(57)【要約】本発明は、ＨＣＶプロテアーゼインヒビター活性を有する新規化合物、およびそのような化合物を調製する方法を開示する。別の実施形態において、本発明は、そのような化合物を含有する薬学的組成物、およびそれらをＨＣＶプロテアーゼに関連する疾患を処置するために使用する方法を開示する。その多くの実施形態において、本発明は、ＨＣＶプロテアーゼの新規種類のインヒビター、１種以上のこれら化合物を含有する薬学的組成物、１種以上のそのような化合物を含有する薬学的処方物を調製する方法、および１種以上のそのような化合物あるいは１種以上のそのような処方物を使用して、ＨＣＶを処置または予防するかまたはＣ型肝炎の１種以上の症状を改善する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物、または該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、およびラセミ化合物、あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルであって、該化合物は、以下の式Ｉ：
【化１】
2007525514.tif 000802
で示される一般構造を有し、ここで：
Ｒ１は、Ｈ、ＯＲ８、ＮＲ９Ｒ１０、またはＣＨＲ９Ｒ１０であり、ここで、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、同じであるかまたは異なり得、各々は、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−およびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され；
ＡおよびＭは、同じであるかまたは異なり得、各々は、Ｒ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＳＲ、ＳＯ２Ｒおよびハロから独立して選択されるか；
あるいは、ＡおよびＭは、式Ｉにおいて上で示される以下の部分：
【化２】
2007525514.tif 000803
が、３員、４員、６員、７員もしくは８員のシクロアルキル、４員〜８員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または５員〜１０員のヘテロアリールのいずれかを形成するように、互いに連結され；
Ｅは、Ｃ（Ｈ）またはＣ（Ｒ）であり；
Ｌは、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（Ｒ）、ＣＨ２Ｃ（Ｒ）またはＣ（Ｒ）ＣＨ２であり；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２およびＲ３は、同じであるかまたは異なり得、各々は、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択されるか、あるいは、代替的に、ＮＲＲ’におけるＲおよびＲ’は、ＮＲＲ’が、４員〜８員のヘテロシクリルを形成するように、互いに連結され；
そして、Ｙは、以下の部分：
【化３】
2007525514.tif 000804
から選択され、
ここで、Ｇは、ＮＨまたはＯであり；そして、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、同じであるかまたは異なり得、各々は、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択されるか、あるいは、代替的に、（ｉ）Ｒ１５およびＲ１６が、互いに連結して、４員〜８員の環状構造を形成し、そして（ｉｉ）同様に、独立して、Ｒ１７およびＲ１８が、互いに連結して、３員〜８員のシクロアルキルまたは３員〜８員のヘテロシクリルを形成し；
ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は、非置換であるか、または、１個以上の部分で必要に応じて独立して置換され得、そして該部分は、以下：ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ケト、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノおよびニトロからなる群より選択される、化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ１は、ＮＲ９Ｒ１０であり、かつＲ９は、Ｈであり、Ｒ１０は、ＨまたはＲ１４であり、ここでＲ１４が、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−アルキル、アルケニル、アルキニル、またはヘテロアリール−アルキルである、化合物。
【請求項３】
Ｒ１４が、以下：
【化４】
2007525514.tif 000805
からなる群より選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、以下の部分：
【化５】
2007525514.tif 000806
【化６】
2007525514.tif 000807
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、以下：
【化７】
2007525514.tif 000808
【化８】
2007525514.tif 000809
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物であって、
ここで、Ｒ３１が、ＯＨまたはＯ−アルキルであり；そして
Ｒ３２が、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯｔＢｕまたはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｔＢｕである、
化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、以下の部分：
【化９】
2007525514.tif 000810
からなる群より選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｙが、以下の部分：
【化１０】
2007525514.tif 000811
から選択される、請求項１に記載の化合物であって、
ここで、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、同じであるかまたは異なり得、各々が、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択されるか、あるいは、代替的に、Ｒ１５およびＲ１６が、互いに連結して、４員〜８員のシクロアルキルまたは４員〜８員の複素環式構造を形成し；Ｒ１７およびＲ１８が、互いに連結し、３員〜８員のシクロアルキルまたは３員〜８員のヘテロシクリルを形成し、ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルの各々は、非置換であるか、または、必要に応じて１個以上の部分で独立して置換され得、そして該部分が、以下：ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノおよびニトロからなる群より選択される、化合物。
【請求項８】
請求項７に記載の化合物であって、Ｙが、以下：
【化１１】
2007525514.tif 000812
からなる群より選択され、
ここでＹ３１が、以下：
【化１２】
2007525514.tif 000813
【化１３】
2007525514.tif 000814
【化１４】
2007525514.tif 000815
【化１５】
2007525514.tif 000816
からなる群より選択され、
Ｙ３２が、以下：
【化１６】
2007525514.tif 000817
からなる群より選択され、
そしてＹ１２が、Ｈ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、ＯＭｅ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ２）ＣＨ３、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２、ＣＦ３、Ｍｅ、ＯＨ、ＯＣＦ３、およびＣ（Ｏ）ＮＨ２からなる群より選択される、化合物。
【請求項９】
以下の部分：
【化１７】
2007525514.tif 000818
が、以下の構造：
【化１８】
2007525514.tif 000819
【化１９】
2007525514.tif 000820
【化２０】
2007525514.tif 000821
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
以下の部分：
【化２１】
2007525514.tif 000822
が、以下の構造：
【化２２】
2007525514.tif 000823
から選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
以下の部分：
【化２３】
2007525514.tif 000824
が、以下の構造：
【化２４】
2007525514.tif 000825
から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ１は、ＮＨＲ１４であり、Ｒ１４が、以下：
【化２５】
2007525514.tif 000826
からなる群より選択され、
Ｒ２が、以下の部分：
【化２６】
2007525514.tif 000827
【化２７】
2007525514.tif 000828
からなる群より選択され、
Ｒ３が、以下の部分：
【化２８】
2007525514.tif 000829
からなる群より選択され、
Ｙが、以下：
【化２９】
2007525514.tif 000830
からなる群より選択され、
ここでＹ３１が、以下：
【化３０】
2007525514.tif 000831
からなる群より選択され、
Ｙ３２が、以下：
【化３１】
2007525514.tif 000832
からなる群より選択され、
そしてＹ１２が、Ｈ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、ＯＭｅ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ２）ＣＨ３、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２、ＣＦ３、Ｍｅ、ＯＨ、ＯＣＦ３、およびＣ（Ｏ）ＮＨ２からなる群より選択され；そして、以下の部分：
【化３２】
2007525514.tif 000833
は、
【化３３】
2007525514.tif 000834
である、化合物。
【請求項１３】
活性成分として、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物を含有する、薬学的組成物。
【請求項１４】
ＨＣＶに関連する障害を処置する際の使用のための、請求項１３に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
さらに、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアを含有する、請求項１３に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
さらに、少なくとも１種の抗ウイルス薬を含有する、請求項１５に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
なおさらに、少なくとも１種のインターフェロンを含有する、請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
前記少なくとも１種の抗ウイルス薬が、リバビリンであり、そして前記少なくとも１種のインターフェロンが、α−インターフェロンまたはペグ化インターフェロンである、請求項１７に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
ＨＣＶに関連する障害を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物の治療有効量を含有する薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２０】
前記投与が、経口または皮下である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
ＨＣＶに関連する障害を処置するための薬学的組成物を調製する方法であって、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物と、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアとを、十分に接触させる工程を包含する、方法。
【請求項２２】
ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を示す化合物、または該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、およびラセミ化合物、あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルであって、該化合物が、以下に列挙される構造の化合物：
【化３４】
2007525514.tif 000835
【化３５】
2007525514.tif 000836
【化３６】
2007525514.tif 000837
【化３７】
2007525514.tif 000838
【化３８】
2007525514.tif 000839
【化３９】
2007525514.tif 000840
【化４０】
2007525514.tif 000841
【化４１】
2007525514.tif 000842
【化４２】
2007525514.tif 000843
【化４３】
2007525514.tif 000844
【化４４】
2007525514.tif 000845
【化４５】
2007525514.tif 000846
【化４６】
2007525514.tif 000847
【化４７】
2007525514.tif 000848
【化４８】
2007525514.tif 000849
【化４９】
2007525514.tif 000850
【化５０】
2007525514.tif 000851
【化５１】
2007525514.tif 000852
【化５２】
2007525514.tif 000853
【化５３】
2007525514.tif 000854
【化５４】
2007525514.tif 000855
【化５５】
2007525514.tif 000856
から選択される、化合物。
【請求項２３】
ＨＣＶに関連する障害を処置するための薬学的組成物であって、該組成物が、請求項２２に記載の１種以上の化合物の治療有効量および薬学的に重要可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
【請求項２４】
さらに、少なくとも１種の抗ウイルス薬を含有する、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
なおさらに、少なくとも１種のインターフェロンまたはＰＥＧ−インターフェンロンα結合体を含有する、請求項２４に記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
少なくとも１種の前記抗ウイルス薬が、リバビリンであり、そして前記少なくとも１種のインターフェロンが、α−インターフェロンまたはペグ化インターフェロンである、請求項２５に記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
Ｃ型肝炎ウイルスに関連する障害を処置する方法であって、請求項２２に記載の１種以上の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２８】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼの活性を調節する方法であって、請求項２２に記載の１種以上の化合物と、ＨＣＶプロテアーゼとを接触させる工程を包含する、方法。
【請求項２９】
Ｃ型肝炎の１つ以上の症状を、処置するか、予防するか、または改善する方法であって、請求項２２に記載の１種以上の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３０】
前記ＨＣＶプロテアーゼが、ＮＳ３／ＮＳ４ａプロテアーゼである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記化合物が、ＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４ａプロテアーゼを阻害する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ポリペプチドのプロセシングを調節する方法であって、該ポリペプチドがプロセシングされる条件下で、ＨＣＶポリペプチドを含有する組成物を、請求項２２に記載の１種以上の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
【請求項３３】
ＨＣＶに関連する障害を処置する方法であって、該方法が、そのような処置を必要とする患者に、薬学的組成物を投与する工程を包含し、該薬学的組成物は、少なくとも１種の化合物、または該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーおよびラセミ化合物、あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルの治療有効量を含有し、該化合物が、以下：
【化５６】
2007525514.tif 000857
【化５７】
2007525514.tif 000858
【化５８】
2007525514.tif 000859
【化５９】
2007525514.tif 000860
【化６０】
2007525514.tif 000861
【化６１】
2007525514.tif 000862
【化６２】
2007525514.tif 000863
【化６３】
2007525514.tif 000864
から選択される、方法。
【請求項３４】
ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を示す化合物、または該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、およびラセミ化合物、あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルであって、該化合物が、以下の構造：
【化６４】
2007525514.tif 000865
を有する、化合物。
【請求項３５】
ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を示す化合物、または該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、およびラセミ化合物、あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルであって、該化合物が、構造：
【化６５】
2007525514.tif 000866
を有する、化合物。
【請求項３６】
ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を示す化合物、または該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、およびラセミ化合物、あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルであって、該化合物が、以下の構造：
【化６６】
2007525514.tif 000867
を有する、化合物。
【請求項３７】
ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を示す化合物、または該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、およびラセミ化合物、あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルであって、該化合物が、以下の構造：
【化６７】
2007525514.tif 000868
を有する、化合物。
【請求項３８】
ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を示す化合物、または該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、およびラセミ化合物、あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルであって、該化合物が、以下の構造：
【化６８】
2007525514.tif 000869
を有する、化合物。
【請求項３９】
ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を示す化合物、または該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、およびラセミ化合物、あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルであって、該化合物が、以下の構造：
【化６９】
2007525514.tif 000870
を有する、化合物。
【請求項４０】
ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を示す化合物、または該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、およびラセミ化合物、あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルであって、該化合物が、以下の構造：
【化７０】
2007525514.tif 000871
を有する、化合物。
【請求項４１】
ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を示す化合物、または該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、およびラセミ化合物、あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルであって、該化合物が、以下の構造：
【化７１】
2007525514.tif 000872
を有する、化合物。
【請求項４２】
ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を示す化合物、または該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、およびラセミ化合物、あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルであって、該化合物が、以下の構造：
【化７２】
2007525514.tif 000873
を有する、化合物。
【請求項４３】
ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を示す化合物、または該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、およびラセミ化合物、あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルであって、該化合物が、以下の構造：
【化７３】
2007525514.tif 000874
を有する、化合物。
【請求項４４】
ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を示す化合物、または該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、およびラセミ化合物、あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルであって、該化合物が、以下の構造：
【化７４】
2007525514.tif 000875
を有する、化合物。
【請求項４５】
ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を示す化合物、または該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、およびラセミ化合物、あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルであって、該化合物が、以下の構造：
【化７５】
2007525514.tif 000876
を有する、化合物。
【請求項４６】
ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を示す化合物、または該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、およびラセミ化合物、あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルであって、該化合物が、以下の構造：
【化７６】
2007525514.tif 000877
を有する、化合物。
【請求項４７】
ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を示す化合物、または該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、およびラセミ化合物、あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルであって、該化合物が、以下の構造：
【化７７】
2007525514.tif 000878
を有する、化合物。
【請求項４８】
ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を示す化合物、または該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、およびラセミ化合物、あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルであって、該化合物が、以下の構造：
【化７８】
2007525514.tif 000879
を有する、化合物。
【請求項４９】
精製された形態の請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、新規のＣ型肝炎ウイルス（「ＨＣＶ」）プロテアーゼインヒビター、１種以上のそのようなインヒビターを含有する薬学的組成物、そのようなインヒビターを調製する方法、ならびにそのようなインヒビターを使用してＣ型肝炎および関連する障害を処置する方法に関する。本発明は、ＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼのインヒビターとしての新規化合物をさらに開示する。本出願は、２００４年２月２７日に出願された米国仮出願番号６０／５４８，６７０からの優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、非Ａ型肝炎、非Ｂ型肝炎（ＮＡＮＢＨ）、特に血液に関連したＮＡＮＢＨ（ＢＢ−ＮＡＮＢＨ）における主要な原因因子として関与する、（＋）−センス一本鎖ＲＮＡウイルスである（特許文献１および特許文献２を参照のこと）。ＮＡＮＢＨは、他の型のウイルスにより誘導される肝疾患（例えば、Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、デルタ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）およびエプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ））および他の形態の肝疾患（例えば、アルコール中毒および原発性胆汁性肝硬変）と区別されるべきである。
【０００３】
近年、ポリペプチドのプロセシングおよびウイルスの複製のために必要なＨＣＶプロテアーゼが同定され、クローニングされ、発現されている（例えば、特許文献３を参照のこと）。この約３０００個のアミノ酸のポリタンパク質は、アミノ末端からカルボキシ末端までに、ヌクレオカプシドタンパク質（Ｃ）、エンベロープタンパク質（Ｅ１およびＥ２）およびいくつかの非構造タンパク質（ＮＳ１、ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４ａ、ＮＳ５ａおよびＮＳ５ｂ）を含む。ＮＳ３は、約６８ｋｄａのタンパク質であり、ＨＣＶゲノムの約１８９３ヌクレオチドによってコードされ、二つの異なるドメイン：（ａ）約２００のＮ末端アミノ酸からなるセリンプロテアーゼドメイン；および（ｂ）このタンパク質のＣ末端にあるＲＮＡ依存性ＡＴＰａｓｅドメインを有する。ＮＳ３プロテアーゼは、タンパク質配列、全体的な三次元構造および触媒作用機構が類似しているので、キモトリプシンファミリーのメンバーであると考えられる。キモトリプシンの特徴を示す他の酵素は、エラスターゼ、Ｘａ因子、トロンビン、トリプシン、プラスミン、ウロキナーゼ、ｔＰＡおよびＰＳＡが存在する。ＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼは、ＮＳ３／ＮＳ４ａ、ＮＳ４ａ／ＮＳ４ｂ、ＮＳ４ｂ／ＮＳ５ａおよびＮＳ５ａ／ＮＳ５ｂの接合部において、ポリペプチド（ポリタンパク質）のタンパク質分解を担う。したがって、ＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼは、ウイルス複製の間に４つのウイルスタンパク質の産生を担う。このことにより、ＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼは、抗ウイルス化学治療のための魅力的な標的となっている。本発明の化合物は、そのようなプロテアーゼを阻害し得る。本発明の化合物はまた、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ポリペプチドのプロセシングを調節し得る。
【０００４】
約６ｋｄａのポリペプチドであるＮＳ４ａタンパク質は、ＮＳ３のセリンプロテアーゼ活性に関する補因子であることが決定されている。ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼによるＮＳ３／ＮＳ４ａ接合部の自己切断は、分子内（すなわち、シス）で生じるが、他の切断部位は、分子間（すなわち、トランス）でプロセスされる。
【０００５】
ＨＣＶプロテアーゼに関する天然の切断部位の分析により、Ｐ１にシステインが存在することおよびＰ１’にセリンが存在することが明らかになり、これらの残基が、ＮＳ４ａ／ＮＳ４ｂ、ＮＳ４ｂ／ＮＳ５ａおよびＮＳ５ａ／ＮＳ５ｂの接合部において、厳密に保存されていることが明らかになった。ＮＳ３／ＮＳ４ａ接合部は、Ｐ１にトレオニンを含み、Ｐ１’にセリンを含む。ＮＳ３／ＮＳ４ａにおけるＣｙｓ→Ｔｈｒへの置換を前提として、この接合部においてトランスプロセシングではなくシスプロセシングを必要とすることが説明される。例えば、非特許文献１、非特許文献２を参照のこと。このＮＳ３／ＮＳ４ａ切断部位はまた、他の部位より変異誘発に対して耐性である。例えば、非特許文献３を参照のこと。切断部位の上流領域における酸性残基が、効率的な切断に必要であることもまた見出されている。例えば、非特許文献４を参照のこと。
【０００６】
報告されているＨＣＶプロテアーゼのインヒビターとしては、抗酸化物質（特許文献４を参照のこと）、特定のペプチドおよびペプチドアナログ（例えば、特許文献５、非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７を参照のこと）、７０個のアミノ酸のポリペプチドであるエグリン（ｅｇｌｉｎ）ｃに基づくインヒビター（非特許文献８）、ヒト膵臓分泌トリプシンインヒビター（ｈＰＳＴＩ−Ｃ３）およびミニボディレパートリー（ｍｉｎｉｂｏｄｙ  ｒｅｐｅｒｔｏｉｒｅ）（ＭＢｉｐ）から選択される親和性インヒビター（非特許文献９）、ｃＶＨＥ２（「ラクダのような形の（ｃａｍｅｌｉｚｅｄ）」可変ドメイン抗体フラグメント）（非特許文献１０）およびα１−抗キモトリプシン（ＡＣＴ）（非特許文献１１）が挙げられる。Ｃ型肝炎ウイルスＲＮＡを選択的に破壊するように設計されたリボザイムが、近年開示されている（非特許文献１２を参照のこと）。
【０００７】
以下のＰＣＴ公報；１９９８年４月３０日に公開された特許文献５（Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ）；１９９８年５月２８日に公開された特許文献６（Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  ＡＧ）；および１９９９年２月１８日に公開された非特許文献７（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｃａｎａｄａ  Ｌｔｄ．）に対する参照もまたなされる。
【０００８】
ＨＣＶは、肝硬変および肝細胞癌の誘導に関与している。ＨＣＶ感染を罹患している患者の予後は、現在不十分である。ＨＣＶ感染は、ＨＣＶ感染と関連する免疫または寛解の欠如に起因して、他の形態の肝炎を処置するよりも困難である。現在のデータは、肝硬変の診断後の４年での生存率が５０％未満であることを示している。局所的な切除可能な肝細胞癌を有すると診断された患者は、５年での生存率が１０〜３０％を有し、一方で局所的な切除可能ではない肝細胞癌を有すると診断された患者は、５年での生存率が１％未満を有する。
【０００９】
以下の式のペプチド誘導体：
【００１０】
【化７９】
2007525514.tif 000002
を開示する特許文献８（特許文献９、譲受人：Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ（Ｃａｎａｄａ）Ｌｔｄ；２０００年１０月１２日公開）に対する参照がなされる。
【００１１】
ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼのインヒビターの二環式アナログの合成を記載する非特許文献１３に対する参照がなされる。その文献に開示される化合物は、以下の式：
【００１２】
【化８０】
2007525514.tif 000003
を有する。
【００１３】
アリル官能基およびエチル官能基を含む特定のα−ケトアミド、α−ケトエステルおよびα−ジケトンの調製を記載する非特許文献１４に対する参照もまたなされる。
【００１４】
以下の式：
【００１５】
【化８１】
2007525514.tif 000004
のペプチド誘導体（式中の種々の要素は、特許文献１１中に定義される）を開示する特許文献１０（譲受人：Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｌｉｍｉｔｅｄ；２０００年２月２４日公開）に対する参照がなされる。その一連の例示的な化合物は、以下：
【００１６】
【化８２】
2007525514.tif 000005
である。
【００１７】
以下の式：
【００１８】
【化８３】
2007525514.tif 000006
のペプチド誘導体（式中の種々の要素は、特許文献１１に定義される）を開示する特許文献１１（譲受人：Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｌｉｍｉｔｅｄ；２０００年２月２４日公開）に対する参照がなされる。その一連の例示的な化合物は、以下：
【００１９】
【化８４】
2007525514.tif 000007
である。
【００２０】
以下の型：
【００２１】
【化８５】
2007525514.tif 000008
のＮＳ３プロテアーゼインヒビター（式中の種々の部分は、特許文献９に定義される）を開示する特許文献９（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ、Ｃａｎａｄａ）に対する参照もまたなされる。
【００２２】
Ｃ型肝炎に対する現在の治療としては、インターフェロン−α（ＩＦＮα）治療、およびリバビリンとインターフェロンとを組合せる治療が挙げられる。例えば、非特許文献１５を参照のこと。これらの治療は、低い持続性応答率および高頻度の副作用を欠点として有する。例えば、非特許文献１６を参照のこと。現在、ＨＣＶ感染のために利用可能であるワクチンは存在しない。
【００２３】
Ｃ型肝炎ウイルスのＮＳ３−セリンプロテアーゼインヒビターとしての以下の一般式：
【００２４】
【化８６】
2007525514.tif 000009
の特定の化合物（Ｒは、特許文献１２に定義される）を開示する特許文献１２（譲受人：Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ：２００１年１０月１１日公開）に対する参照がさらになされる。
【００２５】
上記特許文献１２に開示される特定の化合物は、以下の式：
【００２６】
【化８７】
2007525514.tif 000010
を有する。
【００２７】
特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７、特許文献１８、特許文献１９、特許文献２０のＰＣＴ公報、および２００２年１月１８日に出願された係属中の米国特許出願番号第１０／０５２，３８６号は、Ｃ型肝炎ウイルスのＮＳ−３セリンプロテアーゼインヒビターとしての種々の型のペプチドおよび／または他の化合物を開示する。それらの出願の開示は、参考として本明細書に援用される。
【特許文献１】国際公開第８９／０４６６９号パンフレット
【特許文献２】欧州特許出願公開第３８１  ２１６号明細書
【特許文献３】米国特許第５，７１２，１４５号明細書
【特許文献４】国際公開第９８／１４１８１号パンフレット
【特許文献５】国際公開第９８／１７６７９号パンフレット
【特許文献６】国際公開第９８／２２４９６号パンフレット
【特許文献７】国際公開第９９／０７７３４号パンフレット
【特許文献８】国際公開第００／５９９２９号パンフレット
【特許文献９】米国特許第６，６０８，０２７号明細書
【特許文献１０】国際公開第００／０９５５８号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第００／０９５４３号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第０１／７４７６８号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第０１／７７１１３号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第０１／０８１３２５号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第０２／０８１９８号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第０２／０８２５６号パンフレット
【特許文献１７】国際公開第０２／０８１８７号パンフレット
【特許文献１８】国際公開第０２／０８２４４号パンフレット
【特許文献１９】国際公開第０２／４８１７２号パンフレット
【特許文献２０】国際公開第０２／０８２５１号パンフレット
【非特許文献１】Ｐｉｚｚｉら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）、１９９４年、第９１巻、ｐ．８８８−８９２
【非特許文献２】Ｆａｉｌｌａら、Ｆｏｌｄｉｎｇ＆Ｄｅｓｉｇｎ、１９９６年、第１巻、ｐ．３５−４２
【非特許文献３】Ｋｏｌｌｙｋｈａｌｏｖら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．、１９９４年、第６８巻、ｐ．７５２５−７５３３
【非特許文献４】Ｋｏｍｏｄａら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．、１９９４年、第６８巻、ｐ．７３５１−７３５７
【非特許文献５】Ｌａｎｄｒｏら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１９９７年、第３６巻、ｐ．９３４０−９３４８
【非特許文献６】Ｉｎｇａｌｌｉｎｅｌｌａら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１９９８年、第３７巻、ｐ．８９０６−８９１４
【非特許文献７】Ｌｌｉｎａｓ−Ｂｒｕｎｅｔら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１９９８年、第８巻、ｐ．１７１３−１７１８
【非特許文献８】Ｍａｒｔｉｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１９９８年、第３７巻、ｐ．１１４５９−１１４６８
【非特許文献９】Ｄｉｍａｓｉら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．、１９９７年、第７１巻、ｐ．７４６１−７４６９
【非特許文献１０】Ｍａｒｔｉｎら、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ．、１９９７年、第１０巻、ｐ．６０７−６１４
【非特許文献１１】Ｅｌｚｏｕｋｉら、Ｊ．Ｈｅｐａｔ．、１９９７年、第２７巻、ｐ．４２−２８
【非特許文献１２】ＢｉｏＷｏｒｌｄ  Ｔｏｄａｙ、１９９８年１１月１０日、第９巻、第２１７号、ｐ．４
【非特許文献１３】Ａ．Ｍａｒｃｈｅｔｔｉら、Ｓｙｎｌｅｔｔ、１９９９年、Ｓ１、ｐ．１０００−１００２
【非特許文献１４】Ｗ．Ｈａｎら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ、２０００年、第１０巻、ｐ．７１１−７１３
【非特許文献１５】Ｂｅｒｅｍｇｕｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ａｓｓｏｃ．Ａｍ．Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ、１９９８年、第１１０巻、第２号、ｐ．９８−１１２
【非特許文献１６】Ｈｏｏｆｎａｇｌｅら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、１９９７年、第３３６巻、ｐ．３４７
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２８】
ＨＣＶ感染のための新規処置および新規治療の必要性が存在する。Ｃ型肝炎の１種以上の症状の処置または予防または改善に有用である化合物の必要性が存在する。
【００２９】
Ｃ型肝炎の１種以上の症状の処置または予防または改善の方法の必要性が存在する。
【００３０】
本明細書で提供される化合物を使用して、セリンプロテアーゼ、特にＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼの活性を調節する方法の必要性が存在する。
【００３１】
本明細書で提供される化合物を使用して、ＨＣＶポリペプチドのプロセシングを調節する方法の必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【００３２】
（発明の要旨）
その多くの実施形態において、本発明は、ＨＣＶプロテアーゼの新規種類のインヒビター、１種以上のこれら化合物を含有する薬学的組成物、１種以上のそのような化合物を含有する薬学的処方物を調製する方法、および１種以上のそのような化合物あるいは１種以上のそのような処方物を使用して、ＨＣＶを処置または予防するかあるいはＣ型肝炎の１種以上の症状を改善する方法を提供する。ＨＣＶポリペプチドとＨＣＶプロテアーゼとの相互作用を調節する方法もまた、提供される。本明細書に提供される化合物の中で、ＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼ活性を阻害する化合物が好ましい。本発明は、化合物、およびその化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルを開示し、その化合物は、構造式Ｉ：
【００３３】
【化８８】
2007525514.tif 000011
で示される一般構造を有し、ここで：
Ｒ１は、Ｈ、ＯＲ８、ＮＲ９Ｒ１０、またはＣＨＲ９Ｒ１０であり、ここで、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、同じであるかまたは異なり得、各々は、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−およびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され；
ＡおよびＭは、同じであるかまたは異なり得、各々は、Ｒ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＳＲ、ＳＯ２Ｒおよびハロから独立して選択されるか；あるいは、ＡおよびＭは、式Ｉにおいて上で示される部分：
【００３４】
【化８９】
2007525514.tif 000012
が、３員、４員、６員、７員もしくは８員のシクロアルキル、４員〜８員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または５員〜１０員のヘテロアリールのいずれかを形成するように、互いに連結され；
Ｅは、Ｃ（Ｈ）またはＣ（Ｒ）であり；
Ｌは、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（Ｒ）、ＣＨ２Ｃ（Ｒ）またはＣ（Ｒ）ＣＨ２であり；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２およびＲ３は、同じであるかまたは異なり得、各々は、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール（アルキル）−、およびヘテロアリール−アルキルからなる群より独立して選択されるか、あるいは、代替的に、ＮＲＲ’におけるＲおよびＲ’は、ＮＲＲ’が、４員〜８員のヘテロシクリルを形成するように、互いに連結され；
