(57)【要約】本発明は、抗増殖活性を有する２，４−ピリミジンジアミン化合物、これらの化合物を含有する組成物、およびこれらの化合物を使用して細胞増殖を阻止し増殖疾患（例えば、腫瘍形成癌）を治療する方法を提供する。他の局面では、本発明は、これらの２，４−ピリミジンジアミン化合物のプロドラッグを提供する。このようなプロドラッグは、それらのプロドラッグ形状で活性であり得るか、または使用する生理学的条件または他の条件下にて活性薬剤形状に変換されるまで、不活性であり得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌細胞の増殖を阻止する方法であって、該癌細胞を、構造式（Ｉ）に従った２，４−ピリミジンジアミン化合物（それらのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物およびＮ−オキシドを含めて）の有効量と接触させる工程を包含する、方法：
【化１】
2007501793.tif 000181
ここで：
Ｌ１およびＬ２は、それぞれ、互いと関係なく、低級アルキルジルリンカー、低級アルキレンリンカーおよび共有結合から選択される；
Ｒ２は、必要に応じてＲｂ基で置換した低級アルキル、
【化２】
2007501793.tif 000182
からなる群から選択され、ここで、Ｙは、ＮＨ、ＯまたはＣＨ２である；
Ｒ２’は、水素、メチルまたは低級アルキルである；
Ｒ４’は、水素、メチルたまは低級アルキルである；
Ｒ４は、ＲａまたはＲｂ基で必要に応じて一置換した低級アルキル、ＲａまたはＲｂ基で必要に応じて一置換した低級シクロアルキル、１個またはそれ以上の環炭素および／またはヘテロ原子にてＲａまたはＲｂ基で必要に応じて置換した低級シクロヘテロアルキル、−（ＣＲａＲａ）ｎ−Ｒｂ、
【化３】
2007501793.tif 000183
【化４】
2007501793.tif 000184
からなる群から選択され、ここで、Ｄは、−（ＣＲ７Ｒ７）ｍ−、
【化５】
2007501793.tif 000185
であり、
Ｚ１は、ＮまたはＣＨであり、そしてＺ２は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２である；
Ｒ５は、ハロ、フルオロおよび−ＣＦ３からなる群から選択される；
Ｒ６は、水素である；
各Ｒ７は、別個に、水素、メチル、低級アルキルおよびハロからなる群から選択される；
各Ｒ８は、別個に、水素、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−ＯＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｃＲｃ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｒａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、ハロ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３からなる群から選択される；
各Ｒ９は、別個に、水素、低級アルキル、−ＯＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｃＲｃ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｒａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲｃＲｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｃＲｃ、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、
【化６】
2007501793.tif 000186
からなる群から選択される；
各Ｒ１０は、別個に、水素、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｃＲｃ、−ＯＲａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｒａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｒｂ、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、
【化７】
2007501793.tif 000187
からなる群から選択される；
各Ｒ１１は、別個に、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｃおよび−ＮＲａＲｄからなる群から選択される；
各Ｒ１２は、別個に、低級アルキル、アリールアルキル、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃからなる群から選択される；
各Ｒ１３は、別個に、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、メトキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択される；
各Ｒ１５は、別個に、水素、低級アルキル、低級シクロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される；
各Ｒ１６は、別個に、水素、メチル、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級分枝アルキルおよび低級シクロアルキルメチルからなる群から選択される；
各Ｒ１７は、別個に、水素、低級アルキル、メチルおよびＲｄからなる群から選択されるか、または、あるいは、Ｒ１７は、Ｒ１８と一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成し得る；
各Ｒ１８は、別個に、水素、低級アルキルおよびメチルであるか、または、あるいは、Ｒ１８は、Ｒ１７と一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成し得る；
各Ｒ１９は、別個に、水素、低級アルキル、メチルおよびＲｄからなる群から選択される；
各Ｒ２０は、別個に、水素、低級アルキル、メチルおよびＲｄからなる群から選択される；
各ｍは、別個に、１〜３の整数である；
各ｎは、別個に、１〜３の整数である；
各Ｒａは、別個に、水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される；
各Ｒｂは、別個に、−ＯＲａ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｓ）Ｒａ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｄ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲｄおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｄからなる群から選択される；
各Ｒｃは、別個に、水素、低級アルキルおよび低級シクロアルキルから選択されるか、または、あるいは、２個のＲｃは、それらが結合する窒素と一緒になって、５員〜７員の飽和環を形成し得、該飽和環は、必要に応じて、１個〜２個の追加ヘテロ原子基を含み、該ヘテロ原子基は、Ｏ、ＮＲａ、ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａおよびＮＲａ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ；そして
各Ｒｄは、別個に、低級モノ−ヒドロキシアルキルおよび低級ジ−ヒドロキシアルキルから選択されるが、但し：
（ｉ）Ｒ２が
【化８】
2007501793.tif 000188
であるとき、Ｒ９およびＲ１０は、両方共に、同時に低級アルコキシまたはメトキシにはならないか、またはＲ２が３，４，５−トリメトキシフェニルまたは３，４，５−トリ（低級アルコキシ）フェニルであるとき、Ｒ４は、
【化９】
2007501793.tif 000189
である；
（ｉｉ）Ｒ２が低級アルキルであるとき、Ｒ４は、
【化１０】
2007501793.tif 000190
である；
（ｉｉｉ）Ｒ４が
【化１１】
2007501793.tif 000191
であり、そしてＬ２が低級アルキレンであるとき、Ｒ２は、３−（１，３−オキサゾリル）フェニル以外のものである；
（ｉｖ）Ｒ４が
【化１２】
2007501793.tif 000192
であり、ここで、Ｒ１５がｔ−ブチルであり、そしてＲ２が
【化１３】
2007501793.tif 000193
であるとき、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０またはＲ８、Ｒ９およびＲ１３の少なくとも２個は、水素以外のものである；
（ｖ）Ｒ４が
【化１４】
2007501793.tif 000194
であり、ここで、Ｒ１５がｔ−ブチルであり、そしてＲ２が
【化１５】
2007501793.tif 000195
であり、ここで、Ｒ８およびＲ９が、それぞれ、水素であるとき、Ｒ１０は、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨまたは−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｒｂ以外のものであり、ここで、Ｒｂは、−ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｄから選択される、
方法。
【請求項２】
Ｌ１およびＬ２が、それぞれ、共有結合である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ５が、フルオロである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ２’およびＲ４’が、それぞれ、水素である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ２’が、水素であり、そしてＲ４’が、メチルである、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ２が、
【化１６】
2007501793.tif 000196
である、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ４が、非置換シクロプロピル、非置換シクロブチル、非置換シクロペンチル、非置換シクロヘキシル、
【化１７】
2007501793.tif 000197
から選択され、ここで、ＲｅおよびＲｆが、（Ｃ１〜Ｃ３）アルカニルおよびメチルから選択され、そしてＲｇが、ベンジルである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ８が、水素である；Ｒ９が、
【化１８】
2007501793.tif 000198
から選択される；そしてＲ１０が、
【化１９】
2007501793.tif 000199
以外のものである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ１０が、水素、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチルおよびクロロから選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ１２が、メチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３および−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ８が、水素である；Ｒ９が、
【化２０】
2007501793.tif 000200
以外のものである；そしてＲ１０が、
【化２１】
2007501793.tif 000201
から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ９が、水素、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチルおよびクロロから選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ１２が、メチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ９が、
【化２２】
2007501793.tif 000202
以外のものであり、そしてＲ１０が、
【化２３】
2007501793.tif 000203
以外のものである、請求項８に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ８およびＲ９が、それぞれ、水素であり、そしてＲ１０が、−ＯＣＨ２ＮＨＲａである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が、それぞれ、互いと関係なく、水素、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチルおよびクロロから選択されるが、但し、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０の少なくとも２個が、水素以外のものである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記２，４−ピリミジンジアミン化合物が、インビトロ抗増殖アッセイにて少なくとも１個の腫瘍細胞系に対して≦２０μＭのＩＣ５０を有する表１Ａ〜１Ｄのいずれか１つのいずれかの化合物から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ４が、
【化２４】
2007501793.tif 000204
である、請求項３に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒａが、水素であり、そしてＲ１５が、低級分枝アルキルおよび低級シクロアルキルから選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ１５が、ｔ−ブチルまたはシクロプロピルである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ２が、
【化２５】
2007501793.tif 000205
である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ８が、水素である；Ｒ９が、
【化２６】
2007501793.tif 000206
から選択される；そしてＲ１０が、
【化２７】
2007501793.tif 000207
以外のものである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ１０が、メチル、トリフルオロメチルおよびクロロから選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ９のＲ１２が、メチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
Ｒ８が、水素である；Ｒ９が、
【化２８】
2007501793.tif 000208
以外のものである；そしてＲ１０が、
【化２９】
2007501793.tif 000209
から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
Ｒ９が、水素、メチル、トリフルオロメチルおよびクロロから選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
Ｒ１０のＲ１２が、メチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記２，４−ピリミジンジアミン化合物が、インビトロ抗増殖アッセイにて少なくとも１個の腫瘍細胞系に対して≦２０μＭのＩＣ５０を有する表２のいずれかの化合物から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２９】
Ｒ４が、低級アルキルである、請求項３に記載の方法。
【請求項３０】
前記低級アルキルが、分枝している、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
Ｒ４が、ｉ−プロピルまたはｔ−ブチルである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
Ｒ２が、
【化３０】
2007501793.tif 000210
である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
Ｒ８が、水素である；Ｒ９が、
【化３１】
2007501793.tif 000211
から選択される；そしてＲ１０が、
【化３２】
2007501793.tif 000212
以外のものである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
Ｒ１０が、水素、メチル、トリフルオロメチルおよびクロロから選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
Ｒ９のＲ１２が、メチルである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
Ｒ８が、水素である；Ｒ９が、水素であり、そしてＲ１０が、
【化３３】
2007501793.tif 000213
から選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３７】
Ｒ１２が、メチルである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記２，４−ピリミジンジアミン化合物が、インビトロ抗増殖アッセイにて少なくとも１個の腫瘍細胞系に対して≦２０μＭのＩＣ５０を有する表３のいずれかの化合物から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項３９】
Ｒ４が、
【化３４】
2007501793.tif 000214
から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項４０】
Ｒ１９およびＲ２０が、それらが結合する炭素原子がキラルであるように、互いに異なる、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記２，４−ピリミジンジアミン化合物が、ＲおよびＳ鏡像異性体のラセミ化合物である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記２，４−ピリミジンジアミン化合物が、Ｒ鏡像異性体に富んでいる、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
前記２，４−ピリミジンジアミン化合物が、実質的に、Ｓ鏡像異性体を含まない、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記２，４−ピリミジンジアミン化合物が、Ｓ鏡像異性体に富んでいる、請求項４０に記載の方法。
【請求項４５】
前記２，４−ピリミジンジアミン化合物が、実質的に、Ｒ鏡像異性体を含まない、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
Ｒ２が、
【化３５】
2007501793.tif 000215
である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４７】
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が、それぞれ、互いと関係なく、水素、低級アルキル、メチル、低級アルコキシ、メトキシ、ハロ、クロロおよび−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａから選択されるが、但し、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０の少なくとも１個が、水素以外のものである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
Ｒ８が、水素である；Ｒ９が、
【化３６】
2007501793.tif 000216
から選択される；そしてＲ１０が、水素、メチルおよびクロロから選択される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
Ｒ１２が、メチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３および−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
Ｒ８が、水素であり、Ｒ９が、水素、メチルおよびクロロから選択される；そしてＲ１０が、
【化３７】
2007501793.tif 000217
から選択される、請求項４６に記載の方法。
【請求項５１】
Ｒ１２が、メチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３および−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
Ｒ４基およびＲ２基上の置換基が、別個に、表４または表６で記述されたいずれかの組み合わせから選択される、請求項４６に記載の方法。
【請求項５３】
前記２，４−ピリミジンジアミン化合物が、インビトロ抗増殖アッセイにて少なくとも１個の腫瘍細胞系に対して≦２０μＭのＩＣ５０を有する表４または表６のいずれかの化合物から選択される、請求項４６に記載の方法。
【請求項５４】
Ｒ４が、
【化３８】
2007501793.tif 000218
である、請求項３に記載の方法。
【請求項５５】
Ｄが、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＦ２−ＣＦ２、−ＣＨ２−および−ＣＦ２−から選択される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
Ｒ２が、
【化３９】
2007501793.tif 000219
である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が、それぞれ、互いと関係なく、水素、低級アルキル、メチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、メトキシ、ハロ、クロロ、フルオロ、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａ、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、トリフルオロメチルおよび−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ＯＨから選択されるが、但し、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０の少なくとも１個が、水素以外のものである、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
インビトロ抗増殖アッセイにて少なくとも１個の腫瘍細胞系に対して≦２０μＭのＩＣ５０を有する表５のいずれかの化合物から選択される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５９】
