(57)【要約】  本発明は、キサントゲン酸塩の医薬調製物及び該調製物を含有するウイルス疾患、腫瘍疾患又は自己免疫疾患の治療薬に関する。該医薬調製物は、式（Ｉ）［式中、Ｒ１は置換されていてよいアリール基又はアルキル基を表し、かつＲ２は金属原子、置換されていてよいアルキル基、アルコキシ基、アミノ基又はアンモニウム基又はハロゲンを表す］のキサントゲン酸塩、及びウイルス核酸複製の阻害剤、例えばアシクロビル、ヴァラシクロビル、ペンシクロビル、ファムシクロビル、並びに場合によりキサントゲン酸塩の刺激作用を低下させる担体及び場合により活性を高める補助剤を含有する。
2007505846.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬調製物において、式Ｉ
【化１】
2007505846.tif 000004
［式中、
Ｒ１は置換されていてよいアリール基又はアルキル基を表し、かつ
Ｒ２は金属原子、置換されていてよいアルキル基、アルコキシ基、アミノ基又はアンモニウム基又はハロゲンを表す］
のキサントゲン酸塩、及び
ウイルス核酸複製の阻害剤、並びに
場合によりキサントゲン酸塩の活性を高める補助剤、及び
刺激作用を低下させる担体
を含有することを特徴とする医薬調製物。
【請求項２】
Ｒ１がアダマンチル基、ノルボルニル基、トリシクロデシル基、ベンジル基、直鎖又は分枝鎖のＣ３〜Ｃ２０−アルキル基、Ｃ３〜Ｃ２０−シクロアルキル基、フリル基、ピリジル基、アントラシル基、ナフチル基、フェナントリル基、ペリナフチル基又はキヌクリジニル基であり、その際、上記の直鎖又は分枝鎖のＣ３〜Ｃ２０−アルキル基は、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ基、ハロゲン原子又はアミノ基により置換されていてよく、かつ上記のＣ３〜Ｃ２０−シクロアルキル基は、同様にヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ基又はＣ１〜Ｃ４−アルキル基、ハロゲン原子又はアミノ基により置換されていてよい、請求項１記載の医薬調製物。
【請求項３】
Ｒ１がシクロドデシル基、ドデシル基、ウンデシル基、デシル基、トリシクロ［５，２，１，０２，６］−デシル基、ノニル基、オクチル基、ビシクロ［２，２，１］−ヘプチル基、シクロヘキシル基、ヘキシル基又はトルイル基である、請求項２記載の医薬調製物。
【請求項４】
Ｒ２がナトリウム原子又はカリウム原子又はジメチルグリシルエステル基又はメチルエステル基である、請求項１から３までのいずれか１項記載の医薬調製物。
【請求項５】
ウイルス核酸複製の阻害剤がヌクレオシド類似体である、請求項１から４までのいずれか１項記載の医薬調製物。
【請求項６】
ウイルス核酸複製の阻害剤がアシクロビル、ヴァラシクロビル、ペンシクロビル及びファムシクロビルから選択されている、請求項５記載の医薬調製物。
【請求項７】
キサントゲン酸塩１部当たり、ウイルス核酸複製の阻害剤が１〜１０部、有利に２〜４部含有されている、請求項１から６までのいずれか１項記載の医薬調製物。
【請求項８】
補助剤としてイオン性洗浄剤、有利に６〜１９個のＣ原子を有する脂肪酸又は８〜１８個のＣ原子を有するアルキルスルファートが含有されている、請求項１から７までのいずれか１項記載の医薬調製物。
【請求項９】
補助剤としてデオキシコリン酸又はその製薬学的に認容性の塩が含有されている、請求項１から７までのいずれか１項記載の医薬調製物。
【請求項１０】
補助剤としてホスホン酸が含有されている、請求項１から７までのいずれか１項記載の医薬調製物。
【請求項１１】
付加的に担体としてコレステロールが含有されている、請求項１から１０までのいずれか１項記載の医薬調製物。
【請求項１２】
ウイルス疾患、腫瘍疾患又は自己免疫疾患の治療薬において、請求項１から１１までのいずれか１項記載の医薬調製物を含有することを特徴とする、ウイルス疾患、腫瘍疾患又は自己免疫疾患の治療薬。
【請求項１３】
トリシクロ［５，２，１，０２，６］−デカン−９−イル−キサントゲン酸塩をキサントゲン酸塩として含有し、コレステロール又はホスファチジルコリンを担体として含有し、デカン酸のナトリウム塩又はデカン酸のカリウム塩を補助剤として含有し、かつウイルス核酸複製の阻害剤がアシクロビル、ヴァラシクロビル、ペンシクロビル及びファムシクロビルから選択されている、請求項１２記載の治療薬。
【請求項１４】
ウイルス核酸複製の阻害剤としてアシクロビルを含有する、請求項１３記載の治療薬。
【請求項１５】
キサントゲン酸塩１部、ウイルス核酸複製の阻害剤１部、担体４部及び補助剤１部を含有する、請求項１２から１４までのいずれか１項記載の治療薬。
【請求項１６】
