(57)【要約】 治療薬として、また、他の工業目的のために用途を有する抗ウイルス、抗炎症および抗組織／臓器移植拒絶特性を備えたリン置換ミコフェノラート誘導体が開示されている。これらの組成物は、腫瘍の成長、ウイルス感染、炎症、または組織／臓器移植拒絶を阻止し、および／または癌、ウイルス感染、炎症および組織／臓器移植拒絶の治療または予防のために治療的に有用であるだけでなく、癌、ウイルス感染、炎症および組織／臓器移植拒絶を検出するアッセイで有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉまたは式ＩＩの化合物：
【化１】
2007520452.tif 000215
であって、ここで：
Ａ０は、Ａ１であり；
Ａ１は、以下であり：
【化２】
2007520452.tif 000216
Ａ３は、以下であり：
【化３】
2007520452.tif 000217
Ｙ１は、別個に、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）またはＮ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））であり；
Ｙ２は、別個に、結合、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））または−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−であり；そして、ここで、Ｙ２が２個のリン原子と結合するとき、Ｙ２はまた、Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２）であり得；
Ｒｘは、別個に、Ｈ、Ｒ２、Ｗ３、保護基、または次式であり：
【化４】
2007520452.tif 000218
Ｒｙは、別個に、Ｈ、Ｗ３、Ｒ２または保護基であり；
Ｒ１は、別個に、Ｈ、または１個〜１８個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ２は、別個に、Ｈ、Ｒ３またはＲ４であり、ここで、各Ｒ４は、別個に、０個〜３個のＲ３基で置換されており；
Ｒ３は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄであるが、但し、Ｒ３がヘテロ原子に結合されるとき、Ｒ３は、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄであり；
Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｎ３または−ＮＯ２であり；
Ｒ３ｂは、Ｙ１であり；
Ｒ３ｃは、−Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ）、−ＳＲｘ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲｘ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲｘ）、−ＯＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＯＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−ＳＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＳＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＳＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））であり；
Ｒ３ｄは、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））であり；
Ｒ４は、１個〜１８個の炭素原子を有するアルキル、２個〜１８個の炭素原子を有するアルケニル、または２個〜１８個の炭素原子を有するアルキニルであり；
Ｒ５は、Ｒ４であり、ここで、各Ｒ４は、０個〜３個のＲ３基で置換されており；
Ｒ５ａは、別個に、１個〜１８個の炭素原子を有するアルキレン、２個〜１８個の炭素原子を有するアルケニレン、または２個〜１８個の炭素原子を有するアルキニレンであり、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンのいずれか１つは、０個〜３個のＲ３基で置換されており；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５であり；
Ｗ４は、Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒ５または−ＳＯ２Ｗ５であり；
Ｗ５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５は、別個に、０個〜３個のＲ２基で置換されており；
Ｗ６は、１個、２個または３個のＡ３基で別個に置換されたＷ３であり；
Ｍ２は、０、１または２であり；
Ｍ１２ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；
Ｍ１２ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃおよびＭ１ｄは、別個に、０または１であり；
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；そして
Ｒ２０は、エチルまたはビニルである、
化合物。
【請求項２】
Ａ１が、次式：
【化５】
2007520452.tif 000219
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａ１が、次式：
【化６】
2007520452.tif 000220
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａ１が、次式：
【化７】
2007520452.tif 000221
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａ１が、次式：
【化８】
2007520452.tif 000222
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ａ１が、次式であり：
【化９】
2007520452.tif 000223
そしてＷ５ａが、炭素環または複素環であり、ここでＷ５ａは、別個に、０個または１個のＲ２基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｍ１２ａが、１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ａ１が、次式：
【化１０】
2007520452.tif 000224
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ａ１が、次式：
【化１１】
2007520452.tif 000225
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａ１が、次式であり：
【化１２】
2007520452.tif 000226
Ｗ５ａが、別個に、０個または１個のＲ２基で置換されている炭素環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａ１が、次式であり：
【化１３】
2007520452.tif 000227
Ｙ２ｂが、ＯまたはＮ（Ｒ２）であり；そして
Ｍ１２ｄが、１、２、３、４、５、６、７または８である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａ１が、次式であり：
【化１４】
2007520452.tif 000228
Ｗ５ａが、０個または１個のＲ２基で別個に置換された炭素環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａ１が、次式であり：
【化１５】
2007520452.tif 000229
Ｗ５ａが、０個または１個のＲ２基で別個に置換された炭素環または複素環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａ１が、次式であり：
【化１６】
2007520452.tif 000230
Ｙ２ｂが、ＯまたはＮ（Ｒ２）であり；そして
Ｍ１２ｄが、１、２、３、４、５、６、７または８である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａ３が、次式：
【化１７】
2007520452.tif 000231
である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ａ３が、次式：
【化１８】
2007520452.tif 000232
である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ａ３が、次式であり：
【化１９】
2007520452.tif 000233
Ｙ１ａが、ＯまたはＳであり；そして
Ｙ２ａが、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）またはＳである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ａ３が、次式であり：
【化２０】
2007520452.tif 000234
そしてＹ２ｂが、ＯまたはＮ（Ｒｘ）である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ａ３が、次式であり：
【化２１】
2007520452.tif 000235
Ｙ２ｂが、ＯまたはＮ（Ｒｘ）であり；そして
Ｍ１２ｄが、１、２、３、４、５、６、７または８である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ａ３が、次式であり：
【化２２】
2007520452.tif 000236
Ｙ２ｂが、ＯまたはＮ（Ｒｘ）であり；そして
Ｍ１２ｄが、１、２、３、４、５、６、７または８である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｍ１２ｄが、１である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ａ３が、次式：
【化２３】
2007520452.tif 000237
である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ａ３が、次式：
【化２４】
2007520452.tif 000238
である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｗ５が、炭素環である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ａ３が、次式：
【化２５】
2007520452.tif 000239
である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｗ５が、フェニルである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｍ１２ｂが、１である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ａ３が、次式であり：
【化２６】
2007520452.tif 000240
Ｙ１ａが、ＯまたはＳであり；そして
Ｙ２ａが、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）またはＳである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ａ３が、次式であり：
【化２７】
2007520452.tif 000241
Ｙ２ｂが、ＯまたはＮ（Ｒｘ）である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ａ３が、次式であり：
【化２８】
2007520452.tif 000242
Ｙ２ｂが、ＯまたはＮ（Ｒｘ）であり；そして
Ｍ１２ｄが、１、２、３、４、５、６、７または８である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１が、Ｈである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｍ１２ｂが、１である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３３】
Ａ３が、次式であり：
【化２９】
2007520452.tif 000243
ここで、該フェニル炭素環が、０個、１個、２個または３個のＲ２基で置換されている、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ａ３が、次式：
【化３０】
2007520452.tif 000244
である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ａ３が、次式：
【化３１】
2007520452.tif 000245
である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ａ３が、次式：
【化３２】
2007520452.tif 000246
である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ａ３が、次式：
【化３３】
2007520452.tif 000247
である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ａ３が、次式であり：
【化３４】
2007520452.tif 000248
Ｙ１ａが、ＯまたはＳであり；そして
Ｙ２ａが、Ｏ、Ｎ（Ｒ２）またはＳである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ａ３が、次式であり：
【化３５】
2007520452.tif 000249
Ｙ１ａが、ＯまたはＳであり；
Ｙ２ｂが、ＯまたはＮ（Ｒ２）であり；そして
Ｙ２ｃが、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ａ３が、次式であり：
【化３６】
2007520452.tif 000250
Ｙ１ａが、ＯまたはＳであり；
Ｙ２ｂが、ＯまたはＮ（Ｒ２）であり；
Ｙ２ｄが、ＯまたはＮ（Ｒｙ）であり；そして
Ｍ１２ｄが、１、２、３、４、５、６、７または８である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ａ３が、次式であり：
【化３７】
2007520452.tif 000251
Ｙ２ｂが、ＯまたはＮ（Ｒ２）であり；そして
Ｍ１２ｄが、１、２、３、４、５、６、７または８である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ａ３が、次式であり：
【化３８】
2007520452.tif 000252
そしてＹ２ｂが、ＯまたはＮ（Ｒ２）である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ａ３が、次式：
【化３９】
2007520452.tif 000253
である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４４】
Ａ３が、次式：
【化４０】
2007520452.tif 000254
である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ａ３が、次式であり：
【化４１】
2007520452.tif 000255
Ｙ１ａが、ＯまたはＳであり；そして
Ｙ２ａが、Ｏ、Ｎ（Ｒ２）またはＳである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４６】
Ａ３が、次式であり：
【化４２】
2007520452.tif 000256
Ｙ１ａが、ＯまたはＳであり；
Ｙ２ｂが、ＯまたはＮ（Ｒ２）であり；そして
Ｙ２ｃが、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４７】
Ａ３が、次式であり：
【化４３】
2007520452.tif 000257
Ｙ１ａが、ＯまたはＳであり；
Ｙ２ｂが、ＯまたはＮ（Ｒ２）であり；
Ｙ２ｄが、ＯまたはＮ（Ｒｙ）であり；そして
Ｍ１２ｄが、１、２、３、４、５、６、７または８である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４８】
Ａ３が、次式であり：
【化４４】
2007520452.tif 000258
Ｙ２ｂが、ＯまたはＮ（Ｒ２）であり；そして
Ｍ１２ｄが、１、２、３、４、５、６、７または８である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４９】
Ａ３が、次式であり：
【化４５】
2007520452.tif 000259
そしてＹ２ｂが、ＯまたはＮ（Ｒ２）である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５０】
Ａ０が、次式であり：
【化４６】
2007520452.tif 000260
ここで、各Ｒが、別個に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ２０が、エチルである、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ２０が、ビニルである、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５３】
本明細書中の実施例で記述された、化合物。
【請求項５４】
薬学的に受容可能な担体と、請求項１〜５３のいずれか１項に記載の化合物とを含有する、医薬組成物。
【請求項５５】
請求項１〜５３のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に受容可能な担体とを含有する、単位剤形。
【請求項５６】
腫瘍の増殖を阻止する方法であって、腫瘍を含む疑いのある試料または被験体を、請求項１〜５３のいずれか１項に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
【請求項５７】
前記腫瘍が、インビボにある、請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
動物における癌の症状または影響を治療または予防する方法であって、該動物に、請求項１〜５３のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を含有する処方物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項５９】
前記化合物が、薬学的に受容可能な担体と共に処方される、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
癌を治療する医薬を調製するための、請求項１〜５３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項６１】
前記処方物が、さらに、第二活性成分を含有する、請求項６０に記載の使用。
【請求項６２】
ウイルスの活性を阻害する方法であって、ウイルスを含む疑いのある試料を、請求項１〜５３のいずれか１項に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
【請求項６３】
前記ウイルスが、インビボにある、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
動物におけるウイルス感染の症状または影響を治療または予防する方法であって、該動物に、請求項１〜５３のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を含有する処方物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項６５】
前記化合物が、薬学的に受容可能な担体と共に処方される、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
ウイルス感染を治療する医薬を調製するための、請求項１〜５３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項６７】
前記処方物が、さらに、第二活性成分を含有する、請求項６６に記載の使用。
【請求項６８】
炎症を阻止する方法であって、炎症をおこした疑いのある試料または被験体を、請求項１〜５３のいずれか１項に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
【請求項６９】
前記炎症が、インビボにある、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
動物における炎症の症状または影響を治療または予防する方法であって、該動物に、請求項１〜５３のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を含有する処方物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項７１】
前記化合物が、薬学的に受容可能な担体と共に処方される、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
炎症を治療する医薬を調製するための、請求項１〜５３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項７３】
前記処方物が、さらに、第二活性成分を含有する、請求項７２に記載の使用。
【請求項７４】
動物における組織移植拒絶または臓器移植拒絶の症状または影響を治療または予防する方法であって、該動物に、請求項１〜５３のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を含有する処方物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項７５】
前記化合物が、薬学的に受容可能な担体と共に処方される、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
組織移植拒絶または臓器移植拒絶を治療する医薬を調製するための、請求項１〜５３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項７７】
前記処方物が、さらに、第二活性成分を含有する、請求項７６に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、一般的に、免疫抑制活性、抗炎症活性、抗癌活性および抗ウイルス活性を有する化合物に関する。
【０００２】
（発明の優先権）
本出願は、ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１３１９８、ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１３０６３、ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１３１４３、ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１３１２１、およびＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１３０６４（全て、２００４年４月２６日に出願された）、ならびに２００３年１０月２４日に出願された米国仮特許出願第６０／５１４，２５８号に対する優先権を主張する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
標的細胞および標的組織への薬物および他の薬剤の送達の改善は、長年の多くの研究の焦点である。インビボおよびインビトロの両方における生物活性分子の細胞への有効な移入方法の開発が多く試みられているにもかかわらず、完全に満足のいくものは証明されていない。例えば周辺細胞への薬物の細胞間再分布を最小にしながら、阻害性薬物とその細胞内標的との結合を最適化することは、しばしば困難であるか非効率的である。
【０００４】
現在患者に非経口投与されるほとんどの薬剤は標的化されず、その結果、不必要であり、しばしば望ましくない体内の細胞および組織に薬剤が全身送達される。これは、薬物の副作用をもたらし得、投与され得る薬物（例えば、グルココルチコイドおよび他の抗炎症薬）の用量がしばしば制限され得る。比較によると、薬物の経口投与は一般に簡便で経済的な投与方法として認識されているが、経口投与は、（ａ）細胞および組織障壁（血液／脳、上皮、細胞膜）を介して薬物を取り込み、望ましくない全身分布を生じること、または（ｂ）胃腸管内に薬物が一過性に存在すること、のいずれかをもたらし得る。従って、主要な目的は、薬剤を細胞および組織に特異的に標的化する方法を開発することである。このような治療の利点としては、このような薬剤の、他の細胞および組織（例えば、未感染細胞）への不適切な送達による一般的な生理学的影響を回避することが挙げられる。
【０００５】
ミコフェノール酸は、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｂｒｅｖｉｃｏｍｐａｃｔｕｍの発酵ブロスにおいて発見された、弱く活性な抗生物質である（Ａｌｌｉｓｏｎら、特許文献１およびＮｅｌｓｏｎら、特許文献２）。ミコフェノール酸のプロドラッグであるミコフェノール酸モフェチルは、シクロスポリン（Ｓａｎｄｏｚ’  Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ）およびコルチコステロイド（非特許文献１）との組み合わせで、急性腎臓同種移植拒絶および急性心臓同種移植拒絶の予防に使用される。ミコフェノール酸モフェチルは、経口投与または静脈内投与後に、その活性代謝物であるミコフェノール酸に急速に変換される（非特許文献２）。実際は、９０％を超える薬物が、グルクロン酸抱合により除去され、尿中に排出される。
【０００６】
ミコフェノール酸は、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＭＰＤＨ）の非競合性、選択性かつ可逆性インヒビターであり、Ｔリンパ球およびＢリンパ球でのグアノシンヌクレオチドの新規合成における重要な酵素である（非特許文献３、非特許文献４）。ＩＭＰＤＨは、イノシン５’−一リン酸（ＩＭＰ）のキサントゲン酸５’−一リン酸へのＮＡＤ依存性酸化を触媒する。急速に増殖する細胞および／またはウイルス感染は、それらの代謝要求を満たすために、大量のヌクレオチドプールの利用能に重度に依存する。この新規生合成経路をブロックする化合物は、これらの細胞型に選択的に作用し、他の細胞型には実質的に無影響のままである。数種のＩＭＰＤＨインヒビター（例えば、基質部位に結合するインヒビター（リバビリン）またはＮＡＤ部位に結合するインヒビター（ミコフェノール酸））が、現在使用中または開発中である（非特許文献５）。
【０００７】
【化４７】
2007520452.tif 000002
ミコフェノール酸モフェチルは、他の免疫抑制剤と組み合わせて、２〜３ｇ／日の投薬レジメンを必要とする。ＭＭＦは比較的良性であるが、胃腸の副作用が観察されている（非特許文献６）。これらの副作用は、ＭＭＦ薬物の有効性のために必要な併用療法の結果であると説明されている。いくつかの症例において、免疫抑制剤の投薬量の調整（特に、総投薬量を２倍以上に広げること）が、十分であり得る（非特許文献７）。この薬物の標的化送達による用量の減少、ｔ１／２の増加、および有効性の改善は、より良好に細胞内に取り込まれる他のプロドラッグの調製により達成され得る。本発明は、ミコフェノール酸のホスホネートプロドラッグの調製を記載する。
【０００８】
臓器移植拒絶は、移植レシピエントにとって主要な問題である。抗拒絶薬物が一般に使用されるが、それらは常に有効とは限らず、しばしば長期間にわたって有毒である。
【０００９】
炎症もまた、多くの人々にとって主要な問題であり、副作用が限られた有効かつ安全な薬物の必要性がある。
【００１０】
癌は、別の世界中で主要な健康問題である。腫瘍および癌性の細胞を標的とする薬物が広範に使用され、かつ有効性を示しているが、毒性および副作用がその有用性を制限している。
【００１１】
最後に、ウイルス感染は、世界中で主要な公衆衛生の問題である。ウイルスを標的とする薬物は広範に使用され、かつ有効性を示しているが、毒性および耐性株の発生が、その有用性を制限している。
【００１２】
臓器拒絶、炎症、癌およびウイルス感染の存在、不在または量を決定し得るアッセイ方法は、インヒビターの探索ならびに臓器拒絶、炎症、癌またはウイルス感染の存在の診断のために、実用的に有用である。
【００１３】
ウイルスのインヒビターは、ウイルスによる感染の確立および進行を制限するために、そしてウイルス感染の診断アッセイにおいて、有用である。
【００１４】
腫瘍増殖のインヒビターは、癌の確立および進行を制限するために、そして癌の診断アッセイにおいて、有用である。
【００１５】
炎症インヒビターは、炎症を阻害するために有用である。最後に、免疫抑制剤は、外来の臓器または組織への免疫応答を抑制するために有用である。
【特許文献１】米国特許第４，７８６，６３７号明細書
【特許文献２】米国特許第４，７５３，９３５号明細書
【非特許文献１】Ｔｈｅ  Ｐｉｎｋ  Ｓｈｅｅｔ，１９９０年，５７巻，ｐ．２０
【非特許文献２】Ｌｅｅら、Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ，１９９０年，７巻，ｐ．１６１
【非特許文献３】Ｂｒａｚｅｌｔｏｎ，Ｔ．Ｒ．，Ｍｏｒｒｉｓ，Ｒ．Ｅ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１９９６年，８巻，ｐ．７１０
【非特許文献４】Ｆｕｌｔｏｎ，Ｂ，Ｍａｒｋｈａｍ，Ａ，Ｄｒｕｇｓ，１９９６年，５１巻，２号，ｐ．２７８
【非特許文献５】Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｂ．Ｍ．，Ｃｏｌｂｙ，Ｔ．Ｄ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９９年，６巻，７号，ｐ．５１９
【非特許文献６】Ｐｌａｔｚら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，１９９１年，５１巻，１号，ｐ．２７
【非特許文献７】Ｂｅｈｒａｎｄ，Ｍ．Ｄｒｕｇ  Ｓａｆ  ２００１年，２４巻，９号，ｐ．６４５
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
抗癌治療剤、抗ウイルス治療剤、抗炎症治療剤および抗拒絶（すなわち、免疫抑制）治療剤に対する必要性、すなわち、改善された抗癌特性、抗ウイルス特性、抗炎症特性または免疫抑制特性、ならびに薬物動態学的特性（癌の発症、ウイルス感染、炎症および臓器拒絶に対する増強された活性を含む）、改善された経口生物学的利用能、より大きな作用強度およびインビボでの長くされた効果的な半減期を有する薬物に対する必要性が存在する。そのようなインヒビターは、種々の癌、変異ウイルス株、炎症および組織／臓器拒絶に対して活性であり、異なる耐性プロフィールを有し、副作用がより少なく、投薬スケジュールがより複雑でなく、そして経口的に活性でなければならない。特に、より面倒でない投薬レジメン（例えば、１日に１回、１つの丸剤）に対する必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
（発明の要旨）
細胞内標的化は、生物学的活性因子の細胞内への蓄積または保持を可能にする方法および組成物によって達成され得る。本発明は、腫瘍増殖、ウイルス感染、炎症、および組織／臓器拒絶を阻害する化合物の新規アナログを提供する。そのような新規化合物は、ミコフェノール酸およびその誘導体の全ての有用性を有し、必要に応じて以下に示される細胞内蓄積を提供する。
【００１８】
本発明は、一般に、治療的化合物の細胞内への蓄積または保持に関する。より具体的には、本発明は、標的細胞における高濃度のホスホネート含有分子の獲得に関する。このような有効な標的化は、種々の治療処方物および手順に適用可能であり得る。
【００１９】
本発明の組成物は、少なくとも１個のホスホネート基を有するミコフェノール酸誘導体を含有する。従って、１実施態様では、本発明は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を提供する：
【００２０】
【化４８】
2007520452.tif 000003
ここで：
Ａ０は、Ａ１である；
Ａ１は、以下である：
【００２１】
【化４９】
2007520452.tif 000004
Ａ３は、以下である：
【００２２】
【化５０】
2007520452.tif 000005
Ｙ１は、別個に、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）またはＮ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｙ２は、別個に、結合、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））または−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−である；そして、ここで、Ｙ２が２個のリン原子と結合するとき、Ｙ２はまた、Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２）であり得る；
Ｒｘは、別個に、Ｈ、Ｒ２、Ｗ３、保護基、または次式である：
【００２３】
【化５１】
2007520452.tif 000006
Ｒｙは、別個に、Ｈ、Ｗ３、Ｒ２または保護基である；
Ｒ１は、別個に、Ｈ、または１個〜１８個の炭素原子を有するアルキルである；
Ｒ２は、別個に、Ｈ、Ｒ３またはＲ４であり、ここで、各Ｒ４は、別個に、０個〜３個のＲ３基で置換されている；
Ｒ３は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄであるが、但し、Ｒ３がヘテロ原子に結合されるとき、Ｒ３は、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄである；
Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｎ３または−ＮＯ２である；
Ｒ３ｂは、Ｙ１である；
Ｒ３ｃは、−Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ）、−ＳＲｘ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲｘ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲｘ）、−ＯＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＯＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−ＳＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＳＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＳＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｒ３ｄは、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｒ４は、１個〜１８個の炭素原子を有するアルキル、１個〜１８個の炭素原子を有するアルケニル、または２個〜１８個の炭素原子を有するアルキニルである；
Ｒ５は、Ｒ４であり、ここで、各Ｒ４は、０個〜３個のＲ３で置換されている；
Ｒ５ａは、別個に、１個〜１８個の炭素原子を有するアルキレン、２個〜１８個の炭素原子を有するアルケニレン、または２個〜１８個の炭素原子を有するアルキニレンであり、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンのいずれかは、０個〜３個のＲ３で置換されている；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５である；
Ｗ４は、Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒ５または−ＳＯ２Ｗ５である；
Ｗ５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５は、別個に、０個〜３個のＲ２で置換されている；
Ｗ６は、１個、２個または３個のＡ３基で別個に置換されたＷ３である；
Ｍ２は、０、１または２である；
Ｍ１２ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；
Ｍ１２ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃおよびＭ１ｄは、別個に、０または１である；
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；そして
Ｒ２０は、エチルまたはビニルである。
【００２４】
本発明は、薬学的に受容可能な賦形剤と併用して、本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の有効量を含有する医薬組成物を提供する。
【００２５】
本発明はまた、腫瘍の成長、ウイルス感染、炎症、または組織／臓器移植拒絶を阻止する方法を提供し、該方法は、上記障害の１つで苦しんでいる哺乳動物に、該腫瘍細胞の成長を阻止するか、該ウイルスの成長を阻止するか、炎症を阻止するか、または該移植した組織または臓器に対する免疫系の応答を抑制するのに有効な量の式Ｉまたは式ＩＩの化合物を投与する工程を包含する。
【００２６】
本発明はまた、医学療法で使用する（好ましくは、癌（例えば、固形腫瘍）を治療する際に使用する）式Ｉまたは式ＩＩの化合物だけでなく、癌（例えば、固形腫瘍）の治療、ウイルス感染の治療、炎症の治療または免疫抑制の治療に有用な医薬を製造するための式Ｉまたは式ＩＩの化合物の使用を提供する。
【００２７】
本発明はまた、本発明の化合物を調製するのに有用な本明細書中で開示した方法および新規中間体を提供する。式Ｉまたは式ＩＩの化合物のいくつかは、式Ｉまたは式ＩＩの他の化合物を調製するのに有用である。
【００２８】
本発明の他の局面では、腫瘍の成長、ウイルス感染、炎症、または組織／臓器移植拒絶は、腫瘍またはウイルスを含む疑いのある試料、または炎症をおこしたまたは拒絶された疑いのある試料を本発明の化合物または組成物と接触させる工程を包含する。
【００２９】
Ｒ２０がエチルまたはビニルである本発明の化合物は、典型的には、Ｒ２０がメトキシである対応する化合物よりも強力である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３０】
（発明の詳細な説明）
さて、本発明の特定の実施態様を詳細に言及するが、それらの例は、添付の記載、構造および式で説明されている。本発明は、特定の実施態様に関連して記述されているものの、それらは、本発明をこれらの実施態様に限定するとは解釈されないことが分かる。逆に、本発明は、全ての代替物、改良および同等物を含むと解釈され、これらは、本明細書中および請求の範囲で規定した本発明の範囲内に含まれ得る。
【００３１】
（定義）
特に明記しない限り、本明細書中で使用する以下の用語および語句は、以下の意味を有すると解釈される：
商品名を使用するとき、出願人は、別個に、その商品名の製品および該商品名の製品の活性医薬成分を含むことを意図している。
【００３２】
「バイオアベイラビリティー」とは、薬学的に活性な薬剤を身体に導入した後、その薬剤が標的組織に利用可能となる程度である。薬学的に活性な薬剤のバイオアベイラビリティーを高めると、所定用量以上に対して、この薬学的に活性な薬剤の多くが標的組織部位に利用可能となるので、患者のより効率的かつ効果的な治療ができるようになる。
【００３３】
「ホスホネート」および「ホスホネート基」との用語は、リン（これは、１）炭素に単結合しており、２）ヘテロ原子に二重結合しており、３）ヘテロ原子に単結合しており、そして４）他のヘテロ原子に単結合しており、ここで、各ヘテロ原子は、同一または異なり得る）を含有する分子内の官能基または部分を含む。「ホスホネート」および「ホスホネート基」との用語はまた、上記リンと同じ酸化状態のリンを含有する官能基または部分だけでなく、その化合物が上記特性を有するリンを含有するように化合物から分離できるプロドラッグ部分を含有する官能基または部分を含む。例えば、「ホスホネート」および「ホスホネート基」との用語は、リン酸、リン酸モノエステル、リン酸ジエステル、ホスホンアミデートおよびホスホンチオエート官能基を含む。本発明の特定の１実施態様では、「ホスホネート」および「ホスホネート基」との用語は、リン（これは、１）炭素に単結合しており、２）酸素に二重結合しており、３）酸素に単結合しており、そして４）他の酸素に単結合している）を含有する分子内の官能基または部分だけでなく、その化合物が上記特性を有するリンを含有するように化合物から分離できるプロドラッグ部分を含有する官能基または部分を含む。本発明の他の特定の１実施態様では、「ホスホネート」および「ホスホネート基」との用語は、リン（これは、１）炭素に単結合しており、２）酸素に二重結合しており、３）酸素または窒素に単結合しており、そして４）他の酸素または窒素に単結合している）を含有する分子内の官能基または部分だけでなく、その化合物が上記特性を有するリンを含有するように化合物から分離できるプロドラッグ部分を含有する官能基または部分を含む。
【００３４】
本明細書中で使用する「プロドラッグ」との用語は、生体系に投与したとき、自発的化学反応、酵素触媒化学反応、光分解および／または代謝化学反応の結果として、薬剤物質（すなわち、活性成分）を生じる任意の化合物を意味する。プロドラッグは、それゆえ、治療活性化合物の共有結合的に変性した類似物または潜在形態である。
【００３５】
「プロドラッグ部分」とは、代謝中、全身的、細胞内部において、加水分解、酵素開裂またはある種の他のプロセスにより、活性阻害剤化合物から分離する不安定な官能基を意味する。（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈａｎｓ，「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」  ｉｎ  Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（１９９１），Ｐ．Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｄｓ．Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，ｐｐ．１１３−１９１）。本発明のホスホネートプロドラッグ化合物で酵素活性化機構を可能にする酵素には、アミダーゼ、エステラーゼ、微生物酵素、ホスホリパーゼ、コリンエステラーゼおよびホスファーゼが挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグ部分は、薬剤の送達、バイオアベイラビリティーおよび効能を最適にするために、溶解度、吸収および親油性を高めるように働くことができる。プロドラッグ部分は、活性代謝物または薬剤それ自体を含み得る。
【００３６】
例示的なプロドラッグ部分には、加水分解感受性または不安定なアシルオキシメチルエステル−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９およびアシルオキシメチルカーボネート−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ９が挙げられ、ここで、Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールまたはＣ６〜Ｃ２０置換アリールである。このアシルオキシアルキルエステルは、最初は、カルボン酸用のプロドラッグ計画として使用され、次いで、Ｆａｒｑｕｈａｒら（１９８３）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．７２：３２４；また、米国特許第４８１６５７０号、第４９６８７８８号、第５６６３１５９号および第５７９２７５６号により、ホスフェートおよびホスホネートに適用された。引き続いて、このアシルオキシアルキルエステルは、細胞膜にわたってホスホン酸を送達して経口バイオアベイラビリティーを高める使用された。このアシルオキシアルキルエステルに近い変種であるアルコキシカルボニルオキシアルキルエステル（カーボネート）もまた、本発明の配合の化合物において、プロドラッグ部分として、経口バイオアベイラビリティーを高め得る。代表的なアシルオキシメチルエステルは、ピバロイルオキシメトキシ、（ＰＯＭ）−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３である。代表的なアシルオキシメチルカーボネートプロドラッグ部分は、ピバロイルオキシメチルカーボネート（ＰＯＣ）−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である。
【００３７】
このホスホネート基は、ホスホネートプロドラッグ部分であり得る。このプロドラッグ部分は、加水分解を受けやすくあり得、例えば、ピバロイルオキシメチルカーボネート（ＰＯＣ）またはＰＯＭ基があるが、これらに限定されない。あるいは、このプロドラッグ部分は、酵素増強開裂を受けやすくあり得、例えば、乳酸エステル基またはホスホンアミデートエステル基である。
【００３８】
リン基のアリールエステル（特に、フェニルエステル）は、経口バイオアベイラビリティーを高めることが報告されている（ＤｅＬａｍｂｅｒｔら（１９９４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：４９８）。そのホスフェートに対してオルトにカルボン酸エステルを含有するフェニルエステルもまた、記述されている（Ｋｈａｍｎｅｉ  ａｎｄ  Ｔｏｒｒｅｎｃｅ，（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４１０９−４１１５）。ベンジルエステルは、その親ホスホン酸を生じることが報告されている。ある場合には、そのオルト位置またはパラ位置にある置換基は、加水分解を促進し得る。アシル化フェノールまたはアルキル化フェノールを有するベンジル類似物は、酵素（例えば、エステラーゼ、オキシダーゼなど）の作用により、このフェノール性化合物を生じる得、これは、順に、ベンジルＣ−Ｏ結合で開裂を受けて、リン酸およびキノンメチド中間体を生じる。この種のプロドラッグの例は、Ｍｉｔｃｈｅｌｌら（１９９２）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．ＩＩ３４５；Ｇｌａｚｉｅｒ  ＷＯ  ９１／１９７２１により記述されている。さらに他のベンジルプロドラッグが記述されており、これらは、そのベンジルメチレンに結合したカルボン酸エステル含有基を含有する（Ｇｌａｚｉｅｒ  ＷＯ  ９１／１９７２１）。チオ含有プロドラッグは、ホスホネート薬剤の細胞内送達に有用であることが報告されている。これらのプロエステルは、エチルチオ基を含有し、ここで、そのチオール基は、アシル基でエステル化されるか、または他のチオール基と組み合わされて、ジスルフィドを形成する。このジスルフィドの脱エステル化または還元により、遊離のチオ中間体が生じ、これは、引き続いて、リン酸およびエピスルフィドに分解する（Ｐｕｅｃｈら（１９９３）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．，２２：１５５−１７４；Ｂｅｎｚａｒｉａら（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：２５  ４９５８）。環状ホスホネートエステルもまた、リン含有化合物のプロドラッグとして、記述されている（Ｅｒｉｏｎら、米国特許第６３１２６６２号）。
【００３９】
「保護基」とは、官能基の特性または化合物の特性を全体として遮蔽または変質する化合物の部分を意味する。保護／脱保護のための化学保護基および戦略は、当該技術分野で周知である。例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１）を参照。保護基は、しばしば、特定の官能基の反応性を遮蔽して、所望化学反応の有効性を助け、例えば、順序付け計画した様式で化学結合を作製し切断するのに利用される。化合物の官能基の保護は、保護した官能基の反応性以外の他の物理的特性（例えば、極性、親油性（疎水性）、および通例の分析手段で測定できる他の特性）を変える。化学的に保護した中間体は、それ自体、生物学的に活性または不活性であり得る。
