(57)【要約】  ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニストおよびその使用方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式：
【化１】
2007538005.tif 000030
（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は結合手、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ２は水素、Ｃ１〜１０アルキル、ハロ置換Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルシアノ、Ｃ２〜１０アルケニル、シクロアルキル、Ｃ１〜１０アルキルシクロアルキル、シクロアキル（ｃｙｃｌｏａｋｙｌ）Ｃ１〜１０アルキル、および（ＣＲ８Ｒ８）ｑ−ＯＲａからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は
【化２】
2007538005.tif 000031
からなる群から独立に選択され、
ここで、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、およびシアノからなる群から選択され；
ｎは０から２の値を有する整数であり；
ｐは０から３の値を有する整数であり；
ｑは２から１０の値を有する整数であり；
Ｒａは水素、Ｃ１〜１０アルキル、アリール、アリールＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜４アルキルアリール、ハロ置換Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルシアノおよびＣ２〜１０アルケニルからなる群から選択され；
Ｒ８は水素、ハロゲンまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｘ−は生理学的に許容されるアニオンである］
で示される式（Ｉ）の化合物。
【請求項２】
次式：
【化３】
2007538005.tif 000032
（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は結合手、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ２は水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ１〜４アルキルシクロアルキルおよび（ＣＲ８Ｒ８）ｑ−ＯＲａからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は
【化４】
2007538005.tif 000033
からなる群から独立に選択され、
ここで、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシおよびシアノからなる群から選択され；
ｎは０または１の値を有する整数であり、
ｐは１または２の値を有する整数であり、
ｑは２から４の値を有する整数であり、
Ｒａは水素、Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリールＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルアリールおよびＣ１〜１０アルキルからなる群から選択され；
Ｒ８は水素であり；
Ｘ−は塩素基、臭素基、ヨウ素基、水酸基、硫酸基、硝酸基、リン酸基、酢酸基、トリフルオロ酢酸基、フマル酸基、クエン酸基、酒石酸基、シュウ酸基、コハク酸基、マンデル酸基、メタンスルホン酸基およびｐ−トルエンスルホン酸基からなる群から選択される］
で示される式（Ｉ）の請求項１記載の化合物。
【請求項３】
（３−エンド−８,８−ジメチル−３−（｛［３−チエニル（３−チエニルメチル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８，８−ジメチル−３−（｛［（フェニルメチル）（３−チエニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［［（３−フルオロフェニル）メチル］（３−チエニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８，８−ジメチル−３−（｛［フェニル（２−チエニルメチル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［［（４−フルオロフェニル）メチル］（３−チエニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８，８−ジメチル−３−（｛［フェニル（３−チエニルメチル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８，８−ジメチル−３−（｛［（フェニルメチル）（２−チエニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［［（４−フルオロフェニル）メチル］（２−チエニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［［（２−フルオロフェニル）メチル］（３−チエニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［［（３−フルオロフェニル）メチル］（２−チエニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［［（３−フルオロフェニル）メチル］（フェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［［（２−フルオロフェニル）メチル］（２−チエニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８，８−ジメチル−３−（｛［フェニル（フェニルメチル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［［（２,４−ジフルオロフェニル）メチル］（２−チエニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８，８−ジメチル−３−（｛［２−チエニル（３−チエニルメチル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンヨーダイド；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル２−チエニル（３−チエニルメチル）カルバメートトリフルオロアセテート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル３−チエニル（３−チエニルメチル）カルバメートトリフルオロアセテート；
（３−エンド）−８，８−ジメチル−３−（｛［［（５−メチル−２−チエニル）メチル］（フェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イルメチル（フェニルメチル）２−チエニルカルバメート；
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル３−チエニル（３−チエニルメチル）カルバメート；
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル［（４−フルオロフェニル）メチル］３−チエニルカルバメート；
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル（フェニルメチル）３−チエニルカルバメート；
（３−エンド）−３−（｛［（シクロヘキシルメチル）（３−チエニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イルメチル［（４−フルオロフェニル）メチル］２−チエニルカルバメート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イルメチル［（３,４−ジフルオロフェニル）メチル］２−チエニルカルバメート；
（３−エンド）−８−（６−ヒドロキシヘキシル）−８−メチル−３−（｛［３−チエニル（３−チエニルメチル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イルメチル［（２−フルオロフェニル）メチル］３−チエニルカルバメート；
（３−エンド）−３−（｛［［（２−フルオロフェニル）メチル］（フェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イルメチル［（３−フルオロフェニル）メチル］２−チエニルカルバメート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イルメチル［（３−フルオロフェニル）メチル］３−チエニルカルバメート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イルメチル［（３,５−ジフルオロフェニル）メチル］３−チエニルカルバメート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イルメチル３−チエニル［（２,４,５−トリフルオロフェニル）メチル］カルバメート；
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル［（３−フルオロフェニル）メチル］３−チエニルカルバメート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イルメチル［（２−フルオロフェニル）メチル］２−チエニルカルバメート；
（３−エンド）−３−（｛［（３−フラニルメチル）（フェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イルメチル［（２,４−ジフルオロフェニル）メチル］２−チエニルカルバメート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イルメチル［（２,３−ジフルオロフェニル）メチル］３−チエニルカルバメート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イルメチル［（２,５−ジフルオロフェニル）メチル］２−チエニルカルバメート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イルメチルフェニル（フェニルメチル）カルバメート；
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イルフェニル（２−チエニルメチル）カルバメート；
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル［（２−フルオロフェニル）メチル］３−チエニルカルバメート；
（３−エンド）−８，８−ジメチル−３−（｛［［（３−メチル−２−チエニル）メチル］（フェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イルメチル２−チエニル［（２,３,４−トリフルオロフェニル）メチル］カルバメート；
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル（フェニルメチル）２−チエニルカルバメート；
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル［（３−フルオロフェニル）メチル］２−チエニルカルバメート；
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イルフェニル（３−チエニルメチル）カルバメート；
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル［（４−フルオロフェニル）メチル］２−チエニルカルバメート；
（３−エンド）−８−（６−ヒドロキシヘキシル）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル３−チエニル（３−チエニルメチル）カルバメート；
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル［（２−フルオロフェニル）メチル］２−チエニルカルバメート；
（３−エンド）−３−（｛［［（４−ブロモフェニル）メチル］（３−チエニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；および
（３−エンド）−８，８−ジメチル−３−（｛［［（５−メチル−２−フラニル）メチル］（フェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド
からなる群より選択される請求項１記載の化合物。
【請求項４】
（３−エンド）−８，８−ジメチル−３−（｛［３−チエニル（３−チエニルメチル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８，８−ジメチル−３−（｛［（フェニルメチル）（３−チエニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［［（３−フルオロフェニル）メチル］（３−チエニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８，８−ジメチル−３−（｛［フェニル（２−チエニルメチル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［［（４−フルオロフェニル）メチル］（３−チエニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８，８−ジメチル−３−（｛［フェニル（３−チエニルメチル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８，８−ジメチル−３−（｛［（フェニルメチル）（２−チエニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［［（４−フルオロフェニル）メチル］（２−チエニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［［（２−フルオロフェニル）メチル］（３−チエニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［［（３−フルオロフェニル）メチル］（２−チエニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［［（３−フルオロフェニル）メチル］（フェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［［（２−フルオロフェニル）メチル］（２−チエニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８，８−ジメチル−３−（｛［フェニル（フェニルメチル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［［（２,４−ジフルオロフェニル）メチル］（２−チエニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８，８−ジメチル−３−（｛［２−チエニル（３−チエニルメチル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンヨーダイド；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル２−チエニル（３−チエニルメチル）カルバメートトリフルオロアセテート；および
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル３−チエニル（３−チエニルメチル）カルバメートトリフルオロアセテート
からなる群より選択される請求項３記載の化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物および医薬上許容されるその担体を含む、ムスカリン性アセチルコリン受容体媒介疾患を治療するための医薬組成物。
【請求項６】
安全でかつ効果的な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、それを必要とする哺乳動物におけるアセチルコリンのその受容体との結合を阻害する方法。
【請求項７】
ムスカリン性アセチルコリン受容体媒介疾患を治療する方法であって、アセチルコリンが前記前記受容体と結合しており、安全でかつ効果的な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項８】
前記疾患が慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、慢性呼吸閉塞、肺線維症、肺気腫およびアレルギー性鼻炎からなる群から選択される請求項７に記載の方法。
【請求項９】
投与が口または鼻を介した吸入による請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
投与が、リザーバ乾燥粉末吸入器、多用量乾燥粉末吸入器または計量用量吸入器から選択される医薬品ディスペンサによる請求項７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンのカーバメート誘導体、その医薬組成物、および気道のムスカリン性アセチルコリン受容体媒介疾患を治療するための使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
末梢神経系および中枢神経系中のコリン作動性ニューロンから放出されるアセチルコリンは、アセチルコリン受容体の２つの主要な部類、すなわち、ニコチン性アセチルコリン受容体とムスカリン性アセチルコリン受容体との相互作用を介して、多くの様々な生物学的プロセスに影響を及ぼす。ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）は７つの膜貫通領域を有するＧ−タンパク質結合受容体のスーパーファミリーに属する。ｍＡＣｈＲには、Ｍ１〜Ｍ５と呼ばれる５つのサブタイプがあり、それぞれは別個の遺伝子の産物である。これら５つのサブタイプはそれぞれ独特の薬理的特性を示す。ムスカリン性アセチルコリン受容体は脊椎動物の器官中に広く分布しており、その受容体はそこで生体機能の多くを媒介する。ムスカリン性受容体は阻害作用と興奮作用の両方を媒介することができる。例えば、気道中に見られる平滑筋では、Ｍ３  ｍＡＣｈＲは収縮性応答を媒介する。概説として、Ｃａｕｌｆｉｅｌｄ（１９９３  Ｐｈａｒｍａｃ．Ｔｈｅｒ．５８：３１９〜７９頁）を参照されたい。
【０００３】
肺の中では、ｍＡＣｈＲは気管および気管支中の平滑筋、粘膜下腺ならびに副交感神経節に局在している。ムスカリン性受容体密度は、副交感神経節中が最も高く、次いで、粘膜下腺から気管、次いで気管支平滑筋の順に密度は減少する。ムスカリン性受容体は肺胞中には殆んど存在しない。肺におけるｍＡＣｈＲの発現および機能の概説として、ＦｒｙｅｒおよびＪａｃｏｂｙ（１９９８  Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ  １５８（５，ｐｔ３）Ｓ１５４〜６０頁）を参照されたい。
【０００４】
ｍＡＣｈＲの３つのサブタイプは、肺における重要なものとして、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３  ｍＡＣｈＲが特定されている。気道平滑筋に局在するＭ３  ｍＡＣｈＲは筋肉収縮を媒介する。Ｍ３  ｍＡＣｈＲの刺激は、刺激性Ｇタンパク質Ｇｑ／１１（Ｇｓ）の結合によって酵素ホスホリパーゼＣを活性化し、ホスファチジルイノシトール−４，５−二リン酸を遊離させ、収縮性タンパク質のリン酸化をもたらす。Ｍ３  ｍＡＣｈＲは肺粘膜下腺でも見出される。Ｍ３  ｍＡＣｈＲのこの個体群の刺激によって粘液分泌がもたらされる。
【０００５】
Ｍ２  ｍＡＣｈＲは、気道平滑筋でのコリン作動性受容体個体群の約５０〜８０％を占める。正確な機能はまだわかっていないが、これらは、ｃＡＭＰ生成の阻害によって気道平滑筋のカテコールアミン作用性弛緩を阻害する。ニューロンＭ２  ｍＡＣｈＲは節後副交感神経に局在化している。正常な生理的条件下で、ニューロンＭ２  ｍＡＣｈＲは副交感神経からのアセチルコリン放出の厳しい制御を行う。阻害性Ｍ２  ｍＡＣｈＲは、いくつかの種の肺の中の交感神経でも明らかにされている。これらの受容体はノルアドレナリンの放出を阻害し、それによって肺の中への交感神経インプットを低下させる。
【０００６】
Ｍ１  ｍＡＣｈＲは、神経伝達を高めるように機能する肺副交感神経節中に見出される。これらの受容体も末梢肺実質に局在化しているが、実質におけるその機能は知られていない。
【０００７】
肺におけるムスカリン性アセチルコリン受容体機能障害は、様々な病態生理学的状態で知られている。特に、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）においては、炎症状態が、肺平滑筋を供給する副交感神経に対する阻害性Ｍ２ムスカリン性アセチルコリンの自己受容体機能の損失をもたらし、迷走神経刺激の増大に続いてアセチルコリン放出の増大を引き起こす（Ｆｒｙｅｒ等、１９９９  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ  ６４（６−７）４４９〜５５頁）。このｍＡＣｈＲ機能障害は、Ｍ３  ｍＡＣｈＲの刺激の増大により媒介された気道過敏性および応答性亢進をもたらす。したがって、効力のあるｍＡＣｈＲアンタゴニストの特定は、これらのｍＡＣｈＲ−媒介の病態の治療に有用である。
【０００８】
ＣＯＰＤは、慢性気管支炎、慢性気管支梢炎および気腫を含む様々な進行性の健康障害を包含する不正確な用語であり、これは世界における死亡および罹患の主要な原因である。喫煙はＣＯＰＤの進展の主要な危険因子である。米国だけでもほぼ５，０００万人の人がたばこを吸っており、毎日推定３，０００人がその習慣に染まっている。その結果、ＣＯＰＤは２０２０年までに世界の健康負荷としての上位５番以内にランクすると予想されている。吸入抗コリン作用療法は現在、ＣＯＰＤのための一次治療としての「判断基準（ｇｏｌｄ  ｓｔａｎｄａｒｄ）」と考えられている（Ｐａｕｗｅｌｓ等、２００１  Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．１６３：１２５６〜１２７６頁）。
【０００９】
気道過敏性疾患の治療への抗コリン作用療法の使用を支持する多くの証拠があるにもかかわらず、病院で肺性の徴候のために使用可能な抗コリン作用性化合物はほとんどない。より具体的には、米国では、臭化イプラトロピウム（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標）およびＣｏｍｂｉｖｅｎｔ（登録商標）、アルブテロールと併用して）が気道過敏性疾患の治療のために現在市販されている唯一の吸入抗コリン作用薬である。この化合物は効力のある抗コリン作用薬であるが、これは短時間作用性であり、したがって、ＣＯＰＤ患者の症状の軽減をもたらすために、日に４回も投与しなければならない。ヨーロッパやアジアでは、長時間作用性の抗コリン作用性の臭化チオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標））が最近承認されたが、この製品は米国では現在入手できない。したがって、長時間作用性であり、かつ、喘息やＣＯＰＤなどの気道過敏性疾患の治療に日に１回の投与でよい、ｍＡＣｈＲでの遮断をもたらすことができる新規の化合物の必要性がある。ｍＡＣｈＲは身体全体に広く分布しているため、抗コリン作用薬を局所的かつ／または全身的に気道へ施用できることは、より少ない用量の薬物を用いることができると、特に有利である。さらに、長期の作用期間を有し、特に、受容体において保持されるかまたは肺によって保持される局所的活性な薬物を設計できることによって、全身性抗コリン作用薬の使用で見られる望ましくない副作用の回避が可能になる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）媒介疾患を治療する方法であって、アセチルコリンがｍＡＣｈＲと結合しており、効果的な量の式（Ｉ）の化合物または医薬上許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。
【００１１】
本発明は、それを必要とする哺乳動物においてアセチルコリンのその受容体との結合を阻害する方法であって、効果的な量の式（Ｉ）の化合物を上記哺乳動物に投与することを含む方法にも関する。
【００１２】
本発明は、新規の式（Ｉ）化合物ならびに式（Ｉ）の化合物および薬剤用の担体または希釈剤を含む医薬組成物も提供する。
【００１３】
本発明で有用な式（Ｉ）化合物は以下の構造式で表される。
【００１４】
【化１】
2007538005.tif 000002
（Ｉ）
（式中、
Ｒ１は結合手、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ２は水素、Ｃ１〜１０アルキル、ハロ置換Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルシアノ、Ｃ２〜１０アルケニル、シクロアルキル、Ｃ１〜１０アルキルシクロアルキル、シクロアキル（ｃｙｃｌｏａｋｙｌ）Ｃ１〜１０アルキル、および（ＣＲ８Ｒ８）ｑ−ＯＲａからなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は
【００１５】
【化２】
2007538005.tif 000003
からなる群から独立に選択され、
ここで、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、およびシアノからなる群から選択され、
ｎは０から２の値を有する整数であり、
