(57)【要約】  本発明は呼吸器合胞体ウイルスの複製に対して阻害活性を示しかつ式（Ｉ）【化１】2007514719.tif 000074［式中、Ｑは、Ａｒ２、Ｒ６、Ｒ６で置換されているピロリジニル、Ｒ６で置換されているピペリジニルまたはＲ６で置換されているホモピペリジニルであり、Ｇは、直接結合、または場合により置換されていてもよいＣ１−１０アルカンジイルであり、Ｒ１は、Ａｒ１、または単環式もしくは二環式複素環であり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの中の一方はシアノＣ１−６アルキル、シアノＣ２−６アルケニル、Ａｒ３Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｒ８ａＲ８ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ａｒ３Ｃ２−６アルケニル、Ｈｅｔ−Ｃ２−６アルケニル、Ａｒ３アミノＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ−アミノＣ１−６アルキル、Ａｒ３チオＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ−チオＣ１−６アルキル、Ａｒ３スルホニルＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ−スルホニル−Ｃ１−６アルキル、Ａｒ３アミノカルボニル、Ｈｅｔ−アミノカルボニル、Ａｒ３（ＣＨ２）ｎアミノカルボニル、Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎアミノカルボニル、Ａｒ３カルボニルアミノ、Ｈｅｔ−カルボニルアミノ、Ａｒ３（ＣＨ２）ｎカルボニルアミノ、Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎカルボニルアミノでありそしてＲ２ａおよびＲ２ｂの中のもう一方は水素であり、Ｒ２ａが水素の場合にはＲ３が水素であり、Ｒ２ｂが水素の場合にはＲ３が水素またはＣ１−６アルキルである］で表される５置換もしくは６置換ベンズイミダゾール誘導体、これらのプロドラッグ、Ｎ−オキサイド、付加塩、第四級アミン、金属錯体または立体化学異性体形態物に関する。本発明は更にそれらの製造およびそれらを含有させた組成物ばかりでなくそれらを薬剤として用いることにも関する。
2007514719.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2007514719.tif 000060
［式中、
Ｑは、Ａｒ２、Ｒ６ａ、Ｒ６で置換されているピロリジニル、Ｒ６で置換されているピペリジニルまたはＲ６で置換されているホモピペリジニルであり、
Ｇは、直接結合、または場合によりヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ａｒ１Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ａｒ１Ｃ１−６アルキルチオ、ＨＯ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−、Ｃ１−６アルキルオキシ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−およびＡｒ１Ｃ１−６アルキルオキシ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−から成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルカンジイルであり、
Ｒ１は、Ａｒ１、またはピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、キノリニル、キノキサリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、ピリドピリジル、ナフチリジニル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジルまたは式
【化２】
2007514719.tif 000061
で表される基から選択される単環式もしくは二環式複素環であり、ここで、
前記単環式もしくは二環式複素環は各々場合によりハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ａｒ１、Ａｒ１Ｃ１−６アルキル、Ａｒ１Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−ＮＲ４ａ−、Ａｒ１−ＳＯ２−ＮＲ４ａ−、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４ａＲ４ｂ、ＨＯ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−、ハロ（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｏ）ｎ−、Ｃ１−６アルキルオキシ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−、Ａｒ１Ｃ１−６アルキルオキシ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−およびモノーもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−から成る群の置換基から独立して選択される１個または可能ならば２個以上、例えば２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂの中の一方はシアノＣ１−６アルキル、シアノＣ２−６アルケニル、Ａｒ３Ｃ１−６アルキル、（Ａｒ３）（ＯＨ）Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｒ８ａＲ８ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ａｒ３Ｃ２−６アルケニル、Ｈｅｔ−Ｃ２−６アルケニル、Ａｒ３アミノＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ−アミノＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ａｒ３チオＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ−チオＣ１−６アルキル、Ａｒ３スルホニルＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ−スルホニル−Ｃ１−６アルキル、Ａｒ３アミノカルボニル、Ｈｅｔ−アミノカルボニル、Ａｒ３（ＣＨ２）ｎアミノカルボニル、Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎアミノカルボニル、Ａｒ３カルボニルアミノ、Ｈｅｔ−カルボニルアミノ、Ａｒ３（ＣＨ２）ｎカルボニルアミノ、Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎカルボニルアミノ、Ａｒ３（ＣＨ２）ｎアミノでありそしてＲ２ａおよびＲ２ｂの中のもう一方は水素であり、
Ｒ２ａが水素の場合にはＲ３が水素であり、
Ｒ２ｂが水素の場合にはＲ３が水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、互いに同じであってもよいか或は異なってもよく、各々独立して、水素またはＣ１−６アルキルであるか、或は
Ｒ４ａとＲ４ｂが一緒になって式−（ＣＨ２）ｓ−（ここで、ｓは４または５である）で表される二価基を形成していてもよく、
Ｒ５は、水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ６は、水素、または場合により各々がトリフルオロメチル、ＮＲ７ａＲ７ｂ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ａｒ２、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ａｒ２−オキシ−、Ａｒ２−チオ−、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎオキシ、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎチオ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ａｒ２カルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎカルボニル、アミノカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、Ａｒ２カルボニルオキシ、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル（ＣＨ２）ｎオキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルまたは複素環（この複素環はピロリジニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ピリジルおよびテトラヒドロピリジルから成る群から選択され、ここで、この複素環は各々が場合によりオキソまたはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）から成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、Ｒ６ａは、各々がトリフルオロメチル、ＮＲ７ａＲ７ｂ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ａｒ２、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ａｒ２−オキシ−、Ａｒ２−チオ−、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎオキシ、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎチオ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ａｒ２カルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎカルボニル、アミノカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、Ａｒ２カルボニルオキシ、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル（ＣＨ２）ｎオキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルまたは複素環（この複素環はピロリジニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、ピリジルおよびテトラヒドロピリジルから成る群から選択され、ここで、この複素環は各々が場合によりオキソまたはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）から
成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されているＣ１−６アルキルであり、
Ｒ７ａは、水素、Ｃ１−６アルキル、ホルミルまたはＣ１−６アルキルカルボニルであり、
Ｒ７ｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、ホルミルまたはＣ１−６アルキルカルボニルであり、
Ｒ８ａは、Ａｒ３、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ａｒ３Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、カルボキシル−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ８ｂは、Ａｒ３、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ａｒ３Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキルであり、
ｎは、各々独立して、１、２、３または４であり、
ｍは、各々独立して、１または２であり、
ｐは、各々独立して、１または２であり、
Ａｒ１は、フェニルであるか、或はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキルオキシから選択される１個またはそれ以上、例えば２、３または４個の置換基で置換されているフェニルであり、
Ａｒ２は、フェニル、またはハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキルおよびＣ１−４アルコキシカルボニルから成る群から選択される１個またはそれ以上、例えば２、３または４個の置換基で置換されているフェニルであり、
Ａｒ３は、フェニル、ナフタレニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレニルまたはインダニルであり、ここで、前記フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレニルまたはインダニルは場合により各々が独立してハロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ａｒ１、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ａｒ１−オキシ−、Ａｒ１−チオ−、Ａｒ１−アミノ、アミノスルホニル、アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノおよびＣ１−４アルコキシカルボニルから成る群から選択される１個またはそれ以上、例えば２、３または４個の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、フラニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、インドリニル、インドリルから選択される複素環であり、ここで、前記複素環は各々が場合によりオキソ、アミノ、Ａｒ１、Ｃ１−４アルキル、アミノＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ａｒ１Ｃ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノまたは２個のＣ１−４アルキル基で置換されていてもよい］
で表される化合物、これのプロドラッグ、Ｎ−オキサイド、付加塩、第四級アミン、金属錯体または立体化学異性体形態物。
【請求項２】
式（Ｉ−ａ−１）：
【化３】
2007514719.tif 000062
［式中、
Ｑ、Ｒ５、ＧおよびＲ１は、請求項１に記載した通りであり、そして
Ａｌｋは、Ｃ１−６アルカンジイルであり、
Ｒ８ｃは、請求項１記載のＲ８ａの意味と同じ意味を有し、かつまた水素であってもよく、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は、互いに独立して、請求項１記載のＡｒ３上の置換基の意味と同じ意味を有する］
で表される請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉ−ｂ−１）：
【化４】
2007514719.tif 000063
［式中、
Ｑ、Ｒ５、ＧおよびＲ１は、請求項１に記載した通りであり、そして
Ａｌｋは、Ｃ１−６アルカンジイルであり、
Ｒ８ｃは、請求項１記載のＲ８ａの意味と同じ意味を有し、かつまた水素であってもよく、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は、互いに独立して、請求項１記載のＡｒ３上の置換基の意味と同じ意味を有する］
で表される請求項１記載の化合物。
【請求項４】
式（Ｉ−ｃ）：
【化５】
2007514719.tif 000064
［式中、ｔ、Ｇ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は、請求項１に記載した通りで
ある］
で表される請求項１記載の化合物。
【請求項５】
式（Ｉ−ｄ−２）：
【化６】
2007514719.tif 000065
［式中、
ｔ、Ｒ５、Ｒ６、ＧおよびＲ１は、請求項１に記載した通りであり、そして
Ａｌｋは、Ｃ１−６アルカンジイルであり、
Ｒ８ｃは、請求項１記載のＲ８ａの意味と同じ意味を有し、かつまた水素であってもよく、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は、互いに独立して、請求項１記載のＡｒ３上の置換基の意味と同じ意味を有する］
で表される請求項１記載の化合物。
【請求項６】
式（Ｉ−ｅ−２）：
【化７】
2007514719.tif 000066
［式中、
ｔ、Ｒ５、Ｒ６、ＧおよびＲ１は、請求項１に記載した通りであり、そして
Ａｌｋは、Ｃ１−６アルカンジイルであり、
Ｒ８ｃは、請求項１記載のＲ８ａの意味と同じ意味を有し、かつまた水素であってもよく、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は、互いに独立して、請求項１記載のＡｒ３上の置換基の意味と同じ意味を有する］
で表される請求項１記載の化合物。
【請求項７】
ｔが２である請求項４から６のいずれか記載の化合物。
【請求項８】
ＧがＣ１−１０アルカンジイルである請求項１−７のいずれか記載の化合物。
【請求項９】
Ｇがメチレンである請求項１−７のいずれか記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が場合によりハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ａｒ１、Ａｒ１Ｃ１−６アルキル、Ａｒ１Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−ＮＲ４ａ−、Ａｒ１−ＳＯ２−ＮＲ４ａ−、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４ａＲ４ｂ、ＨＯ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−、ハロ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−、Ｃ１−６アルキルオキシ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−、Ａｒ１Ｃ１−６アルキルオキシ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−およびモノーもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−から成る群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいピリジルである請求項１−９のいずれか記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１がヒドロキシおよびＣ１−６アルキルから成る群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されているピリジルである請求項１−９のいずれか記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１がＡｒ１、キノリニル、ベンズイミダゾリル、式
【化８】
2007514719.tif 000067
で表される基またはピラジニルであり、ここで、基Ａｒ１、キノリニル、ベンズイミダゾリル、（ｃ−４）またはピラジニルの各々が場合により請求項１記載の前記基の置換基で置換されていてもよい請求項１−９のいずれか記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が場合によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシから成る群から選択される１、２または３個の基で置換されていてもよいフェニル；キノリニル；ｍが２で場合によりＣ１−６アルキルから選択される２個以下の基で置換されていてもよい基（ｃ−４）；場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよいベンズイミダゾリル；場合によりＣ１−６アルキルから選択される３個以下の基で置換されていてもよいピラジニルである請求項１−９のいずれか記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２ａおよびＲ３ａの中の一方がシアノＣ１−６アルキル、シアノＣ２−６アルケニル、Ａｒ３Ｃ１−６アルキル、（Ａｒ３）（ＯＨ）Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｒ８ａＲ８ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ａｒ３Ｃ２−６アルケニル、Ｈｅｔ−Ｃ２−６アルケニル、Ａｒ３アミノＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ−アミノＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、Ａｒ３チオＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ−チオＣ１−６アルキル、Ａｒ３スルホニルＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ−スルホニルＣ１−６アルキル、Ａｒ３アミノカルボニル、Ｈｅｔ−アミノカルボニル、Ａｒ３（ＣＨ２）ｎアミノカルボニル、Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎアミノカルボニル、Ａｒ３カルボニルアミノ、Ａｒ３（ＣＨ２）ｎアミノから選択されそしてＲ２ａおよびＲ２ｂの中のもう一方が水素である請求項１−１３のいずれか記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２ａおよびＲ３ａの中の一方がシアノＣ１−６アルキル、Ａｒ３Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｒ８ａＲ８ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ａｒ３Ｃ２−６アルケニル、Ａｒ３アミノＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ−アミノＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ａｒ３チオＣ１−６アルキル、Ａｒ３アミノカルボニル、Ｈｅｔ−アミノカルボニル、Ａｒ３（ＣＨ２）ｎアミノカルボニル、Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎアミノカルボニルから選択されそしてＲ２ａおよびＲ２ｂの中のもう一方が水素である請求項１−１３のいずれか記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２ａおよびＲ３ａの中の一方がＮ（Ｒ８ａＲ８ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ａｒ３アミノＣ１−６アルキルから選択されそしてＲ２ａおよびＲ２ｂの中のもう一方が水素である請求項１−１３のいずれか記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２ａが水素の場合にはＲ３が水素であり、
Ｒ２ｂが水素の場合にはＲ３が水素またはＣ１−６アルキルである、
請求項１４−１６のいずれか記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５が水素ある請求項１−１７のいずれか記載の化合物。
【請求項１９】
ＱがＲ６ａであり、ここで、Ｒ６ａが各々がトリフルオロメチル、ＮＲ７ａＲ７ｂ、Ａｒ２、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎオキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎカルボニル、アミノカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、Ａｒ２カルボニルオキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルまたは複素環（この複素環はピロリジニル、イミダゾリル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ジオキソラニル、ジオキサニルおよびピリジルから成る群から選択され、ここで、この複素環は各々が場合によりオキソおよびＣ１−６アルキルから選択される１または２個の基で置換されていてもよい）から成る群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されているＣ１−６アルキルである請求項１−１８のいずれか記載の化合物。
【請求項２０】
