(57)【要約】  式Ｉ（式中、Ｄ、Ｅ、Ｑ、Ｔ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｚ’、Ｒ１、Ｒ４およびＲ４’は請求項１に示される）で表される新規な化合物は、凝固因子Ｘａの阻害剤であり、血栓塞栓症の予防薬および／または治療、ならびに腫瘍の処置に用いることができる。2007513987.tif 000019
2007513987.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
2007513987.tif 000014
式中、
Ｄは、非置換であるか、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ２、ＣＯＮ（Ｒ２）２または−Ｃ≡ＣＨにより１置換または多置換されている、０〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環または２環式芳香族炭素環もしくは複素環を表し、
Ｘは、ＮＲ３またはＯを表し、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＮまたはＮ−ＮＯ２を表し、
Ｒ１は、Ｈ、Ａｒ、Ｈｅｔ、シクロアルキルまたはＡを表し、ＯＲ２、ＳＲ２、Ｓ（Ｏ）ｍＲ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、ＳＯ３Ｒ２、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２）Ｒ２、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ２、ＯＳＯ２Ｒ２、ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、Ｎ（Ｒ２）２、ＣＮ、ＣＯＯＲ２、ＣＯＮ（Ｒ２）２、Ａｒ、Ｈｅｔまたはシクロアルキルにより１置換、２置換または３置換されていてもよく、
ＥはＣＨまたはＮを表し、
Ｚは存在しないか、または（ＣＨ２）ｑ基を表し、その１個または２個のＣＨ２基はＮ、Ｏおよび／またはＳ原子により、および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基により置き換えられていてもよく、および非置換であるか、カルボニル酸素（＝Ｏ）により一置換されており、
Ｚ’は存在しないか、または（ＣＨ２）ｑ’基を表し、その１個または２個のＣＨ２基はＮ、Ｏおよび／またはＳ原子により、および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基により置き換えられていてもよく、および非置換であるか、カルボニル酸素（＝Ｏ）により一置換されており、
Ｑは存在しないか、またはＯ、ＮＲ２、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２もしくはＣ（Ｒ２）ｎを表し、
Ｒ２は、Ｈ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ａｒ’、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ｈｅｔ’、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ｎ（Ｒ３）２または−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−ＯＲ３を表し、
Ｒ３は、ＨまたはＡを表し、
Ｒ４、Ｒ４’は、それぞれ互いに独立して、存在しないか、またはＡ、ＯＨもしくはＯＡであり、
Ｒ４およびＲ４’はまた、併せてメチレンまたはエチレンを表し、
Ｔは、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＲ３、＝ＮＯＲ３、＝ＮＣＯＲ３、＝ＮＣＯＯＲ３、＝ＮＯＣＯＲ３、Ｒ３、Ｈａｌ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ｈｅｔ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−シクロアルキル、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ３、ＳＯ２ＮＲ２、および／またはＳ（Ｏ）ｎＡにより１置換、２置換または３置換されていてもよい、０〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環または２環式飽和、不飽和または芳香族炭素環もしくは複素環を表し、
Ａは、炭素原子数１〜１０の非分枝または分枝のアルキルを表し、その１個または２個のＣＨ２基はＯまたはＳ原子により、および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基により置き換えられていてもよく、および／または１〜７個のＨ原子もＦにより置き換えられていてもよく、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、そのそれぞれは非置換であるか、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ２、ＣＯＮ（Ｒ２）２、ＮＲ２ＣＯＡ、ＮＲ２ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−ＣＯＯＲ２、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ３）２］ｏ−ＣＯＯＲ２、ＳＯ３Ｈ、もしくはＳ（Ｏ）ｎＡにより１置換、２置換または３置換されており、
Ａｒ’は、非置換であるか、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ３、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−ＣＯＯＲ３、または−Ｏ−［Ｃ（Ｒ３）２］ｏ−ＣＯＯＲ３により１置換、２置換または３置換されているフェニルを表し、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環または２環式飽和、不飽和または芳香族複素環であって、非置換であるか、カルボニル酸素（＝Ｏ）、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２）２、Ｈａｌ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ｈｅｔ’、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−ＯＲ２、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ｎ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−ＣＯＯＲ２、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−ＣＯＮ（Ｒ２）２、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−ＮＲ２ＣＯＡ、ＮＲ２ＣＯＮ（Ｒ２）２、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−ＮＲ２ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２および／またはＳ（Ｏ）ｎＡにより１置換、２置換または３置換されていてもよく、
Ｈｅｔ’は１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環もしくは２環式飽和、不飽和または芳香族複素環であって、非置換であるか、カルボニル酸素、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ３）２、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ３、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２および／またはＳ（Ｏ）ｎＡにより１置換または２置換されていてもよく、
ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
ｍは１または２を表し、
ｎは０、１または２を表し、
ｏは１、２または３を表し、
ｐは１、２、３、４または５を表し、
ｑ、ｑ’はそれぞれ互いに独立して０、１、２、３または４を表し、
少なくとも１つのＺまたはＺ’が存在する場合、０＜ｑ＋ｑ’≦６である、で表される化合物、ならびにその薬学上使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、それらのすべての比率における混合物。
【請求項２】
式中のＤが、非置換であるか、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ２もしくはＣＯＯＲ２により１置換または２置換されているフェニル、あるいは非置換またはＨａｌにより１置換されているピリジルを表す、請求項１に記載の化合物、ならびにその薬学上使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、それらのすべての比率における混合物。
【請求項３】
式中のＤが、Ｈａｌにより１置換されているフェニルを表す、請求項１または２に記載の化合物、ならびにその薬学上使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、それらのすべての比率における混合物。
【請求項４】
式中のＲ２がＨまたはＡを表す、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、ならびにその薬学上使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、それらのすべての比率における混合物。
【請求項５】
式中のＴが、非置換であるか、Ａもしくはカルボニル酸素（＝Ｏ）により１置換または２置換されていてもよい、１〜２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環または２環式飽和、不飽和または芳香族複素環、非置換であるか、Ｈａｌ、ＯＲ２またはＮＲ２ＣＯＡにより１置換、２置換または３置換されているフェニル、あるいは単環式非置換の飽和炭素環を表す、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、ならびにその薬学上使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、それらのすべての比率における混合物。
【請求項６】
式中のＱが、存在しないかＯまたはＣＨ２である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、ならびにその薬学上使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、それらのすべての比率における混合物。
【請求項７】
式中のＡｒが、非置換であるか、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ２、ＮＲ２ＣＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＯＲ２もしくはＣＮにより１置換、２置換または３置換されているフェニルを表す、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、ならびにその薬学上使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、それらのすべての比率における混合物。
【請求項８】
式中のＡｒが、非置換であるか、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ３もしくはＮＲ３ＣＯＡにより１置換、２置換または３置換されているフェニルを表す、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、ならびにその薬学上使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、それらのすべての比率における混合物。
【請求項９】
式中のＲ１が、Ａｒ、Ｈｅｔ、シクロアルキルまたはＯＲ２により１置換されていてもよいＡを表す、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物、ならびにその薬学上使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、それらのすべての比率における混合物。
【請求項１０】
式中のＲ１が非置換であるか、Ｈａｌ、ＯＨもしくはＯＡにより１置換、２置換または３置換されているフェニル、１〜２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環の芳香族複素環、あるいはＯＲ３により１置換されていてもよいＡを表す、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、ならびにその薬学上使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、それらのすべての比率における混合物。
【請求項１１】
式中のＨｅｔが非置換であるか、Ａまたはカルボニル酸素（＝Ｏ）により１置換または２置換されていてもよい、１〜２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環または２環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を表す、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物、ならびにその薬学上使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、それらのすべての比率における混合物。
【請求項１２】
式中のＹがＯを表す、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物、ならびにその薬学上使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、それらのすべての比率における混合物。
【請求項１３】
式中のＸがＮＲ３’またはＯを表し、
Ｒ３’がＨを表す、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物、ならびにその薬学上使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、それらのすべての比率における混合物。
【請求項１４】
式中のＺ、Ｚ’がエチレンを表す、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物、ならびにその薬学上使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、それらのすべての比率における混合物。
【請求項１５】
式中のＴが非置換であるか、Ａもしくはカルボニル酸素（＝Ｏ）により１置換または２置換されていてもよい、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する、単環式飽和または芳香族複素環、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡまたはＮＨＣＯＡにより１置換、２置換または３置換されているフェニル、あるいは単環式非置換の飽和炭素環を表す、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物、ならびにその薬学上使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、それらのすべての比率における混合物。
【請求項１６】
式中のＡが、その１〜７個のＨ原子がＦにより置き換えられていてもよい、炭素原子数１〜１０の非分枝または分枝のアルキルを表す、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物、ならびにその薬学上使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、それらのすべての比率における混合物。
【請求項１７】
式中のＤが非置換であるか、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ２もしくはＣＯＯＲ２により１置換または２置換されているフェニル、あるいは非置換またはＨａｌにより１置換されているピリジルを表し、
ＸがＮＲ３またはＯを表し、
ＹがＯを表し、
Ｒ１が、Ａｒ、Ｈｅｔ、シクロアルキルまたはＯＲ２により１置換されていてもよいＡを表し、
ＥはＣＨまたはＮを表し、
Ｚ、Ｚ’がエチレンを表し、
Ｑが存在しないか、またはＯもしくはＣＨ２を表し、
Ｒ２がＨまたはＡを表し、
Ｒ３がＨまたはＡを表し、
Ｒ４、Ｒ４’が、それぞれ互いに独立して、存在しないか、またはＡ、ＯＨまたはＯＡであり、
Ｒ４およびＲ４’がまた、併せてメチレンまたはエチレンを表し、
Ｔが非置換であるか、Ａもしくはカルボニル酸素（＝Ｏ）により１置換または２置換されていてもよい、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する、単環式飽和または芳香族複素環、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡまたはＮＨＣＯＡにより１置換、２置換または３置換されているフェニル、あるいは単環式非置換の飽和炭素環を表し、
Ａが、その１〜７個のＨ原子がＦにより置き換えられていてもよい、炭素原子数１〜１０の非分枝または分枝のアルキルを表し、
Ａｒが非置換であるか、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ２、ＮＲ２ＣＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＯＲ２もしくはＣＮにより１置換、２置換または３置換されているフェニルを表し、
Ｈｅｔが、非置換あるいはＡまたはカルボニル酸素（＝Ｏ）により１置換または２置換されていてもよい、１〜２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環または２環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、
ＨａｌがＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
ｐが１、２、３、４または５を表す、
で表される化合物、ならびにその薬学上使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、それらのすべての比率における混合物。
