(57)【要約】  本発明は、アミロイドーシス関連の疾患、障害および状態の処置に有用なアセチル2-ヒドロキシ-1,3-ジアミノスピロシクロヘキサン類およびその誘導体に関する。アミロイドーシスは、A-ベータタンパク質の異常な沈着に関連する一群の疾患、障害および状態を表わす。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種類のアスパラギン酸プロテアーゼの阻害が有益となる状態を予防または治療する方法であって、
その必要があるホストに、療法有効量の少なくとも１種類の選択的な式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩類を含む組成物を投与することを含む方法：
【化１】
2007522129.tif 000394
［式中：
R1は、下記のものから選択され：
【化２】
2007522129.tif 000395
これらにおいて
X、YおよびZは、独立して
-C(H)0-2-、
-O-、
-C(O)-、
-NH-、および
-N-
から選択され；
その際、(IIf)環の少なくとも１つの結合は二重結合であってもよく；
R50、R50aおよびR50bは、独立して
-H、
-ハロゲン、
-OH、
-SH、
-CN、
-C(O)-アルキル、
-NR7R8、
-S(O)0-2-アルキル、
-アルキル、
-アルコキシ、
-O-ベンジル（独立してH、-OHおよびアルキルから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-C(O)-NR7R8、
-アルキルオキシ、
-アルコキシアルコキシアルコキシ、および
-シクロアルキル
から選択され；
その際、R50、R50aおよびR50b内のアルキル、アルコキシ、およびシクロアルキル基は、独立してアルキル、ハロゲン、-OH、-NR5R6、-CN、ハロアルコキシ、-NR7R8、およびアルコキシから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
R5およびR6は、独立してHまたはアルキルから選択され、あるいは
R5およびR6、ならびにそれらが結合している窒素は、5または6員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
R7およびR8は、独立して
-H、
-アルキル（独立して-OH、-NH2およびハロゲンから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-シクロアルキル、および
-アルキル-O-アルキル
から選択され；
R2は、HおよびFから選択され；
Rcは、次式(IIIa)、(IIIb)または(IIIc)の構造から選択され：
【化３】
2007522129.tif 000396
これらにおいて、
A、BおよびCは、独立して
-CH2-、
-O-、
-C(O)-、
-S(O)0-2-、
-NH-、
-NR200、
-N(CO)0-1R200-、および
-N(S(O2)アルキル)-
から選択され；
その際、(IIIa)、(IIIb)および(IIIc)はそれぞれ、独立してアルキル、アルコキシ、-OH、ハロゲン、-NH2、-NH(アルキル)、-N(アルキル)(アルキル)、-NH-C(O)-アルキル、および-NS(O2)-アルキルから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
Rxは、-アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および-Rxa-Rxbから選択され；ここでRxaおよびRxbは独立してアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され；
その際、Rc内のアリールまたはヘテロアリール基はそれぞれ、独立してR200から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
その際、Rc内のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルはそれぞれ、独立してR210から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
その際、Rc内のヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基の少なくとも１個の炭素は、独立して
-NH-、
-N-、
-N(CO)0-1R215-、
-N(CO)0-1R220-、
-O-、
-C(O)-、
-S(O)0-2-、および
-NS(O)0-2R200
から選択される基で交換されていてもよく；
R200は、それぞれの場合独立して
-アルキル（独立してR205から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-OH、
-NO2、
-ハロゲン、
-CN、
-(CH2)0-4-C(O)H、
-(CO)0-1R215、
-(CO)0-1R220、
-(CH2)0-4-CO-NR220R225、
-(CH2)0-4-CO-NH(R215)、
-(CH2)0-4-CO-アルキル、
-(CH2)0-4-(CO)0-1-シクロアルキル、
-(CH2)0-4-(CO)0-1-ヘテロシクロアルキル、
-(CH2)0-4-(CO)0-1-アリール、
-(CH2)0-4-(CO)0-1-ヘテロアリール、
-(CH2)0-4-CO2R215、
-(CH2)0-4-SO2-NR220R225、
-(CH2)0-4-S(O)0-2-アルキル、
-(CH2)0-4-S(O)0-2-シクロアルキル、
-(CH2)0-4-N(HまたはR215)-CO2R215、
-(CH2)0-4-N(HまたはR215)-SO2-R220、
-(CH2)0-4-N(HまたはR215)-C(O)-N(R215)2、
-(CH2)0-4-N(HまたはR215)-C(O)-R220、
-(CH2)0-4-NR220R225、
-(CH2)0-4-O-C(O)-アルキル、
-(CH2)0-4-O-(R215)、
-(CH2)0-4-S-(R215)、
-(CH2)0-4-O-アルキル（少なくとも１個のFで置換されていてもよい）、および
-アダマンタン
から選択され；
その際、R200内に含まれるアリールおよびヘテロアリール基はそれぞれ、独立してR205、R210、およびアルキル（独立してR205およびR210から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
その際、R200内に含まれるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、独立してR210から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
R205は、それぞれの場合独立して
-アルキル、
-ハロアルコキシ、
-(CH2)0-3-シクロアルキル、
-ハロゲン、
-(CH2)0-6-OH、
-O-フェニル、
-OH、
-SH、
-(CH2)0-4-C(O)H、
-(CH2)0-6-CN、
-(CH2)0-6-C(O)-NR235R240、
-(CH2)0-6-C(O)-R235、
-(CH2)0-4-N(HまたはR215)-SO2-R235、
-CN、
-CF3、
-アルコキシ、
-アルコキシカルボニル、および
-NR235R240
から選択され；
R210は、それぞれの場合独立して
-OH、
-CN、
-(CH2)0-4-C(O)H、
-アルキル（独立してR205から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-アルカノイル、
-S(O)2-アルキル、
-ハロゲン、
-アルコキシ、
-ハロアルコキシ、
-NR220R225、
-シクロアルキル（独立してR205から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-ヘテロシクロアルキル、
-ヘテロアリール、
-(CH2)0-4-NR235R240、
-(CH2)0-4-NR235(アルコキシ)、
-(CH2)0-4-S-(R215)、
-(CH2)0-6-OH、
-(CH2)0-6-CN、
-(CH2)0-4-NR235-C(O)H、
-(CH2)0-4-NR235-C(O)-(アルコキシ)、
-(CH2)0-4-NR235-C(O)-R240、
-C(O)-NHR215、
-C(O)-アルキル、
-S(O)2-NR235R240、
-C(O)-NR235R240、および
-S(O)0-2-アルキル
から選択され；
R215は、それぞれの場合独立して
-アルキル、
-(CH2)0-2-アリール、
-シクロアルキル、
-(CH2)0-2-ヘテロアリール、および
-(CH2)0-2-ヘテロシクロアルキル
から選択され；
その際、R215内に含まれるアリール基は、独立してR205またはR210から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
その際、R215内に含まれるヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基は、独立してR210から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
R220およびR225は、それぞれの場合独立して
-H、
-アルキル、
-(CH2)0-4-C(O)H、
-アルキルヒドロキシ、
-アルコキシカルボニル、
-アルキルアミノ、
-S(O)2-アルキル、
-アルカノイル（少なくとも１個のハロゲンで置換されていてもよい）、
-C(O)-NH2、
-C(O)-NH(アルキル)、
-C(O)-N(アルキル)(アルキル)、
-ハロアルキル、
-(CH2)0-2-シクロアルキル、
-(アルキル)-O-(アルキル)、
-アリール、
-ヘテロアリール、および
-ヘテロシクロアルキル
から選択され；
その際、R220およびR225内に含まれるアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、独立してR270から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
R270は、それぞれの場合独立して
-R205、
-アルキル（独立してR205から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-フェニル、
-ハロゲン、
-アルコキシ、
-ハロアルコキシ、
-NR235R240、
-OH、
-CN、
-シクロアルキル（独立してR205から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-C(O)-アルキル、
-S(O)2-NR235R240、
-CO-NR235R240、
-S(O)2-アルキル、および
-(CH2)0-4-C(O)H
から選択され；
R235およびR240は、それぞれの場合独立して
-H、
-OH、
-CF3、
-OCH3、
-NH-CH3、
-N(CH3)2、
-(CH2)0-4-C(O)(Hまたはアルキル)、
-アルキル、
-アルカノイル、
-SO2-アルキル、および
-フェニル
から選択される］。
【請求項２】
R1は-CH2-フェニルであり、その際、フェニル環は独立してハロゲン、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、および-OHから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
R1は、3-アリルオキシ-5-フルオロ-ベンジル、3-ベンジルオキシ-5-フルオロ-ベンジル、4-ヒドロキシ-ベンジル、3-ヒドロキシ-ベンジル、3-プロピル-チオフェン-2-イル-メチル、3,5-ジフルオロ-2-プロピルアミノ-ベンジル、5-クロロ-チオフェン-2-イル-メチル、5-クロロ-3-エチル-チオフェン-2-イル-メチル、3,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-ベンジル、2-エチルアミノ-3,5-ジフルオロ-ベンジル、ピペリジン-4-イル-メチル、2-オキソ-ピペリジン-4-イル-メチル、2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イル-メチル、5-ヒドロキシ-6-オキソ-6H-ピラン-2-イル-メチル、2-ヒドロキシ-5-メチル-ベンズアミド、3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-ベンジル、3,5-ジフルオロ-ベンジル、3-フルオロ-4-ヒドロキシ-ベンジル、3-フルオロ-5-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-ベンジル、3-フルオロ-5-ヘプチルオキシ-ベンジル、3-フルオロ-5-ヘキシルオキシ-ベンジル、3-フルオロ-5-ヒドロキシ-ベンジル、および3-フルオロ-ベンジルから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
R2は水素である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
RCは、4-(3-エチル-フェニル)-テトラヒドロ-ピラン、1-シクロヘキシル-3-エチル-ベンゼン、1-シクロヘキシル-3-イソブチル-ベンゼン、1-シクロヘキシル-3-イソプロピル-ベンゼン、1-シクロヘキシル-3-(2,2-ジメチル-プロピル)-ベンゼン、1-t-ブチル-3-シクロヘキシル-ベンゼン、1-シクロヘキシル-3-エチニル-ベンゼン、8-(3-イソプロピル-フェニル)-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン、4-(3-イソプロピル-フェニル)-シクロヘキサノン、2-(3-シクロヘキシル-フェニル)-4-メチル-チオフェン、1-[5-(3-シクロヘキシル-フェニル)-チオフェン-2-イル]-エタノン、3-(3-シクロヘキシル-フェニル)-フラン、3-(3-シクロヘキシル-フェニル)-チオフェン、5-(3-シクロヘキシル-フェニル)-チオフェン-2-カルボアルデヒド、2-(3-シクロヘキシル-フェニル)-フラン-3-カルボアルデヒド、N-(3'-シクロヘキシル-ビフェニル-3-イル)-アセトアミド、4-(3-t-ブチル-フェニル)-テトラヒドロ-ピラン、1-シクロヘキシル-3-トリフルオロメチル-ベンゼン、1-sec-ブチル-3-シクロヘキシル-ベンゼン、1-シクロヘキシル-3-ペンチル-ベンゼン、1-シクロヘキシル-3-(3-メチル-ブチル)-ベンゼン、1-シクロヘキシル-3-(1-エチル-プロピル)-ベンゼン、1-シクロヘキシル-3-シクロペンチル-ベンゼン、1-シクロヘキシル-3-ペンタ-4-エニル-ベンゼン、3-(3-シクロヘキシル-フェニル)-プロピオン酸エチルエステル、2-(3-シクロヘキシル-フェニル)-ピリジン、2-(3-シクロヘキシル-フェニル)-3-メチル-ピリジン、2-(3-シクロヘキシル-フェニル)-チアゾール、2-(3-シクロヘキシル-フェニル)-3-メチル-チオフェン、1-シクロヘキシル-3-(2-フルオロ-ベンジル)-フェニレン、1-シクロヘキシル-3-(4-フルオロ-ベンジル)-フェニレン、2-(3-シクロヘキシル-フェニル)-アダマンタン、4-(3-イソプロピル-フェニル)-テトラヒドロ-チオピラン、4-(3-イソプロピル-フェニル)-テトラヒドロ-チオピラン 1,1-ジオキシド、1-[4-(3-イソプロピル-フェニル)-ピペリジン-1-イル]-エタノン、4-(3-イソプロピル-フェニル)-1-メタンスルホニル-ピペリジン、4-(3-イソプロピル-フェニル)-テトラヒドロ-チオピラン 1-オキシド、2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(3-イソプロピル-フェニル)-ピペリジン-1-イル]-エタノン、4-(3-イソプロピル-フェニル)-ピペリジン-1-カルボアルデヒド、1-シクロヘキシル-3-シクロプロピル-ベンゼン、1-ブロモ-3-t-ブチル-5-シクロヘキシル-ベンゼン、4-(3-t-ブチル-フェニル)-1-メタンスルホニル-ピペリジン、4-(3-t-ブチル-フェニル)-1-エタンスルホニル-ピペリジン、3-ブロモ-5-(3-シクロヘキシル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール、2-(3-シクロヘキシル-フェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール、4-(3-シクロヘキシル-フェニル)-3,5-ジメチル-3H-ピラゾール、3-(3-シクロヘキシル-フェニル)-2,5-ジメチル-ピラジン、3-(3-シクロヘキシル-フェニル)-ピラジン-2-カルボニトリル、4-(3-シクロヘキシル-フェニル)-チアゾール、2-(3-シクロヘキシル-フェニル)-イソニコチノニトリル、2-(3-シクロヘキシル-フェニル)-ピラジン、3-(3-シクロヘキシル-フェニル)-6-メチル-ピリダジン、3-(3-シクロヘキシル-フェニル)-チオフェン-2-カルボニトリル、2-クロロ-3-(3-シクロヘキシル-フェニル)-チオフェン、1-[4-(3-シクロヘキシル-フェニル)-チオフェン-2-イル]-エタノン、および3-シクロヘキシル-ベンゾニトリルから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
RXは、3-(1,1-ジメチル-プロピル)-フェニル、3-(1-エチル-プロピル)-フェニル、3-(1H-ピロール-2-イル)-フェニル、3-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-フェニル、3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-フェニル、3-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル、3-(2,2-ジメチル-プロピル)-フェニル、3-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-2-イル)-フェニル、3-(2-クロロ-チオフェン-3-イル)-フェニル、3-(2-シアノ-チオフェン-3-イル)-フェニル、3-(2-フルオロ-ベンジル)-フェニル、3-(3,5-ジメチル-3H-ピラゾール-4-イル)-フェニル、3-(3,6-ジメチル-ピラジン-2-イル)-フェニル、3-(3-シアノ-ピラジン-2-イル)-フェニル、3-(3-ホルミル-フラン-2-イル)-フェニル、3-(3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-フェニル、3-(3H-イミダゾール-4-イル)-フェニル、3-(3-メチル-ブチル)-フェニル、3-(3-メチル-ピリジン-2-イル)-フェニル、3-(3-メチル-チオフェン-2-イル)-フェニル、3-(4-シアノ-ピリジン-2-イル)-フェニル、3-(4-フルオロ-ベンジル)-フェニル、3-(4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-フェニル、3-(4-メチル-チオフェン-2-イル)-フェニル、3-(5-アセチル-チオフェン-2-イル)-フェニル、3-(5-アセチル-チオフェン-3-イル)-フェニル、3-(5-ホルミル-チオフェン-2-イル)-フェニル、3-(5-オキソ-ピロリジン-2-イル)-フェニル、3-(6-メチル-ピリダジン-3-イル)-フェニル、3-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-フェニル、3-(シアノ-ジメチル-メチル)-フェニル、3-[1-(2-t-ブチル-ピリミジン-4-イル)-シクロヘキシルアミノ、3-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-フェニル、3-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル-フェニル、3-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル-フェニル、3-[1,2,4]チアジアゾール-3-イル-フェニル、3-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル-フェニル、3-[1,2,4]トリアゾール-4-イル-フェニル、3-アセチル-5-t-ブチル-フェニル、3'-アセチルアミノ-ビフェニル-3-イル、3-アダマンタン-2-イル-フェニル、3-ブロモ-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル)-フェニル、3-ブロモ-5-t-ブチル-フェニル、3-シアノ-フェニル、3-シクロブチル-フェニル、3-シクロペンチル-フェニル、3-シクロプロピル-フェニル、3-エチル-フェニル、3-エチニル-フェニル、3-フルオロ-5-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-フェニル、3-フラン-3-イル-フェニル、3-イミダゾール-1-イル-フェニル、3-イソブチル-フェニル、3-イソプロピル-フェニル、3-イソオキサゾール-3-イル-フェニル、3-イソオキサゾール-4-イル-フェニル、3-イソオキサゾール-5-イル-フェニル、3-ペンタ-4-エニル-フェニル、3-ペンチル-フェニル、3-フェニル-プロピオン酸エチルエステル、3-ピラジン-2-イル-フェニル、3-ピリジン-2-イル-フェニル、3-ピロリジン-2-イル-フェニル、3-sec-ブチル-フェニル、3-t-ブチル-4-クロロ-フェニル、3-t-ブチル-4-シアノ-フェニル、3-t-ブチル-4-エチル-フェニル、3-t-ブチル-4-メチル-フェニル、3-t-ブチル-4-トリフルオロメチル-フェニル、3-t-ブチル-5-クロロ-フェニル、3-t-ブチル-5-シアノ-フェニル、3-t-ブチル-5-エチル-フェニル、3-t-ブチル-5-フルオロ-フェニル、3-t-ブチル-5-メチル-フェニル、3-t-ブチル-5-トリフルオロメチル-フェニル、3-t-ブチル-フェニル、3-チアゾール-2-イル-フェニル、3-チアゾール-4-イル-フェニル、3-チオフェン-3-イル-フェニル、3-トリフルオロメチル-フェニル、4-アセチル-3-t-ブチル-フェニル、4-t-ブチル-ピリジン-2-イル、4-t-ブチル-ピリミジン-2-イル、5-t-ブチル-ピリダジン-3-イル、および6-t-ブチル-ピリダジン-4-イル、および6-t-ブチル-ピリミジン-4-イルから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
式(1)の化合物が下記のものから選択される、請求項１に記載の方法：
N-{1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-[4-(3-エチル-フェニル)-テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル}-アセトアミド、N-{2-ヒドロキシ-1-(4-ヒドロキシ-ベンジル)-3-[1-(3-イソプロピル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-プロピル}-アセトアミド、N-[3-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-{1-(3-フルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-[1-(3-イソプロピル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-プロピル}-アセトアミド、N-{1-(3-フルオロ-4-ヒドロキシ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-[1-(3-イソプロピル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-プロピル}-アセトアミド、N-{1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-[8-(3-イソプロピル-フェニル)-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカ-8-イルアミノ]-プロピル}-アセトアミド、N-{1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-[1-(3-イソプロピル-フェニル)-4-オキソ-シクロヘキシルアミノ]-プロピル}-アセトアミド、N-[3-[4-(3-t-ブチル-フェニル)-テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-{1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-[4-(3-イソプロピル-フェニル)-1,1-ジオキソ-ヘキサヒドロ-1l6-チオピラン-4-イルアミノ]-プロピル}-アセトアミド、N-[3-[1-アセチル-4-(3-イソプロピル-フェニル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-{1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-[4-(3-イソプロピル-フェニル)-1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ]-プロピル}-アセトアミド、N-{1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-[4-(3-イソプロピル-フェニル)-1-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-プロピル}-アセトアミド、N-{1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-[1-ホルミル-4-(3-イソプロピル-フェニル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル}-アセトアミド、N-[3-[4-(3-t-ブチル-フェニル)-1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-[3-[4-(3-t-ブチル-フェニル)-1-エタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-[3-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-[3-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-[3-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-オキソ-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(4-オキソ-1-(3-(チオフェン-3-イル)フェニル)シクロヘキシルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド イル)アセトアミド、N-(4-(1-(3-t-ブチルフェニル)-4-(メトキシアミノ)シクロヘキシルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、N-(4-(1-(3-t-ブチルフェニル)-4-(メトキシアミノ)シクロヘキシルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、N-(4-(4-(3-t-ブチルフェニル)ピペリジン-4-イルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、N-(4-(1-(3-t-ブチルフェニル)-4-(ヒドロキシアミノ)シクロヘキ���ルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、N-(4-(1-(3-t-ブチルフェニル)-4-(ヒドロキシアミノ)シクロヘキシルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、N-[3-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-メチルスルファニル-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-[3-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-メチルスルファニル-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-(4-(1-(3-t-ブチルフェニル)-4-(メチルアミノ)シクロヘキシルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、N-(4-(1-(3-t-ブチルフェニル)-4-(メチルアミノ)シクロヘキシルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、N-(4-(1-(3-t-ブチルフェニル)-4-アミノシクロヘキシルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、N-(4-(1-(3-t-ブチルフェニル)-4-アミノシクロヘキシルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、4-[3-アセチルアミノ-4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-ブチルアミノ]-4-(3-t-ブチル-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸アミド、N-(4-(1-(3-t-ブチルフェニル)-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、N-[3-[4-アセチルアミノ-1-(3-t-ブチル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-(4-(1-(3-t-ブチルフェニル)-4-(メチルスルフィニル)シクロヘキシルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2 イル)アセトアミド、N-[3-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-[3-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、4-(3-アセトアミド-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシブチルアミノ)-4-(3-t-ブチルフェニル)シクロヘキシルカルバミン酸メチル、4-(3-アセトアミド-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシブチルアミノ)-4-(3-t-ブチルフェニル)シクロヘキシルカルバミン酸メチル、N-(4-(3-(3-t-ブチルフェニル)-1-メチルピペリジン-3-イルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、N-(4-(1-(3-t-ブチルフェニル)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド  N-(4-(1-(3-t-ブチルフェニル)-4-(メチルスルホニルメタンアミド)シクロヘキシルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、N-(4-(1-(3-t-ブチルフェニル)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド  N-(4-(1-(3-t-ブチルフェニル)-4-(メチルスルホニルメタンアミド)シクロヘキシルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、N-(4-(1-(3-t-ブチルフェニル)-4-ホルムアミドシクロヘキシルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、N-(4-(1-(3-t-ブチルフェニル)-4-(ヒ��ロキシメチル)シクロヘキシルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、1-(4-(3-アセトアミド-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシブチルアミノ)-4-(3-t-ブチルフェニル)シクロヘキシル)-3-メチル尿素、1-(4-(3-アセトアミド-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシブチルアミノ)-4-(3-t-ブチルフェニル)シクロヘキシル)-3-メチル尿素、N-[3-[8-(3-ブロモ-フェニル)-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカ-8-イルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-[3-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-シアノ-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-{1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-[4-オキソ-1-(3-チオフェン-3-イル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-プロピル}-アセトアミド、N-(4-(1-(3-t-ブチルフェニル)-4-(メチルスルホニル)シクロヘキシルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、またはその医薬的に許容できる塩類。
【請求項８】
その必要があるホストが細胞である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
その必要があるホストが温血動物である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
その必要があるホストがヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
少なくとも１種類の式(1)の化合物を医薬的に許容できるキャリヤーまたは希釈剤と組み合わせて投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
状態が、アルツハイマー病、ダウン症候群または21トリソミー（軽度認知障害（MCI）ダウン症候群を含む）、ダッチ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳溢血、アミロイドーシスによる慢性炎症、プリオン病（クロイツフェルト-ヤコブ病、ゲルストマン-シュトロイスラー症候群、クールースクラピー、および動物スクラピーを含む）、家族性アミロイド性多発神経障害、脳アミロイド血管障害、他の変性性認知症、パーキンソン病関連の認知症、進行性核上麻痺関連の認知症および皮質基底変性関連の認知症、広汎性レーヴィ体型のアルツハイマー病、ならびにパーキンソン病を伴う前頭側頭骨認知症（FTDS）から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
状態がアルツハイマー病である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
状態が認知症である、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
アミロイドーシス関連の状態を処置する方法であって、
その必要があるホストに、療法有効量の少なくとも１種類の式(1)の選択的ベータ-セクレターゼ阻害薬を含む組成物、
【化４】
2007522129.tif 000397
さらに、少なくとも１種類の式(1)の化合物（式中、R1、R2およびRCは、請求項１に定めたものである）またはその医薬的に許容できる塩と複合体形成したベータ-セクレターゼを含む組成物
を投与することを含む方法。
【請求項１６】
アルツハイマー病の発症を予防または治療する方法であって、患者に療法有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物：
【化５】
2007522129.tif 000398
またはその医薬的に許容できる塩を患者に投与することを含む方法:
［式中：
R1は、下記のものから選択され：
【化６】
2007522129.tif 000399
これらにおいて
X、YおよびZは、独立して-C(H)0-2-、-O-、-C(O)-、-NH-、および-N-から選択され；
その際、(IIf)環の少なくとも１つの結合は二重結合であってもよく；
R50、R50aおよびR50bは、独立してH、ハロゲン、-OH、-SH、-CN、-C(O)-アルキル、-NR7R8、-S(O)0-2-アルキル、アルキル、アルコキシ、-O-ベンジル（独立してH、-OHおよびアルキルから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、-C(O)-NR7R8、アルキルオキシ、アルコキシアルコキシアルコキシ、およびシクロアルキルから選択され；
その際、R50、R50aおよびR50b内のアルキル、アルコキシ、およびシクロアルキル基は、独立してアルキル、ハロゲン、-OH、-NR5R6、-CN、ハロアルコキシ、-NR7R8、およびアルコキシから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
R5およびR6は、独立してHまたはアルキルから選択され、あるいは
R5およびR6、ならびにそれらが結合している窒素は、5または6員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
R7およびR8は、独立してH、アルキル（独立して-OH、-NH2およびハロゲンから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、シクロアルキル、および-アルキル-O-アルキルから選択され；
R2は、HおよびFから選択され；
Rcは、次式(IIIa)、(IIIb)および(IIIc)の構造から選択され：
【化７】
2007522129.tif 000400
これらにおいて、
A、BおよびCは、独立して-CH2-、-O-、-C(O)-、-S(O)0-2-、-NH-、-NR200、-N(CO)0-1R200-、および-N(S(O2)アルキル)-から選択され；その際、(IIIa)、(IIIb)および(IIIc)はそれぞれ、独立してアルキル、アルコキシ、-OH、ハロゲン、-NH2、-NH(アルキル)、-N(アルキル)(アルキル)、-NH-C(O)-アルキル、および-NS(O2)-アルキルから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
Rxは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-Rxa-Rxbから選択され、ここでRxaおよびRxbは独立してアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され；
その際、Rc内のアリールまたはヘテロアリール基はそれぞれ、独立してR200から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
その際、Rc内のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルはそれぞれ、独立してR210から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
その際、Rc内のヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基の少なくとも１個の炭素は、独立して-NH-、-N-、-N(CO)0-1R215-、-N(CO)0-1R220-、-O-、-C(O)-、-S(O)0-2-、および-NS(O)0-2R200から選択される基で交換されていてもよく；
R200は、それぞれの場合独立して-アルキル（独立してR205から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、-OH、-NO2、ハロゲン、-CN、-(CH2)0-4-C(O)H、-(CO)0-1R215、-(CO)0-1R220、-(CH2)0-4-CO-NR220R225、-(CH2)0-4-CO-NH(R215)、-(CH2)0-4-CO-アルキル、-(CH2)0-4-(CO)0-1-シクロアルキル、-(CH2)0-4-(CO)0-1-ヘテロシクロアルキル、-(CH2)0-4-(CO)0-1-アリール、-(CH2)0-4-(CO)0-1-ヘテロアリール、-(CH2)0-4-CO2R215、-(CH2)0-4-SO2-NR220R225、-(CH2)0-4-S(O)0-2-アルキル、-(CH2)0-4-S(O)0-2-シクロアルキル、-(CH2)0-4-N(HまたはR215)-CO2R215、-(CH2)0-4-N(HまたはR215)-SO2-R220、-(CH2)0-4-N(HまたはR215)-C(O)-N(R215)2、-(CH2)0-4-N(HまたはR215)-C(O)-R220、-(CH2)0-4-NR220R225、-(CH2)0-4-O-C(O)-アルキル、-(CH2)0-4-O-(R215)、-(CH2)0-4-S-(R215)、-N-アルコキシ、-(CH2)0-4-C(O)H、-(CH2)0-4-O-アルキル（少なくとも１個の-Fで置換されていてもよい）、および-アダマンタンから選択され；
その際、R200内に含まれるアリールおよびヘテロアリール基はそれぞれ、独立してR205、R210、およびアルキル（独立してR205およびR210から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
その際、R200内に含まれるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、独立してR210から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
R205は、それぞれの場合独立してアルキル、ハロアルコキシ、-(CH2)0-3-シクロアルキル、-ハロゲン、-(CH2)0-6-OH、-O-フェニル、-OH、-SH、-(CH2)0-4-C(O)H、-(CH2)0-6-CN、-(CH2)0-6-C(O)-NR235R240、-(CH2)0-6-C(O)-R235、-(CH2)0-4-N(HまたはR215)-SO2-R235、-CN、-CF3、-アルコキシ、アルコキシカルボニル、および-NR235R240から選択され；
R210は、それぞれの場合独立して-OH、-CN、-(CH2)0-4-C(O)H、-アルキル（独立してR205から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、アルカノイル、-S(O)2-アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、-NR220R225、シクロアルキル（独立してR205から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、-C(O)-アルキル、-S(O)2-NR235R240、-C(O)-NR235R240、および-S(O)0-2-アルキルから選択され；
R215は、それぞれの場合独立してアルキル、-(CH2)0-2-アリール、シクロアルキル、-(CH2)0-2-ヘテロアリール、および-(CH2)0-2-ヘテロシクロアルキルから選択され；
その際、R215内に含まれるアリール基は、独立してR205およびR210から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
その際、R215内に含まれるヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基は、独立してR210から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
R220およびR225は、それぞれの場合独立してH、アルキル、-(CH2)0-4-C(O)H、アルキルヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、-S(O)2-アルキル、アルカノイル（少なくとも１個のハロゲンで置換されていてもよい）、-C(O)-NH2、-C(O)-NH(アルキル)、-C(O)-N(アルキル)(アルキル)、ハロアルキル、-(CH2)0-2-シクロアルキル、-(アルキル)-O-(アルキル)、およびアリール)、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され；
その際、R220およびR225内に含まれるアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、独立してR270から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
R270は、それぞれの場合独立して-R205、アルキル（独立してR205から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、フェニル、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、-NR235R240、-OH、-CN、シクロアルキル（独立してR205から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、-C(O)-アルキル、-S(O)2-NR235R240、-CO-NR235R240、-S(O)2-アルキル、および-(CH2)0-4-C(O)Hから選択され；
R235およびR240は、それぞれの場合独立してH、アルキル、アルカノイル、-SO2-アルキル、およびフェニルから選択される］。
【請求項１７】
認知症の発症を予防または治療する方法であって、患者に療法有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物：
【化８】
2007522129.tif 000401
またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、請求項１に定めたものである）を患者に投与することを含む方法。
【請求項１８】
その必要があるホストに、有効量の少なくとも１種類の下記の構造を有する化合物：
【化９】
2007522129.tif 000402
またはその立体異性体もしくは医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、請求項１に定めたものである）を投与することにより、アミロイドーシス関連の状態を予防または治療する方法。
【請求項１９】
その必要があるホストに、有効量の少なくとも１種類の下記の構造を有する化合物：
【化１０】
2007522129.tif 000403
またはその立体異性体もしくは医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、請求項１に定めたものである）を投与することにより、アルツハイマー病を予防または治療する方法。
【請求項２０】
その必要があるホストに、有効量の少なくとも１種類の下記の構造を有する化合物：
【化１１】
2007522129.tif 000404
またはその立体異性体もしくは医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、請求項１に定めたものである）を投与することにより、認知症を予防または治療する方法。
【請求項２１】
細胞においてベータ-セクレターゼ活性を阻害する方法であって、細胞に有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、請求項１に定めたものである）を投与する段階を含む方法。
【請求項２２】
ホストにおいてベータ-セクレターゼ活性を阻害する方法であって、ホストに有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、請求項１に定めたものである）を投与する段階を含む方法。
【請求項２３】
ホストがヒトである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
患者においてベータ-セクレターゼ仲介によるアミロイド前駆体タンパク質の開裂に影響を及ぼす方法であって、療法有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物：
【化１２】
2007522129.tif 000405
またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、請求項１に定めたものである）を投与することを含む方法。
【請求項２５】
アミロイド前駆体タンパク質のMet596とAsp597（APP-695アミノ酸イソ型についての番号）の間の部位、またはそのイソ型もしくは変異体の対応する部位における開裂を阻害する方法であって、療法有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物：
【化１３】
2007522129.tif 000406
またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、請求項１に定めたものである）を投与することを含む方法。
【請求項２６】
アミロイド前駆体タンパク質またはその変異体のアミノ酸間の部位における開裂を阻害する方法であって、療法有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物：
【化１４】
2007522129.tif 000407
またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、請求項１に定めたものである）を投与することを含み、アミノ酸間の部位が
Met652とAsp653（APP-751イソ型についての番号）の間；
Met671とAsp672（APP-770イソ型についての番号）の間；
APP-695スウェーデン変異体のLeu596とAsp597の間；
APP-751スウェーデン変異体のLeu652とAsp653の間；または
APP-770スウェーデン変異体のLeu671とAsp672の間
に対応する方法。
【請求項２７】
A-ベータの産生を阻害する方法であって、患者に療法有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物：
【化１５】
2007522129.tif 000408
またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、請求項１に定めたものである）を投与することを含む方法。
【請求項２８】
A-ベータの沈着を予防または治療する方法であって、療法有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物：
【化１６】
2007522129.tif 000409
またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、請求項１に定めたものである）を投与することを含む方法。
【請求項２９】
A-ベータの沈着または斑を特徴とする疾患の予防、遅延、停止または退行のための方法であって、療法有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物：
【化１７】
2007522129.tif 000410
またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、請求項１に定めたものである）を投与することを含む方法。
【請求項３０】
A-ベータの沈着または斑がヒトの脳におけるものである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
ホストにおける病的形態のA-ベータに関連する状態の予防、遅延、停止または退行のための方法であって、その必要がある患者に有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物：
【化１８】
2007522129.tif 000411
またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、請求項１に定めたものである）を投与することを含む方法。
【請求項３２】
その必要がある患者において少なくとも１種類のアスパラギン酸プロテアーゼの活性を阻害する方法であって、療法有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物：
【化１９】
2007522129.tif 000412
またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、請求項１に定めたものである）を患者に投与することを含む方法。
【請求項３３】
少なくとも１種類のアスパラギン酸プロテアーゼがベータ-セクレターゼである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
阻害薬とベータ-セクレターゼを相互作用させる方法であって、その必要がある患者に療法有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物：
【化２０】
2007522129.tif 000413
またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、請求項１に定めたものである）を投与し、その際、この少なくとも１種類の化合物が少なくとも１つの下記のベータ-セクレターゼサブサイト：S1、S1'およびS2'と相互作用することを含む方法。
【請求項３５】
少なくとも１種類の式(1)の化合物（式中、R1、R2およびRCは、請求項１に定めたものである）の薬物動態パラメーターを改変する方法であって、Cmax、Tmax、および半減期を増大させることを含む方法。
【請求項３６】
患者においてある状態を処置する方法であって、療法有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物：
【化２１】
2007522129.tif 000414
またはその医薬的に許容できる塩、誘導体もしくは生物活性代謝産物（式中、R1、R2およびRCは、請求項１に定めたものである）を患者に投与することを含む方法。
【請求項３７】
状態が、アルツハイマー病、ダウン症候群または21トリソミー（軽度認知障害（MCI）ダウン症候群を含む）、ダッチ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳溢血、アミロイドーシスによる慢性炎症、プリオン病（クロイツフェルト-ヤコブ病、ゲルストマン-シュトロイスラー症候群、クールースクラピー、および動物スクラピーを含む）、家族性アミロイド性多発神経障害、脳アミロイド血管障害、他の変性性認知症、パーキンソン病関連の認知症、進行性核上麻痺関連の認知症および皮質基底変性関連の認知症、広汎性レーヴィ体型のアルツハイマー病、ならびにパーキンソン病を伴う前頭側頭骨認知症（FTDS）から選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
状態がアルツハイマー病である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
状態が認知症である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
アミロイドーシス関連の障害、状態または疾患の予防、遅延、停止または退行のための医薬を処方する方法であって、患者においてアミロイドーシス関連の障害、状態または疾患に関連する症状を確認し；少なくとも１種類の式(1)の化合物：
【化２２】
2007522129.tif 000415
またはその医薬的に許容できる塩、誘導体もしくは生物活性代謝産物（式中、R1、R2およびRCは、請求項１に定めたものである）の少なくとも１つの剤形を患者に処方することを含む方法。
【請求項４１】
(a)少なくとも１種類の式(1)の化合物：
【化２３】
2007522129.tif 000416
またはその立体異性体もしくは医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、請求項１に定めたものである）の少なくとも１つの剤形；
(b)式(1)の化合物を含む剤形をアミロイドーシス関連の障害、状態または疾患の療法が必要な患者に投与すべきであることを示すパッケージインサート；および
(c)少なくとも１種類の式(1)の化合物の少なくとも１つの剤形を保存した少なくとも１つの容器
を含む製品。
【請求項４２】
アミロイドーシス関連の状態を処置するための包装された医薬組成物であって、
(a)有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、請求項１に定めたものである）を収容した容器；および
(b)その医薬組成物を使用するための指示
を含む医薬組成物。
【請求項４３】
(a)療法有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物：
【化２４】
2007522129.tif 000417
またはその立体異性体もしくは医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、請求項１に定めたものである）；
(b)経口剤形をアミロイドーシス関連の障害、状態または疾患の療法が必要な患者に投与すべきであることを示すパッケージインサート；および
(c)少なくとも１種類の式(1)の化合物の少なくとも１つの経口剤形を入れた少なくとも１つの容器
を含む製品。
【請求項４４】
(a)約2〜約1000 mgの用量の少なくとも１種類の式(1)の化合物：
【化２５】
2007522129.tif 000418
またはその立体異性体もしくは医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、請求項１に定めたものである）の少なくとも１つの経口剤形；ならびに
(b)約2〜約1000 mgの用量の式(1)の化合物を含む経口剤形を、アミロイドーシス関連の障害、状態または疾患の療法が必要な患者に投与すべきであることを示すパッケージインサート；および
(c)約2〜約1000 mgの用量の少なくとも１種類の式(1)の化合物の少なくとも１つの経口剤形を保存した少なくとも１つの容器
を含む製品。
【請求項４５】
(a)約2〜約1000 mgの用量の少なくとも１種類の式(1)の化合物：
【化２６】
2007522129.tif 000419
（式中、R1、R2およびRCは、請求項１に定めたものである）の少なくとも１つの経口剤形と組み合わせた
(b)少なくとも１種類の療法有効薬剤；ならびに
(c)約2〜約1000 mgの用量の式(1)の化合物を含む経口剤形と組み合わせた少なくとも１種類の療法有効薬剤を、アミロイドーシス関連の障害、状態または疾患の療法が必要な患者に投与すべきであることを示すパッケージインサート；および
(d)約2〜約1000 mgの用量の少なくとも１種類の式(1)の化合物を含む少なくとも１つの剤形と組み合わせた療法有効薬剤を保存した少なくとも１つの容器
を含む製品。
【請求項４６】
療法有効薬剤が、酸化防止薬、抗炎症薬、ガンマ-セクレターゼ阻害薬、神経栄養薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、スタチン類、A-ベータ、および抗A-ベータ抗体から選択される、請求項４５に記載の製品。
【請求項４７】
(a)約0.2〜約50 mg/mLの用量の少なくとも１種類の式(1)の化合物：
【化２７】
2007522129.tif 000420
（式中、R1、R2およびRCは、請求項１に定めたものである）の少なくとも１つの非経口剤形；ならびに
(b)約0.2〜約50 mg/mLの用量の式(1)の化合物を含む非経口剤形を、アミロイドーシス関連の障害、状態または疾患の療法が必要な患者に投与すべきであることを示すパッケージインサート；および
(c)約0.2〜約50 mg/mLの用量の少なくとも１種類の式(1)の化合物の少なくとも１つの非経口剤形を保存した少なくとも１つの容器
を含む製品。
【請求項４８】
(a)有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物：
【化２８】
2007522129.tif 000421
（式中、R1、R2およびRCは、請求項１に定めたものである）を活性および／または非活性医薬と組み合わせたものを含む医薬；
(b)有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物をアミロイドーシス関連の障害、状態または疾患の療法が必要な患者に投与すべきであることを示すパッケージインサート；ならびに
(c)有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物を活性および／または非活性医薬と組み合わせたものを含む医薬を保存した容器
を含む製品。
【請求項４９】
(a)請求項１に記載の少なくとも１種類の化合物の少なくとも１つの剤形；および
(b)請求項１に記載の少なくとも１種類の化合物の少なくとも１つの剤形を保存した少なくとも１つの容器
を含むキット。
【請求項５０】
さらに、
(a)少なくとも１種類の式(1)の化合物（式中、R1、R2およびRCは、請求項１に定めたものである）を含有する剤形の用量および曝露期間の情報を含み、かつ
(b)その剤形をアミロイドーシス関連の障害、状態または疾患の療法が必要な患者に投与すべきであることを示す
パッケージインサートを含む、請求項４９に記載のキット。
【請求項５１】
さらに、少なくとも１種類の療法有効薬剤を含む、請求項４９に記載のキット。
【請求項５２】
療法有効薬剤が、酸化防止薬、抗炎症薬、ガンマ-セクレターゼ阻害薬、神経栄養薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、スタチン類、A-ベータ、および抗A-ベータ抗体から選択される、請求項４９に記載のキット。
【請求項５３】
A-ベータ-セクレターゼ複合体の製造方法であって、複合体の製造に適切な条件下で、反応混合物中において、ベータ-セクレターゼを式(1)の化合物（式中、R1、R2およびRCは、請求項１に定めたものである）またはその医薬的に許容できる塩に曝露することを含む方法。
【請求項５４】
アルツハイマー病の予防、遅延、停止または退行のための医薬を製造する方法であって、有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物（式中、R1、R2およびRCは、請求項１に定めたものである）を医薬的に許容できるキャリヤーに添加することを含む方法。
【請求項５５】
ベータ-セクレターゼ阻害薬を選択する方法であって、少なくとも１種類の式(1)の化合物
【化２９】
2007522129.tif 000422
（式中、R1、R2およびRCは、請求項１に定めたものである）またはその医薬的に許容できる塩の、少なくとも１つの下記のベータ-セクレターゼサブサイト：S1、S1'およびS2'と相互作用する部分をターゲティングすることを含み、その際、約100 mg/kg以下の用量について阻害が少なくとも10%である方法：
少なくとも１種類のアスパラギン酸プロテアーゼの阻害が有益となる状態を治療または予防する方法であって、
その必要があるホストに、療法有効量の少なくとも１種類の選択的な式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩類を含む組成物を投与する
【化３０】
2007522129.tif 000423
［式中：
R1は、下記のものから選択され：
【化３１】
2007522129.tif 000424
これらにおいて
X、YおよびZは、独立して
-C(H)0-2-、
-O-、
-C(O)-、
-NH-、および
-N-
から選択され；
その際、(IIf)環の少なくとも１つの結合は二重結合であってもよく；
R50、R50aおよびR50bは、独立して
-H、
-ハロゲン、
-OH、
-SH、
-CN、
-C(O)-アルキル、
-NR7R8、
-S(O)0-2-アルキル、
-アルキル、
-アルコキシ、
-O-ベンジル（独立してH、-OHおよびアルキルから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-C(O)-NR7R8、
-アルキルオキシ、
-アルコキシアルコキシアルコキシ、および
-シクロアルキル
から選択され；
その際、R50、R50aおよびR50b内のアルキル、アルコキシ、およびシクロアルキル基は、独立してアルキル、ハロゲン、-OH、-NR5R6、-CN、ハロアルコキシ、-NR7R8、およびアルコキシから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
R5およびR6は、独立してHまたはアルキルから選択され、あるいは
R5およびR6、ならびにそれらが結合している窒素は、5または6員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
R7およびR8は、独立して
-H、
-アルキル（独立して-OH、-NH2およびハロゲンから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-シクロアルキル、および
-アルキル-O-アルキル
から選択され；
R2は、HおよびFから選択され；
Rcは、次式(IIIa)、(IIIb)または(IIIc)の構造から選択され：
【化３２】
2007522129.tif 000425
これらにおいて、
A、BおよびCは、独立して
-CH2-、
-O-、
-C(O)-、
-S(O)0-2-、
-NH-、
-NR200、
-N(CO)0-1R200-、および
-N(S(O2)アルキル)-
から選択され；
その際、(IIIa)、(IIIb)および(IIIc)はそれぞれ、独立してアルキル、アルコキシ、-OH、ハロゲン、-NH2、-NH(アルキル)、-N(アルキル)(アルキル)、-NH-C(O)-アルキル、および-NS(O2)-アルキルから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
Rxは、-アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および-Rxa-Rxbから選択され；ここでRxaおよびRxbは独立してアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され；
その際、Rc内のアリールまたはヘテロアリール基はそれぞれ、独立してR200から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
その際、Rc内のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルはそれぞれ、独立してR210から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
その際、Rc内のヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基の少なくとも１個の炭素は、独立して
-NH-、
-N-、
-N(CO)0-1R215-、
-N(CO)0-1R220-、
-O-、
-C(O)-、
-S(O)0-2-、および
-NS(O)0-2R200
から選択される基で交換されていてもよく；
R200は、それぞれの場合独立して
-アルキル（独立してR205から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-OH、
-NO2、
-ハロゲン、
-CN、
-(CH2)0-4-C(O)H、
-(CO)0-1R215、
-(CO)0-1R220、
-(CH2)0-4-CO-NR220R225、
-(CH2)0-4-CO-NH(R215)、
-(CH2)0-4-CO-アルキル、
-(CH2)0-4-(CO)0-1-シクロアルキル、
-(CH2)0-4-(CO)0-1-ヘテロシクロアルキル、
-(CH2)0-4-(CO)0-1-アリール、
-(CH2)0-4-(CO)0-1-ヘテロアリール、
-(CH2)0-4-CO2R215、
-(CH2)0-4-SO2-NR220R225、
-(CH2)0-4-S(O)0-2-アルキル、
-(CH2)0-4-S(O)0-2-シクロアルキル、
-(CH2)0-4-N(HまたはR215)-CO2R215、
-(CH2)0-4-N(HまたはR215)-SO2-R220、
-(CH2)0-4-N(HまたはR215)-C(O)-N(R215)2、
-(CH2)0-4-N(HまたはR215)-C(O)-R220、
-(CH2)0-4-NR220R225、
-(CH2)0-4-O-C(O)-アルキル、
-(CH2)0-4-O-(R215)、
-(CH2)0-4-S-(R215)、
-(CH2)0-4-O-アルキル（少なくとも１個のFで置換されていてもよい）、および
-アダマンタン
から選択され；
その際、R200内に含まれるアリールおよびヘテロアリール基はそれぞれ、独立してR205、R210、およびアルキル（独立してR205およびR210から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
その際、R200内に含まれるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、独立してR210から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
R205は、それぞれの場合独立して
-アルキル、
-ハロアルコキシ、
-(CH2)0-3-シクロアルキル、
-ハロゲン、
-(CH2)0-6-OH、
-O-フェニル、
-OH、
-SH、
-(CH2)0-4-C(O)H、
-(CH2)0-6-CN、
-(CH2)0-6-C(O)-NR235R240、
-(CH2)0-6-C(O)-R235、
-(CH2)0-4-N(HまたはR215)-SO2-R235、
-CN、
-CF3、
-アルコキシ、
-アルコキシカルボニル、および
-NR235R240
から選択され；
R210は、それぞれの場合独立して
-OH、
-CN、
-(CH2)0-4-C(O)H、
-アルキル（独立してR205から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-アルカノイル、
-S(O)2-アルキル、
-ハロゲン、
-アルコキシ、
-ハロアルコキシ、
-NR220R225、
-シクロアルキル（独立してR205から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-ヘテロシクロアルキル、
-ヘテロアリール、
-(CH2)0-4-NR235R240、
-(CH2)0-4-NR235(アルコキシ)、
-(CH2)0-4-S-(R215)、
-(CH2)0-6-OH、
-(CH2)0-6-CN、
-(CH2)0-4-NR235-C(O)H、
-(CH2)0-4-NR235-C(O)-(アルコキシ)、
-(CH2)0-4-NR235-C(O)-R240、
-C(O)-NHR215、
-C(O)-アルキル、
-S(O)2-NR235R240、
-C(O)-NR235R240、および
-S(O)0-2-アルキル
から選択され；
R215は、それぞれの場合独立して
-アルキル、
-(CH2)0-2-アリール、
-シクロアルキル、
-(CH2)0-2-ヘテロアリール、および
-(CH2)0-2-ヘテロシクロアルキル
から選択され；
その際、R215内に含まれるアリール基は、独立してR205またはR210から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
その際、R215内に含まれるヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基は、独立してR210から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
R220およびR225は、それぞれの場合独立して
-H、
-アルキル、
-(CH2)0-4-C(O)H、
-アルキルヒドロキシ、
-アルコキシカルボニル、
-アルキルアミノ、
-S(O)2-アルキル、
-アルカノイル（少なくとも１個のハロゲンで置換されていてもよい）、
-C(O)-NH2、
-C(O)-NH(アルキル)、
-C(O)-N(アルキル)(アルキル)、
-ハロアルキル、
-(CH2)0-2-シクロアルキル、
-(アルキル)-O-(アルキル)、
-アリール、
-ヘテロアリール、および
-ヘテロシクロアルキル
から選択され；
その際、R220およびR225内に含まれるアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、独立してR270から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
R270は、それぞれの場合独立して
-R205、
-アルキル（独立してR205から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-フェニル、
-ハロゲン、
-アルコキシ、
-ハロアルコキシ、
-NR235R240、
-OH、
-CN、
-シクロアルキル（独立してR205から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-C(O)-アルキル、
-S(O)2-NR235R240、
-CO-NR235R240、
-S(O)2-アルキル、および
-(CH2)0-4-C(O)H
から選択され；
R235およびR240は、それぞれの場合独立して
-H、
-OH、
-CF3、
-OCH3、
-NH-CH3、
-N(CH3)2、
-(CH2)0-4-C(O)(Hまたはアルキル)、
-アルキル、
-アルカノイル、
-SO2-アルキル、および
-フェニル
から選択される］。
【請求項５６】
R1は-CH2-フェニルであり、その際フェニル環は独立してハロゲン、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、および-OHから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
R1は、3-アリルオキシ-5-フルオロ-ベンジル、3-ベンジルオキシ-5-フルオロ-ベンジル、4-ヒドロキシ-ベンジル、3-ヒドロキシ-ベンジル、3-プロピル-チオフェン-2-イル-メチル、3,5-ジフルオロ-2-プロピルアミノ-ベンジル、5-クロロ-チオフェン-2-イル-メチル、5-クロロ-3-エチル-チオフェン-2-イル-メチル、3,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-ベンジル、2-エチルアミノ-3,5-ジフルオロ-ベンジル、ピペリジン-4-イル-メチル、2-オキソ-ピペリジン-4-イル-メチル、2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イル-メチル、5-ヒドロキシ-6-オキソ-6H-ピラン-2-イル-メチル、2-ヒドロキシ-5-メチル-ベンズアミド、3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-ベンジル、3,5-ジフルオロ-ベンジル、3-フルオロ-4-ヒドロキシ-ベンジル、3-フルオロ-5-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-ベンジル、3-フルオロ-5-ヘプチルオキシ-ベンジル、3-フルオロ-5-ヘキシルオキシ-ベンジル、3-フルオロ-5-ヒドロキシ-ベンジル、および3-フルオロ-ベンジルから選択される、請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
R2は水素である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５９】
RCは、4-(3-エチル-フェニル)-テトラヒドロ-ピラン、1-シクロヘキシル-3-エチル-ベンゼン、1-シクロヘキシル-3-イソブチル-ベンゼン、1-シクロヘキシル-3-イソプロピル-ベンゼン、1-シクロヘキシル-3-(2,2-ジメチル-プロピル)-ベンゼン、1-t-ブチル-3-シクロヘキシル-ベンゼン、1-シクロヘキシル-3-エチニル-ベンゼン、8-(3-イソプロピル-フェニル)-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン、4-(3-イソプロピル-フェニル)-シクロヘキサノン、2-(3-シクロヘキシル-フェニル)-4-メチル-チオフェン、1-[5-(3-シクロヘキシル-フェニル)-チオフェン-2-イル]-エタノン、3-(3-シクロヘキシル-フェニル)-フラン、3-(3-シクロヘキシル-フェニル)-チオフェン、5-(3-シクロヘキシル-フェニル)-チオフェン-2-カルボアルデヒド、2-(3-シクロヘキシル-フェニル)-フラン-3-カルボアルデヒド、N-(3'-シクロヘキシル-ビフェニル-3-イル)-アセトアミド、4-(3-t-ブチル-フェニル)-テトラヒドロ-ピラン、1-シクロヘキシル-3-トリフルオロメチル-ベンゼン、1-sec-ブチル-3-シクロヘキシル-ベンゼン、1-シクロヘキシル-3-ペンチル-ベンゼン、1-シクロヘキシル-3-(3-メチル-ブチル)-ベンゼン、1-シクロヘキシル-3-(1-エチル-プロピル)-ベンゼン、1-シクロヘキシル-3-シクロペンチル-ベンゼン、1-シクロヘキシル-3-ペンタ-4-エニル-ベンゼン、3-(3-シクロヘキシル-フェニル)-プロピオン酸エチルエステル、2-(3-シクロヘキシル-フェニル)-ピリジン、2-(3-シクロヘキシル-フェニル)-3-メチル-ピリジン、2-(3-シクロヘキシル-フェニル)-チアゾール、2-(3-シクロヘキシル-フェニル)-3-メチル-チオフェン、1-シクロヘキシル-3-(2-フルオロ-ベンジル)-フェニレン、1-シクロヘキシル-3-(4-フルオロ-ベンジル)-フェニレン、2-(3-シクロヘキシル-フェニル)-アダマンタン、4-(3-イソプロピル-フェニル)-テトラヒドロ-チオピラン、4-(3-イソプロピル-フェニル)-テトラヒドロ-チオピラン 1,1-ジオキシド、1-[4-(3-イソプロピル-フェニル)-ピペリジン-1-イル]-エタノン、4-(3-イソプロピル-フェニル)-1-メタンスルホニル-ピペリジン、4-(3-イソプロピル-フェニル)-テトラヒドロ-チオピラン 1-オキシド、2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(3-イソプロピル-フェニル)-ピペリジン-1-イル]-エタノン、4-(3-イソプロピル-フェニル)-ピペリジン-1-カルボアルデヒド、1-シクロヘキシル-3-シクロプロピル-ベンゼン、1-ブロモ-3-t-ブチル-5-シクロヘキシル-ベンゼン、4-(3-t-ブチル-フェニル)-1-メタンスルホニル-ピペリジン、4-(3-t-ブチル-フェニル)-1-エタンスルホニル-ピペリジン、3-ブロモ-5-(3-シクロヘキシル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール、2-(3-シクロヘキシル-フェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール、4-(3-シクロヘキシル-フェニル)-3,5-ジメチル-3H-ピラゾール、3-(3-シクロヘキシル-フェニル)-2,5-ジメチル-ピラジン、3-(3-シクロヘキシル-フェニル)-ピラジン-2-カルボニトリル、4-(3-シクロヘキシル-フェニル)-チアゾール、2-(3-シクロヘキシル-フェニル)-イソニコチノニトリル、2-(3-シクロヘキシル-フェニル)-ピラジン、3-(3-シクロヘキシル-フェニル)-6-メチル-ピリダジン、3-(3-シクロヘキシル-フェニル)-チオフェン-2-カルボニトリル、2-クロロ-3-(3-シクロヘキシル-フェニル)-チオフェン、1-[4-(3-シクロヘキシル-フェニル)-チオフェン-2-イル]-エタノン、および3-シクロヘキシル-ベンゾニトリルから選択される、請求項５５に記載の方法。
【請求項６０】
RXは、3-(1,1-ジメチル-プロピル)-フェニル、3-(1-エチル-プロピル)-フェニル、3-(1H-ピロール-2-イル)-フェニル、3-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-フェニル、3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-フェニル、3-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル、3-(2,2-ジメチル-プロピル)-フェニル、3-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-2-イル)-フェニル、3-(2-クロロ-チオフェン-3-イル)-フェニル、3-(2-シアノ-チオフェン-3-イル)-フェニル、3-(2-フルオロ-ベンジル)-フェニル、3-(3,5-ジメチル-3H-ピラゾール-4-イル)-フェニル、3-(3,6-ジメチル-ピラジン-2-イル)-フェニル、3-(3-シアノ-ピラジン-2-イル)-フェニル、3-(3-ホルミル-フラン-2-イル)-フェニル、3-(3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-フェニル、3-(3H-イミダゾール-4-イル)-フェニル、3-(3-メチル-ブチル)-フェニル、3-(3-メチル-ピリジン-2-イル)-フェニル、3-(3-メチル-チオフェン-2-イル)-フェニル、3-(4-シアノ-ピリジン-2-イル)-フェニル、3-(4-フルオロ-ベンジル)-フェニル、3-(4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-フェニル、3-(4-メチル-チオフェン-2-イル)-フェニル、3-(5-アセチル-チオフェン-2-イル)-フェニル、3-(5-アセチル-チオフェン-3-イル)-フェニル、3-(5-ホルミル-チオフェン-2-イル)-フェニル、3-(5-オキソ-ピロリジン-2-イル)-フェニル、3-(6-メチル-ピリダジン-3-イル)-フェニル、3-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-フェニル、3-(シアノ-ジメチル-メチル)-フェニル、3-[1-(2-t-ブチル-ピリミジン-4-イル)-シクロヘキシルアミノ、3-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-フェニル、3-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル-フェニル、3-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル-フェニル、3-[1,2,4]チアジアゾール-3-イル-フェニル、3-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル-フェニル、3-[1,2,4]トリアゾール-4-イル-フェニル、3-アセチル-5-t-ブチル-フェニル、3'-アセチルアミノ-ビフェニル-3-イル、3-アダマンタン-2-イル-フェニル、3-ブロモ-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル)-フェニル、3-ブロモ-5-t-ブチル-フェニル、3-シアノ-フェニル、3-シクロブチル-フェニル、3-シクロペンチル-フェニル、3-シクロプロピル-フェニル、3-エチル-フェニル、3-エチニル-フェニル、3-フルオロ-5-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-フェニル、3-フラン-3-イル-フェニル、3-イミダゾール-1-イル-フェニル、3-イソブチル-フェニル、3-イソプロピル-フェニル、3-イソオキサゾール-3-イル-フェニル、3-イソオキサゾール-4-イル-フェニル、3-イソオキサゾール-5-イル-フェニル、3-ペンタ-4-エニル-フェニル、3-ペンチル-フェニル、3-フェニル-プロピオン酸エチルエステル、3-ピラジン-2-イル-フェニル、3-ピリジン-2-イル-フェニル、3-ピロリジン-2-イル-フェニル、3-sec-ブチル-フェニル、3-t-ブチル-4-クロロ-フェニル、3-t-ブチル-4-シアノ-フェニル、3-t-ブチル-4-エチル-フェニル、3-t-ブチル-4-メチル-フェニル、3-t-ブチル-4-トリフルオロメチル-フェニル、3-t-ブチル-5-クロロ-フェニル、3-t-ブチル-5-シアノ-フェニル、3-t-ブチル-5-エチル-フェニル、3-t-ブチル-5-フルオロ-フェニル、3-t-ブチル-5-メチル-フェニル、3-t-ブチル-5-トリフルオロメチル-フェニル、3-t-ブチル-フェニル、3-チアゾール-2-イル-フェニル、3-チアゾール-4-イル-フェニル、3-チオフェン-3-イル-フェニル、3-トリフルオロメチル-フェニル、4-アセチル-3-t-ブチル-フェニル、4-t-ブチル-ピリジン-2-イル、4-t-ブチル-ピリミジン-2-イル、5-t-ブチル-ピリダジン-3-イル、および6-t-ブチル-ピリダジン-4-イル、および6-t-ブチル-ピリミジン-4-イルから選択される、請求項５５に記載の方法。
【請求項６１】
その必要があるホストが細胞である、請求項５５に記載の方法。
【請求項６２】
その必要があるホストが温血動物である、請求項５５に記載の方法。
【請求項６３】
その必要があるホストがヒトである、請求項５５に記載の方法。
【請求項６４】
少なくとも１種類の式(1)の化合物が下記のものから選択される、請求項５５に記載の方法：
N-{1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-[4-(3-エチル-フェニル)-テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル}-アセトアミド、
N-{2-ヒドロキシ-1-(4-ヒドロキシ-ベンジル)-3-[1-(3-イソプロピル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-プロピル}-アセトアミド、
N-[3-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、
N-{1-(3-フルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-[1-(3-イソプロピル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-プロピル}-アセトアミド、
N-{1-(3-フルオロ-4-ヒドロキシ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-[1-(3-イソプロピル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-プロピル}-アセトアミド、
N-{1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-[8-(3-イソプロピル-フェニル)-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカ-8-イルアミノ]-プロピル}-アセトアミド、
N-{1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-[1-(3-イソプロピル-フェニル)-4-オキソ-シクロヘキシルアミノ]-プロピル}-アセトアミド、
N-[3-[4-(3-t-ブチル-フェニル)-テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、
N-{1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-[4-(3-イソプロピル-フェニル)-1,1-ジオキソ-ヘキサヒドロ-1l6-チオピラン-4-イルアミノ]-プロピル}-アセトアミド、
N-[3-[1-アセチル-4-(3-イソプロピル-フェニル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、
N-{1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-[4-(3-イソプロピル-フェニル)-1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ]-プロピル}-アセトアミド、
N-{1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-[4-(3-イソプロピル-フェニル)-1-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-プロピル}-アセトアミド、
N-{1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-[1-ホルミル-4-(3-イソプロピル-フェニル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル}-アセトアミド、
N-[3-[4-(3-t-ブチル-フェニル)-1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、
N-(4-(1-(3-t-ブチルフェニル)-4-ヒドロキシル-シクロヘキシルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、
N-[3-[4-(3-t-ブチル-フェニル)-1-エタンスルホニル-ピペリジン-4-イル-アミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、
N-{1-(3-フルオロ-4-ヒドロキシ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-[1-(3-イソプロピル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-プロピル}-アセトアミド、
N-{1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-[1-(3-イソプロピル-フェニル)-4-オキソ-シクロヘキシルアミノ]-プロピル}-アセトアミド
N-{1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-[1-(4-メトキシ-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-プロピル}-アセトアミド、
N-[3-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-メチル-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、
N-[3-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、
N-[3-[3-(3-t-ブチル-フェニル)-8-オキサ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、
N-{1-(3-フルオロ-5-ヒドロキシ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-[1-(3-イソプロピル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-プロピル}-アセトアミド、
N-[3-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-オキソ-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、
N-(4-(1-(3-t-ブチルフェニル)-4-ヒドロキシル-シクロヘキシルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、および
N-[3-[4-(3-t-ブチル-フェニル)-1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、
またはその医薬的に許容できる塩類。
【請求項６５】
少なくとも１種類の式(1)の化合物を医薬的に許容できるキャリヤーまたは希釈剤と組み合わせて投与する、請求項５５に記載の方法。
【請求項６６】
状態が、アルツハイマー病、ダウン症候群または21トリソミー（軽度認知障害（MCI）ダウン症候群を含む）、ダッチ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳溢血、アミロイドーシスによる慢性炎症、プリオン病（クロイツフェルト-ヤコブ病、ゲルストマン-シュトロイスラー症候群、クールースクラピー、および動物スクラピーを含む）、家族性アミロイド性多発神経障害、脳アミロイド血管障害、他の変性性認知症、パーキンソン病関連の認知症、進行性核上麻痺関連の認知症および皮質基底変性関連の認知症、広汎性レーヴィ体型のアルツハイマー病、ならびにパーキンソン病を伴う前頭側頭骨認知症（FTDS）から選択される、請求項５５に記載の方法。
【請求項６７】
状態がアルツハイマー病である、請求項５５に記載の方法。
【請求項６８】
状態が認知症である、請求項５５に記載の方法。
【請求項６９】
少なくとも１種類のアスパラギン酸プロテアーゼの阻害が有益となる状態を治療または予防する方法であって、
その必要があるホストに、療法有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩類を含む組成物を投与し、該化合物が少なくとも10%のF値を有することを含む方法：
【化３３】
2007522129.tif 000426
［式中：
R1は、下記のものから選択され：
【化３４】
2007522129.tif 000427
これらにおいて
X、YおよびZは、独立して
-C(H)0-2-、
-O-、
-C(O)-、
-NH-、および
-N-
から選択され；
その際、(IIf)環の少なくとも１つの結合は二重結合であってもよく；
R50、R50aおよびR50bは、独立して
-H、
-ハロゲン、
-OH、
-SH、
-CN、
-C(O)-アルキル、
-NR7R8、
-S(O)0-2-アルキル、
-アルキル、
-アルコキシ、
-O-ベンジル（独立してH、-OHおよびアルキルから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-C(O)-NR7R8、
-アルキルオキシ、
-アルコキシアルコキシアルコキシ、および
-シクロアルキル
から選択され；
その際、R50、R50aおよびR50b内のアルキル、アルコキシ、およびシクロアルキル基は、独立してアルキル、ハロゲン、-OH、-NR5R6、-CN、ハロアルコキシ、-NR7R8、およびアルコキシから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
R5およびR6は、独立してHまたはアルキルから選択され、あるいは
R5およびR6、ならびにそれらが結合している窒素は、5または6員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
R7およびR8は、独立して
-H、
-アルキル（独立して-OH、-NH2およびハロゲンから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-シクロアルキル、および
-アルキル-O-アルキル
から選択され；
R2は、HおよびFから選択され；
Rcは、次式(IIIa)、(IIIb)または(IIIc)の構造から選択され：
【化３５】
2007522129.tif 000428
これらにおいて、
A、BおよびCは、独立して
-CH2-、
-O-、
-C(O)-、
-S(O)0-2-、
-NH-、
-NR200、
-N(CO)0-1R200-、および
-N(S(O2)アルキル)-
から選択され；
その際、(IIIa)、(IIIb)および(IIIc)はそれぞれ、独立してアルキル、アルコキシ、-OH、ハロゲン、-NH2、-NH(アルキル)、-N(アルキル)(アルキル)、-NH-C(O)-アルキル、および-NS(O2)-アルキルから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
Rxは、-アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および-Rxa-Rxbから選択され；ここでRxaおよびRxbは独立してアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され；
その際、Rc内のアリールまたはヘテロアリール基はそれぞれ、独立してR200から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
その際、Rc内のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルはそれぞれ、独立してR210から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
その際、Rc内のヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基の少なくとも１個の炭素は、独立して
-NH-、
-N-、
-N(CO)0-1R215-、
-N(CO)0-1R220-、
-O-、
-C(O)-、
-S(O)0-2-、および
-NS(O)0-2R200
から選択される基で交換されていてもよく；
R200は、それぞれの場合独立して
-アルキル（独立してR205から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-OH、
-NO2、
-ハロゲン、
-CN、
-(CH2)0-4-C(O)H、
-(CO)0-1R215、
-(CO)0-1R220、
-(CH2)0-4-CO-NR220R225、
-(CH2)0-4-CO-NH(R215)、
-(CH2)0-4-CO-アルキル、
-(CH2)0-4-(CO)0-1-シクロアルキル、
-(CH2)0-4-(CO)0-1-ヘテロシクロアルキル、
-(CH2)0-4-(CO)0-1-アリール、
-(CH2)0-4-(CO)0-1-ヘテロアリール、
-(CH2)0-4-CO2R215、
-(CH2)0-4-SO2-NR220R225、
-(CH2)0-4-S(O)0-2-アルキル、
-(CH2)0-4-S(O)0-2-シクロアルキル、
-(CH2)0-4-N(HまたはR215)-CO2R215、
-(CH2)0-4-N(HまたはR215)-SO2-R220、
-(CH2)0-4-N(HまたはR215)-C(O)-N(R215)2、
-(CH2)0-4-N(HまたはR215)-C(O)-R220、
-(CH2)0-4-NR220R225、
-(CH2)0-4-O-C(O)-アルキル、
-(CH2)0-4-O-(R215)、
-(CH2)0-4-S-(R215)、
-(CH2)0-4-O-アルキル（少なくとも１個のFで置換されていてもよい）、および
-アダマンタン
から選択され；
その際、R200内に含まれるアリールおよびヘテロアリール基はそれぞれ、独立してR205、R210、およびアルキル（独立してR205およびR210から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
その際、R200内に含まれるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、独立してR210から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
R205は、それぞれの場合独立して
-アルキル、
-ハロアルコキシ、
-(CH2)0-3-シクロアルキル、
-ハロゲン、
-(CH2)0-6-OH、
-O-フェニル、
-OH、
-SH、
-(CH2)0-4-C(O)H、
-(CH2)0-6-CN、
-(CH2)0-6-C(O)-NR235R240、
-(CH2)0-6-C(O)-R235、
-(CH2)0-4-N(HまたはR215)-SO2-R235、
-CN、
-CF3、
-アルコキシ、
-アルコキシカルボニル、および
-NR235R240
から選択され；
R210は、それぞれの場合独立して
-OH、
-CN、
-(CH2)0-4-C(O)H、
-アルキル（独立してR205から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-アルカノイル、
-S(O)2-アルキル、
-ハロゲン、
-アルコキシ、
-ハロアルコキシ、
-NR220R225、
-シクロアルキル（独立してR205から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-ヘテロシクロアルキル、
-ヘテロアリール、
-(CH2)0-4-NR235R240、
-(CH2)0-4-NR235(アルコキシ)、
-(CH2)0-4-S-(R215)、
-(CH2)0-6-OH、
-(CH2)0-6-CN、
-(CH2)0-4-NR235-C(O)H、
-(CH2)0-4-NR235-C(O)-(アルコキシ)、
-(CH2)0-4-NR235-C(O)-R240、
-C(O)-NHR215、
-C(O)-アルキル、
-S(O)2-NR235R240、
-C(O)-NR235R240、および
-S(O)0-2-アルキル
から選択され；
R215は、それぞれの場合独立して
-アルキル、
-(CH2)0-2-アリール、
-シクロアルキル、
-(CH2)0-2-ヘテロアリール、および
-(CH2)0-2-ヘテロシクロアルキル
から選択され；
その際、R215内に含まれるアリール基は、独立してR205またはR210から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
その際、R215内に含まれるヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基は、独立してR210から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
R220およびR225は、それぞれの場合独立して
-H、
-アルキル、
-(CH2)0-4-C(O)H、
-アルキルヒドロキシ、
-アルコキシカルボニル、
-アルキルアミノ、
-S(O)2-アルキル、
-アルカノイル（少なくとも１個のハロゲンで置換されていてもよい）、
-C(O)-NH2、
-C(O)-NH(アルキル)、
-C(O)-N(アルキル)(アルキル)、
-ハロアルキル、
-(CH2)0-2-シクロアルキル、
-(アルキル)-O-(アルキル)、
-アリール、
-ヘテロアリール、および
-ヘテロシクロアルキル
から選択され；
その際、R220およびR225内に含まれるアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、独立してR270から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
R270は、それぞれの場合独立して
-R205、
-アルキル（独立してR205から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-フェニル、
-ハロゲン、
-アルコキシ、
-ハロアルコキシ、
-NR235R240、
-OH、
-CN、
-シクロアルキル（独立してR205から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-C(O)-アルキル、
-S(O)2-NR235R240、
-CO-NR235R240、
-S(O)2-アルキル、および
-(CH2)0-4-C(O)H
から選択され；
R235およびR240は、それぞれの場合独立して
-H、
-OH、
-CF3、
-OCH3、
-NH-CH3、
-N(CH3)2、
-(CH2)0-4-C(O)(Hまたはアルキル)、
-アルキル、
-アルカノイル、
-SO2-アルキル、および
-フェニル
から選択される］。
【請求項７０】
R1は-CH2-フェニルであり、その際フェニル環は独立してハロゲン、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、および-OHから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
R1は、3-アリルオキシ-5-フルオロ-ベンジル、3-ベンジルオキシ-5-フルオロ-ベンジル、4-ヒドロキシ-ベンジル、3-ヒドロキシ-ベンジル、3-プロピル-チオフェン-2-イル-メチル、3,5-ジフルオロ-2-プロピルアミノ-ベンジル、5-クロロ-チオフェン-2-イル-メチル、5-クロロ-3-エチル-チオフェン-2-イル-メチル、3,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-ベンジル、2-エチルアミノ-3,5-ジフルオロ-ベンジル、ピペリジン-4-イル-メチル、2-オキソ-ピペリジン-4-イル-メチル、2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イル-メチル、5-ヒドロキシ-6-オキソ-6H-ピラン-2-イル-メチル、2-ヒドロキシ-5-メチル-ベンズアミド、3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-ベンジル、3,5-ジフルオロ-ベンジル、3-フルオロ-4-ヒドロキシ-ベンジル、3-フルオロ-5-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-ベンジル、3-フルオロ-5-ヘプチルオキシ-ベンジル、3-フルオロ-5-ヘキシルオキシ-ベンジル、3-フルオロ-5-ヒドロキシ-ベンジル、および3-フルオロ-ベンジルから選択される、請求項６９に記載の方法。
【請求項７２】
R2は水素である、請求項６９に記載の方法。
【請求項７３】
RCは、4-(3-エチル-フェニル)-テトラヒドロ-ピラン、1-シクロヘキシル-3-エチル-ベンゼン、1-シクロヘキシル-3-イソブチル-ベンゼン、1-シクロヘキシル-3-イソプロピル-ベンゼン、1-シクロヘキシル-3-(2,2-ジメチル-プロピル)-ベンゼン、1-t-ブチル-3-シクロヘキシル-ベンゼン、1-シクロヘキシル-3-エチニル-ベンゼン、8-(3-イソプロピル-フェニル)-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン、4-(3-イソプロピル-フェニル)-シクロヘキサノン、2-(3-シクロヘキシル-フェニル)-4-メチル-チオフェン、1-[5-(3-シクロヘキシル-フェニル)-チオフェン-2-イル]-エタノン、3-(3-シクロヘキシル-フェニル)-フラン、3-(3-シクロヘキシル-フェニル)-チオフェン、5-(3-シクロヘキシル-フェニル)-チオフェン-2-カルボアルデヒド、2-(3-シクロヘキシル-フェニル)-フラン-3-カルボアルデヒド、N-(3'-シクロヘキシル-ビフェニル-3-イル)-アセトアミド、4-(3-t-ブチル-フェニル)-テトラヒドロ-ピラン、1-シクロヘキシル-3-トリフルオロメチル-ベンゼン、1-sec-ブチル-3-シクロヘキシル-ベンゼン、1-シクロヘキシル-3-ペンチル-ベンゼン、1-シクロヘキシル-3-(3-メチル-ブチル)-ベンゼン、1-シクロヘキシル-3-(1-エチル-プロピル)-ベンゼン、1-シクロヘキシル-3-シクロペンチル-ベンゼン、1-シクロヘキシル-3-ペンタ-4-エニル-ベンゼン、3-(3-シクロヘキシル-フェニル)-プロピオン酸エチルエステル、2-(3-シクロヘキシル-フェニル)-ピリジン、2-(3-シクロヘキシル-フェニル)-3-メチル-ピリジン、2-(3-シクロヘキシル-フェニル)-チアゾール、2-(3-シクロヘキシル-フェニル)-3-メチル-チオフェン、1-シクロヘキシル-3-(2-フルオロ-ベンジル)-フェニレン、1-シクロヘキシル-3-(4-フルオロ-ベンジル)-フェニレン、2-(3-シクロヘキシル-フェニル)-アダマンタン、4-(3-イソプロピル-フェニル)-テトラヒドロ-チオピラン、4-(3-イソプロピル-フェニル)-テトラヒドロ-チオピラン 1,1-ジオキシド、1-[4-(3-イソプロピル-フェニル)-ピペリジン-1-イル]-エタノン、4-(3-イソプロピル-フェニル)-1-メタンスルホニル-ピペリジン、4-(3-イソプロピル-フェニル)-テトラヒドロ-チオピラン 1-オキシド、2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(3-イソプロピル-フェニル)-ピペリジン-1-イル]-エタノン、4-(3-イソプロピル-フェニル)-ピペリジン-1-カルボアルデヒド、1-シクロヘキシル-3-シクロプロピル-ベンゼン、1-ブロモ-3-t-ブチル-5-シクロヘキシル-ベンゼン、4-(3-t-ブチル-フェニル)-1-メタンスルホニル-ピペリジン、4-(3-t-ブチル-フェニル)-1-エタンスルホニル-ピペリジン、3-ブロモ-5-(3-シクロヘキシル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール、2-(3-シクロヘキシル-フェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール、4-(3-シクロヘキシル-フェニル)-3,5-ジメチル-3H-ピラゾール、3-(3-シクロヘキシル-フェニル)-2,5-ジメチル-ピラジン、3-(3-シクロヘキシル-フェニル)-ピラジン-2-カルボニトリル、4-(3-シクロヘキシル-フェニル)-チアゾール、2-(3-シクロヘキシル-フェニル)-イソニコチノニトリル、2-(3-シクロヘキシル-フェニル)-ピラジン、3-(3-シクロヘキシル-フェニル)-6-メチル-ピリダジン、3-(3-シクロヘキシル-フェニル)-チオフェン-2-カルボニトリル、2-クロロ-3-(3-シクロヘキシル-フェニル)-チオフェン、1-[4-(3-シクロヘキシル-フェニル)-チオフェン-2-イル]-エタノン、および3-シクロヘキシル-ベンゾニトリルから選択される、請求項６９に記載の方法。
【請求項７４】
RXは、3-(1,1-ジメチル-プロピル)-フェニル、3-(1-エチル-プロピル)-フェニル、3-(1H-ピロール-2-イル)-フェニル、3-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-フェニル、3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-フェニル、3-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル、3-(2,2-ジメチル-プロピル)-フェニル、3-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-2-イル)-フェニル、3-(2-クロロ-チオフェン-3-イル)-フェニル、3-(2-シアノ-チオフェン-3-イル)-フェニル、3-(2-フルオロ-ベンジル)-フェニル、3-(3,5-ジメチル-3H-ピラゾール-4-イル)-フェニル、3-(3,6-ジメチル-ピラジン-2-イル)-フェニル、3-(3-シアノ-ピラジン-2-イル)-フェニル、3-(3-ホルミル-フラン-2-イル)-フェニル、3-(3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-フェニル、3-(3H-イミダゾール-4-イル)-フェニル、3-(3-メチル-ブチル)-フェニル、3-(3-メチル-ピリジン-2-イル)-フェニル、3-(3-メチル-チオフェン-2-イル)-フェニル、3-(4-シアノ-ピリジン-2-イル)-フェニル、3-(4-フルオロ-ベンジル)-フェニル、3-(4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-フェニル、3-(4-メチル-チオフェン-2-イル)-フェニル、3-(5-アセチル-チオフェン-2-イル)-フェニル、3-(5-アセチル-チオフェン-3-イル)-フェニル、3-(5-ホルミル-チオフェン-2-イル)-フェニル、3-(5-オキソ-ピロリジン-2-イル)-フェニル、3-(6-メチル-ピリダジン-3-イル)-フェニル、3-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-フェニル、3-(シアノ-ジメチル-メチル)-フェニル、3-[1-(2-t-ブチル-ピリミジン-4-イル)-シクロヘキシルアミノ、3-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-フェニル、3-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル-フェニル、3-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル-フェニル、3-[1,2,4]チアジアゾール-3-イル-フェニル、3-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル-フェニル、3-[1,2,4]トリアゾール-4-イル-フェニル、3-アセチル-5-t-ブチル-フェニル、3'-アセチルアミノ-ビフェニル-3-イル、3-アダマンタン-2-イル-フェニル、3-ブロモ-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル)-フェニル、3-ブロモ-5-t-ブチル-フェニル、3-シアノ-フェニル、3-シクロブチル-フェニル、3-シクロペンチル-フェニル、3-シクロプロピル-フェニル、3-エチル-フェニル、3-エチニル-フェニル、3-フルオロ-5-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-フェニル、3-フラン-3-イル-フェニル、3-イミダゾール-1-イル-フェニル、3-イソブチル-フェニル、3-イソプロピル-フェニル、3-イソオキサゾール-3-イル-フェニル、3-イソオキサゾール-4-イル-フェニル、3-イソオキサゾール-5-イル-フェニル、3-ペンタ-4-エニル-フェニル、3-ペンチル-フェニル、3-フェニル-プロピオン酸エチルエステル、3-ピラジン-2-イル-フェニル、3-ピリジン-2-イル-フェニル、3-ピロリジン-2-イル-フェニル、3-sec-ブチル-フェニル、3-t-ブチル-4-クロロ-フェニル、3-t-ブチル-4-シアノ-フェニル、3-t-ブチル-4-エチル-フェニル、3-t-ブチル-4-メチル-フェニル、3-t-ブチル-4-トリフルオロメチル-フェニル、3-t-ブチル-5-クロロ-フェニル、3-t-ブチル-5-シアノ-フェニル、3-t-ブチル-5-エチル-フェニル、3-t-ブチル-5-フルオロ-フェニル、3-t-ブチル-5-メチル-フェニル、3-t-ブチル-5-トリフルオロメチル-フェニル、3-t-ブチル-フェニル、3-チアゾール-2-イル-フェニル、3-チアゾール-4-イル-フェニル、3-チオフェン-3-イル-フェニル、3-トリフルオロメチル-フェニル、4-アセチル-3-t-ブチル-フェニル、4-t-ブチル-ピリジン-2-イル、4-t-ブチル-ピリミジン-2-イル、5-t-ブチル-ピリダジン-3-イル、および6-t-ブチル-ピリダジン-4-イル、および6-t-ブチル-ピリミジン-4-イルから選択される、請求項６９に記載の方法。
