(57)【要約】   生医学的適用で使用するための電気信号を生成する装置および方法であって、それぞれが任意選択にマルチステップシーケンサを駆動する、２つのタイミングインターバル発生器と、結果として得られるタイミング調整された信号を組み合わせて複合電気信号にする、アナログ、デジタル、またはハイブリッド手段と、直流を遮断し、結果として得られる信号から選択された周波数成分を除去し、かつ／または、必要である場合、電圧を段階的に増加させる、任意選択のフィルタリング手段と、結果として得られる信号を、人もしくは動物の体、食物、飲料もしくは他の液体、細胞もしくは組織培養物、または、製薬材料と結合させて、痛みを軽減するか、治癒または成長を刺激するか、特定の生化学物質の生成を高めるか、または、選択されたタイプの生物を失活させる、伝導性手段とを含む。
2007524459.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生医学的適用で使用するための電気信号を生成する装置であって、前記電気信号は、
（ａ）ある周波数を有する繰り返し１次サイクルを連続して形成する、少なくとも４つの比較的長い１次タイミングインターバルＴ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、および、もしあればその他と、
（ｂ）少なくとも２つの比較的短い２次タイミングインターバルｔ１、ｔ２などであって、前記１次タイミングインターバルのうちの少なくとも１つが分割されてなり、該２次タイミングインターバルはその長さを通して２００ｋＨｚより低い周波数を有する繰り返し２次サイクルを連続して形成し、一方、前記１次タイミングインターバルのうちの少なくとも１つの他の１次タイミングインターバルは分割されない、少なくとも２つの比較的短い２次タイミングインターバルｔ１、ｔ２などと、
（ｃ）複数の実質的に一定の電圧または電流レベルＬ１、Ｌ２などと、
（ｄ）分割された前記１次タイミングインターバル内の前記２次タイミングインターバルのそれぞれの間、または、分割されない場合に前記１次タイミングインターバルの全体の間での前記電圧または電流レベルの１つの選択であって、前記レベルは、前記１次サイクルの過程を通して連続して選択され、それによって、前記電気信号が形成される、選択と、
（ｅ）前記１次サイクルの任意の１つの繰り返しの過程を通して実質的な電荷平衡を確立するための、１つまたは複数の等化パルスとしての、分割されていない前記１次タイミングインターバルの１つまたは複数のさらなる選択
を含む装置。
【請求項２】
前記１次および２次タイミングインターバルの選択およびそれぞれのタイミングインターバル内での前記電圧または電流レベルの選択によって、前記電気信号が、時間と共に変わる振幅を有する、特定の明確な数学的関数をエミュレートする請求項１に記載の装置。
【請求項３】
（ａ）任意所与の１次タイミングインターバル内の前記電気信号は、Ａ．Ｃ．振幅およびＤ．Ｃ．振幅の両方を有し、そのいずれかはゼロであってもよく、
（ｂ）前記１次タイミングインターバル内の前記Ａ．Ｃ．振幅は、ゼロでない場合、前記２次タイミングサイクルの存在から生じる請求項２に記載の装置。
【請求項４】
（ｂ）前記Ａ．Ｃ．成分は、前記１次タイミングインターバルの少なくとも１つの１次タイミングインターバルにおいてゼロの振幅を有し、
（ｃ）前記Ａ．Ｃ．成分は、前記１次タイミングインターバルの少なくとも１つの他の１次タイミングインターバルにおいて非ゼロ振幅を有する請求項３に記載の装置。
【請求項５】
（ａ）第１の前記１次タイミングインターバルＴ１は、該１次タイミングインターバルＴ１の長さを通して単一電圧または電流レベルＬ１が選択されており、ゼロＡ．Ｃ．振幅をもたらし、
（ｂ）第２の前記１次タイミングインターバルＴ２は、前記２次インターバルｔ１、ｔ２などに分割され、１次インターバルＴ２の長さを通して前記２次サイクルを形成し、前記２次サイクルは、前記１次インターバル内で複数の完全な繰り返しを行い、レベルＬ１、Ｌ２などの１つは、２次インターバルｔ１、ｔ２などのそれぞれについて選択され、非ゼロＡ．Ｃ．振幅をもたらし、
（ｃ）第３の前記１次タイミングインターバルＴ３、第４の前記１次タイミングインターバルＴ４、およびもしあれば、それぞれの前記１次タイミングインターバルＴ５、Ｔ６などは、前記１次タイミングインターバルＴ１のように単一で一定の電圧または電流レベルを含んでもよいし、前記１次タイミングインターバルＴ２のように再分割されてもよく、
（ｄ）前記２次インターバルまたは未分割の１次インターバルはそれぞれ、前記１次サイクル内で、Ｌ１、Ｌ２などの中からの、独自に割り当てられた電圧または電流レベルを有し、前記電圧または電流レベルは、前記インターバルが再び起こる時に常に選択され、したがって、
（ｅ）前記電気信号は、前記１次サイクルの任意の２つの繰り返しの間で実質的に同じである請求項４に記載の装置。
【請求項６】
前記実質的に一定の電圧または電流レベルＬ１、Ｌ２などは、＋１０．０〜−１０．０ミリアンペアの範囲にある一定電流レベルの形態をとる請求項５に記載の装置。
【請求項７】
前記１次サイクルは、関係
２ＴＡ≦ＴＢ≦２０ＴＡ
を有する、２つの最も長い１次タイミングインターバルＴＡおよびＴＢを含み、ＴＢは最も長い１次インターバルであり、ＴＡは２番目に長く、それによって、６６％〜９５％のデューティサイクルを有する非対称１次サイクルが得られる請求項５に記載の装置。
【請求項８】
前記少なくとも４つの１次タイミングインターバルの少なくとも２つは、長さが異なり、周波数でも異なる２次サイクルを含む請求項５に記載の装置。
【請求項９】
前記２次サイクルは、関係
２ｔＡ≦ｔＢ≦２０ｔＡ
を有する、まさに２つの前記２次タイミングインターバルｔ１およびｔ２を含み、ｔＡは前記２次タイミングインターバルのいずれかであってもよく、一方、ｔＢは前記２次タイミングインターバルの他方であり、それによって、６６％〜９５％のデューティサイクルを有する非対称２次サイクルが得られる請求項５に記載の装置。
【請求項１０】
前記２次サイクルは、２を超える前記２次タイミングインターバルｔ１、ｔ２、ｔ３などを含む請求項５に記載の装置。
【請求項１１】
前記電気信号は、事前に選択された期間後に、自動的にターンオフされる請求項５に記載の装置。
【請求項１２】
（ａ）前記複数の１次タイミングインターバルＴ１、Ｔ２などを生成し、それによって、前記繰り返し１次サイクルを形成すること、
（ｂ）前記複数の２次タイミングインターバルｔ１、ｔ２などを生成し、それによって、分割されている前記少なくとも１つの１次インターバルの間に前記繰り返し２次サイクルを形成すること、
（ｃ）分割されている前記１次インターバル内の前記２次インターバルのそれぞれ、または、前記１次インターバルが分割されていない場合には前記１次インターバルの全体について、前記複数の一定電圧または電流レベルＬ１、Ｌ２などの間で一つを選択し、それによって、前記電気信号を形成すること、および、
（ｄ）前記電気信号を生物または非生物に印加する伝導性材料を含む請求項５に記載の装置。
【請求項１３】
前記電気信号から好ましくない成分を除去するフィルタをさらに備える請求項１２に記載の装置。
【請求項１４】
前記複数の１次タイミングインターバルを生成し、それによって、前記繰り返し１次サイクルを形成すること、または前記複数の２次タイミングインターバルを生成し、それによって、前記繰り返し２次サイクルを形成することの少なくとも一方は、マルチステップ
シーケンサを含む請求項１２に記載の装置。
【請求項１５】
前記電気信号は周期的であり、前記１次タイミングインターバルおよび前記２次タイミングインターバルは、おおよそ、大きさおよび関係、すなわち、
（ａ）５０μｓｅｃ≦（Ｔ１，Ｔ２，…）≦３０ｓｅｃ、
（ｂ）２００μｓｅｃ≦（Ｔ１＋Ｔ２＋…）≦１２０ｓｅｃ、
（ｃ）２．５５μｓｅｃ≦（ｔ１，ｔ２，…）≦５０ｍｓｅｃ、
（ｄ）５μｓｅｃ≦（ｔａ＋ｔｂ＋…）≦０．５ＴＡ、および
（ｅ）（ｔｘ，ｔｙ，…）≦２（ｔａ＋ｔｂ＋…）
を有し、（Ｔ１，Ｔ２，…）、（Ｔ１＋Ｔ２＋…）、ＴＡ、（ｔ１，ｔ２，…）、（ｔａ＋ｔｂ＋…）および（ｔｘ，ｔｙ，…）は明細書に規定される請求項１２に記載の装置。
【請求項１６】
（ａ）Ｌ１は実質的にゼロであり、
（ｂ）Ｌ２およびＬ３は実質的に同じ大きさであるが、反対の極性を有し、
（ｃ）Ｔ１は一定のＬ１で経過し、
（ｄ）Ｔ２、Ｔ３、およびＴ４は全て、２次タイミングサイクルを含む
ように、４つの前記１次タイミングインターバルＴ１、Ｔ２、Ｔ３、およびＴ４、複数の前記２次タイミングインターバルｔ１、ｔ２など、ならびに、３つの前記電圧または電流レベルＬ１、Ｌ２、およびＬ３を生成するように構成される請求項１５に記載の装置。
【請求項１７】
（ａ）Ｔ１は、前記１次インターバルＴ１、Ｔ２、Ｔ３、およびＴ４のうちで最も短く、
（ｂ）Ｔ２およびＴ４は長さがほぼ等しく、
（ｃ）Ｔ３は、Ｔ２またはＴ４のいずれかより長く、
（ｄ）Ｔ２およびＴ４内の前記２次タイミングサイクルによって生成される前記Ａ．Ｃ．振幅は、Ｔ３内の前記２次タイミングサイクルによって生成される前記Ａ．Ｃ．振幅より減少する請求項１６に記載の装置。
【請求項１８】
（ａ）前記１次タイミングサイクルの繰り返しレートは、所望の適用に合うように、１Ｈｚ〜５００Ｈｚの範囲のある部分にわたって、連続的に、または、段階的に変わることができ、
（ｂ）Ｔ２、Ｔ３、およびＴ４内の前記２次タイミングサイクルの前記繰り返しレートは、実質的に同じであり、１，０００Ｈｚ〜２００Ｋｈｚの範囲にある請求項１７に記載の装置。
【請求項１９】
Ｔ３中の信号より小さい、Ｔ２およびＴ４中の信号の前記振幅減少は、Ｔ２中またはＴ４中のいずれでも使用されない、少なくとも１つの前記電圧または電流レベルをＴ３中に選択することによって、全体として、または、部分的に達成される請求項１７に記載の装置。
【請求項２０】
Ｔ３中の信号より小さい、Ｔ２およびＴ４中の信号の前記振幅減少は、Ｔ２中またはＴ４中のいずれかで使用される２次タイミングサイクルと異なる、前記２次タイミングサイクルをＴ３中に使用することによって、全体として、または、部分的に達成される請求項１７に記載の装置。
【請求項２１】
（ａ）Ｌ１は実質的にゼロであり、
（ｂ）残りの前記電圧および電流レベルＬ２、Ｌ３などは、ＬＸ、ＬＹなどの少なくとも一対を形成し、前記対それぞれの要素は、大きさが同じであるが、極性が反対であり、
（ｃ）Ｔ１は一定のＬ１で経過し、
（ｄ）全ての他の前記１次タイミングインターバルＴ２、Ｔ３などは、全てが実質的に
同じ繰り返しレートを有する２次サイクルを含み、
（ｅ）最大信号振幅が、１次タイミングインターバルＴＮ中に存在し、Ｎは、好ましくは、約Ｐ／２＋１に等しく、
（ｆ）残りの前記１次インターバル中に、前記信号振幅は、前記１次タイミングサイクルの周りで前方向か、後ろ方向のいずれかに向かうように、Ｔ１からＴＮへ徐々に増加し、それによって、正弦状包絡線を近似し、該正弦状包絡線の最大をＴＮ中に有し、最小をＴ１中に有する
ように、複数Ｐの少なくとも４つの前記１次タイミングインターバルＴ１、Ｔ２、Ｔ３など、偶数Ｓの前記２次タイミングインターバルｔ１、ｔ２、ｔ３など、ならびに、奇数Ｑの前記電圧または電流レベルＬ１、Ｌ２、およびＬ３などを生成するように構成される請求項１５に記載の装置。
【請求項２２】
（ａ）Ｌ１は実質的にゼロであり、
（ｂ）Ｌ２およびＬ３は実質的に同じ大きさであるが、反対の極性を有し、
（ｃ）１次インターバルは、３つにグループ分けされ、該３つにおいて、
（１）Ｔ１、Ｔ４、Ｔ７などのような、それぞれの前記グループ内の第１の前記１次タイミングインターバルは、一定のＬ１で経過し、
（２）Ｔ２、Ｔ５、Ｔ８などのような、それぞれの前記グループ内の第２の前記１次タイミングインターバルは、ｔ１中のＬ２とｔ２中のＬ３の間で交番する前記２次タイミングサイクルを含み、それによって、それぞれの前記偶数番号の１次インターバル内で、方形波または矩形波信号を形成し、
（３）Ｔ３、Ｔ６、Ｔ９などのような、それぞれの前記グループ内の第３の前記１次タイミングインターバルは、Ｌ１と異なる、一定の電圧または電流レベルで経過し、それによって、等化パルスを形成する
ように、任意の数の前記１次タイミングインターバルＴ１、Ｔ２、Ｔ３など、２つの前記２次タイミングインターバルｔ１およびｔ２、ならびに、３つの前記電圧または電流レベルＬ１、Ｌ２、およびＬ３を生成するように構成される請求項１５に記載の装置。
【請求項２３】
前記１次タイミングサイクルを通してＤ．Ｃ．振幅の総和はゼロであるため、結果として得られる前記電気信号は電荷平衡している請求項２２に記載の装置。
【請求項２４】
（ａ）それぞれの前記グループ内の前記第２の１次タイミングインターバルは非ゼロＤ．Ｃ．振幅を有する矩形波を有し、
（ｂ）それぞれの前記グループ内の前記第３の１次タイミングインターバルは反対のＤ．Ｃ．振幅を有し、前記電気信号が実質的に電荷平衡するようにさせる請求項２３に記載の装置。
【請求項２５】
前記３つのグループの少なくとも１のグループ内の前記第２の１次タイミングインターバルおよび前記第３の１次タイミングインターバルは、前記３つのグループの少なくとも１つの他のグループ内の前記第２の１次タイミングインターバルおよび前記第３の１次タイミングインターバルと反対の極性を有する請求項２２に記載の装置。
【請求項２６】
（ａ）前記３つのグループの少なくとも１つのグループ内にあり、かつ、等化パルスを形成する、前記第３の１次タイミングインターバルの少なくとも１つの１次タイミングインターバルは、短か過ぎて、電荷平衡を完全には達成できず、
（ｂ）その代わり、前記３つのグループ内で、前記第２の１次タイミングインターバルの少なくとも１つの１次タイミングインターバルと、前記第２の１次タイミングインターバルの少なくとも１つの他の１次タイミングインターバルの間における極性反転によって、全体として、または、部分的に、電荷平衡が達成される請求項２５に記載の装置。
【請求項２７】
前記３つのグループの少なくとも１つのグループ内の、前記第２の１次タイミングインターバルの少なくとも１つの１次タイミングインターバルは、２次タイミングサイクルを含み、該２次タイミングサイクルの繰り返しレートは、前記第２の１次タイミングインターバルの少なくとも１つの他の１次タイミングインターバル内の繰り返しレートと異なる請求項２２に記載の装置。
【請求項２８】
スイッチをさらに備え、それによって、前記１次タイミングインターバル、前記２次タイミングインターバル、前記電圧または電流レベル、あるいは、これらの任意の組み合わせを、既に述べた複数の電気信号の任意の電気信号を要求に応じて生成するために、変更することができる請求項１９に記載の装置。
【請求項２９】
前記選択は、
（ａ）請求項２１に記載される電気信号、または、
（ｂ）請求項２４に記載される電気信号を含む請求項６８に記載の装置。
【請求項３０】
前記電気信号は非周期的であり、前記１次タイミングインターバルおよび前記２次タイミングインターバルは、おおよそ、大きさおよび関係、すなわち、
（ａ）５０μｓｅｃ≦（Ｔ２，Ｔ３，…）≦３０ｓｅｃ、
（ｂ）２００μｓｅｃ≦（Ｔ２＋Ｔ３＋…）≦１２０ｓｅｃ、
（ｃ）２．５５μｓｅｃ≦（ｔ１，ｔ２，…）≦５０ｍｓｅｃ、
（ｄ）５μｓｅｃ≦（ｔａ＋ｔｂ＋…）≦０．５ＴＡ、および
（ｅ）（ｔｘ，ｔｙ，…）≦２（ｔａ＋ｔｂ＋…）
を有し、Ｔ１は、任意の長さであってもよく、（Ｔ２，Ｔ３，…）、（Ｔ２＋Ｔ３＋…）、ＴＡ、（ｔ１，ｔ２，…）、（ｔａ＋ｔｂ＋…）および（ｔｘ，ｔｙ，…）は明細書に規定される請求項１２に記載の装置。
【請求項３１】
（ａ）Ｌ１は実質的にゼロであり、
（ｂ）残りの前記電圧および電流レベルＬ２、Ｌ３などは、ＬＸ、ＬＹなどの少なくとも一対を形成し、それぞれの前記対の要素は、大きさが同じであるが、極性が反対であり、
（ｃ）Ｔ１は一定のＬ１で経過し、
（ｄ）全ての他の前記１次タイミングインターバルＴ２、Ｔ３などは、全てが実質的に同じ繰り返しレートを有する２次サイクルを含み、
（ｅ）最大信号振幅がＴ２中に存在し、
（ｆ）残りの前記１次インターバル中に、前記信号振幅は、前記１次タイミングサイクルを通して時間と共に徐々に減少し、それによって、指数関数的に減衰する包絡線を近似し、該指数関数的に減衰する包絡線の最大をＴ２中に有し、最小をＴＰ中に有する
ように、任意の数Ｐの前記１次タイミングインターバルＴ１、Ｔ２、Ｔ３など、偶数Ｓの前記２次タイミングインターバルｔ１、ｔ２、ｔ３など、ならびに、奇数Ｑの前記電圧または電流レベルＬ１、Ｌ２、およびＬ３などを生成するように構成される請求項３０に記載の装置。
【請求項３２】
前記１次タイミングサイクルのそれぞれの反復は、外部信号によって始動される請求項３１に記載の装置。
【請求項３３】
前記電気信号は、伝導性材料によって人もしくは動物の体、単離組織または細胞培養物に印加されて、苦痛を軽減し、治癒を促進し、あるいは、細胞代謝、増殖、分化、または所望の物質の産出を高める請求項１２に記載の装置。
【請求項３４】
前記伝導性材料は、皮膚表面に直接適用される、導電性材料の複数の平坦部材から成る
請求項３３に記載の装置。
【請求項３５】
前記伝導性材料は、皮膚以外の組織表面に適用される、少なくとも１つの導電性材料の部材を含む請求項３３に記載の装置。
【請求項３６】
前記伝導性材料は、人または動物の体または組織内に、挿入されるか、または、埋め込まれる、少なくとも１つの導電性材料の部材を含む請求項３３に記載の装置。
【請求項３７】
前記伝導性材料は、導電性液体内に、全体的または部分的に浸漬される、少なくとも１つの導電性材料の部材を含む請求項３３に記載の装置。
【請求項３８】
前記伝導性材料は、人または動物の体または組織あるいはその一部を浸漬させることができる、導電性液体の部材を含む請求項３３に記載の装置。
【請求項３９】
前記電気信号は、伝導性材料によって、人または動物の体、単離組織または細胞培養物、食物、飲料、または他の材料に印加されて、存在する可能性のある選択された病原性生物を失活させる請求項１２に記載の装置。
【請求項４０】
生医学的適用で使用するための電気信号を生成する方法であって、
（ａ）ある周波数を有する繰り返し１次サイクルを連続して形成する、少なくとも４つの比較的長い１次タイミングインターバルＴ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、および、もしあればその他を生成すること、
（ｂ）少なくとも２つの比較的短い２次タイミングインターバルｔ１、ｔ２などを生成することであって、前記１次タイミングインターバルのうちの少なくとも１つが分割されてなり、前記２次タイミングインターバルは、その長さを通して２００ｋＨｚより低い周波数を有する繰り返し２次サイクルを連続して形成し、一方、前記１次タイミングインターバルのうちの少なくとも１つの他の１次タイミングインターバルは分割されない、少なくとも２つの比較的短い２次タイミングインターバルｔ１、ｔ２などを生成すること、
（ｃ）複数の実質的に一定の電圧または電流レベルＬ１、Ｌ２などを生成すること、
（ｄ）分割された前記１次インターバル内の前記２次インターバルのそれぞれの間、または、分割されない場合に前記１次インターバルの全体の間で前記電圧または電流レベルの１つを選択することであって、前記レベルは、前記１次サイクルの過程を通して連続して選択され、それによって、前記電気信号が形成される、選択すること、および、
（ｅ）前記１次サイクルの任意の１つの繰り返しの過程を通して実質的な電荷平衡を確立するための、１つまたは複数の等化パルスとして、分割されていない前記１次インターバルの１つまたは複数をさらに選択することを含む方法。
【請求項４１】
前記１次および２次タイミングインターバルの選択およびそれぞれのタイミングインターバル内での前記電圧または電流レベルの選択によって、前記電気信号が、時間と共に変わる振幅を有する、特定の明確な数学的関数をエミュレートする請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
（ａ）任意所与の１次タイミングインターバル内の前記電気信号は、Ａ．Ｃ．振幅およびＤ．Ｃ．振幅の両方を有し、そのいずれかはゼロであってもよく、
（ｂ）前記１次タイミングインターバル内の前記Ａ．Ｃ．振幅は、ゼロでない場合、前記２次タイミングサイクルの存在から生じる請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
（ｂ）前記Ａ．Ｃ．成分は、前記１次タイミングインターバルの少なくとも１つの１次タイミングインターバルにおいてゼロの振幅を有し、
（ｃ）前記Ａ．Ｃ．成分は、前記１次タイミングインターバルの少なくとも１つの他の
１次タイミングインターバルにおいて非ゼロ振幅を有する請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
（ａ）第１の前記１次タイミングインターバルＴ１は、該１次タイミングインターバルＴ１の長さを通して単一電圧または電流レベルＬ１が選択されており、ゼロＡ．Ｃ．振幅をもたらし、
（ｂ）第２の前記１次タイミングインターバルＴ２は、前記２次インターバルｔ１、ｔ２などに分割され、１次インターバルＴ２の長さを通して前記２次サイクルを形成し、前記２次サイクルは、前記１次インターバル内で複数の完全な繰り返しを行い、レベルＬ１、Ｌ２などの１つは、２次インターバルｔ１、ｔ２などのそれぞれについて選択され、非ゼロＡ．Ｃ．振幅をもたらし、
（ｃ）第３の前記１次タイミングインターバルＴ３、第４の前記１次タイミングインターバルＴ４、およびもしあれば、それぞれの前記１次タイミングインターバルＴ５、Ｔ６などは、前記１次タイミングインターバルＴ１のように単一で一定の電圧または電流レベルを含んでもよいし、前記１次タイミングインターバルＴ２のように再分割されてもよく、
（ｄ）前記２次インターバルまたは未分割の１次インターバルはそれぞれ、前記１次サイクル内で、Ｌ１、Ｌ２などの中からの、独自に割り当てられた電圧または電流レベルを有し、前記電圧または電流レベルは、前記インターバルが再び起こる時に常に選択され、したがって、
（ｅ）前記電気信号は、前記１次サイクルの任意の２つの繰り返しの間で実質的に同じである請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記実質的に一定の電圧または電流レベルＬ１、Ｌ２などは、＋１０．０〜−１０．０ミリアンペアの範囲にある一定電流レベルの形態をとる請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記１次サイクルは、関係
２ＴＡ≦ＴＢ≦２０ＴＡ
を有する、２つの最も長い１次タイミングインターバルＴＡおよびＴＢを含み、ＴＢは最も長い１次インターバルであり、ＴＡは２番目に長く、それによって、６６％〜９５％のデューティサイクルを有する非対称１次サイクルが得られる請求項５に記載の方法。
【請求項４７】
前記少なくとも４つの１次タイミングインターバルの少なくとも２つは、長さが異なり、周波数でも異なる２次サイクルを含む請求項５に記載の方法。
【請求項４８】
前記２次サイクルは、関係
２ｔＡ≦ｔＢ≦２０ｔＡ
を有する、まさに２つの前記２次タイミングインターバルｔ１およびｔ２を含み、ｔＡは前記２次タイミングインターバルのいずれかであってもよく、一方、ｔＢは前記２次タイミングインターバルの他方であり、それによって、６６％〜９５％のデューティサイクルを有する非対称２次サイクルが得られる請求項４４に記載の方法。
【請求項４９】
前記電気信号は、事前に選択された期間後に、自動的にターンオフされる請求項４４に記載の方法。
【請求項５０】
好ましくない成分を除去するために、前記電気信号をフィルタリングすることをさらに含む請求項４０に記載の方法。
【請求項５１】
マルチステップシーケンサを使用して、前記１次タイミングインターバルＴ１、Ｔ２などを生成するのを支援し、前記繰り返し１次サイクルを形成する請求項４０に記載の方法。
【請求項５２】
前記マルチステップシーケンサの出力は、前記１次タイミングインターバルの相対長を決定する請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
マルチステップシーケンサを使用して、前記２次タイミングインターバルｔ１、ｔ２などを生成するのを支援し、前記繰り返し２次サイクルを形成する請求項４１に記載の方法。
【請求項５４】
前記マルチステップシーケンサの出力は、前記２次タイミングインターバルの相対長を決定する請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記電気信号は周期的であり、前記１次タイミングインターバルおよび前記２次タイミングインターバルは、おおよそ、大きさおよび関係、すなわち、
（ａ）５０μｓｅｃ≦（Ｔ１，Ｔ２，…）≦３０ｓｅｃ、
（ｂ）２００μｓｅｃ≦（Ｔ１＋Ｔ２＋…）≦１２０ｓｅｃ、
（ｃ）２．５μｓｅｃ≦（ｔ１，ｔ２，…）≦５０ｍｓｅｃ、
（ｄ）５μｓｅｃ≦（ｔａ＋ｔｂ＋…）≦０．５ＴＡ、および
（ｅ）（ｔｘ，ｔｙ，…）≦２（ｔａ＋ｔｂ＋…）
を有し、（Ｔ１，Ｔ２，…）、（Ｔ１＋Ｔ２＋…）、ＴＡ、（ｔ１，ｔ２，…）、（ｔａ＋ｔｂ＋…）および（ｔｘ，ｔｙ，…）は明細書に規定される請求項４０に記載の方法。
【請求項５６】
（ａ）Ｌ１は実質的にゼロであり、
（ｂ）Ｌ２およびＬ３は実質的に同じ大きさであるが、反対の極性を有し、
（ｃ）Ｔ１は一定のＬ１で経過し、
（ｄ）Ｔ２、Ｔ３、およびＴ４は全て、２次タイミングサイクルを含む
ように、４つの前記１次タイミングインターバルＴ１、Ｔ２、Ｔ３、およびＴ４、複数の前記２次タイミングインターバルｔ１、ｔ２など、ならびに、３つの前記電圧または電流レベルＬ１、Ｌ２、およびＬ３が生成される請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
（ａ）Ｔ１は、前記１次インターバルＴ１、Ｔ２、Ｔ３、およびＴ４のうちで最も短く、
（ｂ）Ｔ２およびＴ４は長さがほぼ等しく、
（ｃ）Ｔ３は、Ｔ２またはＴ４のいずれかより長く、
（ｄ）Ｔ２およびＴ４内の前記２次タイミングサイクルによって生成される前記Ａ．Ｃ．振幅は、Ｔ３内の前記２次タイミングサイクルによって生成される前記Ａ．Ｃ．振幅より減少する請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
（ａ）前記１次タイミングサイクルの繰り返しレートは、所望の適用に合うように、１Ｈｚ〜５００ＫＨｚの範囲のある部分にわたって、連続的に、または、段階的に変わることができ、
（ｂ）Ｔ２、Ｔ３、およびＴ４内の前記２次タイミングサイクルの前記繰り返しレートは、実質的に同じであり、約１，０００Ｈｚ〜２００ＫＨｚの範囲にある請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
Ｔ３中の信号より小さい、Ｔ２およびＴ４中の信号の前記振幅減少は、Ｔ２中またはＴ４中のいずれでも使用されない、少なくとも１つの前記電圧または電流レベルをＴ３中に選択することによって、全体として、または、部分的に達成される請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
Ｔ３中の信号より小さい、Ｔ２およびＴ４中の信号の前記振幅減少は、Ｔ２中またはＴ
４中のいずれかで使用される２次タイミングサイクルと異なる、前記２次タイミングサイクルをＴ３中に使用することによって、全体として、または、部分的に達成される請求項５７に記載の方法。
【請求項６１】
（ａ）Ｌ１は実質的にゼロであり、
（ｂ）残りの前記電圧および電流レベルＬ２、Ｌ３などは、ＬＸ、ＬＹなどの少なくとも一対を形成し、前記対それぞれの要素は、大きさが同じであるが、極性が反対であり、
（ｃ）Ｔ１は一定のＬ１で経過し、
（ｄ）全ての他の前記１次タイミングインターバルＴ２、Ｔ３などは、全てが実質的に同じ繰り返しレートを有する２次サイクルを含み、
（ｅ）最大信号振幅が、１次タイミングインターバルＴＮ中に存在し、Ｎは、好ましくは、約Ｐ／２＋１に等しく、
（ｆ）残りの前記１次インターバル中に、前記信号振幅は、前記１次タイミングサイクルの周りで前方向か、後ろ方向のいずれかに向かうように、Ｔ１からＴＮへ徐々に増加し、それによって、正弦状包絡線を近似し、該正弦状包絡線の最大をＴＮ中に有し、最小をＴ１中に有する
ように、複数Ｐの少なくとも４つの前記１次タイミングインターバルＴ１、Ｔ２、Ｔ３など、偶数Ｓの前記２次タイミングインターバルｔ１、ｔ２、ｔ３など、ならびに、奇数Ｑの前記電圧または電流レベルＬ１、Ｌ２、およびＬ３などが生成される請求項５５に記載の方法。
【請求項６２】
（ａ）Ｌ１は実質的にゼロであり、
（ｂ）Ｌ２およびＬ３は実質的に同じ大きさであるが、反対の極性を有し、
（ｃ）１次インターバルは、３つにグループ分けされ、該３つにおいて、
（１）Ｔ１、Ｔ４、Ｔ７などのような、それぞれの前記グループ内の第１の前記１次タイミングインターバルは、一定のＬ１で経過し、
（２）Ｔ２、Ｔ５、Ｔ８などのような、それぞれの前記グループ内の第２の前記１次タイミングインターバルは、ｔ１中のＬ２とｔ２中のＬ３の間で交番する前記２次タイミングサイクルを含み、それによって、それぞれの前記偶数番号の１次インターバル内で、方形波または矩形波信号を形成し、
（３）Ｔ３、Ｔ６、Ｔ９などのような、それぞれの前記グループ内の第３の前記１次タイミングインターバルは、Ｌ１と異なる、一定の電圧または電流レベルで経過し、それによって、等化パルスを形成する
ように、任意の数の前記１次タイミングインターバルＴ１、Ｔ２、Ｔ３など、２つの前記２次タイミングインターバルｔ１およびｔ２、ならびに、３つの前記電圧または電流レベルＬ１、Ｌ２、およびＬ３が生成される請求項５５に記載の方法。
【請求項６３】
前記１次タイミングサイクルを通してＤ．Ｃ．振幅の総和はゼロであるため、結果として得られる前記電気信号は電荷平衡している請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
（ａ）それぞれの前記グループ内の前記第２の１次タイミングインターバルは非ゼロＤ．Ｃ．振幅を有する矩形波を有し、
（ｂ）それぞれの前記グループ内の前記第３の１次タイミングインターバルは反対のＤ．Ｃ．振幅を有し、前記電気信号が実質的に電荷平衡するようにさせる請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記３つのグループの少なくとも１のグループ内の前記第２の１次タイミングインターバルおよび前記第３の１次タイミングインターバルは、前記３つのグループの少なくとも１つの他のグループ内の前記第２の１次タイミングインターバルおよび前記第３の１次タイミングインターバルと反対の極性を有する請求項６２に記載の方法。
