(57)【要約】  本発明は、広い粒度分布を有するか、または少なくとも0.01%（w/w）のZ-4-(4-ジメチルアミノ-1-(4-フルオロフェニル)-ブト-1-エニル)-3-ヒドロキシメチル-ベンゾニトリルを含み、直接圧縮における使用に適しているエスシタロプラムオキサレートの結晶粒子を開示する。  さらに本発明は、前記エスシタロプラムオキサレートの結晶粒子を含む単位剤形ならびに前記エスシタロプラムオキサレートの結晶粒子の製造方法を開示する。  最後に本発明は、シタロプラムまたはエスシタロプラムの溶液中におけるヒドロキシル含有不純物の量を減少させる方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
メジアン粒度と95%分位点（quantile）における粒度との比率が0.42未満であることを特徴とする、エスシタロプラムオキサレートの結晶粒子。
【請求項２】
メジアン粒度と95%分位点における粒度との比率が0.40未満であることを特徴とする、請求項1記載のエスシタロプラムオキサレートの結晶粒子。
【請求項３】
メジアン粒度が少なくとも20μmであることを特徴とする、請求項1または2のいずれか1つに記載のエスシタロプラムオキサレートの結晶粒子。
【請求項４】
結晶のメジアン粒度が少なくとも40μm、好ましくは50〜200μmの範囲内であることを特徴とする、請求項3記載の結晶粒子。
【請求項５】
エスシタロプラムオキサレートの結晶粒子の粒度分布が単峰性または多峰性であり、そして最も低い粒度におけるピークが、少なくとも20μm、特に少なくとも40μm、および好ましくは50〜200μmの範囲内の粒度に位置することを特徴とする、請求項3または4のいずれか1つに記載の結晶粒子。
【請求項６】
メジアン粒度が少なくとも20μmであり、E-またはZ-4-(4-ジメチルアミノ-1-(4-フルオロフェニル)-ブト-1-エニル)-3-ヒドロキシメチル-ベンゾニトリルの含量が少なくとも0.01%(w/w)であることを特徴とする、エスシタロプラムオキサレートの結晶粒子。
【請求項７】
結晶のメジアン粒度が少なくとも40μm、好ましくは50〜200μmの範囲内であることを特徴とする、請求項6記載の結晶粒子。
【請求項８】
メジアン粒度と95%分位点における粒度との比率が0.42未満、好ましくは0.40未満であることを特徴とする、請求項6または7のいずれか1つに記載のエスシタロプラムオキサレートの結晶粒子。
【請求項９】
メジアン粒度が少なくとも20μmであり、結晶化の前の、エスシタロプラムオキサレートを結晶化させる溶液におけるE-またはZ-4-(4-ジメチルアミノ-1-(4-フルオロフェニル)-ブト-1-エニル)-3-ヒドロキシメチル-ベンゾニトリルの含量が、結晶化バッチの全重量に対して少なくとも0.01%(w/w)であることを特徴とする、エスシタロプラムオキサレートの結晶粒子。
【請求項１０】
結晶のメジアン粒度が少なくとも40μm、好ましくは50〜200μmの範囲内であることを特徴とする、請求項9記載の結晶粒子。
【請求項１１】
メジアン粒度と95%分位点における粒度との比率が0.42未満、好ましくは0.40未満であることを特徴とする、請求項9または10のいずれか1つに記載のエスシタロプラムオキサレートの結晶粒子。
【請求項１２】
請求項1〜11のいずれか1つに記載のエスシタロプラムオキサレートの結晶粒子を含む固体の単位剤形（unit dosage form）。
・  
【請求項１３】
請求項1〜11のいずれか1つに記載のエスシタロプラムオキサレートの結晶粒子から製造される固体の単位剤形。
【請求項１４】
エスシタロプラムオキサレートおよび薬学的に許容される賦形剤の混合物の直接圧縮、乾式造粒（圧縮）、湿式造粒または溶融造粒により製造される錠剤であることを特徴とする、請求項12または13のいずれか1つに記載の固体の単位剤形。
【請求項１５】
錠剤がコーティングされることを特徴とする、請求項14記載の固体の単位剤形。
【請求項１６】
エスシタロプラムオキサレートおよび薬学的に許容される賦形剤の混合物を、硬ゼラチンカプセルに充填することにより製造されることを特徴とする、請求項12または13のいずれか1つに記載の固体の単位剤形。
【請求項１７】
結合剤を含まないことを特徴とする、請求項12〜16のいずれか1つに記載の固体の単位剤形。
【請求項１８】
エスシタロプラム塩基として計算して1〜60重量%の活性成分、エスシタロプラム塩基として計算して特に1〜30重量%の活性成分、エスシタロプラム塩基として計算してさらに特には4〜20重量%の活性成分、そしてエスシタロプラム塩基として計算して最も特には6〜10重量%の活性成分を含むことを特徴とする、請求項12〜17のいずれか1つに記載の固体の単位剤形。
【請求項１９】
ラクトース、糖類、好ましくはソルビトール、マンニトール、デキストロースおよび／またはスクロース、リン酸カルシウム、好ましくは二塩基性、三塩基性、水和物および／または無水物、でんぷん、化工でんぷん（modified starches）、微結晶性セルロース、硫酸カルシウムおよび／または炭酸カルシウムから選択される増量剤を含むことを特徴とする、請求項12〜18のいずれか1つに記載の固体の単位剤形。
【請求項２０】
増量剤が、ProSolv SMCC90またはAvicel PH 200のような微結晶性セルロースであることを特徴とする、請求項19記載の固体の単位剤形。
【請求項２１】
ステアリン酸金属塩（マグネシウム、カルシウム、ナトリウム）、ステアリン酸、ワックス、硬化植物油、タルクおよびコロイダルシリカから選択される潤滑剤を含むことを特徴とする、請求項12〜20のいずれか1つに記載の固体の単位剤形。
【請求項２２】
潤滑剤がタルク、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウムからなる群から選択される1種またはそれ以上であることを特徴とする、請求項21記載の固体の単位剤形。
【請求項２３】
潤滑剤がタルクおよびステアリン酸マグネシウムの組み合わせであることを特徴とする、請求項22記載の固体の単位剤形。
【請求項２４】
固体単位剤形の重量を基に計算されるステアリン酸マグネシウムの重量パーセントが、好ましくは0.4%〜2%の範囲、好ましくは0.7%〜1.4%の範囲であることを特徴とする、請求項23記載の固体の単位剤形。
【請求項２５】
実質的にラクトースを含んでいないことを特徴とする、請求項12〜24のいずれか1つに記載の固体の単位剤形。
【請求項２６】
以下の段階： 
a）1種またはそれ以上のヒドロキシル含有不純物と一緒にエスシタロプラムを含む溶液を、ヒドロキシル基のスカベンジャーで処理すること、