【請求項７５】
少なくとも１種類の式(1)の化合物がN-[3-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミドまたはその医薬的に許容できる塩から選択される、請求項６９に記載の方法。
【請求項７６】
その必要があるホストが細胞である、請求項６９に記載の方法。
【請求項７７】
その必要があるホストが温血動物である、請求項６９に記載の方法。
【請求項７８】
その必要があるホストがヒトである、請求項６９に記載の方法。
【請求項７９】
少なくとも１種類の式(1)の化合物を医薬的に許容できるキャリヤーまたは希釈剤と組み合わせて投与する、請求項６９に記載の方法。
【請求項８０】
状態が、アルツハイマー病、ダウン症候群または21トリソミー（軽度認知障害（MCI）ダウン症候群を含む）、ダッチ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳溢血、アミロイドーシスによる慢性炎症、プリオン病（クロイツフェルト-ヤコブ病、ゲルストマン-シュトロイスラー症候群、クールースクラピー、および動物スクラピーを含む）、家族性アミロイド性多発神経障害、脳アミロイド血管障害、他の変性性認知症、パーキンソン病関連の認知症、進行性核上麻痺関連の認知症および皮質基底変性関連の認知症、広汎性レーヴィ体型のアルツハイマー病、ならびにパーキンソン病を伴う前頭側頭骨認知症（FTDS）から選択される、請求項６９に記載の方法。
【請求項８１】
状態がアルツハイマー病である、請求項６９に記載の方法。
【請求項８２】
状態が認知症である、請求項６９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願の引照
本出願は、35 U.S.C. § 119(e)のもとで、米国仮特許出願60/537,551、2004年1月21日出願、米国仮特許出願60/537,522、2004年1月21日出願、米国仮特許出願60/537,580、2004年1月21日出願、米国仮特許出願60/575,858、2004年6月2日出願、米国仮特許出願60/575,798、2004年6月2日出願、米国仮特許出願60/575,799、2004年6月2日出願、米国仮特許出願60/591,885、2004年7月29日出願、米国仮特許出願60/591,908、2004年7月29日出願、米国仮特許出願60/591,858、2004年7月29日出願、米国仮特許出願60/619,948、2004年10月20日出願、米国仮特許出願60/619,947、2004年10月20日出願、および米国仮特許出願60/619,917、2004年10月20日出願に基づく優先権を主張する。
【０００２】
本発明の分野
本発明は、アミロイドーシス関連の状態、障害および疾患の処置に有用な化合物および方法に関する。本発明はまた、アミロイドーシス関連の状態、障害および疾患の治療または予防におけるベータ-セクレターゼ（beta-secretase）阻害薬の使用に関する。本発明はさらに、アルツハイマー病の処置のための化合物および方法に関する。
【０００３】
本発明の背景
アミロイドーシスは、アミロイドタンパク質の異常な沈着に関連する一群の状態、障害および疾患を表わす。たとえばアルツハイマー病は、脳におけるアミロイドタンパク質の異常な沈着により起きると考えられている。アミロイド-ベータペプチド、A-ベータまたはベータA4としても知られるこれらのアミロイドタンパク質の沈着は、アミロイド前駆体タンパク質（APP）のタンパク質分解性開裂の結果である。
【０００４】
タンパク質分解性開裂を受ける大部分のAPP分子は、アスパラギン酸プロテアーゼ（aspartyl protease）であるアルファ-セクレターゼにより開裂する。アルファ-セクレターゼはAPPをLys687とLeu688の間で開裂して、大きな可溶性フラグメントであるアルファ-sAPPを産生する。これは、ベータ-アミロイド斑を形成しない分泌型のAPPである。アルファ-セクレターゼ開裂経路はA-ベータの形成を妨げるので、アミロイドーシスを予防または治療するための別のターゲットを提供する。
【０００５】
しかし、あるAPP分子はベータ-セクレターゼとして知られる異なるアスパラギン酸プロテアーゼにより開裂する。これは、文献中でBACE、BACE1、Asp2、およびメマプシン2（Memapsin2）とも呼ばれる。ベータ-セクレターゼはAPPをMet671の後で開裂して、C-末端フラグメントを形成する。たとえば、Sinha et al., Nature, (1999), 402:537-554、および公開PCT出願WO 00/17369を参照。APPがベータ-セクレターゼで開裂した後、次いでさらに他のアスパラギン酸プロテアーゼであるガンマ-セクレターゼが、このフラグメントのC-末端をAPP膜貫通ドメイン内にあるVal711またはIle713で開裂して、A-ベータペプチドを産生する。このA-ベータペプチドが、次いでベータ-アミロイド斑を形成する可能性がある。APPフラグメントのタンパク質分解プロセシングの詳細な記述は、たとえばU.S.P. No. 5,441,870、5,721,130、および5,942,400中にある。
【０００６】
アミロイド性疾患であるアルツハイマー病は、脳における2つの主要な病理所見を特徴とする進行性変性疾患である：(1)神経原線維変化（neurofibrillary tangle）、および(2)ベータ-アミロイド（または神経突起）斑。アルツハイマー病発症の主因は、認知活動に関与する脳領域におけるA-ベータ沈着である。これらの領域には、たとえば海馬および大脳皮質が含まれる。A-ベータは、アルツハイマー病患者にみられるニューロン死と因果関係をもつ可能性のある神経毒である。たとえば、Selkoe, Neuron, 6 (1991) 487を参照。A-ベータペプチドはベータ-セクレターゼによるAPPプロセシングの結果として蓄積するので、アルツハイマー病の処置のためにはベータ-セクレターゼ活性を阻害することが望ましい。
【０００７】
脳におけるA-ベータの蓄積により認知症（痴呆症）を特徴とする障害も起きる；これには、脳血管、たとえば髄膜および実質の細動脈、小動脈、毛細血管および細静脈の壁における蓄積（血管性アミロイド血管障害として知られる）が含まれる。A-ベータは、アルツハイマー病を伴う個体または伴わない個体の両方の脳脊髄液中にみられる場合もある。さらに、アルツハイマー病患者にみられるものと類似の神経原線維変化を、アルツハイマー病を伴わない個体にもみることができる。これに関して、脳脊髄液中のA-ベータ沈着および神経原線維変化によりアルツハイマー病症状を示す患者は、実際には他のある形態の認知症に罹患している場合がある。たとえば、Seubert et al., Nature, 359 (1992) 325-327を参照。A-ベータ蓄積がアミロイド原性の斑を形成し、または血管性アミロイド血管障害を引き起こす他の形態の認知症の例には、21トリソミー（ダウン症候群）、ダッチ（Dutch）型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳溢血(HCHWA-D)、および他の神経変性障害が含まれる。したがって、ベータ-セクレターゼの阻害はアルツハイマー病の処置だけでなく、アミロイドーシスに関連する他の状態の処置のためにも望ましい。
【０００８】
アミロイドーシスは卒中の病態生理にも関与することが示唆されている。脳アミロイド血管障害は、認知症、局所性神経症候群、または他の脳損傷の徴候を示す卒中患者の脳に共通の特徴である。たとえば、Corio et al., Neuropath Appl. Neurobiol., 22 (1996) 216-227を参照。これは、A-ベータの産生および沈着がアルツハイマー病、卒中、ならびにアミロイドーシス関連の他の疾患および状態の病因に関与する可能性があることを示唆する。したがってA-ベータ産生の阻害は、アルツハイマー病、卒中、ならびにアミロイドーシス関連の他の疾患および状態を処置するために望ましい。
【０００９】
現在、アルツハイマー病およびアミロイドーシス関連の他の状態の進行の予防、遅延、停止または退行に有効な処置は知られていない。したがって、アルツハイマー病を含めたアミロイドーシス関連状態を予防および治療しうる処置方法が緊急に求められている。
【００１０】
同様に、ベータ-セクレターゼ仲介によるAPPの開裂を阻害する化合物を用いる処置方法が求められている。A-ベータ産生の有効な阻害薬である化合物、および／またはA-ベータの沈着もしくは斑を減らすのに有効である化合物を用いる処置方法、ならびにアミロイドーシスまたはA-ベータの沈着もしくは斑を特徴とする疾患および状態に対処しうる処置方法も求められている。
【００１１】
有効な、生物学的利用能のある、および／またはベータ-セクレターゼに選択的な化合物を用いてアミロイドーシス関連の状態を処置する方法も求められている。有効性、選択性および／または生物学的利用能を増大させると、患者がより使いやすく、好ましい、より安全な、より安価な製品を得ることができる。
【００１２】
血液-脳関門を通過しうる特性をもつ化合物を用いてアミロイドーシス関連の状態を処置する方法も求められている。望ましい特性には、低い分子量および高いlog P（高いlog P＝高い親油性）が含まれる。一般に、既知のアスパラギン酸プロテアーゼ阻害薬は血液-脳関門を通過できないか、あるいは通過するのがきわめて困難である。このため、これらの化合物は本明細書に記載する状態の処置には不適切である。したがって、血液-脳関門を容易に通過してベータ-セクレターゼを阻害しうる化合物を用いてアミロイドーシス関連の状態を処置する方法が求められている。
【００１３】
ベータ-セクレターゼ活性の阻害、APP開裂の阻害、A-ベータ産生の阻害、および／またはA-ベータの沈着もしくは斑の減少に適切な化合物を見いだす方法も求められている。
したがって本発明の目的は、アミロイドーシス関連の疾患、障害および状態を処置するのに有用な化合物および処置方法を提供することである。本発明の目的は、アルツハイマー病の進行の予防、遅延、停止または退行に有用な化合物および処置方法を提供することでもある。
【００１４】
さらに他の目的は、ベータ-セクレターゼの阻害に有用な化合物および処置方法を提供することである。本発明の目的は、改善された有効性、生物学的利用能、選択性、および／または血液-脳関門通過特性を示すベータ-セクレターゼ阻害薬を使用することでもある。本発明は、これらの目的のうち１以上を達成し、さらに関連する利点を提供する。
【００１５】
本発明の概要
本発明は、アミロイドーシス関連の疾患、障害および状態を処置するのに有用な方法および化合物に関する。前記のように、アミロイドーシスはA-ベータタンパク質の異常な沈着に関連する一群の疾患、障害および状態を表わす。
【００１６】
有用な医薬組成物をもたらすベータ-セクレターゼ阻害薬の特性が本発明に用いられる。これらの特性には、有効性、生物学的利用能、選択性、および／または血液-脳関門通過特性が含まれる。それらは相関性をもつ可能性があるが、それらのうちいずれか１つを増大させても化合物および対応する処置方法に対する有益性に結び付く。たとえば、これらの特性のうちいずれか１つを増大させると、患者がより使いやすく、好ましい、より安全な、より安価な製品を得ることができる。
【００１７】
１態様において本発明は、少なくとも１種類のアスパラギン酸プロテアーゼの阻害が有益となる状態を予防または治療する方法であって、その必要があるホストに、療法有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物
【００１８】
【化１】
2007522129.tif 000002
【００１９】
またはその医薬的に許容できる塩類（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を含む組成物を投与し、その際、約100 mg/kg以下の用量について阻害が少なくとも10％である方法を提供する。
【００２０】
１態様において本発明は、ベータ-セクレターゼの阻害が有益となる状態を予防または治療する方法であって、その必要があるホストに、療法有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物
【００２１】
【化２】
2007522129.tif 000003
【００２２】
またはその医薬的に許容できる塩類（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を含む組成物を投与し、その際、約100 mg/kg以下の用量について阻害が少なくとも10％である方法を提供する。
【００２３】
他の態様において本発明は、少なくとも１種類のアスパラギン酸プロテアーゼの阻害が有益となる状態を予防または治療する方法であって、その必要があるホストに、療法有効量の少なくとも１種類の次式の化合物
【００２４】
【化３】
2007522129.tif 000004
【００２５】
またはその医薬的に許容できる塩類（式中、R1、R2およびRCは後記に定めるものであり、R0は-CH(アルキル)-、-C(アルキル)2-、-CH(シクロアルキル)-、-C(アルキル)(シクロアルキル)-、-C(シクロアルキル)2-から選択される）を含む組成物を投与し、その際、約100 mg/kg以下の用量について阻害が少なくとも10％である方法を提供する。
【００２６】
他の態様において本発明は、アミロイドーシス関連の状態を予防または治療する方法であって、その必要がある患者に、療法有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を投与し、その際、化合物が少なくとも10％のF値をもつことを含む方法を提供する。
【００２７】
他の態様において本発明は、アミロイドーシス関連の状態を予防または治療する方法であって、その必要があるホストに、療法有効量の少なくとも１種類の式(1)の選択的ベータ-セクレターゼ阻害薬またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を含む組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００２８】
他の態様において本発明は、その必要があるホストに、有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を投与することにより、アルツハイマー病を予防または治療する方法を提供する。
【００２９】
他の態様において本発明は、その必要があるホストに、有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を投与することにより、認知症を予防または治療する方法を提供する。
【００３０】
他の態様において本発明は、ホストにおいてベータ-セクレターゼ活性を阻害する方法であって、ホストに有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を投与することを含む方法を提供する。
【００３１】
他の態様において本発明は、細胞においてベータ-セクレターゼ活性を阻害する方法であって、細胞に有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を投与することを含む方法を提供する。
【００３２】
他の態様において本発明は、ホストにおいてベータ-セクレターゼ活性を阻害する方法であって、ホストに有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を投与し、その際ホストがヒトである方法を提供する。
【００３３】
他の態様において本発明は、患者においてベータ-セクレターゼ仲介によるアミロイド前駆体タンパク質の開裂に影響を及ぼす方法であって、療法有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を投与することを含む方法を提供する。
【００３４】
他の態様において本発明は、アミロイド前駆体タンパク質のMet596とAsp597（APP-695アミノ酸イソ型についての番号）の間の部位、またはそのイソ型もしくは変異体の対応する部位における開裂を阻害する方法であって、療法有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を投与することを含む方法を提供する。
【００３５】
他の態様において本発明は、A-ベータの産生を阻害する方法であって、患者に療法有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を投与することを含む方法を提供する。
【００３６】
他の態様において本発明は、A-ベータの沈着を予防または治療する方法であって、療法有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を投与することを含む方法を提供する。
【００３７】
他の態様において本発明は、A-ベータの沈着または斑を特徴とする疾患の予防、遅延、停止または退行のための方法であって、療法有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を投与することを含む方法を提供する。
【００３８】
他の態様において、A-ベータの沈着または斑はヒトの脳におけるものである。
他の態様において本発明は、それが必要な患者において少なくとも１種類のアスパラギン酸プロテアーゼの活性を阻害する方法であって、療法有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を投与することを含む方法を提供する。
【００３９】
他の態様において、少なくとも１種類のアスパラギン酸プロテアーゼはベータ-セクレターゼである。
他の態様において本発明は、阻害薬とベータ-セクレターゼを相互作用させる方法であって、その必要がある患者に療法有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を投与し、その際、この少なくとも１種類の化合物が少なくとも１つのサブサイト、たとえばS1、S1'またはS2'と相互作用することを含む方法を提供する。
【００４０】
他の態様において本発明は、(a)少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）の少なくとも１つの剤形、(b)式(1)の化合物を含む剤形をアミロイドーシス関連の障害、状態または疾患の療法が必要な患者に投与すべきであることを示すパッケージインサート、および(c)少なくとも１種類の式(1)の化合物の少なくとも１つの剤形を保存した少なくとも１つの容器を含む、製品を提供する。
【００４１】
他の態様において本発明は、アミロイドーシス関連の状態を処置するための包装された医薬組成物であって、(a)有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を収容した容器、および(b)その医薬組成物を使用するための指示を含む医薬組成物を提供する。
【００４２】
定義
以下の詳細な記述を含めた本明細書および特許請求の範囲の全体に、下記の定義を適用する。
【００４３】
本明細書および特許請求の範囲で使用する単数形は、その内容が明らかにそうでないことを示さない限り、複数の指示物を含むことを留意すべきである。たとえば”化合物”を含有する組成物という表現には、2種類以上の化合物の混合物が含まれる。用語”または”は、その内容が明らかにそうでないことを示さない限り、一般に”および／または”を含めた意味で用いられることを留意すべきである。
【００４４】
ある構造に複数の置換基が結合すると指示された場合、それらの置換基は同一でも異なってもよいことを理解すべきである。
APP、すなわちアミロイド前駆体タンパク質は、APPバリアント、変異体、およびイソ型を含めたいずれかのAPPポリペプチド、たとえばU.S.P.No. 5,766,846に開示されたものであると定義される。
【００４５】
ベータ-アミロイドペプチド（A-ベータペプチド）は、ベータ-セクレターゼ仲介によるAPPの開裂から生成するいずれかのペプチドであると定義され、たとえばアミノ酸39、40、41、42、および43個のペプチドであり、ベータ-セクレターゼ開裂部位からアミノ酸39、40、41、42、および43にまで及ぶ。
【００４６】
ベータ-セクレターゼは、A-ベータのN-末端におけるAPP開裂を仲介するアスパラギン酸プロテアーゼである。ヒトベータ-セクレターゼは、たとえばWO 00/17369に記載されている。
【００４７】
本明細書中で用いる用語”複合体”は、阻害薬-酵素複合体を表わし、ここで阻害薬は本明細書に記載する式(1)の化合物であり、酵素はベータ-セクレターゼまたはそのフラグメントである。
【００４８】
本明細書中で用いる用語”ホスト”は、インビトロもしくはインビボの細胞もしくは組織、動物またはヒトを表わす。
用語”治療する”は、疾患または状態が少なくとも暫定診断されたホストに、式(1)の化合物または組成物を投与することを表わす。本発明の治療方法および化合物は、疾患または状態の進行を遅延、停止または退行させ、これによってより長い、および／またはより機能的な寿命をホストに与える。
【００４９】
用語”予防する”は、投与時点では疾患または状態を伴うと診断されいてないが、疾患もしくは状態を発現すると予想されるホストまたは疾患もしくは状態のリスクをもつホストに、式(1)の化合物または組成物を投与することを表わす。本発明の処置方法および化合物は、疾患の症状の発現速度を低下させ、疾患もしくは状態の発症を遅延させ、疾患発現の進行を停止させ、またはホストが疾患または状態を発現するのを完全に阻止することができる。予防には、年齢、家族歴、遺伝子もしくは染色体の異常、疾患もしくは状態に対する１以上の生物学的マーカー（たとえば、脳の組織または体液中におけるAPPまたはAPP開裂産物の既知の遺伝子変異）の存在、および／または環境因子が原因で、疾患もしくは状態の素因をもつと考えられるホストに、本発明の化合物または組成物を投与することも含まれる。
【００５０】
本明細書において用語”ハロゲン”は、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素を表わす。
本明細書において用語”アルキル”は、1〜20個の炭素原子をもつ直鎖または分枝鎖アルキル基を表わす。アルキル基は、少なくとも１つの二重結合および／または少なくとも１つの三重結合を含んでもよい。本明細書においてアルキルは、置換されいてないか、あるいは１以上の位置において種々の基で置換されている。たとえばそれらのアルキル基は、アルキル、アルコキシ、-C(O)H、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミド、アルカノイルアミノ、アミジノ、アルコキシカルボニルアミノ、N-アルキルアミジノ、N-アルキルアミド、N,N'-ジアルキルアミド、アラルコキシカルボニルアミノ、ハロゲン、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルなどから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい。さらに、それらのアルキル内の少なくとも１個の炭素が、-C(O)-で交換されていてもよい。
【００５１】
アルキルの例には、メチル、エチル、エテニル、エチニル、プロピル、1-エチル-プロピル、プロペニル、プロピニル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、2-メチルブチル、3-メチル-ブチル、1-ブタ-3-エニル、ブチニル、ペンチル、2-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、3-メチルペンチル、1-ペンタ-3-エニル、1-ペンタ-4-エニル、ペンチン-2-イル、ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、1-ヘキサ-5-エニル、ホルミル、アセチル、アセチルアミノ、トリフルオロメチル、プロピオン酸エチルエステル、トリフルオロアセチル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、1-ヒドロキシ-1-メチルエチル、2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル、1,1-ジメチル-プロピル、シアノ-ジメチル-メチル、プロピルアミノなどが含まれる。
【００５２】
１態様において、アルキルはsec-ブチル、イソブチル、エチニル、1-エチル-プロピル、ペンチル、3-メチル-ブチル、ペンタ-4-エニル、イソプロピル、t-ブチル、2-メチルブタンなどから選択できる。
【００５３】
他の態様において、アルキルはホルミル、アセチル、アセチルアミノ、トリフルオロメチル、プロピオン酸エチルエステル、トリフルオロアセチル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、1-ヒドロキシ-1-メチルエチル、2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル、1,1-ジメチル-プロピル、シアノ-ジメチル-メチル、プロピルアミノなどから選択できる。
【００５４】
本明細書において用語”アルコキシ”は、1〜20個の炭素原子をもつ直鎖または分枝鎖アルキル基（アルキル基は前記に定義したものである）が少なくとも１個の二価酸素原子を介して結合したもの、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、t-ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、アリルオキシ、2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ、ベンジルオキシ、3-メチルペントキシなどを表わす。
【００５５】
１態様において、アルコキシ基はアリルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシおよびベンジルオキシよりなる群から選択できる。
用語”-C(O)-アルキル”または”アルカノイル”は、アルキルカルボン酸、シクロアルキルカルボン酸、ヘテロシクロアルキルカルボン酸、アシルカルボン酸、アリールアルキルカルボン酸、ヘテロアリールカルボン酸、またはヘテロアリールアルキルカルボン酸から誘導されるアシル基を表わし、その例には、ホルミル、アセチル、2,2,2-トリフルオロアセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、4-メチルバレリルなどが含まれる。
【００５６】
用語”シクロアルキル”は、置換されていてもよい１以上の3、4、5、6、7または8員環の炭素環式環系を表わす。シクロアルキルは、さらに9、10、11、12、13および14員の縮合環系を含むことができる。シクロアルキルは飽和または部分不飽和であってよい。シクロアルキルは、単環、二環、三環などであってよい。本明細書中で用いる二環および三環は、縮合環系、たとえばアダマンチル、オクタヒドロインデニル、デカヒドロナフチルなど、置換された環系、たとえばシクロペンチルシクロヘキシルなど、およびスピロシクロアルキル、たとえばスピロ[2.5]オクタン、スピロ[4.5]デカン、1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカンなどを共に含むものとする。シクロアルキルは、ベンゾ縮合環系であってもよく、これは本明細書にアリールの定義に関して定めるように置換されていてもよい。それらのシクロアルキル環系のいずれかに含まれる少なくとも１つの-CH2-基が、-C(O)-、-C(S)-、-C(=N-H)-、-C(=N-OH)-、-C(=N-アルキル)-（本明細書にアルキルの定義に関して定めるように置換されていてもよい）、または-C(=N-O-アルキル)-（本明細書にアルキルの定義に関して定めるように置換されていてもよい）で交換されていてもよい。
【００５７】
シクロアルキル基の他の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オクタヒドロナフチル、2,3-ジヒドロ-1H-インデニルなどが含まれる。
１態様において、シクロアルキルはシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンニテル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチルなどよりなる群から選択できる。
【００５８】
本明細書においてシクロアルキル基は、置換されていないか、あるいは少なくとも１つの位置において種々の基で置換されている。たとえばそれらのシクロアルキル基は、アルキル、アルコキシ、-C(O)H、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミド、アルカノイルアミノ、アミジノ、アルコキシカルボニルアミノ、N-アルキルアミジノ、N-アルキルアミド、N,N'-ジアルキルアミド、アラルコキシカルボニルアミノ、ハロゲン、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルなどで置換されていてもよい。
【００５９】
用語”シクロアルキルカルボニル”は、式シクロアルキル-C(O)-のアシル基（ここで用語”シクロアルキル”は前記に示した意味をもつ）、たとえばシクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、アダマンチルカルボニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ナフトイル、2-アセトアミド-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ナフトイル、1-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-ナフトイルなどを表わす。
【００６０】
用語”ヘテロシクロアルキル”、”複素環”または”ヘテロサイクリル”は、少なくとも１個の窒素、酸素または硫黄原子の環員子を含み、各環中に3〜8個の環員子をもつ単環、二環、または三環式の複素環式基を表わし、ヘテロシクロアルキル環系の少なくとも１つの環は、少なくとも１つの二重結合を含んでもよい。それらのいずれかのヘテロシクロアルキル環系のいずれかに含まれる少なくとも１つの-CH2-基が、-C(O)-、-C(S)-、-C(=N-H)-、-C(=N-OH)-、-C(=N-アルキル)-（本明細書にアルキルの定義に関して定めるように置換されていてもよい）、または-C(=N-O-アルキル)-（本明細書にアルキルの定義に関して定めるように置換されていてもよい）で交換されていてもよい。
【００６１】
本明細書中で用いる用語”二環式”および”三環式”は、縮合環系、たとえば2,3-ジヒドロ-1H-インドールなど、および置換された環系、たとえばビシクロヘキシルなどを共に含むものとする。それらのいずれかのヘテロシクロアルキル環系に含まれる少なくとも１つの-CH2-基が、-C(O)- 、-C(N)-または-C(S)-で交換されていてもよい。ヘテロシクロアルキルには、スルホン、スルホキシド、第三級窒素環員子のN-オキシド、炭素環縮合およびベンゾ縮合した環系が含まれるものとし、その際ベンゾ縮合環系は本明細書にアリールなどの定義に関して定めるように置換されていてもよい。それらのヘテロシクロアルキル基は、１個以上の炭素原子においてハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノヒドロキシ、オキソ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アミジノ、N-アルキルアミジノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノなどで、および／または第二級窒素原子(すなわち-NH-)においてヒドロキシ、アルキル、アラルコキシカルボニル、アルカノイル、ヘテロアラルキル、フェニル、フェニルアルキルなどで置換されていてもよい。
【００６２】
ヘテロシクロアルキルの例には、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルS-オキシド、チオモルホリニル S,S-ジオキシド、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2,5-ジヒドロ-ピロリル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ホモピペリジニル、1,2-ジヒドロ-ピリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニル S,S-ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デシル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル S-オキシド、テトラヒドロチエニル S,S-ジオキシド、ホモチオモルホリニル S-オキシド、2-オキソ-ピペリジニル、5-オキソ-ピロリジニル、2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジニル、6-オキソ-6H-ピラニル、1,1-ジオキソ-ヘキサヒドロ-チオピラニル、1-アセチル-ピペリジニル、1-メタンスルホニルピペリジニル、1-エタンスルホニルピペリジニル、1-オキソ-ヘキサヒドロ-チオピラニル、1-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-ピペリジニル、1-ホルミル-ピペリジニルなどが含まれる。
【００６３】
１態様において、ヘテロシクロアルキルはピロリジニル、2,5-ジヒドロ-ピロリル、ピペリジニル、1,2-ジヒドロ-ピリジニル、ピラニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デシルなどから選択できる。
【００６４】
１態様において、ヘテロシクロアルキルは2-オキソ-ピペリジニル、5-オキソ-ピロリジニル、2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジニル、6-オキソ-6H-ピラニル、1,1-ジオキソ-ヘキサヒドロ-チオピラニル、1-アセチル-ピペリジニル、1-メタンスルホニルピペリジニル、1-エタンスルホニルピペリジニル、1-オキソ-ヘキサヒドロ-チオピラニル、1-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-ピペリジニル、1-ホルミル-ピペリジニルなどから選択できる。
【００６５】
用語”アリール”は、単環（たとえばフェニル）または縮合多環（それらのうち少なくとも１つの環は芳香族である）をもつ芳香族炭素環式基を表わす。アリールは単環、二環、三環などであってよい。本明細書中で用いる二環および三環は、縮合環系、たとえばナフチルおよびβ-カルボリニル、および置換された環系、たとえばビフェニル、フェニルピリジル、ジフェニルピペラジニル、テトラヒドロナフチルなどを共に含むものとする。本発明の好ましいアリール基には、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、フルオレニル、テトラリニル、6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプチルなどが含まれる。本明細書においてアリール基は、置換されていないか、あるいは１以上の位置において種々の基で置換されている。たとえばそれらのアリール基は、アルキル、アルコキシ、-C(O)H、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミド、アルカノイルアミノ、アミジノ、アルコキシカルボニルアミノ、N-アルキルアミジノ、N-アルキルアミド、N,N'-ジアルキルアミド、アラルコキシカルボニルアミノ、ハロゲン、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルなどで置換されていてもよい。
【００６６】
アリール基の例は、フェニル、p-トリル、4-メトキシフェニル、4-(t-ブトキシ)フェニル、3-メチル-4-メトキシフェニル、4-CF3-フェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、3-ニトロフェニル、3-アミノフェニル、3-アセトアミドフェニル、4-アセトアミドフェニル、2-メチル-3-アセトアミドフェニル、2-メチル-3-アミノフェニル、3-メチル-4-アミノフェニル、2-アミノ-3-メチルフェニル、2,4-ジメチル-3-アミノフェニル、4-ヒドロキシフェニル、3-メチル-4-ヒドロキシフェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、3-アミノ-1-ナフチル、2-メチル-3-アミノ-1-ナフチル、6-アミノ-2-ナフチル、4,6-ジメトキシ-2-ナフチル、ピペラジニルフェニルなどである。
【００６７】
アリール基の他の例には、下記のものが含まれる：3-t-ブチル-1-フルオロ-フェニル、1,3-ジフルオロ-フェニル、(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-フェニル、1-フルオロ-3-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-フェニル、(1,1-ジメチル-プロピル)-フェニル、シクロブチル-フェニル、ピロリジン-2-イル-フェニル、(5-オキソ-ピロリジン-2-イル)-フェニル、(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-2-イル)-フェニル、(1H-ピロール-2-イル)-フェニル、(シアノ-ジメチル-メチル)-フェニル、t-ブチル-フェニル、1-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル、1,3-ジフルオロ-4-プロピルアミノ-フェニル、1,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-フェニル、1,3-ジフルオロ-4-エチルアミノ-フェニル、3-イソプロピル-フェニル、(3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-フェニル、[1,2,3]トリアゾール-1-イル-フェニル、[1,2,4]チアジアゾール-3-イル-フェニル、[1,2,4]チアジアゾール-5-イル-フェニル、(4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-フェニル、[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル-フェニル、イミダゾール-1-イル-フェニル、(3H-イミダゾール-4-イル)-フェニル、[1,2,4]トリアゾール-4-イル-フェニル、[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル-フェニル、イソオキサゾール-3-イル-フェニル、(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル、イソオキサゾール-4-イル-フェニル、イソオキサゾール-5-イル-フェニル、1-シアノ-2-t-ブチル-フェニル、1-トリフルオロメチル-2-t-ブチル-フェニル、1-クロロ-2-t-ブチル-フェニル、1-アセチル-2-t-ブチル-フェニル、1-t-ブチル-2-メチル-フェニル、1-t-ブチル-2-エチル-フェニル、1-シアノ-3-t-ブチル-フェニル、1-トリフルオロメチル-3-t-ブチル-フェニル、1-クロロ-3-t-ブチル-フェニル、1-アセチル-3-t-ブチル-フェニル、1-t-ブチル-3-メチル-フェニル、1-t-ブチル-3-エチル-フェニル、4-t-ブチル-1-イミダゾール-1-イル-フェニル、エチルフェニル、イソブチルフェニル、イソプロピルフェニル、3-アリルオキシ-1-フルオロ-フェニル、(2,2-ジメチル-プロピル)-フェニル、エチニルフェニル、1-フルオロ-3-ヘプチルオキシ-フェニル、1-フルオロ-3-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-フェニル、1-ベンジルオキシ-3-フルオロ-フェニル、1-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル、1-フルオロ-3-ヘキシルオキシ-フェニル、(4-メチル-チオフェン-2-イル)-フェニル、(5-アセチル-チオフェン-2-イル)-フェニル、フラン-3-イル-フェニル、チオフェン-3-イル-フェニル、(5-ホルミル-チオフェン-2-イル)-フェニル、(3-ホルミル-フラン-2-イル)-フェニル、アセチルアミノ-フェニル、トリフルオロメチルフェニル、sec-ブチル-フェニル、ペンチルフェニル、(3-メチル-ブチル)-フェニル、(1-エチル-プロピル)-フェニル、シクロペンチル-フェニル、3-ペンタ-4-エニル-フェニル、フェニルプロピオン酸エチルエステル、ピリジン-2-イル-フェニル、(3-メチル-ピリジン-2-イル)-フェニル、チアゾール-2-イル-フェニル、(3-メチル-チオフェン-2-イル)-フェニル、フルオロ-フェニル、アダマンタン-2-イル-フェニル、1,3-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル、シクロプロピル-フェニル、1-ブロモ-3-t-ブチル-フェニル、(3-ブロモ-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル)-フェニル、(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-フェニル、(3,5-ジメチル-3H-ピラゾール-4-イル)-フェニル、(3,6-ジメチル-ピラジン-2-イル)-フェニル、(3-シアノ-ピラジン-2-イル)-フェニル、チアゾール-4-イル-フェニル、(4-シアノ-ピリジン-2-イル)-フェニル、ピラジン-2-イル-フェニル、(6-メチル-ピリダジン-3-イル)-フェニル、(2-シアノ-チオフェン-3-イル)-フェニル、(2-クロロ-チオフェン-3-イル)-フェニル、(5-アセチル-チオフェン-3-イル)-フェニル、シアノ-フェニルなど。
【００６８】
用語”ヘテロアリール”は、前記に定義した芳香族ヘテロシクロアルキル基を表わす。本明細書においてヘテロアリール基は、置換されていないか、あるいは少なくとも１つの位置において種々の基で置換されている。たとえばそれらのヘテロアリール基は、たとえばアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、-C(O)H、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミド、アルカノイルアミノ、アミジノ、アルコキシカルボニルアミノ、N-アルキルアミジノ、N-アルキルアミド、N,N'-ジアルキルアミド、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アラルコキシカルボニルアミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルなどで置換されていてもよい。
【００６９】
ヘテロアリール基の例には、下記のものが含まれる：ピリジル、ピリミジル、フラニル、イミダゾリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラジニル、3-メチル-チエニル、4-メチル-チエニル、3-プロピル-チエニル、2-クロロ-チエニル、2-クロロ-4-エチル-チエニル、2-シアノ-チエニル、5-アセチル-チエニル、5-ホルミル-チエニル、3-ホルミル-フラニル、3-メチル-ピリジニル、3-ブロモ-[1,2,4]チアジアゾリル、1-メチル-1H-イミダゾール、3,5-ジメチル-3H-ピラゾリル、3,6-ジメチル-ピラジニル、3-シアノ-ピラジニル、4-t-ブチル-ピリジニル、4-シアノ-ピリジニル、6-メチル-ピリダジニル、2-t-ブチル-ピリミジニル、4-t-ブチル-ピリミジニル、6-t-ブチル-ピリミジニル、5-t-ブチル-ピリダジニル、6-t-ブチル-ピリダジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、シンノリニル、カルバゾリル、ベータ-カルボリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソオキサジニル、ベンゾイソオキサジニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジニル-N-オキシド、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリノニル、ピロリル N-オキシド、ピリミジニル N-オキシド、ピリダジニル N-オキシド、ピラジニル N-オキシド、キノリニル N-オキシド、インドリル N-オキシド、インドリニル N-オキシド、イソキノリル N-オキシド、キナゾリニル N-オキシド、キノキサリニル N-オキシド、フタラジニル N-オキシド、イミダゾリル N-オキシド、イソオキサゾリル N-オキシド、オキサゾリル N-オキシド、チアゾリル N-オキシド、インドリジニル N-オキシド、インダゾリル N-オキシド、ベンゾチアゾリル N-オキシド、ベンゾイミダゾリル N-オキシド、ピロリル N-オキシド、オキサジアゾリル N-オキシド、チアジアゾリル N-オキシド、トリアゾリル N-オキシド、テトラゾリル N-オキシド、ベンゾチオピラニル S-オキシド、ベンゾチオピラニル S,S-ジオキシド、テトラヒドロカルバソール、テトラヒドロベータカルボリンなど。
【００７０】
１態様において、ヘテロアリール基はピリジル、ピリミジル、フラニル、イミダゾリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラジニルなどから選択できる。
他の態様において、ヘテロアリール基は3-メチル-チエニル、4-メチル-チエニル、3-プロピル-チエニル、2-クロロ-チエニル、2-クロロ-4-エチル-チエニル、2-シアノ-チエニル、5-アセチル-チエニル、5-ホルミル-チエニル、3-ホルミル-フラニル、3-メチル-ピリジニル、3-ブロモ-[1,2,4]チアジアゾリル、1-メチル-1H-イミダゾール、3,5-ジメチル-3H-ピラゾリル、3,6-ジメチル-ピラジニル、3-シアノ-ピラジニル、4-t-ブチル-ピリジニル、4-シアノ-ピリジニル、6-メチル-ピリダジニル、2-t-ブチル-ピリミジニル、4-t-ブチル-ピリミジニル、6-t-ブチル-ピリミジニル、5-t-ブチル-ピリダジニル、6-t-ブチル-ピリダジニルなどから選択できる。
【００７１】
ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールの他の例は、Katritzky, A. R. et al., Comprehensive Heterocyclic Chemistry: The Structure, Reactions, Synthesis and Use of Heterocyclic Compounds, Vol. 1-8, New York: Pergamon Press, 1984中にある。
【００７２】
用語”アラルコキシカルボニル”は、式アラルキル-O-C(O)-の基を表わし、ここで用語”アラルコキシ”はアリールおよびアルキルについての前記の定義に含まれる。アラルコキシカルボニルの例には、ベンジルオキシカルボニル、4-メトキシフェニルメトキシカルボニルなどが含まれる。
【００７３】
用語”アリールオキシ”は、式-O-アリールの基を表わし、ここで用語アリールは前記に定義したものである。
用語”アラルカノイル”は、アリール置換されたアルカンカルボン酸から誘導されたアシル基、たとえばフェニルアセチル、3-フェニルプロピオニル(ヒドロシンナモイル)、4-フェニルブチリル、(2-ナフチル)アセチル、4-クロロヒドロシンナモイル、4-アミノヒドロシンナモイル、4-メトキシヒドロシンナモイルなどを表わす。
【００７４】
用語”アロイル”は、アリールカルボン酸から誘導されたアシル基を表わし、”アリール”は前記に示した意味をもつ。それらのアロイル基の例には、置換および非置換ベンゾイルまたはナフトイル、たとえばベンゾイル、4-クロロベンゾイル、4-カルボキシベンゾイル、4-(ベンジルオキシカルボニル)ベンゾイル、1-ナフトイル、2-ナフトイル、6-カルボキシ-2-ナフトイル、6-(ベンジルオキシカルボニル)-2-ナフトイル、3-ベンジルオキシ-2-ナフトイル、3-ヒドロキシ-2-ナフトイル、3-(ベンジルオキシホルムアミド)-2-ナフトイルなどが含まれる。
【００７５】
用語”ハロアルキル”は、１個以上の水素がハロゲンで交換された、前記に定義した意味をもつアルキル基を表わす。それらのハロアルキル基の例には、クロロメチル、1-ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1,1,1-トリフルオロエチルなどが含まれる。
【００７６】
用語”エポキシド”は、架橋酸素を含む化合物または試薬を表わし、これらの架橋原子は直接的または間接的に相互に結合していてもよい。エポキシドの例には、エポキシアルキル（たとえばエチレンオキシドおよび1,2-エポキシブタン）、エポキシシクロアルキル（たとえば1,2-エポキシシクロヘキサンおよび1,2-エポキシ-1-メチルシクロヘキサン）などが含まれる。
【００７７】
用語”構造特性”は、化合物部分、化合物モチーフ、および化合物の一部を表わす。これらには、本明細書に定めるR基、配位子、付属基などが含まれる。たとえば構造特性は、それらがファン-デル-ワールス相互作用を含めた分子間相互作用（たとえば静電相互作用、双極子相互作用、分散力、水素結合など）に関与する能力などの特性により定めることができるが、これらに限定されない。それらの特性は、目的とする薬物動態特性を付与することができ、したがって目的効果をもたらし、これにより目標とする疾患または状態を予防または治療する、高い能力をもつことができる。
【００７８】
式(1)の化合物は、ベータ-セクレターゼの少なくとも１つのサブサイトとの阻害性相互作用に関与する構造部分をも含む。たとえば式(1)の化合物の部分は、S1、S1'およびS2'サブサイトのうち少なくとも１つと相互作用することができる。これらにおいて、S1は残基Leu30、Tyr71、Phe108、Ile110およびTrp115を含み、S1'は残基Tyr198、Ile226、Val227、Ser 229およびThr231を含み、S2'は残基Ser35、Asn37、Pro70、Tyr71、Ile118およびArg128を含む。それらの化合物および処置方法は、目的効果をもたらし、これにより目標とする疾患または状態を予防または治療する、高い能力をもつことができる。
【００７９】
用語”医薬的に許容できる”は、組成、配合、安定性、患者による受入れおよび生物学的利用能に関して、患者にとっては薬理学的／毒物学的観点から、医薬製造者にとっては物理的／化学的観点から、許容できる特性および／または物質を表わす。
【００８０】
本明細書中で用いる用語”有効量”は、目的効果を達成するのに必要な、本明細書に定めるホストに投与する療法薬の量を表わす。
本明細書中で用いる用語”療法有効量”は、本発明組成物の投与により処置できる状態を治療または予防するためにホストに投与する療法薬の量を表わす。この量は、処置される疾患の少なくとも１つの症状を軽減もしくは退行させるのに十分な量、または疾患の１以上の臨床マーカーもしくは症状の発現を低下もしくは遅延させるのに十分な量である。
【００８１】
用語”療法有効薬剤”は、単独で、または他の療法有効薬剤と組み合わせて、本発明組成物の投与により処置できる状態を治療または予防するためにホストに投与される化合物または組成物を表わす。
【００８２】
用語”医薬的に許容できる塩”および”その塩類”は、本発明化合物の酸付加塩または塩基付加塩を表わす。医薬的に許容できる塩は、親化合物の活性を保持し、それを投与される対象に対し、それを投与する状況において、有害または目的外の作用を与えない塩である。医薬的に許容できる塩には、無機酸および有機酸の塩が共に含まれる。医薬的に許容できる塩には、たとえば下記の酸塩が含まれる：酢酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、炭酸水素、硫酸水素、酒石酸水素、酪酸、エデト酸カルシウム、カムシル酸、炭酸、クロロ安息香酸、クエン酸、エデト酸、エジシル酸、エストール酸、エシル、エシル酸、ギ酸、フマル酸、グルセプト酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキサミン酸、ヘキシルレゾルシン、ヒドラバミン、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、メチル硝酸、メチル硫酸、ムチン酸、ムコン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、p-ニトロメタンスルホン酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、フタル酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、スルホン酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、テオクル酸、トルエンスルホン酸などの塩類。他の許容できる塩類は、たとえばStahl et al., Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Wiley-VCH; 第1版(2002年6月15日)にある。
【００８３】
本発明の他の態様において、医薬的に許容できる塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、CH3-(CH2)0-4-COOH、HOOC-(CH2)0-4-COOH、HOOC-CH=CH-COOH、フェニル-COOHなどから選択される。
【００８４】
用語”単位剤形”は、ヒト対象または他の動物のためのユニタリー量として適切な物理的に分離した単位を表わし、各単位は目的とする療法効果を生じるように計算された予め定めた量の有効物質を医薬ビヒクルと共に含有する。薬物組成物中の有効化合物の濃度は、有効化合物の吸収、不活性化および／または排出速度、投与計画、投与量、ならびに投与媒質および投与方法、ならびに当業者に既知の他の要因に依存するであろう。用語”調節する”は、化合物が生物活性またはプロセスの機能特性を増強または阻害する活性を表わす。
【００８５】
用語”相互作用する”および”相互作用”は、化合物と他の化合物の結合および／または反応、たとえば阻害薬とベータ-セクレターゼの相互作用を表わす。相互作用には疎水性、親水性、親油性、疎油性、静電相互作用、およびファン-デル-ワールス相互作用（水素結合を含む）が含まれるが、これらに限定されない。
【００８６】
本明細書中で用いる用語”製品（article of manufacture）”は、前記の障害を診断、予防または治療するのに有用なもの、たとえばラベル付き容器を表わす。ラベルは多様な様式で製品に付属させることができる。たとえばラベルは容器上にあってもよく、あるいはラベルはパッケージインサートとして容器内にあってもよい。適切な容器には、たとえばブリスターパック、ボトル、バッグ、バイアル、注射器、および試験管が含まれる。容器は多様な材料、たとえばガラス、金属、プラスチック、ゴム、および／または紙から作製できる。容器は、本発明の化合物または組成物により処置できる状態を診断、予防または治療するのに有効な、本明細書記載の組成物を収容する。
【００８７】
製品は、バルク量またはより少量の本明細書に記載する組成物を収容することができる。容器上の、または容器に付属したラベルは、本発明組成物を特定の状態の診断、予防または治療に使用するための指示、投与量および投与方法に関する指示を提供することができる。ラベルはさらに、本発明組成物を１種類以上の療法有効薬剤と組み合わせて使用すべきであることを指示する場合があり、その際、療法有効薬剤は酸化防止薬、抗炎症薬、ガンマ-セクレターゼ阻害薬、神経栄養薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、スタチン類、A-ベータ、抗A-ベータ抗体、および／またはベータ-セクレターゼ複合体もしくはそのフラグメントから選択される。製品はさらに、療法有効薬剤または医薬的に許容できる緩衝剤、たとえばリン酸緩衝生理食塩水、リンガー液および／またはデキストロース溶液を入れた、複数の容器を含むことができ、これを本明細書においてはキットとも呼ぶ。それはさらに、商業および利用者の立場から望ましい他のものを含むことができ、これには他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、注射針、注射器、および／または使用のための指示を備えたパッケージインサートを含むことができる。
【００８８】
式(1)の化合物、それらの組成物、およびそれらを使用した処置方法を、多数回量または１回量の容器に収めることができる。収容した化合物および／または組成物をキットとして提供することができ、これには場合により使用のために組み立てることができる成分が含まれる。たとえば凍結乾燥形の阻害薬化合物および適切な希釈剤を、使用前に組み合わせるための別個の成分として提供してもよい。キットは、阻害薬化合物、および共投与のための少なくとも１種類の追加療法薬を含むことができる。阻害薬と追加療法薬は別個の成分部分として提供できる。
【００８９】
キットは複数の容器を含むことができ、各容器は本発明化合物の少なくとも１つの単位剤形を収容する。容器を、好ましくは目的の投与方式に適合させる。これには、たとえば経口投与用の丸剤、カプセル剤、散剤、ゲル剤もしくはゲルカプセル剤、持続放出カプセル剤、またはエリキシル剤、および／またはその組合わせなど、非経口投与用のデポー製剤、充填済み注射器、アンプル、バイアルなど、ならびに局所投与用のパッチ剤、医用パッド、クリーム剤などが含まれる。
【００９０】
用語”Cmax”は、ホストにおける化合物の最大血漿濃度を表わす。
用語”Tmax”は、ホストにおいて化合物の最大血漿濃度に達する時間を表わす。
用語”半減期”は、ホストにおいて化合物の濃度または量が与えられた濃度または量のちょうど半分に減少するのに必要な期間を表わす。
【００９１】
本発明の詳細な記述
本発明は、アミロイドーシスを特徴とする疾患、障害および状態の処置に有用な化合物および方法に関する。アミロイドーシスは、アミロイドタンパク質の異常な沈着に関連する一群の疾患、障害および状態を表わす。
【００９２】
本発明の１観点は、高度の有効性をもつ式(1)の化合物を用いてアミロイドーシス関連の状態を予防または治療する方法を提供することである。有効な化合物および処置方法は、目的効果をもたらし、したがって目標とする疾患または状態を予防または治療する、高い能力をもつものである。
【００９３】
したがって本発明の１観点は、少なくとも１種類のアスパラギン酸プロテアーゼの阻害が有益となる状態を予防または治療する方法であって、その必要があるホストに、療法有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩類を含む組成物を投与し、その際、約100 mg/kg以下の用量について阻害が少なくとも10％である方法を提供することである。
【００９４】
本発明の他の観点は、経口による高い生物学的利用能（高いF値）をもつ化合物を用いてアミロイドーシス関連の状態を予防または治療する方法を提供することである。
したがって本発明の１観点は、アミロイドーシス関連の状態を予防または治療する方法であって、その必要があるホストに、療法有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩類（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与し、その際、化合物が少なくとも10％のF値をもつ方法を提供することにも関する。
【００９５】
他の態様において、その必要があるホストは温血動物である。他の態様において、その必要があるホストはヒトである。
他の態様において、F値は約20％を超える。さらに他の態様において、F値は約30％を超える。
【００９６】
他の態様において、少なくとも１種類の式(1)の化合物は、実施例８２に示すN-[3-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミドである。
【００９７】
本発明の他の観点は、高度の選択性をもつ化合物を用いてアミロイドーシス関連の状態を予防または治療する方法を提供することである。
有望なベータ-セクレターゼ阻害薬の探索により、他のアスパラギン酸プロテアーゼ、たとえばカテプシンD (catD)、カテプシンE (catE)、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)プロテアーゼ、およびレニンよりベータ-セクレターゼに対する高い選択性をもつ化合物が得られた。選択性は、ベータ-セクレターゼの阻害を他のアスパラギン酸プロテアーゼの阻害と比較した阻害(IC50)値の比として計算された。目的ターゲット（たとえばベータ-セクレターゼ）のIC50値（すなわち50％阻害に必要な濃度）が二次ターゲット（たとえばcatD）のIC50値より低い場合、化合物は選択的である。
【００９８】
あるいは、目的ターゲット（たとえばベータ-セクレターゼ）に対する化合物の結合親和性が二次ターゲット（たとえばcatD）と対比して大きい場合、化合物は選択的である。
したがって、本発明の処置方法は、他のアスパラギン酸プロテアーゼ、たとえばcatD、catE、HIVプロテアーゼ、またはレニンより、ベータ-セクレターゼ阻害に対するIC50値が低い、またはベータ-セクレターゼに対する結合親和性が大きい、選択的な式(1)の化合物を投与することを含む。選択的化合物は、より高い目的効果−対−有害作用比をもたらし、処置をより安全にすることもできる。
【００９９】
本発明の１観点は、少なくとも１種類のアスパラギン酸プロテアーゼの阻害が有益となる状態を治療または予防する方法であって、その必要があるホストに、療法有効量の少なくとも１種類の選択的な式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩類を含む組成物を投与することを含む方法を提供することである：
【０１００】
【化４】
2007522129.tif 000005
【０１０１】
［式中：
R1は、下記のものから選択され：
【０１０２】
【化５】
2007522129.tif 000006
【０１０３】
これらにおいて
X、YおよびZは、独立して-C(H)0-2-、-O-、-C(O)-、-NH-、および-N-から選択され；その際、(IIf)環の少なくとも１つの結合は二重結合であってもよく；
R50、R50aおよびR50bは、独立してH、ハロゲン、-OH、-SH、-CN、-C(O)-アルキル、-NR7R8、-S(O)0-2-アルキル、-アルキル、-アルコキシ、-O-ベンジル（独立してH、-OHおよびアルキルから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、-C(O)-NR7R8、-アルキルオキシ、-アルコキシアルコキシアルコキシ、およびシクロアルキルから選択され；その際、R50、R50aおよびR50b内のアルキル、アルコキシ、およびシクロアルキル基は、独立してアルキル、ハロゲン、-OH、-NR5R6、-CN、ハロアルコキシ、-NR7R8、およびアルコキシから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
R5およびR6は、独立してHまたはアルキルから選択され、あるいは
R5およびR6、ならびにそれらが結合している窒素は、5または6員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
R7およびR8は、独立してH、アルキル（独立して-OH、-NH2およびハロゲンから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、-シクロアルキル、および-アルキル-O-アルキルから選択され；
R2は、HおよびFから選択され；
Rcは、式(IIIa)、(IIIb)または(IIIc)の構造から選択され：
【０１０４】
【化６】
2007522129.tif 000007
【０１０５】
これらにおいて、
A、BおよびCは、独立して-CH2-、-O-、-C(O)-、-S(O)0-2-、-NH-、-NR200、-N(CO)0-1R200-、および-N(S(O2)アルキル)-から選択され；その際、(IIIa)、(IIIb)および(IIIc)はそれぞれ、独立してアルキル、アルコキシ、-OH、ハロゲン、-NH2、-NH(アルキル)、-N(アルキル)(アルキル)、-NH-C(O)-アルキル、および-NS(O2)-アルキルから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；(IIIa)および(IIIc)の2および6位における少なくとも１つの-CH2-は-C(O)-で交換されていてもよく；
Rxは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および-Rxa-Rxbから選択され、ここでRxaおよびRxbは独立してアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され；
その際、Rc内のアリールまたはヘテロアリール基はそれぞれ、独立してR200から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；その際、Rc内のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルはそれぞれ、独立してR210から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；その際、Rc内のヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基の少なくとも１個の炭素は、独立して-NH-、-N-、-N(CO)0-1R215-、-N(CO)0-1R220-、-O-、-C(O)-、-S(O)0-2-、および-NS(O)0-2R200から選択される基で交換されていてもよく；
R200は、それぞれの場合独立して-アルキル（独立してR205から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、-OH、-NO2、ハロゲン、-CN、-(CH2)0-4-C(O)H、-(CO)0-1R215、-(CO)0-1R220、-(CH2)0-4-CO-NR220R225、-(CH2)0-4-CO-NH(R215)、-(CH2)0-4-CO-アルキル、-(CH2)0-4-(CO)0-1-シクロアルキル、-(CH2)0-4-(CO)0-1-ヘテロシクロアルキル、-(CH2)0-4-(CO)0-1-アリール、-(CH2)0-4-(CO)0-1-ヘテロアリール、-(CH2)0-4-CO2R215、-(CH2)0-4-SO2-NR220R225、-(CH2)0-4-S(O)0-2-アルキル、-(CH2)0-4-S(O)0-2-シクロアルキル、-(CH2)0-4-N(HまたはR215)-CO2R215、-(CH2)0-4-N(HまたはR215)-SO2-R220、-(CH2)0-4-N(HまたはR215)-C(O)-N(R215)2、-(CH2)0-4-N(HまたはR215)-C(O)-R220、-(CH2)0-4-NR220R225、-(CH2)0-4-O-C(O)-アルキル、-(CH2)0-4-O-(R215)、-(CH2)0-4-S-(R215)、-(CH2)0-4-C(O)H、-(CH2)0-4-O-アルキル（少なくとも１個の-Fで置換されていてもよい）、および-アダマンタンから選択され；
その際、R200内に含まれるアリールおよびヘテロアリール基はそれぞれ、独立してR205、R210、およびアルキル（独立してR205およびR210から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
その際、R200内に含まれるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、独立してR210から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
R205は、それぞれの場合独立してアルキル、ハロアルコキシ、-(CH2)0-3-シクロアルキル、-ハロゲン、-(CH2)0-6-OH、-O-フェニル、-OH、-SH、-(CH2)0-4-C(O)H、-(CH2)0-6-CN、-(CH2)0-6-C(O)-NR235R240、-(CH2)0-6-C(O)-R235、-(CH2)0-4-N(HまたはR215)-SO2-R235、-CN、-CF3、-アルコキシ、-アルコキシカルボニル、および-NR235R240から選択され；
R210は、それぞれの場合独立して-OH、-CN、-(CH2)0-4-C(O)H、-アルキル（独立してR205から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、-アルカノイル、-S(O)2-アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、-NR220R225、シクロアルキル（独立してR205から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、-C(O)-アルキル、-S(O)2-NR235R240、-C(O)-NR235R240、および-S(O)0-2-アルキルから選択され；
R215は、それぞれの場合独立してアルキル、-(CH2)0-2-アリール、-(CH2)0-2シクロアルキル、-(CH2)0-2-ヘテロアリール、および-(CH2)0-2-ヘテロシクロアルキルから選択され；その際、R215内に含まれるアリール基は、独立してR205およびR210から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；その際、R215内に含まれるヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基は、独立してR210から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
R220およびR225は、それぞれの場合独立してH、アルキル、-(CH2)0-4-C(O)H、アルキルヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、-S(O)2-アルキル、-アルカノイル（少なくとも１個のハロゲンで置換されていてもよい）、-C(O)-NH2、-C(O)-NH(アルキル)、-C(O)-N(アルキル)(アルキル)、ハロアルキル、-(CH2)0-2-シクロアルキル、-アルキル-O-アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され；
その際、R220およびR225内に含まれるアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、独立してR270から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
R270は、それぞれの場合独立して-R205、-アルキル（独立してR205から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、フェニル、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、-NR235R240、-OH、-CN、シクロアルキル（独立してR205から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、-C(O)-アルキル、-S(O)2-NR235R240、-CO-NR235R240、-S(O)2-アルキル、および-(CH2)0-4-C(O)Hから選択され；
R235およびR240は、それぞれの場合独立してH、-OH、-CF3、-OCH3、-NH-CH3、-N(CH3)2、-(CH2)0-4-C(O)(Hまたはアルキル)、アルキル、アルカノイル、-SO2-アルキル、およびフェニルから選択される。
【０１０６】
本発明の他の態様は、選択的な式(1)の化合物
【０１０７】
【化７】
2007522129.tif 000008
【０１０８】
またはその医薬的に許容できる塩類（式中、R1、R2およびRCは前記に定めたものである）を提供することである。
本発明の他の態様は、有効な式(1)の化合物
【０１０９】
【化８】
2007522129.tif 000009
【０１１０】
またはその医薬的に許容できる塩類（式中、R1、R2およびRCは前記に定めたものである）を提供することであり、その際、約100 mg/kg以下の用量について阻害が少なくとも10％である。
【０１１１】
本発明の他の態様は、経口による生物学的利用能のある式(1)の化合物
【０１１２】
【化９】
2007522129.tif 000010
【０１１３】
またはその医薬的に許容できる塩類（式中、R1、R2およびRCは前記に定めたものである）を提供することであり、その際、化合物は少なくとも10％のF値をもつ。
１態様において、R1は-CH2-フェニルから選択され、その際フェニル環は独立してハロゲン、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、および-OHから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい。他の種々の態様において、R1は下記のものから選択される：3-アリルオキシ-5-フルオロ-ベンジル、3-ベンジルオキシ-5-フルオロ-ベンジル、4-ヒドロキシ-ベンジル、3-ヒドロキシ-ベンジル、3-プロピル-チオフェン-2-イル-メチル、3,5-ジフルオロ-2-プロピルアミノ-ベンジル、5-クロロ-チオフェン-2-イル-メチル、5-クロロ-3-エチル-チオフェン-2-イル-メチル、3,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-ベンジル、2-エチルアミノ-3,5-ジフルオロ-ベンジル、ピペリジン-4-イル-メチル、2-オキソ-ピペリジン-4-イル-メチル、2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イル-メチル、5-ヒドロキシ-6-オキソ-6H-ピラン-2-イル-メチル、2-ヒドロキシ-5-メチル-ベンズアミド、3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-ベンジル、3,5-ジフルオロ-ベンジル、3-フルオロ-4-ヒドロキシ-ベンジル、3-フルオロ-5-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-ベンジル、3-フルオロ-5-ヘプチルオキシ-ベンジル、3-フルオロ-5-ヘキシルオキシ-ベンジル、3-フルオロ-5-ヒドロキシ-ベンジル、3-フルオロ-ベンジルなど。
【０１１４】
他の態様において、R2は水素およびフッ素から選択される。
他の態様において、RCは下記のものから選択される：4-(3-エチル-フェニル)-テトラヒドロ-ピラン、1-シクロヘキシル-3-エチル-ベンゼン、1-シクロヘキシル-3-イソブチル-ベンゼン、1-シクロヘキシル-3-イソプロピル-ベンゼン、1-シクロヘキシル-3-(2,2-ジメチル-プロピル)-ベンゼン、1-t-ブチル-3-シクロヘキシル-ベンゼン、1-シクロヘキシル-3-エチニル-ベンゼン、8-(3-イソプロピル-フェニル)-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン、4-(3-イソプロピル-フェニル)-シクロヘキサノン、2-(3-シクロヘキシル-フェニル)-4-メチル-チオフェン、1-[5-(3-シクロヘキシル-フェニル)-チオフェン-2-イル]-エタノン、3-(3-シクロヘキシル-フェニル)-フラン、3-(3-シクロヘキシル-フェニル)-チオフェン、5-(3-シクロヘキシル-フェニル)-チオフェン-2-カルボアルデヒド、2-(3-シクロヘキシル-フェニル)-フラン-3-カルボアルデヒド、N-(3'-シクロヘキシル-ビフェニル-3-イル)-アセトアミド、4-(3-t-ブチル-フェニル)-テトラヒドロ-ピラン、1-シクロヘキシル-3-トリフルオロメチル-ベンゼン、1-sec-ブチル-3-シクロヘキシル-ベンゼン、1-シクロヘキシル-3-ペンチル-ベンゼン、1-シクロヘキシル-3-(3-メチル-ブチル)-ベンゼン、1-シクロヘキシル-3-(1-エチル-プロピル)-ベンゼン、1-シクロヘキシル-3-シクロペンチル-ベンゼン、1-シクロヘキシル-3-ペンタ-4-エニル-ベンゼン、3-(3-シクロヘキシル-フェニル)-プロピオン酸エチルエステル、2-(3-シクロヘキシル-フェニル)-ピリジン、2-(3-シクロヘキシル-フェニル)-3-メチル-ピリジン、2-(3-シクロヘキシル-フェニル)-チアゾール、2-(3-シクロヘキシル-フェニル)-3-メチル-チオフェン、1-シクロヘキシル-3-(2-フルオロ-ベンジル)-フェニレン、1-シクロヘキシル-3-(4-フルオロ-ベンジル)-フェニレン、2-(3-シクロヘキシル-フェニル)-アダマンタン、4-(3-イソプロピル-フェニル)-テトラヒドロ-チオピラン、4-(3-イソプロピル-フェニル)-テトラヒドロ-チオピラン 1,1-ジオキシド、1-[4-(3-イソプロピル-フェニル)-ピペリジン-1-イル]-エタノン、4-(3-イソプロピル-フェニル)-1-メタンスルホニル-ピペリジン、4-(3-イソプロピル-フェニル)-テトラヒドロ-チオピラン 1-オキシド、2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(3-イソプロピル-フェニル)-ピペリジン-1-イル]-エタノン、4-(3-イソプロピル-フェニル)-ピペリジン-1-カルボアルデヒド、1-シクロヘキシル-3-シクロプロピル-ベンゼン、1-ブロモ-3-t-ブチル-5-シクロヘキシル-ベンゼン、4-(3-t-ブチル-フェニル)-1-メタンスルホニル-ピペリジン、4-(3-t-ブチル-フェニル)-1-エタンスルホニル-ピペリジン、3-ブロモ-5-(3-シクロヘキシル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール、2-(3-シクロヘキシル-フェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール、4-(3-シクロヘキシル-フェニル)-3,5-ジメチル-3H-ピラゾール、3-(3-シクロヘキシル-フェニル)-2,5-ジメチル-ピラジン、3-(3-シクロヘキシル-フェニル)-ピラジン-2-カルボニトリル、4-(3-シクロヘキシル-フェニル)-チアゾール、2-(3-シクロヘキシル-フェニル)-イソニコチノニトリル、2-(3-シクロヘキシル-フェニル)-ピラジン、3-(3-シクロヘキシル-フェニル)-6-メチル-ピリダジン、3-(3-シクロヘキシル-フェニル)-チオフェン-2-カルボニトリル、2-クロロ-3-(3-シクロヘキシル-フェニル)-チオフェン、1-[4-(3-シクロヘキシル-フェニル)-チオフェン-2-イル]-エタノン、および3-シクロヘキシル-ベンゾニトリル。
【０１１５】
他の態様において、RXは下記のものから選択される：3-(1,1-ジメチル-プロピル)-フェニル、3-(1-エチル-プロピル)-フェニル、3-(1H-ピロール-2-イル)-フェニル、3-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-フェニル、3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-フェニル、3-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル、3-(2,2-ジメチル-プロピル)-フェニル、3-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-2-イル)-フェニル、3-(2-クロロ-チオフェン-3-イル)-フェニル、3-(2-シアノ-チオフェン-3-イル)-フェニル、3-(2-フルオロ-ベンジル)-フェニル、3-(3,5-ジメチル-3H-ピラゾール-4-イル)-フェニル、3-(3,6-ジメチル-ピラジン-2-イル)-フェニル、3-(3-シアノ-ピラジン-2-イル)-フェニル、3-(3-ホルミル-フラン-2-イル)-フェニル、3-(3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-フェニル、3-(3H-イミダゾール-4-イル)-フェニル、3-(3-メチル-ブチル)-フェニル、3-(3-メチル-ピリジン-2-イル)-フェニル、3-(3-メチル-チオフェン-2-イル)-フェニル、3-(4-シアノ-ピリジン-2-イル)-フェニル、3-(4-フルオロ-ベンジル)-フェニル、3-(4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-フェニル、3-(4-メチル-チオフェン-2-イル)-フェニル、3-(5-アセチル-チオフェン-2-イル)-フェニル、3-(5-アセチル-チオフェン-3-イル)-フェニル、3-(5-ホルミル-チオフェン-2-イル)-フェニル、3-(5-オキソ-ピロリジン-2-イル)-フェニル、3-(6-メチル-ピリダジン-3-イル)-フェニル、3-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-フェニル、3-(シアノ-ジメチル-メチル)-フェニル、3-[1-(2-t-ブチル-ピリミジン-4-イル)-シクロヘキシルアミノ、3-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-フェニル、3-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル-フェニル、3-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル-フェニル、3-[1,2,4]チアジアゾール-3-イル-フェニル、3-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル-フェニル、3-[1,2,4]トリアゾール-4-イル-フェニル、3-アセチル-5-t-ブチル-フェニル、3'-アセチルアミノ-ビフェニル-3-イル、3-アダマンタン-2-イル-フェニル、3-ブロモ-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル)-フェニル、3-ブロモ-5-t-ブチル-フェニル、3-シアノ-フェニル、3-シクロブチル-フェニル、3-シクロペンチル-フェニル、3-シクロプロピル-フェニル、3-エチル-フェニル、3-エチニル-フェニル、3-フルオロ-5-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-フェニル、3-フラン-3-イル-フェニル、3-イミダゾール-1-イル-フェニル、3-イソブチル-フェニル、3-イソプロピル-フェニル、3-イソオキサゾール-3-イル-フェニル、3-イソオキサゾール-4-イル-フェニル、3-イソオキサゾール-5-イル-フェニル、3-ペンタ-4-エニル-フェニル、3-ペンチル-フェニル、3-フェニル-プロピオン酸エチルエステル、3-ピラジン-2-イル-フェニル、3-ピリジン-2-イル-フェニル、3-ピロリジン-2-イル-フェニル、3-sec-ブチル-フェニル、3-t-ブチル-4-クロロ-フェニル、3-t-ブチル-4-シアノ-フェニル、3-t-ブチル-4-エチル-フェニル、3-t-ブチル-4-メチル-フェニル、3-t-ブチル-4-トリフルオロメチル-フェニル、3-t-ブチル-5-クロロ-フェニル、3-t-ブチル-5-シアノ-フェニル、3-t-ブチル-5-エチル-フェニル、3-t-ブチル-5-フルオロ-フェニル、3-t-ブチル-5-メチル-フェニル、3-t-ブチル-5-トリフルオロメチル-フェニル、3-t-ブチル-フェニル、3-チアゾール-2-イル-フェニル、3-チアゾール-4-イル-フェニル、3-チオフェン-3-イル-フェニル、3-トリフルオロメチル-フェニル、4-アセチル-3-t-ブチル-フェニル、4-t-ブチル-ピリジン-2-イル、4-t-ブチル-ピリミジン-2-イル、5-t-ブチル-ピリダ��ン-3-イル、および6-t-ブチル-ピリダジン-4-イル、および6-t-ブチル-ピリミジン-4-イルなど。
【０１１６】
式(1)の化合物のうち、例には下記のものが含まれる：N-{1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-[4-(3-エチル-フェニル)-テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル}-アセトアミド、N-{1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-[1-(3-エチル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル}-アセトアミド、N-{1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-[1-(3-イソブチル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-プロピル}-アセトアミド、N-{1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-[1-(3-イソプロピル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-プロピル}-アセトアミド、N-{2-ヒドロキシ-1-(4-ヒドロキシ-ベンジル)-3-[1-(3-イソプロピル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-プロピル}-アセトアミド、N-{1-(3-アリルオキシ-5-フルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-[1-(3-イソプロピル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-プロピル}-アセトアミド、N-(4-(1-(3-t-ブチルフェニル)シクロヘキシルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、N-{2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-ベンジル)-3-[1-(3-イソプロピル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-プロピル}-アセトアミド、N-[3-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-{1-(3-フルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-[1-(3-イソプロピル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-プロピル}-アセトアミド、N-{1-(3-フルオロ-4-ヒドロキシ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-[1-(3-イソプロピル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-プロピル}-アセトアミド、N-{1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-[1-(3-エチニル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル}-アセトアミド、N-{1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-[8-(3-イソプロピル-フェニル)-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカ-8-イルアミノ]-プロピル}-アセトアミド、N-{1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-[1-(3-イソプロピル-フェニル)-4-オキソ-シクロヘキシルアミノ]-プロピル}-アセトアミド、N-{1-(3-フルオロ-5-ヘプチルオキシ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-[1-(3-イソプロピル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-プロピル}-アセトアミド、N-{1-{3-フルオロ-5-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-ベンジル}-2-ヒドロキシ-3-[1-(3-イソプロピル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-プロピル}-アセトアミド、N-{1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-[1-(3-イソプロピル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-プロピル}-2-フルオロ-アセトアミド、N-{1-(3-ベンジルオキシ-5-フルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-[1-(3-イソプロピル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-プロピル}-アセトアミド、N-{1-(3-フルオロ-5-ヒドロキシ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-[1-(3-イソプロピル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-プロピル}-アセトアミド、N-{1-(3-フルオロ-5-ヘキシルオキシ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-[1-(3-イソプロピル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-プロピル}-アセトアミド、N-(1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-{1-[3-(4-メチル-チオフェン-2-イル)-フェニル]-シクロヘキシルアミノ}-プロピル)-アセトアミド、N-[3-{1-[3-(5-アセチル-チオフェン-2-イル)-フェニル]-シクロヘキシルアミノ}-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-{1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-[1-(3-フラン-3-イル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル}-アセトアミド、N-{1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-[1-(3-チオフェン-3-イル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-プロピル}-アセトアミド、N-(1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-{1-[3-(5-ホルミル-チオフェン-2-イル)-フェニル]-シクロヘキシルアミノ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-アセトアミド、N-(1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-{1-[3-(3-ホルミル-フラン-2-イル)-フェニル]-シクロヘキシルアミノ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-アセトアミド、N-[3-[1-(3'-アセチルアミノ-ビフェニル-3-イル)-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-[3-[4-(3-t-ブチル-フェニル)-テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-{1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-[1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-プロピル}-アセトアミド、N-[3-[1-(3-sec-ブチル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-{1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-[1-(3-ペンチル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-プロピル}-アセトアミド、N-(1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-{1-[3-(3-メチル-ブチル)-フェニル]-シクロヘキシルアミノ}-プロピル)-アセトアミド、N-(1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-{1-[3-(1-エチル-プロピル)-フェニル]-シクロヘキシルアミノ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-アセトアミド、N-[3-[1-(3-シクロペンチル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-[3-[1-(3-シクロヘキシル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-{1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-[1-(3-ペンタ-4-エニル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-プロピル}-アセトアミド、3-(3-{1-[3-アセチルアミノ-4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-ブチルアミノ]-シクロヘキシル}-フェニル)-プロピオン酸エチルエステル、N-{1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-[1-(3-ピリジン-2-イル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-プロピル}-アセトアミド、N-(1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-{1-[3-(3-メチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-シクロヘキシルアミノ}-プロピル)-アセトアミド、N-(1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-{1-[3-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-シクロヘキシルアミノ}-プロピル)-アセトアミド、N-{1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-[1-(3-チアゾール-2-イル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-プロピル}-アセトアミド、N-(1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-{1-[3-(3-メチル-チオフェン-2-イル)-フェニル]-シクロヘキシルアミノ}-プロピル)-アセトアミド、N-(1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-{1-[3-(2-フルオロ-ベンジル)-フェニル]-シクロヘキシルアミノ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-アセトアミド、N-(1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-{1-[3-(4-フルオロ-ベンジル)-フェニル]-シクロヘキシルアミノ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-アセトアミド、N-[3-[1-(3-アダマンタン-2-イル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-{1-(3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-[1-(3-イソプロピル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-プロピル}-アセトアミド、N-{1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロ��シ-3-[4-(3-イソプロピル-フェニル)-テトラヒドロ-チオピラン-4-イルアミノ]-プロピル}-アセトアミド、N-{1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-[4-(3-イソプロピル-フェニル)-1,1-ジオキソ-ヘキサヒドロ-1l6-チオピラン-4-イルアミノ]-プロピル}-アセトアミド、N-[3-[1-アセチル-4-(3-イソプロピル-フェニル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-{1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-[4-(3-イソプロピル-フェニル)-1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ]-プロピル}-アセトアミド、N-{1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-[4-(3-イソプロピル-フェニル)-1-オキソ-ヘキサヒドロ-1l4-チオピラン-4-イルアミノ]-プロピル}-アセトアミド、N-{1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-[4-(3-イソプロピル-フェニル)-1-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-プロピル}-アセトアミド、N-{1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-[1-ホルミル-4-(3-イソプロピル-フェニル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル}-アセトアミド、N-[3-[1-(3-シクロプロピル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-[3-[1-(3-ブロモ-5-t-ブチル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-[3-{1-[3-(3-ブロモ-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル)-フェニル]-シクロヘキシルアミノ}-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-(1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-{1-[3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-フェニル]-シクロヘキシルアミノ}-プロピル)-アセトアミド、N-(1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-{1-[3-(3,5-ジメチル-3H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-シクロヘキシルアミノ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-アセトアミド、N-(1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-{1-[3-(3,6-ジメチル-ピラジン-2-イル)-フェニル]-シクロヘキシルアミノ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-アセトアミド、N-[3-{1-[3-(3-シアノ-ピラジン-2-イル)-フェニル]-シクロヘキシルアミノ}-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-{1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-[1-(3-チアゾール-4-イル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-プロピル}-アセトアミド、N-[3-{1-[3-(4-シアノ-ピリジン-2-イル)-フェニル]-シクロヘキシルアミノ}-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-{1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-[1-(3-ピラジン-2-イル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-プロピル}-アセトアミド、N-(1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-{1-[3-(6-メチル-ピリダジン-3-イル)-フェニル]-シクロヘキシルアミノ}-プロピル)-アセトアミド、N-[3-[4-(3-t-ブチル-フェニル)-1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-[3-[4-(3-t-ブチル-フェニル)-1-エタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-[3-{1-[3-(2-シアノ-チオフェン-3-イル)-フェニル]-シクロヘキシルアミノ}-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-[3-{1-[3-(2-クロロ-チオフェン-3-イル)-フェニル]-シクロヘキシルアミノ}-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-[3-{1-[3-(5-��セチル-チオフェン-3-イル)-フェニル]-シクロヘキシルアミノ}-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-[3-[1-(3-シアノ-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-(4-(1-(3-t-ブチル-5-フルオロフェニル)シクロヘキシルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、N-(1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-{1-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-フェニル]-シクロヘキシルアミノ}-プロピル)-アセトアミド、N-(1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-{1-[3-フルオロ-5-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-フェニル]-シクロヘキシルアミノ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-アセトアミド、N-(1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-{1-[3-(1,1-ジメチル-プロピル)-フェニル]-シクロヘキシルアミノ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-アセトアミド、N-[3-[1-(3-シクロブチル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-[3-[1-(6-t-ブチル-ピリミジン-4-イル)-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-[3-[1-(5-t-ブチル-ピリダジン-3-イル)-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-{1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-[1-(3-ピロリジン-2-イル
