(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）で表される(Ｓ)-(＋)-(２-クロロフェニル)-２-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-c]ピリジン-５-イル-酢酸メチル硫酸水素塩の無晶形の新規な製法に関する。【化１】2007516166.tif 000007
2007516166.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2007516166.tif 000006
で表される(Ｓ)-(＋)-(２-クロロフェニル)-２-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-c]ピリジン-５-イル-酢酸メチル硫酸水素塩の無晶形を製造する方法であって、クロピドグレル塩基を「Ａ」タイプの溶媒に溶解し、混合物に、硫酸又は硫酸と「Ａ」又は「Ｂ」タイプの溶媒との混合物を添加し、得られたクロピドグレル硫酸水素塩を含有する混合物を、「Ｂ」タイプの溶媒に添加し、濾過し、任意に洗浄し、及び得られた沈殿物を乾燥することを特徴とする、(Ｓ)-(＋)-(２-クロロフェニル)-２-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-c]ピリジン-５-イル-酢酸メチル硫酸水素塩の無晶形の製法。
【請求項２】
「Ａ」タイプの溶媒として、低極性の非プロトン性又は双極性の非プロトン性溶媒を使用する、請求項１記載の製法。
【請求項３】
低極性の非プロトン性溶媒としてハロゲン化溶媒、及び好ましくは双極性の非プロトン性溶媒としてケトンを使用する、請求項２記載の製法。
【請求項４】
ハロゲン化溶媒として、好ましくは塩素化溶媒、さらに好ましくはジクロロメタン、ケトンとして、好ましくは低級アルキルケトン、さらに好ましくはアセトンを使用する、請求項３記載の製法。
【請求項５】
「Ｂ」タイプの溶媒として、非プロトン性溶媒を使用する、請求項１〜４のいずれかに記載の製法。
【請求項６】
非プロトン性溶媒として、エーテル、飽和炭化水素及び脂肪族エステルを使用する、請求項５記載の製法。
【請求項７】
エーテルタイプの溶媒として、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジイソプロピルエーテル、好ましくはジイソプロピルエーテルを使用する、請求項６記載の製法。
【請求項８】
エステルタイプの溶媒として、低級アルキルエステルタイプの溶媒、好ましくは酢酸エチルを使用する、請求項６記載の製法。
【請求項９】
非プロトン性溶媒として、飽和アルキル炭化水素、好ましくは、シクロヘキサン、ヘキサン又はヘプタン、さらに好ましくはシクロヘキサンを使用する、請求項５記載の製法。
【請求項１０】
ジクロロメタンにクロピドグレル塩基を溶解し、溶液に硫酸を添加し、得られた溶液をシクロヘキサンと混合し、ついで、得られた沈殿物を濾過する、請求項１記載の製法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2007516166.tif 000003
で表される(Ｓ)-(＋)-(２-クロロフェニル)-２-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-c]ピリジン-５-イル-酢酸メチル硫酸水素塩の無晶形の新規な製法に関する。
【背景技術】
【０００２】
(Ｓ)-(＋)-(２-クロロフェニル)-２-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-c]ピリジン-５-イル-アセテート硫酸水素塩（INN：クロピドグレル硫酸水素塩）は、公知の血小板凝集阻害剤である。
【０００３】
クロピドグレル硫酸水素塩は、最初に、ヨーロッパ特許第281,459号明細書に開示された。この特許に対応するハンガリー国特許は、ハンガリー国特許第197,909号である。