b）前記のヒドロキシル含有不純物と前記ヒドロキシル基スカベンジャーとの反応の結果生じる生成物から、エスシタロプラムを分離すること、
c）エスシタロプラムがまだそのシュウ酸塩の形態にない場合には、場合によりエスシタロプラムをそのシュウ酸塩に変えること、
d）エスシタロプラムがまだ結晶化工程に適した溶剤系中にない場合には、場合によりエスシタロプラムをそのような溶剤系へ移すこと、および、
e）調節された冷却プロファイルを維持しながら、前記の適当な溶剤系におけるエスシタロプラムオキサレートの溶液を第1の温度から第2の温度まで漸進的に冷却し、そして、前記の冷却の間にエスシタロプラムオキサレートの結晶を添加することにより、前記エスシタロプラムオキサレート溶液のシーディング（seeding）を行うこと、
を含む、請求項1〜11のいずれか1つに記載のエスシタロプラムオキサレートの結晶粒子を製造する方法。
【請求項２７】
調節された冷却プロファイルを維持しながら、適当な溶剤系におけるエスシタロプラムオキサレート溶液を、第1の温度から第2の温度まで漸進的に冷却し、そして、前記の冷却の間にエスシタロプラムオキサレートの結晶を添加することにより、前記のエスシタロプラム溶液のシーディングを行うことを含み、そこで前記のエスシタロプラム溶液が、結晶化バッチの全重量に対して少なくとも1 ppm、特に少なくとも10 ppm、およびさらに特には少なくとも0.01重量%のE-またはZ-4-(4-ジメチルアミノ-1-(4-フルオロフェニル)-ブト-1-エニル)-3-ヒドロキシメチル-ベンゾニトリルを含む、請求項1〜11のいずれか1つに記載のエスシタロプラムオキサレートの結晶粒子の製造方法。
【請求項２８】
前記溶剤系が1種またはそれ以上のアルコールおよび場合により水を含むことを特徴とする、請求項26または27のいずれか1つに記載の方法。
【請求項２９】
前記溶剤系がエタノールであることを特徴とする、請求項28記載の方法。
【請求項３０】
溶質：溶剤重量比が、0.05：1〜0.6：1、好ましくは0.1：1〜0.5：1、そしてさらに好ましくは0.2：1〜0.4：1の範囲にあることを特徴とする、請求項26〜29のいずれか1つに記載の方法。
【請求項３１】
前記の第1の温度が、50℃と溶剤系の還流温度との間、好ましくは60℃と還流温度との間、そしてさらに好ましくは70℃と還流温度との間の範囲にあることを特徴とする、請求項26〜30のいずれか1つに記載の方法。
【請求項３２】
前記の第2の温度が0〜20℃、好ましくは0〜15℃、そしてさらに好ましくは7〜15℃の範囲にあることを特徴とする、請求項26〜31のいずれか1つに記載の方法。
【請求項３３】
前記の調節された冷却プロファイルが、冷却速度が固定された範囲内に維持される初期の冷却期間を含むことを特徴とする、請求項26〜32のいずれか1つに記載の方法。
【請求項３４】
前記の初期冷却期間が、温度が60℃以下、好ましくは50℃以下、そしてさらに好ましくは40℃以下になるまでの期間を含むことを特徴とする、請求項33記載の方法。
【請求項３５】
前記冷却速度が0〜0.9℃／分の範囲、好ましくは0〜0.6℃／分の範囲、そしてさらに好ましくは0.2〜0.4℃／分の範囲内に維持されることを特徴とする、請求項33または34のいずれか1つに記載の方法。
【請求項３６】
初期の冷却の間に前記のシーディングが2回またはそれ以上行われることを特徴とする、請求項26〜35のいずれか1つに記載の方法。
【請求項３７】
前記保持時間後に、慣用の固体／液体分離技術により、好ましくはろ過により結晶粒子を母液から単離することを特徴とする、請求項26〜36のいずれか1つに記載の方法。
【請求項３８】
エスシタロプラムが酸性条件下でのR-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4’-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルの閉環を含む工程により製造されることを特徴とする、請求項26〜37のいずれか1つに記載の方法。
【請求項３９】
以下の段階：
c）1種またはそれ以上の前記不純物と一緒にシタロプラム、エスシタロプラムまたは、R-およびS-シタロプラムの非ラセミ混合物を含む溶液を、ヒドロキシル基スカベンジャーで処理すること、および
d）前記シタロプラムまたはエスシタロプラム、またはR-およびS-シタロプラムの非ラセミ混合物を、前記ヒドロキシル含有不純物と前記ヒドロキシル基スカベンジャーとの反応の結果生じる生成物から分離すること、
を含む、シタロプラムまたはエスシタロプラム、またはR-およびS-シタロプラムの非ラセミ混合物におけるヒドロキシル含有不純物の量を減少させる方法。
【請求項４０】
請求項39記載のエスシタロプラムにおけるヒドロキシル含有不純物の量を減少させる方法。
【請求項４１】
請求項39記載のシタロプラムにおけるヒドロキシル含有不純物の量を減少させる方法。
【請求項４２】
R-およびS-シタロプラムの非ラセミ混合物におけるヒドロキシル含有不純物の量を減少させる方法。
【請求項４３】
ヒドロキシル基スカベンジャーが環状無水物からなる群から選択される、請求項26および39〜42のいずれか1つに記載の方法。
【請求項４４】
ヒドロキシル基スカベンジャーが環状C4-8-無水物、好ましくは無水コハク酸である、請求項43記載の方法。
【請求項４５】
ヒドロキシル含有不純物と前記ヒドロキシル基スカベンジャーとの反応の結果生ずる生成物からのシタロプラムまたはエスシタロプラムの分離が、前記ヒドロキシル含有不純物と前記ヒドロキシル基スカベンジャーとの反応の結果生ずる生成物を、前記シタロプラムまたはエスシタロプラムの有機溶剤溶液から水溶液、特にアルカリ水溶液中に抽出することにより行われる、請求項39〜44のいずれか1つに記載の方法。
【請求項４６】
エスシタロプラムおよび／またはシタロプラムが酸性条件下でのR-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4’-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルの閉環を含む工程により製造されることを特徴とする、請求項39〜45のいずれか1つに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、公知の抗うつ薬シタロプラムのS-エナンチオマーである化合物エスシタロプラム（INN名）のシュウ酸塩（oxalate salt）、すなわち(S)-1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1,3-ジヒドロ-5-イソベンゾフランカルボニトリルオキサレートの結晶質調合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
