(57)【要約】  本発明は、オンダンセトロンというＩＮＮで知られている（±）１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４Ｈ−カルバゾール−４−オンの新規多形体、該多形体の製造方法、該多形体を含有する医薬組成物、ならびに嘔気および嘔吐の治療および予防における該多形体の使用に関する。本発明によれば、新規の安定なオンダンセトロンの多形体、および工業規模でのそれらの製造方法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
粉末Ｘ線回折パターンが１４．９７°および２０．８６°（２θ）に特徴的なピークを示し、６．５°（２θ）未満にはピークを示さないことを特徴とする、オンダンセトロン塩基の多形体Ｃ。
【請求項２】
粉末Ｘ線回折パターンが、１１．２９°、１４．５８°、１７．１６°、１８．８９°、２０．２８°、２１．２２°、２５．０６°および２７．４９°（２θ）に特徴的なピークを示すことを特徴とする、オンダンセトロン塩基の多形体Ｄ。
【請求項３】
粉末Ｘ線回折パターンが、６．２９°、１１．０９°、１１．８８°、１２．６９°および１４．９７°（２θ）における特徴的なピークならびに２４．９６°と２５．１７°（２θ）におけるダブレットを示すことを特徴とする、オンダンセトロン塩基の多形体Ｅ。
【請求項４】
粉末Ｘ線回折パターンが２５．５０°（２θ）にもピークを示す、請求項１に記載の多形体。
【請求項５】
粉末Ｘ線回折パターンが以下のピークを示す、請求項４に記載の多形体。
【表１】
2007518791.tif 000006
2007518791.tif 000007
【請求項６】
図１に記載の粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項５に記載の多形体。
【請求項７】
粉末Ｘ線回折パターンが以下のピークを示す、請求項２に記載の多形体。
【表２】
2007518791.tif 000008
2007518791.tif 000009
【請求項８】
図２に記載の粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項７に記載の多形体。
【請求項９】
粉末Ｘ線回折パターンが以下のピークを示す、請求項３に記載の多形体。
【表３】
2007518791.tif 000010
2007518791.tif 000011
【請求項１０】
図３に記載の粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項９に記載の多形体。
【請求項１１】
請求項１に記載の多形体を製造する方法であって、
ａ）室温にてオンダンセトロン塩基の飽和ジクロロメタン溶液を調製する工程、
ｂ）Ｃ５〜Ｃ７アルカンを添加することによって結晶体を沈殿させる工程、および
ｃ）前記結晶体を回収する工程
を含んでなる、方法。
【請求項１２】
前記Ｃ５〜Ｃ７アルカンがｎ−ヘキサンまたはｎ−ペンタンである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
請求項２に記載の多形体を製造する方法であって、
ａ）Ｃ１〜Ｃ４アルコール中にオンダンセトロン塩基を還流下で溶解させる工程、
ｂ）ｔ−ブチル−メチル−エーテルを添加し、次いで冷却する工程、および
ｃ）結晶体を回収する工程
を含んでなる、方法。
【請求項１４】
請求項３に記載の多形体を製造する方法であって、
ａ）Ｃ１〜Ｃ３アルコールと水の混合物中に塩酸オンダンセトロンを溶解させる工程、
ｂ）溶液の塩基性化により、オンダンセトロン塩基を沈殿させる工程、
ｃ）固体をろ過し、水洗する工程、
ｄ）還流攪拌下、前記工程ｃ）で得られた水で湿った固体をメタノールに懸濁させる工程、および
ｅ）結晶体を回収する工程
を含んでなる、方法。
【請求項１５】
前記アルコールがメタノールである、請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記工程ｂ）の塩基性化がアンモニア水溶液の添加により行われる、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の多形体を治療的に活性な量で含んでなり、さらに少なくとも１種の賦形剤を好適な量で含んでなる、医薬組成物。
【請求項１８】