【０００４】
生成物は、融点182℃及び旋光度［α］D20＝＋51.61°（ｃ＝2.044ｇ/100 ml, メタノール）によって特徴付けられる。生成物の結晶の型については述べられていない。
【０００５】
クロピドグレル硫酸水素塩の結晶多形型は、初めて、フランス国特許出願第98/07464号に記載された。結晶多形型１は、Ｘ線回折パターン及び赤外線スペクトルによって特徴付けられる単斜晶系として特定されている。
【０００６】
型１の融点及び旋光度は、それぞれ、184℃及び［α］D20＝＋55.1°（ｃ＝1.891ｇ/100 ml, メタノール）である。これらのデータに基づき、発明者らは、ヨーロッパ特許第281,459号明細書に記載された結晶多形型が結晶多形型１と同一であると主張している。斜方晶系の結晶多形型２は、フランス国特許出願第98/07464号の明細書において、融点176℃によって特徴付けられている。
【０００７】
引用した明細書によれば、結晶多形型１は、クロピドグレル塩基をアセトンに溶解し、得られた溶液に、２０℃において、８０％硫酸を等モル量添加することによって調製される。溶媒を一部蒸発し、残渣を０〜５℃に冷却し、沈殿物を濾取する。
【０００８】
結晶多形型２は、結晶多形型１の調製プロセスにおいて得られ、４０℃以下において３〜６ヶ月保存された濾液から析出される。
【０００９】
上記の特許明細書によれば、結晶多形型２も、クロピドグレル塩基のアセトン溶液に、２０℃において、種晶を使用することなく又は種晶の存在下で、等モル量の８０％硫酸を添加することによって調製される。続いて、反応混合物を２時間沸騰させ、溶媒を一部蒸発させ、残渣を−５℃に冷却し、沈殿した生成物を濾取するか、又は種晶を添加し、反応混合物を２０℃において攪拌し、ついで、生成物を瀘過する。
【００１０】
国際特許出願公開WO 02/059128号の明細書によれば、クロピドグレル硫酸水素塩の結晶多形型１は、クロピドグレル塩基の量について計算して３倍量のアセトン中にクロピドグレル塩基を含有する溶液を、０〜５℃において、濃硫酸と反応させることによって調製される。硫酸の添加後、１部以上のアセトンを添加し、ついで、反応混合物を４時間攪拌する。ついで、融点185℃を持つ結晶多形型１を単離する。
【００１１】
国際特許出願公開WO 03/051362号の明細書によれば、クロピドグレル硫酸水素塩の無晶形又はいくつかの結晶多形型が、異なる溶媒を使用するクロピドグレル硫酸水素塩の再結晶によって、又はその溶液からの貧溶媒による沈殿によって得られる。
【００１２】
無晶形のクロピドグレル硫酸水素塩は、国際特許出願公開WO 03/051362号に従い、クロピドグレル硫酸水素塩をメタノール又はエタノールに溶解し、ついで、得られた溶液に、ジエチルエーテル又はメチル第３級ブチルエーテルを添加し、混合物におけるクロピドグレル硫酸水素塩の溶解度を低減し、クロピドグレル硫酸水素塩を、溶液から、無晶形として沈殿させることによって調製される。
【００１３】
他のケースでは、クロピドグレル硫酸水素塩のエタノール溶液を沸騰トルエンに添加し、ついで、溶液を冷却して無晶形の生成物を生成する。この方法の欠点は、トルエンの使用にあり、トルエンは、医薬品の合成、特に、方法の最終段階では使用が回避されるべき芳香族溶媒である。
【００１４】
アルコール又はアセトン中で調製されたその溶液から生成物を沈殿させるためにエーテルタイプの溶媒を使用するケースでは、反応条件に従って、結晶多形型１又は無晶形が形成される。
【００１５】
さらに、無晶形又は結晶多形型１の混合物も生成される。エーテルタイプの溶媒の存在下では、無晶形の生成物は結晶多形型１に転換される。国際特許出願公開WO 03/051362号の明細書に記載された実施例は、クロピドグレル硫酸水素塩が強い結晶化傾向を有することを表している。
【００１６】
表１に示すデータは、クロピドグレル硫酸水素塩の沈澱により、各種の結晶多形型が生成することを表している。
