(57)【要約】  本発明は、新規ケトン化合物、ケトン化合物を含む組成物、およびケトン化合物を含む組成物を投与することを含む心血管疾患、異常脂質血症、異常タンパク質血症、およびグルコース代謝障害を治療および予防するのに有用な方法に関する。本発明の化合物、組成物、および方法は、アルツハイマー病、Ｘ症候群、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体関連障害、敗血症、血栓障害、肥満症、膵炎、高血圧症、腎疾患、癌、炎症、およびインポテンスを治療および予防するのにも有用である。特定の実施形態において、本発明の化合物、組成物、および方法は、コレステロール低下剤および血糖降下剤などの他の治療薬との併用療法に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその塩、水和物、溶媒和物、もしくは混合物
【化１】
2007525408.tif 000215
［式中、
（ａ）Ｚの各出現は、独立してＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、またはフェニルであり、ｍの各出現は、独立して１〜９の整数であるが、Ｚがフェニルである場合、それに付随するｍは１であり、
（ｂ）Ｇは、（ＣＨ２）ｘ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２、またはフェニルであり、ｘは、２、３、または４であり、
（ｃ）Ｗ１およびＷ２は、独立してＬ、Ｖ、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃ−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ、またはＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃ−Ｖであり、ｃは、１または２であり、ｎは、０〜４の独立した整数であり、
（ｄ）Ｒ１およびＲ２は、独立してＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであるか、あるいは、Ｗ１またはＷ２が、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃ−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−Ｙである場合、Ｒ１およびＲ２は、両方ともＨであってよいか、あるいは、Ｒ１およびＲ２ならびにそれらが共に結合する炭素は、一緒になって（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基を形成し、
（ｅ）Ｒ３およびＲ４は、独立してＨ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、フェニル、ベンジル、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、またはＣＦ３であるか（ただし、Ｒ１とＲ２が共にＨである場合、Ｒ３またはＲ４の１つはＨでない）、あるいは、Ｒ３およびＲ４ならびにそれらが共に結合する炭素は、一緒になって（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基を形成し、
（ｆ）Ｌは、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり、
（ｇ）Ｖは、下式であり、
【化２】
2007525408.tif 000216
（ｈ）Ｙは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ５、ＳＯ３Ｈ、下式であり、
【化３】
2007525408.tif 000217
（Ｉ）Ｒ５は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、非置換であるか、あるいは１個または複数のハロ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、またはフェニル基によって置換されており、
（ｉｉ）Ｒ６の各出現は、独立してＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり、非置換であるか、あるいは１個または２個のハロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはフェニル基によって置換されており、
（ｉｉｉ）Ｒ７の各出現は、独立してＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであるが、
ただし、
（ｉ）Ｇが（ＣＨ２）ｘであり、ｘが４であり、Ｚの各出現がＣＨ２であり、ｍの各出現が４であり、Ｗ１が−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈである場合、Ｗ２は、Ｗ１と同じでなく、
（ｉｉ）ＧがＣＨ２−フェニル−ＣＨ２であり、Ｚの各出現がＣＨ２であり、ｍの各出現が２であり、Ｗ１が−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３）２である場合、Ｗ２は、Ｗ１と同じでなく、
（ｉｉｉ）ＧがＣＨ２−フェニル−ＣＨ２であり、Ｚの各出現がＣＨ２であり、ｍの各出現が２であり、Ｗ１が−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２（ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３）である場合、Ｗ２は、Ｗ１と同じでなく、
（ｉｖ）ＧがＣＨ２−フェニル−ＣＨ２であり、Ｚの各出現がＣＨ２であり、ｍの各出現が１であり、Ｗ１が−ＣＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＯ２Ｈである場合、Ｗ２は、Ｗ１と同じでなく、
（ｖ）Ｇが（ＣＨ２）ｘであり、ｘが４であり、Ｚの各出現がＣＨ２であり、ｍの各出現が２であり、Ｗ１が−Ｃ（フェニル）２ＣＨ２ＣＯ２Ｈである場合、Ｗ２は、Ｗ１と同じでなく、
（ｖｉ）ＧがＣＨ＝ＣＨであり、Ｚの各出現がＣＨ２であり、ｍの各出現が１であり、Ｗ１が−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２（ＣＯ２Ｈ）である場合、Ｗ２は、Ｗ１と同じでなく、
（ｖｉｉ）Ｇがフェニルであり、Ｚの各出現がＣＨ２であり、ｍの各出現が１であり、Ｗ１が−Ｃ（フェニル）２ＣＯ２Ｈである場合、Ｗ２は、Ｗ１と同じでない］。
【請求項２】
（ａ）Ｗ１およびＷ２が、独立してＬ、Ｖ、またはＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃ−Ｖ（ｃは、１または２である）であり、
（ｂ）Ｒ１またはＲ２が、独立して（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｗ１が、Ｌである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｗ１が、Ｖである請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｗ１が、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃ−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−Ｙである請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｗ１が、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃ−Ｖである請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｗ１およびＷ２が、独立したＬ基である請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｙの各出現が、独立して（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ５、または（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨである請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
式Ｉａの化合物、または薬学的に許容できるその塩、水和物、溶媒和物、もしくは混合物
【化４】
2007525408.tif 000218
［式中、
（ａ）Ｚの各出現は、独立してＣＨ２またはＣＨ＝ＣＨであり、ｍの各出現は、独立して１〜９の整数であり、
（ｂ）Ｇは、（ＣＨ２）ｘ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、またはＣＨ＝ＣＨ（ｘは、２、３、または４である）であり、
（ｃ）Ｗ１およびＷ２は、独立してＬ、Ｖ、またはＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃ−Ｖ（ｃは、１または２である）であり、
（ｄ）Ｒ１およびＲ２の各出現は、独立してＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、フェニル、ベンジルであるか、Ｒ１およびＲ２ならびにそれらが共に結合する炭素は、一緒になって（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基を形成し、
（ｅ）Ｌは、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ（ｎは、０〜４の独立した整数である）であり、
（ｆ）Ｖは、下式であり、
【化５】
2007525408.tif 000219
（ｇ）Ｙの各出現は、独立して（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ３、ＳＯ３Ｈ、下式であり、
【化６】
2007525408.tif 000220
（Ｉ）Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、非置換であるか、あるいは１個または複数のハロ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、またはフェニル基によって置換されており、
（ｉｉ）Ｒ４の各出現は、独立してＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり、非置換であるか、あるいは１個または２個のハロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはフェニル基によって置換されており、
（ｉｉｉ）Ｒ５の各出現は、独立してＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであるが、
ただし、
（ｉ）ｘが４であり、Ｚの各出現がＣＨ２であり、ｍの各出現が４であり、Ｗ１が−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈである場合、Ｗ２は、Ｗ１と同じでなく、
（ｉｉ）ｘが４であり、Ｚの各出現がＣＨ２であり、ｍの各出現が２であり、Ｗ１が−Ｃ（フェニル）２ＣＨ２ＣＯ２Ｈである場合、Ｗ２は、Ｗ１と同じでない］。
【請求項１０】
Ｗ１が、Ｌである請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｗ１が、Ｖである請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｗ１が、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃ−Ｖである請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｗ１およびＷ２が、独立したＬ基である請求項９に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｙの各出現が、独立してＯＨ、ＣＯＯＲ３、またはＣＯＯＨである請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
式Ｉｂの化合物、または薬学的に許容できるその塩、水和物、溶媒和物、もしくは混合物
【化７】
2007525408.tif 000221
［式中、
（ａ）ｍの各出現は、独立して１〜９の整数であり、
（ｂ）ｘは、２、３、または４であり、
（ｃ）ｎは、０〜４の独立した整数であり、
（ｄ）Ｒ１およびＲ２の各出現は、独立してＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、フェニル、ベンジルであるか、あるいはＲ１およびＲ２ならびにそれらが共に結合する炭素は、一緒になって（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基を形成し、
（ｅ）Ｒ１１およびＲ１２の各出現は、独立してＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、フェニル、ベンジルであるか、あるいはＲ１１およびＲ１２ならびにそれらが共に結合する炭素は、一緒になって（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基を形成し、
（ｆ）Ｙの各出現は、独立して（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ３、ＳＯ３Ｈ、下式であり、
【化８】
2007525408.tif 000222
（Ｉ）Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、非置換であるか、あるいは１個または複数のハロ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、またはフェニル基によって置換されており、
（ｉｉ）Ｒ４の各出現は、独立してＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり、非置換であるか、あるいは１個または２個のハロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはフェニル基によって置換されており、
（ｉｉｉ）Ｒ５の各出現は、独立してＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであるが、
ただし、
（ｉ）ｘが４であり、ｍの各出現が４であり、Ｗ１が−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈである場合、Ｗ２は、Ｗ１と同じでなく、
（ｉｉ）ｘが４であり、ｍの出現が２であり、Ｗ１が−Ｃ（フェニル）２ＣＨ２ＣＯ２Ｈである場合、Ｗ２は、Ｗ１と同じでない］。
【請求項１６】
Ｙの各出現が、独立してＯＨ、ＣＯＯＲ３、またはＣＯＯＨである請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
各Ｒ１またはＲ２が、同一または異なる（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
式Ｉｃの化合物、または薬学的に許容できるその塩、水和物、溶媒和物、もしくは混合物
【化９】
2007525408.tif 000223
［式中、
（ａ）ｍの各出現は、１〜９の独立した整数であり、
（ｂ）ｘは、２、３、または４であり、
（ｃ）Ｖは、下式であるが、
【化１０】
2007525408.tif 000224
ただし、
（ｉ）ｘが４であり、ｍの各出現が４であり、Ｗ１が−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈである場合、Ｗ２は、Ｗ１と同じでなく、
（ｉｉ）ｘが４であり、ｍの各出現が２であり、Ｗ１が−Ｃ（フェニル）２ＣＨ２ＣＯ２Ｈである場合、Ｗ２は、Ｗ１と同じでない］。
【請求項１９】
式５−［２−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチルオキシ）−エトキシ］−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オールまたは４−［３−（３，３−ジメチル−４−オキソ−ブトキシ）−プロポキシ］−２，２−ジメチル−酪酸を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
式ＩＩの化合物、または薬学的に許容できるその塩、水和物、溶媒和物、もしくは混合物
【化１１】
2007525408.tif 000225
［式中、
（ａ）Ｒ１およびＲ２は、独立してＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであるか、あるいは、Ｒ１、Ｒ２、およびそれらが共に結合する炭素は、一緒になって（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基を形成し、
（ｂ）Ｒ１１およびＲ１２は、独立してＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、フェニル、ベンジルであるか、あるいはＲ１１、Ｒ１２、およびそれらが共に結合する炭素は、一緒になって（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基を形成し、
（ｃ）ｎは、１〜６の整数であり、
（ｄ）ｍの各出現は、独立して０〜４の整数であり、
（ｅ）Ｗ１およびＷ２は、独立して（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨＯ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、ＳＯ３Ｈ、下式であり、
【化１２】
2007525408.tif 000226
（Ｉ）Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、非置換であるか、あるいは１個または複数のハロ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、またはフェニル基によって置換されており、
（ｉｉ）Ｒ４の各出現は、独立してＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり、非置換であるか、あるいは１個または２個のハロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはフェニル基によって置換されており、
（ｉｉｉ）Ｒ５の各出現は、独立してＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルである］。
【請求項２１】
式ＩＩａの化合物、または薬学的に許容できるその塩、水和物、溶媒和物、もしくは混合物
【化１３】
2007525408.tif 000227
［式中、
（ａ）Ｒ１およびＲ２は、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ７、ＳＯ３Ｈ、下式であり、
【化１４】
2007525408.tif 000228
（Ｉ）Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、非置換であるか、あるいは１個または複数のハロ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、またはフェニル基によって置換されており、
（ｉｉ）Ｒ８の各出現は、独立してＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり、非置換であるか、あるいは１個または２個のハロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはフェニル基によって置換されており、
（ｉｉｉ）Ｒ９の各出現は、独立してＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり、
（ｂ）Ｒ３およびＲ４は、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、
（ｃ）Ｒ５およびＲ６は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ６）アリールオキシ、ＣＮ、またはＮＯ２、Ｎ（Ｒ５）２（Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルである）であり、
（ｄ）ｍの各出現は、独立して１〜５の整数であり、
（ｅ）ｎの各出現は、独立して０〜４の整数であり、
（ｆ）＊１および＊２は、独立したキラル炭素中心を表し、各中心は、独立してＲまたはＳであってよい］。
【請求項２２】
＊１が、立体化学的配置Ｒ、または実質的にＲのキラル炭素中心である請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
＊１が、立体化学的配置Ｓ、または実質的にＳのキラル中心である請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
＊２が、立体化学的配置Ｒ、または実質的にＲのキラル炭素中心である請求項２１に記載の化合物。
【請求項２５】
＊２が、立体化学的配置Ｓ、または実質的にＳのキラル中心である請求項２１に記載の化合物。
【請求項２６】
式ＩＩＩの化合物、または薬学的に許容できるその塩、水和物、溶媒和物、もしくは混合物
【化１５】
2007525408.tif 000229
［式中、
（ａ）Ｚの各出現は、独立してＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、またはフェニルであり、ｍの各出現は、独立して１〜５の整数であるが、Ｚがフェニルである場合、それに付随するｍは１であり、
（ｂ）Ｇは、（ＣＨ２）ｘ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２、またはフェニル（ｘは、１〜４の整数である）であり、
（ｃ）Ｗ１およびＷ２は、独立してＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ（ｎは、０〜４の整数である）であり、
（ｄ）Ｒ１およびＲ２は、独立してＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであるか、あるいは、Ｒ１とＲ２は、共にＨであるか、あるいは、Ｒ１、Ｒ１、およびそれらが共に結合する炭素は、一緒になって（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基を形成し、
（ｅ）Ｙは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＨＯ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ３、ＳＯ３Ｈ、下式であり、
【化１６】
2007525408.tif 000230
（Ｉ）Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、非置換であるか、あるいは１個または複数のハロ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、またはフェニル基によって置換されており、
（ｉｉ）Ｒ４の各出現は、独立してＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり、非置換であるか、あるいは１個または２個のハロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはフェニル基によって置換されており、
（ｉｉｉ）Ｒ５の各出現は、独立してＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり、
（ｆ）ｐの各出現は、独立して２または３であり、破線は、存在する場合、１個または複数の炭素−炭素二重結合を完成する１個または複数の追加の炭素−炭素結合の任意選択な存在を表す］。
【請求項２７】
Ｗ１およびＷ２が、独立したＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ基であり（ｎは、０〜４の独立した整数である）、Ｙの各出現が、独立してＯＨ、ＣＯＯＲ４、またはＣＯＯＨである請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
ｐが０である請求項２６に記載の化合物。
【請求項２９】
ｐが１である請求項２６に記載の化合物。
【請求項３０】
式ＩＩＩａの化合物、または薬学的に許容できるその塩、水和物、溶媒和物、クラスレート
【化１７】
2007525408.tif 000231
［式中、
（ａ）ｍの各出現は、独立して１〜５の整数であり、
（ｂ）ｘは、１〜４の整数であり、
（ｃ）Ｗ１およびＷ２は、独立してＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ、下式であり、
【化１８】
2007525408.tif 000232
（ｄ）Ｒ１またはＲ２の各出現は、独立して（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、フェニル、ベンジルであるか、あるいは、Ｒ１、Ｒ１、およびそれらが共に結合する炭素は、一緒になって（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基を形成し、
（ｅ）Ｙは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ３、ＳＯ３Ｈ、下式であり、
【化１９】
2007525408.tif 000233
（Ｉ）Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、非置換であるか、あるいは１個または複数のハロ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、またはフェニル基によって置換されており、
（ｉｉ）Ｒ４の各出現は、独立してＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり、非置換であるか、あるいは１個または２個のハロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはフェニル基によって置換されており、
（ｉｉｉ）Ｒ５の各出現は、独立してＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり、
（ｆ）ｐの各出現は、独立して０または１である］。
【請求項３１】
Ｗ１およびＷ２が、独立したＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ基であり（ｎは、０〜４の整数である）、Ｙの各出現が、独立してＯＨ、ＣＯＯＲ３、またはＣＯＯＨである請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
ｐが０である請求項３０に記載の化合物。
【請求項３３】
ｐが１である請求項３０に記載の化合物。
【請求項３４】
請求項１、９、１５、１８、２０、２１、２６、または３０に記載の化合物および薬学的に許容できるビヒクル、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項３５】
以下の化合物、すなわち６−（５，５−ジメチル−６−ヒドロキシ−ヘキサン−１−スルフィニル）−２，２−ジメチル−ヘキサン−１−オールまたは薬学的に許容できるその塩、水和物、溶媒和物、クラスレート、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、もしくは立体異性体の混合物および薬学的に許容できるビヒクル、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項３６】
患者において心血管疾患を治療または予防するための方法であって、そのような治療または予防を必要とする患者に、治療有効量の請求項１、９、１５、１８、２０、２１、２６、または３０に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項３７】
患者において異常脂質血症を治療または予防するための方法であって、そのような治療または予防を必要とする患者に、治療有効量の請求項１、９、１５、１８、２０、２１、２６、または３０に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項３８】
患者において異常リポタンパク質血症を治療または予防するための方法であって、そのような治療または予防を必要とする患者に、治療有効量の請求項１、９、１５、１８、２０、２１、２６、または３０に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項３９】
患者においてグルコース代謝の障害を治療または予防するための方法であって、そのような治療または予防を必要とする患者に、治療有効量の請求項１、９、１５、１８、２０、２１、２６、または３０に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項４０】
患者においてアルツハイマー病を治療または予防するための方法であって、そのような治療または予防を必要とする患者に、治療有効量の請求項１、９、１５、１８、２０、２１、２６、または３０に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項４１】
患者においてＸ症候群または代謝症候群を治療または予防するための方法であって、そのような治療または予防を必要とする患者に、治療有効量の請求項１、９、１５、１８、２０、２１、２６、または３０に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項４２】
患者において敗血症を治療または予防するための方法であって、そのような治療または予防を必要とする患者に、治療有効量の請求項１、９、１５、１８、２０、２１、２６、または３０に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項４３】
患者において血栓障害を治療または予防するための方法であって、そのような治療または予防を必要とする患者に、治療有効量の請求項１、９、１５、１８、２０、２１、２６、または３０に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項４４】
患者においてペルオキシソーム増殖因子活性化受容体関連障害を治療または予防するための方法であって、そのような治療または予防を必要とする患者に、治療有効量の請求項１、９、１５、１８、２０、２１、２６、または３０に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項４５】
患者において肥満症を治療または予防するための方法であって、そのような治療または予防を必要とする患者に、治療有効量の請求項１、９、１５、１８、２０、２１、２６、または３０に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項４６】
患者において膵炎を治療または予防するための方法であって、そのような治療または予防を必要とする患者に、治療有効量の請求項１、９、１５、１８、２０、２１、２６、または３０に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項４７】
患者において高血圧症を治療または予防するための方法であって、そのような治療または予防を必要とする患者に、治療有効量の請求項１、９、１５、１８、２０、２１、２６、または３０に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項４８】
患者において腎疾患を治療または予防するための方法であって、そのような治療または予防を必要とする患者に、治療有効量の請求項１、９、１５、１８、２０、２１、２６、または３０に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項４９】
患者において癌を治療または予防するための方法であって、そのような治療または予防を必要とする患者に、治療有効量の請求項１、９、１５、１８、２０、２１、２６、または３０に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項５０】
患者において炎症を治療または予防するための方法であって、そのような治療または予防を必要とする患者に、治療有効量の請求項１、９、１５、１８、２０、２１、２６、または３０に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項５１】
患者においてインポテンスを治療または予防するための方法であって、そのような治療または予防を必要とする患者に、治療有効量の請求項１、９、１５、１８、２０、２１、２６、または３０に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項５２】
患者において神経変性疾患または障害を治療または予防するための方法であって、そのような治療または予防を必要とする患者に、治療または予防有効量の請求項１、９、１５、１８、２０、２１、２６、または３０に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項５３】
患者において肝臓脂肪酸合成を阻害する方法であって、それを必要とする患者に、治療または予防有効量の請求項１、９、１５、１８、２０、２１、２６、または３０に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項５４】
患者においてステロール合成を阻害する方法であって、それを必要とする患者に、治療または予防有効量の請求項１、９、１５、１８、２０、２１、２６、または３０に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項５５】
患者において代謝症候群障害を治療または予防するための方法であって、そのような治療または予防を必要とする患者に、治療または予防有効量の請求項１、９、１５、１８、２０、２１、２６、または３０に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項５６】
ＨＤＬレベルを上昇させることによって治療または予防することができる疾患または障害を治療または予防する方法であって、そのような治療または予防を必要とする患者に、治療有効量の請求項１、９、１５、１８、２０、２１、２６、または３０に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項５７】
ＬＤＬレベルを低下させることによって治療または予防することができる疾患または障害を治療または予防する方法であって、そのような治療または予防を必要とするこのような患者に、治療有効量の請求項１、９、１５、１８、２０、２１、２６、または３０に記載の化合物を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ケトン化合物ならびに薬学的に許容できるそれらの塩、水和物、溶媒和物、および混合物；尿素およびチオ尿素化合物ならびに薬学的に許容できるそれらの塩、水和物、溶媒和物、および混合物を含む組成物；ならびに老化、アルツハイマー病、癌、心血管疾患、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、グルコース代謝の障害、異常脂質血症、異常リポタンパク質血症、高血圧症、インポテンス、炎症、インスリン抵抗性、胆汁内脂質排出、Ｃ反応性タンパク質変調、肥満症、胆汁内オキシステロール排出、膵炎、パーキンソン病、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体関連障害、胆汁内リン脂質排出、腎疾患、敗血症、代謝症候群障害（例えば、Ｘ症候群）、血栓障害、または胆汁生成亢進、または脂質逆輸送亢進などであるがこれらに限定されない疾患または障害を治療または予防するための方法であって、それを必要とする患者に本発明のケトン化合物または組成物を投与することを含む方法を包含する。また、本発明の化合物は、胃腸疾患、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎）、関節炎（例えば、関節リウマチ、骨関節症）、自己免疫疾患（例えば、全身性エリテマトーデス）、強皮症、強直性脊椎炎、痛風および偽痛風、筋肉痛：多発性筋炎／リウマチ性多発筋痛／結合組織炎；感染および関節炎、若年性関節リウマチ、腱炎、滑液包炎および他の軟組織リウマチのような炎症過程および炎症性疾患を治療または予防することができる。
【背景技術】
【０００２】
肥満症、高脂血症、および糖尿病は、アテローム硬化性心血管疾患において原因となる役割を果たすことが分かっており、現在のところ、西洋社会における罹患率のかなりの部分を占めている。さらに、「Ｘ症候群」または「代謝症候群」と呼ばれる１つのヒト疾患は、不完全なグルコース代謝（インスリン抵抗性）、血圧上昇（高血圧症）、および血中脂質不均衡（異常脂質血症）を呈する。例えば、Ｒｅａｖｅｎ、１９９３、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．４４：１２１−１３１を参照されたい。
【０００３】
血清コレステロール上昇を冠状動脈性心疾患と結び付ける証拠は確かである。循環コレステロールは、血液中で脂質を輸送する複雑な脂質およびタンパク質組成の粒子であるリポタンパク質によって運搬される。低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）および高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）は、主要なコレステロール運搬体タンパク質である。ＬＤＬは、コレステロールが合成されるか、あるいは食事源から取得される場所である肝臓から、体内の肝外組織へのコレステロールの送達を担うと考えられている。用語、「コレステロール逆輸送」は、肝外組織から、コレステロールが異化され排出される場所である肝臓へのコレステロールの輸送を説明している。血漿ＨＤＬ粒子は、逆輸送過程において重要な役割を果たし、組織コレステロールの捕捉剤としての役割を果たすと考えられている。また、ＨＤＬは、血流からの非コレステロール脂質、酸化コレステロールおよび他の酸化生成物の除去を担っている。
【０００４】
例えば、アテローム性動脈硬化症は、動脈壁内のコレステロールの蓄積を特徴とする緩徐進行性疾患である。有力な証拠は、アテローム性動脈硬化症病変に沈着する脂質が、主に、カイロミクロン、ＣＬＤＬ、中間密度リポタンパク質（ＩＤＬ）、およびＬＤＬが含まれる血漿アポリポタンパク質Ｂ（アポＢ）含有リポタンパク質に由来するという意見を支持している。アポＢ含有リポタンパク質、特にＬＤＬは、「悪玉」コレステロールとして一般に知られるようになった。対照的に、ＨＤＬ血清レベルは、冠状動脈性心疾患と逆相関する。実際、ＨＤＬの高い血清レベルは、負の危険因子として見なされている。血漿ＨＤＬの高いレベルは、冠状動脈疾患に対して保護的であるだけでなく、アテローム性動脈硬化性プラークの退行を実際に誘導する可能性のあることが仮定されている（例えば、Ｂａｄｉｍｏｎ他、１９９２、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ８６：（Ｓｕｐｐｌ．ＩＩＩ）８６−９４；ＤａｎｓｋｙおよびＦｉｓｈｅｒ、１９９９、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １００：１７６２  ３を参照）。このように、ＨＤＬは、「善玉」コレステロールとして一般に知られるようになった。
【０００５】
２．１．コレステロール輸送
脂肪輸送系は、２つの経路、すなわち、腸から吸収されるコレステロールおよびトリグリセリドのための外因的な経路ならびに肝臓および他の非肝組織から血流に入るコレステロールおよびトリグリセリドのための内因的な経路に分けることができる。
【０００６】
外因的経路において、食事脂肪は、カイロミクロンと呼ばれるリポタンパク質粒子中に詰められ、カイロミクロンは、血流に入り、それらのトリグリセリドを、貯蔵のために脂肪組織へ、エネルギーを供給する酸化のために筋肉へ送達する。カイロミクロンの残遺物は、コレステリルエステルを含有し、肝細胞上にのみ見いだされる特異的受容体によって循環から除去される。次いで、このコレステロールは、細胞代謝に、または血漿リポタンパク質として肝外組織への再利用に再び利用できるようになる。
【０００７】
内因的経路において、肝臓は、大きな超低密度リポタンパク質粒子（ＶＬＤＬ）を血流中に分泌する。ＶＬＤＬの中心部は、大部分は、肝臓で合成されたトリグリセリドからなり、肝臓で合成されるか、あるいはカイロミクロンから再利用される少量のコレステリルエステルを含む。ＶＬＤＬの表面には２種の主要タンパク質、アポリポタンパク質Ｂ−１００（アポＢ−１００）およびアポリポタンパク質Ｅ（アポＥ）が提示されるが、アポリポタンパク質ＣＩＩＩ（アポＣＩＩＩ）およびアポリポタンパク質ＣＩＩ（アポＣＩＩ）などの他のアポリポタンパク質が存在する。ＶＬＤＬが脂肪組織または筋肉の毛細血管に到達すると、そのトリグリセリドが抽出される。これにより、ＶＬＤＬに比べて大きさが減り、コレステリルエステルに富むがその２種のアポタンパク質を保持する中間密度リポタンパク質（ＩＤＬ）またはＶＬＤＬレムナントと呼ばれる新しい種類の粒子が形成される。
【０００８】
ヒトにおいて、ＩＤＬ粒子の約半分は、通常、それらの形成の２〜６時間以内に、循環から速やかに除去される。これは、ＩＤＬ粒子が、肝細胞と強固に結合し、肝細胞は、ＩＤＬコレステロールを抽出して新たなＶＬＤＬおよび胆汁酸を作るからである。肝臓によって取り込まれないＩＤＬは、肝細胞上のプロテオグリカンに結合している酵素である肝性リパーゼによって異化される。アポＥは、ＬＤＬに変化するにつれてＩＤＬから解離する。アポＢ−１００は、ＬＤＬの唯一のタンパク質である。
【０００９】
主に、肝臓は、循環コレステロールを取り込み、コレステロール代謝の最終産物である胆汁酸に分解する。コレステロール含有粒子の取込みは、肝細胞上に高濃度で存在するＬＤＬ受容体によって仲介される。ＬＤＬ受容体は、アポＥとアポＢ−１００の双方と結合し、循環からのＩＤＬとＬＤＬ双方との結合および除去を担う。さらにレムナント受容体は、カイロミクロンおよびＶＬＤＬレムナント（すなわち、ＩＤＬ）の除去を担う。しかしながら、ＬＤＬ受容体に対するアポＥの親和性は、アポＢ−１００の親和性より大きい。その結果、ＬＤＬ粒子は、ＩＤＬ粒子よりもかなり長い循環寿命を有し、ＬＤＬは、肝臓および他の組織においてＬＤＬ受容体と結合する前に、平均２．５日間循環する。「悪玉」コレステロールであるＬＤＬの高い血清レベルは、冠状動脈性心疾患と正の関連を示す。例えば、アテローム性動脈硬化症において、循環ＬＤＬに由来するコレステロールは、動脈の壁に蓄積する。この蓄積は、凝塊が最終的に形成するまで、血流を阻害するかさ高いプラークを形成し、動脈を閉塞し、心発作または脳卒中を引き起こす。
【００１０】
最終的に、ＬＤＬから遊離される細胞内コレステロールの量は、細胞のコレステロール代謝を制御する。ＶＬＤＬおよびＬＤＬに由来する細胞コレステロールの蓄積は、３つの過程を制御する。第１に、コレステロール生合成経路における重要な酵素であるＨＭＧＣｏＡレダクターゼの合成を止めることにより、細胞それ自体のコレステロールを作る能力を低下させる。第２に、生じたＬＤＬ由来のコレステロールは、コレステロールを、貯蔵液滴中に沈着されるコレステリルエステルに変換する細胞性酵素であるコレステロールアシルトランスフェラーゼ（「ＡＣＡＴ」）の作用によってコレステロールの貯蔵を促進する。第３に、細胞内のコレステロールの蓄積は、新たなＬＤＬ受容体の細胞合成を阻害するフィードバック機構を駆動する。したがって、細胞は、過負荷なしに、十分なコレステロールが取り込まれてそれらの代謝要求を満たすように、ＬＤＬ受容体の補完を調整する（総説については、Ｂｒｏｗｎ  ＆  Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ（Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  Ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第８版、Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９０、Ｃｈ．３６、ｐｐ．８７４−８９６）を参照）。
【００１１】
高レベルのアポＢ含有リポタンパク質は、動脈の内皮下腔において捕捉され、酸化を受けることがある。酸化リポタンパク質は、マクロファージ上のスカベンジャー受容体によって認識される。酸化リポタンパク質のスカベンジャー受容体との結合は、ＬＤＬ受容体とは無関係に、コレステロールおよびコレステリルエステルでマクロファージを富化することができる。また、マクロファージは、ＡＣＡＴの作用によってコレステリルエステルを産生することができる。また、ＬＤＬは、ジスルフィド架橋を介して、アポ（ａ）としても知られ、アポリポタンパク質（ａ）と呼ばれる高分子量糖タンパク質と複合体を形成することができる。ＬＤＬ−アポ（ａ）複合体は、リポタンパク質（ａ）またはＬｐ（ａ）として知られる。Ｌｐ（ａ）のレベル上昇は有害であり、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈心疾患、心筋梗塞、脳卒中、脳梗塞、および血管形成術後の再狭窄と関係している。
【００１２】
２．２．コレステロール逆輸送
末梢（非肝）細胞は、主に、局所合成と予め生成されたステロールのＶＬＤＬおよびＬＤＬからの取込みの組合せから、それらのコレステロールを取得する。また、マクロファージおよび平滑筋細胞などのスカベンジャー受容体を発現する細胞は、酸化されたアポＢ含有リポタンパク質からコレステロールを取得することができる。対照的に、コレステロール逆輸送（ＲＣＴ）は、肝外組織への再利用、肝貯蔵、または胆汁としての腸への分泌のために末梢細胞コレステロールを肝臓に戻すことができる経路である。ＲＣＴ経路は、大部分の肝外組織からコレステロールを排出する唯一の手段に相当し、体内の大部分の細胞の構造および機能の維持に不可欠である。
【００１３】
ＲＣＴ経路に関与する血液中の酵素であるレシチン：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＬＣＡＴ）は、細胞由来のコレステロールを、除去される運命にあるＨＤＬ中に封鎖されるコレステリルエステルに変換する。ＬＣＡＴは、主に肝臓で産生され、ＨＤＬ画分と共に血漿中を循環する。コレステロールエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）および別の脂質転送タンパク質、リン脂質転送タンパク質（ＰＬＴＰ）は、循環ＨＤＬ集団のさらなるリモデリングに寄与する（例えば、Ｂｒｕｃｅ他、１９９８、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｕｔｒ．１８：２９７  ３３０を参照）。ＰＬＴＰは、レシチンをＨＤＬに供給し、ＣＥＴＰは、ＬＣＡＴによって作られるコレステリルエステルを、ＶＬＤＬなどの他のリポタンパク質、特にアポＢ含有リポタンパク質に移動させることができる。ＨＤＬトリグリセリドは、細胞外の肝性トリグリセリドリパーゼによって異化されることがあり、リポタンパク質コレステロールは、いくつかの機構を介して肝臓によって除去される。
【００１４】
各ＨＤＬ粒子は、アポリポタンパク質ＡＩ（アポＡＩ）の少なくとも１個の分子、通常は２〜４個の分子を含む。アポＡＩは、速やかに切断されて２４３個のアミノ酸残基を有する成熟ポリペプチドを生じるプロタンパク質として分泌されるプレプロアポリポタンパク質として肝臓および小腸によって合成される。アポＡＩは、主に、ヘリックス構造を壊すプロリン残基で隔てられた２２アミノ酸の反復断片からなる。アポＡＩは、脂質との３タイプの安定な構造、すなわち、プレβ１ＨＤＬと呼ばれる小さな脂質に乏しい複合体；プレβ２ＨＤＬと呼ばれ、極性脂質（例えば、リン脂質およびコレステロール）のみを含む扁平な円板状粒子；および球状または成熟ＨＤＬ（ＨＤＬ３およびＨＤＬ２）と呼ばれ、極性脂質と非極性脂質の双方を含む球状粒子を形成する。循環集団中の大部分のＨＤＬは、アポＡＩと第２の主要ＨＤＬタンパク質であるアポＡＩＩの双方を含む。このアポＡＩおよびアポＡＩＩ含有画分を本明細書ではＨＤＬのＡＩ／ＡＩＩ−ＨＤＬ画分と呼ぶ。しかし、本明細書でＡＩ  ＨＤＬ画分と呼ばれるアポＡＩのみを含むＨＤＬの画分は、ＲＣＴにおいてより有効であるように見える。ある疫学的研究は、ＡＩ−ＨＤＬ画分が抗アテローム生成的であるという仮説を支持している（Ｐａｒｒａ他、１９９２、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．１２：７０１−７０７；Ｄｅｃｏｓｓｉｎ他、１９９７、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２７：２９９−３０７）。
【００１５】
細胞表面からのコレステロール転送のための機構は不明であるが、脂質に乏しい複合体プレβ１ＨＤＬは、ＲＣＴに関与する末梢組織から転送されるコレステロールにとって好ましい受容体であると考えられている。細胞表面からプレβ１ＨＤＬへ新たに転送されるコレステロールは、円板状プレβ２ＨＤＬ中に速やかに出現する。ＰＬＴＰは、円板形成速度を高める可能性があるが（Ｌａｇｒｏｓｔ他、１９９６、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：１９０５８−１９０６５）、ＲＣＴにおけるＰＬＴＰについての役割を示すデータは不足している。ＬＣＡＴは、円板状および球状ＨＤＬと優先的に反応し、レシチンまたはホスファチジルエタノールアミンの２−アシル基を、脂肪族アルコール、特にコレステロールの遊離ヒドロキシル残基に転移させ、コレステリルエステル（ＨＤＬ中に保持される）およびリゾレシチンを生成する。ＬＣＡＴ反応は、活性化因子としてアポＡＩおよびアポＡ−ＩＶなどのアポリポタンパク質を必要とする。アポＡ−Ｉは、ＬＣＡＴにとっての天然補因子の１つである。コレステロールの、そのＨＤＬに封鎖されたエステルへの変換は、細胞中へのコレステロールの再入を防ぎ、細胞コレステロールの最終的な除去をもたらす。ＡＩ−ＨＤＬ画分の成熟ＨＤＬ粒子中のコレステリルエステルは、肝臓によって除去され、ＡＩ／ＡＩＩ−ＨＤＬ画分に由来するコレステリルエステルよりも効果的に胆汁中に処理される。これは、部分的に、肝細胞膜とのＡＩ−ＨＤＬのより効果的な結合に起因している可能性がある。いくつかのＨＤＬ受容体が同定されており、最もよく特徴が明らかにされているのは、スカベンジャー受容体クラスＢ、Ｉ型（ＳＲ  ＢＩ）である（Ａｃｔｏｎ他、１９９６、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７１：５１８−５２０）。ＳＲ−ＢＩは、ステロイド産生組織（例えば、副腎）、および肝臓において最も豊富に発現される（Ｌａｎｄｓｈｕｌｚ他、１９９６、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９８：９８４−９９５；Ｒｉｇｏｔｔｉ他、１９９６、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：３３５４５−３３５４９）。他の提案されたＨＤＬ受容体には、ＨＢ１およびＨＢ２が含まれる（ＨｉｄａｋａおよびＦｉｄｇｅ、１９９２、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．１５：１６１  ７；Ｋｕｒａｔａ他、１９９８、Ｊ．Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ４：１１２  ７）。
【００１６】
ＣＥＴＰがＶＬＤＬおよびＬＤＬ由来の脂質の代謝に関与しているというコンセンサスがあるものの、ＲＣＴにおけるその役割については、依然として議論の余地がある。しかしながら、ＣＥＴＰ活性またはその受容体ＶＬＤＬおよびＬＤＬの変化は、ＨＤＬ集団の「リモデリング」において役割を果たしている。例えば、ＣＥＴＰの非存在下で、ＨＤＬは、循環から除去されにくい大きくなった粒子になる（ＲＣＴおよびＨＤＬに関する総説については、Ｆｉｅｌｄｉｎｇ  ＆  Ｆｉｅｌｄｉｎｇ、１９９５、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．３６：２１１−２２８；Ｂａｒｒａｎｓ他、１９９６、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．１３００：７３−８５；Ｈｉｒａｎｏ他、１９９７、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．１７：１０５３−１０５９を参照）。
【００１７】
２．３．他の脂質の逆輸送
ＨＤＬは、コレステロールの逆輸送に関与するだけでなく、他の脂質の逆輸送、すなわち異化作用および排泄のための、細胞、器官、および組織から肝臓への脂質の輸送においても役割を果たしている。そのような脂質には、スフィンゴミエリン、酸化脂質、およびリゾホスファチジルコリンが含まれる。例えば、ＲｏｂｉｎｓおよびＦａｓｕｌａ（１９９７、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９９：３８０  ３８４）は、ＨＤＬが、肝臓による胆汁分泌物への植物ステロールの輸送を刺激することを示した。
【００１８】
２．４．ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体経路
ペルオキシソーム増殖因子は、げっ歯類に投与された場合、肝および腎ペルオキシソームのサイズおよび数の劇的な増加、ならびにβ酸化サイクルに必要な酵素の発現増加を介する脂肪酸を代謝するペルオキシソームの能力の同時増加をもたらす構造的に多様な化合物群である（ＬａｚａｒｏｗおよびＦｕｊｉｋｉ、１９８５、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１：４８９  ５３０；ＶａｍｅｃｑおよびＤｒａｙｅ、１９８９、Ｅｓｓａｙｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．２４：１１１５  ２２５；およびＮｅｌａｌｉ他、１９８８、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４８：５３１６  ５３２４）。この群に含まれる化学物質は、フィブラートクラスの脂質低下剤、除草剤、およびフタル酸エステル系可塑剤である（ＲｅｄｄｙおよびＬａｌｗａｎｉ、１９８３、Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．１２：１  ５８）。また、ペルオキシソーム増殖は、高脂肪食および寒冷順応などの食事要因または生理学的要因によって誘発することができる。
【００１９】
ペルオキシソーム増殖因子がそれらの多面発現効果を発揮する機構についての洞察は、これらの化学物質によって活性化される核ホルモン受容体スーパーファミリーのメンバーの同定によって提供された（ＩｓｓｅｍａｎおよびＧｒｅｅｎ、１９９０、Ｎａｔｕｒｅ  ３４７：６４５  ６５０）。続いて、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α（ＰＰＡＲα）と呼ばれるこの受容体は、様々な中鎖および長鎖脂肪酸によって活性化されることが分かった。ＰＰＡＲαは、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）とのヘテロ二量体の形態で、ペルオキシソーム増殖因子応答要素（ＰＰＲＥ）と呼ばれるＤＮＡ配列要素と結合することにより転写を活性化する。ＲＸＲは、９−シスレチノイン酸によって活性化される（Ｋｌｉｅｗｅｒ他、１９９２、Ｎａｔｕｒｅ  ３５８：７７１  ７７４；Ｇｅａｒｉｎｇ他、１９９３、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：１４４０  １４４４、Ｋｅｌｌｅｒ他、１９９３、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：２１６０  ２１６４；Ｈｅｙｍａｎ他、１９９２、Ｃｅｌｌ  ６８：３９７  ４０６、およびＬｅｖｉｎ他、１９９２、Ｎａｔｕｒｅ  ３５５：３５９  ３６１を参照）。ＰＰＡＲαの発見以来、ＰＰＡＲのアイソフォーム、例えば、類似した機能を有し、同様に調節されるＰＰＡＲβ、ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδがさらに同定されてきた。
【００２０】
ＰＰＡＲは、脂質代謝を調節するいくつかの遺伝子コーディングタンパク質のエンハンサー中で同定されてきた。これらのタンパク質には、脂肪酸のペルオキシソームβ酸化に必要な３つの酵素、すなわち、アポリポタンパク質Ａ−Ｉ；ミトコンドリアβ酸化における重要な酵素である中鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ；および脂肪細胞においてもっぱら発現される脂質結合タンパク質であるａＰ２が含まれる（ＫｅｌｌｅｒおよびＷｈａｌｉ、１９９３、ＴＥＭ、４：２９１  ２９６に概説されている；ＳｔａｅｌｓおよびＡｕｗｅｒｘ、１９９８、Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  １３７  Ｓｕｐｐｌ：Ｓ１９  ２３も参照）。脂肪酸および脂質低下薬によるＰＰＡＲの活性化と相まって、ＰＰＡＲ標的遺伝子の性質は、脂質ホメオスタシスにおけるＰＰＡＲについての生理学的役割を示唆している。
【００２１】
チアゾリジンジオンクラスの抗糖尿病化合物であるピオグリタゾンは、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼリポーター遺伝子の上流に脂質結合タンパク質ａＰ２のエンハンサー／プロモーターを含むキメラ遺伝子の発現を刺激すると報告された（ＨａｒｒｉｓおよびＫｌｅｔｚｉｅｎ、１９９４、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４５：４３９  ４４５）。欠失解析は、ピオグリタゾン応答性を説明する約３０ｂｐ領域の同定につながった。独立した研究において、この３０ｂｐ断片は、ＰＰＲＥを含むことが分かった（Ｔｏｎｔｏｎｏｚ他、１９９４、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２２：５６２８  ５６３４）。まとめると、これらの研究は、チアゾリジンジオンが、ＰＰＡＲとの相互作用を介し、転写レベルで遺伝子発現を変調し、グルコースと脂質代謝との相互関係性という概念を強化する可能性を示唆した。
【００２２】
２．５．現在のコレステロール管理療法
過去２０年間位の間に、コレステロール血症性（ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉｃ）化合物のＨＤＬおよびＬＤＬ調節因子への分離ならびに後者の血中レベルを低下させることが望ましいことの認識は、いくつかの薬物の開発につながった。しかしながら、これらの薬物の多くは、望ましくない副作用を有し、かつ／または特定の患者では、特に他の薬物と併用して投与する場合には禁忌である。
【００２３】
胆汁酸結合樹脂は、腸から肝臓への胆汁酸の再利用を妨げる薬物の一種である。胆汁酸結合樹脂の例は、コレスチラミン（ＱＵＥＳＴＲＡＮ  ＬＩＧＨＴ、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、およびコレスチポール塩酸塩（ＣＯＬＥＳＴＩＤ、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ  Ｃｏｍｐａｎｙ）である。経口摂取した場合、これらのプラスに帯電した樹脂は、腸内でマイナスに帯電した胆汁酸と結合する。樹脂を腸から吸収することができないため、一緒に胆汁酸を運搬しながら樹脂は排泄される。しかしながら、そのような樹脂の使用は、よくても、血清コレステロールレベルを約２０％低下させるに過ぎない。さらに、樹脂の使用は、便秘および特定のビタミン欠乏症を含む胃腸の副作用を伴う。さらに、樹脂が薬物と結合することから、他の経口医薬品を樹脂の摂取の少なくとも１時間前、または摂取の４〜６時間後に摂取しなければならず、心臓病患者の薬物投与計画を複雑にする。
【００２４】
スタチンは、コレステロール合成の阻害剤である。スタチンは、胆汁酸結合樹脂との併用療法で使用されることがある。アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）の菌株に由来する天然物であるロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．）；プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．）；およびアトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ、Ｗａｒｎｅｒ  Ｌａｍｂｅｒｔ）は、コレステロール生合成経路に関与する重要な酵素であるＨＭＧＣｏＡレダクターゼを阻害することによってコレステロール合成を妨害する。ロバスタチンは、血清コレステロールおよびＬＤＬ血清レベルを有意に低下させる。しかしながら、血清ＨＤＬレベルは、ロバスタチン投与後にわずかに増加するに過ぎない。ＬＤＬ低下効果の機構は、ＶＬＤＬ濃度の低下とＬＤＬ受容体の細胞性発現の誘発の双方を含む可能性があり、ＬＤＬの産生低下および／または異化作用増加につながる。これらの薬物の使用には、肝および腎機能障害が含まれる副作用が伴う。
【００２５】
ナイアシンとしても知られるニコチン酸は、栄養補助食品および抗高脂血症薬として使用される水溶性ビタミンＢ複合体である。ナイアシンは、ＶＬＤＬの産生を減少させ、ＬＤＬの低下に有効である。ナイアシンは、胆汁酸結合樹脂と併用される。ナイアシンは、治療有効投与量で投与された場合にＨＤＬを増加させることはあるが、その有用性は、重篤な副作用によって制限される。
【００２６】
フィブラートは、同様に高コレステロール血症に伴う可能性がある様々な形態の高脂血症、血清トリグリセリド上昇を治療するのに使用される脂質低下薬の一種である。フィブラートは、ＶＬＤＬ画分を減少させ、ＨＤＬをやや増加させるように見えるが、血清コレステロールに対するこれらの薬物の効果は変わりやすい。米国において、フィブラートは、抗高脂血症薬としての使用が承認されているが、高コレステロール血症剤としての承認は受けていない。例えば、クロフィブラート（ＡＴＲＯＭＩＤ−Ｓ、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）は、ＶＬＤＬ画分を減少させることによって血清トリグリセリドを低下させる働きをする抗高脂血剤である。ＡＴＲＯＭＩＤ−Ｓは、特定の患者亜集団において血清コレステロールレベルを低下させることはあるが、この薬物に対する生化学的応答は変わりやすく、どの患者が好ましい結果を得るかを予測することが常に可能とは限らない。ＡＴＲＯＭＩＤ−Ｓが冠状動脈性心疾患の予防に有効であることは分かっていない。化学的および薬理学的に関連した薬物であるゲムフィブロジル（ＬＯＰＩＤ、Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ）は、血清トリグリセリドおよびＶＬＤＬコレステロールを中程度に減少させる脂質調節剤である。また、ＬＯＰＩＤは、ＨＤＬコレステロール、特にＨＤＬ２およびＨＤＬ３亜画分、ならびに両ＡＩ／ＡＩＩ−ＨＤＬ画分を増加させる。しかしながら、ＬＯＰＩＤに対する脂質応答は、異なる患者集団の間では特に、不均一である。さらに、冠状動脈性心疾患の予防は、既存の冠状動脈性心疾患の病歴または症状のない４０歳から５５歳の間の男性患者において観察されたものの、これらの知見が、どの程度他の患者集団（例えば、女性、老年および若年男性）に当てはめることができるかは不明である。実際、確立した冠状動脈性心疾患のある患者では有効性が観察されなかった。フィブラートの使用には、毒性；悪性疾患、特に消化管癌の悪性疾患；胆嚢疾患；および非冠状動脈性死亡率の増加を含む重篤な副作用が伴う。これらの薬物は、唯一の脂質異常として高ＬＤＬまたは低ＨＤＬである患者の治療には適応されない。
【００２７】
経口エストロゲン補充療法は、閉経後の女性における中等度の高コレステロール血症に対して考慮されることがある。しかしながら、ＨＤＬの増加は、トリグリセリドの増加を伴うことがある。エストロゲン治療は、特定の患者集団、すなわち閉経後の女性に限定されることは言うまでもなく、悪性新生物の誘発；胆嚢疾患；血栓塞栓性疾患；肝細胞腺腫；血圧上昇；グルコース不耐性；および高カルシウム血症を含む重篤な副作用を伴う。
【００２８】
長鎖カルボン酸、特に独特の置換パターンを持つ長鎖α，ω−ジカルボン酸、ならびにそれらの簡単な誘導体および塩が、アテローム性動脈硬化症、肥満症、および糖尿病を治療するために開示されている（例えば、Ｂｉｓｇａｉｅｒ他、１９９８、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．３９：１７−３０、およびそこに引用された参考文献；国際特許公開ＷＯ９８／３０５３０；米国特許第４，６８９，３４４号；国際特許公開ＷＯ９９／００１１６；および米国特許第５，７５６，３４４号を参照）。しかしながら、これらの化合物の一部、例えば、それらのα，α’−炭素において置換されているα，ω−ジカルボン酸（米国特許第３，７７３，９４６号）は、血清トリグリセリドおよび血清コレステロール低下活性を有するものの、肥満症および高コレステロール血症の治療にとって価値がない（米国特許第４，６８９，３４４号）。
【００２９】
米国特許第４，６８９，３４４号は、それらのα，α，α’，α’−位において置換されていてもよいβ，β，β’，β’−４置換−α，ω−アルカン二酸を開示し、それらが、肥満症、高脂血症、および糖尿病を治療するのに有用であることを主張している。この参考文献によれば、トリグリセリドとコレステロールは共に、３，３，１４，１４−テトラメチルヘキサデカン−１，１６−二酸などの化合物によって有意に低下する。さらに、米国特許第４，６８９，３４４号は、米国特許第３，９３０，０２４号のβ，β，β’，β’−テトラメチル−アルカンジオールも、高コレステロール血症または肥満症を治療するのには有用でないことを開示している。
【００３０】
米国特許第４，７１１，８９６号には、他の化合物が開示されている。米国特許第５，７５６，５４４号において、α，ω−ジカルボン酸終端ジアルカンエーテルは、動物において、Ｌｐ（ａ）、トリグリセリド、ＶＬＤＬ−コレステロール、およびＬＤＬ−コレステロールを含む特定の血漿脂質を低下させ、ＨＤＬ−コレステロールなどの他の血漿脂質を上昇させる活性を有することが開示されている。これらの化合物は、インスリン感受性を高めるとも述べられている。米国特許第４，６１３，５９３号において、ブタの肝臓から単離されたポリプレノールであるドリコールのリン酸エステルは、肝臓組織を再生し、高尿酸尿症、高脂血症、糖尿病、および一般的に肝疾患を治療するのに有用であると述べられている。
【００３１】
米国特許第４，２８７，２００号は、抗糖尿病、脂質低下、および抗高血圧特性のあるアゾリジンジオン誘導体を開示している。しかしながら、患者へのこれらの化合物の投与は、骨髄抑制、および肝臓と心臓双方の細胞毒性などの副作用を生じることがある。さらに、米国特許第４，２８７，２００号によって開示された化合物は、肥満患者において体重増加を刺激する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００３２】
市販のコレステロール管理薬はどれ一つとして、血液中の脂質、リポタンパク質、インスリンおよびグルコースレベルを調節する一般的有用性を有していないことは明らかである。したがって、これらの有用性のうち１つまたは複数を有する化合物が明らかに必要とされる。さらに、血清コレステロールを低下させ、ＨＤＬ血清レベルを増加させ、冠状動脈性心疾患を予防し、かつ／またはアテローム性動脈硬化症、肥満症、糖尿病、ならびに脂質代謝および／または脂質レベルによって影響される他の疾患などの既存の疾患を治療するのに有効なより安全な薬物を開発することが明らかに必要である。また、相乗的に他の脂質を変化させる治療計画と一緒に使用することができる薬物を開発することが明らかに必要である。さらに、溶解性および親水性／親油性バランス（ＨＬＢ）を容易に変化させることができる有用な治療薬を提供することが依然として必要である。
【００３３】
本出願の第２項における任意の参考文献の引用は、その参考文献が、本出願に対して従来技術として利用可能であるということを容認するものではない。
【課題を解決するための手段】
【００３４】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩、水和物、溶媒和物、もしくは混合物を包含し、
【００３５】
【化１】
2007525408.tif 000002
式中、
（ａ）Ｚの各出現は、独立してＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、またはフェニルであり、ｍの各出現は、独立して１〜９の整数であるが、Ｚがフェニルである場合、それに付随するｍは１であり、
（ｂ）Ｇは、（ＣＨ２）ｘ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２、またはフェニルであり、ｘは、２、３、または４であり、
（ｃ）Ｗ１およびＷ２は、独立してＬ、Ｖ、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃ−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ、またはＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃ−Ｖであり、ｃは、１または２であり、ｎは、０〜４の独立した整数であり、
（ｄ）Ｒ１およびＲ２は、独立して（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであるか、あるいは、Ｗ１またはＷ２が、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃ−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−Ｙである場合、Ｒ１およびＲ２は、両方ともＨであってよいか、あるいは、Ｒ１およびＲ２ならびにそれらが共に結合する炭素は、一緒になって（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基を形成し、
（ｅ）Ｒ３およびＲ４は、独立してＨ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、フェニル、ベンジル、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、またはＣＦ３であるか（ただし、Ｒ１とＲ２が共にＨである場合、Ｒ３またはＲ４のうち１つはＨでない）、あるいは、Ｒ３およびＲ４ならびにそれらが共に結合する炭素は、一緒になって（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基を形成し、
（ｆ）Ｌは、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり、
（ｇ）Ｖは、下式であり、
【００３６】
【化２】
2007525408.tif 000003
（ｈ）Ｙは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ５、ＳＯ３Ｈ、下式であり、
【００３７】
【化３】
2007525408.tif 000004
（Ｉ）Ｒ５は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、非置換であるか、あるいは１個または複数のハロ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、またはフェニル基によって置換されており、
（ｉｉ）Ｒ６の各出現は、独立してＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり、非置換であるか、あるいは１個または２個のハロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはフェニル基によって置換されており、
（ｉｉｉ）Ｒ７の各出現は、独立してＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルである。
【００３８】
式Ｉの好ましい化合物は、
（ａ）Ｗ１およびＷ２が、独立してＬ、Ｖ、またはＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃ−Ｖ（ｃは、１または２である）であり、
（ｂ）Ｒ１およびＲ２が、独立して（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルである化合物である。
【００３９】
式Ｉの他の好ましい化合物は、Ｗ１が、Ｌである化合物である。
【００４０】
式Ｉの他の好ましい化合物は、Ｗ１が、Ｖである化合物である。
【００４１】
式Ｉの他の好ましい化合物は、Ｗ１が、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃ−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−Ｙである化合物である。
【００４２】
式Ｉの他の好ましい化合物は、Ｗ１が、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃ−Ｖである化合物である。
【００４３】
式Ｉの他の好ましい化合物は、Ｗ１およびＷ２が、独立したＬ基である化合物である。
【００４４】
式Ｉの他の好ましい化合物は、Ｙの各出現が、独立してＯＨ、ＣＯＯＲ５、またはＣＯＯＨである化合物である。
【００４５】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉａの化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩、水和物、溶媒和物、もしくは混合物を包含し、
【００４６】
【化４】
2007525408.tif 000005
式中、
（ａ）Ｚの各出現は、独立してＣＨ２またはＣＨ＝ＣＨであり、ｍの各出現は、独立して１〜９の整数であり、
（ｂ）Ｇは、（ＣＨ２）ｘ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、またはＣＨ＝ＣＨ（ｘは、２、３、または４である）であり、
（ｃ）Ｗ１およびＷ２は、独立してＬ、Ｖ、またはＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃ−Ｖ（ｃは、１または２である）であり、
（ｄ）Ｒ１およびＲ２の各出現は、独立して（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、フェニル、ベンジルであるか、Ｒ１およびＲ２ならびにそれらが共に結合する炭素は、一緒になって（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基を形成し、
（ｅ）Ｌは、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ（ｎは、０〜４の独立した整数である）であり、
（ｆ）Ｖは、下式であり、
【００４７】
【化５】
2007525408.tif 000006
（ｇ）Ｙの各出現は、独立して（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ３、ＳＯ３Ｈ、下式であり、
【００４８】
【化６】
2007525408.tif 000007
（Ｉ）Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、非置換であるか、あるいは１個または複数のハロ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、またはフェニル基によって置換されており、
（ｉｉ）Ｒ４の各出現は、独立してＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり、非置換であるか、あるいは１個または２個のハロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはフェニル基によって置換されており、
（ｉｉｉ）Ｒ５の各出現は、独立してＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルである。
【００４９】
式Ｉａにおいて、Ｙの各出現は、独立して（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＨ、ＣＯＯＲ３、またはＣＯＯＨであることが好ましい。
【００５０】
さらに別の実施形態において、本発明は、式Ｉｂの化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩、水和物、溶媒和物、もしくは混合物を包含し、
【００５１】
【化７】
2007525408.tif 000008
式中、
（ａ）ｍの各出現は、独立して１〜９の整数であり、
（ｂ）ｘは、２、３、または４であり、
（ｃ）ｎは、０〜４の独立した整数であり、
（ｄ）Ｒ１およびＲ２の各出現は、独立して（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、フェニル、ベンジルであるか、あるいはＲ１およびＲ２ならびにそれらが共に結合する炭素は、一緒になって（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基を形成し、
（ｅ）Ｒ１１およびＲ１２の各出現は、独立してＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、フェニル、ベンジルであるか、あるいはＲ１１およびＲ１２ならびにそれらが共に結合する炭素は、一緒になって（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基を形成し、
（ｆ）Ｙの各出現は、独立して（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ３、ＳＯ３Ｈ、下式であり、
【００５２】
【化８】
2007525408.tif 000009
（Ｉ）Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、非置換であるか、あるいは１個または複数のハロ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、またはフェニル基によって置換されており、
（ｉｉ）Ｒ４の各出現は、独立してＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり、非置換であるか、あるいは１個または２個のハロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはフェニル基によって置換されており、
（ｉｉｉ）Ｒ５の各出現は、独立してＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルである。
【００５３】
式Ｉｂにおいて、Ｙの各出現は、独立してＯＨ、ＣＯＯＲ３、またはＣＯＯＨであることが好ましい。
【００５４】
さらに別の実施形態において、本発明は、式Ｉｃの化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩、水和物、溶媒和物、もしくは混合物を包含し、
【００５５】
【化９】