ＱがＲ６ａであり、ここで、Ｒ６ａがＡｒ２またはヒドロキシで置換されているＣ１−６アルキル、または２個のヒドロキシ基で置換されているＣ１−６アルキル、またはジＣ１−６アルキル−ジオキソラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキル−ピペラジニルで置換されているＣ１−６アルキルである請求項１−１８のいずれか記載の化合物。
【請求項２１】
ＱがＲ６で置換されているピロリジニル、Ｒ６で置換されているピペリジニルまたはＲ６で置換されているホモピペリジニルであり、ここで、Ｒ６が水素、または場合により各々がトリフルオロメチル、ＮＲ７ａＲ７ｂ、Ａｒ２、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎオキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎカルボニル、アミノカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、Ａｒ２カルボニルオキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルまたは複素環（この複素環はピロリジニル、イミダゾリル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ジオキソラニル、ジオキサニルおよびピリジルから成る群から選択され、ここで、この複素環は各々が場合によりオキソおよびＣ１−６アルキルから選択される１または２個の基で置換されていてもよい）から成る群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルである請求項１−１８のいずれか記載の化合物。
【請求項２２】
ＱがＲ６で置換されているピロリジニル、Ｒ６で置換されているピペリジニルまたはＲ６で置換されているホモピペリジニルであり、ここで、Ｒ６が水素、または場合によりＮＲ７ａＲ７ｂ、Ａｒ２、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、または２個のヒドロキシ基で置換されているＣ１−６アルキル、または複素環（この複素環はジオキソラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニルから選択され、ここで、この複素環は各々が場合によりオキソまたは１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）で置換されているＣ１−６アルキルである請求項１−１８のいずれか記載の化合物。
【請求項２３】
ＱがＲ６で置換されているピロリジニル、Ｒ６で置換されているピペリジニルまたはＲ６で置換されているホモピペリジニルであり、ここで、Ｒ６が水素、またはＡｒ２で置換されているＣ１−６アルキル、またはピペリジニルでか或はピペラジニルで置換されてい
るＣ１−６アルキルである請求項１−１８のいずれか記載の化合物。
【請求項２４】
ＱがＲ６で置換されているピペリジニルである請求項２１−２３のいずれか記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ８ａがＡｒ３、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ａｒ３Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、カルボキシル−Ｃ１−６アルキルでありそしてＲ８ｂがＡｒ３である請求項１−２４のいずれか記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ８ａがＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ａｒ３Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキルでありそしてＲ８ｂがＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ａｒ３Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキルである請求項１−２４のいずれか記載の化合物。
【請求項２７】
Ａｒ３が場合によりハロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ａｒ１、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ＣＦ３、アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ａｒ１−オキシ−、Ａｒ１−チオ−、Ａｒ１−アミノ、アミノスルホニル、アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノまたはＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである請求項１−２６のいずれか記載の化合物。
【請求項２８】
Ａｒ３がハロ、Ｃ１−６アルキルまたはヒドロキシＣ１−６アルキルから選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニルである請求項１−２７のいずれか記載の化合物。
【請求項２９】
薬剤として用いるための請求項１から２８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３０】
薬学的に受け入れられる担体および請求項１から２３のいずれか１項記載の化合物を有効成分として治療的に有効な量で含んで成る薬剤組成物。
【請求項３１】
請求項２５記載の薬剤組成物を製造する方法であって、薬学的に受け入れられる担体と治療的に有効な量の請求項１から２３のいずれか１項記載の化合物を密に混合することを含んで成る方法。
【請求項３２】
ＲＳＶ複製を阻害する薬剤を製造するための請求項１から２３のいずれか記載の化合物の使用。
【請求項３３】
請求項１から２３のいずれか記載の化合物を製造する方法であって、
（ａ）下記の反応スキーム：
【化９】
2007514719.tif 000068
に示すように式（ＩＩ）で表される中間体と反応体（ＩＩＩ）を反応させ、
（ｂ）下記の反応スキーム：
【化１０】
2007514719.tif 000069
に示すように式（ＩＶ）で表される中間体と反応体（Ｖ）を反応させることで式（Ｉ−ｃ−１）で表される化合物を得、
（ｃ）下記の反応スキーム：
【化１１】
2007514719.tif 000070
に示すように中間体（ＶＩＩ−ａ）または（ＶＩＩ−ｂ）に還元を受けさせることで中間体（ＶＩＩＩ−ａ）または（ＶＩＩＩ−ｂ）を得た後、（ＶＩＩＩ−ａ）または（ＶＩＩＩ−ｂ）の中のアルコール基に穏やかな酸化剤を用いた酸化を受けさせることで中間体（ＩＸ−ａ）または（ＩＸ−ｂ）を得、そして次に（ＩＸ−ａ）または（ＩＸ−ｂ）にアルキル置換を受けさせることで（Ｉ−ｆ−１）または（Ｉ−ｆ−２）を得た後、それに更にアルキル置換を受けさせることで（Ｉ−ｇ−１）または（Ｉ−ｇ−２）を得、
（ｄ）（ＶＩＩＩ−ａ）または（ＶＩＩＩ−ｂ）の中のアルコール基を脱離基に変化させた後、そのようにして得た生成物をアミンと反応させることで（Ｉ−ｇ−１）または（Ｉ−ｇ−２）を得、
【化１２】
2007514719.tif 000071
（ｅ）ウィッティヒまたはウィッティヒ−ホーナー手順を用いて中間体（ＩＸ−ａ）または（ＩＸ−ｂ）を化合物（Ｉ−ｇ−１）または（Ｉ−ｇ−２）に変化させ、（Ｉ−ｇ−１）または（Ｉ−ｇ−２）中の二重結合に選択的還元を受けさせることで化合物（Ｉ−ｉ−１）または（Ｉ−ｉ−２）を得、（Ｉ−ｉ−１）または（Ｉ−ｉ−２）の中のシアノ基に還元を受けさせてメチレンアミン基にすることで（Ｉ−ｊ−１）または（Ｉ−ｊ−２）を得、後者にモノ−もしくはジアルキル置換を受けさせることで化合物（Ｉ−ｋ−１）または（Ｉ−ｋ−２）；（Ｉ−ｌ−１）または（Ｉ−ｌ−２）を得、
【化１３】
2007514719.tif 000072
【化１４】
2007514719.tif 000073
そして場合により、そのようにして得た式（Ｉ）で表される化合物を適切な塩基または酸で処理することでそれの薬学的に受け入れられる塩基付加塩もしくは酸付加塩形態に変化させてもよく、そして逆に、塩基付加塩もしくは酸付加塩形態を酸または塩基で処理することで式（Ｉ）で表される化合物の遊離形態を得てもよい、
ことを含んで成る方法。
【請求項３４】
Ｇ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ１２が請求項１に記載した通りでありそしてＱが窒素が基Ｒ６で置換されているピロリジニル、ピペリジニルまたはホモピペリジニルであり、ここで、Ｒ６が場合により各々がトリフルオロメチル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ａｒ２、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ａｒ２−オキシ−、Ａｒ２−チオ−、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎオキシ、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎ
チオ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ａｒ２カルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎカルボニル、アミノカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、Ａｒ２カルボニルオキシ、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル（ＣＨ２）ｎオキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルまたは複素環（この複素環はピロリジニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、ピリジルおよびテトラヒドロピリジルから成る群から選択され、ここで、この複素環は各々が場合によりオキソまたはＣ１−６アルキルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい）から成る群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、そしてここで、前記Ｒ６がＲ６ｂで表されてもよい請求項３３記載の式（ＶＩＩ−ａ）、（ＶＩＩ−ｂ）、（ＶＩＩＩ−ａ）、（ＶＩＩＩ−ｂ）、（ＩＸ−ａ）、（ＩＸ−ｂ）、（Ｉ−ｆ−１）、（Ｉ−ｆ−２）、（Ｉ−ｇ−１）または（Ｉ−ｇ−２）で表される化合物、ならびにこれの薬学的に受け入れられる塩形態および可能な立体異性体形態物。
【請求項３５】
Ｒ６ｂが場合によりＡｒ２、ヒドロキシ、アミノカルボニル、アミノスルホニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、または２個のヒドロキシ基で置換されているＣ１−６アルキル、またはピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキル−ピペラジニルで置換されているＣ１−６アルキルである請求項３４記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ６ｂがＣ１−６アルキルである請求項３４記載の化合物。
【請求項３７】
Ｇ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂおよびＲ１２が請求項１に記載した通りでありそしてＱがＲ６ｂであり、ここで、Ｒ６ｂが請求項１に記載した通りである請求項３３記載の式（ＶＩＩ−ａ）、（ＶＩＩ−ｂ）、（ＶＩＩＩ−ａ）、（ＶＩＩＩ−ｂ）、（ＩＸ−ａ）、（ＩＸ−ｂ）、（Ｉ−ｆ−１）、（Ｉ−ｆ−２）、（Ｉ−ｇ−１）または（Ｉ−ｇ−２）で表される化合物。
【請求項３８】
Ｒ６ｂが場合によりＡｒ２、ヒドロキシ、アミノカルボニル、アミノスルホニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、または２個のヒドロキシ基で置換されているＣ１−６アルキル、またはピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキル−ピペラジニルで置換されているＣ１−６アルキルである請求項３７記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ６ｂがＣ１−６アルキルである請求項３７記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗ウイルス活性、特に呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）の複製に対して阻害活性を示す５置換または６置換ベンズイミダゾール誘導体に関する。本発明は、更に、本化合物の製造およびそれらを含有させた組成物にも関する。
【０００２】
ヒトＲＳＶ、即ち呼吸器合胞体ウイルスは、パラミクソウイルス科の一員、即ちウシＲＳＶウイルスと一緒のニューモビリダエ（ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅ）亜科の一員である大型ＲＮＡウイルスである。ヒトＲＳＶは、世界中のあらゆる年齢の人の多種多様な呼吸器病の一因になっている。それは幼児期および小児期の下部呼吸器病の主要な原因である。幼児全体の中の半分以上が人生の最初の年にＲＳＶに接触しそしてほとんど全部が最初の２年の内に接触する。低年齢小児が感染すると肺損傷がもたらされる可能性があり、それが数年間持続しかつその後の人生における慢性肺病（慢性喘鳴、喘息）の一因になる可能性がある。年長の小児および成人がＲＳＶに感染するとしばしば（悪性）普通感冒に苦しむことになる。老齢になると再び感染し易くなり、ＲＳＶが老齢者に数多く発生する肺炎（結果として大きな度合で死亡がもたらされる）に関係していると考えられている。
【０００３】
所定サブグループに属するウイルスに感染したとしても同じサブグループに属するＲＳＶ分離株による後の感染（次の冬季の）に対して保護されることはない。このように、存在するサブタイプは２種類、即ちＡおよびＢのみであるにも拘らず、ＲＳＶによる再感染は一般的である。
【０００４】
ＲＳＶ感染に対抗する使用で今日までに認可された薬剤は３種類のみである。１番目の薬剤はリバビリン、即ちヌクレオシド類似物であり、これは入院している子供にとって重大なＲＳＶ感染をエーロゾルで治療するものである。それの使用は投与経路がエーロゾルであること、毒性があること（催奇形性の危険性があること）、高価であることおよび効力が非常に変動することで制限されている。他の２種類の薬剤、即ちＲｅｓｐｉＧａｍ（商標）およびパリビズマブ（ｐａｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、即ちポリクローナルおよびモノクローナル抗体免疫刺激剤は予防様式で用いることを意図したものである。
【０００５】
安全で有効なＲＳＶワクチンを開発しようとする他の試みは今まで全部が失敗に終わっている。失活させたワクチンで病気に対する保護を行おうとすることは失敗に終わっており、実際、ある場合には、次の感染時の方が病気状態が増進する。生存力を低下させたワクチンも試みられたが、それの効果も限られていた。ＲＳＶ複製に対抗するに有効で投与が容易な無毒の薬剤が明らかに求められている。
【０００６】
以前に、ベンズイミダゾールおよびイミダゾピリジンがＲＳＶ複製阻害剤として特許文献１、２および３に記述された。
【０００７】
数系列のベンズイミダゾリルおよびイミダゾピリジニルピペリジンが抗ヒスタミン特性を有する化合物としてＪａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ｎ．Ｖ．の特許、特許出願および公開に記述されている。例えば特許文献４、５、６、７、非特許文献１を参照のこと。
【特許文献１】ＷＯ  ０１／００６１１
【特許文献２】ＷＯ  ０１／００６１２
【特許文献３】ＷＯ  ０１／００６１５
【特許文献４】ヨーロッパ特許出願公開第５  ３１８号
【特許文献５】ヨーロッパ特許出願公開第９９  １３９号
【特許文献６】ヨーロッパ特許出願公開第１４５  ０３７号
【特許文献７】ＷＯ−９２／０１６８７
【非特許文献１】Ｊａｎｓｓｅｎｓ  Ｆ．他、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２８巻、ｎｏ．１２、１９３４−１９４３頁（１９８５）
【発明の開示】
【０００８】
本発明は、式（Ｉ）
【０００９】
【化１】
2007514719.tif 000003
【００１０】
［式中、
Ｑは、Ａｒ２、Ｒ６ａ、Ｒ６で置換されているピロリジニル、Ｒ６で置換されているピペリジニルまたはＲ６で置換されているホモピペリジニルであり、
Ｇは、直接結合、または場合によりヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ａｒ１Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ａｒ１Ｃ１−６アルキルチオ、ＨＯ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−、Ｃ１−６アルキルオキシ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−およびＡｒ１Ｃ１−６アルキルオキシ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−から成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルカンジイルであり、
Ｒ１は、Ａｒ１、またはピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、キノリニル、キノキサリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、ピリドピリジル、ナフチリジニル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジルまたは式
【００１１】
【化２】
2007514719.tif 000004
【００１２】
【化３】
2007514719.tif 000005
【００１３】
で表される基から選択される単環式もしくは二環式複素環であり、ここで、
前記単環式もしくは二環式複素環は各々場合によりハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ａｒ１、Ａｒ１Ｃ１−６アルキル、Ａｒ１Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−ＮＲ４ａ−、Ａｒ１−ＳＯ２−ＮＲ４ａ−、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４ａＲ４ｂ、ＨＯ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−、ハロ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−、Ｃ１−６アルキルオキシ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−、Ａｒ１Ｃ１−６アルキルオキシ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−およびモノーもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−から成る群の置換基から独立して選択される１個または可能ならば２個以上、例えば２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂの中の一方はシアノＣ１−６アルキル、シアノＣ２−６アルケニル、Ａｒ３Ｃ１−６アルキル、（Ａｒ３）（ＯＨ）Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｒ８ａＲ８ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ａｒ３Ｃ２−６アルケニル、Ｈｅｔ−Ｃ２−６アルケニル、Ａｒ３アミノＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ−アミノＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ａｒ３チオＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ−チオＣ１−６アルキル、Ａｒ３スルホニルＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ−スルホニル−Ｃ１−６アルキル、Ａｒ３アミノカルボニル、Ｈｅｔ−アミノカルボニル、Ａｒ３（ＣＨ２）ｎアミノカルボニル、Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎアミノカルボニル、Ａｒ３カルボニルアミノ、Ｈｅｔ−カルボニルアミノ、Ａｒ３（ＣＨ２）ｎカルボニルアミノ、Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎカルボニルアミノまたはＡｒ３（ＣＨ２）ｎアミノでありそしてＲ２ａおよびＲ２ｂの中のもう一方は水素であり、
Ｒ２ａが水素の場合にはＲ３が水素であり、
Ｒ２ｂが水素の場合にはＲ３が水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、互いに同じであってもよいか或は異なってもよく、各々独立して、水素またはＣ１−６アルキルであるか、或は
Ｒ４ａとＲ４ｂが一緒になって式−（ＣＨ２）ｓ−（ここで、ｓは４または５である）で表される二価基を形成していてもよく、
Ｒ５は、水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ６は、水素、または場合により各々がトリフルオロメチル、ＮＲ７ａＲ７ｂ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ａｒ２、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ａｒ２−オキシ−、Ａｒ２−チオ−、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎオキシ、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎチオ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ａｒ２カルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎカルボニル、アミノカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、Ａｒ２カルボニルオキシ、Ａｒ２（Ｃ
Ｈ２）ｎカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル（ＣＨ２）ｎオキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルまたは複素環（この複素環はピロリジニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、ピリジルおよびテトラヒドロピリジルから成る群から選択され、ここで、この複素環は各々が場合によりオキソおよびＣ１−６アルキルから選択される１または２個の基で置換されていてもよい）から成る群から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ６ａは、各々がトリフルオロメチル、ＮＲ７ａＲ７ｂ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ａｒ２、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ａｒ２−オキシ−、Ａｒ２−チオ−、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎオキシ、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎチオ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ａｒ２カルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎカルボニル、アミノカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、Ａｒ２カルボニルオキシ、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル（ＣＨ２）ｎオキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルまたは複素環（この複素環はピロリジニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、ピリジルおよびテトラヒドロピリジルから成る群から選択され、ここで、この複素環は各々が場合によりオキソおよびＣ１−６アルキルから選択される１または２個の基で置換されていてもよい）から成る群から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されているＣ１−６アルキルであり、