【請求項６６】
（ａ）前記３つのグループの少なくとも１つのグループ内にあり、かつ、等化パルスを形成する、前記第３の１次タイミングインターバルの少なくとも１つの１次タイミングインターバルは、短か過ぎて、電荷平衡を完全には達成できず、
（ｂ）その代わり、前記３つのグループ内で、前記第２の１次タイミングインターバルの少なくとも１つの１次タイミングインターバルと、前記第２の１次タイミングインターバルの少なくとも１つの他の１次タイミングインターバルの間における極性反転によって、全体として、または、部分的に、電荷平衡が達成される請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記３つのグループの少なくとも１つのグループ内の、前記第２の１次タイミングインターバルの少なくとも１つの１次タイミングインターバルは、２次タイミングサイクルを含み、該２次タイミングサイクルの繰り返しレートは、前記第２の１次タイミングインターバルの少なくとも１つの他の１次タイミングインターバル内の繰り返しレートと異なる請求項６２に記載の方法。
【請求項６８】
１次タイミングインターバル、２次タイミングインターバル、電圧または電流レベル、あるいは、これらの任意の組み合わせを含む複数のセットの１つの選択を更に含み、既に述べた複数の電気信号の任意の電気信号を要求に応じて生成する請求項４０に記載の方法。
【請求項６９】
前記選択は、
（ａ）請求項６２に記載される電気信号、および、
（ｂ）請求項６４に記載される電気信号を含む請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記電気信号は非周期的であり、前記１次タイミングインターバルおよび前記２次タイミングインターバルは、おおよそ、大きさおよび関係、すなわち、
（ａ）５０μｓｅｃ≦（Ｔ２，Ｔ３，…）≦３０ｓｅｃ、
（ｂ）２００μｓｅｃ≦（Ｔ２＋Ｔ３＋…）≦１２０ｓｅｃ、
（ｃ）２．５μｓｅｃ≦（ｔ１，ｔ２，…）≦５０ｍｓｅｃ、
（ｄ）５μｓｅｃ≦（ｔａ＋ｔｂ＋…）≦０．５ＴＡ、および
（ｅ）（ｔｘ，ｔｙ，…）≦２（ｔａ＋ｔｂ＋…）
を有し、Ｔ１は、任意の長さであってもよく、（Ｔ２，Ｔ３，…）、（Ｔ２＋Ｔ３＋…）、ＴＡ、（ｔ１，ｔ２，…）、（ｔａ＋ｔｂ＋…）および（ｔｘ，ｔｙ，…）は明細書に規定される請求項４０に記載の方法。
【請求項７１】
（ａ）Ｌ１は実質的にゼロであり、
（ｂ）残りの前記電圧および電流レベルＬ２、Ｌ３などは、ＬＸ、ＬＹなどの少なくとも一対を形成し、それぞれの前記対の要素は、大きさが同じであるが、極性が反対であり、
（ｃ）Ｔ１は一定のＬ１で経過し、
（ｄ）全ての他の前記１次タイミングインターバルＴ２、Ｔ３などは、全てが実質的に同じ繰り返しレートを有する２次サイクルを含み、
（ｅ）最大信号振幅がＴ２中に存在し、
（ｆ）残りの前記１次インターバル中に、前記信号振幅は、前記１次タイミングサイクルを通して時間と共に徐々に減少し、それによって、指数関数的に減衰する包絡線を近似し、該指数関数的に減衰する包絡線の最大をＴ２中に有し、最小をＴＰ中に有する
ように、任意の数Ｐの前記１次タイミングインターバルＴ１、Ｔ２、Ｔ３など、偶数Ｓの前記２次タイミングインターバルｔ１、ｔ２、ｔ３など、ならびに、奇数Ｑの前記電圧または電流レベルＬ１、Ｌ２、およびＬ３などが生成される請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記１次タイミングサイクルのそれぞれの反復は、外部信号によって始動される請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記電気信号は、伝導性材料によって人もしくは動物の体、単離組織または細胞培養物に印加されて、苦痛を軽減し、治癒を促進し、あるいは、細胞代謝、増殖、分化、または所望の物質の産出を高める請求項４０に記載の方法。
【請求項７４】
前記伝導性材料は、皮膚表面に直接適用される、導電性材料の複数の平坦部材から成る請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記伝導性材料は、皮膚以外の組織表面に適用される、少なくとも１つの導電性材料の部材を含む請求項７３に記載の方法。
【請求項７６】
前記伝導性材料は、人または動物の体または組織内に、挿入されるか、または、埋め込まれる、少なくとも１つの導電性材料の部材を含む請求項７３に記載の方法。
【請求項７７】
前記伝導性材料は、導電性液体内に、全体的または部分的に浸漬される、少なくとも１つの導電性材料の部材を含む請求項７３に記載の方法。
【請求項７８】
前記伝導性材料は、人または動物の体または組織あるいはその一部を浸漬させることができる、導電性液体の部材を含む請求項７３に記載の方法。
【請求項７９】
前記電気信号は、伝導性材料によって、人または動物の体、単離組織または細胞培養物、食物、飲料、または他の材料に印加されて、存在する可能性のある選択された病原性生物を失活させる請求項４０に記載の方法。
【請求項８０】
生成される前記電気信号は、実質的に、図６、図７、図８、図９、図１０、図１１、図１２、または図１５に示す電気信号である請求項１に記載の装置。
【請求項８１】
生成される前記電気信号は、実質的に、図６に示す電気信号である請求項１に記載の装置。
【請求項８２】
生成される前記電気信号は、実質的に、図６、図７、図８、図９、図１０、図１１、図１２、または図１５に示す電気信号である請求項４０に記載の方法。
【請求項８３】
生成される前記電気信号は、実質的に、図６に示す電気信号である請求項４０に記載の方法。
【請求項８４】
電荷平衡した１次サイクルを形成する１次タイミングインターバル、および、少なくとも１つの１次タイミングインターバルが分割される２次タイミングインターバルを生成することを含む、電気信号を生成する装置。
【請求項８５】
実質的に、図６、図７、図８、図９、図１０、図１１、図１２、および図１５に示す電気信号を生成することが可能な装置。
【請求項８６】
前記装置のユーザは、生成される前記電気信号のうちの１つを選択することができる請求項８３に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[発明の技術分野]
本発明は、生医学的適用のためのパルス化信号発生器に関する。特に、本発明は、１次繰り返しサイクルを連続して形成する、複数の比較的長い１次タイミングインターバルＴ１、Ｔ２などと、複数の短い２次タイミングインターバルｔ１、ｔ２などであって、上記１次タイミングインターバルのうちの少なくとも１つが分割されてなり、２次タイミングインターバルが、その１次インターバルの長さを通して続く２次繰り返しサイクルを連続して形成し、一方、上記１次タイミングインターバルのうちの少なくとも１つの他の１次タイミングインターバルは分割されない、複数の短い２次タイミングインターバルｔ１、ｔ２などと、複数の一定の電圧または電流レベルＬ１、Ｌ２などであって、その１つは、１次タイミングインターバルまたは２次タイミングインターバルのそれぞれの間で選択される、複数の一定の電圧または電流レベルＬ１、Ｌ２などとに基づく独特な出力波形を生成する、軽量でコンパクトなパルス化信号発生器に関する。
【０００２】
任意選択の実施形態では、出力波形は、パルスバーストの直後に等化パルスを含む。さらに別の実施形態では、出力波形は、任意選択で等化パルスと組み合わされた漸進的なステップインおよびステップアウト期間を含む。
【０００３】
さらに、本発明は、これらの選択したレベルを組み合わせて、ステップ状波形を有する電気信号にする回路、および、この信号をさらに処理して、その振幅を変更するか、または、望ましくないＤ．Ｃ．もしくは周波数成分を除去する回路を備える。
【０００４】
本発明は、人体、動物体、単離組織または細胞培養物、食物、飲料、または他の材料にこうした信号を印加して、苦痛を軽減するか、治癒を促進するか、または存在する可能性のある選択された病原性生物を失活させる、伝導性システムをさらに含む。
【０００５】
［関連出願の相互参照］
本出願は、２００３年６月２４日に出願された米国仮出願第６０／４８０，８９０号の利益を主張する。
【背景技術】
【０００６】
損傷、感染、および変性状態は、苦痛、機能喪失による不自由、費用、仕事（または余暇）時間の損失、および生産性の減少の主要な原因である。若く健康な人では早く治癒する損傷が、年齢が高いか、健康がすぐれないか、または、その両方の人ではずっと長くかかるため、これらの状況に伴う問題は、年齢と共に悪化する。工業化国のほとんどで現在見られるような人口統計的に高齢化している社会では、これらの社会的および経済的影響は、今後数十年にわたって益々拡大するようになるであろう。
【０００７】
生活の質に関する影響を除いて、こうした状況の総コストを推定することは難しいが、米国だけで、確実に、年間総額は数十億ドルになる。たとえば、年間５００〜１，０００万人の米国居住者が骨折し、これらの事例の多くは多発骨折を含む。若く健康な患者では、多くの骨折は、６週間以上の間、ギプス包帯で固定する必要がある。ギプス包帯が取り外された後でも、治癒した骨がその完全な強度を回復するまで、患者の活動はしばしば制限される。年配の人、健康がすぐれないか、または栄養失調の人、多発骨折を有する患者、または、治癒プロセスに影響を与える状況を有する患者では、骨折の治癒はより遅くなる。場合によっては、骨折は、全く治癒せず、生きている間持続することがある、「骨癒
合不全」、「骨癒合不全骨折」、または「癒合遷延」として知られる状況をもたらす。
【０００８】
結果として、骨折のみのために、推定で２５万人／年の生産力が米国で失われている。同様な統計が、他の種類の外傷性損傷についてだけでなく、変形性関節症、骨粗しょう症、潰瘍（糖尿病性、褥そう性、静脈うっ血性、および動脈血(arterial)不全性)、損傷を受けた靭帯、腱炎、および反復性ストレス損傷（「テニス肘」として一般に知られる状況および手根管症候群を含む）などの慢性状況についても起こり得る。
【０００９】
１９６０年代以来、人体が、損傷、ストレス、および他の要因の結果として多数の低レベル電気信号を生成すること、これらの信号が、治癒および疾病回復プロセスにおいて必要な役割を果たすこと、周波数、波形および強度の点で体自体を模倣する人工的に生成される信号を提供することによって、こうしたプロセスを加速することができることが、徐々に認識されてきている。こうした「模倣」信号は、線維芽細胞およびマクロファージなどの移動性細胞を、それらの細胞が必要とされる部位に誘導するのに役立つこと(走電性)、ならびにトランスフォーミング成長因子ベータ（ＴＧＦ−β）およびインシュリン様成長因子（ＩＧＦ）などの細胞成長因子の放出を引き起こすことを含む多くの効果を、体内でもたらすことが示された。その結果として、糖尿病から生じるような慢性潰瘍を含む、皮膚および筋肉の損傷の、最小の瘢痕しか残らない急速な治癒、ほとんどの骨癒合不全骨折を含む折れた骨の修復、損傷を受けたか、または切断された神経の再成長、腱炎および変形性関節症におけるような、反復運動によって損傷を受けた組織の修復、ならびに、腫脹、炎症、および通常の薬剤ベースの処置が満足のいく軽減をもたらさない慢性痛を含む痛みの低減を含むことができる。
【００１０】
創傷において測定される「損傷電位」または「損傷電流」などの体信号の一部は、時間と共にゆっくり変わるＤＣ（直流）のみである。骨折修復および神経再成長は、通常、負電極の近傍では普通より速いが、正電極の近くでは遅く、場合によっては、組織萎縮または壊死が起こる場合があることがわかった。こうした理由で、最も最近の研究は、しばしば、正味のＤＣ成分が全く無い状態のより高周波数の、より複雑な信号に焦点を当てている。
【００１１】
ほとんどの複雑信号の調査は、これまで、骨折の治癒に関して実施されてきたが、全ての組織における基本生理的プロセスの共通性は、適切な信号は、全てのこうした信号が必ずしも同じであるとは限らないが、多くの他の治癒および疾病回復プロセスを加速するのに効果的であることを示唆する。実際に、特定の周波数および波形の組み合わせは、変形性関節症および不眠症を防止し、毛髪の成長を刺激し、腫脹および炎症を低減し、局所感染と戦い、皮膚、神経、靭帯、および腱を含む損傷を受けた軟組織の治癒を早め、代わりにＴＥＮＳ（経皮的電気神経刺激）の不快を受けることなく痛みを軽減することが観察されている。
【００１２】
図１は、骨折治癒を促進するのに効果的であることがわかった波形２０の概略図であり、線２２は短い時間目盛上の波形を表し、線２４はより長い時間目盛上での同じ波形を表し、レベル２６および２８は、電圧または電流の２つの異なる特性値を表し、インターバル３０、３２、３４、および３６は特定の遷移間のタイミングを表す。レベル２６および２８は、普通、波形の全サイクルにわたって平均したときに、正味の直流（ＤＣ）成分が存在しないように選択される。現実世界での適用では、２０などの波形は、通常、全ての電圧または電流が、レベル２６と２８の間の、ある中間レベルに向かって指数関数的に減衰するように修正され、減衰時間定数は、好ましくはインターバル３４よりより長い。結果は線３８で表される。
【００１３】
骨癒合不全を処置する典型的な市販デバイスでは、インターバル３０は約２００マイク
ロ秒であり、インターバル３２は約３０マイクロ秒であり、インターバル３４は約５ミリ秒であり、インターバル３６は約６０ミリ秒である。インターバル３０および３２の交互の繰り返しは、インターバル３４の長さのそれぞれであるパルスバースト４０を生成し、インターバル３４は長さ３６のインターバルで分離され、長さ３６のインターバル内では信号はほぼレベル２８のままである。そのため、各波形３８は、約４，４００Ｈｚの周波数および約８５％のデューティサイクルでレベル２６と２８の間を交番する矩形波から成る。パルスバーストは、実質的に信号のない期間と交互に、約１５Ｈｚの周波数および約７．５％のデューティサイクルで繰り返される。
【００１４】
しかしながら、組織は、著しく異なる周波数および波形に対して異なった応答をし得る。たとえば、図１の波形は、骨折の治癒を早めるのに効果があるが、骨粗しょう症の進行を遅らせるのにそれほど効果がない。一方、約６０〜７５Ｈｚの周波数の極性２８のインターバル５４と交番する、それぞれ約３５０〜４００マイクロ秒続く極性２６の単一パルス５２から成る波形５０（図２）は、骨粗しょう症を遅らせるか、または、食い止めることさえできるが、骨折修復に対する効果はほとんどない。やはり、それぞれの適用について正確な波形および周波数は変わる場合がある。
【００１５】
信号強度もまた、変わる場合があり、実際に、より強い信号でも弱い信号と同程度の利益しか与えないことが多く、利益が少ないこともある。この逆説的な関係は、図３に概略的に示され、線６０は、種々の信号強度における治癒効果の大きさを表す。典型的な信号（図１の信号など）の場合、ピークの効果６２は、通常、１〜１０マイクロアンペア／平方センチメートル（μＡ／ｃｍ２）にあり、クロスオーバ点６４はその値の約１００倍のところにある。点６４を越えると、信号は、治癒を遅らせるか、またはそれ自体がさらなる損傷を引き起こす場合がある。同様な反応は、細胞分裂、蛋白質およびＤＮＡ合成、遺伝子発現、および細胞内セカンドメッセンジャ濃度を含む、電気刺激に反応する他の生物学的プロセスにおいて見られる。たとえば、従来のＴＥＮＳは、ジャミング信号が無線通信を遮断するように、比較的強い信号で痛みの知覚を遮断することができるが、痛み警告機能もまた破壊されるため、従来のＴＥＮＳはまた、損傷を徐々に悪化させることになる可能性がある。
【００１６】
正弦波、方形波、約５０ＫＨｚを超える周波数、または、全体が図１の波形に似ているが、５０％に近いデューティサイクルを有するか、または、立ち上がり時間が過度に速いかまたは遅い波形を使用した試験は、その他の点では同等の電力レベルでずっと低い効果を示した。
【００１７】
一定電流または一定電圧（ＤＣ）から低周波および高周波波形にわたる多くの異なる波形を生成する、多くの異なるタイプの電気刺激デバイスが、消費者および医療専門家にとって利用可能である。一般に、低周波数包絡線内の低周波波形および高周波パルスは、組織治癒適用を目的とする傾向があるが、高周波波形は、痛みの軽減に使用される。
【００１８】
電子波形の適用の別の分野は、病原体失活の分野である。一部のウィルスまたは細菌生物を、選ばれた電気信号をｉｎ  ｖｉｔｒｏで印加することによって、破壊するか、失活する（感染または繁殖することをできなくする)ことができることが示されている。しかしながら、この使用のための信号レベルは、通常、治癒刺激よりずっと高いため、ｉｎ  ｖｉｖｏでの適用は、いまだ一部の論争の種である。
【００１９】
電気刺激は、組織治癒適用で広く使用されている。ここで、Petrofsky（米国特許第５，９７４，３４２号）は、損傷を受けた組織、腱、または筋肉を、治療電流を印加することによって処置するマイクロプロセッサ制御式装置を示す。装置は、１２．５〜２５ミリ秒ごとに１回起こる、１００〜３００マイクロ秒の正位相、２００〜７５０マイクロ秒の
中間位相、および１００〜３００マイクロ秒の負位相を含む２相の一定電圧または一定電流を提供するいくつかのチャネルを有する。
【００２０】
Pilla他（米国特許第５，７２３，００１号）は、パルス化した無線周波数電磁放射で人体組織を治療的に処置する装置を開示する。この装置は、１００〜１００，０００パルス／バーストおよび０．０１〜１，０００Ｈｚのバースト繰り返しレートを有する、１〜１００ＭＨｚの周波数を有するパルスバーストを生成する。パルス包絡線は、規則的、不規則的、またはランダムであり得る。
【００２１】
Bartelt他（米国特許第５，１１７，８２６号）は、神経線維および体組織刺激を組み合わせる装置および方法を開示する。この装置は、神経線維刺激のための２相パルス対および（正パルスより負パルスの数が多い２相パルス列によって提供される）体組織処置のための正味のＤＣ刺激を生成する。米国特許第４，８９５，１５４号において、Bartelt他は、出力パルスを生成する複数の信号発生器を含む、軟組織創傷の高めれた治癒を促進するためのデバイスを述べている。出力パルスの強度、極性、およびレートは、デバイスの前面パネル上の一連の制御ノブまたはスイッチによって変えることができる。
【００２２】
Gu他（米国特許第５，０１８，５２４号）は、同じ幅を有するバーストで構成されたパルス列を生成する装置を示し、この装置では、各バーストは、特定の周波数の複数のパルスで構成される。パルス数は、バーストごとに変わり、各バーストのパルス周波数は、各バーストのパルス数の変動に対応してバーストごとに変わる。パルスは、２３０〜２８０ＫＨｚの周波数を有し、バーストのデューティサイクルは０．３３％〜５．０％である。
【００２３】
Liss他（米国特許第５，１０９，８４７号）は、少なくとも２つの低周波変調を有する搬送波周波数を含む、特別な輪郭を持つ一定電流および電流制限付き波形を生成する可搬型非侵襲電子装置に関する。搬送波周波数は、１〜１００，０００ＫＨｚであり、方形波または矩形波変調周波数は０．０１〜１９９ＫＨｚおよび０．１〜１００ＫＨｚである。デューティサイクルは、変わることができるが、３つの波形について、通常、５０％、５０％、および７５％である。
【００２４】
Borkanの組織刺激器（米国特許第４，６１２，９３４号）は、埋め込み可能な皮下受信機および埋め込み可能電極を含む。所望の反応を達成するために、異なる電極を刺激するか、または、刺激パラメータ（極性およびパルスパラメータ）を変更するように、受信機は、埋め込み後に非侵襲的にプログラムされることができる。プログラミングデータは、搬送波上での変調された信号の形態で送信される。プログラムされた刺激は、測定された生理的パラメータおよび電極インピーダンスに応答して修正することができる。
【００２５】
Hondeghem（米国特許第４，２５５，７９０号）は、プログラム化可能パルス生成システムを述べており、このシステムでは、出力パルスの期間およびサブインターバルは、基本クロック周波数生成回路と、その回路に接続された一対の周波数分割回路の並列セットを足したものからの信号によって規定される。期間、サブインターバル、および出力波形は可変である。
【００２６】
Hsiang-Lai他（米国特許第３，９４６，７４５号）は、治療の目的で、正負の電気パルスを生成する装置を提供する。この装置は、連続するパルス対から成る信号を生成し、各対のパルスは反対の極性である。振幅、継続時間、各対のパルス間のインターバル、および連続するパルス対の間のインターバルは、独立して可変である。
【００２７】
Brehm（米国特許第５，０６７，４９５号）は、慢性痛を軽減するための特定の波形を開示する。電気信号は、患者が、慢性痛エリアにおいて一定の感覚を得るまで印加される
。
【００２８】
McDonald（米国特許第３，５８９，３７０号）は、単一方向パルスを適当な変圧器に印加することによって、双方向パルスバーストを生成する電子筋肉刺激器を示す。
【００２９】
Landauer（米国特許第３，２９４，０９２号）は、筋肉組織萎縮、栄養不足による欠損症を妨げ、滲出物を除去し、接着の形成を最小にするための、電流を生成する装置を開示する。出力信号の振幅は可変である。
【００３０】
本特許出願で開示される全ての参考文献および特許は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
【００３１】
痛みの軽減のために、経皮的電気神経刺激（「ＴＥＮＳ」）で使用するために設計されたユニットが、広く利用可能である。たとえば、Bastyr他（米国特許第５，４８７，７５９号）は、電極パッドを所定の位置に保持する異なるタイプの支持デバイスと共に使用することができる電池駆動式デバイスを開示する。キー入力式コネクタは、どのタイプの支持デバイスが、インピーダンス整合および搬送波周波数調整に使用されるかを決定するのに使用される２値符号を提供する。搬送波周波数は、約２．５〜３．０ＫＨｚであり、治療周波数は、通常、約２〜１００Ｈｚのオーダーである。
【００３２】
Kolen（米国特許第５，３５０，４１４号）は、搬送波パルス周波数、変調パルス周波数、強度、および周波数／振幅変調が、マイクロプロセッサによって制御されるデバイスを提供する。デバイスは、より効率的なエネルギー伝達を提供するために、処置部位において搬送波周波数が電極−組織負荷に整合するパルス変調方式を含む。
【００３３】
Liss他（米国特許第４，７８４，１４２号）は、電子歯科無痛装置および方法を開示する。この装置は、非対称低周波（８〜２０ＫＨｚ）の振幅変調による比較的高周波（１２〜２０ＫＨｚ）のパルスを有する出力を生成する。
【００３４】
Bartelt他（米国特許第５，０６３，９２９号）は、２相一定電流出力パルスを生成するマイクロプロセッサ制御デバイスを述べる。刺激強度は、ユーザによって変えることができる。
【００３５】
Charters他（米国特許第４，９３８，２２３号）は、増加および減少する振幅を有する刺激バーストから成る出力信号を有するデバイスを提供し、各刺激の振幅は、バーストの振幅の一定のパーセンテ−ジである。信号は、患者の順応反応を防止するのに役立つように、振幅変調される。
【００３６】
Molina-Negro他（米国特許第４，５４１，４３２号）は、痛みの軽減のための電気神経刺激デバイスを開示する。このデバイスは、第１期間の間、事前選択された繰り返しレートおよび幅を有する２極性矩形信号を生成する。そのため、矩形信号は、第２期間の間、擬似ランダムレートで生成され、信号の送出は、第３の擬似ランダム期間の間、禁止される。このプロトコルは、刺激に対する神経細胞の順応を実質的になくすと言われている。
【００３７】
Butler他（米国特許第４，４３１，０００号）は、失語症および神経学的ベースの発語および言語障害を処置する経皮的神経刺激器を示す。このデバイスは、典型的な生理的波形（脳アルファ波など）を模倣する台形単相パルスで構成される不規則パルス列を生成する擬似ランダムパルス発生器を使用する。一連のこうしたパルスは、ゼロＤＣレベルを有し、デバイスの電流源は、皮膚抵抗などの変動要素の影響を低減する。
【００３８】
Maurer（米国特許第４，３４０，０６３号）は、体表面に埋め込むか、または、適用することができる刺激デバイスを開示する。パルスの振幅は、双曲線の強度−継続時間曲線によって規定される曲線に沿って、パルス幅の低下と共に減少する。これは、パルス幅と閾値の間の非線形関係によって、神経線維のより大きい比例的な増大をもたらすと言われている。
【００３９】
Kosugi他のシステム（米国特許第４，３３８，９４５号）は、１／ｆ規則に従って変動するパルスを生成する。すなわち、変動のスペクトル密度は、周波数に逆比例して変わり、心地よい刺激は、この規則によって支配される確率的変動を有することが多い。このシステムは、刺激中の患者の快適さを高めるために、不規則パルス列を生成する。
【００４０】
信号発生器はまた、聴力人工装具において使用される。たとえば、McDermottの受信機／刺激器（米国特許第４，９４７，８４４号）は、間隔の開いた短い電流パルスのシリーズを生成し、ゼロ電流のパルス間インターバルは、それぞれの間隔の開いたパルスより長い継続時間を有する。刺激電流の波形は、電極を通して転送される電荷の合計がほぼゼロであるように、ある極性のこれらの間隔の開いたパルスと、それに続く反対の極性の等しい数の間隔の開いたパルスのシリーズを含む。
【００４１】
Alloca（米国特許第４，７５４，７５９０号）は、そのピーク負振幅が、ピーク正振幅の２／３である「ステップ形状（staircase-shaped）」パルス列を生成する神経伝導加速器を述べる。加速器のデザインは、神経活動電位のフーリエ解析に基づき、出力周波数は、１〜１，０００Ｈｚで変わることができる。
【００４２】
Galbraith（米国特許第４，５９２，３５９号）は、マルチチャネル埋め込み可能神経刺激器を述べており、各データチャネルは、単極、２極、またはアナログ形態の情報を搬送するように順応している。このデバイスは、電流源がターンオフされると、残留電荷を回復するように設計された電荷平衡スイッチを含む（電極損傷および骨の成長は、ＤＣ電流または電荷を通さないことによって防止されると言われる）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００４３】
治癒の可能性が大きいにもかかわらず、従来の西洋医療は、電気療法処置の受け入れにあまり好意的でなく、これまで、まれにしか使用されていない。これは、信号が効果的であるためには、高い局所的強度を有する必要があるという初期の考えのなごりであると思われる。現在入手可能な、ほとんどの電気療法装置は、電極または全電子パッケージを直接埋め込むことか、あるいは、時間変化する磁界を生成するコイルを使用して皮膚を通して誘導結合し、それによって、体組織内に弱い渦電流を誘導することのいずれかに頼っている。一方では手術および生体適合材料の必要性、他方では過剰な回路の複雑さと入力電力が、ほとんどのこうした装置（ＴＥＮＳデバイスを除く）の価格を比較的高くさせており、同様に、その適用を十分に訓練を受けた要員に限定してきた。治癒の加速および痛みの軽減を含む、広範囲の適用において生体電気刺激を提供するのに使用することができる、多用途の費用効果的な装置に対する必要性が残ったままである。
【課題を解決するための手段】
【００４４】
[発明の概要]
広い範囲で述べた主要な態様によれば、本発明は、生医学的適用で使用するための電気信号を生成する装置および方法を含む。本発明は、人と動物の両方におけるいろいろな健康問題を軽減するデバイスおよび方法を提供する。非常に高い強度の信号を通常は利用する従来技術のデバイスと対照的に、本発明は、電気信号が生来の体信号を厳密に反映する生体電気刺激の送出を可能にする。結果として、受け取る側の組織は、ストレスが最小に
なり、治癒が、加速されるばかりでなく、痛みの軽減が、他のデバイスに関して起こるよりもより永続的になる。
【００４５】
本発明による装置は、治癒の加速（骨および軟組織）、急性または慢性の痛みの軽減、ならびに、腫脹および／または炎症の軽減を含むが、それらに限定されない、人および動物の患者のための電気療法処置を提供するのに使用されてもよい。しかしながら、こうした装置は、単離細胞または組織培養物もまた、電気療法波形によって影響を受ける可能性があるため（適切な電気刺激は、細胞の代謝、分泌、および複製のレートを修正することが観察されている）、無傷の生物に関しての使用に限定される必要はない。たとえば、単離皮膚細胞は、組織培養された自原性皮膚−移植片材料の調製において、細胞の増殖および分化を増大させるために、適切な培地内で、選ばれた波形によって処置される。別の例では、適切な波形による処置によって、ヒトインシュリンなどの所望の生成物を生成するために遺伝子操作された細菌の増殖が加速されるか、または、所望の生成物の分泌が増大する。
【００４６】
本発明の装置は、治癒の加速、急性または慢性の痛みの軽減、ならびに、腫脹および／または炎症の軽減を含むが、それに限定されない、人および動物の患者のためのｉｎ  ｖｉｖｏでカスタマイズ可能な電気療法処置を提供するのに使用されてもよい。単離細胞または組織培養物はまた、電気療法波形によって影響を受ける可能性があるため（適切な電気刺激は、細胞の代謝、分泌、および複製のレートを修正することが観察されている）、装置はまた、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ適用のために使用されてもよい。神経系における痛みインパルスの遮断を目的とするＴＥＮＳタイプデバイスと対照的に、装置は、感覚および痛みの標準的な人の閾値レベルより低い信号レベルで動作し、以前から存在する痛みが徐々に減少すること以外に、ほとんどのユーザは、処置中に何らの感覚も感じない。
【００４７】
本発明による電気信号を生成する装置は、１次タイミングインターバル、および、少なくとも１つの１次タイミングインターバルが分割される２次タイミングインターバルを生成する手段を含む。この態様の実施形態は、１次タイミングインターバルが電荷平衡した１次サイクルを形成することを含んでもよい。
【００４８】
したがって、新規なパルス化電気信号を体に与えることによって、いろいろな生理的症状を処置する装置および方法を提供することが、本発明の目的である。
【００４９】
創傷の治癒を加速する装置および方法を提供することが、本発明の別の目的である。
【００５０】