2007525408.tif 000010
式中、
（ａ）ｍの各出現は、１〜９の独立した整数であり、
（ｂ）ｘは、２、３、または４であり、
（ｃ）Ｖは、下式である。
【００５６】
【化１０】
2007525408.tif 000011
【００５７】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩの化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩、水和物、溶媒和物、もしくは混合物を包含し、
【００５８】
【化１１】
2007525408.tif 000012
式中、
（ａ）Ｒ１およびＲ２は、独立して（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであるか、あるいは、Ｒ１、Ｒ２、およびそれらが共に結合する炭素は、一緒になって（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基を形成し、
（ｂ）Ｒ１１およびＲ１２は、独立して（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであるか、あるいはＲ１１、Ｒ１２、およびそれらが共に結合する炭素は、一緒になって（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基を形成し、
（ｃ）ｎは、１〜５の整数であり、
（ｄ）ｍの各出現は、独立して０〜４の整数であり、
（ｅ）Ｗ１およびＷ２は、独立して（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨＯ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、ＳＯ３Ｈ、下式であり、
【００５９】
【化１２】
2007525408.tif 000013
（Ｉ）Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、非置換であるか、あるいは１個または複数のハロ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、またはフェニル基によって置換されており、
（ｉｉ）Ｒ４の各出現は、独立してＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり、非置換であるか、あるいは１個または２個のハロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはフェニル基によって置換されており、
（ｉｉｉ）Ｒ５の各出現は、独立してＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルである。
【００６０】
式ＩＩの好ましい化合物は、Ｗの各出現が、独立してＯＨ、ＣＯＯＲ３、またはＣＯＯＨである化合物である。
【００６１】
式ＩＩの他の好ましい化合物は、Ｒ１およびＲ２が、独立した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である化合物である。
【００６２】
式ＩＩの他の好ましい化合物は、ｍが０である化合物である。
【００６３】
式ＩＩの他の好ましい化合物は、ｍが１である化合物である。
【００６４】
式ＩＩの他の好ましい化合物は、Ｒ１およびＲ２が、各々独立して（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである化合物である。
【００６５】
式ＩＩの他の好ましい化合物は、Ｒ１およびＲ２が、各々メチルである化合物である。
【００６６】
式ＩＩの他の好ましい化合物は、Ｗ１および／またはＷ２が、Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはＣＨ２ＯＨである化合物である。
【００６７】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩａの化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩、水和物、溶媒和物、もしくは混合物を包含し、
【００６８】
【化１３】
2007525408.tif 000014
式中、
（ａ）Ｒ１およびＲ２は、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ７、ＳＯ３Ｈ、下式であり、
【００６９】
【化１４】
2007525408.tif 000015
（Ｉ）Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、非置換であるか、あるいは１個または複数のハロ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、またはフェニル基によって置換されており、
（ｉｉ）Ｒ８の各出現は、独立してＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり、非置換であるか、あるいは１個または２個のハロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはフェニル基によって置換されており、
（ｉｉｉ）Ｒ９の各出現は、独立してＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり、
（ｂ）Ｒ３およびＲ４は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、
（ｃ）Ｒ５およびＲ６は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ６）アリールオキシ、ＣＮ、またはＮＯ２、Ｎ（Ｒ５）２（Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルである）であり、
（ｄ）ｍの各出現は、独立して１〜５の整数であり、
（ｅ）ｎの各出現は、独立して０〜４の整数であり、
（ｆ）＊１および＊２は、独立したキラル炭素中心を表し、各中心は、独立してＲまたはＳであってよい。
【００７０】
式ＩＩａの好ましい化合物は、Ｒ１およびＲ２の各出現が、独立してＯＨ、ＣＯＯＲ７、またはＣＯＯＨである化合物である。
【００７１】
式ＩＩａの他の好ましい化合物は、ｍが０である化合物である。
【００７２】
式ＩＩａの他の好ましい化合物は、ｍが１である化合物である。
【００７３】
式ＩＩａの他の好ましい化合物は、Ｒ１および／またはＲ２が、Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはＣＨ２ＯＨである化合物である。
【００７４】
式ＩＩａの他の好ましい化合物は、Ｒ３およびＲ４が、各々独立して（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである化合物である。
【００７５】
式ＩＩａの他の好ましい化合物は、Ｒ３およびＲ４が、各々メチルである化合物である。
【００７６】
式ＩＩａの他の好ましい化合物は、＊１が、立体化学的配置Ｒであるか、あるいは実質的にＲである化合物である。
【００７７】
式ＩＩａの他の好ましい化合物は、＊１が、立体化学的配置Ｓであるか、あるいは実質的にＳである化合物である。
【００７８】
式ＩＩａの他の好ましい化合物は、＊２が、立体化学的配置Ｒであるか、あるいは実質的にＲである化合物である。
【００７９】
式ＩＩａの他の好ましい化合物は、＊２が、立体化学的配置Ｓであるか、あるいは実質的にＳである化合物である。
【００８０】
特定の実施形態において、式ＩＩａの化合物は、＊１＊２が、立体化学的配置（Ｓ１，Ｓ２）であるか、あるいは実質的に（Ｓ１，Ｓ２）である化合物である。
【００８１】
別の特定の実施形態において、式ＩＩａの化合物は、＊１＊２が、立体化学的配置（Ｓ１，Ｒ２）であるか、あるいは実質的に（Ｓ１，Ｒ２）である化合物である。
【００８２】
別の特定の実施形態において、式ＩＩａの化合物は、＊１＊２が、立体化学的配置（Ｒ１，Ｒ２）であるか、あるいは実質的に（Ｒ１，Ｒ２）である化合物である。
【００８３】
別の特定の実施形態において、式ＩＩａの化合物は、＊１＊２が、立体化学的配置（Ｒ１，Ｓ２）であるか、あるいは実質的に（Ｒ１，Ｓ２）である化合物である。
【００８４】
さらに別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩの化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩、水和物、溶媒和物、もしくは混合物を包含し、
【００８５】
【化１５】
2007525408.tif 000016
式中、
（ａ）Ｚの各出現は、独立してＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、またはフェニルであり、ｍの各出現は、独立して１〜５の整数であるが、Ｚがフェニルである場合、それに付随するｍは１であり、
（ｂ）Ｇは、（ＣＨ２）ｘ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２、またはフェニル（ｘは、１〜４の整数である）であり、
（ｃ）Ｗ１およびＷ２は、独立してＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ（ｎは、０〜４の整数である）であり、
（ｄ）Ｒ１およびＲ２は、独立して（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであるか、あるいは、Ｒ１とＲ２は、共にＨであるか、あるいは、Ｒ１、Ｒ１、およびそれらが共に結合する炭素は、一緒になって（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基を形成し、
（ｅ）Ｙは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＨＯ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ３、ＳＯ３Ｈ、下式であり、
【００８６】
【化１６】
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（Ｉ）Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、非置換であるか、あるいは１個または複数のハロ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、またはフェニル基によって置換されており、
（ｉｉ）Ｒ４の各出現は、独立してＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり、非置換であるか、あるいは１個または２個のハロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはフェニル基によって置換されており、
（ｉｉｉ）Ｒ５の各出現は、独立してＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり、
（ｆ）ｐの各出現は、独立して２または３であり、破線は、存在する場合、１個または複数の炭素−炭素二重結合を完成する１個または複数の追加の炭素−炭素結合の任意選択な存在を表す。
【００８７】
式ＩＩＩの好ましい化合物は、Ｙの各出現が、独立してＯＨ、ＣＯＯＲ３、またはＣＯＯＨである化合物である。
【００８８】
式ＩＩＩの他の好ましい化合物は、ｐが２である化合物である。
【００８９】
式ＩＩＩの他の好ましい化合物は、ｐが３である化合物である。
【００９０】
さらに別の実施形態において、本発明は、Ｗ１、Ｗ２およびＺｍが、化合物ＩＩＩと同じである式ＩＩＩａの化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩、水和物、溶媒和物を包含する。化合物ＩＩＩａにおいて、Ｗ１およびＷ２は、独立したＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｙ基であり、Ｙの各出現は、独立してＯＨ、ＣＯＯＲ３、またはＣＯＯＨであることが好ましい。以下に、例示的化合物を表１に例示する。
【００９１】
【化１７】
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【００９２】
【表１−１】
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【００９３】
【表１−２】
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【００９４】
【表１−３】
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【００９５】
【表１−４】
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【００９６】
【表１−５】
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【００９７】
【表１−６】
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【００９８】
【表１−７】
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【００９９】
【表１−８】
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【０１００】
【表１−９】
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【０１０１】
【表１−１０】
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【０１０２】
【表１−１１】
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【０１０３】
【表１−１２】
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【０１０４】
【表１−１３】
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【０１０５】
【表１−１４】
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【０１０６】
【表１−１５】
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【０１０７】
【表１−１６】
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【０１０８】
【表１−１７】
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【０１０９】
【表１−１８】
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【０１１０】
【表１−１９】
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【０１１１】
【表１−２０】
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【０１１２】
【表１−２１】
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【０１１３】
【表１−２２】
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【０１１４】
【表１−２３】
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【０１１５】
【表１−２４】
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【０１１６】
【表１−２５】
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【０１１７】
【表１−２６】
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【０１１８】
【表１−２７】
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【０１１９】
【表１−２８】
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【０１２０】
【表１−２９】
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【０１２１】
【表１−３０】
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【０１２２】
【表１−３１】
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【０１２３】
【表１−３２】
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【０１２４】
【表１−３３】
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【０１２５】
【表１−３４】
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【０１２６】
【表１−３５】
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【０１２７】
【表１−３６】
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【０１２８】
【表１−３７】
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【０１２９】
【表１−３８】
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【０１３０】
【表１−３９】
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【０１３１】
【表１−４０】
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【０１３２】
【表１−４１】
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【０１３３】
【表１−４２】
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【０１３４】
【表１−４３】
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【０１３５】
【表１−４４】
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【０１３６】
【表１−４５】
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【０１３７】
【表１−４６】
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【０１３８】
【表１−４７】
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【０１３９】
【表１−４８】
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【０１４０】
【表１−４９】
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【０１４１】
【表１−５０】
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【０１４２】
【表１−５１】
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【０１４３】
【表１−５２】
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【０１４４】
【表１−５３】
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【０１４５】
【表１−５４】
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【０１４６】
【表１−５５】
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【０１４７】
【表１−５６】
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【０１４８】
【表１−５７】
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【０１４９】
【表１−５８】
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【０１５０】
【表１−５９】
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【０１５１】
【表１−６０】
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【０１５２】
【表１−６１】
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【０１５３】
【表１−６２】
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【０１５４】
【表１−６３】
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【０１５５】
【表１−６４】
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【０１５６】
【表１−６５】
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【０１５７】
【表１−６６】
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【０１５８】
【表１−６７】
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【０１５９】
【表１−６８】
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【０１６０】
【表１−６９】
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【０１６１】
【表１−７０】
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【０１６２】
【表１−７１】
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【０１６３】
【表１−７２】
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【０１６４】
【表１−７３】
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【０１６５】
【表１−７４】
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【０１６６】
【表１−７５】
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【０１６７】
【表１−７６】
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【０１６８】
【表１−７７】
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【０１６９】
【表１−７８】
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【０１７０】
【表１−７９】
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【０１７１】
【表１−８０】
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【０１７２】
【表１−８１】
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【０１７３】
【表１−８２】
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【０１７４】
【表１−８３】
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【０１７５】
【表１−８４】
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【０１７６】
【表１−８５】
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【０１７７】
【表１−８６】
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【０１７８】
【表１−８７】
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【０１７９】
【表１−８８】
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【０１８０】
【表１−８９】
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【０１８１】
【表１−９０】
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【０１８２】
【表１−９１】
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【０１８３】
【表１−９２】
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【０１８４】
【表１−９３】
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【０１８５】
【表１−９４】
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【０１８６】
【表１−９５】
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【０１８７】
【表１−９６】
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【０１８８】
【表１−９７】
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【０１８９】
【表１−９８】
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【０１９０】
【表１−９９】
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【０１９１】
【表１−１００】
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【０１９２】
【表１−１０１】
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【０１９３】
本発明の化合物は、心血管疾患、異常脂質血症、異常リポタンパク質血症、グルコース代謝の障害、アルツハイマー病、Ｘ症候群、ＰＰＡＲ関連障害、敗血症、血栓障害、肥満症、膵炎、高血圧症、腎疾患、癌、炎症、およびインポテンスを治療または予防するための医学的応用に有用である。本明細書で使用する語句「本発明の化合物」は、式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩの化合物ならびに薬学的に許容できるそれらの塩、水和物、溶媒和物、クラスレート、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、または立体異性体の混合物をまとめて意味する。式Ｉの化合物は、サブグループ式Ｉａ、Ｉｂ、およびＩｃを包含する。式ＩＩの化合物は、サブグループ式ＩＩａを包含し、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩａのサブグループを包含する。したがって、「本発明の化合物」は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、およびＩＩＩａの化合物ならびに薬学的に許容できるそれらの塩、水和物、溶媒和物、クラスレート、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、または立体異性体の混合物をまとめて意味する。本明細書において、本発明の化合物は、それらの化学構造および／または化学名によって同定される。ある化合物が、化学構造と化学名の両方によって言及され、化学構造および化学名が矛盾する場合には、化学構造が、その化合物の同一性を決定する。
【０１９４】
さらに、本発明は、本発明の１個または複数の化合物および薬学的に許容できるビヒクル、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。薬学的に許容できるビヒクルは、担体、賦形剤、希釈剤、またはそれらの混合物を含むことができる。これらの医薬組成物は、老化、アルツハイマー病、癌、心血管疾患、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、グルコース代謝の障害、異常脂質血症、異常リポタンパク質血症、高血圧症、インポテンス、炎症、インスリン抵抗性、胆汁内脂質排出、Ｃ反応性タンパク質変調、肥満症、胆汁内オキシステロール排出、膵炎、パーキンソン病、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体関連障害、胆汁内リン脂質排出、腎疾患、敗血症、代謝症候群障害（例えば、Ｘ症候群）、血栓障害、または胆汁生成亢進、または脂質逆輸送亢進、ならびに胃腸疾患、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎）、関節炎（例えば、関節リウマチ、骨関節症）、自己免疫疾患（例えば、全身性エリテマトーデス）、強皮症、強直性脊椎炎、痛風および偽痛風、筋肉痛：多発性筋炎／リウマチ性多発筋痛／結合組織炎；感染および関節炎、若年性関節リウマチ、腱炎、滑液包炎および他の軟組織リウマチのような炎症過程および炎症性疾患を含むがこれらに限定されない疾患または障害を治療または予防するのに有用である。これらの医薬組成物は、家畜において肉の脂肪含有量を減らすこと、および卵のコレステロール含有量を減らすことにも有用である。
【０１９５】
本発明は、老化、アルツハイマー病、癌、心血管疾患、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、グルコース代謝の障害、異常脂質血症、異常リポタンパク質血症、高血圧症、インポテンス、炎症、インスリン抵抗性、胆汁内脂質排出、Ｃ反応性タンパク質変調、肥満症、胆汁内オキシステロール排出、膵炎、パーキンソン病、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体関連障害、胆汁内リン脂質排出、腎疾患、敗血症、代謝症候群障害（例えば、Ｘ症候群）、血栓障害、または胆汁生成亢進、または脂質逆輸送亢進、ならびに胃腸疾患、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎）、関節炎（例えば、関節リウマチ、骨関節症）、自己免疫疾患（例えば、全身性エリテマトーデス）、強皮症、強直性脊椎炎、痛風および偽痛風、筋肉痛：多発性筋炎／リウマチ性多発筋痛／結合組織炎；感染および関節炎、若年性関節リウマチ、腱炎、滑液包炎および他の軟組織リウマチのような炎症過程および炎症性疾患を治療または予防するための方法であって、そのような治療または予防を必要とする患者に、治療有効量の本発明の化合物または本発明の化合物および薬学的に許容できるビヒクル、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０１９６】
さらに、本発明は、家畜において肉の脂肪含有量を減らすための方法であって、そのような脂肪含有量低下を必要とする家畜に、治療有効量の本発明の化合物または本発明の化合物および薬学的に許容できるビヒクル、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む方法を包含する。
【０１９７】
また、本発明は、肝臓の脂肪酸およびステロール合成を阻害するための方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の本発明の化合物または本発明の化合物および薬学的に許容できるビヒクル、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む方法を包含する。
【０１９８】
また、本発明は、ＨＤＬレベルを高めることによって治療または予防することができる疾患または障害を治療または予防する方法であって、そのような治療または予防を必要とする患者に、治療有効量の本発明の化合物および薬学的に許容できるビヒクル、賦形剤、もしくは希釈剤を投与することを含む方法を包含する。
【０１９９】
また、本発明は、ＬＤＬレベルを低下させることによって治療または予防することができる疾患または障害を治療または予防する方法であって、そのような治療または予防を必要とするそのような患者に、治療有効量の本発明の化合物および薬学的に許容できるビヒクル、賦形剤、もしくは希釈剤を投与することを含む方法を包含する。
【０２００】
本発明の化合物は、少なくとも一部は、ＡＣＣ／マロニルＣｏＡ／ＣＰＴ−Ｉ調節軸を介して脂肪酸の酸化を亢進することによって異常脂質血症の動物モデルにおける脂質代謝を好ましく変化させるため、本発明は、代謝症候群障害の治療または予防の方法も包含する。
【０２０１】
本発明は、家禽卵のコレステロール含有量を減らすための方法であって、家禽種に、治療有効量の本発明の化合物または本発明の化合物および薬学的に許容できるビヒクル、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０２０２】
したがって、本発明の化合物は、心血管疾患、脳卒中、および末梢血管疾患などの血管疾患；異常脂質血症；異常リポタンパク質血症；グルコース代謝の障害；アルツハイマー病；Ｘ症候群；ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体関連障害；敗血症；血栓障害；肥満症；膵炎；高血圧症；腎疾患；癌；炎症；リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎、および結合組織炎などの炎症性筋肉疾患；インポテンス；胃腸疾患；過敏性腸症候群；炎症性腸疾患；喘息、血管炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、川崎病、ウェジナー肉芽腫症、（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性硬化症（ＭＳ）、および自己免疫性慢性肝炎などの炎症性障害；関節リウマチ、若年性関節リウマチ、および骨関節症などの関節炎；骨粗鬆症、腱炎などの軟組織リウマチ；滑液包炎；全身性エリテマトーデスなどの自己免疫疾患；強皮症；強直性脊椎炎；痛風；偽痛風；インスリン非依存性糖尿病；多嚢胞卵巣疾患；家族性高コレステロール血症（ＦＨ）、家族性混合型高脂血症（ＦＣＨ）などの高脂血症；高トリグリセリド血症、低αリポタンパク血症、および高コレステロール血症などのリポタンパク質リパーゼ欠損症；糖尿病に伴うリポタンパク質異常；肥満症に伴うリポタンパク質異常；およびアルツハイマー病に伴うリポタンパク質異常の治療に有用である。本発明の化合物および組成物は、高レベルの血中トリグリセリド、高レベルの低密度リポタンパク質コレステロール、高レベルのアポリポタンパク質Ｂ、高レベルのリポタンパク質Ｌｐ（ａ）コレステロール、高レベルの超低密度リポタンパク質コレステロール、高レベルのフィブリノーゲン、高レベルのインスリン、高レベルのグルコース、および低レベルの高密度リポタンパク質コレステロールの治療または予防に有用である。また、本発明の化合物および組成物は、体重増加を増やすことなくＮＩＤＤＭの治療にとっての有用性を有する。また、本発明のスルホキシドおよびビス−スルホキシド化合物ならびに組成物を使用し、家畜における肉の脂肪含有量を減らし、卵のコレステロール含有量を減らすことができる。
【０２０３】
本発明は、本発明の非限定的実施形態を例示することを意図する詳細な説明および実施例を参照することにより、より完全に理解できるであろう。
【０２０４】
本発明の様々な態様は、以下に記載の図面を参照して理解することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０２０５】
本発明は、老化、アルツハイマー病、癌、心血管疾患、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、グルコース代謝の障害、異常脂質血症、異常リポタンパク質血症、高血圧症、インポテンス、炎症、インスリン抵抗性、胆汁内脂質排出、Ｃ反応性タンパク質変調、肥満症、胆汁内オキシステロール排出、膵炎、パーキンソン病、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体関連障害、胆汁内リン脂質排出、腎疾患、敗血症、代謝症候群障害（例えば、Ｘ症候群）、血栓障害、または胆汁生成亢進、または脂質逆輸送亢進、ならびに胃腸疾患、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎）、関節炎（例えば、関節リウマチ、骨関節症）、自己免疫疾患（例えば、全身性エリテマトーデス）、強皮症、強直性脊椎炎、痛風および偽痛風、筋肉痛：多発性筋炎／リウマチ性多発筋痛／結合組織炎；感染および関節炎、若年性関節リウマチ、腱炎、滑液包炎および他の軟組織リウマチのような炎症過程および炎症性疾患を治療または予防するのに有用な新規化合物を提供する。
【０２０６】
この点で、本発明の化合物は、担体、賦形剤、希釈剤、またはそれらの混合物を有する医薬組成物に組み込まれた場合に特に有用である。本発明の組成物は、本発明の化合物以外に、賦形剤などの追加の成分を含有する必要はない。したがって、一実施形態において、本発明の組成物は、薬学的に許容できる賦形剤および希釈剤を省略することができ、ゲルキャップまたは薬物送達装置で送達することができる。したがって、本発明は、老化、アルツハイマー病、癌、心血管疾患、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、グルコース代謝の障害、異常脂質血症、異常リポタンパク質血症、高血圧症、インポテンス、炎症、インスリン抵抗性、胆汁内脂質排出、Ｃ反応性タンパク質変調、肥満症、胆汁内オキシステロール排出、膵炎、パーキンソン病、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体関連障害、胆汁内リン脂質排出、腎疾患、敗血症、代謝症候群障害（例えば、Ｘ症候群）、血栓障害、または胆汁生成亢進、または脂質逆輸送亢進、ならびに胃腸疾患、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎）、関節炎（例えば、関節リウマチ、骨関節症）、自己免疫疾患（例えば、全身性エリテマトーデス）、強皮症、強直性脊椎炎、痛風および偽痛風、筋肉痛：多発性筋炎／リウマチ性多発筋痛／結合組織炎；感染および関節炎、若年性関節リウマチ、腱炎、滑液包炎および他の軟組織リウマチのような炎症過程および炎症性疾患を治療または予防するための方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の本発明の化合物または組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０２０７】
本発明の特定の実施形態において、本発明の化合物は、別の治療薬と併用して投与される。他の治療薬は、本発明の化合物単独の投与に比べ、相加的または相乗的価値を提供する。治療薬は、ロバスタチン；チアゾリジンジオンもしくはフィブラート；胆汁酸結合樹脂；ナイアシン；抗肥満薬；ホルモン；チロホスチン（ｔｙｒｏｐｈｏｓｔｉｎｅ）；スルホニル尿素系薬物；ビグアナイド；α−グルコシダーゼ阻害剤；アポリポタンパク質Ａ−Ｉアゴニスト；アポリポタンパク質Ｅ；心血管薬；ＨＤＬ上昇薬；ＨＤＬエンハンサー；またはアポリポタンパク質Ａ−Ｉ、アポリポタンパク質Ａ−ＩＶおよびまたはアポリポタンパク質遺伝子のレギュレーターであってよい。
【０２０８】
４．１．定義および略語
Ａｐｏ（ａ）：アポリポタンパク質（ａ）
Ａｐｏ  Ａ−Ｉ：アポリポタンパク質Ａ−Ｉ
Ａｐｏ  Ｂ：アポリポタンパク質Ｂ
Ａｐｏ  Ｅ：アポリポタンパク質Ｅ
ＦＨ：家族性高コレステロール血症
ＦＣＨ：家族性混合型高脂血症
ＧＤＭ：妊娠糖尿病
ＨＤＬ：高密度リポタンパク質
ＩＤＬ：中間密度リポタンパク質
ＩＤＤＭ：インスリン依存性糖尿病
ＬＤＨ：乳酸脱水素酵素
ＬＤＬ：低密度リポタンパク質
Ｌｐ（ａ）：リポタンパク質（ａ）
ＭＯＤＹ：若年性成人発症型糖尿病
ＮＩＤＤＭ：インスリン非依存性糖尿病
ＰＰＡＲ：ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体
ＲＸＲ：レチノイドＸ受容体
ＶＬＤＬ：超低密度リポタンパク質
【０２０９】
用語「化合物Ａ」は、以下の構造を有する化合物１，１３−ジヒドロキシ−２，２，１２，１２−テトラメチル−トリデカン−７−オンを意味する。
【０２１０】
【化１８】
2007525408.tif 000120
【０２１１】
本発明の化合物は、１個または複数のキラル中心および／または二重結合を含むため、二重結合異性体（すなわち、幾何異性体）、エナンチオマー、またはジアステレオマーなどの立体異性体として存在することがある。本発明によれば、本明細書に示す化学構造、したがって本発明の化合物は、対応する化合物のエナンチオマーおよび立体異性体のすべて、すなわち、立体的に純粋な（例えば、幾何学的に純粋な、エナンチオマー的に純粋な、またはジアステレオマー的に純粋な）形態とエナンチオマーおよび立体異性体混合物の双方を包含する。
【０２１２】
本発明のある化合物は、その化合物が、特定のキラル中心に関して約９０％ｅｅ（エナンチオマー過剰率）以上、好ましくは９５％ｅｅ以上である場合に、あるキラル中心に関して光学活性またはエナンチオマー的に純粋である（すなわち、実質的にＲ体または実質的にＳ体）と見なされる。本発明のある化合物は、その化合物が、特定のキラル中心に関して約１％ｅｅを超える、好ましくは約５％ｅｅを超える、より好ましくは約１０％ｅｅを超えるエナンチオマー過剰率を有する場合に、エナンチオマー的に濃縮された形態であると見なされる。本発明のある化合物は、その化合物が、特定のキラル中心に関して約９０％ｄｅ（ジアステレオマー過剰率）以上、好ましくは９５％ｄｅ以上である場合に、複数のキラル中心に関してジアステレオマー的に純粋であると見なされる。本発明のある化合物は、その化合物が、特定のキラル中心に関して、約１％ｄｅを超える、好ましくは約５％ｄｅを超える、より好ましくは約１０％ｄｅを超えるジアステレオマー過剰率を有する場合に、ジアステレオマー的に濃縮された形態であると見なされる。本明細書で使用するラセミ混合物は、分子内のすべてのキラル中心に対して、約５０％が１つのエナンチオマーであり、約５０％が対応するエナンチオマーであることを意味する。したがって、本発明は、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物のすべてのエナンチオマー的に純粋な、エナンチオマー的に濃縮された、ジアステレオマー的に純粋な、ジアステレオマー的に濃縮された、およびラセミ混合物を包含する。
【０２１３】
エナンチオマーおよびジアステレオマー混合物は、キラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、キラル塩複合体として化合物を結晶化すること、またはキラルな溶媒中で化合物を結晶化することなどのよく知られている方法により、それらの成分エナンチオマーまたは立体異性体に分割することができる。また、エナンチオマーおよびジアステレオマーは、よく知られている不斉合成法により、ジアステレオマー的またはエナンチオマー的に純粋な中間体、試薬、および触媒から得ることができる。
【０２１４】
本明細書において、本発明の化合物は、それらの化学構造および／または化学名によって定義される。ある化合物が、化学構造と化学名の両方によって言及され、化学構造および化学名が矛盾する場合には、化学構造が、その化合物の同一性を決定する。
【０２１５】
患者に、例えば、獣医学的使用または家畜の改良のため動物に、または臨床的使用のためヒトに投与される場合、本発明の化合物は、単離された形態で、すなわち医薬組成物における単離された形態として投与される。本明細書で使用する「単離された」は、本発明の化合物が、（ａ）植物または細胞などの自然源、好ましくは細菌培養物かあるいは（ｂ）合成有機化学反応混合物の他の成分から分離されることを意味する。本発明の化合物は、従来の技法を介して精製されることが好ましい。本明細書で使用する「精製された」は、単離物が、単離された場合、単離物の重量に対して本発明の単一エーテル化合物を少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９８％含有することを意味する。
【０２１６】
本明細書で使用する語句「薬学的に許容できる塩」には、本発明の化合物中に存在することがある酸性または塩基性基の塩が含まれるが、それらに限定されるものではない。天然において塩基性である化合物は、様々な無機および有機酸と多種多様な塩を形成することができる。そのような塩基性化合物の薬学的に許容できる酸付加塩を調製するのに使用することができる酸には、非毒性酸付加塩、すなわち、硫酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酸性酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシナート（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロナート（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ）、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸））塩を含むがこれらに限定されない、薬学的に許容できる陰イオンを含む塩を形成する酸である。また、アミノ部分を含む本発明の化合物は、上述の酸の他に、様々なアミノ酸と薬学的に許容できる塩を形成することができる。天然において酸性である本発明の化合物は、様々な薬理学的に許容できる陽イオンと塩基塩を形成することができる。そのような塩の例には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩、特に、カルシウム、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カリウム、または鉄の塩が含まれる。
【０２１７】
本明細書で使用する用語「溶媒和物」は、非共有結合性分子間力によって結合している化学量論的または非化学量論的量の溶媒をさらに含む本発明の化合物またはその塩を意味する。好ましい溶媒は、揮発性、非毒性、かつ／または痕跡量でヒトへの投与が許容できる。
【０２１８】
本明細書で使用する用語「水和物」は、非共有結合性分子間力によって結合している化学量論的または非化学量論的量の水をさらに含む本発明の化合物またはその塩を意味する。
【０２１９】
本明細書で使用する用語「クラスレート」は、その中にゲスト分子（例えば、溶媒または水）が捕捉された空間（例えば、チャネル）を含む、結晶格子の形態である本発明の化合物またはその塩を意味する。
【０２２０】
「脂質代謝の変化」は、総血中脂質含有量、血中ＨＤＬコレステロール、血中ＬＤＬコレステロール、血中ＶＬＤＬコレステロール、血中トリグリセリド、血中Ｌｐ（ａ）、血中アポＡ−Ｉ、血中アポＥおよび血中非エステル化脂肪酸を含むがこれらに限定されない、脂質代謝の少なくとも１つの態様の観察可能な（測定可能な）変化を示す。
【０２２１】
「グルコース代謝の変化」は、総血中グルコース含有量、血中インスリン、血中インスリン対血中グルコース比、インスリン感受性、および酸素消費を含むがこれらに限定されない、グルコース代謝の少なくとも１つの態様の観察可能な（測定可能な）変化を示す。
【０２２２】
本明細書で使用する用語「アルキル基」は、飽和された一価の非分岐または分岐炭化水素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、およびヘキシルなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ならびにヘプチル、およびオクチルなどのより長いアルキル基が含まれるが、これらに限定されるものではない。アルキル基は、非置換であるか、あるいは１または２個の適当な置換基で置換されていてもよい。
【０２２３】
「アルケニル基」は、その中に１個または複数の二重結合を有する一価の非分岐または分岐炭化水素鎖を意味する。アルケニル基の二重結合は、非共役であるか、あるいは別の不飽和基と共役していてもよい。適当なアルケニル基には、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２−エチルヘキセニル、２−プロピル−２−ブテニル、４−（２−メチル−３−ブテン）−ペンテニルなどの（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基が含まれるが、これらに限定されるものではない。アルケニル基は、非置換であるか、あるいは１または２個の適当な置換基で置換されていてもよい。
【０２２４】
「アルキニル基」は、その中に１個または複数の三重結合を有する一価の非分岐または分岐炭化水素鎖を意味する。アルキニル基の三重結合は、非共役であるか、あるいは別の不飽和基と共役していてもよい。適当なアルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニル、４−メチル−１−ブチニル、４−プロピル−２−ペンチニル、および４−ブチル−２−ヘキシニルなどの（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基が含まれるが、これらに限定されるものではない。アルキニル基は、非置換であるか、あるいは１または２個の適当な置換基で置換されていてもよい。
【０２２５】
「アリール基」は、炭素および水素原子を含む単環式または多環式芳香族基を意味する。適当なアリール基の例には、フェニル、トリル、アンタセニル（ａｎｔｈａｃｅｎｙｌ）、フルオレニル、インデニル、アズレニル、およびナフチル、ならびに５，６，７，８−テトラヒドロナフチルなどのベンゾ縮合炭素環式部分が含まれるが、これらに限定されるものではない。アリール基は、非置換であるか、あるいは１または２個の適当な置換基で置換されていてもよい。アリール基は、環が、６個の炭素原子を含み、本明細書で「（Ｃ６）アリール」と呼ばれる単環式環であることが好ましい。
【０２２６】
「ヘテロアリール基」は、炭素原子、水素原子、ならびに窒素、酸素、およびイオウから独立して選択される１個または複数のヘテロ原子、好ましくは１〜３個のヘテロ原子を含む単環式または多環式芳香族環を意味する。ヘテロアリール基の説明に役立つ実例には、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、（１，２，３）−および（１，２，４）−トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、フリル、チオフェニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、フェニル、イソオキサゾリル、およびオキサゾリルが含まれるが、これらに限定されるものではない。ヘテロアリール基は、非置換であるか、あるいは１または２個の適当な置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリール基は、環が、２〜５個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を含み、本明細書で「（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール」と呼ばれる単環式環であることが好ましい。
【０２２７】
「シクロアルキル基」は、炭素および水素原子を含み、炭素−炭素多重結合を有しない単環式または多環式飽和環を意味する。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルなどの（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基、ならびに飽和環式および二環式テルペンが含まれるが、これらに限定されるものではない。シクロアルキル基は、非置換であるか、あるいは１または２個の適当な置換基で置換されていてもよい。シクロアルキル基は、単環式環または二環式環であることが好ましい。
【０２２８】
「ヘテロシクロアルキル基」は、炭素および水素原子ならびに窒素、酸素、およびイオウから選択される少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１〜３個のヘテロ原子を含み、不飽和を有しない単環式または多環式環を意味する。ヘテロシクロアルキル基の例には、ピロリジニル、ピロリジノ、ピペリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、およびピラニルが含まれる。ヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、あるいは１または２個の適当な置換基で置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキル基は、環が、３〜６個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を含み、本明細書で（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキルと呼ばれる単環式または二環式環であることが好ましく、単環式環であることがより好ましい。
【０２２９】
本明細書で使用する「複素環基」または「複素環」は、ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を意味する。
【０２３０】
用語「アルコキシ基」は、−Ｏ−アルキル基を意味し、アルキルは、上記で定義した通りである。アルコキシ基は、非置換であるか、あるいは１または２個の適当な置換基で置換されていてもよい。アルキルオキシ基のアルキル鎖は、本明細書で「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」と呼ばれる長さが１〜６個の炭素原子であることが好ましい。
【０２３１】
用語「アリールオキシ基」は、−Ｏ−アリール基を意味し、アリールは、上記で定義した通りである。アリールオキシ基は、非置換であるか、あるいは１または２個の適当な置換基で置換されていてもよい。アリールオキシ基のアリール環は、本明細書で「（Ｃ６）アリールオキシ」と呼ばれる、環が６個の炭素原子を含む単環式環であることが好ましい。
【０２３２】
用語「ベンジル」は、−ＣＨ２−フェニルを意味する。
【０２３３】
用語「フェニル」は、−Ｃ６Ｈ５を意味する。フェニル基は、非置換であるか、あるいは１または２個の適当な置換基で置換されていてもよい。
【０２３４】
「ヒドロカルビル」基は、１または２個の適当な置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルから選択される一価の基を意味する。ヒドロカルビル基の炭化水素鎖は、本明細書で「（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロカルビル」と呼ばれる長さが１〜６個の炭素原子であることが好ましい。
【０２３５】
「カルボニル」基は、式−Ｃ（Ｏ）−の二価の基である。
【０２３６】
「アルコキシカルボニル」基は、式−Ｃ（Ｏ）−アルコキシの一価の基を意味する。アルコキシカルボニル基の炭化水素鎖は、本明細書で「低級アルコキシカルボニル」基と呼ばれる長さが１〜８個の炭素原子であることが好ましい。
【０２３７】
「カルバモイル」基は、基−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２を意味し、Ｒ’は、水素、アルキル、およびアリールからなる群から選択される。
【０２３８】
本明細書で使用する「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。対応して、用語「ハロ」および「Ｈａｌ」の意味は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを包含する。
【０２３９】
本明細書で使用する「適当な置換基」は、本発明の化合物またはそれらを調製するのに有用な中間体の合成的または製薬上の有用性を無効にしない基を意味する。適当な置換基の例には、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル；（Ｃ１〜Ｃ８）アルケニル；（Ｃ１〜Ｃ８）アルキニル；（Ｃ６）アリール；（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール；（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル；（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ；（Ｃ６）アリールオキシ；−ＣＮ；−ＯＨ；オキソ；ハロ、−ＣＯ２Ｈ；−ＮＨ２；−ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）；−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）２；−ＮＨ（（Ｃ６）アリール）；−Ｎ（（Ｃ６）アリール）２；−ＣＨＯ；−ＣＯ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）；−ＣＯ（（Ｃ６）アリール）；−ＣＯ２（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）；および−ＣＯ２（（Ｃ６）アリール）が含まれるが、これらに限定されるものではない。当業者は、本発明の化合物の安定性ならびに薬理学的および合成活性に基づき、適当な置換基を容易に選択することができる。
【０２４０】
４．２．本発明の化合物の合成
本発明の化合物は、スキーム１〜８に図示された合成法を介して得ることができる。本発明の化合物およびその中間体を調製するのに有用な出発材料は、市販されているか、あるいは知られている合成法および試薬を用い、市販の材料から調製することができる。
【０２４１】
【化１９】
2007525408.tif 000121
【０２４２】
スキーム１は、ｎが、０〜４の整数であり、Ｒ１およびＲ２が、上記で定義した通りであり、Ｅが、以下で定義される脱離基である式Ｘのモノ保護ジオールの合成を図示している。まず、スキーム１は、ｎが０であるモノ保護ジオールＸの合成を概説しており、エステル４を第１の（（Ｒ１）ｐ−Ｍ）、次いで第２の（（Ｒ２）ｐ−Ｍ）有機金属試薬と順に反応させると、それぞれケトン５およびアルコール６が得られる。Ｍは、金属基であり、ｐは、金属の原子価値（例えば、Ｌｉの原子価は１であり、Ｚｎの原子価は２である）である。適当な金属には、Ｚｎ、Ｎａ、Ｌｉ、および−Ｍｇ−Ｈａｌ（Ｈａｌは、ヨード、ブロモ、またはクロロから選択されるハライドである）が含まれるが、これらに限定されるものではない。Ｍは、−Ｍｇ−Ｈａｌであることが好ましく、この場合、有機金属試薬、（Ｒ１）ｐ−Ｍｇ−Ｈａｌおよび（Ｒ２）ｐ−Ｍｇ−Ｈａｌは、当技術分野においてグリニャール試薬として知られている。エステル４は、市販されているか（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）、あるいは、例えば、適切な５−ハロ吉草酸（市販の、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）のエステル化を介し、よく知られている合成方法によって調製することができる。（Ｒ１）ｐ−Ｍと（Ｒ２）ｐ−Ｍは共に、市販されているか（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）、あるいは、よく知られている方法（例えば、Ｋｈａｒａｓｃｈ他、Ｇｒｉｇｎａｒｄ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｎｏｎ−Ｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ；Ｐｒｅｎｔｉｃｅ−Ｈａｌｌ、Ｅｎｇｌｅｗｏｏｄ  Ｃｌｉｆｆｓ、ＮＪ、ｐｐ．１３８−５２８（１９５４）およびＨａｒｔｌｅｙ；Ｐａｔａｉ、Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｍｅｔａｌ−Ｃａｒｂｏｎ  Ｂｏｎｄ、Ｖｏｌ．４、Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ｐｐ．１５９−３０６およびｐｐ．１６２−１７５（１９８９）を参照。両引用文献は、参照により本明細書に組み込まれるものとする）によって調製することができる。エステル４と第１の（（Ｒ１）ｐ−Ｍ）、次いで第２の（（Ｒ２）ｐ−Ｍ）有機金属試薬との反応は、参照により本明細書に特に組み込まれているＭａｒｃｈ，Ｊ．Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第４版、１９９２、ｐｐ．９２０−９２９およびＥｉｃｈｅｒ、Ｐａｔａｉ、Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃａｒｂｏｎｙｌ  Ｇｒｏｕｐ、ｐｔ．１、ｐｐ．６２１−６９３；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、（１９６６）で参照されている一般手順を用いて行うことができる。例えば、参照により本明細書に特に組み込まれているＣｏｍｉｎｓ他、１９８１、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２２：１０８５に記載の合成手順を用いることができる。一例として、不活性雰囲気（例えば、窒素）中、エステル４を含む攪拌し、冷却した（約０℃〜約−８０℃）溶液に（Ｒ１）ｐ−Ｍ（約０．５〜約１当量）の有機溶液を加えることによって反���を行い、ケトン５を含む反応混合物を得ることができる。（Ｒ１）ｐ−Ｍは、反応混合物温度が、初期反応混合物温度の約１〜２度以内にとどまるような速度で添加されることが好ましい。反応の進行は、薄層クロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィーなどの適切な分析方法を用いることによって追跡することができる。次に、（Ｒ１）ｐ−Ｍを加えるのに使用したのと同じ方法で、ケトン５を含む反応混合物に、（Ｒ２）ｐ−Ｍ（約０．５〜約１当量）の有機溶液を加える。アルコール６を与える反応が実質的に終了した後に、反応混合物をクエンチし、後処理によって生成物を単離することができる。アルコール６を得るのに適している溶媒には、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、炭化水素溶媒（例えば、ペンタン、ヘキサン、およびヘプタン）、およびそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されるものではない。有機溶媒は、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランであることが好ましい。次に、アルコール６を、よく知られているウイリアムソンエーテル合成を用い、ｎが０であるモノ保護ジオールＸに変換する。これは、アルコール６を−Ｏ−ＰＧ（−ＰＧは、ヒドロキシ保護基である）と反応させるものである。ウイリアムソンエーテル合成の一般的考察については、Ｍａｒｃｈ，Ｊ．Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第４版、１９９２、ｐｐ．３８６−３８７を参照されたい。ウイリアムソンエーテル合成に有用な手順および試薬のリストについては、例えば、Ｌａｒｏｃｋ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ；ＶＣＨ；Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８９、ｐｐ．４４６−４４８を参照されたい。これらの参考文献はいずれも、参照により本明細書に組み込まれるものとする。本明細書で使用する「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ部分と可逆的に結合し、続く１つまたは複数の反応中にヒドロキシ部分を非反応性にし、一旦、その保護目的が役目を果たしたら選択的に切断してヒドロキシ部分を再生することができる基を意味する。ヒドロキシ保護基の例は、参照により本明細書に特に組み込まれているＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版１７−２３７（１９９９）に見いだされる。ヒドロキシ保護基は、塩基性反応媒質において安定であるが、酸によって切断できることが好ましい。本発明で使用するのに適している適当な塩基に安定で酸に不安定なヒドロキシ保護基の例には、メチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、メトキシエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、ｔ−ブチル、アリル、ベンジル、ｏ−ニトロベンジル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントラニル、トリメチルシリル、イソプロピルジメチル��リル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、およびトリイソプロピルシリルなどのエーテル；ピバロアート（ｐｉｖａｌｏａｔｅ）、アダマントアート（ａｄｍａｎｔｏａｔｅ）、および２，４，６−トリメチル安息香酸エステルなどのエステルが含まれるが、これらに限定されるものではない。エーテル、特に、メチルエーテル、メトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、メトキシエトキシメチルエーテル、ビス（２−クロロエトキシ）メチルエーテルなどの直鎖エーテルが好ましい。−ＰＧは、メトキシメチル（ＣＨ３ＯＣＨ２−）であることが好ましい。ウイリアムソンエーテル合成の条件下のアルコール６と−Ｏ−ＰＧの反応は、約０℃〜約８０℃の範囲内の一定温度、好ましくは室温付近に維持されたＨＯ−ＰＧ（例えば、メトキシメタノール）を含む攪拌した有機溶液に塩基を加えるものである。塩基は、反応混合物温度が、初期反応混合物温度の約１〜２度以内にとどまるような速度で添加されることが好ましい。塩基は、有機溶液として、または非希釈形態で加えることができる。塩基は、プロトン（このプロトンは、約１５を超える、好ましくは約２０を超えるｐＫａを有する）を脱プロトン化するのに十分な塩基強度を有することが好ましい。当技術分野においてよく知られているように、ｐＫａは、式ｐＫａ＝−ｌｏｇＫａ（Ｋａは、プロトン移動の平衡定数である）による酸Ｈ−Ａの酸性度の尺度である。酸Ｈ−Ａの酸性度は、その共役塩基−Ａの安定性に比例する。様々な有機酸についてｐＫａ値を列挙する表およびｐＫａ測定に関する考察については、参照により本明細書に組み込まれているＭａｒｃｈ，Ｊ．Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第４版、１９９２、ｐｐ．２４８−２７２を参照されたい。適当な塩基には、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム、およびフェニルカリウムなどのアルキル金属塩基；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、およびリチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド塩基；ならびに水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどのヒドリド塩基が含まれるが、これらに限定されるものではない。好ましい塩基は、リチウムジイソプロピルアミドである。アルコール６を−ＯＰＧと反応させるのに適している溶媒には、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、エーテル、およびそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されるものではなく、テトラヒドロフランが好ましい。塩基の添加後、反応混合物を約０℃〜室温付近の温度範囲内に調整し、アルコール６を、好ましくは、反応混合物温度が、初期反応混合物温度の約１〜２度以内にとどまるような速度で加えることができる。アルコール６は、有機溶媒中に希釈するか、あるいは非希釈形態で加えることができる。得られる反応混合物を、適切な分析方法を用いることにより、好ましくはガスクロマトグラフィーによって決定されるように反応が実質的に終了するまで攪拌し、次いで、後処理および精製によってモノ保護ジオールＸを単離することができる。
【０２４３】
次に、スキーム１は、ｎが１であるモノ保護ジオールＸを合成するのに有用な方法を概説している。まず、Ｅが適当な脱離基である化合物７を、Ｒ１およびＲ２が、上記で定義した通りであり、Ｒ８が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ６）アリールである化合物８と反応させると、化合物９が得られる。適当な脱離基は、当技術分野においてよく知られており、例えば、塩化物、臭化物、およびヨウ化物などのハロゲン化物；アリール−またはアルキルスルホニルオキシ、置換アリールスルホニルオキシ（例えば、トシルオキシまたはメシルオキシ）；置換アルキルスルホニルオキシ（例えば、ハロアルキルスルホニルオキシ）；（Ｃ６）アリールオキシまたは置換（Ｃ６）アリールオキシ；およびアシルオキシ基であるが、これらに限定されるものではない。化合物７は、市販されているか（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）、あるいは、ブタンジオールのハロゲン化またはスルホン化などのよく知られている方法によって調製することができる。化合物８も、市販されているか（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）、あるいは、Ｌａｒｏｃｋ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ；Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９、ｐｐ．１７５４−１７５５および１７６５に列挙されている方法などのよく知られている方法によって調製することができる。タイプ８のエステルのアルキル化に関する総説は、Ｊ．Ｍｕｌｚｅｒ（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ、Ｏｘｆｏｒｄ  １９９５、ｐｐ．１４８−１５１）によって示され、化合物７を化合物８と反応させるための例示的合成手順は、米国特許第５，６４８，３８７号、カラム６およびＡｃｋｅｒｌｙ、他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５、ｐｐ．１６０８に記載されている。これらの引用文献はすべて、参照により本明細書に組み込まれるものとする。この反応は、適当な塩基の存在を必要とする。適当な塩基は、約２５を超える、より好ましくは約３０を超えるｐＫａを有することが好ましい。適当な塩基には、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム、およびフェニルカリウムなどのアルキル金属塩基；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、およびリチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド塩基；水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどのヒドリド塩基が含まれるが、これらに限定されるものではない。リチウムジイソプロピルアミドなどの金属アミド塩基が好ましい。化合物７を化合物８と反応させるためには、不活性雰囲気中、エステル８および適当な有機溶媒を含む攪拌した溶液に、適当な塩基約１〜約２当量の溶液を加え、約−９５℃〜室温付近の範囲内の一定温度、好ましくは約−７８℃〜約−２０℃に溶液を維持することが好ましい。塩基は、添加前に適当な有機溶媒で希釈されることが好ましい。塩基は、１時間当たり約１．５モルの速度で添加されることが好ましい。化合物７と化合物８との反応に適している有機溶媒には、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トルエン、キシレン、炭化水素溶媒（例えば、ペンタン、ヘキサン、およびヘプタン）、およびそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されるものではない。塩基の添加後、反応混合物を約１〜約２時間攪拌し、適当な有機溶媒に溶かされていることが好ましい化合物７を、好ましくは、反応混合物温度が、初期反応混合物温度の約１〜２度以内にとどまるような速度で加える。化合物７の添加後、反応混合物温度を約−２０℃〜室温付近の温度範囲内、好ましくは室温付近に調整することができ、適切な分析方法、好ましくは薄層クロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィーを用いることによって判断して反応が実質的に終了するまで反応混合物を攪拌する。次いで、反応混合物をクエンチし、ｎが１である化合物９を後処理によって単離することができる。次いで、化合物１０は、アルコール６と−Ｏ−ＰＧとの反応について上記に記載したプロトコルに従い、化合物９を−Ｏ−ＰＧと反応させることによって合成される。次に、化合物１０は、適当な還元剤による化合物１０のエステル基のアルコール基への還元により、ｎが１であるモノ保護ジオールＸに変換することができる。そのようなエステルのアルコールへの還元には多種多様な試薬が利用可能であり、例えば、参照により本明細書に特に組み込まれているＭ．Ｈｕｄｌｉｃｋｙ、Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第２版、１９９６  ｐｐ．２１２−２１７を参照されたい。還元は、ヒドリド型還元剤、例えば、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素リチウムトリエチル、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化リチウムトリメトキシアルミニウム、または水素化ナトリウムビス（２−メトキシ）アルミニウムで行われることが好ましい。エステルをアルコールに還元するための例示的手順については、Ｎｙｓｔｒｏｍ他、１９４７、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．６９：１１９７；およびＭｏｆｆｅｔ他、１９６３、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，Ｃｏｌｌｅｃｔ．８３４（４）、水素化リチウムアルミニウム；Ｂｒｏｗｎ他、１９６５、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８７：５６１４、水素化リチウムトリメトキシアルミニウム；Ｃｅｒｎｙ他、１９６９、Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．３４：１０２５、水素化ナトリウムビス（２−メトキシ）アルミニウム；Ｎｙｓｔｒｏｍ他、１９４９、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．７１：２４５、水素化ホウ素リチウム；およびＢｒｏｗｎ他、１９８０、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４５：１、水素化ホウ素リチウムトリエチルを参照されたい。これらの引用文献はすべて、参照により本明細書に組み込まれるものとする。還元は、還元剤、好ましくは水素化リチウムアルミニウム、および有機溶媒を含む攪拌した混合物に、化合物１０の有機溶液を加えるこ���によって行われることが好ましい。添加中、反応混合物は、約−２０℃〜約８０℃の範囲内の一定温度、好ましくは室温付近に維持される。９を−ＯＰＧと反応させるのに適している有機溶媒には、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはそれらの混合物、好ましくはテトラヒドロフランが含まれるが、これらに限定されるものではない。添加後、適切な分析方法、好ましくは薄層クロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィーを用いることによって判断して反応が実質的に終了するまで、室温付近〜約６０１Ｃの範囲内の一定温度で反応混合物を攪拌する。次いで、反応混合物をクエンチし、後処理および精製により、ｎが１であるモノ保護ジオールＸを単離することができる。
【０２４４】