【請求項１８】
式中のＤが、Ｈａｌにより１置換されているフェニルを表し、
ＸがＮＲ３’またはＯを表し、
ＹがＯを表し、
Ｒ１が非置換であるか、Ｈａｌ、ＯＨまたはＯＡにより１置換、２置換または３置換されているフェニル、１〜２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式芳香族複素環、あるいはＯＲ３により１置換されていてもよいＡを表し、
Ｒ３’がＨを表し、
ＥがＣＨまたはＮを表し、
Ｚ、Ｚ’がエチレンを表し、
Ｑが存在しないか、またはＯまたはＣＨ２を表し、
Ｒ２がＨまたはＡを表し、
Ｒ３がＨまたはＡを表し、
Ｒ４、Ｒ４’が、それぞれ互いに独立して存在しないか、またはＡ、ＯＨもしくはＯＡを表し、
Ｒ４およびＲ４’がまた、併せてメチレンまたはエチレンを表し、
Ｔが非置換であるか、Ａもしくはカルボニル酸素（＝Ｏ）により１置換または２置換されていてもよい、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する、単環式飽和または芳香族複素環、非置換であるかＨａｌ、ＯＨ、ＯＡまたはＮＨＣＯＡにより１置換、２置換または３置換されているフェニル、あるいは単環式非置換の飽和炭素環を表し、
Ａが、その１〜７個のＨ原子がＦにより置き換えられていてもよい、炭素原子数１〜１０の非分枝または分枝のアルキルを表し、
ＨａｌがＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す、
で表される化合物、ならびにその薬学上使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、それらのすべての比率における混合物。
【請求項１９】
式中のＤが、Ｈａｌにより１置換されているフェニルを表し、
ＸがＮＲ３’またはＯを表し、
ＹがＯを表し、
Ｒ１が非置換であるか、Ｈａｌ、ＯＨもしくはＯＡにより１置換、２置換または３置換されているチエニル、フリル、フェニル、あるいはＯＲ３により１置換されていてもよいＡを表し、
Ｒ３がＨまたはＡを表し、
Ｒ３’がＨを表し、
ＥがＣＨまたはＮを表し、
Ｚ、Ｚ’がエチレンを表し、
Ｑが存在しないか、またはＯもしくはＣＨ２を表し、
Ｒ２がＨまたはＡを表し、
Ｒ３がＨまたはＡを表し、
Ｒ４、Ｒ４’が、それぞれ互いに独立して、存在しないか、またはＡ、ＯＨまたはＯＡを表し、
Ｒ４およびＲ４’がまた、併せてメチレンまたはエチレンを表し、
Ｔが、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピペリジン−４−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３−オキソモルホリン−４−イル、モルホリン−４−イル、４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２，６−ジオキソピペリジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イル、２，６−ジオキソピペラジン−１−イル、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル、ピリダジニル、３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イル、２−カプロラクタム−１−イル（＝２−オキソアゼパン−１−イル）、６−オキソピペラジン−１−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン−２−イル、５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−２−オキソ−１−イル、２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イルまたは４Ｈ−１，４−オキサジン−４−イル、ここで、これらの基はさらにＡにより１置換されていてもよい、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡまたはＮＨＣＯＡにより１置換、２置換または３置換されているフェニル、あるいは単環式非置換、飽和の炭素環を表し、
Ａが、その１〜７個のＨ原子がＦにより置き換えられていてもよい、炭素原子数１〜１０の非分枝または分枝のアルキルを表し、
ＨａｌがＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す、
で表される化合物、ならびにその薬学上使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、それらのすべての比率における混合物。
【請求項２０】
式中のＤが、Ｈａｌにより１置換されているフェニルを表し、
ＸがＮＲ３’またはＯを表し、
ＹがＯを表し、
Ｒ１が非置換であるか、Ｈａｌ、ＯＨもしくはＯＡにより１置換、２置換または３置換されているチエニル、フリル、フェニル、あるいはＯＲ３により１置換されていてもよいＡを表し、
Ｒ３がＨまたはＡを表し、
Ｒ３’がＨを表し、
ＥがＣＨまたはＮを表し、
Ｚがエチレンを表し、
Ｚ’がエチレンを表し、
Ｑが存在しないか、またはＯもしくはＣＨ２を表し、
Ｒ２がＨまたはＡを表し、
Ｒ３がＨまたはＡを表し、
Ｒ４、Ｒ４’が存在せず、
Ｒ４およびＲ４’がまた、併せてメチレンまたはエチレンを表し、
Ｔが、ピペリジン−１−または４−イル、ピペラジニル、モルホリン−４−イルを表し、そのそれぞれが非置換またはＡおよび／またはカルボニル酸素（＝Ｏ）により１置換されており、
Ａが、その１〜７個のＨ原子がＦにより置き換えられていてもよい、炭素原子数１〜１０の非分枝または分枝のアルキルを表し、
ＨａｌがＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す、
で表される化合物、ならびにその薬学上使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、それらのすべての比率における混合物。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物：
（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−[２−（１’−メチル−４，４’−ビピペリジニル）−１−イル ）−２−オキソ−１−フェニルエチル]ウレア、
（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−｛２−[４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル]−２−オキソ−１−フェニルエチル｝ウレア、
（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−｛２−[４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−１−フェニルエチル｝ウレア、
（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−[２−オキソ−１−フェニル−２−（４−ピリジン−４−イルピペラジン−１−イル）エチル]ウレア ビストリフルオロアセテート、
（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−｛２−[４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル]−２−オキソ−１−フェニルエチル｝ウレア ビストリフルオロアセテート、
（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−｛２−[４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−１−フェニルエチル｝ウレア ビストリフルオロアセテート、
（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−[２−オキソ−１−フェニル−２−（４−ピリジン−３−イル−メチルピペラジン−１−イル）エチル]ウレア ビストリフルオロアセテート、
（Ｒ，Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−｛２−メトキシ−１−[１−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）メタノイル]プロピル｝ウレア ビストリフルオロアセテート、
（Ｒ，Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（２−メトキシ−１−｛１−[４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル]メタノイル｝プロピル）ウレア ビストリフルオロアセテート、
（Ｒ，Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−｛２−メトキシ−１−[１−（１’−メチル−４，４’−ビピペリジニル−１−イル）メタノイル]プロピル｝ウレア トリフルオロアセテート、
（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−[２−オキソ−１−フェニル−２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）エチル]ウレア、
（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−[１−（４−ピリジン−４−イルピペラジン−１−カルボニル）ブチル]ウレア、
（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−｛２−[４−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−１−フェニルエチル｝ウレア、
（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−｛２−[４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル]−２−オキソ−１−フェニルエチル｝ウレア、
（Ｒ）−Ｎ−[４−（１−｛２−[３−（４−クロロフェニル）ウレイド]−２−フェニルエタノイル｝−ピペリジン−４−イルメチル）フェニル]アセトアミド、
（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−｛２−オキソ−１−フェニル−２−[４−（１−フェニルメタノイル）ピペリジン−１−イル]エチル｝ウレア、
（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−[２−オキソ−１−フェニル−２−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）エチル]ウレア、
（Ｒ）−１−[２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−１−フェニルエチル]−３−（４−クロロフェニル）ウレア、
（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−｛２−[５−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ[２．２．１]ヘプト−２−イル]−２−オキソ−１−フェニルエチル｝ウレア、
（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−｛２−[４−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル]−２−オキソ−１−フェニルエチル｝ウレア、
（Ｒ，Ｓ）−１−[２−（３−ベンジルピペリジン−１−イル）−２−オキソ−１−フェニルエチル]−３−（４−クロロフェニル）ウレア、
（Ｓ，Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−｛２−ヒドロキシ−１−[１−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）メタノイル]プロピル｝ウレア、
（Ｓ，Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシ−１−｛１−[４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル]メタノイル｝プロピル）ウレア、
（Ｒ，Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−｛２−メトキシ−１−[１−（４−ピリジン−３−イル−メチルピペラジン−１−イル）メタノイル]プロピル｝ウレア ビストリフルオロアセテート、
（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−｛２−オキソ−１−フェニル−２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）エチル｝ウレア ビストリフルオロアセテート、
（Ｒ，Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−｛１−[４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル]メタノイル｝−２−メトキシプロピル）ウレア ビストリフルオロアセテート、
（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−｛２−[４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル]−２−オキソ−１−フェニルエチル｝ウレア ビストリフルオロアセテート、
（Ｒ）−１−（２−４，４’−ビピペリジニル−１−イル−２−オキソ−１−フェニルエチル）−３−（４−クロロフェニル）ウレア塩酸塩、
（Ｒ）−１−[２−４，４’−ビピペリジニル−１−イル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル]−３−（４−クロロフェニル）ウレア塩酸塩、
（Ｒ）−１−（２−４，４’−ビピペリジニル−１−イル−２−オキソ−１−チオフェン−２−イルエチル）−３−（４−クロロフェニル）ウレア塩酸塩、
（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−[１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（１’−メチル−４，４’−ビピペリジニル−１−イル）−２−オキソエチル]ウレア トリフルオロアセテート、
（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−[２−（１’−メチル−４，４’−ビピペリジニル−１−イル）−２−オキソ−１−チオフェン−２−イルエチル]ウレア トリフルオロアセテート、
（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−[１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル]ウレア トリフルオロアセテート、
１−[２−[１，４’] ビピペリジニル−１’−イル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル] −３−（４−クロロフェニル）ウレア、
（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−[２−（４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−イル）−２−オキソ−１−フェニルエチル]ウレア トリフルオロアセテート、
（Ｒ）−１−（２−[１，４’] ビピペリジニル−１’−イル−２−オキソ−１−フェニルエチル）−３−（４−クロロフェニル）ウレア トリフルオロアセテート、
（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−[２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル]ウレア トリフルオロアセテート、
（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−[２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−１−フェニルエチル]ウレア トリフルオロアセテート、
（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−｛１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−[４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル] −２−オキソエチル｝ウレア ビストリフルオロアセテート、
（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−｛２−[４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−１−フェニルエチル｝ウレア ビストリフルオロアセテート、
（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−[２−（４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−イル）−２−オキソ−１−チオフェン−２−イルエチル]ウレア トリフルオロアセテート、
（Ｒ）−１−（２−[１，４’] ビピペリジニル−１’−イル−２−オキソ−１−チオフェン−２−イルエチル）−３−（４−クロロフェニル）ウレア トリフルオロアセテート、
（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−[２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−１−チオフェン−２−イルエチル] ウレア トリフルオロアセテート、
（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−｛２−[４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−１−チオフェン−２−イルエチル｝ウレア ビストリフルオロアセテート、
（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−[２−（１’−メチル−４，４’−ビピペリジニル−１−イル）−２−オキソ−１−（２−クロロフェニル）エチル]ウレア、
（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−[２−（４，４’−ビピペリジニル−１−イル）−２−オキソ−１−（２−クロロフェニル）エチル]ウレア、
