(57)【要約】  この発明は皮膚科学的組成物とそれに関連する皮膚成長要因および成長レセプターの活性化に有用な方法に関するものである。この発明の組成物は小胞細胞および他の皮膚対象に作用して、髪の成長を促す皮膚細胞修復、および皮膚健康の向上を導くものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）過酸化物を生じる少なくとも１種の酸化還元剤と、（ｂ）皮膚科学的に受容可能な遷移金属含有成分と、（ｃ）キャリアーと、（ｄ）選択的に皮膚科学的に活性な酵素成分と、（ｅ）選択的に剥離／剥脱剤と、の有効量を含んでおり、かつｐＨが約４〜９であることを特徴とする組成物。
【請求項２】
（ａ）皮膚科学的に活性な酵素成分がミトコンドリア酸化リン酸化の酸化防止剤変換素子であり、（ｂ）酸化還元剤がアスコルビン酸、アスコルビン酸塩誘導体または塩またはジヒドロキシマレイン酸（ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｍａｌｅｉｃ  ａｃｉｄ）または塩であり、（ｃ）皮膚科学的に受容可能な遷移金属含有成分が銅、鉄、コバルトまたはマンガンを含んでおり、（ｄ）選択的な剥離／剥脱剤が皮膚科学的に受容可能な酸またはエステル組成物またはポリペプチド組成物であることを特徴とする請求項２に記載の組成物。
【請求項３】
（ａ）皮膚科学的に活性な酵素成分がＣｏＱ10またはＨ2ＣｏＱ10であり、（ｂ）酸化還元剤がアスコルビン酸塩エステルまたは塩であり、（ｃ）皮膚科学的に受容可能な遷移金属含有成分がヒスチジン銅、ヒスチジン鉄（ｆｅｒｒｏｕｓ  ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ）、ＥＤＴＡ鉄（ｆｅｒｒｏｕｓ）、デフェロキサミン鉄（ｆｅｒｒｏｕｓ  ｄｅｓｆｅｒｒｉｏｘａｍｉｎｅ）、ＥＤＴＡ銅またはそれらの混合物であり、（ｄ）剥離剤がαまたはβヒドロキシ酸またはそれらの混合物であることを特徴とする請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
酸が乳酸、サリチル酸またはそれらの混合物であることを特徴とする請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
皮膚科学的に受容可能な遷移金属含有成分に対する酸化還元剤の重量比率が約１０：１〜５：１であることを特徴とする請求項１〜４のいずれかひとつに記載の組成物。
【請求項６】
皮膚科学的に受容可能な遷移金属含有成分に対する酸化還元剤の重量比率が約６：１であることを特徴とする請求項１〜５のいずれかひとつに記載の組成物。
【請求項７】
約１〜１０重量％のＣｏＱ１０、約１〜１０重量％のリポ酸（微粉化）、約１〜１０重量％のアスコルビル・パルミテート、約８０〜９５重量％の剥脱剤クリームベース、約０．２〜１．５重量％のヒスチジン鉄を含んでいることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
約１〜１０重量％のＣｏＱ１０、約１〜１０重量％のリポ酸（微粉化）、約１〜１０重量％のアスコルビル・パルミテート、約８０〜９５重量％の剥脱剤クリームベース、約０．２〜１．５重量％のＥＤＴＡ鉄を含んでいることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
約１〜１０重量％のＣｏＱ１０、約１〜１０重量％のリポ酸（微粉化）、約１〜１０重量％のアスコルビル・パルミテート、約８０〜９５重量％の剥脱剤クリームベース、約０．２〜１．５重量％のヒスチジン銅を含んでいることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
約１〜１０重量％のＣｏＱ１０、約１〜１０重量％のリポ酸（微粉化）、約１〜１０重量％のアスコルビル・パルミテート、約８０〜９５重量％の剥脱剤クリームベース、約０．２〜１．５重量％の乳酸銅を含んでいることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
約１〜１０重量％のＣｏＱ１０、約１〜１０重量％のリポ酸（微粉化）、約１〜１０重量％のジヒドロキシ・マレイン酸、約８０〜９５重量％の剥脱剤クリームベース、約０．２〜１．５重量％のヒスチジン鉄を含んでいることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
約０．２〜２．０重量％のＣｏＱ10、約１〜１０重量％のリポ酸、約８０〜９０重量％の剥脱剤クリームベース、約０．００１〜０．０１重量％のヒスチジン鉄を含んでいることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
約０．２〜２．０重量％のＣｏＱ10、約１〜１０重量％の微粉化リポ酸、約１〜５重量％のアスコルビル・パルミテート、約１〜５重量％の大豆油、約８０〜９５重量％の剥脱剤クリームベース、約０．０１〜０．２重量％のヒスチジン鉄を含んでいることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
（１）皮膚科学的に活性な酵素成分がＨ2ＣｏＱ10であり、（２）酸化還元剤がアスコルビン酸塩誘導体または塩であり、（３）皮膚科学的に受容可能な遷移金属含有成分がヒスチジン銅、ヒスチジン鉄、ＥＤＴＡ鉄、デフェロキサミン鉄または乳酸銅であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかひとつに記載の組成物。
【請求項１５】
ＣｏＱ10がサブ微粉化されていることを特徴とする請求項３〜４、７〜１３のいずれかひとつに記載の組成物。
【請求項１６】
約０．１〜２．０％のＣｏＱ10と、約１〜１０％の微粉状のリポ酸と、約１〜１０％のアスコルビル・パルミテートと、約１〜５％の脂肪酸トランスポート油と、約０．０１〜０．１％のヒスチジン鉄とを含んでいることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
局部投薬形態であることを特徴とする請求項１〜１６のいずれかひとつに記載の組成物。
【請求項１８】
投薬形態が皮膚クリーム、ローション、乳濁液またはゲルであることを特徴とする請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
酸化還元剤および遷移金属含有成分の代わりにまたはに加えて有効量の化学的刺激剤を含んでいることを特徴とする請求項１〜１８のいずれかひとつに記載の組成物。
【請求項２０】
化学的刺激剤がエタノール、イソプロパノール、アンモニアスピリット、芳香族、クレオサイト（ｃｒｅｏｓｉｔｅ）、ユーカリプトル、ユーカリプタス油、グリーンソープ、刺激界面活性剤、松葉油チンキ剤、ポプラ芽、レゾルシノール、レゾルシノール軟膏、レゾルシノール・モノアセテート、蘇合香（ｓｔｏｒａｘ）、アンスラリン、アンスラリン軟膏、チモール、ジャコウ草、カルバクロール、パインタール、コールタール、タール油、イクタモール、ペルーバルサム、ウサギギク（トリカブト）、カンタリデス、クリサロビン、蟻酸、グリンデリア（Ｇｒｉｎｄｅｌｉａ）、杜松タール、ミルラ樹脂（Ｍｙｒｒｈ）、カプサイシン、ピペリン、マスタード、ニコチン酸、樟脳、メントールおよびそれらの混合物からなる群から選ばれることを特徴とする請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
