(57)【要約】疾病状態における生体系の治療標的を同定する装置および方法を開示する。一実施では、本方法は生体系のコンピュータモデルを使用する。本方法は、生体系の生体成分の一連の機能の同定を含む。また、本方法は、第１の出力を生成するために一連の機能を変更しない状態でのコンピュータモデルの実行と、第２の出力を生成するために一連の機能の変更に基づいたコンピュータモデルの実行とを含む。本方法は、生体成分を治療標的として同定するために第１の出力と第２の出力との比較をさらに含む。
2007505405.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体系の治療標的を同定する方法であって、
生体系のコンピュータモデルであって、複数の生物学的プロセスを表す複数のモデルプロセスを含み、特定の疾病状態に関連する１つ以上の臨床結果をモデル化するよう機能するモデルを受け入れるステップと、
前記複数の生物学的プロセスのうちの１つ以上の生物学的プロセスであって、前記１つ以上の臨床結果に関連すると同定される１つ以上の生物学的プロセスを同定するユーザー入力を受け入れるステップと、
ユーザー入力から、前記１つ以上の同定された生物学的プロセスに対応する１つ以上のモデルプロセスに対する前記コンピュータモデルにおける１つ以上のパラメータを変更するステップと、
１つ以上の臨床結果をモデル化する出力値を生成するための前記１つ以上のモデルプロセスのための前記変更されたパラメータを使用して前記コンピュータモデルを実行するステップと、
１つ以上の変更されたモデルプロセスを潜在的治療標的として同定するステップと、
を含む方法。
【請求項２】
１つ以上のモデルプロセスを同定するステップが、前記出力値に関連するフィルタ情報を提供するステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記方法が、
出力値を前記１つ以上の臨床結果に対するグラフィック出力として提供するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記疾病状態を処置する治療標的としての使用のために各潜在的治療標的を検査するステップをさらに含み、前記検査するステップが、
潜在的治療標的として同定される生物学的プロセスの機能を変更するよう機能するユーザー同定生体成分を受け入れるステップと、
前記生体成分を表すモデル成分を前記生体システムの前記コンピュータモデルに組み込んだユーザー入力を受け入れるステップと、
前記１つ以上の臨床結果に関連する前記１つ以上のモデルプロセスに対する前記モデル成分の作用をモデル化するステップと、
前記モデル成分の影響を受ける前記１つ以上のモデルプロセスの前記１つ以上の臨床結果に対する作用をモデル化するステップと、
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
生物学的検定法を使用して前記１つ以上の臨床結果に対する前記生体成分の作用を実証するステップをさらに含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記生体系の前記コンピュータモデルを作成するユーザー入力を受け入れるステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
生体系の治療標的を同定する方法であって、
特定の疾病状態を処置するための潜在的治療標的として選択される生体成分のユーザー同定を受け入れるステップと、
複数の関連する機能を含み、特定の疾病状態に関連する１つ以上の臨床結果をモデル化するよう機能する生体系のコンピュータモデルを受け入れるステップと、
前記生体成分の影響を受ける前記複数の機能のうちの１つ以上の機能を変更するユーザー入力を受け入れるステップと、
前記生体成分の影響を受ける前記１つ以上の機能に対して感度分析を行って１つ以上の臨床結果に関連する前記１つ以上の機能のうちの一連の機能を同定するために、前記コンピュータモデルを使用するステップと、
前記生体成分の影響を受ける前記同定した一連の機能の前記１つ以上の臨床結果に対する作用をモデル化するステップと、
を含む方法。
【請求項８】
疾病状態における生体系の治療標的を同定する方法であって、
生体系の生体成分の一連の機能のユーザー同定を受け入れるステップと、
第１の出力を生成するために前記一連の機能の変更がない状態でコンピュータモデルを実行するステップと、
第２の出力を生成するために前記一連の機能の変更に基づき前記コンピュータモデルを実行するステップと、
前記生体成分を治療標的として同定するために前記第１の出力と前記第２の出力とを比較するステップと、
を含む方法。
【請求項９】
前記一連の機能の変更が、前記一連の機能のうちの少なくとも１つの機能の抑制のモデル化を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記一連の機能の変更が、前記一連の機能のうちの少なくとも１つの機能の刺激のモデル化を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記第１の出力と前記第２の出力とを比較するステップが、前記第１の出力と前記第２の出力との差異を同定するステップを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
疾病状態における生体系の治療標的を同定する方法であって、
生体系の生体成分の一連の機能のユーザー同定を受け入れるステップと、
前記一連の機能の各機能に対して、
前記機能の変更であって、前記機能の抑制および前記機能の刺激のうちの１つに対応する前記機能の変更を定義するユーザー入力を受け入れるステップと、
前記機能に関連する比較出力を生成するために前記機能の変更に基づきコンピュータモデルを実行するステップと、
前記比較出力とベースライン出力とを比較するステップと、
を含む、方法。
【請求項１３】
前記コンピュータモデルが、前記生体系の複数の生物学的プロセスを表し、前記一連の機能の各機能が前記複数の生物学的プロセスのうちの少なくとも１つの生物学的プロセスに関連する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記コンピュータモデルが、複数の数学的関係を使用する前記複数の生物学的プロセスを表し、前記機能の変更の定義が、前記複数の数学的関係のうちの少なくとも１つの数学的関係におけるパラメータの変更の定義を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記機能の変更に基づきコンピュータモデルを実行するステップが、前記機能の変更に基づき前記コンピュータモデルを実行し、前記一連の機能のうちのその他のいずれも変更がない状態で実行するステップを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記ベースライン出力を生成するために前記一連の機能のいずれも変更がない状態で前記コンピュータモデルを実行するステップさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
前記一連の機能のうちの少なくとも１つの機能は、前記ベースライン出力に関するその関連する比較出力に差異を有すると同定するステップをさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
前記少なくとも１つの機能に関連する一連の生物学的検定法を同定するユーザー入力を受け入れるステップと、
前記生体成分を治療標的として同定するために、前記一連の生物学的検定法における前記少なくとも１つの機能を変更するステップとをさらに含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
疾病状態における生体系の治療標的を同定する方法であって、
生体系の生体成分の一連の機能のユーザー同定を受け入れるステップと、
前記生体系のコンピュータモデルに前記一連の機能を組み込んだユーザー入力を受け入れるステップと、
第１の出力を生成するために前記一連の機能の変更がない状態で前記コンピュータモデルを実行するステップと、
第２の出力を生成するために前記一連の機能の変更に基づき前記コンピュータモデルを実行するステップと、
前記生体成分を治療標的として同定するために前記第１の出力と前記第２の出力とを比較するステップと、
を含む方法。
【請求項２０】
前記一連の機能の前記ユーザー同定を受け入れるステップが、前記生体系の一連の生物学的プロセスを同定するステップを含み、前記一連の生物学的プロセスが前記一連の機能に関連する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記コンピュータモデルへの前記一連の機能の組み込みが、一連の数学的関係を使用した前記一連の生物学的プロセスを表すことを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記一連の機能の変更に基づき前記コンピュータモデルを実行するステップが、前記一連の数学的関係のうちの少なくとも１つの数学的関係におけるパラメータの変更に基づき前記コンピュータモデルを実行するステップを含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記第１の出力と前記第２の出力とを比較するステップが、
前記第１の出力と前記第２の出力との差異を同定するステップと、
前記差異と閾値とを比較するステップとを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
疾病状態における生体系の治療標的を同定する方法であって、
生体系の生体成分に関連する一連の生物学的プロセスであって、前記複数の生体系のサブセットである一連の生物学的プロセスのユーザー同定を受け入れるステップと、
第１の出力を生成するために前記一連の生物学的プロセスの変更がない状態でコンピュータモデルを実行するステップと、
第２の出力を生成するために前記一連の生物学的プロセスの変更に基づき前記コンピュータモデルを実行するステップと、
前記生体成分を治療標的として同定するために前記第１の出力と前記第２の出力との差異を同定するステップと、
を含む方法。
【請求項２５】
前記一連の生物学的プロセスの変更が、少なくとも１つの生物学的プロセスの抑制に対応する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記一連の生物学的プロセスの変更が、少なくとも１つの生物学的プロセスの刺激に対応する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記第１の出力と前記第２の出力との差異が、前記疾病状態の前記一連の生物学的プロセスの変更の治療効果を予測する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
疾病状態における生体系の治療標的を同定する方法であって、
疾病状態に関連する生体成分を同定するステップと、
前記生体成分の一連の機能を同定するステップと、
第１の出力を生成するために前記一連の機能の変更がない状態でコンピュータモデルを実行するステップと、
第２の出力を生成するために前記一連の機能の変更に基づき前記コンピュータモデルを実行するステップと、
前記生体成分を治療標的として同定するために前記第１の出力と前記第２の出力とを比較するステップと、
を含む方法。
【請求項２９】
前記生体成分を同定するステップが、
前記疾病状態に関連する一連の生物学的プロセスを同定するステップと、
前記一連の生物学的プロセスに関連する前記生体成分を同定するステップとを含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記一連の生物学的プロセスを同定するステップが、
前記一連の生物学的プロセスを前記疾病状態の発生の一因として同定するためにコンピュータモデルを実行するステップを含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記コンピュータモデルが前記生体系の複数の生物学的プロセスを表し、前記一連の生物学的プロセスが前記複数の生物学的プロセスのサブセットであり、前記一連の生物学的プロセスを同定するために前記コンピュータモデルを実行するステップが、
前記複数の生物学的プロセスの各生物学的プロセスに対して、
前記生物学的プロセスに関連する比較出力を生成するために前記生物学的プロセスの変更に基づき前記コンピュータモデルを実行するステップと、
前記比較出力とベースライン出力とを比較するステップとを含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記一連の生物学的プロセスを同定するために前記コンピュータモデルを実行するステップが、
前記一連の生物学的プロセスは、前記ベースライン出力に関するそれらの関連する比較出力に差異を有すると同定するステップをさらに含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記ベースライン出力が、前記第１の出力に対応する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
疾病状態における生体系の治療標的を同定する方法であって、
疾病状態の発生の一因となる一連の生物学的プロセスであって、複数の生物学的プロセスのサブセットである一連の生物学的プロセスを同定するためにコンピュータモデルを実行するステップと、
前記一連の生物学的プロセスに関連する生体成分を同定するステップと、
前記生体成分の一連の機能であって、その各機能が前記複数の生物学的プロセスのうちの少なくとも１つに関連する一連の機能を同定するステップと、
第１の出力を生成するために前記一連の機能の変更がない状態で前記コンピュータモデルを実行するステップと、
第２の出力を生成するために前記一連の機能の変更に基づき前記コンピュータモデルを実行するステップと、
前記生体成分を治療標的として同定するために前記第１の出力と前記第２の出力とを比較するステップと、
を含む方法。
【請求項３５】
コンピュータ可読媒体に保存され、治療標的を同定するためのコンピュータプログラム製品であって、プログラム可能なプロセッサに、