Ｒ７ａは、水素、Ｃ１−６アルキル、ホルミルまたはＣ１−６アルキルカルボニルであり、
Ｒ７ｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、ホルミルまたはＣ１−６アルキルカルボニルであり、
Ｒ８ａは、Ａｒ３、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ａｒ３Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、カルボキシル−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ８ｂは、Ａｒ３、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ａｒ３Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキルであり、
ｎは、各々独立して、１、２、３または４であり、
ｍは、各々独立して、１または２であり、
ｐは、各々独立して、１または２であり、
Ａｒ１は、フェニルであるか、或はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキルオキシから選択される１個またはそれ以上、例えば２、３または４個の置換基で置換されているフェニルであり、
Ａｒ２は、フェニル、またはハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキルおよ
びＣ１−４アルコキシカルボニルから成る群から選択される１個またはそれ以上、例えば２、３または４個の置換基で置換されているフェニルであり、
Ａｒ３は、フェニル、ナフタレニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレニルまたはインダニルであり、ここで、前記フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレニルまたはインダニルは場合により各々が独立してハロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ａｒ１、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ａｒ１−オキシ−、Ａｒ１−チオ−、Ａｒ１−アミノ、アミノスルホニル、アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノおよびＣ１−４アルコキシカルボニルから成る群から選択される１個またはそれ以上、例えば２、３または４個の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、フラニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、インドリニル、インドリルから選択される複素環であり、ここで、前記複素環は各々が場合によりオキソ、アミノ、Ａｒ１、Ｃ１−４アルキル、アミノＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ａｒ１Ｃ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノまたは２個のＣ１−４アルキル基で置換されていてもよい］
で描写可能なＲＳＶ複製阻害剤、これらのプロドラッグ、Ｎ−オキサイド、付加塩、第四級アミン、金属錯体および立体化学異性体形態物に関する。
【００１４】
本発明は、また、式（Ｉ）で表される化合物、またはこれのプロドラッグ、Ｎ−オキサイド、付加塩、第四級アミン、金属錯体および立体化学異性体形態物をＲＳＶ複製阻害用薬剤の製造で用いることに関する。或は、本発明は、温血動物におけるＲＳＶ複製を阻害する方法に関し、この方法は、式（Ｉ）で表される化合物、またはこれのプロドラッグ、Ｎ−オキサイド、付加塩、第四級アミン、金属錯体および立体化学異性体形態物を有効量で投与することを含んで成る。
【００１５】
本発明は、さらなる面において、式（Ｉ）で表される新規な化合物ばかりでなく前記化合物の製造方法にも関する。
【００１６】
本明細書および請求項の全体に渡って用いる如き用語「プロドラッグ」は、薬理学的に受け入れられる誘導体が生体内変換を受ける結果として生じる生成物が前記式（Ｉ）で表される化合物で定義した如き活性薬剤であるような誘導体、例えばエステルおよびアミドなどを意味する。プロドラッグを一般的に記述しているＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎによる引用文献［Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第８版、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｉｎｔ．Ｅｄ．１９９２、「Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ」、１３−１５頁］を引用することによって組み入れる。プロドラッグは、水溶解度および生体利用度が良好であることで特徴づけられ、そしてインビボで容易に代謝を受けて活性のある阻害剤になる。
【００１７】
ＧおよびＲ６またはＲ６ａのそれぞれの定義で用いる如き用語「場合により１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルカンジイル」および「場合により１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル」は置換基を２個以上、例えば置換基を２、３、４、５または６個、特に置換基を２または３個、更に特別には置換基を２個有するＣ１−１０アルカンジイルまたはＣ１−６アルキル基を含んで成ることを意味する。置換基の数の上限は置き換わり得る水素原子の数ばかりでなく当該置換基の一般的特性、例えばかさ高さなど（そのような特性によって本分野の技術者は前記上限を決定することができるであろう）によって決まる。
【００１８】
「ポリハロＣ１−６アルキル」を１つの基としてか或は例えばポリハロＣ１−６アルキルオキシの場合のように基の一部として本明細書の上および以下で用いる場合、これはモノ−もしくはポリハロ置換Ｃ１−６アルキル、特に１、２、３、４、５、６またはそれ以上の数のハロ原子で置換されているＣ１−６アルキル、例えば１個以上のフルオロ原子で置換されているメチルもしくはエチル、例えばジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルであるとして定義する。また、パーフルオロＣ１−６アルキル基（これは水素原子の全部がフルオロ原子に置き換わっているＣ１−６アルキル基である）、例えばペンタフルオロエチルなども含まれる。ポリハロＣ１−４アルキルの定義の範囲内でアルキル基にハロゲン原子が２個以上結合している場合、そのハロゲン原子は同じまたは異なってもよい。
【００１９】
Ｒ１の定義における単環式もしくは二環式複素環は各々が場合により１個または可能ならば２個以上の置換基、例えば２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい。場合により置換されていてもよい前記複素環の置換基の数は特に４以下、３以下、２以下、または置換基の数は１以下であってもよい。
【００２０】
Ａｒ１またはＡｒ２は各々置換されていないフェニルまたは１個以上の置換基、例えば５または４個の置換基で置換されているフェニルであってもよく、置換基の数は好適には３以下、または置換基の数は２以下、または置換基の数は１である。Ａｒ３は、フェニル、ナフタレニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレニルまたはインダニルであり、これらは各々が場合により１個以上の置換基、例えば５または４個の置換基で置換されていてもよいか、或は３個以下の置換基、または２個以下の置換基、または１個の置換基で置換されているのが好適である。
【００２１】
ヒドロキシＣ１−６アルキル基が酸素原子または窒素原子上に置換基として存在する場合、これは好適にはヒドロキシ基と酸素もしくは窒素が少なくとも炭素原子２個分離れて位置するヒドロキシＣ２−６アルキル基である。
【００２２】
Ｒ６またはＲ６ａは、ＮＲ７ａＲ７ｂ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ａｒ２−オキシ−、Ａｒ２−チオ−、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎオキシ、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎチオ、アミノカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、Ａｒ２カルボニルオキシ、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル（ＣＨ２）ｎオキシ、モノ−およびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルオキシから選択される１個以上の置換基で置換されているＣ１−６アルキルであってもよい。その場合のＣ１−６アルキルは炭素原子を好適には少なくとも２個有し（即ちＣ２−６アルキルであり）そして前記置換基は窒素を持つＱに連結している炭素原子上の置換基ではない。
【００２３】
本明細書で用いる如きＣ１−４アルキルは、基としてか或は基の一部として、炭素原子数が１から４の直鎖もしくは分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチルなどを定義するものであり、Ｃ２−４アルキルは、基としてか
或は基の一部として、炭素原子数が２から４の直鎖もしくは分枝鎖飽和炭化水素基、例えばエチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチルなどを定義するものであり、Ｃ１−６アルキルは、基としてか或は基の一部として、炭素原子数が１から６の直鎖もしくは分枝鎖飽和炭化水素基、例えばＣ１−４アルキルで定義した基およびペンチル、ヘキシル、２−メチルブチルなどを定義するものである。
【００２４】
本明細書で用いる如き「Ｃ２−６アルケニル」は、基としてか或は基の一部として、二重結合を少なくとも１個、好適には二重結合を１個有しかつ更に炭素原子を２から６個有する直鎖もしくは分枝鎖飽和炭化水素基、例えばエテニル、プロペニル、ブテン−１−イル、ブテン−２−イル、ペンテン−１−イル、ペンテン−２−イル、ヘキセン−１−イル、ヘキセン−２−イル、ヘキセン−３−イル、２−メチルブテン−１−イルなどを定義するものである。
【００２５】
Ｃ３−７シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルの総称である。
【００２６】
Ｃ２−５アルカンジイルは、炭素原子数が２から５の二価の直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基、例えば１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，２−プロパンジイル、２，３−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイルなどを定義するものであり、Ｃ１−４アルカンジイルは、炭素原子数が１から４の二価の直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチレン、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイルなどを定義するものであり、Ｃ１−６アルカンジイルは、これにＣ１−４アルカンジイルおよび炭素原子数が５から６の高級相同物、例えば１，５−ペンタンジイル、１，６−ヘキサンジイルなどを包含させることを意味し、Ｃ１−１０アルカンジイルは、これにＣ１−６アルカンジイルおよび炭素原子数が７から１０の高級相同物、例えば１，７−ヘプタンジイル、１，８−オクタンジイル、１，９−ノナンジイル、１，１０−デカンジイルなどを包含させることを意味する。
【００２７】
本明細書の上で用いた如き用語（＝Ｏ）は、これに炭素原子が結合するとカルボニル部分を構成し、これに硫黄原子が結合するとスルホキサイド部分を構成し、そして２個の前記用語に硫黄原子が結合するとスルホニル部分を構成する。用語（＝Ｎ−ＯＨ）は、これに炭素原子が結合するとヒドロキシイミン部分を構成する。
【００２８】
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称である。
【００２９】
いずれかの分子部分上の基の位置を前記定義で用いた場合、その位置はそれが化学的に安定である限り前記部分上の如何なる場所であってもよいことを注目すべきである。
【００３０】
変項の定義で用いた基には特に明記しない限り可能なあらゆる異性体が含まれる。例えば、ピリジルには２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルが含まれ、ペンチルには１−ペンチル、２−ペンチルおよび３−ペンチルが含まれる。
【００３１】
いずれかの成分にいずれかの変項が２回以上存在する場合、各定義は独立している。
【００３２】
用語「式（Ｉ）で表される化合物」または「本化合物」または同様な用語を本明細書の以下で用いる場合にはいつでも、それに一般式（Ｉ）で表される化合物、それらのプロドラッグ、Ｎ−オキサイド、付加塩、第四級アミン、金属錯体および立体化学異性体形態物を包含させることを意味する。式（Ｉ）で表される化合物の興味の持たれるサブグループまたはそれのいずれかのサブグループは式（Ｉ）で表される化合物のＮ−オキサイド、塩およびあらゆる立体異性体形態物である。
【００３３】
式（Ｉ）で表される化合物の数種は不斉中心を１個以上含有することで立体化学異性体形態物として存在し得ることは理解されるであろう。
【００３４】
本明細書の上で用いた如き用語「立体化学異性体形態物」は、式（Ｉ）で表される化合物が持ち得る同じ配列の結合で結合している同じ原子で構成されてはいるが交換不能な異なる三次元構造を有する可能なあらゆる化合物を定義するものである。
【００３５】
特に記述することも指示することもない限り、ある化合物の化学的表示は、当該化合物が持ち得る可能なあらゆる立体化学的異性体形態物の混合物を包含する。そのような混合物は当該化合物の基本的分子構造を有するあらゆるジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーを含有している可能性がある。本発明の化合物のあらゆる立体化学的異性体形態物（高純度の形態または互いの混合物の形態の両方）を本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【００３６】
本明細書に挙げる如き化合物および中間体の高純度の立体異性体形態物を、前記化合物もしくは中間体と同じ基本的分子構造を有する他のエナンチオマーもしくはジアステレオマー形態を実質的に含有しない異性体であるとして定義する。特に、用語「立体異性体的に高純度」は、立体異性体過剰度が少なくとも８０％（即ち、ある異性体が最小限で９０％でありかつ可能な他の異性体が最大で１０％）から立体異性体過剰度が１００％（即ち、ある異性体が１００％でその他がゼロ）に及ぶ化合物もしくは中間体、より特別には立体異性体過剰度が９０％から１００％、更により特別には立体異性体過剰度が９４％から１００％、最も特別には立体異性体過剰度が９７％から１００％に及ぶ化合物もしくは中間体に関する。用語「エナンチオマー的に高純度」および「ジアステレオマー的に高純度」も同様な様式で理解されるべきであるが、この場合には当該混合物のそれぞれエナンチオマー過剰度およびジアステレオマー過剰度に関する。
【００３７】
本発明の化合物および中間体の高純度の立体異性体形態物は、本技術分野で公知の手順を適用することで入手可能である。例えば、光学活性酸もしくは塩基を用いてそれらのジアステレオマー塩を生じさせてそれを選択的に結晶化させることを通して、エナンチオマーを互いから分離することができる。その例は酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンホスルホン酸である。別法として、キラル固定相を用いたクロマトグラフィー技術でエナンチオマーを分離することも可能である。また、相当する高純度の立体化学異性体形態物の適切な出発材料を用いることでもそのような高純度の立体化学異性体形態物を生じさせることができるが、但し反応が立体特異的に起こることを条件とする。特定の立体異性体が望まれる場合、好適には、立体特異的調製方法を用いて前記化合物の合成を行う。そのような方法では有利にエナンチオマー的に高純度の出発材料を用いる。
【００３８】
通常の方法を用いて式（Ｉ）のジアステレオマーラセミ混合物を個別に得ることができる。有利に使用可能な適切な物理的分離方法は、例えば選択的結晶化およびクロマトグラフィー、例えばカラムクロマトグラフィーなどである。
【００３９】
式（Ｉ）で表される化合物、これらのプロドラッグ、Ｎ−オキサイド、塩、溶媒和物、第四級アミンまたは金属錯体およびこれらの調製で用いる中間体の中の数種に関して、絶対的立体化学配置を実験的に測定することは行わなかった。本分野の技術者は、本技術分野で公知の方法、例えばＸ線回折などを用いてそのような化合物の絶対的配置を測定することができるであろう。
【００４０】
また、本発明に本化合物に存在する原子のあらゆる同位元素を包含させることも意図す
る。同位元素には同じ原子番号を有するが質量数が異なる原子が含まれる。一般的な例として、限定するものでないが、水素の同位元素にはトリチウムおよびデュテリウムが含まれる。炭素の同位元素にはＣ−１３およびＣ−１４が含まれる。
【００４１】
前記式（Ｉ）で表される化合物の塩を治療で用いる場合の対イオンは薬学的に受け入れられる対イオンである。しかしながら、また、薬学的に受け入れられない酸および塩基の塩も有用であり、例えば薬学的に受け入れられる化合物を調製または精製している時に用いるに有用である。薬学的に受け入れられるか或は受け入れられないかに拘らず、あらゆる塩が本発明の範囲内に含まれる。
【００４２】
本明細書の上に挙げた如き薬学的に受け入れられる酸および塩基付加塩に式（Ｉ）で表される化合物が形成し得る治療的に活性な無毒の酸および塩基付加塩形態を包含させることを意味する。そのように薬学的に受け入れられる酸付加塩を、便利には、塩基形態をそのような適切な酸で処理することで得ることができる。適切な酸には、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸など、硫酸、硝酸、燐酸など、または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、しゅう酸（即ちエタン二酸）、マロン酸、こはく酸（即ちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸（即ちヒドロキシブタン二酸）、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などが含まれる。
【００４３】
逆に、前記塩形態を適切な塩基で処理して遊離塩基形態にすることで、それに変換を受けさせることも可能である。
【００４４】
また、酸プロトンを含有する式（Ｉ）で表される化合物を適切な有機および無機塩基で処理することで、それらの無毒の金属もしくはアミン付加塩形態に変化させることも可能である。適切な塩基塩形態には、例えばアンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属の塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどの塩、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル、−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミンの塩、そしてアミノ酸、例えばアルギニン、リシンなどとの塩が含まれる。
【００４５】
本明細書の上で用いた如き用語「付加塩」にはまた式（Ｉ）で表される化合物ばかりでなくこれの塩が形成し得る溶媒和物も含まれる。そのような溶媒和物は例えば水化物、アルコラートなどである。
【００４６】
本明細書の上で用いた如き用語「第四級アミン」は、式（Ｉ）で表される化合物の塩基性窒素と適切な第四級化剤、例えば場合により置換されていてもよいアルキルハライド、アリールハライドまたはアリールアルキルハライド、例えばヨウ化メチルまたはヨウ化ベンジルなどとの反応によって式（Ｉ）で表される化合物が形成し得る第四級アンモニウム塩を定義するものである。また、良好な脱離基を有する他の反応体、例えばトリフルオロメタンスルホン酸アルキル、メタンスルホン酸アルキルおよびｐ−トルエンスルホン酸アルキルなどを用いることも可能である。第四級アミンは正帯電している窒素を有する。薬学的に受け入れられる対イオンには、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロアセテートおよびアセテートが含まれる。イオン交換樹脂を用いてこの選択した対イオンを導入することも可能である。
【００４７】
本化合物のＮ−オキサイド形態に１個または数個の窒素原子が酸化されていわゆるＮ−オキサイドになっている式（Ｉ）で表される化合物を包含させることを意味する。
【００４８】
式（Ｉ）で表される化合物は金属と結合する特性、キレート化合物を形成する特性、錯
体を形成する特性を持ち得、従って、金属錯体または金属キレートとして存在する可能性があることは理解されるであろう。そのような式（Ｉ）で表される化合物の金属化誘導体を本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【００４９】
また、式（Ｉ）で表される化合物の数種は互変異性体形態物でも存在し得る。そのような形態を前記式に明確には示さなかったが、それらも本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【００５０】
本明細書に明記する式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかは、これにまた式（Ｉ）で表される化合物のそのようなサブグループのプロドラッグ、Ｎ−オキサイド、付加塩、第四級アミン、金属錯体および立体化学異性体形態物も包含させることを意味する。
【００５１】
本発明の１つの態様は、式（Ｉ−ａ）：
【００５２】
【化４】
2007514719.tif 000006
【００５３】
［式中、Ｑ、Ｒ５、Ｇ、Ｒ１およびＲ２ｂは、この上に示した式（Ｉ）で表される化合物の定義で明記したか或は本明細書に明記した化合物のサブグループのいずれかに示した通りである］
で表される化合物に関する。
【００５４】
本発明の別の態様は、式（Ｉ−ｂ）：
【００５５】
【化５】
2007514719.tif 000007
【００５６】
［式中、Ｑ、Ｒ５、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２ａおよびＲ３は、この上に示した式（Ｉ）で表される化合物の定義で明記したか或は本明細書に明記した化合物のサブグループのいずれかに示した通りである］
で表される化合物に関する。
【００５７】
本発明の１つの特別な態様は、式（Ｉ−ａ−１）：
【００５８】
【化６】
2007514719.tif 000008
【００５９】
［式中、Ｑ、Ｒ５、ＧおよびＲ１は、式（Ｉ）で表される化合物の定義で明記したか或は本明細書に明記した式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかに示した通りであり、そして
Ａｌｋは、Ｃ１−６アルカンジイルであり、
Ｒ８ｃは、Ｒ８ａの意味と同じ意味を有し、かつまた水素であってもよく、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は、互いに独立して、式（Ｉ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれかの定義で明記した如きＡｒ３上の置換基と同じ意味を有する］
で表される化合物に関する。
【００６０】
本発明の別の特別な態様は、式（Ｉ−ｂ−１）：
【００６１】
【化７】
2007514719.tif 000009
【００６２】
［式中、Ｑ、Ｒ５、Ｇ、Ｒ１およびＲ３は、式（Ｉ）で表される化合物の定義で明記したか或は本明細書に明記した式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかに示した通りであり、そして
Ａｌｋは、Ｃ１−６アルカンジイルであり、
Ｒ８ｃは、Ｒ８ａの意味と同じ意味を有し、かつまた水素であってもよく、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は、互いに独立して、式（Ｉ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれかの定義で明記した如きＡｒ３上の置換基と同じ意味を有する］
で表される化合物に関する。
【００６３】
本発明の別の態様は、式（Ｉ−ｃ）：
【００６４】
【化８】
2007514719.tif 000010
【００６５】
［式中、ｔ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は、この上に示した式（Ｉ）で表される化合物の定義で明記したか或は本明細書に明記した化合物のサブグループのいずれかに示した通りである］
で表される化合物に関する。
【００６６】
本発明の別の態様は式（Ｉ−ｄ）：