化学刺激剤がエタノール、イソプロパノール、アンモニアスピリット、芳香族、クレオサイト、ユーカリプトル、ユーカリプタス油、グリーンソープ、刺激界面活性剤、レゾルシノール、レゾルシノール軟膏、レゾルシノール・モノアセテート、蘇合香、アンスラリン、アンスラリン軟膏、チモール、ジャコウ草、カルバクロール、イクタモール、ペルーバルサム、ウサギギク（トリカブト）、カンタリデス、クリサロビン、グリンデリア、杜松タール、ミルラ樹脂、カプサイシン、ピペリン、マスタード、ニコチン酸、樟脳、メントールおよびそれらの混合物からなる群から選ばれることを特徴とする請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
請求項１〜２０の組成物の治療上有効量を哺乳動物の皮膚に投与することを特徴とする皮膚の炎症不全を治療する方法。
【請求項２３】
請求項１〜２０の組成物の治療上有効量を哺乳動物に局部投与することを特徴とする哺乳動物の皮膚小胞を刺激する方法。
【請求項２４】
哺乳動物の皮膚または頭皮の髪成長が刺激されるべき領域中に請求項１〜２０の組成物の治療上有効量を局部投与する哺乳動物の髪成長を刺激する方法。
【請求項２５】
哺乳動物が人間であり、組成物が頭皮に投与されることを特徴とする請求項２３、２４に記載の方法。
【請求項２６】
哺乳動物が人間であり、組成物が頭皮に投与されることを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
請求項１〜２０の組成物の有効量を傷に施すことを特徴とする哺乳動物の皮膚中の傷を治療する方法。
【請求項２８】
傷が火傷、切り傷、すり傷、引掻き傷、小刺激または外科傷であることを特徴とする請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
請求項１〜２０の組成物の有効量を皮膚に施すことを特徴とする損傷を受けた皮膚を治療する方法。
【請求項３０】
請求項１〜２０の組成物を皮膚に施すことを特徴とする皮膚の滑らかさと外観を向上させることを特徴とする治療方法。
【請求項３１】
（１）皮膚科学的に活性な酵素成分と、（２）少なくとも１種の化学的刺激剤と、（３）キャリアーと、（４）選択的に剥離／剥脱剤の有効量を含んでおり、ｐＨが約４〜９であることを特徴とする組成物。
【請求項３２】
化学的刺激剤がエタノール、イソプロパノール、アンモニアスピリット、芳香族、クレオサイト、ユーカリプトル、ユーカリプタス油、グリーンソープ、刺激界面活性剤、松葉油チンキ剤、ポプラ芽、レゾルシノール、レゾルシノール軟膏、レゾルシノール・モノアセテート、蘇合香、アンスラリン、アンスラリン軟膏、チモール、ジャコウ草、カルバクロール、パインタール、コールタール、タール油、イクタモール、ペルーバルサム、ウサギギク（トリカブト）、カンタリデス、クリサロビン、蟻酸、グリンデリア、杜松タール、ミルラ樹脂およびこれらの混合物からなる群から選ばれることを特徴とする請求項３１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は２００３年６月４日提出のアメリカ国仮出願６０／４７５，８２９の優先権を主張するものである。
【０００２】
この発明は新規な皮膚科学的組成物と関連方法に関するものであり、皮膚成長ファクターと成長レセプターの活性に有用なものである。この発明の組成物は小胞細胞および他の皮膚対象に作用して髪の成長を促し、皮膚細胞の修復を容易とし、皮膚の健康を向上させるものである。
【背景技術】
【０００３】
遊離基形成は従来組織傷害を含む有害な身体的発現を伴うものであった。従来の臨床経験とは反対に、この発明は遊離基形成を利用して、皮膚健康の顕著な向上を達成せんとするものである。遷移金属含有組成物と酵素が皮膚不全の治療と髪成長刺激に使用されてきたが、そのような組成物は制御された酸化還元反応を利用して所望の皮膚科学的臨床目標を達成するものではなかった。
【０００４】
例えば、アメリカ特許第５，８８８，５２２号には銅、インジウム、スズ、亜鉛またはこれらの塩などの１以上のイオンの形の遷移金属と錯体化されたペプトン消化産物が開示されており、種々の皮膚不全の治療に有用であると主張されている。藤井他の日本特許第２００２３３２２１７号にはコエンザイムＱを含有する髪刺激組成物が開示されている。
【特許文献１】アメリカ特許第５，８８８，５２２号
【特許文献２】日本特許第２００２３３２２１７号
【０００５】
アメリカ特許第６，５４４，５３１号には（１）レチノールまたはビタミンＡアルコールが小皺、皺および斑超色素沈着の低減に有用であること、（２）ヒドロキシ酸特にα−ヒドロキシ酸が皮膚のトーンを増加し、細胞代謝を増加してかつ皮膚の明るさおよび滑らかさを増加し、かつ（３）アスコルビン酸が皮膚浸透性とコラーゲン合成活性を有していることが開示されている。
【特許文献３】アメリカ特許第６，５４４，５３１号
【０００６】
アメリカ特許第６，５４４，５３１号にはレチノイドと好ましくはレチノールを含んだ組成物、皮膚科学的に活性な酸および例えば水酸化アンモニウムなどの揮発性塩基が開示されている。皮膚不全の治療および制御された遊離基の形成および／または化学的刺激剤を利用して皮膚細胞修復または小胞刺激などの皮膚科学的臨床的目標を達成する髪成長の促進に有用な改良されたスキンケアー組成物の存在に対する絶えない要求がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
この発明の目的は、皮膚や皮膚不全の治療および髪の成長促進に有用な改良されたスキンケアー組成物を提供することにある。
【０００８】
この発明の他の目的は、制御された遊離基形成および／または穏和な化学的刺激剤を利用して所望の皮膚科学的臨床目的を達成する皮膚不全の治療、髪成長の促進に有用な改良されたスキンケアー組成物を提供することにある。
【０００９】
この発明のさらなる目的は、制御された遊離基形成および／または穏和な化学的刺激剤を利用して皮膚細胞修復や小胞刺激を達成する皮膚不全の治療や髪成長の促進に有用な改良されたスキンケアー組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
以上の諸目的に鑑みて、この発明は改良されたスキンケアー組成物を提供するものであって、該組成物は皮膚、皮膚不全および髪の成長の促進において有用であり、制御された遊離基形成物および／または穏和な化学的刺激剤を利用して、皮膚細胞修復および小胞刺激を達成するものである。この発明の組成物は剥脱剤、過酸化物還元剤およびトレース金属触媒の新規な相乗作用的組合せを含んでおり、これらの組成物の使用により髪の成長、皮膚改善（状況、トーン、外観など）に改良を齎し、傷、皮膚炎症および虫食いなどを治療するものである。
【００１１】
より詳しくはこの発明の組成物は酸化還元剤を含んでおり、該組成物は好ましくはアスコルビン酸塩誘導体またはジヒロオキシマレイン酸誘導体などのエンジオール（ｅｎｅｄｉｏｌ）含有成分、ヒスチジン鉄などの皮膚科学的に受容可能な遷移金属含有成分、キャリアーおよび選択的にコエンザイムＣｏＱ１０（この発明のある種のヘアケアー調合物中の成分として用いることができる）などの皮膚科学的に活性な酵素成分、選択的に剥離／剥脱剤、好ましくは皮膚科学的に受容可能な酸またはエステルなどである。
【００１２】
この発明の組成物においては、好ましくはアスコルビン酸塩誘導体などのエンジオール含有成分としての酸化還元剤またはジヒドロキシマレイン酸などの他の酸化還元剤は遷移金属含有成分と酸化反応して過酸化水素を生じて、皮膚の健康と髪の成長を高める。
【００１３】
他の実施例では、酸化還元剤および遷移金属含有成分の代りに（すなわち置換物として）またはに加えてこの発明の組成物に局部発熱剤および／または化学的刺激剤の有効量を用いることもできる。
【００１４】