疾病状態における生体系のコンピュータモデルであって、前記生体系の生体成分の一連の機能を表すコンピュータモデルを定義させ、
仮想刺激であって、前記一連の機能の変更を表す仮想刺激を定義させ、
第１の出力を生成するために前記仮想刺激がない状態で前記コンピュータモデルを実行させ、
第２の出力を生成するために前記仮想刺激に基づいて前記コンピュータモデルを実行させるよう機能する命令を含む、コンピュータプログラム製品。
【請求項３６】
前記コンピュータモデルを定義する前記命令が、複数の数学的関係を使用した前記生体系の複数の生物学的プロセスを定義させる命令をさらに含み、前記一連の機能の各機能が、前記複数の生物学的プロセスのうちの少なくとも１つの生物学的プロセスに関連する、請求項３５に記載の製品。
【請求項３７】
前記仮想刺激を定義させる前記命令が、前記仮想刺激を前記複数の数学的関係のうちの少なくとも１つの数学的関係におけるパラメータの変更として定義させる命令をさらに含む、請求項３６に記載の製品。
【請求項３８】
前記第１の出力と前記第２の出力との間の差異を同定させる命令をさらに含む、請求項３５に記載の製品。
【請求項３９】
コンピュータ可読媒体に保存され、治療標的を同定するための製品であって、プログラム可能なプロセッサに、
ベースライン出力を生成するために疾病状態における生体系のコンピュータモデルを実行させ、
第１の仮想刺激であって、前記生体系の生体成分の第１の機能の変更を表す第１の仮想刺激を定義させ、
前記第１の機能に関連する比較出力を生成するために前記第１の仮想刺激に基づき前記コンピュータモデルを実行させるよう機能する命令を含む、製品。
【請求項４０】
第２の仮想刺激であって、前記生体成分の第２の機能の変更を表す第２の仮想刺激を定義させ、
前記第２の機能に関連する比較出力を生成するために前記第２の仮想刺激に基づき前記コンピュータモデルを実行させる命令をさらに含む、請求項３９に記載の製品。
【請求項４１】
前記第１の機能および前記第２の機能のうちの少なくとも１つは、前記ベースラインに関するその関連する比較出力に差異を有すると同定させる命令をさらに含む、請求項４０に記載の製品。
【請求項４２】
コンピュータ可読媒体に保存され、治療標的を同定するためのコンピュータプログラム製品であって、プログラム可能なプロセッサに、
生体系のコンピュータモデルであって、複数の生物学的プロセスを表す複数のモデルプロセスを含み、特定の疾病状態に関連する１つ以上の臨床結果をモデル化するよう機能するモデルを受け入れさせ、
前記複数の生物学的プロセスのうちの１つ以上の生物学的プロセスであって、前記１つ以上の臨床結果に関連すると同定される１つ以上の生物学的プロセスを同定するユーザー入力を受け入れさせ、
ユーザー入力から、前記１つ以上の同定した生物学的プロセスに対応する１つ以上のモデルプロセスに対する前記コンピュータプロセスにおける１つ以上のパラメータを変更させ、
１つ以上の臨床結果をモデル化する出力値を生成するために前記１つ以上のモデルプロセスに対する前記変更したパラメータを使用して前記コンピュータモデルを実行させ、
１つ以上の変更したモデルプロセスを潜在的治療標的として同定させるよう機能する命令を含む、製品。
【請求項４３】
１つ以上のモデルプロセスを同定する前記命令が、前記出力値に関連するフィルタ情報を提供させる命令を含む、請求項４２に記載の製品。
【請求項４４】
前記１つ以上の臨床結果に対するグラフィック出力として出力値を提供させるよう機能する命令をさらに含む、請求項４２に記載の製品。
【請求項４５】
前記疾病状態を処置するための治療標的としての使用のために各潜在的治療標的を検査させるよう機能する命令をさらに含み、前記検査が、
潜在的治療標的として同定された生物学的プロセスの機能を変更するよう機能するユーザー同定生体成分を受け入れさせ、
前記生体成分を表すモデル成分を前記生体システムの前記コンピュータモデルに組み込んだユーザー入力を受け入れさせ、
前記１つ以上の臨床結果に関連する前記１つ以上のモデルプロセスに対する前記モデル成分の作用をモデル化させ、
前記モデル成分の影響を受ける前記１つ以上のモデルプロセスの前記１つ以上の臨床結果に対する作用をモデル化させる命令を含む、請求項４２に記載の製品。
【請求項４６】
前記生体系の前記コンピュータモデルを作成するユーザー入力を受け入れさせるよう機能する命令をさらに含む、請求項４１に記載の製品。
【請求項４７】
コンピュータ可読媒体に保存され、治療標的を同定するためのコンピュータプログラム製品であって、プログラム可能なプロセッサに、
特定の疾病状態を処置するための潜在的治療標的として選択される生体成分のユーザー同定を受け入れさせ、
関連する複数の機能を含み、特定の疾病状態に関連する１つ以上の臨床結果をモデル化するよう機能する生体系のコンピュータモデルを受け入れさせ、
前記生体成分の影響を受ける前記複数の機能のうちの１つ以上の機能を変更するユーザー入力を受け入れさせ、
１つ以上の臨床結果に関連する前記１つ以上の機能のうちの一連の機能を同定するために前記生体成分の影響を受ける前記１つ以上の機能に対して感度分析を行わせ、
前記生体成分の影響を受ける前記同定した一連の機能の前記１つ以上の臨床結果に対する作用をモデル化させるよう機能する命令を含む、コンピュータプログラム製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の参照）
本出願は、参照により全体として本願明細書に組み込まれた２００３年９月１１日出願の米国仮出願番号第６０／５０２，３３３号の利点を請求する。
【０００２】
（著作権の表示）
一部の特許文献の開示には、著作権保護を受ける文献を含む。著作権の保有者は、特許文献が特許庁のファイルまたは記録に記されているとおりにファクシミリ複製することに異議を呈さないが、それ以外の場合は著作権に関する全ての権利を保有するものである。
（発明の背景）
本発明は、治療標的の同定に関する。
【背景技術】
【０００３】
薬剤開発は、発見、臨床前試験、臨床試験、および調節認可の４つの段階に大まかに分類することができる。発見段階の一部として、疾病を処置するように調節できる治療標的として生体成分を同定することができる。現在、発見段階が新薬の開発に大きな障害をもたらす。
【０００４】
治療標的を同定する以前の試みは、ゲノムおよびプロテオーム技術を使用して導かれるデータに依存することがある。ゲノムおよびプロテオーム技術は、遺伝子およびタンパク質発現の変化と疾病とを相関させることができるが、このような技術では独立して直接因果的関係を同定できないことが多い。すなわち、疾病によって引き起こされる変化と疾病を引き起こす変化とを区別することができない。さらに、このような技術は、通常分離細胞または組織サンプルに見られる遺伝子およびタンパク質の発現データがどのくらい変化すれば影響を及ぼすか、または総じて生体系の影響を受けるのかを予測することができない。治療標的を同定するための他の試みは、疾病の病態生理学における因果的関係を同定し、疾病を処置するように調節できる生体成分に関する仮説を立てるための研究者の能力に依存する。このような試みは、単調かつ信頼性のない膨大な量のデータの収集および合成を研究者に要求することが多い。
【０００５】
新薬を市場に成功裏に売り出すために必要なコストは莫大であり、増加し続けている。臨床前および臨床試験中に失敗する大部分の薬剤が、これらのコストに大きく寄与する。特に、約５３パーセントの薬剤は、第二相臨床試験中に失敗する。これらの失敗のかなりの割合は、不適切な治療標的を追求した結果の有効性の欠如によって生じる。治療標的の品質は、人間生理学の基礎をなす生物学的プロセスの複雑なネットワークに関連するシステムワイドな不測の影響を受けることがある。例えば、生物学的多重性および調節フィードバックの制御機構は、予想外の手段での薬剤からの分子的な介入に対して反応することがあり、臨床前および臨床試験中の薬剤の最終的な失敗の一因となりうる。
【０００６】
従来では、コンピュータモデリング技術が薬剤開発プロセスに使用することができる。コンピュータモデルは、例えば、以下の公報に開示されているように定義することができる。Ｐａｔｅｒｓｏｎ他、米国特許第６，０７８，７３９号；Ｐａｔｅｒｓｏｎ他、米国特許第６，０６９，６２９号；Ｐａｔｅｒｓｏｎ他、米国特許第６，０５１，０２９号；Ｔｈａｌｈａｍｍｅｒ−Ｒｅｙｅｒｏ、米国特許第５，９３０，１５４号；ＭｃＡｄａｍｓ他、米国特許第５，９１４，８９１号；Ｆｉｎｋ他、米国特許第５，８０８，９１８号；Ｆｉｎｋ他、米国特許第５，６５７，２５５号；Ｐａｔｅｒｓｏｎ他、ＰＣＴ公開第ＷＯ  ９９／２７４４３号；Ｐａｔｅｒｓｏｎ他、ＰＣＴ公開第ＷＯ  ００／６３７９３号；Ｗｉｎｓｌｏｗ他、ＰＣＴ公開第ＷＯ  ００／６５５２３号；およびＤｅｆｒａｎｏｕｘ他、ＰＣＴ公開第ＷＯ  ０２／０９７７０６号。
【０００７】
特定の生体系のコンピュータモデルは、以下の共同所有および同時係属の特許出願に開示されている。Ｋｅｌｌｙ他、２００２年６月２８日出願の米国出願第１０／１８６，９３８号、名称「Ｍｅｔｈｏｄ  ａｎｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ｆｏｒ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｍｏｄｅｌｉｎｇ  ｏｆ  ａｎ  Ａｄａｐｔｉｖｅ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ」（２００３年６月５日公開の米国出願公開第２００３０１０４４７５号）、Ｄｅｆｒａｎｏｕｘ他、２００２年５月２２日出願の米国出願第１０／１５４，１２３号、名称「Ｍｅｔｈｏｄ  ａｎｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ｆｏｒ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｍｏｄｅｌｉｎｇ  ａ  Ｊｏｉｎｔ」（２００３年４月２４日公開の米国出願公開第２００３００７８７５９号）、およびＢｒａｚｈｎｉｋ他、２００２年１月９日出願の米国出願第１０／０４０，３７３号、名称「Ｍｅｔｈｏｄ  ａｎｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ｆｏｒ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｍｏｄｅｌｉｎｇ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ」、（２００３年３月２７日公開の米国出願公開第２００３００５８２４５）。
【０００８】
市販の生体系のコンピュータモデルには、Ｅｎｔｅｌｏｓ(R)  Ａｓｔｈｍａ  ＰｈｙｓｉｏＬａｂ(R)  ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｅｎｔｅｌｏｓ(R)  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ＰｈｙｓｉｏＬａｂ(R)  ｓｙｓｔｅｍｓ、およびＥｎｔｅｌｏｓ(R)  Ａｄｉｐｏｃｙｔｅ  ＣｙｔｏＬａｂ(R)  ｓｙｓｔｅｍｓが挙げられる。
【０００９】
コンピュータモデルを検証することは可能である。検証のための技術の実施例は、２００２年５月１６日出願の米国出願第１０／１５１，５８１号、名称「Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｖａｌｉｄａｔｉｎｇ  ａ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｍｏｄｅｌ」（２００２年１２月１９日公開の米国出願公開第２００２０１９３９７９）に開示されている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
一般に、一側面では、本発明は、生体系の治療標的を同定する方法を特徴とする。前記方法は、生体系のコンピュータモデルの受け入れを含み、前記モデルは、複数の生物学的プロセスを表し、特定の疾病状態に関連する１つ以上の臨床結果をモデル化するように機能する複数のモデルプロセスを含む。前記方法は、複数の生物学的プロセスのうちの１つ以上の生物学的プロセスを同定するユーザー入力の受け入れを含み、前記１つ以上の生物学的プロセスが前記１つ以上の臨床結果に関連すると同定される。前記方法は、ユーザー入力から、１つ以上の同定した生物学的プロセスに対応する１つ以上のモデルプロセスに対するコンピュータモデルにおける１つ以上のパラメータを変更し、１つ以上の臨床結果をモデル化する出力値を生成するために１つ以上のモデルプロセスのための前記変更したパラメータを使用したコンピュータモデルの実行とを含む。前記方法は、１つ以上の変更したモデルプロセスを潜在的治療標的として同定することをさらに含む。
【００１１】
本発明の有益な実施は、以下の１つ以上の特徴を含む。１つ以上のモデルプロセスの同定が、出力値に関連したフィルタ情報の提供を含むことができる。治療標的を同定する前記方法が、出力値を前記１つ以上の臨床結果のグラフィック出力として提供することをさらに含むことができる。治療標的を同定する前記方法が、疾病状態を処置するための治療標的としての使用のための各潜在的治療標的の検査をさらに含むことができる。各潜在的治療標的の検査は、潜在的治療標的として同定される生物学的プロセスの機能を変更するよう機能するユーザー同定生体成分の受け入れと、生体成分を表すモデル成分を生体系のコンピュータモデルに組み込んだユーザー入力の受け入れと、１つ以上の臨床結果に関連する１つ以上のモデルプロセスへのモデル成分の作用のモデル化と、１つ以上の臨床結果のモデル成分の影響を受ける１つ以上のモデルプロセスの作用のモデル化とを含むことができる。前記方法は、生物学的検定法を使用した１つ以上の臨床結果への生体成分の作用の検証を含むことができる。
【００１２】