【００６７】
【化９】
2007514719.tif 000011
【００６８】
［式中、ｔ、Ｒ５、Ｒ６、Ｇ、Ｒ１およびＲ２ｂは、この上に明記したか或は本明細書に明記した化合物のサブグループのいずれかに示した通りである］
で表される化合物に関する。
【００６９】
本発明の別の態様は、式（Ｉ−ｅ）：
【００７０】
【化１０】
2007514719.tif 000012
【００７１】
［式中、ｔ、Ｒ５、Ｒ６、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２ａおよびＲ３は、この上に明記したか或は本明細書に明記した化合物のサブグループのいずれかに示した通りである］
で表される化合物に関する。
【００７２】
さらなる態様は、ｔが２である式（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）または（Ｉ−ｅ）で表される化合物、即ち式
【００７３】
【化１１】
2007514719.tif 000013
【００７４】
【化１２】
2007514719.tif 000014
【００７５】
［式中、Ｑ、ｔ、Ｒ５、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３は、この上に明記したか或は本
明細書に明記した化合物のサブグループのいずれかに示した通りである］
で表される化合物を包含する。
【００７６】
本発明の別の態様は、式（Ｉ−ｄ−２）：
【００７７】
【化１３】
2007514719.tif 000015
【００７８】
［式中、Ｒ５、Ｒ６、ＧおよびＲ１は、この上に明記したか或は本明細書に明記した化合物のサブグループのいずれかに示した通りであり、そして
ｔは、１、２または３であり、好適にはｔは２であり、
Ｒ８ｃは、Ｒ８ａの意味と同じ意味を有し、かつまた水素であってもよく、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は、互いに独立して、式（Ｉ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれかの定義で明記した如きＡｒ３上の置換基と同じ意味を有する］
で表される化合物に関する。
【００７９】
本発明の別の態様は、式（Ｉ−ｅ）：
【００８０】
【化１４】
2007514719.tif 000016
【００８１】
［式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｇ、Ｒ１およびＲ３は、この上に明記したか或は本明細書に明記した化合物のサブグループのいずれかに示した通りであり、そして
ｔは、１、２または３であり、好適にはｔは２であり、
Ａｌｋは、Ｃ１−６アルカンジイルであり、
Ｒ８ｃは、Ｒ８ａの意味と同じ意味を有し、かつまた水素であってもよく、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は、互いに独立して、式（Ｉ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれかの定義で明記した如きＡｒ３上の置換基と同じ意味を有する］
で表される化合物に関する。
【００８２】
好適なさらなるサブグループは、Ａｌｋがエチレンまたはメチレンであり、より好適にはＡｌｋがメチレンであるサブグループである。
【００８３】
（Ｉ−ａ−ａ）、（Ｉ−ｂ−１）、（Ｉ−ｄ−２）または（Ｉ−ｅ−２）中のＲ８ｃは、好適には、水素、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキルである。
【００８４】
（Ｉ−ａ−１）、（Ｉ−ｂ−１）、（Ｉ−ｄ−２）または（Ｉ−ｅ−２）では、
（ａ）好適には、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１が互いに独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ａｒ１、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ＣＦ３、アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ａ
ｒ１−オキシ−、Ａｒ１−チオ−、Ａｒ１−アミノ、アミノスルホニル、アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノまたはＣ１−４アルコキシカルボニルであるか、或は
（ｂ）より好適には、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１が互いに独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ａｒ１、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ＣＦ３、アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ａｒ１−オキシ−、Ａｒ１−チオ−、Ａｒ１−アミノ、アミノスルホニル、アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノまたはＣ１−４アルコキシカルボニルであるか、或は
（ｃ）より好適には、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１が互いに独立してハロ、Ｃ１−６アルキルまたはヒドロキシＣ１−６アルキルであるか、或は
（ｄ）より好適には、Ｒ９、Ｒ１０が（ａ）、（ｂ）または（ｃ）に示した通りでありそしてＲ１１が水素であるか、或は
（ｅ）より好適には、Ｒ９、Ｒ１０が互いに独立してＣ１−６アルキルまたはヒドロキシＣ１−６アルキルでありそしてＲ１１が水素であるか、或は
（ｆ）更により好適には、Ｒ９、Ｒ１０がＣ１−６アルキルでありそしてＲ１１が水素であるか、或は
（ｇ）Ｒ９がＣ１−６アルキルであり、Ｒ１０がヒドロキシＣ１−６アルキルでありそしてＲ１１が水素である。
【００８５】
この上で定義した式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）などで表される化合物のサブグループばかりでなく本明細書で定義した他の如何なるサブグループにもまたそのような化合物のプロドラッグ、Ｎ−オキサイド、付加塩、第四級アミン、金属錯体および立体化学異性体形態物のいずれも包含させることを意味すると理解されるべきである。
【００８６】
式（Ｉ）で表される化合物の特別なサブグループは、ＧがＣ１−１０アルカンジイル、より特別にはＧがメチレンである式（Ｉ）で表される化合物または本明細書に明記する式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【００８７】
式（Ｉ）で表される化合物の他の特別なサブグループは、
（ａ）Ｒ１がＡｒ１ではないか、或は
（ｂ）Ｒ１がＡｒ１または単環式複素環［これは式（Ｉ）で表される化合物の定義またはこれのサブグループのいずれかに明記する如くである］である、
式（Ｉ）で表される化合物または本明細書に明記する式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【００８８】
式（Ｉ）で表される化合物の特別なさらなるサブグループは、
（ｃ）Ｒ１が場合によりハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ａｒ１、Ａｒ１Ｃ１−６アルキル、Ａｒ１Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−ＮＲ４ａ−、Ａｒ１−ＳＯ２−ＮＲ４ａ−、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４ａＲ４ｂ、ＨＯ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−、ハロ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−、Ｃ１−６アルキルオキシ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−、Ａｒ１Ｃ１−６アルキルオキシ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−およびモノーもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ（−ＣＨ２−ＣＨ２
−Ｏ）ｎ−から成る群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいピリジルであるか、或はより特別には、
（ｄ）Ｒ１がヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ａｒ１Ｃ１−６アルキルオキシおよび（Ｃ１−６アルキルオキシ）Ｃ１−６アルキルオキシから成る群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されているピリジルであり、好適には
（ｅ）Ｒ１がヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロおよびＣ１−６アルキルオキシから成る群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されているピリジルであるか、或は
（ｆ）Ｒ１がヒドロキシおよびＣ１−６アルキルから成る群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されているピリジルであり、より好適には
（ｇ）Ｒ１がヒドロキシおよびＣ１−６アルキルで置換されているピリジルであるか、或はより好適には
（ｈ）Ｒ１がヒドロキシおよびメチルで置換されているピリジルであるか、或は
（ｉ）Ｒ１が３−ヒドロキシ−６−メチルピリジ−２−イルである、
式（Ｉ）で表される化合物または本明細書に明記する式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【００８９】
さらなる態様には、
（ｊ）Ｒ１がＡｒ１、キノリニル、ベンズイミダゾリル、式
【００９０】
【化１５】
2007514719.tif 000017
【００９１】
で表される基、ピラジニルまたはピリジルであるか、或は
（ｋ）Ｒ１がＡｒ１、キノリニル、ベンズイミダゾリル、またはｍが２である式（ｃ−４）で表される基、ピラジニルまたはピリジルであり、ここで、
（ｊ）および（ｋ）中の基の各々が場合により式（Ｉ）で表される化合物の定義で明記した置換基で置換されていてもよく、特にピリジルがこの上の（ａ）から（ｉ）に明記した如く置換されていてもよいか、或はより具体的には、
（ｌ）Ｒ１がＡｒ１、キノリニル、ベンズイミダゾリル、またはｍが２である式（ｃ−４）で表される基、ピラジニルまたはピリジルであり、ここで、前記基の各々が場合によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ａｒ１Ｃ１−６アルキルオキシ、（Ｃ１−６アルキルオキシ）Ｃ１−６アルキルオキシから成る群から選択される１、２または３個の基で置換されていてもよいか、或はより具体的には、
（ｍ）Ｒ１がＡｒ１、キノリニル、ベンズイミダゾリル、またはｍが２である式（ｃ−４）で表される基、ピラジニルまたはピリジルであり、ここで、前記基の各々が場合によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ベンジルオキシから成る群から選択される１、２または３個の基で置換されていてもよいか、或はより具体的には、
（ｎ）Ｒ１が場合によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシから成る群から選択される１、２または３個の基で置換されていてもよいフェニル；キノリニル；ｍが２で場合によりＣ１−６アルキルから選択される２個以下の基で置換されていてもよい基（ｃ−４）；場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよいベンズイミダゾリル；場合によりヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ベンジルオキシおよびＣ１−６アルキルオキシから選択される１または２個の基で置換されていてもよいピリジル；場合によりＣ１−６アルキルから選択される３個以下の基で置換されていてもよいピラ
ジニル；またはこの上の（ａ）−（ｉ）に明記した如く置換されているか或は場合により置換されていてもよいピリジルであるか、或は
（ｏ）Ｒ１が場合によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシから成る群から選択される１または２個の基で置換されていてもよいフェニルであるか、（ｐ）Ｒ１がキノリニルであるか、
（ｑ）Ｒ１がｍが２で場合によりＣ１−６アルキルから選択される２個以下の基で置換されていてもよい基（ｃ−４）であるか、
（ｒ）Ｒ１が場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよいベンズイミダゾリル；場合によりヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ベンジルオキシおよびＣ１−６アルキルオキシから選択される１または２個の基で置換されていてもよいピリジルであるか、
（ｓ）Ｒ１が場合によりＣ１−６アルキルから選択される３個以下の基で置換されていてもよいピラジニルである、
式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれも含まれる。
【００９２】
式（Ｉ）で表される化合物の好適なサブグループまたは式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかは、Ｇが直接結合またはメチレンでありそしてＲ１がこの上の（ａ）−（ｓ）で明記した如くであるサブグループである。更に、Ｇが直接結合でありそしてＲ１が基（ｃ−４）、特にｍが２で場合によりＣ１−６アルキルから選択される２個以下の基で置換されていてもよい基（ｃ−４）である式（Ｉ）で表される化合物または本明細書に明記するサブグループのいずれも好適である。更に、ＧがメチレンでありそしてＲ１がこの上の（ａ）−（ｓ）で明記した如くであるが基（ｃ−４）以外である式（Ｉ）で表される化合物または本明細書に明記するサブグループのいずれも好適である。
【００９３】
本発明の特別な態様は、
（ａ）Ｒ２ａおよびＲ３ａの中の一方がシアノＣ１−６アルキル、シアノＣ２−６アルケニル、Ａｒ３Ｃ１−６アルキル、（Ａｒ３）（ＯＨ）Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｒ８ａＲ８ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ａｒ３Ｃ２−６アルケニル、Ｈｅｔ−Ｃ２−６アルケニル、Ａｒ３アミノＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ−アミノＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ａｒ３チオＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ−チオＣ１−６アルキル、Ａｒ３スルホニルＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ−スルホニル−Ｃ１−６アルキル、Ａｒ３アミノカルボニル、Ｈｅｔ−アミノカルボニル、Ａｒ３（ＣＨ２）ｎアミノカルボニル、Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎアミノカルボニル、Ａｒ３カルボニルアミノ、Ａｒ３（ＣＨ２）ｎアミノから選択されそしてＲ２ａおよびＲ２ｂの中のもう一方が水素であるか、或は
（ｂ）Ｒ２ａおよびＲ３ａの中の一方がシアノＣ１−６アルキル、シアノＣ２−６アルケニル、Ａｒ３Ｃ１−６アルキル、（Ａｒ３）（ＯＨ）Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｒ８ａＲ８ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ａｒ３Ｃ２−６アルケニル、Ａｒ３アミノＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ−アミノＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ａｒ３チオＣ１−６アルキル、Ａｒ３アミノカルボニル、Ｈｅｔ−アミノカルボニル、Ａｒ３（ＣＨ２）ｎアミノカルボニル、Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎアミノカルボニル、Ａｒ３カルボニルアミノ、Ａｒ３（ＣＨ２）ｎアミノから選択されそしてＲ２ａおよびＲ２ｂの中のもう一方が水素であるか、或は
（ｃ）Ｒ２ａおよびＲ３ａの中の一方がシアノＣ１−６アルキル、Ａｒ３Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｒ８ａＲ８ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ａｒ３Ｃ２−６アルケニル、Ａｒ３アミノＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ−アミノＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ａｒ３チオＣ１−６アルキル、Ａｒ３アミノカルボニル、Ｈｅｔ−アミノカルボニル、Ａｒ３（ＣＨ２）ｎアミノカルボニル、Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎアミノカルボニルから選択されそしてＲ２ａおよびＲ２ｂの中のもう一方が水素であるか、或は
（ｄ）Ｒ２ａおよびＲ３ａの中の一方がシアノＣ１−６アルキル、Ａｒ３Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｒ８ａＲ８ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ａｒ３Ｃ２−６アルケニル、Ａｒ３アミノＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ−アミノＣ１−６アルキル、Ａｒ３アミノカルボニルから選択されそしてＲ２ａおよびＲ２ｂの中のもう一方が水素であるか、或は
（ｅ）Ｒ２ａおよびＲ３ａの中の一方がＡｒ３Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｒ８ａＲ８ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ａｒ３Ｃ２−６アルケニル、Ａｒ３アミノＣ１−６アルキルから選択されそしてＲ２ａおよびＲ２ｂの中のもう一方が水素であるか、或は
（ｆ）Ｒ２ａおよびＲ３ａの中の一方がＮ（Ｒ８ａＲ８ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ａｒ３アミノＣ１−６アルキルから選択されそしてＲ２ａおよびＲ２ｂの中のもう一方が水素であり、そして
（ａ）−（ｆ）のいずれかに関して、
Ｒ２ａが水素の場合にはＲ３が水素であり、
Ｒ２ｂが水素の場合にはＲ３が水素またはＣ１−６アルキルであるか、或は好適にはＲ３が水素である、
式（Ｉ）で表される化合物または本明細書に明記した式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかに関する。
【００９４】
式（Ｉ）で表される化合物の特別なさらなるサブグループは、Ｒ５が水素である式（Ｉ）で表される化合物または本明細書に明記した式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【００９５】
式（Ｉ）で表される化合物の他の特別なサブグループは、ＱがＡｒ２である式（Ｉ）で表される化合物または本明細書に明記した式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【００９６】
式（Ｉ）で表される化合物の他の特別なサブグループは、ＱがＲ６ａである式（Ｉ）で表される化合物または本明細書に明記した式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【００９７】
式（Ｉ）で表される化合物の他の特別なサブグループは、ＱがＲ６で置換されているピロリジニル、Ｒ６で置換されているピペリジニルまたはＲ６で置換されているホモピペリジニルであり、特にＱがＲ６で置換されているピペリジニルである（Ｉ）で表される化合物または本明細書に明記した式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。好適には、前記Ｒ６基は前記ピロリジニル、ピペリジニルまたはホモピペリジニルの窒素原子上の置換基である。より好適には、前記ピロリジニル、ピペリジニルまたはホモピペリジニルは３−イル、特に４−イル結合で−Ｎ（Ｒ５）−部分と連結している。
【００９８】
興味の持たれる化合物のサブグループは、ＱがＲ６ａであり、ここで、
（ａ）Ｒ６ａが各々がトリフルオロメチル、ＮＲ７ａＲ７ｂ、Ａｒ２、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎオキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎカルボニル、アミノカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、Ａｒ２カルボニルオキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルまたは複素環（この複素環はピロリジニル、イミダゾリル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ジオキソラニル、ジオキサニルおよびピリジルから成る群から選択され、ここで、この複素環は各々が場合によりオキソおよびＣ１−６アルキルから選択される１または２個の基で置換されていてもよい）から成る群から独立して選択される２個の置換基または好適には１個の置換基で置換されているＣ１−６アルキルであるか、或は特に
（ｂ）Ｒ６ａがトリフルオロメチル、ＮＲ７ａＲ７ｂ、Ａｒ２、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎオキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎカルボニル、アミノカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、Ａｒ２カルボニルオキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルまたは複素環（この複素環はピロリジニル、イミダゾリル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ジオキソラニル、ジオキサニルおよびピリジルから成る群から選択され、ここで、この複素環は各々が場合によりオキソおよびＣ１−６アルキルから選択される１または２個の基で置換されていてもよい）である１個の置換基で置換されておりかつ場合によりヒドロキシであるさらなる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであるか、或は更に特別には
（ｃ）Ｒ６ａがＮＲ７ａＲ７ｂ、Ａｒ２、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニルＣ１−４アルキルカルボニル、Ａｒ２カルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルで置換されているＣ１−６アルキル、または２個のヒドロキシ基で置換されているＣ１−６アルキル、または複素環（この複素環はジオキソラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニルから選択され、ここで、この複素環は各々が場合によりオキソまたは１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）で置換されているＣ１−６アルキルであるか、或は更に特別には
（ｄ）Ｒ６ａがＮＲ７ａＲ７ｂ、Ａｒ２、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニルで置換されているＣ１−６アルキル、または２個のヒドロキシ基で置換されているＣ１−６アルキル、または複素環（この複素環はジオキソラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニルから選択され、ここで、この複素環は各々が場合によりオキソまたは１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）で置換されているＣ１−６アルキルであるか、或は更に特別には
（ｅ）Ｒ６ａがＡｒ２またはヒドロキシで置換されているＣ１−６アルキル、または２個のヒドロキシ基で置換されているＣ１−６アルキル、または複素環（この複素環はジオキソラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルから選択され、ここで、この複素環は各々が場合により１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）で置換されているＣ１−６アルキルであるか、或は好適には
