(57)【要約】  本発明は、いくつかの相異なるパラメータ中の少なくとも１つが分離される、心電図湾曲および長ＱＴ症候群への薬品の影響を分析するためのシステムまたは方法であって、前記システムが、心電図ソースに接続された入力手段を持ち、受信された心電図湾曲の前記相異なるパラメータが、一定の疾病に関係する、または、その兆候である、可能な症状を指示するために指示され、および／または、分離され、前記疾病が、前記心電図湾曲に影響を与えることが知られているシステムまたは方法に関するものである。本発明の目的は、心電図曲線から導出可能ないくつかの症状を指示することによって、他覚的に、迅速に、かつ、効果的に長ＱＴ症候群を診断するシステムおよび方法を実現することである。本発明のさらなる目的は、心電図湾曲への薬品の影響に対する有効なテストを実現することである。これは、選択された第一の数のパラメータが、少なくとも第一の数学的分析に組み込まれ、前記分析の結果を、少なくとも１つの軸を備えた座標系における点として表わすことができ、前記システムが、前記座標系中の前記実際の配置を、前記システムに記憶された、いくつかの参照パラメータと比較して、前記心電図湾曲に影響を与える症状または疾病を指示することができ、前記システムが、長ＱＴ症候群を指示するために前記心電図湾曲のＱＴ湾曲を分析すれば、前述のシステムで達成することができる。これによって、心電図湾曲に兆候（影響）を持つ遺伝的または後天的な長ＱＴ症候群の如何なる症状も、他覚的、自動的に、また、非常に迅速に検出できることが実現される。
2007514488.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
いくつかの相異なるパラメータ中の少なくとも１つが分離されて記憶される、心電図湾曲を分析するためのシステムであって、前記システムが、心電図ソースに接続された入力手段を持ち、受信された心電図湾曲の前記相異なるパラメータが、症状を指示するために指示され、および／または、分離され、少なくとも３つの主要なグループから選択された第一の数のパラメータであって、前記グループが対称度、平坦度、期間、および／または、複合度のパラメータを備えてなる第一の数のパラメータが、少なくとも第一の数学的分析に組み込まれ、前記分析の結果が、少なくとも１つの軸を備えた、少なくとも１つの座標系における点として表わされ、前記システムが、前記心電図湾曲に影響を与える症状または疾病を指示するために、前記座標系中の実際の座標を、前記システムに記憶された、いくつかの参照パラメータと比較し、前記システムが、遺伝的または後天的な長ＱＴ症候群を指示するために心電図のＱＴ湾曲を分析するシステム。
【請求項２】
前記システムが、薬品の影響によって後天的に得た長ＱＴ症候群の心電図湾曲を分析することを特徴とする請求項１に記載の心電図湾曲を分析するためのシステム。
【請求項３】
前記分析プロセスが、前記システムにおいて、より信頼性の高い結果を達成するために、さらなる選択されたパラメータに対して繰り返されることを特徴とする請求項１または２に記載のシステム。
【請求項４】
前記対称度のグループが、少なくとも以下のパラメータ：
Ｓ１    ＴｓｔａｒｔからＴｅｎｄまで算出された対称度、
Ｓ２    Ｔｐｅａｋを平均として、ＴｓｔａｒｔからＴｅｎｄまで算出された対称度、
Ｓ３    Ｔｐｅａｋを平均として、Ｔｐｅａｋの周囲の前記Ｔｓｔａｒｔ−Ｔｅｎｄ間隔の１０％の対称的な間隔において算出された対称度、
Ｓ４    Ｔｐｅａｋを平均として、Ｔｐｅａｋの周囲の前記Ｔｓｔａｒｔ−Ｔｅｎｄ間隔の２０％の対称的な間隔において算出された対称度、
Ｓ５    前記時間間隔「ＴｓｔａｒｔからＴｐｅａｋまで」と、前記時間間隔「ＴｐｅａｋからＴｅｎｄまでとの比、
Ｓ６    ＴｓｔａｒｔからＴｐｅａｋまでと、ＴｐｅａｋからＴｅｎｄまでとの平均勾配の比、
Ｓ７    前記式によって計算された、ＴｓｔａｒｔからＴｅｎｄまで算出された変動、
Ｓ８    Ｔｐｅａｋを平均として、ＴｓｔａｒｔからＴｅｎｄまで算出された変動、
Ｓ９    Ｔｐｅａｋを平均として、Ｔｐｅａｋの周囲の前記Ｔｓｔａｒｔ−Ｔｅｎｄ間隔の１０％の対称的な間隔において算出された変動、
Ｓ１０  Ｔｐｅａｋを平均として、Ｔｐｅａｋの周囲の前記Ｔｓｔａｒｔ−Ｔｅｎｄ間隔の２０％の対称的な間隔において算出された変動、
Ｓ１１  Ｊｐｏｉｎｔから次のＰｏｎｓｅｔまで、再分極積分ＲＩ（ｔ）の最小二乗フィッティングによって算出されたＨｉｌｌパラメータＫm、および、
Ｓ１２  ＴｓｔａｒｔからＴｅｎｄまで、前記再分極積分ＲＩ（ｔ）の最小二乗フィッティングによって算出されたＨｉｌｌパラメータＫm、
を備えてなることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項５】
前記平坦度のグループが、少なくとも以下のパラメータ：
Ｆ１    Ｔｓｔａｒｔからまで算出された平坦度、
Ｆ２    前記Ｒ波の前記大きさで正規化された平坦度パラメータＦ１、
Ｆ３    Ｔｐｅａｋを平均として、ＴｓｔａｒｔからＴｅｎｄまで算出された平坦度、
Ｆ４    前記Ｒ波の前記大きさで正規化された平坦度パラメータＦ３、
Ｆ５    Ｔｐｅａｋを平均として、Ｔｐｅａｋの周囲の前記Ｔｓｔａｒｔ−Ｔｅｎｄ間隔の１０％の対称的な間隔において算出された平坦度、
Ｆ６    前記Ｒ波の前記大きさで正規化された平坦度パラメータＦ５、
Ｆ７    Ｔｐｅａｋを平均として、Ｔｐｅａｋの周囲の前記Ｔｓｔａｒｔ−Ｔｅｎｄ間隔の２０％の対称的な間隔において算出された平坦度、
Ｆ８    前記Ｒ波の前記大きさで正規化された平坦度パラメータＦ７、
Ｆ９    ＴｓｔａｒｔからＴｐｅａｋまでのＴ波の下の総面積と、前記対応する時間間隔の比、
Ｆ１０  前記Ｒ波の前記大きさで正規化された平坦度パラメータＦ９、
Ｆ１１  ＴｐｅａｋからＴｅｎｄまでの前記Ｔ波の下の前記総面積と、前記対応する時間間隔の比、
Ｆ１２  前記Ｒ波の前記大きさで正規化された平坦度パラメータＦ１１、
Ｆ１３  ＴｓｔａｒｔからＴｅｎｄまでの前記Ｔ波の下の前記総面積と、前記対応する時間間隔の比、
Ｆ１４  前記Ｒ波の前記大きさで正規化された平坦度パラメータＦ１３、
Ｆ１５  Ｔ波の高さと前記Ｔ波の幅の比、
Ｆ１６  前記Ｔ波の高さ、
Ｆ１７  ＴｓｔａｒｔからＴｐｅａｋまでの平均勾配、
Ｆ１８  ＴｐｅａｋからＴｅｎｄまでの平均勾配、
Ｆ１９  前記Ｊｐｏｉｎｔから次のＰｏｎｓｅｔまで、前記再分極積分ＲＩ（ｔ）の最小二乗フィッティングによって算出されたＨｉｌｌパラメータｎ、
Ｆ２０  ＴｓｔａｒｔからＴｅｎｄまで、前記再分極積分ＲＩ（ｔ）の最小二乗フィッティングによって算出されたＨｉｌｌパラメータｎ、
Ｆ２１  前記Ｊｐｏｉｎｔから次のＰｏｎｓｅｔまで、前記再分極積分ＲＩ（ｔ）の最小二乗フィッティングによって算出されたＨｉｌｌパラメータＶmax、および、
Ｆ２２  ＴｓｔａｒｔからＴｅｎｄまで、前記再分極積分ＲＩ（ｔ）の最小二乗フィッティングによって算出されたＨｉｌｌパラメータＶmax、
を備えてなることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項６】
前記期間のグループが、少なくとも以下のパラメータ：
ＱＴｃ    Ｂａｚｅｔｔの式にしたがって、Ｒ−Ｒ間隔の前記平方根で正規化されたＱ−Ｔ間隔、
Ｄ２    ＴｓｔａｒｔからＴｅｎｄまでの時間間隔、
Ｄ３    ＴｓｔａｒｔからＴｐｅａｋまでの時間間隔、および、
Ｄ４    ＴｐｅａｋからＴｅｎｄまでの時間間隔、
を備えてなることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項７】
前記複合度のグループが、少なくとも以下のパラメータ：
Ｃ１：ＴｓｔａｒｔとＴｅｎｄの間のローカル極大の数；最小値は１である、
Ｃ２：ＴｓｔａｒｔとＴｅｎｄの間のフェイズの数であって、１フェイズが、あますところなく等電位線の上、または、あますところなく前記等電位線の下にあって、単一に連結している前記波の部分として定義される；最小値は１である、
を備えてなることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項８】