そして、Ｙは、以下の部分：
【００３５】
【化９０】
2007525514.tif 000013
から選択され、
ここで、Ｇは、ＮＨまたはＯであり；そして、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、同じであるかまたは異なり得、各々は、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択されるか、あるいは、代替的に、（ｉ）Ｒ１５およびＲ１６が、互いに連結して、４員〜８員の環状構造を形成し、そして（ｉｉ）同様に、独立して、Ｒ１７およびＲ１８が、互いに連結して、３員〜８員のシクロアルキルまたは３員〜８員のヘテロシクリルを形成し；
ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は、非置換であるか、または、必要に応じて、１個以上の部分で独立して置換され得、前記部分は、以下：ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ケト、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノおよびニトロからなる群より選択される。
【００３６】
上記「ＡおよびＭは、式Ｉにおいて上で示される以下の部分：
【００３７】
【化９１】
2007525514.tif 000014
が、３員、４員、６員、７員もしくは８員シクロアルキル、４員〜８員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、または５員〜１０員ヘテロアリールのいずれかを形成するように互いに連結される」との言葉は、以下のような非限定的な様式において例証され得る。したがって、例えば、ＡおよびＭは、式Ｉにおいて上で示される部分：
【００３８】
【化９２】
2007525514.tif 000015
が、６員シクロアルキル（シクロヘキシル）を形成するように、連結される場合、式Ｉは、以下：
【００３９】
【化９３】
2007525514.tif 000016
として記載され得る。
【００４０】
当業者は、以下の部分：
【００４１】
【化９４】
2007525514.tif 000017
において上で示されるＡおよびＭ（Ｍ−Ｌ−Ｅ−Ａは、一緒になる）が、３員、４員、７員もしくは８員のシクロアルキル、４員〜８員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または５員〜１０員のヘテロアリールを形成するように連結される場合、式Ｉに関する類似の記載が想到し得ることを理解する。
【００４２】
「代替的に、（ｉ）Ｒ１５およびＲ１６が、互いに連結して、４員〜８員の環状構造を形成し、そして（ｉｉ）同様に、独立して、Ｒ１７およびＲ１８は、互いに連結して、３員〜８員のシクロアルキルまたは３員〜８員のヘテロシクリルを形成する」との記載は、以下の可能性を意味する：（ｉ）Ｒ１５およびＲ１６は、連結して環状構造を形成するが、Ｒ１７およびＲ１８は、連結しない；（ｉｉ）Ｒ１７およびＲ１８は、連結して環状構造を形成するが、Ｒ１５およびＲ１６は、連結しない；そして（ｉｉｉ）Ｒ１５およびＲ１６が、連結して環状構造を形成し、かつＲ１７およびＲ１８もまた、連結して環状構造を形成する。これらの可能性は、互いに独立して生じ得る。
【００４３】
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２およびＲ３の上記の定義において、好ましいアルキルは、１個〜１０個の炭素原子から構成され、好ましいアルケニルまたはアルキニルは、２個〜１０個の炭素原子から構成され、好ましいシクロアルキルは、３個〜８個の炭素原子から構成され；そして、好ましいヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル（ヘテロシクリル）は、１個〜６個の酸素原子、１個〜６個の窒素原子、１個〜６個のイオウ原子または１個〜６個のリン原子を有する。
【００４４】
式Ｉにより示される化合物は、単独で、あるいは、本明細書に開示される１種以上の他の適切な試薬との組み合わせによって、例えばＨＣＶ、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）のような疾患および関連する障害を処置するために有用であり得、かつ、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼの活性を調節するか、ＨＣＶを予防するか、またはＣ型肝炎の１つ以上の症状を改善するために有用であり得る。そのような調節、処置、予防または改善は、本発明の化合物、およびそのような化合物を含有する薬学的組成物または処方物を用いて行なわれ得る。理論に限定されることなく、ＨＣＶプロテアーゼは、ＮＳ３プロテアーゼまたはＮＳ４ａプロテアーゼであり得ると考えられる。本発明の化合物は、そのようなプロテアーゼを阻害し得る。それらはまた、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ポリペプチドのプロセシングを調節し得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４５】
（詳細な説明）
１つの実施形態において、本発明は、式Ｉ（種々の部分は上で定義される通りである）により示される化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルを開示する。
【００４６】
別の実施形態において、Ｒ１は、ＮＲ９Ｒ１０であり、そしてＲ９は、Ｈであり、Ｒ１０は、ＨまたはＲ１４であり、ここで、Ｒ１４が、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−アルキル、アルケニル、アルキニルまたはヘテロアリール−アルキルである。
【００４７】
別の実施形態において、Ｒ１４は、以下：
【００４８】
【化９５】
2007525514.tif 000018
からなる群より選択される。
【００４９】
別の実施形態において、Ｒ２は、以下の部分：
【００５０】
【化９６】
2007525514.tif 000019
からなる群より選択される。
【００５１】
別の実施形態において、Ｒ３は、以下：
【００５２】
【化９７】
2007525514.tif 000020
【００５３】
【化９８】
2007525514.tif 000021
からなる群より選択され、
ここで、Ｒ３１は、ＯＨまたはＯ−アルキルであり；そして
Ｒ３２は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯｔＢｕまたはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｔＢｕである。
【００５４】
さらなる実施形態において、Ｒ３は、以下の部分：
【００５５】
【化９９】
2007525514.tif 000022
からなる群より選択される。
【００５６】
別の実施形態において、Ｙは、以下の部分：
【００５７】
【化１００】
2007525514.tif 000023
から選択され、
ここで、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、同じであるかまたは異なり得、各々は、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択されるか、あるいは、代替的に、Ｒ１５およびＲ１６が、互いに連結して、４員〜８員のシクロアルキル構造または４員〜８員の複素環構造を形成し、および／または、Ｒ１７およびＲ１８が、互いに連結して、３員〜８員のシクロアルキルまたは３員〜８員のヘテロシクリルを形成し、
ここで、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は、非置換であるか、または、必要に応じて、１個以上の部分で独立して置換され得、そしてこれらの部分は、以下：ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノおよびニトロからなる群より選択される。
【００５８】
さらなる実施形態において、Ｙは、以下：
【００５９】
【化１０１】
2007525514.tif 000024
からなる群より選択され、
ここで、Ｙ３１は、以下：
【００６０】
【化１０２】
2007525514.tif 000025
【００６１】
【化１０３】
2007525514.tif 000026
【００６２】
【化１０４】
2007525514.tif 000027
からなる群より選択され、
Ｙ３２は、以下：
【００６３】
【化１０５】
2007525514.tif 000028
からなる群より選択され、
そしてＹ１２は、Ｈ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、ＯＭｅ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ２）ＣＨ３、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２、ＣＦ３、Ｍｅ、ＯＨ、ＯＣＦ３、およびＣ（Ｏ）ＮＨ２からなる群より選択される。
【００６４】
別の実施形態において、以下の部分：
【００６５】
【化１０６】
2007525514.tif 000029
は、以下の構造：
【００６６】
【化１０７】
2007525514.tif 000030
【００６７】
【化１０８】
2007525514.tif 000031
【００６８】
【化１０９】
2007525514.tif 000032
から選択される。
【００６９】
さらなる実施形態において、以下の部分：
【００７０】
【化１１０】
2007525514.tif 000033
は、以下の構造：
【００７１】
【化１１１】
2007525514.tif 000034
【００７２】
【化１１２】
2007525514.tif 000035
から選択される。
【００７３】
別の実施形態において、以下の部分：
【００７４】
【化１１３】
2007525514.tif 000036
は、以下の構造：
【００７５】
【化１１４】
2007525514.tif 000037
から選択される。
【００７６】
なおさらなる実施形態において、Ｒ１は、ＮＨＲ１４であり、Ｒ１４が、以下：
【００７７】
【化１１５】
2007525514.tif 000038
からなる群より選択され、
Ｒ２は、以下の部分：
【００７８】
【化１１６】
2007525514.tif 000039
【００７９】
【化１１７】
2007525514.tif 000040
からなる群より選択され、
Ｒ３は、以下の部分：
【００８０】
【化１１８】
2007525514.tif 000041
からなる群より選択され、
Ｙが、以下：
【００８１】
【化１１９】
2007525514.tif 000042
からなる群より選択され、
ここでＹ３１が、以下：
【００８２】
【化１２０】
2007525514.tif 000043
からなる群より選択され、
Ｙ３２が、以下：
【００８３】
【化１２１】
2007525514.tif 000044
からなる群より選択され、
そしてＹ１２が、Ｈ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、ＯＭｅ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ２）ＣＨ３、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２、ＣＦ３、Ｍｅ、ＯＨ、ＯＣＦ３、およびＣ（Ｏ）ＮＨ２からなる群より選択され：そして、以下の部分：
【００８４】
【化１２２】
2007525514.tif 000045
が、
【００８５】
【化１２３】
2007525514.tif 000046
である。
【００８６】
本発明のさらなる別の実施形態は、下の表１、および後に示される表１、表２、表３、表３Ａ、表４、表４Ａおよび表５において化合物を開示する：
【００８７】
【化１２４】
2007525514.tif 000047
【００８８】
【化１２５】
2007525514.tif 000048
【００８９】
【化１２６】
2007525514.tif 000049
【００９０】
【化１２７】
2007525514.tif 000050
【００９１】
【化１２８】
2007525514.tif 000051
【００９２】
【化１２９】
2007525514.tif 000052
【００９３】
【化１３０】
2007525514.tif 000053
【００９４】
【化１３１】
2007525514.tif 000054
【００９５】
【化１３２】
2007525514.tif 000055
【００９６】
【化１３３】
2007525514.tif 000056
【００９７】
【化１３４】
2007525514.tif 000057
【００９８】
【化１３５】
2007525514.tif 000058
【００９９】
【化１３６】
2007525514.tif 000059
【０１００】
【化１３７】
2007525514.tif 000060
【０１０１】
【化１３８】
2007525514.tif 000061
【０１０２】
【化１３９】
2007525514.tif 000062
【０１０３】
【化１４０】
2007525514.tif 000063
【０１０４】
【化１４１】
2007525514.tif 000064
【０１０５】
【化１４２】
2007525514.tif 000065
【０１０６】
【化１４３】
2007525514.tif 000066
【０１０７】
【化１４４】
2007525514.tif 000067
【０１０８】
【化１４５】
2007525514.tif 000068
【０１０９】
【化１４６】
2007525514.tif 000069
【０１１０】
【化１４７】
2007525514.tif 000070
【０１１１】
【化１４８】
2007525514.tif 000071
【０１１２】
【化１４９】
2007525514.tif 000072
【０１１３】
【化１５０】
2007525514.tif 000073
【０１１４】
【化１５１】
2007525514.tif 000074
【０１１５】
【化１５２】
2007525514.tif 000075
【０１１６】
【化１５３】
2007525514.tif 000076
【０１１７】
【化１５４】
2007525514.tif 000077
。
【０１１８】
さらなる実施形態において、本発明は、表２において以下の化合物を開示する：
【０１１９】
【化１５５】
2007525514.tif 000078
【０１２０】
【化１５６】
2007525514.tif 000079
【０１２１】
【化１５７】
2007525514.tif 000080
。
【０１２２】
上および本開示全体を通じて用いられる場合、以下の用語は、そうでないと示されない限り、以下の意味を有すると理解されるべきである：
「患者」とは、ヒトおよび他の動物の両方を含む。
【０１２３】
「哺乳動物」とは、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【０１２４】
「アルキル」とは、脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、かつ、この鎖内に約１個〜約２０個の炭素原子を含有する。好ましいアルキル基は、この鎖内に約１個〜約１２個の炭素原子を含有する。より好ましいアルキル基は、その鎖内に約１個〜約６個の炭素原子を含有する。分枝とは、１個以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が直鎖のアルキル鎖に結合されることを意味する。「低級アルキル」とは、直鎖または分枝であり得る鎖内に、約１個〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。「置換アルキル」との用語は、アルキル基が、同じであるかまたは異なり得る１個以上の置換基で置換され得、各置換基が、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より独立して選択されることを意味する。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
【０１２５】
「アルケニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味し、そしてこれは、直鎖または分枝であり得、かつ、この鎖内に約２個〜約１５個の炭素原子を含む。好ましいアルケニル基は、鎖内に約２個〜約１２個の炭素原子を有し；より好ましくは、この鎖内に約２個〜約６個の炭素原子を有する。分枝とは、１個以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が直鎖のアルケニル鎖に結合されることを意味する。「低級アルケニル」とは、直鎖または分枝であり得る鎖内に、約２個〜約６個の炭素原子を有することを意味する。「置換アルケニル」との用語は、アルケニル基が、同じであるかまたは異なり得る１個以上の置換基で置換され得ることを意味し、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび−Ｓ（アルキル）からなる群より独立して選択される。適切なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。
【０１２６】
「アルキニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素の三重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味し、そしてこれは、直鎖または分枝であり得、かつ、この鎖内に約２個〜約１５個の炭素原子を含む。好ましいアルキニル基は、鎖内に約２個〜約１２個の炭素原子を有する；より好ましくは、鎖内に、約２個〜約４個の炭素原子を有する。分枝とは、１個以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が直鎖のアルキニル鎖に結合されることを意味する。「低級アルキニル」とは、直鎖または分枝であり得る鎖内に、約２個〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。適切なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが挙げられる。「置換アルキニル」との用語は、アルキニル基が、同じであるかまたは異なり得る、１個以上の置換基で置換され得ることを意味し、この各置換基は、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群より独立して選択される。
【０１２７】
「アリール」とは、約６個〜約１４個の炭素原子を含む単環式または多環式の芳香族環系を意味し、好ましくは、約６個〜約１０個の炭素原子を含む。アリール基は、同じであるかまたは異なり得る、１個以上の「環系の置換基」で必要に応じて置換され得、この置換基は、本明細書に定義されるとおりである。適切なアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【０１２８】
「ヘテロアリール」とは、約５個〜約１４個の環原子を含む単環式または多環式の芳香族環系を意味し、好ましくは、約５個〜約１０個の環原子を含有し、ここで１個以上の環原子は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ）単独またはこれらの組合せである。好ましいヘテロアリールは、約５個〜約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、同じであるかまたは異なり得る、１個以上の「環系の置換基」で必要に応じて置換され得、この置換基は本明細書に定義されるとおりである。ヘテロアリールの語幹（ｒｏｏｔ  ｎａｍｅ）の前の接頭辞のアザ、オキサまたはチアは、少なくとも窒素原子、酸素原子またはイオウ原子がそれぞれに、環原子として存在していることを意味している。ヘテロアリールの窒素原子は、対応するＮ−オキシドに必要に応じて酸化され得る。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシンドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。「ヘテロアリール」との用語はまた、部分的に飽和のヘテロアリール部分（例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなど）をいう。
【０１２９】
「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、アリール−アルキル基を意味し、このアリールおよびアルキルは先に説明されるとおりである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。この母体部分への結合は、アルキルを介する。
【０１３０】
「シクロアルキル」とは、約３個〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族の単環式環系または多環式環系を意味し、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含む。好ましいシクロアルキル環は、約５個〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、同じであるかまたは異なり得る、１個またはそれ以上の「環系置換基」で必要に応じて置換され得、この置換基は上で定義されるとおりである。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルおよび部分飽和種（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなど）が挙げられる。
【０１３１】
「ハロゲン」または「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素および臭素が好ましい。
【０１３２】
「環系の置換基」とは、芳香族環系または非芳香族環系に結合される（例えば、環系上の利用可能な水素を置き換える）置換基を意味する。環系の置換基は、同じであるかまたは異なり得、各々は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２からなる群より独立して選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同じであるかまたは異なり得、そして水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群より独立して選択される。「環系の置換基」はまた、環系における２個の隣接炭素原子（各炭素に１個のＨ）上の、２個の利用可能な水素を同時に置き換える単一部分を意味し得る。そのような部分の例としては、例えば以下：
【０１３３】
【化１５８】
2007525514.tif 000081
のような部分を形成する、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などがある。
【０１３４】
「ヘテロシクリル」とは、約３個〜約１０個の環原子を含む、非芳香族の飽和単環式環系または飽和多環式環系を意味し、好ましくは、約５個〜約１０個の環原子を含み、ここでこの環系内の１個以上の原子は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ）単独またはこれらの組合せである。隣接する酸素原子および／またはイオウ原子は、この環系内に存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５個〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクリルの語幹の前の接頭辞のアザ、オキサまたはチアは、少なくとも窒素原子、酸素原子またはイオウ原子がそれぞれに、環原子として存在していることを意味する。ヘテロシクリル環における任意の−ＮＨは、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）基、−Ｎ（ＣＢｚ）基、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などとして保護されて存在し得る；そのような保護もまた、本発明の一部であるとみなされる。ヘテロシクリルは、同じであるかまたは異なり得る、１個以上の「環系の置換基」で必要に応じて置換され得、この置換基は本明細書に定義されるとおりである。このヘテロシクリルの窒素原子またはイオウ原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化され得る。適切な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが挙げられる。
【０１３５】
ヘテロ原子を含む本発明の環系において、Ｎ、ＯまたはＳに隣接した炭素原子上に水酸基は存在せず、しかも、別のヘテロ原子に隣接した炭素上にＮまたはＳ基が存在しないことに注目すべきである。したがって、例えば、以下の環：
【０１３６】
【化１５９】
2007525514.tif 000082
において、２番および５番と印される炭素に直接結合する−ＯＨは存在しない。
【０１３７】
例えば、以下の部分：
【０１３８】
【化１６０】
2007525514.tif 000083
のような互変異性体は、本発明の特定の実施形態において等価物であるとみなされることにも注目すべきである。
【０１３９】
「アルキニルアルキル」とは、アルキニル−アルキル基を意味し、このアルキニルおよびアルキルは前に説明されるとおりである。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニル基および低級アルキル基を含む。この母体部分への結合は、アルキルを介する。適切なアルキニルアルキルの非限定的な例としては、プロパルギルメチルが挙げられる。
【０１４０】
「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリール−アルキル基を意味し、このヘテロアリールおよびアルキルは前に説明されるとおりである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。その母体部分への結合は、アルキルを介する。
【０１４１】
「ヒドロキシアルキル」とは、ＨＯ−アルキル−基を意味し、このアルキルは前に定義されるとおりである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【０１４２】
「アシル」とは、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基またはシクロアルキルＣ（Ｏ）−基を意味し、これらの種々の基は前に説明されるとおりである。その母体部分への結合は、カルボニルを介する。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルが挙げられる。
【０１４３】
「アロイル」とは、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、このアリール基は前に説明されるとおりである。その母体部分への結合は、カルボニルを介する。適切な基の非限定的な例としては、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが挙げられる。
【０１４４】
「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−基を意味し、このアルキル基は前に説明されるとおりである。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。この母体部分への結合は、エーテルの酸素を介する。
【０１４５】
「アリールオキシ」とは、アリール−Ｏ−基を意味し、このアリール基は前に説明されるとおりである。適切なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。この母体部分への結合は、エーテルの酸素を介する。
【０１４６】
「アラルキルオキシ」とは、アラルキル−Ｏ−基を意味し、このアラルキル基は前に説明されるとおりである。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例としては、ベンジルオキシおよび１−ナフタレンメトキシまたは２−ナフタレンメトキシが挙げられる。この母体部分への結合は、エーテルの酸素を介する。
【０１４７】
「アルキルチオ」とは、アルキル−Ｓ−基を意味し、このアルキル基は前に説明されるとおりである。適切なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。この母体部分への結合は、イオウを介している。
【０１４８】
「アリールチオ」とは、アリール−Ｓ−基を意味し、このアリール基は前に説明されるとおりである。適切なアルキルチオ基の非限定的な例としては、フエニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。この母体部分への結合は、イオウを介する。
【０１４９】
「アラルキルチオ」とは、アラルキル−Ｓ−基を意味し、このアラルキル基は前に説明されるとおりである。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例としては、ベンジルチオが挙げられる。この母体部分への結合は、イオウを介する。
【０１５０】
「アルコキシカルボニル」とは、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。この母体部分への結合は、カルボニルを介する。
【０１５１】
「アリールオキシカルボニル」とは、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。この母体部分への結合は、カルボニルを介する。
【０１５２】
「アラルコキシカルボニル」とは、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適当なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、ベンジルオキシカルボニルが挙げられる。この母体部分への結合は、カルボニルを介する。
【０１５３】
「アルキルスルホニル」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルである基である。この母体部分への結合は、スルホニルを介する。
【０１５４】
「アリールスルホニル」とは、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。その母体部分への結合は、スルホニルを介する。
【０１５５】
「置換した」との用語とは、示される原子上の１個以上の水素が、指示された基から選択されたもので置き換えられることを意味する。但し、存在している状況下において示される原子の通常の原子価は超過せず、しかもこの置換は、安定な化合物を生じる。置換基および／または変数の組合せは、そのような組合せが、安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な純度までの単離および有効な治療剤への処方に耐えるのに十分に頑丈である化合物を意味する。
【０１５６】
「１個（１つ）以上」または「少なくとも１個（１つ）」との用語は、置換基、化合物、組み合わせ薬剤などの数を示す場合、少なくとも１個および最大数までの状況に依存して存在または添加される、化学的および物理的に許容できる、置換基、化合物、組み合わせ薬剤などをいう。そのような技術および知見は、熟練した当業者の技術の範囲内で周知である。
【０１５７】
「必要に応じて置換した」との用語は、特定の基、ラジカルまたは部分での任意の置換を意味する。
【０１５８】
化合物に関して「単離された」または「単離形態」との用語は、合成プロセスまたは天然源またはそれらの組合せから単離された後の、この化合物の物理的状態をいう。化合物に関して「精製された」または「精製された形態」との用語は、本明細書に記載される精製プロセスまたは当業者に周知の精製プロセスから、本明細書に記載される分析技術または当業者に周知の標準的な分析技術によって、特性評価できる程度に十分な純度で得た後の、この化合物の物理的状態をいう。
【０１５９】
本明細書中の文章、スキーム、実施例および表において満たされていない原子価を有する任意のヘテロ原子は、原子価を満たす水素原子を有すると想定されることもまた、留意されるべきである。
【０１６０】
化合物中の官能基が「保護」と称される場合、このことは、この基が修飾された形態の状態であり、この化合物が反応を受ける場合、保護された部位において望ましくない副反応を防ぐことを意味する。適切な保護基は、当業者に理解され、そして標準的な教本（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ．）を参照することによって理解される。
【０１６１】
任意の可変部分（例えば、アリール、複素環、Ｒ２など）が、任意の成分または式Ｉにおいて１度より多く現れる場合、各出現に関するその定義は、互いの出現におけるその定義と無関係である。
【０１６２】
本明細書で用いられる場合、「組成物」との用語は、特定量中の特定の成分を含む生成物、および特定量中の特定の成分の組合せから直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含すると意図される。
【０１６３】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書で企図されている。「プロドラッグ」との用語は、本明細書で用いられる場合、薬剤の前駆体である化合物を示し、これは、被験体に投与すると、代謝プロセスまたは化学プロセスにより化学変換を受けて式Ｉの化合物またはその塩および／またはその溶媒和物を生じる。プロドラッグに関する記載は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓおよびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ著、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに提供され、両文献の内容は、参考として本明細書に援用される。
【０１６４】
「溶媒和物」とは、本発明の化合物と１種以上の溶媒分子との物理的な会合を意味する。この物理的な会合には、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含めて）が関与している。特定の場合において、溶媒和物は、例えば、１種以上の溶媒分子が、結晶性固形物の結晶格子に取り込まれる場合に、単離し得る。「溶媒和物」は、溶液相の溶媒和物および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノレート（ｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）、メタノレート（ｍｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）などが挙げられる。「水和物」とは、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０１６５】
「有効量」または「治療有効量」とは、ＣＤＫを阻害するのに有効な（それにより、所望の治療効果、改善効果、阻害効果または予防効果を生じる）本発明の化合物の量または組成物を表すことを意味する。
【０１６６】
式Ｉの化合物はまた、本発明の範囲内である塩を形成し得る。本明細書における式Ｉの化合物に対する言及は、そうでないと示されない限り、その塩に対する言及を含むことが理解される。「塩」との用語は、本明細書で用いられる場合、無機酸および／または有機酸で形成される酸性塩、ならびに、無機塩基および／または有機塩基で形成される塩基性塩基を意味する。さらに、式Ｉの化合物が塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾール（これらに限定されない））および酸性部分（例えば、カルボン酸（これに限定されない））の両方を含む場合、両性イオン（「内部塩」）が形成され得、これは、本明細書で用いられる「塩」との用語に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性であり生理学的に受容可能な）塩が好まれるが、他の塩もまた有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物を、この塩が沈殿する媒体または水性媒体中にて、一定量（例えば、当量）の酸または塩基と反応させる工程、次いで、凍結乾燥する工程によって形成され得る。
【０１６７】
典型的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしてもまた、知られている）などが挙げられる。さらに、薬学的な塩基性化合物から、薬学的に有用な塩を形成するのに適切であると一般に考えられている酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（編）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）  １〜１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１〜２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびｉｎ  Ｔｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（それらのウェブサイト上のＦｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）に記載されている。これらの開示内容は、参考として本明細書に援用される。
【０１６８】
典型的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）（例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン）との塩、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リシンなど）との塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、以下の試薬で四級化され得る：低級アルキルハロゲン化物（例えば、メチル、エチルおよびブチルの塩化物、メチル、エチルおよびブチルの臭化物ならびにメチル、エチルおよびブチルのヨウ化物）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチルおよび硫酸ジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化デシル、塩化ラウリルおよび塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリルおよび臭化ステアリル、ならびにヨウ化デシル、ヨウ化ラウリルおよびヨウ化ステアリル、）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などが挙げられる。
【０１６９】
全てのそのような酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内において薬学的に受容可能な塩であることを意図し、全ての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的のために対応する化合物の遊離形態と等価であると考えられる。
【０１７０】
本発明の化合物の薬学的に受容可能なエステルとしては、以下の群が挙げられる：（１）ヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステルであって、ここで、エステル基のカルボン酸部分の非カルボニル部分は、以下：直鎖または分枝鎖のアルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチルまたはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシまたはアミノで必要に応じて置換される、フェニル）から選択される、カルボン酸エステル；（２）スルホン酸エステル（例えば、アルキルスルホニルまたはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル））；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）リン酸エステルおよび（５）一リン酸エステル、二リン酸エステルまたは三リン酸エステル。これらのリン酸エステルは、例えば、Ｃ１〜２０アルコールまたはそれらの反応性誘導体によって、あるいは２，３−ジ（Ｃ６−２４）アシルグリセロールによって、さらにエステル化され得る。
【０１７１】
式Ｉの化合物、およびそれらの塩、溶媒和物およびプロドラッグは、それらの互変異性体（例えば、アミドエーテルまたはイミノエーテル）で存在し得る。全てのそのような互変異性体は、本明細書において本発明の一部として企図される。
【０１７２】
本発明の化合物（これらの化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグ、および、これらのプロドラッグの塩および溶媒和物も含む）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（例えば、種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得るもの）は、鏡像異性体（これは、不斉炭素なしで存在し得る）、回転異性体、アトロプ異性体およびジアステレオマーを含めて、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジル）と同様に、本発明の範囲内であると企図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含み得ないか、あるいは例えば、鏡像異性体として混合され得るか、または他の全ての立体異性体もしくは他の選択される立体異性体と混合され得る。本発明の不斉中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されるようにＳまたはＲの立体配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物およびプロドラッグに対して同様に適用することが意図される。
【０１７３】
式Ｉの化合物、および式Ｉの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグの多形の形態が、本発明に含まれることが意図される。
【０１７４】
本明細書に記載される治療用途に関する式Ｉの化合物の有用性は、例えば、すぐ次の節で例証されるように、各化合物単独で効力がある、あるいは式Ｉの１種以上の化合物の組み合わせによって効力があることが、理解されるべきである。同様の理解はまた、そのような化合物を含有する薬学的組成物およびそのような化合物が関与する処置方法に対して適用される。
【０１７５】
本発明に従う化合物は、薬理学的特性を有し得る；特に、式Ｉの化合物は、ＨＣＶプロテアーゼのインヒビターであり得、各化合物単独または式Ｉの１種以上の化合物は、式Ｉ内から選択される１種以上の化合物と組み合わせ得る。これらの化合物は、例えば、ＨＣＶ、ＨＩＶ、（ＡＩＤＳ、後天性免疫不全症候群）のような疾患および関連する障害を処置、ならびにＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼ活性を調節するか、ＨＣＶを予防するか、またはＣ型肝炎の１種以上の症状を改善するために有用であり得る。
【０１７６】
式Ｉの化合物は、ＨＣＶプロテアーゼに関連する障害を処置するための医薬の製造のため使用され得、例えば、この方法は、式Ｉの化合物と、薬学的に受容可能なキャリアとを十分に接触させる工程を包含する。
【０１７７】
別の実施形態において、本発明は、活性成分として本発明の化合物を含有する薬学的組成物を提供する。これらの薬学的組成物は、一般に、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリア希釈剤、賦形剤またはキャリア（本明細書において、集合的にキャリア物質と称される）をさらに含有する。それらのＨＣＶ阻害活性のために、そのような薬学的組成物は、Ｃ型肝炎および関連する障害の処置において有用性を有する。
【０１７８】
さらに別の実施形態において、本発明は、活性成分として本発明の化合物を含有する薬学的組成物を調製する方法を開示する。本発明の薬学的組成物および方法において、活性成分は、典型的に、目的の投与形態（すなわち、経口錠剤、カプセル（固体充填、半固体充填または液体充填のいずれか）、構成用の散剤、経口ゲル、エリキシル剤、分散性顆粒、シロップ剤、坐剤など）に関して適切に選択さる適切なキャリア物質と、従来の薬務と矛盾しない適切なキャリア物質とを混合して投与される。例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与に関して、この活性薬剤成分は、経口で非毒性の薬学的に受容可能な任意の不活性キャリア（例えば、ラクトース、デンプン、ショ糖、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール（液体形態）など）と組み合わされ得る。さらに、望ましいかまたは必要な場合、適切な結合剤、適切な潤滑剤、適切な崩壊剤および適切な着色剤もまた、この混合物中に取り込まれ得る。散剤および錠剤は、約５％〜約９５％の本発明の組成物から構成され得る。