一般に、一側面では、本発明は生体系の治療標的を同定する方法を特徴とする。前記方法は、特定の疾病状態を処置するための潜在的治療標的として選択される生体成分のユーザー同定の受け入れを含む。前記方法は、複数の関連する機能を含み、特定の疾病状態に関連する１つ以上の臨床結果をモデル化するよう機能する生体系のコンピュータモデルの受け入れを含む。前記方法は、前記生体成分の影響を受ける前記複数の機能のうちの１つ以上の機能を変更するユーザー入力の受け入れを含む。前記方法は、前記生体成分の影響を受ける前記１つ以上の機能の感度分析を行って、１つ以上の臨床結果に関連する前記１つ以上の機能のうちの一連の機能を同定するための前記コンピュータモデルの使用と、前記１つ以上の臨床結果の前記生体成分の影響を受ける前記同定した一連の機能の作用のモデル化とを含む。
【００１３】
一般に、一側面では、本発明は、疾病状態における生体系の治療標的を同定する方法を特徴とする。前記方法は、前記生体系の生体成分の一連の機能を同定することを含む。また、前記方法は、第１の出力を生成するための前記一連の機能を変更しない状態でのコンピュータモデルの実行と、第２の出力を生成するための前記一連の機能の変更に基づいた前記コンピュータモデルの実行とを含む。前記方法は、前記生体成分を治療標的として同定するための前記第１の出力と前記第２の出力との比較をさらに含む。
【００１４】
一般に、別の側面において、本発明は、疾病状態における生体系の治療標的を同定する方法を特徴とする。前記方法は、疾病状態の発生の一因となる一連の生物学的プロセスを同定するためのコンピュータモデルの実行を含む。前記一連の生物学的プロセスは、複数の生物学的プロセスのサブセットである。また、前記方法は、前記一連の生物学的プロセスに関連する生体成分の同定と、前記生体成分の一連の機能の同定とを含む。前記一連の機能の各機能は、前記複数の生物学的プロセスの打つの少なくとも１つに関連する。また、前記方法は、第１の出力を生成するための前記一連の機能を変更しない状態での前記コンピュータモデルの実行と、第２の出力を生成するための前記一連の機能の変更に基づいた前記コンピュータモデルの実行とを含む。前記方法は、前記生体成分を治療標的として同定するための前記第１の出力と前記第２の出力との比較をさらに含む。
【００１５】
さらに革新的な側面では、本発明は、コンピュータ可読媒体に関する。一実施態様では、前記コンピュータ可読媒体は、疾病状態における生体系のコンピュータモデルを定義するコードを含む。前記コンピュータモデルは、前記生体系の生体成分の一連の機能を表す。前記コンピュータ可読媒体は、仮想刺激を定義するコードも含む。前記仮想刺激は、前記一連の機能の変更を表す。前記コンピュータ可読媒体は、第１の出力を生成するために前記仮想刺激のない状態で前記コンピュータモデルを実行させ、第２の出力を生成するために前記仮想刺激に基づいて前記コンピュータモデルを実行させるコードをさらに含む。
【００１６】
本発明は、１つ以上の以下の利点を実現するために使用することができる。潜在的治療標的は、コンピュータモデリング技術を使用して同定することができる。治療標的を同定するための技術の使用によって、例えば、喘息、糖尿病、肥満、および慢性関節リウマチなどの様々な疾病を処置する薬剤の開発を支援する。前記コンピュータモデルは、特定の疾病状態に対する臨床結果に関する生物学的プロセスの同定に使用される。生体成分は、同定した生物学的プロセスに関連する潜在的に作用する機能として同定される。一連の生物学的プロセスまたは生体成分の機能は、コンピュータモデルを使用して同定および試験される。コンピュータモデルは、いずれかの同定した生物学的プロセスまたは機能が特定の疾病状態に対する臨床結果に作用するかどうかを判断するために用いる。このコンピュータモデルは、許容できる治療標的を同定する確率および許容できない標的への更なる作業を停止する確率を高めるために、実験研究を優先させることができる。
【００１７】
疾病状態のコンテキストにおける特定の生物学的プロセスまたは特定の機能を判断するために感度分析を行う。感度分析によって、その疾病状態に関連する生物学的プロセスの優先順位付けを行うことができる。コンピュータモデルは、疾病状態に関連する１つ以上の機能への特定の生体成分の作用をモデル化するために使用する。このコンピュータモデルは、疾病状態の臨床結果への生体成分の複合作用をさらにモデル化することができる。
【００１８】
本発明の１つ以上の実施態様の詳細を、添付図面および以下の説明に記述する。本発明の他の特徴および効果は、説明、図、および請求項によって明らかになろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
（発明の詳細な説明）
定義
以下の定義を本発明のいくつかの実施に関して記述される一部の要素に適用する。これらの定義は、同様に本願明細書に展開することが可能である。
【００２０】
「生体成分」という用語は、生体系の一部を指す。生体系には、例えば、個別細胞、細胞培養のような一群の細胞、器官、個々のヒト患者のような多細胞生物、多細胞生物の細胞のサブセット、または一群のヒト患者または全体的な一般の人間の集団のような多細胞生物の集団が含まれる。生体系には、例えば、神経系、免疫系、または心臓血管系などの多組織系も含まれる。生体系の一部である生体成分は、例えば、細胞外成分、細胞成分、細胞下成分、またはそれらを組合せたものを含むことができる。生体成分の例には、ＤＮＡ；ＲＮＡ；タンパク質；酵素；ホルモン；細胞；器官；組織；細胞、組織、または器官の一部；ミトコンドリア、核、ゴルジ複合体、リソソーム、細胞質網状構造、およびリボソームなどの亜細胞性の細胞小器官；Ｈ＋などの化学反応性分子；過酸化物；ＡＴＰ；クエン酸；タンパク質アルブミン；およびそれらを組合せたものが挙げられる。
【００２１】
生体成分に関する「機能」という用語は、生体成分と１つ以上の追加的な生体成分との相互作用のことである。生体系の各生体成分は、いくつかの生物学的機構に基づいて生体系の１つ以上の追加的な生体成分と相互に作用することができる。生体成分が互いに相互に作用する生物学的機構は、既知または未知であることができる。生物学的機構は、例えば、生体系の合成、調節、恒常性、または制御ネットワークを伴うことができる。例えば、１方の生体成分の他方との相互作用には、例えば、１つの生体成分の他方への成分置換、生体成分の直接的な物理的相互作用、中間的な生物学的現象を介して媒介される生体成分の間接的な相互作用、または他の何らかの機構が含まれる。場合によっては、一方の生体成分の他方との相互作用には、例えば、生成速度、レベル、または他方による一方の活性の抑制または刺激などの他方による一方の生体成分の調節変調が含まれる。
【００２２】
「生物学的状態」という用語は、生体系に関連する状態を指す。場合によっては、生物学的状態は、生体系の一連の生物学的プロセスの発生に関連する状態を示す。生体系の各生物学的プロセスは、いくつかの生物学的機構に基づいて生体系の１つ以上の追加的な生物学的プロセスと相互に作用することができる。生物学的プロセスが互いに関連して変化すると、概して生物学的状態も変化する。生物学的状態は、概して互いに相互作用する生物学的プロセスの種々の生物学的機構に依存する。生物学的状態には、例えば、血漿、間質液、細胞内液または脳脊髄液の栄養分またはホルモン濃度の状態が含まれる。例えば、低血糖症および低インスリン血症に関連する生物学的状態は、それぞれ低血糖および低血中インスリンの状態によって特徴付けられる。これらの状態は、特定の生体系において実験的に行うこと、または本質的に存在することができる。別の例として、ニューロンの生物学的状態には、例えば、ニューロンが活動していない状態、ニューロンが活動電位を発している状態、ニューロンが神経伝達物質を放出している状態、またはそれらを組合せた状態が挙げられる。更なる例として、一群の血漿の栄養分の生物学的状態には、個人が一晩の断食を終えた状態、食事直後の状態、および食間の状態が挙げられる。別の例として、リウマチ性の関節の生物学的状態には、軟骨の顕著な破壊および炎症性細胞の増殖が挙げられる。
【００２３】
生物学的状態は「疾病状態」を含むことができるが、生体系に関連する異常または有害な状態を示す。疾病状態は、概して生体系における疾病の異常または有害な作用に関連する。場合によっては、疾病状態は、生体系の一連の生物学的プロセスの発生に関連する状態を示すが、一連の生物学的プロセスが生体系における疾病の異常または有害な作用の一因となる。疾病状態は、例えば、細胞、器官、組織、多細胞生物、または多細胞生物の集団内に見出すことができる。疾病状態の例には、喘息、糖尿病、肥満、および慢性関節リウマチに関連する状態が挙げられる。
【００２４】
「生物学的プロセス」という用語は、生体系の生体成分間の相互作用または一連の相互作用を指す。場合によっては、生物学的プロセスは、生体成分間の相互作用のネットワークとともに、生体系のある側面から導かれる一連の生体成分を示すことができる。生物学的プロセスには、例えば、生化学的または分子的な経路が含まれる。生物学的プロセスには、例えば、細胞、器官、組織、または多細胞生物の環境内またはこれと接触して生じる経路も含まれる。生物学的プロセスの例には、分子を破壊して細胞エネルギを提供する生物学的経路、分子を構築して細胞構造またはエネルギの保存を提供する生物学的経路、タンパク質または核酸を合成また活性化する生物学的経路、およびタンパク質または核酸の前駆体を合成する生物学的経路が挙げられる。このような生物学的経路の生体成分は、例えば、酵素、合成中間体、基材前駆体、および中間的な生物種を含む。
【００２５】
生物学的プロセスには、例えば、シグナリングおよび制御経路も含まれる。このような経路の生体成分は、例えば、一次的または中間的なシグナリング分子とともに、通常これらの経路を特徴付けるシグナリングまたは制御カスケードに関与するタンパク質を含む。シグナル経路に関して、レセプタへのシグナリング分子の結合は、中間シグナリング分子の量に直接影響を与え、経路タンパク質のリン酸化（または他の変更）の程度に間接的に影響を与えることができる。シグナリング分子の結合は、例えば、細胞の転写作用に影響を及ぼすことによって細胞タンパク質の活性に影響を与えることができる。これらの細胞タンパク質は、シグナルによって誘導される細胞現象の重要なエフェクタであることが多い。細胞サイクルのタイミングおよび発生を制御する制御経路は、シグナル経路と一部の類似点を共有する。この場合、複数およびしばしば進行中の細胞現象は、多くの場合フィードバック制御とともに一時的に調整され、例えば、染色体分離による細胞分裂などの結果を得る。この一時的な調整は、制御経路の機能の影響であるが、変更または活性化（例えばリン酸化）の互いの程度に関するタンパク質の相互の影響によって媒介されることが多い。他の制御経路には、環境の変化に関わらず細胞代謝物質の最適レベルを保持しようとすることができる制御経路が含まれる。
【００２６】
生物学的プロセスは、階層型、非階層型、または階層型と非階層型との組合せとなりうる。階層型プロセスは、特定のレベルに属する生体成分が他のレベルに属する生体成分と相互作用できるように、生体成分をレベルの階層に配置することができるものである。階層型プロセスは、一般に最も低いレベルに属する生体成分から起こる。非階層型プロセスは、プロセスの生体成分がさらに上流または下流にある別の生体成分と相互作用できるものである。非階層型プロセスは、多くの場合１つ以上のフィードバックループを有する。生物学的プロセスにおけるフィードバックループは、生物学的プロセスの生体成分のサブセットを指すが、フィードバックループの各生体成分がフィードバックループの他の生体成分と相互作用できる。
【００２７】
「患者」という用語は、治療を施すことができる生体系を指す。患者は、ヒト患者または非ヒト患者を指すことができる。場合によっては、患者は、例えば、慢性関節リウマチになることがある。疾病のある患者には、例えば、疾病があると診断された患者、疾病に関連する一連の症状を呈する患者、および進行しているかまたは発病の危険のある患者が含まれる。
【００２８】
「治療」という用語は、生体系に適用できる一種の刺激または動揺を指す。場合によっては、治療は、既知のまたは未知の生物学的機構によって生体系の生物学的状態に影響を及ぼすことがありうる。生体系に適用できる治療には、例えば、薬剤、環境の変化、またはそれらを組合せたものが含まれる。
【００２９】
「薬剤」という用語は、既知または未知の生物学的機構かどうか、および治療的に使用するかどうかに関わらず、生物学的状態に影響を及ぼすことができるいずれかの複雑さの程度の複合物を指す。場合によっては、薬剤は、生体成分と相互に作用することによってその効果を発揮し、薬剤の治療標的と称することができる。治療標的の機能を刺激する薬剤は、「活性化薬剤」または「作動薬」と称することができ、また、治療標的の機能を抑制する薬剤は、「抑制薬剤」または「拮抗剤」と称することができる。薬剤の作用は、例えば、ＲＮＡの１つ以上の種の転写または劣化の速度における薬剤を媒介した変化、１つ以上のポリペプチドの翻訳または翻訳後プロセッシングの速度または程度における薬剤を媒介した変化、１つ以上のタンパク質の劣化の速度または程度における薬剤を媒介した変化、１つ以上のタンパク質の動作または活性の薬剤を媒介した抑制または刺激、などをもたらす可能性がある。薬剤の例には、代表的な小分子の研究または治療的な関心、内分泌物、パラクリン、またはオートクリン要素またはいずれの種類の細胞レセプタと相互作用する要素などの自然発生要素、細胞内のシグナル経路の要素などの細胞内の要素、他の自然源から分離される要素、殺虫剤、除草剤、および殺虫剤が挙げられる。薬剤には、例えば、ＤＮＡおよびＲＮＡなどの遺伝子治療に使用される薬品も含まれる。また、細菌類、および、ウイルス（例えば、毒素）から生成される抗体、ウイルス、細菌類、および生物活性剤を薬剤として考慮することができる。一部の用途に関して、薬剤には、一連の薬剤を含有する組成物または一連の薬剤および一連の補形薬を含有する組成物が含まれる。
【００３０】
概要
複数の異なる生物学的プロセスまたは機能は、特定の生体系の作用に影響を及ぼすことがある。生物学的プロセスまたは機能には、特定の疾病状態（例えば、慢性関節リウマチ、糖尿病、肥満、および喘息）のような特定の生物学的状態に関して、他に比べ生体系により大きな作用を及ぼすものがある。異なる生物学的プロセスまたは機能の作用の同定によって、特定の疾病状態のための異なる処置の開発をもたらすことができる。コンピュータモデリングは、特定の疾病状態を処置するための潜在的標的の同定を助力するために使用することができる。
