(57)【要約】  本発明は、Ｃ型肝炎感染の予防および治療に有用な、式（Ｉ）2007505091.tif 000044（式中、Ａ、Ｂ、Ｙ、Ａｒ、ｎ、ＺおよびＸ１は、本明細書中で定義するとおりである。）のチエノピロール化合物およびこれらの医薬適合性の塩に関する。
2007505091.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2007505091.tif 000038
（式中、
ＡおよびＢのうちの一方は、Ｓであり、他方は、Ｃ−ＣｔＨ２ｔＸ２であり、点線は、Ｃ−ＣｔＨ２ｔＸ２で始まる結合を示し；
Ｙは、環原子数３から８の非芳香族環であり、これは、二重結合を含有していてもよく、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＨ部分を含有していてもよく、および炭素原子数２以下の１もしくは２個のアルキル基によって、または１から３個のフッ素原子によって場合により置換されていてもよく；
Ａｒは、少なくとも１個の芳香族環を含有する部分であり、および５、６、８、９または１０個の環原子を有し、これらの原子のうちの０から４個は、Ｎ、ＯまたはＳヘテロ原子であってもよく（ＯまたはＳであるのは、これらのうち多くとも１個であり、Ｎが存在する場合には、このＮ−オキシドであってもよい。）；この部分は、基Ｑ１、Ｑ２またはＱ３によって場合により置換されていてもよく、この場合、Ｑ１は、ヒドロキシ基；フッ素；塩素；臭素もしくはヨウ素原子；Ｃ１−６アルキル；５個以下のフッ素原子によってもしくはＣ４−１０アリールによって置換されているＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシル；５個以下のフッ素原子によって置換されているＣ１−６アルコキシル；Ｃ２−６アルケニルもしくはアルキニル；ニトロ；ニトリル；Ｃ（Ｏ）Ｈ；カルボキシル；エステル化されているカルボキシ（この場合、エステル化する部分は、５個以下のフッ素原子によって場合により置換されている４個以下の炭素原子を有する。）；Ｃ４−１０アリール；ＯＲａ；ＳＲａ；（ＣＨ２）０−４ＮＲａ２；ＣＯＮＲａ２；ＮＲｂＣＯＲａ；ＳＯ２Ｒａ；ＳＯ２ＮＲａ２またはＮＲｂＳＯ２Ｒａ（これらの式中、Ｒａは、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−４Ｃ４−１０アリールまたは（ＣＨ２）０−４ＮＲｂ２であり、Ｒｂは、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ４−１０アリールである。）であり、
Ｑ２は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシまたはジフルオロメトキシ基であり、
Ｑ３は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、メチル、メトキシ、トリフルオロメトキシまたはジフルオロメトキシ基であり；または
Ａｒは、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルによって場合により置換されている（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキルであり；
ｎは、０、１、２、３、４、５または６であり；
ｔは、０、１、２、３、４、５または６であり；
Ｚは、Ｈｅｔ１であるか、水素；フッ素；塩素もしくは臭素原子；Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ１−６アルコキシ；５個以下のフッ素原子によって置換されているＣ１−６アルキルもしくはアルコキシ；ニトリル；カルボキシ；Ｃ１−６アルコキシカルボニル；カルボキシもしくはＣ１−６アルコキシカルボニル基によって置換されているＣ１−６アルキルもしくはＣ２−６アルケニル；Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）２（この式中、Ｒｃは、水素またはＣ１−６アルキルである。）；またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ２もしくはＣＯＮＲ１Ｒ２基（これらの式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｒ３またはＣＯＲ３であり；Ｒ２は、水素、ヒドロキシまたはＣ１−６アルキルであるか、Ｒ１およびＲ２は、アルキレン結合して、５または６員環を形成し；ならびにＲ３は、５個以下のフッ素原子、またはＡｒ１基の定義の範囲内から独立して選択される基によって、場合により置換されているＣ１−６アルキルである。）であり；
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキル（これらは、水素、カルボキシまたはアミノで場合により置換されている。）から選択されるか、
Ｒ１２、Ｒ１３およびこれらが結合している窒素原子は、環原子数４から７のヘテロ脂肪族環を形成し、この環は、ＯもしくはＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子、または基Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２もしくはＮＲ１４（この式中、Ｒ１４は、水素またはＣ１−６である。）を場合により含有し；
Ｈｅｔ１は、Ｎ、Ｏ、Ｓへテロ原子から選択することができる（ＯまたはＳであるのは、このうち少なくとも１個である。）１、２、３または４個の環原子を有し、Ｃ１−６アルキルまたはヒドロキシもしくはこの互変異性体から選択される１または２個の基によって置換されていてもよい５または６員芳香族環であり、または２−ヒドロキシ−シクロブテン−３，４−ジオンであり；
Ｘ１およびＸ２は、Ｈｅｔ２；水素；フッ素；塩素；臭素もしくはヨウ素原子；ニトリル；ヒドロキシ；基Ａｒ１；Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−４アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ１−６アルコキシ；５個以下のフッ素原子によって、もしくはＣ１−４アルコキシによって、もしくはヒドロキシによって、もしくはヒドロキシおよびＮＲ６Ｒ７によって置換されているＣ１−６アルキルもしくはアルコキシ；カルボキシ；Ｃ１−６アルコキシカルボニル；カルボキシもしくはＣ１−６アルコキシカルボニル基によって置換されているＣ２−６アルケニル；−Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）；ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５；ＣＯＮＲ４Ｒ５またはＮＲ６Ｒ７基から独立して選択され；
Ｈｅｔ２は、二重結合を含有していてもよく、環原子のうちの１、２、３または４個をＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２部分から選択することができる３から８員非芳香族環であり、この環は、Ａｒ１、Ａ１、−Ｃ１−６アルキルＡｒ１、−Ｃ１−６アルキルＡ１、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、オキソもしくはヒドロキシまたはこれらの互変異性体から選択される１、２、３個の基によって場合により置換されていてもよく；
Ａｒ１は、少なくとも１個の芳香族環を含有する部分であり、および５、６、８、９または１０個の環原子を有し、これらの原子のうちの０から４個は、Ｎ、ＯまたはＳヘテロ原子であってもよく（ＯまたはＳであるのは、これらのうち多くとも１個であり、Ｎが存在する場合には、このＮ−オキシドであってもよい。）；この芳香族環は、基Ｑ１’、Ｑ２’またはＱ３’によって場合により置換されていてもよく、この場合、
Ｑ１’は、ヒドロキシ基もしくはこの互変異性体；フッ素；塩素；臭素もしくはヨウ素原子；Ｃ１−６アルキル；５個以下のフッ素原子によってもしくはＣ４−１０アリールによって置換されているＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシル；５個以下のフッ素原子によって置換されているＣ１−６アルコキシル；Ｃ２−６アルケニルもしくはアルキニル；ニトロ；ニトリル；カルボキシル；エステル化されているカルボキシ（この場合、エステル化する部分は、５個以下のフッ素原子によって場合により置換されている４個以下の炭素原子を有する。）；Ｃ４−１０アリール；ＯＲａ；ＳＲａ；ＮＲａ２；ＣＯＮＲａ２；ＮＲｂＣＯＲａ；ＳＯ２Ｒａ；ＳＯ２ＮＲａ２またはＮＲｂＳＯ２Ｒａ（これらの式中、Ｒａは、Ｃ１−６アルキルまたはＣ４−１０アリールであり、Ｒｂは、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ４−１０アリールである。）であり、
Ｑ２’は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシまたはジフルオロメトキシ基であり、
Ｑ３’は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、メチル、メトキシ、トリフルオロメトキシまたはジフルオロメトキシ基であり；
Ａ１は、Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−４アルコキシもしくは５個以下のフッ素原子によって置換されているＣ１−６アルキルもしくはＣ２−６アルケニル；または二重結合を含有していてもよく、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＨ部分を含有していていもよく、炭素原子数３以下の１個または２個のアルキルもしくはアルコキシ基によって、または１から３個のフッ素もしくは塩素原子によって、または１もしくは２個のオキソ基、ヒドロキシ基もしくはこれらの互変異性体によって場合により置換されていてもよい環原子数３から８の非芳香族環であり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素；基Ａｒ１；Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；１から３個のフッ素原子、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯ２Ｈ、Ａｒ１またはＡ１基によって置換されているＣ１−６アルキルもしくはＣ２−６アルケニル基であるか；Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、環原子数３から８の非芳香族環を形成し、この環は、二重結合を含有していてもよく、環原子のうちの１、２または３個は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２部分から選択することができ、およびこの環は、オキソ；Ａｒ１；Ａ１；−Ｃ１−６アルキルＡｒ１；−Ｃ１−６アルキルＡ１；（ＣＨ２）０−３Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２または環原子数５から６のさらなる環（この環原子のうちの１、２または３個は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択することができ、このさらなる環は、１から３個のフッ素原子、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９またはＣＯ２Ｈ基によって置換されているＣ１−６アルキルによって置換されていてもよい。）によって置換されていてもよく；Ｒ８は、水素またはＣ１−６アルキルであり、Ｒ９は、水素；ヒドロキシ、カルボキシ、アミノによって場合により置換されているＣ１−６アルキル；モノＣ１−６アルキル；またはジＣ１−６アルキル（この場合のアルキル基は、一緒になって、５または６員不飽和環を形成していてもよく、この環は、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＣＨ３基を含有していてもよい。）であり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素；Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキル；または１から３個のフッ素原子、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯ２Ｈ、Ａｒ１またはＡ１によって置換されているＣ１−６アルキルもしくはＣ２−６アルケニル基；またはＣＯＡｒ１またはＳＯ２ＮＲ８Ｒ９または（ＣＯ）２ＮＲ８Ｒ９基である。）
の化合物またはこの医薬適合性の塩。
【請求項２】
Ａが、Ｃ−ＣｔＨ２ｔＸ２であり、Ｂが、Ｓである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、Ｓであり、Ｂが、Ｃ−ＣｔＨ２ｔＸ２である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒが、請求項１において定義したようにＱ１、Ｑ２またはＱ３によって場合により置換されている、フェニル、ナフチル、インドリル、テトラヒドロナフチル、ピリジルもしくはこのＮ−オキシド、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリダゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チオジアゾリルまたはキノニルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが、
【化２】
2007505091.tif 000039
（式中、ｍ’＋ｐ’は、０、１、２、３または４、好ましくは１または２であり、点線は、場合によって存在する結合を表し、およびＪは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＨである。）であり、上の式のこの基は、１または２個のメチル基またはフッ素原子によって場合により置換されていてもよい、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｚが、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０またはＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１（これらの式中、Ｒ１０は、水素またはＣ１−６アルキルであり、Ｒ１１は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルである。）である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ｎが、０、１または２である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
ｔが、０、１または２である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ１が、水素、メトキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＣ１−６アルコキシ、カルボキシ、Ｃ（ＯＨ）ＨＣＨ２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）であり、または（ｉ）少なくとも１個の芳香族環を含有し、５、６、８、９もしくは１０個の環原子を有する部分（前記環原子のうちの４個以下は、Ｏ、ＮもしくはＳから選択され得、このうちの１個以下が、ＯもしくはＳであってもよく、Ｎが存在する場合にはこのＮ−オキシドであり得、ならびに前記環は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ４−１０アリール、Ｃ４−１０アリールＣ１−６アルキル、フッ素もしくは塩素によって置換されていてもよい。）；（ｉｉ）環原子数３から８の非芳香族環（前記環原子のうちの４個以下は、Ｏ、ＮもしくはＳから選択され得、ならびに前記環は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、オキソ、ヒドロキシもしくはこれらの互変異性体から選択される１もしくはそれ以上の基によって置換されていてもよい。）、（ｉｉｉ）ＣＯＮＲ４Ｒ５、もしくは（ｉｖ）ＮＲ６Ｒ７であり、この場合のＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、請求項１において定義したとおりである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
式（ＩＩ）：
【化３】
2007505091.tif 000040
（式中、
ｍ＋ｐは、０、１、２、３または４であり；ｎは、０、１または２であり；ｔは、０、１または２であり；
Ｑ１、Ｑ２およびＱ３は、請求項１において定義したとおりであり；ならびに
Ｘ１およびＸ２は、水素、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−２アルコキシメチル、Ｃ（ＯＨ）ＨＣＨ２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）；または
（ｉ）少なくとも１個の芳香族環を含有し、５、６、８、９もしくは１０個の環原子を有する部分（これらの環原子のうちの０から４個は、Ｎ、ＯもしくはＳへテロ原子から選択され、ＯもしくはＳであるのは、このうち多くとも１個であり、Ｎが存在する場合にはこのＮ−オキシドであり得、ならびにこの基は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ４−１０アリール、Ｃ４−１０アリールＣ１−６アルキル、フッ素もしくは塩素から選択される１または２個の基によって場合により置換されていてもよい。）；または
（ｉｉ）二重結合を含有していてもよい、環原子数３から８、好ましくは３、５または６の非芳香族環（前記環原子のうちの４個以下は、Ｏ、ＳまたはＮ原子であってもよく、ならびに前記環は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、オキソ、ヒドロキシもしくはこれらの互変異性体から選択される１、２もしくは３個の基によって場合により置換されていてもよい。）；または
（ｉｉｉ）ＣＯＮＲ４Ｒ５；または
（ｉｖ）ＮＲ６Ｒ７
から独立して選択され、この場合のＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、請求項１において定義したとおりである。）
の、請求項１に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩。
【請求項１１】
式（ＩＩａ）：
【化４】
2007505091.tif 000041
（式中、
ｍ＋ｐは、０、１、２、３または４であり；ｔは、０、１または２であり；Ｕは、水素、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−２アルコキシメチルまたはＣ（ＯＨ）ＨＣＨ２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）であり；
Ｑ１、Ｑ２およびＱ３は、請求項１において定義したとおりであり；ならびに
Ｘ１は、水素、ヒドロキシ、モルホリニルまたはＮＲ６Ｒ７であり、この場合のＲ６およびＲ７は、請求項１において定義したとおりである。）
の、請求項１０に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩。
【請求項１２】
式（ＩＩＩ）：
【化５】
2007505091.tif 000042
（式中、ｍ＋ｐ、ｎ、Ｘ１、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３は、請求項１において定義したとおりである。）
の、請求項１に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩。
【請求項１３】
６−シクロヘキシル−５−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
６−シクロヘキシル−４−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−５−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
６−シクロヘキシル−４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−５−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
トリフルオロ酢酸３−｛［［（２−カルボキシ−６−シクロヘキシル−５−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］メチル｝−１−メチルピペリジニウム；
４−ベンジル−６−シクロヘキシル−５−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
トリフルオロ酢酸３−［（２−カルボキシ−６−シクロヘキシル−５−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）メチル］ピリジニウム；
トリフルオロ酢酸１−［２−（２−カルボキシ−６−シクロヘキシル−５−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］ピロリジニウム；
６−シクロヘキシル−４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
６−シクロペンチル−５−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
トリフルオロ酢酸［２−カルボキシ−６−シクロヘキシル−４−（メトキシメチル）−５−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−３−イル］−Ｎ−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）メチル］メタナミニウム；
３−［（ベンジルアミノ）メチル］−６−シクロヘキシル−４−（メトキシメチル）−５−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
６−シクロヘキシル−３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−４−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
６−ベンジル−４−シクロヘキシル−５−フェニル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−２−カルボン酸メチル； 
５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−３−［（イソブチルアミノ）メチル］−４−｛２−［（１−イソプロピルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸メチル；
５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボキサミド；
５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−Ｎ−（エチルスルホニル）−４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボキサミド；
６−シクロヘキシル−５−（３−フリル）−４−｛２−［（１−イソプロピルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）］−２−オキソエチル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
６−シクロヘキシル−４−メチル−５−（１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
４−シクロヘキシル−５−フェニル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−５−フェニル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−２−カルボン酸； 
６−シクロヘキシル−５−（４−フルオロフェニル）−４−［２−オキソ−２−（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）エチル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
６−シクロヘキシル−５−（４−クロロフェニル）−４−［２−オキソ−２−（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）エチル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−４−｛２−［（１−イソプロピルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−４−（２−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］モルホリン−４−イル｝−２−オキソエチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−４−｛２−［メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−４−（２−｛メチル［（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
５−（３−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
５−（３−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−４−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
６−シクロヘキシル−５−（４−メトキシフェニル）−４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
５−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−６−シクロヘキシル−４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
６−シクロヘキシル−５−（４−メチルフェニル）−４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
６−シクロヘキシル−５−（４−ホルミルフェニル）−４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−シクロヘキシル−４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
６−シクロヘキシル−４−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−５−（４−ホルミルフェニル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
６−シクロヘキシル−４−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−５−（３−ホルミルフェニル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
６−シクロヘキシル−５−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−４−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
６−シクロヘキシル−４−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−５−（３−フリル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
６−シクロヘキシル−４−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
６−シクロヘキシル−５−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−４−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
６−シクロヘキシル−４−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−５−（３−メトキシフェニル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