【００１７】
【表１】
2007516166.tif 000004
【００１８】
表２によれば、クロピドグレル硫酸水素塩溶液の蒸発残渣を、クロピドグレル硫酸水素塩の溶解度が非常に低いか又は生成物が非混和性である溶媒によって摩砕することによっても、他の結晶多形型が形成される。
【００１９】
【表２】
2007516166.tif 000005
【００２０】
摩砕前の蒸発残渣の結晶多形型については、明細書において言及されていない。無晶形のクレピドグレル硫酸水素塩は、クレピドグレル硫酸水素塩のアセトン溶液を蒸発乾固することによって生成されるが、この方法は、工業的規模では、容易には達成されない。
【００２１】
好適な溶媒中での摩砕後に得られる無晶形の生成物が無晶形を保持しているか否かは、該生成物が、自然発生的に、異なる結晶多形型、例えば、結晶多形型１に容易に変形するため、予測されない。
【００２２】
上記実施例によれば、クロピドグレル硫酸水素塩と、選択された溶媒との間の相互作用によって、どの結晶多形型が沈殿するか、又はどの結晶多形型が他の型に変形されるかを予測することは不可能である。
【００２３】
エーテルにて摩砕することによって、無晶形が結晶多形型1に変更されることは非常に重要である。同じ方法において、エーテルでの摩砕によって、結晶多形型2が生成し、他のケースでは、表２に示す結晶多形型が形成される。
【００２４】
薬局方において規定された公式の要求は、医薬有効成分の純度及び形態学的均一性に対して、ますます増大している。物質の形態学的均一性に対する要求は、異なる結晶多形型の生物学的利用能が異なるとの事実によって正当化される。
【００２５】
国際特許公開WO 02/059087号によれば、INNアトルバスタチンカルシウムを有する無晶形の医薬有効成分の溶解度及び生物学的利用能は、その形態学的に均一な結晶型よりも良好である。
【００２６】
異なる結晶多形型の特性は、薬学的技術の観点から異なる。無晶形の使用は、経済的又は技術的観点からも有利である。
【００２７】
薬局方に明記された医薬有効成分についての要求に適合する安定な無晶形の(Ｓ)-(＋)-(２-クロロフェニル)-２-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-c]ピリジン-５-イル-酢酸メチル硫酸水素塩の再現可能な製法の開発が、長い間、求められてきた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２８】
本発明の目標は、無晶形のクロピドグレル硫酸水素塩を、工業的規模で、再現可能に生成するために、各種の溶媒を使用できる新規な製法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２９】
本発明は、式（Ｉ）で表される(Ｓ)-(＋)-(２-クロロフェニル)-２-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-c]ピリジン-５-イル-酢酸メチル硫酸水素塩の無晶形を製造する新規な方法であって、クロピドグレル塩基を「Ａ」タイプの溶媒に溶解し、混合物に、硫酸又は硫酸と「Ａ」又は「Ｂ」タイプの溶媒との混合物を添加し、得られたクロピドグレル硫酸水素塩を含有する混合物を、「Ｂ」タイプの溶媒に添加し、続いて、濾過し、任意に洗浄し、及び得られた沈殿物を乾燥することを特徴とする(Ｓ)-(＋)-(２-クロロフェニル)-２-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-c]ピリジン-５-イル-酢酸メチル硫酸水素塩の無晶形の新規な製法に関する。
【００３０】
本発明の基礎は、好適な溶媒中におけるクロピドグレル硫酸水素塩の溶液を、他の好適な溶媒と混合し、好適な条件下で処理する場合には、クロピドグレル硫酸水素塩を含有する溶液の極性を変化させる場合、安定かつ純粋な無晶形のクロピドグレル硫酸水素塩が、再現可能な様式で生成されるとの知見にある。