上記したように、この発明の組成物は選択的に皮膚科学的に活性な酸を剥離／剥脱剤として含有しており、これは化粧的に活性な酸または薬学的に活性な酸であり、例えばヒドロキシ酸、アスコルビン酸またはそれらの誘導体、リポ酸、ジヒドロリポ酸（ｄｉｈｙｄｒｏｌｉｐｏｉｃ  ａｃｉｄ）またはこれらの組合せなどである。
【００１５】
この発明の組成物は皮膚に施した後短期で視認可能な皮膚状態の改善を齎すものである。そのような改善としては、乾燥または炎症を起こした皮膚における赤化や腫れを低減、組織不連続（老化しみや角質海綿亜網など皮膚の老化によるもの）および他の不全などの皮膚不全の改善、皮膚のトーンや色の向上などがある。
【００１６】
加えてこの発明の組成物は傷ついたりまたは炎症を起こしている皮膚を改善するのに用いられる。この発明の組成物は傷の回復を促進させたり、皮膚炎症を治療したり虫刺されを治療するのに用いられる。組成物を施すと顕著に人間の頭皮に髪の成長を促す。
【００１７】
好ましき実施例では、この発明は改良されたスキンケアー組成物を与えるものであり、リポ酸、アスコルビル・パルミテート、剥脱剤クリームベース、ヒスチジン鉄および選択的にコエンザイムＣｏＱ１０などがある。
【発明の効果】
【００１８】
この発明を以下詳しく説明する。従来の皮膚化学者達が酸化防止剤を抗老化剤として用いて遊離基形成を回避したのにたいして、この発明では制御された遊離基反応の形成に依存して、皮膚刺激および髪成長を意図して過酸化物を生成して予期しない結果を奏するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
この明細書において用語「皮膚科学的に受容可能な」とは、そのように形容された組成物または成分が、不適正な毒性や非両立性や不安定性やアレルギー反応などなく、人間の皮膚に接触使用するのに適していることを言う。
【００２０】
用語「皮膚科学的に活性な酵素成分」は、ＣｏＱ１０などのミトコンドリア酸化リン酸化の酸化防止剤変換素子を含み、ＣｏＱ１０（コエンザイムＱ１０、ユビキノン５０、２，３−ジメトキシ−５−メチル６−ペンタコントデカニエル（ｐｅｎｔａｃｏｎｔｄｅｃａｅｎｙｌ）−ベンゾキノン）は呼吸鎖のミトコンドリア錯体Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩを通る電子の流れの速度制約キャリアーとして活力に満ちた役割を果たして、ミトコンドリアによるエネルギー（ＡＴＰ）発生を保持または改善することを言う。それは主たる親油性の酸化防止剤でもある。分子は内部ミトコンドリア膜中に位置するが、他の細胞内器官の膜にも併設されるものである。かくしてＣｏＱ１０は酸化還元剤活性を保持し、電子は異なる膜（Ｖｉｌｌａｌｂａ、Ｃｒａｎｅ）を流れ、最適なミトコンドリア機能を保証する。用語「Ｈ2ＣｏＱ10」とはＣｏＱ10の還元された形態を言い、でなければユビキノール（ｕｂｉｑｕｉｎｏｌ）として知られている。
【００２１】
用語「酸化還元剤」または「過酸化物を生じる酸化還元剤」とはこの発明において過酸化水素を発生する処理剤を言う。酸化還元剤の例としてはアスコルビン酸（アスコルビン酸塩およびアスコルビン酸エステルおよびその他アスコルビン酸塩誘導体および塩）およびジヒドロキシマレイン酸（好ましくかつエステル化された形態を含む）があり、特に以下に示すようなエンジオール部分を含んだ化合物を言う。
【化１】
2007526218.tif 000002
【００２２】
アスコルビン酸とその誘導体はこの発明において酸化還元剤として使用できる。この発明において使用するのに適したアスコルビン酸誘導体としては、制限されるものではないが、アスコルビルリン酸マグネシウム、アスコルビルリン酸ナトリウム、アスコルビン酸塩ナトリウムおよびアスコルビルグルコシドがある。この発明において有用なアスコルビン酸とその誘導体としてはアスコルビル・カプリレート（ｃａｐｒｉｌａｔｅ）、アスコルビル・モノエート（ｍｏｎｏａｔｅ）、アスコルビル・ウンデコネート（ｕｎｄｅｃｏｎａｔｅ）、アスコルビル・ラウレート（ｌａｕｒａｔｅ）、アスコルビル・トリデコネート（ｔｒｉｄｅｃｏｎａｔｅ）、アスコルビル・ミリステート（ｍｙｒｉｓｔａｔｅ）、アスコルビル・ペンタデコネート（ｐｅｎｔａｄｅｃｏｎａｔｅ）、アスコルビル・パルミテート（ｐａｌｍｉｔａｔｅ）、アスコルビル・ヘプタデカネート（ｈｅｐｔａｄｅｃａｎａｔｅ）、アスコルビル・ステアレート（ｓｔｅａｒａｔｅ）、アスコルビル・モノデカネート（ｍｏｎｏｄｅｃａｎａｔｅ）、アスコルビル・アラチデート（ａｒａｃｈｉｄａｔｅ）がある。さらにナトリウム塩やカルシウム塩やマグネシウム塩に限らず含まれるアスコルビン酸の金属塩も含まれる。
【００２３】
好ましいエンジオール含有成分としてはアスコルビン酸塩誘導体および塩があり、例えばアスコルビン酸−２−サルフェート（ｓｕｌｐｈａｔｅ）・ジカリウム塩、アスコルビン酸−２−リン酸塩・セキマグネシウム（ｓｅｑｕｉｍａｇｎｅｓｉｕｍ）塩、アスコルビン酸−２−ポリホスフェート（ｐｏｌｙｐｈｏｓｐｈａｔｅ）・セキマグネシウム塩、アスコルビン酸−２−サルフェート−スズがある。これらのエンジオール含有化合物はある場合には皮膚科学的に受容可能な酸またはエステル（剥離／剥脱剤）としてこの発明の組成物と方法において機能する。ジヒドロキシ・マレイン酸またはその皮膚科学的に受容可能な塩形態はこの発明のある実施例においては好ましい。
【００２４】
「剥離／剥脱剤」とはこの発明の組成物に選択的に含まれる処理剤であって、皮膚の外観を高めるものである。それらは皮膚の剥脱プロセスを加速的に始めるものである。それは皮膚（髪を含む）プロセスにおいて細胞警告信号を立ち上げる特殊な攻撃の領域であって起きている傷害を修復する。
【００２５】
かくしてなんであっても剥脱プロセスの一部として皮膚の最外層に影響を及ぼすものならばこの発明における使用が考えられる。例えば、剥離剤は皮膚の組織（例えば滑らかさ）を改善しようとする。当業界では種々の剥離剤が知られており、この発明において使用でき、例えばサリチル酸やグリコール酸や乳酸や５−オクタノイル（ｏｃｔａｎｏｙｌ）・サリチル酸やヒドロキシオクタン（ｈｙｄｒｏｘｙｏｃｔａｎｏｉｃ）酸やヒドロキシカプリル（ｈｙｄｒｏｘｙｃａｐｒｙｌｉｃ）酸やラノリン脂肪酸などの有機ヒドロキシ酸（αおよびβヒドロキシ酸を含む）がある。
【００２６】
この発明に適した剥離システムのひとつとしてサルフィルドリル（ｓｕｌｐｈｙｄｒｉｌ）化合物や双性イオン界面活性剤がある。他にもサリチル酸や双性イオン界面活性剤を含んだこの発明の使用に適した別の剥離システムがある。さらに剥脱剤としては例えばプロテアーゼまたはペプテアーゼ（ｐｅｐｔａｓｅ）酵素（天然およびバイオ合成（ｂｉｏ−ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ））、当業界周知のポリペプチド組成物、αヒドロキシ酸を真似てペプチドを含有するバイオ模擬化合物、蛋白質を成功裡に切断した合成化合物、マンガンやスズや銅（その金属触媒特性とは全く分離された剥脱性などの故に含まれる）などの活性金属、“Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ａｖｅｅｎｏ”（登録商標）系製品などの天然大豆基製品がある。
【００２７】
全く予期せぬことであるが、この発明の組成物は皮膚組織の滑らかさを生じるものであり、これは追加的な成長・修復メカニズム（皮膚の外層の除去により誘発されるもののようである）により促進されるものであり、かつ過酸化水素生成により刺激されるものである。これは剥脱剤と細胞成長を合図する過酸化水素および皮膚の治療に関するこの発明の重要な特徴を表わす修復メカニズムとの組合せである。
【００２８】
