(57)【要約】  本発明は、Ｃ型肝炎、フラビウイルスおよび／またはペスチウイルスに感染した宿主、特にヒトを治療するための方法であって、有効量の抗ＨＣＶ性の生物学的に活性なペントフラノヌクレオシドを宿主に投与することを含んでなり、このペントフラノヌクレオシド塩基が場合によっては置換されている２−アザプリンである方法に関する。場合によっては置換されているペントフラノヌクレオシド、またはこれらの塩もしくはプロドラッグは、単独で、または１つ以上の場合によっては置換されているペントフラノヌクレオシドまたは他の抗ウイルス剤と組み合わせて投与され得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
フラビウイルスまたはペスチウイルスに感染した宿主を治療する方法であって、
有効量の式（Ｉ）：
【化１】
2007501185.tif 000057
で表わされる抗ペスチウイルスまたは抗フラビウイルス性の生物学的に活性なリボフラノヌクレオシドまたはこれらの薬理学的に許容し得る塩またはプロドラッグを投与することを含んでなり、
式中、
ＲはＨ、モノ−、ジ−、またはトリホスフェート、安定化ホスフェート、またはホスホネートであり；
ＸはＯ、Ｓ［Ｏ］ｎ、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＨ−アルキル、ＣＨ−アルケニル、ＣＨ−アルキニル、Ｃ−ジアルキル、ＣＨ−Ｏ−アルキル、ＣＨ−Ｏ−アルケニル、ＣＨ−Ｏ−アルキニル、ＣＨ−Ｓ−アルキル、ＣＨ−Ｓ−アルケニル、ＣＨ−Ｓ−アルキニル、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アルケニル、Ｎ−アルキニル、Ｓ（Ｏ）Ｎ−アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｎ−アルケニル、Ｓ（Ｏ）Ｎ−アルキニル、ＳＣＨ−ハロゲン、またはＣ−（ハロゲン）２（ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルは場合によっては置換されていてもよい）
であり；
ｎは０〜２であり；
ＸがＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＨ−アルキル、ＣＨ−アルケニル、ＣＨ−アルキニル、Ｃ−ジアルキル、ＣＨ−Ｏ−アルキル、ＣＨ−Ｏ−アルケニル、ＣＨ−Ｏ−アルキニル、ＣＨ−Ｓ−アルキル、ＣＨ−Ｓ−アルケニル、ＣＨ−Ｓ−アルキニル、ＣＨ−ハロゲン、またはＣ−（ハロゲン）２である場合には、
各Ｒ１およびＲ１’は、独立してＨ、ＯＨ、場合によっては置換されているアルキル、低級アルキル、アジド、シアノ、場合によっては置換されているアルケニルまたはアルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキニル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、−Ｏ（アルキニル）、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（アシル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、Ｓ（Ｏ）Ｎ−アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｎ−アルケニル、Ｓ（Ｏ）Ｎ−アルキニル、ＳＣＨ−ハロゲン（ここでアルキル、アルケニル、および／またはアルキニルは場合によっては置換されていてもよい）
であり；
ＸがＯ、Ｓ［Ｏ］ｎ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アルケニル、Ｎ−アルキニル、Ｓ（Ｏ）Ｎ−アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｎ−アルケニル、Ｓ（Ｏ）Ｎ−アルキニル、またはＳＣＨ−ハロゲンである場合には、
各Ｒ１およびＲ１’は独立してＨ、場合によっては置換されているアルキル、低級アルキル、アジド、シアノ、場合によっては置換されているアルケニルまたはアルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキニル）、ハロゲン化アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｈ）＝Ｎ−ＮＨ２、Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、Ｃ（Ｓ）ＮＨ（アルキル）、またはＣ（Ｓ）Ｎ（アルキル）２（ここで、アルキル、アルケニルおよび／またはアルキニルは場合によっては置換されていてもよい）
であって；
各Ｒ２およびＲ３は独立してＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、Ｎ３、場合によっては置換されているアルキル、低級アルキル、場合によっては置換されているアルケニルまたはアルキニル、ハロゲン化アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキニル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、−Ｏ（アルキニル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＣ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＳＣＮ、ＯＣＮ、−Ｓ（アルキル）、−Ｓ（アルケニル）、−Ｓ（アルキニル）、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（アルケニル）、−ＮＨ（アルキニル）、アミノ酸残基または誘導体、プロドラッグまたはインビボでＯＨを提供する脱離基、またはＯ、Ｓおよび／またはＮを単独もしくは組合せてヘテロ原子として独立して有する場合によっては置換されている３〜７員ヘテロ環であり；
各Ｒ２’およびＲ３’は独立してＨ；場合によっては置換されているアルキル、アルケニル、またアルキニル；−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、特にＣＦ３、アジド、シアノ、ＮＯ２、−Ｓ（アルキル）、−Ｓ（アルケニル）、−Ｓ（アルキニル）、ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（アルケニル）、−ＮＨ（アルキニル）、−ＮＨ（アシル）、または−Ｎ（アシル）２であり、３’−ＣにおけるＲ３もＯＨであってもよく；および
塩基は
【化２】
2007501185.tif 000058
（式中、
各Ｒ’およびＲ”は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、（Ｃ１−４アルキル）０−２アミノメチルであり；
各ＷはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルキニル、Ｓ−アルケニル、Ｓ−アルキニル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、Ｏ−アシル、Ｓ−アシル、ＣＮ、ＳＣＮ、ＯＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、ＮＨ−シクロアルキル、ＮＨ−アシル、ＮＨ＝ＮＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（アルキル）、またはＣＯＮ（アルキル）２であり；および
各Ｒ４は独立してＨ、アシル、またはＣ１−６アルキルであり；
各ＺはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＯＨ、Ｎ−ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、Ｎ−シクロアルキル、アルコキシ、ＣＮ、ＳＣＮ、ＯＣＮ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ３、ＮＨ＝ＮＨ、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（アルキル）、またはＣＯＮ（アルキル）２であり；
但し、ＸがＳである場合には、この化合物は５−（４−アミノ−イミダゾ［４，５−ｄ］［１，２，３］トリアジン−７−イル）−２−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−チオフェン−３−オールまたは７−（４−ヒドロキシ−５−ヒドロキシ−メチル−テトラヒドロ−チオフェン−２−イル）−３，７−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］［１，２，３］トリアジン−４−オンでない）
からなる群から選択される、前記方法。
【請求項２】
フラビウイルスまたはペスチウイルスに感染した宿主を治療する方法であって、
有効量の式（ＩＩ）：
【化３】
2007501185.tif 000059
で表わされる抗ペスチウイルスまたは抗フラビウイルス性の生物学的に活性なリボフラノヌクレオシドまたはこれらの薬理学的に許容し得る塩もしくはプロドラッグを投与することを含んでなり、
式中、
Ｘ＊はＣＹ３であり；
Ｙ３は水素、アルキル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、ＣＦ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（アルキル）、または−ＣＯＮ（アルキル）２であり；
ＲはＨ、モノ−、ジ−、またはトリホスフェート、安定化ホスフェート、またはホスホネートであり；
Ｒ１はＨ、ＯＨ、場合によっては置換されているアルキル、低級アルキル、アジド、シアノ、場合によっては置換されているアルケニルまたはアルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキニル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、−Ｏ（アルキニル）、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（アシル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２（ここで、アルキル、アルケニル、および／またはアルキニル上の任意の置換は１つ以上のハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシまたはアルキルチオ基による任意の組合せであってもよい）であり；
各Ｒ２およびＲ３は、独立してＯＨ、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、Ｎ３、場合によっては置換されているアルキル、低級アルキル、場合によっては置換されているアルケニルまたはアルキニル、ハロゲン化アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキニル）、アミノ酸残基または誘導体、プロドラッグまたはインビボでＯＨを提供する脱離基、またはＯ、Ｓおよび／またはＮを単独もしくは組合せてヘテロ原子として独立して有する場合によっては置換されている３〜７員ヘテロ環であり；
各Ｒ２’およびＲ３’は、独立してＨ；場合によっては置換されているアルキル、アルケニル、またはアルキニル；−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、特にＣＦ３、アジド、シアノ、ＮＯ２、−Ｓ（アルキル）、−Ｓ（アルケニル）、−Ｓ（アルキニル）、ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（アルケニル）、−ＮＨ（アルキニル）、−ＮＨ（アシル）、または−Ｎ（アシル）２であり、３’−ＣにおけるＲ３もＯＨであってもよく；および
塩基は
【化４】
2007501185.tif 000060
（式中、
各Ｒ’およびＲ”は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、（Ｃ１−４アルキル）０−２アミノメチルであり；
各ＷはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルキニル、Ｓ−アルケニル、Ｓ−アルキニル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、Ｏ−アシル、Ｓ−アシル、ＣＮ、ＳＣＮ、ＯＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、ＮＨ−シクロアルキル、ＮＨ−アシル、ＮＨ＝ＮＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（アルキル）、またはＣＯＮ（アルキル）２であり；および
各Ｒ４は独立してＨ、アシル、またはＣ１−６アルキルであり；
各ＺはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＯＨ、Ｎ−ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、Ｎ−シクロアルキル、アルコキシ、ＣＮ、ＳＣＮ、ＯＣＮ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ３、ＮＨ＝ＮＨ、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（アルキル）、またはＣＯＮ（アルキル）２である）
からなる群から選択される、前記方法。
【請求項３】
フラビウイルスまたはペスチウイルスに感染した宿主を治療する方法であって、有効量の式（ＩＩＩ）
【化５】
2007501185.tif 000061
で表わされる抗ペスチウイルスまたは抗フラビウイルス性の生物学的に活性なリボフラノヌクレオシドまたはこれらの薬理学的に許容し得る塩もしくはプロドラッグを投与することを含んでなり、
式中、
各Ｒ、Ｒ２＊、およびＲ＊３は、独立してＨ、モノ−、ジ−、またはトリホスフェート、安定化ホスフェート、またはホスホネート；場合によっては置換されているアルキル、低級アルキル、場合によっては置換されているアルケニルまたはアルキニル、アシル、−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルキニル）、脂質、リン脂質、炭水化物、ペプチド、コレステロール、アミノ酸残基または誘導体、またはインビボ投与される場合Ｈまたはホスフェートを提供する能力のある他の医薬適合性の脱離基であり；
ＸはＯ、Ｓ［Ｏ］ｎ、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＨ−アルキル、ＣＨ−アルケニル、ＣＨ−アルキニル、Ｃ−ジアルキル、ＣＨ−Ｏ−アルキル、ＣＨ−Ｏ−アルケニル、ＣＨ−Ｏ−アルキニル、ＣＨ−Ｓ−アルキル、ＣＨ−Ｓ−アルケニル、ＣＨ−Ｓ−アルキニル、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アルケニル、Ｎ−アルキニル、Ｓ（Ｏ）Ｎ−アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｎ−アルケニル、Ｓ（Ｏ）Ｎ−アルキニル、ＳＣＨ−ハロゲン、またはＣ−（ハロゲン）２（ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルは場合によっては置換されていてもよい）であり；
ｎは０〜２であり；
各Ｒ２’は独立してＨ；場合によっては置換されているアルキル、アルケニル、またはアルキニル；−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＯＨ、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、特にＣＦ３、アジド、シアノ、ＮＯ２、−Ｓ（アルキル）、−Ｓ（アルケニル）、−Ｓ（アルキニル）、ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（アルケニル）、−ＮＨ（アルキニル）、−ＮＨ（アシル）、または−Ｎ（アシル）２であり；および
塩基は
【化６】
2007501185.tif 000062
（式中、
各Ｒ’およびＲ”は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、（Ｃ１−４アルキル）０−２アミノメチルであり；
各ＷはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルキニル、Ｓ−アルケニル、Ｓ−アルキニル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、Ｏ−アシル、Ｓ−アシル、ＣＮ、ＳＣＮ、ＯＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、ＮＨ−シクロアルキル、ＮＨ−アシル、ＮＨ＝ＮＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（アルキル）、またはＣＯＮ（アルキル）２であり；および
各Ｒ４は独立してＨ、アシル、またはＣ１−６アルキルであり；
各ＺはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＯＨ、Ｎ−ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、Ｎ−シクロアルキル、アルコキシ、ＣＮ、ＳＣＮ、ＯＣＮ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ３、ＮＨ＝ＮＨ、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（アルキル）、またはＣＯＮ（アルキル）２である）
からなる群から選択される、前記方法。
【請求項４】
Ｒ２’が場合によっては置換されているアルキル、アルケニル、またはアルキニル；ハロゲン、ハロゲン化アルキル、ＣＨ３、ＣＦ３、アジド、またはシアノである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ２’が場合によっては置換されているアルキル、アルケニル、またはアルキニル；ハロゲン、ハロゲン化アルキル、ＣＨ３、またはＣＦ３である、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ２’がＣＨ３またはＣＦ３である、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
各Ｒ、Ｒ２＊、およびＲ３＊が独立してＨ、モノ−、ジ−、またはトリホスフェート、安定化ホスフェート、またはホスホネートである、請求項３に記載の方法。
【請求項８】
各Ｒ、Ｒ２＊、およびＲ３＊が独立してＨである、請求項３に記載の方法。
【請求項９】
各Ｒ、Ｒ２＊、およびＲ３＊が独立してＨ、アシル、またはアミノ酸アシル残基である、請求項３に記載の方法。
【請求項１０】
ＸがＯまたはＳである、請求項３に記載の方法。
【請求項１１】
ＸがＯである、請求項３に記載の方法。
【請求項１２】
フラビウイルスまたはペスチウイルスに感染した宿主を治療する方法であって、
有効量の式（ＩＶ）：
【化７】
2007501185.tif 000063
で表わされる抗ペスチウイルスまたは抗フラビウイルス性の生物学的に活性なリボフラノヌクレオシドまたはこれらの薬理学的に許容し得る塩もしくはプロドラッグを投与することを含んでなり、
式中、
各Ｒ、Ｒ２＊、およびＲ３＊は、独立してＨ、モノ−、ジ−、またはトリホスフェート、安定化ホスフェート、またはホスホネート；場合によっては置換されているアルキル、低級アルキル、場合によっては置換されているアルケニルまたはアルキニル、アシル、−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルキニル）、脂質、リン脂質、炭水化物、ペプチド、コレステロール、アミノ酸残基もしくは誘導体、またはインビボ投与される場合Ｈまたはホスフェートを提供する能力のある他の医薬適合性の脱離基であり；
ＸはＯ、Ｓ［Ｏ］ｎ、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＨ−アルキル、ＣＨ−アルケニル、ＣＨ−アルキニル、Ｃ−ジアルキル、ＣＨ−Ｏ−アルキル、ＣＨ−Ｏ−アルケニル、ＣＨ−Ｏ−アルキニル、ＣＨ−Ｓ−アルキル、ＣＨ−Ｓ−アルケニル、ＣＨ−Ｓ−アルキニル、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アルケニル、Ｎ−アルキニル、Ｓ（Ｏ）Ｎ−アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｎ−アルケニル、Ｓ（Ｏ）Ｎ−アルキニル、ＳＣＨ−ハロゲン、またはＣ−（ハロゲン）２（ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルは場合によっては置換されていてもよい）であり；
ｎは０〜２であり；
各Ｒ３’は、独立してＨ；場合によっては置換されているアルキル、アルケニル、またはアルキニル；−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＯＨ、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、特にＣＦ３、アジド、シアノ、ＮＯ２、−Ｓ（アルキル）、−Ｓ（アルケニル）、−Ｓ（アルキニル）、ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（アルケニル）、−ＮＨ（アルキニル）、−ＮＨ（アシル）、または−Ｎ（アシル）２であり；および
塩基は
【化８】
2007501185.tif 000064
（式中、
各Ｒ’およびＲ”は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、（Ｃ１−４アルキル）０−２アミノメチルであり；
各ＷはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルキニル、Ｓ−アルケニル、Ｓ−アルキニル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、Ｏ−アシル、Ｓ−アシル、ＣＮ、ＳＣＮ、ＯＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、ＮＨ−シクロアルキル、ＮＨ−アシル、ＮＨ＝ＮＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（アルキル）、またはＣＯＮ（アルキル）２であり；および
各Ｒ４は独立してＨ、アシル、またはＣ１−６アルキルであり；
各ＺはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＯＨ、Ｎ−ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、Ｎ−シクロアルキル、アルコキシ、ＣＮ、ＳＣＮ、ＯＣＮ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ３、ＮＨ＝ＮＨ、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（アルキル）、またはＣＯＮ（アルキル）２である）
からなる群から選択される、前記方法。
【請求項１３】
Ｒ３’が場合によっては置換されているアルキル、アルケニル、またはアルキニル；ハロゲン、ハロゲン化アルキル、ＣＨ３、ＣＦ３、アジド、またはシアノである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ３’が場合によっては置換されているアルキル、アルケニル、またはアルキニル；ハロゲン、ハロゲン化アルキル、ＣＨ３、またはＣＦ３である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ３’がＣＨ３またはＣＦ３である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
各Ｒ、Ｒ２＊、およびＲ３＊が独立してＨ、モノ−、ジ−、またはトリホスフェート、安定化ホスフェート、またはホスホネートである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
各Ｒ、Ｒ２＊、およびＲ３＊が独立してＨである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
各Ｒ、Ｒ２＊、およびＲ３＊が独立してＨ、アシル、またはアミノ酸アシル残基である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１９】
ＸがＯまたはＳである、請求項１２に記載の方法。
【請求項２０】
ＸがＯである、請求項１２に記載の方法。
【請求項２１】
前記宿主が哺乳動物である、請求項１〜３および１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記哺乳動物がヒトである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
抗ウイルス的に有効量の前記化合物、またはこれらの医薬適合性の塩もしくはプロドラッグを１つ以上の追加の抗ウイルス的に有効な薬剤と組み合わせて、またはこれと交互して投与することを更に含んでなる、請求項１〜３および１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記追加の抗ウイルス的に有効な薬剤がインターフェロン、リバビリン、インターロイキン、ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、システインプロテアーゼ阻害剤、フェナントレンキノン、チアゾリジン誘導体、チアゾリジンおよびベンズアニリド、ヘリカーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、ヌクレオチド類似体、グリオトキシン、セルレニン、アンチセンスホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチド、ＩＲＥＳ依存性翻訳阻害剤、およびリボザイムからなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記追加の抗ウイルス的に有効な薬剤がインターフェロンである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記追加の抗ウイルス的に有効な薬剤がＰＥＧ−インターフェロンアルファ２ａ、インターフェロンアルファコン−１、天然インターフェロン、アルブフェロン、インターフェロンベータ−１ａ、オメガインターフェロン、インターフェロンアルファ、インターフェロンガンマ、インターフェロンタウ、インターフェロンデルタおよびインターフェロンガンマ−１ｂからなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記化合物が投与単位の形態のものである、請求項１〜３および１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記投与単位が５０〜１０００ｍｇの前記化合物を含有する、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記投与単位が錠剤またはカプセルである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記化合物が実質的に純粋な形態のものである、請求項１〜３および１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記化合物が少なくとも９０重量％の前記β−Ｄ異性体である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記化合物が少なくとも９５重量％の前記β−Ｄ異性体である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記化合物が少なくとも９０重量％の前記β−Ｌ異性体である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
前記化合物が少なくとも９５重量％の前記β−Ｌ異性体である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３５】
式（Ｉ）：
【化９】
2007501185.tif 000065
の一般構造で表わされる化合物またはこれらの薬理学的に許容し得る塩もしくはプロドラッグであって、
式中、
ＲはＨ、モノ−、ジ−、またはトリホスフェート、安定化ホスフェート、またはホスホネートであり；
ＸはＯ、Ｓ［Ｏ］ｎ、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＨ−アルキル、ＣＨ−アルケニル、ＣＨ−アルキニル、Ｃ−ジアルキル、ＣＨ−Ｏ−アルキル、ＣＨ−Ｏ−アルケニル、ＣＨ−Ｏ−アルキニル、ＣＨ−Ｓ−アルキル、ＣＨ−Ｓ−アルケニル、ＣＨ−Ｓ−アルキニル、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アルケニル、Ｎ−アルキニル、Ｓ（Ｏ）Ｎ−アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｎ−アルケニル、Ｓ（Ｏ）Ｎ−アルキニル、ＳＣＨ−ハロゲン、またはＣ−（ハロゲン）２（ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルは場合によっては置換されていてもよい）
であり；
ｎは０〜２であり；
ＸがＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＨ−アルキル、ＣＨ−アルケニル、ＣＨ−アルキニル、Ｃ−ジアルキル、ＣＨ−Ｏ−アルキル、ＣＨ−Ｏ−アルケニル、ＣＨ−Ｏ−アルキニル、ＣＨ−Ｓ−アルキル、ＣＨ−Ｓ−アルケニル、ＣＨ−Ｓ−アルキニル、ＣＨ−ハロゲン、またはＣ−（ハロゲン）２である場合には、
各Ｒ１およびＲ１’は、独立してＨ、ＯＨ、場合によっては置換されているアルキル、低級アルキル、アジド、シアノ、場合によっては置換されているアルケニルまたはアルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキニル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、−Ｏ（アルキニル）、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（アシル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、Ｓ（Ｏ）Ｎ−アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｎ−アルケニル、Ｓ（Ｏ）Ｎ−アルキニル、ＳＣＨ−ハロゲン（ここでアルキル、アルケニル、および／またはアルキニルは場合によっては置換されていてもよい）
であり；
ＸがＯ、Ｓ［Ｏ］ｎ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アルケニル、Ｎ−アルキニル、Ｓ（Ｏ）Ｎ−アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｎ−アルケニル、Ｓ（Ｏ）Ｎ−アルキニル、またはＳＣＨ−ハロゲンである場合には、
各Ｒ１およびＲ１’は、独立してＨ、場合によっては置換されているアルキル、低級アルキル、アジド、シアノ、場合によっては置換されているアルケニルまたはアルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキニル）、ハロゲン化アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｈ）＝Ｎ−ＮＨ２、Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、Ｃ（Ｓ）ＮＨ（アルキル）、またはＣ（Ｓ）Ｎ（アルキル）２（ここでアルキル、アルケニル、および／またはアルキニルは場合によっては置換されていてもよい）であり；
各Ｒ２およびＲ３は独立してＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、Ｎ３、場合によっては置換されているアルキル、低級アルキル、場合によっては置換されているアルケニルまたはアルキニル、ハロゲン化アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキニル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、−Ｏ（アルキニル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＣ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＳＣＮ、ＯＣＮ、−Ｓ（アルキル）、−Ｓ（アルケニル）、−Ｓ（アルキニル）、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（アルケニル）、−ＮＨ（アルキニル）、アミノ酸残基または誘導体、プロドラッグまたはインビボでＯＨを提供する脱離基、またはＯ、Ｓおよび／またはＮを単独もしくは任意の組合せでヘテロ原子として独立して有する場合によっては置換されている３〜７員ヘテロ環であり；
各Ｒ２’およびＲ３’は独立してＨ；場合によっては置換されているアルキル、アルケニル、またアルキニル；−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、特にＣＦ３、アジド、シアノ、ＮＯ２、−Ｓ（アルキル）、−Ｓ（アルケニル）、−Ｓ（アルキニル）、ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（アルケニル）、−ＮＨ（アルキニル）、−ＮＨ（アシル）、または−Ｎ（アシル）２であり、３’−ＣにおけるＲ３もＯＨであってもよく；および
塩基は
【化１０】
2007501185.tif 000066
（式中、
各Ｒ’およびＲ”は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、（Ｃ１−４アルキル）０−２アミノメチルであり；
各ＷはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルキニル、Ｓ−アルケニル、Ｓ−アルキニル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、Ｏ−アシル、Ｓ−アシル、ＣＮ、ＳＣＮ、ＯＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、ＮＨ−シクロアルキル、ＮＨ−アシル、ＮＨ＝ＮＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（アルキル）、またはＣＯＮ（アルキル）２であり；および
各Ｒ４は独立してＨ、アシル、またはＣ１−６アルキルであり；
各ＺはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＯＨ、Ｎ−ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、Ｎ−シクロアルキル、アルコキシ、ＣＮ、ＳＣＮ、ＯＣＮ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ３、ＮＨ＝ＮＨ、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（アルキル）、またはＣＯＮ（アルキル）２であり；
但し、ＸがＳである場合には、この化合物は５−（４−アミノ−イミダゾ［４，５−ｄ］［１，２，３］トリアジン−７−イル）−２−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−チオフェン−３−オールまたは７−（４−ヒドロキシ−５−ヒドロキシ−メチル−テトラヒドロ−チオフェン−２−イル）−３，７−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］［１，２，３］トリアジン−４−オンでない）
からなる群から選択される、前記化合物。
【請求項３６】
式（ＩＩ）：
【化１１】
2007501185.tif 000067
の一般構造の化合物またはこれらの薬理学的に許容し得る塩もしくはプロドラッグであって、
式中、
Ｘ＊はＣＹ３であり；
Ｙ３は水素、アルキル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、ＣＦ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（アルキル）、または−ＣＯＮ（アルキル）２であり；
ＲはＨ、モノ−、ジ−、またはトリホスフェート、安定化ホスフェート、またはホスホネートであり；
Ｒ１はＨ、ＯＨ、場合によっては置換されているアルキル、低級アルキル、アジド、シアノ、場合によっては置換されているアルケニルまたはアルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキニル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、−Ｏ（アルキニル）、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（アシル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２（ここで、アルキル、アルケニル、および／またはアルキニル上の任意の置換は１つ以上のハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシまたはアルキルチオ基による任意の組合せであってもよい）であり；
各Ｒ２およびＲ３は、独立してＯＨ、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、Ｎ３、場合によっては置換されているアルキル、低級アルキル、場合によっては置換されているアルケニルまたはアルキニル、ハロゲン化アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキニル）、アミノ酸残基または誘導体、プロドラッグまたはインビボでＯＨを提供する脱離基、またはＯ、Ｓおよび／またはＮを単独もしくは組合せでヘテロ原子として独立して有する場合によっては置換されている３〜７員ヘテロ環であり；
各Ｒ２’およびＲ３’は、独立してＨ；場合によっては置換されているアルキル、アルケニル、またはアルキニル；−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、特にＣＦ３、アジド、シアノ、ＮＯ２、−Ｓ（アルキル）、−Ｓ（アルケニル）、−Ｓ（アルキニル）、ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（アルケニル）、−ＮＨ（アルキニル）、−ＮＨ（アシル）、または−Ｎ（アシル）２であり、３’−ＣにおけるＲ３もＯＨであってもよく；および
塩基は
【化１２】
2007501185.tif 000068
2007501185.tif 000069
（式中、
各Ｒ’およびＲ”は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、（Ｃ１−４アルキル）０−２アミノメチルであり；
各ＷはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルキニル、Ｓ−アルケニル、Ｓ−アルキニル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、Ｏ−アシル、Ｓ−アシル、ＣＮ、ＳＣＮ、ＯＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、ＮＨ−シクロアルキル、ＮＨ−アシル、ＮＨ＝ＮＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（アルキル）、またはＣＯＮ（アルキル）２であり；および
各Ｒ４は独立してＨ、アシル、またはＣ１−６アルキルであり；
各ＺはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＯＨ、Ｎ−ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、Ｎ−シクロアルキル、アルコキシ、ＣＮ、ＳＣＮ、ＯＣＮ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ３、ＮＨ＝ＮＨ、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（アルキル）、またはＣＯＮ（アルキル）２である）
からなる群から選択される、前記化合物。
【請求項３７】
式（ＩＩＩ）：
【化１３】
2007501185.tif 000070
の一般構造で表わされる化合物またはこれらの薬理学的に許容し得る塩もしくはプロドラッグであって、
式中、
各Ｒ、Ｒ２＊、およびＲ３＊は、独立してＨ、モノ−、ジ−、またはトリホスフェート、安定化ホスフェート、またはホスホネート；場合によっては置換されているアルキル、低級アルキル、場合によっては置換されているアルケニルまたはアルキニル、アシル、−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルキニル）、脂質、リン脂質、炭水化物、ペプチド、コレステロール、アミノ酸残基もしくは誘導体、またはインビボ投与される場合Ｈまたはホスフェートを提供する能力のある他の医薬適合性の脱離基であり；
ＸはＯ、Ｓ［Ｏ］ｎ、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＨ−アルキル、ＣＨ−アルケニル、ＣＨ−アルキニル、Ｃ−ジアルキル、ＣＨ−Ｏ−アルキル、ＣＨ−Ｏ−アルケニル、ＣＨ−Ｏ−アルキニル、ＣＨ−Ｓ−アルキル、ＣＨ−Ｓ−アルケニル、ＣＨ−Ｓ−アルキニル、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アルケニル、Ｎ−アルキニル、Ｓ（Ｏ）Ｎ−アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｎ−アルケニル、Ｓ（Ｏ）Ｎ−アルキニル、ＳＣＨ−ハロゲン、またはＣ−（ハロゲン）２（ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルは場合によっては置換されていてもよい）であり；
ｎは０〜２であり；
各Ｒ２’は独立してＨ；場合によっては置換されているアルキル、アルケニル、またはアルキニル；−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＯＨ、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、特にＣＦ３、アジド、シアノ、ＮＯ２、−Ｓ（アルキル）、−Ｓ（アルケニル）、−Ｓ（アルキニル）、ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（アルケニル）、−ＮＨ（アルキニル）、−ＮＨ（アシル）、または−Ｎ（アシル）２であり；および
塩基は
【化１４】
2007501185.tif 000071
（式中、
各Ｒ’およびＲ”は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、（Ｃ１−４アルキル）０−２アミノメチルであり；
各ＷはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルキニル、Ｓ−アルケニル、Ｓ−アルキニル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、Ｏ−アシル、Ｓ−アシル、ＣＮ、ＳＣＮ、ＯＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、ＮＨ−シクロアルキル、ＮＨ−アシル、ＮＨ＝ＮＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（アルキル）、またはＣＯＮ（アルキル）２であり；および
各Ｒ４は独立してＨ、アシル、またはＣ１−６アルキルであり；
各ＺはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＯＨ、Ｎ−ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、Ｎ−シクロアルキル、アルコキシ、ＣＮ、ＳＣＮ、ＯＣＮ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ３、ＮＨ＝ＮＨ、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（アルキル）、またはＣＯＮ（アルキル）２である）
からなる群から選択される、前記化合物。
【請求項３８】
Ｒ２’が場合によっては置換されているアルキル、アルケニル、またはアルキニル；ハロゲン、ハロゲン化アルキル、ＣＨ３、ＣＦ３、アジド、またはシアノである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ２’が場合によっては置換されているアルキル、アルケニル、またはアルキニル；ハロゲン、ハロゲン化アルキル、ＣＨ３、またはＣＦ３である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ２’がＣＨ３またはＣＦ３である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４１】
各Ｒ、Ｒ２＊、およびＲ３＊が独立してＨ、モノ−、ジ−、またはトリホスフェート、安定化ホスフェート、またはホスホネートである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４２】
各Ｒ、Ｒ２＊、およびＲ３＊が独立してＨである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４３】
各Ｒ、Ｒ２＊、およびＲ３＊が独立してＨ、アシル、またはアミノ酸アシル残基である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４４】
ＸがＯまたはＳである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４５】
ＸがＯである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４６】
式（ＩＶ）：
【化１５】
2007501185.tif 000072
の一般構造で表わされる化合物またはこれらの薬理学的に許容し得る塩もしくはプロドラッグであって、
式中、
各Ｒ、Ｒ２＊、およびＲ３＊は、独立してＨ、モノ−、ジ−、またはトリホスフェート、安定化ホスフェート、またはホスホネート；場合によっては置換されているアルキル、低級アルキル、場合によっては置換されているアルケニルまたはアルキニル、アシル、−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルキニル）、脂質、リン脂質、炭水化物、ペプチド、コレステロール、アミノ酸残基もしくは誘導体、またはインビボ投与される場合Ｈまたはホスフェートを提供する能力のある他の医薬適合性の脱離基であり；
ＸはＯ、Ｓ［Ｏ］ｎ、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＨ−アルキル、ＣＨ−アルケニル、ＣＨ−アルキニル、Ｃ−ジアルキル、ＣＨ−Ｏ−アルキル、ＣＨ−Ｏ−アルケニル、ＣＨ−Ｏ−アルキニル、ＣＨ−Ｓ−アルキル、ＣＨ−Ｓ−アルケニル、ＣＨ−Ｓ−アルキニル、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アルケニル、Ｎ−アルキニル、Ｓ（Ｏ）Ｎ−アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｎ−アルケニル、Ｓ（Ｏ）Ｎ−アルキニル、ＳＣＨ−ハロゲン、またはＣ−（ハロゲン）２（ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルは場合によっては置換されていてもよい）であり；
ｎは０〜２であり；
各Ｒ３’は独立してＨ；場合によっては置換されているアルキル、アルケニル、またアルキニル；−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＯＨ、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、特にＣＦ３、アジド、シアノ、ＮＯ２、−Ｓ（アルキル）、−Ｓ（アルケニル）、−Ｓ（アルキニル）、ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（アルケニル）、−ＮＨ（アルキニル）、−ＮＨ（アシル）、または−Ｎ（アシル）２であり；および
塩基は
【化１６】
2007501185.tif 000073
（式中、
各Ｒ’およびＲ”は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、（Ｃ１−４アルキル）０−２アミノメチルであり；
各ＷはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルキニル、Ｓ−アルケニル、Ｓ−アルキニル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、Ｏ−アシル、Ｓ−アシル、ＣＮ、ＳＣＮ、ＯＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、ＮＨ−シクロアルキル、ＮＨ−アシル、ＮＨ＝ＮＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（アルキル）、またはＣＯＮ（アルキル）２であり；および
各Ｒ４は独立してＨ、アシル、またはＣ１−６アルキルであり；
各ＺはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＯＨ、Ｎ−ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、Ｎ−シクロアルキル、アルコキシ、ＣＮ、ＳＣＮ、ＯＣＮ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ３、ＮＨ＝ＮＨ、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（アルキル）、またはＣＯＮ（アルキル）２である）
からなる群から選択される、前記化合物。
【請求項４７】
Ｒ３’が場合によっては置換されているアルキル、アルケニル、またはアルキニル；ハロゲン、ハロゲン化アルキル、ＣＨ３、ＣＦ３、アジド、またはシアノである、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ３’が場合によっては置換されているアルキル、アルケニル、またはアルキニル；ハロゲン、ハロゲン化アルキル、ＣＨ３、またはＣＦ３である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ３’がＣＨ３またはＣＦ３である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項５０】
各Ｒ、Ｒ２＊、およびＲ３＊が独立してＨ、モノ−、ジ−、またはトリホスフェート、安定化ホスフェート、またはホスホネートである、請求項４６に記載の化合物。
【請求項５１】
各Ｒ、Ｒ２＊、およびＲ３＊が独立してＨである、請求項４６に記載の化合物。
【請求項５２】
各Ｒ、Ｒ２＊、およびＲ３＊が独立してＨ、アシル、またはアミノ酸アシル残基である、請求項４６に記載の方法。
【請求項５３】
ＸがＯまたはＳである、請求項４６に記載の化合物。
【請求項５４】
ＸがＯである、請求項４６に記載の化合物。
【請求項５５】
請求項３５〜３７および４６のいずれか一項に記載の抗ウイルス的に有効量の前記化合物を場合によっては医薬適合性の担体、希釈剤または賦型剤と共に含んでなる医薬組成物。
【請求項５６】
前記化合物、これらの塩またはプロドラッグが投与単位の形態のものである、請求項５５に記載の医薬組成物。
【請求項５７】
前記投与単位が約０．０１〜約５０ｍｇの前記化合物を含有する、請求項５６に記載の医薬組成物。
【請求項５８】
前記投与単位が錠剤またはカプセルである、請求項５７に記載の医薬組成物。
【請求項５９】
１つ以上の追加の抗ウイルス的に有効量の前記化合物を更に含んでなる、請求項５５に記載の医薬組成物。
【請求項６０】
前記追加の抗ウイルス的に有効な薬剤がインターフェロン、リバビリン、インターロイキン、ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、システインプロテアーゼ阻害剤、フェナントレンキノン、チアゾリジン誘導体、チアゾリジンおよびベンズアニリド、ヘリカーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、ヌクレオチド類似体、グリオトキシン、セルレニン、アンチセンスホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチド、ＩＲＥＳ依存性翻訳阻害剤、およびリボザイムからなる群から選択される、請求項５９に記載の医薬組成物。
【請求項６１】
前記追加の抗ウイルス的に有効な薬剤がインターフェロンである、請求項６０に記載の医薬組成物。
【請求項６２】
前記追加の抗ウイルス的に有効な薬剤がＰＥＧ−インターフェロンアルファ２ａ、インターフェロンアルファコン−１、天然インターフェロン、アルブフェロン、インターフェロンベータ−1ａ、オメガインターフェロン、インターフェロンアルファ、インターフェロンガンマ、インターフェロンタウ、インターフェロンデルタおよびインターフェロンガンマ−1ｂからなる群から選択される、請求項６１に記載の医薬組成物。
【請求項６３】
前記化合物が実質的に純粋な形態のものである、請求項３５〜３７および４６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６４】
前記化合物が少なくとも９０重量％の前記β−Ｄ異性体である、請求項６３に記載の医薬組成物。
【請求項６５】
前記化合物が少なくとも９５重量％の前記β−Ｄ異性体である、請求項６３に記載の医薬組成物。
【請求項６６】
前記化合物が少なくとも９０重量％の前記β−Ｌ異性体である、請求項６３に記載の医薬組成物。
【請求項６７】
前記化合物が少なくとも９５重量％の前記β−Ｌ異性体である、請求項６３に記載の医薬組成物。
【請求項６８】
フラビウイルスに感染した宿主を治療するための請求項３５〜５４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項６９】
フラビウイルスに感染した宿主を治療するための薬剤を製造するための請求項３５〜５４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項７０】
フラビウイルスに感染した宿主を治療するための請求項５５〜６７のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項７１】
フラビウイルスに感染した宿主の治療用の薬剤を製造するための請求項５５〜６７のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項７２】
前記宿主が哺乳動物である、請求項６８〜７１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７３】
哺乳動物がヒトである、請求項７２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願は２００３年７月２５日出願の米国特許仮出願第６０／４９０，２１６号の優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、製薬化学の分野のものであり、特にプリンヌクレオシド、これらの合成、およびフラビウイルス、特にＣ型肝炎に感染した宿主の治療における抗フラビウイルス剤としてのこれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
フラビウイルス
フラビウイルス科のウイルスは、ブタおよびブタの疾患を引き起こすペスチウイルス；デング熱および黄熱などの疾患の主要原因であるフラビウイルス；およびＣ型肝炎（ＨＣＶ）などの肝炎ウイルスの少なくとも３つの明確に区別される属を含んでなる。このフラビウイルス属は血清学的関連性の基準でグループ分けされる６８以上のメンバーを含む（Ｃａｌｉｓｈｅｒら，Ｊ．Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌ，１９９３，７０，３７−４３）。臨床徴候は種々であり、および熱、脳炎および出血熱を含む（Ｆｉｅｌｄｓ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，編者：Ｆｉｅｌｄｓ，Ｂ．Ｎ．，Ｋｎｉｐｅ，Ｄ．Ｍ．，およびＨｏｗｌｅｙ，Ｐ．Ｍ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，フィラデルフィア（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ），ＰＡ，１９９６，第３１章，９３１−９５９）。ヒト疾患に関連する世界的な懸念が持たれるフラビウイルスは、デングウイルス、出血熱ウイルス、例えばＬａｓｓａ、Ｅｂｏｌａ、および黄熱ウイルス、ショック症候群、および日本脳炎ウイルスを含む（Ｈａｌｓｔｅａｄ，Ｓ．Ｂ．，Ｒｅｖ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．，１９８４，６，２５１−２６４；Ｈａｌｓｔｅａｄ，Ｓ．Ｂ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３９：４７６−４８１，１９８８；Ｍｏｎａｔｈ，Ｔ．Ｐ．，Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．，１９８８，３１９，６４１−６４３）。
【０００４】
ペスチウイルス属は、ウシウイルス下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）、古典的なブタコレラウイルス（ＣＳＦＶ、ブタコレラウイルスとも呼ばれる）およびヒツジのボーダー疾患ウイルス（ＢＤＶ）を含む（Ｍｏｅｎｎｉｇ，Ｖ．ら、Ａｄｖ．Ｖｉｒ．Ｒｅｓ．１９９２，４１，５３−９８）。家畜（ウシ、ブタおよびヒツジ）のペスチウイルス感染症は世界中の著しい経済的損失を引き起こす。ＢＶＤＶはウシの粘膜疾患を引き起こし、家畜業にとって経済的に非常に重要な問題である（Ｍｅｙｅｒｓ，Ｇ．およびＴｈｉｅｌ，Ｈ．−Ｊ．，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｖｉｒｕｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９６，４７，５３−１１８；ＭｏｅｎｎｉｇＶ．ら，Ａｄｖ．Ｖｉｒ．Ｒｅｓ．１９９２，４１，５３−９８）。ヒトペスチウイルスは動物ペスチウイルスとして広範に特徴付けられたことはなかった。しかしながら、血清学的調査により、ヒトへのかなりのペスチウイルス暴露が示された。
【０００５】
ペスチウイルスと肝炎ウイルスはフラビウイルス科内の密接に関連したウイルス群である。この科内の他の密接に関連したウイルスは、ＧＢウイルスＡ、ＧＢウイルスＡ−様因子、ＧＢウイルス−ＢおよびＧＢウイルス−Ｃ（肝炎Ｇウイルスとも呼ばれる、ＨＧＶ）を含む。この肝炎ウイルス群（Ｃ型肝炎ウイルス；ＨＣＶ）は、ヒトに感染する多数の密接に関連しているが、遺伝形質的に識別可能なウイルスからなる。ほぼ６つのＨＣＶ遺伝子型と５０以上のサブタイプが存在する。ペスチウイルスと肝炎ウイルスとの間での類似性により、肝炎ウイルスは細胞培養中で効率的に生長する能力が劣っていることと併せて、ウシウイルス下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）はＨＣＶウイルスを研究するための代理としてしばしば使用される。
【０００６】
ペスチウイルスと肝炎ウイルスの遺伝的構成は極めて類似している。これらの正鎖のＲＮＡウイルスは、ウイルス複製に必要なすべてのウイルスタンパク質をコードする単一の大きなオープン読み枠（ＯＲＦ）を有する。これらのタンパク質は細胞性のおよびウイルスにコードされたプロテイナーゼにより、同時および翻訳後にプロセシングされるポリタンパク質として発現されて、成熟したウイルスタンパク質を生じる。ウイルスゲノムＲＮＡの複製に関わるウイルスタンパク質はほぼカルボキシ末端内に位置する。このＯＲＦの３分の２は非構造（ＮＳ）タンパク質と称される。ペスチウイルスと肝炎ウイルスに対するＯＲＦの非構造タンパク質部分の遺伝的構成とポリタンパク質プロセシングは極めて類似している。ペスチウイルスと肝炎ウイルスの両方に対して、成熟非構造（ＮＳ）タンパク質は、非構造タンパク質コード化領域のアミノ末端からこのＯＲＦのカルボキシ末端まで逐次的な順序でｐ７、ＮＳ１、ＮＳ２Ａ、ＮＳ２Ｂ、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ａ、およびＮＳ５Ｂからなる。
【０００７】
ペスチウイルスと肝炎ウイルスのＮＳタンパク質は特異的なタンパク質機能を特徴とする配列ドメインを共有する。例えば、ＮＳ１糖タンパク質はＥＲルーメンの中に転位された細胞表面タンパク質である。ＮＳ１は初めは感染した動物の血清と組織中に見出される可溶性補体結合抗原として特徴付けられ、今では体液性免疫応答を細胞外の形態で誘発することが知られている。特定のペスチウイルスとフラビウイルスに対する受動免疫を与えるために、ＮＳ１に対する抗体が使用され得る。ＮＳ１はＲＮＡの細胞質プロセシングにおいて機能的な役割を有すると考えられるＲＮＡ複製のプロセスに関与してきた。ＮＳ２Ａは機能が未知である小さい（ほぼ２２ｋｄ）タンパク質である。研究によって、これはＮＳ３およびＮＳ５に結合し、膜結合レプリカーゼへのＲＮＡ鋳型のリクルーターであり得ることが示唆される。ＮＳ２Ｂも膜に関連する小さい（約１４ｋｄ）タンパク質であり、これは錯体を形成するＮＳ３のセリンプロテアーゼ機能に対して必要とされる補因子である。
【０００８】
両グループにおけるウイルスのＮＳ３タンパク質は、セリンプロテアーゼおよびヘリカーゼを特徴とするアミノ酸配列モチーフを有する、大きな（約７０ｋｄ）膜関連タンパク質である（Ｇｏｒｂａｌｅｎｙａら（１９８８）Ｎａｔｕｒｅ  ３３３：２２；ＢａｚａｎおよびＦｌｅｔｔｅｒｉｃｋ（１９８９）Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  １７１：６３７−６３９；Ｇｏｒｂａｌｅｎｙａら（１９８９）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｒｅｓ．１７．３８８９−３８９７）。このように、このＮＳ３タンパク質は、ＲＮＡ複製に関するポリタンパク質のプロセシングに必要とされる酵素活性を有する。このＮＳ３タンパク質のＣ末端は、グアニリルトランスフェラーゼによる５’キャップ付加の前に、このゲノムの５’末端を改変するように思われるＲＮＡトリホスファターゼ活性を有する。
【０００９】
ＮＳ４ＡおよびＮＳ４Ｂは、レプリカーゼ成分を細胞膜に固定することにより、ＲＮＡ複製において機能すると思われる、膜関連の小さい（それぞれ、約１６ｋｄおよび約２７ｋｄ）疎水性タンパク質である（Ｆｉｅｌｄｓ，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，第４版，２００１，ｐ．１００１）。
【００１０】
ＮＳ５タンパク質は最大（約１０３ｋｄ）であり、他の（＋）鎖ＲＮＡウイルスに対する配列ホモロジーを最も保存する。これもウイルス複製において極めて重要な役割を果たす。ペスチウイルスと肝炎ウイルスのＮＳ５Ｂタンパク質は、このウイルスゲノムに対して相補性である負鎖のＲＮＡ中間体の合成、および負鎖のＲＮＡ中間体に対して相補性である正鎖のＲＮＡの合成に必要な酵素である。ＮＳ５Ｂ遺伝子産物は、これが逆転写酵素および他のウイルスポリメラーゼと共有し、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲＰ）活性を予告するＧｌｙ−Ａｓｐ−Ａｓｐ（ＧＤＤ）を特徴配列として有する（ＤｅＦｒａｎｃｅｓｃｏら，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００３，５８：１−１６）。興味深いことに、ＮＳ５ＢのＣ末端２１残基の長い疎水性尾部はＮＳ５ＢをこのＥＲ膜に標的化するが、この除去は他の効果を及ぼさず、実際、酵素的可溶性と活性の増大に至ることが見出された（Ｔｏｍｅｉら，Ｊ．Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌ．，２０００，８１：７５９−７６７；Ｌｏｈｍａｎｎら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９７，７１：８４１６−２８；Ｆｅｒｒａｒｉら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９９，７３：１６４９−５４）。
【００１１】
ＮＳ５Ｂ酵素産物はＲＮＡ指向ＲＮＡポリメラーゼを特徴とするモチーフを有し、加えて、ＲＮＡキャップ形成に関与するメチルトランスフェラーゼ酵素とホモロジーを共有する（Ｋｏｏｎｉｎ，Ｅ．Ｖ．およびＤｏｌｊａ，Ｖ．Ｖ．（１９９３）Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．２８：３７５−４３０；Ｂｅｈｒｅｎｓら（１９９６）ＥＭＢＯ  Ｊ．１５：１２−２２；Ｌｃｈｍａｎｎら（１９９７）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７１：８４１６−８４２８；Ｙｕａｎら（１９９７）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２３２：２３１−２３５；Ｈａｇｅｄｏｒｎ，ＰＣＴ  ＷＯ９７／１２０３３；Ｚｈｏｎｇら（１９９８）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７２．９３６５−９３６９）。ＮＳ５Ｂの非リガンド化結晶構造は、古典的な「右手」形状における折りたたみの独自の構造的特徴を示し、そこではフィンガー、パームおよびサムのサブドメインが認識可能（これが他のポリメラーゼと共有する特徴）であるが、活性部位キャビティの頂部においてフィンガードメインおよびサムドメインにかかる２つの延びたループにより更にコンパクトな形状を有することにより他の「半分開いた右手」ポリメラーゼとは異なる（ＤｅＦｒａｎｃｅｓｃｏら、９）。このフィンガー、サムおよびパームのサブドメインは、ＲＮＡ鋳型とＮＴＰ基質が２つの正に帯電したトンネル経由でアクセスする活性部位キャビティを取り囲む（Ｂｒｅｓｓａｎｅｌｌｉら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，２００２，７６，３４８２−９２）。フィンガーおよびサムドメインは、相互に独立してコンホメーションを変える能力を制限する強い相互作用、他のＲｄＲＰにより共有される構造的特徴を有する。このサムドメインは、活性部位の割れ目に向かって延びるβ−ヘアピンループを含み、酵素活性部位において鋳型／プライマーの結合を制限する役割を果たし得る（ＤｅＦｒａｎｃｅｓｃｏら、１０）。ＲＮＡ合成の開始機構におけるこのループの役割を決定する研究が進行中である（同上）。
【００１２】
ヌクレオチド転移反応残基はパームドメイン中に位置し、シグナチュアＧＤＤモチーフを含んでいる（ＤｅＦｒａｎｃｅｓｃｏら，９）。パームドメイン形状はすべてのポリメラーゼ中に高度に保存され、ポリメラーゼ活性部位においてリン酸基転移反応を触媒するのに必要とされる保存された２つの金属イオン触媒中心を有する。
【００１３】
「逆コピー」機構でないＲＮＡ重合の新規な開始モデルがペスチウイルス、フラビウイルスおよび肝炎ウイルスにより使用されると考えられている。新規な開始モデルにおいては、相補性ＲＮＡ合成は、核酸またはタンパク質プライマーでなくヌクレオチドトリホスフェートによりこのゲノムの３’末端において開始される。精製されたＮＳ５Ｂはこのタイプのプライマーに依存しない作用が可能であり、このＣ末端β−ループは、ポリメラーゼ活性部位までのＲＮＡ３’末端のすべりを遅延させるゲートとして機能することによりこのＲＮＡ鋳型の３’末端を正しく位置付けすると考えられる（Ｈｏｎｇら，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，２００１，２８５：６−１１）。Ｂｒｅｓｓａｎｅｌｌｉらは、３つの明確に区別できるヌクレオチド結合部位がＨＣＶのＲｄＲＰの触媒中心において観察され、このコンプレックスがファイ６ポリメラーゼの新規な開始コンプレックスに類似した形状を示す、ヌクレオチドとコンプレックスとなったＮＳ５Ｂポリメラーゼの構造を報告した（Ｂｒｅｓｓａｎｅｌｌｉら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，２００２，７６：３４８２−９２）。このように、新規な開始が起こり、ＲＮＡの延長、重合の停止、および新しい鎖の遊離が続く。これらの段階の各々において、このウイルスの生活環への介入および阻害の機会が存在する。
【００１４】
ペスチウイルスと肝炎ウイルスのＮＳタンパク質の実際の役割およびこのウイルスの生活環における機能は直接に類似的である。両方の場合、ＮＳ３セリンプロテイナーゼはこのＯＲＦ中の位置の下流のポリタンパク質前駆体のすべてのタンパク質分解プロセシングを担当する（Ｗｉｓｋｅｒｃｈｅｎ  ａｎｄ  Ｃｏｌｌｅｔｔ（１９９１）Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  １８４：３４１−３５０；Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒら（１９９３）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６７：３８３５−３８４４；Ｅｃｋａｒｔら（１９９３）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１９２：３９９−４０６；Ｇｒａｋｏｕｉら（１９９３）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６７：２８３２−２８４３；Ｇｒａｋｏｕｉら（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９０：１０５８３−１０５８７；Ｈｉｊｉｋａｔａら（１９９３）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６７：４６６５−４６７５；Ｔｏｍｅら（１９９３）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６７：４０１７−４０２６）。両方の場合、ＮＳ４Ａタンパク質は、ＮＳ３セリンプロテアーゼと共に補因子として作用する（Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒら（１９９４）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６８：５０４５−５０５５；Ｆａｉｌｌａら（１９９４）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６８：３７５３−３７６０；Ｌｉｎら（１９９４）６８：８１４７−８１５７；Ｘｕら（１９９７）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７１：５３１２−５３２２）。両方のウイルスのＮＳ３タンパク質もヘリカーゼとして機能する（Ｋｉｍら（１９９５）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２１５：１６０−１６６；ＪｉｎおよびＰｅｔｅｒｓｏｎ（１９９５）Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．，３２３：４７−５３；ＷａｒｒｅｎｅｒおよびＣｏｌｌｅｔｔ（１９９５）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６９：１７２０−１７２６）。最後に、ペスチウイルスと肝炎ウイルスのＮＳ５Ｂタンパク質は予告されたＲＮＡ指向ＲＮＡポリメラーゼ活性を有する（Ｂｅｈｒｅｎｓら（１９９６）ＥＭＢＯ  Ｊ．１５：１２−２２；Ｌｃｈｍａｎｎら（１９９７）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７１：８４１６−８４２８；Ｙｕａｎら（１９９７）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２３２：２３１−２３５；Ｈａｇｅｄｏｒｎ，ＰＣＴＷＯ９７／１２０３３；Ｚｈｏｎｇら（１９９８）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７２．９３６５−９３６９）。
【００１５】
Ｃ型肝炎ウイルス
世界中でＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は慢性の肝臓疾患の主な原因である（Ｂｏｙｅｒ，Ｎ．ら、Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌ．３２：９８−１１２，２０００）。ＨＣＶはゆっくりと進行するウイルス感染症を引き起こし、肝硬変と肝細胞癌の主原因である（ＤｉＢｅｓｃｅｇｌｉｅ，Ａ．Ｍ．ａｎｄ  Ｂａｃｏｎ，Ｂ．Ｒ．，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ａｍｅｒｉｃａｎ，Ｏｃｔ．：８０−８５，（１９９９）；Ｂｏｙｅｒ，Ｎ．ら、Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌ．３２：９８−１１２，２０００）。世界中でおよそ１億７千万人がＨＣＶに感染している（Ｂｏｙｅｒ，Ｎ．ら、Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌ．３２：９８−１１２，２０００）。慢性Ｃ型肝炎感染症により引き起こされる肝硬変は、米国においては１年で８，０００から１２，０００人の死亡を引き起こし、ＨＣＶ感染症は肝臓移植の主な対象である。
【００１６】
ＨＣＶは、少なくとも８０％の輸血後肝炎と実質的な比率の散発性急性肝炎を引き起こすことが知られている。予備的な証拠は、また、ＨＣＶを「特発性」慢性肝炎、「原因不明の」肝硬変、およびおそらくＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）などの他の肝炎ウイルスに無関係な肝臓癌の多数の症例にも関連付けている。小比率の健康な人が慢性ＨＣＶキャリアであるように思われ、これは地理と他の疫学的な因子により変わる。情報はなお予備的であるが、この数はＨＢＶに対するこれを実質的に超えるかもしれない。これらの人のどの位が不顕性の慢性肝臓疾患を有するかは明らかでない（Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ，第６９章，ｐ．９０１，第１６版，（１９９２））。
【００１７】
ＨＣＶはほぼ９．４ｋｂの正センスの単鎖ＲＮＡゲノムを含むエンベロープ型ウイルスである。このウイルスゲノムは、５’非翻訳領域（ＵＴＲ）、ほぼ３０１１アミノ酸のポリタンパク質前駆体をコードする長いオープン読み枠、および短い３’ＵＴＲからなる。この５’ＵＴＲはＨＣＶゲノムの最も高度に保存された部分であり、ポリタンパク質翻訳の開始および制御に重要である。ＨＣＶゲノムの翻訳は内部リボソーム侵入として知られているキャップ非依存性機構により開始される。この機構は、内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）として知られているＲＮＡ配列へのリボソームの結合を伴う。ＲＮＡ偽ノット構造はＨＣＶのＩＲＥＳに必須の構造要素であると最近決定された。ウイルス構造タンパク質はヌクレオキャプシドコアタンパク質（Ｃ）と２つのエンベロープ糖タンパク質Ｅ１およびＥ２を含む。
【００１８】
ＨＣＶは、２つのプロテイナーゼ、ＮＳ２−ＮＳ３領域にコードされた亜鉛依存性メタロプロテイナーゼ、およびＮＳ３領域にコードされたセリンプロテイナーゼもコードする。これらのプロテイナーゼは前駆体ポリタンパク質の特異的領域の成熟ペプチドへの開裂に必要とされる。ＮＳ２とＮＳ３の間のジャンクションはＮＳ２／ＮＳ３プロテアーゼにより自己触媒的に開裂され、一方、残ったジャンクションはＮＳ４Ａによりコンプレックス化されたＮＳ３のＮ−末端セリンプロテアーゼドメインにより開裂される。このＮＳ３タンパク質は複製時に二重鎖ＲＮＡをほどくＮＴＰ依存性ヘリカーゼ活性を含む。非構造タンパク質５の疎水性カルボキシ末端２１アミノ酸であるＮＳ５Ｂは、ウイルス複製に必須であるＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを含む（Ｆｉｅｌｄｓ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，第４版，編者：Ｆｉｅｌｄｓ，Ｂ．Ｎ．，Ｋｎｉｐｅ，Ｄ．Ｍ．，およびＨｏｗｌｅｙ，Ｐ．Ｍ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，フィラデルフィア（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ），ＰＡ，２００１，第３２章，ｐｐ．１０１４−１０１５）。ＮＳ５Ｂは、ＲＮＡｓに非特異的に結合し、ＮＳ４ＢおよびＮＳ５Ａとコンプレックスを形成するＮＳ３およびＮＳ４Ａと直接に相互作用することが知られている（同上、１０１５；Ｉｓｈｉｄｏら，ＢｉｏＣｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９８；２４４：３５−４０）。ＮＳ５Ｂと、グアノシン５’−モノ−、ジ−、およびトリホスフェートならびに２’−デオキシ−および２’，３’−ジデオキシ−グアノシンの５’−トリホスフェートをＨＣＶ阻害剤として使用する或るインビトロの実験は、ＨＣＶ−ＲｄＲＰが５’−トリホスフェートと２’−および３’−ＯＨ基に対して厳密な特異性を有し得ることを示唆する（Ｗａｔａｎａｂｅら，米国特許第２００２／００５５４８３号）。それ以外の、残りの非構造タンパク質のＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、およびＮＳ５Ａ（非構造タンパク質５のアミノ末端の半分）の機能は未知のままである。
【００１９】
抗ウイルス研究の現在の重要な焦点は、ヒトの慢性ＨＣＶ感染症を治療する改善された方法の開発に向けられている（Ｄｉ  Ｂｅｓｃｅｇｌｉｅ，Ａ．Ｍ．およびＢａｃｏｎ，Ｂ．Ｒ．，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ａｍｅｒｉｃａｎ，Ｏｃｔ．：８０−８５，（１９９９））。
【００２０】
フラビウイルス感染症の治療方法
フラビウイルス感染症、特にＣ型肝炎に対する新しい抗ウイルス剤の開発が現在進行中である。ＨＣＶ由来の酵素の特異的な阻害剤、例えばプロテアーゼ、ヘリカーゼ、およびポリメラーゼの阻害剤が開発中である。ＨＣＶ複製における他の段階を阻害する薬剤、例えば、ＲＮＡからのＨＣＶ抗原の生産をブロックする薬剤（ＩＲＥＳ阻害剤）、ＨＣＶタンパク質の正常なプロセシングを妨害する薬剤（グリコシル化の阻害剤）、細胞の中へのＨＣＶの侵入をブロック（受容体をブロックすることにより）する薬剤、およびウイルス感染により引き起こされる細胞傷害をブロックする非特異的な細胞防御剤も開発中である。更には、Ｃ型肝炎を治療するための分子的なアプローチ、例えば、特異的なウイルスＲＮＡ分子を分解する酵素であるリボザイムも開発中であり、ウイルスＲＮＡに結合し、ウイルス複製を阻害するＤＮＡの小さい相補性セグメントであるアンチセンスオリゴヌクレオチドが研究中である。多数のＨＣＶ治療がＢｙｍｏｃｋら，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，１１：２；７９−９５（２０００）およびＤｅＦｒａｎｃｅｓｃｏら，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５８：１−１６（２００３）において総説されている。
【００２１】
Ｉｄｅｎｉｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｌｔｄ．は、分岐ヌクレオシドと、ＨＣＶおよびフラビウイルスおよびペスチウイルスの治療におけるこれらの使用を米国特許公報第２００３／００５０２２９Ａ１号、第２００４／００９７４６１Ａ１号、第２００４／０１０１５３５Ａ１号、第２００３／００６０４００Ａ１号、第２００４／０１０２４１４Ａ１号、第２００４／００９７４６２Ａ１号、および国際特許公報ＷＯ０１／９０１２１およびＷＯ０１／９２２８２に対応する第２００４／００６３６２２Ａ１号に開示している。有効量の生物学的に活性な１’，２’，３’または４’分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドまたはこれらの医薬適合性の塩またはプロドラッグを単独もしくは併用で場合によっては医薬適合性のキャリア中で投与することを含む、ヒトおよび他の宿主動物のＣ型肝炎感染（およびフラビウイルスとペスチウイルス）を治療するための方法がＩｄｅｎｉｘ刊行物に開示されている。米国特許公報第２００４／０００６００２号および第２００４／０００６００７号ならびにＷＯ０３／０２６５８９およびＷＯ０３／０２６６７５も参照のこと。Ｉｄｅｎｉｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｌｔｄ．も米国特許公報第２００４／００７７５８７号において医薬適合性の分岐ヌクレオシドプロドラッグと、ＨＣＶおよびフラビウイルスおよびペスチウイルスの治療におけるプロドラッグとしてのこれらの使用を開示している。ＰＣＴ公報ＷＯ０４／００２４２２、ＷＯ０４／００２９９９、およびＷＯ０４／００３０００も参照のこと。更には、Ｉｄｅｎｉｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｌｔｄ．もＷＯ０４／０４６３３１において、生物学的に活性な２’−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドまたはこれらの医薬適合性の塩もしくはプロドラッグにより引き起こされるフラビウイルスの突然変異を開示している。
【００２２】
Ｂｉｏｔａ  Ｉｎｃ．は、Ｃ型肝炎感染の治療に１’，２’，３’または４’−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドを含むヌクレオシドの種々のホスフェート誘導体を国際特許公報ＷＯ０３／０７２７５７に開示している。
【００２３】
Ｅｍｏｒｙ  ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙおよびＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｇｅｏｒｇｉａ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．（ＵＧＡＲＦ）は、ＨＣＶの治療における２’−フルオロヌクレオシドの使用を米国特許第６，３４８，５８７号に開示している。米国特許公報第２００２／０１９８１７１号と国際特許公報ＷＯ９９／４３６９１も参照のこと。
【００２４】
ＢｉｏＣｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ．（現在Ｓｈｉｒｅ  Ｂｉｏｃｈｅｍ，Ｉｎｃ．）は、フラビウイルス感染症の治療における種々の１，３−ジオキソランヌクレオシドの使用を米国特許第６，５６６，３６５号に開示している。米国特許第６，３４０，６９０号および第６，６０５，６１４号；米国特許公報第２００２／００９９０７２号および第２００３／０２２５０３７号、ならびに国際特許公報ＷＯ０１／３２１５３およびＷＯ００／５０４２４も参照のこと。
【００２５】
ＢｉｏＣｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ．（現在Ｓｈｉｒｅ  Ｂｉｏｃｈｅｍ，Ｉｎｃ．）もフラビウイルス感染症の治療における種々の他の２’−ハロ、２’−ヒドロキシおよび２’−アルコキシヌクレオシドの使用を米国特許公報第２００２／００１９３６３号ならびに国際特許公報ＷＯ０１／６０３１５（ＰＣＴ／ＣＡ０１／００１９７；出願２００１年２月１９日）に開示している。
【００２６】
ＩＣＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．は、免疫応答の調節に有用である種々のヌクレオシド類似体を米国特許第６，４９５，６７７号および第６，５７３，２４８号に開示している。ＷＯ９８／１６１８４、ＷＯ０１／６８６６３、およびＷＯ０２／０３９９７を参照のこと。
【００２７】
Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  ＡＧ出願の米国特許第６，６６０，７２１号；米国特許公報第２００３／０８３３０７Ａ１号、第２００３／００８８４１Ａ１号、および第２００４／０１１０７１８号；ならびに国際特許公報ＷＯ０２／１８４０４；ＷＯ０２／１００４１５、ＷＯ０２／０９４２８９、およびＷＯ０４／０４３１５９はＨＣＶ  ＲＮＡ複製の治療のための種々のヌクレオシド類似体を開示している。
【００２８】
Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ  Ｌｉｍｉｔｅｄは、フラビウイルス、特にＨＣＶを含む種々のウイルスの治療のための種々のヌクレオシドおよび代謝拮抗剤を米国特許公報第２００３／００８７８７３号、第２００４／００６７８７７号、第２００４／００８２５７４号、第２００４／００６７８７７号、第２００４／００２４７９号、２００３／０２２５０２９号、および第２００２／００５５５４８３号ならびに国際特許公報ＷＯ０２／３２９２０、ＷＯ０１／７９２４６、ＷＯ０２／４８１６５、ＷＯ０３／０６８１６２、ＷＯ０３／０６８１６４およびＷＯ２００４／０１３２９８に開示している。
【００２９】
Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．およびＩｓｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓは、米国特許公報第２００２／０１４７１６０号、第２００４／００７２７８８号、第２００４／００６７９０１号、および第２００４／０１１０７１７号；ならびに対応する国際特許公報ＷＯ０２／０５７４２５（ＰＣＴ／ＵＳ０２／０１５３１；出願２００２年１月１８日）およびＷＯ０２／０５７２８７（ＰＣＴ／ＵＳ０２／０３０８６；出願２００２年１月１８日）において複製がＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼに依存するフラビウイルス、特にＨＣＶを含むウイルスの治療のための種々のヌクレオシド、特にいくつかのピロロピリミジンヌクレオシドを開示している。ＷＯ２００４／０００８５８、ＷＯ２００４／００３１３８、ＷＯ２００４／００７５１２、およびＷＯ２００４／００９０２０も参照のこと。
【００３０】
Ｒｉｂａｐｈａｒｍにより出願された米国特許公報第２００３／０２８０１３Ａ１ならびに国際特許公報ＷＯ０３／０５１８９９、ＷＯ０３／０６１５７６、ＷＯ０３／０６２２５５、ＷＯ０３／０６２２５６、ＷＯ０３／０６２２５７、およびＷＯ０３／０６１３８５もＣ型肝炎ウイルスの治療にしかるべきヌクレオシド類似体の使用に向けられている。
【００３１】
Ｇｅｎｅｌａｂｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓは、米国特許公報第２００４／００６３６５８号ならびに国際特許公報ＷＯ０３／０９３２９０およびＷＯ０４／０２８４８１において１’，２’，３’または４’分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドを含むヌクレオシドの種々の塩基改変誘導体をＣ型肝炎感染症の治療に開示している。
【００３２】
Ｅｌｄｒｕｐら（Ｏｒａｌ  Ｓｅｓｓｉｏｎ  Ｖ、Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ，Ｆｌａｖｉｖｉｄａｅ；１６ｔｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅｏｎ  Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００３年４月２７日，Ｓａｖａｎｎａｈ，Ｇａ．）ｐ．Ａ７５）はＨＣＶの阻害に対する２’改変ヌクレオシドの構造活性の関係を述べている。
【００３３】
Ｂｈａｔら（Ｏｒａｌ  Ｓｅｓｓｉｏｎ  Ｖ，Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ，Ｆｌａｖｉｖｉｄａｅ；１６ｔｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００３年４月２７日，Ｓａｖａｎｎａｈ，Ｇａ．）；ｐＡ７５）はＨＣＶ  ＲＮＡ複製の可能な阻害剤としてのヌクレオシド類似体の合成および薬物動態学的な性質を述べている。この著者らは、２’改変ヌクレオシドが細胞ベースのレプリコンアッセイにおいて強力な阻害活性を示すことを報告している。
【００３４】
Ｏｌｓｅｎら（Ｏｒａｌ  Ｓｅｓｓｉｏｎ  Ｖ，Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ，Ｆｌａｖｉｖｉｄａｅ；１６ｔｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００３年４月２７日，Ｓａｖａｎｎａｈ，Ｇａ．）ｐＡ７６）も２’改変ヌクレオシドのＨＣＶ  ＲＮＡ複製に及ぼす影響を述べている。
【００３５】
抗ウイルス剤による長期治療の後にＨＣＶの薬剤耐性変異株が現れる可能性がある。薬剤耐性は、最も通常には例えばＨＩＶの場合には、ウイルス複製において使用される酵素である逆転写酵素、プロテアーゼ、またはＤＮＡポリメラーゼをコードする遺伝子の突然変異により起こる。ウイルス感染症に対する薬剤の効能は、主薬剤に引き起こされるものとは異なる突然変異を誘発する第２の、おそらくは第３の抗ウイルス化合物と共にこの化合物を併用または交互して投与することにより、延長、増大、または回復可能であることが実証された。また、この薬剤の薬剤動態、生体分布または他のパラメーターはこのような併用療法および交互療法により変更可能である。一般に、併用療法は、ウイルスに多数の同時圧力を誘発するので、交互療法よりも通常好ましい。しかしながら、与えられた薬剤によりどのような突然変異がウイルスゲノム中に誘発されるか、この突然変異が永続的か一時的か、または突然変異したウイルス配列物に感染した細胞が併用または交互の他の薬剤による療法にどのように応答するかは予測できない。このことは、最新の抗ウイルス剤により処理される長期の細胞培養における薬剤耐性の動力学について少ないデータしかないという事実により増幅される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００３６】
ペスチウイルス、フラビウイルス、およびＣ型肝炎ウイルスに関連する疾患が重篤であることと、動物およびヒトにおいてこれらが蔓延していることに鑑みて、本発明の目的は、Ｃ型肝炎ウイルスを含むフラビウイルス科の任意のメンバーに感染した宿主を治療するための化合物、方法および組成物を提供することである。
【００３７】
更には、本発明の目的は、フラビウイルス科の任意のメンバーに感染した宿主、特にヒトを予防または／および治療するための化合物、方法および医薬適合性の組成物を提供することである。
【００３８】
更には、他のフラビウイルス感染症の高まりつつある脅威を前提として、宿主に対して低毒性を有する新しい有効な医薬剤を提供する強い必要性が存在し続けている。
【００３９】
ゆえに、本発明の目的は、Ｃ型肝炎ウイルスを含むフラビウイルス科の任意のメンバーに感染した宿主を治療し、宿主に対して低毒性を有する化合物、方法および組成物を提供することである。
【００４０】
本発明の別の目的は、全般的に、ペスチウイルス、フラビウイルス、または肝炎ウイルスに感染した患者を治療するための化合物、方法および組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００４１】
有効量の式（Ｉ）および（ＩＩ）のベータ−Ｄまたはベータ−Ｌヌクレオシド、またはこれらの医薬適合性の塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、ペスチウイルス、フラビウイルスおよびＣ型肝炎ウイルスによる感染症を治療するための方法および組成物が述べられている。
【００４２】
第１の主な実施態様においては、式（Ｉ）
【００４３】
【化１７】
2007501185.tif 000002
の化合物、または医薬適合性の塩またはプロドラッグが提供され、
式中、
Ｒは独立してＨ、ホスフェート（モノ−、ジ−、またはトリホスフェート、安定化ホスフェートプロドラッグを含む）またはホスホネート；低級アルキルを含む場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニルまたはアルキニル、アシル、−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルキニル）、脂質、リン脂質、炭水化物、ペプチド、コレステロール、アミノ酸残基もしくは誘導体、またはインビボ投与される場合Ｈまたはホスフェートを提供する能力のある他の医薬適合性の脱離基であり；
ｎは０〜２であり；
ＸがＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＨ−アルキル、ＣＨ−アルケニル、ＣＨ−アルキニル、Ｃ−ジアルキル、ＣＨ−Ｏ−アルキル、ＣＨ−Ｏ−アルケニル、ＣＨ−Ｏ−アルキニル、ＣＨ−Ｓ−アルキル、ＣＨ−Ｓ−アルケニル、ＣＨ−Ｓ−アルキニル、ＣＨ−ハロゲン、またはＣ−（ハロゲン）２である場合には、
各Ｒ１およびＲ１’は、独立してＨ、ＯＨ、低級アルキルを含む場合によっては置換されているアルキル、アジド、シアノ、場合によっては置換されているアルケニルまたはアルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキニル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、−Ｏ（アルキニル）、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（アシル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、Ｓ（Ｏ）Ｎ−アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｎ−アルケニル、Ｓ（Ｏ）Ｎ−アルキニル、またはＳＣＨ−ハロゲン（ここでアルキル、アルケニル、および／またはアルキニルは場合によっては置換されていてもよい）であり；
ＸがＯ、Ｓ［Ｏ］ｎ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アルケニル、Ｎ−アルキニル、Ｓ（Ｏ）Ｎ−アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｎ−アルケニル、Ｓ（Ｏ）Ｎ−アルキニル、またはＳＣＨ−ハロゲンである場合には、
各Ｒ１およびＲ１’は独立してＨ、低級アルキルを含む場合によっては置換されているアルキル、アジド、シアノ、場合によっては置換されているアルケニルまたはアルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキニル）、ハロゲン化アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｈ）＝Ｎ−ＮＨ２、Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、Ｃ（Ｓ）ＮＨ（アルキル）、またはＣ（Ｓ）Ｎ（アルキル）２（ここで、アルキル、アルケニルおよび／またはアルキニルは場合によっては置換されていてもよい）であり；
各Ｒ２およびＲ３は独立してＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、Ｎ３、低級アルキルを含む場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニルまたはアルキニル、ハロゲン化アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキニル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、−Ｏ（アルキニル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＣ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＳＣＮ、ＯＣＮ、−Ｓ（アルキル）、−Ｓ（アルケニル）、−Ｓ（アルキニル）、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（アルケニル）、−ＮＨ（アルキニル）、アミノ酸残基または誘導体、プロドラッグまたはインビトロでＯＨを提供する脱離基、またはＯ、Ｓおよび／またはＮを単独もしくは組合せてヘテロ原子として独立して有する場合によっては置換されている３〜７員ヘテロ環であり；
各Ｒ２’およびＲ３’は独立してＨ；場合によっては置換されているアルキル、アルケニル、またアルキニル；−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、特にＣＦ３、アジド、シアノ、ＮＯ２、−Ｓ（アルキル）、−Ｓ（アルケニル）、−Ｓ（アルキニル）、ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（アルケニル）、−ＮＨ（アルキニル）、−ＮＨ（アシル）、または−Ｎ（アシル）２であり、３’−ＣにおけるＲ３もＯＨであってもよく；および
塩基は
【００４４】
【化１８】
2007501185.tif 000003
（式中、
各Ａは独立してＮまたはＣ−Ｒ５であり；
各ＷはＨ、ＯＨ、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、−Ｏ（アルキニル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、ＳＨ、−Ｓ（アシル）、−Ｓ（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（アシル）、Ｎ（アシル）２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｎ（シクロアルキル）Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＳＣＮ、ＯＣＮ、ＳＨ、Ｎ３、ＮＯ２、ＮＨ＝ＮＨ２、Ｎ３、ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アシル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アシル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アシル）、またはハロゲン化アルキルであり；
各ＺはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＯＨ、Ｎ−ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、Ｎ−シクロアルキル、アルコキシ、ＣＮ、ＳＣＮ、ＯＣＮ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ３、ＮＨ＝ＮＨ、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（アルキル）、またはＣＯＮ（アルキル）２であり；
各Ｒ４は独立してＨ、アシル、またはＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ５は独立してＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、場合によっては置換されているアルキル、アルケニルまたはアルキニル、カルボキシ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、ＮＯ２、Ｎ３、ハロゲン化アルキル、特にＣＦ３、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ、ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−４アルケニル）、−Ｓ（Ｃ１−４アルキニル）、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、（Ｃ１−４アルキル）０−２アミノメチル、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ−アルケニル、−アルキニル、−（Ｏ）アルキル、−（Ｏ）アルケニル、−（Ｏ）アルキニル、−（Ｏ）アシル、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルケニル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキニル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、Ｓ−アルキル、Ｓ−アシル、Ｓ−アルケニル、Ｓ−アルキニル、ＳＣＮ、ＯＣＮ、ＮＣ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アシル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アシル）２、（Ｓ）−ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ（ジアルキル）２、ＮＨ−アシル、Ｎ−ジアシル、またはＯ、Ｓ、またはＮを独立して任意の組合せで有する３〜７員ヘテロ環であり；
各Ｒ’およびＲ”は独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、または（Ｃ１−４アルキル）０−２アミノメチルであり；および
これらのすべての互変異性、鏡像異性および立体異性の異性体形態であり；
但し、式（Ｉ）中でＸがＳである場合には、この化合物は５−（４−アミノ−イミダゾ［４，５−ｄ］［１，２，３］トリアジン−７−イル）−２−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−チオフェン−３−オールまたは７−（４−ヒドロキシ−５−ヒドロキシ−メチル−テトラヒドロ−チオフェン−２−イル）−３，７−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］［１，２，３］トリアジン−４−オンでない）
からなる群から選択される。
【００４５】
第２の主な実施態様においては、式（ＩＩ）
【００４６】
【化１９】
2007501185.tif 000004
の化合物、または医薬適合性の塩もしくはプロドラッグが提供され、
式中、
Ｒ、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、およびＲ３’はすべて上記に定義した通りであり；
Ｘ＊はＣＹ３であり；
Ｙ３は水素、アルキル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、ＣＦ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（アルキル）、または−ＣＯＮ（アルキル）２であり；
Ｒ１はＨ、ＯＨ、低級アルキルを含む場合によっては置換されているアルキル、アジド、シアノ、場合によっては置換されているアルケニルまたはアルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキニル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、−Ｏ（アルキニル）、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（アシル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２（ここで、アルキル、アルケニル、および／またはアルキニル上の任意の置換は１つ以上のハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシまたはアルキルチオ基による任意の組合せであってもよい）
であり；
塩基は式（Ａ）−（Ｇ）に関して上記に定義した通りであり；および
これらのすべての互変異性、鏡像異性および立体異性の異性体形態であり；
但し、Ｘが式（Ｉ）中でＳである場合には、この化合物は５−（４−アミノ−イミダゾ［４，５−ｄ］［１，２，３］トリアジン−７−イル）−２−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−チオフェン−３−オールまたは７−（４−ヒドロキシ−５−ヒドロキシ−メチル−テトラヒドロ−チオフェン−２−イル）−３，７−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］［１，２，３］トリアジン−４−オンでない）
からなる群から選択される。
【００４７】
好ましい実施態様においては、塩基（Ａ）−（Ｇ）は、
【００４８】
【化２０】
2007501185.tif 000005
2007501185.tif 000006
からなる群から選択される構造を有する。
【００４９】
式中、
各Ｒ’およびＲ”は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、（Ｃ１−４アルキル）０−２アミノメチルであり、塩基の式（Ａ）−（Ｇ）に関してＡおよびＺの定義において上記に提供した通りであり；
各Ｗは独立してＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルキニル、Ｓ−アルケニル、Ｓ−アルキニル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、Ｏ−アシル、Ｓ−アシル、ＣＮ、ＳＣＮ、ＯＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、ＮＨ−シクロアルキル、ＮＨ−アシル、ＮＨ＝ＮＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（アルキル）、またはＣＯＮ（アルキル）２であり；および
各Ｒ４は独立してＨ、アシル、またはＣ１−６アルキルであり；
各ＺはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＯＨ、Ｎ−ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、Ｎ−シクロアルキル、アルコキシ、ＣＮ、ＳＣＮ、ＯＣＮ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ３、ＮＨ＝ＮＨ、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（アルキル）、またはＣＯＮ（アルキル）２である。
【００５０】
好ましい実施態様においては、本発明の化合物はヌクレオシドを含んでなり、ここで、式（Ｉ）中の各変数は次からいずれかの組み合わせで選択される。ＸはＯまたはＳであり；ＲはＨまたはホスフェートであり；Ｒ１はＨ、ＣＨ２ＯＨ、またはＣＯＮＨ２であり；Ｒ２はＯＨまたはＦであり；Ｒ３はアルキル、特にメチルまたはプロピニル、または３’位置においてはＨであり；ＡはＨ、ＣＨまたはＮであり；ＺはＯ、Ｓ、またはＮＨであり；ＷはＮＨ２、Ｃｌ、ＯＭｅ、ＯＨ、ＮＨ−シクロプロピル、Ｓ−Ｍｅであり；および各Ｒ’およびＲ”は独立してＣｌ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２またはＭｅである。
【００５１】
式（ＩＩ）に関する好ましい実施態様においては、本発明の化合物はヌクレオシドを含んでなり、ここで、式（ＩＩ）中の各変数は次からいずれかの組み合わせで選択される。Ｘ＊はＣＨであり；ＲはＨまたはホスフェートであり；Ｒ１はＨ、ＣＨ２ＯＨ、またはＣＯＮＨ２であり；Ｒ２はＯＨまたはＦであり；Ｒ３はアルキル、特にメチルまたはプロピニル、または３’位置においてはＨであり；ＡはＨ、ＣＨまたはＮであり；ＺはＯ、Ｓ、またはＮＨであり；ＷはＮＨ２、Ｃｌ、ＯＭｅ、ＯＨ、ＮＨ−シクロプロピル、Ｓ−Ｍｅであり；および各Ｒ’およびＲ”は独立してＣｌ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２またはＭｅである。
【００５２】
すべての実施態様においては、任意の置換基は、とりわけ、１つ以上のハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシおよびアルコキシ基または原子からなる群から選択される。示した化合物のすべての立体異性および互変異性の異性体形態は本発明に含まれることを理解すべきである。
【００５３】
本発明の活性化合物は、別の抗ＨＣＶ薬と組み合わせ、交互、または順次の段階で投与可能である。併用療法においては、有効な投与量の２つ以上の薬剤が一緒に投与され、交互または順次段階の療法においては、有効な投与量の各薬剤が連続、または順次で投与される。与えられる投与量は、この薬剤の吸収、不活性化および排泄の速度、ならびに当業者に既知の他の因子に依存する。投与量の値は緩和すべき状態の重篤度に依っても変わることを特記すべきである。いかなる特別な被験体に対しても、特異的な用法・用量およびスケジュールは個別の必要性とこの組成物を投与し、投与を管理する個人の職業的な判断に従って経時的に調整されなければならないことを更に理解すべきである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５４】
本発明は、この明細書で述べる抗ペスチウイルス、抗フラビウイルスまたは抗ＨＣＶ性の治療的有効量のベータ−Ｄ−またはベータ−Ｌ−ヌクレオシド、またはこれらの医薬適合性の塩もしくはプロドラッグを、場合によっては医薬適合性のキャリア中に含ませて投与することを含むヒトまたは他の宿主動物のペスチウイルス、フラビウイルスおよび／またはＣ型肝炎を治療するための化合物、方法および組成物を提供する。本発明の化合物は抗ウイルス活性を有するか、またはこのような活性を発揮する化合物に代謝される。
【００５５】
本発明の範囲内に包含されるフラビウイルスは、一般に、Ｆｉｅｌｄｓ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，編者：Ｆｉｅｌｄｓ，Ｎ．，Ｋｎｉｐｅ，Ｄ．Ｍ．およびＨｏｗｌｅｙ，Ｐ．Ｍ．；Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ  Ｐｕｌｉｓｈｅｒｓ，フィラデルフィア（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ），ＰＡ；第３１章（１９９６）に述べられている。特異的なフラビウイルスは、限定ではないが、Ａｂｓｅｔｔａｒｏｖ；Ａｌｆｕｙ；Ａｐｏｉ；Ａｒｏａ；Ｂａｇａｚａ；Ｂａｎｚｉ；Ｂｏｕｏｕｉ；Ｂｕｓｓｕｑｕａｒａ；Ｃａｃｉｐａｃｏｒｅ；Ｃａｒｅｙ  Ｉｓｌａｎｄ；Ｄａｋａｒ  ｂａｔ；デングウイルス１、２、３および４；Ｅｄｇｅ  Ｈｉｌｌ；Ｅｎｔｅｂｂｅ  ｂａｔ；Ｇａｄｇｅｔｓ  Ｇｕｌｌｙ；Ｈａｎｚａｌｏｖａ；Ｈｙｐｒ；Ｉｌｈｅｕｓ；Ｉｓｒａｅｌ  ｔｕｒｋｅｙ  ｍｅｎｉｎｇｏｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ；日本脳炎；Ｊｕｇｒａ；Ｊｕｔｉａｐａ；Ｋａｄａｍ；Ｋａｒｓｈｉ；Ｋｅｄｏｕｇｏｕ；Ｋｏｋｏｅｒａ；Ｋｏｕｔａｎｇｏ；Ｋｕｍｌｉｎｇｅ；Ｋｕｎｊｉｎ；Ｋｙａｓａｎｕｒ  Ｆｏｒｅｓｔ病；Ｌａｎｇａｔ；Ｌｏｕｐｉｎｇ  ｉｌｌ；Ｍｅａｂａｎ；Ｍｏｄｏｃ；Ｍｏｎｔａｎａ  ｍｙｏｔｉｓ  ｌｅｕｋｏｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ；Ｍｕｒｒａｙ  ｖａｌｌｅｙ  ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ；Ｎａｒａｎｊａｌ；Ｎｅｇｉｓｈｉ；Ｎｔａｙａ；Ｏｍｓｋ出血熱；Ｐｈｎｏｍ−Ｐｅｎｈ  ｂａｔ；Ｐｏｗａｓｓａｎ；Ｒｉｏ  Ｂｒａｖｏ；Ｒｏｃｉｏ；Ｒｏｙａｌ  Ｆａｒｍ；Ｒｕｓｓｉａｎ  ｓｐｒｉｎｇ−ｓｕｍｍｅｒｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ；Ｓａｂｏｙａ；Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ  ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ；Ｓａｌ  Ｖｉｅｊａ；Ｓａｎ  Ｐｅｒｌｉｔａ；Ｓａｕｍａｒｅｚ  Ｒｅｅｆ；Ｓｅｐｉｋ；Ｓｏｋｕｌｕｋ；Ｓｐｏｎｄｗｅｎｉ；Ｓｔｒａｔｆｏｒｄ；Ｔｅｍｕｓｕ；Ｔｙｕｌｅｎｉｙ；Ｕｇａｎｄａ  Ｓ、Ｕｓｕｔｕ、Ｗｅｓｓｅｌｓｂｒｏｎ；Ｗｅｓｔ  Ｎｉｌｅ；Ｙａｏｕｎｄｅ；黄熱；およびジカ熱を含む。
【００５６】
本発明の範囲内に含まれるペスチウイルスは、一般に、Ｆｉｅｌｄｓ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙでも議論されている（同上）。特定のペスチウイルスは、限定ではないが、ウシウイルス下痢ウイルス（「ＶＤＶ」）；ブタコレラウイルスとしても知られる古典的なブタコレラウイルス（「ＣＳＦＶ」）；およびボーダー病ウイルス（「ＤＶ」）を含む。
【００５７】
ＨＣＶはフラビウイルス科のメンバーである；しかしながら、今ではＨＣＶは肝炎ウイルスという新しい単型属に入れられた。
【００５８】
活性化合物、これらの医薬適合性の塩およびプロドラッグ
第１の主な実施態様においては、式（Ｉ）
【００５９】
【化２１】
2007501185.tif 000007
の化合物、または医薬適合性の塩もしくはプロドラッグが提供される。
【００６０】
式中、
ＲはＨ、ホスフェート（モノ−、ジ−、またはトリホスフェート、あるいは安定化ホスフェートプロドラッグを含む）またはホスホネート；低級アルキルを含む場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニルまたはアルキニル、アシル、−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルキニル）、脂質、リン脂質、炭水化物、ペプチド、コレステロール、アミノ酸残基もしくは誘導体、またはインビボ投与される場合Ｈまたはホスフェートを提供する能力のある他の医薬適合性の脱離基であり；
ｎは０〜２であり；
ＸがＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＨ−アルキル、ＣＨ−アルケニル、ＣＨ−アルキニル、Ｃ−ジアルキル、ＣＨ−Ｏ−アルキル、ＣＨ−Ｏ−アルケニル、ＣＨ−Ｏ−アルキニル、ＣＨ−Ｓ−アルキル、ＣＨ−Ｓ−アルケニル、ＣＨ−Ｓ−アルキニル、ＣＨ−ハロゲン、またはＣ−（ハロゲン）２である場合には、
各Ｒ１およびＲ１’は、独立してＨ、ＯＨ、低級アルキルを含む場合によっては置換されているアルキル、アジド、シアノ、場合によっては置換されているアルケニルまたはアルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキニル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、−Ｏ（アルキニル）、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（アシル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、Ｓ（Ｏ）Ｎ−アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｎ−アルケニル、Ｓ（Ｏ）Ｎ−アルキニル、またはＳＣＨ−ハロゲン（ここでアルキル、アルケニル、および／またはアルキニルは場合によっては置換されていてもよい）であり；
ＸがＯ、Ｓ［Ｏ］ｎ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アルケニル、Ｎ−アルキニル、Ｓ（Ｏ）Ｎ−アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｎ−アルケニル、Ｓ（Ｏ）Ｎ−アルキニル、またはＳＣＨ−ハロゲンである場合には、
各Ｒ１およびＲ１’は独立してＨ、低級アルキルを含む場合によっては置換されているアルキル、アジド、シアノ、場合によっては置換されているアルケニルまたはアルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキニル）、ハロゲン化アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｈ）＝Ｎ−ＮＨ２、Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、Ｃ（Ｓ）ＮＨ（アルキル）、またはＣ（Ｓ）Ｎ（アルキル）２（ここで、アルキル、アルケニルおよび／またはアルキニルは場合によっては置換されていてもよい）であり；
各Ｒ２およびＲ３は独立してＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、Ｎ３、低級アルキルを含む場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニルまたはアルキニル、ハロゲン化アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキニル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、−Ｏ（アルキニル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＣ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＳＣＮ、ＯＣＮ、−Ｓ（アルキル）、−Ｓ（アルケニル）、−Ｓ（アルキニル）、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（アルケニル）、−ＮＨ（アルキニル）、アミノ酸残基または誘導体、プロドラッグまたはインビボでＯＨを提供する脱離基、またはＯ、Ｓおよび／またはＮを単独もしくは組合せてヘテロ原子として独立して有する場合によっては置換されている３〜７員ヘテロ環であり；
各Ｒ２’およびＲ３’は独立してＨ；場合によっては置換されているアルキル、アルケニル、またアルキニル；−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、特にＣＦ３、アジド、シアノ、ＣＦ３、アジド、シアノ、ＮＯ２、−Ｓ（アルキル）、−Ｓ（アルケニル）、−Ｓ（アルキニル）、ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（アルケニル）、−ＮＨ（アルキニル）、−ＮＨ（アシル）、または−Ｎ（アシル）２であり、３’−ＣにおけるＲ３もＯＨであってもよく；および
塩基は
【００６１】
【化２２】
2007501185.tif 000008
2007501185.tif 000009
（式中、
各Ａは独立してＮまたはＣ−Ｒ５であり；
各ＷはＨ、ＯＨ、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、−Ｏ（アルキニル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、ＳＨ、−Ｓ（アシル）、−Ｓ（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（アシル）、Ｎ（アシル）２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｎ（シクロアルキル）Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＳＣＮ、ＯＣＮ、ＳＨ、Ｎ３、ＮＯ２、ＮＨ＝ＮＨ２、Ｎ３、ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アシル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アシル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アシル）、またはハロゲン化アルキルであり；
各ＺはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＯＨ、Ｎ−ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、Ｎ−シクロアルキル、アルコキシ、ＣＮ、ＳＣＮ、ＯＣＮ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ３、ＮＨ＝ＮＨ、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（アルキル）、またはＣＯＮ（アルキル）２であり；
各Ｒ４は独立してＨ、アシル、またはＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ５は独立してＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、場合によっては置換されているアルキル、アルケニルまたはアルキニル、カルボキシ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、ＮＯ２、Ｎ３、ハロゲン化アルキル、特にＣＦ３、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ、ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−４アルケニル）、−Ｓ（Ｃ１−４アルキニル）、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、（Ｃ１−４アルキル）０−２アミノメチル、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ−アルケニル、−アルキニル、−（Ｏ）アルキル、−（Ｏ）アルケニル、−（Ｏ）アルキニル、−（Ｏ）アシル、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルケニル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキニル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、Ｓ−アルキル、Ｓ−アシル、Ｓ−アルケニル、Ｓ−アルキニル、ＳＣＮ、ＯＣＮ、ＮＣ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アシル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アシル）２、（Ｓ）−ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ（ジアルキル）２、ＮＨ−アシル、Ｎ−ジアシル、またはＯ、Ｓ、またはＮを独立して任意の組合せで有する３〜７員ヘテロ環であり；
各Ｒ’およびＲ”は独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、または（Ｃ１−４アルキル）０−２アミノメチルであり；および
これらのすべての互変異性、鏡像異性および立体異性の異性体形態であり；
但し、式（Ｉ）中でＸがＳである場合には、この化合物は５−（４−アミノ−イミダゾ［４，５−ｄ］［１，２，３］トリアジン−７−イル）−２−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−チオフェン−３−オールまたは７−（４−ヒドロキシ−５−ヒドロキシ−メチル−テトラヒドロ−チオフェン−２−イル）−３，７−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］［１，２，３］トリアジン−４−オンでない）からなる群から選択される。
【００６２】
第２の主な実施態様においては、式（ＩＩ）
【００６３】
【化２３】
2007501185.tif 000010
の化合物、または医薬適合性の塩もしくはプロドラッグが提供される。
【００６４】
式中、
Ｒ、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、およびＲ３’はすべて上記に定義した通りであり；
Ｘ＊はＣＹ３であり；
Ｙ３は水素、アルキル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、ＣＦ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（アルキル）、または−ＣＯＮ（アルキル）２であり；
Ｒ１はＨ、ＯＨ、低級アルキルを含む場合によっては置換されているアルキル、アジド、シアノ、場合によっては置換されているアルケニルまたはアルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキニル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、−Ｏ（アルキニル）、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（アシル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２（ここで、アルキル、アルケニル、および／またはアルキニル上の任意の置換は１つ以上のハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシまたはアルキルチオ基による任意の組合せであってもよい）
であり；
塩基は式（Ａ）−（Ｇ）に関して上記に定義した通りであり；および
ＡおよびＺは、上記で定義した通りであり、
これらのすべての互変異性、鏡像異性および立体異性の異性体形態であり；
但し、Ｘが式（Ｉ）中でＳである場合には、この化合物は５−（４−アミノ−イミダゾ［４，５−ｄ］［１，２，３］トリアジン−７−イル）−２−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−チオフェン−３−オールーまたは７−（４−ヒドロキシ−５−ヒドロキシ−メチル−テトラヒドロ−チオフェン−２−イル）−３，７−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］［１，２，３］トリアジン−４−オンでない）
からなる群から選択される。
【００６５】
好ましい実施態様においては、塩基（Ａ）−（Ｇ）は、
【００６６】
【化２４】
2007501185.tif 000011
2007501185.tif 000012
からなる群から選択される構造を有する。
【００６７】
式中、
各Ｒ’およびＲ”は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、（Ｃ１−４アルキル）０−２アミノメチルであり、塩基の式（Ａ）−（Ｇ）に関してＡおよびＺの定義において上記に提供した通りであり；
各ＷはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルキニル、Ｓ−アルケニル、Ｓ−アルキニル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、Ｏ−アシル、Ｓ−アシル、ＣＮ、ＳＣＮ、ＯＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、ＮＨ−シクロアルキル、ＮＨ−アシル、ＮＨ＝ＮＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（アルキル）、またはＣＯＮ（アルキル）２であり； 
各Ｒ４は独立してＨ、アシル、またはＣ１−６アルキルであり；および
各ＺはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＯＨ、Ｎ−ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、Ｎ−シクロアルキル、アルコキシ、ＣＮ、ＳＣＮ、ＯＣＮ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ３、ＮＨ＝ＮＨ、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（アルキル）、またはＣＯＮ（アルキル）２である。
【００６８】
好ましい実施態様においては、本発明の化合物はヌクレオシドを含んでなり、ここで、式（Ｉ）中の各変数は次からいずれかの組み合わせで選択される。ＸはＯまたはＳであり；ＲはＨまたはホスフェートであり；Ｒ１はＨ、ＣＨ２ＯＨ、またはＣＯＮＨ２であり；Ｒ２はＯＨまたはＦであり；Ｒ３はアルキル、特にメチルまたはプロピニル、または３’位置においてはＨであり；ＡはＨ、ＣＨまたはＮであり；ＺはＯ、Ｓ、またはＮＨであり；ＷはＮＨ２、Ｃｌ、ＯＭｅ、ＯＨ、ＮＨ−シクロプロピル、Ｓ−Ｍｅであり；および各Ｒ’およびＲ”は独立してＣｌ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２またはＭｅである。
【００６９】
式（ＩＩ）に関する好ましい実施態様においては、本発明の化合物はヌクレオシドを含んでなり、ここで、式（ＩＩ）中の各変数は次からいずれかの組み合わせで選択される。Ｘ＊はＣＨであり；ＲはＨまたはホスフェートであり；Ｒ１はＨ、ＣＨ２ＯＨ、またはＣＯＮＨ２であり；Ｒ２はＯＨまたはＦであり；Ｒ３はアルキル、特にメチルまたはプロピニル、または３’位置においてはＨであり；ＡはＨ、ＣＨまたはＮであり；ＺはＯ、Ｓ、またはＮＨであり；ＷはＮＨ２、Ｃｌ、ＯＭｅ、ＯＨ、ＮＨ−シクロプロピル、Ｓ−Ｍｅであり；各Ｒ’およびＲ”は独立してＣｌ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２またはＭｅである。
【００７０】
すべての実施態様においては、任意の置換基は、とりわけ、１つ以上のハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシおよびアルコキシ基または原子からなる群から選択される。示した化合物のすべての立体異性および互変異性の異性体形態は本発明に含まれることを理解すべきである。
【００７１】
一つの特別な実施態様においては、式（ＩＩＩ）
【００７２】
【化２５】
2007501185.tif 000013
の化合物、または医薬適合性の塩もしくはプロドラッグが提供され、
式中、
各Ｒ、Ｒ２＊およびＲ３＊は独立してＨ、ホスフェート（モノ−、ジ−、またはトリホスフェート、安定化ホスフェートプロドラッグを含む）またはホスホネート；低級アルキルを含む場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニルまたはアルキニル、アシル、−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルキニル）、脂質、リン脂質、炭水化物、ペプチド、コレステロール、アミノ酸残基もしくは誘導体、またはインビボ投与される場合Ｈまたはホスフェートを提供する能力のある他の医薬適合性の脱離基であり；
ＸはＯ、Ｓ［Ｏ］ｎ、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＨ−アルキル、ＣＨ−アルケニル、ＣＨ−アルキニル、Ｃ−ジアルキル、ＣＨ−Ｏ−アルキル、ＣＨ−Ｏ−アルケニル、ＣＨ−Ｏ−アルキニル、ＣＨ−Ｓ−アルキル、ＣＨ−Ｓ−アルケニル、ＣＨ−Ｓ−アルキニル、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アルケニル、Ｎ−アルキニル、Ｓ（Ｏ）Ｎ−アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｎ−アルケニル、Ｓ（Ｏ）Ｎ−アルキニル、ＳＣＨ−ハロゲン、またはＣ−（ハロゲン）２（ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルは場合によっては置換されていてもよい）であり；
ｎは０〜２であり；
各Ｒ２’は、独立してＨ；場合によっては置換されているアルキル、アルケニルまたはアルキニル；−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＯＨ、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、ＣＦ３、アジド、シアノ、ＮＯ２、−Ｓ（アルキル）、−Ｓ（アルケニル）、−Ｓ（アルキニル）、ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（アルケニル）、−ＮＨ（アルキニル）、−ＮＨ（アシル）、または−Ｎ（アシル）２であり；および
塩基は式（Ａ）−（Ｇ）に関して上記の通り定義され；好ましくは塩基は上記構造（ｉ）−（ｘｉ）により定義される。
【００７３】
一つの実施態様においては、Ｒ２’は場合によっては置換されているアルキル、アルケニル、またはアルキニル；ハロゲン、ハロゲン化アルキル、特にＣＦ３、アジド、またはシアノである。特別な実施態様においては、Ｒ２’は場合によっては置換されているアルキル、アルケニル、またはアルキニル；ハロゲン、ハロゲン化アルキル、特にＣＦ３である。更に別の特別な実施態様においては、Ｒ２’はＣＨ３またはＣＦ３である。
【００７４】
一つの実施態様においては、各Ｒ、Ｒ２＊、およびＲ３＊は独立してＨ、ホスフェート（モノ−、ジ−、またはトリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグを含む）またはホスホネートである。別の実施態様においては、各Ｒ、Ｒ２＊、およびＲ３＊は独立してＨである。更に別の実施態様においては、各Ｒ、Ｒ２＊、およびＲ３＊は独立してＨ、アシル、またはアミノ酸アシル残基である。
【００７５】
一つの実施態様においては、ＸはＯまたはＳである。別の実施態様においては、ＸはＯである。
【００７６】
別の特別な実施態様においては、式（ＩＶ）
【００７７】
【化２６】
2007501185.tif 000014
の化合物、または医薬適合性の塩もしくはプロドラッグが提供される。
【００７８】
式中、
各Ｒ、Ｒ２＊、およびＲ３＊は独立してＨ、ホスフェート（モノ−、ジ−、またはトリホスフェート、安定化ホスフェートプロドラッグを含む）またはホスホネート；低級アルキルを含む場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニルまたはアルキニル、アシル、−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルキニル）、脂質、リン脂質、炭水化物、ペプチド、コレステロール、アミノ酸残基もしくは誘導体、またはインビボ投与される場合Ｈまたはホスフェートを提供する能力のある他の医薬適合性の脱離基であり；
ＸはＯ、Ｓ［Ｏ］ｎ、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＨ−アルキル、ＣＨ−アルケニル、ＣＨ−アルキニル、Ｃ−ジアルキル、ＣＨ−Ｏ−アルキル、ＣＨ−Ｏ−アルケニル、ＣＨ−Ｏ−アルキニル、ＣＨ−Ｓ−アルキル、ＣＨ−Ｓ−アルケニル、ＣＨ−Ｓ−アルキニル、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アルケニル、Ｎ−アルキニル、Ｓ（Ｏ）Ｎ−アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｎ−アルケニル、Ｓ（Ｏ）Ｎ−アルキニル、ＳＣＨ−ハロゲン、またはＣ−（ハロゲン）２（ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルは場合によっては置換されていてもよい）であり；
ｎは０〜２であり；
各Ｒ３’は、独立してＨ；場合によっては置換されているアルキル、アルケニルまたはアルキニル；−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＯＨ、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、特にＣＦ３、アジド、シアノ、ＮＯ２、−Ｓ（アルキル）、−Ｓ（アルケニル）、−Ｓ（アルキニル）、ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（アルケニル）、−ＮＨ（アルキニル）、−ＮＨ（アシル）、または−Ｎ（アシル）２であり；および
塩基は式（Ａ）−（Ｇ）に関して上記の通り定義され；好ましくは塩基は上記構造（ｉ）−（ｘｉ）により定義される。
【００７９】
一つの実施態様においては、Ｒ３’は場合によっては置換されているアルキル、アルケニル、またはアルキニル；ハロゲン、ハロゲン化アルキル、特にＣＦ３、アジド、またはシアノである。特別な実施態様においては、Ｒ３’は場合によっては置換されているアルキル、アルケニル、またはアルキニル；ハロゲン、ハロゲン化アルキル、特にＣＦ３である。更に別の特別な実施態様においては、Ｒ３はＣＨ３またはＣＦ３である。
【００８０】
一つの実施態様においては、各Ｒ、Ｒ２＊、およびＲ３＊は独立してＨ、ホスフェート（モノ−、ジ−、またはトリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグを含む）またはホスホネートである。別の実施態様においては、各Ｒ、Ｒ２＊、およびＲ３＊は独立してＨである。更に別の実施態様においては、各Ｒ、Ｒ２＊、およびＲ３＊は独立してＨ、アシル、またはアミノ酸アシル残基である。
【００８１】
一つの実施態様においては、ＸはＯまたはＳである。別の実施態様においては、ＸはＯである。
【００８２】
本発明のベータ−Ｄ−およびベータ−Ｌヌクレオシドは、ウイルスポリメラーゼを阻害する１クラスの抗ペスチウイルス、抗フラビウイルスおよび抗ＨＣＶ剤に属する。ＨＣＶ、フラビウイルスまたはペスチウイルスであれウイルスポリメラーゼを阻害する能力に対して、トリホスフェートヌクレオシドは下記に示すスクリーニング方法によりインビトロでスクリーニング可能である。Ｃｈｉｒｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎは、ＨＣＶプロテアーゼ認識部位を有する特定のペプチド配列を使用する、可能性のある抗ＨＣＶ化合物を試験するためのレプリコン系を開発した（Ｃｈｉｒｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎへの米国特許第６，４３６，６６６号；米国特許第６，４１６，９４６号；米国特許第６，４１６，９４４号；米国特許第６，３７９，８８６号；および米国特許第６，３２６，１５１号）。ＨＣＶおよび関連するウイルスを阻害する化合物の能力を評価するための他の系は、Ｒｉｃｅの系（米国特許５，８７４，５６５号を参照）およびＤｒ．Ｒａｌｆ  Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ（欧州特許第１０４３３９９Ａ２号を参照）のポリメラーゼ阻害アッセイを含む。
【００８３】
ＨＣＶ、ペスチウイルスおよび／またはフラビウイルスを阻害する化合物の能力を評価する代替の手段は、予測動物モデルシステムの使用によるものである。ＨＣＶを試験するための推奨モデルはチンパンジーであり、本出願者らはこれを使用してきた。チンパンジーは、抗ＨＣＶ化合物を研究するための優れた哺乳動物系と、種の関係がヒトに近いこと基づく薬剤活性の予測可能性または予測不能性への洞察を提供する。
【００８４】
本発明の活性化合物は、別の抗ＨＣＶ薬と組み合わせ、交互、または順次で投与可能である。併用療法においては、有効な投与量の２つ以上の薬剤は一緒に投与され、交互または順次段階の療法においては、有効な投与量の各薬剤は連続、または順次投与される。与えられる投与量は、この薬剤の吸収、不活性化および排泄の速度、ならびに当業者に公知の他の因子に依存する。投与量の値は緩和すべき状態の重篤度に依っても変わることを特記すべきである。いかなる特別な被験体に対しても、特定の用法・用量およびスケジュールは個別の必要性とこの組成物を投与し、投与を管理する個人の職業的な判断に従って経時的に調整されなければならないことを更に理解すべきである。
【００８５】
特に、本発明は次を提供する。
【００８６】
ａ）式（Ｉ）−（ＩＶ）のベータ−Ｄ−またはベータ−Ｌ−ヌクレオシド化合物、またはこれらの医薬適合性の塩もしくはプロドラッグ；
ｂ）場合によっては医薬適合性のキャリア、賦型剤または希釈剤と一緒に式（Ｉ）−（ＩＶ）のベータ−Ｄ−またはベータ−Ｌ−ヌクレオシド化合物、またはこれらの医薬適合性の塩もしくはプロドラッグを含んでなる医薬組成物；
ｃ）１つ以上の他の有効な抗ウイルス剤、場合によっては医薬適合性のキャリアまたは希釈剤と一緒に式（Ｉ）−（ＩＶ）のベータ−Ｄ−またはベータ−Ｌ−ヌクレオシド化合物、またはこれらの医薬適合性の塩もしくはプロドラッグを含んでなる医薬組成物；
ｄ）宿主、特にこのような感染症を有するか、または危険性があると診断された宿主においてペスチウイルス、フラビウイルスまたはＨＣＶ感染症を治療または予防するための医薬組成物であって、式（Ｉ）−（ＩＶ）のベータ−Ｄ−またはベータ−Ｌ−ヌクレオシド化合物、またはこれらの医薬適合性の塩もしくはプロドラッグを医薬適合性のキャリアまたは希釈剤と一緒に含んでなる医薬組成物；
ｅ）医薬適合性のキャリア、賦型剤または希釈剤と一緒に式（Ｉ）−（ＩＶ）のベータ−Ｄ−またはベータ−Ｌ−ヌクレオシド化合物、またはこれらの医薬適合性の塩もしくはプロドラッグを含んでなる医薬組成物；
ｆ）場合によっては医薬適合性のキャリア、賦型剤または希釈剤と一緒に式（Ｉ）−（ＩＶ）のベータ−Ｄ−またはベータ−Ｌ−ヌクレオシド化合物、またはこれらの医薬適合性の塩もしくはプロドラッグを含んでなる宿主におけるペスチウイルス、フラビウイルスまたはＨＣＶ感染症を治療するための方法；
ｇ）場合によっては医薬適合性のキャリア、賦型剤または希釈剤と一緒に有効量の式（Ｉ）−（ＩＶ）のベータ−Ｄ−またはベータ−Ｌ−ヌクレオシド化合物、またはこれらの医薬適合性の塩もしくはプロドラッグを投与することを含んでなる宿主におけるペスチウイルス、フラビウイルスまたはＨＣＶ感染症を治療するための方法；
ｈ）１つ以上の他の有効な抗ウイルス剤、場合によっては医薬適合性のキャリア、賦型剤または希釈剤と共に、有効量の式（Ｉ）−（ＩＶ）のベータ−Ｄ−またはベータ−Ｌ−ヌクレオシド化合物、またはこれらの医薬適合性の塩もしくはプロドラッグを投与することを含んでなる宿主におけるペスチウイルス、フラビウイルスまたはＨＣＶ感染症を治療するための方法；
ｉ）１つ以上の他の有効な抗ウイルス剤、場合によっては医薬適合性のキャリア、賦型剤または希釈剤と共に、有効量の式（Ｉ）−（ＩＶ）のベータ−Ｄ−またはベータ−Ｌ−ヌクレオシド化合物、またはこれらの医薬適合性の塩もしくはプロドラッグを投与することを含んでなる宿主におけるペスチウイルス、フラビウイルスまたはＨＣＶ感染症を治療するための方法；
ｊ）１つ以上の他の有効な抗ウイルス剤、場合によっては医薬適合性のキャリア、賦型剤または希釈剤と共に、有効量の式（Ｉ）−（ＩＶ）のベータ−Ｄ−またはベータ−Ｌ−ヌクレオシド化合物、またはこれらの医薬適合性の塩もしくはプロドラッグを投与することを含んでなる宿主におけるペスチウイルス、フラビウイルスまたはＨＣＶ感染症を治療するための方法；
ｋ）宿主におけるペスチウイルス、フラビウイルスまたはＨＣＶ感染症を治療するための場合によっては医薬適合性のキャリア、賦型剤または希釈剤と共に、式（Ｉ）−（ＩＶ）のベータ−Ｄ−またはベータ−Ｌ−ヌクレオシド化合物、またはこれらの医薬適合性の塩もしくはプロドラッグの使用；
ｌ）宿主におけるペスチウイルス、フラビウイルスまたはＨＣＶ感染症を治療するための１つ以上の他の有効な抗ウイルス剤、場合によっては医薬適合性のキャリア、賦型剤または希釈剤と共に、式（Ｉ）−（ＩＶ）のベータ−Ｄ−またはベータ−Ｌ−ヌクレオシド化合物、またはこれらの医薬適合性の塩もしくはプロドラッグの使用；
ｍ）宿主におけるペスチウイルス、フラビウイルスおよび／またはＨＣＶ感染症の治療用の薬剤を製造するための場合によっては医薬適合性のキャリア、または希釈剤と共に、式（Ｉ）−（ＩＶ）のベータ−Ｄ−またはベータ−Ｌ−ヌクレオシド化合物、またはこれらの医薬適合性の塩もしくはプロドラッグの使用；
ｎ）宿主におけるペスチウイルス、フラビウイルスおよび／またはＨＣＶ感染症の治療用の薬剤を製造するための１つ以上の他の有効な抗ウイルス剤、場合によっては医薬適合性のキャリア、賦型剤または希釈剤と共に、式（Ｉ）−（ＩＶ）のベータ−Ｄ−またはベータ−Ｌ−ヌクレオシド化合物、またはこれらの医薬適合性の塩もしくはプロドラッグの使用；
ｏ）記述されたヌクレオシドの鏡像異性体の実質的に不在下の、または他の化学物質から実質的に単離された、式（Ｉ）−（ＩＶ）のベータ−Ｄ−またはベータ−Ｌ−ヌクレオシド化合物、またはこれらの医薬適合性の塩もしくはプロドラッグ；
ｐ）下記に更に詳細に提供されるような、式（Ｉ）−（ＩＶ）のベータ−Ｄ−またはベータ−Ｌ−ヌクレオシド化合物、またはこれらの医薬適合性の塩もしくはプロドラッグの製造方法；および
ｑ）記述されたヌクレオシドの鏡像異性体の実質的に不在下の、または他の化学物質から実質的に単離された、式（Ｉ）−（ＩＶ）のベータ−Ｄ−またはベータ−Ｌ−ヌクレオシド化合物、またはこれらの医薬適合性の塩もしくはプロドラッグの製造方法。
【００８７】
この活性化合物は、被投与者への投与時に親化合物を直接的または間接的に提供する能力のある、または活性これ自身を提供するいずれかの塩またはプロドラッグとして投与可能である。非限定的な例は、「生理学的に許容し得る塩」と代替的に呼ばれ、５’位置において、またはプリンまたはピリミジン塩基上でアルキル化またはアシル化され、これによってあるタイプの「医薬適合性のプロドラッグ」を形成する化合物である医薬適合性の塩である。更には、この改変は、この化合物の生物学的活性に影響を及ぼし、ある場合には親化合物以上に活性を増大させることができる。このことは、この明細書に述べた方法、または当業者には公知の他の方法に従ってこの塩またはプロドラッグを作製し、抗ウイルス活性を試験することにより、容易に評価可能である。
【００８８】
立体化学
本発明のヌクレオシドはいくつかのキラル中心を有し、光学活性およびラセミ形態で存在し、単離され得ることが認められる。ある化合物は多形を呈し得る。本発明は、この明細書に述べる有用な性質を有する、本発明の化合物のいかなるラセミ、光学活性、ジアステレオマー、多形、または立体異性の形態、またはこれらの混合物を包含することを理解するべきである。光学活性の形を製造する方法は当分野でよく知られている（例えば、再結晶化法によるラセミ形の分割により、光学活性の出発材料からの合成により、キラル合成により、またはキラル固定相を用いるクロマトグラフィ分離による）。
【００８９】
光学活性材料を得るための方法の例は当分野で既知であり、少なくとも次を含む。
【００９０】
ｉ）結晶の物理的分離：個別の鏡像異性体の巨視的な結晶を手で分離する方法。
【００９１】
別々の鏡像異性体の結晶が存在するならば、すなわち、この材料が集合体であり、結晶が目視的に識別できるならば、この方法は使用可能である；
ｉｉ）同時結晶化：鏡像異性体が固体状態において集合体である場合にのみ可能な個別の鏡像異性体をラセミ体の溶液から別々に結晶化させる方法；
ｉｉｉ）酵素的分割：酵素と鏡像異性体との反応速度が異なることによりラセミ体を部分的、または完全に分離する方法；
ｉｖ）酵素的不斉合成：この合成の少なくとも一つの段階が酵素反応を使用して、所望の鏡像異性体の鏡像異性的に純粋な、または富化された合成前駆体を得る合成方法；
ｖ）化学的不斉合成：キラル触媒またはキラル助剤を使用して達成され得る不斉性（すなわち、キラリティ）を生成物中に生じさせる条件下で、所望の鏡像異性体をアキラル前駆体から合成する合成方法；
ｖｉ）ジアステレオマー分離：ラセミ化合物を個別の鏡像異性体をジアステレオマーに転換する鏡像異性的に純粋な試薬（キラル助剤）と反応させる方法。次に、より異なる構造的な差異を利用して生成するジアステレオマーをクロマトグラフィまたは結晶化により分離し、後でキラル助剤を除去して、所望の鏡像異性体を得る；
ｖｉｉ）一次および二次の不斉転換：ラセミ体からのジアステレオマーを平衡させて、所望の鏡像異性体からジアステレオマーの溶液の優勢を得るか、または所望の鏡像異性体からのジアステレオマーの優先的な結晶化が平衡を乱して、最終的に原理的にはすべての材料を所望の鏡像異性体から結晶性ジアステレオマーに変換する方法。次に、ジアステレオマーから所望の鏡像異性体を切り離す；
ｖｉｉｉ）動的分割：この方法は、鏡像異性体とキラル、非ラセミ試薬または触媒との反応速度が動的な条件下で等しくないことによって、ラセミ体を部分的または完全に分割（または部分的に分割した化合物の更なる分割）することを指す；
ｉｘ）非ラセミ前駆体からの鏡像特異的な合成：所望の鏡像異性体を非キラル出発材料から得、立体化学的な完全性が合成の過程にわたって損なわれないか、または僅かしか損なわれない合成方法；
ｘ）キラル液体クロマトグラフィ：固定相との相互作用が異なることによって、ラセミ体の鏡像異性体を液体可動相中で分離する方法。相互作用が異なるようにするために、固定相をキラル材料から作製するか、または可動相が更なるキラル材料を含有することができる；
ｘｉ）キラルガスクロマトグラフィ：ラセミ体を蒸発させ、ガス可動相中で固定された非ラセミのキラル吸着相を含むカラムとの相互作用が異なることによって、鏡像異性体を分離する方法；
ｘｉｉ）キラル溶媒による抽出：一方の鏡像異性体が特別なキラル溶媒の中に優先的に溶解することによって、鏡像異性体を分離する方法；および
ｘｉｉｉ）キラル膜を横切る移動：ラセミ体を薄膜バリヤと接触させて置く方法。このバリヤは、通常、一方がラセミ体を含有する２つの混和性流体を分離し、濃度または圧力差などの駆動力が膜バリヤを横切る優先的な移動を生じる。分離は、ラセミ体の一方の鏡像異性体のみを通過させる膜の非ラセミのキラル性状の結果として起こる。
【００９２】
定義
この明細書で使用される用語「アルキル」は、特記しない限り、通常Ｃ１−Ｃ１０の飽和、直鎖、分岐、または環状の、１級、２級、または３級の炭化水素を指し、特にメチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、および２，３−ジメチルブチルを含む。この用語は置換および非置換両方のアルキル基を含む。このアルキル基を１つ以上の置換基により置換することができる部分は、例えば、ＣＦ３、２−Ｂｒ−エチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＦ３、またはＣＦ２ＣＦ３を形成するＣｌ、Ｆ、ＢｒおよびＩを含むハロ；ヒドロキシル、例えばＣＨ２ＯＨ；アミノ、例えばＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、またはＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；カルボキシレート；カルボキサアミド；アルキルアミノ；アリールアミノ；アルコキシ；アリールオキシ；ニトロ；アジド、例えば、ＣＨ２Ｎ３；シアノ、例えばＣＨ２ＣＮ；チオ；スルホン酸；サルフェート；ホスホン酸；ホスフェート；およびホスホネートからなる群から選択可能であり、これらは、必要に応じて非保護または保護であり、例えば、参照により本明細書に組み込まれている、Ｇｒｅｅｎｅら，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，第２版（１９９１）において教示されるように当業者には既知である。
【００９３】
この明細書で使用される用語「低級アルキル」は、特記しない限り、置換および非置換の両方の形を含んで、Ｃ１−Ｃ６の飽和、直鎖、分岐、または適切ならば、例えばシクロプロピルにおけるように環状のアルキル基を指す。この明細書において特記しない限り、アルキルが好適な部分である場合には、低級アルキルが好ましい。同様に、アルキルまたは低級アルキルが好適な部分である場合には、非置換アルキルまたは低級アルキルが好ましい。
【００９４】
用語「アルキルアミノ」および「アリールアミノ」は、それぞれ１つまたは２つのアルキルまたはアリール置換基を有するアミノ基を指す。
【００９５】
この明細書で使用される用語「保護された」は、特に定義しない限り、酸素、窒素またはリン原子に付加されて、他の目的の更なる反応を防止する基を指す。多数の酸素および窒素保護基が有機合成の当業者には既知である。
【００９６】
この明細書で使用される用語「アリール」は、特記しない限り、フェニル、ビフェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルを指す。この用語は置換および非置換の両方の部分を含む。このアリール基は、必要に応じて非保護または保護され、参照により本明細書に組み込まれている、Ｇｒｅｅｎｅら，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，第２版（１９９１）により教示されるように当業者に既知の、アルキル、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、チオ、アルキルチオ、カルボキサミド、カルボキシレート、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェート、またはホスホネートからなる群から選択される１つ以上の部分により置換可能である。
【００９７】
用語「アルカリール」および「アルキルアリール」はアリール置換基付きのアルキル基を指す。
【００９８】
用語「アラルキル」および「アリールアルキル」はアルキル置換基付きのアリール基を指す。
【００９９】
この明細書で使用される用語「ハロ」はブロモ、クロロ、ヨードおよびフルオロを含む。
【０１００】
プリン塩基という用語は、限定ではないが、アデニン、場合によっては置換されているイミダゾ−トリアジンである２−アザプリン塩基、イミダゾ−ピリダジン、ピロロ−ピリダジン、ピロロ−トリアジン、トリアゾロ［４，５−ｄ］トリアジンを含むトリアゾロ−トリアジン、ピラゾロ［４，５−ｄ］トリアジンを含むピラゾロ−トリアジン、Ｎ６−アルキルプリン、Ｎ６−アシルプリン（ここで、アシルはＣ（Ｏ）（アルキル、アリール、アルキルアリール、またはアリールアルキルである）、Ｎ６−ベンジルプリン、Ｎ６−ハロプリン、Ｎ６−ビニルプリン、Ｎ６−アセチレンプリン、Ｎ６−アシルプリン、Ｎ６−ヒドロキシアルキルプリン、Ｎ６−チオアルキルプリン、Ｎ２−アルキルプリン、Ｎ２−アルキル−６−チオプリン、Ｃ５−ヒドロキシアルキルプリン、Ｎ２−アルキルプリン、Ｎ２−アルキル−６−チオプリン、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、およびピラゾロピリミジニルを含む。
【０１０１】
この塩基は
【０１０２】
【化２７】
2007501185.tif 000015
からなる群から選択され得る。
【０１０３】
用語「アシル」は、このエステル基の非カルボニル部分が直鎖、分岐、または環状のアルキルまたは低級アルキル；メトキシメチルを含むアルコキシアルキル；ベンジルを含むアラルキル；フェノキシメチルなどのアリールオキシアルキル；ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシにより場合によっては置換されているフェニルを含むアリール；メタンスルホニルを含むアルキルまたはアラルキルスルホニルなどのスルホネートエステル；このモノ−、ジ−またはトリホスフェートエステル；トリチルまたはモノメトキシトリチル；置換ベンジル；例えばジメチル−ｔ−ブチルシリルまたはジフェニルメチルシリルなどのトリアルキルシリルから選択される、カルボン酸エステルを指す。これらのエステル中のアリール基は好ましくはフェニル基を含んでなる。用語「低級アシル」は非カルボニル部分が低級アルキルであるアシル基を指す。
【０１０４】
この明細書で使用されるように、用語「実質的に含まない」および「実質的に不在の」は、少なくとも８５−９０重量％の、好ましくは９５％−９８重量％の、更に好ましくは９９％−１００重量％のこのヌクレオシドの指定された鏡像異性体を含むヌクレオシド組成物を指す。好ましい実施態様においては、本発明の方法および化合物に掲げた化合物は、指定されたもの以外の鏡像異性体を実質的に含まない。
【０１０５】
同様に、用語「単離された」は、少なくとも８５％−９０重量％の、好ましくは９５％−９８重量％の、更に好ましくは９９％−１００重量％のこのヌクレオシドを含み、残りは他の化学種または鏡像異性体を含んでなるヌクレオシド組成物を指す。
【０１０６】
用語「独立して」は、同一の化合物内で同一の、または異なる定義を有する変数の存在または不在を考慮せずに、変数をいずれかの一つの事例に適用することを示すようにこの明細書では使用される。このように、Ｒ”が２回現れ、「独立して炭素または窒素」として定義される化合物においては、両方のＲ”は炭素であることができるか、両方のＲ”が窒素であることができるか、または一方のＲ”が炭素で、他方が窒素であることができる。
【０１０７】
この明細書で使用される用語「宿主」は、ウイルスが複製することができる単細胞または多細胞生物を指し、細胞系および動物、好ましくはヒトを含む。または、この宿主は、本発明の化合物により複製または機能を変えることができるフラビウイルスまたはペスチウイルスゲノムの一部を担持することができる。宿主という用語は、感染した細胞、フラビウイルスまたはペスチウイルスゲノムの全部または一部をトランスフェクションした細胞および動物、特に、霊長類（チンパンジーを含む）およびヒトを特に指す。本発明の大部分の動物適用においては、宿主はヒトの患者である。しかしながら、ある徴候においては、チンパンジーにおけるなどの獣医学的適用が本発明により明らかに期待される。
【０１０８】
用語「医薬適合性の塩またはプロドラッグ」は、患者への投与時に、このヌクレオシド化合物を提供するヌクレオシド化合物の任意の医薬適合性の形態（エステル、ホスフェートエステル、エステルまたは関連する基の塩）も記述するように、この明細書において使用される。医薬適合性の塩は医薬適合性の無機または有機の塩基および酸から誘導されるものを含む。好適な塩は、医薬分野で周知である多数の他の酸のなかで、カリウムおよびナトリウムなどのアルカリ金属、カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属から誘導されるものを含む。医薬適合性のプロドラッグは、宿主中で代謝される、例えば加水分解または酸化されて、本発明の化合物を形成する化合物を指す。プロドラッグの代表的な例は、この活性化合物の機能的な部分上に生物学的に不安定な保護基を有する化合物を含む。プロドラッグは、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、ヒドロキシル化、脱ヒドロキシル化、加水分解、脱加水分解、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化、脱リン酸化されて、活性化合物を生産することができる化合物を含む。本発明の化合物は、フラビウイルス、ペスチウイルスまたはＨＣＶに対する抗ウイルス活性を有するか、またはこのような活性を示す化合物に代謝される。
【０１０９】
ヌクレオシドプロドラッグ製剤
この明細書に述べられているヌクレオシドのいずれもヌクレオチドプロドラッグとして投与されて、活性、生物学的利用能、安定性を増大させるか、さもなければこのヌクレオシドの性質を変えることができる。多数のヌクレオチドプロドラッグリガンドが公知である。一般に、このヌクレオシドのモノ−、ジ−またはトリホスフェートのアルキル化、アシル化または他の親油性改変は極性を低下させ、細胞中への通過を可能とさせる。ホスフェート部分上の１つ以上の水素を置換することができる置換基の例は、アルキル、アリール、ステロイド、糖を含む炭水化物、１，２−ジアシルグリセロール、アルコール、アシル（低級アシルを含む）；アルキル（低級アルキルを含む）；メタンスルホニルを含むアルキルまたはアリールアルキルスルホニルを含むスルホネートエステルおよびフェニル基がこの明細書で示したアリールの定義において提示されている１つ以上の置換基により場合によっては置換されているベンジル；場合によっては置換されているアリールスルホニル；アミノ酸残基または誘導体；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはインビボ投与される場合、Ｒ１が独立してＨまたはホスフェートである化合物を与える他の医薬適合性の脱離基である。更に多数のものがＲ．Ｊｏｎｅｓ  ａｎｄ  Ｎ．Ｂｉｓｃｈｏｆｅｒｇｅｒ，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９５，２７：１−１７．において述べられている。これらのいずれも開示されているヌクレオシドと併用して使用し、所望の効果を得ることができる。
【０１１０】