【００４０】
保護した化合物はまた、インビトロおよびインビボで変化した（ある場合には、最適化した）特性（例えば、細胞膜の通過および酵素分解またはキレート化合物形成に対する抵抗）を示し得る。この役割では、目的の治療効果を有する保護した化合物は、プロドラッグと呼ばれ得る。保護基の他の機能には、親薬剤をプロドラッグに変換して、それにより、そのプロドラッグがインビボで変換すると親薬剤が放出されることがある。活性プロドラッグが親プロドラッグよりも効果的に吸収され得るので、プロドラッグは、インビボにおいて、その親薬剤よりも高い効力を有し得る。保護基は、化学中間体の場合、インビトロで、またはプロドラッグの場合、インビボで、いずれかで除去される。化学中間体では、脱保護後に得られた生成物（例えば、アルコール）が生理学的に受容可能であることは特に重要ではないものの、一般に、それらの生成物が薬理学的に無害であることが望ましい。
【００４１】
本発明の化合物のいずれかの言及は、それらの生理学的に受容可能な塩の言及を含む。本発明の化合物の生理学的に受容可能な塩には、適当な塩基（例えば、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮＸ４＋（ここで、Ｘは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである））から誘導した塩が挙げられる。水素原子またはアミノ基の生理学的に受容可能な塩には、有機カルボン酸（例えば、酢酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸およびコハク酸）；有機スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸）；および無機酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸）の塩が挙げられる。水酸基を有する化合物の生理学的に受容可能な塩には、適当なカチオン（例えば、Ｎａ＋およびＮＸ４＋（ここで、Ｘは、別個に、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基から選択される））と組み合わせた該化合物のアニオンが挙げられる。
【００４２】
治療用途には、本発明の化合物の活性成分の塩は、生理学的に受容可能であり、すなわち、それらは、生理学的に受容可能な酸または塩基から誘導される。しかしながら、生理学的に受容可能ではない酸または塩基の塩もまた、例えば、生理学的に受容可能な化合物の調製または精製で用途があり得る。全ての塩は、生理学的に受容可能な酸または塩基から誘導されているかどうかにかかわらず、本発明の範囲内である。
【００４３】
「アルキル」は、ノルマル、第二級、第三級または環状炭素原子を含有するＣ１〜Ｃ１８炭化水素である。例には、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３がある。
【００４４】
「アルケニル」は、少なくとも１個の不飽和部位（すなわち、炭素−炭素、ｓｐ２二重結合）と共にノルマル、第二級、第三級または環状炭素原子を含有するＣ２〜Ｃ１８炭化水素である。例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：エチレンまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、シクロペンテニル（−Ｃ５Ｈ７）および５−ヘキセニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）。
【００４５】
「アルキニル」は、少なくとも１個の不飽和部位（すなわち、炭素−炭素、ｓｐ三重結合）と共にノルマル、第二級、第三級または環状炭素原子を含有するＣ２〜Ｃ１８炭化水素である。例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アセチレニック（−Ｃ≡ＣＨ）およびプロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）。
【００４６】
「アルキレン」とは、Ｃ１〜Ｃ１８炭素原子の飽和の分枝または直鎖または環状炭化水素ラジカルであって、親アルカンの同じまたは２個の異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することにより誘導された２個の一価ラジカル中心を有するものを意味する。典型的なアルキレンラジカルには、以下が挙げられるが、これらに限定されない：メチレン（−ＣＨ２−）、１，２−エチル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，３−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，４−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）など。
【００４７】
「アルケニレン」とは、Ｃ２〜Ｃ１８炭素原子の不飽和の分枝または直鎖または環状炭化水素ラジカルであって、親アルケンの同じまたは２個の異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することにより誘導された２個の一価ラジカル中心を有するものを意味する。典型的なアルケニレンラジカルには、以下が挙げられるが、これらに限定されない：１，２−エチレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）。
【００４８】
「アルキニレン」とは、Ｃ２〜Ｃ１８炭素原子の不飽和の分枝または直鎖または環状炭化水素ラジカルであって、親アルキンの同じまたは２個の異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することにより誘導された２個の一価ラジカル中心を有するものを意味する。典型的なアルキニレンラジカルには、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アセチレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）および４−ペンチニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ−）。
【００４９】
「アリール」とは、親芳香環系の単一炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導された６個〜２０個の炭素原子の一価炭化水素ラジカルを意味する。典型的なアリール基には、ベンゼン、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニルなどから誘導されたラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５０】
「アリールアルキル」とは、炭素原子（典型的には、末端炭素原子またはｓｐ３炭素原子）に結合した水素原子の１個をアリールラジカルで置き換えた非環式アルキルラジカルを意味する。典型的なアリールアルキル基には、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アリールアルキル基は、６個〜２０個の炭素原子を含有し、例えば、そのアルキル部分（例えば、アリールアルキル基のアルカニル基、アルケニル基またはアルキニル基）は、１個〜６個の炭素原子を有し、そしてアリール部分は、５個〜１４個の炭素原子を有する。
【００５１】
「置換アルキル」、「置換アリール」および「置換アリールアルキル」とは、それぞれ、１個またはそれ以上の水素原子をそれぞれ別個に非水素置換基で置き換えたアルキル、アリールおよびアリールアルキルを意味する。典型的な置換基には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：−Ｘ、−Ｒ、−Ｏ−、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ−、−ＮＲ２、−ＮＲ３、＝ＮＲ、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＰ（＝Ｏ）Ｏ２ＲＲ、−Ｐ（＝Ｏ）Ｏ２ＲＲ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲＲ、−Ｃ（ＮＲ）ＮＲＲであって、ここで、各Ｘは、別個に、ハロゲン：Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである；そして各Ｒは、別個に、−Ｈ、アルキル、アリール、複素環、またはプロドラッグ部分である。アルキレン基、アルケニレン基およびアルキニレン基もまた、同様に、置換され得る。
【００５２】
本明細書中で使用する「複素環」には、限定ではなく例として、以下の文献で記述された複素環が挙げられる：Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ  Ａ．；「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９６８）、特に、１、３、４、６、７および９章；「Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９５０  ｔｏ  ｐｒｅｓｅｎｔ）、特に、１３、１４、１６、１９および２８巻；およびＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６。本発明の特定の１実施態様では、「複素環」は、本明細書中で定義した炭素環を含み、ここで、１個またはそれ以上（例えば、１個、２個、３個または４個）の炭素原子は、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ）で置き換えられている。
【００５３】
複素環の例には、限定ではなく例として、以下が挙げられる：ピリジル、ジヒドロキシピリジル、テトラヒドロピリジル（ピペリジル）、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、イオウ酸化テトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、チエニル、チアンスレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、２Ｈ−ピロリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、オキシンドリル、ベンゾキサゾリニル、イサチノイルおよびビス−テトラヒドロフラニル：
【００５４】
【化５２】
2007520452.tif 000007
限定ではなく例として、炭素が結合した複素環は、ピリジンの２、３、４、５または６位置、ピリダジンの３、４、５または６位置、ピリミジンの２、４、５または６位置、ピラジンの２、３、５または６位置、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールの２、３、４または５位置、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールの２、４または５位置、イソオキサゾール、ピラゾールまたはイソチアゾールの３、４または５位置、アジリジンの２または３位置、アゼチジンの２、３または４位置、キノリンの２、３、４、５、６、７または８位置、またはイソキノリンの１、３、４、５、６、７または８位置で結合される。さらに典型的には、炭素が結合した複素環には、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、５−ピラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリルまたは５−チアゾリルが挙げられる。
【００５５】
限定ではなく例として、窒素が結合した複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位置、イソインドールまたはイソインドリンの２位置、モルホリンの４位置、カルバゾールまたはβ−カルボリンの９位置で結合されている。さらに典型的には、窒素が結合した複素環には、１−アジリジル、１−アゼテジル、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリルおよび１−ピペリジニルが挙げられる。
【００５６】
「炭素環」とは、単環として３個〜７個の炭素原子、二環として７個〜１２個の炭素原子および多環として約２０個までの炭素原子を有する飽和環、不飽和環または芳香環を意味する。単環式炭素環は、３個〜６個の環原子、さらに典型的には、５個〜６個の環原子を有する。二環式炭素環は、７個〜１２個の環原子（これらは、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］または［６，６］系として配置されている）、または９個または１０個の環原子（これらは、ビシクロ［５，６］または［６，６］系として配置されている）を有する。単環式炭素環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペント−１−エニル、１−シクロペント−２−エニル、１−シクロペント−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキシ−１−エニル、１−シクロヘキシ−２−エニル、１−シクロヘキシ−３−エニル、フェニル、スピリルおよびナフチルが挙げられる。
【００５７】
「キラル」との用語は、鏡像パートナーの重ね合わせ不可能な特性を有する分子を意味するのに対して、「アキラル」との用語は、それらの鏡像パートナーと重ね合わせ可能な分子を意味する。
【００５８】
「立体異性体」との用語は、同じ化学構造を有するが空間における原子の配置に関して異なる化合物を意味する。
【００５９】
「ジアステレオマー」とは、２個またはそれ以上のキラル中心を有するがそれらの分子が互いに鏡像ではない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは、異なる物理的特性（例えば、融点、沸点、スペクトル特性および反応性）を有する。ジアステレオマーの混合物は、高分解能の分析手順（例えば、電気泳動およびクロマトグラフィー）で分離し得る。
【００６０】
「鏡像異性体」とは、互いに重ね合わせ不可能な化合物の２種の立体異性体を意味する。
【００６１】
「治療」または「治療する」との用語は、疾患または病気に関する範囲まで、疾患または病気が発生するのを予防すること、疾患または病気を阻止すること、疾患または病気をなくすこと、および／または疾患または病気の１つまたはそれ以上の症状を緩和することを含む。
【００６２】
本明細書中で使用する立体化学的な定義および規定は、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＥｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９４）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに従う。多くの有機化合物は、光学活性形状で存在しており、すなわち、それらは、平面偏光面を回転させる性能を有する。光学活性化合物を記述する際に、接頭辞ＤおよびＬまたはＲおよびＳは、そのキラル中心の周りにある分子の絶対立体配置を示すのに使用される。接頭辞ｄおよびｌ、または（＋）および（−）は、その化合物による平面偏光の回転の徴候を指定するのに使用され、（−）またはｌは、この化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄの接頭辞を付けた化合物は、右旋性である。所定の化学構造について、これらの立体異性体は、互いに鏡像体であること以外は、同じである。特定の立体異性体はまた、鏡像異性体とも呼ばれ、このような異性体の混合物は、しばしば、鏡像異性体混合物と呼ばれ、これは、化学反応またはプロセスにおいて、立体選択性または立体特異性がない場合に生じる得る。鏡像異性体の５０：５０の混合物は、ラセミ混合物またはラセミ化合物と呼ばれる。「ラセミ混合物」および「ラセミ化合物」との用語は、２種の鏡像異性体種の等モル混合物を意味し、これは、光学活性を欠いている。
【００６３】
（保護基）
本発明の関連して、保護基には、プロドラッグ部分および化学保護基が挙げられる。
【００６４】
一般的に公知で使用されている保護基が利用可能であり、これらは、必要に応じて、合成手順（すなわち、本発明の化合物を調製する経路または方法）中にて、その保護基との副反応を防止するために、使用される。大ていの場合、どの基を保護するか、いつ保護するかの決定、および化学保護基「ＰＲＴ」の性質は、（例えば、酸性状態、塩基性状態、酸化状態、還元状態または他の状態）に対して保護する反応の化学的性質およびその合成の意図した方向に依存している。これらのＰＲＴ基は、もし、その化合物が複数のＰＲＴで置換されるなら、同じである必要はなく、一般、同じではない。一般に、ＰＲＴは、官能基（例えば、カルボキシル基、水酸基、チオ基またはアミノ基）を保護して、それにより、副反応を防止するか、そうでなければ、合成効率を促進するために、使用される。遊離の脱保護基を生じるための脱保護の順序は、意図した合成の方向、および遭遇する反応条件に依存しており、そして当業者により決定される任意の順序で、起こり得る。
【００６５】
本発明の化合物の種々の官能基は、保護され得る。例えば、−ＯＨ基（ヒドロキシル、カルボン酸、ホスホン酸または他の官能基のいずれであれ）に対する保護基には、「エーテルまたはエステル形成基」が挙げられる。エーテルまたはエステル形成基は、本明細書中で示した合成スキームにおいて、化学保護基として機能できる。しかしながら、一部のヒドロキシルおよびチオ保護基は、当業者が理解するように、エーテル形成基でもエステル形成基でもなく、以下で述べるように、アミドと共に含まれる。
【００６６】
極めて多数のヒドロキシル保護基およびアミド形成基および対応する化学開裂反応は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１，ＩＳＢＮ  ０−４７１−６２３０１−６）（「Ｇｒｅｅｎｅ」）で記述されている。また、Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｈｉｌｉｐ  Ｊ．；「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ」（Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４）を参照（この内容は、本明細書中で参考として援用されている）。特に、Ｃｈａｐｔｅｒ  １，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ：Ａｎ  Ｏｖｅｒｖｉｅｗ，ｐａｇｅｓ  １−２０，Ｃｈａｐｔｅｒ  ２，Ｈｙｄｒｏｘｙｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，ｐａｇｅｓ  ２１−９４，Ｃｈａｐｔｅｒ  ３，Ｄｉｏｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，ｐａｇｅｓ  ９５−１１７，Ｃｈａｐｔｅｒ  ４，Ｃａｒｂｏｘｙｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，ｐａｇｅｓ  １１８−１５４，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，Ｃａｒｂｏｎｙｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，ｐａｇｅｓ  １５５−１８４。カルボン酸、ホスホン酸、ホスホネート、スルホン酸用の保護基、および他の酸用の保護基については、以下で示すＧｒｅｅｎｅを参照。このような基には、限定ではなく例として、エステル、アミド、ヒドラジンなどが挙げられる。
【００６７】
（エーテルおよびエステル保護基）
エステル形成基には、以下が挙げられる：（１）ホスホネートエステル基（例えば、ホスホンアミデートエステル、ホスホンチオエートエステル、ホスホネートエステルおよびホスホン−ビス−アミデート）；（２）カルボキシルエステル形成基、および（３）イオウエステル形成基（例えば、スルホネート、サルフェートおよびスルフィネート）。
【００６８】
本発明の化合物のホスホネート部分は、プロドラッグ部分であり得るかあり得ず、すなわち、それらは、加水分解開裂または酵素開裂または変性を受け得るか受け得ない。特定のホスホネート部分は、殆どまたはほぼ全ての代謝条件下にて、安定である。例えば、ホスホン酸ジアルキル（ここでも、そのアルキル基は、２個またはそれ以上の炭素である）は、加水分解の速度が遅いために、インビボで、適当な安定性を有し得る。
【００６９】
ホスホネートプロドラッグ部分に関連して、ホスホン酸について、多数の構造的な多様なプロドラッグが記述されており（Ｆｒｅｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｒｏｓｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３４：１１２−１４７（１９９７））、これらは、本発明の範囲内に含まれる。代表的なホスホネートエステル形成基は、以下の式を有する下部構造Ａ３におけるフェニル炭素環である：
【００７０】
【化５３】
2007520452.tif 000008
ここで、Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ１２アルキルであり得る；ｍ１は、１、２、３、４、５、６、７または８であり、そして該フェニル炭素環は、０個〜３個のＲ２基で置換されている。また、Ｙ１がＯである実施態様では、乳酸エステルが形成され、Ｙ１がＮ（Ｒ２）、Ｎ（ＯＲ２）またはＮ（Ｎ（Ｒ２）２である場合、ホスホンアミデートエステルが得られる。
【００７１】
そのエステル形成の役割では、保護基は、典型的には、任意の酸性基（例えば、限定ではなく例として、−ＣＯ２Ｈまたは−Ｃ（Ｓ）ＯＨ基）に結合され、それにより、−ＣＯ２Ｒｘが得られ、ここで、Ｒｘには、例えば、ＷＯ９５／０７９２０で列挙したエステル基が挙げられる。
【００７２】
保護基の例には、以下が挙げられる：
Ｃ３〜Ｃ１２複素環（上記）またはアリール。これらの芳香族基は、必要に応じて、多環式または単環式である。例には、フェニル、スピリル、２−および３−ピロリル、２−および３−チエニル、２−および４−イミダゾリル、２−、４−および５−オキサゾリル、３−および４−イソキサゾリル、２−、４−および５−チアゾリル、３−、４−および５−イソチアゾリル、３−および４−ピラゾリル、１−、２−、３−および４−ピリジニル、および１−、２−、４−および５−ピリミジニルが挙げられる；
以下で置換されたＣ３〜Ｃ１２複素環またはアリール：ハロ、Ｒ１、Ｒ１−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、カルボキシ、カルボキシエステル、チオール、チオエステル、Ｃ１〜Ｃ１２ハロアルキル（１個〜６個のハロゲン原子）、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルまたはＣ２〜Ｃ１２アルキニル。このような基には、２−、３−および４−アルコキシフェニル（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、２−、３−および４−メトキシフェニル、２−、３−および４−エトキシフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−および３，５−ジエトキシフェニル、２−および３−カルボエトキシ−４−ヒドロキシフェニル、２−および３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル、２−および３−エトキシ−５−ヒドロキシフェニル、２−および３−エトキシ−６−ヒドロキシフェニル、２−、３−および４−Ｏ−アセチルフェニル、２−、３−および４−ジメチルアミノフェニル、２−、３−および４−メチルメルカプトフェニル、２−、３−および４−ハロフェニル（２−、３−および４−フルオロフェニル、および２−、３−および４−クロロフェニルを含めて）、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−および３，５−ジメチルフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−および３，５−ビスカルボキシエチルフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−および３，５−ジメトキシフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−および３，５−ジハロフェニル（２，４−ジフルオロフェニルおよび３，５−ジフルオロフェニルを含めて）、２−、３−および４−ハロアルキルフェニル（１個〜５個のハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル（４−トリフルオロメチルフェニルを含めて））、２−、３−および４−シアノフェニル、２−、３−および４−ニトロフェニル、２−、３−および４−ハロアルキルベンジル（１個〜５個ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル（４−トリフルオロメチルベンジル、および２−、３−および４−トリクロロメチルフェニル、および２−、３−および４−トリクロロメチルフェニルを含めて））、４−Ｎ−メチルピペリジニル、３−Ｎ−メチルピペリジニル、１−エチルピペラジニル、ベンジル、アルキルサリチルフェニル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル、２−、３−および４−エチルサリチルフェニルを含めて）、２−、３−および４−アセチルフェニル、１，８−ジヒドロキシナフチル（−Ｃ１０Ｈ６−ＯＨ）およびアリールオキシエチル［Ｃ６〜Ｃ９アリール（フェノキシエチルを含めて）］、２，２’−シヒドロキシビフェニル、２−、３−および４−Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノフェノール、−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、トリメトキシベンジル、トリエトキシベンジル、２−アルキルピリジニル（Ｃ１〜４アルキル）；
【００７３】
【化５４】
2007520452.tif 000009
；２−カルボキシフェニルのＣ４〜Ｃ８エステル；および置換Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−Ｃ３〜Ｃ６アリール（ベンジル、−ＣＨ２−ピロリル、−ＣＨ２−チエニル、−ＣＨ２−イミダゾリル、−ＣＨ２−オキサゾリル、−ＣＨ２−イソキサゾリル、−ＣＨ２−チアゾリル、−ＣＨ２−イソチアゾリル、−ＣＨ２−ピラゾリル、−ＣＨ２−ピリジニルおよび−ＣＨ２−ピリミジニルを含めて）であって、これは、そのアリール部分において、３個〜５個のハロゲン原子または１個〜２個の以下から選択される原子または基で置換されている：ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ（メトキシおよびエトキシを含めて）、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２ハロアルキル（１個〜６個のハロゲン原子）；−ＣＨ２ＣＣｌ３を含めて）、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル（メチルおよびエチルを含めて）、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルまたはＣ２〜Ｃ１２アルキニル；アルコキシエチル［Ｃ１〜Ｃ６アルキル（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３（メトキシエチル）を含めて）］；置換アルキルであって、これは、アリールについて上で示した基のいずれか、特に、ＯＨまたは１個〜３個のハロ原子で置換されている（−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨ２）４ＣＨ３、−（ＣＨ２）５ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＣｌ３を含めて）；
【００７４】
【化５５】
2007520452.tif 000010
；−Ｎ−２−プロピルモルホリノ、２，３−、ジヒドロ−６−ヒドロキシインデン、セサモール、カテコールモノエステル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）２、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）（Ｒ１）、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１）、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ１）−ＣＨ２（ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ１）、コレステリル、エノールピルベート（ＨＯＯＣ−Ｃ（＝ＣＨ２）−）、グリセロール；
５個または６個の炭素単糖類、二糖類またはオリゴ糖類（３個〜９個の単糖類残基）；
トリグリセリド（例えば、α−Ｄ−β−ジグリセリド）（ここで、グリセリド脂質を構成する脂肪酸は、一般に、天然に生じる飽和または不飽和Ｃ６〜２６、Ｃ６〜１８またはＣ６〜１０脂肪酸（例えば、リノール酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、パルミトイル酸、リノレン酸などの脂肪酸）である）であって、これらは、そのトリグリセリドのグリセリル酸素を介して、その親化合物のアシルに結合している；
リン脂質であって、これは、リン脂質のホスフェートを介して、カルボキシル基に結合している；
フタリジル（これは、Ｃｌａｙｔｏｎら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏ．（１９７４）５（６）：６７０−６７１の図１で示されている）；
環状カーボネート（例えば、（５−Ｒｄ−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル（Ｓａｋａｍｏｔｏら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（１９８４）３２（６）２２４１−２２４８）であって、ここで、Ｒｄは、Ｒ１、Ｒ４またはアリールである）；および
【００７５】
【化５６】
2007520452.tif 000011
本発明の化合物の水酸基は、必要に応じて、ＷＯ９４／２１６０４で開示されたＩＩＩ基、ＩＶ基またはＶ基の１個で置換されているか、またはイソプロピルで置換されている。
【００７６】
表Ａは、保護基エステル部分（これは、例えば、酸素を介して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２基に結合できる）の例を列挙している。いくつかのアミデートもまた示され、これらは、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｐ（Ｏ）２に直接結合される。構造１〜５、８〜１０および１６、１７、１９〜２２のエステルは、ＤＭＦ（または他の溶媒（例えば、アセトニトリルまたはＮ−メチルピロリドン））中にて、遊離水酸基を有する本明細書中の化合物を、対応するハロゲン化物（塩化物または塩化アシルなど）およびＮ，Ｎ−ジシクロヘキシル−Ｎ−モルホリンカルボキサミジン（または他の塩基（例えば、ＤＢＵ、トリエチルアミン、ＣｓＣＯ３、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなど））と反応させることにより、合成される。保護する化合物がホスホネートであるとき、構造５〜７、１１、１２、２１および２３〜２６のエステルは、そのアルコールまたはアルコキシド塩（または１３、１４および１５のような化合物の場合、対応するアミン）を、モノクロロホスホネートまたはジクロロホスホネート（または他の活性化ホスホネート）と反応させることにより、合成される。
【００７７】
【化５７】
2007520452.tif 000012
＃−キラル中心は、（Ｒ）、（Ｓ）またはラセミ化合物である。
【００７８】
本明細書中で使用するのに適当な他のエステルは、ＥＰ特許第６３２０４８号で記述されている。
【００７９】
保護基はまた、「二重結合」形成プロ官能性（例えば、以下のもの）を含有する：−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、
【００８０】
【化５８】
2007520452.tif 000013
−ＣＨ２ＳＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＯＮ（ＣＨ３）２、または構造−ＣＨ（Ｒ１またはＷ５）Ｏ（（ＣＯ）Ｒ３７）または−ＣＨ（Ｒ１またはＷ５）（（ＣＯ）Ｒ３８）のアルキル−またはアリール−アシルオキシアルキル基（これらは、その酸性基の酸素に結合している）であって、ここで、Ｒ３７およびＲ３８は、アルキル、アリールまたはアルキルアリール基である（米国特許第４９６８７８８を参照）。しばしば、Ｒ３７およびＲ３８は、嵩張った基（例えば、分枝アルキル、オルト−置換アリール、メタ−置換アリール、またはそれらの組合せ（１個〜６個の炭素原子を有するノルマル、第二級、イソおよび第三級アルキルを含めて））である。一例には、ピバロイルメチル基がある。このような有用な保護基の例には、アルキルアシルオキシメチルエステルおよびそれらの誘導体があり、これらには、（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、
【００８１】
【化５９】
2007520452.tif 000014
−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ１０Ｈ１５、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ６Ｈ１１、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ１０Ｈ１５、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３および−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ６Ｈ５が挙げられる。
【００８２】
一部の請求の範囲では、この保護酸性基は、その酸性基のエステルであり、そしてヒドロキシ含有官能基の残基である。他の請求の範囲では、この酸官能基を保護するために、アミノ化合物が使用される。適当なヒドロキシルまたはアミノ含有官能基の残基は、ＷＯ９５／０７９２０で見られる。アミノ酸、アミノ酸エステル、ポリペプチドまたはアリールアルコールは、特に重要である。典型的なアミノ酸、ポリペプチドおよびカルボキシル−エステル化アミノ酸残基は、Ｌ１基またはＬ２基として、ＷＯ９５／０７９２０の１１〜１８ページおよび関連したテキストで記述されている。ＷＯ９５／０７９２０は、ホスホン酸のアミデートを明白に教示しているが、このようなアミデートは、本明細書中で示した酸基のいずれかで形成されることが分かり、そのアミノ酸残基は、ＷＯ９５／０７９２０で示されている。
【００８３】
酸官能基を保護するのに典型的なエステルはまた、ＷＯ９５／０７９２０で記述されており、再度、この’９２０公報のホスホネートと同様に、本明細書中の酸基を使って、同じエステルが形成できることが分かる。典型的なエステル基は、少なくとも、ＷＯ９５／０７９２０の８９〜９３ページ（Ｒ３１またはＲ３５）、１０５ページの表、および２１〜２３ページ（Ｒとして）で規定されている。非置換アリール、例えば、フェニルまたはアリールアルキル（例えば、ベンジル）、またはヒドロキシ−、ハロ−、アルコキシ−、カルボキシ−および／またはアルキルエステルカルボキシ−置換アリールまたはアルキルアリール（特に、フェニル、オルト−エトキシフェニルまたはＣ１〜Ｃ４アルキルエステルカルボキシフェニル（サリチル酸Ｃ１〜Ｃ１２アルキルエステル））は、特に重要である。
【００８４】
この保護酸性基は、特に、ＷＯ９５／０７９２０のエステルまたはアミドを使用するとき、経口投与用のプロドラッグとして、有用である。しかしながら、本発明の化合物を経口経路により効果的に投与するために、この酸基を保護することは、必須ではない。保護基（特に、アミノ酸アミデートまたは置換および非置換アリールエステル）を有する本発明の化合物は、全身投与または経口投与するとき、インビボで加水分解開裂でき、遊離の酸が得られる。
【００８５】
その酸性ヒドロキシルの１個またはそれ以上は、保護される。もし、１個より多い酸性基を保護するなら、同一または異なる保護基が使用され、例えば、それらのエステルは、同一または異なり得るか、または混合したアミデートおよびエステルが使用され得る。
【００８６】
Ｇｒｅｅｎｅ（１４〜１１８ページ）で記述された典型的なヒドロキシ保護基には、置換メチルおよびアルキルエーテル、置換ベンジルエーテル、シリルエーテル、エステル（スルホン酸エステルおよびカーボネートを含めて）が挙げられる。例えば：
エーテル（メチル、ｔ−ブチル、アリル）；
置換メチルエーテル（メトキシメチル、メチルチオメチル、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル、（４−メトキシフェノキシ）メチル、グアイアコールメチル、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、テトラヒドロピラニル、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロプチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロプチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル））；
置換エチルエーテル（１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル）；
置換ベンジルエーテル（ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−および４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシ）フェニルジフェニルメチル、４，４’，４”−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イルエチル）ビス（４’，４”−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンズイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド）；
シリルエーテル（トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル）；
エステル（ギ酸エステル、ギ酸ベンゾイル、酢酸エステル、クロロ酢酸エステル、ジクロロ酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、フェノキシ酢酸エステル、ｐ−クロロフェノキシ酢酸エステル、ｐ−ポリ−フェニル酢酸エステル、３−フェニルプロピオン酸エステル、４−オキソペンタン酸エステル（レブリン酸エステル）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタン酸エステル、ピバリン酸エステル、アダマントエート、クロトン酸エステル、４−メトキシクロトン酸エステル、安息香酸エステル、安息香酸ｐ−フェニル、安息香酸２，４，６−トリメチル（メシトエート））；
カーボネート（メチル、９−フルオレニルメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２（トリメチルシリル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、２−（トリフェニルホスホニオ）エチル、イソブチル、ビニル、アリル、ｐ−ニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、Ｓ−ベンジルチオカーボネート、４−エトキシ−１−ナフチル、メチルジジチオカーボネート）；
開裂を助ける基（２−ヨードベンゾエート、酪酸４−アジド、ペンタン酸４−ニトロ−４−メチル、安息香酸ｏ−（ジブチロメチル）、２−ホルミルベンゼンスルホネート、２−（メチルチオメトキシ）エチルカーボネート、４−（メチルチオメトキシ）ブチレート、２（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエート）；雑多なエステル（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシネート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート（チグロエート）、ｏ−（メトキシカルボニル）ベンゾエート、ｐ−ポリ−ベンゾエート、α−ナフトネート、硝酸エステル、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミデート、Ｎ−フェニルカーバメート、ホウ酸エステル、ジメチルホスフィノチオイル、スルフェン酸２，４−ジニトロフェニル）；および
スルホネート（サルフェート、スルホン酸メチル（メシレート）、スルホン酸ベンジル、トシレート）。
【００８７】
典型的な１，２−ジオール保護基（それゆえ、一般に、２個のＯＨ基が保護官能基と一緒になる場合）は、Ｇｒｅｅｎｅの１１８〜１４２ページで記述されており、これらには、環状アセタールおよびケタール（メチレン、エチリデン、１−ｔ−ブチルエチリデン、１−フェニルエチリデン、（４−メトキシフェニル）エチリデン、２，２，２−トリクロロエチリデン、アセトニド（イソプロピリデン）、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、シクロヘプチリデン、ベンジリデン、ｐ−メトキシベンジリデン、２，４−ジメトキシベンジリデン、３，４−ジメトキシベンジリデン、２−ニトロベンジリデン）；環状オルトエステル（メトキシメチレン、エトキシメチレン、ジメトキシメチレン、１−メトキシエチリデン、１−エトキシエチリジン、１，２−ジメトキシエチリデン、α−メトキシベンジリデン、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチリデン誘導体、α−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジリデン誘導体、２−オキサシクロペンチリデン）；シリル誘導体（ジ−ｔ−ブチルシリレン基、１，３−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニリデン）およびテトラ−ｔ−ブトキシジシロキサン−１，３−ジイリデン）、環状カーボネート、環状ボロネート、ボロン酸エチルおよびボロン酸フェニル。
【００８８】
さらに典型的には、１，２−ジオール保護基には、表Ｂで示したもの、さらに典型的には、エポキシド、アセトニド、環状ケタールおよび酢酸アリールが挙げられる。
【００８９】
【化６０】
2007520452.tif 000015
ここで、Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【００９０】
（アミノ保護基）
他のセットの保護基には、Ｇｒｅｅｎｅの３１５〜３８５ページで記述された典型的なアミノ保護基のいずれかが挙げられる。それらには、以下が挙げられる：
カーバメート：（メチルおよびエチル、９−フルオレニルメチル、９（２−スルホ）フルオレニルメチル、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチル、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチル、４−メトキシフェナシル）；
置換エチル：（２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−フェニルエチル、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチル、１，１−ジメチル−２−ハロエチル、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチル、１−メチル−１−（４−ビフェニルイル）エチル、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチル、２−（２’−および４’−ピリジル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチル、ｔ−ブチル、１−アダマンチル、ビニル、アリル、１−イソプロピルアリル、シンナミル、４−ニトロシンナミル、８−キノリル、Ｎ−ヒドロキシピペリジニル、アルキルジチオ、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−クロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、４−メチルスルフィニルベンジル、９−アンスリルメチル、ジフェニルメチル）；
開裂を助ける基：（２−メチルチオエチル、２−メチルスルホニルエチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、［２−（１，３−ジチアニル）］メチル、４−メチルチオフェニル、２，４−ジメチルチオフェニル、２−ホスホニオエチル、２−トリフェニルホスホニオイソプロピル、１，１−ジメチル−２−シアノエチル、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジル、ｐ−（ジヒドロキシボニル）ベンジル、５−ベンズイソキサゾリルメチル、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチル）；
光分解開裂できる基：（ｍ−ニトロフェニル、３，５−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジル、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチル）；尿素型誘導体（フェノチアジニル−（１０）−カルボニル、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル、Ｎ’−フェニルアミノチオカルボニル）；
雑多なカーバメート：（ｔ−アミル、Ｓ−ベンジルチオカーバメート、ｐ−シアノベンジル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、ｐ−デシルオキシベンジル、ジイソプロピルメチル、２，２−ジメトキシカルボニルビニル、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジル、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピル、１，１−ジメチルプロピニル、ジ（２−ピリジル）メチル、２−フラニルメチル、２−ヨードエチル、ヨードボルニル、イソブチル、イソニコチニル、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジル、１−メチルシクロブチル、１−メチルシクロヘキシル、１−メチル−１−シクロプロピルメチル、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、ｌ−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチル、フェニル、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジル、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニル、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル）；