３−｛［ベンジル（メチル）アミノ］メチル｝−６−シクロヘキシル−４−（メトキシメチル）−５−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−４−メチル−３−（ピロリジン−１−イルメチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−４−メチル−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−３−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルメチル）−４−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−４−メチル−３−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−４−メチル−３−｛［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−３−（ピロリジン−１−イルメチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−３−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−３−｛［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−３−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］メチル｝−４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−３−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルメチル）−４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−３−［（イソプロピルアミノ）メチル］−４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−３−［（イソブチルアミノ）メチル］−４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
４−シクロヘキシル−６−（２−｛メチル［（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−５−フェニル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；および
これらの医薬適合性の塩
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
治療に使用するための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩。
【請求項１５】
人間または動物においてＣ型肝炎ウイルスによる感染を治療または予防するための薬物の製造における請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩の使用。
【請求項１６】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩を医薬適合性担体とともに含む医薬組成物。
【請求項１７】
抗ウイルス薬などのウイルス感染を治療するための１つまたはそれ以上の他の薬剤、またはα、βまたはγ−インターフェロンなどの免疫調節剤をさらに含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
Ｃ型肝炎ウイルスポリメラーゼを阻害する、および／またはＣ型肝炎ウイルスに起因する疾病を治療もしくは予防する方法であって、請求項１６もしくは１７に記載の医薬組成物または請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物もしくはこの医薬適合性の塩の治療または予防有効量を前記状態に罹患している人間または動物（好ましくは哺乳動物）被験者に投与することを含む、前記方法。
【請求項１９】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩の少なくとも１つを、１つまたはそれ以上の医薬適合性のアジュバント、希釈剤もしくは担体および／または１つまたはそれ以上の他の治療もしくは予防活性薬と混合することを含む、医薬組成物の製造方法。
【請求項２０】
式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物：
【化６】
2007505091.tif 000043
（これらの式中、Ａ、Ｂ、Ｚ、Ａｒ、Ｘ１、ｎおよびＹは、請求項１において定義したとおりであり、Ｌは、良好な脱離基である。）
の反応を含む、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物を製造するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チエノピロール化合物、これらを含有する医薬組成物、ならびにＣ型肝炎感染の予防および治療におけるこれらの使用、ならびにこうした化合物および組成物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）は、ウイルス感染の原因の一つである。ＨＣＶ感染に対する充分な治療はまだないが、哺乳動物、特に人間ではこのＲＮＡポリメラーゼの阻害が有益であろうと考えられている。国際特許出願国際公開公報第０１／４７８８３号、同第０２／０４４２５号、同第０３／０００２５４号、同第０３／００７９４５号、同第０３／０１０１４０号、同第０３／０１０１４１号および同第０３／０２６５８７号は、ＨＣＶポリメラーゼの阻害剤候補として縮合環化合物を提案しており、ＨＣＶポリメラーゼ阻害特性を有する何千ものベンズイミダゾールおよびインドール誘導体候補を説明している。しかし、これらの特許出願は、いずれのチエノピロールの製造も記載しておらず、また、合理的に説明していない。特開平第０４−３５６０２９号および同第０４−１７９９４９号、ならびにＩｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９７９，１７Ｂ，１６３；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎｓ  ｔｒａｎｓ．１  １９７７，２４３６およびＺｈｕｒｎａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃｈｅｓｋｏ，１９７６，１２，１５７４は、様々なチエノピロールを開示しているが、Ｃ型肝炎の治療薬に関するものはない。
【発明の開示】
【０００３】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００４】
【化７】
2007505091.tif 000003
（式中、
ＡおよびＢのうちの一方は、Ｓであり、他方は、Ｃ−ＣｔＨ２ｔＸ２であり、点線は、Ｃ−ＣｔＨ２ｔＸ２で始まる結合を示し；
Ｙは、環原子数３から８の非芳香族環であり、これは、二重結合を含有していてもよく、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＨ部分を含有していてもよく、および炭素原子数２以下の１もしくは２個のアルキル基によって、または１から３個のフッ素原子によって場合により置換されていてもよく；
Ａｒは、少なくとも１個の芳香族環を含有する部分であり、および５、６、８、９または１０個の環原子を有し、これらの原子のうちの０から４個は、Ｎ、ＯまたはＳヘテロ原子であってもよく（ＯまたはＳであるのは、これらのうち多くとも１個であり、Ｎが存在する場合には、このＮ−オキシドであってもよい。）；この部分は、基Ｑ１、Ｑ２またはＱ３によって場合により置換されていてもよく、この場合、Ｑ１は、ヒドロキシ基；フッ素；塩素；臭素もしくはヨウ素原子；Ｃ１−６アルキル；５個以下のフッ素原子によってもしくはＣ４−１０アリールによって置換されているＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシル；５個以下のフッ素原子によって置換されているＣ１−６アルコキシル；Ｃ２−６アルケニルもしくはアルキニル；ニトロ；ニトリル；Ｃ（Ｏ）Ｈ；カルボキシル；エステル化されているカルボキシ（この場合、エステル化する部分は、５個以下のフッ素原子によって場合により置換されている４個以下の炭素原子を有する。）；Ｃ４−１０アリール；ＯＲａ；ＳＲａ；（ＣＨ２）０−４ＮＲａ２；ＣＯＮＲａ２；ＮＲｂＣＯＲａ；ＳＯ２Ｒａ；ＳＯ２ＮＲａ２またはＮＲｂＳＯ２Ｒａ（これらの式中、Ｒａは、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−４Ｃ４−１０アリールまたは（ＣＨ２）０−４ＮＲｂ２であり、Ｒｂは、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ４−１０アリールである。）であり、
Ｑ２は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシまたはジフルオロメトキシ基であり、
Ｑ３は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、メチル、メトキシ、トリフルオロメトキシまたはジフルオロメトキシ基であり；または
Ａｒは、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルによって場合により置換されている（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキルであり；
ｎは、０、１、２、３、４、５または６であり；
ｔは、０、１、２、３、４、５または６であり；
Ｚは、Ｈｅｔ１であるか、水素；フッ素；塩素もしくは臭素原子；Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ１−６アルコキシ；５個以下のフッ素原子によって置換されているＣ１−６アルキルもしくはアルコキシ；ニトリル；カルボキシ；Ｃ１−６アルコキシカルボニル；カルボキシもしくはＣ１−６アルコキシカルボニル基によって置換されているＣ１−６アルキルもしくはＣ２−６アルケニル；Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）２（この式中、Ｒｃは、水素またはＣ１−６アルキルである。）；またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＣＯＮＲ１Ｒ２またはＣＯＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３基（これらの式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｒ３またはＣＯＲ３であり；Ｒ２は、水素、ヒドロキシまたはＣ１−６アルキルであるか、Ｒ１およびＲ２は、アルキレン結合して、５または６員環を形成し；ならびにＲ３は、５個以下のフッ素原子、またはＡｒ１基の定義の範囲内から独立して選択される基によって、場合により置換されているＣ１−６アルキルである。）であり；
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキル（これらは、水素、カルボキシまたはアミノで場合により置換されている。）から選択されるか、
Ｒ１２、Ｒ１３およびこれらが結合している窒素原子は、環原子数４から７のヘテロ脂肪族環を形成し、この環は、ＯもしくはＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子、または基Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮＲ１４（この式中、Ｒ１４は、水素またはＣ１−６である。）を場合により含有し；
Ｈｅｔ１は、Ｎ、Ｏ、Ｓへテロ原子から選択することができる（ＯまたはＳであるのは、このうち少なくとも１個である。）１、２、３または４個の環原子を有し、Ｃ１−６アルキルまたはヒドロキシもしくはこの互変異性体から選択される１または２個の基によって置換されていてもよい５または６員芳香族環であり、または２−ヒドロキシ−シクロブテン−３，４−ジオンであり；
Ｘ１およびＸ２は、Ｈｅｔ２；水素；フッ素；塩素；臭素もしくはヨウ素原子；ニトリル；ヒドロキシ；基Ａｒ１；Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−４アルケニルもしくはアルキニル；Ｃ１−６アルコキシ；５個以下のフッ素原子によって、もしくはＣ１−４アルコキシによって、もしくはヒドロキシによって、もしくはヒドロキシおよびＮＲ６Ｒ７によって置換されているＣ１−６アルキルもしくはアルコキシ；カルボキシ；Ｃ１−６アルコキシカルボニル；カルボキシもしくはＣ１−６アルコキシカルボニル基によって置換されているＣ２−６アルケニル；−Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）；ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５；ＣＯＮＲ４Ｒ５またはＮＲ６Ｒ７基から独立して選択され；
Ｈｅｔ２は、二重結合を含有していてもよく、環原子のうちの１、２、３または４個をＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２部分から選択することができる３から８員非芳香族環であり、この環は、Ａｒ１、Ａ１、−Ｃ１−６アルキルＡｒ１、−Ｃ１−６アルキルＡ１、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、オキソもしくはヒドロキシまたはこれらの互変異性体から選択される１、２、３個の基によって場合により置換されていてもよく；
Ａｒ１は、少なくとも１個の芳香族環を含有する部分であり、および５、６、８、９または１０個の環原子を有し、これらの原子のうちの０から４個は、Ｎ、ＯまたはＳヘテロ原子であってもよく（ＯまたはＳであるのは、これらのうち多くとも１個であり、Ｎが存在する場合には、このＮ−オキシドであってもよい。）；この芳香族環は、基Ｑ１’、Ｑ２’またはＱ３’によって場合により置換されていてもよく、この場合、
Ｑ１’は、ヒドロキシ基もしくはこの互変異性体；フッ素；塩素；臭素もしくはヨウ素原子；Ｃ１−６アルキル；５個以下のフッ素原子によってもしくはＣ４−１０アリールによって置換されているＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシル；５個以下のフッ素原子によって置換されているＣ１−６アルコキシル；Ｃ２−６アルケニルもしくはアルキニル；ニトロ；ニトリル；カルボキシル；エステル化されているカルボキシ（この場合、エステル化する部分は、５個以下のフッ素原子によって場合により置換されている４個以下の炭素原子を有する。）；Ｃ４−１０アリール；ＯＲａ；ＳＲａ；ＮＲａ２；ＣＯＮＲａ２；ＮＲｂＣＯＲａ；ＳＯ２Ｒａ；ＳＯ２ＮＲａ２またはＮＲｂＳＯ２Ｒａ（これらの式中、Ｒａは、Ｃ１−６アルキルまたはＣ４−１０アリールであり、Ｒｂは、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ４−１０アリールである。）であり、
Ｑ２’は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシまたはジフルオロメトキシ基であり、
Ｑ３’は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、メチル、メトキシ、トリフルオロメトキシまたはジフルオロメトキシ基であり；
Ａ１は、Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−４アルコキシもしくは５個以下のフッ素原子によって置換されているＣ１−６アルキルもしくはＣ２−６アルケニル；または二重結合を含有していてもよく、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＨ部分を含有していていもよく、炭素原子数３以下の１個または２個のアルキルもしくはアルコキシ基によって、または１から３個のフッ素もしくは塩素原子によって、または１もしくは２個のオキソ基、ヒドロキシ基もしくはこれらの互変異性体によって場合により置換されていてもよい環原子数３から８の非芳香族環であり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素；基Ａｒ１；Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；１から３個のフッ素原子、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯ２Ｈ、Ａｒ１またはＡ１基によって置換されているＣ１−６アルキルもしくはＣ２−６アルケニル基であるか；Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、環原子数３から８の非芳香族環を形成し、この環は、二重結合を含有していてもよく、環原子のうちの１、２または３個は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２部分から選択することができ、およびこの環は、オキソ；Ａｒ１；Ａ１；−Ｃ１−６アルキルＡｒ１；−Ｃ１−６アルキルＡ１；（ＣＨ２）０−３Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２または環原子数５から６のさらなる環（この環原子のうちの１、２または３個は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択することができ、このさらなる環は、１から３個のフッ素原子、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９またはＣＯ２Ｈ基によって置換されているＣ１−６アルキルによって置換されていてもよい。）によって置換されていてもよく；Ｒ８は、水素またはＣ１−６アルキルであり、Ｒ９は、水素；ヒドロキシ、カルボキシ、アミノによって場合により置換されているＣ１−６アルキル；モノＣ１−６アルキル；またはジＣ１−６アルキル（この場合のアルキル基は、一緒になって、５または６員不飽和環を形成していてもよく、この環は、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＣＨ３基を含有していてもよい。）であり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素；Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキル；または１から３個のフッ素原子、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯ２Ｈ、Ａｒ１またはＡ１によって置換されているＣ１−６アルキルもしくはＣ２−６アルケニル基；またはＣＯＡｒ１またはＳＯ２ＮＲ８Ｒ９または（ＣＯ）２ＮＲ８Ｒ９基である。）
の化合物またはこれらの医薬適合性の塩を提供する。
【０００５】
基ＣｎＨ２ｎまたはＣｔＨ２ｔは、直鎖であってもよいし、分枝鎖であってもよく、例えば、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−またはこれらに類する直鎖もしくは分枝鎖ブチル、ペンチルもしくはヘキシル基である。最も適切には、ＣｎＨ２ｎまたはＣｔＨ２ｔ基は、−ＣＨ２−基である。
【０００６】
ここで用いる場合のＣ１−６アルキルは、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピルまたは直鎖もしくは分枝鎖ブチル、ペンチルもしくはヘキシル基を意味する。特に適切なＣ１−６アルキル基は、メチル、エチル、プロピルおよびブチル基である。好適なアルキル基は、エチル、メチルおよび２−プロピル基である。メチル基が、好ましいアルキル基である。
【０００７】
最も適切には、５個のフッ素原子によって置換されているＣ１−６アルキル基は、ＣＦ３、ＣＨＦ２および／またはＣＦ２部分を含むであろう。好適なフルオロアルキル基は、ＣＦ３、ＣＨ２ＦおよびＣＦ２ＣＦ３基である。ＣＦ３基が、好ましいフルオロアルキル基である。
【０００８】
ここで用いる場合のＣ２−６アルケニルは、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（ＣＨ３）または直鎖もしくは分枝鎖ペンチルもしくはヘキシル基を意味する。
【０００９】
ここで用いる場合のＣ２−６アルキニルは、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ３、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ≡ＣＣＨ（ＣＨ３）２または直鎖もしくは分枝鎖ヘキセニル基を意味する。
【００１０】
ここで用いる場合のＣ１−６アルコキシおよびフッ素化Ｃ１−６アルコキシは、例えば好ましい基がＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびＯＣＨＦ２基を含むため、上で説明したアルキルおよびフルオロアルキル基と類似している。
【００１１】
ここで用いる場合のＣ４−１０アリールは、フェニルまたはナフチルを意味する。フェニル基が、好ましいアリール基である。
【００１２】
１つの実施態様において、Ａは、Ｃ−ＣｔＨ２ｔＸ２であり、Ｂは、Ｓである。もう１つの実施態様において、Ａは、Ｓであり、Ｂは、Ｃ−ＣｔＨ２ｔＸ２である。
【００１３】
ＡｒまたはＡｒ１部分は、単独の芳香族環を含有していてもよいし、さらなる芳香族または非芳香族環と縮合している１個の芳香族環であってもよい。
【００１４】
Ａｒは、適切には、フェニル、ナフチル、インドリル、テトラヒドロナフチル、ピリジルもしくはこのＮ−オキシド、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリダゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チオジアゾリルまたはキノニルであり、これらのいずれもが、本明細書において前で定義したＱ１、Ｑ２またはＱ３によって場合により置換されていてもよい。
【００１５】
また、Ａｒは、ヒドロキシ、ハロゲン、メチルまたはエチルによって場合により置換されている、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【００１６】
好適には、Ａｒは、フェニル、ピリジル、フリル、オキサゾリルもしくはチエニル基、または式Ｃ６Ｈ２Ｑ１Ｑ２Ｑ３の基である。１つの特に好適なＡｒ基は、フェニル基である。
【００１７】
他の特に好適なＡｒ基は、式Ｃ６Ｈ３Ｑ１Ｑ２の、場合により置換されているフェニル基であり、これらのうちフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ヒドロキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メトキシフェニル、ジフルオロフェニル、メチルフェニル、ベンジルオキシフェニル、ホルミルフェニル、メトキシクロロフェニル、ジメチルアミノメチルフェニル、ジメチルアミノエトキシフェニルなどが、好ましい。好ましくは、Ａｒは、フェニル、フルオロフェニルまたはクロロフェニルであり、このうちクロロフェニルが、特に適切である。とりわけ好適なＡｒ基には、フェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニルおよびピリド−２−イルが挙げられる。
【００１８】
特に適する基Ｙには、式：
【００１９】
【化８】
2007505091.tif 000004
（式中、ｍ’＋ｐ’は、０、１、２、３または４、好ましくは１または２であり、点線は、場合によって存在する結合を表し、およびＪは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＨである。）であり、上の式のこの基は、１または２個のメチル基またはフッ素原子によって場合により置換されていてもよい
の基が挙げられる。
【００２０】
好適な基Ｙには、環員数５または６のシクロアルキルおよびシクロアルケニル基が挙げられる。好ましい基Ｙには、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基が挙げられる。シクロヘキシルは、特に好ましい基である。
【００２１】
好ましくは、Ｚは、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０またはＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、これらの式中のＲ１０は、水素またはＣ１−６アルキルであり、Ｒ１１は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルである。さらに好ましくは、Ｚは、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３またはＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２、ＣＨ３である。最も好ましくは、Ｚは、ＣＯ２Ｈである。
【００２２】
好ましくは、ｎは、０、１または２である。さらに好ましくは、ｎは、１である。
【００２３】
好ましくは、ｔは、０、１または２である。さらに好ましくは、ｔは、０または１である。
【００２４】
Ｘ１の好適な値は、水素、メトキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＣ１−６アルコキシ、カルボキシ、Ｃ（ＯＨ）ＨＣＨ２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）であり、または（ｉ）少なくとも１個の芳香族環を含有し、５、６、８、９もしくは１０個の環原子を有する部分（前記環原子のうちの４個以下は、Ｏ、ＮもしくはＳから選択され得、このうちの１個以下が、ＯもしくはＳであってよく、Ｎが存在する場合にはこのＮ−オキシドであり得、ならびに前記環は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ４−１０アリール、Ｃ４−１０アリールＣ１−６アルキル、フッ素もしくは塩素によって置換されていてもよい。）、（ｉｉ）環原子数３から８の非芳香族環（前記環原子のうちの４個以下は、Ｏ、ＮもしくはＳから選択され得、ならびに前記環は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、オキソ、ヒドロキシもしくはこれらの互変異性体から選択される１もしくはそれ以上の基によって置換されていてもよい。）、（ｉｉｉ）ＣＯＮＲ４Ｒ５、もしくは（ｉｖ）ＮＲ６Ｒ７であり、この場合のＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記において定義したとおりである。
【００２５】
場合により置換されている５または６員芳香族環の好適な値には、フェニル、ピリジルまたはこのＮ−オキシド、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリダゾリル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チオジアゾリルまたはイミダゾリルが挙げられる。特に好適な基には、場合により置換されているフェニル、イミダゾリル、ピリジルまたはこのＮ−オキシド、トリアゾリルおよびオキサゾリルが挙げられる。
【００２６】
好適な５または６員芳香族環には、フェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、イミダゾ−１−イル、１−ベンジルイミダゾ−２−イル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、Ｎ−オキシドピリド−４−イル、５−メチル−１，２，４−トリアゾ−３−イル、１−メチル−１，２，４−トリアゾ−３−イルおよび２−メチルオキサゾ−４−イルが挙げられる。
【００２７】
場合により置換されている８、９または１０員芳香族環の好適な値には、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ｂ］チアゾールおよびイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンが挙げられる。イミダゾ［１，２−ｂ］チアゾールおよびイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン基は、好ましい基である。
【００２８】
好ましくは、非芳香族環は、飽和されているか、一飽和されている。
【００２９】
場合により置換されている３から８員非芳香族環の好適な値には、オキシラン、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピラゾリニル、オキサリジニル、テトラヒドロチアジアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジアゾシクロヘキシルおよびジアザシクロヘキセニルが挙げられる。特に好適な基には、場合により置換されているオキシラン、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピラゾリニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロチアジアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルが挙げられる。
【００３０】
３から８員の非芳香族環には、
【００３１】
【化９】
2007505091.tif 000005
が挙げられる。
【００３２】
好ましくは、Ｒ４およびＲ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＡｒ１または−Ｃ１−６アルキルＡ１から独立して選択されるか、Ｒ４とＲ５が一緒になって、原子数５または６の非芳香族環を形成し、この環は、二重結合を含んでいてもよく、環原子のうちの１または２個は、Ｎ、ＯまたはＳから選択することができ、およびこの環は、オキソまたはＡ１によって場合により置換されていてもよい。
【００３３】
さらに好ましくは、Ｒ４は、水素またはＣ１−６アルキルであり、Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｎ−オキシドピリジルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルピペリジルＣ０−６アルキルまたはＣ１−６アルキルピロリジニルであるか；Ｒ４とＲ５が一緒になって、ピペラジニル、モルホリニルまたは
