(57)【要約】  本明細書で提供されるのは、不眠症又は別の睡眠障害のような疾患を治療する、予防する又は緩和するための有効量の１以上の化合物、特にミリシトリン及びその関連化合物、を含有する組成物及び該組成物の使用である。【選択図】図６
2007538078.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ、ＩＩ、又はＩＶで定義される化合物の有効量を含む組成物であって、
前記組成物が、不眠症、うつ病関連疾患、ストレス関連疾患、うつ病関連睡眠障害、神経変性疾患、アルツハイマー病、ピック病、脊髄小脳変性症、パーキンソン病、舞踏病、緑内障、筋萎縮性側索硬化症、老人性黄斑変性症、肝性脳症、脱髄疾患、レービー小体痴呆、多発性梗塞痴呆、多発性硬化症及びこれらの組み合わせから成る群から選択される疾患を治療するのに有効であり、
式Ｉ又は式ＩＩの前記化合物が、構造
【化１】
2007538078.tif 000021
（式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ１２は独立して、非存在、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、複素環、アルケニルアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、シアノ、イソシアノ、置換イソシアノ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、スルホニル、置換スルホニル、ポリアリール、置換ポリアリール、Ｃ１〜Ｃ２０環状、置換Ｃ１〜Ｃ２０環状、複素環、置換複素環、アミノ酸、ペプチド、ポリエーテル、ポリエステル、ポリペプチド、タンパク質、ポリホスファゼン、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリアルキレン、生物活性剤又は薬剤分子であることができ；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３及びＲ２０は独立して、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、複素環、アルケニルアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、シアノ、イソシアノ、置換イソシアノ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、スルホニル、置換スルホニル、ポリアリール、置換ポリアリール、Ｃ１〜Ｃ２０環状、置換Ｃ１〜Ｃ２０環状、複素環、置換複素環、アミノ酸、ペプチド、ポリエーテル、ポリエステル、ポリペプチド、タンパク質、ポリホスファゼン、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリアルキレン、生物活性剤又は薬剤分子であることができ；
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は独立して、酸素（Ｏ）、イオウ（Ｓ）又はＮＨであることができ；
Ｚ１とＲ１は合わせて、式ＩＩＩで表される部分であることができ、
【化２】
2007538078.tif 000022
（式中、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は独立して、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、複素環、アルケニルアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、シアノ、イソシアノ、置換イソシアノ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、スルホニル、置換スルホニル、ポリアリール、置換ポリアリール、Ｃ１〜Ｃ２０環状、置換Ｃ１〜Ｃ２０環状、複素環、置換複素環、アミノ酸、ペプチド、ポリエーテル、ポリエステル、ポリペプチド、タンパク質、ポリホスファゼン、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリアルキレン、生物活性剤又は薬剤分子であることができる）；
Ｚ４は、酸素（Ｏ）、イオウ（Ｓ）又はＮＨであることができ；
式ＩＩの前記化合物は、ミリセチンではない）を有し、
式ＩＶの前記化合物は、構造
【化３】
2007538078.tif 000023
（式中、
Ｒ１、Ｒ６及びＲ８は独立して、非存在であることができ、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、複素環、アルケニルアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、シアノ、イソシアノ、置換イソシアノ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、スルホニル、置換スルホニル、ポリアリール、置換ポリアリール、Ｃ１〜Ｃ２０環状、置換Ｃ１〜Ｃ２０環状、複素環、置換複素環、アミノ酸、ペプチド、ポリエーテル、ポリエステル、ポリペプチド、タンパク質、ポリホスファゼン、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリアルキレン、生物活性剤又は薬剤分子であることができ；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は独立して、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、複素環、アルケニルアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、シアノ、イソシアノ、置換イソシアノ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、スルホニル、置換スルホニル、ポリアリール、置換ポリアリール、Ｃ１〜Ｃ２０環状、置換Ｃ１〜Ｃ２０環状、複素環、置換複素環、アミノ酸、ペプチド、ポリエーテル、ポリエステル、ポリペプチド、タンパク質、ポリホスファゼン、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリアルキレン、生物活性剤又は薬剤分子であることができ；
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は独立して、酸素（Ｏ）、イオウ（Ｓ）又はＮＨであることができ；
Ｚ１とＲ１は合わせて、式ＩＩＩで表される部分であることができる
【化４】
2007538078.tif 000024
（式中、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は独立して、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、複素環、アルケニルアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、シアノ、イソシアノ、置換イソシアノ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、スルホニル、置換スルホニル、ポリアリール、置換ポリアリール、Ｃ１〜Ｃ２０環状、置換Ｃ１〜Ｃ２０環状、複素環、置換複素環、アミノ酸、ペプチド、ポリエーテル、ポリエステル、ポリペプチド、タンパク質、ポリホスファゼン、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリアルキレン、生物活性剤又は薬剤分子であることができる））を有する組成物。
【請求項２】
式Ｉの前記化合物がミリシトリンである請求項１の組成物。
【請求項３】
式ＩＩの前記化合物が、ラセミ体、ジアステロ異性体の混合物又はエナンチオマーであることができる請求項１の組成物。
【請求項４】
前記エナンチオマーが、式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ及びＩＩｄに示すような構造
【化５】
2007538078.tif 000025