ｐは０から３の値を有する整数であり、
ｑは２から１０の値を有する整数であり、
Ｒａは水素、Ｃ１〜１０アルキル、アリール、アリールＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜４アルキルアリール、ハロ置換Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルシアノおよびＣ２〜１０アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ８は水素、ハロゲンまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｘ−は、塩素基、臭素基、ヨウ素基、水酸基、硫酸基、硝酸基、リン酸基、酢酸基、トリフルオロ酢酸基、フマル酸基、クエン酸基、酒石酸基、シュウ酸基、コハク酸基、マンデル酸基、メタンスルホン酸基およびｐ−トルエンスルホン酸基などの生理学的に許容されるアニオンである）
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明は、新規な８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンカルバメート化合物、医薬組成物、その製法およびｍＡＣｈＲ介在疾患の治療におけるその使用に関する。
【００１７】
本発明の好ましい実施形態において、化合物は、式（Ｉ）：
【化３】
2007538005.tif 000004
（Ｉ）
【００１８】
［式中、
Ｒ１は結合手、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ２は水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ１〜４アルキルシクロアルキルおよび（ＣＲ８Ｒ８）ｑ−ＯＲａからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、
【００１９】
【化４】
2007538005.tif 000005
からなる群から独立に選択され、
ここで、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシおよびシアノからなる群から選択され；
ｎは０または１の値を有する整数であり、
ｐは１または２の値を有する整数であり、
ｑは２から４の値を有する整数であり、
Ｒａは水素、Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリールＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルアリールおよびＣ１〜１０アルキルからなる群から選択され；
Ｒ８は水素であり；
Ｘ−は塩素基、臭素基、ヨウ素基、水酸基、硫酸基、硝酸基、リン酸基、酢酸基、トリフルオロ酢酸基、フマル酸基、クエン酸基、酒石酸基、シュウ酸基、コハク酸基、マンデル酸基、メタンスルホン酸基およびｐ−トルエンスルホン酸基などの生理学的に許容されるアニオンである］
で示される式（Ｉ）の化合物である。
【００２０】
アリール、ヘテロアリール、および複素環を含有する部分はすべて以下に記載するように所望により置換されていてもよい。
本明細書で用いる場合の「アリール、ヘテロアリール、および複素環を含有する部分」なる語は、環、およびアルキル環、または含むとすれば、アルケニル環、例えば、アリール、アリールアルキルおよびアリールアルケニル環の両方をいう。
【００２１】
本明細書で用いる場合、「置換されていてもよい」なる語は、特に限定しない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換のＣ１−１０アルキル；メトキシまたはエトキシなどのＣ１−１０アルコキシ；メチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニルなどのＳ（Ｏ）ｍ’Ｃ１−１０アルキル（ｍ’は０、１または２である）；ＮＲ１０Ｒ１１基にて示されるようなアミノ、モノ＆ジ−置換アミノ；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９；Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１；Ｃ（Ｏ）ＯＨ；Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｔ１１；ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、Ｃ１−１０アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｔ−ブチル；ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、例えばＣＦ３；所望により置換されていてもよいアリール、例えばフェニル、または所望により置換されていてもよいアリールアルキル、例えばベンジルまたはフェネチル、所望により置換されていてもよい複素環、所望により置換されていてもよい複素環状アルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル（ここで、これらのアリール、ヘテロアリールまたは複素環状部分はハロゲンで１回ないし２回置換されていてもよい）；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ；Ｓ（Ｏ）ｍ’Ｃ１−１０アルキル；ＮＲ１０Ｒ１１基にて示されるようなアミノ、モノ＆ジ−置換アルキルアミノ；Ｃ１−１０アルキルまたはＣＦ３などのハロ置換Ｃ１−１０アルキルで置換されていてもよいことを意味する。
【００２２】
本明細書にて用いられる、以下の語は、次のことを意味する：
・「ハロ」は、すべてのハロゲン、すなわち、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードをいう。
「Ｃ１−１０アルキル」または「アルキル」は、鎖長を限定しない限り、炭素数１ないし１０の直鎖および分岐鎖部分の両方をいい、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル等を包含するが、これらに限定されるものではない。
「シクロアルキル」は、本明細書にて、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を包含する、好ましくは３ないし８個の炭素を有する環状部分をいうのに用いられる。
【００２３】
「アルケニル」は、本明細書にて、いずれの場合にも、鎖長が限定されない限り、限定されるものではないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル等を含む、炭素数２−１０の直鎖または分岐鎖部分を意味するのに用いられる。
「アリール」とはフェニルおよびナフチルをいう。
「ヘテロアリール」（それ単独で、または「ヘテロアリールオキシ」または「ヘテロアリールアルキル」のような組み合わせにおける語）は、１個またはそれ以上の環がＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する、ピロール、ピラゾール、フラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリニル、ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イミダゾールまたはベンズイミダゾールなどの５−１０員の芳香族環系をいうが、これらに限定されるものではない。
【００２４】
「複素環状」（それ単独で、または「複素環状アルキル」のような組み合わせにおける語）は、１個またはそれ以上の環がＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、チオモルホリンまたはイミダゾリジンなどの飽和または部分的に不飽和の４−１０員の環系をいうが、これらに限定されるものではない。さらには、硫黄は所望によりスルホンまたはスルホキシドに酸化されていてもよい。
「アリールアルキル」または「ヘテロアリールアルキル」または「複素環状アルキル」は、本明細書にて、特に限定されない限り、本明細書にて定義したようなアリール、ヘテロアリールまたは複素環状部分に結合した、上記したようなＣ１−１０アルキルを意味するのに用いられる。
【００２５】
「スルフィニル」とは対応するスルフィドのオキシドＳ（Ｏ）をいい、「チオ」なる語はスルフィドをいい、「スルホニル」なる語は完全に酸化されたＳ（Ｏ）２部分をいう。
「２個のＲ１部分（または２個のＹ部分）が一緒になって５または６員の飽和または不飽和環を形成する」なる語は、本明細書にて、ナフタレンなどの芳香族環系を形成することをいうのに使用されるか、あるいはＣ６シクロアルケニル、すなわちヘキセンなどの６員の部分飽和または不飽和の環、またはＣ５シクロアルケニル部分、例えばシクロペンテンの結合したフェニル部分をいうのに使用される。
【００２６】
式（Ｉ）の代表的化合物は：
（３−エンド）−８,８−ジメチル−３−（｛［３−チエニル（３−チエニルメチル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８−アゾニアビシクロ［３.２.１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８,８−ジメチル−３−（｛［（フェニルメチル）（３−チエニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８−アゾニアビシクロ［３.２.１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［［（３−フルオロフェニル）メチル］（３−チエニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３.２.１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８,８−ジメチル−３−（｛［フェニル（２−チエニルメチル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８−アゾニアビシクロ［３.２.１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［［（４−フルオロフェニル）メチル］（３−チエニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３.２.１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８,８−ジメチル−３−（｛［フェニル（３−チエニルメチル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８−アゾニアビシクロ［３.２.１］オクタンブロミド；
【００２７】
（３−エンド）−８,８−ジメチル−３−（｛［（フェニルメチル）（２−チエニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８−アゾニアビシクロ［３.２.１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［［（４−フルオロフェニル）メチル］（２−チエニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３.２.１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［［（２−フルオロフェニル）メチル］（３−チエニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３.２.１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［［（３−フルオロフェニル）メチル］（２−チエニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３.２.１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［［（３−フルオロフェニル）メチル］（フェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３.２.１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［［（２−フルオロフェニル）メチル］（２−チエニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３.２.１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８,８−ジメチル−３−（｛［フェニル（フェニルメチル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８−アゾニアビシクロ［３.２.１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［［（２,４−ジフルオロフェニル）メチル］（２−チエニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３.２.１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８,８−ジメチル−３−（｛［２−チエニル（３−チエニルメチル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８−アゾニアビシクロ［３.２.１］オクタンヨーダイド；
【００２８】
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル２−チエニル（３−チエニルメチル）カルバメート トリフルオロアセテート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル３−チエニル（３−チエニルメチル）カルバメート トリフルオロアセテート；
（３−エンド）−８,８−ジメチル−３−（｛［［（５−メチル−２−チエニル）メチル］（フェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８−アゾニアビシクロ［３.２.１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イルメチル（フェニルメチル）２−チエニルカルバメート；
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル３−チエニル（３−チエニルメチル）カルバメート；
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル［（４−フルオロフェニル）メチル］３−チエニルカルバメート；
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル（フェニルメチル）３−チエニルカルバメート；
（３−エンド）−３−（｛［（シクロヘキシルメチル）（３−チエニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３.２.１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イルメチル［（４−フルオロフェニル）メチル］２−チエニルカルバメート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イルメチル［（３,４−ジフルオロフェニル）メチル］２−チエニルカルバメート；
【００２９】
（３−エンド）−８−（６−ヒドロキシヘキシル）−８−メチル−３−（｛［３−チエニル（３−チエニルメチル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８−アゾニアビシクロ［３.２.１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イルメチル［（２−フルオロフェニル）メチル］３−チエニルカルバメート；
（３−エンド）−３−（｛［［（２−フルオロフェニル）メチル］（フェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３.２.１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イルメチル［（３−フルオロフェニル）メチル］２−チエニルカルバメート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イルメチル［（３−フルオロフェニル）メチル］３−チエニルカルバメート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イルメチル［（３,５−ジフルオロフェニル）メチル］３−チエニルカルバメート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イルメチル ３−チエニル［（２,４,５−トリフルオロフェニル）メチル］カルバメート；
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル［（３−フルオロフェニル）メチル］３−チエニルカルバメート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イルメチル［（２−フルオロフェニル）メチル］２−チエニルカルバメート；
（３−エンド）−３−（｛［（３−フラニルメチル）（フェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３.２.１］オクタンブロミド；
【００３０】
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イルメチル［（２,４−ジフルオロフェニル）メチル］２−チエニルカルバメート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イルメチル［（２,３−ジフルオロフェニル）メチル］３−チエニルカルバメート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イルメチル［（２,５−ジフルオロフェニル）メチル］２−チエニルカルバメート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イルメチル フェニル（フェニルメチル）カルバメート；
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イルフェニル（２−チエニルメチル）カルバメート；
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル［（２−フルオロフェニル）メチル］３−チエニルカルバメート；
（３−エンド）−８,８−ジメチル−３−（｛［［（３−メチル−２−チエニル）メチル］（フェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８−アゾニアビシクロ［３.２.１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イルメチル２−チエニル［（２,３,４−トリフルオロフェニル）メチル］カルバメート；
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル（フェニルメチル）２−チエニルカルバメート；
【００３１】
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル［（３−フルオロフェニル）メチル］２−チエニルカルバメート；
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イルフェニル（３−チエニルメチル）カルバメート；
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル［（４−フルオロフェニル）メチル］２−チエニルカルバメート；
（３−エンド）−８−（６−ヒドロキシヘキシル）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル３−チエニル（３−チエニルメチル）カルバメート；
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル［（２−フルオロフェニル）メチル］２−チエニルカルバメート；
（３−エンド）−３−（｛［［（４−ブロモフェニル）メチル］（３−チエニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３.２.１］オクタンブロミド；および
（３−エンド）−８,８−ジメチル−３−（｛［［（５−メチル−２−フラニル）メチル］（フェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８−アゾニアビシクロ［３.２.１］オクタンブロミド
を包含する。
【００３２】
本発明にて有用な好ましい化合物は：
（３−エンド）−８,８−ジメチル−３−（｛［３−チエニル（３−チエニルメチル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８−アゾニアビシクロ［３.２.１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８,８−ジメチル−３−（｛［（フェニルメチル）（３−チエニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８−アゾニアビシクロ［３.２.１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［［（３−フルオロフェニル）メチル］（３−チエニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３.２.１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８,８−ジメチル−３−（｛［フェニル（２−チエニルメチル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８−アゾニアビシクロ［３.２.１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［［（４−フルオロフェニル）メチル］（３−チエニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３.２.１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８,８−ジメチル−３−（｛［フェニル（３−チエニルメチル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８−アゾニアビシクロ［３.２.１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８,８−ジメチル−３−（｛［（フェニルメチル）（２−チエニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８−アゾニアビシクロ［３.２.１］オクタンブロミド；
【００３３】
（３−エンド）−３−（｛［［（４−フルオロフェニル）メチル］（２−チエニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３.２.１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［［（２−フルオロフェニル）メチル］（３−チエニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３.２.１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［［（３−フルオロフェニル）メチル］（２−チエニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３.２.１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［［（３−フルオロフェニル）メチル］（フェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３.２.１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［［（２−フルオロフェニル）メチル］（２−チエニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３.２.１］オクタンブロミド；
【００３４】
（３−エンド）−８,８−ジメチル−３−（｛［フェニル（フェニルメチル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８−アゾニアビシクロ［３.２.１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（｛［［（２,４−ジフルオロフェニル）メチル］（２−チエニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３.２.１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８,８−ジメチル−３−（｛［２−チエニル（３−チエニルメチル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８−アゾニアビシクロ［３.２.１］オクタンヨーダイド；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル２−チエニル（３−チエニルメチル）カルバメート トリフルオロアセテート；および
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル３−チエニル（３−チエニルメチル）カルバメート トリフルオロアセテート.