用語「皮膚科学的に受容可能な酸またはエステル」とはある種の剥離／剥脱剤を言うものであって、αまたはβヒドロキシ酸のようなヒドロキシ酸、ポリ−ヒドロキシ酸をまたは以上のものの組合せを含むものである。好ましくは、ヒドロキシ酸はαヒドロキシ酸である。αヒドロキシ酸の例としては、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、酒石酸、ピルビン酸、クエン酸またはこれらの組合せが挙げられる。
【００２９】
αヒドロキシ酸は、その皮膚細胞を刺激してコラーゲンとフィブリノゲンとを生じる能力の故に、ある種の組成物において好ましい。βヒドロキシ酸はサリチル酸を含むものである。リポ酸とジヒドロリポ酸も皮膚科学的に受容可能な酸またはエステルとして使用できる。
【００３０】
「皮膚科学的に受容可能な遷移金属含有成分」は銅、鉄、コバルト、マンガンまたはスズを含有する組成物であって、ヒスチジン銅、ヒスチジン鉄、ＥＤＴＡ鉄、ＥＤＴＡ銅、デスフェリオクスアミン（ｄｅｓｆｅｒｒｉｏｘａｍｉｎｅ）鉄などであって、塩化物、硫化塩（例えば硫酸アンモニウム鉄）、硝酸塩、キレート錯体などのそれらの金属の乳酸塩などの他の塩を含有することもできる。特に好ましい遷移金属としては、Ｃｕ+2、Ｃｕ+、Ｆｅ+2、Ｆｅ+3およびＣｏ+2が好ましくはキレートとしてある。理論に拘る積もりはないが、遷移金属はこの発明の調合物において制御遊離基生成を促進する鍵となる要因である。遷移金属とのアスコルビン酸塩誘導体の反応は過酸化水素の生成を促進する。
【００３１】
この発明の好ましい実施例にあっては、皮膚科学的に受容可能な遷移金属含有成分はＥＤＴＡ、乳酸塩、デスフェリオクスアミン、エチレンジアンモニウム硫化塩、トリペプチド（ジグリシル−ｌ−ヒスチジン）などのキレート剤と錯体を形成する。他にもこの発明に使用できるキレートとしては、鉄Ｏ−トレンソックス（ｔｒｅｎｓｏｘ）および第二鉄Ｏ−トレンソックスがあり、ヒドロキシキノリン基鉄キレートであり、生物学的に傷害を犯すヒドロキシ遊離基を生じる所謂Ｆｅｎｔｏｎ反応に触媒として作用しない（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１１７、９７６０（１９９５）参照）。
【非特許文献１】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１１７、９７６０（１９９５）
【００３２】
ＥＤＴＡ鉄の使用は好ましい実施例である。そのようなキレート剤錯体を使用すると遊離基生成において好ましい反応制御を提供する。鉄キレート、特にＥＤＴＡ鉄またはデスフェリオクスアミン鉄はこの発明に使用するのに好ましい。選択的な好ましいキレートは一連のイオン化定数または親和性定数をカバーしており、１０5〜１０53の範囲に亙り（より好ましくは〜１０43、この範囲内で）、この発明において特に好ましく使用されるものである。
【００３３】
金属キレートアスコルビン酸塩システムにおいては、ヒスチジン金属キレートはＤＮＡに対して制約された傷害を及ぼすのみであるが、ＥＤＴＡキレートはＯＨ遊離基を傷害するＦｅｎｔｏｎ反応に触媒作用を及ぼさない。これらのタイトなキレートにあっては、Ｈ2Ｏ2を分解するのに利用できる金属イオンが不充分であると考えられている。したがってＦｅｎｔｏｎ反応は不可能であり、ＤＮＡ分離は冷やされる。アスコルビン酸塩を伴ったよりタイトでない遷移金属結合は試験管内のＤＮＡへの攻撃を引き起こすものと知られている。アスコルビン酸の新たなバイオ的な業績によると、アスコルビン酸塩と遷移金属とを含有する生体中システムにあっては、アスコルビン酸塩が保護剤として作用するので、ＤＮＡは攻撃されない。
【００３４】
金属キレートの親和性定数。
【表１】
2007526218.tif 000003
【００３５】
以上からして、選択的触媒金属活性のこの発明は種々の治療上に有用な結果を生むことが判った。必要な全てのことは、金属イオンキレートが特殊な配列を有しており、該配列がＯ2およびＨ2Ｏ2への完全または限定アクセスを提供し、かつキレートのイオン化（または親和性）定数が反応の特定な最終製品を制御するのに充分なことである。かくしてこの発明は皮膚治療において種々の効果を達成する広範囲の金属キレートを含むものである。
【００３６】
この発明の使用において“皮膚科学的に受容可能な化学的刺激剤”は選択的な成分である。この発明においてこれらの処理剤はまた酸化還元剤および遷移金属含有成分の代替え品としても使用できる。加減されたかつ非障害性の皮膚刺激を生じる処理剤があり、該皮膚刺激とは少なくとも処理剤に曝された皮膚の一般的な赤化、腫れおよび関連する生理的な反応である。
【００３７】
これらの処理剤は、処理剤に曝された感染血管および組織中に起きる細胞学的および組織学的反応の動的な錯体を形成することが知られている。処理剤が施される皮膚は一般に局部反応および形態学的な変化、組織からの刺激源の破壊または除去、および修復または治癒のために組織に導入される反応においてそれらの処理剤に反応する。
【００３８】
これらの処理剤およびその刺激に対する生理的反応から起きる刺激はこの発明において有利に使われる。これらの処理剤はこの発明における酸化還元剤／遷移金属含有成分に加えてまたはの代わりに（つまり代替物として）使用できる。そのような処理剤としては種々の蛋白質分解酵素、その他の酵素、穀物蒸留酒（ｇｒａｉｎ  ｓｐｉｒｉｔ）や消毒アルコール（イソプロパノール）を含むアルコール、アンモニア蒸留酒、芳香族、クレオサイト、ユーカリプトル、ユーカリプタス油、グリーンソープ、刺激的界面活性剤、松葉油チンキ剤、ポプラ芽、レゾルシノール、レゾルシノール軟膏、レゾルシノール・モノアセテート、蘇合香、アンスラリン、アンスラリン軟膏、チモール、ジャコウ草、カルバクロール、パインタール、コールタール、タール油、イクタモール、ペルーバルサム、ウサギギク（トリカブト）、カンタリデス、クリサロビン、蟻酸、グリンデリア、杜松タール、ミルラ樹脂および下記の局部穏和熱処理剤などがある。
【００３９】
「局部穏和熱処理剤」とは皮膚科学的に受容可能な化学刺激剤の範疇に入るものであって、皮膚中に非常に穏和な局部熱を引き起こすものであって、この発明においては皮膚および／または髪小胞の刺激を更に促進すべく使うことができる。剥脱剤とは考えられないが、これらの処理剤は剥脱剤と同じであって、皮膚からの細胞（皮膚層中の）を攻撃することなしにさらなる成長のためにしばしば皮膚を刺激するのである。
【００４０】
これらの処理剤は皮膚温度とピロゲンの穏和な上昇を引き起こす。これらの処理剤としては例えばカプサイシン、ピペリン、マスタード、ニコチン酸、樟脳、メントールなどがある。これらの処理剤は酸化還元剤および遷移金属含有成分に加えてまたはに代えて（つまり代替物として）この発明において使用できる。
【００４１】
用語「傷害」とは火傷、切り傷、すり傷、引掻き傷、小さな刺激または外科的傷などの皮膚の表面や局部の傷を言う。用語「炎症」とは、刺激が傷と考えられようと単なる損傷皮膚と考えられようと、皮膚の炎症を言う。「損傷した皮膚」とは日焼けした皮膚を言い、皮膚傷害、刺激または不全を言うものであるが、傷害のレベルに達するものではなく、老化や太陽への曝露などを含む自然プロセスの結果存在する皺やその他の状態を含むものである。
【００４２】
用語「皮膚の滑らかさ」とは触感的な皮膚性質を言うものであって、荒れ、しなやかさ、弾性、柔らかさ、摩擦性、乾燥性、スケーリング（ｓｃａｌｉｎｇ）および柔軟さの１以上を範疇に入れるものである。あるケースにおいてはこの発明の組成物は傷ついた皮膚を含めて皮膚の滑らかさを高めるものである。
【００４３】
「キャリアー」とは皮膚への局部的施与に適した組成物であって、その中には必須の材料と選択的なその他の材料が組み入れられて、両材料をして適宜な濃度で皮膚に施与させる。キャリアーは希釈剤、分散剤、溶媒などとして作用でき、特殊な材料を含むこの発明の組成物の成分および活性のためのものであり、それらが適宜な濃度において選択された対象に均一に施与分散されるようにするものである。