シタロプラムは以下の構造：
【０００３】
【化１】
2007526262.tif 000002
【０００４】
を有する抗うつ薬である。
【０００５】
それは選択的な中枢作用性のセロトニン（5-ヒドロキシトリプタミン；5-HT）再取り込み阻害剤であり、従って抗うつ薬活性を有する。
【０００６】
シタロプラムは特許文献1に対応する特許文献2において最初に開示された。この特許公報には、1つの方法によるシタロプラムの製造、およびシタロプラムの製造に使用することができるさらなる方法についての概略が記載されている。製造されたシタロプラムはそれぞれ、シュウ酸塩、臭化水素酸塩および塩酸塩として結晶形で単離された。さらに、シタロプラム塩基が油状物として得られた（B.P. 175 ℃/0.03 mmHg）。この公報にはまた、シタロプラムの塩を含む錠剤の製造方法が概説されている。シタロプラムは、それぞれ臭化水素酸塩および塩酸塩として上市されている。
【０００７】
エスシタロプラム、その薬学的活性および結晶質エスシタロプラムオキサレートは、特許文献3に開示されている。エスシタロプラムの医薬調合物の製造方法が概説されている。
【０００８】
シタロプラムは、顆粒状シタロプラム臭化水素酸塩、ラクトースおよびその他の賦形剤の圧縮により製造された錠剤として、多くの国で上市されている。
【０００９】
再現性のある調合物として錠剤を製造するには、全ての乾燥成分が良好な流動特性を有する必要があることはよく認識されている。活性成分が良好な流動性を有する場合には、錠剤はこれらの成分の直接圧縮により製造することができる。しかし、多くの場合には、活性物質の粒度が小さく、活性物質は粘着性であるかまたは低い流動特性を有する。
【００１０】
さらに、大きい粒度を有する賦形剤と混合した小さい粒度を有する活性物質は、概して錠剤化工程の間に分離する。
【００１１】
小さい粒度および低い流動性に関する問題は、慣例的には、通常、活性成分を単独で、または増量剤（filler）および／またはその他の慣用の錠剤成分と組み合わせて造粒することにより、活性物質の粒度を大きくすることによって解決される。
【００１２】
前記造粒法の1つは「湿式」造粒法である。この方法を用いると、乾燥固体（活性成分、増量剤、結合剤等）が混合され、水またはその他の湿潤剤（例えばアルコール）で湿らされ、湿った固体のアグロメレート（agglomerates）または顆粒が形成される。所望の均一な粒度が達成されるまで湿塊化（wet massing）を継続し、その後、顆粒状生成物を乾燥する。
【００１３】
「湿式」造粒法に代わるのは、「熱可塑性」の造粒方法としても知られ、低融点固体が造粒剤として使用される「溶融」造粒である。最初に、乾燥固体を混合し、結合剤が融解するまで加熱する。結合剤が液化し、粒子の表面に広がると、この粒子がお互いに付着し、顆粒を形成する。冷却により結合剤が固化し、乾燥顆粒状生成物が形成する。
【００１４】
湿式造粒および溶融造粒は、複雑で高価な装置および技術的な熟練を必要とする、エネルギー集約型の単位操作である。
【００１５】
しかし、活性成分が適当な流動特性を有する場合には、造粒段階を回避することができ、安価な製造方法である直接圧縮により錠剤を製造することができる。
【００１６】
シタロプラム臭化水素酸塩の製造に用いられる方法では、小さい粒度を有するその他の多くの微粒子生成物のように、非常に低い流動特性を有する2〜20μm程度の非常に小さな粒度を有する生成物が得られる。従って、錠剤化の間で適当な用量のシタロプラム臭化水素塩を得るためには、大きな粒度および改善された流動特性を有するシタロプラム臭化水素塩の顆粒を製造する必要があると考えられた。
【００１７】
上市されているシタロプラム錠剤は、種々の賦形剤と顆粒状シタロプラム臭化水素酸塩から製造される錠剤である。
【００１８】
エスシタロプラムは、シタロプラムラセミ体と有意に異なる溶解性および塩形成特性を有する。例えば、これまでに薬学的に公知の唯一の結晶質塩はオキサレートであり、一方、シタロプラムラセミ体は結晶質臭化水素酸塩および同様に塩酸塩を形成する。結晶質エスシタロプラム臭化水素酸塩は、特許文献4に開示されている。
【００１９】
特許文献3において概説されるように、アセトンからの結晶化により製造されるエスシタロプラムオキサレート生成物は、上述に記載のシタロプラム臭化水素酸塩生成物のように、2〜20μm程度の非常に小さい粒度を有し、その結果、同様に低い流動特性を有する。
【００２０】
特許文献5は、酸性条件下での閉環により、化合物R-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4’-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルから、ラセミ体および鏡像異性的に純粋なシタロプラムを製造する方法を開示している。
【００２１】
特許文献6は、少なくとも40μmの粒度を有するエスシタロプラムオキサレートの結晶粒子を開示している。前記結晶粒子、および前記結晶粒子を含む医薬調合物の製造方法もまた、開示されている。
【特許文献１】米国特許出願第4,136,193号明細書
【特許文献２】独国特許出願第2,657,013号明細書
【特許文献３】米国特許第4,943,590号明細書
【特許文献４】国際出願第2004/056791号パンフレット
【特許文献５】国際出願第03/000672号パンフレット
【特許文献６】国際出願第03/011278号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
驚くべきことに、本発明の発明者により、特許文献5に開示される方法に従って製造されるエスシタロプラムが、特許文献6に開示される方法におけるシュウ酸塩として沈殿した場合に得られる粒度が、アルカリ条件下で、不安定なエステルを経るS-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4’-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルの閉環により製造され、そして他の点では同一の沈殿条件下で沈殿するエスシタロプラムから得られる粒度よりも有意に小さいことが見出された。
【００２３】
さらに、エスシタロプラムオキサレート結晶の粒度の減少が、特定の不純物であるZ-4-(4-ジメチルアミノ-1-(4-フルオロフェニル)-ブト-1-エニル)-3-ヒドロキシメチル-ベンゾニトリルの存在と関連することが見出された。この不純物は、アルカリ条件下での不安定なエステルを経る閉環と比較して、酸性での閉環工程に特有である。