【００３５】
調製方法
式（Ｉ）化合物は合成手順を適用することによって得ることができる。その手順のいくつかを以下のスキームに示す。これらのスキームで示す合成方法は、様々な異なるＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４基を有する式（Ｉ）化合物を作製するために適用することができる。それらの基を、適切に保護された置換基を用いて反応させて、本明細書で概説した反応での互換性をもたせることができる。その場合、次いで後続する脱保護によって、包括的に開示した性質の化合物を得ることができる。スキームは式（Ｉ）の化合物だけを用いて示しているが、これは単に例示のためだけである。
【００３６】
【化５】
2007538005.tif 000006
スキーム１：試薬および条件：ａ）ＤＰＰＡ、トルエン、還流；ｂ）ＮａＨ、ＤＭＦ；ｃ）酸処理；ｄ）ＮａＨ、Ｒ１ＣＨ２ＸまたはアルデヒドＲ１ＣＨＯ  ８、シアノ水素化ホウ素ナトリウム；ｅ）Ｒ２Ｘ、ＤＣＭ／アセトニトリル。
【００３７】
スキーム１に概要を示したように、所望の式（Ｉ）化合物を、３工程から５工程で適切なカルボン酸またはアリール酸１から調製することができる。まず、市販されているジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）試薬などの当技術分野で周知の標準的試薬を用いて、化合物１と、適切に保護した［３．２．１］二環式アルコール２とのＣｕｒｔｉｕｓ反応を行って、カーバメート中間体３を得る。ＤＭＦ中の水素化ナトリウムなどの標準的反応条件を用いて、アルキルハライドなどの適切なアルキル化剤で化合物３をＮ−アルキル化して対応するアルキル化されたカーバメート４を得る。アセトニトリル中のｐ−トルエンスルホン酸、またはジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸による処理などの標準的条件を用いて、４のＢＯＣ保護基を除去して式（Ｉ）の化合物５（Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ）を得る。５のさらなる官能化は、この分子を、臭化アルキルなどの適切なアルキル化剤でアルキル化するか、または、市販の固体担持シアノ水素化ホウ素樹脂などの当技術分野で周知の適切な試薬を用いて、アルデヒド８で還元的アミノ化反応ことによって実施して、式（Ｉ）の第三級アミン６（Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２はＨではない）を得る。他のアルキル化剤Ｒ２Ｘを用いた続く６の反応によって式（Ｉ）の関連する四級アンモニウム塩７を得る（Ｒ１およびＲ２はＨでない）。
【００３８】
必要とする［３．２．１］二環式アルコール２（ｎ＝１）は市販されていないが、先に文献で記載されている化合物９（Ｔ．Ｍｏｍｏｎｅ等、Ｊ．Ｃ．Ｓ．Ｐｅｒｋｉｎ．Ｔｒａｎｓ．１、９、１９９７、１３０７〜１４頁）から調製することができる。スキーム２に示すように、化合物９を、メチルトリフェニルホスホニウムブロミドおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの標準的試薬を用いてＷｉｔｔｉｇ反応にかけて中間体アルケン１０を得ることができる。ジシアミルボランを用いた化合物１０のヒドロホウ素化、続く酸化によって対応するアルコール１１を得る。続いて、水素化条件下で１１のベンジル部分を除去し、続いて水酸化ナトリウム等の塩基の存在下でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートで処理するなどの標準的条件を用いて、環窒素をＢＯＣ基で保護して、所望のアルコール２（ｎ＝１）を得る。
【００３９】
【化６】
2007538005.tif 000007
【００４０】
必要とする［３．２．１］二環式アルコール２（ｎ＝０）は市販されていないが、文献に例示されている方法を用いて（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９８（５４）、１０８９９〜１０９１４頁）、市販の（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オル１２（ａ．ｋ．ａ．トロピン）から調製することができる。
【００４１】
【化７】
2007538005.tif 000008
【００４２】
あるいは、所望の式（Ｉ）の化合物はスキーム３に概要を示したようにして調製することができる。市販されているジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）試薬などの当技術分野で周知の標準的試薬を用いて、適切なカルボン酸１とエタノールなどのアルコールとのＣｕｒｔｉｕｓ反応によって、対応するエチルカーバメート１３を得る。適切なアルキルハライドと、ＤＭＦ中の水素化ナトリウムなどの当技術分野で周知の標準的方法を用いて、化合物１３をアルキル化し、分岐アルキルカーバメート１４を得る。これらの中間体は、トルエン中の水素化ナトリウムなどの標準的塩基性条件下で、アルコキシ部分を市販の化合物１２で置き換えて式（Ｉ）の化合物１５に転換することができる（Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ２＝なし）。続く１５の臭化メチルなどの他のアルキル化剤を用いた反応によって、関連する式（Ｉ）の四級アンモニウム塩１６を得る（Ｒ１およびＲ２＝ＣＨ３）。
【００４３】
【化８】
2007538005.tif 000009
【００４４】
あるいは、カーバメート誘導体１４は、スキーム４に示すようにして適切なアミン１７から調製することができる。市販の固体担持のシアノ水素化ホウ素樹脂などの当技術分野で周知の適切な試薬を用いて、アミン１７とアルデヒド１８との還元的アミノ化反応によって第二級アミン１９を得る。続いて、１９を適当な塩基性条件下で、市販のエチルクロロホーメートと反応させて適切なエチルカーバメート１４を得ることができる。
【００４５】
（合成実施例）
次に、以下の実施例を参照することによって本発明を説明する。これらの実施例は、単に例示的なものに過ぎず、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきものではない。ほとんどの試薬および中間体は市販されているか、または文献にある手順によって調製することができる。文献に記載されていない中間体の調製も以下で説明する。
【００４６】
別段の記述のない限り、フラッシュカラムクロマトグラフィーはＭｅｒｃｋ９３８５シリカを用いて実施した。
【００４７】
ＬＣ／ＭＳ分析は以下の条件下で実施した。
・  カラム：３．３ｃｍ×４．６ｍｍ  ＩＤ、３ｕｍ  ＡＢＺ＋ＰＬＵＳ
・  流速：３ｍｌ／分
・  注入容量：５μｌ
・  温度：室温
・  溶媒：Ａ：０．１％ギ酸＋１０ｍモルの酢酸アンモニウム。
Ｂ：９５％アセトニトリル＋０．０５％ギ酸
・  勾配：          時間              Ａ％          Ｂ％
０．００          １００            ０
０．７０          １００            ０
４．２０              ０        １００
５．３０              ０        １００
５．５０          １００            ０
【００４８】
Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣは以下の条件下で実施した。
・  カラム：７５×３３ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、Ｓ−５ｕｍ、１２ｎｍ
・  流速：３０ｍＬ／分
・  注入容量：０．８００ｍＬ
・  室温
・  溶媒Ａ：水の中に０．１％トリフルオロ酢酸
・  溶媒Ｂ：アセトニトリル中に０．１％トリフルオロ酢酸
【００４９】
１，１−ジメチルエチル−（３−エンド）−（ヒドロキシメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートの調製
この化合物を３つの工程で調製した。
工程ａ：３−メチリデン−８−（フェニルメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンの調製
側部アーム、攪拌子、Ｎ２入口および隔壁ストッパーを備えた５００ｍｌフラスコに、ＴＨＦ（８２ｍｌ、１Ｍ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの溶液とメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２９．２ｇ、８２ミリモル）をチャージした。これを乾燥Ｎ２雰囲気下で０℃に冷却し、０℃で無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）をシリンジで加えた。イリド溶液を２０分間攪拌した。無水ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の８−（フェニルメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン（１４．０ｇ、６５ミリモル）を０℃でシリンジで加え、溶液を室温で１時間攪拌し、次いで水（６ｍｌ）でクエンチした。混合物に希釈ＨＣｌ水溶液を加えて酸性化してｐＨ１にし、真空下３０℃でＴＨＦを除去した。残留物を水（４５０ｍｌ）で希釈し、トルエン（３×２００ｍｌ）でＰｈ３ＰＯを抽出した。水溶液を６Ｎ  ＮａＯＨ（約３５ｍｌ）で塩基性にし、酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出した。有機層を一緒にして飽和ＮａＣｌ（３×１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させて粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（４００ｇのシリカ、０．１％ＴＥＡ含有酢酸エチル）で精製した。３−メチリデン−８−（フェニルメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを黄色の油状物（１１．３ｇ、８１．５％）として回収した。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ１．２７分、ＭＨ＋２１４。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ；δ）：１．５８ｐｐｍ（ｑ，２Ｈ）、１．８０〜２．０５ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）、２．５５ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ）、３．２８ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）、３．６５ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）、４．８０ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）、７．２９ｐｐｍ（ｔ，１Ｈ）、７．３５ｐｐｍ（ｔ，２Ｈ）、７．４６ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ）。
【００５０】
工程ｂ：（３−エンド）−８−（フェニルメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］メタノールの調製
ジシアミルボランの溶液を、Ｎ２雰囲気下で０℃で、ＴＨＦ（２０ｍｌ、２０ミリモル）中の１．０ＭボランをＴＨＦ（２０ｍｌ、４０ミリモル）中の２−メチル−ブタ−２−エンの２．０Ｍ溶液に加えて調製した。溶液を０℃で１時間攪拌し、次いで１０ｍｌ無水ＴＨＦ中の３−メチリデン−８−（フェニルメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１．０７ｇ、５ミリモル）を加えた。０℃で３０分間攪拌後、反応混合物を室温まで加温し、終夜攪拌した。水（２ｍｌ）を加えて過剰のボランを慎重にクエンチした。次いで３０％Ｈ２Ｏ２（３．８７ｍｌ、４５ミリモル）の水溶液を３０分間かけて滴下して攪拌溶液を０℃で酸化した。反応混合物を３Ｎ  ＨＣｌで中和し、溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチルにとった。蒸発させて粘性の粗油状物を得た。これを工程ｃで直接用いた。
【００５１】
工程ｃ：ベンジル基の除去およびＢＯＣ基による保護
エタノール（２０ｍｌ）中の（３−エンド）−８−（フェニルメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］メタノール（１．１６ｇ）（Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ等、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．、１９７５、３０８〜３６５頁）と、カーボン担持の水酸化パラジウムを含む６Ｎ  ＨＣｌ（１ｍｌ）（Ｐｅａｒｌｍａｎ触媒、２．２７ｇ、２２％（重量／重量））の溶液を室温で２日間で水素化した（５５ｐｓｉ  Ｈ２）。触媒をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）でろ別し、真空下でろ液を蒸発させた。残留物とジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．６３ｇ、７．５ミリモル）を３０ｍｌのジオキサン：１Ｎ  ＮａＯＨ（２：１）中に溶解させ、室温で１４時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル（３×２５ｍｌ）と水（２５ｍｌ）に分配させた。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物油状物をフラッシュクロマトグラフィー（１５０ｇのシリカ、ヘキサン：酢酸エチル（１：１、メタノール中に０．１％の２．０Ｍ  ＮＨ３を含む））で精製して、標記化合物を無色の油状物（０．６５ｇ）として得た。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ１．６５分、ＭＨ＋２４２。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ；δ）４．１５ｐｐｍ（ブロード，２Ｈ）、３．６４ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ）、２．２０ｐｐｍ（ブロード，２Ｈ）、１．９７ｐｐｍ（ブロード，２Ｈ）、１．８５ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、１．６０ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、１．４０〜１．５０ｐｐｍ（ｓ＋ブロード，１１Ｈ）。
【００５２】
中間体１：１，１−ジメチルエチル（３−エンド）−（｛［（２−チエニルアミノ）カルボニル］オキシ｝メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
無水ＴＨＦ（２ｍｌ）中の２−チオフェンカルボン酸（１２８ｍｇ、１ミリモル）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（０．２８ｍｌ、２ミリモル）、ジフェニルホスホリルアジド（３００ｍｇ、１．１ミリモル）および１，１−ジメチルエチル−（３−エンド）−（ヒドロキシメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（３６１．５ｍｇ、１．５ミリモル）を室温で滴下した。Ｎ２雰囲気下で、混合物を還流下で終夜加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル（３０ｍｌ）と水（１５ｍｌ）に分配させた。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（２×３０ｍｌ）でさらに抽出した。有機層を一緒にしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させて粗油状物を得た。この材料を、Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣにより、アセトニトリル／水（１０／９０〜９０／１０、容量／容量、１０分間かけて）で溶出させてさらに精製して、１，１−ジメチルエチル（３−エンド）−（｛［（２−チエニルアミノ）カルボニル］オキシ｝メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（２２０ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ、３６７（Ｍ＋Ｈ）、２．３５分。
【００５３】
中間体２：１，１−ジメチルエチル（３−エンド）−（｛［（３−チエニルアミノ）カルボニル］オキシ｝メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
中間体１について概要を述べた標準的手順にしたがって、３−チオフェンカルボン酸（１２８ｍｇ、１ミリモル）を、１，１−ジメチルエチル−（３−エンド）−（ヒドロキシメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（３６１．５ｍｇ、１．５ミリモル）およびジフェニルホスホリルアジド（３００ｍｇ、１．１ミリモル）と反応させて標記化合物（２７７ｍｇ、７４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ、３６７（Ｍ＋Ｈ）、２．３３分。
【００５４】
中間体３：１，１−ジメチルエチル（３−エンド）３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
１，２−ジクロロエタン（１５０ｍｌ）中の（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オル（トロピンとしても知られている、Ａｌｄｒｉｃｈ  ｃａｔ．＃  Ｔ８−９４０−０）（１０ｇ、７１ミリモル）の攪拌溶液を４℃に冷却し、１−クロロエチルクロロホーメート（３８．１ｍｌ、３５２ミリモル）を滴下し、溶液を１６時間還流させた。室温に冷却後、溶媒を蒸発させ、残留物をＭｅＯＨ中に溶解し、溶液を３時間さらに還流させた。室温に冷却後、溶媒を蒸発させ、残留物をｔ−ＢｕＯＨ（２０ｍｌ）および６Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍｌ）と一緒にして約１５℃に冷却した。ｔ−ＢｕＯＨ（３５ｍｌ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２３．２ｇ、１０７ミリモル）の溶液を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）で希釈し、水（２００ｍｌ）、５％クエン酸（３×１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）および飽和ＮａＣｌ（１００ｍｌ）水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残留物を、シリカゲル（３００ｇ）充てん物を用いて、ＭｅＯＨ中の２〜４％のメチレンジクロリドで溶出させて白色固形物（５．１８ｇ、３２％を得た。ＬＣ／ＭＳ：２２８、１．７６分。