前記システムが、相異なるグループからパラメータを選択して、組み合わせることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項９】
前記システムが、使用中にトレーニングされ、前記パラメータ値が、個々の被験者に対して計算され、前記パラメータの前記数学的分析が、全カテゴリからのパラメータの前記全数から、少なくとも１つの最適な小さなパラメータ・セットを選ぶことを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項１０】
前記最終的な分類関数が、トレーニング・セットとして記憶されている、少なくとも１つのＬＱＴグループまたは薬品の影響を受けたグループおよび健常な被験者からのデータに少なくとも基づいており、前記分類方法が、前記トレーニング・セットに新しい被験者を加えることによって改善され、前記新しい被験者を地域差または性差に適応させることができるという結果を伴うことを特徴とする請求項１〜１０のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項１１】
心電図湾曲への薬品の影響を分析する方法であって、前記湾曲が、いくつかのパラメータを含んでいる方法において、前記心電図湾曲を分析する前記方法が、
ａ）ソースから心電図湾曲を受信するステップと、
ｂ）前記受信された心電図湾曲に含まれるいくつかの相異なるパラメータを指示するステップと、
ｃ）前記パラメータを記憶手段内に記憶するステップと、
ｄ）前記記憶手段中の疾病特定パラメータを選択するステップと、
ｅ）少なくとも３つのグループからパラメータを選択するステップであって、前記グループが、対称度、平坦度、期間、および／または、複合度のパラメータを備えてなるステップと、
ｆ）選択されたパラメータを、数学的分析手段に組み込むステップと、
ｇ）前記数学的分析の結果を、少なくとも１つの座標系における点として表わすステップであって、前記座標系が、少なくとも１つの軸を備えてなるステップと、
ｈ）前記座標系中の前記実際の配置を、メモリに記憶されているいくつかの参照パラメータと比較するステップと、
ｉ）薬品誘発変化を指示するために、前記心電図の前記ＱＴ湾曲を分析するステップと、を含んでなることを特徴とする方法。
【請求項１２】
前記方法が、より信頼性の高い結果を達成するために、さらなる選択されたパラメータに対して、前記分析プロセスを繰り返すことを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
薬品のテストのために心電図湾曲を分析するシステムの使用法であって、前記システムが、心電図ソースに接続された入力手段を持ち、いくつかの相異なるパラメータ中の少なくとも１つが、前記システムにおいて分離されて記憶され、受信された心電図湾曲の前記相異なるパラメータが、可能な症状を指示するために指示され、および／または、分離され、いくつかの選択されたパラメータが、少なくとも第一の数学的分析に組み込まれ、前記分析の結果が、少なくとも１つの軸を備えた、少なくとも１つの座標系における点として表わされ、前記システムが、前記心電図湾曲に影響を与える症状を指示するために、前記座標系中の前記実際の配置を、前記システムに記憶された、いくつかの参照パラメータと比較し、前記心電図湾曲の前記パラメータが、薬品テストの前と後において、幾人かの被験者に対して計算され、検査の前と後で選択されたパラメータの前記差異が、各被験者に対して計算され、前記システムが、後天的な長ＱＴ症候群を指示するために、前記心電図の前記ＱＴ湾曲を分析し、幾人かの被験者に対して選択されたパラメータの統計的分析が、以下の判定：
「前記薬品の承認」、
「前記薬品の排除」、および、
「前記薬品のさらなる検査」、
の少なくとも１つに対して統計的な有意を与える使用法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、いくつかの相異なるパラメータ中の少なくとも１つが分離される、心電図湾曲および長ＱＴ症候群への薬品の影響を分析するためのシステムであって、前記システムが、心電図ソースに接続された入力手段を持ち、受信された心電図湾曲の前記相異なるパラメータが、可能な症状を指示するために指示される、および／または、分離されるシステムに関するものである。
【０００２】
本発明は、さらに、心電図湾曲への薬品の影響を分析するための方法であって、前記湾曲が、いくつかのパラメータを含んでいる方法に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
心臓は、心電図として測定することができ、心電図ダイアグラムとして記録することができる電気信号を生成する。心電図信号中の波Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｕは、心臓の脱分極および再分極によるものである。
【０００４】
図１を参照すると、分析によって分離され、そして、以下の注釈を有するパラメータ、間隔および複合部によって関連付けられる相異なる曲線部分を例示するために、間隔および複合部が、典型的な心電図湾曲上に例示されている。
【０００５】
Ｐｏｎｓｅｔ ２は、Ｐ波の起点であることを印す。
Ｑｏｎｓｅｔ ４は、Ｑ波の起点であることを印す。
Ｒｐｅａｋ ６は、Ｒ波の頂点であることを印す。
Ｊｐｏｉｎｔ ８は、Ｓ波の終点であることを印す。
Ｔｓｔａｒｔ １０は、Ｔ波の起点であることを印す。
Ｔｐｅａｋ １２は、Ｔ波の頂点であることを印す。
Ｔｅｎｄ １４は、Ｔ波の終点であることを印す。
ＱＴ間隔は、Ｑｏｎｓｅｔ ４で始まり、Ｔｅｎｄ １４で終了する。
ＱＴ湾曲は、Ｑｏｎｓｅｔ ４とＴｅｎｄ １４の間の心電図湾曲部分である。
ＲＲ間隔は、１つのＲｐｅａｋ ６から次のＲｐｅａｋ ７に及ぶ。
【０００６】
米国特許第５７４９３６７号明細書は、心電計信号を患者から得て、その顕著な特徴を増強し、また、ノイズを抑制するように処理する心臓モニタリング装置および方法を記述している。その心電計信号の特徴を表わすｎ個の複数の値が、生成され、コホーネン型ニューラル・ネットワークで用いられて、ｎ次元のベクトルを生成する。このベクトルが、ｎ次元のコホーネン特徴マップを定める、記憶されているｍ個の複数のｎ次元基準ベクトルと比較されて、そのベクトルのそれらの基準ベクトルに対する近接性が決定される。コホーネン型ニューラル・ネットワークによって、そのベクトルが、基準ベクトルの閾値範囲内にある、または、超えていることが決定されると、警報の生成または心電図データの記憶のようなイベントを起こすために用いることができる信号が出力される。
【０００７】
米国特許出願公開第２００２／１４３２６３号明細書は、生理学的データおよび健康データを分析して、一般人および医療専門家にとって理解し得る、種々のレベルの細目において最も重要なパラメータを提示する医療デバイスで構成されたシステムおよび方法を記述している。低分解等級、中間分解等級および高分解等級が、互いの間で情報を交換して、分析を改善することができる。それらの等級は、対応するソフトウェアおよびハードウェアのリソースにしたがって定めることができる。低分解等級Iは、心拍間隔、心電図のＰＱ間隔、ＱＲＳ間隔およびＱＴ間隔の期間、Ｐ波、Ｑ波、Ｒ波、Ｓ波およびＴ波の振幅のような少数の基礎的な要素を提示する。このリアルタイム分析は、最小の計算リソースしか必要としない携帯デバイスで実行される。この基礎的な要素のセット、および、それらの検索基準は、中間分解レベルまたは高分解レベルを用いて調節することができる。中間分解等級IIでは、一連の基底関数、および、それらの係数への数学的な分解を用いて、前記要素の各々における系列変化を決定することができる。専門のプロセッサまたはコンピュータ・オーガナイザを用いて、この等級を実行することができる。高分解等級IIIでは、全ての基礎的な要素の組み合わされた系列変化を決定して、信号のダイナミックスに関する完全な情報を提供することができる。強力なプロセッサ、コンピュータのネットワーク、または、インターネットを用いて、この等級を実行することができる。個人またはグループの自己評価、緊急的または定期的な心電図分析、または、連続的なイベント、ストレステストまたは枕元でのモニタリングのために、このシステムを用いることができる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、心電図曲線から導出可能ないくつかの症状を指示することによって、他覚的に、迅速に、かつ、効果的に長ＱＴ症候群を診断するシステムおよび方法を実現することである。本発明のさらなる１つの目的は、心電図湾曲への薬品の影響に対する効果的なテストを実現することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