【００２４】
直接圧縮が造粒に関する工程より単純で安価であるという事実を考慮すると、エスシタロプラムまたはその薬学的に許容される付加塩の大きな結晶が引き続いて必要とされている。
【００２５】
実験室でのおよび大規模での研究により、オキサレートの結晶化の前に、エスシタロプラムの溶液におけるZ-4-(4-ジメチルアミノ-1-(4-フルオロフェニル)-ブト-1-エニル)-3-ヒドロキシメチル-ベンゾニトリルの量を減少させる新規な本発明の方法によって、エスシタロプラムオキサレートの大きな結晶粒子、すなわち増量剤の大きさと同程度の大きさの粒子を製造する新規な本発明の方法が得られた。前記粒子は、直接圧縮される錠剤の製造に有用である。カプセルにおける正確な用量も前記の大きな粒子を用いることによって可能となる。
【課題を解決するための手段】
【００２６】
本発明の1つの態様は、広い粒度分布を有するエスシタロプラムオキサレートの結晶粒子を提供することにあり、この粒子は直接圧縮への使用に適している。  
【００２７】
本発明の第2の態様は、少なくとも0.01%（w/w）のZ-4-(4-ジメチルアミノ-1-(4-フルオロフェニル)-ブト-1-エニル)-3-ヒドロキシメチル-ベンゾニトリル（Z-4-(4-dimethylamino-1-(4-fluorophenyl)-but-1-enyl)-3-hydroxymethyl-benzonitrile）を含むエスシタロプラムオキサレートの大きな結晶粒子を提供することにあり、この粒子は直接圧縮への使用に適している。
【００２８】
本発明の第3の態様は、エスシタロプラムオキサレートの結晶粒子を含む新規の医薬単位剤形（unit dosage form）を提供することにあり、この粒子は、広い粒度分布を有し、この単位剤形は、好ましくは直接圧縮により製造することができる錠剤またはカプセル剤でよい。
【００２９】
本発明の第4の態様は、広い粒度分布を有する、エスシタロプラムオキサレートの大きな結晶粒子の製造方法を提供することにある。
【００３０】
本発明の第5の態様は、エスシタロプラム溶液中におけるヒドロキシル含有不純物量の減少、およびシュウ酸塩として得られたエスシタロプラムの結晶化を含む、エスシタロプラムオキサレートの大きな結晶粒子の製造方法を提供することにある。
【００３１】
本発明の第6の態様は、シタロプラムまたはエスシタロプラムの溶液中におけるヒドロキシル含有不純物量を減少させる方法を提供することにある。
【００３２】
従って、本発明はとりわけ、以下を単独でまたは組み合わせて含む：
0.42未満、好ましくは0.40未満である、メジアン粒度と95%分位点（quantile）における粒度との比率を有するエスシタロプラムオキサレートの結晶粒子。
【００３３】
少なくとも20μmのメジアン粒度および少なくとも0.01%（w/w）のE-またはZ-4-(4-ジメチルアミノ-1-(4-フルオロフェニル)-ブト-1-エニル)-3-ヒドロキシメチル-ベンゾニトリル含量を有し、好ましくは結晶のメジアン粒度が少なくとも40μmであり、より好ましくは50〜200μmの範囲であるエスシタロプラムオキサレートの結晶粒子。前記粒子は、固体の単位剤形での使用に適している。
【００３４】
少なくとも20μmのメジアン粒度を有し、結晶化前のE-またはZ-4-(4-ジメチルアミノ-1-(4-フルオロフェニル)-ブト-1-エニル)-3-ヒドロキシメチル-ベンゾニトリル含量がエスシタロプラムに対して少なくとも0.01%（w/w）であり、好ましくは結晶のメジアン粒度が少なくとも40μmであり、より好ましくは50〜200μmの範囲であるエスシタロプラムオキサレートの結晶粒子。前記粒子は、固体の単位剤形での使用に適している。
【００３５】
上述される本発明のとおりであるエスシタロプラムオキサレートの結晶粒子を含む固体の単位剤形。
【００３６】
上述される本発明のとおりであるエスシタロプラムオキサレートの結晶粒子から製造される、エスシタロプラムオキサレートの結晶粒子を含む固体の単位剤形。
【００３７】
エスシタロプラムオキサレートの結晶粒子の製造方法であって、エスシタロプラムオキサレートの結晶粒子は上述のとおりであり、この方法が以下の段階を含む、前記の製造方法：  
a）1種またはそれ以上のヒドロキシル含有不純物と一緒にエスシタロプラムを含む溶液を、ヒドロキシル基のスカベンジャーで処理する、
b）前記のヒドロキシル含有不純物とヒドロキシル基のスカベンジャーとの反応の結果生じる生成物から、エスシタロプラムを分離する、
c）エスシタロプラムがまだそのシュウ酸塩の形態にない場合には、場合によりエスシタロプラムをそのシュウ酸塩に変える、
d）エスシタロプラムがまだ結晶化工程に適した溶剤系中にない場合には、場合によりエスシタロプラムをそのような溶剤系へ移す、
および
e）調節された冷却プロファイルを維持しながら、前記の適当な溶剤系におけるエスシタロプラムオキサレートの溶液を第1の温度から第2の温度まで漸進的に冷却し、そして、前記の冷却、それに続く前記の第2の温度での保持時間の間にエスシタロプラムオキサレートの結晶を添加することにより、前記エスシタロプラムオキサレート溶液のシーディング（seeding）を行う。
【００３８】
エスシタロプラムオキサレートの結晶粒子の製造方法であって、エスシタロプラムオキサレートの結晶粒子が上述のとおりであり、そして、この方法が、調節された冷却プロファイルを維持しながら、適当な溶剤系におけるエスシタロプラムオキサレート溶液を、第1の温度から第2の温度までの漸進的に冷却し、そして、前記の冷却、それに続く前記第2の温度での保持時間の間にエスシタロプラムオキサレートの結晶を添加することにより、前記のエスシタロプラム溶液のシーディングを行うことを含み、そこで前記のエスシタロプラム溶液が、結晶化バッチ（crystallisation batch）の全重量に対して少なくとも1 ppm、特に少なくとも10 ppm、およびさらに特には少なくとも0.01重量%のE-またはZ-4-(4-ジメチルアミノ-1-(4-フルオロフェニル)-ブト-1-エニル)-3-ヒドロキシメチル-ベンゾニトリルを含む、前記の製造方法。
【００３９】
以下の段階を含む、シタロプラムまたはエスシタロプラムにおけるヒドロキシル含有不純物の量を減少させる方法：
a）1種またはそれ以上の前記不純物と一緒にシタロプラムまたはエスシタロプラムを含む溶液を、ヒドロキシル基スカベンジャーで処理すること、および
b）前記シタロプラムまたはエスシタロプラムを、前記ヒドロキシル含有不純物と前記ヒドロキシル基スカベンジャーとの反応の結果生じる生成物から分離すること。