【００５５】
中間体４：１，１−ジメチルエチル（３−エンド）３−｛［（３−チエニルアミノ）カルボニル］オキシ｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
中間体１について概要を述べた標準的手順にしたがって、３−チオフェンカルボン酸（１．２８ｇ、１０ミリモル）を１，１−ジメチルエチル（３−エンド）３−｛［（２−チエニルアミノ）カルボニル］オキシ｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（中間体３、３．４１ｇ、１５ミリモル）と反応させて標記化合物（１．２５ｇ、３６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ、３５３（Ｍ＋Ｈ）、２．２５分。
【００５６】
中間体５：１，１−ジメチルエチル（３−エンド）３−｛［（２−チエニルアミノ）カルボニル］オキシ｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
中間体１について概要を述べた標準的手順にしたがって、２−チオフェンカルボン酸（０．６４ｇ、５ミリモル）を１，１−ジメチルエチル（３−エンド）３−｛［（２−チエニルアミノ）カルボニル］オキシ｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（中間体３、１．７１ｇ、７．５ミリモル）と反応させて標記化合物（１．２７ｇ、７２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ、３５３（Ｍ＋Ｈ）、２．２５分。
（実施例１）
【００５７】
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（フェニルメチル）２−チエニルカーバメートトリフルオロアセテート（ｃａｅｔａｔｅ）
脱水ＤＭＦ（１ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル（３−エンド）−（｛［（２−チエニルアミノ）カルボニル］オキシ｝メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．６ミリモル）の溶液に、９５％ＮａＨを０℃で加えた。溶液を１０分間攪拌し、臭化ベンジル（３０８ｍｇ、１．８ミリモル）を加えた。反応混合物を室温に加温し、終夜攪拌した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残留油状物を無水ジクロロメタン（３ｍｌ）中の２０％ＴＦＡと混合した。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。残留物をＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣにより、アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡ（１０／９０〜９０／１０、容量／容量、１０分間かけて）で溶出させて精製して標記化合物（２５４ｍｇ、９０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ、３５７（Ｍ＋Ｈ）、１．５３分。
（実施例２）
【００５８】
（３−エンド）−８，８−ジメチル３−［（｛［（フェニルメチル）（２−チエニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンアイオダイド
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（フェニルメチル）２−チエニルカーバメートトリフルオロアセテートを酢酸エチル（５０ｍｌ）中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム（２×２０ｍｌ）と水（２×２０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留固形物を塩化メチレン（２ｍｌ）とメタノール（１ｍｌ）の中に再溶解し、次いでヨウ化メチル（５９８ｍｇ、４．２ミリモル）で室温で処理し、続いてＮａ２ＣＯ３（２１５ｍｇ）で処理した。室温で終夜攪拌した後、反応混合物をセライト充てん物でろ過して標記化合物を白色粉末（７７．８ｍｇ）として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ、３８５（Ｍ＋Ｈ）、１．６７分。
（実施例３）
【００５９】
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝２−チエニルカーバメートトリフルオロアセテート
実施例１で概要を述べた標準的手順にしたがって、１，１−ジメチルエチル（３−エンド）−（｛［（２−チエニルアミノ）カルボニル］オキシ｝メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．１１ミリモル）を４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルブロミド（７５ｍｇ、０．３３ミリモル）と反応させて標記化合物（２６ｍｇ、５７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ、４１３（Ｍ＋Ｈ）、２．０８分。
（実施例４）
【００６０】
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル［（２−フルオロフェニル）メチル］２−チエニルカーバメートトリフルオロアセテート
実施例１で概要を述べた標準的手順にしたがって、１，１−ジメチルエチル（３−エンド）−（｛［（２−チエニルアミノ）カルボニル］オキシ｝メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．１１ミリモル）を２−フルオロベンジルブロミド（６２ｍｇ、０．３３ミリモル）と反応させて標記化合物（２６ｍｇ、６３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ、３７５（Ｍ＋Ｈ）、１．７４分。
（実施例５）
【００６１】
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル［（３−フルオロフェニル）メチル］２−チエニルカーバメートトリフルオロアセテート
実施例１で概要を述べた標準的手順にしたがって、１，１−ジメチルエチル（３−エンド）−（｛［（２−チエニルアミノ）カルボニル］オキシ｝メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．１１ミリモル）を３−フルオロベンジルブロミド（６２ｍｇ、０．３３ミリモル）と反応させて標記化合物（１２ｍｇ、３１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ、３７５（Ｍ＋Ｈ）、１．７８分。
（実施例６）
【００６２】
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル［（４−フルオロフェニル）メチル］２−チエニルカーバメートトリフルオロアセテート
実施例１で概要を述べた標準的手順にしたがって、１，１−ジメチルエチル（３−エンド）−（｛［（２−チエニルアミノ）カルボニル］オキシ｝メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．１１ミリモル）を４−フルオロベンジルブロミド（６２ｍｇ、０．３３ミリモル）と反応させて標記化合物（１３ｍｇ、３２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ、３７５（Ｍ＋Ｈ）、１．７８分。
（実施例７）
【００６３】
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル［（４−シアノフェニル）メチル］２−チエニルカーバメートトリフルオロアセテート
実施例１で概要を述べた標準的手順にしたがって、１，１−ジメチルエチル（３−エンド）−（｛［（２−チエニルアミノ）カルボニル］オキシ｝メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．１１ミリモル）を４−シアノベンジルブロミド（６５ｍｇ、０．３３ミリモル）と反応させて標記化合物（２８ｍｇ、６７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ、３８２（Ｍ＋Ｈ）、１．６３分。
（実施例８）
【００６４】
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］２−チエニルカーバメートトリフルオロアセテート
実施例１で概要を述べた標準的手順にしたがって、１，１−ジメチルエチル（３−エンド）−（｛［（２−チエニルアミノ）カルボニル］オキシ｝メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．１１ミリモル）を２，４−ジフルオロベンジルブロミド（６２ｍｇ、０．３３ミリモル）と反応させて標記化合物（２６ｍｇ、６０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ、３９３（Ｍ＋Ｈ）、１．６４分。
（実施例９）
【００６５】
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル［（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］２−チエニルカーバメートトリフルオロアセテート
実施例１で概要を述べた標準的手順にしたがって、１，１−ジメチルエチル（３−エンド）−（｛［（２−チエニルアミノ）カルボニル］オキシ｝メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．１１ミリモル）を２，５−ジフルオロベンジルブロミド（６２ｍｇ、０．３３ミリモル）と反応させて標記化合物（２８ｍｇ、６５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ、３９３（Ｍ＋Ｈ）、１．６３分。
（実施例１０）
【００６６】
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］２−チエニルカーバメートトリフルオロアセテート
実施例１で概要を述べた標準的手順にしたがって、１，１−ジメチルエチル（３−エンド）−（｛［（２−チエニルアミノ）カルボニル］オキシ｝メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．１１ミリモル）を３，４−ジフルオロベンジルブロミド（６２ｍｇ、０．３３ミリモル）と反応させて標記化合物（２７ｍｇ、６２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ、３９３（Ｍ＋Ｈ）、１．６４分。
（実施例１１）
【００６７】
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル２−チエニル［（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル］カーバメートトリフルオロアセテート
実施例１で概要を述べた標準的手順にしたがって、１，１−ジメチルエチル（３−エンド）−（｛［（２−チエニルアミノ）カルボニル］オキシ｝メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．１１ミリモル）を２，３，６−トリフルオロ−ベンジルブロミド（６２ｍｇ、０．３３ミリモル）と反応させて標記化合物（２９ｍｇ、６４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ、４１１（Ｍ＋Ｈ）、１．６４分。
（実施例１２）
【００６８】
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル２−チエニル［（２，３，４−トリフルオロフェニル）メチル］カーバメートトリフルオロアセテート
実施例１で概要を述べた標準的手順にしたがって、１，１−ジメチルエチル（３−エンド）−（｛［（２−チエニルアミノ）カルボニル］オキシ｝メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．１１ミリモル）を２，３，４−トリフルオロベンジルブロミド（６２ｍｇ、０．３３ミリモル）と反応させて標記化合物（４５ｍｇ、９９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ、４１１（Ｍ＋Ｈ）、１．５９分。
（実施例１３）
【００６９】
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル２−チエニル［（２，４，６−トリフルオロフェニル）メチル］カーバメートトリフルオロアセテート
実施例１で概要を述べた標準的手順にしたがって、１，１−ジメチルエチル（３−エンド）−（｛［（２−チエニルアミノ）カルボニル］オキシ｝メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．１１ミリモル）を２，４，６−トリフルオロベンジルブロミド（６２ｍｇ、０．３３ミリモル）と反応させて標記化合物（２０ｍｇ、４４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ、４１１（Ｍ＋Ｈ）、１．６８分。
（実施例１４）
【００７０】
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル｛［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝２−チエニルカーバメートトリフルオロアセテート
実施例１で概要を述べた標準的手順にしたがって、１，１−ジメチルエチル（３−エンド）−（｛［（２−チエニルアミノ）カルボニル］オキシ｝メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．６０ミリモル）を３，５−ジメトキシベンジルブロミド（２７７ｍｇ、１．１２ミリモル）と反応させて標記化合物（４１ｍｇ、６６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ、４１７（Ｍ＋Ｈ）、１．６８分。
（実施例１５）
【００７１】
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝２−チエニルカーバメートトリフルオロアセテート
実施例１で概要を述べた標準的手順にしたがって、１，１−ジメチルエチル（３−エンド）−（｛［（２−チエニルアミノ）カルボニル］オキシ｝メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．６０ミリモル）を３−メトキシベンジルブロミド（２４１ｍｇ、１．１２ミリモル）と反応させて標記化合物（１５５ｍｇ、６２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ、３８７（Ｍ＋Ｈ）、１．７４分。
（実施例１６）
【００７２】
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル［（２−フルオロフェニル）メチル］３−チエニルカーバメートトリフルオロアセテート
実施例１で概要を述べた標準的手順にしたがって、１，１−ジメチルエチル（３−エンド）−（｛［（３−チエニルアミノ）カルボニル］オキシ｝メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．１１ミリモル）を２−フルオロベンジルブロミド（６２ｍｇ、０．３３ミリモル）と反応させて標記化合物（１７ｍｇ、４１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ、３７５（Ｍ＋Ｈ）、１．５７分。
（実施例１７）
【００７３】
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル［（３−フルオロフェニル）メチル］３−チエニルカーバメートトリフルオロアセテート
実施例１で概要を述べた標準的手順にしたがって、１，１−ジメチルエチル（３−エンド）−（｛［（３−チエニルアミノ）カルボニル］オキシ｝メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．１１ミリモル）を３−フルオロベンジルブロミド（６２ｍｇ、０．３３ミリモル）と反応させて標記化合物（４０ｍｇ、９７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ、３７５（Ｍ＋Ｈ）、１．６２分。
（実施例１８）
【００７４】
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］３−チエニルカーバメートトリフルオロアセテート
実施例１で概要を述べた標準的手順にしたがって、１，１−ジメチルエチル（３−エンド）−（｛［（３−チエニルアミノ）カルボニル］オキシ｝メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．１１ミリモル）を２，３−ジフルオロベンジルブロミド（６２ｍｇ、０．３３ミリモル）と反応させて標記化合物（４５ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ、３９３（Ｍ＋Ｈ）、１．６４分。
（実施例１９）
【００７５】
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］３−チエニルカーバメートトリフルオロアセテート
実施例１で概要を述べた標準的手順にしたがって、１，１−ジメチルエチル（３−エンド）−（｛［（３−チエニルアミノ）カルボニル］オキシ｝メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．１１ミリモル）を３，５−ジフルオロベンジルブロミド（６２ｍｇ、０．３３ミリモル）と反応させて標記化合物（５０ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ、３９３（Ｍ＋Ｈ）、１．６４分。
（実施例２０）
【００７６】
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル３−チエニル［（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル］カーバメートトリフルオロアセテート
実施例１で概要を述べた標準的手順にしたがって、１，１−ジメチルエチル（３−エンド）−（｛［（３−チエニルアミノ）カルボニル］オキシ｝メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．１１ミリモル）を２，３，６−トリフルオロベンジルブロミド（６２ｍｇ、０．３３ミリモル）と反応させて標記化合物（６４ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ、４１１（Ｍ＋Ｈ）、１．６０分。
（実施例２１）
【００７７】