【００３１】
図１は、治療標的を同定する方法１００を示す。方法１００は、特定の一連の生物学的プロセスを含む生体系のためのコンピュータモデルの作成から始まる（ステップ１０５）。コンピュータモデルは、特定の疾病状態に対する作用のトップダウンモデルを提供する。特定の疾病を示す作用は、疾病状態に関連するモデル化した生物学的プロセスおよび機能を含む。このモデルによって、分析のための１つ以上の生物学的プロセスの同定が可能である。同定した生物学的プロセスは、疾病状態に対する特定の臨床結果に関連する（ステップ１１０）。分析中に、コンピュータモデラーは、各モデル化した生物学的プロセスのパラメータを変更して一連の出力値を提供する（ステップ１１５）。各生物学的プロセスの作用は、この値の範囲を通じてモデル化される（ステップ１２０）。ユーザーは、出力値を使用して生物学的プロセスを潜在的治療標的として同定することができる（ステップ１２５）。同定した潜在的治療標的は、次いで治療標的として使用するためにそれぞれ検査される（ステップ１３０）。各潜在的治療標的の検査には、治療標的を変更することが可能な生体成分の同定を含む。方法１００は、慢性関節リウマチ、喘息、糖尿病、または肥満に関連する潜在的標的の同定に使用することができる。
【００３２】
生体系のモデル化（ステップ１０５）
ステップ１０５で作成したコンピュータモデルは、１つ以上の生物学的プロセスまたは機能のモデル化に使用する。コンピュータモデルは、疾病を示す全体的な一連の作用を定義することから始まる「トップダウン」アプローチを使用して構築される。この作用は、次いでシステムへの制約として使用され、次のレベルの潜在的な詳細を同定するために一連のネスト状サブシステムが作成される。例えば、慢性関節リウマチにおける軟骨破壊などの作用があれば、その作用を含む特定の機構がそれぞれ順々にモデル化され、一連のサブシステムが得られるが、それら自身を分解して詳細にモデル化することができる。したがって、これらのサブシステムの制御およびコンテキストは、総じてシステムの動態を特徴付ける作用によってすでに定義されている。分解プロセスは、与えられた生物学的作用を繰り返すのに十分な詳細が存在するまで、トップダウンによってますます多くの生物学のモデル化を継続する。詳しくは、このモデルは、薬剤または他の治療剤によって操作できる生物学的プロセスのモデル化が可能である。
【００３３】
一実施では、一連の数学的関係によって定義される生体系に関連する一連の生物学的プロセスまたは機能を表す数学的モデルを使用する、コンピュータモデルを作成する。例えば、このコンピュータモデルは、第１の数学的関係を使用する第１の生物学的プロセス、および第２の数学的関係を使用する第２の生物学的プロセスを表す。数学的関係は、概して１つ以上の変数を含む。コンピュータモデルは、１つ以上の変数の作用（例えば時間発展）をシミュレーションする。より詳しくは、コンピュータモデルの数学的関係は変数の中の相互作用を定義するが、この変数は、生体系の種々の生体成分のレベルまたは活性とともに、種々の生体成分の組合せまたは集合体の代表のレベルまたは活性を表す。加えて、変数は生体系に適用できる刺激も表す。
【００３４】
コンピュータモデルは、概してコンピュータモデルに含まれる変数の作用に影響を及ぼす一連のパラメータを含む。例えば、このパラメータは、変数の初期値、変数の半減期、速度定数、転換比、および指数を表す。これらの変数は、実験的なシステム内の変動による一連の値を受け入れる。特定の値は、既知の制約と一致する成分、およびシステム作用を与えるように選ばれる。したがって、コンピュータモデルにおける変数の作用は経時的に変化する。このコンピュータモデルは、数学的関係内に一連のパラメータを含む。一実施では、パラメータは、固有の特性（例えば、遺伝要因）とともに生体系に対する外部特性（例えば、環境要因）を表すために使用される。
【００３５】
コンピュータモデルに使用される数学的な構造には、例えば、通常の微分方程式、偏微分方程式、確率微分方程式、微分代数方程式、差分方程式、セルオートマトン、結合マップ、ブーリアンネットワークの方程式、ファジー論理ネットワーク、またはそれらを組合せたものが挙げられる。
【００３６】
コンピュータモデルを実行することによって、このコンピュータモデルによって表される生体系に対する一連の結果を生成する。一連の結果は、生体系の１つ以上の生物学的状態を表し、特定の時間での特定の実行シナリオに対する変数およびパラメータに関連する値または他の徴候を含む。例えば、生物学的状態は、特定の時間での値によって表される。変数の作用は、例えば、１つ以上の数学的関係の数値的または分析的統合が種々の時間での変数に対する値を生成し、したがって、経時的に生物学的状態の展開を発生させることによってシミュレーションされる。
【００３７】
一実施では、作成したコンピュータモデルは、通常の状態とともに生体系の疾病状態を表すことができる。例えば、コンピュータモデルは、疾病状態または疾病状態への進行を刺激するように変更されるパラメータを含む。１つ以上のパラメータを選択および変更することによって、ユーザーは、通常の状態を変更して注目の疾病状態を誘導する。一実施では、１つ以上のパラメータの選択または変更が自動的に行われる。
【００３８】
作成したコンピュータモデルは、１つの階層的レベルでの生物学的プロセスを表し、次いで異なる階層的レベルでの生物学的プロセスへのその生物学的プロセスの作用を評価する。したがって、作成したコンピュータモデルは、生体系の多変量の見解を提供する。作成したコンピュータモデルは、２つ以上の分野から単一のコンピュータモデルへの情報の合成を介するか、または異なる分野を表す２つのコンピュータモデルの連結を介して、領域横断的な観察も提供する。
【００３９】
別の実施例では、コンピュータモデルは階層的であり、コンピュータモデルによって調査される問題に関連する特定の生体系および解剖学的要素を反映する。階層の始まるレベルの詳細および階層が終わるレベルの詳細は、コンピュータモデルの特定の用途によって左右される。例えば、評価された生体成分は、亜細胞のレベルで作動することが多く、したがって、亜細胞性のレベルは階層の最も低いレベルを占有することができる。亜細胞のレベルは、例えば、ＤＮＡ、ｍＲＮＡ、タンパク質、化学反応性分子、および亜細胞の細胞器官などの生体成分を含む。個々の生体系は、生体成分の最終的な作用に関連する注目の共通エンティティであるので、この個々の生体系（例えば、臨床結果の形態で表される）は階層の最も高いレベルにある。
【００４０】
一実施では、コンピュータモデルは、数学的関係とともに変数とパラメータと生物学的プロセスとの間の相互関係の視覚的な表現が可能になるように構成される。この視覚的な表現は、グループ化した際に大きく複雑な生体系を表す複数のモジュールまたは機能領域を含む。
【００４１】
関節のモデル化
一実施では、コンピュータモデルは、ステップ１０５で作成され、関節の一部を表し、例えば、関節は慢性関節リウマチなどの疾病状態を表す。図２は、関節に対する生物学的プロセスの一部を表すコンピュータモデル２００の部分２０５の図を示す。特に、図２は、関節における軟骨基質代謝を示す。軟骨基質代謝は、慢性関節リウマチを含む異なる関節疾病状態をもたらす。部分２０５は、慢性関節リウマチの臨床結果である軟骨の破壊速度に関連する生物学的プロセスを含む。
【００４２】
コンピュータモデル２００の一部は、複数の異なるノードを含むコンピュータモデルを構造的に示す。ノードは、コンピュータモデル２００に含まれる変数を表す。例えば、ノードは、コンピュータモデル２００に含まれるパラメータおよび数学的関係を表す。ノードの種類の実施例は下記に述べる。
【００４３】
状態ノード（例えば、状態ノード２１０）は、コンピュータモデル２００に単一境界の楕円形で表す。状態ノードは、経時的な入力の蓄積効果によって決定できる値を有する変数を表す。一実施では、状態ノードの値は、微分方程式を使用して決定する。各状態ノードに関連するパラメータは、初期値（Ｓｏ）および状態を含む（例えば、状態ノードの値は、計算すること、一定に保持すること、または指定された基準に基づいて変化させることができる）。状態ノードは、半減期に関連することができ、半減期「Ｈ」で表記することができる。状態ノードの例は、プロコラーゲンを表すノード２１０である。
【００４４】
機能ノード（例えば、機能ノード２２０）は、コンピュータモデル２００に二重境界の楕円形で表す。機能ノードは、特定の時において、同じ時における入力によって決定される値を有する変数を表す。機能ノードの値は、入力の数学的機能を使用して決定する。機能ノードと関連するパラメータは、初期値および状態（例えば、機能ノードの値は、計算すること、一定に保持すること、または与えられた入力に対応する特定の出力値に基づいて変化させることができる）とともにその機能の評価に必要な他のパラメータを含む。機能ノードの例は、軟骨の破壊速度（ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ｒａｔｅ）を表すノード２２０である。
【００４５】
ノードは、コンピュータモデル２００の中で線および矢印によって互いに連結される。矢印は、異なるノード間の関係を表す。変換矢印（例えば、矢印２２５）は、コンピュータモデル２００に太い矢印で表す。変換矢印は、連結ノードによって表される１つ以上の変数の変換を表す。各変換矢印は、１つ以上の変数に対する変換の種類を示すラベルを含む。例えば、「Ｍ」で表記される変換矢印は、移動を示し、「Ｓ」の表記は１つ以上の変数の状態の変更を示す。コンピュータモデル２００は、引数矢印２４０も含む。この引数矢印は、機能ノード（例えば、機能ノード２００）に対してどのノードが入力されたかを特定する。
【００４６】
コンピュータモデル２００は、変更因子（例えば、変更因子２５０）も含む。変更因子は、特定のノードをそれらが接続される矢印上に有する作用を示す。これらの作用は、時間的に変化する生物学的状態が状態ノードの変化率に影響を及ぼせるようにするためのものである。作用の種類は、図２に示される枠内の符号によって質的に示される。例えば、ノードは、矢印で表される関係を、許可する（「Ａ」）、ブロックする（「Ｂ」）、制御する（「＝」）、抑制する（「−」）、または刺激する（「＋」）ことができる。
【００４７】
したがって、コンピュータモデル２００は、軟骨基質代謝に関連する生体成分間の相互作用を示す。例えば、ノード２１０は、プロコラーゲンを表す。ノード２１０とノード２３０とを接続する変換矢印２２５は、遊離コラーゲンを表す。変換矢印２２５は、軟骨基質代謝プロセスの一部としてプロコラーゲンから遊離コラーゲンへの変換を表す。
【００４８】
一実施では、コンピュータモデル２００は、１つ以上の構成を含む。コンピュータモデル２００の種々の構成は、生体系の異なる表現に関連する。特に、コンピュータモデル２００の種々の構成は、例えば、異なる固有の特性、異なる外部特性、またはその両方を有する、異なるバリエーションの生体系を表す。観察可能な状態（例えば、外見上の兆候）の生体系を表現型と称し、また、表現型を生じさせる潜在的な状態の生体系は、遺伝要因、環境要因、またはその両方に基づくことができる。生体系の表現型は、特異性の程度を変化させて定義される。場合によっては、表現型は、疾病状態と関連している外見上の徴候を含む。概して特定の表現型は、異なる潜在的な状態（例えば、遺伝子および環境因子の異なる組合せ）によって再生される。例えば、２人のヒト患者は同じような関節炎のように見えるかもしれないが、１人は遺伝子の感染性による関節炎の可能性があり、もう１人はダイエットおよび生活様式の選択による関節炎の可能性がある。
【００４９】
仮想患者
コンピュータモデルの構成は、特定の生体系の表現型を生じさせる異なる潜在的な状態を表す。加えて、コンピュータモデル２００の種々の構成は、生体系の異なる表現型を表すことができる。一実施では、コンピュータモデル２００の特定の構成を仮想患者と称する。仮想患者は、潜在的な状態の特定の組合せに基づいた表現型を有するヒト患者を表す。種々の仮想患者は、同じ表現型を有するが異なる潜在的な状態に基づいたヒト患者を表す。例えば、上述のように、関節炎の表現型は、遺伝的感受性に関連する第１の潜在的な一連の状態と、ダイエットおよび生活様式の選択に関連する第２の潜在的な一連の状態とを有する。別の実施例では、種々の仮想患者は、異なる発現形を有するヒト患者を現すように開発される。異なる仮想患者は、それらの異なる潜在的な特性によって特定の治療に対して異なる反応を示す。
【００５０】
図３Ａおよび３Ｂは、異なるヒト患者を表す２人の仮想患者のそれぞれの棒グラフ３０２および３０４を示す。第１の仮想患者（「ＲＰ  １．３」で表記）は、慢性関節リウマチの一般的な処置に対して該当する反応を示す関節炎のヒト患者を表し、第２の仮想患者（「ＭＴＸ−ＲＲ」で表記）は、関節炎に対する従来の治療薬であるメトトレキサートに対する反応の低下を示す関節炎のヒト患者を表す。各仮想患者は、コンピュータモデルのパラメータの特定の一連の値に関連する。例えば、ＩＬ−４の合成、Ｐ−セレクチンの発現、およびマクロファージアポトーシスに関連するパラメータ値は、異なる関節炎のヒト患者（すなわち、異なる仮想患者は、慢性関節リウマチに関連する生物学的プロセスに対する異なるパラメータ値を有することができる）を表すように特定することができる。仮想治療は、仮想治療に基づいた仮想患者の反応を評価するためにシミュレーションすることができる。図３Ａおよび３Ｂに各仮想患者に対する仮想治療の結果を示す。特に、慢性関節リウマチに対する６つの異なる仮想治療を示す。図３Ａは、滑膜細胞密度に関する仮想患者ＲＰ  １．３および仮想患者ＭＴＸ−ＲＲに対する６つの治療の結果を示す。図３Ｂは、軟骨の破壊速度に関する仮想患者ＲＰ  １．３および仮想患者ＭＴＸ−ＲＲに対する６つの治療の結果を示す。仮想治療の結果は、滑膜細胞密度および軟骨の破壊速度の改善をパーセントで表す。滑膜細胞密度および軟骨の破壊速度は、慢性関節リウマチに関連する臨床結果である。滑膜細胞密度および軟骨の破壊速度の減少によって、慢性関節リウマチの治療の有効性が示される。
【００５１】