-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-プロピル}-アセトアミド、N-(1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-{1-[3-(5-オキソ-ピロリジン-2-イル)-フェニル]-シクロヘキシルアミノ}-プロピル)-アセトアミド、N-(1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-{1-[3-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-2-イル)-フェニル]-シクロヘキシルアミノ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-アセトアミド、N-(1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-{1-[3-(1H-ピロール-2-イル)-フェニル]-シクロヘキシルアミノ}-プロピル)-アセトアミド、N-[3-{1-[3-(シアノ-ジメチル-メチル)-フェニル]-シクロヘキシルアミノ}-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-[3-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-1-(3-フルオロ-4-ヒドロキシ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-[3-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-2-ヒドロキシ-1-(3-プロピル-チオフェン-2-イルメチル)-プロピル]-アセトアミド、N-[3-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-2-プロピルアミノ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-[3-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-1-(5-クロロ-チオフェン-2-イルメチル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-[3-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-1-(5-クロロ-3-エチル-チオフェン-2-イルメチル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-[3-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-[3-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-1-(2-エチルアミノ-3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-{2-ヒドロキシ-3-[1-(3-イソプロピル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-1-ピペリジン-4-イルメチル-プロピル}-アセトアミド、N-[2-ヒドロキシ-3-[1-(3-イソプロピル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-1-(2-オキソ-ピペリジン-4-イルメチル)-プロピル]-アセトアミド、N-[2-ヒドロキシ-3-[1-(3-イソプロピル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-1-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イルメチル)-プロピル]-アセトアミド、N-{2-ヒドロキシ-1-(5-ヒドロキシ-6-オキソ-6H-ピラン-2-イルメチル)-3-[1-(3-イソプロピル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-プロピル}-アセトアミド、5-{2-アセチルアミノ-3-ヒドロキシ-4-[1-(3-イソプロピル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-ブチル}-2-ヒドロキシ-ベンズアミド、N-{1-(3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-[1-(3-イソプロピル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-プロピル}-アセトアミド、N-(1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-{1-[3-(3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-フェニル]-シクロヘキシルアミノ}-プロピル)-アセトアミド、N-{1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-[1-(3-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-プロピル}-アセトアミド、N-{1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-[1-(3-[1,2,4]チアジアゾール-3-イル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-プロピル}-アセトアミド、N-{1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-[1-(3-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-プロピル}-アセトアミド、N-(1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-{1-[3-(4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-フェニル]-シクロヘキシルアミノ}-プロピル)-アセトアミド、N-{1-(3,5-ジフルオロ-��ンジル)-2-ヒドロキシ-3-[1-(3-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-プロピル}-アセトアミド、N-{1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-[1-(3-イミダゾール-1-イル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-プロピル}-アセトアミド、N-(1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-{1-[3-(3H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-シクロヘキシルアミノ}-プロピル)-アセトアミド、N-{1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-[1-(3-[1,2,4]トリアゾール-4-イル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-プロピル}-アセトアミド、N-{1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-[1-(3-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-プロピル}-アセトアミド、N-{1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-[1-(3-イソオキサゾール-3-イル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-プロピル}-アセトアミド、N-(1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-{1-[3-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル]-シクロヘキシルアミノ}-プロピル)-アセトアミド、N-{1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-[1-(3-イソオキサゾール-4-イル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-プロピル}-アセトアミド、N-{1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-[1-(3-イソオキサゾール-5-イル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-プロピル}-アセトアミド、N-[3-[1-(2-t-ブチル-ピリミジン-4-イル)-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-[3-[1-(3-t-ブチル-4-シアノ-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-[3-[1-(3-t-ブチル-4-トリフルオロメチル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-[3-[1-(3-t-ブチル-4-クロロ-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-[3-[1-(4-アセチル-3-t-ブチル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-[3-[1-(3-t-ブチル-4-メチル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-[3-[1-(3-t-ブチル-4-エチル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-[3-[1-(3-t-ブチル-5-シアノ-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-[3-[1-(3-t-ブチル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-[3-[1-(3-t-ブチル-5-クロロ-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-[3-[1-(3-アセチル-5-t-ブチル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-[3-[1-(3-t-ブチル-5-メチル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-[3-[1-(3-t-ブチル-5-エチル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-[3-[1-(4-t-ブチル-ピリミジン-2-イル)-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-[3-[1-(4-t-ブチル-ピリジン-2-イル)-��クロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-[3-[1-(6-t-ブチル-ピリダジン-4-イル)-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-{1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-[1-(4-メトキシ-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-プロピル}-アセトアミド、N-{1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-[1-(3-チオフェン-2-イル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-プロピル}-アセトアミド、N-(1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-{1-[3-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-フェニル]-シクロヘキシルアミノ}-プロピル)-アセトアミド、N-[3-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-メトキシ-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-[3-[1-(4-t-ブチル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-{1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-[1-(3-メタンスルホニル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-プロピル}-アセトアミド、N-{1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-[1-(3-チアゾール-5-イル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-プロピル}-アセトアミド、N-[3-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-3-メチル-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-{1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-[1-(3-ジメチルアミノ-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル}-アセトアミド、N-[1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-(1-チオフェン-3-イル-シクロヘキシルアミノ)-プロピル]アセトアミド、N-[3-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-2-メチル-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、3-{1-[3-アセチルアミノ-4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-ブチルアミノ]-シクロヘキシル}-安息香酸エチルエステル、N-{1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-[1-(3-[1,2,3]トリアゾール-2-イル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-プロピル}-アセトアミド、N-{1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-[1-(3-ピラゾール-1-イル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-プロピル}-アセトアミド、N-[3-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-[3-[3-(3-t-ブチル-フェニル)-8-オキサ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-[3-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-メチル-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-[3-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-オキソ-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-{1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-[1-(3-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-プロピル}-アセトアミド、N-(1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-{1-[3-(1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-シクロヘキシルアミノ}-プロピル)-アセトアミド、N-(1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-{1-[3-(1-メチル-プロペニル)-フェニル]-シクロヘキシルアミノ}-プロピル)-アセトアミド、N-[3-[1-(3-ブロモ-フェニル)-4-オキソ-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-[3-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-{1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-[1-(5-エチル-チオフェン-3-イル)-シクロヘキシルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル}-アセトアミド、N-[3-[1-(2,5-ジブロモ-チオフェン-3-イル)-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-[3-{1-[3-(2,2-ジクロロ-1-メチル-シクロプロピル)-フェニル]-シクロヘキシルアミノ}-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-{1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-[1-(3-イソプロペニル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-プロピル}-アセトアミド、N-[3-[1-(3-t-ブチル-5-ヨード-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-(1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-{1-[3-(4-メチル-ピラゾール-1-イル)-フェニル]-シクロヘキシルアミノ}-プロピル)-アセトアミド、N-[3-{1-[3-(3-アセチル-ピロール-1-イル)-フェニル]-シクロヘキシルアミノ}-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-[3-(1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-シクロヘキシルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-{1-(3,5-ジフルオロ-
ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-[1-(3-ヨード-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-プロピル}-アセトアミド、N-[3-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4,4-ジフルオロ-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-(1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-{1-[3-(3-メチル-ピラゾール-1-イル)-フェニル]-シクロヘキシルアミノ}-プロピル)-アセトアミド、N-(4-(1-(3-t-ブチルフェニル)-4-(ヒドロキシアミノ)シクロヘキシルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、N-(4-(1-(3-t-ブチルフェニル)-4-(メトキシアミノ)シクロヘキシルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、N-(4-(1-(5-イソプロピルチオフェン-3-イル)シクロヘキシルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、N-(4-(4-(3-t-ブチルフェニル)ピペリジン-4-イルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、N-{1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-[8-(3-ピラゾール-1-イル-フェニル)-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカ-8-イルアミノ]-プロピル}-アセトアミド、N-[3-[8-(3-ブロモ-フェニル)-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカ-8-イルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-[3-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-シアノ-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-{1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-[4-オキソ-1-(3-チオフェン-3-イル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-プロピル}-アセトアミド、N-[3-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-メチルスルファニル-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-[3-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-ヒドロキシメチル-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-(4-(1-(3-t-ブチル-4-ブロモフェニル)シクロヘキシルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、N-(4-(1-(3-t-ブチル-5-アミノフェニル)シクロヘキシルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、N-(4-(1-(3-t-ブチル-5-メチルフェニル)シクロヘキシルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、N-[3-[4-(3-t-ブチル-フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-[3-[4-(3-t-ブチル-フェニル)-1-(2-シアノ-エチル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-(4-(1-(3-((E)-ブタ-2-エン-2-イル)フェニル)シクロヘキシルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、N-(4-(1-(3-(プロパ-1-エン-2-イル)フェニル)シクロヘキシルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、N-(4-(1-(3-t-ブチルフェニル)-4,4-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、N-(4-(1-(3-t-ブチルフェニル)-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、4-[3-アセチルアミノ-4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-ブチルアミノ]-4-(3-t-ブチル-フェニル)-ピペリジ���-1-カルボン酸アミド、N-[3-[4-アセチルアミノ-1-(3-t-ブチル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-(4-(1-(5-ブロモチオフェン-2-イル)シクロヘキシルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、N-(4-(1-(5-イソプロピルチオフェン-2-イル)シクロヘキシルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、N-(4-(1-(3-t-ブチルフェニル)-4-(メチルスルフィニル)シクロヘキシルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2 イル)アセトアミド、N-(4-(1-(3-t-ブチルフェニル)-4-(メチルスルホニル)シクロヘキシルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、N-(4-(4-(N-メトキシ-N-メチルアミノ)-1-(3-t-ブチルフェニル)シクロヘキシルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、N-(4-(1-(3-ブロモフェニル)シクロヘキシルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、N-(4-(1-(3-(2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル)フェニル)シクロヘキシルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、N-(4-(1-(3-アミノ-5-t-ブチルフェニル)シクロヘキシルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、N-(4-(1-(3-t-ブチルフェニル)-4-(メチルアミノ)シクロヘキシルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、N-(4-(1-(3-t-ブチルフェニル)-4-アミノシクロヘキシルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、3-(3-アセトアミド-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシブチルアミノ)-3-(3-t-ブチルフェニル)ピペリジン-1-カルボキサミド、N-(4-(3-(3-t-ブチルフェニル)-1-(メチルスルホニル)ピペリジン-3-イルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、N-(4-(3-(3-t-ブチルフェニル)ピペリジン-3-イルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、3-(3-アセトアミド-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシブチルアミノ)-3-(3-t-ブチルフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸メチル、N-(4-(1-アセチル-3-(3-t-ブチルフェニル)ピペリジン-3-イルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、4-(3-アセトアミド-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシブチルアミノ)-4-(3-t-ブチルフェニル)シクロヘキシルカルバミン酸メチル、N-(4-(3-アセトアミド-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシブチルアミノ)-4-(3-t-ブチルフェニル)シクロヘキシル)-N-ヒドロキシアセトアミド、N-(4-(3-(3-t-ブチルフェニル)-1-メチルピペリジン-3-イルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、N-(4-(1-(3-t-ブチルフェニル)-2-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、N-(4-(1-(3-t-ブチルフェニル)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、N-(4-(1-(3-t-ブチルフェニル)-4-(メチルスルホニルメタンアミド)シクロヘキシルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、N-(4-(1-(3-t-ブチルフェニル)-4-ホルムアミドシクロヘキシル��ミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、3-(3-アセトアミド-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシブチルアミノ)-3-(3-t-ブチルフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル、N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(1-(3-(メチルチオ)フェニル)シクロヘキシルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、N-(4-(1-(3-t-ブチルフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、1-(4-(3-アセトアミド-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシブチルアミノ)-4-(3-t-ブチルフェニル)シクロヘキシル)-3-メチル尿素、N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(1-(チオフェン-2-イル)シクロヘキシルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(1-(5-(プロパ-1-エン-2-イル)チオフェン-2-イル)シクロヘキシルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、N-(4-(1-(3-t-ブチルフェニル)-4-(2-ヒドロキシエチル)シクロヘキシルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、N-(4-(3-(3-t-ブチルフェニル)-1-(3-フェニルプロパノイル)ピペリジン-3-イルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、N-(4-(3-(3-t-ブチルフェニル)-1-(ピペリジン-1-カルボニル)ピペリジン-3-イルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、N-(4-(1-(4-ブロモチオフェン-2-イル)シクロヘキシルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、N-(4-(1-(3-ブロモチオフェン-2-イル)シクロヘキシルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、3-(3-アセトアミド-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシブチルアミノ)-3-(3-t-ブチルフェニル)-N,N-ジメチルピペリジン-1-カルボキサミド、3-(3-アセトアミド-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシブチルアミノ)-N-ベンジル-3-(3-t-ブチルフェニル)ピペリジン-1-カルボキサミド、3-(3-アセトアミド-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシブチルアミノ)-3-(3-t-ブチルフェニル)-N-イソプロピルピペリジン-1-カルボキサミド、3-(3-アセトアミド-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシブチルアミノ)-3-(3-t-ブチルフェニル)-N-メチルピペリジン-1-カルボキサミド、N-(4-(1-(3-アセチルフェニル)シクロヘキシルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(1-(3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)シクロヘキシルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、N-(4-(1-(3-t-ブチルフェニル)-4-ヒドロキシ-4-(チアゾール-2-イル)シクロヘキシルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(1-(4-イソプロピルチオフェン-2-イル)シクロヘキシルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-(1-(4-エチルチオフェン-2-イル)シクロヘキシルアミノ)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-(1-(4-エチニルチオフェン-2-イル)シクロヘキシルアミノ)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、N-(4-(1-(3-(チオフェン-3-イル)フェニル)シクロヘキシルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、3-(3-アセトアミド-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシブチルアミノ)-3-(3-t-ブチルフェニル)ピペリジン-1-カルボキサミド、3-(3-アセトアミド-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシブチルアミノ)-3-(3-t-ブチルフェニル)ピペリジン-1-カルボキサミド、N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(1-(4-(プロパ-1-エン-2-イル)チオフェン-2-イル)シクロヘキシルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-(1-(5-エチルチオフェン-2-イル)シクロヘキシルアミノ)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(1-(4-ネオペンチルチオフェン-2-イル)シクロヘキシルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、N-(4-(1-(3-t-ブチルフェニル)-2-オキソシクロヘキシルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミドなど、またはその医薬的に許容できる塩類。
【０１１７】
本発明は、それらのターゲット分子と相互反応するように設計された構造特性をもつ化合物を使用する処置方法を含む。それらの特性には、ベータ-セクレターゼの少なくとも１つのサブサイトと相互作用しうる少なくとも１つの部分が含まれる。それらの特性には、ターゲットとベータ-セクレターゼの少なくとも１つのサブサイトとの相互作用を増強しうる少なくとも１つの部分も含まれる。式(1)の化合物は効果的であることが好ましい。たとえば、式(1)の化合物は低用量の化合物を用いてベータ-セクレターゼのレベルを低下させることが好ましい。好ましくは、式(1)の化合物は100 mg/kgの用量でA-ベータのレベルを少なくとも10％低下させる。式(1)の化合物は100 mg/kg未満の用量でA-ベータのレベルを少なくとも10％低下させることがより好ましい。式(1)の化合物は100 mg/kgの用量でA-ベータのレベルを10％より大きく低下させることもより好ましい。式(1)の化合物は100 mg/kg未満の用量でA-ベータのレベルを10％より大きく低下させることが最も好ましい。
【０１１８】
他の態様において、その必要があるホストは細胞である。
他の態様において、その必要があるホストは温血動物である。
他の態様において、その必要があるホストはヒトである。
【０１１９】
他の態様において、少なくとも１種類の式(1)の化合物を医薬的に許容できるキャリヤーまたは希釈剤と組み合わせて投与する。
他の態様において、式(1)の化合物を含む医薬組成物は、下記を含めた多様な障害または状態の処置に使用できる：アルツハイマー病、ダウン症候群または21トリソミー（軽度認知障害（MCI）ダウン症候群を含む）、ダッチ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳溢血、アミロイドーシスによる慢性炎症、プリオン病（クロイツフェルト-ヤコブ病、ゲルストマン-シュトロイスラー症候群（Gerstmann-Straussler syndrome）、クールースクラピー、および動物スクラピーを含む）、家族性アミロイド性多発神経障害、脳アミロイド血管障害、他の変性性認知症（血管性および変性性の混合型認知症を含む）、パーキンソン病関連の認知症、進行性核上麻痺関連の認知症および皮質基底変性関連の認知症、広汎性レーヴィ体型のアルツハイマー病、ならびにパーキンソン病を伴う前頭側頭骨認知症（FTDS）。
【０１２０】
他の態様において、その状態はアルツハイマー病である。
他の態様において、その状態は認知症である。
これらの疾患を治療または予防する際、本発明方法は患者にとって最良となるように、式(1)の化合物を個別に、または組み合わせて使用できる。
【０１２１】
前記の状態のいずれかを示している患者を処置する際、医師は式(1)の化合物を直ちに使用し、必要に応じて不定期間、投与を継続することができる。アルツハイマー病を伴うと診断されていないが、実質的にそのリスクがあると思われる患者を処置する際、医師は患者が初期のアルツハイマー前症状、たとえば加齢関連の記憶または認知問題を最初に示した時点で処置を開始することができる。さらに、アルツハイマー病および関連状態を予測させるAPOE4などの遺伝子マーカーまたは他の生物学的指標の検出により、アルツハイマー病発症のリスクがあると判定できる患者がある。これらの場合、患者がその疾患または状態の症状を伴わなくても、疾患の発症を予防または遅延するために、症状の発現前に式(1)の化合物の投与を開始し、不定期間、投与を継続することができる。アミロイドーシス関連の他の疾患および状態、たとえば認知症を特徴とするものに、同様なプロトコルを施すことができる。
【０１２２】
１態様において、それが必要なホストに療法有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物を含む組成物を投与することを含む、アミロイドーシス関連の状態を予防または治療する方法は、少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩類と複合体形成したベータ-セクレターゼを含むことができる。
【０１２３】
本発明の１観点は、アルツハイマー病の発症を予防または治療する方法であって、患者に、療法有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与することを含む方法を提供する。
【０１２４】
本発明の他の観点は、認知症の発症を予防または治療する方法であって、患者に、療法有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与することを含む方法を提供する。
【０１２５】
本発明の他の観点は、その必要があるホストに、有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与することにより、アミロイドーシス関連の状態を予防または治療する方法を提供する。
【０１２６】
本発明の他の観点は、その必要があるホストに有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与することにより、アルツハイマー病を予防または治療する方法を提供する。
【０１２７】
本発明の他の観点は、その必要があるホストに有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与することにより、認知症を予防または治療する方法を提供する。
【０１２８】
本発明の他の観点は、細胞においてベータ-セクレターゼ活性を阻害する方法を提供する。この方法は、細胞に、有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与することを含む。
【０１２９】
本発明の他の観点は、ホストにおいてベータ-セクレターゼ活性を阻害する方法を提供する。この方法は、ホストに、有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与することを含む。
【０１３０】
本発明の他の観点は、ホストにおいてベータ-セクレターゼ活性を阻害する方法を提供する。この方法は、ホストに、有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与することを含み、その際ホストはヒトである。
【０１３１】
本発明の他の観点は、患者においてベータ-セクレターゼ仲介によるアミロイド前駆体タンパク質の開裂に影響を及ぼす方法であって、療法有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与することを含む方法を提供する。
【０１３２】
本発明の他の観点は、アミロイド前駆体タンパク質のMet596とAsp597（APP-695アミノ酸イソ型についての番号）の間の部位、またはそのイソ型もしくは変異体の対応する部位における開裂を阻害する方法であって、療法有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与することを含む方法を提供する。
【０１３３】
本発明の他の観点は、アミロイド前駆体タンパク質またはその変異体のアミノ酸間に部位における開裂を阻害する方法であって、療法有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与することを含み、アミノ酸間の部位がMet652とAsp653（APP-751イソ型についての番号）の間、Met671とAsp672（APP-770イソ型についての番号）の間、APP-695スウェーデン変異体（Swedish Mutation）のLeu596とAsp597の間、APP-751スウェーデン変異体のLeu652とAsp653の間、およびAPP-770スウェーデン変異体のLeu671とAsp672の間に対応する方法を提供する。
【０１３４】
本発明の他の観点は、A-ベータの産生を阻害する方法であって、患者に療法有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与することを含む方法を提供する。
【０１３５】
本発明の他の観点は、A-ベータの沈着を予防または治療する方法であって、療法有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与することを含む方法を提供する。
【０１３６】
本発明の他の観点は、A-ベータの沈着または斑を特徴とする疾患の予防、遅延、停止または退行のための方法であって、療法有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与することを含む方法を提供する。
【０１３７】
１態様において、A-ベータの沈着または斑はヒトの脳におけるものである。
他の観点において本発明は、ホストにおいて病的形態のA-ベータに関連する状態の予防、遅延、停止または退行のための方法であって、その必要がある患者に有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与することを含む方法を提供する。
【０１３８】
本発明の他の観点は、その必要がある患者において少なくとも１種類のアスパラギン酸プロテアーゼの活性を阻害する方法であって、療法有効量の少なくとも１種類の選択的な式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩類を含む組成物を患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１３９】
１態様において、アスパラギン酸プロテアーゼはベータ-セクレターゼである。
本発明の他の観点は、阻害薬とベータ-セクレターゼを相互作用させる方法であって、その必要がある患者に療法有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与し、その際、この少なくとも１種類の化合物が少なくとも１つのベータ-セクレターゼサブサイト、たとえばS1、S1'またはS2'と相互作用することを含む方法を提供する。
【０１４０】
本発明の他の観点は、目的効果の増大（たとえば脳への取込みの増大）のために薬物動態パラメーターが調整された式(1)の化合物を選択する方法を提供する。
本発明の他の観点は、最大効果が得られるようにCmax、Tmax、および／または半減期が調整された式(1)の化合物を選択する方法を提供する。
【０１４１】
本発明の他の観点は、少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）の薬物動態パラメーターを改変する方法であって、Cmax、Tmax、および半減期を増大させる方法を提供する。
【０１４２】
本発明の他の観点は、患者においてある状態を処置する方法であって、療法有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩、誘導体もしくは生物活性代謝産物（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与することを含む方法を提供する。
【０１４３】
他の態様において、その状態はアルツハイマー病である。
他の態様において、その状態は認知症である。
本発明の他の態様において、式(1)の化合物は経口剤形で投与される。経口剤形は、一般に１日１、2、3または4回投与される。本発明化合物を１日3回未満、好ましくは１日2回投与することが好ましい。いかなる経口剤形を用いるにしても、剤形は本発明化合物を胃の酸性環境から保護するように設計されていることが好ましい。腸溶コーティング錠は当業者に周知である。さらに、酸性の胃から保護するためにそれぞれコーティングされた小球を充填したカプセル剤は、当業者に周知である。
【０１４４】
療法有効量には、たとえば経口投与約0.1〜約1,000 mg／日、非経口、舌下、鼻内、クモ膜下投与約0.2〜約100 mg／日、デポー剤投与および埋込み剤約0.5〜約50 mg／日、局所投与約0.5〜約200 mg／日、直腸投与約0.5〜約500 mg／日が含まれる。
【０１４５】
経口投与する場合、ベータ-セクレターゼ活性を阻害し、A-ベータ産生を阻害し、A-ベータ沈着を阻害し、またはアルツハイマー病を治療もしくは予防するのに療法有効な用量は、約0.1〜約1,000 mg／日である。
【０１４６】
種々の態様において、療法有効量をたとえば丸剤、錠剤、カプセル剤、散剤、ゲル剤、もしくはエリキシル剤の形、および／またはその組合わせで投与することができる。患者をある投与量または投与方法から開始することができるが、患者の状態の変化に伴って用量または方法を経時的に変更しうることは理解されている。
【０１４７】
本発明の他の観点は、アミロイドーシス関連の障害、状態または疾患の予防、遅延、停止または退行のための医薬を処方する方法を提供する。この方法は、患者においてアミロイドーシス関連の障害、状態または疾患を伴う症状を確認し、少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）の少なくとも１つの剤形を患者に処方することを含む。
【０１４８】
本発明の他の観点は、(a)少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めるものである）の少なくとも１つの剤形、(b)式(1)の化合物を含む剤形をアミロイドーシス関連の障害、状態または疾患の療法が必要な患者に投与すべきであることを示すパッケージインサート、および(c)少なくとも１種類の式(1)の化合物の少なくとも１つの剤形を保存した少なくとも１つの容器を含む、製品を提供する。
【０１４９】
本発明の他の観点は、アミロイドーシス関連の状態を処置するための包装された医薬組成物であって、(a)有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩を収容した容器、および(b)その医薬組成物を使用するための指示を含む医薬組成物を提供する。
【０１５０】
本発明の他の観点は、(a)療法有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めるものである）、(b)経口剤形をアミロイドーシス関連の障害、状態または疾患の療法が必要な患者に投与すべきであることを示すパッケージインサート；および(c)少なくとも１種類の式(1)の化合物の少なくとも１つの経口剤形を入れた少なくとも１つの容器を含む、製品を提供する。
【０１５１】
本発明の他の観点は、(a)約2〜約1000 mgの用量の少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）の少なくとも１つの経口剤形、ならびに(b)約2〜約1000 mgの用量の式(1)の化合物を含む経口剤形を、アミロイドーシス関連の障害、状態または疾患の療法が必要な患者に投与すべきであることを示すパッケージインサート、および(c)約2〜約1000 mgの用量の少なくとも１種類の式(1)の化合物の少なくとも１つの経口剤形を保存した少なくとも１つの容器を含む、製品を提供する。
【０１５２】
本発明の他の観点は、(a)約2〜約1000 mgの用量の少なくとも１種類の式(1)の化合物の少なくとも１つの経口剤形を(b)少なくとも１種類の療法有効薬剤と組み合わせたもの、ならびに(c)約2〜約1000 mgの用量の式(1)の化合物を含む経口剤形と組み合わせた少なくとも１種類の療法有効薬剤を、アミロイドーシス関連の障害、状態または疾患の療法が必要な患者に投与すべきであることを示すパッケージインサート、および(d)約2〜約1000 mgの用量の少なくとも１種類の式(1)の化合物を含む少なくとも１つの剤形と組み合わせた少なくとも１種類の療法有効薬剤を保存した少なくとも１つの容器を含む、製品を提供する。
【０１５３】
本発明の他の観点は、(a)約0.2〜約50 mg/mLの用量の少なくとも１種類の式(1)の化合物の少なくとも１つの非経口剤形、ならびに(b)約0.2〜約50 mg/mLの用量の式(1)の化合物を含む非経口剤形を、アミロイドーシス関連の障害、状態または疾患の療法が必要な患者に投与すべきであることを示すパッケージインサート、および(c)約0.2〜約50 mg/mLの用量の少なくとも１種類の式(1)の化合物の少なくとも１つの非経口剤形を保存した少なくとも１つの容器を含む、製品を提供する。
【０１５４】
本発明の他の観点は、(a)有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物を活性および／または非活性医薬と組み合わせたものを含む医薬、(b)有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物をアミロイドーシス関連の障害、状態または疾患の療法が必要な患者に投与すべきであることを示すパッケージインサート、ならびに(c)有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物を活性および／または非活性医薬と組み合わせたものを含む医薬を保存した容器を含む、製品を提供する。
【０１５５】
１態様において、療法有効薬剤は酸化防止薬、抗炎症薬、ガンマ-セクレターゼ阻害薬、神経栄養薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、スタチン類、A-ベータ、および／または抗A-ベータ抗体から選択される。
【０１５６】
本発明の他の観点は、A-ベータ-セクレターゼ複合体の製造方法であって、複合体の製造に適切な条件下で、反応混合物中において、ベータ-セクレターゼを式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩に曝露することを含む方法を提供する。
【０１５７】
本発明の他の観点は、アルツハイマー病の予防、遅延、停止または退行のための医薬を製造する方法であって、有効量の少なくとも１種類の式(1)の化合物を医薬的に許容できるキャリヤーに添加することを含む方法を提供する。
【０１５８】
本発明の他の観点は、ベータ-セクレターゼ阻害薬を選択する方法であって、少なくとも１種類の式(1)の化合物またはその医薬的に許容できる塩の、少なくとも１つのベータ-セクレターゼサブサイト、たとえばS1、S1'およびS2'（これらに限定されない）と相互作用する部分をターゲティングすることを含む方法を提供する。
【０１５９】
本明細書に記載する処置方法には、式(1)の化合物を経口、非経口（静脈内注射(IV)、筋肉内注射(IM)、デポー-IM、皮下注射(SCまたはSQ)、またはデポーSQによる）、舌下、鼻内（吸入）、クモ膜下、局所または直腸投与する方法が含まれる。当業者に既知の剤形が、式(1)の化合物の送達に適切である。
【０１６０】
前記の疾患を治療または予防する際には、療法有効量の式(1)の化合物を投与する。療法有効量は、当業者に既知のように、使用する個々の化合物および投与経路に応じて異なるであろう。
【０１６１】
本発明組成物は、好ましくは適切な医薬製剤として、たとえば経口投与のためには丸剤、錠剤、カプセル剤、散剤、ゲル剤、もしくはエリキシル剤形の剤形、および／またはその組合わせとして、あるいは非経口投与のためには無菌の液剤または懸濁液剤として配合される。一般に、前記化合物を当業者に周知の技術および／または方法で医薬組成物中へ配合する。
【０１６２】
たとえば、療法有効量の式(1)の化合物もしくはその生理的に許容できる塩または混合物と、生理的に許容できる賦形剤、キャリヤー、結合剤、保存剤、安定剤、着香剤などを、許容される医薬業務に求められる、本明細書に定めた単位剤形として組み合わせる。それらの組成物または製剤中の有効物質の量は、指示した範囲の適切な用量が得られる量である。化合物濃度は、投与した際にその化合物を投与する少なくとも１つの症状を軽減または改善する量を送達するのに有効なものである。たとえば、組成物を単位剤形中に配合し、各剤形は約2〜約1000 mgを含有することができる。
【０１６３】
有効成分を１回量で投与してもよく、あるいは時間間隔をおいて投与するためのより少ない多数回の用量に分割してもよい。厳密な用量および処置期間が処置される疾患または状態の関数であって、既知の試験プロトコルにより経験的に、またはインビボもしくはシンビトロ試験データからの推測により決定できることは、理解されている。軽減すべき状態の重症度に応じて濃度および用量値が異なる可能性があることも留意すべきである。厳密な用量および処置方式は、個々の要件およびその組成物を投与する者もしくは投与を管理する者の専門的判断に従って経時的に調整できること、ならびに本明細書に設定した濃度範囲は例示にすぎず、本発明組成物の範囲または実施を限定するものではないことも、理解すべきである。個々の患者についての用量および／または処置方法は、たとえば患者の年齢、体重、性別、食事および／または健康状態、投与時間、ならびに／あるいは関連の薬物組合わせまたは相互作用にも依存する可能性がある。
【０１６４】
本発明の処置方法に用いる組成物を調製するためには、少なくとも１種類の式(1)の化合物を医薬的に許容できる適切なキャリヤーと混合する。化合物を混合または添加すると、得られる混合物は溶液、懸濁液、エマルションなどになる可能性がある。リポソーム懸濁液も医薬的に許容できるキャリヤーとして適切な可能性がある。これらは当業者に既知の方法に従って調製できる。得られる混合物の形態は、意図する投与経路、および選択したキャリヤーまたはビヒクル中における化合物の溶解度を含めた多数の要因に依存する。有効濃度は、処置される疾患、障害または状態の少なくとも１つの症状を軽減または改善するのに十分なものであり、経験的に判定できる。
【０１６５】
本明細書において提供する化合物の投与に適切な医薬用キャリヤーまたはビヒクルには、個々の投与様式に適切なことが当業者に知られているいずれかのキャリヤーが含まれる。さらに有効物質を、目的とする作用を妨害しない他の有効物質、または目的とする作用を補足し、もしくは他の作用をもつ物質と混合してもよい。たとえば式(1)の化合物を組成物中の唯一の医薬有効成分として配合してもよく、あるいは他の有効成分と組み合わせてもよい。
【０１６６】
本発明化合物が不十分な溶解度を示す場合、可溶化法を採用できる。それらの方法は既知であり、たとえば補助溶剤（たとえばジメチルスルホキシド）の使用、界面活性剤（たとえばTween（登録商標））の使用、および／または炭酸水素ナトリウム水溶液中への溶解を含む。本発明化合物の誘導体、たとえば塩類、代謝産物および／またはプロドラッグも、有効医薬組成物の配合に使用できる。それらの誘導体は、施す処置の薬物動態を改善することができる。
【０１６７】
式(1)の化合物は、それらを身体からの急速な排出に対して保護するキャリヤー、たとえば持効性配合物またはコーティングを用いて調製できる。そのようなキャリヤーには、制御放出配合物、たとえばマイクロカプセル封入した送達系が含まれる。処置される患者に望ましくない副作用なしに有用な療法効果を発揮するのに十分な量の有効化合物を、医薬的に許容できるキャリヤーに内包させる。あるいは、有用な療法効果を発揮し、および／または望ましくない副作用の程度や形態を最小限に抑えるのに十分な量の有効化合物を内包させる。医薬として有効な濃度は、処置される障害について既知のインビトロおよび／またはインビボモデル系において化合物を試験することにより、経験的に判定できる。
【０１６８】
錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、結合剤（たとえばトラガカントゴム、アラビアゴム、トウモロコシデンプン、ゼラチンなど）；賦形剤（たとえば微結晶性セルロース、デンプン、乳糖など）；崩壊剤（たとえばアルギン酸、トウモロコシデンプンなど）；滑沢剤（たとえばステアリン酸マグネシウムなど）；流動促進剤（たとえばコロイド状二酸化ケイ素など）；甘味剤（たとえばショ糖、サッカリンなど）；着香剤（たとえばペパーミント、サリチル酸メチルなど）もしくは果実芳香剤；これらに類する性質をもつ化合物、および／またはその混合物を含有することができる。
【０１６９】
単位剤形がカプセル剤である場合、それは前記の物質のほかに液体キャリヤー、たとえば脂肪油を含有することができる。さらに単位剤形は、単位剤形の物理的形状を改変する他の種々の物質、たとえば糖衣または他の腸溶物質を含有することができる。ある処置方法では、本発明化合物をエリキシル剤、懸濁液剤、シロップ剤、カシェ剤、チューインガムなどの成分として投与することもできる。シロップ剤は、有効化合物のほかに甘味剤としてのショ糖、着香剤、保存剤、色素および／または着色剤を含有してもよい。
【０１７０】
処置方法には、身体からの急速排出に対して本発明化合物を保護する少なくとも１種類のキャリヤー、たとえば持効性配合物またはコーティングを使用できる。そのようなキャリヤーには、制御放出配合物、たとえば埋込み剤もしくはマイクロカプセル封入した送達系、または生分解性、生体適合性ポリマー、たとえばコラーゲン、エチレン酢酸ビニル、ポリアンヒドリド、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸などが含まれる。そのような配合物の調製方法は当業者に既知である。
【０１７１】
本発明化合物を経口投与する場合、当業者に周知である経口投与のための通常の剤形で投与することができる。これらの剤形には、錠剤およびカプセル剤など通常の固体単位剤形、ならびに液剤、懸濁液剤およびエリキシル剤などの液体剤形が含まれる。固体剤形を用いる場合、それらは持続放出タイプのものであることが好ましく、これにより本発明化合物を１日１回または2回だけ投与すればよい。経口液体剤形を用いる場合、それらはそれぞれ約10〜約30 mLであることが好ましい。１日に複数回投与してもよい。
【０１７２】
処置方法には、本発明の有効物質と、目的とする作用を妨害しない他の活性もしくは不活性物質または目的とする作用を補足する物質との混合物も使用できる。
非経口、皮内、皮下または局所投与に用いる液剤または懸濁液剤は、無菌の希釈剤（たとえば注射用水、塩類溶液、固定油など）；天然植物油（たとえばゴマ油、ヤシ油、ラッカセイ油、綿実油など）；合成脂肪ビヒクル（たとえばオレイン酸エチル、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールなど、他の合成溶剤を含む）；抗微生物薬（たとえばベンジルアルコール、メチルパラベン類など）；酸化防止剤（たとえばアスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウムなど）；キレート化剤（たとえばエチレンジアミン四酢酸（EDTA）など）；緩衝剤（たとえば酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩など）；および／または張力を調整するための物質（たとえば塩化ナトリウム、デキストロースなど）；あるいはその混合物を含有することができる。
【０１７３】
非経口製剤は、アンプル、使い捨て注射器、またはガラス、プラスチックその他の適切な材料で作製した多数回用バイアルに収容することができる。必要に応じて緩衝剤、保存剤、酸化防止剤などを含有させることができる。
【０１７４】
静脈内投与する場合に適切なキャリヤーには、生理食塩水、リン酸緩衝化生理食塩水（PBS）、ならびに増粘剤および可溶化剤、たとえばブドウ糖、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、およびその混合物が含まれる。組織標的リポソームを含めたリポソーム懸濁液も、医薬的に許容できるキャリヤーとして適切である。これらは、たとえばUSP No. 4,522,811に記載される既知の方法に従って調製できる。
【０１７５】
処置方法には、ナノ結晶分散液配合物中における本発明化合物の送達が含まれる。そのような配合物の調製は、たとえばUSP 5,145,684に記載されている。HIVプロテアーゼ阻害薬のナノ結晶分散液およびそれらの使用方法は、USP No. 6,045,829に記載されている。ナノ結晶配合物は一般に、薬物化合物のより大きな生物学的利用能をもたらす。
【０１７６】
処置方法には、本発明化合物の非経口投与、たとえばIV、IM、SCまたはデポー-SCによる投与が含まれる。非経口投与する場合、約0.2〜約50 mg/mLの療法有効量が好ましい。月１回または隔週１回の注射用としてデポーまたはIM配合物を用いる場合、好ましい用量は約0.2〜約50 mg/mLである。
【０１７７】
処置方法には、舌下への本発明化合物の投与が含まれる。舌下投与する場合、本発明化合物を１日１〜4回、IM投与について前記に述べた量で投与すべきである。
処置方法には、鼻内への本発明化合物の投与が含まれる。この経路で投与する場合、適切な剤形は、当業者に既知の鼻内スプレー剤または乾燥粉末である。鼻内投与用の本発明化合物の用量は、IM投与について前記に述べた量である。
【０１７８】
処置方法には、クモ膜下への本発明化合物の投与が含まれる。この経路で投与する場合、適切な剤形は、当業者に既知の非経口剤形であってよい。クモ膜下投与用の本発明化合物の用量は、IM投与について前記に述べた量である。
【０１７９】
処置方法には、本発明化合物の局所投与が含まれる。この経路で投与する場合、適切な剤形はクリーム剤、軟膏剤またはパッチである。局所投与する場合、用量は約0.2〜約200 mg／日である。パッチにより送達される量は限定されるので、2枚以上のパッチを使用できる。パッチの枚数およびサイズは重要ではない。重要なことは、当業者に既知のとおり、療法有効量の本発明化合物が送達されることである。本発明化合物を当業者に既知の坐剤により直腸投与することができる。坐剤により投与する場合、療法有効量は約0.2〜約500 mgである。
【０１８０】
処置方法には、当業者に既知の埋込み剤による本発明化合物の投与が含まれる。本発明化合物を埋込み剤により投与する場合、療法有効量はデポー投与について前記に述べた量である。
【０１８１】
本発明の具体的な化合物および／または目的とする剤形および媒質が与えられれば、適切な剤形および／または量を調製および投与する方法は当業者に自明であろう。
処置方法には、前記に挙げた状態を治療または予防するために、本発明化合物およびその医薬的に許容できる塩類を相互に、または他の療法薬と組み合わせて使用することが含まれる。そのような薬剤または方法には下記のものが含まれる：アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、たとえばタクリン（tacrine）(テトラヒドロアミノアクリジン、COGNEX（登録商標）として市販)、ドネペジル塩酸塩（donepezil hydrochloride）(Aricept（登録商標）として市販)およびリバスチグミン（rivastigmine）(Exelon（登録商標）として市販)；ガンマ-セクレターゼ阻害薬；抗炎症薬、たとえばシクロオキシゲナーゼII阻害薬；酸化防止薬、たとえばビタミンEまたはギンコリド（ginkolide）類；免疫学的方法、たとえばA-ベータペプチドによる免疫化またはA-ベータペプチド抗体の投与；スタチン類；ならびに直接的または間接的な向神経薬、たとえばCerebrolysin（登録商標）、AIT-082 (Emilien, 2000, Arch. Neurol. 57:454)および他の向神経薬；ならびにベータ-セクレターゼまたはそのフラグメントとの複合体。
【０１８２】
さらに処置方法には、本発明化合物を同様にP-糖タンパク質(P-gp)の阻害薬と共に使用する。P-gp阻害薬およびそれらの化合物の使用は当業者に既知である。たとえばCancer Research, 53, 4595-4602 (1993)、Clin. Cancer Res., 2, 7-12 (1996)、Cancer Research, 56, 4171-4179 (1996)、国際特許出願公開WO 99/64001およびWO 01/10387を参照。P-gp阻害薬の血中濃度は、P-gpが式(1)の化合物の脳血中濃度を低下させるのを阻害する効果を発揮する濃度とすべきである。このために、P-gp阻害薬および式(1)の化合物を同時に、同一もしくは異なる投与経路で、または異なる時点で投与することができる。
【０１８３】
適切なP-gp阻害薬には、サイクロスポリンA、ベラパミル（verapamil）、タモキシフェン（tamoxifen）、キニジン（quinidine）、ビタミンE-TGPS、リトナビル（ritonavir）、メゲストロール酢酸塩（megestrol acetate）、プロゲステロン、ラパマイシン（rapamycin）、10,11-メタノジベンゾスベラン、フェノチアジン類、アクリジン誘導体、たとえばGF120918、FK506、VX-710、LY335979、PSC-833、GF-102,918、キノリン-3-カルボン酸（2-{4-[2-(6,7-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-エチル]フェニルカルバモイル}-4,5-ジメチルフェニル)-アミド(Xenova)、または他の化合物が含まれる。これらと同じ機能をもち、したがって同じ結果を達成する化合物は、同様に有用であると考えられる。
【０１８４】
P-gp阻害薬は、経口、非経口（IV、IM、デポー-IM、SQ、デポーSQによる）、局所、舌下、直腸、鼻内、クモ膜下、または埋込みにより投与することができる。
P-gp阻害薬の療法有効量は、１日約0.1〜約300 mg/kg、好ましくは１日約0.1〜約150 mg/kgである。患者をある用量から開始することができるが、患者の状態の変化に応じて用量を経時的に変更しうることは理解されている。
【０１８５】
P-gp阻害薬を経口投与する場合、当業者に周知である経口投与のための通常の剤形で投与することができる。これらの剤形には、錠剤またはカプセル剤など通常の固体単位剤形、ならびに液剤、懸濁液剤またはエリキシル剤などの液体剤形が含まれる。固体剤形を用いる場合、それらは持続放出タイプのものであることが好ましく、これによりP-gp阻害薬を１日１回または2回だけ投与すればよい。経口液体剤形は、患者に１日１〜4回投与される。P-gp阻害薬を１日3回以下、より好ましくは１日１回または2回投与することが好ましい。したがって、P-gp阻害薬を固体剤形で投与することが好ましく、さらに固体剤形が１回または2回の投与でよい持続放出剤形であることが好ましい。使用する剤形は、胃の酸性環境からP-gp阻害薬を保護するように設計することが好ましい。腸溶コーティング錠は当業者に周知である。さらに、胃の酸性環境から保護するようにそれぞれコーティングされた小球を充填したカプセル剤も当業者に周知である。
【０１８６】
さらに、P-gp阻害薬を非経口投与することができる。非経口投与する場合、それらをIV、IM、デポー-IM、SQ、またはデポーSQにより投与できる。
P-gp阻害薬を舌下投与することができる。舌下投与する場合、P-gp阻害薬を１日１〜4回、IM投与の場合と同じ量で投与すべきである。
【０１８７】
P-gp阻害薬を鼻内投与することができる。この経路で投与する場合、適切な剤形は、当業者に既知の鼻内スプレー剤または乾燥粉末である。鼻内投与用のP-gp阻害薬の用量は、IM投与の場合と同じである。
【０１８８】
P-gp阻害薬をクモ膜下投与することができる。この経路で投与する場合、適切な剤形は、当業者に既知の非経口剤形であってよい。
P-gp阻害薬を局所投与することができる。この経路で投与する場合、適切な剤形はクリーム剤、軟膏剤またはパッチである。P-gp阻害薬に必要な投与量のため、パッチが好ましい。しかし、パッチにより送達できる量は限定される。したがって、2枚以上のパッチが必要な場合がある。パッチの枚数およびサイズは重要ではない；重要なことは、当業者に既知のとおり、療法有効量のP-gp阻害薬が送達されることである。
【０１８９】
P-gp阻害薬を坐剤または埋込み剤により直腸投与することができ、これらは両方とも当業者に既知である。
厳密な用量および投与頻度が、担当医に周知のとおり、投与される個々の本発明化合物、処置される個々の状態、処置される状態の重症度、個々の患者の年齢、体重もしくは全般的な身体状態、またはその個体が受けている他のいずれかの医療に依存することは、当業者に自明であろう。
【０１９０】
実施例1：代表的な式（I）の化合物
【０１９１】
【化１０−１】
2007522129.tif 000011
【０１９２】
【化１０−２】
2007522129.tif 000012
【０１９３】
【化１０−３】
2007522129.tif 000013
【０１９４】
【化１０−４】
2007522129.tif 000014
【０１９５】
【化１０−５】
2007522129.tif 000015
【０１９６】
【化１０−６】
2007522129.tif 000016
【０１９７】
【化１０−７】
2007522129.tif 000017
【０１９８】
【化１０−８】
2007522129.tif 000018
【０１９９】
【化１０−９】
2007522129.tif 000019
【０２００】
【化１０−１０】
2007522129.tif 000020
【０２０１】
【化１０−１１】
2007522129.tif 000021
【０２０２】
【化１０−１２】
2007522129.tif 000022
【０２０３】
【化１０−１３】
2007522129.tif 000023
【０２０４】
【化１０−１４】
2007522129.tif 000024
【０２０５】
【化１０−１５】
2007522129.tif 000025
【０２０６】
【化１０−１６】
2007522129.tif 000026
【０２０７】
【化１０−１７】
2007522129.tif 000027
【０２０８】
【化１０−１８】
2007522129.tif 000028
【０２０９】
【化１０−１９】
2007522129.tif 000029
【０２１０】
【化１０−２０】
2007522129.tif 000030
【０２１１】
【化１０−２１】
2007522129.tif 000031
【０２１２】
【化１０−２２】
2007522129.tif 000032
【０２１３】
【化１０−２３】
2007522129.tif 000033
【０２１４】
【化１０−２４】
2007522129.tif 000034
【０２１５】
【化１０−２５】
2007522129.tif 000035
【０２１６】
【化１０−２６】
2007522129.tif 000036
【０２１７】
【化１０−２７】
2007522129.tif 000037
【０２１８】
【化１０−２８】
2007522129.tif 000038
【０２１９】
【化１０−２９】
2007522129.tif 000039
【０２２０】
【化１０−３０】
2007522129.tif 000040
【０２２１】
【化１０−３１】
2007522129.tif 000041
【０２２２】
【化１０−３２】
2007522129.tif 000042
【０２２３】
【化１０−３３】
2007522129.tif 000043
【０２２４】
【化１０−３４】
2007522129.tif 000044
【０２２５】
【化１０−３５】
2007522129.tif 000045
【０２２６】
【化１０−３６】
2007522129.tif 000046
【０２２７】
【化１０−３７】
2007522129.tif 000047
【０２２８】
【化１０−３８】
2007522129.tif 000048
【０２２９】
【化１０−３９】
2007522129.tif 000049
【０２３０】
【化１０−４０】
2007522129.tif 000050
【０２３１】
【化１０−４１】
2007522129.tif 000051
【０２３２】
【化１０−４２】
2007522129.tif 000052
【０２３３】
【化１０−４３】
2007522129.tif 000053
【０２３４】
【化１０−４４】
2007522129.tif 000054
【０２３５】
【化１０−４５】
2007522129.tif 000055
【０２３６】
【化１０−４６】
2007522129.tif 000056
【０２３７】
【化１０−４７】
2007522129.tif 000057
【０２３８】
【化１０−４８】
2007522129.tif 000058
【０２３９】
【化１０−４９】
2007522129.tif 000059
【０２４０】
【化１０−５０】
2007522129.tif 000060
【０２４１】
【化１０−５１】
2007522129.tif 000061
【０２４２】
【化１０−５２】
2007522129.tif 000062
【０２４３】
【化１０−５３】
2007522129.tif 000063
【０２４４】
【化１０−５４】
2007522129.tif 000064
【０２４５】
【化１０−５５】
2007522129.tif 000065
【０２４６】
【化１０−５６】
2007522129.tif 000066
【０２４７】
【化１０−５７】
2007522129.tif 000067
【０２４８】
【化１０−５８】
2007522129.tif 000068
【０２４９】
【化１０−５９】
2007522129.tif 000069
【０２５０】
【化１０−６０】
2007522129.tif 000070
【０２５１】
【化１０−６１】
2007522129.tif 000071
【０２５２】
【化１０−６２】
2007522129.tif 000072
【０２５３】
【化１０−６３】
2007522129.tif 000073
【０２５４】
【化１０−６４】
2007522129.tif 000074
【０２５５】
【化１０−６５】
2007522129.tif 000075
【０２５６】
【化１０−６６】
2007522129.tif 000076
【０２５７】
【化１０−６７】
2007522129.tif 000077
【０２５８】
【化１０−６８】
2007522129.tif 000078
【０２５９】
【化１０−６９】
2007522129.tif 000079
【０２６０】
【化１０−７０】
2007522129.tif 000080
【０２６１】
【化１０−７１】
2007522129.tif 000081
【０２６２】
【化１０−７２】
2007522129.tif 000082
【０２６３】
【化１０−７３】
2007522129.tif 000083
【０２６４】
【化１０−７４】
2007522129.tif 000084
【０２６５】
【化１０−７５】
2007522129.tif 000085
【０２６６】
【化１０−７６】
2007522129.tif 000086
【０２６７】
【化１０−７７】
2007522129.tif 000087
【０２６８】
【化１０−７８】
2007522129.tif 000088
【０２６９】
【化１０−７９】
2007522129.tif 000089
【０２７０】
【化１０−８０】
2007522129.tif 000090
【０２７１】
【化１０−８１】
2007522129.tif 000091
【０２７２】
【化１０−８２】
2007522129.tif 000092
【０２７３】
【化１０−８３】
2007522129.tif 000093
【０２７４】
【化１０−８４】
2007522129.tif 000094
【０２７５】
【化１０−８５】
2007522129.tif 000095
【０２７６】
【化１０−８６】
2007522129.tif 000096
【０２７７】
【化１０−８７】
2007522129.tif 000097
【０２７８】
【化１０−８８】
2007522129.tif 000098
【０２７９】
【化１０−８９】
2007522129.tif 000099
【０２８０】
【化１０−９０】
2007522129.tif 000100
【０２８１】
【化１０−９１】
2007522129.tif 000101
【０２８２】
【化１０−９２】
2007522129.tif 000102
【０２８３】
【化１０−９３】
2007522129.tif 000103
【０２８４】
【化１０−９４】
2007522129.tif 000104
【０２８５】
【化１０−９５】
2007522129.tif 000105
【０２８６】
【化１０−９６】
2007522129.tif 000106
【０２８７】
【化１０−９７】
2007522129.tif 000107
【０２８８】
【化１０−９８】
2007522129.tif 000108
【０２８９】
【化１０−９９】
2007522129.tif 000109
【０２９０】
実験手順
本発明の化合物及び方法は、一般的に、化合物の化学構造の知識をもとにして、当業者により製造することができる。本発明の処置法で使用する化合物を製造するには二つ以上のプロセスがある。本発明の化合物を製造する方法の具体的な例は、従来技術で知見することができる。たとえば、Zuccarelloら，J.Org.Chem，1998年，63巻，4898-4906頁；Benedettiら，J.Org.Chem.，1997年，62巻，9348-9353頁；Kangら，J.Org.Chem，1996年，61巻，5528-5531頁；Kempfら，J.Med.Chem，1993年，36巻，320-330頁；Leeら，J.Am.Chem.Soc.，1999年，121巻，1145-1155頁及びその中に参照された参考文献；Chem.Pharm.Bull.，（2000年），48（11）巻，1702-1710頁；J.Am.Chem.Soc.，（1974年），96（8），2463-72頁；Ind.J.Chem.，B：Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry，（2003年），42B（4）巻，910-915頁；及びJ.Chem.Soc.，C：Organic，（1971年），（9）巻，1658-10頁を参照されたい。米国特許第6,150,530号、同第5,892,052号、同第5,696,270号及び同第5,362,912号並びにその中に参照された参考文献を参照されたい。これらは本明細書中、参照として含まれる。
【０２９１】
実施例2：1H、13C-NMR及びマススペクトル手順
1H及び13C-NMRスペクトルは、Varian 400 MHz、Varian 300 MHz、またはBruker 300 MHz装置で得た。マススペクトルサンプル分析は、電子スプレーイオン化（ESI）で実施した。
【０２９２】
実施例3：代表的なHPLC手順
種々の高速液体クロマトグラフィー（HPLC）の手順では、以下の方法を使用した。
方法［1］では、20％［B］：80％［A］から70％［B］：30％［A］の勾配液を1.75分で使用し、次いで2 mL／分で維持する。ここで［A］＝水中0.1％トリフルオロ酢酸；［B］＝アセトニトリル中0.1％トリフルオロ酢酸、Phenomenex Luna C18 （2） 4.6 mm×30 cmカラム，3ミクロンパッキング、210 nm検出、35℃。
【０２９３】
方法［2］では、50％［B］：50％［A］から95％［B］：5％［A］勾配液を2.5分で使用し、次いで2 mL／分で維持する。ここで［A］＝水中0.1％トリフルオロ酢酸酢酸；［B］＝アセトニトリル中0.1％トリフルオロ酢酸、Phenomenex Luna C18 （2） 4.6 mm×30 cmカラム，3ミクロンパッキング，210 nm検出，35℃。
【０２９４】
方法［3］では、5％［B］：95％［A］から20％［B］：80％［A］勾配液を2.5分で使用し、次いで2 mL／分で維持した。ここで［A］=水中0.1％トリフルオロ酢酸；［B］=アセトニトリル中0.1％トリフルオロ酢酸、Phenomenex Luna C18 （2） 4.6 mm×30 cmカラム，3ミクロンパッキング，210 nm検出，35℃。
【０２９５】
方法［4］では、20％［B］：80％［A］から70％［B］：30％［A］勾配液を2.33分で使用し、次いで1.5 mL／分で維持した。ここで［A］=水中0.1％トリフルオロ酢酸；［B］=アセトニトリル中、0.1％トリフルオロ酢酸、Phenomenex Luna C18 （2） 4.6 mm×30 cmカラム，3ミクロンパッキング，210 nm検出，35℃。
【０２９６】
方法［5］では、50％［B］：50％［A］から95％［B］：5％［A］勾配液を3.33分で使用し、次いで1.5 mL／分で維持した。ここで［A］=水中0.1％トリフルオロ酢酸；［B］=アセトニトリル中0.1％トリフルオロ酢酸、Phenomenex Luna C18 （2） 4.6 mm×30 cmカラム，3ミクロンパッキング，210 nm検出，35℃。
【０２９７】
方法［6］では、5％［B］：95％［A］から20％［B］：80％［A］勾配液を3.33分で使用し、次いで1.5 mL／分維持した。ここで［A］=水中0.1％トリフルオロ酢酸；［B］=アセトニトリル中0.1％トリフルオロ酢酸、Phenomenex Luna C18 （2） 4.6 mm×30 cmカラム，3ミクロンパッキング，210 nm検出，35℃。
【０２９８】
方法［7］では、20％［B］：80％［A］から70％［B］：30％［A］勾配液を1.75分で使用し、次いで2 mL／分維持した。ここで［A］=水中0.1％トリフルオロ酢酸；［B］=アセトニトリル中0.1％トリフルオロ酢酸、Phenomenex Luna C18 （2） 4.6 mm×30 cmカラム，3ミクロンパッキング，210 nm検出，35℃。
【０２９９】
方法［8］では、YMC ODS-AQ S-3 120A 3.0×50 mmカートリッジを使用し、0.01％ヘプタフルオロ酪酸（HFBA）を含む5％アセトニトリルと0.01％HFBAを含む水中の1％イソプロパノールから0.01％ヘプタフルオロ酪酸（HFBA）を含む95％アセトニトリルと0.01％HFBAを含む水中の1％イソプロパノール（5分）の標準勾配液。
【０３００】
実施例4：式（I）の化合物の前駆体の製造
【０３０１】
【化１１】
2007522129.tif 000110
【０３０２】
上記及び以下に記載するように、本発明の一つの側面は、スキーム1に示されるような式（4）の化合物を提供する。これらの化合物は、当業者に公知の出発物質から当業者に公知の方法により製造することができる。このプロセス化学は、当業者に公知である。式（4）の化合物をする好適なプロセスを上記スキーム1に示す。
【０３０３】
このアミン（1）を使用して、エポキシド（2）を開環して保護化アミノアルコール（3）を得る。エポキシド（2）を開環させるための好適な反応条件としては、広範な一般的且つ不活性溶媒中でこの反応を実施することが挙げられる。C1-C6アルコール溶媒、特にイソプロピルアルコールが好ましい。この反応は、約20〜25℃の温度から、使用するアルコールの還流温度以下で実施することができる。反応を実施するための好ましい温度は、50℃〜使用するアルコールの還流温度である。
【０３０４】
この保護化アミノアルコール（3）は、アミン保護基を除去するために当業界で公知の方法により脱保護して対応するアミンとする。アミン保護基を除去する好適な手段は、保護基の性質に依存する。特別な保護基の性質を知る当業者は、その除去にどの試薬が好ましいか知っている。たとえば、トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（1／1）混合物中に保護化（3）を溶解することによって、好ましい保護基、BOCを除去するのが好ましい。完了したら、この溶媒を減圧下で除去して、対応するアミン（対応する塩、即ちトリフルオロ酢酸塩として）を得、これをさらに精製することなく使用する。しかしながら所望により、このアミンは、たとえば再結晶などの当業者に公知の方法によりさらに精製することができる。さらに、非塩形が望ましい場合、穏和な塩基性条件で塩を処理することによって遊離塩基性アミンを製造するなど、当業者に公知の手段によって得ることができる。さらなるBOC脱保護条件及び他の保護基の脱保護条件は、T.W.Green及びP.G.M.WutsのProtecting Groups in Organic Chemistry，第三版，John Wiley and Sons，1999年に知見することができる。
【０３０５】
次いで、当業者に公知の窒素アシル化手段により、この保護化アミンを好適に置換されたアミド形成性試薬Z-（CO）-Yと反応させて結合化アミド（4）を製造する。アミンとアミド形成性試薬Z-（CO）-Yとの反応の窒素アシル化条件は当業界で公知であり、R.C.LarockのComprehensive Organic Transformations，VCH Publishers，1989年，981頁，979頁及び972頁に知見することができる。Yは-OH（カルボン酸）またはハロゲン化物（ハロゲン化アシル）、好ましくは塩素、イミダゾール（アシルイミダゾール）、または混合無水物を製造するための好適な基を含む。
【０３０６】
実施例5：式（I）の化合物の前駆体の別の製造法
【０３０７】
【化１２】
2007522129.tif 000111
【０３０８】
別のアプローチは、反応性の基を転換させて化合物（I）を形成するために一般的な高等中間体（VI）を使用することであった。エポキシド（II）をエタノール、イソプロパノールまたはsec-ブタノールなどのアルコール性溶媒中で1.5〜5当量の一級アミンH2N-RC1（III）で処理して、エポキシドを開環させる。ある態様では、この反応は40℃〜還流の高温で実施する。別の態様では、この反応は、イソプロパノール中、還流下で実施する。次いで得られたアミノアルコール（IV）を脱保護する。
【０３０９】
RC1が不安定な官能基、たとえば遷移金属-媒介カップリングを介してRCに転換し得るヨウ化アリール、臭化アリール、アリールトリフルオロメタンスルホネート、またはアリールボロン酸エステルを含むとき、種々の類似体（I）の迅速な合成が可能になる。そのような転換としては、Suzuki（アリールボロン酸またはボロン酸エステル及びハロゲン化アリール）、Negishi（アリール亜鉛及び塩化アリールまたはビニル）、及びSonogashira（ハロゲン化アリール亜鉛及びアルキニル）カップリングが挙げられる。このカップリング反応に続いて、この保護基P2を当業界で公知の方法によって除去して、化合物（I）を得る。
【０３１０】
実施例6：前駆体置換アミン類の製造
【０３１１】
【化１３】
2007522129.tif 000112
【０３１２】
前駆体アミン類は通常、上記の如く製造することができる。具体例を以下に記載する。
【０３１３】
実施例7：フルオロアセチルイミダゾールの製造
【０３１４】
【化１４】
2007522129.tif 000113
【０３１５】
CH2Cl2 25 mL中のナトリウムフルオロアセテート1.2 g（12 mmol）のスラリーに、フラスコを渦巻かせながら、濃HCl 1 mL（12 mmol）（注：この操作はよく効くフード中で実施しなければならない；フルオロ酢酸は毒性が非常に高い）を添加する。約ティーンスプーン1杯の無水硫酸マグネシウムをこのフラスコに添加し、内容物を濾過し、CH2Cl215 mLで濾紙を洗浄する。混合した濾液と洗液とをN2（g）下に設置し、カルボニルジイミダゾール1.3 g（8 mmol）を撹拌している混合物に20分で少しずつ添加する。40分後に取り出したアリコートのNMR分析から、反応が殆ど完了していることが判明した。1時間後、硫酸マグネシウムをティーンスプーン1杯添加し、この混合物を一晩撹拌した。これを濾過し、濃縮してCH2Cl2を殆ど除去すると、薄黄色油状物1.6 gが残った。このNMRスペクトルは、CH2Cl2、フルオロ酢酸、イミダゾール及びフルオロアセチルイミダゾールの存在を示す。1H-NMR（CDCl3）δ8.26（s，1H），7.53（s，1H），7.15（s，1H），5.40（d，J=47 Hz，2H）。積分から、この油状物は28重量％がフルオロアセチルイミダゾール（0.45 g，3.5 mmol，44％）である。この油状物をCH2Cl2で希釈して、0.2 Mフルオロアセチルイミダゾールの溶液を作成する。
【０３１６】
実施例8：ピリジン誘導体の合成
【０３１７】
【化１５】
2007522129.tif 000114
【０３１８】
このニトリルは、Ornstein，P.L.らのJ.Med.Chem.，1991年，34巻，90-97頁の方法に本質的に従って導入した。この粗な生成物をシリカ（CH2Cl2溶離）により濾過すると、白色結晶質固体の生成物が得られた。1H-NMR（300 MHz，CDCl3）δ8.64（d，J=5.3 Hz，1H），7.72（d，J=1.7 Hz，1H），7.56（dd，J=5.3，1.7 Hz，1H）；MH+（CI）：139.0（35Cl）。
【０３１９】
実施例9：2-シアノ-4-イソプロピルピリジンの製造
【０３２０】
【化１６】
2007522129.tif 000115
【０３２１】
2-シアノ-4-イソプロピルピリジンは、Ornstein，P.L.らのJ.Med.Chem.，1991年，34巻，90-97頁の方法に従って合成した。MH+（CI）：147.1。
【０３２２】
実施例10：2-シアノ-4-tert-ブチルピリジンの製造
【０３２３】
【化１７】
2007522129.tif 000116
【０３２４】
2-シアノ-4-tert-ブチルピリジンは、Ornstein，P.L.らのJ.Med.Chem.，1991年，34巻，90-97頁の方法に従って合成した。1H-NMR（300 MHz，CDCl3）δ8.60（d，J=5.3 Hz，1H），7.68（d，J=1.5 Hz，1H），7.49（dd，J=5.3，1.9 Hz，1H），1.33（s，9H）；MH+（CI）：161.1。
【０３２５】
実施例11：2-シアノ-6-ネオペンチルピリジンの製造
【０３２６】
【化１８】
2007522129.tif 000117
【０３２７】
2-シアノ-6-ネオペンチルピリジンは、Ornstein，P.L.らのJ.Med.Chem.，1991年，34巻，90-97頁の方法に従って、2-ネオペンチルピリジンから合成した。Rf=0.62（20％EtOAc／ヘキサン中）；MH+（CI）：175.1。
【０３２８】
実施例12：2-ブロモピリジンから2-ネオペンチルピリジンの製造
【０３２９】
【化１９】
2007522129.tif 000118
【０３３０】
ネオペンチル塩化亜鉛（neopentyl zinc chloride）の溶液は、Negishi，E.-I.らのTetrahedron Lett.，1983年，24巻，3823-3824頁の方法に従って合成した。
ジクロロメタン（Aldrich，200 mg，0.25 mmol）との2-ブロモピリジン（Aldrich，0.48 mL，5.0 mmol）と［1,1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）錯体（1：1）をこのネオペンチル塩化亜鉛懸濁液に添加した。得られた懸濁液を室温で21時間撹拌し、すぐに飽和塩化アンモニウム溶液（25 mL）を添加した。この混合物を酢酸エチルで抽出（3×）した。混合した有機抽出液を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を塩化メチレンに溶解し、1 NのHClで洗浄した。この水性層を分離し、10 NのNaOH（水溶液）で塩基性化し、CH2Cl2で抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、減圧下で濃縮すると、油状の2-ネオペンチルピリジンが得られた。Rf=0.33（5％MeOH/CH2Cl2中）。
【０３３１】
実施例13：2-シアノ-4-ネオペンチルピリジンの製造
【０３３２】
【化２０】
2007522129.tif 000119
【０３３３】
この変換は、Dai，C.及びFu，G.のJ.Am.Chem.Soc.，2001年，123巻，2719-2724頁の方法に従って実施した。粗な残渣をシリカの小さなプラグ（20％エーテル／ヘキサン溶離）を通して濾過することによって精製すると、2-シアノ-4-ネオペンチルピリジンが得られた。Rf=0.25（20％Et2O／ヘキサン中）。MH+（CI）：175.1。
【０３３４】
実施例14：4-シアノ-2-ネオペンチルピリジンの製造
【０３３５】
【化２１】
2007522129.tif 000120
【０３３６】
実施例13に記載の2-シアノ-4-ネオペンチルピリジンの合成法を使用して、2-クロロ-4-シアノピリジン（Oakwood）を4-シアノ-2-ネオペンチルピリジンに転換した。Rf=0.47（10％EtOAc／ヘキサン中）。1H-NMR（300 MHz，CDCl3）δ8.73（dd，J=4.9，0.7 Hz，1H），7.55-7.40（m，2H），2.75（s，2H），0.96（s，9H）；MH+（CI）：175.1。
【０３３７】
実施例15：5-ブロモ-2-（1H-イミダゾール-1-イル）ベンゾニトリルの製造
【０３３８】
【化２２】
2007522129.tif 000121
【０３３９】
K2CO3（3.337 g，24.4 mmol）を、DMSO（50 mL）中の5-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリル（2.5 g，12.2 mmol）の撹拌溶液に添加し、続いて1H-イミダゾール（996 mg，14.64 mmol）を添加した。この反応混合物を90℃に一晩加熱し、水で希釈した。この反応混合物をEtOACで抽出（×2）した。有機層を水（×1）及び塩水（×1）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、減圧下で乾燥すると、オフホワイト固体状のイミダゾリルベンゾニトリル2.97 g（98％収率）が得られた。1H-NMR（CDCl3）δ7.97（m，2H），7.90（m，1H），7.41（d，J=8 Hz，1H），7.37（s，1H），7.32（s，1H）。
【０３４０】
実施例16：5-（2,2-ジメチルプロピル）-2-イミダゾール-1-イル-ベンゾニトリルの製造
【０３４１】
【化２３】
2007522129.tif 000122
【０３４２】
ヨウ化ネオペンチル（25.4 mL，191 mmol）を、1 Lフラスコに入れたRiekeのZn懸濁液（250 mL，191 mmol，5 g/100 mL THF；Aldrich）に室温で添加した。次いでこれを50℃に3時間加熱した。ジクロロビス（トリ-o-トリルホスフィン）パラジウム（II）（5.0 g，6.4 mmol）と5-ブロモ-2-（1H-イミダゾール-1-イル）ベンゾニトリル（16 g，64.5 mmol）をこの撹拌している懸濁液に50℃で少しずつ添加した。この反応混合物を50〜60℃で17時間加熱した。
【０３４３】
反応物は、100 mLの1 N HClを添加してクエンチし、次いでセライトを通して濾過し、分離した。有機層を水（100 mL）、続いて1 NのHCl（4×100 mL）で洗浄した。酸性抽出液を混合し、10 NのNaOHでpH 12とした。得られた水性懸濁液をEtOAc（3×200 mL）で抽出した。混合した抽出物を塩水100 mLで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、真空下で濃縮した。TLC（50-50％EtOAc／ヘキサン）から、殆ど純粋な生成物と、少量のベースライン物質が判明した。この粗な物質（7 g）をさらに精製することなく続く反応に使用した。MH+240.1。
【０３４４】
実施例17：2-（1H-イミダゾール-1-イル）-5-イソブチルベンゾニトリルの製造
【０３４５】
【化２４】
2007522129.tif 000123
【０３４６】
上記化合物は、実施例15の方法に本質的に従って合成したが、反応混合物は一晩だけ撹拌した。得られた粗な生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（50-100％酢酸エチル：ヘキサン）で精製すると、濃茶色油状の生成物が得られた。1H-NMR（CDCl3）δ7.89（s，1H），7.60（s，1H），7.53（d，J=8 Hz，1H），7.40（m，2H），7.28（m，1H），2.60（d，J=8 Hz，2H），1.93（m，1H），0.97（d，6H）；ESI-MS［M+H+］+=226.03。
【０３４７】
実施例18：1-ブロモ-3-エチルベンゼンから1-（3-エチル-フェニル）-シクロヘキサノールの製造
【０３４８】
【化２５】
2007522129.tif 000124
【０３４９】
マグネシウム削り屑（1.35 g，55.53 mmol）をN2（g）入口下で一晩烈しく撹拌することにより活性化した。ヨウ素の結晶を数個、フラスコに添加し、真空下で火炎乾燥した。無水THF（3 mL）を反応フラスコに添加し、続いて1-ブロモ-3-エチルベンゼン（Avocado Chemicals，2.0 mL，14.59 mmol）を添加した。ヒートガンで少しの間加熱した後、反応が開始した。これに、THF溶液（15 mL）中の1-ブロモ-3-エチルベンゼン（1.7 mL，12.43 mmol）を添加した。反応混合物を2時間還流させた。THF（8 mL）中のシクロヘキサノン（2.2 mL，21.22 mmol）溶液を一度に添加して、フラスコを0℃に冷却した。3.5時間後、反応混合物を氷浴中、H2Oでクエンチし、Et2OとH2Oとの間で分配した。有機層を取り出し、1 NのHClで酸性化した。有機層を分離し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（100％CHCl3）により精製すると、所望のアルコール（4.152 g，96％）が得られた。マススペクトル（CI）187.1（M-16）。
【０３５０】
実施例19：1-（3-エチル-フェニル）-シクロヘキサノールから1-（1-アジド-シクロヘキシル）-3-エチル-ベンゼンの製造
【０３５１】
【化２６】
2007522129.tif 000125
【０３５２】
無水クロロホルム（45 mL）中の1-（3-エチル-フェニル）-シクロヘキサノール（4.02 g，19.68 mmol）をN2（g）入口下で0℃に冷却した。アジ化ナトリウム（3.97 g，61.07 mmol）を添加し、続いてトリフルオロ酢酸（7.8 mL，101.25 mmol）を滴下添加した。この反応混合物を2時間還流し、室温で一晩撹拌しておいた。次いでこれをH2OとEt2Oとの間で分離した。水性層を除去し、混合物をH2O、続いて1.0 NのNH4OHで洗浄した。有機層を分離し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧下で濃縮した。粗な生成物をさらに精製することなく使用した（3.30 g，73％）。マススペクトル（CI）：187.1（M-42）。
【０３５３】
実施例20：1-（1-アジド-シクロヘキシル）-3-エチル-ベンゼンから1-（3-エチル-フェニル）-シクロヘキシルアミンの製造
【０３５４】
【化２７】
2007522129.tif 000126
【０３５５】
Et2O（8 mL）中の1-（1-アジド-シクロヘキシル）-3-エチル-ベンゼン（1.94 g，8.39 mmol）の溶液を、THF（30 mL）中の水素化リチウムアルミニウム（0.31 g，8.17 mmol）の懸濁液に滴下添加した。これをN2（g）入口下、室温で3時間撹拌して、反応物を1.0 NのNaOHでクエンチした。次いでこの反応混合物をEtO2と1 NのHClとの間で分配した。水性層を集め、2 NのNH4OHで塩基性化し、CHCl3で抽出した。有機層を分離し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗な生成物は、さらに精製することなく使用した。マススペクトル（CI）187.1（M-16）。
【０３５６】
実施例21：1-（3-イソプロピルフェニル）シクロヘキサンアミン塩酸塩の製造
【０３５７】
【化２８】
2007522129.tif 000127
【０３５８】
段階1：1-（3-イソプロピルフェニル）シクロヘキサノール（5）の製造
乾燥THF（15 mL）中のマグネシウム削り屑1.2 g（50 mmol）に、ヨウ素の小さな結晶、続いてジブロモエタン40μLを添加する。この混合物を50℃で水浴に設置し、乾燥テトラヒドロフラン（THF）15 mL中の3-イソプロピルブロモベンゼン（5.0 g，25 mmol）を20分にわたって滴下添加すると、浴温は70℃に上昇する。この混合物を混合し、さらに40分間還流する。この溶液を氷水浴中で冷却し、乾燥THF 10 mL中のシクロヘキサノン（2.0 mL，19 mmol）を15分にわたって滴下添加する。氷浴を外し、混合物を1時間にわたって周囲温度に温めておく。この溶液を飽和NH4Cl水溶液中にデカンテーションし、残存するマグネシウム削り屑のエーテル洗液と混合する。有機相をNH4Cl水溶液で2回以上洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し濃縮する。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘプタン中10％酢酸エチルで溶離）により、油状の1-（3-イソプロピルフェニル）シクロヘキサノール5（2.7 g，12 mmol，60％）が得られる。1H-NMR（CDCl3）δ7.39（m，1H），7.3（m，2H），7.12（m，1H），2.92（m，1H），1.84-1.54（m，10H），1.26（d，J=7 Hz，6H）。
【０３５９】
段階2：1-（3-イソプロピルフェニル）シクロヘキシルアジド（6）の製造
窒素下、CH2Cl2（60 mL）中の1-（3-イソプロピルフェニル）シクロヘキサノール5（3.20 g，14.7 mmol）に、アジ化ナトリウム2.10 g（32.3 mmol）を添加する。撹拌した懸濁液を−5℃に冷却し、ジクロロメタン35 mL中のトリフルオロ酢酸（9.0 mL，120 mmol）の溶液を1時間にわたって滴下添加する。得られた懸濁液を0℃でさらに1時間撹拌する。水10 mLを、冷たい烈しく撹拌する混合物に滴下添加し、続いて水10 mLと濃水酸化アンモニウム10 mLとの混合物を滴下添加する。30分後、この混合物をヘプタンと酢酸エチルの1：1混合物350 mLと水100 mLとを含む分液漏斗に注ぐ。有機相を追加の水で洗浄し、順に1 NのKH2PO4、水、次いで塩水で洗浄する。次いでこれを無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、薄黄色油状物6（3.6 g，14.7 mmol，100％）が得られる。1H-NMR（CDCl3）δ7.3（m，2H），7.25（m，1H），7.16（m，1H），2.92（m，1H），2.01（m，2H），1.83（m，2H），1.73-1.64（m，5H），1.3（m，1H），1.26（d，J=7 Hz，6H）。
【０３６０】
段階3：1-（3-イソプロピルフェニル）シクロヘキサンアミン塩酸塩（7）の製造
エタノール200 mL中の1-（3-イソプロピルフェニル）シクロヘキシルアジド6（2.7 g，11 mmol）に、氷酢酸20 mLと炭素上10％パラジウム0.54 gを添加する。この混合物を脱気し、振盪しながら水素16 psi下に2.5時間設置する。反応混合物を濾過し、触媒をエタノール洗浄し、溶媒を真空下で除去する。残存する酢酸は、トルエンで残渣を追い出すことによって除去する。酢酸塩を酢酸エチルに溶解し、1 N NaOHを添加する。有機相をさらに1 N NaOHで洗浄し、次いで水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮する。この残渣をエーテルに溶解し、エーテル性HCl（硫酸マグネシウム上で貯蔵したエーテル中の濃HCl）を添加すると白色固体が得られる。これを濾過し、エーテル洗浄し、ジクロロメタン中の溶液として集め、濃縮すると、白色固体として塩酸塩7（2.1 g，8.3 mmol，75％）が得られる。1H-NMR（CDCl3）δ8.42（br s，3H），7.43（m，2H），7.25（m，1H），7.15（m，1H），2.92（hept，J=7 Hz，1H），2.26（m，2H），2.00（m，2H），1.69（m，2H），1.45-1.3（m，4H），1.24（d，J=7 Hz，6H）；IR（拡散反射率）2944，2864，2766，2707，2490，2447，2411，2368，2052，1599，1522，1455，1357，796，704 cm-1。MS（EI）m/z（相対強度）217（M+，26），200（13），175（18），174（99），157（15），146（23），132（56），131（11），130（16），129（18）。HRMS（ESI）：C15H23N+H1の計算値：218.1909，実測値：218.1910。C15H23N.HClの計算値：C，70.98；H，9.53；N，5.52；Cl，13.97；実測値：C，70.98；H，9.38；N，5.49。
【０３６１】
実施例22：N-（（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-{［1-（3-イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ}プロピル）アセトアミド塩酸塩の製造
【０３６２】
【化２９】
2007522129.tif 000128
【０３６３】
段階1：tert-ブチル（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-{［1-（3-イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ}プロピルカルバメート（9）の製造
1-（3-イソプロピルフェニル）シクロヘキサンアミン塩酸塩7（2.1 g，8.3 mmol）を1 N NaOH水溶液と酢酸エチルと一緒に振盪する。層を分離し、有機相をNaOH水溶液、次いで1 N NaHCO3の順で洗浄する。次いで有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、油状の遊離アミンが定量的な収率（1.8 g）で得られる。［2-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-1-オキシラニル-エチル］-カルバミン酸tert-ブチルエステル（8，1.5 g，5.0 mmol）をイソプロピルアルコール35 mL中の遊離アミンと混合し、この混合物を窒素下、還流下で5.5時間加熱する。この混合物を冷却し、真空下で濃縮する。得られた残渣をエチルエーテル250 mLに溶解し、これを10％HCl水溶液30 mLで四回洗浄して、過剰のアミン7を除去する。次いでエーテル相を1 N NaHCO3で2回、塩水で1回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し濃縮する。この濃縮物をシリカゲルのクロマトグラフィー（CH2Cl2中2％NH4OHを含む4％〜6％メタノール）で溶離すると、粘稠油状の9（1.98 g，3.8 mmol，77％）が得られる。1H-NMR（CDCl3）δ7.28-7.21（m，3H），7.09（m，1H），6.69（m，2H），6.62（m，1H），4.68（d，J=10 Hz，1H），3.74（m，1H），3.47（m，1H），2.93-2.86（m，2H），2.67（dd，J=8，14 Hz，1H），2.32（m，2H），1.88（m，4H），1.63-1.52（m，5H），1.36（s+m，10H），1.24（d，J=7 Hz，6H）；MS（CI）m/z517.4（MH+）。
【０３６４】
段階2：（2R,3S）-3-アミノ-4-（3,5-ジフルオロフェニル）-1-{［1-（3-イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ}ブタン-2-オール二塩酸塩（10）の製造
CH2Cl2 15 mL中のtert-ブチル（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-{［1-（3-イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ}プロピルカルバメート9（1.98 g，3.8 mmol）に、トリフルオロ酢酸6.5 mLを添加する。この混合物を窒素雰囲気下で1時間撹拌し、次いで濃縮する。得られた残渣を酢酸エチル中に取り出し、10％Na2CO3で二回、1 N NaHCO3で一回洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮すると、薄黄色油状（10の遊離塩基）の1.6 g（定量的）が得られ、これは通常、キャラクタリゼーションすることなく、次段階で使用する。この黄色油状物をエーテルに溶解して、エーテル性HClで処理すると、エーテルですりつぶした後に二塩酸塩10が沈殿する。1H-NMR（CDCl3+CD3OD微量）δ7.55（s，1H），7.45-7.15（m，3H），6.85（m，2H），6.75（m，1H），4.4（d，J=9.5 Hz，1H），3.82（m，1H），2.97（m，2H），2.81（dd，J=8，14 Hz，1H），2.65（m，2H），2.5（水によりよく見えない），2.26（m，1H），2.13（m，2H），1.79（m，2H），1.59（m，1H），1.45-1.25（m，3H），1.28（d，J=7 Hz，6H）；MS（CI）m/z 417.3（MH+）。
【０３６５】
段階3：N-（（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-{［1-（3-イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ}プロピル）アセトアミド塩酸塩（11）の製造
（2R,3S）-3-アミノ-4-（3,5-ジフルオロフェニル）-1-{［1-（3-イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ}ブタン-2-オール二塩酸塩10（1.6 g，3.8 mmol）の遊離塩基を窒素下、CH2Cl2 20 mLに溶解し、撹拌しながらアセチルイミダゾール0.87 g（7.9 mmol）を添加する。15分後、メタノール30 mLを添加し、続いて1 N NaOH 15 mLを添加して、アミドと一緒に形成するエステルを鹸化する。CH2Cl2を真空下で除去し、混合物を1 N KH2PO4で中和する。生成物を酢酸エチルに抽出し、有機相を水、1 N NaHCO3、及び塩水で洗浄する。この溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると油状となり、これをシリカゲル上でクロマトグラフィー（CH2Cl2中1％NH4OHを含む5％〜7％メタノール）で溶離する。生成物を含有する画分をプールし、濃縮し、少量のエタノールに溶解し、乾燥エーテル中0.6 N HClで酸性化する。この溶媒混合物を濃縮するとゲル様物質となる。これはエタノールと酢酸エチルに溶解させることができ、濃縮するとオフホワイト固体1.65 g（3.3 mmol，87％）が得られる。この固体を酢酸エチルですりつぶして薄黄色母液を除去すると、白色固体の塩酸塩11が残る。1H-NMR（CDCl3+CD3OD微量）δ7.44（s，1H），7.37（m，2H），7.29（m，1H），6.70（m，2H），6.62（m，1H），3.94（m，1H），3.87（m，1H），3.0-2.94（m，2H），2.64（m，4H），2.36（m，1H），2.09（m，2H），1.84（s，3H），1.79（m，2H），1.59（m，1H），1.5-1.3（m，3H），1.27（d，J=7 Hz，6H）；IR（拡散反射率）3343，3254，2958，2937，2866，2497，2442，2377，1660，1628，1598，1553，1460，1116，cm-1。MS（EI）m/z（相対強度）458（M+，7），415（20），230（35），202（18），201（99），200（26），159（35），157（32），133（41），129（28），117（17）。HRMS（ESI）；C27H36N2O2F2+H1の計算値：459.2823，実測値：459.2837。C27H36F2N2O2・HClの計算値：C，65.51；H，7.53；N，5.66；Cl，7.16；F，7.68。実測値：C，65.19；H，7.70；N，5.67；Cl，7.08。
【０３６６】
実施例23：N-（（1S,2R）-1-（3-（ヘキシルオキシ）-5-フルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-{［1-（3-イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ}プロピル）アセトアミド塩酸塩の製造
【０３６７】
【化３０】
2007522129.tif 000129
【０３６８】
段階1：tert-ブチル（1S,2R）-1-（3-（ベンジルオキシ）-5-フルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-{［1-（3-イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ}プロピルカルバメート（13）の製造
本質的に実施例22の段階1に記載の手順に従って、1-（3-イソプロピルフェニル）シクロヘキサンアミン塩酸塩7（3.9 mmol）の遊離塩基を、イソプロピルアルコール20 mL中のtert-ブチル（1S）-2-［3-（ベンジルオキシ）-5-フルオロフェニル］-1-［（2S）-オキシラン-2-イル］エチルカルバメート（12，0.80 g，2 mmol）で還流下、一晩処理する。仕上げ及び、シリカゲルのクロマトグラフィー（CH2Cl2中4％メタノール、2％NH4OHを含む）の後、無色シロップ状の13が得られる（0.92 g，1.5 mmol，74％）。MS（CI）m/z 605.5（MH+）。
【０３６９】
段階2：N-（（1S,2R）-1-（3-（ベンジルオキシ）-5-フルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-{［1-（3-イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ}プロピル）アセトアミド塩酸塩（14）の製造
本質的に実施例22の段階2及び3の手順に従って、化合物13（0.92 g，1.5 mmol）をトリフルオロ酢酸で脱保護し、過剰量のアセチルイミダゾールで処理する。これにアルカリ加水分解が続き、仕上げとシリカゲルのクロマトグラフィー（CH2Cl2中7％-10％メタノール（1％NH4OHを含む）で溶離）の後、白色固体の塩酸塩14に転換する（0.75 g，1.3 mmol，85％）。1H-NMR（CDCl3+CD3OD微量）δ7.46-7.25（m，9H），6.26（s，1H），6.53-6.47（m，2H），5.00（s，2H），4.01（m，1H），3.88（m，1H），2.98-2.89（m，2H），2.68-2.62（m，4H），2.3（m，1H，水によりよく見えない），2.14（m，2H），1.88（s，3H），1.78（m，2H），1.58（m，1H），1.5-1.3（m，3H），1.26（d，J=7 Hz，6H）；MS（CI）m/z 547.5（MH+）。
【０３７０】
段階3：N-（（1S,2R）-1-（3-ヒドロキシ-5-フルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-{［1-（3-イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ}プロピル）アセトアミド塩酸塩（15）の製造
Parrボトル中のエタノール70 mL中の化合物14（0.70 g，1.2 mmol）の溶液に、炭素上10％パラジウム0.33 gを添加する。この混合物を水素20 psi下に設置し、21時間振盪する。この混合物を濾過し、触媒をエタノール洗浄する。真空下で濃縮すると無色油状物が得られ、これをエーテル性HClで処理すると、白色固体状の塩酸塩15が定量的収率で得られる。1H-NMR（CDCl3+CD3OD微量）δ7.44（s，1H），7.37（m，2H），7.28（m，1H），6.59（s，1H），6.40（m，1H），6.31（m，1H），4.0（m，1H），3.79（m，1H），2.95（m，2H），2.63（m，4H），2.44（m，1H），2.05（m，2H），1.90（s，3H），1.79（m，2H），1.59（m，1H），1.5-1.3（m，3H），1.26（d，J=7 Hz，6H）；MS（CI）m/z457.4（MH+）.