（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−[１−（２−クロロフェニル）−２−（１’−メチル−２’−オキソ−４，４’−ビピペリジニル−１−イル]−２−オキソエチル]ウレア、
（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−[１−フェニル−２−（１’−メチル−２’−オキソ−４，４’−ビピペリジニル−１−イル）−２−オキソエチル]ウレア、
２−（１’−メチル−４，４’−ビピペリジニル−１−イル）−２−オキソ−１−フェニルエチル（Ｒ）−（４−クロロフェニル）カルバメート、
２−オキソ−１−フェニル−２−（４−ピリジン−４−イルピペラジン−１−イル）エチル（Ｒ）−（４−クロロフェニル）カルバメート、
２−４，４’−ビピペリジニル−１−イル−１−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル（Ｒ）−（４−クロロフェニル）カルバメート塩酸塩、
２−４，４’−ビピペリジニル−１−イル−２−オキソ−１−フェニルエチル（Ｒ）−（４−クロロフェニル）カルバメート塩酸塩、
１−（２−クロロフェニル）−２−（１’−メチル−４，４’−ビピペリジニル−１−イル）−２−オキソエチル（Ｒ）−（４−クロロフェニル）カルバメート トリフルオロアセテート、
１−（２−クロロフェニル）−２−（４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル（Ｒ）−（４−クロロフェニル）カルバメート トリフルオロアセテート、
２−[１，４’] ビピペリジニル−１’−イル−１−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル（Ｒ）−（４−クロロフェニル）カルバメート トリフルオロアセテート、
２−（４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−イル）−２−オキソ−１−フェニルエチル（Ｒ）−（４−クロロフェニル）カルバメート トリフルオロアセテート、
２−[１，４’] ビピペリジニル−１’−イル−２−オキソ−１−フェニルエチル（Ｒ）−（４−クロロフェニル）カルバメート トリフルオロアセテート、
１−（２−クロロフェニル）−２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル（Ｒ）−（４−クロロフェニル）カルバメート トリフルオロアセテート、
２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−１−フェニルエチル（Ｒ）−（４−クロロフェニル）カルバメート トリフルオロアセテート、
１−（２−クロロフェニル）−２−[４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル] −２−オキソエチル（Ｒ）−（４−クロロフェニル）カルバメート ビストリフルオロアセテート、
２−[４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−１−フェニルエチル（Ｒ）−（４−クロロフェニル）カルバメート ビストリフルオロアセテート、
１−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（１’−メチル−４，４’−ビピペリジニル−１−イル）−２−オキソエチル（Ｒ）−（４−クロロフェニル）カルバメート、
１−（２−フルオロフェニル）−２−（１’−メチル−４，４’−ビピペリジニル−１−イル）−２−オキソエチル（Ｒ）−（４−クロロフェニル）カルバメート、
１−（２−メトキシフェニル）−２−（１’−メチル−４，４’−ビピペリジニル−１−イル）−２−オキソエチル（Ｒ）−（４−クロロフェニル）カルバメート、
ならびにその薬学上使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、それらのすべての比率における混合物。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物、ならびにその薬学上使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体の調製方法であって、
ａ）式１
式中、
ＸがＮＨを表し、および
ＹがＯを表す、
で表される化合物の調製について
式ＩＩ
【化２】
2007513987.tif 000015
式中、
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ４’、Ｅ、Ｑ、Ｔ、ＺおよびＺ’は請求項１に示された意味を有する、
で表される化合物と、式ＩＩＩ
【化３】
2007513987.tif 000016
式中、
Ｄは請求項１に示された意味を有する、
で表される化合物を反応させるか、または
ｂ）式１
式中、
ＸおよびＹはＯを表す、
で表される化合物の調製について、
式ＩＶ
【化４】
2007513987.tif 000017
式中、
Ｗ、ＹおよびＴは請求項１に示された意味を有する、
で表される化合物と、式Ｖ
【化５】
2007513987.tif 000018
式中、
ＸおよびＹはＯを表し、
ＬはＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離もしくは反応性の官能基により修飾されたＯＨ基を表し、および
Ｒ１およびＤは請求項１に示された意味を有する、
で表される化合物を反応させ、
および／または式Ｉで表される塩基または酸をその塩の一つに転化する方法。
【請求項２３】
凝固因子Ｘａの阻害剤としての、請求項１〜２１のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項２４】
凝固因子ＶＩＩａの阻害剤としての、請求項１〜２１のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項２５】
請求項１〜２１のいずれかに記載の式Ｉで表される少なくとも１つの化合物および／またはその薬学上使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらのすべての比率における混合物と、場合によって添加剤および／または補助薬とを含有する医薬。
【請求項２６】
請求項１〜２１のいずれかに記載の式Ｉで表される少なくとも１つの化合物および／またはその薬学上使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらのすべての比率における混合物と、少なくとも１つの他の医薬活性成分とを含有する医薬。
【請求項２７】
請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物および／またはその生理学的に許容される塩および溶媒和物の、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化症、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の動脈再狭窄、間歇性跛行、片頭痛、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の処置に用いる医薬を製造するための使用。
【請求項２８】
（ａ）請求項１〜２１のいずれかに記載の式Ｉで表される有効量の化合物および／またはその薬学上使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらのすべての比率における混合物、ならびに
（ｂ）有効量の他の医薬活性成分
の分離パックからなるセット（キット）。
【請求項２９】
請求項１〜２１のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物および／またはその薬学上使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらのすべての比率における混合物の、少なくとも１つの他の医薬活性成分との組合せによる、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化症、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の動脈再狭窄、間歇性跛行、片頭痛、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の処置のための医薬製造への使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【化１】
2007513987.tif 000003
【０００２】
式中、
Ｄは、非置換であるか、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ２、ＣＯＮ（Ｒ２）２または−Ｃ≡ＣＨにより１置換または多置換されている、０〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環または２環式芳香族炭素環もしくは複素環を表し、
Ｘは、ＮＲ３またはＯを表し、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＮまたはＮ−ＮＯ２を表し、
Ｒ１は、Ｈ、Ａｒ、Ｈｅｔ、シクロアルキルまたはＡを表し、ＯＲ２、ＳＲ２、Ｓ（Ｏ）ｍＲ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、ＳＯ３Ｒ２、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ２）Ｒ２、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ２、ＯＳＯ２Ｒ２、ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、Ｎ（Ｒ２）２、ＣＮ、ＣＯＯＲ２、ＣＯＮ（Ｒ２）２、Ａｒ、Ｈｅｔまたはシクロアルキルにより１置換、２置換または３置換されていてもよく、
ＥはＣＨまたはＮを表し、
Ｚは存在しないか、または（ＣＨ２）ｑ基を表し、その１個または２個のＣＨ２基はＮ、Ｏおよび／またはＳ原子により、および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基により置き換えられていてもよく、および非置換であるか、カルボニル酸素（＝Ｏ）により一置換されており、
Ｚ’は存在しないか、または（ＣＨ２）ｑ’基を表し、その１個または２個のＣＨ２基はＮ、Ｏおよび／またはＳ原子により、および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基により置き換えられていてもよく、および非置換であるか、カルボニル酸素（＝Ｏ）により一置換されており、
Ｑは存在しないか、またはＯ、ＮＲ２、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２もしくはＣ（Ｒ２）ｎを表し、
Ｒ２は、Ｈ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ａｒ’、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ｈｅｔ’、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ｎ（Ｒ３）２、または−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−ＯＲ３を表し、
Ｒ３は、ＨまたはＡを表し、
Ｒ４、Ｒ４’は、それぞれ互いに独立して、存在しないか、またはＡ、ＯＨもしくはＯＡであり、
Ｒ４およびＲ４’はまた、併せてメチレンまたはエチレンを表し、
Ｔは、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＲ３、＝ＮＯＲ３、＝ＮＣＯＲ３、＝ＮＣＯＯＲ３、＝ＮＯＣＯＲ３、Ｒ３、Ｈａｌ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ｈｅｔ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−シクロアルキル、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ３、ＳＯ２ＮＲ２、および／またはＳ（Ｏ）ｍＡにより1置換、２置換または３置換されていてもよい、０〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環または２環式飽和、不飽和または芳香族炭素環もしくは複素環を表し、
Ａは、炭素原子数１〜１０の非分枝または分枝のアルキルを表し、その１個または２個のＣＨ２基はＯまたはＳ原子により、および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基により置き換えられていてもよく、および／または１〜７個のＨ原子もＦにより置き換えられていてもよく、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、そのそれぞれが非置換であるか、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ２、ＣＯＮ（Ｒ２）２、ＮＲ２ＣＯＡ、ＮＲ２ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−ＣＯＯＲ２、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ３）２］ｏ−ＣＯＯＲ２、ＳＯ３Ｈ、もしくはＳ（Ｏ）ｎＡにより１置換、２置換または３置換されており、
Ａｒ’は、非置換であるか、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ３、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−ＣＯＯＲ３、または−Ｏ−［Ｃ（Ｒ３）２］ｏ−ＣＯＯＲ３により１置換、２置換または３置換されているフェニルを表し、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環または２環式飽和、不飽和または芳香族複素環であって、非置換であるか、カルボニル酸素（＝Ｏ）、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２）２、Ｈａｌ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ｈｅｔ’、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−ＯＲ２、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ｎ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−ＣＯＯＲ２、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−ＣＯＮ（Ｒ２）２、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−ＮＲ２ＣＯＡ、ＮＲ２ＣＯＮ（Ｒ２）２、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−ＮＲ２ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２および／またはＳ（Ｏ）ｎＡにより１置換、２置換または３置換されていてもよく、
Ｈｅｔ’は１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環もしくは２環式飽和、不飽和または芳香族複素環であって、非置換であるか、カルボニル酸素、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ３）２、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ３、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２および／またはＳ（Ｏ）ｎＡにより１置換または２置換されていてもよく、
ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
ｍは１または２を表し、
ｎは０、１または２を表し、
ｏは１、２または３を表し、
ｐは１、２、３、４または５を表し、
ｑ、ｑ’はそれぞれ互いに独立して０、１、２、３または４を表し、
少なくとも１つのＺまたはＺ’が存在する場合、０＜ｑ＋ｑ’≦６である、で表される化合物、ならびにその薬学上使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、それらのすべての比率における混合物に関する。
【０００３】
本発明はまた光学活性体、ラセミ化合物、ジアステレオマーならびに水和物および溶媒和物、例えばこれらの化合物のアルコラートに関する。
【０００４】
本発明の目的は有用な特性、特に医薬の調製に用いることのできる特性を有する新規な化合物を発見することにあった。
【０００５】
式Ｉで表される化合物およびその塩が非常に有用な医薬特性を有し、安定であることが見出された。特に、それらが第Ｘａ因子を阻害する性質を示し、したがって血栓塞栓症、例えば血栓症、心筋梗塞、動脈硬化症、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の動脈再狭窄および間歇性跛行を治療および予防するために用いることができる。
【０００６】
本発明による式Ｉで表される化合物は、さらに血液凝固カスケードにおける凝固因子の第ＶＩＩａ因子、第ＩＸａ因子およびトロンビンの阻害剤である。
【０００７】
他のカルボキサミドは国際公開第０２／４８０９９号に、芳香族アミドは国際公開第９９／００１２１号および国際公開第００／３９１１８号に記載されている。抗血栓作用を有する芳香族アミジン誘導体が、例えば欧州登録特許第０ ５４０ ０５１Ｂ１号に開示されている。血栓塞栓症の処置のための環状グアニジンが、例えば国際公開第９７／０８１６５号に記載されている。第Ｘａ因子阻害活性を有する芳香族複素環化合物が、例えば国際公開第９６／１００２２号に開示されている。第Ｘａ因子阻害剤としての置換されたＮ−[（アミノイミノメチル）フェニルアルキル]アザヘテロサイクリルアミドが国際公開第９６／４０６７９号に記載されている。
【０００８】
本発明による化合物の抗血栓作用および抗凝固作用は、第Ｘａ因子として知られている活性化凝固プロテアーゼに対する阻害作用、または第ＶＩＩａ因子、第ＩＸａ因子、トロンビン等の他の活性化セリンプロテアーゼの阻害に起因する。
【０００９】
第Ｘａ因子は、血液凝固の複雑な過程に含まれるプロテアーゼの１つである。第Ｘａ因子は、プロトロンビンからトロンビンへの転化を触媒する。トロンビンはフィブリノーゲンをフィブリンモノマーへ開裂させ、それは後に架橋し、血栓形成への基礎を形成する。トロンビンの活性化は、血栓塞栓症の発症へ帰結する場合がある。しかし、トロンビンの阻害は、血栓形成に関与するフィブリン形成を阻害し得る。トロンビンの阻害は、例えばG. F. Cousins等のCirculation 1996, 94, 1705−1712に記載の方法により測定することができる。