これは、少なくとも３つの主要なグループから選択された第一の数のパラメータであって、前記グループが対称度、平坦度、期間、および／または、複合度のパラメータを備えてなる第一の数のパラメータが、前記心電図湾曲に影響を与えることが知られている一定の疾病に関係する、または、指示する少なくとも第一の数学的分析に組み込まれ、前記分析の前記結果を、少なくとも１つの軸を備えた座標系における点として表わすことができ、前記システムが、前記座標系中の前記実際の配置を、前記システムに記憶された、いくつかの参照パラメータと比較して、前記心電図湾曲に影響を与える症状または疾病を指示することができ、前記システムが、長ＱＴ症候群を指示するために、前記心電図湾曲の前記ＱＴ湾曲を分析すれば、前述のシステムで実現することができる。
【００１０】
これによって、心電図湾曲に兆候（影響）を持つ長ＱＴ症候群のいずれの症状も、他覚的、自動的に、また、非常に迅速に検出できることが実現される。本システムは、できるだけ早く正しく患者を助けるために心疾患の迅速な指示が必要な救急車の中、または、そのような他の状況におけるような現場条件下で用いることができる。病院に行く途中で、救急車内で行われた分析は、その結果を病院に伝送することによって、病院の医師が、救急車内の要員にフィード・バックを与えて、患者の正しい治療をスタートさせることを可能にすることができる。同時に、病院は、入院してくる患者に対する正しい取り組みを準備することができる。本システムは、当分野の非専門家が、心電図湾曲を分析しなければならない場合、彼ら全てにとって、心電図分析のために非常に重要になるであろう。
【００１１】
本システムは、幾人かの人への薬品の影響を分析することができる。分析は、薬品の影響の前に行われ、また、その後で繰り返され、選択されたパラメータが、比較され、および／または、組み合わされる。これによって、幾人かの人の心電図湾曲に影響を及ぼすかを知るために、薬品をテストできることが実現される。これは、新薬の承認に対して非常に重要である。本システムおよび方法として記述されたものも、新薬が心電図に悪影響を有するとして拒絶されるべきものであるか、或いは、承認されるべきものであるかの決定を比較的短期間に行うことができる。この判定は、比較的迅速に取り込むことができる。
【００１２】
本発明の意図は、さらに、心電図湾曲への薬品の影響を分析する方法が、以下のステップ：
−  ソースから心電図湾曲を受信するステップと、
−  前記受信された心電図湾曲に含まれるいくつかの相異なるパラメータを指示するステップと、
−  前記パラメータを記憶手段内に記憶するステップと、
−  前記記憶手段中の疾病特定パラメータを選択するステップと、
−  少なくとも３つのグループからパラメータを選択するステップであって、前記グループが、対称度、平坦度、期間、および／または、複合度のパラメータを備えるステップと、
−  選択されたパラメータを、数学的分析手段に組み込むステップと、
−  前記数学的分析の前記結果を、少なくとも１つの軸を備えた座標系中の点として表わすステップと、
−  前記座標系中の前記実際の配置を、メモリに記憶されているいくつかの参照パラメータと比較するステップと、
−  薬品誘発変化を指示するために、前記心電図の前記ＱＴ湾曲を分析するステップと、を含んでなれば、そのような方法によって成就することができる。
このように、既に述べたように、心電図湾曲の非常に効果的な分析が、実現される。
【００１３】
前記分析プロセスを、前記システムにおいて、より信頼性の高い結果を達成するために、さらなる選択されたパラメータに対して繰り返すことができる。これによって、本システムまたは本方法を、パラメータの種々の組み合わせで数回繰り返すことができることが実現される。本システムにおいて、さらに、長ＱＴ症候群の症状または薬品の影響を指示する記憶データからのパラメータの偏差を、さらなる参照として解釈してもよい。
【００１４】
本システムまたは本方法は、心電図湾曲に関連する対称度、平坦度、複合度および期間といったパラメータのグループのような、少なくとも３つの主なグループから選ばれたパラメータを分析する。このように、パラメータをシステム中でグループ化し、全てのグループにおいて、それらのパラメータを、さらに、特定の数のふさわしいパラメータに小区分化できることが実現される。パラメータの数を比較的少なく保てば、分析は、より高速に行われる。
【００１５】
対称度のグループは、少なくとも以下のパラメータを有してもよい。
Ｓ１    ＴｓｔａｒｔからＴｅｎｄまで算出された対称度で、以下の式で計算される。
【００１６】
【数１】
2007514488.tif 000003
【００１７】
そして、ｖ［ｎ］は、心電図信号である。
Ｓ２    Ｔｐｅａｋを平均としてＴｓｔａｒｔからＴｅｎｄまで算出された対称度で、以下の式で計算される。
【００１８】
【数２】
2007514488.tif 000004
【００１９】
そして、ｖ［ｎ］は、心電図信号である。
Ｓ３    Ｔｐｅａｋを平均として、Ｔｐｅａｋの周囲のＴｓｔａｒｔ−Ｔｅｎｄ間隔の１０％の対称的な間隔において算出された対称度で、以下の式で計算される。
【００２０】
【数３】
2007514488.tif 000005
【００２１】
そして、ｖ［ｎ］は、心電図信号である。
Ｓ４    Ｔｐｅａｋを平均として、Ｔｐｅａｋの周囲のＴｓｔａｒｔ−Ｔｅｎｄ間隔の２０％の対称的な間隔において算出された対称度で、以下の式で計算される。
【００２２】
【数４】
2007514488.tif 000006
【００２３】
そして、ｖ［ｎ］は、心電図信号である。
Ｓ５    時間間隔「ＴｓｔａｒｔからＴｐｅａｋまで」と、時間間隔「ＴｐｅａｋからＴｅｎｄまで」との比で、以下の式で計算される。
【００２４】
【数５】
2007514488.tif 000007
【００２５】
Ｓ６    ＴｓｔａｒｔからＴｐｅａｋまでと、ＴｐｅａｋからＴｅｎｄまでとの平均勾配の比、
【００２６】
【数６】
2007514488.tif 000008
【００２７】
そして、ｖ［ｎ］は、心電図信号である。
Ｓ７    ＴｓｔａｒｔからＴｅｎｄまで算出された変動で、以下の式で計算される。
【００２８】
【数７】
2007514488.tif 000009
【００２９】
そして、ｖ［ｎ］は、心電図信号である。
Ｓ８    Ｔｐｅａｋを平均としてＴｓｔａｒｔからＴｅｎｄまで算出された変動で、以下の式で計算される。
【００３０】
【数８】
2007514488.tif 000010
【００３１】
そして、ｖ［ｎ］は、心電図信号である。
Ｓ９    Ｔｐｅａｋを平均として、Ｔｐｅａｋの周囲のＴｓｔａｒｔ−Ｔｅｎｄ間隔の１０％の対称的な間隔において算出された変動で、以下の式で計算される。
【００３２】
【数９】
2007514488.tif 000011
【００３３】
そして、ｖ［ｎ］は、心電図信号である。
Ｓ１０  Ｔｐｅａｋを平均として、Ｔｐｅａｋの周囲のＴｓｔａｒｔ−Ｔｅｎｄ間隔の２０％の対称的な間隔において算出された変動で、以下の式で計算される。
【００３４】
【数１０】
2007514488.tif 000012
【００３５】
そして、ｖ［ｎ］は、心電図信号である。
Ｓ１１  Ｊｐｏｉｎｔから次のＰｏｎｓｅｔまで、再分極積分ＲＩ（ｔ）の最小二乗フィッティングによって算出されたＨｉｌｌパラメータＫmで、カンタース（Kanters）等「T wave morphology analysis distinguishes between KvLQT1 and HERG mutations in long QT syndrome」、ハート・リズム（Heart Rhythm）、２００４年、第３巻、ｐ．２８５−２９２に記述されているとおりである。
【００３６】
【数１１】
2007514488.tif 000013
【００３７】