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル３−チエニル［（２，４，５−トリフルオロフェニル）メチル］カーバメートトリフルオロアセテート
実施例１で概要を述べた標準的手順にしたがって、１，１−ジメチルエチル（３−エンド）−（｛［（３−チエニルアミノ）カルボニル］オキシ｝メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．１１ミリモル）を２，４，５−トリフルオロベンジルブロミド（６２ｍｇ、０．３３ミリモル）と反応させて標記化合物（５８ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ、４１１（Ｍ＋Ｈ）、１．６５分。
（実施例２２）
【００７８】
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３−メチルフェニル）（フェニルメチル）カーバメートトリフルオロアセテート
２２−ａ：３−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）アニリンの調製
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．３２ｇ、１５．６ミリモル）を、メタノール（１５ｍｌ）中の３−メチルアニリン（３９８ｍｇ、３．７ミリモル）、ベンズアルデヒド（４７２ｍｇ、４．５ミリモル）および酢酸（６３０ｍｇ、１０．５ミリモル）の氷冷溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ）水溶液でクエンチした。酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、次いで、水層を分離し、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して３−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）アニリン（３５０ｍｇ、４７．５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ、１９８．２（Ｍ＋Ｈ）、１．８２分。
【００７９】
２２−ｂ  標記化合物の調製
脱水ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル−（３−エンド）−（ヒドロキシメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（７５０ｍｇ、３．１ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（４００ｍｇ、３．１ミリモル）の混合物を、窒素雰囲気下で０〜５℃で、脱水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のトリホスゲン（３６０ｍｇ、１．２４ミリモル）の溶液に滴下した。混合物を１．５時間攪拌し、次いで、脱水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の３−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）アニリン（９９ｍｇ、０．５１ミリモル）の溶液を滴下した。混合物を室温で１６時間攪拌した。反応液に水（１０ｍｌ）を加え、続いて酢酸エチルを加えた。有機相を分離し、水相を酢酸エチルでさらに抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空下で蒸発させて粗残留物を得た。シリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより、最初にジクロロメタン、次いで酢酸エチルで溶出させて精製して標記化合物を淡黄色粉末（３５８ｍｇ）として得た。固形物をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に再溶解し、室温でＴＦＡ（４ｍｌ）で処理した。反応混合物を６０℃に加熱し、０．５時間攪拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物をＤＭＳＯ（１．５ｍｌ）中に溶解し、分取ＨＰＬＣにより、アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡ（２５／７５容量／容量〜８５／１５容量／容量、１０分間かけて）で溶出させて精製して標記化合物（２５０ｍｇ、７０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６５．４、（Ｍ＋Ｈ）、１．６８分。
（実施例２３）
【００８０】
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチルフェニル｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝カーバメートトリフルオロアセテート
２３−ａ  Ｎ−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アニリンの調製
実施例２２ａで概要を述べた標準的手順にしたがって、アニリン（３４６ｍｇ、３．７ミリモル）を、ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（３．３２ｇ、１５．６ミリモル）および酢酸（０．６ｍｌ、１０．５ミリモル）の存在下で、４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（７７６ｍｇ、４．５ミリモル）と反応させてＮ−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アニリン（４９５ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ、２５２．２（Ｍ＋Ｈ）、２．３７分。
【００８１】
２３−ｂ  標記化合物の調製
実施例２２ｂで概要を述べた標準的手順にしたがって、１，１−ジメチルエチル−（３−エンド）−（ヒドロキシメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（７５０ｍｇ、３．１ミリモル）を、トリホスゲンの存在下で、Ｎ−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アニリン（１２６ｍｇ、０．５１ミリモル）と反応させて標記化合物（２１６ｍｇ、６２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ、４１９．２（Ｍ＋Ｈ）、１．７３分。
（実施例２４）
【００８２】
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］（３−メチルフェニル）カーバメートトリフルオロアセテート
２４−ａ  Ｎ−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］−３−メチルアニリン
実施例２２ａで概要を述べた標準的手順にしたがって、３−メチルアニリン（３９８ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を、ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（３．３２ｇ、１５．６ミリモル）と酢酸（０．６ｍｌ、１０．５ミリモル）の存在下で、３，５−ジフルオロベンズアルデヒド（６３３ｍｇ、４．５ミリモル）と反応させてＮ−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］−３−メチルアニリン（５７８ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ、２３３．８（Ｍ＋Ｈ）、２．３３分。
【００８３】
２４−ｂ  標記化合物の調製
実施例２２ｂで概要を述べた標準的手順にしたがって、１，１−ジメチルエチル−（３−エンド）−（ヒドロキシメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（７５０ｍｇ、３．１ミリモル）を、トリホスゲンの存在下で、Ｎ−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］−３−メチルアニリン（１１６ｍｇ、０．５１ミリモル）と反応させて標記化合物（２４５ｍｇ、７１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ、４０１．２（Ｍ＋Ｈ）、１．８８分。
（実施例２５）
【００８４】
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３−クロロフェニル）［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］カーバメートトリフルオロアセテート
２５−ａ  ３−クロロ−Ｎ−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アニリン
実施例２２ａで概要を述べた標準的手順にしたがって、３−クロロアニリン（４７２ｍｇ、３．７ミリモル）を、ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（３．３２ｇ、１５．６ミリモル）および酢酸（０．６ｍｌ、１０．５ミリモル）の存在下で、２，３−ジフルオロベンズアルデヒド（６３３ｍｇ、０．４６ミリモル）と反応させて３−クロロ−Ｎ−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アニリン（６１０ｍｇ、６５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ、２５４．２（Ｍ＋Ｈ）、２．５７分。
【００８５】
２５−ｂ  標記化合物の調製
実施例２２ｂで概要を述べた標準的手順にしたがって、１，１−ジメチルエチル−（３−エンド）−（ヒドロキシメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（７５０ｍｇ、３．１ミリモル）を、トリホスゲンの存在下で、３−クロロ−Ｎ−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アニリン（１２７ｍｇ、０．５１ミリモル）と反応させて標記化合物（２９５ｍｇ、７３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ、４２１．４（Ｍ＋Ｈ）、１．９２分。
（実施例２６）
【００８６】
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチルフェニル（フェニルメチル）カーバメートトリフルオロアセテート
実施例２２で概要を述べた標準的手順にしたがって、１，１−ジメチルエチル−（３−エンド）−（ヒドロキシメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（７５０ｍｇ、３．１ミリモル）を、トリホスゲンの存在下で、Ｎ−（フェニルメチル）アニリン（０．４２ｍｌ、４．５ミリモル）と反応させて標記化合物（１０８ｍｇ、２１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ、３５１（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２７）
【００８７】
（３−エンド）−３−［（｛［［（２−フルオロフェニル）メチル］（２−チエニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド
ジクロロメタン（０．１ｍｌ）およびアセトニトリル（０．１ｍｌ）中の（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル［（２−フルオロフェニル）メチル］２−チエニルカーバメートトリフルオロアセテート（１０．４ｍｇ）の溶液を重炭酸ナトリウム（５ｍｇ）で処理し、次いで臭化メチル（０．１ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中の２Ｍ溶液）で処理した。室温で１６時間攪拌後、反応混合物をろ過した。ろ液を真空下で蒸発させ標記化合物（３．０ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ、４０３（Ｍ＋）、１．８４分。
（実施例２８）
【００８８】
（３−エンド）−３−［（｛［［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］（３−チエニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド
実施例２７で概要を述べた標準的手順にしたがって、（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］３−チエニルカーバメートトリフルオロアセテートを臭化メチルで処理して標記化合物（７．６ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ、４２１．２（Ｍ＋）、１．８１分。
（実施例２９）
【００８９】
（３−エンド）−３−［（｛［［（３−フルオロフェニル）メチル］（３−チエニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド
実施例２７で概要を述べた標準的手順にしたがって、（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル［（３−フルオロフェニル）メチル］３−チエニルカーバメートトリフルオロアセテートを臭化メチルで処理して標記化合物（６．０ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ、４０３．５．２（Ｍ＋）、１．７８分。
（実施例３０）
【００９０】
（３−エンド）−３−［（｛［［（４−シアノフェニル）メチル］（２−チエニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド
実施例２７で概要を述べた標準的手順にしたがって、（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル［（４−シアノフェニル）メチル］２−チエニルカーバメートトリフルオロアセテートを臭化メチルで処理して標記化合物（４．０ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ、４１０．４（Ｍ＋）、１．８９分。
（実施例３１）
【００９１】
（３−エンド）−３−［（｛［｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝（２−チエニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド
実施例２７で概要を述べた標準的手順にしたがって、（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝２−チエニルカーバメートトリフルオロアセテートを臭化メチルで処理して標記化合物（４．６ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ、４４１（Ｍ＋）、２．１９分。
（実施例３２）
【００９２】
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル（フェニルメチル）３−チエニルカーバメート
３２ａ：エチル３−チエニルカーバメート
ジフェニルホスホリルアジド（６．５ｍｌ、３０．２ミリモル）を、エタノール（３ｍｌ）およびトルエン（６０ｍｌ）中の３−チエニルカルボン酸（３ｇ、２３．５ミリモル）とトリエチルアミン（６．５ｍｌ、４６．９ミリモル）の混合物に加えた。得られた混合物を還流下で１２時間攪拌した。室温に冷却後、シリカゲルを反応混合物に加えた。溶媒を真空下で蒸発させ、シリカに吸収されて得られた粗材料をフラッシュクロマトグラフィーにより、混合物酢酸エチル／ヘキサン１：９で溶出させて精製した。エチル３−チエニルカーバメートを白色固形物（２．４ｇ）として回収した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ、１７２（Ｍ＋）、１．６１分。
【００９３】
３２ｂ：エチル（フェニルメチル）３−チエニルカーバメート
水素化ナトリウム（３３ｍｇ、０．８８ミリモル）をＤＭＦ（２ｍｌ）中のエチル３−チエニルカーバメート（１５０ｍｇ、０．８８ミリモル）の溶液に加えた。得られた混合物を室温でアルゴン雰囲気下で３０分間攪拌し、次いで、ＤＭＦ（１ｍｌ）中の臭化ベンジル（０．１３ｍｌ、１．１４ミリモル）の溶液に加えた。室温でアルゴン雰囲気下で１８時間さらに攪拌した後、反応混合物を水（０．２ｍｌ）でクエンチし、溶媒を真空下で蒸発させて油状残留物を得た。これをＤＣＭ（２ｍｌ）および水（１ｍｌ）中に再溶解した。有機相を分離し、真空下で蒸発させてエチル（フェニルメチル）３−チエニルカーバメートを粗材料（２４５ｍｇ）として得た。
【００９４】
３２．ｃ  （３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル（フェニルメチル）３−チエニルカーバメート
トルエン（１．５ｍｌ）中の市販の（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オル（２１６ｍｇ、１．５ミリモル）の溶液を水素化ナトリウム（３４ｍｇ、１．５ミリモル）でアルゴン雰囲気下で３０分間処理し、次いで、先に調製した粗エチル（フェニルメチル）３−チエニルカーバメート（２４５ｍｇ）に加えた。得られた混合物を還流下で３時間攪拌し、次いで室温に冷却し２滴の水でクエンチした。溶媒を真空下で蒸発させ粗材料を得た。これをＤＣＭ（１０ｍｌ）と水（５ｍｌ）に分配させた。疎水性フリットを用いて２つの相を分離した後、有機層を２ｇのアミノプロピルＳＰＥカートリッジにロードし、トルエン（１７ｍｌ）、酢酸エチル（１０ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）で順次溶出させた。酢酸エチル画分を真空下で蒸発させて標記化合物を白色固形物（３５．５ｍｇ）として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ、３５７．２（Ｍ＋）、１．７７分。
【００９５】
表１にまとめた化合物を実施例３２と同様の方法で進めて調製した。ただし、工程ａについては３−チエニルカルボン酸を適当なカルボン酸で置き換え、工程ｂについては臭化ベンジルを適当なアルキルハライドで置き換えた。
【００９６】
【化９】
2007538005.tif 000010
【００９７】
【表１】
2007538005.tif 000011
（実施例５８）
【００９８】
（３−エンド）−８，８−ジメチル３−（｛［（フェニルメチル）（３−チエニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド
臭化メチル（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中に２．０Ｍ、０．８ｍｌ、１．６ミリモル）を、ＤＣＭ（０．５ｍｌ）およびアセトニトリル（０．５ｍｌ）中の（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル（フェニルメチル）３−チエニルカーバメート（６０ｍｇ、０．１７ミリモル）の溶液に加えた。得られた混合物を室温で３時間攪拌し、次いで、真空下で蒸発させて標記化合物を白色固形物（７２ｍｇ）として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ、３７１．２（Ｍ＋）、１．７４分。