（式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ１２は独立して、非存在であることができ、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、複素環、アルケニルアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、シアノ、イソシアノ、置換イソシアノ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、スルホニル、置換スルホニル、ポリアリール、置換ポリアリール、Ｃ１〜Ｃ２０環状、置換Ｃ１〜Ｃ２０環状、複素環、置換複素環、アミノ酸、ペプチド、ポリエーテル、ポリエステル、ポリペプチド、タンパク質、ポリホスファゼン、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリアルキレン、生物活性剤又は薬剤分子であることができ；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３及びＲ２０は独立して、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、複素環、アルケニルアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、シアノ、イソシアノ、置換イソシアノ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、スルホニル、置換スルホニル、ポリアリール、置換ポリアリール、Ｃ１〜Ｃ２０環状、置換Ｃ１〜Ｃ２０環状、複素環、置換複素環、アミノ酸、ペプチド、ポリエーテル、ポリエステル、ポリペプチド、タンパク質、ポリホスファゼン、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリアルキレン、生物活性剤又は薬剤分子であることができ；
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は独立して、酸素（Ｏ）、イオウ（Ｓ）又はＮＨであることができ；
Ｚ１とＲ１は合わせて、式ＩＩＩで表される部分であることができ、
【化６】
2007538078.tif 000026
（式中、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は独立して、たとえば、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、複素環、アルケニルアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、シアノ、イソシアノ、置換イソシアノ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、スルホニル、置換スルホニル、ポリアリール、置換ポリアリール、Ｃ１〜Ｃ２０環状、置換Ｃ１〜Ｃ２０環状、複素環、置換複素環、アミノ酸、ペプチド、ポリエーテル、ポリエステル、ポリペプチド、タンパク質、ポリホスファゼン、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリアルキレン、生物活性剤又は薬剤分子であることができる）；
Ｚ４は、酸素（Ｏ）、イオウ（Ｓ）又はＮＨであることができる）を有する請求項１の組成物。
【請求項５】
式ＩＩの前記化合物が、式ＩＩｅ：
【化７】
2007538078.tif 000027
（式中、Ｒ１が、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、複素環、アルケニルアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、シアノ、イソシアノ、置換イソシアノ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、スルホニル、置換スルホニル、ポリアリール、置換ポリアリール、Ｃ１〜Ｃ２０環状、置換Ｃ１〜Ｃ２０環状、複素環、置換複素環、アミノ酸、ペプチド、ポリエーテル、ポリエステル、ポリペプチド、タンパク質、ポリホスファゼン、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリアルキレン、生物活性剤又は薬剤分子であることができる）の化合物であることができる請求項１の組成物。
【請求項６】
式Ｉ、ＩＩ、又はＩＶで定義される化合物の少なくとも２種を有効量含む組成物であって、
前記組成物が、不眠症、うつ病関連疾患、ストレス関連疾患、うつ病関連睡眠障害、神経変性疾患、アルツハイマー病、ピック病、脊髄小脳変性症、パーキンソン病、舞踏病、緑内障、筋萎縮性側索硬化症、老人性黄斑変性症、肝性脳症、脱髄疾患、レービー小体痴呆、多発性梗塞痴呆、多発性硬化症及びこれらの組み合わせから成る群から選択される疾患を治療するのに有効であり、
式Ｉ又は式ＩＩの化合物が、構造
【化８】
2007538078.tif 000028
（式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ１２は独立して、非存在、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、複素環、アルケニルアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、シアノ、イソシアノ、置換イソシアノ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、スルホニル、置換スルホニル、ポリアリール、置換ポリアリール、Ｃ１〜Ｃ２０環状、置換Ｃ１〜Ｃ２０環状、複素環、置換複素環、アミノ酸、ペプチド、ポリエーテル、ポリエステル、ポリペプチド、タンパク質、ポリホスファゼン、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリアルキレン、生物活性剤又は薬剤分子であることができ；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３及びＲ２０は独立して、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、複素環、アルケニルアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、シアノ、イソシアノ、置換イソシアノ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、スルホニル、置換スルホニル、ポリアリール、置換ポリアリール、Ｃ１〜Ｃ２０環状、置換Ｃ１〜Ｃ２０環状、複素環、置換複素環、アミノ酸、ペプチド、ポリエーテル、ポリエステル、ポリペプチド、タンパク質、ポリホスファゼン、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリアルキレン、生物活性剤又は薬剤分子であることができ；
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は独立して、酸素（Ｏ）、イオウ（Ｓ）又はＮＨであることができ；
Ｚ１とＲ１は合わせて、式ＩＩＩで表される部分であることができ、
【化９】
2007538078.tif 000029
（式中、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は独立して、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、複素環、アルケニルアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、シアノ、イソシアノ、置換イソシアノ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、スルホニル、置換スルホニル、ポリアリール、置換ポリアリール、Ｃ１〜Ｃ２０環状、置換Ｃ１〜Ｃ２０環状、複素環、置換複素環、アミノ酸、ペプチド、ポリエーテル、ポリエステル、ポリペプチド、タンパク質、ポリホスファゼン、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリアルキレン、生物活性剤又は薬剤分子であることができる）；
Ｚ４は、酸素（Ｏ）、イオウ（Ｓ）又はＮＨであることができる）を有し、
式ＩＶの前記化合物は、構造
【化１０】
2007538078.tif 000030
（式中、