術後の吐気および嘔吐を治療および予防するための薬剤、ならびに放射線療法および細胞傷害性の化学療法により誘発される吐気および嘔吐を制御するための薬剤の製造に使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の多形体。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
発明の分野
本発明は、オンダンセトロンというＩＮＮで知られている（±）１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４Ｈ−カルバゾール−４−オンの新規多形体に関する。
【０００２】
本発明はまた、前記多形体の製造方法、該多形体を含有する医薬組成物、ならびに嘔気および嘔吐の治療および予防における該多形体の使用に関する。
【０００３】
発明の背景
化合物（±）１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４Ｈ−カルバゾール−４−オンは、オンダンセトロンというＩＮＮで知られており、以下の構造を有する。
【化１】
2007518791.tif 000002
【０００４】
オンダンセトロンは、５ＨＴ３受容体の選択的な拮抗薬であり、抗嘔吐剤として市販されている。
【０００５】
英国特許ＧＢ２１５３８２１には、オンダンセトロン、その塩および溶媒和物が記載されている。特に、オンダンセトロン塩基の調製については、幾つかの実施例に記載されている。実施例４では、オンダンセトロン塩基の調製については、ジメチルホルムアミド中でのジメチルサルフェートによるメチル化が記載され、得られた生成物は、２２３℃〜２２４℃で溶融して分解する。実施例７では、オンダンセトロン塩基は、水中で塩酸３−［（ジメチルアミン）メチル］−１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−４Ｈ−カルバゾール−４−オンを２−メチルイミダゾールで処理することによって得られる。融点が２２１℃〜２２１．５℃のオンダンセトロンが生成し、その後、メタノール中での再結晶により、その融点は２３１℃〜２３２℃になる。実施例８では、オンダンセトロン塩基の調製については、水中で１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−メチレン−４Ｈ−カルバゾール−４−オンを２−メチルイミダゾールで処理し、その後、メタノール中で再結晶させることにより、分解融点が２３２℃〜２３４℃であるオンダンセトロンを得ることが記載されている。実施例１８では、オンダンセトロン塩基の調製については、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）中で３−（クロロメチル）−１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−４Ｈ−カルバゾール−４−オンを２−メチル−イミダゾールと反応させ、次いでカラムクロマトグラフィにより精製することにより、融点が２２８℃〜２２９℃であるオンダンセトロンを得ることが記載されている。実施例１９では、オンダンセトロン塩基の調製については、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）中で２，３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１Ｈ−マレイン酸カルバゾールを２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンで酸化させ、次いで、カラムクロマトグラフィにより精製して、融点が２２７℃〜２２８．５℃であるオンダンセトロンを得ることが記載されている。実施例２０には、ＴＨＦ中で２，３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１Ｈ−カルバゾール−４−オールを２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンで酸化させ、次いで、カラムクロマトグラフィにより精製し、融点が２２７．５℃〜２２９℃であるオンダンセトロンを得ることにより、オンダンセトロン塩基を調製することが記載されている。
【０００６】
また、英国特許ＧＢ２２２０３５２、欧州特許ＥＰ３８５５１７および欧州特許ＥＰ２７６５５９には、先に引用した特許の実施例７に従ってオンダンセトロンを調製すると、前記実施例に記載された融点と一致する融点が得られることが記載されている。