【０１７９】
適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖類、トウモロコシ甘味料、天然ゴムおよび合成ゴム（例えば、アカシア）、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールおよびワックスが挙げられる。ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどの潤滑剤からこれらの剤形における使用に関して言及され得る。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、グアーガムなどが挙げられる。
【０１８０】
適切な場合、甘味料および香味料および防腐剤もまた含有され得る。上記用語の一部（すなわち、崩壊剤、希釈剤、潤滑剤、結合剤など）は、以下でさらに詳細に記載される。
【０１８１】
さらに、本発明の組成物は、治療効果（すなわち、ＨＣＶ阻害活性など）を最適化するために、これらの成分または活性成分の任意の１種以上の割合を制御して放出することを提供する徐放形態において処方され得る。徐放に適切な剤形としては、層状錠剤（これは、崩壊速度を変えた層を含む）または徐放高分子マトリックス（これらは、活性成分と含浸され、そして錠剤形態に成形されている）またはカプセル（これらは、そのような含浸またはカプセル化した多孔質高分子マトリックスを含む）が挙げられる。
【０１８２】
液状形態の製剤としては、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。一例としては、非経口注入用に水または水−プロピレングリコール溶液が言及され得るか、あるいは、経口溶液、懸濁液および乳濁液用に、甘味料および乳白剤の添加が言及され得る。液状形態の製剤としてはまた、鼻腔内投与用の溶液が挙げられ得る。
【０１８３】
吸入に適したエアロゾル製剤としては、溶液および粉末形態固体が挙げられ得、これらは、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性圧縮気体（例えば、窒素））と組み合わせられ得る。
【０１８４】
坐剤を調製するためには、低溶融性ワックス（例えば、脂肪酸グリセリドの混合物（例えば、ココアバター）が、まず初めに溶融され、活性成分は、攪拌または類似の混合よってこの中に均一に分散される。次いで溶融した均一混合物は、好都合な大きさにした鋳型に鋳込まれ、冷却され、それによって固化する。
【０１８５】
また、経口投与または非経口投与のための液状形態の製剤に、使用直前に、転化するように意図された固形製剤も含まれる。そのような液状形態としては、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。
【０１８６】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形態をとり得、この目的のための当該分野において通常であるマトリックス型またはリザーバ型の経皮パッチに含まれ得る。
【０１８７】
本発明の化合物はまた、経口的、静脈内、鼻内または皮下的に投与され得る。
【０１８８】
本発明の化合物はまた、単位剤形である製剤を含有し得る。そのような剤形では、製剤は、適切な量（例えば、所望の目的を達成するための有効量）の活性成分を含有する適切なサイズの単位用量に細分される。
【０１８９】
製剤の単位用量における本発明の活性組成物の量は、代表的に、特定の用途に従って、約１．０ミリグラム〜約１，０００ミリグラム、好ましくは約１．０ミリグラム〜約９５０ミリグラム、さらに好ましくは約１．０ミリグラム〜約５００ミリグラム、および代表的には、約１ミリグラム〜約２５０ミリグラムで変化または調節され得る。使用される実際の用量は、患者の年齢、性別、体重および処置される状態の重篤度に依存して変化され得る。そのような技術は、当業者に周知である。
【０１９０】
一般に、活性成分を含有するヒト経口剤形は、１日１回または１日２回投与され得る。投与の量および頻度は、担当医の判断に従って調整される。経口投与に一般に推奨される一日の投薬レジメンは、単回用量または分割用量で、一日当たり約１．０ミリグラム〜約１，０００ミリグラムの範囲であり得る。
【０１９１】
いくつかの有用な用語は、以下に記載される：
カプセル−活性成分を含む組成物を保持または含有するためのメチルセルロース、ポリビニルアルコールもしくは変性ゼラチンもしくはデンプンで作られた特別な容器あるいは囲壁をいう。硬質殻カプセルは、典型的に、比較的高いゲル強度の骨および豚皮ゼラチンのブレンドから作られる。カプセルそれ自体は、少量の染料、不透明化剤、可塑剤および防腐剤を含有し得る。
【０１９２】
錠剤−活性成分と適切な希釈剤とを含有する加圧固形剤形または成形固形剤形をいう。錠剤は、混合物または顆粒（これは、湿潤顆粒化、乾燥顆粒化により得られる）の圧縮あるいは圧密によって調製され得る。
【０１９３】
経口ゲル−親水性半固形マトリックスに分散または可溶化された活性成分をいう。
【０１９４】
散剤は、構成に関して、活性成分および適切な希釈剤（これは、水またはジュースに懸濁され得る）を含有する粉末ブレンドを指す。
【０１９５】
希釈液−通常、組成物または剤形の主要部分を構成する物質をいう。適切な希釈剤としては、糖（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビトール）；デンプン（これらは、コムギ、トウモロコシ、コメおよびジャガイモに由来する）；およびセルロース（例えば、微結晶性セルロース）が挙げられる。この組成物中の希釈剤の量は、その全組成の約１０重量％〜約９０重量％、好ましくは約２５重量％〜約７５重量％、さらに好ましくは約３０重量％〜約６０重量％、さらにより好ましくは約１２重量％〜約６０重量％の範囲であり得る。
【０１９６】
崩壊剤−組成物に加えられて分解（崩壊）および医薬の放出を助ける物質をいう。適切な崩壊剤としては、デンプン；「冷水溶解性」加工デンプン（例えば、カルボキシメチルデンプンナトリウム）；天然ゴムおよび合成ゴム（例えば、イナゴマメ、カラヤ、グアー、トラガカントおよび寒天）；セルロース誘導体（例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム）；微結晶セルロースおよび架橋した微結晶セルロース（例えば、クロスカルメロース（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）ナトリウム）；アルギン酸塩（例えば、アルギン酸およびアルギン酸ナトリウム）；粘土（例えば、ベントナイト）；ならびに発泡性混合物が挙げられる。この組成物中の崩壊剤の量は、組成物の約２重量％〜約１５重量％、さらに好ましくは、約４重量％〜約１０重量％の範囲であり得る。
【０１９７】
結合剤−顆粒を形成することによって粉末を一緒に結合または「接着」して、それらを凝集性にし、それにより処方物中の「接着剤」として働く物質をいう。結合剤は、希釈剤または充填剤で既に利用できる凝集強度を加える。適切な結合剤としては、糖（例えば、スクロース）；デンプン（これらは、コムギ、トウモロコシ、コメおよびジャガイモに由来している）；天然ゴム（例えば、アカシア、ゼラチンおよびトラガカント）；海藻の誘導体（例えば、アルギン酸、アルギン酸ナトリウムおよびアルギン酸アンモニウムカルシウム）；セルロース物質（例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース）；ポリビニルピロリドン；および無機物（例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム）が挙げられる。この組成物中の結合剤の量は、その組成物の約２重量％〜約２０重量％、さらに好ましくは約３重量％〜約１０重量％、さらにより好ましくは約３重量％〜約６重量％の範囲であり得る。
【０１９８】
潤滑剤−錠剤、顆粒などを圧縮した後に、摩擦または摩耗を減少させることによって型または鋳型から外し得るために剤形に加えられる物質をいう。適切な潤滑剤としては、金属ステアリン酸塩（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸カリウム）；ステアリン酸；高融点のワックス；および水溶性潤滑剤（例えば、塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコールおよびｄ’ｌ−ロイシン）が挙げられる。潤滑剤は、通常、顆粒表面および顆粒と錠剤を押す部品との間の内に存在しなければならないので、圧縮前のまさに最後の段階において加えられる。この組成物中の潤滑剤の量は、その組成物の約０．２重量％〜約５重量％、好ましくは約０．５重量％〜約２重量％、さらに好ましくは約０．３重量％〜約１．５重量％の範囲であり得る。
【０１９９】
グリデント（ｇｌｉｄｅｎｔ）−固化を防止して顆粒の流れ特性を向上させ、その結果、流れを滑らかで均一にする物質。適切なグリデントとしては、二酸化ケイ素およびタルクが挙げられる。組成物中のグリデントの量は、全組成物の約０．１重量％〜約５重量％、好ましくは約０．５重量％〜約２重量％の範囲であり得る。
【０２００】
着色剤−組成物または剤形に色を与える賦形剤。そのような賦形剤としては、食品等級染料、および適切な吸着剤（例えば、粘土または酸化アルミニウム）に吸着された食品等級染料を挙げ得る。着色剤の量は、組成物の約０．１重量％〜約５重量％、好ましくは約０．１重量％〜約１重量％に変化し得る。
【０２０１】
バイオアベイラビリティー−活性薬剤成分または治療部分が、標準またはコントロールと比較して、投与された剤形から全身循環に吸収される速度および程度をいう。
【０２０２】
錠剤を調製する従来の方法は、公知である。そのような方法としては、乾燥方法（例えば、直接圧縮および圧密により生じる顆粒の圧縮）または湿潤方法または他の特別な手順が挙げられる。他の投与形態（例えば、カプセル剤、坐剤など）を製造する従来の方法もまた、周知である。
【０２０３】
本発明の別の実施形態は、例えば、Ｃ型肝炎などのような疾患を処置するために上で開示される本発明の化合物または薬学的組成物の使用を開示する。この方法は、そのような疾患を罹ってそのような処置を必要とする患者に、本発明化合物または薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【０２０４】
さらに別の実施形態において、本発明の化合物は、ヒトにおける単一療法様式または組み合わせ療法（例えば、二重に組み合わせる、三重に組み合わせるなど）様式（例えば、抗ウイルス薬および／または免疫調節薬と組み合わせ）で、ＨＣＶを処置するために使用され得る。そのような抗ウイルス薬および／または免疫調節薬の例としては、リバビリン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ製）およびＬｅｖｏｖｉｒｉｎＴＭ（ＩＣＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ製）、ＶＰ  ５０４０６ＴＭ（Ｖｉｒｏｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ，Ｅｘｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ製）、ＩＳＩＳ  １４８０３ＴＭ（ＩＳＩＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ製）、ＨｅｐｔａｚｙｍｅＴＭ（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｂｏｕｌｄｅｒ，Ｃｏｌｏｒａｄｏ製）、ＶＸ  ４９７ＴＭ（Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ製），ＴｈｙｍｏｓｉｎＴＭ（ＳｃｉＣｌｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，Ｓａｎ  Ｍａｔｅｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ製）、ＭａｘａｍｉｎｅＴＭ（Ｍａｘｉｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ製）、ミコフェノール酸モフェチル（Ｈｏｆｆｍａｎ−ＬａＲｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ製）、インターフェロン（例えば、インターフェロン−α、ＰＥＧ−インターフェロンα結合体）などが挙げられる。「ＰＥＧ−インターフェロンα結合体」は、ＰＥＧ分子に共有結合したインターフェロンα分子である。例示的なＰＥＧ−インターフェロンα結合体としては、（例えば、ＰｅｇａｓｙｓＴＭの商品名で販売されているような）ペグ化インターフェロンα−２ａの形態のインターフェロンアルファ−２ａ（ＲｏｆｅｒｏｎＴＭ、Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ−Ｒｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ製）、（例えば、ＰＥＧ−ＩｎｔｒｏｎＴＭの商品名で販売されているような）ペグ化インターフェロンα−２ｂの形態のインターフェロンα−２ｂ（ＩｎｔｒｏｎＴＭ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）、インターフェロンα−２ｃ（Ｂｅｒｏｆｏｒ  ＡｌｐｈａＴＭ、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ製）またはコンセンサスインターフェロン（これは、天然に生じるインターフェロンα類（ＩｎｆｅｒｇｅｎＴＭ、Ａｍｇｅｎ，Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ製のコンセンサス配列の決定により規定される）が挙げられる。
【０２０５】
先に示されるように、本発明は、本発明の化合物の互変異性体、回転異性体、鏡像異性体および他の立体異性体も含む。それゆえ、当業者が理解するように、本発明の化合物のいくつかは、適切な異性体形態で存在し得る。そのようなバリエーションは、本発明の範囲内であると熟考される。
【０２０６】
本発明の別の実施形態は、本明細書に開示される化合物を作製する方法を開示する。これらの化合物は、当該分野で公知のいくつかの技術によって調製され得る。例示的な手順は、以下の反応スキームで概説される。これらの例証は、添付の請求の範囲で規定される本発明の範囲を限定するとは解釈されるべきでない。代替的な機構的経路および類似の構造は、当業者に明白である。
【０２０７】
以下の例示的なスキームは、いくつかの代表的な本発明の化合物の調製を説明しているが、天然アミノ酸または非天然アミノ酸のいずれかを適切に置換することで、そのような置換に基づく所望の化合物が形成されることが理解される。そのようなバリエーションは、本発明の範囲内であると考えられる。
【０２０８】
下記で説明される手順に関して、以下の略語が使用される：
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＡｃＯＨ：酢酸
ＨＯＯＢｔ：３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン
ＥＤＣｌ：塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン
ＡＤＤＰ：１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＨＯＢｔ：Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＰｙＢｒＯＰ：ヘキサフルオロリン酸ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウム
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＣＣ：１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＴＥＭＰＯ：２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ
Ｐｈｇ：フェニルグリシン
Ｃｈｇ：シクロヘキシルグリシン
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｚｌ：ベンジル
Ｅｔ：エチル
Ｐｈ：フェニル
ＤＭＦ−ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール
ｉＢｏｃ：イソブトキシカルボニル
ｉＰｒ：イソプロピル
ｔＢｕまたはＢｕｔ：ｔｅｒｔ−ブチル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
Ｃｐ：シクロペンチルジエニル
Ｔｓ：ｐ−トルエンスルホニル
Ｍｅ：メチル
ＨＡＴＵ：ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム
ＤＭＡＰ：４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＢＯＰ：ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）
ＰＣＣ：クロロクロム酸ピリジニウム
ＫＨＭＤＳ：ヘキサメチルジシラジドカリウムまたはビス（トリメチルシリルアミド）カリウム
ＮａＨＭＤＳ：ヘキサメチルジシラジドナトリウムまたはビス（トリメチルシリルアミド）
ＬｉＨＭＤＳ：ヘキサメチルジシラジンリチウムまたはビス（トリメチルシリルアミド）
リチウム
１０％  Ｐｄ／Ｃ：炭素担持の１０重量％パラジウム
ＴＧ：チオグリセロール。
【０２０９】
（標的化合物の調製のための一般的なスキーム）
本発明の化合物を、以下に記載される一般的なスキーム（方法Ａ〜Ｅ）を用いて合成した。
【０２１０】
（方法Ａ）
酸性条件下での１．０１のＮ−Ｂｏｃ官能基の脱保護により、塩酸塩１．０２を得、これを続いてペプチドカップリング法の下でＮ−Ｂｏｃ−ｔｅｒｔ−ロイシンとカップリングして１．０３を得た。Ｎ−Ｂｏｃ脱保護、その後の適切なイソシアネートでの処理によって、尿素１．０５を得た。そのメチルエステルの加水分解によって、酸１．０６を得た。酸１．０６と適切なＰ１−Ｐ’一級アミド部分とのペプチドカップリングによって、ヒドロキシルアミド１．０７を得た。酸化（Ｍｏｆｆａｔｔ酸化または関連プロセス−Ｔ．Ｔ．Ｔｉｄｗｅｌｌ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９０、８５７、またはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン−Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、（１９８３）４８、４１５５を参照のこと）により、標的化合物１．０８を生じた。
【０２１１】
【化１６１】
2007525514.tif 000084
。
【０２１２】
（方法Ｂ）
酸１．０６と適切なＰ１−Ｐ’二級アミド部分とのペプチドカップリングによって、ヒドロキシルアミド１．０９を得た。酸化（ＭｏｆｆａｔｔまたはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ）により、標的化合物１．１０を生じた。
【０２１３】
【化１６２】
2007525514.tif 000085
。
【０２１４】
（方法Ｃ）
別のバリエーションでは、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｐ２−Ｐ３−酸１．１７と適切なＰ１−Ｐ’アミド部分とのペプチドカップリングによって、ヒドロキシルアミド１．１１を得た。酸化（ＭｏｆｆａｔｔまたはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン）により、ケトアミド１．１２を生じた。Ｎ−Ｂｏｃ官能基の脱保護によって、塩酸塩１．１３を得た。適切なイソシアネート（またはイソシアネート等価物）での処理により、標的化合物１．１４を生じた。
【０２１５】
【化１６３】
2007525514.tif 000086
。
【０２１６】
（方法Ｄ）
さらに別のバリエーションでは、塩酸塩１．１３を４−ニトロフェニルクロロホルメートとの反応によって、４−ニトロフェニルカルバメート１．１５に変換した。その後の一般に好ましいアミン（またはアミンの塩酸塩）での処理によって、標的化合物１．１４を得た。
【０２１７】
【化１６４】
2007525514.tif 000087
。
【０２１８】
（方法Ｅ）
さらに別のバリエーションでは、ジペプチド塩酸塩１．０３を上記のように４−ニトロフェニルカルバメートに変換した。一般に好ましいアミン（またはアミンの塩酸塩）での処理によって、尿素誘導体１．０５を得た。方法Ａ／Ｂに記載されるような加水分解およびさらに綿密に合成して、標的化合物１．１４を得た。
【０２１９】
【化１６５】
2007525514.tif 000088
。
【０２２０】
（Ｐ１−Ｐ’部分の調製）
（中間体１０．１１および１０．１２の調製）
（工程１）
【０２２１】
【化１６６】
2007525514.tif 000089
Ｎ２下、乾燥ＴＨＦ（４００ｍＬ）中のケチミン１０．０１（５０ｇ、１８７．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ中のＫ−ｔＢｕＯ（２２０ｍＬ、１．１５当量）の１Ｍ溶液で処理した。この反応混合物を０℃に温め、１時間撹拌し、ブロモメチルシクロブタン（２８ｍＬ、２４９ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を室温で４８時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（３００ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ、３００ｍＬ）で処理した。得られた溶液を室温で５時間撹拌し、Ｅｔ２Ｏ（１Ｌ）で抽出した。水層をＮａＯＨ（５０％水溶液）でｐＨ約１２〜１４まで塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、無色の油状物として純粋なアミン（１０．０２、１８ｇ）を得た。
【０２２２】
（工程２）
【０２２３】
【化１６７】
2007525514.tif 000090
０℃でＣＨ２Ｃｌ２（３５０ｍＬ）中のアミン１０．０２（１８ｇ、１０５．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２３ｇ、１０５．４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１２時間撹拌した。反応の終了（ＴＬＣ）後、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２００ｍｌ、１：１）に溶解させ、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６．５ｇ、１５８．５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、塩基性の水層をＥｔ２Ｏで抽出した。水層を濃ＨＣｌでｐＨ約１〜２まで酸性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、無色の粘性油状物として１０．０３を得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０２２４】
（工程３）
【０２２５】
【化１６８】
2007525514.tif 000091
ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）中の酸１０．０３（１５．０ｇ、６２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＢＯＰ試薬（４１．１ｇ、９３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（２７ｍＬ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンハイドロクロライド（９．０７ｇ、９３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２５０ｍＬ）で希釈し、層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ  ２：３）によって精製して、無色の固体としてアミド１０．０４（１５．０ｇ）を得た。
【０２２６】
（工程４）
【０２２７】
【化１６９】
2007525514.tif 000092
乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のアミド１０．０４（１５ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃でＬｉＡｌＨ４（１Ｍ、９３ｍＬ、９３ｍｍｏｌ）の溶液で滴下処理した。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、０℃でＫＨＳＯ４の溶液（１０％水溶液）で慎重にクエンチし、０．５時間撹拌した。この反応混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。この混合物を濾過し、真空中で濃縮して、無色の粘性油状物（１４ｇ）として１０．０５を得た。
【０２２８】
（工程５）
【０２２９】
【化１７０】
2007525514.tif 000093
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のアルデヒド１０．０５（１４ｇ、６１．６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｅｔ３Ｎ（１０．７３ｍＬ、７４．４ｍｍｏｌ）およびアセトンシアノヒドリン（１０．８６ｇ、１２７．５７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ  １：４）によって精製して、無色の液体として１０．０６（１０．３ｇ）を得た。
【０２３０】
（工程６）
【０２３１】
【化１７１】
2007525514.tif 000094
ＨＣｌ＊（ＨＣｌガスを０℃でＣＨ３ＯＨ（７００ｍｌ）に泡立たせることによって調製した）で飽和させたメタノールを、シアノヒドリン１０．０６で処理し、加熱して２４時間還流した。この反応物を真空中で濃縮して、１０．０７を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
＊代替的に、乾燥メタノールにＡｃＣｌを添加することによって調製した６Ｍ  ＨＣｌもまた、使用することができる。
【０２３２】
（工程７）
【０２３３】
【化１７２】
2007525514.tif 000095
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の塩酸アミン１０．０７の溶液を、−７８℃にてＥｔ３Ｎ（４５．０ｍＬ、３１５ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（４５．７ｇ、２０９ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、この反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＨＣｌ（２Ｍ、２００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２中に抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮し、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ  １：４）によって精製して、ヒドロキシエステル１０．０８を得た。
【０２３４】
（工程８）
【０２３５】
【化１７３】
2007525514.tif 000096
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１）中のメチルエステル１０．０８（３ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６４５ｍｇ、１５．７５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１５ｍＬ）で酸性にし、真空中で濃縮した。残渣を真空で乾燥させて、１０．０９を定量的収量で得た。
【０２３６】
（工程９）
【０２３７】
【化１７４】
2007525514.tif 000097
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）およびＤＭＦ（２５ｍＬ）中の酸１０．０９（上記から）の溶液を、ＮＨ４Ｃｌ（２．９４ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（３．１５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢｔ（２．６９ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（４．４ｇ、４４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で３日間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＨＣｌ水溶液（２５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、１０．１０を得、これを以下の工程にあるように使用した。（代替的に、１０．１０は、１０．０６（４．５ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を０℃で５０ｍＬのＣＨ３ＯＨ中のＨ２Ｏ２水溶液（１０ｍＬ）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８２０ｍｇ、２０．８ｍｍｏｌ）と０．５時間反応させることによっても直接得られ得る）。
【０２３８】
（工程１０）
【０２３９】
【化１７５】
2007525514.tif 000098
前の工程で得た１０．１０の溶液を、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌに溶解させ、室温で２時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮して、固体として中間体１０．１１を得、これをさらに精製せずに使用した。
【０２４０】
（工程１１）
【０２４１】
【化１７６】
2007525514.tif 000099
本質的に工程９、１０において上に記載した手順を用いて、適切な試薬を用い、化合物１０．０９から所望の中間体１０．１２を得た。
【０２４２】
（中間体１１．０１の調製）
（工程１）
【０２４３】
【化１７７】
2007525514.tif 000100
４−ペンチル−１−オール１１．０２（４．１５ｇ；Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（３０．２５ｇ；Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、得られた混合物を４５分間撹拌した後、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホラン（２６．７５ｇ；Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。得られた暗色の反応物を一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、硫酸ナトリウム水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を溶離液としてヘキサン中の１％  ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物１１．０３（３．９２ｇ）を得た。いくつかの不純な画分も得たが、この段階では破棄した。
【０２４４】
（工程２）
【０２４５】
【化１７８】
2007525514.tif 000101
ｎ−プロパノール（２０ｍｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）中のアルケン１１．０３（１．９ｇ）、ｎ−プロパノール（４０ｍｌ）中のベンジルカルバメート（４．９５ｇ；Ａｌｄｒｉｃｈ）、水（７９ｍｌ）中のＮａＯＨ（１．２９ｇ）、次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．７ｍｌ）、ｎ−プロパノール（３７．５ｍｌ）中の（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ（０．４２３ｇ；Ａｌｄｒｉｃｈ）およびオスミウム酸カリウム二水和物（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｏｓｍａｔｅ：ｄｅｈｙｄｒａｔｅ）（０．１５４４ｇ；Ａｌｄｒｉｃｈ）、ならびにＡｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ（１９９８）、３５、（２３／２４）、ｐｐ．２８１３−７に示された手順を用いて、粗生成物を得、これをＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：５）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として所望のアミノアルコール１１．０４（１．３７ｇ、３７％）を得た。
【０２４６】
（工程３）
【０２４７】
【化１７９】
2007525514.tif 000102
エステル１１．０４（０．７００ｇ）に、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、得られた混合物を室温で一晩静置させた。揮発性物質を減圧下で除去して、白色固体として酸１１．０５（０．６２１ｇ）を得た。
【０２４８】
（工程４）
【０２４９】
【化１８０】
2007525514.tif 000103
カルボン酸１１．０５（２．００ｇ）およびアリルアミン（０．６１６ｍｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に、室温でＢＯＰ試薬（３．６５ｇ；Ｓｉｇｍａ）、次いでトリエチルアミン（３．４５ｍｌ）を添加し、得られた混合物を一晩撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと１０％  ＨＣｌ水溶液との間で分配した。有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、乾燥させた（硫酸マグネシウム）。粗製の反応生成物を、溶離液として（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン；７０：３０）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粘性の黄色油状物として所望のアミド１１．０１（１．７３ｇ）を得た。
【０２５０】
（中間体１２．０３および１２．０４の調製）
（工程１）
【０２５１】
【化１８１】
2007525514.tif 000104
化合物１２．０１を、本質的に中間体１０．１１の工程３〜８に記載した手順を用いて、所望の物質１２．０２に変換した。
【０２５２】
（工程２）
【０２５３】
【化１８２】
2007525514.tif 000105
化合物１２．０２を、本質的に中間体１０．１１の工程９、１０に記載した手順を用いて、所望の中間体１２．０３に変換した。
【０２５４】
（工程３）
【０２５５】
【化１８３】
2007525514.tif 000106
化合物１２．０２を、本質的に中間体１０．１２の工程１１に記載した手順を用いて、所望の中間体１２．０３に変換した。
【０２５６】
（中間体１３．０１の調製）
（工程１）
【０２５７】
【化１８４】
2007525514.tif 000107
０℃〜５℃で、１−ニトロブタン、１３．０２（１６．５ｇ、０．１６ｍｏｌ）およびＨ２Ｏ中のグリオキシル酸（２８．１ｇ、０．３０５ｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１２２ｍＬ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（９３ｍＬ、０．６６７ｍｏｌ）を２時間にわたり滴下した。この溶液を室温に温め、一晩撹拌し、濃縮し乾燥させて油状物を得た。次いで、この油状物を、Ｈ２Ｏに溶解させ、１０％  ＨＣｌでｐＨ＝１まで酸性にし、その後ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し乾燥させて生成物１３．０３（２８．１ｇ、９９％収率）を得た。
【０２５８】
（工程２）
【０２５９】
【化１８５】
2007525514.tif 000108
酢酸（１．２５Ｌ）中の化合物１３．０３（２４０ｇ、１．３５ｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％  Ｐｄ／Ｃ（３７ｇ）を添加した。得られた溶液を５９ｐｓｉで３時間水素化し、次いで、６０ｐｓｉで一晩水素化した。次いで、酢酸をエバポレートし、トルエンとともに３回共沸し、次いで、ＭｅＯＨおよびエーテルで粉砕した。次いで、この溶液を濾過し、トルエンとともに２回共沸して、灰白色の固体（１３１ｇ、０．８９１ｍｏｌ、６６％）として１３．０４を得た。
【０２６０】
（工程３）
【０２６１】
【化１８６】
2007525514.tif 000109
０℃で、ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中のアミノ酸１３．０４（２．０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（４．３ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１０分間撹拌し、その後、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（０．１１０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で１５分間撹拌した。次いで、この溶液を室温に温め、４５分間撹拌し、冷蔵庫で一晩保ち、濃縮し乾燥させて粗製物を得た。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および氷中のこの粗製物の溶液に、ＫＨＳＯ４（３．３６ｇ）およびＨ２Ｏ（３２ｍＬ）を添加し、４〜６分間撹拌した。次いで、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し乾燥させて透明なゴム状物（ｇｕｍ）（３．０ｇ、８９％収率）として生成物１３．０５を得た。
【０２６２】
（工程４）
【０２６３】
【化１８７】
2007525514.tif 000110
化合物１３．０５を、本質的に中間体１０．１２の工程１１に記載した手順を用いて、所望の中間体１３．０１に変換した。
【０２６４】
（中間体１４．０１の調製）
（工程１）
【０２６５】
【化１８８】
2007525514.tif 000111
化合物１４．０２を、本質的に中間体１３．０１の工程１〜３に記載した手順を用いて、所望の物質１４．０３に変換した。
【０２６６】
（工程２）
【０２６７】
【化１８９】
2007525514.tif 000112
化合物１４．０３を、本質的に中間体１０．１２の工程１１に記載した手順を用いて、所望の中間体１４．０１に変換した。
【０２６８】
（中間体１５．０１の調製）
（工程１）
【０２６９】
【化１９０】
2007525514.tif 000113
０℃で、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）中の亜硝酸銀（９ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）中の４−ヨード−１，１，１−トリフルオロブタン１５．０２（１０ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下漏斗（ａｄｄｉｔｉｏｎ  ｆｕｎｎｅｌ）を通じてゆっくりと添加した（約１５分間）。得られた混合物を０℃で激しく撹拌し、室温に温めた。５０時間後、固形物質をセライトパッドで濾過して除いた。得られたジエチルエーテル溶液を真空中で濃縮して、無色の油状物として１５．０３を得、これをさらに精製せずに使用した。
【０２７０】
（工程２）
【０２７１】
【化１９１】
2007525514.tif 000114
化合物１５．０３を、本質的に中間体１３．０１の工程１〜３に記載した手順を用いて、所望の物質１５．０４に変換した。
【０２７２】
（工程３）
【０２７３】
【化１９２】
2007525514.tif 000115
化合物１５．０４を、本質的に中間体１０．１２の工程１１に記載した手順を用いて、所望の中間体１５．０１に変換した。
【０２７４】
（中間体１６．０１の調製）
【０２７５】
【化１９３】
2007525514.tif 000116
酸１６．０２（Ｗｉｎｋｌｅｒ，Ｄ．；Ｂｕｒｇｅｒ，Ｋ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９６，１４１９）を、上記（中間体１０．１２の調製）のように処理して、所望の中間体１６．０１を得る。
【０２７６】
（Ｐ２／Ｐ３−Ｐ２部分の調製）
（中間体２０．０１の調製）
【０２７７】
【化１９４】
2007525514.tif 000117
アミノエステル２０．０１を、Ｂｏｃ基をメタノールＨＣｌによるＢｏｃ保護アミノ酸の反応によって切断することを除いて、Ｒ．ＺｈａｎｇおよびＪ．Ｓ．Ｍａｄａｌｅｎｇｏｉｔｉａ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６４，３３０）の方法に従って調製した。
（注：報告された合成のバリエーションにおいて、スルホニウムイリドを、対応するホスホニウムイリドに置き換えた）。
【０２７８】
（中間体２１．０４の調製）
（工程１）
【０２７９】
【化１９５】
2007525514.tif 000118
０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の市販のアミノ酸Ｂｏｃ−Ｃｈｇ−ＯＨ２０．０２（Ｓｅｎｎ  ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、６．６４ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）および塩酸アミン２０．０１（４．５ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＢＯＰ試薬で処理し、そして室温で１５時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、次いで１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で希釈してＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濾過して濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ  ３：７）にかけて無色の固形物として２０．０３（６．０ｇ）を得た。
【０２８０】
（工程２）
【０２８１】
【化１９６】
2007525514.tif 000119
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１）中のメチルエステル２０．０３（４．０ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４０１ｍｇ、９．７９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間撹拌した。この反応混合物をＨＣｌ水溶液で酸性にし、真空中で濃縮して所望の中間体である遊離酸２０．０４を得た。
【０２８２】
（中間体２０．０７の調製）
（工程１）
【０２８３】
【化１９７】
2007525514.tif 000120
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（５０ｍＬ、１：１）中のＢｏｃ−ｔｅｒｔ−Ｌｅｕ２０．０５（Ｆｌｕｋａ、５．０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、アミン塩２０．０１（５．３ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（６．５ｇ、６４．８ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ試薬（１１．６ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を室温で２４時間撹拌し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＨＣｌ（水溶液、１Ｍ）、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して真空中で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  １：５）によって精製して無色の固形物として２０．０６を得た。
【０２８４】
（工程２）
【０２８５】
【化１９８】
2007525514.tif 000121