Ｒ２が、
【化４０】
2007501793.tif 000220
である、請求項３に記載の方法。
【請求項６０】
Ｒ１１が、表７で列挙した任意のＲ１１基から選択される、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記２，４−ピリミジンジアミン化合物が、インビトロ抗増殖アッセイにて少なくとも１個の腫瘍細胞系に対して≦２０μＭのＩＣ５０を有する表７のいずれかの化合物から選択される、請求項５９に記載の方法。
【請求項６２】
Ｒ４が、
【化４１】
2007501793.tif 000221
である、請求項３に記載の方法。
【請求項６３】
Ｒ２が、
【化４２】
2007501793.tif 000222
である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
各Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が、前記化合物がＮ２，Ｎ４−ビス（置換フェニル）−２，４−ピリミジンジアミンではないように、選択される、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
各Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が、他のものとは関係なく、水素、低級アルキル、メチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、低級直鎖アルコキシ、ハロ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｃ、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａ、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃおよび−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａから選択される、請求項６３に記載の方法。
【請求項６６】
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が、それぞれ、互いと関係なく、水素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシおよびクロロから選択されるが、但し、Ｒ２およびＲ４の両方上のＲ８、Ｒ９およびＲ１０の少なくとも１個が、水素以外のものである、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
Ｒ２およびＲ４の両方上のＲ８、Ｒ９およびＲ１０が、水素以外のものである、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
Ｒ２のＲ８およびＲ９が、それぞれ、水素である；Ｒ２のＲ１０が、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃまたは−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａである；Ｒ４のＲ８およびＲ１０が、互いと関係なく、水素、メチルおよびクロロから選択される；そしてＲ４のＲ９が、ヒドロキシ、
【化４３】
2007501793.tif 000223
から選択される、請求項６３に記載の方法。
【請求項６９】
前記２，４−ピリミジンジアミン化合物が、インビトロ抗増殖アッセイにて少なくとも１個の腫瘍細胞系に対して≦２０μＭのＩＣ５０を有する表８のいずれかの化合物から選択される、請求項６３に記載の方法。
【請求項７０】
Ｒ２が、
【化４４】
2007501793.tif 000224
である、請求項３に記載の方法。
【請求項７１】
Ｒ４が、
【化４５】
2007501793.tif 000225
であり、ここで、Ｄが、−ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が、互いと関係なく、水素、メチル、メトキシ、フルオロおよびクロロから選択される、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
インビトロ抗増殖アッセイにて少なくとも１個の腫瘍細胞系に対して≦２０μＭのＩＣ５０を有する表１０のいずれかの化合物から選択される、請求項７１に記載の方法。
【請求項７４】
Ｒ２が、
【化４６】
2007501793.tif 000226
である、請求項３に記載の方法。
【請求項７５】
Ｒ４が、
【化４７】
2007501793.tif 000227
である、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
Ｒ１６が、水素、低級直鎖アルカニル、低級分枝アルカニル、低級環状アルカニルおよび低級環状アルカニルメチルから選択される、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
前記２，４−ピリミジンジアミン化合物が、インビトロ抗増殖アッセイにて少なくとも１個の腫瘍細胞系に対して≦２０μＭのＩＣ５０を有する表１３のいずれかの化合物から選択される、請求項７５に記載の方法。
【請求項７８】
前記２，４−ピリミジンジアミン化合物が、インビトロ抗増殖アッセイにて少なくとも１個の腫瘍細胞系に対して≦２０μＭのＩＣ５０を有する表１〜１４で図示されたいずれかの化合物から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項７９】
前記２，４−ピリミジンジアミン化合物が、構造式（Ｉａ）に従った化合物（それらのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物およびＮ−オキシドを含めて）である、請求項１に記載の方法：
【化４８】
2007501793.tif 000228
ここで：
ｍは、１〜３の整数である；
Ｒ２１は、水素、低級アルキル、メチル、低級アルコキシ、メトキシ、ハロゲンおよびクロロから選択される；
Ｒ２２は、水素、低級アルコキシ、メトキシ、ハロゲン、クロロ、
【化４９】
2007501793.tif 000229
から選択される；
Ｒ２３は、水素、メチル、低級アルキル、低級アルコキシ、メトキシ、ハロゲン、クロロ、トリフルオロメチル、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａ、
【化５０】
2007501793.tif 000230
から選択される；そして
Ｒ２４は、水素およびメチルから選択されるが、但し、（ｉ）Ｒ２２が
【化５１】
2007501793.tif 000231
であるとき、Ｒ２３は、
【化５２】
2007501793.tif 000232
以外のものである；そして（ｉｉ）Ｒ２３が、
【化５３】
2007501793.tif 000233
であるとき、Ｒ２２は、
【化５４】
2007501793.tif 000234
以外のものである。
方法。
【請求項８０】
Ｒ２１およびＲ２２が、それぞれ、水素であり、そしてＲ２３が、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａ、
【化５５】
2007501793.tif 000235
から選択される、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
Ｒ２２が、水素、メトキシ、クロロ、
【化５６】
2007501793.tif 000236
から選択される、請求項７９に記載の方法。
【請求項８２】
Ｒ１２が、メチルである、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
Ｒ２１が、水素であり、そしてＲ２２が、
【化５７】
2007501793.tif 000237
であり、ここで、Ｒ１２が、メチルである、請求項７９に記載の方法。
【請求項８４】
前記２，４−ピリミジンジアミン化合物が、構造式（Ｉｂ）に従った化合物（それらのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物およびＮ−オキシドを含めて）である、請求項１に記載の方法：
【化５８】
2007501793.tif 000238
ここで：
Ｒ１５は、ｔ−ブチルおよびシクロプロピルから選択される；
Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、請求項７９で定義したとおりである、
方法。
【請求項８５】
前記２，４−ピリミジンジアミン化合物が、構造式（Ｉｃ）に従った化合物（それらのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物およびＮ−オキシドを含めて）である、請求項１に記載の方法：
【化５９】
2007501793.tif 000239
ここで：
Ｒ１４は、ｉ−プロピルおよびｔ−ブチルから選択される；
Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、請求項７９で定義したとおりである、
方法。
【請求項８６】
前記２，４−ピリミジンジアミン化合物が、構造式（Ｉｄ）に従った化合物（それらのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物およびＮ−オキシドを含めて）である、請求項１に記載の方法：
【化６０】
2007501793.tif 000240
ここで：
Ｚ１は、ＮおよびＣＨから選択される；
Ｚ２は、ＮＨ、Ｏ、ＳおよびＳ（Ｏ）２から選択される；
Ｒ１６は、水素およびメチルから選択される；
Ｒ１９は、請求項１で定義したとおりである；
Ｒ２０は、請求項１で定義したとおりである；
Ｒ２４は、請求項７９で定義したとおりである；
Ｒ４１は、水素、低級アルキル、メチル；ヒドロキシ、低級アルコキシ、メトキシ、ハロ、クロロ、トリフルオロメチルおよび−ＣＨ２ＯＨから選択される；
Ｒ４２は、水素、低級アルキル、メチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、メトキシ、ハロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａ、
【化６１】
2007501793.tif 000241
から選択され、ここで、Ｒ１２は、請求項１で定義したとおりである；そして
Ｒ４３は、水素、低級アルキル、メチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、メトキシ、ハロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａ、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、
【化６２】
2007501793.tif 000242
から選択され、ここで、Ｒ１２は、請求項１で定義したとおりであるが、但し：
（ｉ）Ｒ４２が、
【化６３】
2007501793.tif 000243
であるとき、Ｒ４３は、
【化６４】
2007501793.tif 000244
以外のものである；そして
（ｉｉ）Ｒ４３が、
【化６５−１】
2007501793.tif 000245
であるとき、Ｒ４２は、
【化６５−２】
2007501793.tif 000246
以外のものである、方法。
【請求項８７】
前記２，４−ピリミジンジアミン化合物が、構造式（Ｉｅ）に従った化合物（それらのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物およびＮ−オキシドを含めて）である、請求項１に記載の方法：
【化６６】
2007501793.tif 000247
ここで：
Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１６、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２４、Ｒ４１、Ｒ４２およびＲ４３は、請求項８６で定義したとおりである、
方法。
【請求項８８】
前記２，４−ピリミジンジアミン化合物が、構造式（Ｉｆ）に従った化合物（それらのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物およびＮ−オキシドを含めて）である、請求項１に記載の方法：
【化６７】
2007501793.tif 000248
ここで：
Ｚ３は、ＮおよびＣＨから選択される；
ｐは、０または１である；
Ｒ７は、水素およびフルオロから選択される；
Ｒ２４は、請求項７９で定義したとおりである；
Ｒ５１は、水素、低級アルキル、メチル、低級アルコキシ、メトキシ、ハロ、トリフルオロメチル、ＣＨ２ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３から選択される；
Ｒ５２は、水素、低級アルキル、メチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、メトキシ、ハロ、トリフルオロメチル、ＣＨ２ＯＨおよび−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａから選択され、ここで、Ｒａは、請求項１で定義したとおりである；そして
Ｒ５３は、水素、低級アルキル、メチル、低級アルコキシ、メトキシ、ハロ、トリフルオロメチル、ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａおよび−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａから選択され、ここで、Ｒａは、請求項１で定義したとおりである、
方法。
【請求項８９】
前記２，４−ピリミジンジアミン化合物が、構造式（Ｉｇ）に従った化合物（それらのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物およびＮ−オキシドを含めて）である、請求項１に記載の方法：
【化６８】
2007501793.tif 000249
ここで：
Ｒ２８は、水素またはメチルである；
Ｒ１６は、請求項８６で定義したとおりである；そして
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、請求項７９で定義したとおりである、
方法。
【請求項９０】
前記２，４−ピリミジンジアミン化合物が、構造式（Ｉｈ）に従った化合物（それらのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物およびＮ−オキシドを含めて）である、請求項１に記載の方法：
【化６９】
2007501793.tif 000250
ここで：
Ｒ２４は、請求項７９で定義したとおりである；
Ｒ６１は、ＨおよびＣｌから選択される；
Ｒ６２は、−ＣＨ２ＮＨＢｏｃ、−ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（Ｅｔ）２から選択される；
Ｒ６３は、ＨおよびＣｌから選択される；
Ｒ７１は、Ｈである；
Ｒ７２は、Ｈ、ＯＭｅ、Ｃｌおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から選択される；そして
Ｒ７３は、Ｈ、ＯＭｅおよびＣｌから選択される、
方法。
【請求項９１】
前記２，４−ピリミジンジアミン化合物が、構造式（Ｉｉ）に従った化合物（それらのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物およびＮ−オキシドを含めて）である、請求項１に記載の方法：
【化７０】
2007501793.tif 000251
ここで：
各Ｒ２４は、別個に、請求項７９で定義したとおりである；そして
Ｒ３０は、アルカニルおよびアルケニルから選択される、
方法。
【請求項９２】
前記２，４−ピリミジンジアミン化合物が、構造式（Ｉｊ）に従った化合物（それらのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物およびＮ−オキシドを含めて）である、請求項１に記載の方法：
【化７１】
2007501793.tif 000252
ここで：
Ｒ２４は、請求項７９で定義したとおりである；
Ｒ８１は、水素、メチルおよびメトキシから選択される；
Ｒ８２は、水素、メトキシおよびクロロから選択される；そして
Ｒ８３は、メチル、メトキシ、ハロおよびフルオロから選択される、
方法。
【請求項９３】
前記２，４−ピリミジンジアミン化合物が、構造式（Ｉｋ）、（Ｉｌ）、（Ｉｍ）または（Ｉｎ）に従った化合物（それらのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物およびＮ−オキシドを含めて）である、請求項１に記載の方法：
【化７２】
2007501793.tif 000253
ここで：
Ｒ９１は、もし存在するなら、水素である；
Ｒ９２は、もし存在するなら、低級アルコキシ、メトキシ、ハロ、クロロおよびフルオロから選択される；
Ｒ９３は、もし存在するなら、低級アルコキシ、メトキシ、ハロおよびクロロから選択される；そして
Ｒ９６は、水素、低級直鎖アルカニル、低級分枝アルカニル、低級シクロアルカニルおよび低級シクロアルカニルメチルから選択される、
方法。
【請求項９４】
前記癌細胞が、腫瘍細胞である、請求項１に記載の方法。
【請求項９５】
前記腫瘍細胞が、膀胱、肺、大腸、乳房、前立腺、膵臓、卵巣または肝臓の腫瘍細胞である、請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
癌の治療に向けた療法アプローチとして、インビボで実行される、請求項１に記載の方法。
【請求項９７】
前記癌が、転移性腫瘍である、請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
前記癌が、乳癌、大腸癌、膵臓癌、肺癌、神経癌、食道癌、胃癌および黒色腫からなる群から選択される、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
前記化合物が、医薬組成物の形状で投与される、請求項９６に記載の方法。
【請求項１００】
前記化合物が、経口または静脈内投与される、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
前記被験体が、ヒトである、請求項１００に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（１．関連出願の相互参照）
本願は、３５  Ｕ．Ｓ．Ｃ．§  １１９（ｅ）に基づいて、仮特許出願第６０／４９４，００８号（これは、２００３年８月７日に出願された）および仮特許出願第６０／５７２，５３４号（これは、２００４年５月１８日に出願された）から優先権を主張している。
【０００２】
（２．分野）
本発明は、抗増殖活性を示す２，４−ピリミジンジアミン化合物、これらの化合物のプロドラッグ、中間体、およびこれらの化合物および／またはプロドラッグを製造する合成方法、これらの化合物を含有する医薬組成物、および種々の状況（増殖障害（例えば、腫瘍および癌）の治療を含めて）でのこれらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
（３．背景）
癌は、異常細胞の制御できない成長および転移に特徴がある群の多様な疾患である。一般に、全ての種類の癌には、細胞の成長および分裂の制御における何らかの異常性が関与している。細胞分裂および／または細胞伝達を調節する経路は、細胞の成長を抑制し制限する際のこれらの調節機構の効果が失われるか迂回されるように、変化する。継続した回数の突然変異および自然淘汰によって、異常細胞の群（これは、一般に、単一の突然変異細胞に起源する）は、追加突然変異を蓄積し、それは、他の細胞よりも選択的に成長上で有利となり、それゆえ、細胞塊において優勢な細胞型に進展する。この突然変異および自然淘汰のプロセスは、多くの種類の癌細胞により示される遺伝的な不安定性、体細胞の突然変異または生殖系列に由来の遺伝のいずれかによって獲得される不安定性により、高められる。癌細胞の変異性が高められると、それらが悪性細胞の形成に向かって進展する可能性が高まる。癌細胞がさらに発生するにつれて、一部は、局所的に侵襲性となり、次いで、最初の癌細胞組織以外の組織をコロナイズするように転移する。腫瘍細胞の異質性と共に、この性質によって、癌は、治療し根絶するのが特に困難な病気となっている。
【０００４】
伝統的な癌の治療は、癌細胞の高い増殖能力およびそれらのＤＮＡ損傷に対する高い感受性を利用している。電離放射線（γ線、Ｘ線を含めて）および細胞毒性剤（例えば、ブレオマイシン、シスプラチン、ビンブラスチン、シクロホスファミド、５’−フルオロウラシルおよびメトトレキセート）は、ＤＮＡに対する一般的な損傷および染色体構造の不安定化（これらは、最終的に、癌細胞の破壊に至る）に頼っている。これらの治療は、細胞分裂周期のチェックポイントにおいて欠陥を有する種類の癌に、特に有効であり、それは、これらの細胞が細胞分裂を受ける前に損傷したＤＮＡを修復する能力を制限する。しかしながら、これらの治療の非選択的な性質により、しばしば、身体を衰弱させる激しい副作用が起こる。これらの薬剤を全身的に使用すると、通常は健康な臓器および組織を損傷し得、患者の長期的な健康を損ない得る。
【０００５】
いかにして癌細胞が発生するかという知見に基づいて、さらに選択的な化学療法（例えば、抗エストロゲン化合物であるタモキシフェン）が開発されているものの、全ての化学療法の有効性は、これらの薬剤に対する耐性の発生に晒される。特に、細胞膜結合輸送体（例えば、ＭｄｒＩ）の発現が高まると、その細胞からの薬剤の流出が高まることに特徴がある多剤耐性表現型が生じる。癌細胞によるこれらの種類の適応によって、特定の種類の化学療法の有効性が制限される。結果的に、増殖疾患の異質性を攻撃し他の化合物を使う療法の過程で発生し得る耐性を克服するのに有効な療法を確立するために、他の化学療法薬を識別することが重要である。さらに、特性および細胞標的が異なる化学療法薬を組み合わせて使用すると、化学療法の有効性が高まり、薬剤耐性の発生が制限される。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（４．要旨）
１局面では、本発明は、種々の異なる細胞型（種々の異なる型の腫瘍細胞）に対して抗増殖活性を示す２，４−ピリミジンジアミン化合物を提供する。これらの化合物は、一般に、構造式（Ｉ）に従った２，４−ピリミジンジアミン化合物（それらのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物およびＮ−オキシドを含めて）である：
【０００７】
【化７３】
2007501793.tif 000002
ここで：
Ｌ１およびＬ２は、それぞれ、互いと関係なく、低級アルキルジルリンカー、低級アルキレンリンカーおよび共有結合から選択される；
Ｒ２は、必要に応じてＲｂ基で置換した低級アルキル、
【０００８】
【化７４】
2007501793.tif 000003
からなる群から選択され、ここで、Ｙは、ＮＨ、ＯまたはＣＨ２である；
Ｒ２’は、水素、メチルまたは低級アルキルである；
Ｒ４’は、水素、メチルたまは低級アルキルである；
Ｒ４は、ＲａまたはＲｂ基で必要に応じて一置換した低級アルキル、ＲａまたはＲｂ基で必要に応じて一置換した低級シクロアルキル、１個またはそれ以上の環炭素および／またはヘテロ原子にてＲａまたはＲｂ基で必要に応じて置換した低級シクロヘテロアルキル、−（ＣＲａＲａ）ｎ−Ｒｂ、
【０００９】