【０００７】
また、オンダンセトロンを調製する他の方法も文献に記載されている。この方法は、以下の融点を有するオンダンセトロンを生成させるものである。欧州特許ＥＰ２２１６２９では、カラムクロマトグラフィにより精製すると、生成したオンダンセトロンは２１５℃〜２１６℃で分解する。欧州特許ＥＰ２１９９２９では、カラムクロマトグラフィにより精製すると、生成したオンダンセトロンは２１６℃〜２１８℃で溶融し、次いで、メタノール中で再結晶させると、２２７．５℃〜２２８．５℃で溶融する。最後に、スペイン特許ＥＳ２０４３５３５では、メタノール中で再結晶させると、生成したオンダンセトロンは２２７℃〜２２８．５℃で溶融する。
【０００８】
すなわち、上述の全ての参考文献には、２１５℃〜２３４℃の範囲で非常に変動的な融点を有するオンダンセトロンが記載されている。その後、カラムクロマトグラフィにより精製しても、融点は２１５℃〜２２９℃の範囲で変動的なままであり、その後メタノール中で再結晶させると、融点が上昇し、約２３０℃を中心とする範囲になる（２２７℃〜２３４℃）。
【０００９】
国際特許出願ＷＯ０３０９３２６０には、オンダンセトロン塩基の２種の結晶形態が開示されており、一方の融点は、前述の参考文献中に記載されたものと類似しており、他方の融点はそれよりも高く、それぞれ形態ＡおよびＢと称される。形態Ｂは、２４４±２℃の融点と、以下のピークを特徴とする粉末Ｘ線回折パターンを有する：１１．０；１１．２；１４．９；１５．５：１５．９；１６．５；２０．６；２１．４；２３．１；２３．５；２４．２；２４．７；２４．８；２５．８；２６．９；２８．１°（２θ）。その調製については、還流温度にてエタノールまたはメタノール中にオンダンセトロン塩基を溶解させ、次いで冷却することが記載されている。形態Ａは、以下のピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする：１１．０；１１．２；１４．８；１５．４；１６．４；２０．６；２１．４；２３．２；２４．１；２４．７；２５．４；２５．９；２６．７；２７．８°（２θ）。形態Ａの調製については、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中でオンダンセトロンを再結晶させ、１−ブタノール中で再結晶させることが記載されている。
【００１０】
上述の実施例には、数グラムまたは最大１．１ｋｇの規模でオンダンセトロンの多形体を単独で調製することが開示されている。更に、得られる生成物が少量であるにもかかわらず、使用すべき溶媒の容量が非常に多いので（上述の最大量、即ち１．１ｋｇを調製するには、６０Ｌの溶媒が必要となる）、大規模生産を行うのは困難である。
【００１１】
よって、オンダンセトロンの安定な新規多形体、およびこの生成物を工業規模で生産することが可能なそれらの製造方法を提供することが望まれる。
【発明の概要】
【００１２】
本発明の目的は、オンダンセトロンというＩＮＮで知られている（±）１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４Ｈ−カルバゾール−４−オンの３つの異なる多形体を提供することにある。
【００１３】
従って、本発明の第一の態様は、以下形態Ｃと呼ばれるオンダンセトロンの新規多形体に関し、この多形体は、ＣｕのＫα１放射線を使用して得られる図１に記載の粉末Ｘ線回折パターンを示すことを特徴とする。
【００１４】
本発明の第二の態様は、以下形態Ｄと呼ばれるオンダンセトロンの新規多形体に関し、この多形体は、ＣｕのＫα１放射線を使用して得られる図２に記載の粉末Ｘ線回折パターンを示すことを特徴とする。
【００１５】
本発明の第三の態様は、以下形態Ｅと呼ばれるオンダンセトロンの新規多形体に関し、この多形体は、ＣｕのＫα１放射線を使用して得られる図３に記載の粉末Ｘ線回折パターンを示すことを特徴とする。
【００１６】
また、本発明は、形態Ｃ、ＤおよびＥと称されるオンダンセトロンの新規多形体を製造する方法に関する。
【００１７】
本発明の別の態様は、形態Ｃ、ＤおよびＥと称されるオンダンセトロンの新規多形体のいずれかを含有する医薬組成物に関する。
【００１８】
本発明の更に別の態様は、吐気および嘔吐の治療および予防のための薬剤を製造するための、形態Ｃ、ＤおよびＥと称されるオンダンセトロンの新規多形体の使用に関する。
【００１９】