Ｓ１２  ＴｓｔａｒｔからＴｅｎｄまで、再分極積分ＲＩ（ｔ）の最小二乗フィッティングによって算出されたＨｉｌｌパラメータＫmで、カンタース（Kanters）等「T wave morphology analysis distinguishes between KvLQT1 and HERG mutations in long QT syndrome」、ハート・リズム（Heart Rhythm）、２００４年、第３巻、ｐ．２８５−２９２に記述されている方法に類似である。
【００３８】
【数１２】
2007514488.tif 000014
【００３９】
Ｆ１    ＴｓｔａｒｔからＴｅｎｄまで算出された平坦度で、以下の式で計算される。
【００４０】
【数１３】
2007514488.tif 000015
【００４１】
そして、ｖ［ｎ］は、心電図信号である。
Ｆ２    Ｒ波の大きさで正規化された平坦度パラメータＦ１で、以下の式で計算される。
【００４２】
【数１４】
2007514488.tif 000016
【００４３】
ここで、ｖ［ｎ］は、心電図信号である。
Ｆ３    Ｔｐｅａｋを平均としてＴｓｔａｒｔからＴｅｎｄまで算出された平坦度で、以下の式で計算される。
【００４４】
【数１５】
2007514488.tif 000017
【００４５】
そして、ｖ［ｎ］は、心電図信号である。
Ｆ４    Ｒ波の大きさで正規化された平坦度パラメータＦ３で、以下の式で計算される。
【００４６】
【数１６】
2007514488.tif 000018
【００４７】
ここで、ｖ［ｎ］は、心電図信号である。
Ｆ５    Ｔｐｅａｋを平均として、Ｔｐｅａｋの周囲のＴｓｔａｒｔ−Ｔｅｎｄ間隔の１０％の対称的な間隔において算出された平坦度で、以下の式で計算される。
【００４８】
【数１７】
2007514488.tif 000019
【００４９】
そして、ｖ［ｎ］は、心電図信号である。
Ｆ６    Ｒ波の大きさで正規化された平坦度パラメータＦ５で、以下の式で計算される。
【００５０】
【数１８】
2007514488.tif 000020
【００５１】
ここで、ｖ［ｎ］は、心電図信号である。
Ｆ７    Ｔｐｅａｋを平均として、Ｔｐｅａｋの周囲のＴｓｔａｒｔ−Ｔｅｎｄ間隔の２０％の対称的な間隔において算出された平坦度で、以下の式で計算される。
【００５２】
【数１９】
2007514488.tif 000021
【００５３】
そして、ｖ［ｎ］は、心電図信号である。
Ｆ８    Ｒ波の大きさで正規化された平坦度パラメータＦ７で、以下の式で計算される。
【００５４】
【数２０】
2007514488.tif 000022
【００５５】
ここで、ｖ［ｎ］は、心電図信号である。
Ｆ９    ＴｓｔａｒｔからＴｐｅａｋまでのＴ波の下の総面積と、対応する時間間隔の比で、以下の式で計算される。
【００５６】
【数２１】
2007514488.tif 000023
【００５７】
ここで、ｖ［ｎ］は、心電図信号である。
Ｆ１０  Ｒ波の大きさで正規化された平坦度パラメータＦ９で、以下の式で計算される。
【００５８】
【数２２】
2007514488.tif 000024
【００５９】
ここで、ｖ［ｎ］は、心電図信号である。
Ｆ１１  ＴｐｅａｋからＴｅｎｄまでのＴ波の下の総面積と、対応する時間間隔の比で、以下の式で計算される。
【００６０】
【数２３】
2007514488.tif 000025
【００６１】
ここで、ｖ［ｎ］は、心電図信号である。
Ｆ１２  Ｒ波の大きさで正規化された平坦度パラメータＦ１１で、以下の式で計算される。
【００６２】
【数２４】
2007514488.tif 000026
【００６３】
ここで、ｖ［ｎ］は、心電図信号である。
Ｆ１３  ＴｓｔａｒｔからＴｅｎｄまでのＴ波の下の総面積と、対応する時間間隔の比で、以下の式で計算される。
【００６４】
【数２５】
2007514488.tif 000027
【００６５】
ここで、ｖ［ｎ］は、心電図信号である。
Ｆ１４  Ｒ波の大きさで正規化された平坦度パラメータＦ１３で、以下の式で計算される。
【００６６】
【数２６】
2007514488.tif 000028
【００６７】
ここで、ｖ［ｎ］は、心電図信号である。
Ｆ１５  Ｔ波の高さとＴ波の幅の比で、以下の式で計算される。
【００６８】
【数２７】
2007514488.tif 000029
【００６９】
ここで、ｖ［ｎ］は、心電図信号である。
Ｆ１６  Ｔ波の高さで、以下の式で計算される。
【００７０】
【数２８】
2007514488.tif 000030
【００７１】
ここで、ｖ［ｎ］は、心電図信号である。
Ｆ１７  ＴｓｔａｒｔからＴｐｅａｋまでの平均勾配で、以下の式で計算される。
【００７２】
【数２９】
2007514488.tif 000031
【００７３】
ここで、ｖ［ｎ］は、心電図信号である。
Ｆ１８  ＴｐｅａｋからＴｅｎｄまでの平均勾配で、以下の式で計算される。
【００７４】
【数３０】
2007514488.tif 000032
【００７５】
ここで、ｖ［ｎ］は、心電図信号である。
Ｆ１９  Ｊｐｏｉｎｔから次のＰｏｎｓｅｔまで、再分極積分ＲＩ（ｔ）の最小二乗フィッティングによって算出されたＨｉｌｌパラメータｎで、カンタース（Kanters）等「T wave morphology analysis distinguishes between KvLQT1 and HERG mutations in long QT syndrome」、ハート・リズム（Heart Rhythm）、２００４年、第３巻、ｐ．２８５−２９２に記述されているとおりである。
【００７６】
【数３１】
2007514488.tif 000033
【００７７】
Ｆ２０  ＴｓｔａｒｔからＴｅｎｄまで、再分極積分ＲＩ（ｔ）の最小二乗フィッティングによって算出されたＨｉｌｌパラメータｎで、カンタース（Kanters）等「T wave morphology analysis distinguishes between KvLQT1 and HERG mutations in long QT syndrome」、ハート・リズム（Heart Rhythm）、２００４年、第３巻、ｐ．２８５−２９２に記述されている方法に類似である。
【００７８】
【数３２】
2007514488.tif 000034
【００７９】
Ｆ２１  Ｊｐｏｉｎｔから次のＰｏｎｓｅｔまで、再分極積分ＲＩ（ｔ）の最小二乗フィッティングによって算出されたＨｉｌｌパラメータＶmaxで、カンタース（Kanters）等「T wave morphology analysis distinguishes between KvLQT1 and HERG mutations in long QT syndrome」、ハート・リズム（Heart Rhythm）、２００４年、第３巻、ｐ．２８５−２９２に記述されているとおりである。
【００８０】
【数３３】
2007514488.tif 000035
【００８１】
Ｆ２２  ＴｓｔａｒｔからＴｅｎｄまで、再分極積分ＲＩ（ｔ）の最小二乗フィッティングによって算出されたＨｉｌｌパラメータＶmaxで、カンタース（Kanters）等「T wave morphology analysis distinguishes between KvLQT1 and HERG mutations in long QT syndrome」、ハート・リズム（Heart Rhythm）、２００４年、第３巻、ｐ．２８５−２９２に記述されている方法に類似である。
【００８２】
【数３４】
2007514488.tif 000036
【００８３】
ＱＴｃ  Ｂａｚｅｔｔの式にしたがって、Ｒ−Ｒ間隔の平方根で正規化されたＱ−Ｔ間隔。
【００８４】
【数３５】
2007514488.tif 000037
【００８５】
Ｄ２    ＴｓｔａｒｔからＴｅｎｄまでの時間間隔で、以下の式で計算される。
【００８６】
【数３６】
2007514488.tif 000038
【００８７】
Ｄ３    ＴｓｔａｒｔからＴｐｅａｋまでの時間間隔で、以下の式で計算される。
【００８８】
【数３７】
2007514488.tif 000039
【００８９】
Ｄ４    ＴｐｅａｋからＴｅｎｄまでの時間間隔で、以下の式で計算される。
【００９０】
【数３８】
2007514488.tif 000040
【００９１】
複合度のグループは、少なくとも以下のパラメータを含んでもよい。