Ｒ１、Ｒ６及びＲ８は独立して、非存在、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、複素環、アルケニルアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、シアノ、イソシアノ、置換イソシアノ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、スルホニル、置換スルホニル、ポリアリール、置換ポリアリール、Ｃ１〜Ｃ２０環状、置換Ｃ１〜Ｃ２０環状、複素環、置換複素環、アミノ酸、ペプチド、ポリエーテル、ポリエステル、ポリペプチド、タンパク質、ポリホスファゼン、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリアルキレン、生物活性剤又は薬剤分子であることができ
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は独立して、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、複素環、アルケニルアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、シアノ、イソシアノ、置換イソシアノ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、スルホニル、置換スルホニル、ポリアリール、置換ポリアリール、Ｃ１〜Ｃ２０環状、置換Ｃ１〜Ｃ２０環状、複素環、置換複素環、アミノ酸、ペプチド、ポリエーテル、ポリエステル、ポリペプチド、タンパク質、ポリホスファゼン、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリアルキレン、生物活性剤又は薬剤分子であることができ；
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は独立して、酸素（Ｏ）、イオウ（Ｓ）又はＮＨであることができ；
Ｚ１とＲ１は合わせて、式ＩＩＩで表される部分であることができ、
【化１１】
2007538078.tif 000031
（式中、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は独立して、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、複素環、アルケニルアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、シアノ、イソシアノ、置換イソシアノ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、スルホニル、置換スルホニル、ポリアリール、置換ポリアリール、Ｃ１〜Ｃ２０環状、置換Ｃ１〜Ｃ２０環状、複素環、置換複素環、アミノ酸、ペプチド、ポリエーテル、ポリエステル、ポリペプチド、タンパク質、ポリホスファゼン、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリアルキレン、生物活性剤又は薬剤分子であることができる））を有する組成物。
【請求項７】
式Ｉの前記化合物がミリシトリンであり、式ＩＩの前記化合物がミリセチンである請求項６の組成物。
【請求項８】
式ＩＩの前記化合物が、ラセミ体、ジアステロ異性体の混合物又はエナンチオマーである請求項６の組成物。
【請求項９】
前記エナンチオマーが、式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ及びＩＩｄに示すような構造
【化１２】
2007538078.tif 000032
（式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ１２は独立して、非存在、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、複素環、アルケニルアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、シアノ、イソシアノ、置換イソシアノ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、スルホニル、置換スルホニル、ポリアリール、置換ポリアリール、Ｃ１〜Ｃ２０環状、置換Ｃ１〜Ｃ２０環状、複素環、置換複素環、アミノ酸、ペプチド、ポリエーテル、ポリエステル、ポリペプチド、タンパク質、ポリホスファゼン、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリアルキレン、生物活性剤又は薬剤分子であることができ；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３及びＲ２０は独立して、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、複素環、アルケニルアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、シアノ、イソシアノ、置換イソシアノ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、スルホニル、置換スルホニル、ポリアリール、置換ポリアリール、Ｃ１〜Ｃ２０環状、置換Ｃ１〜Ｃ２０環状、複素環、置換複素環、アミノ酸、ペプチド、ポリエーテル、ポリエステル、ポリペプチド、タンパク質、ポリホスファゼン、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリアルキレン、生物活性剤又は薬剤分子であることができ；
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は独立して、酸素（Ｏ）、イオウ（Ｓ）又はＮＨであることができ；
Ｚ１とＲ１は合わせて、式ＩＩＩで表される部分であることができ、
【化１３】
2007538078.tif 000033
（式中、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は独立して、たとえば、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、複素環、アルケニルアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、シアノ、イソシアノ、置換イソシアノ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、スルホニル、置換スルホニル、ポリアリール、置換ポリアリール、Ｃ１〜Ｃ２０環状、置換Ｃ１〜Ｃ２０環状、複素環、置換複素環、アミノ酸、ペプチド、ポリエーテル、ポリエステル、ポリペプチド、タンパク質、ポリホスファゼン、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリアルキレン、生物活性剤又は薬剤分子であることができる）；
Ｚ４は、酸素（Ｏ）、イオウ（Ｓ）又はＮＨであることができる）を有する請求項８の組成物。
【請求項１０】
式ＩＩの前記化合物が、式ＩＩｅ：
【化１４】
2007538078.tif 000034
（式中、Ｒ１が、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、複素環、アルケニルアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、シアノ、イソシアノ、置換イソシアノ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、スルホニル、置換スルホニル、ポリアリール、置換ポリアリール、Ｃ１〜Ｃ２０環状、置換Ｃ１〜Ｃ２０環状、複素環、置換複素環、アミノ酸、ペプチド、ポリエーテル、ポリエステル、ポリペプチド、タンパク質、ポリホスファゼン、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリアルキレン、生物活性剤又は薬剤分子であることができる）の化合物であることができる請求項６の組成物。
【請求項１１】
薬学上許容可能なキャリアをさらに含む請求項１の組成物。
【請求項１２】
薬学上許容可能なキャリアをさらに含む請求項６の組成物。
【請求項１３】
抗ウイルス剤、抗生剤、抗うつ剤、抗癌剤、免疫抑制剤、抗真菌剤及びこれらの組み合わせから成る群から選択される作用剤をさらに含む請求項１の組成物。
【請求項１４】
抗ウイルス剤、抗生剤、抗うつ剤、抗癌剤、免疫抑制剤、抗真菌剤及びこれらの組み合わせから成る群から選択される作用剤をさらに含む請求項６の組成物。
【請求項１５】
前記薬学上許容可能なキャリアが、経口送達、非経口送達、局所送達、粘膜送達、皮内送達、静脈内注射、皮下注射、髄内注射、吸入による投与及び鼻内送達に好適なキャリアである請求項１１の組成物。