【００９９】
表２にまとめた化合物を実施例５８と同様の方法で進めて調製した。ただし、（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル（フェニルメチル）３−チエニルカーバメートを適当な第三級アミンで置き換えた。
【０１００】
【化１０】
2007538005.tif 000012
【０１０１】
【表３】
2007538005.tif 000013
（実施例８６）
【０１０２】
３−（エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（２−フルオロ−５−メチルフェニル）（フェニルメチル）カーバメートトリフルオロアセテート
８６−ａ  ２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）アニリンの調製
実施例２２ａで概要を述べた標準的手順にしたがって、２−フルオロ−５−メチルアニリン（５００ｍｇ、４ミリモル）を、ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（３．６ｇ、１６．８ミリモル）および酢酸（６８０ｍｇ、１１．３ミリモル）の存在下で、ベンズアルデヒド（４７３ｍｇ、４．５ミリモル）と反応させて２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）アニリン（５００ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ、２１６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０３】
８６−ｂ  標記化合物の調製
実施例２２ｂで概要を述べた標準的手順にしたがって、１，１−ジメチルエチル−（３−エンド）−３−（ヒドロキシメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（７２．３ｍｇ、０．３ミリモル）を、トリホスゲン（２９．７ｍｇ、０．１ミリモル）の存在下で、２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）アニリン（６４．５ｍｇ、０．３ミリモル）と反応させて標記化合物（５０．４ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ、３８３（Ｍ＋Ｈ）、１．７５分。
（実施例８７）
【０１０４】
（３−エンド）−３−［（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）（フェニルメチル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンアイオダイド
実施例２で概要を述べた標準的手順にしたがって、（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（２−フルオロ−５−メチルフェニル）（フェニルメチル）カーバメートトリフルオロアセテート（５０ｍｇ、０．１３ミリモル）を、ヨードメタン（１８５ｍｇ、１．３ミリモル）およびＮａ２ＣＯ３（６９ｍｇ、０．６５ミリモル）と反応させて標記化合物（５８．２ｍｇ、８３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ、３６７（Ｍ＋Ｈ）、１．８５分。
（実施例８８）
【０１０５】
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３−クロロフェニル）（フェニルメチル）カーバメートトリフルオロアセテート
８８−ａ  ３−クロロ−Ｎ−（フェニルメチル）アニリンの調製
実施例２２ａで概要を述べた標準的手順にしたがって、３−クロロアニリン（４７２ｍｇ、３．７０ミリモル）を、ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（３．３２ｇ、１５．６ミリモル）および酢酸（０．６ｍｌ、１０．５ミリモル）の存在下で、ベンズアルデヒド（４７３ｍｇ、４．５ミリモル）と反応させて３−クロロ−Ｎ−（フェニルメチル）アニリン（６９０ｍｇ、８５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ、２１８（Ｍ＋Ｈ）、２．４３分。
【０１０６】
８８−ｂ  標記化合物の調製
実施例２２ｂで概要を述べた標準的手順にしたがって、（３−エンド）−１，１−ジメチルエチル−３−（ヒドロキシメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（７５０ｍｇ、３．１ミリモル）を、トリホスゲン（３６０ｍｇ、１．２４ミリモル）の存在下で、３−クロロ−Ｎ−（フェニルメチル）アニリン（２１８ｍｇ、１．０ミリモル）と反応させて標記化合物（１２０ｍｇ、３７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ、３８５（Ｍ＋Ｈ）、１．６８分。
（実施例８９）
【０１０７】
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル［（３−ヒドロキシフェニル）メチル］２−チエニルカーバメートヒドロブロミド
ＤＣＭ（１ｍｌ）中の（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝２−チエニルカーバメート（４０ｍｇ、０．０８２ミリモル）の溶液を、０．２ｍｌのＤＣＭ中に１ＭのＢ−ブロモ−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナニン（Ｂ−Ｂｒ−９−ＢＢＮ）と混合した。溶液を還流下で１２時間加熱し、次いでメタノール（１ｍｌ）でクエンチした。冷却した溶液を真空下で蒸発させて粗黄色油状物を得た。これを、ＧｉｌｓｏｎＨＰＬＣにより、アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡ（１０／９０〜９０／１０、容量／容量、１０分かけて）で溶出させてさらに精製して標記化合物（１８ｍｇ、５０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ、３７３（Ｍ＋Ｈ）、１．４３分。
（実施例９０）
【０１０８】
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル［（３，５−ジヒドロキシフェニル）メチル］２−チエニルカーバメートヒドロブロミド
実施例８９で概要を述べた標準的手順にしたがって、（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル｛［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝２−チエニルカーバメート（１８６ｍｇ、０．３６ミリモル）を、ＤＣＭ中のＢ−Ｂｒ−９−ＢＢＮ（２ミリモル）の１Ｍ溶液２ｍｌと反応させて標記化合物（１００ｍｇ、６０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ、３８９（Ｍ＋Ｈ）、１．８４分。
（実施例９１）
【０１０９】
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（３−ヒドロキシフェニル）［（３−ヒドロキシフェニル）メチル］カーバメートヒドロブロミド
９１−ａ  ３−エンド−１，１−ジメチルエチル−３−｛［（｛［３−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートの調製
中間体１について概要を述べた標準的手順にしたがって、３−（メチルオキシ）安息香酸（１．５２ｇ、１０ミリモル）を、（３−エンド）−１，１−ジメチルエチル３−（ヒドロキシメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（３．６２ｍｇ、１５ミリモル）およびジフェニルホスホリルアジド（３．０ｇ、１１ミリモル）と反応させて３−エンド−１，１−ジメチルエチル−３−｛［（｛［３−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（３．１８ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ、３９１（Ｍ＋Ｈ）、２．４６分。
【０１１０】
９１−ｂ  （３−エンド）−１，１−ジメチルエチル−３−（｛［（［３−（メチルオキシ）フェニル］｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）カルボニル］オキシ｝メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートの調製
中間体２について概要を述べた標準的手順にしたがって、（３−エンド）−１，１−ジメチルエチル−３−｛［（｛［３−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５１ミリモル）を、１−（ブロモメチル）−３−（メチルオキシ）ベンゼン（２０６ｍｇ、１．０２ミリモル）と反応させて（３−エンド）−１，１−ジメチルエチル−３−（｛［（［３−（メチルオキシ）フェニル］｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）カルボニル］オキシ｝メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（２４０ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ、５１１（Ｍ＋Ｈ）、２．７３分。
【０１１１】
９１−ｃ  標記化合物の調製
実施例８９で概要を述べた標準的手順にしたがって、（３−エンド）−１，１−ジメチルエチル−３−（｛［（［３−（メチルオキシ）フェニル］｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）カルボニル］オキシ｝メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（２４０ｍｇ、０．４７ミリモル）を２．６ｍｌの１Ｍ  Ｂ−Ｂｒ−９−ＢＢＮ（２．６ミリモル）と反応させて標記化合物（２０５ｍｇ、９４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ、３８３（Ｍ＋Ｈ）、１．４０分。
（実施例９２）
【０１１２】
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル［（４−シアノフェニル）メチル］（２−ヒドロキシフェニル）カーバメートヒドロブロミド
９２−ａ  （３−エンド）−１，１−ジメチルエチル−３−｛［（｛［２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートの調製
中間体１について概要を述べた標準的手順にしたがって、２−（メチルオキシ）安息香酸（１．５２ｇ、１０ミリモル）を（３−エンド）−１，１−ジメチルエチル３−（ヒドロキシメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（３．６ｍｇ、１５ミリモル）およびジフェニルホスホリルアジド（３．０ｇ、１１ミリモル）と反応させて（３−エンド）−１，１−ジメチルエチル−３−｛［（｛［２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（３．１ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ、３９１（Ｍ＋Ｈ）、２．５９分。
【０１１３】
９２−ｂ  （３−エンド）−１，１−ジメチルエチル−３−｛［（｛［（４−シアノフェニル）メチル］［２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートの調製
中間体２について概要を述べた標準的手順にしたがって、（３−エンド）−１，１−ジメチルエチル−３−｛［（｛［２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５１２ミリモル）を３−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（１９６ｍｇ、１．０２ミリモル）と反応させて３−エンド）−１，１−ジメチルエチル−３−｛［（｛［（４−シアノフェニル）メチル］［２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（２５０ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ、５０６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１４】
９２−ｃ  標記化合物の調製
実施例８９で概要を述べた標準的手順にしたがって、（３−エンド）−１，１−ジメチルエチル−３−｛［（｛［（４−シアノフェニル）メチル］［２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（２４０ｍｇ、０．４７ミリモル）をＤＣＭ中の１Ｍ  Ｂ−Ｂｒ−９−ＢＢＮ（２．６ミリモル）の２．６ｍｌの溶液と反応させて標記化合物（１８０ｍｇ、９３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ、３９２（Ｍ＋Ｈ）、１．７４分。
（実施例９３）
【０１１５】
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル（２−ヒドロキシフェニル）［（３−ヒドロキシフェニル）メチル］カーバメートヒドロブロミド
９３−ａ  （３−エンド）−１，１−ジメチルエチル−３−（｛［（［２−（メチルオキシ）フェニル］｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）カルボニル］オキシ｝メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートの調製
中間体１について概要を述べた標準的手順にしたがって、（３−エンド）−１，１−ジメチルエチル−３−｛［（｛［２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５１２ミリモル）を１−（ブロモメチル）−３−（メチルオキシ）ベンゼン（１９６ｍｇ、１．０２ミリモル）と反応させて（３−エンド）−１，１−ジメチルエチル−３−（｛［（［２−（メチルオキシ）フェニル］｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）カルボニル］オキシ｝メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（２４０ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ、５１１（Ｍ＋Ｈ）、２．８８分。
【０１１６】
９３−ｂ  標記化合物の調製
実施例８９で概要を述べた標準的手順にしたがって、（３−エンド）−１，１−ジメチルエチル−３−（｛［（［２−（メチルオキシ）フェニル］｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）カルボニル］オキシ｝メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（２４０ｍｇ、０．４７ミリモル）をＤＣＭ（２．６ミリモル）中の２．６ｍｌのＢ−Ｂｒ−９−ＢＢＮの１Ｍ溶液と反応させて標記化合物（１７２ｍｇ、９６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ、３８３（Ｍ＋Ｈ）、１．６４分。
（実施例９４）
【０１１７】
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルシクロペンチル［（４−フルオロフェニル）メチル］カーバメート
シクロペンチルアミン（４２．６ｍｇ、０．５ミリモル）とＭＰ−シアノ水素化ホウ素（Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．、ＰＮ８００４０６から）（４００ｍｇ、１．０ミリモル）を、ＴＨＦ（３ｍｌ）および酢酸（１ｍｌ）中の４−フルオロベンズアルデヒド（５３μｌ、０．５ミリモル）の溶液に順次加えた。アルゴン雰囲気下で室温で６６時間攪拌後、反応混合物をろ別し、樹脂をＴＨＦ（２ｍｌ）で洗浄した。一緒にしたろ液を真空下で蒸発させて粗材料を得た。これをＤＣＭ（５ｍｌ）と２．５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２ｍｌ）に分配させた。疎水性フリットを用いて有機相を分離し、水層をＤＣＭ（２ｍｌ）でさらに抽出した。有機層を一緒にしてＤＣＭ中の所望の第二級アミンを得た（ＬＣ／ＭＳで評価して）。調製した溶液に、トリエチルアミン（０．１１ｍｌ、１．１１ミリモル）とエチルクロロホーメート（０．３３ｍｌ、３．５ミリモル）を順次加えた。得られた混合物を室温で９６時間攪拌した。さらにＤＣＭ（２ｍｌ）を加え、混合物を２ｇシリカＳＰＥカートリッジにロードし、次いでＤＣＭ（１０ｍｌ）で溶出させた。溶媒を真空下で蒸発させた後、対応するエチルカーバメートを含む粗材料を油状残留物として回収した。
【０１１８】
トルエン（１．０ｍｌ）中の市販の（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オル（トロピンとしても知られている、Ａｌｄｒｉｃｈ  ｃａｔ．＃  Ｔ８−９４０−０）（１４４．２ｍｇ、１．０ミリモル）の溶液を、水素化ナトリウム（２５ｍｇ、１．０ミリモル）を用いてアルゴン雰囲気下で０℃で１０分間処理した。この混合物に、ＴＨＦ（１ｍｌ）中に溶解した先に調製の粗エチルカーバメートを加えた。反応混合物を電子レンジ（Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）で１４０℃で５０分間加熱し、次いで２滴の水でクエンチした。溶媒を真空下で蒸発させて残留物を得た。これをＤＣＭ（５ｍｌ）と水（３ｍｌ）に分配させた。疎水性フリットを用いて有機相を分離し、水層をＤＣＭ（３ｍｌ）で洗浄した。有機層を一緒にし、２ｇのアミノプロピルＳＰＥカートリッジにロードし、ＤＣＭ（２０ｍｌ）、酢酸エチル（１０ｍｌ）、酢酸エチル：メタノール９：１（１０ｍｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）で順次溶出させた。酢酸エチル画分を一緒にし、蒸発させて標記化合物（５５．２ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ、３６１（Ｍ＋Ｈ）、１．７６分。
【０１１９】
表３にまとめた化合物を実施例９４と同様の方法で進めて調製した。ただし、４−フルオロベンズアルデヒドを適当な置換ベンズアルデヒドで置き換えた。
【０１２０】
【化１１】
2007538005.tif 000014
【０１２１】
【表５】
2007538005.tif 000015
（実施例１０１）
【０１２２】
