は、本明細書の実施例１〜３、５及び７から明らかである。
【００１２】
産業、特に治療法及び診断法に有用なキレート剤の製造は、本明細書の実施例４及び６に記載されている。キレート剤は例えばヒト・動物の生体及び無生物の金属解毒用金属イオン封鎖剤として、並びに広範な製品の添加剤として有用である。
【００１３】
実施例４及び６のキレート剤ＤＴＰＡ−ＢＭＡはＧｄ３＋とキレートを形成すると、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｈｅａｌｔｈ  ＡＳ社の市販ＭＲ（磁気共鳴）造影剤Ｏｍｎｉｓｃａｎ（登録商標）の活性物質となる。ＤＴＰＡ−ＢＭＡ及びＧｄ  ＤＴＰＡ−ＢＭＡの製造は、さらに米国特許第４８５９４５１号、同第４６８７６５９号及び同第５０８７４３９号に記載されており、これらの開示内容は援用によって本明細書の内容の一部をなす。
【００１４】
キレート剤のベルセタミド（ＤＴＰＡ−ビス（２−メトキシエチルアミド））はＧｄ３＋とキレートを形成すると、Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ社の市販ＭＲ（磁気共鳴）造影剤Ｏｐｔｉｍａｒｋ（登録商標）中の活性物質となる。ガドベルセタミドの製造は、米国特許第５５０８３８８号に記載されている。
【００１５】
米国特許第３６６０３８８号には、ビス（無水物）はエポキシ基含有有機化合物の硬化にも有用であると教示されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
従って、最も広い態様では、本発明は、昇温下ピリジン中でのＤＴＰＡと無水酢酸との反応によるＤＴＰＡ−ビス（無水物）の製造方法であって、ピリジン量が当技術分野で公知の方法よりも低減された方法に関する。ピリジンのモル量とＤＴＰＡのモル量との比は６以下とすべきである。
【００１７】
本発明の好ましい態様では、ピリジンのモル量とＤＴＰＡのモル量との比は６よりもかなり低く、例えば５又は４、特に３以下である。反応速度は比３では比８．１に比してわずかに下がるだけであり、工業的方法として十分に許容できる範囲内であった。未反応のＤＴＰＡ含量は低いままにとどまる。
【００１８】
本発明のさらに好ましい態様では、ピリジンのモル量とＤＴＰＡのモル量との比は３よりもかなり低く、例えば約２、特に１以下である。このような低いモル比であっても、反応速度は妥当なもので、未反応ＤＴＰＡ含量についても同様である。０．５の比で本発明の方法を実施することも可能ではあるが、この比では反応速度は低くなる。
【００１９】
無水酢酸のモル量も、ピリジン及びＤＴＰＡのモル量に対して最適化できる。化学量論量は、ＤＴＰＡ１モル当り無水酢酸２モルであるが、無水酢酸は過剰に添加すべきであり、ＤＴＰＡのモル量の７倍超でも実施できる。さらに好ましいのは、ＤＴＰＡのモル量の７〜５倍のモル量であって、さらに一段と好ましいのはＤＴＰＡのモル量の５倍〜３倍の量である。最適量はＤＴＰＡ１モル当り無水酢酸約３モルであるが、２モルという化学量論量をわずかに上回る量でも実施可能である。
【００２０】
ピリジン及びＤＴＰＡ含量に対して無水酢酸が高いモル過剰であると、反応速度が低下する。理論に束縛されるものではないが、このことはピリジン及びＤＴＰＡ試薬に対する希釈効果によると推定できる。希釈効果は低いピリジン濃度で最も顕著である。
【００２１】
従って、特に好ましい態様では、ＤＴＰＡのモル量の約３倍のモル量の無水酢酸を使用する。
【００２２】
本発明の特に好ましい態様では、無水酢酸のモル量はＤＴＰＡのモル量の約３倍であり、ピリジンの量はＤＴＰＡのモル量の３倍〜約１倍である。
【００２３】
反応温度も、ＤＴＰＡからＤＴＰＡ−ビス（無水物）を製造する際の全体的反応速度に影響を与える。従来、この反応は６０℃〜７０℃の温度で実施されていた。プロセスを８０℃で実施すると、不純物量を増加させずに反応速度が大幅に増大することが判明した。プロセスを約８０℃で実施すると、不純物量は却って減少する。
【００２４】
本発明の別の態様では、ＤＴＰＡ−ビス（無水物）の製造方法は、６５℃超、さらに好ましくは７０℃超、さらに一段と好ましくは８０℃以上の反応温度で実施される。特に好ましい態様では、反応温度は約８０℃である。
【００２５】
本発明の特に好ましい態様では、プロセスを約８０℃の温度で実施するとき、無水酢酸のモル量はＤＴＰＡのモル量の約３倍であり、ピリジンの量はＤＴＰＡのモル量の３倍〜約１倍である。
【実施例】
【００２６】
以下の非限定的な実施例で本発明をさらに例示する。
【００２７】
略号は以下の意味をもつ。
ＮＩＲ：近赤外分光法
ＤＴＰＡ：ジエチレントリアミン五酢酸
ＢＭＡ：ビスメチルアミン
ＭＭＡ：モノメチルアミン
ｈ：時間
Ｌ：リットル
Ｗｔ％：重量パーセント
温度はすべて摂氏温度（℃）である。
【００２８】
実施例１
ＤＴＰＡ−ビス（無水物）の合成