（ｆ）Ｒ６ａがＡｒ２またはヒドロキシで置換されているＣ１−６アルキル、または２個のヒドロキシ基で置換されているＣ１−６アルキル、またはジＣ１−６アルキル−ジオキソラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキル−ピペラジニルで置換されているＣ１−６アルキルであるか、或は好適には
（ｇ）Ｒ６ａがＡｒ２またはヒドロキシで置換されているＣ１−６アルキル、または２個のヒドロキシ基で置換されているＣ１−６アルキル、またはピペリジニルでか或はピペラジニルで置換されているＣ１−６アルキルであるか、或はより好適には
（ｈ）Ｒ６ａがＡｒ２で置換されているＣ１−６アルキル、またはピペリジニルまたはピペラジニルで置換されているＣ１−６アルキルである、
式（Ｉ）で表される化合物または本明細書に明記したサブグループのいずれかである。
【００９９】
好適には、この上のパラグラフに示した（ａ）−（ｈ）の中の基ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニルまたはピペラジニルはこれらの窒素原子を通してこれらが置換基として存在するＣ１−６アルキルと連結している。
【０１００】
式（Ｉ）で表される化合物の他の特別なサブグループは、ＱがＲ６で置換されているピロリジニル、Ｒ６で置換されているピペリジニルまたはＲ６で置換されているホモピペリジニルであり、ここで、
（ａ）Ｒ６が水素、または場合により各々がトリフルオロメチル、ＮＲ７ａＲ７ｂ、Ａｒ２、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎオキシ、ヒドロキシカルボニ
ル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎカルボニル、アミノカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、Ａｒ２カルボニルオキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルまたは複素環（この複素環はピロリジニル、イミダゾリル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ジオキソラニル、ジオキサニルおよびピリジルから成る群から選択され、ここで、この複素環は各々が場合によりオキソおよびＣ１−６アルキルから選択される１または２個の基で置換されていてもよい）から成る群から独立して選択される２個の置換基または好適には１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであるか、或は特に
（ｂ）Ｒ６が水素、または場合によりトリフルオロメチル、ＮＲ７ａＲ７ｂ、Ａｒ２、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎオキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎカルボニル、アミノカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、Ａｒ２カルボニルオキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルまたは複素環（この複素環はピロリジニル、イミダゾリル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ジオキソラニル、ジオキサニルおよびピリジルから成る群から選択され、ここで、この複素環は各々が場合によりオキソおよびＣ１−６アルキルから選択される１または２個の基で置換されていてもよい）である１個の置換基で置換されていてもよくかつ場合によりヒドロキシであるさらなる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであるか、或は更に特別には
（ｃ）Ｒ６が水素、または場合によりＮＲ７ａＲ７ｂ、Ａｒ２、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、または２個のヒドロキシ基で置換されているＣ１−６アルキル、または複素環（この複素環はジオキソラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニルから選択され、ここで、この複素環は各々が場合によりオキソまたは１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）で置換されているＣ１−６アルキルであるか、或は更に特別には
（ｄ）Ｒ６が水素、または場合によりＮＲ７ａＲ７ｂ、Ａｒ２、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、または２個のヒドロキシ基で置換されているＣ１−６アルキル、または複素環（この複素環はジオキソラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニルから選択され、ここで、この複素環は各々が場合によりオキソまたは１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）で置換されているＣ１−６アルキルであるか、或は更に特別には
（ｅ）Ｒ６が水素、または場合によりＡｒ２、ヒドロキシ、アミノカルボニルまたはアミノスルホニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、または２個のヒドロキシ基で置換されているＣ１−６アルキル、または複素環（この複素環はジオキソラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルから選択され、ここで、この複素環は各々が場合により１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）で置換されているＣ１−６アルキルであるか、或は好適には
（ｆ）Ｒ６が水素、または場合によりＡｒ２、ヒドロキシ、アミノカルボニル、アミノスルホニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、または２個のヒドロキシ基で置換されているＣ１−６アルキル、またはピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキル−ピペラジニルで置換されているＣ１−６アルキルであるか、或は好適には
（ｇ）Ｒ６が水素、または場合によりＡｒ２、ヒドロキシ、アミノカルボニルまたはアミノスルホニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであるか、或は好適には
（ｈ）Ｒ６が水素、またはＡｒ２で置換されているＣ１−６アルキル、またはピペリジニ
ルでか或はピペラジニルで置換されているＣ１−６アルキルであるか、或は
（ｉ）Ｒ６がＣ１−６アルキルである、
式（Ｉ）で表される化合物または本明細書に明記した式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【０１０１】
好適には、この上のパラグラフに示した（ａ）−（ｈ）の中の基ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニルまたはピペラジニルはこれらの窒素原子を通してこれらが置換基として存在するＣ１−６アルキルと連結している。
【０１０２】
式（Ｉ）で表される化合物のさらなる特別なサブグループは、Ｒ７ａおよびＲ７ｂが水素またはＣ１−６アルキルであるか、或は好適にはＲ７ａおよびＲ７ｂが水素である式（Ｉ）で表される化合物または本明細書に明記した式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【０１０３】
式（Ｉ）で表される化合物のさらなる特別なサブグループは、
（ａ）Ｒ８ａがＡｒ３、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ａｒ３Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、カルボキシル−Ｃ１−６アルキルであり、そしてＲ８ｂがＡｒ３であるか、或は
（ｂ）Ｒ８ａがＡｒ３、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ａｒ３Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキルであり、そしてＲ８ｂがＡｒ３であるか、或は
（ｃ）Ｒ８ａがヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキルであり、そしてＲ８ｂがＡｒ３であるか、或は
（ｄ）Ｒ８ａがＡｒ３であり、そしてＲ８ｂがＡｒ３であるか、或は
（ｅ）Ｒ８ａがＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ａｒ３Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキルであり、そしてＲ８ｂがＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ａｒ３Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキルある、
式（Ｉ）で表される化合物または本明細書に明記した式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【０１０４】
特に、Ａｒ１は、フェニルであるか、或は式（Ｉ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれかの定義で記述した置換基から選択される１、２、３個の置換基、または１、２個の置換基で置換されているフェニルである。
【０１０５】
式（Ｉ）で表される化合物の群または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかにおいて、
（ａ）Ａｒ１は好適にはフェニルであるか、或はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、トリフルオロメチルおよびＣ１−６アルキルオキシから選択される３個以下の置換基または２個以下の置換基、または１個の置換基で置換されているフェニルであるか、
（ｂ）Ａｒ１はより好適にはフェニルであるか、或はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキルオキシから選択される３個以下の置換基または２個以下の置換基、または１個の置換基で置換されているフェニルであるか、
（ｃ）Ａｒ１はより好適にはフェニルであるか、或はハロおよびＣ１−６アルキルから選択される３個以下の置換基または２個以下の置換基、または１個の置換基で置換されているフェニルである。
【０１０６】
特に、Ａｒ２は、フェニルであるか、或は式（Ｉ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれかの定義で記述した置換基から成る群から選択される１、２、３個の置換基、または１、２個の置換基で置換されているフェニルである。
【０１０７】
式（Ｉ）で表される化合物のさらなる特別なサブグループは、Ａｒ２がＡｒ１で定義した通りである式（Ｉ）で表される化合物または本明細書に明記した式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【０１０８】
式（Ｉ）で表される化合物のさらなる特別なサブグループは、Ａｒ３がフェニル、ナフタレニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレニルまたはインダニルであるか、或は好適には、Ａｒ３がフェニル、ナフタレニルまたはインダニルであり、ここで、前記フェニルが場合により各々が独立して化合物（Ｉ）の定義におけるＡｒ３の置換基から成る群から選択される１個またはそれ以上、例えば２、３または４個の置換基で置換されていてもよい式（Ｉ）で表される化合物または本明細書に明記した式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【０１０９】
式（Ｉ）で表される化合物のさらなる特別なサブグループは、
（ａ）Ａｒ３が場合によりハロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ａｒ１、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ＣＦ３、アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ａｒ１−オキシ−、Ａｒ１−チオ−、Ａｒ１−アミノ、アミノスルホニル、アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノまたはＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであるか、或は
（ｂ）Ａｒ３が場合によりハロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ａｒ１、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ＣＦ３、アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ａｒ１−オキシ−、Ａｒ１−チオ−、Ａｒ１−アミノ、アミノスルホニル、アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノまたはＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであるか、或は
（ｃ）Ａｒ３が場合によりハロ、Ｃ１−６アルキルまたはヒドロキシＣ１−６アルキルから選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであるか、或は（ｄ）Ａｒ３がハロ、Ｃ１−６アルキルまたはヒドロキシＣ１−６アルキルから選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニルであるか、或は
（ｅ）Ａｒ３が場合によりハロ、Ｃ１−６アルキルまたはヒドロキシＣ１−６アルキルから選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであるか、或は（ｆ）Ａｒ３がハロ、Ｃ１−６アルキルまたはヒドロキシＣ１−６アルキルから選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニルであるか、或は
（ｇ）Ａｒ３がハロ、Ｃ１−６アルキルまたはヒドロキシＣ１−６アルキルから選択される１または２個の置換基で置換されているフェニルであるか、或は
（ｈ）Ａｒ３が場合によりＣ１−６アルキルまたはヒドロキシＣ１−６アルキルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、
式（Ｉ）で表される化合物または本明細書に明記した式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【０１１０】
特に、Ａｒ３はＡｒ２で定義した通りであり、より特別には、Ａｒ３はＡｒ１で定義した通りである。
【０１１１】
式（Ｉ）で表される化合物のさらなる特別なサブグループは、
（ａ）Ｈｅｔがテトラヒドロフラニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、インドリニル、インドリルであり、それが場合によりオキソ、アミノ、Ａｒ１、Ｃ１−４アルキル、アミノＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ａｒ１Ｃ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、（ヒドロキシＣ１−６アルキル）アミノで置換されていてもよくかつ場合により更に１個または２個のＣ１−４アルキル基で置換されていてもよいか、或は
（ｂ）Ｈｅｔがテトラヒドロフラニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、インドリニル、インドリルであり、それが場合によりオキソ、アミノ、Ａｒ１、Ｃ１−４アルキル、アミノＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルで置換されていてもよくかつ場合により更に１個または２個のＣ１−４アルキル基で置換されていてもよいか、或は
（ｃ）Ｈｅｔがフラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、ピリミジニル、ベンゾジオキソリル、キノリニル、インドリニルであり、それが場合によりヒドロキシＣ１−６アルキルでか或は１個または２個のＣ１−４アルキル基で置換されていてもよいか、或は
（ｄ）Ｈｅｔがフラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、ピリミジニル、ベンゾジオキソリル、キノリニル、インドリニルであり、それが場合によりヒドロキシＣ１−６アルキルでか或は１個または２個のＣ１−４アルキル基で置換されていてもよいか、或は
（ｅ）Ｈｅｔがフラニル、イミダゾリル、モルホリニル、ベンゾジオキソリル、キノリニル、インドリニルであり、それが場合によりヒドロキシＣ１−６アルキルでか或は１個または２個のＣ１−４アルキル基で置換されていてもよいか、或は
（ｆ）Ｈｅｔが場合により１個または２個のＣ１−４アルキル基で置換されていてもよいモルホリニルであるか、或は
（ｇ）Ｈｅｔがモルホリニルである、
式（Ｉ）で表される化合物または本明細書に明記する式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【０１１２】
好適な化合物は、表１から５に挙げる化合物、より詳細には、化合物番号１から７７、１３８、１４３から１６５、および１７１から１７７である。
【０１１３】
式（Ｉ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれかの調製は下記の反応スキームに示すようにして実施可能である。
【０１１４】
【化１６】
2007514719.tif 000018
【０１１５】
このスキームにおいて、Ｑ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５は、この上で式（Ｉ）で表される化合物またはこれらのサブグループのいずれかで定義した意味を有する。Ｗは適切な脱離基、好適にはクロロまたはブロモである。このスキームの反応を典型的に適切な溶媒、例えばエーテル、例えばＴＨＦなど、ハロゲン置換炭化水素、例えばジクロロメタン、ＣＨＣｌ３など、トルエン、非プロトン性極性溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＡなど中で実施する。
【０１１６】
Ｑが水素以外のＲ６、即ちＲ６ａで置換されているピロリニル、ピペリジニルまたはホモピペリジニル基である式（Ｉ）で表される化合物［これを式（Ｉ−ｃ−１）で表す］の調製は下記の反応スキームに示す如く実施可能である。
【０１１７】
【化１７】
2007514719.tif 000019
【０１１８】
このスキームにおいて、Ｇ、ｔ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ５は、この上で式（Ｉ）で表される化合物またはこれらのサブグループのいずれかで定義した意味を有する。Ｗは適切な脱離基、好適にはクロロまたはブロモである。このスキームの反応は適切な溶媒、例えばエーテル、例えばＴＨＦなど、ハロゲン置換炭化水素、例えばジクロロメタン、ＣＨＣｌ３など、トルエン、非プロトン性極性溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＡなど中で実施可能である。反応中に遊離して来る酸を捕捉する目的で塩基を添加してもよい。望まれるならば、特定の触媒、例えばヨウ化物塩（例えばＫＩ）などを添加してもよい。また、アルデヒドまたはケトンＲ６ｂ＝Ｏ（Ｖ−ａ）［ここで、Ｒ６ｂはＲ６ａと同じ意味を有するが、但しこれが有する水素原子の数は１個少ないことを条件とする］から出発した還元Ｎアルキル置換反応を用いて中間体（ＩＶ）を化合物（Ｉ−ｃ−１）に変化させることも可能である。この還元アルキル置換を水素を金属触媒、例えばＰｄまたはＮａＢＨ３ＣＮなどの存在下で用いて適切な溶媒、例えばアルコールなど中で実施する。
【０１１９】
式（Ｉ）で表される化合物の数種はまた式（Ｉ）で表される化合物の前駆体から出発して適切な官能基変換反応を用いることでも調製可能である。
【０１２０】
式（Ｉ）で表される化合物の前駆体、例えばＲ２ａまたはＲ２ｂがＣ１−６アルコキシカルボニルまたはＣ１−６アルコキシカルボニルで置換されているＣ１−６アルキルである化合物に還元を例えばＬｉＡｌＨ４などを用いて受けさせることでＲ２ａまたはＲ２ｂがヒドロキシＣ１−６アルキルである相当する式（Ｉ）で表される化合物を生じさせることができる。後者の基に酸化を穏やかな酸化剤、例えばＭｎＯ２などを用いて受けさせることでアルデヒド基を生じさせ、それに更にアミンによる誘導体化、例えば還元アミノ化方法による誘導体化を受けさせることで相当するモノ（誘導体化Ｃ１−６アルキル）−アミンを生じさせることができる。後者にアルキル置換またはアリール置換を受けさせることでＲ２ａまたはＲ２ｂが式−Ａｌｋ−ＮＲ８ａＲ８ｂで表されるアルキルアミンを生じさせることができる。別法として、Ｒ２ａまたはＲ２ｂがヒドロキシＣ１−６アルキルである式（Ｉ）で表される化合物の前駆体を例えば適切なハロゲン化剤、例えばＳＯＣｌ２などで処理することで相当するハロＣ１−６アルキル化合物に変化させることができ、その後、その化合物をアミンまたはアミン誘導体と反応させる。この反応手順を下記の反応スキームに示すが、下記の式中、Ｒ１２はＣ１−６アルキル基を表し、好適にはメチルまたはエチルである。この反応手順は個別に（ＶＩＩ−ａ）または（ＶＩＩ−ｂ）を用いて
出発可能であるが、また（ＶＩＩ−ａ）と（ＶＩＩ−ｂ）の混合物を用いて実施した後に反応生成物を反応手順終了時または中間的段階のいずれかで分離することも可能である。
【０１２１】
【化１８】
2007514719.tif 000020
【０１２２】
または、（ＶＩＩ−ｂ）から出発して実施することも可能である：
【０１２３】
【化１９】
2007514719.tif 000021
【０１２４】
Ｒ２ａまたはＲ２ｂがアルデヒドである式（Ｉ）で表される化合物の前駆体をウィッティヒ反応またはウィッティヒ−ホーナー反応でＲ２ａまたはＲ２ｂが置換Ｃ２−６アルケニルである相当する化合物（Ｉ−ｇ−１）または（Ｉ−ｇ−２）に変化させることができる。前者の場合には、トリフェニルホスフィンおよびハロ誘導体から出発して、ウィッティヒ型試薬、例えばトリフェニルホスホニウミリドなどを反応に不活性な適切な溶媒、例えばエーテルなどに入れて用いる。ウィッティヒ−ホーナー反応では、ホスホネート、例えば式ジ（Ｃ１−６アルキルオキシ）−Ｐ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＮで表される反応体などを塩基、好適には強塩基の存在下で用いて非プロトン性有機溶媒中で反応を実施する。Ｒ２ａまたはＲ２ｂが置換Ｃ２−６アルケニルである化合物に還元を例えば水素を貴金属触媒、例えばＰｄ／Ｃなどの存在下で用いて受けさせることでＲ２ａまたはＲ２ｂが置換Ｃ２−６アルキルである相当する化合物（Ｉ−ｉ−１）または（Ｉ−ｉ−２）を生じさせることができる。逆に、シアノ基に水素を用いた還元を触媒、例えばラネーＮｉなどの存在下の適切な溶媒、例えばメタノール／アンモニアなど中で受けさせることで相当するメチレンアミン（−ＣＨ２−ＮＨ２）基にすることができる。この反応によって化合物（Ｉ−ｊ−１）および（Ｉ−ｊ−２）が生じ、これらに一アルキル置換もしくは二アルキル置換を受けさせることで化合物（Ｉ−ｋ−１）、（Ｉ−ｋ−２）および（Ｉ−ｌ−１）、（Ｉ−ｌ−２）を生じさせることができる。このようなアルキル置換はアルデヒドまたはケトンを水素および触媒の存在下で用いた還元アルキル置換反応（モノアルキル誘導体がもたらされる）または適切に置換されているハロゲン化アルキルを用いた還元アルキル置換反応（モノ−もしくはジアルキル誘導体がもたらされる）で実施可能である。これらの反応を下記の反応スキームに示す。このスキーム中のＲ２ａ−１はＣＮ、Ａｒ３またはＨｅｔを表し、Ａｌｋ１はＣ４−６アルカンジイル基（これはＣ１−６アルカンジイルと同様であるが、炭素原子数は４−６である）を表し、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、本明細書および請求項で定義した如き意味と同じ意味を有するが、好適にはＡｒ３以外である。
【０１２５】
【化２０】
2007514719.tif 000022
【０１２６】
【化２１】
2007514719.tif 000023
【０１２７】
また、Ｒ２ａまたはＲ２ｂがアルデヒドまたはケトもしくはアルデヒドで置換されているＣ１−６アルキルである式（Ｉ）で表される化合物にグリニヤール型反応による誘導体化を受けさせることでアリールもしくはアルキル基を導入することも可能である。
【０１２８】
本発明の追加的面は、式（Ｉ）で表される化合物の前駆体として示した化合物の数種は新規な化合物であることに関する。
【０１２９】