【００４４】
キャリアーは固体、半固体または液体であり得る。特に好ましいキャリアーは液体またはクリームやローションやゲルなどのような半固体である。好ましくはキャリアーはローション、クリームまたはゲル状であり、より好ましくは粒子の沈殿を予防するに充分な厚さまたは降伏点を有したものである。
【００４５】
キャリアーはそれ自身不活性であるかまたはそれ自身の皮膚科学的な利点を有している。キャリアーはまた必須の成分と物理的および化学的に両立すべきであり、この発明の組成物に付随する安定性、効果または他の利点を損なってはならない。好ましくは活性成分は微粉状にされて組成物に含有されて活性を高めるものである。
【００４６】
この発明において利用するキャリアーのタイプは組成物に望まれる製品形態のタイプに左右される。この発明に有用な局部組成物は周知の種々の形態に形成できる。例えば、ローション、クリーム、ゲル、スティック状、スプレー、軟膏、ペーストおよびムースなどである。これらの製品形態は数種のタイプのキャリアーを包含するものであり、溶液、エアロゾル、エマルジョン、ゲル、固体およびリポソームなどがある。
【００４７】
好ましきキャリアーは皮膚科学的に受容可能な親水性の希釈剤である。適切な親水性希釈剤としては、水、Ｃ1−Ｃ4一価アルコールなどの有機親水性希釈剤、低分子量グリコールおよびポリオールなどがあり、プロピレン・グリコール、ポリエチレン・グリコール（例えばＭＷ２００−６００の）、ポリプロピレン・グリコール（例えばＭＷ４２５−２０２５の）、グリセロール、ブチレングリコール、１，２，４−ブタントリオール（ｂｕｔａｎｅｔｒｉｏｌ）、ソルビトールエステル、１，２，６−ヘキサントリオール（ｈｅｘａｎｅｔｒｉｏｌ）、エタノール、イソプロパノール、ソルビトールエステル、エトキシ化エーテル、プロポキシル化エーテルおよびこれらの組合せが含まれる。希釈剤は好ましくは液体である。水は特に好ましい希釈剤である。組成物は好ましくは少なくとも約６０％の親水性希釈剤を含んでいる。
【００４８】
好ましきキャリアーは親水相、特に水性相および親水性相例えば液体、油または油性材料を含んだエマルジョンである。当業者周知のように、親水性相は疎水性相中に分散して（逆も真）、組成物の成分に応じて親水性または疎水性の分散連続相を形成する。エマルジョン工学においては、「分散相」は当業者周知の用語であって、連続相中に分散して囲繞される小さな粒子または小滴として存在する相であることを意味する。
【００４９】
分散相は内部または不連続相としても知られている。エマルジョンは水中油エマルジョンまたはシリコン中水エマルジョンなどの油中水エマルジョンであるかまたはそれを含んでいる（例えば三または他の多相エマルジョン中に）。水中油エマルジョンは一般に約１〜５０％（好ましくは約１〜３０％）の分散した疎水性相と約１〜９９％（好ましくは約４０〜９０％）の連続親水性相を含んでいる。油中水エマルジョンは一般に約１〜９８％（好ましくは約４０〜９０％）の分散親水性相と約１〜５０％（好ましくは約１〜３０％）の連続疎水性相と含んでいる。
【００５０】
またエマルジョンはゲル系を含んでいる（Ｇ．Ｍ．Ｅｃｃｌｅｓｔｏｎ、Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｅｍｕｌｓｉｏｎ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  Ｔｈｅｏｒｉｅｓ  ｔｏ  Ｍｏｂｉｌｅ  ａｎｄ  Ｓｅｍｉｓｏｌｉｄ  Ｏ／Ｗ  Ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ、Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ＆Ｔｏｉｌｅｔｒｉｅｓ、Ｖｏｌ．１０１、１９９６年１１月、ｐｐ７３−９２）。ここで好ましい組成物は水中油エマルジョンである。
【非特許文献２】Ｇ．Ｍ．Ｅｃｃｌｅｓｔｏｎ、Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｅｍｕｌｓｉｏｎ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  Ｔｈｅｏｒｉｅｓ  ｔｏ  Ｍｏｂｉｌｅ  ａｎｄ  Ｓｅｍｉｓｏｌｉｄ  Ｏ／Ｗ  Ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ、Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ＆Ｔｏｉｌｅｔｒｉｅｓ、Ｖｏｌ．１０１、１９９６年１１月、ｐｐ７３−９２
【００５１】
ここで「治療上有効量」とは、哺乳動物の皮膚に施されたときに、皮膚に湿りを与え、刺激を和らげ、皮膚のトーンを向上し、皺を減らし、カサカサを減らし、乾癬などの炎症不全を抑制または治療し、皮膚細胞の成長を促し、髪小胞また髪成長を促すこの発明の組成物の量を言う。
【００５２】
用語「有効量」とは治療上有効量という用語を包含するものであり、使用において所期の効果を奏する組成物、化合物または成分の量を言うものであり、その使用が皮膚の改善、髪の成長、傷害の治療、炎症の治療、虫刺されのいずれかを問わない。勿論、組成物の最終使用も特定の調合物または組成物中に含まれる処理剤の量に影響を及ぼす。
【００５３】
例えば髪成長調合物とは対照的に皮膚治療調合物はＣｏＱ１０や他の酵素的活性成分の量が少なく、また場合によっては、この成分を除くこともある。傷害治療調合物は酸化還元剤と遷移金属含有成分の含有量が多い。
【００５４】
ヘアケアー調合物は周囲の皮膚を刺激することなしに小胞細胞成長を増加させる（髪小胞のサイズと活性を増加させる）ように調合される。例えばＥｕｃｅｒｉｎ（登録商標）が４．０ｇ、アスコルビン酸塩溶液（１５％）が１．０ｃｃ、ＥＤＴＡ鉄（１％）溶液が１．０ｃｃ、ＥＤＴＡ溶液が２滴である。
【００５５】
皮膚テストにおいて上記の調合は乳頭真皮層の活性化によって生じた表皮上の多くの非常に小さなピン先状の突起を呈した。乳頭は血管と交叉神経を有している。これらは各髪小胞に栄養を与える。活性化は約２〜４時間保たれ、調合物に応じて小から大に及び、爾後正常な皮膚外観に戻った。調合物のバイオ反応性（ｂｉｏｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ）は反応の強さと時間で判定できる。以上からして、ＤＮＡに遊離基傷害を起因しない調合物により皮膚バイオ反応性を得ることが可能であることが判る。
【００５６】
他の好ましい調合としてはＥｕｃｅｒｉｎ（登録商標）を９．６ｇ、アスコルビン酸塩溶液（ナトリウム塩の１５％溶液）を０．２ｃｃ、１．０重量％のＥＤＴＡ鉄溶液がある。
【００５７】
下記の表はこの発明の好ましい組成物中の個々の成分とその好ましい重量範囲の全体を示すものである。場合によってはある成分は選択的である。この発明の実施に際しては当業者なら成分のタイプと量とを適宜変更できる。
【表２】
2007526218.tif 000004
【００５８】
用語「剥脱剤クリームベース」とはクリームベースまたはローションを言うものであって、重量／重量ベースで約２〜２０重量％（好ましくは約５〜１５重量％、より好ましくは約１０重量％）の剥離／剥脱剤（好ましくはαヒドロキシ酸、より好ましくはグリコール酸、乳酸または皮膚科学的に受容可能な塩）と、約２〜２０重量％の可塑化剤（好ましくは約５〜１５重量％、より好ましくは約１０重量％の尿素）と、標準局部化粧／薬学的ローションまたはクリームベース（約６０〜９６重量％、より好ましくは約６５〜９３重量％、さらに好ましくは約８０重量％の剥脱クリームベースを形成する）とを含有している。