（３−エンド）−３−［（｛シクロペンチル［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）オキシ］−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド
臭化メチル（０．４３ｍｌ、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中に２．０Ｍ、０．８６ミリモル）をＤＣＭ（１ｍｌ）およびアセトニトリル（１ｍｌ）中の（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルシクロペンチル［（４−フルオロフェニル）メチル］カーバメート（３４．３ｍｇ、０．０９５ミリモル）の溶液に加えた。得られた混合物を室温で３時間攪拌し、次いで、真空下で蒸発させて標記化合物を白色固形物（４３ｍｇ）として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ、３７５．５（Ｍ＋）、１．９４分。
【０１２３】
表４にまとめた化合物を実施例１０１と同様の方法で進めて調製した。ただし、（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルシクロペンチル［（４−フルオロフェニル）メチル］カーバメートを適当な第三級アミンで置き換えた。
【０１２４】
【化１２】
2007538005.tif 000016
【０１２５】
【表７】
2007538005.tif 000017
（実施例１０６）
【０１２６】
（３−エンド）−３−［（｛シクロヘキシル［（２−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）オキシ］−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド
シクロヘキシルアミン（５７μｌ、０．５ミリモル）とＭＰ−シアノ水素化ホウ素（Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．、ＰＮ  ８００４０６から）（４００ｍｇ、１．０ミリモル）を、ＴＨＦ（３ｍｌ）および酢酸（１ｍｌ）中の２−フルオロベンズアルデヒド（５３μｌ、０．５ミリモル）の溶液に順次加えた。アルゴン雰囲気下で室温で１７時間攪拌後、反応混合物をろ別し、樹脂をＴＨＦ（２ｍｌ）で洗浄した。一緒にしたろ液を真空下で蒸発させて粗材料を得た。これをＤＣＭ（５ｍｌ）と２．５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２ｍｌ）に分配させた。疎水性フリットを用いて有機相分離し、水層をＤＣＭ（２ｍｌ）でさらに抽出した。有機層を一緒にしてＤＣＭ（ＬＣ／ＭＳで評価して）中に所望の第二級アミンを得た。調製された溶液に、トリエチルアミン（０．１７ｍｌ、１．２５ミリモル）とエチルクロロホーメート（０．３３ｍｌ、３．５ミリモル）を順次加えた。得られた混合物を室温で２１時間攪拌し、次いで、２ｇのシリカＳＰＥカートリッジにロードし、ＤＣＭ（１２ｍｌ）で溶出させた。溶媒を真空下で蒸発させた後、対応するエチルカーバメートを含む粗材料を油状残留物として回収した。
【０１２７】
トルエン（１．０ｍｌ）中の市販の（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オル（トロピンとしても知られている、Ａｌｄｒｉｃｈ  ｃａｔ．＃  Ｔ８−９４０−０）（１４４．２ｍｇ、１．０ミリモル）の溶液を水素化ナトリウム（２５ｍｇ、１．０ミリモル）を用いてアルゴン雰囲気下で０℃で３０分間処理した。この混合物に、ＴＨＦ（２ｍｌ）中に溶解した先に調製の粗エチルカーバメートを加えた。反応混合物を電子レンジ（Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）で１４０℃で５０分間加熱し、次いで２滴の水でクエンチした。溶媒を真空下で蒸発させ残留物を得た。これをＤＣＭ（４ｍｌ）と水（４ｍｌ）に分配させた。疎水性フリットを用いて有機相分離し、水層をＤＣＭ（２ｍｌ）で洗浄した。有機層を一緒にし、２ｇのアミノプロピルＳＰＥカートリッジにロードし、ヘキサン（１０ｍｌ）、ＤＣＭ（１０ｍｌ）、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）、酢酸エチル（１５ｍｌ）、酢酸エチル：メタノール９：１（１０ｍｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）で順次溶出させた。ＴＬＣで評価された所望の生成物を含む画分を蒸発させて粗（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルシクロヘキシル［（２−フルオロフェニル）メチル］カーバメートを得た。ＤＣＭ（１ｍｌ）およびアセトニトリル（１ｍｌ）中に溶解したこの材料に臭化メチル（０．５ｍｌ、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中に２．０Ｍ、１．０ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で３時間攪拌し、次いで、真空下で蒸発させて標記化合物を白色固形物（３７ｍｇ）として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ、３８９．２（Ｍ＋）、１．９１分。
【０１２８】
表５にまとめた化合物を実施例１０６と同様の方法で進めて調製した。ただし、２−フルオロベンズアルデヒドを適当な置換ベンズアルデヒドで置き換え、シクロヘキシルアミンを適当な置換シクロアルキルアミンで置き換えた。
【０１２９】
【化１３】
2007538005.tif 000018
【０１３０】
【表８】
2007538005.tif 000019
（実施例１１０）
【０１３１】
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルフェニル（２−チエニルメチル）カーバメート
１１０−ａ：（２−チエニルメチル）フェニルアミンの調製
ＴＨＦ（３ｍｌ）および酢酸（１ｍｌ）中のアニリン（４７ｍｇ、０．５ミリモル）と２−チオフェンカルボキシアルデヒド（５６ｍｇ、０．５ミリモル）の溶液に、４００ｍｇのＭＰ−シアノ水素化ホウ素樹脂（アルゴンａｕｔ、２．５７ミリモル／ｇ）を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌した。ろ過した後、ろ液を蒸発させ、ＤＣＭ（５ｍｌ）および２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２ｍｌ）中に希釈した。疎水性フリットを用いて有機層を分離した。溶媒を除去して粗油状物を得た。これを次の工程で直接使用した。
【０１３２】
１１０−ｂ：エチル（２−チエニルメチル）フェニルカーバメートの調製
上記粗製物を無水ＴＨＦ（５ｍｌ）溶解した。この溶液にトリエチルアミン（１２７ｍｇ、１．５ミリモル）とエチルクロロホーメート（３８０ｍｇ、３．５ミリモル）を０℃で加えた。混合物を室温で１８時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物をＤＣＭ（５ｍｌ）および２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２ｍｌ）中に希釈した。疎水性フリットを用いて有機層を分離した。溶媒を除去して粗材料を得た。これを次の工程で直接使用した。
【０１３３】
１１０−ｃ：標記化合物の調製
無水トルエン（１ｍｌ）中のＮａＨ（２８ｍｇ、１．２ミリモル）の懸濁液に、脱水トルエン（１．５ｍｌ）中の（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オル（ａ．ｋ．ａ．トロピン、１．０ミリモル）の溶液を０℃で加えた。混合物を３０分間攪拌し、次いで、工程ｂで先に単離した粗残留物と混合した。溶液を還流下で１時間加熱し、室温に冷却した。１滴の水を加えて反応をクエンチさせた。反応混合物を水（１ｍｌ）で洗浄し、真空下で蒸発させて粗生成物を得た。これを、アミノプロピル固相抽出カートリッジ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ、２ｇ）を用い、ＤＣＭ、酢酸エチル、次いで、メタノールで順次溶出させて精製した。酢酸エチル画分を蒸発させて標記化合物（５３ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ、３５７、１．６３分。
【０１３４】
表６にまとめた化合物を実施例１１０と同様の方法で進めて調製した。ただし、２−チオフェンカルボキシアルデヒドを適当なアルデヒドで置き換えた。
【０１３５】
【化１４】
2007538005.tif 000020
【０１３６】
【表９】
2007538005.tif 000021
（実施例１１７）
【０１３７】
（３−エンド）−８，８−ジメチル３−（｛［フェニル（２−チエニルメチル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド
アセトニトリル／ＤＣＭ（１：１容量／容量）（１ｍｌ）中の（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルフェニル（２−チエニルメチル）カーバメート（５０ｍｇ、０．１４ミリモル）の溶液に、臭化メチル（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中に２．０Ｍで１．４ｍｌ、２．８ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で６０時間攪拌した。ろ過し、脱水エーテルで洗浄して標記化合物（２９ｍｇ、４６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ、３７２、１．６４分。
【０１３８】
表７にまとめた化合物を実施例１１７と同様の方法で進めて調製した。ただし、（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルフェニル（２−チエニルメチル）カーバメートを適当な第三級アミンで置き換えた。
【０１３９】
【化１５】
2007538005.tif 000022
【０１４０】
【表１１】
2007538005.tif 000023
（実施例１２４）
【０１４１】
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル３−チエニル（３−チエニルメチル）カーバメート
標記化合物を実施例３２と同様の方法で進めて調製した。ただし、（４−フルオロフェニル）メチルブロミドを３−ブロモメチルチオフェン（文献の方法により調製：Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．，Ｉ、１９９９、２６３９〜２６４４頁）で置き換えた。収率：２５ｍｇ（１８％）、ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ、３６３、１．６４分。
（実施例１２５）
【０１４２】
（３−エンド）−８，８−ジメチル３−（｛［３−チエニル（３−チエニルメチル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド
アセトン（１ｍｌ）中の（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル３−チエニル（３−チエニルメチル）カーバメート（２０ｍｇ、０．０５５ミリモル）の溶液に、臭化メチル（０．５５ｍｌ、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中に２．０Ｍ、１．１ミリモル）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。ろ過し、脱水エーテルで洗浄して標記化合物（２４ｍｇ、９６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ、３７７、１．６６分。
（実施例１２６）
【０１４３】
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル３−チエニル（３−チエニルメチル）カーバメート
実施例１で概要を述べた標準的手順にしたがって、１，１−ジメチルエチル（３−エンド）−３−｛［（３−チエニルアミノ）カルボニル］オキシ｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（中間体４、１．０ｇ、２．８４ミリモル）を３−ブロモメチルチオフェン（６０３ｍｇ、３．４ミリモル、文献：Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．，Ｉ、１９９９、２６３９〜２６４４頁の方法によって調製）と反応させて標記化合物（９２０ｍｇ、９３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ、３４９、１．３６分。
（実施例１２７）
【０１４４】
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル２−チエニル（３−チエニルメチル）カーバメート
実施例１で概要を述べた標準的手順にしたがって、１，１−ジメチルエチル（３−エンド）−３−｛［（２−チエニルアミノ）カルボニル］オキシ｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（中間体５、２００ｍｇ、０．５６８ミリモル）を３−ブロモメチルチオフェン（１０９ｍｇ、０．６２５ミリモル、文献：Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．，Ｉ、１９９９、２６３９〜２６４４頁の方法によって調製）と反応させて標記化合物（１６０ｍｇ、８１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ、３４９、１．４９分。
（実施例１２８）
【０１４５】
（３−エンド）−８，８−ジメチル３−（｛［２−チエニル（３−チエニルメチル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンアイオダイド
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル２−チエニル（３−チエニルメチル）カーバメート（５０ｍｇ、０．１４４ミリモル）の溶液をメタノール（１ｍｌ）中に溶解し、それにヨウ化メチル（２．８８ミリモル）とＫ２ＣＯ３（１９９ｍｇ、１．４４ミリモル）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。ろ過し、脱水エーテルで洗浄して標記化合物（５７ｍｇ、７８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ、３７７、１．６６分。
（実施例１２９）
【０１４６】
（３−エンド）−８−（フェニルメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル３−チエニル（３−チエニルメチル）カーバメート
無水アセトニトリル（２ｍｌ）中の（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル３−チエニル（３−チエニルメチル）カーバメート（５０ｍｇ、０．１４４ミリモル）の溶液に、ブロモメチルベンゼン（２９ｍｇ、０．１７ミリモル）とＫ２ＣＯ３（１１７ｍｇ、０．８５ミリモル）を加えた。混合物を還流下で３時間加熱した。室温に冷却後、溶液をろ別し、ろ液を真空下で濃縮して粗材料を得た。これを、アミノプロピルＳＰＥカートリッジ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ、２ｇ）を用いてさらに精製した。収率：４７ｍｇ（７６％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ、４３９、１．９７分。
【０１４７】
表８にまとめた化合物を実施例１２９と同様の方法で進めて調製した。ただし、ブロモメチルベンゼンを適当なアルキルハライドで置き換えた。
【０１４８】
【化１６】
2007538005.tif 000024
【０１４９】
【表１３】
2007538005.tif 000025
（実施例１５２）
【０１５０】
（３−エンド）−８−メチル−８−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−３−（｛［３−チエニル（３−チエニルメチル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド
アセトニトリル／ＤＣＭ（１：１容量／容量）（１ｍｌ）中の（３−エンド）−８−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル３−チエニル（３−チエニルメチル）カーバメート（３０ｍｇ、０．０６２ミリモル）の溶液に、臭化メチル（０．６２ｍＬ、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中に２．０Ｍ、１．２４ミリモル）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。ろ過し、脱水エーテルで洗浄して標記化合物（３１ｍｇ、７４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ、４９７、２．０３分。
【０１５１】
表９にまとめた化合物を実施例１５２と同様の方法で進めて調製した。ただし、（３−エンド）−８−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル３−チエニル（３−チエニルメチル）カーバメートを適当な第三級アミンで置き換えた。
【０１５２】
【化１７】
2007538005.tif 000026
【０１５３】
【表１４】
2007538005.tif 000027
（実施例１６１）
【０１５４】
（３−エンド）−８−メチル−８−プロピル−３−（｛［２−チエニル（３−チエニルメチル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンアイオダイド
アセトニトリル／ＤＣＭ（１：１容量／容量）（１ｍｌ）中の（３−エンド）−８−プロピル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル２−チエニル（３−チエニルメチル）カーバメート（１５ｍｇ、０．０３８ミリモル）の溶液にヨウ化メチル（０．７６ミリモル）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。ろ過し、脱水エーテルで洗浄して標記化合物（１５ｍｇ、７４％）を得た。
【０１５５】
表１０にまとめた化合物を実施例１６１と同様の方法で進めて調製した。ただし、（３−エンド）−８−プロピル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル２−チエニル（３−チエニルメチル）カーバメートを適当な第三級アミンで置き換えた。
【０１５６】
【化１８】
2007538005.tif 000028
【０１５７】
【表１５】
2007538005.tif 000029
【０１５８】
略語
Ａ．ｋ．ａ                としても知られている