【００３４】
【化１０】
2007505091.tif 000006
から選択される、場合により置換されている環を形成する。こうした環の場合による置換基には、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、オキソ、（ＣＨ２）０−３Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２またはピロリジニルが挙げられ、これらのうち、メチルおよびＯＣＨ３が、好ましい。
【００３５】
好適には、Ｒ４は、水素またはメチルであり、Ｒ５は、水素、メチル、Ｎ−オキシドピリド−４−イルメチル、１−メチルピペリジン−３−イルメチルまたは１−メチルピペリジン−４−イルであるか；Ｒ４とＲ５が一緒になって、４−メチルピペラジン−１−イル、モルホリニル、４−ピロリジニル−ピペラジン−１−イル、ジメチルアミノメチル−２−モルホリン−４−イルまたは
【００３６】
【化１１】
2007505091.tif 000007
から選択される環を形成する。
【００３７】
Ｘ２の好適な値には、水素、ヒドロキシまたはＮＲ６Ｒ７が挙げられ、この場合のＲ６およびＲ７は、本明細書において前で定義したとおりであるか、モルホリニルまたはピペラジニルから選択される、場合により置換されている非芳香族環である。こうした環の場合による置換基には、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、オキソ、ヒドロキシまたはこれらの互変異性体が挙げられ、これらのうち、メチルＯＣＨ３およびオキソが好ましい。
【００３８】
また、Ｒ６、Ｒ７およびこれらが結合している窒素原子は、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルまたはイソインドリニル環を形成し、この環は、Ｃ１−４アルキルまたはＳ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキルによって場合により置換されている。
【００３９】
好ましくは、Ｒ６およびＲ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＡｒ１、−Ｃ１−６アルキルＡ１、−ＣＯ−フェニル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２または−（ＣＯ）２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から独立して選択される。
【００４０】
さらに好ましくは、Ｒ６は、水素またはＣ１−６アルキルであり、Ｒ７はＣ１−６アルキル；−ＣＯ−フェニル；−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２；−（ＣＯ）２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２；またはフェニル、ピリジルもしくはこのＮ−オキシドによって、またはトリアゾリル、テトラヒドロチオフェニルもしくはピロリジニルから選択される、場合により置換されている環によって、置換されているＣ１−６アルキルである。こうした環の場合による置換基には、１個または２個のＣ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、フッ素、塩素、オキソまたはヒドロキシが挙げられ、これらのうち、メチル、ＯＣＨ３およびオキソが好ましい。
【００４１】
好適には、Ｘ２は、水素、ヒドロキシ、モルホリニルまたはＮＲ６Ｒ７であり、この場合のＲ６は、水素またはメチルであり、Ｒ７は、メチル；ブチル；−ＣＯ−フェニル；−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２；−（ＣＯ）２Ｎ（ＣＨ３）２；または（シクロプロピル、フェニル、ピリド−２−イル、ピリド−４−イル、Ｎ−オキシドピリド−４−イル、５−メチル−１，２，４−トリアゾ−３−イル、
【００４２】
【化１２】
2007505091.tif 000008
から選択される環によって置換されている。）メチルである。
【００４３】
本発明のある特に適する化合物は、式（ＩＩ）：
【００４４】
【化１３】
2007505091.tif 000009
（式中、
ｍ＋ｐは、０、１、２、３、４であり、好適には１または２であり、好ましくは２であり；
ｎは、０、１または２であり、好ましくは１であり；
ｔは、０、１または２であり、好ましくは１であり；
Ｑ１、Ｑ２およびＱ３は、式（Ｉ）に関連して定義したとおりであり；
Ｘ１およびＸ２は、水素、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−２アルコキシメチル、Ｃ（ＯＨ）ＨＣＨ２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）；または
（ｉ）少なくとも１個の芳香族環を含有し、５、６、８、９もしくは１０個の環原子を有する部分（これらの環原子のうちの０から４個は、Ｎ、ＯもしくはＳへテロ原子から選択され、ＯもしくはＳであるのは、このうち多くとも１個であり、Ｎが存在する場合にはこのＮ−オキシドであり得、ならびにこの基は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ４−１０アリール、Ｃ４−１０アリールＣ１−６アルキル、フッ素もしくは塩素から選択される１または２個の基によって場合により置換されていてもよい。）；または
（ｉｉ）二重結合を含有していてもよい、環原子数３から８、好ましくは３、５または６の非芳香族環（前記環原子のうちの４個以下は、Ｏ、ＳまたはＮ原子であってもよく、ならびに前記環は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、オキソ、ヒドロキシもしくはこれらの互変異性体から選択される１、２もしくは３個の基によって場合により置換されていてもよい。）；または
（ｉｉｉ）ＣＯＮＲ４Ｒ５；または
（ｉｖ）ＮＲ６Ｒ７
から独立して選択され、この場合のＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、本明細書において定義したとおりである。）
によって表される化合物、またはこれらの医薬適合性の塩である。
【００４５】
１つの実施態様において、Ｘ２は、水素、ヒドロキシまたはＣ１−２アルコキシメチルを表し、Ｘ１は、水素、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−２アルコキシメチル、Ｃ（ＯＨ）ＨＣＨ２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）または（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）または（ｉｖ）を表す。
【００４６】
適切には、Ｘ１は、基（ｉ）である。適切には、Ｘ１は、基（ｉｉ）である。適切には、Ｘ１は、基（ｉｉｉ）である。適切には、Ｘ１は、基（ｉｖ）である。
【００４７】
本発明の一定の特に適する化合物は、式（ＩＩａ）：
【００４８】
【化１４】
2007505091.tif 000010
（式中、
ｍ＋ｐは、０、１、２、３、４であり、好適には１または２であり、好ましくは２であり；
ｔは、０、１または２であり、好ましくは１であり；
Ｕは、水素、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−２アルコキシメチルまたはＣ（ＯＨ）ＨＣＨ２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）であり；
Ｑ１、Ｑ２およびＱ３は、式（Ｉ）に関連して定義したとおりであり；ならびに
Ｘ２は、水素、ヒドロキシ、モルホリニルまたはＮＲ６Ｒ７であり、この場合のＲ６およびＲ７は、本明細書において前に定義したとおりである。）
によって表される化合物、またはこれらの医薬適合性の塩である。
【００４９】
本発明の一定の特に好ましい化合物は、式（ＩＩＩ）：
【００５０】
【化１５】
2007505091.tif 000011
（式中、ｍ＋ｐ、ｎ、Ｘ１、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３は、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）に関連して定義したとおりである。）
によって表される化合物、またはこれらの医薬適合性の塩である。
【００５１】
式（ＩＩＩ）の化合物において、好適には、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３は、各々水素であり；ｍ＋ｐの好適な値は、１または２であり；ｎの好適な値は、０または１であり；ならびにＸ１の好適な値は、少なくとも１個の芳香族環を含有する部分であり、５、６、８、９もしくは１０個の環原子を有し、これらの環原子のうちの０から４個は、Ｎ、ＯもしくはＳへテロ原子から選択することができ（ＯもしくはＳであるのは、このうち多くとも１個であり、Ｎが存在する場合にはこのＮ−オキシドであってよい。）、およびこの基は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ４−１０アリール、Ｃ４−１０アリールＣ１−６アルキル、フッ素もしくは塩素によって場合により置換されていてもよい。適切には、Ｘ１は、フェニル基である。
【００５２】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）および（ＩＩＩ）の他の適切な化合物において、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３は、独立して、水素、フッ素、塩素、メチル、メトキシルまたはトリフルオロメチルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）および（ＩＩＩ）の一定の適切な化合物において、Ｑ１およびＱ２は、各々水素であり、Ｑ３は、水素、フッ素または塩素である。
【００５３】
本発明の範囲内の具体的な化合物には、
６−シクロヘキシル−５−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
６−シクロヘキシル−４−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−５−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
６−シクロヘキシル−４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−５−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
トリフルオロ酢酸３−｛［［（２−カルボキシ−６−シクロヘキシル−５−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］メチル｝−１−メチルピペリジニウム；
４−ベンジル−６−シクロヘキシル−５−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
トリフルオロ酢酸３−［（２−カルボキシ−６−シクロヘキシル−５−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）メチル］ピリジニウム；
トリフルオロ酢酸１−［２−（２−カルボキシ−６−シクロヘキシル−５−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］ピロリジニウム；
６−シクロヘキシル−４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
６−シクロペンチル−５−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
トリフルオロ酢酸［２−カルボキシ−６−シクロヘキシル−４−（メトキシメチル）−５−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−３−イル］−Ｎ−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）メチル］メタナミニウム；
３−［（ベンジルアミノ）メチル］−６−シクロヘキシル−４−（メトキシメチル）−５−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
６−シクロヘキシル−３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−４−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
６−ベンジル−４−シクロヘキシル−５−フェニル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−２−カルボン酸メチル；
およびこれらの医薬適合性の塩が挙げられる。
【００５４】
本発明の範囲内のさらなる具体的な化合物には、
５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−３−［（イソブチルアミノ）メチル］−４−｛２−［（１−イソプロピルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸メチル；
５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボキサミド；
５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−Ｎ−（エチルスルホニル）−４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボキサミド；
６−シクロヘキシル−５−（３−フリル）−４−｛２−［（１−イソプロピルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）］−２−オキソエチル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
６−シクロヘキシル−４−メチル−５−（１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
４−シクロヘキシル−５−フェニル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−５−フェニル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
およびこれらの医薬適合性の塩が挙げられる。
【００５５】
本発明の範囲内の追加の具体的な化合物には、
６−シクロヘキシル−５−（４−フルオロフェニル）−４−［２−オキソ−２−（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）エチル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
６−シクロヘキシル−５−（４−クロロフェニル）−４−［２−オキソ−２−（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）エチル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−４−｛２−［（１−イソプロピルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−４−（２−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］モルホリン−４−イル｝−２−オキソエチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−４−｛２−［メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−４−（２−｛メチル［（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
５−（３−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
５−（３−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−４−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
６−シクロヘキシル−５−（４−メトキシフェニル）−４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
５−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−６−シクロヘキシル−４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
６−シクロヘキシル−５−（４−メチルフェニル）−４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
６−シクロヘキシル−５−（４−ホルミルフェニル）−４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−シクロヘキシル−４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
６−シクロヘキシル−４−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−５−（４−ホルミルフェニル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
６−シクロヘキシル−４−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−５−（３−ホルミルフェニル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
６−シクロヘキシル−５−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−４−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
６−シクロヘキシル−４−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−５−（３−フリル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
６−シクロヘキシル−４−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
６−シクロヘキシル−５−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−４−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
６−シクロヘキシル−４−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−５−（３−メトキシフェニル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
３−｛［ベンジル（メチル）アミノ］メチル｝−６−シクロヘキシル−４−（メトキシメチル）−５−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−４−メチル−３−（ピロリジン−１−イルメチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−４−メチル−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−３−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルメチル）−４−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−４−メチル−３−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−４−メチル−３−｛［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−３−（ピロリジン−１−イルメチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−３−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−３−｛［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−３−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］メチル｝−４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−３−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルメチル）−４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−３−［（イソプロピルアミノ）メチル］−４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−３−［（イソブチルアミノ）メチル］−４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
４−シクロヘキシル−６−（２−｛メチル［（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−５−フェニル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−２−カルボン酸；
およびこれらの医薬適合性の塩が挙げられる。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムもしくはアンモニウム塩または医薬適合性有機塩基との塩などの医薬適合性の塩の形態で存在することができる。式（Ｉ）の化合物が、塩基性の基も含有する場合、この化合物は、両性イオン性であり得、または塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびこれらに類する酸などの医薬適合性の酸との塩の形態であり得る。
【００５７】
本発明は、式（Ｉ）の化合物およびこれらの塩の製造方法を提供し、この方法は、式（ＩＶ）の化合物および（Ｖ）の化合物：
【００５８】
【化１６】
2007505091.tif 000012
（これらの式中、Ａ、Ｂ、Ｚ、Ａｒ、Ｘ１、ｎおよびＹは、式（Ｉ）において定義したとおりであり、Ｌは、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホネート、トルイエンスルホネート、トリフレートなどのような良好な脱離基である。）
の反応を含む。
【００５９】
式（ＩＶ）の化合物は、式（ＶＩ）の対応化合物と式（ＶＩＩ）の化合物：
【００６０】
【化１７】
2007505091.tif 000013
（式中、Ｑは、ＣＨ２、ＮＨ、ＯまたはＳであり、ｍ＋ｐは、１または２である。）
を反応させ、次いで、還元することによって製造することができる。
【００６１】
代替合成では、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物と式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【００６２】
【化１８】
2007505091.tif 000014
（式中、Ｌは、上で定義したとおりである。）
を反応させることによって製造することができる。
【００６３】
ＡがＣｔＨ２ｔＸ２であり、ＢがＳである式（ＶＩ）の化合物は、式（ＩＸ）：
【００６４】
【化１９】
2007505091.tif 000015
の対応化合物と（ＥｔＯ）３Ｐの環化反応によって製造することができる。
【００６５】
式（ＩＸ）の化合物は、ＡｒＣＨＯとの反応により、式（Ｘ）：
【００６６】
【化２０】
2007505091.tif 000016
の対応化合物から作ることができる。
【００６７】
代替方法では、式（ＩＶ）の化合物は、遷移金属媒介カップリング反応で、または関連合成手順を使用して、ＡｒＢ（ＯＨ）２またはＡｒＳｎＢｕ３と反応させることにより、式（ＸＩ）：
【００６８】
【化２１】
2007505091.tif 000017
（式中、Ｐは、Ｂｏｃ基など（しかし、これに限定されない。）の保護基であり、Ｈａｌは、好ましくは臭素またはヨウ素である。）
の対応化合物から製造することができる。この遷移金属は、好ましくはパラジウムである。
【００６９】
式（ＸＩ）の化合物は、Ｂｏｃ基など（しかし、これに限定されない。）の適切な保護基と反応させ、次いで、ＮＢＳまたはＮＩＨと反応させることにより、式（ＸＩＩ）：
【００７０】
【化２２】
2007505091.tif 000018
の対応化合物から製造することができる。
【００７１】
式（ＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）：
【００７２】
【化２３】
2007505091.tif 000019
の対応化合物と式（ＶＩＩ）の化合物を反応させ、次いで、還元することによって製造することができる。
【００７３】
加えて、ＢがＳであり、ＡがＣｔＨ２ｔＸ２である式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＶ）：
【００７４】
【化２４】
2007505091.tif 000020
（式中、Ｐ１は、Ｂｏｃ、ＣＨ３ＣＯまたはＣＦ３ＣＯ基など（しかし、これらに限定されない。）の保護基である。）
の対応化合物とＢｕ４ＮＦを反応させることにより製造することができる。
【００７５】
式（ＸＩＶ）の化合物は、Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリング条件下で式（ＸＶ）の化合物および（ＸＶＩ）の化合物：
【００７６】
【化２５】
2007505091.tif 000021
（式中、Ｐ１は、上で定義したとおりである。）
から製造することができる。
【００７７】
代替合成では、式（ＸＶＩＩ）の化合物は、次の反応図式：
【００７８】
【化２６】
2007505091.tif 000022
によって製造することができ、続いてこれを本明細書において前で説明したような式（ＶＩＩ）の化合物と反応させ、この後、このカルボン酸エステル誘導体を加水分解してもよい。
【００７９】
代替合成では、式（ＸＩＸ）の化合物は、次の還元アミノ化反応：
【００８０】
【化２７】
2007505091.tif 000023
（式中、Ｚ、Ａｒ、Ｙ、Ｒ６およびＲ７は、式（Ｉ）において定義したとおりであり、Ｘ１１は、メトキシメチルなど（しかし、これに限定されない。）の適する保護基である。）
によって製造することができる。
【００８１】
Ｒ７が水素である式（ＸＩＸ）の化合物は、アミノ化、スルホニル化または関連プロセスによりさらに加工することができる。
【００８２】
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、ＡがＣ−Ｈであり、ＢがＳである式（ＩＶ）の対応化合物をメトキシメチルなど（しかし、これに限定されない。）の適する保護基で保護し、この後、メタレーションおよびホルミル化することにより合成することができる。
【００８３】
本明細書に記載するすべての反応において、反応中にマスキングを必要とするいずれの反応基も、従来どおりの手法で保護することができ、次いで、この保護基を除去することができる。例えば、式（Ｉ）の所望の化合物が、ＣＯ２Ｈ基を含有する場合には、式（ＩＶ）の化合物は、ＣＯ２ＣＨ３基を含有していてもよく、得られた式（Ｉ）の化合物を、従来どおりの手法で、例えばメタノール水溶液中の水酸化ナトリウムまたはＤＣＭ中のＢＢｒ３で加水分解して、カルボキシレートまたはこのナトリウム塩を含有する化合物を生じさせることができる。
【００８４】
式（Ｉ）から（ＩＩＩ）の化合物は、ＨＣＶポリメラーゼの阻害に使用することができ、このため、ＨＣＶ感染の治療または予防に使用することができる薬物の製造に使用することができる。
【００８５】
従って、本発明は、本明細書において前で説明したような式（Ｉ）の化合物またはこの医薬適合性の塩を医薬適合性担体とともに含む医薬組成物を提供する。
【００８６】
本発明は、医薬適合性担体と会合している本発明の化合物を１つまたはそれ以上を含む医薬組成物も提供する。好ましくは、これらの組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下もしくは直腸内投与用の、または吸入法もしくは通気法により投与するための、錠剤、ピル、カプセル、粉末、顆粒、滅菌注射液もしくは懸濁液、計量エーロゾルもしくは液体スプレー剤、滴剤、アンプル、自己注射装置または座剤などの単位剤形である。錠剤などの固体組成物を製造するには、主活性成分を医薬用担体、例えば従来どおりの錠剤形成成分（トウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはゴムなど）、および他の医薬用希釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物またはこの医薬適合性の塩の均質混合物を含有する固体予備調合組成物を作る。これらの予備調合組成物を均質と呼ぶ場合、これは、活性成分が、この組成物全体にわたって均等に分散されていて、この組成物を錠剤、ピルおよびカプセルなどの均一に有効な単位剤形に容易に小分けすることができることを意味する。この後、この固体予備調合組成物は、本発明の活性成分を０．１から約５００ｍｇ含有する、上に記載したタイプの単位剤形に小分けする。典型的な単位剤形は、１から１００ｍｇ、例えば１、２、５、１０、２５、５０または１００ｍｇの活性成分を含有する。本新規組成物の錠剤またはピルは、被覆することができ、またはそうではなく配合して、持続作用の利点をもたらす剤形を生じさせることができる。