【００４０】
エスシタロプラム、増量剤およびその他の薬学的に許容される賦形剤の錠剤への直接圧縮は、造粒および乾燥段階を回避できるという大きな利点を有する。さらに、造粒段階が回避されるので、結合剤を添加する必要がなくなる。
【００４１】
本明細書において使用される場合に、「エスシタロプラムオキサレート」は、エスシタロプラム、シュウ酸および場合により水からなる付加塩のいずれをも意味する。このような塩の例としては、エスシタロプラムのシュウ酸水素塩、すなわち、シュウ酸1分子あたりエスシタロプラム1分子からなる塩、およびエスシタロプラムのシュウ酸塩、すなわち、シュウ酸1分子あたりエスシタロプラム2分子からなる塩が挙げられる。
【００４２】
本明細書において使用される場合に、「結晶粒子」は、単結晶、凝集体（aggregates）およびアグロメレートのいずれの組み合わせも意味する。
【００４３】
本明細書において使用される場合に、「直接圧縮」は、活性成分をより大きな粒子に組み込み、その流動特性を改善するための中間の造粒工程に付すことなく、活性成分および賦形剤の単純な混合物の圧縮により、固体単位剤形が製造されることを意味する。
【００４４】
本明細書において使用される場合に、「結合剤」は、湿式または溶融造粒工程において用いられ、顆粒状生成物において結合剤として作用する物質を意味する。
【００４５】
本明細書において使用される場合に、「粒度分布」は、Sympatec社製 Helos装置において、1 barの分散圧でレーザー回折により測定される球相当径（equivalent spherical diameters）の積算体積粒度分布（cumulative volume size distribution）を意味する。「メジアン粒度」「MPS」および「X50」は、それぞれ、前記粒度分布のメジアンまたは50%分位点を示す。「X10」および「X95」は、それぞれ、10%、95%分位点を示す。「X10／X50」および「X50／X95」は、それぞれX10とX50との間の比、X50とX95との間の比を示す。
【００４６】
粒度分布は、単峰型、すなわち、ただ1つのピークを含む密度体積粒度分布（density volume size distribution）、二峰性、すなわち、２つのピークを含む密度体積粒度分布、または多峰性、すなわち、２つより多いピークを含む密度体積粒度分布でよい。粒度分布は、とりわけ前記結晶粒子が単一結晶および凝集体またはアグロメレートの混合物の場合には、二峰性または多峰性でよい。
【００４７】
本明細書において使用される場合に、「還流温度」は、溶剤または溶剤系が大気圧において還流または沸騰する温度を意味する。
【００４８】
本明細書において使用される場合に、「冷却プロファイル」は、時間の関数としての結晶化バッチの温度を意味する。
【００４９】
本明細書において使用される場合に、「冷却速度」は、時間単位あたりの温度の減少を意味する。
【００５０】
本明細書において使用される場合に、「ヒドロキシル基スカベンジャー」は、ヒドロキシル基と反応し、それを他の置換基に変換することができる分子または反応物質を意味する。ヒドロキシル基スカベンジャーは、好ましくは、ヒドロキシル基から変換された置換基が、この変換された分子または不純物のエスシタロプラムまたはシタロプラムからの分離を促進するように選択される。ヒドロキシル基スカベンジャーは、好ましくは、シタロプラムまたはエスシタロプラムに影響を及ぼすことなく、穏やかな条件下でヒドロキシル基と速く反応するものの中から選択される。ヒドロキシル基スカベンジャーの例としては、環状無水物、POCl3、PCl5、POBr3、PBr5、POI3、PI5、BCl3、BBr3およびBI3が挙げられ、これらは全て、不純物分子に酸性基を導入し、その結果、有機溶剤からアルカリ水溶液に抽出することにより、シタロプラムおよび／またはエスシタロプラムからこれらを分離することができる。
【００５１】
従って、本発明の1つの実施態様において、エスシタロプラムオキサレートの結晶粒子は、少なくとも20μm、特に少なくとも40μm、および好ましくは50〜200μmの範囲内のメジアン粒度を有する。
【００５２】
従って、本発明の特定の実施態様において、エスシタロプラムオキサレートの結晶粒子は単峰性または二峰性でよく、そして最も低い粒度におけるピークは、少なくとも20μm、特に少なくとも40μm、および好ましくは50〜200μmの範囲内の粒度に位置する。
【００５３】
1つの実施態様において、エスシタロプラムオキサレート結晶は、エスシタロプラムに対して少なくとも0.01%（w/w）のE-またはZ-4-(4-ジメチルアミノ-1-(4-フルオロフェニル)-ブト-1-エニル)-3-ヒドロキシメチル-ベンゾニトリルを含む。特定の実施態様において、結晶におけるE-またはZ-4-(4-ジメチルアミノ-1-(4-フルオロフェニル)-ブト-1-エニル)-3-ヒドロキシメチル-ベンゾニトリルの量は、0.01〜0.3%、より特には0.02〜0.2%、および最も特には0.03〜0.1%の範囲にある。
【００５４】
特定の実施態様において、ヒドロキシル含有不純物は、Z-4-(4-ジメチルアミノ-1-(4-フルオロフェニル)-ブト-1-エニル)-3-ヒドロキシメチル-ベンゾニトリルである。
【００５５】
もう1つの実施態様において、ヒドロキシル含有不純物は、E-4-(4-ジメチルアミノ-1-(4-フルオロフェニル)-ブト-1-エニル)-3-ヒドロキシメチル-ベンゾニトリルである。
【００５６】
直接圧縮における、エスシタロプラムオキサレート結晶の流動、分離特性およびそれによる適切性は、メジアン粒度に加えて粒度分布に依存している。湿式造粒のような特定の目的には、広い粒度分布を有することが有利である。小さい粒子は、湿式造粒の間に溶解して、その後、乾燥において大きな結晶の間で固化するので、顆粒に強度を与える。さらに、一定の乾式造粒（圧縮）のような錠剤化工程においては、粒子のパッキング効率を増加させ、よって元来の結合能力を増加させるために、広い粒度分布を有することが望ましい。
【００５７】