段階4：N-（（1S,2R）-1-（3-（ヘキシルオキシ）-5-フルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-{［1-（3-イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ}プロピル）アセトアミド塩酸塩（16）の製造
アセトン3 mL中のN-（（1S,2R）-1-（3-ヒドロキシ-5-フルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-{［1-（3-イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ}プロピル）アセトアミド塩酸塩15（0.40 mmol）に、1-ブロモヘキサン0.29 mL（2.1 mmol）を添加する。この混合物を還流下で加熱し、THF（0.6 mmol）中のカリウムt-ブトキシド1 M溶液0.6 mLを添加する。1.2時間後、この混合物を冷却し、1 N KH2PO4水溶液と酢酸エチルを添加する。有機相を1 N NaHCO3で二回、塩水で一回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し濃縮する。シリカゲル上のクロマトグラフィー（CH2Cl2中7％-9％メタノール（1％NH4OHを含む）で溶離）により、無色油状物が得られる。エーテル性HClで処理すると、白色固体の塩酸塩16（147 mg，0.25 mmol，64％）が得られる。1H-NMR（CDCl3+CD3OD微量）δ7.45（s，1H），7.37（m，2H），7.27（m，1H），6.50（s，1H），6.43（m，2H），3.98（m，1H），3.88（m+t，J=6.5 Hz，3H），2.93（m，2H），2.63（m，4H），2.38（m，1H），2.09（m，2H），1.89（s，3H），1.75（m，4H），1.59（m，1H），1.43-1.32（m，10H），1.27（d，J=7 Hz，6H），0.90（t，J=7 Hz，3H）；MS（CI）m/z 541.5（MH+）。
【０３７１】
実施例24：N-（（1S,2R）-1-（3-フルオロ-4-ヒドロキシベンジル）-2-ヒドロキシ-3-{［1-（3-イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ}プロピル）アセトアミド塩酸塩の製造
【０３７２】
【化３１】
2007522129.tif 000130
【０３７３】
段階1：tert-ブチル（1S,2R）-1-（3-フルオロ-4-（ベンジルオキシ）ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-{［1-（3-イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ}プロピルカルバメート（18）の製造
1-（3-イソプロピルフェニル）シクロヘキサンアミン塩酸塩7の遊離塩基（270 mg，1.24 mmol）は、この塩の1 N NaOHによる中和、酢酸エチル中への抽出、硫酸マグネシウム上での乾燥及び濃縮により無色油状物として得られる。これをCH2Cl210 mLに溶解し、これにtert-ブチル（1S）-2-［4-（ベンジルオキシ）-3フルオロフェニル］-1-［（2S）-オキシラン-2-イル］エチルカルバメート17（280 mg，0.73 mmol）とシリカゲル1.25 gを添加する。溶媒を真空下で除去し、シリカ上の反応体を周囲温度に3日間おいておく。この生成物の混合物をシリカからCH2Cl2中10％メタノールで溶離して、濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（CH2Cl2中4％メタノール（2％NH4OHを含む）で溶離）により、無色油状の18（238 mg，0.39 mmol，54％）が得られる。1H-NMR（CDCl3）δ7.43-7.26（m，8H），7.12（m，1H），6.94-6.84（m，3H），5.09（s，2H），4.64（d，J=9 Hz，1H），3.80（br，1H），3.31（br，1H），2.92-2.83（m，2H），2.7（m，1H），2.37（m，2H），2.0-1.95（m，4H），1.67-1.50（m，5H），1.35（s+m，10H），1.25（d，J=7 Hz，6H）。
【０３７４】
段階2：N-（（1S,2R）-1-（3-フルオロ-4-（ベンジルオキシ）ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-{［1-（3-イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ}プロピル）アセトアミド塩酸塩（19）の製造
本質的に実施例22の段階2及び3の手順に従って、上記段階1で製造した化合物18（0.238 g，0.39 mmol）をトリフルオロ酢酸で脱保護し、過剰量のアセチルイミダゾールと反応させる。これにアルカリ加水分解が続き、仕上げ及びシリカゲル上のクロマトグラフィー（CH2Cl2中7％-10％メタノール（1％NH4OHを含む）で溶離）にかけて白色固体状のHCl塩0.19 g（0.32 mmol，75％）塩酸塩19に転換する。MS（CI）m/z 547.5（MH+）。
【０３７５】
段階3：N-（（1S,2R）-1-（3-フルオロ-4-ヒドロキシベンジル）-2-ヒドロキシ-3-{［1-（3-イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ}プロピル）アセトアミド塩酸塩（20）の製造
本質的に実施例23、段階3の手順に従って、段階2からの生成物、化合物19（0.19 g，0.32 mmol）を炭素上10％パラジウム54 mgの存在下、H2 20 psi下、で3.5時間脱保護すると、濾過、濃縮及びエーテル性HClによる処理のあと、クリーム〜白色固体状の20（0.16 g，0.32 mmol，定量的）が得られる。1H-NMR（CDCl3+CD3ODdrop）δ7.43-7.27（m，4H），6.86-6.77（m，3H），3.95（br，1H），3.8（br，1H），2.93（m，2H），2.6（m，4H），2.4（m，1H），2.06（m，2H），1.85（s，3H），1.8（m，2H），1.59（m，1H），1.5-1.3（m，3H），1.27（d，J=7 Hz，6H）；IR（拡散反射率）3251，3113，3087，3061，3053，3028，2956，2941，2865，2810，1645，1596，1520，1446，1294 cm-1。MS（CI）m/z （相対強度）457（MH+，99），459（5），458（25），457（99），439（3），257（7），218（5），202（3），201（9），96（4），77（3）。HRMS（ESI）：C27H37N2O3F+H1の計算値：457.2866，実測値：457.2855。C27H37FN2O3・HCl・1.5 H2Oの計算値：C，62.35；H，7.95；N，5.39；実測値：C，62.63；H，7.76；N，5.47。
【０３７６】
実施例25：8-（3-イソプロピルフェニル）-1,4-ジオキサ-スピロ［4.5］デカン-8-アミンアセテートの製造
【０３７７】
【化３２】
2007522129.tif 000131
【０３７８】
段階1：8-（3-イソプロピルフェニル）-1,4-ジオキサ-スピロ［4.5］デカン-8-アルコール（21）の製造
乾燥THF 20 mL中の3-ブロモイソプロピルベンゼン（25 mmol）の溶液を、20分にわたって、窒素下で還流しているTHF 10 mL中のマグネシウム削り屑1.22 g（50 mmol）に滴下添加し、この混合物をさらに25分間還流させて、グリニヤール試薬を形成させる。このグリニヤール溶液を冷却し、カニューレによって乾燥THF中のCuBr-ジメチルスルフィド錯体の懸濁液（0.52 g，2.5 mmol）に−25℃で添加する。この懸濁液を−25℃で20分間撹拌し、次いでTHF 15 mL中の1,4シクロヘキサンジオン、モノエチレンケタール（3.9 g，25 mmol）の溶液を5分かけて滴下添加する。この混合物を徐々に室温に温めておく。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘプタン中20％〜30％酢酸エチルで溶離）により、無色油状のアルコール21（5.6 g，20 mmol，80％）が得られ、これを冷却すると白色固体に結晶化する。1H-NMR（CDCl3）δ7.39（s，1H），7.33（m，1H），7.28（t，J=7.5 Hz，1H），7.13（d，J=7.5 Hz，1H），4.0（m，4H），2.91（hept，J=7 Hz，1H），2.15（m，4H），1.82（br d，J=11.5 Hz，2H），1.70（brd，J=11.5 Hz，2H），1.25（d，J=7 Hz，6H）；MS（CI）m/z 259.2（M-OH）。
【０３７９】
段階2：8-（3-イソプロピルフェニル）-1,4-ジオキサ-スピロ［4.5］デカン-8-アジド（22）の製造
実質的に実施例21、段階2に記載の手順に従って、8-（3-イソプロピルフェニル）-1,4-ジオキサ-スピロ［4.5］デカン-8-アルコール21（5.5 g，20 mmol）を、CH2Cl2（120 mL）中のアジ化ナトリウム（2.9 g，45 mmol）とトリフルオロ酢酸（TFA，13 mL，170 mmol）と0℃で反応させ、TFAを滴下添加した後、反応物を2時間撹拌しておく。この反応は、濃NH4OH 18 mLを滴下添加することによりクエンチする。
【０３８０】
この混合物を水、酢酸エチル、及びヘプタン中に取り出し、有機相を水で3回以上、そして塩水で1回洗浄する。この溶液を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィー（ヘプタン中3％アセトン）にかける。生成物を含む画分を濃縮すると、無色油状の22（2.2 g，7.3 mmol，36％）が得られる。1H-NMR（CDCl3）δ7.33-7.26（m，3H），7.17（m，1H），3.98（m，4H），2.92（hept，J=7 Hz，1H），2.2-2.12（m，2H），2.07-1.95（m，4H），1.72（m，2H），1.26（d，J=7 Hz，6H）。
【０３８１】
段階3：8-（3-イソプロピルフェニル）-1,4-ジオキサ-スピロ［4.5］デカン-8-アミンアセテート（23）の製造
実施例21、段階3に記載の手順に本質的に従って、エタノール200 mL中の8-（3-イソプロピルフェニル）-1,4-ジオキサ-スピロ［4.5］デカン-8-アジド22（2.2 g，7.3 mmol）を炭素上10％パラジウム0.7 gの存在下、水素16 psi下で、4.5時間還元する。濾過して溶媒を除去し、トルエンで共沸させると白色固体が得られ、これをペンタンですりつぶすと白色固体の23（2.14 g，6.4 mmol，87％）が得られる。1H-NMR（CDCl3）δ7.37-7.33（m，2H），7.30-7.26（m，1H），7.13（d，J=7.5 Hz，1H），5.91（br，3H），3.96（m，4H），2.90（hept.，J=7 Hz，1H），2.32（m，2H），2.03（s，3H），2.0-1.85（m，4H），1.63（m，2H），1.25（d，J=7 Hz，6H）；MS（CI）m/z 259.2（M-NH2）。
【０３８２】
実施例26：N-（（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-{［1-（3-イソプロピルフェニル）シクロヘキサン-4-オン］アミノ}プロピル）アセトアミドの製造
【０３８３】
【化３３】
2007522129.tif 000132
【０３８４】
段階1：tert-ブチル（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-{8-（3-イソプロピルフェニル）-1,4-ジオキサ-スピロ［4.5］デカン-8-アミノ}プロピルカルバメート（24）の製造
実施例22の手順に本質的に従って、8-（3-イソプロピルフェニル）-1,4-ジオキサ-スピロ［4.5］デカン-8-アミンアセテート23（3.2 mmol）を中和し、還流イソプロパノール（15 mL）中の［2-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-1-オキシラニル-エチル］-カルバミン酸tert-ブチルエステル（8，0.6 g，2.0 mmol）と15.5時間反応させる。この反応混合物を濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィー（CH2Cl2中4％メタノール（2％NH4OHを含む）で溶離）により、過剰の8-（3-イソプロピルフェニル）-1,4-ジオキサ-スピロ［4.5］デカン-8-アミンから粗な生成物を分離する。次いでこの粗な生成物を再びシリカゲルのクロマトグラフィー（CH2Cl2中10％〜20％アセトン）にかけると、無色油状の24（0.600 g，1.04 mmol，52％）が得られる。1H-NMR（CDCl3）δ7.27-7.20（m，3H），7.09（d，J=7 Hz，1H），6.69（m，2H），6.63（m，1H），4.64（d，J=9 Hz，1H），3.95（m，4H），3.72（m，1H），3.28（m，1H），2.88（m，2H），2.69（dd，J=8.5，14 Hz，1H），2.32（m，2H），2.15（m，2H），1.99-1.86（m，4H），1.63（m，2H），1.35（s，9H），1.24（d，J=7 Hz，6H）；MS（CI）m/z 575.4（MH+）。
【０３８５】
段階2：N-（（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-{8-（3-イソプロピルフェニル）-1,4-ジオキサ-スピロ［4.5］デカン-8-アミノ}プロピル）アセトアミド（25）の製造
実施例22、段階2及び3に記載の手順に本質的に従って、tert-ブチル（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-{8-（3-イソプロピルフェニル）-1，4-ジオキサ-スピロ［4.5］デカン-8-アミノ}プロピルカルバメート24（0.600 g，1.04 mmol）を脱保護、アセチル化、鹸化すると、シリカゲルのクロマトグラフィー（CH2Cl2中32.5％アセトン及び2.5％メタノール）にかけた後、エチルエーテルから濃縮することによって白色固体状のアセトアミド25（335 mg，0.65 mmol，62％）が得られる。1H-NMR（CDCl3）δ7.31-7.26（m，3H），7.15（m，1H），6.69-6.61（m，3H），5.9（br，1H），4.13（m，1H），3.95（m，4H），3.48（m，1H），2.92-2.83（m，2H），2.73（dd，J=8.5，14 Hz，1H），2.45-2.25（m，4H），2.10（m，2H），1.88（s+m，5H），1.62（m，2H），1.25（d，J=7 Hz，6H）；MS（CI）m/z 517.4（MH+）。
【０３８６】
段階3：N-（（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-{［1-（3-イソプロピルフェニル）シクロヘキサン-4-オン］アミノ}プロピル）アセトアミド（26）の製造
エタノール5 mLと水5 mL中のN-（（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-{8-（3-イソプロピルフェニル）-1,4-ジオキサ-スピロ［4.5］デカン-8-アミノ}プロピル）アセトアミド25（255 mg，0.49 mmol）に、トリフルオロ酢酸6 mLを添加し、この混合物を窒素下、2時間還流する。これを濃縮し、10％Na2CO3水溶液と酢酸エチルに取り出す。有機相を10％Na2CO3で2回以上、次いで塩水で洗浄する。これを硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮すると無色油状物となる。エチルエーテルから蒸発させると、白色固体状の26（140 mg，0.30 mmol，60％）が得られる。1H-NMR（CDCl3）δ7.35-7.18（m，4H），6.71-6.64（m，3H），5.65（br，1H），4.12（m，1H），3.43（m，1H），2.95-2.90（m，2H），2.75（dd，J=8.5，14 Hz，1H），2.64（m，2H），2.4-2.25（m，8H），1.87（s，3H），1.25（d，J=7 Hz，6H）；MS（CI）m/z 473.4（MH+）。メタノール溶媒中のLC-MSスペクトルは、ヘミケタール形成により505.4（MH+CH3OH）に小さなシグナルを示す。IR（拡散反射率）3311，2958，1710，1646，1628，1595，1550，1544，1460，1372，1315，1116，983，846，707 cm-1。
【０３８７】
MS（EI）m/z（相対強度）472（M+，6），472（6），417（5），416（33），415（99），398（8），397（30），327（11），244（9），215（13），214（6）。HRMS（ESI）：C27H34N2O3F2+H1の計算値：473.2615，実測値：473.2627。C27H34F2N2O3+0.5 H2Oの計算値：C，67.34；H，7.33；N，5.82；実測値（av）：C，67.89；H，7.32；N，5.86。
【０３８８】
実施例27：（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-{［1-（3-イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ}プロピルホルムアミド塩酸塩の製造
【０３８９】
【化３４】
2007522129.tif 000133
【０３９０】
段階1：ホルミルイミダゾール（27）の製造
窒素下で撹拌しているCH2Cl2中の蟻酸（0.76 mL，20 mmol，96％）の溶液に、カルボニルジイミダゾール3.6 g（22 mmol）を10分にわたって少しずつ添加し、この混合物を一晩撹拌しておいた。無水硫酸マグネシウムを添加し、数時間後、この混合物を濾過し、真空下で濃縮（注：ホルミルイミダゾールは揮発性なので、この操作は回収率を最大にするために注意深くモニターすべきである）すると、真珠光沢結晶物0.7 gが得られる。そのNMRスペクトルは、ホルミルイミダゾール27の存在を示す。1H-NMR（CDCl3）δ9.15（s，1H），8.14（s，1H），7.53（s，1H），7.20（s，1H）。この結晶はイミダゾール（δ7.71（s，1H），7.13（s，2H））も含み、相対ピーク強度及び相対分子量を使用して生成物中のホルミルイミダゾールの重量パーセントを決定する。
【０３９１】
段階2：（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-{［1-（3-イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ}プロピルホルムアミド塩酸塩（28）の製造
CH2Cl2 4 mL中の（2R,3S）-3-アミノ-4-（3,5-ジフルオロフェニル）-1-{［1-（3-イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ}ブタン-2-オール二塩酸塩10（209 mg，0.43 mmol）の溶液に、窒素下で、トリエチルアミン125μL（0.9 mmol）を添加する。この混合物に、段階1からの固体75 mg（これはNMRからホルミルイミダゾール63重量％を含むことが判明：47 mg，0.49 mmol）を添加し、この溶液を20分間撹拌する。メタノール（5 mL）を添加し、続いて1 N NaOH 2 mLを添加する。この混合物を真空下で濃縮し、1 N KH2PO4と酢酸エチルで希釈する。有機相を1 N NaHCO3及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。濃縮してシリカゲル上のクロマトグラフィー（CH2Cl2中の5％〜7.5％メタノール（1％NH4OHを含む）で溶離）により、無色油状物が得られる。エーテル及びエーテル性HClを添加し、ゲル様沈殿物を真空下でエタノールから濃縮し、次いで酢酸エチルから濃縮すると、白色固体の塩酸塩28（176 mg，0.37 mmol，85％）が得られる。1H-NMR（CDCl3+CD3OD微量）δ7.86（s，1H），7.39-7.28（m，4H），6.67（m，2H），6.60（m，1H），3.96（m，1H），3.79（m，1H），3.08（dd，1H），2.93（m，1H），2.7-2.5（m，4H），2.37（dd，1H），2.05（m，2H），1.78（m，2H），1.6（m，1H），1.45-1.3（m，3H），1.25（dd，J=1，7 Hz，6H）；MS（CI）m/z 445.3（MH+）。
【０３９２】
実施例28：N-（（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-{［1-（3-イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ}プロピル）-2-フルオロアセトアミド塩酸塩の製造
【０３９３】
【化３５】
2007522129.tif 000134
【０３９４】
段階1：フルオロアセチルイミダゾール（29）の製造
CH2Cl2 25 mL中のフルオロ酢酸ナトリウム1.2 g（12 mmol）のスラリーに、フラスコを渦巻かせながら、濃HCl 1 mL（12 mmol）（注：この操作は効率的なフード中で実施しなければならない；フルオロ酢酸は毒性が高い）に添加する。ティーンスプーン約1杯の無水硫酸マグネシウムをこのフラスコに添加し、内容物を濾過し、濾紙をCH2Cl215 mLで濯ぐ。混合した濾液と洗液を窒素下に置き、カルボニルジイミダゾール1.3 g（8 mmol）を、混合物を撹拌しながら少しずつ20分にわたって添加する。40分後に取り出したアリコートのNMR分析から、殆ど反応が完了していることが判明する。1時間後、ティーンスプーン1杯の無水硫酸マグネシウムを添加し、混合物を一晩撹拌しておいた。これを濾過し、CH2Cl2を殆ど除去すると、薄黄色油状物1.6 gが残る。このNMRスペクトルは、CH2Cl2、フルオロ酢酸、イミダゾール及びフルオロアセチルイミダゾール29の存在を示す。1H-NMR（CDCl3）δ8.26（s，1H），7.53（s，1H），7.15（s，1H），5.40（d，J=47 Hz，2H）。積算から油状物は28重量％フルオロアセチルイミダゾール29（0.45 g，3.5 mmol，44％）であることが判明する。この油状物をCH2Cl2で希釈して、29中0.2 Mの溶液を作成する。
【０３９５】
段階2：N-（（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-{［1-（3-イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ}プロピル）-2-フルオロアセトアミド塩酸塩30の製造
（2R,3S）-3-アミノ-4-（3,5-ジフルオロフェニル）-1-{［1-（3-イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ}ブタン-2-オール二塩酸塩10（0.64 mmol）に、1 N NaOHと酢酸エチルとを添加する。有機相をさらに1 N NaOH、塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮すると、無色油状物265 mgが得られる。この遊離塩基をCH2Cl2 3 mLに窒素下で溶解し、CH2Cl2中のフルオロアセチルイミダゾール29の0.2 M溶液3.2 mL（0.64 mmol）を添加する。この混合物を5分間撹拌し、次いで1 N KH2PO4水溶液と酢酸エチルを添加する。有機相を1 N KH2PO4、1 N NaHCO3、次いで塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。シリカゲル上のクロマトグラフィー（CH2Cl2中5％メタノール（2％NH4OHを含有）で溶離）により、無色油状物が得られる。エーテル及びエーテル性HClを添加し、溶媒を真空下で除去すると、白色固体状の塩酸塩30（256 mg，0.50 mmol，78％）が得られる。1H-NMR（CDCl3）δ9.85（m，1H），8.0（m，1H），7.51（s，1H），7.37（m，2H），7.27（m，1H），6.80（d，J=7 Hz，1H），6.68（m，2H），6.63（m，1H），4.63（d，J=47 Hz，2H），4.16（m，1H），4.10（m，1H），2.98-2.93（m，2H），2.77-2.64（m，4H），2.35-2.2（m，3H），1.80（m，2H），1.59（m，1H），1.44-1.25（m，3H），1.28（d，J=7 Hz，6H）；MS（CI）m/z 477.4（MH+）。
【０３９６】
実施例29：N-（（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-{［1-（3-イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ}プロピル）エタンチオアミド塩酸塩の製造
【０３９７】
【化３６】
2007522129.tif 000135
【０３９８】
段階1：チオアセチル-N-フタルイミド（32）の製造
チオアセトアミド（1.9 g，25 mmol）をCH2Cl240 mLに懸濁させ、窒素下、氷浴中で冷却する。混合物を撹拌しつつ、フタロイルジクロリド（3.6 mL，25 mmol）をゆっくりとシリンジを介して10分かけて添加する。この混合物は一時的に透明な橙色溶液になり、最後は沈殿が堆積する。40時間撹拌した後、混合物を（フード中）真空下で濃縮する。油状の珊瑚色固体をヘキサンですりつぶす。数分以内にヘキサン母液から沈殿が形成し、これを濾過すると、薄珊瑚色固体0.2 gが得られる。1H-NMR（CDCl3）δ7.99（m，2H），7.86（m，2H），3.08（s，3H）。ヘキサンですりつぶした後に残存する固体をさらにエーテルですりつぶし、そしてCH2Cl2ですりつぶす。混合した母液を濃縮すると赤い油性固体約3 gが得られ、これをシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘプタン中10％〜20％酢酸エチル）にかける。赤い画分は生成物（濃縮すると珊瑚色固体，0.77 g）を含み、これはヘキサンから沈殿させた珊瑚色固体と同じTLC保持時間（Rf=0.32，ヘプタン中20％酢酸エチル）を有していた。総回収量は0.97 g，4.7 mmol，19％。
【０３９９】
段階2：N-（（1S,2R）-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-{［1-（3-イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ}プロピル）エタンチオアミド塩酸塩（32）の製造
（2R,3S）-3-アミノ-4-（3,5-ジフルオロフェニル）-1-{［1-（3-イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ}ブタン-2-オール二塩酸塩10から製造した遊離塩基164 mg（0.39 mmol）を窒素下でCH2Cl2 3 mLに溶解し、氷浴中で冷却したものに、固体チオアセチル-N-フタルイミド31（80 mg，0.39 mmol）を添加する。この混合物を20分間撹拌し、次いでメタノール3 mLと1 N NaOH 3 mLを添加する。この混合物を酢酸エチルに取り出し、1 N NaOHで2回、水で1回、塩水で1回洗浄する。これを硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィー（CH2Cl2中4％メタノール（2％NH4OHを含む）で溶離）にかける。生成物を含有する画分を濃縮すると無色油状物となり、これをエーテルに溶解し、エーテル性HClで処理する。濃縮すると、白色固体の塩酸塩32（97 mg，0.19 mmol，49％）が得られる。1H-NMR（CDCl3+CD3OD微量）δ7.42-7.37（m，2H），7.29（m，2H），6.73（m，2H），6.62（m，2H），4.67（m，1H），4.10（m，1H），3.11（dd，J=5，14 Hz，1H），2.96（hept，J=7 Hz，1H），2.83（m，1H），2.65-2.4（m，4H，溶媒によりよくみえない），2.38（s，3H），2.07（m，2H），1.78（m，2H），1.59（m，1H），1.44-1.35（m，3H），1.28（d，J=7 Hz，6H）；MS（CI）m/z 475.3（MH+）。
【０４００】
実施例30：N-（（1S,2R）-2-ヒドロキシ-1-（4-ヒドロキシベンジル）-3-{［1-（3-イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ}プロピル）アセトアミド塩酸塩の製造
【０４０１】
【化３７】
2007522129.tif 000136
【０４０２】
上記のものと類似の方法を使用して、tert-ブチル（1S）-2-（4-ヒドロキシフェニル）-1-［（2S）-オキシラン-2-イル］エチルカルバメート（0.78 mmol）を、N-（（1S,2R）-2-ヒドロキシ-1-（4-ヒドロキシベンジル）-3-{［1-（3-イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ}プロピル）アセトアミド塩酸塩33（70 mg，0.15 mmol，19％，3段階）に転換すると、白色固体として得られる。1H-NMR（CDCl3+CD3OD微量）δ7.49（s，1H），7.39（d，J=4.6 Hz，2H），7.28（m，1H），6.91（d，J=8 Hz，2H），6.69（d，J=8 Hz，2H），3.97（m，1H），3.90（m，1H），2.96（hept，J=7 Hz，1H），2.83（dd，1H），2.62（m，4H），2.45（m，1H），2.13（m，2H），1.89（s，3H），1.78（m，2H），1.58（m，1H），1.45-1.3（m，3H），1.27（d，J=7 Hz，6H）；MS（CI）m/z 439.3（MH+）。
【０４０３】
実施例31：N-（（1S,2R）-1-［3-（アリルオキシ）-5-フルオロベンジル］-2-ヒドロキシ-3-{［1-（3-イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ}プロピル）アセトアミド塩酸塩の製造
【０４０４】
【化３８】
2007522129.tif 000137
【０４０５】
上記のものと類似の方法を使用して、tert-ブチル（1S）-2-［3-（アリルオキシ）-5-フルオロフェニル］-1-［（2S）-オキシラン-2-イル］エチルカルバメート（0.61 mmol）を表記化合物34（0.31 mmol，51％，3段階）に転換する。これは白色固体として得られる。1H-NMR（CDCl3+CD3OD微量）δ7.42-7.27（m，4H），6.54（m，1H），6.48（m，1H），6.45（m，1H），6.05-5.98（m，1H），5.39（m，1H），5.28（m，1H），4.48（m，2H），3.95（m，1H），3.77（m，1H），2.96（m，2H），2.60（m，4H），2.4（m，不明瞭，1H），2.1（m，2H），1.81（s+m，5H），1.6（m，1H），1.45-1.3（m，3H），1.27（d，J=7 Hz，6H）；MS（CI）m/z 497.4（MH+）。
【０４０６】
実施例32：N-［（1S,2R）-2-ヒドロキシ-3-{［1-（3-イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ}-1-（チエン-2-イルメチル）プロピル］アセトアミド塩酸塩の製造
【０４０７】
【化３９】
2007522129.tif 000138
【０４０８】
上記のものと類似の方法を使用して、tert-ブチル（1S）-1-［（2S）-オキシラン-2-イル］-2-チエン-2-イルエチルカルバメート（0.92 mmol）を表記化合物35（0.51 mmol，55％，3段階）に転換する。これは白色固体として得られる。1H-NMR（CDCl3）δ9.8（br，1H），8.03（br，1H），7.47（s，1H），7.37（m，2H），7.26（m，1H），7.21（m，1H），7.0（br，1H），6.95（m，1H），6.90（d，J=5 Hz，1H），4.15（m，1H），3.96（m，1H），3.9（v br，1H），2.96（hept，J=7 Hz，1H），2.86（m，2H），2.7-2.55（m，3H），2.24（m，3H），2.00（s，3H），1.8-1.7（m，2H），1.59（m，1H），1.45-1.3（m，3H），1.28（dd，J=1.7，7 Hz，6H）；MS（CI）m/z 429.3（MH+）。
【０４０９】
実施例33：N-（（1S,2R）-2-ヒドロキシ-1-（3-ヒドロキシベンジル）-3-{［1-（3-イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ}プロピル）アセトアミド塩酸塩の製造
【０４１０】
【化４０】
2007522129.tif 000139
【０４１１】
上記のものと類似の方法を使用して、tert-ブチル（1S）-2-［3-（ベンジルオキシ）フェニル］-1-［（2S）-オキシラン-2-イル］エチルカルバメート（1.0 mmol）をN-（（1S,2R）-2-ヒドロキシ-1-（3-ヒドロキシベンジル）-3-{［1-（3-イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ}プロピル）アセトアミド塩酸塩36（0.28 mmol，28％，4段階）に転換すると、無色ガラス状固体として得られ、これを粉砕するとベージュ色粉末にすることができる。1H-NMR（CDCl3+CD3OD微量）δ7.43（s，1H），7.37（m，2H），7.28（m，1H），7.08（t，J=7.7 Hz，1H），6.78（s，1H），6.69（d，J=8 Hz，1H），6.57（d，J=7.5 Hz，1H），4.03（m，1H），3.75（m，1H），2.97（m，2H），2.65（m，4H），2.43（m，1H），2.12-2（m，2H），1.85（s，3H），1.78（m，2H），1.59（m，1H），1.45-1.3（m，3H），1.27（d，J=7 Hz，6H）；MS（CI）m/z 439.3（MH+）。
【０４１２】
実施例34：N-（（1S,2R）-1-（3-フルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-{［1-（3-イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ}プロピル）アセトアミド塩酸塩の製造
【０４１３】
【化４１】
2007522129.tif 000140
【０４１４】
上記のものと類似の方法を使用して、tert-ブチル（1S）-2-（3-フルオロフェニル）-1-［（2S）-オキシラン-2-イル］エチルカルバメート（0.82 mmol）をN-（（1S,2R）-1-（3-フルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-{［1-（3-イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ}プロピル）アセトアミド塩酸塩37（0.37 mmol，45％，3段階）に転換する。白色固体状で得られる。1H-NMR（CDCl3+CD3OD微量）δ7.45（s，1H），7.4-7.35（m，2H），7.28（m，1H），7.20（m，1H），6.93（m，1H），6.88（m，2H），4.00（m，1H），3.87（m，1H），2.96（m，2H），2.7-2.6（m，4H），2.39（m，1H），2.11（m，2H），1.88（s，3H），1.79（m，2H），1.59（m，1H），1.45-1.3（m，3H），1.27（d，J=7 Hz，6H）；MS（CI）m/z 441.5（MH+）。
【０４１５】
実施例35：N-（（1S,2R）-1-（3-（ヘプチルオキシ）-5-フルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-{［1-（3-イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ}プロピル）アセトアミド塩酸塩の製造
【０４１６】
【化４２】
2007522129.tif 000141
【０４１７】
上記のものと類似の方法を使用して、N-（（1S,2R）-1-（3-ヒドロキシ-5-フルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-{［1-（3-イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ}プロピル）アセトアミド塩酸塩15（0.4 mmol）を1-ブロモヘプタンと反応させると、N-（（1S,2R）-1-（3-（ヘプチルオキシ）-5-フルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-{［1-（3-イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ}プロピル）アセトアミド塩酸塩38（0.14 mmol，34％）がガラス状で得られ、これを粉砕するとオフホワイト固体にすることができる。1H-NMR（CDCl3+CD3OD微量）δ7.49（s，1H），7.37（m，2H），7.27（m，1H），6.51（s，1H），6.45（s，1H），6.43（s，1H），4.05（m，1H），3.98（m，1H），3.88（t，J=6.5 Hz，2H），2.96（hept，J=7 Hz，1H），2.84（m，1H），2.6（3H，溶媒でよく見えない），2.36（m，1H），2.16（m，2H），2.01（s，3H），1.85-1.75（m，4H），1.58（m，1H），1.5-1.26（m，18H），0.89（t，J=6.6 Hz，3H）；MS（CI）m/z 555.5（MH+）。
【０４１８】
実施例36：N-（（1S,2R）-1-（3-（2-（2-メトキシエトキシ）エトキシ）-5-フルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-{［1-（3-イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ}プロピル）アセトアミド塩酸塩の製造
【０４１９】
【化４３】
2007522129.tif 000142
【０４２０】
上記のものと類似の方法を使用して、化合物15（0.4 mmol）を1-ブロモ-2-（2-メトキシエトキシ）エタンと反応させると、吸湿性白色固体状のN-（（1S,2R）-1-（3-（2-（2-メトキシエトキシ）エトキシ）-5-フルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-3-{［1-（3-イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ}プロピル）アセトアミド塩酸塩39（0.21 mmol，52％）が得られる。1H-NMR（CDCl3）δ9.4（br，1H），8.5（br，1H），8.32（br，1H），7.54（s，1H），7.38（m，2H），7.26（m，1H），6.56（s，1H），6.47（m，2H），4.34（vbr，水H），4.1（m，4H），3.83（m，2H），3.70（m，2H），3.58（m，2H），3.38（s，3H），2.96（hept，J=7 Hz，1H），2.8-2.6（m，5H），2.4-2.2（m，3H），2.15（s，3H），1.80（m，2H），1.6（m，1H），1.5-1.3（m，3H），1.27（d，J=7 Hz，6H）；MS（CI）m/z 559.5（MH+）。
【０４２１】
実施例37：N-（（1S,2R）-1-［3-（アリルオキシ）-5-フルオロベンジル］-3-{［（4R）-6-エチル-2,2-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-1H-イソチオクロメン-4-イル］アミノ}-2-ヒドロキシプロピル）アセトアミドの製造
【０４２２】
【化４４】
2007522129.tif 000143
【０４２３】
上記のものと類似の方法を使用して、tert-ブチル（1S）-2-［3-（アリルオキシ）-5-フルオロフェニル］-1-［（2S）-オキシラン-2-イル］エチルカルバメート（0.37 mmol）と（4R）-6-エチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソチオクロメン-4-アミン2,2-ジオキシド（0.78 mmol）を一緒に反応させ、生成物をさらに、上記のものと類似の方法を使用して（HCl塩は形成しないことをのぞく）N-（（1S,2R）-1-［3-（アリルオキシ）-5-フルオロベンジル］-3-{［（4R）-6-エチル-2,2-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-1H-イソチオクロメン-4-イル］アミノ}-2-ヒドロキシプロピル）アセトアミド40（0.16 mmol，43％）に転換すると、白色固体状で得られる。1H-NMR（CDCl3）δ7.22-7.19（m，2H），7.13（m，1H），6.57（m，1H），6.51（m，2H），6.06-5.99（m，1H），5.75（br，1H），5.41（d，J=17 Hz，1H），5.30（d，J=12 Hz，1H），4.67（d，J=15 Hz，1H），4.50（m，2H），4.26（m，1H），4.17（d，J=15 Hz，1H），4.1（m，1H），3.66（m，2H），3.48（m，1H），3.36（dd，1H），2.90（m，2H），2.78（m，2H），2.67（q，J=7.6 Hz，2H），1.91（s，3H），1.25（t，J=7.6 Hz，3H）；MS（CI）m/z 505.4（MH+）。
【０４２４】
実施例38：3-（tert-ブチル）アニリンから1-tert-ブチル-3-ヨード-ベンゼンの製造
3-（tert-ブチル）アニリン（Oakwood，6.0 g，40.21 mmol）を、温度計を備えた三つ首丸底フラスコ中、氷／アセトン浴中で撹拌しながら、12 N HCl（24.5 mL）の冷溶液にゆっくりと添加した。亜硝酸ナトリウム2.9 M溶液（16 mL）を添加漏斗を介して反応フラスコに、温度が2℃未満に維持できるように添加した。この溶液を30分間撹拌してから、ヨウ化カリウム4.2 M溶液（100 mL）を含む反応フラスコに添加した。この反応混合物を、室温に温めつつ一晩撹拌しておいた。次いでこの混合物をヘキサン／エーテル溶液（1：1）で抽出し、続いてH2O（2×）、0.2 Nクエン酸（2×）及び飽和NaClで洗浄した。有機相を分離し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（100％ヘキサン）により精製すると、所望のヨード中間体が得られた（8.33 g，80％）。1H-NMR（CDCl3，300 MHz）δ1.34（s，9H），7.07（t，J=8.0 Hz，1H），7.39（d，J=8.0 Hz，1H），7.55（d，J=8.0 Hz，1H），7.77（t，J=2.0 Hz，1H）。
【０４２５】
実施例39：1-tert-ブチル-3-ヨード-ベンゼンから1-（3-tert-ブチル-フェニル）-シクロヘキサノールの製造
【０４２６】
【化４５】
2007522129.tif 000144
【０４２７】
無水THF（35 mL）中の1-tert-ブチル-3-ヨード-ベンゼン（8.19 g，31.49 mmol）を−78℃に冷却した。1.7 M tert-ブチルリチウム溶液を添加し、反応混合物をN2（g）入口下で2時間撹拌しておいた。無水THF（5 mL）中シクロヘキサノンの溶液を添加し、反応混合物を1時間撹拌してから、0℃の浴へ1時間で移し、室温に1時間で温めた。反応物をH2Oでクエンチし、エーテル抽出した。有機層を分離し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（100％CHCl3）により精製すると、所望のアルコール（4.73 g，65％）が得られた。マススペクトル：（CI）215.2 （M-OH）。
【０４２８】
実施例40：1-（3-tert-ブチル-フェニル）-シクロヘキサノールから1-（1-アジド-シクロヘキシル）3-tert-ブチル-ベンゼンの製造
乾燥クロロホルム（75 mL）中の1-（3-tert-ブチル-フェニル）-シクロヘキサノール（3.33 g，14.34 mmol）をN2（g）入口下、0℃に冷却した。アジ化ナトリウム（2.89 g，44.45 mmol）、続いてトリフルオロ酢酸（5.5 mL，71.39 mmol）を滴下添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌しておき、次いでH2Oとエーテルとの間で分配した。水性層を除去し、混合物をH2O、続いて1.0 N NH4OHで洗浄した。有機層を分離し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧下で濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（100％ヘキサン）で精製すると、所望のアジ化物が得られた（0.50 g，14％）。マススペクトル：（CI）215.2 （M-N3）。
【０４２９】
実施例41：1-（1-アジド-シクロヘキシル）3-tert-ブチル-ベンゼンから1-（3-tert-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミンの製造
【０４３０】
【化４６】
2007522129.tif 000145
【０４３１】
エタノール（5 mL）中に溶解させた1-（1-アジド-シクロヘキシル）-3-tert-ブチルベンゼンに、酢酸（0.5 mL）と炭素上10％パラジウム（0.10 g，0.94 mmol）を添加した。この反応混合物を水素化器中、19 psiに3.5時間設置し、次いでセライトを通して濾過し、エタノールで濯いだ。濾液を集め、減圧下で濃縮した。次いでEtOAcと1 N NaOHとの間で分配した。水性層を除去し、混合物をH2Oで洗浄した。有機層を分離し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧下で濃縮した。さらに精製することなく粗な生成物を使用した。マススペクトル：（CI）215.2 （M-NH2）。
【０４３２】
実施例42：（1S,2R）-N-［3-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］アセトアミドの製造
【０４３３】
【化４７】
2007522129.tif 000146
【０４３４】
実施例41からの生成物を実施例22に記載の方法を使用して、表記生成物に転換した。マススペクトル：（CI）473.2 （M+H）。
【０４３５】
実施例43：1-（3-ブロモ-フェニル）-シクロヘキシルアミンから1-（3-エチニルフェニル）シクロヘキシルアミンの製造
【０４３６】
【化４８】
2007522129.tif 000147
【０４３７】
1-（3-ブロモ-フェニル）-シクロヘキシルアミン（Pharmacia，1.04 g，4.09 mmol）を遊離塩基化し、次いでトリエチルアミン（20 mL，143 mol）に溶解してから、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.119 g，0.170 mmol）とヨウ化銅（0.040 g，0.211 mmol）を添加した。この反応混合物を還流下で加熱し、このときトリメチルシリルアセチレン（0.85 mL，6.01 mmol）をシリンジを介して添加した。3時間還流させた後、反応混合物を室温に冷却してから、EtOAcと飽和NaHCO3（水溶液）との間で分配した。水性相を集め、EtOAc抽出（3×）した。次いで有機相を集め、飽和NaCl（水溶液）で洗浄し、分離し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧下で濃縮した。さらに精製することなくこの粗な生成物を使用した。
【０４３８】
このトリメチルシリル中間体をメタノール（5 mL）と1 N KOH（6 mL）に溶解し、室温で5.5時間撹拌した。この反応混合物をEtOAcと飽和NaHCO3（水溶液）との間で分配した。有機層を分離し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（5％MeOH，94.5％CHCl2，0.5％NH4OH）で精製すると、所望のアミンが得られた（0.35 g，31％）。マススペクトル：（CI）183.1 （M-16）。
【０４３９】
実施例44：（1S,2R）-N-{1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-［1-（3-（エチニルフェニル）シクロヘキシルアミノ］-2-ヒドロキシ-プロピル}アセトアミドの製造
【０４４０】
【化４９】
2007522129.tif 000148
【０４４１】
実施例43からの生成物を、実施例22に記載の方法を使用して、表記生成物に転換させた。マススペクトル分析：（CI）441.2 （M+H）。
【０４４２】
実施例45：（1S,2R）-N-（1-（3,5-ジフルオロベンジル）-3-{1-［3-（2,2-ジメチルプロピル）フェニル］シクロヘキシルアミノ}-2-ヒドロキシプロピル）アセトアミドの製造
【０４４３】
【化５０】
2007522129.tif 000149
【０４４４】
本出願に記載の他のものと類似の方法を使用して、所望の生成物を製造した。マススペクトル：（CI）487.2 （M+H），509（M+Na）。
シクロヘキシル部分を含む本発明の化合物は、以下に記載の一般的なスキーム及び実施例33〜35に従って合成することができる。
【０４４５】
【化５１】
2007522129.tif 000150
【０４４６】
実施例46：N-（1S,2R）-（1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-{1-［3-（4-メチル-チオフェン-2-イル）-フェニル］-シクロヘキシルアミノ}-プロピル）-アセトアミドの製造
【０４４７】
【化５２】
2007522129.tif 000151
【０４４８】
酢酸パラジウム（Pd（OAc）2）（0.82 mg，10 mol.wt.％）とビフェニル-2-イル-ジ-tert-ブチル-ホスファン（2.16 mg，20 mol. wt.％）を反応容器（容器1）に添加した。N-（1S,2R）-［3-［1-（3-ブロモ-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド（0.09075 mM）を別の反応容器（容器2）に設置し、DME 200 mLに溶解した。4-メチルチオフェン-2-ボロン酸とフッ化カリウム（KF）（3当量，6.33 mg）を別の反応器に添加し、DME 200μL（容器3）に溶解した。容器2と容器3の溶液を窒素下で容器1に添加した。容器1を一晩撹拌した。次いで反応物を真空に引くことにより濃縮した。次いで粗な物質をPrep-HPLCにより精製した。生成物画分を集め、真空に引くことにより濃縮した。MS（ESI+）：C29H34F2N2O2S：m/z 513.0（M+H）+。
【０４４９】
実施例47：追加の化合物
実施例1の全ての化合物（代表的な式（I）の化合物）は、N-（1S,2R）-（1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-{1-［3-（4-メチル-チオフェン-2-イル）-フェニル］-シクロヘキシルアミノ}-プロピル）-アセトアミドの合成に関して使用したのと同一手順に従って合成することができる。しかしながら、4-メチルチオフェン-2-ボロン酸の代わりに最終生成物の隣りに列記した試薬を使用することができる。
【０４５０】
実施例48：［3-［1-（3-ブロモ-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【０４５１】
【化５３】
2007522129.tif 000152
【０４５２】
3-ブロモベンジルニトリルは、Kimeraから入手した。粉末KOHは、OxeChemから入手した。他の試薬はAldrich製であった。
段階1：1-（3-ブロモフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル
N2入口、温度プローブ、添加漏斗及びメカニカルスターラーを備えた5 L三首丸底フラスコに、3-ブロモベンジルニトリル（297 g，1.51 mol，1.0当量）とTHF（2.75 L）を添加した。この透明な溶液を氷浴により0〜5℃に冷却した。KOtBu（374 g，3.33 mol，2.2当量）をグローブボックス中、200 mL丸底フラスコ中に計量し、何回かで冷たい透明溶液に添加した。1回目（71.1 g）は30秒かけて添加し、透明から橙／茶色溶液への色の変化と共に直後に9℃の発熱が観察された。溶液が5.1℃に冷却するまで15分間待った後、二回目（96.0 g）を添加し、6.5℃の発熱が観察された。さらに15分後、三回目（100.4 g）を添加し、5℃の発熱が観察された。さらに15分後、四回目と最終分（106.5 g）を添加し、3.8℃の発熱が観察された。橙色／茶色溶液を氷浴中で30分間撹拌し、このとき溶液が増粘した。1,5-ジブロモペンタン（365.5 g，1.56 mol，1.05当量）を、温度を＜15℃に維持するような速度で橙色／茶色混合物に添加した。反応物は溶液から茶色スラリーに変化し、添加している間、発熱は継続するだろう。添加には2時間かかる。添加漏斗をTHF（250 mL）で濯ぎ、茶色スラリーに添加した。次いで氷浴を外し、緩やかに撹拌している間に、スラリーは室温に温まった。スラリーサンプルを撹拌して1時間後に抜いた。GCは、過剰量の1,5-ジブロモペンタンだけと生成物で完了していることを示した。この薄茶色スラリーをセライトパッド上で濾過して塩を除去した。ケーキを透明になるまでTHF（約2L）で濯いだ。氷（容積で約1L）をバーガンディ色の濾液に添加し、室温で一晩撹拌した。次いでこの混合物を濃縮してTHFを除去し、得られた二相の茶色混合物をEtOAcと飽和NaCl溶液で抽出した。橙色有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、EtOAcで濯いだ。次いで橙色濾液を濃縮乾涸させると赤い油状物となった。EtOAc（100 mL）を添加して油状物を再溶解させた。中程度の速度で撹拌しながら、ヘプタン（2 L）を1〜2分で添加し、このときバーガンディ色の油状物はフラスコの底部と壁にくっついた。黄色溶液を注意深く粘稠油状物からデカンテーションし、濃縮乾涸させると橙色油状物となった（379.7 g，収率95％）。薄橙色油状物のGCは、過剰量の1,5-ジブロモペンタン（2.8面積％）、生成物（95.3面積％）と、0.5面積％を持つ他の7つのピーク（合計=1.9面積％）を示した。
【０４５３】
GC条件：15m DB5 0.25×0.25ミクロン；開始温度＝75℃，開始時間＝5分，速度＝15℃／分，最終温度＝275℃，最終時間＝2分，注入温度＝275℃，検出温度＝250℃；1,5-ジブロモペンタン保持時間=6.35分，生成物の保持時間=13.47分。
【０４５４】
1H-NMR（400 MHz，CDCl3）δ7.62（s，1H），7.45（d，2H），7.26（t，1H），2.14（d，2H），1.74-1.88（m，6H），1.26-1.29（m，2H）。13C-NMR（100.6 MHz，CDCl3）δ143.63，130.98，130.40，128.73，124.41，122.94，122.07，44.14，37.23，24.82，23.46。
【０４５５】
段階2：1-（3-ブロモフェニル）シクロヘキサンカルボキサミド
オーバーヘッドスターラーを使用して、上記段階1からの粗な生成物（380 g，1207 mmol）、粉末化KOH（720 g）とt-BuOH（2.5 L）との混合物を還流下、一晩加熱した。たとえば、Hall，J.H.，Gisler，M.，J.Org.Chem.，1976年，41巻，3769-3770頁を参照されたい。GC分析により完了したと判断したら、氷-水（ガラスに刺激を与えないようにゆっくりと冷却する）で冷却し、氷-水（1500 mL）でクエンチした。次いでクエンチした混合物をMTBE（3.5 L+1.5 L）で抽出した。MTBE層を濃縮すると、黄色固体となった。390 g。
【０４５６】
GC条件：15m DB5 0.25×0.25ミクロン；開始温度＝75℃，開始時間＝5分，速度＝15℃／分，最終温度＝275℃，最終時間＝2分，注入温度＝275℃，検出温度＝250℃；生成物保持時間＝15.3分。
【０４５７】
段階3：1-（3-ブロモフェニル）シクロヘキサンアミン塩酸塩
上記段階2からの生成物（189 g，603 mmol）を温めたt-BuOH（1140 mL）中、〜35℃で懸濁させ、3 N NaOH（570 mL，2.8当量）を添加した。反応物を30℃に冷却し、NaOCl（380 mL，13.6 wt％，1.4当量）を一度で添加した。この反応混合物を26℃に冷却し、次いで温め始めた。氷を混合物に直接添加して、温度を＜35℃に調整した。全部で氷300 gを使用した。15分後、熱生成が停止した。この時点で全ての固体が溶解した。有機層を30分で分析すると、GCから完了していることが判明した。この混合物をMTBE1100 mLで抽出した。有機層を、同じスケールで並行して実施していた有機層と混合し、濾過して白色沈殿を除去した（尿素副生成物と思われる）。水性層をMTBE300 mLで抽出した。混合したMTBE層（約5L）を濃HCl 150 mLで処理し、4時間撹拌し、0℃に冷却し、濾過した。白色固体を50℃で乾燥すると、物質の1回目の収穫180 g（52％）が得られた。濾液をNaOHとNaHSO3で処理してpH＞12とした。有機層を濃縮すると油状物となった。この油状物をMTBE 1 Lに溶解し、濃HCl 75 mLで処理し、冷却し、濾過し、乾燥すると、所望の生成物140 g（40％）が得られた。C12H16BrN・HClの計算値：C，49.59；H，5.90；N，4.82；Br，27.49；Cl，12.20；実測値：C，50.34；H，6.23；N，4.70；HRMS：C12H16BrNの計算値253.0467，実測値253.0470。
【０４５８】
GC条件：15m DB5 0.25×0.25ミクロン；開始温度＝75℃，開始時間＝5分，速度＝15℃／分，最終温度＝275℃，最終時間＝2分，注入温度=275℃，検出温度＝250℃；生成物保持時間=12.9分。
【０４５９】
段階4：tert-ブチル-（1S,2R）-3-{［1-（3-ブロモフェニル）シクロヘキシル］アミノ}-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピルカルバメートの製造
上記段階3からの生成物（90 g，310 mmol，1.5当量）をMTBE 1000 mL/2 N NaOH 400 mL中で遊離塩基に転換させた。MTBE層を分離し、塩水で洗浄した。水性層をMTBE 400 mLで逆抽出した。混合したMTBE層を濃縮（理論量78.3 g）すると、遊離塩基が得られた。
【０４６０】
エポキシド61.7 g（206 mmol，1当量，FW299.3）と上記遊離塩基とをt-BuOH（温）320 mL中に懸濁させた。マントルとサーモプローブを使用して、撹拌している混合物を5℃／時間傾斜で一晩加熱した。この混合物をロータリエバポレーターで20℃コンデンサを使用して濃縮した。得られた油状物をMTBE（1 L）に溶解し、1 N HCl（200 mL，次いで100 mLエ5）で洗浄した（この段階からの生成物を含む、最初の洗液は迅速に分離して破壊しないようにする）。続いて水性層をMTBE（200 mL）で逆抽出した。このMTBE層を1 N NaOH（500 mL）で30分間撹拌して、次いで分離した。層を塩水で洗浄し、次いで濃縮乾涸させた。この生成物をMTBE／ヘプタン（150/900 mL）から再結晶化させ、次いで0℃で濾過し、ヘプタンで洗浄（150 mLエ2）し、45℃で乾燥すると、95.3 g（83.5％）得られた。
【０４６１】
このHCl洗液（懸濁液）を50％NaOH（約50 g）で塩基性化し、MTBE（400 mL+200 mL）で抽出した。このMTBE層を濃HCl（15 mL）で処理した。得られた懸濁液を冷却し、濾過すると、未反応の出発物質アミン、上記段階3からの生成物31.3 g（52％）が得られた。
【０４６２】
HPLC条件：Luna C18（2），3ミクロン，分，80：20 MeOH中0.1％TFA／水中0.1％TFA；10分，生成物保持時間＝2.0分。
【０４６３】
実施例49：［2-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-1-オキシラニル-エチル］-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【０４６４】
【化５４】
2007522129.tif 000153
【０４６５】
（2S）-2-［（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］-3-（3,5-ジフルオロフェニル）プロピオン酸メチルエステル：（2S）-2-［（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］-3-（3,5-ジフルオロフェニル）プロピオン酸（138 g，458 mmol）をTHF（100 mL）中に溶解し、0℃に冷却した。炭酸カリウム（69.6 g，503.8 mmol）を添加して、続いてジメチルサルフェート（45.5 mL，480.9 mmol）を滴下添加した。反応物を氷浴から取り出し、室温で一晩撹拌しておき、その後、HPLC分析から出発物質が完全に消費されたことが判明した。反応物は、10％水酸化アンモニウム（150 mL）を添加してクエンチした。この水性層を除去し、酢酸エチル（500 mL）で抽出した。混合した有機物を塩水（500 mL）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮すると黄色固体が得られた。この固体をヘキサンから再結晶させると、オフホワイト固体の生成物（140.3 g，445.0 mmol，97％）が得られた。
【０４６６】
Tert-ブチル（1S）-3-クロロ-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-オキソプロピルカルバメート：LDAの溶液は、n-BuLi（26 mL，260 mmol）をTHF（200 mL）中のジイソプロピルアミン（26.3 g，260 mmol）の溶液に−78℃で添加することにより製造した。添加完了したら、反応物を0℃に温めておいた。この薄黄色溶液を、−65℃未満に温度を維持しながら、（2S）-2-［（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］-3-（3,5-ジフルオロフェニル）プロピオン酸メチルエステル（40 g，127 mmol）とクロロヨードメタン（11.1 mL，152 mmol）の溶液に滴下添加した。添加後、この溶液を−78℃で30分間撹拌した。n-BuLi（15 mL，150 mmol）を、内部温度を−62℃未満に維持しながら滴下添加した。反応物を−78℃で30分間撹拌し、次いで1 N HCl 500 mL中に0℃でクエンチした。生成物をEtOAc（500 mL）中に抽出し、塩水（300 mL）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。オクタン（400 mL）を生成物に添加し、得られた固体を濾過により集め、乾燥した。オクタンを−78℃に冷却し、オクタンが融解するまで温めておいた。得られた固体を集め、既に集めた固体に加えた。混合した固体を乾燥すると、オフホワイト固体状の表記化合物が得られた（33.9 g，101.5 mmol，64.5％）。
【０４６７】
Tert-ブチル（1S,2S）-3-クロロ-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピルカルバメート：tert-ブチル（1S）-3-クロロ-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-オキソプロピルカルバメート（67.4 g，202 mmol）の溶液をDCM（500 mL）に溶解し、0℃に冷却した。DCM（50 mL）中のトリ（sec-ブトキシ）アルミニウム（54.7 g，222.1 mmol，1.1当量）を滴下添加した。0℃で2時間撹拌した後、HPLCにより反応は完了した。この反応物を1 N HCl（750 mL）でクエンチし、生成物を酢酸エチル（2×400 mL）中に抽出した。混合した有機物を塩水（500 mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮すると油状の黄色固体が得られた。オクタン（300 mL）を添加し、得られた固体を濾過により集め、オクタン（100 mL）で洗浄した。一晩乾燥すると、白色固体が得られた。このオクタン層を集め、容積〜100 mLまで濃縮し、次いで冷凍庫に週末設置すると、表記化合物の二回目の収穫分が得られた（35 g，104 mmol，51％）。
【０４６８】
Tert-ブチル（1S）-2-（3,5-ジフルオロフェニル）-1-［（2S）-オキシラニル］エチルカルバメート：エタノール（150 mL）中のtert-ブチル（1S,2S）-3-クロロ-1-（3,5-ジフルオロベンジル）-2-ヒドロキシプロピルカルバメートの溶液を0℃に冷却した。EtOH（25 mL）中のKOHの溶液を添加した。反応物を氷浴から外し、2時間撹拌した。反応物は水300 mLで希釈し、氷浴に設置した。得られた固体を濾過により集め、冷水（100 mL）で洗浄した。一晩乾燥すると、オフホワイト固体（6.74 g，22.51 mmol，90％）が得られた。
【０４６９】
実施例50：4-アミノ-6-（2,2-ジメチル-プロピル）-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸ベンジルエステル
【０４７０】
【化５５】
2007522129.tif 000154
【０４７１】
1-（2,2-ジメチル-プロピル）-4-ニトロ-ベンゼン及び1-（2,2-ジメチル-プロピル）-2-ニトロ-ベンゼン：開放フラスコ中、濃硫酸（13.8 mL）の撹拌溶液に0℃で濃HNO3（11.6 mL）を添加漏斗により滴下添加した。硫酸／硝酸混合物を添加漏斗に移し、ニトロメタン（90 mL）中のネオペンチルベンゼン（17.2 g，116 mmol）に0℃で撹拌しながら滴下添加した。酸混合物を滴下添加している間に、温度を約3℃に温めた。添加完了後、9／1ヘキサン／EtOAc中のTLCは、硝酸化物質が形成し始めたことを示した。反応物を室温に温め、一晩撹拌した後、400 mL氷水に注ぎ、CH2Cl2で抽出した（3×150 mL）。混合した有機物をH2O（1×400 mL）、飽和NaHCO3（2×400 mL）及び塩水（1×400 mL）で洗浄した。有機物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮すると、黄色油状物が得られ、これは位置異性体の1：1混合物のようである。この混合物を粗なまま次の還元で使用した。
【０４７２】
4-（2,2-ジメチル-プロピル）-フェニルアミン：95％EtOH 300 mL中のニトロ化合物（22.4 g，116 mmol）の撹拌溶液に、パールマン（Pearlman）触媒（4 g）を添加した。この懸濁液を真空／水素ガスによるパージサイクルに3回かけて、1気圧のH2に一晩維持した。9／1ヘキサン／EtOAcのTLCにより、下方に二つの新しいスポットが示された。ニトロ化合物は完全に消費されていた。反応物を95％EtOHを使用してGF／F濾紙を通し、濾液を濃縮した。粗な物質をBiotage 75Lカラム（5／95 EtOAc／ヘキサンを使用）に充填し、最初に5／95 EtOAc／ヘキサン（4 L）で、続いて1／9 EtOAc／ヘキサン（6 L）で溶離した。二種類の位置異性体アニリンが旨く分離され、これを濃縮すると、都合の悪い高rfのアニリンが橙色油状物として、所望の低rfのアニリンが褐色固体として得られた（8.7 g，ネオペンチルベンゼンから46％）。
【０４７３】
3-ブロモ-N-［4-（2,2-ジメチル-プロピル）-フェニル］-プロピオンアミド：CH2Cl2（300 mL）中のアニリン（15.3 g，93.78 mmol）の撹拌溶液に、窒素下、0℃で、ジメチルアニリン（12.5 g，103 mmol）、続いてβ-ブロモプロピオニルクロリド（17.68 g，103 mmol）を添加した。2時間後、反応物をCH2Cl2 400 mLで希釈し、2 N HCl（3×300 mL）、飽和NaHCO3（3×300 mL）、続いて塩水（1×300 mL）で洗浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮すると、白色固体が得られた（27.5 g，98％）。
【０４７４】
1-［4-（2,2-ジメチル-プロピル）-フェニル］-アゼチジン-2-オン：DMF（115 mL）の撹拌溶液に、窒素下、0℃で、水素化ナトリウム（60％油分散液，4.61 g，115 mmol）を添加した。次いでβ-ブロモアミド（27.5 g，92 mmol）をTHF 270 mL中にカニューレ挿入により滴下添加した。気体の発生が観察され、冷却浴をゆっくりと溶かしておき、反応物を室温で一晩撹拌した。次いで白色懸濁液をEtOAc（400 mL）と塩水（300 mL）との間で分配した。有機物を単離し、塩水で洗浄（3×300 mL）した。有機物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮するとオフホワイト固体（20 g，100％）が得られた。
【０４７５】
6-（2,2-ジメチル-プロピル）-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オン：ジクロロエタン300 mL中のβ-ラクタム（20.1 g，92.5 mmol）の撹拌溶液に、窒素下、0℃で、トリフルオロメタンスルホン酸（triflic acid）（27.76 g，185 mmol）をシリンジで滴下添加した。この反応物を室温に温めておき、4時間反応させておいた。その後、反応混合物を迅速に撹拌したCH2Cl2：氷冷飽和NaHCO3（1：1）1 Lに注いだ。数分間撹拌した後、有機物を単離し、水溶液をCH2Cl2（1×200 mL）で抽出した。混合した有機物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮すると黄色油状物となった（20.1 g，100％）。
【０４７６】
6-（2,2-ジメチル-プロピル）-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸ベンジルエステル：CH2Cl2300 mL中のテトラヒドロキノロン（20.1 g，92.5 mmol）の撹拌溶液に、窒素下、0℃で、DIEA（23.9 g，185 mmol）をシリンジで、続いてベンジルクロロホーメート（23.7 g，139 mmol）を添加漏斗で滴下添加した。反応物を一晩、室温に温めておいた。TLCは、出発物質が殆ど消費されたことを示した。反応物を1 Lの分液漏斗に移し、2 N HCl（3×300 mL）と飽和NaHCO3（3×300 mL）で洗浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮すると茶色油状物となり、これをBiotage 75Lカラムに直接充填して、ヘキサン／EtOAc（9/1）で溶離した。生成物を含む画分をプールし、濃縮すると薄黄色油状物となり、これを静置すると固化した（28.4 g，アニリンから87％）。
【０４７７】
6-（2,2-ジメチル-プロピル）-4-（R）-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸ベンジルエステル：THF 79 mL中のケトン（27.5 g，79 mmol）の撹拌溶液に、−25℃で（CCl4／ドライアイス浴）窒素下で、CBS試薬（トルエン中1M，7.9 mL，7.9 mmol）、続いてTHF 95 mLで希釈したボランジメチルスルフィド錯体（THF中2M，39.5 mL，79 mmol）を添加漏斗で、内部温度を−20℃未満に維持しながら滴下添加した。−25℃で1時間後、EtOAc／ヘキサン（3/7）中のTLCは、目立つ新しい主な下方rfスポットと共に、幾らか残存する出発物質を示した。次いで反応物を室温に温めておき、一晩撹拌した。TLCは、反応が完了していたことを示した。この反応物を0℃に冷却し、添加漏斗を介してMeOH 190 mLを添加してクエンチした。冷却浴を外し、室温で2時間撹拌した後、反応物をロータリーエバポレーターと高真空とで濃縮乾涸させ、Biotage 75Mカラム（ヘキサン／EtOAc＝4/1）に充填し、溶離した。生成物を含む画分をプールし、濃縮すると、薄黄色油状物が得られ、これを静置すると固化した（22.3 g，80 mmol）。
【０４７８】
4-（S）-アジド-6-（2,2-ジメチル-プロピル）-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸ベンジルエステル：トルエン126 mL中のアルコール（22.3 g，63 mmol）の撹拌溶液に、0℃、窒素下で、生のままのDPPA（20.84 g，75.7 mmol）をシリンジで添加した。DBU（11.53 g，75.7 mmol）を100 mLトルエン中、添加漏斗で滴下添加した。添加完了後、反応物を室温に温めておき、一晩撹拌した。粗な反応物は、ヘキサン／酢酸エチル（4/1）のTLCで良好のようであり、出発物質は完全に消費され、清浄な新しい高めのrfスポットが出た。反応物をロータリーエバポレーターで約100 mLに減らし、Biotage 75Mカラムに最少量のCH2Cl2で直接充填し、EtOAc／ヘキサン（95/5）で溶出した。生成物を含む画分をプールし、濃縮すると、透明油状物となり、これを静置すると固化した（22 g，92％）。
【０４７９】
4-（S）-アミノ-6-（2,2-ジメチル-プロピル）-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸ベンジルエステル：THF 580 mL中のアジ化物（22 g，58 mmol）の撹拌溶液に、窒素下、室温で、H2O（1.26 g，70 mmol）、続いてトリメチルホスフィン（トルエン中1M，67 mL，67 mmol）を添加漏斗で滴下添加した。完全に添加した後、反応物を一晩撹拌しておいた。EtOAc中のTLCから、ベースラインに主な物質と共に痕跡量の出発物質のアジ化物が示された。反応物をロータリーエバポレーター、続いて高真空で濃縮すると黄色油状物となった。粗な物質をEtOAcに溶解し、カラムに充填したが、沈殿が形成した。沈殿を濾別し、TLC活性ではないことが判明したが、トリメチルホスフィンオキシドであると考えられ、廃棄した。粗な生成物の濾液をBiotage 75MカラムにEtOAcで充填し、同じ溶媒で溶離した。生成物を含む画分をプールし、濃縮すると黄色油状物となった（15.7 g，77％）。
【０４８０】
実施例51：1-（3-tert-ブチル-5-ヨード-フェニル）-シクロヘキシルアミン
【０４８１】
【化５６】
2007522129.tif 000155
【０４８２】
ベンジルトリエチルアンモニウムジクロロヨーデート：DCM 2 L中のICl（146.1 g，900 mmol）の撹拌溶液に、水1 L中のBnEt3NCl2（146.1 g，900 mmol）を添加漏斗で15分にわたって添加した。30分間撹拌後、層を分離し、有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を最少量のDCMに取り出して、エーテルを3：1（DCM：エーテル）比になるように添加して結晶化させた。物質を濾過し、エーテル洗浄すると、黄色結晶278 g（79.3％収率）が得られた。
【０４８３】
4-tert-ブチル-2,6-ジヨード-フェニルアミン：DCM（2 L）とMeOH（1 L）中のt-ブチルアニリン（22.4 g，150 mmol）の撹拌溶液に、BnEt3NICl2（122.9 g，315 mmol）と炭酸カルシウム（60 g，600 mmol）とを添加した。反応物を40℃で一晩撹拌した。反応物をセライト床を通して濾過し、1/3容積になるまで濃縮した。有機相を5％NaHSO3、飽和NaHCO3、水及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮すると赤い油状物となった。物質は、バイオテージフラッシュ75カラム（石油エーテル中5％EtOAcで溶離）で溶離することにより濃い茶色油状物が得られた。43 g（71％収率）。
【０４８４】
1-tert-ブチル-3,5-ジヨード-ベンゼン：DMF（1.2 mL）の撹拌溶液に、60℃で、亜硝酸ブチル（216mg，2.1 mmol）続いて、DMF 600 uL中の4-tert-ブチル-2,6-ジヨード-フェニルアミン（421 mg，1.05 mmol）を滴下添加した。10分間撹拌した後、反応物を放冷し、酢酸エチル（50 mL）と水（50 mL）で希釈した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。物質をバイオテージ40Sカートリッジ（ヘキサンで溶離）で精製すると、透明油状物が得られた（260 mg，64％収率）。1H-NMR（400 MHz，CDCl3）δ7.86（t，J=1.3 Hz，1H），7.65（t，J=1.3 Hz，2H），1.27（s，9H）。
【０４８５】
実施例52：2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸［1-（3-tert-ブチル-5-ヨード-フェニル）-シクロヘキシル］-アミド及び2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸シクロヘキシリデンアミド
【０４８６】
【化５７】
2007522129.tif 000156
【０４８７】
以下のスルフィンイミンは、Liu，G.らのJ.Org.Chem.、1999年，64巻，1278-1284頁に記載の方法に従って製造した。そのようなケトン類への有機リチウム及びグリニヤール試薬は、McMahon，J.P.；Ellman，J.A.、Org.Lett.、2004年，6巻，1645-1647頁に記載されている。
【０４８８】
2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸シクロヘキシリデンアミド：THF 20 mL中のシクロヘキサノン（1.18 g，12 mmol）の撹拌溶液に、窒素下、室温で、チタン（IV）エトキシド（4.79 g，21 mmol）、続いて2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸アミド（1.21 g，10 mmol）を添加した。2時間後、反応物を迅速に撹拌している等しい容積中の飽和重曹に注いだ。形成した沈殿をGF/F濾紙を通して濾別し、EtOAcで濯いだ。濾液層を分離し、水性層をEtOAcで抽出した。有機層を混合し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮すると黄色油状物となった。物質はバイオテージ40Mカートリッジ（ヘキサン：EtOAc＝60：40で溶離）により精製すると、透明油状物1.25 gが得られた。
【０４８９】
2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸［1-（3-tert-ブチル-5-ヨード-フェニル）-シクロヘキシル］-アミド：乾燥トルエン（11 mL）中の1-tert-ブチル-3,5-ジヨード-ベンゼン（3.24 g，8.4 mmol）の冷却（−78℃）撹拌溶液に、n-ブチルリチウム（2.33 M溶液の3.6 mL，8.4 mmol）を滴下添加した。反応物を−78℃で1時間撹拌した。別のフラスコに、2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸シクロヘキシリデンアミド（805 mg，4.0 mmol）を−78℃に冷却したトルエン（5 mL）に取り出し、トリメチルアルミニウム（ヘキサン中2.0 M溶液の2.2 mL）を添加した。これを20分間撹拌し、次いでカニューレ挿入によりフェニルリチウムに添加した。反応物を−78℃で2時間撹拌し、次いで0℃で1時間撹拌した。反応物を硫酸ナトリウム10水和物で泡立ちが停止するまでクエンチした。硫酸マグネシウムを反応物に添加し、30分間撹拌した。反応物を濾過し、EtOAcで濯ぎ、シリカゲル上で濃縮した。物質はバイオテージ40Mカートリッジ（ヘキサン：EtOAc＝60：40で溶離）により精製すると、粘稠透明油状物1.25 g（68％収率）が得られた。1H-NMR（400 MHz，CDCl3）δ7.61（t，J=1.5 Hz，1H），7.59（t，J=1.5 Hz，1H），7.47（t，J=1.5 Hz，1H），3.58（s，1H），2.32-2.22（m，1H），2.22-2.12（m，1H），2.00-1.92（m，2H），1.84-1.70（m，1H），1.68-1.34（m，5H），1.29（s，9H），1.14（s，9H）。
【０４９０】
実施例53：1-（3-tert-ブチル-5-ヨード-フェニル）-シクロヘキシルアミンHCl塩
【０４９１】
【化５８】
2007522129.tif 000157
【０４９２】
1-（3-tert-ブチル-5-ヨード-フェニル）-シクロヘキシルアミンHCl塩：MeOH（4 mL）中の2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸［1-（3-tert-ブチル-5-ヨード-フェニル）-シクロヘキシル］-アミド（1.25 g，2.7 mmol）の溶液に、HCl（ジオキサン中4M溶液の2.7 mL，10.8 mmol）を添加した。1時間撹拌した後、反応物を減圧下で濃縮すると、白色固体1.05 g（98％収率）が得られた。1H-NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ8.38（s，2H），7.72（d，J=1.2 Hz，2H），7.66（d，J=2.0 Hz，1H），2.32-2.17（m，2H），1.98-1.83（m，2H），1.80-1.63（m，2H），1.50-1.24（m，4H），1.29（s，9H）；LCrt=3.15分。；MS（ESI）357.6 （MH+，100）。
【０４９３】
実施例54：プロピオン酸3-（1-アミノ-シクロヘキシル）-フェニルエステル
【０４９４】
【化５９】
2007522129.tif 000158
【０４９５】
3-ヨード-安息香酸エチルエステル：0℃の氷浴中250 mL丸底フラスコに、3-ヨード安息香酸（10 g，40 mmol）、EDCI（8.5 g，44 mmol）、DCM（80 mL）を添加し、10分間撹拌しておいた。この撹拌溶液に、DMAP（500 mg，4 mmol）、エタノール（2.9 mL）を添加し、一晩撹拌しておいた。HPLCとTLCによってSMの消失をモニターした。反応混合物を1 N HClで希釈し、EtOAcで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。生成物を単離するのにカラムクロマトグラフィー（10：1＝Hex/EtOAc）が必要であった。
【０４９６】
50 ml丸底フラスコに、エチル3-ヨード-ベンゾエート（4.1 g，15 mmol）、THF（28 mL）を添加し、−20℃に冷却した。塩化イソプロピルマグネシウム（7.5 mL，15 mmol）を滴下添加し、反応物を−20℃で2時間撹拌した。HPLCを使用して、出発物質の消失をモニターした。この反応混合物に−78℃で、tert-ブチルスルフィンアミド（2.0 g，10 mmol）を添加し、反応物を室温にあたためておき、一晩撹拌した。反応物をH2O、EtOAcで仕上げ、真空下で乾燥して精製した（2：1＝Hex/EtOAc）。
【０４９７】
3-［1-（2-メチルプロパン-2-スルフィニルアミノ-シクロヘキシル］-安息香酸エチル：50 mL丸底フラスコにtert-ブチルスルフィンイミン（933 mg，2.65 mmol）、EtOH（13 mL）とHCl／ジオキサン（3.3 mL）を添加し、室温で30分間撹拌しておいた。HPLCによって出発物質の消失をモニターした。反応物を濃縮し、得られた生成物を乾燥し、Et2O（2×）で濯ぎ、再び真空乾燥した。生成物は白色固体であった。1H-NMR（400 MHz，CDCl3）δ8.65（br s，2H），8.19（s，1H），7.98（d，J=7.9 Hz，1H），7.95（d，J=7.9 Hz，1H），7.37（d，J=7.9 Hz，1H），4.38（q，J=7.2 Hz，2H），2.27-2.16（m，2H），2.16-2.07（m，2H），1.86-1.72（m，2H），1.40（t，J=7.2 Hz，3H）；LC：rt=2.66分；MS（ESI）231.0 （M-NH2+，100）。
【０４９８】
実施例55：1-（3-メトキシ-フェニル）-シクロヘキシルアミン；一般的な無機中性成分との化合物
【０４９９】
【化６０】
2007522129.tif 000159
【０５００】
2-メチルプロパン-2-スルフィン酸［1-（3-メトキシフェニル）-シクロヘキシル］-アミド：100 ml丸底フラスコに、3-メトキシフェニルマグネシウムブロミド（19 mL，19 mmol）とTHF（37 mL）を添加し、−78℃に冷却した。次いでこの混合物に、tert-ブタスルフィンアミド（2.6 g，13 mmol）を添加し、反応物を室温に温めておき、一晩撹拌した。反応物をH2O、EtOAcで仕上げ、真空下で乾燥し、精製した（3：1＝Hex/EtOAc）。MS（ESI） 310.0。
【０５０１】
1-（3-メトキシフェニル）-シクロヘキシルアミン：50 mL丸底フラスコに、tert-ブチルスルフィンイミン（1.16 g，3.75 mmol）、MeOH（20 ml）とHCl／ジオキサン（5 mL）を添加し、室温で30分間撹拌しておいた。HPLCによって出発物質の消失をモニターした。反応物を濃縮すると白色固体が得られ、これを乾燥し、Et2O（2×）で濯ぎ、再び真空乾燥した。MS（ESI） 189.0。
【０５０２】
実施例56：5-ブロモ-2-イミダゾール-1-イル-ベンゾニトリル
【０５０３】
【化６１】
2007522129.tif 000160
【０５０４】
5-ブロモ-2-イミダゾール-1-イル-ベンジルニトリル：DMF（300 mL）中の5-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリル（50.0 g，250 mmol）の撹拌溶液に、K2CO3（69 g，500 mmol）、次いでイミダゾール（20.0 g，300 mmol）を添加した。この反応混合物を90℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc（2×）で抽出した。有機層を水洗（1×）し、塩水で洗浄（1×）し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた固体にヘキサンを添加し、5分間撹拌し、濾過すると、きれいな白色固体が残った。
【０５０５】
実施例57：4-（3-tert-ブチル-フェニル）-テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミン
【０５０６】
【化６２】
2007522129.tif 000161
【０５０７】
1-tert-ブチル-3-ヨード-ベンゼン：DCM 5 mL中のTiCl4（DCM中1.0 M溶液の11 mL，11 mmol）の冷却（−40℃）撹拌溶液に、ジメチル亜鉛（トルエン中2 N溶液の5.5 mL，11 mmol）を添加した。10分間撹拌した後、ヨードアセトフェノン（1.23 g，5.0 mmol）を添加した。2時間後、反応物を0℃に温め、さらに1時間撹拌した。反応物を氷上に注ぎ、エーテル抽出した。有機相を水と飽和NaHCO3で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で乾燥した。物質をクーゲルロフを使用して蒸留（80℃，0.1 mm）すると、透明油状物1.0 g（76％収率）が得られた。
【０５０８】
2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸（テトラヒドロ-ピラン-4-イリデン）-アミド：THF 20 mL中のテトラヒドロ-ピラン-4-オン（1.2 g，12 mmol）の撹拌溶液に、室温、窒素下で、チタン（IV）エトキシド（4.8 g，21 mmol）、続いて2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸アミド（1.29 g，10 mmol）を添加した。この反応物を室温で3時間撹拌した。反応物を、迅速に撹拌している飽和重炭酸ナトリウム20 mLに注いでクエンチした。形成した沈殿をGF/F濾紙で濾過し、EtOAcで濯いだ。水性層を1回EtOAcで洗浄した。混合した有機物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮すると黄色油状物となった。この物質をバイオテージ40Mカートリッジ（ヘキサン：酢酸エチル（60：40）で溶離）により精製すると、透明油状物1.25 gが得られた（62％収率）。
【０５０９】
実施例58：5-（2,2-ジメチル-プロピル）-2-イミダゾール-1-イル-ベンジルアミンのもう一つの製造
【０５１０】
【化６３】
2007522129.tif 000162
【０５１１】
市販品の塩化ネオペンチルマグネシウムから生成させたネオペンチル亜鉛種とNegishiカップリングを使用してネオペンチル基を組み入れた。in-situで製造したネオペンチル亜鉛試薬は、室温でFu触媒を使用して臭化アリールとのクロスカップリング反応を受けた。フッ化アリールのイミダゾールへの置換は、加熱しつつDMF中でおきた。ニトリルの還元は、ラネーNiで実施した。還元している間、かなりの量の二量体が見られ、このときアンモニアの代わりにBoc無水物を使用した。水素200 psi、60℃で反応は完了することが知見された。温度を20℃若しくは40℃に下げるか、H2（g）圧力を下げると、還元速度が大きく低下した。生成物は油状であったが、ジオキサン中の塩化水素で処理すると、自由流動性固体状の塩が得られた。
【０５１２】
段階1：5-ネオペンチル-2-フルオロ-ベンゾニトリルの製造
塩化亜鉛（50 mL，ジエチルエーテル中1.0 M，50 mmol）の溶液に、塩化ネオペンチルマグネシウム（50 mL，THF中1.0 M，50 mmol）を0℃で滴下添加した。添加する間、生成したマグネシウム塩が白色沈殿を形成した。反応物を氷浴から取り出し、1時間撹拌しておき、1-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリル（5 g，25 mmol）、続いてビス（トリ-tert-ブチルホスフィン）パラジウム（0.127 g，0.25 mmol，1％）を添加した。反応物は還流し始め、これを氷浴にもどした。1時間後、反応物をジエチルエーテル200 mLで希釈し、1 N HCl（2×100 mL）、塩水（100 mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮すると、油状固体が得られた（4.3 g，22 mmol，90％）。
【０５１３】
段階2：5-ネオペンチル-2-イミダゾール-1-イル-ベンゾニトリルの製造
5-ネオペンチル-2-フルオロ-ベンゾニトリル（4.3 g，22.5 mmol）、イミダゾール（1.68 g，24.73 mmol）及び炭酸カリウム（6.25 g，44.97 mmol）の溶液をDMF（50 mL）中、90℃で撹拌した。反応は、4時間で停止し、仕上げたが、LCMSと1H-NMRは、出発物質が残存していることを示す。粗な生成物を反応条件に再びかけて、一晩撹拌した。反応物を酢酸エチル（100 mL）で希釈し、水（2×75 mL）及び塩水（75 mL）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮すると、白色固体（4.16 g，17.4 mmol，77％）が得られた。MH+ 240.2。