【００８７】
経口投与用にまたは注射による投与用に取り入れることができる本発明の新規組成物の液体剤形には、水溶液、適切に着香されたシロップ、水性または油性懸濁液、および食用油、例えば綿実油、ごま油、ヤシ油もしくは落花生油との着香乳剤、ならびにエリキシルおよび類似の医薬用ビヒクルが挙げられる。水性懸濁液に適する分散または懸濁化剤には、合成および天然ゴム、例えばトラガカントゴム、アラビアゴム、アルジネート、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンが挙げられる。
【００８８】
Ｃ型肝炎に起因する感染の治療において、適する投薬レベルは、１日につき約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日につき約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ、およびとりわけ１日につき約０．０５から５ｍｇ／ｋｇである。本化合物は、１日につき１から４回の投与計画で投与することができる。最も適切には、投与は、前に示したような単位剤形を使用する経口投与である。
【００８９】
さらなる側面において、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルスによる感染の治療用および予防用薬物の製造における式（Ｉ）の化合物またはこの医薬適合性の塩の使用を提供する。最も適切には、この薬物は、本明細書において前で示したような経口投与に適合する単位剤形である。
【００９０】
もう１つの側面において、本発明は、哺乳動物、好ましくは人間においてＣ型肝炎ウイルスによる感染を治療または予防するための式（Ｉ）の化合物またはこの医薬適合性の塩の使用を提供する。最も適切には、この治療は、本明細書において前で示したような単位剤形の経口投与によって行われる。
【００９１】
合成製剤についての文献において有用な参照には、Ｓｒｉｎｉｖａｓａｎら，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７３，３１３；Ｆｒｅｔｅｒ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７５，４０，２５２５；Ｏｌｅｓｅｎら，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３２，１６４１；およびＷｅｎｓｂｏら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９３，２６，２８２３；およびＣａｒｐｅｎｔｅｒら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９８５，２６，１７７７が挙げられる。
【００９２】
以下の実施例は、本発明の実例となるものである。
【００９３】
本発明の化合物を、酵素阻害アッセイ（実施例ｉ））および細胞ベースのサブゲノム複製アッセイ（実施例ｉｉ）で説明するもの）において、ＨＣＶ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ）に対する阻害活性について試験した。これら化合物は、一般に、前記酵素アッセイにおいて５μＭ未満のＩＣ５０および前記細胞ベースアッセイにおいて５０μＭ未満のＥＣ５０を有する。
【００９４】
ｉ）インビトロＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ  酵素阻害アッセイ
国際公開公報第９６／３７６１９号には、組換えＨＣＶ  ＲｄＲｐの、この酵素をコードする組換えバキュロウイルスに感染した昆虫細胞からの生産が記載されている。ＲＮＡをテンプレートとして使用して、この精製酵素がインビトロＲＮＡポリメラーゼ活性を有することを証明した。この参照には、ポリ（Ａ）およびオリゴ（Ｕ）をプライマーまたはヘテロポリマーテンプレートとして使用する重合アッセイが記載されている。トリチウム化ＵＴＰまたはＮＴＰの組み込みは、酸不溶性放射活性を測定することによって定量される。本発明は、このアッセイを利用して、ＨＣＶ  ＲｄＲｐの阻害剤としての上で説明した様々な化合物をスクリーニングした。
【００９５】
放射活性ＵＭＰの組み込みは、次のように測定した。２０ｍＭ  トリス／ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０３％  Ｎ−オクチルグルコシド、１μＣｉ  ［３Ｈ］−ＵＴＰ（４０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、ＮＥＮ）、１０μＭ  ＵＴＰおよび１０μｇ／ｍＬ  ポリ（Ａ）または５μＭ  ＮＴＰおよび５μｇ／ｍＬ  ヘテロポリマーテンプレートを含有する緩衝液中で、標準反応（５０μＬ）を行った。ポリ（Ａ）テンプレートに作用するように、オリゴ（Ｕ）１２（１μｇ／ｍＬ、Ｇｅｎｓｅｔ）をこのアッセイにおけるプライマーとして添加した。最終ＮＳ５Ｂ酵素濃度は、５ｎＭであった。組合せ順序は、１）化合物、２）酵素、３）テンプレート／プライマー、４）ＮＴＰであった。２２℃で１時間インキュベートした後、５０μＬの２０％ＴＣＡの添加により反応を停止させ、サンプルをＤＥ８１フィルタにかけた。１Ｍ  Ｎａ２ＨＰＯ４／ＮａＨ２ＰＯ４（ｐＨ７．０）を含有する５％ＴＣＡでフィルタを徹底的に洗浄し、水ですすぎ、この後、エタノールですすいで、空気乾燥させ、フィルタに結合した放射活性をシンチレーションカウンタで測定した。様々な濃度の上述の各化合物の存在下でこの反応を行い、式：
残留活性％＝１００／（１＋［Ｉ］／ＩＣ５０）Ｓ
（式中、［Ｉ］は、阻害剤濃度であり、「ｓ」は、阻害曲線の勾配である。）
を利用して、ＩＣ５０値を決定することができた。
【００９６】
ｉｉ）細胞ベースのＨＣＶ複製アッセイ
サブゲノムＨＣＶレプリコンを安定して維持している細胞クローンを、Ｌｏｈｍａｎｎら（１９９９）が説明したＩ３７７ｎｅｏ／ＮＳ３−３’／ｗｔ（ＥＭＢＬ−ゲンバンク番号ＡＪ２４２６５２）と同一のＲＮＡレプリコンでＨｕｈ−７細胞をトランスフェクトし、次いで、硫酸ネオマイシン（Ｇ４１８）で選択することによって得た。（Ｄｅ  Ｆｒａｎｃｅｓｃｏ，Ｒａｆｆａｅｌｅ；Ｍｉｇｌｉａｃｃｉｏ，Ｇｉｏｖａｎｎｉ；Ｐａｏｎｅｓｓａ，Ｇｉａｃｏｍｏ．Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ  ｒｅｐｌｉｃｏｎｓ  ａｎｄ  ｒｅｐｌｉｃｏｎ  ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｃｅｌｌｓ．ＰＣＴ国際出願国際公開公報第０２５９３２１  Ａ２  ２００２０８０１により記載されているような）抗ＮＳ３モノクローナル抗体１０Ｅ５／２４を使用して９６ウエルマイクロタイタプレートで直接行うＥＬＩＳＡアッセイ（Ｃｅｌｌ−ＥＬＩＳＡ）によってＮＳ３蛋白の発現を測定することにより、ウイルス複製をモニターした。細胞を、９６ウエルプレートに、最終量０．１ｍＬのＤＭＥＭ／１０％ＦＣＳ中、１ウエルあたり細胞数１０４の密度で接種した。プレーティングから２時間後、３倍濃度の阻害剤を含有する５０μＬのＤＭＥＭ／１０％ＦＣＳを添加し、細胞を９６時間インキュベートし、この後、１０分間、氷冷イソプロパノールで固定した。各条件を二重に試験し、平均吸収値を計算に使用した。細胞をＰＢＳで２回洗浄し、ＰＢＳ中５％脱脂粉乳＋０．１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ１００＋０．０２％  ＳＤＳ（ＰＢＳＴＳ）でブロックし、次いで、Ｍｉｌｋ／ＰＢＳＴＳで希釈した１０Ｅ５／２４モノクローナル抗体とともに一晩、４℃でインキュベートした。ＰＢＳＴＳで５回洗浄した後、細胞を、アルカリホスファターゼとコンジュゲートしたＦｃ特異的抗マウスＩｇＧ（Ｓｉｇｍａ）（Ｍｉｌｋ／ＰＢＳＴＳで希釈したもの）とともに室温で３時間インキュベートした。再び上のとおり洗浄した後、ｐ−ニトロフェニルリン酸二ナトリウム基質（Ｓｉｇｍａ）で反応を顕色化し、４０５／６２０ｎｍでの吸収を折々に読み取った。計算には、阻害剤なしでインキュベートしたサンプルが、１と１．５の間を含む吸収値を有した場合のデータセットを使用した。ＮＳ３の発現を５０％低下させる阻害剤濃度（ＩＣ５０）を、Ｈｉｌｌ方程式へのデータの当てはめにより計算した：
阻害率＝１−（Ａｉ−ｂ）／（Ａ０−ｂ）＝［Ｉ］ｎ／（［Ｉ］ｎ＋ＩＣ５０）
（式中、
−  Ａｉ＝指示阻害剤濃度を補足したＨＢＩ１０細胞の吸収値
−  Ａ０＝阻害剤なしでインキュベートしたＨＢＩ１０細胞の吸収値
−  ｂ＝同じマイクロタイタプレートに同じ密度でプレートし、阻害剤なしでインキュベートしたＨｕｈ−７細胞の吸収値
−  ｎ＝Ｈｉｌｌ係数）。
【００９７】
ｉｉｉ）一般手順
すべての溶媒は、市場の供給源（Ｆｌｕｋａ，ｐｕｒｉｓｓ．）から入手し、さらに精製せずに使用した。常用の脱保護およびカップリング段階を除き、反応は、オーブンで乾燥させた（１１０℃）ガラス器具類中、窒素雰囲気下で行った。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、（乾燥剤を濾過した後）、減圧下で動作するロータリーエバポレータを用いて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーは、出版物に掲載されている手順（Ｗ．Ｃ．Ｓｉｌｌら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，４３，２９２３）に従ってシリカゲルを用いて、または予め充填されたカラムを利用する市販のフラッシュクロマトグラフィーシステム（Ｂｉｏｔａｇｅ  ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｊｏｎｅｓ  Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ）を用いて行った。
【００９８】
試薬は、通常は市場の供給業者から直接入手した（供給されたままで使用した。）が、限られた数の化合物は、社内コレクションからのものを利用した。後者の場合、試薬は、科学文献に報告されているか、当業者には周知である、常用の合成段階を使用して容易に入手することができる。
【００９９】
１Ｈ  ｎｍｒスペクトルは、（報告）周波数３００ＭＨｚと６００ＭＨｚの間で動作するＢｒｕｋｅｒ  ＡＭシリーズのスペクトロメータを用いて報告した。交換不能プロトン（および可視の場合には交換可能プロトン）に対応するシグナルの化学シフト（δ）は、テトラメチルシランに対する百万分率（ｐｐｍ）で報告し、残留溶媒ピークをレファレンスとして使用して測定する。シグナルは、次の順序で作表する：多重度（ｓ，一重項；ｄ，二重項；ｔ，三重項；ｑ，四重項；ｍ，多重項；ｂｒ，幅広；およびこれらの組合せ）；結合定数（複数を含む）（単位：ヘルツ）；プロトン数。質量スペクトル（ＭＳ）データは、負（ＥＳ−）または正（ＥＳ＋）のイオン化モードでＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＡＰＩ  １００を用いて得、結果は、親イオンのみについての電荷に対する質量の比（ｍ／ｚ）として報告する。分取スケールのＨＰＬＣ分離は、Ｗａｔｅｒｓ  ４８６吸収検出器を装備したＷａｔｅｒｓ  Ｄｅｌｔａ  Ｐｒｅｐ  ４０００分離モジュールを用いて、またはＵＶ１０００吸収検出器を装備したＴｈｅｒｍｏｑｕｅｓｔ  Ｐ４０００を用いて行った。すべての場合、化合物は、１５ｍＬ／分と２５ｍＬ／分の間の流量を用いて水とアセトニトリル（両方とも０．１％ＴＦＡを含有する）の線形濃度勾配で溶離した。
【０１００】
実施例、図式および表には、以下の略記を用いている：
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＭｅＯＨ：メタノール；ＥｔＯＨ：エタノール；ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル；ＭｅＣＮ：アセトニトリル；Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル；ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン；ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン；ＨＣｌ：塩化水素；ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム；ＮａＨＣＯ３：炭酸水素ナトリウム；Ｎａ２ＣＯ３：炭酸ナトリウム；Ｋ２ＣＯ３：炭酸カリウム；Ｎａ２Ｓ２Ｏ３：チオ硫酸ナトリウム；ｉｎ：分；ｈ：時間（複数を含む）；ｅｑ．：当量（複数を含む）；ｗｔ：重量；ＲＴ：室温；ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー；ＲＰ−ＨＰＬＣ：逆相高圧液体クロマトグラフィー；ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン；ＤＭＡＰ：ジメチルアミノピリジン；ＴＭＥＤＡ：Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン；ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン；ＨＡＴＵ：ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム；ＴＰＡＰ：過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム；ＢＥＭＰ：２−ｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン；ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド；ＰＯＣｌ３：オキサ塩化リン；ＴｏｓＭＩＣ：（ｐ−トリルスルホニル）メチルイソシアニド）；ＢＢｒ３：三臭化ホウ素；ＮａＨ：水素化ナトリウム；Ｂｏｃ２Ｏ：二炭酸ジ−ｔ−ブチル；ｓ−ＢｕＬｉ：ｓ−ブチルリチウム；ｎ−Ｂｕ４ＮＦ：フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム；ｐ−ＴｓＯＨ：ｐ−トルエンスルホン酸；ＭｅＩ：ヨードメタン；ＣＤＩ：１，１−カルボニルジイミダゾール；ＬｉＣｌ：塩化リチウム；ＺｎＣｌ２：塩化亜鉛；ＣｕＩ：ヨウ化銅（Ｉ）；Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３：トリ−ｔ−ブチルホスフィン；Ｐｄ（ＰＰｈ３）４：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）；Ｐｄ（ＰｈＣＮ）２Ｃｌ２：ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）；ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２：ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）；ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２：ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）；Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）；ＮａＢＨ３ＣＮ：シアノ水素化ホウ素ナトリウム。
【実施例１】
【０１０１】
６−シクロヘキシル−５−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸
段階１：５−メチル−４−ニトロチオフェン−２−カルボン酸メチル
メタノール中の５−メチル−４−ニトロチオフェン−２−カルボン酸の溶液（０．５Ｍ）を硫酸（３．５当量）で処理した。この反応混合物を加熱して４８時間還流させた。冷却後、溶媒を蒸発させることにより残留物を得、これをＡｃＯＥｔに溶解し、水を添加した。有機相を分離し、水性層をＡｃＯＥｔで抽出した。併せた有機相をＮａＨＣＯ３水溶液（飽和溶液）およびブラインで順次洗浄し、この後、乾燥させ、濃縮して、表題化合物（６９％）を固体として得た。
【０１０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ２．８４（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０３】
段階２：４−ニトロ−５−［（Ｅ）−２−フェニルエチニル］チオフェン−２−カルボン酸メチル
ＭｅＯＨ中の５−メチル−４−ニトロチオフェン−２−カルボン酸メチルの溶液（０．３３Ｍ）をベンズアルデヒド（１．５当量）で処理した。この反応混合物を加熱して還流させ、透明な溶液になったら触媒量のピロリジン（０．０１当量）を添加した。還流下で１８時間後、追加のピロリジン（０．０１当量）を添加した。この反応物を加熱して４０時間還流させた。冷却後、溶媒を蒸発させることにより残留物を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１：９  ＡｃＯＥｔ／石油エーテル）によって精製して、表題化合物（６７％）を固体として生じさせた。
【０１０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ３．９４（ｓ，３Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４−７．５（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，２Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０５】
段階３：５−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸メチル
亜リン酸トリエチル中の４−ニトロ−５−［（Ｅ）−２−フェニルエチニル］チオフェン−２−カルボン酸メチルの溶液（１Ｍ）を加熱して２８時間還流させた。冷却後、溶媒の一部を高真空（２ｍｂａｒ、水浴６０℃）下で蒸発させ、この後、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１：４  アセトン／トルエン）によって精製して、表題化合物（３２％）を固体として生じさせた。
【０１０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ３．８６（ｓ，３Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），１２．０８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０７】
段階４：６−シクロヘクス−１−エン−１−イル−５−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸メチル
酢酸中の５−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸メチルの溶液（０．２Ｍ）を無水酢酸（１０当量）、シクロヘキサノン（１０当量）および８５％リン酸（２．３当量）で処理した。この混合物を８０℃で３時間加熱し、この後、氷冷水酸化アンモニウムに注入した。この生成物をＡｃＯＥｔで抽出し、併せた有機層をＨＣｌ（１Ｎ）、ＮａＨＣＯ３水溶液（飽和溶液）およびブラインで順次洗浄し、この後、乾燥させ、濃縮した。この粗製物質をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１：４  ＡｃＯＥｔ／石油エーテル）によって精製して、表題化合物（６９％）を固体として生じさせた。
【０１０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ１．６７（ｍ，４Ｈ）２．１８（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），５．９５（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０９】
段階５：６−シクロヘキシル−５−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸メチル
０℃でＴＦＡ中の６−シクロヘキシル−１−エン−１−イル−５−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸メチルの溶液（０．１Ｍ）をトリエチルシラン（１．５当量）で処理した。この反応混合物を０℃で１時間攪拌し、この後、溶媒を蒸発させて、表題化合物（９５％）を固体として得た。
【０１１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ１．３４（ｍ，３Ｈ），１．８５（ｍ，７Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｍ，４Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１１】
段階６：６−シクロヘキシル−５−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１）中の６−シクロヘキシル−５−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸メチルの溶液（０．０７Ｍ）をＮａＯＨ水溶液（２Ｎ溶液、１５当量）で処理した。この混合物を加熱して９０分間還流させ、この後、濃縮し、ＨＣｌ（６Ｎ）水溶液で酸性化して、ＡｃＯＥｔで抽出した。併せた有機相をブラインで洗浄し、この後、乾燥させ、濃縮して、表題化合物（９３％）を固体として得た。
【０１１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．２−１．４（ｍ，３Ｈ），１．６−１．９（ｍ，７Ｈ），２．４−２．８（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２−７．３（ｍ，１Ｈ），７．４−７．５（ｍ，４Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ），１２．８０（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２】
【０１１３】
６−シクロヘキシル−４−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−５−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸
段階１：４−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−６−シクロヘキシル−５−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸メチル
ＤＭＦ中の６−シクロヘキシル−５−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸メチルの溶液（０．５Ｍ）をＮａＨ（２当量、鉱物油中の６０％分散液）で処理し、この懸濁液を室温で３０分間攪拌し、この後、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（３当量）を添加した。この反応混合物を５０℃で１時間２５分加熱し、この後、ＡｃＯＥｔで希釈し、塩化アンモニウム（飽和溶液）を添加した。水性相を分離し、ＡｃＯＥｔで抽出した。併せた有機相をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）、ＮａＨＣＯ３水溶液（飽和溶液）およびブラインで順次洗浄し、この後、乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１：８  ＡｃＯＥｔ／石油エーテル）によって精製して、表題化合物（９５％）を固体として生じさせた。
【０１１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ１．１−１．２（ｍ，３Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），１．６−１．８（ｍ，７Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），７．２５−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１５】
段階２：［６−シクロヘキシル−２−（メトキシカルボニル）−５−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル］酢酸
ＤＣＭ／ＴＦＡ（１：１）中の４−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−６−シクロヘキシル−５−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸メチルの溶液（０．１Ｍ）を室温で４時間攪拌した。溶媒を蒸発させることによって表題化合物（１００％）を固体として得た。
【０１１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．１−１．２（ｍ，３Ｈ），１．５−１．７（ｍ，７Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４−７．５（ｍ，３Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１７】
段階３：６−シクロヘキシル−４−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−５−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸
ＤＭＦ中の６−シクロヘキシル−２−（メトキシカルボニル）−５−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル］酢酸の溶液（０．０８Ｍ）をＤＩＥＡ（３当量）、ジメチルアミン（１．１当量）およびＨＡＴＵ（１．１当量）で処理した。この混合物を室温で１８時間攪拌し、この後、ＡｃＯＥｔで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（飽和溶液）およびブラインで順次洗浄し、この後、乾燥させた。溶媒を蒸発させることによって残留物を得、これをＤＣＭに溶解した。得られた溶液（０．０８Ｍ）をＢＢｒ３（ＤＣＭ中の１Ｍ溶液、３当量）で処理し、この混合物を室温で１８時間攪拌した。ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）でこの溶液の反応を停止させ、溶媒を蒸発させて残留物を得、これをＲＰ−ＨＰＬＣ（条件：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−ＴＥＲＲＡ  ＭＳ  Ｃ１８、１０マイクロメートル、１９ｘ１５０ｍｍ；流量：１８ｍＬ／分；勾配：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ；２分にわたって８０％Ａアイソクラティック、２分間で７０％Ａへの直線勾配、２分間で６０％Ａへの直線勾配、２分間で５０％Ａへの直線勾配、６分にわたってアイソクラティック、２分間で４５％Ａへの直線勾配、２分にわたってアイソクラティック、この後、１分間で３５％Ａへの直線勾配）によって精製して、表題化合物（５１％）を固体として生じさせた。
【０１１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．１−１．３（ｍ，３Ｈ），１．６−１．９（ｍ，７Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），７．３−７．４（ｍ，２Ｈ），７．４−７．６（ｍ，３Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例３】
【０１１９】
６−シクロヘキシル−４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−５−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸
６−シクロヘキシル−４−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−５−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸（段階３）について上で説明した手順に従って、ＤＭＦ中の［６−シクロヘキシル−２−（メトキシカルボニル）−５−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル］酢酸の溶液（０．０８Ｍ）をモルホリン（１．１当量）、ＤＩＥＡ（３当量）およびＨＡＴＵ（１．１当量）で処理し、この後、ＤＣＭ中の得られた残留物の溶液（０．１Ｍ）をＢＢｒ３（ＤＣＭ中の１Ｍ溶液、３当量）で処理することによって残留物を得、これをＲＰ−ＨＰＬＣ（条件：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−ＴＥＲＲＡ  ＭＳ  Ｃ１８、５マイクロメートル、１９ｘ１５０ｍｍ；流量：１７ｍＬ／分；勾配：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ；４分にわたって６０％Ａアイソクラティック、２分間で５０％Ａへの直線勾配、２分間で４０％への直線勾配、この後、２分にわたってアイソクラティック、２分間で３５％Ａへの直線勾配、１分にわたってアイソクラティック、この後、３０％Ａへの直線勾配、１分にわたってアイソクラティック、この後、３分間で０％Ａへの直線勾配）によって精製して、表題化合物（４３％）を固体として生じさせた。