メチルエステル２０．０６（４．０ｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌに溶解し、室温で３時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、アミン塩酸塩２０．０７を得、これを精製せずに使用した。
【０２８６】
（中間体２０．１０の調製）
（工程１）
【０２８７】
【化１９９】
2007525514.tif 000122
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の−２０℃の溶液１．１７（１０．４ｇ、２８ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（１．０５当量、２９．４ｍｍｏｌ、１１．２ｇ）、アミン塩、中間体１２．０３（１．０当量、２８ｍｍｏｌ、５．４８ｇ）を添加した。−２０℃で１０分後、ＤＩＰＥＡ（３．６当量、１００ｍｍｏｌ、１７．４ｍＬ）を添加した。この温度で１６時間、反応物を撹拌した。１６時間後、この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３、クエン酸（１０％ｗ／ｗ）およびブラインで連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濾過して濃縮し、１４ｇの所望の中間体２０．０８を得た。
【０２８８】
（工程２）
【０２８９】
【化２００】
2007525514.tif 000123
実施例１９８（工程８）に記載された様式で、ヒドロキシアミド２０．０８を所望のケトアミド２０．０９に酸化した。ＬＣ−ＭＳ＝５０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９０】
（工程３）
【０２９１】
【化２０１】
2007525514.tif 000124
所望の物質２０．１０を得るための２０．０９のｔ−Ｂｏｃ官能基の脱保護を、２０．０７への２０．０６の変換について記載したように実施した。
【０２９２】
（中間体２１．０１の調製）
（工程１）
【０２９３】
【化２０２】
2007525514.tif 000125
室温で、アセトニトリル（１００ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−３，４−デヒドロプロリン２１．０２（５．０ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７．５ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．４０ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（５．０ｍＬ、３５．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液をこの温度で１８時間撹拌した後、真空中で濃縮した。暗褐色の残渣を、１０％〜２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、淡黄色の油状物（５．２９ｇ、８４％）として生成物２１．０３を得た。
【０２９４】
（工程２）
【０２９５】
【化２０３】
2007525514.tif 000126
室温で、クロロホルム（１２０ｍＬ）中のデヒドロプロリン誘導体２１．０３（１０．１ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（１．６０ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５０％水酸化ナトリウム水溶液（１２０ｇ）を添加した。この温度で２４時間激しく撹拌した後、この暗色混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）およびジエチルエーテル（６００ｍＬ）で希釈した。層を分離した後、この水溶液をＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ（１：２、３×６００ｍＬ）で抽出した。この有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣を５％〜２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、灰白色の固体として９．３４ｇ（７１％）の２１．０４を得た。
【０２９６】
（工程３）
【０２９７】
【化２０４】
2007525514.tif 000127
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）およびＣＦ３ＣＯ２Ｈ（５０ｍＬ）中の２１．０４（９．３４ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４．５時間撹拌した後、これを真空中で濃縮して、褐色の残渣２１．０５を得、これをさらに精製せずに工程４で使用した。
【０２９８】
（工程４）
【０２９９】
【化２０５】
2007525514.tif 000128
濃塩酸（４．５ｍＬ）を、メタノール（７０ｍＬ）中の工程３由来の残渣２１．０５の溶液に添加し、得られた混合物を油浴中で６５℃に温めた。１８時間後、この混合物を真空中で濃縮して、褐色の油状物２１．０１を得、これをさらに精製せずに使用した。
【０３００】
（中間体２２．０１の調製）
（工程１）
【０３０１】
【化２０６】
2007525514.tif 000129
ビス（トリメチルシリル）アミドカリウム（トルエン中の０．５Ｍ溶液の１５８ｍｌ；７９ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（１３０ｍｌ）中のシクロプロピルトリフェニルホスホニウムブロミド（３３．１２ｇ、８６．４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加し、得られた橙色混合物を窒素雰囲気下で、室温で１時間の間撹拌した後、ＴＨＦ（８ｍｌ）中のアルデヒド２２．０２（９．６８ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応物を窒素雰囲気下で、２時間の間還流した。冷却後、メタノール、ジエチルエーテルおよびＲｏｃｈｅｌｌｅｓ塩を添加した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製の反応生成物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：９９）〜ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（５：９５）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の油状物としてアルケン２２．０３（８．４７ｇ）を得た。
【０３０２】
（工程２）
【０３０３】
【化２０７】
2007525514.tif 000130
室温で１４．２ｍｌの塩化アセチルを冷メタノールに滴下し、得られた溶液を２００ｍｌに希釈することによって、ＭｅＯＨ／ＭｅＯＡｃ中の１Ｍ  ＨＣｌの溶液を調製した。
【０３０４】
カルバメート２２．０３（９．４９ｇ；３７．５ｍｍｏｌ）をメタノール（１２ｍｌ）に溶解させ、氷浴中で冷却しながらＭｅＯＨ／ＭｅＯＡｃ（１５０ｍｌ）中の１Ｍ  ＨＣｌに添加した。得られた混合物をこの温度で１時間維持し、次いで、氷浴を取り外し、室温で一晩撹拌し続けた。揮発性物質を減圧下で除去して黄色の油状物を得、これを精製せずに次の工程で使用した。
【０３０５】
この黄色の油状物をＴＨＦ（３０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（２０ｍｌ）の混合物に溶解させ、この溶液がｐＨ＝９〜１０になるまでトリエチルアミン（１５ｍｌ；１０８ｍｍｏｌ）で処理した。氷浴中に置いた後、この混合物をＮ−Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＳｕ（１１．２２ｇ；４１ｍｍｏｌ）で処理した。氷浴を取り外し、反応物を室温で１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン中のメタノール（１％〜３％）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望のアミド２２．０４（９．０９ｇ）を得た。
【０３０６】
（工程３）
【０３０７】
【化２０８】
2007525514.tif 000131
アルコール２２．０４（９．０９ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）を、アセトン（１１８．５ｍｌ）に溶解させ、２，２−ジメトキシプロパン（３７．４ｍｌ、３０４ｍｍｏｌ）およびＢＦ３：Ｅｔ２Ｏ（０．３２ｍｌ、２．６ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で５．５時間の間撹拌した。この反応溶液を数滴のトリエチルアミンで処理し、揮発性物質を減圧下で除去した。この残渣を、ヘキサン中の５％〜２５％  ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ，Ｏ−アセタール２２．０５（８．８５ｇ）を得た。
【０３０８】
（工程４）
【０３０９】
【化２０９】
2007525514.tif 000132
カルバメート２２．０５（８．８１ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４５ｍｌ）に溶解させ、この溶液を窒素雰囲気下で−４０℃に冷却した。ピリジン（６．９ｍｌ、８５．３ｍｍｏｌ）、その後ニトロシウムテトラフルオロボレート（ｎｉｔｒｏｓｉｕｍ  ｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｂｏｒａｔｅ）（６．６３ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を、ＴＬＣが出発物質が残っていないことを示すまで（約２．２５時間）０℃以下に維持した。ピロリジン（２０ｍｌ、２４０ｍｍｏｌ）を添加し、冷却浴を取り外し、撹拌を室温で１時間続け、次いで、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を素早くシリカゲルのパッドを通過させて、黄色の油状物を得た。
【０３１０】
この黄色の油状物を無水ベンゼン（２２０ｍｌ）に溶解させ、酢酸パラジウム（０．３１７ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加した後、得られた混合物を窒素雰囲気下で１．５時間の間加熱して還流した。冷却後、揮発性物質を減圧下で除去し、暗色の残渣を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：４）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｉ）トランス−ピロリジノン２２．０６（１．９４ｇ）、その後ｉｉ）シス−ピロリジノン２２．０７（１．９７ｇ）を得た。
【０３１１】
（工程５）
【０３１２】
【化２１０】
2007525514.tif 000133
新たに調製したＭｅＯＡｃ／ＭｅＯＨ中の１Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍｌ、上記のとおり）を、Ｎ，Ｏ−アセタール２２．０６に添加し、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、溶離液としてジクロロメタン中の０％〜４％  ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の油状物の所望のアルコール２２．０８（１．４２ｇ）を得た。
【０３１３】
（工程６）
【０３１４】
【化２１１】
2007525514.tif 000134
無水テトラヒドロフラン（５５ｍｌ）中のラクタム２２．０８（１．２９ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（２．４０ｇ、６３．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８時間還流した。冷却後、水、その後１５％  ＮａＯＨ水溶液を添加し、得られた混合物をセライトを通して濾過し、固体をＴＨＦおよびＭｅＯＨで完全に洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン中に再溶解させ、乾燥し、減圧下で濃縮して、ピロリジンを得、これを精製せずに使用した。
【０３１５】
Ｈｕｎｉｇｓ塩基（４．５ｍｌ、２５．８ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（５０ｍｌ）中のＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−ｔｅｒｔ−Ｌｅｕ−ＯＨ（１．７６ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、粗製のピロリジンおよびＨＡＴＵ（２．８９ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下、−６０℃で添加した。得られた反応物を一晩でゆっくりと室温にした。ＥｔＯＡｃを添加し、この黄色の溶液を希ＨＣｌ水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：３）を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のアミド２２．０９（２．００ｇ）を得た。
【０３１６】
（工程７）
【０３１７】
【化２１２】
2007525514.tif 000135
アルコール２２．０９（２．００ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）をアセトン（１１６ｍｌ）に溶解させ、氷浴中で１０分間冷却した。次いで、この溶液を、冷却したＪｏｎｅｓ試薬（１４．２ｍｌ、約２ｍｍｏｌ／ｍｌ）に添加し、得られた混合物を５℃で０．５時間撹拌し、冷却浴を取り外した。この反応物を室温でさらに２時間撹拌した後、硫酸ナトリウム（２８．５４ｇ）、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）中のセライト（１５ｇ）を添加した。１分後、イソプロパノール（１５ｍｌ）を添加し、次いで、さらに１０分間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、褐色の油状物を得、これをＥｔＯＡｃに溶解させた。この溶液を水、３％クエン酸水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、白色固体として所望のカルボン酸２２．０１（１．６４ｇ）を得た。
【０３１８】
（中間体２３．０１の調製）
（工程１）
【０３１９】
【化２１３】
2007525514.tif 000136
無水塩化メチレン（３５ｍＬ）中のエステル２３．０２（６．０ｇ）およびモレキュラーシーブ（５．２ｇ）の混合物に、ピロリジン（５．７ｍＬ、６６．３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた褐色のスラリーをＮ２下で室温にて２４時間撹拌し、濾過し、無水ＣＨ３ＣＮで洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、所望の生成物２３．０３を得た。
【０３２０】
（工程２）
【０３２１】
【化２１４】
2007525514.tif 000137
ＣＨ３ＣＮ（３５ｍＬ）中の上記工程からの生成物２３．０３の溶液に、無水Ｋ２ＣＯ３、塩化メタリル（２．７７ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１．０７ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られたスラリーをＮ２下で周囲温度にて２４時間撹拌した。５０ｍＬの氷冷水を添加し、その後、２Ｎ  ＫＨＳＯ４溶液をｐＨが１になるまで添加した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、この混合物を０．７５時間撹拌した。合わせた有機層を回収し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、エバポレートして所望の生成物２３．０４を得た。
【０３２２】
（工程３）
【０３２３】
【化２１５】
2007525514.tif 000138
上記工程からの生成物２３．０４（２．７ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）に溶解させ、新たに調製した１Ｎ  ＬｉＯＨ（９ｍＬ）で処理した。この反応混合物をＮ２下で周囲温度にて２０時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ中に入れ、Ｈ２Ｏで洗浄した。合わせた水相を０℃に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ  １．６５まで酸性にした。この混濁した混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して所望の酸２３．０５（３．４０ｇ）を得た。
【０３２４】
（工程４）
【０３２５】
【化２１６】
2007525514.tif 000139
ＣＨ２Ｃｌ２（５５ｍＬ）中のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．９３ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）および酢酸（２ｍＬ）中の上記工程からの生成物２３．０５の溶液を添加した。このスラリーを周囲温度で２０時間撹拌した。氷冷水（１００ｍＬ）をこのスラリーに添加し、０．５時間撹拌した。有機層を分離し、濾過し、乾燥させ、エバポレートして所望の生成物２３．０６を得た。
【０３２６】
（工程５）
【０３２７】
【化２１７】
2007525514.tif 000140
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の上記工程からの生成物２３．０６（１．９ｇ）の溶液を、過剰のＣＨ２Ｎ２／Ｅｔ２Ｏ溶液で処理し、一晩撹拌した。この反応混合物を、濃縮して乾燥させて粗製の残渣を得た。この残渣をシリカゲルでＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いて溶離してクロマトグラフし、１．０７ｇの純粋な所望の生成物２３．０７を得た。
【０３２８】
（工程６）
【０３２９】
【化２１８】
2007525514.tif 000141
無水ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の上記工程からの生成物２３．０７（１．３６ｇ）の溶液を、ＢＦ３．Ｍｅ２Ｏ（０．７ｍＬ）で処理した。この反応混合物を周囲温度で２０時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）でクエンチし、０．５時間撹拌した。有機層を分離し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗製残渣を得た。この残渣をシリカゲルでＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いて溶離してクロマトグラフし、０．８８ｇの所望の化合物２３．０８を得た。
【０３３０】
（工程７）
【０３３１】
【化２１９】
2007525514.tif 000142
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の上記工程からの生成物２３．０８（０．９２ｇ）の溶液に、１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．１６ｇ）を室温で添加し、１気圧の圧力下で周囲温度にて水素化した。この反応混合物を４時間撹拌し、濃縮して乾燥させて所望の化合物２３．０１を得た。
【０３３２】
（Ｐ３部分の調製）
（中間体５０．０１の調製）
（工程１）
【０３３３】
【化２２０】
2007525514.tif 000143
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の５０．０２（１５ｇ）の溶液に、濃ＨＣｌ（３〜４ｍＬ）を添加し、この混合物を１６時間還流した。この反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をジエチルエーテル（２５０ｍＬ）に入れ、冷飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、メチルエステル５０．０３（１２．９８ｇ）を得、これをさらに精製せずに進めた。
【０３３４】
（工程２）
【０３３５】
【化２２１】
2007525514.tif 000144
上記からのメチルエステル５０．０３を、塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下で−７８℃に冷却した。ＤＩＢＡＬ（塩化メチレン中の１．０Ｍ溶液、２００ｍＬ）を２時間の期間にわたって滴下した。この反応混合物を１６時間にわたって室温に温めた。この反応混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（５〜８ｍＬ）を滴下した。１０％酒石酸カリウムナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を撹拌しながらゆっくりと添加した。塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、有機層（いくらかの白色沈殿物とともに）を分離した。この有機層を１Ｎ  ＨＣｌ（２５０ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して透明な油状物としてアルコール５０．０４（１１．００ｇ）を得た。
【０３３６】
（工程３）
【０３３７】
【化２２２】
2007525514.tif 000145
上記からのアルコール５０．０４を塩化メチレン（４００ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下で０℃に冷却した。ＰＣＣ（２２．２ｇ）を分けて添加し、この反応混合物を１６時間にわたってゆっくりと室温に温めた。この反応混合物をジエチルエーテル（５００ｍＬ）で希釈し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣をジエチルエーテル（５００ｍＬ）に入れた。これをシリカゲルのパッドに通し、濾液を濃縮してアルデヒド５０．０５を得、これをさらに精製せずに進めた。
【０３３８】
（工程４）
【０３３９】
【化２２３】
2007525514.tif 000146
本質的にＣｈａｋｒａｂｏｒｔｙら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９５，５１（３３），９１７９−９０）の方法を使用して、上記からのアルデヒド５０．０５を所望の物質５０．０１に変換した。
【実施例】
【０３４０】
（特定の実施例についての調製）
（実施例１０８）
【０３４１】
【化２２４】
2007525514.tif 000147
（工程１および工程２）
【０３４２】
【化２２５】
2007525514.tif 000148
（工程１）
窒素雰囲気下において−７８℃で、無水ＴＨＦ（２００ｍｌ）中のメチルシクロヘキサンカルボキシレート（１１．１ｇ；７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＫＨＭＤＳ（トルエン中、２００ｍのｌ０．５Ｍ溶液）を滴下した。その添加を完了し、反応物をこの温度でさらに０．５時間維持し、その後ベンジルクロロメチルエーテル（１８．６ｍｌ；１３４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を一晩で室温まで温め、水（１００ｍｌ）を添加した。ワークアップ水溶液から残渣を得、この残渣を溶離液としてＥｔＯＡｃ；ヘキサン（１：１０）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の油状物として所望の不純な中間体エーテル（１４．９８ｇ）を得た。
【０３４３】
（工程２）
ＭｅＯＨ（８０ｍｌ）中の１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）および前述の粗製エーテル（４．１ｇ）の黒色懸濁液を、室温で一晩窒素雰囲気下（バルーン）に曝した。この反応物をセライトのパッドを通して濾過し、固形物をメタノールで十分に洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をＥｔＯＡｃ；ヘキサン（１：５）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して無色の油状物の第一級アルコール（１０８Ａ；０．６２ｇ）を得た。
【０３４４】
（工程３）
【０３４５】
【化２２６】
2007525514.tif 000149
窒素雰囲気下０℃で、メタンスルホニルクロライド（０．３１ｍｌ）、次いでトリエチルアミン（０．７５ｍｌ）を、第一級アルコール（１０８Ａ；０．６２ｇ）の撹拌溶液に添加した。この温度で０．５時間、得られた混合物を撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃに抽出し、ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。この残渣（メシレート１０８Ｂ；０．７４ｇ）を黄色の油状物として得て、これを精製せずに次の工程で使用した。
【０３４６】
（工程４）
【０３４７】
【化２２７】
2007525514.tif 000150
ナトリウムメタンチオラート（０．２３６ｇ；２当量）を、メシレート（１０８Ｂ；０．４２ｇ）のＤＭＦ溶液（２ｍｌ）に添加し、その混合物を１００℃で１時間加熱した。ワークアップ水溶液とＥｔＯＡｃ；ヘキサン（１：２０）を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる粗反応混合物の精製とから、硫化物（１０８Ｃ；０．０８９ｇ）を得た。
【０３４８】
（工程５および工程６）
【０３４９】
【化２２８】
2007525514.tif 000151
（工程５）
水酸化カリウム（０．２５ｇ）を、水（１ｍｌ）およびエタノール（５ｍｌ）の混合物に溶解し、メチルエステル（１０８Ｃ；０．０８９ｇ）に添加し、そして得られた混合物を、窒素雰囲気下で週末を越えて（約７２時間）加熱して還流した。冷却後、反応物をＥｔＯＡｃと希ＨＣｌ水溶液との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮し、粗製の中間体のカルボン酸を得、これを精製せずに使用した。
【０３５０】
（工程６）
上記の工程からのカルボン酸のトルエン溶液に、トリエチルアミン（６１μｌ）、続いてＤＰＰＡ（９５μｌ）を添加し、反応物を一晩１００℃に加熱した。冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。この有機層を分離し、乾燥させ、濃縮してイソシアネート（１０８Ｄ；５０ｍｇ）を得、これを精製せずに使用した。
【０３５１】
（工程７および工程８）
【０３５２】
【化２２９】
2007525514.tif 000152
（工程７）
ジクロロメタン（１ｍｌ）中のイソシアネート（１０８Ｄ；５０ｍｇ）を、塩酸塩の混合物に添加し（１０８Ｅ；２０．０６の２０．０７への変換について記載した様式で２０．０８から調製した；１００ｍｇ））、そしてジクロロメタン（２ｍｌ）中のトリエチルアミン（１１１μｌ）および得られた混合物を、室温で４時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと１０％  ＨＣｌ水溶液との間で分配した。有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して残渣を得、これを精製せずに工程８において使用した。
【０３５３】
（工程８）
前述の工程の残渣を、トルエン（３ｍｌ）およびジメチルスルホキシド（３ｍｌ）の混合物中に溶解し、ＥＤＣｌ（６４７ｍｇ）、続いてジクロロ酢酸（１４０μｌ）を添加し、得られた反応混合物を４時間の間室温で撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと５％亜硫酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機相を分離し、１０％  ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して残渣を得た。溶離液としてアセトン：ヘキサン（４０：６０）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってこの残渣を精製し、所望のケトアミド（１０８；１１．５ｍｇ）を得た。ＭＳ；ＭＨ＋、５９２．１。
【０３５４】
（実施例１８５）
【０３５５】
【化２３０】
2007525514.tif 000153
（工程１）
【０３５６】
【化２３１】
2007525514.tif 000154
氷浴で冷却しながら、オキソン（５．６８ｇ）を水（５ｍｌ）中に溶解し、メタノール（５ｍｌ）中のカルボン酸１８５Ａ（１．２５ｇ）に添加した。この反応混合物を一晩で室温まで温めた。減圧下で揮発性物質を除去し、その残渣を塩化メチレンと水との間で分配した。水相を分離して塩化メチレン（×２）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させて濃縮し、白色の固形物としてスルホン（１８５Ｂ；１．１０ｇ）を得て、これを精製せずに次の手順において使用した。
【０３５７】
（工程２および工程３）
【０３５８】
【化２３２】
2007525514.tif 000155
ベンジルカルバメート（１１．０１；０．１６ｇ）をＴＦＡ（７ｍｌ）中に溶解し、硫化ジメチル（１．７８ｍｌ）を添加し、得られた混合物を３時間の間室温で静置した後、減圧下で揮発性物質を除去した。これにより残渣を得て、この残渣を以下の工程３で使用した。
【０３５９】
（工程３）
トリエチルアミン（１１１μｌ）を、ジクロロメタン（５ｍｌ）中の工程２から得た残渣、カルボン酸（１．１７；０．１８０ｇ）およびＢＯＰ試薬（０．２３６ｇ）の混合物に添加し、そしてその混合物を一晩室温で撹拌した。この反応物を酢酸エチルと１０％  ＨＣｌ水溶液との間で分配した。有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして揮発性物質を減圧下で除去した。溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（７０：３０）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、白色の固形物として所望のヒドロキシアミド（１８５Ｄ；０．１６５ｇ）を得た。
【０３６０】
（工程４）
【０３６１】
【化２３３】
2007525514.tif 000156
ペルヨージナン（０．２３６ｇ）をジクロロメタン（５ｍｌ）中のアルコール（１８５Ｄ；０．１５２ｇ）の撹拌溶液に添加し、得られた白色の懸濁液を２時間の間撹拌し、その後ＥｔＯＡｃおよび５％亜硫酸ナトリウム水溶液の混合物に添加した。有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、乾燥させ、そして揮発性物質を減圧下で除去した。溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（４０：６０）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、白色の固形物として所望のケトアミド（１８５Ｄ；０．１４７ｇ）を得た。ＭＳ：ＭＨ＋、５４５．５。
【０３６２】
（工程５）
【０３６３】
【化２３４】
2007525514.tif 000157
ジオキサン（４Ｍ；５ｍｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）中のＨＣｌ溶液を、カルバメート（１８５Ｅ；０．１４ｇ）に添加し、３時間の間室温で静置した。揮発性物質を減圧下で除去し、塩酸塩（１８５Ｆ；０．１２６ｇ：少量のジオキサンを含む）を得た。
【０３６４】
（工程６および工程７）
【０３６５】
【化２３５】
2007525514.tif 000158
（工程６）
トルエン（１ｍｌ）中のカルボン酸（１８５Ｂ；２０ｍｇ）およびトリエチルアミン（１３μｌ）の混合物に、ＤＰＰＡ（１９μｌ）を添加し、得られた反応混合物を１時間の間加熱して還流した。冷却後、この反応物をＥｔＯＡｃと飽和炭酸水素ナトリウムとの間で分配した。有機相を分離し、乾燥させ、そして揮発性物質を減圧下で除去した。粗製の中間体イソシアネートを得、これを以下の工程７で精製せずに使用した。
【０３６６】
（工程７）
工程６から得た生成物をジクロロメタン（１ｍＬ）中に溶解し、ジクロロメタン（１ｍｌ）中の塩酸塩（１８５Ｆ；２０ｍｇ）およびトリエチルアミン（６０μｌ）の混合物に添加し、そして得られた混合物を１時間の間室温で撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃと１０％  ＨＣｌ水溶液との間で分配した。有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、乾燥させて揮発性物質を減圧下で除去した。溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）を使用するシリカゲルプレートクロマトグラフィーによって得られた残渣を精製し、白色の固形物としてケトアミド（１８５；１６．３ｍｇ）を得た。ＭＳ：ＭＨ＋、６６２．５。
【０３６７】
（式１１２の化合物からの式１３２および式２１０の化合物の直接的な調製）
【０３６８】
【化２３６】
2007525514.tif 000159
硫化物１２２（１０８Ｃではなく、メチルエステル２１０Ａを使用した１０８と類似の様式で調製した；２０ｍｇ）を使用して、オキサン（２７ｍｇ；１．５当量）、水（１ｍｌ）、メタノール（１ｍｌ）および上記に記載した生成物（１８５Ａ〜１８５Ｂ）は、粗製の反応混合物を生じ、溶離液としてＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルプレートクロマトグラフィーによってこれを精製した。白色の固形物としてスルホン（２１０；ＭＨ＋＝７０４．４；５．６ｍｇ）を生じ、続いて白色の固形物としてまた、スルホキシドの混合物（１３２；ＭＨ＋＝６８８．５；６．３ｍｇ）を得た。
【０３６９】
（化合物１１３の調製）
【０３７０】
【化２３７】
2007525514.tif 000160
（工程１および工程２）
【０３７１】
【化２３８】
2007525514.tif 000161
（工程１）
メチルシクロヘキサンカルボキシレート（５．５５ｇ）、ＫＨＭＤＳ（トルエン中、１００ｍｌの０．５Ｍ溶液）、無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）およびベンジル２−ブロモエチルエーテル（１０．０９ｇ）ならびに上記に記載した手順（実施例１０８、工程１）を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：１５：８５）の後に所望の中間体のベンジルエーテル（６．８３ｇ）を得た。
【０３７２】
（工程２）
前述のベンジルエーテル（５．００ｇ）、１０％  Ｐｄ／Ｃ（１．００ｇ）、メタノール（２０ｍｌ）および上記に記載した手順（実施例１０８；工程２）を使用して、ラクトン（１１３Ｂ；０．８７ｇ）、続いてアルコール（１１３Ａ；２．０１ｇ）を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ；ヘキサン；１：１０）によって得た。
【０３７３】
（工程３）
【０３７４】
【化２３９】
2007525514.tif 000162
（工程３）
エタノール（１５ｍｌ）中のラクトン（１１３Ｂ；０．８４ｇ）の溶液にナトリウムチオフェノキシド（０．６８ｇ）を添加し、得られた混合物を一晩窒素雰囲気下で加熱して還流した。冷却後、ワークアップ水溶液とシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン；３０：７０）による粗製の反応生成物の精製とから、黄色の固形物としてカルボン酸（１１３Ｃ；０．３２ｇ）を生じた。１０８Ｃの１０８への変換について上記に記載した化学的作用を使用して、類似の様式で１１３Ｃを１１３に変換した。ＭＳ、ＭＨ＋、６６８．３。
【０３７５】
（化合物１１６の調製）
【０３７６】
【化２４０】
2007525514.tif 000163
（工程１および工程２）
【０３７７】
【化２４１】
2007525514.tif 000164
（工程１）
アルコール（１１３Ａ；１．００ｇ）、メタンスルホキシクロライド（１．１２ｇ）、トリエチルアミン（０．８２ｇ）、塩化メチレン（１０ｍｌ）および上記に記載した手順（１０８Ａ〜１０８Ｂ）を使用して、所望の中間体のメシレートを得、精製せずに次の工程で使用した。
【０３７８】
（工程２）
前述のメシレート、ナトリウムメタンチオレート（０．７５ｇ）、エタノール（１０ｍｌ）および上記に記載した手順（１０８Ｂ〜１０８Ｃ）を室温で使用して、所望の硫化物（１１６Ａ；０．７８ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン；１：１０）の後に得た。上記に記載した手順（１０８Ｃ〜１０８Ｄ）および（１０８Ｄ〜１０８）を使用して、中間体１１６Ａを１１６に変換した。ＭＳ；ＭＨ＋、６０６．１。
【０３７９】
（化合物１９８の調製）
【０３８０】
【化２４２】
2007525514.tif 000165
（工程１および工程２’’）
【０３８１】
【化２４３】
2007525514.tif 000166
（工程１および工程２）
（工程１）
３−ベンジルオキシアニリン（５．００ｇ；Ａｌｄｒｉｃｈ）を濃ＨＣｌ（１０ｍｌ）の混合物中に溶解し、氷（１０．００ｇ）を加えた。氷浴で冷却しながら、水（１０ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（１．８５ｇ）を添加した。この添加を完了し、カリウムＯ−エチレンキサンテートを添加して、窒素ガスの放出が止まるまでこの温度で撹拌し、次いで、１．５時間の間４０℃〜５０℃で加熱した。冷却後、ワークアップ水溶液とシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２〜５％  ＥｔＯＡｃ）による精製物とから、中間体のキサンテート（３．６０ｇ）を得た。
【０３８２】
（工程２）
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の前述のキサンテート（１．４９ｇ）の撹拌溶液に、水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中、６．４ｍｌの１Ｍ溶液）を滴下し、０．５時間の間Ｒ．Ｔ．で撹拌した。この反応を過剰のアセトンでクエンチし、ＥｔＯＡｃと１Ｍ  ＨＣｌ水溶液との間で分配した。有機相を分離し、乾燥させて濃縮した。この粗製の反応生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１％〜２％  ＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色の固形物としてチオフェノール（１９８Ａ；０．８４ｇ）を得た。
【０３８３】
（工程３）
【０３８４】
【化２４４】
2007525514.tif 000167
窒素雰囲気下において氷浴中で冷却しながら、メルカプタン（１９８Ｂ；０．７２ｇ）を、無水ＤＭＦ中のＮａＨの懸濁液（鉱油中、０．０８ｇの６０％分散）に添加した。得られた混合物を１時間撹拌し、そしてメシレート（１０８Ｂ；０．４１７ｇ）を添加してこの反応物を一晩Ｒ．Ｔ．まで温めた。ワークアップ水溶液とシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、３％  ＥｔＯＡｃ）による粗製の反応生成物の精製とから、硫化物（１９８Ｃ；０．３１３ｇ）を得た。
【０３８５】
（工程４〜工程６）
【０３８６】
【化２４５】
2007525514.tif 000168
上記の工程で作製した硫化物（１９８Ｃ）を使用して、（１０８Ｃ〜１０８Ｄ）および（１８５Ａ〜１８５Ｄ）に記載した手順を使用してイソシアネート（１９８Ｄ）を生成する。このイソシアネート（１９８Ｄ）を、精製せずに次の手順で使用する。
【０３８７】
（工程７）
【０３８８】
【化２４６】
2007525514.tif 000169
最低限量のジクロロメタン（およそ１ｍｌ）中のイソシアネート（１９８Ｄ；０．１３９ｇ）を、塩酸塩（１０８Ｅ；０．０８０ｇ）およびトリエチルアミン（０．１２６ｍｌ）の混合物に添加し、得られた混合物を室温で４時間の間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと１０％  ＨＣｌ水溶液との間で分配した。有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、乾燥させて濃縮した。この粗製の反応生成物（１９８Ｅ）を次の工程で粗製のまま使用した。
【０３８９】
（工程８）
【０３９０】
【化２４７】
2007525514.tif 000170
上記の工程（１９８Ｅ）から得た粗生成物を、ＤＭＳＯ（３ｍｌ）およびトルエン（３ｍｌ）中に溶解し、そしてＥＤＣｌ（０．３４６ｇ）、続いてジクロロ酢酸（０．０７４ｍｌ）を添加し、得られた混合物を４時間の間室温で撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃと５％亜硫酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、乾燥させて濃縮した。溶離液としてアセトン：ヘキサン（３０：７０）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、その粗製の反応混合物を精製し、ケトアミドを得た（１９８；ＭＨ＋＝７９２．２；５５ｍｇ）。
【０３９１】
（ベンジルエーテル１９８からのフェノール１９９の調製）
【０３９２】
【化２４８】
2007525514.tif 000171
エタノール（４ｍｌ）中のベンジルエーテル（１９８；５０ｍｇ）の溶液に１０％  Ｐｄ−Ｃ（２５ｍｇ）、続いてギ酸（０．１２５ｍｌ）を添加し、得られた黒色の懸濁液を１時間の間還流した。冷却後、セライトのパッドを通して反応物を濾過し、固形物をメタノールで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、所望のフェノールを得た（１９９；ＭＨ＋＝７０２．２；２３ｍｇ）。
【０３９３】
（式２１０の化合物の代替的な調製）
【０３９４】
【化２４９】
2007525514.tif 000172
（工程１）
【０３９５】
【化２５０】
2007525514.tif 000173
ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ；無水；Ａｌｄｒｉｃｈ）を水素化ナトリウム（０．５６ｇ；Ａｌｄｒｉｃｈ）に添加し、窒素雰囲気下において氷浴中で冷却しながらｔｅｒ−ブチルメルカプタンを懸濁液に添加した。一旦この添加を完了し、メシレート（１０８Ｂ；２．００ｇのアルコールから上記のように調製した；１０８Ａ）を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、そして有機相を分離し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（２：９８）を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、メチルエステル硫化物（２１０Ａ；１．７５ｇ）を得た。
【０３９６】
ＥｔＯＡｃを水相に添加し、１０％  ＨＣｌ水溶液を水層がｐＨ＝１になるまで添加した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させて減圧下で濃縮し、白色の固形物としてスルフィド−カルボン酸（２１０Ｂ；０．７４７ｇ）を得た。
【０３９７】
（工程２）
【０３９８】
【化２５１】
2007525514.tif 000174
メタノール（７５ｍｌ）中の硫化物（２１０Ｂ；２．２８７ｇ）に、オキサン（１８．００ｇ；Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液を添加し、得られた白色の懸濁液を室温で一晩撹拌した。減圧下で揮発性物質を除去し、白色の固形物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機相を分離し、乾燥させて濃縮し、スルホン（２１０Ｃ；２．５２ｇ；いくらかの溶媒を含む）を得た。
【０３９９】
（工程３）
【０４００】
【化２５２】
2007525514.tif 000175
トリエチルアミン（０．１７３ｍｌ）、続いてＤＰＰＡ（０．２６８ｍｌ）を、トルエン（３ｍｌ）中のカルボン酸（２１０Ｅ；０．３２５ｇ）の溶液に添加し、得られた混合物を１時間の間１１０℃まで加熱した（油浴）。冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。有機相を分離し、乾燥させて濃縮した。この残渣をジクロロメタン（１ｍｌ）中に溶解し、ジクロロメタン（３ｍｌ）中の塩酸塩（１８５Ｆ；０．３００ｇ）およびトリエチルアミン（０．０４４ｍｏｌ）の混合物に添加し、そして得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃと１０％  ＨＣｌ水溶液との間で分配した。有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、乾燥させて濃縮し、粗製の生成物を得た。これを精製なして次の工程で使用した。