組織腫脹を低減する装置および方法を提供することが、本発明の別の目的である。
【００５１】
本発明の別の目的は、血管新生を増加させる装置および方法を提供することである。
【００５２】
皮膚移植片の生存を改善する装置および方法を提供することが、本発明のさらに別の目的である。
【００５３】
痛みを軽減する装置および方法を提供することが、本発明の別の目的である。
【００５４】
本発明の別の目的は、慢性または急性の痛みを軽減する装置および方法を提供することである。
【００５５】
本発明のさらに別の目的は、腱炎を処置する装置および方法を提供することである。
【００５６】
炎症を低減する装置および方法を提供することが、本発明の別の目的である。
【００５７】
本発明の、これらならびに他の目的、特徴、および利点は、開示される実施形態の以下の詳細な説明および添付の特許請求の範囲を読んだ後に、明らかになるであろう。
【００５８】
[発明の詳細な説明]
以下の説明は、本発明を実行する現在考えられる最良のモードを含む。この説明は、本発明の一般的な原理を示す目的で行われ、制限的な意味で考えられるべきではない。米国特許仮出願第６０／４８０，８９０号を含む、本明細書で言及する参考文献の全文が、参照により援用される。
【００５９】
本発明は、生来の体信号に対応するように最適化された生体電気信号の送出を可能にすることによって、従来技術のデバイスの欠点を克服し、治癒の加速およびより永続的な治癒をもたらす。本明細書に述べる信号は、生来の信号に独自に一致し、その結果、本発明による電気刺激を受ける組織は、以前のデバイスからの電気刺激と比較して、生理的ストレスを受けにくい。さらに、本発明は、非侵襲で、かつ、費用効果的であるため、要員および個人の使用についての、複数の適用に望ましい。
【００６０】
広い範囲で述べた主要な態様によれば、本発明は、生医学的適用で使用するための電気信号を生成する装置および方法である。信号は、１次繰り返しサイクルを連続して形成する、複数の比較的長い１次タイミングインターバルＴ１、Ｔ２などと、複数の短い２次タイミングインターバルｔ１、ｔ２などであって、上記１次タイミングインターバルのうちの少なくとも１つが分割されてなり、２次タイミングインターバルは、１次インターバルの長さを通して続く、２次繰り返しサイクルを連続して形成し、一方、上記１次タイミングインターバルのうちの少なくとも１つの他の１次タイミングインターバルは分割されない、複数の短い２次タイミングインターバルｔ１、ｔ２などと、複数の一定の電圧または電流レベルＬ１、Ｌ２などであって、その一方は、それぞれの１次タイミングインターバル、または、１次インターバルが分割される場合、１次インターバル内のそれぞれの２次タイミングインターバルの間で選択される、複数の一定の電圧または電流レベルＬ１、Ｌ２などとに基づく、擬似矩形波（ほぼ矩形の形状であるが、通常はいくらか歪んでいる波）の断続的バーストから成る波形を含む。連続するタイミングインターバル中に選択される一定の電流または電圧レベルのシリーズは、波形を含み、所与の１次インターバル中に選択される、これらのレベルの平均の大きさは、そのインターバル内の信号振幅を決定し、連続して取得される、全ての１次インターバル内の信号振幅は、波形の包絡線を含む。
【００６１】
装置は、１次タイミングインターバルＴ１、Ｔ２などを生成する第１タイミングブロックと、２次タイミングインターバルｔ１、ｔ２などを生成する第２タイミングブロックと、これらのインターバルを組み合わせて、インターバルの間で所定の関係を有する出力信号にする相互接続ブロックと、出力信号を負荷（装置によって処置される組織など）に伝達する出力ブロックと、電池パックと、任意選択で、出力信号から好ましくない周波数成分を除去するフィルタと、所定の特性を有する複数の出力信号の中から選ぶ調整ブロックとを含む。第１および第２タイミングブロックは、非同期または同期のいずれで働いてもよく、後者の場合、第１タイミングブロックが、第２タイミングブロックによって駆動され、周波数分割によって、１次タイミングインターバルＴ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、ならびに、もし存在すれば、同様に、Ｔ５およびＴ６などを生成してもよく、または両方のタイミングブロックが、水晶制御式発振器などの共有タイミング源によって同様な方法で駆動されてもよい。
【００６２】
本発明を制限する意図は全くないが、以下の例において一貫性を持たせるために、Ｔ１は、複数の短い２次タイミングインターバルに分割されない「少なくとも１つの」１次タイミングインターバルであり、Ｌ１は、Ｔ１中に維持される電圧または電流の一定レベル
であり、Ｔ２は、再分割される「少なくとも１つの」１次タイミングインターバルであると考える。その後の１次タイミングインターバルＴ３、Ｔ４、および、もし存在すれば、その他などは、それぞれの個々の例で述べるように、再分割されても、されなくてもよい。
【００６３】
それぞれの１次サイクル中に、信号は、１次インターバルＴ１を通して第１振幅レベルＬ１を有し、その後、Ｔ２が再分割される、インターバルｔ１、ｔ２などによって形成される２次サイクル中に、連続して、複数のレベルＬ２、Ｌ３などをとる（同様に、任意選択で、Ｌ１を含んでもよい）。以下の１次インターバルＴ３、Ｔ４、および、もし存在すれば、その他などはそれぞれ、その後、Ｔ２のように２次サイクルを含んでもよいし、Ｔ１のように２次サイクルを含まなくてもよい。
【００６４】
本明細書で使用される場合、特に文脈が他に示唆しない限り、「選択する(select)」という用語およびその変形は、回路制御下の選択(options)の範囲のことを言うことが意図される。さらに、本明細書で使用される場合、特に文脈が他に示唆しない限り、「選ぶ(choose)」という用語およびその変形は、人による直接の制御下の選択の範囲のことを言うことが意図される。
【００６５】
便宜上、無線送信の初期の振幅変調方式の類推から、こうした複合波形の２次サイクルを、搬送波と考えてもよく、１次サイクルを、指定された繰り返し包絡線で搬送波を変調する信号と考えてもよい。拡張して、２つの１次インターバルが異なるレートで動作する２次サイクルを含む場合、２つの１次インターバルは、２つの異なる搬送波周波数と考えてもよい。
【００６６】
本発明の重要な特徴は、その出力が、一対の出力ピンまたは他のコネクタの間の、変動する、差動電圧または制限された電流として（または、任意選択で、いくつかのこうした対の間のこのような電圧または電流として）見えることである。そのため、出力信号は、単純な皮膚−接触電極を通して、伝導性創傷ドレッシングを通して、他の目的で既に埋め込まれた伝導性デバイス（金属性骨固定ピンまたは導電性カテーテルなど）を通して、皮膚または他の組織と接触した伝導性液体の体を通して、または、個々の事例に合う広範囲な柔軟性を提供する同様の伝導性手段によって体に結合されてもよい。（「伝導性」という用語は、後で説明するように、抵抗性部品と容量性部品の両方を含む広い意味で本明細書では解釈される。)
【００６７】
本発明による装置は、軽量で、コンパクトで、内蔵式で、製造し維持するのに費用効果的であり、長期間の運搬または装着に都合がよい。装置は、特別な訓練を必要とせずに監督を伴わず家庭で使用するのに安全であり、上述した信号を生成し、信号を体に効率的に送出することができる。低い電圧および電流のみが使用されるため、装置は、故障の場合でさえも、ショックの危険をもたらさない。電力は、コンパクトで、かつ、費用のかからない電池によって提供され、通常、数週間の使用に１回交換する必要があるだけである。
【００６８】
出力信号は、本発明の重要な特徴である。出力信号は、１次繰り返しサイクルを連続して形成する、少なくとも２つであるが、任意選択で、より多い数の比較的長い１次タイミングインターバルＴ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、および、同様に、Ｔ５とＴ６などと、少なくとも２つであるが、任意選択で、より多い数の短い２次タイミングインターバルｔ１、ｔ２などであって、上記１次タイミングインターバルのうちの少なくとも１つの１次タイミングインターバルが分割されて２次タイミングインターバルになり、２次タイミングインターバルが、その１次インターバルの長さを通して続く２次繰り返しサイクルを連続して形成する、２次タイミングインターバルｔ１、ｔ２などと、複数の一定の電圧または電流レベルＬ１、Ｌ２などであって、その１つは、それぞれの１次タイミングインターバル中
、または、そのインターバルが２次サイクルを含む場合、そのインターバル中のそれぞれの２次タイミングインターバル中に出力に提示される、複数の一定の電圧または電流レベルＬ１、Ｌ２などとに基づく波形である。結果として得られるステップ波形は、その後、種々のタイプの能動および受動フィルタの任意のフィルタを通されて、選ばれた周波数範囲を強調するか、または、減衰させてもよい。
【００６９】
１次サイクルは、周期的（一定インターバルで自動的に繰り返す）であってもよく、非周期的（ある外部事象に応答してのみ繰り返す）であってもよい。前者の場合、１次インターバルＴ１、Ｔ２などの相対長は、異なってもよいが、それぞれは、１次サイクルごとに長さが一定である。後者の場合、全ての１次インターバルは、任意に長くてもよいＴ１を除いて、長さが一定である。
【００７０】
タイミングインターバルＴ１、Ｔ２など、および、ｔ１、ｔ２などは、以下の関係、すなわち、
（ａ）５０μｓｅｃ≦（Ｔ１，Ｔ２，…）≦３０ｓｅｃ、
（ｂ）２００μｓｅｃ≦（Ｔ１＋Ｔ２＋…）≦１２０ｓｅｃ、
（ｃ）５μｓｅｃ≦（ｔ１，ｔ２，…）≦５０ｍｓｅｃ、
（ｄ）１０μｓｅｃ≦（ｔａ＋ｔｂ＋…）≦０．５ＴＡ、
（ｅ）（ｔｘ，ｔｙ，…）≦２（ｔａ＋ｔｂ＋…）
を有し、１次サイクルが周期的である場合、（Ｔ１，Ｔ２，…）は、１次インターバルＴ１、Ｔ２などの任意の１つを示し、（Ｔ１＋Ｔ２＋…）は、１次サイクルの長さに等しいこれらのインターバルの合計を示し、（ｔ１，ｔ２，…）は、２次インターバルｔ１、ｔ２などの任意の１つを示し、（ｔａ、ｔｂ、…）は、特定の１次インターバルＴＡ内の２次サイクルを形成する、これらの部分集合を示し、（ｔａ＋ｔｂ＋…）は、ＴＡ内の２次サイクルの長さに等しい、インターバルのこの部分集合の合計を示し、ｔｘおよびｔｙは、「ストレイ(stray)」２次インターバルを示し、「ストレイ」２次インターバルは、完全な２次サイクルの意図的な部分ではないが、たとえば、１次サイクルの初めか、終わりにおいて、それを含んでもよい。
【００７１】
換言すれば、各１次インターバルＴ１、Ｔ２などは、５０マイクロ秒〜３０秒の任意の長さを有してもよく、一方、それらの合計（１つの完全な１次サイクル）は、２００マイクロ秒〜１２０秒の任意の長さを有してもよく、各２次インターバルｔ１、ｔ２などは、２．５マイクロ秒〜５０ミリ秒の任意の長さを有してもよく、一方、（ｔａ＋ｔｂ＋…）の合計（１つの完全な２次サイクル）は、２次サイクルがその間に現れる、５マイクロ秒〜１次インターバルの２分の１の任意の長さを有してもよく、１次インターバルの初めか、終わりの「ストレイ」２次インターバルは、その総計が、２つの２次サイクル長を超えない限り存在してもよい。
【００７２】
１次サイクルが非周期的である場合、条件（ａ）および（ｂ）は、修正されて、
（ａ）５０μｓｅｃ≦（Ｔ２，Ｔ３，…）≦３０ｓｅｃ、
（ｂ）２００μｓｅｃ≦（Ｔ２＋Ｔ３＋…）≦１２０ｓｅｃ、
となり、（Ｔ２，Ｔ３，…）は、１次インターバルＴ２、Ｔ３などの任意の１つを示し、（Ｔ２＋Ｔ３＋…）は、Ｔ１を除く１次サイクルの長さに等しい、これらのインターバルの合計を示し、Ｔ１は、上述したように、任意に長くてもよい。全ての他の関係は、上記と同じである。
【００７３】
２つ以上の１次インターバルが、一定出力レベルで経過する場合、これらのレベルは、同じである必要はなく、２つ以上の１次インターバルが２次サイクルを含む場合、インターバルおよびインターバル内の対応する出力レベルは、同じである必要はない。
【００７４】
（ｄ）の効果は、少なくとも２つの完全な２次サイクルが、それらを含む任意の１次インターバル中に現れることを確実にすることであるが、実際には、数は、数百、さらには、数千までの範囲であってよい。
【００７５】
（ｅ）の効果は、２次インターバルの１つまたは複数が、所与の１次インターバル内の、最初か、最後の２次サイクル中に、あるいは、その両方において、著しく長いか、短いか、または、抜けることでさえある。しかしながら、最初と最後を除いて、全ての２次サイクルは、指定された間隔の全てを含み、それぞれは実質的に指定された長さを有する。
【００７６】
最も頻繁には、１次および２次サイクルが非同期で動作する時に、抜けること、または、極度に短縮されたインターバルが起こるため、１次遷移は、２次サイクル内の任意の時間に起こり、そのため、任意の１次インターバルＴＡは、整数の数の２次サイクルを含んでも、含まなくてもよい。たとえば、２次サイクル「ｔａ，ｔｂ，ｔｃ，ｔｄ」に関し、１次インターバルＴＡは、
「ｔａ，ｔｂ，ｔｃ，ｔｄ，ｔａ，ｔｂ，ｔｃ，ｔｄ，ｔａ，ｔｂ，ｔｃ，ｔｄ」
（３つの完全な２次サイクル）
か、
「ｔａ，ｔｂ，ｔｃ，ｔｄ，ｔａ，ｔｂ，ｔｃ，ｔｄ，ｔａ，ｔｂ，ｔｙ」
（２つの完全な２次サイクルと、途中で遮断された３番目のサイクルを加えたもので、ｔｙは短縮されたｔｃを表す）
のいずれかを含むであろう。
【００７７】
１次インターバル内の最初の２次インターバルはまた、２次周波数発生器がディセーブルされていた１次インターバル後に、２次周波数発生器が再始動されると、異常に長いか、または、短く見える場合がある。図２３、図２４、および図２８に示すように構築された周波数発生器の場合、こうした歪んだインターバルは、通常、標準より約４分の１長く、一方、図３１のように構築された発生器の場合、歪んだインターバルは、標準より約３分の１短くなるであろう。たとえば、２ステージ２次サイクルは、
「ｔｘ，ｔｂ，ｔａ，ｔｂ，ｔａ，ｔｂ，…」
を始動するであろう。ここで、ｔｘは、始動遷移(startup transients)だけ長いか、または、短いｔａを表す。
【００７８】
任意のこうした歪んだインターバル、または、不完全サイクルの一部は、（ｅ）の目的のための、「ストレイ(strays)」と見なされ、所与の１次サイクル内で、総計が、２次サイクル長の２倍を超えないであろう。
【００７９】
任意所与の１次サイクルを構成するインターバルは全て、名目上は、等しくても、等しくなくてもよい。しかしながら、好ましくは、２つのこうしたインターバルＴＡおよびＴＢのみが存在する場合、
（ｆ）２ＴＡ≦ＴＢ≦２０ＴＡ
であり、ここで、ＴＡ＝Ｔ１およびＴＢ＝Ｔ２であるか、その逆である。これは、６６％〜９５％のデューティサイクルを有する非対称１次サイクルをもたらす。
【００８０】
同様に、任意所与の２次サイクルを構成するインターバルは全て、等しくても、等しくなくてもよい。しかしながら、好ましくは、２つのこうしたインターバルｔ１およびｔ２のみが存在する場合、
（ｇ）２ｔ１≦ｔ２≦２０ｔ１
である。これは、やはり、６６％〜９５％のデューティサイクルを有する同様に非対称な出力波形をもたらす。
【００８１】
場合によっては、各サイクル中に経過した時間によってではなく、繰り返し頻度によって、波形のいくつかの態様を説明することが、より好都合であり得る。それに応じて、
（ｈ）ＦＰ＝１／（Ｔ１＋Ｔ２＋…）
（ｉ）ＦＡ＝１／（ｔａ＋ｔｂ＋…）
（ｊ）Ｆｍａｘ＝ＦＡ、ＦＢ、…のうちの最も高いもの
が規定されてもよい。ここで、ＦＰは１次サイクル周波数を表し、ＦＡは所与のインターバルＴＡ内の２次サイクル周波数を表し、Ｆｍａｘは、１次サイクルの任意の部分の間に存在する最も高い２次サイクル周波数を表し、それによって、搬送波周波数を構成する。
【００８２】
一定電圧または電流レベルＬ１、Ｌ２などは、通常、差動電圧レベルとして最初に生成され、その後、電流レベルに変換されてもよい。好ましくは、電池電力を節約するために、電流へのこうした変換は、各タイミングインターバルについての電圧レベルの選択後にだけ起こるため、それぞれのこうしたタイミング期間中の選択されないレベルは、電流を消費しない。より好ましくは、出力波形を含む、装置内の全ての電圧は、−４２．４ボルト〜＋４２．４ボルトの範囲内にあり、それによって、「安全な超低電圧」のＩＥＣ９５０定義を満たす。同様に、任意の出力電流は、好ましくは、人体に対する安全な適用のためのＡＮＳＩ／ＡＡＭＩ  ＮＳ４−１９８５によって規定されるように、−１０．０ミリアンペア〜＋１０．０ミリアンペアの範囲内にある。
【００８３】
本発明の範囲内に含まれる複数の異なる波形を記述する時に一貫性を持たせるために、電流または電圧レベルＬ１、Ｌ２などを表示する時に、以降で、以下の取り決め(convention)が使用される。
【００８４】
Ｌ１は、Ｔ１の間中存在する一定電圧または電流レベルであるとする。Ｌ１は、１次サイクルの任意の時間に現れる最も大きな正電圧か、最も大きな負電圧か、または、それらの限界の間の中間の任意の電圧であってよい。後者の場合、Ｌ１は、好ましくは、これらの限界の中間にあり、ゼロ電圧または電流を表す。
【００８５】
Ｌ２、Ｌ３など（適用可能な限り多く）は、Ｔ２内の２次サイクルにおいて現れるレベルであるとする。このサイクル内にＬ１もまた存在してもよいことに留意されたい。後に続く任意の１次または２次インターバルにおいて最初に現れるレベルは、同じ方法で、続けて番号付けされる。ほとんどの場合、３つのレベルＬ１、Ｌ２、およびＬ３のみが必要とされる。
【００８６】
基本波形は、参照により本明細書に援用される、米国特許第６，５３５，７６７号に全体が記載され図４に示される。ここで、波形は、符号８０、８２、および８４によってそれぞれ示される３つの１次インターバルＴ１、Ｔ２、およびＴ３、ならびに、符号９０、９２、および９４によってそれぞれ示される３つの出力レベルＬ１、Ｌ２、およびＬ３を含む。２次サイクルはＴ２内で現れる。２次インターバルは、個々には表示されず、例示のために、変則的に小数の２次サイクルが示される。
【００８７】
時間の流れは、左から右であり、垂直棒９６ａおよび９６ｂは、２つの連続するサイクルそれぞれのＴ１の開始を表すため、棒の間のインターバルは、完全な１サイクルを表す。実線９８は、Ｔ１中にレベルＬ１で一定に保持される出力を示し、Ｔ２中に２次サイクルを生じ、Ｔ２において、出力は、ｔ１中のレベルＬ２と、ｔ２中のＬ３との間を交番し、再び、Ｔ３中に一定であるが、Ｌ１ではないＬ３で保持される。Ｔ３の終わりで、サイクルは、再びＴ１で始まり、出力は、再び一定のＬ１に変わる。この波形、波形を生成する手段、および可能性のあるその用途の一部についてのさらなる詳細は、米国特許第６，５３５，７６７号に見出すことができる。
【００８８】
おおまかに述べたが、本発明は、１次繰り返しサイクルを連続して形成する、図５の矢印１００で全体が示される、４つ以上の１次タイミングインターバルＴ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、および、存在する場合、その他などと、少なくとも２つの比較的短い２次タイミングインターバルｔ１、ｔ２などであって、少なくとも１つのこのような１次タイミングインターバルが分割されてなり、２次タイミングインターバルが、その長さを通して２次繰り返しサイクルを連続して形成し、一方、少なくとも１つの他の１次タイミングインターバルは分割されない、２次タイミングインターバルｔ１、ｔ２などと、複数の実質的に一定の電圧または電流レベルＬ１、Ｌ２などであって、その１つは、分割される１次インターバル内のそれぞれの２次インターバル中、または、１次インターバルが分割されない場合は１次インターバルの全体の間に選択される、複数の実質的に一定の電圧または電流レベルＬ１、Ｌ２などと、１０２で全体が示される、結果として得られる可能性のある信号振幅レベルの範囲と、各１次タイミングインターバルについて１つの、矩形ステップから成る包絡線１０４とから成る１次サイクルへ、３ステージ波形を拡張する。
【００８９】
各信号振幅は、包絡線１０４の各ステップにおいて、２本の水平線の間の距離によって、また、水平線の間の中間点によってそれぞれ示される、Ａ．Ｃ．（時間変化する）と、Ｄ．Ｃ．（時間不変）の両方の成分から成る。Ｄ．Ｃ．振幅は、最も好都合には、それぞれの１次タイミングインターバル内の電圧または電流の時間平均として、Ａ．Ｃ．振幅は、この平均からの電圧または電流の瞬時差の２乗平均平方根（ＲＭＳ）値、すなわち、
Ｄ＝１／ＴＡ＊Ｉｎｔ（ＴＡ）Ｑ（ｔ）ｄｔ
Ａ＝Ｓｑｒ（１／ＴＡ＊Ｉｎｔ（ＴＡ）（Ｑ（ｔ）−Ｄ）２ｄｔ）
として表される。ここで、ＤはＤ．Ｃ．成分であり、ＴＡは所与の１次タイミングインターバルであり、Ｑ（ｔ）は、時間の関数としての、１次インターバル中の電圧または電流であり、ＡはＡ．Ｃ．（ＲＭＳ）成分であり、「Ｉｎｔ（ＴＡ）…ｄｔ」は、ＴＡの長さ全体を通してかかる時間に関する積分を表し、「Ｓｑｒ」は平方根関数を示す。
【００９０】
任意の１次タイミングインターバル中の非ゼロＡ．Ｃ．振幅は、２次サイクルの存在から生じる。包絡線１０４のステップ内の垂直陰影は、こうした２次サイクル内の任意特定のタイミングを示すことを意味するのではなく、こうしたサイクルが、これらのステップ内に存在し、非ゼロＡ．Ｃ．振幅をもたらすことを意味するだけである。
【００９１】
２次サイクルに再分割されない１次インターバルの場合、電圧または電流は、全体を通じて一定の値を維持し、結果として、Ａ．Ｃ．振幅はゼロである。同様に、正および負の電圧または電流の合計が等しい場合、それらは、互いに相殺し、Ｄ．Ｃ．成分はゼロである。こうした波形は、「電荷平衡した」と呼ばれる。
【００９２】
１次タイミングインターバル長および各インターバル内の信号振幅を適切に選ぶことによって、包絡線１０４は、任意の曲線包絡線１０６によって示唆される、周期的または非周期的な、任意の繰り返し実世界数学関数(real-world mathematical function)をエミュレートするようにされてもよい。そのエミュレーションが本発明の範囲内にある実世界包絡線の例は、正弦波「干渉(interferential)」包絡線１０８、減衰指数関数包絡線１１０、対称繰り返しパルス列包絡線１１２、交互極性反転のある非対称繰り返しパルス列包絡線１１４、および電荷均等化インターバル１１８を有する非対称繰り返しパルス列包絡線１１６である。この最後の例は、図４で既に示し、関連する文章で説明される波形と同等である。
【００９３】
本発明の別の特徴は、フィルタであり、フィルタは、任意選択で、所望の遷移プロファイルを作成するか、または、外部の高周波信号源による干渉を防ぐために、選ばれたレベルを超える周波数を遮断する。好ましくは、このレベルは約１０Ｆｍａｘである。たとえば、フィルタは、シャントコンデンサ、抵抗器網、電圧制御式電流源、または、同時に、
遷移レートを遅くし、かつ、制御し、約１０Ｆｍａｘ（または、他の選択された周波数）を超える出力周波数成分を減衰させ、外部無線周波数信号による回路機能への干渉を防止する他の適したデバイスを含んでもよい。同時に、フィルタは、出力からのＤ．Ｃ．成分を遮断するか、変圧器を通して電圧上昇を可能にするか、または、その両方であってもよい。
【００９４】
本発明のさらに別の特徴は、選択された特性を有する出力波形を生成するために組み合わせることができる波形を生成するための、それぞれが、任意選択で、マルチステップシーケンサを組み込む２重タイミングブロックの使用である。本発明の好ましい実施形態では、タイミングブロックの１つは、シーケンサによって制御され、シーケンサは、他のタイミングブロックによって駆動される。すなわち、２次タイミングインターバルｔ１、ｔ２などを生成するブロックの出力は、シーケンサの出力状態に応じて、「オン」であるか、「オフ」であるか、または、異なるタイミング特性を有してもよい。こうした異なるタイミング特性は、たとえば、複数の代替の部品値を第２タイミングブロックに組み入れ、各値が、シーケンサ出力に応じて、回路内に入るか、または、回路から出るように切り換えられることによって作成されてもよい。これは、部品および部品が相互接続される方法を特別に選ぶことによって、広範囲にわたって、その特性（周波数、デューティサイクル、振幅）を決定することができる出力信号を、驚くほど単純な全体回路構成によって生成する回路をもたらす。
【００９５】
本発明の別の特徴は、装置用の安全で、かつ、便利な電力源としての、従来のすぐに利用可能な低電圧電池の使用である。本発明は、ＡＣ（交流電流）電力源と共に（任意の適したアダプタを付加することによって）使用されてもよいが、電池は、装置のサイズおよび重量を減らすだけでなく、処置を受ける患者にとって、安全性および使用し易さを高めるため、電池電力が好ましい。通常、電池は、頻繁でないインターバルで（出力信号および特定の適用に応じて、一般に、せいぜい数週間毎に１回）交換される必要があり、患者のコンプライアンスを容易にし、動作コストを低減する。治療効果を生み出すのに必要とされるような、低電力レベルのみが体に印加される。そのため、本発明は、故障の場合でさえも、電気ショックの危険を生じる可能性がなく、したがって、監視を伴わない家庭での使用に適する。
【００９６】
本発明のさらに別の特徴はその多用性である。装置は、種々の生理的ニーズに対処するために、選ぶことが可能なタイミングインターバル、出力電圧または電流レベル、および全体の包絡線を有する出力波形を生成するためか、または、これら複数の中から選ぶことを可能にするために、容易に構成され得る。上述したように、組織は、異なる信号周波数か、純粋なＡＣ信号か、または、正または負のＤＣ成分が重なった状態のＡＣ信号に、異なる方法で応答し得る。同様に、図３に示すように、異なる電流密度で、異なる効果が現れる場合がある。
【００９７】
調整可能な出力信号を有する装置は、固定出力を有する装置よりも多くの種類の適用に有益である。一方、医療専門家は、固定出力、または、自分の患者が外来で使用するために、大きさのみが調整可能である出力を有する発生器を好む場合がある。ユーザが、上述した複数の利用可能な信号の１つを選ぶために、回転スイッチまたは他の手段を回すことによって、所与の適用のために信号周波数を調整することができる本発明の実施形態が述べられるが、他の述べられる実施形態はそのように調整可能ではない。
【００９８】
本発明のさらに別の特徴は、アプリケーションの点での多用性である。本発明の回路要素(circuitry)によって生成される信号は、種々の異なる、侵襲的または非侵襲的な、導電性手段によって、人または動物の体か、生きている組織または細胞培養物か、あるいは、食品または製薬材料に容易に印加される。
【００９９】
本発明を実施するための最良の形態の以下の説明において、図面における構造的要素、要素の一部、表面または領域を同定するために、参照符号が使用される。それは、こうした要素、一部、表面または領域が、明細書全体によってさら述べられ、説明されるためである。一貫性を持たせるために、異なる図面で同じ符号が使用される時はいつでも、同じ符号は、最初に使用された時と同じ要素、一部、表面または領域を示す。別途指示しない限り、図面は、明細書と共に読まれることを意図され、米国特許法第１１２条によって要求されるように、本発明の明細書全体の一部と考えられるべきである。本明細書で使用される場合、「水平」、「垂直」、「左」、「右」、「上」、「下」、ならびに、それらの形容詞的および副詞的派生語は、特定の図面の図が読者に面する時の、図示の構造の相対的な向きのことを言う。
【０１００】
本発明は、種々の適用における生体電気刺激の提供時に使用するための装置と、人体または他の生物もしくは、非生物材料に対するその適用の方法である。
【０１０１】
先に述べたように、本発明の目的は、生医学的適用で使用するために、広範囲の種類の波形の任意の１つまたは任意の組み合わせを生成することであり、波形はそれぞれ、１次繰り返しサイクルを連続して形成する、複数の比較的長い１次タイミングインターバルＴ１、Ｔ２などと、複数の短い２次タイミングインターバルｔ１、ｔ２などであって、上記１次タイミングインターバルのうちの少なくとも１つが分割されてなり、２次タイミングインターバルが、その１次インターバルの長さを通して続く２次繰り返しサイクルを連続して形成し、一方、上記１次タイミングインターバルのうちの少なくとも１つの他の１次タイミングインターバルは分割されない、複数の短い２次タイミングインターバルｔ１、ｔ２などと、複数の一定の電圧または電流レベルＬ１、Ｌ２などであって、その一方は、それぞれの１次タイミングインターバル中、または、１次インターバルが２次サイクルを含む場合、１次インターバル内のそれぞれの２次タイミングインターバル中に出力に示される、複数の一定の電圧または電流レベルＬ１、Ｌ２などとに基づく。少なくとも２つ、通常は数百の２次サイクルが、それぞれのこのような１次インターバル中に起こる。結果として得られるステップ波形は、その後、種々のタイプの能動または受動フィルタのいずれかを通されて、選ばれた周波数範囲を強調するか、または、減衰させてもよい。
【０１０２】
図５で先に示したように、本発明の原理に従うことによって、十分な数の矩形ステップから成る包絡線を有する波形は、事実上任意の曲線関数を近似するように調整することができる。多くのこうした関数は、実世界アプリケーションに特有である。こうした実世界関数の典型的な例は、同様の周波数および振幅の２つの正弦波が互いに干渉し、交互に強めあい、互いに相殺する時に生成される正弦波包絡線、および弾かれたハープ弦のような発振システムが、その発振振幅が所定期間にわたってスムースに減少するように、徐々にエネルギーを放射する時に生成される指数関数包絡線である。他のものは、信号生成、処理、または伝送の技術に精通した者には明らかであろう。
【０１０３】
本発明の原理による、ほぼ正弦波の包絡線波形は、従来の干渉電気療法の主要な特徴である、所定の期間にわたる正弦波エネルギー分布を近似するため、電気療法において興味深い。こうした治療では、周波数が少し異なる２つの正弦波信号を、体に印加し、体内で「干渉」させて、より高い「搬送波」周波数がその上で変調される、低い「うなり周波数」を作成する。搬送波周波数は、単に、２つのオリジナル周波数の平均であるが、うなり周波数は、それらの差である。搬送波周波数は、通常、約１，０００〜約１０，０００Ｈｚの範囲であり、最も一般的には、４，０００〜４，５００Ｈｚの周波数であるが、一部のアプリケーションでは、約２００ＫＨｚまでの、より高い周波数が好ましい場合がある。うなり周波数は、種々の状況について著しく異なるが、通常、１Ｈｚ〜５００Ｈｚの範囲内にある。
【０１０４】