【００５９】
この発明の局部的組成物は広い範囲の選択的成分を含んでおり、それらの選択的成分は物理的・化学的に必須の成分と両立可能なものであり、この発明の組成物に付随する安定性、有効性その他の利点を損なわないものである。選択的成分はこの発明の組成物中のキャリアー中に分散または溶解などできるものである。
【００６０】
選択的成分としては、皮膚軟化剤、吸油剤、殺菌剤、バインダー、緩衝剤、変性剤、化粧用アストリンゼン、外用鎮痛剤、フィルム形成剤、湿潤剤、不透明化剤、芳香剤、ピグメント、皮膚平滑・治療剤、保存剤、推進剤、皮膚浸透促進剤、溶媒、浮遊剤、乳化剤、クレンジング剤、シックナー（ｔｈｉｃｋｅｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、可溶化剤、ワックス、日焼け止め剤、非日光タンニング剤、抗酸化剤および／またはラジカルスカベンジャー（ｒａｄｉｃａｌ  ｓｃａｖｅｎｇｅｒ）、キレート剤、抗アクネ剤、抗炎症剤、剥離／剥脱剤、有機ヒドロキシ酸、ビタミン、天然抽出物などがある。
【００６１】
これらの材料を記載した文献としてはＨａｒｒｙ’ｓ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃｏｌｏｇｙ、７ｔｈ  Ｅｄ．、Ｈａｒｒｙ  ＆  ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ（Ｈｉｌｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、Ｌｏｎｄｏｎ、１９８２）；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ−Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ、Ｒｉｅｇｅｒ  ＆  Ｂａｎｋｅｒ、Ｖｏｌｓ．１（１９８８）  ＆  ２（１９８９）；Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｉｎｃ．；Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ、２ｎｄ  Ｅｄ．、ｄｅＮａｖａｒｒｅ（Ｖａｎ  Ｎｏｓｔｒａｎｄ  １９６２−１９６５）；Ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１ｓｔ  Ｅｄ．、Ｋｎｏｗｌｔｏｎ  ＆  Ｐｅａｒｃｅ  （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  １９９３）などがある。
【非特許文献３】Ｈａｒｒｙ’ｓ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃｏｌｏｇｙ、７ｔｈ  Ｅｄ．、Ｈａｒｒｙ  ＆  ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ（Ｈｉｌｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、Ｌｏｎｄｏｎ、１９８２）
【非特許文献４】Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ−Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ
【非特許文献５】Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ、Ｒｉｅｇｅｒ  ＆  Ｂａｎｋｅｒ、Ｖｏｌｓ．１（１９８８）  ＆  ２（１９８９）；Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｉｎｃ．
【非特許文献６】Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ、２ｎｄ  Ｅｄ．、ｄｅＮａｖａｒｒｅ（Ｖａｎ  Ｎｏｓｔｒａｎｄ  １９６２−１９６５）
【非特許文献７】Ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１ｓｔ  Ｅｄ．、Ｋｎｏｗｌｔｏｎ  ＆  Ｐｅａｒｃｅ  （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  １９９３）
【００６２】
この発明の使用において特に好ましき酸化防止剤としてはαリポ酸、またはその薬学的に受容可能な塩形態（好ましくはその還元された形態）があり、酸化防止剤としてのその有利な特性の故に剥脱／剥離剤または分離して用いられるものである。この成分の添加量は、その細胞への有利な酸化防止効果の故に、約０．００５〜１０．０重量％、より好ましくは約０．０１〜１重量％の範囲にある（剥脱・剥離剤としての使用とは反対に酸化防止剤として使われたときに）。これは細胞成長および修復メカニズムを有利にし、この発明の化合物により該メカニズムが促進される。
【００６３】
剥脱／剥離剤の安全かつ有効な量がこの発明の組成物に添加され、その範囲は約０．１〜２０％、好ましくは約０．２〜１０％、より好ましくは約０．５〜４％である。加えて、胡椒（カプサイシン）、ピペリン、マスタード、ニコチン酸、樟脳およびメントールなどの皮膚中における非常に穏和な局部熱を導く処理剤（局部穏和皮膚処理剤）は剥脱または剥離剤の代わりにまたはに加えて使用でき、その量は剥脱／剥離剤と同じである。
【００６４】
この発明の組成物はまたトリペプチドなどのペプチドを単独またはトリペプチドＧｌｙ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｌｙｓおよび他のペプチドまたは添加剤の銅（ＩＩ）またはスズ（ＩＩ）キレートなどと金属とを組み合わせて含んでおり、これが傷害治癒を高めかつ皮膚の属性を改善する。
【００６５】
この発明の組成物のｐＨ範囲はほぼ４〜９であり、より好ましくは５〜７、さらに好ましくは約６〜７である。
【００６６】
以下実験例によりさらにこの発明について説明する。ここで特に断らない限りは％、部および比は全組成物の重量についてのものである。リストされている成分に属するそれらの重量は全て特定の成分レベルに基づいており、したがって特に断らない限りは、市販入手可能な材料に含まれるであろう溶媒、キャリアー、副産物、充填物または少量の成分は含まれるものではない。
【００６７】
実験例１。ヘアークリーム。この発明のヘアークリームは以下の成分を指定の重量％で適宜なキャリアーと一緒に周知の皮膚科学的形成技術により混合することにより形成される。例示のヘアークリームは室温・大気圧下で形成でき、その反応は所望の組成物を得るべく容易に制御される。
【表３】
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【００６８】
＊Ｂｉｏ−Ｑ（登録商標）Ｅｓｓｅｎｔｉａｌｓ−Ｊｕｌｉａｎ  Ｗｈｉｔａｋｅｒ，  Ｈｅａｌｔｈｙ  Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓより−７０重量％大豆油中（組成物重量の５％は大豆油であり２％はＣｏＱ１０である）。
【００６９】
＊＊剥脱剤クリームベースは（ｗ／ｗ）１０重量％の乳酸部分塩、１０重量％尿素および８０重量％標準局部化粧／薬学的ローションまたはクリームからなる。
【００７０】
この実験例のヘアークリームは髪の成長を高めるべく哺乳動物の皮膚に施される。濃度約０．３〜０．５ｇｍ／ｃｍ2での毎日２回の哺乳動物の頭皮への皮膚クリームの施与により約３〜４ケ月に亘る髪成長刺激を齎した。