【０４０１】
（工程４）
【０４０２】
【化２５３】
2007525514.tif 000176
上記工程（２１０Ｄ）から得た残渣をジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解し、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（０．５２７ｇ）を添加し、そして反応混合物を３時間室温で撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃと５％亜硫酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、乾燥させて減圧下で揮発性物質を除去した。溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（７０：３０）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、所望のケトアミドを得た（２１０；０．３１０ｇ）。
【０４０３】
（式２８４の化合物の調製）
【０４０４】
【化２５４】
2007525514.tif 000177
（工程１および工程２）
【０４０５】
【化２５５】
2007525514.tif 000178
（工程１）
カルボン酸（２１０Ｃ；２．５２ｇ）、ＤＰＰＡ（２．０７ｍｌ）、トルエン（１０ｍｌ）中のトリエチルアミン（１．３４ｍｌ）および上記の手順を使用して、粗製のイソシアネートを形成した。
【０４０６】
（工程２）
中間体のイソシアネートをジクロロメタン（２ｍｌ）中に溶解し、塩酸塩２８４Ａ（２０．０６〜２０．０７について記載した変換を使用して２０．０４から調製した；１．６６ｇ）およびトリエチルアミン（３．４ｍｌ）の混合物に添加し、この混合物を一晩室温で撹拌した。ワークアップ水溶液とＥｔＯＡｃ−ヘキサン（３：９７）を使用したシリカゲル上での残渣の精製とから、所望の尿素（２８４Ｂ）を生じた。
【０４０７】
（工程３）
【０４０８】
【化２５６】
2007525514.tif 000179
メチルエステル（２８４Ｂ）をジオキサン（９０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）の混合物に溶解し、水酸化リチウム：一水和物（０．４０２ｇ；２当量）を添加し、この反応物を３時間室温で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと１０％  ＨＣｌ水溶液との間で分配した。有機相を分離し、乾燥させて濃縮し、カルボン酸（２８４Ｃ；２．６５ｇ）を得た。
【０４０９】
（工程４）
【０４１０】
【化２５７】
2007525514.tif 000180
ＢＯＰ試薬（２．５４ｇ）、続いてトリエチルアミン（２．４ｍｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中のカルボン酸（２８４Ｃ；２．６５ｇ）および塩酸塩（１２．０３；０．９３３ｇ）の溶液に添加し、一晩室温で撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃと１０％  ＨＣｌとの間で分配した。有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、乾燥させて濃縮した。溶離液としてジクロロメタン中の２〜１０％  ＭｅＯＨを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、所望のアミド（２８４Ｄ；２．９２ｇ）を得た。
【０４１１】
（工程５）
【０４１２】
【化２５８】
2007525514.tif 000181
メタノール（３０ｍｌ）中のカルボキサミド（２８４Ｄ；２．９２ｇ）の溶液にＤＭＦ−ＤＭＡ（１．１２ｍｌ）を添加し、得られた混合物を３時間室温で撹拌し、次いで、Ｔ．Ｌ．Ｃ．が、出発物質が残っていないことを示すまで１．５時間還流した。冷却後、反応物をジエチルエーテルと１Ｎ  ＨＣｌ水溶液との間で分配した。有機相を分離し、乾燥させて濃縮した。残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってメチルエステル（２８４Ｅ）を得、これを以下の工程６で示すように処理した。
【０４１３】
（工程６）
【０４１４】
【化２５９】
2007525514.tif 000182
メチルエステル（２８４Ｅ）をジオキサン（３０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）の混合物に溶解し、水酸化リチウム：一水和物（０．３５４ｇ）を添加し、得られた混合物を３時間撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃと１０％  ＨＣｌ水溶液との間で分配した。有機相を分離し、乾燥させて濃縮し、カルボン酸（２８４Ｆ；２．８０ｇ）を得た。
【０４１５】
（工程７および工程８）
【０４１６】
【化２６０】
2007525514.tif 000183
（工程７）
アリルアミン（０．０４５ｍｌ）、ＢＯＰ試薬（０．２６６ｇ）およびトリエチルアミン（０．２５ｍｌ）を、ジクロロメタン（５ｍｌ）中のヒドロキシ酸（２８４Ｆ；０．３４８ｇ）の溶液の混合物に添加し、得られた混合物を一晩室温で撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃと１０％  ＨＣｌ水溶液との間で分配した。有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、乾燥させて濃縮し、残渣を得た。この残渣を以下の工程８で精製せずに使用した。
【０４１７】
（工程８）
この残渣をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（０．４２４ｇ）を添加し、反応混合物を３時間室温で撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃと５％亜硫酸ナトリウムとの間で分配した。有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、乾燥させて濃縮した。この粗製の反応生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望のケトアミド（２８４；０．２９６ｇ）を得た。ＭＨ＋、７３２．２。
【０４１８】
（調製実施例３１１）
（式３１１の化合物のための式３１１Ｄおよび式３１１Ｅの中間体の調製）
【０４１９】
【化２６１】
2007525514.tif 000184
（工程１．式３１１Ｂおよび式３３１Ｃの化合物の調製）
【０４２０】
【化２６２】
2007525514.tif 000185
Ｎ−ベンジル−４−メチルブタンイミン（ｍｅｔｈｙｌｂｕｔａｎｉｍｉｎｅ）（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８５、６７９に記載されたように調製した）およびテトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシドを、７８℃において行うことを除いて実施例３３６に記載した様式で反応させ、化合物３１１Ａを得、これを１ａｔｍの圧力において行うことを除いて実施例３３６で記載した様式で水素化分解した。粗製の生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ（ＥｔＯＡｃ対１：１アセトン−ＥｔＯＡｃの勾配で溶離）、最初に１種のラセミジアステレオマーを得た：Ｈ１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．２（ｍ，１Ｈ），３．１−２．９（ｍ，３Ｈ），２．３−２．１（ｍ，２Ｈ），２．１−１．９（ｍ，１Ｈ），１．９−１．７（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｄ，３Ｈ），０．８５（ｄ，３Ｈ）。
【０４２１】
さらに溶離し、他のラセミジアステレオマーを生じた：Ｈ１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．２（ｍ，１Ｈ），３．２−２．９（ｍ，４Ｈ），２．３−２．１（ｍ，３Ｈ），２．１−２．０（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｓｅｘ．，１Ｈ），０．９６（ｍ，６Ｈ）。
【０４２２】
（工程２．式３１１Ｄおよび式３１１Ｅの化合物の調製）
【０４２３】
【化２６３】
2007525514.tif 000186
実施例３３６に記載の様式で、化合物３３１Ｂおよび化合物３３１Ｃを別々にホスゲンと反応させ、２種のジアステレオマーのイソシアネートを得た：
一方は、高級なＲｆアミンに由来する：Ｈ１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．７９（ｄｄ，Ｊ１＝９．９Ｈｚ，Ｊ２＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．１−３．０（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），２．２−２．０（ｍ，１Ｈ），２．０−１．７（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４２４】
もう一方は、低級なＲｆアミンに由来する：Ｈ１−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ３．９２（ｄｄ，Ｊ１＝６．６Ｈｚ，Ｊ２＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３−２．９（ｍ，３Ｈ），２．４（ｍ，１Ｈ），２．３（ｍ，１Ｈ），２．２−２．０（ｍ，３Ｈ），１．０３（ｔ，Δｖ＝６．３，６Ｈ）。
【０４２５】
（調製実施例３３６）
（式３３６の化合物の調製）
【０４２６】
【化２６４】
2007525514.tif 000187
（スキーム３３６〜１）
【０４２７】
【化２６５】
2007525514.tif 000188
（工程１．式３３６Ａの化合物の調製）
【０４２８】
【化２６６】
2007525514.tif 000189
ヘキサン−ＴＨＦ中の２Ｎ  ＬＤＡの２０ｍＬの溶液を、６０ｍＬ  ＴＨＦに添加し、この溶液−３０℃までを冷却した。次いで、４．８０ｇのテトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシド（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）を−３０℃と−１０℃との間でゆっくりと添加し、さらに１０分間−１０℃で撹拌した。−１０℃において、７．５ｇのＮ−ベンジルシクロヘキシルイミン（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９８，１６０９に記載されるように調製した）を一度に添加した。０．５時間後、周囲温度において、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。この抽出物を無水Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液をエバポレートした。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（３：７）で溶離する）、１．３ｇの化合物３３６Ａを得た：Ｈ１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５−７．２（ｍ，５Ｈ），３．７６（ＡＢｑ，Δｖ＝２３０Ｈｚ，Ｊ＝１２，２Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），２．４−１．３（ｍ，１４Ｈ）。
【０４２９】
（工程２．式３３６Ｂの化合物の調製）
【０４３０】
【化２６７】
2007525514.tif 000190
１．３ｇの化合物３３６Ａの溶液、３０ｍＬ  ＥｔＯＨ、１．２ｍＬの４ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液、および０．３５ｇの１０％  Ｐｄ−Ｃを、１．５時間３ａｔｍで水素化した。この混合物を濾過し、濾液をエバポレートした。残渣を２ｎ  ＮａＯＨで処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、その抽出物を乾燥させてエバポレートすると０．５１ｇの化合物３３６Ｂが残った。これを静置して固化した：Ｈ１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３δ３．２−２．９（ｍ，３Ｈ），２．４−１．８（ｍ，６Ｈ），１．７−１．２（ｍ，８Ｈ）。
【０４３１】
（工程３．式３３６Ｃの化合物の調製）
【０４３２】
【化２６８】
2007525514.tif 000191
３０ｍＬトルエン中の０．７５ｇのホスゲンの溶液に、０℃で、０．５ｇの化合物３３６Ｂおよび０．８０ｍＬのジイソプロピルエチルアミンのＣＨ２Ｃｌ２溶液（１０ｍＬ）をゆっくりと添加した。この混合物を室温で５時間撹拌し、１５ｍＬに濃縮し、濾過し、次いで新しいトルエンで１８ｍＬまで希釈して化合物３３６Ｃの０．１２Ｍ溶液を生成し、これを次の反応で使用した。
【０４３３】
（工程４．式３３６の化合物の調製）
【０４３４】
【化２６９】
2007525514.tif 000192
調製実施例１０８で記載した様式で、化合物３３６Ｃを化合物２０．１０と反応させ、ジアステレオマーの混合物として化合物３３６を作製した：Ｈ１−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４０（ｍ），８．３３（ｍ），８．００（ｄ），７．７５（ｓ），６．２５（ｍ），６．１０（ｓ），６．０１（ｓ），４．１８（ｍ），３．９２（ｍ），３．８３（ｍ），３．７８（ｍ），３．１３（ｍ），２．９０（ｍ）２．４７（ｍ），２．１−０．８（ｍ；ＭｅＡ：１．０１；ＭｅＢ：０．８２；Ｂｕｔ：０．９１），０．４０（ｍ），０．１９（ｍ）。
【０４３５】
（実施例３３６Ｃ．化合物３３６Ｃの代替的合成）
（スキーム３３６〜２）
【０４３６】
【化２７０】
2007525514.tif 000193
（工程１．式３３６Ｅの化合物の調製）
【０４３７】
【化２７１】
2007525514.tif 000194
２−クロロテトラヒドロキシチオフェン（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９８６，３４（９），３６４４に記載されたように調製した）を、前述の実施例で記載した様式で、α−リチオシクロヘキサンカルボン酸（ｌｉｔｈｉｏｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）と反応させ、硫化物エステル化合物３３６Ｄを得た（収量３９％）。前述の実施例で記載した様式で、化合物３３６Ｄをｏｘｏｎｅ（登録商標）で酸化し、スルホンエステル化合物３３６Ｅを得た：Ｈ１  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．７３（ｓ，３Ｈ）３．３−３．０（ｍ，２Ｈ），３．０−２．９（ｍ，１Ｈ），２．６−２．４（ｍ，１Ｈ），２．４−１．３（ｍ，１３Ｈ）。
【０４３８】
（工程２．式３３６Ｃの化合物の調製）
【０４３９】
【化２７２】
2007525514.tif 000195
前述の実施例に記載の様式で、水−ジオキサン中のＬｉＯＨで、化合物３３６Ｅを、１００℃において加水分解し、スルホンカルボン酸化合物３３６Ｆを得た：Ｈ１  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．４−３．２（ｍ，１Ｈ），３．２−３．１（ｍ，１Ｈ），３．１−２．９（ｍ，１Ｈ），２．３−２．１（ｍ，３Ｈ），２．１−１．８（ｍ，３Ｈ），１．８−１．３（ｍ，７Ｈ）。前述の実施例で記載した様式で、化合物３３６Ｆをジフェニルホスホリルアジドと反応させ、無色の固形物として化合物３３６Ｃを得た生：Ｈ１  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．２（ｍ，１Ｈ），３．１−２．９（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｄ，１Ｈ），２．４−１．９（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．５（ｍ，７Ｈ），１．５−１．２（ｍ，２Ｈ）。
【０４４０】
（化合物３４９の合成）
【０４４１】
【化２７３】
2007525514.tif 000196
エチルエステル（３４９Ａ；１０ｇ；０．０５２ｍｏｌ）のジエチルエーテル（５０ｍｌ）溶液に、−７８℃（浴温度）において、ＫＨＭＤＳ（トルエン中、０．５Ｍ；１５６．０８７ｍｌ；１．５当量）を添加した。得られた溶液を３０分間撹拌し、次いでベンジルクロロメチルエーテル（１１．８９ｍｌ；密度１．１３；１．６５当量）を添加した。反応混合物を、−７８℃〜Ｒ．Ｔ．まで２４時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加することによって反応を停止させた。次いで、酢酸エチルで希釈し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中でエバポレートして乾燥させて薄茶色の油状物（２４．２ｇ）を得た。これをシリカゲル（３００ｇ）でクロマトグラフィーにかけた。ｎ−ヘキサン中の１％〜４％酢酸エチルでこのカラムから溶離し、いくらかの純粋な３４９Ｂの画分（６．５４ｇ）を得た。
【０４４２】
【化２７４】
2007525514.tif 000197
ＣＨＣｌ３（４９．５ｍｌ）中のベンジルエーテル（２３９Ｂ；２．８３１６ｇ；０．００９１ｍｏｌ）の溶液を、メタンスルホン酸（２２．６５ｍｌ）で処理し、反応混合物を室温で約７０分間撹拌した。この反応混合物に氷を添加し、酢酸エチルで希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中でエバポレートして乾燥させ、黄色がかった油状物（２．８６ｇ）を得た。これをＳｉＯ２（６５ｇ）でクロマトグラフィーにかけた。ｎ−ヘキサン中の１５％〜２５％酢酸エチルでこのカラムを溶離し、いくらかの純粋な３４９Ｃの画分（１．５９１３ｇ）を得た。
【０４４３】
【化２７５】
2007525514.tif 000198
塩化メチレン（６．４ｍｌ）中のアルコール（３４９Ｃ；１．１４ｇ；０．００５１ｍｏｌ）の撹拌溶液を、氷浴中で冷却し、Ｅｔ３Ｎ（０．７８５７ｍｌ；密度０．７２６；１．１当量）および塩化メタンスルホニル（０．４１６８ｍｌ；密度１．４８；１．０５当量）で処理した。約２時間後、反応混合物を塩化メチレンで希釈し、これを６Ｎ  ＨＣｌ、続いて飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中でエバポレートして乾燥させて薄黄色の油状物としてメシレート３４９Ｄ（１．５４４７ｇ）を得た。
【０４４４】
【化２７６】
2007525514.tif 000199
乾燥ＤＭＦ中のＮａＨ（０．４１１４ｇ；鉱油中、６０％分散；２当量）の撹拌懸濁液を、氷浴で冷却しながらｔｅｒｔ−ブチルチオール（１．１６ｍｌ；密度０．８；２当量）で処理した。この反応混合物を３０分間撹拌し、その後、メシレート（３４９Ｄ；１．５４４７ｇ；１当量）を乾燥ＤＭＦ（８＋２ｍｌ）中に添加した。氷浴を除き、反応混合物を一晩室温で撹拌した。この反応混合物を６Ｎ  ＨＣｌで酸性にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中でエバポレートして乾燥させて粗製物３４９Ｄ（２．８７ｇ）を得、これをＳｉＯ２（６０ｇ）でクロマトグラフィーにかけた。このカラムを３％酢酸エチルで溶離し、無色の油状物としていくらかの純粋な３４９Ｅの画分（１．３８ｇ）を得た。
【０４４５】
【化２７７】
2007525514.tif 000200
エタノール（１６ｍｌ）および水（４．１３ｍｌ）中のエチルエステル（３４９Ｅ；１．３８ｇ；０．００４６８ｍｏｌ）の溶液を、ＫＯＨペレット（２．６３ｇ；１０当量）で処理した。得られた溶液を７時間還流し、次いで一晩で室温まで冷却した。エタノールを真空中でエバポレートし、残渣をＣＨ２Ｃｌ２／水の間で分配し、６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１まで酸性にした。有機相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中でエバポレートして乾燥させて灰白色の固形物として３４９Ｆ（１．１９ｇ）を得た。ｍ．ｐ．９３−９５℃。
【０４４６】
【化２７８】
2007525514.tif 000201
水（３１ｍｌ）に溶解したオキサン（８．２４ｇ；３当量）を、メタノール（３１ｍｌ）中の硫化物（３４９Ｆ；１．１９ｇ；１当量）の撹拌溶液に、０℃（浴温度）で添加した。この反応物を０℃〜Ｒ．Ｔ．において週末にわたって撹拌した。真空中で溶媒をエバポレートし、残渣をＣＨ２Ｃｌ２／水の間で分配した。有機層を分離して、水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中でエバポレートして乾燥させ、結晶性固形物として３４９Ｇ（１．２９ｇ）を得た。ｍ．ｐ．２１２℃。
【０４４７】
【化２７９】
2007525514.tif 000202
ジオキサン（１８．２３ｍｌ）中のエステル（１．０３；４．５６ｇ；０．０１１９ｍｏｌ）の冷却溶液（氷浴）に、撹拌しながら１．０Ｎ  ＬｉＯＨ（１８．２３ｍｌ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌した。ＴＬＣが、一部の出発物質がまだ残っていることを示したので、２＋１ｍｌの１．０Ｎ  ＬｉＯＨを添加して一晩撹拌した。反応をＴＬＣによって完了させた。６Ｎ  ＨＣｌを添加して反応混合物をｐＨ１まで酸性にし、酢酸エチル（１５０ｍｌ）を添加した。振盪後、酢酸エチルの相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチルの相を一度ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中でエバポレートして乾燥させ、無定形の固形物として１．１７を得た（４．７８０５ｇ；吸蔵溶媒）。
【０４４８】
【化２８０】
2007525514.tif 000203
−２０℃の酸１．１７（０．７０７９ｇ；０．００１９２ｍｏｌ）およびアミン塩（１２．０４；０．５２３１ｇ；１．１６当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１０ｍｌ）に、ＨＡＴＵ（０．７７ｇ；１．０５当量）、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．８９１３ｇ；１．２ｍｌ；３．５９当量）を添加した。この反応混合物を−２０℃で約１６時間撹拌した。次いで、これをＥｔＯＡｃ（約１５０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、１０％クエン酸で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空中で溶媒をエバポレートし、無定形の固形物を得て、これをＳｉＯ２（４２ｇ）でクロマトグラフィーにかけた。ｎ−ヘキサン中の５０％〜６０％  ＥｔＯＡｃでカラムを溶離し、いくらかの純粋な３４９Ｈ（０．７８３５ｇ）の画分を得た。
【０４４９】
【化２８１】
2007525514.tif 000204
乾燥塩化メチレン（３２ｍｌ）中のヒドロキシアミド３４９Ｈ（０．７８３５ｇ；０．００１４２ｍｏｌ）の溶液を、撹拌かつ冷却しながら（氷浴）Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（１．５１３４ｇ；２．５当量）で処理した。氷浴を除き、反応混合物を２．５時間室温で撹拌した。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（３２ｍｌ）を添加して過剰な酸化剤を破壊し、濁った溶液が透明な２相の系に変化するまで撹拌を続けた。次いで、この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（約１００ｍｌ）で希釈して有機相を分離し、一度飽和ＮａＨＣＯ３、水で洗浄し、次いで乾燥させた。真空中でエバポレートして乾燥させると、無定形の固形物とてして３４９Ｉ（０．７４６６ｇ）を得た。
【０４５０】
【化２８２】
2007525514.tif 000205
ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート３４９Ｉ（０．７４６６ｇ）を４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍｌ）で処理し、４５分間共栓付きのフラスコ中に放置した。ほとんどのジオキサンを真空中でエバポレートし、残渣をｎ−ヘキサンで２回エバポレートした；残った残渣をエーテルで粉砕すると、自由流動性（ｆｒｅｅ  ｆｌｏｗｉｎｇ）固形物として３４９Ｋ（０．６３４１ｇ）が残った。
【０４５１】
【化２８３】
2007525514.tif 000206
酸３４９Ｇ（０．１ｇ；０．０００３３５１ｍｏｌ）のトルエン溶液（７．５ｍｌ）に、Ｅｔ３Ｎ（０．０４６７ｍｌ；４６．７μｌ；１当量）、続いてジフェニルホスホリルアジド（０．０７２；７２μｌ；１当量）を添加した。この反応混合物を１時間還流した。冷却後、これを酢酸エチル（約５０ｍｌ）で処理し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、真空中で濃縮して３４９Ｊ（０．１ｇ）を得た。
【０４５２】
【化２８４】
2007525514.tif 000207
塩化メチレン（５ｍｌ）中の塩化アミン３４９Ｋ（０．１ｇ；０．０００２０７ｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１３５ｇ；５当量）を添加した。１分後、イソシアネート３４９Ｊ（０．１ｇ；０．０００３３８５ｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２時間室温で撹拌した。次いで、これをＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、最後に真空中でエバポレートして乾燥させて無定形の固形物を得た。溶離液としてｎ−ヘキサン中の４０％アセトンを使用するシリカゲルプレート上の分取ＴＬＣに、この固形物を供した。ｕｖ陽性バンドを塩化メチレン中の６０％アセトンで抽出して、無定形の固形物として３４９（０．１２２ｇ）を得た。
【０４５３】
（化合物３５０の合成）
【０４５４】
【化２８５】
2007525514.tif 000208
塩化メチレン（５ｍｌ）中の塩化アミン２０．１０（０．０９６６ｇ；０．０００２２３ｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１４４ｇ；５当量）を添加した。１分後、イソシアネート３４９Ｈ（０．１ｇ；０．０００３３８５ｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２時間室温で撹拌した。次いで、これをＥｔＯＡｃ（約１００ｍｌ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて最後に真空中でエバポレートして乾燥させ、無定形の白色固形物（０．１７３１ｇ）を得た。溶離液としてｎ−ヘキサン中の４０％アセトンを使用するシリカゲル上の分取ＴＬＣに、この固形物を供した。ｕｖ陽性バンドを塩化メチレン中の６０％アセトンで抽出して、無定形の固形物として３５０（０．０６７１ｇ）を得た。
【０４５５】
（実施例１４５  式１４５の化合物の調製）
【０４５６】
【化２８６】
2007525514.tif 000209
（工程１）
【０４５７】
【化２８７】
2007525514.tif 000210
１−プロパノールを金属ナトリウム（３６１ｍｇ，１５．７ｍｍｏｌ）で処理し、そして１時間ＲＴで撹拌した。ナトリウムの溶解を完了した後、ベンジルチオール（２．７４ｍＬ，２３．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０．５時間ＲＴで撹拌した。（Ｓ）−４−イソプロピル−オキサゾリジノン（Ａｌｄｒｉｃｈ，１ｇ，７．７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間加熱して還流した。この反応混合物を真空中で濃縮し、粗製の混合物を冷水で希釈してエーテル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過して真空中で濃縮し、アミン１４５ｂを生じた。これを４Ｍ  ＨＣｌで塩酸塩に変換し、高真空中で乾燥させ１４５ｂ．ＨＣｌ（１．９ｇ）を得た。
【０４５８】
（工程２）
【０４５９】
【化２８８】
2007525514.tif 000211
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（７０ｍＬ）中の１４５ｂ．ＨＣｌ（１ｇ，４．０７ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃においてホスゲン（トルエン１０ｍＬ中、１５％）で処理し、そして３時間０℃で撹拌した。この反応混合物を分液漏斗に注ぎ、有機層を分離した。有機層を冷ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。これを濃縮して次の工程にあるように使用した。
【０４６０】
アミン塩酸塩（１．０４；８６５ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ  １：１に溶解し、０℃に冷却した。この混合物を（Ｃ２Ｈ５）３Ｎ（６８２ｍｇ，６．７５ｍｍｏｌ）および上記のように調製したイソシアネート（９５０ｍｇ，４．０７ｍｍｏｌ）で処理し、一晩ＲＴで撹拌した。溶媒をエバポレートして残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。有機層をＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄した。この反応混合物を乾燥させ、濾過して真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：３）によって残渣を精製し、１４５ｃ（８８０ｍｇ）を得た。
【０４６１】
（工程３）
【０４６２】
【化２８９】
2007525514.tif 000212
１４５ｃ（５００ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）の１，２ジクロロエタン溶液（１０ｍＬ）を、０℃でＭＣＰＢＡ（７０％，５００ｍｇ）で処理し、エーテルおよびＮａ２Ｓ２Ｏ３の水溶液で希釈した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで広範囲に洗浄した。この反応混合物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濾過して濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ２：３）によって精製して１４５ｄ（５３０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５５０［（Ｍ＋１）＋，１００］，３８１（９５），３５３（２０）。
【０４６３】
（工程４）
【０４６４】
【化２９０】
2007525514.tif 000213
１４５ｄの１４５への変換は、２８４Ｂの２８４Ｄへの変換および１０８Ｄの１０８への変換について記載した手順と同じである。ＭＳ（ＥＳＩ）６９０［（Ｍ＋１）＋，１００），３８１（３０）。
【０４６５】
（式３４７の中間体の調製）
【０４６６】
【化２９１】
2007525514.tif 000214
（工程１）
【０４６７】
【化２９２】
2007525514.tif 000215
ジメチルベンズアルデヒドアセタール（１０．０ｍＬ，６７．２ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ２Ｏ（１８０ｍＬ）中のＣＢＺ−Ｄ−アラニン（１５．０ｇ，６７．２ｍｍｏｌ）の冷却溶液に添加し、続いてＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（５０．６ｍＬ，４０３．２ｍｍｏｌ）を１５分にわたって添加した。この反応混合物を４日間−２０℃で撹拌し、氷冷した飽和ＮａＨＣＯ３（３５０．０ｍＬ）を添加することによってクエンチした。有機層をＥｔ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、分離し、ＮａＨＣＯ３（５％水溶液）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンを使用してこの粗製物を再結晶させ、３４７Ａ（１３．６ｇ，６５％）を得た。
【０４６８】
（工程２）
【０４６９】
【化２９３】
2007525514.tif 000216
ＴＨＦ（４８．０ｍＬ）を炎熱乾燥フラスコに加え、−３５℃まで冷却した。内部温度を−３０℃と−３５℃との間で維持しながら、ＫＨＤＭＳ（ＰｈＭｅ中、０．５Ｍ溶液，４２．０ｍＬ，２１ｍｍｏｌ）をフラスコに添加し、続いて３４７Ａ（６．２２ｇ，２０．０ｍｏｌ）および３−ブロモ−２−プロペン（２．０２ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）の混合物を滴下した。この反応混合物を２時間−３５℃で撹拌し、次いで２．５時間にわたって温め、氷冷した飽和ＮａＨＣＯ３（４００．０ｍＬ）の添加によってクエンチした。有機層をＥｔ２Ｏ（６００ｍＬ）で希釈し、分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。この粗製物をＣＨ２Ｃｌ２を使用するＳｉＯ２で精製し、３４７Ｂ（１４．２ｇ，９０％）を得た。
【０４７０】
（工程３）
【０４７１】
【化２９４】
2007525514.tif 000217
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の３４７Ｂ（１０．７ｇ，２９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（４Ｎ，１５ｍＬ）を添加し、３０分間ＲＴで撹拌し、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×４００ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。この粗製物をＣＨ２Ｃｌ２を使用するＳｉＯ２で精製し、３４７Ｃ（８．６５ｇ，８８％）を得た。
【０４７２】
（工程４）
【０４７３】
【化２９５】
2007525514.tif 000218
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の３４７Ｃ（８．５６ｇ，２９．４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＬｉＢＨ４（９６０ｍｇ，４４．１ｍｍｏｌ）を添加し、１２時間ＲＴで撹拌し、さらにここに５℃でＬｉＢＨ４（９６０ｍｇ）を添加し、４時間ＲＴで撹拌し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で希釈し、エバポレートして乾燥させた。これをＨ２Ｏ（１００ｍｌ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２中のＥｔＯＡｃ（１−８％）を使用するＳｉＯ２でこの粗製物を精製し、３４７Ｄ（４．７ｇ，６０％）を得た。
【０４７４】
（工程５）
【０４７５】
【化２９６】
2007525514.tif 000219
ｔ−ＢｕＯＫ（ＴＨＦ中、１Ｍ，３．８５ｍＬ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３４７Ｄ（４．０６ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）の冷却溶液（−５℃）に添加し、２時間この温度で撹拌した。この反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）およびＮａＯＨ（２Ｎ，５０ｍＬ）中に再溶解した。有機層をＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で希釈し、分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。ＥｔＯＡｃ中の１０％  ＣＨ２Ｃｌ２を使用するＳｉＯ２でこの粗製物を精製し、３４７Ｅ（１．４ｇ）を得た。
【０４７６】
（工程６）
【０４７７】
【化２９７】
2007525514.tif 000220
３４７Ｅ（１．３７ｇ，８．８２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２５ｍＬ）に溶解し、ここにＰｄ−Ｃ（１０重量％、２７５．０ｍｇ）を添加した。この反応混合物を水素雰囲気下で１２時間撹拌し、濾過し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ中の１０％  ＣＨ２Ｃｌ２を使用するＳｉＯ２で精製して３４７Ｆ（１．０４ｇ，７５％）を得た。
【０４７８】
（工程７）
【０４７９】
【化２９８】
2007525514.tif 000221
３４７Ｆ（２．５８ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）をＰｒＯＨ（４０ｍＬ）に溶解し、ここにＮａＳＢｕ−ｔ（１０．２ｇ，８２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１３６時間還流し、冷却し、エバポレートしてＥｔＯＡｃに再溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄した。そして有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２中の３０％アセトンを使用するＳｉＯ２でこの粗製物を精製し、３４７Ｇ（０．６ｇ，１９％）および３４７Ｆ（１．１ｇ）を得た。
【０４８０】
（工程８）
【０４８１】
【化２９９】
2007525514.tif 000222
飽和ＮａＨＣＯ３をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の３４７Ｇ（０．６ｇ，３．０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に添加した。この反応混合物を１０分間激しく撹拌し、ここにＣＯＣｌ２（ＰｈＭｅ中、１．８５Ｍ溶液，４．５１ｍＬ）を添加して１時間室温で撹拌を続けた。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中の溶液として半分の容量の３４７Ｈを得た。
【０４８２】
（工程９）
【０４８３】
【化３００】
2007525514.tif 000223
ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の３４７Ｈ（６８５ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に、２０．０７（１．０５ｇ，３．３４ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（１．４５ｍＬ，８．３５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１．２時間室温で撹拌し、酢酸エチルで希釈し、３％クエン酸、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮し、アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）を使用するＳｉＯ２で精製して３４７Ｉ（１．５７ｇ）を得た。
【０４８４】
（工程１０）
【０４８５】
【化３０１】
2007525514.tif 000224
ＣＨ２Ｃｌ２（１００．０ｍＬ）中の３４７Ｉ（１．５ｇ，３．３４ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に、ｍ−ＣＰＢＡ（２．５１ｇ，１０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１２時間かけて室温まで温め、ＣＨ２Ｃｌ２（３００．０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）を使用するＳｉＯ２で精製して３４７Ｊ（１．５７ｇ）を得た。
【０４８６】
（工程１１）
【０４８７】
【化３０２】
2007525514.tif 000225
３４７Ｊの３４７への変換は、２８４Ｂの２８４Ｄへの変換および１０８Ｄの１０８への変換に関して記載した手順と類似したものであった。ＭＳ（ＬＣＭＳ）計算値．６８１．９４、実測値（ＭＨ＋）６８３．２。
【０４８８】
表３は、後で記載するアッセイによって決定した、本発明の化合物およびそれらのＨＣＶセリンプロテアーゼ阻害活性の範囲の一部を列挙する。この活性をＫｉ＊範囲（ｎＭ）として示す。以下の通りある：Ａ＝＜７５ｎＭ；Ｂ＝７５〜２５０ｎＭ；およびＣ＝＞２５０ｎＭ。
【０４８９】
【化３０３】
2007525514.tif 000226
【０４９０】
【化３０４】
2007525514.tif 000227
【０４９１】
【化３０５】
2007525514.tif 000228
【０４９２】
【化３０６】
2007525514.tif 000229
【０４９３】
【化３０７】
2007525514.tif 000230
【０４９４】
【化３０８】
2007525514.tif 000231
【０４９５】
【化３０９】
2007525514.tif 000232
【０４９６】
【化３１０】
2007525514.tif 000233
【０４９７】
【化３１１】
2007525514.tif 000234
【０４９８】
【化３１２】
2007525514.tif 000235
【０４９９】
【化３１３】
2007525514.tif 000236
【０５００】
【化３１４】
2007525514.tif 000237
【０５０１】
【化３１５】
2007525514.tif 000238
【０５０２】
【化３１６】
2007525514.tif 000239
【０５０３】
【化３１７】
2007525514.tif 000240
【０５０４】
【化３１８】
2007525514.tif 000241
【０５０５】
【化３１９】
2007525514.tif 000242
【０５０６】
【化３２０】
2007525514.tif 000243
【０５０７】
【化３２１】
2007525514.tif 000244
【０５０８】
【化３２２】
2007525514.tif 000245
【０５０９】
【化３２３】
2007525514.tif 000246
【０５１０】
【化３２４】
2007525514.tif 000247
【０５１１】
【化３２５】
2007525514.tif 000248
【０５１２】
【化３２６】
2007525514.tif 000249
【０５１３】
【化３２７】
2007525514.tif 000250
【０５１４】
【化３２８】
2007525514.tif 000251
【０５１５】
【化３２９】
2007525514.tif 000252
【０５１６】
【化３３０】
2007525514.tif 000253
【０５１７】
【化３３１】
2007525514.tif 000254
【０５１８】
【化３３２】
2007525514.tif 000255
【０５１９】
【化３３３】
2007525514.tif 000256
【０５２０】
【化３３４】
2007525514.tif 000257
【０５２１】
【化３３５】
2007525514.tif 000258
【０５２２】
【化３３６】
2007525514.tif 000259
【０５２３】
【化３３７】
2007525514.tif 000260
【０５２４】
【化３３８】
2007525514.tif 000261
【０５２５】
【化３３９】
2007525514.tif 000262
【０５２６】
【化３４０】
2007525514.tif 000263
【０５２７】
【化３４１】
2007525514.tif 000264
【０５２８】
【化３４２】
2007525514.tif 000265
【０５２９】
【化３４３】
2007525514.tif 000266
【０５３０】
【化３４４】
2007525514.tif 000267
【０５３１】
【化３４５】
2007525514.tif 000268
【０５３２】
【化３４６】
2007525514.tif 000269
【０５３３】
【化３４７】
2007525514.tif 000270
【０５３４】
【化３４８】
2007525514.tif 000271
【０５３５】
【化３４９】
2007525514.tif 000272
【０５３６】
【化３５０】
2007525514.tif 000273
【０５３７】
【化３５１】
2007525514.tif 000274
【０５３８】
【化３５２】
2007525514.tif 000275
【０５３９】
【化３５３】
2007525514.tif 000276
【０５４０】
【化３５４】
2007525514.tif 000277
【０５４１】
【化３５５】
2007525514.tif 000278
【０５４２】
【化３５６】
2007525514.tif 000279