Ｃ１：ＴｓｔａｒｔとＴｅｎｄの間の極大の数；最小値は１である。
Ｃ２：ＴｓｔａｒｔとＴｅｎｄの間のフェイズの数であって、１フェイズが、あますところなく等電位線の上、または、あますところなく下にあって、単一に連結している波の部分として定義される；最小値は１である。
【００９２】
前述のパラメータを、さらに、誘導内平均、誘導間平均、および、標準偏差として計算して記憶することもできる。
これらのパラメータのグループは、さらなるパラメータを含んでもよく、また、これらのグループは、いくつかのサブグループを含んでもよい。
【００９３】
相異なるグループからのパラメータを組み合わせると、同一グループからのパラメータだけを用いる場合よりもはるかに良い結果が、達成される。パラメータは、曲線の高度であってもよい。それらは、曲線の形態であってもよい。または、それらは、可能なパラメータの一例として、時間のずれであってもよい。パラメータを組み合わせると、パラメータの特定の組合せが、長ＱＴ症候群または心電図湾曲への薬品の影響を指示することができ、また、非常によく似ているが、相異なる疾病を指示する心電図信号のいずれかを効果的に選択することが可能であるから、的確な分析を遂行することができる。
【００９４】
種々の記憶されているパラメータを参照して、特定の遺伝子の組み合わせが分かるように、それらのパラメータを選択することが、可能である。異なるソースから選択された新しいデータによって、システムを更新することができる。
【００９５】
本システムおよび／または方法は、心電図のＱＴ湾曲を分析して、長ＱＴ症候群を指示することができる。この方法で、失神後の心臓検査において見出されるかもしれない長ＱＴ症候群を、他覚的に、また、効果的に指示することができる。
【００９６】
本方法は、長ＱＴ症候群の異なる遺伝子型を区別することができ、それは、治療にとって重要である。これによって、正しい医療を開始できることが実現できる。本システムおよび本方法は、心電図湾曲への薬品の影響のテストに用いることができる。
【００９７】
本システムをトレーニングすることができる。その際、パラメータ値が、個々の被験者に対して計算され、パラメータの分析が、例えば、判別分析、最近接法、多層ニューラル・ネットワーク、決定木法、ルールベース法、または、それらの組合せのような教師あり学習に基づいたパターン分類法を遂行される。
【００９８】
前記最終的な分類関数が、トレーニング・セットとして記憶されている、少なくとも１つのＬＱＴグループまたは薬品の影響を受けたグループおよび健常な被験者からのデータに少なくとも基づいており、前記分類方法が、前記トレーニング・セットに新しい被験者を加えることによって改善され、前記新しい被験者を地域差または性差に適応させることができるという結果を伴う。さらに、トレーニング・セットに基づく参照値を、テストされようとしているパラメータに関連する人々の最も重要なグループから選択できることが実現される。
【００９９】
一旦、パラメータ値が、個々の被験者に対して計算されると、数学的分析が、全カテゴリからの完全なセット（大きな）から、最適な（小さな）パラメータ・セットを選び、それらの値が、参照値として記憶される。最終的な分類関数が、少なくとも１つのＬＱＴグループまたは薬品の影響を受けたグループおよび健常な被験者からのデータ（トレーニング・セット）に基づいており、原則的にトレーニング・セットに新しい被験者を加えることによって、判別方法を改善することができるだけではなく、本方法を、地域差（例えば、カリフォルニアにおいて、ＬＱＴ２患者は、デンマークにおけるＬＱＴ２患者と、多少異なるかもしれない：本方法は、単に、カリフォルニアで用いるためにカリフォルニアからの人で、デンマークで用いるためにデンマークからの人で、システムをトレーニングすることによって、このことに対処することができる）、または、他の差（例えば、性差）に適応させることもできるという結果を伴うことを明らかにしておく必要がある。他の例は、年齢差、幼児から大人までの差であってもよい。
【０１００】
本発明は、さらに、薬品のテストのために心電図湾曲を分析するシステムの使用法であって、前記システムが、心電図ソースに接続された入力手段を持ち、いくつかの相異なるパラメータ中の少なくとも１つが、前記システムにおいて分離されて記憶され、受信された心電図湾曲の前記相異なるパラメータが、可能な症状を指示するために指示され、および／または、分離され、いくつかの選択されたパラメータが、少なくとも第一の数学的分析に組み込まれ、前記分析の前記結果が、少なくとも１つの軸を備えた、少なくとも１つの座標系における点として表わされ、前記システムが、前記心電図湾曲に影響を与える症状を指示するために、また、前記心電図の前記ＱＴ湾曲を分析して前記心電図湾曲に対する薬品誘発変化を指示するために、前記座標系中の前記実際の配置を、前記システムに記憶された、いくつかの参照パラメータと比較し、前記心電図湾曲の前記パラメータが、薬品テストの前および後において、幾人かの被験者に対して計算され、検査の前後において選択されたパラメータにおける前記差異が、各被験者に対して計算され、幾人かの被験者に対して選択されたパラメータの数学的分析が、以下の判定：
「前記薬品の承認」、
「前記薬品の排除」、
「前記薬品のさらなる検査」、
の少なくとも１つに対して統計的な有意を与える使用法を備えている。
薬品を承認する、または、排除する、非常に効果的な仕方が実現される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１０１】
以下に、本発明を例示するために、１つの可能な方法およびシステムが、記述される。
【実施例】
【０１０２】
要約
長ＱＴ症候群は、延長されたＱＴ期間、失神症状、および、突然心臓死のリスクの増大を引き起こす異常な心再分極によって特徴づけられる遺伝子の疾患である。ＫｖＬＱＴ１遺伝子およびＨＥＲＧ遺伝子の変異が、全ＬＱＴＳ患者の９０％超を占める。ＱＴ間隔期間は、今日、臨床診療において用いられる、唯一の心電図に基づいたＬＱＴＳの限定作用素である。しかしながら、期間は、再分極の概算であるに過ぎず、ＫｖＬＱＴ１被験者、ＨＥＲＧ被験者、および、健常な被験者の間の完全な判別を可能にするわけではない。研究は、Ｔ波形態パラメータが、ＬＱＴＳにおける有用な判別手段であることを示しているが、単一のパラメータでは、十分でないことが判明している。本研究において、Ｔ波の対称度パラメータ、平坦度パラメータ、および、期間パラメータの組み合わせに基づく新規な多変数判別方法が提起される。１６名の被験者（８名の健常者、５名のＨＥＲＧ患者、および、３名のＫｖＬＱＴ１患者）が、本研究に含まれた。遺伝子型が、一人を除いて、全てのＬＱＴＳ患者に対して既知であった。標準の１２誘導心電図が、各被験者において記録された。自動心電図イベント検出アルゴリズムが、実行された。信号をハイパスフィルタで濾波し、そして、等電位レベルに関して正規化して、安定なベースラインを確保した。再分極の期間を記述する４個のパラメータ、６個の対称度パラメータ、および、１５個の平坦度パラメータが、Ｔ波の各々を特徴づけるために計算された。Ｖ５誘導の平均値および誘導間標準偏差が、パラメータ値として用いられた。段階的判別分析を遂行して、５個の最も強力な判別パラメータに基づいて、２つの判別関数を得た。得られた判別関数は、２個の期間パラメータ、２個の対称度パラメータ、および、１個の平坦度パラメータを含む。それらの２つの関数は、全ての被験者を正しく分類する（ｐ＞0.0001、ｐ＜0.005）。パラメータ・カテゴリの数を減らした再判別分析は、提示された３つのパラメータ・カテゴリの全てを用いたときに、卓越した分類が得られることを暗示した。再分極の３つのカテゴリ（対称度、平坦度、期間）からのパラメータの組み合わせは、本研究において、ＫｖＬＱＴ１被験者、ＨＥＲＧ被験者、および、健常な被験者からの心電図記録を正しく分類するのに十分であった。この多変数アプローチは、強力な臨床ツールであることが判明するであろう。
【０１０３】
１．前置き
長ＱＴ症候群（ＬＱＴＳ）は、心電図における延長されたＱＴ期間、多源性心室頻拍（トルサード・ド・ポワント）による失神症状、および、不整脈源性突然心臓死の存在によって特徴づけられる遺伝性の遺伝子の疾患を表わす。
【０１０４】