【００１０】
第Ｘａ因子の阻害は、このようにトロンビン形成を予防することができる。本発明による式Ｉで表される化合物およびその塩は、第Ｘａ因子を阻害することにより血液凝固過程に関与し、それにより血栓の形成を阻害する。
【００１１】
本発明の化合物による第Ｘａ因子の阻害ならびに抗凝固および抗血栓活性の測定は、従来の生体外（in-vitro）または生体内（in-vivo）の方法により行うことができる。適切な方法は、例えばJ. Hauptmann等によるThrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220−223に記載されている。第Ｘａ因子の阻害は、例えば T. Hara等のThromb. Haemostas. 1994, 71, 314−319に記載の方法により測定することができる。
【００１２】
第ＶＩＩａ凝固因子は組織因子に結合した後、凝固カスケードの外因性部分を開始し、第Ｘ因子の活性化に寄与し、第Ｘａ因子を生成する。第ＶＩＩａ因子の阻害は第Ｘａ因子の形成を妨げ、それにより後続のトロンビン形成を妨げる。本発明の化合物による第ＶＩＩａ因子の阻害ならびに抗凝固および抗血栓活性の測定は、従来の生体外または生体内の方法により行うことができる。第ＶＩＩａ因子阻害の従来の測定方法は、例えばH. F. Ronning等によるThrombosis Research 1996, 84, 73−81に記載されている。
【００１３】
凝固第ＩＸａ因子は、外因性凝固カスケードにおいて生成し、第Ｘ因子から第Ｘａ因子への活性化に関与する。したがって、第ＩＸａ因子の阻害は異なる方法により第Ｘａ因子の形成を阻害することを可能にする。本発明の化合物による第ＩＸａ因子の阻害ならびに抗凝固および抗血栓活性の測定は、従来の生体外または生体内における方法により行うことができる。適切な方法は、例えば、J. Chang等によるJournal of Biological Chemistry 1998, 273, 12089−12094に記載されている。
【００１４】
本発明の化合物は、さらに腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の処置に用いることができる。組織因子ＴＦ／第ＶＩＩａ因子と種々の型の癌の進行との相関が、T.TaniguchiおよびN.R. LemoineによるBiomed. Health Res. (2000), 41 (Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer), 57−59に示されている。以下の刊行物は、ＴＦ−ＶＩＩおよび第Ｘａ因子阻害剤の種々の型の腫瘍に対する抗腫瘍作用を記載している：
K.M. Donnelly等 Thromb. Haemost. 1998; 79: 1041−1047;
E.G. Fischer等 J. Clin. Invest. 104: 1213−1221 (1999);
B.M. Mueller等 J. Clin. Invest. 101: 1372−1378 (1998);
M.E. Bromberg等 Thromb. Haemost. 1999; 82: 88−92
【００１５】
式Ｉで表される化合物は、医薬活性成分としてヒトおよび獣医薬において用いることができ、特に血栓症等の血栓塞栓症、心筋梗塞、動脈硬化症、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の動脈再狭窄、間歇性跛行、静脈血栓症、肺塞栓症、動脈血栓症、心筋虚血、不安定狭心症、および血栓症に基づく発作の処置ならびに予防に用いることができる。
【００１６】
本発明の化合物は、虚血性心疾患、脳動脈疾患、末梢動脈疾患等のアテローム硬化性疾患の処置または予防に用いることができる。心筋梗塞の場合、該化合物は他の血栓溶解剤との組合せにより用いることもでき、さらに血栓溶解、経皮的血管形成（ＰＴＣＡ）および冠状動脈バイパス手術後の再閉塞の予防に用いることもできる。本発明の化合物は、さらにマイクロサージェリーにおける再血栓の予防に用いられ、さらに人工臓器または血液透析に関連する抗凝固剤として用いられる。
【００１７】
該化合物は、さらにカテーテルおよび患者の生体内の医療品の洗浄、または生体外での血液、血漿および他の血液製品の貯蔵における抗凝固剤として用いることができる。本発明の化合物は、さらに疾患の進行または二次的病変に血液凝固が重大な影響を与える疾患、例えば転移を含む癌、関節炎を含む炎症性疾患、および糖尿病に用いられる。本発明の化合物は、さらに片頭痛の処置に用いられる（F.Morales-Asin等, Headache, 40, 2000, 45−47）。
【００１８】
上記の疾患の処置において、本発明の化合物は、他の血栓溶解活性化合物、例えば、「組織プラスミノゲン活性化因子」ｔ−ＰＡ、 修飾ｔ−ＰＡ、ストレプトキナーゼまたはウロキナーゼとの組合せにおいても使用される。本発明の化合物は、上記の他の物質と同時、前または後に投与される。特に好ましくは、血栓形成の再発を防止するためアスピリンと同時に投与される。本発明の化合物は、血小板の凝集を阻害する血小板グリコプロテイン受容体（ＩＩｂ／ＩＩＩａ）拮抗物質と組合せても用いられる。
【００１９】
本発明は式Ｉで表される化合物およびその塩、ならびに請求項１に記載の式Ｉで表される化合物およびその塩の調製方法に関し、
ａ）式１
式中、
ＸがＮＨを表し、および
ＹがＯを表す、
で表される化合物の調製について
【００２０】
式ＩＩ
【化２】
2007513987.tif 000004
式中、
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ４’、Ｅ、Ｑ、Ｔ、ＺおよびＺ’は請求項１で示した意味を有する、
で表される化合物と、式ＩＩＩ
【００２１】
【化３】
2007513987.tif 000005
式中、
Ｄは請求項１に示された意味を有する、
で表される化合物を反応させるか、または
【００２２】
ｂ）式１
式中、
ＸおよびＹはＯを表す、
で表される化合物の調製について、
【００２３】
式ＩＶ
【化４】
2007513987.tif 000006
式中、
Ｗ、ＹおよびＴは請求項１に示された意味を有する、
で表される化合物と、
【００２４】
式Ｖ
【化５】
2007513987.tif 000007
式中、
ＸおよびＹはＯを表し、
ＬはＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離もしくは反応性の官能基により修飾されたＯＨ基を表し、および
Ｒ１およびＤは請求項１に示された意味を有する、
で表される化合物を反応させ、
および／または式Ｉで表される塩基または酸をその塩の一つに転化する。
【００２５】
本発明はまた、光学的に活性な形態（立体異性体）、光学異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマー、ならびにこれらの化合物の水和物および溶媒和物に関する。化合物の溶媒和物という用語は、それらの相互の引力に応じて形成する化合物の不活性溶媒分子への内転を意味する。溶媒和物は、例えば一水和物または二水和物またはアルコラートである。
【００２６】
薬学上使用可能な誘導体という用語は、例えば本発明による化合物の塩およびいわゆるプロドラッグ化合物を意味する。プロドラッグ誘導体という用語は、例えばアルキルもしくはアシル基、糖またはオリゴぺプチドにより修飾された式Ｉで表される化合物であって、有機体中で速やかに開裂され、本発明による有効な化合物を生成する化合物を意味する。またこれらは、例えばInt. J. Pharm. 115, 61〜67 (1995) に記載されているように、本発明による化合物の生分解性ポリマー誘導体を含有する。
【００２７】
本発明はまた、本発明による式Ｉで表される化合物の混合物に関し、例えば２つのジアステレオマーの混合物、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比率の混合物に関する。これらは、特に好ましくは立体異性体化合物の混合物である。２個以上生じるすべての基について、それらは互いに独立であることを意味する。本明細書の以上および以下において、基またはパラメータＤ、Ｅ、Ｑ、Ｔ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｚ’、Ｒ１、Ｒ4、Ｒ４’は、特に他の明示の記載がなければ、式Ｉにより示される意味を有する。
【００２８】
アルキルは、非分枝（直線状）または分枝であって、炭素原子数が１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０のアルキルを示す。好ましくはメチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり、さらにまたペンチル、１−，２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−，２−，３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えばトリフルオロメチルである。特に非常に好ましくは、炭素原子数１〜６のアルキルであり、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはトリフルオロメチルである。
【００２９】
シクロアルキルは炭素原子数３〜７であり、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロへプチル示す。Ｈａｌは好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ、さらにＩを示す。Ａｒは、例えばフェニル、ｏ−，ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−，ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−，ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−，ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−，ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−，ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−，ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−，ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−，ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−，ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−，ｍ−またはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−，ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−，ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−，ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−，ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−，ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−，ｍ−またはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−，ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−，ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−，ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−，ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−，ｍ−またはｐ−（メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−，ｍ−またはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、より好ましくは２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジブロモフェニル、２，４−または２，５−ジニトロフェニル、２，５−または３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−または２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−または３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−または３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを示す。
【００３０】
Ａｒは好ましくは、例えば非置換であるか、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ２、ＮＲ２ＣＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＣＯＯＲ２またはＣＮにより１置換、２置換または３置換されているフェニルを表す。Ａｒは特に好ましくは、例えば非置換であるか、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ３またはＮＨＣＯＡにより１置換、２置換、または３置換されているフェニルであって、例えばフェニル、ｏ−，ｍ−またはｐ−メチルフェニル、ｏ−，ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−，ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、２−，３−または４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシフェニル、４−エトキシフェニル、３−シアノフェニル、ｏ−，ｍ−またはｐ−アセトアミドフェニル、あるいは４−エトキシカルボニルフェニルを表す。Ａｒは特に非常に好ましくは、非置換フェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−または４−メトキシフェニル、あるいは４−アセトアミドフェニルを表す。Ａｒ’は好ましくはＡｒについて示された好ましい意味を有する。
【００３１】
Ｈｅｔは、例えば、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−，２−または３−ピロリル、１−，２−，４−または５−イミダゾリル、１−，３−，４−または５−ピラゾリル、２−，４−または５−オキサゾリル、３−，４−または５−イソオキサゾリル、２−，４−または５−チアゾリル、３−，４−または５−イソチアゾリル、２−，３−または４−ピリジル、２−，４−，５−または６−ピリミジニルを表し、さらに好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−，−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−，−３−または５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−，２−，３−，４−，５−，６−または７−インドリル、４−または５−イソインドリル、１−，２−，４−または５−ベンズイミダゾリル、１−，３−，４−，５−，６−または７−ベンゾピラゾリル、２−，４−，５−，６−または７−ベンゾオキサゾリル、３−，４−，５−，６−または７−ベンズイソオキサゾリル、２−，４−，５−，６−または７−ベンゾチアゾリル、２−，４−，５−，６−または７−ベンズイソチアゾリル、４−，５−，６−または７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−，３−，４−，５−，６−，７−または８−キノリル、１−，３−，４−，５−，６−，７−または８−イソキノリル、３−，４−，５−，６−，７−または８−シノリニル、２−，４−，５−，６−，７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−，３−，５−，６−，７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニルを表し、より好ましくは１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−または−５−イル、あるいは２，１，３−ベンズオキサジアゾール−５−イルを表す。
【００３２】
複素環基は部分的にまたはすべて水素化されていてもよい。したがってＨｅｔは、例えば２，３−ジヒドロ−２−，−３−，−４−または−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−，−３−，−４−または−５−フリル、テトラヒドロ−２−または３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−，−２−，−３−，−４−または−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−，−２−，−３−，−４−または−５−ピロリル、１−，２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−，−２−または−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−，−２−，−３−，−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−，−３−または−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−，−２−，−３−または−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−，−２−，−３−，−４−，−５−または−６−ピリジル、１−，２−，３−または４−ピペリジニル、２−，３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−，−３−または−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−，−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−，−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−，−２−，−４−または−５−ピリミジニル、１−，２−または３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−，−２−，−３−，−４−，−５−，−６−，−７−または−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−，−２−，−３−，−４−，−５−，−６−，−７−または−８−イソキノリル、２−，３−，５−，６−，７−または８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニルを表すことができ、より好ましくは２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−または６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニルまたは３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−または７−イル、さらに好ましくは２，３−ジヒドロベンゾフラニル−または２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルを表すことができる。