本発明の原理に従う、第１のほぼ正弦波の波形は、５つの１次タイミングインターバルＴ１〜Ｔ５から成り、その中のＴ１およびＴ５は、それぞれ、一定出力レベルＬ１およびＬ３で経過し、Ｔ５は、それによって、等化パルスの役をなし、一方、Ｔ２、Ｔ３、およびＴ４は全て２次サイクルを含む。他の手段によって電荷平衡が確立される場合、等化パルスは必要とされず、その場合、Ｔ５は省略されてもよい。
【０１０５】
Ｔ２およびＴ４内の２次サイクルは、タイミングおよびＡ．Ｃ．振幅が同じであり、一方、Ｔ３の２次サイクルは、Ｔ２の２次サイクルより高いＡ．Ｃ．振幅を有する。好ましくは、Ｔ３内のＡ．Ｃ．振幅は、Ｔ２またはＴ４のＡ．Ｃ．振幅の約２倍である。より好ましくは、Ｔ２およびＴ４はそれぞれ、Ｔ３より短い。最も好ましくは、Ｔ２およびＴ４はそれぞれ、Ｔ１をＴ５を組み合わせた長さの約２倍であり、一方、Ｔ３は、Ｔ１とＴ５を組み合わせた長さの約３倍である。タイミングインターバルのこの特定の組み合わせの利点は、この特定の組み合わせが、最小数の１次インターバルおよび最小数の別々の電圧または電流レベルで正弦波包絡線を近似し、そのため、高電位回路の単純性、効率性を可能にする。
【０１０６】
３つの電圧または電流レベルＬ１、Ｌ２、およびＬ３のみを使用した、この５ステージ（または、Ｔ５が省略される場合、４ステージ）の擬似正弦波または「干渉に似た」波形の代表的な例が、図６に示される。１次サイクルの繰り返しレートは、うなり周波数を表し、一方、２次サイクルの繰り返しレートは、搬送波周波数を表す。Ｔ３に対する、Ｔ２およびＴ４中の振幅減少は、同じタイミングを維持しながらより密接な間隔で離間した電圧または電流レベル間で切り換えることによって達成される。多くの可能性のある波形の変形の１つを示すために、Ｔ４内の２次サイクルが、Ｔ２の２次サイクルのものとは異なるＤ．Ｃ．オフセットを持った状態で示される。
【０１０７】
図６、および、波形を示す図６に続く全ての他の図（図７〜図１６、図２５、図２７、図２９、図３０、図３２、および図３４）は、図４で使用された同じ取り決めに従うが、以下のように単純化される。
（１）単一１次サイクルが各図に示され、図の左縁のＴ１で始まり、右縁で終わる。
（２）Ｌ１、Ｌ２などを示す点線は、これらのレベルが、各図のパルスの平坦な上部および底部によって明確に示されるため、文書で述べられる場合以外は省略される。
（３）識別符号の記載は、符号が文書で特に述べられる場合以外は省略される。
【０１０８】
場合によっては、連続する１次インターバルＴ１、Ｔ２などの波形の差は、わずかであり、一見して明らかではない場合があるため、これらのインターバル間の区切りを示す垂直陰影線は、全ての図に示す。それぞれの場合において、２次サイクル内の区切りは、波形自体の形状から明らかであるべきであるため、示されない。
【０１０９】
通常、電圧または波形トレースが、概略図で先に示したライン上の信号またはロジックゲートの出力を表す場合、電圧または波形トレースは、ラインまたはゲートと同じ識別符号が与えられる。同じ位置の信号に影響を与える異なる回路条件に対応する複数のトレースは、「ａ」、「ｂ」などが続く同じ符号で識別される。文書中で、「電圧Ｘ」、「信号Ｘ」などの言及は、波形図上のトレース「Ｘ」、または、概略図の信号ラインまたはロジックゲート出力「Ｘ」に対応する電圧または信号を示し、「Ｘ」は、全てによって共有される一般的な識別符号を表す。
【０１１０】
別の代表的な擬似正弦波波形は、図７に示される。これは、図６のインターバル８２ａおよび８２ｃに対応する、低い振幅または「ステップイン」および「ステップアウト」期間の長さが、ここでは、それぞれ、インターバル８０に対応する「クワイエット（quiet
）」または「無信号」期間の長さを超える点で、図６の例と異なる。好ましくは、「クワイエット」、「ステップイン」、「フル信号」、および「ステップアウト」期間は、比１：２：３：２の継続時間を有する。結果は、数学的に純粋な正弦波の比（１．５７）を厳密に近似する、ピーク対平均電圧または電流の比（１．６０）、および、純粋な正弦波と同じピーク対Ｒ．Ｍ．Ｓ電圧または電流の比（１．４１４）である。波形の対称性のために、等化パルスは必要とされない。
【０１１１】
さらに別の代表的な４ステージの擬似正弦波波形が図８に示される。これは、Ｔ２およびＴ４で使用されるレベルより高い、さらなる電圧または電流レベルの間で切り換えることによって、Ｔ３中に高い平均振幅が達成される点で、先の例と異なる。
【０１１２】
本発明によるさらなる波形は、任意の整数の数の１次インターバルを含んでもよく、１次インターバルのそれぞれの中で（最初の１次インターバルを除いて）、２次サイクルは、任意の整数の数の２次インターバルを含む。たとえば、経時的な正弦波エネルギー分布のより正確なエミュレーションは、図９に示すように、３を超える一定電圧または電流レベルの中から選択するか、２次サイクル内で変動するデューティサイクルを使用するか、または、これらの手法の組み合わせによって、多数の１次タイミングインターバルを使用して達成されるであろう。
【０１１３】
一般に、こうした波形は、偶数Ｐの１次タイミングインターバルＴ１、Ｔ２、Ｔ３など、偶数Ｓの２次タイミングインターバルｔ１、ｔ２、ｔ３など、および、奇数Ｑの電圧または電流レベルＬ１、Ｌ２、Ｌ３などから成る。
【０１１４】
電圧または電流レベルＬ１は、ゼロ電圧または電流を近似し、一方、残りのレベルＬ２、Ｌ３などは、対を形成し、それぞれの対は、ほぼ等しい大きさであるが、反対の極性を有する。こうした対の要素は、それぞれ、ＬＸおよびＬＹで表され得る。図６および図７に示すように、１つのこうした対が存在するか、または、図８および図９に示すように、２つ以上の対が存在してもよい。より広い間隔で離間した対の使用は、より大きな信号振幅をもたらす。
【０１１５】
Ｓは、任意の偶数整数であってもよいが、好ましくは４であり、２次タイミングインターバルｔ１、ｔ２、ｔ３、およびｔ４をもたらす。インターバルｔ１およびｔ３は好ましくは、ｔ２およびｔ４と同様に等しいが、ｔ１およびｔ３の値は、ｔ２およびｔ４の値と同じである必要はない。非ゼロレベルＬＸはｔ１中に選択され、その対のＬＹはｔ３中に選択され、一方、Ｌ１はｔ２およびｔ４中に選択される。これは、４つのインターバルにデューティサイクル、
ＤＣ＝（ｔ１＋ｔ３）／（ｔ１＋ｔ２＋ｔ３＋ｔ４）
を形成させ、デューティサイクルは、ゼロ〜１００％の任意の値を有することができる。デューティサイクルの増加は、より大きな信号振幅をもたらす。ＤＣ＝０において、ｔ１およびｔ３が消えて、信号は一定Ｌ１になり、一方、ＤＣ＝１００％において、ｔ２およびｔ４が消えて、信号は、ＬＸとＬＹの間を交番する方形波になる。
【０１１６】
別法として、より大きい信号強度を得るために、１つの対称レベル対ＬＸおよびＬＹの要素が、ｔ１およびｔ３中に選択され、別のこうした対ＬＸ’およびＬＹ’の要素が、ｔ２およびｔ４中に選択されることが好ましいことがわかるであろう。これは、やはり、４つのインターバルにゼロ〜１００％の範囲のデューティサイクルを形成させるが、ここでは、ゼロのデューティサイクルは、ＬＸ’とＬＹ’の間を交番する方形波を表し、一方、前と同様に、１００％のデューティサイクルは、ＬＸとＬＹの間を交番する方形波を表す。再び、ここで、ＬＸおよびＬＹの大きさが、ＬＸ’およびＬＹ’の大きさより大きいと仮定すると、デューティサイクルの増加は、より大きな信号振幅をもたらす。
【０１１７】
１次タイミングインターバルＴ１、Ｔ２、Ｔ３などについて、１つの固有のレベルＴＮ（Ｎ＝（Ｐ／２）＋１）が存在することになり、そのレベルでは、信号振幅が最大である。そのため、振幅は、ＴＮ＋１およびＴＮ−１について小さく、ＴＮ＋２およびＴＮ−２についてやはり小さい、などであることになり、ついには、Ｔ２およびＴＰについて、かなり小さくなり、Ｔ１について、一定のＬ１が選択されるため振幅はゼロである。信号振幅は、２次サイクル中に交番する信号レベルＬ１、Ｌ２などの組み合わせを変えるか、その交番のデューティサイクルを変えるか、または、それらの手段を組み合わせることによって選択されてもよく、一方、タイミングインターバルと信号振幅は共に、図９に示す正弦波包絡線を近似するように選ばれる。
【０１１８】
同様な手段によって、また、同様な回路要素を使用して達成可能であるが、必ずしも同じ包絡線を有するとは限らない、可能性のある出力信号の最大範囲を提供することが、本発明の目的であるため、先に示した例は、本発明の範囲を擬似正弦波の形態の信号に制限するものとして解釈すべきではない。
【０１１９】
非正弦波包絡線の１つの例は図４に示される。
【０１２０】
別の種類のこうした非正弦波信号は、筋肉の刺激または再養成において用途があると思われ、その場合、短い高強度パルス列が休止期間と交番して、筋肉繊維を交互に収縮および弛緩させなければならない。異なる筋肉繊維および筋肉繊維を供給する神経は、異なる反応閾値を有し、そのため、異なるエネルギーを有するインパルスまたはバーストに最もよく反応することが既知である。そのため、その１次サイクルが、いくつかの異なるバースト長を含み、バースト長の間のインターバルが同様に変わる波形は、単一のバースト長とインターバルのみを有する波形より効果的である場合がある。図１０は、１０個の１次インターバルを採用し、その中の５つは、同じ２次サイクルを含むが、長さが変わる、こうした波形の例を示す。
【０１２１】
先に述べた、非正弦波信号の別の例は、最大強度に急速に上昇し、その後、時間と共に、直線的か、指数関数的か、または、他の方式で減衰するパルス化信号である。強度変動を達成するために、２次サイクル内で可変タイミングインターバルを使用して、こうした指数関数的減衰特性を近似する６ステージ波形が、図１１に示される。信号は、周期的(自動的に繰り返す)であってもよく、または、非周期的（ボタンのプレスなどの、ある外部事象によってトリガーされる時のみに起こる）であってもよい。たとえば、材料処理適用では、１次サイクルは、電極が、一塊の処理される食物、飲料、または製薬材料と適切に接触する瞬間に始動される。信号が非周期的である場合、Ｔ１は、任意に長くてもよい。これは、図２９に関連する文書でさらに説明される。非正弦波信号のさらに別の例は、図１２に示す例である。これは、Ｔ２およびＴ５が、ここでは、異なる搬送波周波数を表す異なる２次サイクルを含むことを除いて、単に、図４に示した波形を２重にしたものである。このタイプの波形は、異なる周波数で最適に反応する、痛みを軽減する２つの既知の生化学チャネルを交互に刺激することによって、痛みを軽減する時に使用される。具体的には、約２〜４Ｈｚの刺激は、始まりはゆっくりであるが、長く続く無痛を生じることが示され、約１００〜２００Ｈｚの刺激は、始まりが速く、短時間作用する無痛を生じるが、両方のタイプの刺激を交互にそれぞれ数秒間続けて行うことは、両方のメカニズムを起動するため、無痛は、始まりが速く、継続時間が長くなる。
【０１２２】
１つの１次サイクルの長さにわたる、出力における、正および負の電圧または電流の時間平均がゼロである場合、上記した、また、本発明の原理に従う一般的なタイプの波形は、本来、電荷平衡することになる、すなわち、出力は、正味ゼロの直流成分（content）を示すことになる。これは、いくつかの方法のうちの任意の方法で達成されてもよい。た
とえば、出力は、直流を遮断する出力網を通されてもよい。別法として、正および負の信号インターバルは、ほぼ等しい量の時間がそれぞれの状態で経過するように平衡して、直流成分を最小にしてもよい。これらの手法はまた、組み合わされてもよい。たとえば、図４の波形を生成するための、米国特許第６，５３５，７６７号に記載のデバイスでは、Ｔ３中に出力に提示される一定レベルＬ３は、Ｔ２中の２次サイクルの非対称性によって引き起こされる正味の非ゼロ出力を部分的に補正し、一方、任意の残っている不平衡は、出力フィルタ内の直流遮断直列コンデンサによって処理される。
【０１２３】
他の適用では、たとえば、イオントフォレーシス（皮膚または他の組織を介した、銀イオンまたはプロトン化アルカロイド類などの生体活性イオンの輸送）または細胞電気走性による創傷治癒の加速において、主要な交流波形の上に重ねられた制御された直流成分を導入することが望ましい。これは、所望の直流信号成分を遮断することになる直列コンデンサなどの任意の下流の部品をなくしながら、１つの極性が優勢になるように、正および負のインターバルにおいて経過する時間を不平衡にすることによって、単に行われてもよい。
【０１２４】
こうした故意に不平衡にされた波形は、図１３に示され、図１３では、１２０は、ゼロ電圧または電流のレベルＬ１を表し、１２２は、正レベルＬ２を、１２４は、等しく、かつ、反対の負レベルＬ３を表す。Ｔ２中のｔ１とｔ２の差は、所望の電荷不平衡を導入する。これは、単に、図４で先に示された波形であるが、ここでは、電荷平衡インターバルＴ３が除かれていることに留意されたい。
【０１２５】
別法として、波形は、極性をゼロの周囲で非対称にすることによって、最も簡単には、図１４に示すように、所与の極性（正または負）の全てのレベルをなくすことによって故意に不平衡にされてもよい。ここで、前と同様に、１２０は、ゼロ電圧または電流のレベルＬ１を表し、１２２は、正レベルＬ２を表すが、負レベルＬ３はここでは存在しない。
【０１２６】
神経再生を加速する時などの、さらに他の適用では、比較的長い１次サイクル全体にわたって電荷平衡にされる信号ではなく、そのサイクルの選ばれた部分にわたって電荷不平衡にされる信号を印加することが有利であるとわかるであろう。図１５は、Ｔ１およびＴ３が、ゼロ電圧または電流のインターバルを表し、一方、Ｔ２およびＴ４が、電荷不平衡信号のインターバルである、このような１次サイクルを示す。Ｔ２およびＴ４は、長さが等しく、極性が同じで、かつ、反対であるため、１次サイクル全体にわたって、電荷は平衡のままである。最適な神経再成長の場合、たとえば、Ｔ２およびＴ４はそれぞれ、好ましくは、長さが１０〜６０分であり、一方、Ｔ１およびＴ３はそれぞれ、実質的に短くてもよい。
【０１２７】
本発明の原理に従う多くのさらなる波形は、ここで、回路設計または波形解析の当業者に明らかになるはずである。
【０１２８】
任意のこうした波形は、上述したステップ電圧または電流の形態で一旦生成されると、その後、任意選択で、選択された周波数成分を減衰させる、抵抗器−コンデンサ網または演算増幅器バンドパスフィルタなどの能動または受動部品網、出力電圧を段階的に増加させるか、または、可能性のある漏れ電流に対する隔離を提供する変圧器（適当な駆動回路要素を有する）、または、出力からの直流を遮断する直列コンデンサを通されてもよい。たとえば、図１６は、直流とＦｍａｘの数倍より高い周波数成分との両方を遮断するように設計されたフィルタを通った後の図７の波形を表す。
【０１２９】
上述した波形などの任意の波形について、処置中か、連続する処置の間のいずれかに、１次インターバルＴ１、Ｔ２など、２次インターバルｔ１、ｔ２など、または電圧／電流
レベルＬ１、Ｌ２などのような１つまたは複数のパラメータを変えるのが望ましいことがわかるであろう。たとえば、干渉刺激では、ｔ１、ｔ２などを、両者の間の比が保持されるように、好ましくは一緒に調整して、変化するユーザの皮膚インピーダンスを補正するための異なる搬送波周波数を作成してもよく、一方、Ｔ１、Ｔ２などを、やはり好ましくは一緒に調整して、効果的なうなり周波数を変更することで、異なる組織修復プロセスを活性化させてもよい。同様に、印加される電圧または電流Ｌ１、Ｌ２などの間のスパンは、処置下のさまざまな組織断面または種々の組織のいろいろな最適電流密度を補正するために、変えられてもよい。
【０１３０】
上述した波形などの波形で処置可能であると考えられる状態は、骨折、骨粗しょう症、急性の痛み、慢性の痛み、腫脹、単純な炎症、ならびに腱炎（手根管症候群および他の反復性ストレス傷害を含む）および変形性関節症などの炎症性疾患を含むが、必ずしもそれらに限定されない。種々の組織タイプを含み、外傷または糖尿病などの変性状態のいずれかから生じる創傷の治癒の加速が、処置中に見られる場合もある。しかしながら、タイミングインターバルおよび電圧または電流レベルのいずれのセットも、これらの状態の全て（さらにはほとんど）を処置するのに有用でないことが理解されるべきである。
【０１３１】
理論によって束縛されたいとは思わないが、適切な電圧／電流レベルおよびタイミングインターバルを使用して、その病因が、細胞の代謝、分泌、および複製の不適切なレートまたは不平衡を含む、または、これらの因子を適切に修正することによって軽減することができる、いろいろな状態を処置することができる。そのため、それぞれの特定の適用についての最適波形特性は、観察および実験の適度の組み合わせによって最もよく見出されることが理解されるべきである。
【０１３２】
本明細書で述べる本発明の主要な意図は、治癒の加速、急性または慢性的な痛みの軽減、ならびに腫脹および／または炎症の軽減を含むが、それらに限定はされない、人および動物の患者に対する電気療法処置を提供することである。しかしながら、単離細胞または組織培養物も、電気療法波形によって影響を受けることができるため、装置は、無傷の生物に関する使用に限定される必要はない。適切な電気刺激が、細胞の代謝、分泌、および複製のレートを修正するのが観察された。たとえば、単離された皮膚細胞は、組織培養された自原性皮膚−移植片材料の調製において、細胞の増殖および分化を増大させるために、適切な培地中で、選ばれた波形によって処置されるであろう。別の例として、ヒトインシュリンなどの所望の生成物を生成するために、遺伝子操作された細菌の増殖は、適切な波形による処置によって、加速されるか、または、所望の生成物の分泌が増大するであろう。さらに別の例として、食品、飲料、飲料水、または薬品内の選ばれた生物の生存能力は、やはり、その目的のために選ばれた波形を使用して、同様な処置によって低下するであろう。
【０１３３】
適用手段は、本発明の別の重要な特徴である。広範囲の達成可能な治療信号の波形、周波数、および強度は、伝導性皮膚接触電極、ヒドロゲルまたは生理食塩水浸漬ガーゼなどの伝導性創傷ドレッシング、体または体の任意の部分を浸漬することができる生理食塩水浴などの伝導性液体、他の目的で、体の中に挿入されるか、または、体に埋め込まれた、骨固定ピンまたはカテーテルなどの伝導性材料、および、細胞または組織培養物、食品、飲料水および他の飲料、または、製薬材料と接触して設置される同じ性質の伝導性材料を含むが、それらには必しも限定されない、広範囲のこうした適用手段に本発明を合わせる。
【０１３４】
前のパラグラフで使用されている「伝導性」は、以下の現象、すなわち、金属伝導、正または負の電荷キャリアによる半導体タイプの伝導、一部の炭素充填プラスチックで起こるような主にトンネリング伝導、たとえば、食塩水または他の通常水溶液内でのイオンの
運動によるイオン伝導、ある界面、たとえば、金属導体とイオン溶液の間の界面においてイオンが酸化されるか、または、還元される電解伝導、および、印加電圧の変化によって、たとえば、絶縁材料の薄いシートを通して変位電流によって電荷が運ばれる容量性伝導の任意の１つまたは組み合わせを指してもよい。
【０１３５】
図１７は、ＴＥＮＳ（経皮的電気神経刺激）で使用される電極などの、従来の皮膚接触電極１３２ａおよび１３２ｂによって、刺激信号が、体組織１３０の容積を通して印加される、本発明の使用モードを示す。ＴＥＮＳ電極は、費用がかからず、種々の形状およびスタイルで広く利用可能であり、通常は自己接着性である。本発明に関して使用するために、電極は、皮膚１３４上に設置され、電極間で流れる電流が、処置される組織容積を含むように、信号源１３６によって駆動される。
【０１３６】
一般的に規則として、電流は、それ自体、組織容積１３０内にある、ほぼフットボール形状の容積１３８内に主に分布することになり、容積１３８の各端部が各電極のところにある。したがって、容積１３８内の組織は、最も効果的な処置を受けることにある。たとえば骨折の処置では、図示のように、骨折部分をこの容積の中心近くに位置付けするように、電極が皮膚上に位置決めされるべきである。
【０１３７】
図１８は、骨を長くする目的で、骨の成長を促進することが望まれる治療モードに対する本発明の特定の適用を示す。こうした治療では、治療は、現在、リザロブ(Ilizarov)および同様な固定手段を使用して実施されるため、骨１５０は、切断される、すなわち、折られ、それぞれの部分１５０ａまたは１５０ｂは、その後、剛性ピン１５２ａまたは１５２ｂのセットを使用して、それぞれ、ほぼリング形状のカラー１５４ａまたは１５４ｂに固定される。強調するために、部分１５０ａと１５０ｂの間の隙間は、実際よりもずっと広く示されている。カラー１５４ａおよび１５４ｂは、回転可能なねじ付きスリーブによって連結されるねじ付きロッドなどの、伸張式手段１６０によって接続される。ピン、カラー、および接続手段は同様に、一般に、ステンレス鋼などの金属から主に作られる。隙間１６２内に新しい骨が形成されるにつれて、手段１６０を徐々に延ばすことによって、骨１５０の全体の長さがゆっくり増加する。
【０１３８】
しかしながら、あまりにもたびたび、骨が、望まれるほど速くは隙間を埋めないため、または、新しい骨が十分に石灰化しないため、この方法はうまくいかないか、または、著しく遅い。結果は、永続的な骨癒合不全か、再骨折の深刻なリスクがある多孔性骨である可能性がある。
【０１３９】
この従来の治療に対して、本発明は、骨再成長のための電気刺激を追加する。本発明の原理に従って作られた信号源１６６と接続された伝導性皮膚接触電極１６４ａおよび１６４ｂは、電極間で流れる電流が、骨の隙間の周囲およびそこを含む組織容積１６６を含むが、ピン１５２ａおよび１５２ｂの無いところにあるように設置される。その理由は、印加電流の一部が、組織を通ってではなく、これらのピン、カラー、および接続手段を通って流れ、そのため、浪費される可能性があるからである。
【０１４０】
骨の成長を促進することが知られている、図４の波形などの波形は、その後、信号源１６６から電極を通して印加され、骨の隙間を含む組織容積を通過し、再成長を早め、石灰化を助ける。意図された十分な骨の伸張が達成されたが、新しい骨は、数ヶ月の間、石灰化の程度が低いままであり、隣接する古い骨が骨粗しょう症になった、最近行われた試験事例では、固定器が外れないようにした、この手段による刺激は、成長を再始動し、その結果、さらに６週後に治癒が実質的に完了し、ピンおよび他の伸張手段を除去することができた。
【０１４１】
最近、この処置分野で新しい開発があった。以前の重く、かつ、Ｘ線不透過の金属カラー１５４ａおよび１５４ｂは、より軽く、放射線透過性（医療用Ｘ線に透過性がある）で、非導電性である、繊維強化プラスチック樹脂などの複合材料でできた新しいカラーによって置き換えられた。たとえば、Ｏｒｔｈｏｆｉｘ（登録商標）からの新しいＳｈｅｆｆｉｅｌｄリング固定器は、固定ピンについて半径方向に、伸張式接続手段について軸方向に配列された個別の穴のセットで穿孔された、こうした材料でできたカラーを含む。
【０１４２】
こうした非導電性カラーが使用される場合、固定器を通して、ピンの１つのセットから他のセットへ電流が流れる経路は存在しない。これは、皮膚接触電極の設置をより大きな自由度で可能にするか、または、別法として、固定ピン自体が、同時に電極として機能することを可能にし得る。
【０１４３】
図１９は、塩化ナトリウム（食卓塩）または硫酸マグネシウム（エプソム塩）などの、１つまたは複数の伝導性イオン塩がその中に溶解した、水または他の液体１７４を保持するタブまたは他の容器１７２の対向する内表面上に、電極１７０ａおよび１７０ｂが設置される、本発明の別の使用モードを示す。容器１７２は、それ自体は好ましくは非伝導性であるが、配管取り付け部などの、容器のある部分が導電性である場合、これらを電極の１つまたは両方として、あるいは、電極の一部として機能させることが好都合である場合がある。
【０１４４】
処置される体の部分１７６は、伝導性溶液内に浸漬される。体の部分１７６は、一般に、処置される状態によって最も影響を受けている部分であることになる。足底筋膜炎またはアキレス腱炎の場合、たとえば、足および下腿が、示されるように処置されるであろう。骨粗しょう症またはリウマチ性関節炎などの全身的な状態の場合、たとえば、好適に改造した回転プールタブを使用して、体全体を１回で処置することがより効果的である場合がある。
【０１４５】
本発明の原理による適した信号は、先のセクションおよび図に示すように、信号源１７８によって生成され、溶液および浸漬した体の部分を通って、一方の電極から他方の電極へ流れる。溶解した塩を含む液体１７４の抵抗率は、好ましくは、約５０〜３００オーム−センチメートルの生きている組織と同じ範囲にある。適した電極設計と設置によって、実質的に液体１７４の全体の容量が、有益な強度レベルで電流を通すようにさせることができる。
【０１４６】
この同じ適用方法またはその方法に対する簡単な変形はまた、細胞または組織培養物、飲料水または他の飲料、製薬調製物、あるいは、他の液体または半液体材料の処置で使用することができる。
【０１４７】
図２０は、糖尿病性または褥そう性潰瘍などの慢性的創傷を治癒する目的の、本発明のさらに別の使用モードを示す。１つの電極１８０は、創傷表面１８４と直接接触した状態で、導電性の無菌ドレッシング１８２上に、または、その中に設置される。電極１８０は、好ましくは、図に示すように創傷表面の上に直接設置されるが、何らかの理由でそれが実用的でない場合、１つまたは複数の電極１８０ａ、１８０ｂなどが、代わりに、創傷に隣接して設置されてもよい。
【０１４８】
電極１８０（または、電極１８０ａ、１８０ｂなど）およびドレッシング１８２は、その後、好ましくは、外側の非伝導性ドレッシング１８６によって覆われる。他の電極１９０は、処置電流１９４の分布が表面１８４にわたって実質的に一様になるように、近くの健康な皮膚上、好ましくは、実用的である場合、創傷が位置する四肢または他の体の部分１９２の反対側に設置される。やはり、単一電極の使用が、実用的でないか、または所望
の電流分布を与えることができない場合、複数の電極１９０ａ、１９０ｂなどが、代わりに使用されてもよい。
【０１４９】
電流１９４は、本発明の原理に従って作られたコンパクト信号源１９６によって供給される。信号源１９６は、任意選択で、図に示すように、外側ドレッシング部分１８６に取り付けられるか、または、その一部として作られてもよい。
【０１５０】
信号を生成する装置は、本発明の別の重要な特徴である。本発明は、費用のかからず、広範囲で利用可能なＣＭＯＳ集積回路部品でできた、本質的に同一の比較的簡単な回路を使用して、今述べた信号の任意の信号または任意の組み合わせを生成することを簡単にする。たとえば、この手法を使用すると、干渉電気療法を、給電式筋肉刺激と、または、おそらく、他の選ばれた波形と組み合わせ、さらに、マイクロプロセッサ技術を使用して実施される場合、同じ機能について要求される可能性がある、コスト、容積、電力要求（短い電池寿命を生じる）、および、高い製造セットアップ経費の「諸経費」を無しにして、組み合わせ式刺激器を容易に構築することができる。
【０１５１】
図４または図６〜図１５に示す波形の任意の波形を含む、本発明による波形は、図２１のブロック図の形態で示す、２００などの装置によって生成することができる。装置２００は、以下の機能ブロック、すなわち、１次インターバルＴ１、Ｔ２など用のタイミングを提供する、第１周波数発生器２０２および任意選択のシーケンシャルスイッチ（「シーケンサ」）２０４と、２次インターバルｔ１、ｔ２など用のタイミングを提供する、第２周波数発生器２０６および任意選択のシーケンサ２０８と、シーケンサ２０４および２０８の出力によって制御され、全体が２１０で示される、データマルチプレクサまたは固体状態アナログスイッチなどの任意選択的な１つまたは複数の電子制御式スイッチと、スイッチ２１０が存在する場合、それによって特定の組み合わせが選択される、全体が２１２で示される受動部品のアレイと、１つのロジックレベルドライバ２１４か、好ましくは、２つのこうしたドライバ２１４ａおよび２１４ｂのいずれかから成り、示すように、それぞれが出力ラインの一方を駆動する、出力手段と、任意選択で、直流遮断コンデンサ２１８ａおよび２１８ｂ、変圧器２２０、可変減衰器２２２、高周波数抑圧手段２２４、またはこれらの任意の組み合わせを含み、端子２２６において、修正された出力をもたらす出力フィルタ２１６と、選択された時間に他の機能ブロックの一部の組み合わせをイネーブルまたはディセーブルし、それにより、出力が存在しない期間を作成する、任意選択のタイマ手段２２８とを含む。
【０１５２】
多くの異なるタイプの電子制御式スイッチ、および、概略図上でそれらを示す多くの取り決めが存在する。本発明で使用されるスイッチは、好ましくは、ＣＭＯＳアナログスイッチであって、ＣＤ４０１６ＢまたはＣＤ４０６６Ｂ集積回路（単極、単投）か、ＣＤ４０５３Ｂ（単極、双投）のいずれかで使用されるタイプである。これらのタイプのスイッチは、正電源と接地間の電圧範囲を超えない限り、アナログか、デジタル信号のいずれを搬送するのに使用されてもよい。
【０１５３】
この図および以下の図において、簡潔にするため、また、スイッチを、従来の可動接点スイッチまたはリレーと区別するために、これらのスイッチは、以下の取り決めによって示される。図２１と同様に、単一の「蝶ネクタイ(bowtie)」記号は、単投（ＣＤ４０１６ＢまたはＣＤ４０６６Ｂタイプ）スイッチを示す。２重の「蝶ネクタイ」（たとえば、図２３のスイッチ２７０）は、双投（ＣＤ４０５３Ｂタイプ）スイッチを示す。いずれの場合も、「蝶ネクタイ」の端部に入るラインは、切り換えられるラインであり、一方、側面から指す矢印は制御入力を表す。
【０１５４】
ＣＤ４０１６ＢまたはＣＤ４０６６Ｂスイッチは、ロジックハイ（「１」）入力によっ
てターンオンされ、ロジックロー（「０」）入力によってターンオフされる。制御入力に応じて２つの異なる接続のいずれかを行う双投スイッチの場合、どの入力状態が、各接続を行わせるかを示すために、２重蝶ネクタイ記号の端部に、小さな数字「１」および「０」が置かれる（ここでもまた、図２３のスイッチ２７０の場合と同様に）。
【０１５５】
周波数発生器２０２および２０６は、好ましくは、それぞれが、抵抗性および容量性フィードバックを有する２つの反転ＣＭＯＳロジックゲートによって形成される、非安定発振器であるため、各ゲートは、ロジックハイ電圧とロジックロー電圧の間で交互に切り換わる２つの相補的出力を生成する。これらの出力の一方か、両方のいずれかが、適用に応じて使用され得る。こうした発振器の具体例が、図２３および図２３に続く図に示され、それに伴う本文に述べられる。