化合物が充分に塩基性または酸性であって、安定な非毒性の酸または塩基の塩を形成する場合には、医薬適合性の塩としてのこの化合物の投与は適切であり得る。医薬適合性の塩の例は、酸により形成され、病理学的に許容し得るアニオン、例えば、トシレート、メタンスルホネート、アセテート、サイトレート、マロネート、タルタレート、サクシネート、ベンゾエート、アスコルベート、α−ケトグルタレート、およびα−グリセロホスフェートを形成する有機酸付加塩である。好適な無機塩も形成され得、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、および炭酸塩を含む。
【０１１１】
例えば充分に塩基性の化合物、例えばアミンと生理学的に許容し得るアニオンをもたらす好適な酸とを反応させることによる、当分野で公知の標準的な方法を用いて、医薬適合性の塩が入手され得る。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム）またはアルカリ土類金属（例えばカルシウム）塩も製造可能である。
【０１１２】
この活性ヌクレオシドは、また、５’−ホスホエーテル脂質または５’−エーテル脂質としても提供可能であり、参照により本明細書に組み込まれている、Ｋｕｃｅｒａ，Ｌ．Ｓ．，Ｎ．Ｉｙｅｒ，Ｅ．Ｌｅａｋｅ，Ａ．Ｒａｅｎ，Ｍｏｄｅｓｔ  Ｅ．Ｋ．，Ｄ．Ｌ．Ｗ．，およびＣ．Ｐｉａｎｔａｄｏｓｉ．１９９０「Ｎｏｖｅｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅ−ｉｎｔｅｒａｃｔｉｖｅ  ｅｔｈｅｒ  ｌｉｐｉｄ  ａｎａｌｏｇｓ  ｔｈａｔ  ｉｎｈｉｂｉｔ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  ＨＩＶ−１  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｄｕｃｅ  ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ  ｖｉｒｕｓ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ」，ＡＩＤＳ  Ｒｅｓ．Ｈｕｍ．Ｒｅｔｒｏ  Ｖｉｒｕｓｅｓ．６：４９１−５０１；Ｐｉａｎｔａｄｏｓｉ，Ｃ．，Ｊ．Ｍａｒａｓｃｏ  Ｃ．Ｊ．，Ｓ．Ｌ．Ｍｏｒｒｉｓ−Ｎａｔｓｃｈｋｅ，Ｋ．Ｌ．Ｍｅｙｅｒ，Ｆ．Ｇｕｍｕｓ，Ｊ．Ｒ．Ｓｕｒｅｓ，Ｋ．Ｓ．Ｉｓｈａｑ，Ｌ．Ｓ．Ｋｕｃｅｒａ，Ｎ．Ｉｙｅｒ，Ｃ．Ａ．Ｗａｌｌｅｎ，Ｓ．Ｐｉａｎｔａｄｏｓｉ，ａｎｄ  Ｅ．Ｊ．Ｍｏｄｅｓｔ．１９９１に開示されている通りである。
【０１１３】
好ましくはこのヌクレオシドまたは親油性製剤の５’−ＯＨ位置においてこのヌクレオシドに共有結合で組み込み可能な好適な親油性置換基を開示している米国特許の非限定的な例は、参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第５，１４９，７９４号（１９９２年９月２２日，Ｙａｔｖｉｎら）；第５，１９４，６５４号（１９９３年３月１６日，Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒら）、および第５，２２３，２６３号（１９９３年６月２９日，Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒら）を含む。本発明のヌクレオシド、または親油性製剤に結合可能な親油性置換基を開示している外国特許出願は、ＷＯ８９／０２７３３、ＷＯ９０／００５５５、ＷＯ９１／１６９２０、ＷＯ９１／１８９１４、ＷＯ９３／００９１０、ＷＯ９４／２６２７３、ＷＯ９６／１５１３２、欧州特許第０３５０２８７号、欧州特許第９３９１７０５４．４号、およびＷＯ９１／１９７２１を含む。
【０１１４】
併用療法および交互療法
抗ウイルス剤による長期治療の後でＨＣＶの薬剤耐性変異株が現れる可能性があることが認識されてきた。薬剤耐性は、最も通常にはウイルス複製に使用される酵素をコードする遺伝子の突然変異によって起こる。ＨＣＶ感染症に対する薬剤の効能は、主薬剤に引き起こされるものと異なる突然変異を誘発する第２の、おそらくは第３の抗ウイルス化合物と共にこの化合物を併用または交互して投与することにより、延長、増大、または回復可能である。また、この薬剤の薬剤動態、生体分布または他のパラメーターはこのような併用療法および交互療法によって変更可能である。一般に、併用療法は、ウイルスに多数の同時ストレスを誘発するために、交互療法よりも通常好ましい。
【０１１５】
本発明の背景技術で述べたＨＣＶ治療のいずれもこの明細書で述べられる化合物と共に併用または交互して使用可能である。非限定的な例は次のものを含む。
【０１１６】
（１）インターフェロン
インターフェロン（ＩＦＮ）は慢性肝炎の治療用に１０年近く市販されてきた化合物である。ＩＦＮはウイルス感染に応答して免疫細胞により生成される糖タンパク質である。ＩＦＮはＨＣＶを含む多数のウイルスのウイルス複製を阻害し、Ｃ型肝炎感染の単独治療として使用される場合、ＩＦＮは血清ＨＣＶ−ＲＮＡを検出不能なレベルまで抑制する。加えて、ＩＦＮは血清アミノトランスフェラーゼレベルを正常化する。残念なことには、ＩＦＮの効果は一時的であり、ＨＣＶに慢性感染した患者の８％−９％にしか持続的な応答が起こらない（ＧａｒｙＬ．Ｄａｖｉｓ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １１８：Ｓ１０４−Ｓ１１４，２０００）。
【０１１７】
多数の特許がインターフェロンベースの療法を用いるＨＣＶ治療を開示している。例えば、Ｂｌａｔｔらへの米国特許第５，９８０，８８４号は、コンセンサスインターフェロンを用いてＨＣＶに感染した患者を再治療するための方法を開示している。Ｂａｚｅｒらへの米国特許第５，９４２，２２３号は、ヒツジまたはウシインターフェロン−タウを用いる抗ＨＣＶ療法を開示している。Ａｌｂｅｒらへの米国特許第５，９２８，６３６号は、ＨＣＶを含む感染症の治療のためにインターロイキン−１２とインターフェロンアルファの併用療法を開示している。Ｇｌｕｅらへの米国特許第５，９０８，６２１号は、ＨＣＶ治療へのポリエチレングリコール改変インターフェロンの使用を開示している。Ｃｈｒｅｔｉｅｎらへの米国特許第５，８４９，６９６号は、ＨＣＶ治療にチモシンを単独で、またはインターフェロンとの併用で使用することを開示している。Ｖａｌｔｕｅｎａらへの米国特許第５，８３０，４５５号は、インターフェロンとフリーラジカルスカベンジャーを使用する併用ＨＣＶ療法を開示している。Ｉｍａｋａｗａへの米国特許第５，７３８，８４５号は、ＨＣＶの治療にヒトインターフェロンタウタンパク質の使用を開示している。他のインターフェロンベースのＨＣＶ治療がＴｅｓｔａらへの米国特許第５，６７６，９４２号、Ｂｌａｔｔらへの米国特許第５，３７２，８０８号、および米国特許第５，８４９，６９６号に開示されている。
【０１１８】
（２）リバビリン（Ｂａｔｔａｇｌｉａ，Ａ．Ｍ．ら，Ａｎｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ，２０００，．３４，４８７−４９４）；Ｂｅｒｅｎｇｕｅｒ，Ｍ．らＡｎｔｉｖｉｒ．Ｔｈｅｒ．，１９９８，３（Ｓｕｐｐｌ．３），１２５−１３６）
リバビリン（１―β―Ｄ−リボフラノシル−１−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）は合成の、非インターフェロン誘発性で、広スペクトルの抗ウイルスヌクレオシド類似体である。これは商品名Ｖｉｒａｚｏｌｅ（商標）（Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，第１１版，編者：Ｂｕｄａｖａｒｉ，Ｓ．，Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，Ｒａｈｗａｙ，ＮＪ，ｐ１３０４，１９８９）；Ｒｅｂｅｔｏｌ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ）およびＣｏ−Ｐｅｇａｓｕｓ（Ｒｏｃｈｅ）で販売されている。米国特許第３，７９８，２０９号およびＲＥ２９，８３５（ＩＣＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）は、リバビリンを開示、特許請求している。リバビリンはグアノシンに構造的に類似し、いくつかのＤＮＡウイルスおよびフラビウイルスを含むＲＮＡウイルスに対するインビトロ活性を有する（Ｇａｒｙ  Ｌ．Ｄａｖｉｓ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １１８：Ｓ１０４−Ｓ１１４，２０００）。米国特許第４，２１１，７７１号（ＩＣＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓへの）は抗ウイルス剤としてのリバビリンの使用を開示している。リバビリンは患者の４０％で血清アミノトランスフェラーゼレベルを正常まで低下させるが、ＨＣＶ−ＲＮＡの血清レベルを低下させない（Ｇａｒｙ  Ｌ．Ｄａｖｉｓ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １１８：Ｓ１０４−Ｓ１１４，２０００）。このように、リバビリン単独はウイスルＲＮＡレベルの低下において有効でない。加えて、リバビリンは有意な毒性を有し、貧血を誘発することが知られている。
【０１１９】
インターフェロンとリバビリンの併用
Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈはＨＣＶ患者に投与するためにリバビリンをＲｅｂｅｔｏｌ（登録商標）カプセル（２００ｍｇ）として販売している。米国ＦＤＡは、アルファインターフェロン−２ｂ製品のＩｎｔｒｏｎ（登録商標）ＡおよびＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（商標）との併用で慢性ＨＣＶ感染症を治療するのにＲｅｂｅｔｏｌカプセルを承認した。ＩｎｔｒｏｎＡおよびＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎは単一療法（すなわち、リバビリン無しでの投与）のために承認されているが、Ｒｅｂｅｔｏｌカプセルは単一療法（すなわち、Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）ＡまたはＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎと無関係な投与）用には承認されない。Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅは、ＨＣＶの治療にインターフェロンとの併用で使用するために、リバビリンをＣｏ−Ｐｅｇａｓｕｓの商品名で欧州と米国において販売している。他のアルファインターフェロン製品は、Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標）（Ｉｎｔｅｒｍｕｎｅ、以前はＡｍｇｅｎの製品）、およびＷｅｌｌｆｅｒｏｎ（登録商標）（Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）を含み、現在ＨＣＶ単一療法用にＦＤＡ承認されている。ＨＣＶ用に現在開発中のインターフェロン製品は、ＲｏｃｈｅによるＲｏｆｅｒｏｎ−Ａ（インターフェロンａｌｆａ−２ａ）、ＲｏｃｈｅによるＰＥＧＡＳＹＳ（ＰＥＧ−インターフェロンａｌｆａ−２ａ）、ＩｎｔｅｒＭｕｎｅによるＩＮＦＥＲＧＥＮ（インターフェロンａｌｆａｃｏｎ−１）、ＶｉｒａｇｅｎによるＯＭＮＩＦＥＲＯＮ（天然インターフェロン）、Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓによるアルブフェロン、Ａｒｅｓ−ＳｅｒｏｎｏによるＲＥＢＩＦ（インターフェロンベータ−1ａ）、ＢｉｏＭｅｄｉｃｉｎｅによるオメガインターフェロン、Ａｍａｒｉｌｌｏ  ＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓによるＯｒａｌ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ−Ａｌｐｈａ、およびＩｎｔｅｒＭｕｎｅによるインターフェロンガンマ−１ｂを含む。
【０１２０】
ＨＣＶ感染症の治療のためのＩＦＮとリバビリンの併用は、ＩＦＮ未処置の患者の治療に有効であると報告された（例えば、Ｂａｔｔａｇｌｉａ，Ａ．Ｍ．ら，Ａｎｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．３４：４８７−４９４，２０００）。併用治療は、肝炎が進行する前および組織学的疾患が存在する場合の両方に有効である（例えば、Ｂｅｒｅｎｇｕｅｒ，Ｍ．らＡｎｔｉｖｉｒ．Ｔｈｅｒ．３（Ｓｕｐｐｌ．３）：１２５−１３６，１９９８）。現在、ＨＣＶの最も有効な療法は、ＰＥＧ−インターフェロンとリバビリンとの併用療法である（２００２  ＮＩＨ  Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ）。しかしながら、併用療法の副作用は顕著である可能性があり、溶血、インフルエンザ様の徴候、貧血、および疲労を含む（Ｇａｒｙ  Ｌ．Ｄａｖｉｓ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １１８：Ｓ１０４−Ｓ１１４，２０００）。
【０１２１】
（３）フラビウイルス感染症の治療にプロテアーゼ阻害剤が開発された。例は、限定ではないが、次のものを含む。
【０１２２】
アルファケトアミドおよびヒドラジノ尿素と、求電子性物質、例えばボロン酸またはホスホネートで終わる阻害剤（例えば、Ｌｌｉｎａｓ−Ｂｒｕｎｅｔら，「Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ａｎａｌｏｕｅｓ」，ＰＣＴＷＯ９９／０７７３４を参照）を含む、基質ベースのＮＳ３プロテアーゼ阻害剤（例えば、Ａｔｔｗｏｏｄら，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ），ＰＣＴＷＯ９８／２２４９６，１９９８；Ａｔｔｗｏｏｄら，「Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  １９９９，１０，２５９−２７３；Ａｔｔｗｏｏｄら，「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｕｓｅ  ｏｆ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  ａｎｔｉ−ｖｉｒａｌ  ａｇｅｎｔｓ」，Ｇｅｒｍａｎ  ＰａｔｅｎｔＰｕｂ．ＤＥ１９９１４４７４；Ｔｕｎｇら，「Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｓｅｒｉｎｅ  ｐｒｏｔｅａｓｅｓ，ｐａｒｔｉｃｕｌａｒｙ，ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ  ＮＳ３  ｐｒｏｔｅａｓｅ」，ＰＣＴ  ＷＯ９８／１７６７９」；
炭素鎖によりアミド上で置換されたＲＤ３−４０８２およびパラ−フェノキシフェニル基を処理するＲＤ３−４０７８を含む、非基質ベースの阻害剤、例えば２，４，６−トリヒドロキシ−３−ニトロ−ベンズアミド誘導体（例えば、Ｓｕｄｏ  Ｋ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９９７，２３８，６４３−６４７；Ｓｕｄｏ  Ｋ．ら、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，１９９８，９，１８６を参照）；
例えばＳＤＳ−ＰＡＧＥおよび／またはオートラジオグラフィアッセイ、例えばＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｓｐ．（例えば、Ｃｈｕ  Ｍ．ら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９６，３７，７２２９−７２３２を参照）の醗酵培養ブロスから単離されたＳｃｈ  ６８６３１およびｆｕｎｇｕｓ  Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｇｒｉｓｅｏｆｕｌｖｕｍから単離され、シンチレーション近接アッセイにおいて活性を示すＳｃｈ  ３５１６３３（例えば、Ｃｈｕ  Ｍ．ら，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ９，１９４９−１９５２を参照）においてプロテアーゼに対して活性を有するフェナントレンキノン；および
例えばヒルから単離される巨大分子ｅｌｇｉｎ  ｃをベースとする選択的ＮＳ３阻害剤（例えば、Ｑａｓｉｍ  Ｍ．Ａ．ら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９７，３６，１５９８−１６０７を参照）。巨大分子ｅｌｇｉｎ  ｃをベースとする選択的阻害剤の設計によって、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ酵素に対するナノモルの効力が得られた。Ｅｇｌｉｎ  ｃは、ヒルから単離されるが、いくつかのセリンプロテアーゼ、例えばＳ．ｇｒｉｓｅｕｓプロテアーゼＡおよびＢ、α−キモトリプシン、キマーゼおよびサブチリシンの強力な阻害剤である。
【０１２３】
いくつかの米国特許はＨＣＶ治療のためのプロテアーゼ阻害剤を開示している。非限定的な例は、限定ではないが、次のものを含む。Ｓｐｒｕｃｅらへの米国特許第６，００４，９３３号は、ＨＣＶエンドペプチダーゼを阻害するための１クラスのシステインプロテアーゼ阻害剤を開示している。Ｚｈａｎｇらへの米国特許第５，９９０，２７６号は、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼの合成的阻害剤を開示している。この阻害剤は、ＮＳ４Ａ補因子の基質またはＮＳ３プロテアーゼの基質のサブ配列物である。ＨＣＶを治療するための制限酵素の使用はＲｅｙｅｓらへの米国特許第５，５３８，８６５号に開示されている。ＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤としてのペプチドは、Ｃｏｒｖａｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、ＩｎｃへのＷＯ０２／００８２５１と、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎへのＷＯ０２／０８１８７およびＷＯ０２／００８２５６に開示されている。ＨＣＶ阻害剤トリペプチドは、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍへの米国特許第６，５３４，５２３号、第６，４１０，５３１号、および第６，４２０，３８０号と、Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  ＳｑｕｉｂｂへのＷＯ０２／０６０９２６に開示されている。ＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤としてのジアリールペプチドはＳｃｈｅｒｉｎｇ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎへのＷＯ０２／４８１７２に開示されている。ＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤としてのイミダゾールイジノンは、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎへのＷＯ０２／０８１９８とＢｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  ＳｑｕｉｂｂへのＷＯ０２／４８１５７に開示されている。Ｖｅｒｔｅｘ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓへのＷＯ９８／１７６７９とＢｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  ＳｑｕｉｂｂへのＷＯ０２／４８１１６もＨＣＶプロテアーゼ阻害剤を開示している。
【０１２４】
（４）例えば、ＮＳ３／４Ａ融合タンパク質およびＮＳ５Ａ／５Ｂ基質（例えば、ＳｕｄｏＫ．ら、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９６，３２，９−１８を参照）、特に長いアルキル鎖、ＲＤ４  ６２０５およびＲＤ４  ６１９３により置換されている融合シンナモイル部分を有する化合物ＲＤ−１−６２５０により逆相ＨＰＬＣアッセイにおいて関連する阻害を示すチアゾリジン誘導体。
【０１２５】
（５）例えば、ＫａｋｉｕｃｈｉＮ．ら，Ｊ．ＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４２１，２１７−２２０；Ｔａｋｅｓｈｉｔａ  Ｎ．ら，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９７，２４７，２４２−２４６において特定されるチアゾリジンおよびベンズアニリド。
【０１２６】
（６）ヘリカーゼ阻害剤（例えば、Ｄｉａｎａ  Ｇ．Ｄ．ら，「Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ」，米国特許第５，６３３，３５８号；Ｄｉａｎａ  Ｇ．Ｄ．ら，「Ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｔｈｅｒｅｏｆ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ」，ＰＣＴ  ＷＯ９７／３６５５４を参照）。
【０１２７】
（７）ポリメラーゼ阻害剤、例えば
ｉ）ヌクレオチド類似体、例えばグリオトキシン（例えば、Ｆｅｒｒａｒｉ  Ｒ．ら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，１９９９，７３，１６４９−１６５４を参照）；
ｉｉ）天然生成物セルレニン（例えば、ＬｏｈｍａｎｎＶ．ら，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，１９９８，２４９，１０８−１１８を参照）；および
ｉｉｉ）例えば、化合物Ｒ８０３（例えば、Ｒｉｇｅｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．へのＷＯ０４／０１８４６３Ａ２およびＷＯ０３／０４０１１２Ａ１を参照）；置換ジアミンピリミジン（例えば、Ｒｉｇｅｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．へのＷＯ０３／０６３７９４Ａ２を参照）；ベンズイミダゾール誘導体（例えば、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎへのＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００４，１４：１１９−１２４およびＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｒｓ．Ｌｅｔｔ．，２００４，１４：９６７−９７１を参照）；Ｎ，Ｎ−ジ置換フェニルアラニン（例えば、Ｓｈｉｒｅ  Ｂｉｏｃｈｅｍ，Ｉｎｃ．へのＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２００３，２７８：９４９５−９８およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００３，１３：１２８３−８５を参照）；置換チオフェン−２−カルボン酸（例えば、Ｓｈｉｒｅ  Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｉｎｃ．へのＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００４，１４：７９３−７９６およびＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００４，１４：７９７−８００を参照）；α，γ−ジケト酸（例えば、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．へのＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００４，１４−１７およびＷＯ００／００６５２９Ａ１を参照）；およびメコン酸誘導体（例えば、ＩＲＢＭ  Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．へのＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００４，３２５７−３２６１，ＷＯ０２／００６２４６Ａ１およびＷ００３／０６２２１１Ａ１を参照）を含む非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤。
【０１２８】
（８）例えば、このウイルスの５’非コード領域（ＮＣＲ）中の配列ストレッチ（例えば、ＡｌｔＭ．ら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，１９９５，２２，７０７−７１７を参照）、またはＮＣＲの３’末端を含んでなるヌクレオチド３２６−３４８およびＨＣＶ  ＲＮＡのコアコード領域中に位置するヌクレオチド３７１−３８８（例えば、ＡｌｔＭ．ら，Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，１９９７，１４２，５８９−５９９；Ｇａｌｄｅｒｉｓｉ  Ｕ．ら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，１９９９，１８１，２５１−２５７を参照）に相補性であるアンチセンスホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチド（Ｓ−ＯＤＮ）。
【０１２９】
（９）ＩＲＥＳ依存性翻訳の阻害剤（例えば、ＩｋｅｄａＮら，「Ａｇｅｎｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ」，日本特許公報第ＪＰ−０８２６８８９０号；Ｋａｉ  Ｙ．ら「Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｖｉｒａｌ  ｄｉｓｅａｓｅｓ」，日本特許公報第ＪＰ−１０１０１５９１号を参照）。
【０１３０】
（１０）ヌクレアーゼ耐性リボザイム（例えば、Ｍａｃｃｊａｋ  Ｄ．Ｊ．ら，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  １９９９，３０，ａｂｓｔｒａｃｔ  ９９５；ＤｒａｐｅｒらへのＢａｒｂｅｒらへの米国特許第６，０４３，０７７号、および米国特許第５，８６９，２５３号および第５，６１０，０５４号を参照）。
【０１３１】
（１１）ヌクレオシド類似体もフラビウイルス感染症の治療に開発された。
【０１３２】
Ｉｄｅｎｉｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｌｔｄ．は、分岐ヌクレオシドと、ＨＣＶおよびフラビウイルスおよびペスチウイルスの治療におけるこれらの使用を、米国特許公報第２００３／００５０２２９Ａ１号、第２００４／００９７４６１Ａ１号、第２００４／０１０１５３５Ａ１号、第２００３／００６０４００Ａ１号、第２００４／０１０２４１４Ａ１号、第２００４／００９７４６２Ａ１号、および国際特許公報ＷＯ０１／９０１２１およびＷＯ０１／９２２８２に対応する第２００４／００６３６２２Ａ１号において開示している。有効量の生物学的に活性な１’、２’、３’または４’分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドまたはこれらの医薬適合性の塩もしくはプロドラッグを単独または併用で場合によっては医薬適合性のキャリア中で投与することを含む、ヒトおよび他の宿主動物のＣ型肝炎感染（およびフラビウイルスとペスチウイルス）を治療するための方法がＩｄｅｎｉｘ刊行物に開示されている。米国特許公報第２００４／０００６００２号および第２００４／０００６００７号ならびにＷＯ０３／０２６５８９およびＷＯ０３／０２６６７５も参照のこと。Ｉｄｅｎｉｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｌｔｄ．も米国特許公報第２００４／００７７５８７号において医薬適合性の分岐ヌクレオシドプロドラッグと、ＨＣＶおよびフラビウイルスおよびペスチウイルスの治療におけるプロドラッグ中でのこれらの使用を開示している。ＰＣＴ公報ＷＯ０４／００２４２２、ＷＯ０４／００２９９９、およびＷＯ０４／００３０００も参照のこと。更には、Ｉｄｅｎｉｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｌｔｄ．もＷＯ０４／０４６３３１において生物学的に活性な２’分岐β−Ｄあるいはβ−Ｌヌクレオシドまたはこれらの医薬適合性の塩もしくはプロドラッグにより引き起こされるフラビウイルスの突然変異を述べている。
【０１３３】
Ｂｉｏｔａ  Ｉｎｃ．は、Ｃ型肝炎感染の治療に１’，２’，３’または４’分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドを含むヌクレオシドの種々のホスフェート誘導体を国際特許公報ＷＯ０３／０７２７５７に開示している。
【０１３４】
Ｅｍｏｒｙ  ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙおよびＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｇｅｏｒｇｉａ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．（ＵＧＡＲＦ）は、ＨＣＶの治療に２’−フルオロヌクレオシドの使用を米国特許第６，３４８，５８７号に開示している。米国特許公報第２００２／０１９８１７１号および国際特許公報ＷＯ９９／４３６９１も参照のこと。
【０１３５】
ＢｉｏＣｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ．（現在Ｓｈｉｒｅ  Ｂｉｏｃｈｅｍ，Ｉｎｃ．）は、フラビウイルス感染症の治療に種々の１，３−ジオキソランヌクレオシドの使用を米国特許第６，５６６，３６５号に開示している。米国特許第６，３４０，６９０号および第６，６０５，６１４号；米国特許公報第２００２／００９９０７２号および第２００３／０２２５０３７号、ならびに国際特許公報第ＷＯ０１／３２１５３号およびＷＯ００／５０４２４も参照のこと。
【０１３６】
ＢｉｏＣｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ．（現在Ｓｈｉｒｅ  Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｉｎｃ．）もフラビウイルス感染症の治療に種々の他の２’−ハロ，２’−ヒドロキシおよび２’−アルコキシヌクレオシドを米国特許公報第２００２／００１９３６３号ならびに国際特許公報ＷＯ０１／６０３１５（ＰＣＴ／ＣＡ０１／００１９７；出願２００１年２月１９日）に開示している。
【０１３７】
ＩＣＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．は、免疫応答の調節に有用である種々のヌクレオシド類似体を米国特許第６，４９５，６７７号および第６，５７３，２４８号に開示している。ＷＯ９８／１６１８４、ＷＯ０１／６８６６３、およびＷＯ０２／０３９９７を参照のこと。
【０１３８】
Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  ＡＧ出願の米国特許第６，６６０，７２１号；米国特許公報第２００３／０８３３０７Ａ１号、第２００３／００８８４１Ａ１号、および第２００４／０１１０７１８号；ならびに国際特許公報ＷＯ０２／１８４０４；ＷＯ０２／１００４１５、ＷＯ０２／０９４２８９、およびＷＯ０４／０４３１５９はＨＣＶ  ＲＮＡ複製の治療に種々のヌクレオシド類似体を開示している。
【０１３９】
Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ  Ｌｉｍｉｔｅｄは、フラビウイルス、特にＨＣＶを含む種々のウイルスの治療に種々のヌクレオシドおよび代謝拮抗剤を米国特許公報第２００３／００８７８７３号、第２００４／００６７８７７号、第２００４／００８２５７４号、第２００４／００６７８７７号、第２００４／００２４７９号、２００３／０２２５０２９号、および第２００２／００５５５４８３号、ならびに国際特許公報ＷＯ０２／３２９２０、ＷＯ０１／７９２４６、ＷＯ０２／４８１６５、ＷＯ０３／０６８１６２、ＷＯ０３／０６８１６４およびＷＯ２００４／０１３２９８に開示している。
【０１４０】
Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．、Ｉｎｃ．およびＩｓｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓは、米国特許公報第２００２／０１４７１６０号、第２００４／００７２７８８号、第２００４／００６７９０１号、および第２００４／０１１０７１７号；ならびに対応する国際特許公報ＷＯ０２／０５７４２５（ＰＣＴ／ＵＳ０２／０１５３１；出願２００２年１月１８日）およびＷＯ０２／０５７２８７（ＰＣＴ／ＵＳ０２／０３０８６；出願２００２年１月１８日）において複製がＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼに依存するフラビウイルス、特にＨＣＶを含むウイルスの治療のための種々のヌクレオシド、特にいくつかのピロロピリミジンヌクレオシドを開示している。ＷＯ２００４／０００８５８、ＷＯ２００４／００３１３８、ＷＯ２００４／００７５１２、およびＷＯ２００４／００９０２０も参照のこと。
【０１４１】
Ｒｉｂａｐｈａｒｍにより出願された米国特許公報第２００３／０２８０１３Ａ１ならびに国際特許公報ＷＯ０３／０５１８９９、ＷＯ０３／０６１５７６、ＷＯ０３／０６２２５５ＷＯ０３／０６２２５６、ＷＯ０３／０６２２５７、およびＷＯ０３／０６１３８５もＣ型肝炎ウイルスの治療における特定のヌクレオシド類似体の使用を指向している。
【０１４２】
Ｇｅｎｅｌａｂｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓは、米国特許公報第２００４／００６３６５８号ならびに国際特許公報ＷＯ０３／０９３２９０およびＷＯ０４／０２８４８１において１’，２’，３’または４’分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドを含むヌクレオシドの種々の塩基改変誘導体をＣ型肝炎感染症の治療に開示している。
【０１４３】
Ｅｌｄｒｕｐら（Ｏｒａｌ  Ｓｅｓｓｉｏｎ  Ｖ，Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ，Ｆｌａｖｉｖｉｄａｅ；１６ｔｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００３年４月２７日，Ｓａｖａｎｎａｈ，Ｇａ．）ｐ．Ａ７５）はＨＣＶの阻害に対する２’改変ヌクレオシドの構造的活性の関係性を述べている。
【０１４４】
Ｂｈａｔら（Ｏｒａｌ  Ｓｅｓｓｉｏｎ  Ｖ，Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ，Ｆｌａｖｉｖｉｄａｅ；１６ｔｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００３年４月２７日，Ｓａｖａｎｎａｈ，Ｇａ．）；ｐＡ７５）はＨＣＶ  ＲＮＡ複製の可能な阻害剤としてのヌクレオシド類似体の合成および薬物動態学的な性質を述べている。この著者らは、２’改変ヌクレオシドが細胞ベースのレプリコンアッセイにおいて強力な阻害活性を示すということを報告している。
【０１４５】
Ｏｌｓｅｎら（Ｏｒａｌ  Ｓｅｓｓｉｏｎ  Ｖ，Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ，Ｆｌａｖｉｖｉｄａｅ；１６ｔｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００３年４月２７日，Ｓａｖａｎｎａｈ，Ｇａ．）ｐＡ７６）も２’改変ヌクレオシドのＨＣＶ  ＲＮＡ複製の及ぼす影響を述べている。
【０１４６】
（１２）１−アミノ−アルキルシクロヘキサン（例えば、Ｇｏｌｄらへの米国特許第６，０３４，１３４号）、アルキル脂質（例えば、Ｃｈｏｊｋｉｅｒらへの米国特許第５，９２２，７５７号）、ビタミンＥおよび他の酸化防止剤（例えば、Ｃｈｏｊｋｉｅｒらへの米国特許第５，９２２，７５７号）、スクアレン、アマンタジン、胆汁酸（例えば、Ｏｚｅｋｉらへの米国特許第５，８４６，９６４号）、Ｎ−（ホスホノアセチル）−Ｌ−アスパラギン酸（例えば、Ｄｉａｎａらへの米国特許第５，８３０，９０５号）、ベンゼンジカルボキサミド（例えば、Ｄｉａｎａらへの米国特許第５，６３３，３８８号）、ポリアデニル酸誘導体（例えば、Ｗａｎｇらへの米国特許第５，４９６，５４６号）、２’，３’−ジデオキシイノシン（例えば、Ｙａｒｃｈｏａｎらへの米国特許第５，０２６，６８７号）、ベンズイミダゾール（例えば、Ｃｏｌａｃｉｎｏらへの米国特許第５，８９１，８７４号）、植物抽出物（例えば、Ｔｓａｉらへの米国特許第５，８３７，２５７号、Ｏｍｅｒらへの米国特許第５，７２５，８５９号、および米国特許第６，０５６，９６１号）、およびピペリデン（例えば、Ｄｉａｎａらへの米国特許第５，８３０，９０５号）を含む他の雑多な化合物。
【０１４７】
（１３）Ｃ型肝炎ウイルスの治療に現在臨床開発中の他の化合物は、例えばＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈによるインターロイキン−１０、ＩｎｔｅｒｎｅｕｒｏｎによるＩＰ−５０１、ＶｅｒｔｅｘによるＭｅｒｉｍｅｂｏｄｉｂ  ＶＸ−４９７、Ｅｎｄｏ  Ｌａｂｓ  Ｓｏｌｖａｙによるアマンタジエン（登録商標）（Ｓｙｍｍｅｔｒｅｌ）、ＲＰＩによるＨＥＰＴＡＺＹＭＥ（登録商標）、Ｉｄｕｎ  Ｐｈａｒｍａ．によるＩＤＮ−６５５６、ＸＴＬ．によるＸＴＬ−００２、ＣｈｉｒｏｎによるＨＣＶ／ＭＦ５９、ＮＡＢＩによるＣＩＶＡＣＩＲ（登録商標）（Ｃ型肝炎  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｇｌｏｂｕｌｉｎ）、ＩＣＮ／ＲｉｂａｐｈａｒｍによるＬＥＶＯＶＩＲＩＮ（登録商標）、ＩＣＮ／ＲｉｂａｐｈａｒｍによるＶＩＲＡＭＩＤＩＮＥ（登録商標）、Ｓｃｉ  ＣｌｏｎｅによるＺＡＤＡＸＩＮ（登録商標）（チモシンアルファ−１）、ＳｃｉＣｌｏｎｅによるチモシン・プラス・ＰＥＧ−インターフェロン、ＭａｘｉｍによるＣＥＰＬＥＮＥ（登録商標）（ヒスタミンジヒドロクロリド）、Ｖｅｒｔｅｘ／Ｅｌｉ  ＬｉｌｌｙによるＶＸ９５０／ＬＹ５７０３１０、Ｉｓｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ／ＥｌａｎによるＩＳＩＳ１４８０３、Ｉｄｕｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．によるＩＤＮ−６５５６、ＡＫＲＯＳ  ＰｈａｒｍａによるＪＴＫ００３、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  ＩｎｇｅｌｈｅｉｍによるＢＩＬＮ−２０６１、ＲｏｃｈｅによるＣｅｌｌＣｅｐｔ（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅ  ｍｏｆｅｔｉｌ）、ＴｕｌａｒｉｋによるＴ６７、β−チューブリン阻害剤、ＩｎｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓによるＥ２を指向する治療用ワクチン、Ｆｕｊｉｓａｗａ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｉｎｃ．によるＦＫ７８８、Ｉｄ  Ｂ１０１６（Ｓｉｌｉｐｈｏｓ，経口シリビン−ホスファチジルコリンフィトゾーム）、ＶｉｒｏＰｈａｒｍａ／ＷｙｅｔｈによるＲＮＡ複製阻害剤（ＶＰ５０４０６）、Ｉｎｔｅｒｃｅｌｌによる治療用ワクチン、Ｅｐｉｍｍｕｎｅ／Ｇｅｎｅｎｃｏｒによる治療用ワクチン、ＡｎａｄｙｓによるＩＲＥＳ阻害剤、ＡｎａｄｙｓによるＡＮＡ２４５およびＡＮＡ２４６、Ａｖａｎｔによる免疫療法剤（Ｔｈｅｒａｐｏｒｅ）、Ｃｏｒｖａｓ／ＳＣｈｅｒｉｎｇによるプロテアーゼ阻害剤、Ｖｅｒｔｅｘによるヘリカーゼ阻害剤、Ｔｒｉｍｅｒｉｓによる融合阻害剤、Ｃｅｌｌ  ＥｘＳｙｓによるＴ細胞療法剤、Ｂｉｏｃｒｙｓｔによるポリメラーゼ阻害剤、ＰＴＣ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓによる標的化ＲＮＡ化学、Ｉｍｍｔｅｃｈ，Ｉｎｔ．によるＤｉｃａｔｉｏｎ、Ａｇｏｕｒｏｎによるプロテアーゼ阻害剤、Ｃｈｉｒｏｎ／Ｍｅｄｉｖｉｒによるプロテアーゼ阻害剤、ＡＶＩ  ＢｉｏＰｈａｒｍａによるアンチセンス療法剤、Ｈｙｂｒｉｄｏｎによるアンチセンス療法剤、Ａｅｔｈｌｏｎ  ＭｅｄｉｃａｌによるＨｅｍｏｐｕｒｉｆｉｅｒ、Ｍｅｒｉｘによる治療用ワクチン、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ／Ａｘｙｓによるプロテアーゼ阻害剤、ＴｒｉｐｅｐによるＣｈｒｏｎ−ＶａｃＣ、治療用ワクチン、Ｕｎｉｔｅｄ  ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓによるＵＴ２３１Ｂ、Ｇｅｎｅｌａｂｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓによるプロテアーゼ、ヘリカーゼおよびポリ��ラーゼ阻害剤、ＩｍｍｕｓｏｌによるＩＲＥＳ阻害剤、Ｒｉｇｅｌ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによるＲ８０３、ＩｎｔｅｒｍｕｎｅによるＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標）（インターフェロンアルファｃｏｎ−１）、ＶｉｒａｇｅｎによるＯＭＮＩＦＥＲＯＮ（登録商標）（天然インターフェロン）、Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  ＳｃｉｅｎｃｅｓによるＡＬＢＵＦＥＲＯＮ（登録商標）、Ａｒｅｓ−ＳｅｒｏｎｏによるＲＥＢＩＦ（登録商標）（インターフェロンベータ−１ａ）、ＢｉｏＭｅｄｉｃｉｎｅによるオメガインターフェロン、Ａｍａｒｉｌｌｏ  ＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓによるＯｒａｌ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ａｌｆａ、ＩｎｔｅｒＭｕｎｅによるインターフェロンガンマ、インターフェロンタウ、およびインターフェロンガンマ−１ｂを含む。