アミド：（Ｎ−ホルミル、Ｎ−アセチル、Ｎ−クロロアセチル、Ｎ−トリクロロアセチル、Ｎ−トリフルオロアセチル、Ｎ−フェニルアセチル、Ｎ−３−フェニルプロピオニル、Ｎ−ピコリニル、Ｎ−３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル、Ｎ−ベンゾイル、Ｎ−ｐ−フェニルベンゾイル）；
開裂を助けるアミド：（Ｎ−ｏ−ニトロフェニルアセチル、Ｎ−ｏ−ニトロフェノキシアセチル、Ｎ−アセトアセチル、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ）アセチル、Ｎ−３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロピオニル、Ｎ−３−（ｏ−ニトロフェニル）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−４−クロロブチリル、Ｎ−３−メチル−３−ニトロブチリル、Ｎ−ｏ−ニトロシンナモイル、Ｎ−アセチルメチオニン、Ｎ−ｏ−ニトロベンゾイル、Ｎ−ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンゾイル、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン）；
環状イミド誘導体：（Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシノイル、Ｎ−２，３−ジフェニルマレオイル、Ｎ−２，５−ジメチルピロリル、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３−５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドニル）；
Ｎ−アルキルおよびＮ−アリールアミン：（Ｎ−メチル、Ｎ−アリル、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル、Ｎ−３−アセトキシプロピル、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン−３−イル）、四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジル、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチル、Ｎ−５−ジベンゾスベリル、Ｎ−トリフェニルメチル、Ｎ−（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、Ｎ−９−フェニルフルオレニル、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレン、Ｎ−フェロセニルメチル、Ｎ−２−ピコリルアミンＮ’−オキシド）；
イミン誘導体：（Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレン、Ｎ−ベンジリデン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデン、Ｎ−ジフェニルメチレン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレン、Ｎ、（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン、Ｎ，Ｎ−イソプロピリデン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデン、Ｎ−サリチリデン、Ｎ−５−クロロサリチリデン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレン、Ｎ−シクロヘキシリデン）；
エナミン誘導体：（Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル））；
Ｎ−金属誘導体（Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタカルボニルクロム−または−タングステン）］カルベニル、Ｎ−銅またはＮ−亜鉛キレート）；
Ｎ−Ｎ誘導体：（Ｎ−ニトロ、Ｎ−ニトロソ、Ｎ−オキシド）；
Ｎ−Ｐ誘導体：（Ｎ−ジフェニルホスフィニル、Ｎ−ジメチルチオホスフィニル、Ｎ−ジフェニルチオホスフィニル、Ｎ−ジアルキルホスホリル、Ｎ−ジベンジルホスホリル、Ｎ−ジフェニルホスホリル）；
Ｎ−Ｓｉ誘導体、Ｎ−Ｓ誘導体およびＮ−スルフェニル誘導体：（Ｎ−ベンゼンスルフェニル、Ｎ−ｏ−ニトロベンゼンスルフェニル、Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルフェニル、Ｎ−ペンタクロロベンゼンスルフェニル、Ｎ−２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェニル、Ｎ−トリフェニルメチルスルフェニル、Ｎ−３−ニトロピリジンスルフェニル）；およびＮ−スルホニル誘導体（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル、Ｎ−ベンゼンスルホニル、Ｎ−２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−ペンタメチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル、Ｎ−メタンスルホニル、Ｎ−β−トリメチルシリルエタンスルホニル、Ｎ−９−アントラセンスルホニル、Ｎ−４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホニル、Ｎ−ベンジルスルホニル、Ｎ−トリフルオロメチルスルホニル、Ｎ−フェナシルスルホニル）。
【００９１】
さらに典型的には、保護アミノ基には、カーバメート、アミジンおよびアミド、さらにより典型的には、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１または−Ｎ＝ＣＲ１Ｎ（Ｒ１）２が挙げられる。アミノまたは−ＮＨ（Ｒ５）用のプロドラッグとして有用な他の保護基には、以下がある：
【００９２】
【化６１】
2007520452.tif 000016
例えば、Ａｌｅｘａｎｄｅｒ、Ｊ．ら（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４８０−４８６を参照。
【００９３】
（アミノ酸およびポリペプチド保護基および化合物）
本発明の化合物のアミノ酸またはポリペプチド保護基は、構造Ｒ１５ＮＨＣＨ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）−を有し、ここで、Ｒ１５は、Ｈ、アミノ酸またはポリペプチド残基であるか、またはＲ５であり、そしてＲ１６は、以下で定義されている。
【００９４】
Ｒ１６は、低級アルキルまたは低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）であり、これは、アミノ、カルボキシル、アミド、カルボキシルエステル、ヒドロキシル、Ｃ６〜Ｃ７アリール、グアニジニル、イミダゾリル、インドリル、スルフヒドリル、スルホキシドおよび／またはリン酸アルキルが挙げられる。Ｒ１６はまた、アミノ酸α−Ｎと一緒になって、プロリン残基（Ｒ１６＝−ＣＨ２）３−）を形成する。しかしながら、Ｒ１６は、一般に、天然に生じるアミノ酸（例えば、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＳＨ、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２および−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）−ＮＨ２）の側鎖である。Ｒ１６には、また、１−グアニジノプロプ−３−イル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、イミダゾール−４−イル、インドール−３−イル、メトキシフェニルおよびエトキシフェニルが挙げられる。
【００９５】
保護基の他のセットには、アミノ含有化合物、特に、アミノ酸、ポリペプチド、保護基−ＮＨＳＯ２Ｒ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）２、ＮＨ２または−ＮＨ（Ｒ）（Ｈ）の残基が挙げられ、それにより、例えば、カルボン酸は、このアミンと反応され（すなわち、カップリングされ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２のようにアミドを形成する。ホスホン酸は、このアミンと反応され、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）のように、ホスホンアミデートを形成し得る、
一般に、アミノ酸は、構造Ｒ１７Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１６）ＮＨ−を有し、ここで、Ｒ１７は、−ＯＨ、−ＯＲ、アミノ酸またはポリペプチド残基である。アミノ酸は、約１０００  ＭＷ未満の程度の低分子量化合物であり、これは、少なくとも１個のアミノまたはイミノ基および少なくとも１個のカルボニル基を含有する。一般に、このアミノ酸は、自然界で見られ、すなわち、生体物質（例えば、細菌または他の微生物、植物、動物またはヒト）で検出できる。適当なアミノ酸には、典型的には、アルファアミノ酸、すなわち、単一の置換または非置換アルファ炭素原子で１個のカルボキシル基の炭素原子から分離された１個のアミノまたはイミノ窒素原子で特徴付けられる化合物である。疎水性残基（例えば、モノ−またはジ−アルキルまたはアリールアミノ酸、シクロアルキルアミノ酸など）は、特に重要である。これらの残基は、その親薬剤の分配係数を高めることにより、細胞の浸透性に寄与する。典型的には、この残基は、スルフヒドリルまたはグアニジノ置換基を含有しない。
【００９６】
天然に生じるアミノ酸残基には、植物、動物または微生物（特に、それらのタンパク質）で自然界で見られる残基がある。ポリペプチドは、最も典型的には、実質的に、このような天然に生じるアミノ酸残基から構成される。これらのアミノ酸には、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、システイン、メチオニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、リジン、ヒドロキシリシン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、プロリン、アスパラギン、グルタミンおよびヒドロキシプロリンがある。さらに、非天然アミノ酸（例えば、バラニン、フェニルグリシンおよびホモアルギニン）もまた、含まれる。通例遭遇する遺伝子コード化されていないアミノ酸もまた、本発明で使用され得る。本発明で使用されるアミノ酸の全ては、Ｄ−またはＬ−光学異性体のいずれかであり得る。それに加えて、他のペプチドミメティックもまた、本発明で有用である。一般的な概説については、Ｓｐａｔｏｌａ，Ａ．Ｆ．，ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，Ｂ．Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ著、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐ．２６７（１９８３）を参照。
【００９７】
保護基は、単一のアミノ酸残基またはポリペプチドであるとき、必要に応じて、本発明の化合物における置換基Ａ１、Ａ２またはＡ３のＲ３にて置換されている。これらの抱合体は、一般に、そのアミノ酸（または、例えば、ポリペプチドのＣ−末端アミノ酸）のカルボキシル基の間でアミド結合を形成することにより、生成される。同様に、抱合体は、Ｒ３とアミノ酸またはポリペプチドのアミノ基との間で、形成される。一般に、親分子にある任意の部位の１個だけが、本明細書中で記述しているように、アミノ酸でアミド化されるが、１個より多い許容部位でアミノ酸を導入することは、本発明の範囲内である。通常、Ｒ３のカルボキシル基は、アミノ酸でアミド化される。一般に、このアミノ酸のα−アミノまたはα−カルボキシル基またはポリペプチドの末端アミノまたはカルボキシル基は、この親官能基に結合され、すなわち、このアミノ酸側鎖のカルボキシル基またはアミノ基は、一般に、この親化合物とアミド結合を形成するのには使用されない（これらの基は、以下でさらに記述するように、これらの抱合体の合成中に保護される必要があり得るものの）。
【００９８】
アミノ酸またはカルボキシ含有ポリペプチドの側鎖に関して、このカルボキシル基は、必要に応じて、例えば、Ｒ１により遮断されるか、Ｒ５とエステル化されるか、またはアミド化されることが分かる。同様に、アミノ側鎖Ｒ１６は、必要に応じて、Ｒ１で遮断されるか、またはＲ５で置換される。
【００９９】
側鎖アミノ基またはカルボキシル基とのこのようなエステルまたはアミド結合は、その親分子とのエステルまたはアミドのように、必要に応じて、酸性（ｐＨ＜３）または塩基性（ｐＨ＞１０）条件下にて、インビボまたはインビトロで、加水分解可能である。あるいは、それらは、ヒトの胃腸管で実質的に安定であるが、血液または細胞内環境において、酵素的に加水分解される。これらのエステルまたはアミノ酸またはポリペプチドアミデートはまた、遊離のアミノ基またはカルボキシル基を含有する親分子を調製するための中間体として、有用である。この親化合物の遊離酸または塩基は、例えば、通常の加水分解手順により、本発明のエステルまたはアミノ酸またはポリペプチド抱合体から容易に形成される。
【０１００】
アミノ酸残基が１個またはそれ以上のキラル中心を含有するとき、そのＤ、Ｌ、メソ、スレオまたはエリスロ（適当なとき）ラセミ化合物、スケールメート化合物またはそれらの混合物が使用され得る。一般に、もし、これらの中間体が、（それらのアミドを有機酸または遊離アミンの化学中間体として使用する場合のように）、加水分解されるなら、Ｄ異性体が有用である。他方、Ｌ異性体は、非酵素分解および酵素加水分解の両方を受け易く、胃腸管でアミノ酸またはジペプチジル輸送系によりさらに効率的に輸送されるので、より多目的に使える。
【０１０１】
その残基がＲｘまたはＲｙで表わされる適当なアミノ酸の例には、以下が挙げられる：
グリシン；
アミノポリカルボン酸（例えば、アスパラギン酸、β−ヒドロキシアスパラギン酸、グルタミン酸、−ヒドロキシグルタミン酸、β−メチルアスパラギン酸、β−メチルグルタミン酸、β，β−ジメチルアスパラギン酸、γ−ヒドロキシグルタミン酸、、γ−ジヒドロキシグルタミン酸、β−フェニルグルタミン酸、γ−メチレングルタミン酸、３−アミノアジピン酸、２−アミノピメリン酸、２−アミノスベリン酸および２−アミノセバシン酸；
アミノ酸アミド（例えば、グルタミンおよびアスパラギン；
ポリアミノ−または多塩基性−モノカルボン酸（例えば、アルギニン、リジン、β−アミノアラニン、γ−アミノブチリン、オルニチン、シトルリン、ホモアルギニン、ホモシトルリン、ヒドロキシリジン、アロヒドロキシリジンおよびジアミノ酪酸；
他の塩基性アミノ酸残基（例えば、ヒスチジン）；
ジアミノジカルボン酸（例えば、α、α’−ジアミノコハク酸、α、α’−ジアミノグルタル酸、α、α’−ジアミノアジピン酸、α、α’−ジアミノピメリン酸、α、α’−ジアミノ−β−ヒドロキシピメリン酸、α、α’−ジアミノスベリン酸、α、α’−ジアミノアゼライン酸およびα、α’−ジアミノセバシン酸；
イミノ酸（例えば、プロリン、ヒドロキシプロリン、アロヒドロキシプロリン、γ−メチルプロリン、ピペコリン酸、５−ヒドロキシピペコリン酸およびアゼチジン−２−カルボン酸）；
モノ−またはジ−アルキル（典型的には、Ｃ１〜Ｃ８分枝またはノルマル）アミノ酸（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、アリルグリシン、ブチリン、ノルバリン、ノルロイシン、ヘプチリン、α−メチルセリン、α−アミノ−α−メチル−γ−ヒドロキシ吉草酸、α−アミノ−α−メチル−δ−ヒドロキシ吉草酸、
α−アミノ−α−メチル−ε−ヒドロキシカプロン酸、イソバリン、α−メチルグルタミン酸、α−アミノイソ酪酸、α−アミノジエチル酢酸、α−アミノジイソプロピル酢酸、α−アミノジ−ｎ−プロピル酢酸、α−アミノジイソブチル酢酸、α−アミノジ−ｎ−ブチル酢酸、α−アミノエチルイソプロピル酢酸、α−アミノ−ｎ−プロピル酢酸、α−アミノイソアミル酢酸、α−メチルアスパラギン酸、α−メチルグルタミン酸、１−アミノシクロプロパン−１−カルボン酸、イソロイシン、アロイソロイシン、第三級ロイシン、β−メチルトリプトファンおよびα−アミノ−β−エチル−β−フェニルプロピオン酸；
β−フェニルセリニル；
脂肪族α−アミノ−β−ヒドロキシ酸（例えば、セリン、β−ヒドロキシロイシン、β−ヒドロキシノルロイシン、β−ヒドロキシノルバリンおよびα−アミノ−β−ヒドロキシステアリン酸）；
α−アミノ、α−、β−、γ−またはε−ヒドロキシ酸（例えば、ホモセリン、δ−ヒドロキシノルバリン、γ−ヒドロキシノルバリンおよびε−ヒドロキシノルロイシン残基）；カナビンおよびカナリン；γ−ヒドロキシオルニチン；
２−ヘキソサミン酸（例えば、Ｄ−グルコサミン酸またはＤ−ガラクトサミン酸）；
α−アミノ−β−チオール（例えば、ペニシラミン、β−チオノルバリンまたはβ−チオブチリン）；
他のイオウ含有アミノ酸残基（システイン；ホモシスチン、β−フェニルメチオニン、メチオニン、Ｓ−アリル−Ｌ−システインスルホキシド、２−チオールヒスチジン、シスタチオニン、およびシステインまたはホモシステインのチオールエーテル）；
フェニルアラニン、トリプトファンおよび環置換α−アミノ酸（例えば、フェニル−またはシクロヘキシルアミノ酸、α−アミノフェニル酢酸、α−アミノシクロヘキシル酢酸およびα−アミノ−β−シクロヘキシルプロピオン酸を含めて）；フェニルアラニン類似物および誘導体（これは、アリール、低級アルキル、ヒドロキシ、グアニジノ、オキシアルキルエーテル、ニトロ、イオウまたはハロ−置換フェニルを含有する）（例えば、チロシン、メチルチロシンおよびｏ−クロロ、ｐ−クロロ−、３，４−ジクロロ、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチル、２，４，６−トリメチル、２−エトキシ−５−ニトロ、２−ヒドロキシ−５−ニトロ−およびｐ−ニトロ−フェニルアラニン）；フリル−、チオニル−、ピリジル、ピリミジニル−、プリニル−またはナフチル−アラニン；およびトリプトファン類似物および誘導体（キヌレニン、３−ヒドロキシキヌレニン、２−ヒドロキシトリプトファンおよび４−カルボキシトリプトファンを含めて）；
α−アミノ置換アミノ酸（サルコシン（Ｎ−メチルグリシン）、Ｎ−ベンジルグリシン、Ｎ−メチルアラニン、Ｎ−ベンジルアラニン、Ｎ−メチルフェニルアラニン、Ｎ−ベンジルフェニルアラニン、Ｎ−メチルバリンおよびＮ−ベンジルバリンを含めて）；および
α−ヒドロキシおよび置換α−ヒドロキシアミノ酸（セリン、スレオニン、アロスレオニン、ホスホセリンおよびホスホスレオニンを含めて）。
【０１０２】
ポリペプチドは、アミノ酸の重合体であり、ここで、１個のアミノ酸モノマーのカルボキシル基は、アミド結合により、次のアミノ酸モノマーのアミノまたはイミノ基に結合している。ポリペプチドには、ジヘプチド、低級ポリペプチド（約１５００〜５０００  ＭＷ）およびタンパク質が挙げられる。タンパク質は、必要に応じて、３個、５個、１０個、５０個、７５個、１００個またはそれ以上の残基を含有し、そして適当には、ヒト、動物、植物または微生物のタンパク質と実質的に配列が相同的である。それらには、酵素（例えば、過酸化水素分解酵素）だけでなく、免疫原（例えば、ＫＬＨ、または免疫応答を高めることが望まれる任意の種類の抗体またはタンパク質）が挙げられる。このポリペプチドの性質および素性は、広く変わり得る。
【０１０３】
ポリペプチドアミダーゼは、そのポリペプチド（もし、それを投与する動物において、免疫原ではないなら）または本発明の化合物の残部にある抗原決定基のいずれかに対して、抗体を高める際に、免疫原として有用である。
【０１０４】
親非ペプチジル化合物へ結合可能な抗体が、例えば、親化合物の診断または製造において、混合物から親化合物を分離するために使用される。親化合物とポリペプチドとの結合体は、一般に、密接に相同する動物においてそのポリペプチドよりも免疫原性であり、従って、そのポリペプチドに対する抗体の惹起を促進するために、そのポリペプチドをより免疫原性にする。従って、そのポリペプチドまたはタンパク質は、抗体を惹起するために代表的に使用される動物（例えば、ウサギ、マウス、ウマ、またはラット）において、免疫原性である必要はあり得ないが、最終生成物抱合体は、このような動物の少なくとも１種において、免疫原性であるべきである。このポリペプチドは、必要に応じて、酸性ヘテロ原子に近接する第１の残基と第２の残基との間のペプチド結合に、ペプチド溶解酵素切断部位を含む。そのような切断部位は、酵素認識構造（例えば、ペプチド溶解酵素により認識される残基の特定の配列）によって隣接される。
【０１０５】
本発明のポリペプチド結合体を切断するためのペプチド溶解酵素は、周知であり、特に、カルボキシペプチダーゼが挙げられる。Ｃ末端残基を除去することによりポリペプチドを消化するカルボキシペプチダーゼは、特定のＣ末端配列について多くの場合特異的である。そのような酵素および一般的なその基質要件は、周知である。例えば、ジペプチド（所定の残基対および遊離カルボキシ末端を有する）が、そのα−アミノ基を介して、本明細書中の化合物のリン原子または炭素原子に共有結合される。Ｗ１がホスホネートである請求の範囲において、このペプチドが適切なペプチド溶解酵素によって切断されて、近位のアミノ酸残基のカルボキシルが残って、そのホスホノアミデート結合が自己触媒切断されると予想される。
【０１０６】
適切なジペプチヂジル基（その１文字コードにより示される）は、
【０１０７】
【化６２】
2007520452.tif 000017
がある。
【０１０８】
トリペプチド残基もまた、保護基として有用である。ホスホネートが保護されるべきである場合、配列−Ｘ４−ｐｒｏ−Ｘ５−（Ｘ４は、任意のアミノ酸残基であり、Ｘ５は、アミノ酸残基、プロリンのカルボキシルエステル、または水素である）が、管腔カルボキシペプチダーゼによって切断されて、遊離カルボキシルを有するＸ４を生じ、この遊離カルボキシルを有するＸ４は、次いで、そのホスホノアミデート結合を自己触媒切断すると予期される。Ｘ５のカルボキシ基は、必要に応じて、ベンジルを用いてエステル化される。
【０１０９】
ジペプチド種またはトリペプチド種は、既知の輸送特性、および／または腸粘膜細胞型または他の細胞型への輸送に影響し得るペプチダーゼに対する感受性に基づいて、選択され得る。α−アミノ基を欠くジペプチドおよびトリペプチドは、腸粘膜細胞の刷子縁膜において見出されるペプチド輸送体の輸送基質である（Ｂａｉ，Ｊ．Ｐ．Ｆ．，（１９９２）Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ．９：９６９〜９７８）。従って、輸送コンピテントペプチドは、そのアミデート化合物のバイオアベイラビリティを増強するために使用され得る。Ｄ型の１つ以上のアミノ酸を有するジペプチドまたはトリペプチドもまた、ペプチド輸送と適合し、そして本発明のアミデート化合物で利用できる。Ｄ型のアミノ酸は、刷子縁に共通するプロテアーゼ（例えば、アミノペプチダーゼＮ）による加水分解に対するジペプチドまたはトリペプチドの感受性を減少するために、使用され得る。さらに、ジペプチドまたはトリペプチドは、あるいは、腸の管腔において見出されるプロテアーゼによる加水分解に対するその相対的抵抗性に基づいて、選択される。例えば、ａｓｐおよび／またはｇｌｕを欠くトリペプチドもしくはポリペプチドは、アミノペプチダーゼＡについての質の悪い基質であり、疎水性アミノ酸（ｌｅｕ、ｔｙｒ、ｐｈｅ、ｖａｌ、ｔｒｐ）のＮ末端側のアミノ酸残基を欠くジペプチドまたはトリペプチドは、エンドペプチダーゼについての質の悪い基質であり、遊離カルボキシル末端の最後から２番目のｐｒｏ残基を欠くペプチドは、カルボキシペプチダーゼＰについての質の悪い基質である。同様の考慮事項がまた、細胞質ゾルペプチダーゼ、腎臓ペプチダーゼ、肝臓ペプチダーゼ、血清ペプチダーゼ、または他のペプチダーゼによる加水分解に対して、比較的抵抗性または比較的感受性のいずれかであるペプチドの選択に適用され得る。そのような乏しくしか切断されないポリペプチドのアミデートは、免疫原であるか、または免疫原を調製するためのタンパク質への結合のために有用である。
【０１１０】
（発明の特定の実施態様）
ラジカル、置換基および範囲を記述している特定の値だけでなく、本明細書中で記述した本発明の特定の実施態様は、例としてのみ提示されている；それらは、規定した他の値または規定範囲内の他の値を排除するものではない。
【０１１１】
本発明の特定の１実施態様では、Ａ１は、次式である：
【０１１２】
【化６３】
2007520452.tif 000018
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ１は、次式である：
【０１１３】
【化６４】
2007520452.tif 000019
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ１は、次式である：
【０１１４】
【化６５】
2007520452.tif 000020
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ１は、次式である：
【０１１５】
【化６６】
2007520452.tif 000021
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ１は、次式である：
【０１１６】
【化６７】
2007520452.tif 000022
そして、Ｗ５ａは、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５ａは、別個に、０個または１個のＲ２基で置換されている。Ｍ１２ａの特定の値は、１である。
【０１１７】
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ１は、次式である：
【０１１８】
【化６８】
2007520452.tif 000023
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ１は、次式である：
【０１１９】
【化６９】
2007520452.tif 000024
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ１は、次式である：
【０１２０】
【化７０】
2007520452.tif 000025
ここで：Ｗ５ａは、炭素環であり、該炭素環は、別個に、０個または１個のＲ２基で置換されている。
【０１２１】
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ１は、次式である：
【０１２２】
【化７１】
2007520452.tif 000026
ここで、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０１２３】
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ１は、次式である：
【０１２４】
【化７２】
2007520452.tif 000027
ここで：Ｗ５ａは、炭素環であり、該炭素環は、別個に、０個または１個のＲ２基で置換されている。
【０１２５】
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ１は、次式である：
【０１２６】
【化７３】
2007520452.tif 000028
ここで：Ｗ５ａは、炭素環であり、該炭素環は、別個に、０個または１個のＲ２基で置換されている。
【０１２７】
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ１は、次式である：
【０１２８】
【化７４】
2007520452.tif 000029
ここで、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０１２９】
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０１３０】
【化７５】
2007520452.tif 000030
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０１３１】
【化７６】
2007520452.tif 000031
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０１３２】
【化７７】
2007520452.tif 000032
ここで、Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；そしてＹ２ａは、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）またはＳである。
【０１３３】
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０１３４】
【化７８】
2007520452.tif 000033
ここで、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒｘ）である。
【０１３５】
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０１３６】
【化７９】
2007520452.tif 000034
ここで、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒｘ）である；そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０１３７】
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０１３８】
【化８０】
2007520452.tif 000035
ここで、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒｘ）である；そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０１３９】
本発明の他の特定の実施態様では、Ｍ１２ｄは、１である。
【０１４０】
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０１４１】
【化８１】
2007520452.tif 000036
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０１４２】
【化８２】
2007520452.tif 000037
本発明の他の特定の実施態様では、Ｗ５は、炭素環である。
【０１４３】
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０１４４】
【化８３】
2007520452.tif 000038
本発明の他の特定の実施態様では、Ｗ５は、フェニルである。
【０１４５】
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０１４６】
【化８４】
2007520452.tif 000039
ここで、Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；そしてＹ２ａは、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）またはＳである。
【０１４７】
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０１４８】
【化８５】
2007520452.tif 000040
ここで、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒｘ）である。
【０１４９】
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０１５０】
【化８６】
2007520452.tif 000041
ここで、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒｘ）である；そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０１５１】
本発明の他の特定の実施態様では、Ｒ１は、Ｈである。
【０１５２】
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０１５３】
【化８７】
2007520452.tif 000042
ここで、該フェニル炭素環は、０個、１個、２個または３個のＲ２基で置換されている。
【０１５４】
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０１５５】
【化８８】
2007520452.tif 000043
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０１５６】
【化８９】
2007520452.tif 000044
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０１５７】
【化９０】
2007520452.tif 000045
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０１５８】
【化９１】
2007520452.tif 000046
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０１５９】
【化９２】
2007520452.tif 000047
ここで、Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；そしてＹ２ａは、Ｏ、Ｎ（Ｒ２）またはＳである。
【０１６０】
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０１６１】
【化９３】
2007520452.tif 000048
ここで、Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；そしてＹ２ｃは、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである。
【０１６２】
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０１６３】
【化９４】
2007520452.tif 000049
ここで、Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；Ｙ２ｄは、ＯまたはＮ（Ｒｙ）である；そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０１６４】
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０１６５】
【化９５】
2007520452.tif 000050
ここで、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０１６６】
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０１６７】
【化９６】
2007520452.tif 000051
ここで、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である。
【０１６８】
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０１６９】
【化９７】
2007520452.tif 000052
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０１７０】
【化９８】
2007520452.tif 000053
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０１７１】
【化９９】
2007520452.tif 000054
ここで、Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；そしてＹ２ａは、Ｏ、Ｎ（Ｒ２）またはＳである。
【０１７２】
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０１７３】
【化１００】
2007520452.tif 000055
ここで、Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；そしてＹ２ｃは、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである。
【０１７４】
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０１７５】
【化１０１】
2007520452.tif 000056
ここで、Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；Ｙ２ｄは、ＯまたはＮ（Ｒｙ）である；そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０１７６】
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０１７７】
【化１０２】
2007520452.tif 000057
ここで、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０１７８】
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０１７９】
【化１０３】
2007520452.tif 000058
ここで、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である。
【０１８０】
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０１８１】
【化１０４】
2007520452.tif 000059
ここで、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０１８２】
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０１８３】
【化１０５】
2007520452.tif 000060
ここで、該フェニル炭素環は、０個、１個、２個または３個のＲ２基で置換されている。
【０１８４】
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０１８５】
【化１０６】
2007520452.tif 000061
ここで、該フェニル炭素環は、０個、１個、２個または３個のＲ２基で置換されている。
【０１８６】
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０１８７】
【化１０７】
2007520452.tif 000062
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ０は、次式である：
【０１８８】
【化１０８】
2007520452.tif 000063
ここで、各Ｒは、別個に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【０１８９】
本発明の他の特定の実施態様では、Ｒｘは、別個に、Ｈ、Ｒ１、Ｗ３、保護基または次式である：
【０１９０】
【化１０９】
2007520452.tif 000064
ここで：
Ｒｙは、別個に、Ｈ、Ｗ３、Ｒ２または保護基である；
Ｒ１は、別個に、Ｈまたは１個〜１８個の炭素原子を有するアルキルである；
Ｒ２は、別個に、Ｈ、Ｒ１、Ｒ３またはＲ４であり、ここで、各Ｒ４は、別個に、０個〜３個のＲ３基で置換されているか、または炭素原子で一緒になって、２個のＲ２基は、３個〜８個の炭素を有する環を形成し、そして該環は、０個〜３個のＲ３基で置換され得る；
本発明の他の特定の実施態様では、Ｒｘは、次式である：
【０１９１】
【化１１０】
2007520452.tif 000065
ここで、Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；そしてＹ２ｃは、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである。
【０１９２】
本発明の他の特定の実施態様では、Ｒｘは、次式である：
【０１９３】
【化１１１】
2007520452.tif 000066
ここで、Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；そしてＹ２ｄは、ＯまたはＮ（Ｒｙ）である。
【０１９４】
本発明の他の特定の実施態様では、Ｒｘは、次式である：
【０１９５】
【化１１２】
2007520452.tif 000067
本発明の他の特定の実施態様では、Ｒｙは、水素または１個〜１０個の炭素を有するアルキルである。
【０１９６】
本発明の他の特定の実施態様では、Ｒｘは、次式である：
【０１９７】
【化１１３】
2007520452.tif 000068
本発明の他の特定の実施態様では、Ｒｘは、次式である：
【０１９８】
【化１１４】
2007520452.tif 000069
本発明の他の特定の実施態様では、Ｒｘは、次式である：
【０１９９】
【化１１５】
2007520452.tif 000070
本発明の他の特定の実施態様では、Ｙ１は、ＯまたはＳである。
【０２００】
本発明の他の特定の実施態様では、Ｙ２は、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである。
【０２０１】
本発明の特定の１実施態様では、Ｒｘは、次式の基である：
【０２０２】
【化１１６】
2007520452.tif 000071
ここで：
ｍ１ａ、ｍ１ｂ、ｍ１ｃ、ｍ１ｄおよびｍ１ｅは、別個に、０または１である；
ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；
Ｒｙは、Ｈ、Ｗ３、Ｒ２または保護基である；
但し：
もし、ｍ１ａ、ｍ１２ｃおよびｍ１ｄが０なら、ｍ１ｂ、ｍ１ｃおよびｍ１ｅは、０である；
もし、ｍ１ａおよびｍ１２ｃが０であり、そしてｍ１ｄが０ではないなら、ｍ１ｂおよびｍ１ｃは、０である；
もし、ｍ１ａおよびｍ１ｄが０であり、ｍ１２ｃが０ではないなら、ｍ１ｂと、ｍ１ｃおよびｍ１ｅの少なくとも１個とは、０である；
もし、ｍ１ａが０であり、そしてｍ１２ｃおよびｍ１ｄが０ではないなら、ｍ１ｂは、０である；
もし、ｍ１２ｃおよびｍ１ｄが０であり、そしてｍ１ａが０ではないなら、ｍ１ｂ、ｍ１ｃおよびｍ１ｅの少なくとも２個は、０である；
もし、ｍ１２ｃが０であり、そしてｍ１ａおよびｍ１ｄが０ではないなら、ｍ１ｂおよびｍ１ｃの少なくとも１個は、０である；そして
もし、ｍ１ｄが０であり、そしてｍ１ａおよびｍ１２ｃが０ではないなら、ｍ１ｃおよびｍ１ｅの少なくとも１個は、０である。
【０２０３】
本発明の化合物では、Ｗ５炭素環およびＷ５複素環は、別個に、０個〜３個のＲ２基で置換され得る。Ｗ５は、飽和環、不飽和環または芳香環であり得、これは、単環式または二環式の炭素環または複素環を含む。Ｗ５は、３個〜１０個の環原子（例えば、３個〜７個の環原子）を有し得る。これらのＷ５環は、３個の環原子を含有するとき、飽和であり、４個の環原子を含有するとき、飽和またはモノ不飽和であり、５個の環原子を含有するとき、飽和、モノ不飽和またはジ不飽和であり、そして６個の環原子を含有するとき、飽和、モノ不飽和、ジ不飽和または芳香族である。
【０２０４】
Ｗ５複素環は、３個〜７個の環メンバー（２個〜６個の炭素原子および１個〜３個のヘテロ原子（これは、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される））を有する単環または７個〜１０個の環メンバー（４個〜９個の炭素原子および１個〜３個のヘテロ原子（これは、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される））を有する二環であり得る。Ｗ５複素環単環は、３個〜６個の環原子（２個〜５個の炭素原子および１個〜２個のヘテロ原子（これは、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される））を有し得る；または５個または６個の環原子（３個〜５個の炭素原子および１個〜２個のヘテロ原子（これは、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される））を有し得る。Ｗ５複素環二環は、７個〜１０個の環原子（６個〜９個の炭素原子および１個〜２個のヘテロ原子（これは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される））を有する（これらは、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］または［６，６］系として、配列される）；または９個〜１０個の環原子（８個〜９個の炭素原子および１個〜２個のヘテロ原子（これは、ＮおよびＳから選択される））を有する（これらは、ビシクロ［５，６］または［６，６］系として、配列される）。このＷ５複素環は、安定な共有結合により、炭素、窒素、イオウまたは他の原子を介して、Ｙ２に結合され得る。
【０２０５】
Ｗ５複素環には、例えば、ピリジル、ジヒドロピリジル異性体、ピペリジン、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ｓ−トリアジニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフラニル、チエニルおよびピロリルが挙げられる。Ｗ５には、また、例えば、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
【０２０６】
【化１１７】
2007520452.tif 000072
Ｗ５炭素環および複素環は、別個に、０個〜３個のＲ２基で置換され得る。例えば、置換Ｗ５炭素環には、以下が挙げられる：
【０２０７】
【化１１８】
2007520452.tif 000073
置換フェニル炭素環の例には、以下が挙げられる：
【０２０８】
【化１１９】
2007520452.tif 000074
（細胞内標的化）
本発明の化合物のホスホネート基は、それらが望ましい所望部位（すなわち、細胞内部）に到達した後に、インビボで段階式に切断し得る。細胞内部の一作用機構は、負に荷電した「固定（ｌｏｃｋｅｄ−ｉｎ）」中間体を提供するための（例えば、エステラーゼによる）最初の切断を包含し得る。従って、本発明の化合物においてグループ化される末端エステルの切断は、負に荷電した「固定」中間体を放出する不安定な中間体を提供する。
【０２０９】
細胞内部を通過した後、このホスホネートまたはプロドラッグ化合物の細胞内酵素切断または改変は、「捕捉」機構による切断された化合物または改変された化合物の細胞内蓄積を生じ得る。その後、切断された化合物または改変された化合物は、その化合物がホスホネートプロドラッグとして侵入する速度と比較してその細胞からその切断された化合物または改変された化合物が抜け得る速度を減少させる、電荷、極性、または他の物理的特性の有意な変化によって、その細胞中に「固定」され得る。治療効果が達成される他の機構もまた、作動可能であり得る。本発明のホスホネートプロドラッグ化合物を含む酵素活性化機構が可能な酵素としては、アミダーゼ、エステラーゼ、微生物酵素、ホスホリパーゼ、コリンエステラーゼ、およびホスファターゼが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１０】
（本発明の特定の化合物）
典型的には、本発明の化合物は、約４００ａｍｕ〜約１０，０００ａｍｕの分子量を有する；本発明の特定の実施態様では、化合物は、約５０００ａｍｕ未満の分子量を有する；本発明の他の特定の実施態様では、化合物は、約２５００ａｍｕ未満の分子量を有する；本発明の他の特定の実施態様では、化合物は、約１０００ａｍｕ未満の分子量を有する；本発明の他の特定の実施態様では、化合物は、約８００ａｍｕ未満の分子量を有する；本発明の他の特定の実施態様では、化合物は、約６００ａｍｕ未満の分子量を有する；そして本発明の他の特定の実施態様では、化合物は、約６００ａｍｕ未満の分子量および約４００ａｍｕより高い分子量を有する。
【０２１１】
本発明の化合物はまた、典型的には、約５未満のｌｏｇＤ（極性）を有する。１実施態様では、本発明は、約４未満のｌｏｇＤを有する化合物を提供する；他の実施態様では、本発明は、約３未満のｌｏｇＤを有する化合物を提供する；他の実施態様では、本発明は、約−５より高いｌｏｇＤを有する化合物を提供する；他の実施態様では、本発明は、約−３より高いｌｏｇＤを有する化合物を提供する；そして他の実施態様では、本発明は、約０より高く約３未満のｌｏｇＤを有する化合物を提供する。