詳細には、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ１２がこの上で式（Ｉ）で表される化合物の定義で定義した通りであるか或はそれらのサブグループのいずれかに示した通りでありそしてＱが窒素が基Ｒ６で置換されているピロリジニル、ピペリジニルまたはホモピペリジニルであり、ここで、Ｒ６が場合により各々がトリフルオロメチル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ａｒ２、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ａｒ２−オキシ−、Ａｒ２−チオ−、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎオキシ、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎチオ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ａｒ２カルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎカルボニル、アミノカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、Ａｒ２カルボニルオキシ、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル（ＣＨ２）ｎオキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルまたは複素環（この複素環はピロリジニル、ピロ
リル、ジヒドロピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、ピリジルおよびテトラヒドロピリジルから成る群から選択され、ここで、この複素環は各々が場合によりオキソまたはＣ１−６アルキルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい）から成る群から独立して選択される１個以上、好適には１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルでありそして前記Ｒ６がＲ６ｂで表されてもよい式（ＶＩＩ−ａ）、（ＶＩＩ−ｂ）、（ＶＩＩＩ−ａ）、（ＶＩＩＩ−ｂ）、（ＩＸ−ａ）、（ＩＸ−ｂ）、（Ｉ−ｆ−１）、（Ｉ−ｆ−２）、（Ｉ−ｇ−１）、（Ｉ−ｇ−２）で表される化合物ばかりでなくこれらの薬学的に受け入れられる塩形態および可能な立体異性体形態物も新規な化合物である。
【０１３０】
特に興味の持たれる化合物は、
（ａ）Ｒ６ｂが場合により各々がトリフルオロメチル、Ａｒ２、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎオキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎカルボニル、アミノカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、Ａｒ２カルボニルオキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルまたは複素環（この複素環はピロリジニル、イミダゾリル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ジオキソラニル、ジオキサニルおよびピリジルから成る群から選択され、ここで、この複素環は各々が場合によりオキソおよびＣ１−６アルキルから選択される１または２個の基で置換されていてもよい）から成る群から独立して選択される２個の置換基、好適には１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであるか、或は特に
（ｂ）Ｒ６ｂが場合によりトリフルオロメチル、Ａｒ２、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎオキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎカルボニル、アミノカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、Ａｒ２カルボニルオキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルまたは複素環（この複素環はピロリジニル、イミダゾリル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ジオキソラニル、ジオキサニルおよびピリジルから成る群から選択され、ここで、この複素環は各々が場合によりオキソおよびＣ１−６アルキルから選択される１または２個の基で置換されていてもよい）である１個の置換基で置換されていてもよくかつ場合によりヒドロキシであるさらなる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであるか、或は更に特別には
（ｃ）Ｒ６ｂが場合によりＡｒ２、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、または２個のヒドロキシ基で置換されているＣ１−６アルキル、または複素環（この複素環はジオキソラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニルから選択され、ここで、この複素環は各々が場合によりオキソまたは１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）で置換されているＣ１−６アルキルであるか、或は更に特別には
（ｄ）Ｒ６ｂが場合によりＡｒ２、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、または２個のヒドロキシ基で置換されているＣ１−６アルキル、または複素環（この複素環はジオキソラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニルから選択され、ここで、この複素環は各々が場合によりオキソまたは１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）で置換されているＣ１−６アルキルであるか、或は更に特別には
（ｅ）Ｒ６ｂが場合によりＡｒ２、ヒドロキシ、アミノカルボニルまたはアミノスルホニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、または２個のヒドロキシ基で置換されているＣ１−６アルキル、または複素環（この複素環はジオキソラニル、ピロリジニル、ピペ
リジニル、ピペラジニルから選択され、ここで、この複素環は各々が場合により１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）で置換されているＣ１−６アルキルであるか、或は好適には
（ｆ）Ｒ６ｂが場合によりＡｒ２、ヒドロキシ、アミノカルボニル、アミノスルホニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、または２個のヒドロキシ基で置換されているＣ１−６アルキル、またはピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキル−ピペラジニルで置換されているＣ１−６アルキルであるか、或は好適には
（ｇ）Ｒ６ｂが場合によりＡｒ２、ヒドロキシ、アミノカルボニルまたはアミノスルホニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであるか、或は好適には
（ｈ）Ｒ６ｂがＣ１−６アルキルである、
前記パラグラフに明記した新規な化合物の群のいずれかである。
【０１３１】
好適には、この上のパラグラフに示した（ａ）−（ｈ）の中の基ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニルまたはピペラジニルはこれらの窒素原子を通してこれらが置換基として存在するＣ１−６アルキルと連結している。
【０１３２】
その上、そのような化合物は抗ウイルス特性を有し、特にＲＳＶ阻害活性を有することを見いだした。特に興味の持たれる化合物は、Ｑが４−ピペリジニルでありそしてこの環の窒素が基Ｒ６（これはＣ１−６アルキルである）で置換されている式（ＶＩＩ−ａ）、（ＶＩＩ−ｂ）、（ＶＩＩＩ−ａ）および（ＶＩＩＩ−ｂ）で表される化合物ばかりでなくこれらの薬学的に受け入れられる塩形態および可能な立体異性体形態物である。本明細書で用いる如き用語「薬学的に受け入れられる塩形態」および「立体異性体形態物」は本明細書の上に明記した意味を有する。
【０１３３】
また、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂおよびＲ１２がこの上で式（Ｉ）で表される化合物の定義で定義した通りであるか或はそれらのサブグループのいずれかに示した通りでありそしてＱがＲ６ｂ（これはこの上のパラグラフに明記した通りである）である式（ＶＩＩ−ａ）、（ＶＩＩ−ｂ）、（ＶＩＩＩ−ａ）、（ＶＩＩＩ−ｂ）、（ＩＸ−ａ）、（ＩＸ−ｂ）、（Ｉ−ｆ−１）、（Ｉ−ｆ−２）、（Ｉ−ｇ−１）または（Ｉ−ｇ−２）で表される化合物ばかりでなくこれらの薬学的に受け入れられる塩形態および可能な立体異性体形態物も新規な化合物である。その上、そのような化合物は抗ウイルス特性を有し、特にＲＳＶ阻害活性を有することも見いだした。
【０１３４】
特に興味の持たれる化合物は、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ８ａおよびＲ８ｂが本明細書および請求項に記述したサブグループのいずれかで定義した通りであるこの上のパラグラフに記述した化合物である。ＧがＣ１−６アルカンジイルであり、より好適にはＧがメチレンでありそして／またはＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ５の全部が水素でありそして／またはＲ１が本明細書および請求項に概略を示した如く置換されているピリジルであり、特にＲ１がＣ１−６アルキルおよびヒドロキシから選択される１または２個の置換基で置換されているピリジルであるこの上のパラグラフに記述した新規な化合物が好適である。
【０１３５】
式（Ｉ）で表される化合物を本技術分野で公知の官能基変換反応（本明細書の以下に記述する反応を包含）に従って互いに変化させることも可能である。
【０１３６】
ニトロ基に還元を受けさせてそれをアミノ基にした後、それにアルキル置換を受けさせることでモノ−もしくはジアルキルアミノ基を生じさせるか、或はアシル化を受けさせることでアリールカルボニルアミノまたはアルキルカルボニルアミノ基などを生じさせることができる。シアノ基に還元を受けさせてアミノメチレン基を生じさせてもよく、それに誘導体化を同様に受けさせてもよい。
【０１３７】
前記式（Ｉ）で表される化合物の調製で用いるいろいろな中間体は公知の化合物であるか或は公知化合物の類似物であり、これらの調製は本分野の技術者が容易に利用することができる本技術分野で公知の方法論の修飾形に従って実施可能である。本明細書の以下にいろいろな中間体の調製をいくらかより詳細に示す。
【０１３８】
【化２２】
2007514719.tif 000024
【０１３９】
１番目の段階で、ジアミノベンゼン（ＶＩ）に環化を尿素を用いて適切な溶媒、例えばキシレンなど中で受けさせることでベンズイミダゾロン（ＶＩＩ）を生じさせる。後者をＷがこの上に示した如き脱離基であるベンズイミダゾール誘導体（ＶＩＩＩ）に変化、特に（ＶＩＩ）を適切なハロゲン化剤、例えばＰＯＣｌ３などと反応させることで変化させた後、その結果として得た中間体（ＶＩＩＩ）をアミン誘導体（ＩＸ）と反応させることで中間体（ＩＩ）を得る。
【０１４０】
同じ反応手順を用いて他の中間体を調製することも可能である。例えば中間体（ＩＸ）をＱがピロリニル、ピペリジニルまたはホモピペリジニル基であるアミン（Ｘ）と反応させて窒素が保護基で置換されている式（ＩＶ）で表される中間体を生じさせることで、（ＩＶ）で表される前駆体を生じさせた後、それから保護基を除去することでそれを中間体（ＩＶ）に変化させることができる。この目的に適した保護基には、アルキルオキシカルボニル基、例えばメトキシまたはエトキシカルボニルなど（これは塩基を用いることで除去可能である）、またはベンジルまたはベンジルオキシカルボニル基（これは触媒の存在下で水素を用いることで除去可能である）が含まれる。
【０１４１】
三価窒素をＮ−オキサイド形態に変化させることが本技術分野で公知の手順に従って式（Ｉ）で表される化合物を相当するＮ−オキサイド形態に変化させることができる。前記Ｎ−オキサイド化反応は一般に前記式（Ｉ）で表される出発材料を適切な有機もしくは無機過酸化物と反応させることで実施可能である。適切な無機過酸化物には、例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムなどが含まれ、適切な有機過酸化物にはペルオキシ酸、例えばベンゼンカルボペルオキソ酸またはハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸など、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸など、アルキルヒドロパーオキサイド、例えばｔ−ブチルヒドロパーオキサイドなどが含まれ得る。適切な溶媒は、例えば水、低級アルカノール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエンなど、ケトン、例えば２−ブタノンなど、ハロゲン置換炭化水素、例えばジクロロメタンなど、およびそのような溶媒の混合物である。
【０１４２】
本技術分野で公知の手順を適用することで式（Ｉ）で表される化合物の立体化学的に高純度の異性体形態物を得ることができる。ジアステレオマーの分離は物理的方法、例えば選択的結晶化およびクロマトグラフィー技術、例えば向流分配液クロなどで実施可能であ
る。
【０１４３】
本明細書の上に記述した方法で生じさせた如き前記式（Ｉ）で表される化合物は一般にエナンチオマーのラセミ混合物であり、これは本技術分野で公知の分割手順に従って互いに分離可能である。充分に塩基性または酸性である式（Ｉ）のラセミ化合物を適切なキラリティーを持つ酸またはキラリティーを持つ塩基のそれぞれと反応させて相当するジアステレオマー塩形態に変化させてもよい。その後、例えば選択的もしくは分別結晶化などで前記ジアステレオマー塩形態を分離した後、アルカリまたは酸を用いてエナンチオマーをそれから遊離させる。エナンチオマー形態の式（Ｉ）で表される化合物を分離する別の様式は、液クロ、特にキラル固定相を用いた液クロの使用を伴う。また、適切な出発材料の相当する高純度の立体化学異性体形態物を用いて前記高純度の立体化学異性体形態物を生じさせることも可能であるが、但しその反応が立体特異的に起こることを条件とする。特定の立体異性体が望まれる場合、好適には、立体特異的製造方法を用いて前記化合物の合成を行うことになるであろう。そのような方法では有利にエナンチオマー的に高純度の出発材料を用いることになるであろう。
【０１４４】
本発明は、さらなる面において、本明細書に明記する如き式（Ｉ）で表される化合物または本明細書に明記する如き式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかの化合物を治療的に有効な量で含有しかつ薬学的に受け入れられる担体を含有して成る薬剤組成物に関する。これに関連した治療的に有効な量は、ウイルス感染、特にＲＳＶウイルス感染した被験体または感染する危険性のある被験体における感染に対して予防的に作用するか、安定化させるか或は軽減するに充分な量である。本発明は、さらなる面において、本明細書に明記する如き薬剤組成物を製造する方法に関し、この方法は、薬学的に受け入れられる担体と治療的に有効な量の本明細書に明記する如き式（Ｉ）で表される化合物または本明細書に明記する如き式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかの化合物を密に混合することを含んで成る。
【０１４５】
従って、本発明の化合物またはこれのサブグループのいずれかを投与の目的で調合していろいろな薬剤形態物を生じさせることができる。適切な組成物として、全身投与用薬剤で通常用いられるあらゆる組成物を挙げることができる。本発明の薬剤組成物を調製する時、個々の化合物（場合により付加塩形態もしくは金属錯体として）を有効成分として有効量で薬学的に受け入れられる担体と一緒に密な混合物として組み合わせるが、そのような担体が取り得る形態は投与に望まれる製剤の形態に応じて幅広く多様である。望ましくは、本薬剤組成物を特に経口、直腸、経皮または非経口注入投与に適した単位投薬形態物にする。例えば、本組成物を経口投薬形態で調製する時には、通常の薬剤媒体のいずれも使用可能であり、例えば経口用液状製剤、例えば懸濁液、シロップ、エリキシルおよび溶液などの場合には水、グリコール、油、アルコールなど、または粉末、ピル、カプセルおよび錠剤の場合には固体状担体、例えば澱粉、糖、カオリン、滑剤、結合剤、崩壊剤などを用いてもよい。投与の容易さが理由で錠剤およびカプセルが最も有利な経口投薬単位形態物に相当し、この場合には明らかに固体状の薬剤担体を用いる。非経口用組成物の場合の担体は、一般に、少なくとも大部分が無菌水を含んで成るが、例えば溶解性を補助する目的で他の材料を含有させることも可能である。例えば、注射可能な溶液を調製することも可能であり、この場合の担体には食塩水溶液、グルコース溶液または食塩水溶液とグルコース溶液の混合物が含まれる。また、注射可能な懸濁液を調製することも可能であり、この場合には、適切な液状担体、懸濁剤などを用いてもよい。また、使用直前に液状形態の調剤に変化させることを意図する固体形態の製剤も含まれる。経皮投与に適した組成物の場合、その担体に場合により浸透増強剤および／または適切な湿潤剤を含めてもよく、それを場合により僅かな比率のいずれかの性質の適切な添加剤と一緒に組み合わせてもよいが、そのような添加剤は皮膚に有害な影響を有意な度合でもたらすことのない添加剤である。
【０１４６】
また、本発明の化合物を経口吸入または注入で投与することも可能であり、その場合には、そのような様式による投与を行う目的で本技術分野で用いられる方法および製剤を用いる。このように、一般的には、本発明の化合物を溶液、懸濁液または乾燥粉末の形態で肺に投与してもよく、この場合、溶液が好適である。溶液、懸濁液または乾燥粉末を経口吸入もしくは注入で送達する目的で開発された如何なるシステムも本化合物の投与で用いるに適する。
【０１４７】
このように、本発明は、また、口経由による吸入もしくは注入で投与するに適した薬剤組成物も提供し、これは、式（Ｉ）で表される化合物および薬学的に受け入れられる担体を含んで成る。本発明の化合物を好適には溶液を噴霧もしくはエーロゾル化投薬物として吸入させることで投与する。
【０１４８】
投与が容易でありかつ投薬が均一であることから上述した薬剤組成物を投薬単位形態に調合するのが特に有利である。本明細書で用いる如き投薬単位形態物は、各単位が所望の治療効果がもたらされるように計算して前以て決めておいた量の有効成分を必要な薬剤担体と一緒に含有する単位投薬物として用いるに適した物理的に個々別々の単位を指す。そのような投薬単位形態物の例は錠剤（刻み目付きまたは被覆錠剤を包含）、カプセル、ピル、座薬、粉末パケット、ウエハース、注射可能溶液または懸濁液など、そしてそれらを複数に分離させた物である。
【０１４９】
前記式（Ｉ）で表される化合物は抗ウイルス特性を示す。本発明の化合物および方法を用いて治療可能なウイルス感染には、オルソ−およびパラミクソウイルス、特にヒトおよびウシ呼吸器ウイルス（ＲＳＶ）によってもたらされる感染が含まれる。その上、本発明のいろいろな化合物はＲＳＶの変異株に対しても活性を示す。加うるに、本発明のいろいろな化合物は好ましい薬物動態学的プロファイルも示しかつ生体利用度の点で魅力的な特性を有するが、そのような特性には、半減期、ＡＵＣおよび最高値が満足されること、および好ましくない現象、例えば効果の速やかな発現および組織による保持が充分ではないと言った現象がないことが含まれる。
【０１５０】
本化合物がＲＳＶに対して示すインビトロ抗ウイルス活性を本説明の実験部分の中に記述する如き試験で試験し、かつまた、ウイルス減少検定で立証することができる。本化合物がＲＳＶに対して示すインビボ抗ウイルス活性は、Ｗｙｄｅ他［Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９８）、３８、３１−４２］が記述した如きコットンラットを用いた試験モデルで立証可能である。
【０１５１】
前記式（Ｉ）で表される化合物またはこれのいずれかのサブグループ、これらのプロドラッグ、Ｎ−オキサイド、付加塩、第四級アミン、金属錯体および立体化学異性体形態物は抗ウイルス特性、特に抗ＲＳＶ特性を有することから、ウイルス感染、特にＲＳＶ感染に苦しんでいる人の治療およびそのような感染の予防で用いるに有用である。本発明の化合物は一般にウイルス、特に呼吸器ウイルスに感染した温血動物の治療で用いるに有用であり得る。
【０１５２】
従って、本発明の化合物またはこれのサブグループのいずれも薬剤として使用可能である。前記薬剤としての使用または治療方法は、ウイルスに感染した被験体またはウイルスに感染し易い被験体にウイルス感染、特にＲＳＶ感染に伴う状態を防除するに有効な量を全身投与することを包含する。
【０１５３】
本発明は、また、本化合物またはこれのサブグループのいずれかをウイルス感染、特にＲＳＶ感染の治療または予防用の薬剤を製造する時に用いることにも関する。
【０１５４】
その上、本発明は、ウイルス、特にＲＳＶに感染したか或はウイルスに感染する危険性のある温血動物を治療する方法にも関し、この方法は、本明細書に明記する如き式（Ｉ）で表される化合物または本明細書に明記する如き式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかの化合物を抗ウイルス有効量で投与することを含んで成る。
【０１５５】
１日当たりの抗ウイルス有効量は一般に体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇから５００ｍｇ、より好適には体重１ｋｇ当たり０．１ｍｇから５０ｍｇであろうと考えている。必要な投薬量をその日全体に渡って適切な間隔で２、３、４またはそれ以上のサブドースとして投与する方が適切である可能性がある。そのようなサブドースは有効成分が単位投薬形態物１単位当たりに例えば１から１０００ｍｇ、特に５から２００ｍｇ入っている単位投薬形態物として調合可能である。
【０１５６】
正確な投薬量および投与頻度は、本分野の技術者に良く知られているように、使用する式（Ｉ）で表される個々の化合物、治療すべき個々の状態、治療すべき状態のひどさ、個々の患者の年齢、体重、性、疾患の度合および一般的身体状態ばかりでなく個人が服用している可能性のある他の薬剤に依存する。その上、治療すべき被験体が示す反応に応じそして／または本発明の化合物を処方する医者の評価に応じて１日当たりの有効量を少なくするか或は多くしてもよいことも明らかである。従って、本明細書の上に挙げた１日当たりの有効量の範囲は単なる指針である。
【０１５７】
また、式（Ｉ）で表される化合物と別の抗ウイルス薬の組み合わせを薬剤として用いることも可能である。従って、本発明は、また、抗ウイルス治療で同時、個別または逐次的に用いる組み合わせ製剤として（ａ）式（Ｉ）で表される化合物および（ｂ）別の抗ウイルス性化合物を含有する製品にも関する。いろいろな薬剤を薬学的に受け入れられる担体と一緒に単一の製剤として組み合わせてもよい。例えば、ＲＳＶ感染を治療または予防する目的で、本発明の化合物をインターフェロン−ベータまたは腫瘍壊死因子−アルファと組み合わせてもよい。
【０１５８】
実施例
以下の実施例は本発明を例示することを意図したものであり、それに限定することを意図したものでない。本実施例で用いる用語「化合物１」、「化合物２」などは表中の同じ化合物を指す。
【０１５９】
本化合物を下記の方法の中の１つを用いたＬＣ／ＭＳで分析した：
ＬＣＴ：１００から９００ａｍｕまで走査するモードである正モードのエレクトロスプレーイオン化；Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８（Ｗａｔｅｒｓ、Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ）５μｍ、３．９ｘ１５０ｍｍ）；流量１ｍｌ／分。２種類の可動相（可動相Ａ：６．５ｍＭの酢酸アンモニウムが８５％＋アセトニトリルが１５％；可動相Ｂ：６．５ｍＭの酢酸アンモニウムが２０％＋アセトニトリルが８０％）を用いて、Ａが１００％が３分間そして５分間かけてＢが１００％に至らせ、Ｂが１００％が６分間そして３分かけてＡが１００％に至らせ、そして再びＡが１００％の平衡状態が３分間の勾配で流した。
ＺＱ：１００から１０００ａｍｕまで走査する正と負の両方の（脈動）モードのエレクトロスプレーイオン化；Ｘｔｅｒｒａ  ＲＰ  Ｃ１８（Ｗａｔｅｒｓ、Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ）５μｍ、３．９ｘ１５０ｍｍ）；流量１ｍｌ／分。２種類の可動相（可動相Ａ：６．５ｍＭの酢酸アンモニウムが８５％＋アセトニトリルが１５％；可動相Ｂ：６．５ｍＭの酢酸アンモニウムが２０％＋アセトニトリルが８０％）を用いて、Ａが１００％が３分間そして５分間かけてＢが１００％に至らせ、Ｂが１００％が６分間そして３分かけてＡが１００％に至らせ、そして再びＡが１００％の平衡状態が３分間の勾配条件で流した。
【実施例１】
【０１６０】
【化２３】
2007514719.tif 000025
【０１６１】
ａ−１（０．１６６モル）と尿素（０．１９９モル）をキシレン（３００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を還流下で１２時間撹拌した。この反応物を室温に冷却した。沈澱物を濾別し、キシレンそしてジイソプロピルエーテルで濯いだ後、乾燥させることで中間体ａ−２を３２ｇ（９３％、融点：＞２６０℃）得た。