本発明のもう1つの態様は、シタロプラム、エスシタロプラムまたはR-およびS-シタロプラムの非ラセミ混合物における、ヒドロキシル含有不純物の量を減少する方法を提供することにある。E-またはZ-4-(4-ジメチルアミノ-1-(4-フルオロフェニル)-ブト-1-エニル)-3-ヒドロキシメチル-ベンゾニトリルのようなヒドロキシル基含有不純物を含む、シタロプラム、エスシタロプラムまたはR-およびS-シタロプラムの非ラセミ混合物を、乾燥トルエンのような適当な溶剤に溶解させる。ヒドロキシル基含有不純物をスカベンジするのに十分な量の環状無水物、例えば無水コハク酸のようなヒドロキシル基スカベンジャーを前記溶液に添加し、混合物を適当な温度、例えば45℃で、適当な時間、例えば120分間撹拌する。不純物をその後、適当な方法で、シタロプラム、エスシタロプラムまたはR-およびS-シタロプラムの非ラセミ混合物から分離する。当業者にはこのような方法は公知である。不純物を、例えば環状無水物、好ましくは環状C4-8-無水物、さらに好ましくは無水コハク酸を用いる反応により酸性化合物に変換する場合には、前記の分離は、有機溶剤と水相との間の分配、特に有機溶剤とアルカリ性の水相との間の分配により行うことができる。水および塩基、例えばアンモニア水を適当なpH、例えばpH = 10.5〜11.0まで添加する。相を分離し、有機相を水で洗浄する。有機相を蒸発させることによりシタロプラム、エスシタロプラムまたはR-およびS-シタロプラムの非ラセミ混合物を得る。
【００５８】
特定の実施態様において、本発明は、シタロプラムにおけるヒドロキシル含有不純物の量を減少させる方法を提供する。
【００５９】
同様なもう1つの特定の実施態様において、本発明は、エスシタロプラムにおけるヒドロキシル含有不純物の量を減少させる方法を提供する。
【００６０】
同様なさらにもう1つの特定の実施態様において、本発明は、R-およびS-シタロプラムの非ラセミ混合物におけるヒドロキシル含有不純物の量を減少させる方法を提供する。
【００６１】
本発明のもう1つの態様において、上述され、固体単位剤形における使用に適したエスシタロプラムオキサレートの結晶粒子は、適当な溶剤系におけるエスシタロプラムオキサレートの溶液から結晶化される。このような結晶粒子は、とりわけ、メジアン粒度と95%分位点における粒度との間の比率が0.42未満、好ましくは0.40未満であり；および／または少なくとも20μm、好ましくは少なくとも20μm、およびより好ましくは50〜200μmの範囲内のメジアン粒度を有する。特定の実施態様において、前記結晶粒子は少なくとも20μmのメジアン粒度および少なくとも0.01%（w/w）のE-またはZ-4-(4-ジメチルアミノ-1-(4-フルオロフェニル)-ブト-1-エニル)-3-ヒドロキシメチル-ベンゾニトリル含量を有する。前記溶剤系には、1種またはそれ以上のアルコールおよび場合により水が含まれ、好ましくは前記溶剤系はエタノールである。エスシタロプラムオキサレートは、好ましくは50℃と溶剤系の還流温度との間の、好ましくは60℃と還流温度との間の、そしてさらに好ましくは70℃と還流温度との間の範囲の温度で溶剤系に溶解させ、適当には、エスシタロプラムオキサレートは還流温度で溶解させる。使用されるエスシタロプラムの薬学的に許容される塩および溶剤の量は、好ましくは、0.05：1〜0.6：1、さらに好ましくは0.1：1〜0.5：1、および最も好ましくは0.2：1〜0.4：1の範囲にある溶質：溶剤重量比と一致する。エスシタロプラムオキサレートの溶液を、初期の冷却期間における冷却速度が0.6℃/分を超えないように調節された冷却プロファイルを維持しながら、結晶が母液から単離される0〜20℃、好ましくは0〜15℃、そしてさらに好ましくは7〜15℃の範囲の温度まで徐々に冷却し、そして好ましくは冷却温度は0.2〜0.4℃/分の範囲内に保たれ、前記の初期冷却期間は結晶化バッチの温度が60℃以下、好ましくは50℃以下、そしてさらに好ましくは40℃以下になるまで延長され、適当には、前記冷却速度は冷却全体にわたってこの範囲内に維持される。結晶化バッチは、エスシタロプラムオキサレートについての過剰な過飽和およびそれによる小さい結晶粒子への自然発生的な結晶化を避けるために、少なくとも1回、エスシタロプラムオキサレートの結晶の添加によりシーディングされる（seeded）。好ましくは、冷却の間に常に結晶質エスシタロプラムオキサレートが存在するように、シーディングが繰り返され；適当には、結晶化バッチは結晶化が開始するまで半連続的にシーディングされる。結晶バッチは場合により、結晶の成長が生じる保持時間の間、前記の第2温度で維持される。特定の実施態様においては、前記保持時間は少なくとも1時間であり、好ましくは4〜24時間の範囲であり、さらに好ましくは6〜12時間である。最終的には、慣用の分離技術、例えばろ過を用いて、エスシタロプラムオキサレートの結晶粒子を母液から単離する。
【００６２】
特定の実施態様において、エスシタロプラムオキサレートが結晶化される溶液は、少なくとも0.01%のE-またはZ-4-(4-ジメチルアミノ-1-(4-フルオロフェニル)-ブト-1-エニル)-3-ヒドロキシメチル-ベンゾニトリルを含む。特定の実施態様において、結晶におけるE-またはZ-4-(4-ジメチルアミノ-1-(4-フルオロフェニル)-ブト-1-エニル)-3-ヒドロキシメチルベンゾニトリルの量は、0.01〜0.5%、とりわけ0.01〜0.3%、さらに特には0.02〜0.2%、そして最も特には0.03〜0.1%の範囲である。
【００６３】
特定の実施態様において、前記ヒドロキシル含有不純物はZ-4-(4-ジメチルアミノ-1-(4-フルオロフェニル)-ブト-1-エニル)-3-ヒドロキシメチル-ベンゾニトリルである。
【００６４】
もう1つの特定の実施態様において、前記ヒドロキシル含有不純物はE-4-(4-ジメチルアミノ-1-(4-フルオロフェニル)-ブト-1-エニル)-3-ヒドロキシメチル-ベンゾニトリルである。
【００６５】
エスシタロプラムオキサレートとして結晶化されるエスシタロプラムは、もう1つの特定の実施態様においては、ヒドロキシル基スカベンジャーを用いる反応によりヒドロキシル基含有不純物含量を減少させる上述の方法を含む製造方法の生成物である。
【００６６】
ヒドロキシル基含有不純物の量を減少させる上述の方法および結晶化は、お互いに、および／または参照することにより本明細書に組み込まれる特許文献5に開示されるような、エナンチオマーの一方を50%未満有するR-およびS-シタロプラムの混合物を、ラセミ体シタロプラムの留分、および／または他方のエナンチオマーを低量含むS-シタロプラムまたはR-シタロプラムの留分へ分離することにより、ラセミ体シタロプラムおよび／またはS-またはR-シタロプラムを製造する方法と組み合わせることができる。
【００６７】
前記の組み合わせは、以下を含むがこれらに限定されない：ヒドロキシルのスカベンジング、それに続くエスシタロプラムオキサレートの結晶化；ヒドロキシルのスカベンジング、それに続くラセミ体シタロプラムおよびエスシタロプラムの分離、それに続くエスシタロプラムオキサレートの結晶化；ラセミ体シタロプラムおよびエスシタロプラムの分離、それに続くヒドロキシルのスカベンジング、それに続くエスシタロプラムオキサレートの結晶化；およびラセミ体シタロプラムおよびエスシタロプラムの分離、それに続くエスシタロプラムオキサレートの結晶化。