【請求項１６】
前記薬学上許容可能なキャリアが、経口送達、非経口送達、局所送達、粘膜送達、皮内送達、静脈内注射、皮下注射、髄内注射、吸入による投与及び鼻内送達に好適なキャリアである請求項１２の組成物。
【請求項１７】
投与形態が、溶液、懸濁液、シロップ、錠剤、カプセル、微粒子、軟膏、クリーム及びトローチ剤から成る群から選択される請求項１５の組成物。
【請求項１８】
投与形態が、溶液、懸濁液、シロップ、錠剤、カプセル、微粒子、軟膏、クリーム及びトローチ剤から成る群から選択される請求項１６の組成物。
【請求項１９】
医薬組成物である請求項１の組成物。
【請求項２０】
医薬組成物である請求項６の組成物。
【請求項２１】
栄養補給組成物又は栄養補助食品組成物である請求項１の組成物。
【請求項２２】
栄養補給組成物又は栄養補助食品組成物である請求項６の組成物。
【請求項２３】
ヒト対象において不眠症又は別の睡眠障害を治療する、予防する、又は緩和する方法であって、
請求項１で定義される組成物を対象に投与することを含み、
前記化合物が、不眠症、うつ病関連疾患、ストレス関連疾患、うつ病関連睡眠障害、神経変性疾患、アルツハイマー病、ピック病、脊髄小脳変性症、パーキンソン病、舞踏病、緑内障、筋萎縮性側索硬化症、老人性黄斑変性症、肝性脳症、脱髄疾患、レービー小体痴呆、多発性梗塞痴呆、多発性硬化症及びこれらの組み合わせから成る群から選択される疾患を治療するのに有効である方法。
【請求項２４】
ヒト対象において不眠症又は別の睡眠障害を治療する、予防する、又は緩和する方法であって、
請求項６で定義される組成物を対象に投与することを含み、
前記化合物が、不眠症、うつ病関連疾患、ストレス関連疾患、うつ病関連睡眠障害、神経変性疾患、アルツハイマー病、ピック病、脊髄小脳変性症、パーキンソン病、舞踏病、緑内障、筋萎縮性側索硬化症、老人性黄斑変性症、肝性脳症、脱髄疾患、レービー小体痴呆、多発性梗塞痴呆、多発性硬化症及びこれらの組み合わせから成る群から選択される疾患を治療するのに有効である方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般に、不眠症及びそのほかの睡眠障害を治療する、予防する又は緩和する組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
大きな比率の成人集団が、その生活上のどこかで何らかの形態で不眠症に悩まされている。これは、一晩に一回の発症から慢性的な症状まで変化してもよい。一過性の不眠症は、１日から数日存在し、持続期間が１週間未満の不眠症である。短期間の不眠症は、１〜３週間持続する不眠症である。慢性的な不眠症は通常、持続期間が３週間を超える症状を含むことが受け入れられている。不眠症は、さらに、初期不眠症（入眠における困難）及び／又は維持不眠（干渉されない睡眠を維持するのが困難）を含めてもよい。そのような不眠症により生じる睡眠の剥奪が、生活上の認知、安全性及び質に有害な影響を与えることは周知である。
【０００３】
不眠症の既知の治療には、就寝時刻の少し前の、非バルビツール系又はバルビツール系のいずれかの薬物の投与が挙げられる。双方の鎮静剤が、不眠症を効果的に治療するのに使用されてもよいが、どちらも望ましくない副作用を伴う。セコバルビタール（商標名、セコナールＲＴＭのもとでイーライリリー社により販売）のようなバルビツール系鎮静剤は、一般的な抑制剤である。効果的ではあるが、これらの薬物は２，３日後にその有効性を失うことが周知である。さらに、それらは常習性が高く、一般に乱用される。
【０００４】
不眠症の治療に今や最も汎用されている薬物群は、イミダゾピリジン類、ピラゾロピリミジン類及びベンゾジアゼピン類である。イミダゾピリジン群に１種、ピラゾロピリミジン群に１種、ベンゾジアゼピン群に５種、利用可能な睡眠薬がある。それらは、半減期が有意に異なるが、それ以外は極めて類似しており、同等に有効である。それらは、アルコールと一緒に服用しない限り、常習性は低く、自殺のリスクともあまり関連しないので、不眠症の基礎的治療としてバルビツール系に取って代わっている。しかしながら、これらの群は、常習性がありすぎ、副作用の可能性がさらに明らかになるにつれて、その広い用途が懸念を引き出している。これらの副作用には、昼間の鎮静作用、記憶喪失のような低下した認知能、及び最も最近ではハルシオンＲＴＭ（トリアゾラム）、おそらく、アンビエンＲＴＭ（ゾルピデン）及びソナタRTMにおける薬剤の治療効果が過ぎた後の興奮感が挙げられる。
【０００５】
そのほかの医薬製剤、たとえば、米国特許第５，５０２，０４７号、同第５，６４３，８９７号、同第６，２１１，２２９号及び同第６，３４４，４８７号に開示されたものを、限界のある有効性で不眠症を治療するのに使用することができる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って、不眠症及び関連する障害を治療するのに有効な新規組成物に関するニーズが存在する。
【０００７】
本明細書に記載される組成物及びその実施態様は、上述の課題及びそのほかのニーズに対処する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本明細書で提供されるのは、不眠症及び関連する障害を治療する、予防する又は緩和する組成物である。組成物は、有効量のミリシトリン、関連する化合物又は薬学上許容可能なその塩を包含することができる。組成物はまた、薬学上許容可能なキャリアのような生理学上許容可能なキャリアも包含してもよい。組成物は投与の所望の様態についていかなる剤形にも製剤化することができる。組成物は、不眠症、うつ病関連疾患、ストレス関連疾患、うつ病関連睡眠障害、神経変性疾患、アルツハイマー病、ピック病、脊髄小脳変性症、パーキンソン病、舞踏病、緑内障、筋萎縮性側索硬化症、老人性黄斑変性症、肝性脳症、脱髄疾患、レービー小体痴呆、多発性梗塞痴呆、多発性硬化症及びこれらの組み合わせのような疾患を治療するのに使用することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
ミリシトリン又は関連化合物を含む組成物
本明細書で提供されるのは、不眠症及び関連する障害を治療する、予防する又は緩和する組成物である。組成物は、有効量のミリシトリン(図１Ａ）、関連する化合物又は薬学上許容可能なその塩を包含することができる。組成物はまた、薬学上許容可能なキャリアのような生理学上許容可能なキャリアも包含してもよい。組成物は投与の所望の様態についていかなる剤形にも製剤化することができる。
【００１０】
ミリシトリン及び関連化合物
実施態様の１つでは、組成物は有効量の式Ｉ又はＩＩの化合物を包含する。
【化１】
2007538078.tif 000003
式中、Ｒ１〜Ｒ１３及びＺ１〜Ｚ３の置換基は以下のように定義される。
【００１１】
独立してＲ１、Ｒ２及びＲ１２は、たとえば、非存在であることができ、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、複素環、アルケニルアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、シアノ、イソシアノ、置換イソシアノ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、スルホニル、置換スルホニル、ポリアリール、置換ポリアリール、Ｃ１〜Ｃ２０環状、置換Ｃ１〜Ｃ２０環状、複素環、置換複素環、アミノ酸、ペプチド、ポリエーテル、ポリエステル、ポリペプチド、タンパク質、ポリホスファゼン、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリアルキレン、生物活性剤又は薬剤分子であることができる。
【００１２】
独立してＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３及びＲ２０は、たとえば、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、複素環、アルケニルアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、シアノ、イソシアノ、置換イソシアノ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、スルホニル、置換スルホニル、ポリアリール、置換ポリアリール、Ｃ１〜Ｃ２０環状、置換Ｃ１〜Ｃ２０環状、複素環、置換複素環、アミノ酸、ペプチド、ポリエーテル、ポリエステル、ポリペプチド、タンパク質、ポリホスファゼン、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリアルキレン、生物活性剤又は薬剤分子であることができる。