本発明の更なる態様は、術後の吐気および嘔吐を治療および予防するため、ならびに放射線療法および細胞傷害性の化学療法により誘発される吐気および嘔吐を制御するための治療方法に関する。
【発明の具体的説明】
【００２０】
本発明によるオンダンセトロンの３つの多形体は、それらの粉末Ｘ線回折パターンにより特定可能である。
【００２１】
本発明の第一の態様による形態Ｃは、１４．９７および２０．８６°（２θ）に２つの特徴的なピークを示し、かつ６．５°（２θ）未満にはピークを示さない粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。より少ない程度に、この相はまた、２５．５０°（２θ）のピークを特徴とする。形態Ｃの回折パターンは、本発明による他の２つの多形体と比較して、角度間隔５°〜３０°（２θ）においてより少ない数のピークを示す。表１は、以下に記載する回折パターンを提供するための条件を用いて、形態Ｃの粉末Ｘ線回折パターンに認められたピークを示している。表１は更に、追加情報として前記ピークの相対強度値を含んでいる。
【００２２】
【表１】
2007518791.tif 000003
【００２３】
形態Ｃは、ＣｕのＫα１放射線を使用して得られる図１に記載の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００２４】
本発明の第二の態様による形態Ｄは、１１．２９°、１４．５８°、１７．１６°、１８．８９°、２０．２８°、２１．２２°、２５．０６°および２７．４９°（２θ）にピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。表２は、形態Ｄの粉末Ｘ線回折パターンにおいて認められたピークを示す。表２は更に、追加情報として前記ピークの相対強度値を含んでいる。
【００２５】
【表２】
2007518791.tif 000004
【００２６】
形態Ｄは、ＣｕのＫα１放射線を使用して得られる図２に記載の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００２７】
本発明の第三の態様による形態Ｅは、６．２９°、１１．０９°、１１．８８°、１２．６９°および１４．９７°（この最後のピークは形態Ｃの粉末Ｘ線回折パターンにも存在する）（２θ）におけるピークならびに２４．９６°と２５．１７°（２θ）におけるダブレットを示す粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。以下の表３は形態Ｅの粉末Ｘ線回折パターンにおいて認められたピークを示している。表３は更に、追加情報として前記ピークの相対強度を示している。
【００２８】
【表３】
2007518791.tif 000005
【００２９】
形態Ｅは、ＣｕのＫα１放射線を使用して得られる図３に記載の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００３０】
有利なことに、形態Ｅは、工業規模で再現可能な方法で製造することもでき、市販するのに最適なオンダンセトロンの結晶形態、故に好ましい形態となる。
【００３１】
粉末Ｘ線回折パターンは、Ｇｅプライマリモノクロメーターを備えたＩＮＥＬ  ＣＰＳ−１２０器具を用い、直径０．５ｍｍのリンデマンガラスキャピラリーチューブ内に試料を入れたトランスミッションジオメトリにて、ＣｕのＫα１放射線を使用して得られる。ピーク位置の測定誤差は、±０．０５°（２θ）と見積もることができる。
【００３２】
図４に示すように、ラマンスペクトルの低周波領域（１５ｃｍ−１〜１５０ｃｍ−１）における３つの多形体Ｃ、ＤおよびＥの間の差異も識別された。形態ＣおよびＤのラマンスペクトルは、互いにより類似しているが、形態Ｅに対しては明らかなスペクトル上の差異を示す。故に、ラマン技法は、形態ＣおよびＤを互いに区別するにはあまり適さないが、それら２つの形態を形態Ｅと区別することは可能である。
【００３３】
ラマンスペクトルは、アルゴンレーザーを備えたＪｏｂｉｎ−Ｙｖｏｎ  Ｔ６４０００装置を用いて得られ、５１４．５ｎｍの励起波と、３０ｍＷ〜３５ｍＷのレーザー出力を用いて測定を行った。
【００３４】
本発明による３つの多形体は、２４０℃〜２４７℃の範囲の融点を示す。融点は、加熱速度１０℃／分にて、有孔の蓋を備えたアルミニウムのるつぼを使用し、溶融ピークに基づき、ＤＳＣにより測定した。本発明による３つの多形体の溶融温度が類似していることを考慮に入れ、オンダンセトロン塩基が溶融して分解し、２−メチルイミダゾールを放出すると考えると、溶融温度は本発明による３つの多形体を互いに区別し得る特徴であるとは考えられない。