【０５１４】
段階3：5-ネオペンチル-2-フルオロ-ベンジルアミンの製造
メタノール中のアンモニア溶液（7 N，350 mL）中の5-ネオペンチル-2-イミダゾール-1-イル-ベンゾニトリル（10.00 g，41.79 mmol）の溶液に、ラネーニッケルのスラリー（10 mL）を添加した。反応物をパールボンブ中にシールし、H2（200 psi）下に設置し、60℃に加熱した。圧力が低下するに連れて、H2を添加して200 psiに圧力を調節した。8時間後、容器を冷却し、水素を除去し、反応物をN2（g）下に設置した。反応物を濾過し、メタノール洗浄し、濃縮した。得られた油状物を48時間乾燥した。この油状物をジエチルエーテル50 mLに溶解し、ジオキサン中4 N HCl（32 mL）を添加して、沈殿を形成させた。この沈殿を濾過により集め、ジエチルエーテル（100 mL）と塩化メチレン（100 mL）で洗浄した。高真空下で乾燥すると、白色固体が得られた（12.1 g，38.3 mmol，92％）。MH+ 244.2。
【０５１５】
6-（2,2-ジメチル-プロピル）-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オン：ジオクロロエタン300 mL中のβ-ラクタム（20.1 g，92.5 mmol）の撹拌溶液に、0℃、窒素下で、トリフルオロ酢酸（27.76 g，185 mmol）をシリンジで滴下添加した。反応物を室温に温めておいた。HPLCは、約4時間後に反応が完了したことを示した。反応物を、迅速に撹拌するCH2Cl2：氷冷飽和NaHCO3（1:1）1 Lに注いだ。数分間撹拌した後、有機物を単離し、水溶液をCH2Cl2（1×200 mL）で抽出した。混合した有機物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮すると黄色油状物となった（20.1 g，100％）。LC：保持時間=3.87分。
【０５１６】
実施例59：4-アミノ-4-（3-tert-ブチルフェニル）-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルの製造
【０５１７】
【化６４】
2007522129.tif 000163
【０５１８】
1-ベンジル-4-（3-tert-ブチルフェニル）-ピペリジン-4-オール：THF（50 mL）中のブロモ-tert-ブチルベンゼン（4.62 g，21.68 mmol）の溶液を−78℃に冷却し、次いでt-BuLi（2.5 M，9.1 mL）を滴下添加した。反応物を30分間撹拌し、次いでTHF（10 mL）中の1-ベンジル-ピペリジン-4-オン（3.69 g，19.5 mmol）の溶液を滴下添加した。−78℃で30分間撹拌した後、反応物を0℃に温め、次いで水（50 mL）でクエンチした。反応物を酢酸エチル（100 mL）で抽出し、有機層を分離し、塩水（50 mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮すると、油状物（6.94 g，21.5 mmol）が得られ、これをさらに精製することなく次段階に使用した。LC 保持時間=2.98分；MS（ESI） 306.2。
【０５１９】
N-［1-ベンジル-4-（3-tert-ブチルフェニル）-ピペリジン-4-イル］-2-クロロアセトアミド：1-ベンジル-4-（3-tert-ブチルフェニル）-ピペリジン-4-オール（6.94 g，21.45 mmol）とクロロアセトニトリル（3.24 g，75.50 mmol）に酢酸（3.5 mL）を添加し、次いで硫酸（3.5 mL）を添加し、室温で一晩撹拌した。反応物を酢酸エチル（100 mL）で希釈し、塩化アンモニウム（100 mL）、水（50 mL）、塩水（50 mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（100％酢酸エチルで溶離）により、油状物（2.75 g，6.89 mmol）が得られた。MS（ESI） 399.3。
【０５２０】
4-（3-tert-ブチルフェニル）-4-（2-クロロアセチルアミノ）-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル：トルエン（20 mL）中のN-［1-ベンジル-4-（3-tert-ブチルフェニル）-ピペリジン-4-イル］-2-クロロアセトアミド（2.65 g，6.664 mmol）の溶液に、ベンジルクロロホーメート（1.90 mL，7.00 mmol）を添加し、反応物を80℃に加熱した。反応物を濃縮し、シリカゲルに設置し、ヘキサン／酢酸エチル（2：1）で溶離した。油状物が単離した（2.82 g，6.37 mmol）。MS（ESI） 442.9。
【０５２１】
4-アミノ-4-（3-tert-ブチルフェニル）-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル：エタノール10 mLと酢酸2 mL中の4-（3-tert-ブチルフェニル）-4-（2-クロロアセチルアミノ）-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（2.82 g，6.37 mmol）とチオウレア（0.53 g，7.00 mmol）の溶液を80℃に一晩加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチル（50 mL）で抽出し、1 N NaOH（50 mL）、塩水（50 mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（5％MeOH/DCMで溶離）により、幾らか生成物と混合画分が得られた。この混合画分をシリカゲルのクロマトグラフィー（3％MeOH/DCMで溶離）により再び幾らか生成物と混合画分とが得られた。最終的にこの混合画分をシリカゲルのクロマトグラフィー（8％MeOH/EtOAcで溶離）にかけて全ての不純物を除去した。純粋な生成物のバッチを混合し、乾燥すると無色油状物が得られた（1.60 g，4.44 mmol，69％）。LC保持時間=3.15分。MS（ESI） 350.0。
【０５２２】
実施例60：4-（3-tert-ブチルフェニル）-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンの製造
【０５２３】
【化６５】
2007522129.tif 000164
【０５２４】
1-tert-ブチル-3-ヨード-ベンゼン：DCM 5 mL中のTiCl4（DCM中1.0 M溶液の11 mL，11 mmol）の冷却（−40℃）撹拌溶液に、ジメチル亜鉛（トルエン中2 N溶液の5.5 mL，11 mmol）を添加した。10分間撹拌した後、ヨードアセトフェノン（1.23 g，5.0 mmol）を添加した。2時間後、反応物を0℃に温め、さらに1時間撹拌した。反応物を氷上に注ぎ、エーテル抽出した。有機相を水、飽和NaHCO3で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で乾燥した。物質をクーゲルロフ（0.1 mmで80℃）を使用して蒸留すると、透明油状物1.0 g（76％収率）が得られた。1H-NMR（300 MHz，CDCl3）δ7.71（t，J=2.0 Hz，1H），7.51（dt，J=7.7，1.3 Hz，1H），7.35（app d，J=7.7 Hz，1H），7.03（t，J=7.9 Hz，1H），1.29（s，9H）。
【０５２５】
2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸（テトラヒドロ-ピラン-4-イリデン）-アミド：THF 20 mL中のテトラヒドロ-ピラン-4-オン（1.2 g，12 mmol）の撹拌溶液に、室温、窒素下で、チタン（IV）エトキシド（4.8 g，21 mmol）、続いて2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸アミド（1.29 g，10 mmol）を添加した。反応物を室温で3時間撹拌した。反応物を、急速に撹拌している飽和重炭酸ナトリウム20 mLに注いでクエンチした。形成した沈殿をGF/F濾紙で濾過し、EtOAcで濯いだ。水性層をEtOAcで1回洗浄した。混合した有機物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮すると、黄色油状物となった。物質をバイオテージ40Mカートリッジ（ヘキサン：酢酸エチル（60：40）で溶離）により精製すると、透明油状物1.25 g（62％収率）が得られた。
【０５２６】
2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸［4-（3-tert-ブチル-フェニル）-テトラヒドロ-ピラン-4-イル］-アミド：ヨードt-ブチルベンゼン（14 g，54.6 mmol）をN2下、トルエン50 mL中に取り、0℃に冷却した。ブチルリチウム（34 mL，ヘキサン中1.6 M溶液）を15分にわたって滴下添加した。この反応物を0℃で3時間撹拌した。別のフラスコに、イミン（5.28 g，26 mmole）をトルエン30 mL中に取り、−78℃に冷却した。トリメチルアルミニウム（14.3 mL，トルエン中2.0 mmol溶液）を10分にわたって滴下添加した。このイミン溶液を10分間撹拌し、次いで30分かけてフェニルリチウムにカニューレにより挿入した。反応物を室温に温めておき、4時間撹拌した。この反応物を硫酸ナトリウム10水和物で、泡立ちが停止するまでクエンチした。硫酸マグネシウムを添加し、30分間撹拌した。反応物を濾過し、EtOAcで濯ぎ、シリカゲル上で濃縮した。物質をバイオテージ75Sカートリッジ（酢酸エチルで溶離）を使用して精製すると所望の生成物4.0 g（45％収率）が得られた。
【０５２７】
4-（3-tert-ブチル-フェニル）-テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミン：エーテル（10 mL）中の2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸［4-（3-tert-ブチル-フェニル）-テトラヒドロ-ピラン-4-イル］-アミド（3.7 g，11.0 mmol）の撹拌溶液に、HCl（33 mL，エーテル中1 M溶液）を添加した。反応物を30分間撹拌し、減圧下で濃縮した。LC保持時間=2.07分。MS（ESI） 233.7。
【０５２８】
実施例61：8-（3-tert-ブチル-フェニル）-1,4-ジオキサ-スピロ［4.5］デク-8-イルアミンの製造
【０５２９】
【化６６】
2007522129.tif 000165
【０５３０】
2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸（1,4-ジオキサ-スピロ［4.5］デク-8-イリデン）-アミド：THF 130 mL中の1,4-シクロヘキサンジオンモノエチレンアセタール（10 g，64.05 mmol）の撹拌溶液に、窒素下、室温でチタン（IV）エトキシド（29.22 g，128.1 mmol）、続いて2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸アミド（7.39 g，61.0 mmol）を添加した。反応物を室温で3時間撹拌した。急速撹拌している飽和重炭酸ナトリウム120 mLにこの反応物を注いでクエンチした。形成した沈殿をGF/F濾紙で濾過し、EtOAcで濯いだ。水性層をEtOAcで1回洗浄した。混合した有機物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮すると黄色油状物となった。物質はバイオテージ75 M（ヘキサン：酢酸エチル（60：40）で溶離）を使用して精製すると、白色固体9 g（57％）が得られた。1H-NMR（300 MHz，CDCl3）δ4.00（s，4H），3.16-3.05（m，1H），2.95-2.83（m，1H），2.62（t，J=6.9 Hz，2H），1.99-1.81（m，4H），1.23（s，9H）。
【０５３１】
2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸［8-（3-tert-ブチル-フェニル）-1,4-ジオキサ-スピロ［4.5］デク-8-イル］-アミド：ヨードt-ブチルベンゼン（38.4 g，148 mmol）をトルエン200 mLにN2下で取り、0℃に冷却した。ブチルリチウム（86.8 mL，ヘキサン中1.7 M溶液）を15分にわたって滴下添加した。反応物を0℃で3時間撹拌した。別のフラスコにイミン（18.67 g，72 mmol）をトルエン100 mL中に取り出し、−78℃に冷却した。トリメチルアルミニウム（37.8 mL，トルエン中2 M溶液）を10分にわたって滴下添加した。このイミン溶液を10分間撹拌し、次いでフェニルリチウムに30分にわたってカニューレ挿入した。反応物を室温に温めておき、4時間撹拌した。反応物は、泡立ちが停止するまで硫酸ナトリウム10水和物でクエンチした。硫酸マグネシウムを反応物に添加し、30分間撹拌した。反応物を濾過し、EtOAcで濯ぎ、シリカゲル上で濃縮した。物質は、バイオテージ75Mカートリッジ（酢酸エチルで溶離）を使用して精製すると、所望の生成物10 g（35％収率）が得られた。1H-NMR（300MHz，CDCl3）δ7.55（s，1H），7.39-7.26（m，3H），4.04-3.88（m，4H），3.49（s，1H），2.59-2.45（m，1H），2.39-2.17（m，3H），1.98-1.85（m，1H），1.85-1.58（m，3H），1.32（s，9H），1.14（s，9H）。
【０５３２】
8-（3-tert-ブチル-フェニル）-1,4-ジオキサ-スピロ［4.5］デク-8-イルアミン：エーテル（30 mL）中の2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸［8-（3-tert-ブチル-フェニル）-1,4-ジオキサ-スピロ［4.5］デク-8-イル］-アミド（10 g，25.4 mmol）の撹拌溶液に、HCl（76.2 mL，エーテル中1 M溶液）を添加した。反応物を30分間撹拌し、減圧下で濃縮すると、HCl塩7.35 gが得られた。1H-NMR（300 MHz，DMSO-d6）δ8.45（s，3H），7.58（s，1H），7.48-7.35（m，3H），3.94-3.88（m，2H），3.87-3.81（m，2H），2.47-2.36（m，2H），2.20-2.08（m，2H），1.89-1.77（m，2H），1.49-1.37（m，2H），1.32（s，9H）；LC保持時間=2.77分。MS（ESI） 289.8。
【０５３３】
実施例62：8-（3-ブロモ-フェニル）-1,4-ジオキサ-スピロ［4.5］デク-8-イルアミンの製造
【０５３４】
【化６７】
2007522129.tif 000166
【０５３５】
2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸［8-（3-ブロモ-フェニル）-1,4-ジオキサ-スピロ［4.5］デク-8-イル］-アミド：THF（30 mL）中に3-ブロモ-1-ヨードベンゼン（1.63 mL，13 mmol）を含むフラスコに、−40℃で塩化イソプロピルマグネシウム（6.4 mL，13 mmol）を滴下添加した。2時間撹拌した後、反応物を−78℃に冷却し、ケタールイミン（2.2 g，8.5 mmol）を添加した。反応物を室温に温めておき、一晩撹拌した。反応物をHClでクエンチし、EtOAcで希釈し、塩水、硫酸マグネシウムで洗浄し、真空乾燥すると赤みがかった油状物が得られた。この物質をシリカゲルのクロマトグラフィー（1：1のヘキサン／EtOAcで溶離）を使用して精製すると、15％の収率であった。MS（ESI） 296.9；1H-NMR（300 MHz，CDCl3）δ7.64（s，1H），7.47（app d，J=8.0 Hz，1H），7.41（app d，J=8.0 Hz，1H），7.24（t，J=8.0 Hz，1H），4.01-3.91（m，4H），3.52（s，1H），2.49-2.38（m，1H），2.29-2.18（m，3H），1.98-1.86（m，1H），1.84-1.58（m，3H），1.17（s，9H）。
【０５３６】
8-（3-ブロモ-フェニル）-1,4-ジオキサ-スピロ［4.5］デク-8-イルアミン：出発物質に、HCl／エーテルを添加し、室温で2時間撹拌しておいた。次いで反応物を10分間超音波処理し、濾過し、エーテル洗浄し、乾燥すると白色固体が得られた。LC保持時間=2.48分。1H-NMR（300 MHz，DMSO-d6）δ7.82（t，J=2.0 Hz，1H），7.65（app t，J=7.2 Hz，2H），7.47（t，J=8.0 Hz，1H），4.01-3.96（m，2H），3.96-3.91（m，2H），2.64-2.54（m，2H），2.20（ddd，J=14.1，11.1，3.9 Hz，2H），1.89-1.79（m，2H），1.56（dt，J=13.8，3.5 Hz，2H）。
【０５３７】
1-［3-（1,1-ジメチル-2-トリイソプロピルシラニルオキシエチル）-フェニル］-シクロヘキシルアミンの製造
【０５３８】
【化６８】
2007522129.tif 000167
【０５３９】
（3-ヨードフェニル）-酢酸メチルエステル：0℃の氷浴中の125 mL丸底フラスコに、3-ヨード安息香酸（5.0 g，23 mmol）、EDCI（5.0 g，26 mmol）、DCM（50 mL）を添加し、10分間撹拌しておいた。この撹拌溶液に、DMAP（0.3 mg，2.3 mmol）とメタノール（1.1 mL）を添加し、反応物を一晩撹拌しておいた。HPLCによってSMの消失をモニターした。反応混合物をDCMで希釈し、1 N HClで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空乾燥した。所望の生成物を単離するのにカラムクロマトグラフィー（10：1＝ヘキサン／EtOAc）が必要であった（4.56 g，87％）。LC保持時間=3.77分。
【０５４０】
2-（3-ヨードフェニル）-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル：窒素雰囲気下、500 mL丸底フラスコに、（3-ヨードフェニル）-酢酸メチルエステル（4.56 g，16.5 mmol）、ヨードメタン（2.3 mL，36 mmol）、乾燥THF（165 ml）を添加し、撹拌して、−78℃に冷却した。この冷却溶液に、カリウムt-ブトキシド（36 mL，36 mmol）を添加し、2時間撹拌しておいた。この反応混合物を1 M HClで希釈し、EtOAc抽出し、硫酸マグネシウム乾燥し、真空乾燥した。生成物を単離するのにカラムクロマトグラフィー（5％EtOAc/Hex）が必要であった（4.74 g，96％）。LC保持時間=4.25分。
【０５４１】
2-（3-ヨードフェニル）-2-メチル-プロパン-1-オール：500 mL丸底フラスコに、2-（3-ヨードフェニル）-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル（4.7 g，27 mmol）、THF（275 mL）、ホウ水素化リチウム（20 mL，1.5当量）を添加し、80℃で2日間撹拌しておいた。反応物をHCl、EtOAc、塩水で仕上げ、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空乾燥した。残存する出発物質から分離するために、フラッシュクロマトグラフィー（10：1＝Hex/EtOAc）が必要であった（4.19，97％）。LC保持時間=3.66分。
【０５４２】
［2-（3-ヨードフェニル）-2-メチル-プロプオキシ］-トリイソプロピルシラン：50 mL丸底フラスコに0℃で、DIEA（1.9 ml，11 mmol）、TIPSトリフレート（2.2 mL，8 mmol）を添加し、10分間撹拌しておいた。この撹拌溶液に、DCM（5 mL）中の2-（3-ヨードフェニル）-2-メチル-プロパン-1-オール（2.0 g，7 mmol）を添加した。30分後、反応が完了した。この反応混合物を水で希釈し、EtOAc抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空乾燥した。次いで生成物をフラッシュカラム（100％ヘキサンを使用）で精製した（3.05，98％）。
【０５４３】
2-メチルプロパン-2-スルフィン酸{1-［3-（1,1-ジメチル-2-トリイソプロピルシラニルオキシエチル）-フェニル］-シクロヘキシル}-アミド：50 mL丸底フラスコに、0℃で［2-（3-ヨードフェニル）-2-メチル-プロプオキシ］-トリイソプロピルシラン（3.05 g，7 mmol）、n-ブチルリチウム（4.4 mL，7 mmol）、乾燥トルエン（10 ml）を添加し、室温で1時間撹拌しておいた。1時間後、別のフラスコに、−78℃でアリールイミン（1.3 g，6 mmol）、トルエン（5 mL）、トリメチルアルミニウム（3.35 mL，6.7 mmol）を添加し、30分間撹拌した。これを30分間撹拌している間に、トランスメタル化（transmetalated）種を−78℃に冷却し、30分間撹拌しておいた。次いでイミン混合物をカニューレ挿入により、フェニルリチウムに添加した。反応物を室温に温めておき、2時間撹拌した。反応物を、泡立ちが停止するまで、硫酸ナトリウム10水和物でクエンチした。硫酸マグネシウムを添加し、30分間撹拌した。反応物を濾過し、EtOAcで濯ぎ、濃縮した。次いで、生成物を精製（5：1＝Hex/EtOAc）すると透明粘稠油状物が得られた（1.2 g，33.5％）。MS（ESI） 530.3。
【０５４４】
1-［3-（1,1-ジメチル-2-トリイソプロピルシラニルオキシエチル）-フェニル］-シクロヘキシルアミン：2-メチルプロパン-2-スルフィン酸{1-［3-（1,1-ジメチル-2-トリイソプロピルシラニルオキシエチル）-フェニル］-シクロヘキシル}-アミド（1.2 g，2.4 mmol）に、HCl／エーテルを添加し、室温で2時間撹拌しておいた。反応物を濾過し、エーテル洗浄し、乾燥すると白色固体が得られた（1.03 g）。LC保持時間=4.18分。MS（ESI） 403.8。
【０５４５】
実施例64：ヘテロアリール類似体の製造
【０５４６】
【化６９】
2007522129.tif 000168
【０５４７】
ジオキサン1 mL中のN-［3-［1-（3-ブロモ-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド1（50 mg，〜0.1 mmol）の溶液に、ジオキサン1 mL中のネオペンチルグリコラトジボロン（0.12 mmol）、酢酸カリウム（0.4 mmol）、1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン-パラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン錯体（0.003 mmol）を窒素下で添加する。この反応物を90℃で15時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮し、3-{1-［3-アセチルアミノ-4-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-2-ヒドロキシ-ブチルアミノ］-シクロヘキシル}-フェニルボロン酸2を分取HPLCによって単離する。
【０５４８】
化合物2（33 mg，0.07 mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（0.007 mmol）と、2 M Na2CO3水溶液0.15 mLを4 mL反応バイアル中のDME 1 mLに溶解する。窒素下でDME 1 mL中のハロゲン化物（0.1 mmol）をこの反応混合物に添加する。次いで反応物を95℃で15時間撹拌する。粗な反応混合物を全ての固体粒子から濾別する。次いで反応混合物を濃縮し、生成物3を分取HPLCによって単離する。LC/MS分析は、方法［1］を使用して実施する。
【０５４９】
実施例65：ヘテロアリール類似体の製造
【０５５０】
【化７０】
2007522129.tif 000169
【０５５１】
N-［3-［1-（3-ブロモ-フェニル）-4-オキソ-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド4（25 mg，0.04 mmol）をDME 1 mLに溶解し、4 mLの反応バイアルに設置する。窒素下でボロン酸の溶液（0.06 mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（0.006 mmol）とDME 1 mLに溶解した2 M Na2CO3水溶液0.125 mLの溶液を反応混合物に添加する。次いでこの反応物を95℃で15時間撹拌する。次いで反応混合物を濃縮する。
【０５５２】
先の反応からの生成物5（0.048 mmol）をエタノール1 mLに溶解し、4 mL反応バイアルに設置する。メトキシルアミン塩酸塩（0.23 mmol）と酢酸ナトリウム（0.13 mmol）をバイアルに添加する。次いでこの反応物を室温で2.5時間撹拌する。次いで反応混合物を濃縮し、生成物6を分取HPLCで単離する。LC/MS分析は、方法［1］を使用して実施する。
【０５５３】
実施例66：N-末端ヘテロアリール類似体の製造
【０５５４】
【化７１】
2007522129.tif 000170
【０５５５】
ヘテロアリールクロリドから：2-エトキシエタノール1 mLに溶解させた3-アミノ-1-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-4-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-ブタン-2-オール（7）（44 mg，0.1 mmol）を4 mL反応バイアルに設置する。2-エトキシエタノール1 mLに溶解させたヘテロアリールクロリド（0.1 mmol）と、ジイソプロピルエチルアミン（0.4 mmol）の溶液を反応バイアルに添加する。次いでこの反応物を室温で15時間撹拌する。次いで反応混合物を濃縮し、生成物8は分取HPLCによって単離する。
【０５５６】
ヘテロアリールチオールから：エチレングリコール0.5 mLに溶解した化合物7（44 mg，0.1 mmol）を4 mL反応バイアルに設置する。エチレングリコール0.5 mL中のヘテロアリールチオール（0.2 mmol）とジイソプロピルエチルアミン（0.4 mmol）の溶液を反応バイアルに添加する。反応物を125℃で60時間撹拌する。次いで反応混合物を濃縮し、生成物8は分取HPLCによって単離する。
【０５５７】
ヘテロアリールヨーダイドから：DMSO 0.5 mL中の化合物7（44 mg，0.1 mmol）を、4 mLの反応バイアルに設置する。DMSO 1 mL中のヘテロアリールヨーダイド（0.15 mmol）、ヨウ化銅（0.005 mmol）、水酸化カリウム水溶液（0.5 mmol）を反応バイアルに添加する。反応物を90℃で15時間撹拌する。次いで反応混合物を全ての固体粒子を濾別する。次いで反応混合物を濃縮し、生成物8は分取HPLCによって単離する。LC/MS分析は、方法［1］を使用して実施する。
【０５５８】
実施例67：N-［3-［1-（4-tert-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド（3）の製造
【０５５９】
【化７２】
2007522129.tif 000171
【０５６０】
段階1：1-（4-イソプロピル-フェニル）-シクロヘキシルアミン塩酸塩（1）の製造
二つのオーブン乾燥した丸底フラスコを窒素で30分かけてフラッシュして、室温に冷却した。一方の丸底フラスコを−78℃に冷却した。トルエン14 mLに溶解した1-tert-ブチル-4-ヨード-ベンゼン（2.73 g，10.43 mmol）をこの丸底フラスコに添加した。n-BuLi（ヘキサン中2.5 M）（0.67 g，10.43 mmol）を30分かけて滴下添加した。反応物を−78℃で1時間撹拌した。第二の丸底フラスコを−78℃に冷却し、トルエン6.25 mL、AlMe3（2.0 Mトルエン）（0.39 g，5.46 mmol）に溶解した2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸シクロヘキシリデンアミド（1.0 g，4.97 mmol）をこの丸底フラスコに添加した。第二の丸底フラスコ中の反応物を20分間撹拌した。次いで第二の丸底フラスコ中の反応物を第一の丸底フラスコにカニューレで移した。次いで反応物を−78℃で2時間、0℃で1時間撹拌した。反応物を、泡立ちが停止するまで、硫酸ナトリウム・6H2Oでクエンチした。硫酸マグネシウムを添加し、反応物を30分間撹拌した。次いで反応物を濾過し、EtOAcで濯ぎ、減圧下で濃縮した。粗な物質をシリカゲル（ヘキサン中30％EtOAcで溶離）で精製した。カラムから0.26 g回収した。純粋な生成物をMeOH 1.1 mLとHCl（4 Mジオキサン）に溶解した。反応物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、化合物1のHCl塩（塩酸塩0.211 g）を得た。MS m/z 215.1（M-NH2）；保持時間：1.546，方法：［1］。
【０５６１】
段階2：［3-［1-（4-tert-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-カルバミン酸tert-ブチルエステル（2）の製造
化合物1をMeOH 1 mLに溶解し、丸底フラスコに添加した。2 M NaOHを、pHが約10になるまで添加した。反応混合物をCH2Cl2で6回濯いだ。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮すると、生成物0.16 gを得た。次いでこの生成物をイソプロピルアルコール1.0 mLに溶解し、［2-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-1-オキシラニル-エチル］-カルバミン酸tert-ブチルエステル（0.22 g，0.72 mmol）を含む封止管に添加した。反応物を80℃で一晩加熱した。反応物を減圧下で濃縮すると、化合物2（0.36 g）が得られた。MS m/z 531.3；保持時間：2.361，方法［1］。
【０５６２】
段階3：N-［3-［1-（4-tert-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド（3）の製造
化合物2をトリフルオロ酢酸（TFA）とCH2Cl2の1 mL（1:1）に溶解した。反応物を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、生成物0.298 gが得られた。この化合物をCH2Cl24 mLとN-メチルモルホリン（NMM）（0.32 g，3.12 mmol）に溶解した。反応物を0℃で攪拌した。酢酸（0.046 g，0.76 mmol）をゆっくりと反応混合物に添加し、混合物を0℃で5分間撹拌した。ついで1-ヒドロキシルベンゾトリアゾール水和物（HOBt）（0.10 g，0.76 mmol）と1-エチル-3-（3'-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（EDC・HCl）（0.15 g，0.76 mmol）を順に添加した。反応物を室温で2時間攪拌した。CH2Cl2を減圧下で除去し、残渣をEtOAcに溶解した。有機層を飽和NaHCO3で3回すすぎ、塩水で1回すすいだ。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。化合物3は、分取HPLCにより精製した（17 mg）。
【０５６３】
1H-NMR（CD3OD）δ7.60-7.53（m，4H），6.81-6.77（m，3H），3.90-3.84（m，1H），3.55-3.49（m，1H），3.21-3.16（m，1H），2.75（s，1H），2.7（s，1H），2.65-2.64（bs，2H），2.56-2.48（m，1H），1.98-1.82（m，3H），1.76（s，3H），1.63（bs，1H），1.41-1.38（m，2H），1.35（s，9H），1.30-1.25（m，2H）。MS m/z 473.2；保持時間：1.906，方法［1］。
【０５６４】
実施例68：N-［3-［1-（3-tert-ブチル-5-ヨード-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド（7）の製造
【０５６５】
【化７３】
2007522129.tif 000172
【０５６６】
段階1：［3-［1-（3-tert-ブチル-5-ヨード-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-カルバミン酸tert-ブチルエステル（5）の製造
実施例53からの1-（3-tert-ブチル-5-ヨード-フェニル）-シクロヘキシルアミン、塩酸塩（2.0 g，5.08 mmol）とMeOH 2 mLを丸底フラスコに添加した。2 M NaOHを使用してpHを約10にあげた。反応混合物をCH2Cl2で6回濯ぎ、混合した有機層を減圧下で濃縮した。残渣（1.61 g，4.51 mmol）と［2-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-1-オキシラニル-エチル］-カルバミン酸tert-ブチルエステル（1.35 g，4.51 mmol）をイソプロピルアルコール4 mLの入った封止試験管に添加した。反応物を80℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮すると、化合物5（1.55 g）が得られた。MS m/z 657.1；保持時間：2.368，方法［1］。
【０５６７】
段階2：3-アミノ-1-［1-（3-tert-ブチル-5-ヨード-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-4-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-ブタン-2-オール（6）の製造
化合物5（1.55 g，2.36 mmol）をTFAとCH2Cl2（1:1）溶液に溶解した。反応物を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、化合物6（1.27 g）が得られた。MS m/z 557.1；保持時間：1.853，方法［1］。
【０５６８】
段階3：N-［3-［1-（3-tert-ブチル-5-ヨード-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド（7）の製造
化合物6（1.27 g，2.28 mmol）をCH2Cl220 mLとNMM（1.03 g，10.27 mmol）に溶解した。反応物を0℃に冷却し、撹拌した。酢酸（0.15 g，2.51 mmol）をゆっくりとこの反応混合物に添加し、0℃で5分間撹拌した。次いでHOBt（0.34 g，2.51 mmol）とEDC・HCl（0.48 g，2.51 mmol）を丸底フラスコに添加した。反応物を室温で2時間撹拌した。CH2Cl2を減圧下で除去し、粗な生成物をEtOAcに溶解した。有機層を飽和NaHCO3で3回、塩水で1回濯いだ。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮すると、化合物7が得られた。最終化合物は分取HPLCによって精製した（13.0 mg）。
【０５６９】
1H-NMR（CD3OD）δ7.85（s，1H），7.78（s，1H），7.64（s，1H），6.82（s，2H），6.79（s，1H），3.87-3.83（m，1H），3.56-3.52（m，1H），3.25-3.19（m，1H），2.71-2.48（m，4H），2.01-1.89（m，2H），1.82（s，3H），1.83-1.80（m，2H），1.61（bs，1H），1.47-1.39（m，2H），1.35-1.26（m，2H），1.34（s，9H）。MS m/z 598.2；保持時間：2.100，方法［1］。
【０５７０】
実施例69：N-［3-［1-（3-アセチル-5-tert-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド（8）
【０５７１】
【化７４】
2007522129.tif 000173
【０５７２】
段階1：N-［3-［1-（3-アセチル-5-tert-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド（8）の手順
化合物7（0.025 g，0.36 mmol）をブチルビニルエーテル（0.009 g，0.090 mmol）、酢酸パラジウム（II）（Pd（OAc）2）（0.0002 g，0.0011 mmol）、1,3-ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（DPPP）（0.001 g，0.0024 mmol）及び炭酸カリウム（K2CO3）（0.0056 g，0.043 mmol）の入った封止管に添加した。DMF 90μLとH2O11μLをこの封止管に添加した。この反応物を80℃に2日間加熱した。反応混合物を珪藻土のプラグを通し、分取HPLCによって精製した（25.0 mg）。
【０５７３】
1H-NMR（CD3OD）δ8.12-8.11（bs，1H），8.04（s，1H），7.92-7.91（bs，1H），6.81-6.75（m，3H），3.86-3.83（m，2H），3.56-3.53（m，1H），3.23-3.18（m，1H），2.75-2.69（m，2H），2.67（s，3H），2.66-2.63（m，4H），2.05-1.98（m，2H），1.86-1.78（m，2H），1.79（s，3H），1.62（bs，1H），1.50-1.40（m，2H），1.41（s，9H）。MS m/z 515.2；保持時間：1.842，方法［1］。
【０５７４】
実施例70：N-［3-［1-（3-アミノ-5-tert-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド（9）
【０５７５】
【化７５】
2007522129.tif 000174
【０５７６】
段階1：N-［3-［1-（3-アミノ-5-tert-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド（9）の手順（Tetrahedron Letters；42巻；2001年；3251-3254頁のアレンジ）
化合物7（0.05 g，0.084 mmol）を封止管中のエチレングリコール1 mLに添加した。酸化銅（I）（Cu2O）をこの封止管に添加した。この封止管をセプタムでキャップした。次いで反応混合物を0℃に冷却した。アンモニア（NH3）を反応混合物中に30分にわたって吹き込んだ。次いで反応混合物を室温に温め、室温で1回セプタムを急いで外して、スクリューキャップを嵌めた。次いで反応混合物を80℃に一晩加熱した。次いで反応混合物を分取HPLCにかけて、エチレングリコールを除去し、化合物9（21.0 mg）を精製した。
【０５７７】
1H-NMR（CD3OD）δ3.32-3.30（bs，1H），7.62（s，1H），7.37（s，1H），7.30（s，1H），6.82-6.78（m，3H），3.85-3.82（m，1H），3.62-3.59（m，1H），3.23-3.17（m，1H），2.68-2.66（m，4H），2.60-2.51（m，1H），2.03-1.96（m，2H），1.85-1.82（m，1H），1.78（s，3H），1.68-1.52（m，1H），1.45-1.43（m，1H），1.38（s，9H），1.32（m，2H）。MS m/z 488.2；保持時間：1.447，方法［1］。
【０５７８】
実施例71：N-［3-［8-（3-ブロモ-フェニル）-1,4-ジオキサ-スピロ［4.5］デク-8-イルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド（14）の手順
【０５７９】
【化７６】
2007522129.tif 000175
【０５８０】
段階1：2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸（1,4-ジオキサ-スピロ［4.5］デク-8-イリデン）-アミド（10）の手順
オーブン乾燥した丸底フラスコを、窒素ガスを30分間フラッシュして室温に冷却した。1,4-ジオキサ-スピロ［4.5］デカン-8-オン（1.35 g，8.66 mmol）（THF 12 mLに溶解）、2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸アミド（1.0 g，8.25 mmol）（THF中に溶解）、及びチタン（IV）エトキシド（3.77 g，16.50 mmol）をこの丸底フラスコに添加した。反応物を室温で4時間撹拌した。この混合物に飽和NaHCO3 15 mLを添加し、濾過し、EtOAcで濯いだ。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮すると、化合物10（0.98 g）が得られた。MS m/z 260.1；保持時間：0.754，方法［1］。
【０５８１】
段階2：8-（3-ブロモ-フェニル）-1,4-ジオキサ-スピロ［4.5］デク-8-イルアミン塩酸塩（11）の手順
オーブン乾燥した二つの丸底フラスコを、窒素をフラッシュすることによって室温に冷却した。n-ブチルリチウム（ヘキサン中2.5 M）（0.46 g，7.14 mmol）を、丸底フラスコ中のトルエン3.2 mL中の1-ブロモ-3-ヨード-ベンゼン（2.02 g，7.14 mmol）の撹拌溶液に0℃で滴下添加した。反応物を0℃〜室温で2時間にわたって撹拌した。別の丸底フラスコを−78℃に冷却し、化合物（10）（0.98 g，（90％純度であると仮定）3.4 mmol）とAlMe3（0.269 g，3.74 mmol）を第二の丸底フラスコに添加し、10分間撹拌した。この第二の丸底フラスコの内容物を第一の丸底フラスコにカニューレを介して添加した。混合した物質は0℃で、3時間にわたって室温に温めておいた。次いで反応物を、泡立ちが停止するまで硫酸ナトリウム・6H2Oでクエンチした。硫酸マグネシウムを反応混合物に添加した。次いで反応混合物を濾過し、真空下で濃縮した。反応物は粗な物質1.6 gを与えた。シリカゲルのカラム（50％EtOAc：ヘキサン）により純粋な物質0.29 gが得られた。純粋な物質をジオキサン中4 M HCl（0.69 mL）で処理し、室温で1時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下においた。化合物11（0.23 g）を回収した。MS m/z 295.0（M-NH2）；保持時間：0.979，方法［1］。
【０５８２】
段階3：［3-［8-（3-ブロモ-フェニル）-1,4-ジオキサ-スピロ［4.5］デク-8-イルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-カルバミン酸tert-ブチルエステル（12）の手順
実施例68、段階1と同一手順を使用した。MS m/z 611.1；保持時間：1.919，方法［1］。
【０５８３】
段階4：N-［3-［1-（3-ブロモ-フェニル）-4-オキソ-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド（13）の手順
実施例1、段階3と同一手順を使用した。MS m/z 509.0；保持時間：1.335，方法［1］。
【０５８４】
段階5：N-［3-［8-（3-ブロモ-フェニル）-1,4-ジオキサ-スピロ［4.5］デク-8-イルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド（14）の手順
化合物（13）（0.4 g，0.78 mmol）、p-トルエンスルホン酸一水和物（TsOH）（0.16 g，0.84 mmol）、ポリ（エチレングリコール）（8.9 g，143.4 mmol）とベンゼン25 mLを丸底フラスコに添加した。反応混合物を100℃に30分間加熱した。このベンゼンを減圧下で除去し、新しいベンゼンを添加した。出発物質が存在しなくなるまでこれを繰り返した。反応が完了したら、飽和NaHCO3で処理し、CH2Cl2抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮すると、化合物（14）0.4 gが得られた。MS m/z 553.1；保持時間：1.523，方法［1］。
【０５８５】
実施例72：N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［8-（3-ピラゾール-1-イル-フェニル）-1,4-ジオキサ-スピロ［4.5］デク-8-イルアミノ］-プロピル}-アセトアミド（15）
【０５８６】
【化７７】
2007522129.tif 000176
【０５８７】
化合物14（0.4 g，0.72 mmol）、ピラゾール（0.059 g，0.87 mmol）、炭酸セシウム（0.47 g，1.45 mmol）を丸底フラスコに添加した。ヨウ化銅（I）（0.014 g，0.072 mmol）とtrans-1,2-ジアミノシクロヘキサン（0.0082 g，0.072 mmol）を窒素ボックス中、別々のバイアルに秤量した。ジグリムをtrans-1,2-ジアミノシクロヘキサンに添加した。次いでこの混合物をヨウ化銅（I）を含むバイアルに移し、次いでこれを丸底フラスコに移した。次いで反応物を130℃に4日間加熱した。粗な物質は分取HPLCによって精製した（13.0 mg）。
【０５８８】
1H-NMR（CD3OD）δ7.87（s，1H），7.72-7.65（m，2H），7.52-7.46（m，1H），6.82-6.79（m，3H），4.00-3.87（m，4H），3.57-3.54（m，1H），3.23-3.17（m，1H），2.83-2.65（m，3H），2.58-2.53（m，1H），2.27-2.19（m，2H），1.87（s，2H），1.80（s，2H），1.80（s，3H），1.51-1.29（m，4H）。MS m/z 541.2；保持時間：1.412，方法［1］。
【０５８９】
実施例73：N-［3-［1-（3-tert-ブチル-5-メチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミドの製造
【０５９０】
【化７８】
2007522129.tif 000177
【０５９１】
段階1：1-tert-ブチル-3-ヨード-5-メチル-ベンゼン（2）の製造
塩化アルミニウム（0.2 g）を、3-ヨードトルエン（Aldrich，6.41 mL，50 mmol）とtert-BuCl（8 mL，72.5 mmol）の撹拌、氷冷混合物に1〜2分にわたって注意深く添加した。全部で15分間撹拌を継続した。混合物を水に注ぎ、CH2Cl2抽出した。有機層をNa2S2O5で洗浄し、乾燥し、濃縮した。
【０５９２】
0.03 mmHgで蒸留すると、いくらかSM（34゜〜38℃）と殆ど生成物2（56゜〜63℃）が無色油状物として得られた。収量7.55 g（55％）。1H-NMR（CDCl3）δ7.54（s，1H），7.39（s，1H），7.16（s，1H），2.32（s，3H），1.31（s，9H）；13CNMR（CDCl3）21.2，31.5，34.6，94.6，125.6，131.6，135.1，138.0，139.7。
【０５９３】
段階2：1-（3-tert-ブチル-5-メチル-フェニル）-シクロヘキサノール（3）の製造
窒素下、500 mL丸底フラスコに、乾燥THF（100 mL）、続いて乾燥THF 20 mL中の1-tert-ブチル-3-ヨード-5-メチル-ベンゼン（2；7.54 g，27.52 mmol，1当量）の溶液を添加した。−78℃に冷却した後、tert-BuLi（32.4 mL，ペンタン中1.7 M溶液，2当量）を添加し、−78℃での撹拌を15分間継続した。30分で0℃に温め、再び−78℃に冷却し、乾燥THF（20 mL）中のシクロヘキサノン（2.43 g，24.8 mmol，0.9当量）の溶液を添加した。−87℃で45分間撹拌を継続し、次いで水でクエンチし、エーテル抽出した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮すると無色油状物（6.45 g）となり、これを精製することなく次段階で使用した。1H-NMR（CDCl3）δ7.22（s，1H），7.15（s，1H），7.11（s，1H），2.36（s，3H），1.90-1.65（m，10H），1.34（s，9H）；m/z 269.2 （M+Na），229.2（M-OH）；保持時間=2.104，方法［2］。
【０５９４】
段階3：1-（1-アジド-シクロヘキシル）-3-tert-ブチル-5-メチル-ベンゼン（4）の製造
粗なアルコール3（6.45 g，26.2 mmol，1当量）をCH2Cl2（45 mL）に溶解し、アジ化ナトリウム（5.1 g，78.6 mmol，3当量）を添加した。この混合物を迅速に撹拌し、この間にジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸（6.1 mL，78.6 mmol，3当量）の溶液を室温で40分間にわたって滴下添加した。1時間後、TLC（20％EtOAc／ヘキサン）から出発物質はないことが判明した。水（100 mL）を添加して反応物をクエンチした。層を分離し、水性層をCH2Cl2（3×50 mL）で抽出した。混合した有機相を3 N NH4OH（2×40 mL）、及び塩水で洗浄し、乾燥し濃縮した。4の粗収量は5.6 g（79％）であった。1H-NMR（CDCl3）δ7.08（s，1H），7.15（s，1H），7.22（s，1H），2.39（s，3H），2.10-1.95（m，2H），1.90-1.80（m，2H），1.75-1.6（m，6H），1.34（s，9H）；m/z 244.2 （M-N3）；保持時間=3.039，方法［2］。
【０５９５】
段階4：1-（3-tert-ブチル-5-メチル-フェニル）-シクロヘキシルアミン（5）の製造
THF（35 mL）中の溶液としての粗なアジ化物4（5.0 g，18.5 mmol，1当量）を15分にわたって、氷浴中、THF（75 mL）中の水素化リチウムアルミニウム（2.8 g，74 mmol，4当量）のスラリーに滴下添加した。添加完了時、氷浴を外し、混合物を室温に温めておいた。室温で1時間撹拌し、次いで1時間還流下加熱した。この混合物を氷浴中で冷却し、EtOAc（6 mL）、水（2.2 mL）、15％NaOH水溶液（2.2 mL）及び水（6.5 mL）を順に、それぞれの添加する度に5分撹拌して、注意深く添加した。次いでクエンチした混合物を3時間撹拌した。アルミン酸塩を濾過により除去し、THFとエーテルで洗浄した。濾液を乾燥し、濃縮すると遊離アミンが得られた。遊離塩基をヘキサン／エーテル（1：1）20 mLに取り出し、ジオキサン中4 N HCl（5 mL）を注意深く添加した。得られた白色沈殿を濾過により集め、エーテル洗浄し、真空乾燥すると化合物5（3 25 g）が得られた（HCl塩として63％）。1H-NMR（CDCl3）δ7.10（s，1H），7.18（s，1H），7.38（s，1H），2.38（s，3H），2.05-1.95（m，2H），1.74-1.60（m，10H），1.35（s，9H）；13CNMR（CDCl3）21.8，22.5，25.8，31.4，34.7，39.4，53.8，119.1，123.0，124.0，137.1，149.5，150.9；m/z 245.8 （MH+）；保持時間=1.820，方法［1］。
【０５９６】
段階5：［3-［1-（3-tert-ブチル-5-メチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-カルバミン酸tert-ブチルエステル（6）の製造
Boc-保護化アミン6を、実施例22、段階1の方法に従って、79％収率で製造した。m/z 545.0 （MH+）；保持時間=2.492，方法［1］。
【０５９７】
段階6及び7：N-［3-［1-（3-tert-ブチル-5-メチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミドの製造
Boc-保護化アミン6をジオキサン中4 N HClで処理して、定量的に遊離アミン7を得、これを順に上記標準手順を使用してN-アセチル化した。所望の生成物はHPLCによって精製し、NMRによりキャラクタリゼーションした。1H-NMR（CDCl3）δ7.39（s，1H），7.23（s，1H），7.13（s，1H），6.74（s，1H），6.71（s，1H），6.65（m，1H），5.95（m，1H），4.12（m，1H），3.65（m，1H），2.75-2.40（m，4H），2.38（s，3H），2.1-1.97（m，4H），1.87（s，3H），1.78（m，6H），1.32（s，9H）；m/z 486.9 （MH+）；保持時間=2.165，方法［1］。
【０５９８】
実施例74：N-［3-［4-（3-tert-ブチル-フェニル）-1-（2-ヒドロキシ-エチル）-ピペリジン-4-イルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド（1a）とN-［3-［4-（3-tert-ブチル-フェニル）-1-（2-シアノ-エチル）-ピペリジン-4-イルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド（1b）の製造
【０５９９】
【化７９】
2007522129.tif 000178
【０６００】
N-［3-［4-（3-tert-ブチル-フェニル）-ピペリジン-4-イルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド（012 g，0.25 mmol）を撹拌し、無水EtOH 6 mL
中の2-ブロモエタノール（0.017 mL，0.25 mmol）及び無水Na2CO3（0.10 g）と共に撹拌し、50℃に加熱した。得られた混合物をN2下、2時間還流した。このEtOHを蒸発させ、残渣をCH2Cl2に溶解し、塩水で洗浄した。乾燥した有機相を蒸発させ、HPLCで精製すると、純粋なアルコール1a（0.07 g）が得られた。1H-NMR（CDCl3）δ7.74（bs，1H），7.58-7.51（m，1H），7.49-7.40（m，1H），7.28（s，1H），6.64-6.60（m，3H），6.35-6.28（m，1H），4.10-3.80（m，4H），3.75-3-62（m，2H），3.10-2.85（m，6H），2.81-2.70（m，2H），2.67-2.60（m，2H），2.55-2.42（m，2H），1.79（s，3H），1.76（bs，1H），1.25（s，9H）；m/z 518.3（MH+）；保持時間1.309，方法［1］。
【０６０１】
メタノール（3 mL）中のピペリジンN-［3-［4-（3-tert-ブチル-フェニル）-ピペリジン-4-イルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド（0.06 g，0.12 mmol）とトリエチルアミン（0.5 mL）の溶液に、室温でアクリロニトリル（0.2 mL）を添加し、この混合物を4時間撹拌した。溶媒と過剰量のアクリロニトリルを蒸発させ、HPLCで精製するとニトリル1bが得られた。m/z 527.3（MH+）；保持時間1.408，方法［1］。
【０６０２】
実施例75：N-［3-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）-4-メトキシアミノ-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミドの製造
【０６０３】
【化８０】
2007522129.tif 000179
【０６０４】
メタノール（0.4 mL）中のN-［3-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）-4-メトキシイミノ-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド（0.075 g，0.145 mmol）の溶液に、水素化シアノホウ素ナトリウム（0.025 g，0.340 mmol）と触媒量のメチルオレンジを添加した。12 N HClの溶液を、反応混合物が黄色から赤に変化するまで滴下添加した。この反応物をN2（g）入口下、室温で一晩撹拌してから、飽和NaHCO3（水溶液）でクエンチした。生成物をCHCl3、続いてCHCl3/iPA（3：1）で抽出した。有機相を混合し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧下で濃縮した。残渣を方法［7］を使用してHPLCクロマトグラフィーにより精製すると、個々の異性体のトリフルオロ酢酸塩が得られた。MS（CI）：518.3（M+H）。保持時間1.415及び1.559。参考文献：Journal of Fluorine Chemistry，59巻，1992年，157-162頁。
【０６０５】
実施例76：N-（（2S,3R）-4-（1-（3-tert-ブチルフェニル）-4-（メトキシアミノ）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イル）アセトアミドの製造
【０６０６】
【化８１】
2007522129.tif 000180
【０６０７】
N-（（2S,3R）-4-（1-（3-tert-ブチルフェニル）-4-（メトキシアミノ）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イル）アセトアミドメトキシルアミンは、CH2Cl2中、標準条件下でアセチル化した。ケトンN-（（2S,3R）-4-（1-（3-tert-ブチルフェニル）-4-オキソシクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イル）アセトアミドは、メトキシルオキシムに転換させ、次いで、酸性条件下で水素化シアノホウ素ナトリウムで還元した。実施例75を参照されたい。
【０６０８】
実施例77：N-（4-（1-（3-tert-ブチルフェニル）-4-N-ヒドロキシアセトアミド-シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イル）アセトアミドの製造
【０６０９】
【化８２】
2007522129.tif 000181
【０６１０】
N-（（2S,3R）-4-（1-（3-tert-ブチルフェニル）-4-（ヒドロキシアミノ）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イル）アセトアミドヒドロキシルアミン類似体を、CH2Cl2中でN,N-ジアセチル-O-メチルヒドロキシルアミンと標準条件下でアセチル化すると、N-（4-（1-（3-tert-ブチルフェニル）-4-N-ヒドロキシアセトアミド-シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イル）アセトアミドが得られた。ジアステレオマーの最も極性のものは、HPLC精製により単離した。
【０６１１】
実施例78：N-［3-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）-4-ヒドロキシアミノ-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド
【０６１２】
【化８３】
2007522129.tif 000182
【０６１３】
メタノール（1 mL）中のN-［3-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）-4-ヒドロキシイミノ-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド（0.138 g，0.275 mmol）の溶液に、水素化シアノホウ素ナトリウム（0.039 g，0.493 mmol）と12 N HClを反応物が酸性になるまで滴下添加した。この反応混合物を室温、N2（g）入口下で一晩撹拌してから、飽和NaHCO3（水溶液）でクエンチした。この生成物をCHCl3、続いてCHCl3/iPA（3：1）溶液で抽出した。有機相を混合し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧下で濃縮した。残渣を方法［7］を使用するHPLCクロマトグラフィーにより精製すると、個々の異性体のトリフルオロ酢酸塩が得られた。MS（CI）：504.2（M+H）。保持時間：1.361及び1.448。
【０６１４】
実施例79：N-（（2S,3R）-4-（1-（3-tert-ブチルフェニル）-4-（メトキシ（メチル）アミノ）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イル）アセトアミドの製造
【０６１５】
【化８４】
2007522129.tif 000183
【０６１６】
N-（（2S,3R）-4-（1-（3-tert-ブチルフェニル）-4-（ヒドロキシアミノ）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イル）アセトアミドと水性ホルムアミド、アセトニトリル及び水素化シアノホウ素ナトリウムとの反応から、N-（（2S,3R）-4-（1-（3-tert-ブチルフェニル）-4-（メトキシ（メチル）アミノ）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イル）アセトアミドが得られた。たとえば 
Cerri，A.ら，J.Med.Chem.；2000年；43（12）巻；2332-2349頁を参照されたい。
【０６１７】
実施例80：N-［3-［4-（アミノ）-1-（3-tert-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド
【０６１８】
【化８５】
2007522129.tif 000184
【０６１９】
エタノール（0.3 mL）中のN-［3-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）-4-ヒドロキシアミノ-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド（0.050 g，0.099 mmol）の溶液に、触媒量の炭素上10％パラジウム（0.72 g）と氷酢酸（0.05 mL）を添加した。この反応混合物を、50 psi下で水素化器に5時間設置し、セライトを通して濾過した。反応混合物を飽和NaHCO3（水溶液）とEtOAcとの間で分配した。有機層を分離し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧下で濃縮した。残渣を方法［7］を使用してHPLCクロマトグラフィーにより精製すると、個々の異性体のトリフルオロ酢酸塩が得られた。MS（CI）：488.2（M+H）。保持時間：1.305及び1.413。
【０６２０】
実施例81：N-［3-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）-4-メチルアミノ-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド
【０６２１】
【化８６】
2007522129.tif 000185
【０６２２】
THF中メチルアミンの2.0 M溶液（0.4 mL，1.365 mmol）中のN-［3-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）-4-オキソ-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド（0.155 g，0.319 mmol）の溶液に、チタン（IV）イソプロポキシド（0.2 mL，0.4 mmol）を添加した。この反応混合物を室温で0.5時間撹拌してから、触媒量の炭素上10％パラジウム（0.16 g）を添加し、20 psi下、水素化器に一晩設置した。反応物をセライト床を通して濾過し、EtOAcで濯いだ。集めた濾液を1 N NaOH、続いて飽和NaCl（水溶液）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧下で濃縮した。残渣を方法［7］を使用するHPLCクロマトグラフィーにより精製すると、個々の異性体のトリフルオロ酢酸塩が得られた。MS（CI）：502.3（M+H）。保持時間：1.318及び1.425。参考文献：Alexakis，A.ら，Al.Tet.Lett.，45巻，2004年，1449-1451頁。
【０６２３】
実施例82：N-［3-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）-4-シアノ-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド
【０６２４】
【化８７】
2007522129.tif 000186
【０６２５】
エチレングリコールジメチルエーテル（0.7 mL）と無水エタノール（0.02 mL）中のN-［3-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）-4-オキソ-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド（0.098 g，0.201 mole）の冷却懸濁液に、トシルメチルイソシアニド（0.066 g，0.338 mmol）とカリウムtert-ブトキシド（0.057 g，0.508 mmol）を添加した。反応混合物を室温に温め、その間、N2（g）入口下でで4時間撹拌し、次いでH2OとCHCl3との間で分配した。有機層を分離し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧下で濃縮した。残渣を、方法［7］を使用してHPLCクロマトグラフィーにより精製すると、トリフルオロ酢酸塩9.3 mgが得られた。MS（CI）：498.2（M+H）保持時間：1.833分。参考文献：Becker，D.P及びFlynn，D.L.；Synthesis，1992年，1080巻。
【０６２６】
実施例83：N-（（2S,3R）-4-（1-（3-tert-ブチルフェニル）-4-ホルムアミドシクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イル）アセトアミドの製造
【０６２７】
【化８８】
2007522129.tif 000187
【０６２８】
N-（（2S,3R）-4-（1-（3-tert-ブチルフェニル）-4-ホルムアミドシクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イル）アセトアミドを、N-（（2S,3R）-4-（4-アミノ-1-（3-tert-ブチルフェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イル）アセトアミドと蟻酸及び酢酸とのホルミル化から製造した。たとえばHarnden，M.R.ら，J.Med.Chem.；1990年；33（1）巻；187-196頁参照。
【０６２９】
実施例84：N-［3-［4-アセチルアミノ-1-（3-tert-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミドの製造
【０６３０】
【化８９】
2007522129.tif 000188
【０６３１】
N-［3-［4-アセチルアミノ-1-（3-tert-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミドは、N-（（2S,3R）-4-（4-アミノ-1-（3-tert-ブチルフェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イル）アセトアミドと、N,N-ジアセチル-O-メチルヒドロキシルアミンとのCH2Cl2中でのアセチル化により合成した。
【０６３２】
実施例85：カルバメートとスルホンアミド類似体の製造
【０６３３】
【化９０】
2007522129.tif 000189
【０６３４】
カルバメート（メチル4-（（2R,3S）-3-アセトアミド-4-（3,5-ジフルオロフェニル）-2-ヒドロキシブチルアミノ）-4-（3-tert-ブチルフェニル）シクロヘキシルカルバメート）とスルホンアミド（N-（（2S,3R）-4-（1-（3-tert-ブチルフェニル）-4-（メチルスルホンアミド）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イル）アセトアミド）類似体の両方を、N-（（2S,3R）-4-（4-アミノ-1-（3-tert-ブチルフェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イル）アセトアミドと、メチルクロロホーメート及びメタンスルホニルクロリドからそれぞれ、トリエチルアミンの存在下で合成した。
【０６３５】
実施例86：1-（4-（3-アセトアミド-4-（3,5-ジフルオロフェニル）-2-ヒドロキシブチルアミノ）-4-（3-tert-ブチルフェニル）シクロヘキシル）-3-メチルウレアの製造
【０６３６】
【化９１】
2007522129.tif 000190
【０６３７】
ウレア化合物、（たとえば1-（4-（3-アセトアミド-4-（3,5-ジフルオロフェニル）-2-ヒドロキシブチルアミノ）-4-（3-tert-ブチルフェニル）シクロヘキシル）-3-メチルウレア）は、N-（（2S,3R）-4-（4-アミノ-1-（3-tert-ブチルフェニル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イル）アセトアミドから、塩基の存在下、トリホスゲンとの処理、続くメチルアミンの添加により合成した。たとえば、Tao，B.ら，Synthesis；2000年；10巻；1449-1453頁参照。
【０６３８】
実施例87：N-（（2S,3R）-4-（1-（3-tert-ブチルフェニル）-4-（2-ヒドロキシエチル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イル）アセトアミドの製造
【０６３９】
【化９２】
2007522129.tif 000191
【０６４０】
エチルアルコール誘導体、N-（（2S,3R）-4-（1-（3-tert-ブチルフェニル）-4-（2-ヒドロキシエチル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イル）アセトアミドは、二段階で製造した。最初に、メチル2-（4-（（2R,3S）-3-アセトアミド-4-（3,5-ジフルオロフェニル）-2-ヒドロキシブチルアミノ）-4-（3-tert-ブチルフェニル）シクロヘキシリデン）アセテートを水素化リチウムアルミニウムN-（（2S,3R）-4-（1-（3-tert-ブチルフェニル）-4-（2-ヒドロキシエチリデン）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イル）アセトアミドで還元し、続いて水素化条件下でオレフィンを還元すると、N-（（2S,3R）-4-（1-（3-tert-ブチルフェニル）-4-（2-ヒドロキシエチル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イル）アセトアミドが得られた。
【０６４１】
実施例88：tert-ブチル1-（3-tert-ブチルフェニル）-4-オキソシクロヘキシルカルバメートの転換
【０６４２】
【化９３】
2007522129.tif 000192
【０６４３】
tert-ブチル1-（3-tert-ブチルフェニル）-4-オキソシクロヘキシルカルバメートを、2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルピリジンとトリフルオロ酢酸無水物との処理によりビニルトリフレートに転換した。たとえば、William，S.J.ら，Org.Syn.；1983年；Coll.8巻；97-103頁参照。
【０６４４】
実施例89：
【０６４５】
【化９４】
2007522129.tif 000193
【０６４６】
これらのN-連結化合物は、BOC-保護化ケトンアミンから得、これをアルコールに還元し、次いでCDIの存在下でイミダゾールに転換することができる。たとえば、Njar，V.C.O.；Synthesis；2000年；14巻；2019-2028頁参照。同様の化学反応を使用して、トリアゾールを得ることができる。
【０６４７】
実施例90：N-（（2S,3R）-4-（1-（3-tert-ブチルフェニル）-4-ヒドロキシ-4-（チアゾール-2-イル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イル）アセトアミドの製造
【０６４８】
【化９５】
2007522129.tif 000194
【０６４９】
N-（（2S,3R）-4-（1-（3-tert-ブチルフェニル）-4-ヒドロキシ-4-（チアゾール-2-イル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イル）アセトアミドを、本明細書に記載の方法及び当業界で公知の方法に従って、N-（（2S,3R）-4-（1-（3-tert-ブチルフェニル）-4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イル）アセトアミドから製造する。
【０６５０】
実施例91：4-メチルスルファニルシクロヘキサノン（5）の合成
【０６５１】
【化９６】
2007522129.tif 000195
【０６５２】
1,4-ジオキサ-スピロ［4.5］デカン-8-オン（1）から1,4-ジオキサ-スピロ［4.5］デカン-8-オール（2）：
無水メタノール（250 mL）中の1,4-ジオキサ-スピロ［4.5］デカン-8-オン（Aldrich，10.0 g，64.0 mmol）の溶液に、0℃で固体のホウ水素化ナトリウム（4.6 g，121 mmol）を添加した。次いでこの反応混合物を1時間にわたって室温に温めておき、このとき、TLC分析は
反応が完了したことを示した。水（60 mL）を添加し、メタノールを減圧下で除去した。水性残渣を酢酸エチル（200 mL）と飽和塩水溶液（50 mL）との間で分配した。層を分離し、水性層を酢酸エチル（200 mL）を添加して抽出した。混合した有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮すると、粗なアルコール2（9.3 g，92％）が得られた。Rf=0.2（CH2Cl2）；1H-NMR（300 MHz，CDCl3）δ3.95（s，4H），3.85-3.75（m，1H），2.00-1.75（m，4H），1.75-1.50（m，4H）。
【０６５３】
1,4-ジオキサ-スピロ［4.5］デカン-8-オール（2）から8-メチルスルファニル-1,4-ジオキサ-スピロ［4.5］デカン（4）：参考文献：J.Org.Chem.，1986年，51巻，2386-2388頁。
【０６５４】
クロロホルム（54 mL）中の1,4-ジオキサ-スピロ［4.5］デカン-8-オール（8.6 g，54 mmol）の溶液に0℃でピリジン（13.2 mL，163 mmol）を添加した。この撹拌溶液に、p-トルエンスルホニルクロリド（20.7 g，108 mmol）を何回かに分けて添加した。これを0℃で7時間撹拌し、混合物をジエチルエーテル（150 mL）と水（50 mL）との間で分配した。有機層を3 N HCl（50 mL）、飽和重炭酸ナトリウム（50 mL）、及び水（50 mL）で洗浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し減圧下で濃縮すると、粗なトルエン-4-スルホン酸1,4-ジオキサ-スピロ［4.5］デク-8-イルエステルが結晶質固体として得られ、これはp-トルエンスルホン酸で汚染されていた。Rf=0.31（CH2Cl2）。
【０６５５】
エタノール（25 mL）中の粗なトルエン-4-スルホン酸1,4-ジオキサ-スピロ［4.5］デク-8-イルエステル（18 g）を、乾燥メタノール（75 mL）中のナトリウムチオメトキシド（12.1 g，173 mmol）の溶液に添加した。この混合物を80℃に4時間加熱した。混合物を酢酸エチル（100 mL）と水（100 mL）との間で分配した。水性層を追加の酢酸エチル（100 mL）で抽出した。混合した有機層を減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2（75 mL）と飽和NaHCO3（100 mL）との間で分配した。水性相を追加のCH2Cl2（50 mL）で抽出した。混合した有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、減圧下で濃縮すると、粗な8-メチルスルファニル-1,4-ジオキサ-スピロ［4.5］デカンが得られた（6.6 g，2段階で77％）。Rf=0.45（CH2Cl2）；1H-NMR（300 MHz，CDCl3）δ3.94（s，4H），3.67-3.53（m，1H），2.09（s，3H），2.05-1.92（m，2H），1.90-1.50（m，6H）。
【０６５６】
8-メチルスルファニル-1,4-ジオキサ-スピロ［4.5］デカン（4）から4-メチルスルファニル-シクロヘキサノン（5）：
8-メチルスルファニル-1,4-ジオキサ-スピロ［4.5］デカン（6.6 g，35 mmol）を水（75 mL）中、p-トルエンスルホン酸（6.65 g，35 mmol）と混合し、還流下5時間加熱し、続いて室温で一晩撹拌しておいた。水性反応混合物をEt2O（3×100 mL）で抽出した。混合した有機層を順に、3 N HCl（2×25 mL）、飽和NaHCO3（2×25 mL）、次いで水（2×25 mL）で洗浄した。次いで有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2溶離）で精製すると、4-メチルスルファニル-シクロヘキサノン（3.0 g，60％）が得られた。Rf=0.21（3：1 CH2Cl2／ヘキサン）；1H-NMR（300 MHz，CDCl3）δ3.01-2.98（m，1H），2.52-2.38（m，2H），2.35-2.22（m，2H），2.22-2.08（m，2H），2.06（s，3H），1.88-1.72（m，2H）。
【０６５７】
【化９７】
2007522129.tif 000196
【０６５８】
4-メチルスルファニル-シクロヘキサノンから1-（3-tert-ブチル-フェニル）-4-メチルスルファニル-シクロヘキシルアミン：
4-メチルスルファニル-シクロヘキサノンを、第一の段階で1-ブロモ-3-tert-ブチル-ベンゼンを使用した以外には、実施例21に記載の方法で1-（3-tert-ブチル-フェニル）-4-メチルスルファニル-シクロヘキシルアミンに転換した。
【０６５９】
実施例92：1-（3-tert-ブチル-フェニル）-4-メチルスルファニル-シクロヘキシルアミンからN-［3-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）-4-メチルスルファニル-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミドの製造
【０６６０】
【化９８】
2007522129.tif 000197
【０６６１】
N-［3-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）-4-ヒドロキシメチル-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミドは、実施例22に記載の手順に従って、1-（3-tert-ブチル-フェニル）-4-メチルスルファニル-シクロヘキシルアミンから合成すると、二種類の異性体の混合物として、（1S,2R）-N-［3-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）-4-メチルスルファニル-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミドが得られ、これをフラッシュクロマトグラフィーにより分離し、それぞれをさらにHPLCで分離すると、それぞれトリフルオロ酢酸塩として得られた。
【０６６２】
異性体1：Rf=0.47（EtOAc）；保持時間（分）=1.943，方法［1］；1H-NMR（300 MHz，CDCl3）δ7.64（s，1H），7.50-7.28（m，3H），6.75-6.55（m，4H），4.10-3.90（m，1H），3.82-3.70（m，1H），2.97（dd，J=15，3 Hz，1H），2.83（t，J=4.5 Hz，1H），2.75-2.55（m，2H），2.55-2.42（m，2H），2.42-2.25（m，3H），2.08（s，3H），1.84（s，3H），1.31（s，9H）；MS（ESI）519.2。
【０６６３】
異性体2：Rf=0.15（EtOAc）；保持時間（分）=1.948，方法［1］；1H-NMR（300 MHz，CDCl3）δ7.59（s，1H），7.50-7.26（m，3H），6.75-6.55（m，3H），6.11（d，J=4.5 Hz，1H），4.12-3.98（m，1H），3.73-3.60（m，1H），2.97（dd，J=12，3 Hz，1H），2.90-2.60（m，4H），2.50-2.00（m，8H），2.05（s，3H），1.83（s，3H），1.32（s，9H）；MS（ESI）519.2。
【０６６４】
実施例93：1-（4-ブロモ-3-tert-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミンの製造
【０６６５】
【化９９】
2007522129.tif 000198
【０６６６】
2-ブロモ-1-tert-ブチル-4-ニトロ-ベンゼン：
1-tert-ブチル-4-ニトロ-ベンゼン（21.0 g，179.216 mmol）を濃硫酸100 mLと、水11 mLに溶解した。硫酸銀（20.1 g，117.18 mmol）、続いて臭素を滴下添加した。3時間後、反応物を希亜硫酸ナトリウム（100 mL）に注いだ。生成物を酢酸エチル（100 mL）に抽出し、塩水（100 mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮すると黄色固体（27.0 g，89％）となった。1H-NMR（400 MHz，CDCl3）δ8.40（d，J=2.4 Hz，1H），8.17（dd，J=8.7，2.6 Hz，1H），7.82（d，J=8.7 Hz，1H），1.57（s，9H）。
【０６６７】
3-ブロモ-4-tert-ブチル-フェニルアミン：
エタノール（50 mL）中の2-ブロモ-1-tert-ブチル-4-ニトロ-ベンゼン（5.00 g，19.37 mmol）と二塩化錫二水和物（21.86 g，96.86 mmol）の溶液を70℃に3時間加熱した。反応物を冷却し、1 N水酸化ナトリウム（50 mL）に注ぎ、pHを5 N水酸化ナトリウムで5に調節した。得られた固体を濾過により除去し、酢酸エチル（50 mL）で洗浄した。水性層を酢酸エチル（100 mL）で抽出し、塩水（100 mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。最初にヘキサン／酢酸エチル（10：1）、続いてヘキサン／酢酸エチル（3：1）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより、生成物は茶色油状物（3.53 g，80％）で得られた。1H-NMR（400 MHz，CDCl3）δ7.16（d，J=8.6 Hz，1H），6.97（d，J=3.0 Hz，1H），6.59（dd，J=8.4，2.8 Hz，1H），1.43（s，9H）。
【０６６８】
5-ブロモ-4-tert-ブチル-2-ヨード-フェニルアミン：
DCM 80 mLとメタノール25 mL中の3-ブロモ-4-tert-ブチル-フェニルアミン（5.00 g，21.92 mmol）の溶液に、炭酸カルシウム（4.39 g，43.83 mmol）、続いてヨード化試薬（iodinating reagent）（8.55 g，21.92 mmol）を添加した。反応物を室温で3時間撹拌し、水100 mLでクエンチし、生成物を酢酸エチル（100 mL）中に抽出した。有機層を塩水（75 mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（25％酢酸エチル／ヘキサン）により、油状の生成物が得られた（4.50 g，12.7 mmol，58％）。1H-NMR（400 MHz，CDCl3）δ7.61（s，1H），6.99（t，J=0.9 Hz，1H），3.96（s，2H），1.44（s，9H）；MS（ESI）356.3。
【０６６９】
1-ブロモ-2-tert-ブチル-4-ヨード-ベンゼン：
亜硝酸tert-ブチル（2.56 g，24.86 mmol）をDMF 30 mLに溶解し、60℃に加熱した。5-ブロモ-4-tert-ブチル-2-ヨード-フェニルアミン（4.40 g，12.4 mmol）をDMF 10 mLに溶解し、20分かけて添加漏斗により滴下添加した。添加後、反応物を60℃で30分間撹拌し、次いで室温に冷却した。反応物をシリカゲルに充填し、生成物を100％ヘキサンで溶離すると、油状物が得られた（3.51 g，10.4 mmol，83％）。1H-NMR（400 MHz，CDCl3）δ7.70（d，J=2.2 Hz，1H），7.34（dd，J=6.7，2.6 Hz，1H），7.28（d，J=8.1 Hz，1H），1.48（s，9H）。
【０６７０】
1-（4-ブロモ-3-tert-ブチル-フェニル）-シクロヘキサノール：
THF（10 mL）中の1-ブロモ-2-tert-ブチル-4-ヨード-ベンゼン（3.51 g，10.4 mmol）の溶液に、0℃で塩化イソプロピルマグネシウム（6.2 mL）を添加し、1時間撹拌後、反応物を−78℃に冷却し、シクロヘキサノン（1.61 mL，15.53 mmol）を添加した。反応物を−78℃で1時間撹拌後、室温に温めておいた。反応物は、1 N HCl（50 mL）を添加してクエンチし、生成物を酢酸エチル（75 mL）に抽出した。有機層を塩水（50 mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（5％酢酸エチル／ヘキサン〜40％酢酸エチル／ヘキサンの勾配液で溶離）により、油状物の生成物が得られた（2.02 g，6.49 mmol，63％）。1H-NMR（400 MHz，CDCl3）δ7.62（d，J=2.3 Hz，1H），7.54（d，J=8.4 Hz，1H），7.14（dd，J=8.3，2.3 Hz，1H），1.84-1.60（m，8H），1.52（s，9H），1.37-1.24（m，2H）。
【０６７１】
1-（4-ブロモ-3-tert-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミン：
ジクロロメタン（20 mL）中の1-（4-ブロモ-3-tert-ブチル-フェニル）-シクロヘキサノール（2.02 g，6.49 mmol）の溶液に、アジ化ナトリウム（1.27 g，19.47 mmol）を添加し、得られた懸濁液を0℃に冷却した。ジクロロメタン10 mL中のトリフルオロ酢酸（2.20 g，19.47 mmol）を20分かけて滴下添加した。反応物を氷浴から外し、3時間撹拌した。反応物は、飽和重炭酸ナトリウム（50 mL）を添加して注意深くクエンチし、生成物をジクロロメタン（100 mL）に抽出した。有機層を塩水（50 mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し濃縮すると油状物となった。このテトラヒドロフラン（20 mL）中の油状物に、水（0.23，12.98 mmol）、続いてトリメチルホスフィン（0.73 mL，7.14 mmol）を添加した。反応物を70℃に加熱した。1時間後、追加の水1 mLを添加し、70℃で一晩撹拌を継続した。反応物を冷却し、濃縮し、粗な物質をシリカゲルのクロマトグラフィー（1％メタノール／酢酸エチル〜10％メタノール／酢酸エチルで溶出）にかけた。生成物をエーテル5 mLに溶解し、1 N HCl／エーテル（13 mL）を添加した。得られた固体を濾過により冷却し、ヘキサン洗浄すると、白色固体（1.77 g，5.10 mmol，2段階で79％）が得られた。1H-NMR（400 MHz，MeOD-d4）δ7.73（d，J=8.2 Hz，1H），7.68（d，J=2.2 Hz，1H），7.32（dd，J=8.4，2.5 Hz，1H），2.48（dd，J=11.6，3.8 Hz，2H），1.93（td，J=11.8，3.4 Hz，2H），1.83-1.70（m，2H），1.66-1.37（m，4H），1.55（s，9H）；MS（ESI）309.7（79Br）。
【０６７２】
実施例94：3-アミノ-3-（3-tert-ブチル-フェニル）-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルの製造
【０６７３】
【化１００】
2007522129.tif 000199
【０６７４】
1-ベンジル-3-（3-tert-ブチル-フェニル）-ピペリジン-3-オール：
ヨードt-ブチルベンゼン（2.46 g，9.44 mmol）をTHF 10 mLに取り出し、N2下に設置し、−78℃に冷却した。T-ブチルリチウム（11.06 mL，1.7 M溶液，18.8 mmol）を5分にわたって滴下添加した。反応物を1時間撹拌しておいた。1-ベンジル-ピペリジン-3-オン（1.5 g，8.0 mmol）を添加し、反応物を3時間撹拌して室温に温めた。反応物を水でクエンチし、エーテル抽出した。エーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。物質をバイオテージ40M（ヘキサン：酢酸エチル＝70：30で溶出）により精製すると、透明油状物1.4 g（54％収率）が得られた。1H-NMR（400 MHz，CDCl3）δ7.57（t，J=1.3 Hz，1H），7.36-7.22（m，8H），3.95（s，1H），3.58（s，2H），2.91（d，J=10.4 Hz，1H），2.76（d，J=10.8 Hz，1H），2.34（d，J=10.8 Hz，1H），2.10-1.90（m，3H），1.85-1.62（m，4H），1.32（s，9H）。
【０６７５】
N-［1-ベンジル-3-（3-tert-ブチル-フェニル）-ピペリジン-3-イル］-2-クロロ-アセトアミド：
1-ベンジル-3-（3-tert-ブチル-フェニル）-ピペリジン-3-オール（517 mg，1.6 mmol）とクロロアセトニトリル（241 mg，3.2 mmol）に、AcOH 300 uLを添加した。この混合物を窒素下に設置し、0℃に冷却した。硫酸（300 uL）を、温度を10℃未満に維持しながら滴下添加した。この反応物を12時間撹拌して、室温に温めた。反応物を酢酸エチル（75 mL）と10％炭酸ナトリウム水溶液（75 mL）で抽出した。層を分離し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。物質をバイオテージ40Sカートリッジ（ヘキサン：酢酸エチル（70：30）で溶離）を使用して精製すると、透明油状物247 mg（40％収率）が得られた。1H-NMR（400 MHz，CDCl3）δ7.73（s，1H），7.37-7.20（m，7H），7.12（dt，J=7.1，1.8 Hz，1H），4.02（s，2H），3.56（d，J=13.4 Hz，1H），3.48（d，J=13.4 Hz，1H），2.95（d，J=9.8 Hz，1H），2.80（d，J=11.8 Hz，1H），2.71（d，J=9.9 Hz，1H），2.10-2.00（m，2H），1.91（dt，J=12.8，4.6 Hz，1H），1.85-1.65（m，2H），1.29（s，9H）。
【０６７６】
3-（3-tert-ブチル-フェニル）-3-（2-クロロ-アセチルアミノ）-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル：