図３Ａおよび３Ｂに示すように、仮想治療の結果は、２人の仮想患者間で異なる。したがって、特定の治療の有効性は、特定の患者の特性に左右されうる。例えば、メトトレキサート耐性のある患者（例えば、仮想患者ＭＴＸ−ＲＲ）に対するメトトレキサート処置への反応における滑膜細胞密度への作用は、実質的に耐性のない患者（例えば、仮想患者ＲＰ  １．３）への作用に満たない。コンピュータモデルは、同じ疾病の異なる種類の患者を表す種々の仮想患者に対する治療効果を調べる。
【００５２】
一実施では、コンピュータモデル２００の構成は、コンピュータモデル２００のパラメータに対する特定の一連の値に関連する。したがって、第１の構成は第１の一連のパラメータ値に関連し、第２の構成は第１の一連のパラメータ値と異なる１つ以上のパラメータ値を有する第２の一連のパラメータ値に関連する。コンピュータモデルの１つ以上の構成は、初期パラメータ値に関連する初期構成に基づいて作成される。異なる構成は、例えば、１つ以上の初期パラメータ値を変更するなどの初期構成を変更することによって初期構成に基づいて作成される。別のパラメータ値は、異なる構成のコンピュータモデル２００の定義に使用される異なる一連のパラメータ値にグループ化される。一実施では、コンピュータモデルの１つ以上の構成は、例えば、共同所有および同時係属の特許出願、Ｐａｔｅｒｓｏｎ他、２００１年３月２１日出願の米国出願第０９／８１４，５３６号、名称「Ｍｅｔｈｏｄ  ａｎｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ｆｏｒ  Ｃｏｎｄｕｃｔｉｎｇ  Ｌｉｎｋｅｄ  Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ  Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ  Ｕｔｉｌｉｚｉｎｇ  Ａ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ−Ｂａｓｅｄ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｍｏｄｅｌ」（２００１年１０月１８日公開の米国出願公開第２００１００３２０６８号）に開示されているような、結合シミュレーションを使用した初期構成に基づいて作成される。
【００５３】
一実施では、コンピュータモデル２００の種々の構成は、生体系の刺激に対する反応に関するバリエーションの作用を評価するように、十分に異なる生体系のバリエーションを表す。例えば、コンピュータモデル２００によって表される一連の生物学的プロセスは、特定の疾病状態に関連するものとしてユーザーによって同定され、異なる構成が一連の生物学的プロセスの異なる変更を表す。ユーザーは、例えば、実験データ、臨床データ、当業者の知識または意見、コンピュータモデルの結果、および他の関連する情報源を使用して、一連の生物学的プロセスを同定することができる。一連の生物学的プロセスが同定されると、一連の生物学的プロセスを表すコンピュータモデルに含まれる一連の数学的関係への変更を定義することによって異なる構成が作成される。
【００５４】
コンピュータモデル２００の異なる構成の異なる反応は、予測分析に使用する。特に、一連の構成は、種々の刺激に従属する場合に、生体系の異なる表現の反応を予測するために使用する。仮想刺激は、生体系に適用される刺激または動揺をシミュレーションする。コンピュータモデル２００は、生体系に対する一連の結果を得るために、仮想刺激に基づいて行われる。一実施では、仮想刺激は、生体系に施される治療をシミュレーションする。仮想刺激は、仮想治療と称される。例えば、コンピュータモデルは、例えば、メトトレキサートの投与などの慢性関節リウマチに対する治療の実施をシミュレーションするために変更されるパラメータを含む。
【００５５】
臨床結果に関連する生物学的プロセスの同定（ステップ１１０）
図１に戻って、ステップ１１０では、特定の疾病状態の臨床結果に関連する一連の生物学的プロセスを同定する。生物学的プロセスは、特定の生体系に対して作成されたコンピュータモデル２００の内に表される。別の実施例では、特定の生体成分に対する一連の生物学的プロセスは、最初にユーザーによって同定され、次いでコンピュータモデルに統合される。疾病状態に関連する一連の生物学的プロセスは概して、例えば、疾病状態に影響を及ぼす（例えば、生じさせる）生物学的プロセス、疾病状態の影響を受ける生物学的プロセス、またはそれらを組み合わせたものを含む。
【００５６】
ある例では、疾病状態は、慢性関節リウマチに関連する。慢性関節リウマチは、滑膜細胞密度の増加、軟骨の破壊速度の増加、および骨液の炎症誘発性サイトカインレベルの増加（例えば、ＩＬ−６のレベルの増加）を含む、複数の症状を特徴とする炎症性疾病である。この症状は、慢性関節リウマチの臨床結果と称される。この例では、一連の生物学的プロセスは、慢性関節リウマチに影響を及ぼす生物学的プロセス、慢性関節リウマチによって影響を受ける生物学的プロセス、またはそれらを組み合わせたものを含む。
【００５７】
一連の生物学的プロセスは、疾病状態に関して従来技術において入手可能な情報か、または生体系の生物学的プロセスに関して従来技術において入手可能な情報から、ユーザーによって同定される。一連の生物学的プロセスの同定に概して使用される情報には、実験データ、臨床データ、当業者の知識または意見、コンピュータモデルの結果、および他の関連する情報源が含まれる。
【００５８】
この代わりに、ユーザーは、生体系のコンピュータモデルの実行を使用して一連の生物学的プロセスを同定する。コンピュータモデルは、生体系の種々の生物学的プロセスを表し、このコンピュータモデルは、疾病状態への種々の生物学的プロセスの作用をモデル化する。例えば、コンピュータモデルは、例えばコンピュータモデル２００（図２）に示されるように、疾病状態にある関節の種々の生物学的プロセスを表す。コンピュータモデル２００は、軟骨基質代謝に関連する種々の生物学的プロセスをモデル化する。コンピュータモデル２００は、疾病状態（例えば、慢性関節リウマチへの異なる生物学的プロセスの作用）に関連する臨床結果への異なる生物学的プロセスの作用をモデル化する。コンピュータモデルの結果は、疾病状態の生体成分または他の反応のレベルまたは活性を表し、モデル化した生体系に適用される仮想刺激の臨床結果への作用を含む値を含む。
【００５９】
この結果を使用することによって、一連の生物学的プロセスは、疾病状態に関連するものとして同定される。ユーザーは、コンピュータモデル化された結果を使用して一連の生物学的プロセスを同定する。慢性関節リウマチに関して、疾病状態は、例えば、酵素活性、製品形成力、および疾病状態に作用するか、またはこの影響を受ける１つ以上の生物学的プロセスを示すことができる細胞機能に関連する結果として表される。例えば、慢性関節リウマチに関連する生物学的プロセスは、マクロファージアポトーシス、単球リクルートメント速度、Ｔ細胞アポトーシス速度（ｒａｔｅ）、Ｔ細胞リクルートメント速度（ｒａｔｅ）、および、Ｔ細胞ＩＦＮｇ生成の制御を含む。
【００６０】
同定した生物学的プロセスのパラメータ変更（ステップ１１５）
図１に戻って、１つ以上の生物学的プロセスを臨床結果に関する結果を生成するものとして同定した後、各生物学的プロセスのパラメータは、例えば、生物学的プロセスの抑制または刺激をモデル化するためにステップ１１５で変更される。コンピュータモデル２００は、生物学的プロセスと疾病状態との間のある程度の関係（例えば、ある程度の相関）を同定するために、モデル化した生物学的プロセスの変更を適用する。例えば、モデル化した生物学的プロセスの変更は、疾病状態への生物学的プロセスの影響を同定するために使用される。生物学的プロセスは、生物学的プロセスの変更が疾病状態の程度を生成または増加させる場合に、疾病状態の発生の一因となる。一実施では、モデル化した生物学的プロセスの変更は、他の生物学的プロセスと疾病状態との間の関係の程度を同定するために使用される。
【００６１】
詳しくは、同定した生物学的プロセスを表す１つ以上の数学的関係の変更は、生物学的プロセスの変更を表す。数学的関係の変更は、例えば、パラメータの変更（例えば、数学的関係に関連する１つ以上のパラメータ値の変更または特定）、数学的関係に関連する１つ以上の変数の変更または特定、数学的関係に関連する１つ以上の機能の変更または特定、またはそれらを組み合わせたものを含む。
【００６２】
同定した生物学的プロセスのそれぞれは、初期値からスケール変更した範囲にわたって変更される。一実施では、初期値は、特定の一連の特性を使用した特定の仮想患者に対するコンピュータモデルによって決定される。この代わりに、ユーザーは、実験データ（例えば、生物学的検定法を使用して収集したデータ）、臨床データ、当業者の知識または意見、コンピュータモデルの結果、および他の関連する情報源を使用した特定の初期レベルを確立する。同定された生物学的プロセスのそれぞれに対するパラメータは、同定された生物学的プロセスのそれぞれが、初期値から例えば１００分の１に縮小される、または初期値の例えば１００倍に拡大されるように変更される。これらの変更したプロセスの作用は、各生物学的プロセスに対してモデル化される。
【００６３】
生物学的プロセスを変更したモデルの実行（ステップ１２０）
上述のように、コンピュータモデルは、生体系の種々の生物学的プロセスを表すモデル化したプロセスを含む。ステップ１２０では、同定した生物学的プロセスのそれぞれに対する変更したパラメータがコンピュータモデルに入力され、臨床結果への変更の作用を調べるためにモデル化される。例えば、慢性関節リウマチに関連する同定したプロセスの変化は、滑膜細胞密度および軟骨の破壊速度に対する結果への作用を観察することによって、プロセスと疾病状態との関係を調べるために使用される。ベースライン出力は、種々の生物学的プロセスの変更がない状態で実行されるコンピュータモデル２００を実行することによって生成される。コンピュータモデル２００は、１つ以上の結果を提供するために、種々の生物学的プロセスの変更によっても行われる。未変更の結果は、１つ以上の生物学的プロセスと臨床結果との関係の程度を同定するために、１つ以上の変更した結果と比較される。高度な関係は、同定した生物学的プロセスに基づいた潜在的治療標的を示すことができる。
【００６４】
一実施では、結果は感度分析を使用して比較される。感度分析は、疾病状態に関連する生物学的プロセスの優先順位付けを伴う。感度分析は、優先順位付けの信頼性を判断するために、異なるコンピュータモデルの構成によって行われる。場合によっては、感度分析は、それらの疾病状態への関係の程度に基づいた生物学的プロセスの等級序列を伴う。感度分析によって、ユーザーは、疾病状態のコンテキストにおける生物学的プロセスの重要性を判断することができる。重要性のより大きな生物学的プロセスの例は、疾病状態の程度を増加させる生物学的プロセスである。したがって、この生物学的プロセスを抑制することによって、疾病状態の程度を減少させることができる。生物学的プロセスの重要性は、生物学的プロセスと疾病状態との関係の存在だけでなく、疾病状態の程度の変化を達成するように変更しなければならない生物学的プロセスの程度にも依存する。等級序列では、疾病状態においてより重要な役割を果たす生物学的プロセスが、概してより高く順位付けされる。等級序列は、疾病状態においてより重要な役割を果たす生物学的プロセスが、より低く順位付けされるように、逆の方法で行うこともできる。概して、一連の生物学的プロセスは、疾病状態においてより重要な役割を果たすものとして同定される生物学的プロセスを含む。
【００６５】
各生物学的プロセスに関して、コンピュータモデル２００は、生物学的プロセスに関連する比較出力を生成するために、モデル化した生物学的プロセスの変更を使用して実行される。比較出力は、次いでベースライン出力と比較される。コンピュータモデル２００は、全ての作用が適用されるベースライン出力を生成するために、全ての種々の生物学的プロセスの変更を使用して実行される。次に、モデル化した生物学的プロセスのそれぞれに関して、コンピュータモデルは、生物学的プロセスに関連する比較出力を生成するために、モデル化した生物学的プロセスの変更がない状態で実行される。比較出力は、次いでベースライン出力と比較される。
【００６６】
例えば、図４および図５は、慢性関節リウマチを有する仮想患者への同定したプロセスのそれぞれの作用を示すコンピュータモデル２００（その一部を図２に示す）からの結果を示す。コンピュータモデル２００は、異なる仮想刺激としてモデル化した生物学的プロセスに変更を導く。仮想刺激に応答する仮想患者の結果は、滑膜細胞密度および軟骨破壊速度を含む慢性関節リウマチに関連する臨床結果における変化として表される。したがって、滑膜細胞密度および／または軟骨破壊に影響を及ぼすように変更した生物学的プロセスは、慢性関節リウマチを処置するための潜在的治療標的である。
【００６７】
図４は、異なる同定したプロセスの変更がコンピュータモデル２００に基づく滑膜細胞密度を有する作用のグラフ４００を示す。図４では、複数の同定したプロセスを図化し、慢性関節リウマチの仮想患者（例えば、仮想患者ＲＰ  １．３）に対する滑膜細胞密度のパーセンテージの変化を示す。同定したプロセスのそれぞれに関して、初期値から１００倍または１００分の１に増減させた範囲でのプロセスの変化を提供するように、パラメータを変更する。同定したプロセスのそれぞれは個別に変更されるが、他のプロセスは一定に保持される。各プロセスは、同定したプロセスのそれぞれに対する結果を比較するように、次いでオーバーレイされる。別の実施例では、複数のプロセスは同時に変更される。
【００６８】
同定した生物学的プロセスに加えて、図４は、標準的な処置である滑膜細胞密度へのメトトレキサートの適用の作用を示す。線４０５は、仮想患者ＲＰ  １．３へのメトトレキサートの作用を示す。それによれば、メトトレキサートは、未処置状態から滑膜細胞密度を３０％減じる。一部の生物学的プロセスは、他のプロセスよりも滑膜細胞密度に大きく関係するように見える。例えば、マクロファージアポトーシスの速度を制御する最大細胞内保護４１０が減少すると、滑膜細胞密度が急激に減少し、次いで未処置患者から実質的に６０％減少したところで安定する。対照的に、Ｔｒ１類似の調節活動４１５である別の同定した生物学的プロセスは、減少または増加した場合でも滑膜細胞密度を変化させない。結果的に、滑膜細胞密度は、他のプロセスよりも特定の生物学的プロセスのほうが敏感であるように見える。