【００６８】
本発明の1つの実施態様において、エスシタロプラムは、参照することにより本明細書に組み込まれる特許文献5により開示されるような酸性条件下での、R-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4’-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルの閉環を含む工程により製造される。
【００６９】
本発明の1つの実施態様において、本発明はエスシタロプラムオキサレートの結晶粒子および薬学的に許容される賦形剤の混合物から製造される錠剤に関し、前記のエスシタロプラムオキサレートの結晶粒子は上述される本発明のとおりである。前記錠剤は以下の錠剤化方法のうちの1つにより製造することができる：直接圧縮、乾式造粒（圧縮）、湿式造粒または溶融造粒。特定の実施態様において、錠剤は直接圧縮により製造される。もう1つの実施態様において、錠剤は乾式造粒（圧縮）により製造される。さらにもう1つの実施態様において、錠剤は湿式造粒により製造される。さらにもう1つの実施態様において、錠剤は溶融造粒により製造される。
【００７０】
特定の実施態様において錠剤はコーティングされる。
【００７１】
もう1つの実施態様において、本発明は、エスシタロプラムオキサレートの結晶粒子および薬学的に許容される賦形剤の混合物をカプセルに充填することにより製造される固体の単位剤形に関し、前記のエスシタロプラムオキサレートの結晶粒子は上述される本発明のとおりであり、好ましくは前記カプセルは硬ゼラチンカプセルである。
【００７２】
好ましくは、本発明の固体の単位剤形は結合剤を含まない。
【００７３】
本発明の固体の単位剤形は、エスシタロプラム塩基として計算して1〜60重量%の活性成分、エスシタロプラム塩基として計算して特に4〜40重量%の活性成分、エスシタロプラム塩基として計算してさらに特には1〜30重量%の活性成分、エスシタロプラム塩基として計算してさらに特には4〜20重量%の活性成分、そしてエスシタロプラム塩基として計算して最も特には6〜10重量%の活性成分を含むことができる。適当には、本発明の固体単位剤形は、エスシタロプラム塩基として計算して8重量%の活性成分を含む。
【００７４】
本発明の固体単位剤形は、ラクトース、またはその他の糖類、例えばソルビトール、マンニトール、デキストロースおよびスクロース、リン酸カルシウム（二塩基性、三塩基性、水和物および無水物）、でんぷん、化工でんぷん（modified starches）、微結晶性セルロース、硫酸カルシウムおよび／または炭酸カルシウムから選択される増量剤を含むことができる。好ましい実施態様において、本発明の固体単位剤形はラクトースを含まない。
【００７５】
適切には、前記増量剤は、Penwest Pharmaceuticals社により製造されるProSolv SMCC90、またはFMC Corporation社により製造されるAvicel PH 200のような微結晶性セルロースである。
【００７６】
活性成分および増量剤の他に、固体の医薬用単位剤形は、崩壊剤および場合により少量の潤滑剤、着色剤および甘味剤のような種々のその他の慣用の賦形剤を含むことができる。
【００７７】
本発明で使用される潤滑剤は、適当には、ステアリン酸金属塩（マグネシウム、カルシウム、ナトリウム）、ステアリン酸、ワックス、硬化植物油、タルクおよびコロイダルシリカを含む群から1種またはそれ以上選択される。
【００７８】
好ましくは、前記潤滑剤はタルク、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムを含む群から1種またはそれ以上選択される。適切には、前記潤滑剤はタルクおよびステアリン酸マグネシウムの組み合わせである。固体単位剤形におけるステアリン酸マグネシウムの重量パーセントは、好ましくは0.4%〜2%の範囲、そしてさらに好ましくは0.7%〜1.4%の範囲である。
【００７９】
特定の実施態様において、前記固体単位剤形は実質的にラクトースを含んでいない。
【００８０】
崩壊剤には、ナトリウムスターチグリコレート、クロスカルメロース、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、化工コーンスターチ、アルファ化スターチ（pregelatizined starch）および天然スターチが含まれる。適切には、前記崩壊剤は、FMC社により製造されるAc-Di-Solのようなクロスカルメロースである。
【００８１】
場合により、本発明の固体の医薬用単位剤形はコーティングされる。適切には、このコーティングは、Colorcon社により製造される白色のOpadry OY-S-28849のような慣用のコーティング混合物に基づくフィルムコーティング（film coating）である。
【００８２】
本発明の固体の医薬用単位剤形は、強制フィード機能（forced feed capability）を有する打錠機を用いる慣用の方法により製造することができる。
【００８３】
本発明の充填された硬ゼラチンカプセル剤は、紛体を充填するのに適したカプセル充填機を用いる慣用の方法により製造することができる。
【実施例】
【００８４】
以下、本発明を実施例により説明する。しかし、この実施例は単に発明を説明するためのものであり、これにより発明を限定するものではない。
【００８５】
＜実施例1  無水コハク酸によるヒドロキシル含有不純物のスカベンジング＞
0.6%のZ-4-(4-ジメチルアミノ-1-(4-フルオロフェニル)-ブト-1-エニル)-3-ヒドロキシメチル-ベンゾニトリルを含むR-およびS-シタロプラムの混合物（55.5 g）を乾燥トルエン（145.0 g）に溶解する。無水コハク酸（0.5 g）を該溶液に添加し、混合物を45℃で撹拌する（120分）。水（230 ml）およびアンモニア水（25重量%）（3 ml）を添加する（pH = 10.5〜11.0）。相を分離し、トルエン相を水（3×120 ml）で洗浄する。トルエン相を蒸発させると、収量は53.0 g（95%）である。生成物は、0.06%のZ-4-(4-ジメチルアミノ-1-(4-フルオロフェニル)-ブト-1-エニル)-3-ヒドロキシメチル-ベンゾニトリルを含む。
【００８６】
＜実施例2  シタロプラムオキサレートの生産規模（production scale）での結晶化＞
数多くの粗製エスシタロプラムオキサレートのバッチを、以下に記載の方法に従って、生産規模において再結晶化させた。
【００８７】
前記のバッチは以下を含む：