温度計、機械式攪拌機及び冷水冷却式還流凝縮器を取り付けた１Ｌ三口平底反応器でＤＴＰＡ（１００ｇ、０．２５モル）、無水酢酸（様々な量）及びピリジン（様々な量）を混合した。反応器は水ジャケットを備えており、ジャケット内の温度は水浴で制御した。混合物を撹拌しながら７０℃に加熱した。温度が７０℃に達して０．５時間、１時間、２時間、３時間、４時間及び５時間後に反応混合物からサンプルを採取した。サンプルはすべてブフナー漏斗で濾過し、アセトニトリルで洗浄し、真空乾燥した。すべてのサンプル及び最終生成物のサンプルをＮＩＲ法でＤＴＰＡ含量について分析した。１０時間後に反応混合物を室温に冷却した。混合物を次いでブフナー漏斗で濾過し、約７０ｍｌのアセトニトリルで洗浄した。生成物を回収して５０℃で真空乾燥した。
【００２９】
実施例２
ピリジン及び無水酢酸濃度の影響
反応速度及び最終生成物中のＤＴＰＡ含量に対するピリジン及び無水酢酸の量に関して反応を最適化するため、実施例１の手順に従って実験を行った（表１及び表２）。反応速度の計算に際しては一次反応と仮定した。
【００３０】
ピリジン濃度の影響：
表１のデータから、ピリジン濃度の低下に伴って反応速度が下がることが分かる。しかし、ピリジン濃度を１．０モル／モルＤＴＰＡに下げても、転化は反応時間１０ｈで完了した。最低のピリジン濃度０．５モル／モルＤＴＰＡでの実験では、転化は１０ｈ後に完了せず、ＤＴＰＡ濃度はこの実験では格段に高くなった。反応時間を延長及び／又は温度を高めると、ピリジンをさらに減少できるかもしれない。
【００３１】
【表１】
2007514739.tif 000002
無水酢酸濃度の影響：
無水酢酸濃度の変化の影響を表２に示す。最適無水酢酸濃度は３モル／モルＤＴＰＡである。ＤＴＰＡからＤＴＰＡビス（無水物）への転化における化学量論量は２モル／モルＤＴＰＡであるが、無水酢酸を若干過剰に添加すべきであるように思われる。ただし、大過剰の無水酢酸は反応速度の低下につながり、生成物中の原料濃度が高くなる。この効果は、高濃度の無水酢酸によってＤＴＰＡ及びピリジン試薬に対する希釈効果が生じることによるものと考えられる。この希釈効果は高いピリジン濃度でも観察されるが、低いピリジン濃度で最も顕著である。
【００３２】
【表２】
2007514739.tif 000003
【００３３】
【表３】
2007514739.tif 000004
実施例３
温度の影響
実施例１の反応を８０℃で実施すると、反応速度は大幅に増大した。８０℃での反応速度が２．０ｈ−１であったのに対して、７０℃で反応したとき反応速度は０．６３ｈ−１であった。８０℃で実施した反応の方が不純物濃度が若干低かった。
【００３４】
実施例４
ＤＴＰＡ−ビス（無水物）からのＤＴＰＡ−ＢＭＡの合成
ＤＴＰＡ−ビス（無水物）の幾つかのバッチをＤＴＰＡ−ＢＭＡの製造に使用したが、これはＯｍｎｉｓｃａｎ（登録商標）の医薬品成分ガドジアミドの製造プロセスにおける次の段階である。表４は、３通りの異なるピリジン含量でＤＴＰＡ−ビス（無水物）から製造したＤＴＰＡ−ＢＭＡの品質パラメーターについての結果を示す。ピリジン含量を下げても不純物含量は概ね同程度となり、これらすべての不純物はＤＴＰＡ−ＢＭＡの規格内であった。
【００３５】
【表４】
2007514739.tif 000005
実施例５
ＤＴＰＡ−ビス（無水物）の製造
５Ｌラボ反応器で実験を実施し、バッチサイズを実施例１〜３の上記の実験に比して１０〜２６倍に拡大した。
【００３６】
実験は７０℃で１０時間実施し、酢酸濃度は３．５モル／モルＤＴＰＡであった。ピリジン濃度は１．０〜１０．０モル／モルＤＴＰＡで変動させた。これらの実験結果を表５に示す。
【００３７】
【表５】
2007514739.tif 000006
この実験で、反応体積の規模拡大によって良好な品質のＤＴＰＡビス（無水物）が得られることが分かる。ピリジン含量の低下は、未反応ＤＴＰＡ含量及びＤＴＰＡモノ（無水物）生成量で測定して、生成物の純度に影響しない。
【００３８】
実施例６
ＤＴＰＡ−ビス（無水物）からのＤＴＰＡ−ＢＭＡの製造
実施例５に従って製造したＤＴＰＡ−ビス（無水物）を、通常の実験室規模（バッチサイズ：１００ｇ）で、実施例４で説明した理由によりＤＴＰＡ−ＢＭＡの製造に使用した。ピリジン含量を下げても不純物含量はピリジン含量の高いものと概ね同程度となり、すべての不純物はＤＴＰＡ−ＢＭＡの規格内であった。
【００３９】
表６にこれらの実験の結果を示す。
【００４０】
【表６】
2007514739.tif 000007
実施例７
ＤＴＰＡビス（無水物）の合成時のピリジン濃度を下げたＤＴＰＡビス（無水物）及びＤＴＰＡ−ＢＭＡのフルスケール生産
ＤＴＰＡビス（無水物）は従来１０モル／モルＤＴＰＡのピリジン濃度を用いて製造されている。バッチサイズは約８００ｋｇＤＴＰＡである。ピリジン濃度５．０モル／モルＤＴＰＡで、この規模のバッチを幾つか製造した。ＤＴＰＡビス（無水物）の収率はおよそ１．５％増加した。得られたＤＴＰＡビス（無水物）から製造したＤＴＰＡ−ＢＭＡの純度は正常な変動限度内であった。
【国際調査報告】
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