【００３３】
Ｈｅｔは好ましくは、１〜２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環または２環式、飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、それは非置換であるか、カルボニル酸素、ＯＨまたはＯＡにより１置換または２置換されていてもよい。Ｈｅｔは好ましくは、例えばフリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、インドリル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、ピラジニル、ピペリジニルまたはピロリジニルを表し、場合によってカルボニル酸素により置換されており、例えば３−オキソモルホリン−４−イル、２−オキソピペリジン−１−イルまたは２−オキソピロリジン−１−イルを表す。Ｈｅｔは特に非常に好ましくはチエニル、イミダゾリル、ピリジル、インドリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラン−４−イル、３−オキソモルホリン−４−イル、２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イルまたは２−オキソピペリジン−１−イルを表す。Ｈｅｔ’は好ましくはＡｒについて示された好ましい意味を有する。
【００３４】
Ｄは特に、例えば非置換であるかＨａｌ、Ａ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニルもしくはエトキシカルボニルにより１置換または２置換されているフェニル、またはそれぞれ非置換であるかＨａｌにより１置換されているピリジルまたはチエニルを表す。Ｄは特に好ましくは４−クロロフェニルを表す。
【００３５】
Ｒ１は好ましくはＡｒ、例えばフェニル、ｏ−，ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−，ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−，ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−，ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、またはジフルオロフェニル；Ｈｅｔ、例えばチエニルまたはフリル；シクロアルキル、例えばシクロヘキシル；あるいはＯＲ２により１置換されていてもよいＡ、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３を表す。
【００３６】
Ｒ１は特に好ましくは非置換であるか、Ｈａｌ、ＯＨもしくはＯＡにより１置換、２置換または３置換されているフェニル、例えばフェニル、ｏ−，ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−，ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−，ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−，ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ジフルオロフェニルまたはトリフルオロフェニル；１〜２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式芳香族複素環、例えばチエニルまたはフリル；あるいはＯＲ３により１置換されていてもよいＡ、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３を表す。
【００３７】
Ｒ２は好ましくは、例えばＨまたは１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキルを表し、非常に好ましくはＨを表す。Ｒ３は好ましくは、例えばＨまたは１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキルを示し、特に非常に好ましくはＨを表す。Ｒ4、Ｒ４’は好ましくはＡ、ＯＨ、ＯＡを表すか、または存在せず、また、併せてメチレンまたはエチレンを表し、Ｒ4、Ｒ４’は特に好ましくは「存在しない(absent)」を表す。
【００３８】
Ｔは好ましくは、非置換であるかＡまたはカルボニル酸素（＝Ｏ）により１置換または２置換されていてもよい、１〜２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環または２環式飽和、不飽和または芳香族の複素環、非置換であるかＨａｌ、ＯＲ２もしくはＮＲ２ＣＯＡにより１置換、２置換または３置換されていてもよいフェニル、あるいは単環式非置換、飽和炭素環を表す。非置換、飽和炭素環は好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシルを表す。
【００３９】
Ｔは特に好ましくは、非置換であるかＡもしくはカルボニル酸素（＝Ｏ）により１置換または２置換されていてもよい、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式飽和または芳香族複素環、非置換またはＨａｌ、ＯＨ、ＯＡもしくはＮＨＣＯＡにより１置換、２置換または３置換されていてもよいフェニル、あるいは単環式非置換、飽和炭素環を表す。
【００４０】
Ｔは、特にピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピペリジン−４−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３−オキソモルホリン−４−イル、モルホリン−４−イル、４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２，６−ジオキソピペリジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イル、２，６−ジオキソピペラジン−１−イル、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル、ピリダジニル、３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イル、２−カプロラクタム−１−イル（＝２−オキソアゼパン−１−イル）、６−オキソピペラジン−１−イル、２−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−３−オン−２−イル、５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−２−オキソ−１−イル、２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イルまたは４Ｈ−１，４−オキサジン−４−イル（これらの基はさらにＡにより１置換されていてもよい）、非置換であるかＨａｌ、ＯＨ、ＯＡまたはＮＨＣＯＡにより１置換、２置換または３置換されているフェニル、あるいは単環式非置換の飽和炭素環を表す。
【００４１】
Ｔはピペリジン−１−または４−イル、ピペラジニル、モルホリン−４−イルを表し、そのそれぞれが非置換であるかＡおよび／またはカルボニル酸素（＝Ｏ）により１置換されている。
特に好ましい実施形態において、
Ｒ４、Ｒ４’は存在せず、
Ｚ、Ｚ’はそれぞれエチレンを表し、
ＥはＣＨまたはＮを表し、
Ｔは、ピペリジン−１−または４−イル、ピペラジニル、２−オキソピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イルを表し、それぞれが非置換であるかＡにより１置換されているか、または非置換のシクロヘキシルを表す。
【００４２】
式Ｉで表される化合物は、１個または２個以上の不斉中心を有していてもよく、したがって種々の立体異性体の形態を生じてもよい。式Ｉはこれらのすべての形態を網羅する。
【００４３】
したがって、本発明は、特に少なくとも１つの上記の基が上に示した好ましい意味の１つを有する式Ｉで表される化合物に関する。化合物のいくつかの好ましい基は、以下の従属式、式Ｉａ〜Ｉｓで表すことができ、それらは式Ｉに従い、それらの中のさらに詳細に指定されていない基は式Ｉで示された意味を有する。
【００４４】
Ｉａにおいて  Ｄは非置換であるかＨａｌ、Ａ、ＯＲ２もしくはＣＯＯＲ２により１置換または２置換されたフェニル、あるいは非置換であるかＨａｌにより１置換されたピリジルを表す；
Ｉｂにおいて  ＤはＨａｌにより１置換されたフェニルを表す；
Ｉｃにおいて  Ｒ２はＨまたはＡを表す；
Ｉｄにおいて  Ｔは、非置換であるかＡまたはカルボニル酸素（＝Ｏ）により１置換または２置換されていてもよい、１〜２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環または２環式飽和、不飽和または芳香族の複素環、非置換であるかＨａｌ、ＯＲ２もしくはＮＲ２ＣＯＡにより１置換、２置換または３置換されているフェニル、あるいは単環式非置換、飽和炭素環を表す；
Ｉｅにおいて  Ｑは存在しないか、またはＯもしくはＣＨ２を表す；
【００４５】
Ｉｆにおいて  Ａｒは非置換であるかＨａｌ、Ａ、ＯＲ２、ＮＲ２ＣＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＯＲ２もしくはＣＮにより１置換、２置換または３置換されているフェニルを表す；
Ｉｇにおいて  Ａｒは非置換であるかＨａｌ、Ａ、ＯＲ３もしくはＮＲ３ＣＯＡにより１置換、２置換または３置換されているフェニルを表す；
Ｉｈにおいて  Ｒ１はＯＲ２により１置換されていてもよい、Ａｒ、Ｈｅｔ、シクロアルキルまたはＡを表す；
Ｉｉにおいて  Ｒ１は非置換であるかＨａｌ、ＯＨまたはＯＡにより１置換、２置換または３置換されているフェニル、１〜２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式芳香族の複素環、あるいはＯＲ３により１置換されていてもよいＡを表す
Ｉｊにおいて  Ｈｅｔは、非置換であるかＡもしくはカルボニル酸素（＝Ｏ）により１置換または２置換されていてよい、１〜２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環または２環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を表す；
【００４６】
Ｉｋにおいて  ＹはＯを表す；
Ｉｌにおいて  ＸはＮＲ３’またはＯを表し、Ｒ３’はＨを表す；
Ｉｍにおいて  Ｚ、Ｚ’はエチレンを表す；
Ｉｎにおいて  Ｔは、非置換であるかＡもしくはカルボニル酸素（＝Ｏ）により１置換または２置換されていてもよい、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式飽和または芳香族複素環、非置換であるかＨａｌ、ＯＨ、ＯＡもしくはＮＨＣＯＡにより１置換、２置換または３置換されているフェニル、あるいは単環式非置換の飽和炭素環を表す。
Ｉｏにおいて  Ａは炭素原子数１〜１０の非分枝または分枝状アルキルを表し、その１〜７個のＨ原子はＦにより置き換えられていてもよい；
【００４７】
Ｉｐにおいて  Ｄは非置換であるかＨａｌ、Ａ、ＯＲ２もしくはＣＯＯＲ２により１置換または２置換されたフェニル、あるいは非置換であるかＨａｌにより１置換されているピリジルを表し、  
ＸはＮＲ３またはＯを表し、
ＹはＯを表し、
Ｒ１はＯＲ２により１置換されていてもよい、Ａｒ、Ｈｅｔ、シクロアルキルまたはＡを表し、
ＥはＣＨまたはＮを表し、
Ｚ、Ｚ’はエチレンを表し、
Ｑは存在しないか、またはＯもしくはＣＨ２を表し、
Ｒ２はＨまたはＡを表し、
Ｒ３はＨまたはＡを表し、
Ｒ４、Ｒ４’はそれぞれ互いに独立して存在しないか、またはＡ、ＯＨもしくはＯＡを表し、
Ｒ４、Ｒ４’はまた、併せてメチレンまたはエチレンを表し、
Ｔは、非置換であるかＡもしくはカルボニル酸素（＝Ｏ）により１置換または２置換されていてもよい、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式飽和または芳香族複素環、非置換であるかＨａｌ、ＯＨ、ＯＡもしくはＮＨＣＯＡにより１置換、２置換または３置換されているフェニル、あるいは単環式非置換の飽和炭素環を表し、
Ａは炭素原子数１〜１０の非分枝または分枝状アルキルを表し、その１〜７個のＨ原子はＦにより置き換えられていてもよく、
Ａｒは非置換であるかＨａｌ、Ａ、ＯＲ２、ＮＲ２ＣＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＯＲ２またはＣＮにより１置換、２置換または３置換されているフェニルを表し、
Ｈｅｔは、非置換であるかＡもしくはカルボニル酸素（＝Ｏ）により１置換または２置換されていてもよい、１〜２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環または２環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、
ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
ｐは１、２、３、４または５を表す；
【００４８】
Ｉｑにおいて  ＤはＨａｌにより１置換されたフェニルを表し、
ＸはＮＲ３’またはＯを表し、
ＹはＯを表し、
Ｒ１は非置換であるかＨａｌ、ＯＨまたはＯＡにより１置換、２置換または３置換されているフェニル、１〜２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式芳香族複素環、あるいはＯＲ３により１置換されていてもよいＡを表し、
Ｒ３’はＨを表し、
ＥはＣＨまたはＮを表し、
Ｚ、Ｚ’はエチレンを表し、
Ｑは存在しないか、またはＯもしくはＣＨ２を表し、
Ｒ２はＨまたはＡを表し、
Ｒ３はＨまたはＡを表し、
Ｒ４、Ｒ４’はそれぞれ互いに独立して存在しないか、またはＡ、ＯＨもしくはＯＡを表し、
Ｒ４、Ｒ４’はまた、併せてメチレンまたはエチレンを表し、
Ｔは、非置換であるかＡもしくはカルボニル酸素（＝Ｏ）により１置換または２置換されていてもよい、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式飽和または芳香族複素環、非置換であるかＨａｌ、ＯＨ、ＯＡもしくはＮＨＣＯＡにより１置換、２置換または３置換されているフェニル、あるいは単環式非置換の飽和炭素環を表し、
Ａは炭素原子数１〜１０の非分枝または分枝状アルキルを表し、その１〜７個のＨ原子はＦにより置き換えられていてもよく、
ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す；
【００４９】
Ｉｒにおいて  ＤはＨａｌにより１置換されているフェニルを表し、
ＸはＮＲ３’またはＯを表し、
ＹはＯを表し、
Ｒ１は非置換であるかＨａｌ、ＯＨもしくはＯＡにより１置換、２置換もしくは３置換されているチエニル、フリル、フェニル、あるいはＯＲ３により１置換されていてもよいＡを表し、
Ｒ３はＨまたはＡを表し、
Ｒ３’はＨを表し、
ＥはＣＨまたはＮを表し、
Ｚ、Ｚ’はエチレンを表し、
Ｑは存在しないか、またはＯまたはＣＨ２を表し、
Ｒ２はＨまたはＡを表し、
Ｒ３はＨまたはＡを表し、
Ｒ４、Ｒ４’はそれぞれ互いに独立して存在しないか、またはＡ、ＯＨまたはＯＡであり、
Ｒ４、Ｒ４’はまた、併せてメチレンまたはエチレンを表し、
Ｔはピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピペリジン−４−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３−オキソモルホリン−４−イル、モルホリン−４−イル、４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２，６−ジオキソピペリジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イル、２，６−ジオキソピペラジン−１−イル、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル、ピリダジニル、３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イル、２−カプロラクタム−１−イル（＝２−オキソアゼパン−１−イル）、６−オキソピペラジン−１−イル、２−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−３−オン−２−イル、５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−２−オキソ−１−イル、２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イルまたは４Ｈ−１，４−オキサジン−４−イル（これらの基はさらにＡにより１置換されていてもよい）、非置換であるかＨａｌ、ＯＨ、ＯＡまたはＮＨＣＯＡにより１置換、２置換または３置換されているフェニル、あるいは単環式非置換の飽和炭素環を表し、
Ａは炭素原子数１〜１０の非分枝または分枝状アルキルを表し、その１〜７個のＨ原子はＦにより置き換えられていてもよく、
ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す；
【００５０】
Ｉｓにおいて  ＤはＨａｌにより１置換されているフェニルを表し、
ＸはＮＲ３’またはＯを表し、
ＹはＯを表し、