【００１３】
独立してＺ１、Ｚ２及びＺ３は、たとえば、酸素（Ｏ）、イオウ（Ｓ）又はＮＨであることができる。
Ｚ１とＲ１は合わせて、たとえば、式ＩＩＩの部分であることができ、
【化２】
2007538078.tif 000004
式中、独立してＲ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、たとえば、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、複素環、アルケニルアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、シアノ、イソシアノ、置換イソシアノ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、スルホニル、置換スルホニル、ポリアリール、置換ポリアリール、Ｃ１〜Ｃ２０環状、置換Ｃ１〜Ｃ２０環状、複素環、置換複素環、アミノ酸、ペプチド、ポリエーテル、ポリエステル、ポリペプチド、タンパク質、ポリホスファゼン、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリアルキレン、生物活性剤又は薬剤分子であることができる。
【００１４】
Ｚ４は、酸素（Ｏ）、イオウ（Ｓ）又はＮＨであることができる。
【００１５】
一部の実施態様では、式Ｉ又はＩＩのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は、本明細書で提供されるいかなる基を除外することもできる。たとえば、式ＩのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は合わせて、ミリセチン（図１Ｂ）又はＷＯ０２１５９０１に列記される化合物を形成しない。ミリセチンは、３，３’４’５，５’７−
ヘクスＯＨ−フラボン、カンナビスセチン、ミリセトール、ミリシチン、又は３，３’，４’，５，５’，７−ヘキサヒドロキシフラボンとしても知られる。
【００１６】
実施態様の１つでは、式Ｉの化合物はミリシトリンであることができる(図１Ａ）。ミリシトリンは、ミリセトール３−ラムノシド、ミリシトリン、ミリシトロシド、ミリセトリン又は５，７−ジヒドロキシ−３−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−トリヒドロキシ−６−メチル−テトラヒドロ−２−イルオキシ）−２−（３，４，５−トリヒドロキシ−フェニル）−１−ベンゾピラン−４−オン）としても知られ、ミリセチン（図１Ｂ）と類似する構造を有する。
【００１７】
式ＩＩの化合物は、ラセミ体、ジアステロ異性体の混合物又はエナンチオマーであることができる。式ＩＩの化合物の種々のエナンチオマーは式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ及びＩＩｄで示される。
【化３】
2007538078.tif 000005
式中、Ｒ１〜Ｒ１３及びＺ１〜Ｚ３の置換基は上記のように定義される。
【００１８】
実施態様の１つでは、式ＩＩの化合物は、式ＩＩｅの化合物であることができ、
【化４】
2007538078.tif 000006
式中、Ｒ１は、たとえば、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、複素環、アルケニルアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、シアノ、イソシアノ、置換イソシアノ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、スルホニル、置換スルホニル、ポリアリール、置換ポリアリール、Ｃ１〜Ｃ２０環状、置換Ｃ１〜Ｃ２０環状、複素環、置換複素環、アミノ酸、ペプチド、ポリエーテル、ポリエステル、ポリペプチド、タンパク質、ポリホスファゼン、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリアルキレン、生物活性剤又は薬剤分子であることができる。
【００１９】
別の実施態様では、本明細書で記載される化合物は、式ＩＶのミリシトリン誘導体であることができ：
【化５】
2007538078.tif 000007
式中、式中、Ｒ１〜Ｒ１３及びＺ１〜Ｚ３の置換基は以下のように定義される。
【００２０】
独立してＲ１、Ｒ６及びＲ８は、たとえば、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、複素環、アルケニルアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、シアノ、イソシアノ、置換イソシアノ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、スルホニル、置換スルホニル、ポリアリール、置換ポリアリール、Ｃ１〜Ｃ２０環状、置換Ｃ１〜Ｃ２０環状、複素環、置換複素環、アミノ酸、ペプチド、ポリエーテル、ポリエステル、ポリペプチド、タンパク質、ポリホスファゼン、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリアルキレン、生物活性剤又は薬剤分子であることができる。
【００２１】
独立してＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、たとえば、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、複素環、アルケニルアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、シアノ、イソシアノ、置換イソシアノ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、スルホニル、置換スルホニル、ポリアリール、置換ポリアリール、Ｃ１〜Ｃ２０環状、置換Ｃ１〜Ｃ２０環状、複素環、置換複素環、アミノ酸、ペプチド、ポリエーテル、ポリエステル、ポリペプチド、タンパク質、ポリホスファゼン、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリアルキレン、生物活性剤又は薬剤分子であることができる。
【００２２】
独立してＺ１、Ｚ２及びＺ３は、たとえば、酸素（Ｏ）、イオウ（Ｓ）又はＮＨであることができる。
Ｚ１とＲ１は合わせて、たとえば、式ＩＩＩの部分であることができ、
【化６】
2007538078.tif 000008
式中、独立してＲ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は、たとえば、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、複素環、アルケニルアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、シアノ、イソシアノ、置換イソシアノ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、スルホニル、置換スルホニル、ポリアリール、置換ポリアリール、Ｃ１〜Ｃ２０環状、置換Ｃ１〜Ｃ２０環状、複素環、置換複素環、アミノ酸、ペプチド、ポリエーテル、ポリエステル、ポリペプチド、タンパク質、ポリホスファゼン、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリアルキレン、生物活性剤又は薬剤分子であることができる。
【００２３】
一部の実施態様では、式ＩＶのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は、本明細書で提供されるいかなる基を除外することもできる。たとえば、式ＩＶのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は、合わせて図１Ｂで示されるようなミリセチン誘導体を形成しない。
【００２４】
そのほかの代表的なミリシトリン誘導体は、表１に列記される。
【表１−１】
2007538078.tif 000009
【表１−２】
2007538078.tif 000010
【表１−３】
2007538078.tif 000011
【表１−４】
2007538078.tif 000012
【表１−５】
2007538078.tif 000013
【表１−６】