【０５４３】
【化３５７】
2007525514.tif 000280
【０５４４】
【化３５８】
2007525514.tif 000281
【０５４５】
【化３５９】
2007525514.tif 000282
【０５４６】
【化３６０】
2007525514.tif 000283
【０５４７】
【化３６１】
2007525514.tif 000284
【０５４８】
【化３６２】
2007525514.tif 000285
【０５４９】
【化３６３】
2007525514.tif 000286
【０５５０】
【化３６４】
2007525514.tif 000287
【０５５１】
【化３６５】
2007525514.tif 000288
【０５５２】
【化３６６】
2007525514.tif 000289
【０５５３】
【化３６７】
2007525514.tif 000290
【０５５４】
【化３６８】
2007525514.tif 000291
【０５５５】
【化３６９】
2007525514.tif 000292
【０５５６】
【化３７０】
2007525514.tif 000293
【０５５７】
【化３７１】
2007525514.tif 000294
【０５５８】
【化３７２】
2007525514.tif 000295
【０５５９】
【化３７３】
2007525514.tif 000296
【０５６０】
【化３７４】
2007525514.tif 000297
【０５６１】
【化３７５】
2007525514.tif 000298
【０５６２】
【化３７６】
2007525514.tif 000299
【０５６３】
【化３７７】
2007525514.tif 000300
【０５６４】
【化３７８】
2007525514.tif 000301
【０５６５】
【化３７９】
2007525514.tif 000302
【０５６６】
【化３８０】
2007525514.tif 000303
【０５６７】
【化３８１】
2007525514.tif 000304
【０５６８】
【化３８２】
2007525514.tif 000305
【０５６９】
【化３８３】
2007525514.tif 000306
【０５７０】
【化３８４】
2007525514.tif 000307
【０５７１】
【化３８５】
2007525514.tif 000308
【０５７２】
【化３８６】
2007525514.tif 000309
【０５７３】
【化３８７】
2007525514.tif 000310
【０５７４】
【化３８８】
2007525514.tif 000311
【０５７５】
【化３８９】
2007525514.tif 000312
【０５７６】
【化３９０】
2007525514.tif 000313
【０５７７】
【化３９１】
2007525514.tif 000314
【０５７８】
【化３９２】
2007525514.tif 000315
【０５７９】
【化３９３】
2007525514.tif 000316
【０５８０】
【化３９４】
2007525514.tif 000317
【０５８１】
【化３９５】
2007525514.tif 000318
【０５８２】
【化３９６】
2007525514.tif 000319
【０５８３】
【化３９７】
2007525514.tif 000320
【０５８４】
【化３９８】
2007525514.tif 000321
【０５８５】
【化３９９】
2007525514.tif 000322
【０５８６】
【化４００】
2007525514.tif 000323
【０５８７】
【化４０１】
2007525514.tif 000324
【０５８８】
【化４０２】
2007525514.tif 000325
【０５８９】
【化４０３】
2007525514.tif 000326
【０５９０】
【化４０４】
2007525514.tif 000327
【０５９１】
【化４０５】
2007525514.tif 000328
【０５９２】
【化４０６】
2007525514.tif 000329
【０５９３】
【化４０７】
2007525514.tif 000330
【０５９４】
【化４０８】
2007525514.tif 000331
【０５９５】
【化４０９】
2007525514.tif 000332
【０５９６】
【化４１０】
2007525514.tif 000333
【０５９７】
【化４１１】
2007525514.tif 000334
【０５９８】
【化４１２】
2007525514.tif 000335
【０５９９】
【化４１３】
2007525514.tif 000336
【０６００】
【化４１４】
2007525514.tif 000337
【０６０１】
【化４１５】
2007525514.tif 000338
【０６０２】
【化４１６】
2007525514.tif 000339
【０６０３】
【化４１７】
2007525514.tif 000340
【０６０４】
【化４１８】
2007525514.tif 000341
【０６０５】
【化４１９】
2007525514.tif 000342
【０６０６】
【化４２０】
2007525514.tif 000343
【０６０７】
【化４２１】
2007525514.tif 000344
【０６０８】
【化４２２】
2007525514.tif 000345
【０６０９】
【化４２３】
2007525514.tif 000346
【０６１０】
【化４２４】
2007525514.tif 000347
【０６１１】
【化４２５】
2007525514.tif 000348
【０６１２】
【化４２６】
2007525514.tif 000349
【０６１３】
【化４２７】
2007525514.tif 000350
【０６１４】
【化４２８】
2007525514.tif 000351
【０６１５】
【化４２９】
2007525514.tif 000352
【０６１６】
【化４３０】
2007525514.tif 000353
【０６１７】
【化４３１】
2007525514.tif 000354
【０６１８】
【化４３２】
2007525514.tif 000355
【０６１９】
【化４３３】
2007525514.tif 000356
【０６２０】
【化４３４】
2007525514.tif 000357
【０６２１】
【化４３５】
2007525514.tif 000358
【０６２２】
【化４３６】
2007525514.tif 000359
【０６２３】
【化４３７】
2007525514.tif 000360
。
【０６２４】
表３Ａは、本発明に従って作製されるさらなる化合物を列挙する。以下の実験手順は、実験の結果として生じる表３Ａに示される化合物の調製を記載する。
【０６２５】
（実施例７９２）
【０６２６】
【化４３８】
2007525514.tif 000361
（工程１）
【０６２７】
【化４３９】
2007525514.tif 000362
乾燥ベンゼン（１２０ｍｏｌ）中のペンタメチレンスルフィド（１０．０９ｇ）の溶液に、内部温度を９℃以下に維持しながらＮ−クロロスクシンイミド（１３．０２ｇ）を（４０分間にわたって）分けて添加した。得られた反応混合物を４５分間１５℃以下で撹拌した。沈殿物を濾過し、上清を減圧下で濃縮した。この残渣を冷ヘキサンで希釈し、濾過し、そして上清を減圧下で濃縮して黄色の油状物として塩化物（１１．８８ｇ）を得た。
【０６２８】
無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（１２．５ｍｌ）に、窒素雰囲気下でｎ−ＢｕＬｉ（５３ｍｌの１．６Ｍ溶液（ヘキサン中））を−７８℃で添加した。得られた混合物を１５分間この温度で維持し、その後メチルシクロヘキサンカルボン酸（１２．４７ｍｌ）を添加し、この反応物をさらに４０分間−７８℃で維持した。無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）の塩化物を反応混合物に添加し、そのフラスコを冷却浴から取り出してゆっくりと室温まで温めた。濃ＨＣｌ水溶液（２．７ｍｌ）を含む５％  ＫＨ２ＰＯ４水溶液（１００ｍｌ）で反応物をクエンチした。この有機物をＥｔ２Ｏ／ＥｔＯＡｃに抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して残渣を得た。これを溶離液としてヘキサン中の０〜２％  ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。黄色の油状物としてビシクロ（ｂｉｃｙｃｌｅ）（７９２Ａ；８．１２ｇ）を得た。
【０６２９】
（工程２）
【０６３０】
【化４４０】
2007525514.tif 000363
５０％  ＭｅＯＨ水溶液（８ｍｌ）中の硫化物（７９２Ａ；０．７８０ｇ）の溶液を０℃に冷却し、５０％  ＭｅＯＨ水溶液（８ｍｌ）中のオキサン（５．９７ｇ）の冷却した懸濁液（０℃）に添加し、反応物を一晩で室温まで温め、その後に塩化メチレンと水との間で分配した。水層を塩化メチレンでさらに抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。ヘキサン中の（２５〜３５％）ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってこの残渣を精製し、スルホン（７９２Ｂ；０．１５９８ｇ）を得た。硫化物（７９２Ａ；８．１２ｇ）、オキサン（６２．０６ｇ）、メタノール（３０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）を使用してこの反応を繰り返し、スルホン（７９２Ｂ；４．７３ｇ）を得た。
【０６３１】
ラセミ混合物（７９２Ｂ；０．４９２５ｇ）を、ヘキサン中の４０％  ｉ−ＰｒＯＨを使用する分取Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳカラムを使用して、キラルＨＰＬＣによってさらに精製した（４５ｍ／分；２１８ｎｍでモニタリングした）。（７９２Ｂ−鏡像異性体Ａ；０．２４７ｇ；保持時間３７分）、続いて（７９２Ｂ−鏡像異性体Ｂ；０．２４９ｇ；保持時間６３分）を得た。
【０６３２】
（工程３および工程４）
【０６３３】
【化４４１】
2007525514.tif 000364
（工程３）
カルボン酸（７９２Ｃ；０．１７２ｇ）および塩酸塩（７９２Ｄ）のジクロロメタン溶液（５ｍｌ）に、ＢＯＰ試薬（０．２４６ｇ）、続いてトリエチルアミン（０．２３２ｍｌ）を添加し、得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと１０％  ＨＣｌ水溶液との間で分配した。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で揮発性物質を除去して残渣を得、これを精製せずに工程４で使用した。
【０６３４】
（工程４）
工程３から得た残渣にジオキサン（１０ｍｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌを添加し、この溶液を２時間の間室温で静置した。揮発性物質を減圧下で除去し、塩酸塩（７９２Ｅ）を得、これを精製せずに使用した。
【０６３５】
（工程５および工程６）
【０６３６】
【化４４２】
2007525514.tif 000365
（工程５）
メチルエステル（７９２Ｂ−鏡像異性体Ａ；０．１００ｇ）の溶液を無水ＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解し、エタンチオ酸ナトリウム（０．１２２ｇ）を添加し、反応混合物を約７２時間室温で撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃと１０％  ＨＣｌ水溶液との間で分配した。有機相を分離し、水（×４）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして揮発性物質を減圧下で除去した。
【０６３７】
（工程６）
工程５から得た残渣を無水トルエン（２ｍｌ）に溶解し、ＤＰＰＡ（０．０８３ｍｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０５４ｍｌ）を添加して、１時間窒素雰囲気下にてこの反応物を１２０℃まで加熱した。冷却後、反応物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分離した。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、揮発性物質を減圧下で除去してイソシアネート（７９２Ｆ−鏡像異性体Ａ）を得、これを精製せずに使用した。
【０６３８】
（工程７および工程８）
【０６３９】
【化４４３】
2007525514.tif 000366
（工程７）
ジクロロメタン（３ｍｌ）中の塩酸塩（７９２Ｅ；０．０５０ｇ）にトリエチルアミン（０．１００ｍｌ）、続いてトルエン（１ｍｌ）中の上記イソシアネート（７９２Ｆ；約０．０４０ｇ）を添加し、反応混合物を一晩室温で撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと１０％  ＨＣｌ水溶液との間で分配した。有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。揮発性物質を減圧下で除去して残渣を得、これを精製せずに工程８で使用した。
【０６４０】
（工程８）
工程７から得た残渣をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解し、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（ｐｅｒｉｄｉｎａｎｅ）（０．１００ｇ）を添加し、反応物を１時間室温で撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃと１０％チオ硫酸ナトリウムとの間で分配した。有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、揮発性物質を減圧下で除去した。溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、白色の固形物としてケトアミド（７９２；０．０４３６ｇ）を得た。
【０６４１】
（実施例７９５）
【０６４２】
【化４４４】
2007525514.tif 000367
７９２の調製について記載した手順を使用して、工程５および工程６に記載したように、７９２Ｂ−鏡像異性体Ｂを対応するイソシアネートに変換した。７９２Ｅと、工程７および工程８と、７９２Ｂ−鏡像異性体Ｂ由来のイソシアネートとをさらに利用することによって、７９５を作製した。
【０６４３】
（実施例６２１）
【０６４４】
【化４４５】
2007525514.tif 000368
（工程１）
【０６４５】
【化４４６】
2007525514.tif 000369
メタノール（２０ｍｌ）中のＭｅｔｈｙｌ  Ｐｅｒｉｌｌａｔｅ（３ｇ）にＰｔＯ２（０．３ｇ）を添加し、得られた懸濁液を一晩水素（バルーン）の大気下に配置した。この懸濁液をセライトのパッドを通して濾過し、固形物をメタノールで十分に洗浄した。減圧下で濾液を濃縮して無色の油状物としてジアステレオマーの混合物であるシクロヘキサン（６２１Ａ；２．９３ｇ）を得た。
【０６４６】
（工程２および工程３）
【０６４７】
【化４４７】
2007525514.tif 000370
（工程２）
窒素雰囲気下でカルボン酸エステル（６２１Ａ；３．７５ｇ）を無水ジエチルエーテル（５０ｍｌ）中に溶解し、−７８℃まで冷却した。ＫＨＭＤＳ（トルエン中、６９ｍｌの０．５Ｍ溶液）を滴下し、得られた混合物をさらに１５分間撹拌し、その後ＢＯＭＣＩ（１．７当量）を添加し、そして反応フラスコを冷却容器から取り出して室温までゆっくりと温めた。水（約１０ｍｌ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃと１０％  ＨＣｌ水溶液との間で分配した。有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で揮発性物質を除去した。溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：２０）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、無色の油状物として中間体ベンジルエーテル（３．０１ｇ）を得た。
【０６４８】
（工程３）
工程２から得たベンジルエーテル（２ｇ）に、メタノール（１０ｍｌ）、続いて１０％  Ｐｄ−Ｃ（１ｇ）を添加し、黒色の懸濁液を一晩水素（バルーン）雰囲気下に配置した。セライトのパッドを通して反応物を濾過し、固形物をメタノールで十分に洗浄した。この濾液を濃縮して無色の油状物として所望のアルコール（６２１Ｂ；１．３６２ｇ）を得た。
【０６４９】
（工程４および工程５）
【０６５０】
【化４４８】
2007525514.tif 000371
（工程４）
アルコール（６２１Ｂ；０．３２ｇ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、塩化メタンスルホニル（０．１６６ｍｌ）、続いてトリエチルアミン（０．３７ｍｌ）を添加し、得られた反応物を０．５時間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃと１０％  ＨＣｌ水溶液との間で分配した。有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で揮発性物質を除去して残渣を得、これを精製せずに工程５で使用した。
【０６５１】
（工程５）
工程４から得た残渣をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、ナトリウムｔｅｒｔ−ブチルチオレートを添加し、そして窒素雰囲気下にて得られた反応混合物を一晩室温で撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと１０％  ＨＣｌ水溶液との間で分配した。有機相を分離し、水（×４）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で揮発性物質を除去した。溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（３：７）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、カルボン酸（６２１Ｃ；０．２１４ｇ）を得た。
【０６５２】
（工程６）
【０６５３】
【化４４９】
2007525514.tif 000372
硫化物（６２１Ｃ；０．０９０ｇ）、オキサン（０．６１ｇ）、メタノール（２ｍｌ）、水（２ｍｌ）および実施例７９２（工程２）で記載した手順を使用して、白色の固形物としてスルホン（６２１Ｄ；０．０９１ｇ）を得た。
【０６５４】
上記（実施例７９２；工程６〜工程８）に記載したように、スルホン−カルボン酸を化合物６２１に変換した。
【０６５５】
（実施例７４９）
【０６５６】
【化４５０】
2007525514.tif 000373
（工程１）
【０６５７】
【化４５１】
2007525514.tif 000374
手順：ＣＣｌ４中のイソブチルアルデヒド（ｉｓｏｂｕｔｙｒａｌｄｅｈｙｄｅ）（５９ｇ，０．６９ｍｏｌ）に、５０℃で硫黄一塩化物（２７．６ｍＬ，０．３４５ｍｏｌ，０．５当量）を滴下した。少し遅れて（１０分）、ＨＣｌガスの放出を開始した。ＨＣｌ放出が止んだ後、反応物を２．５時間５５℃で撹拌した。ここでＴＬＣは、この反応がほとんど完了したことを示した。次いで、室温まで冷却した。粗製物を濃縮して乾燥させた。油状の残渣（二硫化物（７４９Ａ））を精製せずに使用した。
【０６５８】
（工程２）
【０６５９】
【化４５２】
2007525514.tif 000375
ＴＨＦ中の二硫化物（７４９Ａ；７．５ｇ，３６ｍｍｏｌ）に、ＬｉＡｌＨ４（２．７６ｇ，７２．７ｍｍｏｌ，２当量）を０℃で非常にゆっくりと添加した。この混合物を３時間ＲＴで撹拌し、次いで灰色の固形物が現れるまで飽和Ｎａ２ＳＯ４を滴下した。１０分間ＲＴで撹拌した。これをＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過して濃縮し、乾燥させた。ヘキサン中の２〜２０％  ＥｔＯＡｃを使用してＨＰＬＣによってこれを精製し、アルコール（７４９Ｂ；６．８１ｇ）を得た。収量８９％。
【０６６０】
（工程３）
【０６６１】
【化４５３】
2007525514.tif 000376
アルコール（７４９Ｂ；１０ｇ，９４．２ｍｍｏｌ）に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（８．８ｍＬ，９４．２ｍｍｏｌ，１当量）およびＺｒＯ２（２．０ｇ，２０％  ｗ／ｗ）を添加した。この反応物を８０℃で２時間撹拌し、反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈して濾過した。濾液を濃縮して乾燥させ、ヘキサン中の２〜１０％  ＥｔＯＡｃを使用したＨＰＦＣによって精製し、１４．３ｇの生成物（７４９Ｃ）を得た。収量８０％。
【０６６２】
（工程４）
【０６６３】
【化４５４】
2007525514.tif 000377
ＣＨ２Ｃｌ２中のアルコール（１０８Ａ；３．０ｇ，１７．４ｍｍｏｌ，１当量）に、ピリジン（２．４ｍＬ，２９．６ｍｍｏｌ，１．７当量）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（ｔｒｉｆｌｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）（３．８ｍＬ，２２．６ｍｍｏｌ，１．３当量）を−２０℃で添加した。この反応物を−２０℃〜１０℃で２時間撹拌し、ＭＳおよびＴＬＣは反応が完了したことを示した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。これを濃縮して乾燥させ、スルホン酸塩（７４９Ｄ；５．２１ｇ）を得た。収量９８％。
【０６６４】
（工程５）
【０６６５】
【化４５５】
2007525514.tif 000378
ＴＨＦに、ＮａＨ（１．０２ｇ，２５．６ｍｍｏｌ，１．５当量）、次いで（７４９Ｃ；４．８８ｇ，２５．６ｍｍｏｌ，１．５当量）を０℃で添加した。この混合物を１０分間０℃で撹拌し、次いで（７４９Ｄ；５．２１ｇ，１７．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を１時間ＲＴで撹拌し、ここでＴＬＣは出発物質が存在しないことを示した。これをＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。ＥｔＯＡｃで水層を抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。これを濃縮して乾燥させた。ヘキサン中の２〜８％  ＥｔＯＡｃを使用するＨＰＦＣによってこれを精製し、（７４９Ｅ；５．８９ｇ）の生成物を得た。収量１００％。
【０６６６】
（工程６）
【０６６７】
【化４５６】
2007525514.tif 000379
ＣＨ２Ｃｌ２中の硫化物（７４９Ｅ；０．１７ｇ，０．４９ｍｍｏｌ）に、ＮａＨＣＯ３（０．２０５ｇ，２．４５ｍｍｏｌ，５当量）、ｍＣＰＢＡ（０．３０４ｇ，１．２３ｍｍｏｌ，２．５当量）を０℃で添加した。この反応物を２時間ＲＴで撹拌し、ここでＴＬＣおよびＭＳは、反応が完了したことを示した。これをＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。ヘキサン中の５〜２０％  ＥｔＯＡｃを使用するＨＰＦＣによってこれを精製し、０．１４ｇのスルホン（７４９Ｆ）を得た。収量７６％。
【０６６８】
メチルエステル（７４９Ｆ）は、対応するカルボン酸、続いてイソシアネートに変換することが可能であり（実施例１０８；工程５および工程６）、そして７４９に変換することが可能である（実施例７９２；工程７および工程８）。
【０６６９】
（実施例８１１）
【０６７０】
【化４５７】
2007525514.tif 000380
（工程１）
【０６７１】
【化４５８】
2007525514.tif 000381
ＭｅＯＨ中の７４９Ｆ（７０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）にｐＴｓＯＨを添加した。この反応物を一晩ＲＴで撹拌した。ＭＳは、この反応がほぼ完了したことを示した。これを濃縮して乾燥させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄した。ヘキサン中の１０〜４０％  ＥｔＯＡｃを使用するＨＰＦＣによってこれを精製し、５２ｍｇのアルコール（８１１Ａ）を得た。収量９９％。
【０６７２】
【化４５９】
2007525514.tif 000382
ＤＭＦ中のＮａＨ（８８ｍｇ，２．２１ｍｍｏｌ，１．３当量）に、アルコール（８１１Ａ；０．５ｇ，１．７ｍｍｏｌ）およびＭｅｌ（０．１６ｍＬ，２．５６ｍｍｏｌ，１．５当量）を０℃で添加した。この反応物を２時間ＲＴで撹拌し、ここでＴＬＣは、この反応が完了していないことを示した。１当量のＭｅｌを再び添加した。この反応物を一晩ＲＴで撹拌した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。ヘキサン中の２〜１０〜４０％  ＥｔＯＡｃを使用するＨＰＦＣによってこれを精製し、エーテル（８１１Ｂ；０．２８３ｇ）を得た。収量５４％。
【０６７３】
メチルエステル（８１１Ｂ）は、対応するカルボン酸、および続いてイソシアネートに変換することが可能であり（実施例１０８；工程５および工程６）、そして７４９（実施例７９２；工程７および工程８）に変換することが可能である。
【０６７４】
（実施例８５３）
【０６７５】
【化４６０】
2007525514.tif 000383
（工程１）
【０６７６】
【化４６１】
2007525514.tif 000384
ＣＨ２Ｃｌ２中のアルコール（８１１Ａ；５６ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ，１当量）に、ピリジン（０．０２６ｍＬ，０．３２ｍｍｏｌ，１．７当量）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．０４２ｍＬ，０．２５ｍｍｏｌ，１．３当量）を−２０℃で添加した。この反応物を２時間−２０℃〜１０℃で撹拌し、ここでＭＳおよびＴＬＣは、この反応が完了したことを示した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。これを濃縮して乾燥させて７５．９ｍｇの粗製の生成物（８５３Ａ）を得た。
【０６７７】
（工程２）
【０６７８】
【化４６２】
2007525514.tif 000385
エーテル中の８５３Ａ（７５．９ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ，１当量）に、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロライド（０．２３ｍＬ，０．２３ｍｍｏｌ，１．３当量）を−１５℃にて滴下した。この反応物を一晩ＲＴで撹拌した。これをエーテルで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。ヘキサン中の２〜１０％  ＥｔＯＡｃを使用してこれを精製し、３２ｍｇのフッ化物（８５３Ｂ）を得た。収量６０％。
【０６７９】
メチルエステル（８５３Ｂ）は、対応するカルボン酸、および続いてイソシアネートに変換することが可能であり（実施例１０８；工程５および工程６）、そして７４９（実施例７９２；工程７および工程８）に変換することが可能である。
【０６８０】
（実施例４５５）
【０６８１】
【化４６３】
2007525514.tif 000386
（工程１および工程２）
【０６８２】
【化４６４】
2007525514.tif 000387
（工程１および工程２（「ワンポット」）
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２１．３５ｇ）を、ジクロロメタン（１００ｍｌ）中のアルコール（４５５Ａ；１０．００ｇ）の溶液に添加し、４５分間撹拌し、その後、ホスホラン（１７．４２ｇ）を添加して一晩撹拌した。この反応混合物を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配し、有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）減圧下で濃縮した。ヘキサンをこの残渣に添加し、得られた懸濁液を２時間激しく撹拌して濾過した。減圧下で濾液を濃縮し、溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：９９）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色の油状物として所望のアルケン（４５５Ｂ；７．３３ｇ）を得た。
【０６８３】
（工程３）
【０６８４】
【化４６５】
2007525514.tif 000388
酢酸（２６ｍｌ）をＴＨＦ（６ｍｌ）中のシリルエーテルおよび水（１４ｍｌ）の溶液に添加し、得られた混合物を一晩室温で撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で揮発性物質を除去した。溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：５）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、無色の油状物としてアルコール（４５５Ｃ；４．４６ｇ）を得た。
【０６８５】
（工程４）
【０６８６】
【化４６６】
2007525514.tif 000389
窒素雰囲気下において、ＤＡＳＴ（１．３２ｍｌ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）中のアルコール（４５５Ｃ；２．００ｇ）の撹拌溶液に−７８℃で添加した。添加を完了し、冷却浴を取り除き、そして反応物を２時間室温で撹拌し、その後ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で揮発性物質を除去して、その後カラムクロマトグラフィーによって精製した。塩化物（４５５Ｄ；０．７５８ｇ）を得た。
【０６８７】
（工程５）
【０６８８】
【化４６７】
2007525514.tif 000390
ｎ−ＰｒＯＨ（１８ｍｌ）中のベンジルカルバメート（２．０６ｇ）、アルケン（４５５Ｄ；０．８８１ｇ）、ＮａＯＨ（０．５３７ｇ）、新たに調製したｔＢｕＯＣｌ（１．５４ｍｌ）、ｎＰｒＯＨ（１６ｍｌ）中の（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ（０．１７６ｇ）、オスミウム酸カリウム（０．０６５ｇ）およびＡｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｉｎｔ．（編）（Ｅｎｇｌ），１９９６，３５，２８１３に記載された手順を使用して、粗製の生成物を形成し、溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：５）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってこれを精製し、所望のヒドロキシアミド（４５５Ｅ；０．８９２ｇ）を得た。
【０６８９】
（工程６）
【０６９０】
【化４６８】
2007525514.tif 000391
ジオキサン（２５ｍｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌ（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、ｔ−Ｂｕエステル（４５５Ｅ；０．６９ｇ）に添加し、得られた溶液を２時間室温に静置した。減圧下で揮発性物質を除去して、カルボン酸（４５５Ｆ；０．６１３ｇ）を得、これを精製せずに次の反応で使用した。
【０６９１】
（工程７）
【０６９２】
【化４６９】
2007525514.tif 000392
Ｂｏｐ試薬（０．２５４ｇ）、続いてトリエチルアミン（０．２４０ｍｌ）を、ジクロロメタン（５ｍｌ）中のカルボン酸（４５５Ｆ；０．１５ｇ）およびアリルアミン（０．０４３ｍｌ）の混合物に添加し、得られた反応混合物を一晩室温で撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃと１０％  ＨＣｌ水溶液との間で分配した。有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で揮発性物質を除去した。溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（７：３）を使用するシリカゲル上のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、白色の固形物としてアミド（４５５Ｇ；０．１５１ｇ）を得た。
【０６９３】
（工程８、工程９および工程１０）
【０６９４】
【化４７０】
2007525514.tif 000393
（工程８）
ベンジルカルバメート（４５５Ｇ；０．０３７ｇ）に、ＴＦＡ（２ｍｌ）、続いてメチルスルフィド（０．５ｍｌ）を添加し、得られた溶液を３時間室温で静置し、その後揮発性物質を除去した。粗製の生成物を精製せずに以下の工程９で使用した。
【０６９５】
（工程９）
工程８から得た残渣に、ジクロロメタン（３ｍｌ）、カルボン酸（４５５Ｈ；０．０５０ｇ）、Ｂｏｐ試薬（０．０４７ｇ）、そして最後にトリエチルアミン（０．０４４ｍｌ）を添加し、得られた混合物を一晩室温で撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃと１０％  ＨＣｌ水溶液との間で分配した。有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で揮発性物質を除去して残渣を得、これを精製せずに以下の工程１０で使用した。
【０６９６】
（工程１０）
工程９から得た残渣に、ジクロロメタン（３ｍｌ）、続いてＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（０．０７５ｇ）を添加し、この懸濁液を２時間室温で撹拌し、その後ＥｔＯＡｃと５％チオ硫酸ナトリウムとの間で分配した。有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で揮発性物質を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってこの粗製の反応生成物を精製し、白色の固形物として所望のケトアミド（４５５；０．０４６７ｇ）を得た。
【０６９７】
（実施例４５８）
【０６９８】
【化４７１】
2007525514.tif 000394
（工程１）
【０６９９】
【化４７２】
2007525514.tif 000395
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中のアルコール（４５５Ｃ；１．６６ｇ）の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（４．２２ｇ）を添加し、得られた混合物を１時間の間室温で撹拌し、その後ＥｔＯＡｃと５％チオ硫酸ナトリウムとの間で分配した。有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で揮発性物質を除去してアルデヒド（４５８Ａ；０．７７５ｇ）を得、精製せずに使用した。
【０７００】
（工程２）
【０７０１】
【化４７３】
2007525514.tif 000396
窒素雰囲気下にて氷浴中で冷却しながら、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中のアルデヒド（４５８Ａ；０．７５５ｇ）の撹拌溶液に、ＤＡＳＴ（１．１１ｍｌ）を滴下した。添加を完了した後、得られた混合物を２時間の間室温で撹拌し、その後ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で揮発性物質を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、所望の二フッ化物（４５８Ｂ；０．７５８ｇ）を得た。
【０７０２】
４５８Ｂおよび実施例４５５（工程５〜工程１０）に概要を述べた手順を使用して、標的４５８を生成した。
【０７０３】
（工程４２３）
【０７０４】
【化４７４】
2007525514.tif 000397
（工程１）
【０７０５】
【化４７５】
2007525514.tif 000398
ジクロロメタン（１１０ｍｌ）中のＧａｒｎｅｒアルデヒド（４２３Ａ；１０．７ｇ）の溶液に、（カルベトキシエチリジン）（ｃａｒｂｅｔｈｏｘｙｅｔｈｙｌｉｄｅｎｅ）トリフェニルホスホラン（２８．７５ｇ）を添加し、得られた溶液を一晩室温で撹拌した。減圧下で揮発性物質を除去し、ヘキサン中の４〜１０％  ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、無色の油状物として所望のアルケン（４２３Ｂ；１２．７ｇ）を得た。
【０７０６】
（工程２）
【０７０７】
【化４７６】
2007525514.tif 000399
窒素雰囲気下にて、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中のエチルエステル（４２３Ｂ；１２．７２ｇ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ジクロロメタン中、９０ｍｌの１Ｍ溶液）を−７８℃で添加した。この添加を完了し、反応物をさらに３０分間この温度で維持し、１時間室温で維持し、その後ＭｅＯＨ（３ｍｌ）および飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液（３ｍｌ）およびＥｔＯＡｃを添加した。有機相を分離し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。減圧下で揮発性物質を除去し、ヘキサン中の６〜３５％  ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、無色の油状物としてアルコール（９．０６ｇ）を得た。
【０７０８】
（工程３）
【０７０９】
【化４７７】
2007525514.tif 000400
無水ＤＭＦ（３０ｍｌ）中のアルコール（４２３Ｃ；８．６６ｇ）溶液に、氷浴で冷却しながらＮａＨ（１．３８ｇ）を添加し、得られた混合物を４５分間その温度で維持し、その後に臭化ベンジル（５ｍｌ）を添加した。この反応物を一晩で室温まで温め、その後、エーテル、続いて１０％  ＨＣｌ水溶液を添加した。有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下で揮発性物質を除去して残渣を得、ヘキサン中の８％  ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってこれを精製し、黄色の油状物としてベンジルエーテル（８．１０ｇ）を得た。
【０７１０】
２２．０３の２２．０１への変換について上記に記載した類似の手順を使用して、４２３Ｄを４２３Ｅに変換した。
【０７１１】
【化４７８】
2007525514.tif 000401
（実施例３９７）
【０７１２】
【化４７９】
2007525514.tif 000402
（工程Ａ）
【０７１３】
【化４８０】
2007525514.tif 000403
２００ｍＬの乾燥ジクロロメタン中のベンジルオキシシクロヘキシルアミン３９７ａ（１０．６ｇ，Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）およびＮ−メチルモルホリン（８．５  ｍＬ，ｄ  ０．９２０）の溶液を、−７８℃に冷却した。１００ｍＬの乾燥ジクロロメタン中のＢｏｃ−無水物を、添加漏斗（ａｄｄｉｔｉｏｎ  ｆｕｎｎｅｌ）を使用して１５分にわたって添加した。添加を完了し、冷却浴を除き、混合物をさらに３０分間撹拌した。この反応混合物を３００ｍＬのエーテルと１００ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ水溶液との間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して白色の固形物として生成物３９７ｂ（１５．７ｇ；９９％）を得、これをさらに精製せずに使用した。
【０７１４】
（工程Ｂ）
【０７１５】
【化４８１】
2007525514.tif 000404
炭素（３０ｍｏｌ％；１０．８ｇ）上の２０％水酸化パラジウムを、３００ｍＬのメタノール中のベンジルエーテル３９７ｂ（１５．７ｇ）の溶液に添加した。ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン；２：８）によって出発物質を検出しなくなるまで、この不均質な混合物を４０ｐｓｉで水素化に供した。セライトを通して混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。生成物３９７ｃ（１１．１ｇ；９９％）に対して、さらなる精製は実施しなかった。
【０７１６】
（工程Ｃ）
【０７１７】
【化４８２】
2007525514.tif 000405
ピリジン（２５．０ｍＬ）を３００  ｍＬの乾燥ジクロロメタン中のシクロヘキサノール３９７ｃの溶液に、０℃で添加した。１００ｍＬの乾燥ジクロロメタン中の塩化メタンスルホニル（８．０ｍＬ）を１５分にわたって添加した。この反応混合物は、均質な黄色の液体に変化した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで冷却浴を除いた。反応物を約３時間室温で撹拌した。この混合物をエーテル（５００ｍＬ）と１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ（勾配：酢酸エチル／（ヘキサン−ジクロロメタン，１：１）；０：１０〜２：８）、白色の固形物として生成物３９７ｄ（９．７ｇ；６４％）を得た。
【０７１８】
（工程Ｄ）
【０７１９】
【化４８３】
2007525514.tif 000406
メシレート３９７ｄ（３．０ｇ）およびｔ−ブチルチオールナトリウム塩（３．４４ｇ）で２５０ｍＬフラスコを満たした。このフラスコを窒素でフラッシュし、１００ｍＬの乾燥ＤＭＦを添加した。得られた溶液を脱気し（真空／窒素フラッシュ）、７０℃に加熱した。反応の流れをＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン；２：８）によってモニタリングした。全ての出発物質を約３時間で消費した。反応混合物を３００ｍＬの酢酸エチルに溶解し、水（３×５０ｍＬ）およびブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。生成物３９７ｅ（２．７８ｇ；９５％）に対して、さらなる精製は行わなかった。
【０７２０】
（工程Ｅ）
【０７２１】
【化４８４】
2007525514.tif 000407
乾燥ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の硫化物３９７ｅ（１０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、ｍ−ＣＰＢＡ（５．２８ｇ；６０％）で処理した。均質な混合物を約３時間４５℃で加熱した。ＴＬＣ分析（酢酸エチル／ヘキサン；１：９）は、全ての出発物質が消費されたことを示した。減圧下でこの混合物を濃縮し、残渣を２０ｍＬのエーテルに溶解し、そして０℃でチオ硫酸ナトリウム水溶液で処理した。この混合物をエーテル（３５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した（５×３０ｍＬ）。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲル上で残渣をクロマトグラフィーにかけ（勾配：アセトン／ヘキサン；３：９７〜２：８）、白色の固形物として生成物３９７ｆ（２．４５ｇ；７５％）を得た。
【０７２２】
（工程Ｆ）
【０７２３】
【化４８５】
2007525514.tif 000408
Ｎ−Ｂｏｃ保護アミン３９７ｆ（２．４３ｇ）をジオキサン中の２０ｍＬの４Ｍ  ＨＣｌに溶解した。ＴＬＣ分析（酢酸エチル／ヘキサン；２：８）によって決定したときに、全ての出発物質が消費されるまで、この混合物を室温で撹拌した。３時間後、減圧下で全ての揮発性物質を除去し、白色の固形物として生成物３９７ｇ（１．９０ｇ；９８％）を生じた。
【０７２４】
（工程Ｇ）
【０７２５】
【化４８６】
2007525514.tif 000409
１０ｍＬのアセトニトリル中のｐ−ニトロフェニルカルバメート３９７ｈ（６４０ｍｇ）の溶液を、塩酸アミン３９７ｇ（３５０ｍｇ）で処理した。Ｎ−メチルモルホリン（０．３７ｍＬ，ｄ  ０．９２０）を不均質な混合物に添加し、そして反応混合物を室温で撹拌した。この反応は７時間後に完了した。これはＴＬＣ分析（アセトン／ヘキサン；２：８）によって決定した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。この残渣を１５０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１×３０ｍＬ）、および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でこの生成物を精製し（勾配：アセトン／ヘキサン；１：９〜４：６）、白色の固形物として生成物３９７ｉ（６２５ｍｇ；８７％）を得た。
【０７２６】
（工程Ｈ）
【０７２７】
【化４８７】
2007525514.tif 000410