【０１５６】
１次サイクルが、２つ以上の１次インターバルＴ１およびＴ２を含む場合か、または、これらのインターバルの１つまたは複数が、周波数発生器２０２の実際の半サイクル時間（絶えずハイか、ローのいずれかの出力を有する時間）より長い場合、シーケンサ２０４が使用される。その他の場合、発生器２０２は、その元々の２ステージ発振サイクルを通過する時に、切り換え出力を直接生成することができる。
【０１５７】
同様に、２次サイクルが、２つ以上の１次インターバルｔ１およびｔ２を含む場合か、または、これらのインターバルの１つまたは複数が、周波数発生器２０６の実際の半サイクル時間（絶えずハイか、ローのいずれかの出力を有する時間）より長い場合、シーケンシャルスイッチ２０８が使用される。その他の場合、発生器２０６は、その元々の２ステージ発振サイクルを通過する時に、切り換え出力を直接生成することができる。
【０１５８】
受動部品２１２は、抵抗器、コンデンサ、ダイオード、または、こうしたデバイスの直列もしくは並列の組み合わせから構成されてもよい。部品２１２は、周波数発生器２０２、２０６、または両方のタイミングに影響を与え得る。別法として、スイッチ２１０の一部は、種々の回路機能を選択するか、選択解除するように、ロジック信号を制御してもよい。
【０１５９】
場合によっては、たとえば、図２６で示すように、発生器２０２の出力をデジタル分割網を通して伝え、分割網の出力が、発生器２０６の出力と置き換わることによって、周波数発生器２０２および２０６を組み合わせることが実用的である場合がある。
【０１６０】
電力は、当技術分野でよく知られている電源供給手段を使用して、電源ライン（electrical mains）（通常、５０または６０Ｈｚで１２０または２４０ボルトＡＣ）から本発明に供給されてもよい。しかしながら、電源ラインの使用は、電気ショックのリスクをいくらか呈するため、本発明は、好ましくは、代わりに、電池２３０によって電力供給され、電池２３０の出力は、たとえば、およそ６〜１８ボルトである。電池２３０は、１次タイプか、充電式タイプのいずれかであってよいが、電力密度が高く、かつ、放電特性が比較的平坦であるため、より好ましくは、１次リチウム電池である。低電力印加の場合、電池２３０は、最も好ましくは、非伝導性外装によって、その縁部において、閉囲され一緒に保持される、ＣＲ２０３２などの、３ボルトリチウムコインセルの積重体である。電力スイッチ２３２、直列ダイオード２３４、および／または、バッファコンデンサ２３６が、電池寿命を節約し、不適切な電池取り付けからのどんな危険もなくし、電池内部抵抗の影響を最小にするために、付加されてもよい。
【０１６１】
同じデバイスにおいて、多くの異なるモードを提供することができる場合、または、プログラム化可能性が望ましい場合、周波数発生器、シーケンサ、アナログスイッチ、および関連する受動部品のいくつかの組み合わせを、図２２のブロック形態で示す、低電力Ｃ
ＭＯＳマイクロコントローラ２５０（たとえば、マイクロチップＰＩＣ１６Ｆ６２７）と置き換えることが、より実用的であることがわかる場合がある。そのため、周波数発生器２０２および２０６ならびにシーケンサ２０４および２０８は、別個に実配線された部品ではなく、マイクロプロセッサプログラムにおけるソフトウェアモジュールで実施される。これを行っても、機能の変化は全く生じない。マイクロプロセッサは、対応する電子スイッチ２１０およびそれらに接続される受動部品２１２（通常、タイミングを生成するのを助ける任意の部品）をなくすことができるように、タイミングおよびシーケンシング機能の一部または全てを引き継ぐだけである。しかしながら、一部の目的のために、示されるように、これらのスイッチおよび受動部品の他のものを保持し、それらを、マイクロプロセッサ出力で直接制御することが有利である場合がある。
【０１６２】
本発明の第１の具体的な実施形態は、図２３に示される。説明のために、図４で示され、米国特許第６，５３５，７６７号に記載される、２次サイクルで再分割された１つの１次インターバルを有する３ステージの従来技術の１次サイクル、または、同じ一般的な形態であるが異なる１次サイクル長の、ある系統の代替的な波形のうちの任意の波形を生成するために、この実施形態は故意に単純化された。そのため、示す回路は、１次サイクルインターバルの長さが異なるようにさせる部品２１２を動的に選択することによって、本発明の原理を示す、この波形を生成する代替の手段である。
【０１６３】
２つの反転ＣＭＯＳロジックゲート２６２ａおよび２６２ｂ、固定抵抗器２６４、可変抵抗器２６６、ならびにスイッチ手段２７０によって交互に選択される２つのコンデンサ２６８ａおよび２６８ｂから成る第１周波数発生器２６０は、抵抗器２６６および選択されたコンデンサによって主に設定された周波数で自由に動作する。ロジックゲート２６２ａおよび２６２ｂは、電池電源電圧で動作することができる任意のタイプのＣＭＯＳ集積回路の単一ゲートであってよいが、好ましくは、バッファされた出力を提供するＣＤ４０００Ｂシリーズの集積回路のゲートの２つである。
【０１６４】
スイッチ手段２７０は、好ましくは、市販のＣＤ４０５３Ｂの３組の２チャネル、ＣＭＯＳアナログデータマルチプレクサの１つのセクションである。先に説明したように、記号の端部の小さな数字「０」および「１」は、対応する入力信号によって行う接続を示す。被切り換え信号電圧を、正と負の電源レベルの間の範囲内に維持するために、ロジックゲートの出力とその出力が接続される任意のコンデンサとの間に、ＣＭＯＳアナログスイッチが設置されることに留意されたい。コンデンサの反対側にスイッチを設置することによって、予測が難しい結果とともに、範囲外の電圧にそれを曝すことができるであろう。
【０１６５】
代替のコンデサ値の間で、したがって、代替のタイミングまたは周波数範囲の間で電子的切り換えを提供する以外は、示す発振器構成は、回路設計の技術分野でよく知られている一般的な構成である。理想的な部品の振る舞いを仮定すると、サイクル時間、すなわち、１つの完全な発振のための時間は、式
ＴＣＹＣ＝２ＲＣｌｎ（３）
で与えられ、ここで、Ｒは抵抗器２６６の値であり、Ｃは選択されるコンデンサ２６８ａまたは２６８ｂの値であり、ｌｎ（３）は約１．０９８６である。そのため、サイクル時間は、選択されるコンデンサの値と、抵抗器２６６が調整された値の両方に比例する。
【０１６６】
発生器２６０の出力、方形波は、１０ステップシーケンサ２７４を形成する、二進、十進、または、他のデジタルカウンタを駆動する。好ましくは、このカウンタは、復号化された「Ｎの中の１(one-of-N)」の出力を有し、「Ｎ」は普通１０である、市販のＣＤ４０１７Ｂ  ＣＭＯＳ  １０進カウンタである。簡潔にするために、カウンタは、クロック入力および１０個の番号のついた出力を有するボックスとしてだけ、概略図上に示される。ＣＤ４０１７Ｂにおいて、出力は、Ｑ０で始まる番号がつけられるため、この出力はステ
ップ１を表し、Ｑ１はステップ２を表し、Ｑ２はステップ３を表すなどである。
【０１６７】
１０ステップ、すなわち単一ＣＤ４０１７Ｂチップで可能である最大数の場合、チップリセット入力は、接地されるだけであり、したがって、この図には示さない。各出力は、通常、ロジックローであるが、サイクルの対応するステップ中は、ロジックハイに引っ張られる。シーケンサは、ロジックローからロジックハイへのクロック入力の遷移の際に次のステップへ進む。クロックパルスが到来し続ける限り、サイクルが繰り返すように、シーケンスは、１から１０まで続き、その後１に戻る。
【０１６８】
シーケンサ２７４のステップ１〜９の間、シーケンサからの出力１０は、ロジックロー（「０」）であり、スイッチ２７０は、コンデンサ２６８ａを選択し、一方、ステップ１０の間、出力はロジックハイ（「１」）であり、スイッチは、代わりに、コンデンサ２６８ｂを選択する。選択されたコンデンサは、その後、対応するステップの長さを決定する。結果として、ステップ１〜９は、（スタートアップ遷移を除いて）長さが等しいが、ステップ１０は、異なる長さを有する。
【０１６９】
好ましくは、コンデンサ２６８ａは、コンデンサ２６８ｂの値の約１．５〜約２．７倍の値を有し、ステップ１〜９が、同じ比だけステップ１０より長く続くようにさせる。抵抗器２６６は、示す単純なポテンショメータか、複数の固定抵抗器のいずれかを選択するスイッチの単独、または、組み合わせであってよい。好ましくは、抵抗器２６６は、約１５，０００オーム〜約１，５００，０００オームの可能な値の範囲を有し、コンデンサ２６８ａは０．０２２マイクロファラドの値を有し、コンデンサ２６８ｂは０．０１マイクロファラドの値を有する。抵抗器２６４の値は、抵抗器２６６の最も高い可能な値の少なくとも２倍である限り、重要ではない。
【０１７０】
これらの好ましい値が与えられ、抵抗器２６６が約１４６，０００オームの値に設定され、全ての部品において理想的な振る舞いを仮定すると、シーケンサ２７４のステップ１〜９は、それぞれ、７．０５ミリ秒かかるが、ステップ１０は３．２１ミリ秒かかる。そのため、結果として得られる１０ステップの１次サイクルは、１５．０Ｈｚの１次周波数ＦＰについて、６６．７ミリ秒かかる。抵抗器２６６の他の値は、異なるサイクル長を与えるが、全てのステップの長さの間の比例関係を維持する。１５，０００オーム〜１．５メガオームの範囲の場合、対応する１次周波数（ここでも同様に、理想的な応答を仮定する）は、１４６Ｈｚ〜１．４６Ｈｚの範囲にある。
【０１７１】
シーケンサ２７４が、ステップ１〜８の任意のステップにある時、出力ドライバ２８０ａおよび２８０ｂは共に、それぞれ、抵抗器２８２ａおよび２８２ｂによって、それらの入力がロジック「ロー」に引っ張られているため、その差動出力電圧はゼロである。したがって、ステップ１〜８は、単一の連続したインターバルＴ１として現れ、その間、出力は、ゼロ電流または電圧の一定出力状態を維持する。
【０１７２】
シーケンサ２７４がステップ９にあると、シーケンサ２７４は、２入力ＣＭＯＳ  ＮＡＮＤゲート２９２、反転ＣＭＯＳロジックゲート２９４、３つの固定抵抗器２９６、２９８、および３００、ダイオード３０２、ならびにコンデンサ３０４から成る第２周波数発生器２９０をターンオンする。やはりここでも、非対称出力波形の生成を可能にする、抵抗器３００およびダイオード３０２の存在を除いて、これは、回路設計の技術分野でよく知られている一般的な発振器構成である。特別の抵抗器およびダイオードを追加することによって修正された時の、発振器の機能は、参照により本明細書に援用される米国特許第６，０１１，９９４号に詳細に説明されている。シーケンサがステップ９にある間にロジックハイに保持された時の第２ＮＡＮＤゲート入力は、このインターバル中のみ発生器２９０をターンオンするイネーブル入力として作用する。
【０１７３】
発生器２９０からの出力信号は、ライン３０６ａおよび３０６ｂ上の２つの相補的なロジックレベル信号から成る。発生器がターンオンされた状態で、２つのラインは、式
ＦＯＳＣ＝１／Ｃｌｎ（３）（ＲＳ＋ＲＰ）
および
ＤＣＳ＝ＲＳ／（ＲＳ＋ＲＰ）
によって（厳密な近似に対して）与えられる周波数とデューティサイクルで、ロジック状態を交換する。ここで、ＲＳは、抵抗器２９８のみの値であり、ＲＰは、抵抗器２９８と、抵抗器３００と、ダイオード３０２が寄与する小さなタームとを足した並列の組み合わせの値であり、Ｃは、コンデンサ３０４の値であり、再び、ｌｎ（３）は約１．０９８６である。ここで、デューティサイクルは、負極性ではなく、図２３で表されるように、正極性において経過する時間の割合を表す。好ましくは、ＲＳ、ＲＰ、およびＣは、先のセクションの条件（ｇ）を満たしながら、ＦＯＳＣが１，０００〜２，０００ＫＨｚの範囲に、ＤＣが６７％〜９５％の範囲になるように選ばれる。より好ましくは、ＦＯＳＣは、４，０００〜４，５００Ｈｚの範囲にあり、ＤＣは約８８％である。これは、たとえば、抵抗器２９８と抵抗器３００およびコンデンサ３０４に、それぞれ、１８０，０００オーム、３３，０００オーム、および０．００１マイクロファラドの積重体部品値を与えることによって達成されてもよい。
【０１７４】
ライン３０６ａおよび３０６ｂ上の信号は、その第１セクションが、スイッチ２７０を形成するが、シーケンサからの出力９によって制御される、同じＣＤ４０５３チップの２つの残りのセクションによってここでは形成される、スイッチ３１０ａおよび３１０ｂを通してドライバ２８０ａおよび２８０ｂにそれぞれ送出される。簡潔にするために、これらのスイッチの「ゼロターンオン」の半分は使用されないため、スイッチは共に、単極であるかのように示され、それぞれのスイッチのそばの小さい数字「１」は、スイッチをターンオンするロジック制御レベルであることを示す。
【０１７５】
ステップ１〜８の間、および同様にステップ１０の間に、スイッチ３１０ａおよび３１０ｂは、ロジックロー制御入力を受け取るため、接続を行わない。しかしながら、ステップ９の間に、スイッチは、ロジックハイ入力を受け取り、ターンオンし、相補的出力信号をドライバに送る。これは、ステップ９の間に、１次サイクル内のＴ２を表す、以前に述べた特性を有する２次サイクル出力信号を作成する。
【０１７６】
１次サイクル内のＴ３を表す、シーケンサ２５４のステップ１０の間に、発生器２６０は、もう一度ターンオフされ、その出力は、出力ドライバから分離される。しかしながら、ダイオード３１２が、ここで、正のロジック信号を、シーケンサの出力１０からドライバ２０８ａの入力に供給し、抵抗器２８２ａの影響を覆し、一方、ドライバ２８０ｂの入力は抵抗器２８２ｂによってロジックローに保持されたままである。これによって、ドライバ出力が再び反対のロジック状態をとり、それによって、Ｔ２中の大部分の時間の間に存在したものと同じで、かつ、反対の差動出力電圧が生成されるため、Ｔ３中に、結果として生じる任意の電荷不平衡が、実質的に中和される。
【０１７７】
抵抗器２６４、２６６、２９６、２９８、および３００、ならびに、コンデンサ２６８ａ、２６８ｂ、および３０４について先に与えられた部品の値を仮定すると、結果として得られるタイミングインターバルは、ほぼ、
Ｔ１＝５６．４ｍｓｅｃ（５．８〜５８０ｍｓｅｃ）、
Ｔ２＝７．０５ｍｓｅｃ（０．７２〜７２ｍｓｅｃ）、
Ｔ３＝３．２１ｍｓｅｃ（０．３３〜３３ｍｓｅｃ）、
ｔ１＝１９８μｓｅｃ、および、
ｔ２＝２８μｓｅｃ
であり、ここで、Ｔ１、Ｔ２、およびＴ３のそれぞれについて与えられた第１の値は、可変抵抗器２６６の公称設定に対応し、一方、括弧内の、その後に示す範囲は、全ての可能性のある設定範囲を表す。
【０１７８】
こうした中和が不完全である時に生じる場合がある電荷不平衡を最小にするために、コンデンサ３１４ａおよび３１４ｂは、任意の残りの正味の直流が、出力３１６に現れることを遮断する出力フィルタを形成する。
【０１７９】
図２３の回路は、米国特許第６，０１１，９９４号および第６，５３５，７６７号に記載される回路より著しく複雑であるが、図２３の回路は、全ての１次タイミングインターバルが、単一の可変抵抗器２６６によって設定されることを可能にする利点を有するため、この抵抗器の値を変更することによって、結果として得られる出力の電荷平衡に影響を与えることなく、また、２次サイクルに影響を与えることなく、ユーザは、パルス列繰り返し周波数ＦＰを変更することができ、それによって、一定周波数ＦＳ（先のＦＯＳＣに等しい）およびデューティサイクルＤＣＳが維持される。
【０１８０】
本発明の第２の具体的な実施形態は、図２４に示される。この実施の形態（implementation）は、図７の出力波形か、図１６の出力波形か、同じ一般的な形態であるが、異なる１次サイクル長、２次サイクル長、周波数特性、または、それらの任意の組み合わせを有するある系列の代替の波形の任意の１つの波形を生成することができる。
【０１８１】
第１周波数発生器３３０およびシーケンサ３３２は、１次サイクルを生成する。周波数発生器３３０およびシーケンサ３３２は、シーケンサを形成するＣＤ４０１７Ｂチップにおいて、出力５がリセット入力に接続されるため、この状態に達することによって、シーケンサは、即座に（通常、２００ナノ秒以内に）ステップ１に戻ることを除いて、先の実施形態とほとんど同じである。そのため、１次サイクルは、それぞれがシーケンサのただ１つのステップに対応する、４つのステップＴ１、Ｔ２、Ｔ３、およびＴ４だけから成る。
【０１８２】
前と同様に、１次インターバルの長さは、周波数発生器３３０内の切り換えられる静電容量によって部分的に決定される。しかしながら、ここでは、３つのコンデンサ３３４ａ、３３４ｂ、および３３４ｃが存在し、その全ては、値が同じである。これらの中で、コンデンサ３３４ａは常に接続されるが、他のコンデンサは、シーケンサの出力に応じて、それぞれスイッチ３３６ａおよび３３６ｂを通して、接続されるか、または、切り離される。ここでは、固定抵抗器３３８および可抵抗器３４０は、先の実施の形態における、それぞれ、抵抗器２６４および２６６と同じように機能する。
【０１８３】
Ｔ１中に、スイッチ３３６ａおよび３３６ｂは共に、ターンオフされるため、コンデンサ３３４ａのみが、インターバル時間
Ｔ１＝２ｌｎ（３）ＲＣ
を設定するのに役立ち、ここで、Ｒは可変抵抗器３４０の値であり、Ｃはコンデンサ３３４ａの値である。ここでもやはり、固定抵抗器３３８の値は、抵抗器３４０の最大値の少なくとも２倍である限り、重要ではない。
【０１８４】
Ｔ２、Ｔ３、およびＴ４中に、スイッチ３３６ａは、シーケンサ３３２からの出力１によって駆動されるインバータ３４２を通してターンオンされる。（換言すれば、スイッチ３３６ａは、Ｔ１中のみターンオフされる。）これは、コンデンサ３３４ｂを、コンデンサ３３４ａと並列に接続させる。さらに、Ｔ３のみの間、スイッチ３３６ｂはシーケンサからの出力３によってもターンオンされ、コンデンサ３３４ｃを、他のコンデンサと並列に接続させる。結果として、
Ｔ２＝Ｔ４＝２ｌｎ（３）Ｒ（２Ｃ）＝４ｌｎ（３）ＲＣ
および
Ｔ３＝２ｌｎ（３）Ｒ（３Ｃ）＝６ｌｎ（３）ＲＣ
となるため、Ｔ２はＴ１の２倍の長さであり、Ｔ３はＴ１の３倍の長さであり、Ｔ４はやはりＴ１の２倍の長さである。
【０１８５】
同時に、第２周波数発生器３４４は、Ｔ１中にインバータ３４２によってスイッチオフされる時を除いて、常に動作する。発生器３４４は、非対称発振を生成するのに使用された、図２３での特別なダイオードおよび抵抗器が、ここでは存在しないことを除いて、図２３の発生器２９０と全く同じである。結果として、発生器３４４は、ライン３４６ａおよび３４６ｂ上に相補的な方形波出力を生成する。
【０１８６】
シーケンサ３３２の出力にはまた、ＮＯＲゲート３４８および３５０が接続される。ゲート３４８は、出力２および３に接続され、インターバルＴ２およびＴ３中にロジックロー出力を、インターバルＴ１およびＴ４中にロジックハイ出力を生成する。同様に、ゲート３５０は、出力３および４に接続され、インターバルＴ３およびＴ４中にロジックロー出力を、インターバルＴ１およびＴ２中にロジックハイ出力を生成する。
【０１８７】
ゲート３４８の出力は、第３ＮＯＲゲート３５２の一方の入力に供給され、ゲート３５２の他の入力は、ライン３４６ｂ上の方形波信号である。結果として、ゲート３５２の出力は、Ｔ１およびＴ４の間、一定のロジックローであり、一方、Ｔ２およびＴ３中、ゲート３５２の出力は、反転したライン３４６ｂ上の信号である。
【０１８８】
同様な方法で、ゲート３５０の出力は、第４ＮＯＲゲート３５４の一方の入力に供給され、ゲート３５４の他の入力は、ライン３４６ａ上の方形波信号である。結果として、ゲート３５４の出力は、Ｔ１およびＴ２の間、一定のロジックローであり、一方、Ｔ３およびＴ４中、ゲート３５４の出力は、反転したライン３４６ａ上の信号である。
【０１８９】
これらの関係は、図２５に示され、インターバル３６０ａ、３６０ｂ、３６０ｃ、および３６０ｄは、それぞれ、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、およびＴ４であり、トレース３４６ａおよび３４６ｂは、同じ番号のついた信号ライン上の電圧を表し、トレース３４８、３５０、３５２、および３５４は、同じ番号のついたゲートの出力を表す。トレース３６０は、単に、トレース３５２と３５４の差である。トレース３６０は、図７のトレースと同じである。
【０１９０】
トレース３６０によって表される信号は、わずかに異なる周波数の２つの正弦波の干渉から生じる正弦波的に変調された信号の特性の一部を有する。これは、干渉電気療法で使用される従来の信号であり、２つのわずかに異なる周波数の正弦波信号を、別個の電極対を通して体に印加することによって作成される。こうした信号は、トレース３６２によって表される。
【０１９１】
トレース３６０および３６２の信号は、両者が、最大強度と最小強度の交互の期間を有し、最小は短期間続くだけであるが、最大は比較的長いという点で似ている。両者は、主に、調波成分が異なる。その理由は、トレース３６０の信号は、急峻な角を有するため、多くの高次周波数を含むが、トレース３６２の信号は、波形がほぼ正弦波であるため、高次周波数を含まないためである。
【０１９２】
トレース３６０の信号は、まさにそのままで電気療法に使用されてもよい。Ｔ２およびＴ４中に、ある電荷不平衡が存在するが、これらのインターバル中の波形は、名目上は等しくかつ反対極性であるため、大幅に相殺されるであろう。必要である場合、直流遮断コ
ンデンサによって、いずれの残留不平衡も削除されてもよい。
【０１９３】
しかしながら、場合によっては、ほとんど「従来の」干渉波形が望ましい場合がある。これを達成するために、より高い周波数成分が、好ましくは能動演算増幅回路を使用した、バンドパスまたはローパスフィルタリングによって除去されてもよい。直流出力成分は、同時に遮断されてもよい。
【０１９４】
たとえば、回路ブロック３５６ａに概略的に示す、単一演算増幅器共振バンドパスフィルタは、選ばれた比較的狭い帯域以外の周波数を遮断することによって、ゲート３５２の出力信号についてのこれらの機能を共に実施する。この回路は、能動フィルタ設計の技術分野でよく知られているタイプであるため、その機能は、本明細書ではさらには説明されない。簡潔にするために、空白ボックスとしてのみここで示される第２の同じフィルタ３５６ｂは、ゲート３５４の出力について同じ機能を実施する。従来通りに、両方のフィルタは、ＬＦ３５３ＮまたはＴＬ０８２などの低電力、デュアル演算増幅器集積回路を使用して作られてもよい。
【０１９５】
トレース３６４は、こうしたフィルタリングの結果を表す。容易に明らかであるように、信号は、前と同じ全体の特性を有するが、高周波数サイクルは、ここでは、かなり丸くされており(rounded)、ほとんどの調波がなくなっていることを示す。トレース３６４は、図１６のトレースと同じであることに留意する。
【０１９６】
図２６に示す、本発明の第３の具体的な実施形態は、同じコンパクトなデバイスから、また、ユーザの好みで、組織治癒の促進および痛みの軽減に適した、図４の信号と同じ非対称的に変調されたパルス列信号か、筋肉刺激に適した、同じ形態の方形波変調した信号か、または、干渉刺激に適した、前の実施形態の信号に似た擬似正弦波信号を生成するように設計される。
【０１９７】
説明のために、この実施形態では、従来の形態の単一周波数発生器４００は、２次サイクルを直接に生成すると共に、ＣＤ４０４０Ｂ集積回路などの２進カウンタ４０２を駆動し、２進カウンタ４０２は、周波数選択スイッチ４０４およびシーケンサ４０６と共に、１次サイクルを生成する。そのため、カウンタ４０２は、図２１に示すように、２次周波数発生器２０６として機能する。
【０１９８】
発生器４００は、好ましくは、１，０００Ｈｚ〜２００ＫＨｚの範囲、より好ましくは、４，０００〜４，５００Ｈｚの範囲の周波数で動作する。簡潔にするために、動作周波数は、次に続く説明において４，０９６Ｈｚ（２１２Ｈｚ）であると仮定される。しかしながら、基本原理は、実際の周波数に依存しない。
【０１９９】
発生器４００の後には、コンデンサ４１０と抵抗器４１２で構成されたパルス成形網が続き、したがって、パルスの２乗後に、以下のＣＭＯＳゲート
ＲＣ＝１／（ＫＦＯＳＣ）
が続き、ここで、Ｒは抵抗器４１２の値であり、Ｃはコンデンサ４１０の値であり、ＦＯＳＣは発生器４００の動作周波数であり、Ｋは得られるパルス列波形のデューティサイクルを決定する数値定数である。好ましくは、Ｋは、２〜１４の範囲にあり、６７％〜９５％の範囲のデューティサイクルをもたらし、したがって、先のセクションの条件（ｇ）を満たす。より好ましくは、Ｋは、約５．７５であり、８８％に近いデューティサイクルをもたらす。スイッチ４１４は、その後、出力波形の対称バージョンか非対称バージョンのいずれかが選ばれることを可能にする。好ましくは、信号は、その後、ゲート４１６でバッファリングされ、示すように反転される。
【０２００】
２進カウンタ４０２は、異なる２進除数(divisions)を表す複数のタップを有する。これらのタップの任意の１つ、または、好ましくは、タップの選択された部分集合の任意の１つが、スイッチ４０４によって選択されてもよい。選択されたタップの信号は、その後、ステップ９出力とリセット入力を接続することによって、８ステップ用に構成されたシーケンサ４０６へのクロック入力を形成する。結果として、１次サイクル周波数は、クロック周波数を８でさらに除算したものを表す。たとえば、図に示す選択可能なタップの部分集合の場合で、４，０９６Ｈｚの発振器周波数の場合、
【０２０１】
【表１】
2007524459.tif 000003
【０２０２】
である。
【０２０３】
シーケンサ４０６のステップ１からの出力４２０は、ゲート４２２によって反転される。ＯＲゲート４２４は、シーケンサ４０６からのステップ１、２、３、および４の出力信号を組み合わせる。同様に、ＯＲゲート４２６は、ステップ４、５、および６の信号を組み合わせる。
【０２０４】
２極、３位置スイッチ４４０は、その後、信号４２０、４２２、４２４、および４２６のある組み合わせを選択し、そのため、２極によって選択された信号が、それぞれ、ライ
ン４４２ａおよび４４２ｂ上に現れる。位置「Ａ」では、両方の極が信号４２４を選択する。同様に、位置「Ｂ」では、両方の極が信号４２０を選択する。位置「Ｃ」では、１つの極が信号４２２を選択し、一方、他の極は、信号４２６を選択するため、これらの信号は、それぞれ、ライン４４２ａおよび４４２ｂ上に現れる。
【０２０５】
ＡＮＤゲート４４４は、その後、ライン４４２ａがハイである時はいつでも搬送波信号が通過するように、ゲート４１６からの信号とライン４４２ａ上の信号を組み合わる。同様に、ＮＡＮＤゲート４４６は、ゲート４４４および４４６からの搬送波信号が相補的になるように通過した時の搬送波も反転することを除いて、ゲート４１６からの信号とライン４４２ａ上の信号について同じことを行う。電圧または電流増幅が望まれる場合、ゲート４４４および４４６は、大電流出力タイプであるか、または、図２１に示したバッファ増幅器が後に続いてもよい。
【０２０６】
フィルタ４４８は、その後、好ましくは、ＤＣおよび約４０ＫＨｚ（１０ＦＳ）を超える周波数成分を遮断し、必要である場合、出力電圧を段階的に増加させ、端子４５０で差動出力を生じる。フィルタ４４８は、任意選択で、異なる波形およびその意図される適用に合うように、同様にスイッチで選択される、複数の異なるフィルタリングおよび／または電圧の段階的な増加特性が与えられる。
【０２０７】
結果は図２７に示される。トレース４０４は、シーケンサ４０６へのクロック入力を表す。トレース４１６は、ここでは、非対称として示す、選択された搬送波波形を表し、サイクル長は、明確にするために誇張されている。トレース４２０は、ステップ１出力を表し、トレース４２４、４２６、および４３２は、図２６の対応するライン上の信号を表す。トレース４５０ａ、４５０ｂ、および４５０ｃは、それぞれ、スイッチ４４０の位置「Ａ」、「Ｂ」、および「Ｃ」について、結果として得られる差動出力信号４５０を表し、フィルタ４４８の影響は無視する。
【０２０８】
スイッチ４０４、４１４、および４４０は、ＣＤ４０１６Ｂ、ＣＤ４０５１Ｂ、ＣＤ４０５２Ｂ、またはＣＤ４０５３Ｂ集積回路などの電子スイッチか、または従来の機械的スイッチのいずれかであってよい。いずれの場合も、可能な設定の組み合わせを、最も一般的に有益である出力波形を表す好都合な、ある小さな数に制限することが望ましい場合がある。たとえば、デジタルマルチメータで使用されるものと同様の、全ての好みが、カスタム多極回転スイッチに組み合わされることができ、１つの位置は、それぞれの選ばれた組み合わせを生じ、さらに１つの位置は、刺激器をターンオフする。
【０２０９】
この実施形態から利用可能な望ましい波形の例およびその波形を生じるスイッチの組み合わせは、
【０２１０】
【表２】
2007524459.tif 000004
【０２１１】
である。
【０２１２】
筋肉刺激波形は、筋肉繊維が弛緩するのを可能にする、信号無しの２秒期間と交番する、筋肉繊維を収縮させる２秒のパルスバーストから成る。組織刺激波形は、本発明の第１の実施形態によって生成される波形と同様であり、一方、干渉波形は、第２の実施形態によって生成される波形と同様である。
【０２１３】
本発明の第４の具体的な実施形態は、非正弦波で非対称であるが、図１５に示した信号と同様の電荷平衡した出力を生成するように設計されるが、また、図１２に示した２次サイクル周波数シフトを含む。この実施形態は図２８に示される。
【０２１４】
先の実施形態と同様の周波数発生器５００は、述べた第１の実施形態とちょうど同じ１０ステップを有するシーケンサ５０２を駆動する。発生器５００は、時間変化する部品を持たないため、好ましくは、１秒当たり約１ステップである一定レートで動作する。そのため、シーケンサ５０２の全サイクルは、約１０秒で完了する。
【０２１５】
ＮＯＲゲート５１０は、シーケンサ出力２、３、および４を組み合わせ、これらのステップ中はロジックローを、その他の場合はロジックハイを生成する。第２のＮＯＲゲート５１２は、出力１および５に関して同じことを行い、これらのステップ中はロジックローを、その他の場合はロジックハイを生成する。これらの出力は、ゲート５１０の出力がハイであるが、ゲート５１２の出力がローであることによって、Ｔ１がステップ１に等しく、ゲート５１０の出力がローであるが、ゲート５１２の出力がハイであることによって、Ｔ２がステップ２、３、および４を組み合わせたものに等しく、出力がＴ１と再び同じことによって、Ｔ３がステップ６に等しく、出力が共にハイであることによって、Ｔ４がステップ６〜１０の合計に等しいように、Ｔ１〜Ｔ４を規定する。したがって、Ｔ１およびＴ３は等しく、それぞれ約１秒続き、一方、Ｔ２は約３秒続き、Ｔ４は約５秒続く。サイクルは、その後、繰り返す。