【０１４８】
医薬組成物
ペスチウイルス、フラビウイルス、ＨＣＶまたは他のＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスポリメラーゼにより複製する生物に感染したヒトを含む宿主は、医薬適合性のキャリアまたは希釈剤の存在下で、有効量のこの活性化合物またはこれらの医薬適合性のプロドラッグまたは塩を患者に投与することにより治療され得る。この活性材料は、いかなる適切な経路によっても、例えば、経口的、非経口的、静脈内的、皮内的、皮下的、または局所的に液体または固体の形態で投与可能である。
【０１４９】
ペスチウイルス、フラビウイルスまたはＨＣＶ用の化合物の好ましい用量は、被投与者の体重で１日当たり約１から５０ｍｇ／ｋｇの、好ましくは１から２０ｍｇ／ｋｇの、更に一般的には０．１から約１００ｍｇの／ｋｇの範囲にある。送達される親ヌクレオシドの重量基準でこの医薬適合性の塩およびプロドラッグの有効な投与量範囲を計算することができる。この塩またはプロドラッグがこれ自身で活性を呈する場合には、この塩またはプロドラッグの重量を用いて、または当業者に公知の他の手段により有効な投与量を上記のように評価することができる。
【０１５０】
この化合物は、限定的ではないが、単位剤形当たり７から３０００ｍｇの、または７０から１４００ｍｇの活性成分を含有するものを含むいかなる好適な単位剤形でも便利に投与される。一つの実施態様においては、経口投与量は５０−１０００ｍｇである。別の実施態様においては、この剤形は０．５−５００ｍｇ；または０．５−１００ｍｇ；または０．５−５０ｍｇ；または０．５−２５ｍｇ；または１．０−１０ｍｇを含有する。
【０１５１】
理想的には、この活性成分は、約０．２から７０μＭの、好ましくは約１．０から１０μＭのこの活性化合物のピーク血漿濃度を達成するように投与されるべきである。これは、例えば場合によっては生理食塩水中のこの活性成分の０．１から５％の溶液を静脈内注射することにより、または活性成分のボーラスとして投与して達成され得る。
【０１５２】
この薬剤組成物中の活性化合物の濃度は、この薬剤の吸収、不活性化および排泄の速度、ならびに当業者に公知の他の因子に依存する。投与量の値は緩和すべき状態の重篤度に依っても変わることを特記すべきである。いかなる特別な被験者に対しても、特異的な用法・用量は個別の必要性とこの組成物を投与し、投与を管理する担当者の職業的な判断に従って経時的に調整されなければならないこと、およびこの明細書に示す濃度範囲は単に例示的なものであり、特許請求された組成物の範囲または実施を限定するようには意図されていないことを更に理解すべきである。この活性成分を一度に投与してもよく、または種々の間隔で投与されるべき多数の小さい用量に分割してもよい。
【０１５３】
この活性化合物の投与の好ましい方式は経口である。経口組成物は、一般に不活性希釈剤または食用のキャリアを含む。これらはゼラチンカプセル中に封入されるか、または錠剤に圧縮され得る。経口治療投与の目的には、この活性化合物を賦型剤とともに組み込み、錠剤、トローチ、またはカプセルの形態で使用することができる。医薬的に適合性の結合剤、および／またはアジュバント材料はこの組成物の一部として含有可能である。
【０１５４】
この錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは、微結晶性セルロース、トラガカントガムまたはゼラチンなどのバインダー；でん粉またはラクトースなどの賦型剤、アルギン酸、プリモゲル、またはコーンスターチなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムまたはステロート（Ｓｔｅｒｏｔｅｓ）などの潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素などの滑剤；スクロースまたはサッカリンなどの風味剤；またはペッパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジ香料などの香味剤の成分、または類似の性状の化合物のいずれかを含有することができる。投与単位形がカプセルである場合には、これは上記のタイプの材料に加えて脂肪油などの液体キャリアを含有することができる。加えて、投与単位形態は剤形の物理的な形を改変する種々の他の材料、例えば糖のコーティング、シェラック、または他の腸溶性剤を含有することができる。
【０１５５】
この化合物はエリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウエハ、チューインガムなどの成分として投与可能である。シロップは、この活性化合物に加えて甘味剤としてスクロースを、およびしかるべき保存剤、染料と着色剤および風味剤を含有し得る。
【０１５６】
この化合物またはこれらの医薬適合性のプロドラッグまたは塩は、また、所望の作用を損なわない他の活性材料とも、または所望の作用を補う材料、例えば抗生物質、抗真菌剤、抗炎症剤、または他のヌクレオシド化合物を含む他の抗ウイルス剤とも混合可能である。非経口、皮内、皮下、または局所の適用に使用される溶液または懸濁液は、無菌希釈剤、例えば注射用の水、生理食塩水、固定オイル、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒；抗菌剤、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン；酸化防止剤、例えばアスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム；キレート化剤、例えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝剤、例えばアセテート、サイトレートまたはホスフェートおよび張性調整剤、例えば塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの成分を含むことができる。この非経口製剤はガラスまたはプラスチックでできたアンプル、使い捨て注射器または多投与用バイアルに封入可能である。
【０１５７】
静脈内に投与される場合には、好ましい担体は生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）である。
【０１５８】
好ましい実施態様においては、埋め込みおよびマイクロカプセル化送達系を含む制御放出製剤のように、この活性化合物はこの化合物を体内からの急速な除去に対して保護する担体と共に製剤される。生体分解性の、生体適合性ポリマー、例えばエチレンビニルアセテート、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸が使用可能である。このような製剤の製造方法は当業者には明白である。この材料もＡｌｚａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販されている。
【０１５９】
リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体に感染した細胞に標的を当てたリポソームを含む）も医薬適合性の担体として好ましい。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号（参照により全体で本明細書に組み込まれている）に述べられているように、当業者に公知の方法に従って製造され得る。例えば、リポソーム製剤は、適切な脂質（ステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイルホスファチジルコリン、およびコレステロールなど）を無機溶媒に溶解し、これを蒸発させて、容器の表面に乾燥した脂質の薄膜を残すことにより製造され得る。この活性化合物またはこのモノホスフェート、ジホスフェート、および／またはトリホスフェート誘導体の水溶液がこの容器の中に導入される。次に、この容器を手で旋回させて、脂質材料をこの容器の側面から解き放ち、脂質凝集物を分散させ、これによりこのリポソーム懸濁液を形成する。
【０１６０】
活性化合物の製造方法
本発明のヌクレオシドは当分野で公知のいかなる手段によっても合成可能である。特に、適切に改変された糖をアルキル化し、続いてグリコシル化するか、または好ましくは適切に改変された糖をアルキル化し、続いてグリコシル化することによる、ヌクレオシドのグリコシル化とそれに続くアルキル化により、本発明のヌクレオシドの合成を行うことができる。次の非限定的な実施態様は、本発明のヌクレオシドを得るためのいくつかの一般的な方法を例示する。
Ａ．１’−Ｃ分岐ヌクレオシドの一般的な合成
次の構造：
【０１６１】
【化２８】
2007501185.tif 000016
の１’−Ｃ分岐リボヌクレオシドは下記のスキーム１、２または７に従って製造可能である。
【０１６２】
式中、
ＲはＨ、ホスフェート（モノ−、ジ−、またはトリホスフェート、安定化ホスフェートプロドラッグを含む）またはホスホネートであり；
ｎは０〜２であり；
ＸがＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＨ−アルキル、ＣＨ−アルケニル、ＣＨ−アルキニル、Ｃ−ジアルキル、ＣＨ−Ｏ−アルキル、ＣＨ−Ｏ−アルケニル、ＣＨ−Ｏ−アルキニル、ＣＨ−Ｓ−アルキル、ＣＨ−Ｓ−アルケニル、ＣＨ−Ｓ−アルキニル、ＣＨ−ハロゲン、またはＣ−（ハロゲン）２である場合には、
各Ｒ１およびＲ１’は、独立してＨ、ＯＨ、低級アルキルを含む場合によっては置換されているアルキル、アジド、シアノ、場合によっては置換されているアルケニルまたはアルキニル、アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキニル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、−Ｏ（アルキニル）、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（アシル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、Ｓ（Ｏ）Ｎ−アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｎ−アルケニル、Ｓ（Ｏ）Ｎ−アルキニル、ＳＣＨ−ハロゲン（ここでアルキル、アルケニル、および／またはアルキニルは場合によっては置換されていてもよい）であり；
ＸがＯ、Ｓ［Ｏ］ｎ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アルケニル、Ｎ−アルキニル、Ｓ（Ｏ）Ｎ−アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｎ−アルケニル、Ｓ（Ｏ）Ｎ−アルキニル、またはＳＣＨ−ハロゲンである場合には、
各Ｒ１およびＲ１’は独立してＨ、低級アルキルを含む場合によっては置換されているアルキル、アジド、シアノ、場合によっては置換されているアルケニルまたはアルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキニル）、ハロゲン化アルキル、−（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｈ）＝Ｎ−ＮＨ２、Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、Ｃ（Ｓ）ＮＨ（アルキル）、またはＣ（Ｓ）Ｎ（アルキル）２（ここで、アルキル、アルケニルおよび／またはアルキニルは場合によっては置換されていてもよい）であり；
Ｘ＊がＣＹ３である場合には；
各Ｒ１は独立してＨ、ＯＨ、低級アルキルを含む場合によっては置換されているアルキル、アジド、シアノ、場合によっては置換されているアルケニルまたはアルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキニル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、−Ｏ（アルキニル）、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（アシル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２（ここで、アルキル、アルケニル、および／またはアルキニル上の任意の置換はいずれかの組み合わせで行われた１つ以上のハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシまたはアルキルチオ基であってもよい）であり；および
Ｙ３は水素、アルキル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、ＣＦ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（アルキル）、−ＣＯＮ（アルキル）２であり；
各Ｒ２およびＲ３は独立してＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、Ｎ３、低級アルキルを含む場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニルまたはアルキニル、ハロゲン化アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキニル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、−Ｏ（アルキニル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＣ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＳＣＮ、ＯＣＮ、−Ｓ（アルキル）、−Ｓ（アルケニル）、−Ｓ（アルキニル）、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（アルケニル）、−ＮＨ（アルキニル）、アミノ酸残基または誘導体、プロドラッグまたはインビボでＯＨを提供する脱離基、またはＯ、Ｓおよび／またはＮを単独もしくは組合せでヘテロ原子として独立して有する場合によっては置換されている３〜７員ヘテロ環であり；
各Ｒ２’およびＲ３’は独立してＨ；場合によっては置換されているアルキル、アルケニル、またアルキニル；−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、特にＣＦ３、アジド、シアノ、ＮＯ２、−Ｓ（アルキル）、−Ｓ（アルケニル）、−Ｓ（アルキニル）、ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（アルケニル）、−ＮＨ（アルキニル）、−ＮＨ（アシル）、または−Ｎ（アシル）２であり、３’−ＣにおけるＲ３もＯＨであってもよく；および
塩基は
【０１６３】
【化２９】
2007501185.tif 000017
（式中、
各Ａは独立してＮまたはＣ−Ｒ５であり；
ＷはＨ、ＯＨ、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、−Ｏ（アルキニル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、ＳＨ、−Ｓ（アシル）、−Ｓ（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（アシル）、Ｎ（アシル）２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｎ（シクロアルキル）Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＳＣＮ、ＯＣＮ、ＳＨ、Ｎ３、ＮＯ２、ＮＨ＝ＮＨ２、Ｎ３、ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アシル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アシル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アシル）、またはハロゲン化アルキルであり；
ＺはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＯＨ、Ｎ−ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、Ｎ−シクロアルキル、アルコキシ、ＣＮ、ＳＣＮ、ＯＣＮ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ３、ＮＨ＝ＮＨ、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（アルキル）、またはＣＯＮ（アルキル）２であり；
各Ｒ４は独立してＨ、アシル、またはＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ５は独立してＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、場合によっては置換されているアルキル、アルケニルまたはアルキニル、カルボキシ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、ＮＯ２、Ｎ３、ハロゲン化アルキル、特にＣＦ３、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ、ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−４アルケニル）、−Ｓ（Ｃ１−４アルキニル）、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、（Ｃ１−４アルキル）０−２アミノメチル、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ−アルケニル、−アルキニル、−（Ｏ）アルキル、−（Ｏ）アルケニル、−（Ｏ）アルキニル、−（Ｏ）アシル、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルケニル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキニル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、Ｓ−アルキル、Ｓ−アシル、Ｓ−アルケニル、Ｓ−アルキニル、ＳＣＮ、ＯＣＮ、ＮＣ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アシル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アシル）２、（Ｓ）−ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ（ジアルキル）２、ＮＨ−アシル、Ｎ−ジアシル、またはＯ、Ｓ、またはＮを独立して任意の組合せで有する３〜７員ヘテロ環であり；
各Ｒ’およびＲ”は独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、または（Ｃ１−４アルキル）０−２アミノメチルであり；および
これらのすべての互変異性、鏡像異性および立体異性の異性体形態であり；
但し、式（Ｉ）中のＸがＳである場合には、この化合物は５−（４−アミノ−イミダゾ［４，５−ｄ］［１，２，３］トリアジン−７−イル）−２−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−チオフェン−３−オールまたは７−（４−ヒドロキシ−５−ヒドロキシ−メチル−テトラヒドロ−チオフェン−２−イル）−３，７−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］［１，２，３］トリアジン−４−オンでない）
からなる群から選択される。
【０１６４】
ラクトンからの改変
この方法に対する重要な出発材料は適切に置換されたラクトンである。このラクトンは購入され得るか、または標準のエピマー化、置換および環化法を含むいかなる公知の手段によっても製造可能である。このラクトンは、Ｇｒｅｅｎｅら，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，第２版、１９９１により教示されるような当業者には周知である方法によって好適な保護基、好ましくはアシルまたはシリル基により場合によっては保護可能である。次に、この保護されたラクトンは好適なカップリング剤、例えばグニャール試薬、有機リチウム、リチウムジアルキル銅またはＴＡＦ中のＲ６−ＳｉＭｅ３のような有機金属炭素求核試薬と適切な非プロトン性溶媒により好適な温度でカップリングして、１’−アルキル化された糖を得ることができる。
【０１６５】
次に、この場合によっては活性化された糖はＴｏｗｎｓｅｎｄ，「Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｎｕｃｅｌｅｏｔｉｄｅｓ」，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９９４により教示されるような当業者に周知である方法によって、この塩基にカップリング可能である。例えば、アシル化糖は、ルイス酸、例えば四塩化第二スズ、四塩化チタン、またはトリメチルシリルトリフレートにより好適な溶媒中で好適な温度においてシリル化塩基にカップリング可能である。
【０１６６】
引き続いて、このヌクレオシドは、Ｇｒｅｅｎｅら，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、第２版，１９９１に教示されるような当業者に周知である方法により脱保護可能である。
【０１６７】
特別な実施態様においては、１’−Ｃ分岐リボヌクレオシドが望ましい。リボヌクレオシドの合成をスキーム１に示す。別法としては、デオキシリボヌクレオシドが望ましい。これらのヌクレオシドを得るためには、形成されたリボヌクレオシドは、Ｇｒｅｅｎｅら，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，第２版，１９９１に教示されるような当業者に周知である方法により場合によっては保護され、続いて好適な還元剤により還元可能である。場合によっては、２’−ＯＨを活性化して、例えばバートン還元を介して還元を促進することができる。
【０１６８】
【化３０】
2007501185.tif 000018
【０１６９】
１’−Ｃ分岐ヌクレオシドの代替的な製造方法
この方法に対する重要な出発材料は適切に置換されたヘキソースである。このヘキソースは購入され得るか、または標準のエピマー化（例えばアルカリ処理によるなどの）、置換およびカップリング法を含むいかなる公知の手段によっても製造可能である。このヘキソースは、Ｔｏｗｎｓｅｎｄ，「Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｎｕｃｅｌｅｏｔｉｄｅｓ」，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９９４に教示されるように選択的に保護されて、適切なヘキサフラノースを得ることができる。
【０１７０】
この１’−ＯＨは、アシル化またはハロゲン化により好適な脱離基、例えばアシル基またはハロゲンに場合によっては活性化可能である。次に、この場合によっては活性化された糖はＴｏｗｎｓｅｎｄ，「Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｎｕｃｅｌｅｏｔｉｄｅｓ」，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９９４に教示されるような当業者に周知である方法によってこの塩基にカップリング可能である。例えば、アシル化糖は、ルイス酸、例えば四塩化第二スズ、四塩化チタン、またはトリメチルシリルトリフレートにより好適な溶媒中で好適な温度においてシリル化塩基にカップリング可能である。別法としては、ハロ糖はトリメチルシリルトリフレートの存在下でシリル化された塩基にカップリング可能である。
【０１７１】
この１’−ＣＨ２−ＯＨは、選択的に保護される場合には、当業者に周知である方法により脱保護可能である。この生成する１級ヒドロキシルを好適な還元剤を用いて還元して、メチルを得ることができる。別法としては、このヒドロキシルを活性化して、例えばバートン還元を介して還元を促進することができる。代替の実施態様においては、この１級ヒドロキシルをアルデヒドに酸化し、次にカップリング剤、例えばグニャール試薬、有機リチウム、リチウムジアルキル銅またはＴＡＦ中のＲ６−ＳｉＭｅ３のような有機金属炭素求核試薬と適切な非プロトン性溶媒により好適な温度でカップリングすることができる。
【０１７２】
特別な実施態様においては、この１’−Ｃ分岐リボヌクレオシドが望ましい。リボヌクレオシドの合成をスキーム２に示す。別法としては、デオキシリボヌクレオシドが望ましい。これらのヌクレオシドを得るためには、形成されたリボヌクレオシドは、Ｇｒｅｅｎｅら，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，第２版，１９９１に教示されるような当業者に周知である方法により場合によっては保護され、好適な還元剤を介して還元可能である。場合によっては、２’−ＯＨを活性化して、例えばバートン還元を介して還元を促進することができる。
【０１７３】
【化３１】
2007501185.tif 000019
【０１７４】
加えて、出発材料として対応するＬ糖またはヌクレオシドＬ鏡像異性体から始めて同一の一般的な方法（１または２）に従って、本発明の化合物に対応するＬ鏡像異性体が製造可能である。
【０１７５】
２’−Ｃ分岐ヌクレオシドの一般的な合成
次の構造：
【０１７６】
【化３２】
2007501185.tif 000020
の２’−Ｃ分岐リボヌクレオシドが下記のスキーム３または４に従って製造可能であり、式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｘ、Ｘ＊、および塩基はすべて上述の定義の通りである。
【０１７７】
適切に改変された糖による核酸塩基のグリコシル化
この方法に対する重要な出発材料は２’−ＯＨおよび２’−Ｈを有する例えばアシルまたはハロゲン基などの適切な脱離基（ＬＧ）で置換されたラクトンである。この糖は購入され得るか、または標準のエピマー化、置換、酸化および／または還元を含むいかなる既知の手段によっても製造可能である。次に、この置換された糖を適切な酸化剤により適合性の溶媒中で好適な温度において酸化して、２’改変された糖を得ることができる。可能な酸化剤は、ジョーンズ試薬（クロム酸と硫酸の混合物）、コリンズ試薬（ジピリジン酸化Ｃｒ（ＶＩ））、コリー試薬（クロロクロム酸ピリジニウム）、重クロム酸ピリジニウム、重クロム酸、過マンガン酸カリウム、ＭｎＯ２、四酸化ルテニウム、相間移動触媒、例えばポリマー上に担持されたクロム酸または過マンガン酸塩、Ｃｌ２−ピリジン、Ｈ２Ｏ２−モリブデン酸アンモニウム、ＮａｒＯ２−ＣＡＮ、ＨＯＡｃ中のＮａＯＣｌ、クロム酸銅、酸化銅、ラネーニッケル、酢酸パラジウム、Ｍｅｅｒｗｉｎ−Ｐｏｎｄｏｒｆ−Ｖｅｒｌｅｙ試薬（別のケトンと共のアルミニウムｔ−ブトキシド）およびＮ−ブロモコハク酸イミドである。
【０１７８】
カップリング剤、例えばグニャール試薬、有機リチウム、リチウムジアルキル銅またはＴＡＦ中のＲ６−ＳｉＭｅ３のような有機金属炭素求核試薬とこのケトンおよび適切な非プロトン性溶媒により好適な温度でカップリングすることによって、２’−アルキル化糖が得られる。このアルキル化糖は、Ｇｒｅｅｎｅら，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，第２版，１９９１に教示されるような当業者に周知である方法により場合によっては保護可能である。
【０１７９】
次に、この場合によっては保護された糖はＴｏｗｎｓｅｎｄ，「Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｎｕｃｅｌｅｏｔｉｄｅｓ」，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９９４に教示されるような当業者に周知である方法によってこの塩基にカップリング可能である。例えば、アシル化された糖は、ルイス酸、例えば四塩化第二スズ、四塩化チタン、またはトリメチルシリルトリフレートにより好適な溶媒中で好適な温度においてシリル化塩基にカップリング可能である。別法としては、ハロ糖はトリメチルシリルトリフレートの存在下でシリル化された塩基にカップリング可能である。
【０１８０】
引き続いて、このヌクレオシドは、Ｇｒｅｅｎｅら，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，第２版，１９９１に教示されるような当業者に周知である方法により脱保護可能である。
【０１８１】
特別な実施態様においては、この２’−Ｃ分岐リボヌクレオシドが望ましい。この合成をスキーム３に示す。別法としては、デオキシリボヌクレオシドが望ましい。これらのヌクレオシドを得るためには、形成されたリボヌクレオシドは、Ｇｒｅｅｎｅら，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，第２版，１９９１により教示されるような当業者に周知である方法により場合によっては保護され、好適な還元剤により還元可能である。場合によっては、２’−ＯＨを活性化して、例えばバートン還元によるなどの還元を促進することができる。
【０１８２】
【化３３】
2007501185.tif 000021
【０１８３】
予め形成されたヌクレオシドの改変
この方法に対する重要な出発材料は２’−ＯＨおよび２’−Ｈを有する適切に置換されたヌクレオシドである。このヌクレオシドは購入され得るか、または標準のカップリング法を含むいかなる公知の手段によっても製造可能である。このヌクレオシドは、Ｇｒｅｅｎｅら，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，第２版，１９９１に教示されるような当業者に周知である方法によって好適な保護基、好ましくはアシルまたはシリル基により保護可能である。
【０１８４】
次に、この置換された糖を適切な酸化剤により適合性の溶媒中で好適な温度において酸化して、２’改変された糖を得ることができる。可能な酸化剤は、ジョーンズ試薬（クロム酸と硫酸の混合物）、コリンズ試薬（ジピリジン酸化Ｃｒ（ＶＩ））、コリー試薬（クロロクロム酸ピリジニウム）、重クロム酸ピリジニウム、重クロム酸、過マンガン酸カリウム、ＭｎＯ２、四酸化ルテニウム、相間移動触媒、例えばポリマー上に担持されたクロム酸または過マンガン酸塩、Ｃｌ２−ピリジン、Ｈ２Ｏ２−モリブデン酸アンモニウム、ＮａｒＯ２−ＣＡＮ、ＨＯＡｃ中のＮａＯＣｌ、クロム酸銅、酸化銅、ラネーニッケル、酢酸パラジウム、Ｍｅｅｒｗｉｎ−Ｐｏｎｄｏｒｆ−Ｖｅｒｌｅｙ試薬（別のケトンと共のアルミニウムｔ−ブトキシド）およびＮ−ブロモコハク酸イミドである。
【０１８５】
引き続いて、このヌクレオシドは、Ｇｒｅｅｎｅら，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，第２版，１９９１に教示されるような当業者に周知である方法により脱保護可能である。
【０１８６】
特別な実施態様においては、２’−Ｃ分岐リボヌクレオシドが望ましく、この合成をスキーム４に示す。別法としては、このデオキシリボヌクレオシドが望まれ得る。これらのヌクレオシドを得るためには、この形成されたリボヌクレオシドは、Ｇｒｅｅｎｅら，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，第２版、１９９１に教示されるような当業者に周知である方法により場合によっては保護され、好適な還元剤により還元可能である。場合によっては、２’−ＯＨを活性化して、例えばバートン還元によるなどの還元を促進することができる。
【０１８７】
【化３４】
2007501185.tif 000022
【０１８８】
本発明の別の実施態様においては、Ｌ鏡像異性体が望ましい。加えて、出発材料として対応するＬ糖またはヌクレオシドＬ鏡像異性体から始めるが、上記に示す同一の一般的な方法に従って、本発明の化合物に対応するこれらのＬ鏡像異性体が製造され得る。
Ｃ．３’−Ｃ分岐ヌクレオシドの一般的な合成
次の構造：
【０１８９】
【化３５】
2007501185.tif 000023
の３’−Ｃ分岐リボヌクレオシドが下記のスキーム５または６に従って製造可能であり、式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｘ、Ｘ＊、および塩基はすべて上述の定義の通りである。
【０１９０】
適切に改変された糖による核酸塩基のグリコシル化（スキーム５）
この方法に対する重要な出発材料は３’−ＯＨおよび３’−Ｈを有する例えばアシル基またはハロゲンなどの適切な脱離基（ＬＧ）で置換された糖である。この糖は購入され得るか、または標準のエピマー化、置換、酸化および／または還元を含むいかなる公知の手段によっても製造可能である。次に、この置換糖を適切な酸化剤により適合性の溶媒中で好適な温度において酸化して、３’−改変された糖を得ることができる。
【０１９１】
可能な酸化剤は、ジョーンズ試薬（クロム酸と硫酸の混合物）、コリンズ試薬（ジピリジン酸化Ｃｒ（ＶＩ））、コリー試薬（クロロクロム酸ピリジニウム）、重クロム酸ピリジニウム、重クロム酸、過マンガン酸カリウム、ＭｎＯ２、四酸化ルテニウム、相間移動触媒、例えばポリマー上に担持されたクロム酸または過マンガン酸塩、Ｃｌ２−ピリジン、Ｈ２Ｏ２−モリブデン酸アンモニウム、ＮａｒＯ２−ＣＡＮ、ＨＯＡｃ中のＮａＯＣｌ、クロム酸銅、酸化銅、ラネーニッケル、酢酸パラジウム、Ｍｅｅｒｗｉｎ−Ｐｏｎｄｏｒｆ−Ｖｅｒｌｅｙ試薬（別のケトンと共のアルミニウムｔ−ブトキシド）およびＮ−ブロモコハク酸イミドである。
【０１９２】
カップリング剤、例えばグニャール試薬、有機リチウム、リチウムジアルキル銅またはＴＡＦ中のＲ６−ＳｉＭｅ３のような有機金属炭素求核試薬とこのケトンおよび適切な非プロトン性溶媒により好適な温度でカップリングすることによって、３’−アルキル化糖が得られる。この３’−Ｃ分岐糖は、Ｇｒｅｅｎｅら，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，第２版，１９９１に教示されるような当業者に周知である方法によって好適な保護基、好ましくはアシルまたはシリル基により場合によっては保護可能である。
【０１９３】
次に、この場合によっては保護された糖は、Ｔｏｗｎｓｅｎｄ，「Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｎｕｃｅｌｅｏｔｉｄｅｓ」，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９９４に教示されるような当業者に周知である方法によってこの塩基にカップリング可能である。例えば、アシル化された糖は、ルイス酸、例えば四塩化第二スズ、四塩化チタン、またはトリメチルシリルトリフレートにより好適な溶媒中で好適な温度においてシリル化塩基にカップリング可能である。別法としては、ハロ糖はトリメチルシリルトリフレートの存在下でシリル化された塩基にカップリング可能である。
【０１９４】
引き続いて、このヌクレオシドは、Ｇｒｅｅｎｅら，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，第２版，１９９１に教示されるような当業者に周知である方法により脱保護可能である。
【０１９５】
特別な実施態様においては、この３’−Ｃ分岐リボヌクレオシドが望ましく、この合成をスキーム５に示す。別法としては、デオキシリボヌクレオシドが望ましい。これらのヌクレオシドを得るためには、この形成されたリボヌクレオシドは、Ｇｒｅｅｎｅら，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，第２版，１９９１に教示されるような当業者に周知である方法により場合によっては保護され、好適な還元剤により還元可能である。場合によっては、２’−ＯＨを活性化して、例えばバートン還元によるなどの還元を促進することができる。
【０１９６】
【化３６】
2007501185.tif 000024
【０１９７】
予め形成されたヌクレオシドの改変
この方法に対する重要な出発材料は３’−ＯＨおよび３’−Ｈ付を有する適切に置換されたヌクレオシドである。このヌクレオシドは購入され得るか、または標準のカップリング法を含むいかなる公知の手段によっても製造可能である。このヌクレオシドは、Ｇｒｅｅｎｅら，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，第２版，１９９１に教示されるような当業者に周知である方法によって好適な保護基、好ましくはアシルまたはシリル基により保護可能である。
【０１９８】
次に、この置換された糖を適切な酸化剤により適合性の溶媒中で好適な温度において酸化して、２’改変された糖を得ることができる。可能な酸化剤は、ジョーンズ試薬（クロム酸と硫酸の混合物）、コリンズ試薬（ジピリジン酸化Ｃｒ（ＶＩ））、コリー試薬（クロロクロム酸ピリジニウム）、重クロム酸ピリジニウム、重クロム酸、過マンガン酸カリウム、ＭｎＯ２、四酸化ルテニウム、相間移動触媒、例えばポリマー上に担持されたクロム酸または過マンガン酸塩、Ｃｌ２−ピリジン、Ｈ２Ｏ２−モリブデン酸アンモニウム、ＮａｒＯ２−ＣＡＮ、ＨＯＡｃ中のＮａＯＣｌ、クロム酸銅、酸化銅、ラネーニッケル、酢酸パラジウム、Ｍｅｅｒｗｉｎ−Ｐｏｎｄｏｒｆ−Ｖｅｒｌｅｙ試薬（別のケトンと共のアルミニウムｔ−ブトキシド）およびＮ−ブロモコハク酸イミドである。
【０１９９】
引き続いて、このヌクレオシドは、Ｇｒｅｅｎｅら，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，第２版，１９９１に教示されるような当業者に周知である方法により脱保護可能である。
【０２００】