次に、スキーム１は、（ａ）ハロゲン化（−ＣＨ２ＯＨを−ＣＨ２−Ｈａｌに変換すること）；（ｂ）カルボニル化（−Ｈａｌを−ＣＨＯで置換すること）；および（ｃ）還元（−ＣＨＯを−ＣＨ２ＯＨに変換すること）（（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の反応順序は、ｎの値を１つ増やす）を含む、モノ保護ジオールＸをホモロゲートするための３ステップ合成順序を図示している。ステップ（ａ）において、保護ハロ−アルコール１１（Ｈａｌは、クロロ、ブロモ、またはヨードから選択されるハライド、好ましくはヨードである）は、よく知られている方法を用いることにより、モノ保護ジオールＸをハロゲン化することによって調製することができる（アルコールのハロゲン化物への変換についての様々な方法の考察については、参照により本明細書に特に組み込まれているＭａｒｃｈ，Ｊ．Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第４版、１９９２、ｐｐ．４３１−４３３を参照）。例えば、保護ヨード−アルコール１１は、Ｐｈ３／Ｉ２／イミダゾール（Ｇａｒｅｇｇ他、１９８０、Ｊ．Ｃ．Ｓ  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｉ  ２８６６）；１，２−ジフェニレンホスホロクロリダイト／Ｉ２（Ｃｏｒｅｙ他、１９６７、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．８２：４１６０）；好ましくはＭｅ３ＳｉＣｌ／ＮａＩ（Ｏｌａｈ他、１９７９、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４４：８、１２４７）による処理によってモノ保護ジオールＸから出発して合成することができる。これらの引用文献はすべて、参照により本明細書に組み込まれるものとする。ステップ（ｂ）；保護ハロ−アルコール１１などのハロゲン化アルキルのカルボニル化は、Ｏｌａｈ他、１９８７、Ｃｈｅｍ  Ｒｅｖ．８７：４、６７１；およびＭａｒｃｈ，Ｊ．、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第４版、１９９２、ｐｐ．４８３−４８４で概観されている。この両件は、参照により本明細書に組み込まれるものとする。保護ハロ−アルコール１１は、Ｍａｄｄａｆｏｒｄ他、１９９３、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５８：４１３２；Ｂｅｃｋｅｒ他、１９８２、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３２９７；またはＭｙｅｒｓ他、１９９２、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１４：９３６９に記載の手順を用いるＬｉ（ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ）／ＨＣＯＮＭｅ２、あるいはＯｌａｈ他、１９８４、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４９：３８５６またはＶｏｇｔｌｅ他、１９８７、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５２：５５６０に記載の手順を用いる有機金属／Ｎ−ホルミルモルホリンでカルボニル化することができる。これらの引用文献はすべて、参照により本明細書に組み込まれるものとする。Ｏｌａｈ他、１９８４、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４９：３８５６に記載の方法が好ましい。アルデヒド１２からモノ保護ジオールＸを合成するのに有用な還元ステップ（ｃ）は、アルデヒドの対応するアルコールへの還元について当技術分野においてよく知られている方法（考察については、Ｍ．Ｈｕｄｌｉｃｋｙ、Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第２版、１９９６  ｐｐ．１３７−１３���を参照）、例えば、触媒水素化（例えば、Ｃａｒｏｔｈｅｒｓ、１９４９、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．４６：１６７５を参照）により、好ましくはアルデヒド１２を、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウムなどのヒドリド還元剤と反応させることにより（例えば、Ｃｈａｉｋｉｎ他、１９４９、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７１：３２４５；Ｎｙｓｔｒｏｍ他、１９４７、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．６９：１１９７；およびＮｙｓｔｒｏｍ他、１９４９、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．７１：３２４５を参照。これらはすべて、参照により本明細書に組み込まれるものとする）行うことができる。水素化リチウムアルミニウムによる還元が好ましい。
【０２４５】
【化２０】
2007525408.tif 000122
【０２４６】
スキーム２は、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ、およびｍが上記で定義した通りである保護アルコール１２ａを合成するための方法を概説している。保護アルコール１２ａは、Ｗ（１）（２）がＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｙである式Ｗ（１）（２）−Ｚｍ−ＯＰＧの化合物に対応している。
【０２４７】
Ｙが−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を含む保護アルコール１６は、一級アルコールをカルボン酸へ酸化するのに適している試剤でモノ保護ジオールＸを酸化することによって合成することができる（考察については、参照により本明細書に組み込まれているＭ．Ｈｕｄｌｉｃｋｙ、Ｏｘｉｄａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ＡＣＳ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ  １８６、１９９０、ｐｐ．１２７−１３０を参照）。適当な酸化剤には、二クロム酸ピリジニウム（Ｃｏｒｅｙ他、１９７９、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３９９）；二酸化マンガン（Ａｈｒｅｎｓ他、１９６７、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．４：６２５）；過マンガン酸ナトリウム一水和物（Ｍｅｎｇｅｒ他、１９８１、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２２：１６５５）；および過マンガン酸カリウム（Ｓａｍ他、１９７２、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９４：４０２４）が含まれるが、これらに限定されるものではない。これらの引用文献はすべて、参照により本明細書に組み込まれるものとする。好ましい酸化試薬は、二クロム酸ピリジニウムである。代替合成手順において、Ｙが−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を含む保護アルコール１６は、Ｂａｉｌｅｙ他、１９９０、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５５：５４０４およびＹａｎａｇｉｓａｗａ他、１９９４、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１６：６１３０に記載のように、Ｘがヨードである保護ハロ−アルコール１５のＣＯまたはＣＯ２による処理によって合成することができる。これらの引用文献２件は、参照により本明細書に組み込まれるものとする。Ｙが−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５を含み、Ｒ５が上記で定義した通りである保護アルコール１６は、Ｒ５ＯＨの存在下のモノ保護ジオールＸの酸化によって合成することができる（一般的に、Ｍａｒｃｈ，Ｊ．Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第４版、１９９２、ｐ．１１９６を参照）。そのような酸化の例示的手順は、Ｓｔｅｖｅｎｓ他、１９８２、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２３：４６４７（ＨＯＣｌ）；Ｓｕｎｄａｒａｒａｍａｎ他、１９７８、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１６２７（Ｏ３／ＫＯＨ）；Ｗｉｌｓｏｎ他、１９８２、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４７：１３６０（ｔ−ＢｕＯＯＨ／Ｅｔ３Ｎ）；およびＷｉｌｌｉａｍｓ他、１９８８、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２９：５０８７（Ｂｒ２）に記載されている。これらの引用文献４件は、参照により本明細書に組み込まれるものとする。Ｙが−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５基を含む保護アルコール１６は、Ｒ５ＯＨによるエステル化によって、対応するカルボン酸（すなわち、Ｙが−Ｃ（Ｏ）ＯＨを含む１６）から合成されることが好ましい（例えば、参照により本明細書に組み込まれているＭａｒｃｈ，Ｊ．、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第４版、１９９２、ｐ．３９３−３９４を参照）。別の代替合成において、Ｙが−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５を含む保護アルコール１６は、遷移金属錯体によるカルボニル化によって保護ハロ−アルコール１４から調製することができる（例えば、Ｍａｒｃｈ，Ｊ．Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第４版、１９９２、ｐ．４８４−４８６；Ｕｒａｔａ他、１９９１、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３２：３６、４７３３；およびＯｇａｔａ他、１９６９、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３９８５を参照。これらの引用文献３件は、参照により本明細書に組み込まれるものとする）。
【０２４８】
Ｙが−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５を含み、Ｒ５が上記で定義した通りである保護アルコール１６は、ハロゲン化アシル（すなわち、Ｒ５Ｃ（Ｏ）−Ｈａｌ（Ｈａｌは、ヨード、ブロモ、またはクロロである）。例えば、Ｍａｒｃｈ，Ｊ．Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第４版、１９９２、ｐ．３９２およびＯｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．ＩＩＩ、Ｗｉｌｅｙ、ＮＹ、ｐｐ．１４２、１４４、１６７、および１８７（１９５５）を参照）または無水物（すなわち、Ｒ５Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｏ）ＣＲ５。例えば、Ｍａｒｃｈ，Ｊ．Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第４版、１９９２、ｐ．３９２−３９３およびＯｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．ＩＩＩ、Ｗｉｌｅｙ、ＮＹ、ｐｐ．１１，１２７、１４１、１６９、２３７、２８１、４２８、４３２、６９０、および８３３（１９５５）を参照。これらの引用文献はすべて、参照により本明細書に組み込まれるものとする。）などのカルボン酸等価体によるモノ保護ジオールＸのアシル化によって調製することができる。この反応は、モノ保護ジオールＸ、カルボン酸等価体、および有機溶媒を含む溶液に塩基を添加することによって行われることが好ましく、その溶液は、０℃〜室温付近の範囲内の一定温度に維持されることが好ましい。モノ保護ジオールＸをカルボン酸等価体と反応させるのに適している溶媒には、ジクロロメタン、トルエン、およびエーテルが含まれるが、これらに限定されるものではなく、ジクロロメタンが好ましい。適当な塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸カリウムなどの水酸化物源；あるいは、トリエチルアミン、ピリジン、またはジメチルアミノピリジンなどのアミンが含まれるが、これらに限定されるものではなく、アミンが好ましい。反応の進行は、薄層クロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィーなどの適切な分析技法を用いることによって追跡することができ、実質的に終了した場合、生成物を、後処理によって単離し、望ましい場合には精製することができる。
【０２４９】
Ｙが、以下のリン酸エステル基のうちの１つを含み、
【０２５０】
【化２１】
2007525408.tif 000123
Ｒ６が、上記で定義した通りである保護アルコール１６は、よく知られている方法に従い、モノ保護ジオールＸのリン酸化によって調製することができる（一般的総説については、Ｃｏｒｂｒｉｄｇｅ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ：Ａｎ  Ｏｕｔｌｉｎｅ  ｏｆ  ｉｔｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ａｎｄ  Ｕｓｅｓ、Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｉｎ  Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３版、ｐｐ．３５７−３９５（１９８５）；Ｒａｍｉｒｅｚ他、１９７８、Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１１：２３９；およびＫａｌｃｋａｒｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎｓ、Ｐｒｅｎｔｉｃｅ−Ｈａｌｌ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９６９）；Ｊ．Ｂ．Ｓｗｅｅｎｙ（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ、Ｏ．Ｍｅｔｈ−ＣｏｈｎおよびＣ．Ｗ．Ｒｅｅｓ、編Ｐｅｒｇａｍｏｎ：Ｏｘｆｏｒｄ、１９９５、ｖｏｌ２、ｐｐ．１０４−１０９）を参照。これらの４件は、参照により本明細書に組み込まれるものとする）。Ｙが、下式の一リン酸基を含み、
【０２５１】
【化２２】
2007525408.tif 000124
Ｒ６が、上記で定義した通りである保護アルコール１６は、約２時間〜約２４時間、約１００℃〜約１５０℃の範囲内の一定温度において、キシレンまたはトルエンなどの適当な溶媒中、モノ保護ジオールＸのオキシ塩化リンによる処理によって調製することができる。適切な分析方法を用いることによって反応が実質的に終了したと判断された後、反応混合物をＲ６−ＯＨで加水分解する。適当な手順は、参照により本明細書に組み込まれているＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅ  Ｃｈｅｍｉｅ、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９６４、ｖｏｌ．ＸＩＩ／２、ｐｐ．１４３−２１０および８７２−８７９に参照されている。あるいは、両Ｒ６が水素である場合、モノ保護ジオールＸをシリルポリリン酸と反応させることにより（参照により本明細書に組み込まれているＯｋａｍｏｔｏ他、１９８５、Ｂｕｌｌ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．５８：３３９３）あるいはそれらのベンジルまたはフェニルエステルの水素化分解により（参照により本明細書に組み込まれているＣｈｅｎ他、１９９８、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６３：６５１１）合成することができる。別の代替手順において、Ｒ６が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルの場合、一リン酸エステルは、モノ保護ジオールＸを適切に置換されたホスホルアミダイトと反応させることと、続くｍ−クロロ過安息香酸による中間体の酸化により（参照により本明細書に組み込まれているＹｕ他、１９８８、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２９：９７９）あるいはモノ保護ジオールＸをジアルキルまたはジアリール置換ホスホロクロリデートと反応させることにより（参照により本明細書に組み込まれているＰｏｐ、他、１９９７、Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．ａｎｄ  Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．２９：３４１）調製することができる。ホスホルアミダイトは、市販されているか（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）、あるいは、文献手順に従って容易に調製される（例えば、Ｕｈｌｍａｎｎ他、１９８６、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２７：１０２３およびＴａｎａｋａ他、１９８８、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２９：１９９を参照。これらはいずれも、参照により本明細書に組み込まれるものとする）。ホスホロクロリデートも、市販されているか（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）、あるいは、文献の方法に従って調製される（例えば、Ｇａｊｄａ他、１９９５、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２５：４０９９）。さらに別の代替合成において、Ｙが、一リン酸基を含み、Ｒ６が、アルキルまたはアリールである保護アルコール１６は、Ｓｔｏｗｅｌｌ他、１９９５、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３６：１１、１８２５に記載の手順に従ってＩＰ＋（ＯＲ６）３をモノ保護ジオールＸと反応させることにより、あるいは保護ハロ−アルコール１４の適切なジアルキルまたはジアリールリン酸エステルによるアルキル化により（例えば、参照により本明細書に組み込まれているＯｋａｍｏｔｏ、１９８５、Ｂｕｌｌ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．５８：３３９３を参照）調製することができる。
【０２５２】
Ｙが、下式の二リン酸基を含み
【０２５３】
【化２３】
2007525408.tif 000125
Ｒ６が、上記で定義した通りである保護アルコール１６は、下式の上記一リン酸エステルを、
【０２５４】
【化２４】
2007525408.tif 000126
下式のリン酸エステル（市販の、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）と、
【０２５５】
【化２５】
2007525408.tif 000127
ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカルボジイミドの存在下、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅ  Ｃｈｅｍｉｅ、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９６４、ｖｏｌ．ＸＩＩ／２、ｐｐ．８８１−８８５に記載のように反応させることによって合成することができる。同様の方法で、Ｙが、下式の三リン酸エステル基を含む保護アルコール１６は、
【０２５６】
【化２６】
2007525408.tif 000128
下式の上記二リン酸エステル保護アルコールを、
【０２５７】
【化２７】
2007525408.tif 000129
下式のリン酸エステルと、
【０２５８】
【化２８】
2007525408.tif 000130
上述のように反応させることによって合成することができる。あるいは、Ｒ６がＨである場合、Ｙが、三リン酸エステル基を含む保護アルコール１６は、モノ保護ジオールＸをサリチルホスホロクロリダイトと、次いでピロリン酸エステルと反応させ、続いて、そのようにして得られるアダクトを、参照により本明細書に組み込まれているＬｕｄｗｉｇ他、１９８９、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５４：６３１に記載のように、ピリジン中のヨウ素で切断することによって調製することができる。
【０２５９】
Ｙが、−ＳＯ３Ｈまたは下式からなる群から選択される複素環基である保護アルコール１６は、
【０２６０】
【化２９】
2007525408.tif 000131
保護ハロ−アルコール１４からハロゲン化物置換によって調製することができる。すなわち、Ｙが−ＳＯ３Ｈである場合、保護アルコール１６は、Ｇｉｌｂｅｒｔ  Ｓｕｌｆｏｎａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９６５、ｐｐ．１３６−１４８およびｐｐ．１６１−１６３；Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．ＩＩ、Ｗｉｌｅｙ、ＮＹ、５５８、５６４（１９４３）；およびＯｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．ＩＶ、Ｗｉｌｅｙ、ＮＹ、５２９（１９６３）に記載のように、保護ハロ−アルコール１４を亜硫酸ナトリウムと反応させることによって合成することができる。これらの３件はすべて、参照により本明細書に組み込まれるものとする。Ｙが、上述の複素環のうちの１つである場合、保護アルコール１６は、塩基の存在下、保護ハロ−アルコール１４を対応する複素環と反応させることによって調製することができる。複素環は、市販であるか（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）、あるいは、よく知られている合成方法（参照により本明細書に組み込まれているＷａｒｅ、１９５０、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．４６：４０３−４７０に記載の手順を参照）によって調製される。この反応は、約１０〜約４８時間、室温付近〜約１００℃の範囲内、好ましくは約５０℃〜約７０℃の範囲内の一定温度において、１４、複素環、および溶媒を含む混合物を攪拌することによって行われる。適当な塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸カリウムなどの水酸化物塩基が含まれる。保護アルコール１６を生成するのに使用される溶媒は、ジメチルホルムアミド；ホルムアミド；ジメチルスルホキシド；メタノールまたはエタノールなどのアルコール；およびそれらの混合物から選択されることが好ましい。反応の進行は、薄層クロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィーなどの適切な分析技法を用いることによって追跡することができ、実質的に終了した場合、生成物を、後処理によって単離し、望ましい場合には精製することができる。
【０２６１】
Ｙが、下式から選択されるヘテロアリール環である保護アルコール１６は、
【０２６２】
【化３０】
2007525408.tif 000132
適当なヘテロアリール環をメタル化し、次いで、得られるメタル化されたヘテロアリール環を保護ハロ−アルコール１４と反応させることによって調製することができる（総説については、Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ  １９８５を参照）。ヘテロアリール環は、市販されているか、あるいは、よく知られている合成方法によって調製される（例えば、Ｊｏｕｌｅ他、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３版、１９９５；Ｄｅ  Ｓａｒｌｏ他、１９７１、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ）８６；Ｏｓｔｅｒ他、１９８３、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４８：４３０７；Ｉｗａｉ他、１９６６、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１４：１２７７；および米国特許第３，１５２，１４８号を参照。これらの引用文献はすべて、参照により本明細書に組み込まれるものとする）。本明細書で使用する用語「メタル化」は、炭素−金属結合の形成を意味し、結合の特徴は、実質的にイオン性であってよい。メタル化は、適当な有機溶媒および複素環を含む混合物に、ｐＫａが約２５以上、より好ましくはｐＫａが約３５を超える強い有機金属塩基約２当量を加えることによって行うことができる。２当量の塩基が必要とされ、１当量の塩基は、−ＯＨ基または−ＮＨ基を脱プロトン化し、第２の当量は、ヘテロアリール環をメタル化する。あるいは、ヘテロアリール環のヒドロキシ基は、参照により本明細書に組み込まれているＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版１７−２３７（１９９９）に記載の塩基に安定で酸に不安定な保護基で保護することができる。ヒドロキシ基が保護される場合、１当量の塩基のみが必要とされる。適当な塩基に安定で酸に不安定なヒドロキシル保護基の例には、メチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、メトキシエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、ｔ−ブチル、アリル、ベンジル、ｏ−ニトロベンジル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントラニル、トリメチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリイソプロピルシリルなどのエーテル；ピバロアート、アダマントアート、および２，４，６−トリメチル安息香酸エステルなどのエステルが含まれるが、これらに限定されるものではない。エーテル、特に、メチルエーテル、メトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、メトキシエトキシメチルエーテル、ビス（２−クロロエトキシ）メチルエーテルなどの直鎖エーテルが好ましい。塩基のｐＫａは、脱プロトン化される複素環のプロトンのｐＫａより高いことが好ましい。様々なヘテロアリール環についてのｐＫａの列挙については、参照により本明細書に組み込まれているＦｒａｓｅｒ他、１９８５、Ｃａｎ．Ｊ���Ｃｈｅｍ．６３：３５０５を参照されたい。適当な塩基には、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム、およびフェニルカリウムなどのアルキル金属塩基；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、およびリチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド塩基；ならびに水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどのヒドリド塩基が含まれるが、これらに限定されるものではない。望ましい場合、有機金属塩基は、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンまたはヘキサメチルリン酸アミドなどの錯化剤で活性化することができる（参照により本明細書に組み込まれている１９７０、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９２：４６６４）。Ｙがヘテロアリール環である保護アルコール１６を合成するのに適している溶媒には、ジエチルエーテル；テトラヒドロフラン；およびペンタンなどの炭化水素が含まれるが、これらに限定されるものではない。一般に、メタル化は、ヘテロ原子の誘起効果によりヘテロ原子のαで起きるが、塩基および溶媒の特性、試薬添加の順序、試薬添加時間、ならびに反応および添加温度などの条件の変更を当業者が行い、望ましいメタル化位置を得ることができる（例えば、参照により本明細書に組み込まれているＪｏｕｌｅ他、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３版、１９９５、ｐｐ．３０−４２を参照）。あるいは、メタル化の位置は、ハロゲンが、メタル化が望まれるヘテロアリール環の位置にあるハロゲン化ヘテロアリール基の使用によって制御することができる（例えば、Ｊｏｕｌｅ他、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３版、１９９５、ｐ．３３およびＳａｕｌｎｉｅｒ他、１９８２、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４７：７５７を参照。これらの引用文献２件は、参照により本明細書に組み込まれるものとする）。ハロゲン化ヘテロアリール基は、市販されているか（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）、あるいは、よく知られている合成方法（例えば、参照により本明細書に組み込まれているＪｏｕｌｅ他、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３版、１９９５、ｐｐ．７８、８５、１２２、１９３、２３４、２６１、２８０、３０８を参照）によって調製することができる。メタル化後、メタル化されたヘテロアリール環を含む反応混合物を、約０℃〜室温付近の温度範囲内に調整し、好ましくは、反応混合物温度が、初期反応混合物温度の約１〜２度以内にとどまるような速度で、保護ハロ−アルコール１４（溶媒で希釈されているか、あるいは非希釈形態で）を加える。保護ハロ−アルコール１４の添加後、反応混合物を室温付近〜溶媒の沸騰温度付近の範囲内の一定温度において攪拌し、反応の進行は、適切な分析技法、好ましくは薄層クロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィーによってモニターすることができる。反応が実質的に終了した後、保護アルコール１６���、後処理および精製によって単離することができる。当然のことながら、当業者は、保護ハロ−アルコール１４、塩基、溶媒の特性、試薬添加の順序、時間、および温度などの条件を変更し、収率および選択性を最適化することができる。そのような変換で使用することができる例示的手順は、Ｓｈｉｒｌｅｙ他、１９９５、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０：２２５；Ｃｈａｄｗｉｃｋ他、１９７９、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１  ２８４５；Ｒｅｗｃａｓｔｌｅ、１９９３、Ａｄｖ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．５６：２０８；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ他、１９９３、Ａｄｖ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．５６：１５５；およびＫｅｓｓａｒ他、１９９７、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９７：７２１に記載されている。
【０２６３】
Ｙが下式である場合、
【０２６４】
【化３１】
2007525408.tif 000133
保護アルコール１６は、Ｂｅｌｌｅｔｉｒｅ他、１９８８、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎ．１８：２０６３に記載のそれらの対応するカルボン酸誘導体（Ｙが−ＣＯ２Ｈである１６）から、またはＳｋｉｎｎｅｒ他、１９９５、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７７：５４４０に記載の対応する塩化アシル（Ｙが−ＣＯ−ハロである１６）から調製することができる。両引用文献は、参照により本明細書に組み込まれるものとする。ハロゲン化アシルは、参照により本明細書に組み込まれているＭａｒｃｈ，Ｊ．、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第４版、１９９２、ｐｐ．４３７−４３８に記載の手順などのよく知られている手順によってカルボン酸から調製することができる。Ｙが下式であり、
【０２６５】
【化３２】
2007525408.tif 000134
Ｒ７が上記で定義した通りである場合、保護アルコール１６は、Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ、１９５１、Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．６：２７３に記載の手順に従い、保護ハロ−アルコール１５を亜リン酸トリアルキルとまず反応させることと、続いて参照により本明細書に組み込まれているＳｍｉｔｈ他、１９５７、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２２：２６５に記載の手順に従い、生成したホスホン酸ジエステルをアンモニアと反応させることによって調製することができる。Ｙが下式である場合、
【０２６６】
【化３３】
2007525408.tif 000135
保護アルコール１６は、Ｓｉａｎｅｓｉ他、１９７１、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１０４：１８８０およびＣａｍｐａｇｎａ他、１９９４、Ｆａｒｍａｃｏ，Ｅｄ．Ｓｃｉ．４９：６５３に記載のように、それらのスルホン酸誘導体（すなわち、Ｙが−ＳＯ３Ｈである１６）をアンモニアと反応させることによって調製することができる。これらの引用文献はいずれも、参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【０２６７】
スキーム２でさらに図示されるように、保護アルコール１６を脱保護してアルコール２０ａを得ることができる。脱保護方法は、アルコール保護基の特性に左右され、例えば、参照により本明細書に組み込まれているＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版１７−２３７（１９９９）、特にページ４８−４９に列挙されている手順を参照されたい。当業者は、適切な脱保護手順を容易に選択することができるはずである。アルコールがエーテル官能基（例えば、メトキシメチルエーテル）として保護されている場合、アルコールは、水性またはアルコール性の酸で脱保護されることが好ましい。適当な脱保護試薬には、水性塩酸、メタノール中のｐ−トルエンスルホン酸、エタノール中のｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム、メタノール中のアンバーリストＨ−１５、エチレン−グリコール−モノエチルエーテル中のホウ酸、水−テトラヒドロフラン混合物中の酢酸が含まれ、これらに限定されるものではないが、水性塩酸が好ましい。そのような手順の例は、Ｂｅｒｎａｄｙ他、１９７９、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４４：１４３８；Ｍｉｙａｓｈｉｔａ他、１９７７、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４２：３７７２；Ｊｏｈｎｓｔｏｎ他、１９８８、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ３９３；Ｂｏｎｇｉｎｉ他、１９７９、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ６１８；およびＨｏｙｅｒ他、１９８６、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ６５５；Ｇｉｇｇ他、１９６７、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃ、４３１；およびＣｏｒｅｙ他、１９７８、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１００：１９４２にそれぞれ記載されている。これらはすべて、参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【０２６８】
【化３４】
2007525408.tif 000136
【０２６９】
スキーム３は、保護ラクトンアルコール２０およびラクトンアルコール１３ａの合成を示している。化合物２０および１３ａは、Ｗ（１）（２）が、下式から選択されるラクトン基であるそれぞれ式Ｗ（１）（２）−Ｚｍ−ＯＰＧおよびＷ（１）（２）−Ｚｍ−ＯＨの化合物に対応している。
【０２７０】
【化３５】
2007525408.tif 000137
【０２７１】
保護ラクトンアルコール２０は、よく知られている縮合反応およびマイケル反応の変形例を用いることにより、式１７、１８、または１９の化合物から調製することができる。ラクトンを合成するための方法は、参照により本明細書に組み込まれているＭｕｌｔｚｅｒ（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ、Ｏ．Ｍｅｔｈ−ＣｏｈｎおよびＣ．Ｗ．Ｒｅｅｓ、編Ｐｅｒｇａｍｏｎ：Ｏｘｆｏｒｄ、１９９５、ｖｏｌ５、ｐｐ．１６１−１７３）に開示されている。モノ保護ジオール１９、求電子性保護アルコール１８、およびアルデヒド１９は、市販されているか（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）、あるいはよく知られている合成手順によって容易に入手可能である。
【０２７２】
Ｗ（１）（２）が、下式のβ−ラクトン基である場合、
【０２７３】
【化３６】
2007525408.tif 000138
保護ラクトンアルコール２０は、Ｍａｓａｍｕｎｅ他、１９７６、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９８：７８７４およびＤａｎｈｅｉｓｅｒ他、１９９１、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５６：１１７６の手順に従い、ワンポット付加−ラクトン化により、それぞれアルデヒド１９および求電子性保護アルコール１８から調製することができる。これらはいずれも、参照により本明細書に組み込まれるものとする。このワンポット付加−ラクトン化方法は、参照により本明細書に組み込まれているＭｕｌｔｚｅｒ（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ、Ｏ．Ｍｅｔｈ−ＣｏｈｎおよびＣ．Ｗ．Ｒｅｅｓ、編Ｐｅｒｇａｍｏｎ：Ｏｘｆｏｒｄ、１９９５、ｖｏｌ５、ｐｐ．１６１）によって概説されている。Ｗ（１）（２）が、下式のγ−またはδ−ラクトン基である場合、
【０２７４】
【化３７】
2007525408.tif 000139
保護ラクトンアルコール２０は、よく知られている合成方法に従い、アルデヒド１９から調製することができる。例えば、Ｍａｓｕｙａｍａ他、２０００、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６５：４９４；Ｅｉｓｃｈ他、１９７８、Ｊ．Ｏｒｇａｎｏ．Ｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．Ｃ８  １６０；Ｅａｔｏｎ他、１９４７、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３７：１９４７；Ｙｕｎｋｅｒ他、１９７８、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．４６５１；Ｂｈａｎｏｔ他、１９７７、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４２：１６２３；Ｅｈｌｉｎｇｅｒ他、１９８０、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０２：５００４；およびＲａｕｎｉｏ他、１９５７、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２２：５７０に記載の方法。これらの引用文献はすべて、参照により本明細書に組み込まれるものとする。例えば、Ｍａｓｕｙａｍａ他、２０００、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６５：４９４に記載のように、アルデヒド１９を、適当な有機溶媒中、ｐＫａが約２５以上、より好ましくはｐＫａが約３５を超える強い有機金属塩基約１当量で処理し、反応混合物を得ることができる。適当な塩基には、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム、およびフェニルカリウムなどのアルキル金属塩基；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、およびリチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド塩基；ならびに水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどのヒドリド塩基が含まれるが、これらに限定されるものではなく、リチウムテトラメチルピペリジドが好ましい。適当な溶媒には、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランが含まれるが、これらに限定されるものではない。反応混合物温度を、約０℃〜約１００℃、好ましくは室温付近〜約５０℃の範囲内に調整し、ｚが、１または２である下式のハロゲン化物（溶媒で希釈するか、あるいは非希釈形態で）を加える。
【０２７５】
【化３８】
2007525408.tif 000140
反応混合物を約２時間〜約４８時間、好ましくは約５〜約１０時間攪拌し、この時間の間、反応の進行を、薄層クロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィーなどの適切な分析技法を用いることによって追跡することができる。反応が実質的に終了したと判断された場合、保護ラクトンアルコール２０を、後処理によって単離し、望ましい場合には精製することができる。Ｗ（１）（２）が、下式のγ−またはδ−ラクトン基である場合、
【０２７６】
【化３９】
2007525408.tif 000141
保護ラクトンアルコール２０は、対応するラクトンを強塩基で脱プロトン化してラクトンエノラートとし、エノラートを求電子性保護アルコール２０と反応させることによって合成することができる（ラクトンなどの活性メチレン化合物のエノラート生成についての詳細な考察については、Ｈｏｕｓｅ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ；Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｉｎｃ．Ｐｈｉｌｉｐｐｉｎｅｓ  １９７２  ｐｐ．４９２−５７０を、カルボニル化合物などの求電子試薬とラクトンエノラートの反応についての考察については、Ｍａｒｃｈ，Ｊ．Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第４版、１９９２、ｐｐ．９４４−９４５を参照。これらはいずれも、参照により本明細書に組み込まれるものとする）。ラクトン−エノラート生成は、適当な有機溶媒およびラクトンを含む混合物に、好ましくはｐＫａが約２５以上、より好ましくはｐＫａが約３５を超える強い有機金属塩基約１当量を加えることによって行うことができる。適当な塩基には、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム、およびフェニルカリウムなどのアルキル金属塩基；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、およびリチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド塩基；ならびに水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどのヒドリド塩基が含まれるが、これらに限定されるものではなく、リチウムテトラメチルピペリジドが好ましい。ラクトン−エノラート生成に適している溶媒には、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランが含まれるが、これらに限定されるものではない。エノラート生成後、反応混合物を、約−７８℃〜室温付近、好ましくは約−５０℃〜約０℃の範囲内に調整し、好ましくは、反応混合物温度が、初期反応混合物温度の約１〜２度以内にとどまるような速度で、求電子性保護アルコール１８（溶媒で希釈されているか、あるいは非希釈形態で）を加える。反応混合物を約１５分間〜約５時間攪拌し、この時間の間、反応の進行を、薄層クロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィーなどの適切な分析技法を用いることによって追跡することができる。反応が実質的に終了したと判断された場合、保護ラクトンアルコール２０を、後処理によって単離し、望ましい場合には精製することができる。Ｗ（１）（２）が、下式のラクトン基である場合、
【０２７７】
【化４０】
2007525408.tif 000142
保護ラクトンアルコール２０は、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第４，６２２，３３８号に記載の手順に従い、アルデヒド１９から調製することができる。
【０２７８】
Ｗ（１）（２）が、下式のγ−またはδ−ラクトン基である場合、
【０２７９】
【化４１】
2007525408.tif 000143
保護ラクトンアルコール２０は、３ステップ順序に従って調製することができる。第１ステップは、求電子性保護アルコール１８とコハク酸エステル（すなわち、Ｒ９がアルキルであるＲ９Ｏ２ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ９）またはグルタル酸エステル（すなわち、Ｒ９がアルキルであるＲ９Ｏ２ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ９）との塩基仲介性反応を含み、ｘが、γラクトン基かδラクトン基のどちらが望ましいかによって１または２である式２１のジエステル中間体が得られる。
【０２８０】
【化４２】
2007525408.tif 000144
この反応は、適当な有機溶媒およびコハク酸またはグルタル酸エステルを含む混合物に、好ましくはｐＫａが約２５以上、より好ましくはｐＫａが約３５を超える強い有機金属塩基約１当量を加えることによって行うことができる。適当な塩基には、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム、およびフェニルカリウムなどのアルキル金属塩基；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、およびリチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド塩基；ならびに水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどのヒドリド塩基が含まれるが、これらに限定されるものではなく、リチウムテトラメチルピペリジドが好ましい。適当な溶媒には、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランが含まれるが、これらに限定されるものではない。エノラート生成後、反応混合物温度を、約−７８℃〜室温付近、好ましくは約−５０℃〜約０℃の範囲内に調整し、好ましくは、反応混合物温度が、初期反応混合物温度の約１〜２度以内にとどまるような速度で、求電子性保護アルコール１８（溶媒で希釈されているか、あるいは非希釈形態で）を加える。反応混合物を約１５分間〜約５時間攪拌し、この時間の間、反応の進行を、薄層クロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィーなどの適切な分析技法を用いることによって追跡することができる。反応が実質的に終了したと判断された場合、ジエステル中間体を、後処理によって単離し、望ましい場合には精製することができる。第２ステップにおいて、中間体ジエステルをヒドリド還元剤で還元し、式２２のジオールを得ることができる。
【０２８１】
【化４３】
2007525408.tif 000145
還元は、参照により本明細書に組み込まれているＭａｒｃｈ，Ｊ．Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第４版、１９９２、ｐ．１２１４で参照されている手順に従って行うことができる。適当な還元剤には、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、および水素化ホウ素リチウムが含まれるが、これらに限定されるものではない。第３ステップにおいて、ジオールは、Ｙｏｓｈｉｋａｗａ他、１９８６、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１：２０３４およびＹｏｓｈｉｋａｗａ他、１９８３、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２６：２６７７の手順に従い、ＲｕＨ２（ＰＰｈ３）４により生成物の保護ラクトンアルコール２０へ酸化的に環化することができる。これらはいずれも、参照により本明細書に組み込まれるものとする。Ｗ（１）（２）が、下式のラクトン基である場合、
【０２８２】
【化４４】
2007525408.tif 000146
保護ラクトンアルコール２０は、参照により本明細書に組み込まれているＴｏｍｉｏｋａ他、１９９５、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３６：４２７５に記載のように、Ｅがハロゲン化物である求電子性保護アルコール１８のグリニャール塩を、触媒量の１−ジメチルアミノアセチル）ピロリジン−２イル）メチル−ジアリールホスフィン−ヨウ化銅（Ｉ）錯体の存在下、市販の（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オンと反応させることによって合成することができる。
【０２８３】
【化４５】
2007525408.tif 000147
【０２８４】
スキーム４は、保護アルコール１４を合成するための方法を概説している。ｎが、１〜５の整数である化合物１４は、示される一般的な合成戦略を用い、スキーム１について考察したプロトコルからの合成プロトコルを適合させることにより、化合物１１から調製することができる。
【０２８５】
次に、スキーム４は、ｎが０である化合物１４を合成するための一般的戦略を示している。第１に、Ｒ８が上記で定義した通りであるエステル２７は、Ｒ８ＯＨの存在下、モノ保護ジオールＸの酸化によって合成することができる（一般的に、Ｍａｒｃｈ，Ｊ．Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第４版、１９９２、ｐ．１１９６を参照）。そのような酸化の例示的手順は、Ｓｔｅｖｅｎｓ他、１９８２、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２３：４６４７（ＨＯＣｌ）；Ｓｕｎｄａｒａｒａｍａｎ他、１９７８、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１６２７（Ｏ３／ＫＯＨ）；Ｗｉｌｓｏｎ他、１９８２、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４７：１３６０（ｔ−ＢｕＯＯＨ／Ｅｔ３Ｎ）；およびＷｉｌｌｉａｍｓ他、１９８８、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２９：５０８７（Ｂｒ２）に記載されている。これらの引用文献４件は、参照により本明細書に組み込まれるものとする。化合物２８は、スキーム１に示した合成手順を適合させることにより、ｎが０である化合物１４に変換される。
【０２８６】
【化４６】
2007525408.tif 000148
【０２８７】
スキーム５は、Ｗ（１）（２）がＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｃＣ（Ｒ３）（Ｒ４）−ＹであるそれぞれＷ（１）（２）−Ｚｍ−ＯＰＧおよびＷ（１）（２）−Ｚｍ−ＯＨに対応する保護アルコール２９およびアルコール１５ａを合成するための方法を概説している。出発材料１４、２６、および２８の合成はスキーム４に示され、合成方法および手順は、スキーム２に記載の方法および手順から適合させることができる。
【０２８８】
【化４７】
2007525408.tif 000149
【０２８９】
スキーム６は、保護ラクトンアルコール３０およびラクトンアルコール１６ａの合成を示している。化合物３０および１６ａは、Ｗ（１）（２）がＣ（Ｒ１）（Ｒ２）（ＣＨ２）ｃ−Ｖであり、Ｖが、下式から選択される基である化合物Ｗ（１）（２）−Ｚｍ−ＯＨに対応する式の化合物に対応している。
【０２９０】
【化４８】
2007525408.tif 000150
【０２９１】
スキーム６に示すように、保護ラクトンアルコール３０およびラクトンアルコール１６ａは、スキーム３について上記で考察した方法および手順の適合により、式Ｘ、１１、または１２の化合物から合成することができる。
【０２９２】
【化４９】
2007525408.tif 000151
【０２９３】
スキーム７は、ハロゲン化物１７の合成を示している。ハロゲン化物１７は、様々な方法によって合成することができる。一方法は、アルコールを、例えば、トシラート、ブロシラート、メシラート、またはノシラートなどのスルホン酸エステルなどの脱離基へ変換するものである。次いで、この中間体を、ＴＨＦまたはエーテルなどの溶媒中、Ｘ−が、Ｉ−、Ｂｒ−、またはＣｌ−であるＸ−源で処理する。ビニルおよびフェニルアルコールをチオールに変換するための一般法は、初めにアルコールを脱離基（例えば、トシラート）に変換し、次いで、ハロゲン化物求核試薬で処理するものである。
【０２９４】
【化５０】
2007525408.tif 000152
【０２９５】
スキーム８は、化合物Ｉの合成を概説している。第１ステップにおいて、化合物Ｉは、化合物Ｉの生成に適している条件下で化合物１７（化合物Ｘ  １１、１２、１３、１４、１５、および１６は、１７によって包含される）を化合物３１と反応させることによって合成される。アルコール６からのモノ保護ジオールＸの合成について上記のスキーム１で考察した条件および方法は、化合物１７の合成に適合させることができる。Ｙが上記で定義した適当な脱離基、好ましくは無水物、エステル、またはアミド基である化合物３１は、市販品として（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ  ＷＩ）、またはよく知られている合成方法によって容易に入手される。化合物Ｉは、アルキル−脱アシルオキシ置換に適している条件下、化合物３１を化合物１７と反応させることによって得られる。（総説については、Ｋｈａｒａｓｃｈ；Ｒｅｉｎｍｕｔｈ、Ｇｒｉｇｎａｒｄ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｎｏｎｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ；Ｐｒｅｎｔｉｃｅ  Ｈａｌｌ：Ｅｎｇｌｅｗｏｏｄ  Ｃｌｉｆｆｓ、ＮＪ、１９５４、ｐｐ．５６１−５６２および８４６−９０８を参照）。好ましい手順では、有機金属化合物による無水物、カルボン酸エステル、またはアミドのケトンへの変換。特定の手順では、溶媒ＨＭＰＡにより低温におけるグリニャール試薬の逆添加を用いて処理した場合、無水物およびカルボン酸エステルはケトンを与える。Ｎｅｗｍａｎ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９４８、１３，５９２；Ｈｕｅｔ；Ｅｍｐｏｔｚ；Ｊｕｂｉｅｒ  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９７３、２９、４７９；およびＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ；ＶＣＨ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８９、ｐｐ．６８５−６８６、６９３−７００を参照されたい。また、ケトンは、有機リチウム化合物（アルキルまたはアリール）によるチオアミドの処理によって調製することができる。Ｔｏｍｉｎａｇａ；Ｋｏｈｒａ；Ｈｏｓｏｍｉ  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８７、２８、１５２９を参照されたい。さらに、アルキルリチウム化合物が使用され、カルボン酸エステルからケトンが得られている。Ｐｅｔｒｏｖ；Ｋａｐｌａｎ；Ｔｓｉｒ  Ｊ．Ｇｅｎ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ  １９６２、３２、６９１を参照されたい。この反応は、トルエンなどの高沸点溶媒中で行わなければならない。また、二置換アミドを使用し、ケトンを合成することができる。Ｅｖａｎｓ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５６、４６９１；およびＷａｋｅｆｉｅｌｄ  Ｏｒｇａｎｏｌｉｔｈｉｕｍ  Ｍｅｔｈｏｄｓ；Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８８、ｐｐ．８２−８８を参照されたい。
【０２９６】
【化５１】
2007525408.tif 000153
【０２９７】
スキーム９は、末端保護ヒドロキシル部分を含むエステルのα二置換を図示している。強力な電子吸引基を含む化合物は、対応するエノラートへ容易に変換される。これらのエノラートイオンは、求電子試薬を容易に攻撃することができ、α置換をもたらす。参照により本明細書に組み込まれているＳｏｍｅ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版；Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ：Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、１９８６、ｐｐ．１−２６を参照されたい。この反応は、一級および二級アルキル、アリル、およびベンジルについて成功する。極性の非プロトン性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドの使用が好ましい。相間移動触媒も使用することができる。参照により本明細書に組み込まれているＴｕｎｄｏ他、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１、１９８７、２１５９を参照されたい。
【０２９８】
炭素が追加されたカルボン酸への変換は、ハロゲン化アシルをジアゾメタンで処理して中間体ジアゾケトンを生成させ、これを、水および酸化銀の存在下でケテン中間体を介して、炭素原子が追加されたカルボン酸３７に転位させることによって行われる。この反応が水の代わりにアルコール中で行われると、エステルが回収される。参照により本明細書に組み込まれているＭｅｉｅｒ他、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇ．１９７５、１４、３２−４３を参照されたい。あるいは、カルボン酸を、知られている技法によってエステル化することができる。この反応を繰り返し、カルボン酸に隣接するメチレン基を生成することができる。
【０２９９】
【化５２】
2007525408.tif 000154
【０３００】
スキーム１０は、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ、およびｍが上記で定義した通りである保護アルコール４２ａを合成するための方法を概説している。保護アルコール４２ａは、Ｗ（１）（２）がＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｙである式Ｗ（１）（２）−Ｚｍ−ＯＰＧの化合物に対応している。
【０３０１】
Ｙが−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を含む保護アルコール４２は、一級アルコールをカルボン酸へ酸化するのに適している試剤でモノ保護ジオール３９を酸化することによって合成することができる（考察については、参照により本明細書に組み込まれているＭ．Ｈｕｄｌｉｃｋｙ、Ｏｘｉｄａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ＡＣＳ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ  １８６、１９９０、ｐｐ．１２７−１３０を参照）。適当な酸化剤には、二クロム酸ピリジニウム（Ｃｏｒｅｙ他、１９７９、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３９９）；二酸化マンガン（Ａｈｒｅｎｓ他、１９６７、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．４：６２５）；過マンガン酸ナトリウム一水和物（Ｍｅｎｇｅｒ他、１９８１、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２２：１６５５）；および過マンガン酸カリウム（Ｓａｍ他、１９７２、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９４：４０２４）が含まれるが、これらに限定されるものではない。これらの引用文献はすべて、参照により本明細書に組み込まれるものとする。好ましい酸化試薬は、二クロム酸ピリジニウムである。代替合成手順において、Ｙが−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を含む保護アルコール４２は、Ｂａｉｌｅｙ他、１９９０、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５５：５４０４およびＹａｎａｇｉｓａｗａ他、１９９４、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１６：６１３０に記載のように、Ｘがヨードである保護ハロ−アルコール４０のＣＯまたはＣＯ２による処理によって合成することができる。これらの引用文献２件は、参照により本明細書に組み込まれるものとする。Ｙが−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５を含み、Ｒ５が上記で定義した通りである保護アルコール４２は、Ｒ５ＯＨの存在下、モノ保護ジオール３９の酸化によって合成することができる（一般的に、Ｍａｒｃｈ，Ｊ．Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第４版、１９９２、ｐ．１１９６を参照）。そのような酸化の例示的手順は、Ｓｔｅｖｅｎｓ他、１９８２、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２３：４６４７（ＨＯＣｌ）；Ｓｕｎｄａｒａｒａｍａｎ他、１９７８、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１６２７（Ｏ３／ＫＯＨ）；Ｗｉｌｓｏｎ他、１９８２、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４７：１３６０（ｔ−ＢｕＯＯＨ／Ｅｔ３Ｎ）；およびＷｉｌｌｉａｍｓ他、１９８８、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２９：５０８７（Ｂｒ２）に記載されている。これらの引用文献４件は、参照により本明細書に組み込まれるものとする。Ｙが−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５基を含む保護アルコール４２は、Ｒ５ＯＨによるエステル化によって、対応するカルボン酸（すなわち、Ｙが−Ｃ（Ｏ）ＯＨを含む４２）から合成されることが好ましい（例えば、参照により本明細書に組み込まれているＭａｒｃｈ，Ｊ．、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第４版、１９９２、ｐ．３９３−３９４を参照）。別の代替合成において、Ｙが−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５を含む保護アルコール４２は、遷移金属錯体によるカルボニル化によって保護ハロ−アルコール４０から調製することができる（例えば、Ｍａｒｃｈ，Ｊ．Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第４版、１９９２、ｐ．４８４−４８６；Ｕｒａｔａ他、１９９１、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３２：３６、４７３３；およびＯｇａｔａ他、１９６９、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３９８５を参照。これらの引用文献３件は、参照により本明細書に組み込まれるものとする）。
【０３０２】
Ｙが−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５を含み、Ｒ５が上記で定義した通りである保護アルコール４２は、ハロゲン化アシル（すなわち、Ｒ５Ｃ（Ｏ）−Ｈａｌ（Ｈａｌは、ヨード、ブロモ、またはクロロである）。例えば、Ｍａｒｃｈ，Ｊ．Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第４版、１９９２、ｐ．３９２およびＯｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．ＩＩＩ、Ｗｉｌｅｙ、ＮＹ、ｐｐ．１４２、１４４、１６７、および１８７（１９５５）を参照）または無水物（すなわち、Ｒ５Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｏ）ＣＲ５。例えば、Ｍａｒｃｈ，Ｊ．Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第４版、１９９２、ｐ．３９２−３９３およびＯｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．ＩＩＩ、Ｗｉｌｅｙ、ＮＹ、ｐｐ．１１，１２７、１４１、１６９、２３７、２８１、４２８、４３２、６９０、および８３３（１９５５）を参照。これらの引用文献はすべて、参照により本明細書に組み込まれるものとする）などのカルボン酸等価体によるモノ保護ジオール３９のアシル化によって調製することができる。この反応は、モノ保護ジオール３９、カルボン酸等価体、および有機溶媒を含む溶液に塩基を添加することによって行われることが好ましく、溶液は、０℃〜室温付近の範囲内の一定温度に維持されることが好ましい。モノ保護ジオール３９をカルボン酸等価体と反応させるのに適している溶媒には、ジクロロメタン、トルエン、およびエーテルが含まれるが、これらに限定されるものではなく、ジクロロメタンが好ましい。適当な塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸カリウムなどの水酸化物源；あるいは、トリエチルアミン、ピリジン、またはジメチルアミノピリジンなどのアミンが含まれるが、これらに限定されるものではなく、アミンが好ましい。反応の進行は、薄層クロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィーなどの適切な分析技法を用いることによって追跡することができ、実質的に終了した場合、生成物を、後処理によって単離し、望ましい場合には精製することができる。
【０３０３】
Ｙが、以下のリン酸エステル基のうちの１つを含み、
【０３０４】
【化５３】
2007525408.tif 000155
Ｒ６が、上記で定義した通りである保護アルコール４２は、よく知られている方法に従い、モノ保護ジオールＸのリン酸化によって調製することができる（一般的総説については、Ｃｏｒｂｒｉｄｇｅ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ：Ａｎ  Ｏｕｔｌｉｎｅ  ｏｆ  ｉｔｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ａｎｄ  Ｕｓｅｓ、Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｉｎ  Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３版、ｐｐ．３５７−３９５（１９８５）；Ｒａｍｉｒｅｚ他、１９７８、Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１１：２３９；およびＫａｌｃｋａｒｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎｓ、Ｐｒｅｎｔｉｃｅ−Ｈａｌｌ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９６９）；Ｊ．Ｂ．Ｓｗｅｅｎｙ（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ、Ｏ．Ｍｅｔｈ−ＣｏｈｎおよびＣ．Ｗ．Ｒｅｅｓ、編Ｐｅｒｇａｍｏｎ：Ｏｘｆｏｒｄ、１９９５、ｖｏｌ２、ｐｐ．１０４−１０９）を参照。これらの４件は、参照により本明細書に組み込まれるものとする）。Ｙが、下式の一リン酸基を含み、
【０３０５】
【化５４】
2007525408.tif 000156
Ｒ６が、上記で定義した通りである保護アルコール４２は、約２時間〜約２４時間、約１００℃〜約１５０℃の範囲内の一定温度において、キシレンまたはトルエンなどの適当な溶媒中でモノ保護ジオール３９をオキシ塩化リンで処理することによって調製することができる。適切な分析方法を用いることによって反応が実質的に終了したと判断された後、反応混合物をＲ６−ＯＨで加水分解する。適当な手順は、参照により本明細書に組み込まれているＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅ  Ｃｈｅｍｉｅ、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９６４、ｖｏｌ．ＸＩＩ／２、ｐｐ．１４３−２１０および８７２−８７９に参照されている。あるいは、両Ｒ６が水素である場合、モノ保護ジオールＸをシリルポリリン酸と反応させることにより（参照により本明細書に組み込まれているＯｋａｍｏｔｏ他、１９８５、Ｂｕｌｌ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．５８：３３９３）あるいはそれらのベンジルまたはフェニルエステルの水素化分解により（参照により本明細書に組み込まれているＣｈｅｎ他、１９９８、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６３：６５１１）合成することができる。別の代替手順において、Ｒ６が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルである場合、一リン酸エステルは、モノ保護ジオール３９を適切に置換されたホスホルアミダイトと反応させることと、続くｍ−クロロ過安息香酸による中間体の酸化により（参照により本明細書に組み込まれているＹｕ他、１９８８、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２９：９７９）あるいはモノ保護ジオール３９をジアルキルまたはジアリール置換ホスホロクロリデートと反応させることにより（参照により本明細書に組み込まれているＰｏｐ、他１９９７、Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．ａｎｄ  Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．２９：３４１）調製することができる。ホスホルアミダイトは、市販されているか（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）、あるいは、文献手順に従って容易に調製される（例えば、Ｕｈｌｍａｎｎ他、１９８６、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２７：１０２３およびＴａｎａｋａ他、１９８８、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２９：１９９を参照。これらはいずれも、参照により本明細書に組み込まれるものとする）。ホスホロクロリデートも、市販されているか（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）、あるいは、文献方法に従って調製される（例えば、Ｇａｊｄａ他、１９９５、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２５：４０９９）。さらに別の代替合成において、Ｙが、一リン酸基を含み、Ｒ６が、アルキルまたはアリールである保護アルコール４２は、Ｓｔｏｗｅｌｌ他、１９９５、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３６：１１に記載の手順に従ってＩＰ＋（ＯＲ６）３をモノ保護ジオール３９と反応させることにより、あるいは保護ハロ−アルコール４０の適切なジアルキルまたはジアリールリン酸エステルによるアルキル化により（例えば、参照により本明細書に組み込まれているＯｋａｍｏｔｏ、１９８５、Ｂｕｌｌ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．５８：３３９３を参照）調製することができる。
【０３０６】
Ｙが、下式の二リン酸基を含み
【０３０７】
【化５５】
2007525408.tif 000157
Ｒ６が、上記で定義した通りである保護アルコール４２は、下式の上記一リン酸エステルを、
【０３０８】
【化５６】
2007525408.tif 000158
下式のリン酸エステル（市販の、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）と、
【０３０９】
【化５７】
2007525408.tif 000159
ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカルボジイミドの存在下、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅ  Ｃｈｅｍｉｅ、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９６４、ｖｏｌ．ＸＩＩ／２、ｐｐ．８８１−８８５に記載のように反応させることによって合成することができる。同様の方法で、Ｙが、下式の三リン酸エステル基を含む保護アルコール４２は、
【０３１０】
【化５８】
2007525408.tif 000160
下式の上記二リン酸エステル保護アルコールを、
【０３１１】
【化５９】
2007525408.tif 000161
下式のリン酸エステルと、
【０３１２】
【化６０】
2007525408.tif 000162
上述のように反応させることによって合成することができる。あるいは、Ｒ６がＨである場合、Ｙが、三リン酸エステル基を含む保護アルコール４２は、モノ保護ジオール３９をサリチルホスホロクロリダイトと、次いでピロリン酸エステルと反応させ、続いて、そのようにして得られるアダクトを、参照により本明細書に組み込まれているＬｕｄｗｉｇ他、１９８９、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５４：６３１に記載のように、ピリジン中のヨウ素で切断することによって調製することができる。
【０３１３】
Ｙが、−ＳＯ３Ｈまたは下式からなる群から選択される複素環基である保護アルコール４２は、
【０３１４】
【化６１】
2007525408.tif 000163
保護ハロ−アルコール４０からハロゲン化物置換によって調製することができる。すなわち、Ｙが−ＳＯ３Ｈである場合、保護アルコール４２は、Ｇｉｌｂｅｒｔ  Ｓｕｌｆｏｎａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９６５、ｐｐ．１３６−１４８およびｐｐ．１６１−１６３；Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．ＩＩ、Ｗｉｌｅｙ、ＮＹ、５５８、５６４（１９４３）；およびＯｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．ＩＶ、Ｗｉｌｅｙ、ＮＹ、５２９（１９６３）に記載のように、保護ハロ−アルコール４０を亜硫酸ナトリウムと反応させることによって合成することができる。これらの３件はすべて、参照により本明細書に組み込まれるものとする。Ｙが、上述の複素環のうちの１つである場合、保護アルコール４２は、塩基の存在下、保護ハロ−アルコール４０を対応する複素環と反応させることによって合成することができる。複素環は、市販であるか（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）、あるいは、よく知られている方法（参照により本明細書に組み込まれているＷａｒｅ、１９５０、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．４６：４０３−４７０に記載の手順を参照）によって調製される。この反応は、約１０〜約４８時間、室温付近〜約１００℃の範囲内、好ましくは約５０１Ｃ〜約７０℃の範囲内の一定温度において、４０、複素環、および溶媒を含む混合物を攪拌することによって行われる。適当な塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸カリウムなどの水酸化物塩基が含まれる。保護アルコール４２を生成するのに使用される溶媒は、ジメチルホルムアミド；ホルムアミド；ジメチルスルホキシド；メタノールまたはエタノールなどのアルコール；およびそれらの混合物から選択されることが好ましい。反応の進行は、薄層クロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィーなどの適切な分析技法を用いることによって追跡することができ、実質的に終了した場合、生成物を、後処理によって単離し、望ましい場合には精製することができる。
【０３１５】
Ｙが、下式から選択されるヘテロアリール環である保護アルコール４２は、
【０３１６】
【化６２】
2007525408.tif 000164