【００６９】
図５は、軟骨の破壊速度への同一のモデル化した生物学的プロセスに対する同じ変更の作用を示すグラフ５００である。また、メトトレキサート５０５の治療の作用は、同定した生物学的プロセスにおける作用の増減の結果を図化して線で示す。図４に示される滑膜細胞密度と同様に、軟骨の破壊速度は、他のプロセスよりも特定の生物学的プロセスのほうが敏感であるように見える。同様に、慢性関節リウマチ（例えば、ＩＬ−６レベルまたは速度の骨浸食）の他の臨床結果への同定した生物学的プロセスの作用も、モデル化することができる。
【００７０】
潜在的標的の同定（ステップ１２５）
図１に戻って、同定した生物学的プロセスの変更、例えば、図４および５のグラフからのデータを使用して、ステップ１２５では、潜在的治療標的を同定する。図４および図５に戻って、慢性関節リウマチに関連する同定した生物学的プロセスを、１００倍または１００分の１に増減させた。しかし、潜在的治療標的の同定では、ユーザーは、同定した生物学的プロセスに影響を及ぼす能力について実用的な制限を考慮することができる。例えば、生物学的プロセスの機能を１００倍に増加させることは不可能または危険であるかもしれない。一実施では、生物学的プロセスに影響を及ぼす能力上の境界は、生物学的プロセスの増減において１０倍または１０分の１に設定される。図４および図５は、生体成分に影響を及ぼす能力の適切な境界を示す枠４２０および５２０をそれぞれ示す。枠４２０および５２０は、メトトレキサート４０５および５０５の能力によって上限が設けられる。枠４２０および５２０は、潜在的標的の同定において最も興味深い領域である。枠４２０および５２０の範囲に入る生物学的プロセスは、潜在的な実用的変更がほぼ可能であり、メトトレキサートより適切に機能する範囲内にある。加えて、一実施では、枠４２０および５２０それぞれに入らない生物学的プロセスは、その生物学的プロセスが臨床結果（例えば、Ｔｒｌ類似の制御活動４１５）に十分に影響を及ぼすと思われないので、更なる調査の優先度が低いと考えるか、または考慮しなくてもよい。
【００７１】
例えば、図４では、複数の生物学的プロセスが枠４２０の範囲に入る。しかし、結果を比較すれば、異なる生物学的プロセスが異なる程度によって滑膜細胞密度を減じることは明らかである。一実施では、潜在的治療標的は、滑膜細胞密度に最も大きな作用を有する生物学的プロセスを選択することによって同定される。別の実施例では、潜在的治療標的は、最小の変更量で滑膜細胞密度に最も大きな作用を有する生物学的プロセスを選択することによって同定される。同様に、図５は、軟骨の破壊速度に関して複数の生物学的プロセスが枠５２０の範囲に入る。また、各生物学的プロセスは、異なるレベルの変更に対する軟骨の破壊速度への作用の程度の変化を示す。重要な生物学的経路の同定後、潜在的分子標的が同定され、疾病状態（例えば、慢性関節リウマチ）の処置における標的として使用するために潜在的標的を調査する。
【００７２】
コンピュータモデル２００は、種々のモデル化した生物学的プロセスの感度分析を行う。感度分析の結果は、臨床結果に関する作用として表され、軟骨の破壊速度、滑膜細胞密度、骨浸食の速度、および、ＩＬ−６レベルを含む。感度分析は、臨床結果への顕著な作用を有する特定の生物学的プロセスの同定および比較に使用される。一実施では、感度分析は、疾病の病態生理への顕著な作用を有する慢性関節リウマチの生物学の４つの領域、（１）マクロファージアポトーシス、（２）インターフェロンγ生成、（３）Ｔｈ１細胞活性化、および、（４）Ｔ細胞および単球リクルートメント、を同定する。
【００７３】
潜在的標的の調査（ステップ１３０）
図１に戻って、疾病状態に重要な１つ以上のプロセスを同定した後、その生物学的プロセスが疾病上体の処置に使用できるかどうかを判断するために各プロセスを調査する（ステップ１３０）。図６は、潜在的治療標的を調査する方法６００を示す。生体成分は、例えば、ユーザーによって、潜在的標的を変更するために同定される（ステップ６０５）。生体成分が同定されると、ユーザーはその生体成分を組み込むためにコンピュータモデル２００を変更する。他の生物学的プロセスへの生体成分の作用は、それからモデル化することができる（ステップ６１０）。コンピュータモデル２００は、疾病状態に関連する臨床結果への生体成分の複合作用を示すために生体成分をモデル化する（ステップ６１５）。モデル化した作用の検証は、例えば、一連の生物学的検定法を使用して行う（ステップ６２０）。方法６００における各ステップを下記にさらに詳述する。
【００７４】
生体成分の同定
ステップ６０５では、潜在的標的の変更に作用する生体成分を同定する。例えば、ユーザーは、所望の反応（例えば、図４の枠４２０に示される臨床結果の値に関連する同定した生物学的プロセスを減少させる生体成分）を提供するために、図４から１つ以上の生物学的プロセスの特定の機能に影響を及ぼす生体成分を同定する。生物学的プロセスに所望の機能を行うことができる生体成分を同定するプロセスには、実験に基づいたデータ、臨床データ、当業者の知識または意見、コンピュータモデルの結果、および他の関連する情報源を含むことができる。一実施では、生体成分「ＣＤ９９」は、慢性関節リウマチに関連する生物学的プロセスへの所望の効果を果たすものとして同定される。一実施では、ＣＤ９９は、単球管外溢出（単球リクルートメント）、Ｔ細胞リクルートメント、Ｔ細胞増殖、およびＴ細胞活性化を含む機能に関連する生体成分として同定される。一実施では、コンピュータモデルの結果が、ＣＤ９９の拮抗作用が有効な治療効果の慢性関節リウマチへの提供を予測する。
【００７５】
コンピュータモデルに生体成分を含める
生体成分が（例えば、ＣＤ９９）同定されると、この生体成分は、モデル成分としてコンピュータモデル２００に組み込まれる。一実施では、単球管外溢出、Ｔ細胞リクルートメント、Ｔ細胞増殖、およびＴ細胞活性化に関連するＣＤ９９の一連の機能は、定量化されてコンピュータモデル２００に組み込まれる。ＣＤ９９の機能をコンピュータモデル２００に組み込むことによって、慢性関節リウマチに関連する他の生物学的プロセスへの作用をモデル化することができる（ステップ６１０）。図７および８は、ＣＤ９９の感度分析を使用した結果を示す。特に図７および８は、慢性関節リウマチへの一般的な治療（例えば、メトトレキサート）に該当する反応を示す関節炎のヒト患者を表す仮想患者（例えば、ＲＰ  １．３）に対する結果のグラフ７００および８００をそれぞれ示す。
【００７６】
生体成分の複合作用のモデル化
仮想刺激の導入に従う仮想患者の反応をモデル化する。各仮想刺激は、特定の生物学的プロセス（例えば、特定の生物学的プロセスを抑制するために特定の量のＣＤ９９を導入すること）の特定のレベルの変更を提供する。一実施では、ユーザーが特定したレベルの変更は、実験データ（例えば、生物学的検定法を使用して収集したデータ）、臨床データ、当業者の知識または意見、コンピュータモデルの結果、および他の関連する情報源に基づいて確立される。詳しくは、図７では、ＣＤ９９の導入によって、最大単球管外溢出７０５が未処置の値の０．１２倍に、Ｔ細胞リクルートメント７１０が未処置の値の０．６倍に、またＴ細胞ＩＦＮｇ生成７２０が未処置の値の０．１倍に減じられる。Ｔ細胞増殖７１５の値は、ＣＤ９９の影響を受けない。
【００７７】
コンピュータモデル２００は、それぞれの仮想刺激の変更したレベル（例えば、最大単球管外溢出７０５）が滑膜細胞密度および軟骨の破壊速度を含む臨床結果を有する作用を判断するように実行される。コンピュータモデル２００は、ベースライン未処置結果７２５を提供するために、いずれのモデル化した仮想刺激もない状態で実行される。次いで、コンピュータモデル２００は、滑膜細胞密度、軟骨の破壊速度、および滑液ＩＬ−６へのＣＤ９９の作用を評価するために、各仮想刺激を使用して行われる。図７に示すように、最大単球管外溢出を未処置の値の０．１２倍に減じるためのＣＤ９９の使用によって、慢性関節リウマチに関連する臨床結果が非常に減少する。しかし、たとえＴ細胞リクルートメント７１０がＣＤ９９によって未処置の値の０．６倍に減じられても、Ｔ細胞リクルートメント７１０などの他の生物学的機能は、滑膜細胞密度または軟骨の破壊速度にほとんど作用しない。軽度の作用だけを示す結果によって、例えば、臨床結果は生物学的プロセスの初期モデリングに迅速に現れるほどＴ細胞リクルートメントに対して敏感ではないことを示すことができる。
【００７８】
図７は単一の作用を示すが、図８はグラフ８００のように複合作用を示す。図７と同様に、コンピュータモデル２００は、第１のベースライン未処置の臨床結果を生成するために、いずれの仮想刺激もない状態で最初に実行される。コンピュータモデル２００は、第２のベースライン出力８０５（「全て作用」と表記）を生成するために、一度に全ての仮想刺激に基づいても行われる。コンピュータモデル２００は、次いで特定の生物学的プロセスまたは機能に関連する比較出力を生成するために、一度に１つの仮想刺激がない状態で残る全ての仮想刺激を使用しても（例えば最大単球管外溢出８１０以外の全ての刺激、Ｔ細胞リクルートメント８１５以外の全ての刺激、Ｔ細胞増殖８２０以外の全ての刺激、またはＴ細胞ＩＦＮｇ生成８２５以外の全ての刺激）実行される。仮想刺激の結果は、未処置状態８０２と比較した滑膜細胞密度、軟骨の破壊速度、および滑液ＩＬ−６レベルの臨床結果を変化率で表す。図７および８に示すように、仮想刺激の結果は、単球管外溢出に関連する機能の抑制が疾病状態に影響を及ぼす可能性があることを示す。
【００７９】
一実施では、異なる特性を有する仮想患者への変更した刺激の作用を評価するために、異なる仮想患者をモデル化する。図９および図１０は、生体成分ＣＤ９９によって変更した種々のモデル化した生物学的プロセスまたは機能の感度分析に基づいた追加的な結果を示す。特に図９および図１０は、メトトレキサートへの反応の低下を示す関節炎のヒト患者を表す仮想患者ＭＴＸ−ＲＲに対する結果のグラフ９００および１０００を示す。仮想刺激に基づいた仮想患者の反応を評価するために、種々の仮想刺激をモデル化する。仮想刺激に対する臨床結果は、仮想患者に対して示される。また、各仮想刺激は、特定の生物学的プロセスまたは機能の特定のレベルの変更をシミュレーションするために使用される。図７および図８に示すように、ユーザーは、実験データ（例えば、生物学的検定法を使用して収集したデータ）、臨床データ、当業者の知識または意見、コンピュータモデルの結果、および他の関連する情報源を使用して変更のレベルを特定することができる。
【００８０】
図９に示すように、コンピュータモデル２００は、未処置状態を表すベースライン未処置結果を提供するために、いずれの仮想刺激もない状態で実行される。コンピュータモデル２００は、次いで臨床結果のうちの１つ以上の比較出力を提供するために、一度に１つのモデル化した仮想刺激を使用して実行される。図１０に示すように、コンピュータモデル２００は、第１のベースライン未処置の結果を生成するために、いずれの仮想刺激もない状態で実行される。コンピュータモデル２００は、次いで第２のベースライン出力（「全て作用」と表記）を生成するために、一度に全ての仮想刺激を使用して実行され、次に残る全ての仮想刺激を含む結果を提供するために、一度に１つの仮想刺激を減じて実行される。種々の結果は、比較出力を臨床結果に提供する。仮想刺激の結果は、滑膜細胞密度、軟骨の破壊速度、および滑液ＩＬ−６レベルの臨床結果を変化率で再度表す。図９および図１０に示すように、仮想刺激の結果は、単球管外溢出に関連する特定の生物学的プロセスの抑制、およびＴ細胞リクルートメントが臨床結果に影響を及ぼすことによって慢性関節リウマチに影響を及ぼす可能性があることを示す。特に図７乃至１０は、ＣＤ９９遮断因子が標準的な患者タイプまたはメトトレキサート耐性のある患者タイプに対して有効な治療となるべきことが必要である、特定のレベルの抑制を示す。
【００８１】
種々の生物学的プロセスまたは機能は、個々に試験する代わりに、コンピュータモデル２００を使用して、組み合わせて試験することができる。例えば、コンピュータモデル２００は、最初にベースライン出力を提供するために、いずれの変更も無い状態で実行される。次に、各生物学的プロセスまたは機能のために変更をモデル化する。コンピュータモデル２００は、次いで１つ以上の結果を生成するために、１つ以上の変更を使用して実行される。結果は、ベースライン出力と比較される。一実施では、生物学的プロセスまたは機能の組み合わせに対する異なる変更の試験は、結果の信頼性を判断するために、異なる構成のコンピュータモデル２００によって行われる。
【００８２】
疾病状態に関連する他の生物学的プロセスまたは機能への生体成分の作用をモデル化することに加えて、臨床結果への生体成分の複合作用をモデル化する（ステップ６１５）。図１１は、組み合わせた生体成分ＣＤ９９の影響を受ける種々の生物学的プロセスおよび機能の試験に基づいた結果を示す。特に、図１１は、メトトレキサートへの反応の低減を示す関節炎のヒト患者を表す仮想患者ＭＴＸ−ＲＲの結果のグラフ１１００を示す。図１１の結果は、モデル化した有効性の程度を変化させて、未処置の状態からの滑膜細胞密度の臨床結果へのＣＤ９９の作用を示す。種々の仮想刺激（例えば、ＣＤ９９の影響を受ける異なる生物学的プロセスまたは機能）は、仮想患者の反応を評価するためにモデル化される。仮想刺激に対する結果は、仮想患者に対して示される。仮想刺激の結果は、滑膜細胞密度における変化率で表される。
【００８３】
コンピュータモデル２００は、例えば、生体成分の役割が明確に特徴付けられていない場合、滑膜細胞密度への異なるレベルの作用をモデル化することができる。例えば、図１１は、仮想患者ＭＴＸ−ＲＲへのＣＤ９９の作用に対する、最大上限１１１０、最大下限１１１５、および中間１１２０を示す。仮想患者１．３へのメトトレキサートの作用は、図１１において滑膜細胞密度の３０％の変化を示す線１１２５で示される。コンピュータモデル２００は、最大有効性０％を示すｙ軸に沿ったベースライン出力１１０５を生成するために、いずれの仮想刺激も無い状態で実行される。コンピュータモデル２００は、次いで異なるレベルの有効性に対する種々の生物学的プロセスまたは機能の組み合わせに関連する比較出力を生成するために、種々の仮想刺激の組み合わせに基づいて実行される。