特別な実施態様においては、この３’−Ｃ分岐リボヌクレオシドが望ましく、この合成をスキーム６に示す。別法としては、このデオキシリボヌクレオシドが望ましい。これらのヌクレオシドを得るためには、この形成されたリボヌクレオシドは、Ｇｒｅｅｎｅら，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，第２版，１９９１に教示されるような当業者に周知である方法により場合によっては保護され、好適な還元剤により還元可能である。場合によっては、２’−ＯＨを活性化して、例えばバートン還元によるなどの還元を促進することができる。
【０２０１】
【化３７】
2007501185.tif 000025
【０２０２】
本発明の別の実施態様においては、Ｌ鏡像異性体が所望される。出発材料として対応するＬ糖またはヌクレオシドＬ鏡像異性体から始めるが、上記に示す同一の一般的な方法に従って、本発明の化合物に対応するこれらのＬ鏡像異性体が製造され得る。
【０２０３】
４’−Ｃ分岐ヌクレオシドの一般的な合成
次の構造：
【０２０４】
【化３８】
2007501185.tif 000026
の４’−Ｃ分岐リボヌクレオシドが次の一般的な方法に従って製造可能であり、式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｘ、Ｘ＊、および塩基はすべて上述の定義の通りである。
【０２０５】
ペントジアルド−フラノースからの改変
この方法に対する重要な出発材料は適切に置換されたペントジアルド−フラノースである。このペントディアルド−フラノースは購入され得るか、または標準のエピマー化、置換、酸化および環化法を含むいかなる既知の手段によっても製造可能である。
【０２０６】
好ましい実施態様においては、このペントジアルド−フラノースは好適に置換されたヘキソースから製造される。このヘキソースは購入可能であるか、または標準のエピマー化（例えば、アルカリ処理による）、置換、およびカップリング法を含むいかなる既知の手段によっても製造可能である。このヘキソースは、フラノース形態であるか、またはＴｏｗｎｓｅｎｄ，「Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ」，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９９４に教示される方法など当分野で公知のいずれかの手段により、好ましくはこのヘキソースを選択的に保護して、適切なヘキサフラノースを得ることにより環化されたもののいずれかであることができる。
【０２０７】
次に、このヘキサフラノースの４’−ヒドロキシメチレンを適切な酸化剤により適合性の溶媒中で好適な温度において酸化して、４’−アルド改変された糖を得ることができる。Ｈ３ＰＯ４、ＤＭＳＯおよびＤＣＣをベンゼン／ピリジンの混合物中室温で使用することが好ましいが、可能な酸化剤は、ジョーンズ試薬（クロム酸と硫酸の混合物）、コリンズ試薬（ジピリジン酸化Ｃｒ（ＶＩ））、コリー試薬（クロロクロム酸ピリジニウム）、重クロム酸ピリジニウム、重クロム酸、過マンガン酸カリウム、ＭｎＯ２、四酸化ルテニウム、相間移動触媒、例えばポリマー上に担持されたクロム酸または過マンガン酸塩、Ｃｌ２−ピリジン、Ｈ２Ｏ２−モリブデン酸アンモニウム、ＮａｒＯ２−ＣＡＮ、ＨＯＡｃ中のＮａＯＣｌ、クロム酸銅、酸化銅、ラネーニッケル、酢酸パラジウム、Ｍｅｅｒｗｉｎ−Ｐｏｎｄｏｒｆ−Ｖｅｒｌｅｙ試薬（別のケトンと共のアルミニウムｔ−ブトキシド）およびＮ−ブロモコハク酸イミドである。
【０２０８】
次に、このペントジアルド−フラノースは、Ｇｒｅｅｎｅら，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，第２版，１９９１に教示されるような当業者に周知である方法によって好適な保護基、好ましくはアシルまたはシリル基により場合によっては保護可能である。次に、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下で、この保護されたペントジアルド−フラノースは、好適な求電子性のアルキル、ハロゲノ−アルキル（ＣＦ３などの）、アルケニルまたはアルキニル（すなわち、アリル）とカップリングされて、この４’−アルキル化された糖を得ることができる。別法としては、この保護されたペントジアルド−フラノースは、水酸化ナトリウムのような塩基の存在下、ジオキサンのような適切な極性溶媒と共に対応するカルボニル、例えばホルムアルデヒドと好適な温度でカップリングされ、次に適切な還元剤により還元されて、４’−アルキル化された糖を提供することができる。一つの実施態様においては、ＰｈＯＣ（Ｓ）ＣｌおよびＤＭＡＰをアセトニトリル中室温で使用し、続いてトルエン中でＡＣＣＮおよびＴＭＳＳにより還流処理することにより、この還元は行われる。
【０２０９】
次に、この場合によっては活性化された糖はＴｏｗｎｓｅｎｄ，「Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｎｕｃｅｌｅｏｓｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｎｕｃｅｌｅｏｔｉｄｅｓ」，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９９４に教示されるような当業者に周知である方法によってこの塩基にカップリング可能である。例えば、アシル化糖は、ルイス酸、例えば四塩化第二スズ、四塩化チタン、またはトリメチルシリルトリフレートにより好適な溶媒中で好適な温度においてシリル化塩基にカップリング可能である。
【０２１０】
引き続いて、このヌクレオシドは、Ｇｒｅｅｎｅら，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，第２版，１９９１に教示されるような当業者に周知である方法により脱保護可能である。
【０２１１】
特別な実施態様においては、この４’−Ｃ分岐リボヌクレオシドが望ましい。別法としては、デオキシリボヌクレオシドが望ましい。これらのヌクレオシドを得るためには、この形成されたリボヌクレオシドは、Ｇｒｅｅｎｅら，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，第２版，１９９１に教示されるような当業者に周知である方法により場合によっては保護され、好適な還元剤により還元可能である。場合によっては、２’−ＯＨを活性化して、例えばバートン還元によるなどの還元を促進することができる。
【０２１２】
本発明の別の実施態様においては、Ｌ鏡像異性体が望ましい。出発材料として対応するＬ糖またはヌクレオシドＬ鏡像異性体から始めるが、上記に示す同一の一般的な方法に従って、本発明の化合物に対応するこれらのＬ鏡像異性体が製造され得る。
【０２１３】
リボフラノシル−２−アザプリン合成のための方法
６−アミノ−９−（１−デオキシ−ベータ−Ｄ−プシコフラノシル）プリンを経由する１’−Ｃ−メチル−リボフラノシル−２−アザプリンの製造
代替的な製造方法として、この表題化合物はＦａｒｋａｓおよびＳｏｒｍ（Ｊ．ＦａｒｋａｓおよびＦ．Ｓｏｒｍ，「Ｎｕｃｌｅｉｃ  ａｃｉｄ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ａｎａｌｏｕｅｓ．ＸＣＩＶ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ６−ａｍｉｎｏ−９−（１−ｄｅｏｘｙ−ｂｅｔａ−Ｄ−ｐｓｉｃｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ）ｐｕｒｉｎｅ」、Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９６７，３２：２６６３−７；およびＪ．Ｆａｒｋａｓ，Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９６６，３１：１５３５（スキーム７）の公開された方法に従って製造可能である。
【０２１４】
類似の方法で、しかし所望の生成化合物に対応する適切な糖と２−アザプリン塩基を使用して、種々の式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）の化合物が合成可能である。
【０２１５】
【化３９】
2007501185.tif 000027
【０２１６】
リボフラノシル−プリン類似体を合成するための代替的な方法
リボフラノシル−プリン類似体の製造：２−アザ−３，７−ジデアザアデノシン誘導体化合物
２−アザ−３，７−ジデアザアデノシン誘導体化合物は、Ｌ．Ｔｏｗｓｅｎｄら，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９１，１（２）：１１１−１１４の公開された合成に従って製造され得、ここでは出発材料のエチル−３−シアノピロール−２−カルボキシレート４はスキーム８に示すようにＣｈｅｍｉｓｃｈｅ  Ｂｅｒｉｃｈｔｅ，１９６０，９３：６５−８１に示されている方法に従ってＨｕｉｓｇｅｎ  ＆  Ｌａｓｃｈｔｕｖｋａにより合成された。
【０２１７】
【化４０】
2007501185.tif 000028
【０２１８】
リボフラノシル−プリン類似体の製造：２−アザ−３−デアザアデノシン誘導体化合物
２−アザ−３−デアザアデノシン誘導体化合物は、スキーム９に示すＢ．ＯｔｔｅｒらＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，１９８４，４８１−８９の公開された合成に従って製造され得る。使用される市販の出発材料は４，５−ジクロロ−６−ピリダゾン１２である。
【０２１９】
【化４１】
2007501185.tif 000029
【０２２０】
塩素化段階を使用する２−アザ−３−デアザアデノシン誘導体化合物の代替的な製造はＲ．Ｐａｎｚｉｃａ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  Ｉ，１９８９，１７６９−１７７４およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，４１１３−４１２０に従うものであり、スキーム１０に示す。
【０２２１】
【化４２】
2007501185.tif 000030
【０２２２】
ヌクレオシド用のプリン類似体の製造：場合によっては置換されている２，８−ジアザ−３，７−ジデアザアデニン誘導体化合物
特定の２，８−ジアザ−３，７−ジデアザアデノシン誘導体化合物は、Ｏｄａら，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，１９８４，２１：１２４１−５５およびＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９８４，３２（１１）：４４３７−４６による公開された合成に従って製造され得、スキーム１１に示す。この出発材料は市販の４，５−ジクロロ−６−ピリダゾン１２である。
【０２２３】
【化４３】
2007501185.tif 000031
【０２２４】
ヌクレオシド用のプリン類似体の製造：２，８−ジアザ−３−デアザアデノシン誘導体化合物
特定の２，８−ジアザ−３−デアザアデノシン誘導体化合物は、Ｐａｎｚｉｃａら，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，１９８２，２８５−８８，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，４１１３−２０，ａｎｄ  Ｂｉｏｏｒｇ．＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ．，１９９６，４（１０）：１７２５−３１による公開された合成に従って製造され得、スキーム１２に示す。２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシルアジド２６とメチル−ヒドロキシ−２−ブチルノエート２５との間の１，３−双極性シクロ付加反応により、重要な中間体２７を製造した。リボフラノシルアジド２６の合成は、１−Ｏ−アセチル−２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノースをＭｅ３ＳｉＮ３によりＣＨ２Ｃｌ２中室温でＳｎＣｌ４により触媒アジド化することを用いるＡ．Ｓｔｉｍａｃら，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓ．，１９９２，２３２（２）：３５９−６５により述べられている。
【０２２５】
【化４４】
2007501185.tif 000032
【０２２６】
ヌクレオシド用のプリン類似体の製造：２，８−ジアザ−３−デアザアデニン誘導体化合物の代替的な製造
２，８−ジアザ−３−デアザアデニン誘導体化合物は、Ｃｈｅｎら，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，１９８２，２８５−８８による公開された合成に従って製造され得る（スキーム１３を参照）。しかしながら、この化合物とリボフラノースとのいかなる縮合も見出されない。
【０２２７】
【化４５】
2007501185.tif 000033
【０２２８】
保護基の使用によるリボフラノシル−２−アザプリンの製造
代替的な製造方法として、本発明の化合物は、Ｔｏｗｎｓｅｎｄ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９９４に教示されるような、ヌクレオシドおよびヌクレオチド化学の分野で周知である合成方法によっても合成可能である。
【０２２９】
代表的な一般的な合成方法をスキーム１４に示す。この出発材料は３，５−ｉｓ−Ｏ−保護されたベータ−Ｄ−アルキルリボフラノシドであるが、いかなる２’，３’，または５’位置も保護基を担持して、これを反応から遮蔽し得ることが理解されるであろう。次に、この２’−Ｃ−ＯＨを適切な酸化剤により適合性の溶媒中で好適な温度において酸化して、２’−ケト改変糖を得ることができる。可能な酸化剤は、ジョーンズ試薬（クロム酸と硫酸の混合物）、コリンズ試薬（ジピリジン酸化Ｃｒ（ＶＩ））、コリー試薬（クロロクロム酸ピリジニウム）、重クロム酸ピリジニウム、重クロム酸、過マンガン酸カリウム、ＭｎＯ２、四酸化ルテニウム、相間移動触媒、例えばポリマー上に担持されたクロム酸または過マンガン酸塩、Ｃｌ２−ピリジン、Ｈ２Ｏ２−モリブデン酸アンモニウム、ＮａｒＯ２−ＣＡＮ、ＨＯＡｃ中のＮａＯＣｌ、クロム酸銅、酸化銅、ラネーニッケル、酢酸パラジウム、Ｍｅｅｒｗｉｎ−Ｐｏｎｄｏｒｆ−Ｖｅｒｌｅｙ試薬（別のケトンと共のアルミニウムｔ−ブトキシド）およびＮ−ブロモコハク酸イミドである。
【０２３０】
次に、グニャール試薬、例えばＣＨ３ＭｇＢｒ、ＣＨ３ＣＨ２ＭｇＢｒ、ビニルＭｇＢｒ、アリルＭｇＢｒおよびエチニルＭｇＢｒ、またはアルキル−、アルケニル−またはアルキニル−リチウム、例えばＣＨ３Ｌｉのようなアルキル−、アルケニル−またはアルキニル−マグネシウムハライドを好適な有機溶媒、例えばジエチルエーテルまたはＴＨＦ中で２’−カルボニル基の二重結合を介して付加することによって、この位置において３級アルコールが得られる。以降の段階においてハロゲン化水素を好適な溶媒中で付加することによって、脱離基（ＬＧ）、例えばクロロ、ブロモまたはヨードがこの糖環のＣ−１アノマー炭素にて得られ、これが後でヌクレオシド結合を生じる。他の好適なＬＧは、Ｃ−１スルホネート、例えばメタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネートおよび／またはｐ−トルエンスルホネートを含む。
【０２３１】
次の段階において適切に置換された２−アザプリンの金属塩（Ｌｉ、ＮａまたはＫ）を好適な有機溶媒、例えばＴＨＦ、アセトニトリルまたはＤＭＦ中で導入することによって、所望のヌクレオシド結合が形成され、所望の２−アザプリン塩基が付加される。この置換反応はＴＤＡ−１またはトリエチルベンジルアンモニウムクロリドのような相間触媒により触媒され得る。塩基の式（ｉ）−（ｖｉ）のいずれかへの「Ｚ」置換基の導入は、保護基の初めの付加に引き続いて、場合によっては行われ得る。例えば、保護基の除去の最後の段階の直前に適切な溶媒中で適切なアミンを２’−Ｃ−ハロ中間体に付加することにより、「Ｚ」に対するアミノ基の導入が行われる。適切なアミンは、１級アミン（−ＮＨ２）を生産するアルコール性または液体アンモニア、２級アミン（−ＮＨＲ）を生産するアルキルアミン、または３級アミン（−ＮＲＲ’）を生産するジアルキルアミンを含む。
【０２３２】
終りに、このヌクレオシドは、Ｇｒｅｅｎｅら，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，第２版，１９９１に教示されるような当業者に周知である方法により脱保護可能である。スキーム８−１３においてこのプリンヌクレオシド類似体塩基のいずれかをリボフラノシル部分と連結するために、この反応スキームが使用可能であるということを特記すべきである。
【０２３３】
【化４６】
2007501185.tif 000034
【実施例】
【０２３４】
次の実施例において本発明を例示として述べる。これらの実施例は決して限定的なものでないこと、本発明の精神および範囲から逸脱することなく詳細を変更できることを当業者ならば理解するであろう。
【０２３５】
試験化合物を２００μＭの初期濃度でＤＭＳＯに溶解し、次に培養培地中で連続的に希釈した。
【０２３６】
特記しない限り、ベイハムスター腎臓（ＨＫ−２１）（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−１０）とｂｏｓ  Ｔａｕｒｕｓ（Ｔ）（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  １３９０）細胞を３７℃で加湿ＣＯ２（５％）雰囲気中で生長させた。ＨＫ−２１細胞を２ｍＭのＬ−グルタミン、１０％の子ウシ血清（ＦＳ，Ｇｉｂｃｏ）および１．５ｇ／Ｌの重炭酸ナトリウムと０．１ｍＭの非必須アミノ酸を含有するように調整されたＥａｒｌｅのＳＳを加えたＥａｇｌｅ  ＭＥＭ中で継代した。Ｔ細胞を１．５ｇ／Ｌの重炭酸ナトリウム、４．５ｇ／Ｌのグルコースおよび１．０ｍＭのピルビン酸ナトリウムを含有するように調整された４ｍＭのＬ−グルタミンと１０％のウマ血清（ＨＳ，Ｇｉｂｃｏ）を入れたＤｕｌｂｅｃｃｏの改変Ｅａｇｌｅの培地中で継代した。ワクチン株１７Ｄ（ＹＦＶ−１７Ｄ）（Ｓｔａｍａｒｉｌ（登録商標）、Ｐａｓｔｅｕｒ  Ｍｅｒｉｅｕｘ）とウシウイルス下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）（ＡＴＣＣ  ＶＲ−５３４）を使用して、７５ｃｍ２の瓶中でそれぞれＨＫおよびＴ細胞を感染させた。３７℃での３日のインキュベーション期間の後、広範囲の細胞変性効果を観察した。培養を３回凍結乾燥し、細胞片を遠心分離により除去し、および上澄みをアリコートし、−７０℃で貯蔵した。ＹＦＶ−１７ＤとＶＤＶをそれぞれ２４穴プレート中で集密まで生長させたＨＫ−２１およびＴ細胞中で滴定した。
【０２３７】
次の実施例は、場合によっては置換されている２−アザプリン塩基とカップリングされ、次の合成スキームにより製造される、適切な、場合によっては置換されている糖またはシクロペンタン環の選択により誘導される。
【０２３８】
実施例１：場合によっては置換されている１’−Ｃ分岐リボフラノシル、−スルホニル、−チオフェニルまたはシクロペンタニル−２−アザプリンの合成；
実施例２：場合によっては置換されている２’−Ｃ分岐リボフラノシル、−スルホニル、−チオフェニロールまたはシクロペンタニル−２−アザプリンの合成；
実施例３：場合によっては置換されている３’−Ｃ分岐リボフラノシル、−スルホニル、−チオフェニルまたはシクロペンタニル−２−アザプリンの合成；
実施例４：場合によっては置換されている４’−Ｃ分岐リボフラノシル、−スルホニル、−チオフェニルまたはシクロペンタニル−２−アザプリンの合成；
実施例５−１３：本発明の特異的な化合物の合成；
実施例１４−１８：本発明の化合物の代表的な実施例の生物学的試験の結果。
【０２３９】
（実施例１）
場合によっては置換されている１’−Ｃ分岐リボフラノシル、−スルホニルまたはシクロペンタニル−２−アザプリン
この表題化合物をスキーム１、２、または７により製造する。類似の方法で、しかしながら適切な糖またはシクロペンタン環と、場合によっては置換されている２−アザプリン塩基を使用して、式（Ｉ）または（ＩＩ）
【０２４０】
【化４７】
2007501185.tif 000035
のヌクレオシドを製造し得る。式中、塩基はこの明細書で述べた式（Ａ）−（Ｇ）のいずれかであり得、ここで各場合におけるＲはモノ−、ジ−またはトリホスフェートの形態で存在し得る。
【０２４１】
別法としては、対応するプリン塩基から２−アザプリンを製造するために、ジムロート転位を使用してもよい。この反応においては、Ｎ−アルキル化またはＮ−アリール化イミノヘテロ環は対応するアルキルアミノまたはアリールアミノヘテロ環への転位を行う。
【０２４２】
（実施例１ａ）
１’−Ｃ−ヒドロキシメチル−２−アザアデノシン
【０２４３】
【化４８】
2007501185.tif 000036
【０２４４】
段階１：２−アザアデニン、ＮａＨ、ＡＣＮ、室温、２４時間；段階２：ＭｅＯＮａ／ＭｅＯＨ
Ｄ．Ｗ．Ｗｏｏｌｅｙ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（１９５１），１８９：４０１に教示されている合成により、この出発材料の２−アザアデニンをマロニトリルから出発して製造してもよい。
【０２４５】
（実施例２）
場合によっては置換されている２’−Ｃ分岐リボフラノシル、−スルホニルまたはシクロペンタニル−２−アザプリン
スキーム３、４により、またはスキーム７または８における適切に選択された置換基の保護により、この表題化合物を製造する。類似の方法で、しかしながら適切な糖またはシクロペンタン環と、場合によっては置換されている２−アザプリン塩基を使用して、式（Ｉ）または（ＩＩ）
【０２４６】
【化４９】
2007501185.tif 000037
のヌクレオシドを製造し得る。式中、塩基はこの明細書で述べた式（Ａ）−（Ｇ）のいずれかであり得、ここで各場合におけるＲはモノ−、ジ−またはトリホスフェートの形態で存在し得る。
【０２４７】
別法としては、対応するプリン塩基から２−アザプリンを製造するために、ジムロート転位を使用してもよい。この反応においては、Ｎ−アルキル化またはＮ−アリール化イミノヘテロ環は対応するアルキルアミノまたはアリールアミノヘテロ環への転位を行う。
【０２４８】
（実施例２ａ）
２’−Ｃ−メチル−２−アザアデノシン
【０２４９】
【化５０】
2007501185.tif 000038
【０２５０】
段階１：Ｈ２Ｏ２、ＡｃＯＨ、８０％；段階２：ＢｎＢｒ、ＤＭＡｃ、段階３：ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ、３０％、段階４：ＮＨ３／ＭｅＯＨ、８０℃、２日、６０％；段階５：Ｈ２／Ｐｄ／Ｃ、３気圧、ＭｅＯＨ、３０％  段階６：ＮａＮＯ２、ＡｃＯＨ、Ｈ２Ｏ、５０％。
【０２５１】
４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）イミダゾ［４，５−ｄ］−ν−トリアジン（２’−Ｃ−メチル−２−アザアデノシン）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８２（ｓ，１Ｈ，Ｈ８），７．９７（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２），６．１２（ｓ，１Ｈ，Ｈ１’），５．２２−５．５１（ｍ，３Ｈ，３ＯＨ），３．７０−４．１７（ｍ，４Ｈ，Ｈ３’，Ｈ４’，２Ｈ５’），０．８０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５３，１４６，１４２，１１６，９２，８３，７９，７２，６０，２０．ｍ／ｚ（ＦＡＢ＞０）５６５（２Ｍ＋Ｈ）＋，２８３（Ｍ＋Ｈ）＋，（ＦＡＢ＜０）５６３（２Ｍ−Ｈ）−。
【０２５２】
別法としては、２’−Ｃ−メチルアデノシンから出発するＪ．Ａ．Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７８，第ＩＩ部，６８１−６８５の方法に従って、またはＡＩＣＡリボシドから出発するＲ．Ｐ．Ｐａｎｚｉｃａ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７２，９：６２３−６２８に教示される合成方法における２−アザイノシン経由で、実施例２．ａ．の最終生成物として示した２−アザアデノシンを、アデノシンから出発して製造し得る。
【０２５３】
（実施例２ｂ）
２’−Ｃ−メチル−ピロロ−４−アミノ−１，２，３−トリアジン
【０２５４】
【化５１】
2007501185.tif 000039
【０２５５】
段階１：ＮＣＳ、ＤＭＦ；段階２：ｍｃＰＢＡ、ＡｃＯＨ；段階３：ａ）ＢｎＢｒ、ＤＭＡｃ；ｂ）ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ、段階４：ＮＨ３／ＭｅＯＨ、８０℃、段階５：Ｈ２／Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；段階６：ＮａＮＯ２、ＡｃＯＨ、Ｈ２Ｏ。
【０２５６】
（実施例３）
場合によっては置換されている３’−Ｃ分岐リボフラノシル、−スルホニルまたはシクロペンタニル−２−アザプリン
スキーム５、６により、またはスキーム８における適切に選択された置換基の保護により、この表題化合物を製造する。類似の方法で、しかしながら適切な糖またはシクロペンタン環と、場合によっては置換されている２−アザプリン塩基を使用して、式（Ｉ）または（ＩＩ）：
【０２５７】
【化５２】
2007501185.tif 000040
のヌクレオシドを製造し得る。式中、塩基はこの明細書で述べた式（Ａ）−（Ｇ）のいずれかであり得、ここで各場合におけるＲはモノ−、ジ−またはトリホスフェートの形態で存在し得る。
【０２５８】
別法としては、対応するプリン塩基から２−アザプリンを製造するために、ジムロート転位を使用してもよい。この反応においては、Ｎ−アルキル化またはＮ−アリール化イミノヘテロ環は対応するアルキルアミノまたはアリールアミノヘテロ環への転位を行う。
【０２５９】
（実施例４）
場合によっては置換されている４’−Ｃ分岐リボフラノシル、−スルホニルまたはシクロペンタニル−２−アザプリン
この表題化合物を対応するペントジアルド−フラノースからの改変に従って製造する。類似の方法で、しかしながら適切な糖またはシクロペンタン環と、場合によっては置換されている２−アザプリン塩基を使用して、式（Ｉ）または（ＩＩ）：
【０２６０】
【化５３】
2007501185.tif 000041
のヌクレオシドを製造し得る。式中、塩基はこの明細書で述べた式（Ａ）−（Ｇ）のいずれかであり得、ここで各場合におけるＲはモノ−、ジ−またはトリホスフェートの形態で存在し得る。
【０２６１】
別法としては、対応するプリン塩基から２−アザプリンを製造するために、ジムロート転位を使用してもよい。この反応においては、Ｎ−アルキル化またはＮ−アリール化イミノヘテロ環は対応するアルキルアミノまたはアリールアミノヘテロ環への転位を行う。
【０２６２】
（実施例５）
４−アミノ−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジンの合成
【０２６３】
【化５４】
2007501185.tif 000042
【０２６４】
段階Ａ：１−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−ベンジルオキシメチルイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン：
５−ベンジルオキシメチルイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（５００ｍｇ，１．９５ミリモル）［製造については、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８４，第２１巻，４８１を参照］をヘキサメチルジシラザン（６ｍＬ）中で１時間還流で加熱した。この混合物を蒸発乾固して、僅かに黄色のシロップを得、これを乾燥した１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）に溶解した。１−Ｏ−アセチル−２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノース（１．０４ｇ、２．０６ミリモル）と塩化第二スズ（０．４ｍＬ、３．４４ミリモル）を２０℃で添加し、この混合物を３時間撹拌した。この反応混合物を炭酸水素ナトリウムの水溶液の中に注ぎ、セライトパッドにより濾過し、ジクロロメタンにより洗浄した。この有機層を蒸発乾固して、黄色の泡を得た。ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（３／２）を溶離液として用いてこの粗生成物をシリカゲル上で精製して、表題化合物（７０３ｍｇ）を白色粉末として得た。
【０２６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：４．３９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．６０（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｄｄ，２Ｈ，ＣＨ２），５．７７−５，８８（ｍ，２Ｈ，Ｈ２’およびＨ３’），６．５６（ｍ，１Ｈ，Ｈ１’），６．９８−７．１０（ｍ，５Ｈ），７．２３−７．３２（ｍ，６Ｈ），７．４１−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．６８−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．８（ｍ，４Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ）。
【０２６６】
段階Ｂ：１−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン
段階Ｂ（５００ｍｇ、０．７ミリモル）からの化合物を乾燥ジクロロメタン（２５ｍＬ）中に含有する溶液に、三塩化ホウ素の予め冷却した（−７８℃）溶液１Ｍ（５ｍＬ）を−７８℃で添加し、−７８℃で２時間撹拌した。この混合物にメタノール／ジクロロメタン（１／１）の混合物を−７８℃で、次に２０℃で添加した。この反応混合物を蒸発乾固して、黄色粉末を得た。ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（３／２）を溶離液として用いてこの粗生成物をシリカゲル上で精製して、表題化合物（４００ｍｇ）を黄色粉末として得た。
【０２６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：４．７７−４．９８（ｍ，３Ｈ，Ｈ４’，２Ｈ５’），５．９５−６，１２（ｍ，２Ｈ，Ｈ２’およびＨ３’），６．６５（ｍ，１Ｈ，Ｈ１’），７．３９−７．７６（ｍ，９Ｈ），７．８４−８．０６（ｍ，６Ｈ），８．６４−５，７９（ｍ，２Ｈ，Ｈ３およびＨ８），１２．８４（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）。
【０２６８】
質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＦＡＢ＞０）５８１（Ｍ＋Ｈ）＋，（ＦＡＢ＜０）５７９（Ｍ−Ｈ）−。
【０２６９】
段階Ｃ：４−クロロ−１−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン
段階Ｂからの化合物（１．３２ｇ，２．２７ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン（３６５μＬ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（１．２ｇ）、新しく蒸留した塩化リン（１．３μＬ）および無水アセトニトリル（１７ｍＬ）を含有する溶液を９０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を砕いた氷／水の上に注いだ。この水層をジクロロメタン（３×６０ｍＬ）により抽出した。この有機層を炭酸水素ナトリウム５％および水により洗浄し、蒸発乾固した。ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（３／１）を溶離液として用いてこの粗生成物をシリカゲル上で精製して、表題化合物（４０４ｍｇ）を黄色粉末として得た。
【０２７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：４．８２−６．８７（ｍ，２Ｈ），４．９−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．０−６．０８（ｍ，１Ｈ），６．１２−６．１９（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，Ｈ１’），７．４７−７．７３（ｍ，９Ｈ），７．８８−８．１２（ｍ，６Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ，Ｈ８），９．９０（ｓ，１Ｈ，Ｈ３）。
【０２７１】
段階Ｄ：４−アミノ−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン
段階Ｃからの化合物（４２０ｍｇ，０．７ミリモル）をメタノール中のアンモニア溶液に添加し、スチールボンベ中で１５０℃で６時間撹拌した。この反応混合物を蒸発乾固して、褐色オイルを得、これを水を溶離液として使用してシリカゲル逆相（Ｃ１８）上で精製して、表題化合物（５０ｍｇ）を黄色粉末として得た。
【０２７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：３．５８−４．４８（ｍ，５Ｈ，Ｈ２’，Ｈ３’，Ｈ４’，２Ｈ５’），５．１４−５．６８（ｍ，３Ｈ，３ｘＯＨ），５．９０（ｓ，１Ｈ，Ｈ１’），６．６１（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨｚ），８．５９（ｓ，１Ｈ，Ｈ８），９．１２（ｓ，１Ｈ，Ｈ３）。
【０２７３】
（実施例６）
１−（β−Ｄ−リボフラノシル）イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オンの合成
【０２７４】
【化５５】
2007501185.tif 000043
【０２７５】
１−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン（５５５ｍｇ、０．９ミリモル）をメタノール（２５ｍＬ）中のナトリウムメチレート（２０５ｍｇ）の溶液に添加し、２０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を蒸発乾固した。この残渣を水に溶解し、酢酸エチルにより洗浄した。この水層を圧力下に濃縮した。この粗生成物を水を溶離液として使用してシリカゲル逆相（Ｃ１８）上で精製して、表題化合物（２２０ｍｇ）を白色粉末として得た。
【０２７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：３．５９−３．６２（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），５．１６−５．７２（ｍ，３Ｈ，３ｘＯＨ），５．９１（ｓ，１Ｈ，Ｈ１’），８．５２（ｓ，１Ｈ，Ｈ８），８．６８（ｓ，１Ｈ，Ｈ３），１２．７５（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）。
【０２７７】
質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＦＡＢ＞０）５３７（２Ｍ＋Ｈ）＋，２６９（Ｍ＋Ｈ）＋，（ＦＡＢ＜０）５３５（２Ｍ＋Ｈ）＋，２６７（Ｍ−Ｈ）−。
【０２７８】
（実施例７）
４−アミノ−１−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジンの合成
【０２７９】
【化５６】
2007501185.tif 000044
【０２８０】
段階Ａ：１−（２−Ｃ−メチル−２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）イミダゾ［４，５−ｄ］−ピリダジン４−オン
乾燥アセトニトリル（３５ｍＬ）中のイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（３．４８ｇ、２５．５ミリモル）［製造については、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９６９，第６巻．９３を参照］の懸濁液に１，２，３，５−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノース（１４．４８ｇ，５．０ミリモル）を２０℃で添加し、１５分間撹拌した。ＤＢＵ（１１．５ｍＬ，７６．３ミリモル）を０℃で添加し、この溶液を０℃で１５分間撹拌した。ＴＭＳＯＴｆ（２４．７ｍＬ，１２７．８ミリモル）を０℃で添加し、この混合物を８０℃で２０時間加熱した。この反応混合物を炭酸水素ナトリウムの水溶液の中に注ぎ、酢酸エチルにより抽出した。この有機層を蒸発乾固して、黄色粉末を得た。この粗生成物をジクロロメタン／メタノール（９９．３／０．７）を溶離液として使用してシリカゲル上で精製して、僅かに黄色の粉末として得、これをイソプロパノールから結晶化させて、表題化合物（２．４５ｇ）を白色粉末として得た。
【０２８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．４８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），４．７５−４．９６（ｍ，３Ｈ，Ｈ４’，２Ｈ５’），５．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，Ｈ３’），６．９９（ｓ，１Ｈ，Ｈ１’），７．３９−７．７２（ｍ，９Ｈ），７．９２−８．０８（ｍ，６Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ，Ｈ８），８．７１（ｓ，１Ｈ，Ｈ３），１２．８９（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）。
【０２８２】
質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＦＡＢ＞０）１１８９（２Ｍ＋Ｈ）＋，５８５（Ｍ＋Ｈ）＋，（ＦＡＢ＜０）５９３（Ｍ−Ｈ）−。
【０２８３】
段階Ｂ：４−クロロ−１−（２−Ｃ−メチル−２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン
段階Ａからの化合物（３００ｍｇ、０．５０ミリモル）、Ｎ，−ジエチルアニリン（１．２ｍＬ）および新しく蒸留した塩化リン（２４ｍＬ）を含有する溶液を還流で１時間撹拌した。この反応混合物を蒸発乾固した。ジクロロメタンをこの残渣に添加し、この有機層を砕いた氷／水の上に注いだ。この水層をジクロロメタンにより抽出した。この有機層を炭酸水素ナトリウム５％および水により洗浄し、蒸発乾固した。ジエチルエーテル／石油エーテル（１／１）を溶離液として用いてこの粗生成物をシリカゲル上で精製して、表題化合物（２９５ｍｇ）を白色粉末として得た。
【０２８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），４．８−５．０（ｍ，３Ｈ，Ｈ４’，２Ｈ５’），５．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，Ｈ３’），７．１５（ｓ，１Ｈ，Ｈ１’），７．３８−８．０８（ｍ，１５Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ，Ｈ８），９．９０（ｓ，１Ｈ，Ｈ３）。
【０２８５】
段階Ｃ：４−アミノ−１−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン
段階Ｂからの化合物（５９０ｍｇ，０．９６ミリモル）をメタノール中のアンモニア溶液に添加し、スチールボンベ中で１５０℃で６時間撹拌した。この反応混合物を蒸発乾固して、メタノールを除去した。この粗生成物を水を溶離液として使用してシリカゲル逆相（Ｃ１８）上で精製して、表題化合物（３５ｍｇ）を白色粉末として得た。