【化７５】
2007501793.tif 000004
【００１０】
【化７６】
2007501793.tif 000005
からなる群から選択され、ここで、Ｄは、−（ＣＲ７Ｒ７）ｍ−であり、
Ｚ１は、ＮまたはＣＨであり、そしてＺ２は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２である；
Ｒ５は、ハロ、フルオロおよび−ＣＦ３からなる群から選択される；
Ｒ６は、水素である；
各Ｒ７は、別個に、水素、メチル、低級アルキルおよびハロからなる群から選択される；
各Ｒ８は、別個に、水素、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−ＯＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｃＲｃ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｒａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、ハロ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３からなる群から選択される；
各Ｒ９は、別個に、水素、低級アルキル、−ＯＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｃＲｃ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｒａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲｃＲｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｃＲｃ、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、
【００１１】
【化７７】
2007501793.tif 000006
からなる群から選択される；
各Ｒ１０は、別個に、水素、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｃＲｃ、−ＯＲａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｒａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｒｂ、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、
【００１２】
【化７８】
2007501793.tif 000007
からなる群から選択される；
各Ｒ１１は、別個に、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｃおよび−ＮＲａＲｄからなる群から選択される；
各Ｒ１２は、別個に、低級アルキル、アリールアルキル、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃからなる群から選択される；
各Ｒ１３は、別個に、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、メトキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択される；
各Ｒ１５は、別個に、水素、低級アルキル、低級シクロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される；
各Ｒ１６は、別個に、水素、メチル、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級分枝アルキルおよび低級シクロアルキルメチルからなる群から選択される；
各Ｒ１７は、別個に、水素、低級アルキル、メチおよびＲｄからなる群から選択されるか、または、あるいは、Ｒ１７は、Ｒ１８と一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成し得る；
各Ｒ１８は、別個に、水素、低級アルキルおよびメチルであるか、または、あるいは、Ｒ１８は、Ｒ１７と一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成し得る；
各Ｒ１９は、別個に、水素、低級アルキル、メチルおよびＲｄからなる群から選択される；
各Ｒ２０は、別個に、水素、低級アルキル、メチルおよびＲｄからなる群から選択される；
各ｍは、別個に、１〜３の整数である；
各ｎは、別個に、１〜３の整数である；
各Ｒａは、別個に、水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される；
各Ｒｂは、別個に、−ＯＲａ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｓ）Ｒａ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｄ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲｄおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｄからなる群から選択される；
各Ｒｃは、別個に、水素、低級アルキルおよび低級シクロアルキルから選択されるか、または、あるいは、２個のＲｃは、それらが結合する窒素と一緒になって、５員〜７員の飽和環を形成し得、該飽和環は、必要に応じて、１個〜２個の追加ヘテロ原子基を含み、該ヘテロ原子基は、Ｏ、ＮＲａ、ＮＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａおよびＮＲａ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ；そして
各Ｒｄは、別個に、低級モノ−ヒドロキシアルキルおよび低級ジ−ヒドロキシアルキルから選択される。
【００１３】
他の局面では、本発明は、これらの２，４−ピリミジンジアミン化合物のプロドラッグを提供する。このようなプロドラッグは、それらのプロドラッグ形状で活性であり得るか、または使用する生理学的条件または他の条件下にて活性薬剤形状に変換されるまで、不活性であり得る。これらのプロドラッグでは、その２，４−ピリミジンジアミン化合物の１個またはそれ以上の官能基は、プロ部分（ｐｒｏｍｏｉｅｔｉｅｓ）に含まれ、それらは、使用条件下にて、典型的には、加水分解、酵素的開裂または他の何らかの開裂機構によって、その分子から開裂して、これらの官能基が生じる。例えば、第一級または第二級アミノ基は、アミドプロ部分に含まれ得るが、これらは、使用条件下にて、開裂して、この第一級または第二級アミノ基を発生する。それゆえ、これらのプロドラッグは、この２，４−ピリミジンジアミン化合物の１個またはそれ以上の官能基（これらは、使用条件下にて開裂して、活性２，４−ピリミジンジアミン薬剤化合物を生じる）をマスクする特定形式の保護基（これらは、「プロ基」と称する）を含む。この２，４−ピリミジンジアミン化合物内の官能基であって、プロ部分に含めるためにプロ基でマスクされ得る官能基には、アミン（第一級および第二級）、ヒドロキシル、スルファニル（チオール）、カルボキシル、カルボニル、フェノール、カテコール、ジオール、アルキン、ホスフェートなどが挙げられるが、これらに限定されない。これらの官能基をマスクして所望の使用条件下にて開裂可能なプロ部分を生じるのに適当な無数のプロ基は、当該技術分野で公知である。これらのプロ基の全ては、単独で、または組み合わせて、これらのプロドラッグに含まれ得る。これらのプロドラッグに含有できる第一級または第二級アミン基を生じるプロ部分の具体的な例には、アミド、カーバメート、イミン、尿素、ホスフェニル、ホスホリルおよびスルフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。これらのプロドラッグに含有できるスルファニル基を生じるプロ部分の具体的な例には、チオエーテル（例えば、Ｓ−メチル誘導体（モノチオ、ジチオ、オキシチオ、アミノチオアセタール）、シリルチオエーテル）、チオエステル、チオカーボネート、チオカーバメート、非対称ジスルフィドなどが挙げられるが、これらに限定されない。これらのプロドラッグに含有できる開裂してヒドロキシル基を生じるプロ部分の具体的な例には、スルホネート、エステルおよびカーボネートが挙げられるが、これらに限定されない。これらのプロドラッグに含有できるカルボキシル基を生じるプロ部分の具体的な例には、エステル（シリルエステル、オキサミン酸エステルおよびチオエステルを含めて）、アミドおよびヒドラジンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１４】
他の局面では、本発明は、１種またはそれ以上の２，４−ピリミジンジアミン化合物および／またはプロドラッグおよび適当なキャリア、賦形剤および／または希釈剤を含有する組成物を提供する。このキャリア、賦形剤および／または希釈剤の正確な性質は、この組成物の所望の用途に依存しており、獣医学用途に適当または許容できる範囲からヒト用途に適当または許容できる範囲までであり得る。
【００１５】
これらの２，４−ピリミジンジアミン化合物は、インビトロアッセイにおいて、異常細胞の増殖（例えば、腫瘍細胞の増殖）の強力な阻害剤である。それゆえ、さらに他の局面では、本発明は、異常細胞（特に、腫瘍細胞）の増殖を阻止する方法を提供する。この方法は、一般に、異常細胞（例えば、腫瘍細胞）を、その増殖を阻止するのに有効な量の２，４−ピリミジンジアミン化合物またはプロドラッグ、またはそれらの受容可能な塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシドおよび／または組成物と接触させる工程を包含する。この方法は、増殖障害（例えば、腫瘍形成癌）を治療または予防することに向けた療法アプローチとして、インビトロ状況またはインビボ状況において、実行され得る。
【００１６】
さらに他の局面では、本発明は、増殖障害を治療する方法を提供する。これらの方法は、獣医学状況での動物において、またはヒトにおいて、実行され得る。これらの方法は、動物またはヒト被験体に、その障害を治療するのに有効な量の２，４−ピリミジンジアミン化合物またはプロドラッグ、またはそれらの受容可能な塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシドおよび／または組成物を投与する工程を包含する。これらの方法に従って治療できる増殖障害には、腫瘍形成癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１７】
本発明の他の局面には、本明細書中にて以下でさらに詳細に記述するように、この化合物およびプロドラッグを合成するのに有用な中間体および方法が挙げられるが、これらに限定されない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
（５．詳細な説明）
（５．１  定義）
本明細書中で使用する以下の用語は、以下の意味を有すると解釈される：
「アルキル」とは、単独で、または他の置換基の一部として、親アルカン、アルケンまたはアルキンの単一炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導された規定数の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６とは、１個〜６個の炭素原子を意味する）を有する飽和または不飽和で直鎖または環状の一価炭化水素ラジカルを意味する。典型的なアルキル基には、メチル；エチル（例えば、エタニル、エテニル、エチニル）；プロピル（例えば、プロパン−１−イル、プロパン−２−イル、シクロプロパン−１−イル、プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル、シクロプロパ−１−エン−１−イル；シクロプロパ−２−エン−１−イル、プロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イル等）；ブチル（例えば、ブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−プロパン−１−イル、２−メチル−プロパン−２−イル、シクロブタン−１−イル、ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブタ−１−エン−１−イル、シクロブタ−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イル等）などが挙げられるが、これらに限定されない。特定レベルの飽和を含むことを意図している場合、以下で定義する「アルカニル」、「アルケニル」および／または「アルキニル」との術語が使用される。「低級アルキル」とは、１個〜８個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
【００１９】
「アルカニル」とは、単独で、または他の置換基の一部として、親アルカンの単一炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導された飽和または不飽和で直鎖または環状のアルキルを意味する。典型的なアルカニルには、メタニル；エタニル；プロパニル（例えば、プロパン−１−イル、プロパン−２−イル（イソプロピル）、シクロプロパン−１−イル等）；ブタニル（例えば、ブタン−１−イル、ブタン−２−イル（第二級ブチル）、２−メチル−プロパン−１−イル（イソブチル）、２−メチル−プロパン−２−イル（ｔ−ブチル）、シクロブタン−１−イル等）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２０】
「アルケニル」とは、単独で、または他の置換基の一部として、親アルケンの単一炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導された少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する飽和または不飽和で直鎖または環状のアルキルを意味する。この基は、この二重結合の周りで、シスまたはトランスのいずれかの立体配座であり得る。典型的なアルケニル基には、エテニル；プロペニル（例えば、プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル、プロパ−２−エン−２−イル、シクロプロパ−１−エン−１−イル）；シクロプロパ−２−エン−１−イル；ブテニル（例えば、ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブタ−１−エン−１−イル、シクロブタ−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イル等）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２１】
「アルキニル」とは、単独で、または他の置換基の一部として、親アルキンの単一炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導された少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する飽和または不飽和で直鎖または環状のアルキルを意味する。典型的なアルキニル基には、エチニル；プロピニル（例えば、プロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イル等）；ブチニル（例えば、ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イル等）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
「アルキルジル」とは、単独で、または他の置換基の一部として、親アルカン、アルケンまたはアルキンの２個の異なる炭素原子の各々から１個の水素原子を除去するか親アルカン、アルケンまたはアルキンの単一の炭素原子から２個の炭素原子を除去することにより誘導された規定数の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６とは、１個〜６個の炭素原子を意味する）を有する飽和または不飽和で直鎖または環状の一価炭化水素基を意味する。その２個の一価ラジカル中心または二価ラジカル中心の各原子価は、同一または異なる原子と結合を形成できる。典型的なアルキルジル基には、メタンジイル；エチルジイル（例えば、エタン−１，１−ジイル、エタン−１，２−ジイル、エテン−１，１−ジイル、エテン−１，２−ジイル）；プロピルジイル（例えば、プロパン−１，１−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−２、２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、シクロプロパン−１，１−ジイル、シクロプロパン−１，２−ジイル、プロパ−１−エン−１，１−ジイル、プロパ−１−エン−１，２−ジイル、プロパ−２−エン−１，２−ジイル、プロパ−１−エン−１，３−ジイル、シクロプロパ−１−エン−１，２−ジイル、シクロプロパ−２−エン−１，２−ジイル、シクロプロパ−２−エン−１，１−ジイル、プロパ−１−イン−１，３−ジイル等）；ブチルジイル（例えば、ブタン−１，１−ジイル、ブタン−１，２−ジイル、ブタン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ブタン−２，２−ジイル、２−メチル−プロパン−１，１−ジイル、２−メチル−プロパン−１，２−ジイル、シクロブタン−１，１−ジイル；シクロブタン−１，２−ジイル、シクロブタン−１，３−ジイル、ブタ−１−エン−１，１−ジイル、ブタ−１−エン−１，２−ジイル、ブタ−１−エン−１，３−ジイル、ブタ−１−エン−１、４−ジイル、２−メチル−プロパ−１−エン−１，１−ジイル、２−メタニリデン−プロパン−１，１−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，１−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，２−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，３−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１、４−ジイル、シクロブタ−１−エン−１，２−ジイル、シクロブタ−１−エン−１，３−ジイル、シクロブタ−２−エン−１，２−ジイル、シクロブタ−１，３−ジエン−１，２−ジイル、シクロブタ−１，３−ジエン−１，３−ジイル、ブタ−１−イン−１，３−ジイル、ブタ−１−イン−１、４−ジイル、ブタ−１，３−ジイン−１、４−ジイル等）などが挙げられるが、これらに限定されない。特定レベルの飽和を含むことを意図している場合、アルカニルジル、アルケニルジルおよび／またはアルキニルジルとの術語が使用される。２個の原子価が同じ炭素原子上にあることを特に意図している場合、「アルキリデン」との術語が使用される。「低級アルキルジル」とは、１個〜６個の炭素原子を有するアルキルジル基を意味する。好ましい実施態様では、このアルキルジル基は、そのラジカル中心が末端炭素にある飽和非環式アルカニルジル基（例えば、メタンジイル（メタノ）；エタン−１，２−ジイル（エタノ）；プロパン−１，３−ジイル（プロパノ）；ブタン−１、４−ジイル（ブタン）など（これらはまた、以下で定義するアルキレノとも呼ばれている））である。
【００２３】
「アルキレン」とは、単独で、または他の置換基の一部として、直鎖の親アルカン、アルケンまたはアルキンの２個の末端炭素原子の各々から１個の水素原子を除去することにより誘導された２個の末端一価ラジカル中心を有する直鎖の飽和または不飽和アルキルジル基を意味する。特定のアルキレン中の二重結合または三重結合の位置は、もし存在するなら、鍵括弧で示されている。典型的なアルキレン基には、メチレン（メタノ）；エチレン（例えば、エタノ、エテノ、エチノ）；プロピレン（例えば、プロパノ、プロパ［１］エノ、プロパ［１，２］ジエノ、プロパ［１］イノ等）；ブチレン（例えば、ブタノ、ブタ［１］エノ、ブタ［２］エノ、ブタ［１，３］ジエノ、ブタ［１］イノ、ブタ［２］イノ、ブタ［１，３］ジイノ等）などが挙げられるが、これらに限定されない。特定レベルの飽和を含むことを意図している場合、「アルカノ」、「アルケノ」および／または「アルキノ」との術語が使用される。好ましい実施態様では、このアルキレン基は、（Ｃ１〜Ｃ６）または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレンである。直鎖の飽和アルカノ基（例えば、メタノ、エタノ、プロパノ、ブタノなど）もまた、好ましい。
【００２４】
「シクロアルキル」とは、単独で、または他の置換基の一部として、「アルキル」基の環状型を意味する。典型的なシクロアルキル基には、シクロプロピル；シクロブチル（例えば、シクロブタニルおよびシクロブテニル）；シクロペンチル（例えば、シクロペンタニルおよびシクロペンテニル）；シクロヘキシル（例えば、シクロヘキサニルおよびシクロヘキセニル）などが挙げられるが、これらに限定されない。「低級シクロアルキル」とは、３個〜８個の環炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。
【００２５】
「シクロアルキルアルキル」とは、単独で、または他の置換基の一部として、直鎖または分枝部分と環状部分とを含むアルキル基を意味する。典型的なシクロアルキルアルキル基には、シクロプロピルメチル、１−シクロプロピルエチ−１−イル、２−シクロプロピルエチ−１−イル、シクロブチルメチル、１−シクロブチルエチ−１−イル、２−シクロブチルエチ−１−イル、シクロペンチルメチル、１−シクロペンチルエチ−１−イル、２−シクロペンチルエチ−１−イル、シクロヘキシルメチル、１−シクロヘキシルエチ−１−イル、２−シクロヘキシルエチ−１−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。「低級シクロアルキルアルキル」とは、直鎖または分枝部分が１個〜４個の炭素原子を含有し環状部分が３個〜８個の炭素原子を含有するシクロアルキルアルキル基を意味する。
【００２６】
「ヘテロアルキル」は、単独で、または他の置換基の一部として、その炭素原子の少なくとも１個をヘテロ原子（例えば、Ｏ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子）で置き換えたアルキル基を意味する。１個より多いヘテロ原子を含むヘテロアルキル基において、それらのヘテロ原子は、同一または異なり得る。アルキル基と同様に、ヘテロアルキルは、構造内にて、直鎖、分枝または環状であり得、そして飽和または不飽和であり得る。典型的なヘテロアリール基には、
【００２７】
【化７９】
2007501793.tif 000008
などが挙げられるが、これらに限定されない。特定レベルの飽和を含むことを意図している場合、「ヘテロアルカニル」、「ヘテロアルケニル」および「ヘテロアルキニル」との術語が使用される。「低級ヘテロアルキル」とは、１個〜８個の炭素およびヘテロ原子を有するヘテロアルキル基を意味する。
【００２８】
「シクロヘテロアルキル」とは、単独で、または他の置換基の一部として、ヘテロアルキルの環状型を意味する。シクロヘテロアルキル基の典型的な例には、
【００２９】
【化８０】
2007501793.tif 000009