【００８４】
作用の範囲は、生物学的プロセスへのＣＤ９９の寄与を特徴付けるために定義される。
【００８５】
表１は、生物学的プロセスの一部に対する作用の範囲を示す。
【００８６】
【表１】
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「最大作用下限」値は、他のタンパク質との可能な多重性を考慮して、特定の生物学的プロセスへの観察した最小の寄与を表す。「最大作用上限」は、特定の生物学的プロセスへの観察した最大の寄与を表す。「ほぼ最大作用」は、生体内環境および多重性を考慮して、特定の生物学的プロセスへの現実的な寄与の推定を表す。
【００８７】
図１１に示すコンピュータモデルの結果は、６ヶ月間のＣＤ９９の拮抗作用を、滑膜細胞密度によって慢性関節リウマチの臨床結果を４０％乃至７０％改善できることを示す。メトトレキサートは、滑膜細胞密度を約３０％減少させることが知られている。抑制の有効性１００％では、コンピュータモデルは、ＣＤ９９の拮抗作用がメトトレキサートよりも大きな改善をもたらすことができると予測する。コンピュータモデルは、特に、ＣＤ９９に関連する生物学的プロセスまたは機能の７０％の抑制を生じる複合物が、滑膜細胞密度の現象においてメトトレキサートよりも適切に機能することを予測する。他の臨床結果は、疾病状態へのＣＤ９９の作用を完全に評価するために、軟骨の破壊速度のように同様にモデル化することができる。
【００８８】
コンピュータモデルの結果の比較は、量的または質的に行うことができる。例えば、（もしあれば）結果間の差異を同定するために結果を比較し、次いでその際を閾値と比較する。この閾値は、治療有効性の値を表し、実験データ、臨床データ、当業者の知識または意見、コンピュータモデルの結果、および他の関連する情報源に基づいて確立される。閾値を超える結果を提供する変更した生物学的プロセスまたは機能は、疾病状態においてより重要な役割を果たすものとして同定される。別の例として、結果をグラフで表し（例えば、図７乃至１１）、視覚的な技術によってユーザーが比較を行う。
【００８９】
コンピュータモデルの結果が、どの同定した生物学的プロセスまたは機能も疾病状態に十分に影響を及ぼしていないことを示す場合、この生体成分は治療標的としてさらに評価しなくてもよい。しかし、コンピュータモデルの結果が、少なくとも１つの生物学的プロセスまたは機能が疾病状態に十分に影響を及ぼしていることを示す場合、この生体成分を治療標的として同定する。
【００９０】
生体成分の検証
検証は、一連の生物学的検定法を使用して、同定した生体成分に行う（ステップ６２０）。場合によっては、一連の生物学的検定法を使用して収集したデータを使用して生体成分を再評価する。生物学的検定法には、例えば、細胞ベースの分析および動物モデルを含む。細胞ベースの分析は、例えば、急性的な培養（例えば、ヒトまたは動物の組織から細胞を摘出し、培養皿で培養する）または細胞系倍養（例えば、不死化するように変換した細胞）によって行われる。細胞は、通常のヒトから、または疾病のあるヒトから抽出してもよい。細胞は、ヒト以外の動物（例えば、ネズミ、ハツカネズミなど）から抽出してもよい。例えば、細胞は、通常のヒト以外の哺乳類または疾病の動物モデルであるヒト以外の哺乳類から抽出してもよい。動物モデルには、例えば、ネズミ、ハツカネズミなどのヒト以外の哺乳類が含まれる。使用する動物モデルには、疾病のあるヒト以外の哺乳類が含まれる。例えば、肥満または糖尿病の動物モデルには、ホモ接合性肥満（ｏｂ）の、糖尿病（ｄｂ）の、太った（ｆａｔ）、またはずんぐりした（ｔｕｂ）ハツカネズミが含まれる。
【００９１】
例えば、生体成分によって変更された特定の生物学的プロセスまたは機能が疾病状態に影響を及ぼすものとして同定される場合、一連の生物学的検定法は、生物学的プロセスまたは機能と生体成分との間の関係を検証する（例えば、マクロファージアポトーシスとＣＤ９９との間の関係を検証する）ために同定される。例えば、生体成分は、一連の生物学的検定法で調節され、この調節の作用は、生物学的プロセスまたは機能への作用を測定することによって評価される。感度分析の結果は、検証実験に優先順位をつけるために使用することができる。例えば、マクロファージリクルートメントへの作用は、最初に研究室で試験することができ、その結果が良好であれば、ユーザーは信頼性を持って続行することができる。マクロファージリクルートメントに関する研究室の試験が良好でなければ、他の試験が肯定的な結果を有する可能性があるが、その結果が疾病状態に有効な作用をもたらす可能性は低い。
【００９２】
生体成分のレベルまたは活性を判断する技術は、生体成分の転写、翻訳、および活性の測定を含む。転写の測定は、例えば、一連のポリヌクレオチド配列を含む一連のプローブを使用して行われる。例えば、プローブには、ＤＮＡシーケンス、ＲＮＡシーケンス、ＤＮＡおよびＲＮＡの共重合体シーケンス、ＤＮＡのアナログまたは模写物のシーケンス、ＲＮＡのアナログまたは模写物のシーケンス、またはそれらを組み合わせたものを含んでもよい。プローブのポリヌクレオチド配列は、合成ヌクレオチド配列（例えば、合成オリゴヌクレオチド配列）であってもよい。これらのポリヌクレオチド配列は、生体内で酵素的に、生体外で酵素的に（例えば、ポリメラーゼ連鎖反応によって）、または生体内で非酵素的に合成することができる。使用する一連のプローブは、多孔性または無孔である固体支持体または面に固定することができる。例えば、一連のプローブには、ニトロセルロースまたはナイロン膜またはフィルタに付着させたポリヌクレオチド配列を含んでもよい。一連のプローブは、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ他共著のＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、１〜３巻（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ、Ｎ．Ｙ．、第２版、１９８９年）に発表されたような、ハイブリダイゼーションプローブとして使用することができる。固体支持体または面は、ガラスまたはプラスチック製の表面であってよい。場合によっては、転写の測定は、プローブのマイクロアレイへのハイブリダイゼーションによって行うことができる。マイクロアレイは、概して生体系のゲノムの秩序配列の結合または種々の遺伝子（例えば、大多数または実質的に全ての遺伝子）の生成物のハイブリダイゼーション部位を有する固体支持体または面を含む。このようなマイクロアレイには、固体支持体または面に固定されるポリヌクレオチド配列の集団（例えば、ＤＮＡシーケンスまたはＤＮＡ模写物の集団、またはＲＮＡシーケンスまたはＲＮＡ模写物の集団）が含まれる。
【００９３】
翻訳の測定は、複数の方法に基づいて行うことができる。例えば、「プロテオーム」技術を使用したタンパク質の全てのゲノムモニタリングは、結合部位が、ゲノムによってコード化された種々のタンパク質に特有である固定した単クローン性抗体を含むマイクロアレイを構成することによって行う。抗体は、コード化したタンパク質の実質的な留分、または少なくとも研究される治療の活動に関連するそれらのタンパク質に見られる。単クローン性抗体は、例えば、ＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ、Ｎ．Ｙ．、１９８８年）に発表されたように生成することができる。場合によっては、単クローン性抗体は、合成ペプチドのフラグメントに対して増加させることができるが、細胞のゲノムシーケンスに基づいて設計される。単クローン性抗体アレイに関して、細胞からのタンパク質はマイクロアレイに接触し、タンパク質の結合は従来の技術で分析することができる。この代わりに、タンパク質は、例えば、Ｈａｍｅｓ他、Ｇｅｌ  Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ（ＩＲＬ  Ｐｒｅｓｓ、ニューヨーク、１９９０年）；Ｓｈｅｖｃｈｅｎｋｏ他、１９９６年、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉｅ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．  ９３：１４４０−１４４５；Ｓａｇｌｉｏｃｃｏ他、１９９６年、Ｙｅａｓｔ  １２：１５１９−１５３３；およびＬａｎｄｅｒ、１９９６年Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７４：５３６−５３９に発表されたような二次元ゲル電気泳動システムによって分離することができる。二次元ゲル電気泳動は、概して第１の寸法に沿った等電点電気泳動を伴い、続いて第２の寸法に沿ったＳＤＳ−ＰＡＧＥ電気泳動がある。その結果の電気泳動図は、例えば、質量分析技術、ウエスタンブロット法、ポリクローナル抗体および単クローン性抗体を使用したイムノブロット分析、およびＮ末端マイクロ配列を含む、数多くの技術によって分析することができる。このような技術によって、例えば、薬剤に露出する細胞（例えば、イースト菌）または特定の遺伝子の決失または過剰発現によって変質したした細胞の中など、ある生理的状態の下で生成されるタンパク質の実質的な留分の同定が可能となる。
【００９４】
タンパク質などの生体成分の活性の測定は、複数の方法に基づいて行うことができる。活性の測定は、特徴付けた活性に対して適切な、何らかの機能的、生化学的または物理的方法によって行うことができる。活性が化学的成分置換を伴う細胞タンパク質は、天然基質と接触することができ、置換速度を測定することができる。活性がマルチメトリックユニットに連合（例えば、活性ＤＮＡ結合複合体のＤＮＡとの連合）を伴う付随タンパク質の量（例えば、転写されるｍＲＮＡの量）または連合の二次的な結果を測定することができる。また、機能活性がインセルサイクル制御として既知である、機能活性の能力も測定することができる。
【００９５】
別の実施例
別の実施例では、治療標的の同定は、既知の生体成分で始まり、次いで注目の臨床結果を生じさせるように、生体成分の影響を受ける生物学的プロセスを同定する。図１２は、治療標的の評価を体系化する方法１２００を示す。複数の機能に影響を与えることが既知であるｐ３８などの生体成分は、ユーザーによって同定される（ステップ１２０５）。ｐ３８は、大部分の細胞に存在し、炎症性のシグナル経路の重要な媒体である。ユーザーは、例えば、文献調査、実験データ、または臨床データを介して生体成分を同定する。ｐ３８に関連する複数の機能は、既知またはｐ３８の変更に基づいて臨床結果に影響を与えるように仮定される。１つ以上の機能のユーザー同定は、例えば、疾病状態に関する従来技術において入手可能な情報、または生体系の生物学的プロセスに関する従来技術において入手可能な情報、またはそれらを組み合わせたものを使用する。例えば、ユーザーは、実験データ、臨床データ、当業者の知識または意見、コンピュータモデルの結果、および他の関連する情報源に基づいた機能を同定することができる。一実施では、ｐ３８がそれらの経路で抑制される場合、慢性関節リウマチに対する臨床結果に役割を果たすものとして、１００以上の機能が仮定される。
【００９６】
コンピュータモデルは、各機能への生体成分の仮定した作用を試験するために、感度分析を行う（ステップ１２０５）。一実施では、コンピュータモデルは、注目の生体系に対してすでに存在し、仮定した機能の影響を受ける生物学的プロセスを含む。この代わりに、まだモデルに組み込まれていない生物学的プロセスまたは機能を追加するために、既存のコンピュータモデルを変更する。
【００９７】
特に、このコンピュータモデルは、一連の機能のうちの１つ以上の機能の変更をモデル化するために実行される。機能の変更は、その機能に関連するモデル化した生物学的プロセスの抑制または刺激に対応し、その機能の変更は、コンピュータモデルに表され、機能と疾病状態との関係の程度（例えば、相関の程度）を同定する。例えば、機能の変更は、その機能が影響を及ぼすか、または疾病状態の影響を受ける程度を同定するためにモデル化される。例えば、コンピュータモデルは、滑膜細胞密度および軟骨の破壊速度などの臨床結果への特定の機能に対するｐ３８の抑制の作用をモデル化するように構成される。
【００９８】
感度分析は、生体成分が変更された場合（例えば、ｐ３８の抑制）、どの仮定した生物学的プロセスまたは機能が実際に臨床結果を生じさせるのかを同定するために、コンピュータモデルによって行われる。一実施では、感度分析は、疾病状態に関連する機能の優先順位付けを伴う。この優先順位付けは、更なる学術調査および薬剤の特徴付けに対する機能の優先度の決定に使用される。感度分析は、優先順位付けの信頼性を判断するために、異なる構成のコンピュータモデルによって行われる。場合によっては、感度分析は、疾病状態に対する機能の関係の程度に基づいた機能の等級序列を伴う。感度分析によって、ユーザーは、疾病状態のコンテキストにおける機能の重要性を判断することができる。機能の重要性は、その機能と疾病状態との関係の存在だけでなく、疾病状態の程度の変化を達成するために変更しなければならないその機能の程度にも依存する。等級序列では、疾病状態においてより重要な役割を果たす機能が、概してより高く順位付けされる。等級序列は、疾病状態においてより重要な役割を果たす機能が、より低く順位付けされるように、逆の方法でも行われる。
【００９９】
図１３は、ｐ３８の種々の潜在的機能の感度分析に基づいた結果のグラフ１３００を示す。仮想患者は、関節炎のヒト患者を表すために定義される。種々の仮想刺激（例えば、仮定された機能）は、仮想刺激に基づいて仮想患者の反応を評価するためにモデル化され、臨床結果に関連する結果は、ｐ３８の１００％の抑制に基づいて仮想患者に対して示される。各仮想刺激は、特定の機能の完全な抑制をシミュレーションするためにモデル化されるが、他のレベルの抑制もモデル化することができる。コンピュータモデルは、臨床結果に関する各仮想刺激に対する比較出力を生成するために、一度に１つの仮想刺激に基づいて実行される。仮想刺激の結果は、未処置患者からの滑膜細胞密度および軟骨の破壊速度における変化率で表される。図１３に示すように、仮想刺激の結果は、一部の機能の抑制が疾病状態に影響を及ぼす潜在能力を有することを示す。一実施では、感度分析が、結果の信頼性を判断するために追加的な仮想患者に対して行われる。