適当なヘテロアリール環をメタル化し、次いで、得られるメタル化されたヘテロアリール環を保護ハロ−アルコール４０と反応させることによって調製することができる（総説については、Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ  １９８５を参照）。ヘテロアリール環は、市販されているか、あるいは、よく知られている合成方法によって調製される（例えば、Ｊｏｕｌｅ他、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３版、１９９５；Ｄｅ  Ｓａｒｌｏ他、１９７１、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ）８６；Ｏｓｔｅｒ他、１９８３、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４８：４３０７；Ｉｗａｉ他、１９６６、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１４：１２７７；および米国特許第３，１５２，１４８号を参照。これらの引用文献はすべて、参照により本明細書に組み込まれるものとする）。本明細書で使用する用語「メタル化」は、炭素−金属結合の形成を意味し、結合の特徴は、実質的にイオン性であってよい。メタル化は、適当な有機溶媒および複素環を含む混合物に、好ましくはｐＫａが約２５以上、より好ましくはｐＫａが約３５を超える強い有機金属塩基約２当量を加えることによって行うことができる。２当量の塩基が必要とされ、１当量の塩基は、−ＯＨ基または−ＮＨ基を脱プロトン化し、第２の当量は、ヘテロアリール環をメタル化する。あるいは、ヘテロアリール環のヒドロキシ基は、参照により本明細書に組み込まれているＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版１７−２３７（１９９９）に記載の塩基に安定で酸に不安定な保護基で保護することができる。ヒドロキシ基が保護される場合、１当量の塩基のみが必要とされる。適当な塩基に安定で酸に不安定なヒドロキシル保護基の例には、メチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、メトキシエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、ｔ−ブチル、アリル、ベンジル、ｏ−ニトロベンジル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントラニル、トリメチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリイソプロピルシリルなどのエーテル；ならびにピバロアート、アダマントアート、および２，４，６−トリメチル安息香酸エステルなどのエステルが含まれるが、これらに限定されるものではない。エーテル、特に、メチルエーテル、メトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、メトキシエトキシメチルエーテル、ビス（２−クロロエトキシ）メチルエーテルなどの直鎖エーテルが好ましい。塩基のｐＫａは、脱プロトン化される複素環のプロトンのｐＫａより高いことが好ましい。様々なヘテロアリール環についてのｐＫａの列挙については、参照により本明細書に組み込まれているＦｒａｓｅｒ他、１���８５、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．６３：３５０５を参照されたい。適当な塩基には、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム、およびフェニルカリウムなどのアルキル金属塩基；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、およびリチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド塩基；ならびに水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどのヒドリド塩基が含まれるが、これらに限定されるものではない。望ましい場合、有機金属塩基は、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンまたはヘキサメチルリン酸アミドなどの錯化剤で活性化することができる（参照により本明細書に組み込まれている１９７０、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９２：４６６４）。Ｙがヘテロアリール環である保護アルコール４２を合成するのに適している溶媒には、ジエチルエーテル；テトラヒドロフラン；およびペンタンなどの炭化水素が含まれるが、これらに限定されるものではない。一般に、メタル化は、ヘテロ原子の誘起効果によりヘテロ原子のαで起きるが、塩基および溶媒の特性、試薬添加の順序、試薬添加時間、ならびに反応および添加温度などの条件の変更を当業者が行い、望ましいメタル化位置を得ることができる（例えば、参照により本明細書に組み込まれているＪｏｕｌｅ他、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３版、１９９５、ｐ．３０−４２を参照）。あるいは、メタル化の位置は、ハロゲンが、メタル化が望まれるヘテロアリール環の位置にあるハロゲン化ヘテロアリール基の使用によって制御することができる（Ｊｏｕｌｅ他、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３版、１９９５、ｐ．３３およびＳａｕｌｎｉｅｒ他、１９８２、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４７：７５７を参照。これらの引用文献２件は、参照により本明細書に組み込まれるものとする）。ハロゲン化ヘテロアリール基は、市販されているか（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）、あるいは、よく知られている合成方法（例えば、参照により本明細書に組み込まれているＪｏｕｌｅ他、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３版、１９９５、ｐｐ．７８、８５、１２２、１９３、２３４、２６１、２８０、３０８を参照）によって調製することができる。メタル化後、メタル化されたヘテロアリール環を含む反応混合物を、約０℃〜室温付近の温度範囲内に調整し、好ましくは、反応混合物温度が、初期反応混合物温度の約１〜２度以内にとどまるような速度で、保護ハロ−アルコール４０（溶媒で希釈されているか、あるいは非希釈形態で）を加える。保護ハロ−アルコール４０の添加後、反応混合物を室温付近〜溶媒の沸騰温度付近の範囲内の一定温度において攪拌し、反応の進行は、適切な分析技法、好ましくは薄層クロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィーによってモニターすることができる。反応が実質的に終了した後、保護アルコ���ル４２を、後処理および精製によって単離することができる。当然のことながら、当業者は、保護ハロ−アルコール４０、塩基、溶媒の特性、試薬添加の順序、時間、および温度を変更し、収率および選択性を最適化することができる。そのような変換で使用することができる例示的手順は、Ｓｈｉｒｌｅｙ他、１９９５、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０：２２５；Ｃｈａｄｗｉｃｋ他、１９７９、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１  ２８４５；Ｒｅｗｃａｓｔｌｅ、１９９３、Ａｄｖ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．５６：２０８；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ他、１９９３、Ａｄｖ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．５６：１５５；およびＫｅｓｓａｒ他、１９９７、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９７：７２１に記載されている。
【０３１７】
Ｙが下式である場合、
【０３１８】
【化６３】
2007525408.tif 000165
保護アルコール４２は、Ｂｅｌｌｅｔｉｒｅ他、１９８８、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎ．１８：２０６３に記載のそれらの対応するカルボン酸誘導体（Ｙが−ＣＯ２Ｈである４２）から、またはＳｋｉｎｎｅｒ他、１９９５、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７７：５４４０に記載の対応する塩化アシル（Ｙが−ＣＯ−ハロである４２）から調製することができる。両引用文献は、参照により本明細書に組み込まれるものとする。ハロゲン化アシルは、参照により本明細書に組み込まれているＭａｒｃｈ，Ｊ．、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第４版、１９９２、ｐｐ．４３７−４３８に記載の手順などのよく知られている手順によってカルボン酸から調製することができる。Ｙが下式であり、
【０３１９】
【化６４】
2007525408.tif 000166
Ｒ７が上記で定義した通りである場合、保護アルコール４２は、Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ、１９５１、Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．６：２７３に記載の手順に従い、保護ハロ−アルコール４０を亜リン酸トリアルキルとまず反応させることと、続いて参照により本明細書に組み込まれているＳｍｉｔｈ他、１９５７、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２２：２６５に記載の手順に従い、生成したホスホン酸ジエステルをアンモニアと反応させることによって調製することができる。Ｙが下式である場合、
【０３２０】
【化６５】
2007525408.tif 000167
保護アルコール４２は、Ｓｉａｎｅｓｉ他、１９７１、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１０４：１８８０およびＣａｍｐａｇｎａ他、１９９４、Ｆａｒｍａｃｏ，Ｅｄ．Ｓｃｉ．４９：６５３に記載のように、それらのスルホン酸誘導体（すなわち、Ｙが−ＳＯ３Ｈである４２）をアンモニアと反応させることによって調製することができる。これらの引用文献はいずれも、参照により本明細書に組み込まれるものとする）。
【０３２１】
【化６６】
2007525408.tif 000168
【０３２２】
スキーム１１でさらに図示されるように、保護アルコール４２を脱保護してアルコール４２ａを得ることができる。脱保護方法は、アルコール保護基の特性に左右され、例えば、参照により本明細書に組み込まれているＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版１７−２３７（１９９９）、特にページ４８−４９に列挙されている手順を参照されたい。当業者は、適切な脱保護手順を容易に選択することができるはずである。アルコールがエーテル官能基（例えば、メトキシメチルエーテル）として保護されている場合、アルコールは、水性またはアルコール性の酸で脱保護されることが好ましい。適当な脱保護試薬には、水性塩酸、メタノール中のｐ−トルエンスルホン酸、エタノール中のｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム、メタノール中のＡｍｂｅｒｌｙｓｔ  Ｈ−１５、エチレン−グリコール−モノエチルエーテル中のホウ酸、水−テトラヒドロフラン混合物中の酢酸が含まれ、これらに限定されるものではないが、水性塩酸が好ましい。そのような手順の例は、Ｂｅｒｎａｄｙ他、１９７９、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４４：１４３８；Ｍｉｙａｓｈｉｔａ他、１９７７、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４２：３７７２；Ｊｏｈｎｓｔｏｎ他、１９８８、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ３９３；Ｂｏｎｇｉｎｉ他、１９７９、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ６１８；およびＨｏｙｅｒ他、１９８６、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ６５５；Ｇｉｇｇ他、１９６７、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃ、４３１；およびＣｏｒｅｙ他、１９７８、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１００：１９４２にそれぞれ記載されている。これらはすべて、参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【０３２３】
スキーム１１は、保護ラクトンアルコール４６およびラクトンの合成を示している。化合物４６は、Ｗ（１）（２）が、下式から選択されるラクトン基である式Ｗ（１）（２）−Ｚｍ−ＯＰＧの化合物に対応している。
【０３２４】
【化６７】
2007525408.tif 000169
【０３２５】
保護ラクトンアルコール４６は、よく知られている縮合反応およびマイケル反応の変形例を用いることにより、式４６、４５、または４４の化合物から調製することができる。ラクトンを合成するための方法は、参照により本明細書に組み込まれているＭｕｌｔｚｅｒ（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ、Ｏ．Ｍｅｔｈ−ＣｏｈｎおよびＣ．Ｗ．Ｒｅｅｓ、編Ｐｅｒｇａｍｏｎ：Ｏｘｆｏｒｄ、１９９５、ｖｏｌ５、ｐｐ．１６１−１７３）に開示されている。モノ保護ジオール４３、求電子性保護アルコール４４、およびアルデヒド４５は、市販されているか（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）、あるいはよく知られている合成手順によって容易に入手可能である。
【０３２６】
Ｗ（１）（２）が、下式のβ−ラクトン基である場合、
【０３２７】
【化６８】
2007525408.tif 000170
保護ラクトンアルコール４６は、Ｍａｓａｍｕｎｅ他、１９７６、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９８：７８７４およびＤａｎｈｅｉｓｅｒ他、１９９１、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５６：１１７６の手順に従い、ワンポット付加−ラクトン化により、それぞれアルデヒド４５および求電子性保護アルコール４４から調製することができる。これらはいずれも、参照により本明細書に組み込まれるものとする。このワンポット付加−ラクトン化方法は、参照により本明細書に組み込まれているＭｕｌｔｚｅｒ（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ、Ｏ．Ｍｅｔｈ−ＣｏｈｎおよびＣ．Ｗ．Ｒｅｅｓ、編Ｐｅｒｇａｍｏｎ：Ｏｘｆｏｒｄ、１９９５、ｖｏｌ５、ｐｐ．１６１）によって概説されている。Ｗ（１）（２）が、下式のγ−またはδ−ラクトン基である場合、
【０３２８】
【化６９】
2007525408.tif 000171
保護ラクトンアルコール４６は、よく知られている合成方法に従い、アルデヒド４５から調製することができる。例えば、Ｍａｓｕｙａｍａ他、２０００、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６５：４９４；Ｅｉｓｃｈ他、１９７８、Ｊ．Ｏｒｇａｎｏ．Ｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．Ｃ８  １６０；Ｅａｔｏｎ他、１９４７、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３７：１９４７；Ｙｕｎｋｅｒ他、１９７８、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．４６５１；Ｂｈａｎｏｔ他、１９７７、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４２：１６２３；Ｅｈｌｉｎｇｅｒ他、１９８０、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０２：５００４；およびＲａｕｎｉｏ他、１９５７、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２２：５７０に記載の方法。これらの引用文献はすべて、参照により本明細書に組み込まれるものとする。例えば、Ｍａｓｕｙａｍａ他、２０００、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６５：４９４に記載のように、アルデヒド４５を、適当な有機溶媒中、好ましくはｐＫａが約２５以上、より好ましくはｐＫａが約３５を超える強い有機金属塩基約１当量で処理し、反応混合物を得ることができる。適当な塩基には、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム、およびフェニルカリウムなどのアルキル金属塩基；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、およびリチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド塩基；ならびに水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどのヒドリド塩基が含まれるが、これらに限定されるものではなく、リチウムテトラメチルピペリジドが好ましい。適当な溶媒には、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランが含まれるが、これらに限定されるものではない。反応混合物温度を約０℃〜約１００℃、好ましくは室温付近〜約５０℃の範囲内に調整し、ｚが、１または２である下式のハロゲン化物（溶媒で希釈するか、あるいは非希釈形態で）を加える。
【０３２９】
【化７０】
2007525408.tif 000172
反応混合物を約２時間〜約４８時間、好ましくは約５〜約１０時間攪拌し、この時間の間、反応の進行を、薄層クロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィーなどの適切な分析技法を用いることによって追跡することができる。反応が実質的に終了したと判断された場合、保護ラクトンアルコール４６を、後処理によって単離し、望ましい場合には精製することができる。Ｗ（１）（２）が、下式のγ−またはδ−ラクトン基である場合、
【０３３０】
【化７１】
2007525408.tif 000173
保護ラクトンアルコール４６は、対応するラクトンを強塩基で脱プロトン化してラクトンエノラートとし、エノラートを求電子性保護アルコール４４と反応させることによって合成することができる（ラクトンなどの活性メチレン化合物のエノラート生成についての詳細な考察については、Ｈｏｕｓｅ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ；Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｉｎｃ．Ｐｈｉｌｉｐｐｉｎｅｓ  １９７２  ｐｐ．４９２−５７０を、カルボニル化合物などの求電子試薬とラクトンエノラートの反応についての考察については、Ｍａｒｃｈ，Ｊ．Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第４版、１９９２、ｐｐ．９４４−９４５を参照。これらはいずれも、参照により本明細書に組み込まれるものとする）。ラクトン−エノラート生成は、適当な有機溶媒およびラクトンを含む混合物に、好ましくはｐＫａが約２５以上、より好ましくはｐＫａが約３５を超える強い有機金属塩基約１当量を加えることによって行うことができる。適当な塩基には、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム、およびフェニルカリウムなどのアルキル金属塩基；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、およびリチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド塩基；ならびに水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどのヒドリド塩基が含まれるが、これらに限定されるものではなく、リチウムテトラメチルピペリジドが好ましい。ラクトン−エノラート生成に適している溶媒には、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランが含まれるが、これらに限定されるものではない。エノラート生成後、反応混合物を、約−７８℃〜室温付近、好ましくは約−５０℃〜約０℃の範囲内に調整し、好ましくは、反応混合物温度が、初期反応混合物温度の約１〜２度以内にとどまるような速度で、求電子性保護アルコール４４（溶媒で希釈されているか、あるいは非希釈形態で）を加える。反応混合物を約１５分間〜約５時間攪拌し、この時間の間、反応の進行を、薄層クロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィーなどの適切な分析技法を用いることによって追跡することができる。反応が実質的に終了したと判断された場合、保護ラクトンアルコール４６を、後処理によって単離し、望ましい場合には精製することができる。Ｗ（１）（２）が、下式のラクトン基である場合、
【０３３１】
【化７２】
2007525408.tif 000174
保護ラクトンアルコール４６は、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第４，６２２，３３８号に記載の手順に従い、アルデヒド４５から調製することができる。
【０３３２】
Ｗ（１）（２）が、下式のγ−またはδ−ラクトン基である場合、
【０３３３】
【化７３】
2007525408.tif 000175
保護ラクトンアルコール４６は、３ステップ順序に従って調製することができる。第１ステップは、求電子性保護アルコール４４とコハク酸エステル（すなわち、Ｒ９がアルキルであるＲ９Ｏ２ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ９）またはグルタル酸エステル（すなわち、Ｒ９がアルキルであるＲ９Ｏ２ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ９）との塩基仲介性反応を含み、ｘが、γラクトン基かδラクトン基のどちらが望ましいかによって１または２である式４４ｉのジエステル中間体が得られる。
【０３３４】
【化７４】
2007525408.tif 000176
この反応は、適当な有機溶媒およびコハク酸またはグルタル酸エステルを含む混合物に、好ましくはｐＫａが約２５以上、より好ましくはｐＫａが約３５を超える強い有機金属塩基約１当量を加えることによって行うことができる。適当な塩基には、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム、およびフェニルカリウムなどのアルキル金属塩基；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、およびリチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド塩基；ならびに水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどのヒドリド塩基が含まれるが、これらに限定されるものではなく、リチウムテトラメチルピペリジドが好ましい。適当な溶媒には、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランが含まれるが、これらに限定されるものではない。エノラート生成後、反応混合物温度を、約−７８℃〜室温付近、好ましくは約−５０℃〜約０℃の範囲内に調整し、好ましくは、反応混合物温度が、初期反応混合物温度の約１〜２度以内にとどまるような速度で、求電子性保護アルコール４４（溶媒で希釈されているか、あるいは非希釈形態で）を加える。反応混合物を約１５分間〜約５時間攪拌し、この時間の間、反応の進行を、薄層クロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィーなどの適切な分析技法を用いることによって追跡することができる。反応が実質的に終了したと判断された場合、ジエステル中間体を、後処理によって単離し、望ましい場合には精製することができる。第２ステップにおいて、中間体ジエステルをヒドリド還元剤で還元し、ジオールを得ることができる。
【０３３５】
【化７５】
2007525408.tif 000177
還元は、参照により本明細書に組み込まれているＭａｒｃｈ，Ｊ．Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第４版、１９９２、ｐ．１２１４で参照されている手順に従って行うことができる。適当な還元剤には、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、および水素化ホウ素リチウムが含まれるが、これらに限定されるものではない。第３ステップにおいて、ジオールは、Ｙｏｓｈｉｋａｗａ他、１９８６、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１：２０３４およびＹｏｓｈｉｋａｗａ他、１９８３、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２６：２６７７の手順に従い、ＲｕＨ２（ＰＰｈ３）４により生成物の保護ラクトンアルコール４６へ酸化的に環化することができる。これらの引用文献はいずれも、参照により本明細書に組み込まれるものとする。Ｗ（１）（２）が、下式のラクトン基である場合、
【０３３６】
【化７６】
2007525408.tif 000178
保護ラクトンアルコール４６は、参照により本明細書に組み込まれているＴｏｍｉｏｋａ他、１９９５、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３６：４２７５に記載のように、Ｅがハロゲン化物である求電子性保護アルコール４４のグリニャール塩を、触媒量の１−ジメチルアミノアセチル）ピロリジン−２イル）メチル−ジアリールホスフィン−ヨウ化銅（Ｉ）錯体の存在下、市販の（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オンと反応させることによって合成することができる。
【０３３７】
【化７７】
2007525408.tif 000179
【０３３８】
スキーム１２は、ケトンＩＩの合成を図示している。初めに、アルコール４７は、ハロゲン４８に変換される。Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ：  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８９、ｐｐ．３６０−３６２を参照されたい。その中に開示されている参考文献はすべて、参照により本明細書に組み込まれるものとする。次いで、ハロゲン化物４８は、カルボン酸４９に変換され、続いて、ハロゲン化アシル５０に変換される。Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８９、ｐｐ．８５０−８５１、８５５−８５６、８５９−８６０、９７７、９８０および９８５を参照されたい。その中に開示されている参考文献はすべて、参照により本明細書に組み込まれるものとする。次いで、ハロゲン化アシル５０は、ハロゲン化物とカップリングされ、化合物ＩＩが得られる。参照により本明細書に組み込まれているＲａｐｐｏｐｏｒｔ、Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ、Ｓｕｐｐ．Ｄ、ｐｔ．２；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８３；Ｈｏｕｓｅ、Ｍｏｄｅｒｎ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、第２版  Ｂｅｎｊａｍｉｎ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９７２、ｐｐ．６９１−６９４、７３４−７６５を参照されたい。
【０３３９】
【化７８】
2007525408.tif 000180
【０３４０】
スキーム１３は、化合物ＩＩＩａ、すなわち、二重結合が環内に存在しない化合物ＩＩＩの合成を示している。第１ステップにおいて、上記のスキーム１〜６に記載のように調製した化合物５３は、一級アルコールのアルデヒド基への標準的酸化によって化合物５４に変換することができる。このような酸化は、参照により本明細書に組み込まれているＭ．Ｈｕｄｌｉｃｋｙ、Ｏｘｉｄａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ＡＣＳ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ  １８６、１９９０、ｐｐ．１１４−１２７に記載されている。次のステップにおいて、５４と５５とのグリニャール反応と、続く標準的なＯＨ保護により、５７が得られる。化合物５５は市販されているか（例えば、Ａ１ｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）、あるいは、標準的合成方法により容易に調製することができる。グリニャール反応の例示的手順については、参照により本明細書に組み込まれているＭａｒｃｈ，  Ｊ．Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第４版、１９９２、ｐｐ．９２０−９２９を参照されたい。同様に、次のステップにおいて、５７のグリニャール塩を５８と縮合すると５９が得られる。次に、５９を酸化し、次いで、６０に環化する。ｐが１の場合、例示的環化手順は、Ｆｒｉｅｄｒｉｃｈｓｅｎ，Ｗ．（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａ．Ｒ．；Ｒｅｅｓ，Ｗ．Ｃ．；Ｓｃｒｉｖｅｎ，Ｅ．Ｆ．Ｖ．編；Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ、１９９６；Ｖｏｌ．２、ｐ  ３５１、およびＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａ．Ｒ．；Ｒｅｅｓ，Ｗ．Ｃ．編；Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ、１９８６；Ｖｏｌ．３）に見いだされる。ｐが０の場合、環化手順は、Ｈｅｐｗｏｒｔｈ，Ｊ．Ｄ．（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａ．Ｒ．；Ｒｅｅｓ，Ｗ．Ｃ．；Ｓｃｒｉｖｅｎ，Ｅ．Ｆ．Ｖ．編；Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ、１９９６；Ｖｏｌ．５、ｐ．３５１、およびＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａ．Ｒ．；Ｒｅｅｓ，Ｗ．Ｃ．編；Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ、１９８６；Ｖｏｌ．３）に見いだされる。これらの引用文献はすべて、参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【０３４１】
ヒドロキシケトンは、上記のＨｅｐｗｏｒｔｈ，Ｊ．Ｄ．（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａ．Ｒ．；Ｒｅｅｓ，Ｗ．Ｃ．；Ｓｃｒｉｖｅｎ，Ｅ．Ｆ．Ｖ．編；Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ、１９９６；Ｖｏｌ．５、ｐ  ３８６）に記載のように、環化を受ける。Ｗ（１）（２）がＨＯ（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１Ｒ２である化合物ＩＩＩについては、まず、ヒドロキシ基を、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版（１９９９）に記載のように脱保護する。Ｙが、酸、アルデヒドなどの基である他の構造については、保護が必要とされる（塩基性と酸性条件の両方で安定である、酸はエステル、好ましくはピバロイルエステルとして、アルデヒドはＴＩＰＳなどのシリル誘導体として）。Ｗ（１）（２）がラクトンである場合、上記のスキーム３で考察したように導入することができる。次いで、化合物をカップリングさせると、式ＩＩＩａの化合物が得られる。
【０３４２】
反応は、置換環式化合物に対して同様な条件下で行われる。単環式化合物の形成後、１時間〜５日間の反応時間、−４０℃〜＋６０℃の温度において、ｉｎ  ｓｉｔｕで求電子試薬（例えば、ＭｅＩ）と反応させる。さらに、よく知られている合成方法、例えば、参照により本明細書に組み込まれているＭａｒｃｈ，Ｊ．Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第４版、１９９２、ｐｐ．７７１−７８０に開示されている方法により、環二重結合を選択的に加え、または減ずるか、さもなければ操作し、１または２個の選択的に配置した二重結合を有する化合物ＩＩＩを得ることができる（すなわち、１個または複数の二重結合を環内の望ましい位置に配置することができる）。
【０３４３】
４．３．本発明の化合物または組成物の治療的使用
本発明によれば、本発明の化合物または本発明の化合物および薬学的に許容できるビヒクルを含む本発明の組成物は、老化、アルツハイマー病、癌、心血管疾患、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、グルコース代謝の障害、異常脂質血症、異常リポタンパク質血症、胆汁生成亢進、脂質逆輸送亢進、高血圧症、インポテンス、炎症、インスリン抵抗性、胆汁内脂質排出、Ｃ反応性タンパク質変調、肥満症、胆汁内オキシステロール排出、膵炎、パーキンソン病、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体関連障害、胆汁内リン脂質排出、腎疾患、敗血症、代謝症候群障害（例えば、Ｘ症候群）、血栓障害、胃腸疾患、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎）、関節炎（例えば、関節リウマチ、骨関節症）、自己免疫疾患（例えば、全身性エリテマトーデス）、強皮症、強直性脊椎炎、痛風および偽痛風、筋肉痛：多発性筋炎／リウマチ性多発筋痛／結合組織炎；感染および関節炎、若年性関節リウマチ、腱炎、滑液包炎および他の軟組織リウマチを有するか、あるいはそれらの危険性を有する患者、好ましくはヒトに投与される。一実施形態において、「治療」または「治療すること」は、疾患もしくは障害、または少なくとも１つの識別可能なその症状の改善を指す。別の実施形態において、「治療」または「治療すること」は、肉体的に（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理学的に（例えば、物理的パラメータの安定化）、またはその両方で、疾患もしくは障害の進行を阻害することを指す。
【０３４４】
特定の実施形態において、本発明の化合物または本発明の組成物は、そのような疾患に対する予防的手段として、患者、好ましくはヒトに投与される。本明細書で使用する「予防」または「予防すること」は、所与の疾患または障害を獲得する危険性の低下を指す。この実施形態の好ましい様式において、本発明の組成物は、患者、好ましくは老化、アルツハイマー病、癌、心血管疾患、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、グルコース代謝の障害、異常脂質血症、異常リポタンパク質血症、胆汁生成亢進、脂質逆輸送亢進、高血圧症、インポテンス、炎症、インスリン抵抗性、胆汁内脂質排出、Ｃ反応性タンパク質変調、肥満症、胆汁内オキシステロール排出、膵炎、パーキンソン病、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体関連障害、胆汁内リン脂質排出、腎疾患、敗血症、代謝症候群障害（例えば、Ｘ症候群）、血栓障害、ならびに胃腸疾患、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎）、関節炎（例えば、関節リウマチ、骨関節症）、自己免疫疾患（例えば、全身性エリテマトーデス）、強皮症、強直性脊椎炎、痛風および偽痛風、筋肉痛：多発性筋炎／リウマチ性多発筋痛／結合組織炎；感染および関節炎、若年性関節リウマチ、腱炎、滑液包炎および他の軟組織リウマチのような炎症過程および炎症性疾患に対する遺伝的素因を有するヒトに予防措置として投与される。そのような遺伝的素因の例には、アルツハイマー病の可能性を増加させるアポリポタンパク質Ｅのε４対立遺伝子；リポタンパク質リパーゼ遺伝子コーディング領域もしくはプロモーターにおける機能の喪失またはヌル変異（例えば、置換Ｄ９ＮおよびＮ２９１Ｓをもたらすコーディング領域内の突然変異；心血管疾患、異常脂質血症および異常リポタンパク質血症の危険性を増加させるリポタンパク質リパーゼ遺伝子における遺伝子突然変異の総説については、ＨａｙｄｅｎおよびＭａ、１９９２、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．１１３：１７１−１７６を参照）；ならびに家族性複合型高脂血症および家族性高コレステロール血症が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０３４５】
この実施形態の別の好ましい様式において、本発明の化合物または本発明の組成物は、老化、アルツハイマー病、癌、心血管疾患、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、グルコース代謝の障害、異常脂質血症、異常リポタンパク質血症、胆汁生成亢進、脂質逆輸送亢進、高血圧症、インポテンス、炎症、インスリン抵抗性、胆汁内脂質排出、Ｃ反応性タンパク質変調、肥満症、胆汁内オキシステロール排出、膵炎、パーキンソン病、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体関連障害、胆汁内リン脂質排出、腎疾患、敗血症、代謝症候群障害（例えば、Ｘ症候群）、血栓障害、ならびに胃腸疾患、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎）、関節炎（例えば、関節リウマチ、骨関節症）、自己免疫疾患（例えば、全身性エリテマトーデス）、強皮症、強直性脊椎炎、痛風および偽痛風、筋肉痛：多発性筋炎／リウマチ性多発筋痛／結合組織炎；感染および関節炎、若年性関節リウマチ、腱炎、滑液包炎および他の軟組織リウマチのような炎症過程および炎症性疾患に対する非遺伝的素因を有する患者に予防措置として投与される。そのような非遺伝的素因の例には、加速型のアテローム性動脈硬化症である再狭窄につながることが多い心臓バイパス手術および経皮経腔的冠動脈形成術；多嚢胞性卵巣疾患につながることが多い女性の糖尿病；ならびにインポテンスにつながることが多い心血管疾患が含まれるが、これらに限定されるものではない。したがって、本発明の組成物は、１つの疾患または障害を予防するため、および別の疾患または障害を同時に治療するために使用することができる（例えば、糖尿病を治療しながら多嚢胞性卵巣疾患の予防；心血管疾患を治療しながらインポテンスの予防）。
【０３４６】
４．４．心血管疾患の治療
本発明は、心血管疾患の治療または予防のための方法であって、治療有効量の化合物または本発明の化合物および薬学的に許容できるビヒクルを含む組成物を患者に投与することを含む方法を提供する。本明細書で使用する用語「心血管疾患」は、心臓および循環器系の疾患を指す。これらの疾患は、異常リポタンパク質血症および／または異常脂質血症を伴うことが多い。本発明の組成物が予防または治療するのに有用である心血管疾患には、動脈硬化症；アテローム性動脈硬化症；脳卒中；虚血；内皮機能不全、特に、血管弾性に影響する機能不全；末梢血管疾患；冠状動脈性心臓疾患；心筋梗塞；脳梗塞および再狭窄が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０３４７】
４．５．異常脂質血症の治療
本発明は、異常脂質血症の治療または予防のための方法であって、治療有効量の化合物または本発明の化合物および薬学的に許容できるビヒクルを含む組成物を患者に投与することを含む方法を提供する。
【０３４８】
本明細書で使用する用語「異常脂質血症」は、異常レベルの循環脂質につながるか、あるいはそれが認められる障害を指す。血液中の脂質レベルが高すぎるのであれば、本発明の組成物を患者に投与して正常レベルを回復させる。脂質の正常レベルは、当業者に知られている医学的学術論文に報告されている。例えば、ＬＤＬ、ＨＤＬ、遊離トリグリセリドおよび脂質代謝に関係する他のパラメータの推奨血中レベルは、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｅａｒｔ  ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎのウェブサイトおよびＮａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｒｔ，Ｌｕｎｇ  ａｎｄ  Ｂｌｏｏｄ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅのウェブサイト（それぞれ、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｍｅｒｉｃａｎｈｅａｒｔ．ｏｒｇ／ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ／ａｂｏｕｔ＿ｌｅｖｅｌ．ｈｔｍｌおよびｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｈｌｂｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｈｅａｌｔｈ／ｐｕｂｌｉｃ／ｈｅａｒｔ／ｃｈｏｌ／ｈｂｃ＿ｗｈａｔ．ｈｔｍｌ）に見いだすことができる。現在のところ、血液中のＨＤＬコレステロールの推奨レベルは３５ｍｇ／ｄＬ以上であり；血液中のＬＤＬコレステロールの推奨レベルは１３０ｍｇ／ｄＬ以下であり；血液中の推奨ＬＤＬ：ＨＤＬコレステロール比は５：１以下、理想的には３．５：１であり；血液中の遊離トリグリセリドの推奨レベルは２００ｍｇ／ｄＬ未満である。本発明の組成物が予防または治療するのに有用である異常脂質血症には、高脂血症および低い血中レベルの高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロールが含まれるが、これらに限定されるものではない。特定の実施形態において、本発明の化合物による予防または治療のための高脂血症は、家族性高コレステロール血症；家族性複合型高脂血症；リポタンパク質リパーゼの突然変異に起因する低下または欠損を含む、リポタンパク質リパーゼレベルまたは活性の低下または欠損；高トリグリセリド血症；高コレステロール血症；高い血中レベルの尿素体（例えば、β−ＯＨ酪酸）；高い血中レベルのＬｐ（ａ）コレステロール；高い血中レベルの低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロール；高い血中レベルの超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）コレステロールおよび高い血中レベルの非エステル化脂肪酸である。
【０３４９】
さらに、本発明は、患者において脂質代謝を変化させるため、例えば、患者の血液中でＬＤＬを低下させるため、患者の血液中で遊離トリグリセリドを低下させるため、患者の血液中でＨＤＬ対ＬＤＬ比を増加させるため、およびケン化および／または非ケン化脂肪酸合成を阻害するための方法であって、脂質代謝を変化させるのに有効な量の化合物または本発明の化合物を含む組成物を患者に投与することを含む方法を提供する。
【０３５０】
４．６．異常リポタンパク質血症の治療
本発明は、異常リポタンパク質血症の治療または予防のための方法であって、治療有効量の化合物または本発明の化合物および薬学的に許容できるビヒクルを含む組成物を患者に投与することを含む方法を提供する。
【０３５１】
本明細書で使用する用語「異常リポタンパク質血症」は、異常レベルの循環リポタンパク質につながるか、あるいはそれが認められる障害を指す。血液中のリポタンパク質レベルが高すぎるのであれば、本発明の組成物を患者に投与して正常レベルを回復させる。逆に、血液中のリポタンパク質のレベルが低すぎるのであれば、本発明の組成物を患者に投与して正常レベルを回復させる。リポタンパク質の正常レベルは、当業者に知られている医学的学術論文に報告されている。
【０３５２】
本発明の組成物が予防または治療するのに有用である異常リポタンパク質血症には、高い血中レベルのＬＤＬ；高い血中レベルのアポリポタンパク質Ｂ（ａｐｏ  Ｂ）；高い血中レベルのＬｐ（ａ）；高い血中レベルのａｐｏ（ａ）；高い血中レベルのＶＬＤＬ；低い血中レベルのＨＤＬ；リポタンパク質リパーゼの突然変異に起因する低下または欠損を含む、リポタンパク質リパーゼレベルまたは活性の低下または欠損；低αリポタンパク質血症；糖尿病に伴うリポタンパク質異常；肥満症に伴うリポタンパク質異常；アルツハイマー病に伴うリポタンパク質異常；および家族性複合型高脂血症が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０３５３】
さらに、本発明は、患者の血液中でａｐｏ  Ｃ−ＩＩレベルを低下させるため；患者の血液中でａｐｏ  Ｃ−ＩＩＩレベルを低下させるため；患者の血液中でａｐｏ  Ａ−Ｉ、ａｐｏ  Ａ−ＩＩ、ａｐｏ  Ａ−ＩＶおよびａｐｏ  Ｅを含むがこれらに限定されない、ＨＤＬ関連タンパク質のレベルを上昇させるため；患者の血液中でａｐｏ  Ｅのレベルを上昇させるため、ならびに患者の血液からのトリグリセリドのクリアランスを促進するための方法であって、それぞれ前記低下、上昇または促進をもたらすのに有効な量で化合物または本発明の化合物を含む組成物を患者に投与することを含む方法を提供する。
【０３５４】
４．７．グルコース代謝障害の治療
本発明は、グルコース代謝障害の治療または予防のための方法であって、治療有効量の化合物または本発明の化合物および薬学的に許容できるビヒクルを含む組成物を患者に投与することを含む方法を提供する。本明細書で使用する用語「グルコース代謝障害」は、異常なグルコース貯蔵および／または利用につながるか、あるいはそれが認められる障害を指す。グルコース代謝の兆候（すなわち、血中インスリン、血中グルコース）が高すぎるのであれば、本発明の組成物を患者に投与して正常レベルを回復させる。逆に、グルコース代謝の兆候が低すぎるのであれば、本発明の組成物を患者に投与して正常レベルを回復させる。グルコース代謝の正常な兆候は、当業者に知られている医学的学術論文に報告されている。
【０３５５】
本発明の組成物が予防または治療するのに有用であるグルコース代謝障害には、グルコース耐性の障害；インスリン抵抗性；インスリン抵抗性関連乳癌、大腸癌または前立腺癌；インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）、妊娠糖尿病（ＧＤＭ）、および若年性成人発症型糖尿病（ＭＯＤＹ）を含むがこれらに限定されない糖尿病；膵炎；高血圧症；多嚢胞性卵巣疾患；ならびに高レベルの血中インスリンおよび／またはグルコースが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０３５６】
さらに、本発明は、患者におけるグルコース代謝を変化させるための方法、例えば、患者のインスリン感受性および／または酸素消費を増加させる方法であって、グルコース代謝を変化させるのに有効な量で化合物または本発明の化合物を含む組成物を患者に投与することを含む方法を提供する。
【０３５７】
４．８．ＰＰＡＲ関連障害の治療
本発明は、ＰＰＡＲ関連障害の治療または予防のための方法であって、治療有効量の化合物または本発明の化合物および薬学的に許容できるビヒクルを含む組成物を患者に投与することを含む方法を提供する。本明細書で使用する用語「ＰＰＡＲ関連障害の治療または予防」は、関節リウマチ；多発性硬化症；乾癬；炎症性腸疾患；乳癌；大腸癌もしくは前立腺癌；低レベルの血中ＨＤＬ；低レベルの血液、リンパ液および／または脳脊髄液中ａｐｏ  Ｅ；低い血液、リンパ液および／または脳脊髄液レベルのａｐｏ  Ａ−Ｉ；高レベルの血中ＶＬＤＬ；高レベルの血中ＬＤＬ；高レベルの血中トリグリセリド；高レベルの血中ａｐｏ  Ｂ；高レベルの血中ａｐｏ  Ｃ−ＩＩＩならびにヘパリン後肝リパーゼ対リポタンパク質リパーゼ活性比の低下の治療または予防を包含する。リンパ液および／または脊髄液中でＨＤＬを上昇させることができる。
【０３５８】
４．９．腎臓疾患の治療
本発明は、腎臓疾患の治療または予防のための方法であって、治療有効量の化合物または本発明の化合物および薬学的に許容できるビヒクルを含む組成物を患者に投与することを含む方法を提供する。本発明の化合物によって治療することができる腎臓疾患には、糸球体疾患（急性および慢性糸球体腎炎、急速進行性糸球体腎炎、ネフローゼ症候群、巣状増殖性糸球体腎炎、全身性エリテマトーデス、グッドパスチャー症候群、多発性骨髄腫、糖尿病、腫瘍形成、鎌状赤血球貧血、および慢性炎症性疾患などの全身性疾患に伴う糸球体病変を含むが、これらに限定されるものではない）、尿細管疾患（急性尿細管壊死および急性腎不全、多嚢胞性腎疾患、髄質性海綿腎、髄質嚢胞性疾患、腎性糖尿病、ならびに腎尿細管性アシドーシスを含むが、これらに限定されるものではない）、尿細管間質性疾患（腎盂腎炎、薬物および毒素誘発性尿細管間質性腎炎、高カルシウム血性腎症、ならびに低カリウム血性腎症を含むが、これらに限定されるものではない）、急性および急速進行性腎不全、慢性腎不全、腎石症、または腫瘍（腎細胞癌および腎芽細胞腫を含むが、これらに限定されるものではない）が含まれる。最も好ましい実施形態において、本発明の化合物によって治療される腎臓疾患は、高血圧症、腎硬化症、微小血管症性溶血性貧血、アテローム塞栓性腎疾患、びまん性皮質壊死、および腎梗塞を含むがこれらに限定されない血管疾患である。
【０３５９】
４．１０．癌の治療
本発明は、癌の治療または予防のための方法であって、治療有効量の化合物または本発明の化合物および薬学的に許容できるビヒクルを含む組成物を患者に投与することを含む方法を提供する。本発明の化合物を用いて治療することができる癌のタイプには、表２に列挙した癌が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０３６０】
【表２−１】
2007525408.tif 000181
【０３６１】
【表２−２】
2007525408.tif 000182
【０３６２】
【表２−３】
2007525408.tif 000183
【０３６３】
制御されていない細胞増殖を特徴とする腫瘍、転移、または任意の疾患もしくは障害を含むがこれらに限定されない癌は、本発明の化合物の投与によって治療または予防することができる。
【０３６４】
４．１１．他の疾患の治療
本発明は、老化、アルツハイマー病、癌、心血管疾患、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、グルコース代謝の障害、異常脂質血症、異常リポタンパク質血症、胆汁生成亢進、脂質逆輸送亢進、高血圧症、インポテンス、炎症、インスリン抵抗性、胆汁内脂質排出、Ｃ反応性タンパク質変調、肥満症、胆汁内オキシステロール排出、膵炎、パーキンソン病、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体関連障害、胆汁内リン脂質排出、腎疾患、敗血症、代謝症候群障害（例えば、Ｘ症候群）、血栓障害、ならびに胃腸疾患、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎）、関節炎（例えば、関節リウマチ、骨関節症）、自己免疫疾患（例えば、全身性エリテマトーデス）、強皮症、強直性脊椎炎、痛風および偽痛風、筋肉痛：多発性筋炎／リウマチ性多発筋痛／結合組織炎；感染および関節炎、若年性関節リウマチ、腱炎、滑液包炎および他の軟組織リウマチのような炎症過程および炎症性疾患の治療または予防のための方法であって、治療有効量の化合物または本発明の化合物および薬学的に許容できるビヒクルを含む組成物を患者に投与することを含む方法を提供する。
【０３６５】
本明細書で使用する「アルツハイマー病の治療または予防」は、アルツハイマー病に伴うリポタンパク質異常の治療または予防を包含する。
【０３６６】
本明細書で使用する「Ｘ症候群または代謝症候群の治療または予防」は、グルコース耐性の障害、高血圧症および異常脂質血症／異常リポタンパク質血症を含むがこれらに限定されないその症状の治療または予防を包含する。
【０３６７】
本明細書で使用する「敗血症の治療または予防」は、敗血症性ショックの治療または予防を包含する。
【０３６８】
本明細書で使用する「血栓障害の治療または予防」は、高い血中レベルのフィブリノーゲンの治療または予防およびフィブリン溶解の促進を包含する。
【０３６９】
肥満症を治療または予防することに加え、本発明の組成物を個体に投与し、その個体の体重減少を促進することができる。
【０３７０】
本明細書で使用する「糖尿病性腎症の治療または予防」は、糖尿病（ＤＭ）の結果として発症する腎臓疾患を治療または予防することを包含する。糖尿病は、身体が、炭水化物（例えば、食品のデンプン、糖、セルロース）を適切に代謝することができない障害である。この疾患は、血液（高血糖症）中および尿中の過剰量の糖；インスリンの不十分な産生および／または利用；ならびに口渇、空腹感および体重減少を特徴とする。したがって、本発明の化合物は、糖尿病を治療または予防するのにも使用することができる。
【０３７１】
本明細書で使用する「糖尿病性網膜症の治療または予防」は、失明につながるか、あるいは失明を引き起こす糖尿病の合併症を治療または予防することを包含する。糖尿病性網膜症は、糖尿病が、眼底の光に敏感な組織である網膜内部の小血管を損傷した場合に起きる。
【０３７２】
本明細書で使用する「インポテンスの治療または予防」には、性交に十分な勃起能力を得るか、あるいは保つことが繰り返しできないことを包含する勃起障害を治療または予防することが含まれる。単語「インポテンス」は、性欲の欠如および射精またはオルガスムに関する問題などの性交および生殖を妨げる他の問題を記載するのにも使用されることがある。用語「インポテンスの治療または予防」には、神経、動脈、平滑筋、および線維組織への損傷の結果として、または糖尿病、腎臓疾患、慢性アルコール依存症、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、血管疾患、および神経系疾患などであるがこれらに限定されない疾患の結果として生じるインポテンスが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０３７３】
本明細書で使用する「高血圧症の治療または予防」は、心臓に負担をかけ、動脈を傷つけ、心臓発作、脳卒中、および腎臓問題の危険性を高める、正常を超える力で血管を通る血流を治療または予防することを包含する。用語高血圧症には、心血管疾患、本態性高血圧症、血圧上昇過度、異常高圧、悪性高血圧症、二次性高血圧症、または白衣性高血圧症が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０３７４】
本明細書で使用する「炎症の治療または予防」は、関節炎を含む関節の慢性炎症性障害、例えば、関節リウマチおよび骨関節症；呼吸窮迫症候群、回腸炎、潰瘍性大腸炎およびクローン病などの炎症性腸疾患；ならびに喘息および慢性閉塞性気道疾患などの炎症性肺障害、角膜ジストロフィー、トラコーマ、回旋糸状虫症、ブドウ膜炎、交感性眼炎、および眼内炎などの眼の炎症性障害；歯ぐきの炎症性障害、例えば、歯周病および歯肉炎；結核；ハンセン病；糸球体腎炎およびネフローゼを含む腎臓の炎症性疾患；座瘡、硬化性皮膚炎、乾癬、湿疹、光による老化および皺を含む皮膚の炎症性障害；ＡＩＤＳ関連神経変性、脳卒中、神経外傷、アルツハイマー病、脳脊髄炎およびウイルス性または自己免疫性脳炎を含む中枢神経系の炎症性疾患；免疫複合体血管炎、全身性エリテマトーデスを含む自己免疫疾患；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；ならびに心筋症などの心臓の炎症性疾患を含むがこれらに限定されない炎症疾患を治療または予防することを包含する。
【０３７５】
４．１２．併用療法
本発明の特定の実施形態において、本発明の化合物および組成物は、少なくとも１種の他の治療薬との併用療法において使用することができる。本発明の化合物および治療薬は、相加的、より好ましくは、相乗的に働くことができる。好ましい実施形態において、化合物または本発明の化合物を含む組成物は、本発明の化合物と同じ組成物または異なる組成物の一部であってもよい別の治療薬の投与と同時に投与される。別の実施形態において、化合物または本発明の化合物を含む組成物は、別の治療薬の投与に先立って、またはその後で投与される。本発明の化合物および組成物が治療するのに有用である障害の多くは慢性障害であるため、一実施形態において、併用療法は、例えば、特定の薬物に伴う毒性を最小限に抑えるため、化合物または本発明の化合物を含む組成物の投与と別の治療薬を含む組成物の投与を繰り返すものである。各薬物または治療薬の投与期間は、例えば、１カ月、３カ月、６カ月、または１年であってよい。特定の実施形態において、本発明の組成物が、毒性を含むがそれに限定されない有害な副作用を生じる可能性がある別の治療薬と同時に投与される場合、有害副作用が誘発される閾値を下回る投与量で、治療薬を有利に投与することができる。
【０３７６】
本発明の組成物は、スタチンと一緒に投与することができる。本発明の化合物および組成物と併用するためのスタチンには、アトルバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、およびセリバスタチンが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０３７７】
また、本発明の組成物は、ＰＰＡＲアゴニスト、例えば、チアゾリジンジオンまたはフィブラートと一緒に投与することができる。本発明の化合物および組成物と併用するためのチアゾリジンジオンには、５（（４（２（メチル２ピリジニルアミノ）エトキシ）フェニル）メチル）２，４チアゾリジンジオン、トログリタゾン、ピオグリタゾン、シグリタゾン、ＷＡＹ−１２０，７４４、エングリタゾン、ＡＤ５０７５、ダルグリタゾン、およびロシグリタゾンが含まれるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物および組成物と併用するためのフィブラートには、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、クロフィブラート、またはシプロフィブラートが含まれるが、これらに限定されるものではない。前述のように、治療有効量のフィブラートまたはチアゾリジンジオンは、毒性副作用を有することが多い。したがって、本発明の好ましい実施形態において、本発明の組成物がＰＰＡＲアゴニストと併用して投与される場合、ＰＰＡＲアゴニストの用量は、毒性副作用を伴う用量以下である。
【０３７８】
また、本発明の組成物は、胆汁酸結合樹脂と一緒に投与することができる。本発明の化合物および組成物と併用するための胆汁酸結合樹脂には、コレスチルアミンおよび塩酸コレスチポールが含まれるが、これらに限定されるものではない。また、本発明の組成物は、ナイアシンまたはニコチン酸と一緒に投与することができる。また、本発明の組成物は、ＲＸＲアゴニストと一緒に投与することができる。本発明の化合物と併用するためのＲＸＲアゴニストには、ＬＧ１００２６８、ＬＧＤ１０６９、９−ｃｉｓレチノイン酸、２（１（３，５，５，８，８ペンタメチル５，６，７，８テトラヒドロ２ナフチル）シクロプロピル）ピリジン５カルボン酸、または４（（３，５，５，８，８ペンタメチル５，６，７，８テトラヒドロ２ナフチル）２カルボニル）安息香酸が含まれるが、これらに限定されるものではない。また、本発明の組成物は、抗肥満薬と一緒に投与することができる。本発明の化合物と併用するための抗肥満薬には、β−アドレナリン受容体アゴニスト、好ましくはβ−３受容体アゴニスト、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、シブトラミン、ブプロピオン、フルオキセチン、およびフェンテルミンが含まれるが、これらに限定されるものではない。また、本発明の組成物は、ホルモンと一緒に投与することができる。本発明の化合物と併用するためのホルモンには、甲状腺ホルモン、エストロゲンおよびインスリンが含まれるが、これらに限定されるものではない。好ましいインスリンには、注射用インスリン、経皮用インスリン、吸入用インスリン、またはそれらの任意の組合せが含まれるが、これらに限定されるものではない。インスリンに代わるものとして、インスリン誘導体、分泌促進物質、感作物質または模倣物質を使用することができる。本発明の化合物と併用するためのインスリン分泌促進物質には、フォルスコリン、ジブトリル（ｄｉｂｕｔｒｙｌ）ｃＡＭＰまたはイソブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０３７９】
また、本発明の組成物は、５型ホスホジエステラーゼ（「ＰＤＥ５」）阻害剤と一緒に投与し、インポテンスなどであるがそれに限定されない障害を治療または予防することができる。特定の実施形態において、この組合せは、本発明の組成物とＰＤＥ５阻害剤との相乗的組合せである。
【０３８０】
また、本発明の組成物は、チロホスチンまたはその類似体と一緒に投与することができる。本発明の化合物と併用するためのチロホスチンには、チロホスチン５１が含まれるが、これに限定されるものではない。
【０３８１】
また、本発明の組成物は、スルホニル尿素系薬物と一緒に投与することができる。本発明の化合物と併用するためのスルホニル尿素系薬物には、グリソキセピド、グリブリド、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリボルヌリド、トルブタミド、トラザミド、グリピジド、グリクラジド、グリキドン、グリヘキサミド、フェンブタミド（ｐｈｅｎｂｕｔａｍｉｄｅ）、およびトルシクラミド（ｔｏｌｃｙｃｌａｍｉｄｅ）が含まれるが、これらに限定されるものではない。また、本発明の組成物は、ビグアニドと一緒に投与することができる。本発明の化合物と併用するためのビグアニドには、メトホルミン、フェンホルミンおよびブホルミンが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０３８２】
また、本発明の組成物は、α−グルコシダーゼ阻害剤と一緒に投与することができる。本発明の化合物と併用するためのα−グルコシダーゼ阻害剤には、アカルボースおよびミグリトールが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０３８３】
また、本発明の組成物は、ａｐｏ  Ａ−Ｉアゴニストと一緒に投与することができる。一実施形態において、ａｐｏ  Ａ−Ｉアゴニストは、ミラノ型のａｐｏ  Ａ−Ｉ（ａｐｏ  Ａ−ＩＭ）である。この実施形態の好ましい様式において、本発明の化合物と併せて投与するためのａｐｏ  Ａ−ＩＭは、Ａｂｒａｈａｍｓｅｎによる米国特許第５，７２１，１１４号の方法によって製造される。より好ましい実施形態において、ａｐｏ  Ａ−Ｉアゴニストはペプチドアゴニストである。この実施形態の好ましい様式において、本発明の化合物と併せて投与するためのａｐｏ  Ａ−Ｉペプチドアゴニストは、Ｄａｓｓｅｕｘによる米国特許第６，００４，９２５号または第６，０３７，３２３号のペプチドである。
【０３８４】
また、本発明の組成物は、アポリポタンパク質Ｅ（ａｐｏ  Ｅ）と一緒に投与することができる。この実施形態の好ましい様式において、本発明の化合物と併せて投与するためのａｐｏ  Ｅは、Ａｇｅｌａｎｄによる米国特許第５，８３４，５９６号の方法によって製造される。
【０３８５】
さらに他の実施形態において、本発明の組成物は、ＨＤＬ上昇薬；ＨＤＬエンハンサー；またはアポリポタンパク質Ａ−Ｉ、アポリポタンパク質Ａ−ＩＶおよび／またはアポリポタンパク質遺伝子のレギュレーターと一緒に投与することができる。
【０３８６】
一実施形態において、他の治療薬は、制吐剤であってよい。適当な制吐剤には、メトクロプロミド（ｍｅｔｏｃｌｏｐｒｏｍｉｄｅ）、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン（ｂｉｅｔａｎａｕｔｉｎｅ）、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタール（ｍｅｔｈａｌｌａｔａｌ）、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル（ｏｘｙｐｅｒｎｄｙｌ）、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジンおよびトロピセトロンが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０３８７】
別の実施形態において、他の治療薬は、造血性コロニー刺激因子であってよい。適当な造血性コロニー刺激因子には、フィルグラスチム、サルグラモスチム、モルグラモスチムおよびエリスロポエチンαが含まれるが、これらに限定されるものではない。さらに別の実施形態において、他の治療薬は、オピオイドまたは非オピオイド鎮痛薬であってよい。適当なオピオイド鎮痛薬には、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシモルホン、オキシコドン、メトポン、アポモルヒネ、ノルモルヒネ、エトルフィン、ブプレノルフィン、メペリジン、ロペルミド（ｌｏｐｅｒｍｉｄｅ）、アニレリジン、エトヘプタジン、ピミニジン（ｐｉｍｉｎｉｄｉｎｅ）、ベータプロジン、ジフェノキシレート、フェンタニル、スフェンタニル、アルフェンタニル、レミフェンタニル、レボルファノール、デキストロメトルファン、フェナゾシン、ペンタゾシン、シクラゾシン、メタドン、イソメタドンおよびプロポキシフェンが含まれるが、これらに限定されるものではない。適当な非オピオイド鎮痛薬には、アスピリン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ジクロフィナク（ｄｉｃｌｏｆｉｎａｃ）、ジフルシナル（ｄｉｆｌｕｓｉｎａｌ）、エトドラク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、メクロフェナメート、メファナム酸（ｍｅｆａｎａｍｉｃ  ａｃｉｄ）、ナブメトン、ナプロキセン、ピロキシカムおよびスリンダクが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０３８８】
４．１３．心血管疾患の併用療法
本発明の組成物は、知られている心血管薬と一緒に投与することができる。心血管疾患を予防または治療するために本発明の化合物と併用するための心血管薬には、末梢性抗アドレナリン作動薬、中枢作用性抗高血圧薬（例えば、メチルドーパ、メチルドーパＨＣｌ）、抗高血圧性直接血管拡張薬（例えば、ジアゾキシド、ヒドララジンＨＣｌ）、レニン−アンギオテンシン系に影響を及ぼす薬物、末梢血管拡張薬、フェントラミン、抗狭心症薬、強心配糖体、強心性血管拡張薬（例えば、アムリノン、ミルリノン、エノキシモン、フェノキシモン（ｆｅｎｏｘｉｍｏｎｅ）、イマゾダン、スルマゾール）、抗律動異常薬、カルシウム流入遮断薬、ラニチン、ボセンタン、およびレズリンを含むが、これらに限定されるものではない。
【０３８９】
４．１４．癌の併用療法
本発明には、癌を治療するための方法であって、それを必要とする動物に、有効量の本発明の化合物および抗癌剤である別の治療薬を投与することを含む方法が含まれる。適当な抗癌剤には、表３に列挙する抗癌剤が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０３９０】
【表３−１】
2007525408.tif 000184
【０３９１】
【表３−２】
2007525408.tif 000185
【０３９２】
【表３−３】
2007525408.tif 000186
【０３９３】
特定の実施形態において、本発明の組成物は、１種以上の化学療法剤をさらに含み、かつ／または放射線療法と同時に投与される。別の特定の実施形態において、化学療法または放射線療法は、本発明の組成物の投与に先立って、またはその後で、好ましくは、本発明の組成物の投与から、少なくとも１時間、５時間、１２時間、１日、１週間、１カ月、より好ましくは、数カ月（例えば、３カ月まで）後に投与される。
【０３９４】
他の実施形態において、本発明は、癌の治療または予防のための方法であって、それを必要とする動物に、有効量の本発明の化合物および化学療法剤を投与することを含む方法を提供する。一実施形態において、化学療法剤は、それによる癌の治療が難治性であることが判明していない化学療法剤である。別の実施形態において、化学療法剤は、それによる癌の治療が難治性であることが判明した化学療法剤である。本発明の化合物は、癌の治療として手術も受けた動物に投与することができる。
【０３９５】
一実施形態において、追加の治療方法は放射線療法である。特定の実施形態において、本発明の化合物は、化学療法剤または放射線療法と同時に投与される。別の特定の実施形態において、化学療法剤または放射線療法は、本発明の化合物の投与に先立って、またはその後で、好ましくは、本発明の化合物の投与から、少なくとも１時間、５時間、１２時間、１日、１週間、１カ月、より好ましくは、数カ月（例えば、３カ月まで）前、または後に投与される。
【０３９６】
化学療法剤は、一連の期間にわたって投与することができ、表３に列挙した化学療法剤のいずれか１種または組合せを投与することができる。放射線に関しては、治療される癌のタイプに応じて、任意の放射線療法プロトコルを使用することができる。例えば、Ｘ線照射を投与することができ、特に、深部腫瘍については高エネルギー超高圧（１ＭｅＶエネルギーを超える照射）を用いることができ、皮膚癌については電子ビームおよび常用電圧のＸ線照射を用いることができるが、これらに限定されるものではない。ラジウム、コバルトおよび他の元素の放射性同位元素などのγ線を放射する放射性同位元素も投与することができる。さらに、本発明は、化学療法または放射線療法が、治療されている対象にとってあまりに有害であると分かったか、あるいは分かり、例えば、許容できない、または耐え難い副作用をもたらす可能性がある場合に、化学療法または放射線療法に代わるものとして本発明の化合物で癌を治療する方法を提供する。場合により、治療されている動物は、どの治療が許容できるか、あるいは耐えられるかが判明することに応じて、手術、放射線療法または化学療法などの別の癌治療で治療することができる。
【０３９７】
また、本発明の化合物は、白血病およびリンパ腫を含むがこれらに限定されない特定の癌の治療などのために、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｅｘ  ｖｉｖｏで使用することができ、そのような治療は、自家幹細胞移植を含む。これは、動物の自家造血幹細胞を採集し、すべての癌細胞を取り除き、次いで、患者の残った骨髄細胞集団を、高線量放射線療法の有無にかかわらず高用量の本発明の化合物の投与を介して絶滅させ、幹細胞移植片を動物に再注入する多段階プロセスを含むことがある。次いで、骨髄機能を回復させながら支持療法を提供すると、動物は回復する。
【０３９８】
４．１５．外科的使用
アテローム性動脈硬化症などの心血管疾患は、血管形成術などの外科的手順を必要とすることが多い。血管形成術は、損傷した冠状動脈中に、「ステント」として知られている金属製の管状構造物である補強材の設置を伴うことが多い。より重篤な状態については、冠状動脈バイパス手術などの心臓切開手術が必要とされることがある。これらの外科的手順は、侵襲的な外科装置および／またはインプラントを使用する必要があり、再狭窄および血栓症の高い危険性を伴う。したがって、本発明の化合物および組成物を外科装置（例えば、カテーテル）およびインプラント（例えば、ステント）上のコーティングとして使用し、心血管疾患の治療に使用される侵襲的手順に伴う再狭窄および血栓症の危険性を軽減することができる。
【０３９９】
４．１６．獣医学的および家畜的使用
本発明の組成物は、本明細書に開示された疾患または障害を治療または予防するための獣医学的使用のために、非ヒト動物に投与することができる。
【０４００】
特定の実施形態において、非ヒト動物は、家庭のペットである。別の特定の実施形態において、非ヒト動物は、家畜動物である。好ましい実施形態において、非ヒト動物は、哺乳類、最も好ましくは、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、またはモルモットである。別の好ましい実施形態において、非ヒト動物は、家禽類、最も好ましくは、ニワトリ、七面鳥、アヒル、ガチョウ、またはウズラである。
【０４０１】
獣医学的使用に加えて、本発明の化合物および組成物を用い、家畜の脂肪含有量を低下させて脂肪の少ない肉を生産することができる。あるいは、本発明の化合物および組成物を用い、ニワトリ、ウズラ、またはアヒルの雌に化合物を投与することにより、卵のコレステロール含有量を低下させることができる。非ヒト動物への使用については、本発明の化合物および組成物を、動物の餌を介し、または水薬組成物として経口的に投与することができる。
【０４０２】
４．１７．治療的／予防的投与および組成物
本発明の化合物および組成物の活性により、これらは獣医学およびヒト医学において有用である。上述のように、本発明の化合物および組成物は、老化、アルツハイマー病、癌、心血管疾患、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、グルコース代謝の障害、異常脂質血症、異常リポタンパク質血症、高血圧症、インポテンス、炎症、インスリン抵抗性、胆汁内脂質排出、Ｃ反応性タンパク質変調、肥満症、胆汁内オキシステロール排出、膵炎、パーキンソン病、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体関連障害、胆汁内リン脂質排出、腎疾患、敗血症、代謝症候群障害（例えば、Ｘ症候群）、血栓障害、胆汁生成亢進、脂質逆輸送亢進、ならびに胃腸疾患、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎）、関節炎（例えば、関節リウマチ、骨関節症）、自己免疫疾患（例えば、全身性エリテマトーデス）、強皮症、強直性脊椎炎、痛風および偽痛風、筋肉痛：多発性筋炎／リウマチ性多発筋痛／結合組織炎；感染および関節炎、若年性関節リウマチ、腱炎、滑液包炎および他の軟組織リウマチのような炎症過程および炎症性疾患の治療または予防に有用である。
【０４０３】
本発明は、治療有効量の化合物または本発明の化合物を含む組成物を患者に投与することによる治療および予防の方法を提供する。患者は、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、七面鳥、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモットなどのような動物を含むがこれらに限定されない動物であり、哺乳動物であることがより好ましく、ヒトであることが最も好ましい。
【０４０４】
本発明の化合物および組成物は、経口投与されることが好ましい。また、本発明の化合物および組成物は、その他の都合のよい経路、例えば、静脈内注入またはボーラス注射により、上皮または粘膜皮膚層（例えば、口腔粘膜、直腸および腸粘膜など）を介する吸収により投与することができ、別の生物活性薬剤と一緒に投与することができる。投与は全身的または局所的であってよい。例えば、リポソーム、微粒子、マイクロカプセル、カプセルなどへの封入などの様々な送達系が知られており、これらを用いて本発明の化合物を投与することができる。特定の実施形態において、２種以上の本発明の化合物が患者に投与される。投与の方法には、吸入により、または局所的に、特に、耳、鼻、目、または皮膚への、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、鼻腔内、脳内、膣内、経皮、直腸投与が含まれるが、これらに限定されるものではない。投与の好ましい様式は、医師の裁量に委ねられるが、部分的には医学的状態の部位に左右されるはずである。ほとんどの場合、投与は、本発明の化合物の血流中への放出をもたらすはずである。
【０４０５】
特定の実施形態において、１種または複数の本発明の化合物を、治療を必要とする領域に局所的に投与するのが望ましいことがある。これは、例えば、手術中の局所注入により、例えば、手術後の創傷包帯と併せて局所適用により、注射により、カテーテルにより、坐剤により、またはシアラスティック（ｓｉａｌａｓｔｉｃ）膜などの膜、もしくは繊維を含む多孔性、非多孔性、もしくはゼラチン状材料であるインプラントにより達成することができるが、これらに限定されるものではない。一実施形態において、投与は、アテローム性動脈硬化プラーク組織の部位（または前部位）での直接注射によるものであってよい。
【０４０６】
特定の実施形態において、例えば、アルツハイマー病の治療については、１種または複数の本発明の化合物を、脳室内、髄腔内および硬膜外注射を含む任意の適当な経路によって中枢神経系に導入することが望ましいことがある。脳室内注射は、例えば、オマヤレザーバーなどのレザーバーに接続された脳室内カテーテルにより容易にすることができる。
【０４０７】
また、例えば、吸入器もしくは噴霧器、およびエアロゾル化剤を含む製剤の使用により、または過フッ化炭化水素もしくは合成肺界面活性剤における灌流を介して、肺投与を用いることができる。特定の実施形態において、本発明の化合物は、伝統的な結合剤およびトリグリセリドなどのビヒクルと共に、坐剤として製剤化することができる。
【０４０８】
別の実施形態において、本発明の化合物および組成物は、小胞、特に、リポソーム中で送達することができる（Ｌａｎｇｅｒ、１９９０、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７  １５３３；Ｔｒｅａｔ他（Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ、Ｌｏｐｅｚ−ＢｅｒｅｓｔｅｉｎおよびＦｉｄｌｅｒ（編）、Ｌｉｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ｐｐ．３５３  ３６５（１９８９））；Ｌｏｐｅｚ−Ｂｅｒｅｓｔｅｉｎ、同書、ｐｐ．３１７  ３２７を参照；一般的には同書を参照）。
【０４０９】
さらに別の実施形態において、本発明の化合物および組成物は、制御放出系で送達することができる。一実施形態において、ポンプを用いることができる（Ｌａｎｇｅｒ，前掲書；Ｓｅｆｔｏｎ、１９８７、ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１；Ｂｕｃｈｗａｌｄ他、１９８０、Ｓｕｒｇｅｒｙ  ８８：５０７  Ｓａｕｄｅｋ他、１９８９、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：５７４を参照）。別の実施形態において、ポリマー材料を用いることができる（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、ＬａｎｇｅｒおよびＷｉｓｅ（編）、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓ．、Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ、Ｆｌｏｒｉｄａ（１９７４）；Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ、ＳｍｏｌｅｎおよびＢａｌｌ（編）、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８４）；ＲａｎｇｅｒおよびＰｅｐｐａｓ、１９８３、Ｊ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２３：６１を参照；また、Ｌｅｖｙ他、１９８５、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２８：１９０；Ｄｕｒｉｎｇ他、１９８９、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２５：３５１；Ｈｏｗａｒｄ他、１９８９、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．７１：１０５を参照）。さらに別の実施形態において、制御放出系は、治療される標的領域、例えば、肝臓の近位に配置することができることから、全身投与量のごく一部のみを必要とする（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、前掲書、ｖｏｌ．２、ｐｐ．１１５  １３８（１９８４））を参照）。Ｌａｎｇｅｒ、１９９０、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７  １５３３による総説で考察された他の制御放出系を使用することができる。