【００７１】
実験例２。ゲル。この発明のゲルは以下の成分を指定の重量％で適宜なキャリアーと一緒に周知の皮膚科学的形成技術により混合するにより形成される。例示のゲルは室温・大気圧下で形成でき、その反応は所望の組成物を得るべく容易に制御される。
【表４】
2007526218.tif 000006
【００７２】
この実験のゲルは哺乳動物の皮膚に施されて、皮膚健康と状態の向上を招き、ｐＨ変化と皮膚のトーンと色がモニターされる。１日に２回約０．３〜０．５ｇｍ／ｃｍ2の濃度のゲルで哺乳動物の頭皮へのゲルの施与は３〜４ケ月に亙る髪成長刺激を齎す。
【００７３】
実験例３。ローション。この発明のローションの形成は以下の成分を指定の重量％で適宜なキャリアーと一緒に周知の皮膚科学的形成技術により混合することにより形成される。該ローションは室温・大気圧下で行われ、結果として得られる反応は容易に制御されて所望の組成物を与える。
【表５】
2007526218.tif 000007
【００７４】
この実験例のローションは皮膚に施されて、皮膚健康と状態の向上を齎し、ｐＨ変化と皮膚のトーンと色とがモニターされる。濃度約０．３〜０．５ｇｍ／ｃｍ2での１日２回当りのローションの頭皮への施与により、３〜４ケ月に亙る髪成長刺激が得られる。
【００７５】
実験例４。軟膏。この発明の軟膏の形成に際しては、以下の成分を指定の重量％で適宜なキャリアーと一緒に周知の皮膚科学的形成技術により混合する。該軟膏は室温・大気圧下で形成でき、その結果の反応は容易に制御されて所望の組成物を齎す。
【表６】
2007526218.tif 000008
【００７６】
この軟膏は哺乳動物の皮膚に施されて、皮膚健康と状態とを向上する。ｐＨ変化と皮膚のトーンと色とがモニターされる。濃度約０．３〜０．５ｇｍ／ｃｍ2で１日２回のローションの哺乳動物の頭皮への施与により３〜４ケ月に亙る髪成長刺激が得られる。
【００７７】
実験例５。スキンクリーム。この発明のスキンクリームの形成に際しては、以下の成分を所定の重量％で周知の皮膚科学的形成技術により混合する。該スキンクリームは室温・大気圧下で形成され、その反応は容易に制御されて所望の組成物を与える。
【表７】
2007526218.tif 000009
【００７８】
この実験例のスキンクリームは哺乳動物の皮膚に施されて、皮膚健康と状態を向上させる。ｐＨ変化と皮膚のトーンと色とがモニターされる。１日２回の濃度約０．３〜０．５ｇｍ／ｃｍ2のスキンクリームの哺乳動物頭皮への施与により髪成長刺激が３〜４ケ月に亙る。
【００７９】
実験例６。スキンクリーム。この発明のスキンクリームの形成に際しては、以下の成分を所定の重量％により適宜なキャリアーと一緒に周知の皮膚科学的形成技術により混合する。該スキンクリームは室温・大気圧下で形成され、その反応は容易に制御されて所望の組成物を齎す。
【表８】
2007526218.tif 000010
【００８０】
この実験例のスキンクリームは哺乳動物の皮膚に施されて皮膚健康と状態とを向上させる。ｐＨ変化と皮膚のトーンと色とがモニターされる。濃度約０．３〜０．５ｇｍ／ｃｍ2で１日２回のスキンクリームを哺乳動物頭皮への施与により３〜４ケ月に亙る髪成長刺激が結果された。
【００８１】
実験例７Ａ、Ｂ。  スキンクリーム。この発明のスキンクリームの形成に際しては、以下の成分を指示した重量％で適宜なキャリアーと一緒に周知の皮膚科学的形成技術により混合する。該スキンクリームは室温・大気圧下で形成され、反応は容易に制御されて所望の組成物が得られる。
【表９】
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【表１０】
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【００８２】
この実験例のスキンクリームは哺乳動物の皮膚に施与されて皮膚健康と状態を向上する。ｐＨ変化と皮膚のトーンと色がモニターされる。濃度約０．３〜０．５ｇｍ／ｃｍ2で皮膚クリームを哺乳動物の頭皮に施すと３〜４ヶ月に亘る髪成長刺激が得られる。
【００８３】
実験例８。下記をスキンクリームに組み込むことによりスキンケアー調合剤が形成された。
【表１１】
2007526218.tif 000013
【００８４】
混合物は調剤のためにアルミ金属筒に移された。この混合物は控えめな量で髪を成長させることを示した。しかしこの調合物を１日当り６回のレベルで使用すると、脱毛が起きた。この実験から、該調合物中には成長促進因子があり、適正な量で使用された場合には髪の成長を起因するものと結論された。
【００８５】
実験例９。アスコルビン酸塩はある条件下ではプロオキシダント（ｐｒｏｏｘｉｄａｎｔ）として作用するので、実験例８での経験からアスコルビル成分に疑いを掛けた。したがって以下のようにより簡単なシステムに変えた。
【表１２】
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【００８６】
このシステムを脂肪酸の半液体エステルに溶解した。この調合物は豊富な髪を成長させた。しかし成長した髪はすべてうぶ毛（ｖｅｌｌｕｓ  ｈａｉｒ）だった。この非常に短く細いうぶ毛を長い硬毛（ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｈａｉｒ）に変換することができなかった。ＣｏＱ１０は小胞をして髪を成長させる超能力を呈すが、硬毛を成長させるにはより活動が必要であるものと結論した。
【００８７】
実験例１０。つぎの調合物はＣｏＱ１０（ユビキノール）のジヒドロまたは還元形態を以下のように含んでいる。
【表１３】
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【００８８】
上記の成分を含む形成に用いたスキンクリームローションは剥脱剤（乳酸）を含んでいた。この組合せをアルミ調剤筒に移した。
【００８９】
この組成物は僅か１ケ月後にはある程度の活性を呈し、３月後には最も顕著な髪成長剤と考えられた。還元形態（水溶性）でのＣｏＱ10の高い生物学的利用性が改善された結果を生んだものと考えられた。また、ヒドロキシ酸（乳酸）により導入された剥脱メカニズムが貢献する要因であると考えられた。
【００９０】
実験例１１。実験例１０の新鮮な調合物をガラス容器（１）とアルミ金属筒（２）に入れた。サンプル２が非常に良かった。アルミ調剤筒が成功した髪成長プログラムで決定的な役割を演じ、予期せぬ効果であると考えられた。
【００９１】
実験例１２。実験例１１の２個の調合物を観察した。継続してサンプル（２）には圧力と芳香とが生じた。異なる剥脱剤クリームを使ってより多くのサンプルがこのタイプの調合物から作られた。ガスを水素（Ｈ2）で識別し、調合物が酸性であるほどより多くのガスが間欠泉のように生じた。乳酸がアルミ筒を攻撃し、活力は酸性度に依存するものと結論された。この合金の金属は重要であり、現れた髪成長において顕著な因子であると結論された。したがってトレース金属触媒はこの発明の重要な成分であると結論された。
【００９２】
実験例１３。この実験例の目的はエンジオール化合物（一般クラスとしてのアスコルビン酸の延長）としてのジヒドロキシ・マレイン酸の使用を示すことにある。ジヒドロキシ・マレイン酸ＤＨＭはＮａＯＨによりｐＨ６．５に中和され、ついで１５％溶液に形成された。
【表１４】
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【００９３】
触媒ＦｅＥＤＴＡはＭｏｈｒ‘ｓの塩Ｆｅ（ＮＨ）4ＳＯ4．６Ｈ2Ｏおよび分子量のエチレンジアミン・テトラアセチル酸またはＦｅＥＤＴＡ．２Ｎａの１％溶液として形成した。ついで１０％過剰ＥＤＴＡを最終触媒溶液に添加した。