１５ｍＬのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（１：１：１）の混合物中のメチルエステル３９７ｉ（６１０ｍｇ）の溶液を、水酸化リチウム一水和物（ｌｉｔｈｉｕｍ  ｈｙｄｒｏｘｙｄｅ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）（１２１ｍｇ）で処理した。反応物を室温で撹拌し、ＴＬＣ（アセトン／ヘキサン；３：７）によってモニタリングした。３時間後、全ての揮発性物質を減圧下で除去した。この残渣を３０ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ水溶液と１００ｍＬのジクロロメタンとの間で分配した。水層をジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して白色の固形物として生成物３９７ｊ（５７０ｍｇ；９６％）を得た。
【０７２８】
（工程Ｉ）
【０７２９】
【化４８８】
2007525514.tif 000411
２ｍＬの乾燥ジクロロメタンおよび２ｍＬの乾燥ＤＭＦ中の酸３９７ｊ（１２０ｍｇ）の溶液を０℃で撹拌し、ＨＡＴＵ（１２４ｍｇ）で処理した。塩酸アミン３９７ｋ（６３ｍｇ）を添加し、続いてＮ−メチルモルホリン（０．１０ｍＬ，ｄ  ０．９２０）を添加した。反応混合物を徐々に室温まで温め、一晩撹拌した。全ての揮発性物質を真空下で除去し、残渣を１００ｍＬの酢酸エチルに入れた。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）、およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して所望の生成物３９７Ｉ（１５０ｍｇ；９６％）を得、これをさらに精製せずに使用した。
【０７３０】
（工程Ｊ）
【０７３１】
【化４８９】
2007525514.tif 000412
６ｍＬのトルエン／ＤＭＳＯの１：１混合物中の３９７Ｉ（１５０ｍｇ）の溶液を、ＥＤＣｌ（４３０ｍｇ）およびジクロロ酢酸（０．０９ｍＬ，ｄ  １．５６３）で処理した。反応混合物を約２時間室温で撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）、およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でこの残渣をクロマトグラフィーにかけ（勾配：アセトン／ヘキサン；２：８〜５：５）、白色の固形物として生成物３９７（９４ｍｇ；６４％）を得た。ＨＲＭＳ  Ｃ３３Ｈ５６Ｎ５Ｏ７Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：６６６．３９００，実測値６６６．３８８３。
【０７３２】
（実施例３９８）
【０７３３】
【化４９０】
2007525514.tif 000413
（工程Ａ）
【０７３４】
【化４９１】
2007525514.tif 000414
２ｍＬの乾燥ジクロロメタンおよび２ｍＬの乾燥ＤＭＦ中の酸３９７ｊ（１００ｍｇ）の溶液を０℃で撹拌し、ＨＡＴＵ（１０３ｍｇ）で処理した。塩化アミン３９８ａ（６０ｍｇ）を添加し、続いてＮ−メチルモルホリン（０．０９ｍＬ，ｄ  ０．９２０）を添加した。この反応混合物を室温まで徐々に温め、一晩撹拌した。全ての揮発性物質を真空下で除去し、残渣を１００ｍＬの酢酸エチルに入れた。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）、およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して所望の生成物３９８ｂ（１１５ｍｇ；８６％）を得た。
【０７３５】
（工程Ｂ）
【０７３６】
【化４９２】
2007525514.tif 000415
１０ｍＬの乾燥ジクロロメタン中のヒドロキシアミド３９８ｂ（１１５ｍｇ）の溶液を、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２１０ｍｇ）で処理した。反応混合物を１時間室温で撹拌した。１Ｍ亜硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でこの混合物を処理し、１５分間撹拌した。この混合物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。シリカゲル上でこの残渣をクロマトグラフィーにかけ（勾配：アセトン／ヘキサン；２：８〜５：５）、白色の固形物としてＨＲＭＳ  Ｃ３５Ｈ５８Ｎ５Ｏ７Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：６９２．４０５７、実測値  ６９２．４０８１。
【０７３７】
（実施例３９９）
【０７３８】
【化４９３】
2007525514.tif 000416
（工程Ａ）
【０７３９】
【化４９４】
2007525514.tif 000417
２ｍＬの乾燥ジクロロメタンおよび２ｍＬの乾燥ＤＭＦ中の酸３９７ｊ（１００ｍｇ）の溶液を０℃で撹拌し、そしてＨＡＴＵ（１０６ｍｇ）で処理した。１ｍＬのジクロロメタン中のアミン塩３９９ａ（０．２５２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．０９ｍＬ，ｄ  ０．９２０）の溶液を滴下した。この反応混合物を徐々に室温まで温め、一晩撹拌した。全ての揮発性物質を真空下で除去し、残渣を１００ｍＬの酢酸エチルに入れた。１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）、およびブライン（１５ｍＬ）で有機層を洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して所望の生成物３９９ｂ（８５ｍｇ；６３％）を得た。
【０７４０】
（工程Ｂ）
【０７４１】
【化４９５】
2007525514.tif 000418
１０ｍＬの乾燥ジクロロメタン中のヒドロキシアミド３９９ｂ（８５ｍｇ）の溶液を、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１５７ｍｇ）で処理した。反応混合物を１時間室温で撹拌した。１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でこの混合物を処理し、１５分間撹拌した。この混合物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でこの残渣をクロマトグラフィーにかけ（勾配：アセトン／ヘキサン；２：８〜４：６）、白色の固形物として生成物３９９（５０ｍｇ；６０％）を得た。ＨＲＭＳ  Ｃ３３Ｈ５５Ｎ６Ｏ７Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：６７９．３８５３、実測値  ６７９．３８３４。
【０７４２】
（実施例４７３）
【０７４３】
【化４９６】
2007525514.tif 000419
（工程Ａ）
【０７４４】
【化４９７】
2007525514.tif 000420
シス−２，６−ジメチル−１−メチレンシクロヘキサン（３．０ｇ，ＣｈｅｍＳａｍｐ  Ｃｏ．）を、１５０ｍＬのジクロロメタン中の固体の炭酸水素ナトリウム（６当量，１２．１９ｇ）の撹拌懸濁液に添加した。この混合物を０℃まで冷却し、１５０ｍＬのジクロロメタン中の７０％  ｍ−ＣＰＢＡのスラリー（３当量，１７．４ｇ）を少量ずつ添加した。添加を完了し、冷却浴を除き、混合物を約２時間撹拌した。０℃で飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を注意深く添加することによって、過剰のｍ−ＣＰＢＡを０℃でクエンチした。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で、この混合物を洗浄した。この有機層をローテーバップ（ｒｏｔａｖａｐ）中で濃縮した（氷水浴を使用した）。エーテル（８０ｍＬ）およびヘキサン（１２０ｍＬ）に残渣を溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で数回洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した（氷水浴）。シリカゲル上でこの残渣をクロマトグラフィーにかけ（勾配：エーテル／ヘキサン  ０：１０〜８：９２）、無色の油状物として生成物４７３ｂ（３．０ｇ；９０％）を得た。
【０７４５】
（工程Ｂ）
【０７４６】
【化４９８】
2007525514.tif 000421
８０ｍＬのメタノール中のエポキシド４７３ｂ（３ｇ）および塩化アンモニウム（５当量，５．７２ｇ）の不均質な混合物を、ナトリウムアジド（５当量，７．１７ｇ）で処理し、３時間６５℃で加熱した。ＴＬＣ分析は、いくらかの出発物質が残っていることを示し、より多くの塩化アンモニウム（１．５当量，１．７１ｇ）およびナトリウムアジド（１．５当量，２．１５ｇ）を添加した。この混合物を一晩加熱した（６５℃）。反応混合物を３０ｍＬの水で希釈し、エーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上で残渣をクロマトグラフィーにかけ（勾配：エーテル／ヘキサン；０：１０〜２：８）、無色の油状物として対応するジアステレオマー生成物４７３ｂ（２．７３ｇ；７１％）を得た。
【０７４７】
（工程Ｃ）
【０７４８】
【化４９９】
2007525514.tif 000422
５０ｍＬのアセトニトリル中のアジドアルコール４７３ｂ（１．７３ｇ）の溶液を、トリフェニルホスフィン（１．１当量，２．６９ｇ）で処理し、１時間還流した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル上でこの残渣をクロマトグラフィーにかけ（勾配：エーテル／ヘキサン；５：５〜９：１）、所望のアジリジン生成物４７３ｃ（２．０ｇ；９８％）を得た。
【０７４９】
（工程Ｄ）
【０７５０】
【化５００】
2007525514.tif 000423
乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のアジリジン４７３ｃ（約１．５ｇ）の溶液を０℃まで冷却し、５０ｍＬの乾燥ジクロロメタン中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．３当量，３．０ｇ）で処理した。Ｎ−メチルモルホリン（２．５当量，２．９ｍＬ，ｄ  ０．９２０）を滴下し、混合物を一晩撹拌した（温度：０〜２５℃）。この混合物をエーテル（３００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）およびブライン（８０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でこの残渣をクロマトグラフィーにかけ（勾配：エーテル／ヘキサン；０：１０〜１：９）、透明な油状物として生成物４７３ｄおよび４７３ｅを得た（９７０ｍｇ）。
【０７５１】
（工程Ｅ）
【０７５２】
【化５０１】
2007525514.tif 000424
２０ｍＬの乾燥ＤＭＦおよびナトリウムｔｅｒｔ−ブチルチオレート（２当量，４３８ｍｇ）中のＮ−Ｂｏｃ−アジリジン４７３ｅ（４６９ｍｇ）の溶液で、２０ｍＬのバイアルを満たした。この反応を、３０分間１３０℃の電子レンジの中で実施した。この反応混合物を１００ｍＬのエーテルで希釈し、水（３×３０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でこの残渣をクロマトグラフィーにかけ（勾配：ヘキサン対エーテル／ヘキサン，４：９６）、白色の固形物として生成物４７３ｅ（１４０ｍｇ）および未反応の出発物質（１２０ｍｇ）を得た。
【０７５３】
（工程Ｆ）
【０７５４】
【化５０２】
2007525514.tif 000425
Ｎ−Ｂｏｃ保護アミン４７３ｆ（１４０ｍｇ）をジオキサン中の１０ｍＬの４Ｍ  ＨＣｌ溶液に溶解した。全ての出発物質がＴＬＣ分析（エーテル／ヘキサン；５：９５）によって消費されたと決定されるまで、得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。全ての揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を３時間高真空下に配置して、白色の固形物として生成物４７３ｇ（１１２ｍｇ；９８％）を得た。
【０７５５】
（工程Ｇ）
【０７５６】
【化５０３】
2007525514.tif 000426
３ｍＬのアセトニトリル中のｐ−ニトロフェニルカルバメート４７３ｈ（１．０５当量，２１２ｍｇ）の溶液を、２ｍＬのアセトニトリル中の塩化アミン４７３ｇ（１１０ｍｇ）で処理した。Ｎ−メチルモルホリン（２．５当量，０．１１ｍＬ，ｄ  ０．９２０）を添加し、得られた黄色の溶液を８時間室温で撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を１００ｍＬのジクロロメタンに溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１×２０ｍＬ）、および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でこの生成物を精製し（勾配：ヘキサン対アセトン／ヘキサン，２：８）、生成物４７３ｉ（１５０ｍｇ；６３％）を得た。
【０７５７】
（工程Ｈ）
【０７５８】
【化５０４】
2007525514.tif 000427
乾燥ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の硫化物４７３ｉ（１５０ｍｇ）の溶液を、６０％  ｍ−ＣＰＢＡ（３当量，１３４ｍｇ）で処理した。均質な混合物を約１．５時間４５℃で加熱した。過剰なｍ−ＣＰＢＡをチオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、撹拌を１０分間続けた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を添加し、生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に入れた。有機層を濃縮し、残渣を酢酸エチル（８０ｍＬ）に溶解した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３×１０ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲル上でこの残渣をクロマトグラフィーにかけ（勾配：酢酸エチル／ヘキサン；１：３〜５：５）、無色の油状物として生成物４７３ｊ（１２０ｍｇ；７６％）を得た。
【０７５９】
（工程Ｉ）
【０７６０】
【化５０５】
2007525514.tif 000428
１０ｍＬのＴＨＦ／水／ＭｅＯＨの１：１：１混合物中のメチルエステル４７３ｊ（１１０ｍｇ）の溶液を０℃まで冷却し、水酸化リチウム一水和物（２．５当量，１９ｍｇ）で処理した。冷却浴を３０分後に除き、ＴＬＣ分析（酢酸エチル／ヘキサン；３：７）によって全ての出発物質が消費されたことを決定するまで、さらに２時間この混合物を室温で撹拌した。この反応混合物を２０ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で処理し（混合物のｐＨ＝１）、有機溶媒を減圧下で除去した。水溶性の残渣をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して透明の油状物として生成物４７３Ｋ（１０５ｍｇ；９８％）を得た。
【０７６１】
（工程Ｊ）
【０７６２】
【化５０６】
2007525514.tif 000429
２ｍＬの乾燥ジクロロメタンおよび１ｍＬの乾燥ＤＭＦ中の酸４７３ｋ（５０ｍｇ）の溶液を０℃で撹拌し、ＨＡＴＵ（１．４当量，４４ｍｇ）で処理した。アミン塩（１．３当量，２５ｍｇ）を添加し、続いてＮ−メチルモルホリン（４当量，０．０３６ｍＬ，ｄ  ０．９２０）を添加した。この反応混合物を一晩撹拌した（温度０〜２５℃）。全ての揮発性物質を真空下で除去し、５０ｍＬの酢酸エチルに残渣を溶解した。水（２０ｍＬ）、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）で有機層を洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物４７３ｍ（６４ｍｇ）をさらに精製せずに使用した。
【０７６３】
（工程Ｋ）
【０７６４】
【化５０７】
2007525514.tif 000430
１０ｍＬの乾燥ジクロロメタン中のヒドロキシアミド４７３ｍ（０．０８３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２．０当量，７０ｍｇ）で処理した。反応混合物を３０分間室温で撹拌した。この混合物を１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で処理し、５分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）も添加し、撹拌を１０分間さらに続けた。この混合物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でこの残渣をクロマトグラフィーにかけ（勾配：アセトン／ヘキサン；１：９〜４：６）、白色の固形物として生成物４７３（４０ｍｇ；２工程に対して６２％）を得た。ＨＲＭＳ  Ｃ４１Ｈ６８Ｎ５Ｏ７Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：７７４．４８３９、実測値７７４．４８３４。
【０７６５】
（実施例４７４）
【０７６６】
【化５０８】
2007525514.tif 000431
（工程Ａ）
【０７６７】
【化５０９】
2007525514.tif 000432
２ｍＬの乾燥ジクロロメタンおよび１ｍＬの乾燥ＤＭＦ中の酸４７３ｋ（５０ｍｇ）の溶液を０℃で撹拌し、ＨＡＴＵ（１．４当量，４４ｍｇ）で処理した。アミン塩４７４ａ（１．３当量，２５ｍｇ）を添加し、続いてＮ−メチルモルホリン（４当量，０．０３６ｍＬ，ｄ  ０．９２０）を添加した。この反応混合物を一晩撹拌した（温度０〜２５℃）。全ての揮発性物質を真空下で除去し、残渣を５０ｍＬの酢酸エチルに溶解した。水（２０ｍＬ）、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）で有機層を洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物４７４ｂ（６５ｍｇ）をさらに精製せずに使用した。
【０７６８】
（工程Ｂ）
【０７６９】
【化５１０】
2007525514.tif 000433
１０ｍＬの乾燥ジクロロメタン中のヒドロキシアミド４７４ｂ（０．０８３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２．０当量、７０ｍｇ）で処理した。この反応混合物を３０分間室温で撹拌した。この混合物を１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で処理し、５分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）も添加し、さらに１０分間撹拌を続けた。この混合物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲル上でこの残渣をクロマトグラフィーにかけ（勾配：アセトン／ヘキサン；１：９〜４：６）、白色の固形物として生成物４７４（４０ｍｇ；２つの工程に対して６２％）を得た。ＨＲＭＳ  Ｃ４１Ｈ７０Ｎ５Ｏ７Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：７７６．４９９５、実測値７７６．５００５。
【０７７０】
（実施例６９６）
【０７７１】
【化５１１】
2007525514.tif 000434
（工程Ａ）
【０７７２】
【化５１２】
2007525514.tif 000435
１４０ｍＬの乾燥ＤＭＦ中の酸６９６ａ（３．０ｇ）の溶液を０℃まで冷却し、炭酸水素セシウム（１．１当量，５．０４ｇ）で処理し、続いて臭化ベンジル（１．２当量，２．００ｍＬ，ｄ  １．４３８）を添加した。この反応混合物を２４時間撹拌した（温度：０〜２５℃）。混合物を酢酸エチル（３５０ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でこの残渣をクロマトグラフィーにかけ（勾配：ヘキサン対酢酸エチル／ヘキサン  ２５：７５）、透明な油状物として生成物６９６ｂ（３．８２ｇ；９０％）を得た。
【０７７３】
（工程Ｂ）
【０７７４】
【化５１３】
2007525514.tif 000436
アルゴン雰囲気下にて、ｔｅｒｔ−ブタノール（２０ｍＬ）中のＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（１．３当量，１．９ｇ）、ＴＨＦ（７ｍＬ）および水（３．５ｍＬ）の溶液を四酸化オスミウム（０．１当量，３１８ｍｇ）で処理した。得られた薄黄色の溶液を５分間撹拌し、続いて、３０ｍＬのＴＨＦ中のベンジルエステル６９６ｂ（３．８ｇ）を滴下した。この反応混合物を２０時間室温で撹拌した。混合物をシリカゲルの短い経路を通して濾過し、固形物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でこの残渣をクロマトグラフィーにかけ（勾配：アセトン／ヘキサン；２：８〜５５：４５）、ペーストとして生成物６９６ｃ（３．５ｇ；８３％）を得た。
【０７７５】
（工程Ｃ）
【０７７６】
【化５１４】
2007525514.tif 000437
Ｎ−Ｂｏｃアミン６９６ｃ（３．５ｇ）を、ジオキサン中の６０ｍＬの４Ｍ  ＨＣｌに溶解した。得られた溶液を約２時間室温で撹拌した。全ての揮発性物質を減圧下で除去し、生成物６９６ｄ（２．８ｇ；９８％）を得、これをさらに精製せずに使用した。
【０７７７】
（工程Ｄ）
【０７７８】
【化５１５】
2007525514.tif 000438
１００ｍＬの乾燥ジクロロメタンおよび２０ｍＬの乾燥ＤＭＦ中のＮ−Ｂｏｃ−ｔｅｒｔ−ブチルグリシン（２．１５ｇ）の溶液を、０℃で撹拌し、ＨＡＴＵ（１．４当量，４．９６ｇ）で処理した。アミン塩６９６ｄ（１．１当量，２．８ｇ）を３０ｍＬのＤＭＦに添加し、続いてＮ−メチルモルホリン（４当量，４．０８ｍＬ，ｄ  ０．９２０）を添加した。この反応混合物を一晩０℃で撹拌した。全ての揮発性物質を真空下で除去し、残渣を３００ｍＬの酢酸エチルに溶解した。水（１×１００ｍＬ）、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で有機層を洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でこの残渣をクロマトグラフィーにかけ（酢酸エチル／ヘキサン；６：４）、無色の油状物として生成物６９６ｅ（３．２９ｇ；７９％）を得た。
【０７７９】
（工程Ｅ）
【０７８０】
【化５１６】
2007525514.tif 000439
Ｎ−Ｂｏｃアミン６９６ｅ（１．２４  ｇ）をジオキサン中の３０ｍＬの４Ｍ  ＨＣｌに溶解した。得られた溶液を約２時間室温で撹拌した。全ての揮発性物質を減圧下で除去し、白色の固形物として生成物６９６ｆ（１．０６ｇ；９８％）を得た。
【０７８１】
（工程Ｆ）
【０７８２】
【化５１７】
2007525514.tif 000440
Ｎ−メチルモニホリン（１．３当量，０．３９ｍＬ，ｄ  ０．９２０）を、５０ｍＬのジクロロメタン中のアミンジオール６９６ｆ（１．０６ｇ）の不均質な混合物に添加した。５分後、イソシアネートの溶液（１．０５当量，トルエン中、９．６３ｍＬの０．３Ｍ溶液）を添加した。ＤＭＦ（５ｍＬ）も添加し、そのスラリーを室温で撹拌した。混合物は、徐々に（４時間以上）透明な均質溶液に変換した。この混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を１００ｍＬの酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でこの残渣をクロマトグラフィーにかけ（勾配：アセトン／ヘキサン；３：７〜６：４）、無色の油状物として生成物６９６ｇ（１．６ｇ；９８％）を得た。
【０７８３】
（工程Ｇ）
【０７８４】
【化５１８】
2007525514.tif 000441
ジオール６９６ｇ（１．５ｇ）の溶液を２，２−ジメトキシプロパン（２当量，０．６ｍＬ，ｄ  ０．８４７）、および触媒量のピリミジンｐ−トルエンスルホン酸（０．１当量，６２ｍｇ）で処理した。この混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合物を２００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、５０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲル上でこの残渣をクロマトグラフィーにかけ（勾配：アセトン／ヘキサン；５：９５〜３５：６５）、白色の固形物として生成物６９６ｈ（１．３３ｇ；８３％）を得た。
【０７８５】
（工程Ｈ）
【０７８６】
【化５１９】
2007525514.tif 000442
ベンジルエステル６９６ｈ（１．３３ｇ）を７０ｍＬの酢酸エチルに溶解し、炭素上の２０％水酸化パラジウム（０．１ｍｏｌ％；１４４ｍｇ）で処理した。不均質な混合物を３時間５０ｐｓｉで水素化した。この混合物を２００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、短いセライトの経路を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、白色の固形物として生成物６９６ｉ（１．１４ｇ；９８％）を得た。
【０７８７】
（工程Ｉ）
【０７８８】
【化５２０】
2007525514.tif 000443
３ｍＬの乾燥ジクロロメタンおよび３ｍＬの乾燥ＤＭＦ中の酸６９６ｉ（１００ｍｇ）の溶液を０℃で撹拌し、ＨＡＴＵ（１．４当量，９３ｍｇ）で処理した。アミン塩６９６ｊ（１．２当量，４７ｍｇ）を添加し、続いてＮ−メチルモルホリン（４当量，０．０８ｍＬ，ｄ  ０．９２０）を添加した。この反応混合物を一晩撹拌した（温度０〜２５℃）。全ての揮発性物質を真空下で除去し、残渣を５０ｍＬの酢酸エチルに溶解した。水（１０ｍＬ）、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）で有機層を洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物６９６ｋをさらに精製せずに使用した。
【０７８９】
（工程Ｊ）
【０７９０】
【化５２１】
2007525514.tif 000444
１０ｍＬの乾燥ジクロロメタン中のヒドロキシアミド６９６ｋ（０．１７８ｍｍｏｌ）の溶液をＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２．０当量，１５０ｍｇ）で処理した。反応混合物を３０分間室温で撹拌した。混合物を１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で処理し、５分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）も添加し、撹拌をさらに１０分間続けた。混合物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。シリカゲル上でこの残渣をクロマトグラフィーにかけ（勾配：アセトン／ヘキサン；１５：８５〜１：１）、白色の固形物として生成物６９６（１２０ｍｇ；９３％）を得た。ＨＲＭＳ  Ｃ３５Ｈ６０Ｎ５Ｏ９Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：７２６．４１１２、実測値７２６．４１２８。
【０７９１】
（実施例６９７）
【０７９２】
【化５２２】
2007525514.tif 000445
（工程Ａ）
【０７９３】
【化５２３】
2007525514.tif 000446
３ｍＬの乾燥ジクロロメタンおよび３ｍＬの乾燥ＤＭＦ中の酸６９６ｉ（１００ｍｇ）の溶液を０℃で撹拌し、ＨＡＴＵ（１．４当量，９３ｍｇ）で処理した。アミン塩６９７ａ（１．２当量，５０ｍｇ）を添加し、続いてＮ−メチルモルホリン（４当量，０．０８ｍＬ，ｄ  ０．９２０）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した（温度０〜２５℃）。全ての揮発性物質を真空下で除去し、残渣を５０ｍＬの酢酸エチルに溶解した。水（１０ｍＬ）、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）で有機層を洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物６９７ｂをさらに精製せずに使用した。
【０７９４】
（工程Ｂ）
【０７９５】
【化５２４】
2007525514.tif 000447
１０ｍＬの乾燥ジクロロメタン中のヒドロキシアミド６９７ｂ（０．１７８ｍｍｏｌ）の溶液をＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２．０当量，１５０ｍｇ）で処理した。この反応混合物を３０分間室温で撹拌した。混合物を１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で処理し、５分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）も添加し、撹拌をさらに１０分間続けた。混合物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。シリカゲル上でこの残渣をクロマトグラフィーにかけ（勾配：アセトン／ヘキサン；１５：８５〜１：１）、白色の固形物として生成物６９７（１２０ｍｇ；９１％）を得た。ＨＲＭＳ  Ｃ３６Ｈ６０Ｎ５Ｏ９Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：７３８．４１１２、実測値７３８．４０９２。
【０７９６】
（実施例８３７）
【０７９７】
【化５２５】
2007525514.tif 000448
（工程Ａ）
【０７９８】
【化５２６】
2007525514.tif 000449
２００ｍＬのジクロロメタン中のチエタン（１０ｇ，９．７２７ｍＬ，ｄ  １．０２８，Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液を、ジクロロメタン（４００ｍＬ）中のｍ−メタクロロ過安息香酸（２．３当量，７６ｇの７０％ｍ−ＣＰＢＡ）のスラリーで、０℃にて処理した。冷却浴を除いて混合物を３時間撹拌した。固形物を濾過によって除去し、その濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（４００ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でこの溶液を広範囲に洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。カラムクロマトグラフィーによってこの残渣を精製し、白色の固形物として生成物８３７ｂを得た。
【０７９９】
（工程Ｂ）
【０８００】
【化５２７】
2007525514.tif 000450
窒素雰囲気下にて、チタンテトラエトキシド（２当量，２４．２ｍＬ，ｄ  １．０８８）を１５０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中のシクロヘキサノン（１．２当量，７．１８ｍＬ，ｄ  ０．９４７）の溶液に添加した。５分後、５０ｍＬのＴＨＦ中のｔ−ブタンスルフィンアミド（７．０ｇ，Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴下した。この混合物を一晩６０まで加熱した。反応混合物を、素早く撹拌しながら等容量の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ワットマン濾紙＃１を通してすぐに濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液中の層を分離し、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲル上でこの残渣をクロマトグラフィーにかけ（酢酸エチル／ヘキサン；３：７）、無色の油状物として生成物８３７ｄ（７．５ｇ；５５％）を得た。この生成物を不活性雰囲気下にて−２０℃に保った。
【０８０１】
（工程Ｃ）
【０８０２】
【化５２８】
2007525514.tif 000451
無水雰囲気下にて、ｎ−ブチルリチウム（１．１当量，シクロヘキサン中、７．６ｍＬの１．６Ｍ溶液）を、１００ｍＬの乾燥ＴＨＦ中のスルホン８３７ｂ（１．１５当量，１．３５ｇ）の冷却溶液（−７８℃）に滴下した。この温度で混合物を１時間撹拌し、次いで、１００ｍＬの乾燥ＴＨＦ中のスルフィニルイミン８３７ｄ（２．２３ｇ）の事前冷却した溶液（−７８℃）にカニューレを介して移した。得られた混合物を−７８℃で撹拌し、ＴＬＣ（アセトン／ヘキサン；３：７）によってモニタリングした。全てのスルフィニルイミニン８３７ｄの出発物質を２時間で消費した。飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を添加することによって、この反応をクエンチした。この混合物を室温にし、酢酸エチル（２００ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）との間で分配した。水層を酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でこの残渣をクロマトグラフィーにかけ（勾配：ジクロロメタン対アセトン／ジクロロメタン；３：７）、１．４：１の混合物として対応するジアステレオマー生成物８３７ｅおよび８３７ｆを得た（１．６４ｇ；５０％（合わせた収量））。
【０８０３】
（工程Ｄ）
【０８０４】
【化５２９】
2007525514.tif 000452
スルフィンアミド８３７ｅ（９１０ｍｇ）を５０ｍＬのメタノールに溶解し、ジオキサン中の２０ｍＬの４Ｍ  ＨＣｌ溶液で処理した。ＴＬＣ（アセトン／ヘキサン；１：９）によって全ての出発物質が消費されたと決定するまで、この混合物を約１時間撹拌した。混合物を濃縮して乾燥させた。ジクロロメタン（１０ｍＬ）を添加して均質な溶液を作製し、次いでエーテル（８０ｍＬ）を添加すると、白色沈殿物が形成された。塩化アミン生成物８３７ｇ（７００ｍｇ；９８％）を白色の固形物として濾過によって回収した。
【０８０５】
（工程Ｅ）
【０８０６】
【化５３０】
2007525514.tif 000453
４０ｍＬのジクロロメタン中の塩化アミン８３７ｇ（２．９６０ｍｍｏｌ）の溶液を、２０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、１０分間０℃で激しく撹拌した。撹拌を停止し、層を分離させた。ホスゲン（トルエン中、１０ｍＬの２０％溶液）を添加し、針を通して有機層（下の有機層）に一度に添加した。添加の直後に、この混合物を１０分間０℃で激しく撹拌し、さらに３時間室温で撹拌した。混合物を１００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、層を分離した。有機層を５０ｍＬの冷たい飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機層を濾過し、５０ｍＬのトルエンで希釈した。得られた溶液を濃縮し、トルエン中に０．１１８Ｍ溶液として保った。
【０８０７】
（工程Ｆ）
【０８０８】
【化５３１】
2007525514.tif 000454
３０ｍＬのジクロロメタン中の塩化アミン８３７ｉ（１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、５ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウムで処理した。この混合物を１０分間撹拌し、続いてイソシアネート８３７ｈ（１．０３当量，トルエン中、１３．１ｍＬの０．１１８Ｍ溶液）を添加した。この反応混合物を一晩撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でこの残渣をクロマトグラフィーにかけ（勾配：アセトン／ヘキサン；１：９〜１：１）、白色の固形物として生成物８３７ｊ（７４０ｍｇ；８４％）を得た。
【０８０９】
（工程Ｇ）
【０８１０】
【化５３２】
2007525514.tif 000455
ベンジルエステル８３７ｊ（７４０ｍｇ）を２０ｍＬのメタノールに溶解し、炭素上の２０％水酸化パラジウム（０．１ｍｏｌ％；９０ｍｇ）で処理した。この不均質な混合物を２時間５０ｐｓｉにて水素化した。ＴＬＣ（アセトン／ヘキサン；３５：６５）は、全ての出発物質が消費されたことを示した。この混合物を１００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、短いセライトの経路を通して濾過した。減圧下で濾液を濃縮し、白色の固形物として生成物８３７ｋ（６２０ｍｇ；９８％）を得た。
【０８１１】
（工程Ｈ）
【０８１２】
【化５３３】
2007525514.tif 000456
２ｍＬの乾燥ジクロロメタンおよび２ｍＬの乾燥ＤＭＦ中の酸８３７ｋ（６９ｍｇ）の溶液を０℃で撹拌し、ＨＡＴＵ（１．４当量，７４ｍｇ）で処理した。アミン塩８３７Ｉ（１．２当量，３９ｍｇ）を添加し、続いてＮ−メチルモルホリン（４当量，０．０６ｍＬ，ｄ  ０．９２０）を添加した。この反応混合物を一晩撹拌した（温度０〜２５℃）。全ての揮発性物質を真空下で除去し、残渣を５０ｍＬの酢酸エチルに溶解した。水（１０ｍＬ）、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）で有機層を洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物８３７ｍをさらに精製せずに使用した。
【０８１３】
（工程Ｉ）
【０８１４】
【化５３４】
2007525514.tif 000457
１０ｍＬの乾燥ジクロロメタン中のヒドロキシアミド８３７ｍ（０．１３８ｍｍｏｌ）の溶液をＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２．０当量，１１７ｍｇ）で処理した。この反応混合物を３０分間室温で撹拌した。混合物を１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で処理し、５分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）も添加し、さらに１０分間撹拌を続けた。この混合物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。シリカゲル上でこの残渣をクロマトグラフィーにかけ（勾配：アセトン／ヘキサン；２：８〜１：１）、白色の固形物として生成物８３７（６６ｍｇ；７０％）を得た。ＨＲＭＳ  Ｃ３４Ｈ５６Ｎ５Ｏ７Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：６７８．３９００、実測値６７８．３８８３。
【０８１５】
（実施例８３８）
【０８１６】
【化５３５】
2007525514.tif 000458
（工程Ａ）
【０８１７】
【化５３６】
2007525514.tif 000459
２ｍＬの乾燥ジクロロメタンおよび２ｍＬの乾燥ＤＭＦ中の酸８３７ｋ（６９ｍｇ）の溶液を０℃で撹拌し、ＨＡＴＵ（１．４当量，７４ｍｇ）で処理した。アミン塩８３８ａ（１．２当量，３９ｍｇ）を添加し、続いてＮ−メチルモルホリン（４当量，０．０６ｍＬ，ｄ  ０．９２０）を添加した。この反応混合物を一晩撹拌した（温度０〜２５℃）。全ての揮発性物質を真空下で除去し、残渣を５０ｍＬの酢酸エチルに溶解した。水（１０ｍＬ）、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）で有機層を洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物８３８ｂをさらに精製せずに使用した。
【０８１８】
（工程Ｂ）
【０８１９】
【化５３７】
2007525514.tif 000460
１０ｍＬの乾燥ジクロロメタン中のヒドロキシアミド８３８ｂ（０．１３８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２．０当量，１１７ｍｇ）で処理した。反応混合物を３０分間室温で撹拌した。この混合物を１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で処理し、５分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）も添加し、さらに１０分間撹拌を続けた。混合物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。シリカゲル上でこの残渣をクロマトグラフィーにかけ（勾配：アセトン／ヘキサン；１：９〜４：６）、白色の固形物として生成物８３８（７１ｍｇ；７６％）を得た。ＨＲＭＳ  Ｃ３４Ｈ５６Ｎ５Ｏ７Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：６７８．３９００、実測値６７８．３８８３。
【０８２０】
（実施例８６９）
【０８２１】
【化５３８】
2007525514.tif 000461
（工程Ａ）
【０８２２】
【化５３９】
2007525514.tif 000462
２ｍＬの乾燥ジクロロメタンおよび２ｍＬの乾燥ＤＭＦ中の酸８３７ｋ（６９ｍｇ）の溶液を０℃で撹拌し、ＨＡＴＵ（１．４当量，７４ｍｇ）で処理した。アミン塩８６９ａ（１．２当量，３７ｍｇ）を添加し、続いてＮ−メチルモルホリン（４当量，０．０６ｍＬ，ｄ  ０．９２０）を添加した。この反応混合物を一晩撹拌した（温度０〜２５℃）。全ての揮発性物質を真空下で除去し、残渣を５０ｍＬの酢酸エチルに溶解した。水（１０ｍＬ）、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）で有機層を洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物８６９ｂを、さらに精製せずに使用した。
【０８２３】
（工程Ｂ）
【０８２４】
【化５４０】
2007525514.tif 000463
１０ｍＬの乾燥ジクロロメタン中のヒドロキシアミド８６９ｂ（０．１３８ｍｍｏｌ）の溶液をＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２．０当量，１１７ｍｇ）で処理した。この反応混合物を３０分間室温で撹拌した。混合物を１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で処理し、５分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）も添加し、さらに１０分間撹拌を続けた。混合物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。シリカゲル上でこの残渣をクロマトグラフィーにかけ（勾配：アセトン／ヘキサン；１８：８５〜４５：５５）、白色の固形物として生成物８６９（６９ｍｇ；７５％）を得た。
【０８２５】
（調製実施例８６８）
【０８２６】
【化５４１】
2007525514.tif 000464
（工程Ａ）
【０８２７】
【化５４２】
2007525514.tif 000465
２ｍＬの乾燥ジクロロメタンおよび２ｍＬの乾燥ＤＭＦ中の酸８３７ｋ（６９ｍｇ）の溶液を０℃で撹拌し、ＨＡＴＵ（１．４当量，７４ｍｇ）で処理した。アミン塩８６８ａ（１．２当量，３９ｍｇ）を添加し、続いてＮ−メチルモルホリン（４当量，０．０６ｍＬ，ｄ  ０．９２０）を添加した。この反応混合物を一晩撹拌した（温度０〜２５℃）。全ての揮発性物質を真空下で除去し、残渣を５０ｍＬの酢酸エチルに溶解した。水（１０ｍＬ）、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）で有機層を洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物８６８ｂをさらに精製せずに使用した。
【０８２８】
（工程Ｂ）
【０８２９】
【化５４３】
2007525514.tif 000466
１０ｍＬの乾燥ジクロロメタン中のヒドロキシアミド８６８ｂ（０．１３８ｍｍｏｌ）の溶液をＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２．０当量，１１７ｍｇ）で処理した。この反応混合物を３０分間室温で撹拌した。混合物を１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で処理し、５分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）も添加し、さらに１０分間撹拌を続けた。混合物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。シリカゲル上でこの残渣をクロマトグラフィーにかけ（勾配：アセトン／ヘキサン；１：９〜４：６）、白色の固形物として生成物８６８（７３ｍｇ；７８％）を得た。
【０８３０】
（実施例８３３）
【０８３１】
【化５４４】
2007525514.tif 000467
（工程１）
【０８３２】
【化５４５】
2007525514.tif 000468