【０２１６】
ＮＡＮＤゲート５１４は、その後、ゲート５１０と５１２の出力を組み合わせるため、その出力は、Ｔ４中、ロジックローであるが、他の全ての時間においてロジックハイである。（同じ出力が、シーケンサ出力６〜１０によって供給されるＮＯＲゲートから、または、ＣＤ４０１７Ｂもしくは等価の集積回路において、Ｃｏｕｔ（「キャリーアウト」）ピンから直接に得ることができるであろう。
【０２１７】
第２周波数発生器５２０は、ＮＡＮＤゲート５２２、インバータ５２４、３つの抵抗器５２６、５２８、および５３０、ダイオード５３２、永続的に接続されるコンデンサ５３４ａ、および、第２コンデンサ５３４ｂであって、それが、Ｔ２中、切り離されるようにゲート５１０によって制御される、スイッチ５３６を通してコンデンサ５３４ａと一時的に並列に設置されることができる、第２コンデンサ５３４ｂで構成される。発生器５２０は、ライン５３８上に単一出力を生成する。ゲート５２２は、ゲート５１２の出力によって制御されるため、発生器５２０は、Ｔ２およびＴ４中、信号５１２がハイの間のみ動作し、ライン５３８上に発振出力を生成し、一方、Ｔ１およびＴ３中は信号５１２はローであり、発振器５２０の出力は常にローに保持される。
【０２１８】
抵抗器５２８と並列に接続された、抵抗器５３０およびダイオード５３２の組み合わせは、米国特許第６，０１１，９９４号に説明されたように、発振を非対称にする。ダイオード５３２を図示のように配置した状態で、ライン５３８上の信号は、発振中の時間の約８８％がロジックハイである。抵抗器５２６、５２８、および５３０は、好ましくは、それぞれ、約２．２メガオーム、２７０，０００オーム、および２７，０００オームであり、コンデンサ４３４ａおよび４３４ｂは、それぞれ、約０．０１マイクロファラドおよび１マイクロファラドである。
【０２１９】
この回路構成によって、また、これらの値によって、Ｔ２中、コンデンサ５３４ａのみが回路内にあり、発生器５２０の出力は、約３００Ｈｚの２次周波数ＦＳについて、ロジックハイの約３ミリ秒とロジックローの０．３ミリ秒の交互の期間を経過する。Ｔ４中、コンデンサ５３４ｂの値が、コンデンサ５３４ａの値に付加され、発生器出力は、約３Ｈｚの２次周波数について、約３００ミリ秒のハイと３０ミリ秒のローを費やす。
【０２２０】
ＸＯＲ（排他的ＯＲ）ゲート５４０は、入力として、ライン５３８上の信号、ならびに、先に述べたように、Ｔ１、Ｔ３、およびＴ４中はロジックハイであるが、Ｔ２中はロジックローである、ゲート５１０からの信号を受け取る。結果として、ゲート５４０は、Ｔ
２中はライン５３８からの信号を変えずに送るが、他の全ての時間において反転させる。
【０２２１】
同様に、第２ＸＯＲゲート５４２は、入力として、ライン５３８上の信号、ならびに、Ｔ１、Ｔ２、およびＴ３中はロジックハイであるが、Ｔ４中はロジックローである、ゲート５１４からの信号を受け取る。結果として、ゲート５４２は、Ｔ４中はライン５３８からの信号を変えずに送るが、他の全ての時間において反転させる。
【０２２２】
ゲート５４０および５４２の出力は、それぞれ、バッファ増幅器５４４ａおよび５４４ｂに供給される。本発明のこの実施形態からの出力は、これらの２つのバッファ出力間の差動信号から成る。
【０２２３】
結果として得られる信号は、図２９に示され、トレース５３８は、ライン５３８上の発生器５２０の出力であり、トレース５１０、５１２、５１４、５４０、および５４２は、同じ番号のついたゲートの出力であり、トレース５４６は、バッファ５４４ａおよび５４４ｂからの差動出力信号である。Ｔ２中の２次サイクル長が示され、サイクル数は相応して減るため、図５に示した変化に対応する、Ｔ２とＴ４の間の極性の変化は明らかである。この反転を除いて、トレース５４４は、図１２のトレースと実質的に同じであることに留意する。
【０２２４】
ある場合には、連続的ではなく断続的な処置が望ましい。たとえば、軽度から中程度の痛みの処置において、患者が投与量を制御することを可能にすることが最良である場合があり、ボタンのプレスによって処置を開始し、信号が、３０または６０分などのプリセット期間の間生成されることを可能にし、その後、患者がボタンを再びプレスするまで、信号をターンオフするなどである。別法として、「オフ」期間は、同様に、デバイスが、半時間から数時間の「オン」期間と「オフ」期間の間を連続的に循環するようにプリセットされるか、または、別のボタンのプレスを受け入れる前に、プリセット最短「オフ」期間を必要とすることができる。
【０２２５】
いずれの場合も、周波数発生器５００の出力は、先の実施形態と同様に、その出力５５２がゲート５１２の付加的な入力を駆動する２進または他のカウンタチェーン５５０に都合よく印加されてもよい。信号５５２は、示すように単一出力から取得されるか、または、たとえば、インバータを伴う、ゲート５１０の構成と同様の構成のＮＯＲゲートを使用することによって、いくつかのこうした出力から引き出されてもよい。信号５５２は、最初、ロジックローであり、ゲート５１２および周波数発生器５２０が、先に述べたように動作することを可能にする。しかしながら、カウンタ５５０の特定のカウントが達成されることによって、信号５５２は、ロジックハイに変化し、ゲート５１２の出力をロジックローにさせ、そのため、発生器５２０をディセーブルし、バッファ５４４ａおよび５４４ｂからの差動出力信号をゼロにさせる。
【０２２６】
カウンタ５５０の構成に応じて、たとえば、先に述べたように、ボタンのプレスによってカウンタがゼロにリセットされるまで、バッファからのさらなる出力が存在しないように、その後、さらなるカウンティングが、ディセーブルされてもよい。別法として、ある他の特定のカウントが達成されることによって、発生器５２０が、再びイネーブルされ、出力が、指定されたゼロ出力インターバルによって分離した、指定された期間の間、周期的に再開するように、カウントが続くことが可能にされてもよい。述べた回路要素を少し修正することによって、他のオプションも可能である。
【０２２７】
本発明の第５の具体的な実施形態は、外部信号源からトリガーされる時はいつでも、非正弦波の、ほぼ指数関数的に減衰する信号を生成するように設計される。
【０２２８】
対称な指数関数減衰の理想化された曲線は、トレース６００によって図３０に示される。大きな目盛で示されていることを除いて、これは、図５のトレース１１０を再現することに留意されたい。トレース６０２は、５つのインターバル６０４ａ、６０４ｂ、６０４ｃ、６０４ｄ、および６０４ｅで構成される近似を示し、それぞれのインターバルは、それぞれのインターバルから次のインターバルへ段階的に下がる一様の(steady)振幅を有する搬送波信号と、ゼロ振幅のインターバル６０４ｆを足したものを含む。本発明の原理によれば、インターバル６０４ｆは１次インターバルＴ１を表し、一方、インターバル６０４ａ、６０４ｂ、６０４ｃ、６０４ｄ、および６０４ｅは、順にＴ２、Ｔ３、Ｔ４、Ｔ５、およびＴ６を表す。図は、初めのＴ１の代表的な部分６０４ｆと、それに順に続く、他の５つの１次インターバル、最後に、次の１次サイクルからのＴ１の代表的な部分６０４ｆ’を示す。トレース６０２のステップがよりはっきりと見えるように、２次サイクルの存在を示すために図５で使用した垂直陰影は、ここでは省略される。
【０２２９】
Ｔ２で始まり、Ｔ６で終わる１次サイクルのインターバルは、同じか、または、連続的に長くしてもよい。好ましくは、インターバルＴ２、Ｔ３およびＴ４は全て同じインターバルを有し、インターバルＴ５はこの長さの２倍を有し、インターバルＴ６はこの長さの４倍を有する。より好ましくは、この時間関係が与えられると、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、Ｔ５、およびＴ６中の信号の相対振幅は、それぞれ、１００％、８０％、６０％、４０％、および２０％に近くなる。先に述べたように、Ｔ１中の振幅はゼロである。適用に応じて、Ｔ１は、長さが一定であり、周期的な信号を生じるか、または、任意に長く、非周期的である信号を生じてもよい。
【０２３０】
トレース６０６は、トレース６００の曲線に追従する振幅とともに、指数関数的に減衰する発振信号を示す。トレース６０８は、トレース６０２で示される複数レベルの電圧または電流を使用して、ほぼ同じ減衰曲線に追従する、本発明の原理に従う信号を示す。トレース６１０は、本発明の原理によるより実用的な信号を示し、３つの電圧または電流レベルのみが使用されるが、トレース６０２でやはり示されるように、２次サイクル内でこれらのレベルの時間関係を変えることによって、効果的な振幅は減少する。トレース６１０は、図１１で先に示したトレースと同じであることに留意する。
【０２３１】
図３１は、トレース６１０の波形または同様な波形の大きな系列のうちの任意の波形を生成することができる回路の例を示す。先に述べたように、比較的大きな強度で印加される時の、この一般的な形態の信号は、一部の微生物をｉｎ  ｖｉｔｒｏで失活させることが示されており、そのため、食品もしくは飲料の保存もしくは製薬材料または飲料水の殺菌に有益であるであろう。回路は、人または動物の体へ直接接続することを意図されないため、図３１に示す回路は、先の実施形態と同様の電池か、電源ラインのいずれかによって電力供給される。
【０２３２】
第１周波数発生器６２０およびシーケンサ６２２は、１０のタイミングステップを生成する。シーケンサ６２２の「リセット」入力は、たとえば抵抗器６２６によって、通常は、ロジックローに保持される外部入力ライン６２４に接続される。
【０２３３】
発生器６２０は、反転ゲート６３０および６３２、抵抗器６３４および６３６、ならびに、コンデンサ６３８から成る前述した一般的な形態のものであるが、ターンオンされた時のスイッチ６４０が、抵抗器６３４および６３６ならびにコンデンサ６３８の接合点を正電源に接続する点で異なる。これは、ゲート６３２の出力がハイの状態で発生器を停止させるため、コンデンサ６３８は、両方の端子がロジックハイの状態で実質的に放電する。スイッチ６４０が再び開くと、発生器６２０は、その後、知られている状態から、したがって、次の遷移の前の、知られており、かつ、再現性のある初期タイミングインターバルで再始動する。理想的な部品特性を仮定すると、スイッチが開くことと、シーケンサ６
２２を進ませる、ロジックハイへの出力の次の遷移との間のインターバルは、
【数１】
2007524459.tif 000005
であることになり、ここで、Ｒは抵抗器６３６の値であり、Ｃは、コンデンサ６３８の値である。発生器６２０が動作し続けるため、ロジックハイへのさらなる遷移が、
【数２】
2007524459.tif 000006
のインターバルで起こり、シーケンサ６２２がこうした時間で進むことになる。
【０２３４】
シーケンサ６２２がステップ１０に達することによって、シーケンサ６２２の出力は、ＯＲゲート６４２の一方の入力をハイに上げ、その出力もハイにする。これは、スイッチ６４０を閉じ、既に述べたように、発生器６２０を止める。このシーケンサは、その後、クロックパルスをもはや受け取ることができないため、入力６２４のロジックハイによってシーケンサがステップ１にリセットされるまで、シーケンサは、この状態のままである。
【０２３５】
入力６２４もまた、ゲート６４２に供給されるため、発生器６２０は、入力がロジックハイのままである限りディセーブルされたままである。入力６２４が論理ローに戻った時のみ、発生器６２０は、再び、発振し始め、シーケンサ６２２を、約１．７９２ＲＣ後にステップ２に進ませ、その後、約２．１９７ＲＣのインターバルで、以下のステップのそれぞれに進ませ、最後には、シーケンサは再びステップ１０に達し、停止して、別のリセット入力を待つ。
【０２３６】
第２周波数発生器６５０は、発生器６２０が、十分に高い周波数で動作すること、少なくとも２つ、通常は数百の２次サイクルが、シーケンサ６２２の各ステップ中に起こること、および、相補的な出力が、反転ゲート６５２および６５４から取得されることを除いて、発生器６２０と同じである。発生器６５０の動作周波数は、搬送波周波数である。
【０２３７】
発生器６２０と同様に、発生器６５０は、スイッチ６５６を含み、スイッチ６５６は、ターンオンされると、発生器を再現可能な状態で停止させる。スイッチ６５６は、シーケンサ６２２の出力１０によって直接的に駆動されるため、発生器は、ステップ１０中に停止するが、Ｔ１を含む他の全ての時間において動作する。
【０２３８】
シーケンサ６２２の出力４および５は、ＯＲゲート６６０によって組み合わされ、ステップ４およびステップ５中にロジックハイである単一出力を生成する。同様に、出力６、７、８、９、および１０は、ＯＲゲート６６２によって組み合わされ、ステップ６〜１０の間にロジックハイである単一出力を生成する。
【０２３９】
シーケンサ６２２の出力２および３ならびにゲート６６０および６６２の出力は、それぞれ、スイッチ６６４ａ、６６４ｂ、６６４ｃ、および６６４ｄを制御する。これらのスイッチのそれぞれは、ターンオンされると、異なる値の抵抗器６６６ａ、６６６ｂ、６６６ｃ、または６６６ｄを、ゲート６５２からの出力と直列になるよう切り換える。抵抗器６６６ａ、６６６ｂ、６６６ｃ、および６６６ｄは、値が連続的に小さくなり、共通ライン６６８に接続され、共通ライン６６８には、ゲート６５４の出力（ゲート６５２の出力
と相補的）も、コンデンサ６７０を通して接続される。
【０２４０】
この構成の結果は図３２に示され、トレース６５２および６５４は、同じ番号がついたゲートの出力を表し、トレース６６８ａ、６６８ｂ、および６６８ｃは、３つの異なる動作条件下で、かつ、数サイクルの搬送波周波数にわたる、ライン６６８上の電圧を表し、トレース６６８ａは、抵抗器６５６ａ〜６５６ｄがどれも選択されていない状態であり、トレース６６８ｂは、比較的大きな値の抵抗器が選択された状態であり、トレース６６８ｃは、比較的小さな値の抵抗器が選択された状態である。
【０２４１】
電圧６６８ａ、６６８ｂ、および６６８ｃはそれぞれ、ゲート６５４の上方または下方へのそれぞれの遷移と共に急激に上昇または下降する。ダイオード６７４ａおよび６７４ｂは、この電圧が、供給電圧範囲を著しく超えることを防止する。その後、電圧６６８は、コンデンサ６７０および選択された抵抗器の値によって決定される時間定数によって電圧６５２に向かって減衰する。
【０２４２】
ＸＯＲゲート６８０は、その後、電圧６５４と６６８を比較する。４０００ＢシリーズＣＭＯＳゲートは、供給電圧の約半分の入力電圧（図３２において、水平の陰影付けライン６７２によって示される）で出力遷移を受けるため、ゲート６８０は、電圧６５４と６６８の差が供給電圧の半分より小さいままである限り、発生器６５０の各半サイクル中にロジックロー出力を生成し、その後、抵抗器が選択されない条件、高い値の抵抗器が選択された条件、および低い値の抵抗器が選択された条件について、それぞれ、トレース６８０ａ、６８０ｂ、および６８０ｃによって示される、ロジックハイ出力を生成する。（これらのトレースは、視認性をよくするために、図において、互いから少しずらされている。）結果は、その長さが選択された抵抗器の値にほぼ比例する、搬送波周波数の２倍で繰り返されるロジックローパルスである。抵抗器が選択されない場合、結果は、連続的にローロジックレベルである。
【０２４３】
ＯＲゲート６８２ａおよび６８２ｂは、その後、電圧６８０を、それぞれ、電圧６５２および６５４と比較し、各ゲートは、それぞれ、電圧６５２または６５４の対応するロジックローの半サイクル中に、ゲート６８０からのパルスに対応するロジックローパルスを生成する。出力バッファ６８４ａおよび６８４ｂによってバッファリングされ（好ましくは、電圧増幅され）て、これらのパルスは、それぞれの抵抗器選択について、トレース６８６ａ、６８６ｂ、および６８６ｃによって示される作動出力６８６を作成する。やはり、これらのトレースは、視認性をよくするために、図において、互いから少しずらされている。
【０２４４】
発生器６５０がディセーブルされる、シーケンサのステップ１０の間、抵抗器６６６ｄが選択されたままになり、そのため、ゲート６８０の入力は、反対のロジックレベルへ急激に引っ張られ、そのレベルのままになり、ゲート６８０の出力は、一定のロジックハイを生成し、ロジックハイは、両方の出力に渡されるため、出力間の差動電圧はゼロである。
【０２４５】
シーケンサ６２２のステップ１０は、１次サイクルのインターバルＴ１を表し、その時、シーケンサは停止し、発生器６５０もターンオフし、差動出力がゼロになる。
【０２４６】
ステップ１において、ライン６２４がハイである状態か、ライン６２４が再びローになった後に、ゲート６３２の出力が最初に遷移するまでのいずれかにおいて、発生器６５０は、動作するが、抵抗器は選択されない。したがって、ライン６６８上の電圧（トレース６６８ａ）は、ゲート６５４の出力からの電圧と基本的に同じであり、差動出力は、最大デューティサイクルにあり、搬送波周波数の方形波は、正の最大限から負の最大限の電圧
または電流まで動く。これは一次サイクルのインターバルＴ２を表す。
【０２４７】
ステップ２と、ステップ３と、ステップ４および５と、ステップ６、７、８、および９とにおいて、連続的に低い抵抗器の値が選択され、出力が、連続的に長いゼロ出力期間で分離された、最大限の正と最大限の負の出力電圧または電流を交互する、連続的に狭くなるパルスの形態をとるようにさせ、それによって、デューティサイクルの徐々の変化を介して指数関数的減衰を近似する。それぞれの場合に、信号（それぞれ、１つの正パルスと１つの負パルスの対として考えられる）は、搬送波周波数で繰り返すが、ゼロ電圧または電流で経過する時間部分が連続的に大きくなる。そのため、これらのシーケンサのステップまたはステップの組み合わせは、１次サイクルのＴ３、Ｔ４、Ｔ５、およびＴ６を表す。
【０２４８】
ステップ９に続いて、シーケンサは、ステップ１０（Ｔ１）に戻り、サイクルは、その後、入力６２４において別の正パルスを受け取ることによって、それ自体を繰り返すことになる。結果として得られるサイクルは、望まれる場合、発生器６２０の９個のサイクルより長いインターバルで分離された、周期的に離間したパルスを入力に単に適用することによって、周期的にされてもよい。別法として、処置される材料の容器または容積を出力電極間で正確に設置することなど、指定されたプロセス条件のセットが達成されるたびに、サイクルが、非周期的に始動されてもよい。
【０２４９】
これまでに述べた実施形態は全て、１次サイクルにおいてのみマルチステップシーケンサを使用し、全ての必要とされる２次インターバルは、２状態周波数発生器および付属回路要素によって生成される。図３３に示す本発明の第６の具体的な実施形態は、先の実施形態の出力に似た出力の生成におけるマルチステップ２次サイクルおよびシーケンサの使用を示すが、より大きな整合性および正確さを伴う。
【０２５０】
１次周波数発生器６２０および２次周波数発生器６５０は、ここでは、発生器６５０が、所望の搬送波周波数の１０倍で動作することを除いて、先の実施形態において同じ番号がついた部品と同じであり、同じ方法で機能する。簡潔にするために、これらの発生器は、輪郭でだけ図３３で示される。１次シーケンサ６２２ならびにＯＲゲート６４２、６６０、および６６２は、ここでは、ゲート６６２が、ステップ６〜９からのみの信号を組み合わせることを除いて、先の実施形態において同じ番号がついた部品と同じである。ゲート６６２への接続の欠如を除いて、シーケンサのステップ１０からの出力は、先の実施形態と全く同様に動作する。
【０２５１】
しかしながら、発生器６５０の出力は、ここでは、シーケンサ７００へのクロック入力を提供し、シーケンサ７００は、シーケンサ６２２と同様に、１０個の等しいステップのサイクル用に構成される。シーケンサ７００の「リセット」入力は、接地され、図には示されない。
【０２５２】
シーケンサ６６２の出力と同様に、シーケンサ７００の出力は、ＯＲゲートによって組み合わされて、より複雑な出力を生じる。ゲート７０２は、出力１および６を組み合わせ、２０％デューティサイクルを有する信号を生じ、一方、ゲート７０４は、出力４、５、９、および１０を組み合わせ、４０％デューティサイクルを有する信号を生じ、共に搬送波周波数の２倍（発生器６５０の周波数の１／５）で生じる。信号７０４は、ゲート７０６ａによって反転され、信号７０２は、ゲート７０６ｂによって反転され、同じ周波数であるが、それぞれ、６０％および８０％デューティサイクルの信号を生じる。
【０２５３】
第３ＯＲゲート７０８は、シーケンサ７００の出力１、２、３、４、および５を組み合わせ、搬送波周波数において５０％デューティサイクルの信号を生じる。ＣＤ４０１７Ｂ
パッケージは、こうしたゲートを既に含んでおり、マルチステージカウンタを形成するために、複数のこうしたチップを組み合わせる時に通常使用される出力「Ｃｏｕｔ」（「キャリーアウト」）を生成し、したがって、ゲート７０８は、図には示されず、その出力ラインのみが表示される。シーケンサ７００を形成するのに、異なるタイプの集積回路を使用する場合、ゲート７０８は、外部に付加される必要がある場合がある。
【０２５４】
同じ番号がついたゲートの出力を表す、信号７０２、７０４、７０６ａ、７０６ｂ、および７０８は、図３４の上部を横切る行に示される。
【０２５５】
ＡＮＤゲート７１０は、シーケンサ６２２のステップ６〜９を表す、ゲート６６２からの信号を、２０％デューティサイクルを表す、ゲート７０２からの信号と組み合わせる。同様に、ＡＮＤゲート７１２は、ステップ４および５を表すゲート６６０からの信号を、４０％デューティサイクルを表す、ゲート７０４からの信号と組み合わせ、ＡＮＤゲート７１４は、ステップ３からの直接の信号を、６０％デューティサイクルを表す、ゲート７０６ｂからの信号と組み合わせ、ＡＮＤゲート７１６は、ステップ２からの直接の信号を、８０％デューティサイクルを表す、ゲート７０６ａからの信号と組み合わせる。
【０２５６】
ライン７１８上を搬送される、シーケンサ６２２のステップ１からの信号は、１００％デューティサイクルを表し、ステップ１を通して常にオンであることに留意されたい。
【０２５７】
ＯＲゲート７２０は、その後、ライン７１８上の信号を、ＡＮＤゲート７１０、７１２、７１４、および７１６からの信号と組み合わせる。結果として得られる信号は、搬送波周波数の２倍の矩形パルスであり、そのデューティサイクルは、シーケンサ６２２のステップによって変わり、ステップ１（Ｔ２）では１００％（常にハイ）、ステップ２（Ｔ３）では８０％、ステップ３（Ｔ４）では６０％、ステップ４および５（Ｔ５）では４０％、ステップ６〜９（Ｔ６）では２０％である。シーケンサ６２２のステップ１０出力は、ゲート６６２に接続されないため、ゲート出力信号は、このステップ（Ｔ１）中は連続的に低く、ゼロのデューティサイクルを表す。
【０２５８】
上述したように、シーケンサ７００の「Ｃｏｕｔ」信号７０８は、搬送波周波数の方形波であり、一方、信号７２０は、この速度の２倍で動作する。結果として、信号７２０の１つのパルスは、信号７０８の各半サイクル内に入る、すなわち、信号７０８がハイである間に１つのパルスが、信号７０８がローである間に他のパルスが入る。
【０２５９】
入力として信号７０８を取得するインバータ７２４は、信号７０８がローの時ハイであり、信号７０８がハイである時ローである、第２の相補的な方形波を作成する。ＡＮＤゲート７３０は、その後、信号７０８と７２０を組み合わせるため、その出力は、信号７２０と同じ長さであるが、信号７０８の正の半サイクル中のみのパルスからなる。同様に、ＡＮＤゲート７３２は、信号７２０と７２４を組み合わせるため、その出力は、信号７２０と同じ長さであるが、信号７０８の負の半サイクル中のみのパルスからなる。ゲート７３０および７３２からのパルスは、したがって、ゲート７３０からのパルス、ゲート７３２からのパルス、ゲート７３０からの別のパルスなどで交番する。
【０２６０】
バッファ６８４ａおよび６８４ｂに印加されて、これらの信号は、連続的に減少するデューティサイクルを有する矩形波を含む複数の期間を通して指数関数的に減衰する正弦波を近似する、先の実施形態の出力と極めて類似する差動出力６８６を作成する。しかしながら、ここで、タイミングは全てデジタルであるため、信号は、より正確で、かつ、再現性がある。
【０２６１】
上記関係は全て、種々の信号についてブール式を書くことによって、より簡潔に表わさ
れ得る。
【数３】
2007524459.tif 000007
また、差動出力は、
【０２６２】
【数４】
2007524459.tif 000008
【０２６３】
によって表される。ここで、「＋」はブールＯＲ演算子を表し、「×」はブールＡＮＤ演算子を表し、ストライクスルーはロジック反転（ブールＮＯＴ演算子）を表し、Ａ１〜Ａ１０は１次シーケンサ６２２のステップであり、Ｂ１〜Ｂ１０は２次シーケンサ７００のステップであり、Ｔ１〜Ｔ６は１次タイミングインターバルであり、「１」はロジックハイを表し、「０」はロジックローを表し、「Ｈ」および「Ｌ」は反対極性の差動電圧または電流を示し、「−」はゼロの差動電圧または電流を示し、セット「Ｈ」、「−」、および「Ｌ」からの１０個の記号のシリーズは、種々の条件下の２次サイクルを表す。そのため、信号６８６についての最終的な式は、それぞれの連続的な１次インターバル内での出力パルスについてのデューテュサイクルの減少および反対の極性間での交番を明確に示す。
【０２６４】
個々のゲート６６０、６６２、７０２、７０４、７０６ａおよび７０６ｂ、７０８、必要である場合、７１０、７１２、７１４、７１６、７２０、７２４、７３０および７３２を使用して示した第６の実施形態の実施の形態の代替として、今示したブール式に従う、プログラム化可能ゲートアレイ（ＰＧＡ）または他のプログラム化可能アレイロジック（ＰＡＬ）デバイスを使用して、より好都合に実施されるであろう。別の代替として、図２２および添付文書で提案したように、これらの機能の一部または全ては、マイクロプロセッサまたはマイクロコントローラを使用して実施される。
【０２６５】
図３４の下方の行は、複合信号７２０、７３０、７３２、および６８６を示し、各信号は１つの完全な１次サイクルを引き継ぐ。示す１次タイミングインターバルは、図３０のものと同じである。これら２つの図における、トレース６１０とトレース６８６の間の厳密な類似性に留意されたい。
【０２６６】
明確にするために、図３０と全く同様に、シーケンサ６２２の各ステップについてのトレース７２０、７３０、７３２、および６８６のそれぞれにおいて、３つの２次サイクルのみが示される。しかしながら、実際の適用では、こうした各ステップ中に、より一般的には、数百または数千の２次サイクルが起こる。
【０２６７】
本発明の別の重要な特徴は、非常にコンパクトなサイズでかつ低コストになる可能性があることである。上述した実施形態のそれぞれ、または、本発明の範囲内の同様な性質の他の実施形態において、少数の能動および受動構成部品のみが必要とされるため、また、具体的な実施の形態について必要とされる構成部品のほとんど（全てではないが）が、コンパクトな表面実装パッケージで利用可能であるため、任意のこうした実施の形態について、コンパクトな両面プリント回路ボードおよびこのボードと電池とを収容する小型で軽量のハウジングを設計することは難しくない。こうしたハウジングは、好ましくは、成形プラスチックまたは同様な材料で作られ、好ましくは、ポケットクリップ、または、包帯、ギプス包帯、手根バンドもしくは他のバンド、衣類、伝導性液体の容器などに好都合に取り付けられる他の手段を有する。より好ましくは、ハウジングは、述べたデバイスおよびデバイスを搭載する１つまたは複数の回路ボードを保持するのに必要であるだけの大きさである。述べた最初の４つの具体的な実施形態などの典型的な実施の形態の場合、適したハウジングは、約５ｃｍ×６ｃｍ×２ｃｍ（約２．０インチ×２．５インチ×０．７５インチ）またはそのあたりの大きさより大きい必要はなく、場合によっては、著しく小さくてもよい。最後の２つの実施形態のように、より大きな出力電力を必要とする実施の形態の場合、ハウジングは、ある程度大きい必要がある場合がある。
【０２６８】
典型的な実施の形態では回路ボードおよびハウジングは小さいため、また、広く入手可能で在庫品の電子部品のみが使用されるため、製造コストもまた、通常、かなり低いであろう。たとえば、より正確な刺激送出が必要とされる、かつ／または、より精密な信号調整が必要である、処置が少し複雑である適用の場合、専門家または医師は、患者に使用す
るために、本発明の内製された産業用のものを採用してもよい。
【０２６９】
したがって、本発明による装置は、軽量で、コンパクトで、内蔵式で、製造および保持するのに費用効果的で、長い期間にわたって保持するか、または、装着するのに好都合であり、たった今述べた信号を生成すること、および先に規定され、たとえば、図１７〜２０において示したような、伝導性材料を通して効果的にその信号を送出することができる。電力は、通常、数週間の使用で１回のみ交換を必要とする、コンパクトで費用のかからない電池によって供給される。低い電圧および電流のみが使用され、電源ラインへの接続が存在しないため、本装置は、故障の場合であってもショックの危険を呈さず、そのため、特別な訓練を必要とすることなく、監視を伴わない家庭内使用にとって安全である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０２７０】
［好ましい実施形態］
好ましい実施形態では、本発明は、生医学的適用で使用するための電気信号を生成する装置であって、上記電気信号は、（ａ）ある周波数を有する繰り返し１次サイクルを連続して形成する、少なくとも４つの比較的長い１次タイミングインターバルＴ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、および、もしあればその他と、（ｂ）少なくとも２つの比較的短い２次タイミングインターバルｔ１、ｔ２などであって、上記１次タイミングインターバルのうちの少なくとも１つが分割されてなり、該２次タイミングインターバルは、その長さを通して２００ｋＨｚより低い周波数を有する繰り返し２次サイクルを連続して形成し、一方、上記１次タイミングインターバルのうちの少なくとも１つの他の１次タイミングインターバルは分割されない、少なくとも２つの比較的短い２次タイミングインターバルｔ１、ｔ２などと、（ｃ）複数の実質的に一定の電圧または電流レベルＬ１、Ｌ２などと、（ｄ）分割された上記１次タイミングインターバル内の上記２次タイミングインターバルのそれぞれの間、または、分割されない場合に上記１次タイミングインターバルの全体の間の上記電圧または電流レベルの１つの選択であって、上記レベルは、上記１次サイクルの過程を通して連続して選択され、それによって、上記電気信号が形成される、選択と、（ｅ）上記１次サイクルの任意の１つの繰り返しの過程を通して実質的な電荷平衡を確立するための、１つまたは複数の等化パルスとしての、分割されていない上記１次タイミングインターバルの１つまたは複数のさらなる選択とを含む。