トルエン（2 mL）中のN-［1-ベンジル-3-（3-tert-ブチル-フェニル）-ピペリジン-3-イル］-2-クロロ-アセトアミド（247 mg，0.620 mmol）の溶液に、ベンジルクロロホーメート（177 uL，1.24 mmol）を添加した。反応物を80℃に加熱し、4時間加熱した。追加の2当量を添加し、反応物を室温で3日間撹拌した。反応物を酢酸エチル（50 mL）と10％炭酸ナトリウム水溶液（50 mL）で希釈した。層を分離し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。物質をバイオテージ12iカートリッジ（ヘキサン：酢酸エチル（70：30）で溶離）で精製すると、透明油状物240 mg（84％収率）が得られた。1H-NMR（400 MHz，CDCl3）δ7.45-7.22（m，9H），5.23（d，J=12.3 Hz，1H），5.17（d，J=12.3 Hz，1H），4.44-4.30（m，1H），4.30-4.10（m，1H），3.95-3.80（m，2H），3.20-3.00（m，1H），3.00-2.80（m，2H），2.10-1.90（m，1H），1.80-1.60（m，2H），1.30（s，9H）。
【０６７７】
3-アミノ-3-（3-tert-ブチル-フェニル）-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル：
3-（3-tert-ブチル-フェニル）-3-（2-クロロ-アセチルアミノ）-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（239 mg，0.540 mmol）をエタノール（1 mL）とAcOH（200 uL）に取り出し、続いてチオウレア（50 mg，0.648 mmol）を添加した。反応物を80℃に加熱し、12時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（50 mL）と10％炭酸ナトリウム水溶液（50 mL）で希釈した。層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。物質をバイオテージ12iカートリッジ（酢酸エチル：メタノール（92：8）で溶出）で精製すると、透明油状物166 mg（84％収率）が得られた。保持時間（分）=1.71，方法［1］。MS（ESI）367.4 （31），350.4（100）。
【０６７８】
実施例95：実施例N-［3-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）-4-メトキシ-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミドの製造
【０６７９】
【化１０１】
2007522129.tif 000200
【０６８０】
4-メトキシシクロヘキサノンから1-（3-tert-ブチル-フェニル）-4-メトキシ-シクロヘキシルアミン：
4-メトキシシクロヘキサノンは、Kaiho，T.ら、J.Med.Chem.，1989年，32巻，351-357頁に記載の手順に従って合成した。このケトンは、第一段階で1-ブロモ-tertブチルベンゼンを使用した以外には、実施例21に記載のごとく1-（3-tert-ブチル-フェニル）-4-メトキシ-シクロヘキシルアミンに転換すると、異性体の1：1混合物が得られた。保持時間（分）=1.33及び1.42（ジアステレオマー），方法［1］。MS（ESI） 213.2（M-NH2）；MS（ESI） 213.2（M-NH2）。
【０６８１】
【化１０２】
2007522129.tif 000201
【０６８２】
1-（3-tert-ブチル-フェニル）-4-メトキシ-シクロヘキシルアミンから（1S,2R）-N-［3-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）-4-メトキシ-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド：
このアミンは、実施例22に記載の手順に従って、N-［3-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）-4-メトキシ-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミドに転換すると、二種類の異性体の混合物として、（1S,2R）-N-［3-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）-4-メトキシ-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミドが得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー（100％EtOAc〜15％MeOH/EtOAc勾配液）で分離し、それぞれをさらにHPLCで精製した。
【０６８３】
異性体1：保持時間（分）＝1.84，方法［1］；1H-NMR（300 MHz，CDCl3）δ7.57（s，1H），7.50-7.25（m，3H），7.02（d，J=9 Hz，1H），6.68（d，J=6 Hz，2H），6.60（dt，J=9，2 Hz，1H），6.42（brs，1H），3.80-3.60（m，1H），3.29（s，3H），2.85（dd，J=15，6 Hz，1H），2.65（dd，J=15，9 Hz，1H），2.45（d，J=6 Hz，1H），2.32-2.10（m，3H），2.00-1.75（m，1H），1.82（s，3H），1.70-1.40（m，2H），1.31（s，9H）；13CNMR（75 MHz，CDCl3）δ171.2，171.0，162.9（dd，J=246.7，12.9 Hz，2C），152.2，142.2（t，J=9.1 Hz，1C），128.6，125.4，124.1，124.0，112.0（dd，J=17.1，7.4 Hz，2C），101.9（t，J=25.9 Hz，1C），74.9，70.0，60.4，57.9，55.4，53.2，44.5，35.7，34.9，31.2，29.8，29.3，26.6，26.1，22.8，21.0，14.1；MS（ESI）503.2。
【０６８４】
異性体2：保持時間（分）=1.78，方法［1］；1H-NMR（300 MHz，CDCl3）δ7.43（s，1H），7.40-7.10（m，2H），7.02（d，J=9 Hz，1H），6.70-6.45（m，3H），3.45-3.20（m，2H），3.24（s，3H），2.63（dd，J=15，6 Hz，1H），2.56（dd，J=15，9 Hz，1H），2.45-2.20（m，4H），1.97（s，1.5H），1.95-1.80（m，2H），1.78（s，1.5H），1.72-1.60（m，2H），1.60-1.40（m，2H），1.27（s，9H）；13CNMR（75 MHz，CDCl3）δ171.1，170.6，162.7（dd，J=246.7，12.9 Hz，2C），151.1，142.1（t，J=9.1 Hz，1C），128.0，123.7，123.6，123.4，111.7（dd，J=17.1，7.4 Hz，2C），101.6（t，J=25.9 Hz，1C），70.1，60.2，57.9，55.4，53.4，43.6，36.1，34.6，31.9，31.6，31.2，26.6，22.8，20.8，13.9；MS（ESI）503.2。
【０６８５】
実施例96：実施例N-（4-（1-（3-tert-ブチルフェニル）-4-（トリフルオロメチル）シクロヘキシルアミノ）-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-ヒドロキシブタン-2-イル）アセトアミド
【０６８６】
【化１０３】
2007522129.tif 000202
【０６８７】
4-トリフルオロメチル-シクロヘキサノンから1-（3-tert-ブチル-フェニル）-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシルアミン：
4-トリフルオロメチルシクロヘキサノン（Matrix Scientific）を実施例21に記載の方法により表記アミンに転換した。保持時間（分）＝1.64及び1.69（ジアステレオマー），方法［1］；1H-NMR（300 MHz，CDCl3）δ7.55（s，0.5H），7.47（s，0.5H），7.40-7.20（m，3H），2.54（d，J=13.2 Hz，1H），2.15（brs，2H），2.00-1.80（m，4H），1.75-1.50（m，4H），1.34（s，9H）；MS（ESI）283.1（M-NH2）。
【０６８８】
【化１０４】
2007522129.tif 000203
【０６８９】
1-（3-tert-ブチル-フェニル）-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシルアミンからN-［3-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシプロピル］-アセトアミド：
表記化合物は、実施例22に記載の経路により中間体アミンから合成した。このジアステレオマーは、フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／ヘキサンで溶離）により分離し、さらにHPLCで精製すると、トリフルオロ酢酸塩としてそれぞれ得られた。
【０６９０】
異性体1：Rf＝0.66（4：1＝EtOAc／ヘキサン）；保持時間（分）＝2.017，方法［1］；1H-NMR（300 MHz，CDCl3）δ7.42（s，1H），7.40-7.20（m，2H），7.20-7.10（m，1H），6.75-6.55（m，3H），5.63（d，J=8.7 Hz，1H），4.22-4.02（m，1H），3.37（q，J=3.5 Hz，1H），2.89（dd，J=13.5，4.5 Hz，1H），2.75（dd，J=13.5，8.1 Hz，1H），2.30-2.00（m，4H），1.88（s，3H），1.85-1.50（m，7H），1.32（s，9H）；MS（ESI）541.2。
【０６９１】
異性体2：Rf＝0.11（4：1＝EtOAc／ヘキサン）；保持時間（分）＝2.005，方法［1］；1H-NMR（300 MHz，CDCl3）δ8.05（brs，1H），7.35-7.20（m，2H），7.20-7.12（m，1H），6.72-6.55（m，3H），5.57（d，J=9.0 Hz，1H），4.15-3.90（m，1H），3.30-3.10（m，1H），2.82（dd，J=13.5，5.1 Hz，1H），2.67（dd，J=13.5，8.1 Hz，1H），2.65-2.50（m，2H），2.40-2.00（m，5H），1.85（s，3H），1.75-1.40（m，4H），1.32（s，9H）；MS（ESI）541.2。13CNMR（75 MHz，MeOD-d4）δ172.3，164.4（dd，J=246.7，13.1 Hz，2C），162.1，154.3，144.1（t，J=9.1 Hz，1C），133.6，130.6，128.0，126.4，126.0，112.8（dd，J=17.1，7.4 Hz，2C），102.7（t，J=25.9 Hz，1C），70.5，64.6，54.7，46.2，36.8，36.0，33.2，31.7，31.5，22.5，22.3。
【０６９２】
実施例97：実施例N-［3-［1-（6-tert-ブチル-ピリミジン-4-イル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミドの合成
【０６９３】
【化１０５】
2007522129.tif 000204
【０６９４】
6-tert-ブチル-2-メルカプト-ピリミジン-4-オールから1-（6-tert-ブチル-ピリミジン-4-イル）-シクロヘキシルアミン6-tert-ブチル-ピリミジン-4-オールの合成：
J.Med.Chem.，2002年，45巻，1918-1929頁から採用した手順。J.Am.Chem.Soc.，1945年，67巻，2197頁に記載の手順に従って合成した6-tert-ブチル-2-メルカプト-ピリミジン-4-オール（1.0 g，5.4 mmol）を沸騰EtOH（30 mL）に溶解した。ラネーNi 2800スラリー（Aldrich）をこの混合物に、出発物質がTLCにより完全に消費されたことが示されるまで（3時間にわたってスラリー約5 mL）滴下添加した。この混合物を珪藻土を通して濾過し、EtOH（50 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮すると、所望の生成物（794 mg，96％）が得られた。Rf＝0.13（1：1＝EtOAc／ヘキサン）；1H-NMR（300 MHz，MeOD-d4）δ8.14（s，1H），6.37（s，1H），1.29（s，9H）。
【０６９５】
6-tert-ブチル-ピリミジン-4-オールから4-ブロモ-6-tert-ブチル-ピリミジン：
Kim，J.T.，Org.Lett.，2002年，4巻，4697-4699頁から採用した手順。オキシ臭化リン（14.9 g，51.9 mmol）を、無水ベンゼン（150 mL）中の6-tert-ブチル-ピリミジン-4-オール（5.2 g，34 mmol）及びN,N-ジメチルアニリン（1.25 g，10 mmol）の溶液に添加した。次いでこの混合物を還流下、3時間加熱した。次いでこの反応混合物を室温に冷却しておき、飽和Na2CO3（200 mL）を添加した。層を分離し、水性層をさらにEtOAc（300 mL）で抽出した。混合した有機層を洗浄（飽和NaCl）し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（0-20％EtOAc／ヘキサン勾配液で溶離）により、純粋な生成物が得られた（3 g，40％）。Rf＝0.84（1：4＝EtOAc／ヘキサン）；1H-NMR（300 MHz，CDCl3）δ8.82（d，J=0.6 Hz，1H），7.74（d，J=0.6 Hz，1H），1.35（s，9H）。
【０６９６】
4-ブロモ-6-tert-ブチル-ピリミジンから1-（6-tert-ブチル-ピリミジン-4-イル）-シクロヘキシルアミン：
このシクロヘキシルアミンは、Liu，G.ら、J.Org.Chem.、1999年，64巻，1278-1284頁に記載の方法に従って製造した2-メチルプロパン-2-スルフィン酸を使用して、実施例60に記載の手順に従って臭化アリールから合成した。保持時間（分）＝1.48，方法［1］；MS（ESI） 234.2。
【０６９７】
【化１０６】
2007522129.tif 000205
【０６９８】
1-（6-tert-ブチル-ピリミジン-4-イル）-シクロヘキシルアミンからN-［3-［1-（6-tert-ブチル-ピリミジン-4-イル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］アセトアミド：
本化合物は、実施例22に記載の方法に従って中間体アミンから製造すると、（1S,2R）-N-［3-［1-（6-tert-ブチル-ピリミジン-4-イル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］アセトアミドが得られ、これをHPLCにより精製すると、トリフルオロ酢酸塩が得られた。保持時間（分）＝1.67，方法［1］；1H-NMR（300 MHz，CDCl3）δ9.20（d，J=1.2 Hz，1H），7.67（d，J=1.2 Hz，1H），6.73（dd，J=8.2，2.2 Hz，2H），6.67（dt，J=9.0，2.2 Hz，1H），6.05（d，J=8.6 Hz，1H），4.20-4.05（m，1H），3.85-3.70（m，1H），3.12（dd，J=14.7，4.5 Hz，1H），2.90-2.70（m，1H），2.63（dd，J=12.4，6.2 Hz，1H），2.55-2.30（m，1H），2.25-1.75（m，8H），1.92（s，3H），1.39（s，9H）；MS（ESI）475.2。
【０６９９】
実施例98：N-［3-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）-4-オキソ-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシル-プロピル］-アセトアミドの製造
【０７００】
【化１０７】
2007522129.tif 000206
【０７０１】
この化合物は、実施例25に記載の方法に従って製造した、8-（3-tert-ブチル-フェニル）-1,4-ジオキサ-スピロ［4.5］デク-8-イルアミンを使用した以外には、実施例26に記載の手順に従って合成した。HPLC精製によりトリフルオロ酢酸塩が得られた。保持時間（分）＝1.63，方法［1］；1H-NMR（300 MHz，CDCl3）：δ7.70（s，1H），7.52（d，J=7 Hz，1H），7.46（t，1H），7.38（d，J=7 Hz，1H），6.68（d，J=7 Hz，2H），6.63（d，J=2 Hz，1H），6.03（d，J=8 Hz，1H），4.06-4.02（m，1H），3.74（m，1H），2.96（d，J=4 Hz，1H），2.79-2.67（m，3H），2.55-2.53（m，5H），2.32-2.28（m，1H），1.84（s，3H），1.33（s，9H）；13CNMR（75 MHz，CDCl3）：δ170.2，163.7（dd，J=246.7，13.1 Hz，2C），151.3，143.1，141.6，128.1，123.9，122.9，122.6，112.01（dd，J=16.7，12.2 Hz，2C），102.0（t，J=25.4 Hz，1C），71.1，65.7，56.4，52.4，43.8，37.1，37.0，36.1，35.4，35.3，34.7，31.2，23.0，15.0；MS（ESI）487.2（M+H），509.2（M+Na）。
【０７０２】
実施例99：N-［3-4-アセチルアミノ-1-（3-tert-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミドの製造
【０７０３】
【化１０８】
2007522129.tif 000207
【０７０４】
無水CH2Cl2（3 mL）中のN-［3-［4-アミノ-1-（3-tert-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシル-プロピル］-アセトアミド（0.218 g，0.433 mmol）の溶液に、N,N-ジアセチル-O-メチルヒドロキシルアミン（0.03 mL，0.256 mmol）を添加した。この反応混合物をN2（g）入口下、室温で一晩撹拌してから、H2Oでクエンチした。この混合物をCH2Cl2で抽出し、次いで有機層を集め、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗な生成物をHPLCにより精製し、加水分解すると、親化合物が得られた。保持時間（分）＝1.57，方法［1］；1H-NMR（300 MHz，CD3OD）：δ7.60（s，1H），7.39（ブロードs，3H），6.77（d，J=7 Hz，2H），6.74（d，J=2 Hz，1H），3.92-3.77（m，3H），3.57-3.47（m，2H），3.06（d，J=14 Hz，1H），2.73-2.69（m，2H），2.63-2.37（m，3H），1.84（s，3H），1.61（s，3H），1.34（s，9H）；MS（ESI）530.5（M+H）。
【０７０５】
実施例100：N-［3-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）-4-シアノメチレン-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミドの製造
【０７０６】
【化１０９】
2007522129.tif 000208
【０７０７】
無水THF（0.7 mL）中のジエチル（シアノメチル）ホスホネート（0.05 mL，0.309 mmol）の溶液に、鉱油中水素化ナトリウムの60％分散液（0.008 g，0.20 mmol）を添加した。室温で、N2（g）入口下、撹拌している間に、激しい気体の放出が観察された。1.5時間後、無水THF（0.5 mL）中のN-［3-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）-4-オキソ-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシル-プロピル］-アセトアミド（0.119 g，0.123 mmol）の溶液を反応フラスコに添加した。混合物を一晩撹拌しておいた。反応物をH2Oでクエンチし、CH2Cl2で抽出した。有機層を集め、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗な生成物をHPLCにより精製すると、トリフルオロ酢酸塩が得られた。保持時間（分）＝1.81，方法［1］；MS（ESI） 510.2（M+H）。
【０７０８】
実施例101：［4-［3-アセチルアミノ-4-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-2-ヒドロキシ-ブチルアミノ］-4-（3-tert-ブチル-フェニル）-シクロヘキシリデン］-酢酸メチルエステルの調製
【０７０９】
【化１１０】
2007522129.tif 000209
【０７１０】
無水THF（1 mL）中メチルジエチルホスホノアセテート（0.20 mL、1.102 mmol）溶液に、水素化ナトリウム60％ミネラルオイルディスパージョン（0.80 g、20.0 mmol）を加えた。室温で窒素気流下、攪拌する間、激しい気体発生が観察された。2時間後、無水THF（1 mL）中N-［3-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）-4-オキソ-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシル-プロピル］-アセトアミド（0.291 g、0.598 mmol）溶液を反応フラスコに加えた。混合物を2日間攪拌した。H2Oを用い反応を停止し、次に、CH2Cl2により抽出した。有機層を回収し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過及び濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、CH2Cl2中5％MeOHで溶出し、0.085g（0.157 mmol、26％）の産物を得た。HPLC精製により望ましい産物を得た：保持時間（分） = 1.87、方法［1］；1H NMR（300 MHz, CD3OD）：δ7.56（s, 1H）、7.31-7.26（m, 1H）、7.24-7.26（m, 2H）、6.70（d, J = 7 Hz, 3H）、3.80-3.78（m, 1H）、3.70（s, 3H）、3.36-3.33（m, 1H）、2.83-2.77（m, 3H）、2.51（t, 1H）、2.30（d, J = 4 Hz, 1H）、2.24（d, J = 10 Hz, 1H）、2.16-2.07（m, 1H）、1.95-1.86（m, 7H）、1.71（s, 3H）、1.33（s, 9H）；MS（ESI）543.2（M+H）。
【０７１１】
実施例102：N-［3-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）-4-（3-メチル-ウレジオ）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミドの調製
【０７１２】
【化１１１】
2007522129.tif 000210
【０７１３】
Synthesis, 2000, 10, 1449-1453から応用した方法。無水THF（4 mL）中トリホスゲン（0.036 g、0.121 mmol）溶液に、無水THF（1 mL）中、N-［3-［4-アミノ-1-（3-tert-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシル-プロピル］-アセトアミド（0.121 g、0.248 mmol）及びトリエチルアミン（0.08 mL、0.574 mmol）溶液を加えた。混合物を、室温で窒素気流下、1時間攪拌した。無水THF（1 mL）中メチルアミン（0.22 mL、0.44 mmol）及びトリエチルアミン（0.035 mL、0.251 mmol）の2.0 M溶液を反応フラスコに加え、次に一時間攪拌した。混合物をHPLCにより濃縮及び精製し、ジアステレオマーを得た：
アイソマー1：保持時間（分） = 1.58、方法［1］；1H NMR（300 MHz, CD3OD）：δ7.50（s, 1H）、7.29（s, 1H）、6.75（d, J = 8 Hz, 2H）、6.74（t, 1H）、3.95-3.89（m, 1H）、3.64-3.63（m, 1H）、3.41-3.33（m, 1H）、2.98（d, J = 14 Hz, 1H）、2.64（s, 3H）、2.54-2.46（m, 3H）、2.35-2.22（m, 2H）、1.90-1.86（m, 2H）、1.77-1.72（m, 5H）、1.32（s, 9H）；MS（ESI）545.3（M+H）。
【０７１４】
アイソマー2：保持時間（分） = 1.6、方法［1］；1H NMR（300 MHz, CD3OD）：δ7.52（s, 1H）、7.24（s, 1H）、6.81（d, J = 8 Hz, 2H）、6.77（t, 1H）、4.13-4.07（m, 1H）、3.48-3.43（m, 2H）、3.08（d, J = 14 Hz, 1H）、2.69（s, 3H）、2.59（t, 1H）、2.28-2.19（m, 2H）、2.06-1.99（m, 2H）、1.91-1.79（m, 9H）、1.75（s, 9H）；MS（ESI）545.3（M+H）。
【０７１５】
実施例103：N-［3-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）-4-メタンスルホニルアミノ-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミドの調製
【０７１６】
【化１１２】
2007522129.tif 000211
【０７１７】
無水CH2Cl2（1 mL）中N-［3-［4-アミノ-1-（3-tert-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシル-プロピル］-アセトアミド（0.106 g、0.217 mmol）溶液に、トリエチルアミン（0.03 mL、0.215 mmol）を加えた。反応混合物を0℃に冷却した後、メタンスルホニルクロリド（0.02 mL、0.257 mmol）を添加し、そして次に窒素気流下、一晩攪拌した。完了後、H2Oで反応を停止し、次にEtOAcで抽出し、続いて飽和NaCl溶液で洗浄した。有機層を回収し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過、及び濃縮した。粗生成物をHPLCにより精製し、ジアステレオマーを得た：保持時間（分） = 1.62、方法［1］；MS（ESI）566.2（M+H）及び、保持時間（分） = 1.73、方法［1］；1H NMR（300 MHz, CD3OD）：δ7.52（s, 1H）、7.24（s, 3H）、6.80（d, J = 9 Hz, 2H）、6.78-6.70（m, 1H）、4.11-4.05（m, 1H）、3.46-3.42（m, 1H）、3.08（d, J = 14 Hz, 1H）、2.97（s, 3H）、2.60-2.52（m, 1H）、2.28-2.19（m, 2H）、2.04-2.03（m, 2H）、1.88-1.79（m, 6H）、1.76（s, 3H）、1.32（s, 9H）；MS（ESI）566.2（M+H）。
【０７１８】
実施例104：N-［3-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）-4-ホルミルアミノ-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミドの調製
【０７１９】
【化１１３】
2007522129.tif 000212
【０７２０】
J. Med. Chem. 1990, 33 (1), 187-196から応用した方法。無水酢酸（0.11 mL、1.166 mmol）を、0℃に冷却したギ酸（0.37 mL、8.70 mmol）中N-［3-［4-アミノ-1-（3-tert-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシル-プロピル］-アセトアミド（0.100 g、0.205 mmol）に加えた。反応混合物を窒素気流下、室温に温めながら一晩攪拌した。LC/MSの結果により、反応が50％完了したことが示された。そのため、次に、反応混合物に無水酢酸（0.11 mL、1.166 mmol）及びギ酸（0.37 mL、8.70 mmol）をさらに等量加え、窒素気流下、コンデンサーを用い、45℃の油浴中で一晩放置した。反応溶媒を減圧条件下、除去した。粗生成物をCHCl3中に溶解し、そしてH2Oで、続いて飽和NaCl溶液で、洗浄した。有機層を回収し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過及び濃縮した。HPLCによる精製により、望ましい化合物を得た：保持時間（分） = 1.64、方法［1］；1H NMR（300 MHz, CD3OD）：δ7.52（s, 1H）、7.24（d, J = 6 Hz, 3H）、6.80-6.71（m, 3H）、4.10-4.06（m, 1H）、3.46-3.32（m, 1H）、3.07（d, J = 10 Hz, 1H）、2.97（s, 1H）、2.60-2.56（m, 1H）、2.28-2.23（m, 2H）、2.04-2.03（m, 2H）、1.88-1.79（m, 5H）、1.76（d, J = 6Hz, 4H）、1.32（d, J = 5Hz, 9H）；MS（ESI）516.2（M+H）。
【０７２１】
実施例105：2-［4-［3-アセチルアミノ-4-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-2-ヒドロキシ-ブチルアミノ］-4-（3-tert-ブチル-フェニル）-シクロヘキシリデン］-N,N-ジメチル-アセトアミドの調製
【０７２２】
【化１１４】
2007522129.tif 000213
【０７２３】
無水THF（1 mL）中ジオクチル（N,N-ジメチルカルバモイルメチル）ホスホネート（0.05 g、0.128 mmol）溶液を、ミネラルオイル中水素化ナトリウム60％ディスパージョン（0.026 g、0.65 mmol）に加えた。室温で窒素気流下、攪拌する間、激しい気体発生が観察された。3.5時間後、無水THF（1 mL）中N-［3-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）-4-オキソ-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシル-プロピル］-アセトアミド（0.041 g、0.084 mmol）溶液を反応フラスコに加えた。混合物を一晩攪拌した。H2Oで反応を停止し、次に、CH2Cl2で抽出した。有機層を回収し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過及び濃縮した。HPLC精製により親（parent）化合物を得た：保持時間（分） = 1.83、方法［1］；1H NMR（300 MHz, CD3OD）：δ7.53（s, 1H）、δ7.24（m, 1H）、7.22（d, J = 4 Hz, 2H）、6.68（d, J = 8 Hz, 3H）、3.78（m, 1H）、3.41（m, 1H）、3.12（s, 3H）、2.94（s, 3H）、2.84（s, 2H）、2.79（d, J = 15 Hz, 1H）、2.49（t, 1H）、2.32-2.22（m, 2H）、2.06（m, 2H）、1.85（m, 6H）、1.64（s, 3H）、1.29（s, 9H）；MS（ESI）556.3（M+H）。
【０７２４】
実施例106：［4-［3-アセチルアミノ-4-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-2-ヒドロキシ-ブチルアミノ］-4-（3-tert-ブチル-フェニル）-シクロヘキシル］-カルバミン酸メチルエステルの調製
【０７２５】
【化１１５】
2007522129.tif 000214
【０７２６】
無水CH2Cl2（1 mL）中N-［3-［4-アミノ-1-（3-tert-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシル-プロピル］-アセトアミド（0.097 g、0.199 mmol）溶液に、トリエチルアミン（0.03 mL、0.215 mmol）を加えた。反応混合液を0℃に冷却した後、メチルクロロホルメート（0.0154 mL、0.199 mmol）を添加し、そして次に、窒素気流下、一晩攪拌した。完了後、H2Oにより反応を停止し、そして、EtOAcにより抽出し、続いて、飽和NaCl溶液で洗浄した。有機層を回収し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過及び濃縮した。粗生成物をHPLCにより精製し、二つのジアステレオマーを得た：
アイソマー1：保持時間（分） = 1.73、方法［1］；1H NMR（300 MHz, CD3OD）：δ7.47（s, 1H）、7.25（s, 3H）、6.72（d, J = 8 Hz, 3H）、3.89-3.87（m, 1H）、3.54-3.51（m, 4H）、2.93（d, J = 14 Hz, 1H）、2.51-2.43（m, 3H）、2.30-2.15（m, 2H）、1.91-1.79（m, 2H）、1.73-1.64（m, 5H）、1.29（s, 9H）；MS（ESI）546.3（M+H）。
【０７２７】
アイソマー2：保持時間（分） = 1.79、方法［1］；1H NMR（300 MHz, CD3OD）：δ7.50（s, 1H）、7.22（s, 3H）、6.77（d, J = 8 Hz, 2H）、6.72（t, 1H）、4.06（m, 1H）、3.60（s, 3H）、3.41-3.35（m, 2H）、3.04（d, J = 14 Hz, 1H）、2.58-2.49（m, 1H）、2.29-2.16（m, 2H）、2.06-2.01（m, 2H）、1.87-1.63（m, 8H）、1.29（s, 9H）；MS（ESI）546.3（M+H）。
【０７２８】
実施例107：N-［3-［4-（アセチル-ヒドロキシ-アミノ）-1-（3-tert-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミドの調製
【０７２９】
【化１１６】
2007522129.tif 000215
【０７３０】
無水CH2Cl2（3 mL）中N-［3-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）-4-ヒドロキシアミノ-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド（0.218 g、0.433 mmol）溶液に、N,N-ジアセチル-O-メチルヒドロキシルアミン（0.06 mL、0.512 mmol）を加えた。反応混合物を窒素気流下、室温で一晩攪拌した後、H2Oにより停止した。混合物をCH2Cl2で抽出し、そして次に、有機層を回収し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過及び濃縮した。粗生成物をHPLCにより精製し、トリフルオロ酢酸塩を得た：保持時間（分） = 1.603、方法［1］；1H NMR（300 MHz, CD3OD）：δ7.65（s, 1H）、7.55（t, 1H）、7.47（d, J = 8 Hz, 2H）、6.77-6.73（m, 3H）、4.46-4.44（m, 1H）、3.85-3.77（m, 1H）、3.48-3.54（m, 1H）、3.17（d, J = 14 Hz, 1H）、2.91-2.87（m, 2H）、2.62（ブロードs, 2H）、2.54（t, 1H）、2.08-1.92（m, 5H）、1.73-1.62（m, 5 H）、1.58-1.54（m, 1H）、1.35（s, 9H）；MS（ESI）546.4（M+H）。
【０７３１】
実施例108：1-（3-tert-ブチル-5-フルオロ-フェニル）-シクロヘキシルアミン塩酸塩の調製：
【０７３２】
【化１１７】
2007522129.tif 000216
【０７３３】
（4-tert-ブチル-2-フルオロ-フェニル）-カルバミン酸メチルエステル：
0℃、乾燥管（a drying tube）内で攪拌している144 mLジクロロメタン中カルバメート（12.2 gm、72 mmol）溶液に、アルミニウムトリクロリド（28.85 gm、216 mmol）を慎重に固体のまま少しずつ加えた（いくらか発熱）。懸濁液を約5分間冷却して0℃に戻し、そして次に、イソブロモブタン（39.22 mL、360 mmol）をシリンジにより、還流を避ける速度で慎重に加えた。反応液を5分間攪拌した。この時点で、HPLCによりほぼ完全な転換が示された（保持時間（分） = 3.60、方法［8］）。迅速に攪拌している氷冷水（500 mL）に反応液を慎重に注ぎ、次に、400 mL CH2Cl2で希釈した。混合液を5分間攪拌し、そして、層に分離した。有機層を2×100 mLのH2O、1×200 mLの飽和NaHCO3、そして1×100 mLの塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（MgSO4）、ろ過及び濃縮して茶色の油状物質とし、それを次の反応の原料に使用した。
【０７３４】
4-tert-ブチル-2-フルオロ-フェニルアミン：
室温、窒素気流下、攪拌している163 mL MeOH中、粗カルバメート（18.4 g、81.7 mmol）溶液に2 N NaOH（81.7 mL、163.4 mmol）を加えた。反応液を75℃に温め、そして、一晩攪拌した。40 mLの2 N NaOHを加え、そして、反応液を再び75℃、一晩攪拌した。HPLCは反応の完了を示した（保持時間 = 3.59、3.65、方法［8］）。反応液を室温に冷却し、そして、ロータリーエバポレーター（rotovap）によりほとんどのMeOHを除去した。残った水様の混合物を氷上で冷却し、次に濃HClでpH=8に中和した。溶液を次に2×100 mLのCH2Cl2で抽出し、そして有機層を合わせ、乾燥し（MgSO4）、ろ過及び濃縮して、茶色の油状物質とし、それをそのままヨウ素化段階へと取り入れた。
【０７３５】
4-tert-ブチル-2-フルオロ-6-ヨード-フェニルアミン：
室温で窒素気流下、攪拌している、240 mL CH2Cl2及び80 mL MeOH中、粗アニリン（12.8 g、76.54 mmol）溶液に、炭酸カルシウム（15.32 g、153.1 mmol）、続いて、ヨウ素化試薬、ベンジルトリメチルアンモニウムヨードジクロリド（67.28 g、153.1 mmol）を加えた。反応はまず室温で一晩行った。HPLCにより、開始物質の完全な消失、及び遅滞した新たな溶出ピークを示した。反応液をCH2Cl2により500 mLに希釈し、そして氷冷10％NaHSO3に迅速に攪拌しながら注ぎいれた。層は分離し、有機層を1×500 mLの10％NaHSO3、1×500 mLのH2O、そして、1×500 mLの飽和NaHCO3で洗浄した。有機層を乾燥し（MgSO4）、ろ過及び濃縮して茶色の油状物質となり、それをCH2Cl2に希釈し、そしてシリカゲル上に吸着させた。ロータリーエバポレーター（rotovap）及び高減圧乾燥をした後、シリカをBiotage 75Sカラムにインラインで繋がったZIFモジュール内へロードし、そして、まず純ヘキサンで、そして次に98/2ヘキサン／Et2Oで、溶出した。生成物を単離及び濃縮し、茶色の油状物質とした（11.72 g、三過程について52％）：保持時間（分） = 4.45、方法［8］；1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ7.38（s, 1H）、7.00（d, J = 10.8 Hz, 1H）、3.99（s, 2H）、1.25（s, 9H）。
【０７３６】
1-tert-ブチル-3-フルオロ-5-ヨード-ベンゼン：
60℃窒素気流下、攪拌している、80 mL DMF中亜硝酸t-ブチル（7.13 mL、60 mmol）溶液に、80 mL DMF中ヨードアニリン（11.72 g、40 mmol）溶液をカニュレーションにより滴下して加えた。反応液は気体を発生し始めた。添加が完了した後、反応液を一時間攪拌し、そして次に室温に冷却した。HPLCにより、開始物質の完全な消失、及び、新たな遅滞した溶出ピークが示された。反応液を1 L EtOAcにより希釈し、そして4×800 mLのH2O、次に、1×800 mLの塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（MgSO4）、ろ過及び濃縮し茶色の油状物質とし、それをBiotage 65カラム上にヘキサンを用いてロードし、そして同溶媒を用いて溶出した。生成物を含むフラクションを集め、そして部分的に濃縮して約100 mLにした。フラクションを合わせた溶液を1×100 mLの10％NaHSO3、1×100 mLのH2O、そして1×100 mLのNaHCO3で洗浄した。透明な有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、ろ過及び濃縮して透明な油状物質（6.8 g、61％）とした：1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ7.48（s, 1H）、7.27-7.22（m, 1H）、7.04（d, J = 10.5 Hz, 1H）、1.26（s, 9H）。
【０７３７】
1-（3-tert-ブチル-5-フルオロ-フェニル）-シクロヘキサノール：
-78℃、窒素気流下、攪拌している16 mL THF中ヨードベンゼン誘導体（2.3 g、8.27 mmol）溶液に、n-BuLi（ヘキサン中2.5 M、3.31 mL、8.27 mmol）をシリンジにより滴下して加えた。2時間後、8 mL THF中シクロヘキサノン（1.03 mL、9.92 mmol）溶液を、-78℃で、カニュレーションにより滴下して加えた。一時間後、4/1ヘキサン／EtOAc中のTLCにより、rf=0.4に主要なスポットが示される。反応液を50 mL飽和NH4Clに注ぎ入れ、そして次にその溶液を3×50 mLのEtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（MgSO4）、ろ過及び濃縮した。粗生成物をBiotage 40Mカラムに、ヘキサンを用いてロードし、そして、4/96 EtOAc／ヘキサンを用いて溶出した。生成物を含むフラクションを集め、そして、濃縮して透明な油状物質とし、それを一晩冷凍庫に保管して固化した（1.3 g、63％）：Rf = 0.2（9:1ヘキサン:EtOAc）；1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ7.31（s, 1H）、7.01（d, J = 10.5 Hz, 1H）、6.95（d, J = 10.4 Hz, 1H）、1.86-1.56（m, 10H）、1.31（s, 9H）。
【０７３８】
1-（1-アジド-シクロヘキシル）-3-tert-ブチル-5-フルオロ-ベンゼン：
0℃窒素気流下、攪拌している、11 mL CH2Cl2中、第三級アルコール（1.3 g、5.2 mmol）の溶液に、固体状のアジドナトリウム（1.01 g、15.6 mmol）を加えた。5 mL CH2Cl2中TFA（1.2 mL、15.6 mmol）溶液を、次にシリンジにより滴下して加えた。すぐに固体が沈殿し始めた。冷却槽を取り除き、そして一時間後、9/1ヘキサン／EtOAc中のTLCにより、開始物質の完全に近い消失が示された。反応を一晩進行させた。反応液をCH2Cl2（50 mL）とH2O（50 mL）との間で分離させ、そして有機層を2×50 mLの3 N NH4OH、及び1×50 mLの塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（MgSO4）、ろ過及び濃縮して黄色の油状物質とした。その物質を以下のStaudinger還元の原料とした。
【０７３９】
1-（3-tert-ブチル-5-フルオロ-フェニル）-シクロヘキシルアミン塩酸塩：
室温で攪拌している9 mL 95％EtOH中アジド（800 mg、2.9 mmol）溶液に、Pearlman触媒を加えた。懸濁液をバキューム／パージサイクルに水素ガスを用いて3回通し、そして次に1 atmの水素下に置いた。2時間後、9/1 EtOAc/MeOH中のTLCにより、反応が終了したことが判明した。懸濁液を95％EtOHを用いてGF/Fろ紙でろ過し、そしてろ液を濃縮して油状の粗精製物（crude oil）とした。油状物質をBiotage 40Mカートリッジ上にEtOAcを用いてロードし、そしてEtOAcとEtOAc中10％MeOHとのグラジェントを用いたHorizon系で溶出した。生成物を含むフラクションを集め、そして、濃縮して透明な油状物質とした（540 mg、75％）。遊離塩基を5 mL Et2O中に溶解し、そして、0°Cに冷却し、次にEt2O中1 M HCl（2当量）で処理した。白色沈殿が形成され、それをヘキサンを用いてろ過し、洗浄及び減圧下乾燥した：保持時間（分） = 2.73、方法［8］；1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ8.44（s, 2H）、7.49（s, 1H）、7.28-7.20（m, 2H）、2.32-2.20（m, 2H）、1.99-1.87（m, 2H）、1.79-1.65（m, 2H）、1.50-1.27（m, 4H）、1.30（s, 9H）；MS（ESI）249.8。
【０７４０】
実施例109：（1S,2R）-N-［3-［1-（3-tert-ブチル-5-フルオロ-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミドの調製
【０７４１】
【化１１８】
2007522129.tif 000217
【０７４２】
表題化合物を1-（3-tert-ブチル-5-フルオロ-フェニル）-シクロヘキシルアミンより、実施例22に記載の方法を用いて合成した：保持時間（分） = 2.06、方法［1］；1H NMR（300 MHz, MeOD-d4）δ7.48（d, J = 1.3 Hz, 1H）、7.23（tt, J = 12.5, 1.9 Hz, 2H）、6.85-6.70（m, 3H）、3.95-3.80（m, 1H）、3.65-3.50（m, 1H）、3.20（dd, J = 14.2, 3.1 Hz, 1H）、2.75-2.55（m, 3H）、2.53（dd, J = 14.2, 11.1 Hz, 1H）、2.20-1.70（m, 5H）、1.83（s, 3H）、1.70-1.55（m, 1H）、1.50-1.20（m, 3H）、1.35（s, 9H）；13C NMR（75 MHz, MeOD-d4）δ174.3, 164.8（d, J = 244.9 Hz, 1C）、164.4（dd, J = 246.9, 13.1 Hz, 2C）、162.0（d, J = 13.1 Hz, 1C）、157.0（d, J = 6.7 Hz, 1C）、144.2（t, J = 9.3 Hz, 1C）、138.1（d, J = 7.0 Hz, 1C）、122.0, 114.6（d, J = 21.9 Hz, 1C）、113.4（d, J = 23.5 Hz, 1C）、112.8（dd, J = 17.1, 7.7 Hz, 2C）、102.7（t, J = 25.8 Hz, 1C）、70.4, 65.2, 54.6, 46.0, 36.8, 36.2, 35.2, 33.3, 31.5, 26.0, 23.2, 22.3；MS（ESI）491.2。
【０７４３】
実施例110：4-アミノ-4-（3-tert-ブチル-フェニル）-シクロヘキサノンの調製
【０７４４】
【化１１９】
2007522129.tif 000218
【０７４５】
このアミンを8-（3-tert-ブチル-フェニル）-1,4-ジオキサ-スピロ［4.5］dec-8-イルアミンより、実施例26の段階3に記述した方法によって、合成した：保持時間（分） = 1.34、方法［4］；MS（ESI）229.1（100）、246.1（40）。
【０７４６】
実施例111：1-（3-tert-ブチル-フェニル）-4,4-ジフルオロ-シクロヘキシルアミンの調製
【０７４７】
【化１２０】
2007522129.tif 000219
【０７４８】
4-アミノ-4-（3-tert-ブチル-フェニル）-シクロヘキサノン（200 mg、0.82 mmol）にCH2Cl2（1 mL）中ビス（2-メトキシエチル）アミノ-硫黄トリフルオリド（360 mg、1.6 mmol）及びエタノール（12μL）の溶液を加えた。これを一晩室温で攪拌した。反応混合液を飽和NaHCO3（5 mL）を用いて停止し、そして、EtOAc（2×5 mL）で抽出した。有機抽出物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過及び減圧下濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー（10％MeOH/CH2Cl2溶出）により精製し、20 mg（9％）の油状物質を得た：Rf = 0.33（10％MeOH/CH2Cl2）；保持時間（分） = 1.51、方法［1］；MS（ESI）251.1。
【０７４９】
実施例112：（1S,2R）-N-［3-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）-4,4-ジフルオロ-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミドの調製
【０７５０】
【化１２１】
2007522129.tif 000220
【０７５１】
表題化合物を1-（3-tert-ブチル-フェニル）-4,4-ジフルオロ-シクロヘキシルアミンより、実施例22に記述された方法によって合成した。HPLC精製によりトリフルオロ酢酸塩として2.6 mgの白色の粉状物を得た：保持時間（分） = 1.85、方法［1］；MS（ESI）509.2。
【０７５２】
実施例113：3-アミノ-3-（3-tert-ブチル-フェニル）-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルからの3-［3-アセチルアミノ-4-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-2-ヒドロキシ-ブチルアミノ］-3-（3-tert-ブチル-フェニル）-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルの調製
【０７５３】
【化１２２】
2007522129.tif 000221
【０７５４】
表題化合物を実施例22に記載の手順に従って、3-アミノ-3-（3-tert-ブチル-フェニル）-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルより調製し、3-［3-アセチルアミノ-4-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-2-ヒドロキシ-ブチルアミノ］-3-（3-tert-ブチル-フェニル）-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルを二つのジアステレオマーの混合物として得、それをフラッシュクロマトグラフィーにより分離した（50％EtOAc／ヘキサン〜1％MeOH/EtOAc）。混合物をさらにHPLCにより精製し、3-［3-アセチルアミノ-4-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-2-ヒドロキシ-ブチルアミノ］-3-（3-tert-ブチル-フェニル）-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルを黄色の固体として得た：300 MHz 1H NMR（CDCl3）δ7.62- 7.20（m, 9H）、6.80 - 6.57（m, 3H）、6.24（b s, 1H）、5.82（b d, J = 9 Hz, 1H）、5.22 - 5.08（m, 2H）、4.32 - 4.18（m, 1H）、4.14 - 3.71（m, 5H）、3.62 - 3.45（m, 2H）、2.57 - 1.86（m, 6H）、1.88（s, 3H）、1.31（s, 9H）；75 MHz 13C NMR（CDCl3）δ172.4, 172.0, 165.0, 164.8, 161.6, 161.5, 161.5, 153.4, 153.2, 136.3, 129.4, 128.4, 128.8, 128.6, 128.5, 128.4, 128,2, 127.0, 124.4, 124.2, 123.6, 112.4, 112.1, 102（t, J = 25.1 Hz）、77.4, 68.2, 68.0, 62.5, 62.2, 52.6, 52.2, 43.9, 35.4, 35.2, 31.4, 23.1, 21.0 ppm；方法［1］, MS（M + 1）= 608；保持時間（分） = 2.20。
【０７５５】
実施例114：3-［3-アセチルアミノ-4-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-2-ヒドロキシ-ブチルアミノ］-3-（3-tert-ブチル-フェニル）-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルの調製
【０７５６】
【化１２３】
2007522129.tif 000222
【０７５７】
攪拌している、MeOH（3 mL）及びHOAc（300μL）中、3-［3-アセチルアミノ-4-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-2-ヒドロキシ-ブチルアミノ］-3-（3-tert-ブチル-フェニル）-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（400 mg、0.66 mmol）に10％パラジウム-カーボン（50 mg）を加えた。結果として得られた混合物を、大気圧の水素下、室温で2日間攪拌した。混合物を次にセライトのプラグを通してろ過した。セライトプラグを数回、10％MeOH/EtOAcで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、粗混合物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。100％EtOAc及び2％NH4OH/10％MeOH/EtOAcでの溶出により、N-［3-［3-（3-tert-ブチル-フェニル）-ピペリジン-3-イルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド（N-H生成物）及びN-［3-［3-（3-tert-ブチル-フェニル）-1-メチル-ピペリジン-3-イルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド（N-Me生成物）が、分離できない混合物（3:1）として得られた。この混合物を次にHPLCによりさらに精製した。
【０７５８】
N-［3-［3-（3-tert-ブチル-フェニル）-ピペリジン-3-イルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド（N-H生成物）の分析データ：方法［1］、LCMS（M + 1）= 474；保持時間（分） = 1.45。
【０７５９】
N-［3-［3-（3-tert-ブチル-フェニル）-1-メチル-ピペリジン-3-イルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド（N-Me生成物）の分析データ：300 MHz 1H NMR（CDCl3）δ7.58 - 7.32（m, 3H）、7.20 - 7.14（m, 1H）、6.83 - 6.82（m, 3H）、6.41（b d, J = 17 Hz, 1H）、4.39 - 4.02（m, 6H）、3.86 - 3.77（m, 1H）、3.75 - 3.67（m, 1H）、3.55（b s, 1H）、3.08 - 2.92（m, 1H）、2.88及び2.86（s, s, 3H）、2.83 - 2.73（m, 1H）、2.66 - 2.34（m, 4H）、1.83及び1.79（s, s, 3H）、1.31及び1.30（s, s, 9H）；75 MHz 13C NMR（CDCl3）δ164.9, 164.8, 161.5, 153.5, 153.3, 129.5, 127.1, 126.9, 122.9, 122.7, 112.5, 112.1, 102.7, 102.3, 102.2, 77.4, 70.2, 61.0, 60.2, 54.8, 52.8, 52.7, 52.5, 46.7, 46.6, 44.9, 44.9, 36.2, 35.8, 35.3, 35.2, 31.4, 31.4, 23.2, 22.9, 19.4, 19.1 ppm；方法［1］, LCMS（M + 1）= 488；保持時間（分） = 1.57。
【０７６０】
実施例115：3-［3-アセチルアミノ-4-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-2-ヒドロキシ-ブチルアミノ］-3-（3-tert-ブチル-フェニル）-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルからの3-［3-アセチルアミノ-4-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-2-ヒドロキシ-ブチルアミノ］-3-（3-tert-ブチル-フェニル）-ピペリジン-1--カルボン酸メチルエステル
【０７６１】
【化１２４】
2007522129.tif 000223
【０７６２】
攪拌している（2 mL）及びHOAc（2 mL）中、3-［3-アセチルアミノ-4-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-2-ヒドロキシ-ブチルアミノ］-3-（3-tert-ブチル-フェニル）-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（670 mg、1.10 mmol）溶液に、10％パラジウム-カーボン（50 mg）を加えた。結果として得られた混合物を、大気圧の水素下、室温で2日間攪拌した。混合物を次にセライトのプラグを通してろ過した。セライトプラグを数回、10％MeOH/EtOAcで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、粗混合物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。100％EtOAc及び2％NH4OH/10％MeOH/EtOAcでの溶出により、望ましいアミン（400 mg、77％収率）を得た。
【０７６３】
攪拌しているCH2Cl2（1 mL）中N-［3-［3-（3-tert-ブチル-フェニル）-ピペリジン-3-イルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド（48 mg、0.1 mmol）溶液に、ピリジン、DMAP（2結晶）、及びメチルクロロホルメート（25 mg、0.2 mmol）を連続的に加えた。結果として得られた混合物を室温で一晩反応させた。飽和NaHCO3（5 mL）溶液で反応を停止し、そして、EtOAc（2×20 mL）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そしてろ過した。合わせた有機層を減圧下蒸発させた。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて精製した。50％EtOAc／ヘキサン、100％EtOAc、及び3％MeOH/EtOAcでの溶出により、3-［3-アセチルアミノ-4-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-2-ヒドロキシ-ブチルアミノ］-3-（3-tert-ブチル-フェニル）-ピペリジン-1-カルボン酸メチルエステル（30 mg）を得た：300 MHz 1H NMR（CDCl3）δ7.53 - 7.21（m, 4H）、6.76 - 6.62（m, 3H）、6.01（b s, 1H）4.18 - 4.02（m, 2H）、4.01 - 3.82（m, 1H）、3.74（s, 3H）、3.42 - 3.32（m, 2H）、3.10 - 2.93（m, 2H）、2.72 - 2.70（m, 2H）、2.46 - 2.12（m, 2H）、2.10 - 1.76（m, 4H）、1.91（s, 3H）、1.33及び1.32（s, s, 9H）；75 MHz 13C NMR（CDCl3）δ164.9, 164.7, 161.6, 161.4, 151.7, 128.4, 124.4, 124.5, 124.3, 123.4, 112.5, 112.3, 112.2, 112.1, 112.0, 102.2（t, J = 23.5 Hz）、77.4, 71.3, 71.0, 56.7, 53.0, 52.8, 44.4, 43.8, 36.2, 35.0, 31.6, 29.9, 29.6, 23.4 ppm；方法［1］, LCMS（M + 1）531；保持時間（分） = 1.86。
【０７６４】
実施例116：N-［3-［1-アセチル-3-（3-tert-ブチル-フェニル）-ピペリジン-3-イルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミドの調製
【０７６５】
【化１２５】
2007522129.tif 000224
【０７６６】
上に記載した手順に従って、遊離アミンをN-［3-［1-アセチル-3-（3-tert-ブチル-フェニル）-ピペリジン-3-イルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミドに変換した。N-［3-［1-アセチル-3-（3-tert-ブチル-フェニル）-ピペリジン-3-イルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミドの分析データ：300 MHz 1H NMR（CDCl3）δ  7.74 - 7.24（m, 4H）、6.81 - 6.62（m, 3H）、5.93（d, J = 8.9 Hz, 1H）、4.94（d, J = 13 Hz, 1H）、4.63 - 4.52（m, 1H）、4.24 - 4.08（m, 1H）、4.05 - 3.65（m, 3H）、3.61 - 3.07（m, 6H）、3.05 - 2.85（m, 2H）、2.80 - 2.56（m, 2H）、2.20及び2.06（s, s, 3H）、1.90 - 1.84（s, s, 3H）、1.32（s, 9H）；75 MHz 13C NMR（CDCl3）δ  173. 1, 172.1, 171.7, 171.5, 165.0, 162.3, 161.8, 161.7, 161.5, 153.6, 153.4, 141.6, 141.0, 135.4, 134.2, 129.5, 129.3, 127.2, 123.8, 123.7, 123.5, 123.0, 112.5, 112.2, 112.2, 102.8, 102.4, 77.5, 70.0, 68.8, 62.8, 62.4, 52.9, 51.7, 47.0, 46.6, 45.6, 44.9, 36.4, 35.3, 35.3, 35.2, 33.9, 31.4, 31.6, 23.0, 22.9, 21.7, 21.1 ppm；方法［1］, LCMS（M + 1）516；保持時間（分） = 1.76。
【０７６７】
実施例117：N-［3-［3-（3-tert-ブチル-フェニル）-1-メタンスルホニル-ピペリジン-3-イルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミドの調製
【０７６８】
【化１２６】
2007522129.tif 000225
【０７６９】
N-［3-［3-（3-tert-ブチル-フェニル）-1-メタンスルホニル-ピペリジン-3-イルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミドの分析データ：300 MHz 1H NMR（CDCl3）δ7.61 - 7.21（m, 4H）、6.72 - 6.53（m, 3H）、5.95（d, J = 10.1 Hz, 1H）、5.69（d, J = 10.1 Hz, 1H）、4.26 - 4.01（m, 2H）、3.85 - 3.60（m, 4H）、3.48 - 3.36（m, 2H）、3.20 - 3.0（m, 2H）、2.90 - 2.72（m, 3H）、2.85及び2.80（s, s, 3H）、2.41 - 1.82（m, 6H）、2.18（s, 3H）、1.95及び1.87（s, s, 3H）、1.33及び1.32（s, s, 9H）；75 MHz 13C NMR（CDCl3）δ170.8, 170.7, 164.9, 164.7, 161.6, 161.4, 151.9, 151.8, 142.2, 128.5, 125.0, 124.7, 123.6, 123.5, 123.6, 123.5, 123.5, 112.5, 112.4, 112.3, 112.2, 112.0, 102.6, 102.2, 102.2, 101.9, 77.4, 71.5, 71.0, 56.7, 54.7, 54.3, 53.1, 52.8, 46.5, 43.91, 43.4, 36.5, 36.2, 35.5, 35.1, 34.7, 33.9, 33.3, 31.8, 31.6, 23.5, 23.4, 22.9, 21.3 ppm；方法［1］, LCMS（M+1）552；保持時間（分） = 1.82（分）。
【０７７０】
実施例118：N-［3-［3-（3-tert-ブチル-フェニル）-1-（3-フェニル-プロピオニル）-ピペリジン-3-イルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミドの調製
【０７７１】
【化１２７】
2007522129.tif 000226
【０７７２】
N-［3-［3-（3-tert-ブチル-フェニル）-1-（3-フェニル-プロピオニル）-ピペリジン-3-イルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミドの分析データ：300 MHz 1H NMR（CDCl3）δ7.61 - 7.22（m, 9H）、6.72 - 6.64（m, 3H）、5.85 - 5.68（m, 1H）、4.67 - 4.41（m, 1H）、4.24 - 4.05（m, 1H）、3.81 - 3.60（m, 1H）、3.51 - 3.21（m, 2H）、3.20 - 3.08（m, 1H）、2.93 - 2.62（m, 8H）、2.61 - 2.09（m, 5H）、1.94及び1.90（s, s, 3H）、1.34及び1.33（s, s, 9H）；方法［1］, LCMS（M + 1）= 606；保持時間（分） = 2.1。
【０７７３】
実施例119：3-［3-アセチルアミノ-4-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-2-ヒドロキシ-ブチルアミノ］-3-（3-tert-ブチル-フェニル）-ピペリジン-1-カルボン酸アミドの調製
【０７７４】
【化１２８】
2007522129.tif 000227
【０７７５】
攪拌しているTHF/H2O（各0.6 mL）中、アミン（35 mg、0.074 mmol）の溶液に、ピリジン、酢酸（各2滴）及びNaOCN（240 mg、3.7 mmol）を加えた。結果として得られた混合物を24時間反応させた。次に混合物をCH2Cl2（10 mL）及び飽和NaHCO3溶液（10 mL）で反応停止させた。層は分離し、そして水層をEtOAc（2×10 mL）で抽出した。層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過及び減圧下濃縮した。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。100％EtOAc、3％MeOH/EtOAc、及び10％MeOH/EtOAcでの溶出により、3-［3-アセチルアミノ-4-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-2-ヒドロキシ-ブチルアミノ］-3-（3-tert-ブチル-フェニル）-ピペリジン-1-カルボン酸アミドを得た。この生成物をさらにHPLCを使用して精製した。尿素化合物の分析データ：300 MHz 1H NMR（CDCl3）δ 7.74 - 7.32（m, 4H）、6.62 - 6.57（m, 3H）、4.60（d, J = 15.1 Hz, 1H）、4.41 - 4.31（m, 1H）、4.20 - 3.61（m, 4H）、3.30 - 2.44（m, 6H）、2.25 - 1.96（m, 2H）、1.83及び1.76（s, s, 3H）、1.33及び1.31（s, s, 9H）；75 MHz 13 C NMR（CDCl3）δ171.6, 172.3, 164.8, 164.7, 162.8, 162.3, 161.5, 161.4, 160.2, 160.0, 153.6, 153.5, 141.8, 141.2, 134.5, 134.2, 129.6, 129.5, 127.6, 127.4, 123.6, 123.5, 123.44, 123.4, 123.4, 112.6, 112.4, 112.3, 112.2, 112.1, 102.4, 102.3, 102.2, 77.5, 69.3, 68.7, 62.6, 62.4, 52.5, 51.5, 47.2, 46.7, 43.7, 43.5, 36.1, 35.6, 35.3, 35.3, 31.3, 31.3, 30.1, 29.2, 23.0, 22.9 19.7 ppm；方法［1］, LCMS（M+1）517；保持時間（分） = 1.69。
【０７７６】
ジアステレオマーの混合物をさらにHPLCにより精製した:
アイソマー1：方法［1］、LCMS（M + 1）= 517；保持時間（分） = 1.673
アイソマー2：方法［1］、LCMS（M + 1）= 517；保持時間（分） = 1.666。
【０７７７】
実施例120：N-［3-［3-（3-tert-ブチル-フェニル）-1-ヒドロキシ-ピペリジン-3-イルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミドの調製
【０７７８】
【化１２９】
2007522129.tif 000228
【０７７９】
攪拌している、THF（1 mL）中アミン（75 mg、0.158 mmol）及びNa2HPO4（114 mg、0.80 mmol）に、THF（0.2 mL）中ジベンゾイルペルオキシド（45 mg、0.182 mmol）を滴下して加えた。15時間の攪拌の後、結果として得られた混合物を次にろ過し、そして固体を50 mLのCH2Cl2で洗浄した。有機層を減圧下濃縮した。不溶物質を次に10％NaHCO3及びCH2Cl2（各20 mL）に溶解した。層は分離し、そして水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過及び減圧下濃縮した。粗混合物はさらなる精製はせずに、次の反応へ直接使用された。方法［1］、LCMS（M + 1）= 594；保持時間（分） = 2.24。
【０７８０】
攪拌しているTHF（1 mL）中N-Obz溶液に、ヒドラジン（200μL）を、室温で滴下して加えた。15時間の攪拌の後、混合物を次に減圧下濃縮した。粗混合物をシリカクロマトグラフィーによって精製した。50％EtOAc/hex、80％EtOAc/hex、100％EtOAc、及び5％MeOH/EtOAcでの溶出により、N-［3-［3-（3-tert-ブチル-フェニル）-1-ヒドロキシ-ピペリジン-3-イルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミドを得、それをさらにHPLCにより精製した。ヒドロキシアミンの分析データ：300 MHz 1H NMR（CDCl3）δ7.61 - 7.22（m, 4H）、6.78 - 6.61（m, 3H）、4.18 - 3.88（m, 2H）、3.82 - 3.65（m, 1H）、3.54（b s, 1H）、3.21 - 2.79（m, 2H）、2.76 - 2.46（m, 5H）、2.19（b s, 1H）、2.14 - 1.86（m, 4H）、1.85（s, 3H）、1.33及び1.32（s, s, 9H）；方法［1］, LCMS（M + 1）= 490；保持時間（分） = 1.77。
【０７８１】
実施例121：N-［3-［3-（3-tert-ブチル-フェニル）-1-（ピペリジン-1-カルボニル）-ピペリジン-3-イルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミドの調製
【０７８２】
【化１３０】
2007522129.tif 000229
【０７８３】
攪拌している、CH2Cl2（1 mL）中アミン（35 mg、0.74 mmol）溶液に、Et3N及び1-ピペリジンカルボニルクロリド（20 mg、1.4 mmol）を加えた。結果として得られた混合物を一晩、室温で反応させた。反応混合物を次に飽和NaHCO3溶液で反応停止させた。層は分離し、そして、水層をCH2Cl2（2×10 mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過及び減圧下濃縮した。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、そして次にさらにHPLCにより精製した。N-［3-［3-（3-tert-ブチル-フェニル）-1-（ピペリジン-1-カルボニル）-ピペリジン-3-イルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミドの分析データ：300 MHz 1H NMR（CDCl3）δ7.82（b s, 1H）、7.66 - 7.23（m, 4H）、6.67 - 6.63（m, 3H）、4.25（b d, J = 14 Hz, 1H）、4.0 - 3.82（m, 2H）、3.62 - 3.42（m, 2H）、3.40 - 2.96（m, 9H）、2.93 - 2.54（m, 4H）、2.32 - 1.94（m, 2H）、1.87及び1.79（s, s, 3H）、1.74 - 1.54（m, 6H）、1.32及び1.32（s, s, 9H）；75 MHz 13C NMR（CDCl3）δ  171.8, 164.9, 164.8, 153.2, 141.8, 135.0, 134.7, 129.4, 127.0, 126.9, 123.8, 123.5, 112.5, 112.2, 102.3, 69.2, 62.1, 61.8, 53.2, 52.6, 51.1, 50.3, 48.5, 46.2, 38.6, 38.4, 35.2, 31.4, 23.0, 22.9, 21.2 ppm；方法［1］, LCMS（M + 1）= 585；保持時間（分） = 2.03。
【０７８４】
実施例122：3-［3-アセチルアミノ-4-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-2-ヒドロキシ-ブチルアミノ］-3-（3-tert-ブチル-フェニル）-ピペリジン-1-カルボン酸ジメチルアミドの調製
【０７８５】
【化１３１】
2007522129.tif 000230
【０７８６】
3-［3-アセチルアミノ-4-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-2-ヒドロキシ-ブチルアミノ］-3-（3-tert-ブチル-フェニル）-ピペリジン-1-カルボン酸ジメチルアミドを、上に記載したN-［3-［3-（3-tert-ブチル-フェニル）-1-（ピペリジン-1-カルボニル）-ピペリジン-3-イルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミドの調製の類似により合成した：300 MHz 1H NMR（CDCl3）δ7.67 - 7.24（m, 4H）、7.00（b d, J = 8.1 Hz, 1H）、6.70 - 6.54（m, 3H）、4.32 - 4.04（m, 3H）、3.92 - 3.65（m, 2H）、3.62 - 3.01（m, 6H）、2.89 及び2.86（s, s, 6H）、2.78 - 2.50（m, 3H）、2.38 - 1.85（m, 2H）、1.85及び1.80（s, s, 3H）、1.33及び1.32（s, s, 9H）；方法［1］, LCMS（M + 1）545；保持時間（分） = 1.81。
【０７８７】
実施例123：3-［3-アセチルアミノ-4-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-2-ヒドロキシ-ブチルアミノ］-3-（3-tert-ブチル-フェニル）-ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピルアミドの調製
【０７８８】
【化１３２】
2007522129.tif 000231
【０７８９】
3-［3-アセチルアミノ-4-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-2-ヒドロキシ-ブチルアミノ］-3-（3-tert-ブチル-フェニル）-ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピルアミドの分析データ：300 MHz 1H NMR（CDCl3）δ7.71（b s, 1H）、7.49 - 7.29（m, 4H）、6.73 - 6.65（m, 3H）、6.14（b s, J = 8.2 Hz, 1H）、5.01 - 4.93（b s, 1H）、4.72 - 4.67（m, 1H）、4.18 - 4.14（m, 2H）、3.78 - 3.69（m, 3H）、3.41 - 3.35（m, 1H）、3.12 - 2.78（m, 3H）、2.66 - 2.39（m, 5H）、2.08 - 2.05（m, 1H）、1.87（s, 3H）、1.34（s, 9H）、0.90（t, J = 3.6 Hz, 6H）；方法［1］, LCMS（M + 1）= 559；保持時間（分） = 1.93。
【０７９０】
実施例124：3-［3-アセチルアミノ-4-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-2-ヒドロキシ-ブチルアミノ］-3-（3-tert-ブチル-フェニル）-ピペリジン-1-カルボン酸メチルアミドの調製
【０７９１】
【化１３３】
2007522129.tif 000232
【０７９２】
3-［3-アセチルアミノ-4-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-2-ヒドロキシ-ブチルアミノ］-3-（3-tert-ブチル-フェニル）-ピペリジン-1-カルボン酸メチルアミドの分析データ：300 MHz 1H NMR（CDCl3）δ7.79（b s, 1H）、7.56 - 7.24（m, 4H）、6.70 - 6.54（m, 3H）、6.23 - 6.21（m, 1H）、5.81 - 5.76（m, 1H）、4.73 - 4.62（m, 1H）、4.41 - 4.32（m, 1H）、4.23 - 3.95（m, 3H）、3.81 - 3.52（m, 2H）、3.36 - 2.96（m, 4H）、2.86 - 2.56（m, 3H）、2.72（s, 3H）、1.89及び1.86（s, s, 3H）、1.34及び1.33（s, s, 9H）；方法［1］, LCMS（M + 1）= 531；保持時間（分） = 1.77。
【０７９３】
実施例125：3-［3-アセチルアミノ-4-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-2-ヒドロキシ-ブチルアミノ］-3-（3-tert-ブチル-フェニル）-ピペリジン-1-カルボン酸アミドからの3-［3-アセチルアミノ-4-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-2-ヒドロキシ-ブチルアミノ］-3-（3-tert-ブチル-フェニル）-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルアミドの調製
【０７９４】
【化１３４】
2007522129.tif 000233
【０７９５】
0℃で攪拌している、THF（1 mL）中3-［3-アセチルアミノ-4-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-2-ヒドロキシ-ブチルアミノ］-3-（3-tert-ブチル-フェニル）-ピペリジン-1-カルボン酸アミド（68 mg、0.14 mmol）溶液にTi（OiPr）4（135 mg、48 mmol）を加え、続いてベンズアルデヒド（22 mg、0.2 mmol）及びNaBH4（4 mg）を添加した。反応液を次に、室温で一晩温めた。48時間後、反応混合物を飽和NH4Cl溶液（5 mL）により停止させた。反応混合物を次に、CH2Cl2（10 mL）で希釈した。層は分離し、そして水層をCH2Cl2（2×10 mL）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過、及び減圧下濃縮して、粗生成物を得た。この粗混合物は次にシリカゲルクロマトグラフィー（100％EtOAc〜15％MeOH/EtOAc）により精製し、そして、次にさらにHPLCにより精製した。
【０７９６】
3-［3-アセチルアミノ-4-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-2-ヒドロキシ-ブチルアミノ］-3-（3-tert-ブチル-フェニル）-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルアミドの分析データ：300 MHz 1H NMR（CD3OD）δ7.82 - 7.72（m, 1H）、7.74 - 7.17（m, 8H）、6.87 - 6.82（m, 3H）、4.94 - 4.92（m, 2H）、4.53 - 4.15（m, 3H）、4.12 - 3.82（m, 2H）、3.72 - 3.54（m, 2H）、3.42 - 3.24（m, 4H）、3.18 - 3.04（m, 1H）、2.92 - 2.66（m, 1H）、2.75 - 2.21（m, 3H）、1.86及び1.80（s, s, 3H）、1.37及び1.34（s, s, 9H）；75 MHz 13C NMR（CD3OD）δ173.4, 173.0, 164.6, 164.4, 161.3, 161.2, 158.6, 158.4, 152.4, 152.4, 142.9, 142.8, 142.7, 142.5, 139.5, 134.6, 133.9, 128.7, 127.9, 127.7, 126.8, 126.6, 126.5, 126.4, 126.2, 123.9, 123.6, 123.2, 111.5, 111.4, 111.3, 111.3, 111.2, 111.0, 101.5, 101.2（t, J = 16 Hz, 1C）、100.9, 68.7, 68.6, 62.5, 62.1, 52.5, 44.0, 43.1, 35.5, 34.4, 34.1, 30.2, 30.0, 20.8, 20.7, 20.3, 20.0 ppm；方法［1］, LCMS（M + 1）= 607；保持時間（分） = 2.07。
【０７９７】
実施例126：還元的アミノ化を介して生成される4-ヘテロアリール化合物のための代表的な手順:
【０７９８】
【化１３５】
2007522129.tif 000234
【０７９９】
メタノール1.5 ml中N-［3-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）-4-オキソ-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド（1）97 mg（0.2 mmol）に0.24 mmolのヘテロアリールアミンを加える。混合物を室温で15分間攪拌する。氷酢酸0.15 mLを次に反応混合液に加える。混合液をさらに30分攪拌する。次に2.5当量（233 mg）のArgonaut MP-シアノホウ化水素を反応バイアルに加える。各反応バイアルをJ-Kem Orbit Shakerブロック上に置く。反応温度を60℃に上げる。反応混合液を60時間攪拌する。反応混合液からレジンをろ過して除く。反応混合液を次に濃縮し、そして、Varian ProStar Preparative HPLCシステムを使用した分取HPLCを介して分離して、一般的構造2の化合物を残す。LC/MS分析は方法［1］を使用して行われる。
【０８００】
N-［3-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）-4-（チアゾール-2-イルアミノ）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド
1H NMR（300 MHz, CD3OD）δ7.79-7.64（m, 1H）、7.64-7.42（m, 3H）、7.35-7.14（m, 1H）、6.94-6.65（m, 3H）、4.14-3.44（m, 3H）、3.28-3.05（m, 1H）、3.00-2.79（m, 2H）、2.77-2.61（m, 2H）、2.59-2.40（m, 2H）、2.40-2.22（m, 1H）、2.20-1.91（m, 3H）、1.87（s, 3H）、1.76（s, 3H）。HPLC保持時間は1.425。MS 571.2（MH+）。
【０８０１】
N-［3-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）-4-（ピリジン-2-イルアミノ）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド
1H NMR（300 MHz, CD3OD）δ8.07-7.80（m, 1H）、7.79- 7.64（m, 1H）、7.64-7.42（m, 3H）、7.35-7.14（m, 1H）、6.94-6.65（m, 3H）、4.03-3.69（m, 2H）、3.68-3.43（m, 1H）、3.28-3.05（m, 1H）、3.00-2.79（m, 2H）、2.77-2.61（m, 2H）、2.59-2.40（m, 2H）、2.40-2.22（m, 1H）、2.20-2.08（m, 1H）、2.05-1.90（m, 2H）、1.87（s, 3H）、1.76（s, 3H）。HPLC保持時間は1.443。MS 565.2（MH+）。
【０８０２】
N-［3-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）-4-（ピリミジン-2-イルアミノ）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド
1H NMR（300 MHz, CD3OD）δ8.46-8.28（m, 1H）、7.72（s, 1H）、7.64-7.42（m, 3H）、6.94-6.65（m, 3H）、4.11-3.92（m, 1H）、3.90-3.74（m, 1H）、3.65（s, 1H）、3.60-3.46（m, 1H）、3.28-3.05（m, 1H）、3.00-2.79（m, 2H）、2.77-2.61（m, 2H）、2.59-2.40（m, 2H）、2.40-2.22（m, 1H）、2.20-1.91（m, 3H）、1.87（s, 3H）、1.76（s, 3H）。HPLC保持時間は1.536。MS 566.2（MH+）。
【０８０３】
N-［3-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）-4-（1H-ピラゾール-3-イルアミノ）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド
1H NMR（300 MHz, CD3OD）δ7.72（s, 1H）、7.64-7.42（m, 3H）、6.94-6.65（m, 3H）、5.83（s, 1H）、5.73,（s, 1H）、4.02-3.72（m, 1H）、3.69-3.42（m, 1H）、3.28-3.05（m, 1H）、3.00-2.79（m, 2H）、2.77-2.61（m, 2H）、2.59-2.40（m, 2H）、2.40-2.22（m, 1H）、2.20-1.91（m, 1H）、1.87（s, 3H）、1.76（s, 3H）。HPLC保持時間は1.432。MS 554.2（MH+）。
【０８０４】
N-［3-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）-4-（ピラジン-2-イルアミノ）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド
1H NMR（300 MHz, CD3OD）δ7.95（s, 1H）、7.67（s, 1H）、7.64-7.42（m, 3H）、6.94-6.65（m, 3H）、4.03-3.87（m, 1H）、3.87-3.75（m, 1H）、3.65（s, 1H）、3.60-3.46（m, 1H）、3.28-3.05（m, 1H）、2.77-2.61（m, 2H）、2.59-2.40（m, 2H）、2.40-2.22（m, 1H）、2.06-1.93（m, 1H）、1.87（s, 3H）、1.76（s, 3H）。HPLC保持時間は1.547。MS 566.2（MH+）。
【０８０５】
N-［3-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）-4-（ピリジン-3-イルアミノ）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド
1H NMR（300 MHz, CD3OD）δ8.09（s, 1H）、8.03-7.87（m, 2H）、7.81-7.66（m, 3H）、7.60-7.36（m, 3H）、6.94-6.65（m, 3H）、4.03-3.78（m, 1H）、3.69-3.48（m, 2H）、3.28-3.05（m, 1H）、3.00-2.79（m, 2H）、2.77-2.61（m, 2H）、2.59-2.40（m, 2H）、2.40-2.22（m, 1H）、2.22-2.05（m, 1H）、1.98-1.88（m, 2H）、1.87（s, 3H）、1.76（s, 3H）。HPLC保持時間は1.426。MS 565.2（MH+）。
【０８０６】
実施例127：求核置換を介したヘテロアリールアナログの調製
【０８０７】
【化１３６】
2007522129.tif 000235
【０８０８】
求核置換を介して生成されるヘテロアリール化合物についての代表的な手順：
N-［3-［4-アミノ-1-（3-tert-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミドを先に実施例77に記載の通り、合成した。
【０８０９】
1 mL DMF中N-［3-［4-アミノ-1-（3-tert-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド（5）49 mg（0.1 mmol）に0.15 mmolのヘテロアリールハロゲン化合物を加える。0.1 mLのジイソプロピルエチルアミンを各反応バイアルに加える。各反応バイアルをJ-Kem Orbit Shakerブロック上に置く。次に反応温度を80℃に上げる。反応混合液を次に16時間攪拌する。反応混合液を次に濃縮し、そして、反応混合液からレジンをろ過して除く。反応混合液を次に濃縮し、そして、Varian ProStar Preparative HPLCシステムを使用した分取HPLCを介して分離して、一般的構造6の化合物を残す。LC/MS分析は方法［1］を使用して行う。
【０８１０】
N-［3-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）-4-（ピリミジン-2-イルアミノ）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド
1H NMR（CD3OD）8.46-8.28（m, 1H）、7.72（s, 1H）、7.64-7.42（m, 3H）、6.94-6.65（m, 3H）、4.11-3.92（m, 1H）、3.90-3.74（m, 1H）、3.65（s, 1H）、3.60-3.46（m, 1H）、3.28- 3.05（m, 1H）、3.00-2.79（m, 2H）、2.77-2.61（m, 2H）、2.59-2.40（m, 2H）、2.40-2.22（m, 1H）、2.20-1.91（m, 3H）、1.87（s, 3H）、1.76（s, 3H）。HPLC保持時間は1.590。MS 566.2（MH+）。
【０８１１】
N-［3-［4-（3-ブロモ-［1,2,4］チアジアゾール-5-イルアミノ）-1-（3-tert-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド
1H NMR（CD3OD）7.72（s, 1H）、7.64-7.42（m, 3H）、6.94-6.65（m, 3H）、4.02-3.89（m, 1H）、3.87-3.71（m, 1H）、3.65（s, 1H）、3.60-3.46（m, 1H）、3.28-3.05（m, 1H）、3.00-2.79（m, 2H）、2.77-2.61（m, 2H）2.59-2.40（m, 2H）、2.40-2.22（m, 1H）、2.20-1.91,（m, 3H）、1.87（s, 3H）、1.76（s, 3H）。HPLC保持時間は1.970。MS 651.2（MH+）。
【０８１２】
実施例128：cis/trans 4-メチル-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの調製
【０８１３】
【化１３７】
2007522129.tif 000236
【０８１４】
ヘキサン中トリメチルシリルジアゾメタン2.0M溶液（11.0 mL、22.0 mmol）をメタノール（14 mL）及びヘキサン（14 mL）中4-メチル-シクロヘキサンカルボン酸（2.0 mL、14.1 mmol）のcis/trans アイソマー混合物の溶液に加えた。トリメチルシリルジアゾメタンの添加に従って透明な溶液が黄色になった。溶液を濃縮し、4-メチル-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルのcis/trans アイソマーの混合物を得た。
【０８１５】
1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ3.68及び3.66（s, 3 H）、2.51及び2.21（m及びtt, J=3.6 Hz,及び12.2 Hz, 1 H）、1.96（m, 3 H）、1.74-1.15（ブロードm, 6 H）、0.89（m, 3 H）。
【０８１６】
実施例129：cis/trans 1-（3-tert-ブチル-フェニル）-4-メチル-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの調製
【０８１７】
【化１３８】
2007522129.tif 000237
【０８１８】
nブチルリチウム（1.7 mL、2.72 mmol）1.6 M溶液をトルエン（10 mL）中ジシクロヘキシルアミン（0.52 mL、2.61 mmol）溶液に加えた。5分間の攪拌の後、4-メチル-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（342 mg、2.19 mmol）のcis/trans アイソマー混合物を加えた。10分間の攪拌の後、1-ブロモ-3-tert-ブチル-ベンゼン（428 mg、2.01 mmol）及びビス（トリ-tert-ブチルホスフィン）パラジウム（0）（52 mg、102μmol）を続けて加えた。20時間の攪拌の後、溶液を10％塩酸溶液で希釈し、そしてジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過及び濃縮した。残さを、49:1、24:1、そして23:2のヘキサン：酢酸エチルを溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーを行い、淡黄色の油状物質として1-（3-tert-ブチル-フェニル）-4-メチル-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルのcis/trans アイソマー混合物484 mg（84％収率）を得た。
【０８１９】
1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ7.51及び7.40（t及びm, J=1.9 Hz, 1H）、7.33-7.13（m, 3 H）、3.65（s, 3 H）、2.62（m, 2H）、1.77-1.02（ブロードm, 7 H）、1.30（s, 9H）、0.91（d, J=6.5 Hz, 3 H）。
【０８２０】
実施例130：cis/trans 1-（3-tert-ブチル-フェニル）-4-メチル-シクロヘキサンカルボン酸の調製
【０８２１】
【化１３９】
2007522129.tif 000238
【０８２２】
水酸化バリウム八水和物（968 mg、3.07 mmol）、及びエタノール（10 mL）及び水（10 mL）中1-（3-tert-ブチル-フェニル）-4-メチル-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルのcis/trans アイソマー混合物を、85℃に熱しておいた油浴中に置いた。18時間加熱還流した後、溶液を10％塩酸溶液で希釈し、そしてメチレンクロリドで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過及び濃縮し、1-（3-tert-ブチル-フェニル）-4-メチル-シクロヘキサンカルボン酸のcis/trans アイソマー混合物285 mg（69％収率）を淡黄色の油状物質として得た。
【０８２３】
1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ7.51及び7.48（t及びs, J=1.9 Hz, 1H）、7.33-7.14（m, 3 H）、2.65（d, J=12.6 Hz, 2H）、1.77-1.10（ブロードm, 7 H）、1.31（s, 9H）、0.92及び0.88（共にd, 共にJ=6.4 Hz, 3 H）。
【０８２４】
実施例131：1-（3-tert-ブチル-フェニル）-4-メチル-シクロヘキシルアミンの調製
【０８２５】
【化１４０】
2007522129.tif 000239
【０８２６】
ジフェニルホスホリルアジド（0.26 mL、1.20 mmol）をトルエン（5 mL）中cis/trans 1-（3-tert-ブチル-フェニル）-4-メチル-シクロヘキサンカルボン酸（275 mg、1.00 mmol）混合物、及びトリエチルアミン（0.19 mL、1.36 mmol）の溶液に加えた。環境温度で16時間の攪拌の後、溶液を80℃に熱しておいた油浴中に置いた。発泡が観察された。80℃、1時間の攪拌の後、発泡は停止し、そして、溶液を環境温度に冷却した。ジオキサン（2.5 mL）及び10％塩酸溶液（2.5 mL）を加え、そして、18時間激しく攪拌した。水層を3 N NaOHでアルカリ性にし、そしてメチレンクロリドで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過及び濃縮した。残さを、19:1:0.1、9:1:0.1、17:3:0.3、及び4:1:0.1のメチレンクロリド：メタノール：濃水酸化アンモニウムを溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにかけ、1-（3-tert-ブチル-フェニル）-4-メチル-シクロヘキシルアミンの単独のアイソマー75 mg（30％収率）を得た。
【０８２７】
1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ7.51（d, J=1.9 Hz, 1H）、7.37-7.27（m, 3 H）、1.77-1.10（ブロードm, 9 H）、1.34（s, 9H）、0.98（d, J=5.7 Hz, 3 H）。
方法［1］保持時間はHPLCにより1.55分及びMSにより1.62分（M-NH2=229）。
【０８２８】
【化１４１】
2007522129.tif 000240
【０８２９】
［3-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）-4-メチル-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-カルバミン酸tert-ブチルエステル
方法［1］保持時間はHPLCにより2.34分、及びMSにより2.40分（M+=545）。
【０８３０】
【化１４２】
2007522129.tif 000241
【０８３１】
3-アミノ-1-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）-4-メチル-シクロヘキシルアミノ］-4-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-ブタン-2-オール
方法［1］保持時間はHPLCにより1.56分、及びMSにより1.63分（M+=445）。
【０８３２】
【化１４３】
2007522129.tif 000242
【０８３３】
N-［3-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）-4-メチル-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド
1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ9.35（ブロードs, 1H）、8.12（ブロードs, 1H）、7.66（s, 1H）、7.43-7.27（m, 3H）、6.71-6.47（ブロードm, 3H）、4.11（ブロードs, 1H）、3.75（ブロードs, 2H）、3.03（dd, J=4.2 Hz及び14.2 Hz, 1H）、2.75（dd, J=8.9 Hz,及び14.2 Hz, 1H）、2.55（m, 4H）、2.08-1.77（ブロードm, 5H）、1.85（s, 3H）、1.63-1.17（ブロードm, 2H）、1.32（s, 9H）、1.04（d, J=5.7 Hz, 3H）。
【０８３４】
方法［1］保持時間はHPLCにより2.09分、及びMSにより2.16分（M+=487）。
【０８３５】
実施例132：1-チオフェン-3-イル-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの調製
【０８３６】
【化１４４】
2007522129.tif 000243
【０８３７】
1.6 M nブチルリチウム（25,0 mL、40.0 mmol）溶液を、トルエン（60 mL）中ジシクロヘキシルアミン（7.8 mL、39.1 mmol）溶液に加えた。5分間の攪拌の後、シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（4.8 mL、33.6 mmol）を加えた。10分間の攪拌の後、1-ブロモ-チオフェン（2.8 mL、29.6 mmol）及びビス（トリ-tert-ブチルホスフィン）パラジウム（0）（312 mg、610μmol）を連続的に加えた。24時間の攪拌の後、溶液を10％塩酸溶液で希釈し、Buchner漏斗を通してろ過し、そして固体をジエチルエーテルで洗浄した。水層をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過及び濃縮した。残さを、99:1、49:1及び24:1のヘキサン：酢酸エチルを溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーを行い、1-チオフェン-3-イル-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル4.93 g（74％収率）を淡黄色の油状物質として得た。
【０８３８】
1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ7.24（m, 1H）、7.10（m, 2H）、3.65（s, 3H）、2.46（d, J=6.7 Hz, 2H）、1.78-1.26（ブロードm, 8H）。
【０８３９】
実施例133：1-チオフェン-3-イル-シクロヘキサンカルボン酸の調製
【０８４０】
【化１４５】
2007522129.tif 000244
【０８４１】
3 N 水酸化ナトリウム溶液（5.0 mL、15.0 mmol）をメタノール（10 mL）中1-チオフェン-3-イル-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（500 mg、2.23 mmol）の溶液に加え、そして、50℃に温めておいた油浴中に置いた。18時間の攪拌の後、溶液を濃縮し、10％塩酸溶液で希釈し、そして、メチレンクロリドで抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過及び濃縮し、1-チオフェン-3-イル-シクロヘキサンカルボン酸450 mg（96％収率）を白色の固体として得た。
【０８４２】
1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ7.24（m, 1H）、7.10（m, 2H）、2.46（d, J=6.7 Hz, 2H）、1.78-1.26（ブロードm, 8H）。
【０８４３】
実施例134：1-チオフェン-3-イル-シクロヘキシルアミンの調製
【０８４４】
【化１４６】
2007522129.tif 000245
【０８４５】
ジフェニルホスホリルアジド（1.0 mL、4.63 mmol）をトルエン（10 mL）中1-チオフェン-3-イル-シクロヘキサンカルボン酸（450 mg、2.14 mmol）及びトリエチルアミン（1.00 mL、7.17 mmol）の溶液に加えた。環境温度で16時間攪拌後、溶液を80℃に熱しておいた油浴中に置いた。発泡が観察された。80℃、1時間の攪拌の後、発泡は停止し、そして、溶液を環境温度に冷却した。ジオキサン（5 mL）及び10％塩酸溶液（5 mL）を加え、18時間激しく攪拌した。水層を3N NaOH溶液でアルカリ性にし、そして、メチレンクロリドで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過及び濃縮した。残さを、19:1:0.1、9:1:0.1、17:3:0.3、及び4:1:0.1のメチレンクロリド：メタノール：濃水酸化アンモニウムを溶離液として用いた、フラッシュクロマトグラフィーにかけ、1-チオフェン-3-イル-シクロヘキシルアミンを純粋でない産物として得た。
【０８４６】
方法［1］保持時間はHPLCにより0.43分、及び、MSにより0.50分（M-NH2=165）。
【０８４７】
【化１４７】
2007522129.tif 000246
【０８４８】
［1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-（1-チオフェン-3-イル-シクロヘキシルアミノ）-プロピル］-カルバミン酸tert-ブチルエステル
方法［1］保持時間はHPLCにより1.78分、及び、MSにより1.85分（M+=481）。
【０８４９】
【化１４８】
2007522129.tif 000247
【０８５０】
3-アミノ-4-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-1-（1-チオフェン-3-イル-シクロヘキシルアミノ）-ブタン-2-オール
方法［1］保持時間はHPLCにより1.26分、及びMSにより1.29分（M+=381）。
【０８５１】
【化１４９】
2007522129.tif 000248
【０８５２】
N-［1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-（1-チオフェン-3-イル-シクロヘキシルアミノ）-プロピル］-アセトアミド
1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ9.19（ブロードs, 1H）、8.18（ブロードs, 1H）、7.42（m, 2H）、7.21（dd, J=1.2 Hz及び5.0 Hz, 1H）、6.69（ブロードm, 3H）、4.45（ブロードs, 2H）、4.00（ブロードs, 1H）、3.80（ブロードs, 1H）、2.97（dd, J=4.1 Hz及び14.3 Hz, 1H）、2.66（m, 2H）、2.48（m, 3H）、1.99（m, 2H）、1.83（s, 3H）、1.75（ブロードs, 2H）、1.59（ブロードs, 1H）、1.33（ブロードm, 3H）。
【０８５３】
方法［1］保持時間はHPLCにより1.49分、及びMSにより1.52分（M+=423）。
【０８５４】
実施例135：cis/trans 3-メチル-シクロヘキサンカルボン酸2-トリメチルシラニル-エチルエステルの調製
【０８５５】
【化１５０】
2007522129.tif 000249
【０８５６】
メチレンクロリド（10 mL）中3-メチル-シクロヘキサンカルボン酸（1.44 g、10.1 mmol）のcis/trans アイソマー、2-トリメチルシリルエタノール（1.30 g、11.0 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（128 mg、1.05 mmol）、及び1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（2.12 g、11.1 mmol）の混合物を36時間攪拌した。溶液を10％塩酸溶液で希釈し、そして、メチレンクロリドで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過及び濃縮し、3-メチル-シクロヘキサンカルボン酸2-トリメチルシラニル-エチルエステルのcis/trans アイソマーの混合物2.45 g（100％収率）を透明な油状物質として得た。
【０８５７】
1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ4.15（m, 2H）、2.59及び2.26（m及びtt, J=3.5 Hz,及び12.1 Hz, 1H）、1.98-1.19（ブロードm, 8H）、1.12-0.93（ブロードm, 3H）、0.90（d及びd, J=6.5 Hz及び6.7 Hz, 3H）、0.04（s, 9H）。
【０８５８】
実施例136：cis/trans 1-（3-tert-ブチル-フェニル）-3-メチル-シクロヘキサンカルボン酸2-トリメチルシラニル-エチルエステルの調製
【０８５９】
【化１５１】
2007522129.tif 000250
【０８６０】
nブチルリチウム（0.85 mL、1.36 mmol）1.6 Mの溶液を、トルエン（5 mL）中、ジシクロヘキシルアミン（0.27 mL、1.36 mmol）の溶液に加えた。5分間の攪拌の後、3-メチル-シクロヘキサンカルボン酸2-トリメチルシラニル-エチルエステル（269 mg、1.11 mmol）のcis/trans アイソマー混合物を加えた。30分間の攪拌の後、1-ブロモ-3-tert-ブチル-ベンゼン（250 mg、1.17 mmol）を加え、続いてトリ-tert-ブチルホスホニウムテトラフルオロホウ酸（31 mg、107μmol）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）-クロロホルム付加化合物（54 mg、52.2μmol）を同時に添加した。溶液を60℃に温めておいた油浴中に置いた。20時間の攪拌の後、溶液を10％塩酸溶液で希釈し、そしてジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過及び濃縮した。残さを、49:1、24:1、及び23:2のヘキサン:酢酸エチルを溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにかけ、1-（3-tert-ブチル-フェニル）-3-メチル-シクロヘキサンカルボン酸2-トリメチルシラニル-エチルエステルのcis/trans アイソマー混合物250 mg（62％収率）を黄色の油状物質として得た。
【０８６１】
方法［2］保持時間はHPLCにより3.64分、及びMSにより3.68分（M+Na=397）。
【０８６２】
実施例137：cis/trans 1-（3-tert-ブチル-フェニル）-3-メチル-シクロヘキサンカルボン酸の調製
【０８６３】
【化１５２】
2007522129.tif 000251
【０８６４】
テトラヒドロフラン中1.0 Mテトラブチルアンモニウムフルオリド溶液（2.5 mL、2.5 mmol）を、テトラヒドロフラン（10 mL）中1-（3-tert-ブチル-フェニル）-3-メチル-シクロヘキサンカルボン酸2-トリメチルシラニル-エチルエステル（500 mg、1.34 mmol）のcis/trans アイソマー混合物に加えた。24時間の攪拌の後、溶液を10％塩酸溶液で希釈し、そして、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過及び濃縮し、1-（3-tert-ブチル-フェニル）-3-メチル-シクロヘキサンカルボン酸のcis/trans アイソマー混合物419 mg（不純）を茶色の粘性油状物質として得た。
【０８６５】
実施例138：cis/trans 1-（3-tert-ブチル-フェニル）-3-メチル-シクロヘキシルアミンの調製
【０８６６】
【化１５３】
2007522129.tif 000252
【０８６７】
ジフェニルホスホリルアジド（0.34 mL、1.57 mmol）をトルエン（6 mL）中、1-（3-tert-ブチル-フェニル）-3-メチル-シクロヘキサンカルボン酸（約1.34 mmol）のcis/transアイソマー混合物及びトリエチルアミン（0.24 mL、1.72 mmol）の溶液に加えた。環境温度で16時間攪拌の後、溶液を80℃に温めておいた油浴中に置いた。発泡が観察された。80℃、1時間の攪拌の後、発泡は停止し、そして、溶液を環境温度に冷却した。濃硫酸を加え、2分間激しく攪拌した。水層を3N NaOHでアルカリ性にし、メチレンクロリドで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過及び濃縮した。残さを、99:1:0.1、49:1:0.1、24:1:0.1、23:2:0.2、22:3:0.3、21:4:0.4、及び4:1:0.1のメチレンクロリド／メタノール:濃水酸化アンモニウムを溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにかけ、1-（3-tert-ブチル-フェニル）-3-メチル-シクロヘキシルアミンのcis/transアイソマー混合物を185 mg（不純）を得た。
【０８６８】
方法［1］保持時間はHPLCにより1.75分、及びMSにより1.82分（M-NH2=229）。
【０８６９】
【化１５４】
2007522129.tif 000253
【０８７０】
［3-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）-3-メチル-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-カルバミン酸tert-ブチルエステル
方法［1］保持時間はHPLCにより2.48分、及びMSにより2.55分（M+=545）。
【０８７１】
【化１５５】
2007522129.tif 000254
【０８７２】
3-アミノ-1-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）-3-メチル-シクロヘキシルアミノ］-4-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-ブタン-2-オール
方法［1］保持時間はHPLCにより1.92分、及びMSにより2.01分（M+=445）。
【０８７３】
【化１５６】
2007522129.tif 000255
【０８７４】
N-［3-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）-3-メチル-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド
方法［1］保持時間はHPLCにより2.06分、及びMSにより2.16分（M+=487）。
【０８７５】
実施例139：cis/trans 2-メチル-シクロヘキサンカルボン酸2-トリメチルシラニル-エチルエステルの調製
【０８７６】
【化１５７】
2007522129.tif 000256
【０８７７】
メチレンクロリド（10 mL）中、2-メチル-シクロヘキサンカルボン酸のcis/trans アイソマー混合物（1.44 g、10.1 mmol）、2-トリメチルシリルエタノール（1.31 g、11.1 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（123 mg、1.01 mmol）、及び、1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（2.11 g、11.0 mmol）を36時間攪拌した。溶液を10％塩酸溶液で希釈し、そして、メチレンクロリドで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過及び濃縮し、2-メチル-シクロヘキサンカルボン酸2-トリメチルシラニル-エチルエステルのcis/trans アイソマー混合物2.45 g（100％収率）を透明な油状物質として得た。
【０８７８】
1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ4.16（m, 2H）、2.47（m, 1H）、2.14（m, 1H）、1.77-1.20（ブロードm, 8H）、0.98（m, 5H）、0.04（s, 9H）。
【０８７９】
実施例140：cis/trans 1-（3-tert-ブチル-フェニル）-2-メチル-シクロヘキサンカルボン酸2-トリメチルシラニル-エチルエステルの調製
【０８８０】
【化１５８】
2007522129.tif 000257
【０８８１】
nブチルリチウム（0.85 mL、1.36 mmol）の1.6 M溶液を、トルエン（5 mL）中ジシクロヘキシルアミン（0.27 mL、1.36 mmol）の溶液に加えた。5分間の攪拌の後、2-メチル-シクロヘキサンカルボン酸2-トリメチルシラニル-エチルエステルのcis/trans アイソマー混合物（269 mg、1.11 mmol）を加えた。30分間の攪拌の後、1-ブロモ-3-tert-ブチル-ベンゼン（248 mg、1.16 mmol）を加え、続いて、トリ-tert-ブチルホスホニウムテトラフルオロホウ酸（31 mg、107μmol）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）-クロロホルム付加物（51 mg、49.3μmol）を同時に添加した。溶液を60℃に温めておいた油浴中に置いた。20時間の攪拌の後、溶液を10％塩酸溶液で希釈し、そしてジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過及び濃縮した。残さを、49:1、24:1、及び23:2のヘキサン:酢酸エチルを溶離液として用いてフラッシュクロマトグラフィーを行い、1-（3-tert-ブチル-フェニル）-2-メチル-シクロヘキサンカルボン酸2-トリメチルシラニル-エチルエステルのcis/trans アイソマー混合物375 mg（90％収率）を黄色の油状物質として得た。
【０８８２】
方法［2］保持時間はHPLCにより3.67分、及びMSにより3.75分（M+Na=397）。
方法［2］保持時間はHPLCにより3.77分、及びMSにより3.85分（M+Na=397）。
【０８８３】
実施例141：cis/trans 1-（3-tert-ブチル-フェニル）-2-メチル-シクロヘキサンカルボン酸の調製
【０８８４】
【化１５９】
2007522129.tif 000258
【０８８５】
テトラヒドロフラン中テトラブチルアンモニウムフルオリド1.0 M溶液（4.0 mL、4.00 mmol）を、テトラヒドロフラン（10 mL）中1-（3-tert-ブチル-フェニル）-2-メチル-シクロヘキサンカルボン酸2-トリメチルシラニル-エチルエステルのcis/trans アイソマー混合物（610 mg、1.63 mmol）に加えた。24時間の攪拌の後、溶液を10％塩酸溶液で希釈し、そしてジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過及び濃縮し、1-（3-tert-ブチル-フェニル）-2-メチル-シクロヘキサンカルボン酸のcis/trans アイソマー混合物360 mg（80％収率）を黄色の油状物質として得た。
【０８８６】
実施例142：cis/trans 1-（3-tert-ブチル-フェニル）-2-メチル-シクロヘキシルアミンの調製
【０８８７】
【化１６０】
2007522129.tif 000259
【０８８８】
ジフェニルホスホリルアジド（0.34 mL、1.57 mmol）を、トルエン（6 mL）中1-（3-tert-ブチル-フェニル）-2-メチル-シクロヘキサンカルボン酸（約1.34 mmol）のcis/trans アイソマー混合物及びトリエチルアミン（0.24 mL、1.72 mmol）の溶液に加えた。環境温度で16時間攪拌した後、80℃に温めておいた油浴中に置いた。発泡が観察された。80℃1時間の攪拌の後、発泡は停止し、そして溶液を環境温度に冷却した。濃硫酸を加え、そして、2分間激しく攪拌した。水層を3N NaOH溶液でアルカリ性にし、そして、メチレンクロリドで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過及び濃縮した。残さを、99:1:0.1、49:1:0.1、24:1:0.1、23:2:0.2、22:3:0.3、21:4:0.4、及び4:1:0.1のメチレンクロリド／メタノール／濃水酸化アンモニウムを溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーを行い、1-（3-tert-ブチル-フェニル）-2-メチル-シクロヘキシルアミンのcis/trans アイソマー混合物95 mg（30％収率）を得た。
【０８８９】
方法［1］保持時間はHPLCにより1.72分、及びMSにより1.79分（M+=229）。
【０８９０】
【化１６１】
2007522129.tif 000260
【０８９１】
［3-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）-2-メチル-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-カルバミン酸tert-ブチルエステル
方法［1］保持時間はHPLCにより2.49分、及びMSにより2.59分（M+=545）。
【０８９２】
【化１６２】
2007522129.tif 000261
【０８９３】
3-アミノ-1-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）-2-メチル-シクロヘキシルアミノ］-4-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-ブタン-2-オール
方法［1］保持時間はHPLCにより1.88分、及びMSにより1.98分（M+=445）。
【０８９４】
【化１６３】
2007522129.tif 000262
【０８９５】
N-［3-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）-2-メチル-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド
方法［1］保持時間はHPLCにより2.00分、及びMSにより2.08分（M+=487）。
【０８９６】
実施例143：3-オキソ-シクロヘキサンカルボン酸2-トリメチルシラニル-エチルエステルの調製
【０８９７】
【化１６４】
2007522129.tif 000263
【０８９８】
メチレンクロリド（14 mL）中3-オキソ-シクロヘキサンカルボン酸（2.00 g、14.1 mmol）、2-トリメチルシリルエタノール（2.5 mL、17.4 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（148 mg、1.21 mmol）、及び1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（3.44 g、17.9 mmol）の溶液を18時間攪拌した。溶液を10％塩酸溶液で希釈し、メチレンクロリドで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過及び濃縮し、3-オキソ-シクロヘキサンカルボン酸2-トリメチルシラニル-エチルエステル3.41 g（100％収率）を透明な油状物質として得た。
【０８９９】
1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ4.16（m, 2H）、2.75（m, 1H）、2.55（d, J=7.9 Hz, 2H）、2.36（m, 2H）、2.08（m, 2H）、1.82（m, 2H）、0.98（m, 2H）、0.04（s, 9H）。
【０９００】
実施例144：3-メチレン-シクロヘキサンカルボン酸2-トリメチルシラニル-エチルエステルの調製
【０９０１】
【化１６５】
2007522129.tif 000264
【０９０２】
ヘキサン中nブチルリチウム1.6 M溶液（14.0 mL、22.4 mmol）を、テトラヒドロフラン（50 mL）中メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（8.02 g、22.4 mmol）の不均一な混合物に-10℃で加えた。-10℃、30分間の攪拌の後、黄色のスラリーを-78℃に冷却し、そして、テトラヒドロフラン（20 mL）中3-オキソ-シクロヘキサンカルボン酸2-トリメチルシラニル-エチルエステル（3.41 mg、14.1 mmol）を加えた。-78℃、10分間の攪拌の後、ドライアイス／アセトン槽を取り除き、不均一な溶液を3時間攪拌し、その間に溶液は環境温度に温められた。不均一な混合物を、濃縮し、そして残さを、99:1、49:1、24:1、及び23:2のヘキサン／酢酸エチルを溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーを行って、3-メチレン-シクロヘキサンカルボン酸2-トリメチルシラニル-エチルエステル3.38 g（100％収率）を透明な油状物質として得た。
【０９０３】
1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ4.68（s, 2H）、4.16（m, 2H）、2.51（m, 1H）、2.24（ブロードm, 3H）、1.98（m, 2H）、1.86（m, 1H）、1.55（m, 1H）、1.38（m, 1H）、0.98（m, 2H）、0.05（s, 9H）。
【０９０４】
実施例145：1-（3-tert-ブチル-フェニル）-3-メチレン-シクロヘキサンカルボン酸2-トリメチルシラニル-エチルエステルの調製
【０９０５】
【化１６６】
2007522129.tif 000265
【０９０６】
nブチルリチウム（12.0 mL、19.2 mmol）の1.6 M溶液を、トルエン（40 mL）中ジシクロヘキシルアミン（3.7 mL、18.6 mmol）の溶液に加えた。5分間の攪拌の後、3-メチレン-シクロヘキサンカルボン酸2-トリメチルシラニル-エチルエステル（3.45 g、14.4 mmol）を加えた。30分間の攪拌の後、1-ブロモ-3-tert-ブチル-ベンゼン（3.16 g、14.8 mmol）を加え、続いてトリ-tert-ブチルホスホニウムテトラフルオロホウ酸（220 mg、758μmol）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）-クロロホルム付加化合物（380 mg、367μmol）を連続的に添加した。溶液を60℃に熱しておいた油浴に入れて、置いた。16時間の攪拌の後、溶液を、99:1、49:1、24:1、及び23:2のヘキサン／酢酸エチルを溶離液として用いて直接フラッシュクロマトグラフィーにかけ、1-（3-tert-ブチル-フェニル）-3-メチレン-シクロヘキサンカルボン酸2-トリメチルシラニル-エチルエステル4.31 g（81％収率）を淡黄色の油状物質として得た。
【０９０７】
1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ7.43（d, J=1.0 Hz, 1H）、7.25（m, 3H）、4.82（s, 1H）、4.78（s, 1H）、4.12（m, 2H）、3.06（d, J=13.3 Hz, 1H）、2.52（d, J=13.3 Hz, 2H）、2.26（dt, J=13.1 Hz及び4.5 Hz, 1H）、2.05（m, 1H）、1.88-1.59（ブロードm, 3H）、1.31（s, 9H）、0.89（m, 2H）、-0.04（s, 9H）。
【０９０８】
実施例146：1-（3-tert-ブチル-フェニル）-3-メチレン-シクロヘキサンカルボン酸の調製
【０９０９】
【化１６７】
2007522129.tif 000266
【０９１０】
テトラヒドロフラン中テトラブチルアンモニウムフルオリド1.0 M溶液（15.0 mL、15.0 mmol）を、1-（3-tert-ブチル-フェニル）-3-メチレン-シクロヘキサンカルボン酸2-トリメチルシラニル-エチルエステル（2.67 mg、7.16 mmol）に加えた。16時間の攪拌の後、溶液を濃縮し、10％塩酸溶液で希釈し、そしてジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過及び濃縮し、1-（3-tert-ブチル-フェニル）-3-メチレン-シクロヘキサンカルボン酸2.09 g（100％収率）を黄色の油状物質として得た。
【０９１１】
1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ7.50（m, 1H）、7.29（m, 3H）、4.84（s, 1H）、4.79（s, 1H）、3.06（d, J=13.3 Hz, 1H）、2.58（d, J=13.3 Hz, 1H）、2.51-1.20（ブロードm, 6H）、1.34（s, 9H）。
【０９１２】
実施例147：1-（3-tert-ブチル-フェニル）-3-メチレン-シクロヘキシルアミンの調製
【０９１３】
【化１６８】
2007522129.tif 000267
【０９１４】
ジフェニルホスホリルアジド（0.53 mL、2.46 mmol）を、トルエン（4 mL）中1-（3-tert-ブチル-フェニル）-3-メチレン-シクロヘキサンカルボン酸（554 mg、2.03 mmol）及びトリエチルアミン（0.43 mL、3.08 mmol）の溶液に加えた。環境温度で18時間攪拌の後、溶液を80℃に温めておいた油浴中に置いた。発泡が観察された。80℃、1時間の攪拌の後、発泡は停止し、そして、溶液を環境温度に冷却した。10％塩酸溶液を加え、そして3時間、激しく攪拌した。水層を3 N NaOH溶液でアルカリ性にし、メチレンクロリドで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過及び濃縮した。残さを、99:1:0.1、49:1:0.1、24:1:0.1、及び23:2:0.2メチレンクロリド／メタノール／濃水酸化アンモニウムを溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにかけ、1-（3-tert-ブチル-フェニル）-3-メチレン-シクロヘキシルアミン12 mg（2％収率）を得た。
【０９１５】
方法［1］保持時間はHPLCにより1.94分、及びMSにより2.00分（M-NH2=227）。
【０９１６】
【化１６９】
2007522129.tif 000268
【０９１７】
［3-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）-3-メチレン-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-カルバミン酸tert-ブチルエステル
方法［1］保持時間はHPLCにより2.27分、及びMSにより2.33分（M+=543）。
【０９１８】
【化１７０】
2007522129.tif 000269
【０９１９】
3-アミノ-1-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）-3-メチレン-シクロヘキシルアミノ］-4-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-ブタン-2-オール
方法［1］保持時間はHPLCにより1.65分、及びMSにより1.70分（M+=443）。
【０９２０】
【化１７１】
2007522129.tif 000270
【０９２１】
N-［3-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）-3-メチレン-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド
方法［1］保持時間はHPLCにより1.92分、及びMSにより1.98分（M+=485）。
【０９２２】
実施例148：cis/trans N-［3-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）-3-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミドの調製
【０９２３】
【化１７２】
2007522129.tif 000271
【０９２４】
4％四酸化オスミウム溶液（0.75 mL、123μmol）を、2-メチル-2-プロパノール（3 mL）、テトラヒドロフラン（0.9 mL）、及び水（0.3 mL）中、N-［3-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）-3-メチレン-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド（200 mg、413μmol）及び4-メチルモルホリンN-オキシド（268 mg、2.29 mmol）の溶液に加えた。7時間の攪拌の後、亜硫酸ナトリウムを加え、30分間攪拌し、そして濃縮した。残さを、19:1:0.1、9:1:0.1、17:3:0.3、4:1:0.1、3:1:1、及び7:3:0.3のメチレンクロリド／メタノール／濃水酸化アンモニウムを溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにかけ、N-［3-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）-3-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミドのcis/trans アイソマー混合物を得た。
【０９２５】
方法［1］保持時間はHPLCにより1.48分、及びMSにより1.54分（M+=519）。
方法［1］保持時間はHPLCにより1.59分、及びMSにより1.66分（M+=519）。
【０９２６】
実施例149：1-（2,5-ジブロモ-チオフェン-3-イル）-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの調製
【０９２７】
【化１７３】
2007522129.tif 000272
【０９２８】
ジメチルホルムアミド（60 mL）中N-ブロモスクシンイミド（5.58 g、31.4 mmol）及び1-チオフェン-3-イル-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（3.19 g、14.2 mmol）の溶液を72時間攪拌した。溶液を10％塩酸溶液で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過及び濃縮した。残さを、99:1、49:1、及び24:1のヘキサン／酢酸エチルを溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにかけ、1-（2,5-ジブロモ-チオフェン-3-イル）-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル4.30 g（79％収率）を黄色の油状物質として得た。
【０９２９】
1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ6.93（s, 1H）、3.67（s, 3H）、2.34（m, 2H）、1.90（m, 2H）、1.60（m, 5H）、1.36（m, 1H）。
【０９３０】
実施例150：1-（2-ブロモ-5-トリメチルシラニルエチニル-チオフェン-3-イル）-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの調製
【０９３１】
【化１７４】
2007522129.tif 000273
【０９３２】
トリエチルアミン（20 mL）中トリメチルシリルアセチレン（487 mg、4.96 mmol）、ヨウ化第一銅（55 mg、289 umol）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（310 mg、442μmol）、及び1-（2,5-ジブロモ-チオフェン-3-イル）-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（1.71 g、4.48 mmol）を45℃に温めておいた油浴に入れた。18時間の攪拌の後、溶液を10％塩酸溶液で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過及び濃縮した。残さを、99:1、49:1、及び24:1ヘキサン／酢酸エチルを溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにかけ、1-（2-ブロモ-5-トリメチルシラニルエチニル-チオフェン-3-イル）-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル1.66 g（93％収率）を黄色の固体として得た。
【０９３３】
1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ7.09（s, 1H）、3.67（s, 3H）、2.34（m, 2H）、1.93（m, 2H）、1.58（m, 5H）、1.35（m, 1H）、0.23（s, 9H）。
【０９３４】
実施例151：1-（2-ブロモ-5-エチニル-チオフェン-3-イル）-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの調製
【０９３５】
【化１７５】
2007522129.tif 000274
【０９３６】
メタノール（10 mL）中炭酸カリウム（1.42 g、10.3 mmol）及び1-（2-ブロモ-5-トリメチルシラニルエチニル-チオフェン-3-イル）-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（1.66 g、4.16 mmol）の不均一な混合物を24時間攪拌した。溶液を水で希釈し、そして、メチレンクロリドで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過及び濃縮した。残さを、99:1、49:1、及び24:1ヘキサン／酢酸エチルを溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにかけ、1-（2-ブロモ-5-エチニル-チオフェン-3-イル）-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル1.17 g（74％収率）を黄色の油状物質として得た。
【０９３７】
1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ7.12（s, 1H）、3.68（s, 3H）、3.36（s, 1H）、2.34（m, 2H）、1.92（m, 2H）、1.53（m, 5H）、1.37（m, 1H）。
【０９３８】
実施例152：1-（5-エチル-チオフェン-3-イル）-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの調製
【０９３９】
【化１７６】
2007522129.tif 000275
【０９４０】
酢酸エチル（20 mL）中1-（2-ブロモ-5-エチニル-チオフェン-3-イル）-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（1.17 g、3.58 mmol）の溶液を、加圧ボトル（parr bottle）中、酢酸エチル（20 mL）中10％パラジウム担持炭素（1.16 g）及びトリエチルアミン（1.5 mL、10.8 mmol）の不均一な混合物に加えた。加圧ボトルを水素（20 psi）で満たし、そして3回除去した。加圧ボトルを再び水素（20 psi）で満たし、そして、1.5時間震とうし、セライトでろ過し、そして濃縮した。残さを、49:1及び24:1のヘキサン／酢酸エチルを溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにかけ、1-（5-エチル-チオフェン-3-イル）-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル813 mg（90％収率）を透明な油状物質として得た。
【０９４１】
1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ6.86（d, J=1.5 Hz, 1H）、6.76（d, J=1.0 Hz, 1H）、3.66（s, 3H）、2.79（dq, J=1.0 Hz及び7.5 Hz, 2H）、2.44（m, 2H）、1.78-1.19（ブロードm, 8H）、1.28（t, J=7.5 Hz, 3H）。
【０９４２】
実施例153：1-（5-エチル-チオフェン-3-イル）-シクロヘキサンカルボン酸の調製
【０９４３】
【化１７７】
2007522129.tif 000276
【０９４４】
3Nの水酸化ナトリウム溶液（6.0 mL、18.0 mmol）をメタノール（12 mL）中1-（5-エチル-チオフェン-3-イル）-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（813 mg、3.22 mmol）の溶液に加え、75℃に温めておいた油浴中に置いた。24時間加熱還流した後、溶液を濃縮し、10％塩酸溶液で希釈し、そして、メチレンクロリドで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過及び濃縮し、1-（5-エチル-チオフェン-3-イル）-シクロヘキサンカルボン酸771 mg（100％収率）を白色の固体として得た。
【０９４５】
1H NMR（300 MHz、CDCl3）δ6.92（d, J=1.5 Hz, 1H）、6.82（d, J=1.2 Hz, 1H）、2.81（dq, J=1.2 Hz及び7.5 Hz, 2H）、2.42（m, 2H）、1.61（m, 8H）、1.29（t, J=7.5 Hz, 3H）。
【０９４６】
実施例154：1-（5-エチル-チオフェン-3-イル）-シクロヘキシルアミンの調製
【０９４７】
【化１７８】
2007522129.tif 000277
【０９４８】
ジフェニルホスホリルアジド（0.83 mL、3.85 mmol）をトルエン（6 mL）中1-（5-エチル-チオフェン-3-イル）-シクロヘキサンカルボン酸及びトリエチルアミン（0.67 mL、4.81 mmol）の溶液に加えた。環境温度で18時間攪拌した後、溶液を80℃に温めておいた油浴中に置いた。発泡が観察された。80℃、3時間の攪拌の後、発泡は停止し、そして、溶液を環境温度に冷却した。濃硫酸を加え、そして、2分間、激しく攪拌した。水層を3N NaOH溶液でアルカリ性にし、そして、メチレンクロリドで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過及び濃縮した。残さを、49:1:0.1、24:1:0.1、23:2:0.2、及び22:3:0.3メチレンクロリド／メタノール／濃水酸化アンモニウムを溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにかけ、1-（5-エチル-チオフェン-3-イル）-シクロヘキシルアミン105 mgを得た。
【０９４９】
方法［1］保持時間はHPLCにより1.23分、及びMSにより1.29分（M-NH2=193）。
【０９５０】
【化１７９】
2007522129.tif 000278
【０９５１】
{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-3-［1-（5-エチル-チオフェン-3-イル）-シクロヘキシルアミノ］-2-ヒドロキシ-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル
方法［1］保持時間はHPLCにより2.01分、及びMSにより2.06分（M+=509）。
【０９５２】
【化１８０】
2007522129.tif 000279
【０９５３】
3-アミノ-4-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-1-［1-（5-エチル-チオフェン-3-イル）-シクロヘキシルアミノ］-ブタン-2-オール
方法［1］保持時間はHPLCにより1.42分、及びMSにより1.48分（M+=409）。
【０９５４】
【化１８１】
2007522129.tif 000280
【０９５５】
N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-3-［1-（5-エチル-チオフェン-3-イル）-シクロヘキシルアミノ］-2-ヒドロキシ-プロピル}-アセトアミド
方法［1］保持時間はHPLCにより1.67分、及びMSにより1.72分（M+=451）。
【０９５６】
実施例155：1-（2,5-ジブロモチオフェン-3-イル）-シクロヘキサンカルボン酸の調製
【０９５７】
【化１８２】
2007522129.tif 000281
【０９５８】
3 N水酸化ナトリウム（10.0 mL、30.0 mmol）を、メタノール（30 mL）中1-（2,5-ジブロモ-チオフェン-3-イル）-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（1.23 g、3.22 mmol）溶液に加え、そして、75℃に温めておいた油浴中に置いた。24時間加熱還流した後、溶液を濃縮し、10％塩酸溶液で希釈し、そして、メチレンクロリドで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過及び濃縮し、1-（2,5-ジブロモ-チオフェン-3-イル）-シクロヘキサンカルボン酸1.18 mg（100％収率）を黄色の油状物質として得た。
【０９５９】
実施例156：1-（2,5-ジブロモチオフェン-3-イル）-シクロヘキシルアミンの調製
【０９６０】
【化１８３】
2007522129.tif 000282
【０９６１】
ジフェニルホスホリルアジド（0.84 mL、3.89 mmol）をトルエン（6 mL）中1-（2,5-ジブロモチオフェン-3-イル）-シクロヘキサンカルボン酸（1.18 g、3.21 mmol）及びトリエチルアミン（0.68 mL、4.88 mmol）溶液に加えた。環境温度で18時間攪拌した後、溶液を80℃に温めておいた油浴中に置いた。発泡が観察された。80℃、3時間の攪拌の後、発泡は停止し、そして、環境温度に冷却した。濃硫酸を加え、2分間激しく攪拌した。水層を3 N NaOHでアルカリ性にし、そして、メチレンクロリドで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過及び濃縮した。残さを、49:1:0.1、24:1:0.1、23:2:0.2、及び22:3:0.3のメチレンクロリド／メタノール／濃水酸化アンモニウムを溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにかけ、1-（2,5-ジブロモチオフェン-3-イル）-シクロヘキシルアミン610 mg（56％収率）を茶色の油状物質として得た。
【０９６２】
方法［1］保持時間はHPLCにより1.31分、及びMSにより1.37分（M+=321、323、及び325）。
【０９６３】
【化１８４】
2007522129.tif 000283
【０９６４】
［3-［1-（2,5-ジブロモチオフェン-3-イル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-カルバミン酸tert-ブチルエステル
方法［1］保持時間はHPLCにより2.16分、及びMSにより2.23分（M+=637、639、及び641）。
【０９６５】
【化１８５】
2007522129.tif 000284
【０９６６】
3-アミノ-1-［1-（2,5-ジブロモチオフェン-3-イル）-シクロヘキシルアミノ］-4-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-ブタン-2-オール
方法［1］保持時間はHPLCにより1.53分、及びMSにより1.59分（M+=537、539、及び541）。
【０９６７】
【化１８６】
2007522129.tif 000285
【０９６８】
N-［3-［1-（2,5-ジブロモチオフェン-3-イル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド
方法［1］保持時間はHPLCにより1.75分、及びMSにより1.81分（M+=579、581、及び583）。
【０９６９】
実施例157：1-（5-アセチル-2-ブロモ-チオフェン-3-イル）-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの調製
【０９７０】
【化１８７】
2007522129.tif 000286
【０９７１】
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（380 mg、329 mmol）をジメチルホルムアミド（15 mL）中1-（2,5-ジブロモチオフェン-3-イル）-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（1.21 g、3.17 mmol）及びトリブチル（1-エトキシ-ビニル）-スタンナン（1.33 mg、3.68 mmol）の溶液に加え、そして、90℃に温めておいた油浴中に入れた。18時間の攪拌の後、溶液を環境温度に冷却し、そして、10％塩酸溶液を加えた。4時間の攪拌の後、溶液をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過及び濃縮した。残さを、99:1、49:1、24:1、23:2、22:3、21:4、及び4:1ヘキサン／酢酸エチルを溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにかけ、1-（5-アセチル-2-ブロモ-チオフェン-3-イル）-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル391 mg（不純）を得た。
【０９７２】
方法［2］保持時間はHPLCにより2.53分、及びMSにより2.59分（M+=345及び347）。
【０９７３】
実施例158：1-（2-ブロモ-5-イソプロペニル-チオフェン-3-イル）-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの調製
【０９７４】
【化１８８】
2007522129.tif 000287
【０９７５】
ヘキサン中1.6 M nブチルリチウムの溶液（2.0 mL、3.2 mmol）を、テトラヒドロフラン（10 mL）中メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（1.14 g、3.19 mmol）の不均一な混合物に-10℃で加えた。-10℃、30分間の攪拌の後、黄色のスラリーを-78℃に冷却し、そして、1-（5-アセチル-2-ブロモ-チオフェン-3-イル）-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（391 mg、＜1.13 mmol、不純）を加えた。-78℃、10分間の攪拌の後、ドライアイス／アセトン槽を除き、そして、不均一な混合物を3時間攪拌し、その間に溶液は環境温度に温められた。不均一な混合物を濃縮し、そして、残さを、99:1、49:1、24:1、及び23:2のヘキサン／酢酸エチルを溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにかけ、1-（2-ブロモ-5-イソプロペニル-チオフェン-3-イル）-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル268 mg（不純）を得た。
【０９７６】
実施例159：1-（5-イソプロピルチオフェン-3-イル）-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの調製
【０９７７】
【化１８９】
2007522129.tif 000288
【０９７８】
酢酸エチル（5 mL）中1-（2-ブロモ-5-イソプロペニル-チオフェン-3-イル）-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（268 mg g, ＜781μmol, 不純）溶液を加圧ボトル中酢酸エチル（5 mL）中10％パラジウムカーボン（100 mg）の不均一な混合物に加えた。加圧ボトルを水素（20 psi）で満たし、そして、3回除いた。加圧ボトルを水素（20 psi）で再び満たし、1.5時間震とうし、セライトでろ過し、そして濃縮した。残さを、49:1及び24:1のヘキサン:酢酸エチルを溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにかけ、1-（5-イソプロピルチオフェン-3-イル）-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル220 mg（不純）を透明な油状物質として得た。
【０９７９】
1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ6.86（d, J=1.5 Hz, 1H）、6.76（m, 1H）、3.66（s, 3H）、3.11（m, 1H）、2.44（m, 2H）、1.68（m, 8H）、1.32（d, J=6.8 Hz, 6H）。
【０９８０】
実施例160：1-（5-イソプロピルチオフェン-3-イル）-シクロヘキサンカルボン酸の調製
【０９８１】
【化１９０】
2007522129.tif 000289
【０９８２】
3 N水酸化ナトリウム溶液（3.0 mL、9.00 mmol）をメタノール（10 mL）中1-（5-イソプロピルチオフェン-3-イル）-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（212 mg、＜796μmol、不純）の溶液に加え、そして75℃に温めておいた油浴中に置いた。24時間加熱還流した後、溶液を濃縮し、10％塩酸溶液で希釈し、そして、メチレンクロリドで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過及び濃縮し、1-（5-イソプロピルチオフェン-3-イル）-シクロヘキサンカルボン酸204 mg（不純）を得た。
【０９８３】
実施例161：1-（5-イソプロピルチオフェン-3-イル）-シクロヘキシルアミンの調製
【０９８４】
【化１９１】
2007522129.tif 000290
【０９８５】
ジフェニルホスホリルアジド（0.22 mL、1.02 mmol）をトルエン（2 mL）中1-（5-イソプロピルチオフェン-3-イル）-シクロヘキサンカルボン酸（204 mg、＜808μmol、不純）及びトリエチルアミン（0.17 mL、1.22 mmol）の溶液に加えた。環境温度で18時間攪拌した後、溶液を80℃に温めておいた油浴中に置いた。発泡が観察された。80℃、3時間の攪拌の後、発泡は停止し、そして溶液を環境温度に冷却した。濃硫酸を加え、そして、2分間激しく攪拌した。水層を3 N NaOH溶液でアルカリ性にし、そして、メチレンクロリドで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過及び濃縮した。残さを、49:1:0.1、24:1:0.1、23:2:0.2、及び22:3:0.3のメチレンクロリド／メタノール／濃水酸化アンモニウムを溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにかけ、1-（5-イソプロピルチオフェン-3-イル）-シクロヘキシルアミン28 mg（16％収率）を得た。
【０９８６】
方法［1］保持時間はHPLCにより1.41分、及びMSにより1.47分（M-NH2=207）。
【０９８７】
【化１９２】
2007522129.tif 000291
【０９８８】
{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［1-（5-イソプロピルチオフェン-3-イル）-シクロヘキシルアミノ］-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル
方法［1］保持時間はHPLCにより2.16分、及びMSにより2.22分（M+=523）。
【０９８９】
【化１９３】
2007522129.tif 000292
【０９９０】
3-アミノ-4-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-1-［1-（5-イソプロピルチオフェン-3-イル）-シクロヘキシルアミノ］-ブタン-2-オール
方法［1］保持時間はHPLCにより1.54分、及びMSにより1.60分（M+=423）。
【０９９１】
【化１９４】
2007522129.tif 000293
【０９９２】
N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［1-（5-イソプロピルチオフェン-3-イル）-シクロヘキシルアミノ］-プロピル}-アセトアミド
方法［1］保持時間はHPLCにより1.78分、及びMSにより1.84分（M+=465）。
【０９９３】
実施例162：［3-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-尿素の調製
【０９９４】
【化１９５】
2007522129.tif 000294
【０９９５】
シアン酸ナトリウム（32 mg、492 umol）を、メチレンクロリド（2 mL）及び水（2 mL）中3-アミノ-1-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-4-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-ブタン-2-オール二塩酸塩（200 mg、397 umol）及びトリエチルアミン（0.08 mL、574 umol）の溶液に加えた。3つのさらなる部分のシアン酸ナトリウム（200 mg、3.08 mmol）を、それぞれ続く24時間の期間後に加えた。4日間の攪拌の後、溶液を濃縮し、残さを99:1:0.1、49:1:0.1、24:1:0.1、23:2:0.2、22:3:0.3、21:4:0.4、4:1:0.1、7:3:0.3、及び3:2:0.2のメチレンクロリド:メタノール:濃水酸化アンモニウムを溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにかけ、［3-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-尿素を得た。
【０９９６】
方法［1］保持時間はHPLCにより1.87分、及びMSにより1.92分（M+=474）。
【０９９７】
実施例163：トリブチル（3-tert-ブチル-フェニル）-スタンナンの調製
【０９９８】
【化１９６】
2007522129.tif 000295
【０９９９】
ペンタン中tert-ブチルリチウム1.7 Mの溶液（2.60 mL、4.42 mmol）を、テトラヒドロフラン（5 mL）中1-ブロモ-3-tert-ブチル-ベンゼン（426 mg、2.00 mmol）の溶液に-78℃で加えた。1時間の攪拌の後、トリブチルすずクロリド（0.57 mL、2.10 mmol）を、-78℃で加えた。18時間の攪拌の後、その期間に溶液は環境温度に温められ、溶液を水で希釈し、そして、メチレンクロリドで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過及び濃縮し、トリブチル（3-tert-ブチル-フェニル）-スタンナン976 mg（115％収率）を、不純な淡黄色の油状物質として得た。
【１０００】
実施例164：トリアセトキシ-（3-tert-ブチル-フェニル）-鉛の調製
【１００１】
【化１９７】
2007522129.tif 000296
【１００２】
四酢酸鉛（902 mg、2.03 mmol）及び酢酸水銀（15 mg、47.1 mmol）を同時にメチレンクロリド（4 mL）中トリブチル-（3-tert-ブチル-フェニル）-スタンナン（約2.00 mmol）の溶液に同時に加え、45℃に温めておいた油浴中に置いた。24時間加熱還流した後、溶液を環境温度に冷やし、そして、セライトを介してろ過した。セライトをクロロホルムで洗浄し、そして、ろ液を濃縮して、トリアセトキシ-（3-tert-ブチル-フェニル）-鉛をオフホワイト／淡黄色の固体として、得た。
【１００３】
実施例165：2-（3-tert-ブチル-フェニル）-2-ニトロ-シクロヘキサノンの調製
【１００４】
【化１９８】
2007522129.tif 000297
【１００５】
クロロホルム（5 mL）中ピリジン（1.8 mL、22.3 mmol）及び2-ニトロ-シクロヘキサノン（630 mg、4.40 mmol）を15分攪拌した。クロロホルム（5 mL）中トリアセトキシ-（3-tert-ブチル-フェニル）-鉛（＜2.00 mmol）を加え、そして85℃に温めておいた油浴中に置いた。16時間加熱還流した後、溶液を濃縮し、そして残さを、19:1、9:1、及び17:3のヘキサン:酢酸エチルを溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにかけ、2-（3-tert-ブチル-フェニル）-2-ニトロ-シクロヘキサノン160 mg（28％三過程を経て）を黄色の油状物質として得た。
【１００６】
1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ7.48（d, J=7.7 Hz, 1H）、7.39（m, 1H）、7.34（s, 1H）、7.15（d, J=7.2 Hz, 1H）、3.06（m, 1H）、2.94（m, 1H）、2.54（m, 2H）、1.95（m, 3H）、1.74（m, 1H）、1.32（s, 9H）。
【１００７】
方法［2］保持時間はHPLCにより1.74分、及びMSにより1.79分（M+Na=298）。
【１００８】
実施例166：cis/trans 2-アミノ-2-（3-tert-ブチル-フェニル）-シクロヘキサノールの調製
【１００９】
【化１９９】
2007522129.tif 000298
【１０１０】
水（2 mL）中ラネー2800ニッケルスラリーを、加圧ボトル中のエタノール（10 mL）中2-（3-tert-ブチル-フェニル）-2-ニトロ-シクロヘキサノン（40 mg、145μmol）の溶液に加えた。加圧ボトルを水素（12 psi）で満たし、そして、3回除いた。加圧ボトルを水素（12 psi）で再び満たし、18時間震とうした。不均一な混合物をセライトを通してろ過し、そして濃縮して2-アミノ-2-（3-tert-ブチル-フェニル）-シクロヘキサノールのcis/trans アイソマー混合物を得た。
【１０１１】
方法［1］保持時間はHPLCにより1.38分、及びMSにより1.43分（M-NH2=231）。
【１０１２】
【化２００】
2007522129.tif 000299
【１０１３】
［3-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）-2-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-カルバミン酸tert-ブチルエステル
方法［1］保持時間はHPLCにより2.20分、及びMSにより2.25分（M+=547）。
【１０１４】
【化２０１】
2007522129.tif 000300
【１０１５】
2-［3-アミノ-4-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-2-ヒドロキシ-ブチルアミノ］-2-（3-tert-ブチル-フェニル）-シクロヘキサノール
方法［1］保持時間はHPLCにより1.53分、及びMSにより1.60分（M+=447）。
【１０１６】
【化２０２】
2007522129.tif 000301
【１０１７】
N-［3-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）-2-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド
方法［1］保持時間はHPLCにより1.83分、及びMSにより1.87分（M+=488）。
【１０１８】
実施例167：1-（5-ブロモ-チオフェン-2-イル）-シクロヘキサノールの調製
【１０１９】
【化２０３】
2007522129.tif 000302
【１０２０】
ペンタン（14.0 mL、23.8 mmol）中1.7 M tert-ブチルリチウムの溶液を、-78℃、テトラヒドロフラン（20 mL）中2,5-ジブロモチオフェン（2.67 g、11.0 mmol）の溶液に加えた。1時間の攪拌の後、シクロヘキサノン（1.4 mL、13.5 mmol）を加えた。18時間の攪拌の後、この時間で溶液は環境温度に温められ、溶液を飽和アンモニウムクロリド溶液で薄め、そして、メチレンクロリドで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過及び濃縮した。残さを、19:1、9:1、17:3、4:1及び3:1のヘキサン／酢酸エチルを溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにかけ、1-（5-ブロモ-チオフェン-2-イル）-シクロヘキサノール2.58 g（90％収率）を、淡いオレンジ色の油状物質として得た。
【１０２１】
1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ6.89（d, J=3.8 Hz, 1H）、6.72（d, J=3.8 Hz, 1H）、2.34（m, 2H）、1.95-1.62（m, 6H）、1.28（m, 2H）。
【１０２２】
実施例168：2-（1-アジド-シクロヘキシル）-5-ブロモ-チオフェンの調製
【１０２３】
【化２０４】
2007522129.tif 000303
【１０２４】
三フッ化ホウ素エチルエーテル（1.3 mL、10.3 mmol）をジエチルエーテル（20 mL）中1-（5-ブロモ-チオフェン-2-イル）-シクロヘキサノール（2.57 g、9.84 mmol）及びアジドトリメチルシラン（2.6 mL、19.6 mmol）溶液に加え、そして、45℃に温めておいた油浴中に入れた。1.5時間加熱還流した後、溶液を水で希釈し、そしてジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過及び濃縮した。残さを、99:1、49:1、及び24:1のヘキサン／酢酸エチルを溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにかけ、2-（1-アジド-シクロヘキシル）-5-ブロモ-チオフェン1.29 g（46％収率）を、淡黄色の油状物質として得た。
【１０２５】
1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ6.95（d, J=3.8 Hz, 1H）、6.79（d, J=3.8 Hz, 1H）、2.00（m, 2H）、1.87（m, 2H）、1.62（m, 5H）、1.34（m, 1H）。
【１０２６】
実施例169：1-（5-ブロモ-チオフェン-2-イル）-シクロヘキシルアミンの調製
【１０２７】
【化２０５】
2007522129.tif 000304
【１０２８】
テトラヒドロフラン（5 mL）及び水（1 mL）中、トリフェニルホスフィン（550 mg、2.10 mmol）及び2-（1-アジド-シクロヘキシル）-5-ブロモ-チオフェン（289 mg、1.01 mmol）を60℃に温めておいた油浴中に置いた。24時間の攪拌の後、溶液を濃縮し、そして、残さを、w／ 49:1:0.1、24:1:0.1、23:2:0.2、及び、22:3:0.3のメチレンクロリド／メタノール／濃水酸化アンモニウムを溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにかけて、トリフェニルホスフィンオキシドと混じった1-（5-ブロモ-チオフェン-2-イル）-シクロヘキシルアミンを得た。
【１０２９】
方法［1］保持時間はHPLCにより1.20分、及びMSにより1.26分（M-NH2=243及び245）。
【１０３０】
【化２０６】
2007522129.tif 000305
【１０３１】
［3-［1-（5-ブロモ-チオフェン-2-イル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-カルバミン酸tert-ブチルエステル
方法［1］保持時間はHPLCにより2.06分、及びMSにより2.12分（M+=559及び561）。
【１０３２】
【化２０７】
2007522129.tif 000306
【１０３３】
3-アミノ-1-［1-（5-ブロモ-チオフェン-2-イル）-シクロヘキシルアミノ］-4-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-ブタン-2-オール
方法［1］保持時間はHPLCにより1.42分、及びMSにより1.48分（M+=459及び461）。
【１０３４】
【化２０８】
2007522129.tif 000307
【１０３５】
N-［3-［1-（5-ブロモ-チオフェン-2-イル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド
方法［1］保持時間はHPLCにより1.65分、及びMSにより1.71分（M+=501及び503）。
【１０３６】
実施例170：N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［1-（5-イソプロペニル-チオフェン-2-イル）-シクロヘキシルアミノ］-プロピル}-アセトアミドの調製
【１０３７】
【化２０９】
2007522129.tif 000308
【１０３８】
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（77 mg、66.6 mmol）をジメチルホルムアミド（4 mL）中N-［3-［1-（5-ブロモ-チオフェン-2-イル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド（260 mg、519μmol）及びトリブチルイソプロペニル-スタンナン（548 mg、1.65 mmol）の溶液に加え、そして80℃に熱しておいた油浴中に置いた。18時間の攪拌の後、溶液を濃縮し、そして残さを、99:1:0.1、49:1:0.1、24:1:0.1、及び23:2:0.2のメチレンクロリド／メタノール／濃水酸化アンモニウムを溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにかけて、N-{1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［1-（5-イソプロペニル-チオフェン-2-イル）-シクロヘキシルアミノ］-プロピル}-アセトアミドを得た。
【１０３９】
方法［1］保持時間はHPLCにより1.77分、及びMSにより1.82分（M+Na=485）。
【１０４０】
実施例171：N-｛1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［1-（5-イソプロピル-チオフェン-2-イル）-シクロヘキシルアミノ］-プロピル｝-アセトアミドの調製
【１０４１】
【化２１０】
2007522129.tif 000309
【１０４２】
エチルアセテート（10 mL）中N-｛1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［1-（5-イソプロペニル-チオフェン-2-イル）-シクロヘキシルアミノ］-プロピル｝-アセトアミド（120 mg、259μmol）溶液を、加圧ボトル中で10％パラジウム担持炭素（50 mg）に対して添加した。加圧ボトルを水素（15 psi）で満たし、そして3回脱気した。加圧ボトルを水素（15 psi）で再度満たし、1時間震盪させ、セライトで濾過し、そして濃縮した。残渣を、99：1：0.1、49：1：0.1、24：1：0.1、23：2：0.2、および22：3：0.3のメチレンクロリド／メタノール／濃縮水酸化アンモニウムを溶出液として使用してフラッシュクロマトグラフィーにかけ、N-｛1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［1-（5-イソプロピル-チオフェン-2-イル）-シクロヘキシルアミノ］-プロピル｝-アセトアミドを得た。
【１０４３】
方法［1］ 保持時間は、HPLCにより1.78分、そしてMSにより1.85分であった（M+Na=487）。
【１０４４】
実施例172：N-［1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-（1-チオフェン-2-イル-シクロヘキシルアミノ）-プロピル］-アセトアミドの調製
【１０４５】
【化２１１】
2007522129.tif 000310
【１０４６】
テトラヒドロフラン中0.5 Mネオペンチルヨウ化亜鉛溶液（6.0 mL、3.00 mmol）を、N-［3-［1-（5-ブロモ-チオフェン-2-イル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド（175 mg、349μmol）およびジクロロbis（トリ-o-トリルホスフィン）パラジウム（II）（57 mg、72.5μmol）に対して添加し、予め加熱した油浴中70℃に静置した。18時間加熱して還流させた後、溶液を濃縮し、残渣を99：1：0.1、49：1：0.1、24：1：0.1、23：2：0.2、22：3：0.3、および21：4：0.4 メチレンクロリド／メタノール／濃縮水酸化アンモニウムを溶出液として使用して、N-［1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-（1-チオフェン-2-イル-シクロヘキシルアミノ）-プロピル］-アセトアミドを得た。
【１０４７】
方法［1］ 保持時間は、HPLCにより1.48分であり、そしてMSにより1.54分であった（M+=423）。
【１０４８】
実施例173：N-｛1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［1-（5-トリメチルシラニルエチニル-チオフェン-2-イル）-シクロヘキシルアミノ］-プロピル｝-アセトアミドの調製
【１０４９】
【化２１２】
2007522129.tif 000311
【１０５０】
トリエチルアミン（5 mL）中トリメチルシリルアセチレン（0.5 mL、3.54 mmol）、ヨウ化第一銅（31 mg、163 mmol）、ジクロロbis（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（68 mg、96.9 umol）、およびN-［3-［1-（5-ブロモ-チオフェン-2-イル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド（300 mg、598 umol）の溶液を、予め加熱した油浴中で45℃に静置した。18時間攪拌した後、溶液を濃縮し、そして残渣を99：1：0.1、49：1：0.1、および24：1：0.1メチレンクロリド／メタノール／濃縮水酸化アンモニウムを溶出液として使用してフラッシュクロマトグラフィーにかけ、N-｛1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［1-（5-トリメチルシラニルエチニル-チオフェン-2-イル）-シクロヘキシルアミノ］-プロピル｝-アセトアミドを得た。
【１０５１】
方法［1］ 保持時間は、HPLCにより2.18分、そしてMSにより2.25分であった（M+=519）。
【１０５２】
実施例174：N-［3-｛1-［5-（1-クロロ-ビニル）-チオフェン-2-イル］-シクロヘキシルアミノ｝-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミドの調製
【１０５３】
【化２１３】
2007522129.tif 000312
【１０５４】
N-｛1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［1-（5-トリメチルシラニルエチニル-チオフェン-2-イル）-シクロヘキシルアミノ］-プロピル｝-アセトアミド（300 mg、578μmol）の溶液を、ジオキサン（10 mL）中4 N塩酸溶液中で、6時間攪拌した。溶液を濃縮し、そして残渣を49：1：0.1、24：1：0.1、および23：2：0.2のメチレンクロリド：メタノール：濃縮水酸化アンモニウムを溶出液として使用してフラッシュクロマトグラフィーにかけ、N-［3-｛1-［5-（1-クロロ-ビニル）-チオフェン-2-イル］-シクロヘキシルアミノ｝-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミドを得た。
【１０５５】
方法［1］ 保持時間は、HPLCにより1.80分、そしてMSにより1.86分であった（M+=483および485）。
【１０５６】
実施例175：N-｛1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-3-［1-（5-エチル-チオフェン-2-イル）-シクロヘキシルアミノ］-2-ヒドロキシ-プロピル｝-アセトアミドの調製
【１０５７】
【化２１４】
2007522129.tif 000313
【１０５８】
エチルアセテート（10 mL）中N-［3-｛1-［5-（1-クロロ-ビニル）-チオフェン-2-イル］-シクロヘキシルアミノ｝-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミドの混合物溶液を加圧ボトル中で10％パラジウム担持炭素（200 mg）に対して添加した。加圧ボトルを水素（12 psi）で満たし、そして3回脱気した。加圧ボトルを水素（12 psi）で再度満たし、1時間震盪させた。不均質混合物をセライトで濾過し、そして濃縮した。残渣を、49：1：0.1、24：1：0.1、および23：2：0.2のメチレンクロリド／メタノール／濃縮水酸化アンモニウムを溶出液として使用してフラッシュクロマトグラフィーにかけ、N-｛1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-3-［1-（5-エチル-チオフェン-2-イル）-シクロヘキシルアミノ］-2-ヒドロキシ-プロピル｝-アセトアミドを得た。
【１０５９】
方法［1］ 保持時間は、HPLCにより1.69分、そしてMSにより1.75分であった（M+=451）。
【１０６０】
実施例176：8-メチレン-1,4-ジオキサ-スピロ［4.5］デカンの調製
【１０６１】
【化２１５】
2007522129.tif 000314
【１０６２】
ヘキサン中1.6 M nブチルリチウム溶液（46 mL、73.6 mmol）を、テトラヒドロフラン（150 mL）中メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（28.07 g、78.6 mmol）の不均質混合物に対して、-10℃でゆっくりと滴加した。1時間攪拌した後、1,4-ジオキサ-スピロ［4.5］デカン-8-オン（8.01 g、51.3 mmol）を添加した。3時間攪拌した後、その間に溶液を室温にまで温めておき、アセトンを添加し、そして不均質混合物を濃縮した。残渣を1：1 メチレンクロリド：エチルエーテルで希釈し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、49：1、24：1、および23：2のヘキサン／酢酸エチルを溶出液として使用してフラッシュクロマトグラフィーにかけ、6.22 g（収率79％）の8-メチレン-1,4-ジオキサ-スピロ［4.5］デカンを黄色油状物として得た。
【１０６３】
1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ4.67（s, 2H）、3.96（s, 4H）、2.29（m, 4H）、1.70（m, 4H）。
【１０６４】
実施例177：4-メチレン-シクロヘキサノンの調製
【１０６５】
【化２１６】
2007522129.tif 000315
【１０６６】
8-メチレン-1,4-ジオキサ-スピロ［4.5］デカン（6.22 g、40.3 mmol）の溶液を、テトラヒドロフラン（100 mL）および10％塩酸溶液（100 mL）中で18時間攪拌した。溶液をエチルエーテルを用いて抽出し、そして合わせた有機抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。合わせた有機抽出物を濾過し、そして濃縮して、3.89 g（収率88％）の4-メチレン-シクロヘキサノンを黄色油状物として得た。
【１０６７】
1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ4.89（s, 2H）、2.47（m, 8H）。
【１０６８】
実施例178：1-（3-tert-ブチル-フェニル）-4-メチレン-シクロへキサノールの調製
【１０６９】
【化２１７】
2007522129.tif 000316
【１０７０】
ペンタン中1.7 M tert-ブチルリチウム（32.0 mL、54.4 mmol）を、テトラヒドロフラン（60 mL）中1-ブロモ-3-tert-ブチル-ベンゼン（5.54 g、26.0 mmol）溶液に対して、-78℃で添加した。1時間攪拌した後、テトラヒドロフラン（15 mL）中シクロヘキサノン（2.00 g、18.2 mmol）を添加した。18時間攪拌した後、その間に溶液を室温にまで温めておき、溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、そしてメチレンクロリドを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残渣を、49：1、24：1、23：2のヘキサン／酢酸エチルを溶出液として使用してフラッシュクロマトグラフィーにかけ、3.61 g（収率81％）の1-（3-tert-ブチル-フェニル）-4-メチレン-シクロへキサノールを黄色油状物として得た。
【１０７１】
1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ7.56（s, 1H）、7.30（m, 3H）、4.72（s, 2H）、2.60（m, 2H）、2.27（m, 2H）、1.93（m, 4H）、1.33（s, 9H）.