【００３１】
発明者らは、驚くべきことには、「Ａ」タイプの溶媒として、プロトン性溶媒の代わりに、アセトニトリルを除く双極性の非プロトン性溶媒を使用する場合、異なる「Ｂ」タイプの溶媒を使用することにより、安定な無晶形の生成物が生成することを見出した。
【００３２】
クロピドグレル硫酸水素塩を含有する溶液の極性の変更の間に、使用する溶媒に応じて、異なる結晶多形型が沈殿することは知られている。発明者らが見出した無晶形のクロピドグレル硫酸水素塩の調製に関する技術的解決策が、各種の溶媒を使用する再現可能かつ工業的に許容される方法であることは驚くべきことである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３３】
本発明によれば、「Ａ」タイプの溶媒として、低極性の非プロトン性又は双極性の非プロトン性溶媒が使用される。低極性の非プロトン性溶媒として、ハロゲン化溶媒、好ましくは脂肪族ハロゲン化溶媒、さらに好ましくはジクロロメタンが使用される。
【００３４】
双極性の非プロトン性溶媒としては、ケトン、好ましくは低級脂肪族ケトン、さらに好ましくはアセトンが使用される。
【００３５】
本発明の方法によれば、「Ｂ」タイプの溶媒として、無極性及び双極性の非プロトン性溶媒が使用される。
【００３６】
無極性溶媒として、エーテル、脂肪族エステル又は飽和炭化水素が使用される。エーテルとしては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、好ましくはジイソプロピルエーテルが使用される。双極性の非プロトン性溶媒としては、低級脂肪族エステル、好ましくは酢酸エチルが使用される。飽和炭化水素としては、好ましくは、ヘキサン、シクロヘキサン又はヘプタンが使用される。
【００３７】
本発明に従い、無晶形が、工業的規模において好適な態様及び再現可能な様式で形成される。
【００３８】
本発明の重大な利点は、使用する溶媒が、当分野の現況に従って選択されるよりも多くのタイプの溶媒から選ばれ、選択された溶媒が、無晶形のクロピドグレル硫酸水素塩を再現可能な方法で製造するために使用される技術に容易に適用されることである。
【００３９】
例えば、「Ａ」タイプの溶媒としてのジクロロメタンの使用は、クロピドグレル塩基をそのカンフルスルホン酸塩から分離した後、得られる塩基はジクロロメタンにて抽出されるため、非常に有利であり、本発明によれば、無晶形のクロピドグレル硫酸水素塩が、溶媒を交換することなく１ステップで得られる。このようにして、必要な時間及び化学物質のコストも低減できる。
【００４０】
更なる詳細を以下に記載するが、本発明の範囲は実施例に限定されない。
【実施例１】
【００４１】
無晶形のクロピドグレル硫酸水素塩
アセトン130 ml中にクロピドグレル塩基32.2ｇを含有する溶液を攪拌し、１０〜１５℃に冷却し、ついで、９６w/w％硫酸10.2ｇを添加した。得られた混合物を、攪拌下、０℃において、１５〜２０分間で、ジイソプロピルエーテル1000 mlに滴加した。ついで、反応混合物を、０℃において、さらに１時間攪拌し、濾過し、沈殿物を冷たいジイソプロピルエーテル100 mlずつで２回洗浄した。
【００４２】
このようにして、無晶形のクロピドグレル硫酸水素塩３８ｇ（90.5％）が得られた。
【００４３】
1H-NMR（DMSO-d6, i400）：7.88(d, J=6.5Hz, 1H), 7.64(dd, J1=1.8Hz, J1=7.9Hz, 1H), 7.52(m, 2H), 7.42(d, J=5.1Hz, 1H), 6.87(d, J=5.1Hz, 1H), 5.57(b, 1H), 4.20(b, 4H), 3.74(s, 3H), 3.08(b, 2H)
13C-NMR：167.65, 134.38, 132.07, 131.89, 130.74, 128.46, 125.67, 124.92, 65.77, 53.57, 50.27, 48.86, 22.6