【０１２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．１−１．３（ｍ，３Ｈ），１．５−１．７（ｍ，７Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），３．３−３．５（ｍ，８Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），７．３−７．４（ｍ，２Ｈ），７．４−７．５（ｍ，３Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），１２．７（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例４】
【０１２１】
トリフルオロ酢酸３−｛［［（２−カルボキシ−６−シクロヘキシル−５−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ］メチル｝−１−メチルピペリジニウム
６−シクロヘキシル−４−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−５−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸（段階８）について上で説明した手順に従って、ＤＭＦ中の［６−シクロヘキシル−２−（メトキシカルボニル）−５−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル］酢酸の溶液（０．１Ｍ）を１−Ｎ−メチル−１−（１−メチルピペリジン−３−イル）メタナミン（１．１当量）、ＤＩＥＡ（３当量）およびＨＡＴＵ（１．１当量）で処理し、続いて、ＤＣＭ中の得られた残留物の溶液（０．１Ｍ）をＢＢｒ３（ＤＣＭ中の１Ｍ溶液、３当量）で処理することによって残留物を得、これをＲＰ−ＨＰＬＣ（条件：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−ＴＥＲＲＡ  ＭＳ  Ｃ１８、５マイクロメートル、１９ｘ１５０ｍｍ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ；２分にわたって９５％Ａアイソクラティック、１分間で９３％Ａへの直線勾配、２分間で９０％への直線勾配、２分間で８５％Ａへの直線勾配、３分間で７５％Ａへの直線勾配、２分間で５０％Ａへの直線勾配、２分間で３０％Ａへの直線勾配、２分間で０％Ａへの直線勾配）によって精製して、表題化合物（５７％）を固体として生じさせた。
【０１２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ピリジン−ｄ５，３００Ｋ）２回転異性体４．６：１＊，δ０．８−０．９＊，０．９−１．０（ｍ，１Ｈ），１．１−１．３（ｍ，３Ｈ），１．４−１．４２＊，１．４５−１．５（ｍ，１Ｈ），１．５−１．６（ｍ，１Ｈ），１．６−１．７（ｍ，３Ｈ），１．８−１．９５（ｍ，５Ｈ），２．０−２．１＊，２．１５−２．２２＊，２．２５−２．３＊，２．３５−２．５（ｍ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．７−２．８（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．８９＊，２．９５−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．２５＊，３．２５−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．６−３．６５（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｄｄ，Ｊ１＝６５．６Ｈｚ，Ｊ２＝１７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．０３−５．０４＊，７．４−７．５（ｍ，１Ｈ），７．５−７．６（ｍ，２Ｈ），７．６−７．７（ｍ，２Ｈ），８．２７＊，８．３４（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ピリジン−ｄ５，３００Ｋ）２回転異性体δ２３．１０，２６．２５，２６．７９，３３．４３，３３．６８＊，３３．７６，３４．２１，３６．０５，４４．０１，４７．７５，４８．０１＊，５０．５６，５１．６２＊，５４．４４，５５．３１＊，５７．７３，１１７．５０，１１７．６７＊，１２１．２１，１２７．０１，１２８．８５，１２９．１０，１３１．０２，１３１．１６＊，１３２．３６，１３２．８１，１３８．８１，１４０．６６，１６６．１７，１６７．６７＊，１６８．３９；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５】
【０１２３】
４−ベンジル−６−シクロヘキシル−５−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸
０℃でＤＭＦ中の６−シクロヘキシル−５−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸メチルの溶液（０．１５Ｍ）をＮａＨ（３．５当量、鉱物油中の６０％分散液）で処理し、この懸濁液を室温で３０分間攪拌し、この後、臭化ベンジル（２．５当量）で処理した。この反応混合物を室温で３時間攪拌し、この後、Ｅｔ２Ｏおよび水で希釈し、この後、層を分離して、水性相をＡｃＯＥｔで抽出した。併せた有機相を乾燥させ、濃縮することによって残留物を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１：１０  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物（２２％）を固体として生じさせた。
【０１２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．１−１．３（ｍ，３Ｈ），１．６−１．８（ｍ，７Ｈ），２．４９（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），６．９−７．０（ｍ，２Ｈ），７．２−７．３（ｍ，３Ｈ），７．３−７．４（ｍ，２Ｈ），７．４−７．６（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例６】
【０１２５】
トリフルオロ酢酸３−［（２−カルボキシ−６−シクロヘキシル−５−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）メチル］ピリジニウム
０℃でＤＭＦ中の６−シクロヘキシル−５−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸メチルの溶液（０．１Ｍ）をＮａＨ（８当量、鉱物油中の６０％分散液）で処理し、この懸濁液を室温で３０分間攪拌し、この後、塩酸３−（クロロメチル）ピリジン（４当量）で処理した。この反応混合物を１時間、８０℃に加熱し、室温で１８時間放置し、この後、塩化アンモニウム（飽和溶液）で反応を停止させ、ＡｃＯＥｔで抽出した。併せた有機相を乾燥させ、濃縮することによって残留物を得、これをＭｅＯＨに溶解した。得られた溶液（０．０６Ｍ）をＮａＯＨ水溶液（２Ｎ溶液、１７当量）で処理し、この後、この混合物を加熱して２時間還流させた。冷却後、混合物を濃縮し、残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（条件：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−ＴＥＲＲＡ  ＭＳ  Ｃ１８、５マイクロメートル、１９ｘ１５０ｍｍ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ；１分にわたって９０％Ａアイソクラティック、３分間で０％Ａへの直線勾配）によって精製して、表題化合物（３８％）を固体として生じさせた。
【０１２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．１−１．３（ｍ，３Ｈ），１．６−１．８（ｍ，７Ｈ），２．４−２．５（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），７．３−７．６（ｍ，７Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝４．７１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例７】
【０１２７】
トリフルオロ酢酸１−［２−（２−カルボキシ−６−シクロヘキシル−５−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）エチル］ピロリジニウム
０℃でＤＭＦ中の６−シクロヘキシル−５−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸メチルの溶液（０．１Ｍ）をＮａＨ（１．５当量、鉱物油中の６０％分散液）で処理し、この懸濁液を室温で３０分間攪拌し、この後、１−（２−クロロエチル）ピロリジン（３当量）で処理した。この混合物を１６時間、８０℃に加熱し、この後、塩化アンモニウム（飽和溶液）で反応を停止させ、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）で塩基性化し、ＡｃＯＥｔで抽出した。併せた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させた。溶媒を蒸発させることによって残留物を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（５：９５  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、６−シクロヘキシル−５−フェニル−４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸メチルを固体として生じさせ、これをＭｅＯＨに溶解した。得られた溶液（０．０６Ｍ）をＮａＯＨ水溶液（２Ｎ溶液、１６当量）で処理し、この後、この混合物を加熱して２時間還流させた。冷却後、混合物を濃縮し、残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（条件：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−ＴＥＲＲＡ  ＭＳ  Ｃ１８、５マイクロメートル、１０ｘ１００ｍｍ；流量：５ｍＬ／分；勾配：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ；２分にわたって６０％Ａアイソクラティック、３分間で６０％Ａへの直線勾配、２分間で５０％Ａへの直線勾配、この後、３分間で４０％Ａへの直線勾配）によって精製して、表題化合物（６２％）を固体として生じさせた。
【０１２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．１−１．３（ｍ，３Ｈ），１．５−１．８（ｍ，９Ｈ），１．９−２．０（ｍ，２Ｈ），２．４（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８−３．０（ｍ，２Ｈ），３．３−３．４（ｍ，４Ｈ），４．２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４−７．５（ｍ，２Ｈ），７．５−７．６（ｍ，３Ｈ），８．０（ｓ，１Ｈ），９．６（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例８】
【０１２９】
６−シクロヘキシル−４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸
０℃でＴＨＦ中の６−シクロヘキシル−５−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸メチルの溶液（０．１Ｍ）をＮａＨ（４当量、鉱物油中の６０％分散液）で処理し、この懸濁液を室温で３０分間攪拌し、この後、硫酸ジメチル（３当量）で処理した。この混合物を室温で２時間攪拌し、この後、水で反応を停止させ、ＡｃＯＥｔで抽出した。併せた有機相をＮａＨＣＯ３水溶液（飽和溶液）で洗浄し、この後、乾燥させた。溶媒を蒸発させることによって残留物を得、これをＭｅＯＨに溶解した。得られた溶液（０．１３Ｍ）をＮａＯＨ水溶液（２Ｎ溶液、８当量）で処理し、この後、この混合物を加熱して２時間還流させた。冷却後、混合物を濃縮し、残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（条件：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−ＴＥＲＲＡ  ＭＳ  Ｃ１８、５マイクロメートル、１９ｘ１５０ｍｍ；流量：１８ｍＬ／分；勾配：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ；２分間で９５％Ａから９０％Ａへの直線勾配、２分間で６０％Ａへの直線勾配、２分間で４０％Ａへの直線勾配、２分間で３０％Ａへの直線勾配、２分間で０％Ａへの直線勾配）によって精製して、表題化合物（４２％）を固体として生じさせた。
【０１３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．１−１．３（ｍ，３Ｈ），１．５−１．８（ｍ，７Ｈ），２．４−２．５（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），７．４−７．６（ｍ，５Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例９】
【０１３１】
６−シクロペンチル−５−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸
段階１：６−シクロペンチル−５−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸メチル
６−シクロヘキシル−５−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸メチル（実施例１、段階４および５）について上で説明した手順に従って、５−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸メチルについての溶液（０．１Ｍ）を無水酢酸（１０当量）、シクロペンタノン（１０当量）および８５％リン酸（８当量）で処理し、この後、ＴＦＡ中の得られた残留物の溶液（０．１Ｍ）をトリエチルシラン（１．５当量）で処理することによって、粗製物質を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１：４  ＡｃＯＥｔ／石油エーテル）によって精製することにより、表題化合物（２３％）を固体として生じさせた。
【０１３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ１．６−２．０（ｍ，８Ｈ），３．２−３．３（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），７．３−７．５（ｍ，５Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３３】
段階２：６−シクロペンチル−５−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１）中の６−シクロペンチル−５−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸メチルの溶液（０．０１５Ｍ）をＮａＯＨ水溶液（２Ｎ溶液、２０当量）で処理し、この混合物を加熱して４５分間還流させた。冷却後、混合物を濃縮し、この後、残留物を水で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）でｐＨ２から３に酸性化して、ＡｃＯＥｔで抽出した。併せた有機相を乾燥させ、濃縮して残留物を得、これをＲＰ−ＨＰＬＣ（条件：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−ＴＥＲＲＡ  ＭＳ  Ｃ１８、１０マイクロメートル、１９ｘ１５０ｍｍ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ；２分にわたって９０％Ａアイソクラティック、この後、９分間で１０％Ａへの直線勾配）によって精製して、表題化合物（７３％）を固体として生じさせた。
【０１３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．６−１．７（ｍ，２Ｈ），１．７−１．９（ｍ，４Ｈ），１．９−２．０（ｍ，２Ｈ），３．２−３．３（ｍ，１Ｈ），７．４−７．５（ｍ，１Ｈ），７．５−７．６（ｍ，４Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），１１．５７（ｓ，１Ｈ），１２．６２（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１０】
【０１３５】
トリフルオロ酢酸［２−カルボキシ−６−シクロヘキシル−４−（メトキシメチル）−５−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−３−イル］−Ｎ−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）メチル］メタナミニウム
段階１：６−シクロヘキシル−４−（メトキシメチル）−５−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸メチル
０℃でＤＭＦ中の６−シクロヘキシル−５−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸メチルの溶液（０．２５Ｍ）をＮａＨ（１．５当量、鉱物油中の６０％分散液）で処理し、この懸濁液を０℃で６０分間攪拌し、この後、これをクロロメチルメチルエーテル（５当量）で処理した。この混合物を室温で２時間攪拌し、この後、氷／水で反応を停止させ、ＡｃＯＥｔで抽出した。併せた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させた。減圧下で溶媒を蒸発させることによって残留物を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１：１２  アセトン／トルエン）によって精製して、表題化合物（９２％）を油として生じさせた。
【０１３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ１．２−１．３（ｍ，３Ｈ），１．６−１．８（ｓ，７Ｈ），２．５−２．６（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），７．４−７．５（ｍ，５Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３７】
段階２：６−シクロヘキシル−４−（メトキシメチル）−５−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１）中の６−シクロヘキシル−４−（メトキシメチル）−５−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸メチルの溶液（０．１Ｍ）をＮａＯＨ水溶液（１Ｎ溶液、５当量）で処理した。この混合物を室温で２１時間攪拌し、この後、濃縮し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）でｐＨ４から５に酸性化して、ＡｃＯＥｔで抽出した。併せた有機相を乾燥させ、濃縮して、残留物を得、これをＭｅＣＮ／Ｅｔ２Ｏ（２０：１）と研和し、濾過して、表題化合物（９３％）を固体として生じさせた。
【０１３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．２−１．３（ｍ，３Ｈ），１．６−１．８（ｍ，７Ｈ），２．４−２．５（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），７．４−７．６（ｍ，５Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），１２．８０（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３９】
段階３：６−シクロヘキシル−３−ホルミル−４−（メトキシメチル）−５−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸
ＴＨＦ中の６−シクロヘキシル−４−（メトキシメチル）−５−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸の溶液（０．２Ｍ）を、−７８℃でＴＨＦ中のｓ−ＢｕＬｉ（３当量）およびＴＭＥＤＡ（３当量）の溶液（０．６Ｍ）に一滴ずつ添加した。−７８℃で５分後、この得られた溶液をＤＭＦ（１０当量）で処理し、放置して−１０℃まで温めた。この混合物を水で反応停止させ、ＨＣｌ水溶液（０．１Ｎ）に注入し、ＡｃＯＥｔで抽出した。併せた有機相を乾燥させ、濃縮して、表題化合物（８５％）を固体として得、これをこのまま使用した。
【０１４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．２−１．３（ｍ，３Ｈ），１．６−１．８（ｍ，７Ｈ），２．４−２．５（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），７．４−７．５（ｍ，２Ｈ），７．５−７．６（ｍ，３Ｈ），１０．７３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４１】
段階４：トリフルオロ酢酸［２−カルボキシ−６−シクロヘキシル−４−（メトキシメチル）−５−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−３−イル］−Ｎ−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）メチル］メタナミニウム
室温で１，２−ジクロロエタン中の６−シクロヘキシル−３−ホルミル−４−（メトキシメチル）−５−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸の溶液（０．０３Ｍ）を、［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）メチル］アミン（１．２当量）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．５当量）で処理した。この混合物を室温で２時間攪拌し、この後、ＮａＨＣＯ３水溶液（飽和溶液）で反応停止させ、リン酸緩衝液（ｐＨ５．５）で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出した。併せた有機相を乾燥させ、蒸発させて、残留物を得、これをＲＰ−ＨＰＬＣ（条件：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−ＴＥＲＲＡ  ＭＳ  Ｃ１８、１０マイクロメートル、１９ｘ１５０ｍｍ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ；２分にわたって９０％Ａアイソクラティック、この後、９分間で１０％Ａへの直線勾配）によって精製して、表題化合物（３２％）を固体として生じさせた。
【０１４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．１８−１．２６（ｍ，３Ｈ），１．５５−１．７６（ｍ，７Ｈ），１．８６−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．９６−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），３．０８−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．４１（ｍ，４Ｈ），４．６１（ｂｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．６２（ｍ，５Ｈ），８．８６（ｂｓ，１Ｈ），１３．５（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１１】
【０１４３】
３−［（ベンジルアミノ）メチル］−６−シクロヘキシル−４−（メトキシメチル）−５−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸
トリフルオロ酢酸［２−カルボキシ−６−シクロヘキシル−４−（メトキシメチル）−５−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−３−イル］−Ｎ−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）メチル］メタナミニウム（段階４）について上で説明した手順に従って、１，２−ジクロロエタン中の６−シクロヘキシル−３−ホルミル−４−（メトキシメチル）−５−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸の溶液（０．０２Ｍ）をベンジルアミン（１．２当量）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．５当量）で処理することによって、残留物を得、これをＲＰ−ＨＰＬＣ（条件：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−ＴＥＲＲＡ  ＭＳ  Ｃ１８、１０マイクロメートル、１９ｘ１５０ｍｍ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ；２分にわたって９０％Ａアイソクラティック、この後、９分間で１０％Ａへの直線勾配）によって精製して、表題化合物（３９％）をこのＴＦＡ塩として生じさせた。
【０１４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．２−１．３（ｍ，３Ｈ），１．６−１．８（ｍ，７Ｈ），２．３８−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），４．３０（ｂｓ，２Ｈ），４．５０（ｂｓ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），７．３５−７．５８（ｍ，１０Ｈ），１０．２（ｂｓ，１Ｈ），１３．６（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１２】
【０１４５】
６−シクロヘキシル−３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸
トリフルオロ酢酸［２−カルボキシ−６−シクロヘキシル−４−（メトキシメチル）−５−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−３−イル］−Ｎ−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）メチル］メタナミニウム（段階４）について上で説明した手順に従って、１，２−ジクロロエタン中の６−シクロヘキシル−３−ホルミル−４−（メトキシメチル）−５−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸の溶液（０．０３Ｍ）をジメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液、１．２当量）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．５当量）で処理することによって、残留物を得、これをＴＨＦに溶解した。得られた溶液（０．１Ｍ）をＨＣｌの水溶液（１Ｎ、８当量）で処理し、この混合物を２６時間、６０℃に加熱した。冷却後、混合物を濃縮して、残留物を得、これをＲＰ−ＨＰＬＣ（条件：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−ＴＥＲＲＡ  ＭＳ  Ｃ１８、１０マイクロメートル、１９ｘ１５０ｍｍ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ；２分にわたって９０％Ａアイソクラティック、この後、９分間で１０％Ａへの直線勾配）によって精製して、表題化合物（２９％）をこのＴＦＡ塩として生じさせた。
【０１４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．２−１．４（ｍ，３Ｈ），１．６−１．９（ｍ，７Ｈ），２．８（ｂｓ，７Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），７．４−７．６（ｍ，５Ｈ），１０．１（ｂｓ，１Ｈ），１１．７０（ｓ，１Ｈ），１３．４（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１３】
【０１４７】
５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−３−［（イソブチルアミノ）メチル］−４−｛２−［（１−イソプロピルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸
段階１：５−［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）ビニル］４−ニトロチオフェン−２−カルボン酸メチル
ＭｅＯＨ中の５−メチル−４−ニトロチオフェン−２−カルボン酸メチル（実施例１、段階１において説明したとおり調製したもの）の溶液（１．７４Ｍ）を４−クロロベンズアルデヒド（１．５当量）で処理した。この反応混合物を加熱して還流させ、これが透明な溶液になったら触媒量のピロリジン（０．１０当量）を添加した。この反応混合物を加熱して一晩還流させた。冷却後、溶媒を蒸発させることによって残留物を得、これを石油エーテル／Ｅｔ２Ｏと研和し、濾過して、表題化合物（６７％）を固体として生じさせた。
【０１４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，アセトン−ｄ６，３００Ｋ）δ３．９４（ｓ，３Ｈ），７．５０−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．７４−７．７９（ｍ，２Ｈ），８．０９−８．１２（ｍ，２Ｈ）。
【０１４９】
段階２：５−（４−クロロフェニル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸メチル
トリエチルホスフィン中の５−［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）ビニル］４−ニトロチオフェン−２−カルボン酸メチルの溶液（１Ｍ）を加熱して２０時間還流させた。冷却後、溶媒の一部を高真空（２ｍｂａｒ、水浴６０℃）下で蒸発させ、この後、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１：２０  アセトン／トルエン）によって精製した。多少のリン不純物を伴う表題化合物を含有する画分を濃縮して残留物を得、これをＡｃＯＥｔ／石油エーテル（１：９）と研和し、濾過して、表題化合物（１６％）を固体として生じさせた。
【０１５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ３．８８（ｓ，３Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｂｓ，１Ｈ）。
【０１５１】
段階３：５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−１−エン−１−イル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸メチル
酢酸中の５−（４−クロロフェニル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸メチルの溶液（０．２Ｍ）を無水酢酸（２．５当量）、シクロヘキサノン（１０当量）および８５％リン酸（２．１当量）で処理した。この混合物を３．５日間、８０℃に加熱した。冷却後、これを氷冷水酸化アンモニウムに注入した。この生成物をＡｃＯＥｔで抽出し、併せた有機層をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）、ＮａＨＣＯ３水溶液（飽和溶液）およびブラインで順次洗浄し、この後、乾燥させ、濃縮した。この粗製物質をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１：９から１：４  ＡｃＯＥｔ／石油エーテル）によって精製することにより、表題化合物（９１％）を固体として生じさせた。
【０１５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ１．６６（ｍ，４Ｈ）２．１５（ｍ，４Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），５．９１（ｂｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７２，３７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５３】
段階４：５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸メチル
０℃でＴＦＡ中の５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−１−エン−１−イル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸メチルの溶液（０．１１Ｍ）をトリエチルシラン（１．５当量）で処理した。この反応混合物を０℃で２時間攪拌し、この後、溶媒を蒸発させて、表題化合物（９９％）を固体として得た。
【０１５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ１．３２（ｍ，３Ｈ），１．８５（ｍ，７Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７４，３７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５５】
段階５：５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−４−（メトキシメチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸
ＤＭＦ中の５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸メチルの溶液（０．２０Ｍ）を０℃で、ＮａＨ（１．５当量、鉱物油中の６０％溶液）で処理し、この懸濁液を室温で４５分間攪拌し、この後、再び０℃に冷却し、クロロメチルメチルエーテル（５当量）で処理した。この反応混合物を室温で１．５時間攪拌し、この後、０℃に冷却し、ＮａＨＣＯ３水溶液（飽和溶液）で反応を停止させ、ＡｃＯＥｔで抽出した。併せた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させた。減圧下で溶媒を蒸発させることによって残留物を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１：９  アセトン／トルエン）によって精製して、５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−４−（メトキシメチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸メチル（１００％）を生じさせた。この化合物をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２：３）に溶解し、得られた溶液（０．０８Ｍ）を室温で、ＮａＯＨ水溶液（２Ｎ溶液、５当量）で処理した。この混合物を８５℃で１．５時間加熱した。冷却後、この反応混合物を濃縮し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で酸性化し、ＡｃＯＥｔで抽出した。併せた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させることにより、表題化合物（９６％）を固体として生じさせた。
【０１５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．１７−１．２１（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．７４（ｍ，７Ｈ），２．４１−２．５０（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），１２．８０（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０４，４０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５７】
段階６：５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−３−ホルミル−４−（メトキシメチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸メチル
ＴＨＦ中の５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−４−（メトキシメチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸の溶液（０．２７Ｍ）を、−７８℃でＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｎ−ＢｕＬｉ（３当量）およびＴＭＥＤＡ（３当量）の溶液に一滴ずつ添加した。この反応混合物を−７８℃で１．５時間攪拌し、この後、得られた溶液をＤＭＦ（１０当量）で処理した。この混合物を−７８℃で２時間攪拌し、この後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（飽和溶液）で反応を停止させ、ＡｃＯＥｔで迅速に希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）に注入した。水性層を分離し、ＡｃＯＥｔで抽出した。併せた有機相を乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をトルエンとの共蒸発により共沸乾燥させることによって粗製物質を得、これをＤＭＦに溶解した。得られた溶液（０．２２Ｍ）をＫ２ＣＯ３（１．５当量）およびＭｅＩ（５当量）で処理した。この混合物を室温で一晩攪拌し、この後、ＡｃＯＥｔで希釈し、水およびブラインで洗浄した。減圧下で溶媒を蒸発させることによって残留物を生じさせ、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１：９  ＡｃＯＥｔ／石油エーテルおよびＡｃＯＥｔ）によって精製して、表題化合物（７２％）を固体として生じさせた。
【０１５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６，３００Ｋ）δ１．２６−１．３２（ｍ，３Ｈ），１．６７−１．８０（ｍ，７Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），１０．７６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６８，４７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５９】
段階７：５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−３−ホルミル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸メチル
ジオキサン／ＨＣｌ水溶液（６Ｎ）（１：１）中の５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−３−ホルミル−４−（メトキシメチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸メチルの溶液（０．１１Ｍ）にマイクロ波を照射しながら１０分間、１３０℃で加熱した。ＡｃＯＥｔで希釈後、得られた溶液を固体ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＡｃＯＥｔで抽出した。併せた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。この粗製物質をＥｔ２Ｏ／石油エーテル（１：９）と研和して、表題化合物（７０％）を固体として生じさせた。
【０１６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．２６−１．３２（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．８０（ｍ，７Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），７．５２−７．５５（ｍ，４Ｈ），１０．６２（ｓ，１Ｈ），１１．８４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０２，４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６１】
段階８：５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−４−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸メチル
トルエン中の５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−３−ホルミル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸メチル、エチレングリコール（１０当量）および触媒量のｐ−ＴｓＯＨの溶液（０．１５Ｍ）を３時間還流させた（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）。室温に冷却後、固体ＮａＨＣＯ３を添加し、この混合物をＡｃＯＥｔおよび水で希釈した。層を分離し、水性層をＡｃＯＥｔで抽出した。併せた有機相を乾燥させた。減圧下で溶媒を蒸発させることによって残留物を生じさせ、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１：３  ＡｃＯＥｔ／石油エーテル）によって精製して、表題化合物（８９％）を黄色の固体として生じさせた。
【０１６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ１．２６−１．３２（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．８０（ｍ，７Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．１０−４．１７（ｍ，４Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４６，４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６３】
段階９：［５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−３−ホルミル−２−（メトキシカルボニル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル］酢酸
０℃でＤＭＦ中の５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−４−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸メチルの溶液（０．２３Ｍ）をＮａＨ（２当量、鉱物油中の６０％分散液）で処理し、この懸濁液を室温で３０分間攪拌し、この後、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（４当量）を添加した。この反応混合物を５０℃で３．５時間加熱し、この後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（飽和溶液）の添加により反応を停止させ、Ｅｔ２Ｏで希釈した。水性相を分離し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。併せた有機相をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）、ＮａＨＣＯ３水溶液（飽和溶液）およびブラインで順次洗浄し、この後、乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１：１９から１：１  ＡｃＯＥｔ／石油エーテル）によって精製して、４−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸メチルを生じさせた。この化合物をＤＣＭに溶解し、得られた溶液（０．１Ｍ）をＴＦＡ（１６当量）で処理した。この反応物を室温で３時間攪拌し、この後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１：９９から１：１９  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物（５５％）を生じさせた。
【０１６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ１．２０−１．２５（ｍ，３Ｈ），１．６３−１．７５（ｍ，７Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．９０（ｂｓ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），１０．６８（ｓ，１Ｈ）。
【０１６５】
段階１０：５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−３−ホルミル−４−｛２−［（１−イソプロピルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸メチル
ＤＭＦ中の［５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−３−ホルミル−２−（メトキシカルボニル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル］酢酸の溶液（０．１３Ｍ）を、ＤＩＥＡ（３当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）、およびＤＭＦ中の１−イソプロピル−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミン（１．５当量）の溶液（０．５Ｍ）で処理した。この反応混合物を室温で３時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液（飽和溶液）で反応を停止させ、ＡｃＯＥｔで抽出した。併せた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させた。減圧下で蒸発させることによって残留物を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１：４９  Ｅｔ３Ｎ／ＡｃＯＥｔ）によって精製して、表題化合物（６２％）を固体として生じさせた。
【０１６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）３回転異性体δ２：１．５＊：１＊＊，８１．００（ｂｓ，６Ｈ），１．１７−１．２３（ｍ，３Ｈ），１．５０−１．７４（ｍ，８Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．５０（ｍ，５Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７３＊＊，２．７９＊，２．８９（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．８５＊＊，４．９５，５．１０＊（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．５９（ｍ，２Ｈ），１０．５３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５８４，５８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６７】
段階１１：５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−３−［（イソブチルアミノ）メチル］−４−｛２−［（１−イソプロピルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸
ＭｅＯＨ中の５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−３−ホルミル−４−｛２−［（１−イソプロピルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸メチルの溶液（０．０８Ｍ）をイソブチルアミン（６当量）で処理し、室温で１５分間攪拌した。ＺｎＣｌ２（１．２当量）およびＮａＢＨ３ＣＮ（２．５当量）を添加した後、ＨＣｌメタノール溶液（１．２５Ｍ溶液）でｐＨを５に調整し、この後、この反応混合物を室温で２．５日間攪拌した。ＨＣｌ水溶液（６Ｎ）で反応を停止させた後、溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物をＮａＨＣＯ３水溶液（飽和溶液）で処理し、この混合物をＤＣＭで抽出した。併せた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させることによって粗製物質を得、これをＭｅＯＨ／ＴＨＦ（２：１）に溶解した。得られた溶液（０．０５Ｍ）をＫＯＨ水溶液（１Ｎ溶液、３当量）で処理し、３時間、５０℃に加熱した。冷却後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（条件：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−ＴＥＲＲＡ  ＭＳ  Ｃ１８、５マイクロメートル、１９ｘ１５０ｍｍ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ；１分にわたって９０％Ａアイソクラティック、４分間で５０％Ａへの直線勾配、１分間で４０％Ａへの直線勾配、１分にわたって４０％Ａアイソクラティック、１分間で３０％Ａへの直線勾配、２分にわたって３０％Ａアイソクラティック、５分間で０％Ａへの直線勾配）によって精製して、表題化合物（３１％）をこのＴＦＡ塩として生じさせた。
【０１６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）回転異性体の混合物，δ０．９６−０．９９（ｍ，６Ｈ），１．１３−１．１６（ｍ，９Ｈ），１．５４−１．７４（ｍ，８Ｈ），２．３５−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．７７＊，２．８０（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．９６（ｍ，２Ｈ），３．００−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．５０（ｍ，３Ｈ），３．５５−３．６０，３．６０−３．６７＊（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．４６（ｍ，２Ｈ），４．８３−４．９８（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），８．５１（ｂｓ，２Ｈ），９．８０，９．８８＊，１０．１６＊＊（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６２７，６２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１４】
【０１６９】
５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸
段階１：４−ニトロチオフェン−２−カルボン酸エチル
硝酸／硫酸（１：２．５）の溶液を、−１０℃で硫酸中の２−チオフェンカルボン酸エチルの攪拌溶液（２．７Ｍ）に一滴ずつ添加した。さらに半時間攪拌した後、この反応混合物を氷水に注入した。生じた沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物（９６％）を１：１の４−ニトロ位置異性体と５−ニトロ位置異性体の混合物として得た。
【０１７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．３−１．４（ｍ，６Ｈ），４．３−４．４（ｍ，４Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝４．２１Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝４．２０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ），９．０８（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７１】
段階２：４−（アセチルアミノ）チオフェン−２−カルボン酸エチル
酢酸／無水酢酸（８：１）の混合物中の前記化合物の溶液（０．３Ｍ）を粒状鉄（３．５当量）で処理し、この後、この混合物を１８時間、９０℃に加熱した。冷却後、氷で反応を停止させ、セライトのパッドに通して濾過し、ＡｃＯＥｔで洗浄した。濾液をＮａＨＣＯ３水溶液（飽和溶液）およびブラインで順次洗浄し、この後、乾燥させた。減圧下で溶媒を蒸発させることによって、表題化合物（８６％）を１：１の４−アセチルアミノ位置異性体と５−アセチルアミノ位置異性体の混合物として生じさせ、これを次の段階でこのまま使用した。
【０１７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．３−１．４（ｍ，６Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），４．２４−４．３５（ｍ，４Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝４．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝４．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，２Ｈ），１０．４４（ｂｓ，１Ｈ），１１．６５（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７３】
段階３：４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］チオフェン−２−カルボン酸エチル
ＤＣＭ中の４−（アセチルアミノ）チオフェン−２−カルボン酸エチルの溶液（０．２Ｍ）をＢｏｃ２Ｏ（１．２当量）、Ｅｔ３Ｎ（１．５当量）およびＤＭＡＰ（０．１当量）で処理した。この溶液を室温で２４時間攪拌した。溶媒を一部蒸発させ、この後、残留物をＡｃＯＥｔで希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）、ＮａＨＣＯ３水溶液（飽和溶液）およびブラインで順次洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ、この後、濃縮して、油を得、これをＥｔＯＨに溶解した。得られた溶液（０．２Ｍ）をヒドラジン水溶液（１．５当量、３５％溶液）で処理し、この後、加熱して３時間還流させた。冷却後、溶媒を蒸発させることによって残留物を得、これをＡｃＯＥｔに溶解し、この後、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）、ＮａＨＣＯ３水溶液（飽和溶液）およびブラインで順次洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ、この後、濃縮して、表題化合物（６６％）を１：１の４−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ位置異性体と５−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ位置異性体の混合物として生じさせ、これを次の段階でこのまま使用した。
【０１７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．２８−１．３５（ｍ，６Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），４．２４−４．３４（ｍ，４Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），９．８２（ｂｓ，１Ｈ），１１．０１（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７５】
段階４：５−ブロモ−４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］チオフェン−２−カルボン酸エチル
ＤＣＭ中の４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］チオフェン−２−カルボン酸エチルの溶液（０．２Ｍ）を０℃に冷却し、ＮＢＳ（１．１当量）で処理し、この後、０℃で３０分間攪拌した。この混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（飽和溶液）で反応停止させ、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（飽和溶液）およびブラインで洗浄し、この後、乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１：１２  ＡｃＯＥｔ／石油エーテル）によって精製して、表題化合物（４８％）を固体として生じさせた。
【０１７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．３２（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５０，３５２（Ｍ＋Ｈ）＋；