【１０７２】
実施例179：1-（1-アジド-4-メチレン-シクロヘキシル）-3-tert-ブチル-ベンゼンの調製
【１０７３】
【化２１８】
2007522129.tif 000317
【１０７４】
三フッ化ホウ素エーテル化合物（2.0 mL、15.7 mmol）を、ジエチルエーテル（30 mL）中1-（3-tert-ブチル-フェニル）-4-メチレン-シクロへキサノール（3.60 g、14.7 mmol）およびアジドトリメチルシラン（4.0 mL、30.1 mmol）溶液に対して添加し、そして45℃の予熱油浴中に静置した。4時間加熱して還流させた後、溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、そしてジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残渣を、99：1、49：1、および24：1のヘキサン／酢酸エチルを使用してフラッシュクロマトグラフィーにかけ、1.46 g（収率37％）の1-（1-アジド-4-メチレン-シクロヘキシル）-3-tert-ブチル-ベンゼンを、透明油状物として得た。
【１０７５】
1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ7.47（s, 1H）、7.36-7.23（ブロードm, 3H）、4.72（s, 2H）、2.48（m, 2H）、2.28（m, 2H）、2.13（m, 2H）、1.96（m, 2H）、1.34（s, 9H）。
【１０７６】
実施例180：1-（3-tert-ブチル-フェニル）-4-メチレン-シクロヘキシルアミンの調製
【１０７７】
【化２１９】
2007522129.tif 000318
【１０７８】
ジエチルエーテル（10 mL）中1-（1-アジド-4-メチレン-シクロヘキシル）-3-tert-ブチル-ベンゼン（820 mg、3.04 mmol）溶液を、ジエチルエーテル（10 mL）中水素化アルミニウムリチウム（510 mg、13.4 mmol）の不均質混合物に対して添加し、そして40℃に予熱した油浴中に静置した。24時間加熱して還流させた後、溶液を室温にまで冷却し、そしてセライトおよび硫酸ナトリウム十水和物を添加した。1時間攪拌した後、不均質混合物をセライトを通して濾過し、1-（3-tert-ブチル-フェニル）-4-メチレン-シクロヘキシルアミンを得た。
【１０７９】
方法［1］ 保持時間は、HPLCにより1.62分、そしてMSにより1.67分であった（M+=244）。
【１０８０】
【化２２０】
2007522129.tif 000319
【１０８１】
［3-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）-4-メチレン-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-カルバミン酸tert-ブチルエステル
方法［1］ 保持時間は、HPLCにより2.40分、そしてMSにより2.47分であった（M+=543）。
【１０８２】
【化２２１】
2007522129.tif 000320
【１０８３】
3-アミノ-1-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）-4-メチレン-シクロヘキシルアミノ］-4-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-ブタン-2-オール
方法［1］ 保持時間は、HPLCにより1.36分、そしてMSにより1.42分であった（M+=443）。
【１０８４】
【化２２２】
2007522129.tif 000321
【１０８５】
N-［3-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）-4-メチレン-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド
1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ9.10（ブロードd, 1H）、8.10（ブロードd, 1H）、7.61（s, 1H）、7.40（ブロードm, 3H）、6.64（ブロードs, 3H）、6.50（m, 1H）、6.00（ブロードs, 3H）、4.72（s, 1H）、3.98（ブロードs, 1H）、3.77（ブロードs, 1H）、2.93（m, 1H）、2.68（m, 4H）、2.37（m, 3H）、2.09（m, 3H）、1.83（s, 3H）、1.32（s, 9H）。
【１０８６】
方法［1］ 保持時間は、HPLCにより2.04分、そしてMSにより2.11分であった（M+=485）。
【１０８７】
実施例181：N-［3-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）-4-メチル-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミドの調製
【１０８８】
【化２２３】
2007522129.tif 000322
【１０８９】
エチルアセテート（10 mL）中N-［3-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）-4-メチレン-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド（100 mg、206 umol）混合物溶液を、加圧ボトル中でエチルアセテート（10 mL）中10％パラジウム担持炭素（50 mg）の不均質混合物に対して添加した。加圧ボトルを水素（20 psi）で満たし、そして3回脱気した。加圧ボトルを水素（20 psi）で再度満たし、1時間震盪させ、セライトを通して濾過し、そして濃縮してN-［3-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）-4-メチル-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミドの単一の異性体を得た。
【１０９０】
1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ9.23（ブロードs, 1H）、8.09（ブロードs, 1H）、7.59（s, 1H）、7.37（ブロードm, 3H）、6.67（m, 3H）、6.45（d, J=8.6 Hz, 1H）、5.84（ブロードs, 1H）、3.97（m, 1H）、3.71（m, 1H）、2.92（dd, J=3.8 Hzおよび14.2 Hz, 1H）、2.68（m, 4H）、2.43（m, 1H）、1.99（m, 2H）、1.81（s, 3H）、1.72（m, 2H）、1.52（m, 1H）、1.31（s, 9H）、0.93（m, 2H）、0.84（d, J=6.4 Hz, 3H）。
【１０９１】
方法［1］ 保持時間は、HPLCにより2.09分、そしてMSにより2.15分であった（M+=487）。
【１０９２】
実施例182：cis/trans N-［3-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）-4-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミドの調製
【１０９３】
【化２２４】
2007522129.tif 000323
【１０９４】
4％四酸化オスミウム溶液（0.67 mL、110μmol）を、2-メチル-2-プロパノール（5 mL）、テトラヒドロフラン（1.5 mL）、および水（0.5 mL）中N-［3-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）-4-メチレン-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド（526 mg、1.09 mmol）、4-メチルモルホリンN-オキシド（200 mg、1.17 mmol）、およびピリジン（0.02 mL、247μmol）の溶液に対して、0℃で添加した。24時間攪拌した後、その間に二相性溶液を室温にまで温めておき、溶液を飽和亜硫酸ナトリウム溶液で希釈し、そして濃縮した。残渣を、99：1：0.1、49：1：0.1、24：1：0.1、23：2：0.2、4：1：0.1、3：1：1、および7：3：0.3のメチレンクロリド／メタノール／濃縮水酸化アンモニウムを溶出液として使用してフラッシュクロマトグラフィーにかけ、N-［3-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）-4-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミドのcis/trans異性体の混合物を得た。
【１０９５】
方法［1］ 保持時間は、HPLCにより1.54分、そしてMSにより1.63分であった（M+=519）。
【１０９６】
実施例183：cis/trans N-［3-［8-（3-tert-ブチル-フェニル）-2-オキソ-1,3-ジオキサ-スピロ［4.5］dec-8-イルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミドの調製
【１０９７】
【化２２５】
2007522129.tif 000324
【１０９８】
メチレンクロリド（2 mL）中N-［3-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）-4-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド（117 mg、226μmol）のcis/trans異性体の混合物の溶液に対して、1,1’-カルボニルジイミダゾール（44 mg、271μmol）を添加した。追加用量の1,1’-カルボニルジイミダゾール（42 mg、259μmol）、（37 mg、228μmol）、および（21 mg、130μmol）を、それぞれのその後24時間の期間、添加した。溶液を99：1：0.1、49：1：0.1、24：1：0.1、および23：2：0.2のメチレンクロリド／メタノール／濃縮水酸化アンモニウムを溶出液として使用して直接的にフラッシュクロマトグラフィーにかけ、N-［3-［8-（3-tert-ブチル-フェニル）-2-オキソ-1,3-ジオキサ-スピロ［4.5］dec-8-イルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミドのcis/trans異性体の混合物を得た。
【１０９９】
1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ9.75（ブロードs, 1H）、8.65（ブロードs, 1H）、7.70（s, 1H）、7.46（d, J=7.8 Hz, 1H）、7.39（t, J=7.8 Hz, 1H）、7.30（d, J=7.8 Hz, 1H）、6.64（m, 3H）、6.41（d, J=8.2 Hz, 1H）、4.31（s, 2H）、4.09（m, 1H）、3.66（ブロードs, 1H）、2.85（ブロードm, 4H）、2.42（ブロードm, 3H）、2.01（m, 2H）、2.13（m, 2H）、1.81（s, 3H）、1.54（m, 2H）、1.31（s, 9H）。
【１１００】
方法［1］ 保持時間は、HPLCにより1.74分、そしてMSにより1.81分であった（M+=545）。
1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ9.91（ブロードs, 1H）、8.45（ブロードs, 1H）、7.58（s, 1H）、7.46（d, J=7.8 Hz, 1H）、7.39（t, J=7.8 Hz, 1H）、7.30（d, J=7.8 Hz, 1H）、6.64（m, 3H）、5.96（d, J=8.1 Hz, 1H）、4.31（s, 2H）、4.09（ブロードm, 2H）、3.66（ブロードs, 1H）、3.03（m, 1H）、2.50（ブロードm, 7H）、2.01（m, 2H）、1.85（m, 2H）、1.81（s, 3H）、1.31（s, 9H）。
【１１０１】
方法［1］ 保持時間は、HPLCにより1.82分、そしてMSにより1.88分であった（M+=545）。
【１１０２】
実施例184：cis/trans ［4-アジド-4-（3-tert-ブチル-フェニル）-シクロヘキシル］-メタノールの調製
【１１０３】
【化２２６】
2007522129.tif 000325
【１１０４】
トルエン中2.0 M ボラン-ジメチルスルフィド複合体（1.1 mL、2.2 mmol）を、テトラヒドロフラン（5 mL）中1,5-シクロオクタジエン（0.28 mL、2.28 mmol）溶液に対して添加し、そして70℃に予熱した油浴中に静置した。1時間加熱して還流させた後、溶液を室温まで冷却し、そして1-（1-アジド-4-メチレン-シクロヘキシル）-3-tert-ブチル-ベンゼン（559 mg、2.08 mmol）を添加した。18時間攪拌した後、溶液を0℃まで冷却し、そして3 N水酸化ナトリウム水溶液（5.0 mL、15.0 mmol）を添加し、その後50％過酸化水素水溶液（2.0 mL、34.7 mmol）をゆっくりと滴加した。4時間後、その間に二相性溶液を室温まで温めておき、二相性溶液をメチレンクロリドを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残渣を、9：1、4：1、および7：3のヘキサン：酢酸エチルを溶出液として使用してフラッシュクロマトグラフィーにかけ、469 mg（収率79％）の［4-アジド-4-（3-tert-ブチル-フェニル）-シクロヘキシル］-メタノールのcis/trans異性体混合物を、透明油状物として得た。
【１１０５】
1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ7.48（s, 1H）、7.36-7.23（ブロードm, 3H）、3.57および3.45（tおよびm, J=5.5 Hz, 2H）、2.15（m, 2H）、1.81（m, 4H）、1.60-1.13（ブロードm 3H）、1.34（s, 9H）。
【１１０６】
実施例185：cis/trans ［4-アミノ-4-（3-tert-ブチル-フェニル）-シクロヘキシル］-メタノールの調製
【１１０７】
【化２２７】
2007522129.tif 000326
【１１０８】
エチルアセテート（10 mL）中［4-アジド-4-（3-tert-ブチル-フェニル）-シクロヘキシル］-メタノールのcis/trans異性体の混合物溶液を、加圧ボトル中でエチルアセテート（10 mL）中10％パラジウム担持炭素（400 mg）の不均質混合物に対して添加した。加圧ボトルを水素（20 psi）で満たし、そして3回脱気した。加圧ボトルを水素（20 psi）で再度満たし、そして1時間震盪させ、セライトで濾過し、そして濃縮して、［4-アミノ-4-（3-tert-ブチル-フェニル）-シクロヘキシル］-メタノールのcis/trans異性体の混合物を得た。
【１１０９】
方法［1］ 保持時間は、HPLCにより1.18分、そしてMSにより1.26分であった（M-NH2=245）。
方法［1］ 保持時間は、HPLCにより1.28分、そしてMSにより1.37分であった（M-NH2=245）。
【１１１０】
【化２２８】
2007522129.tif 000327
【１１１１】
［3-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）-4-ヒドロキシメチル-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-カルバミン酸tert-ブチルエステル
方法［1］ 保持時間は、HPLCにより1.98分、そしてMSにより2.05分であった（M+=561）。
【１１１２】
方法［1］ 保持時間は、HPLCにより2.06分、そしてMSにより2.12分であった（M+=561）。
【１１１３】
【化２２９】
2007522129.tif 000328
【１１１４】
3-アミノ-1-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）-4-ヒドロキシメチル-シクロヘキシルアミノ］-4-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-ブタン-2-オール
方法［1］ 保持時間は、HPLCにより1.41分、そしてMSにより1.48分であった（M+=461）。
【１１１５】
【化２３０】
2007522129.tif 000329
【１１１６】
3-アミノ-1-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）-4-ヒドロキシメチル-シクロヘキシルアミノ］-4-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-ブタン-2-オール
方法［1］ 保持時間は、HPLCにより1.50分、そしてMSにより1.57分であった（M+=461）。
【１１１７】
【化２３１】
2007522129.tif 000330
【１１１８】
N-［3-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）-4-ヒドロキシメチル-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド
1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ9.43（ブロードs, 1H）、8.23（ブロードs, 1H）、7.60（s, 1H）、7.37（ブロードm, 3H）、6.66（m, 3H）、6.34（m, 1H）、3.99（m, 1H）、3.66（m, 3H）、3.34（d, J=6.2 Hz, 2H）、2.68（ブロードm, 5H）、2.42（m, 1H）、2.03（m, 2H）、1.85（m, 2H）、1.81（s, 3H）、1.68（m, 1H）、1.31（s, 9H）、0.98（m, 2H）。
【１１１９】
方法［1］ 保持時間は、HPLCにより1.61分、そしてMSにより1.67分であった（M+=503）。
【１１２０】
【化２３２】
2007522129.tif 000331
【１１２１】
N-［3-［1-（3-tert-ブチル-フェニル）-4-ヒドロキシメチル-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド
方法［1］ 保持時間は、HPLCにより1.67分、そしてMSにより1.73分であった（M+=503）。
【１１２２】
実施例186：1-（4-ブロモ-チオフェン-2-イル）-シクロへキサノールの調製
【１１２３】
【化２３３】
2007522129.tif 000332
【１１２４】
ペンタン中1.7 M tert-ブチルリチウム溶液（39.0 mL、66.3 mmol）を、テトラヒドロフラン（120 mL）中2,4-ジブロモチオフェン（7.81 g、32.3 mmol）溶液に対して、-78℃で、フラスコの壁を伝わせて、ゆっくりと添加した。1時間攪拌した後、シクロヘキサノン（4.0 mL、38.6 mmol）を添加した。18時間攪拌した後、その間に溶液を室温にまで温めておき、溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、そしてメチレンクロリドで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残渣を、19：1および9：1のヘキサン：酢酸エチルを溶出液として使用してフラッシュクロマトグラフィーにかけ、3.48 g（収率41％）の1-（4-ブロモ-チオフェン-2-イル）-シクロへキサノールを、淡黄色油状物として得た。
【１１２５】
1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ7.10（d, J=0.9 Hz, 1H）、6.88（d, J=0.9 Hz, 1H）、2.21（m, 1H）、1.93-1.57（ブロードm, 7H）、1.29（m, 2H）。
【１１２６】
実施例187：2-（1-アジド-シクロヘキシル）-4-ブロモ-チオフェンの調製
【１１２７】
【化２３４】
2007522129.tif 000333
【１１２８】
三フッ化ホウ素エーテル（2.0 mL、15.8 mmol）を、ジエチルエーテル（25 mL）中1-（4-ブロモ-チオフェン-2-イル）-シクロへキサノール（3.48 g、13.3 mmol）およびアジドトリメチルシラン（3.5 mL、26.4 mmol）の溶液に対して添加し、そして45℃の予熱油浴中に静置した。4時間加熱して環流させた後、溶液を水で希釈し、そしてジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残渣を、99：1、49：1、および24：1のヘキサン：酢酸エチルを溶出液として使用してフラッシュクロマトグラフィーにかけ、2.89 g（未精製）の2-（1-アジド-シクロヘキシル）-4-ブロモ-チオフェンを油状物として得た。
【１１２９】
1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ7.19（d, J=1.4 Hz, 1H）、6.94（d, J=1.4 Hz, 1H）、2.10（m, 3H）、1.87（m, 1H）、1.67（m, 5H）、1.34（m, 1H）。
【１１３０】
実施例188：1-（4-ブロモ-チオフェン-2-イル）-シクロヘキシルアミンの調製
【１１３１】
【化２３５】
2007522129.tif 000334
【１１３２】
塩化Tin（II）二水和物（3.43 g、15.2 mmol）を、メタノール（20 mL）中2-（1-アジド-シクロヘキシル）-4-ブロモ-チオフェン（1.74 g、6.00 mmol）溶液に対して添加した。4時間攪拌した後、3 N水酸化ナトリウム水溶液を添加した。16時間攪拌した後、溶液をメチレンクロリドで抽出した。合わせた有機抽出物をセライトで濾過し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、1-（4-ブロモ-チオフェン-2-イル）-シクロヘキシルアミンを得た。
【１１３３】
方法［1］ 保持時間は、HPLCにより1.15分、そしてMSにより1.21分であった（M-NH2=243および245）。
【１１３４】
【化２３６】
2007522129.tif 000335
【１１３５】
［3-［1-（4-ブロモ-チオフェン-2-イル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-カルバミン酸tert-ブチルエステル
方法［1］ 保持時間は、HPLCにより2.03分、そしてMSにより2.11分であった（M+=559および561）。
【１１３６】
【化２３７】
2007522129.tif 000336
【１１３７】
3-アミノ-1-［1-（4-ブロモ-チオフェン-2-イル）-シクロヘキシルアミノ］-4-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-ブタン-2-オール
方法［1］ 保持時間は、HPLCにより1.41分、そしてMSにより1.48分であった（M+=459および461）。
【１１３８】
【化２３８】
2007522129.tif 000337
【１１３９】
N-［3-［1-（4-ブロモ-チオフェン-2-イル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド
方法［1］ 保持時間は、HPLCにより1.58分、そしてMSにより1.64分であった（M+=501および503）。
【１１４０】
実施例189：N-｛1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［1-（4-イソプロペニル-チオフェン-2-イル）-シクロヘキシルアミノ］-プロピル｝-アセトアミドの調製
【１１４１】
【化２３９】
2007522129.tif 000338
【１１４２】
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（107 mg、92.6 mmol）を、ジメチルホルムアミド（4 mL）中N-［3-［1-（4-ブロモ-チオフェン-2-イル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-アセトアミド（213 mg、425 umol）およびトリブチル-イソプロペニル-スタンナン（800 mg、2.42 mmol）溶液に対して添加し、そして80℃の予熱油浴中に静置した。18時間攪拌した後、溶液を濃縮し、そして残渣を、99：1：0.1、49：1：0.1、24：1：0.1、および23：2：0.2のメチレンクロリド：メタノール：濃縮水酸化アンモニウムを溶出液として使用してフラッシュクロマトグラフィーにかけ、N-｛1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［1-（4-イソプロペニル-チオフェン-2-イル）-シクロヘキシルアミノ］-プロピル｝-アセトアミドを得た。
【１１４３】
方法［1］ 保持時間は、HPLCにより1.73分、そしてMSにより1.80分であった（M+=463）。
【１１４４】
実施例190：N-｛1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［1-（4-イソプロピル-チオフェン-2-イル）-シクロヘキシルアミノ］-プロピル｝-アセトアミドの調製
【１１４５】
【化２４０】
2007522129.tif 000339
【１１４６】
エチルアセテート（10 mL）中N-｛1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［1-（4-イソプロペニル-チオフェン-2-イル）-シクロヘキシルアミノ］-プロピル｝-アセトアミドの混合物溶液を、加圧ボトル中で10％パラジウム担持炭素（200 mg）に対して添加した。加圧ボトルを水素（12 psi）で満たし、そして3回脱気した。加圧ボトルを水素（12 psi）で再度満たし、そして1時間震盪させた。不均質混合物をセライトで濾過し、そして濃縮した。残渣を、49：1：0.1、24：1：0.1、および23：2：0.2のメチレンクロリド：メタノール：濃縮水酸化アンモニウムを溶出液として使用してフラッシュクロマトグラフィーにかけ、N-｛1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［1-（4-イソプロピル-チオフェン-2-イル）-シクロヘキシルアミノ］-プロピル｝-アセトアミドを得た。
【１１４７】
方法［1］ 保持時間は、HPLCにより1.85分、そしてMSにより1.93分であった（M+=465）。
【１１４８】
実施例191：｛1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［1-（4-トリメチルシラニルエチニル-チオフェン-2-イル）-シクロヘキシルアミノ］-プロピル｝-カルバミン酸tert-ブチルエステルの調製
【１１４９】
【化２４１】
2007522129.tif 000340
【１１５０】
トリエチルアミン（20 mL）中トリメチルシリルアセチレン（2.0 mL、14.2 mmol）、ヨウ化第一銅（83 mg、436 mmol）、ジクロロbis（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（350 mg、499 umol）、および［3-［1-（4-ブロモ-チオフェン-2-イル）-シクロヘキシルアミノ］-1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-プロピル］-カルバミン酸tert-ブチルエステル（0.94 g、1.68 mmol）を、45℃の予熱油浴中に静置した。18時間攪拌した後、溶液を濃縮し、そして残渣を、99：1：0.1、49：1：0.1、および24：1：0.1のメチレンクロリド：メタノール：濃縮水酸化アンモニウムを溶出液として使用してフラッシュクロマトグラフィーにかけ、｛1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［1-（4-トリメチルシラニルエチニル-チオフェン-2-イル）-シクロヘキシルアミノ］-プロピル｝-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。
【１１５１】
方法［1］ 保持時間は、HPLCにより2.40分、そしてMSにより2.46分であった（M+=577）。
【１１５２】
【化２４２】
2007522129.tif 000341
【１１５３】
3-アミノ-4-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-1-［1-（4-トリメチルシラニルエチニル-チオフェン-2-イル）-シクロヘキシルアミノ］-ブタン-2-オール
方法［1］ 保持時間は、HPLCにより1.78分、そしてMSにより1.84分であった（M+=477）。
【１１５４】
【化２４３】
2007522129.tif 000342
【１１５５】
N-｛1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［1-（4-トリメチルシラニルエチニル-チオフェン-2-イル）-シクロヘキシルアミノ］-プロピル｝-アセトアミド
方法［1］ 保持時間は、HPLCにより2.10分、そしてMSにより2.16分であった（M+=519）。
【１１５６】
実施例192：N-｛1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-3-［1-（4-エチニル-チオフェン-2-イル）-シクロヘキシルアミノ］-2-ヒドロキシ-プロピル｝-アセトアミドの調製
【１１５７】
【化２４４】
2007522129.tif 000343
【１１５８】
炭酸カリウム（276 mg、2.00 mmol）およびN-｛1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-2-ヒドロキシ-3-［1-（4-トリメチルシラニルエチニル-チオフェン-2-イル）-シクロヘキシルアミノ］-プロピル｝-アセトアミドの不均質混合物を、メタノール（10 mL）中で30分間攪拌した。不均質混合物を濾過し、そして濃縮した。残渣を、49：1：0.1、24：1：0.1、および23：2：0.2のメチレンクロリド：メタノール：濃縮水酸化アンモニウムを溶出液として使用してフラッシュクロマトグラフィーにかけ、N-｛1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-3-［1-（4-エチニル-チオフェン-2-イル）-シクロヘキシルアミノ］-2-ヒドロキシ-プロピル｝-アセトアミドを得た。
【１１５９】
方法［1］ 保持時間は、HPLCにより1.60分、そしてMSにより1.69分であった（M+=447）。
【１１６０】
実施例193：N-｛1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-3-［1-（4-エチル-チオフェン-2-イル）-シクロヘキシルアミノ］-2-ヒドロキシ-プロピル｝-アセトアミドの調製
【１１６１】
【化２４５】
2007522129.tif 000344
【１１６２】
エチルアセテート（10 mL）中N-｛1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-3-［1-（4-エチニル-チオフェン-2-イル）-シクロヘキシルアミノ］-2-ヒドロキシ-プロピル｝-アセトアミドの混合物溶液を、加圧ボトル中で10％パラジウム担持炭素（50 mg）に対して添加した。加圧ボトルを水素（12 psi）で満たし、そして3回脱気した。加圧ボトルを（12 psi）で再度満たし、そして1時間震盪させた。不均質混合物をセライトで濾過し、そして濃縮した。残渣を、49：1：0.1、24：1：0.1、および23：2：0.2のメチレンクロリド：メタノール：濃縮水酸化アンモニウムを溶出液として使用してフラッシュクロマトグラフィーにかけ、N-｛1-（3,5-ジフルオロ-ベンジル）-3-［1-（4-エチル-チオフェン-2-イル）-シクロヘキシルアミノ］-2-ヒドロキシ-プロピル｝-アセトアミドを得た。
【１１６３】
方法［1］ 保持時間は、HPLCにより1.75分、そしてMSにより1.84分であった（M+=451）。
一態様において、保護基は、t-ブトキシカルボニル（Boc）および／またはベンジルオキシカルボニル（CBZ）である。別の態様において、保護基はBocである。当業者は、BocまたはCBZ保護基を導入する適切な方法を認識しうるし、そして指針として、Protective Groups in Organic Chemistryをさらに調べることができる。
【１１６４】
本発明の化合物は、幾何異性体または光学異性体を互変体として含有してもよい。したがって、本発明は、すべての互変体、そして純粋な幾何異性体（EおよびZ幾何異性体など）を、それらの混合物として含む。さらに、本発明は、純粋なエナンチオマー、ジアステレオマーおよび／またはラセミ混合物を含むそれらの混合物を含む。個々の幾何異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマーは、たとえば、キラルクロマトグラフィーを行うこと；ジアステレオマーを調製し、ジアステレオマーを分離し、そしてその後ジアステレオマーをエナンチオマーに変換すること、を含む、当業者に既知の方法により調製しまたは単離してもよい。
【１１６５】
指定された立体化学を有する本発明の化合物は、ラセミ混合物をその他のエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体または互変体と共に含む混合物中に、含まれてもよい。好ましい観点においては、本発明の化合物は、典型的には、これらの混合物中に、ジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーが少なくとも50％過剰で存在する。好ましくは、本発明の化合物は、これらの混合物中に、ジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーが少なくとも80％過剰で存在する。さらに好ましくは、所望の立体化学を有する本発明の化合物が、ジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーが少なくとも90％過剰に存在する。さらに好ましくは、所望の立体化学を有する本発明の化合物が、ジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーが少なくとも99％過剰に存在する。好ましくは、本発明の化合物は、1位に“S”立体配置を有する。2位に“R”立体配置を有する化合物もまた、好ましい。“1S,2R”立体配置を有する化合物が最も好ましい。
【１１６６】
【化２４６】
2007522129.tif 000345
【１１６７】
すべての化合物名は、AutoNom（AUTOmatic NOMenclature）バージョン2.1、ACD Nameproバージョン5.09、Chemdraw Ultra（バージョン6.0、8.0、8.03、および9.0）を使用して生成したものであるか、またはそれらに派生するものである。
【１１６８】
式（I）の化合物のいくつかはアミンであり、そして酸と反応させた場合に塩を形成する様なものである。医薬的に許容可能な塩は、それらがより水溶性であり、安定でおよび／またはより結晶性である化合物を生成するため、対応するアミンを超えるものが好ましい。
【１１６９】
実施例194：生物学的実施例
効率、経口バイオアベイラビリティ、選択性、または血液-脳浸透などの特性を、当業者に既知の技術およびアッセイにより評価することができる。その様な特性を決定するための例示的なアッセイは、以下の通りである。
【１１７０】
APP切断の阻害
本発明の処置方法および化合物は、APP695アイソフォームまたはその変異体に関して番号付けしたMet595とAsp596との間、またはAPP751またはAPP770等の別のアイソフォームまたはそれらの変異体の対応する部位（“ベータセクレターゼ部位”と呼ばれることもある）でのAPPの切断を阻害する。多数の理論が存在するが、β-セクレターゼ活性の阻害は、A-βの生成を阻害すると考えられている。
【１１７１】
阻害活性は、様々な阻害アッセイの一つで示され、それによりβ-セクレターゼ酵素の存在下でAPP基質の切断が、β-セクレターゼ切断部位での切断が通常は十分に生じる条件下で、阻害性化合物の存在下にて解析される。非処置対照または不活性対照と比較した場合のβ-セクレターゼ切断部位でのAPP切断の減少が、阻害活性と相関している。式（I）の化合物の効率を示すために使用することができるアッセイ系は既知である。代表的なアッセイ系は、以下の実施例の他に、例えば、U.S.特許5,942,400および5,744,346において記載されている。
【１１７２】
β-セクレターゼの酵素活性およびA-βの生成は、天然の、変異した、および／または合成のAPP基質、天然の、変異した、および／または合成の酵素、および具体的な処置方法において利用される化合物を使用して、in vitroまたはin vivoにて解析することができる。解析には、天然の、変異した、および／または合成のAPPおよび酵素を発現する第1の細胞および第2の細胞、天然のAPPおよび酵素を発現する動物モデルが関係してもよく、または基質と酵素を発現するトランスジェニック動物モデルを利用することができる。酵素活性の検出は、少なくとも1つの切断生成物を解析することにより行うことができ、たとえば、イムノアッセイ、蛍光アッセイまたは発色アッセイ、HPLC、またはその他の検出手段により行うことができる。阻害性化合物は、対照と比較して、生成されるβ-セクレターゼ切断生成物量を減少させることができるものとして決定する。ここで、反応系にいて、阻害性化合物の非存在下において、β-セクレターゼ媒介性切断が観察され、そして測定される。
【１１７３】
効率は、標的組織についての優先性を反映する。たとえば、効率性データは、複数の（すなわち2種の）組織に対応する化合物についてのデータを検討しそして比較する。たとえば、Dovey et al., J. Neurochemistry, 2001, 76:173−181を参照。効率は、化合物が具体的な組織を標的化し、そして所望の結果（たとえば、臨床的なもの）を生成する能力を反映する。有効な組成物および対応する処置方法が、アミロイドーシスと関連する症状および疾患を予防しまたは処置するために必要とされる。
【１１７４】
本発明の有効な化合物は、対照と比較して、生成されるA-β量を減少させることができるものである。ここで、化合物の非存在下において、β-セクレターゼ媒介性切断が観察されそして測定される。効率の検出は、A-βレベルを解析することにより、たとえば、イムノアッセイ、蛍光アッセイまたは発色アッセイ、HPLC、またはその他の検出手段により、行うことができる。式（I）の化合物の効率は、化合物で処置した組織と非処置の組織に関して、A-β濃度に対応する％阻害として決定した。
【１１７５】
β-セクレターゼ
様々な形態のβ-セクレターゼ酵素が知られており、利用可能であり、そして酵素活性および酵素活性の阻害をアッセイするために有用である。これらには、天然型、組換え型、そして合成型の酵素が含まれる。ヒトβ-セクレターゼは、β部位APP切断酵素（BACE）、BACE1、Asp2、およびメマプシン（memapsin）2として知られており、そしてたとえば、U.S.特許5,744,346、そして公開されたPCT特許出願WO 98/22597、WO 00/03819、WO 01/23533、およびWO 00/17369において、並びに刊行文献（Hussain et al., 1999, Mol. Cell.  Neurosci., 14:419-427；Vassar et al., 1999, Science, 286:735-741；Yan et al., 1999, Nature, 402:533-537；Sinha et al., 1999, Nature, 40:537-540；およびLin et al., 2000, Proceedings Natl. Acad. Sciences USA, 97:1456-1460）において特性決定された。合成型の酵素は、たとえば、WO 98/22597およびWO 00/17369にも記載されている。β-セクレターゼは、ヒト脳組織から抽出しそして精製することができ、そしてたとえば組換え酵素を発現する哺乳動物細胞等の細胞において生成させることができる。
【１１７６】
APP基質
APPのβ-セクレターゼ-媒介性切断の阻害を示すアッセイは、Kang et al., 1987, Nature, 325:733-6に記載される695アミノ酸の“正常”アイソタイプ、Kitaguchi et. al., 1981, Nature, 331:530-532に記載される770アミノ酸のアイソタイプ、およびスウェーデン変異（Swedish Mutation；KM670-1NL）（APP-SW）、ロンドン変異（London Mutation；V7176F）、およびその他のものなどの変異体を含む、既知の型のAPPのいずれを利用してもよい。たとえば、既知の変異体をレビューしたものとして、U.S.特許5,766,846およびHardy, 1992, Nature Genet. 1:233-234も参照。さらに有用な基質には、たとえば、WO 00/17369において開示された二塩基アミノ酸修飾、APP-KK、β-セクレターゼ切断部位を含有するAPPの断片および合成ペプチド、野生型（WT）またはたとえば、U.S.特許5,942,400およびWO 00/03819において記載される様な変異型（たとえばSW）が含まれる。
【１１７７】
APP基質は、APPのβ-セクレターゼ切断部位（KM-DAまたはNL-DA）、たとえば、完全なAPPペプチドまたは変異型、APP断片、組換えまたは合成APP、または融合ペプチドを含有する。好ましくは、融合ペプチドには、酵素活性に有用な部分を有するペプチド、たとえば、単離性能および／または検出性能を有するペプチド、と融合されたβ-セクレターゼ切断部位が含まれる。有用な部分は、抗体結合のための抗原性エピトープ、標識またはその他の検出用部分、結合基質などであってもよい。
【１１７８】
抗体
APP切断物の生成物特性は、たとえば、Pirttila et al., 1999, Neuro. Lett., 249:21-4およびU.S.特許5,612,486において記載される様な、様々な抗体を使用するイムノアッセイにより測定することができる。A-βを検出するために有用な抗体には、たとえば、A-βペプチドのアミノ酸1-16上のエピトープを特異的に認識するモノクローナル抗体6E10（Senetek, St.  Louis, MO）；それぞれヒトA-β1〜40および1〜42に対して特異的な抗体162および164（New York State Institute for Basic Research, Staten Island, NY）；およびU.S.特許5,593,846に記載される残基16および17のあいだの部位であるA-βのジャンクション領域を認識する抗体が含まれる。APPの残基591〜596の合成ペプチドに対して生成した抗体およびスウェーデン変異（Swedish mutation）の590-596に対して生成したSW192抗体もまた、U.S.特許5,604,102および5,721,130に記載されるように、APPおよびその切断生成物のイムノアッセイにおいて有用である。
【１１７９】
アッセイ系
β-セクレターゼ切断部位でのAPP切断を決定するためのアッセイは、当該技術分野において周知である。例示的なアッセイは、たとえば、U.S.特許5,744,346および5,942,400において、そして以下の実施例において、記載される。
【１１８０】
細胞フリーのアッセイ
本発明の化合物の阻害活性を示すために使用することができる例示的なアッセイは、たとえば、WO 00/17369、WO 00/03819、およびU.S.特許5,942,400および5,744,346中に記載される。その様なアッセイは、細胞フリーのインキュベーションにおいてまたはβ-セクレターゼおよびβ-セクレターゼ切断部位を有するAPP基質を発現する細胞を使用する細胞インキュベーションにおいて、行うことができる。
【１１８１】
APPのβ-セクレターゼ切断部位を含有するAPP基質、たとえば、完全なAPP または変異体、APP断片、またはアミノ酸配列KM-DAまたはNL-DAを含有する組換えまたは合成APP基質を、β-セクレターゼ酵素、その断片、またはβ-セクレターゼ活性を有しAPPのβ-セクレターゼ切断部位を切断するために有効な合成または組換えポリペプチド変異体、の存在下にて、酵素の切断活性のために適切なインキュベーション条件下で、インキュベーションする。適切な基質には、場合により、基質ペプチドを含有し、そしてペプチドまたはそのβ-セクレターゼ切断生成物の生成または検出を容易にするために有用な修飾を含有する融合タンパク質またはペプチドであってもよい誘導体が含まれる。有用な修飾には、抗体結合のための既知の抗原性エピトープを挿入すること；標識または検出可能部分を結合すること、結合性基質を結合すること、等が含まれる。
【１１８２】
細胞フリーのin vitroアッセイのための適切なインキュベーション条件には、たとえば、水溶液中で約200 nM〜10μMの基質、約10 pM〜200 pMの酵素、そして約0.1 nM〜10μMの阻害化合物、pH約4-7、約37℃約10分〜3時間の時間が含まれる。これらのインキュベーション条件は例示的なものにすぎず、そして具体的なアッセイ化合物および／または所望の測定系に関して要求されるように変化させることができる。具体的なアッセイ構成要素についてのインキュベーション条件の最適化は、使用される具体的なβ-セクレターゼ酵素およびその最適pH、アッセイにおいて使用される可能性があるいずれかの追加される酵素および／またはマーカーなどから考えられるべきである。その様な最適化は、当業者に既知である。
【１１８３】
有用なアッセイの一つは、APP-SW のC-末端125アミノ酸に融合されたマルトース結合タンパク質（MBP）を有する融合ペプチドを利用する。MBP部分は、抗-MBP捕捉抗体によりアッセイ基質上に捕捉される。捕捉された融合タンパク質をβ-セクレターゼの存在下でインキュベーションすると、β-セクレターゼ切断部位で基質の切断を生じる。切断活性の解析は、たとえば、切断生成物のイムノアッセイにより行うことができる。その様なイムノアッセイの一つは、切断融合タンパク質のカルボキシ末端に露出した独特なエピトープを、たとえば、抗体SW192を使用して、検出する。このアッセイは、たとえば、U.S.特許5,942,400に記載される。
【１１８４】
細胞アッセイ
多数の細胞ベースのアッセイが、β-セクレターゼ活性および／またはA-βを遊離するためのAPPプロセッシングを解析するために使用することができる。APP基質のA-β-セクレターゼ酵素との細胞内での接触そして本発明の化合物阻害剤の存在下または非存在下での接触を利用して、化合物のβ-セクレターゼ阻害活性を示すことができる。有用な阻害性化合物の存在下におけるアッセイは、非阻害対照と比較して、少なくとも約10％の酵素活性の阻害を提供することが好ましい。
【１１８５】
一態様において、β-セクレターゼをもともと発現する細胞を使用する。あるいは、細胞を、上述したように組換えβ-セクレターゼまたは合成変異型酵素を発現する様に修飾する。APP基質を培養液に対して添加することができ、そして好ましくは細胞中で発現させる。APP、APPの改変体または変異型をもともと発現する細胞あるいはAPPのアイソフォーム、APPの変異体または改変型、組換えまたは合成APP、APP断片、または合成APPペプチドまたはβ-セクレターゼAPP切断部位を含有する融合タンパク質を発現する様に形質転換した細胞を使用することができる。ただし、発現されたAPPは、酵素と接触することができ、そして酵素切断活性を解析することができる。
【１１８６】
APPからA-βを正常にプロセッシングするヒト細胞株は、本発明の処置方法において使用する化合物の阻害活性をアッセイするための有用な手段を提供する。A-βおよび／またはその他の切断生成物の培養液中での生成とその放出を、たとえば、ウェスタンブロットまたは酵素結合イムノアッセイ（EIA）等のイムノアッセイ、たとえばELISAにより、測定することができる。
【１１８７】
APP基質および活性なβ-セクレターゼを発現する細胞を化合物阻害剤の存在下でインキュベーションし、対照と比較した場合の酵素活性の阻害を示すことができる。β-セクレターゼの活性を、APP基質の少なくとも1種の切断生成物を解析することにより、測定することができる。たとえば、基質APPに対するβ-セクレターゼ活性の阻害は、A-βなどの特異的β-セクレターゼ誘導性APP切断生成物の放出を減少させることが予想された。
【１１８８】
神経系細胞および非神経系細胞の両方ともが、A-βをプロセッシングしそして放出するが、内在性β-セクレターゼ活性のレベルは低く、そしてEIAにより検出することはしばしば困難である。したがって、β-セクレターゼ活性を亢進し、APPのA-βへのプロセッシングを亢進し、および／またはA-βの生成を亢進することが知られている細胞型を使用することが、好ましい。たとえば、APPのスウェーデン変異型（APP-SW）により細胞を形質転換すること；APP-KKにより細胞を形質転換すること；またはAPP-SW-KKにより細胞を形質転換することにより、β-セクレターゼ活性が亢進しそして容易に測定することができる量のA-βを生成する細胞が提供される。
【１１８９】
その様なアッセイにおいて、たとえば、APPおよびβ-セクレターゼを発現する細胞を、APP基質上のその切断部位でのβ-セクレターゼ酵素活性のために適した条件下で、培養液中でインキュベーションする。処置方法において使用する化合物阻害剤に対して細胞を曝露する際、培養液中に放出されるA-βの量および／または細胞溶解物中のAPPのCTF99断片の量は、対照と比較して減少する。APPの切断生成物を、たとえば、上述したような特異的抗体を用いた免疫反応により、解析することができる。
【１１９０】
β-セクレターゼ活性の解析のための好ましい細胞には、初代ヒト神経系細胞、トランスジーンがAPPであるトランスジェニック動物の初代神経系細胞、およびAPP、たとえば、APP-SWを発現する安定な293細胞株の細胞などのその他の細胞が含まれる。
【１１９１】
In vivoアッセイ：動物モデル
様々な動物モデルを使用して、上述したように、β-セクレターゼ活性および／またはA-βを放出するためのAPPのプロセッシングを解析することができる。たとえば、APP基質とβ-セクレターゼ酵素とを発現するトランスジェニック動物を使用して、本発明の化合物の阻害活性を示すことができる。特定のトランスジェニック動物モデルは、たとえば、U.S.特許5,877,399、5,612,486、5,387,742、5,720,936、5,850,003、5,877,015、および5,811,633中に、そしてGames et al., 1995, Nature, 373:523中に記載された。アルツハイマー病の病態生理と関連する特徴を示す動物が好ましい。本発明の化合物を本明細書中で記載されるトランスジェニックマウスに投与することは、化合物の阻害活性を示すための代替的な方法を提供する。医薬的に有効なキャリア中での本発明の化合物の投与および適切な処置的量で標的組織に到達する投与経路を介した本発明の化合物の投与もまた、好ましい。
【１１９２】
β-セクレターゼ切断部位でのAPPのβ-セクレターゼ媒介性切断阻害およびA-β放出の阻害を、動物の体液（たとえば脳脊髄液）または組織中の切断断片を測定することにより、これらの動物において解析することができる。A-β沈着またはA-β斑についての脳組織の解析が好ましい。
【１１９３】
A：酵素阻害アッセイ
本発明の処置方法および化合物は、MBP-C125アッセイを使用することにより阻害活性について解析される。このアッセイは、モデルAPP基質、アッセイされた化合物によるMBP-C125SWのβ-セクレターゼ切断の相対的阻害を、非処置対照と比較して決定する。アッセイパラメータの詳細な記載は、たとえば、U.S.特許5,942,400中に見いだすことができる。簡単に述べると、基質は、MBPおよびAPP-SW（スウェーデン変異）のカルボキシ末端125アミノ酸から形成される融合ペプチドである。β-セクレターゼ酵素は、Sinha et al., 1999, Nature, 40:537-540に記載される様にヒト脳組織に由来するか、完全長酵素（アミノ酸1-501）として組換え的に生成し、そしてWO 00/47618に記載される様に、たとえば、組換えcDNAを発現する293 細胞から調製することができる。
【１１９４】
酵素の阻害は、たとえば、酵素の切断生成物のイムノアッセイにより解析される。例示的なELISAの一つは、事前にコートしそしてブロックした96-ウェル高結合プレートに沈着させた抗-MBP捕捉抗体を使用し、その後希釈した抗体反応上清と共にインキュベーションし、特異的リポーター抗体、たとえば、ビオチニル化抗-SW192リポーター抗体と共にインキュベーションし、そしてさらにストレプトアビジン／アルカリホスファターゼと共にインキュベーションする。このアッセイにおいては、無傷MBP-C125SW融合タンパク質の切断が、結果として短縮されたアミノ末端断片の生成を引き起こし、新規のSW-192抗体-陽性エピトープをカルボキシ末端に露出する。検出は、ホスファターゼによる切断に際した蛍光基質シグナルにより発生する。ELISAのみが、基質のAPP-SW 751変異部位でのLeu596による切断を検出する。
【１１９５】
特異的アッセイ方法
6点の濃度曲線のため、式（I）の化合物を、試験する化合物につき、96-ウェルプレートの1列に、1：1希釈系列に希釈する（濃度あたり2ウェル）。各試験化合物をDMSO中で調製し、10 mMのストック溶液に調製する。ストック溶液をDMSO中で連続希釈し、6点の希釈曲線の最高点で200μMの最終化合物濃度を得る。190μLの52 mM NaOAc、7.9％DMSO、pH 4.5を予め添加した対応するV底プレートの列Cの2つのウェルのそれぞれに対して、10μLの各希釈物を添加する。NaOAc希釈した化合物プレートを、スピンさせて沈殿物をペレット化し、そして30μLの氷冷酵素-基質混合物（30μLあたり、2.5μL MBP-C125SW基質、0.03μL酵素、および24.5μL氷冷0.09％TX100）が添加された対応する平底プレートに対して、20μL／ウェルを移す。最高点の200μMの化合物の最終反応混合物は、5％DMSO、20μM NaOAc、0.06％TX100、pH 4.5中に含まれる。
【１１９６】
プレートを37℃に温めることにより、酵素反応を開始する。37℃で90分後、200μL／ウェルの冷却試料希釈物を、反応を停止させるために添加し、そして20μL／ウェルを、80μL／ウェル試料希釈物を含有する対応する抗-MBP抗体でコートした捕捉用ELISAプレートに移した。この反応物を、4℃で一晩インキュベーションし、そして翌日、ELISAを抗-192SW抗体と共に2時間インキュベーションし、その後ストレプトアビジン-AP複合体、蛍光基質と共にインキュベーションすることにより、発色させた。シグナルは、蛍光プレートリーダ上で読みとる。
【１１９７】
化合物の相対的阻害強度は、化合物を添加していない対照ウェルでの酵素反応シグナルと比較して、検出シグナルの50％低減を示す化合物濃度（IC50）を計算することにより決定する。このアッセイにおいて、好ましい本発明の化合物は、50μM未満のIC50を示す。
【１１９８】
FP BACEアッセイ
β-セクレターゼにより切断可能でありそしてN-末端ビオチンを有し、そしてCys残基でのオレゴングリーンの共有結合により蛍光を発生する合成APP基質を使用して、本発明において使用する阻害剤化合物の存在下または非存在下にて、β-セクレターゼ活性をアッセイする。有用な基質には、
ビオチン-SEVNL-DAEFRC［オレゴングリーン］KK、
ビオチン-SEVKM-DAEFRC［オレゴングリーン］KK、
ビオチン-GLNIKTEEISEISY-EVEFRC［オレゴングリーン］KK、
ビオチン-ADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL-DAEFRC［オレゴングリーン］KK、および
ビオチン-FVNQHLCoxGSHLVEALY-LVCoxGERGFFYTPKAC［オレゴングリーン］KK
が含まれる。
【１１９９】
酵素（0.1 nM）および試験化合物（0.001〜100μM）を、予めブロック化した、低親和性の黒色プレート（384ウェル）中で、37℃にて30分間インキュベーションする。反応を、最終容量30μL／ウェルに対して150 mMの基質を添加することにより開始する。最終的なアッセイ条件は、0.001〜100μMの化合物阻害剤、0.1 M酢酸ナトリウム（pH 4.5）、150 nM基質、0.1 nM可溶性β-セクレターゼ、0.001％Tween 20、および2％DMSOである。アッセイ混合物は、37℃にて3時間インキュベーションし、そして反応を飽和濃度の免疫精製ストレプトアビジンを添加することにより終了する。ストレプトアビジンともに室温にて15分間インキュベーションした後、蛍光極性を、たとえば、LJL Acqurest（Ex485 nm／Em530 nm）を使用して測定する。
【１２００】
β-セクレターゼ酵素の活性を、基質が酵素により切断される場合に生じる蛍光極性の変化により検出する。化合物阻害剤の存在下または非存在下でのインキュベーションは、その合成APP基質のβ-セクレターゼ酵素切断の特異的阻害を示す。このアッセイにおいて、本発明の好ましい化合物は、50μM未満のIC50を示す。本発明のさらに好ましい化合物は、10μM未満のIC50を示す。本発明のさらに好ましい化合物は、5μM未満のIC50を示す。
【１２０１】
C：β-セクレターゼ阻害：P26-P4'SWアッセイ
APPのβ-セクレターゼ切断部位を含有する合成基質を使用して、たとえば、公開されたPCT出願WO 00/47618に記載される方法を使用することにより、β-セクレターゼ活性をアッセイする。P26-P4'SW基質は、以下の配列（ビオチン）CGGADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNLDAEFのペプチドである。P26-P1基質は、以下（ビオチン）CGGADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNLの配列を有する。
【１２０２】
簡単に述べると、このアッセイにおいては、ビオチン-複合化合成基質を、約0〜約200μMの濃度でインキュベーションする。阻害性化合物を試験する場合、約1.0μMの基質濃度が好ましい。DMSO中で希釈した試験化合物を、5％の最終DMSO濃度で、反応混合物に対して添加する。対照もまた、5％の最終DMSO濃度を含有する。反応物中のβセクレターゼ酵素の濃度は、ELISAアッセイの直線範囲を伴う生成物濃度をもたらすように、希釈後に約125〜2000 pMで変化させる。
【１２０３】
反応混合物はまた、20 mM酢酸ナトリウム、pH 4.5、0.06％Triton X100を含み、そして37℃にて約1〜3時間インキュベーションする。次いで、サンプルをアッセイバッファー（たとえば、145.4 nM塩化ナトリウム、9.51 mMリン酸ナトリウム、7.7 mMアジ化ナトリウム、0.05％Triton X405、6 g/Lウシ血清アルブミン、pH 7.4）中で希釈して、反応を止め、その後切断生成物のイムノアッセイのためにさらに希釈する。
【１２０４】
切断生成物を、ELISAによりアッセイすることができる。希釈サンプルおよびスタンダードを、捕捉抗体、たとえばSW192、によりコートしたアッセイプレート中で、約4℃にて約24時間、インキュベーションする。TTBSバッファー（150 mM塩化ナトリウム、25 mM Tris、0.05％Tween 20、pH 7.5）中で洗浄した後、サンプルを製造者の指示にしたがって、ストレプトアビジン-APと共にインキュベーションする。室温にて1時間インキュベーションした後、サンプルをTTBS中で洗浄し、そして蛍光基質溶液（31.2 g/Lの2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール、30 mg/L、pH 9.5）と共にインキュベーションする。ストレプトアビジン-アルカリホスファターゼと反応させることにより、蛍光による検出が可能になる。β-セクレターゼ活性の効果的阻害剤である化合物は、対照と比較して、基質の切断の減少を示す。
【１２０５】
D：合成オリゴペプチド-基質を使用するアッセイ
合成オリゴペプチドを、β-セクレターゼの既知の切断部位を取り込むように調製し、そして場合により、蛍光部分や発色部分などの検出可能タグを含ませる。その様なペプチドの例、並びにそれらの生成物および検出方法の例は、U.S.特許5,942,400中に記載される。切断生成物を、当該技術分野において周知な方法にしたがって、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）、または検出すべきペプチドに適した蛍光検出方法もしくは発色検出方法を使用して、検出することができる。
【１２０６】
例を挙げれば、その様なペプチドの一つは、配列SEVNL-DAEFを有し、そして切断部位は残基5と6との間である。別の好ましい基質は、配列ADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL-DAEFを有し、そして切断部位は、残基26と27との間である。
【１２０７】
これらの合成APP基質を、β-セクレターゼの存在下、β-セクレターゼ媒介性基質切断を生じるために十分な条件下で、インキュベーションする。化合物阻害剤の存在下での切断結果を対照の結果と比較すると、化合物の阻害活性の測定値が得られる。
【１２０８】
E：β-セクレターゼ活性の阻害-細胞アッセイ
β-セクレターゼ活性の阻害の解析のための例示的なアッセイは、ヒト胚性腎臓細胞株HEKp293（ATCCアクセッションNo. CRL-1573）を使用する。この細胞は、天然に存在するLys651Met652からAsn651Leu652への二重変異（APP751について番号付け）（一般的にはスウェーデン変異と呼ばれる）を含有するAPP751で形質転換されており、そしてU.S.特許5,604,102に記載される様に、A-βを過剰生産することが示されたものである（Citron et al., 1992, Nature, 360:672-674）。
【１２０９】
細胞を阻害性化合物（DMSO中で希釈）の存在下／非存在下、所望の濃度で、一般的には最大10μg/mLで、インキュベーションする。処置期間の最後に、調整培地（conditioned media）を、たとえば、切断断片を解析することにより、β-セクレターゼ活性について解析する。A-βを、特異的な検出抗体を使用するイムノアッセイにより解析することができる。酵素活性は、β-セクレターゼ媒介性のAPP基質の切断を特異的に阻害することを示すため、化合物阻害剤の存在下および非存在下で測定する。
【１２１０】
F：アルツハイマー病の動物モデルにおけるβ-セクレターゼの阻害
様々な動物モデルを使用して、β-セクレターゼ活性の阻害をスクリーニングすることができる。本発明において有用な動物モデルの例には、マウス、モルモット、イヌなどが含まれる。使用される動物は、野生型モデルであっても、トランスジェニックモデルまたはノックアウトモデルであってもよい。さらに、哺乳動物モデルは、本明細書中に記載されるように、APP695-SW等のAPPにおける変異を発現することができる。トランスジェニック非ヒト哺乳動物モデルの例は、U.S.特許5,604,102、5,912,410および5,811,633中に記載される。
【１２１１】
Games et al., 1995, Nature, 373:523-527に記載される様に調製されたPDAPPマウスは、推定阻害性化合物の存在下にて、A-β放出のin vivo抑制を解析するために有用である。U.S.特許6,191,166に記載される様に、4-ヶ月齢のPDAPPマウスに、トウモロコシ油等のビヒクル中に製剤化した式（I）の化合物を投与する。マウスには、化合物（1〜30 mg/mL、好ましくは1〜10 mg/mL）を投与する。所定の時間の後、たとえば3-10時間の後、脳を解析する。
【１２１２】
トランスジェニック動物には、選択された投与様式に適したキャリア中に製剤化されたある量の化合物を投与する。対照動物は非処置であるか、ビヒクルで処置するか、または不活性化合物で処置する。投与は、急性（すなわち、1日あたり一回用量剤形または複数容量剤形）であっても、または慢性（すなわち、投与を数日間かけて毎日繰り返す）であってもよい。時間0に開始して、脳組織または脳脊髄液を選択した動物から取得し、そしてたとえば、A-β検出のための特異的抗体を使用するイムノアッセイにより、A-βを含むAPP切断ペプチドの存在を解析する。試験期間の最後に、動物を犠死させ、そして脳組織または脳脊髄液をA-βおよび／またはβ-アミロイド斑の存在についてスクリーニングする。組織はまた、壊死についても解析する。
【１２１３】
脳組織または脳脊髄液中のA-βの減少、そして脳組織中のβ-アミロイド斑の減少を、式（I）の化合物または式（I）の化合物を含む医薬組成物を動物に対して投与し、そして非処置対照から得られたデータとこのデータを比較することにより、評価する。
【１２１４】
G：ヒト患者におけるA-β産生の阻害
アルツハイマー病に罹患する患者は、脳内におけるA-βの量の増加を示す。アルツハイマー病患者は、本発明の治療方法の対象となる（すなわち、選択された投与様式に適したキャリア中に製剤化されたある量の化合物阻害剤を投与すること）。投与は、試験期間中、毎日繰り返される。day 0から初めて、認知テストおよび記憶テストを、たとえば、1ヶ月に1回、行う。
【１２１５】
式（I）の化合物を投与した患者は、非処置患者と比較した場合、以下の疾患パラメータの少なくとも1つにおける対照の変化により解析した場合、疾患の進行の遅延または安定化が示されることが予想される：脳脊髄液または血漿中に存在するA-β；脳または海馬容積；脳内でのA-β沈着；脳内のアミロイド斑；または認知機能および記憶機能についてのスコア。
【１２１６】
H：アルツハイマー病のリスクを有する患者におけるA-β産生の阻害
アルツハイマー病の素因を有する患者またはアルツハイマー病を発症するリスクを有する患者を、家族性遺伝パターン（たとえば、スウェーデン変異の存在）の認識によるかおよび／または診断パラメータをモニタリングすることによるか、のいずれかにより、同定することができる。アルツハイマー病の素因を有するものとしてまたはアルツハイマー病を発症するリスクを有するものとして同定された患者には、選択された投与様式に適したキャリア中で製剤化されたある量の化合物阻害剤を投与する。投与は、試験期間中毎日繰り返される。day 0にはじめて、認知試験または記憶試験を、たとえば、1ヶ月に1回、行う。
【１２１７】
本発明の治療方法（すなわち、化合物阻害剤の投与）の対象となる患者は、非処置患者と比較した場合、少なくとも1つの以下の疾患パラメータにおける対照の変化により解析した場合、疾患の進行の遅延または安定化を示すことが期待される：脳脊髄液または血漿中に存在するA-β；脳または海馬の容積；脳内のアミロイド斑；または認知機能および記憶機能についてのスコア。
【１２１８】
I：化合物がA-β濃度を阻害する効率
本発明は、効果的な式（I）の化合物に関するものである。効率は、以下の様にして、濃度の％として計算する：
効率＝（1−（投与群における全A-β／ビヒクル対照における全A-β）×100％
ここで、“投与群における全A-β”は、化合物で処置した組織（たとえばラット脳）におけるA-βの濃度に対応し、そして“ビヒクル対照における全A-β”は、組織中のA-βの濃度に対応し、A-β産生の％阻害として得られる。統計的な有意性は、Mann Whitney t-testを使用してp-値＜0.05により決定する。たとえば、Dovey et al., J. Neurochemistry, 2001, 76:173−181を参照。
【１２１９】
示される場合、ジアステレオマーは、記載される方法を使用する逆相HPLCにより分離した。それぞれの場合において回収された最初の異性体を、ジアステレオマーA、そして二番目の異性体をジアステレオマーBと命名した。
【１２２０】
実施例195：例示的な式（I）の化合物についての効力
【１２２１】
【化２４７−１】
2007522129.tif 000346
【１２２２】
【化２４７−２】
2007522129.tif 000347
【１２２３】
【化２４７−３】
2007522129.tif 000348
【１２２４】
【化２４７−４】
2007522129.tif 000349
【１２２５】
J：CatDと比較したBACEを阻害するための化合物の選択性
式（I）の化合物は、β-セクレターゼ対catDについて、選択的であってもよい。ここで、比catD：β-セクレターゼは1よりも大きく、選択性は、以下の様にして計算される：
選択性＝（catDについてのIC50／β-セクレターゼについてのIC50）×100％
ここで、IC50は、catDレベルまたはβ-セクレターゼレベルを50％低下させるために必要な化合物の濃度である。
【１２２６】
式（I）の化合物は、β-セクレターゼ対catEについて選択的であってもよい。ここで、比catE：β-セクレターゼは1よりも大きく、選択性は、以下の様にして計算される：
選択性＝（catEについてのIC50／β-セクレターゼについてのIC50）×100％
ここで、IC50 は、catEレベルまたはβ-セクレターゼレベルを50％低下させるために必要な化合物の濃度である。選択性は、比IC50（catE）：IC50（BACE）として報告される。
【１２２７】
薬物動態学的パラメータは、非−コンパートメントアプローチにより計算した。たとえば、Gibaldi, M. and Perrier, D., Pharmacokinetics, Second Edition, 1982, Marcel Dekker Inc., New York, NY, pp 409−418を参照。
【１２２８】
実施例196：例示的な式（I）の選択的化合物
以下の実施例においては、各値は4回の実験の平均であり、一つの化合物についての複数の値は、1より多い実験を行ったことを示す。
【１２２９】
A.  例示的な式（I）の化合物のCatD/BACE選択性
【１２３０】
【化２４８−１】
2007522129.tif 000350
【１２３１】
【化２４８−２】
2007522129.tif 000351
【１２３２】
【化２４８−３】
2007522129.tif 000352
【１２３３】
【化２４８−４】
2007522129.tif 000353
【１２３４】
【化２４８−５】
2007522129.tif 000354
【１２３５】
【化２４８−６】
2007522129.tif 000355
【１２３６】
【化２４８−７】
2007522129.tif 000356
【１２３７】
【化２４８−８】
2007522129.tif 000357
【１２３８】
【化２４８−９】
2007522129.tif 000358
【１２３９】
【化２４８−１０】
2007522129.tif 000359
【１２４０】
【化２４８−１１】
2007522129.tif 000360
【１２４１】
【化２４８−１２】
2007522129.tif 000361
【１２４２】
【化２４８−１３】
2007522129.tif 000362
【１２４３】
【化２４８−１４】
2007522129.tif 000363
【１２４４】
【化２４８−１５】
2007522129.tif 000364
【１２４５】
【化２４８−１６】
2007522129.tif 000365
【１２４６】
【化２４８−１７】
2007522129.tif 000366
【１２４７】
B.  例示的な式（I）の化合物のCatE/BACE選択性
【１２４８】
【化２４９−１】
2007522129.tif 000367
【１２４９】
【化２４９−２】
2007522129.tif 000368
【１２５０】
【化２４９−３】
2007522129.tif 000369
【１２５１】
【化２４９−４】
2007522129.tif 000370
【１２５２】
【化２４９−５】
2007522129.tif 000371
【１２５３】
【化２４９−６】
2007522129.tif 000372
【１２５４】
【化２４９−７】
2007522129.tif 000373
【１２５５】
【化２４９−８】
2007522129.tif 000374
【１２５６】
【化２４９−９】
2007522129.tif 000375
【１２５７】
【化２４９−１０】
2007522129.tif 000376
【１２５８】
【化２４９−１１】
2007522129.tif 000377
【１２５９】
【化２４９−１２】
2007522129.tif 000378
【１２６０】
【化２４９−１３】
2007522129.tif 000379
【１２６１】
【化２４９−１４】
2007522129.tif 000380
【１２６２】
K：アミロイド症を阻害するための化合物の経口生物学的利用能
本発明は、経口的に生物学的利用可能な式（I）の化合物を包含する。経口生物学的利用能は、試験化合物の静脈内投与（IV）および経口投与（PO）両方の後、決定することができる。
【１２６３】
経口生物学的利用能は、試験化合物のIV投与およびPO投与の両方の後、オスのSprague-Dawleyラットにおいて決定した。2ヶ月齢のオスラット（250-300 g）に、in-life相の前日に、イソフルレン麻酔下で、頸静脈中にポリエチレン（PE-50）カニューレを外科的に移植した。動物を自由飲水させながら一晩絶食させ、その後翌日に投与した。投与手順は、5 mg/kg（2.5 mL/kg）IV用量（N=3）を頸静脈カニューレに投与してその後塩類溶液でフラッシュするか、または10 mg/kg（5 mL/kg）PO用量（N=3）を食道強制経口投与するかのいずれかからなる。化合物は、5％デキストロース中10％Solutolと共に2 mg/mLの濃度で製剤化した。投与の後、投与後0.016（IVのみ）、0.083、0.25、0.5、1、3、6、9、および24時間に血液を採取し、そしてヘパリン化血漿を遠心分離後に回収した。
【１２６４】
化合物を、メタノールによる血漿タンパク質の沈殿により、サンプルから抽出した。得られた上清を蒸発乾固させ、そしてクロマトグラフィー移動相により再構成させ（0.1％蟻酸中35％アセトニトリル）、そして逆相C18カラム（2×50 mm、5μm、BDS Hypersil）上に注入した。検出は、エレクトロスプレイイオン化の後、タンデム三連四重極質量分析計（LC/MS/MS）上でマルチ-反応-モニタリング実験により促進される。実験的サンプルを、加齢適合ラット血漿を用いて平行して調製された較正曲線と比較して、そして加重1/x直線回帰により定量した。アッセイについての定量限界（LOQ）は、典型的には0.5 ng/mLであった。
【１２６５】
経口生物学的利用能（％F）は、以下の式によりラットにおいて、経口投与後の血漿曝露vs静脈内血漿曝露の比を正規化した用量から計算する。
％F＝（AUCpo／AUCiv）×（Div／Dpo）×100％
ここで、Dは用量であり、そしてAUCは0〜24時間までの血漿濃度-時間曲線下領域（area-under-the-plasma-concentration-time-curve）である。AUCは、AUC =（（C2＋C1）／2）×（T2−T1）による線形台形則（linear trapezoidal rule）から計算する。ここで、Cは濃度であり、そしてTは時間である。
【１２６６】
薬物動態学的パラメータは、非−コンパートメントアプローチにより計算した。たとえば、Gibaldi, M. and Perrier, D., Pharmacokinetics, Second Edition, 1982, Marcel Dekker Inc., New York, NY, pp 409−418を参照。
【１２６７】
実施例197：例示的な経口的に生物学的利用可能な式（I）の化合物
【１２６８】
【化２５０】
2007522129.tif 000381
【１２６９】
L：脳取り込み
本発明は、血液-脳関門を容易に通り抜けるβ-セクレターゼ阻害剤に関する。化合物の血液-脳関門を通過する能力に影響を与える因子には、化合物の分子量、全極性表面積（Total Polar Surface Area；TPSA）、およびlog P（親油性）が含まれる。たとえば、Lipinski, C.A., et al., Adv. Drug Deliv. Reviews, 23:3-25（1997）を参照。当業者は、化合物が血液-脳関門を通過することができる特性を決定するための方法を知っているだろう。たとえば、Murcko et al., Designing Libraries with CNS Activity, J. Med. Chem., 42（24）, pp. 4942-51（1999）を参照。logP値の計算は、Daylight clogPプログラム（Daylight Chemical Information Systems, Inc.）を使用して行った。たとえば、Hansch, C., et al., Substitutent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology, Wiley, New York（1979）；Rekker, R., The Hydrophobic Fragmental Constant, Elsevier, Amsterdam（1977）；Fujita, T., et al., J. Am. Chem. Soc., 86, 5157（1964）を参照。TPSAは、Ertl, P., et al., J. Med. Chem., 43:3714-17（2000）において概説された方法にしたがって計算した。
【１２７０】
以下のアッセイは、本発明に含まれる化合物の脳への浸透を決定するために使用されたものである。
In-life相：試験化合物を、10μmol/kg（4〜7 mg/kg）で、尾静脈中のIV投与により、CF-1（20-30 g）マウスに投与した。2つの時間点、投与後5分と60分に、回収した。それぞれの時間点につき4匹のマウス（化合物につき全部で8匹のマウス）から、ヘパリン化血漿、そして非-環流の脳を採取した。
【１２７１】
分析相：サンプルを抽出し、そして蒸発乾固させ、その後再構成させて、そして三連四重極質量分析計で流出物をモニタリングしながら、逆相クロマトグラフィーカラム上に注入した。その後、定量を、in vivoサンプルを用いて平行して調製した較正標準から、最小二乗回帰の1/x2加重適合（weighted fit）を用いて行った。定量限界（loq）は、一般的に、血漿および脳についてそれぞれ1 ng/mLおよび0.5 ng/gである。データは、マイクロモル（μM）単位で報告された。脳レベルは、血漿体積（16μL/g）に関して補正した。
【１２７２】
結果：化合物の脳内濃度レベルを2種のマーカー化合物（IndinavirとDiazepam）と比較したところ、本発明の化合物が血液-脳関門を通過することができる能力を示す。Indinavir（HIVプロテアーゼ阻害剤）は、弱い脳浸透性マーカーであり、そしてDiazepamは、血流量に制限を受けるマーカーである。5分および60分でのIndinavirの脳内濃度レベルは、それぞれ0.165μMおよび0.011μMであった。5分および60分でのDiazepamの濃度レベルは、それぞれ5.481μMおよび0.176μMであった。
【１２７３】
実施例198：例示的な式（I）の化合物についての脳取り込み
【１２７４】
【化２５１−１】
2007522129.tif 000382
【１２７５】
【化２５１−２】
2007522129.tif 000383
【１２７６】
【化２５１−３】
2007522129.tif 000384
【１２７７】
【化２５１−４】
2007522129.tif 000385
【１２７８】
【化２５１−５】
2007522129.tif 000386
【１２７９】
【化２５１−６】
2007522129.tif 000387
【１２８０】
【化２５１−７】
2007522129.tif 000388
【１２８１】
【化２５１−８】
2007522129.tif 000389
【１２８２】
【化２５１−９】
2007522129.tif 000390
【１２８３】
【化２５１−１０】
2007522129.tif 000391
【１２８４】
【化２５１−１１】
2007522129.tif 000392
【１２８５】
【化２５１−１２】
2007522129.tif 000393
【１２８６】
本発明は、様々な特定のかつ好ましい態様および技術を参照して記載された。しかしながら、本発明の概念および範囲内である限り、多数のバリエーションおよび修飾を行ってもよいことは、理解されるべきである。
【１２８７】
特別に規定されない場合には、本明細書中で使用されるすべての科学用語および技術用語は、本発明が属する分野における当業者により一般的に理解されているのと同一の意味を有する。本明細書中に記載される方法および材料と同様のまたは均等な方法および材料を本発明を実施する際または試験する際に使用することができるが、適切な方法および材料は上述したとおりである。
【１２８８】
さらに、材料、方法および実施例は、説明のみを目的としており、限定を目的としたものではない。本明細書中で言及するすべての刊行物、特許出願、特許、およびその他の参考文献は、参考文献としてそれらの全体を援用する。対立する場合には、定義を含む本願明細書が調整をおこなう。
【国際調査報告】
2007522129.tif 000429
2007522129.tif 000430
2007522129.tif 000431
2007522129.tif 000432