2007538078.tif 000014
【表１−７】
2007538078.tif 000015
【表１−８】
2007538078.tif 000016
【表１−９】
2007538078.tif 000017
【表１−１０】
2007538078.tif 000018
【００２５】
一部の実施態様では、本明細書に記載される組成物は、具体的に、ミリセチン（図１Ｂ）又はその誘導体を除外する。一部の実施態様では、本明細書に記載される組成物は、具体的に、ミリセチン及び／又はその誘導体を除外する。
【００２６】
さらに一部のほかの実施態様では、本明細書に記載される組成物は、少なくとも２種の上述の種々の化合物の混合物を包含することができる。たとえば、組成物は、ミリセチン（図１Ｂ）及びミリシトリン（図１Ａ）及び／又は上述の式Ｉ、ＩＩ，及びＩＶのそのほかの化合物を包含してもよい。式ＩＩの化合物は、式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ及びＩＩｅ及び表１に記載された化合物を包含する。
【００２７】
製剤キャリア
本明細書に記載される組成物は、経口的に及び非経口的に（たとえば、静脈内に、皮下に又は髄内に）、鼻内に、座薬として、又は「フラッシュ」剤形、すなわち、水を必要とせずに口内で薬物を溶解することができる剤形を用いて、局所に、皮内に、皮下に及び／又は粘膜経路を介する投与を含む種々の投与経路によって液体又は固体の形態にて治療を必要とする対象に投与してもよい。組成物は、種々の投与形態、たとえば、抽出物、丸薬、錠剤、微粒子、カプセル又は経口液剤に製剤化することができる。
【００２８】
組成物の一部として、薬学上又は生理学上許容可能な相溶性の結合剤及び／又はアジュバント物質を含めてもよい。活性のある物質は、所望の作用を損傷しない及び／又は所望の作用を補完する、抗生物質、抗真菌剤、そのほかの殺ウイルス剤及び免疫賦活剤を含むそのほかの活性のある物質と混合することもできる。
【００２９】
実施態様の１つでは、本明細書に記載される組成物の投与様式は、経口である。それらをゼラチンカプセルに内包してもよいし、錠剤に圧縮してもよい。経口での治療投与の目的で、前述の化合物を賦形剤に組み入れ、錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハース、チューインガムなどの形態で使用してもよい。一般に、ミリシトリン又はその誘導体、たとえば、上述の式Ｉ又はＩＩＩの化合物の有効投与量は、単回用量又は複数回用量で、０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。しかしながら、治療される対象の状態によって投与量に幾分の変動は必然的に生じる。これらの製剤は、約０．０１ｎＭ〜１，０００，０００ｎＭ、たとえば、０．２〜４０μＭ、最も好ましくは１〜１０μＭの有効成分の血清濃度を生じるべきである。しかしながら、薬剤組成物自体における有効成分の濃度は、薬剤の生物利用性及び当業者に既知のそのほかの因子に依存する。
【００３０】
別の実施態様では、本明細書に記載される組成物の投与様式は、局所投与又は粘膜投与である。粘膜投与の具体的に好ましい様式は、メスの生殖器を介した投与である。粘膜投与の別の好ましい様式は、直腸投与である。
【００３１】
本明細書に記載される組成物の粘膜付着性を高めるためのアジュバントとして種々のポリマー材料及び／又は非ポリマー材料を使用することができる。アジュバントとして好適なポリマー材料は、天然のポリマー又は合成ポリマーであることができる。代表的な天然のポリマーには、たとえば、デンプン、キトサン、コラーゲン、糖、ゼラチン、ペクチン、アルギネート、カルヤゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルエチルセルロース、及びヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。代表的な合成ポリマーには、たとえば、ポリ（アクリル酸）、トラガカント、ポリ（メチルビニルエーテル−ｃｏ−無水マレイン酸）、ポリ（エチレンオキシド）、カーボポール、ポリ(ビニルピロリドン）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（メタクリル酸ヒドロキシメチルエチル）及びポリカーボフィルが挙げられる。薬剤製剤化の当該技術で利用可能なそのほかの生物活性のある物質も使用することができる（たとえば、Bioadhesion - Possibilities and Future Trends, Gurny and Junginger, eds., 1990を参照のこと）。
【００３２】
投与量の値は、緩和される疾患状態の具体的重症度によっても変化することに注意すべきである。特定のいかなる対象に対しても、具体的な投与量計画は、必要とする個々に及び前述の組成物を投与する又はその投与を監督するヒトの専門的な判断に合わせるべきであることがさらに理解されるべきである。本明細書で述べられる濃度範囲は単に例示であって、それらが本発明の実践の範囲を限定しないことがさらに理解されるべきである。有効成分は一度に投与してもよいし、種々の間隔時間で投与される多数のさらに小さな用量に分割してもよい。
【００３３】
製剤は、以下の成分：微小結晶セルロース、トラガカントガム又はゼラチンのような結合剤；デンプン又はラクトースのような賦形剤、アルギン酸、プリモゲル、コーンスターチなどのような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム又はステロートのような潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素のような流動促進剤；スクロース若しくはサッカリンのような甘味剤又はペパーミント、サリチル酸メチルのような風味剤を含有してもよく、或いは、オレンジ風味剤を添加してもよい。投与単位形態がカプセルである場合、上記の種類の材料に加えて、脂肪油のような液体キャリアを含有してもよい。そのほかの投与単位形態が、たとえば、コーティングのような、投与単位の物理的形態を改変するそのほかの種々の材料を含有してもよい。従って、糖、セラック又はそのほかの腸溶性コーティング剤で錠剤又は丸薬を被覆してもよい。これら種々の組成物を調製するのに使用される材料は、使用される量において薬学上又は生理学上純粋であり、且つ非毒性であるべきである。
【００３４】
溶液又は懸濁液は、以下の成分：注射用の水、生理食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は合成溶媒のような無菌の希釈剤；ベンジルアルコール又はメチルパラベンのような抗菌剤；アスコルビン酸又は重硫酸ナトリウムのような抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸のようなキレート剤；酢酸、クエン酸又はリン酸のような緩衝液及び塩化ナトリウム又はデキストロースのような等張性の調整剤も含有してもよい。非経口製剤は、ガラス若しくはプラスチック製のアンプル、使い捨ての注射器又は複数用量バイアルに封入することができる。
【００３５】
本発明の組成物は、薬学上又は生理学上許容可能なキャリアと共に製剤として調製される。インプラント及び微小カプセル化送達システムを含む徐放性製剤のような、生体からの急速な除去に対して活性化合物を保護するそれらキャリアが好ましい。たとえば、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン及びポリ乳酸のような生分解性、生体適合性のポリマーを使用することができる。そのような製剤を調製する方法は、当業者によって容易に実行されることができる。
【００３６】
リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体と共に感染細胞を標的とするリポソームを含む）も薬学上又は生理学上許容可能なキャリアとして好ましい。リポソームに化合物を封入する又は組み入れる方法は、Cozzani, I.; Jori, G.; Bertoloni, G.; Milanesi, C.; Sicuro, T. Chem. Biol. Interact. 53, 131-143 (1985)及び Jori, G.; Tomio, L.; Reddi, E.; Rossi, E. Br. J. Cancer 48, 307-309 (1983)に記載されている。当業者に既知の方法、たとえば、米国特許第４，５２２，８１１号（その全体を参照によって本明細書に組み入れる）に記載された方法に従ってこれらを調製してもよい。たとえば、リポソーム製剤は、適当な脂質（たとえば、ステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイルホスファチジルコリン、及びコレステロール）を無機溶媒に溶解し、次いでそれを蒸発させ、容器表面に乾燥脂質の薄膜を残すことによって調製されてもよい。次いで、活性化合物の水溶液を容器に導入する。次いで、手で容器を回し、容器側面から脂質物質を遊離させ、脂質凝集物を分散させ、それによってリポソーム懸濁物を形成する。