などが挙げられるが、これらに限定されない。「低級シクロヘテロアルキル」とは、３個〜８個の環原子を有するシクロヘテロアルキル基を意味する。
【００３０】
「親芳香環系」とは、共役π電子系を有する不飽和で環式または非環式の環系を意味する。具体的には、「親芳香環系」の定義には、環の１個またはそれ以上が芳香族でありかつ環の１個またはそれ以上が飽和または不飽和である縮合環系（例えば、フルオレン、インダン、インデン、フェナレン、テトラヒドロナフタレン等）が含まれる。典型的な親芳香環系には、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、テトラヒドロナフタレン、トリフェニレン、トリナフタレンなどだけでなく、それらの種々のヒドロ異性体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３１】
「アリール」とは、単独で、または他の置換基の一部として、親芳香環系の単一の炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導された規定数の炭素原子（すなわち、Ｃ５〜Ｃ１５とは、５個〜１５個の炭素原子を意味する）を有する一価芳香族炭化水素基を意味する。典型的なアリール基には、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンなどだけでなく、それらの種々のヒドロ異性体から誘導された基が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施態様では、このアリール基は、（Ｃ５〜Ｃ１５）アリールであり、（Ｃ５〜Ｃ１０）がさらに好ましい。特に好ましいアリールには、フェニルおよびナフチルがある。
【００３２】
「ハロゲン」または「ハロ」とは、単独で、または他の置換基の一部として、特に明記しない限り、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００３３】
「ハロアルキル」とは、単独で、または他の置換基の一部として、その水素原子の１個またはそれ以上をハロゲンで置き換えたアルキル基を意味する。それゆえ、「ハロアルキル」との用語は、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキルなどからパーハロアルキルまでを含むことを意味する。例えば、「（Ｃ１〜Ｃ２）ハロアルキル」との表現は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、１，１，１−トリフルオロエチル、パーフルオロエチルなどを含む。
【００３４】
上で定義した基は、よく認識された別の置換基を作り出すために通例使用されている接頭辞および／または接尾辞を含み得る。非限定的な例として、「アルキルオキシ」または「アルコキシ」とは、式−ＯＲの基を意味し、「アルキルアミン」とは、式−ＮＨＲの基を意味し、そして「ジアルキルアミン」とは、式−ＮＲＲの基を意味し、ここで、各Ｒは、別個に、アルキルである。他の非限定的な例として、「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」とは、式−ＯＲ’の基を意味し、ここで、Ｒ’は、ハロアルキルである。
【００３５】
「プロドラッグ」とは、使用条件（例えば、体内）下にて活性２，４−ピリミジンジアミン薬剤を放出するように変換を必要とし得る活性２，４−ピリミジンジアミン化合物（薬剤）の誘導体を意味する。プロドラッグは、しばしば、必ずしもそうではないが、その活性薬剤に変換されるまで、薬理学的に不活性である。プロドラッグは、典型的には、２，４−ピリミジンジアミン薬剤中の官能基をマスクすることにより得られ、これは、その官能基を放出する特定の使用条件下にて変換（例えば、開裂）を受けるプロ部分を形成するように、それゆえ、この活性２，４−ピリミジンジアミン薬剤を形成するように、プロ基（以下で定義する）と共に活性に部分的に必要であると考えられている。このプロ部分の開裂は、例えば、加水分解反応を経由して、自発的に進行し得、または、例えば、酵素により、光により、酸または塩基により、または物理的または環境パラメータの変化（例えば、温度変化）またはそれに晒すことにより、触媒または誘発され得る。この薬剤は、使用条件に対して内生的であり得（例えば、そのプロドラッグが投与される細胞内に存在している酵素、または胃の酸性状態）、または外因的に供給され得る。
【００３６】
この活性２，４−ピリミジンジアミン化合物の官能基をマスクしてプロドラッグを生じるのに適当な種々のプロ基だけでなく、得られたプロ部分は、当該技術分野で周知である。例えば、ヒドロキシル官能基は、スルホネート、エステルまたはカーボネートプロ部分としてマスクされ得、これは、インビボで加水分解されて、水酸基を提供し得る。アミノ官能基は、アミド、カーバメート、イミン、尿素、ホスフェニル、ホスホリルまたはスルフェニルプロ部分としてマスクされ得、これは、インビボで加水分解されて、アミノ基を提供し得る。カルボキシル基は、エステル（シリルエステルおよびチオエステルを含めて）、アミドまたはヒドラジドプロ部分としてマスクされ得、これは、インビボで加水分解されて、カルボキシル基を提供し得る。適当なプロ基およびそれらの各個のプロ部分の他の具体的な例は、当業者に明らかである。
【００３７】
「プロ基」とは、活性２，４−ピリミジンジアミン薬剤内の官能基をマスクしてプロ部分を形成するのに使用したとき、その薬剤をプロドラッグに変換する種類の保護基を意味する。プロ基は、典型的には、特定の使用条件下にて開裂可能な結合を介して、この薬剤の官能基に結合される。それゆえ、プロ基は、特定の使用条件下にて官能基を放出するように開裂するプロ部分の一部である。特定の例として、式−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３のアミドプロ部分は、プロ基−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３を含む。
【００３８】
「増殖障害」とは、例えば、細胞がそれらの対応する正常な細胞より多く分裂する場合、異常な細胞増殖に特徴がある疾患または障害を意味する。この異常な細胞増殖は、任意の作用機構または作用機構の組み合わせにより、引き起こされ得る。例えば、１個またはそれ以上の細胞の細胞分裂周期は、細胞がそれらの対応する正常な細胞よりも頻繁に分裂するように影響され得、または、あるいは、１個またはそれ以上の細胞は、抑制信号（これは、通常、それらの分裂数を制限する）を迂回し得る。増殖疾患には、成長が遅いまたは速い腫瘍および癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３９】
「抗増殖性化合物」とは、類似の型の未処理対照細胞と比較して、細胞の増殖を阻止する化合物を意味する。この阻止は、任意の機構または機構の組み合わせにより引き起こされ得、そして細胞増殖抑制的または細胞毒性的に、増殖を阻止するように作動し得る。具体的な例として、本明細書中で使用する阻止には、細胞分裂の停止、細胞が分裂、増殖および／または成長する速度の低下、および／または細胞死の誘発が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
「薬学的有効量」または「治療有効量」とは、特定の障害または疾患またはその症状の１つまたはそれ以上を治療するか、および／または疾患または障害の出現を防止するのに十分な量の化合物を意味する。腫瘍形成性増殖障害に関連して、薬学的有効量または治療有効量は、特に、腫瘍が縮小するか腫瘍の成長速度を遅くするのに十分な量を含む。
【００４１】
（５．２  抗増殖性２，４−ピリミジンジアミン化合物）
これらの抗増殖性化合物は、一般に、構造式（Ｉ）に従った２，４−ピリミジンジアミン化合物（それらのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物およびＮ−オキシドを含めて）である：
【００４２】
【化８１】
2007501793.tif 000010
ここで：
Ｌ１およびＬ２は、それぞれ、互いと関係なく、低級アルキルジルリンカー、低級アルキレンリンカーおよび共有結合から選択される；
Ｒ２は、必要に応じてＲｂ基で置換した低級アルキル、
【００４３】
【化８２】
2007501793.tif 000011
からなる群から選択され、ここで、Ｙは、ＮＨ、ＯまたはＣＨ２である；
Ｒ２’は、水素、メチルまたは低級アルキルである；
Ｒ４’は、水素、メチルたまは低級アルキルである；
Ｒ４は、ＲａまたはＲｂ基で必要に応じて一置換した低級アルキル、ＲａまたはＲｂ基で必要に応じて一置換した低級シクロアルキル、１個またはそれ以上の環炭素および／またはヘテロ原子にてＲａまたはＲｂ基で必要に応じて置換した低級シクロヘテロアルキル、−（ＣＲａＲａ）ｎ−Ｒｂ、
【００４４】
【化８３】
2007501793.tif 000012
からなる群から選択され、ここで、Ｄは、−（ＣＲ７Ｒ７）ｍ−、
【００４５】
【化８４】
2007501793.tif 000013
であり、
Ｚ１は、ＮまたはＣＨであり、そしてＺ２は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２である；
Ｒ５は、ハロ、フルオロおよび−ＣＦ３からなる群から選択される；
Ｒ６は、水素である；
各Ｒ７は、別個に、水素、メチル、低級アルキルおよびハロからなる群から選択される；
各Ｒ８は、別個に、水素、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−ＯＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｃＲｃ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｒａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、ハロ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３からなる群から選択される；
各Ｒ９は、別個に、水素、低級アルキル、−ＯＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｃＲｃ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｒａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲｃＲｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｃＲｃ、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、
【００４６】
【化８５】
2007501793.tif 000014
からなる群から選択される；
各Ｒ１０は、別個に、水素、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｃＲｃ、−ＯＲａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｒａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｒｂ、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、
【００４７】
【化８６】
2007501793.tif 000015
からなる群から選択される；
各Ｒ１１は、別個に、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｃおよび−ＮＲａＲｄからなる群から選択される；
各Ｒ１２は、別個に、低級アルキル、アリールアルキル、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃからなる群から選択される；
各Ｒ１３は、別個に、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、メトキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択される；
各Ｒ１５は、別個に、水素、低級アルキル、低級シクロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される；
各Ｒ１６は、別個に、水素、メチル、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級分枝アルキルおよび低級シクロアルキルメチルからなる群から選択される；
各Ｒ１７は、別個に、水素、低級アルキル、メチおよびＲｄからなる群から選択されるか、または、あるいは、Ｒ１７は、Ｒ１８と一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成し得る；
各Ｒ１８は、別個に、水素、低級アルキルおよびメチルであるか、または、あるいは、Ｒ１８は、Ｒ１７と一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成し得る；
各Ｒ１９は、別個に、水素、低級アルキル、メチルおよびＲｄからなる群から選択される；
各Ｒ２０は、別個に、水素、低級アルキル、メチルおよびＲｄからなる群から選択される；
各ｍは、別個に、１〜３の整数である；
各ｎは、別個に、１〜３の整数である；
各Ｒａは、別個に、水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される；
各Ｒｂは、別個に、−ＯＲａ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｓ）Ｒａ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｄ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲｄおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｄからなる群から選択される；
各Ｒｃは、別個に、水素、低級アルキルおよび低級シクロアルキルから選択されるか、または、あるいは、２個のＲｃは、それらが結合する窒素と一緒になって、５員〜７員の飽和環を形成し得、該飽和環は、必要に応じて、１個〜２個の追加ヘテロ原子基を含み、該ヘテロ原子基は、Ｏ、ＮＲａ、ＮＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａおよびＮＲａ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ；そして
各Ｒｄは、別個に、低級モノ−ヒドロキシアルキルおよび低級ジ−ヒドロキシアルキルから選択される。
【００４８】
構造式（Ｉ）の化合物の重要な種類には、その化合物が構造式（ＩＩ）に従った２，４−ピリミジンジアミンであるように、Ｌ１およびＬ２が、それぞれ、共有結合である化合物（それらの塩、水和物、溶媒和物およびＮ−オキシドを含めて）が挙げられる：
【００４９】
【化８７】
2007501793.tif 000016
ここで、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ４、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、構造式（Ｉ）について先に定義したとおりである。
【００５０】
構造式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物およびそれらの塩、水和物、溶媒和物およびＮ−オキシドの重要な種類には、Ｒ５がフルオロである化合物が挙げられる。
【００５１】
構造式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物およびそれらの塩、水和物、溶媒和物およびＮ−オキシドの重要な種類には、Ｒ２’が水素である化合物が挙げられる。
【００５２】
構造式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物およびそれらの塩、水和物、溶媒和物およびＮ−オキシドの他の重要な種類には、Ｒ２’およびＲ４’が、それぞれ、互いと関係なく、水素およびメチルから選択される化合物が挙げられる。
【００５３】
構造式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物およびそれらの塩、水和物、溶媒和物およびＮ−オキシドの他の重要な種類には、Ｒ４’がメチルである化合物が挙げられる。
【００５４】
構造式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物の他の重要な種類には、構造式（ＩＩＩ）〜（Ｖ）に従った化合物、およびそれらの塩、水和物、溶媒和物およびＮ−オキシドが挙げられる：
【００５５】
【化８８】
2007501793.tif 000017
ここで、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ４およびＲ４’は、構造式（Ｉ）について先に定義したとおりである。
【００５６】
本明細書中で記述した化合物（例えば、構造式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物）において、Ｒ２および／またはＲ４が、
【００５７】
【化８９】
2007501793.tif 000018
であるとき、いくつかの実施態様では、Ｒ９およびＲ１０は、両方共に、同時に低級アルコキシまたはメトキシにはならない。他の実施態様では、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ、同時に低級アルコキシまたはメトキシにはならない。さらに他の実施態様では、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ、メトキシまたは低級アルコキシである。さらに他の実施態様では、Ｒ８は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＯＲａ、ハロ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３から選択され、そしてＲ９またはＲ１０の１個は、
【００５８】
【化９０】
2007501793.tif 000019
から選択される。特定の実施態様では、Ｒ９またはＲ１０の他の１個は、
【００５９】
【化９１】
2007501793.tif 000020
以外のものである。さらに他の実施態様では、Ｒ８は、水素、低級アルキル、−ＯＲａ、ハロ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３から選択され、そしてＲ９またはＲ１０の１個は、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａ、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｄおよび−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｃから選択される。特定の実施態様では、Ｒ９またはＲ１０の他の１個は、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａ、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｄまたは−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ以外のものである。
【００６０】
さらに他の実施態様では、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ、互いと関係なく、水素、低級アルキル、−ＯＲａ、ハロ、−ＣＦ３および−ＯＲａから選択され、そしてＲ１０は、
【００６１】
【化９２】
2007501793.tif 000021
である。さらに他の実施態様では、Ｒ９は、水素であり、そしてＲ８およびＲ１０は、それぞれ、互いと関係なく、低級アルキル、メチル、低級アルコキシ、メトキシ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３からなる群から選択される。Ｒ９が水素であるとき、Ｒ８およびＲ１０の特定の組み合わせは、以下のとおりである：
Ｒ８およびＲ１０は、それぞれ、同じ低級アルキルまたはメチルである；
Ｒ８およびＲ１０は、それぞれ、同じ低級アルコキシまたはメトキシである；
Ｒ８は、低級アルキルまたはメチルであり、そしてＲ１０は、−ＣＦ３である；
Ｒ８は、低級アルコキシまたはメトキシであり、そしてＲ１０は、−ＣＦ３である；および
Ｒ８は、低級アルキルまたはメチルであり、そしてＲ１０は、−ＯＣＦ３である。
【００６２】
さらに他の実施態様では、Ｒ９は、ヒドロキシ、メトキシまたはクロロであり、そしてＲ８およびＲ１０は、それぞれ、互いと関係なく、低級アルキル、メチル、低級アルコキシ、メトキシおよびクロロからなる群から選択される。この実施態様に従ったＲ８、Ｒ９およびＲ１０の特定の組み合わせは、以下のとおりである：
Ｒ８およびＲ１０は、それぞれ、メチルであり、そしてＲ９は、ヒドロキシ、メトキシまたはクロロである；
Ｒ８およびＲ１０は、それぞれ、クロロであり、そしてＲ９は、ヒドロキシまたはメトキシである；および
Ｒ８は、クロロであり、Ｒ１０は、メチルであり、そしてＲ９は、ヒドロキシまたはメトキシである。
【００６３】
本明細書中で記述した化合物（例えば、構造式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物）において、Ｒ２およびＲ４が、それぞれ
【００６４】
【化９３】
2007501793.tif 000022
である場合、いくつかの実施態様では、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０の少なくとも１個が−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｃＲｃ、
【００６５】
【化９４】
2007501793.tif 000023
ではないなら、そのＲ４フェニルのＲ８、Ｒ９およびＲ１０の１個以下は、水素である。他の実施態様では、これらのＲ２およびＲ４フェニル環の置換パターンは、その化合物がＮ２，Ｎ４−ビス（３，４，５−置換フェニル）ピリミジンジアミンではないとき、互いに異なる。
【００６６】
さらに他の実施態様では、この化合物は、構造式（ＶＩ）に従った化合物（それらの塩、水和物、溶媒和物およびＮ−オキシドを含めて）である：
【００６７】
【化９５】
2007501793.tif 000024
ここで、Ｒ４’、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、構造式（Ｉ）について先に定義したとおりである。
【００６８】
さらに他の実施態様では、Ｒ２およびＲ４が、それぞれ、
【００６９】
【化９６】
2007501793.tif 000025
であるとき、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、各Ｒ２およびＲ４フェニル環が一置換されるように、選択される。
【００７０】
さらに他の実施態様では、Ｒ２およびＲ４が、それぞれ、
【００７１】
【化９７】
2007501793.tif 000026
であるとき、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、各Ｒ２およびＲ４フェニル環が二置換されるように、選択される。特定の１実施態様では、各Ｒ２およびＲ４フェニル環は、エチレンジオキシアセタール基で置換されている。