【０１６２】
ａ−２（０．０７３モル）をＰＯＣｌ３（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を１００℃で撹拌した。濃ＨＣｌ（約１．５ｍｌ）をａ−２が溶解するまで非常に注意深く滴下した。この混合物を１２０℃で６時間撹拌した。溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物をＨ２Ｏ／氷で取り上げ、Ｋ２ＣＯ３（粉末）で塩基性にした後、酢酸エチル＋１０％メタノールで抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させることで中間体ａ−３を１３．５ｇ得た（８３％、融点：１７８℃）。
【０１６３】
ａ−３（０．０５１モル）とａ−４（０．０５６モル）の混合物を１６０℃で２時間撹拌した。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨで取り上げた後、水中１０％のＫ２ＣＯ３溶液で塩基性にした。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール／ＮＨ４ＯＨが９５／５／０．５）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体ａ−５を１５．３ｇ得た（７９％）。
【０１６４】
ａ−５（０．０３９６モル）とａ−６（０．０５９モル）とＫ２ＣＯ３（０．１５８４モル）をＣＨ３ＣＮ（１８０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら１２時間還流させた。溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２で取り上げた。その有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物（２０ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：トルエン／２−プロパノール／ＮＨ４ＯＨが８５／１５／１；２０−４５μｍ）で精製した。２画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで画分１を５．３ｇ（２７％）と画分２を６．３ｇ（３２％）得た。画分１を２−プロパノン／ＣＨ３ＣＮ／ジイソプロピルエーテル中で２回結晶化させた。沈澱物を濾別した後、乾燥させることで中間体ａ−７を４．９ｇ（２５％、融点：１７９℃）得た。画分２を２−プロパノン／ＣＨ３ＣＮ／ジイソプロピルエーテルから結晶化させた。沈澱物を濾別した後、乾燥させることで中間体ａ−８を５．５ｇ（２８％、融点：２３８℃）得た。
【０１６５】
ａ−７（０．００３モル）をテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にＮ２流下５℃でＬｉＡｌＨ４（０．００９モル）を分割して加えた。この反応物を５℃で１時間に続いて室温で１２時間撹拌した。酢酸エチルおよびＨ２Ｏを注意深く加えた後、その水層をＫ２ＣＯ３（粉末）で飽和状態にした。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させた後、セライトの上に置いて濾過した。その濾液に蒸発を乾固まで受けさせることで中間体ａ−９を１．３ｇ（９７％）得た。この粗生成物を次の反応段階で直接用いた。
【０１６６】
中間体ａ−１０の調製を中間体ａ−９に記述した手順と類似した手順で実施した。
【０１６７】
ａ−９（０．００２８モル）と１０％Ｐｄ／Ｃ（２．５ｇ）をＣＨ３ＯＨ（４０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を８バールの圧力下４０℃で１２時間受けさせた後、それをセライトの上に置いて濾過した。セライトをＣＨ３ＯＨ／テトラヒドロフラン（５０／５０）の溶液で洗浄した。その濾液に蒸発を乾固まで受けさせることで中間体ａ−１１を１．８ｇ（９５％、融点：２６０℃）得た。
【０１６８】
ａ−１１（０．００４９モル）をＣＨ３ＣＮ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の混合物に水中３７％のＨＣＨＯ（０．００９８モル）、ＮａＢＨ３ＣＮ（０．００５９モル）に続いてＣＨ３ＣＯ２Ｈ（２ｍｌ）を加えた。この混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物をエタノール（３０ｍｌ）で取り上げた後、２−プロパノール中の５ＮのＨＣｌ溶液（４ｍｌ）を加えた。この混合物を８０℃で８時間撹拌した。溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２／Ｋ２ＣＯ３  １０％で取り上げた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物をＣＨ３ＯＨ／２−プロパノン／ＣＨ３ＣＮから結晶化させた。沈澱物を濾別した後、乾燥させることでａ−１２を１．６５ｇ（８８％）得た。この画分の一部（０．１５ｇ）をＣＨ３ＯＨ／２−プロパノンから結晶化させた。沈澱物を濾別した後、乾燥させた（融点：１６５℃）。
【０１６９】
ａ−１２（０．００１８モル）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた５℃の混合物にＳＯＣｌ２（２．１ｍｌ）を滴下した。この混合物を５℃で１時間に続いて室温で１２時間撹拌した。溶媒を乾固まで蒸発させることで中間体ａ−１３を０．９３ｇ（１００％）得た。この粗生成物を次の反応段階で直接用いた。
【０１７０】
ａ−１３（０．０００３モル）とａ−１４（０．０００５モル）とＫ２ＣＯ３（０．００１９モル）をジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を８０℃で４時間撹拌した後、Ｈ２Ｏの中に注ぎ込んだ。その水層をＫ２ＣＯ３で飽和状態にした後、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物（０．２５ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９０／１０／１；１０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．０５ｇ、２４％）を２−プロパノン／ジイソプロピルエーテルから結晶化させた。沈澱物を濾別した後、乾燥させることで化合物ａ−１５を０．０４２ｇ得た（２０％、化合物１、融点：２０１℃）。
【実施例２】
【０１７１】
【化２４】
2007514719.tif 000026
【０１７２】
ｂ−１（０．００２８モル）とＭｎＯ２（２．５ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で１２時間撹拌した後、セライトの上に置いて濾過した。セライトをＣＨ２Ｃｌ２で濯いだ。その濾液に蒸発を乾固まで受けさせた。その残留物を２−プロパノンで取り上げた。沈澱物を濾別した後、乾燥させることで中間体ｂ−２を０．７５ｇ得た（６９％、融点：２５０℃）。
【０１７３】
変法１：
ｂ−２（０．０００１モル）と３，５−ジクロロアニリン（０．０００１モル）と固体状担体に担持されているＢＨ３ＣＮ（０．０００１モル）とＣＨ３ＣＯ２Ｈ（２滴）をＣＨ３ＯＨ（４ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で２４時間撹拌した。その溶液を濾過した。その濾液に蒸発を乾固まで受けさせた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨが８７／１２／１．５；５μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで２−［６−［（３，５−ジクロロ−フェニルアミノ）−メチル］−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−６−メチル−ピリジン−３−オールを０．０２６ｇ得た（３８％、化合物２）。
【０１７４】
変法２：
３−メチル−アニリン（０．０００６モル）をＣＨ３ＣＮ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の混合物にｂ−２（０．０００５モル）とＮａＢＨ３ＣＮ（０．０００６モル）に続いてＣＨ３ＣＯ２Ｈ（０．２ｍｌ）を加えた。この混合物を室温で１２時間撹拌した。Ｈ２Ｏを加えた。この混合物をＫ２ＣＯ３（粉末）で飽和状態にした後、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物（０．３ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／トリエチルアミンが９０／１０／０．１；５μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．１７ｇ、６８％）をＣＨ３ＯＨ／２−プロパノン／ジイソプロピルエーテルから結晶化させた。沈澱物を濾別した後、乾燥させることで２−［６−［（１−エチリデン−３
−メチル−ペンタ−２，４−ジエニルアミノ）−メチル］−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−６−メチル−ピリジン−３−オールを０．１３ｇ得た（５２％、化合物９、融点：１４１℃）。
【実施例３】
【０１７５】
【化２５】
2007514719.tif 000027
【０１７６】
ｃ−１（０．００１８モル）と２−メチル−チオフェノール（０．００２モル）とＫ２ＣＯ３（０．００７７モル）をＣＨ３ＣＮ（７０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を５０℃で１２時間撹拌した。溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物をＨ２Ｏで取り上げた。その混合物にＣＨ２Ｃｌ２による抽出を受けさせた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物（０．５５ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨが８８／１２／２；１５−４０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．３５ｇ、３９％）をＣＨ３ＣＮ／ジイソプロピルエーテルから結晶化させた。沈澱物を濾別した後、乾燥させることで６−メチル−２−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−ｍ−トリルスルファニルメチル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−ピリジン−３−オールを０．３２ｇ得た（化合物９３、融点：２０２℃）。
【実施例４】
【０１７７】
【化２６】
2007514719.tif 000028
【０１７８】
スキームＤ中のＲはＡｒ３、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ１（ＣＨ２）ｎまたはＨｅｔ１（ＣＨ２）ｎと同様に定義される。
【０１７９】
中間体ｄ−２（融点：２６２℃）の調製を中間体ａ−１１で記述した手順に類似した様式で実施した。中間体ｄ−３の調製を中間体ａ−１２で記述した手順に類似した様式で実施した。
【０１８０】
ｄ−３（０．０００３モル）を水中３ＮのＨＣｌ溶液（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を８０℃で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物を乾燥させる
ことで中間体ｄ−４を０．１８ｇ得た。この粗生成物を次の反応段階で直接用いた。
【０１８１】
ｄ−４（０．０００３モル）と２−メチル−アニリン（０．０００５モル）と塩酸１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．０００５モル）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０００５モル）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で２４時間撹拌した。水中１０％のＫ２ＣＯ３溶液を加えた。その水層をＫ２ＣＯ３（粉末）で飽和状態にした。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物（０．２ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨが８０／２０／１；１０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：０．２９ｇ（１４％）。この画分をジイソプロピルエーテルで取り上げた後、ＣＨ３ＣＮ／ジイソプロピルエーテルで取り上げた。沈澱物を濾別した後、乾燥させることで３−（３−ヒドロキシ−６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ｍ−トリルアミドを０．００７ｇ得た（４％、化合物１１６、融点：１７２℃）。
【実施例５】
【０１８２】
【化２７】
2007514719.tif 000029
【０１８３】
ｅ−１（０．０５２４モル）とｅ−２（０．１０４８モル）の混合物をＰａｒｒ圧力容器に入れて１２０℃で１０時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで取り上げそして酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離してシリカゲルを用いた短い開放カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール  ９６／４）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を乾固まで蒸発させることで中間体ｅ−３を７．７ｇ（４４％）得た。
【０１８４】
ｅ−３（０．０３１２モル）とｅ−４（０．０３４３ル）とＫ２ＣＯ３（０．１０９２モル）をジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を７０℃で２４時間撹拌した。次に、Ｈ２Ｏを加えた。その混合物にＣＨ２Ｃｌ２による抽出を受けさせた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物（１２．２ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：トルエン／イソプロパノール／ＮＨ４ＯＨが９０／１０／０．５；１５−４０μｍ）で精製した。２画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体ｅ−５を４ｇ（２８％）と中間体ｅ−６を５．４ｇ（３８％）得た。
【０１８５】
水中４８％のＨＢｒ溶液（４０ｍｌ）にｅ−５（０．００８８モル）を分割して加えた。この混合物をゆっくり７０℃にした後、１２時間撹拌した。沈澱物を濾過し、ＣＨ３ＣＮで洗浄した後、乾燥させた。その残留物（４．６ｇ、８０％）をＨ２Ｏで取り上げた後、Ｋ２ＣＯ３（粉末）で塩基性にした。沈澱物を濾過した後、エタノールで洗浄した。その濾液に蒸発を受けさせることで中間体ｅ−７を３ｇ（５２％）を得た。ｅ−８の調製を同様な様式で実施した。
【０１８６】
ｅ−７（０．００７５モル）をＣＨ３ＣＮ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の混合物にＨ２Ｏ中３７％のＨＣＨＯ（０．０１５２モル）に続いてＮａＢＨ３ＣＮ（０．００９１モル）を加えた。酢酸（３．５ｍｌ）を室温でゆっくり加えた。この混合物を室温で１２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏの中に注ぎ込んだ。その水層をＫ２ＣＯ３（粉末）で飽和状態にした。この混合物に酢酸エチル／ＣＨ３ＯＨによる抽出を受けさせた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させることで中間体ｅ−９を２．６ｇ（８７％）得た。ｅ−１０の調製を同様な様式で実施した。
【０１８７】
ｅ−９（０．００６５モル）とラネーニッケル（２．６ｇ）をＣＨ３ＯＨ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を３バールの圧力下室温で１時間受けさせた後、それをセライトの上に置いて濾過した。セライトをＣＨ３ＯＨで洗浄した。その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物（２．２ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨが８５／１４／１；１５−４０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体ｅ−１１を０．８５ｇ（３５％）得た。ｅ−１２の調製を同様な様式で実施した。
【０１８８】
ｅ−１１（０．０００１２５モル）と３−メチル−安息香酸（０．０００２５モル）をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で撹拌した。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０００２５モル）および塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．０００２５モル）を加えた。この反応物を室温で１２時間撹拌した。その溶液に濃縮を受けさせた後、水中１０％のＮａＨＣＯ３溶液（２ｍｌ）およびＣＨ３ＯＨ（２ｍｌ）を加えた。この混合物を撹拌しながら４時間還流させた。次に、ＣＨ３ＯＨを減圧下で除去した後、その結果として得た溶液にＣＨ２Ｃｌ２による抽出を受けさせた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９０／１０／０．５；１５−４０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることでＮ−［３−（３−ヒドロキシ−６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−２−（１−メチル−ピペリジン−４
−イルアミノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−メチル−ベンズアミドを０．０４ｇ得た（６０％、化合物６５）。Ｎ−［１−（３−ヒドロキシ−６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−メチル−ベンズアミド（０．０２８ｇ、即ち４２％の収率、化合物７８）の調製を同様な様式で実施した。
【実施例６】
【０１８９】
【化２８】
2007514719.tif 000030
【０１９０】
ｆ−１（０．０００５モル）と３−メチル−ベンズアルデヒド（０．０００６モル）と固体状担体に担持されているＢＨ３ＣＮ（０．０００６モル）と酢酸（８滴）をＣＨ３ＯＨ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で２４時間撹拌した。前記固体状担体を濾過した後、ＣＨ３ＯＨで洗浄した。その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物（０．５３ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９２／８／０．５から８９／１０／１；１０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．１１ｇ）をＣＨ３ＯＨ／ジイソプロピルエーテルから結晶化させた。沈澱物を分離した後、乾燥させることで化合物ｆ−２、即ち６−メチル−２−［６−（３−メチル−ベンジルアミノ）−−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−ピリジン−３−オールを０．０７２ｇ得た（２８％、化合物２８、融点：２４０℃）。
【実施例７】
【０１９１】
【化２９】
2007514719.tif 000031
【０１９２】
ｇ−１（０．００７９モル）とｇ−２（０．００９５モル）とトリエチルアミン（０．０１１８モル）をジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を８０℃で１２時間撹拌した。溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏで取り上げた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物（７ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９０／１０／０．５；１５−４０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体ｇ−３を１．２ｇ（３０％）得た。
【０１９３】
ｇ−３（０．００２３モル）とＭｎＯ２（２．４ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で１２時間撹拌した後、セライトの上に置いて濾過した。セライトをＨ２Ｏで洗浄した。その濾液に蒸発を乾固まで受けさせた。その残留物（１．２ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９５／５／０．１；３５−７０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体ｇ−４を０．８ｇ（６７％）得た。
【０１９４】
ＮａＨ（０．００４７モル）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にＮ２流下５℃でジエチルベンジルホスホネート（０．００２３モル）を加えた。この混合物を５℃で３０分間撹拌した。ｇ−４（０．０００７モル）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。この混合物を５℃で１時間撹拌した後、室温で１２時間撹拌した。Ｈ２Ｏを加えた。この混合物にＣＨ２Ｃｌ２による抽出を受けさせた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物をＣＨ３ＯＨ／２−プロパノンから結晶化させた。沈澱物を濾別した後、乾燥させることで中間体ｇ−５を０．２４ｇ（５２％）得た。
【０１９５】
ｇ−５（０．０００１モル）を２−プロパノール中の５ＮのＨＣｌ溶液（０．５ｍｌ）と２−プロパノール（５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を６０℃で４時間撹拌した後、室温に冷却した。沈澱物を濾過し、２−プロパノール／ジイソプロピルエーテルで洗浄した後、乾燥させることで２−｛２−［１−（２−アミノ−エチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−スチリル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝−６−メチル−ピリジン−３−オールの塩酸塩を０．０５８ｇ得た（ｇ−６；化合物１４３、６３％、３．６９ＨＣｌ＋３．０３Ｈ２Ｏ、融点：＞２６０℃）。
【０１９６】
ｇ−５（０．０００２モル）と１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０３ｇ）をＣＨ３ＯＨ（１０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を２バールの圧力下室温で４時間受けさせた後、それをセライトの上に置いて濾過した。セライトをＨ２Ｏで洗浄した。その濾液に蒸発を乾固まで受けさせることで中間体ｇ−７を０．１４ｇ（１００％）得た。この生成物を次の反応段階で直接用いた。
【０１９７】
ｇ−７（０．０００２モル）を２−プロパノール中５ＮのＨＣｌ溶液（１．４ｍｌ）と２−プロパノール（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を６０℃で４時間撹拌した後、室温に冷却した。沈澱物を濾過し、２−プロパノール／ジイソプロピルエーテルで洗浄した後、乾燥させることでｇ−８、即ち２−｛２−［１−（２−アミノ−エチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−フェネチル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝−６−メチル−ピリジン−３−オールの塩酸塩を０．１３８ｇ得た（８７％、３．６２ＨＣｌ＋２．４１Ｈ２Ｏ、化合物１４０、融点：１８１℃）。
【実施例８】
【０１９８】
【化３０】
2007514719.tif 000032
【０１９９】
ｈ−１（０．００２７モル）とエチル−ブロモアセテート（０．００３２モル）とトリエチルアミン（０．００４モル）をジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を５０℃で１時間撹拌し、氷水の中に注ぎ込んだ後、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物を２−プロパノン／ジイソプロピルエーテルで取り上げた。沈澱物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄した後、乾燥させることで中間体ｈ−２を１ｇ（８２％）得た。