Ｒ１は非置換であるかＨａｌ、ＯＨもしくはＯＡにより１置換、２置換もしくは３置換されているチエニル、フリル、フェニルか、あるいはＯＲ３により１置換されていてもよいＡを表し、
Ｒ３はＨまたはＡを表し、
Ｒ３’はＨを表し、
ＥはＣＨまたはＮを表し、
Ｚはエチレンを表し、
Ｚ’はエチレンを表し、
Ｑは存在しないか、またはＯまたはＣＨ２を表し、
Ｒ２はＨまたはＡを表し、
Ｒ３はＨまたはＡを表し、
Ｒ４、Ｒ４’は存在せず、
Ｒ４およびＲ４’はまた、併せてメチレンまたはエチレンを表し、
Ｔは、それぞれ非置換であるかＡおよび／またはカルボニル酸素（＝Ｏ）により１置換されていてもよい、ピペリジン−１−イルもしくは４−イル、ピペラジニルまたはモルホリン−４−イル、あるいは非置換のシクロヘキシルを表し、
Ａは炭素原子数１〜１０の非分枝または分枝状アルキルを表し、その１〜７個のＨ原子はＦにより置き換えられていてもよく、
ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す；
で表される化合物、ならびにその薬学上使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらのすべての比率における混合物である。
【００５１】
式Ｉで表される化合物およびそれらを調製するための出発物質は、文献に（例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart 等の標準作業において）記載されているようにそれ自体公知の方法により、正確には公知かつ上記の反応に適合する反応条件により調製される。それ自体公知の方法を変形して使用することもできるが、ここではこれ以上詳細には説明しない。
【００５２】
所望する場合は、出発物質を反応混合物から単離することなく、代わりにさらに式Ｉで表される化合物に直ちに転化できるように、そのままの位置で調製してもよい。
【００５３】
ＸがＮＨを表し、およびＹがＯを表す式Ｉで表される化合物は、好ましくは式ＩＩで表される化合物と、式ＩＩＩで表される化合物を反応させることにより得ることができる。
【００５４】
反応は、場合によって有機塩基、例えばトリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンの存在下、一般に不活性溶媒中で行う。反応時間は使用する条件に依存し、数分から１４日の間、好ましくは１から１０時間の間であり、反応温度は約０℃から１５０℃の間、通常１０℃から１３０℃の間、好ましくは１０℃から９０℃の間、特に好ましくは２０℃から８０℃の間である。
【００５５】
適切な不活性溶媒の例としては、水；炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムまたはジクロロメタン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサン；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）；ケトン、例えばアセトンまたはブタノン；アミド、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸、例えばギ酸または酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンまたはニトロベンゼン；エステル、例えば酢酸エチル、あるいは上記の溶媒の混合物が挙げられる。
【００５６】
式ＩＩおよびＩＩＩで表される出発化合物は一般に知られている。それらが新規である場合であっても、それ自体公知の方法により調製することができる。
【００５７】
ＸおよびＹがＯを表す式Ｉで表される化合物は、式ＩＶで表される化合物と式Ｖで表される化合物との反応によっても得ることができる。式Ｖで表される化合物において、Ｌは好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたは反応により修飾されたＯＨ基、例えば活性化エステル、イミダゾリドまたは炭素原子数１〜６のアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）または炭素原子数６〜１０のアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニルまたはｐ−トルイルスルホニルオキシ）を表す。典型的なアシル化反応におけるカルボキシル基の活性化についてのこの型の基は文献（例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart等の標準作業において）に記載されている。活性化エステルは、例えばＨＯＢｔまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドの添加により、そのままの位置で有利に形成される。
【００５８】
反応は一般に不活性溶媒中、酸結合剤、好ましくはアルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、あるいはアルカリまたはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウムの他の弱酸塩の存在下で行う。トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン、キノリン等の有機塩基、または過剰の式ＩＶで表されるアミン成分の添加も好ましい。使用する条件により、反応時間は数分から１４日の間であり、反応温度は約０℃から１５０℃の間であり、通常２０℃から１３０℃の間である。適切な不活性溶媒は上記のとおりである。
【００５９】
薬学上の塩および他の形態
本発明による上記の化合物はそれらの最終的な非塩の形態で使用することができる。一方、本発明はこれらの化合物の薬学上許容される塩の形態での使用を包含し、薬学上許容される塩は種々の有機または無機酸および塩基から当該技術分野において知られている操作により誘導することができる。式Ｉで表される化合物の薬学上許容される塩の形態は、大部分が従来の方法により調製される。式Ｉで表される化合物がカルボキシル基を含有する場合、適切な塩の一つは適切な塩基を有する化合物と反応させ、対応する塩基付加塩とすることにより形成することができる。このような塩基は、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物；アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム；アルカリ金属アルコキシド、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；および種々の有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンである。式Ｉで表される化合物のアルミニウム塩も同様に含まれる。式Ｉで表されるある化合物の場合、酸付加塩は薬学上許容される有機および無機酸、例えば塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素等のハロゲン化水素、他の鉱酸およびそれらの対応する塩、例えば硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等、およびアルキル−およびモノアリールスルホン酸塩、例えばエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩、および他の有機酸およびそれらの対応する塩、例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩等とこれらの化合物を処理することにより形成することができる。したがって、式Ｉで表される化合物の薬学上許容される酸付加塩は以下の、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギナート（arginate）、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシレート）、重硫酸塩、亜硫酸水素塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩（camphorate）、樟脳スルホン酸塩（camphorsulfonate）、カプロン酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクテラート（galacterate）（粘液酸由来）、ガラクツロン酸塩（galacturonate）、グルコヘプタン酸塩（glucoheptanoate）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩（hemisulfate）、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモ酸塩（palmoate）、ペクチナート（pectinate）、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩であるが、これらに限定されない。
【００６０】
さらに、本発明による化合物の塩基塩としてはアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛の塩が挙げられるがこれらに限定されない。上記の塩として好ましくはアンモニウム、ナトリウムおよびカリウムのアルカリ金属塩、ならびにカルシウムおよびマグネシウムのアルカリ土類金属塩が挙げられる。薬学上許容される有機無毒性の塩基から誘導される式Ｉで表される塩としては、第１級、第２級および第３級アミン、置換アミン、天然に生成する置換アミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン（hydrabamine）、イソプロピルアミン、リドカイン、リジン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン、樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハライド、例えばメチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルクロライド、ブロミド、ヨージド；ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルサルフェート、例えばジメチル、ジエチルおよびジアミルサルフェート；（Ｃ１０〜Ｃ１８）アルキルハライド、例えばデシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロライド、ブロミドおよびヨージド；ならびにアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハライド、例えばベンジルクロライドおよびフェネチルブロミド等の剤を用いて４級化することができる。本発明による水およびオイル可溶性化合物の両方をかかる塩を用いて調製することができる。
【００６２】
上記の薬学上の塩としては、好ましくは酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシレート、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバル酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンを含むが、これらに限定されない。
【００６３】
式Ｉで表される塩基性化合物の酸付加塩は、遊離の塩基の形態を十分量の必要とする酸と接触させ、従来の方法における塩の形態を生じさせることにより調製する。遊離の塩基は、塩の形態を塩基と接触させ、従来の方法により遊離の塩基を単離することにより再生することができる。遊離の塩基の形態はある物理的特性、例えば極性溶媒中での溶解性等の観点において対応する塩の形態と異なるが、本発明の目的のためには、その他の点で塩はそのそれぞれの遊離の塩基の形態に対応する。
【００６４】
上記のように、式Ｉで表される化合物の薬学上許容される塩基付加塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミン等の金属またはアミンとともに形成される。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミンはN，N’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【００６５】
本発明による酸性化合物の塩基付加塩は、好ましくは遊離の酸の形態を十分量の必要とする塩基と接触させ、従来の方法における塩の形態を生じさせることにより調製する。遊離の酸は、塩の形態を酸と接触させ、従来の方法により遊離の酸を単離することにより再生することができる。遊離の酸の形態はある物理的特性、例えば極性溶媒中での溶解性等の観点において対応する塩の形態と異なるが、本発明の目的のために、その他の点で塩はそのそれぞれの遊離の酸の形態に対応する。
【００６６】
本発明による化合物が、この型の薬学上許容される塩を形成することのできる基を２つ以上含有する場合、本発明は多重塩（multiple salt）も包含する。典型的な多重塩の形態としては、例えば酸性酒石酸塩（bitartrate）、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６７】
上記に関し、本発明との関係において用語「薬学上許容される塩」は、特にこの塩の形態が活性成分の遊離の形態またはこれまでに用いられた他の活性成分の塩の形態に比べ、改善された薬物動態学的特性を有する活性成分を提供する場合、式Ｉで表される化合物をその一つの塩の形態として含有する活性成分を意味する。活性成分の薬学上許容される塩の形態は、これまでにない望ましい薬物動態学的特性を有するこの活性成分を初めて提供することができ、体内での治療効果に関し、この活性成分の薬物動態学的特性にプラスの影響を与えることができる。
【００６８】
本発明による式Ｉで表される化合物は、それらの分子構造によりキラルであってよく、それにより種々の光学異性体を生成してもよい。したがって、それらはラセミ体または光学活性体として存在することもできる。
【００６９】
本発明による化合物のラセミ化合物または立体異性体の薬学的活性が異なる場合があるので、光学異性体を用いるのが好ましい。これらの場合、最終生成物または中間体であっても、当業者に知られている化学的または物理的手段により、あるいは合成においてそれらを用いることにより光学活性化合物に分離することができる。
【００７０】
ラセミ体のアミンの場合、光学活性分割剤を用いる反応により、混合物からジアステレオマーを形成する。適切な分割剤の例は光学活性な酸、例えばＲおよびＳ形態の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、適切にＮ−保護されたアミノ酸（例えばＮ−ベンゾイルプロリンまたはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）、または種々の、場合によって活性なカンファースルホン酸である。光学活性分割剤の酸（例えばジニトロベンゾイルフェニルグリシン、セルローストリアセテートまたは炭水化物の他の誘導体あるいはシリカゲル上に固定化された不斉誘導されたメタクリレートポリマー）の補助によるクロマトグラフ光学活性分割も有利である。この目的のための適切な溶離液は、水性またはアルコール溶媒混合物、例えばヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルの例えば８２：１５：３の混合物である。
【００７１】
本発明は、さらに式Ｉで表される化合物および／またはその生理学的に許容される塩の医薬組成物を調製するための使用、特に非化学的方法における使用に関する。それらは少なくとも１つの固体、液体および／または半液体添加物もしくは補助薬、ならびに所望する場合は１つまたは２つ以上の他の活性成分との組合せとともに、適切な投与形態に転化することができる。
【００７２】
本発明はさらに、式Ｉで表される少なくとも１つの化合物および／またはその薬学上使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらのすべての比率における混合物、ならびに場合によって添加物および／または補助薬を含有する医薬に関する。
【００７３】
医薬製剤は、投与量単位あたり予め決定した量の活性成分を含有する投与量単位の形態により投与することができる。かかる単位は、例えば０．５ｍｇから１ｇ、好ましくは１ｍｇから７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇから１００ｍｇの本発明による化合物を、処置する条件、投与方法および年齢、体重および患者の状態に応じて含有することができ、または医薬製剤は投与量単位あたり予め決定した量の活性成分を含有する投与量単位の形態により投与することができる。好ましい投与量単位の製剤は、上に示したように、日々の投与量もしくは部分投与量、または活性成分のその対応する画分である。さらに、この型の医薬製剤は医薬業界において一般に知られている方法を用いて調製することができる。
【００７４】
医薬製剤は必要とする適切な方法、例えば経口（口腔または舌下）、直腸、経鼻、局所（口腔、舌下または経皮を含む）、膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内）の方法によって投与することができる。このような製剤は医薬業界において一般に知られているすべての方法を用いて、例えば活性成分と賦形剤または補助薬との組合せにより調製することができる。
【００７５】
経口投与に適した医薬製剤は、分離した単位、例えばカプセルもしくは錠剤；粉末もしくは顆粒、水性または非水性液体における溶液または懸濁液；食用発泡体もしくは発泡食品；または水中油液体エマルジョンもしくは油中水液体エマルジョンとして投与してもよい。
【００７６】
したがって、例えば錠剤またはカプセルにより経口投与する場合、活性成分は経口、無毒性および薬学上許容される不活性な賦形剤、例えばエタノール、グリセロール、水等と組合せることができる。粉末は化合物を適当な大きさに粉砕し、同様の方法により粉砕した薬学上の賦形剤、例えばデンプン、マンニトール等の食用炭水化物と混合することにより調製する。同様に香料、防腐剤、分散剤および色素が存在してもよい。
【００７７】
カプセルは上記のように粉末混合物を調製し、これを成形したセラチン殻に充填することにより製造する。流動促進剤および潤滑剤、例えば固体形態中に高度に分散したケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールを充填操作の前に粉末混合物に添加することができる。崩壊剤または可溶化剤、例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムを医薬の性能を向上させるためにカプセルを服用した後に追加してもよい。
【００７８】