【０４１０】
本発明の組成物は、患者への適切な投与のための形態を提供するために、適当な量の薬学的に許容できるビヒクルと一緒に、好ましくは、精製された形態の、治療有効量の本発明の化合物、場合により２種以上の本発明の化合物を含有するものとする。
【０４１１】
特定の実施形態において、用語「薬学的に許容できる」は、連邦もしくは州政府の監督官庁によって承認されているか、あるいは動物、より詳細にはヒトにおける使用について米国薬局方または一般的に認められている他の薬局方に列挙されていることを意味する。用語「ビヒクル」は、本発明の化合物が一緒に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、または担体を指す。そのような医薬品ビヒクルは、水およびピーナッツ油、大豆油、鉱物油、ゴマ油などの石油、動物、野菜もしくは合成起源の油を含む油などの液体であってよい。医薬品ビヒクルは、食塩水、アカシアゴム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、尿素などであってよい。さらに、補助剤、安定化剤、粘稠剤、滑沢剤および着色剤などを用いることができる。患者に投与される場合、本発明の化合物および組成物ならびに薬学的に許容できるビヒクルは、無菌であることが好ましい。本発明の化合物が静脈内投与される場合、水が好ましいビヒクルである。特に、注射用液剤のためには、食塩溶液および水性デキストロースおよびグリセロール溶液を液体ビヒクルとして用いることもできる。また、適当な医薬品ビヒクルには、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、コメ、穀粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどの賦形剤が含まれる。本発明の組成物は、望ましい場合、少量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝化剤を含有することもできる。
【０４１２】
本発明の組成物は、液剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸剤、ペレット剤、カプセル剤、液体を含有するカプセル剤、散剤、持続放出製剤、坐剤、乳剤、エアロゾル剤、スプレー剤、懸濁剤の形態、または使用に適しているその他の形態を取ることができる。一実施形態において、薬学的に許容できるビヒクルは、カプセルである（例えば、米国特許第５，６９８，１５５号を参照）。適当な医薬品ビヒクルの他の例は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」に記載されている。
【０４１３】
好ましい実施形態において、本発明の化合物および組成物は、ヒトへの静脈内投与に適合させた医薬組成物として、ルーチンな手順に従って製剤化される。通常、静脈内投与のための本発明の化合物および組成物は、滅菌等張性水性緩衝液中の液剤である。必要に応じて、組成物には、可溶化剤が含まれてもよい。静脈内投与のための組成物には、注入部位における疼痛を和らげるために、リグノカインなどの局所麻酔剤が場合により含まれる。一般的に、成分は、別々に供給されるか、あるいは、例えば、活性薬剤の量を示すアンプルもしくはサシェなどの密封された容器中の乾燥した凍結乾燥粉末もしくは水を含有しない濃縮物として、単位剤形で混ぜ合わせられる。本発明の化合物が静脈内注入により投与される場合、本発明の化合物は、例えば、滅菌医薬等級の水または食塩水が入った注入ボトルで調剤される。本発明の化合物が注射により投与される場合、投与に先立って成分を混合することができるように、注射用滅菌水または食塩水のアンプルを提供することができる。
【０４１４】
経口送達のための本発明の化合物および組成物は、錠剤、トローチ剤、水性もしくは油性懸濁液、顆粒剤、散剤、乳剤、カプセル剤、シロップ剤、またはエリキシル剤の形態であってよい。経口送達のための本発明の化合物および組成物は、食品および食品混合物に製剤化することができる。経口的に投与される組成物は、薬学的に口当たりがいい調製物を提供するために、１種または複数の任意選択の試剤、例えば、フルクトース、アスパルテームまたはサッカリンなどの甘味剤；ペパーミント、ウィンターグリーン油、またはサクランボなどの矯味剤；着色料；および保存剤を含んでもよい。さらに、錠剤またはピル形態である場合、消化管における崩壊および吸収を遅延させることによって、長時間にわたって持続した活性を提供するために、組成物をコーティングすることができる。また、浸透圧的に活性な駆動化合物を取り囲む選択的に透過性の膜は、経口的に投与される本発明の化合物および組成物に適している。これらの後者のプラットフォームにおいて、カプセルを取り囲む環境からの液体は、駆動化合物によって吸収され、開口部を介して薬剤または薬剤組成物を排出するように膨潤する。これらの送達プラットフォームは、即時放出製剤の急上昇するプロフィールとは対照的に、本質的にゼロ次の送達プロフィールを提供することができる。また、モノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロールなどの時間遅延材料を用いることができる。経口組成物には、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準的なビヒクルが含まれてもよい。そのようなビヒクルは、医薬品等級であることが好ましい。
【０４１５】
本明細書に開示された特定の障害または状態の治療に有効である本発明の化合物の量は、障害または状態の性質によって異なり、標準的な臨床技法によって決定することができる。さらに、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏアッセイを場合により用い、最適な用量範囲の同定を助けることができる。また、組成物中で用いられる正確な投与量は、投与の経路、および疾患または障害の重症度によって異なり、医師の判断および各患者の環境に従って決定すべきである。しかしながら、経口投与に適している用量範囲は、一般的に、体重１キログラム当たり本発明の化合物約０．００１ミリグラム〜２０００ミリグラムである。本発明の特定の好ましい実施形態において、経口投与量は、体重１キログラム当たり０．０１ミリグラム〜１０００ミリグラム、より好ましくは体重１キログラム当たり０．１ミリグラム〜１００ミリグラム、より好ましくは体重１キログラム当たり０．５ミリグラム〜２５ミリグラム、さらにより好ましくは体重１キログラム当たり１ミリグラム〜１０ミリグラムである。最も好ましい実施形態において、経口投与量は、体重１キログラム当たり本発明の化合物５ミリグラムである。本明細書に記載の用量は、投与される総量を指す。すなわち、２種以上の本発明の化合物が投与される場合、好ましい用量は、投与される本発明の化合物の総量に相当する。経口組成物は、重量で１０％〜９５％の活性成分を含有することが好ましい。
【０４１６】
静脈内（ｉ．ｖ．）投与に適している用量範囲は、体重１キログラム当たり０．０１ミリグラム〜１０００ミリグラム、体重１キログラム当たり０．１ミリグラム〜３５０ミリグラム、および体重１キログラム当たり１ミリグラム〜１００ミリグラムである。鼻腔内投与に適している用量範囲は、一般的には、体重１キログラム当たり約０．０１  ｐｇ〜体重１キログラム当たり１ｍｇである。坐剤は、一般的には、体重１キログラム当たり本発明の化合物０．０１ミリグラム〜５０ミリグラムを含有し、０．５重量％〜１０重量％の範囲で活性成分を含む。皮内、筋肉内、腹腔内、皮下、硬膜外、舌下、脳内、膣内、経皮投与または吸入による投与に推奨される用量は、体重１キログラム当たり０．００１ミリグラム〜２００ミリグラムの範囲である。局所投与に適している本発明の化合物の投与量は、化合物が投与される領域に応じて、０．００１ミリグラム〜１ミリグラムの範囲である。有効な投与量は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたは動物モデル試験系から導き出される用量応答曲線から推定することができる。そのような動物モデルおよび系は、当技術分野において知られている。
【０４１７】
また、本発明は、１種または複数の本発明の化合物を充填した１個または複数の容器を含む医薬品包装物またはキットを提供する。場合によっては、そのような１個または複数の容器と共に、医薬品もしくは生物学的製品の製造、使用または販売を規制する政府機関により定められた形態の注意書きを付けてもよく、その注意書きはヒトへの投与のための製造、使用または販売の機関による承認を反映する。特定の実施形態において、キットは２種以上の本発明の化合物を含む。別の実施形態において、前記キットは、本発明の化合物およびスタチン、チアゾリジンジオン、またはフィブラートを含むがこれらに限定されない別の脂質仲介化合物を含む。
【０４１８】
ヒトにおける使用に先立って、本発明の化合物は、望ましい治療または予防活性についてｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏでアッセイされることが好ましい。例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイを用い、特定の本発明の化合物または本発明の化合物の組合せの投与が、脂肪酸合成を低下させるのに好ましいか否かを判定することができる。動物モデル系を用い、本発明の化合物および組成物が有効かつ安全であることを証明することもできる。
【０４１９】
他の方法は、当業者に知られており、本発明の範囲内にある。
【０４２０】
以下の実施例は、例示のために提供され、制限のためではない。
【実施例】
【０４２１】
５．１．ケト置換α−シクロアルキルジカルボン酸
シクロアルキル置換ケト−誘導体ＩＩは、Ｄａｓｓｅｕｘ，Ｊ．−Ｌ．Ｈ．他、Ｋｅｔｏｎｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｎｄ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｕｓｅｓ、米国特許出願公開２００３００７８２３９、Ｏｃｔ．１１、２００１にすでに記載の方法によりスキーム１４に示すように調製される。本発明の大部分の化合物の合成における重要なステップは、ホルムアルデヒドシントン：トシルメチルイソシアニド（ＴｏｓＭＩＣ）（Ｐｏｓｓｅｌ，Ｏ．他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、１９７７、１７、４２２９−４２３２；Ｋｕｒｏｓａｗａ，Ｋ．他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、１９８２、２３、５３３５−５３３８；Ｙａｄａｖ，Ｊ．Ｓ．他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、１９９０、３１、６２１７−６２１８；ｖａｎ  Ｌｅｕｓｅｎ，Ｄ．他、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｕｓｅｓ  ｏｆ  Ｔｏｓｙｌｍｅｔｈｙｌ  Ｉｓｏｃｙａｎｉｄｅ（ＴｏｓＭＩＣ）．Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｖｏ．５７；Ｏｖｅｒｍａｎ，Ｌ．Ｅ．、編集長；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、２００１；ｐｐ４１７−６６６）の、市販されているか（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）、あるいはブタンジオールのハロゲン化またはスルホン化などのよく知られている方法によって調製することができる適切に官能基を付けたハロ−エステルによるアルキル化である。
【０４２２】
【化７９】
2007525408.tif 000187
【０４２３】
典型的な手順において、ハロ−エステルは、スキーム１５に記載のように、タイプ１０１の市販または知られているエステルの、適切な長さのタイプ１０２のジハロアルカンによるアルキル化を介して調製される。本発明のために調製されるタイプ１０１のシクロアルキルカルボン酸エステルは、表１に記載のハロエステルの調製のために使用される。１０１のエチル、ブチルおよびｔ−ブチルエステル類似体を出発材料として使用することができた。一例として、Ｐｉｎｎｉｃｋ，Ｈ．Ｗ．他Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８０、４５、４５０５−４５０７に記載のように、様々な塩基による処理で自己縮合することが知られているシクロプロピルカルボン酸エチルは、この反応に使用することができず、文献（Ｈａｅｎｅｒ，Ｒ．他、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ、１９８６、６９、１６５５−１６６５）に記載のように調製される対応するｔ−ブチル類似体を代わりに使用する。典型的な手順において、ブロモ−エステル１０３ａ〜ｇは、低温におけるＴＨＦ中のＬＤＡおよび大過剰のジブロモアルカン（１０２、Ｘ＝Ｂｒ）またはブロモ−クロロアルカン（１０２、Ｘ＝Ｃｌ）による１０１の処理を介して調製される。粗生成物１０４は、分別蒸留を介して過剰の１０２から分離される。クロロ−エステル誘導体（１０４ａ〜ｃ）の反応性の欠如のためヨード誘導体が必要とされる場合、それらのＴｏｓＭＩＣとの反応に先立って、文献で知られている方法により、後者を対応するヨウ化物（１０５ａ〜ｃ）に変換する。ブロモ−エステル（１０３ａ〜ｇ）の場合、触媒量のＢｕ４ＮＩによる処理は、ｉｎ  ｓｉｔｕで対応するヨード化合物を生成させるのに十分である。
【０４２４】
【化８０】
2007525408.tif 000188
【０４２５】
【表４】
2007525408.tif 000189
【０４２６】
対称ケトンは、スキーム１６に記載のように、方法Ａ（例えば、ＤＭＳＯ中のＴｏｓＭＩＣ、ＮａＨ、３、Ｂｕ４ＮＩ）によって調製される。中間体ジアルキル化ＴｏｓＭＩＣ誘導体をＣＨ２Ｃｌ２中の濃ＨＣｌで処理すると、スキーム１５および表２に示すような中程度から良好な収率でケト−ジエステル１０６ｄ、ｇ〜ｈ、ｊ、ｍ〜ｎが得られる。ケト−二酸１０６ｃ、ｅ〜ｆ、ｋ〜ｌの調製については、Ｈａｅｎｅｒ，Ｒ．他、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ、１９８６、６９、１６５５−１６６５によって記載された方法と類似している方法Ｂが適用され（例えば、−１０℃〜３５℃の温度、好ましくは室温におけるＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中のＫＯｔＢｕ、１０５）、表２に記載のように生成物が得られる。
【０４２７】
【化８１】
2007525408.tif 000190
【０４２８】
非対称ケトン１０６ｃ、ｅ、ｋの調製については、スキーム１７に記載のように調製される１組のモノアルキル化ＴｏｓＭＩＣ誘導体（１０８ａ、ｂ）を出発材料として使用する。このような中間体は、方法Ａを介すると低収率で生成するに過ぎない可能性があるため、より選択的な条件（Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＡｃ）を適用すると、良好な収率で１０８ａ、ｂが得られる（表３）。方法ＡまたはＢについて報告した続く１０８ａ、ｂの処理により、非対称ケトン１０６ｃ、ｅ、ｋが得られた（表２）。標的ケト−二酸（１０７）は、直鎖アルカンエステル（Ｅｔ、Ｂｕ）のケン化、ＨＣＯ２Ｈによるｔ−ブチルエステルの処理、または両方の組合せにより、対応するエステル類似体（１０６）から調製した（スキーム３および４）。調製は、Ｄａｓｓｅｕｘ，Ｊ．−Ｌ．Ｈ．他、Ｋｅｔｏｎｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｎｄ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｕｓｅｓ、米国特許出願公開２００３００７８２３９、Ｏｃｔ．１１、２００１に記載のように、酸以外の末端基を持つ化合物と同じである。
【０４２９】
【化８２】
2007525408.tif 000191
【０４３０】
【表５】
2007525408.tif 000192
【０４３１】
【表６】
2007525408.tif 000193
【０４３２】
１−（４−ブロモ−ブチル）−シクロプロパンカルボン酸ｔ−ブチル（１０３ｂ）。Ｎ２雰囲気中、−６０℃において、シクロプロパンカルボン酸ｔ−ブチル（８０．０５ｇ、０．５０７ｍｏｌ）および１，４−ジブロモブタン（２１９．３ｇ、１．０１ｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（８００ｍＬ）溶液を、ＬＤＡの溶液（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２Ｍ、３８０ｍＬ、０．７６ｍｏｌ）に１．５時間で滴加した。攪拌を５時間続け、その間に反応混合物をゆっくりと室温まで到達させた。その後、反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１Ｌ）に注加した。有機層を分離し、より小体積に真空中で濃縮した。水層をＥｔ２Ｏ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２×４００ｍＬ）および食塩水（４００ｍＬ）で洗浄し乾燥した。残った残渣を、減圧下で分別蒸留により精製すると、わずかに黄色の油として１０３ｂ（５１．４ｇ、ＧＣによる純度９４％、３４％）が得られた。沸点：Ｔ＝９３〜９６℃（ｐ＝０．０７５〜０．０８７Ｔｏｒｒ（約０．０１０〜０．０１２ｋＰａ））。１Ｈ  ＮＭＲ：δ３．４０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．８５（五重線，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．６５〜１．４６（ｍ，４Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）、１．１２（ｑ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ）、０．６０（ｑ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ：δ１７４．０、７９．８、３３．６、３３．２、３２．８、２７．９（３×）、２６．３、２３．９、１５．１（２×）。ＨＲＭＳ  Ｃ１２Ｈ２１ＢｒＯ２（ＭＨ＋）の計算値：２７７．０８０３、実測値：２７７．０８０７。
【０４３３】
１−（４−ブロモ−ブチル）−シクロペンタンカルボン酸ブチル（１０３ｃ）。化合物１０３ｃは、シクロペンタンカルボン酸ブチル（Ｐａｙｎｅ，Ｇ．Ｂ．他、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９５７、２２、１６８０−１６８２）（８０．０ｇ、０．４２ｍｏｌ）、１，４−ジブロモブタン（１８３．３ｇ、０．８４ｍｏｌ）およびＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２Ｍ、２５０ｍＬ、０．５０ｍｏｌ）から出発し、１０３ｂについて記載した手順と同様に調製すると、減圧下での分別蒸留による精製後、わずかに黄色の液体として１０３ｃ（６２．８ｇ、４９％）が得られた。沸点：Ｔ＝１１６〜１１７℃（ｐ＝０．０４０〜０．０５１Ｔｏｒｒ（約０．００５３〜０．００６８ｋＰａ））。１Ｈ  ＮＭＲ：δ４．０７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．１６〜２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．８３（五重線，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．６５〜１．５９（ｍ，８Ｈ）、１．５０〜１．３１（ｍ，６Ｈ）、０．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ：δ１７７．６、６４．１、５３．９、３８．２、３６．０（２×）、３３．３、３３．０、３０．６、２４．８（２×）、２４．６、１９．１、１３．６。ＨＲＭＳ  Ｃ１４Ｈ２５ＢｒＯ２（Ｍ＋）の計算値：３０４．１０３８、実測値：３０４．１０４２。
【０４３４】
１−（５−ブロモ−ペンチル）−シクロペンタンカルボン酸ブチル（１０３ｆ）。化合物１０３ｆは、シクロペンタンカルボン酸ブチル（４０．２ｇ、０．２３６ｍｏｌ）、１，５−ジブロモペンタン（６４ｍＬ、０．４５ｍｏｌ）およびＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２Ｍ、２００ｍＬ、０．４０ｍｏｌ）から出発し、１０３ｂについて記載した手順と同様に調製すると、減圧下での分別蒸留による精製後、明るい黄色の液体として３ｆ（４９．１ｇ、ＧＣによる純度９３％、６１％）が得られた。沸点：Ｔ＝１２３℃（ｐ＝０．００１Ｔｏｒｒ（約０．０００１ｋＰａ））。１Ｈ  ＮＭＲ：δ４．０６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．１５〜２．０７（ｍ，２Ｈ）、１．８９〜１．７９（五重線，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．６９〜１．５６（ｍ，８Ｈ）、１．４９〜１．３２（ｍ，６Ｈ）、１．２８〜１．１７（ｍ，２Ｈ）、０．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ：δ１７７．７、６４．０、５４．０、３９．０、３６．０（２×）、３３．６、３２．５、３０．７、２８．５、２５．１、２４．８（２×）、１９．１、１３．６。ＨＲＭＳ  Ｃ１５Ｈ２７ＢｒＯ２（Ｍ＋）の計算値：３１８．１１９５、実測値：３１８．１１９２。
【０４３５】
２，２−ジメチル−９−ブロモノナン酸エチル（１０３ｇ）。Ｎ２雰囲気中、０℃において、ＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２Ｍ、１３．０ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を、温度を５℃以下に保ちながら、乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のイソ酪酸エチル（３．５ｍＬ、２５．９ｍｍｏｌ）と１，７−ジブロモヘプタン（９．８４ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）の混合物に１．５時間で滴加した。３時間後、混合物を氷冷飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬ）に注加した。層を分離し、水相をＥｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水性ＨＣｌ（１Ｍ、１００ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥した。残った残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ＝４０：１）により２回精製すると、無色の液体として１０３ｇ（３．４２ｇ、４５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ：δ４．１１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．４０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．８５（五重線，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．５２〜１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．４５〜１．３６（ｍ，２Ｈ）、１．３５〜１．２０（ｍ，６Ｈ）、１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．１５（ｓ，６Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ：δ１７７．８、６０．０、４２．０、４０．５、３３．７、３２．７、２９．７、２８．５、２８．０、２５．０（２×）、２４．７、１４．１。ＨＲＭＳ  Ｃ１３Ｈ２５ＢｒＯ２（Ｍ＋）の計算値：２９２．１０３８、実測値：２９２．１０３４。
【０４３６】
１−（４−クロロブチル）−１−シクロプロパンカルボン酸ｔ−ブチル（１０４ａ）。化合物１０４ａは、シクロプロパンカルボン酸ｔ−ブチル（Ｋｏｈｌｒａｕｓｃｈ，Ｋ．Ｗ．Ｆ．他、Ｚ．Ｅｌｅｋｔｒｏｃｈｅｍ．Ａｎｇｅｗ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ、１９３７、４３、２８２−２８５）（１２．５ｇ、８８ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−クロロブタン（１３．７ｍＬ、１１７ｍｍｏｌ）およびＬＤＡ（ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、３７ｍＬ、９２．５ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＨ（１２．３ｍＬ、８８ｍｍｏｌ、ＮａＯＨから蒸留）から調製）から出発し、１０３ｂについて記載した手順と同様に調製すると、減圧下での分別蒸留による精製後、無色の油として１０４ａ（１０．７３ｇ、５２％）が得られた。沸点：Ｔ＝５７〜６１℃（ｐ＝０．００１ｍＢａｒ（約０．０００１ｋＰａ））。１Ｈ  ＮＭＲ：δ３．５２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．７６（五重線，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．６４〜１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．５１〜１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．６，３．９Ｈｚ，２Ｈ）、０．６０（ｄｄ，Ｊ＝６．６，３．９Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ：δ１７３．９、８０．０、４５．１、３３．６、３２．９、２８．２（３×）、２５．３、２４．２、１５．４（２×）。ＨＲＭＳ  Ｃ１２Ｈ２２ＣｌＯ２（ＭＨ＋）の計算値：２３３．１３０８、実測値：２３３．１３０８。
【０４３７】
１−（４−クロロブチル）−１−シクロブタンカルボン酸エチル（１０４ｂ）。化合物１０４ｂは、ＬＤＡ（ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、５２．８ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＨ（１８．５２ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ、ＮａＯＨから蒸留）から調製）、１−シクロブタンカルボン酸エチル（Ｔｏｒｏｋ，Ｂ．他、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１、１９９３、７、８０１−８０４）（１４．０５ｇ、１１０ｍｍｏｌ）（得られた混合物を０℃まで温め、−６０℃まで再び冷却した）および１−ブロモ−４−クロロブタン（１９．１ｍＬ、１６５ｍｍｏｌ）から出発し、１０４ｃについて記載した手順と同様に調製すると、減圧下での分別蒸留による精製後、薄い無色の油として１０４ｂ（２０．５３ｇ、８６％）が得られた。沸点：Ｔ＝６４〜７１℃（ｐ＝０．００１Ｔｏｒｒ（約０．０００１ｋＰａ））。１Ｈ  ＮＭＲ：δ４．１３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．５１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．５０〜２．３２（ｍ，２Ｈ）、１．９６〜１．７０（ｍ，８Ｈ）、１．４０〜１．２０（ｍ，２Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ：δ１７６．６、６０．３、４７．６、４４．８、３７．３、３２．８、３０．１（２×）、２２．４、１５．８、１４．４。
【０４３８】
１−（５−クロロペンチル）−１−シクロプロパンカルボン酸ｔ−ブチル（１０４ｃ）。Ａｒ雰囲気中、０℃において、ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、８０ｍＬ、０．２０ｍｏｌ）を、ｉＰｒ２ＮＨ（２７．２ｍＬ、１９４ｍｍｏｌ、ＮａＯＨから蒸留）の乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に３０分で滴加した。反応混合物を３０分間攪拌し、−７０℃まで冷却し、次いで、シクロプロパンカルボン酸ｔ−ブチル（２５．０ｇ、１７６ｍｍｏｌ）を３０分で滴加した。得られた混合物を−３５℃まで温め、−７０℃まで再び冷却し、次いで、１−ブロモ−５−クロロペンタン（３６ｍＬ、５０．７ｇ、２７３ｍｍｏｌ）を１５分で滴加した。反応混合物を−５℃まで到達させ、３時間攪拌し、氷（１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、食塩水（２００ｍＬ）と水性ＨＣｌ（２Ｍ、２００ｍＬ）の混合物に注加し、Ｅｔ２Ｏ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水と飽和水性ＮａＨＣＯ３の混合物（１０：１、３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥した。残った油を、減圧下での分別蒸留により精製すると、無色の液体として１０４ｃ（３１．５ｇ、７３％）が得られた。沸点：Ｔ＝６７〜７４℃（ｐ＝０．００１ｍｂａｒ（約０．０００１ｋＰａ））。１Ｈ  ＮＭＲ：３．５２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．７７（五重線，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．４８〜１．３８（ｍ，６Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．１０（ｄｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３．８Ｈｚ，２Ｈ）、０．５９（ｄｄ，Ｊ＝６．６，３．９Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ：δ１７４．１、７９．９、４５．２、３４．２、３２．７、２８．２（３×）、２７．２０、２７．１７、２４．３、１５．４（２×）。ＨＲＭＳ  Ｃ１３Ｈ２４ＣｌＯ２（ＭＨ＋）の計算値：２４７．１４６５、実測値：２４７．１４６５。
【０４３９】
１−（４−ヨードブチル）−１−シクロプロパンカルボン酸ｔ−ブチル（１０５ａ）。１−（４−クロロブチル）−１−シクロプロパンカルボン酸ｔ−ブチル（１０４ａ、１０．６ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）の２−ブタノン（５０ｍＬ）溶液に、ＮａＩ（８．２３ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一夜還流下に攪拌し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）と水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（０．５Ｍ、１０ｍＬ）と食塩水（５０ｍＬ）の混合物で洗浄し、乾燥すると、わずかに黄色の液体として１０５ａ（１４．８ｇ、ＧＣによる純度９４％、９４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ：δ３．１８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．７６（五重線，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．６２〜１．４５（ｍ，４Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）、１．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３．８Ｈｚ，２Ｈ）、０．６０（ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３．９Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ：δ１７３．９、８０．０、３３．８、３３．３、２８．９、２８．２（３×）、２４．２、１５．５（２×）、７．２。ＨＲＭＳ  Ｃ１２Ｈ２１ＩＯ２（Ｍ＋）の計算値：３２４．０５８７、実測値：３２４．０５８７。
【０４４０】
１−（４−ヨードブチル）−１−シクロブタンカルボン酸エチル（１０５ｂ）。化合物１０５ｂは、１−（４−クロロブチル）−１−シクロブタンカルボン酸エチル（１０４ｂ、２１．２１ｇ、９７．０ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（１９．０７ｇ、１２７ｍｍｏｌ）から出発し、５ａについて記載した手順と同様に調製すると、わずかに黄色の油として１０５ｂ（２９．９１ｇ、９９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ：δ４．１４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．１７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．４９〜２．３２（ｍ，２Ｈ）、１．９８〜１．６９（ｍ，８Ｈ）、１．３７〜１．１９（ｍ，２Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ：δ１７６．５、６０．３、４７．５、３６．９、３３．７、３０．１（２×）、２６．０、１５．７、１４．５、６．８。
【０４４１】
１−（５−ヨードペンチル）−１−シクロプロパンカルボン酸ｔ−ブチル（１０５ｃ）。１−（５−クロロペンチル）−１−シクロプロパンカルボン酸ｔ−ブチル（１０４ｃ、３１．５ｇ、１２８ｍｍｏｌ）の２−ブタノン（１５０ｍＬ）溶液に、ＮａＩ（２４．９ｇ、１６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２４時間還流下に攪拌し、ヘプタン（２２０ｍＬ）で希釈し、ガラスフィルター中でシリカゲルの層（約２ｃｍ）に通して濾過した。残渣を、ヘプタンとＥｔＯＡｃの混合物（３：１、５×１００ｍＬ）で溶離した。合わせた濾液および溶離液を真空中で蒸発させると、わずかに黄色の液体として５ｃ（４２．３ｇ、９９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ：δ３．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．８２（五重線，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．４８〜１．３３（ｍ，６Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．１０（ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｈｚ，２Ｈ）、０．５８（ｄｄ，Ｊ＝６．６，３．９Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ：δ１７４．０、７９．９、３４．１、３３．６、３０．８、２８．２（３×）、２６．８、２４．３、１５．４（２×）、７．４。ＨＲＭＳ  Ｃ１３Ｈ２３ＩＯ２（Ｍ＋）の計算値：３３８．０７４３、実測値：３３８．０７４３。
【０４４２】
｛７−エトキシ−６，６−ジメチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７−オキソヘプチル｝（メチリジン）アンモニウム（１０８ａ）。乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（１３．１８ｇ、９５．６ｍｍｏｌ）とＢｕ４ＮＩ（２．３５ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）の混合物に、１０３ａ（２４．００ｇ、９５．６ｍｍｏｌ）およびＴｏｓＭＩＣ（１２．４１ｇ、６３．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を、激しく攪拌しながらＮ２雰囲気中２０分で加えた。４日後、氷浴で冷却することにより温度を２５℃以下に保ちながら、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を滴加した。得られた混合物をＥｔ２Ｏ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥した。残った残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン：ＥｔＯＡｃ＝６：１；ＮａＨＣＯ３の層をカラムの底部に置いた）により精製すると、わずかに黄色の油として１０８ａ（１５．６８ｇ、４２．８ｍｍｏｌ、６７％）が得られ、これは、放置するとゆっくりと固化した。分析サンプルは、約４℃におけるｉＰｒ２Ｏ／ヘプタンからの再結晶後に得られ（０．４３ｇ）、白色の固体として１０８ａ（０．３０ｇ）が得られた。融点＝３８〜３９℃。１Ｈ  ＮＭＲ：δ７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．４３（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．２３〜２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．９０〜１．７７（ｍ，１Ｈ）、１．６６〜４０（ｍ，４Ｈ）、１．３８〜１．２２（ｍ，２Ｈ）、１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．１５（ｓ，６Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ：δ１７７．３、１６４．６、１４６．３、１３１．０、１２９．９３（２×）、１２９．８７（２×）、７２．８、６０．４、４２．２、４０．２、２８．４、２６．０、２５．３５、２５．３０、２４．２、２２．０、１４．５。
【０４４３】
｛８−エトキシ−７，７−ジメチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−８−オキソオクチル｝（メチリジン）アンモニウム（１０８ｂ）。Ｎ２雰囲気中、ＴｏｓＭＩＣ（１０．０１ｇ、５１．３ｍｍｏｌ）および１０３ｅ（２０．４１ｇ、７７．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶かし、Ｂｕ４ＮＩ（１．８９ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０．６２ｇ、７６．８ｍｍｏｌ）を激しく攪拌しながら加えた。５日後、反応混合物を氷／Ｈ２Ｏ混合物（５００ｍＬ）に注加し、Ｅｔ２Ｏ（１×２００ｍＬ、２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した。残った残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製すると、溶離の順序で、１０３ｅ（５．６７ｇ、ＧＣによる純度９０％）、１０８ｂの不純なバッチ（０．９４ｇ）、および無色の油として純粋な１０８ｂ（１１．８３ｇ、６１％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ：δ７．８６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．４５（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，３．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、２．２２〜２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．９０〜１．７７（ｍ，１Ｈ）、１．６７〜１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．５３〜１．４２（ｍ，３Ｈ）、１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．３９〜１．２０（ｍ，４Ｈ）、１．１５（ｓ，６Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ：δ１７７．８、１６４．８、１４６．５、１３１．１、１３０．１（２×）、１３０．０（２×）、７２．８、６０．２、４２．０、４０．３、２９．０、２８．３、２５．１２、２５．０６（２×）、２４．５、２１．７、１４．２。ＨＲＭＳ  Ｃ２０Ｈ２９ＮＮａＯ４Ｓ（ＭＮａ＋）の計算値：４０２．１７１５、実測値：４０２．１７３６。
【０４４４】
ＴｏｓＭＩＣのアルキル化のための一般手順
方法Ａ。１−［９−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロプロピル］−５−オキソノニル］−１−シクロプロパンカルボン酸ｔ−ブチル（１０６ｄ）。Ｎ２雰囲気中、ＮａＨ（鉱油中６０％（ｗ／ｗ）、２．９１ｇ、７２．８ｍｍｏｌ）を、激しく攪拌し、水浴で冷却しながら、ＴｏｓＭＩＣ（５．８５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）およびＢｕ４ＮＩ（１．１０ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）溶液に少しずつ加えた。１０分後、１０３ｂ（１６．５６ｇ、ＧＣによる純度９４％、５６．２ｍｍｏｌ）を２０分で滴加し、攪拌を１時間５０分間続けた。次いで、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を滴加し、得られた混合物をＥｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥した。残った油を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ＝６：１）により精製すると、わずかに黄色の油として１−｛９−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）シクロプロピル］−５−イソシアノ−５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ノニル｝−１−シクロプロパンカルボン酸ｔ−ブチル（１０．００ｇ）が得られた。
【０４４５】
アルキル化ＴｏｓＭＩＣ中間体の酸加水分解。上述の油（１０．００ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶かし、濃水性ＨＣｌ（４ｍＬ）を加えた。１時間激しく攪拌した後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を加え、層を分離した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥した。残った残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製すると、無色の油として１０６ｄ（５．８０ｇ、４９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ：δ２．３９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ）、１．６３〜１．３８（ｍ，３０Ｈ）、１．１０（ｄｄ，Ｊ＝６．６，３．９Ｈｚ，４Ｈ）、０．５９（ｄｄ，Ｊ＝６．７，３．９Ｈｚ，４Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ：δ２１１．１、１７４．４（２×）、７９．９（２×）、４２．７（２×）、３３．９（２×）、２８．０（６×）、２７．４（２×）、２４．１（２×）、２４．０（２×）、１５．２（４×）。ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ４３Ｏ５（ＭＨ＋）の計算値：４２３．３１１１、実測値：４２３．３１１１。
【０４４６】
方法Ｂ。１−９−［１−（エトキシカルボニル）シクロブチル］−５−オキソノニル−１−シクロブタンカルボン酸エチル（１０６ｆ）。Ｎ２雰囲気中、０℃において、ＫＯｔＢｕ（８．６１ｇ、７６．７ｍｍｏｌ）を、１０５ｂ（２４．８３ｇ、８０．１ｍｍｏｌ）およびＴｏｓＭＩＣ（７．２６ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ、１５０ｍＬ）溶液に少しずつ加えた。３０分後、反応混合物を室温まで温め、１．５時間攪拌し、ＤＭＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。次いで、１０５ｂ（２．０１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）およびＫＯｔＢｕ（０．８１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）と、続いて１時間後に別の部分の１０５ｂ（１．００ｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびＫＯｔＢｕ（０．８６ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応混合物をＥｔ２Ｏ（７００ｍＬ）と水性ＮａＣｌ（１０％、５００ｍＬ）の混合物に注加し、層を分離した。有機層を食塩水（１×５００ｍＬ、１×３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥した。残った残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ＝６：１）により精製すると、わずかに黄色の油として１−９−［１−（エトキシカルボニル）シクロブチル］−５−イソシアノ−５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ノニル−１−シクロブタンカルボン酸エチル（１８．３５ｇ）が得られた。この油の一部（１５．６２ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）を、１０６ｄについて記載した手順に従って濃水性ＨＣｌ（７５ｍＬ）で加水分解すると、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ＝６：１）による精製後、わずかに黄色の液体として１０６ｆ（９．９９ｇ、８２％）が、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）からの蒸発後に得られた。１Ｈ  ＮＭＲ：δ４．１２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ）、２．４４〜２．３２（ｍ，８Ｈ）、１．９３〜１．７９（ｍ，８Ｈ）、１．７７〜１．７２（ｍ，４Ｈ）、１．５５（五重線，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）、１．２１〜１．１０（ｍ，４Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ：δ２１０．２、１７６．７（２×）、６０．２（２×）、４７．６（２×）、４２．６（２×）、３７．９（２×）、３０．１（４×）、２４．７（２×）、２４．１（２×）、１５．７（２×）、１４．４（２×）。ＨＲＭＳ  Ｃ２３Ｈ３８Ｏ５（Ｍ＋）の計算値：３９４．２７１９、実測値：３９４．２７０３。
【０４４７】
方法Ｃ。１３−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）シクロプロピル］−２，２−ジメチル−８−オキソトリデカン酸エチル（１０６ｋ）。Ｎ２雰囲気中、０℃において、１０８ｂ（２８．４ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ、１２５ｍＬ）溶液と、続いて１０５ｃ（２５．４ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）のＤＭＡｃ（１２５ｍＬ）溶液を、それぞれ６０分および３０分で、ＫＯｔＢｕ（８．８３ｇ、７９．０ｍｍｏｌ）のＤＭＡｃ（２５０ｍＬ）溶液に滴加した。混合物を室温まで到達させ、攪拌を２時間続けた。次いで、反応混合物を、氷浴で冷却しながらＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）の滴加によってクエンチした。得られた混合物をＥｔ２Ｏ（３×２５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を食塩水（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥すると、黄色の油（４３．０２ｇ）が得られた。この油の一部（４２．５０ｇ）を、１０６ｄについて記載した手順に従って濃水性ＨＣｌ（３４ｍＬ）で加水分解すると、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ＝８：１）による精製後、わずかに黄色の油として１０６ｋ（１９．０ｇ、１Ｈ  ＮＭＲによる純度９５％、５７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ：δ４．０９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．６２〜１．３５（ｍ，１０Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）、１．３０〜１．２１（ｍ，６Ｈ）、１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．１４（ｓ，６Ｈ）、１．０９（ｄｄ，Ｊ＝６．６，３．９Ｈｚ，２Ｈ）、０．５８（ｄｄ，Ｊ＝６．３，３．６Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ：δ２１０．８、１７７．６、１７４．１、７９．８、６０．２、４２．９、４２．８、４２．２、４０．６、３４．１、２９．８、２９．６、２８．２（３×）、２７．６、２５．３（２×）、２４．９、２４．３、２３．９、２３．８、１５．３（２×）、１４．４。
【０４４８】
１１−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）シクロプロピル］−２，２−ジメチル−７−オキソウンデカン酸エチル（１０６ｃ）。化合物６ｃは、１０８ａ（２０．５ｇ、５５．９ｍｍｏｌ）、１０５ａ（１８．１１ｇ、５５．９ｍｍｏｌ）およびＫＯｔＢｕ（６．５７ｇ、５８．７ｍｍｏｌ）から出発して方法Ｃと同様に調製すると、黄色の油（３１．７９ｇ）が得られた。この油の一部（３０．６３ｇ）を、１０６ｄについて記載したように濃水性ＨＣｌ（２３ｍＬ）で処理すると、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ＝４０：１）による精製後、無色の油として１０６ｃ（９．８３ｇ、ＮＭＲによる純度＞９０％、４３％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ：δ４．０９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ）、１．６２〜１．３５（ｍ，１０Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）、１．２６〜１．１７（ｍ，２Ｈ）、１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．１４（ｓ，６Ｈ）、１．０９（ｄｄ，Ｊ＝６．９，４．２Ｈｚ，２Ｈ）、０．５９（ｄｄ，Ｊ＝６．３，３．６Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ：δ２１０．５、１７７．４、１７４．０、７９．８、６０．２、４２．８、４２．６、４２．１、４０．５、３４．０、２８．２（３×）、２７．５、２５．２（２×）、２４．７、２４．３、２４．２、２４．１、１５．３（２×）、１４．４。
【０４４９】
１１−［１−（エトキシカルボニル）シクロブチル］−２，２−ジメチル−７−オキソウンデカン酸エチル（１０６ｅ）。化合物１０６ｅは、１０８ａ（１１．０１ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）、１０５ｂ（１０．２８ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）およびＫＯｔＢｕ（４．０６ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）から出発して方法Ｃと同様に調製すると、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ＝６：１；ＮａＨＣＯ３の層をカラムの底部に置いた）による精製後、無色の油として１−［１１−エトキシ−５−イソシアノ−１０，１０−ジメチル−５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１１−オキソウンデシル］−１−シクロブタンカルボン酸エチル（１４．１１ｇ）が得られた。この油の一部（１３．８６ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を、１０６ｄについて記載したように濃水性ＨＣｌ（５０ｍＬ）で処理すると、粗製の１０６ｅが得られ、これをヘプタン（５０ｍＬ）中で攪拌し、得られた沈殿を濾過し、ヘプタン（３×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を水性ＮａＯＨ（１Ｍ、２×５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥すると、わずかに黄色の油として１０６ｅ（９．４４ｇ、１Ｈ  ＮＭＲによる純度＞９０％、７５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ：δ４．１２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．０９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．５０〜２．２９（ｍ，２Ｈ）、２．３７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ）、１．９５〜１．７０（ｍ，６Ｈ）、１．６１〜１．４４（ｍ，６Ｈ）、１．３０〜１．０９（ｍ，４Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．１４（ｓ，６Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ：δ２１０．１、１７７．３、１７６．６、６０．１（２×）、４７．５、４２．５７（２×）、４２．１、４０．４、３７．８、３０．０（２×）、２５．２（２×）、２４．７、２４．６、２４．２、２４．１、１５．７、１４．４、１４．３。
【０４５０】
１−９−［１−（ブトキシカルボニル）シクロペンチル］−５−オキソノニル−１−シクロペンタンカルボン酸ブチル（１０６ｇ）。化合物１０６ｇは、ＴｏｓＭＩＣ（６．５８ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）、Ｂｕ４ＮＩ（１．３１ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（鉱油中６０％（ｗ／ｗ）、３．２０ｇおよび２時間後の０．５６ｇ、８０．０および１４．０ｍｍｏｌ）および１０３ｃ（２１．５９ｇ、６７．２ｍｍｏｌ）から出発して方法Ａと同様に調製すると、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ＝８：１）による精製後、黄色の油として１−｛９−［１−（ブトキシカルボニル）シクロペンチル］−５−イソシアノ−５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ノニル｝−１−シクロペンタンカルボン酸ブチル（１３．３８ｇ）が得られた。この油（１３．３８ｇ）を、１０６ｄについて記載したように濃水性ＨＣｌ（７５ｍＬ）で処理すると、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）による精製後、わずかに黄色の液体として１０６ｇ（９．０５ｇ、５６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ：δ４．０５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，４Ｈ）、２．３６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ）、２．１４〜２．０５（ｍ，４Ｈ）、１．６５〜１．３２（ｍ，２８Ｈ）、１．２４〜１．１６（ｍ，４Ｈ）、０．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ：δ２１０．８、１７７．８（２×）、６４．１（２×）、５４．０（２×）、４２．６（２×）、３９．０（２×）、３６．０（４×）、３０．７（２×）、２５．６（２×）、２４．９（４×）、２４．１（２×）、１９．１（２×）、１３．６（２×）。ＨＲＭＳ  Ｃ２９Ｈ５０Ｏ５（Ｍ＋）の計算値：４７８．３６５８、実測値４７８．３６６３。
【０４５１】
７−オキソ−２，２，１２，１２−トリデカン四カルボン酸テトラエチル（１０６ｈ）。化合物１０６ｈは、ＴｏｓＭＩＣ（１０．６３ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）、Ｂｕ４ＮＩ（３．９９ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（鉱油中６０％（ｗ／ｗ）、４．２７ｇ、１０７ｍｍｏｌ）および１０３ｄ（３０．０ｇ、９７．０ｍｍｏｌ）から出発して方法Ａと同様に調製すると、シリカに通す濾過（溶離液：ヘプタン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）後に、黄色の油として７−エトキシ−６−（エトキシカルボニル）−１−［６−エトキシ−５−（エトキシカルボニル）−５−メチル−６−オキソヘキシル］−６−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７−オキソヘプチル（メチリジン）アンモニウム（２７．９ｇ）が得られた。この油の一部（２６．９ｇ）を、１０６ｄについて記載したように濃水性ＨＣｌ（５０ｍＬ）で処理すると、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ＝４：１）による精製後、黄色の油として１０６ｈ（１６．２１ｇ、７１％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ：δ４．１７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，８Ｈ）、２．４０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ）、１．８７〜１．８２（ｍ，４Ｈ）、１．５８（五重線，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ）、１．３８（ｓ，６Ｈ）、１．２８〜１．１８（ｍ，４Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ：δ２１０．０、１７２．０（４×）、６０．８（４×）、５３．３（２×）、４２．１（２×）、３５．０（２×）、２３．６（４×）、１９．５（２×）、１３．８（４×）。ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ４３Ｏ９（ＭＨ＋）の計算値：４８７．２９０７、実測値：４８７．２９４４。
【０４５２】
１−１１−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）シクロプロピル］−６−オキソウンデシル−１−シクロプロパンカルボン酸ｔ−ブチル（１０６ｌ）。化合物１０６ｌは、ＴｏｓＭＩＣ（１３．８４ｇ、７０．９ｍｍｏｌ）、１０５ｃ（２４．０および１．５時間後に１５分で２４．０ｇ、７１．０および７１．０ｍｍｏｌ）およびＫＯｔＢｕ（８．３５および１．５時間後に８．３５ｇ、７４．６および７４．７ｍｍｏｌ）から出発して方法Ｂと同様に調製すると、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に粗生成物を溶かし、シリカに通す濾過（溶離液：ヘプタン：ＥｔＯＡｃ＝１：１、５×８０ｍＬ）後に、油（４２．３８ｇ）が得られた。この油（４２．３８ｇ）を、１０６ｄについて記載したように濃水性ＨＣｌ（１１．４ｍＬ）で処理すると、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ＝１２：１）による精製後、無色の油として１０６ｌ（１６．３ｇ、１Ｈ  ＮＭＲによる純度＞９０％、４６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ：δ２．３７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ）、１．６２〜１．４９（五重線，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ）、１．４８〜１．３６（ｍ，８Ｈ）、１．４１（ｓ，１８Ｈ）、１．３３〜１．２０（ｍ，４Ｈ）１．０９（ｄｄ，Ｊ＝６．５，３．８Ｈｚ，４Ｈ）、０．５８（ｄｄ，Ｊ＝６．６，３．９Ｈｚ，４Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ：δ２１０．９、１７４．１（２×）、７９．８（２×）、４２．９（２×）、３４．１（２×）、２９．６（２×）、２８．２（６×）、２７．７（２×）、２４．４（２×）、２４．０（２×）、１５．４（４×）。
【０４５３】
１−｛１１−［１−（ブトキシカルボニル）シクロペンチル］−６−オキウンデシル｝−１−シクロペンタンカルボン酸ブチル（１０６ｍ）。化合物１０６ｍは、ＴｏｓＭＩＣ（１２．４８ｇ、６２．６ｍｍｏｌ）、Ｂｕ４ＮＩ（２．５６ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（鉱油中６０％（ｗ／ｗ）、７．５５ｇおよび２時間後の１．２０ｇ、１８９ｍｍｏｌおよび３０．０ｍｍｌ）および１０３ｆ（４４．４６ｇ、ＧＣによる純度９３％、１２９ｍｍｏｌ）から出発して方法Ａと同様に調製すると、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝８：１）による精製後、黄色の油として１−｛１１−［１−（ブトキシカルボニル）シクロペンチル］−６−イソシアノ−６−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ウンデシル｝−１−シクロペンタンカルボン酸ブチル（３２．７９ｇ）が得られた。この油（３２．７９ｇ）を、１０６ｄについて記載したように濃水性ＨＣｌ（１５０ｍＬ）で処理すると、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ＝６：１）による精製後、わずかに黄色の液体として１０６ｍ（２４．１１ｇ、１Ｈ  ＮＭＲによる純度９０％、６８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ：δ４．０６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４Ｈ）、２．３６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ）、２．１５〜２．０６（ｍ，４Ｈ）、１．６５〜１．５２（ｍ，２０Ｈ）、１．４９〜１．３２（ｍ，８Ｈ）、１．２７〜１．１９（ｍ，８Ｈ）、０．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ：δ２１０．９、１７７．６（２×）、６３．８（２×）、５４．０（２×）、４２．５（２×）、３８．９（２×）、３５．８（４×）、３０．６（２×）、２９．５（２×）、２５．６（２×）、２４．７（４×）、２３．４（２×）、１９．０（２×）、１３．５（２×）。ＨＲＭＳ  Ｃ３１Ｈ５４Ｏ５（Ｍ＋）の計算値：５０６．３９７１、実測値：５０６．３９８１
【０４５４】
１０−オキソ−２，２，１８，１８−テトラメチル−ノナデカン二酸ジエチル（１０６ｎ）。化合物１０６ｎは、ＴｏｓＭＩＣ（２．４３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、Ｂｕ４ＮＩ（０．４６２ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（鉱油中６０％（ｗ／ｗ）、１．２１ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）および１０３ｇ（７．６５ｇ、ＧＣによる純度８８％、２３．０ｍｍｏｌ）から出発して方法Ａと同様に調製すると、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ＝６：１）による精製後に、黄色の油として｛１０−エトキシ−１−（９−エトキシ−８，８−ジメチル−９−オキソノニル）−９，９−ジメチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１０−オキソデシル｝（メチリジン）アンモニウム（５．４１ｇ）が得られた。この油の一部（５．０３ｇ）を、１０６ｄについて記載したように濃水性ＨＣｌ（３０ｍＬ）で処理すると、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ＝７：１）による精製後、無色の油として１０６ｎ（３．２１ｇ、５７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ：δ４．１１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ）、２．３７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ）、１．５７〜１．４６（ｍ，８Ｈ）、１．２８〜１．２３（ｍ，１６Ｈ）、１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）、１．１５（ｓ，１２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ：δ２１１．５、１７８．０（２×）、６０．０８（２×）、６０．０７（２×）、４２．７（２×）、４２．１（２×）、４０．７（２×）、２９．９（２×）、２９．２１（２×）、２９．１５（２×）、２５．１（２×）、２４．８（２×）、２３．８（２×）、１４．２（２×）。ＨＲＭＳ  Ｃ２７Ｈ５０Ｏ５（Ｍ＋）の計算値：４５４．３６５８、実測値：４５４．３６６３。
【０４５５】
エステル加水分解の一般手順。
方法Ｄ。１−［９−（１−カルボキシシクロブチル）−５−オキソノニル］−１−シクロ−ブタンカルボン酸（１０７ｆ）。ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３．９４ｇ、９３．９ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）を、１０６ｆ（９．２０ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（９０ｍＬ）溶液に加え、得られた混合物を還流温度において１７時間攪拌し、室温まで冷却し、小体積に真空中で濃縮した。Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）を加え、得られた混合物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で抽出し、水性ＨＣｌ（６Ｍ、２５ｍＬ）で酸性化し、Ｅｔ２Ｏ（１×１００ｍＬ、２×５０ｍＬ）で抽出した。後者の有機層を合わせ、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した。残った残渣をｉＰｒ２Ｏ／ヘプタンから再結晶すると、小さな白色の顆粒として７ｆ（４．４１ｇ、５６％）が得られた。融点６９〜７０℃。１Ｈ  ＮＭＲ：δ１１．２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．５０〜２．３７（ｍ，４Ｈ）、２．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ）、１．９６〜１．８４（ｍ，８Ｈ）、１．８１〜１．７５（ｍ，４Ｈ）、１．５７（五重線，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ）、１．２６〜１．１２（ｍ，４Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ：δ２１０．６、１８３．４（２×）、４７．６（２×）、４２．７（２×）、３７．８（２×）、３０．１（４×）。２４．７（２×）、２４．１（２×）、１５．７（２×）。元素分析：Ｃ１９Ｈ３０Ｏ５の計算値：Ｃ，６７．４３；Ｈ，８．９３、実測値：Ｃ，６７．１９；Ｈ，８．９７。
【０４５６】
方法Ｅ。１−［９−（１−カルボキシシクロプロピル）−５−オキソノニル］−１−シクロプロパンカルボン酸（１０７ｄ）。１０６ｄ（５．３１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）のＨＣＯ２Ｈ（５０ｍＬ）溶液を３時間攪拌し、真空中で蒸発させ、トルエン（３×２５ｍＬ）から同時蒸発させると、白色の固体として１０７ｄ（３．８９ｇ、９９％）が得られた。分析サンプルは、ｉＰｒ２Ｏ／ヘプタンからの再結晶後に得られた。融点１３２〜１３４℃。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ２．４５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，４Ｈ）、１．５８〜１．３９（ｍ，１２Ｈ）、１．１４（ｄｄ，Ｊ＝６．６，３．７Ｈｚ，４Ｈ）、０．７０（ｄｄ，Ｊ＝６．８，３．９Ｈｚ，４Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ２１４．４、１７９．４（２×）、４３．５（２×）、３４．９（２×）、２８．５（２×）、２５．１（２×）、２４．２（２×）、１６．２（４×）。元素分析：Ｃ１７Ｈ２６Ｏ５の計算値：Ｃ，６５．７８；Ｈ，８．４４、実測値：Ｃ，６５．４０；Ｈ，８．３７。
【０４５７】
方法Ｆ。１１−（１−カルボキシシクロプロピル）−２，２−ジメチル−７−オキソウンデカン酸（１０７ｃ）。１０６ｃ（９．２７ｇ、ＮＭＲによる純度＞９０％、２１．０ｍｍｏｌ）のＨＣＯ２Ｈ（５０ｍＬ）溶液を１．５時間攪拌し、真空中で蒸発させ、トルエン（１０ｍＬ）から同時蒸発させた。残った残渣をＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（２：１、１００ｍＬ）に溶かし、ＮａＯＨ（５．３３ｇ、１３２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた透明な溶液を８０℃まで温め、５時間後、ＥｔＯＨを真空中で蒸発させた。残った溶液をＨ２Ｏで約１００ｍＬまで希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出し、濃水性ＨＣｌ（約９ｍＬ）でｐＨ約１まで酸性化し、Ｅｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出した。後者の有機層を合わせ、乾燥した。残った残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ＝２：１（１％（ｖ／ｖ）ＨＯＡｃを含有））により精製すると、わずかに黄色の油として７ｃ（５．８３ｇ、１Ｈ−ＮＭＲによる純度＞９０％、８０％）が得られ、これを数日間−１８℃で保存した場合、固体になる。融点＝４９〜５２℃。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ２．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ）、１．５７〜１．４２（ｍ，１０Ｈ）、１．３０〜１．１９（ｍ，２Ｈ）、１．１７〜１．０７（ｍ，２Ｈ）、１．１４（ｓ，６Ｈ）、０．５９（ｄｄ，Ｊ＝６．６，３．９Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ２１３．５、１８１．４、１７８．９、４３．５、４３．４、４３．０、４１．７、３４．９、２８．５、２５．９（３×）、２５．５、２５．２、２４．３、１６．４（２×）。
【０４５８】
１１−（１−カルボキシシクロブチル）−２，２−ジメチル−７−オキソウンデカン酸（１０７ｅ）。化合物１０７ｅは、１０６ｅ（８．８３ｇ、１Ｈ  ＮＭＲによる純度＞９０％、２０．８ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２．９１および１８時間後の１．９４ｇ、６９．４および４６．２ｍｍｏｌ）から出発して、方法Ｄと同様に調製すると、ｉＰｒ２Ｏ／ヘプタンからの再結晶後に、白色の固体として７ｅ（５．１９ｇ、７６％）が得られた。融点＝５３〜５５℃。１Ｈ  ＮＭＲ：δ１０．８０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．５０〜２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ）、１．９８〜１．７４（ｍ，６Ｈ）、１．６５〜１．４９（ｍ，６Ｈ）、１．３１〜１．１１（ｍ，４Ｈ）、１．１８（ｓ，６Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ：δ２１０．６、１８４．３、１８３．４、４７．６、４２．７、４２．６、４２．２、４０．５、３７．８、３０．１（２×）、２５．１（２×）、２４．８、２４．７、２４．２、２４．１、１５．７。
【０４５９】
１−［９−（１−カルボキシシクロペンチル）−５−オキソノニル］−１−シクロペンタンカルボン酸（１０７ｇ）。化合物１０７ｇは、１０６ｇ（７．２５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３．２１ｇ、７６．４ｍｍｏｌ）から出発して、方法Ｄと同様に調製すると、白色の固体として１０７ｇ（５．４６ｇ、１Ｈ  ＮＭＲによる純度９５％、９４％、融点＝９９〜１０３℃）が得られた。分析サンプルは、ｉＰｒ２Ｏ／ヘプタンからの再結晶後に得られた。融点＝１０４〜１０６℃。１Ｈ  ＮＭＲ：δ２．３９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，４Ｈ）、２．１８〜２．１０（ｍ，４Ｈ）、１．６９〜１４１（ｍ，２０Ｈ）、１．２７〜１．１４（ｍ，４Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ：δ２１１．１、１８４．６（２×）、５３．９（２×）、４２．５（２×）、３９．０（２×）、３５．９（４×）、２５．７（２×）、２４．９（４×）、２４．０（２×）。元素分析：Ｃ２１Ｈ３４Ｏ５の計算値：Ｃ，６８．８２；Ｈ，９．３５、実測値：Ｃ，６８．７８；Ｈ，９．４７。
【０４６０】
２，１２−ジ（エトキシカルボニル）−２，１２−ジメチル−７−オキソトリデカン二酸（１０７ｈ）。ＫＯＨ（２．４４ｇ、＞８５％、＞３７．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８０ｍＬ）溶液を、１０６ｈ（９．００ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）に加えた。５４時間攪拌した後、別の部分のＫＯＨ（１．２１ｇ、＞８５％、＞１８．５ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を１６時間続けた。反応混合物を真空中で蒸発させ、Ｅｔ２Ｏ（２５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）を加えた。水層を分離し、水性ＨＣｌ（２Ｍ、５０ｍＬ）で酸性化し、Ｅｔ２Ｏ（２５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、残った残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ：ＨＯＡｃ＝３：２：０．０１）により精製し、５０℃において真空乾燥すると、黄色の油として１０７ｈ（６．４３ｇ、８１％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ：δ１０．４０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．２１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ）、２．４２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ）、１．９０〜１．８４（ｍ，４Ｈ）、１．５９（五重線，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ）、１．４３（ｓ，６Ｈ）、１．３２〜１．１９（ｍ，４Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ：δ２１０．９、１７７．７（２×）、１７２．１（２×）、６１．５（２×）、５３．５（２×）、４２．２（２×）、３５．３（２×）、２３．８（２×）、２３．７（２×）、１９．８（２×）、１３．９（２×）。ＨＲＭＳ  Ｃ２１Ｈ３５Ｏ９（ＭＨ＋）の計算値：４３１．２２８１、実測値：４３１．２２９８。
【０４６１】
１３−（１−カルボキシシクロプロピル）−２，２−ジメチル−８−オキソトリデカン酸（１０７ｋ）。化合物１０７ｋは、６ｋ（１８．３４ｇ、１Ｈ  ＮＭＲによる純度９５％、４１．０ｍｍｏｌ）から出発して、方法Ｆと同様に調製すると、１−（１１−エトキシ−１０，１０−ジメチル−５，１１−ジオキソウンデシル）−１−シクロプロパンカルボン酸が得られ、これをＮａＯＨ（９．６８ｇ、２４１ｍｍｏｌ）で処理すると、ｉＰｒ２Ｏ／ヘプタンからの再結晶後、白色の固体として１０７ｋ（９．４７ｇ、６８％）が得られた。母液を真空中で蒸発させ、残った残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ＝２：１（１％（ｖ／ｖ）ＨＯＡｃを含有）により精製し、ｉＰｒ２Ｏ／ヘプタンから再結晶すると、白色の固体として第２のバッチ１０７ｋ（２．２３ｇ、１６％）が得られた。融点＝６５〜６６℃。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ２．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ）、１．５８〜１．４２（ｍ，１０Ｈ）、１．３５〜１．２０（ｍ，６Ｈ）、１．１４（ｓ，６Ｈ）、１．１５〜１．０６（ｍ，２Ｈ）、０．７０（ｄｄ，Ｊ＝６．６，３．９Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ２１３．８、１８１．６、１７９．０、４３．６、４３．５、４３．１、４１．９、３５．１、３１．０、３０．６、２８．７、２６．２、２５．９（２×）、２５．０２、２４．９６、２４．４、１６．４（２×）。