６つの異なる遺伝子が関与する変異が、ＬＱＴＳ被験者において識別されている。それらの変異は、イオンチャネル蛋白質および電流における構造的変化および機能的変化をもたらす。それらの変化は、ＱＴ延長、および、形態的に遺伝子特異的な再分極パターンによって一目瞭然である。ＬＱＴＳ患者において冒される最も一般的な遺伝子は、ＬＱＴＳ遺伝子型患者の９０％超を占めるＫｖＬＱＴ１およびＨＥＲＧである。今日の研究は、これらの２つの遺伝子の保因者に注意を集中している。特定のＬＱＴＳに関連したチャネル病に、種々の再分極異常を関連付ける定量的な測定を展開させようとする、いくつかの試みがなされているが、それらの方法は、これまでのところ、確固とした診断率をもたらすことに失敗している。今日の診療においては、ＱＴ間隔の期間が、心室再分極の唯一の広く容認された限定作用素である。それにもかかわらず、ＱＴ間隔を特徴づけるときに、Ｔ波形態も重要であるから、ＱＴ間隔の期間は、再分極の概算であるに過ぎないことが認識されている。このことは、全変異保因者のおよそ１０％が、正常なＢａｚｅｔｔ補正ＱＴｃ（＜４４０ｍｓ）を持ち、ＫｖＬＱＴ１保因者およびＨＥＲＧ保因者の４０％が、非保因者と重なる４１０〜４７０ｍｓの間のＱＴｃ値を示すという事実によって証拠付けられる。それと逆に、全保因者の２％しか、正常なＳＴ−Ｔパターンおよび正常なＱＴ間隔を示さない。したがって、形態異常が、異常な再分極の識別のための主要な示唆を伝え、そして、ＬＱＴＳに対する家族歴陽性の診断基準と等価な診断基準として加えられている。
【０１０５】
研究は、冒されたＫｖＬＱＴ１患者が、一般に、正常な振幅から比較的高い振幅までを持ち、また、しばしば、明確なＴ波ｏｎｓｅｔを持たない、幅の広いＴ波を示すことを示している。ＨＥＲＧ遺伝子に関する変異を持った個体に対しては、前述の研究が、保因者の６０％以上において、二分Ｔ波を持つ低振幅のＴ波を一般的に見出している。
【０１０６】
心臓病学者は、臨床的に確立しているＱＴ間隔測定を補強して、ＬＱＴＳ遺伝子型間の判別を容易にする情報を得るために、心電図からのＴ波形態の定性的評価を既に含めている。しかしながら、再分極形態の定性的記述は、個人内および個人間のばらつきのために偏倚することがあり、したがって、このパラメータの標準化された定量的測定が必要であることを示している。
【０１０７】
以下において、１２誘導心電図から記録されるＴ波形態に基づいて、ＫｖＬＱＴ１個体、ＨＥＲＧ個体、健常者個体の間の判別を可能にする新規な多変数カテゴリ化方法が提示される。それらの３つのグループに対して本文献において報告されるＴ波の顕著な形態特徴が、３つの基本的なＴ波特性を選択して査定するインスピレーションとして働いた。それらの特性は、対称度、平坦度、期間である。
【０１０８】
２．  方法
２．１  被験者
本研究には、８名の女性および８名の男性の被験者からの心電図記録が含まれる。被験者は、４つのグループ；３名のＫｖＬＱＴ１（年令２０〜４８才、女性２名）、５名のＨＥＲＧ（年令１３〜７６才、女性２名）、８名の健常者（年令２３〜３１才、女性４名）に分けられた。遺伝子型が、１つの例外を除いて、全てのＫｖＬＱＴ１被験者およびＨＥＲＧ被験者に対して既知であった。即ち、１名の患者が、既往歴および心電図分析によってＫｖＬＱＴ１被験者としてカテゴリ化された。健常者グループにおいては、既往の心疾患またはＬＱＴＳの家族先例についての報告はなかった。
【０１０９】
２．２  データ収集
データ取得は、被験者が仰臥位で休息している状態で行われた。データ取得に用いた機器は、携帯デジタル心電図記録システム、カーディオゥコントロール（Cardiocontrol）社によって製造された「カーディオゥ・パーフェクト・レスティング・イーシージー・システム（Cardio Perfect Resting ECG system）」であった。記録は、３セションに分割された。データは、１２００Ｈｚのサンプリング・レートで、８誘導（I〜III、Ｖ２〜Ｖ６）から収集された。信号の記録長は、最初のセションで７５ｓ、後２つのセションで１５０ｓであった。
【０１１０】
データ取得に続いて、カーディオゥ・パーフェクト・ソフトウェア（Cardio perfect software）によって生成されたＳＣＰファイルが、ＭＳＤＥ／ＳＱＬ７サーバからエクスポートされ、その後、ＳＣＰバッチ・コンバータを用いてＭＡＴファイルに変換された。
【０１１１】
２．３  心電図中のイベントの検出用アルゴリズム
再分極プロセスおよびＱＴ間隔の算出を容易にするために、心電図中のいくつかのイベントが検出された（Ｑｓｔａｒｔ、Ｒｔｏｐ、Ｔｓｔａｒｔ、Ｔｔｏｐ、Ｔｅｎｄ）。これらのイベントを検出するためのアルゴリズムが、Ｍａｔｌａｂ ６．０で実行された。
【０１１２】
本方法は、ラグナ（Laguna）等によって公表された、以前の研究に基づいており、デジタル的に濾波されて、微分された信号に適用される適応しきい値法を用いる。そのアルゴリズムに対する小さな拡張が、Ｔｓｔａｒｔの検出を可能にするために組み込まれた。Ｔｓｔａｒｔは、Ｔｅｎｄを検出するための技術と等価な技術で検出された。図２は、イベント検出アルゴリズムの結果の一例を示している。
【０１１３】
図２。  再分極を記述するために用いられる重要なイベントが、イベント検出アルゴリズムによって、ドットで印されている。そのアルゴリズムは、８つの記録される誘導全てにおけるイベントを検出することができる。
【０１１４】
２．４  予備信号処理
ＱＴ間隔および再分極プロセスの算出は、ベースラインを安定化させた心電図信号に基づいてなされた。これは、予備信号処理によって達成された。「生の」心電図が、０．５Ｈｚのカットオフ周波数、０．２５Ｈｚにおける４０ｄＢ減衰、および、通過帯域における０．１ｄＢリップルを持つ、Ｋａｉｓｅｒウィンドウを用いたハイパスフィルタによって濾波された。他のフィルタが、その後、使用される：ノイズ低減用のローパスフィルタ、および、５０Ｈｚまたは６０Ｈｚの干渉低減用のノッチ・フィルタ。等電位線は、すぐ近くのＱＴ間隔の前のＰＱ間隔と、すぐ近くのＱＴ間隔の後のＰＱ間隔を接続する直線として定義される。ゼロと比較した等電位線が、分析されたＱＴ間隔から差し引かれる。濾波後に、信号は、ほとんど安定したベースラインを持った。安定性を改善するために、信号中の等電位線が、１つのＰ−Ｑ間隔（Ｑｓｔａｒｔ−２０ｍｓ）から次のＰ−Ｑ間隔（Ｑｓｔａｒｔ−２０ｍｓ）まで算出された。その後、そのライン値を、対応する信号値から差し引くことによって、信号を正規化した。このプロセスが、図２に示されている。
【０１１５】
２．５  Ｔ波形態パラメータ
Ｔ波形態を特徴付けるために、いくつかのパラメータが、選択された。それらのパラメータは、３つのカテゴリ：Ｔ波対称度、Ｔ波平坦度、期間の各々をカバーするように選ばれた。それらのパラメータが、表１にリストされ、記述されている。
【０１１６】
パラメータＳ１〜Ｓ４およびＦ１〜Ｆ８は、以下に対称度および平坦度として定義される、変形された歪度および尖度の計算に基づく。統計分野において用いられる確率分布の集約尺度から着想を得て、Ｔ波を、確率質量分布（図３）としてモデル化して、中心（平均）、幅（標準偏差）、非対称度、凸状度を割り当てた。その後、非対称計算と凸状計算が、以下のように、変形された歪度および尖度（３次および４次のモーメント）に基づいて行われた。
信号の下の総面積ｍ０が、次のように計算された。
【０１１７】
【数３９】
2007514488.tif 000041
【０１１８】
信号が、面積値ｍ０によって、次のように正規化された。
【０１１９】
【数４０】
2007514488.tif 000042
【０１２０】
ｗ［ｎ］が、確率質量関数と基本的性質（総面積が１）をともにするから、正規化は、モーメント関数の計算を容易にした。１次モーメントｍ１が、次のように計算された。ｍ１は、信号の平均である。
【０１２１】
【数４１】
2007514488.tif 000043
【０１２２】
２次モーメントｍ２が、次のように計算された。ｍ２は、信号の標準偏差である。
【０１２３】
【数４２】
2007514488.tif 000044
【０１２４】
図２。  信号中の等電位線（破線）が、１つのＰ−Ｑ間隔から次のＰ−Ｑ間隔（Ｑｓｔａｒｔ−２０ｍｓ）まで計算される。そのライン値が、対応する心電図信号値から差し引かれて、距離ｖ（ｎ）を与える。この手続きの結果が、ゼロ・ラインを基底とした面積プロットとして示されている。
【０１２５】