【０２８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：０．７０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．６４−３．９８（ｍ，４Ｈ，Ｈ３’，Ｈ４’，２Ｈ５’），５．２３−５．４４（ｍ，３Ｈ，３ＯＨ），５．９８（ｓ，１Ｈ，Ｈ１’），６．６３（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２），８．６８（ｓ，１Ｈ，Ｈ８），９．０５（ｓ，１Ｈ，Ｈ３）。
【０２８７】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１５５，１４３，１３２，１３１，１２９，９３，８３，７９，７２，２０。
【０２８８】
質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＦＡＢ＞０）２８２（Ｍ＋Ｈ）＋，（ＦＡＢ＜０）２８０（Ｍ−Ｈ）−。
【０２８９】
（実施例８）
４−置換−１−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジンの合成
【０２９０】
【表１】
2007501185.tif 000045
【０２９１】
１−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．１７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．４４−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．９４（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．８−５．４（ｍ，３Ｈ，３ＯＨ），６．０５（ｓ，１Ｈ，Ｈ１’），８．３５（ｓ，１Ｈ，Ｈ８），８．３７（ｓ，１Ｈ，Ｈ３），１２．６７（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）。
【０２９２】
質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＦＡＢ＞０）２８３（２Ｍ＋Ｈ）＋，２８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９３】
４−クロロ−１−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：０．７２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．６９−４．０６（ｍ，４Ｈ，Ｈ３’，Ｈ４’，２Ｈ５’），５．３４−５．５１（ｍ，３Ｈ，３ＯＨ），６．１９（ｓ，１Ｈ，Ｈ１’），９．１８（ｓ，１Ｈ，Ｈ８），９．８７（ｓ，１Ｈ，Ｈ３）。
【０２９４】
質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＦＡＢ＞０）３０１（Ｍ＋Ｈ）＋，（ＦＡＢ＜０）２９９（Ｍ−Ｈ）−。
【０２９５】
（実施例９）
４，７−ジアミノ−イミダゾ［４．５−ｄ］ピリダジンヌクレオシド誘導体の合成
【０２９６】
【化５７】
2007501185.tif 000046
【０２９７】
段階Ａ：
乾燥ＤＭＦ（０．２Ｍ）中の４，５−ジシアノイミダゾール（１等量）［製造については、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７６，第４１巻，７１３を参照］の懸濁液に、保護されたβ−Ｄ−リボフラノース誘導体（１等量）を２０℃で添加した。ＤＢＵ（３等量）を０℃で添加し、この溶液を０℃で２０分間撹拌した。ＴＭＳＯＴｆ（４等量）を０℃で添加し、この混合物を６０℃で１時間加熱した。この反応混合物を炭酸水素ナトリウムの水溶液の中に注ぎ、ジクロロメタンにより抽出した。この有機層を蒸発乾固して、黄色粉末を得た。この粗生成物をジエチルエーテル／石油エーテルを溶離液として使用してシリカゲル上で精製して、表題化合物（以下の表１を参照）を得た。
【０２９８】
段階Ｂ：
段階Ａからの化合物（１等量）をヒドラジン一水和物（２０等量）および酢酸（１．４等量）と共に７５℃で数時間撹拌した（以下の表１を参照）。この反応混合物を水の中に注いだ。この水層をジクロロメタンにより洗浄し、圧力下に蒸発させた。この残渣を逆相カラム上で精製して、表題化合物（以下の表１を参照）を得た。
【０２９９】
【表２】
2007501185.tif 000047
【０３００】
４，７−ジアミノ−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：３．５８−４．３２（ｍ，５Ｈ，Ｈ２’，Ｈ３’，Ｈ４’，２Ｈ５’），５．１０−５．９０（ｂｒ，７Ｈ，２ＮＨ２，３ＯＨ），６．１１（ｓ，１Ｈ，Ｈ１’），８．５０（ｓ，１Ｈ，Ｈ８）。
【０３０１】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１５１，１４４，１４２，１３２，１２２，８９，８６，７５，７０，６１。
【０３０２】
質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＦＡＢ＞０）２８３（Ｍ＋Ｈ）＋，（ＦＡＢ＜０）２８１（Ｍ−Ｈ）−。
【０３０３】
４，７−ジアミノ−１−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：０．７５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．６７−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．９４（ｍ，３Ｈ），５．３２（ｍ，３Ｈ，３ＯＨ），５．４３（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ２），５．７１（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ２），６．２１（ｓ，１Ｈ，Ｈ１’），８．７８（ｓ，１Ｈ，Ｈ８）。
【０３０４】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１５１，１４４，１４２，１３２，１２３，９２，８３，７８，７１，５９，２０。
【０３０５】
質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＦＡＢ＞０）５９３（２Ｍ＋Ｈ）＋，２９７（Ｍ＋Ｈ）＋，（ＦＡＢ＜０）２９５（Ｍ−Ｈ）−。
【０３０６】
（実施例１０）
４，７−ジ置換−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジンヌクレオシドの合成
【０３０７】
【化５８】
2007501185.tif 000048
【０３０８】
段階Ａ：保護された４，７−ジクロロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジンヌクレオシドの代表的な製造方法
この４，７−ジクロロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン［製造については、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９６８，第５巻，１３を参照］（１等量）をヘキサメチルジシラザン中で１２時間還流で加熱した。この混合物を蒸発乾固して、固体を得、これを１，２−ジクロロエタンに溶解した。この保護されたβ−Ｄ−リボフラノース誘導体（１．１等量）と塩化第二スズ（１．４等量）を２０℃で添加し、この溶液を３時間撹拌した。この反応混合物を炭酸水素ナトリウムの水溶液の中に注ぎ、セライトパッドにより濾過し、およびジクロロメタンにより洗浄した。この有機層を蒸発乾固した。この粗生成物をジクロロメタン／アセトン（４０／１）を溶離液として使用してシリカゲル上で精製して、表題化合物（以下の表２を参照）を得た。
【０３０９】
段階Ｂ：４，７−ジクロロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジンヌクレオシドの代表的な製造方法
段階Ａからの化合物（１等量）をナトリウムメトキシド（０．１等量）とメタノール中で数時間撹拌した。この反応混合物を圧力下に蒸発させた。水をこの残渣に添加した。この水層を酢酸エチルにより洗浄し、圧力下に蒸発させた。この残渣を逆相カラム上で精製して、表題化合物（以下の表２を参照）を得た。
【０３１０】
段階Ｃ：イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジンヌクレオシドの代表的な製造方法
段階Ａからの化合物が使い尽くされるまで、段階Ａからの化合物（１等量）、木炭上のパラジウム（１０％）、酢酸ナトリウム（４．２等量）のアセチルアセテート中の混合物を水素下で撹拌した。この反応混合物を圧力下に蒸発させ、シリカゲル上で精製して、表題の保護された化合物を得、これをメタノール中のナトリウムメトキシド（３．３等量）と撹拌した。この反応混合物を圧力下に蒸発させた。水をこの残渣に添加した。この水層を酢酸エチルにより洗浄し、圧力下に蒸発させた。この残渣を逆相カラム上で精製して、表題化合物（以下の表２を参照）を得た。
【０３１１】
段階Ｄ：クロロ−メトキシ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジンヌクレオシドの代表的な製造方法
段階Ａからの化合物をメタノール中のナトリウムメトキシド（３．３等量）０．３Ｍと２０℃で数時間撹拌した。この反応混合物を圧力下に蒸発させた。水をこの残渣に添加した。この水層を酢酸エチルにより洗浄し、圧力下に蒸発させた。この残渣を逆相カラム上で精製して、位置選択性が与えられない化合物（以下の表２を参照）を得た。
【０３１２】
段階Ｅ：メトキシ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジンヌクレオシドの代表的な製造方法
段階Ａからの化合物が使い尽くされるまで、段階Ｄからの化合物（１等量）、木炭上のパラジウム（１０％）、酢酸ナトリウム（４．２等量）の水／エタノール（１／１）中の混合物を水素下で撹拌した。この反応混合物を圧力下に蒸発させ、逆相カラム上で精製して、位置選択性が与えられない化合物（以下の表２を参照）を得た。
【０３１３】
段階Ｆ：保護された４，７−ジアジドイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジンヌクレオシドの代表的な製造方法
段階Ａからの化合物（１等量）を５０℃でナトリウムアジド（１．５等量）によりＤＭＦ中で処理した。水をこの混合物に添加した。この水層を酢酸エチルにより抽出した。この有機層を圧力下に蒸発させた。この粗生成物をジエチルエーテル／石油エーテル（７／３）を溶離液として使用してシリカゲル上で精製して、表題化合物（以下の表２を参照）を得た。
【０３１４】
段階Ｇ：アジド−メトキシ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジンヌクレオシドの代表的な製造方法
段階Ｆからの化合物（１等量）をメタノール中のナトリウムメトキシド（１等量）と５０℃で撹拌した。この反応混合物を圧力下に蒸発させた。水をこの残渣に添加した。この水層を酢酸エチルにより洗浄し、圧力下に蒸発させた。この残渣を水／アセトニトリルを溶離液として使用して逆相カラム上で精製して、位置選択性が与えられない表題化合物（以下の表２を参照）を得た。
【０３１５】
段階Ｈ：アミノ−アジド−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジンヌクレオシドの代表的な製造方法
段階Ｆからの化合物が使い尽くされるまで、段階Ｆからの化合物（１等量）、木炭上のパラジウム（１０％）、酢酸ナトリウム（４．２等量）の酢酸エチル中の混合物を水素下で撹拌した。この反応混合物をセライトの上で濾過し、圧力下に蒸発させた。この粗生成物をシリカゲル上で精製して、位置選択性が与えられない表題化合物（以下の表１を参照）を得た。この化合物をメタノール中のナトリウムメトキシド（３等量）と撹拌した。この反応混合物を圧力下に蒸発させた。水をこの残渣に添加した。この水層を酢酸エチルにより洗浄し、圧力下に蒸発させた。この残渣を逆相カラム上で精製して、位置選択性が与えられない表題化合物（以下の表２を参照）を得た。
【０３１６】
【表３】
2007501185.tif 000049
2007501185.tif 000050
【０３１７】
４，７−ジクロロ−１−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：４．８−５．０（ｍ，３Ｈ，Ｈ４’，２Ｈ５’），６．０５（ｓ，１Ｈ，Ｈ３’），６．２５（ｓ，１Ｈ，Ｈ２’），７．１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ，Ｈ１’），７．４−８．０（ｍ，１５Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ，Ｈ８）。
【０３１８】
質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＦＡＢ＞０）６３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１９】
４，７−ジクロロ−１−（２−Ｃ−メチル−２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．６５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），４．９−５．０（ｍ，３Ｈ，Ｈ４’，２Ｈ５’），５．８（ｓ，１Ｈ，Ｈ３’），７．３５−８．０５（ｍ，１６Ｈ  １’を含む），９．３（ｓ，１Ｈ，Ｈ８）。
【０３２０】
４，７−ジクロロ−１−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：０．８４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．７７（ｍ，１Ｈ），３．８８−４．０４（ｍ，３Ｈ），５．３０−５．６０（ｍ，３Ｈ，ＯＨ），６．５（ｓ，１Ｈ，Ｈ１’），９．４４（ｓ，１Ｈ，Ｈ８）。
【０３２１】
１−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：０．８０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．８０−４．００（ｍ，３Ｈ），５．４０（ｂｒ，３Ｈ，ＯＨ），６．２（ｓ，１Ｈ，Ｈ１’），９．０（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），９．８５（ｓ，１Ｈ）。
【０３２２】
７−クロロ−４−メトキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジンまたは４−クロロ−７−メトキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：３．６−４．５（ｍ，８Ｈ，２Ｈ５’，Ｈ４’，Ｈ３’，Ｈ２’，ＯＣＨ３），５．４０（ｍ，３Ｈ，ＯＨ），６．２（ｓ，１Ｈ，Ｈ１’），９．０（ｓ，１Ｈ，Ｈ８）。
【０３２３】
６７５（２Ｍ＋Ｈ）＋，質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＦＡＢ＞０）３１７（Ｍ＋Ｈ）＋，（ＦＡＢ＜０）３１５（Ｍ−Ｈ）−。
【０３２４】
４−メトキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジンまたは７−メトキシ−ｌ−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：３．５４−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ，Ｈ３’），４．２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），４．４（ｍ，１Ｈ，Ｈ２’），５．０５−５．７０（ｍ，３Ｈ，ＯＨ），６．２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｈ１’），８．９５（ｓ，１Ｈ），９．３（ｓ，１Ｈ）。
【０３２５】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１５４，１４５，１４３，１４２，１２１，９０，８５，７５，７０，６１，５５。
【０３２６】
質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＦＡＢ＞０）２８３（Ｍ＋Ｈ）＋，（ＦＡＢ＜０）２８１（Ｍ−Ｈ）−。
【０３２７】
４，７−ジアジド−１−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：４．８１−５．１（ｍ，３Ｈ，Ｈ４’，２Ｈ５’），６．２４−６．４９（ｍ，２Ｈ，Ｈ２’，Ｈ３’），７．２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ，Ｈ１’），７．４−８．０（ｍ，１５Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ，Ｈ８）。
【０３２８】
質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＦＡＢ＞０）６４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２９】
４，７−ジアジド−１−（２−Ｃ−メチル−２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），４．９６（ｍ，３Ｈ，Ｈ４’，２Ｈ５’），６．０２（ｍ，１Ｈ，Ｈ３’），７．２４（ｓ，１Ｈ，Ｈ１’），７．４０−７．５２（ｍ，６Ｈ），７．６０−７．７１（ｍ，３Ｈ），７．９３−８．１（ｍ，６Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ，Ｈ８）。
【０３３０】
質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＦＡＢ＞０）６６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３１】
４−アジド−７−メトキシ−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジンまたは７−アジド−４−メトキシ−１−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：０．７５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．７０−３．９８（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），４．２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），５．３２−５．６１（ｂｒ，３Ｈ，ＯＨ），６．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，Ｈ１’），９．１８（ｓ，１Ｈ，Ｈ８），
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１５６，１４３，１３６，１２９，１２３，９４，８３，７９，７１，５９，５７，２０。
【０３３２】
質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＦＡＢ＞０）６７５（２Ｍ＋Ｈ）＋，３３８（Ｍ＋Ｈ）＋，（ＦＡＢ＜０）６７３（２Ｍ−Ｈ）−，３３６（Ｍ−Ｈ）。
【０３３３】
４−アミノ−７−アジド−１−（２−Ｃ−メチル−２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジンまたは７−アミノ−４−アジド−１−（２−Ｃ−メチル−２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：０１．６４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），４．９５（ｍ，３Ｈ），６．０６（ｍ，１Ｈ，Ｈ３’），７．１８（ｓ，１Ｈ，Ｈ１’），７．４０−７．５２（ｍ，６Ｈ），７．６３−７．７４（ｍ，５Ｈ，ＮＨ２を含む），７．９１−８．０４（ｍ，６Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ，Ｈ８）。
【０３３４】
質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＦＡＢ＞０）１２６９（２Ｍ＋Ｈ）＋，６３５（Ｍ＋Ｈ）＋，（ＦＡＢ＜０）６３３（Ｍ−Ｈ）−。
【０３３５】
４−アミノ−７−アジド−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジンまたは７−アミノ−４−アジド−１−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：０．７５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．６５−４．１５（ｍ，４Ｈ），５．３０−５．５５（ｂｒ，３Ｈ，３ｘＯＨ），６．２７（ｓ，１Ｈ，Ｈ１’），７．６３（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２），９．０３（ｓ，１Ｈ，Ｈ８），
質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＦＡＢ＞０）３２３（Ｍ＋Ｈ）＋，（ＦＡＢ＜０）３２１（Ｍ−Ｈ）。
【０３３６】
（実施例１１）
４−アミノ−６−置換−イミダゾ［４，５−ｄ］−ν−トリアジンヌクレオシドの合成
【０３３７】
【化５９】
2007501185.tif 000051
【０３３８】
段階Ａ：４−アミノ−６−ブロモ−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）イミダゾ［４，５−ｄ］−ν−トリアジン
この２−アザアデノシン［製造については、特許ＷＯ０１／１６１４９、２００１を参照］（７０ｍｇ、０．２６ミリモル）を酢酸ナトリウムの溶液０．５Ｍ（１．４ｍＬ）に添加した。この２−アザアデノシンが溶解するまでこの溶液を加熱した。臭素溶液（１０ｍＬの水中に１００μＬのＢｒ２）（６．３ｍＬ、１．２２ミリモル）を添加し、この混合物を２０℃で３日間撹拌した。この臭素溶液の第２の部分（６．３ｍＬ、１．２２ミリモル）を添加し、この混合物を２０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を蒸発乾固した。この粗生成物を水／アセトニトリル（９／１）を溶離液として使用してシリカゲル逆相（Ｃ１８）上で精製して、表題化合物を黄色粉末として得た。
【０３３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：３．５５（ｍ，１Ｈ，Ｈ５’），３．７１（ｍ，１Ｈ，Ｈ５’），４．０１（ｍ，１Ｈ，Ｈ４’），４．３１（ｍ，１Ｈ，Ｈ３’），５．１７（ｍ，１Ｈ，Ｈ２’），５．１９（ｍ，１Ｈ，ＯＨ），５，３６（ｍ，１Ｈ，ＯＨ），５．５８（ｍ，１Ｈ，ＯＨ），５．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６，４７Ｈｚ，Ｈ１’），８．０８（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）。
【０３４０】
質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＦＡＢ＞０）３４９（Ｍ＋２Ｈ）＋，ｍ／ｚ（ＦＡＢ＜０）３４５（Ｍ−２Ｈ）−。
【０３４１】
段階Ｂ：４−アミノ−６−メチル−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）イミダゾ［４，５−ｄ］−ν−トリアジン
段階Ａからの化合物（１１２ｍｇ、０．３ミリモル）をヘキサメチルジシラザン（１５ｍＬ）中で１６時間還流で加熱した。この混合物を蒸発乾固して、シロップを得、これを乾燥ＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶解した。ＰＰｈ３（１０ｍｇ；０、０４ミリモル）、ＰｄＣｌ２（３．５ｍｇ；０、０２ミリモル）およびＡｌＭｅ３（１００μｌ；０．９４ミリモル）を添加した。この混合物を５時間還流した。この混合物を蒸発乾固した。この粗生成物を塩化アンモニウムの存在下でメタノール（３０ｍＬ）に溶解した。この混合物を蒸発乾固し、この残渣を水／アセトニトリル（９／１から６／４）を溶離液として使用してシリカゲル逆相（Ｃ１８）上で精製して、表題化合物（３５ｍｇ）を黄色粉末として得た。
【０３４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：２．６７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．６０（ｍ，１Ｈ，Ｈ５’），３．７２（ｍ，１Ｈ，Ｈ５’），４．０３（ｍ，１Ｈ，Ｈ４’），４．２４（ｍ，１Ｈ，Ｈ３’），４．９３（ｍ，１Ｈ，Ｈ２’），５．４８（ｍ，３Ｈ，ＯＨ），５．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６，８２Ｈｚ，Ｈ１’），７．７８（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）。
【０３４３】
質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＦＡＢ＞０）（ＦＡＢ＞０）２８３（Ｍ＋Ｈ）＋，ｍ／ｚ（ＦＡＢ＜０）２８１（Ｍ−Ｈ）−。
【０３４４】
（実施例１２）
イミダゾ［４，５−ｄ］−ν−トリアジン−４−オンヌクレオシドの合成
【０３４５】
【化６０】
2007501185.tif 000052
【０３４６】
段階Ａ：７−（β−Ｄ−リボフラノシル）イミダゾ［４，５−ｄ］−ν−トリアジン−４−オン
ＡＩＣＡＲ［製造については、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２００３．Ｎｏ１７、２６３９を参照］（１ｇ，３．８７ミリモル）を６Ｎ塩酸溶液（２５ｍＬ）に−３０℃で添加した。亜硝酸ナトリウム溶液３Ｍ（４ｍｌ，１１．６２ミリモル）を添加し、この混合物を−３０°で２時間撹拌した。予備冷却（−３０℃）したエタノール溶液（２５ｍＬ）を添加した。アンモニア溶液（２８％）を−２０℃でｐＨ＝７まで添加した。この反応混合物を蒸発乾固した。この粗生成物を水を溶離液として使用してシリカゲル逆相（Ｃ１８）上で精製して、表題化合物（０．８１ｇ）を白色粉末として得た。
【０３４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：３．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．８５Ｈｚ，Ｈ５’），３．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．８５Ｈｚ，Ｈ５’），４．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９２Ｈｚ，４．０２Ｈｚ，Ｈ４’），４．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４，２７Ｈｚ，４，７８Ｈｚ，Ｈ３’），４．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８６Ｈｚ，５．１９Ｈｚ，Ｈ２’），５．１８（ｂｒ，１Ｈ，ＯＨ），５．３５（ｂｒ，１Ｈ，ＯＨ），５．７３（ｂｒ，１Ｈ，ＯＨ），６．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１１Ｈｚ，Ｈ１’），８．６５（ｓ，１Ｈ，Ｈ８）。
【０３４８】
段階Ｂ：７−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）イミダゾ［４，５−ｄ］−ν−トリアジン−４−オン
段階Ａからの化合物（１．６８ｇ，６．２４ミリモル）をピリジン（２０ｍＬ）中で撹拌した。この酢酸無水物（２．３ｍｌ，２５ミリモル）を添加し、この混合物を２０℃で１６時間撹拌した。この混合物を蒸発乾固して、シロップを得、これを水に溶解した。この水層をアセチルアセテートにより抽出した。この有機層を蒸発乾固して、表題化合物（１．５ｇ）を褐色泡として得た。
【０３４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：２．０４（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ３），２．０９（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ３），２．１０（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨｓ），４．３９（ｍ，３Ｈ，２ｘＨ５’ｅｔ  Ｈ４’），５．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３９Ｈｚ，５．４Ｈｚ，Ｈ３’），５．８０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，Ｈ２’），６．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５，４Ｈｚ，Ｈ１’），８．１５（ｓ，１Ｈ，Ｈ８）。
【０３５０】
（実施例１３）
リボフラノシル−プリン類似体を合成するための代替的な方法
Ｉ．４−メチルアミノ−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）イミダゾ［４，５−ｄ］−ν−トリアジンの製造
使用する出発材料がＡＩＣＡＲ  Ｉである次の合成に従って、この４−メチルアミノ−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）イミダゾ［４，５−ｄ］−ν−トリアジンＶａを製造し得る。Ｙ．Ｙａｍａｍｏｔｏ  ａｎｄ  Ｎ．Ｋｏｈｙａｍａ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００３，１７：２６３９−２６４６の公開された合成に従って、ＡＩＣＡＲを製造し得る。
【０３５１】
Ｌ．Ｔｏｗｓｅｎｄ  ａｎｄ  Ｃｏ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ、Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ＆  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ，２０００，１９（１＆２）：３９−６８の公開された合成に従って、２−アザイノシンＩＩからの４−メチルアミノ−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）イミダゾ［４，５−ｄ］−ｖ−トリアジンＶａの他の合成が述べられている。
【０３５２】
【化６１】
2007501185.tif 000053
【０３５３】
ＩＩ．４−置換−７−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセロ−ペントフラノシル）−イミダゾ−［４，５−ｄ］−ν−トリアジン誘導体化合物の製造
Ｒ．Ｐａｎｚｉｃａ  ａｎｄ  Ｃｏ、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９９，７：２３７３−２３７９の公開された合成に従った次の合成により、４−置換−７−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセロ−ペントフラノシル）イミダゾ［４，５−ｄ］−ｖ−トリアジン化合物ＩＸａ、ＩＸｂおよびＩＸｃを製造し得る。
【０３５４】
【化６２】
2007501185.tif 000054
【０３５５】
ＩＩＩ．４−置換−７−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセロ−ペント−２−エン−フラノシル）−イミダゾ−［４，５−ｄ］−ν−トリアジン誘導体化合物の製造
次の合成に従って４−置換−７−（２、３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセロ−ペント−２−エン−フラノシル）イミダゾ［４，５−ｄ］−ν−トリアジン誘導体化合物ＸＩａ、ＸＩｂおよびＸＩｃを製造し得る。
【０３５６】
【化６３】
2007501185.tif 000055
【０３５７】
（実施例１４）
活性トリホスフェートに対するヌクレオシドのリン酸化アッセイ
この化合物の細胞代謝を測定するために、ＨｅｐＧ２細胞をＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）から入手し、２２５ｃｍ２の組織培養フラスコ中で非必須アミノ酸、１％のペニシリン−ストレプトマイシンを補足した最少必須培地で生長させる。この培地を３日毎に更新し、この細胞を１週間に一度継代培養する。３０ｍＬのトリプシン−ＥＤＴＡに１０分間の暴露し、引き続いて培地により３回の洗浄することにより付着性の単層を剥離した後、集密したＨｅｐＧ２細胞を６穴のプレート中、穴当たり２．５×１０６個の細胞密度で播種し、１０μＭの［３Ｈ］標識した活性化合物（５００ｄｐｍ／ピコモル）に規定した時間暴露する。この細胞を５％のＣＯ２雰囲気下で３７℃で維持する。選択された時点において、この細胞を氷冷したリン酸緩衝食塩水（ＰＳ）により３回洗浄する。細胞ペレットを６０％のメタノールと共に−２０℃で一晩インキュベーションし、続いて氷浴中で追加の２０μＬの冷メタノールにより１時間抽出することにより、細胞内活性化合物とこの代謝産物を抽出する。次に、この抽出物を合わせ、穏やかに濾過された空気流下で乾燥し、ＨＰＬＣ分析まで−２０℃で貯蔵する。
【０３５８】
（実施例１５）
カニクイザルにおける生物学的利用能アッセイ
試験開始前の１週間以内に、カニクイザルに長期にわたる静脈カテーテルと、皮下血液採取を容易にするために静脈アクセスポート（ＶＡＰ）を外科的にインプラントし、血液学と血清化学評価を含む身体検査を行い、および体重を記録する。各サル（合計６匹）は、活性化合物の各投与量が静脈内ボーラス（３匹、ＩＶ）、または経口胃管栄養法（３匹、ＰＯ）のいずれかにより５ｍｇ／ｍＬの投与濃度において１０ｍｇ／ｋｇの投与レベルであり、ほぼ２５０μＣｉの３Ｈ活性を受ける。各投与用注射器を投与前に秤量して、投与された製剤の量を重量で求める。パンキャッチにより尿試料を指定された間隔（ほぼ１８−０時間投与前、０−４、４−８および８−１２時間投与後）で集め、処理する。長期の静脈カテーテルおよびＶＡＰにより、または長期の静脈カテーテル法が可能でない場合には末梢血管から血液試料を集める（投与前、０．２５、０．５、１、２、３、６、８、１２および２４時間投与後）。最大濃度（Ｃｍａｘ）、最大濃度に達した時間（Ｔｍａｘ）、曲線下の面積（ＡＵＣ）、投与量濃度の半減期（Ｔ１／２）、クリアランス（ＣＬ）、定常状態容積および分布（ＶＳＳ）および生物学的利用能（Ｆ）について、血液および尿試料を分析する。
【０３５９】
（実施例１６）
骨髄毒性アッセイ
ヒト骨髄細胞を正常な健康なボランティアから集め、Ｓｏｍｍａｄｏｓｓｉ  Ｊ−Ｐ，Ｃａｒｌｉｓｌｅ  Ｒ．「Ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ３’−ａｚｉｄｏ−３’−ｄｅｏｘｙｔｈｙｍｉｄｉｎｅ  ａｎｄ  ９−（１，３−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−２−ｐｒｏｐｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｇｕａｎｉｎｅ  ｆｏｒ  ｎｏｒｍａｌ  ｈｕｍａｎ  ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ  ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ」Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  １９８７；３１：４５２−４５４；およびＳｏｍｍａｄｏｓｓｉ  Ｊ−Ｐ，Ｓｃｈｉｎａｚｉ  ＲＦ、Ｃｈｕ  ＣＫ，Ｘｉｅ  Ｍ−Ｙ．「Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  （−）−ａｎｄ（＋）−ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ  ｏｆ  ２’，３’−ｄｉｄｅｏｘｙ−３’−ｔｈｉａｃｙｔｉｄｉｎｅ  ｉｎ  ｎｏｒｍａｌ  ｈｕｍａｎ  ｏｎｅ  ｍａｒｒｏｗ  ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ  ｃｅｌｌｓ」Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９９２；４４：１９２１−１９２５により以前に述べられたＦｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅ勾配遠心分離により単核細胞個体群を分離する。二層軟寒天またはメチルセルロース法を用いて、ＣＦＵ−ＧＭとＦＵ−Ｅに対する培養アッセイを行う。薬剤を組織培養培地中で希釈し、濾過する。空気中５％のＣＯ２の加湿雰囲気中３７℃で１４から１８日後、倒立顕微鏡を用いて５０個よりも多くの細胞のコロニーを数える。溶媒コントロール培養に比較して、この結果を薬剤の存在下でのコロニー形成のパーセント阻害として示す。
【０３６０】
（実施例１７）
ミトコンドリア毒性アッセイ
ＨｅｐＧ２細胞を上述のように１２穴のプレート中で培養し、Ｐａｎ−Ｚｈｏｕ  Ｘ−Ｒ，Ｃｕｉ  Ｌ，Ｚｈｏｕ  Ｘ−Ｊ，Ｓｏｍｍａｄｏｓｓｉ  Ｊ−Ｐ，Ｄａｒｌｅｙ−Ｕｓｍｅｒ  ＶＭ．「Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  ａｎａｌｏｇｓ  ｏｎ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ＨｅｐＧ２  ｃｅｌｌｓ」Ａｎｔｉｍｉｃｒｏ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  ２０００；４４：４９６−５０３に教示されるように、種々の濃度の薬剤に暴露する。Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ乳酸アッセイキットを用いて、４日の薬剤暴露後のこの培養培地中の乳酸レベルを測定する。乳酸レベルを血球計数器のカウントにより測定した細胞数により正規化する。
【０３６１】
（実施例１８）
細胞毒性アッセイ
細胞を加湿ＣＯ２（５％）雰囲気下で９６穴のプレートの中で５×１０３と５×１０４／穴の間の割合で生長培地中に３７℃で一晩播種する。次に、この薬剤の連続希釈物を含有する新しい生長培地を添加する。４日間のインキュベーション後、培養を５０％のＴＣＡ中で固定し、スルホローダミンにより染色する。光学密度を５５０ｎｍで読む。この細胞毒性濃度を細胞数を５０％を低下させるのに必要とされる濃度として表す（ＣＣ５０）。この予備的な結果を下記の表３に示す。
【０３６２】
【表４】
2007501185.tif 000056
【０３６３】
好ましい実施態様を引用しながら本発明を述べた。前出の本発明の詳細な説明から本発明の変形および改変は当業者には明白であろう。これらの変形および改変は全部本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【図面の簡単な説明】
【０３６４】
【図１】図１は本発明のリボフラノシルヌクレオシドに関する式（Ｉ）および式（ＩＩ）で表わされる一般化した構造を示す。
【図２】図２は本発明の２−アザプリン塩基に関する一般化した構造を示す。
【図３】図３は本発明の好ましい塩基の構造を示す。
【図１】
2007501185.tif 000074
【図２】
2007501185.tif 000075
【図３】
2007501185.tif 000076
【国際調査報告】
2007501185.tif 000077
2007501185.tif 000078
2007501185.tif 000079
2007501185.tif 000080
2007501185.tif 000081
2007501185.tif 000082