【０２００】
中間体ｈ−３の調製をｇ−４の調製で記述した手順に類似した様式で実施した。
【０２０１】
ｈ−３（０．０００４モル）と３−メチル−アニリン（０．０００５モル）とＮａＢＨ３ＣＮ（０．０００５モル）をＣＨ３ＣＮ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の混合物にＣＨ３ＣＯ２Ｈ（０．２ｍｌ）を加えた。この混合物を室温で６時間撹拌した。ＣＨ３ＣＯ２Ｈ（０．２ｍｌ）を加えた。この混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２／Ｋ２ＣＯ３  １０％で取り上げた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させることで中間体ｈ−４を０．２２ｇ（１００％）得た。この生成物を次の反応段階で直接用いた。
【０２０２】
ｈ−４（０．０００４モル）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にＮ２流下５℃でＬｉＡｌＨ４（０．０００８モル）を加えた。この混合物を５℃で１時間撹拌した後、室温にして、４時間撹拌した。最少量のＨ２Ｏに続いてＣＨ２Ｃｌ２を加えた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物（０．２２ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨが８５／１５／１；１５−４０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．１ｇ、５０％）をＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３ＣＮ／ジイソプロピルエーテルから結晶化させた。沈澱物を濾別した後、乾燥させることで２−［２−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−（ｍ−トリル−アミノ−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−６−メチル−ピリジン−３−オールを０．０８ｇ得た（４０％、化合物１４５、融点：１３７℃）。
【実施例９】
【０２０３】
【化３１】
2007514719.tif 000033
【０２０４】
ｉ−１（０．０１８５モル）をエタノール（６０ｍｌ）と３６ＮのＨ２ＳＯ４（５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら２４時間還流させた。溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２で取り上げた。その有機層を水中１０％のＫ２ＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させることで中間体ｉ−２を３．２ｇ（８９％）得た。
【０２０５】
中間体ｉ−３の調製を中間体ａ−２で記述した手順に類似した様式で実施した。中間体ｉ−４の調製を中間体ａ−３で記述した手順に類似した様式で実施した。中間体ｉ−５の調製を中間体ａ−５で記述した手順に類似した様式で実施した。
【０２０６】
ｉ−５（０．００４８モル）と２−クロロメチル−６−メチル−３−ピリジノール（０．００５８モル）とＫ２ＣＯ３（０．０１９２モル）をジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で１２時間撹拌し、氷水の中に注ぎ込んだ後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物（３．４ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：トルエン／２−プロパノール／ＮＨ４ＯＨが８３／１６／１；１５−３５μｍ）で精製した。２画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体ｉ−６を０．９ｇ（３７％）と中間体ｉ−７を０．７８ｇ（３２％）得た。
【０２０７】
中間体ｉ−８の調製を中間体ａ−９で記述した手順に類似した様式で実施した。中間体ｉ−９の調製を中間体ａ−１１で記述した手順に類似した様式で実施した。中間体ｉ−１０（融点：２２１℃）の調製を中間体ｈ−２で記述した手順に類似した様式で実施した。中間体ｉ−１１の調製を中間体ｈ−３で記述した手順に類似した様式で実施した。中間体ｉ−１２（融点：１４３℃）の調製を中間体ｈ−４で記述した手順に類似した様式で実施した。
【０２０８】
２−［２−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−４−メチル−６−（ｍ−トリルアミノ−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−６−メチル−ピリジン−３−オール（ｉ−１３、化合物１６８、融点：１２３℃）の調製を化合物ｈ−５で記述した手順に類似した様式で実施した。
【実施例１０】
【０２０９】
【化３２】
2007514719.tif 000034
【０２１０】
中間体ｊ−２の調製を中間体ｈ−３で記述した手順に類似した様式で実施した。
【０２１１】
ＮａＨ（０．０１０５モル）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にＮ２流下５℃でジエチルシアノメチルホスホネート（０．００５２モル）を加えた。この混合物を５℃で３０分間撹拌した。次に、ｊ−２（０．００１７モル）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。この混合物を５℃で１時間撹拌した後、室温で１２時間撹拌した。Ｈ２Ｏを加えた。この混合物にＣＨ２Ｃｌ２による抽出を受けさせた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９５／５／０．１；７０−２００μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体ｊ−３を０．７ｇ（８４％）得た。
【０２１２】
ｊ−３（０．００１４モル）と１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２５ｇ）をＣＨ３ＯＨ（３５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を８バールの圧力下４０℃で６時間受けさせた後、それを室温に冷却しそしてセライトの上に置いて濾過した。その濾液に蒸発を乾固まで受けさせることで中間体ｊ−４を０．３ｇ（５２％）得た。
【０２１３】
中間体ｊ−５の調製を中間体ｈ−２で記述した手順に類似した様式で実施した。中間体ｊ−６（融点：２０７℃）の調製を中間体ｉ−１３で記述した手順に類似した様式で実施した。
【０２１４】
ｊ−６（０．０００３モル）とラネーニッケル（０．２ｇ）をＣＨ３ＯＨ中飽和状態のＮＨ３溶液（２５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を室温で１時間受けさせた後、それをセライトの上に置いて濾過した。その濾液に蒸発を乾固まで受けさせた。その残留物（０．２２ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨが８０／２０／２；１０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．０８３ｇ、４９％）をエタノール／２−プロパノンに溶解させた後、塩酸塩に変化させた。沈澱物を濾別した後、乾燥させた。その残留物をジイソプロピルエーテルから結晶化させた。沈澱物を濾別した後、乾燥させることで２−｛６−（３−アミノ−プロピル）−２−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝−６−メチル−ピリジン−３−オールの塩酸塩を０．０８ｇ得た（３６％、３．６ＨＣｌ、化合物１５７、融点：１８５℃）。
【実施例１１】
【０２１５】
【化３３】
2007514719.tif 000035
【０２１６】
ｋ−１（０．００１９モル）と３−クロロ−プロピルスルホンアミド（０．００２２モル）とトリエチルアミン（０．００２８モル）をジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を７０℃で４８時間撹拌し、氷水の中に注ぎ込み、Ｋ２ＣＯ３（粉末）で飽和状態にした後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物（１．５ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨが８５／１５／２；１５−４０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体ｋ−２を０．３３６ｇ（３６％）得た。
【０２１７】
ｋ−２（０．０００７モル）とＭｎＯ２（１ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で６時間撹拌した後、セライトの上に置いて濾過した。セライトをＨ２Ｏで洗浄した。その濾液の溶媒を乾固まで蒸発させることで中間体ｋ−３を０．３３ｇ（１００％）得た。この生成物を次の反応段階で直接用いた。
【０２１８】
ｋ−３（０．０００４モル）と３，５−ジメチル−アニリン（０．０００５モル）とＮａＢＨ３ＣＮ（０．０００５モル）をＣＨ３ＣＮ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の混合物にＣＨ３ＣＯ２Ｈ（０．２ｍｌ）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。ＣＨ３ＣＯ２Ｈ（０．２ｍｌ）を加えた。この混合物を室温で１２時間撹拌した
。溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２で取り上げた。その有機層を水中１０％のＫ２ＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物（０．２６ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９０／１０／１；５μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで０．０９ｇ（３２％）得た。この画分をＣＨ３ＣＮ／ジイソプロピルエーテルから結晶化させた。沈澱物を濾別した後、乾燥させることで２−｛４−［６−［（３，５−ジメチル−フェニルアミノ）−メチル］−１−（３−ヒドロキシ−６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エタンスルホン酸アミドを０．０８３ｇ得た（３０％、化合物１４７、融点：１４２℃）。
【実施例１２】
【０２１９】
【化３４】
2007514719.tif 000036
【０２２０】
中間体ｌ−２（融点：２１０℃）の調製を中間体ｋ−２で記述した手順に類似した様式で実施した。中間体ｌ−３の調製を中間体ｋ−３で記述した手順に類似した様式で実施した。中間体ｌ−４の調製を化合物ｋ−４で記述した手順に類似した様式で実施した。
【０２２１】
ｌ−４（０．０００３モル）をＣＨ３ＯＨ中７ＮのＮＨ３溶液（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を８０℃で１２時間撹拌した。溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物（０．２１ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨが８５／１４／１；１０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．０５７ｇ、３０％）を２−プロパノン／ＣＨ３ＣＮ／ジイソプロピルエーテルから結晶化させた。沈澱物を濾別した後、乾燥させることで２−｛４−［６−［（３，５−ジメチル−フェニルアミノ）−メチル］−１−（３−ヒドロキシ−６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−アセトアミドを０．０５ｇ得た（２６％、化合物１４８、融点：２０６℃）。
【実施例１３】
【０２２２】
【化３５】
2007514719.tif 000037
【０２２３】
ｍ−１（０．０００２モル）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物をＮ２流下で５℃に冷却した。ＬｉＡｌＨ４（０．０００７モル）を加えた。この混合物を５℃で１時間撹拌した後、室温で１時間撹拌した。最少量のＨ２Ｏを加えた。ＣＨ２Ｃｌ２を加えた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物（０．１６ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨが８５／１５／１５；１０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．０７３ｇ、５３％）を２−プロパノン／ＣＨ３ＣＮ／ジイソプロピルエーテルから結晶化させた。沈澱物を濾別した後、乾燥させることで２−｛６−［（３，５−ジメチル−フェニルアミノ）−メチル］−２−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝−６−メチル−ピリジン−３−オールを０．０６４ｇ得た（ｍ２、４６％、化合物１４９、融点：１４４℃）。
【実施例１４】
【０２２４】
【化３６】
2007514719.tif 000038
【０２２５】
ｎ−１（０．０２２モル）とＮ−（プロピルアミノ）−ピペリジン（０．０２０７モル）の混合物を１４０℃で１時間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨで取り上げた。その有機層を１０％のＫ２ＣＯ３で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９２／８／１；７０−２００μｍ）で精製し
た。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体ｎ−２を２．２ｇ（３０％）得た。
【０２２６】
ｎ−２（０．００６６モル）とｎ−３（０．００７３モル）とＫ２ＣＯ３（０．０２モル）をジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で２４時間撹拌し、Ｈ２Ｏの中に注いだ後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物をＣＨ３ＣＮ／ジイソプロピルエーテルで取り上げた。沈澱物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄した後、乾燥させることで中間体ｎ−４とｎ−５の混合物を１．８ｇ（６１％）得た。
【０２２７】
ｎ−４（０．００２モル）とｎ−５（０．００２モル）をテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にＬｉＡｌＨ４（０．０１２モル）をＮ２流下５℃で分割して加えた。この混合物を５℃で１時間に続いて室温で１２時間撹拌した。最少量のＨ２Ｏを加えた。ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９０／１０）の溶液を加えた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物（１．６５ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨが８０／２０／３；１５−４０μｍ）で精製した。２画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで画分１を０．３５ｇと画分２を０．０４９ｇ得た。画分１を２−プロパノン／ジイソプロピルエーテルから結晶化させた。沈澱物を濾別した後、乾燥させることで中間体ｎ−６を０．３３ｇ得た（１９％、融点：２２０℃）。画分２を２−プロパノン／ジイソプロピルエーテルから結晶化させた。沈澱物を濾別した後、乾燥させることで中間体ｎ−７を０．４３ｇ得た（２６％、融点：１４６℃）。
【０２２８】
ｎ−６（０．０００６モル）とＭｎＯ２（０．５ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で１２時間撹拌した後、セライトの上に置いて濾過した。セライトをＨ２Ｏで洗浄した。その濾液に蒸発を乾固まで受けさせることで中間体ｎ−８を０．２６ｇ（１００％）得た。この化合物を次の反応段階で直接用いた。
【０２２９】
ｎ−８（０．０００６モル）と３，５−ジメチル−アニリン（０．０００７モル）とＮａＢＨ３ＣＮ（０．０００７モル）をＣＨ３ＣＮ（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にＣＨ３ＣＯ２Ｈ（０．３ｍｌ）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。ＣＨ３ＣＯ２Ｈ（０．３ｍｌ）を加えた。この混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物を２−プロパノン／５ＮのＨＣｌ／エタノールで取り上げた。この混合物を８０℃で１２時間撹拌した。溶媒を乾固まで蒸発させた。この混合物にＣＨ２Ｃｌ２による抽出を受けさせた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物（０．３９ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９０／１０／０．５；１０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．１１９ｇ、５９％）をＣＨ３ＣＮ／ジイソプロピルエーテルで取り上げた。沈澱物を濾別した後、乾燥させることで２−［６−［（３，５−ジメチル−フェニルアミノ）−メチル］−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロピルアミノ）−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−６−メチル−ピリジン−３−オールを０．１７ｇ得た（ｎ−９、５３％、化合物１７０、融点：１６１℃）。
【実施例１５】
【０２３０】
【化３７】
2007514719.tif 000039
【０２３１】
２−｛６−［（３，５−ジメチル−フェニルアミノ）−メチル］−２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝−６−メチル−ピリジン−３−オール（化合物１７１、融点：１５０℃）およびこれの中間体の調製を化合物ｎ−９の調製で記述した手順に類似した様式で実施した。
【実施例１６】
【０２３２】
【化３８】
2007514719.tif 000040
【０２３３】
中間体ｐ−９（融点：２１２℃）の調製を化合物ｎ−９で記述した手順に類似した様式で実施した。
【０２３４】
ｐ−９（０．０００４モル）を水中３ＮのＨＣｌ溶液（２０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で６時間撹拌し、Ｋ２ＣＯ３（粉末）で塩基性にした後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物（０．２５ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９２／８／０．５；１０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．１７ｇ、９２％）をＣＨ３ＣＮ／ジイソプロピルエーテルから結晶化させた。沈澱物を濾別した後、乾燥させることで３−［６−［（３，５−ジメチル−フェニルアミノ）−メチル］−１−（３−ヒドロキシ−６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−プロパン−１、２−ジオールを０．１２７ｇ得た（ｎ−１０、６９％、化合物１７２、融点：１２８℃）。
【実施例１７】
【０２３５】
【化３９】
2007514719.tif 000041
【０２３６】
２−｛６−［（３，５−ジメチル−フェニルアミノ）−メチル］−２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝−６−メチル−ピリジン−３−オール（化合物１８７、融点：１７８℃）およびこれの中間体の調製を化合物ｎ−９の調製で記述した手順に類似した様式で実施した。
【０２３７】
下記の表に前記実施例の中のいずれか１つに従って製造した化合物を挙げる。
【０２３８】
【表１】
2007514719.tif 000042
【０２３９】
【表２】
2007514719.tif 000043
【０２４０】
【表３】
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【０２４１】
【表４】
2007514719.tif 000045
【０２４２】
【表５】
2007514719.tif 000046
【０２４３】
【表６】
2007514719.tif 000047
【０２４４】
【表７】
2007514719.tif 000048
【０２４５】
【表８】
2007514719.tif 000049
【０２４６】
【表９】
2007514719.tif 000050
【０２４７】
【表１０】
2007514719.tif 000051
【０２４８】
【表１１】
2007514719.tif 000052
【０２４９】
【表１２】
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【０２５０】
【表１３】
2007514719.tif 000054
【０２５１】
【表１４】
2007514719.tif 000055
【０２５２】
【表１５】
2007514719.tif 000056
【０２５３】
【表１６】
2007514719.tif 000057
【０２５４】
【表１７】
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【０２５５】
【表１８】
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【実施例１８】
【０２５６】
呼吸器合胞体ウイルスに対する活性に関するインビトロ選別
ウイルスによって引き起こされる細胞病に対して試験を受けさせた化合物が達成した保護パーセント（抗ウイルス活性またはＥＣ５０）およびそれらが示す細胞毒性（ＣＣ５０）の両方を用量反応曲線から計算した。抗ウイルス効果の選択性をＣＣ５０（細胞の５０％に細胞毒性をもたらす用量）をＥＣ５０（細胞の５０％に対して抗ウイルス活性）で割ることで計算した選択指数（ＳＩ）で示す。この上に示した実験部分に示した表に、調製した化合物の各々が属する分類を挙げる。活性分類「Ａ」に属する化合物が示すｐＥＣ５０（モル単位で表した時のＥＣ５０の−ｌｏｇ）は７に等しいか或はそれ以上である。活性分類「Ｂ」に属する化合物が示すｐＥＣ５０値は６から７の範囲である。活性分類「Ｃ」に属する化合物が示すｐＥＣ５０値は６に等しいか或はそれ以下である。
【０２５７】
試験化合物が示すＥＣ５０およびＣＣ５０を測定する目的でテトラゾニウムが基になった自動化比色試験を用いた。プラスチック製の平底９６穴ミクロタイタートレーにＦＣＳを５％（ＦＬＵの場合には０％）およびＨｅｐｅｓ緩衝剤を２０ｍＭ補充しておいたイーグル基礎培地を１８０μｌ充填した。その後、３個の穴を１組にして、それらに化合物の原液（最終的試験濃度ｘ７．８）を４５μｌの体積で加えることで、それらがウイルス感染細胞および偽感染細胞に対して示す効果を同時に評価した。ロボットシステムを用いて５種類の５倍希釈液を前記ミクロタイタートレーの中で直接作成した。各試験に未処置ウイルス対照およびヒーラー細胞対照を含めた。３列の中の２列に約１００ＴＣＩＤ５０の呼吸器合胞体ウイルスを５０μｌの体積で加えた。３番目の列に培地を同じ体積で加えることで当該化合物が抗ウイルス活性の測定で用いた濃度と同じ濃度で示す細胞毒性を測定した。インキュベーションを２時間実施した後、全ての穴にヒーラー細胞の懸濁液（４ｘ１０５個の細胞／ｍｌ）を５０μｌの体積で加えた。この培養物をＣＯ２が５％の雰囲気の中で３７℃でインキュベートした。感染から７日後に細胞毒性および抗ウイルス活性を分光光度法で測定した。前記ミクロタイタートレーの各穴にＭＴＴ（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロマイド）の溶液を２５μｌ加えた。前記トレーを３７℃で更に２時間インキュベートした後、培地を各カップから除去した。２−プロパノールを１００μｌ添加することでホルマザン結晶を溶解させた。前記トレーを板振とう器上に１０分間置くことでホルマザン結晶の完全な溶解を得た。最後に、８チャンネルのコンピューター制御フォトメーター（Ｍｕｌｔｉｓｋａｎ  ＭＣＣ、Ｆｌｏｗ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を用いて吸光度の読み取りを２つの波長（５４０および６９０ｎｍ）で実施した。６９０ｎｍの所の測定吸光度を５４０ｎｍの所の吸光度から自動的に差し引くことで比特異的吸収の影響をなくした。
【国際調査報告】
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