【００７２】
さらに他の実施態様では、Ｒ２およびＲ４が、それぞれ、
【００７３】
【化９８】
2007501793.tif 000027
であるとき、Ｒ２またはＲ４環のＲ１０は、１，３−オキサゾリルまたは１，３−オキサゾール−５−イル以外のものであり、そのとき、同じ環のＲ８およびＲ９は、それぞれ、水素である。特定の１局面では、Ｒ５がフルオロであり、そしてＬ２が低級アルキレンであるとき、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、前文において定義したとおりである。他の特定の実施態様では、Ｒ４が２−（トリフルオロメチル）ベンジルであるとき、Ｒ２は、３−（１，３−オキサゾリル）フェニルまたは３−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル以外のものである。他の特定の実施態様では、この化合物は、Ｎ２−［３−（１，３−オキサゾリル）フェニル］−Ｎ４−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン以外のものである。Ｒ１０がオキサゾリルである化合物において、このオキサゾリルは、その５位置では連結されていない。特定の実施態様では、そのオキサゾールは、その２位置で連結されている。さらに他の特定の実施態様では、この化合物は、ＷＯ  ０３／０４０１４１（その開示内容は、本明細書中で参考として援用されている）で記述されたいずれの化合物でもない。
【００７４】
本明細書中で記述した化合物（例えば、構造式（１）〜（ＶＩ）の化合物）において、Ｒ２が、
【００７５】
【化９９】
2007501793.tif 000028
であるとき、いくつかの実施態様では、Ｒ９またはＲ１０の１個は、
【００７６】
【化１００】
2007501793.tif 000029
から選択され、ここで、Ｒ１２は、構造式（Ｉ）について先に定義したとおりであり、そしてＲ９またはＲ１０の他の１個は、
【００７７】
【化１０１】
2007501793.tif 000030
以外のものである。さらに他の実施態様では、Ｒ８は、水素、低級アルキル、メチル、低級アルコキシ、メトキシおよびハロから選択され、そしてＲ９またはＲ１０の１個は、−ＯＣＨ２−Ｒｂであり、ここで、Ｒｂは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａから選択され、そしてＲ９またはＲ１０の他の１個は、水素、低級アルキル、メチル、低級アルコキシ、メトキシおよびハロから選択される。さらに他の実施態様では、Ｒ２は、
【００７８】
【化１０２】
2007501793.tif 000031
であり、ここで、Ｒ８は、水素、フルオロまたはＣＦ３である。特定の実施態様では、Ｒ２は、
【００７９】
【化１０３】
2007501793.tif 000032
である。
【００８０】
本明細書中で記述した化合物（例えば、構造式（１）〜（Ｖ）の化合物）において、Ｒ２が、
【００８１】
【化１０４】
2007501793.tif 000033
であるとき、いくつかの実施態様では、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ別個に、水素、低級アルキル、メチル、低級アルコキシ、メトキシ、ハロおよびクロロから選択される。特定の１実施態様では、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１３は、それぞれ別個に、ハロ、低級アルキル、メチル、低級アルコキシおよびメトキシから選択される。他の特定の実施態様では、Ｒ２は、
【００８２】
【化１０５】
2007501793.tif 000034
から選択される。
【００８３】
Ｒ２が、
【００８４】
【化１０６】
2007501793.tif 000035
であるいくつかの実施態様（上記特定の実施態様のいずれかを含めて）では、Ｒ４は、
【００８５】
【化１０７】
2007501793.tif 000036
から選択され、ここで、Ｄは、構造式（Ｉ）について先に定義したとおりである。
【００８６】
本明細書中で記述した化合物（例えば、構造式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物）において、Ｒ２が、３，４，５−トリメトキシフェニルまたは３，４，５−トリ（低級アルコキシ）フェニルであるとき、いくつかの実施態様では、Ｒ４は、
【００８７】
【化１０８】
2007501793.tif 000037
であり、ここで、Ｚ１、Ｚ２、およびＲ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、構造式（Ｉ）について先に定義したとおりである。
【００８８】
本明細書中で記述した化合物（例えば、構造式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物）において、Ｒ９またはＲ１０が、
【００８９】
【化１０９】
2007501793.tif 000038
であるとき、いくつかの実施態様では、Ｒ１２は、メチルである。他の実施態様では、Ｒ１２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲａであり、ここで、Ｒａは、低級アルキル、エチルまたはメチルである。
【００９０】
本明細書中で記述した化合物（例えば、構造式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物）において、Ｒ２が、
【００９１】
【化１１０】
2007501793.tif 000039
であるとき、いくつかの実施態様では、（ｉ）各Ｒ１３は、互いに別個に、低級アルキル、メチル、ヒドロキシ、低級アルコキシおよびメトキシから選択される；および／または（ｉｉ）Ｒ４は、
【００９２】
【化１１１】
2007501793.tif 000040
から選択され、ここで、Ｚ１、Ｚ２、およびＲ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、構造式（Ｉ）について先に記述したとおりである。特定の実施態様では、Ｒ４は、
【００９３】
【化１１２】
2007501793.tif 000041
であり、ここで、Ｚ１は、ＣＨであり、Ｒ１６は、水素であり、Ｒ１７およびＲ１８は、一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成し、そしてＲ１９およびＲ２０は、それぞれ、水素またはメチルである；そしてＲ２は、
【００９４】
【化１１３】
2007501793.tif 000042
であり、ここで、各Ｒ１３は、互いに別個に、低級アルキル、メチル、ヒドロキシ、低級アルコキシおよびメトキシから選択される。
【００９５】
本明細書中で記述した化合物（例えば、構造式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物）において、Ｒ２が低級アルキルであるとき、いくつかの実施態様では、Ｒ４は、
【００９６】
【化１１４】
2007501793.tif 000043
であり、ここで、Ｄは、構造式（Ｉ）について先に定義したとおりである。
【００９７】
本明細書中で記述した化合物（例えば、構造式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物）において、Ｒ２が、
【００９８】
【化１１５】
2007501793.tif 000044
であるとき、いくつかの実施態様では、Ｒ１１は、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよび−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨからなる群から選択され、そしてＹは、先に定義したとおりである。
【００９９】
本明細書中で記述した化合物（例えば、構造式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物）において、Ｒ２が、
【０１００】
【化１１６】
2007501793.tif 000045
であるとき、いくつかの実施態様では、この環は、その５位置において、この分子の残りと連結される（
【０１０１】
【化１１７】
2007501793.tif 000046
）他の実施態様では、それは、その６位置において、この分子の残りと連結される（
【０１０２】
【化１１８】
2007501793.tif 000047
）いくつかの実施態様では、Ｒ１６は、低級ｎ−アルカニル、低級分枝アルカニル、低級シクロアルカニルおよび低級シクロアルカニルメチルから選択される。いくつかの実施態様では、Ｒ４は、
【０１０３】
【化１１９】
2007501793.tif 000048
から選択される。
【０１０４】
本明細書中で記述した化合物（例えば、構造式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物）において、Ｒ２が、
【０１０５】
【化１２０】
2007501793.tif 000049
であるとき、いくつかの実施態様では、Ｒ４は、低級シクロアルキルおよび低級シクロヘテロアルキルから選択され、これらは、必要に応じて、１個またはそれ以上の環炭素またはヘテロ原子にて、ＲａまたはＲｂ基で置換されている。特定の実施態様では、Ｒ４は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
【０１０６】
【化１２１】
2007501793.tif 000050
から選択され、ここで、ＲｅおよびＲｆは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルカニルおよびメチルから選択され、そしてＲｇは、ベンジルである。いくつかの実施態様では、各Ｒｅは、メチルである。いくつかの実施態様では、Ｒｆは、エチルである。
【０１０７】
本明細書中で記述した化合物（例えば、構造式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物）において、Ｒ４が、低級アルキル、イソプロピル、ｔ−ブチル、低級シクロアルキル、
【０１０８】
【化１２２】
2007501793.tif 000051
であるとき、いくつかの実施態様では、Ｒ２は、
【０１０９】
【化１２３】
2007501793.tif 000052
から選択され、ここで、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は、構造式（Ｉ）について先に定義したとおりである。特定の実施態様では、Ｒ２は、これらの置換フェニルの上記実施態様から選択される。他の実施態様では、Ｒ２は、
【０１１０】
【化１２４】
2007501793.tif 000053
であり、ここで、Ｒ８およびＲ９は、構造式（Ｉ）について先に定義したとおりである。
【０１１１】
本明細書中で記述した化合物（例えば、構造式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物）において、Ｒ４が、
【０１１２】
【化１２５】
2007501793.tif 000054
であり、ここで、Ｒ１５が、低級分枝アルキルまたはｔ−ブチルであり、そしてＲ２が、
【０１１３】
【化１２６】
2007501793.tif 000055
であるとき、いくつかの実施態様では、Ｒ８またはＲ１０の少なくとも１個は、水素以外のものである。他の実施態様では、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０の少なくとも２個は、水素以外のものである。さらに他の実施態様では、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１３の少なくとも２個は、水素以外のものである。
【０１１４】
さらに他の実施態様では、以下のいずれかである：（ｉ）Ｒ９は、
【０１１５】
【化１２７】
2007501793.tif 000056
であり、そしてＲ１０は、
【０１１６】
【化１２８】
2007501793.tif 000057
以外のものであるか、または（ｉｉ）Ｒ１０は、
【０１１７】
【化１２９】
2007501793.tif 000058
であり、そしてＲ９は、
【０１１８】
【化１３０】
2007501793.tif 000059
以外のものである。別の（ｉ）の特定の実施態様では、Ｒ１０は、水素である。別の（ｉ）の特定の実施態様では、Ｒ９は、水素である。
【０１１９】
さらに他の実施態様では、Ｒ２が、
【０１２０】
【化１３１】
2007501793.tif 000060
であり、ここで、Ｒ８およびＲ９が、水素であるとき、Ｒ１０は、低級分枝アルキル、ｔ−ブチルまたは−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲｂ以外のものであり、ここで、ｎは、構造式（Ｉ）について先に定義したとおりであり、そしてＲｂは、−ＮＲＣＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｄから選択される。
【０１２１】
さらに他の実施態様では、Ｒ２が、
【０１２２】
【化１３２】
2007501793.tif 000061
であり、ここで、Ｒ９が水素であり、そしてＲ１３が、水素、低級アルキルおよびメチルから選択されるとき、Ｒ８は、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲｂ以外のものであり、ここで、ｎは、構造式（Ｉ）について先に定義したとおりであり、そしてＲｂは、−ＮＲｃＲｃである。さらに他の実施態様では、この化合物は、ＷＯ  ０１／６４６５６、ＷＯ  ０３／０２６６６５またはＷＯ  ０３／０２６６６６（それらの開示内容は、本明細書中で参考として援用されている）で記述されたいずれの化合物でもない。
【０１２３】
本明細書中で記述した化合物（例えば、構造式（ＩＩ）〜（Ｖ）の化合物）において、Ｒ４が−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｂであるとき、いくつかの実施態様では、Ｒｂは、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃから選択され、ここで、各Ｒｃは、別個に、水素および低級アルキルから選択される。
【０１２４】
本明細書中で記述した化合物（例えば、構造式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物）において、Ｒ４が、
【０１２５】
【化１３３】
2007501793.tif 000062
であるとき、いくつかの実施態様では、Ｒ２は、
【０１２６】
【化１３４】
2007501793.tif 000063
であり、ここで、Ｒ９は、−ＯＲａ、メトキシ、イソプロポキシ、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａ、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａおよび−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＲａＲａから選択される；そしてＲ８およびＲ１０は、構造式（Ｉ）について先に定義したとおりである。特定の実施態様では、Ｒ８およびＲ１０は、以下の組み合わせの１つから選択される：
Ｒ８およびＲ１０は、それぞれ、同じ低級アルキルまたはメチルである；
Ｒ８は、低級アルキルまたはメチルであり、そしてＲ１０は、ハロ、フルオロまたはクロロである；および
Ｒ８およびＲ１０は、それぞれ、同じハロ、フルオロまたはクロロである。
【０１２７】
本明細書中で記述した化合物において、Ｒ４が、Ｒｂ基で必要に応じて一置換した低級アルキル、Ｒｂで必要に応じて一置換した低級シクロアルキルおよび−Ｃ（ＲａＲａ）ｎ−Ｒｂから選択され、ここで、ＲａおよびＲｂが、構造式（Ｉ）について先に定義したとおりであり、および／またはＬ２が、低級アルキレンリンカーであるとき、いくつかの実施態様では、Ｒ２は、モノ−置換フェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−ハロフェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、４−ハロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、３，４−ジハロフェニル、３，４−ジクロロフェニルまたは３，４−ジクロロフェニル以外のものである。特定の実施態様では、Ｒ２は、Ｒ５が−ＣＦ３である化合物において定義された基以外のものである。他の特定の実施態様では、この化合物は、ＵＳ  ２００３／０１７１３５９および／またはＷＯ  ０３／０３２９９７（それらの開示内容は、本明細書中で参考として援用されている）で記述されたいずれの化合物でもない。
【０１２８】
本明細書中で記述した化合物（例えば、構造式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物）において、Ｒ４が、
【０１２９】
【化１３５】
2007501793.tif 000064
であり、そしてＲ２が、
【０１３０】
【化１３６】
2007501793.tif 000065
であるとき、いくつかの実施態様では、Ｒ９は、
【０１３１】
【化１３７】
2007501793.tif 000066
であり、そしてＲ１０は、
【０１３２】
【化１３８】
2007501793.tif 000067
である。他の特定の実施態様では、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ、互いと関係なく、水素、低級アルキル、メチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、メトキシ、ハロ、フルオロおよびクロロから選択される。他の特定の実施態様では、Ｒ８は、水素、低級アルキル、メチル、低級アルコキシおよびメトキシから選択される。Ｒ９は、水素、低級アルコキシおよびメトキシから選択され、そしてＲ１０は、低級アルキル、メチル、低級アルコキシ、メトキシ、ハロ、フルオロおよび
【０１３３】
【化１３９】
2007501793.tif 000068
から選択される。
【０１３４】
Ｒ４が、
【０１３５】
【化１４０】
2007501793.tif 000069
である本明細書中で記述した全ての化合物において、Ｄは、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＦ２−ＣＦ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−からなる群から選択される。
【０１３６】
低級アルキル置換基または低級アルキル基含有置換基（例えば、低級アルコキシ基など）を有する本明細書中で記述した化合物の全てにおいて、いくつかの実施態様では、この低級アルキル置換基は、飽和直鎖、分枝または環状アルキル（すなわち、アルカニル）である。
【０１３７】
本明細書中で記述した化合物のさらに他の代表的な実施態様は、以下の表１〜１４で図示している。
【０１３８】
【化１４１】
2007501793.tif 000070
【０１３９】
【化１４２】
2007501793.tif 000071
【０１４０】
【化１４３】
2007501793.tif 000072
【０１４１】
【化１４４】
2007501793.tif 000073
【０１４２】
【化１４５】
2007501793.tif 000074
【０１４３】
【化１４６】
2007501793.tif 000075
【０１４４】
【化１４７】
2007501793.tif 000076
【０１４５】
【化１４８】
2007501793.tif 000077
【０１４６】
【化１４９】
2007501793.tif 000078
【０１４７】
【化１５０】
2007501793.tif 000079
【０１４８】
【化１５１】
2007501793.tif 000080
【０１４９】
【化１５２】
2007501793.tif 000081
【０１５０】
【化１５３】
2007501793.tif 000082
【０１５１】
【化１５４】
2007501793.tif 000083
【０１５２】
【化１５５】
2007501793.tif 000084
【０１５３】
【化１５６】
2007501793.tif 000085
【０１５４】
【化１５７】
2007501793.tif 000086
【０１５５】
【化１５８】
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【０２１９】
【化２２２】
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【０２２０】
【化２２３】
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【０２２１】
【化２２４】
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【０２２２】
【化２２５】
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【０２２３】
【化２２６】
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【０２２４】
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【０２２５】
【化２２８】
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【０２２６】
【化２２９】
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【０２２７】
【化２３０】
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【０２２８】
【化２３１】
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【０２２９】
【化２３２】
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当業者は、本明細書中で記述した２，４−ピリミジンジアミン化合物がプロドラッグを作成するためにプロ基でマスクできる官能基を含み得ることを理解する。このようなプロドラッグは、通常、それらの薬剤形状に変換されるまで、薬理学的に不活性であるが、そうである必要はない。例えば、エステル基は、通例、胃の酸性状態に晒されたとき、酸触媒加水分解を受けて、親カルボン酸を生じるか、腸または血液の塩基性状態に晒されるとき、塩基触媒加水分解を受ける。それゆえ、被験体に経口投与したとき、エステル部分を含む２，４−ピリミジンジアミンは、そのエステル形状が薬理学的に活性であるかどうかとは関係なく、それらの対応するカルボン酸のプロドラッグと見なされ得る。
【０２３０】
本発明のプロドラッグでは、任意の利用可能な官能部分は、プロ基でマスクされ得、プロドラッグが生じる。これらの２，４−ピリミジンジアミン化合物内にて、プロ部分に含めるためにプロ基でマスクされ得る２，４−ピリミジンジアミン化合物には、アミン（第一級および第二級）、ヒドロキシル、スルファニル（チオール）、カルボキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。所望の使用条件下にて開裂可能なプロ部分を生じるためにこのような官能基をマスクするのに適当な多数のプロ基は、当該技術分野で公知である。これらのプロ基の全ては、単独で、または組み合わせて、本発明のプロドラッグに含まれ得る。