Ｎ２下で、無水ＴＨＦ中のエチルスルホン酸８３３ａ（２．０６ｇ，８．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でＬｉＨＭＤＳ溶液（１９．３ｍＬ，ＴＨＦ中、１．０Ｍ）を添加した。この混合物を３０分間−７８℃で撹拌し、その後冷たいアセトン浴と一緒に０℃まで温めた。次いで、これを−７８℃まで再冷却し、ここに２−ブロモエチルエーテル（１．８ｍＬ，１３．２ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で３０分間撹拌した後、この混合物を室温まで温めて２時間撹拌した。これを再び−７８℃に再冷却し、ここにＬｉＨＭＤＳ溶液（１０．６ｍＬ，１０．６ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で３０分間撹拌した後、この混合物を室温まで温めて３時間撹拌し、その後、ｐＨが約１〜２になるまで１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でクエンチした。この溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２×４５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗製の生成物を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（３００ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。層を分離した後、有機溶液を１Ｎ  ＮａＯＨ（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水溶液を、６Ｎ  ＨＣｌ溶液を使用して約ｐＨ１まで酸性にした。ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）でこれを抽出した。有機溶液を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮し、２．３ｇの生成物（８３３ｂ；７．５６ｍｍｏｌ，８９％）を得た。
【０８３３】
（工程２）
【０８３４】
【化５４６】
2007525514.tif 000469
Ｎ２下で、トルエン中の酸８３３ｂ（２．３０ｇ，７．５６ｍｍｏｌ）に、室温でトリエチルアミン（１．１５ｍＬ，８．３２ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（１．７９ｍＬ，８．３２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、５．５時間加熱して還流した。室温まで冷却した後、より大量のトルエンを添加してイソシアネート８３３ｃの０．１９Ｍ溶液を作製した。これをさらに精製せずに使用した。
【０８３５】
上述の手順を使用して、８３３ｃを８３３に変換した。
【０８３６】
【化５４７】
2007525514.tif 000470
【０８３７】
【化５４８】
2007525514.tif 000471
【０８３８】
【化５４９】
2007525514.tif 000472
【０８３９】
【化５５０】
2007525514.tif 000473
【０８４０】
【化５５１】
2007525514.tif 000474
【０８４１】
【化５５２】
2007525514.tif 000475
【０８４２】
【化５５３】
2007525514.tif 000476
【０８４３】
【化５５４】
2007525514.tif 000477
【０８４４】
【化５５５】
2007525514.tif 000478
【０８４５】
【化５５６】
2007525514.tif 000479
【０８４６】
【化５５７】
2007525514.tif 000480
【０８４７】
【化５５８】
2007525514.tif 000481
【０８４８】
【化５５９】
2007525514.tif 000482
【０８４９】
【化５６０】
2007525514.tif 000483
【０８５０】
【化５６１】
2007525514.tif 000484
【０８５１】
【化５６２】
2007525514.tif 000485
【０８５２】
【化５６３】
2007525514.tif 000486
【０８５３】
【化５６４】
2007525514.tif 000487
【０８５４】
【化５６５】
2007525514.tif 000488
【０８５５】
【化５６６】
2007525514.tif 000489
【０８５６】
【化５６７】
2007525514.tif 000490
【０８５７】
【化５６８】
2007525514.tif 000491
【０８５８】
【化５６９】
2007525514.tif 000492
【０８５９】
【化５７０】
2007525514.tif 000493
【０８６０】
【化５７１】
2007525514.tif 000494
【０８６１】
【化５７２】
2007525514.tif 000495
【０８６２】
【化５７３】
2007525514.tif 000496
【０８６３】
【化５７４】
2007525514.tif 000497
【０８６４】
【化５７５】
2007525514.tif 000498
【０８６５】
【化５７６】
2007525514.tif 000499
【０８６６】
【化５７７】
2007525514.tif 000500
【０８６７】
【化５７８】
2007525514.tif 000501
【０８６８】
【化５７９】
2007525514.tif 000502
【０８６９】
【化５８０】
2007525514.tif 000503
【０８７０】
【化５８１】
2007525514.tif 000504
【０８７１】
【化５８２】
2007525514.tif 000505
【０８７２】
【化５８３】
2007525514.tif 000506
【０８７３】
【化５８４】
2007525514.tif 000507
【０８７４】
【化５８５】
2007525514.tif 000508
【０８７５】
【化５８６】
2007525514.tif 000509
【０８７６】
【化５８７】
2007525514.tif 000510
【０８７７】
【化５８８】
2007525514.tif 000511
【０８７８】
【化５８９】
2007525514.tif 000512
【０８７９】
【化５９０】
2007525514.tif 000513
【０８８０】
【化５９１】
2007525514.tif 000514
【０８８１】
【化５９２】
2007525514.tif 000515
【０８８２】
【化５９３】
2007525514.tif 000516
【０８８３】
【化５９４】
2007525514.tif 000517
【０８８４】
【化５９５】
2007525514.tif 000518
【０８８５】
【化５９６】
2007525514.tif 000519
【０８８６】
【化５９７】
2007525514.tif 000520
【０８８７】
【化５９８】
2007525514.tif 000521
【０８８８】
【化５９９】
2007525514.tif 000522
【０８８９】
【化６００】
2007525514.tif 000523
【０８９０】
【化６０１】
2007525514.tif 000524
【０８９１】
【化６０２】
2007525514.tif 000525
【０８９２】
【化６０３】
2007525514.tif 000526
【０８９３】
【化６０４】
2007525514.tif 000527
【０８９４】
【化６０５】
2007525514.tif 000528
【０８９５】
【化６０６】
2007525514.tif 000529
【０８９６】
【化６０７】
2007525514.tif 000530
【０８９７】
【化６０８】
2007525514.tif 000531
【０８９８】
【化６０９】
2007525514.tif 000532
【０８９９】
【化６１０】
2007525514.tif 000533
【０９００】
【化６１１】
2007525514.tif 000534
【０９０１】
【化６１２】
2007525514.tif 000535
【０９０２】
【化６１３】
2007525514.tif 000536
【０９０３】
【化６１４】
2007525514.tif 000537
【０９０４】
【化６１５】
2007525514.tif 000538
【０９０５】
【化６１６】
2007525514.tif 000539
【０９０６】
【化６１７】
2007525514.tif 000540
【０９０７】
【化６１８】
2007525514.tif 000541
【０９０８】
【化６１９】
2007525514.tif 000542
【０９０９】
【化６２０】
2007525514.tif 000543
【０９１０】
【化６２１】
2007525514.tif 000544
【０９１１】
【化６２２】
2007525514.tif 000545
【０９１２】
【化６２３】
2007525514.tif 000546
【０９１３】
【化６２４】
2007525514.tif 000547
【０９１４】
【化６２５】
2007525514.tif 000548
【０９１５】
【化６２６】
2007525514.tif 000549
【０９１６】
【化６２７】
2007525514.tif 000550
【０９１７】
【化６２８】
2007525514.tif 000551
【０９１８】
【化６２９】
2007525514.tif 000552
【０９１９】
【化６３０】
2007525514.tif 000553
【０９２０】
【化６３１】
2007525514.tif 000554
【０９２１】
【化６３２】
2007525514.tif 000555
【０９２２】
【化６３３】
2007525514.tif 000556
【０９２３】
【化６３４】
2007525514.tif 000557
【０９２４】
【化６３５】
2007525514.tif 000558
【０９２５】
【化６３６】
2007525514.tif 000559
【０９２６】
【化６３７】
2007525514.tif 000560
【０９２７】
【化６３８】
2007525514.tif 000561
【０９２８】
【化６３９】
2007525514.tif 000562
【０９２９】
【化６４０】
2007525514.tif 000563
【０９３０】
【化６４１】
2007525514.tif 000564
【０９３１】
【化６４２】
2007525514.tif 000565
【０９３２】
【化６４３】
2007525514.tif 000566
【０９３３】
【化６４４】
2007525514.tif 000567
【０９３４】
【化６４５】
2007525514.tif 000568
【０９３５】
【化６４６】
2007525514.tif 000569
【０９３６】
【化６４７】
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【０９３７】
【化６４８】
2007525514.tif 000571
【０９３８】
【化６４９】
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【０９３９】
【化６５０】
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【０９４０】
【化６５１】
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【０９４１】
【化６５２】
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【０９４２】
【化６５３】
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【０９４３】
【化６５４】
2007525514.tif 000577
【０９４４】
【化６５５】
2007525514.tif 000578
【０９４５】
【化６５６】
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【０９４６】
【化６５７】
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【０９４７】
【化６５８】
2007525514.tif 000581
【０９４８】
【化６５９】
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【０９４９】
【化６６０】
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【０９５０】
【化６６１】
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【０９５１】
【化６６２】
2007525514.tif 000585
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【化６６３】
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【０９９９】
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【１０００】
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【１０１４】
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【１０１５】
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【１０２０】
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【１０２１】
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【１０２２】
【化７３３】
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【１０２３】
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【１０２４】
【化７３５】
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【１０２５】
【化７３６】
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【化７４１】
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【化７５４】
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【化７５５】
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【化７５６】
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【化７５７】
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【１０４７】
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【１０４８】
【化７５９】
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【１０４９】
【化７６０】
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【１０５０】
【化７６１】
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【１０５１】
【化７６２】
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【１０５２】
【化７６３】
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【１０５３】
【化７６４】
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【１０５４】
【化７６５】
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【１０５５】
【化７６６】
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【１０５６】
【化７６７】
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【１０５７】
【化７６８】
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【１０５８】
【化７６９】
2007525514.tif 000692
【１０５９】
【化７７０】
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【１０６０】
【化７７１】
2007525514.tif 000694
【１０６１】
【化７７２】
2007525514.tif 000695
【１０６２】
【化７７３】
2007525514.tif 000696
【１０６３】
【化７７４】
2007525514.tif 000697
【１０６４】
【化７７５】
2007525514.tif 000698
【１０６５】
【化７７６】
2007525514.tif 000699
【１０６６】
【化７７７】
2007525514.tif 000700
【１０６７】
【化７７８】
2007525514.tif 000701
【１０６８】
【化７７９】
2007525514.tif 000702
【１０６９】
【化７８０】
2007525514.tif 000703
【１０７０】
【化７８１】
2007525514.tif 000704
【１０７１】
【化７８２】
2007525514.tif 000705
【１０７２】
【化７８３】
2007525514.tif 000706
【１０７３】
【化７８４】
2007525514.tif 000707
【１０７４】
【化７８５】
2007525514.tif 000708
【１０７５】
【化７８６】
2007525514.tif 000709
【１０７６】
【化７８７】
2007525514.tif 000710
【１０７７】
【化７８８】
2007525514.tif 000711
【１０７８】
【化７８９】
2007525514.tif 000712
【１０７９】
【化７９０】
2007525514.tif 000713
【１０８０】
【化７９１】
2007525514.tif 000714
【１０８１】
【化７９２】
2007525514.tif 000715
【１０８２】
【化７９３】
2007525514.tif 000716
【１０８３】
【化７９４】
2007525514.tif 000717
【１０８４】
【化７９５】
2007525514.tif 000718
【１０８５】
【化７９６】
2007525514.tif 000719
【１０８６】
【化７９７】
2007525514.tif 000720
【１０８７】
【化７９８】
2007525514.tif 000721
【１０８８】
【化７９９】
2007525514.tif 000722
【１０８９】
【化８００】
2007525514.tif 000723
【１０９０】
【化８０１】
2007525514.tif 000724
【１０９１】
【化８０２】
2007525514.tif 000725
【１０９２】
【化８０３】
2007525514.tif 000726
【１０９３】
【化８０４】
2007525514.tif 000727
【１０９４】
【化８０５】
2007525514.tif 000728
【１０９５】
【化８０６】
2007525514.tif 000729
【１０９６】
【化８０７】
2007525514.tif 000730
【１０９７】
【化８０８】
2007525514.tif 000731
【１０９８】
【化８０９】
2007525514.tif 000732
【１０９９】
【化８１０】
2007525514.tif 000733
【１１００】
【化８１１】
2007525514.tif 000734
【１１０１】
【化８１２】
2007525514.tif 000735
【１１０２】
【化８１３】
2007525514.tif 000736
【１１０３】
【化８１４】
2007525514.tif 000737
【１１０４】
【化８１５】
2007525514.tif 000738
【１１０５】
【化８１６】
2007525514.tif 000739
【１１０６】
【化８１７】
2007525514.tif 000740
【１１０７】
【化８１８】
2007525514.tif 000741
【１１０８】
【化８１９】
2007525514.tif 000742
【１１０９】
【化８２０】
2007525514.tif 000743
【１１１０】
【化８２１】
2007525514.tif 000744
【１１１１】
【化８２２】
2007525514.tif 000745
【１１１２】
【化８２３】
2007525514.tif 000746
【１１１３】
【化８２４】
2007525514.tif 000747
【１１１４】
【化８２５】
2007525514.tif 000748
【１１１５】
【化８２６】
2007525514.tif 000749
【１１１６】
【化８２７】
2007525514.tif 000750
【１１１７】
【化８２８】
2007525514.tif 000751
【１１１８】
【化８２９】
2007525514.tif 000752
【１１１９】
【化８３０】
2007525514.tif 000753
【１１２０】
【化８３１】
2007525514.tif 000754
【１１２１】
【化８３２】
2007525514.tif 000755
【１１２２】
【化８３３】
2007525514.tif 000756
【１１２３】
【化８３４】
2007525514.tif 000757
【１１２４】
【化８３５】
2007525514.tif 000758
【１１２５】
【化８３６】
2007525514.tif 000759
【１１２６】
【化８３７】
2007525514.tif 000760
【１１２７】
【化８３８】
2007525514.tif 000761
【１１２８】
【化８３９】
2007525514.tif 000762
【１１２９】
【化８４０】
2007525514.tif 000763
【１１３０】
【化８４１】
2007525514.tif 000764
【１１３１】
【化８４２】
2007525514.tif 000765
【１１３２】
【化８４３】
2007525514.tif 000766
【１１３３】
【化８４４】
2007525514.tif 000767
【１１３４】
【化８４５】
2007525514.tif 000768
【１１３５】
【化８４６】
2007525514.tif 000769
【１１３６】
【化８４７】
2007525514.tif 000770
【１１３７】
【化８４８】
2007525514.tif 000771
【１１３８】
【化８４９】
2007525514.tif 000772
【１１３９】
【化８５０】
2007525514.tif 000773
【１１４０】
【化８５１】
2007525514.tif 000774
。
【１１４１】
表４および表４Ａにおいて、以下の化合物をまた開示する。表４および表４Ａの化合物の調製を以下に記載する。
【１１４２】
（実施例１００５）
【１１４３】
【化８５２】
2007525514.tif 000775
（工程１）
【１１４４】
【化８５３】
2007525514.tif 000776
１００ｍｌのＥｔＯＡｃ中の５ｇの１００５−Ａ（Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）の溶液に、０℃で４０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、続いて６．５ｍｌのＣｂｚ−Ｃｌを一度に添加した。得られた混合物を２時間撹拌し、層を分離した。５０ｍｌのＥｔＯＡｃを水層で逆抽出した。合わせた有機層を一度ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して無色の液体とし、これを静置すると固化した。１０．７ｇの１００５−Ｂを、白色の固形物として得た。ＭＳ：２７４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【１１４５】
（工程２）
【１１４６】
【化８５４】
2007525514.tif 000777
１２０ｍｌのＤＣＭ中の１０．７ｇの１００５−Ｂの溶液に、０℃で７．０４ｍｌのトリエチルアミンおよび４．０５ｍｌの塩化メタンスルホニルを添加した。この混合物を０℃で１０分間、そして室温で１．５時間撹拌した。この混合物を１Ｍ  ＫＨＳＯ４溶液、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を濃縮して粗製の生成物を得、これをＤＣＭで溶離するシリカゲルカラムによって精製した。１３ｇの１００５−Ｃを無色の濃い油状物として得た。ＭＳ：３５２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【１１４７】
（工程３）
【１１４８】
【化８５５】
2007525514.tif 000778
１００ｍｌの無水ＤＭＦ中の８．３ｇのＣｓ２ＣＯ３の懸濁液に、３．３ｍｌのチオ酢酸を添加した。濃い茶色のスラリーに、３０ｍｌの無水ＤＭＦ中の１２．９７ｇの１００５−Ｃの溶液を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、３００ｍｌの氷水で希釈し、２×２５０ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒をエバポレーションして約１０ｇの粗製の生成物を得、これをヘキサン中の１０％  ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルで精製した。４．８ｇの１００５−Ｄを白色の固形物として得た。ＭＳ：３１０［Ｍ＋Ｈ］＋、３３２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【１１４９】
（工程４）
【１１５０】
【化８５６】
2007525514.tif 000779
１５ｍｌのＡｃＯＨ中の４．４ｇの１００５−Ｄの溶液に、１５ｍｌの３０％  Ｈ２Ｏ２および３０ｍｌのＡｃＯＨの溶液を添加した。得られた溶液を室温で２０時間撹拌した。７５ｍｇの１０％  Ｐｄ／Ｃを添加し、混合物を１時間撹拌し、セライトのパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨでリンスした。合わせた濾液を濃縮し、３×１００ｍｌのトルエンで同時にエバポレートして固形物を得た。９０ｍｌの無水ＤＣＭを添加して固形物を溶解し、その溶液にトルエン（Ｆｌｕｋａ）中の１５ｍｌの２０％ホスゲン、続いて１．８ｍｌの無水ＤＭＦを添加した。気体をエバポレートし、混合物を２時間室温で撹拌し、濃縮して固形物の残渣を得た。ＤＣＭで溶離してシリカゲルで精製すると、３．９４ｇの１００５−Ｅを固形物として得た。ＭＳ：３５６，３５８［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【１１５１】
【化８５７】
2007525514.tif 000780
（工程５）
４０ｍｌのＤＣＭ中の９００ｍｇの１００５−Ｅ、１．０ｍｌのｔ−ブチルアミドおよび０．４ｍｌのＮＭＭの混合物を、０．５時間室温で撹拌し、１Ｍ  ＫＨＳＯ４溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒をエバポレートすると、４４５ｍｇの粗製の生成物を得、これをＤＣＭおよびＤＣＭ中の５％  ＥｔＯＡｃを使用してシリカゲルで精製した。６１７ｍｇの１００５−Ｆを得た。ＭＳ：３７９［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【１１５２】
（工程６）
１０ｍｌの無水ＤＭＦ中の６００ｍｇの１００５−Ｆ、２．６４ｇの炭酸セシウムおよび０．５ｍｌのヨウ化メチルの混合物を一晩室温で撹拌し、５０ｍｌの氷水で希釈し、２×５０ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機溶液を２回水で洗浄し、１回ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。真空下で溶媒を除去すると、白色の固形物として６２０ｍｇの１００５−Ｇを得た。ＭＳ：３８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１５３】
（工程７）
ＭｅＯＨ中の１００５−Ｇ（６００ｍｇ）およびＰｄ（ＯＨ）２（７０ｍｇ）の溶液を、一晩水素雰囲気下に配置した。この固形物を濾過し、ＭｅＯＨで完全に洗浄した。揮発性物質を減圧下で除去し、アミン（１００５−Ｊ；３８０ｍｇ）を得た。ＭＳ：２５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１５４】
【化８５８】
2007525514.tif 000781
（工程８）
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の塩酸塩（Ｂａｃｈｅｍ；２．２４ｇ）の溶液に、ＮＭＭ（２．６ｍｌ）、続いてｐ−ニトロフェニルクロロホルメート（２．４２ｇ）を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を、冷たい１Ｍ  ＨＣｌ水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、減圧下で揮発性物質を除去した。溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１０）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって粗製の反応生成物を精製し、カルバメート（１００５−Ｋ；２．９７ｇ）を得た。
【１１５５】
（工程９）
【１１５６】
【化８５９】
2007525514.tif 000782
工程８に記載した手順を使用して、カルバメート１００５−Ｌをアミン−塩酸塩１．０４から調製した。
【１１５７】
（工程１０）
【１１５８】
【化８６０】
2007525514.tif 000783
アセトニトリル（１５ｍｏｌ）中のアミン（１００５−Ｊ；０．２０ｇ）およびカルバメート（１００５−Ｌ；０．３７５ｇ）の混合物にＮＭＭ（０．１２ｍｌ）を添加し、一晩窒素雰囲気下で、得られた混合物を室温で撹拌した。減圧下で揮発性物質を除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機相を分離し、乾燥させて濃縮した。溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（２：３）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、粗製の反応生成物を精製し、所望の尿素（１００５−Ｍ；０．４３ｇ）を得た。ＭＳ：５５９．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１５９】
（工程１１）
【１１６０】
【化８６１】
2007525514.tif 000784
水（２ｍｌ）中の水酸化リチウム（０．０２０ｇ）を、ジオキサン（１５ｍｌ）中のメチルエステル（１００５−Ｍ；０．４１ｇ）の溶液に添加し、得られた混合物を一晩室温で撹拌した。ＨＣｌ水溶液（０．０１Ｎ）を添加し、有機物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を分離し、乾燥させ、濃縮してカルボン酸（１００５−Ｎ；０．３９５ｇ）を得た。ＭＳ：５４５．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１６１】
（工程１２）
【１１６２】
【化８６２】
2007525514.tif 000785
Ｈｕｎｉｇ塩基（０．０５０ｍｌ）を、ジクロロメタン（５ｍｌ）中のカルボン酸（１００５−Ｎ；０．０３０ｇ）および塩酸塩（１３．０１；０．０１５ｇ）の混合物に、窒素雰囲気下で−２０℃で添加した。この反応物を２０時間の間この温度で維持した。ワークアップ水溶液から粗製の反応生成物（１００５−Ｏ）を得、これを以下の工程１２で使用した。
【１１６３】
（工程１３）
【１１６４】
【化８６３】
2007525514.tif 000786
ジクロロメタン（３ｍｌ）中の粗製物（１００５−Ｏ；上記の工程１１）に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（０．０５０ｇ）を添加し、得られた混合物を２４時間の間室温で撹拌した。ワークアップ水溶液と、溶離液としてジクロロメタン：メタノール（２０：１）を使用するシリカゲルプレートクロマトグラフィーとから、白色の固形物として所望のαケトアミド（０．０２８２ｇ）を得た。Ｋｉ＊範囲は、以下のとおりである：Ａ＝＜７５ｎＭ；Ｂ＝７５〜２５０ｎＭ；Ｃ＝＞２５０ｎＭ。
【１１６５】
【化８６４】
2007525514.tif 000787
【１１６６】
【化８６５】
2007525514.tif 000788
【１１６７】
【化８６６】
2007525514.tif 000789
。
【１１６８】
表４Ａは、本発明を表すさらに追加の化合物を列挙する：
【１１６９】
【化８６７】
2007525514.tif 000790
【１１７０】
【化８６８】
2007525514.tif 000791
【１１７１】
【化８６９】
2007525514.tif 000792
【１１７２】
【化８７０】
2007525514.tif 000793
【１１７３】
【化８７１】
2007525514.tif 000794
【１１７４】
【化８７２】
2007525514.tif 000795
【１１７５】
【化８７３】
2007525514.tif 000796
【１１７６】
【化８７４】
2007525514.tif 000797
。
【１１７７】
本発明は、新規のＨＣＶプロテアーゼインヒビターに関する。この有用性は、ＨＣＶ  ＮＳ２／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼを阻害するその能力として表され得る。このような実証のための一般的手順は、以下のインビトロアッセイによって説明される。
【１１７８】
（ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性についてのアッセイ）
分光光度アッセイ：ＨＣＶセリンプロテアーゼについての分光光度アッセイは、Ｒ．Ｚｈａｎｇら、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７０（１９９９）２６８−２７５（この開示は、本明細書中に参考として援用される）に記載される手順に従うことによって、本発明の化合物について実施され得る。色素生産性のエステル基質のタンパク質分解に基づくこのアッセイは、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ活性の継続的なモニタリングに適している。この基質は、ＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ接合配列（Ａｃ−ＤＴＥＤＶＶＸ（Ｎｖａ）、ここでＸ＝ＡまたはＰ）のＰ側に由来し、この配列のＣ末端のカルボキシル基は、４種の異なる発色団アルコール（３−ニトロフェノールまたは４−ニトロフェノール、７−ヒドロキシ−４−メチル−クマリン、または４−フェニルアゾフェノール）のうちの１種によってエステル化される。これらの新規の分光光度的なエステル基質の合成、特徴付け、およびハイスループットスクリーニングへの適用、ならびにＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼインヒビターの詳細な反応速度評価を、以下に示す。
【１１７９】
（材料および方法）
材料：アッセイに関連する緩衝液のための化学的試薬を、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）から得る。ペプチド合成のための試薬を、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）およびＰｅｒｓｅｐｔｉｖｅ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）から得た。ペプチドを、手動で合成するか、または自動化ＡＢＩモデル４３１Ａ合成機（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓによる）で合成する。ＵＶ／ＶＩＳ  ＳｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒモデルＬＡＭＢＤＡ  １２を、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ（Ｎｏｒｗａｌｋ，Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ）から入手し、そして９６ウェルＵＶプレートをＣｏｒｎｉｎｇ（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）から入手した。予熱ブロック（ｐｒｅｗａｒｍｉｎｇ  ｂｌｏｃｋ）を、ＵＳＡ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｏｃａｌａ，Ｆｌｏｒｉｄａ）から入手し得、そして９６ウェルプレートボルテクサー（ｖｏｒｔｅｘｅｒ）を、Ｌａｂｌｉｎｅ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（Ｍｅｌｒｏｓｅ  Ｐａｒｋ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）から入手し得る。モノクロメーターを備えるＳｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｐｌｕｓマイクロタイタープレートリーダーを、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）から入手する。
【１１８０】
酵素の調製：組換えヘテロダイマーのＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４Ａプロテアーゼ（１ａ株）を、以前に公開された手順（Ｄ．Ｌ．Ｓａｌｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３７（１９９８）３３９２−３４０１）を使用して調製する。タンパク質濃度を、アミノ酸分析によって予め定量化した組換えＨＣＶプロテアーゼ標準を使用する、Ｂｉｏｒａｄ染料法によって決定する。アッセイを開始する前に、酵素保存用緩衝液（５０ｍＭのリン酸ナトリウム（ｐＨ８．０）、３００ｍＭのＮａＣｌ、１０％のグリセロール、０．０５％のラウリルマルトシドおよび１０ｍＭのＤＴＴ）を、Ｂｉｏｒａｄ  Ｂｉｏ−Ｓｐｉｎ  Ｐ−６  ｐｒｅｐａｃｋｅｄ  ｃｏｌｕｍｎを利用してアッセイ緩衝液（２５ｍＭのＭＯＰＳ（ｐＨ６．５）、３００ｍＭのＮａＣｌ、１０％のグリセロール、０．０５％のラウリルマルトシド、５μＭのＥＤＴＡおよび５μＭのＤＴＴ）に交換する。
【１１８１】
基質の合成および基質の精製：Ｒ．Ｚｈａｎｇら、（同書）に報告される通りに行い、そして標準的なプロトコル（Ｋ．Ｂａｒｌｏｓら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓ，３７（１９９１），５１３−５２０）を使用して、Ｆｍｏｃ−Ｎｖａ−ＯＨを２−クロロトリエチルクロリド樹脂に固定することによって、上記基質の合成を開始する。その後、このペプチドを、Ｆｍｏｃ化学を使用して、手動で合成するか、または自動化ＡＢＩモデル４３１ペプチド合成機のいずれかで構築する。Ｎアセチル化されて、完全に保護されたペプチドフラグメントを、３０分間のジクロロメタン（ＤＣＭ）中の１０％の酢酸（ＨＯＡｃ）および１０％のトリフルオロエタノール（ＴＦＥ）、または１０分間のＤＣＭ中の２％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）のいずれかによって、この樹脂から切断する。この合わせた濾液とＤＣＭ洗浄と液を、共沸的（ａｚｅｏｔｒｏｐｉｃａｌｌｙ）にエバポレート（またはＮａ２ＣＯ３水溶液によって繰り返し抽出）し、切断に使用された酸を除去する。このＤＣＭ相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてエバポレートする。
【１１８２】
上記エステル基質を、標準的な酸−アルコールカップリング手順（Ｋ．Ｈｏｌｍｂｅｒら、Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．，Ｂ３３（１９７９）４１０−４１２）を使用して構築する。ペプチドフラグメントを、１０モル当量の発色団および触媒量（０．１当量）のパラ−トルエンスルホン酸（ｐＴＳＡ）を添加した無水ピリジン（３０〜６０ｍｇ／ｍｌ）に溶解する。ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、３当量）を添加して、カップリング反応を開始する。生成物の形成を、ＨＰＬＣによってモニタリングし、そして室温にて１２〜７２時間後に反応を完了することが見出され得る。ピリジン溶媒を、真空下でエバポレートし、そしてトルエンとの共沸性のエバポレーションによってさらに除去する。このペプチドエステルを、ＤＣＭ中の９５％のＴＦＡによって２時間脱保護し、そして無水エチルエーテルによって３回抽出して、過剰な発色団を除去する。この脱保護された基質を、３０％〜６０％のアセトニトリル勾配（６カラム容量を使用する）によるＣ３カラムまたはＣ８カラムにおける逆相ＨＰＬＣによって精製する。ＨＰＬＣ精製後の全体の収率は、約２０〜３０％であり得る。この分子量を、エレクトロスプレーイオン化質量分析によって確認し得る。この基質を、乾燥下で乾燥粉末形態で保存する。
【１１８３】
基質および生成物のスペクトル：基質および対応する発色団生成物のスペクトルを、ｐＨ６．５のアッセイ緩衝液において得ることが出来る。吸光率を、複数の希釈液を使用して、１−ｃｍキュベットにおける最適なオフピーク波長（３−ＮｐおよびＨＭＣに対しては３４０ｎｍ、ＰＡＰに対しては３７０ｎｍおよび４−Ｎｐに対しては４００ｎｍ）において決定する。この最適なオフピーク波長を、基質と生成物との間の吸光度において、画分の極大差（（生成物ＯＤ−基質ＯＤ）／基質ＯＤ）を生じる波長と定義する。
【１１８４】
プロテアーゼアッセイ：ＨＣＶプロテアーゼアッセイを、９６ウェルマイクロタイタープレート中の２００μｌの混液を使用して３０℃にて実施する。アッセイ緩衝液の条件（２５ｍＭのＭＯＰＳ（ｐＨ６．５）、３００ｍＭのＮａＣｌ、１０％のグリセロール、０．０５％のラウリルマルトシド、５μＭのＥＤＴＡおよび５μＭのＤＴＴ）を、ＮＳ３／ＮＳ４Ａヘテロダイマーに対して最適化する（Ｄ．Ｌ．Ｓａｌｉら、同書）。代表的に、緩衝液、基質およびインヒビターの１５０μｌ混合物を、ウェル中に入れ（ＤＭＳＯ≦４％  ｖ／ｖの最終濃度）、そして３０℃にて約３分間、プレインキュベートし得る。次いでアッセイ緩衝液中の５０μｌの予熱されたプロテアーゼ（１２ｎＭ、３０℃）を使用して、反応を開始する（最終容量２００μｌ）。モノクロメーターを備えたＳｐｅｃｔｒｏｍａｘ  Ｐｌｕｓマイクロタイタープレートリーダーを使用して適切な波長（３−ＮｐおよびＨＭＣに対しては３４０ｎｍ、ＰＡＰに対しては３７０ｎｍおよび４−Ｎｐに対しては４００ｎｍ）における吸光度の変化についてこのアッセイの期間（６０分間）にわたって、このプレートをモニタリングする（許容される結果が、カットオフフィルターを利用するプレートリーダーによって得られ得る）。Ｎｖａと発色団との間のエステル結合の、タンパク質分解性の切断を、非酵素的加水分解についてのコントロールとして、酵素無しのブランクに対する適切な波長でモニタリングする。基質の反応速度パラメータの評価を、３０倍の基質濃度範囲（約６〜２００μＭ）にわたって実施する。初速度を、線形回帰を使用して決定し、そして速度定数は、非線形回帰分析（Ｍａｃ  Ｃｕｒｖｅ  Ｆｉｔ  １．１，Ｋ．Ｒａｎｅｒ）を使用して、そのデータをＭｉｃｈａｅｌｉｓ−Ｍｅｎｔｅｎの式に適合させることによって得ることが出来る。代謝回転数（ｋｃａｔ）を、この酵素が完全に活性であると仮定して計算する。
【１１８５】
インヒビターおよび不活性化因子の評価：競合インヒビターＡｃ−Ｄ−（Ｄ−Ｇｌａ）−Ｌ−Ｉ−（Ｃｈａ）−Ｃ−ＯＨ（２７）、Ａｃ−ＤＴＥＤＶＶＡ（Ｎｖａ）−ＯＨおよびＡｃ−ＤＴＥＤＶＶＰ（Ｎｖａ）−ＯＨについての阻害定数（Ｋｉ）を、競合阻害反応速度に対して再構成したＭｉｃｈａｅｌｉｓ−Ｍｅｎｔｅｎの式：ｖｏ／ｖｉ＝１＋［Ｉ］ｏ／（Ｋｉ（１＋［Ｓ］ｏ／Ｋｍ））に従って、ｖｏ／ｖｉ対インヒビターの濃度（［Ｉ］ｏ）をプロットすることによって、酵素および基質の固定された濃度において実験的に決定する。ここでｖｏは、阻害されていない初速度であり、ｖｉは、任意の所定のインヒビター濃度（［Ｉ］ｏ）のインヒビターの存在下での初速度であり、そして［Ｓ］ｏは、使用された基質濃度である。得られたデータは、線形回帰を使用して適合され、そして得られた傾き（１／Ｋｉ（１＋［Ｓ］ｏ／Ｋｍ））が使用して、Ｋｉ値を計算する。以下の表５は、本発明の化合物のいくつかについてのＫＩ＊値（ｎＭ単位）を列挙する。いくつかの他のものは、表および前の頁において記述される。
【１１８６】
【化８７５】
2007525514.tif 000798
【１１８７】
【化８７６】
2007525514.tif 000799
【１１８８】
【化８７７】
2007525514.tif 000800
【１１８９】
【化８７８】
2007525514.tif 000801
。
【１１９０】
本発明は、上記に示される特定の実施形態と組み合わせて記載されてきたが、多くの代替物、改変およびそれらの他の変更は、当業者にとって明らかである。全てのこのような代替物、改変および変更は、本発明の精神および範囲内に含まれることが意図される。
【国際調査報告】
2007525514.tif 000880
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