【００３５】
以下、本発明による３つの多形体（形態Ｃ、ＤおよびＥと称する）を調製する方法を詳細に説明する。
【００３６】
形態Ｃは、室温でオンダンセトロン塩基の飽和溶液に沈殿用溶媒を添加することによって得られる。より詳細には、形態Ｃは、
ａ）室温にてオンダンセトロン塩基の飽和ジクロロメタン溶液を調製する工程、
ｂ）Ｃ５〜Ｃ７アルカンを添加することによって結晶体を沈殿させる工程、および
ｃ）結晶体を回収する工程
を含む方法を用いて製造することができる。
【００３７】
好ましくは、前記Ｃ５〜Ｃ７アルカンは、ｎ−ヘキサンまたはｎ−ペンタンから選択される。
【００３８】
形態Ｄは、
ａ）Ｃ１〜Ｃ４アルコール中にオンダンセトロン塩基を還流下で溶解させる工程、
ｂ）ｔ−ブチル−メチル−エーテルを添加し、次いで冷却する工程、および
ｃ）結晶体を回収する工程
を含む方法を用いて製造することができる。
【００３９】
好ましくは、前記Ｃ１〜Ｃ４アルコールはメタノールである。
【００４０】
また、本発明によれば、形態Ｅを製造するための方法が提供される。該方法は、
ａ）Ｃ１〜Ｃ３アルコールと水の混合物中に塩酸オンダンセトロンを溶解させる工程、
ｂ）溶液の塩基性化により、オンダンセトロン塩基を沈殿させる工程、
ｃ）固体をろ過し、水洗する工程、
ｄ）還流攪拌下、工程ｃ）で得られた水で湿った固体をメタノールに懸濁させる工程、および
ｅ）結晶体を回収する工程
を含んでなる。
【００４１】
好ましくは、前記Ｃ１〜Ｃ３アルコールはメタノールである。
【００４２】
工程ｂ）の塩基性化は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたはアンモニア水の溶液を添加することにより行うことができる。好ましくは、工程ｂ）の塩基性化は、アンモニア水溶液の添加により行われる。有利なことに、アンモニア水による塩基性化によれば、塩化アンモニウムが残渣として生成され、この塩化アンモニウムは、塩化ナトリウムまたは塩化カリウムと比較して、水およびアルコールに対する可溶性がはるかに高く、故にはるかに排除し易い。
【００４３】
有利なことに、前記方法によれば、工業規模で完全に再現可能な様式で形態Ｅを得ることができる。更に、この方法では、オンダンセトロン塩基がアルコール（オンダンセトロン塩基があまり溶解できない溶媒）に完全に溶解する必要がないので、従来技術と比較してはるかに低容量の溶媒で、より多くの量の生成物が得られる。
【００４４】
形態Ｅは、
ａ）Ｃ１〜Ｃ４アルコール中にオンダンセトロン塩基を還流下で溶解させる工程、
ｂ）酢酸エチルを添加し、次いで冷却し、室温で緩慢に蒸発させることにより濃縮する工程、および
ｃ）結晶体を回収する工程
を含む方法により、実験室規模で調製することもできる。
【００４５】
好ましくは、前記Ｃ１〜Ｃ４アルコールはメタノールである。
【００４６】
本発明による多形体のいずれかの回収は、従来の方法で固体をろ過し、乾燥させることにより行われる。
【００４７】
本発明において、「Ｃ１〜Ｃ４アルコール」は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノールを意味するものである。
【００４８】
本発明において、「Ｃ５〜Ｃ７アルカン」は、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタンを意味するものである。
【００４９】
本発明による多形体を調製するための出発物として使用するオンダンセトロン塩基および塩酸オンダンセトロンは、文献に記載された方法のいずれかにより調製可能である。好ましくは、それらは、スペイン特許ＥＳ２０４３５３５に記載された一般的な方法に従って得られ、その工業的応用は、溶媒としてのイソプロピルアルコールと水との混合物中で、酸触媒としての塩酸を用いて行われる。これにより、オンダンセトロンを塩酸塩の形態で直接単離することができる。次いで、前記塩酸塩の溶液を塩基性化することによってオンダンセトロン塩基が得られる。
【００５０】
また、本発明によれば、治療的に活性な量の形態Ｃ、ＤまたはＥと呼ばれるオンダンセトロンの多形体のいずれかと、好適な量の少なくとも１種の賦形剤とを含有する医薬組成物が提供される。
【００５１】
本発明により提供される組成物は、あらゆる好適な経路で投与することができるが、経口または非経口投与が好ましい。