【００９４】
結果。調合物は皮膚テストで秀れたバイオ活性を呈した。動物研究が必要なので髪成長テストは行なわなかった。この成分はＤＮＡ分裂を起こさなかった。
【００９５】
実験例１４。目的。（ａ）ビヒクルとしてＡｔｒａｃ−Ｔａｉｎ*を用いる。（ｂ）ナトリウムアスコルビン酸をアスコルビル・パルミテートの代わりに用いる。
【表１５】
2007526218.tif 000017
【００９６】
乳酸銅溶液の形成に際しては、０．５％硫化銅ペンタハイドレート（ｐｅｎｔａｈｙｄｒａｔｅ）を分子量の乳酸に添加し、ついでＮＨ4ＯＨを用いてｐＨを６．３にした。
【００９７】
結果。ＣｏＱ10のためのキャリアーとしての大豆油との均質混合は非常に安定であった。施与するとそれは皮膚に分散して、ＣｏＱ10オレンジ色は消えた。これにより秀れたバイオ活性効果が新たな皮膚テストに生じた。ナトリウムアスコルビン酸はアスコルビル・パルミテートと成功裡にとって代わった。調合物は動物に髪を成長するのに使ったものと同じである。
【００９８】
実験例１５。調合物（２）をＡｔｒａｃ−ｔａｉｎで１：４の比で希釈した。結果として、上記調合物の色は秀れており、まだバイオ活性である。乳酸銅はバイオ活性のための優秀なキレート形態である（１４参照）。
【００９９】
実験例１６。目的。ヒスチジン銅をナトリウムアスコルビン酸塩と一緒に触媒として使用。調合物中にＣｏＱ10はなし。
【表１６】
2007526218.tif 000018
【０１００】
結果。混合物の色は非常に良く、皮膚へのバイオ活性を呈した。この実験例は実験例（１）とともに銅―（またはアスコルビン酸塩反応触媒）に依存。（１）その皮膚への効果のためにアスコルビン酸塩反応触媒。＊１％硫化銅ペンタ−水和物を分子量のヒスチジンに添加し、爾後ｐＨを６．３に調節して金属触媒Ｃｕヒスチジンを形成。塩はＣｕヒスチジンである。
【０１０１】
実験例１７。
【表１７】
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【０１０２】
結果。スポットプレート上に長期間の色が現れた。皮膚への顕著なバイオ反応性（ｂｉｏｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ）が満足すべきものである。注：他の金属アスコルビン酸塩反応触媒唯一のシステム。
【０１０３】
実験例１８。
【表１８】
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【０１０４】
結果。最初の色は秀れていたが、老化したら良くない。より高濃度のアスコルビン酸ＥＤＴＡ鉄触媒が用いられたら、Ａｖｅｅｎｏ混合物は老化してダークブラウンまたは黒になった。注：組成中にαヒドロキシ酸はなくー鉄アスコルビン酸塩反応触媒のみ、まだバイオ活性は非常に良かった。
【０１０５】
実験例１９。実験例（１８）のＡｖｅｅｎｏ調合物を１−１の比でＡｖｅｅｎｏクリームで希釈。
【０１０６】
結果。非常にはっきりした作用、この高度の希釈（１−１０ｘ）でも市販使用には充分であろう。鉄―アスコルビン酸塩触媒のみが作用し遊離基作用はこの反応のＤＮＡ分裂より下（Ａｖｅｅｎｏを用いた実験例１８のように）である。
【０１０７】
結論。実験例１３〜１９は下記を示した。１．ナトリウムアスコルビン酸塩はアスコルビル・パルミテートの代りに使える。２．アスコルビン酸塩の代りのジヒドロキシ・マレイン酸はエンジオール属クラスの他の例である。３．鉄および銅は非常に強くキレート化されるので、ＤＮＡ分裂はもはや起きず、しかもアスコルビン酸塩（またはエンジオール）と組み合わせたときには皮膚にバイオ反応性を呈する。鉄は明らかにより活性な触媒金属である。
【０１０８】
４．ＣｏＱ10およびαヒドロキシ酸は皮膚へのバイオ反応性測定の活性化には必要ではない。髪の成長は知られていない。５．大豆油は皮膚を貫通してのＣｏＱ10の秀れた運搬体である。６．触媒がより希釈した範囲で用いられれば、Ｊ＆Ｊ  Ａｖｅｅｎｏ、Ｄａｉｌｙ  Ｍｏｉｓｔｕｒｉｚｉｎｇ  Ｌｏｔｉｏｎはアスコルビン酸塩金属反応触媒のための受容可能なビヒクルである。７．強固に結合したヒスチジン銅はアスコルビン酸塩金属反応触媒のための受容可能な金属触媒である。乳酸銅中のキレート化しかし若干強固に結合した銅は、人間と動物における髪成長とともに、皮膚研究に基づいた好ましき触媒である。
【０１０９】
反応メカニズムに関する検討。エンジオール−追跡（ｔｒａｃｅ）遷移金属触媒により過酸化水素の発生に基礎を置いた。皮膚調合物を使ってそのように発生された過酸化水素は分子信号を発するものと考えられる。過酸化水素はよく知られた細胞信号化処理剤である。これは生来の成長と修復メカニズムとを促し皮膚の改善と髪の成長を結果する。
【０１１０】
かくして皮膚細胞の複雑な分子生物学は簡単な分子、過酸化水素により活動化される。バイオ活性化の強度はエンジオールと金属キレートの量により容易に制御される。鉄または銅の金属イオンはキレート化処理剤の選択による厳密な制御下にある。この制御は非常に良いので、特定の反応がＤＮＡ分裂のように抑制できる。しかも芯の成長と修復機能は継続する。
【０１１１】
可能性のある他の反応。実験例１８の実験は強い金属キレート化を使っても過剰な反応性を示している。ある種のクリームベースにおいては、鉄アスコルビン酸塩触媒の存在で反応性となる化合物がある。この発明はこれを制御できるのである。これは、エンジオール−金属触媒は過酸化水素の形成以上のことを行なっていること、を示唆している。５年前に髪を成長させたスキンクリーム中のアスコルビン酸塩−金属触媒はいかにそれが作用するかについてまだ徐々に明らかにしている。実験例６は、反応触媒としてのアスコルビン酸塩−金属は観察された髪成長の要因であり得ること、を示唆している。
【０１１２】
実験例２０。以下の組成物を形成して実験動物テストを行った。
【表１９】
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【０１１３】
添加された各材料について成分は全部手で混合され、エマルジョンを加熱し過ぎないように注意して高速で連続間欠均質化した。良い生物学的有用性のためにアスコルビル・パルミテートを成功裡に分散させた。分〜時間後ＣｏＱ10は自発的に現れて大部分がＨ2ＣｏＱ10に還元された。ＣｏＱ１０は激しい攪拌を用いてアスコルビル・パルミテートで還元された。大豆油その他の植物油の存在は還元反応の助けとなる。
【０１１４】
上記で形成された髪成長組成物は髪成長のＣ３Ｈマウスモデル、ベンチマーク２％ミノキシジル（Ｍｉｎｏｘｉｄｉｌ）と平衡して、中で評価された。生後６週間の雌Ｃ３ＨマウスはＴａｃｏｎｉｃ  Ｌａｂｓから追跡され、１週間順応させた。全てのマウスがテロジェン（ｔｅｌｏｇｅｎ）中にあることを確認したとき、１．５Ｘ５ｃｍマウスの背中領域をクリップして、テスト材料を１日１回クリップした領域に施した。週末休みを含めて数週間行なった。クリップされて未処理で放置された一群の制御マウスも含まれた。プラシーボクリームは与えられなかったので、この研究は髪成長でのプラシーボクリーム組成物の効果は評価されなかった。
【０１１５】
この発明の組成物で処置されたマウスは処置の始めから２週間で処置領域に初期の髪成長を呈した。この時点では制御マウスでもミノキシジル処置マウスでも髪成長は視認されなかった。この結果はマウス皮膚のＦｏｎｔａｎａ―Ｍａｓｏｎ染色セクションの組織学的分析により確認された。髪サイクルのアノゲン（ａｎｏｇｅｎ）相における髪小胞はこの発明の組成物で処置されたマウス皮膚領域で観察された。しかし制御またはミノキシジル処置マウスではそうではなかった。
【産業上の利用可能性】
【０１１６】
この発明は皮膚科学工業の分野で広く利用されるものである。