【０２１２】
本発明の化合物内で選択した置換基は、再帰的な程度まで存在している。この文脈において、「再帰置換基」とは、ある置換基がそれ自体の他の場合を記載し得ることを意味する。このような置換基は再帰的な性質があるために、理論的には、任意の所定の実施形態において、多数が存在し得る。例えば、Ｒｘは、Ｒｙ置換基を含有する。Ｒｙは、Ｒ２であり得、これは、順に、Ｒ３であり得る。もし、Ｒ３がＲ３ｃであるように選択されるなら、Ｒｘの第二の場合が選択できる。医化学の当業者は、このような置換基の全数が目的化合物の所望の特性により合理的に制限されることを理解する。このような特性には、限定ではなく例として、物理的特性（例えば、分子量、溶解度またはｌｏｇＰ）、適用特性（例えば、目的の標的に対する活性）および実用特性（例えば、合成し易さ）が挙げられる。
【０２１３】
限定ではなく例として、特定の請求の範囲では、Ｗ３、ＲｙおよびＲ３は、全て、再帰置換基である。典型的には、これらの各々は、別個に、所定請求の範囲において、２０回、１９回、１８回、１７回、１６回、１５回、１４回、１３回、１２回、１１回、１０回、９回、８回、７回、６回、５回、４回、３回、２回、１回または０回存在し得る。さらに典型的には、これらの各々は、別個に、所定請求の範囲において、１２回またはそれより少ない回数で存在し得る。さらに典型的には、所定請求の範囲において、Ｗ３は、０回〜８回存在し、Ｒｙは、０回〜６回存在し、Ｒ３は、０回〜１０回存在する。よりさらに典型的には、所定請求の範囲において、Ｗ３は、０回〜６回存在し、Ｒｙは、０回〜６回存在し、Ｒ３は、０回〜８回存在する。
【０２１４】
再帰置換基は、本発明の意図した局面である。医化学の当業者は、このような置換基の万能性を理解している。本発明の請求の範囲において再帰置換基が存在している程度まで、その全数は、上で示したようにして、決定される。
【０２１５】
本明細書中で記述した化合物を１個より多い同じ指定基（例えば、「Ｒ１」または「Ｒ６ａ」）で置換するときはいつでも、それらの基は、同一または異なり得る、すなわち、各基は、別個に選択されることが分かる。波線は、隣接している基、部分または原子への共有結合の部位を示す。
【０２１６】
本発明の１実施態様では、この化合物は、単離され精製された状態である。一般に、「単離され精製された」との用語は、その化合物が実質的に生体物質（例えば、滅駅、組織、細胞など）を含まないことを意味する。本発明の特定の１実施態様では、この用語は、本発明の化合物または抱合体が生体物質を少なくとも約５０重量％含まないことを意味する；他の実施態様では、この用語は、本発明の化合物または抱合体が生体物質を少なくとも約７５重量％含まないことを意味する；他の実施態様では、この用語は、本発明の化合物または抱合体が生体物質を少なくとも約９０重量％含まないことを意味する；他の実施態様では、この用語は、本発明の化合物または抱合体が生体物質を少なくとも約９８重量％含まないことを意味する；他の実施態様では、この用語は、本発明の化合物または抱合体が生体物質を少なくとも約９９重量％含まないことを意味する。他の特定の実施態様では、本発明は、合成的に調製された（例えば、半ビボ）本発明の化合物または抱合体を提供する。
【０２１７】
本発明の特定の１実施態様では、この化合物は、抗炎症性化合物ではない；他の実施態様では、この化合物は、抗癌剤ではない；他の実施態様では、この化合物は、ＰＮＰ−阻害剤ではない；他の実施態様では、この化合物は、免疫媒介性の状態に対して活性ではない；他の実施態様では、この化合物は、代謝疾患に対して活性ではない；他の実施態様では、この化合物は、抗ウイルス薬ではない；他の実施態様では、この化合物は、ヌクレオシドではない；他の実施態様では、この化合物は、キナーゼ阻害剤ではない；他の実施態様では、この化合物は、代謝拮抗剤ではない；他の実施態様では、この化合物は、ＩＭＰＤＨ阻害剤ではない；他の実施態様では、この化合物は、抗感染薬ではない。
【０２１８】
（細胞蓄積）
１つの実施形態において、本発明は、ヒトＰＢＭＣ（末梢血単核細胞）において蓄積し得る化合物を提供する。ＰＢＭＣとは、丸いリンパ球および単球を有する血球をいう。生理学的に、ＰＢＭＣは、感染に対する機構の重要な成分である。ＰＢＭＣは、標準的な密度勾配遠心分離により、正常な健常ドナーのヘパリン処理された全血または軟膜から単離され得、界面から収集され得、洗浄（例えば、リン酸緩衝化生理食塩水）され得、そして凍結培地中にて保存され得る。ＰＢＭＣは、マルチウェルプレートで培養され得る。培養の種々の時点にて、上清が評価のために取り出されるか、または細胞が収集および分析されるかのいずれかであり得る（Ｓｍｉｔｈ  Ｒ．ら（２００３）Ｂｌｏｏｄ  １０２（７）：２５３２−２５４０）。本特許請求の範囲の化合物はさらに、ホスホネートまたはホスホネートプロドラッグを含有し得る。より代表的には、このホスホネートまたはホスホネートプロドラッグは、本明細書中に記載のＡ３構造を有し得る。
【０２１９】
代表的に、本発明の化合物は、ホスホネートまたはホスホネートプロドラッグを有さない化合物のアナログと比較した場合、ヒトＰＢＭＣにおいて、その化合物またはその化合物の細胞内代謝物の改善された細胞内半減期を示す。代表的に、半減期は、少なくとも約５０％、より代表的には少なくとも５０％〜１００％の範囲で、なおより代表的には少なくとも約１００％、より代表的には約１００％よりもなお大きく、改善される。
【０２２０】
本発明の１つの実施形態において、ホスホネートまたはホスホネートプロドラッグを有さない化合物のアナログと比較した場合、ヒトＰＢＭＣにおける上記化合物の代謝物の細胞内半減期が改善される。そのような特許請求の範囲において、その代謝物は、細胞内で生成、例えば、ヒトＰＢＭＣ内で生成し得る。その代謝物は、ヒトＰＢＭＣ内のホスホネートプロドラッグ切断の産物であり得る。そのホスホネートプロドラッグは切断され得、生理学的なｐＨにて、少なくとも１つの陰電荷を有する代謝物を形成し得る。このホスホネートプロドラッグは、ヒトＰＢＭＣ内で酵素学的に切断され得、Ｐ−ＯＨ形態の少なくとも１つの活性水素原子を有するホスホネートを形成し得る。
【０２２１】
（立体異性体）
本発明の化合物は、キラル中心（例えば、キラル炭素またはリン原子）を有し得る。それゆえ、本発明の化合物には、全ての立体異性体（鏡像異性体、ジアステレオマーおよびアトロプ異性体を含めて）が挙げられる。それに加えて、本発明の化合物には、任意のまたは全ての非対称キラル原子で、強化または分割鏡像異性体が挙げられる。言い換えれば、それらの描写から明らかなキラル中心は、そのキラル異性体またはラセミ混合物として、提供される。ラセミ混合物およびジアステレオマー混合物の両方だけでなく、単離または合成した個々の光学異性体（これらは、それらの鏡像異性パートナーまたはジアステレオマーバートナーを実質的に含まない）は、全て、本発明の範囲内である。これらのラセミ混合物は、周知技術（例えば、光学活性補助剤（例えば、酸または塩基）を使って形成されたジアステレオマー塩の分離に続いて、それらの光学活性物質に戻す変換）により、それらの個々の実質的に光学的に純粋な異性体に分離される。大ていの場合、所望の光学異性体は、所望の出発物質の適当な立体異性体で開始して、立体特異的な反応により、合成される。
【０２２２】
本発明の化合物はまた、ある場合には、互変異性体として存在できる。１個だけの非局在化共鳴構造が描写され得るものの、このような形状の全ては、本発明の範囲内であると考慮される。例えば、エン−アミン互変異性体は、プリン、ピリミジン、イミダゾール、グアニジン、アミジンおよびテトラゾール系に存在でき、それらの可能な全ての互変異性体形状は、本発明の範囲内である。
【０２２３】
（塩および水和物）
本発明の組成物は、必要に応じて、本明細書中の化合物の塩（特に、薬学的に受容可能な非毒性塩（これは、例えば、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、Ｋ＋、Ｃａ＋２およびＭｇ＋２を含有する））を含有する。このような塩には、適当なカチオン（例えば、アルカリ金属およびアルカリ土類金属イオンまたはアンモニウムおよび四級アミノイオン）と酸アニオン部分（典型的には、カルボン酸）とを配合することにより誘導したものが挙げられる。一価塩は、もし、水溶性塩が望ましいなら、好ましい。
【０２２４】
金属塩は、典型的には、金属水酸化物を本発明の化合物と反応させることにより、調製される。このようにして調製される金属塩の例には、Ｌｉ＋、Ｎａ＋およびＫ＋を含有する塩がある。溶解性が低い金属塩は、適当な金属化合物を加えることにより、溶解性が高い塩の溶液から沈殿され得る。
【０２２５】
それに加えて、塩基中心（典型的には、アミン）または酸性基に、ある種の有機酸および無機酸（例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４または有機スルホン酸）を酸付加することから、形成され得る。最後に、本明細書中の組成物は、本発明の化合物を、それらの非イオン化形状だけでなく双性イオン形状および水和物のように化学量論量の水と配合して含有することが理解できるはずである。
【０２２６】
また、その親化合物と１種またはそれ以上のアミノ酸との塩も、本発明の範囲内である。上記アミノ酸のいずれか（特に、タンパク質成分として見られる天然に生じるアミノ酸）が適当であるが、このアミノ酸は、典型的には、塩基基または酸基を備えた側鎖を有するもの（例えば、リジン、アルギニンまたはグルタミン酸）または中性基を備えた側鎖を有するもの（例えば、グリシン、セリン、スレオニン、アラニン、イソロイシンまたはロイシン）である。
【０２２７】
本発明の別の局面は、腫瘍増殖、ウイルス感染、炎症および組織／臓器移植拒絶を阻害する方法に関し、そのような阻害が必要であると疑われるサンプルまたは被験体を、本発明の組成物で処置する工程を包含する。
【０２２８】
本発明の組成物は、腫瘍増殖、ウイルス感染、炎症および組織／臓器移植拒絶のインヒビターとして作用してもよいし、そのようなインヒビターの中間体として作用してもよいし、または以下に記載される他の有用性を有していてもよい。そのインヒビターは、ミコフェノレート様化合物に特有な形状を有する細胞の表面上または空洞内の位置に結合する。細胞に結合する組成物は、種々の程度の可逆性で結合し得る。実質的に非可逆性で結合するそれらの化合物は、本発明のこの方法における使用のための理想的な候補である。一旦標識されると、その実質的に非可逆性で結合する組成物は、癌、ウイルス、炎症または組織／臓器移植拒絶の検出のためのプローブとして有用である。従って、本発明は、腫瘍を有するか、ウイルスを有するか、炎症であるか、または組織／臓器移植を拒絶していると疑われるサンプルまたは被験体において、癌、ウイルス、炎症、組織／臓器移植拒絶を検出する方法に関し、この方法は、そのようなサンプルまたは被験体を、標識に結合された本発明の化合物を含有する組成物で処置する工程；およびその標識の活性についてのサンプルの効果を観察する工程を包含する。適切な標識は、診断分野において周知であり、安定な遊離ラジカル、発蛍光団、放射性同位体、酵素、化学発光基および色素原が挙げられる。本明細書中の化合物は、ヒドロキシルまたはアミノのような官能基を用いて、従来の様式で標識される。
【０２２９】
本発明の文脈において、腫瘍を有するか、ウイルスを有するか、炎症であるか、または組織／臓器移植を拒絶していると疑われるサンプルとしては、生体のような天然物質または人工物質；組織または細胞培養物；生物学的物質サンプル（血液、血清、尿、脳脊髄液、涙、痰、唾液、組織サンプルなど）のような生物学的サンプル；研究室サンプル；食物サンプル、水サンプルまたは空気サンプル；細胞（特に、所望の糖タンパク質を合成する組み換え細胞）の抽出物のような生物産物（ｂｉｏｐｒｏｄｕｃｔ）サンプル；などが挙げられる。代表的に、そのサンプルは、癌細胞の増殖を誘発する生物体、しばしば腫瘍ウイルスのような病原性生物体を含有する疑いがある。サンプルは、任意の媒体（水および有機溶媒／水混合物を含む）中に含まれ得る。サンプルとしては、ヒトのような生きている生物体、および細胞培養物のような人工物質が挙げられる。
【０２３０】
本発明の処置工程は、本発明の組成物を上記サンプルに加える工程を包含するか、または本発明の処置工程は、その組成物の前駆体をそのサンプルに添加する工程を包含する。この添加工程は、上記のような任意の投与方法を包含する。
【０２３１】
所望される場合、上記組成物の適用後のミコフェノレート様化合物の抗癌活性、抗ウイルス活性、抗炎症活性、および／または抗組織／臓器移植拒絶活性は、そのような活性を検出する直接的な方法および間接的な方法を含む任意の方法により、観察され得る。そのような活性を測定する定量的方法、定性的方法および半定量的方法は、全て企図される。代表的に、上記のスクリーニング法の１つが適用されるが、しかし任意の他の方法（例えば、生きている生物体の生理学的特性の観察）もまた、適用可能である。
【０２３２】
しかし、いくつかのウイルスを阻害し得る化合物のスクリーニングにおいて、酵素アッセイの結果が、細胞培養物のアッセイと相関しないかもしれないことを、心に留めておくべきである。従って、細胞ベースのアッセイは、初期スクリーニングのツールであるべきである。
【０２３３】
（抗癌化合物、抗ウイルス化合物、抗炎症化合物、および抗組織／臓器移植拒絶化合物についてのスクリーニング）
本発明の化合物は、酵素活性を評価するための任意の従来の技術により、抗癌活性、抗ウイルス活性、抗炎症活性および抗組織／臓器移植拒絶活性についてスクリーニングされる。本発明の文脈において、代表的に、組成物は、インビトロでの阻害活性について最初にスクリーニングされ、そして阻害活性を示す組成物が、次いでインビボでの活性についてスクリーニングされる。約５×１０−６Ｍ未満、代表的には１×１０−７Ｍ未満、および好ましくは約５×１０−８Ｍ未満のインビトロＫｉ（阻害定数）を有する組成物が、インビボでの使用のために好ましい。
【０２３４】
有用なインビトロスクリーニングが詳細に記載されているので、本明細書中ではさらに詳細に記載はしない。しかし、実施例は、インビトロでのアッセイに適したものを記載する。
【０２３５】
（医薬品製剤）
本発明の化合物は、担体および賦形剤（これには、通常の慣行に従って、選択される）で処方される。錠剤は、賦形剤、グライダント、充填剤、結合剤などを含有する。水性製剤は、無菌形状で調製され、経口投与以外で送達する目的のとき、一般に、等張性である。全ての製剤は、必要に応じて、賦形剤（例えば、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」（１９８６）で述べられているもの）を含有する。賦形剤には、アスコルビン酸および他の酸化防止剤、キレート化剤（例えば、ＥＤＴＡ）、炭水化物（例えば、デキストラン）、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などが挙げられる。これらの製剤のｐＨは、約３〜約１１の範囲であるが、通常、約７〜１０である。
【０２３６】
これらの活性成分を単独で投与することが可能であるのに対して、それらを医薬品製剤として提示することは、好まれ得る。本発明の製剤（これらは、動物およびヒトの両方の用途に使用される）は、１種またはそれ以上の受容可能な担体および必要に応じて、他の治療成分と共に、少なくとも１種の活性成分（これは、上で定義した）を含有する。これらの担体は、その製剤の他の成分と相溶性であるという意味で、「受容可能」でなければならず、また、そのレシピエントに生理学的に無害でなければならない。
【０２３７】
これらの製剤には、前述の投与経路に適当なものが挙げられる。これらの製剤は、好都合には、単位剤形で提供され得、そして薬学で周知の方法のいずれかにより、調製され得る。技術および製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）で見られる。このような方法は、その活性成分を担体（これは、１種またはそれ以上の補助成分を構成する）と会合させる工程を包含する。一般に、これらの製剤は、この活性成分を液状担体または細かく分割した固体担体またはそれらの両方と均一かつ密接に会合させることにより、次いで、必要なら、その生成物を成形することにより、調製される。
【０２３８】
経口投与に適当な本発明の製剤は、別個の単位（例えば、カプセル、カシュ剤または錠剤（各々は、所定量の活性成分を含有する））として；粉末または錠剤として；水性液体または非水性液体の溶液または懸濁液として；または水中油形液体乳濁液または油中水形液体乳濁液として、提供され得る。この活性成分はまた、巨丸剤、舐剤またはペーストとして、投与され得る。
【０２３９】
錠剤は、必要に応じて、１種またはそれ以上の補助成分と共に、圧縮または成形することにより、製造され得る。圧縮した錠剤は、適当な機械にて、自由流動形態の活性成分（例えば、粉末または顆粒であって、これは、必要に応じて、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤または分散剤と混合される）を圧縮することにより、調製され得る。成形した錠剤は、適当な機械において、粉末化した活性成分および適当な担体（これは、不活性液状希釈剤で湿潤されている）の混合物を成形することにより、製造され得る。これらの錠剤は、必要に応じて、被覆または刻印され得、また、必要に応じて、そこから活性成分ゆっくりとまたは制御して放出するように処方される。
【０２４０】
目または他の外部組織（例えば、口および皮膚）への投与には、これらの製剤は、好ましくは、局所軟膏またはクリームとして適用され、これは、この活性成分を、例えば、０．０７５〜２０重量％（０．１重量％を段階的に加えた０．１％と２０％との間の範囲（例えば、０．６重量％、０．７重量％など））、好ましくは、０．２〜１５重量％、最も好ましくは、０．５〜１０重量％の量で、含有する。軟膏で処方するとき、これらの活性成分は、パラフィン基剤または水混和性軟膏基剤のいずれかで、使用され得る。あるいは、これらの活性成分は、水中油形クリーム基剤を有するクリームで、処方され得る。
【０２４１】
もし望ましいなら、このクリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも３０重量％の多価アルコール（すなわち、２個またはそれ以上の水酸基を有するアルコール（例えば、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ  ４００を含めて）およびそれらの混合物））が挙げられ得る。これらの局所製剤は、望ましくは、皮膚または他の患部を通る活性成分の吸収または浸透を高める化合物を含有し得る。このような皮膚浸透性向上剤の例には、ジメチルスルホキシドおよび関連類似物が挙げられる。
【０２４２】
本発明の乳濁液の油相は、公知の様式で、公知の成分から構成され得る。この相は、単に、乳化剤（これは、それ以外にも、排出促進剤として知られている）を含有し得るのに対して、それは、望ましくは、少なくとも１種の乳化剤と、脂肪またはオイルまたは脂肪およびオイルの両方との混合物を含有する。好ましくは、親油性乳化剤（これは、安定剤として作用する）と共に、親水性乳化剤が含有される。オイルおよび脂肪の両方を含有させることもまた、好ましい。これらの乳化剤は、安定剤と共にまたはそれなしで、一緒に、いわゆる乳化ワックスを構成し、このワックスは、このオイルおよび脂肪と共に、いわゆる乳化軟膏基剤を構成し、これは、これらのクリーム製剤の油性分散相を形成する。
【０２４３】
本発明の製剤で使用するのに適当な排出促進剤および乳濁液安定剤には、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セチルステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレートおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０２４４】
この製剤に適当なオイルまたは脂肪の選択は、所望の外観特性を達成することに基づいている。このクリームは、好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏れを避けるのに適当な堅牢性を備えた非油性で非汚染性かつ洗浄可能な製品であるべきである。直鎖または分枝鎖の一塩基または二塩基得るキルエステル（例えば、ジ−イソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、またはＣｒｏｄａｍｏｌ  ＣＡＰとして知られている分枝鎖エステルのブレンド）が使用され得、最後の３個は、好ましいエステルである。これらは、所望の特性に依存して、単独で使用され得るか、または併用され得る。あるいは、融点が高い脂質（例えば、白色軟質パラフィンおよび／または液状パラフィンまたは他の鉱油）は、使用される。
【０２４５】
本発明の医薬処方物は、１種またはそれ以上の薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤および必要に応じて、他の治療剤と共に、本発明の１種またはそれ以上の化合物を含有する。この活性剤を含有する医薬処方物は、目的の投与方法に適切な任意の形状であり得る。例えば、経口用途に使用するとき、錠剤、薬用ドロップ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、乳濁液、硬質または軟質カプセル、またはシロップまたはエリキシル剤が調製され得る。経口用途用の組成物は、医薬組成物の製造について当該技術分野で公知の任意の方法に従って調製され得、このような組成物は、口当たりが良い処方物を提供するために、甘味料、着香剤、着色剤および防腐剤を含めた１種またはそれ以上の薬剤を含有し得る。錠剤は、非毒性の薬学的に受容可能な賦形剤と混合して活性成分を含有し、これらは、錠剤の製造に適切である。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウムもしくは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム）；顆粒化剤および崩壊剤（例えば、コーンスターチまたはアルギン酸）；結合剤（例えば、セルロース、微結晶セルロース、デンプン、ゼラチンまたはアカシア）および潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）であり得る。これらの錠剤は、消化管での崩壊および吸収を遅らせるために、公知技術（マイクロカプセル化を含めて）により被覆され得、それにより、長期間にわたる持続作用が得られる。例えば、時間遅延物質（例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレート）は、単独で、またはワックスと共に、使用され得る。
【０２４６】
経口用途用の処方物は、硬質ゼラチンカプセル（ここで、その活性成分は、不活性固形希釈剤（例えば、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合されている）、または軟質ゼラチンカプセル（ここで、その活性成分は、水またはオイル（例えば、落花生油、液状パラフィンまたはオリーブ油）と混合されている）として、提供され得る。
【０２４７】
本発明の水性懸濁液は、水性懸濁液を製造するのに適切な賦形剤と混合して、この活性物質を含有する。このような賦形剤には、例えば、懸濁剤（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、およびアカシアゴム）；分散剤または湿潤剤（例えば、天然に生じるホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）との縮合生成物、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコール（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）との縮合生成物、エチレンオキシドと脂肪酸およびへキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）が挙げられる。この水性懸濁液はまた、１種またはそれ以上の防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル）、１種またはそれ以上の着色剤、１種またはそれ以上の着香剤、および１種またはそれ以上の甘味料（例えば、スクロースまたはサッカリン）を含有し得る。
【０２４８】
油性懸濁液は、この活性成分を、植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油）または鉱油（例えば、液状パラフィン）で懸濁することにより、処方され得る。この油性懸濁液はまた、増粘剤（ミツロウ、硬質パラフィンまたはセチルアルコール）を含有し得る。甘味料（例えば、上で並べたもの）および着香剤を、口当たりがいい経口処方物を提供するために、添加し得る。これらの組成物を、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸）の添加により、保存し得る。
【０２４９】
水の添加により水性懸濁液を調製するのに適切な本発明の分散性粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１種またはそれ以上の防腐剤と共に、この活性成分を含有する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、上で開示したものにより、例示される。別の賦形剤（例えば、甘味料、着香剤および着色剤）もまた、存在し得る。
【０２５０】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳濁液の形状であり得る。その油相は、植物油（例えば、オリーブ油または落花生油）、鉱油（例えば、液状パラフィン）、またはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤には、例えば、天然に生じるゴム（例えば、アラビアゴムおよびトラガカントゴム）、天然に生じるホスファチド（例えば、大豆レシチン、脂肪酸と無水へキシトールとに由来のエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、および該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート））であり得る。この乳濁液はまた、甘味料、着香剤および防腐剤を含有し得る。シロップおよびエリキシル剤は、甘味料（例えば、グリセロール、ソルビトールまたはスクロース）と共に処方され得る。このような処方物また、緩和薬、防腐剤、着香剤または着色剤を含有し得る。
【０２５１】
本発明の医薬組成物はまた、無菌の注射可能処方物（例えば、無菌の注射可能水性または油性懸濁液）の形状であり得る。この懸濁液は、上で言及した適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、公知方法に従って、調合され得る。この無菌の注射可能処方物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能溶液または懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液）であり得るか、または凍結乾燥粉末として調製され得る。使用され得る適切な賦形剤および溶媒のうちには、リンガー液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。それに加えて、溶媒または懸濁媒体として、無菌不揮発性油が通常使用され得る。この目的のために、任意のブランドの不揮発性油が使用され得、これには、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドがある。それに加えて、注射可能物の調製には、脂肪酸（例えば、オレイン酸）もまた、同様に使用され得る。
【０２５２】
単回投薬量を生じるためにキャリア物質と組み合わされ得る活性成分の量は、治療する宿主および特定の投与様式に依存して、変わる。例えば、ヒトへの経口投与向けの時間放出処方物は、約１〜１０００ｍｇの活性物質（これは、適切な好都合な量のキャリア物質（これは、全組成物の約５〜約９５％（重量：重量）で変わり得る）と配合した）を含有し得る。この医薬組成物は、投与のために、簡単に測定できる量を提供するように調製できる。例えば、静脈注入向けの水溶液は、適切な容量の注入が約３０ｍＬ／ｈｒの速度で起こり得るように、溶液１ミリリットルあたり、約３〜約５００μｇの活性成分を含有し得る。
【０２５３】
目に投与するのに適切な処方物には、点眼剤が挙げられ、ここで、その活性成分は、適切なキャリア（特に、活性成分の水性溶媒）に溶解または懸濁される。この活性成分は、好ましくは、このような処方物中にて、０．５〜２０重量％、有利には、０．５〜１０重量％、特に、約１．５重量％の濃度で、存在している。
【０２５４】
口に局所投与するのに適切な処方物には、薬用ドロップ（これは、味付け基剤（通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント）中に活性成分を含有する）；香錠（これは、不活性基剤（例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア）中に活性成分を含有する）およびうがい薬（これは、適切な液体キャリア中に活性成分を含有する）が挙げられる。
【０２５５】
直腸投与用の処方物は、適切な基剤（これは、例えば、ココアバターまたはサリチレートを含有する）を用いて、坐剤として提供され得る。
【０２５６】
肺内投与または鼻内投与するのに適切な処方物は、例えば、０．１〜５００ミクロン（０．１ミクロンと５００ミクロンの間の範囲でミクロン数を増加させた粒径（例えば、０．５、１、３０、３５ミクロンなど）を含めて）の範囲の粒径を有し、これは、鼻孔を通って急速に吸入することにより、または肺胞嚢に達するように口を通って吸入することにより、投与される。適切な処方物には、この活性成分の水性または油性溶液が挙げられる。エアロゾルまたは無水粉末投与するのに適切な処方物は、通常の方法に従って調製され得、そして他の治療剤（例えば、所定の病気の治療または予防で従来使用されていた化合物）と共に、送達され得る。
【０２５７】
膣内投与に適切な処方物には、また、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡剤または噴霧処方物が挙げられ、これらは、この活性成分に加えて、当該技術分野で公知の適切なキャリアを含有する。
【０２５８】
非経口投与するのに適切な処方物には、水性および非水性の無菌注射溶液が挙げられ、これらは、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤および溶質（これは、この処方物を目的レシピエントの血液と等張性にする）；および水性および非水性無菌懸濁液（これは、懸濁剤および増粘剤を含み得る）を含有し得る。
【０２５９】
これらの処方物は、単一用量または複数用量の容器（例えば、密封したアンプルおよびバイアル）で提供され、そして凍結乾燥状態で保存され、これは、使用直前に、無菌液状キャリア（例えば、注射用の水）を加えることだけが必要である。即席注射溶液および懸濁液は、先に記述した種類の無菌粉末、顆粒および錠剤から調製される。好ましい単位剤形には、本明細書中で先に引用したように、毎日用量または単位毎日副用量の活性成分またはそれらの適切な一部を含有するものがある。
【０２６０】
上で特に言及した成分に加えて、本発明の処方物は、当該種類の処方物に関して当該技術分野で通常の他の薬剤を含有し得、例えば、経口投与するのに適切なものは、香味料を含有し得ることが理解できるはずである。
【０２６１】
本発明は、さらに、獣医学組成物を提供し、この組成物は、その獣医学キャリアと共に、上で定義した少なくとも１種の活性成分を含有する。
【０２６２】
獣医学キャリアとは、この組成物を投与する目的に有用な物質であり、これは、固形、液状または気体物質であり、それ以外は、獣医学分野で不活性または受容可能であり、この活性成分と相溶性である。これらの獣医学組成物は、経口的、非経口的、または任意の他の望ましい経路により、投与され得る。
【０２６３】
本発明の化合物はまた、少ない頻度の投薬を可能にするかまたは活性成分の薬物動態または毒性プロフィールを向上させるように、活性成分の徐放を提供するのに処方される。従って、本発明はまた、徐放用に処方された１種またはそれ以上の本発明の化合物を含有する組成物を提供する。
【０２６４】
活性成分の有効用量は、少なくとも、治療する病気の性質、毒性、その化合物を予防的（低用量）に使用するかどうか、送達方法、および医薬処方物に依存しており、そして通常の用量評価研究を使用する臨床医により、決定される。それは、約０．０００１〜約１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日であると予想できる。典型的には、約０．０１〜約１０ｍｇ／体重１ｋｇ／日である。さらに典型的には、約０．０１〜約５ｍｇ／体重１ｋｇ／日である。さらに典型的には、約０．０５〜約０．５ｍｇ／体重１ｋｇ／日である。例えば、約７０ｋｇの体重の成人の毎日候補用量は、１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは、５ｍｇと５００ｍｇの間の範囲であり、そして単一用量または複数用量の形態をとり得る。
【０２６５】
（投与経路）
本発明の１種またはそれ以上の化合物（本明細書中では、活性成分と呼んでいる）は、治療する病気に適切な任意の経路により、投与される。適切な経路には、経口、直腸、経鼻、局所（口腔内および舌下を含めて）、膣および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、くも膜下腔内および硬膜外を含めて）などが挙げられる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態と共に変わり得ることが理解できる。本発明の化合物の利点は、それらが経口的に生物利用可能であり、経口投薬できることにある。
【０２６６】
（併用療法）
本発明の組成物はまた、他の活性成分と併用される。このような組み合わせは、治療する病気、成分の相互反応性および配合の薬理特性に基づいて、選択される。
【０２６７】
患者に同時投与または逐次投与するために、単一剤形で、本発明の任意の化合物と１種またはそれ以上の他の活性成分とを混ぜ合わせることも可能である。この併用療法は、同時または逐次レジメンで、投与され得る。逐次投与するとき、その組み合わせは、１回またはそれ以上で、投与され得る。
【０２６８】
この併用療法は、「相乗作用」および「相乗効果」、すなわち、それらの活性成分を併用したときに化合物を別々に使用することから生じる効果の和よりも高い効果を提供し得る。相乗効果は、これらの活性成分が以下であるとき、達成され得る：（１）混ぜ合わせた処方物において、共に処方され同時に投与または送達されるとき；（２）別々の処方物として、交互にまたは並行して送達されるとき；または（３）一部の他のレジメンによる。交互療法で送達するとき、これらの化合物を逐次（例えば、別の錠剤、丸薬またはカプセル剤）または別の注射器で異なる注射により投与または送達するとき、達成され得る。一般に、交互療法中にて、各活性成分の有効投薬量は、逐次（すなわち、順次）投与されるのに対して、併用療法では、２種またはそれ以上の有効投薬量が共に投与される。
【０２６９】
（本発明の化合物の代謝物）
本明細書中で記述した化合物のインビボ代謝産物もまた、本発明の範囲内である。このような産物は、例えば、主に酵素プロセスを原因として、投与した化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などから生じ得る。従って、本発明は、本発明の化合物をその代謝産物が生じるのに十分な期間にわたって哺乳動物と接触させる工程を包含するプロセスにより産生される化合物を包含する。このような産物は、典型的には、本発明の放射標識（例えば、１４Ｃまたは３Ｈ）化合物を調製し、それを動物（例えば、ラット、マウス、モルモット、サルまたはヒト）に検出可能用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇより高い用量）で非経口的に投与することにより、代謝を起こすのに十分な時間（典型的には、約３０秒〜３０時間）を与え、そして尿、血液または他の生物学的試料からその変換産物を単離することにより、同定される。これらの産物は、それらが標識される（他のものは、代謝物内に残存している抗原決定基を結合できる抗体を使用することにより、単離される）ので、容易に単離される。その代謝物の構造は、通常の様式（例えば、ＭＳまたはＮＭＲ分析）により、決定される。一般に、代謝物の分析は、当業者に周知の通常の薬剤代謝物研究と同じ様式で、行われる。この変換産物は、インビボで見出されない限り、それ自身の治療活性を有しないとしても、本発明の化合物を治療的に投薬する診断アッセイで有用である。
【０２７０】
代理胃腸分泌における化合物の安定性を決定する方策および方法は、公知である。化合物は、本明細書中では、３７℃で１時間インキュベーションした際、代理腸液または胃液中にて、保護基の約５０モルパーセント未満が脱保護される場合、胃腸管で安定であると規定される。これらの化合物が胃腸管で安定であるからといって、インビボで加水分解できないという意味ではないことに注目せよ。本発明のホスホネートプロドラッグは、典型的には、消化器系で安定であるが、消化管腔、肝臓または他の代謝器官、または一般細胞内にて、その親薬剤に実質的に加水分解される。
【０２７１】
（本発明の化合物を製造する代表的な方法）
本発明はまた、本発明の組成物を製造する多くの方法に関する。これらの組成物は、適用可能な有機合成技術のいずれかにより、調製される。このような技術の多くは、当該技術分野で周知である。しかしながら、これらの公知技術の多くは、以下の文献で詳しく述べられている：「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ），Ｖｏｌ．１，Ｉａｎ  Ｔ．Ｈａｒｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｓｈｕｙｅｎ  Ｈａｒｒｉｓｏｎ，１９７１；Ｖｏｌ．２，Ｉａｎ  Ｔ．Ｈａｒｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｓｈｕｙｅｎ  Ｈａｒｒｉｓｏｎ，１９７４；Ｖｏｌ．３，Ｌｏｕｉｓ  Ｓ．Ｈｅｇｅｄｕｓ  ａｎｄ  Ｌｅｒｏｙ  Ｗａｄｅ，１９７７；Ｖｏｌ．４，Ｌｅｒｏｙ  Ｇ．Ｗａｄｅ，ｊｒ．，１９８０；Ｖｏｌ．５，Ｌｅｒｏｙ  Ｇ．Ｗａｄｅ，Ｊｒ．，１９８４；およびＶｏｌ．６，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｂ．Ｓｍｉｔｈ；ならびにＭａｒｃｈ，Ｊ．，「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ」、（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８５），「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ，Ｓｔｒａｔｅｇｙ  ＆  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｉｎ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．Ｉｎ  ９  Ｖｏｌｕｍｅｓ」、Ｂａｒｒｙ  Ｍ．Ｔｒｏｓｔ，Ｅｄｉｔｏｒ−ｉｎ−Ｃｈｉｅｆ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９３年に印刷）。
【０２７２】
本発明の組成物を調製する多数の代表的な方法は、以下で提供する。これらの方法は、このような調製の本質を例示すると解釈され、適用可能な方法の範囲を限定するとは解釈されない。
【０２７３】
一般に、温度、反応時間、溶媒、ワークアップ手順などのような反応条件は、実行する特定の反応について当該技術分野で一般的なものである。引例の物質は、本明細書中で引用した物質と共に、このような条件の詳細な記載を含む。典型的には、それらの温度は、−１００〜２００℃であり、溶媒は、非プロトン性またはプロトン性であり、そして反応時間は、１０秒間〜１０日間である。ワークアップは、典型的には、任意の未反応試薬をクエンチすることに続いて、水／有機層系の間で分配し（抽出）、そして生成物を含有する層を分離することからなる。
【０２７４】
酸化反応および還元反応は、典型的には、室温に近い温度（約２０℃）で実行されるものの、水素化金属の還元については、しばしば、その温度は、０℃〜−１００℃まで低下され、溶媒は、典型的には、還元には、非プロトン性であり、そして酸化には、プロトン性または非プロトン性のいずれかであり得る。反応時間は、所望の変換を達成するように、調節される。
【０２７５】
縮合反応は、典型的には、室温に近い温度で実行されるが、非平衡で動力学的に制御した縮合には、低くした温度（０℃〜−１００℃）もまた、一般的である。溶媒は、プロトン性（これは、平衡化反応で一般的である）または非プロトン性（これは、動力学的に制御した反応で一般的である）のいずれかであり得る。
【０２７６】
標準的な合成技術（例えば、反応副生成物の共沸除去および無水反応条件（例えば、不活性ガス環境）の使用）は、当該技術分野で一般的であり、そして適用可能であるとき、適用される。
【０２７７】
「処理された（ｔｒｅａｔｅｄ）」、「処理する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「処理（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」などの用語は、化学合成操作に関連して使用するとき、接触すること、混合すること、反応させること、接触を起こす、および１種またはそれ以上の化学要素が１種またはそれ以上の他の化学要素に変換するような様式で処理されることを示す当該技術分野で通例の他の用語を意味する。このことは、「化合物１を化合物２で処理する」ことが、「化合物１を化合物２と反応させること」、「化合物１を化合物２と接触すること」、「化合物１を化合物２と反応すること」、および化合物１を化合物２で「処理し」「反応し」「反応させる」などを合理的に示す有機合成の技術分野で通例の他の表現と同義であることを意味する。例えば、「処理する」とは、有機化学物質を反応させる通常の合理的な様式を意味する。特に明記しない限り、通常の濃度（０．０１Ｍ〜１０Ｍ、典型的には、０．１Ｍ〜１Ｍ）、温度（−１００℃〜２５０℃、典型的には、−７８℃〜１５０℃、さらに典型的には、−７８℃〜１００℃、さらにより典型的には、０℃〜１００℃）、反応容器（典型的には、ガラス、プラスチック、金属）、溶媒、圧力、雰囲気（典型的には、酸素および水に非感受性の反応には空気、酸素または水に感受性の反応にはアルゴン）などが意図されている。有機合成の技術分野で公知の類似反応の知見は、所定プロセスで「処理する」条件および装置を選択する際に、使用される。特に、有機合成の当業者は、当該技術分野の知見に基づいて、記述したプロセスの化学反応をうまく実行することが合理的に予想される条件および装置を選択する。
【０２７８】
上記および実施例の代表的なスキーム（以下、「代表的スキーム」と呼ぶ）の各々を改良すると、生成される特定の代表的な物質の種々の類似物が得られる。有機合成の適切な方法を記述している上記引用は、このような変更に適用可能である。
【０２７９】
代表的スキームの各々では、互いからおよび／または出発物質から反応生成物を分離することが有利であり得る。各工程または一連の工程の所望生成物は、当該技術分野で通例の技術により、所望程度の均一性になるまで、分離および／または精製（以下、分離と呼ぶ）される。典型的には、このような分離には、多相抽出、溶媒または溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華またはクロマトグラフィーが挙げられる。クロマトグラフィーは、多数の方法が挙げられ得、これには、例えば、以下が挙げられる：逆相および順相；サイズ排除；イオン交換；高圧、中圧および低圧液体クロマトグラフィー方法および装置；小規模分析；疑似移動床（ＳＭＢ）および分取薄層または厚層クロマトグラフィー、ならびに小規模薄層およびフラッシュクロマトグラフィー技術。
【０２８０】
他の種類の分離方法には、所望生成物、未反応出発物質、反応副生成物などに結合するかそれらを分離可能にする試薬で混合物を処理することが挙げられる。このような試薬には、吸着剤または吸収剤（例えば、活性炭、モレキュラーシーブ、イオン交換媒体など）が挙げられる。あるいは、これらの試薬は、塩基性物質の場合に酸、酸性物質の場合に塩基、結合試薬（例えば、抗体、結合タンパク質）、選択的キレート剤（例えば、クラウンエーテル、液体／液体イオン交換試薬（ＬＩＸ）などであり得る。
【０２８１】
適切な分離方法の選択は、関与している物質の性質に依存している。例えば、沸点、および蒸留および昇華の際の分子量、クロマトグラフィーの際の極性官能基の存在または不存在、多相抽出の際の酸性媒体および塩基性媒体中の物質の安定性など。当業者は、所望の分離を最も達成し易い技術を適用する。
【０２８２】
立体異性体を実質的に含まない単一異性体（例えば、鏡像異性体）は、光学活性分割剤を使用するジアステレオマーの形成のような方法を使用して、そのラセミ混合物の分割により、得られる。（「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（１９６２）ｂｙ  Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．Ｈ．，（１９７５）Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，１１３：（３）２８３−３０２）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、以下を含めた任意の適切な方法により、分離され単離できる：（１）キラル化合物を使ったイオン性ジアステレオマー塩の形成および分別結晶化または他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬を使ったジアステレオマー化合物の形成、これらのジアステレオマーの分離、および純粋な立体異性体への変換、および（３）キラル条件下での実質的に純粋または富化立体異性体の直接的な分離。
【０２８３】
方法（１）では、ジアステレオマー塩は、鏡像異性的に純粋なキラル塩基（例えば、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）など）と酸性官能基を有する不斉化合物（例えば、カルボン酸およびスルホン酸）との反応により、形成できる。これらのジアステレオマー塩は、分別結晶化またはイオンクロマトグラフィーにより分離するように誘発され得る。これらの光学異性体をアミノ化合物から分離するために、キラルカルボン酸またはスルホン酸（例えば、ショウノウスルホン酸、酒石酸、マンデル酸または乳酸）を加えると、これらのジアステレオマー塩が形成できる。
【０２８４】
あるいは、方法（２）により、分割する基質は、キラル化合物の鏡像異性体と反応されて、ジアステレオマー対を形成する（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．（１９９４）Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ｐ．３２２）。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物を鏡像異性的に純粋なキラル誘導体化試薬（例えば、メンチル誘導体）と反応させることに続いて、これらのジアステレオマーを分離し加水分解して遊離の鏡像異性的に濃縮したキサンテンを得ることにより、形成できる。光学純度を決定する方法は、塩基またはＭｏｓｈｅｒエステル、そのラセミ混合物の酢酸α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル（Ｊａｃｏｂ  ＩＩＩ．（１９８２）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４７：４１６５）の存在下にて、キラルエステル（例えば、メンチルエステル（例えば、（−）メンチルクロロホルメート））を製造する工程、および２種のアトロプ異性体状ジアステレオマーの存在についてＮＭＲスペクトルで分析する工程を包含する。アトロプ化合物の安定なジアステレオマーは、順相および逆相クロマトグラフィーに続いてアトロプ異性体状ナフチル−イソキノリンを分離する方法により、分離され単離できる（Ｈｏｙｅ，Ｔ．，ＷＯ９６／１５１１１）。方法（３）により、２種の鏡像異性体のラセミ混合物は、キラル固定相を使用するクロマトグラフィーにより、分離できる（「Ｃｈｉｒａｌ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ」（１９８９）Ｗ．Ｊ．Ｌｏｕｇｈ，Ｅｄ．Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｏｋａｍｏｔｏ，（１９９０）Ｊ．ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．５１３：３７５−３７８）。濃縮または精製した鏡像異性体は、不斉炭素原子を有する他のキラル分子を識別するのに使用される方法（例えば、旋光度および円二色性）により、識別できる。