【００５２】
非経口投与用または局所投与用組成物は、注射可能な溶液、静脈内溶液、輸液、坐剤または経皮システムの形態で提供することができる。経口投与用の医薬組成物は、医薬的に許容される賦形剤を用いて従来の手段で調製される錠剤もしくはカプセルなどの固体、または医薬的に許容される添加剤を用いて従来の手段により調製される水性もしくは油性溶液、シロップ、エリキシル、エマルジョンもしくは懸濁液などの液体であり得る。
【００５３】
錠剤および注射可能な溶液もしくは静脈内溶液は、それぞれ経口投与および非経口投与の好ましい形態である。
【００５４】
オンダンセトロンの形態Ｃ、ＤおよびＥの投与に特に好ましい医薬形態は、口腔内崩壊錠剤（頬内分散性（buccodispersable）とも呼ばれる）である。頬内分散性錠剤は、口内に入れるための未コーティング錠剤を意味するものであり、嚥下される前に迅速に分解するという利点を有する。この種の錠剤を製造するための様々な種類の技術が記載されており、それらの技術は当業者にとって既知である。特に好ましいのは、国際特許出願ＷＯ０３１０３６２９に開示されたものである。
【００５５】
前記医薬形態は、形態Ｃ、ＤおよびＥのいずれかを、好ましくは２ｍｇ〜１０ｍｇの容量で含有し得る。
【００５６】
従来の医薬的慣習によれば、錠剤形態用の賦形剤としては、希釈剤、錠剤崩壊物質（disintegrants）、湿潤剤、潤滑剤、着色剤、風味剤または他の従来の補助薬が挙げられる。従って、典型的な錠剤用賦形剤としては、例えば、ラクトース、微結晶性セルロース、コーンスターチ、ヒプロメロース、ステアリン酸マグネシウム、マクロゴール、ポリビニルピロリドン、マニトールなどが挙げられる。
【００５７】
本発明による注射可能な製剤としては、好ましくは、水と共に、クエン酸ナトリウム、クエン酸、塩化ナトリウムなどの注射可能な製剤用の従来の賦形剤を含む注射用水溶液が挙げられる。
【００５８】
また、本発明によれば、術後の吐気および嘔吐を治療および予防するための薬剤、ならびに放射線療法および細胞傷害性の化学療法により誘発される吐気および嘔吐を制御するための薬剤を製造するための、形態Ｃ、ＤおよびＥのいずれかの使用が提供される。
【００５９】
また、本発明によれば、術後の吐気および嘔吐を治療および予防するため、ならびに放射線療法および細胞傷害性の化学療法により誘発される吐気および嘔吐を制御するための治療方法が提供され、該方法は、治療的に有効な量、好ましくは２ｍｇ〜１０ｍｇの容量の形態Ｃ、ＤまたはＥを、必要とする患者に投与することからなる。
【実施例】
【００６０】
下記の実施例は、本発明を非限定的に例証するものである。
【００６１】
合成例
例１
オンダンセトロン塩基形態Ｃの調製
３５ｍＬのジクロロメタンに４９２ｍｇのオンダンセトロン塩基を溶解させる。１８ｍＬのｎ−ヘキサンを添加すると、結晶の沈殿が見られる。結果として得られた懸濁液を１０分間攪拌し、ろ過する。得られた白色固体を４０℃で乾燥させると、恒量１３７ｍｇのオンダンセトロン塩基形態Ｃ（２８％）が得られる。
【００６２】
例２
オンダンセトロン塩基形態Ｃの調製
ジクロロメタン２８４ｍＬに４ｇのオンダンセトロン塩基を攪拌下で溶解させた溶液に、１４６ｍＬのｎ−ペンタンを２０℃〜２２℃で添加すると、結晶の沈殿が見られる。結果として得られた溶液を１０分間攪拌し、ろ過する。得られた白色固体を４０℃で乾燥させると、恒量２ｇのオンダンセトロン塩基形態Ｃ（５０％）が得られる。
【００６３】
例３
オンダンセトロン塩基形態Ｄの調製
１７８ｍＬのメタノールに４ｇのオンダンセトロン塩基を攪拌下で溶解させた溶液を還流させながら加熱し、完全に溶解させる。５０９ｍＬのｔ−ブチル−メチル−エーテルをゆっくりと添加し、次いで加熱を止め、混合物を攪拌下でゆっくりと２０℃〜２２℃まで冷却する。結果として得られた懸濁液をろ過し、得られた白色固体を４０℃で乾燥させると、恒量２．４ｇのオンダンセトロン塩基形態Ｄ（６０％）が得られる。
【００６４】
例４
オンダンセトロン塩基形態Ｅの調製（実験室法）
２００ｍＬのメタノールに４ｇのオンダンセトロン塩基を攪拌下で溶解させた溶液を還流させながら加熱し、完全に溶解させる。４８０ｍＬの酢酸エチルをゆっくりと添加し、次いで加熱を止め、混合物をゆっくりと２０℃〜２２℃まで冷却する。攪拌を止め、結晶が現れるまで、２０日〜３０日間フラスコを開放した状態で、混合物をゆっくりと濃縮させる。現れた結晶をろ過し、４０℃で乾燥させる。１ｇのオンダンセトロン形態Ｅ（２５％）が得られる。