【００３７】
リポソームに化合物を封入し、生体の領域を標的とするそのほかの方法は、Sicuro, T.; Scarcelli, V.; Vigna, M. F.; Cozzani, I. Med. Biol. Environ. 15(1), 67-70 (1987) and Jori, G.; Reddi, E.; Cozzani, I.; Tomio, L. Br. J. Cancer, 53(5), 615-21 (1986)に記載されている。
【００３８】
本明細書に記載される組成物は、単回用量で（たとえば、１日１回）又は複数回用量で又は点滴を介して投与されてもよい。本発明の化合物は、単回用量又は複数回用量のいずれかで、単独で、又は薬学上又は生理学上許容可能なキャリア、ビヒクル若しくは希釈剤と組み合わせて投与してもよい。好適な薬学的又は生理学的なキャリア、ビヒクル及び希釈剤には、不活性固体希釈剤又は充填剤、無菌の水溶液及び種々の有機溶媒が挙げられる。次いで、本明細書に記載される組成物は、種々の投与形態、たとえば、錠剤、粉末、トローチ剤、シロップ、注射用溶液などで容易に投与される。これらの医薬組成物は、所望であれば、具体的な投与形態に従って、追加の成分、たとえば、風味剤、結合剤、賦形剤などを含有することができる。
【００３９】
従って、たとえば、経口投与の目的で、種々の賦形剤、たとえば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及び／又はリン酸カルシウムを含有する錠剤が、結合剤、たとえば、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及び／又はアカシアと一緒に、種々の崩壊剤、たとえば、デンプン、アルギン酸及び／又は特定のケイ酸塩錯体とともに採用されてもよい。従って、たとえば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような潤滑剤は、錠剤化目的で有用であることが多い。同様の種類の固形組成物も、軟質及び硬質のゼラチン充填カプセルの充填剤として採用されてもよい。これについて好ましい材料には、ラクトース又は乳糖及び高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。経口投与について、水性懸濁液又はエリキシルが所望であれば、本明細書の薬学的／生理学的活性剤は、たとえば、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及び／又はこれらの組み合わせのような希釈剤と共に、種々の甘味剤又は風味剤、着色材又は染料、及び所望であれば、乳化剤又は懸濁剤と組み合わせてもよい。
【００４０】
非経口投与については、ゴマ油、ピーナッツ油、水性プロピレングリコール又は無菌の水溶液における本発明の化合物の溶液が採用されてもよい。そのような水溶液は、必要に応じて好適に緩衝化されるべきであり、液体希釈液は十分な生理食塩水又はグルコースで先ず、等張にすべきである。これら特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下及び腹腔内の投与に特に好適である。この点で、採用される無菌の水性媒体はすべて当業者に既知の常法によって容易に利用可能である。
【００４１】
鼻内投与又は吸入による投与については、本発明の化合物は、患者により圧迫される又は噴出されるポンプスプレー容器からの溶液又は懸濁液の形態で、或いは、加圧された容器又はネブライザーからのエアゾールスプレー提示として、好適な高圧ガス、たとえば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、二酸化炭素又はそのほかの好適な気体と共に、好都合に送達される。加圧エアゾールの場合、弁を提供することによって投与単位を決定し、計測された量を送達してもよい。加圧容器又はネブライザーは、本発明の化合物の溶液又は懸濁液を含有してもよい。吸入器又は吸入用具で使用するためのカプセル又はカートリッジ（たとえば、ゼラチン製）は、本発明の化合物（単数）又は化合物（複数）の粉末ミックス及びラクトース又はデンプンのような好適な粉剤基剤を含有して製剤化されてもよい。
【００４２】
本明細書に記載される組成物は、たとえば、神経障害、循環器疾患、腫瘍、エイズ、うつ病、及び／又は１型と２型の糖尿病のような疾患に有効である、別の薬学的又は生理学的な活性剤と共に使用することもできる。そのような追加的な作用剤は、たとえば、抗ウイルス剤、抗生剤、抗うつ剤、抗癌剤、免疫抑制剤、抗真菌剤及びこれらの組み合わせであることができる。
【００４３】
本明細書に記載される組成物は、単独で、又はそのほかの作用剤と共に、単一投与形態で又は別々の投与形態で製剤化することができる。特定量の有効成分を伴った種々の製剤の調製方法は、当業者に既知であり、又は本開示に照らし合わせて明らかであろう。医薬製剤を調製する方法の例については、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19th Edition (1995)を参照のこと。
【００４４】
使用方法
本明細書に記載される組成物は、ヒトを含む哺乳類における上述の症状を治療する、予防する又は緩和するのに使用することができる。組成物は、治療の利益を得るように設定された適当な投与量計画の一部として投与することができる。適当な投与量計画、投与される各用量の量及び用量間の間隔は、使用される本発明の式Ｉ、ＩＩ又はＩＶの化合物、使用される医薬組成物、治療される対象の特徴及び症状の重症度に依存するであろう。
【００４５】
本発明の式Ｉ、ＩＩ又はＩＶの化合物は、不眠症、うつ病関連疾患、ストレス関連疾患、うつ病関連睡眠障害、神経変性疾患、アルツハイマー病、ピック病、脊髄小脳変性症、パーキンソン病、舞踏病、緑内障、筋萎縮性側索硬化症、老人性黄斑変性症、肝性脳症、脱髄疾患、レービー小体痴呆、多発性梗塞痴呆、多発性硬化症の治療に有用である。
【００４６】
用語「うつ病関連疾患」は、シナプスにおける異常に低いセロトニンのレベルが原因で生じる疾患を意味する。そのような疾患の例には、季節性情動障害、月経前症候群、単極性鬱病、躁鬱病、及び非定型うつ病及びうつ病関連睡眠障害が挙げられる。
【００４７】
「ストレス関連疾患」も異常に低いセロトニンのレベルが原因で生じ、その例には、うつ病、心的外傷後ストレス障害、ストレス関連身体疾患様特発性疼痛症候群及び慢性疲労症候群が挙げられる。
【００４８】
用語「うつ病関連睡眠障害」は、セロトニン／メラトニン系の機能不全が原因で生じる睡眠障害を意味する。そのような疾患の例には、不眠症、睡眠過剰、睡眠時異常行動、睡眠不全、線維筋肉痛、時差ぼけ、交代勤務睡眠障害、遅延睡眠期症候群、及び睡眠相前進症候群が挙げられる。
【００４９】
用語「神経変性疾患」は、神経変性が関与する疾患を言う。そのような疾患の例には、アルツハイマー病、ピック病、脊髄小脳変性症、パーキンソン病、舞踏病、緑内障、筋萎縮性側索硬化症、老人性黄斑変性症、肝性脳症、脱髄疾患、レービー小体痴呆、多発性梗塞痴呆、多発性硬化症が挙げられる。
【００５０】
ミリシトリン及び関連化合物の作製方法
ミリシトリンは、たとえば、ハシバミ（Hamameliadaceae hamamelis Virginia）、西洋ヤマモモ（Myrica cerifera); Corylus avellana L.）及びMyrtaceaeのような多数の草本で見い出される植物フラビノイドであり、表２に列記されたもののような植物又は草本から容易に単離することができる。
【表２】
2007538078.tif 000019
【００５１】
ミリシトリン誘導体は、医化学及び／又は有機合成の当該技術で既知の方法によって合成することができる（たとえば、Rolf Carlson, Design and Optimization in Organic Synthesis, Elsevier; W.A. Smit, et al., The Science behind The Art, 1998を参照のこと）。