【０２８５】
（実施例一般セクション）
本発明の化合物を調製する多数の代表的な方法は、本明細書中、例えば、以下の実施例で提供する。これらの方法は、このような調製の本質を例示すると解釈され、適用可能な方法の範囲を限定するとは解釈されない。本発明のある種の化合物は、本発明の他の化合物を調製するための中間体として、使用できる。例えば、本発明の種々のホスホネート化合物の相互変換を以下で説明する。
【０２８６】
（ホスホネートＲ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２、Ｒ−ＬＩＮＫ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）（ＯＨ）およびＲ−ＬＩＮＫ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２の相互変換）
以下のスキーム３２〜３８では、一般構造Ｒ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２（ここで、Ｒ１基は、同一または異なり得る）のホスホネートエステルの調製を描写した。ホスホネートエステルまたはその前駆体に結合したＲ１基は、確立された化学変換を使用して、変えられ得る。ホスホネートの相互変換反応は、スキームＳ３２で図示している。スキーム３２のＲ基は、本発明の化合物またはそれらの前駆体にいずれかにおいて、下部構造（すなわち、薬剤「足場」）を表わし、そこに、置換基であるリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２が結合している。ホスホネート相互変換を行う合成経路の間にて、Ｒ内の特定の官能基は、保護され得る。所定のホスホネート変換に使用される方法は、置換基Ｒ１の性質、およびホスホネート基が結合される基質の性質に依存している。ホスホネートエステルの調製および加水分解は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ，ｅｄｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９７６，ｐ．９ｆｆで記述されている。
【０２８７】
一般に、ホスホネートエステルの合成は、求核性アミンまたはアルコールと、対応する活性化ホスホネート求電子前駆体とをカップリングすることにより達成され、例えば、ヌクレオシドの５’−ヒドロキシへのクロロホスホネート付加は、ヌクレオシドホスホン酸モノエステルを調製する周知方法である。この活性化前駆体は、いくつかの周知方法により、調製される。これらのプロドラッグを合成するのに有用なクロロホスホネートは、置換１，３−プロパンジオールから調製される（Ｗｉｓｓｎｅｒら、（１９９２）Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．３５：１６５０）。クロロホスホネートは、対応するクロロホスホランの酸化により、製造され（Ａｎｄｅｒｓｏｎら、（１９８４）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４９：１３０４）、これは、置換基ジオールと三塩化リンとの反応により、得られる。あるいは、このクロロホスホネート試薬は、置換１，３−ジオールをオキシ塩化リンで処理することにより、製造される（Ｐａｔｏｉｓら、（１９９０）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，１５７７）。クロロホスホネート種はまた、対応する環状ホスファイト（これは、順に、クロロホスホランまたはホスホロアミデート中間体のいずれかから製造できる）から、その場で生成され得る（Ｓｉｌｖｅｒｂｕｒｇ，ら、（１９９６）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ｌｅｔｔ．，３７：７７１−７７４）。ピロホスフェートまたはリン酸のいずれかから調製したホスホロフルオリデート中間体はまた、環状プロドラッグの調製において、前駆体として作用し得る（Ｗａｔａｎａｂｅら、（１９８８）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ｌｅｔｔ．，２９：５７６３−６６）。
【０２８８】
本発明のホスホネートプロドラッグはまた、光延反応（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，（１９８１）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１；Ｃａｍｐｂｅｌｌ，（１９９２）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５７：６３３１）により、その遊離酸から調製され得、また、他の酸カップリング試薬から調製され得、これらには、カルボジイミド（Ａｌｅｘａｎｄｅｒら、（１９９４）Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．５９：１８５３；Ｃａｓａｒａら、（１９９２）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２：１４５；Ｏｈａｓｈｉら、（１９８８）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２９：１１８９）、およびベンゾトリアゾリルオキシトリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウム塩（Ｃａｍｐａｇｎｅら、（１９９３）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３４：６７４３）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２８９】
ハロゲン化アリールは、ホスファイト誘導体とのＮｉ＋２触媒反応を受けて、ホスホン酸アリール含有化合物が得られる（Ｂａｌｔｈａｚａｒら（１９８０）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４５：５４２５）。ホスホネートはまた、パラジウム触媒の存在下にて、芳香族トリフレートを使用して、このクロロホスホネートから調製され得る（Ｐｅｔｒａｋｉｓら、（１９８７）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０９：２８３１；Ｌｕら、（１９８７）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，７２６）。他の方法では、ホスホン酸アリールエステルは、アニオン転位条件下にて、リン酸アリールから調製される（Ｍｅｌｖｉｎ（１９８１）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２２：３３７５；Ｃａｓｔｅｅｌら、（１９９１）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，６９１）。環状ホスホン酸アルキルのアルカリ金属誘導体とのＮ−アルコキシアリール塩は、ヘテロアリール−２−ホスホネートリンカーの一般的な合成を提供する（Ｒｅｄｍｏｒｅ（１９７０）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３５：４１１４）。上述の方法はまた、そのＷ５基が複素環である化合物に拡大できる。ホスホネートの環状−１，３−プロパニルプロドラッグはまた、塩基（例えば、ピリジン）の存在下にて、カップリング試薬（例えば、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ））を使用して、ホスホン二酸および置換プロパン−１，３−ジオールから合成される。１，３−ジイソプロピルカルボジイミドのような他のカルボジイミドベースのカップリング試薬または水溶性試薬である１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）もまた、環状ホスホネートプロドラッグの合成に利用できる。
【０２９０】
ホスホネートジエステルＳ３２．１の対応するホスホネートモノエステルＳ３２．２への変換（スキーム３２、反応１）は、多数の方法により、達成できる。例えば、エステルＳ３２．１（ここで、Ｒ１は、アラルキル基（例えば、ベンジル）である）は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０：２９４６で記述されているように、第三級有機塩基（例えば、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）またはキヌクリジン）との反応により、モノエステル化合物Ｓ３２．２に変換できる。この反応は、不活性炭化水素溶媒（例えば、トルエンまたはキシレン）中にて、約１１０℃で、実行される。ジエステルＳ３２．１（ここで、Ｒ１は、アリール基（例えば、フェニル）またはアルケニル基（例えば、アリル）である）のモノエステルＳ３２．２への変換は、エステルＳ３２．１を塩基（例えば、アセトニトリル中の水酸化ナトリウム水溶液または水性テトラヒドロフラン中の水酸化リチウム）で処理することにより、行うことができる。ホスホネートジエステルＳ３２．１（ここで、Ｒ１基の一方は、アラルキル（例えば、ベンジル）であり、そして他方は、アルキルである）は、例えば、炭素触媒上パラジウムを使用する水素化により、モノエステルＳ３２．２（ここで、Ｒ１は、アルキルである）に変換できる。Ｒ１基の両方がアルケニル（例えば、アリル）であるホスホネートジエステルは、例えば、アリルカルボキシレートを開裂するためのＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３８：３２２４  １９７３で記述された手順を使用することにより、必要に応じて、ジアザビシクロオクタンの存在下にて、還流状態で、水性エタノール中で、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒）で処理することにより、Ｒ１がアルケニルであるモノエステルＳ３２．２に変換できる。
【０２９１】
ホスホネートジエステルＳ３２．１またはホスホネートモノエステルＳ３２．２の対応するホスホン酸Ｓ３２．３（スキーム３２、反応２および３）への変換は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，７３９，（１９７９）で記述されているように、このジエステルまたはモノエステルを臭化トリメチルシリルと反応させることにより、行うことができる。この反応は、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中にて、必要に応じて、シリル化剤（例えば、ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド）の存在下にて、室温で、行われる。ホスホネートモノエステルＳ３２．２（ここで、Ｒ１は、アラルキル（ベンジル））は、パラジウム触媒で水素化することにより、または含エーテル溶媒（例えば、ジオキサン）中にて塩化水素で処理することにより、対応するホスホン酸Ｓ３２．３に変換できる。ホスホネートモノエステルＳ３２．２（ここで、Ｒ１は、アルケニル（例えば、アリル）である）は、例えば、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．，６８：６１８，１９８５で記述された手順を使用して、水性有機溶媒（例えば、１５％水性アセトニトリルまたは水性エタノール）中にて、Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒と反応させることにより、ホスホン酸Ｓ３２．３に変換できる。ホスホネートエステルＳ３２．１（ここで、Ｒ１は、ベンジルである）のパラジウム触媒水素化分解は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２４：４３４，１９５９で記述されている。ホスホネートエステルＳ３２．１（ここで、Ｒ１は、フェニルである）の白金触媒水素化分解は、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．，７８：２３３６，１９５６で記述されている。
【０２９２】
ホスホネートモノエステルＳ３２．２のホスホネートジエステルＳ３２．１への変換（スキーム３２、反応４）（ここで、新たに導入したＲ１基は、アルキル、アラルキル、ハロアルキル（例えば、クロロエチル）またはアラルキルである）は、カップリング剤の存在下にて、基質Ｓ３２．２がヒドロキシ化合物Ｒ１ＯＨと反応される多数の反応により、行うことができる。典型的には、第二ホスホネートエステル基は、最初に導入されたホスホネートエステル基とは異なり、すなわち、Ｒ１に続いてＲ２が導入され、ここで、Ｒ１およびＲ２の各々は、アルキル、アラルキル、ハロアルキル（例えば、クロロエチル）またはアラルキルであり（スキーム３２、反応４ａ）、それにより、Ｓ３２．２は、Ｓ３２．１ａに変換される。適当なカップリング剤には、カルボキシレートエステルを調製するのに使用されるものがあり、これには、カルボジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドであって、この場合、その反応は、好ましくは、塩基性有機溶媒（例えば、ピリジン）中で、行われる）、または（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ，Ｓｉｇｍａ）（この場合、その反応は、第三級有機塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下にて、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、実行される）、またはＡｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２（Ａｌｄｒｉｃｈ）（この場合、その反応は、トリアリールホスフィン（例えば、トノフェニルホスフィン）の存在下にて、塩基性溶媒（例えば、ピリジン）中で、実行される）が挙げられる。あるいは、ホスホネートモノエステルＳ３２．１のジエステルＳ３２．２への変換は、上記のように（スキーム７）、光延反応を使用することにより、行われる。その基質は、アゾジカルボン酸ジエチルおよびトリアリールホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ１ＯＨと反応される。あるいは、ホスホネートモノエステルＳ３２．２は、ホスホネートジエステルＳ３２．１に変換でき、ここで、このモノエステルをハライドＲ１Ｂｒと反応させることにより導入されたＲ１基は、アルケニルまたはアリールアルキルであり、ここで、Ｒ１は、アルケニルまたはアリールアルキルである。このアルキル化反応は、塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下にて、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル）中で、行われる。あるいは、このホスホネートモノエステルは、２段階手順で、このホスホネートジエステルに変換される。第一段階では、ホスホネートモノエステルＳ３２．２は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ，ｅｄｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９７６，ｐ．１７で記述されているように、塩化チオニルまたは塩化オキサリルなどと反応させることにより、クロロ類似物−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）Ｃｌに変換でき、そのように得られた生成物である−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）Ｃｌは、次いで、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ１ＯＨと反応されて、ホスホネートジエステルＳ３２．１が得られる。
【０２９３】
ホスホン酸Ｒ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２は、成分Ｒ１ＯＨまたはＲ１Ｂｒの１モル割合だけを使用すること以外は、ホスホネートジエステルＲ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２  Ｓ３２．１を調製するために上で記述した方法により、ホスホネートモノエステルＲＰ（Ｏ）（ＯＲ１）（ＯＨ）（スキーム３２、反応５）に変換できる。ホスホン酸ジアルキルは、以下の方法に従って、調製され得る：Ｑｕａｓｔら（１９７４）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ４９０；Ｓｔｏｗｅｌｌら（１９９０）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３２６１；ＵＳ  ５６６３１５９。
【０２９４】
ホスホン酸Ｒ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２  Ｓ３２．３は、カップリング剤（Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２（Ａｌｄｒｉｃｈ）およびトリフェニルホスフィン）の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ１ＯＨとのカップリング反応により、ホスホネートジエステルＲ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２  Ｓ３２．１（スキーム３２、反応６）に変換できる。この反応は、塩基性溶媒（例えば、ピリジン）中で、行われる。あるいは、ホスホン酸Ｓ３２．３は、ピリジン中にて、約７０℃で、例えば、フェノールおよびジシクロヘキシルカルボジイミドを使用するカップリング反応により、ホスホン酸エステルＳ３２．１（ここで、Ｒ１は、アリール（例えば、フェニル）である）に変換できる。あるいは、ホスホン酸Ｓ３２．３は、アルキル化反応により、ホスホン酸エステルＳ３２．１（ここで、Ｒ１は、アルケニルである）に変換できる。このホスホン酸は、極性有機溶媒（例えば、アセトニトリル溶液）中にて、還流温度で、塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下にて、臭化アルケニルＲ１Ｂｒと反応されて、ホスホン酸エステルＳ３２．１が得られる。
【０２９５】
【化１２０】
2007520452.tif 000075
（ホスホネートカーバメートの調製）
ホスホン酸エステルは、カーバメート連鎖を含有し得る。カーバメートの調製は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，ｅｄ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ，１９９５，Ｖｏｌ．６，ｐ．４１６ｆｆ，およびＯｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ  ａｎｄ  Ｗ．Ｋａｒｏ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８６，ｐ．２６０ｆｆで記述されている。そのカルバモイル基は、Ｅｌｌｉｓ，ＵＳ  ２００２／０１０３３７８  Ａ１  ａｎｄ  Ｈａｊｉｍａ，ＵＳ  ６０１８０４９の教示を含めて、当該技術分野で公知の方法に従って、水酸基の反応により、形成され得る。
【０２９６】
スキーム３３は、このカーバメート連鎖を合成する種々の方法を図示している。スキーム３３で示すように、カーバメートを生成する一般的な反応では、アルコールＳ３３．１は、本明細書中で記述したようにして、活性化誘導体Ｓ３３．２に変換され、ここで、Ｌｖは、脱離基（例えば、ハロ、イミダゾリル、ベンゾトリアゾイルなど）である。次いで、活性化誘導体Ｓ３３．２は、アミンＳ３３．３と反応されて、カーバメート生成物Ｓ３３．４が得られる。スキーム３３の例１〜７は、この一般的な反応を行う方法を描写している。例８〜１０は、カーバメートを調製する代替的な反応を図示している。
【０２９７】
スキーム３３、例１は、アルコールＳ３３．５のクロロホルム誘導体を使用するカーバメートの調製を図示している。この手順では、アルコールＳ３３．５は、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．３，１６７，１９６５で記述されているように、不活性溶媒（例えば、トルエン）中にて、約０℃で、ホスゲンと反応されるか、またはＯｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．６，７１５，１９８８で記述されているように、同等な試薬（例えば、トリクロロメトキシクロロホルメート）と反応されて、クロロホルメートＳ３３．６が得られる。次いで、後者の化合物は、有機塩基または無機塩基の存在下にて、アミン成分Ｓ３３．３と反応されて、カーバメートＳ３３．７が得られる。例えば、クロロホルミル化合物Ｓ３３．６は、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．３，１６７，１９６５で記述されているように、水混和性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、水酸化ナトリウム水溶液の存在下にて、アミンＳ３３．３と反応されて、カーバメートＳ３３．７が得られる。あるいは、この反応は、ジクロロメタン中で、有機塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたはジメチルアミノピリジン）の存在下にて、実行される。
【０２９８】
スキーム３３、例２は、クロロホルメート化合物Ｓ３３．６とイミダゾールとの反応でイミダゾリジドＳ３３．８を生成することを描写している。次いで、このイミダゾリジド生成物は、アミンＳ３３．３と反応されて、カーバメートＳ３３．７が得られる。このイミダゾリジドの調製は、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中にて、０℃で、実行され、このカーバメートの調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，３２，３５７で記述されているように、類似の溶媒中にて、室温で、必要に応じて、塩基（例えば、ジメチルアミノピリジン）の存在下にて、行われる。
【０２９９】
スキーム３３、例３は、クロロホルメートＳ３３．６と活性化ヒドロキシル化合物Ｒ”ＯＨとの反応により混合炭酸エステルＳ３３．１０を得ることを描写している。この反応は、不活性有機溶媒（例えば、エーテルまたはジクロロメタン）中で、塩基（例えば、ジシクロヘキシルアミンまたはトリエチルアミン）の存在下にて、行われる。ヒドロキシル成分Ｒ”ＯＨは、スキーム３３で図示した化合物Ｓ３３．１９〜Ｓ３３．２４および類似化合物の群から選択される。例えば、もし、成分Ｒ”ＯＨがヒドロキシベンゾトリアゾールＳ３３．１９、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドＳ３３．２０またはペンタクロロフェノールＳ３３．２１であるなら、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，６０，９７６で記述されているように、含エーテル溶媒中で、ジシクロヘキシルアミンの存在下にて、このクロロホルメートとヒドロキシル化合物との反応により、混合したカーボネートＳ３３．１０が得られる。成分Ｒ”ＯＨがペンタフルオロフェノールＳ３３．２２または２−ヒドロキシピリジンＳ３３．２３である類似の反応は、Ｓｙｎ．，１９８６，３０３，ａｎｄ  Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１１８，４６８，１９８５で記述されているように、含エーテル溶媒中で、トリエチルアミンの存在下にて、実行される。
【０３００】
スキーム３３、例４は、アルキルオキシカルボニルイミダゾールＳ３３．８を使用するカーバメートの調製を図示している。この手順では、アルコールＳ３３．５は、等モル量のカルボニルジイミダゾールＳ３３．１１と反応されて、中間体Ｓ３３．８を調製する。この反応は、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン）中にて、行われる。次いで、アシルオキシイミダゾールＳ３３．８は、等モル量のアミンＲ’ＮＨ２と反応されて、カーバメートＳ３３．７が得られる。この反応は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，４２，２００１，５２２７で記述されているように、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中にて実行されて、カーバメートＳ３３．７が得られる。
【０３０１】
スキーム３３、例５は、中間体アルコキシカルボニルベンゾトリアゾールＳ３３．１３によるカーバメートの調製を図示している。この手順では、アルコールＲＯＨは、室温で、等モル量のベンゾトリアゾールカルボニルクロライドＳ３３．１２と反応されて、アルコキシカルボニル生成物Ｓ３３．１３が得られる。この反応は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．，１９７７，７０４で記述されているように、有機溶媒（例えば、トルエン）中で、第三級有機アミン（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、実行される。次いで、その生成物は、アミンＲ’ＮＨ２と反応されて、カーバメートＳ３３．７が得られる。この反応は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．，１９７７，７０４で記述されているように、トルエンまたはエタノール中にて、室温〜約８０℃で、行われる。
【０３０２】
スキーム３３、例６は、カーバメートの調製を図示しており、ここで、カーボネート（Ｒ”Ｏ）２ＣＯ  Ｓ３３．１４は、アルコールＳ３３．５と反応されて、中間体アルキルオキシカルボニルＳ３３．１５が得られる。次いで、後者の試薬は、アミンＲ’ＮＨ２と反応されて、カーバメートＳ３３．７が得られる。試薬Ｓ３３．１５がヒドロキシベンゾトリアゾールＳ３３．１９から誘導される手順は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９３，９０８で記述されている；試薬Ｓ３３．１５がＮ−ヒドロキシスクシンイミドＳ３３．２０から誘導される手順は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９９２，２７８１で記述されている；試薬Ｓ３３．１５が２−ヒドロキシピリジンＳ３３．２３から誘導される手順は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９９１，４２５１で記述されている；試薬Ｓ３３．１５が４−ニトロフェノールＳ３３．２４から誘導される手順は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．１９９３，１０３で記述されている。等モル量のアルコールＲＯＨとカーボネートＳ３３．１４との間の反応は、不活性有機溶媒中にて、室温で、行われる。
【０３０３】
スキーム３３、例７は、アルコキシカルボニルアジドＳ３３．１６からのカーバメートの調製を図示している。この手順では、クロロギ酸アルキルＳ３３．６は、アジド（例えば、アジ化ナトリウム）と反応されて、アルコキシカルボニルアジドＳ３３．１６が得られる。次いで、後者の化合物は、等モル量のアミンＲ’ＮＨ２と反応されて、カーバメートＳ３３．７が得られる。この反応は、例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．，１９８２，４０４で記述されているように、室温で、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド）中にて、行われる。
【０３０４】
スキーム３３、例８は、アルコールＲＯＨとアミンＳ３３．１７のクロロホルミル誘導体との間の反応によるカーバメートの調製を図示している。この手順（これは、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒ．Ｂ．Ｗａｇｎｅｒ，Ｈ．Ｄ．Ｚｏｏｋ，Ｗｉｌｅｙ，１９５３，ｐ．６４７で記述されている）では、反応物は、室温で、非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリル）中で、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、混ぜ合わされて、カーバメートＳ３３．７が得られる。
【０３０５】
スキーム３３、例９は、アルコールＲＯＨ  とイソシアネートＳ３３．１８との間の反応によるカーバメートの調製を図示している。この手順（これは、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒ．Ｂ．Ｗａｇｎｅｒ，Ｈ．Ｄ．Ｚｏｏｋ，Ｗｉｌｅｙ，１９５３，ｐ．６４５で記述されている）では、反応物は、室温で、非プロトン性溶媒（例えば、エーテルまたはジクロロメタン）中にて、混ぜ合わせされて、カーバメートＳ３３．７が得られる。
【０３０６】
スキーム３３、例１０は、アルコールＲＯＨとアミンＲ’ＮＨ２との間の反応によるカーバメートの調製を図示している。この手順（これは、Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９７２，３７３で記述されている）では、反応物は、室温で、非プロトン性有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、第三級塩基（例えば、トリエチルアミン）およびセレンの存在下にて、混ぜ合わされる。その溶液に一酸化炭素が通され、反応が進行して、カーバメートＳ３３．７が得られる。
【０３０７】
【化１２１】
2007520452.tif 000076
【０３０８】
【化１２２】
2007520452.tif 000077
（カルボアルコキシ置換ホスホネートビスアミデート、モノアミデート、ジエステルおよびモノエステルの調製）
ホスホン酸をアミデートおよびエステルに変換する多数の方法が利用可能である。１群の方法では、このホスホン酸は、単離し活性化した中間体（例えば、塩化ホスホリル）に変換されるか、またはアミンまたはヒドロキシ化合物との反応のためにその場で活性化されるか、いずれかである。
【０３０９】
ホスホン酸の塩化ホスホリルへの変換は、例えば、Ｊ．Ｇｅｎ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ，１９８３，５３，４８０，Ｚｈ．Ｏｂｓｃｈｅｉ  Ｋｈｉｍ．，１９５８，２８，１０６３またはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９，６１４４で記述されているように、塩化チオニルと反応させることにより、またはＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９４，１１６，３２５１またはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９，６１４４で記述されているように、塩化オキサリルと反応させることにより、またはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００１，６６，３２９またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，１３７２で記述されているように、五塩化リンと反応させることにより、いずれかにより、達成される。次いで、得られた塩化ホスホリルは、塩基の存在下にて、アミンまたはヒドロキシ化合物と反応されて、これらのアミデートまたはエステル生成物が得られる。
【０３１０】
ホスホン酸は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．（１９９１）３１２またはＮｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ＆  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ（２０００）１９：１８８５で記述されているように、カルボニルジイミダゾールと反応させることにより、活性化イミダゾリル誘導体に変換される。活性化スルホニルオキシ誘導体は、ホスホン酸と塩化トリクロロメチルスルホニルとを反応させることにより、またはＴｅｔ．Ｌｅｔｔ．（１９９６）７８５７またはＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（１９９８）８：６６３で記述されているように、塩化トリイソプロピルベンゼンスルホニルと反応させることにより、得られる。活性化されたスルホニルオキシ誘導体は、次いで、アミンまたはヒドロキシ化合物と反応されて、アミデートまたはエステルが得られる。
【０３１１】
あるいは、このホスホン酸およびアミンまたはヒドロキシ反応物は、ジイミドカップリング剤の存在下にて、混ぜ合わせられる。ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下でのカップリング反応によるホスホン酸アミデートおよびエステルの調製は、例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．（１９９１）３１２またはＣｏｌｌ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．（１９８７）５２：２７９２で記述されている。ホスホン酸を活性化およびカップリングするためのエチルジメチルアミノプロピルカルボジイミドの使用は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，（２００１）４２：８８４１またはＮｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ＆  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ（２０００）１９：１８８５で記述されている。
【０３１２】
ホスホン酸からアミデートおよびエステルを調製するための多数の追加カップリング試薬が記述されている。これらの試薬には、Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２、およびＰＹＢＯＰおよびＢＯＰ（これらは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０，５２１４およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９７）４０：３８４２で記述されている）、メシチレン−２−スルホニル−３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（ＭＳＮＴ）（これらは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９６）３９：４９５８で記述されている）、ジフェニルホスホリルアジド（これらは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８４）４９：１１５８で記述されている）、１−（２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル−３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（ＴＰＳＮＴ）（これは、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（１９９８）８：１０１３で記述されている）、ブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢｒｏＰ）（これは、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，（１９９６）３７：３９９７で記述されている）、２−クロロ−５，５−ジメチル−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスフィナン（これは、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  １９９５，１４，８７１で記述されている）、およびクロロリン酸ジフェニル（これは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８８，３１，１３０５で記述されている）が挙げられる。
【０３１３】
ホスホン酸は、光延反応により、アミデートおよびエステルに変換され、ここで、このホスホン酸およびアミンまたはヒドロキシ反応物は、トリアリールホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジアルキルの存在下にて、混ぜ合わせる。その手順は、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００１，３，６４３、またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，４０，３８４２で記述されている。
【０３１４】
ホスホン酸エステルはまた、適当な塩基の存在下にて、ホスホン酸とハロ化合物との間の反応により、得られる。この方法は、例えば、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，５９，１０５６、またはＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．，Ｉ，１９９３，１９，２３０３，またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，１３７２、またはＴｅｔ．Ｌｅｔｔ．，２００２，４３，１１６１で記述されている。
【０３１５】
スキーム３４〜３７は、ホスホネートエステルおよびホスホン酸の、カルボアルコキシ置換ホスホロビスアミデート（スキーム３４）、ホスホロアミデート（スキーム３５）、ホスホネートモノエステル（スキーム３６）およびホスホネートジエステル（スキーム３７）への変換を図示している。スキーム３８は、ゲミ−ジアルキルアミノホスホネート試薬の合成を図示している。
【０３１６】
スキーム３４は、ホスホネートジエステルＳ３４．１をホスホロビスアミデートＳ３４．５に変換する種々の方法を図示している。ジエステルＳ３４．１（これは、先に記述したようにして、調製した）は、モノエステルＳ３４．２またはホスホン酸Ｓ３４．６のいずれかに加水分解される。これらの変換に使用される方法は、上で記述されている。モノエステルＳ３４．２は、アミノエステルＳ３４．９と反応させることにより、モノアミデートＳ３４．３に変換され、ここで、Ｒ２基は、Ｈまたはアルキルである；Ｒ４ｂ基は、二価アルキレン部分（例えば、ＣＨＣＨ３、ＣＨＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）、ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）など）、または天然または変性アミノ酸で存在している側鎖基である；そしてＲ５ｂ基は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはイソブチル）；Ｃ６〜Ｃ２０アリール（例えば、フェニルまたは置換フェニル）；またはＣ６〜Ｃ２０アリールアルキル（例えば、ベンジルまたはベンズヒドリル）である。これらの反応物は、必要に応じて、活性化剤（例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール）の存在下にて、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，（１９５７）７９：３５７５で記述されているように、カップリング剤（例えば、カルボジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド））の存在下で、混ぜ合わされて、アミデート生成物Ｓ３４．３が得られる。このアミデート形成反応はまた、ＢＯＰ（これは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９５）６０：５２１４で記述されている）、Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ、ＰＹＢＯＰ、およびアミドおよびエステルの調製に使用される類似のカップリング剤の存在下にて、行われる。あるいは、反応物Ｓ３４．２およびＳ３４．９は、光延反応により、モノアミデートＳ３４．３に変換される。光延反応によるアミデートの調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９５）３８：２７４２で記述されている。これらの反応物の等モル量は、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、トリアリールホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジアルキルの存在下にて、混ぜ合わせられる。そのように得られたモノアミデートエステルＳ３４．３は、次いで、アミデートホスホン酸Ｓ３４．４に変換される。この加水分解反応に使用される条件は、先に記述したように、Ｒ１基の性質に依存している。ホスホン酸アミデートＳ３４．４は、次いで、上記のように、アミノエステルＳ３４．９と反応されて、ビスアミデート生成物Ｓ３４．５が得られ、ここで、それらのアミノ置換基は、同一または異なる。あるいは、ホスホン酸Ｓ３４．６は、２種の異なるアミノエステル試薬（すなわち、Ｒ２，Ｒ４ｂまたはＲ５ｂが異なるＳ３４．９）で同時に処理され得る。得られたビスアミデート生成物Ｓ３４．５の混合物は、次いで、例えば、クロマトグラフィーにより、分離可能であり得る。
【０３１７】
【化１２３】
2007520452.tif 000078
この手順の一例は、スキーム３４、例１で示す。この手順では、ホスホン酸ジベンジルＳ３４．１４は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０，２９４６で記述されているように、トルエン中にて、還流状態で、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）と反応されて、ホスホン酸モノベンジルＳ３４．１５が得られる。次いで、その生成物は、ピリジン中にて、等モル量のアラニン酸エチルＳ３４．１６およびジシクロヘキシルカルボジイミドと反応されて、アミデート生成物Ｓ３４．１７が得られる。次いで、ベンジル基が、例えば、パラジウム触媒上での水素化分解によって除去されて、モノ酸生成物Ｓ３４．１８が得られ、これは、次いで、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９７）４０（２３）：３８４２に従って、不安定にされ得る。次いで、この化合物Ｓ３４．１８は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，２７４２で記述されているように、光延反応にて、ロイシン酸エチルＳ３４．１９、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルと反応されて、ビスアミデート生成物Ｓ３４．２０が得られる。
【０３１８】
上記手順を使用するが、ロイシン酸エチルＳ３４．１９またはアラニン酸エチルＳ３４．１６に代えて、異なるアミノエステルＳ３４．９を使用して、対応する生成物Ｓ３４．５が得られる。
【０３１９】
あるいは、ホスホン酸Ｓ３４．６は、上記カップリング反応を使用することにより、ビスアミデートＳ３４．５に変換される。この反応は、１段階（この場合、生成物Ｓ３４．５に存在している窒素関連置換基は、同一である）または２段階（この場合、この窒素関連置換基は、異なり得る）で実行される。
【０３２０】
この方法の一例は、スキーム３４、例２で示されている。この手順では、ホスホン酸Ｓ３４．６は、例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９９１，１０６３で記述されているように、ピリジン溶液中にて、過剰のフェニルアラニン酸エチルＳ３４．２１およびジシクロヘキシルカルボジイミドと反応されて、ビスアミデート生成物Ｓ３４．２２が得られる。
【０３２１】
上記手順を使用するが、フェニルアラニン酸エチルに代えて、異なるアミノエステルＳ３４．９を使用して、対応する生成物Ｓ３４．５が得られる。
【０３２２】
さらに別の例として、ホスホン酸Ｓ３４．６は、モノまたはビス−活性誘導体Ｓ３４．７に変換され、ここ、Ｌｖは、脱離基（例えば、クロロ、イミダゾリル、トリイソプロピルベンゼンスルホニルオキシなど）である。ホスホン酸の塩化物Ｓ３４．７（Ｌｖ＝Ｃｌ）への変換は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ，ｅｄｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９７６，ｐ．１７で記述されているように、塩化チオニルまたは塩化オキサリルなどとの反応により、行われる。ホスホン酸のモノイミダゾリンＳ３４．７（Ｌｖ＝イミダゾリル）への変換は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，１２８４およびＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９９１，３１２で記述されている。あるいは、このホスホン酸は、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，２０００，１０，１８８５で記述されているように、塩化トリイソプロピルベンゼンスルホニルとの反応により、活性化される。活性化された生成物は、次いで、塩基の存在下にて、アミノエステルＳ３４．９と反応されて、ビスアミデートＳ３４．５が得られる。この反応は、１段階（この場合、生成物Ｓ３４．５に存在している窒素置換基は、同一である）または中間体Ｓ３４．１１を介した２段階（この場合、この窒素置換基は、異なり得る）で実行される。
【０３２３】
これらの方法の例は、スキーム３４、例３および５で示す。スキーム３４、例３で図示した手順では、ホスホン酸Ｓ３４．６は、Ｚｈ．Ｏｂｓｃｈｅｉ  Ｋｈｉｍ．，１９５８，２８，１０６３で記述されているように、１０モル当量の塩化チオニルと反応されて、ジクロロ化合物Ｓ３４．２３が得られる。この生成物は、次いで、還流温度で、極性非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリル）中で、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、セリン酸ブチルＳ３４．２４と反応されて、ビスアミデート生成物Ｓ３４．２５が得られる。
【０３２４】
上記手順を使用するが、セリン酸ブチルＳ３４．２４に代えて、異なるアミノエステルＳ３４．９を使用して、対応する生成物Ｓ３４．５が得られる。
【０３２５】
スキーム３４、例５で図示した手順では、ホスホン酸Ｓ３４．６は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９９１，３１２で記述されているように、カルボニルジイミダゾールと反応されて、イミダゾリジドＳ３４．３２が得られる。この生成物は、次いで、アセトニトリル溶液中にて、１モル当量のアラニン酸エチルＳ３４．３３と反応されて、一置換生成物Ｓ３４．３４が得られる。後者の化合物は、次いで、カルボニルジイミダゾールと反応されて、活性化中間体Ｓ３４．３５が生成し、この生成物は、次いで、同じ条件下にて、Ｎ−メチルアラニン酸エチルＳ３４．３３ａと反応されて、ビスアミデート生成物Ｓ３４．３６が得られる。
【０３２６】
上記手順を使用するが、アラニン酸エチルＳ３４．３３またはＮ−メチルアラニンＳ３４．３３ａに代えて、異なるアミノエステルＳ３４．９を使用して、対応する生成物Ｓ３４．５が得られる。