図３。  ａ）標準の歪度および尖度を計算するときに用いられる確率質量分布例。ｂ）変形された歪度および尖度を計算するために本研究において用いられた、変形された度数分布。信号値ｖ（ｎ）は、図２に示されている。
【０１２６】
【表１】
2007514488.tif 000045
【０１２７】
上記の0表は、Ｔ波形態を特徴づけるために用いられるパラメータの完全なリストを示している。パラメータは、３つのカテゴリ（対称度、平坦度、期間）の１つに属する。
３次モーメントｍ３が、次のように計算された。ｍ３は、信号の変形されたゆがみである。
【０１２８】
【数４３】
2007514488.tif 000046
【０１２９】
最後に、４次モーメントｍ４が、次のように計算された。ｍ４は、信号の変形されたとがりである。
【０１３０】
【数４４】
2007514488.tif 000047
【０１３１】
２．６  Ｍａｔｌａｂにおけるデータ分析
獲得され、前処理された心電図記録のＴ波形態パラメータが、Ｍａｔｌａｂ ６．０を用いて表価された。有効なデータだけ、即ち、信号が、高周波ノイズによってエラーを持ち込まれたりしなかった誘導、および、イベント検出アルゴリズムが、満足できる精度で該当するイベントの検出に成功した誘導からのデータだけが、分析された。パラメータの平均および標準偏差が、全ての誘導の信号において、全てのＴ波に対して計算された。Ｔ波形態における大きな誘導間変動が、ＬＱＴＳの１つの指標であろう。したがって、誘導間分散が、各パラメータに対する誘導平均の標準偏差を計算することによって調べられた。
【０１３２】
Ｖ５誘導からのパラメータの平均、および、誘導間標準偏差だけが、最終的なパラメータ値として用いられた。したがって、表１中の一つ一つのパラメータに対して、２つのパラメータが、計算された。即ち、１つは、添え字「ｍｅａｎＶ５」を持ち、１つは、添え字「ｓｔｄ」を持つパラメータ、例えば、Ｆ１ｍｅａｎＶ５、Ｆ１ｓｔｄである。
【０１３３】
２．７  統計分析
３つのグループ（ＫｖＬＱＴ１、ＨＥＲＧ、健常者）からのデータを特徴づけて、分類するために、算出されたパラメータ値が、判別分析を用いて処理された。その分析は、ＳＰＳＳバージョン１１．５で行われた。判別分析の目的は、二重であった。即ち、グループ間を最も効率的に判別するパラメータを見出すことと、変数の数を低減することであった。したがって、ステップワイズ法が、もっとも適切な距離測度としてのＭａｈａｌａｎｏｂｉｓ D２とともに用いられた。
【０１３４】
判別関数中の変数の数を減らして、変数の数と母集団サイズ（Ｎ＝１６）との間に１：３の比率を達成するために、登録／排除基準を調節した。その基準は、実験的に、判別関数に所望の５変数をもたらす、ｐ登録＝０．０４５、ｐ排除＝０．０９であるように選ばれた。
【０１３５】
図４。  遺伝子型による個体の分類を示す散布図。グループの分離は、対称度、平坦度、および、期間の計算によって再分極を特徴づける５変数を持つ２つの判別関数によって行われた。
【０１３６】
３．  結果
判別関数は、全てのＫｖＬＱＴ１被験者、ＨＥＲＧ被験者および健常な被験者からのデータを基にした。両判別関数に含まれた５つのパラメータが、表２にリストされている。生成された両関数の判別効率は、５つのパラメータ全ての算入の後、統計的に有意であった（関数１：ｐ＜０．０００１、関数２：ｐ＜０．００５）。
【０１３７】
【表２】
2007514488.tif 000048
【０１３８】
表２。  ２つの判別関数によって用いられた変数。より多くの変数を段階的に導入することによって、ＫｖＬＱＴ１、ＨＥＲＧ、健常者を判別する関数の能力が向上した。
【０１３９】
判別関数から、散布図が生成された。個々の遺伝子型のグループ化を、図４で見ることができる。破線は、ＳＰＳＳによって生成された勢力図から読み出して、手入力で加えたものである。それらの線は、識別関数の各２つ間の差が、ゼロになる境界線を反映している。処理された１６個の心電図の全てが、正しく分類され、識別関数中に含まれる５つのパラメータによって定められる少なくとも１つの判別特性を示した。両判別関数のクロス確認が、リーブ・ワン・アウト（１個抜き）法を用いて行われ、１６名の被験者の全てが、再度、正しくグループ化された。変数の数を減らすと、１つ以上の判別特性の欠如によって、誤分類される場合が発生した。この所見に照らして、被験者の３つの基本的なグループの分離に対する、各変数の個々の寄与を調べるために、選択されたパラメータのさらなる分析を遂行することが決定された。全パラメータに対して極値が識別され、また、その平均が計算された。
【０１４０】
結果が、図５にプロットされている。予想通りに、ＨＥＲＧ個体および健常者個体において観察される誘導間平坦度変動の大きさは、ＫｖＬＱＴ１被験者において見出される大きさよりも低かった。これは、図５ａのＦ１１ｓｔｄパラメータによって証拠付けられている。パラメータ値Ｓ４ｍｅａｎＶ５およびＳ５ｍｅａｎＶ５（図５ｂ、５ｄ）を算出したとき、ＫｖＬＱＴ１個体および健常者個体における非対称度の大きさは、一般に、ＨＥＲＧ個体の大きさよりも小さかった。Ｓ４ｍｅａｎＶ５およびＳ５ｍｅａｎＶ５は、ともに対称度パラメータであり、ＨＥＲＧ個体における非対称度は、次のように、二様に増大した。二分Ｔ波が存在すると、ＴｓｔａｒｔからＴｔｏｐまでの間隔は、本研究において用いられたＴｔｏｐの定義（Ｔ波上の最後の最高点）によって延長された。さらに、Ｔｔｏｐの前の初期部が、ＨＥＲＧ個体において延長されたとき、より良い判別が、可能であった。両現象とも、ＨＥＲＧ被験者において観察された。一般に、ＨＥＲＧ個体およびＫｖＬＱＴ１個体において観察されるＢａｚｅｔｔ補正ＱＴｃは、健常者個体のＢａｚｅｔｔ補正ＱＴｃよりも高かった（図５ｅ）。しかしながら、３つのグループ全ての間に重なりが存在して、ＱＴｃによるグループの分離を妨げた。識別関数に含まれるパラメータは、単一では、ＫｖＬＱＴ１、ＨＥＲＧおよび健常者を分離できなかったので、我々は、関数中のパラメータによって表わされる３つの主要なカテゴリによって与えられる分類効率の調査に進んだ。これは、他の２つのカテゴリを除外しながら、１つのカテゴリだけからのパラメータを用いて、新しい判別関数を生成することによって行われた。その後、それらの新しい識別関数から、３つの追加関数が、生成された。このときには、２つのカテゴリの組み合わせからのパラメータを含めることが認められた。この分析の結果を例示する散布図が、図６ａ〜ｆに示されている。最初の２つの関数（図６ａ）には、Ｔ波の対称特性を特徴づけるパラメータが含まれた。１６名の被験者の８３．１％が、正しく分類された。図６ａ中の矢印は、３名の誤分類された被験者を指示している。二番目の判別分析が、平坦度パラメータを用いて遂行された。これは、９３．８％の正しく分類された被験者という結果になった。図６ｂに矢印によって指示されているように、１名の被験者だけが、正しく分類されなかった。この誤分類された患者は、対称度パラメータを用いて誤って分類されたのと同一のＨＥＲＧ被験者であった。期間パラメータの判別効率も、算出された。判別分析は、９３．８％の正しく分類された被験者という結果になった。１名のＨＥＲＧ被験者が、ＫｖＬＱＴ１被験者として誤分類された。ＱＴｃは、４１６ｍｓであり、この被験者は、ＫｖＬＱＴ１被験者において見出されるＴ波と同様の、比較的先端の尖ったＴ波を示した。しかしながら、その期間パラメータは、この形態特徴を識別することができず、したがって、分類性能を低下させた。
【０１４１】
対称度パラメータに対比して、平坦度パラメータまたは期間パラメータを用いて、向上した分類が得られたことは注目することができ、そして、いくつかのパラメータ・カテゴリの組み合わせを用いて、一層の分類向上を達成することができるかどうかを調べることは、妥当なことであると思われた。
【０１４２】
図５。  ａ）Ｆ１１ｓｔｄ：ＴｔｏｐからＴｅｎｄまでのＴ波の下の総面積と、対応する時間間隔の比の誘導間標準偏差。ｂ）Ｓ４ｍｅａｎＶ５：Ｔｔｏｐの周囲の、Ｔｓｔａｒｔ−Ｔｅｎｄ間隔の２０％に対応する対称的な間隔において算出された、Ｖ５誘導平均の変形されたゆがみ。ｃ）Ｄ４ｓｔｄ：ＴｔｏｐからＴｅｎｄまでの時間間隔の誘導間標準偏差。ｄ）Ｓ５ｍｅａｎＶ５：ＴｓｔａｒｔからＴｔｏｐまでの時間間隔と、ＴｔｏｐからＴｅｎｄまでの対応する時間間隔との比のＶ５誘導平均。ｅ）Ｖ５誘導平均のＱＴｃ。