【０２７１】
代替の好ましい実施形態では、本発明は、生医学的適用で使用するための電気信号を生成する方法であって、該方法は、（ａ）ある周波数を有する繰り返し１次サイクルを連続して形成する、少なくとも４つの比較的長い１次タイミングインターバルＴ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、および、もしあればその他を生成すること、（ｂ）少なくとも２つの比較的短い２次タイミングインターバルｔ１、ｔ２などを生成することであって、１次タイミングインターバルのうちの少なくとも１つが分割されてなり、上記２次タイミングインターバルは、上記１次タイミングインターバルの長さを通して２００ｋＨｚより低い周波数を有する繰り返し２次サイクルを連続して形成し、一方、上記１次タイミングインターバルのうちの少なくとも１つの他の１次タイミングインターバルは分割されない、少なくとも２つの比較的短い２次タイミングインターバルｔ１、ｔ２などを生成すること、（ｃ）複数の実質的に一定の電圧または電流レベルＬ１、Ｌ２などを生成すること、（ｄ）分割された上記１次インターバル内の上記２次インターバルのそれぞれの間、または、分割されない場合に上記１次インターバルの全体の間で上記電圧または電流レベルの１つを選択することであって、上記レベルは、上記１次サイクルの過程を通して連続して選択され、それによって、上記電気信号が形成される、選択すること、および、（ｅ）上記１次サイクルの任意の１つの繰り返しの過程を通して実質的な電荷平衡を確立するための、１つまたは複数の等化パルスとして、分割されていない上記１次インターバルの１つまたは複数をさらに選択することを含む。
【０２７２】
さらに好ましい実施形態では、本発明は、１次タイミングインターバルおよび少なくとも１つの１次タイミングインターバルが分割される２次タイミングインターバルを生成する手段を備える、電気信号を生成する装置であり、１次タイミングインターバルは、電荷平衡した１次サイクルを形成する。
【０２７３】
［本発明の装置の適用］
本明細書で述べるように本発明の装置を使用することによって、装置は、慢性の難治性の痛み、急性の外傷後の痛み、神経過敏から生じる痛み、糖尿病神経障害から生じる痛み、筋痙攣から生じる痛み、および圧迫された神経から生じる痛みを軽減するのに効果がある。明らかに、本発明の利益は、痛み軽減薬剤の必要性が減ることである。
【０２７４】
さらに、本発明の装置および方法は、一般的な腫脹を減らし、好ましくない炎症の解消を加速し、脊椎板損傷の治癒を加速し、筋痙攣を緩和し、腕および／または足の運動範囲を維持するか、または、増加させ、静脈血栓症を防止するために、筋肉の術後直後の刺激として使用されることができる。
【０２７５】
本発明はまた、限定はしないが、外傷性創傷、外科切開、熱傷、および限定はしないが、糖尿病性潰瘍、静脈潰瘍、動脈潰瘍、褥そう性潰瘍を含む慢性的創傷を含む創傷の治癒を処置し、加速するのに効果がある。本発明は、無理をして痛めたか、または、断裂した靭帯または腱の治癒を加速するのに、断裂した筋肉組織の治癒を加速するのに効果がある。本発明はまた、不使用または長期のベッド休養による筋萎縮を防止するか、または、遅らせるのに効果がある。本発明は、損傷した神経を再生するのにも効果がある。
【０２７６】
本発明は、皮膚移植片および毛髪栓子の生存を高めるのに特に役立つ。本発明は、骨粉などの合成インプラントおよび人工関節（たとえば、膝および臀部）などのプロテーゼの取り込みを改善するのに効果がある。本発明は、捻挫した足首、断裂した膝靭帯、坐骨神経痛、背筋痙攣、断裂した回旋腱板、テニス肘、手根トンネル症候群、尺骨神経症候群、側頭下顎関節症候群、および膿瘍を生じた歯からの痛みを処置するのに効果がある。
【０２７７】
本発明は、不眠症、うつ病、不安を軽減し、精神的警戒の緩和を増強するために、経頭蓋的に使用することができる。
【０２７８】
本発明は、限定はしないが、局所血液循環を増加させること、外傷性損傷領域に対する血流を増加させること、慢性的皮膚潰瘍領域に対する血流を増加させることを含む血管新生を促進させるのに有用である。本発明はまた、血液凝固を調整するのに有用である。
【０２７９】
以下の仮説に縛られることは望まないが、本装置は、種々の生理学的状況に対する細胞応答に関与するサイトカインなどの化学因子の放出を高めることによって、処置部位において直接に作用すると考えられる。これによって、血流の増加がもたらされ、処置部位におけるさらなる炎症が抑制され、それによって、体本来の治癒プロセスが高められる。
【０２８０】
本発明は、限定はしないが、手術中に切断されるか、または、折れた骨を含む単純および複雑な骨折の治癒を加速するのに特に使用される。本発明は、脊椎固定術後の椎骨の融合を促進するのに使用することができる。
【０２８１】
本発明を使用することができる領域の１つは、損傷した、または、断裂した軟骨の治癒を加速することである。同様に、本発明は、皮膚創傷または潰瘍の治癒（上皮形成）を加速するのに使用することができる。
【０２８２】
以下の状況は、本発明が有益であり得る状態および病気の代表的なリストを提供する。
慢性の難治性の痛みの軽減、急性の外傷後または術後の痛みの軽減、神経過敏（痛覚過敏)から生じる痛みの減少、糖尿病神経障害から生じる痛みの減少、筋痙攣から生じる痛み減少、捕捉されるか、または、圧迫された神経から生じる痛みの減少、痛み軽減薬剤の必要性の減少、腫脹の減少、炎症の解消の加速し、脊椎板損傷の治癒の加速、筋痙攣の緩和、筋肉再教育、運動範囲の維持または増加、静脈血栓症を防止するためのふくらはぎ筋肉の術後直後の刺激、外傷性創傷の治癒の加速、外科切開の治癒の加速、熱傷の治癒の加速、慢性的創傷（糖尿病性潰瘍、静脈潰瘍、動脈潰瘍、および褥そう性潰瘍）の治癒の加速、無理をして痛めたか、または、断裂した靭帯の治癒の加速、無理をして痛めたか、または、断裂した腱の治癒の加速、断裂した筋肉組織の治療の加速、不使用による筋萎縮の防止または遅延、長期のベッド休養時の筋萎縮の遅延または逆転、微小重力中における筋萎縮の遅延または逆転、および、損傷した神経の再生の加速。
【０２８３】
本発明のさらなる適用は、新しい単純な骨折の治癒、複雑な（多発性の、または粉砕された）骨折の治癒、手術中に切断されるか、または、折れた骨の治癒、および脊椎固定術後の脊椎の融合の加速をもたらす。本発明は、癒合不全骨折を処置し、骨粗しょう症を処置するか、防止するか、または、逆転し、骨減少症を処置するか、防止するか、または、逆転し、骨壊死を処置するか、防止するか、または、逆転し、繊維性骨（仮骨、骨棘)の形成を遅延させるか、または、逆転させ、長期のベッド休養時の骨カルシウム損失を遅延させるか、または、逆転させ、微小重力中における骨カルシウム損失を遅延させるか、または、逆転させるのに使用されてもよい。さらに、本発明は、局所血液循環を増加させ、外傷性損傷領域に対する血流を増加させ、慢性的皮膚潰瘍領域に対する血流を増加させ、血液凝固を調整するのに使用されてもよい。
【０２８４】
本発明はまた、腱炎の補助的な処置を行い、局所免疫系応答を調整し、全身免疫系応答を調整し、自己免疫疾患（たとえば、リウマチ性関節炎）の補助的な処置を行い、癌の補助的な処置を行うのに使用されてもよい。
【０２８５】
本発明はさらに、足底筋膜炎を処置し、捻挫した足首を処置し、断裂した膝靭帯を処置し、坐骨神経痛を処置し、背筋痙攣を処置し、断裂した回旋腱板を処置し、テニス肘を処置し、手根トンネル症候群を処置し、尺骨神経症候群を処置し、側頭下顎関節症候群を処置し、膿瘍を生じた歯からの痛みを軽減し、培養された細胞または組織の成長を加速させ、細胞増殖を調整し、細胞分化を調整し、細胞周期進行を調整し、トランスフォーミング成長因子の発現を調整し、骨形態発生タンパク質の発現を調整し、軟骨成長因子の発現を調整し、インシュリン様成長因子の発現を調整し、線維芽細胞成長因子の発現を調整し、腫瘍壊死因子の発現を調整し、インターロイキンの発現を調整し、サイトカインの発現を調整するのに使用されてもよい。
【０２８６】
本発明はまた、貯蔵中の血液および他の生体生成物の劣化を遅延させ、ヒトまたは動物の体内の選択された病原体を失活させ、単離組織または細胞培養物において選択された病原体を失活させ、血液または他の生体生成物において選択された病原体を失活させ、食物、飲料、または他の材料内の選択された病原体を失活させるのに使用されてもよい。
【０２８７】
組成および方法は、その範囲に制限を課すものとしていずれの点でも解釈されるべきでない以下の非限定的な実施例によってさらに示される。それどころか、種々の他の実施形態、その変更形態、および等価形態に訴えてもよく、それらを、本明細書の説明を読んだ後に、本発明の精神および／または添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、当業者に示唆され得ることが明確に理解される。
【０２８８】
以下の実施例で使用されるように、ＭｅｄＲｅｌｉｅｆデバイスは、実質的に図６に示すような電気信号を生成するための、上述した電気刺激器を指す。
【実施例１】
【０２８９】
骨折についての生体電気刺激
ある５０歳の男性は、オートバイの事故で負傷し、彼の脛骨および腓骨にらせん状骨折が生じた。脛骨は、足首の上約３インチのところで破砕し、一方、腓骨は、骨の上部から破砕した。事故の時、男性は、その他の点では良好な健康にあり、他の損傷は全く受けていなかった。Ｘ線および救急救命室での評価によって、二重骨折が確認された。問題を正すための手術が必要であると判定された。整形外科の外科医に見てもらう予約が、次の朝に設定された。手術は、２月４日の午後に予定され、実施された。骨の全長に延びる脛骨の軸の下に無菌鋼釘が挿入された。２つのねじで、釘を脛骨の上部に固定し、一方、３つのねじで、釘を足首に固定した。患者は、元々は２晩の間入院する予定であったが、手術後ほぼ２４時間で退院した。退院する前に、患者は、松葉づえと共に、保護のためのギプス包帯歩行器ブーツを取り付けられ、損傷を受けた脚に体重をかけないようにすべきであると忠告された。外科医による１週間の経過観察の予約が行われた。患者は、家に戻って安静にした。患者は、痛み管理のために、Ｐｅｒｃｏｃｅｔ鎮痛剤を与えられ、４時間ごとに服用した。
【０２９０】
２月７日までに、患者は、痛みの増加および体温の上昇を経験した。外科医は、有望な注入用の抗生物質による処置を指示した。抗生物質を開始して２４時間以内で、痛みのレベルが下がり、かつ正常な体温に戻った。
【０２９１】
２月１１日は、外科医による１週目の経過観察予約日であった。Ｘ線によって、骨の配置が良好であり、全てが適切に位置合わせされ、所定の位置にあることが示された。患者は、その時、１０週〜１２週の間、その脚に体重をかけないままにしなければならないであろうと忠告された。本発明の新規の波形（実質的に、図６に示され、電気刺激器によって生成される）の適用は、２月１２日に始められた。電極を、脛骨上の骨折点の脚のそれぞれの側（外側および内側)に設置した。このユニットは、１時間の期間で、１日に３回使用された。最初の処置が午前８時に始まり、２回目が午後２時に、３回目の処置が午後８時に始まるスケジュールが確立された。全回復期間を通して、この処置スケジュールに厳密に従った。患者は、朝、まず初めに、自分の脚に電極を適用し、１日中、電極を所定場所に適用したままにした。２週間使用した後、電極部位の皮膚は、多少敏感になった。この敏感さは、再使用可能な電極上の接着剤によって引き起こされたと推測される。患者は、外側／内側から腹側／背側まで電極を交互に設置し始め、これによって、皮膚の敏感さがなくなった。数日内で、患者は、全ての痛みの投薬を止める点まで痛みが減少したことに気づいた。２月１５日以降は、痛みの投薬は行われなかった。患者は、痛みが起こった時に、１０〜１５分間、本発明を使用することによって、痛みが急速に消えることを発見した。しかしながら、この目的のための使用は、最初の数週間の間は、１週間に３回または４回しか起こらず、その後、８週までには、１週間に１〜２回に減少した。その時点以降は、痛みの減少のための処置は必要とされなかった。
【０２９２】
３月９日に、患者は、６ヶ月経過観察のために医師のところに戻った。Ｘ線を新たに撮影することによって、全ての骨が所定の位置にあり、かなりの治癒が行われたことが明らかになった。その時点で、外科医は、治癒が、予定より２〜３週間早まっていると推定し、患者が、非常に限られた体重をかける始めることを許可した。経過観察訪問は、手術後１０週間の間、計画されていた。患者は、初期に確立された処置レジメンを遵守し続けた。体重をかけることは、短い距離を松葉づえで、軽く歩くことに限定された。患者は、自分の標準的な日常的なマルチビタミンを含んだ標準的な健康によい食事に従ったことが留意されるべきである。患者のカルシウム摂取を増加させるためのサプリメントは摂られなかった。
【０２９３】
６月３日は、外科医との最後の訪問であった。患者は、この時点で、手術後１７週たっていた。外科医は、この時点で、患者の治療を打ち切った(sign off)。外科医の反応は、患者が、今まで見てきたどの人と比べても劣らないほど速く、また、５０歳の年配の男性について期待されるよりずっと速く治癒したというものであった。患者は、自分の活動レベルを、快適であると感じる場合に、徐々に増やすように言われた。夏が進むにつれて、患者は、自分が、ほぼ損傷前の標準的なレベルになるまで、自分の活動を増やした。
【０２９４】
１０月６日、手術後３５週で、患者は、カーペット上で、裸足で急に回転し、損傷を受けた脚の上の足首から弾撥音を聞いたような気がした。それは、ひどい圧痛になり、腫脹し、歩くのが困難になった。外科医を訪れたが、決定的なことは何も見つけることができず、患者は、それを捻挫としてみなすように、また、気にしないように言われた。１０月２０日に、患者は、再び、足首において同じ「弾撥音」と、それに続いて、痛みと腫脹を体験した。この時点で、外科医は、足首からねじを除去することを提案し、患者はそれに同意した。１１月３日に、患者の足首から３つのねじが除去された。
【０２９５】
ねじの除去に続いて、腫脹と共に、あるかすかな痛みが存在した。患者は、ねじ穴が骨で充填される間、４〜５週の間、気にしないように指示された。患者は、元々行っていたように、１日に３回、本発明による新規な波形（図６および図７）を再び適用した。４週目の経過観察において、ねじ穴は、ほとんど充填され、圧痛および腫脹はなくなり、患者は、看護から解放された。
【実施例２】
【０２９６】
動物の骨折についての生体電気刺激
損傷を受けたジャーマンシェパードの雑種を、以下に詳述するように、実質的に図６に示す波形を使用して生体電気刺激によって首尾よく処置した。
【０２９７】
弾丸が、犬の右前大腿骨に当たり、その中央部分を多くの小片に砕いたことがわかった。弾丸は、０．２２弾径であるように見え、衝撃で先端がひしゃげ、その後、さらに破片となっており、多くの鉛片がＸ線ではっきりと見えた。
【０２９８】
麻酔下で、半シェルガラス繊維スパイカスプリントが、重いギプス包帯パッドと共に設置された。予測された回復時間は、少なくとも４週間、６週間以上の可能性が高かった。獣医は、犬がおそらくは永久的に跛行になるであろうと告げた。弾丸を除去することは試みられなかった。
【０２９９】
ＭｅｄＲｅｌｉｅｆ（商標）処置の２週後のＸ線によって、骨片が、完全に再結合し、今や、主な弾丸の破片を包んでいることが示された。骨折は、優れた仮骨と安定性をすでに示していた。生体電気刺激が打ち切られ、ギプス包帯が除去され（予想された時間のわずか半分経った後に）、犬は、回復を終了させるために、カラーおよび脚包帯を装着して、家に返された。
【０３００】
約１週間後に、犬が、最初はためらいながら、その後、頻繁に、再び足を使用しているのが認められた。２ヶ月して、跛行の徴候は無く、犬は、普通に歩き、走っていた。
【実施例３】
【０３０１】
深い皮膚剥脱の生体電気刺激
この調査の被検者は、手の甲に３つの表皮剥脱損傷を受けていた。創傷は、同時期に、同じように受けられ、ほぼ同じ重症度であった。３つの創傷の中で、最も深刻であった創傷が、実質的に図６に示す波形の適用を含むＭｅｄＲｅｌｉｅｆ（商標）処置による生体電気刺激のために選択された。
【０３０２】
創傷は、石鹸と水を使用して、目に見える破片を落とされたが、抗生物質または消毒薬は使用されなかった。処置は、睡眠中に、１回に約８時間であった。
【０３０３】
最初の夜が過ぎて、創傷は全てが、かさぶたで覆われ、創傷の周りの領域は、腫脹し、触れると痛かったが、処置された創傷は、他の創傷と比べて著しく悪化した。（これが、部分的にＭｅｄＲｅｌｉｅｆ（商標）の作用のせいなのか、または、単に、第一に、その創傷が、より深刻になったことによるせいなのかを言い当てることは不可能である。）しかし、処置された領域の痛みと敏感さは、１日を通して徐々に減少し、晩までに、３つの創傷は全て、ほぼ同じに見えた。２日目の夜も、同じように処置を繰り返した。
【０３０４】
次の朝、未処置創傷は、やはり、かなり痛く、炎症で囲まれていた。しかし、驚くべきことに、処置された創傷は、今や、痛みがなく、他の創傷と比べて、非常に顕著に炎症が少なかった。２、３時間の乾燥後、かさぶたは、はがれ落ち始め、薄くピンク色の新しい皮膚が現れた。プローブで皮膚に触れると、圧感があったが、痛みはなかった。
【０３０５】
それ以上はＭｅｄＲｅｌｉｅｆ（商標）処置は使用されなかった。２日目の朝以降、処置された創傷からは１回も痛みがなかった。新しい皮膚は、徐々に厚く成長し、約１週間で、その領域は、損傷を受けなかったかのように見えた。対照的に、処置されない創傷は、さらに数日間、痛く、かさぶたで覆われたままであり、完全に治癒するのにさらに１週間かかった。しかしながら、３つのうちのいずれも、目立つ瘢痕を残さなかった。
【０３０６】
医学の教科書（Patrick, Woods, Craven, RokoskyおよびBruno、Medical-Surgical Nursing-Pathophysiological Concepts (1986)、図１５−２〜１５−４および添付文書）を参照すると、ＭｅｄＲｅｌｉｅｆ（商標）処置下で、早期の治癒ステージが、およそ４倍速度が増加し、炎症、細胞運動および増殖、ならびに治癒のコラーゲンフレームワーク再構成ステージは、通常は８〜１０日必要とするところを、実質的に約２日で終了することが示されている。処置されない創傷は、「通常の」スケジュールに従ったことが留意されたい。
【実施例４】
【０３０７】
痛みの軽減のための生体電気刺激および膝靭帯の治癒刺激
この調査の被検者は、無理をして痛めた膝靭帯を病み、無理をして痛めた膝靭帯は、それ以来、再損傷を受けており、そのたびに、症状の進行がほぼ同じである。各再損傷に続いて、膝は、２、３日の間に、徐々に、硬直し、炎症を起こし、痛くなり、その後、徐々に治癒するように見えるが、一定の痛みがさらに約２週間持続する。
【０３０８】
最も最近の損傷後に、ＭｅｄＲｅｌｉｅｆ（商標）デバイスが適用された。より具体的には、実質的に図６に示す、本発明の新規な波形が、皮膚上に設置された電極を使用して適用された。睡眠中の一晩の処置によって、ほとんどの痛みと硬直が取り去られ、２晩目の処置が済んだ正午までに、膝は、完全に痛みがなくなった。
【実施例５】
【０３０９】
手根管症候群に伴う痛みの軽減のための生体電気刺激
ある重いものを持ち上げた結果として、被検者は、右手首にひどい痛みと不快感を覚え始めた。右手首を屈曲させるか、もしくは、軽くたたくこと、または、小指と薬指を使用して何かを掴むことによって、手の基部に激しくするどい痛みが生じ、これらの指に発散した。この痛みは、その後の５日にわたって徐々に悪化した。被検者は、過去の何年かにおいて、数回、同じ領域に同様な痛みがあったが、痛みは、これほど悪くもなかったし、これほど長くも続なかった。
【０３１０】
５日後に、手根管症候群という公式の診断がなされた。手根管症候群は、損傷した腱が腫脹し、手首の神経を締め付ける、慢性の状態であり、痛みは、腕の筋肉を緊張させ、さらに、腱を損傷するなどを起こす。このサイクルが一旦作られると、通常、生涯続く。２つの主要な手首神経のいずれか、または、両方が関係する場合がある。この被検者の場合、それは尺骨神経であった。この形態の状態は、しばしば「尺骨神経症候群」と呼ばれる。
【０３１１】
診断が行われた後の晩に、被検者は、緊張した筋肉ならびにその腱を電流経路内に含むように、１つの電極パッドを影響を受けた手の縁に、他の電極パッドを肘の近くに設置して、ＭｅｄＲｅｌｉｅｆ（商標）処置（実質的に図６に示す波形の適用を含む）を始めた。処置は、就寝時間に始まり、夜と次の朝の間じゅう続いた。
【０３１２】
次の朝、痛みは、大幅に減少し、午後の早い時間までに、痛みはほとんどなくなったため、被検者は、ユニットとパッドを取り外した。しかし、その晩に症状が戻ったため、被検者は、睡眠中に再び、夜の処置を再開した。さらに２回の処置の後に、被検者は、痛みがなくなり、さらに処置をすることなく、痛みがないままであった。
【０３１３】
被検者は、５ヶ月後に再び手に損傷を受け、全ての症状は、前とちょうど同じであった。しかし、今回は、被検者は、痛みが出てきた後の最初の夜にＭｅｄＲｅｌｉｅｆ（商標）を使用し、次の日の途中で、痛みがなくなった。今回は、痛みは戻らず、１夜で十分であった。
【実施例６】
【０３１４】
橈骨神経症候群の軽減のための生体電気刺激
被検者は、プロのマッサージ療法士であり、その仕事は、緊張した筋肉を弛緩させるのに役立つように、手で多くの圧力をかけることを要求されることが多い。それゆえ、この療法士はまた、自分の腕の筋肉を強く保つために耐性トレーニングを行っている。
【０３１５】
練習の一部として、初めて、慣れないウェイトマシーンを使用した後、被検者は、左手首の圧痛に気づいた。次の数日にわたって、手首は、徐々に腫脹し、硬直し、痛くなり、一方、腕橈骨筋もまた、慢性的に緊張し、かつ、痛んだ。結果として、療法士は、数日間仕事を取り止ることを余儀なくされた。
【０３１６】
痛みおよび腫脹のタイプおよび場所によって、橈骨神経症候群、通常、圧迫神経障害をもたらす炎症状態が診断された。状態は、進行性であり、多くの場合、処置は手術を必要とするが、手術は、正常機能を回復するか、または、痛みを十分に軽減するのに失敗することが多い。
【０３１７】
被検者は、１晩の処置で始まる、ＭｅｄＲｅｌｉｅｆ（商標）（実質的に図６に示す波形の適用を含む）を試すことを決心した。３時間以内で、筋肉痛がなくなり、療法士の手首痛みもまた、かなり顕著に減った。朝までに、手首の痛みはほとんどなくなったが、一方、腫脹もまた大幅に減った。結果として、療法士は、その日に３件のマッサージを施行することができた。
【０３１８】
被検者は、さらに２日の間、１日につき２４時間、ＭｅｄＲｅｌｉｅｆ（商標）処置を続けた。その処置期間の終わりまでに、療法士の手首は、再び、完全に正常になり、それ以来、療法士は、手首に関してもはや問題がない。
【実施例７】
【０３１９】
傷害を受けた膝靭帯の再損傷による痛みおよび腫脹の軽減のための生体電気刺激
約３０年前に、この調査の被検者は、自動車事故で、内側靭帯の完全な切断を含む深刻な膝靭帯損傷を受けた。それ以来、膝は、再損傷し易くなり、サッカーボールの大きさまで数倍に腫脹し、外科的排出を必要とした。
【０３２０】
２年前に、整形外科の医師が、損傷の修復を試みるために、人工膝関節手術を薦めたが、被検者は、これを受けるのをいやがった。代わりに、被検者は、実質的に図６に示す生体電気刺激を適用するＭｅｄＲｅｌｉｅｆ（商標）を実験した。
【０３２１】
その患者が述べたところでは、デバイスを自分の膝の上に置いて数分以内で、「痛みが消えた」とのことであり、また、デバイスを装着して２週間後に、通常の活動を再開するのに十分に、腫脹がなくなったとのことである。
【実施例８】
【０３２２】
断裂した関節軟骨による痛みの軽減のための生体電気刺激
患者は、長年の間、一方の膝に断裂した内側半月板（軟骨パッド）に苦しんでおり、膝を曲げた時、特に、階段を歩いて降りる時のように、膝に負荷がかかることによって、中程度から激しい痛みが生じる。
【０３２３】
患者は、１つの電極を大腿の背部に、膝の上３インチのところに設置し、他の電極を前部に、膝蓋骨の下２インチのところに設置した状態で、ＭｅｄＲｅｌｉｅｆユニット（実質的に図６に示す波形の適用を含む）を試した。数分以内に、患者は、痛みの減少を報告し、「４５分後に、私は痛みを感じなくなった。ユニットを使用した後の１週間の間、ほとんど痛みがなく、現在、２週間経っているが、痛みは、自分の通常の状態よりさらに改善されている」と述べた。
【実施例９】
【０３２４】
断裂した前十字靭帯による痛みの軽減のための生体電気刺激
患者は、ヘルスクラブで使い慣れない運動器具を使用していた時、患者は、一方の膝の前部に突然の痛みを感じた。痛みは、その後の数週間にわたって徐々に悪くなり、長い期間にわたって立って、歩き回ることを必要とする、彼女の仕事の状況（彼女は病院の看護婦である）によって悪化した。「痛みのために、寝ることが難しいほどに、痛みがひどくなった。」痛みは、主に、断裂した前十字靭帯から生じると診断された。
【０３２５】
患者は、睡眠中、夜に、ＭｅｄＲｅｌｉｅｆ（商標）（実質的に図６に示す波形の適用を含む）を使用し始めた。患者は以下のように述べた。「痛みが、私を夜目覚めさせることを止めたため、それはうまく働いたと言うことができるであろう。私の痛み［０〜１０のスケールで、１０が最もひどい］は、約７または８から約１に下がった。痛みは、長い１日の終わりになるにつれてやはり戻ってくるが、以前ほどひどいことはめったになく、処置の夜以降は、痛みは、通常、再びほとんどなくなる。」
【実施例１０】
【０３２６】
椎骨のずれ／締め付けられた脊椎神経による痛みの軽減のための生体電気刺激
患者は、過去に、通常、ゴルフの日の後、または、自分のコンパクトカーで長距離運転した後で目覚める場合に、下側背中に激しい痛みを経験した。痛みは、椎骨のずれ(misalignment)を示すカイロプラクティック療法の操作によく反応した。
【０３２７】
最近の場合、患者は、２日間のゴルフを、その後、コンパクトカーで片道４時間運転しなければならない出張を過ごした。彼は、標準的な０〜１０スケールで１０（「想像できる最もひどい」）に評価される、非常に激しい痛みがある状態で、次の朝目覚めた。あい
にく、その日は、長い週末の土曜日であり、カイロプラクターの診療室は休業しており、次の火曜日まで再開しなかった。
【０３２８】
患者は、実質的に図６に示す波形を生成する電極を設置する、ＭｅｄＲｅｌｉｅｆ（商標）を試し、その日と次の２日の間じゅう処置を続けた。彼の報告は以下の通りである。「私は、まだ痛みを感じることがあるが、処置が、痛みを１０から２または３に落としたため、私は、カイロプラクターに診てもらうまで、週末をやり過ごすことができる。」
【実施例１１】
【０３２９】
膿瘍を生じた歯による痛みの軽減のための生体電気刺激
金曜日に、患者は、自分の口の左上側の歯からの激しい痛みを経験したが、遅過ぎて、次の月曜までは、歯科医のところに行けないことが直ぐにわかった。
【０３３０】
患者は、電極を自分の鼻のちょうど左に、第２の電極を、自分の顎の下、気管のちょうど左に設置してＭｅｄＲｅｌｉｅｆ（商標）を試した。電気刺激デバイスを頭またはのどの領域に適用しないようにという、電気刺激デバイス上に設けられた通常の警告に応じて、一定の注意を払って、刺激が適用された。しかしながら、悪影響は認められず、４５分の処置後に、痛みは除去された。痛みは周期的に戻ったが、毎回、３０〜４５分のさらなる処置を同じように適用することで、十分に除去された。処置は、金曜日、土曜日、および日曜日の間じゅう続けられた。
【０３３１】
月曜日の検査によって、痛みのある歯が、膿瘍を生じていたことがわかった。
【実施例１２】
【０３３２】
反復運動損傷による手首の痛みの軽減のための生体電気刺激
この調査の被検者は秘書であって、激しい右手首の痛みを経験し始めた。痛みが、手根管の始まりであることを恐れ、また、市販の鎮痛剤が一時的にしか役立たなかったため、患者は、本明細書に記載される本発明を使用した。彼女は、２日の間、連続して自分の右手首上にＭｅｄＲｅｌｉｅｆ（商標）ユニット（実質的に図６に示す波形の適用を可能にする）を装着し、その後、以下のように報告した。「痛みは、使用の１時間以内になくなり始めた。私は、全ての炎症が完全に治癒されることを確実にするために、ユニットを装着し続けただけあった。６ヶ月間にわたって、私の手首にはいかなる痛みもなかった。」
【実施例１３】
【０３３３】
生体電気信号のｉｎ  ｖｉｔｒｏ評価
以下の調査の目的は、軟骨組織に対する、本明細書に述べる新規な生体電気信号の影響を評価することである。
【０３３４】
［説明］
軟骨外植片は、商業的な屠殺場から得られた新鮮なブタの膝関節から調製された。軟骨組織は、標準的な切開方法を使用して関節から取り出された。いくつかの調査が示したことは、こうした組織は、室温で水分を与えると、数日の間、一貫した生物学的および機械的特性を保持することである。適切な培地で覆い、かつ、インキュベータ内に置かれると、これらの組織は数週間生存する。
【０３３５】
本試験構成は、ニオブ線の螺旋状の部分を介して、直列に接続された６個の試験培養ウェル（２５×７５ｍｍ）からなる。ニオブ線は、電極からの金属イオンの放出を防止する自然な皮膜を形成した。最初の試験チャンバの前と最後の試験チャンバの後に、軟骨外植片試験サンプルに送出される電界を一様に分散させるのに効果的に役立つニオブ線を介して接続される電極ウェルが存在した。軟骨サンプルは、ウェル領域（２５×７５ｍｍ）の
約７５％を満たすように切断された。各サンプルの厚み（１．５〜２ｍｍ）は、特定の動物およびサンプルの解剖学的位置に基づいてわずかに変動した。全ての場合に、組織は、培地に完全に覆われた。
【０３３６】
これらの実験について、２つのタイプの軟骨組織が使用された。標準的な軟骨（ＮＣａｒｔ）が、上記のように調製され、さらなる予備処置をされることなく試験ウェル内に置かれた。変性軟骨(ＤＣａｒｔ)は、組織を分解して変形性関節症軟骨において観測される変化をシミュレ−トするために、ＩＬ−１で４８時間の間、標準的な軟骨を処理することによって調製された。４８時間後、軟骨サンプルおよび培地は、上記結果因子について試験された。
【０３３７】