【０４６２】
１−［１１−（１−カルボキシシクロプロピル）−６−オキソウンデシル］−１−シクロプロパンカルボン酸（１０７ｌ）。化合物１０７ｌは、１０６ｌ（７．５０ｇ、１Ｈ  ＮＭＲによる純度＞９０％、１５．０ｍｍｏｌ）から出発して、方法Ｅと同様に調製すると、トルエンからの再結晶後、無色の結晶として１０７ｌ（５．０６ｇ、９９％）が得られた。融点＝１２２〜１２３℃。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．３９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ）、１．５０〜１．３３（ｍ，１２Ｈ）、１．２５〜１．１５（ｍ，４Ｈ）、１．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．５，３．５Ｈｚ，４Ｈ）、０．６８（ｄｄ，Ｊ＝６．６，３．６Ｈｚ，４Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２０９．９、１７５．７（２×）、４１．８（２×）、３３．２（２×）、２８．８（２×）、２７．２（２×）、２３．３（２×）、２２．９（２×）、１４．８（４×）。元素分析：Ｃ１９Ｈ３０Ｏ５の計算値：Ｃ，６７．４３；Ｈ，８．９３、実測値：Ｃ，６７．２０；Ｈ，９．０５。
【０４６３】
１−［１１−（１−カルボキシシクロペンチル）−６−オキソウンデシル］−１−シクロペンタンカルボン酸（１０７ｍ）。化合物１０７ｍは、１０６ｍ（２１．０３ｇ、１Ｈ  ＮＭＲによる純度９０％、３７．３ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７．８３ｇ、１８７ｍｍｏｌ）から出発して、方法Ｄと同様に調製すると、ｉＰｒ２Ｏ／ヘプタンからの再結晶後、白色の顆粒として１０７ｍ（１２．１５ｇ、８３％）が得られた。融点＝７８〜８５℃。１Ｈ  ＮＭＲ：δ２．３７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ）、２．１８〜２．１０（ｍ，４Ｈ）、１．６５〜１．４５（ｍ，２０Ｈ）、１．２９〜１．２５（ｍ，８Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ：δ２１１．５、１８４．８（２×）、５４．０（２×）、４２．４（２×）、３８．９（２×）、３５．９（４×）、２９．２（２×）、２５．５（２×）、２４．９（４×）、２３．５（２×）。元素分析：Ｃ２３Ｈ３８Ｏ５の計算値：Ｃ，７０．０２；Ｈ，９．７１、実測値：Ｃ，７０．３７；Ｈ，９．７２。
【０４６４】
１０−オキソ−２，２，１８，１８−テトラメチル−ノナデカン二酸（１０７ｎ）。化合物１０７ｎは、１０６ｎ（１１．６３ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（４．３１ｇ、７７．０ｍｍｏｌ）から出発して、方法Ｄと同様に調製すると、ｉＰｒ２Ｏ／ヘプタンからの再結晶後、白色の結晶として１０７ｎ（７．５６ｇ、７４％）が得られた。融点＝７４〜７７℃。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）δ２．４３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ）、１．５７〜１．５０（ｍ，８Ｈ）、１．３３〜１．２１（ｍ，１６Ｈ）、１．１４（ｓ，１２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ：δ２１４．５、１８２．１（２×）、４３．６（２×）、４３．２（２×）、４２．０（２×）、３１．２（２×）、３０．４（２×）、３０．３８（２×）、２６．２（２×）、２５．９（４×）、２５．０（２×）。元素分析：Ｃ２３Ｈ４２Ｏ５の計算値：Ｃ，６９．３１；Ｈ，１０．６２、実測値：Ｃ，６９．４１；Ｈ，１０．７３。
【０４６５】
５．２．９−ヒドロキシ−３−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−８，８−ジメチル−ノナン−２−オンの合成
【０４６６】
【化８３】
2007525408.tif 000194
２，２−ビス−［５，５−ジメチル−６−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ヘキシル］−マロン酸ジエチルエステル。窒素雰囲気中、２−（６−ブロモ−２，２−ジメチル−ヘキシルオキシ）−テトラヒドロピラン（１７．６ｇ、６０ｍｍｏｌ）およびマロン酸ジエチル（４．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（１４５ｍＬ）溶液に、水浴による冷却下、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、２．８８ｇ、７２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（２．１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温において１６時間攪拌した。水（１４０ｍＬ）を、水浴による冷却下、反応混合物に注意深く加えた。生成物をジエチルエーテル（３  ６０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（４  ５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮すると、油として２，２−ビス−［５，５−ジメチル−６−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ヘキシル］−マロン酸ジエチルエステル（１７．３ｇ、８２．３％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：（ｐｐｍ）４．４１（ｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．０１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ）、３．８２〜３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．５０〜３．３０（ｍ，４Ｈ）、２．８７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．８０〜１．３５（ｍ，１６Ｈ）、１．３０〜０．９５（ｍ，１８Ｈ）、０．８８〜０．７４（ｍ，１２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：（ｐｐｍ）１７２．０、９９．１、７６．６、６１．９、６０．９、５７．６、３９．２、３４．３、３２．３、３０．７、２５．７、２５．０、２４．６、２４．６、２４．３、１９．５、１４．２。
【０４６７】
２，２−ビス（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−マロン酸ジエチルエステル。２，２−ビス−［５，５−ジメチル−６−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ヘキシル］−マロン酸ジエチルエステル（２．９２ｇ、５ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（２．４ｍＬ）および水（１．６ｍＬ）溶液を１時間還流した。エタノール（８．２ｍＬ）を加え、反応混合物を３時間加熱還流した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液を濃縮すると、２，２−ビス（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−マロン酸ジエチルエステル（１．７４ｇ、８４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：（ｐｐｍ）４．１３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ）、３．２５（ｓ，４Ｈ）、２．４２（ｓ，２Ｈ）、１．９０〜１．７５（ｍ，４Ｈ）、１．３０〜１．１２（ｍ，１８Ｈ）、０．８４（ｓ，１２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：（ｐｐｍ）１７２．０、７１．７、６０．９、５７．４、３８．２、３４．９、３２．１、２４．８、２４．０、２３．７、１４．０。
【０４６８】
２，２−ビス−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−マロン酸。攪拌したＫＯＨ（４．８３ｇ、７５ｍｍｏｌ）の水（４．２ｍＬ）およびエタノール（１５ｍＬ）溶液に、２，２−ビス（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−マロン酸ジエチルエステル（１５ｇ）を加えた。反応混合物を１４時間加熱還流し、次いで、真空中で濃縮し、クロロホルムで抽出した。水層をＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。エーテル溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮すると、黄色の固体として２，２−ビス−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−マロン酸（７．８ｇ、８２．３％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ／ＴＭＳ）：（ｐｐｍ）４．８６（ｓ，４Ｈ）、３．２２（ｓ，４Ｈ）、１．９〜１．８（ｍ，４Ｈ）、１．３６〜１．１０（ｍ，１２Ｈ）、０．８４（ｓ，１２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ／ＴＭＳ）：（ｐｐｍ）１７６．０、７２．０、５８．７、３９．８、３６．０、３４．１、２６．５、２５．５、２４．５。融点：１７８〜１８０Ｃ。
【０４６９】
８−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−７，７−ジメチル−オクタン酸。２，２−ビス−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−マロン酸を、油浴を用いて２００Ｃまで加熱した。発泡が止まるまで３０分間、この温度を保った。８−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−７，７−ジメチル−オクタン酸は、油として得られた（４．０４ｇ、９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：（ｐｐｍ）４．８８（ｓ，３Ｈ）、３．２２（ｓ，４Ｈ）、２．２９（ｍ，１Ｈ）、１．７０〜１．４０（ｍ，４Ｈ）、１．４〜１．１（ｍ，１２Ｈ）、０．８４（ｓ，１２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：（ｐｐｍ）１８０．５、７２．１、４７．１、３９．９、３６．０、３３．８、２９．７、２５．０、２４．６。
【０４７０】
９−ヒドロキシ−３−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−８，８−ジメチル−ノナン−２−オン。８−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−７，７−ジメチル−オクタン酸（１．０ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶かし、氷水浴で冷却した。次いで、メチルリチウム（２７ｍＬ）を一度に加えた。反応を０Ｃにおいて２時間続けた。反応混合物を希塩酸（水６０ｍＬ中の濃塩酸５ｍＬ）に注加した。有機層を分離し、水層をジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮すると、粗生成物（１．０ｇ）が得られた。この粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１、次いで１：１）により精製すると、９−ヒドロキシ−３−（６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキシル）−８，８−ジメチル−ノナン−２−オン（０．４１ｇ、収率４１％）および副生成物としての７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２，２，１２，１２−テトラメチルトリデカン−１，１３−ジオール（０．４ｇ、３８％、図示せず）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：（ｐｐｍ）３．４６（ｓ，４Ｈ）、２．６５〜２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．６０（ｂｒ．，２Ｈ）、１．８２〜１．５０（ｍ，４Ｈ）、１．５０〜１．２５（ｍ，１２Ｈ）、１．０２（ｓ，１２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：（ｐｐｍ）２１３．４、７１．７、５３．２、３８．３、３４．９、３１．６、２８．７、２８．３、２３．８。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｎｂａ）：Ｃ１９Ｈ３９Ｏ３（ＭＨ＋）の計算値：３１５．２８９９、実測値：３１５．２８６６。
【０４７１】
５．３．ケト−ジアルキルジカルボン酸ビス−アミドの合成
３．１．２，２，１２，１２−テトラメチル−７−オキソ−トリデカン二酸ビス−メチルアミドの合成
【０４７２】
【化８４】
2007525408.tif 000195
６−［２−（５−エトキシカルボニル−５−メチル−ヘキシル）−［１，３］ジチアン−２−イル］−２，２−ジメチル−ヘキサン酸エチルエステル。Ｎ２雰囲気中、２，２，１２，１２−テトラメチル−７−オキソ−トリデカン二酸ジエチルエステル（１．０ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）および１，３−プロパンジチオール（３６１ｍｇ、３６１Ｌ、３．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ；活性化中性酸化アルミニウム、Ｂｒｏｃｋｍａｎｎ  Ｉで乾燥）溶液に、室温において三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１００Ｌ）を加えた。反応混合物を３時間攪拌し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、５％ＮａＯＨ溶液（１００ｍＬ）および水（７５ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、高真空中で乾燥すると、黄色がかった油として６−［２−（５−エトキシカルボニル−５−メチル−ヘキシル）−［１，３］ジチアン−２−イル］−２，２−ジメチル−ヘキサン酸エチルエステル（１．０ｇ、８０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：（ｐｐｍ）：４．１１（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝７．１）、２．７９（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．６）、１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．８４（ｍ，４Ｈ）、１．５４（ｍ，４Ｈ）、１．３９（ｍ，４Ｈ）、１．２４（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．１）、１．３０〜１．２０（ｍ，４Ｈ）、１．１６（ｓ，１２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：（ｐｐｍ）：１７８．０８、６０．３３、５３．３２、４２．２７、４０．６９、３８．２８、２６．１４、２５．６７、２５．２８、２４．７１、１４．４１。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｎｂａ）：Ｃ２４Ｈ４５Ｓ２Ｏ４（ＭＨ＋）の計算値：４６１．２７５９、実測値４６１．２７７４。
【０４７３】
６−［２−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシル）−［１，３］ジチアン−２−イル］−２，２−ジメチル−ヘキサン酸。６−［２−（５−エトキシカルボニル−５−メチル−ヘキシル）−［１，３］ジチアン−２−イル］−２，２−ジメチル−ヘキサン酸エチルエステル（８７０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（８５％、７５０ｍｇ、１１．３３ｍｍｏｌ）のエタノール（１６ｍＬ）および水（４ｍＬ）溶液を、３時間還流下で加熱した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（８ｍＬ）でｐＨ４まで酸性化した。エマルジョンをジクロロメタン（３  ７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、高真空中で乾燥すると、粘稠な黄色がかった油として６−［２−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシル）−［１，３］ジチアン−２−イル］−２，２−ジメチル−ヘキサン酸（７３０ｍｇ、９５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：（ｐｐｍ）：２．８０（ｍ，４Ｈ）、１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，４Ｈ）、１．５６（ｍ，４Ｈ）、１．４１（ｍ，４Ｈ）、１．３０（ｍ，４Ｈ）、１．１９（ｓ，１２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：（ｐｐｍ）：１８５．０８、５３．３６、４２．２８、４０．５２、３８．２７、２６．１８、２５．６９、２５．２３、２５．１１、２４．７３。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｎｂａ）：Ｃ２０Ｈ３７Ｏ４Ｓ２（ＭＨ＋）の計算値：４０５．２１３３、実測値：４０５．２１１５。
【０４７４】
２，２−ジメチル−６−［２−（５−メチル−５−メチルカルバモイル−ヘキシル）−［１，３］ジチアン−２−イル］−ヘキサン酸メチルアミド。Ｎ２雰囲気中、６−［２−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシル）−［１，３］ジチアン−２−イル］−２，２−ジメチル−ヘキサン酸（２８０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（１７０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ；中性酸化アルミニウムＢｒｏｃｋｍａｎｎ  Ｉで乾燥）溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（３０５ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温において２時間攪拌し、尿素を濾過によって除去し、ジクロロメタン（２ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、高真空中で乾燥すると、泡沫状の黄色の油として粗製の６−｛２−［５−（２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルオキシカルボニル）−５−メチル−ヘキシル］−［１，３］ジチアン−２−イル｝−２，２−ジメチル−ヘキサン酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル（５００ｍｇ、１２５％）が得られた。Ｎ２雰囲気中、この粗製中間体（３７０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、メチルアミンの無水ＴＨＦ溶液（５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）を加えると、白色沈殿が直ちに生じた。反応混合物を室温において１．５時間攪拌し、次いで、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２  ５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液で抽出した。有機相を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０、次いで２５／７５、次いで０／１００）により精製すると、無色の油として２，２−ジメチル−６−［２−（５−メチル−５−メチルカルバモイル−ヘキシル）−［１，３］ジチアン−２−イル］−ヘキサン酸メチルアミド（１００ｍｇ、３７％）が得られた。融点：１０４〜１０６Ｃ。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：（ｐｐｍ）：５．９２（ｍ  ｂｒ，２Ｈ）、２．８１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝４．６）、２．７８（ｍ，４Ｈ）、１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．８２（ｍ，４Ｈ）、１．５２（ｍ，４Ｈ）、１．３７（ｍ，４Ｈ）、１．３０〜１．１４（ｍ，４Ｈ）、１．１７（ｓ，１２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：（ｐｐｍ）：１７８．４６、５３．２３、４２．１０、４１．３２、３８．１８、２６．５６、２６．０８、２５．６２、２５．５６、２５．１６、２４．６４。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｎｂａ）：Ｃ２２Ｈ４３Ｎ２Ｓ２Ｏ２（ＭＨ＋）の計算値：４３１．２７６６、実測値：４３１．２７６２。
【０４７５】
２，２，１２，１２−テトラメチル−７−オキソ−トリデカン二酸ビス−メチルアミド。  ２，２−ジメチル−６−［２−（５−メチル−５−メチルカルバモイル−ヘキシル）−［１，３］ジチアン−２−イル］−ヘキサン酸メチルアミド（３．３０ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（６．９ｇ）、およびアンバーリスト１５（３．８５ｇ）のアセトン（１００ｍＬ）および水（１０ｍＬ）懸濁液を１６時間加熱還流した。アセトンを減圧下で除去し、反応混合物を濾過し、樹脂を酢酸エチル（３  ７５ｍＬ）で洗浄した。合わせた層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（３０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；酢酸エチル、次いで酢酸エチル／エタノール＝５０／５０）により精製すると、無色で粘稠な油として２，２，１２，１２−テトラメチル−７−オキソ−トリデカン二酸ビス−メチルアミド（２．４５ｇ、９４％）が得られ、それを放置すると固化した。融点：９１．５〜９３．５Ｃ。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：（ｐｐｍ）：６．０５（ｄ  ｂｒ．，２Ｈ，Ｊ＝４．６）、２．７８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝４．６）、２．３６（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．３）、１．５８〜１．４５（ｍ，８Ｈ）、１．２７〜１．１２（ｍ，４Ｈ）、１．１５（ｓ，１２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：（ｐｐｍ）：２１１．５０、１７８．４３、４２．５６、４１．９９、４１．０３、２６．５２、２５．４８、２４．４８、２４．２０。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｎｂａ）：Ｃ１９Ｈ３７Ｎ２Ｏ３（ＭＨ＋）の計算値：３４１．２８０４、実測値：３４１．２８０４。
【０４７６】
５．４．２，２，１２，１２−テトラメチル−７−オキソ−トリデカン二酸ビス−フェニルアミドの合成
【０４７７】
【化８５】
2007525408.tif 000196
２，２，１２，１２−テトラメチル−７−オキソ−トリデカン二酸ビス−フェニルアミド。Ｎ２雰囲気中、攪拌した２，２，１２，１２−テトラメチル−７−オキソ−トリデカン二酸（３．４０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍｌ）溶液に、Ｎ−メチル−モルホリン（２．４２ｇ、２．６３ｍｌ、２３．９ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（４．２０ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）を室温において加えた。２０時間後、アニリン（５．０８ｇ、５．０ｍｌ、５４．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、氷冷１Ｎ  ＨＣｌ（２  １００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２  １００ｍＬ）、および飽和  ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、高真空中で乾燥すると、粘稠な粗製油（４．５０ｇ）が得られた。２，２，１２，１２−テトラメチル−７−オキソ−トリデカン二酸ビス−フェニルアミドおよび２，２，１２−トリメチル−７−オキソ−１２−フェニルカルバモイル−トリデカン酸は、この粗生成物混合物からフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；クロロホルム、次いでクロロホルム／アセトン＝９８／２、次いでクロロホルム／アセトン＝９５／５）により単離された。白色の固体としてきれいなビス−アミド（２９０ｍｇ、６％）を得るためには、結晶化（ヘキサン／クロロホルム／エタノール＝１０／４／１約７．５ｍｌ中に油１．０ｇ）による２，２，１２，１２−テトラメチル−７−オキソ−トリデカン二酸ビス−フェニルアミドの追加精製が必要であった。融点：１１３〜１１４Ｃ。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：（ｐｐｍ）：７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５）、７．５０（ｓ，２Ｈ）、７．２７（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．５）、７．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５）、２．３４（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．３）、１．６４〜１．４４（ｍ，８Ｈ）、１．３４〜１．１４（ｍ，４Ｈ）、１．２４（ｓ，１２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：（ｐｐｍ）：２１１．３１、１７６．０８、１３８．０９、１２８．９３、１２４．２８、１２０．３６、４２．９６、４２．８４、４１．１３、２５．５８、２４．５３、２４．２０。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｎｂａ）：Ｃ２９Ｈ４０Ｎ２Ｏ３（ＭＨ＋）の計算値：４６５．３１１８、実測値：４６５．３１２９。
【０４７８】
２，２，１２−トリメチル−７−オキソ−１２−フェニルカルバモイル−トリデカン酸。粘稠な油（１．１５ｇ、２５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：（ｐｐｍ）：８．９０（ｍ  ｂｒ．，１Ｈ）、７．５７（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９）、７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．０８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３）、２．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２）、２．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈ）、１．５３（ｍ，８Ｈ）、１．３４〜１．２０（ｍ，４Ｈ）、１．２６（ｓ，６Ｈ）、１．１６（ｓ，６Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：（ｐｐｍ）：２１１．５４、１８３．７４、１７６．２８、１３８．０２、１２８．９２、１２４．３５、１２０．４６、４２．９７、４２．５５、４２．５３、４２．０６、４１．１２、４０．２１、２５．５６、２５．０５、２４．５５、２４．５２、２４．２１、２４．１７。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｎｂａ）：Ｃ２３Ｈ３６ＮＯ４（ＭＨ＋）の計算値：３９０．２６４４、実測値：３９０．２６５０。
【０４７９】
５．５．２，２，１２，１２−テトラメチル−７−オキソ−トリデカン二酸ビス−３−カルボキシフェニルアミドの合成
【０４８０】
【化８６】
2007525408.tif 000197
６−［２−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシル）−［１，３］ジチアン−２−イル］−２，２−ジメチル−ヘキサン酸。エステル（ＡＬ０５６−９７、８７０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（８５％、７５０ｍｇ、１１．３３ｍｍｏｌ）のエタノール（１６ｍＬ）および水（４ｍＬ）溶液を、３時間還流下で加熱した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（８ｍＬ）でｐＨ４まで酸性化した。エマルジョンをジクロロメタン（３  ７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、高真空中で乾燥すると、粘稠な黄色がかった油としてＥＴ０６８０２（７３０ｍｇ、９５％）が得られた。２．８０（ｍ、４Ｈ）、１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｍ、４Ｈ）、１．５６（ｍ、４Ｈ）、１．４１（ｍ、４Ｈ）、１．３０（ｍ、４Ｈ）、１．１９（ｓ、１２Ｈ）。カルボキシルプロトン共鳴は、見えなかった。１Ｈ  ＮＭＲによる推定純度：約８５％、出発材料約１０％を含有する。１８５．０８、４２，２８、４０．５２、３８．２７、２６．１８、２５．６９、２５．３１、２５．２３、２５．１１、２４．７３。Ｃ２０Ｈ３７Ｏ４Ｓ２（ＭＨ＋）の計算値：４０５．２１３３、実測値：４０５．２１１５。
【０４８１】
３−（６−２−５−（３−エトキシカルボニル−フェニルカルバモイル）−５−メチル−ヘキシル−１，３ジチアン−２−イル−２，２−ジメチル−ヘキサノイルアミノ）−安息香酸エチルエステル。２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（ＣＤＭＴ、１２．１ｇ、６８．６ｍｍｏｌ）およびＥＴ０６８０２（１２．１ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、−５℃においてＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ、６．７２ｇ、６６．５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物をこの温度において４時間攪拌した。３−アミノ安息香酸エチル（３９．２ｇ、２３７．８ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物を室温において７日間攪拌した。反応混合物を濾過し、固体を除去した。濾液を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、氷冷１Ｎ  ＨＣｌ（３  １８０ｍＬ）、食塩水（１５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２  ３００ｍＬ）、および食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮すると、粗製の固体が得られ、これを酢酸エチル／ヘキサン＝１／２０の溶媒混合物（５００ｍＬ）で洗浄すると、融点６０〜７０℃の白色の固体として生成物（１２．８ｇ、６１．８％）が得られた。６０〜７０℃。８．０２（ｓ，２Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５９（ｓ，２Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．３８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ）、２．７６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ）、１．９５〜１．５１（ｍ，１０Ｈ）、１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）、１．４０〜１．２１（ｍ，８Ｈ）、１．２９（ｓ，１２Ｈ）。１７６．３５、１６６．４１、１３８．３１、１３１．２１、１２９．１８、１２５．３７、１２４．８４、１２１．０３、６１．３１、５３．１７、４３．１７、４１．４４、３８．２０、２６．１０、２５．６４、２５．２４、２４．７４、１４．４８。Ｃ３８Ｈ５５Ｎ２Ｏ６Ｓ２（ＭＨ＋）の計算値：６９９．３４９６、実測値：６９９．３５０８。
【０４８２】
２，２，１２，１２−テトラメチル−７−オキソ−トリデカン二酸ビス−３−カルボエトキシ−フェニルアミド。３−（６−２−５−（３−エトキシカルボニル−フェニルカルバモイル）−５−メチル−ヘキシル−１，３ジチアン−２−イル−２，２−ジメチル−ヘキサノイルアミノ）−安息香酸エチルエステル（４３０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（ＤＭＥ、５ｍＬ）および濃塩酸（０．７４ｍＬ）溶液に、メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、０．３５ｍＬ）を５分かけて滴加した。反応混合物を室温において３０分間攪拌した。得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（６０ｍＬ）にゆっくりと注加し、ジエチルエーテル（２  ８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３  ５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物をヘキサン（６０ｍＬ）で洗浄すると、無色の油としてＥＴ０７００２（３００ｍｇ、７９．０％）が得られた。８．０５（ｓ，２Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．７７（ｍ，４Ｈ）、７．３５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．３６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，４Ｈ）、２．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ）、１．６２〜１．３９（ｍ，１０Ｈ）、１．４６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）、１．３７〜１．１７（ｍ，２Ｈ）、１．２６（ｓ，１２Ｈ）。２１１．２９、１７６．３３、１６６．３６、１３８．３６、１３１．０７、１２９．０１、１２５．２４、１２４．８６、１２１．１３、６１．２２、４３．０６、４２．５３、４１．０５、２５．５５、２５．１７、２４．５３、２４．１６、１４．４３。Ｃ３５Ｈ４９Ｎ２Ｏ７（ＭＨ＋）の計算値：６０９．３５３４、実測値：６０９．３５６９。
【０４８３】
２，２，１２，１２−テトラメチル−７−オキソ−トリデカン二酸ビス−３−カルボキシフェニルアミド。均一な、ＫＯＨ（８５％、１．２４ｇ、１８．６６ｍｍｏｌ）および２，２，１２，１２−テトラメチル−７−オキソ−トリデカン二酸ビス−カルボエトキシ−フェニルアミド（１．９ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）の水（７ｍｌ）およびエタノール（３３ｍｌ）溶液を５時間加熱還流し、減圧下でエタノールを除去した。残渣を水（５５ｍｌ）で希釈し、溶液を濃ｈｃｌ（４ｍｌ）でｐｈ１まで酸性化し、ジエチルエーテル（２  ８０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水ｎａ２ｓｏ４で乾燥し、真空中で濃縮すると、粗製の固体が得られ、これをヘキサン（２００ｍｌ）および酢酸エチル／ヘキサン＝１／４０の溶媒混合物（２００ｍｌ）で洗浄すると、白色の固体（１．４ｇ、収率８１．４％、ｈｐｌｃによる純度９４．９％）、融点７８〜８０℃が得られた。融点７８〜８０℃。１２．８７（ｂｒ，２ｈ）、９．３５（ｓ，２ｈ）、８．２４（ｓ，２ｈ）、７．９１（ｄ，ｊ＝８．１ｈｚ，２ｈ）、７．６２（ｄ，ｊ＝７．８ｈｚ，２ｈ）、７．４２（ｔ，ｊ＝７．８ｈｚ，２ｈ）、２．３５（ｔ，ｊ＝４．５ｈｚ，４ｈ）、１．６２〜１．５０（ｍ，４ｈ）、１．４５〜１．３０（ｍ，４ｈ）、１．３０〜１．１１（ｍ，４ｈ）、１．１５（ｓ，１２ｈ）。２１０．３３、１７６．０５、１６７．２９、１３９．５８、１３１．０２、１２８．６３、１２４．３８、１２４．００、１２１．１４、４２．５５、４０．３６、３８．８９、２５．１１、２３．９９、２３．７１。ｃ３１ｈ４１ｎ２ｏ７（ｍｈ）の計算値：５５３．２９１４、実測値：５５３．２９１１。
【０４８４】
５．６．αα−ジアルキルまたはアリールアルキル置換ケト−ジアルキルジカルボン酸
長鎖炭化水素ケト−ジオールおよびケト−酸は、スキーム１８および１９、ならびに表４に記載のように合成した（Ｄａｓｓｅｕｘ，Ｊ．−Ｌ．Ｈ．他、Ｋｅｔｏｎｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｎｄ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｕｓｅｓ．米国特許出願２００３００７８２３９、Ｏｃｔ．１１、２００１）。中心ケトン官能基に連結する側鎖は、長さ（ｎ、ｍ＝３〜７）と接続ジェミナル修飾基（Ｒ１、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｐｈ、４−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４、４−ｉＢｕ−Ｃ６Ｈ４）の双方で異なった。大多数の標的化合物は、対称ケト二酸（２１０ｂ〜２１０ｇ、２１０ｉ、２１０ｊ、スキーム１８）かまたは対称ケトジオール（２１４ａ〜２１４ｉ、スキーム１９）の範疇に入った。
【０４８５】
【化８７】
2007525408.tif 000198
【０４８６】
【化８８】
2007525408.tif 000199
【０４８７】
【表７】
2007525408.tif 000200
【０４８８】
【化８９】
2007525408.tif 000201
【０４８９】
【表８】
2007525408.tif 000202
【０４９０】
異なる長さの鎖または異なる置換パターンを有する一連の非対称ケト−ジオールおよびケト−酸（２１７〜２１９、スキーム２０および２２５、２２６、スキーム２１）も本研究に含めた。さらに、比較のため、ベンゾフェノン骨格を持つアリール架橋化合物２３１および２３２（スキーム２２）を調製して調べた。
【０４９１】
【化９０】
2007525408.tif 000203
【０４９２】
【化９１】
2007525408.tif 000204
【０４９３】
【化９２】
2007525408.tif 000205
【０４９４】
脂肪族鎖を持つすべてのケトンの合成における重要なステップは、適切に置換された臭化アルキルによるトシルメチルイソシアニド（ＴｏｓＭＩＣ）のアルキル化であった（Ｐｏｓｓｅｌ，Ｏ．他、Ｔｏｓｙｌｍｅｔｈｙｌ  Ｉｓｏｃｙａｎｉｄｅ  Ｅｍｐｌｏｙｅｄ  ｉｎ  ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｋｅｔｏｎｅｓ．Ａ  Ｎｅｗ  Ｍａｓｋｅｄ  Ｆｏｒｍａｌｄｅｈｙｄｅ  Ｒｅａｇｅｎｔ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９７７、１７、４２２９−４２３２；Ｋｕｒｏｓａｗａ，Ｋ．他、Ｆａｃｉｌｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ［３ｎ］Ｃｙｃｌｏｐｈａｎｅｓ，ｉｎ  ｗｈｉｃｈ  Ａｒｏｍａｔｉｃ  Ｒｉｎｇｓ  ａｒｅ  Ｃｏｎｎｅｃｔｅｄ  ｗｉｔｈ  −ＣＨ２−ＣＯ−ＣＨ２−Ｂｒｉｄｇｅｓ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８２、２３、５３３５−５３３８；Ｙａｄａｖ，Ｊ．Ｓ．他、ＴｏｓＭＩＣ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｐｉｒｏａｃｅｔａｌｓ：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｐｈｅｒｏｍｏｎｅ  Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ  ｏｆ  Ｏｌｉｖｅ  Ｆｒｕｉｔ  Ｆｌｙ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９０、３１、６２１７−６２１８；ｖａｎ  Ｌｅｕｓｅｎ，Ｄ．他、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｕｓｅｓ  ｏｆ  Ｔｏｓｙｌｍｅｔｈｙｌ  Ｉｓｏｃｙａｎｉｄｅ（ＴｏｓＭＩＣ）．（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｖｏｌ．５７；Ｏｖｅｒｍａｎ，Ｌ．Ｅ．、編集長；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、２００１；ｐｐ４１７−６６６））（スキーム１８〜２２）。一般的に、これらの臭化アルキルビルディングブロックは、−７８℃におけるＮ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）の存在下での無水ＴＨＦ中のリチウムジイソプロピルアミドによる、市販または容易に入手可能なエチルエステル２０１、２０２（Ｓｈｉｎｅｒ，Ｖ．Ｊ．，Ｊｒ．他、Ｔｈｅ  Ａｒｒｈｅｎｉｕｓ  Ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｒａｔｅ  Ｅｆｆｅｃｔ  ｉｎ  ａ  Ｂａｓｅ−ｐｒｏｍｏｔｅｄ  Ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ：Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｐｒｏｔｏｎ  Ｔｕｎｎｅｌｉｎｇ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６１、８３、５９３−５９８）、２０３（Ｇｈｏｓｈ，Ｓ．他、Ｅｓｔｅｒ  Ｅｎｏｌａｔｅｓ  ｆｒｏｍ  α−Ａｃｅｔｏｘｙ  Ｅｓｔｅｒｓ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ａｒｙｌ  Ｍａｌｏｎｉｃ  ａｎｄ  α−Ａｒｙｌ  Ａｌｋａｎｏｉｃ  Ｅｓｔｅｒｓ  ｆｒｏｍ  Ａｒｙｌ  Ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｅｓ  ａｎｄ  α−Ｋｅｔｏ  Ｅｓｔｅｒｓ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８２、４７、４６９２−４７０２；Ｃｈｏｕｎａｎ，Ｙ．他、１，２−Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ａｄｄｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｏｃｏｐｐｅｒ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｔｏ  γ−Ａｒｙｌ  α，β−Ｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ  Ｃａｒｂｏｎｙｌ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２０００、５６、２８２１−２８３１）、および２０４のリチオ化と、続く、必要な鎖長のα，ω−ジブロモアルカン（ａ）（Ａｃｋｅｒｌｅｙ，Ｎ．他、Ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  Ｄｕａｌ−Ａｃｔｉｎｇ  Ｔ��ｒｏｍｂｏｘａｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ／Ｓｙｎｔｈａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  Ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｌｉｎｋ  ｏｆ  １，３−Ｄｉｏｘａｎｅ−Ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ａｎｄ  −Ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ  Ｓｙｎｔｈａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５、３８、１６０８−１６２８；Ｍａｎｌｅｙ，Ｐ．Ｗ．他、Ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ  Ｓｙｎｔｈａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍｏｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ（Ｒ）−，（Ｓ）−，ａｎｄ（±）−２，２−Ｄｉｍｅｔｈｙｌ−６−［２−（１Ｈ−ｉｍｉｄａｚｏｌ−１−ｙｌ）−１−［［（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−ｍｅｔｈｏｘｙ］ｅｔｈｏｘｙ］ｈｅｘａｎｏｉｃ  Ａｃｉｄｓ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８７、３０、１８１２−１８１８）との反応を介して合成した（スキーム１８）。このように、ブロモエステル２０５ａ〜２０５ｊは、中程度から良好な収率で得られた（表４）。還流ジクロロメタン中の水素化ホウ素リチウムおよびメタノールによるブロモエステルの還元により（Ｂｒｏｗｎ，Ｈ．Ｃ．他、３０．Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｏｌｖｅｎｔ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  Ｓａｌｉｎｅ  Ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅｓ  ｆｏｒ  Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  Ｅｓｔｅｒｓ．Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｅｓｔｅｒｓ  ｔｏ  Ａｌｃｏｈｏｌｓ  ｂｙ  Ｍｅｔａｌ  Ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅｓ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８２、４７、４７０２−４７０８；Ｓｏａｉ，Ｋ．他、Ｍｉｘｅｄ  Ｓｏｌｖｅｎｔｓ  Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｍｅｔｈａｎｏｌ  ａｓ  Ｕｓｅｆｕｌ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｍｅｄｉａ  ｆｏｒ  Ｕｎｉｑｕｅ  Ｃｈｅｍｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ  ｗｉｔｈ  Ｌｉｔｈｉｕｍ  Ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８６、５１、４０００−４００５）、臭化物部分に影響することなく優れた収率および純度でブロモアルコール２０６ａ〜２０６ｅ、２０６ｇ、および２０６ｈが得られた。ＬｉＡｌＨ４による類似のブロモエステルの還元の化学選択性は、条件によって異なった。室温におけるエーテル中では、ブロモアルコールが単一生成物であったが、還流したＴＨＦ中では、反応によりアルコールがもっぱら得られた。Ｂｅｃｋｗｉｔｈ，Ａ．Ｌ．Ｊ．他、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ω−Ｆｏｒｍｙｌ  Ｒａｄｉｃａｌｓ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９２、５７、４９５４−４９６２を参照されたい。一方、水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ホウ素ナトリウムによる還元は、化学選択的でなく、反応は再現性がなかった。別の化学選択的還元剤は、水素化ジイソブチルアルミニウムであった（Ｂｒｏｗｎ，Ｈ．Ｃ．他、Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ．３０．Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｏｌｖｅｎｔ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  Ｓａｌｉｎｅ  Ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅｓ  ｆｏ���  Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  Ｅｓｔｅｒｓ．Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｅｓｔｅｒｓ  ｔｏ  Ａｌｃｏｈｏｌｓ  ｂｙ  Ｍｅｔａｌ  Ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅｓ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８２、４７、４７０２−４７０８）。ブロモアルコールを、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランおよび触媒量のｐ−トルエンスルホン酸で処理すると（Ｂｒｏｗｎ，Ｈ．Ｃ．他、Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ．３０．Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｏｌｖｅｎｔ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  Ｓａｌｉｎｅ  Ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅｓ  ｆｏｒ  Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  Ｅｓｔｅｒｓ．Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｅｓｔｅｒｓ  ｔｏ  Ａｌｃｏｈｏｌｓ  ｂｙ  Ｍｅｔａｌ  Ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅｓ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８２、４７、４７０２−４７０８）、ＴＨＰエーテル２０７ａ〜２０７ｅ、２０７ｇ、および２０７ｈ（スキーム１８、表４）が中程度から良好な収率で得られた。
【０４９５】
ブロモエステル２０５ｂ〜２０５ｇ、２０５ｉ、および２０５ｊからの対称ケト二酸２１０ｂ〜２１０ｇ、２１０ｉ、および２１０ｊの合成は、上述のＴｏｓＭＩＣ法を用いて行った（スキーム２）。したがって、室温において、ＤＭＳＯまたはＤＭＳＯ／ジエチルエーテル混合物中、水素化ナトリウムによりＴｏｓＭＩＣを脱プロトン化し（Ｐｏｓｓｅｌ，Ｏ．他、Ｔｏｓｙｌｍｅｔｈｙｌ  Ｉｓｏｃｙａｎｉｄｅ  Ｅｍｐｌｏｙｅｄ  ｉｎ  ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｋｅｔｏｎｅｓ．Ａ  Ｎｅｗ  Ｍａｓｋｅｄ  Ｆｏｒｍａｌｄｅｈｙｄｅ  Ｒｅａｇｅｎｔ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９７７、１７、４２２９−４２３２）、次いで、触媒量のヨウ化テトラブチルアンモニウムの存在下で適当なブロモエステル２０５ｂ〜２０５ｇ、２０５ｉ、および２０５ｊと反応させると、対応するジアルキル化ＴｏｓＭＩＣ中間体２０８ａ〜２０８ｇ、２０８ｉ、および２０８ｊが得られた。これらのＴｏｓＭＩＣのアルキル化は、触媒量のＮＢｕ４Ｉがなくても進行したが、わずかに長い反応時間を必要とした。ほとんどの場合、これらの中間体を精製も特徴付けもせずに、ジクロロメタン中、濃水性ＨＣｌで直接処理すると（Ｐｒａｔｏ，Ｍ．他、Ｃｌｅａｖａｇｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  １，３−Ｄｉｔｈｉａｎｅ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８２、６７９−６８０）、クロマトグラフ精製後に良好な収率でケトジエステル２０９ｂ〜２０９ｇ、２０９ｉ、および２０９ｊが得られた（表２）。最後に、水性エタノール中の水酸化カリウムによるエステル基の加水分解および濃ＨＣｌによる続く酸性化（ステップｃ、ｄ）により、３１〜８７％と変化する収率で標的二酸２１０ｂ〜２１０ｇ、および２１０ｊが得られた。異なるプロトコルに従い、水性エタノール中の水酸化カリウムによる２８ｉ中のトシルイソシアニドおよびエステル基の同時加水分解と、続く希硫酸による酸性化（ステップｃ、ｅ）により、ケト二酸２１０ｉを収率５７％で調製した。
【０４９６】
スキーム３は、対称ケトジオールの合成について検討した３種の異なる戦略を図示している。ほとんどの場合に使用した標準手順は、上述のＴｏｓＭＩＣのジアルキル化プロトコルを用いた。ブロモＴＨＰエーテル２０７ａ〜７ｅ、７ｇ、および７ｈを求電子試薬として用い、得られたＴｏｓＭＩＣ中間体を直接加水分解すると、カラムクロマトグラフィーによる精製後に、許容できる収率でケトジオール２１４ａ〜２１４ｅ、２１４ｇ、および２１４ｈが得られた（表３）。ケトジオール２１４ｉの合成には、代替経路を選んだ。この場合、ケトジエステル２０９ｉを、まず、水素化リチウムアルミニウムによる処理によってトリオール２１１ｉに還元した（６６％）。次いで、酢酸中の次亜塩素酸ナトリウム水溶液による２１１ｉ中の２級アルコール部分の選択的酸化（Ｓｔｅｖｅｎｓ，Ｒ．Ｖ．他、Ｆｕｒｔｈｅｒ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｕｔｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｓｏｄｉｕｍ  Ｈｙｐｏｃｈｌｏｒｉｔｅ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｏｌｓ  ａｎｄ  Ｄｉｒｅｃｔ  Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ  ｏｆ  Ａｌｄｅｈｙｄｅｓ  ｔｏ  Ｅｓｔｅｒｓ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８２、２３、４６４７−４６５０；Ｓｔｅｖｅｎｓ，Ｒ．Ｖ．他、Ｃｏｎｖｅｎｉｅｎｔ  ａｎｄ  Ｉｎｅｘｐｅｎｓｉｖｅ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ  ｆｏｒ  Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  Ａｌｃｏｈｏｌｓ  ｔｏ  Ｋｅｔｏｎｅｓ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８０、４５、２０３０−２０３２）により、低収率（３５％）で２１４ｉが生成した。さらに良い結果は、ケトジエステル中のケトン官能基を、エステルの還元に先立って保護した場合に得られた。すなわち、１，３−プロパンジチオールおよび三フッ化ホウ素ジエチルエーテレートによる２０９ｆの保護（Ｈａｔｃｈ，Ｒ．Ｐ．他、Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｎ  Ｔｏｔａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｏｌｉｖｏｍｙｃｉｎｓ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８、４３、４１７２−４１７７）は、２１２ｆの生成をもたらし、続いて、水素化リチウムアルミニウムで２１３ｆへ還元した。ジメトキシエタンおよび濃ＨＣｌ中のＤＭＳＯによる１，３−ジチアン保護基の除去（Ｐｒａｔｏ，Ｍ．他、Ｃｌｅａｖａｇｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  １，３−Ｄｉｔｈｉａｎｅ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８２、６７９−６８０）により、ケトジオール２１４ｆが得られた（２０５ｆから６３％）。優れた収率が得られたにもかかわらず、この方法は、悪臭のひどい試薬が必要なため、２１４ａ〜２１４ｉの合成には一般的に応用されなかった。
【０４９７】
非対称ケトジオール２１７〜２１９は、共通中間体としてのモノアルキル化ＴｏｓＭＩＣ誘導体２１５を介して調製した（スキーム２１）。しかしながら、以前に利用した反応条件下（ＤＭＳＯ中ＮａＨおよびＮＢｕ４Ｉ）のＴｏｓＭＩＣと１当量の２０７ｃとの反応は、モノアルキル化生成物２１５とジアルキル化生成物２１６の混合物を与えた（異なる鎖長のハロゲン化アルキルによるＴｏｓＭＩＣの同様の連続アルキル化については、Ｒａｏ，Ａ．Ｖ．Ｒ．他、Ａ  Ｎｅｗ  Ｒｏｕｔｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  １，４−Ｄｉｃａｒｂｏｎｙｌ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｊａｓｍｏｎｅ，Ｄｉｈｙｄｒｏｊａｓｍｏｎｅ  ａｎｄ  ａ  Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８４、１４、４６９−４７５を参照）。混入物２１６は、分離することが事実上不可能である次のステップにおけるそれぞれ２１７または２１９と２１４ｃの混合物の生成を防ぐため、クロマトグラフィーによって除去しなければならず、この精製の収率は、極めて低かった（２７％）。条件の修正（ＤＭＦ中Ｋ２ＣＯ３）は、この問題を回避し、たとえ過剰の７ｃを使用した場合にも、２１６の生成なしに、２１５が収率６９％で生成した。それぞれのブロモＴＨＰ−エーテル２０７ａ、２０７ｄ、および２０７ｇによる２１５のさらなるアルキル化と、続く還流メタノール中の濃ＨＣｌによる脱保護により、かなりの収率で非対称生成物２１７〜２１９が得られた。
【０４９８】
望ましくないジアルキル化副生成物（２０８ｃ、スキーム１９）に関する同様の問題は、二酸２２５および２２６への合成経路でも遭遇した。ＤＭＳＯ中、ＮａＨおよびＮＢｕ４Ｉで処理することによる２０５ｃによるＴｏｓＭＩＣのアルキル化は、クロマトグラフ手段によって分離することが極めて困難な化合物２２０と２０８ｃの混合物をもたらした（長鎖ブロモエステルによるＴｏｓＭＩＣの同様なモノアルキル化については、Ｊｏｈｓｏｎ，Ｄ．Ｗ．Ａ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ  Ｖｅｒｙ  Ｌｏｎｇ  Ｃｈａｉｎ  Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄｓ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．Ｌｉｐｉｄｓ  １９９０、５６、６５−７１を参照）。結果として、純粋な２２０の収率は、１２％に過ぎなかった。中間体２０８ｃに起因する対称ケトジエステル２０９ｃの完全な除去を保証するため、化合物２２０をブロモＴＨＰ−エーテル２０７ａと反応させ、続いて加水分解すると、ヒドロキシエステル２２１が得られた。この場合、２０９ｃの痕跡からの２２１の精製は、クロマトグラフィーによって容易に達成された（収率６０％）。ＤＭＦ中の二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）によるこのアルコールの続く酸化（Ｖｅｄｅｊｓ，Ｅ．他、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８７、１０９、５４３７−５４４６）により、二酸モノエステル２２３が得られ（７９％）、これをさらにケン化すると、ジエチルエーテル／ヘキサンからの結晶化後、収率６０％で２２５が得られた。
【０４９９】
同じ戦略を、非対称ケト二酸２２６の合成に応用した。この場合、中間体２２０を単離せず、ブロモＴＨＰ−エーテル２０７ｇによりｉｎ  ｓｉｔｕでさらにアルキル化した。酸処理によるケトン基の脱保護およびクロマトグラフィーによる粗生成物の精製後、ヒドロキシエステル２２２が収率３６％で単離された。その短鎖同族体２２１と同様に、ＤＭＦ中のＰＤＣによる化合物２２２の酸化は、ケト二酸モノエステル２２４をもたらした（６８％）。続く水性エタノール中の水酸化カリウムによる２２４の加水分解と、続くクロマトグラフ精製および結晶化により、２２６が収率４３％で得られた。
【０５００】
アリール架橋ケトン２３１および２３２を合成するための出発材料として、Ｓｈｕｌｔｚ，Ｄ．Ａ．他、Ｔｈｅ  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｐｈｅｎｙｌ  Ｒｉｎ  Ｔｏｒｓｉｏｎａｌ  Ｒｉｇｉｄｉｔｙ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｐｈｏｔｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｂｅｈｅｖｉｏｒ  ｏｆ  Ｔｅｔｒａｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌｅｎｅｓ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８９、１１１、６３１１−６３２０に記載の方法と同様にして調製したベンゾフェノン誘導体２２７を使用した。−７８℃におけるＴＨＦ／ＤＭＰＵ中のリチオイソ酪酸エチルとの反応による２２７における臭化物置換は、収率８９％でジエステル２２８を生じた。ＫＯＨによるケン化によって行われる２２８の二酸２３１への変換は、事実上定量的な収率をもたらした。関連ジオール２３２の合成については、まず、中間体２２８におけるケトン部分を、Ｒａｏ，Ａ．Ｖ．Ｒ．他、Ａ  Ｎｅｗ  Ｒｏｕｔｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  １，４−Ｄｉｃａｒｂｏｎｙｌ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｊａｓｍｏｎｅ，Ｄｉｈｙｄｒｏｊａｓｍｏｎｅ  ａｎｄ  ａ  Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８４、１４、４６９−４７５に記載のようにＳ，Ｓ−アセタール２２９（８７％）として保護した。水素化ホウ素リチウムおよびメタノールによる還元は、収率８５％でジオール２３０を与えた。最後に、Ｓｔｕｔｚ，Ｐ．他、３−Ａｌｋｙｌａｔｅｄ  ａｎｄ  ３−Ａｃｙｌａｔｅｄ  Ｉｎｄｏｌｅｓ  ｆｒｏｍ  ａ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ：３−Ｂｅｎｚｙｌｉｎｄｏｌｅ  ａｎｄ  ３−Ｂｅｎｚｏｙｌｉｎｄｏｌｅ．Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  Ｖｏｌｕｍｅ  ＶＩ；Ｎｏｌａｎｄ，Ｗ．Ｅ．、編集長；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８８；ｐｐ１０９−１１４に記載の還流アセトン／ＤＭＦ溶媒混合物中の酸化銅（ＩＩ）および塩化銅（ＩＩ）による脱保護により、ケトジオール２３２が収率７１％で得られた。
【０５０１】
ケトンジエステルを合成するための代表的手順：２，２，１２，１２−テトラメチル−７−オキソトリデカン二酸ジエチルエステル（２０９ｃ）。Ｎ２雰囲気中、２０５ｃ（２２．４ｇ、８９．２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（３００ｍＬ）溶液に、氷浴による冷却下、ＴｏｓＭＩＣ（８．７１ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（鉱油中６０％ｗ／ｗ、４．２８ｇ、１０７．０ｍｍｏｌ）、およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（３．３０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応混合物を室温において２３時間攪拌し、次いで、氷浴で冷却し、水（３００ｍＬ）で注意深く加水分解した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）および半飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、高真空中で乾燥すると、油として粗製中間体２０８ｃ（２６．２ｇ）が得られた。［１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３）、７．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３）、４．１２（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝７．０）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、１．９４（ｍ，４Ｈ）、１．６０〜１．３４（ｍ，８Ｈ）、１．３０〜１．１５（ｍ，４Ｈ）、１．２５（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．０）、１．１５（ｓ，１２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１７７．７７、１６４．０８、１４６．４３、１３１．２０、１３０．３４、１２９．９６、８１．７８、６０．３７、４２．１２、４０．２７、３３．２１、２５．２５、２５．１９、２４．９７、２４．２６、２１．８６、１４．３４］。２０８ｃ（２６．０ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）溶液に濃ＨＣｌ（１００ｍＬ）を加え、反応混合物を室温において４５分間攪拌した。溶液を水（４００ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、高真空中で乾燥した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５、次いで９０／１０）により精製すると、油として２０９ｃ（１１．０ｇ、６７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ４．０３（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝７．１）、２．３１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．５）、１．４５（ｍ，８Ｈ）、１．２０〜１．０８（ｍ，４Ｈ）、１．１６（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．１）、１．０７（ｓ，１２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２１１．１４、１７８．０５、６０．３４、４２．６９、４２．２０、４０．５２、２５．２４、２４．７１、２４．３０、１４．３５。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｎｂａ）：Ｃ２１Ｈ３９Ｏ５（ＭＨ＋）の計算値：３７１．２７９７、実測値：３７１．２７６３。
【０５０２】
２，１０−ジメチル−６−オキソ−２，１０−ジフェニルウンデカン二酸ジエチルエステル（２０９ｂ）。２０９ｃの合成について記載した手順に従い、無水ＤＭＳＯ（４００ｍＬ）およびジエチルエーテル（１５０ｍＬ）中の２０５ｂ（２５．０ｇ、７６．４ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（２．７８ｇ、７．５ｍｍｏｌ）およびＴｏｓＭＩＣ（７．３４ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）を、まず氷浴による冷却下、次いで室温において２４時間、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、３．８０ｇ、９５．０ｍｍｏｌ）と反応させた。加水分解および抽出により、褐色の油として中間体２０８ｂ（２８．０ｇ）が得られた。次いで、この粗製中間体の一部（２５．０ｇ）を、室温において２時間、ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中の濃水性ＨＣｌ（１４０ｍＬ）で処理した。水性後処理、抽出、およびフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン＝１／２０、１／１０）による精製により、淡い黄色がかった油として２０９ｂ（９．５ｇ、６１％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４０〜７．１０（ｍ，１０Ｈ）、４．２０〜４．０５（ｍ，４Ｈ）、２．３８（ｍ，４Ｈ）、２．０５〜１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．６０（ｓ，６Ｈ）、１．５０〜１．２０（ｍ，４Ｈ）、１．２２（ｍ，６Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２１０．２４、１７６．０６、１４３．７１、１２８．４２、１２６．７２、１２５．９７、６０．８３、５０．１３、４２．９７、３８．９１、２２．７３、２２．４７、１９．０９、１４．１３。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｎｂａ）：Ｃ２９Ｈ３９Ｏ５（ＭＨ＋）の計算値：４６７．２７９７、実測値：４６７．２７７２。
【０５０３】
７−オキソ−２，１２−ジメチル−２，１２−ジフェニルトリデカン二酸ジエチルエステル（２０９ｄ）。２０９ｃの合成について記載した手順と同様に、無水ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の２０５ｄ（９．５９ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）を、まず水浴による冷却下、次いで室温において９６時間、ＴｏｓＭＩＣ（３．０２ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（鉱油中６０％ｗ／ｗ、１．４４ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）、およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（１．１０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）と反応させた。加水分解および抽出により、油として粗製中間体２０８ｄ（３０．０ｇ）が得られた。この油（３０．０ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）および濃水性ＨＣｌ（４０ｍＬ）溶液を室温において２時間攪拌した。抽出後処理およびフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）後、２０９ｄ（５．０ｇ、６６％）は、あまり純粋でない分画（１．１７ｇ、１６％）と一緒に、透明な油として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４０〜７．１０（ｍ，１０Ｈ）、４．１１（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝７．０）、２．３４（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．１）、２．１０〜１．７０（ｍ，４Ｈ）、１．６〜１．４（ｍ，４Ｈ）、１．５２（ｓ，６Ｈ）、１．３０〜１．００（ｍ，１０Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２１０．７、１７６．０、１４３．８、１２８．２、１２６．５、１２５．８、６０．６、５０．０、４２．４、３８．９、２４．３、２４．１、２２．６、１４．０。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｎｂａ）：Ｃ３１Ｈ４３Ｏ５（ＭＨ＋）の計算値：４９５．３１１０、実測値：４９５．３１０６。ＨＰＬＣ：純度９４．８％。
【０５０４】
２，１２−ジメチル−７−オキソ−２，１２−ジ−ｐ−トリルトリデカン二酸ジエチルエステル（２０９ｅ）。２０９ｃの合成について記載した手順と同様に、２０５ｅ（２１．０ｇ、６４．２ｍｍｏｌ）を、室温において２４時間、無水ＤＭＳＯ（３２０ｍＬ）およびジエチルエーテル（１１０ｍＬ）中のヨウ化テトラブチルアンモニウム（２．３７ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、ＴｏｓＭＩＣ（６．２６ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（鉱油中６０％分散、３．２４ｇ、８１．０ｍｍｏｌ）と反応させた。加水分解および抽出後、粗製中間体２０８ｅを、ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１４０ｍＬ）中で室温において２時間攪拌した。抽出およびフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン＝１／２０、１／９）による精製により、明るい黄色がかった油として２０９ｅ（９．０ｇ、５４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．１０（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝７．９）、７．０２（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝７．９）、４．０５（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝７．０）、２．２５（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．３）、２．２０（ｓ，６Ｈ）、１．９５〜１．７０（ｍ，４Ｈ）、１．４２（ｓ，６Ｈ）、１．５０〜１．０５（ｍ，８Ｈ）、１．０８（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．０）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２１１．１０、１７６．００、１４１．００、１３５．８０、１２８．５０、１２４．５１、６０．５０、４９．５０、４２．０１、３９．５０、２４．２８、２４．０５、２２．１０、２０．５０、１３．００。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｎｂａ）：Ｃ３３Ｈ４７Ｏ５（ＭＨ＋）の計算値：５２３．３４２３、実測値：５２３．３４０５。
【０５０５】
２，１２−ビス−（４−イソブチルフェニル）−２，１２−ジメチル−７−オキソトリデカン二酸ジエチルエステル（２０９ｆ）。２０９ｃについて示した手順と同様に、２０５ｆ（１４．１３ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）を、室温において１８時間、新たに蒸留したＤＭＳＯ（２００ｍＬ）中のＴｏｓＭＩＣ（３．７３ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１．３０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、およびＮａＨ（２．０ｇ、６０％、５０．０ｍｍｏｌ）と反応させた。加水分解および抽出後に得られた粗製中間体２０８ｆを、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）および濃ＨＣｌ（５０ｍＬ）中で室温において１時間攪拌した。抽出後処理およびフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン＝１０／９０、次いで２０／８０）による精製により、無色の油として２０９ｆ（９．４９ｇ、８２％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．１８（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．０）、７．０７（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．０）、４．１０（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝７．０）、２．４３（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝７．０）、２．３４（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．６）、２．１０〜１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．９２〜１．７８（ｍ，４Ｈ）、１．６０〜１．５０（ｍ，４Ｈ）、１．５０（ｓ，６Ｈ）、１．１９〜１．１１（ｍ，５Ｈ）、１．１７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０）、０．８８（ｄ，１２Ｈ，Ｊ＝６．６）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２１１．０６、１７６．３９、１４１．３６、１４０．０４、１２９．１６、１２５．７１、６０．７７、４９．９０、４５．０６、４２．６６、３９．１８、３０．２７、２４．５９、２４．３５、２２．８６、２２．５６、１４．２３。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｎｂａ）：Ｃ３９Ｈ５９Ｏ５（ＭＨ＋）の計算値：６０７．４３６２、実測値：６０７．４３３７。