【実施例２】
【００４４】
無晶形のクロピドグレル硫酸水素塩
ジクロロメタン200 ml中にクロピドグレル塩基32.2ｇを含有する溶液を攪拌し、０℃に冷却し、ついで、９６w/w％硫酸９.７ｇを添加した。得られた混合物を、攪拌下、０℃において、１５〜２０分間で、ジイソプロピルエーテル850 mlに滴加した。反応混合物を、０℃において、さらに１時間攪拌し、濾過し、沈殿物を冷たいジイソプロピルエーテル100 mlずつで２回洗浄し、ついで、乾燥した。
【００４５】
このようにして、無晶形のクロピドグレル硫酸水素塩３７ｇ（88.1％）が得られた。
【００４６】
1H-NMR（DMSO-d6, i400）：7.88(d, J=6.5Hz, 1H), 7.64(dd, J1=1.8Hz, J1=7.9Hz, 1H), 7.52(m, 2H), 7.42(d, J=5.1Hz, 1H), 6.87(d, J=5.1Hz, 1H), 5.57(b, 1H), 4.20(b, 4H), 3.74(s, 3H), 3.08(b, 2H)
13C-NMR：167.65, 134.38, 132.07, 131.89, 130.74, 128.46, 125.67, 124.92, 65.77, 53.57, 50.27, 48.86, 22.61
【実施例３】
【００４７】
無晶形のクロピドグレル硫酸水素塩
ジクロロメタン200 ml中にクロピドグレル塩基32.2ｇを含有する溶液を攪拌し、氷、水及び塩化ナトリウムを収容する浴において冷却し、ついで、９６w/w％硫酸10.2ｇを添加した。溶液を、攪拌下、５〜１０℃において、５分間で、シクロヘキサン800 mlに滴加した。反応混合物を、さらに１時間攪拌し、濾過し、沈殿物を冷たいシクロヘキサン100 mlずつで２回洗浄し、ついで、室温において５日間乾燥した。
【００４８】
このようにして、無晶形のクロピドグレル硫酸水素塩38.9ｇ（92.8％）が得られた。
【００４９】
1H-NMR（DMSO-d6, i400）：7.88(d, J=6.5Hz, 1H), 7.64(dd, J1=1.8Hz, J1=7.9Hz, 1H), 7.52(m, 2H), 7.42(d, J=5.1Hz, 1H), 6.87(d, J=5.1Hz, 1H), 5.57(b, 1H), 4.20(b, 4H), 3.74(s, 3H), 3.08(b, 2H)
13C-NMR：167.65, 134.38, 132.07, 131.89, 130.74, 128.46, 125.67, 124.92, 65.77, 53.57, 50.27, 48.86, 22.61
【実施例４】
【００５０】
無晶形のクロピドグレル硫酸水素塩
ジクロロメタン200 ml中にクロピドグレル塩基32.2ｇを含有する溶液を攪拌し、室温において、９６w/w％硫酸10.2ｇを添加した。混合物を、攪拌下、０℃において、５分間で、酢酸エチル1000 mlに滴加した。ついで、反応混合物を、さらに１時間攪拌し、濾過し、無晶形の沈殿物を冷たい酢酸エチル100 mlずつで２回洗浄し、ついで、乾燥した。
【００５１】
このようにして、無晶形のクロピドグレル硫酸水素塩34.37ｇ（８２％）が得られた。
【００５２】
1H-NMR（DMSO-d6, i400）：7.88(d, J=6.5Hz, 1H), 7.64(dd, J1=1.8Hz, J1=7.9Hz, 1H), 7.52(m, 2H), 7.42(d, J=5.1Hz, 1H), 6.87(d, J=5.1Hz, 1H), 5.57(b, 1H), 4.20(b, 4H), 3.74(s, 3H), 3.08(b, 2H)
13C-NMR：167.65, 134.38, 132.07, 131.89, 130.74, 128.46, 125.67, 124.92, 65.77, 53.57, 50.27, 48.86, 22.6
【国際調査報告】
2007516166.tif 000008
2007516166.tif 000009