加えて、所望または必要とする場合、適切な結合剤、潤滑剤および崩壊剤を色素と同様に混合物中に組み込むことができる。適切な結合剤はデンプン、ゼラチン、天然糖（例えばグルコースまたはβ−ラクトース）、トウモロコシから作られた甘味料、天然または合成ゴム（例えばアラビアゴム、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等）、これらの投与形態に用いる潤滑剤はオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を含む。崩壊剤は特に限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等を含む。
【００７９】
錠剤は、例えば粉末混合物を調製し、混合物を造粒または乾燥圧縮（dry-pressing）し、潤滑剤および崩壊剤を添加し、混合物全体を錠剤に圧縮することにより調剤する。粉末混合物は適切な方法により粉砕した該化合物と、希釈剤または上記の塩基、および場合によって結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン、溶解抑制剤、例えばパラフィン、吸収促進剤、例えば４級塩、および／または吸収剤、例えばベントナイト、カオリンまたは第二リン酸カルシウムとを混合することにより調製する。粉末混合物は結合剤、例えばシロップ、デンプン糊、アカディア粘液またはセルロースまたはポリマー材料の溶液を用いて湿潤化し、篩を通して圧縮することにより粒状化することができる。別の造粒方法として、粉末混合物を錠剤機に通し、粒状形態に崩壊する非均一形状の塊とすることができる。顆粒は錠剤成形型に付着するのを防止するため、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を添加することにより滑らかにすることができる。潤滑化した混合物は次に錠剤に圧縮する。本発明による化合物はフリー・フローの不活性賦形剤と組み合わせ、造粒または乾燥圧縮工程を用いることなく、直接錠剤に圧縮することができる。シェラック密封層、糖またはポリマー材料層およびワックスの光沢層からなる透明または不透明な保護層が存在してもよい。異なる投与量単位間の識別のため、色素をこれらのコーティングに添加することができる。
【００８０】
経口液体、例えば溶液、シロップおよびエリキシル剤は、予め特定した量の該化合物を含有する投与量単位の形態に調製することができる。シロップは該化合物を適当な香料とともに水溶液中に溶解することにより調製することができ、エリキシル剤は無毒性のアルコール担体を用いて調製することができる。懸濁液は無毒性担体中に該化合物を分散させることにより製剤化することができる。可溶化剤および乳化剤（例えばエトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテル）、防腐剤、香料添加剤（例えば、ペパーミントオイルあるいは天然甘味料またはサッカリンもしくは他の人工甘味料等）を同様に添加することができる。
【００８１】
経口投与のための投与量単位製剤は、所望によりマイクロカプセル内にカプセル化することができる。製剤は、コーティングによりまたはポリマー、ワックス等の中へ粒子状物質を埋め込むことにより、放出を延長させたり遅らせたりするように調製することもできる。
【００８２】
式Ｉで表される化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能する誘導体は、リポソーム送達システム、例えば小さな単層胞（unilamellar vesicle）、大きな単層胞および多層胞の形態により投与することもできる。リポソームは種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンから形成することができる。
【００８３】
式Ｉで表される化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能する誘導体は、該化合物分子が結合している個々の担体としてモノクローナル抗体を用いて送達することもできる。該化合物は標的医薬担体として可溶性ポリマーに結合することもできる。このようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノールまたはポリエチレンオキシドポリリジンを包含することができ、パルミトイル基により置換されていてもよい。該化合物はさらに医薬の制御された放出を達成するのに適した生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋されたまたは両親媒性のブロック共重合体の種類の１つに結合していてもよい。
【００８４】
経皮投与に適合した医薬製剤は、展延され、受容者の表皮に密着した独立した膏薬として投与することができる。したがって、例えば活性成分は、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に一般用語として記載されている、イオン導入（iontophoresis）により膏薬から送達される。
【００８５】
局所投与に適合した医薬化合物は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾルまたはオイルとして製剤化することができる。
【００８６】
眼または他の外部組織、例えば口または皮膚の処置のために、製剤は好ましくは局所軟膏またはクリームとして適用される。軟膏にする製剤の場合、活性成分はパラフィンまたは水混和性クリーム基剤とともに用いることができる。代わりに、活性成分を水中油クリーム基剤または油中水基剤を用いてクリームに製剤化することができる。
【００８７】
眼に対する局所適用に適合した医薬製剤は点眼剤を含み、点眼剤において活性成分は適切な担体、特に水性溶媒に溶解または懸濁している。口内に対する局所適用に適合した医薬製剤はトローチ剤、芳香錠およびうがい薬を包含する。直腸投与に適合した医薬製剤は坐薬または浣腸剤の形態として投与することができる。
【００８８】
経鼻投与に適合した担体物質が固体の医薬製剤は、粒子サイズが例えば２０〜５００ミクロンの粗末を含み、鼻から吸い込む方法、即ち鼻に近づけた粉末を含有する容器からの経鼻経路を介する迅速な吸入により投与される。経鼻スプレーまたは点鼻薬としての投与に適した液体担体物質を用いた製剤は、水またはオイル中の活性成分溶液を包含する。
【００８９】
吸入による投与に適合した医薬製剤は、微細な粉塵または霧を包含し、それらはエアロゾルを用いた種々のタイプの加圧分配装置、ネブライザー、または吸入器によりにより製造することができる。
【００９０】
膣内投与に適合した医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、ゲル、ペースト、泡またはスプレー製剤として投与することができる。
【００９１】
非経口投与に適合した医薬製剤は、処置される受容者の血液と等張にすることによる、抗酸化物質、緩衝剤、静菌剤および溶質を含有する水性および非水性の無菌注射溶液、ならびに懸濁媒体および増粘剤を含有してもよい水性および非水性の無菌懸濁液を含む。製剤は１回投与または複数回投与の容器、例えば密封アンプルおよびバイアルにより投与することができ、使用が必要な直前に無菌担体液体、例えば注射用水を添加するだけの凍結乾燥状態で貯蔵することができる。
【００９２】
処方に従って調製される注射溶液および懸濁液は、無菌粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。上記の特に述べた構成要素に加え、もちろん製剤は特定のタイプの製剤に関し当該技術分野において通常用いる他の剤を含有していてもよく、例えば経口投与に適した製剤は香料を含有してもよい。
【００９３】
式Ｉで表される化合物の治療上の有効量は、例えば動物の年齢および体重、処置を必要とする正確な状態、およびその重症度、製剤の種類および投与方法を含む多くの要因に依存しており、処置する医師または獣医により最終的に決定される。しかし、式Ｉで表される化合物の有効量は、一般に１日あたり０．１から１００ｍｇ／受容者（哺乳動物）の体重ｋｇの範囲であり、特に代表的には１日あたり１から１０ｍｇ／体重ｋｇの範囲である。したがって、体重７０ｋｇの成体の哺乳動物に対する１日あたりの実際の量は通常７０から７００ｍｇの間であり、この量は１日あたりの１回投与量、またはより普通には１日の合計の投与量が同じとなるように、１日あたりの一連の部分投与量（part-dose）（例えば、２、３、４、５または６回）として投与することができる。その塩もしくは溶媒和物の有効量、またはその生理学的機能性誘導体の有効量は、本発明による化合物それ自体の有効量の一部として決定することができる。処置に対して同様の投与量が適切であると推測できる。
【００９４】
式Ｉで表される化合物およびその生理学的に許容される塩は、血栓塞栓症、例えば血栓症、心筋梗塞、動脈硬化症、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の動脈再狭窄、間歇性跛行、片頭痛、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の治療および予防に用いることができる。
【００９５】
本発明はさらに式Ｉで表される少なくとも１つの化合物および／またはその薬学上使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらのすべての比率における混合物と、少なくとも１つの他の医薬活性成分とを含有する医薬に関する。
【００９６】
本発明はまた、以下の分離パックからなるセット（キット）に関する。
（ａ）式Ｉで表される有効量の化合物および／またはその薬学上使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらのすべての比率における混合物、ならびに
（ｂ）有効量の他の医薬活性成分。
【００９７】
該セットは適切な容器、例えば箱、個々の瓶、バッグまたはアンプルを含有する。該セットは、例えばそれぞれ有効量の式Ｉで表される化合物および／またはその薬学上使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらのすべての比率における混合物、ならびに溶解したまたは凍結乾燥形態の有効量の他の医薬活性成分を含有する分離したアンプルを含む。
【００９８】
本発明はさらに式Ｉで表される化合物および／またはその薬学上使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらのすべての比率における混合物の、少なくとも１つの他の医薬活性成分との組合せによる、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化症、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の動脈再狭窄、間歇性跛行、片頭痛、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の処置のための医薬製造への使用に関する。
【００９９】
以上および以下のすべての温度は℃で示される。以下の例において、「通常の作業（conventional work-up）」は、最終生成物の構成により必要であれば水を加え、必要であればｐＨを２から１０に調整し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーまたは結晶化により精製することを意味する。シリカゲルのＲｆ値；溶離液；酢酸エチル／メタノール９：１
マススペクトロメトリ（ＭＳ）： ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ＋
ＥＳ（エレクトロスプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）＋
ＦＡＢ（高速原子衝突イオン化）（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例】
【０１００】
例１
（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−[２−（１’−メチル−４，４’−ビピペリジニル−１−イル）−２−オキソ−１−フェニルエチル]ウレア（１）の調製は、以下のスキームと同様に行う。
【０１０１】
【化６】
2007513987.tif 000008
【０１０２】
１．１  ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−[２−（１’−メチル−４，４’−ビピペリジニル−１−イル ）−２−オキソ−１−フェニルエチル]カルバメートの調製
３．２８ｇ（１１．０６ｍｍｏｌ）の１−メチル−４，４’−ビピペリジニルを、２．７８ｇ（１１．０６ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−Ｂｏｃ−フェニルグリシン、２．３３ｇ（１２．１７ｍｍｏｌ）のＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＤＡＰＥＣＩ）および１．８６ｇ（１２．１７ｍｍｏｌ）のヒドロキシベンゾトリアゾール水和物とともに３０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し、および４ｍｌの４−メチルモルホリンを加える。２４時間後、反応混合物に通常の作業を行い、１．８ｇのｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−[２−（１’−メチル−４，４’−ビピペリジニル−１−イル ）−２−オキソ−１−フェニルエチル]カルバメートを得る。
【０１０３】
１．２  Ｎ−（１’−メチル−４，４’−ビピペリジニル−１−イル ）−（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルアセトアミド トリフルオロアセテートの調製
１．８ｇ（４．３３ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−[２−（１’−メチル−４，４’−ビピペリジニル−１−イル ）−２−オキソ−１−フェニルエチル]カルバメートを３０ｍｌの２０％のトリフルオロ酢酸を含有するジクロロメタンに溶解し、混合物を２時間撹拌する。通常の作業によりＮ−（１’−メチル−４，４’−ビピペリジニル−１−イル ）−（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルアセトアミド トリフルオロアセテートを定量的に得る。
【０１０４】
１．３  ０．９３ｇ（１．０２ｍｍｏｌ）のＮ−（１’−メチル−４，４’−ビピペリジニル−１−イル ）−（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルアセトアミド トリフルオロアセテートを１６５ｍｇ（１．０７ｍｍｏｌ）の４−クロロフェニルイソシアナートとともに５０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、０．９ｍｌのトリエチルアミンを添加し、混合物を２４時間撹拌する。通常の作業およびクロマトグラフィーにより２５０ｍｇの（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル ）−３−[２−（１’−メチル−４，４’−ビピペリジニル−１−イル）−２−オキソ−１−フェニルエチル]ウレア（１）、ＥＳＩ４７０を得る。
【０１０５】
同様にして以下の化合物を得る。
（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−｛２−[４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル]−２−オキソ−１−フェニルエチル｝ウレア（２）、ＥＳＩ４６７；
（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−｛２−[４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−１−フェニルエチル｝ウレア（３）、ＥＳＩ４８２；
（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−[２−オキソ−１−フェニル−２−（４−ピリジン−４−イルピペラジン−１−イル）エチル]ウレア ビストリフルオロアセテート（４）、ＥＳＩ４５０；
（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−｛２−[４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル]−２−オキソ−１−フェニルエチル｝ウレア ビストリフルオロアセテート（５）、ＥＳＩ４７１；
【０１０６】
（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−｛２−[４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−１−フェニルエチル｝ウレア ビストリフルオロアセテート（６）、ＥＳＩ４８５；
（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−[２−オキソ−１−フェニル−２−（４−ピリジン−３−イルメチルピペラジン−１−イル）エチル]ウレア ビストリフルオロアセテート（７）、ＥＳＩ４６４；
（Ｒ，Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−｛２−メトキシ−１−[１−（４−ピリジン−４−イルピペラジン−１−イル）メタノイル]プロピル｝ウレア ビストリフルオロアセテート（８）、ＥＳＩ４３２；
（Ｒ，Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（２−メトキシ−１−｛１−[４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル]メタノイル｝プロピル）ウレア ビストリフルオロアセテート（９）、ＥＳＩ４５３
【化７】
2007513987.tif 000009
【０１０７】
（Ｒ，Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−｛２−メトキシ−１−[１−（１’−メチル−４，４’−ビピペリジニル−１−イル）メタノイル]プロピル｝ウレア トリフルオロアセテート（１０）、ＥＳＩ４５２；
（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−[２−オキソ−１−フェニル−２−（４−ピリジン−４−イルピペラジン−１−イル）エチル]ウレア（１１）、ＥＳＩ４５０；
（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−[１−（４−ピリジン−４−イルピペラジン−１−カルボニル）ブチル]ウレア（１２）、ＥＳＩ４１６；
（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−｛２−[４−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−１−フェニルエチル｝ウレア（１３）、ＥＳＩ４７７；