【０３２７】
中間体モノアミデートＳ３４．３はまた、まず、上記手順を使用して、モノエステルＳ３４．２を活性化誘導体Ｓ３４．８（ここで、Ｌｖは、残基（例えば、ハロ、イミダゾリルなど））から調製される。生成物Ｓ３４．８は、次いで、塩基（例えば、ピリジン）の存在下にて、アミノエステルＳ３４．９と反応されて、中間体モノアミデート生成物Ｓ３４．３が得られる。後者の化合物は、次いで、上記のように、そのＲ１基を除去することにより、そして、その生成物をアミノエステルＳ３４．９とカップリングすることにより、ビスアミデートＳ３４．５に変換される。
【０３２８】
この手順の一例（ここで、そのホスホン酸は、クロロ誘導体Ｓ３４．２６に変換することにより、活性化される）は、スキーム３４、例４で示されている。この手順では、ホスホン酸モノベンジルエステルＳ３４．１５は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔ．，１９９４，３５，４０９７で記述されているように、ジクロロメタン中にて、塩化チオニルと反応されて、塩化ホスホリルＳ３４．２６が得られる。この生成物は、次いで、アセトニトリル溶液中にて、室温で、１モル当量の３−アミノ−２−メチルプロピオン酸エチルＳ３４．２７と反応されて、モノアミデート生成物Ｓ３４．２８が得られる。後者の化合物は、酢酸エチル中にて、炭素上５％パラジウム触媒で水素化されて、モノ酸生成物Ｓ３４．２９が得られる。この生成物は、テトラヒドロフラン中にて、等モル量のアラニン酸ブチルＳ３４．３０、トリフェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジエチルおよびトリエチルアミンとの光延カップリング手順を受けて、ビスアミデート生成物Ｓ３４．３１が得られる。
【０３２９】
上記手順を使用するが、３−アミノ−２−メチルプロピオン酸エチルＳ３４．２７またはアラニン酸ブチルＳ３４．３０に代えて、異なるアミノエステルＳ３４．９を使用して、対応する生成物Ｓ３４．５が得られる。
【０３３０】
活性化ホスホン酸誘導体Ｓ３４．７はまた、ジアミノ化合物Ｓ３４．１０を介して、ビスアミデートＳ３４．５に変換される。アンモニアとの反応による活性化ホスホン酸誘導体（例えば、塩化ホスホリル）の対応するアミノ類似物Ｓ３４．１０への変換は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ著、Ｗｉｌｅｙ，１９７６で記述されている。ジアミノ化合物Ｓ３４．１０は、次いで、高温にて、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、塩基（例えば、４，４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）または炭酸カリウム）の存在下にて、ハロエステルＳ３４．１２（Ｈａｌ＝ハロゲン、すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）と反応されて、ビスアミデートＳ３４．５が得られる。あるいは、Ｓ３４．６は、２種の異なるアミノエステル試薬（すなわち、Ｒ４ｂまたはＲ５ｂが異なるＳ３４．１２）で同時に処理され得る。次いで、得られたビスアミデート生成物Ｓ３４．５の混合物は、例えば、クロマトグラフィーにより、分離可能であり得る。
【０３３１】
この手順の一例は、スキーム３４、例６で示す。この方法では、ジクロロホスホネートＳ３４．２３は、アンモニアと反応されて、ジアミドＳ３４．３７が得られる。この反応は、環流温度で、水溶液、水性アルコール溶液またはアルコール溶液中にて、実行される。得られたジアミノ化合物は、次いで、極性有機溶媒（例えば、Ｎ−メチルピロリジノン）中にて、約１５０℃で、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下にて、また、必要に応じて、触媒量のヨウ化カリウムの存在下にて、２モル当量の２−ブロモ−３−メチル酪酸エチルＳ３４．３８と反応されて、ビスアミデート生成物Ｓ３４．３９が得られる。
【０３３２】
上記手順を使用するが、２−ブロモ−３−メチル酪酸エチルＳ３４．３８に代えて、異なるハロエステルＳ３４．１２を使用して、対応する生成物Ｓ３４．５が得られる。
【０３３３】
スキーム３４で示した手順はまた、ビスアミデートの調製にも適用でき、ここで、そのアミノエステル部分は、異なる官能基を取り込む。スキーム３４、例７は、チロシンから誘導したビスアミデートの調製を図示している。この手順では、モノイミダゾリドＳ３４．３２は、例５で記述しているように、チロシン酸プロピルＳ３４．４０と反応されて、モノアミデートＳ３４．４１を生じる。この生成物は、カルボニルジイミダゾールと反応されて、イミダゾリドＳ３４．４２が得られ、この物質は、追加のモル当量のチロシン酸プロピルと反応されて、ビスアミデート生成物Ｓ３４．４３を生成する。
【０３３４】
上記手順を使用するが、チロシン酸プロピルＳ３４．４０に代えて、異なるアミノエステルＳ３４．９を使用して、対応する生成物Ｓ３４．５が得られる。上記手順の２段階で使用されるアミノエステルは、同一または異なり得、その結果、同一または異なるアミノ置換基を有するビスアミデートが調製される。
【０３３５】
スキーム３５は、ホスホネートモノアミデートを調製する方法を図示している。
【０３３６】
１手順では、ホスホネートモノエステルＳ３４．１は、スキーム３４で記述されるように、活性化誘導体Ｓ３４．８に変換される。この化合物は、次いで、上記のように、塩基の存在下にて、アミノエステルＳ３４．９と反応されて、モノアミデート生成物Ｓ３５．１が得られる。
【０３３７】
この手順は、スキーム３５、例１で図示されている。この方法では、ホスホン酸モノフェニルＳ３５．７は、例えば、Ｊ．Ｇｅｎ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ．，１９８３，３２，３６７で記述されているように、塩化チオニルと反応されて、クロロ生成物Ｓ３５．８が得られる。この生成物は、次いで、スキーム３４で記述されているように、アラニン酸エチルＳ３５．９と反応されて、アミデートＳ３５．１を生じる。
【０３３８】
上記手順を使用するが、アラニン酸エチルＳ３５．９に代えて、異なるアミノエステルＳ３４．９を使用して、対応する生成物Ｓ３５．１が得られる。
【０３３９】
あるいは、ホスホネートモノエステルＳ３４．１は、スキーム３４で記述されているように、アミノエステルＳ３４．９とカップリングされて、アミデートＳ３５．１が生じる。必要なら、Ｒ１置換基は、次いで、初期開裂により変化されて、ホスホン酸Ｓ３５．２が得られる。この変換の手順は、Ｒ１基の性質に依存しており、そして上で記述されている。このホスホン酸は、次いで、アミンおよびホスホン酸についてスキーム３４で記述した同じカップリング手順（カルボジイミド、Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２、ＰＹＢＯＰ、光延反応など）を使用して、ヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨ（ここで、Ｒ３基は、アリール、複素環、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキルなどである）との反応により、エステルアミデート生成物Ｓ３５．３に変換される。
【０３４０】
【化１２４】
2007520452.tif 000079
【０３４１】
【化１２５】
2007520452.tif 000080
【０３４２】
【化１２６】
2007520452.tif 000081
この方法の例は、スキーム３５、例２および３で示している。例２で示した順序では、ホスホン酸モノベンジルＳ３５．１１は、上記方法の１つを使用して、アラニン酸エチルとの反応により、モノアミデートＳ３５．１２に変換される。そのベンジル基は、次いで、酢酸エチル溶液中にて、炭素上５％触媒で触媒水素化することにより除去されて、ホスホン酸アミデートＳ３５．１３が得られる。その生成物は、次いで、例えば、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，２００１，４２，８８４１で記述されているように、ジクロロメタン溶液中にて、室温で、等モル量の１−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドおよびトリフルオロエタノールＳ３５．１４と反応されて、アミデートエステルＳ３５．１５が生じる。
【０３４３】
スキーム３５、例３で示した順序では、モノアミデートＳ３５．１３は、テトラヒドロフラン溶液中にて、室温で、等モル量のジシクロヘキシルカルボジイミドおよび４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピペリジンＳ３５．１６とカップリングされて、アミデートエステル生成物Ｓ３５．１７が生成する。
【０３４４】
上記手順を使用するが、アラニン酸エチル生成物Ｓ３５．１２に代えて、異なるモノ酸Ｓ３５．２を使用し、また、トリフルオロエタノールＳ３５．１４または４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピペリジンＳ３５．１６に代えて、異なるヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨを使用して、対応する生成物Ｓ３５．３が得られる。
【０３４５】
あるいは、活性化ホスホネートエステルＳ３４．８は、アンモニアと反応されて、アミデートＳ３５．４が生じる。この生成物は、次いで、スキーム３４で記述されているように、塩基の存在下にて、ハロエステルＳ３５．５と反応されて、アミデート生成物Ｓ３５．６が生成する。もし適当なら、Ｒ１基の性質は、上記手順を使用して変えられ、生成物Ｓ３５．３が得られる。この方法は、スキーム３５、例４で図示されている。この順序では、モノフェニルホスホリルクロライドＳ３５．１８は、スキーム３４で記述されているように、アンモニアと反応されて、アミノ生成物Ｓ３５．１９が生じる。この物質は、次いで、Ｎ−メチルピロリジノン溶液中にて、１７０℃で、２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸ブチルＳ３５．２０および炭酸カリウムと反応されて、アミデート生成物Ｓ３５．２１が得られる。
【０３４６】
これらの手順を使用するが、２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸ブチルＳ３５．２０に代えて、異なるハロエステルＳ３５．５を使用して、対応する生成物Ｓ３５．６が得られる。
【０３４７】
モノアミデート生成物Ｓ３５．３はまた、二重に活性化したホスホネート誘導体Ｓ３４．７から調製される。この手順では、その例は、Ｓｙｎｌｅｔｔ．，１９９８，１，７３で記述されており、中間体Ｓ３４．７は、限定量のアミノエステルＳ３４．９と反応されて、モノ置換生成物Ｓ３４．１１が得られる。後者の化合物は、次いで、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中にて、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨと反応されて、モノアミデートエステルＳ３５．３が生じる。
【０３４８】
この方法は、スキーム３５、例５で図示されている。この方法では、ホスホリルジクロライドＳ３５．２２は、ジクロロメタン溶液中にて、１モル当量のＮ−メチルチロシン酸エチルＳ３５．２３およびジメチルアミノピリジンと反応されて、モノアミデートＳ３５．２４が生じる。この生成物は、次いで、炭酸カリウムを含有するジメチルホルムアミド中にて、フェノールＳ３５．２５と反応されて、エステルアミデート生成物Ｓ３５．２６が生じる。
【０３４９】
これらの手順を使用するが、Ｎ−メチルチロシン酸エチルＳ３５．２３またはフェノールＳ３５．２５に代えて、アミノエステルＳ３４．９および／またはヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨを使用して、対応する生成物Ｓ３５．３が得られる。
【０３５０】
【化１２７】
2007520452.tif 000082
【０３５１】
【化１２８】
2007520452.tif 000083
【０３５２】
【化１２９】
2007520452.tif 000084
スキーム３６は、カルボアルコキシ置換ホスホネートジエステルを調製する方法を図示しており、ここで、それらのエステル基の１個は、カルボアルコキシ置換基を取り込む。
【０３５３】
１手順では、ホスホネートモノエステルＳ３４．１（これは、上記のように調製した）は、上記方法の１つを使用して、ヒドロキシエステルＳ３６．１（ここで、Ｒ４ｂおよびＲ５ｂ基は、スキーム３４で記述したとおりである）とカップリングされる。例えば、これらの反応物の等モル量は、Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９６３，６０９で記述されているように、カルボジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド）の存在下にて、必要に応じて、Ｔｅｔ．，１９９９，５５，１２９９７で記述されているように、ジメチルアミノピリジンの存在下で、カップリングされる。この反応は、不活性溶媒中にて、室温で、行われる。
【０３５４】
この手順は、スキーム３６、例１で図示されている。この方法では、ホスホン酸モノフェニルＳ３６．９は、ジクロロメタン溶液中で、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下にて、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸エチルＳ３６．１０とカップリングされて、ホスホネート混合ジエステルＳ３６．１１が生じる。
【０３５５】
この手順を使用するが、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸エチルＳ３６．１０に代えて、異なるヒドロキシエステル３３．１を使用して、対応する生成物３３．２が得られる。
【０３５６】
ホスホネートモノエステルＳ３４．１の混合ジエステルＳ３６．２への変換はまた、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００１，６４３で記述されているように、ヒドロキシエステルＳ３６．１との光延反応により、達成される。この方法では、反応物Ｓ３４．１およびＳ３６．１は、極性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、トリアリールホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジアルキルの存在下にて、混ぜ合わされて、混合ジエステルＳ３６．２が得られる。Ｒ１置換基は、先に記述した方法を使用して、開裂により変化され、モノ酸生成物Ｓ３６．３が得られる。この生成物は、次いで、例えば、上記方法を使用して、ヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨとカップリングされて、ジエステル生成物Ｓ３６．４が得られる。
【０３５７】
この手順は、スキーム３６、例２で図示されている。この方法では、ホスホン酸モノアリルＳ３６．１２は、テトラヒドロフラン溶液中で、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルの存在下にて、乳酸エチルＳ３６．１３とカップリングされて、混合ジエステルＳ３６．１４が得られる。この生成物は、アセトニトリル中で、先に記述したようにして、トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウムクロライド（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒）と反応されて、そのアリル基を除去し、そしてモノ酸生成物Ｓ３６．１５が生成する。後者の化合物は、次いで、ピリジン溶液中で、室温で、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下にて、１モル当量の３−ヒドロキシピリジンＳ３６．１６とカップリングされて、混合ジエステルＳ３６．１７が生じる。
【０３５８】
上記手順を使用するが、乳酸エチルＳ３６．１３または３−ヒドロキシピリジンに代えて、異なるヒドロキシエステルＳ３６．１および／または異なるヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨを使用して、対応する生成物Ｓ３６．４が得られる。
【０３５９】
混合ジエステルＳ３６．２はまた、活性化モノエステルＳ３６．５を介して、モノエステルＳ３４．１から得られる。この手順では、モノエステルＳ３４．１は、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００１，６６，３２９で記述されているように、五塩化リンとの反応により、またはＮｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，２０００，１９，１８８５で記述されているように、ピリジン中で、塩化チオニルまたは塩化オキサリル（Ｌｖ＝Ｃｌ）との反応、または塩化トリイソプロピルベンゼンスルホニルとの反応により、またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，１２８４で記述されているように、カルボニルジイミダゾールとの反応により、活性化化合物Ｓ３６．５に変換される。得られた活性化モノエステルは、次いで、上記のように、ヒドロキシエステルＳ３６．１と反応されて、混合ジエステルＳ３６．２が生じる。
【０３６０】
この手順は、スキーム３６、例３で図示されている。この順序では、ホスホン酸モノフェニルＳ３６．９は、塩化ホスホリルＳ３６．１９を生成するために、アセトニトリル溶液中で、７０℃で、１０当量の塩化チオニルと反応される。この生成物は、次いで、トリエチルアミンを含有するジクロロメタン中で、４−カルバモイル−２−ヒドロキシ酪酸エチルＳ３６．２０と反応されて、混合ジエステルＳ３６．２１が得られる。
【０３６１】
上記手順を使用するが、４−カルバモイル−２−ヒドロキシ酪酸エチルＳ３６．２０に代えて、異なるヒドロキシエステルＳ３６．１を使用して、対応する生成物Ｓ３６．２が得られる。
【０３６２】
これらの混合ホスホネートジエステルはまた、Ｒ３Ｏ基を中間体Ｓ３６．３（ここで、そのヒドロキシエステル部分は、既に組み込まれている）に取り込む代替経路により、得られる。この手順では、モノ酸中間体Ｓ３６．３は、先に記述したように、活性化誘導体Ｓ３６．６（ここで、Ｌｖは、脱離基（例えば、クロロ、イミダゾールなどである））に変換される。その活性化中間体は、次いで、塩基の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨと反応されて、混合ジエステル生成物Ｓ３６．４が生じる。
【０３６３】
この方法は、スキーム３６、例４で図示されている。この順序では、ホスホネートモノ酸Ｓ３６．２２は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，４６４８で記述されているように、コリジンを含有するテトラヒドロフラン中にて、トリクロロメタンスルホニルクロライドと反応されて、トリクロロメタンスルホニルオキシ生成物Ｓ３６．２３を生成する。この化合物は、トリエチルアミンを含有するジクロロメタン中にて、３−（モルホリノメチル）フェノールＳ３６．２４と反応されて、混合ジエステル生成物Ｓ３６．２５を生じる。
【０３６４】
上記手順を使用するが、３−（モルホリノメチル）フェノールＳ３６．２４に代えて、異なるアルコールＲ３ＯＨを使用して、対応する生成物Ｓ３６．４が得られる。
【０３６５】
ホスホネートエステルＳ３６．４はまた、モノエステルＳ３４．１に対して実行されるアルキル化反応により、得られる。モノ酸Ｓ３４．１とハロエステルＳ３６．７との間の反応は、極性溶媒中で、塩基（例えば、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，５９，１０５６で記述されているように、ジイソプロピルエチルアミン、またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，１３７２で記述されているように、トリエチルアミン）の存在下にて、または非極性溶媒（例えば、ベンゼン）中で、Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．，１９９５，２５，３５６５で記述されているように、１８−クラウン−６の存在下にて、実行される。
【０３６６】
この方法は、スキーム３６、例５で図示されている。この手順では、モノ酸Ｓ３６．２６は、ジメチルホルムアミド中にて、８０℃で、２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸エチルＳ３６．２７およびジイソプロピルエチルアミンと反応されて、混合ジエステル生成物Ｓ３６．２８が得られる。
【０３６７】
上記手順を使用するが、２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸エチルＳ３６．２７に代えて、異なるハロエステルＳ３６．７を使用して、対応する生成物Ｓ３６．４が得られる。
【０３６８】
【化１３０】
2007520452.tif 000085
【０３６９】
【化１３１】
2007520452.tif 000086
【０３７０】
【化１３２】
2007520452.tif 000087
スキーム３７は、ホスホネートジエステルを調製する方法を図示しており、ここで、両方のエステル置換基は、カルボアルコキシ基を取り込む。
【０３７１】
これらの化合物は、ホスホン酸１．６から、直接的または間接的に調製される。１代替例では、このホスホン酸は、スキーム３４〜３６で先に記述した条件（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは類似の試薬を使用するカップリング反応）を使用して、または光延反応条件下にて、ヒドロキシエステルＳ３７．２とカップリングされて、ジエステル生成物Ｓ３７．３（ここで、それらのエステル置換基は、同一である）が得られる。
【０３７２】
この方法は、スキーム３７、例１で図示されている。この手順では、ホスホン酸Ｓ３４．６は、Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２およびトリフェニルホスフィンの存在下にて、ピリジン中で、約７０℃で、３モル当量の乳酸ブチルＳ３７．５と反応されて、ジエステルＳ３７．６が得られる。
【０３７３】
上記手順を使用するが、乳酸ブチルＳ３７．５に代えて、異なるヒドロキシエステルＳ３７．２を使用して、対応する生成物Ｓ３７．３が得られる。
【０３７４】
あるいは、ジエステルＳ３７．３は、ホスホン酸Ｓ３４．６をハロエステルＳ３７．１でアルキル化することにより、得られる。このアルキル化反応は、エステルＳ３６．４の調製についてスキーム３で記述したようにして、実行される。
【０３７５】
この方法は、スキーム３７、例２で図示されている。この手順では、ホスホン酸Ｓ３４．６は、ジメチルホルムアミドにて、約８０℃で、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，５９，１０５６で記述されているようにして、過剰の３−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エチルＳ３７．７およびジイソプロピルエチルアミンと反応されて、ジエステルＳ３７．８が生成する。
【０３７６】
上記手順を使用するが、３−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エチルＳ３７．７に代えて、異なるハロエステルＳ３７．１を使用して、対応する生成物Ｓ３７．３が得られる。
【０３７７】
ジエステルＳ３７．３はまた、このホスホン酸の活性化誘導体Ｓ３４．７をヒドロキシエステルＳ３７．２で置換する反応により、得られる。この置換反応は、極性溶媒中で、適当な塩基の存在下にて、スキーム３で記述されているようにして、実行される。この置換反応は、過剰のヒドロキシエステルの存在下にて実行され、ジエステル生成物Ｓ３７．３（ここで、それらのエステル置換基は、同一である）が得られるか、または限定量の異なるヒドロキシエステルと連続的に反応されて、ジエステルＳ３７．３（ここで、それらのエステル置換基は、異なる）が調製される。
【０３７８】
これらの方法は、スキーム３７、例３および４で図示されている。例３で示されているように、ホスホリルジクロライドＳ３５．２２は、炭酸カリウムを含有するテトラヒドロフラン中にて、３モル当量の３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピオン酸エチルＳ３７．９と反応されて、ジエステル生成物Ｓ３７．１０が得られる。
【０３７９】
上記手順を使用するが、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピオン酸エチルＳ３７．９に代えて、異なるヒドロキシエステルＳ３７．２を使用して、対応する生成物Ｓ３７．３が得られる。
【０３８０】
スキーム３７、例４は、等モル量のホスホリルクロライドＳ３５．２２および２−メチル−３−ヒドロキシプロピオン酸エチルＳ３７．１１との間の置換反応によりモノエステル生成物Ｓ３７．１２が生じることを描写している。この反応は、アセトニトリル中にて、７０℃で、ジイソプロピルエチルアミンの存在下にて、行われる。生成物Ｓ３７．１２は、次いで、同じ条件下にて、１モル当量の乳酸エチルＳ３７．１３と反応されて、ジエステル生成物Ｓ３７．１４が得られる。
【０３８１】
上記手順を使用するが、２−メチル−３−ヒドロキシプロピオン酸エチルＳ３７．１１および乳酸エチル４，１３に代えて、異なるヒドロキシエステルＳ３７．２との連続反応を使用して、対応する生成物Ｓ３７．３が得られる。
【０３８２】
【化１３３】
2007520452.tif 000088
【０３８３】
【化１３４】
2007520452.tif 000089
２，２−ジメチル−２−アミノエチルホスホン酸中間体は、スキーム５の経路により、調製できる。２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドをアセトンで縮合すると、スルフィニルイミンＳ３８．１１が得られる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６４，１２）。Ｓ３８．１１にジメチルメチルホスホン酸リチウムを付加すると、Ｓ３８．１２が得られる。Ｓ３８．１２を酸性メタノール分解すると、アミンＳ３８．１３が得られる。アミンをＣｂｚ基で保護しメチル基を除去すると、ホスホン酸Ｓ３８．１４が生じ、これは、先に報告した方法を使用して、所望のＳ３８．１５（スキーム３８ａ）に変換できる。化合物Ｓ３８．１４の代替的な合成もまた、スキーム３８ｂで示されている。市販の２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールは、文献方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９２，５７，５８１３；Ｓｙｎ．Ｌｅｔｔ．１９９７，８，８９３）に従って、アジリジンＳ３８．１６に変換される。ホスファイトをアジリジン開環すると、Ｓ３８．１７が得られる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８０，２１，１６２３）。Ｓ３８．１７を再保護すると、Ｓ３８．１４が得られる。
【０３８４】
【化１３５】
2007520452.tif 000090
【実施例】
【０３８５】
本発明は、以下の非限定的な実施例により、例示される。
【０３８６】
（実施例１：本発明の代表的な化合物の調製）
本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
【０３８７】
【化１３６】
2007520452.tif 000091
【０３８８】
【化１３７】
2007520452.tif 000092
（個々の工程）
【０３８９】
【化１３８】
2007520452.tif 000093
（６−アリルオキシ−３−メチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フタル酸ジメチルエステル）
６−アリルオキシ−４−ヒドロキシ−３−メチル−フタル酸ジメチルエステル（８．０６ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）［これは、以下に従って、合成した：Ｊ．Ｗ．Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９３，４９，４７８９−４７９８］およびピリジン（１１．４ｇ、１４４．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）溶液に、０℃で、無水トリフリック酸（１２．１９ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、０℃で、２時間攪拌し、その後、無水トリフリック酸（３ｍＬ）を追加した。０℃での攪拌をさらに１時間継続した。その反応混合物をＤＣＭおよびＨＣｌ（１Ｎ）の混合物に注いだ。層分離し、その水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、そして真空中で溶媒を蒸発させると、粗生成物が生じ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、オイルとして、８．３９ｇの生成物を得た。
【０３９０】
【化１３９】
2007520452.tif 000094
（６−ヒドロキシ−３−メチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フタル酸ジメチルエステル）
６−アリルオキシ−３−メチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フタル酸ジメチルエステル（８．３９ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下にて、室温で、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．４７ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（２．９７ｇ、４０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。全ての出発物質が消費されるまで、室温での攪拌を継続した。その粗反応混合物をジエチルエーテルとＨＣｌ（０．１Ｎ）との間で分配した。その有機層をブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、そして真空中で溶媒を蒸発させると、粗製物質が生じ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、灰白色固形物として、４．１６ｇ（５５％）の所望生成物を得た。
【０３９１】
【化１４０】
2007520452.tif 000095
（６−ヒドロキシ−３−メチル−４−ビニル−フタル酸ジメチルエステル）
６−ヒドロキシ−３−メチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フタル酸ジメチルエステル（２．１７ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリドン（１５ｍＬ）溶液に、塩化リチウム（７４３ｍｇ、１７．５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルアルシン（１７９ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）を加えた。トリブチルビニルスズ（２．０４ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリス（トリベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物（９０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を窒素雰囲気下に置き、そして６０℃で、１８時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、そして氷（２０ｇ）、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）およびフッ化カリウム（１ｇ）の混合物に注いだ。攪拌を１時間継続した。その水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物をセライトで濾過した。合わせた有機層を水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、そして真空中で溶媒を蒸発させると、粗製物質が生じ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、灰白色固形物として、１．２７ｇ（８７％）の生成物が得られた。
【０３９２】
【化１４１】
2007520452.tif 000096
（４−エチル−６−ヒドロキシ−３−メチル−フタル酸ジメチルエステル）
６−ヒドロキシ−３−メチル−４−ビニル−フタル酸ジメチルエステル（１．２７ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）をベンゼン（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解した。トリストリフェニルホスフィンロジウムクロライド（１５０ｍｇ）を加え、その反応物を窒素雰囲気下に置いた。室温での攪拌を継続した。１４時間後、真空中で溶媒を除去し、その粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、灰白色固形物として、１．１４ｇ（８８％）の所望生成物が得られた。
【０３９３】
【化１４２】
2007520452.tif 000097
（１  ６−アリルオキシ−４−エチル−３−メチル−フタル酸ジメチルエステル）
４−エチル−６−ヒドロキシ−３−メチル−フタル酸ジメチルエステル（１．０１ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（３．３３ｇ、２４．１４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、臭化アリル（２．９２ｇ、２４．１４ｍｍｏｌ）を加えた。その懸濁液を６０℃で加熱した。１４時間後、その反応物を室温まで冷却し、そして濾過した。真空中で溶媒を除去し、その粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、無色オイルとして、０．９７６ｇ（８３％）の所望生成物を得た。
【０３９４】
【化１４３】
2007520452.tif 000098
（４−アリル−５−エチル−３−ヒドロキシ−６−メチル−フタル酸ジメチルエステル）
６−アリルオキシ−４−エチル−３−メチル−フタル酸ジメチルエステル（１．２５ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を、２１０℃で、窒素雰囲気下にて、加熱した。１４時間後、その反応物を室温まで冷却した。その粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、無色オイルとして、０．９７１ｇ（７７％）の所望生成物を得た。
【０３９５】
【化１４４】
2007520452.tif 000099
（５  ６−アリル−５−エチル−７−ヒドロキシ−４−メチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン）
４−アリル−５−エチル−３−ヒドロキシ−６−メチル−フタル酸ジメチルエステル（０．９７１ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を、室温で、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）に溶解した。水酸化ナトリウム（０．７９８ｇ、１９．９５ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を加え、その懸濁液を、５５℃で、加熱した。１６時間後、その反応物を室温まで冷却し、そしてジエチルエーテルで洗浄した。その有機層を酸性化し（１Ｎ  ＨＣｌ）、この懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、そして真空中で溶媒を蒸発させると、白色固形物（０．８４６ｇ、９８％、Ｍ＋＝２６３）として、所望のビス酸が生じた。このビス酸を酢酸（６ｍＬ）およびＨＣｌ（濃塩酸、１．５ｍＬ）に溶解した。その反応物を８０℃で加熱した。Ｚｎダスト（０．６３５ｇ、９．７２ｍｍｏｌ、ｅａｃｈ）を、７時間にわたって、毎時間、少しずつ加えた。８０℃での攪拌をさらに１０時間継続した。その反応物を室温まで冷却し、そして水を加えた。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、そして真空中で溶媒を蒸発させると、粗生成物が生じ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色固形物として、０．３７５ｇ（５０％）の生成物を得た。
【０３９６】
【化１４５】
2007520452.tif 000100
（５  ６−アリル−５−エチル−４−メチル−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン）
６−アリル−５−エチル−７−ヒドロキシ−４−メチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（１９９ｍｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（３３７ｍｇ、１．２８６ｍｍｏｌ）および２−トリメチルシリルエタノールのＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、０℃で、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２５９ｍｇ、１．２８６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色溶液を室温まで温め、そして１時間攪拌した。真空中で溶媒を除去し、その粗製物質をジエチルエーテル（３ｍＬ）に溶解した。ヘキサン（１．５ｍＬ）を加えた。濾過によりトリフェニルホスフィンオキシドを除去し、その濾液を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、透明オイルとして、所望生成物（２６１ｍｇ、９２％）を得た。
【０３９７】
【化１４６】
2007520452.tif 000101
（［６−エチル−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−アセトアルデヒド）
６−アリル−５−エチル−４−メチル−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（２６１ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびピリジン（５０ｍＬ）溶液を、Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，６１，６，２２３６の手順に従って、ドライアイス／アセトン浴を使用して、−７０℃まで冷却した。その反応物が青色に着色するまで（１５分間）、気体分散チューブを経由して、この反応物にオゾン流れを泡立たせた。このオゾンラインを窒素流れで置き換え、泡立ちをさらに１５分間継続し、その時点までに、この青色は消失した。この溶液に、−７８℃で、チオ尿素（５９．９ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）を一度に加え、この冷却浴を取り除いた。その反応物を室温まで温め、そして１５時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２と水との間で分配した。その水層をＣＨ２Ｃｌ２でもう１回洗浄し、そして有機抽出物を合わせ、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。濾過し、そして真空中で溶媒を蒸発させると、粗生成物が生じ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色固形物として、１８１ｍｇ（６９％）の生成物を得た。
【０３９８】
【化１４７】
2007520452.tif 000102
（４−［６−エチル−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブタ−２−エナール）
［６−エチル−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−アセトアルデヒド（９０ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）および２−（トリフェニル−ホスホリデン）−プロピオンアルデヒド（７２．９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、トルエン（３ｍＬ）中にて、１００℃で、加熱した。１５時間後、第二部分の２−（トリフェニル−ホスファニリデン）−プロピオンアルデヒド（３３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物をさらに９時間加熱した。真空中でトルエンを除去し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、淡黄色オイルとして、７７．６ｍｇ（７７％）の所望生成物を得た。
【０３９９】
【化１４８】
2007520452.tif 000103
（５−エチル−６−（４−ヒドロキシ−３−メチル−ブタ−２−エニル）−４−メチル−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン）
４−［６−エチル−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブタ−２−エナール（７７．６ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解した。ＣｅＣｌ３（５１．１ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／水（９／１、０．６６ｍＬ）溶液を加え、この溶液を０℃まで冷却した。ホウ水素化リチウムのＴＨＦ溶液（２Ｍ、０．１０５ｍＬ）を滴下した。１５分後、その反応を１Ｎ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ）でクエンチした。真空中でＭｅＯＨを除去し、その粗製物質をＤＣＭと水との間で分配した。その水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、そして溶媒を蒸発させると、粗製オイルが生じ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、５７．２ｍｇ（７３％）の所望生成物を得た。
【０４００】
【化１４９】
2007520452.tif 000104
（６−（４−ブロモ−３−メチル−ブタ−２−エニル）−５−エチル−４−メチル−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン）
５−エチル−６−（４−ヒドロキシ−３−メチル−ブタ−２−エニル）−４−メチル−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（５７．２ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３．５ｍＬ）に溶解した。重合体が結合したトリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ／ｇ、１５２．１ｍｇ）を加え、その混合物を、室温で、機械的に攪拌した。四臭化炭素（１５１．３ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を室温で攪拌した。２時間後、その反応物を濾過し、そして真空中で溶媒を除去した。この粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、５８．０ｍｇ（８７％）の所望生成物を得た。
【０４０１】
【化１５０】
2007520452.tif 000105
（｛４−［６−エチル−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブタ−２−エニル｝−ホスホン酸）
臭化４−［６’−エチル−７’−メチル−３’−オキソ−４’−（２”−トリメチルシラニル−エトキシ）−１’，３’−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５’−イル］−２−メチル−ブタ−２−エニル（５８ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の亜リン酸トリメチル（０．８ｍＬ）溶液を、１１０℃で、加熱した。２時間後、その反応は完結した。この反応物を室温まで冷却し、そして真空中で過剰の亜リン酸トリメチルを除去した。その粗製物質を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０４０２】
このＡｒｂｕｚｏｖ反応の粗生成物をＭｅＣＮ（０．８ｍＬ）に溶解した。臭化トリメチルシリル（２０２．２ｍｇ、１．３２１ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を室温で攪拌した。１５分後、ルチジン（１５５．７ｍｇ、１．４５３ｍｍｏｌ）を加え、そして室温での攪拌を継続した。２時間後、臭化トリメチルシリル（２０２．２ｍｇ、１．３２１ｍｍｏｌ）を追加し、そして室温での攪拌を継続した。４時間後、その反応をＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチした。真空中で溶媒を除去し、その粗製物質をＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離液：水／ＭｅＣＮ）で精製した。生成物を含有する画分を合わせ、そして凍結乾燥して、２．３ｍｇ（５．１％）の遊離のホスホン酸を得た。
【０４０３】
【化１５１】
2007520452.tif 000106
（実施例２：本発明の代表的な化合物の調製）
本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
【０４０４】
【化１５２】
2007520452.tif 000107
（個々の工程）
【０４０５】
【化１５３】
2007520452.tif 000108
（［２−エチル−４−［６−エチル−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−ブタ−２−エナール）
［６−エチル−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−アセトアルデヒド（９０ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）および２−（トリフェニル−ホスホリデン）−ブチルアルデヒド（９８．４ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）を、トルエン（３ｍＬ）中にて、１００℃で、加熱した。１５時間後、第二部分の２−（トリフェニル−ホスファニリデン）−ブチルアルデヒド（９８．４ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、さらに３３時間加熱した。濃縮した後、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、淡黄色オイルとして、５０．３ｍｇ（４８％）の所望生成物を得た。
【０４０６】
【化１５４】
2007520452.tif 000109
（５−エチル−６−（３−ヒドロキシメチル−ペンタ−２−エニル）−４−メチル−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン）