【０５０６】
２，２，１４，１４−テトラメチル−８−オキソペンタデカン二酸ジエチルエステル（２０９ｇ）。２０９ｃの合成について記載した手順に従い、２０５ｇ（３２．３ｇ、１１５．３ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（３．６９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびＴｏｓＭＩＣ（９．８０ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（３００ｍＬ）溶液を、室温において２０時間、ＮａＨ（４．８０ｇ、１２０．０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）で処理した。次いで、水性後処理後に得られた中間のジアルキル化ＴｏｓＭＩＣ誘導体２０８ｇ（３６．８ｇ）を、室温において１時間、ＣＨ２Ｃｌ２（４５０ｍＬ）中の濃塩酸（１１０ｍＬ）で加水分解した。抽出後処理およびカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル＝１１／１）による精製により、無色の油として２０９ｇ（１２．２０ｇ、６１％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ４．１１（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．３７（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．５）、１．５８〜１．４７（ｍ，８Ｈ）、１．３５〜１．１０（ｍ，８Ｈ）、１．２４（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．２）、１．１５（ｓ，１２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２１１．６、１７８．３、６０．５、４３．１、４２．５、４０．９、３０．１、２５．５、２５．１、２４．１、１４．７。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｇｌｙ）：Ｃ２３Ｈ４３Ｏ５（ＭＨ＋）の計算値：３９９．３１１０、実測値：３９９．３１２９。
【０５０７】
２，２，１８，１８−テトラメチル−１０−オキソノナデカン二酸ジエチルエステル（２０９ｊ）。Ｎ２雰囲気中、ＮａＨ（鉱油中６０％ｗ／ｗ、１．２１ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）を、激しく攪拌し、水浴で冷却しながら、ＴｏｓＭＩＣ（２．４３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．４６２ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）溶液に少しずつ加えた。１５分後、２０５ｊ（７．６５ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）を２０分で滴加した。１時間後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を滴加し、得られた混合物をＥｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝６：１）により精製すると、黄色の油として２０８ｊ（５．４１ｇ）が得られた。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶かしたこの油の一部（５．０３ｇ）に水性ＨＣｌ（濃、３０ｍＬ）を加え、得られた混合物を１７．５時間、激しく攪拌した。水（１００ｍＬ）を加え、層を分離した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａＨＣＯ３溶液（２×１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝７：１）により精製すると、無色の油として２０９ｊ（３．２１ｇ、６１％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）：４．１１（ｑ，Ｊ＝７．２，４Ｈ）、２．３７（ｔ，Ｊ＝７．４，４Ｈ）、１．５７〜１．４６（ｍ，８Ｈ）、１．２８〜１．２３（ｍ，１６Ｈ）、１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１，６Ｈ）、１．１５（ｓ，１２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）：２１１．５、１７８．０、６０．０８、６０．０７、４２．７、４２．１、４０．７、２９．９、２９．２１、２９．１５、２５．１、２４．８、２３．８、１４．２。ＨＲＭＳ：Ｃ２７Ｈ５０Ｏ５（ＭＨ＋）の計算値：４５４．３６５８、実測値：４５４．３６６３。
【０５０８】
９−イソシアノ−２，２，１６，１６−テトラメチル−９−（トルエン−４−スルホニル）−ヘプタデカン二酸ジエチルエステル（２０８ｉ）。２０５ｉ（３５．０ｇ、１２５．４ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（４．６ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、およびＴｏｓＭＩＣ（１２．２ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（４５０ｍＬ）溶液に、氷水浴による冷却下、Ｎ２雰囲気中、ＮａＨ（鉱油中６０％分散、６．３ｇ、１５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度において２３時間攪拌し、次いで、氷水（５００ｍＬ）で注意深く加水分解し、ＭＴＢＥ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３００ｍＬ）および食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮すると、油として８ｉ（３７．０ｇ、１００％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）：７．８８（ｄ，Ｊ＝７．９，２Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝７．９，２Ｈ）、４．１０（ｑ，Ｊ＝７．５，４Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．０５〜１．７５（ｍ，３Ｈ）、１．６５〜１．２０（ｍ，２１Ｈ）、１．１５（ｔ，Ｊ＝７．５，６Ｈ）、１．１０（ｓ，１２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）：１７７．８９、１６３．７５、１４６．２３、１３１．０８、１３０．２８、１２９．８２、８１．７９、６０．１７、４２．０９、４０．５７、３３．０９、２９．６８、２９．３１、２５．１７、２４．７８、２３．６６、２１．０８、１４．３１。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｇｌｙ）：Ｃ３７Ｈ５４ＮＯ６Ｓ（ＭＨ＋）の計算値：５９２．３６７２、実測値：５９２．３６６７。
【０５０９】
２，２，１６，１６−テトラメチル−９−オキソヘプタデカン二酸ジエチルエステル（２０９ｉ）。２０８ｉ（１２．０ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）溶液に濃ＨＣｌ（４７ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温において８０分間攪拌し、水（２００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×４０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮すると、粗生成物（７．５２ｇ）が得られた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１／９）による精製により、無色の油として２０９ｉ（３．５ｇ、４０．０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）：４．１４（ｑ，Ｊ＝７．１，４Ｈ）、２．４１（ｔ，Ｊ＝７．０，４Ｈ）、１．６６〜１．４５（ｍ，８Ｈ）、１．３５〜１．２０（ｍ，１２Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１，６Ｈ）、１．１７（ｓ，１２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）：２１１．２４、１７７．８９、６０．０１、４２．６９、４２．０７、４０．６４、２９．８６、２９．０７、２５．１３、２４．７３、２３．７４、１４．２４。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｇｌｙ）：Ｃ２５Ｈ４７Ｏ５（ＭＨ＋）の計算値：４２７．３４２３、実測値：４２７．３４３０。
【０５１０】
ケトジエステルをケン化するための代表的手順：２，１２−ビス−（４−イソブチルフェニル）−２，１２−ジメチル−７−オキソトリデカン二酸（２１０ｆ）。２０９ｆ（３．０ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（８５％、４．４ｇ、６６．７ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）溶液を６時間加熱還流した。減圧下でエタノールを除去し、混合物を水（２００ｍＬ）で希釈した。溶液をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で抽出し、水層を濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）でｐＨ１まで酸性化した。生成物をＥｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で抽出した。エーテル分画を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、高真空中で乾燥すると、明るい黄色の泡として２１０ｆ（２．３５ｇ、８６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．０２（ｂｒ．，２Ｈ）、７．２４（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．０）、７．０９（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．０）、２．４３（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝７．０）、２．３３（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．３）、２．０５〜１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．９６〜１．７７（ｍ，４Ｈ）、１．５５〜１．４２（ｍ，１０Ｈ）、１．２２〜１．０８（ｍ，４Ｈ）、０．８８（ｄ，１２Ｈ，Ｊ＝６．６）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２１１．４８、１８２．９４、１４０．４３、１４０．２４、１２９．２７、１２５．９４、４９．７１、４５．０６、４２．５８、４２．５８、３８．９１、３０．２５、２４．４５、２４．２４、２２．５８、２２．４０。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｎｂａ）：Ｃ３５Ｈ５０Ｏ５Ｎａ（ＭＮａ＋）の計算値：５７３．３５５、実測値：５７３．３４５９。ＨＰＬＣ：純度８６．９％。元素分析：（Ｃ３５Ｈ５０Ｏ５）Ｃ，Ｈ。
【０５１１】
２，１０−ジメチル−６−オキソ−２，１０−ジフェニルウンデカン二酸（２１０ｂ）。２１０ｆについて示した手順に従い、２０９ｂ（１４．５ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）を、６時間の還流で水（１５ｍＬ）およびエタノール（４５ｍＬ）中のＫＯＨ（８５％、７．２ｇ、１０８．６ｍｍｏｌ）によりケン化した。通常の抽出後処理後、粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン＝１／２０、１／１０、１／２）により精製すると、白色の固体として２１０ｂ（４．０ｇ、３１％）が得られた。融点４４〜４６℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．２５（ｂｒ．，２Ｈ）、７．３５〜７．２２（ｍ，１０Ｈ）、２．３２（ｍ，４Ｈ）、１．９４〜１．８６（ｍ，４Ｈ）、１．５７（ｓ，６Ｈ）、１．５１〜１．２２（ｍ，４Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２１０．６４、１８２．６６、１４２．６９、１２８．６６、１２７．１８、１２６．２９、５０．０７、４２．９７、３８．６２、２２．２０、１９．１１。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｇｌｙ）：Ｃ２５Ｈ３１Ｏ５（ＭＨ＋）の計算値：４１１．２１７１、実測値：４１１．２１４４。ＨＰＬＣ：純度９５．２％。
【０５１２】
７−オキソ−２，２，１２，１２−テトラメチルトリデカン二酸（２１０ｃ）。２１０ｆについて示した手順に従い、２０９ｃ（３０．０ｇ、８１．０ｍｍｏｌ）を、５時間の還流でエタノール（１４３ｍＬ）および水（４８ｍＬ）中のＫＯＨ（８５％、１８．９ｇ、２８６ｍｍｏｌ）によりケン化した。抽出および乾燥後に得られた固体生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０）により精製すると、白色の固体として２１０ｃ（２２．０ｇ、８６％）が得られた。融点６０〜６１．５℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１１．４０（ｂｒ．，２Ｈ）、２．４１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．３）、１．６２〜１．４８（ｍ，８Ｈ）、１．３２〜１．１８（ｍ，４Ｈ）、１．１８（ｓ，１２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＝７７．０ｐｐｍ）：δ２１１．１１、１８４．７４、４２．４９、４２．１４、４０．４２、２４．９２、２４．６２、２３．９９。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｇｌｙ）：Ｃ１７Ｈ３１Ｏ５（ＭＨ＋）の計算値：３１５．２１７１、実測値：３１５．２１８３。ＨＰＬＣ：純度９４．５％。元素分析：（Ｃ１７Ｈ３０Ｏ５）Ｃ，Ｈ。
【０５１３】
２，１２−ジメチル−７−オキソ−２，１２−ジフェニルトリデカン二酸（２１０ｄ）。２１０ｆについて示した手順に従い、２０９ｄ（３．９３ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を、３時間の還流および一夜室温においてエタノール（６０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中のＫＯＨ（８５％、４．０ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）により加水分解した。通常の後処理および乾燥後、２１０ｄ（３．０ｇ、８７％）が油として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４０〜７．１０（ｍ，１０Ｈ）、２．３２（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．２）、２．１０〜１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．６０〜１．４５（ｍ，４Ｈ）、１．５４（ｓ，６Ｈ）、１．２５〜１．１０（ｍ，４Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２１１．１、１８２．５、１４２．８、１２８．４、１２６．９、１２６．０、４９．９、４２．３、３８．７、２４．２、２４．０、２２．３。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｎｂａ）：Ｃ２７Ｈ３５Ｏ５（ＭＨ＋）の計算値：４３９．２４８４、実測値：４３９．２４９７。ＨＰＬＣ：純度９３．７％。
【０５１４】
２，１２−ジメチル−７−オキソ−２，１２−ジ−ｐ−トリルトリデカン二酸（２１０ｅ）。２１０ｆについて示した手順に従い、２０９ｅ（９．０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を、６時間の還流で水（１０ｍＬ）およびエタノール（３０ｍＬ）中のＫＯＨ（８５％、４．０ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）により加水分解した。通常の抽出後処理後、粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン＝１／１０、１／６、１／２）により精製すると、白色の固体として２１０ｅ（３．１ｇ、３９％）が得られた。融点４８〜５０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．８〜８．８（ｂｒ．，２Ｈ）、７．２２（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．１）、７．１２（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．１）、２．３６（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．５）、２．３１（ｓ，６Ｈ）、１．９８〜１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．５６〜１．４４（ｍ，４Ｈ）、１．５１（ｓ，６Ｈ）、１．２４〜１．１５（ｍ，４Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２１１．６３、１８３．０７、１４０．４０、１３７．００、１２９．５８、１２６．４３、５０．０２、４２．８２、３９．１０、２４．７４、２４．５０、２２．８２、２１．３９。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｇｌｙ）：Ｃ２９Ｈ３９Ｏ５（ＭＨ＋）の計算値：４６７．２７９７、実測値：４６７．２７８５。ＨＰＬＣ：純度９２．４％。元素分析：（Ｃ２９Ｈ３８Ｏ５）Ｃ，Ｈ。
【０５１５】
２，２，１４，１４−テトラメチル−８−オキソペンタデカン二酸（２１０ｇ）。２１０ｆについて示した手順に従い、２０９ｇ（８．５４ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）を、４時間の還流でエタノール（１３ｍＬ）および水（５ｍＬ）中のＫＯＨ（８５％、４．５３ｇ、６８．６ｍｍｏｌ）によりケン化した。通常の後処理後に得られた固体生成物をＥｔ２Ｏ／ヘキサン（５０ｍＬ／５０ｍＬ）から再結晶すると、無色針状晶として２１０ｇ（４．１６ｇ、５７％）が得られた。融点８２〜８３℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１１．５３（ｂｒ．，２Ｈ）、２．３９（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．３）、１．６０〜１．５０（ｍ，８Ｈ）、１．３０〜１．２０（ｍ，８Ｈ）、１．１８（ｓ，１２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２１１．７、１８５．０、４２．８、４２．３、４０．４、２９．７、２５．１、２４．８、２３．８。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｇｌｙ）：Ｃ１９Ｈ３５Ｏ５（ＭＨ＋）の計算値：３４３．２４８４、実測値：３４３．２４４４。ＨＰＬＣ：純度９２．６％。元素分析：（Ｃ１９Ｈ３４Ｏ５）Ｃ，Ｈ。
【０５１６】
２，２，１６，１６−テトラメチル−９−オキソヘプタデカン二酸（２１０ｉ）。ＫＯＨ（８５％、８．４ｇ、１２７．３ｍｍｏｌ）の脱イオン水（３．６ｍＬ）およびエタノール（１１．５ｍＬ）溶液に、２０８ｉ（１５．０ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７時間加熱還流した。反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（２×３０ｍＬ）で抽出した。水層を氷浴で冷却し、５Ｎ硫酸（４５ｍＬ）の添加によってｐＨを１に調整した。水層をＭＴＢＥ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮すると、粗製の油（１２．５ｇ）が得られた。クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜１００％）による精製およびＭＴＢＥ／ヘキサン（４ｍＬ／５０ｍＬ）からの再結晶により、白色の粉末として２１０ｉ（５．３７ｇ、５７％）が得られた。融点７４．５〜７６．０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）：１２．４０〜１１．２０（ｂｒ，２Ｈ）、２．３９（ｔ，Ｊ＝７．３，４Ｈ）、１．６２〜１．４８（ｍ，８Ｈ）、１．３８〜１．２２（ｍ，１２Ｈ）、１．１１（ｓ，１２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＝７７．０２ｐｐｍ）：δ（ｐｐｍ）：２１１．８８、１８４．９３、４２．７０、４２．１９、４０．６３、２９．６３、２９．０９、２４．９６、２４．８３、２３．８３。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｇｌｙ）：Ｃ２１Ｈ３９Ｏ５（ＭＨ＋）の計算値：３７１．２７９７、実測値：３７１．２８０４。
【０５１７】
２，２，１８，１８−テトラメチル−１０−オキソノナデカン二酸（２１０ｊ）。２０９ｊ（１１．６３ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨおよびＨ２Ｏ（３：１、２００ｍＬ）溶液に、粉末ＫＯＨ（８５％、４．３１ｇ、６５．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１９時間還流し、すべてのＥｔＯＨが除去されるまで濃縮した。水（２００ｍＬ）を加え、得られた混合物をＥｔ２Ｏ（２×２００ｍＬ）で抽出した。水相を水性ＨＣｌ（４Ｍ）でｐＨ〜１まで酸性化し、Ｅｔ２Ｏ（３×２００ｍＬ）で抽出した。後の抽出の合わせたＥｔ２Ｏ層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で蒸発させた。残った白色の固体をヘプタン／ｉＰｒ２Ｏから再結晶すると、白色の結晶として２１０ｊ（７．５６ｇ、７４％）が得られた。融点７４．３〜７７．３℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）：２．４３（ｔ，Ｊ＝７．３，４Ｈ）、１．５７〜１．５０（ｍ，８Ｈ）、１．３３〜１．２１（ｍ，１６Ｈ）、１．１４（ｓ，１２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）：２１４．５、１８２．１、４３．６、４３．２、４２．０、３１．２、３０．４、３０．３８、２６．２、２５．９、２５．０。ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ４２Ｏ５（Ｍ＋）の計算値：３９８．３０２８、実測値：３９８．３０３２。
【０５１８】
２，２，１６，１６−テトラメチルヘプタデカン−１，９，１７−トリオール（２１１ｉ）。Ｎ２雰囲気中、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、８０ｍＬ）をＬｉＡｌＨ４（０．６７ｇ、１７．６５ｍｍｏｌ）に加え、懸濁液を、氷水浴による冷却下で攪拌した。２０９ｉ（３．０ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）のＭＴＢＥ（２０ｍＬ）溶液と、続いて追加のＭＴＢＥ（４０ｍＬ）を滴加した。０℃において２時間後、反応混合物を、酢酸エチル（８ｍＬ）の添加によって注意深くクエンチし、室温まで一夜温めた。混合物を氷水浴で冷却し、粉砕した氷（１５ｇ）および水（１５ｍＬ）の添加によって注意深く加水分解した。２Ｎ水性硫酸（２８ｍＬ）の添加によってｐＨを１に調整し、溶液を室温において１５分間攪拌した。層を分離し、水層をＭＴＢＥ（４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を脱イオン水（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）、および食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、高真空中で乾燥した。粗生成物（２．６５ｇ）を、熱ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）からの再結晶ににより精製した。結晶を濾過し、氷冷ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で洗浄し、高真空中で乾燥すると、白色の固体として２１１ｉ（１．５９ｇ、６６％）が得られた。融点７５〜７７℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）：３．５７（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｓ，４Ｈ）、１．７２（ｂｒ，２Ｈ）、１．５０〜１．１６（ｍ，２５Ｈ）、０．８５（ｓ，１２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）：７２．０９、３８．７９、３７．６１、３５．２１、３０．７０、２９．８５、２５．７８、２４．０６、２３．９２。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｇｌｙ）：Ｃ２１Ｈ４５Ｏ３（ＭＨ＋）の計算値：３４５．３３６９、実測値：３４５．３３６４。ＨＰＬＣ：純度９５．０％。
【０５１９】
ＴｏｓＭＩＣのジアルキル化およびケトジオールへの脱保護のための代表的手順：１，１５−ジヒドロキシ−２，２，１４，１４−テトラメチルペンタデカン−８−オン（２１４ｇ）。アルゴン雰囲気中、２０７ｇ（２６．０ｇ、８４．６ｍｍｏｌ）およびＴｏｓＭＩＣ（７．８ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（２００ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、水浴による冷却下、２０〜３０℃においてＮａＨ（３．８ｇ、９５．０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を５回に分けて加えた。ヨウ化テトラブチルアンモニウム（３．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の添加後、反応混合物を室温において２０時間攪拌し、次いで、水（４００ｍＬ）により加水分解した。混合物をＥｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮すると、オレンジ色の油として粗製ジアルキル化中間体（２８．２ｇ）が得られ、これを精製することなく使用した。この粗生成物（２８．０ｇ）のメタノール（１１５ｍＬ）溶液に、１０分かけて希Ｈ２ＳＯ４（４６ｇ、水２４ｍＬ中の濃Ｈ２ＳＯ４１２ｍＬ）を加え、混合物を室温において８０分間攪拌した。溶液を水（１２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ、１００ｍＬ、５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２×１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、および飽和ＮａＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣（１８．４ｇ）を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン、次いでＣＨ２Ｃｌ２、次いでヘキサン／酢酸エチル＝４／３）により精製すると、無色の油として２１４ｇ（９．９７ｇ、７９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．３０（ｓ，４Ｈ）、２．３９（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．２）、２．０７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、１．６０〜１．５５（ｍ，４Ｈ）、１．２８〜１．１７（ｍ，１２Ｈ）、０．８５（ｓ，１２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２１２．０、７２．０、４３．０、３８．６、３５．２、３０．３、２４．０、２３．８。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｇｌｙ）：Ｃ１９Ｈ３９Ｏ３（ＭＨ＋）の計算値：３１５．２８９９、実測値：３１５．２８８６。ＨＰＬＣ：純度９４．７％。
【０５２０】
１，１１−ジヒドロキシ−２，２，１０，１０−テトラメチルウンデカン−６−オン（２１４ａ）。２１４ｇの合成について記載した手順と同様に、２０７ａ（４０．０ｇ、１４３．３ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＳＯ（４００ｍＬ）中のＴｏｓＭＩＣ（１３．９９ｇ、７１．７ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（５．２８ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）、およびＮａＨ（６．８６ｇ、１７１．５ｍｍｏｌ）と反応させた。抽出後処理および乾燥後、粗製中間体（４７．９ｇ）をメタノール（２００ｍＬ）および水（４０ｍＬ）に溶かし、室温において濃硫酸（２０ｍＬ）で処理した。後処理およびクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０、７０／３０、次いで５０／５０）による精製により、油として２１４ａ（５．６ｇ、３０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．３０（ｓ，４Ｈ）、２．６８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、２．４０（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．２）、１．５３（ｍ，４Ｈ）、１．２０（ｍ，４Ｈ）、０．８６（ｓ，１２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＝７７．０ｐｐｍ）：δ２１２．２５、７０．９９、４３．１５、３７．６９、３４．９４、２３．８９、１７．９１。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｇｌｙ）：Ｃ１５Ｈ２９Ｏ２（ＭＨ＋−Ｈ２Ｏ）の計算値：２４１．２１６８、実測値：２４１．２１６９。ＨＰＬＣ：純度９６．７％。
【０５２１】
１，１１−ジヒドロキシ−２，１０−ジメチル−２，１０−ジフェニルウンデカン−６−オン（１４ｂ）。２１４ｇについて示した手順と同様に、２０７ｂ（２５．０ｇ、７３．３ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（３．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）、およびＴｏｓＭＩＣ（７．２３ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（３５０ｍＬ）溶液に、氷浴で温度を制御しながら、ＮａＨ（鉱油中６０％分散、３．７３ｇ、９３．３ｍｍｏｌ）を加えた。Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）の添加後、混合物を室温において２４時間攪拌し、加水分解し、抽出し、乾燥すると、褐色の油としてジアルキル化ＴｏｓＭＩＣ中間体（２８．０ｇ）が得られた。この粗製中間体を、メタノール（５００ｍＬ）、濃ＨＣｌ（６０ｍＬ）、および水（１２０ｍＬ）中で３時間、加熱還流した。抽出後処理およびフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン、次いで酢酸エチル／ヘキサン＝１／２０、１／１０、１／２、１／１）による精製により、明るい黄色がかった油として２１４ｂ（５．３ｇ、３８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．３８〜７．３０（ｍ，８Ｈ）、７．２６〜７．１８（ｍ，２Ｈ）、３．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、３．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、２．２５（ｍ，６Ｈ）１．７６〜１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．５８〜１．１６（ｍ，６Ｈ）、１．３２（ｓ，６Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）２１１．４３、１４４．８４、１２８．３２、１２６．５８、１２６．０３、７１．７９、４３．１１、４２．８９、３７．６１、２１．６８、１８．１２。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｎｂａ）：Ｃ２５Ｈ３３Ｏ２（ＭＨ＋−Ｈ２Ｏ）の計算値：３６５．２４８１、実測値：３６５．２４８２。ＨＰＬＣ：純度８９．５％。
【０５２２】
１，１３−ジヒドロキシ−２，２，１２，１２−テトラメチルトリデカン−７−オン（２１４ｃ）。２１４ｇの合成について示した手順と同様に、２０７ｃ（１３．０ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）を、室温において一夜、無水ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）および無水ジエチルエーテル（５０ｍＬ）中のＴｏｓＭＩＣ（４．３３ｇ、２２．１７ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（鉱油中６０％分散、２．１３ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）、およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（１．６４ｇ、４．４ｍｍｏｌ）で処理した。加水分解および抽出により、油としてジアルキル化ＴｏｓＭＩＣ中間体（１５．５ｇ）が得られ、これを、メタノール（１８０ｍＬ）、濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）、および水（４０ｍＬ）に溶かし、２時間加熱還流した。抽出後処理およびフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０）による精製により、無色の油として２１４ｃ（４．３ｇ、６８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．２８（ｓ，４Ｈ）、２．８０（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）、２．４２（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．３）、１．５４（ｍ，４Ｈ）、１．２５（ｍ，８Ｈ）、０．８４（ｓ，１２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２１２．０６、７１．２４、４２．４７、３８．１１、３４．７６、２４．４５、２３．７２、２３．２５。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｇｌｙ）：Ｃ１７Ｈ３５Ｏ５（ＭＨ＋）の計算値：２８７．２５５６、実測値：２８７．２５８５。ＨＰＬＣ：純度９７．５％。
【０５２３】
１，１３−ジヒドロキシ−２，１２−ジメチル−２，１２−ジフェニルトリデカン−７−オン（２１４ｄ）。２１４ｇの合成について記載した手順に従い、２０７ｄ（１０．０ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を、室温において２４時間、無水ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）および無水Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）中のヨウ化テトラブチルアンモニウム（１．０６ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、ＴｏｓＭＩＣ（２．３４ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（鉱油中６０％分散、１．４２ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）と反応させた。水性後処理および抽出後、ジアルキル化ＴｏｓＭＩＣ中間体（１１．０ｇ）を、メタノール（１８０ｍＬ）、濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）の混合物中で３時間加熱還流した。抽出後、粗製の油をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０、次いで６０／４０）により精製すると、無色の油として２１４ｄ（３．０ｇ、６１％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３７〜７．２８（ｍ，８Ｈ）、７．２４〜７．１７（ｍ，２Ｈ）、３．６９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．９，５．２）、３．５２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．９，７．５）、２．２６（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．３）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．６１（ｓ，２Ｈ）、１．５７〜１．４０（ｍ，６Ｈ）、１．３３（ｓ，６Ｈ）、１．２９〜１．０６（ｍ，２Ｈ）、１．０４〜０．８０（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：２１１．２１、１４４．７２、１２８．２３、１２６．５０、１２５．９２、７２．１７、４３．１４、４２．３８、３８．０６、２４．２７、２３．３４、２１．４２。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ）：Ｃ２７Ｈ３９Ｏ３（ＭＨ＋）の計算値：４１１．２８９９、実測値：４１１．２８９９。ＨＰＬＣ：純度９２．７％。
【０５２４】
１，１３−ジヒドロキシ−２，１２−ジメチル−２，１２−ジ−ｐ−トリルトリデカン−７−オン（２１４ｅ）。２１４ｇを合成するための手順に従い、２０７ｅ（２１．５ｇ、７５．３ｍｍｏｌ）を、室温において２４時間、無水ＤＭＳＯ（３００ｍＬ）および無水Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）中のヨウ化テトラブチルアンモニウム（２．３６ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、ＴｏｓＭＩＣ（５．６８ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（鉱油中６０％分散、２．９４ｇ、７３．５ｍｍｏｌ）と反応させた。次いで、水性後処理および抽出後に得られた粗製中間体（１８．４ｇ）をメタノール（３００ｍＬ）、濃ＨＣｌ（３６ｍＬ）、および水（７０ｍＬ）中で３時間加熱還流した。抽出後処理およびフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１、１５／１、１０／１、５／１、および１／１）による精製により、無色の油として２１４ｅ（２．７２ｇ、２１％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．１８（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．１）、７．１２（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．１）、３．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．０）、３．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、２．３１（ｓ，６Ｈ）、２．２６（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．８）、１．７８〜１．４０（ｍ，１０Ｈ）、１．２９（ｓ，６Ｈ）、１．２４〜０．８２（ｍ，４Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２１１．５１、１４１．７５、１３５．６４、１２９．２３、１２６．６４、７２．５４、４３．０６、４２．６５、３８．２８、２４．５３、２３．５９、２１．６６、２０．９８。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｇｌｙ）：Ｃ２９Ｈ４３Ｏ３（ＭＨ＋）の計算値：４３９．３２１２、実測値：４３９．３２２２。ＨＰＬＣ：純度９５．４％。
【０５２５】
１，１５−ジヒドロキシ−２，１４−ジメチル−２，１４−ジフェニルペンタデカン−８−オン（２１４ｈ）。２１４ｇの手順と同様に、２０７ｈ（１８．０ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（２．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）およびＴｏｓＭＩＣ（４．８ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（２５０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（８０ｍＬ）溶液に、Ｎ２雰囲気中、氷浴で冷却しながらＮａＨ（鉱油中６０％分散、２．５ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温において２４時間後、混合物を加水分解し、抽出によって後処理すると、褐色の油として粗製中間体（１８．０ｇ）が得られた。この粗製材料を、メタノール（３００ｍＬ）、濃ＨＣｌ（３６ｍＬ）および水（７０ｍＬ）中で３時間加熱還流した。抽出後処理およびフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル／ヘキサン＝１０／１、５／１、２／１）による精製により、黄色がかった油として２１４ｈ（６．１ｇ、５６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３２〜７．１９（ｍ，１０Ｈ）、３．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．８）、３．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．８）、２．２６（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．５０Ｈ）、１．８８〜１．４２（ｍ，１０Ｈ）、１．２５（ｓ，６Ｈ）、１．２２〜０．８５（ｍ，８Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２１１．６８、１４４．９４、１２８．５６、１２６．８２、１２６．２３、７２．６８、４３．５０、４２．７９、３８．４２、３０．０１、２３．７４、２３．６８、２１．６２。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｎｂａ）：Ｃ２９Ｈ４３Ｏ３（ＭＨ＋）の計算値：４３９．３２１２、実測値：４３９．３２０７。ＨＰＬＣ：純度９５．３％。
【０５２６】
２，１２−ビス−（４−イソブチルフェニル）−２，１２−ジメチル−７−（［１，３］ジチアニル）−トリデカン二酸ジエチルエステル（２１２ｆ）。化合物２０９ｆ（５．５０ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）を、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（０．４５ｍＬ、０．５０ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）および１，３−プロパンジチオール（１．０ｍＬ、１．０８ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）と共にＣＨ２Ｃｌ２（ＣａＨ２から新たに蒸留、６０ｍＬ）に溶かした。溶液を、窒素雰囲気中、室温において３時間攪拌した。追加容量のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を加え、溶液を５％水酸化ナトリウム溶液（２×５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で抽出した。無水Ｎａ２ＳＯ４による乾燥、濾過、および濃縮後、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン＝１０／９０）により精製すると、無色の油として２１２ｆ（６．１６ｇ、９８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２０（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．０）、７．０７（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．０）、４．１０（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝７．０）、２．７６（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．３）、２．４３（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝７．０）、２．０９〜１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．９４〜１．７８（ｍ，１０Ｈ）、１．５１（ｓ，６Ｈ）、１．４６〜１．３６（ｍ，４Ｈ）、１．２５〜１．１２（ｍ，４Ｈ）、１．１８（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．０）、０．８８（ｄ，１２Ｈ，Ｊ＝６．５）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１７６．４２、１４１．４３、１４０．００、１２９．１４、１２５．７４、６０．７４、５３．３０、４９．９７、４５．０５、３９．２２、３８．２９、３０．２６、２６．１０、２５．６４、２５．１７、２４．７６、２２．９９、２２．５６、１４．２６。ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ４２Ｈ６４Ｏ４Ｓ２（Ｍ＋）の計算値：６９６．４２４６、実測値：６９６．４２３４。ＨＰＬＣ：純度９６．２％。
【０５２７】
２，１２−ビス−（４−イソブチルフェニル）−２，１２−ジメチル−７−（［１，３］ジチアニル）−トリデカン−１，１３−ジオール（２１３ｆ）。２１２ｆ（５．８１ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）の新たに蒸留したＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気中、−７８℃においてＬｉＡｌＨ４（１．０ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）懸濁液に滴加した。溶液を４時間かけて室温まで温め、次いで、−７８℃まで冷却し直し、酢酸エチル（５．０ｍＬ）でクエンチした。室温まで温めた後、水（１００ｍＬ）を加え、生成物をＥｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で抽出した。エーテル抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。高真空で４時間乾燥した後、２１３ｆ（４．８０ｇ、９４％）が無色の油として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２０（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．０）、７．０９（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．０）、３．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．７）、３．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．７）、２．７１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．１）、２．５０〜２．３５（ｍ  ｂｒ．，２Ｈ）、２．４３（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝７．０）、１．９０〜１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．８０〜１．６８（ｍ，６Ｈ）、１．５８〜１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．３８〜１．２５（ｍ，４Ｈ）、１．３０（ｓ，６Ｈ）、１．２６〜１．１０（ｍ，２Ｈ）、１．１０〜０．９５（ｍ，２Ｈ）、０．８９（ｄ，１２Ｈ，Ｊ＝６．６）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１４１．９４、１３９．３９、１２９．２０、１２６．４４、７２．４８、５３．３０、４４．９７、４３．０９、３８．４５、３８．１８、３０．２１、２６．０１、２５．６４、２４．８４、２４．０９、２２．５５、２１．６４。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｎｂａ）：Ｃ３８Ｈ６１Ｏ２Ｓ２（ＭＨ＋）の計算値：６１３．４１１３、実測値：６１３．４０７５。ＨＰＬＣ：純度９７．６％。
【０５２８】
１，１３−ジヒドロキシ−２，１２−ビス−（４−イソブチルフェニル）−２，１２−ジメチルトリデカン−７−オン（２１４ｆ）。ジメトキシエタン（５０ｍＬ）中の２１３ｆ（４．５０ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）の混合物に、５分かけてＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）を滴加した。溶液を室温において３０分間攪拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）にゆっくりと注加し、Ｅｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で抽出した。エーテル画分を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン＝３０／７０）により精製すると、無色の油として２１４ｆ（３．２ｇ、８３％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．１９（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．０）、７．０９（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．０）、３．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．０）、３．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．０）、２．４３（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝７．０）、２．２６（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．３）、１．８８〜１．６６（ｍ，４Ｈ）、１．５２〜１．４１（ｍ，８Ｈ）、１．２９（ｓ，６Ｈ）、１．１５〜１．１０（ｍ，２Ｈ）、０．９８〜０．８８（ｍ，２Ｈ）、０．８９（ｄ，１２Ｈ，Ｊ＝６．６）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２１１．４７、１４１．９７、１３９．５１、１２９．２８、１２６．４５、７２．５３、４５．０２、４３．１１、４２．６９、３８．３６、３０．２６、２４．５７、２３．６３、２２．５８、２１．７２。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｎｂａ）：Ｃ３５Ｈ５５Ｏ３（ＭＨ＋）の計算値：５２３．４１５１、実測値：５２３．４１４４。ＨＰＬＣ：純度９６．３％。
【０５２９】
１，１７−ジヒドロキシ−２，２，１６，１６−テトラメチルヘプタデカン−９−オン（２１４ｉ）。２１１ｉ（２．４２ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液に、１８℃において次亜塩素酸ナトリウム溶液（１．７６ｍＬ、約３．５ｍｍｏｌ）を滴加した。ＴＬＣによってモニターしながら、２０、４０、および６０分後に追加の次亜塩素酸ナトリウム溶液（３×１．０ｍＬ、約６．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応を２−プロパノール（４ｍＬ）でクエンチし、脱イオン水（１００ｍＬ）で希釈した。反応混合物を酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×６０ｍＬ）、水（６０ｍＬ）および食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）による粗生成物（２．３８ｇ）の精製により、無色のワックスとして２１４ｉ（０．８３ｇ、３５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）：３．３３（ｓ，４Ｈ）、２．４１（ｔ，Ｊ＝７．４，４Ｈ）、１．８５（ｂｒ，２Ｈ）、１．６２〜１．４５（ｍ，４Ｈ）、１．３５〜１．１８（ｍ，１６Ｈ）、０．８７（ｓ，１２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）：２１２．０９、７２．１０、４２．９９、３８．７５、３５．２０、３０．４８、２９．４２、２４．０５、２３．９９、２３．８２。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｇｌｙ）：Ｃ２１Ｈ４３Ｏ３（ＭＨ＋）の計算値：３４３．３２１２、実測値：３４３．３２０８。ＨＰＬＣ：純度９６．４％。
【０５３０】
２−［７−イソシアノ−２，２−ジメチル−７−（トルエン−４−スルホニル）−ヘプチルオキシ］−テトラヒドロピラン（２１５）。
方法Ａ。ＴｏｓＭＩＣ（９．７５ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（１．６９ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（２４０ｍＬ）溶液に、氷浴で冷却しながらＮａＨ（２．２ｇ、５５．０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を加えた。２０７ｃ（１４．６５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴加し、反応混合物を室温において一夜攪拌した。混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）および半飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮すると粗生成物（３０ｇ）が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０）により精製すると、無色の油として２１５（５．４ｇ、２７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２）、７．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２）、４．５６〜４．４０（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１）、３．５８〜３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２）、２．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、２．３０〜１．２０（ｍ，１６Ｈ）、０．８８（ｓ，６Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１６４．７、１４６．５、１３１．１、１３０．１、９９．１、７６．２、６２．０、３８．７、３４．１、３０．６、２８．３、２６．２、２５．５、２４．５、２３．０、２１．８、１９．５。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｎｂａ）：Ｃ２２Ｈ３４ＮＳＯ４（ＭＨ＋）の計算値：４０８．２２０９、実測値：４０８．２２０５。
【０５３１】
方法Ｂ。ＴｏｓＭＩＣ（３．９ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．５２ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）、２０７ｃ（１１．７２ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）、およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．７４ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温において２０時間攪拌し、次いで４時間、５０℃まで加熱した。反応混合物を氷水（３００ｍＬ）に注加し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮すると粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０）により精製すると、無色の油として２１５（５．６ｇ、６９％）が得られた。
【０５３２】
１，１２−ジヒドロキシ−２，２，１１，１１−テトラメチルドデカン−６−オン（２１７）。２１５（６．５ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（７０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（０．７７ｇ、１９．３ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）、２０７ａ（４．９１ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）、およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．５９ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温において２４時間攪拌し、水（１００ｍＬ）で加水分解した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮すると、粗製中間体（１４．０ｇ）が得られた。この粗製材料を濃ＨＣｌ（１７ｍＬ）およびメタノール（１００ｍＬ）中で一夜加熱還流した。反応混合物を氷水（２００ｍＬ）に注加し、Ｅｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を５％ＮａＯＨ溶液（６０ｍＬ）および水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０）により精製すると、無色の油として２１７（２．５ｇ、５８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．３１（ｓ，２Ｈ）、３．２８（ｓ，２Ｈ）、２．４２〜２．３７（ｍ，４Ｈ）、２．４〜１．８（ｍ  ｂｒ．，２Ｈ）、１．５６〜１．４８（ｍ，４Ｈ）、１．２２〜１．１４（ｍ，６Ｈ）、０．８５（ｓ，６Ｈ）、０．８４（ｓ，６Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２１２．０、７１．５、７１．１、４３．０、４２．７、３８．２、３７．７、３５．０、３４．９、３０．８、２４．６、２３．９、２３．８、２３．４、１７．８。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｇｌｙ）：Ｃ１６Ｈ３３Ｏ３（ＭＨ＋）の計算値：２７３．２４３０、実測値：２７３．２４２２。ＨＰＬＣ：純度９１．４％。
【０５３３】
１，１３−ジヒドロキシ−２，２，１２−トリメチル−１２−フェニルトリデカン−７−オン（２１８）。２１５（５．３ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（６０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（０．６２ｇ、１５．５ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）、２０７ｄ（４．６ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．４８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温において一夜攪拌し、水（１００ｍＬ）で加水分解した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を水（１００ｍＬ）および半飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮すると、粗製中間体（９．０ｇ）が得られた。この粗製材料を濃ＨＣｌ（１３．４ｍＬ）およびメタノール（６０ｍＬ）中で一夜加熱還流した。反応混合物を水（２００ｍＬ）に注加し、生成物をＥｔ２Ｏ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）により精製すると、無色の油として２１８（３．２ｇ、７１％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３８〜７．１６（ｍ，５Ｈ）、３．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９）、３．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９）、３．２６（ｓ，２Ｈ）、２．４０〜２．２０（ｍ，４Ｈ）、１．８５〜１．６０（ｍ，３Ｈ）、１．６０〜１．４０（ｍ，５Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）、１．２８〜１．１０（ｍ，５Ｈ）、１．１０〜０．９０（ｍ，１Ｈ）、０．８３（ｓ，６Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＝７７．０ｐｐｍ）：δ２１１．５、１４４．６、１２８．３、１２６．６、１２６．０、７２．３、７１．６、４３．３、４２．５、３８．２、３４．９、２４．６、２４．４、２３．８、２３．４、２１．５。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｇｌｙ）：Ｃ２２Ｈ３７Ｏ３（ＭＨ＋）の計算値：３４９．２７４３、実測値：３４９．２７３１。ＨＰＬＣ：Ａｌｌｔｉｍａ  Ｃ−８カラム、２５０×４．６ｍｍ、５μ；５０％アセトニトリル／５０％水、流速１．０ｍＬ／ｍｉｎ；ＲＩ、保持時間１２．８７分、純度８４．９％。
【０５３４】
１，１４−ジヒドロキシ−２，２，１３，１３−テトラメチルテトラデカン−７−オン（２１９）。２１７の合成について記載した手順に従い、２１５（６．９８ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を、室温において２４時間、無水ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中のＮａＨ（０．８２ｇ、２０．５ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）、２０７ｇ（５．８ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）、およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．６３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）と反応させた。水性後処理後に得られた粗製中間体（１０．９ｇ）を、濃ＨＣｌ（１８ｍＬ）およびメタノール（１００ｍＬ）中で一夜加熱還流した。抽出およびカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０）後、２１９（２．３ｇ、４８％）が無色の油として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．３０（ｓ，４Ｈ）、２．４８〜２．３４（ｍ，４Ｈ）、１．８５（ｂｒ．，２Ｈ）、１．６６〜１．４６（ｍ，４Ｈ）、１．２４〜１．１４（ｍ，１０Ｈ）、０．８５（ｓ，１２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２１１．８、７１．８、７１．６、４２．７、４２．６、３８．４、３８．２、３４．９、３０．１、２４．６、２３．８、２３．８、２３．７、２３．６、２３．４。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｇｌｙ）：Ｃ１８Ｈ３７Ｏ３（ＭＨ＋）の計算値：３０１．２７４３、実測値：３０１．２７４５。ＨＰＬＣ：純度９７．４％。
【０５３５】
７−イソシアノ−２，２−ジメチル−７−（トルエン−４−スルホニル）−ヘプタン酸エチルエステル（２２０）。窒素雰囲気中、攪拌したヨウ化テトラブチルアンモニウム（４．２３ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）およびＴｏｓＭＩＣ（２７．５６ｇ、１４１．２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（５００ｍＬ）溶液に、内温を１０〜１５℃に保ちながらＮａＨ（鉱油中６０％ｗ／ｗ、５．８０ｇ、１４５．０ｍｍｏｌ）を加えた。２０５ｃ（３６．６０ｇ、１４５．７ｍｍｏｌ）の滴加後、混合物を室温において２０時間攪拌し、次いで氷浴で冷却し、水（６００ｍＬ）で注意深く加水分解した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２（４×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）および半飽和ＮａＣｌ水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮すると、オレンジ色の油として粗生成物混合物（４０．９ｇ）が得られた。この粗生成物の一部（１３．０ｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１、次いで９／１）により精製すると、淡黄色の油として２２０（１．９２ｇ、１２％）、無色の油として２０８ｃ（０．７０ｇ、３％）、および両方の混合物（２．５０ｇ、比９／１）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１）、７．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１）、４．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，３．６）、４．１１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、２．２１〜２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．９０〜１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．５６〜１．５０（ｍ，４Ｈ）、１．３５〜１．２０（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２）、１．１６（ｓ，６Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１７７．８、１６５．０、１４６．７、１３１．３、１３０．３、１３０．２、７２．９、６０．５、４２．２、４０．２、２８．３、２５．８、２５．３、２５．２、２４．２、２１．９、１４．４。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｎｂａ）：Ｃ１９Ｈ２８ＮＯ４Ｓ（ＭＨ＋）の計算値：３６６．１７３９、実測値：３６６．１７４６。
【０５３６】
１２−ヒドロキシ−２，２，１１，１１−テトラメチル−７−オキソ−ドデカン酸エチル（２２１）。窒素雰囲気中、２２０（１．７２ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．１７ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および２０７ａ（１．４５ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）溶液に、内温を１０〜１５℃に保ちながらＮａＨ（鉱油中６０％ｗ／ｗ、０．１９ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温において２０時間攪拌し、次いで氷水（１００ｍＬ）で注意深く加水分解した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（４０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮すると、褐色の油として粗製中間体（３．５０ｇ）が得られた。この中間体の４８％Ｈ２ＳＯ４（６ｍＬ）およびメタノール（１２ｍＬ）溶液を室温において１００分間攪拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮すると、黄色の油として粗生成物（２．７０ｇ）が得られた。この粗生成物の一部（２．５０ｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０、次いで７５／２５）にかけると、淡黄色の油として２２１（０．８２ｇ、６０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ４．１４〜４．０３（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、２．４２（ｂｒ．，１Ｈ）、２．３９（ｍ，４Ｈ）、１．５４〜１．４８（ｍ，６Ｈ）、１．２４〜１．１８（ｍ，７Ｈ）、１．１４（ｓ，６Ｈ）、０．８６（ｓ，６Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２１１．７、１７８．０、７１．２、６０．３、４３．２、４２．７、４２．１、４０．４、３７．９、３５．１、２５．２、２４．６、２４．２、２４．１、１８．０、１４．３。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｇｌｙ）：Ｃ１８Ｈ３５Ｏ４（ＭＨ＋）の計算値：３１５．２５３５、実測値：３１５．２５４１。
【０５３７】
１４−ヒドロキシ−２，２，１３，１３−テトラメチル−７−オキソテトラデカン酸エチル（２２２）。２２０を合成するための手順に従い、２０５ｃ（４５．６ｇ、１８２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＳＯ（５００ｍＬ）中のＴｏｓＭＩＣ（３５．２ｇ、１８０ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（４．３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（鉱油中６０％ｗ／ｗ、７．３ｇ、１８３ｍｍｏｌ）と反応させた。この溶液に、１０℃において無水ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中のヨウ化テトラブチルアンモニウム（４．３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）および２０７ｇ（４３．８ｇ、１４３ｍｍｏｌ）、次いでＮａＨ（７．４ｇ、１８５ｍｍｏｌ、鉱油中６０％ｗ／ｗ）を加えた。反応混合物を室温において２０時間攪拌し、氷浴で冷却し、次いで氷水（１０００ｍＬ）で注意深く加水分解した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２（５×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮すると、赤色の油として粗製中間体（１１５ｇ）が得られた。この中間体を４８％Ｈ２ＳＯ４（１４７ｍＬ）およびメタノール（４８０ｍＬ）に溶かし、混合物を室温において１００分間攪拌した。水（１５００ｍＬ）による希釈後、生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２×１５０ｍＬ、１００ｍＬ、５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、短いカラム（酸化アルミニウム；酢酸エチル）に通して濾過し、真空中で濃縮すると、黄色の油として粗生成物（８９ｇ）が得られた。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル＝６：１、次いで３：１）にかけると、淡黄色の油として２２２（１７．６ｇ、３６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ４．１０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．９）、３．３０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、２．３９（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．９）、１．９８（ｂｒ．，１Ｈ）、１．５６〜１．４８（ｍ，６Ｈ）、１．２７〜１．１８（ｍ，１１Ｈ）、１．１４（ｓ，６Ｈ）、０．８５（ｓ，６Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２１１．５、１７８．０、７１．９、６０．３、４２．９、４２．７、４２．２、４０．５、３８．６、３５．１、３０．３、２５．２、２４．７、２４．２、２４．０、２３．８、１４．４。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｇｌｙ）：Ｃ２０Ｈ３９Ｏ４（ＭＨ＋）の計算値：３４３．２８４８、実測値：３４３．２８４６。
【０５３８】
２，２，１１，１１−テトラメチル−７−オキソドデカン二酸１−エチルエステル（２２３）。ＤＭＦ（４５ｍＬ）中の２２１（３．２６ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）と二クロム酸ピリジニウム（１４．０ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）の混合物を室温において４６時間攪拌した。溶液を４８％Ｈ２ＳＯ４（３０ｍＬ）および水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＣｌ水溶液（５×１００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮すると、緑色がかった油として粗生成物（３．１９ｇ）が得られた。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル＝３：１、２：１）にかけると、淡黄色の油として２２３（２．６９ｇ、７９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１１．３０（ｂｒ．，１Ｈ）、４．１０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２）、２．３９（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．２）、１．５６〜１．４８（ｍ，８Ｈ）、１．２５〜１．１５（ｍ，２Ｈ）、１．２４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２）、１．２０（ｓ，６Ｈ）、１．１５（ｓ，６Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２１０．９、１８４．４、１７８．１、６０．４、４３．１、４２．７、４２．２、４０．５、３９．８、２５．３、２５．０、２４．７、２４．３、１９．３、１４．４。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｇｌｙ）：Ｃ１８Ｈ３３Ｏ５（ＭＨ＋）の計算値：３２９．２３２８、実測値：３２９．２３３０。