（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−｛２−[４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル]−２−オキソ−１−フェニルエチル｝ウレア（１４）、ＥＳＩ４７９；
【０１０８】
（Ｒ）−Ｎ−[４−（１−｛２−[３−（４−クロロフェニル）ウレイド]−２−フェニルエタノイル｝ピペリジン−４−イルメチル）フェニル]アセトアミド（１５）、ＥＳＩ５１０；
（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−｛２−オキソ−１−フェニル−２−[４−（１−フェニルメタノイル）ピペリジン−１−イル]エチル｝ウレア（１６）、ＥＳＩ４７６；
（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−[２−オキソ−１−フェニル−２−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）エチル]ウレア（１７）、ＥＳＩ４５０；
（Ｒ）−１−[２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−１−フェニルエチル]−３−（４−クロロフェニル）ウレア（１８）、ＥＳＩ４６３；
（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−｛２−[５−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ[２．２．１]ヘプト−２−イル]−２−オキソ−１−フェニルエチル｝ウレア（１９）、ＥＳＩ４７９
【化８】
2007513987.tif 000010
【０１０９】
（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−｛２−[４−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル]−２−オキソ−１−フェニルエチル｝ウレア（２０）、ＥＳＩ４７９；
（Ｒ，Ｓ）−１−[２−（３−ベンジルピペリジン−１−イル）−２−オキソ−１−フェニルエチル]−３−（４−クロロフェニル）ウレア（２１）、ＥＳＩ４６３；
（Ｓ，Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−｛２−ヒドロキシ−１−[１−（４−ピリジン−４−イルピペラジン−１−イル）メタノイル]プロピル｝ウレア（２２）、ＥＳＩ４１８；
（Ｓ，Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシ−１−｛１−[４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル]メタノイル｝プロピル）ウレア（２３）、ＥＳＩ４３８；
（Ｒ，Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−｛２−メトキシ−１−[１−（４−ピリジン−３−イルメチルピペラジン−１−イル）メタノイル]プロピル｝ウレア  ビストリフルオロアセテート（２４）、ＥＳＩ４４６；
【０１１０】
（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−｛２−オキソ−１−フェニル−２−（４−ピリジン−４−イルピペラジン−１−イル）エチル｝ウレア ビストリフルオロアセテート（２５）、ＥＳＩ４５０；
（Ｒ，Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−｛１−[４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル]メタノイル｝−２−メトキシプロピル）ウレア ビストリフルオロアセテート（２６）、ＥＳＩ４６７；
（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−｛２−[４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル]−２−オキソ−１−フェニルエチル｝ウレア ビストリフルオロアセテート（２７）、ＥＳＩ４７１；
（Ｒ）−１−（２−４，４’−ビピペリジニル−１−イル−２−オキソ−１−フェニルエチル）−３−（４−クロロフェニル）ウレア塩酸塩（２８）、ＥＳＩ４５６；
（Ｒ）−１−[２−４，４’−ビピペリジニル−１−イル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル]−３−（４−クロロフェニル）ウレア塩酸塩（２９）、ＥＳＩ４７２；
【０１１１】
（Ｒ）−１−（２−４，４’−ビピペリジニル−１−イル−２−オキソ−１−チオフェン−２−イルエチル）−３−（４−クロロフェニル）ウレア塩酸塩（３０）、ＥＳＩ４６２；
（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−[１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（１’−メチル−４，４’−ビピペリジニル−１−イル）−２−オキソエチル]ウレア トリフルオロアセテート（３１）、ＥＳＩ４８６；
（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−[２−（１’−メチル−４，４’−ビピペリジニル−１−イル）−２−オキソ−１−チオフェン−２−イルエチル]ウレア トリフルオロアセテート（３２）、ＥＳＩ４７６；
（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−[１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル]ウレア トリフルオロアセテート（３３）、ＥＳＩ４７３；
１−[２−[１，４’] ビピペリジニル−１’−イル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル] −３−（４−クロロフェニル）ウレア、
【０１１２】
（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−[２−（４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−イル）−２−オキソ−１−フェニルエチル]ウレア トリフルオロアセテート（３５）、ＥＳＩ４５７；
（Ｒ）−１−（２−[１，４’] ビピペリジニル−１’−イル−２−オキソ−１−フェニルエチル）−３−（４−クロロフェニル）ウレア トリフルオロアセテート（３６）、ＥＳＩ４５６；
（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−[２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル]ウレア トリフルオロアセテート（３７）、ＥＳＩ４７１；
（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−[２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−１−フェニルエチル]ウレア トリフルオロアセテート（３８）、ＥＳＩ４５６；
（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−｛１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−[４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル] −２−オキソエチル｝ウレア ビストリフルオロアセテート（３９）、ＥＳＩ４８７；
【０１１３】
（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−｛２−[４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−１−フェニルエチル｝ウレア ビストリフルオロアセテート（４０）、ＥＳＩ４７１；
（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−[２−（４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−イル）−２−オキソ−１−チオフェン−２−イルエチル]ウレア トリフルオロアセテート（４１）、ＥＳＩ４６４；
（Ｒ）−１−（２−[１，４’] ビピペリジニル−１’−イル−２−オキソ−１−チオフェン−２−イルエチル）−３−（４−クロロフェニル）ウレア トリフルオロアセテート（４２）、ＥＳＩ４６２；
（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−[２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−１−チオフェン−２−イルエチル] ウレア トリフルオロアセテート（４３）、ＥＳＩ４６２；
（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−｛２−[４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−１−チオフェン−２−イルエチル｝ウレア ビストリフルオロアセテート（４４）、ＥＳＩ４７７；
【０１１４】
（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−[２−（１’−メチル−４，４’−ビピペリジニル−１−イル）−２−オキソ−１−（２−クロロフェニル）エチル]ウレア（４５）、
（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−[２−（４，４’−ビピペリジニル−１−イル）−２−オキソ−１−（２−クロロフェニル）エチル]ウレア（４６）、
（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−[１−（２−クロロフェニル）−２−（１’−メチル−２’−オキソ−４，４’−ビピペリジニル−１−イル）−２−オキソエチル]ウレア（４７）
【化９】
2007513987.tif 000011
（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−[１−フェニル−２−（１’−メチル−２’−オキソ−４，４’−ビピペリジニル−１−イル）−２−オキソエチル]ウレア（４８）。
【０１１５】
例２
２−（１’−メチル−４，４’−ビピペリジニル−１−イル）−２−オキソ−１−フェニルエチル（Ｒ）−（４−クロロフェニル）カルバメート（４９）の調製
【化１０】
2007513987.tif 000012
【０１１６】
２．１  （Ｒ）−（２−クロロフェニル）（４−クロロフェニルカルバモイルオキシ）酢酸の調製
１ｇ（５ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−（２−クロロフェニル）ヒドロキシ酢酸を１０ｍｌのジクロロメタン中に溶解し、および０．７７ｇ（５ｍｍｏｌ）の４−クロロフェニルイソシアナートおよび５０ｍｇのジブチルスズジラウレートを続いて添加し、混合物を１６時間撹拌する。通常の作業により１．５ｇの（Ｒ）−（２−クロロフェニル）（４−クロロフェニルカルバモイルオキシ）酢酸を得る。
【０１１７】
２．２  ９２ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の１−メチル−４，４’−ビピペリジニル−１−イルを１７０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−（２−クロロフェニル）（４−クロロフェニルカルバモイルオキシ）酢酸、１２４ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）の（Ｎ−（３−ジメチルアミンプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＤＡＰＥＣＩ）および１００ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）のヒドロキシベンゾトリアゾール水和物とともに２ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し、および７２μｌの４−メチルモルホリンを添加する。２４時間後、反応混合物に通常の作業を行う。クロマトグラフィーにより１５ｍｇの２−（１’−メチル−４，４’−ビピペリジニル−１−イル）−２−オキソ−１−フェニルエチル（Ｒ）−４−クロロフェニル）カルバメート トリフルオロアセテート（４９）、ＥＳＩ４７１を得る。
【０１１８】
同様にして以下の化合物を得る。
２−オキソ−１−フェニル−２−（４−ピリジン−４−イルピペラジン−１−イル）エチル（Ｒ）−（４−クロロフェニル）カルバメート（５０）、ＥＳＩ４５１；
２−４，４’−ビピペリジニル−１−イル−１−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル（Ｒ）−（４−クロロフェニル）カルバメート塩酸塩（５１）、ＥＳＩ４９１；
２−４，４’−ビピペリジニル−１−イル−２−オキソ−１−フェニルエチル（Ｒ）−（４−クロロフェニル）カルバメート塩酸塩（５２）、ＥＳＩ４５６；
１−（２−クロロフェニル）−２−（１’−メチル−４，４’−ビピペリジニル−１−イル）−２−オキソエチル（Ｒ）−（４−クロロフェニル）カルバメート トリフルオロアセテート（５３）、ＥＳＩ５０５；
１−（２−クロロフェニル）−２−（４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル（Ｒ）−（４−クロロフェニル）カルバメート トリフルオロアセテート（５４）、ＥＳＩ４９３；
【０１１９】
２−[１，４’] ビピペリジニル−１’−イル−１−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル（Ｒ）−（４−クロロフェニル）カルバメート トリフルオロアセテート（５５）、ＥＳＩ４９１；
２−（４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−イル）−２−オキソ−１−フェニルエチル（Ｒ）−（４−クロロフェニル）カルバメート トリフルオロアセテート（５６）、ＥＳＩ４５８；
２−[１，４’] ビピペリジニル−１’−イル−２−オキソ−１−フェニルエチル（Ｒ）−（４−クロロフェニル）カルバメート トリフルオロアセテート（５７）、ＥＳＩ４５６；
１−（２−クロロフェニル）−２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル（Ｒ）−（４−クロロフェニル）カルバメート トリフルオロアセテート（５８）、ＥＳＩ４９１；
２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−１−フェニルエチル（Ｒ）−（４−クロロフェニル）カルバメート トリフルオロアセテート（５９）、ＥＳＩ４５６；
【０１２０】
１−（２−クロロフェニル）−２−[４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル] −２−オキソエチル（Ｒ）−（４−クロロフェニル）カルバメート ビストリフルオロアセテート（６０）、ＥＳＩ５０６；
２−[４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−１−フェニルエチル（Ｒ）−（４−クロロフェニル）カルバメート ビストリフルオロアセテート（６１）、ＥＳＩ４７２；
１−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（１’−メチル−４，４’−ビピペリジニル−１−イル）−２−オキソエチル（Ｒ）−（４−クロロフェニル）カルバメート（６２）、ＥＳＩ５０７；
１−（２−フルオロフェニル）−２−（１’−メチル−４，４’−ビピペリジニル−１−イル）−２−オキソエチル（Ｒ）−（４−クロロフェニル）カルバメート（６３）、ＥＳＩ４８９；
１−（２−メトキシフェニル）−２−（１’−メチル−４，４’−ビピペリジニル−１−イル）−２−オキソエチル（Ｒ）−（４−クロロフェニル）カルバメート（６４）、ＥＳＩ５０１。
【０１２１】
薬理学データ（受容体に対する親和性）
【表１】
2007513987.tif 000013
【０１２２】
以下の例は医薬に関する：
例Ａ：注射バイアル
１００ｇの式Ｉで表される活性成分および５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３Ｌの２回蒸留水に含有する溶液を２Ｎの塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、無菌ろ過し、注射バイアル中に移し、無菌状態で凍結乾燥し、無菌状態で密栓する。各注射バイアルは５ｍｇの活性成分を含有する。
【０１２３】
例Ｂ：坐薬
２０ｇの式Ｉで表される活性成分の混合物を１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターにより溶解し、型中に注ぎ放冷する。各坐薬は２０ｍｇの活性成分を含有する。
【０１２４】
例Ｃ：液剤
１ｇの式Ｉで表される活性成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンズアルコニウムを９４０ｍｌの２回蒸留水に含有する液剤を調製する。ｐＨは６．８に調整し、溶液を１Ｌとし、照射殺菌により無菌化する。この液剤は点眼剤として用いることができる。
【０１２５】
例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉで表される活性成分を９９．５ｇのワセリンと無菌状態で混合する。
【０１２６】
例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのポテトスターチ、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、従来法により、各錠剤が１０ｍｇの活性成分を含有するように圧縮して錠剤とする。
【０１２７】
例Ｆ：コート錠
例Ｅと同様にして錠剤に圧縮し、次いで従来法により、ショ糖、ポテトスターチ、タルク、トラガカントおよび色素の生地を被覆する。
【０１２８】
例Ｇ：カプセル
２ｋｇの式Ｉで表される活性成分を従来法により、各カプセルが２０ｍｇの活性成分を含有するようにハードゼラチンカプセル中に導入する。
【０１２９】
例H：アンプル
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分を６０Ｌの２回蒸留水に含有する溶液を無菌ろ過し、アンプル中に移し、無菌状態で凍結乾燥し、および無菌状態で密栓する。各アンプルは１０ｍｇの活性成分を含有する。
【国際調査報告】
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