２−エチル−４−［６−エチル−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−ブタ−２−エナール（５０．３ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解した。ＣｅＣｌ３（３１．９ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／水（９／１、０．６６ｍＬ）溶液を加え、この溶液を０℃まで冷却した。ホウ水素化リチウムのＴＨＦ溶液（２Ｍ、０．０６５ｍＬ）を滴下した。１０分後、その反応を１Ｎ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ）でクエンチした。真空中でメタノールを除去し、その粗製物質をＤＣＭと水との間で分配した。その水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、そして真空中で溶媒を蒸発させると、粗製オイルが生じ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、３５．４ｍｇ（７０％）の所望生成物を得た。
【０４０７】
【化１５５】
2007520452.tif 000110
（６−（３−ブロモメチル−ペンタ−２−エニル）−５−エチル−４−メチル−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン）
５−エチル−６−（３−ヒドロキシメチル−ペンタ−２−エニル）−４−メチル−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（３５．４ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３．０ｍＬ）に溶解した。重合体が結合したトリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ／ｇ、９０．７ｍｇ）を加え、その混合物を、室温で、機械的に攪拌した。四臭化炭素（９０．２ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を室温で攪拌した。２時間後、その反応物を濾過し、そして真空中で溶媒を除去した。この粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、３２．０ｍｇ（７８％）の所望生成物を得た。この物質を、さらに性質決定することなく、次の工程で使用した。
【０４０８】
【化１５６】
2007520452.tif 000111
（［２−エチル−４−（６−エチル−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−ブタ−２−エニル］−ホスホン酸）
６−（３−ブロモメチル−ペンタ−２−エニル）−５−エチル−４−メチル−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（３２ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の亜リン酸トリメチル（０．８ｍＬ）溶液を、１１０℃で、加熱した。２時間後、その反応は完結した。この反応物を室温まで冷却し、そして真空中で過剰の亜リン酸トリメチルを除去した。その粗製物質を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０４０９】
このＡｒｂｕｚｏｖ反応の粗生成物をＭｅＣＮ（０．８ｍＬ）に溶解した。臭化トリメチルシリル（１０８．０ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を室温で攪拌した。２時間後、第二バッチの臭化トリメチルシリル（１０８．０ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、その反応をＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチした。真空中で溶媒を除去し、その粗製物質をＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離液：水／ＭｅＣＮ）で精製した。生成物を含有する画分を合わせ、そして凍結乾燥して、１５．７ｍｇ（６３％）の遊離のホスホン酸を得た。
【０４１０】
【化１５７】
2007520452.tif 000112
（実施例３：本発明の代表的な化合物の調製）
本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
【０４１１】
【化１５８】
2007520452.tif 000113
（（２−｛４−［６−エチル−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブタ−２−エニルアミノ｝−エチル）−ホスホン酸ジエチルエステル）
４−［６−エチル−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブタ−２−エナール（１９．７ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）およびアミノエチルホスホン酸ジエチルエステルシュウ酸塩（１５．６ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解した。酢酸（１５．７ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２２．３ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、その粗反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離液：水／ＭｅＣＮ）で精製して、凍結乾燥後、２７．７ｍｇ（９７％）の所望生成物を得た。
【０４１２】
【化１５９】
2007520452.tif 000114
（２−｛４−［６−エチル−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブタ−２−エニルアミノ｝−エチル）−ホスホン酸ジエチルエステル（２７．７ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶解した。臭化トリメチルシリル（７８．３ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を室温で攪拌した。２０時間後、この反応をＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）でクエンチした。真空中で溶媒を蒸発させ、その粗製物質をＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離液：水／ＭｅＣＮ）で精製した。生成物を含有する画分を合わせ、そして凍結乾燥して、１４．２ｍｇ（５７％）の遊離ホスホン酸［ＭＳ：４８４  Ｍ＋＋１］を得た。
【０４１３】
この物質をＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶解した。ＴＦＡ（０．０５ｍＬ）を加え、そして室温での攪拌を継続した。２０分後、真空中で溶媒を除去し、その粗製物質をＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離液：水／ＭｅＣＮ＊０．１％ＴＦＡ）で精製した。生成物を含有する画分を合わせ、そして凍結乾燥して、ＴＦＡ塩として、７．６ｍｇ（５２％）の生成物を得た。
【０４１４】
【化１６０】
2007520452.tif 000115
（実施例４：本発明の代表的な化合物の調製）
本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
【０４１５】
【化１６１】
2007520452.tif 000116
（個々の工程）
【０４１６】
【化１６２】
2007520452.tif 000117
（２−（｛４−［６−エチル−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブタ−２−エニル｝−フェノキシ−ホスフィノイルアミノ）−プロピオン酸エチルエステル）
４−［６’−エチル−７’−メチル−３’−オキソ−４’−（２”−トリメチルシラニル−エトキシ）−１’，３’−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５’−イル］−２−メチル−ブタ−２−エン−ホスホン酸（４４．８ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（５２．６ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）およびフェノール（９５．８ｍｇ、１．０１８ｍｍｏｌ）をピリジン（０．３ｍＬ）に溶解し、そして７０℃で、４時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして真空中でピリジンを除去した。その粗製物質をＤＣＭとＨＣｌ（０．１Ｎ）との間で分配した。その水層をＤＣＭで抽出し、そして合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、そして真空中で溶媒を蒸発させると、粗製物質が生じ、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０４１７】
この粗製物質をＭｅＣＮ（０．８ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）に溶解した。水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ、０．８ｍＬ）を少しずつ（０．２ｍＬ）加えた。全ての出発物質が消費された後、真空中で有機溶媒を除去し、その粗製物質をクロロホルムとＨＣｌ水溶液（１Ｎ）との間で分配した。その水層をクロロホルムで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、そして溶媒を蒸発させると、モノフェニルエステルおよびその対称無水物の混合物として、その粗生成物が生じた。
【０４１８】
先の工程の粗製物質およびエチル（Ｌ）−アラリン塩酸塩（７８．１ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．４ｍＬ）に溶解した。ＤＭＡＰ（１．２ｍｇ、触媒）を加え、続いて、ジイソプロピルエチルアミン（１３１．３ｍｇ、１．０１８ｍｍｏｌ）を加えた。室温での攪拌を継続した。２０分後、この無水物の完全な変換が認められた。２時間後、ＰｙＢＯＰ（１０１ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）が加えられ、そして室温での攪拌を継続した。この反応物を濾過し、その粗反応溶液をＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離液：水／ＭｅＣＮ）で精製した。生成物を含有する画分を合わせ、そして凍結乾燥して、白色粉末として、生成物（１５．７ｍｇ、３工程で２５％）を得た。
【０４１９】
【化１６３】
2007520452.tif 000118
（２−｛［４−（６−エチル−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブタ−２−エニル］−フェノキシ−ホスフィノイルアミノ｝−プロピオン酸エチルエステル）
２−（｛４−［６−エチル−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブタ−２−エニル｝−フェノキシ−ホスフィノイルアミノ）−プロピオン酸エチルエステル（７．５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を、−２０℃で、ＴＦＡ／ＤＣＭ（１０％、０．３ｍＬ）に溶解した。その反応混合物を０℃まで温め、この温度で、４５分間攪拌した。ピリジン（０．０９ｍＬ）を加え、そして真空中で溶媒を除去した。その粗製物質をＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離液：水／ＭｅＣＮ）で精製した。生成物を含有する画分を合わせ、そして凍結乾燥すると、白色粉末（５．５ｍｇ、８７％）が生じた。
【０４２０】
【化１６４】
2007520452.tif 000119
（実施例５：本発明の特定の実施態様）
本発明のいくつかの化合物を以下で提示する。
【０４２１】
【化１６５】
2007520452.tif 000120
（実施例６：本発明の代表的な化合物の調製）
本発明のさらに他の代表的な化合物およびそれらの中間体は、以下で提示した方法に従って、調製できる。
【０４２２】
【化１６６】
2007520452.tif 000121
リンカー＝０個〜８個の原子、好ましくは、１個〜６個の原子を有する；
Ｒ１＝エチルまたはビニルである；
Ｒ２＝メチルである；そして
Ｒ３＝Ｈ、メチルまたはエチルである；
（エチルアルデヒド中間体の調製）
Ｒ１がエチルであるアルデヒド中間体は、下記のようにして、調製できる：
【０４２３】
【化１６７】
2007520452.tif 000122
この出発物質（これは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，４１８１−４１９６に従って、合成した）は、上で図示したようにして、このフェノールの保護に続いてアルケン二重結合の開裂により、所望のアルデヒドに変換される。
【０４２４】
（ビニルアルデヒド中間体の調製）
【０４２５】
【化１６８】
2007520452.tif 000123
このアルデヒドは、有機溶媒（例えば、メタノール）に溶解され、そしてホウ水素化ナトリウムが加えられる。その反応の終わりに、ＨＣｌ水溶液が加えられ、そして真空中で溶媒が除去される。さらなる精製は、クロマトグラフィーにより達成される。
【０４２６】
得られたアルコールは、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ））に溶解される。ピリジンおよび無水酢酸が加えられ、そして室温での攪拌が継続される。この反応の終わりに、ＤＣＭが追加され、その溶液は、ＨＣｌ水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄され、そして硫酸ナトリウムで乾燥される。濾過し真空中で溶媒を蒸発させると、粗生成物が得られる。さらなる精製は、クロマトグラフィーにより達成される。
【０４２７】
このアセテートは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，４１８１−４１９６に従って、ＤＣＭに溶解され、そして臭素が加えられる。この反応の終わりに、ＤＣＭが追加され、その溶液は、チオ硫酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄される。その有機層は、硫酸ナトリウムで乾燥される。濾過し溶媒を蒸発させると、粗製物質が得られる。さらなる精製は、クロマトグラフィーにより達成される。
【０４２８】
先の工程の生成物、塩化リチウム、トリフェニルアルシン、トリブチルビニルスズおよびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，４１８１−４１９６の手順に従って、有機溶媒（例えば、Ｎ−メチルピロリジノン）中にて、約５５℃の高温で加熱される。この反応の終わりに、その混合物は、室温まで冷却され、そして氷、フッ化カリウム、水および酢酸エチルの混合物に注がれる。攪拌は、１時間継続される。その懸濁液は、セライトで濾過され、そして酢酸エチルで抽出される。合わせた有機抽出物は、硫酸ナトリウムで乾燥される。真空中で溶媒が除去され、その粗製物質は、クロマトグラフィーでさらに精製され、このビニルアルデヒドが得られる。
【０４２９】
（実施例７：本発明の代表的な化合物である［４−（６−エチル−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブタ−２−エニルオキシメチル］−ホスホン酸の調製）
【０４３０】
【化１６９】
2007520452.tif 000124
表題化合物は、本明細書中で記述した手順と類似の手順を使用して、５−エチル−６−（４−ヒドロキシ−３−メチル−ブタ−２−エニル）−４−メチル−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（これは、実施例１で調製した）およびブロモメチルホスホン酸ジイソプロピルから調製した。ＭＳ（ネガティブモード）：３６９．３［Ｍ＋−１］。
【０４３１】
（実施例８：本発明の代表的な化合物の調製）
本発明の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
【０４３２】
【化１７０】
2007520452.tif 000125
［４−（６−エチル−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブタ−２−エニルオキシメチル］−ホスホン酸（これは、実施例７で記述されているようにして、調製した）およびフェノールの溶液に、還元温度で、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびＤＭＡＰのＤＭＦ溶液をゆっくりと加えた。その混合物を室温まで温め、次いで、約１４０℃まで加熱した。その残渣をクロマトグラフィーで精製して、対応するモノフェニルエステルを得た。
【０４３３】
このモノフェニルエステルおよび乳酸エチルのピリジン溶液に、ＰｙＢＯＰを加えた。得られた物質をクロマトグラフィーで精製して、２−｛［４−（６−エチル−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブタ−２−エニルオキシメチル］−フェノキシ−ホスフィノイルアミノ｝プロピオン酸エチルエステルを得た；ＭＳ（ポジティブモード）：５４６．３［Ｍ＋＋１］  ＆  ５６８．３［Ｍ＋＋Ｎａ］。
【０４３４】
（実施例９：本発明の代表的な化合物である２−（｛２−［４−（６−エチル−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブタ−２−エニルアミノ］−エチル｝−フェノキシ−ホスフィノイルアミノ）−プロピオン酸エチルエステルの調製）
【０４３５】
【化１７１】
2007520452.tif 000126
表題化合物は、２−［（２−アミノエチル）−フェノキシ−ホスフィノイルアミノ］−プロピオン酸エチルエステルでの還元アミノ化に続いて脱保護により、４−［６−エチル−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブタ−２−エナール（実施例１を参照のこと）により、調製した；ＭＳ（ポジティブモード）：５５９．４［Ｍ＋＋１］  ＆  ５８１．３［Ｍ＋＋Ｎａ］。
【０４３６】
（実施例１０：本発明の代表的な化合物である２−（（１−エトキシカルボニル−エチルアミノ）−｛２−［４−（６−エチル−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブタ−２−エニルアミノ］−エチル｝−ホスフィノイルアミノ）−プロピオン酸エチルエステルの調製）
【０４３７】
【化１７２】
2007520452.tif 000127
表題化合物は、２−［（２−アミノエチル）−（１−エトキシカルボニル−エチルアミノ）−ホスフィノイルアミノ］−プロピオン酸エチルエステルでの還元アミノ化に続いて脱保護により、４−［６−エチル−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブタ−２−エナール（実施例１を参照のこと）から調製した；ＭＳ（ポジティブモード）：５８２．４［Ｍ＋＋１］  ＆  ６０４．３［Ｍ＋＋Ｎａ］。
【０４３８】
（実施例１１：本発明の代表的な化合物の調製）
【０４３９】
【化１７３】
2007520452.tif 000128
（個々の工程）
【０４４０】
【化１７４】
2007520452.tif 000129
（（２−｛２−［６−エチル−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−エチルアミノ｝−エチル）−ホスホン酸ジエチルエステル）
［６−エチル−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−アセトアルデヒド（３１．４ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、２−アミノ−エチル−ホスホン酸ジエチルエステルシュウ酸塩（２８．０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）および酢酸（２８．２ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）を、室温で、ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶解した。１０分後、固形トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３９．８ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で、撹拌を継続した。全ての出発物質が消費された後、その反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離液：水／アセトニトリル＊０．０５％ＴＦＡ）で精製した。生成物を含有する画分を合わせ、そして凍結乾燥した。この生成物は、油状物として得た。ＭＳ（ポジティブモード）：５００．３［Ｍ＋＋１］。
【０４４１】
【化１７５】
2007520452.tif 000130
（（２−｛２−［６−エチル−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−エチルアミノ｝−エチル）−ホスホン酸）
（２−｛２−［６−エチル−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−エチルアミノ｝−エチル）−ホスホン酸ジエチルエステル（これは、先の工程にて、出発物質０．０９４ｍｍｏｌからそのまま得た）を、室温で、ジメチルホルムアミド（０．７ｍＬ）およびジクロロメタン（０．７ｍＬ）に溶解した。臭化トリメチルシリル（１４３．９ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で、撹拌を継続した。５時間後、全ての出発物質が消費された。真空中で溶媒を除去し、その粗反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離液：水／アセトニトリル＊０．０５％ＴＦＡ）で精製した。生成物を含有する画分を合わせ、そして凍結乾燥して、所望物質（１９．２ｍｇ、０．０４３３ｍｍｏｌ、２段階にわたって４６％）を得た。
【０４４２】
【化１７６】
2007520452.tif 000131
（｛２−［２−（６−エチル−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−エチルアミノ］−エチル｝−ホスホン酸）
（２−｛２−［６−エチル−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−エチルアミノ｝−エチル）−ホスホン酸（１２．９ｍｇ、０．０２３１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．１ｍＬ）に溶解した。その溶液を０℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸（０．０５ｍＬ）の冷（０℃）ジクロロメタン（０．３５ｍＬ）溶液を加え、そして０℃で、撹拌を継続した。２時間後、全ての出発物質が消費された。ピリジン（０．０５ｍＬ）を加え、そして全ての揮発性物質を真空中で除去した。その粗製物質をＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離液：水／アセトニトリル＊０．０５％ＴＦＡ）で精製した。生成物を含有する画分を合わせ、そして凍結乾燥して、生成物（７．９ｍｇ、０．０１７２ｍｍｏｌ、７４％）を得た。
【０４４３】
【化１７７】
2007520452.tif 000132
（実施例１２：本発明の代表的な化合物の調製）
【０４４４】
【化１７８】
2007520452.tif 000133
（｛２−［４−（４−第三級ブトキシカルボニルオキシ−６−エチル−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブタ−２−エニルアミノ］−エチル｝−ホスホン酸ジエチルエステル）
炭酸第三級ブチルエステル６−エチル−７−メチル−５−（３−メチル−４−オキソ−ブタ−２−エニル）−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−４−イルエステル（５０．０ｍｇ、０．１３３６ｍｍｏｌ）、２−アミノ−エチル−ホスホン酸ジエチルエステルシュウ酸塩（３９．８ｍｇ、０．１４６９ｍｍｏｌ）および酢酸（１６．０ｍｇ、０．２６７２ｍｍｏｌ）を、室温で、ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶解した。１０分後、固形トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５６．６ｍｇ、０．２６７２ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で、撹拌を継続した。全ての出発物質が消費された後、真空中で全ての揮発性物質を除去した。油状物として生成物を得、これを、次の工程で、そのまま使用した。ＭＳ（ポジティブモード）：５３９．７［Ｍ＋＋１］．
【０４４５】
【化１７９】
2007520452.tif 000134
（｛２−［４−（４−第三級ブトキシカルボニルオキシ−６−エチル−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブタ−２−エニルアミノ］−エチル｝−ホスホン酸ジエチルエステル）
｛２−［４−（４−第三級ブトキシカルボニルオキシ−６−エチル−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブタ−２−エニルアミノ］−エチル｝−ホスホン酸ジエチルエステル（これは、先の工程から得た、＜０．１３３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．２ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を加え、そして室温で、撹拌を継続した。２時間後、全ての出発物質が消費された。真空中でジクロロメタンを除去した。その粗反応生成物をジメチルホルムアミドに溶解し、そしてＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離液：水／アセトニトリル＊０．０５％ＴＦＡ）で精製した。生成物を含有する画分を合わせ、そして凍結乾燥して、そのトリフルオロ酢酸塩として、生成物を得た（３１．７ｍｇ、０．０５７２ｍｍｏｌ、２段階にわたって４３％）。
【０４４６】
【化１８０】
2007520452.tif 000135
（実施例１３：本発明の代表的な化合物の調製）
【０４４７】
【化１８１】
2007520452.tif 000136
（２−（Ｓ）−｛［４−（６−エチル−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブタ−２−エニル］−フェノキシ−ホスフィノイルアミノ｝−プロピオン酸３−（モルホリン−４−イル）プロピルエステル）
この生成物は、アラニン３−モルホリノプロピルエステルを使用したこと以外は、実施例４について記述した方法と類似の方法を使用して、調製した。
【０４４８】
【化１８１Ａ】
2007520452.tif 000137
（実施例１４：本発明の代表的な化合物の調製）
【０４４９】
【化１８２】
2007520452.tif 000138
（２−（Ｓ）−｛１４−（６−エチル−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブタ−２−エニル］−フェノキシ−ホスフィノイルアミノ｝−プロピオン酸（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチルエステル）
この生成物は、２−（２−アミノ−プロピオニルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルを使用したこと以外は、実施例４について記述した方法と類似の方法を使用して、調製した。
【０４５０】
【化１８３】
2007520452.tif 000139
（実施例１５：本発明の代表的な化合物の調製）
【０４５１】
【化１８４】
2007520452.tif 000140
（２−（Ｓ）−｛［４−（６−エチル−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブタ−２−エニル］−フェノキシ−ホスフィノイルアミノ｝−プロピオン酸（Ｓ）−ピロリジン−３−イルエステル）
この生成物は、３−（２−アミノ−プロピオニルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステルを使用したこと以外は、実施例４について記述した方法と類似の方法を使用して、調製した。
【０４５２】
【化１８５】
2007520452.tif 000141
（実施例１６：本発明の代表的な化合物の調製）
【０４５３】
【化１８６】
2007520452.tif 000142
（２−（Ｓ）−｛［４−（６−エチル−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブタ−２−エニル］−フェノキシ−ホスフィノイルアミノ｝−プロピオン酸ピペリジン−４−イルエステル）
この生成物は、４−（２−アミノ−プロピオニルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステルを使用したこと以外は、実施例４について記述した方法と類似の方法を使用して、調製した。
【０４５４】
【化１８７】
2007520452.tif 000143
（実施例１７：本発明の代表的な化合物の調製）
【０４５５】
【化１８８】
2007520452.tif 000144
（２−（Ｓ）−｛［４−（６−エチル−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブタ−２−エニル］−ジフルオロエトキシ−ホスフィノイルアミノ｝−プロピオン酸エチルエステル）
この生成物は、｛４−［６−エチル−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブタ−２−エニル｝−ホスホン酸およびトリフルオロエタノールおよび本明細書中で記述した方法と類似の方法を使用して、調製した。
【０４５６】
【化１８９】
2007520452.tif 000145
（実施例１８：本発明の代表的な化合物の調製）
【０４５７】
【化１９０】
2007520452.tif 000146
（｛４−［６−エチル−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブタ−２−エニル｝−ホスホン酸Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）イソインドリン−５−イルエステル無水物）
｛４−［６−エチル−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブタ−２−エニル｝−ホスホン酸、５−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸第三級ブチルエステルおよびＤＣＣのピリジン溶液を、７０℃で、４時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、そしてアセトニトリル（２ｍＬ）に再溶解した。その溶液を２Ｎ  ＮａＯＨで処理し、室温で、１８時間撹拌し、濃ＨＣｌで中和し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を濃縮し、そしてＲＰ  ＨＰＬＣで精製して、所望生成物を得た；ＭＳ（ｍ／ｚ）１３２３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４５８】
【化１９１】
2007520452.tif 000147
（２−（Ｓ）−｛［４−（４−ヒドロキシ−６−エチル−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブタ−２−エニル］−（イソインドリン−５−オキシ）−ホスフィノイルアミノ｝−プロピオン酸エチルエステル）
この生成物は、｛４−［６−エチル−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブタ−２−エニル｝−ホスホン酸Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）イソインドリン−５−イルエステル無水物を使用したこと以外は、実施例４について記述した方法と類似の方法を使用して、調製した。
【０４５９】
【化１９２】
2007520452.tif 000148
（実施例１９：本発明の代表的な化合物の調製）
【０４６０】
【化１９３】
2007520452.tif 000149
（｛４−［６−エチル−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブタ−２−エニル｝−ホスホン酸ジメチルエステル）
６−（４−ブロモ−３−メチル−ブタ−２−エニル）−５−エチル−４−メチル−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（１０３ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）のトリメチルホスフィン（８２９μＬ、７．０３ｍｍｏｌ）溶液を、１００℃で、３時間加熱し、そのとき、この反応は、ＴＬＣにより、完結したと判断した。減圧下にて液体を除去することにより、この反応物をワークアップし、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（０〜１００％）を使用する）で精製して、９４ｍｇ（８５％）の所望生成物を得た；
【０４６１】
【化１９４】
2007520452.tif 000150
【０４６２】
【化１９５】
2007520452.tif 000151
（［４−（６−エチル−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブタ−２−エニル］−ホスホン酸ジメチルエステル）
｛４−［６−エチル−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブタ−２−エニル｝−ホスホン酸ジメチルエステル（９４ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）と共に、外界温度で、４０分間撹拌し、そのとき、この反応は、ＬＣＭＳで示されるように、完結していた。真空中で溶媒を除去し、その残渣をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解した。この試料を分取逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル、０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨと共に水）で精製して、白色固形物として、７３ｍｇ（９９％）の所望生成物を得た；
【０４６３】
【化１９６】
2007520452.tif 000152
（実施例２０：本発明の代表的な化合物の調製）
（キラルカラムクロマトグラフィーによる２（Ｓ）−［（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−エチル）−フェノキシ−ホスフィノイルアミノ］−プロピオン酸エチルエステルのジアステレオマー分離）
【０４６４】
【化１９７】
2007520452.tif 000153
２（Ｓ）−［（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−エチル）−フェノキシ−ホスフィノイルアミノ］−プロピオン酸エチルエステルのジアステレオマーを、キラルＨＰＬＣ（これは、市販のＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ、５μｍ、２０×２５０ｍＭのセミ−分取ＨＰＬＣカラム（これは、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ、２０μｍ、２１×５０ｍｍガードカラムを備えている）を使用する）により、分割した。これらのカラムは、Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｅｘｔｏｎ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｕ．Ｓ．Ａ．から購入した。
【０４６５】
このジアステレオマー混合物を移動相に溶解し、そしてクロマトグラフィーシステムに装填した。このカラムから溶出する第一ピークは、ジアステレオマーＡと命名し、そして第二ピークは、ジアステレオマーＢと命名した。真空中で移動相の溶媒を除去して、白色固形物として、純粋なジアステレオマーの各々を得た。
【０４６６】
このクロマトグラフィー条件は、以下のとおりであった：
移動相：ＥｔＯＨ／ｎ−ヘプタン（６０：４０、ｖ／ｖ）
流速：６．５ｍＬ／分
実行時間：３０分間
検出：２５４ｎｍでのＵＶ
温度：外界温度
試料調製物：移動相溶媒中で１００ｍｇ／ｍＬ
装填：１．５ｍＬ（１５０ｍｇ）
溶出プロフィール：ジアステレオマーＡの保持時間＝１４．２分間
ジアステレオマーＢの保持時間＝１６．７分間
【０４６７】
【化１９８】
2007520452.tif 000154
【０４６８】
【化１９９】
2007520452.tif 000155
（２−（｛２−［４−（６−エチル−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブタ−２−エニルアミノ］−エチル｝−フェノキシ−ホスフィノイルアミノ）−ホスホン酸エチルエステルＡ）
４−［６−エチル−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブタ−２−エナールの溶液を、２−［（２−アミノエチル）−フェノキシ−ホスフィノイルアミノ］−プロピオン酸エチルエステルジアステレオマーＡ（３５０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）と共に、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中にて、外界温度で、１時間撹拌した。その溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、その反応を、一晩進行させた。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を加えることにより、この反応をクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。減圧下にて有機層を除去し、その残渣を、０℃で、２時間にわたって、１０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に再懸濁した。ピリジン（０．５ｍＬ）を加えることにより、その反応混合物を中和した。濃縮した後、粗生成物をＲＰ  ＨＰＬＣ（これは、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ−アセトニトリルの勾配で、Ｃ１８カラムを使用する）で精製して、２１９ｍｇ（５８％）の生成物を得た。
【０４６９】
【化２００】
2007520452.tif 000156
（実施例２１：本発明の代表的な化合物の調製）
【０４７０】
【化２０１】
2007520452.tif 000157
（２−（｛２−［４−（６−エチル−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブタ−２−エニルアミノ］−エチル｝−フェノキシ−ホスフィノイルアミノ）−ホスホン酸エチルエステルＢ）
４−［６−エチル−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブタ−２−エナールの溶液を、２−［（２−アミノエチル）−フェノキシ−ホスフィノイルアミノ］−プロピオン酸エチルエステルＢ（実施例２０を参照のこと；３５０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）と共に、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中にて、外界温度で、１時間撹拌した。その溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、その反応を、一晩進行させた。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を加えることにより、この反応をクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。減圧下にて有機層を除去し、その残渣を、０℃、２時間にわたって、１０％ＴＦＡ／ＣＨｚＣ（５ｍＬ）に再懸濁した。ピリジン（０．５ｍＬ）を加えることにより、その反応混合物を中和した。濃縮した後、粗生成物をＲＰ  ＨＰＬＣ（これは、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ−アセトニトリルの勾配で、Ｃ１８カラムを使用する）で精製して、２５７ｍｇ（６８％）の生成物を得た。
【０４７１】
【化２０２】
2007520452.tif 000158
（実施例２２：本発明の代表的な化合物の調製）
【０４７２】
【化２０３】
2007520452.tif 000159
（２−（Ｓ）−｛［４−（６−エチル−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブタ−２−エニルアミノ］−フェノキシ−ホスフィノイルアミノ｝−プロピオン酸イソプロピルエステル）
この生成物は、４−［６−エチル−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブタ−２−エナールおよび２−［（２−アミノエチル）フェノキシ−ホスフィノイルアミノ］−プロピオン酸エチルエステルおよび本明細書中で記述した方法と類似の方法を使用して、調製した。
【０４７３】
【化２０４】
2007520452.tif 000160
（実施例２３：本発明の代表的な化合物の調製）
【０４７４】
【化２０５】
2007520452.tif 000161
出発カルバミン酸ベンジル（５７３ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（６ｍＬ）およびＡｃＯＨ（１４９μＬ、２．６０ｍｍｏｌ）に溶解した。次いで、１０％Ｐｄ／Ｃ（１１７ｍｇ）を加え、その反応物を、Ｈ２（１ａｔｍ）下にて、２時間撹拌した。セライトで濾過することによりＰｄ／Ｃを除去し、そしてＣＨ２Ｃｌ２と共に３回蒸発させることにより、溶媒を除去した。次いで、このアルデヒド（３００ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）をこのアミンに加え、得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解した。その反応物を、室温で、２時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２５５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を、１２時間撹拌した。次いで、この反応物をカラムに装填し、そして精製した（１％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  ５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）。次いで、得られた白色泡状物（２７０ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。次いで、４０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）の溶液を加え、この反応物を、０℃で、２時間撹拌した。次いで、ピリジン（２ｍＬ）を加え、この反応物を室温にした。その反応混合物を濃縮し、そしてＧｉｌｓｏｎ  ＲＰカラムで精製して、生成物（１９４ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ、４３％）を得た。
【０４７５】
【化２０６】
2007520452.tif 000162
（実施例２４：本発明の代表的な化合物の調製）
【０４７６】
【化２０７】
2007520452.tif 000163
出発カルバミン酸ベンジル（６０２ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（６ｍＬ）およびＡｃＯＨ（１４９μＬ、２．６０ｍｍｏｌ）に溶解した。次いで、１０％Ｐｄ／Ｃ（１１７ｍｇ）を加え、その反応物を、Ｈ２（１ａｔｍ）下にて、２時間撹拌した。セライトで濾過することによりＰｄ／Ｃを除去し、そしてＣＨ２Ｃｌ２と共に３回蒸発させることにより、溶媒を除去した。次いで、このアルデヒド（３００ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）をこのアミンに加え、得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解した。その反応物を、室温で、２時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２５５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を、１２時間撹拌した。次いで、この反応物をブラインで３回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そして精製した（１％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  ５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）。次いで、得られた白色泡状物（５０９ｍｇ、０．７４１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。次いで、４０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（４．５ｍＬ）の溶液を加え、この反応物を、０℃で、２時間撹拌した。次いで、ピリジン（２ｍＬ）を加え、この反応物を室温にした。その反応混合物を濃縮し、そしてＧｉｌｓｏｎ  ＲＰカラムで精製して、生成物（３２０ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ、６８％）を得た。
【０４７７】
【化２０８】
2007520452.tif 000164
（実施例２５：本発明の代表的な化合物の調製）
【０４７８】
【化２０９】
2007520452.tif 000165
ＴＥＡ−Ｈ２Ｏ（各々２．５ｍＬ）１：１溶液中の出発物質（２５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の溶液を、４０℃で、２時間撹拌し、そのとき、この加水分解は、この反応は、ＴＬＣにより、完結したと判断した。溶媒を除去することにより、この反応物をワークアップし、その残渣を水に溶解し、そしてＥｔ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄した、水層を乾燥し、そして生成物をＭｅＯＨ−Ｅｔ２Ｏから再結晶して、白色固形物として、０．６７当量のＴＥＡ塩と共に、１６．９ｍｇ（８９％）の生成物を得た。
【０４７９】
【化２１０】
2007520452.tif 000166
（実施例２６：本発明の代表的な化合物の調製）
（キラルカラムクロマトグラフィーによる２（Ｓ）−［（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−エチル）−２，６−ジメチルフェノキシ−ホスフィノイルアミノ］−プロピオン酸エチルエステルのジアステレオマー分離）
【０４８０】
【化２１１】
2007520452.tif 000167