【０１４３】
図６ｄ〜ｆは、２つのカテゴリからのパラメータの組み合わせを用いた、３つの別々の判別分析の結果を示している。被験者の分類が、全ての場合において（再分極期間を考慮しなかったとき（図６ｄ）でさえ）、完全であったことに注目することができる。
【０１４４】
４．結論および検討
本研究において遂行された最初の判別分析は、全てのＫｖＬＱＴ１被験者、ＨＥＲＧ被験者、および、健常な被験者の完全な分類をもたらした。表２では、判別関数が、３つのカテゴリ：Ｔ波対称度、Ｔ波平坦度、期間の全てからのパラメータを含んでいることが注目された。これは、再分極期間とＴ波形態特性の組み合わせが、ＫｖＬＱＴ１、ＨＥＲＧ、および、健常者の間の判別を向上させることができるであろうという最初の仮説に合致している。
【０１４５】
なぜ、何名かの被験者が、縮小したパラメータ・カテゴリのセットを用いて誤分類された（図６ａ〜ｃ）のかを理解するために、１６個の心電図全ての期間パラメータおよび形態特性が、調べられた。
【０１４６】
対称度パラメータだけを用いて、３名の被験者が、誤分類された。しかしながら、それらの３つの誤分類された心電図上に、その誤った分類を説明する、見て明白にわかる特性を識別することはできなかった。Ｂａｚｅｔｔ補正ＱＴｃは、健常な被験者で３４７ｍｓ、ＫｖＬＱＴ１被験者で４２５ｍｓ、ＨＥＲＧ被験者で４７６ｍｓであった。明らかに延長されたＱＴｃが、誤分類されたＨＥＲＧ被験者に存在したが、それは、対称度パラメータを単独で用いては識別されなかった。
【０１４７】
平坦度カテゴリからのパラメータを用いた判別分析は、ただ１つの誤分類をもたらした。この場合にも、誤分類を説明できる、見てわかる特性は、識別されなかった。
【０１４８】
図６。  ａ）３名の誤分類された患者（矢印）をもたらした、対称度パラメータを用いた判別分析の結果。心電図の目視検査は、誤った分類の理由を指示する、何らの明白な異常性も明らかにしなかった。ｂ）平坦度パラメータを用いた判別分析の結果。見て明らかにわかる異常が、間違った遺伝子型を指示したわけではないにもかかわらず、１名の誤って分類されたＨＥＲＧ被験者が、識別された（矢印）。ｃ）期間パラメータを用いた判別分析の結果。この結果は、期間パラメータが、ＫｖＬＱＴ１、ＨＥＲＧ、および、健常者を判別するのに不足であることを例示している（矢印）。ｄ〜ｅ）２つのカテゴリからのパラメータの組み合わせは、図６ａ〜ｃと比較すると、Ｔ波平坦度の算出が、再分極の単一の記述要素として平坦度を用いることによっては成し遂げられなかった、ＫｖＬＱＴ１被験者からのＨＥＲＧ被験者の判別を可能にするという分類効率における改善を例示している。ただ１つの変数としてのＱＴｃパラメータに基づいて判別分析を遂行することによって、１つの誤分類がもたらされた。ＱＴｃ値におけるかなりの重なりが、健常者と罹患者の間に存在し得ることがよく知られているから、これは、予期しないわけではなかった。ＱＴｃパラメータ単独の使用では、全グループ間の疑いない識別に十分でないという事実は、ＬＱＴＳ個体を分類するために、追加のパラメータが必要であるという仮説を際立たせる。２つのカテゴリからのパラメータを組み合わせることによって、判別力が増加することが見出された。
【０１４９】
（図６ｄ〜ｆ）このことは、２つのカテゴリを用いて、いかなる被験者も、誤分類されなかったという事実によって証拠付けられた。特に興味深い発見は、全く期間パラメータを含むことなく、対称度パラメータと平坦度パラメータを用いて得られた、被験者全員の完全な分離であった。この結果は、判別力が、それら２つのカテゴリからのパラメータに本来備わっているということを暗示している。さらに、期間パラメータと組み合わされた対称度パラメータまたは平坦度パラメータは、全グループ間の完全な判別を与えることが見出された。１つのカテゴリおよび２つのカテゴリを用いた判別分析からの結果は、より多くのパラメータ・カテゴリを組み合わせることによって、分類関数の総体的な判別力が高まるということを指示している。これらの発見を、最初に遂行した３カテゴリ判別分析からの結果と組み合わせて考えると、ＫｖＬＱＴ１、ＨＥＲＧ、および、健常者の間の大幅に改善された判別が、３つのパラメータ・カテゴリ全てを用いて可能であると推測するのが妥当である。
【０１５０】
本研究において得られた結果に照らして、我々は、ＫｖＬＱＴ１被験者、ＨＥＲＧ被験者、および、健常な被験者の間の判別のための新しい技術を提案する。多変数判別分析を通じて、２つの期間パラメータと、３つのＴ波対称度パラメータおよび平坦度パラメータの組み合わせが、１６名の研究被験者の各々を、３つの別々のグループの１つに分類するのに十分であることが見出された。単一のパラメータでは、被験者を分類するために必要な判別力を持たなかったけれども、２つの識別関数における複数のパラメータの組み合わせは、統計的に有意であった（関数１：ｐ＜０．０００１、関数２：ｐ＜０．００５）。本研究において見出された多変数再分極分析の有望な結果は、ＬＱＴＳ患者を分類するために、対称度パラメータ、平坦度パラメータ、および、期間パラメータを用いることを支持している。
ＫｖＬＱＴ１遺伝子型とＨＥＲＧ遺伝子型を分類するために、本提案の複数のパラメータ・カテゴリを用いることは、待ち受けられている強力な臨床ツールであることが判明するであろう。
【図面の簡単な説明】
【０１５１】
【図１】間隔および複合部を、典型的な心電図湾曲上に例示する図である。
【図２】イベント検出アルゴリズムの結果の一例を示す図である。
【図３】確率質量分布、および、確率質量分布としてモデル化されたＴ波を示す図である。
【図４】遺伝子型による個体の分類を示す散布図である。
【図５ａ】Ｆ１１ｓｔｄパラメータに対する極値および平均値をプロットした図である。
【図５ｂ】Ｓ４ｍｅａｎＶ５パラメータに対する極値および平均値をプロットした図である。
【図５ｃ】Ｄ４ｓｔｄパラメータに対する極値および平均値をプロットした図である。
【図５ｄ】Ｓ５ｍｅａｎＶ５パラメータに対する極値および平均値をプロットした図である。
【図５ｅ】ＱＴｃパラメータに対する極値および平均値をプロットした図である。
【図６ａ】対称度パラメータを用いた判別分析の結果を示す図である。
【図６ｂ】平坦度パラメータを用いた判別分析の結果を示す図である。
【図６ｃ】期間パラメータを用いた判別分析の結果を示す図である。
【図６ｄ】平坦度パラメータと対称度パラメータを用いた判別分析の結果を示す図である。
【図６ｅ】平坦度パラメータと期間パラメータを用いた判別分析の結果を示す図である。
【図６ｆ】対称度パラメータと期間パラメータを用いた判別分析の結果を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５ａ】
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【図５ｂ】
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【図５ｃ】
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【図５ｄ】
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【図５ｅ】
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【図６ａ】
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【図６ｂ】
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【図６ｃ】
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【図６ｄ】
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【図６ｅ】
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【図６ｆ】
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【国際調査報告】
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