【０２３１】
例証的な実施態様では、これらのプロドラッグは、構造式（Ｉ）〜（ＶＩ）に従った化合物であり、ここで、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、それらの先に定義した代替物に加えて、プロ基であり得る。
【０２３２】
他の例証的な実施態様では、これらのプロドラッグは、構造式（Ｉ）〜（ＶＩ）に従った化合物であり、ここで、Ｒ２’およびＲ４’は、それぞれ、互いに別個に、プロ基である。本発明のこの実施態様に従ったプロ基の具体例には、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｈおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒｈが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、Ｒｈは、低級アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１５）アリールおよび（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群から選択される。
【０２３３】
当業者は、本明細書中で記述した化合物およびプロドラッグの多くだけでなく、本明細書中で具体的に記述および／または図示した種々の化合物が、互変異性、配座異性、幾何異性および／または光学異性の現象を示し得ることを理解する。例えば、これらの化合物およびプロドラッグは、１個またはそれ以上のキラル中心および／または二重結合を含み得、結果として、立体異性体（例えば、二重結合異性体（すなわち、幾何異性体）、鏡像異性体およびジアステレオマーおよびそれらの混合物（例えば、ラセミ混合物））として、存在し得る。他の例として、これらの化合物およびプロドラッグは、いくつかの互変異性形状（エノール形状、ケト形状およびそれらの混合物）で、存在し得る。本明細書および請求の範囲内の化合物名、式および化合物の図は、可能な互変異性形状、立体異性形状、光学異性形状または幾何異性形状の１つだけを表わし得るので、本発明は、本明細書中で記述した有用性の１つまたはそれ以上を有する任意の互変異性形状、立体異性形状、光学異性形状および／または幾何異性形状の化合物またはプロドラッグだけでなく、これらの種々の異なる異性体形状の混合物を包含し得ることが理解できるはずである。この２，４−ピリミジンジアミンの核構造の周りでの回転が限られている場合、アトロープ異性体もまた可能であり、これらもまた、本発明の化合物および／またはプロドラッグに具体的に含まれる。
【０２３４】
種々の置換基の性質に依存して、これらの２，４−ピリミジンジアミン化合物およびプロドラッグは、塩の形状であり得る。このような塩には、医薬品用途に適当な塩（「薬学的に受容可能な塩」）、獣医学用途に適当な塩などが挙げられる。このような塩は、当該技術分野で周知であるように、酸または塩基から誘導され得る。
【０２３５】
いくつかの実施態様では、この塩は、薬学的に受容可能な塩である。一般に、薬学的に受容可能な塩は、その親化合物の所望の薬理活性の１つまたはそれ以上を実質的に保持しかつヒトに投与するのに適当なものである。薬学的に受容可能な塩には、無機酸または有機酸を使って形成された酸付加塩が挙げられる。薬学的に受容可能な酸付加塩を形成するのに適当な無機酸には、限定ではなく例として、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸など）、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。薬学的に受容可能な酸付加塩を形成するのに適当な有機酸には、限定ではなく例として、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、パルミチン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、アルキルスルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸など）、アリールスルホン酸ｓ（例えば、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸など）、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプタン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などが挙げられる。
【０２３６】
薬学的に受容可能な塩には、また、その親化合物に存在している酸性部分が金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンまたはアルミニウムイオン）で置き換えられるかまたは有機塩基（例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、モルホリン、ピペリジン、ジメチルアミン、ジエチルアミンなど）と配位するかいずれかのときに形成された塩が挙げられる。
【０２３７】
これらの２，４−ピリミジンジアミン化合物およびプロドラッグだけでなく、それらの塩はまた、当該技術分野で周知であるように、水和物、溶媒和物およびＮ−オキシドの形状であり得る。
【０２３８】
（５．３  合成方法）
これらの２，４−ピリミジンジアミン化合物およびプロドラッグは、市販の出発物質および／または通常の合成方法により調製された出発物質を使用して、種々の異なる合成経路を経由して、合成され得る。これらの２，４−ピリミジンジアミン化合物およびプロドラッグを合成するのに通常適合され得る適当で代表的な方法は、米国特許第５，９５８，９３５号で見られ、その開示内容は、本明細書中で参考として援用されている。多数の２，４−ピリミジンジアミン化合物およびプロドラッグだけでなくそれらの中間体の合成を記述している具体例は、係属中の米国出願番号第１０／３５５，５４３号（これは、２００３年１月３１日に出願された（２００４年２月１２日に公開されたＵＳ  ２００４−００２９９０２）、ＷＯ  ０３／６３７９４、係属中の米国出願番号第１０／６３１，０２９（これは、２００３年７月２９日に出願された）、ＷＯ  ２００４／０１４３１２、係属中の出願番号第          号（これは、２００４年７月３０日に出願され、弁護士整理番号第２８５７５／ＵＳ／ＵＳ／ＵＳ号として、識別される）および国際出願第            号（これは、２００４年７月３０日に出願され、弁護士整理番号第２８５７５／ＵＳ／ＵＳ／ＰＣＴ号として、識別される）で記載されており、それらの内容は、本明細書中で参考として援用されている。本明細書中で記述した化合物の全て（プロドラッグを含めて）は、これらの種々の方法に従って、またはその通常の改造により、調製できる。
【０２３９】
これらの２，４−ピリミジンジアミン化合物およびプロドラッグを合成するのに使用できる種々の代表的な合成経路は、以下のスキーム（Ｉ）〜（ＸＩ）で記述されている。スキーム（Ｉ）〜（ＸＩ）では、同じ番号を付けた化合物は、類似の構造を有する。これらの方法は、通常、スキーム（ＸＩＩ）で図示しているように、対応するＮ２−および／またはＮ４−アルキル化化合物およびプロドラッグを合成するように、適合され得る。
【０２４０】
代表的な１実施態様では、これらの化合物は、以下のスキーム（Ｉ）で図示しているように、置換または非置換ウラシルまたはチオウラシルから合成できる：
【０２４１】
【化２３３】
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スキーム（Ｉ）では、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ１およびＬ２は、構造式（Ｉ）で先に定義したとおりであり、Ｘは、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）であり、そしてＧおよびＧ’は、それぞれ、互いに別個に、ＯおよびＳからなる群から選択される。スキーム（Ｉ）を参照すると、ウラシルまたはチオウラシル２は、標準的な条件下にて、標準的なハロゲン化剤ＰＯＸ３（または他の標準的なハロゲン化剤）を使用して、その２位置および４位置で、二ハロゲン化されて、２，４−ビスハロピリミジン４が生じる。Ｒ５置換基に依存して、ピリミジン４では、そのＣ４位置にあるハライドは、そのＣ２位置にあるハライドよりも、求核試薬に対して反応性が高い。この反応性の差は、まず、２，４−ビスハロピリミジン４を１当量のアミン１０と反応させて４Ｎ−置換−２−ハロ−４−ピリミジンアミン８を生じることにより、続いて、アミン６と反応させて構造式（Ｉ）に従った２，４−ピリミジンジアミンを生じることにより、構造式（Ｉ）に従った２，４−ピリミジンジアミンを合成するのに利用できる。２Ｎ，４Ｎ−ビス（置換）−２，４−ピリミジンジアミン１２および１４は、２，４−ビスハロピリミジン４を、それぞれ、過剰の６または１０と反応させることにより、得ることができる。
【０２４２】
殆どの状況では、このＣ４ハライドは、このスキームで図示しているように、求核試薬に対してより反応性が高い。しかしながら、当業者が認識するように、このＲ５置換基の種類によって、この反応性は、変わり得る。例えば、Ｒ５がトリフルオロメチルであるとき、４Ｎ−置換−４−ピリミジンアミン８と対応する２Ｎ−置換−２−ピリミジンアミンとの５０：５０混合物が得られる。このＲ５置換基の種類とは無関係に、この反応の位置選択性は、当該技術分野で周知のように、溶媒および他の合成条件（例えば、温度）を調節することにより、制御できる。
【０２４３】
スキーム（Ｉ）で描写された反応は、その反応混合物がマイクロ波によって加熱されるとき、より迅速に進行し得る。この様式で加熱するとき、以下の条件が使用され得る：Ｓｍｉｔｈ  Ｒｅａｃｔｏｒ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）にて、封管中（２０ｂａｒの圧力）で、エタノール中にて、１７５℃で、５〜２０分間加熱する。
【０２４４】
ウラシルまたはチオウラシル２出発物質は、業者から購入され得るか、または有機化学の標準技術を使用して調製され得る。スキーム（Ｉ）において出発物質として使用できる市販のウラシルおよびチオウラシルには、限定ではなく例として、ウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ  ＃１３、０７８−８；ＣＡＳ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  ６６−２２−８）；２−チオ−ウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ  ＃１１、５５８−４；ＣＡＳ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  １４１−９０−２）；２，４−ジチオウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ  ＃１５、８４６−１；ＣＡＳ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  ２００１−９３−６）；５−ブロモウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ  ＃８５、２４７−３；ＣＡＳ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  ５１−２０−７；５−フルオロウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ  ＃８５、８４７−１；ＣＡＳ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  ５１−２１−８）；５−ヨードウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ  ＃８５、７８５−８；ＣＡＳ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  ６９６−０７−１）；５−ニトロウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ  ＃８５、２７６−７；ＣＡＳ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  ６１１−０８−５）；５−（トリフルオロメチル）−ウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ  ＃２２、３２７−１；ＣＡＳ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  ５４−２０−６）が挙げられる。別の５−置換ウラシルおよび／またはチオウラシルは、Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ  ｏｆ  Ｃａｎａｄａ，Ｉｎｃ．，Ｅｄｍｏｎｔｏｎ，ＣＡ（ｗｗｗ．ｇｅｎｅｒａｌｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ．ｃｏｍ）および／またはＩｎｔｅｒｃｈｉｍ，Ｃｅｄｅｘ，Ｆｒａｎｃｅ（ｗｗｗ．ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ．ｃｏｍ）から入手できるか、または標準技術を使用して調製され得る。適当な合成方法を教示している多数の教本参考文献は、後に提示する。
【０２４５】
アミン６および１０は、業者から購入され得るか、または、あるいは、標準技術を使用して合成され得る。例えば、適当なアミンは、標準的な化学反応を使用して、ニトロ前駆体から合成され得る。特定の代表的な反応は、実施例の項で提供する。また、Ｖｏｇｅｌ，１９８９，Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｄｄｉｓｏｎ  Ｗｅｓｌｅｙ  Ｌｏｎｇｍａｎ，Ｌｔｄ．ａｎｄ  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．を参照のこと。
【０２４６】
当業者は、いくつかの場合、ウラシルまたはチオウラシル２上のアミン６および１０  および／または置換Ｒ５および／またはＲ６が合成中に保護を必要とする官能基を含み得ることを認識する。使用される任意の保護基の正確な種類は、保護される官能基の種類に依存しており、当業者に明らかである。適当な保護基を選択する指針だけでなく、それらを結合し除去する合成戦略は、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）およびそこで引用された参考文献（以下、「Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｗｕｔｓ」）で見られる。
【０２４７】
出発物質として５−フルオロウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ  ＃３２、９３７−１）を使用するスキーム（Ｉ）の特定の実施態様は、以下のスキーム（ＩＩ）で図示する：
【０２４８】
【化２３４】
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スキーム（ＩＩ）では、Ｒ２、Ｒ４、Ｌ１およびＬ２は、スキーム（Ｉ）について先に定義したとおりである。スキーム（ＩＩ）によれば、５−フルオロウラシル３は、ＰＯＣｌ３でハロゲン化されて、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン５が生じ、これは、次いで、過剰のアミン６または１０と反応されて、それぞれ、Ｎ２，Ｎ４−ビス置換５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン  １１または１３が生じる。あるいは、非−ビス−２Ｎ，４Ｎ−二置換−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン９は、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン５と１当量のアミン１０とを反応させて（２−クロロ−Ｎ４−置換−５−フルオロ−４−ピリミジンアミン７を生じることにより）、続いて、１当量以上のアミン６と反応させることにより、得られる。
【０２４９】
他の代表的な実施態様では、本発明の２，４−ピリミジンジアミン化合物は、以下のスキーム（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）で図示されているように、置換または非置換シトシンから合成され得る：
【０２５０】
【化２３５】
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スキーム（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）では、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ１、Ｌ２およびＸは、スキーム（Ｉ）について先に定義したとおりであり、そしてＰＧは、保護基を表わす。スキーム（ＩＩａ）を参照すると、シトシン２０のＣ４環外アミンは、まず、適当な保護基ＰＧで保護されて、Ｎ４−保護シトシン２２が生じる。この状況で有用な保護基に関する特定の指針については、Ｖｏｒｂｒｉｉｇｇｅｎ  ａｎｄ  Ｒｕｈ−Ｐｏｈｌｅｎｚ，２００１，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆＮｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＹ，ｐｐ．１−６３１（「Ｖｏｒｂｒｉｉｇｇｅｎ」）を参照のこと。保護シトシン２２は、標準的な条件下にて、標準的なハロゲン化試薬を使用して、そのＣ２位置でハロゲン化されて、２−クロロ−４Ｎ−保護−４−ピリミジンアミン２４が生じる。アミン６との反応に続いて、そのＣ４環外アミンを脱保護し、そしてアミン１０と反応させると、構造式（Ｉ）に従った２，４−ピリミジンジアミンが生じる。
【０２５１】
あるいは、スキーム（ＩＩｂ）を参照すると、シトシン２０は、アミン１０または保護アミン２１と反応されて、それぞれ、Ｎ４−置換シトシン２３または２７が生じる。次いで、これらの置換シトシンは、先に記述したようにハロゲン化され、脱保護され（Ｎ４−置換シトシン２７の場合）、そしてアミン６と反応されて、構造式（Ｉ）に従った２，４−ピリミジンジアミンが生じる。
【０２５２】
スキーム（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）において出発物質として使用され得る市販のシトシンには、シトシン（Ａｌｄｒｉｃｈ  ＃１４、２０１−８；ＣＡＳ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  ７１−３０−７）；Ｎ４−アセチルシトシン（Ａｌｄｒｉｃｈ  ＃３７、７９１−０；ＣＡＳ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  １４６３１−２０−０）；５−フルオロシトシン（Ａｌｄｒｉｃｈ  ＃２７、１５９−４；ＣＡＳ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  ２０２２−８５−７）；および５−（トリフルオロメチル）−シトシンが挙げられるが、これらに限定されない。スキーム（ＩＩａ）において出発物質として有用な他の適当なシトシンは、Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ  ｏｆ  Ｃａｎａｄａ，Ｉｎｃ．，Ｅｄｍｏｎｔｏｎ，ＣＡ（ｗｗｗ．ｇｅｎｅｒａｌｉｌｌｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ．ｃｏｍ）および／またはＩｎｔｅｒｃｈｉｍ，Ｃｅｄｅｘ，Ｆｒａｎｃｅ（ｗｗｗ．ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ．ｃｏｍ）から入手できるか、または標準技術を使用して調製され得る。適当な合成方法を教示している多数の教本参考文献は、後に提示する。
【０２５３】
さらに他の代表的な実施態様では、これらの２，４−ピリミジンジアミン化合物は、以下のスキーム（ＩＩＩ）で図示しているように、置換または非置換  ２−アミノ−４−ピリミジノールから合成され得る：
【０２５４】
【化２３６】
2007501793.tif 000165
スキーム（ＩＩＩ）では、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ１、Ｌ２およびＸは、スキーム（Ｉ）について先に定義したとおりであり、そしてＺは、後にスキームＩＶに関連して詳細に述べるように、脱離基である。スキーム（ＩＩＩ）を参照すると、２−アミノ−４−ピリミジノール３０は、アミン６（または、必要に応じて、保護アミン２１）と反応されて、Ｎ２−置換−４−ピリミジノール３２が生じ、これは、次いで、先に記述したようにハロゲン化されて、Ｎ２−置換−４−ハロ−２−ピリミジンアミン３４が生じる。任意の保護（例えば、もし、第一工程にて、保護アミン２１を使用したなら）に続いて、アミン１０と反応させると、構造式（Ｉ）に従った２，４−ピリミジンジアミンが得られる。あるいは、ピリミジノール３０は、アシル化剤３１と反応できる。
【０２５５】
スキーム（ＩＩＩ）において出発物質として使用できる適当な市販の２−アミノ−４−ピリミジノール３０は、Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ  ｏｆ  Ｃａｎａｄａ，Ｉｎｃ．，Ｅｄｍｏｎｔｏｎ，ＣＡ（ｗｗｗ．ａｅｎｅｒａｌｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ．ｃｏｍ）および／またはＩｎｔｅｒｃｈｉｍ，Ｃｅｄｅｘ，Ｆｒａｎｃｅ（ｗｗｗ．ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ．ｃｏｍ）から入手できるか、または標準技術を使用して調製され得る。適当な合成方法を教示している多数の教本参考文献は、後に提示する。
【０２５６】
あるいは、これらの２，４−ピリミジンジアミン化合物は、以下のスキーム（ＩＶ）で図示しているように、置換または非置換４−アミノ−２−ピリミジノールから調製され得る：
【０２５７】
【化２３７】
2007501793.tif 000166
スキーム（ＩＶ）では、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ１およびＬ２は、スキーム（Ｉ）について先に定義したとおりであり、そしてＺは、脱離基を表わす。スキーム（ＩＶ）を参照すると、４−アミノ−２−ピリミジノール４０のＣ２−ヒドロキシルは、アミン６との反応によってＮ２−置換−２，４−ピリミジンジアミン４２が生じるように、そのＣ４−アミノよりも求核試薬に対して反応性が高い。化合物４４（これは、良好な脱離基Ｚを含む）またはアミン１０との引き続いた反応により、構造式（Ｉ）に従った２，４−ピリミジンジアミンが生じる。化合物４４は、事実上、Ｎ２−置換−２，４−ピリミジンジアミン４２のＣ４−アミノで置き換えることができる任意の脱離基を含み得る。適当な脱離基Ｚには、ハロゲン、メタンスルホニルオキシ（メシルオキシ；「ＯＭｓ」）、トリフルオロメタンスルホニルオキシ（「ＯＴｆ」）およびｐ−トルエンスルホニルオキシ（トシルオキシ；「ＯＴｓ」）、ベンゼンスルホニルオキシ（「ベシレート」）およびメタニトロベンゼンスルホニルオキシ（「ノシレート」）が挙げられるが、これらに限定されない。他の適当な脱離基は、当業者に明らかとなる。