【０５３９】
２，２，１３，１３−テトラメチル−７−オキソテトラデカン二酸１−エチルエステル（２２４）。ＤＭＦ（１２０ｍＬ）中の２２２（１０．５３ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）と二クロム酸ピリジニウム（３２．５ｇ、８６．４ｍｍｏｌ）の混合物を３０℃において４０時間攪拌した。混合物を４８％Ｈ２ＳＯ４（５０ｍＬ）および水（７００ｍＬ）に注加した。生成物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ、２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（４×１００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮すると、淡黄色の油として粗生成物（１０．３ｇ）が得られた。この粗製材料をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）により精製すると、黄色がかった油として２２４（７．４０ｇ、６８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ４．１０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．５）、２．３９（ｍ，４Ｈ）、１．５６〜１．４９（ｍ，８Ｈ）、１．２６〜１．２１（ｍ，１０Ｈ）、１．１８（ｓ，６Ｈ）、１．１５（ｓ，６Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２１１．４、１８４．２、１７８．０、６０．３、４２．８、４２．７、４２．１、４０．５、４０．４、２９．７、２５．２、２４．８、２４．７、２４．３、２３．７、１４．３。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｇｌｙ）：Ｃ２０Ｈ３７Ｏ５（ＭＨ＋）の計算値：３５７．２６４１、実測値：３５７．２６４１。
【０５４０】
２，２，１１，１１−テトラメチル−６−オキソドデカン二酸（２２５）。２０９ｆについて示した手順に従い、２２３（２．５０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を、４時間の還流で水（３ｍＬ）およびエタノール（８ｍＬ）中のＫＯＨ（１．８０ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）によりケン化した。通常の後処理後、粗生成物（２．１７ｇ）をＥｔ２Ｏ／ヘキサン（１５ｍＬ／２５ｍＬ）から再結晶すると、白色の針状晶として２２５（１．３６ｇ、６０％）が得られた。融点７２〜７３℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１２．０〜１１．２（ｂｒ．，２Ｈ）、２．４１（ｍ，４Ｈ）、１．６０〜１．５２（ｍ，８Ｈ）、１．２９〜１．２４（ｍ，２Ｈ）、１．２０（ｓ，６Ｈ）、１．１８（ｓ，６Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２１１．２、１８５．１、１８４．９、４３．９、４２．７、４２．２、４０．３、３９．８、２５．１、２５．０、２４．７、２４．２、１９．３。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｇｌｙ）：Ｃ１６Ｈ２９Ｏ５（ＭＨ＋）の計算値：３０１．２０１５、実測値：３０１．２０２３。ＨＰＬＣ：純度９５．８％。
【０５４１】
２，２，１３，１３−テトラメチル−７−オキソテトラデカン二酸（２２６）。２０９ｆを合成するための手順に従い、２２４（７．４ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（８５％、４．６ｇ、６９．６ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）およびエタノール（１５ｍＬ）溶液を、４時間加熱還流した。通常の後処理後に得られた粗生成物（６．８ｇ）を、繰り返しカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；１回目：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１、次いで１／１。２回目：ヘキサン／酢酸エチル＝１／）と結晶化（Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン、２０ｍＬ／１０ｍＬ）により精製すると、無色の針状晶として２２６（２．９５ｇ、４３％）が得られた。融点６１〜６２℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１１．９１（ｂｒ．，２Ｈ）、２．４１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．９）、２．３９（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．９）、１．５８〜１．５２（ｍ，８Ｈ）、１．３０〜１．２２（ｍ，６Ｈ）、１．１８（ｓ，１２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２１１．８、１８４．５、１８５．４、４３．０、４２．９、４２．５、４０．７、４０．６、２９．９、２５．４、２５．１、２５．０、２４．６、２３．９。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｇｌｙ）：Ｃ１８Ｈ３３Ｏ５（ＭＨ＋）の計算値：３２９．２３２８、実測値：３２９．２３２４。ＨＰＬＣ：純度９３．５％。
【０５４２】
３−｛３−［３−エトキシカルボニル−２−メチルプロピル）−ベンゾイル］−フェニル｝−２，２−ジメチルプロピオン酸エチルエステル（２２８）。不活性ガス雰囲気中、−７８℃において、攪拌したイソ酪酸エチル（９．７８ｇ、８４．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、リチウムジイソプロピルアミドの溶液（２．０Ｍ、４２．２ｍＬ、８４．４ｍｍｏｌ）を滴加した。１時間後、２２７（１０．３４ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ、２．７ｇ，２１．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間攪拌し、次いで、３０分かけて室温まで温めた。ＴＨＦを減圧下で留去した。残渣を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２８０ｍＬ）に溶かし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２００ｍＬ）、５％ＨＣｌ（１００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮すると、油として２２８（１１．０ｇ、８９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８〜７．２（ｍ，８Ｈ）、３．９８（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝６．９）、２．８３（ｓ，４Ｈ）、１．２〜０．８（ｍ，１８Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＝７７．０ｐｐｍ）：δ１９６．５、１７６．８、１３８．１、１３７．２、１３４．０、１３１．４、１２８．１、１２７．７、６０．３、４５．７、４３．３、２４．８、１３．９。
【０５４３】
３−（３−｛２−［３−（２−エトキシカルボニル−２−メチルプロピル｝−フェニル］−［１，３］ジチアン−２−イル｝−フェニル）−２，２−ジメチルプロピオン酸エチルエステル（２２９）。２２８（６．２ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）および１，３−プロパンジチオール（１．９ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（０．５２ｍＬ、０．５８ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温において一夜攪拌した。５％ＮａＯＨ溶液（１７．５ｍＬ）の添加後、有機層を分離し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させると、油として２２９（６．５ｇ、８６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５８〜６．９６（ｍ，８Ｈ）、４．１０（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝７．２）、２．８５（ｓ，４Ｈ）、２．７６（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．６）、１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．２）１．１３（ｓ，１２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＝７７．０ｐｐｍ）：δ１７７．１７、１４２．１８、１３８．０７、１３１．１２、１２９．３０、１２７．８４、１２７．３３、６０．３５、４６．１６、４３．４８、２９．３８、２４．９０、１４．１３。
【０５４４】
３−（３−｛２−［３−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−フェニル］−［１，３］ジチアン−２−イル｝−フェニル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール（２３０）。ＬｉＢＨ４（０．７８ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５５ｍＬ）懸濁液に、メタノール（１．０４ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）を室温において加えた。２２９（６．５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の添加後、反応混合物を６時間加熱還流した。室温まで冷却した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）を加え、層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮すると、油として２３０（４．６６ｇ、８５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４２（ｓ  ｂｒ．，２Ｈ）、７．１７（ｍ，４Ｈ）、６．９７（ｍ，２Ｈ）、３．６３（ｓ，４Ｈ）、３．１６（ｓ，４Ｈ）、２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．４７（ｍ，４Ｈ）、１．８８（ｍ，２Ｈ）、０．７５（ｓ，１２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１４２．３９、１３９．１８、１３１．６９、１２９．８８、１２８．０５、１２７．０１、７１．１２、４４．８９、４３．７４、３６．７０、２９．６３、２４．２２。
【０５４５】
３−｛３−［３−（２−カルボキシ−２−メチルプロピル）−ベンゾイル］−フェニル｝−２，２−ジメチルプロピオン酸（２３１）。２０９ｆを合成するための手順に従い、２２８（４．３８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）とＫＯＨ（８５％、１．５７ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）の混合物を、水（１．５ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）中で３時間加熱還流した。抽出および高真空中の乾燥後、２３１（３．８８ｇ、定量的）が白色の固体として得られた。融点４６〜４８℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１１．２〜１０．６（ｂｒ．，２Ｈ）、７．８〜７．２（ｍ，８Ｈ）、２．８３（ｓ，４Ｈ）、１．２５（ｓ，１２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１９８．０２、１８３．８６、１３８．６１、１３７．７３、１３４．５６、１３０．５４、１２８．４１、１２８．１０、４６．６９、４３．７７、２４．８３。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｎｂａ）：Ｃ２３Ｈ２７Ｏ５（ＭＨ＋）の計算値：３８３．１８５８、実測値：３８３．１８５８。ＨＰＬＣ：純度８８．３％。
【０５４６】
ビス［３−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−フェニル］−メタノン（２３２）。酸化銅（ＩＩ）（０．９６ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）および無水塩化銅（ＩＩ）（３．２ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）のアセトン（８０ｍＬ）懸濁液を加熱還流した。２３０（４．４４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）およびＤＭＦ（１．２ｍＬ）溶液を５分かけて滴加した。還流温度において９０分後、反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。不溶性の材料をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機溶液を２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／アセトン＝８０／２０）により精製すると、油として２３２（２．５ｇ、７１％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６８〜７．３０（ｍ，８Ｈ）、３．３１（ｓ，４Ｈ）、３．０３（ｓ  ｂｒ．，２Ｈ）、２．６５（ｓ，４Ｈ）、０．８８（ｓ，１２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＝７７．００ｐｐｍ）：δ１９７．４２、１３９．０６、１３６．９６、１３４．６０、１３１．８８、１２７．７８、１２７．５５、７０．３９、４４．０７、３６．３０、２３．８０。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｎｂａ）：Ｃ２３Ｈ３１Ｏ３（ＭＨ＋）の計算値：３５５．２２７３、実測値：３５５．２２６３。ＨＰＬＣ：純度９４．５％。
【０５４７】
中間体の合成
２−フェニルプロピオン酸エチルエステル（２０２）。Ｎ２雰囲気中、フェニル酢酸エチル（８００．０ｇ、４．８７ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６．４Ｌ）溶液を−４０℃まで冷却し、３０分かけてＬＤＡの溶液（ヘプタン／ＴＨＦ、エチルベンゼン中２．０Ｍ、２．４３Ｌ、４．８６ｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を１時間攪拌し、２０分かけてヨウ化メチル（９６８ｇ、６．８２ｍｏｌ）を滴加し、続いてＤＭＰＵ（３２０ｍＬ）を加えた。１時間後、反応混合物を室温まで温め、一夜攪拌した。反応混合物を水（６．４Ｌ）に注加し、酢酸エチル（３×１．６Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１．６Ｌ）、１Ｎ  ＨＣｌ（１．６Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１．６Ｌ）、および飽和ＮａＣｌ水溶液（１．６Ｌ）で洗浄した。溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を高真空中で蒸留すると、無色の油として２０２（６２０．０ｇ、７２％）が得られた。沸点５５〜６０℃／０．２Ｔｏｒｒ（約０．０３ｋＰａ）（文献値（Ｓｈｉｎｅｒ，Ｖ．Ｊ．他、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６１、８３、５９３−５９８）沸点５９〜６０℃／０．３Ｔｏｒｒ（約０．０４ｋＰａ））。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３６〜７．１８（ｍ，５Ｈ）、４．１１（ｍ，２Ｈ）、３．６９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１）、１．４９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１）、１．１９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１７４．４４、１４０．７３、１２８．５７、１２７．４８、１２７．０４、６０．６６、４５．５９、１８．６６、１４．１６。
【０５４８】
２−ｐ−トリルプロピオン酸エチル（２０３）。２０２の合成について示した手順に従い、ｐ−トリル酢酸エチル（２．７２ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（７０ｍＬ）およびＤＭＰＵ（１ｍＬ）中のＬＤＡ（７．６ｍＬ、１５．２５ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（３．０３ｇ、２１．３０ｍｍｏｌ）と反応させた。水性後処理および抽出後、残渣を高真空中で蒸留すると、油として２０３（２．５ｇ、８６．０％）が得られた。沸点５９〜６３℃／０．２ｍｍＨｇ（約０．０３ｋＰａ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１）、７．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１）、４．０９（ｍ，２Ｈ）、３．６７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、１．４７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．２０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）１７４．７１、１３７．８０、１３６．６３、１２９．３３、１２９．１４、１２７．３６、６０．６６、４５．１８、２１．０５、１８．７０、１４．１５。
【０５４９】
２−（４−イソブチルフェニル）−プロピオン酸エチルエステル（２０４）。２−（４−イソブチルフェニル）−プロピオン酸（イブプロフェン、９．６ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．５２ｇ、７．９ｍｍｏｌ）のベンゼン（１００ｍＬ）およびエタノール（７５ｍＬ）溶液を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いて４時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）に取った。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１００ｍＬ）および水（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮すると、透明な油として２０４（１０．４４ｇ、９６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０）、７．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０）、４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０）、２．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０）、１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．４７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０）、１．１９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３）、０．８９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７．０）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１７４．９２、１４０．５９、１３８．０７、１２９．４５、１２７．２９、６０．７９、４５．３２、４５．２１、３０．３５、２２．５５、１８．７８、１４．２９。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｎｂａ）：Ｃ１５Ｈ２３Ｏ２（ＭＨ＋）の計算値：２３５．１６９８、実測値：２３５．１６８８。
【０５５０】
５−ブロモ−２，２−ジメチルペンタン酸エチル（２０５ａ）。文献中に記載（Ｋｕｗａｈａｒａ，Ｍ．他、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９７、４５、１４４７−１４５７）沸点６５．０〜６６．５℃／０．４ｍｍＨｇ（約０．０５ｋＰａ）（文献値７１〜７３℃／０．２５ｍｍＨｇ（約０．０３３ｋＰａ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．１２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１）、３．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４）、１．８８〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．６９〜１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１）、１．１８（ｓ，６Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１７７．５４、６０．４９、４１．８７、３９．２２、３３．９７、２８．６３、２５．２６、１４．３４。
【０５５１】
５−ブロモ−２−メチル−２−フェニル−ペンタン酸エチル（２０５ｂ）。Ａｒ雰囲気中、フェニル酢酸エチル（４２．４ｇ、０．２６ｍｏｌ）およびＤＭＰＵ（５ｍＬ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液に、−７８℃においてＬＤＡの溶液（２Ｍ、１３５ｍＬ、０．２７ｍｏｌ）を滴加した。混合物を２時間攪拌し、ヨウ化メチル（４１．４０ｇ、０．２９ｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を一夜攪拌し、室温まで温めた。−７８℃まで冷却した後、１，３−ジブロモプロパン（７２．７ｇ、０．３６ｍｏｌ）を加え、混合物を一夜攪拌して室温まで徐々に温めた。混合物を、氷（２００ｇ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４００ｍＬ）、および濃ＨＣｌ（１００ｍＬ）の連続添加によって加水分解し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で蒸留すると、無色の油として２０５ｂ（８８．６ｇ、５９％）が得られた。沸点１２３〜１２８℃／０．２５ｍｍＨｇ（約０．０３３ｋＰａ））。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２０〜７．１０（ｍ，５Ｈ）、４．１２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２）、３．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９）、２．１８〜２．００（ｍ，２Ｈ）、１．７７〜１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．５６（ｓ，３Ｈ）、１．１８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１７５．９、１４３．４、１２８．５、１２６．９、１２６．０、６１．０、４９．８、３８．２、３４．０、２８．５、２２．８、１４．２。
【０５５２】
６−ブロモ−２，２−ジメチルヘキサン酸エチル（２０５ｃ）。この化合物は、文献（Ａｃｋｅｒｌｅｙ，Ｎ．他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５、３８、１６０８−１６２８；Ｍａｎｌｅｙ，Ｐ．Ｗ．他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８７、３０、１８１２−１８１８）に記載のように調製した。沸点６５℃／０．１５ｍｍＨｇ（約０．０２０ｋＰａ）（文献値。８６℃／０．２ｍｍＨｇ（約０．０３ｋＰａ）；文献値。６２〜６４℃／０．４０ｍｍＨｇ（約０．０５３ｋＰａ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．１５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１）、３．４１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７）、１．８５（ｑｖ，２Ｈ，Ｊ＝６．７）、１．６０〜１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．４０〜１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．２８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１）、１．２０（ｓ，６Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１７７．３、６０．０、４１．８、３９．４、３３．２、３２．９、２４．９、２３．３４、１４．０２。
【０５５３】
６−ブロモ−２−メチル−２−フェニル−ヘキサン酸エチル（２０５ｄ）。ＬＤＡの溶液（１４ｍＬ、２８ｍｍｏｌ、ヘプタン中２．０Ｍ）を、−７８℃において、攪拌した２０２（５．０ｇ、２８．０６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に滴加した。１時間後、反応混合物を、１，４−ジブロモブタン（１０．０６ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）の−７８℃の冷ＴＨＦ溶液に加えた。ＤＭＰＵ（５ｍＬ）の添加後、反応混合物を１時間攪拌し、次いで室温まで温め、一夜攪拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）に注加し、酢酸エチル（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（１００ｍＬ）、１Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）、および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を蒸留すると、油として２０５ｄ（７．１６ｇ、９９％）が得られた。沸点１３０〜１３１℃／０．２ｍｍＨｇ（約０．０３ｋＰａ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：７．４０〜７．１５（ｍ，５Ｈ）、４．１３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．７）、３．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７）、２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．５６（ｓ，３Ｈ）、１．３４（ｍ，２Ｈ）、１．１８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．７）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：１７６．１３、１４３．９１、１２８．５１、１２６．８１、１２６．０３、６０．９３、５０．２２、３８．５３、３３．５６、３３．３０、２３．５８、２２．７７、１４．２２。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１５Ｈ２１７９ＢｒＯ２（ＭＨ＋）の計算値：３１３．０８０３、実測値３１３．０７８６。
【０５５４】
６−ブロモ−２−メチル−２−ｐ−トリルヘキサン酸エチル（２０５ｅ）。２０５ｄの手順に従ってこの化合物を調製すると、油として２０５ｅ（２２．０ｇ、９０％）が得られた。沸点１２８〜１３０℃／０．２ｍｍＨｇ（約０．０３ｋＰａ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、４．１３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．３７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．１０〜１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．５４（ｓ，３Ｈ）、１．３６（ｍ，２Ｈ）、１．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１７６．２６、１４０．９２、１３６．３５、１２９．２１、１２５．８９、６０．８８、４９．８２、３８．５３、３３．６１、３３．３３、２３．５９、２２．７８、２１．０７、１４．２５。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｎｂａ）：（Ｃ１６Ｈ２３ＢｒＯ２）の計算値３２７．０９５９、実測値３２７．０９７５。
【０５５５】
６−ブロモ−２−（４−イソブチルフェニル）−２−メチルヘキサン酸エチルエステル（２０５ｆ）。窒素雰囲気中、−７８℃において、２０４（１０．５ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、ＬＤＡの溶液（２．０Ｍ、２８ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間攪拌した。次いで、３０分かけて１，４−ジブロモブタン（２５ｍＬ、３７．５ｇ、１７５ｍｍｏｌ）を滴加し、溶液を５時間かけて室温まで温めた。室温においてさらに１６時間攪拌した後、反応物を水（１００ｍＬ）で加水分解し、Ｅｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、１０％  ＨＣｌ（２×１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４（５ｇ）による乾燥、濾過および濃縮後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン＝５／９５）により精製し、１５０℃において３０分間、高真空中（０．５ｍｍＨｇ（約０．０７ｋＰａ）で乾燥すると、透明な粘稠な油として２０５ｆ（１４．４９ｇ、８８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０）、７．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０）、４．１１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０）、３．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８）、２．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３）、２．１０〜１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．９２〜１．７８（ｍ，４Ｈ）、１．５３（ｓ，３Ｈ）、１．４０〜１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．１７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０）、０．８８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１７６．１７、１４１．１２、１４０．０４、１２９．１４、１２５．６４、６０．７７、４９．８０、４４．９９、３８．５２、３３．５１、３３．２６、３０．２２、２３．５５、２２．６９、２２．５０、１４．１９。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｎｂａ）：Ｃ１９Ｈ３０Ｏ２Ｂｒ（ＭＨ＋）の計算値：３６９．１４２９、実測値：３６９．１４４５。
【０５５６】
７−ブロモ−２，２−ジメチルヘプタン酸エチル（２０５ｇ）。アルゴン雰囲気中、１，５−ジブロモペンタン（５００ｇ、２．２ｍｏｌ）およびイソ酪酸エチル（２２１ｇ、１．９ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４Ｌ）溶液を、ドライアイス／アセトン浴中−７８℃まで冷却した。４０分かけてＬＤＡのＴＨＦ溶液（１．８Ｍ、１Ｌ、１．８ｍｏｌ）を滴加した。添加後、溶液を一夜攪拌し、室温まで徐々に温めた。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３Ｌ）をゆっくりと添加することにより過剰の塩基を注意深くクエンチすると、２相の混合物が得られた。有機層を分離し、真空下で最小体積（約１Ｌ）まで蒸発させた。有機残渣を水層と再び混ぜ合わせ、得られた混合物を酢酸エチル（３×１Ｌ）で抽出した。次いで、合わせた酢酸エチル層を、１Ｎ  ＨＣｌ（５Ｌ）、水（３Ｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４Ｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。真空中の濃縮により、粗製材料（４６８．７ｇ）が得られ、次いで、これを蒸留により精製すると、無色の油として２０５ｇ（２０８．７ｇ、４４％）が得られた。沸点１０６〜１０８℃／０．０１ｍｍＨｇ（約０．００１ｋＰａ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ４．１１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２）、３．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．５６〜１．３５（ｍ，４Ｈ）、１．２４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２）、１．３１〜１．１９（ｍ，２Ｈ）、１．１６（ｓ，６Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１７７．９、６０．２、４２．１、４０．５、３３．８、３２．６、２８．６、２５．２、２４．２、１４．３。ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ１１Ｈ２２ＢｒＯ２（ＭＨ＋）の計算値２６５．０８０３、実測値２６５．０８１０。
【０５５７】
７−ブロモ−２−メチル−２−フェニルヘプタン酸エチル（２０５ｈ）。Ｎ２雰囲気中、ＬＤＡの溶液（ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中２．０Ｍ、１．８５ｍＬ、３．７０ｍｏｌ）を、−７８℃において３０分かけて、攪拌した２０２（６６０ｇ、３．７０ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６．６Ｌ）溶液に滴加した。１時間後、１，５−ジブロモペンタン（１３９０ｇ、６．０５ｍｏｌ）を加え、続いてＤＭＰＵ（６６０ｍＬ）を加えた。反応混合物を１時間攪拌し、次いで、室温まで温め、一夜攪拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２４Ｌ）に注加し、酢酸エチル（４×６．７Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（９Ｌ）、１Ｎ  ＨＣｌ（６Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６Ｌ）、および食塩水（６Ｌ）で洗浄した。溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を高真空中で蒸留すると、黄色がかった油として２０５ｈ（７００ｇ、５８％）が得られた。沸点１４０〜１４５℃／０．３ｍｍＨｇ（約０．０４ｋＰａ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３０〜７．２０（ｍ，５Ｈ）、４．０９（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９）、２．０５〜１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．５３（ｓ，３Ｈ）、１．４３〜１．１４（ｍ，４Ｈ）、１．１６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．６）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１７６．０３、１４３．９９、１２８．３３、１２６．６０、１２５．８９、６０．６８、５０．１１、３９．０３、３３．７５、３２．５１、２８．５９、２３．９３、２２．７８、１４．１０。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｎｂａ）：Ｃ１６Ｈ２４ＢｒＯ２（ＭＨ＋）の計算値：３２７．０９６０、実測値：３２７．０９５２。ＨＰＬＣ：純度９１．２％。
【０５５８】
８−ブロモ−２，２−ジメチルオクタン酸エチル（２０５ｉ）。Ｎ２雰囲気中、ＬＤＡの溶液（ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中２．０Ｍ、２．９４Ｌ、５．９ｍｏｌ）を、−４５℃において、攪拌したイソ酪酸エチル（７２０ｇ、６．２ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４．７Ｌ）溶液に滴加した。１時間後、１，６−ジブロモヘキサン（２４００ｇ、９．８ｍｏｌ）を滴加し、続いてＤＭＰＵ（３２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を１時間攪拌し、次いで、室温まで一夜温めた。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３Ｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×６Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（４．５Ｌ）、１Ｍ水性ＨＣｌ（６Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（６Ｌ）、および食塩水（４．５Ｌ）で洗浄した。溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を高真空中で蒸留すると、明るく黄色がかった油として２０５ｉ（８５６ｇ、５２％）が得られた。沸点９５〜１００℃／０．２ｍｍＨｇ（約０．０３ｋＰａ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）：４．１３（ｑ，Ｊ＝７．１，２Ｈ）、３．３９（ｔ，Ｊ＝６．９，２Ｈ）、１．９２〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．５８〜１．２５（ｍ，８Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）、１．１２（ｓ，６Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＝７７．５２ｐｐｍ）：δ（ｐｐｍ）：１７７．６２、６０．０１、４２．０８、４０．５０、３３．６３、３２．６８、２９．１３、２７．９３、２５．００、２４．６６、１４．２２。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｎｂａ）：Ｃ１２Ｈ２４ＢｒＯ２（ＭＨ＋）の計算値：２７９．０９６０、実測値：２７９．０９５７。ＧＣ：純度７６．４％。
【０５５９】
９−ブロモ−２，２−ジメチルノナン酸エチル（２０５ｊ）。Ｎ２雰囲気中、０℃において、ＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２Ｍ溶液、１３．０ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を、温度を５℃以下に保ちながら、乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のイソ酪酸エチル（３．５ｍＬ、３．０ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）と１，７−ジブロモヘプタン（９．８４ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）の混合物に１．５時間かけて滴加した。３時間後、混合物を、氷冷飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）に注加した。層を分離し、水相をＥｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水性ＨＣｌ（１Ｍ、１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣（１２．４ｇ）をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝４０：１）により２回精製すると、無色の液体として２０５ｊ（３．４２ｇ、４５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）：４．１１（ｑ，Ｊ＝７．２，２Ｈ）、３．４０（ｔ，Ｊ＝６．９，２Ｈ）、１．８５（五重線，Ｊ＝６．９，２Ｈ）、１．５２〜１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．４５〜１．３６（ｍ，２Ｈ）、１．３５〜１．２０（ｍ，６Ｈ）、１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ）、１．１５（ｓ，６Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）：１７７．８、６０．０、４２．０、４０．５、３３．７、３２．７、２９．７、２８．５、２８．０、２５．０（２×）、２４．７、１４．１。ＨＲＭＳ：Ｃ１３Ｈ２５ＢｒＯ２（Ｍ＋）の計算値：２９２．１０３８、実測値：２９２．１０３４。
【０５６０】
水素化ホウ素リチウムおよびメタノールによるω−ブロモアルカン酸エチルの還元のための代表的手順：６−ブロモ−２−メチル−２−ｐ−トリルヘキサン−１−オール（２０６ｅ）。メタノール（３．１４ｇ，９８．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気中、攪拌したＬｉＢＨ４（２．１９ｇ、１００．６ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）懸濁液に滴加した。５ｅ（２２．０ｇ、６７．２ｍｍｏｌ）の添加後、反応混合物を一夜加熱還流した。反応混合物を５℃まで冷却し、氷（約４０ｇ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）で１時間加水分解した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮すると、油として２０６ｅ（１８．４４ｇ、９６％）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２５〜７．００（ｍ，４Ｈ）、３．６８〜３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．４９〜３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．３４〜３．２１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、１．８８〜１．５１（ｍ，４Ｈ）、１．５１〜１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．３１（ｓ，３Ｈ）、１．２０〜１．００（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１４１．４９、１３５．７４、１２９．４７、１２６．６３、７２．５４、４３．０３、３７．５３、３３．６９、３３．５１、２２．６６、２１．５８、２０．９８。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｎｂａ）：Ｃ１４Ｈ２０Ｂｒ（ＭＨ＋−Ｈ２Ｏ）の計算値：２６７．０７４８、実測値：２６７．０７５０。
【０５６１】
５−ブロモ−２，２−ジメチルペンタン−１−オール（２０６ａ）。２０６ｅの合成について示した手順に従い、ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）中のＬｉＢＨ４（１２．９７ｇ、０．６０ｍｏｌ）およびメタノール（１９．０４ｇ、０．６０ｍｏｌ）により２０５ａ（９４．０ｇ、０．３７ｍｏｌ）を還元すると、油として２０６ａ（７８．０ｇ、１００％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．４２（ｓ，１Ｈ）、３．４５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６）、３．０８（ｓ，２Ｈ）、１．８４〜１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．２７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．３）、０．７８（ｓ，６Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６９．７、３６．９、３５．７、３４．５、２７．４、２４．０。
【０５６２】
５−ブロモ−２−メチル−２−フェニルペンタン−１−オール（２０６ｂ）。２０６ｅの合成について示した手順に従い、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中のＬｉＢＨ４（３．４５ｇ、１５８．４ｍｍｏｌ）およびメタノール（５．２４ｇ、１６３．５ｍｍｏｌ）により２０５ｂ（２３．７０ｇ、７９．２１ｍｍｏｌ）を還元すると、油として２０６ｂ（２０．０ｇ、９８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３４〜７．１４（ｍ，５Ｈ）、３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．２９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０）、１．９６〜１．４４（ｍ，５Ｈ）、１．３２（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１４４．２５、１２８．５９、１２６．７１、１２６．４１、７２．４４、４３．１５、３７．０６、３４．６４、２７．５８、２１．６１。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｎｂａ）：Ｃ１２Ｈ１６Ｂｒ（ＭＨ＋−Ｈ２Ｏ）の計算値：２３９．０４３５、実測値：２３９．０４４４。
【０５６３】
６−ブロモ−２，２−ジメチルヘキサノール（２０６ｃ）。２０６ｅの合成について記載した手順に従い（Ａｃｋｅｒｌｅｙ，Ｎ．他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５、３８、１６０８−１６２８；Ｍａｎｌｅｙ，Ｐ．Ｗ．他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８７、３０、１８１２−１８１８）、２０５ｃ（５００．０ｇ、２．０ｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（６．０Ｌ）中のＬｉＢＨ４（６５．０ｇ、３．０ｍｏｌ）およびメタノール（９５．０ｇ、３．０ｍｏｌ）と反応させると、油として２０６ｃ（４１７．０ｇ、９９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４）、３．５０〜３．４０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＯＨ）、３．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６）、１．８５（ｑｖ，２Ｈ，Ｊ＝７．４）、１．５０〜１．３５（ｍ，２Ｈ）、１．３０〜１．２０（ｍ，２Ｈ）、０．８５（ｓ，６Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７１．４、３７．５、３４．９、３３．９、３３．４、２３．７、２２．４。
【０５６４】
６−ブロモ−２−メチル−２−フェニルヘキサン−１−オール（２０６ｄ）。２０６ｅの合成について示した手順に従い、２０５ｄ（５２．０ｇ、１６６．０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１８０ｍＬ）中のＬｉＢＨ４（５．４ｇ、２４７．９ｍｍｏｌ）およびメタノール（８．２ｇ、２５５．９ｍｍｏｌ）と反応させると、油として２０６ｄ（３８．０ｇ、８４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５〜７．１（ｍ，５Ｈ）、３．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８）、３．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８）、３．３４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０）、１．９０〜１．７８（ｍ，３Ｈ）、１．６２〜１．２６（ｍ，３Ｈ）、１．３５（ｓ，３Ｈ）、１．１４（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１４４．４、１２８．４、１２６．５、１２６．１、７２．４、４３．２、３７．４、３３．５、３３．３、２２．５、２１．４。
【０５６５】
７−ブロモ−２，２−ジメチルヘプタン−１−オール（２０６ｇ）。２０６ｅを合成するための方法に従い、２０５ｇ（４３．０ｇ、０．１６ｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中のＬｉＢＨ４（５．５５ｇ、０．２５ｍｏｌ）およびメタノール（７．７５ｇ、０．２４ｍｏｌ）で処理すると、無色の粘稠な油として２０６ｇ（３６．２ｇ、９８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．４１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９）、３．３０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、１．９０〜１．８４（ｍ，３Ｈ）、１．４２〜１．２２（ｍ，６Ｈ）、０．８６（ｓ，６Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７１．９、３８．６、３５．１、３４．１、３２．９、２９．２、２４．０、２３．２。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｎｂａ）：Ｃ９Ｈ１８Ｂｒ（ＭＨ＋−Ｈ２Ｏ）の計算値：２０５．０５９２、実測値：２０５．０５６３。
【０５６６】
７−ブロモ−２−メチル−２−フェニルヘプタン−１−オール（２０６ｈ）。２０６ｅの合成について示した手順に従い、無水ＣＨ２Ｃｌ２（３９０ｍＬ）中のＬｉＢＨ４（５．９６ｇ、２７４ｍｍｏｌ）およびメタノール（８．５５ｇ、２６９ｍｍｏｌ）により２０５ｈ（６０．０ｇ、１８３ｍｍｏｌ）を還元した。典型的な後処理後、黄色がかった油として粗製の２０６ｈ（５１．０ｇ、９８％）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２５〜７．０８（ｍ，５Ｈ）、３．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２）、３．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２）、３．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１．９２〜０．９５（ｍ，９Ｈ）、１．２８（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１４４．７７、１２８．５１、１２６．７６、１２６．２１、７２．６３、４３．４５、３８．３７、３４．０６、３２．７３、２８．９６、２３．１２、２１．５９。ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ１４Ｈ２１ＢｒＯ（Ｍ＋）の計算値：２８４．０７７６、実測値：２８４．０７８７。
【０５６７】
ω−ブロモアルカノールのＴＨＰ保護のための代表的手順：２−（６−ブロモ−２−メチル−２−フェニルヘキシルオキシ）−テトラヒドロピラン（２０７ｄ）。Ｎ２雰囲気中、氷浴による冷却下で、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（３３．８６ｇ、０．４０ｍｏｌ）を、攪拌した２０６ｄ（８８．０ｇ、０．３２ｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０５ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７００ｍＬ）溶液に滴加した。添加後、反応混合物を室温まで温め、一夜攪拌した。溶液を、酸化アルミニウム（１６０ｇ）に通して濾過し、酸化アルミニウムをＣＨ２Ｃｌ２（８００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）により精製すると、油として２０７ｄ（８０．０ｇ、７０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４０〜７．１４（ｍ  １０Ｈ）、４．５３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．４）、４．４９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．４）、３．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４）、３．８１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．４）、３．７６〜３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．４）、３．３３（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．０）、１．９０〜１．４２（ｍ，１４Ｈ）、１．７９（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．８）、１．３７（ｓ，６Ｈ）、１．３４〜１．１０（ｍ，６Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＝７７．０ｐｐｍ）：δ１４５．６７、１２７．９１、１２７．９１、１２６．３９、１２６．３７、１２５．７、９８．９５、９８．８１、７６．１１、７６．０７、６２．７８、６１．７７、６１．６６、４１．８８、４１．７８、３７．９３、３７．７５、３３．５０、３３．４４、３０．５９、３０．４４、２５．４１、２５．３７、２２．７７、２２．７１、２２．６２、１９．６５、１９．２３、１９．１５。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｎｂａ）：Ｃ１８Ｈ２８ＢｒＯ２（ＭＨ＋）の計算値：３５５．１２７２、実測値：３５５．１２７２。
【０５６８】
２−（５−ブロモ−２，２−ジメチルペンチルオキシ）−テトラヒドロピラン（２０７ａ）。２０７ｄの調製のための手順に従い、２０６ａ（７８．０ｇ、０．４０ｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（０．５Ｌ）中の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（４１．５ｇ、０．４９ｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．４２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）と反応させると、淡黄色の油として２０７ａ（１０１．０ｇ、９０％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ４．５５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．９）、３．８３（ｍ，１  Ｈ）、３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０）、３．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８）、２．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０）、１．９４〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．７５〜１．４４（ｍ，６Ｈ）、１．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．５）、０．９１（ｓ，３Ｈ）、０．９０（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９９．０１、７６．１７、６１．８５、３７．８９、３４．６６、３４．０４、３０．６２、２７．９２、２５．６０、２４．６４、２４．５６、１９．４１。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｎｂａ）：Ｃ１２Ｈ２４ＢｒＯ２（ＭＨ＋）の計算値：２７９．０９６０、実測値：２７９．０９５５。
【０５６９】
２−（５−ブロモ−２−メチル−２−フェニルペンチルオキシ）−テトラヒドロピラン（２０７ｂ）。２０７ｄの合成について記載した方法に従い、２０６ｂ（２０．０ｇ、７７．８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３５０ｍＬ）中の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（８．２ｇ、９６．５ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．５７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）で処理すると、油として２０７ｂ（２５．２ｇ、９５％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２６〜７．０８（ｍ，５Ｈ）、４．４５（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．３５〜３．０５（ｍ，２Ｈ）、３．２８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６）、１．９５〜１．３９（ｍ，１０Ｈ）、１．２５（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１４５．３８、１２８．１５、１２６．５１、１２６．０３、９９．０６、９８．９２、７６．２０、６１．９１、６１．８０、４１．８２、４１．７４、３７．５８、３７．４３、３４．６５、３０．６１、２７．８８、２５．５８、２３．０３、２２．９０、１９．３９、１９．３２。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｎｂａ）：Ｃ１７Ｈ２６Ｏ２Ｂｒ（ＭＨ＋）の計算値：３４１．１１１６、実測値：３４１．１１２７。
【０５７０】
２−（６−ブロモ−２，２−ジメチルヘキシルオキシ）−テトラヒドロピラン（２０７ｃ）。２０７ｄの調製のための手順に従い、（Ａｃｋｅｒｌｅｙ，Ｎ．他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５、３８、１６０８−１６２８；Ｍａｎｌｅｙ，Ｐ．Ｗ．他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８７、３０、１８１２−１８１８）２０６ｃ（５２１．０ｇ、２．４９ｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２．２Ｌ）中の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２７８．０ｇ、３．３０ｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３．１３ｇ、１６ｍｍｏｌ）と反応させると、淡黄色の油として２０７ｃ（６０３．０ｇ、８３％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ４．５５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．３）、３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｄ，１  Ｈ  ，Ｊ＝９．０）、３．４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７）、２．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０）、１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．７５〜１．３３（ｍ，１０Ｈ）、０．９１（ｓ，３Ｈ）、０．９０（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９９．３７、７６．５８、６２．１７、３８．５６、３４．４３、３４．１９、３３．９０、３０．８８、２５．７９、２４．８０、２４．７１、２２．８９、１９．６７。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｎｂａ）：Ｃ１３Ｈ２５ＢｒＯ２（ＭＨ＋）の計算値：２９３．１１１６、実測値：２９３．１１２８。
【０５７１】
２−（６−ブロモ−２−メチル−２−ｐ−トリルヘキシルオキシ）−テトラヒドロピラン（２０７ｅ）。２０７ｄの合成について記載した方法に従い、２０６ｅ（１８．２ｇ、６３．８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（６．４ｇ、７６．０ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．４３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）と反応させると、油として２０７ｅ（２２．０ｇ、９３％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２５〜７．０５（ｍ，４Ｈ）、４．６０〜４．４８（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．４８〜３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．３５〜３．２６（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、１．９０〜１．４０（ｍ，１１Ｈ）、１．３４（ｓ，３Ｈ）、１．４０〜１．０８（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１４２．７８、１３５．２２、１２８．８１、１２６．３９、９９．０９、９９．０１、６１．９３、６１．８５、４１．６７、４１．５６、３８．１２、３７．８７、３３．６８、３３．６４、３０．６２、２５．９６、２２．８９、２０．９７、１９．４１、１９．３７。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｎｂａ）：Ｃ１９Ｈ３０Ｏ２Ｂｒ（ＭＨ＋）の計算値：３６９．１４２９、実測値：３６９．１４５１。
【０５７２】
２−（７−ブロモ−２，２−ジメチルヘプチルオキシ）−テトラヒドロピラン（２０７ｇ）。２０７ｄの合成について記載した方法に従い、２０６ｇ（３６．０ｇ、１６１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１８．５ｇ、２２０ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．２８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）で処理した。中性酸化アルミニウム（２００ｇ）に通す濾過および濃縮後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル＝５０／１）により精製すると、油として２０７ｇ（２３．０ｇ、４６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ４．５４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．０）、３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．５１〜３．３９（ｍ，４Ｈ）、２．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３）、１．８９〜１．８０（ｍ，３Ｈ）、１．７０〜１．４０（ｍ，７Ｈ）、１．２９〜１．２２（ｍ，４Ｈ）、０．８９（ｓ，６Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９９．３、７６．６、６２．１、３９．３、３４．３、３４．２、３３．０、３０．８、２９．２、２５．７、２４．７、２３．２、１９．６。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｇｌｙ）：Ｃ１４Ｈ２８ＢｒＯ２（ＭＨ＋）の計算値：３０７．１２７２、実測値：３０７．１２４５。
【０５７３】
２−（７−ブロモ−２−メチル−２−フェニルヘプチルオキシ）−テトラヒドロピラン（２０７ｈ）。２０７ｄの合成について記載した方法に従い、２０６ｈ（５１．０ｇ、１７９ｍｍｏｌ）を、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１８．８０ｇ、２２３ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．２１ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）と反応させた。酸化アルミニウム（３７０ｇ）に通す濾過および真空中の濃縮により、黄色がかった油として２０７ｈ（４８．７５ｇ、７６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３５〜７．１７（ｍ，１０Ｈ）、４．５３（ｍ，１Ｈ）、４．４９（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．６８〜３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．４５〜３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．３２（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．９）、１．８２〜１．１８（ｍ，２８Ｈ）、１．３５（ｓ，６Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１４６．１２、１２８．１１、１２６．６６、１２５．８９、９９．１８、９９．０４、７６．４６、６２．０２、６１．８３、４２．１７、４２．０７、３８．９１、３８．７３、３４．１２、３２．８０、３０．７０、２９．０４、２５．６６、２３．３３、２２．９７、２２．８９、１９．４９、１９．３９。ＨＲＭＳ（ＬＳＩＭＳ，ｎｂａ）：Ｃ１９Ｈ３０ＢｒＯ２（ＭＨ＋）の計算値：３６９．１４２９、実測値：３６９．１４３０。
【０５７４】
６．生物学的アッセイ
６．１．単離肝細胞におけるｉｎ  ｖｉｔｒｏ脂質合成に対する本発明の例示的化合物の効果
化合物を、ラット肝細胞の初代培養液における脂質合成の阻害について試験した。雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットは、ペントバルビタールナトリウムの腹腔内注射（８０ｍｇ／ｋｇ）で麻酔した。ラット肝細胞は、基本的に、Ｓｅｇｌｅｎ（Ｓｅｇｌｅｎ，Ｐ．Ｏ．Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｃｕｌｔｕｒｅｓ  ａｓ  ｔｏｏｌｓ  ｉｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ．Ｊ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｅｎｖｉｒｏｎ．Ｈｅａｌｔｈ  １９７９、５、５５１−５６０）の方法によって記載されているように単離した。肝細胞は、２５ｍＭ  Ｄ−グルコース、１４ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ  Ｌ−グルタミン、５ｍＭロイシン、５ｍＭアラニン、１０ｍＭ乳酸塩、１ｍＭピルビン酸塩、０．２％ウシ血清アルブミン、１７．４ｍＭ非必須アミノ酸、２０％ウシ胎児血清、１００ｎＭインスリンおよび２０μｇ／ｍＬゲンタマイシンを含有するダルベッコ変法イーグル培地に懸濁し、コラーゲンをコーティングした９６ウェルプレート上に１．５×１０５細胞／ｃｍ２の密度でプレートした。プレーティングの４時間後、培地を、血清を含まない同じ培地で置換した。細胞を一夜増殖させ、単層培養液を形成させた。初めに、４時間までの肝細胞脂質への［１−１４Ｃ］酢酸取込みの直線性を保証するため、脂質合成インキュベーション条件を評価した。肝細胞脂質合成阻害活性は、０．２５μＣｉ［１−１４Ｃ］酢酸／ウェル（アッセイにおける最終比放射能は、１Ｃｉ／ｍｏｌである）および化合物０、１、３、１０、３０、１００または３００μＭの存在下、４時間のインキュベーション中に評価した。４時間のインキュベーション時間が終わったら、培地を捨て、細胞を氷冷リン酸塩緩衝食塩水で２度洗浄し、分析に先立って冷凍保存した。総脂質合成を決定するため、ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ−Ｅ（登録商標）１７０μｌおよび水５０μｌを各ウェルに加え、脂溶性産物を抽出し、シンチラントを含有する上部有機相に分配した。脂質放射能は、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ  ＮＸＴ中でシンチレーション分光法により評価した。脂質合成速度を用い、表６および７に示す化合物のＩＣ５０を決定した。
【０５７５】
【表９】
2007525408.tif 000206
【０５７６】
【表１０−１】
2007525408.tif 000207
【０５７７】
【表１０−２】
2007525408.tif 000208
【０５７８】
６．２．肥満雌性Ｚｕｃｋｅｒラットにおける非ＨＤＬコレステロール、ＨＤＬコレステロール、トリグリセリドレベル、血糖コントロール指標および体重コントロールに対する本発明の例示的化合物の効果
１０〜１２週齢（４００〜５００グラム）の雌性Ｚｕｃｋｅｒ肥満ラットＣｒｌ：（Ｚｕｃ）−ｆａＢＲは、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手した。動物は、７日間、実験室環境に馴化させた。馴化期間および試験期間中、動物は、Ｃｅｌｌｕ−Ｄｒｉ床敷上の靴箱ポリカーボネートケージ内でグループ飼育した。動物部屋内の温度および湿度（６８〜７８°Ｆ（２０〜約２５．６℃）；３０〜７５％ＲＨ）をモニターし、室内の気流は、１００％のフレッシュな濾過空気で１時間当たり数回の交換を提供するのに十分であった。自動時間計測器は、明暗の交互１２時間サイクルを提供した。血液採取に先立つ６時間を除き、薬物介入期間の前、および間は、ペレットのＰｕｒｉｎａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｒｏｄｅｎｔ  Ｃｈｏｗ（登録商標）（５００１）をラットに与えた。自動給水システムを介し、新鮮な水を自由に供給した。１．５％カルボキシメチルセルロース／０．２％  Ｔｗｅｅｎ２０または２０％エタノールおよび８０％ポリエチレングリコール−２００［ｖ／ｖ］からなる投与ビヒクルで混ぜることにより、化合物を溶かすか、あるいは懸濁した。ビヒクルまたはビヒクル＋各化合物の投与容量は、適切な投与量を送達するため、体重の０．２５％に設定した。毎日、ほぼ８〜１０ＡＭに強制経口投与を行った。血液採取に関しては、すべての血液採取に先立って、動物を６時間絶食させた。投与前、および投与から７日後、Ｏ２／ＣＯ２麻酔を投与し、眼窩静脈叢から出血させることにより、１．０〜２．０ｍＬの血液サンプルを集めた。投与から１４日後、ＣＯ２による安楽死後に心臓穿刺により血液を集めた。すべての血液サンプルを血清の分離のために処理し、分析するまで−８０℃で保存した。市販のキットを用い、Ｈｉｔａｃｈｉ９１２  Ａｕｔｏｍａｔｉｃ  Ａｎａｌｙｚｅｒ（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）で血清トリグリセリド（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｋｉｔ  Ｎｏ．１４８８９９またはＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ、Ｋｉｔ  Ｎｏ．１４８８８７２）、総コレステロール（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｋｉｔ  Ｎｏ．４５００６１）、非エステル化脂肪酸（Ｗａｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｋｉｔ  Ｎｏ．９９４−７５４０９）およびβ−ヒドロキシ酪酸（Ｗａｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｋｉｔ  Ｎｏ．４１７−７３５０１またはＳｉｇｍａ  Ｋｉｔ．Ｎｏ．３１０−０）を測定した。場合によっては、社内のコレステロール試薬を用いて総血清コレステロールレベルを測定した。血清リポタンパク質コレステロールレベルは、リポタンパク質プロファイル解析により測定した。リポタンパク質プロファイルは、Ｋｉｅｆｔ他（Ｋｉｅｆｔ，Ｋ．Ａ．；Ｂｏｃａｎ，Ｔ．Ｍ．；Ｋｒａｕｓｅ，Ｂ．Ｒ．Ｒａｐｉｄ  ｏｎ−ｌｉｎｅ  ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ａｍｏｎｇ  ｐｌａｓｍａ  ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ  ａｆｔｅｒ  ｈｉｇｈ−ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｇｅｌ  ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ．Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．１９９１、３２、８５９−８６６）によって記載された総コレステロールのオンライン検出を備えたＳｕｐｅｒｏｓｅ  ６ＨＲ（１×３０ｃｍ）カラム上のゲル濾過クロマトグラフィーを用いて解析した。各リポタンパク質の総コレステロール含有量は、血清総コレステロールについて測定された独立した値に、プロファイルにおける各リポタンパク質の面積率を乗じて算出した。体重増加率および肝臓と体重の比も測定する。選択されたデータを、表８および９に、絶対値または処置前値の変化率として示す。
【０５７９】
【表１１】
2007525408.tif 000209
【０５８０】
【表１２−１】
2007525408.tif 000210
【０５８１】
【表１２−２】
2007525408.tif 000211
【０５８２】
さらに、完全な用量反応を行い、糖尿病のマーカーを含む追加の血清変数を測定することにより、選択化合物（２１４ｃ、２１０ｃ、および２１０ｇ）を、Ｚｕｃｋｅｒラットにおいて評価した（表１０〜１２）。
【０５８３】
【表１３】
2007525408.tif 000212
【０５８４】
【表１４】
2007525408.tif 000213
【０５８５】
【表１５】
2007525408.tif 000214
【０５８６】
本発明は、本発明のいくつかの態様の例示として意図されている実施例に開示された特定の実施形態、および本発明の範囲内にある機能的に等価である任意の実施形態によってその範囲を限定されるものではない。実際、本明細書で示され記載された実施形態の他に、本発明の様々な変更形態は当業者には明らかであり、添付の特許請求の範囲内にあることが意図されている。
【図面の簡単な説明】
【０５８７】
【図１ａ−１ｖ】本発明の様々な好ましい化合物を示す図である。
【図２】固形飼料を与えた雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｙラットにおけるリポタンパク質総コレステロールに対する１週間の連日強制経口投与処置の効果を示す図である。
【図３】固形飼料を与えた雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｙラットにおける血清脂質に対する１週間の連日強制経口投与処置の効果を示す図である。
【図４】固形飼料を与えた肥満雌性Ｚｕｃｋｅｒラットにおけるリポタンパク質総コレステロールに対する２週間の連日強制経口投与処置の効果を示す図である。
【図５】固形飼料を与えた肥満雌性Ｚｕｃｋｅｒラットにおける本発明の特定の化合物を用いる２週間の連日強制経口投与処置の効果を示す表である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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