４−ブロモ−５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］チオフェン−２−カルボン酸エチル（４７％）を伴う。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），１０．３１（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５０，３５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７７】
段階５：４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−［（トリメチルシリル）エチニル］チオフェン−２−カルボン酸エチル
ＴＨＦ中の５−ブロモ−４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］チオフェン−２−カルボン酸エチルの溶液（０．１Ｍ）をトリメチルシリルアセチレン（１．３当量）、Ｅｔ３Ｎ（１．５当量）、ＣｕＩ（０．０４当量）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０１当量）で処理した。この溶液を５０℃で３時間加熱した。冷却後、セライトのパッドに通して濾過し、ＡｃＯＥｔで洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、この後、濃縮し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１：１９  ＡｃＯＥｔ／石油エーテル）によって精製して、表題化合物（７０％）を固体として生じさせた。
【０１７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ０．２８（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７９】
段階６：４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸エチル
ＴＨＦ中の４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−［（トリメチルシリル）エチニル］チオフェン−２−カルボン酸エチルの溶液（０．３Ｍ）をｎ−Ｂｕ４ＮＦ（２当量）で処理した。この混合物を、１２０℃で２０分間、マイクロ波装置内で照射した。溶媒を蒸発させることによって残留物を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１：３  ＡｃＯＥｔ／石油エーテル）によって精製して、表題化合物（９４％）を固体として生じさせた。
【０１８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．３３（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），６．４７（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），１１．５２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８１】
段階７：６−シクロヘクス−１−エン−１−イル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸
ＥｔＯＨ中の４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸エチルの溶液（０．２５Ｍ）をシクロヘキサノン（２当量）およびナトリウムエトキシド（２．０５当量）で処理し、この後、加熱して４時間還流させた。冷却後、ＨＣｌ水溶液（６Ｎ）で酸性化し、沈殿を濾過し、乾燥させることによって、表題化合物（９８％）を固体として生じさせた。
【０１８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．７−１．８（ｍ，４Ｈ），２．２−２．５（ｍ，４Ｈ），５．８５（ｂｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），１１．４５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８３】
段階８：６−シクロヘキシル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸
ＭｅＯＨ／ＡｃＯＥｔ（２：１）中の６−シクロヘクス−１−エン−１−イル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸の溶液（０．１Ｍ）を、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１０重量％）で処理した。得られた懸濁液を１８時間、４５ｐｓｉの水素のもとで攪拌し、この後、窒素でパージし、濾過した。濾液を濃縮して、表題化合物（９８％）を固体として生じさせた。
【０１８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．２−２．２（ｍ，１０Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），１１．１８（ｓ，１Ｈ），１２．６３（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８５】
段階９：４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−６−シクロヘキシル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸メチル
ＤＣＭ中の６−シクロヘキシル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸の溶液（０．２Ｍ）をＢｏｃ２Ｏ（１．１当量）、Ｅｔ３Ｎ（１．１当量）およびＤＭＡＰ（０．１当量）で処理した。この溶液を室温で２４時間攪拌した。この混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、この後、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）、ＮａＨＣＯ３水溶液（飽和溶液）およびブラインで順次洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ、濃縮して、固体を得、これをＭｅＯＨに溶解した。得られた溶液（０．２Ｍ）を０℃に冷却し、この後、トリメチルシリルジアゾメタン（５当量）で処理した。反応物を室温で１８時間攪拌した。溶媒を蒸発させることによって残留物を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１：５  ＡｃＯＥｔ／石油エーテル）によって精製して、表題化合物（６３％）を固体として生じさせた。
【０１８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．２−２．２（ｍ，１０Ｈ），１．６２（ｓ，９Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ）。
【０１８７】
段階１０：５−ブロモ−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−６−シクロヘキシル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸メチル
ＤＣＭ中の４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−６−シクロヘキシル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸メチルの溶液（０．１Ｍ）を０℃に冷却し、ＮＢＳ（１．１当量）で処理し、この後、これを放置して室温に温めた。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（飽和溶液）で反応を停止させ、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（飽和溶液）およびブラインで洗浄し、この後、乾燥させ、濃縮することによって、表題化合物（９８％）を固体として生じさせた。
【０１８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．２−１．８（ｍ，１０Ｈ），１．６６（ｓ，９Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４３，４４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８９】
段階１１：４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸メチル
ＥｔＯＨ／トルエン（１：１）中の５−ブロモ−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−６−シクロヘキシル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸メチルの溶液（０．１Ｍ）を４−クロロフェニルボロン酸（１．３当量）およびＬｉＣｌ（２当量）で処理した。Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｎ、２．５当量）を添加し、この溶液を脱気し、この後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１当量）を添加した。この混合物を１８時間、８０℃に加熱し、この後、冷却し、ＡｃＯＥｔで希釈した。有機相を、水、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）およびブラインで順次洗浄し、この後、乾燥させ、濃縮することによって、残留物を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１：９  ＡｃＯＥｔ／石油エーテル）によって精製して、表題化合物（６９％）を固体として生じさせた。
【０１９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．３−１．８（ｍ，１０Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７５，４７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９１】
段階１２：５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸
ＤＣＭ／ＴＦＡ（１：１）中の４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸メチルの溶液（０．５Ｍ）を室温で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させることによって固体を得、これをＭｅＯＨに溶解した。得られた溶液（０．１Ｎ）をＮａＯＨ水溶液（１Ｎ溶液、１２当量）で処理した。この混合物を加熱して３時間還流させ、この後、濃縮し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）でｐＨ１に酸性化し、この水溶液をＭｅＣＮで希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（条件：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−ＴＥＲＲＡ  ＭＳ  Ｃ１８、５マイクロメートル、１９ｘ１５０ｍｍ；流量：１５ｍＬ／分；勾配：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ；２分にわたって６０％Ａアイソクラティック、この後、１０分間で０％Ａへの直線勾配）によって精製して、表題化合物（５３％）を固体として生じさせた。
【０１９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．２５−１．３６（ｍ，４Ｈ），１．６２−１．７９（ｍ，６Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．５８（ｍ，５Ｈ），１１．６０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３６０，３６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１５】
【０１９３】
５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−４−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸
ＤＣＭ／ＴＦＡ（１：１）中の４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸メチルの溶液（０．５Ｍ）を室温で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させることによって固体を得、これをＤＭＦに溶解した。得られた溶液（０．１Ｎ）を０℃に冷却し、ＮａＨ（２当量、鉱物油中の６０％分散液）で処理した。この混合物を室温で３０分間攪拌し、この後、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３当量）で処理し、１時間、５０℃に加熱した。冷却後、これをＡｃＯＥｔで希釈し、この後、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）、ＮａＨＣＯ３水溶液（飽和溶液）、水およびブラインで順次洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ、この後、濃縮して、固体を得、これをＤＣＭに溶解した。得られた溶液（０．１Ｍ）にＢＢｒ３（３当量）を一滴ずつ添加して処理し、この後、室温で１時間攪拌した。追加量のＢＢｒ３（３当量）で処理した後、この混合物を室温で１８時間攪拌し、この後、減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（条件：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−ＴＥＲＲＡ  ＭＳ  Ｃ１８、１０マイクロメートル、１９ｘ１５０ｍｍ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ；２分にわたって６０％Ａアイソクラティック、この後、８分間で０％Ａへの直線勾配）によって精製して、表題化合物（４９％）を固体として生じさせた。
【０１９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．２−１．４（ｍ，３Ｈ），１．５−１．８（ｍ，７Ｈ），２．４（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４５，４４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１６】
【０１９５】
５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸メチル
段階１：４−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−６−シクロヘキシル−５−（４−クロロフェニル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸メチル
ＤＭＦ中の５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸メチル（実施例１３、段階４において説明したとおり調製したもの）の溶液（０．２Ｍ）をＮａＨ（２当量、鉱物油中の６０％分散液）で処理し、この懸濁液を室温で３０分間攪拌し、この後、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（３当量）を添加した。この反応混合物を５０℃で２時間加熱し、この後、冷却し、ＡｃＯＥｔで希釈した。有機相をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）、ＮａＨＣＯ３水溶液（飽和溶液）およびブラインで順次洗浄し、乾燥させた。溶媒を蒸発させることによって残留物を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１：９  ＡｃＯＥｔ／石油エーテル）によって精製して、表題化合物（９３％）を生じさせた。
【０１９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．１５−１．３０（ｍ，３Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ），１．５６−１．８２（ｍ，７Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８９，４９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９７】
段階２：［５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−２−（メトキシカルボニル）−５−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル］酢酸
ＤＣＭ／ＴＦＡ（１：１）中の４−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−６−シクロヘキシル−５−（４−クロロフェニル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸メチルの溶液（０．０４Ｍ）を室温で３時間攪拌した。溶媒を蒸発させることによって表題化合物（９４％）を固体として生じさせた。
【０１９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．１５−１．３０（ｍ，３Ｈ），１．３５−１．５０（ｍ，７Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３２，４３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９９】
段階３：５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸メチル
室温でＤＭＦ中の［５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−２−（メトキシカルボニル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル］酢酸の溶液（０．０５Ｍ）を、モルホリン（２当量）、ＤＩＥＡ（２．５当量）およびＨＡＴＵ（２．５当量）で処理した。この混合物を室温で８時間攪拌し、この後、これをＤＣＭで希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）、ＮａＨＣＯ３水溶液（飽和溶液）で順次洗浄し、乾燥させた。減圧下で溶媒を蒸発させることによって残留物を得、これをＲＰ−ＨＰＬＣ（条件：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−ＴＥＲＲＡ  ＭＳ  Ｃ１８、１０マイクロメートル、１９ｘ１５０ｍｍ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ；２分にわたって９０％Ａアイソクラティック、この後、９分間で１０％Ａへの直線勾配）によって精製して、表題化合物（５１％）を固体として生じさせた。
【０２００】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．１−１．３（ｍ，３Ｈ），１．５−１．８（ｍ，７Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），３．３−３．６（ｍ，８Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０１，５０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１７】
【０２０１】
５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸
５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸メチルの溶液（０．１Ｍ）をＢＢｒ３（４当量）で処理し、この混合物を室温で攪拌した。１時間後、追加量のＢＢｒ３（２当量）を添加し、この混合物を室温で１時間攪拌し、この後、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で反応を停止させ、ＡｃＯＥｔで抽出した。併せた有機相を乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発させて、残留物を得、これをＲＰ−ＨＰＬＣ（条件：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−ＴＥＲＲＡ  ＭＳ  Ｃ１８、１０マイクロメートル、１９ｘ１５０ｍｍ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ；２分にわたって９０％Ａアイソクラティック、この後、９分間で１０％Ａへの直線勾配）によって精製して、表題化合物（４７％）を固体として生じさせた。
【０２０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．１−１．３（ｍ，３Ｈ），１．５−１．８（ｍ，７Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），３．３−３．７（ｍ，８Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８７，４８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１８】
【０２０３】
５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボキサミド
室温でＤＣＭ中の５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸の溶液（０．０２Ｍ）を、メチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｎ溶液、１．５当量）、ＤＩＥＡ（３当量）およびＨＡＴＵ（２当量）で処理した。この混合物を室温で２時間攪拌し、この後、これをＤＭＣで希釈し、ＨＣｌ水溶液（０．１Ｎ）、ＮａＨＣＯ３水溶液（飽和溶液）で順次洗浄し、乾燥させた。減圧下で溶媒を蒸発させることによって残留物を得、これをＲＰ−ＨＰＬＣ（条件：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−ＴＥＲＲＡ  ＭＳ  Ｃ１８、１０マイクロメートル、１９ｘ１００ｍｍ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ；１分にわたって５０％Ａアイソクラティック、この後、９分間で２０％Ａへの直線勾配）によって精製して、表題化合物（７４％）を固体として生じさせた。
【０２０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．１−１．３（ｍ，３Ｈ），１．５−１．８（ｍ，７Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），３．３−３．６（ｍ，８Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５００，５０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１９】
【０２０５】
５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−Ｎ−（エチルスルホニル）−４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボキサミド
室温でＴＨＦ中の５−（４−クロロフェニル）−６−シクロヘキシル−４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸の溶液（０．１５Ｍ）を、ＣＤＩ（１．１当量）およびＤＭＡＰ（１．１当量）で処理した。室温で１時間攪拌した後、エタンスルホンアミド（２当量）およびＤＢＵ（２当量）を添加した。この混合物を加熱して５時間還流させ、この後、冷却し、ＡｃＯＥｔで希釈した。有機相をＨＣｌ水溶液（０．１Ｎ）で洗浄し、乾燥させた。減圧下で溶媒を蒸発させることによって残留物を得、これをＲＰ−ＨＰＬＣ（条件：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−ＴＥＲＲＡ  ＭＳ  Ｃ１８、１０マイクロメートル、１９ｘ１００ｍｍ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ；１分にわたって５０％Ａアイソクラティック、この後、９分間で２０％Ａへの直線勾配）によって精製して、表題化合物（１７％）を固体として生じさせた。
【０２０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．１−１．３（ｍ，７Ｈ），１．５−１．８（ｍ，８Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），３．４−３．６（ｍ，８Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），１１．９１（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５７８，５８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２０】
【０２０７】
６−シクロヘキシル−５−（３−フリル）−４−｛２−［（１−イソプロピルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸
段階１：５−ブロモ−６−シクロヘキシル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸ｔ−ブチル
ＴＨＦ中の６−シクロヘキシル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸（実施例１４、段階８において説明したとおり調製したもの）の溶液（０．２Ｍ）をＮ，Ｎ’−ジイソプロピルイミドカルバミン酸ｔ−ブチル（２当量）で処理した。この反応混合物を加熱して１時間還流させた。冷却後、この混合物をシリカゲルのパッドに通して濾過し、ＡｃＯＥｔで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させることによって残留物を得、これをＤＣＭに溶解した。得られた溶液（０．２Ｍ）を０℃に冷却し、ＮＢＳ（１当量）で処理した。この反応混合物を０℃で１時間攪拌し、この後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（飽和溶液）で反応を停止させ、ＡｃＯＥｔで抽出した。併せた有機相をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（飽和溶液）およびブラインで洗浄し、乾燥させた。減圧下で溶媒を蒸発させることによって表題化合物（３７％）を固体として生じさせた。
【０２０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．４５−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．７３（ｓ，９Ｈ），１．８５−２．０５（ｍ，６Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），１２．２９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３８５，３８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０９】
段階２：６−シクロヘキシル−５−（３−フリル）−４−｛２−［（１−イソプロピルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸
ＤＭＦ中の５−ブロモ−６−シクロヘキシル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸ｔ−ブチルの溶液（０．５Ｍ）をＮａＨ（２当量、鉱物油中の６０％分散液）で処理し、この懸濁液を室温で３０分間攪拌し、この後、ブロモ酢酸メチル（３当量）を添加した。この反応混合物を５０℃で１時間加熱し、冷却した後、これをＡｃＯＥｔで希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）を添加した。水性相を分離し、ＡｃＯＥｔで抽出した。併せた有機相をＨＣｌ水溶液（０．１Ｎ）、ＮａＨＣＯ３水溶液（飽和溶液）およびブラインで順次洗浄し、この後、乾燥させた。減圧下で溶媒を蒸発させることによって残留物を得、これをＤＭＥに溶解した。得られた溶液（０．２Ｍ）を３−フリルボロン酸（１．５当量）およびＮａ２ＣＯ３水溶液（１Ｍ溶液、２当量）で処理し、この混合物を脱気し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（０．０５当量）を添加した。この反応物をアルゴン雰囲気下で５時間、８０℃に加熱した。冷却後、反応物をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で処理し、ＡｃＯＥｔで抽出した。併せた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させた。減圧下で溶媒を蒸発させることによって残留物を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１：９  ＡｃＯＥｔ／石油エーテル）によって精製することにより、６−シクロヘキシル−５−（３−フリル）−４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸ｔ−ブチルを生じさせ、これをＭｅＯＨに溶解した。得られた溶液（０．１Ｍ）をＮａＯＨ水溶液（２Ｎ溶液、６当量）で処理した。この反応混合物を加熱して２時間還流させた。冷却後、この反応物を濃縮し、ＨＣｌ水溶液（６Ｎ）でｐＨ１に酸性化した。この酸性層をＡｃＯＥｔで抽出し、併せた有機相をＨＣｌ（１Ｍ）およびブラインで洗浄し、この後、乾燥させた。減圧下で溶媒を蒸発させることによって残留物を得、これをＤＣＭに溶解した。得られた溶液（０．１Ｍ）をＤＩＥＡ（２．５当量）、１−イソプロピル−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミン（１．１当量）およびＨＡＴＵ（１．５当量）で処理した。この反応混合物を室温で一晩攪拌し、この後、これをＡｃＯＥｔで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（飽和溶液）およびブラインで順次洗浄し、この後、乾燥させた。減圧下で溶媒を蒸発させることによって残留物を得、これをＨＣｌメタノール溶液（１．２Ｍ溶液、２５当量）で処理した。得られた溶液（０．１Ｍ）を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させることによって残留物を得、これをＲＰ−ＨＰＬＣ（条件：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−ＴＥＲＲＡ  ＭＳ  Ｃ１８、５マイクロメートル、１９ｘ１５０ｍｍ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ；１０分間で９５％Ａから５％Ａへの直線勾配）によって精製して、表題化合物（１４％）をこのＴＦＡ塩として生じさせた。
【０２１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ピリジン−ｄ５，３００Ｋ）回転異性体の混合物，δ１．０５−１．１５（ｍ，７Ｈ），１．１５−１．２５（ｍ，３Ｈ），１．５０−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．７５−１．９５，２．００−２．１５＊（ｍ，５Ｈ），２．８０（ｍ，４Ｈ），２．９０−３．１０（ｍ，４Ｈ），３．１０−３．３０（ｍ，２Ｈ），５．０９，５．１０−５．４０＊（ｓおよびｍ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２１】
【０２１１】
６−シクロヘキシル−４−メチル−５−（１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸
ＤＭＦ中の６−シクロヘキシル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸の溶液（０．５Ｍ）をＫ２ＣＯ３（２当量）およびＭｅＩ（４当量）で処理した。この反応混合物を室温で２日間攪拌した。ＡｃＯＥｔで希釈後、これを水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。溶媒を蒸発させることによって残留物を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１：４  ＡｃＯＥｔ／石油エーテル）によって精製することにより、６−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸メチルを生じさせ、これをＤＣＥに溶解した。ＰＯＣｌ３（１．４当量）を窒素雰囲気下でフラスコに注ぎ入れて０℃に冷却した。ＤＭＦ（１．２当量）を添加し、得られた油を室温で６時間攪拌し、この後、再び０℃に冷却した。この冷油に、ＤＣＭ中の前に調製した溶液（０．０２Ｍ）を添加した。１２時間攪拌した後、この反応混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液（３０％溶液）で処理し、ＡｃＯＥｔで抽出した。併せた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させた。減圧下で溶媒を蒸発させることによって粗製物質を得、これを乾燥ＭｅＯＨに溶解した。得られた溶液（０．１Ｍ）をＫ２ＣＯ３（１当量）およびＴｏｓＭＩＣ（１当量）で処理した。この反応混合物を加熱して１２時間還流させ、この後冷却し、水で希釈した。水性相をこれをＡｃＯＥｔで抽出した。併せた有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥させた。真空下で濃縮した後、得られた粗製物質をＭｅＯＨに溶解した。得られた溶液（０．１Ｍ）をＮａＯＨ水溶液（２Ｎ溶液、４当量）で処理した。この反応混合物を１時間、８０℃に加熱した。冷却後、この反応物をＨＣｌ水溶液（３Ｍ）でｐＨ２に酸性化することによって沈殿を生じさせ、これを濾過し、最小量のＤＭＳＯに溶解し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（条件：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−ＴＥＲＲＡ  ＭＳ  Ｃ１８、５マイクロメートル、１９ｘ１５０ｍｍ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ；１０分間で９５％Ａから５％Ａへの直線勾配）によって精製して、表題化合物（３％）を固体として生じさせた。
【０２１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．２−１．８（ｍ，１０Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２２】
【０２１３】
６−ベンジル−４−シクロヘキシル−５−フェニル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−２−カルボン酸メチル
段階１：２−シアノ−４−オキソ−４−フェニルブタン酸メチル
ＴＨＦ中の臭化フェナシルの溶液（１Ｍ）を、室温でＴＨＦ中のシアノ酢酸メチル（１．１当量）およびＤＩＥＡ（２．４当量）の溶液（５．５Ｍ）に一滴ずつ添加した。得られた溶液を室温で２０時間攪拌し、この後、この混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、油を得、これを少しのＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で処理した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮することによって表題化合物（９７％）を油として得た。これは、冷蔵庫での保管時に固化した。
【０２１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ３．５８（ｄｄ，Ｊ１＝１８．１Ｈｚ，Ｊ２＝５．５Ｈｚ１Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ１＝１８．１Ｈｚ，Ｊ２＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１５】
段階２：２−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル
室温でクロロホルム／Ｅｔ２Ｏ（１：１）中の２−シアノ−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸メチルの溶液（０．０５Ｍ）を調製した。この後、ＴＬＣ（１：４  ＡｃＯＥｔ／石油エーテル）が出発原料の不在を示すまで、この溶液中で塩化水素ガスをバブリングした。ガスを導入している間は、冷却しながら反応温度を３０℃未満に保った。この混合物を濾過し、濾液を水で数回洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１：４  ＡｃＯＥｔ／石油エーテル）によって精製して、表題化合物（４０％）を固体として生じさせた。
【０２１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ３．８７（ｓ，３Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．４（ｍ，４Ｈ），８．６７（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２３４，２３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１７】
段階３：１−ベンジル−２−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル
０℃でＤＭＦ中の２−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルの溶液（７Ｍ）をＮａＨ（１．２当量、鉱物油中の６０％分散液）で処理し、この懸濁液を室温で３０分間攪拌し、この後、これを臭化ベンジル（１．２当量）で処理した。この反応混合物を室温で９０分間攪拌し、この後、水に注入し、ＡｃＯＥｔで抽出した。併せた有機相を水で洗浄し、乾燥させた。溶媒を蒸発させることによって残留物を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１：８  ＡｃＯＥｔ／石油エーテル）によって精製して、表題化合物（７１％）を固体として生じさせた。
【０２１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ３．８６（ｓ，３Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２−７．３（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３２６，３２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１９】
段階４：（１−ベンジル−２−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メタノール
−７８℃でＤＣＭ中の１−ベンジル−２−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルの溶液（０．２４Ｍ）をジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＣＭ中の１Ｍ溶液、２．５当量）で処理した。得られた溶液を−７８℃で２時間攪拌し、この後、これを０℃に温め、ＭｅＯＨで反応停止させた。ロシェル溶液（１０重量％酒石酸カリウムナトリウム）を添加し、この混合物を室温で１時間（二相が出現するまで）攪拌した。この混合物をＤＣＭで抽出し、併せた有機相をブラインで処理し、乾燥させた。溶媒を蒸発させることによって表題化合物（９０％）を油として生じさせた。
【０２２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ４．６１（ｓ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２−７．３（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２９８，３００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２１】
段階５：１−ベンジル−２−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド
０℃でＤＣＭ中の（１−ベンジル−２−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メタノールの溶液（０．１Ｍ）を酸化Ｎ−メチルモルホリン（１．５当量）およびＴＰＡＰ（０．０５当量）で処理した。この混合物を室温で１時間攪拌し、この後、これをシリカゲルのパッドに通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。併せた有機相を濃縮することによって、表題化合物（７７％）を油として生じさせた。
【０２２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ５．２２（ｓ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２−７．４（ｍ，８Ｈ），９．９３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２９６，２９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２３】
段階６：６−ベンジル−５−フェニル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−２−カルボン酸メチル
０℃でＴＨＦ中の１−ベンジル−２−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒドの溶液（１．１Ｍ）をチオグリコール酸メチル（１．５当量）、およびカリウムｔ−ブトキシド（２．５当量）の溶液（２Ｍ）で処理した。この混合物を０℃で２時間攪拌し、この後、室温で４０時間攪拌した。水で反応を停止させ、塩化アンモニウム水溶液（飽和溶液）の添加によりｐＨを中性値に変えた。この混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、併せた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させた。溶媒を蒸発させることによって残留物を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１：３０  アセトン／トルエン）によって精製して、表題化合物（３８％）を固体として生じさせた。
【０２２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ３．８７（ｓ，３Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２−７．４（ｍ，８Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２５】
段階７：６−ベンジル−４−シクロヘクス−１−エン−１−イル−５−フェニル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−２−カルボン酸メチル
酢酸中の６−ベンジル−５−フェニル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−２−カルボン酸メチルの溶液（０．２Ｍ）を無水酢酸（１０当量）、シクロヘキサノン（１０当量）および８５％リン酸（２．３当量）で処理した。この混合物を８０℃で３時間加熱し、この後、氷冷水酸化アンモニウムに注入した。この生成物をＡｃＯＥｔで抽出し、併せた有機相をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）、ＮａＨＣＯ３水溶液（飽和溶液）およびブラインで順次洗浄し、この後、乾燥させ、濃縮した。この粗製物質をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１：３０  アセトン／トルエン）によって精製することにより、表題化合物（９５％）を固体として生じさせた。
【０２２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ１．５−１．６（ｍ，４Ｈ）１．９−２．１（ｍ，４Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），５．８５（ｍ，１Ｈ），７．０−７．１（ｍ，２Ｈ），７．２−７．４（ｍ，８Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２７】
段階８：６−ベンジル−４−シクロヘキシル−５−フェニル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−２−カルボン酸メチル
０℃でＴＦＡ中の６−ベンジル−４−シクロヘクス−１−エン−１−イル−５−フェニル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−２−カルボン酸メチルの溶液（０．７Ｍ）をトリエチルシラン（１．５当量）で処理した。この混合物を０℃で１時間処理し、この後、濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１：３０  アセトン／トルエン）によって精製することにより、６−ベンジル−４−シクロヘキシル−５−フェニル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−２−カルボン酸メチルを固体として生じさせ、これをＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１）に溶解した。得られた溶液（０．０４Ｍ）をＫＯＨ水溶液（１Ｎ溶液、４当量）で処理し、この混合物を４時間、８０℃に加熱した。冷却後、この混合物を濃縮し、この後、得られた残留物を水で希釈し、塩化アンモニウム水溶液（飽和溶液）の添加によりｐＨを中性値に変えた。この混合物を濃縮して残留物を得、これをＲＰ−ＨＰＬＣ（条件：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−ＴＥＲＲＡ  ＭＳ  Ｃ１８、１０マイクロメートル、１０ｘ１５０ｍｍ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ；２分にわたって５０％Ａアイソクラティック、この後、１０分間で０％Ａへの直線勾配）によって精製して、表題化合物（５８％）を固体として生じさせた。
【０２２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．１−１．４（ｍ，３Ｈ）１．６−１．９（ｍ，７Ｈ），２．４２（ｂｔ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），７．０−７．１（ｍ，２Ｈ），７．２−７．６（ｍ，８Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ）１２．６３（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２３】
【０２２９】
４−シクロヘキシル−５−フェニル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−２−カルボン酸
段階１：５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（フェニルエチニル）チオフェン−２−カルボン酸エチル
乾燥させ、セプタムキャップをしたバイアルにＰｄ（ＰｈＣＮ）２Ｃｌ２（０．０３当量）およびＣｕＩ（０．０２当量）を添加し、この後、これをアルゴンパージして、４−ブロモ−５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］チオフェン−２−カルボン酸エチル（実施例１４、段階４において説明したとおり調製したもの）（ジオキサン中の１Ｍ溶液）、ＤＩＥＡ（１．２当量）、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３（０．０６当量、ジオキサン中の０．８Ｍ溶液）およびフェニルアセチレン（１．２当量）を充填した。この反応物を一晩、室温で攪拌し、ＡｃＯＥｔで希釈し、シリカゲルの小さなパッドに通して濾過した。濾液を濃縮することにより残留物を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１：５  ＡｃＯＥｔ／石油エーテル）によって精製して、表題化合物（９６％）を固体として生じさせた。
【０２３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．５６−７．６６（ｍ，３Ｈ），１０．９１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３１】
段階２：５−フェニル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−２，４−ジカルボン酸４−ｔ−ブチル２−エチル
無水ＴＨＦ中の５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（フェニルエチニル）チオフェン−２−カルボン酸エチルの溶液（０．２Ｍ）を炭酸カリウム（２当量）で処理した。この混合物をアルゴンでパージし、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１当量）およびＰ（ｔ−Ｂｕ）３（０．０６当量、ジオキサン中の０．８Ｍ溶液）を添加した。この反応物をアルゴン雰囲気下で一晩、８０℃に加熱した。冷却後、反応物をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で酸性化し、ＡｃＯＥｔで抽出した。併せた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させた。溶媒を蒸発させることによって残留物を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１：４  ＡｃＯＥｔ／石油エーテル）によって精製して、表題化合物（６６％）を固体として生じさせた。
【０２３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．５０（ｍ，５Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３３】
段階３：４−シクロヘキシル−５−フェニル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−２−カルボン酸エチル
酢酸中の５−フェニル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−２，４−ジカルボン酸４−ｔ−ブチル２−エチルの溶液（０．２Ｍ）を無水酢酸（２．５当量）、シクロヘキサノン（１０当量）および８５％リン酸（２．３当量）で処理した。この混合物を一晩、８０℃に加熱し、この後、これを氷冷水酸化アンモニウムに注入した。この生成物をＡｃＯＥｔで抽出し、併せた有機相をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）、ＮａＨＣＯ３水溶液（飽和溶液）およびブラインで順次洗浄し、この後、乾燥させ、濃縮した。この粗製物質をＴＦＡに溶解し、０℃に冷却した。得られた溶液（０．１Ｍ）をトリエチルシラン（２当量）で処理し、０℃で１時間攪拌し、この後、溶媒を蒸発させて残留物を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１：９  ＡｃＯＥｔ／石油エーテル）によって精製して、表題化合物（５８％）を固体として生じさせた。
【０２３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．２０−１．４１（ｍ，６Ｈ），１．６５−１．８５（ｍ，７Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３１−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．５１（ｍ，４Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），１１．７２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３５】
段階４：４−シクロヘキシル−５−フェニル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−２−カルボン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１）中の４−シクロヘキシル−５−フェニル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−２−カルボン酸エチルの溶液（０．０７Ｍ）をＮａＯＨ水溶液（２Ｎ溶液、４当量）で処理した。この混合物を加熱して、６時間還流させた。冷却後、この反応物を濃縮し、ＨＣｌ水溶液（６Ｎ）でｐＨ１に酸性化した。得られた混合物をＤＭＳＯに溶解し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（条件：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−ＴＥＲＲＡ  ＭＳ  Ｃ１８、５マイクロメートル、１９ｘ１５０ｍｍ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ；１０分間で９５％Ａから５％Ａへの直線勾配）によって精製して、表題化合物（５４％）を固体として生じさせた。
【０２３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．２９−１．３８（ｍ，４Ｈ），１．６９−１．８０（ｍ，６Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．５１（ｍ，４Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），１１．６３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）７７ｍ／ｚ３２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２４】
【０２３７】
４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−５−フェニル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−２−カルボン酸
ＤＭＦ中の４−シクロヘキシル−５−フェニル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−２−カルボン酸エチルの溶液（０．５Ｍ）をＮａＨ（２当量、鉱物油中の６０％分散液）で処理し、この懸濁液を室温で３０分間攪拌し、この後、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３当量）を添加した。この反応混合物を５０℃で１時間２５分加熱した。冷却後、これをＡｃＯＥｔで希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）を添加した。水性相を分離し、ＡｃＯＥｔで抽出した。併せた有機相をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）、ＮａＨＣＯ３水溶液（飽和溶液）およびブラインで順次洗浄し、この後、乾燥させ、蒸発させた。残留物をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１）に溶解した。得られた溶液（０．０７Ｍ）をＮａＯＨ（２Ｎ、６当量）で処理した。この反応混合物を加熱して一晩還流させた。冷却後、この反応物を濃縮し、ＨＣｌ水溶液（３Ｎ）でｐＨ１に酸性化した。得られた混合物をＤＭＳＯで希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（条件：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−ＴＥＲＲＡ  ＭＳ  Ｃ１８、５マイクロメートル、１９ｘ１５０ｍｍ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ；１０分間で９５％Ａから５％Ａへの直線勾配）によって精製して、表題化合物（２７％）を固体として生じさせた。
【０２３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．１７−１．３２（ｍ，４Ｈ），１．６３−１．７５（ｍ，６Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４３−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３９】
【表１】
2007505091.tif 000024
2007505091.tif 000025
2007505091.tif 000026
2007505091.tif 000027
2007505091.tif 000028
2007505091.tif 000029
2007505091.tif 000030
【０２４０】
【表２】
2007505091.tif 000031
2007505091.tif 000032
【０２４１】
【表３】
2007505091.tif 000033
2007505091.tif 000034
2007505091.tif 000035
2007505091.tif 000036
【０２４２】
【表４】
2007505091.tif 000037
【国際調査報告】
2007505091.tif 000045
2007505091.tif 000046
2007505091.tif 000047
2007505091.tif 000048