【０２５８】
置換４−アミノ−２−ピリミジノール出発物質は、購入され得るか、または標準技術を使用して合成され得る。適当な合成方法を教示している多数の教本参考文献は、後に提示する。
【０２５９】
さらに他の代表的な実施態様では、これらの２，４−ピリミジンジアミン化合物は、以下のスキーム（Ｖ）で図示しているように、２−クロロ−４−アミノピリミジンまたは２−アミノ−４−クロロピリミジンから調製され得る：
【０２６０】
【化２３８】
2007501793.tif 000167
スキーム（Ｖ）では、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ１、Ｌ２およびＸは、スキーム（１）について定義したとおりであり、そしてＺは、スキーム（ＩＶ）について定義したとおりである。スキーム（Ｖ）を参照すると、２−アミノ−４−クロロピリミジン５０は、アミノ１０と反応されて、４Ｎ−置換−２−ピリミジンアミン５２が生じ、これは、化合物３１またはアミン６との反応に続いて、構造式（Ｉ）に従った２，４−ピリミジンジアミンが生じる。あるいは、２−クロロ−４−アミノ−ピリミジン５４は、化合物４４と反応され、続いて、アミン６と反応されて、構造式（Ｉ）に従った化合物が生じ得る。
【０２６１】
スキーム（Ｖ）にて出発物質として使用するのに適当な種々のピリミジン５０および５４は、Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ  ｏｆ  Ｃａｎａｄａ，Ｉｎｃ．，Ｅｄｍｏｎｔｏｎ，ＣＡ（ｗｗｗ．ｇｅｎｅｒａｌｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ．ｃｏｍ）および／または  Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ，Ｃｅｄｅｘ，Ｆｒａｎｃｅ（ｗｗｗ．ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ．ｃｏｍ）から商業的に入手できるか、または標準技術を使用して調製され得る。適当な合成方法を教示している多数の教本参考文献は、後に提示する。
【０２６２】
あるいは、４−クロロ−２−ピリミジンアミン５０は、スキーム（Ｖａ）で図示しているように、調製され得る：
【０２６３】
【化２３９】
2007501793.tif 000168
スキーム（Ｖａ）では、Ｒ５およびＲ６は、構造式（Ｉ）について先に定義したとおりである。スキーム（Ｖａ）では、ジカルボニル５３は、グアニジンと反応されて、２−ピリミジンアミン５１が生じる。ｍ−クロロ過安息香酸、トリフルオロ過酢酸または尿素−過酸化水素錯体のような過酸との反応により、Ｎ−オキシド５５が生じ、これは、次いで、ハロゲン化されて、４−クロロ−２−ピリミジンアミン５０が得られる。対応する４−ハロ−２−ピリミジンアミンは、適当なハロゲン化試薬を使用することにより、得られる。
【０２６４】
さらに他の代表的な実施態様では、これらの２，４−ピリミジンジアミン化合物は、以下のスキーム（ＶＩ）で図示しているように、置換または非置換ウリジンから調製できる：
【０２６５】
【化２４０】
2007501793.tif 000169
スキーム（ＶＩ）では、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ１、Ｌ２およびＸは、スキーム（Ｉ）について先に定義したとおりであり、そして上付き文字ＰＧは、スキーム（ＩＩｂ）に関連して述べたように、保護基を表わす。スキーム（ＶＩ）によれば、ウリジン６０は、アミン１０または保護アミン２１との反応により、それぞれ、Ｎ４−置換シチジン６２または６４が生じるように、Ｃ４反応中心を有する。Ｎ４−置換６２または６４の酸触媒脱保護（「ＰＧ」が酸不安定性保護基を表わすとき）により、Ｎ４−置換シトシン２８が生じ、これは、引き続いて、そのＣ２−位置でハロゲン化され、そしてアミン６と反応されて、構造式（Ｉ）に従った２，４−ピリミジンジアミンが生じる。
【０２６６】
シチジンはまた、以下のスキーム（ＶＩＩ）で図示しているように、類似の様式で、出発物質として使用できる：
【０２６７】
【化２４１】
2007501793.tif 000170
スキーム（ＶＩＩ）では、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ１、Ｌ２およびＸは、スキーム（Ｉ）で先に定義したとおりであり、そして上付き文字ＰＧは、上で述べたように、保護基を表わす。スキーム（ＶＩＩ）を参照すると、ウリジン６０と同様に、シチジン７０は、アミン１０または保護アミン２１との反応により、それぞれ。Ｎ４−置換シチジン６２または６４が生じるように、Ｃ４反応中心を有する。次いで、シチジン６２および６４は、スキーム（ＶＩ）について先に記述したように処理されて、構造式（Ｉ）に従った２，４−ピリミジンジアミンが生じる。
【０２６８】
スキーム（ＶＩ）および（ＶＩＩ）は、リボシルヌクレオシドを使って例示されているものの、当業者は、対応する２’−デオキシリボおよび２’，３’−ジデオキシリボヌクレオシドだけでなく、リボース以外の糖または糖類似物を含むヌクレオシドもまた機能することを理解する。
【０２６９】
スキーム（ＶＩ）および（ＶＩＩ）において出発物質として有用な多数のウリジンおよびシチジンは、当該技術分野で公知であり、これには、限定ではなく例として、５−トリフルオロメチル−２’−デオキシシチジン（Ｃｈｅｍ．Ｓｏｕｒｃｅｓ  ＆ｎｕｍ；ＡＢＣＲ  Ｆ０７６６９；ＣＡＳ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  ６６、３８４−６６−５）；５−ブロモウリジン（Ｃｈｅｍ．Ｓｏｕｒｃｅｓ  Ｉｎｔ’ｌ  ２０００；ＣＡＳ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  ９５７−７５−５）；５−ヨード−２’−デオキシウリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ  ＃１−７７５−６；ＣＡＳ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  ５４−４２−２）；５−フルオロウリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ  ＃３２、９３７−１；ＣＡＳ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  ３１６−４６−１）；５−ヨードウリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ  ＃８５、２５９−７；ＣＡＳ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  １０２４−９９−３）；５−（トリフルオロメチル）ウリジン（Ｃｈｅｍ．Ｓｏｕｒｃｅｓ  Ｉｎｔ’ｌ  ２０００；ＣＡＳ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  ７０−００−８）；５−トリフルオロメチル−２’−デオキシウリジン（Ｃｈｅｍ．Ｓｏｕｒｃｅｓ  Ｉｎｔ’ｌ  ２０００；ＣＡＳ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  ７０−００−８）が挙げられる。スキーム（ＶＩ）および（ＶＩＩ）において出発物質として使用できる別のウリジンおよびシチジンは、Ｃａｎａｄａ，Ｉｎｃ．，Ｅｄｍｏｎｔｏｎ，ＣＡ（ｗｗｗ．ｇｅｎｅｒａｌｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ．ｃｏｍ）および／またはＩｎｔｅｒｃｈｉｍ，Ｃｅｄｅｘ，Ｆｒａｎｃｅ（ｗｗｗ．ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ．ｃｏｍ）から入手できるか、または標準技術を使用して調製され得る。適当な合成方法を教示している多数の教本参考文献は、後に提示する。
【０２７０】
当業者が認識するように、上記の代表的な方法または他の周知手段によって合成された特定の２，４−ピリミジンジアミン化合物はまた、別の２，４−ピリミジンジアミン化合物を合成するための出発物質および／または中間体として、利用され得る。具体例は、以下のスキーム（ＶＩＩＩ）で図示されている：
【０２７１】
【化２４２】
2007501793.tif 000171
スキーム（ＶＩＩＩ）では、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ２、Ｙ、ＲａおよびＲｃは、構造式（Ｉ）について先に定義したとおりである。各Ｒａ’は、別個に、Ｒａであり、そして例示したＲａと同一または異なり得る。スキーム（ＶＩＩＩ）を参照すると、カルボン酸またはエステル１００は、アミン１０２との反応により、アミド１０４に変換され得る。アミン１０２では、Ｒａ’は、酸またはエステル１００のＲａと同一または異なり得る。同様に、カーボネートエステル１０６は、カーバメート１０８に変換され得る。
【０２７２】
第二の具体例は、以下のスキーム（ＩＸ）で図示されている：
【０２７３】
【化２４３】
2007501793.tif 000172
スキーム（ＩＸ）では、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ、ＹおよびＲｃは、構造式（Ｉ）について先に定義したとおりである。スキーム（ＩＸ）を参照すると、アミド−１１０または１１６は、ボラン−メチルスルフィド錯体１１２を使うボラン還元により、それぞれ、アミン１１４または１１８に変換され得る。２，４−ピリミジンジアミン出発物質から２，４−ピリミジンジアミン化合物を合成するのに適当な他の反応は、当業者に明らかとなる。
【０２７４】
２，４−ピリミジンジアミン環の２位置および／または４位置にあるアミン基でアルキル基を含む化合物は、通常のアルキル化手順を使用して、調製できる。この２，４−ピリミジンジアミンの４位置でアミノ基を選択的にメチル化する代表的なスキームは、スキーム（ＸＩＩ）で図示されている：
【０２７５】
【化２４４】
2007501793.tif 000173
スキーム（ＸＩＩ）では、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、構造式（Ｉ）について先に定義したとおりである。上記スキームは、通常、他のＮ−アルキル化化合物を合成するのに適合できる。
【０２７６】
鏡像異性体的またはジアステレオマー的に純粋な化合物は、当該技術分野で公知であるように、鏡像異性体的またはジアステレオマー的に純粋な出発試を使用して、キラル特異的合成によって、合成できる。あるいは、特定の鏡像異性体、ジアステレオマーおよび／またはそれらの混合物は、通常のキラル分離技術を使用して、単離できる。
【０２７７】
上で述べた多くの合成スキームは、保護基を使用することを説明していないものの、当業者は、いくつかの場合において、特定の置換基（例えば、Ｒ２および／またはＲ４）が保護を必要とする官能基を含み得ることを認識する。この保護基の正確な種類は、とりわけ、保護する官能基の種類および特定の合成スキームで使用される反応条件に依存しており、そして当業者に明らかとなる。保護基を選択する指針および特定の用途に適当なそれらの結合および除去のための化学反応は、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｗｕｔｓ（上記）で見られる。
【０２７８】
本明細書中で記述したプロドラッグは、上記方法の通常の改良により、調製され得る。あるいは、このようなプロドラッグは、構造式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および／または（Ｖ）の適当に保護された２，４−ピリミジンジアミンと適当なプロ基とを反応させることにより、調製され得る。本明細書中で記述しているように、このような反応を実行しその生成物を脱保護してプロドラッグを得る条件は、周知である。
【０２７９】
ピリミジン一般だけでなくスキーム（Ｉ）〜（ＩＸ）で記述された出発物質を合成するのに有用な方法を教示している多数の参考文献は、当該技術分野で公知である。特定の指針については、以下を参照のこと：Ｂｒｏｗｎ，Ｄ．Ｊ．，「Ｔｈｅ  Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ」、ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅ  １６（Ｗｅｉｓｓｂｅｒｇｅｒ，Ａ．，Ｅｄ．），１９６２，Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，（Ａ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ），Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（「Ｂｒｏｗｎ  Ｉ」）；Ｂｒｏｗｎ，Ｄ．Ｊ．，「Ｔｈｅ  Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ」、ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅ  １６，Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ  Ｉ（Ｗｅｉｓｓｂｅｒｇｅｒ，Ａ．ａｎｄ  Ｔａｙｌｏｒ，Ｅ．Ｃ．，Ｅｄ．），１９７０，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，（Ａ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ），Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（「Ｂｒｏｗｎ  ＩＩ」）；Ｂｒｏｗｎ，Ｄ．Ｊ．，「Ｔｈｅ  Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ」、ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｎｚｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅ  １６，Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ  ＩＩ（Ｗｅｉｓｓｂｅｒｇｅｒ，Ａ．ａｎｄ  Ｔａｙｌｏｒ，Ｅ．Ｃ．，Ｅｄ．），１９８５，Ａｎ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ），Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（「Ｂｒｏｗｎ  ＩＩＩ」）；Ｂｒｏｗｎ，Ｄ．Ｊ．，「Ｔｈｅ  Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ」、ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅ  ５２（Ｗｅｉｓｓｂｅｒｇｅｒ，Ａ．ａｎｄ  Ｔａｙｌｏｒ，Ｅ．Ｃ．，Ｅｄ．），１９９４，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐｐ．１−１５０９（「Ｂｒｏｗｎ  ＩＶ」）；Ｋｅｎｎｅｒ，Ｇ．Ｗ．ａｎｄ  Ｔｏｄｄ，Ａ．，ｉｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅ  ６，（Ｅｌｄｅｒｆｉｅｌｄ，Ｒ．Ｃ．，Ｅｄ．），１９５７，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ７（ピリミジン）；Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌ．Ａ．，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆＭｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅ  ｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９６８，Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐｐ．１−４０１（ウラシル合成  ｐｐ．３１３，３１５；ピリミジン合成  ｐｐ．３１３−３１６；アミノピリミジン合成  ｐｐ．３１５）；Ｊｏｕｌｅ，Ｊ．Ａ．，Ｍｉｌｌｓ，Ｋ．ａｎｄ  Ｓｍｉｔｈ，Ｇ．Ｆ．，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９５，Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ，ｐｐ．１−５１６；Ｖｏｒｂｒｕｇｇｅｎ，Ｈ．ａｎｄ  Ｒｕｈ−Ｐｏｈｌｅｎｚ，Ｃ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１，ｐｐ．１−６３１（アシル化によるピリミジンの保護  ｐｐ．９０−９１；ピリミジンのシ���ル化  ｐｐ．９１−９３）；Ｊｏｕｌｅ，Ｊ．Ａ．，Ｍｉｌｌｓ，Ｋ．ａｎｄ  Ｓｍｉｔｈ，Ｇ．Ｆ．，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００，Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｌｔｄ，Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫ，ｐｐ．１−５８９；ａｎｄ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−９（Ｔｒｏｓｔ，Ｂ．Ｍ．ａｎｄ  Ｆｌｅｍｉｎｇ，Ｉ．，Ｅｄ．），１９９１，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫ。
【０２８０】
（５．４  抗増殖性化合物の活性）
活性２，４−ピリミジンジアミン化合物は、標準的なインビトロ細胞増殖アッセイで測定したとき、約１ｍＭ以下の範囲のＩＣ５０で、所望の細胞（例えば、腫瘍細胞）の増殖を阻止する。もちろん、当業者は、例えば、１００μＭ、２０μＭ、１０μＭ、１μＭ、１００ｎＭ、１０ｎＭ、１ｎＭまたはそれ以下の程度のそれより低いＩＣ５０を示す化合物が治療用途で特に有用であり得ることを理解する。この抗増殖活性は、細胞増殖抑制性または細胞毒性であり得る。特定の細胞型に特異的な抗増殖活性が望ましい場合、この化合物は、所望の細胞型での活性についてアッセイされ得、そして他の細胞型に対する活性の欠如についてカウンタースクリーンされ得る。このようなカウンタースクリーンでの「不活性」の程度、または活性対不活性の所望の割合は、異なる状況について変わり得、そして使用者により選択され得る。
【０２８１】
（５．５  抗増殖性化合物の用途）
この抗増殖性化合物である２，４−ピリミジンジアミン化合物（それらの種々の塩、プロドラッグ、水和物またはＮ−オキシドを含めて）は、種々の状況における細胞増殖を阻止するのに使用され得る。この方法のいくつかの実施態様によれば、細胞または細胞集団は、細胞または細胞集団の増殖を阻止するのに有用な量のこのような化合物と接触される。この化合物は、細胞毒性的に細胞を殺すように作用するか、または細胞を殺すことなく増殖を阻止するように作用する。
【０２８２】
いくつかの実施態様では、これらの方法は、増殖障害の治療に対する療法アプローチとして、実行され得る。それゆえ、特定の実施態様では、これらの２，４−ピリミジンジアミン化合物（および本明細書中で記述した種々の形状）は、動物被験体（ヒトを含めて）を治療するのに使用され得る。この方法は、一般に、この被験体に、この障害を治療するのに有効な量の本発明の化合物またはそれらの塩、プロドラッグ、水和物またはＮ−オキシドを投与する工程を包含する。１実施態様では、この被験体は、哺乳動物であり、これには、ウシ、ウマ、ネコ、イヌ、齧歯類および霊長類が挙げられるが、これらに限定されない。他の実施態様では、この被験体は、ヒトである。
【０２８３】
種々の細胞増殖障害は、本発明の化合物で治療され得る。１実施態様では、これらの化合物は、罹患した被験体における種々の癌を治療するのに使用される。癌は、伝統的に、癌細胞が生じる組織および細胞型に基づいて、分類される。癌腫は、上皮細胞から生じる癌と見なされているのに対して、肉腫は、結合組織または筋肉から生じる癌と見なされている。他の癌の種類には、白血病（これは、造血細胞から生じる）、および神経系細胞の癌（これは、神経組織から生じる）が挙げられる。非侵襲性腫瘍については、腺腫は、腺性組織を備えた良性上皮性腫瘍と見なされているのに対して、軟骨腫（ｃｈｏｎｄｏｍａｓ）は、軟骨から生じる良性腫瘍と見なされている。本発明では、記述した化合物は、癌腫、肉腫、白血病、神経細胞腫瘍および非侵襲性腫瘍に含まれる増殖障害を治療するのに使用され得る。
【０２８４】
特定の実施態様では、これらの化合物は、種々の組織型から生じる固形腫瘍を治療するのに使用され、これには、骨、乳房、気道（例えば、膀胱）、脳、生殖器、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭部、頸部、甲状腺、副甲状腺の癌、およびそれらの転移性形態が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２８５】
具体的な増殖障害には、以下が挙げられる：ａ）乳房増殖障害には、浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌腫、乳管癌、非浸潤性小葉癌および転移性乳癌が挙げられるが、これらに限定されない；ｂ）皮膚の増殖障害には、基底細胞腫、扁平上皮癌、悪性黒色腫およびカポジ肉腫が挙げられるが、これらに限定されない；ｃ）気道の増殖障害には、小細胞および非小細胞肺癌腫、気管支狭窄（ａｄｅｍａ）、胸膜肺芽細胞腫および悪性中皮腫が挙げられるが、これらに限定されない；ｄ）脳の増殖障害には、脳幹および視床下部の神経膠腫、小脳および大脳の星細胞腫、髄質芽細胞腫、上衣腫瘍、オリゴデンドログリア髄膜腫、および神経外笂葉性および松果体腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない；ｅ）雄性生殖器の増殖障害には、前立腺癌、精巣癌および陰茎癌が挙げられるが、これらに限定されない；ｆ）雌性生殖器の増殖障害には、子宮癌（子宮内膜）子宮頚部、卵巣、膣、産卵口癌、子宮肉腫、卵巣肺細胞腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない；ｇ）消化管の増殖障害には、肛門、大腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃（胃）、膵臓の癌−島細胞、直腸、小腸および唾液腺の癌が挙げられるが、これらに限定されない；ｈ）肝臓の増殖障害には、肝臓癌、胆管癌、混合肝細胞性胆管癌および一次肝臓癌が挙げられるが、これらに限定されない；ｉ）眼の増殖障害には、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫および横紋筋肉腫が挙げられるが、これらに限定されない；ｊ）頭部の増殖障害および癌には、喉頭、下咽頭、鼻咽頭、中咽頭の癌、および唇および口腔の癌、扁平上皮頸部癌、転移性副鼻腔癌が挙げられるが、これらに限定されない；ｋ）リンパ腫の増殖障害には、多様なＴ細胞およびＢ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、ホジキン病、および中枢神経系のリンパ腫が挙げられるが、これらに限定されない；１）白血病には、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病および有毛細胞白血病が挙げられるが、これらに限定されない；ｍ）甲状腺の増殖障害には、甲状腺癌、胸腺腫および悪性胸腺腫が挙げられる；ｎ）尿路の増殖障害には、膀胱癌が挙げられるが、これらに限定されない；ｏ）肉腫には、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２８６】