ジアステレオマー２（Ｓ）−［（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−エチル）−フェノキシ−ホスフィノイルアミノ］−プロピオン酸エチルエステルの分離について記述した方法と類似の方法を使用して、ジアステレオマー分離を達成した。
【０４８１】
このクロマトグラフィー条件は、以下のとおりであった：
移動相：ＥｔＯＨ／ｎ−ヘプタン（３０：７０、ｖ／ｖ）
流速：１０ｍＬ／分
実行時間：２０分間
検出：２５４ｎｍでのＵＶ
温度：外界温度
試料調製物：移動相溶媒中で１００ｍｇ／ｍＬ
装填：１．５ｍＬ（１５０ｍｇ）
溶出プロフィール：ジアステレオマーＡの保持時間＝１０．５分間
ジアステレオマーＢの保持時間＝１２．７分間
【０４８２】
【化２１２】
2007520452.tif 000168
（２−（｛２−［４−（６−エチル−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブタ−２−エニルアミノ］−エチル｝−２，６−ジメチルフェノキシ−ホスフィノイルアミノ）−ホスホン酸エチルエステルＡ）
４−［６−エチル−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブタ−２−エナール（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、２−［（２−アミノエチル）２，６−ジメチルフェノキシ−ホスフィノイルアミノ］−プロピオン酸エチルエステルＡ（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と共に、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中にて、外界温度で、１時間撹拌した。その溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、その反応を、一晩進行させた。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を加えることにより、この反応をクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。減圧下にて有機層を除去し、その残渣を、０℃で、２時間にわたって、１０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２に再懸濁した。その反応混合物を濃縮し、そして生成物をＲＰ  ＨＰＬＣ（これは、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ−アセトニトリルの勾配で、Ｃ１８カラムを使用する）で精製して、白色固形物として、５１ｍｇ（５４％）の生成物を得た。
【０４８３】
【化２１３】
2007520452.tif 000169
（実施例２７：本発明の代表的な化合物の調製）
【０４８４】
【化２１４】
2007520452.tif 000170
（２−（｛２−［４−（６−エチル−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブタ−２−エニルアミノ］−エチル｝−２，６−ジメチルフェノキシ−ホスフィノイルアミノ）−ホスホン酸エチルエステルＢ）
４−［６−エチル−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブタ−２−エナール（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、２−［（２−アミノエチル）２，６−ジメチルフェノキシ−ホスフィノイルアミノ］−プロピオン酸エチルエステルＢ（実施例２６を参照のこと；９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と共に、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中にて、外界温度で、１時間撹拌した。その溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、その反応を、一晩進行させた。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を加えることにより、この反応をクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。減圧下にて有機層を除去し、その残渣を、０℃で、２時間にわたって、１０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２に再懸濁した。その反応混合物を濃縮し、そして生成物をＲＰ  ＨＰＬＣ（これは、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ−アセトニトリルの勾配で、Ｃ１８カラムを使用する）で精製して、白色固形物として、５１ｍｇ（５４％）の生成物を得た。
【０４８５】
【化２１５】
2007520452.tif 000171
（実施例２８：本発明の代表的な化合物の調製）
（キラルカラムクロマトグラフィーによる２（Ｓ）−［（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−エチル）−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ホスフィノイルアミノ］−プロピオン酸エチルエステルのジアステレオマー分離）
【０４８６】
【化２１６】
2007520452.tif 000172
ジアステレオマー２（Ｓ）−［（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−エチル）−フェノキシ−ホスフィノイルアミノ］−プロピオン酸エチルエステルの分離について記述した方法と類似の方法を使用して、ジアステレオマー分離を達成した。
【０４８７】
このクロマトグラフィー条件は、以下のとおりであった：
移動相：イソプロパノール
流速：２．５ｍＬ／分
実行時間：１５０分間
検出：２５４ｎｍでのＵＶ
温度：外界温度
試料調製物：移動相溶媒中で１００ｍｇ／ｍＬ
装填：１．０ｍＬ（１００ｍｇ）
溶出プロフィール：ジアステレオマーＡの保持時間＝４３分間
ジアステレオマーＢの保持時間＝１２０分間
【０４８８】
【化２１７】
2007520452.tif 000173
（２−（｛２−［４−（６−エチル−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブタ−２−エニルアミノ］−エチル｝−トリフルオロエトキシ−ホスフィノイルアミノ）−ホスホン酸エチルエステルＡ）
４−［６−エチル−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブタ−２−エナール（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、２−［（２−アミノエチル）−トリフルオロエトキシ−ホスフィノイルアミノ］−プロピオン酸エチルエステルＡ（９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と共に、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中にて、外界温度で、１時間撹拌した。その溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、その反応を、一晩進行させた。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を加えることにより、この反応をクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。減圧下にて有機層を除去し、その残渣を、０℃で、６時間にわたって、１５％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２に再懸濁した。その反応混合物を濃縮し、そして生成物をＲＰ  ＨＰＬＣ（これは、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ−アセトニトリルの勾配で、Ｃ１８カラムを使用する）で精製して、白色固形物として、４５ｍｇの生成物を得た。
【０４８９】
【化２１８】
2007520452.tif 000174
（実施例２９：本発明の代表的な化合物の調製）
【０４９０】
【化２１９】
2007520452.tif 000175
（２−（｛２−［４−（６−エチル−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブタ−２−エニルアミノ］−エチル｝−トリフルオロエトキシ−ホスフィノイルアミノ）−ホスホン酸エチルエステルＢ）
４−［６−エチル−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブタ−２−エナール（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、２−［（２−アミノエチル）−トリフルオロエトキシ−ホスフィノイルアミノ］−プロピオン酸エチルエステルＢ（実施例２８を参照のこと；９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と共に、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中にて、外界温度で、１時間撹拌した。その溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、その反応を、一晩進行させた。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を加えることにより、この反応をクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。減圧下にて有機層を除去し、その残渣を、０℃で、６時間にわたって、１５％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２に再懸濁した。その反応混合物を濃縮し、そして生成物をＲＰ  ＨＰＬＣ（これは、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ−アセトニトリルの勾配で、Ｃ１８カラムを使用する）で精製して、白色固形物として、４５ｍｇの生成物を得た。
【０４９１】
【化２２０】
2007520452.tif 000176
（実施例３０：本発明の代表的な化合物の調製）
【０４９２】
【化２２１】
2007520452.tif 000177
（２−（｛２−［４−（６−エチル−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブタ−２−エニル−メタンスルホニル−アミノ］−エチル｝−フェノキシ−ホスフィノイルアミノ）−ホスホン酸エチルエステル）
２−［（２−｛４−［６−エチル−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブタ−２−エニルアミノ｝−エチル）−フェノキシ−ホスフィノイルアミノ］−ホスホン酸エチルエステル（６０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液を、塩化メタンスルホニル（３３μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）およびピリジン（７０μＬ、０．８６ｍｍｏｌ）と共に、外界温度で、一晩撹拌した。２滴の水を加えることにより、この反応をクエンチした。その反応混合物を濃縮し、そしてＲＰ  ＨＰＬＣ（これは、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ−アセトニトリル、０．１％ＴＦＡの勾配で、Ｃ１８カラムを使用する）で精製して、透明ゲルとして、３５ｍｇの生成物（５６％）を得た。この物質（３５ｍｇ）を、０℃で、１５分間にわたって、１０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に再懸濁した。ピリジン（０．１ｍＬ）を加えることにより、この反応混合物を中和した。その粗製物をＲＰ  ＨＰＬＣ（これは、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ−アセトニトリルの勾配で、Ｃ１８カラムを使用する）で精製して、１５ｍｇ（５０％）の所望生成物を得た。
【０４９３】
【化２２２】
2007520452.tif 000178
（実施例３１：本発明の代表的な化合物の調製）
【０４９４】
【化２２３】
2007520452.tif 000179
（２−（｛２−［４−（６−エチル−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブタ−２−エニル−Ｎ−アミノスルホニル−アミノ］−エチル｝−フェノキシ−ホスフィノイルアミノ）−ホスホン酸エチルエステル）
イソシアン酸クロロスルホニル（９μＬ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、０℃で、２−トリメチルシリルエタノール（１４μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、０℃で、３０分間撹拌した後、トリエチルアミン（１４μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、得られた混合物を、２−［（２−｛４−［６−エチル−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブタ−２−エニルアミノ｝−エチル）−フェノキシ−ホスフィノイルアミノ］−ホスホン酸エチルエステル（７０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）およびトリエチルアミン（１４μＬ、０．１ｍｍｏｌ）氷冷溶液に滴下した。その反応物を、室温で、３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、その残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、そして０．５Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗製物質をＲＰ  ＨＰＬＣで精製して、３８ｍｇ（４２％）の所望スルホニル尿素を得た。この物質を、−２０℃で、２時間にわたって、１０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に再懸濁した。ピリジン（０．１ｍＬ）を加えることにより、その反応混合物を中和した。その粗製物をＲＰ  ＨＰＬＣ（これは、Ｈ２Ｏおよびアセトニトリルの勾配で、Ｃ１８カラムを使用する）で精製して、１８ｍｇ（６７％）の所望生成物を得た。
【０４９５】
【化２２４】
2007520452.tif 000180
（実施例３２：本発明の代表的な化合物の調製）
【０４９６】
【化２２５】
2007520452.tif 000181
（（２−｛［４−（４−ヒドロキシ−６−エチル−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブタ−２−エニル］−メタンスルホニル−アミノ｝−エチル）−ホスホン酸）
２−（｛２−［４−（６−エチル−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブタ−２−エニル−メタンスルホニル−アミノ］−エチル｝−フェノキシ−ホスフィノイルアミノ）−ホスホン酸エチルエステル（３０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を、０℃で、１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（１ｍＬ）に懸濁し、そして１５分間撹拌した。ピリジン（０．１ｍＬ）を加えることにより、その反応混合物を中和した。溶媒を蒸発させた後、その残渣をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶解し、この溶液に、水（０．５ｍＬ）およびＮａＯＨ（４０ｍｇ）を加えた。その反応物を、室温で、２時間撹拌した後、２Ｎ  ＨＣｌを加えて、それをｐＨ１まで酸性化した。次いで、この混合物をｎ−ブタノールで分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗製物質を、ＲＰ  ＨＰＬＣを使用して精製して、白色固形物として、９．６ｍｇの所望生成物（４４％）を得た。
【０４９７】
【化２２６】
2007520452.tif 000182
（実施例３３：本発明の代表的な化合物の調製）
【０４９８】
【化２２７】
2007520452.tif 000183
（（２−｛１−［４−（６−エチル−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブタ−２−エニル］−ウレイド｝−エチル）−ホスホン酸）
２−［（２−｛４−［６−エチル−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブタ−２−エニルアミノ｝−エチル）−フェノキシ−ホスフィノイルアミノ］−ホスホン酸エチルエステル（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．８ｍＬ）溶液に、イソシアン酸トリメチルシリル（１６２μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌した後、ＤＣＭ（５ｍＬ）を加え、その混合物を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびブラインで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その残渣をＲＰ  ＨＰＬＣで精製して、  ２９ｍｇ（５８％）の生成物を得た。この生成物を、０℃で、１０分間にわたって、１０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に再懸濁した。ピリジン（０．１ｍＬ）を加えることにより、その反応混合物を中和した。その粗製物質をアセトニトリル（１ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に溶解し、そしてＮａＯＨ（触媒量）を加えた。この混合物を、室温で、２週間保持した。酸性化後、その溶液をｎ−ブタノールで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その残渣をＲＰ  ＨＰＬＣ（これは、Ｈ２Ｏおよびアセトニトリルの勾配と共に、Ｃ１８カラムを使用する）で精製して、３．５ｍｇの生成物を得た。
【０４９９】
【化２２８】
2007520452.tif 000184
（実施例３４：本発明の代表的な化合物の調製）
【０５００】
【化２２９】
2007520452.tif 000185
（（２−｛［４−（４−ヒドロキシ−６−エチル−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブタ−２−エニル］−Ｎ−アミノスルホニル−アミノ｝−エチル）−ホスホン酸）
２−（｛２−［４−（６−エチル−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブタ−２−エニル−Ｎ−アミノスルホニル−アミノ］−エチル｝−フェノキシ−ホスフィノイルアミノ）−ホスホン酸エチルエステル（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の水（０．５ｍＬ）およびアセトニトリル（１ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（１６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液混合物を、室温で、２時間撹拌した。この溶液を２Ｎ  ＨＣｌで酸性化した後、ｎ−ブタノールで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その残渣をＲＰ  ＨＰＬＣで精製して、３ｍｇ（３２％）の所望生成物を得た。
【０５０１】
【化２３０】
2007520452.tif 000186
（実施例３５：本発明の代表的な化合物の調製）
【０５０２】
【化２３１】
2007520452.tif 000187
（｛２−［４−（６−エチル−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブタ−２−エニルオキシカルボニルアミノ］−エチル｝−ホスホン酸）
｛２−［４−（６−エチル−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブタ−２−エニルオキシカルボニルアミノ］−エチル｝−ホスホン酸ジエチルエステル（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、２，６−ルチジン（０．２１ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）およびブロモトリメチルシラン（０．１７１ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を連続的に加え、その混合物を、室温で、１８時間撹拌した。ＭｅＯＨ（３ｍＬ）を加え、この混合物を濃縮した。その残渣をＲＰ  ＨＰＬＣで精製して、対応するホスホン酸を得た。この中間体をＣＨ２Ｃｌ２（これは、１０％トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を含有する）に溶解した。０℃で１時間後、ピリジン（０．３ｍＬ）を加え、その混合物を濃縮した。その残渣をＲＰ  ＨＰＬＣで精製して、所望生成物（９ｍｇ、４２％）を得た。
【０５０３】
【化２３２】
2007520452.tif 000188
（実施例３６：本発明の代表的な化合物の調製）
【０５０４】
【化２３３】
2007520452.tif 000189
（トリフルオロメタンスルホン酸６−（４−ヒドロキシ−３−メチル−ブタ−２−エニル）−４−メチル−１−オキソ−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イルエステル）
５−ヒドロキシ−６−（４−ヒドロキシ−３−メチル−ブタ−２−エニル）−４−メチル−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（２００ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）、Ｎ−フェニルビストリフリミド（１９６ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１３．４ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５．５ｍＬ）溶液に、室温で、ＴＥＡ（１００  ＬＬ、０．８２４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を２．５時間撹拌し、そのとき、出発物質が消費された。ＣＨ２Ｃｌ２に続いてＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で希釈することにより、その反応物をワークアップした。有機層を分離し、そしてＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で再度洗浄した。減圧下にて有機層を乾燥し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（０−１００％）を使用する）で精製して、透明油状物として、１３４ｍｇ（４９％）の所望生成物を得た；
【０５０５】
【化２３４】
2007520452.tif 000190
（６−（４−ヒドロキシ−３−メチル−ブタ−２−エニル）−４−メチル−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−５−ビニル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン）
トリフルオロメタンスルホン酸６−（４−ヒドロキシ−３−メチル−ブタ−２−エニル）−４−メチル−１−オキソ−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イルエステル（５８ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（１５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、トリフェニルアルシン（４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびＰｄ２ｄｂａ３．ＣＨＣｌ３（２．４ｍｇ、０．２３μｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下にて、ＮＭＰ（０．３５ｍＬ）に懸濁した。その褐色反応物を２分間超音波処理した。この混合物に、室温で、トリブチルビニルスズ（３８μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、６０℃で、２時間温め、そのとき、この反応は、ＬＣＭＳで検出されるように、完結していた。水、ＥｔＯＡｃおよびＫＦ（３５ｍｇ）を加えることにより、この反応物をワークアップした。その混合物を３０分間激しく攪拌した。有機層を分離し、そしてケイソウ土のパッドで濾過した。減圧下にて溶媒を除去し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（０〜１００％）を使用する）で乾燥して、白色薄膜として、４１ｍｇ（９３％）の所望生成物を得た；
【０５０６】
【化２３５】
2007520452.tif 000191
（６−（４−ブロモ−３−メチル−ブタ−２−エニル）−４−メチル−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−５−ビニル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン）
６−（４−ヒドロキシ−３−メチル−ブタ−２−エニル）−４−メチル−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−５−ビニル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（４１ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５０ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（６０ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（７６ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５０ｍＬ）溶液を加えた。その反応は、ＬＣＭＳにより、完結についてモニターした。揮発性物質を除去することにより、この反応物をワークアップし、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（０〜１００％）を使用する）で精製して、所望生成物を得た；ＭＳ（ｍ／ｚ）４５９［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０５０７】
【化２３６】
2007520452.tif 000192
（｛２−メチル−４−［７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−６−ビニル−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−ブタ−２−エニル｝−ホスホン酸ジメチルエステル）
６−（４−ブロモ−３−メチル−ブタ−２−エニル）−４−メチル−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−５−ビニル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（１１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）のトリメチルホスフィン（９０μＬ、０．７５４ｍｍｏｌ）溶液を、１００℃で、３時間加熱し、そのとき、この反応は、ＴＬＣにより、完結したと判断した。減圧下にて液体を除去することにより、この反応物をワークアップし、生成物をＣＨ２Ｃｌ２から３回共沸して。所望生成物を得た；ＭＳ（ｍ／ｚ）４８９［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０５０８】
【化２３７】
2007520452.tif 000193
（［４−（４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−６−ビニル−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブタ−２−エニル］−ホスホン酸）
｛２−メチル−４−［７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−６−ビニル−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−ブタ−２−エニル｝−ホスホン酸ジメチルエステル（１２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液を、ＴＦＡ（０．１ｍＬ）と共に、外界温度で、３０分間撹拌し、そのとき、この反応は、ＬＣＭＳで示されるように、完結していた。真空中で溶媒を除去し、その残渣をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解した。この試料を分取逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル、０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨと共に水）で精製して、白色固形物として、所望生成物を得た；
【０５０９】
【化２３８】
2007520452.tif 000194
（実施例３７：本発明の代表的な化合物の調製）
【０５１０】
【化２３９】
2007520452.tif 000195
（［４−（６−エチル−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−ブタ−２−エニル］−ホスホン酸）
４−（６−エチル−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−ブタ−２−エニル］−ホスホン酸ジメチルエステル（２３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶解し、そしてＴＭＳＢｒ（８５．７μＬ、０．６５ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（７５μＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応溶液を、室温で、一晩撹拌した後、ＭｅＯＨでクエンチした。その反応混合物を減圧下にて乾燥し、その残渣をＲＰ  ＨＰＬＣ（これは、Ｈ２Ｏおよびアセトニトリルの勾配で、Ｃ１８カラムを使用する）で精製して、白色固形物として、１５ｍｇ（７１％）の所望生成物を得た。
【０５１１】
【化２４０】
2007520452.tif 000196
（実施例３８：本発明の代表的な化合物の調製）
（キラルカラムクロマトグラフィーによる２（Ｓ）−［（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−エチル）−フェノキシ−ホスフィノイルアミノ］−プロピオン酸イソプロピルエステルのジアステレオマー分離）
【０５１２】
【化２４１】
2007520452.tif 000197
ジアステレオマー２（Ｓ）−［（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−エチル）−フェノキシ−ホスフィノイルアミノ］−プロピオン酸エチルエステルの分離について記述した方法と類似の方法を使用して、ジアステレオマー分離を達成した。
【０５１３】
このクロマトグラフィー条件は、以下のとおりであった：
移動相：ＥｔＯＨ／ｎ−ヘプタン（６０：４０、ｖ／ｖ）
流速：６．５ｍＬ／分
実行時間：３０分間
検出：２５４ｎｍでのＵＶ
温度：外界温度
試料調製物：移動相溶媒中で１００ｍｇ／ｍＬ
装填：１．５ｍＬ（１５０ｍｇ）
溶出プロフィール：ジアステレオマーＡの保持時間＝１４．２分間
ジアステレオマーＢの保持時間＝１６．９分間
【０５１４】
【化２４２】
2007520452.tif 000198
（２−（｛２−［４−（６−エチル−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブタ−２−エニルアミノ］−エチル｝−フェノキシ−ホスフィノイルアミノ）−ホスホン酸イソプロピルエステルＡ）
４−［６−エチル−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブタ−２−エナール（４５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、２−［（２−アミノエチル）−フェノキシ−ホスフィノイルアミノ］−プロピオン酸イソプロピルエステルＡ（４９０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）と共に、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中にて、外界温度で、１時間撹拌した。その溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３８１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、その反応を、一晩進行させ、次いで、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を加えることにより、クエンチした。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。減圧下にて有機層を除去し、その残渣を、０℃で、２時間にわたって、１０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に再懸濁した。ピリジン（０．５ｍＬ）を加えることにより、その反応混合物を中和した。濃縮した後、粗生成物をＲＰ  ＨＰＬＣ（これは、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ−アセトニトリルの勾配で、Ｃ１８カラムを使用する）で精製して、２９５ｍｇ（４３％）の生成物を得た。
【０５１５】
【化２４３】
2007520452.tif 000199
（実施例３９：本発明の代表的な化合物の調製ジアステレオマー）
【０５１６】
【化２４４】
2007520452.tif 000200
（２−（｛２−［４−（６−エチル−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブタ−２−エニルアミノ］−エチル｝−フェノキシ−ホスフィノイルアミノ）−ホスホン酸イソプロピルエステルＢ）
４−［６−エチル−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブタ−２−エナール（４５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、２−［（２−アミノエチル）−フェノキシ−ホスフィノイルアミノ］−プロピオン酸イソプロピルエステルＢ（実施例３８を参照のこと；４９０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）と共に、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中にて、外界温度で、１時間撹拌した。その溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３８１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、その反応を、一晩進行させ、次いで、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を加えることにより、クエンチした。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。減圧下にて有機層を除去し、その残渣を、０℃で、２時間にわたって、１０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に再懸濁した。ピリジン（０．５ｍＬ）を加えることにより、その反応混合物を中和した。濃縮した後、粗生成物をＲＰ  ＨＰＬＣ（これは、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ−アセトニトリルの勾配で、Ｃ１８カラムを使用する）で精製して、２７１ｍｇ（４０％）の生成物を得た。
【０５１７】
【化２４５】
2007520452.tif 000201
（実施例４０：本発明の代表的な化合物の調製）
（キラルカラムクロマトグラフィーによる２（Ｓ）−［（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−エチル）−フェノキシ−ホスフィノイルアミノ］−プロピオン酸シクロブチルエステルのジアステレオマー分離）
【０５１８】
【化２４６】
2007520452.tif 000202
ジアステレオマー２（Ｓ）−［（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−エチル）−フェノキシ−ホスフィノイルアミノ］−プロピオン酸エチルエステルの分離について記述した方法と類似の方法を使用して、ジアステレオマー分離を達成した。
【０５１９】
このクロマトグラフィー条件は、以下のとおりであった：
移動相：ＥｔＯＨ
流速：４．５ｍＬ／分
実行時間：３０分間
検出：２５４ｎｍでのＵＶ
温度：外界温度
試料調製物：移動相溶媒中で１８０ｍｇ／ｍＬ
装填：０．５ｍＬ（９０ｍｇ）
溶出プロフィール：ジアステレオマーＡの保持時間＝２１．２分間
ジアステレオマーＢの保持時間＝２４．９分間
【０５２０】
【化２４７】
2007520452.tif 000203
【０５２１】
【化２４８】
2007520452.tif 000204
（（２−（｛２−［４−（６−エチル−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブタ−２−エニルアミノ］−エチル｝−フェノキシ−ホスフィノイルアミノ）−ホスホン酸シクロブチルエステルＢ）
４−［６−エチル−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブタ−２−エナール（６００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌの溶液を、２−［（２−アミノエチル）−フェノキシ−ホスフィノイルアミノ］−プロピオン酸シクロブチルエステルＢ（８３０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）と共に、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中にて、外界温度で、１時間撹拌した。その溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５０９ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応を、一晩進行させ、次いで、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を加えることにより、クエンチした。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。減圧下にて有機層を除去し、その残渣を、０℃で、２時間にわたって、１０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に再懸濁した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（０．５ｍＬ）を加えることにより、その反応混合物を中和した。有機層を分離し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物をＲＰ  ＨＰＬＣ（これは、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ−アセトニトリルの勾配で、Ｃ１８カラムを使用する）で精製して、２７０ｍｇ（２４％）の生成物を得た。
【０５２２】
【化２４９】
2007520452.tif 000205
（実施例４１：本発明の代表的な化合物の調製）
【０５２３】
【化２５０】
2007520452.tif 000206
（２−（｛２−［４−（６−エチル−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブタ−２−エニル−メチル−アミノ］−エチル｝−フェノキシ−ホスフィノイルアミノ）−ホスホン酸イソプロピルエステルＡ）
２−｛２−［４−｛６−エチル−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル｝−２−メチル−ブタ−２−エニルアミノ］−エチル｝−フェノキシ−ホスフィノイルアミノ）−ホスホン酸イソプロピルエステル（７０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）の１：１  ＤＣＭ／ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）溶液に、３７％ＨＣＨＯ（７６μＬ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および酢酸（２４μＬ）を加えた。その混合物を、室温で、１６時間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を加えた。その溶液混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物を、０℃で、２時間にわたって、１０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に再懸濁した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２ｍＬ）を加えることにより、その反応混合物を中和し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗混合物をＲＰ  ＨＰＬＣ（これは、Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡ−アセトニトリルの勾配で、Ｃ１８カラムを使用する）で精製して、２５ｍｇ（３５％）の生成物を得た。
【０５２４】
【化２５１】
2007520452.tif 000207
（実施例４２：本発明の代表的な化合物の調製）
【０５２５】
【化２５２】
2007520452.tif 000208
（（２−｛［４−（６−エチル−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブタ−２−エニル］−メチル−アミノ｝−エチル）−ホスホン酸）
２−（｛２−［４−（６−エチル−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブタ−２−エニル−メチル−アミノ］−エチル｝−フェノキシ−ホスフィノイルアミノ）−ホスホン酸イソプロピルエステル（７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（０．４ｍＬ）を加えた。その混合物を、外界温度で、一晩撹拌し、そして１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（０．４ｍＬ）を加えることにより、クエンチした。真空中で溶媒を除去し、その生成物を分取逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル、０．０５％ＣＦ３ＣＯＯＨと共に水）で精製して、３．５ｍｇ（６０％）の所望生成物を得た。
【０５２６】
【化２５３】
2007520452.tif 000209
（実施例４３：本発明の代表的な化合物の調製）
本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
【０５２７】
【化２５４】
2007520452.tif 000210
（個々の工程）
【０５２８】
【化２５５】
2007520452.tif 000211
（（２−｛２−エチル−４−［６−エチル−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−ブタ−２−エニルアミノ｝−エチル）−ホスホン酸ジエチルエステル）
２−エチル−４−［６−エチル−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−ブタ−２−エナール（２６．６ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）およびアミノエチルホスホン酸ジエチルエステルシュウ酸塩（２０．４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．８ｍＬ）に溶解した。酢酸（２０．５ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２７．６ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を加えた。８時間後、その粗反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離液：水／ＭｅＣＮ）で精製して、凍結乾燥後、２４．９ｍｇ（６５％）の所望生成物を得た。
【０５２９】
【化２５６】
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【０５３０】
【化２５７】
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（｛２−［２−エチル−４−（６−エチル−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−ブタ−２−エニルアミノ］−エチル｝−ホスホン酸）
（２−｛２−エチル−４−［６−エチル−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−ブタ−２−エニルアミノ｝−エチル）−ホスホン酸ジエチルエステル（２４．９ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶解した。臭化トリメチルシリル（６８．７ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を室温で攪拌した。２０時間後、この反応をＭｅＯＨ（０．１５ｍＬ）でクエンチした。真空中で溶媒を蒸発させ、その粗製物質をＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離液：水／ＭｅＣＮ）で精製した。生成物を含有する画分を合わせ、そして凍結乾燥して、８．０ｍｇの遊離ホスホン酸ホスホン酸［ＭＳ：４９８  Ｍ＋＋１］を得た。
【０５３１】
この物質をＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶解した。ＴＦＡ（０．０５ｍＬ）を加え、そして室温での攪拌を継続した。２０分後、真空中で溶媒を除去し、その粗製物質をＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離液：水／ＭｅＣＮ＊０．１％ＴＦＡ）で精製した。生成物を含有する画分を合わせ、そして凍結乾燥して、ＴＦＡ塩として、４．４ｍｇ（５４％）の生成物を得た。
【０５３２】
【化２５８】
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【国際調査報告】
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