結果因子は、プロテオグリカンおよび軟骨の生成、プロテオグリカンの放出、プロスタグランジンの放出、および一酸化窒素の放出を含む。最初の３つの因子は、軟骨代謝の尺度であり、後者の２つの因子は、炎症の尺度である。
【０３３８】
設計：
ＮＣａｒｔは、上述した６ウェルシステムの各ウェル内に置かれ、被処置組織において約５〜７マイクロアンペア／平方センチメートルの電流密度を確立するために、外部抵抗器を使用して、出力電流を低減したＭｅｄＲｅｌｉｅｆ（商標）によって処置された。処置は、２日について、毎日２回、２時間であった。この実験の対照は、同じ試験構成であったが、ＭｅｄＲｅｌｉｅｆデバイスは、ターンオフされた。
【０３３９】
同様な方法で、ＮＣａｒｔについての実験が、ＤＣａｒｔについて繰り返された。
【実施例１４】
【０３４０】
生体電気信号のｉｎ  ｖｉｖｏ評価
以下の調査の目的は、ブタモデル内の全層創傷に対する、本明細書に述べる新規な生体電気信号の影響を評価することである。
【０３４１】
［説明］
実験動物（Ｎ＝８）は、人と似た皮膚特性（血管が多く、皮膚が引き締まっている）を有するヨークシャー農場のブタである。８個の１インチ平方の、一様に分布する、全層創傷が、麻酔下で、各ブタの背中に作成された。基本的に、肩の下から始まって、下方に脊椎の基部の方に移動する２つの創傷の４行が存在する。全ての動物が、手術後の適切な痛み軽減を受けた。全ての創傷は、ヒドロゲルを充填され、Ｔａｇａｄｅｒｍドレッシングで覆われた。創傷を保護し、創傷を清潔に保つために、付加的な保護材料が塗布された。創傷ドレッシングは、毎日交換された。適切な臨床看護を提供し、なおかつ、治癒中の創傷部位に対する破壊を最小にするために、穏やかな創傷洗浄を確保するように注意が払われた。
【０３４２】
創傷（１動物当たり８個）は、方形形状の創傷間の中心線が、上部から底部へ約５インチ離れ、側面から側面へ約４インチ離れるように置かれる。創傷の場所が一様になることを確実にするために、テンプレートが作成される。
【０３４３】
調査の終了点は、１０日と２１日である。犠牲終了点において、各創傷を完全に貫通させた２つの大きな切除組織サンプルが、組織学的処理のために採取される。１０日でこれらの組織採取を行い、その後、さらに１１日の間、動物を生存させることは、動物にとって安全でないと思われる。したがって、４つのオリジナルの全層創傷が１日目に作成され、４つの創傷が、１１日目に作成され、その結果、動物は、２１日に犠牲にされ、１０日と２１日の両方の間に続く創傷修復を含む。これらの組織サンプルについて、いくつかの
組織形態計測および免疫学的染色試験が実施される。
【０３４４】
創傷作成に続いて２日ごとに、犠牲の時間まで、各動物は、以下の評価、すなわち、１〜４の創傷治癒スケールに関する、ブラインドされた評価人による評価、創傷の写真撮影、およびレーザドプラー灌流の評価を受ける。レーザ調査は、各創傷を囲む一連の試験点からなり、Ｍｏｏｒデバイスを使用する。
【０３４５】
自己接着性のある、柔軟な、伝導性電極の設置は、各電極対が、各行（上部から底部へ）上の２つの創傷を刺激するようなものである。これは、１つの行上の各電極の外側の約２インチのところに、電極の中心線を設置することによって達成される。電極間を流れる電流は、両方の創傷を同時に刺激する。ブタが、毎日２回、拘束吊りひも(sling)でつられる間にのみ、電極を各ブタに設置する。
【０３４６】
設計：（これは、２つのＴＸに変更されてもよい）
調査することができる３つの処置（ＴＸ）が存在する。各ＴＸは、２匹のブタの８つの創傷に適用される。したがって、各ＴＸについて、１６の創傷部位が存在する。これらのサンプルのうちの８つは、犠牲時間１０日用であり、８つは、犠牲時間２１日用である。さらに、２匹の対照ブタが同様に、それぞれが、不活性電極を有する、８つの創傷部位を有する。
【０３４７】
電気（または、対照）は、毎日２回印加される（ＢＩＤ）。以下のデバイス設定および継続時間が使用される。
【数５】
2007524459.tif 000009
【０３４８】
創傷の外科的な作成中に、送出される電流（ｍｖ／ｃｍ）を測定することができるように、２つのトライアル電極が、１つの行上の２つの創傷の外側に設置される。これは、送出される処置生体電気電流が予測されるという信頼を与える。さらなる電流試験は、治癒プロセスを混乱させることになるため、治癒プロセス中には行われない。
【実施例１５】
【０３４９】
できたばかりの骨折の治癒
以下の調査の目的は、ウサギモデル内の橈骨骨幹部欠損に対する、本明細書に述べる新規な生体電気信号の影響を評価することである。
【０３５０】
［説明］
ウサギでは、尺骨は、橈骨と同等か、または、橈骨より大きい直径を有する。同様に、これらの骨は、強靭な骨間膜によって橋状結合される(bridged)。したがって、橈骨の１ｃｍの間隙は、機械的不安定性をもたらさない。ウサギは、こうした両側性手順（１つの処置側と１つのコントロール側）に耐え、成長することができる。橈骨の１ｃｍの間隙は、約６〜８週すると治癒の徴候を示し始め、自然に治癒する。
【０３５１】
麻酔をかけた実験用ウサギ（Ｎ＝２０）は、橈骨を露出され、１ｃｍの間隙が、振動骨のこぎりによって作成された。創傷部位は、閉じられ、軟組織が所定の場所に縫合された。適切な鎮痛薬が与えられた。
【０３５２】
自己接着性のある、柔軟な、伝導性電極は、１つの電極が、骨の直径を横切って腹側であり、１つの電極が背側であるように、創傷部位において正反対に設置される。１週ごとに、全体の治癒レートを観測するために、Ｘ線で撮影される。犠牲の際に、各前肢は、Ｆａｘｉｔｒｏｎイメージングおよび生体力学試験によって捻転不全を評価される。電極は、手術後の調査期間中、毎日２回、両方の前肢上に設置される。ウサギは、毎回、ウサギ拘束具に入れられ、麻酔されない。
【０３５３】
処置された動物において、手術後４〜６週で、顕著な骨折治癒が存在すると予想される。２つの処置（ＴＸ）を調査した。各ＴＸについて、６匹以上のアクティブな処置済みの動物についてのＸ線が、有意の骨の橋状結合および仮骨形成を示す場合、そのＴＸは、４または５週ほど早く止めてもよい。いずれにしても、両方のＴＸの動物は、遅くとも、６週で犠牲にされる。
【０３５４】
［設計］
調査することができる２つの処置（ＴＸ）が存在する。各ウサギは、両側手順のために、自分自身の対照の役目を果たす。各ＴＸは、１０匹のウサギに適用される。
【０３５５】
電気（または、対照）は、毎日２回印加されるであろう（ＢＩＤ）。以下のデバイス設定および継続時間が使用される。
【数６】
2007524459.tif 000010
【０３５６】
１日に２回、動物は、ホームケージから取り出され、柔軟な拘束デバイスに入れられる。前肢は、拘束具内の穴を通して引っ張られ、電極が置かれる。処置される肢は、約３０分か、１２０分のいずれかの間、刺激を受ける。対照の肢は、皮膚上に同様な電極が置かれるが、刺激されない。刺激期間中、動物は、１２０分までの間、連続して拘束される。これは、動物を刺激にさらす最小侵襲的方法であると考えられる。
【実施例１６】
【０３５７】
ブタの創傷治癒モデルにおけるＭｅｄ  Ｒｅｌｉｅｆ（商標）の評価
［目的］
この調査の目的は、ブタの創傷治癒に対する試験デバイスの影響を評価することである。
【０３５８】
この調査は、ミシガン州、Schoolcraft、Bailey Terra Novaから得られるランドレース種とデュロック種との交配種（農場ブタ）の使用を含む。試験動物は、到着時、少なくとも１０週齢で、調査開始時に約２５〜３５ｋｇの重量がある。この調査のために選択された動物は、できる限り年齢と重量が均一である。調査に割り当てるための適した動物を選択するために、身体検査が行われた後、簡単な無作為化を使用して、動物は、無作為に処置グループに分けられる。
【０３５９】
【表３】
2007524459.tif 000011
【０３６０】
［動物の準備］
手術前の手順
動物は、手術の前の日に一晩断食させられる。手術の日に、表１に挙げる薬剤を使用して全身麻酔が導入される。麻酔を導入するのに、テラゾールまたはケタミン／キシラジンカクテルが使用されてよく、使用される鎮静剤は、記録に残される。麻酔は、イソフルランの半閉回路を使用して維持される。補助換気が、ベンチレータによって達成されるであろう。
【０３６１】
手術手順
０日に、背面右側の手術部位は、毛を刈り込み、７０％イソプロピルアルコールと交互にヨウ素洗浄(scrub)によって部位を清浄し、ヨウ素溶液を塗ることによって準備される。乳化リンガー溶液は、カテーテルを介して、手術中に注入される。
【０３６２】
創傷を作成する前に、切開部位は、各創傷対が、脊椎からほぼ同じ距離にあり、各創傷の中心線が、その対から約１０ｃｍのところで、かつ処置部位の次のセットから１２〜１４ｃｍのところにあるようにマークをつけられる。創傷は、それぞれの辺が約２．５ｃｍの長さである、正方形の形状に作られる。切開は、全層であり、正方形の中心の組織が除去される。創傷は、閉じられないが、伝導性ヒドロゲルで充填され、Ｔｅｇａｄｅｒｍとガーゼで覆われ、感染の徴候があるかを毎日チェックされる。ヒドロゲルは、治癒を促進し、創傷を保護し、かつ、刺激用の伝導性薬剤の役を果たすのに役立つ製品である。
【０３６３】
手術に続いて、動物は、心臓血管／呼吸機能低下、低体温症、および手術／注入部位からの過剰な出血を含む生理的障害があるかを、麻酔回復中に綿密に監視される。必要である場合、補助熱が提供される。気管内チューブは、動物が嚥下反射を回復した後に除去される。動物は、その後、研究室に戻され、手術後の監視が続く。長期手術後監視は、調査の期間の間の、手術部位の評価付け、創傷ドレッシングの毎日の交換、およびセファレキシン（５００ｍｇＢＩＤ  ＰＯ）の投与を含む。
【０３６４】
［試験デバイス埋め込み］
投与経路
試験デバイスの電極は、対の創傷の各セットに対して外側に設置される。電極は、配置され、処置部位は、４２日の間、１日に２回刺激される。
【０３６５】
刺激レベルおよび継続時間
グループ１＝ロー強度（４〜１０ｍＶ／ｃｍ）で、約３０分間
グループ２＝ロー強度（４〜１０ｍＶ／ｃｍ）で、約６０分間
【０３６６】
［刺激の投与］
１日に２回、動物は、ホームケージから取り出され、吊りひも拘束具内に置かれる。電極は、各創傷対に対して外側に置かれ、リード線によって試験デバイスに取り付けられる。試験デバイスは、必要とされる期間の間、作動され、動物は、必要である場合、テラゾールで鎮静させられてもよい。刺激期間中、動物は、６０分までの間、連続して拘束される。これは、動物を刺激にさらす最小侵襲的方法であると考えられる。
【０３６７】
評価されるパラメータは、白血球計数（総数または差(differential)）、赤血球計数、ヘモグロビン、ヘマトクリット、平均赤血球ヘモグロビン、平均血球容積、平均血球ヘモグロビン濃度（計算された）、絶対およびパーセント網状赤血球、血小板計数、プロトロンビン時間、および活性化部分トロンボプラスチン時間を含む。評価されるさらなるパラメータは、アルカリフォスファターゼ、総ビリルビン（総ビリルビンが１ｍｇ／ｄＬを超える場合、直接型ビリルビンによる）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ、ガンマグルタミルトランファーゼ、ソルビトールデヒドロナーゼ、尿素窒素、クレアチニン、総タンパク質、アルブミン、グロブリンおよびＡ／Ｇ（アルブミン／グロブリン）比（計算による）、グルコース、総コレステロール、電解質（ナトリウム、カリウム、塩化物）、カルシウム、ならびにリンを含む。
【実施例１７】
【０３６８】
ラット関節炎モデルにおける生体電気刺激の評価のためのｉｎ  ｖｉｖｏ実験
本調査は、ラットの関節炎モデルにおいて腫脹、機能不全、および痛みを処置するため
に、実質的に、図６の例について述べたような新規なパルスバースト電気信号の効果を調べることを含む。
【０３６９】
関節炎は、Coderre TJおよびWall PD.（Ankle joint arthritis in rats: an alternative animal model of arthritis to that produced by Freund’s adjuvant. Pain 1987;
28: 379-393:付属）によって述べられた手法を使用してラットの一つの足関節部に誘導される。動物は、プラスチックチャンバ内に置かれ、イソフルランによって麻酔される（４ＭＡＣで始め、１．２５ＭＡＣで維持する；ＭＡＣ＝ラットが、標準的な侵害刺激を対象とする応答をすることを防止する最小肺胞内濃度)。
【０３７０】
麻酔をかけながら、ラットの脛骨足根関節の内側に尿酸塩結晶が注射される。動物は、チャンバから取り出され、ノーズコーンを介して酸素下でイソフルランを投与することによって麻酔されたままにされる。一方の後肢の背側の足首の上に、小さな切開が作られ、前脛骨筋の腱のちょうど内側に針が挿入される。１．５ｍｇの尿酸ナトリウムの０．０５ｍｌ容量が、その先端が４５°に面取りされた２１ゲージ針を通して注射される。注射に続いて、皮膚は、単一縫合糸で閉じられる。その後、調査の継続時間の間じゅう、１日に２回、かつ、毎回約２時間の間、動物は、麻酔をかけられる。両方の後脚の毛がそられる。その後、各脚について、足首の周囲が測定される。測定に続いて、自己接着性のある電極が、尿酸塩を注射された足首および注射された臀部に置かれる。ラットの半数において、２時間の間、注射された側の電極間で、人の感覚用の閾値以下の強度で、パルスバースト電気信号が印加され、約１０マイクロアンペアＲＭＳ／平方センチメートルの電流密度を生成する。刺激に続いて、電極が取り外され、脚は、電極のいかなる残留物をも除去するために洗われ、測定が繰り返される。ラットは、その後、麻酔から回復させられ、次の刺激セッションまで、ケージに戻される。最初の刺激セッションの直前（尿酸塩注入の６時間後）、ならびに、その後、尿酸塩注射の２４時間後、４８時間後、および７２時間後に、さらなる測定（以下を参照されたい）が行われる。
【０３７１】
以下のパラメータは、CoderreおよびWallの技法を使用して測定される。
立位時の足の圧力
歩行時の足の圧力
体重
脚の引き戻し（５０℃の水）
脚操作
設置反射
足首直径
足首放射線写真
自発的活動
【０３７２】
（１）立位時の足の圧力：ラットは、ホームグループケージから取り出され、１２インチ×１２インチ×９インチプレキシグラスチャンバ内に置かれ、標準的な５分の期間、観察される。チャンバの下に、ラットの脚をはっきりと見ることを可能にするために、４５°の角度で鏡が設定される。ラットが、注射された四肢の後足にかけたがる重量（足の圧力）が評価され、以下のスケールに従って分類される。０＝正常な足の圧力、足は、完全に床の上にあるが、足指が伸びていない。２＝中程度に低い足の圧力、床に軽く触れている脚のある部分でのみ、脚が曲がる。３＝過度に低い足の圧力、足が完全に持ち上がっている。
【０３７３】
（２）歩行時の足の圧力：後肢において尿酸ナトリウムを注射することによって生成される跛行の程度または歩行の変化を評価するために、上述したチャンバ内でラットが観察される。分類およびその重みづけは以下の通りである。０＝正常歩行、１＝わずかな跛行
、注射された四肢の過度の曲げが見える。２＝中程度の跛行、注射された後肢の足は短時間だけ床に触れる。３＝過度の跛行、３本脚歩行。ラットが、２つの分類のうちのいずれに入ることになるかはっきりしない場合、２つの分類の間の評価点が与えられる。
【０３７４】
（３）体重：体重の増加または減少は、尿酸ナトリウムか、賦形剤のいずれかを関節注射したラットおよび尿酸ナトリウムか、賦形剤のいずれかを皮下注射したラットにおいて、５日の期間にわたって評価される。
【０３７５】
（４）脚の引き戻し（熱）：ラットは、ラットの鼻が実験者の手首の上に、後足が実験者の指先上にある状態で、手で保持される。左右の後足は、実験者の指の間で下げられ、５０℃に維持された水のビーカ内に素早く浸される。１２秒目の中断まで、ラットが足を水からはじき出すまでの時間が測定される。脚の引き戻し待ち時間の評価は、５分間の試験間インターバルを挟んで行われた、２つの試験の平均に基づく。
【０３７６】
（５）脚操作：ラットは、再び、手で保持され、実験者によって、足がやさしく操作される。操作は、足首関節の正常な動作範囲内での足の屈曲および伸張を含む。反応は、操作の際の発声または動きが有るか、または、無いかに基づいて、不快か、または、不快でないとして分類される。
【０３７７】
（６）設置反射：手で保持されたラットは、右または左の後足の背部表面がテーブルの縁に触れるように、ゆっくりとテーブルの方に移動される。表面上に体重を載せるための準備をするように、ラットが自分の足を上げる場合、反応は、設置反射として分類される。試験は、各後足について５回繰り返され、評価点は、５回の試行から表示される明確な反射の数に基づく。
【０３７８】
（７）足首直径：右および左の後肢における脛骨足根骨関節の直径は、２点コンパスおよび定規を使用して測定される。コンパスの外側点は、腓骨の外側くるぶしのすぐ下の距骨と整列する。
【０３７９】
（８）足首放射線写真：２匹のラットの処置された脛骨足根骨関節と未処置の脛骨足根骨関節は、尿酸塩注射前、ならびに注入の２４時間後、４８時間後、および７２時間後にＸ線撮影される。軟組織の腫脹、ならびに、足首関節を囲む骨の任意の破壊または密度の減少（前の調査結果に基づいては、どれも期待されない）の程度を評価するのに、放射線写真が使用される。
【実施例１８】
【０３８０】
造骨細胞に対する生体電気刺激の影響を評価するｉｎ  ｖｉｔｒｏ分析
この調査は、骨特異的な性能機能を高める生体電気信号を造骨細胞に染み込ませることの有用性を試験するために設計される。
【０３８１】
人の造骨細胞は、Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ（カルフォルニア州、サンディエゴ）から得られ、５％ＣＯ２下の３７℃で、１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（Gibco/BRL＃１５１４０−０１５）および１０％ＦＢＳ（Hyclone＃Ａ−１１１５−Ｌ）を有する、ａｌｐｈａ−ＭＥＭ（Gibco/BRL＃１２５６１−０２３）において培養される。細胞は、３〜４日おきに、以下のように２次培養される。細胞は、３７℃に事前に暖められた、Ｃａ＋＋またはＭｇ＋＋無しの５ｍｌのハンクス平衡塩溶液（Bio Whittaker＃１０−５４７Ｆ）で２回洗われる。ハンクス溶液は、吸引され、その後、細胞は２ｍｌの０．００１％プロナーゼとともに、３７℃で５分間インキュベートされる。容量は、事前に暖められたａｌｐｈａ−ＭＥＭによって１０ｍｌにされ、細胞はピペットを使用して分離されるであろう。細胞は、その後、１：１０に分割され、さらなる成長のために養われる。表現型（石灰化)の誘導は、細
胞株供給業者によって提案されるような、ヒドロコルチゾン２１ヘミコハク酸およびβ−グリセロリン酸を培地に補充することによって達成される。
【０３８２】
全ての培養物内の培地は、２〜３日おきに変えられる。培養物は、ＤＮＡ含有量、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）活性、オステオカルシン分泌について、カルシウム堆積について、および、組織学によって骨マトリクス形成について、７日、１４日、および２１日に評価される。
【０３８３】
[分析]
７日、１４日、および２１日の時間インターバルで培養された細胞を評価するために、調査は、４つのアクティブな腕と対照を比較する。
→毎日３回、２時間の間の、電気刺激Ａを与えられた人の造骨細胞
→毎日３回、２時間の間の、電気刺激Ｂを与えられた人の造骨細胞
→毎日３回、３０分の間の、電気刺激Ａを与えられた人の造骨細胞
→毎日３回、３０分の間の、電気刺激Ｂを与えられた人の造骨細胞
→人の造骨細胞対照、刺激無し
【０３８４】
[ＤＮＡ測定]
培養物の細胞充実性は、蛍光ＤＮＡアッセイを使用して決定される。簡潔に言えば、細胞は、７日、１４日、または２１日に、培養物から取り出され、再蒸留したＨ２Ｏで洗われ、１．４ｍＬの冷１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ１２．３内で均質化される。ホモジネートは、氷浴内で超音波破砕され、３７℃で２０分間インキュベートされ、氷浴に戻される。２００μｌの容量の１Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４が、ｐＨを中和するために添加される。５０μｇ／ｍＬの濃度の、高度に重合した仔ウシ胸腺ＤＮＡ（タイプＩ、Sigma）を含有するＤＮＡストック溶液からＤＮＡ標準が調製される。２００μＬの容量の標準または均質化されたサンプルは、１００ｍＭ  ＮａＣｌと１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ緩衝溶液中の２００ｎｇ／ｍＬ  Ｈｏｅｃｈｓｔ３３２５８染料（Polyscience、ペンシルベニア州ウォリントン(Warrington, PA))１．３ｍＬと混合される。４５５ｎｍの蛍光発光が、蛍光分光計上で、３５０ｎｍの励起波長で読み取られる。
【０３８５】
[ＡＬＰ活性]
ＡＰ活性は、市販のキット（ＡＬＰ−１０、Sigma）で測定される。細胞は、中性ｐＨの１Ｍ  Ｔｒｉｓ溶液１ｍＬを含有する遠心管内に置かれ、均質化される。ホモジネートはさらに、氷浴内で１０分間超音波破砕され、各サンプルの２０μＬの容量が、３０℃で、キットにより提供された再構成された試薬１ｍＬに添加される。ＨＰ  ８４５２Ａダイオードアレイ分光計を使用して、４０５ｎｍで、４分の間、１分ごとに吸光度が測定される。吸光度対時間の傾きは、ＡＬＰ活性を計算するのに使用される。
【０３８６】
[オステオカルシン分泌]
培養培地内で分泌されたオステオカルシンは、ＢＴＩ（マサチューセッツ州スタットン(Stoughton, MA))からの市販のサンドイッチイムノアッセイ（ＢＴ−４８０）を使用して決定される。ＢＴＩ  Ｍｉｄ−ＴａｃｔオステオカルシンＥＬＩＳＡキットは、高特異的である。これは、無傷のヒトのオステオカルシンとその主要な（１〜４３）フラグメントの両方を測定する。アッセイは、２つのモノクロナール抗体を採用するサンドイッチＥＬＩＳＡである。１つの抗体（１〜１９）は、ウェル内で固定化され、第２の抗体（３０〜４０）は、ビオチン化される。アッセイは、非常に感度が高く（０．５ｎｇ／ｍｌ）、２５マイクロリットルのサンプルのみが必要とされる。必要な試薬、９６ウェルストリッププレート、および完璧な３．５時間プロトコルが全て、キットに含まれる。
【０３８７】
[カルシウム堆積]
培養皿内でのカルシウム堆積は、オルトクレゾールフタレイン・コンプレクソン手順（Sigma Diagnostics、手順Ｎｏ．５８７）によって測定される。スカフォールドは、蒸留水で洗われ、０．５Ｎ酢酸２ｍＬの存在下で、一晩インキュベートするために、オービタルシェーカに置かれる。アッセイキットに設けられた、等容量のカルシウム結合試薬（０．０２４％オルトクレゾールフタレイン・コンプレクソンおよび０．２５％８−ヒドロキシキナロン）とカルシウム緩衝剤（５００ｍｍｏｌ／Ｌ  ２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオールおよび他の非反応性安定化剤）が、アッセイ検量線作用溶液（working solution）を生成するために混合される。作用溶液の３００μＬの容量が、９６ウェルプレート内のサンプル１０μＬに添加される。標準曲線を生成するために、ＣａＣｌ２の連続希釈液が調製される（１〜２５０μｇ／ｍＬ）。プレートは、１０分間、室温でインキュベートされ、その後、５７５ｎｍで読み取られる。各スカフォールドからのカルシウム堆積は、ｍｇＣａ２＋当量として報告される。
【０３８８】
組織学およびテトラサイクリン蛍光顕微鏡検査
スカフォールドは、２％グルタルアルデヒド内で液浸固定され、アルコール濃度を上昇させながら脱水され、薄い切片にするために、プラスチック内に迅速に埋め込まれる。切片は、Ｇｏｌｄｎｅｒ三色およびトルイジンブルー方法(methodology)によって染色される。無機質堆積は、１０μｇ／ｍＬの最終濃度で、培養培地内にテトラサイクリン−ＨＣｌを添加することによって評価され、マトリクス堆積を評価するための、十分に確立している方法である。テトラサイクリンは骨形成部位に蓄積し、形態測定評価が、NikonのＥ１０００研究用顕微鏡上の標準Bioquantソフトウェアを使用して実行される。
【０３８９】
[概要]
この調査は、骨特異的な性能機能を高める生体電気信号を造骨細胞に染み込ませることの有用性を試験するために設計される。調査は、３つの別個の期間の間に５つの条件を評価する。調査の「迅速で、かつ、いやな(dirty)」部分は、アルカリフォスファターゼおよびオステオカルシンを、第１結果決定因子として評価することである。第２の目的は、マトリクス石灰化の指標として、形態学的基準、すなわち、カルシウム堆積およびテトラシサイクリン吸収を確認しようとすることである。データは、以下の通りに採取される。
【０３９０】
【表４】
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【０３９１】
各実験条件は、二連であり、最小は処置腕当たり６ウェルである。石灰化およびテトラサイクリン評価に対応するために、さらなる２つのセットが、２１日間行われることが予
定され、それは、重要な石灰化前線（front）であるためである。この調査では、石灰化分析にとりかかるには、１５の腕、×２セットのデータ培養物、および、５つのさらなるセット×２が必要とされる。
【０３９２】
先の例は、本発明の原理を説明的に示すだけのものとして考えられる。さらに、多くの修正および変更が、当業者に容易に思いつかれるため、本発明を、示し、かつ述べた、まさにその構成および動作に限定することは望ましくなく、それに応じて、本発明の範囲内に入る全ての適した修正形態および等価物に頼ってもよい。そのため、添付の特許請求の範囲に規定される本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本明細書に述べる好ましい実施形態に対して、多くの変更および置換を行うことができることが、当業者に明らかになる。
【図面の簡単な説明】
【０３９３】
【図１】骨折治癒を促進する時に使用される波形の概略図である（従来技術）。
【図２】骨粗しょう症の処置に使用される波形を示す図である（従来技術）。
【図３】治癒効果対信号強度（振幅）の概略図である（従来技術）。
【図４】パルス化包絡線内に含まれる搬送波周波数を有する、本発明による波形を示す図である。
【図５】任意の曲線関数を近似するステップ状包絡線内に含まれる、一連の１次タイミングインターバルと信号振幅を有する、本発明による一般化された波形を示す図である。
【図６】ほぼ正弦波の包絡線内に含まれる搬送波周波数を有する、本発明による波形を示す図である。
【図７】同様に、ほぼ正弦波の包絡線内に含まれる搬送波周波数を有するが、代替の変調方式を示す、本発明による波形を示す図である。
【図８】同様に、ほぼ正弦波の包絡線内に含まれる搬送波周波数を有するが、代替の変調方式を示す、本発明による波形を示す図である。
【図９】同様に、ほぼ正弦波の包絡線内に含まれる搬送波周波数を有するが、代替の変調方式を示す、本発明による波形を示す図である。
【図１０】不規則にパルス化された包絡線内に含まれる搬送波周波数を有する、本発明による波形を示す図である。
【図１１】指数関数的減衰を近似する包絡線内に含まれる搬送波周波数を有する、本発明による波形を示す図である。
【図１２】パルス化包絡線の交番パルス内に含まれる２つの異なる搬送波周波数を有する、本発明による波形を示す図である。
【図１３】図４の波形の単純化したものを示す図である。
【図１４】同じ波形のさらに一層単純化したものを示す図である。
【図１５】図１３の波形と似ているが、交互の極性を有する、連続するパルスから構成される波形を示す図である。
【図１６】ローパスフィルタリングとＤ．Ｃ．遮断の典型的な組み合わせの後の、図６の波形を表す波形を示す図である。
【図１７】伝導性電極を使用して、人体またはその一部に、先行する図に示す波形などの、波形を適用する方法を示す図である。
【図１８】骨を延ばすための外部固定器と連携して、伝導性電極を使用して、人体またはその一部に、先行する図に示す波形などの、波形を適用する方法を示す図である。
【図１９】伝導性液体浴を使用して、人体か、その一部か、または、別の材料に、先行する図に示す波形などの、波形を適用する方法を示す図である。
【図２０】創傷治癒のために、伝導性電極および伝導性ドレッシングを使用して、人体またはその一部に、先行する図に示す波形などの、波形を適用する方法を示す図である。
【図２１】別々の集積回路のタイマおよびシーケンサを使用する、本発明の一般化した電子構成を示す図である。
【図２２】マイクロコントローラまたはマイクロプロセッサを使用する、本発明の一般化した電子構成を示す図である。
【図２３】説明のために、図４の波形と同様の波形を生成する、簡略化した回路を示す図である。
【図２４】図６または図１６の波形と同様の波形を生成するように構成された、本発明の第２の具体的な実施形態を示す図である。
【図２５】図２４の回路に関連する波形を示す図である。
【図２６】図４、図６、または図１０の波形と大まかに似たタイプの波形の選択を提供するように構成された、本発明の第３の具体的な実施形態を示す図である。
【図２７】図２６の回路に関連する波形を示す図である。
【図２８】図１２の波形と同様の波形を生成するように構成されているが、同様に、極性反転も組み込まれている、本発明の第４の具体的な実施形態を示す図である。
【図２９】図２８の回路に関連する波形を示す図である。
【図３０】指数関数的減衰曲線、および、ほぼ指数関数的に減衰する包絡線を有する種々の信号タイプを示す図である。
【図３１】図３０の一番下の波形と同様の波形を生成するように構成された、本発明の第５の具体的な実施形態を示す図である。
【図３２】図３１の回路に関連する波形を示す図である。
【図３３】同様に、図３０の一番下の波形と同様の波形を生成するように構成されているが、より高い精度と再現性を有する、本発明の第６の具体的な実施形態を示す図である。
【図３４】図３３の回路に関連する波形を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【国際調査報告】
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