増殖障害の記載は、上記の病気には限定されず、制御できない成長および悪性腫瘍に特徴がある他の障害を包含することが理解できるはずである。さらに、増殖障害には、本明細書中で記述された種類の腫瘍および癌の転移性形態が挙げられることが理解できる。本発明の化合物は、本明細書中で記述された障害に対する有効性、および定評のある治療的に有効なレジメンについて、試験され得る。有効性には、以下でさらに記述するように、腫瘍の減少または緩解、細胞増殖速度の低下、または細胞の成長に対する細胞増殖抑制効果または細胞毒性効果が挙げられる。
【０２８７】
（５．６  併用療法）
本発明の化合物は、単独で、または互いに組み合わせて、または他の定評のある抗増殖療法に対する補助剤として、またはそれらと併用して、使用され得る。それゆえ、本発明の化合物は、伝統的な癌療法（例えば、γ−線およびＸ線の形態での電離放射線）と併用され得、放射性化合物の移植により外部または内部に送達され得、そして腫瘍の外科的な除去に対する追跡治療として使用され得る。
【０２８８】
他の局面では、本発明の化合物は、治療する障害または病気に有用な他の化学療法薬と併用され得る。これらの化合物は、同時に、順次に、同じ投与経路により、または異なる経路により、投与され得る。
【０２８９】
１実施態様では、本発明の化合物は、他の抗癌剤または細胞毒性剤と併用され得る。種々の種類の抗癌および抗新生物化合物には、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ビンカアルキロイド、タキサン、抗生物質、酵素、サイトカイン、白金配位錯体、置換尿素、チロシンキナーゼ阻害薬、ホルモンおよびホルモンアンタゴニストが挙げられるが、これらに限定されない。代表的なアルキル化剤には、限定ではなく例として、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロランブシル、エチレンイミン、メチルメラミン、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）およびカルムスチンが挙げられる。代表的な代謝拮抗剤には、限定ではなく例として、葉酸類似メトトレキセート；ピリミジン類似フルオロウラシル、シトシンアルビノシド（ａｒｂｉｎｏｓｉｄｅ）；プリン類似メルカプトプリン、チオグアニンおよびアザチオプリンが挙げられる。代表的なビンカアルキロイドには、限定ではなく例として、ビンブラスチン、ビンクリスチン、パクリタキセルおよびコルヒチンが挙げられる。代表的な抗生物質には、限定ではなく例として、アクチノマイシンＤ、ダウノルビシンおよびブレオマイシンが挙げられる。抗新生物剤として代表的な酵素には、Ｌ−アスパラギナーゼが挙げられる。代表的な配位化合物には、限定ではなく例として、シスプラチンおよびカルボプラチンが挙げられる。代表的なホルモンおよびホルモン関連化合物には、限定ではなく例として、副腎皮質ステロイドプレドニゾンおよびデキサメサゾン；芳香化酵素阻害薬アミノグルテチミド、フォルメスタンおよびアナストロゾール；黄体ホルモン化合物ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、メドロキシプロゲステロン；および抗女性ホルモン化合物タモキシフェンが挙げられる。
【０２９０】
これらのおよび他の有用な抗癌化合物は、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，１３ｔｈ  Ｅｄ．（Ｏ’Ｎｅｉｌ  Ｍ．Ｊ．ら著）  Ｍｅｒｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ（２００１）およびＧｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｈａｒｄｍａｎ，Ｊ．Ｇ．ａｎｄ  Ｌｉｍｂｉｒｄ，Ｌ．Ｅ．著、ｐｇ．１３８１−１２８７，ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ，（１９９６）で記載されており、両方の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０２９１】
本発明の化合と併用して有用な別の抗増殖性化合物物には、限定ではなく例として、成長因子レセプタに対して向けられた抗体（例えば、抗−Ｈｅｒ２）；Ｔ細胞を活性化する抗体（例えば、抗−ＣＴＬＡ−４  抗体）；およびサイトカイン（例えば、インターフェロン−αおよびインターフェロン−γ、インターロイキン−２およびＧＭ−ＣＳＦ）が挙げられる。
【０２９２】
（５．７  処方および投与）
このような疾患を治療または予防するのに使用するとき、これらの活性化合物は、単独で、１種またはそれ以上の活性化合物の混合物として、またはこのような疾患および／またはこのような疾患に付随した症状を治療するのに有用な他の薬剤との混合物または配合で、投与され得る。これらの活性化合物はまた、他の障害または疾患を治療するのに有用な薬剤（例えば、ステロイド、膜安定化剤）との混合物または配合で、投与され得る。これらの活性化合物またはプロドラッグは、そのまま投与され得るか、もしくは活性化合物またはプロドラッグを含有する医薬組成物として投与され得る。
【０２９３】
本発明の活性化合物（またはそれらのプロドラッグ）を含有する医薬組成物は、通常の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠製造のすり潰し、乳化、カプセル化、取り込みまたは凍結乾燥プロセスによって、製造され得る。この組成物は、１種またはそれ以上の生理学的に受容可能なキャリア、希釈剤、賦形剤または補助剤（これらは、これらの活性化合物を医薬として使用できる製剤に加工するのを促進する）を使用して、処方され得る（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊ．Ｅ．ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．（２００３）を参照のこと）。
【０２９４】
この活性化合物またはプロドラッグは、先に記述したように、これらの医薬組成物にそのまま処方され得るか、もしくは水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシドまたは薬学的に受容可能な塩の形状で処方され得る。典型的には、このような塩は、対応する遊離酸および塩基よりも水溶液中で溶解性が高いが、対応する遊離酸および塩基よりも溶解度が低い塩もまた、形成され得る。
【０２９５】
本発明の医薬組成物は、事実上いずれの投与様式（例えば、局所、眼内、経口、口内、全身、経鼻、注射、経皮、直腸、膣内など）にも適当な形態をとり得、もしくは吸入またはガス注入による投与に適当な形態をとり得る。
【０２９６】
局所投与には、この活性化合物またはプロドラッグは、当該技術分野で周知であるように、溶液、ゲル、軟膏、クリーム、座剤などとして、処方され得る。
【０２９７】
全身処方には、注射（例えば、皮下、静脈内、筋肉内、くも膜下腔内または腹腔内注射）による投与向けのものだけでなく、経皮、経粘膜、経口または肺投与向けのものが挙げられる。
【０２９８】
有用な注射可能製剤には、この活性化合物の水性または油性ビヒクル無菌懸濁液、溶液または乳濁液が挙げられる。これらの組成物はまた、処方化剤（例えば、懸濁液、安定化剤および／または分散剤）を含有し得る。注射用の処方は、単位剤形（例えば、アンプル）または多用量容器で存在し得、そして追加防腐剤を含有し得る。
【０２９９】
あるいは、この注射可能処方は、使用前、適当なビヒクルで再構成するための粉末形状で提供され得、これには、無菌で発熱物質のない水、緩衝液、デキストロース溶液などが挙げられるが、これらに限定されない。この目的のために、この活性化合物は、任意の公知技術（例えば、凍結乾燥）で乾燥され得、そして使用前に再構成され得る。
【０３００】
経皮投与には、その処方において、バリアを浸透するのに適当な浸透剤が使用される。このような浸透剤は、当該技術分野で公知である。
【０３０１】
経口投与には、これらの医薬組成物は、例えば、薬用ドロップ、錠剤またはカプセル剤の形態をとり得、これらは、薬学的に受容可能な賦形剤（例えば、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶メチルセルロースまたはリン酸水素カルシウム）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはグルコール酸ナトリウムデンプン）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、レシチン））を使う通常の手段によって、調製される。これらの錠剤は、例えば、糖、フィルムまたは腸溶剤皮を使う当該技術分野で周知の方法により、被覆され得る。
【０３０２】
経口投与用の液状製剤は、例えば、エリキシル剤、溶液、シロップまたは懸濁液の形態をとり得るか、もしくは、使用前に水または他の適当なビヒクルで再構成するための乾燥製品として提供され得る。このような液状製剤は、薬学的に受容可能な添加剤（例えば、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素化食用脂）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）；非水性ビヒクル（例えば、アーモンドオイル、油性エステル、エチルアルコール、クレモフォアまたは分別した植物油）；および防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピル、またはソルビン酸））を使う通常の方法により、調製され得る。これらの製剤はまた、適当なら、緩衝塩、防腐剤、香味料、着色剤および甘味料を含有し得る。
【０３０３】
経口投与用の製剤は、周知のように、この活性化合物またはプロドラッグを徐放するように適当に処方され得る。
【０３０４】
舌下投与には、これらの組成物は、通常の様式で処方された錠剤または薬用ドロップの形態をとり得る。
【０３０５】
直腸および膣内投与経路には、この活性化合物は、（滞留浣腸用の）溶液、座剤または軟膏として処方され得、これは、ココアバターまたは他のグリセリドのような通常の座剤基剤を含有する。
【０３０６】
経鼻投与、もしくは吸入またはガス注入による投与には、この活性化合物またはプロドラッグは、好都合には、適当な推進剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、フルオロカーボン、二酸化炭素または他の適当な気体）を使用して、加圧パックからのエアロゾル噴霧剤または噴霧器の形態で、送達できる。加圧エアロゾルの場合、その投薬単位は、計量した量を送達するバルブを提供することにより、決定され得る。吸入器または注入器で使用するカプセルまたはカートリッジ（例えば、ゼラチンから構成されるカプセルおよびカートリッジ）は、この化合物と適当な粉末基剤（例えば、ラクトースまたはデンプン）との粉末ミックスを含有して、処方され得る。
【０３０７】
眼内投与には、この活性化合物またはプロドラッグは、目に投与するのに適当な溶液、乳濁液、懸濁液などとして、処方され得る。化合物を目に投与するのに適当な種々のビヒクルは、当該技術分野で公知である。非限定的な具体例は、米国特許第６，２６１，５４７号；米国特許第６，１９７，９３４号；米国特許第６，０５６，９５０号；米国特許第５，８００，８０７号；米国特許第５，７７６，４４５号；米国特許第５，６９８，２１９号；米国特許第５，５２１，２２２号；米国特許第５，４０３，８４１号；米国特許第５，０７７，０３３号；米国特許第４，８８２，１５０号；および米国特許第４，７３８，８５１号で記載されている。
【０３０８】
長期間にわたる送達には、この活性化合物またはプロドラッグは、移植または筋肉内注射により投与するためのデポー製剤として、処方できる。その活性成分は、適当な高分子または疎水性材料（例えば、適当なオイル中の乳濁液として）またはイオン交換樹脂を使って、または難溶性誘導体（例えば、難溶性塩）として、処方され得る。あるいは、付着性ディスクまたはパッチ（これは、経皮吸収のために、この活性化合物をゆっくりと放出する）として製造された経皮送達系が使用され得る。この目的のために、この活性化合物の経皮浸透を促進するために、浸透向上剤が使用され得る。適当な経皮パッチは、例えば、米国特許第５，４０７，７１３．号；米国特許第５，３５２，４５６号；米国特許第５，３３２，２１３号；米国特許第５，３３６，１６８号；米国特許第５，２９０，５６１号；米国特許第５，２５４，３４６号；米国特許第５，１６４，１８９号；米国特許第５，１６３，８９９号；米国特許第５，０８８，９７７号；米国特許第５，０８７，２４０号；米国特許第５，００８，１１０号；および米国特許第４，９２１，４７５号で記載されている。
【０３０９】
あるいは、他の医薬送達系が使用され得る。リポソームおよび乳濁液は、この活性化合物またはプロドラッグを送達するのに使用され得る送達ビヒクルの周知の例である。ある種の有機溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ））もまた使用され得るが、通常、高い毒性という代償を払うことになる。
【０３１０】
これらの医薬組成物は、もし望ましいなら、パックまたはディスペンサー装置で提供され得、これは、この活性化合物を含有する１個またはそれ以上の単位剤形を含み得る。このパックは、例えば、金属またはプラスチック箔（例えば、ブリスター包装）を含み得る。このパックまたはディスペンサー装置には、投与説明書が添付され得る。
【０３１１】
（５．８  有効投薬量）
本発明の活性化合物またはプロドラッグ、もしくはそれらの組成物は、一般に、所期の結果を達成するのに有効な量（例えば、治療する特定の疾患を治療または予防するのに有効な量）で、使用される。この化合物は、治療上の恩恵を得るように、治療的な投与され得る。治療上の恩恵とは、治療する基礎障害の根絶または改善、および／または患者が依然として基礎障害に苦しんでいるにもかかわらず、その基礎障害に関連した１つまたはそれ以上の症状の根絶または改善を意味する。治療上の恩恵には、また、改善が実感されるかどうかとは無関係に、その疾患の進行を停止または遅延することが挙げられる。
【０３１２】
投与される化合物の量は、種々の要因に依存しており、これには、例えば、治療する特定の適応症、投与様式、治療する適応症の重症度、および患者の年齢および体重、特定の活性化合物のバイオアベイラビリティーなどが挙げられる。有効投薬量の決定は、当業者の能力の範囲内である。
【０３１３】
有効投薬量は、最初は、インビトロアッセイから概算され得る。例えば、動物に使用する初期投薬量は、インビトロアッセイ（例えば、実施例の項で記述したインビトロアッセイ）で測定される特定化合物のＩＣ５０以上である活性化合物の循環血液または血清濃度を達成するように、処方され得る。特定化合物のバイオアベイラビリティーを考慮して、このような循環血液または血清濃度を達成する投薬量を計算することは、当業者の能力の範囲内である。指針として、Ｆｉｎｇｌ  ＆  Ｗｏｏｄｂｕｒｙ，「Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ」、Ｉｎ：Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｃｈａｐｔｅｒ  １，ｐｐ．１−４６，最新版、Ｐａｇａｍｏｎｏｎ  Ｐｒｅｓｓおよびその中で引用された参考文献を参照のこと。
【０３１４】
初期投薬量はまた、インビボデータ（例えば、動物モデル）から概算され得る。化合物が上記種々の疾患を治療または予防する効力を試験するのに有用な動物モデルは、当該技術分野で周知である。投薬量は、典型的には、約０．０００１または０．００１または０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であるが、特に、その化合物の活性、そのバイオアベイラビリティー、投与様式および上述の種々の要因に依存して、これより高くまたは低くされ得る。投薬量および投薬間隔は、治療効果または予防効果を維持するのに十分な血漿レベルの化合物を生じるように、個別に調節され得る。例えば、これらの化合物は、特に、投与様式、治療する特定の適応症および担当医の判断に依存して、１週間に１回、１週間に数回（例えば、１日おき）、１日に１回または１日に複数回で、投与され得る。局所投与または選択的摂取（例えば、局部局所投与）の場合、この活性化合物の有効局部濃度は、血漿濃度には関係し得ない。当業者は、過度の実験をすることなしに、有効局部投薬量を最適化できる。
【０３１５】
好ましくは、この化合物は、実質的な毒性を引き起こすことなく、治療または予防の恩恵をもたらす。この化合物の毒性は、標準的な医薬手順を使用して、測定され得る。毒性と治療（または予防）効果との用量比（ＬＤ５０／ＥＤ５０）は、治療指数である（ＬＤ５０は、集団の５０％を死なせる用量であり、そしてＥＤ５０は、集団の５０％に治療的に有効な用量である）。高い治療指数を示す化合物が好ましい。
【０３１６】
（５．９  キット）
本明細書中で記述した化合物および／またはプロドラッグは、キットの形態で組み立てられ得る。いくつかの実施態様では、このキットは、投与用の組成物を調製する化合物および試薬を提供する。この組成物は、乾燥または凍結乾燥形態、または溶液（特に、無菌溶液）中であり得る。この組成物が乾燥形態であるとき、その試薬は、液状処方を調製する薬学的に受容可能な希釈剤を含有し得る。このキットは、これらの組成物を投与または調剤する装置（これには、注射器、ピペット、経皮パッチまたは吸入剤が挙げられるが、これらに限定されない）を含み得る。
【０３１７】
これらのキットは、本明細書中で記述した化合物と併用する他の治療化合物を含み得る。いくつかの実施態様では、これらの治療薬は、他の抗癌および抗新生物化合物である。これらの化合物は、別個の形態で提供され得るか、または本発明の化合物と混合され得る。
【０３１８】
これらのキットは、この組成物の調製および投与、組成物の副作用、および何らかの他の関連情報についての使用説明書を含む。これらの使用説明書は、任意の適当な形式であり得、これには、印刷物、ビデオテープ、コンピューター読み取り可能ディスク、または光ディスクが挙げられるが、これらに限定されない。
【実施例】
【０３１９】
（６．実施例）
（６．１  インビトロ細胞実験）
本明細書中で記述した方法を使用して、表１〜１４（上記）で図示した化合物を合成した。これらの化合物の塩は、標準技術を使用して、調製した。
【０３２０】
標準的なインビトロ抗増殖アッセイを使用して、種々の異なる腫瘍細胞系に対する種々の化合物のＩＣ５０を測定した。試験した腫瘍細胞系は、以下のとおりである：Ａ５４９（肺）；Ｈ１２９９（肺）、ＡＣＨＮ（腎臓／ｐ５３ｗｔ）、ＣＡＫＩ（腎細胞癌）、ＮＣＩ−Ｈ４６０（肺）；ＨＣＴ１１６（大腸／ｐ５３ｗｔ）；ＨＥＬＡ（子宮／ｐ５３ｗｔ）、ＨＵＨ７（肝臓／ｐ５３ｗｔ）、ＨＵＶＥＣ（原発性内皮）、ＬＮＣＡＰ（前立腺）、ＨＴ−２９（大腸）；ＭＣＦ−７（乳房）；ＭＣＦ−７（乳房／ＥＲポジティブ）、ＭＤＡ  ＭＢ４３５Ｓ（乳房）；ＭＤＡ  ＭＢ２３１（乳房／ＥＲネガティブ）、ＤＵ１４５（前立腺）；ＢｘＰＣ−３（膵臓）；ＳＫＯＶ−３（卵巣）；ＨｅｐＧ２（肝臓）、ＮＤＨＦ原発性正常ヒト真皮線維芽細胞）、ＳＫＭＥＬ２８（乳房／ｐ５３ｍｕｔ）、ＳＫＭＥＬ５（乳房／ｐ５３ｗｔ）、Ｕ２０Ｓ（骨）およびＰＣ３（前立腺）。これらの化合物のＡ５４９細胞およびＨ１２９９細胞に対する活性は、表１〜１４（上記）で報告する。これらの表において、「＋」とは、特定の化合物が３点アッセイで２０μＭ以下のＩＣ５０を示したことを意味し、「−」とは、＞２０μＭのＩＣ５０を意味する。「−／＋」の値は、特定の化合物が３点アッセイで＞２０μＭのＩＣ５０を示したがそれより高い点（例えば、６点）のアッセイでは≦２０μＭのＩＣ５０を示したことを意味する。「＋／−」とは、特定の化合物が３点アッセイで≦２０μＭのＩＣ５０を示したがそれより高い点（例えば、６点）のアッセイでは＞２０μＭのＩＣ５０を示したことを意味する。空白は、特定の化合物が特定の細胞系に対して試験しなかったことを意味する。試験した化合物の多くは、Ａ５４９および／またはＨ１２９９細胞に対して、ナノモル範囲のＩＣ５０を示した。
【０３２１】
これらの化合物の多くは、他の細胞系に対して試験した。それらの活性は、以下の表１５で記録しており、ここで、「＋」、「−」、「−／＋」または「＋／−」の値は、表１〜１４について説明したとおりである。細胞系が括弧内の値を含む場合、その値は、このアッセイを実行した接種密度を意味する。
【０３２２】
【化２４５】
2007501793.tif 000174
【０３２３】
【化２４６】
2007501793.tif 000175
【０３２４】
【化２４７】
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【０３２５】
【化２４８】
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【０３２６】
【化２４９】
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（６．２  インビボ異種移植実験）
化合物１０７、８５８、１６４、２１１および１５６を、それらが標準的な異種移植実験においてＡ５４９細胞から発生した腫瘍を縮小する能力について、試験した。化合物１４１および２１１は、Ｈ１２９９腫瘍に対して試験した。明白な腫瘍が現れて予め選択した容量（約４０〜１５０ｃｍ３）であるとき、以下の表１６で明記したように、試験化合物をマウスに投与した。予備結果は、表１６で記録している。
【０３２７】
【化２５０】
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【０３２８】
【化２５１】
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本発明は、理解し易くするために、ある程度詳細に記述しているものの、添付の請求の範囲内において、ある種の変更および改良が実行され得ることは明らかである。従って、記述した実施態様は、限定ではなく例示と見なされ、本発明は、本明細書中で示した詳細には限定されず、添付の請求の範囲およびそれらの等価物の範囲内で変更され得る、
整数の範囲が本明細書中で記述されているとき、その記述は、各整数が明白に描写されるごとく、端点および介在している各整数を含むと解釈されることが理解できるはずである。具体例として、「１〜６の整数」との記述は、明白に、１、２、３、４、５および６を記述すると解釈される。
【０３２９】
本願全体にわたって引用した全ての文献および特許の参考文献の内容は、全ての目的について、本願で参考として援用されている。
【国際調査報告】
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