【００６５】
例５
オンダンセトロン塩基形態Ｅの調製（工業プラント法）
８０Ｌのメタノールと８０Ｌの水に１６ｋｇの塩酸オンダンセトロンを攪拌下で懸濁させた懸濁液を３０℃で加熱し、完全に溶解させる。６Ｌの２５％アンモニア水を、ｐＨ９に達するまで２時間かけて添加する。オンダンセトロン塩基を析出させ、結果として得られた懸濁液を３５℃まで加熱し、その温度で１時間攪拌する。次いで、２２℃〜２５℃まで冷却し、懸濁液を遠心機にかける。結果として得られたケークを水洗し（２×４０Ｌ）、再び６０Ｌの水に懸濁させる。懸濁液を３５℃で３０分間攪拌し、２２℃〜２５℃まで冷却し、再び遠心機にかけ、最後に水洗する（２×４０Ｌ）。水で湿った固体を１８０Ｌのメタノールに懸濁させ、混合物を１時間攪拌下で還流させた。懸濁液は流動化するが、溶解するまでには至らない。それを２０℃〜２２℃まで冷却し、懸濁液を３０分間攪拌する。それを０℃〜５℃まで冷却し、その温度で懸濁液を１時間攪拌する。懸濁液を遠心機にかけ、ケークを２０Ｌの冷メタノールで洗浄する。生成物を減圧下にて６０℃で１５分間乾燥させる。１０．８ｋｇのオンダンセトロン塩基形態Ｅ（８４％）が得られる。
【図面の簡単な説明】
【００６６】
【図１】図１は、形態Ｃの粉末Ｘ線回折パターンを示す。ｙ軸は強度（単位：カウント）を示し、ｘ軸は角度２θを示す。
【図２】図２は、形態Ｄの粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図３】図３は、形態Ｅの粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図４】図４は、形態Ｃ、ＤおよびＥの低周波ラマンスペクトルを示す。ｙ軸はラマン強度（単位：Ａ．Ｕ．（任意単位））を示し、ｘ軸は周波数を示す。
【図１】
2007518791.tif 000012
【図２】
2007518791.tif 000013
【図３】
2007518791.tif 000014
【図４】
2007518791.tif 000015
【手続補正書】
【提出日】平成18年9月22日(2006.9.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
粉末Ｘ線回折パターンが、６．２９°、１１．０９°、１１．８８°、１２．６９°および１４．９７°（２θ）における特徴的なピークならびに２４．９６°と２５．１７°（２θ）におけるダブレットを示すことを特徴とする、オンダンセトロン塩基の多形体Ｅ。
【請求項２】
粉末Ｘ線回折パターンが以下のピークを示す、請求項１に記載の多形体。
【表１】
2007518791.tif 000016
2007518791.tif 000017
【請求項３】
図３に記載の粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項２に記載の多形体。
【請求項４】
請求項１に記載の多形体を製造する方法であって、
ａ）Ｃ１〜Ｃ３アルコールと水の混合物中に塩酸オンダンセトロンを溶解させる工程、
ｂ）溶液の塩基性化により、オンダンセトロン塩基を沈殿させる工程、
ｃ）固体をろ過し、水洗する工程、
ｄ）還流攪拌下、前記工程ｃ）で得られた水で湿った固体をメタノールに懸濁させる工程、
ｅ）結晶体を回収する工程、および
ｆ）得られた産物をろ過して乾燥させる工程
を含んでなる、方法。
【請求項５】
前記アルコールがメタノールである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記工程ｂ）の塩基性化がアンモニア水溶液の添加により行われる、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
請求項１に記載の多形体を治療的に活性な量で含んでなり、さらに少なくとも１種の賦形剤を好適な量で含んでなる、医薬組成物。
【請求項８】
術後の吐気および嘔吐を治療および予防するための薬剤、ならびに放射線療法および細胞傷害性の化学療法により誘発される吐気および嘔吐を制御するための薬剤の製造に使用するための、請求項１に記載の多形体。
【国際調査報告】
2007518791.tif 000018
2007518791.tif 000019
2007518791.tif 000020
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