【００５２】
式Ｉ、ＩＩ又はＩＶの化合物を作製する一部の代表的な方法は、図２〜５で示されるスキームに提供される（Journal of Natural Products, 64(4), 462-465 (2001); Khimiya Prirodnykh Soedinenii, (2), 274-6 (1990); Zhiwu Xuebao, 31(3), 205-8 (1989); Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 50(6), 788-795 (2002); and Perkin 2 (9), 1946-1952 (2000)も参照のこと）。
【００５３】
以下の非限定例は、本発明の２，３の実施態様を説明する。
【実施例１】
【００５４】
オスＣ５７／Ｂ６マウスにおける立ち直り反射の喪失に対するジヒドロミリセチン、ミリセチン及びミリシトリンの混合物の効果
無作為にＣ５７／Ｂ６マウスを群に分け、経口投与した。ペントバルビタール・ナトリウム（１２．５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）の低用量注射の６０分前のジヒドロミリセチン(化合物Ａ）、ミリセチン(化合物Ｂ）及びミリシトリン（化合物Ｃ）の混合物である化合物混合物−１、−２、及び−３（表３）又はビヒクル。
【表３】
2007538078.tif 000020
次いで、動物を加温パッド（３７℃）に置き、次いで、立ち直り反射の喪失に従って、睡眠の持続時間を測定した。図６は、ペントバルビタール（１２．５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）注射の前１時間の化合物混合物−１、−２、及び−３（５０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）対ビヒクル（水、１０ｍＬ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）の経口処理に続くオスＣ５７／Ｂ６マウスの立ち直り反射の喪失を示す。データは、ビヒクル処理群に対する対応のないｔ−検定により解析した（＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１、ｎ＜１１）。
【００５５】
これらの試験結果は、化合物Ａ、Ｂ及びＣを異なった比率で含有する抽出物すべてが、ペントバルビタールで誘導した睡眠を有意に延長でき、化合物混合物−３が最も大きな効果を有することを明らかにした(図６）。結果は、各混合物内の活性化合物の比を反映していると思われ、ほぼ等しいＡとＢのバランス（混合物−３）を含有する抽出物が最も効果的である。
【実施例２】
【００５６】
自由に移動するオスのウイスター系ラットにおける遠隔測定試験−化合物混合物、ゾルピデム及びゾピクロン対ビヒクル処理の睡眠潜時及び睡眠の質に対する効果
ケタミン及びキシラシン（７５／１０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）麻酔下でオスのウイスター系ラットの下部背部にて遠隔測定ＥＥＧ、活動及び体温のモニターを皮下に埋め込んだ。頭骨上で皮膚を切開し、首から下部背部まで鈍端のハサミで皮下に送信機を通した。ＥＥＧのリードは、アズキモロコシと接触し、速乾性糊で固定し、歯科用セメントで補強するようにラムダの前２ｍｍ、且つ中央の左右１ｍｍで定位固定的に開けた０．５ｍｍの穴に入れた。次いで４−０の絹縫合糸で切開を閉じ、痛みを取るために術後鎮痛剤を塗布した。個々に収容し、通気したケージ（１２時間／１２時間の明暗サイクル、２０〜２５℃）での４週間の回復及び順化期間に続いて、その明サイクル（睡眠時間）の開始前４５〜３０分に、試験化合物、陽性対照又はビヒクルのいずれかでラットを経口処理した。ラテンスコア服用計画を用い、各ラットは、各服用間に４日間のクリアランス時間を置いて、無作為な順に各薬剤を服用させた。各５秒間のパワースペクトル解析を用いてＥＥＧの波形を解析し、１２時間にわたって各時間についてノンレム睡眠の％持続時間に手動でスコア化した。
【００５７】
図７Ａ〜７Ｃは、１２時間の明サイクルの間のウイスター系オスラットにおけるゾルピデム（５ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．、図７Ａ）、ゾピクロン（５ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．、図７Ｂ）、混合物が、ジヒドロミリセチン(化合物Ａ）、ミリセチン(化合物Ｂ）及びミリシトリン（化合物Ｃ）（Ａ／Ｂ／Ｃ＝１：０．１：０．００８）である化合物混合物（５０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．、図７Ｃ）で誘導されたノンレム睡眠の持続時間を示す。データは、ビヒクル処理に対して二元ＡＮＯＶＡを用いて解析した。
【００５８】
図７Ａ〜７Ｃに示すように、ゾルピデム（５ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．、図７Ａ）、ゾピクロン（５ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．、図７Ｂ）及び化合物混合物(図７Ｃ）はすべて、処理に続いて最初の１時間以内にノンレム睡眠を有意に増加させたということは、それらが、ビヒクル処理に比べて有意に睡眠潜時を減らすことを示している。処理に続く２時間目の間、化合物混合物（図７Ｃ）はノンレム睡眠の長い持続時間を維持し続けたが、ゾルピデム及びゾピクロン（図７Ａ及び７Ｂ）は、ビヒクル処理と有意差がなかった。睡眠時間の残りの間、ゾルピデム(図７Ａ）はビヒクルに比べてノンレム睡眠を有意に改善することができなかったが、ゾピクロン（図７Ｂ）は、８時間目のノンレム睡眠持続時間のみ有意に改善したが、６時間目の睡眠では睡眠の質に負の効果を有した。逆に、化合物混合物(図７Ｃ）は７時間目及び８時間目のノンレム睡眠も有意に改善することができ、睡眠時間の経過中、ノンレム睡眠に有害な効果は認められなかった。
【００５９】
さらなる試験は、遠隔測定ラットにて、１〜２：０．１〜０．１２：０．０５〜０．０８の比率でのＡ：Ｂ：Ｃの化合物混合物がすべて同様の結果を示すことを示した。
【００６０】
本データは、化合物混合物が、ラットにおいて既存の鎮静剤、ゾルピデム及びゾピクロンと類似する効果によって睡眠潜時を有意に減らすことができることを示している。さらに、化合物混合物は、睡眠時間の間、ノンレム睡眠のさらに長い時間を維持することができるので、ゾルピデム及びゾピクロンよりもさらに深い睡眠を達成するということは、化合物混合物が睡眠の質を改善するために有益であることを示している。
【００６１】
本発明の特定の実施態様を示し、記載してきたが、さらに広い側面にて本発明から逸脱することなく、変更及び修正を行うことができることは、当業者に明らかであろう。従って、添付のクレームは、本発明の真の精神及び範囲に入るものとしてそのような変更及び修正すべてをその範囲内に包含するものとする。
【図面の簡単な説明】
【００６２】
【図１】Ａは、ミリシトリンの構造を示し、Ｂは、ミリセチンの構造を示す。
【図２】式Ｉの化合物のヒドロキシル化及びメチル化の方法を示す。
【図３】式Ｉの化合物の式Ｉで定義される別の化合物への相互変換の方法を示す。
【図４】式Ｉの化合物の式Ｉで定義される別の化合物へのさらなる相互変換の方法を示す。
【図５】式Ｉの化合物の式ＩＩＩの化合物へのさらなる相互変換の方法を示す。
【図６】オスＣ５７／Ｂ６マウスにおける立ち直り反射の喪失に対するジヒドロミリセチン、ミリセチン及びミリシトリンも混合物の効果を示す。
【図７】７Ａ〜７Ｃは、化合物混合物、ゾルピデム及びゾピクロン対ビヒクル処理の睡眠潜時及び睡眠の質に対する効果を示す。
【図１Ａ】
2007538078.tif 000035
【図１Ｂ】
2007538078.tif 000036
【図２】
2007538078.tif 000037
【図３】
2007538078.tif 000038
【図４】
2007538078.tif 000039
【図５】
2007538078.tif 000040
【図６】
2007538078.tif 000041
【図７】
2007538078.tif 000042
【国際調査報告】
2007538078.tif 000043
2007538078.tif 000044
2007538078.tif 000045
2007538078.tif 000046