Ｂ−Ｂｒ−９−ＢＢＮ      Ｂ−ブロモ−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン
ＢＯＣ                    ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＤＣＭ                    ジクロロメタン
ＤＭＦ                    ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                  ジメチルスルホキシド
ＥＳＩ                    エレクトロスプレーイオン化
ＨＰＬＣ                  高圧液体クロマトグラフィー
ＬＣ／ＭＳ                液体クロマトグラフィー／質量分析
ＮＭＲ                    核磁気共鳴
ＳＰＥ                    固相抽出
ＴＥＡ                    トリエチルアミン
ＴＦＡ                    トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                    テトラヒドロフラン
ＴＬＣ                    薄層クロマトグラフィー
【０１５９】
（生物学的実施例）
本発明のＭ３  ｍＡＣｈＲでの化合物の阻害効果を、以下のインビトロおよびインビボでの機能アッセイによって測定する。
【０１６０】
カルシウム動員による受容体活性化の阻害の分析：
ＣＨＯ細胞で発現したｍＡＣｈＲの刺激を、上述したようにして、受容体活性化カルシウム動員をモニタリングすることによって分析した（Ｈ．Ｍ．Ｓａｒａｕ等、１９９９．Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５６、６５７〜６６３頁）。Ｍ３  ｍＡＣｈＲを安定的に発現するＣＨＯ細胞を、９６ウェルの黒壁／透明底部のプレートに蒔いた。１８〜２４時間後、培地を吸引し、１００μｌの負荷培地（Ｅａｒｌ塩、０．１％ＲＩＡグレードＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ）ＭＯを有するＥＭＥＭ）および４μＭのフルオ−３−アセトキシメチルエステル蛍光指示染料（フルオ−３ＡＭ、分子プローブ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）で置き換え、３７℃で１時間インキュベートした。次いで染料含有培地を吸引し、新鮮な培地（フルオ−３ＡＭを有していない）で置き換え、細胞を３７℃で１０分間インキュベートした。次いで、細胞を３回洗浄し、１００μｌのアッセイ緩衝剤（０．１％ゼラチン（Ｓｉｇｍａ）、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、４．６ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、２５ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、１．０ｍＭ  ＣａＣｌ２、１．１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１１ｍＭグルコース、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４））中で３７℃で１０分間インキュベートした。５０μｌの化合物（１×１０−１１〜１×１０−５Ｍ最終アッセイ）を加え、プレートを３７℃で１０分間インキュベートした。次いで、プレートを蛍光強度プレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、分子プローブ）中に置き、そこで、染料をロードした細胞を６ワットのアルゴンレーザーからの励起光（４８８ｎｍ）に曝した。０．１％ＢＳＡを含む緩衝剤中で調製した５０μｌのアセチルコリン（０．１〜１０ｎＭ最終）を、５０μｌ／秒の速度で加えて細胞を活性化させた。カルシウム動員を、細胞質内カルシウム濃度の変化としてモニターして５６６ｎｍ発光強度での変化として測定した。発光強度の変化は細胞質内カルシウムレベルと直接関係している。すべての９６ウェルから発する蛍光を冷却したＣＣＤカメラを用いて同時に測定する。１秒毎にデータポイントを集める。次いで、ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭソフトウェアを用いてこのデータをプロットし、解析した。
【０１６１】
メタコリン誘発による気管支収縮−作用の効力と持続期間
メタコリンに対する気道反応性を、覚醒している無拘束Ｂａｌｂ  Ｃマウス（各群、ｎ＝６）で測定した。気圧プレチスモグラフィー（Ｂａｒｏｍｅｔｒｉｃ  ｐｌｅｔｈｙｓｍｏｇｒａｐｈｙ）を用いてメタコリン（２）による気管支攻撃の際に起こる気道抵抗の変化と相関することが分かっている無次元尺度であるポウズ強化（ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｐａｕｓｅ）（Ｐｅｎｈ）を測定した。マウスを５０μｌの媒体（１０％ＤＭＳＯ）中の５０μｌの化合物（０．００３〜１０μｇ／マウス）で経鼻で（ｉ．ｎ．）事前処理し、次いで、プレチスモグラフィーチャンバー中に、薬物投与に続いて所与の時間量（１５分〜９６時間）で置いた。効力測定のために、所与の薬物に対する用量反応を実施し、すべての測定を経鼻での薬物投与に続いて１５分で行った。作用持続期間の測定のために、経鼻での薬物投与に続く１５分から９６時間のどこにおいても測定を行った。
【０１６２】
チャンバーに入れたらマウスを１０分間平衡化させ、次いで５分間ベースラインＰｅｎｈ測定を行った。次いでマウスをメタコリン（１０ｍｇ／ｍｌ）のエアロゾルで２分間攻撃した。メタコリンエアロゾルの開始から始めて７分間Ｐｅｎｈを連続的に記録し、その後５分間継続した。ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭソフトウェアを用いて各マウスのデータを解析し、プロットした。この実験により、投与された化合物の活性持続期間の測定が可能である。
【０１６３】
本発明の化合物は、これらに限定されないが、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、慢性呼吸閉塞、肺線維症、肺気腫、およびアレルギー性鼻炎などの気道障害を含む様々な徴候を治療するのに有用である。
【０１６４】
処方−投与
したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物、あるいは医薬上許容されるその塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体（例えば、塩およびエステル）、ならびに医薬上許容される担体または賦形剤、および、所望により１種または複数の他の治療用成分を含む医薬処方剤をさらに提供する。
【０１６５】
以後、「有効成分」という用語は、式（Ｉ）の化合物、あるいは医薬上許容されるその塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体を意味する。
【０１６６】
式（Ｉ）化合物は、口または鼻を介した吸入により投与される。
【０１６７】
吸入による肺への局所デリバリーのための乾燥粉末組成物は、吸入器すなわち吹込器（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）で使用するために、例えばゼラチンでできたカプセルやカートリッジ、または例えば積層アルミホイル製のブリスター中に入れることができる。粉末配合処方剤は一般に、本発明の化合物の吸入のための粉末ミックスと、単糖類、ニ糖類もしくは多糖類（例えば、乳糖またはでんぷん）、有機塩または無機塩（例えば、塩化カルシウム、リン酸カルシウムまたは塩化ナトリウム）、多価アルコール（例えば、マンニトール）またはその混合物などの適切な粉末ベース（担体／希釈剤／賦形剤物質）、あるいは、化学的安定性および／または物理的安定性または処方剤の性能を向上させるために配合処方剤中に含有させる以下で論じる添加剤もしくはその混合物のような１種または複数の追加の材料との混合物を含む。乳糖の使用が好ましい。それぞれのカプセルまたはカートリッジは、所望により別の治療用有効成分と組み合わせて、２０μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含むことができる。あるいは、本発明の化合物は賦形剤を含まないで提供することができ、また、共沈またはコーティングなどによって、化合物、所望により他の治療用活性材料、および賦形剤材料を含む粒子の形で形成させることができる。
【０１６８】
医薬品ディスペンサは、リザーバ乾燥粉末吸入器（ＲＤＰＩ）、多用量乾燥粉末吸入器（ＭＤＰＩ）および計量用量吸入器（ＭＤＩ）からなる群から選択される種類のものが適切である。
【０１６９】
リザーバ乾燥粉末吸入器（ＲＤＰＩ）は、乾燥粉末形態で多数（非計量用量）の医薬品を含むのに適しており、デリバリーする位置へリザーバから医薬品用量を計量するための手段を備えたリザーバ型パックを有する吸入器を意味する。その計量手段は、例えば、リザーバからカップへ医薬品を充てんする第１の位置から、計量した医薬品用量を患者が吸入できるようにする第２の位置へ移動させることができる計量カップまたは多孔板を含むことができる。
【０１７０】
多用量乾燥粉末吸入器（ＭＤＰＩ）は乾燥粉末形態で医薬品を分注するのに適した吸入器を意味し、その医薬品は、複数の規定用量（ｄｅｆｉｎｅ  ｄｏｓｅ）（またはその部分）の医薬品を含む（あるいは担持する）多用量パック内に含まれる。好ましい態様では、担体はブリスターパックの形態を有するが、例えば、カプセルをベースとしたパックの形態、または印刷、塗装および真空吸蔵（ｖａｃｕｕｍ  ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ）を含む任意の適切な方法で医薬品をその上に塗布した担体も含むことができる。
【０１７１】
処方剤は、予め計量するか（例えば、Ｄｉｓｋｕｓの英国特許第２２４２１３４号を参照されたい。またはＤｉｓｋｈａｌｅｒの例えば英国特許第２１７８９６５号、同２１２９６９１号および同２１６９２６５号を参照されたい）または使用時に計量する（例えば、Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒの欧州特許第６９７１５号を参照されたい）ことができる。単位用量装置の例はＲｏｔａｈａｌｅｒである（英国特許第２０６４３３６号を参照されたい）。Ｄｉｓｋｕｓ吸入装置は、その長さ方向に沿って間隔をおいた複数のくぼみを有するベースシートと、密封されているが剥がすことができるようにそのベースシートにシールされて、複数の容器を画成する蓋シートから形成された細長い帯状物であって、各容器が、好ましくは乳糖と一緒に、式（Ｉ）の化合物を含む吸入可能な処方剤をその中に有する細長い帯状物を含む。帯状物はロール状に巻くのに十分柔軟であることが好ましい。蓋シートとベースシートは、互いにシールされておらずかつその少なくとも１つが巻上げ手段に取り付けられるように構成されたリード用末端部分を有していることが好ましい。また、ベースシートと蓋シートとの間の密封シールはその幅全体に延在していることが好ましい。蓋シートはベースシートから、前記ベースシートの第１の末端から長手方向に剥がすことができることが好ましい。
【０１７２】
一態様では、多用量パックは医薬品を乾燥粉末形態で封入するための複数のブリスターを含むブリスターパックである。ブリスターは一般に、医薬品をそこから容易に放出するような通常の方法で配置される。
【０１７３】
一態様では、多用量ブリスターパックは、ディスク状のブリスターパック上に円形に配置された複数のブリスターを含む。別の態様では、多用量ブリスターパックは、例えば帯状物またはテープ状物を含む細長い形態である。
【０１７４】
多用量ブリスターパックは、剥離可能なように互いに取り付けられた２つの部材で画成されていることが好ましい。米国特許第号５８６０４１９号、同５８７３３６０号および同５５９０６４５号はこの一般型の医薬品パックを記載している。この態様では、その装置は、通常、部材を別々に剥がして各医薬品用量にアクセスするための剥離手段を含む開封ステーションを備えている。装置は、剥離可能な部材が、その長さ方向に沿って間隔をおいた複数の医薬品容器を画成する細長いシートである用途に適合されており、かつ、装置は、各容器を順に示すためのインデックス手段を備えていることが好ましい。装置は、シートの一方が複数のポケットをその中に有するベースシートであり、シートの他方が蓋シートであり、各ポケットとその蓋シートの隣接部がそれぞれ１つの容器を画成する用途に適合されており、かつ、装置は、開封ステーションで蓋シートとベースシートを引き離すための駆動手段を含むことがより好ましい。
【０１７５】
計量用量吸入器（ＭＤＩ）は、エアロゾルの形態で医薬品を分注するのに適した医薬品ディスペンサを意味し、その医薬品は、噴射剤をベースとしたエアロゾル医薬品処方剤を含むのに適したエアロゾル容器中に含める。エアロゾル容器は、一般に、エアロゾル状の医薬品処方剤を患者へ放出するための計量弁、例えばスライド弁を備えている。エアロゾル容器は、通常、弁で作動させる毎に、所定用量の医薬品をデリバーするように設計されている。その弁は、容器を固定して保持しながら弁を押すか、または、弁を固定して保持しながら容器を押して開けることができる。
【０１７６】
吸入によって肺へ局所デリバリーするための噴霧組成物は、例えば、水溶液または懸濁液として、あるいは適切な液化噴射剤を使用して計量用量吸入器などの加圧パックからデリバーされるエアロゾルとして処方することができる。吸入に適したエアロゾル組成物は、懸濁液かまたは溶液であってよく、一般に式（Ｉ）の化合物（所望により他の治療用有効成分と一緒に）、およびフルオロカーボンもしくは水素含有クロロフルオロカーボンまたはその混合物、具体的には、ハイドロフルオロアルカン、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラ−フルオロエタン、特に１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンまたはその混合物などの適切な噴射剤を含むことができる。二酸化炭素または他の適切なガスも噴射剤として使用することができる。エアロゾル組成物は賦形剤を含まなくてもよく、また所望により、界面活性剤例えばオレイン酸またはレシチン、および共溶媒例えばエタノールなどの当技術分野で周知の追加の処方賦形剤を含むことができる。加圧処方剤は、通常、弁（例えば計量弁）で閉じられ、口金を備えた作動装置中に取り付けられた小型缶（例えばアルミニウム缶）の中に保持する。
【０１７７】
吸入による投与のための医薬品は、制御された粒径を有することが望ましい。肺へ局在化したデリバリーを行うために、気管支系へ吸入させる最適の空気力学的粒径は、通常１〜１０μｍ、好ましくは２〜５μｍである。肺へ浸透デリバリーを行うために、肺胞領域中へ吸入させる最適の空気力学的粒径は約０．５〜３μｍ、好ましくは１〜３μｍである。２０μｍを超える空気力学的サイズを有する粒子は吸入するのに大き過ぎて小さな気道に到達することができない。処方剤の平均の空気力学的粒径は、例えばカスケードインパクター法で測定することができる。平均の幾何学的粒径は、例えばレーザー回折や光学的手段によって測定することができる。
【０１７８】
所望の粒径を得るためには、作製された有効成分の粒子は、例えば制御結晶化、微粉化またはナノミリングなどの通常の手段によってサイズを小さくすることができる。空気分級によって所望の画分を分離することができる。あるいは、所望のサイズの粒子は、例えば、所望のサイズ範囲の粒子を生成するように噴霧乾燥パラメータを制御して、噴霧乾燥で直接作製することができる。粒子は結晶質であることが好ましいが、望むなら非晶質材料も用いることができる。乳糖などの賦形剤を用いる場合、一般に、その賦形剤の粒径は、本発明での吸入医薬品よりずっと大きく、したがって、そうした「粗い」担体は呼吸に適していない。賦形剤が乳糖である場合、一般に破砕した乳糖として提供され、乳糖粒子の多くて８５％は６０〜９０μｍのＭＭＤを有し、その１５％以上は１５μｍ未満のＭＭＤを有する。担体に加えた乾燥粉末配合物中の添加剤材料は、呼吸に適する、すなわち空気力学的に１０ミクロン未満であってよく、また呼吸に適していない、すなわち空気力学的に１０ミクロンを超えていてもよい。
【０１７９】
使用できる適切な添加剤材料には、ロイシンなどのアミノ酸、レシチン（例えば、大豆レシチン）および固体脂肪酸（例えば、ラウリン酸、パルミチン酸およびステアリン酸）およびその誘導体（塩およびエステルなど）などの水溶性または水不溶性の天然または合成界面活性剤、ホスファチジルコリン、シュガーエステルが含まれる。添加剤材料には、着色剤、味覚マスキング剤（例えば、サッカリン）、帯電防止剤、滑剤（例えば、公開のＰＣＴ特許出願番号ＷＯ８７／９０５２１３を参照されたい。その教示を参照により本明細書に組み込む。）、化学安定剤、緩衝剤、保存剤、吸収促進剤および当分野の技術者に周知の他の材料も含むことができる。
【０１８０】
持続放出コーティング材料（例えば、ステアリン酸またはポリマー、例えばポリビニルピロリドン、ポリ乳酸）を、活性材料または活性材料含有粒子に施すこともできる（例えば、米国特許第３６３４５８２号、英国特許第１２３００８７号、同１３８１８７２号を参照されたい。その教示を参照により本明細書に組み込む。）。
【０１８１】
経鼻噴霧は、水溶性または非水溶性媒体を、増粘剤、緩衝塩またはｐＨを調節するための酸もしくはアルカリ、等張性調節剤または酸化防止剤などの追加の薬剤と一緒に処方することができる。
【０１８２】
噴霧による吸入のための溶液は、水性媒体を、酸もしくはアルカリ、緩衝塩、等張性調節剤または抗菌薬などの追加の薬剤と一緒に処方することができる。これらは、ろ過するかまたはオートクレーブ中で加熱して殺菌するか、あるいは非滅菌製品として供することができる。
【０１８３】
好ましい単位投与処方剤は、本明細書で前述したような、効果的な用量の有効成分、またはその適切な画分を含むものである。
【０１８４】
上記明細書および特許請求の範囲を通して、文脈による別段の要求のない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などのその変更形態は、記述した整数もしくは工程または整数の群を含むが、任意の他の整数もしくは工程、または整数もしくは工程の群を排除するものではないことを意味するものと理解されたい。
【０１８５】
本明細書で参照した、これらに限定されないが、特許および特許出願を含むすべての出版物は、各個別の出版物が、具体的にかつ個別的に、完全に示されているかのように参照により本明細書に組み込まれていることを示しているように、その開示全体を参照により本明細書に組み込む。
【０１８６】
上記説明はその好ましい実施形態も含めて本発明を完全に開示するものである。本明細書で具体的に開示した実施形態の改変形態および改良形態は、上記特許請求の範囲内にあるものとする。さらに詳細に述べるまでもなく、当分野の技術者は、上記説明を用いて、本発明を完全に利用できると考えられる。したがって、本明細書の実施例は、例示的なものに過ぎず、本発明の範囲を限定するものではないと解釈すべきものである。独占的な権利または特権を請求する本発明の実施形態を、上記の通り定義する。
【国際調査報告】
2007538005.tif 000034