a）特許文献5に記載されるようにジオール前駆体のR体の酸性での閉環、それに続く、実施例1に記載される工程の生産規模仕様によるヒドロキシル含有不純物のスカベンジング、それに続く、特許文献5に記載されるようなラセミ体シタロプラムおよびエスシタロプラムの分離により製造されたエスシタロプラム。これらのバッチはZ-4-(4-ジメチルアミノ-1-(4-フルオロフェニル)-ブト-1-エニル)-3-ヒドロキシメチル-ベンゾニトリルを含まない。これらのバッチをR-ジオールバッチと呼ぶ。
b）特許文献3に記載されるようなアルカリ条件下における、活性化エステルを経たジオール前駆体のS体の閉環により製造されたエスシタロプラム。これらのバッチはZ-4-(4-ジメチルアミノ-1-(4-フルオロフェニル)-ブト-1-エニル)-3-ヒドロキシメチル-ベンゾニトリルを含まない。これらのバッチをS-ジオールバッチと呼ぶ。
【００８８】
生産方法：
100 kg〜300 kgの粗製エスシタロプラムオキサレートを第1反応装置R1に加える。1 kgの粗製エスシタロプラムオキサレートあたり4.1〜4.3 LのエタノールをR1に加える。溶液を混合し、沸点（〜80℃）まで加熱する。全てのものが溶解したら、溶液をろ過を通して第2反応装置R2に移す。
【００８９】
R2の撹拌器を動かし（40〜60 rpm）、溶液を沸点まで再び加熱する。R2において全てのものが溶解したら、自動冷却を開始し、表1における冷却速度に従って溶液を漸進的に冷却する。
【００９０】
表1：エスシタロプラムオキサレートの再結晶化の間の自動冷却における冷却速度設定値
【００９１】
【表１】
2007526262.tif 000003
【００９２】
溶液を0.02〜0.04 kgのエスシタロプラムオキサレートでシーディングし、結晶化が見られるまで温度を3℃ずつ減少させる。該溶液を15℃まで自動的に冷却する。
【００９３】
この懸濁液をポンプでろ過乾燥機に送り、洗浄および乾燥する。懸濁液を直ちに移動させない場合には、温度を0〜15℃に維持しなければならない。ろ過ケーキを真空装置により乾燥する。ケーキを乾燥する場合には、チャージされる粗製エスシタロプラムオキサレート1 kgあたり1.1〜1.2 Lのエタノールでそれを洗浄する。該ケーキをもう一度乾燥し、そしてケーキを最終乾燥のために約12時間加熱する。温度 = 50〜60℃、圧力＜0.13 Bar（絶対圧）。 
【００９４】
ろ過乾燥機を空にし、結晶の乾燥の間に形成するアグロメレートの解砕（deagglomeration）のために、エスシタロプラムオキサレートを解砕に付す。結晶をお互いから分離させるために、乾燥したエスシタロプラムオキサレートを粉砕（milled）する。粉砕の間には、個々の結晶の大きさおよび形状は変化しない。
【００９５】
得られるエスシタロプラムオキサレートバッチは、表2に示されるような粒子特性を有した。
【００９６】
表2：エスシタロプラムオキサレート結晶の粒子特性
【００９７】
【表２】
2007526262.tif 000004
【００９８】
＜比較実施例1＞
アルカリ条件下で、不安定なエステルを経る閉環により製造されるエスシタロプラムのエタノール溶液、およびシュウ酸の混合による、粗製エスシタロプラムオキサレートのそれぞれの沈殿によって得られ、約35 kgのエスシタロプラムオキサレートを含む湿ったろ過ケーキを、322 Lのエタノールに懸濁した。該物質を加熱還流により溶解させ、150 Lのエタノールを蒸留により除去した。冷却を行い、混合物を還流から15℃まで、温度区間80〜40℃においては0.2〜0.5℃/分の冷却速度で冷却した。冷却の間に、75、65および60℃において、混合物をエスシタロプラムオキサレートでシーディングした（それぞれ10 gで）。結晶化混合物を15℃で10時間維持し、結晶質エスシタロプラムオキサレートを単離した。精製したエスシタロプラムオキサレート（27.7 kg、79%）を、結晶化混合物のろ過、エタノールでの洗浄およびろ過ケーキの乾燥により得た。得られたエスシタロプラムオキサレートに対する粒度分布を表3に示す。
【００９９】
表3：エスシタロプラムオキサレート結晶およびProSolv SMCC90に関する粒度分布（Sympatec Helos）
【０１００】
【表３】
2007526262.tif 000005
【０１０１】
＜比較実施例2＞
エスシタロプラムオキサレートの大きい結晶粒子の直接圧縮により製造される錠剤
錠剤成分：
錠剤コア（Tablet core）
エスシタロプラムオキサレート          2554 g          (10.2重量%)
タルク                                1400 g          ( 5.6重量%)
ProSolv SMCC90                        19896 g         (79.6重量%)
Ac-Di-Sol                             900 g           ( 3.6重量%)
ステアリン酸マグネシウム              250 g           ( 1.0重量%)
フィルムコーティング
Opadry OY-S-28849、白色               625 g    (コア重量の2.5重量%)
実施例1から得られるエスシタロプラムオキサレートの結晶粒子、およびタルクを710μmのスクリーンを通してふるいにかけ、100リットルのBohle社製 PTM 200ミキサー中において6 rpmで15分間混合した。ProSolv SMCC90およびAc-Di-Solを添加し、混合を15分間継続した。ステアリン酸マグネシウムを710μmのスクリーンを通してふるいにかけ、添加し、そして混合を3分間継続した。
【０１０２】
得られた混合物25 kgを、長方形の、浮き彫りの（embossed）、分割された5.5 x 8 mmパンチを装備したKorsch社製 PH 230打錠機で錠剤化した（125.000錠剤／時間）。錠剤コアの重量を125 mgに設定した。名目生産量は200.000錠剤であった。打錠機は、混合物レベルが強制フィーダー（forced feeder）のすぐ上になるまで運転し、すなわち、混合物の最終的な量において起こり得る分離傾向を確認するために錠剤化をできるだけ長く継続した。製造された錠剤は、十分な技術的特性を有した。
【０１０３】
当業者であれば、本発明の結晶を同様の方法における錠剤の製造に使用できることは、容易に理解することができる。
【国際調査報告】
2007526262.tif 000006
2007526262.tif 000007
2007526262.tif 000008
2007526262.tif 000009