【０１００】
感度分析の結果は、薬剤の活動の潜在的機構として注目の機能または関連する生物学的プロセス数を減じるために使用される。したがって、特定の機能は、他の機能にわたる更なる分析の優先順位付けを行うことができる。図１３に示すように、モデル化した生物学的プロセスまたは機能には、他の臨床結果よりも大きな効果を有するものがある。加えて、例えば、滑膜細胞密度が増加せずに減少するといった、未処置の状態よりも悪化した結果もある。臨床結果に最大の有効な効果を示す生物学的プロセスまたは機能は、感度分析の結果から同定される（ステップ１２１５）。例えば、一実施では、ｐ３８の感度分析では、機能の数が１００以上から１６に減少した。次いで残りの１６の機能をさらに分析する。
【０１０１】
臨床結果への生体成分の複合作用も同様にモデル化される（ステップ１２２０）。コンピュータモデルは、上記図７および８に関連した技術に対して同様に複合作用を分析する。例えば、ｐ３８の抑制を有する１６の機能の臨床結果への複合作用がモデル化される。図１４に示すように、臨床結果への複合経路の作用は、ｐ３８の抑制の程度に基づいて、グラフ１４００に示すようにゼロから１００％まで調節される。上述と同様に、ｐ３８の特性が完全には既知でなければ、最小および最大効果の予測がモデルに組み込まれる。ｐ３８の抑制の作用は、異なるレベル（例えば、最大１４０５、中間１４１０、最小１４１５）とともに、異なるパーセンテージの抑制に対して比較される。ｐ３８の作用は、メトトレキサート１４２０の作用とも比較される。
【０１０２】
生物学的プロセスまたは機能は、潜在的な薬剤の臨床的利点に重要な経路を正確に同定するために、制限される第２のレベルの感度分析によってさらに分析される。各経路は、その経路が臨床結果を有するｐ３８の抑制の作用に対して個々に分析される（ステップ１２２５）。例えば、１６の機能を個々に分析する。一実施では、一部の生物学的プロセスまたは機能の作用が他よりも大きい。例えば、１６の個々の機能のコンピュータモデル化した作用では、１６のうち８つの機能だけが臨床結果にｐ３８の作用を推進させるという判定をもたらす。これらの８つの機能は、次いで治療標的として使用するために別々に分析される（ステップ１２３０）。したがって、特定の既知の生体成分に関連した潜在的標的の数が減じられ、薬剤の評価に必要な一連の実験が減じられかつ優先順位が付けられる。
【０１０３】
別の実施例を図１５に示す。図１５は、疾病状態における生体系の治療標的を同定する方法１５００を示す。ステップ１５０５では、疾病状態に関連する生体成分をユーザーが同定する。疾病状態は、例えば、喘息、糖尿病、肥満、または慢性関節リウマチに関連しうる。ステップ１５１０では、生体成分の第１の一連の機能を同定する。ステップ１５１５では、第１の一連の機能を表すために、生体系のコンピュータモデルを使用する。この代わりに、すでに開発した生体系のコンピュータモデルを使用する。
【０１０４】
ステップ１５２０では、コンピュータモデルを使用して第１の一連の機能に感度分析を行う。コンピュータモデルの結果が、どの第１の一連の機能も疾病状態に十分に影響を及ぼしていないことを示す場合、この生体成分は治療標的としてさらに評価しなくてもよい。しかし、コンピュータモデルの結果が、第１の一連の機能のうちの少なくとも１つの機能が疾病状態に十分に影響を及ぼしていることを示す場合、この生体成分を治療標的としてさらに評価する。この場合、感度分析は、疾病状態により重要な役割を果たすものとして同定された第１の一連の機能のサブセットに対応する第２の一連の機能を同定することができる。一部の用途に関して、ステップ１５２０での感度分析は、第１の一連の機能のうちの１つ以上の機能の完全な抑制のシミュレーションを伴う。また、感度分析は、その結果の信頼性を判断するために、異なる構成のコンピュータモデルによって行われる。
【０１０５】
ステップ１５２５では、組み合わせた第２の一連の機能が疾病状態に影響を及ぼすための可能性があるかどうかを判断するために、第２の一連の機能をモデル化する。コンピュータモデルの結果が、どの組み合わせた第２の一連の機能も疾病状態に十分に影響を及ぼしていないことを示す場合、この生体成分は治療標的としてさらに評価しなくてもよい。しかし、コンピュータモデルの結果が、組み合わせた第２の一連の機能が疾病状態に十分に影響を及ぼしていることを示す場合、この生体成分を治療標的としてさらに評価する。場合によっては、ステップ１５２５での第２の一連の機能の試験は、その結果の信頼性を判断するために、異なる構成のコンピュータモデルによって行われる。
【０１０６】
ステップ１５３０では、コンピュータモデルを使用して第２の一連の機能に感度分析を行う。コンピュータモデルの結果が、どの第２の一連の機能も疾病状態に十分に影響を及ぼしていないことを示す場合、この生体成分は治療標的としてさらに評価しなくてもよい。しかし、コンピュータモデルの結果が、第２の一連の機能のうちの少なくとも１つの機能が疾病状態に十分に影響を及ぼしていることを示す場合、この生体成分を治療標的としてさらに評価する。この場合、感度分析は、疾病状態により重要な役割を果たす第２の一連の機能のサブセットに対応する第３の一連の機能を同定するために使用される。一部の用途に関して、ステップ１５３０での感度分析は、第２の一連の機能の特定のレベルの変更のシミュレーションを伴う。モデラーは、例えば、実験データ（例えば、生物学的検定法を使用して収集したデータ）、臨床データ、当業者の知識または意見、コンピュータモデルの結果、および他の関連する情報源を使用して、特定のレベルを設定することができる。また、感度分析は、その結果の信頼性を判断するために、異なる構成のコンピュータモデルによって行われる。
【０１０７】
ステップ１５３５では、第３の一連の機能に関連する一連の生物学的検定法を同定し、ステップ１５４０では、一連の生物学的検定法に基づいて治療標的としての生体成分の同定を検証する。一実施では、一連の生物学的検定法を使用して収集したデータは、図１５に示す１つ以上のステップに関連した生体成分の再評価に使用される。
【０１０８】
本発明および本願明細書に記述される全ての機能的動作は、デジタル電子回路、コンピュータハードウェア、ファームウェア、ソフトウェア、またはそれらを組み合わせたものにおいて実行することができる。本発明は、コンピュータプログラム製品、すなわち、プログラム可能なプロセッサ、コンピュータ、または複合コンピュータなどのデータ処理装置の動作による実行またはその制御のために、機械可読の記憶装置または伝播信号などの情報担体内に明白に具体化されたコンピュータプログラムとして実行することができる。コンピュータプログラムは、コンパイルまたは翻訳された言語を含むいずれかの形式のプログラム言語で作成することが可能で、スタンドアロンのプログラム、またはモジュール型、コンポーネント型、サブルーチン型、あるいはコンピューティング環境での使用に好適な他のユニットを含む、いずれかの形態で展開することができる。コンピュータプログラムは、１つのサイトまたは複数の分散したサイトで、１台のコンピュータまたは複数台のコンピュータで実行するように展開することができ、通信ネットワークによって相互接続することができる。
【０１０９】
本発明の方法ステップは、入力したデータを処理して結果を発生させて本発明の機能を実行するために、コンピュータプログラムを実行する１つ以上のプログラム可能なプロセッサによって実行することができる。方法ステップおよび本発明の装置は、ＦＰＧＡ（フィールドプログラマブルゲートアレイ）またはＡＳＩＣ（特定用途向け集積回路）などの特殊用途のロジック回路を用いて、実行および使用することもできる。
【０１１０】
コンピュータプログラムの実行に好適なプロセッサには、一例として、汎用および特殊用途のどちらのマイクロプロセッサも挙げられ、いずれかの１つ以上のプロセッサのあらゆる種類のデジタルコンピュータである。一般に、プロセッサは、読出し専用メモリまたはランダムアクセスメモリ、あるいはその両方から指示およびデータを受け取る。コンピュータの重要な要素は、命令を実行するプロセッサ、および命令とデータを保存する１つ以上のメモリ装置である。一般に、コンピュータは、データをやり取りするために、磁気ディスク、光磁気ディスク、または光ディスクなどの１つ以上のデータ格納用大容量記憶装置を組み込むか、または動作可能に接続する。コンピュータプログラムの命令およびデータの取り込みに好適な情報担体には、一例として、ＥＰＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭ、およびフラッシュメモリ装置などの半導体メモリ装置、内蔵ハードディスクまたはリムーバブルディスクなどの磁気ディスク、光磁気ディスク、およびＣＤ―ＲＯＭおよびＤＶＤ―ＲＯＭディスク、を含む全ての形態の不揮発性メモリが挙げられる。プロセッサおよびメモリは、特殊用途のロジック回路を追加するか、またはこれを組み込むことができる。
【０１１１】
ユーザーとの対話を提供するために、本発明は、情報をユーザーに示すためのＣＲＴ（陰極線管）またはＬＣＤ（液晶ディスプレイ）モニタなどの表示装置、およびキーボード、また、ユーザーがコンピュータに入力できるようにするマウスまたはトラックボールなどのポインティング装置を有するコンピュータ上で使用することができる。ユーザーとの対話のために、また、ユーザーにフィードバックを提供できる視覚フィードバック、聴覚フィードバック、または触覚フィードバックなどのいずれかの形態の感覚フィードバックとなりうるフィードバックのための、および、音響、音声、または触覚の入力を含むいずれかの形態でユーザーからの入力を受け取ることができる、他の種類の装置を使用することができる。
【０１１２】
本発明は、データサーバなどのバックエンドコンポーネント、アプリケーションサーバなどのミドルウェアコンポーネント、ユーザーが本発明の実施例との対話が可能なグラフィカルユーザインターフェイスまたはウェブブラウザを有するクライアントコンピュータ、またはこのようなバックエンド、ミドルウェア、またはフロントエンドコンポーネントのいずれかを組み合わせたものを含む、コンピュータシステムで使用することができる。システムのコンポーネントは、例えば、通信ネットワークなどのデジタルデータ通信のうちのいずれかの形態または媒体によって相互接続することができる。通信ネットワークの例には、ローカルエリアネットワーク（「ＬＡＮ」）、およびインターネットなどのワイドエリアネットワーク（「ＷＡＮ」）が挙げられる。
【０１１３】
コンピュータシステムには、クライアントおよびサーバを含むことができる。クライアントおよびサーバは、一般には互いにリモートであり、概して通信ネットワークを介して相互接続する。クライアントおよびサーバの関係は、それぞれのコンピュータ上で実行し、互いにクライアントサーバ関係を有するコンピュータプログラムによって生じる。
【０１１４】
コンピュータのその一例を図１６に示す。図１６は、本発明の実施態様に基づいて作動させることができるコンピュータシステム１６００のシステムブロック図を示す。コンピュータシステム１６００は、バス１６０６で接続されるプロセッサ１６０２、メインメモリ１６０３、およびスタティックメモリ１６０４を含む。コンピュータシステム１６００は、ユーザーインターフェイスを表示させるビデオ表示ユニット１６０８（例えば、液晶ディスプレイ（「ＬＣＤ」）または陰極線管（「ＣＲＴ」）ディスプレイ）も含む。コンピュータシステム１６００は、英数字入力装置１６１０（例えば、キーボード）、カーソル制御装置１６１２（例えば、マウス）、ディスクドライブ装置１６１４、信号発生装置１６１６（例えば、スピーカ）、およびットワークインターフェイス装置１６１８を更に含む。ディスクドライブ装置１６１４は、本発明の一部の実施態様に基づいて処理を実行する、ソフトウェアコード１６２０を保存するコンピュータ可読媒体１６１５を含む。ソフトウェアコード１６２０は、メインメモリ１６０３、プロセッサ１６０２、またはその両方の内部に存在させることができる。一部の用途に対して、ソフトウェアコード１６２０は、ネットワークインターフェイス装置１６１８を経て送受信できる。
【０１１５】
本発明は、特定の実施態様に関して開示するものである。他の実施態様は、以下の請求項の範囲内にある。例えば、本発明のステップは、異なる順序で行うことができ、それでも望ましい結果を達成することができる。
【図面の簡単な説明】
【０１１６】
【図１】治療標的を同定する方法のフローチャートを示す。
【図２】関節の軟骨基質代謝を表すコンピュータモデルの一部の図の一例を示す。
【図３Ａ】異なるヒト患者を表すように定義することができる２つの異なる仮想患者の棒グラフを示す。
【図３Ｂ】異なるヒト患者を表すように定義することができる２つの異なる仮想患者の棒グラフを示す。
【図４】疾病状態の関節に関連する種々の生物学的プロセスの感度分析に基づいた結果を示す。
【図５】疾病状態の関節に関連する種々の生物学的プロセスの感度分析に基づいた結果を示す。
【図６】潜在的治療標的を検査する方法のフローチャートを示す。
【図７】生体成分ＣＤ９９に関連する生物学的プロセスまたは機能の感度分析に基づいた結果を示す。
【図８】生体成分ＣＤ９９に関連する生物学的プロセスまたは機能の感度分析に基づいた結果を示す。
【図９】生体成分ＣＤ９９に関連する生物学的プロセスまたは機能の感度分析に基づいた追加的な結果を示す。
【図１０】生体成分ＣＤ９９に関連する生物学的プロセスまたは機能の感度分析に基づいた追加的な結果を示す。
【図１１】ＣＤ９９の複合作用に基づいた結果を示す。
【図１２】治療標的を同定する方法のフローチャートを示す。
【図１３】生体成分ｐ３８の影響を受ける種々の潜在的機能の感度分析に基づいた結果を示す。
【図１４】ｐ３８の作用に基づいた結果の例を示す。
【図１５】治療標的を同定するフローチャートを示す。
【図１６】コンピュータシステムのシステムブロック図を示す。それぞれの図における同じ参照番号および名称は、同じ要素を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【国際調査報告】
2007505405.tif 000021
2007505405.tif 000022