医薬調製物を親油性物質、有利にワセリン中に含有する軟膏剤である、請求項１２から１４までのいずれか１項記載の治療薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キサントゲン酸塩とウイルス核酸複製の阻害剤との組合せの医薬調製物及び該調製物を含有するウイルス疾患の治療薬に関する。
【０００２】
キサントゲン酸塩、特にトリシクロデカン−９イル−キサントゲン酸塩（Ｄ６０９）は、例えば”DNA and RNA virus species are inhibited by xanthates, a class of antiviral compounds with unique properties” Sauer-G; Amtmann-E; Melber-K; Knapp-A; Muller-K; Hummel-K; Scherm-A, in Proc-Natl-Acad-Sci-U-S-A. 1984 Jun; 81(11): 3263-7; ”Selective killing of tumor cells by xanthates” Amtmann-E; Sauer-G, in Cancer-Lett. 1987 Jun; 35(3): 237-44及びＵ．Ｓ．特許第４，６０２，０３７号から、抗ウイルス活性及び抗腫瘍活性を有する物質として公知である。
【０００３】
抗ウイルス作用及び抗腫瘍作用を有するキサントゲン酸塩の製薬学的な使用は、動物モデルにおいて有効性を示すためには比較的高い作用物質濃度が必要とされるという問題に直面している。作用物質の濃度は薬理学的理由のみならず技術的理由からも限られているため、使用可能な最高濃度であっても、限られた治癒効果が達成され得るに過ぎない。同様の問題は慣用の抗ウイルス阻害剤、例えばアシクロビル、ヴァラシクロビル又はファムシクロビルにも関連する。
【０００４】
出願人は、意想外にも、キサントゲン酸塩誘導体、例えばＤ６０９とウイルス核酸複製の阻害剤、例えばアシクロビルとの組合せにより、相乗的な効果の増強が生じることを見い出した。キサントゲン酸塩の抗ウイルス作用を有しない低濃度の存在下に、細胞培養におけるアシクロビルの５倍までのより高い作用が認められた。動物実験において、Ｄ６０９とアシクロビルとの組合せにより、ＨＳＶ−１に感染した全ての動物の生存を達成することができた。単独で投与された各作用物質は部分的な治癒を生じさせるに過ぎなかった。
【０００５】
従って本発明は、キサントゲン酸塩及びウイルスＤＮＡ複製又はウイルスＲＮＡ複製の阻害剤を含有する医薬調製物を調製することによって上記の問題を解決する。
【０００６】
該調製物は、一般式Ｉ
【０００７】
【化１】
2007505846.tif 000003
［式中、
Ｒ１は置換されていてよいアリール基又はアルキル基を表す］
のキサントゲン酸塩を含有する。有利に、Ｒ１はアダマンチル基、ノルボルニル基、トリシクロデシル基、ベンジル基、直鎖又は分枝鎖のＣ３〜Ｃ２０−アルキル基、Ｃ３〜Ｃ２０−シクロアルキル基、フリル基、ピリジル基、アントラシル基、ナフチル基、フェナントリル基、ペリナフチル基又はキヌクリジニル基であり、その際、上記の直鎖又は分枝鎖のＣ３〜Ｃ２０−アルキル基は、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ基、ハロゲン原子又はアミノ基により置換されていてよく、かつ上記のＣ３〜Ｃ２０−シクロアルキル基は、同様にヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ基又はＣ１〜Ｃ４−アルキル基、ハロゲン原子又はアミノ基により置換されていてよい。Ｒ１に関して、シクロドデシル基、ドデシル基、ウンデシル基、デシル基、トリシクロ［５，２，１，０２，６］−デシル基、ノニル基、オクチル基、ビシクロ［２，２，１］−ヘプチル基、シクロヘキシル基、ヘキシル基、トルオイル基は特に有利である。Ｅｘｏ／Ｅｘｏ−トリシクロ［５，２，１，０２，６］−デシル基は極めて特に有利である。
【０００８】
Ｒ２は金属原子、置換されていてよいアルキル基、アルコキシ基、アミノ基又はアンモニウム基又はハロゲンである。有利に、Ｒ２は一価又は多価の金属原子、直鎖Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基、ヒドロキシにより置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ基、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−アミノ基、トリ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−アンモニウム基、ハロゲン、２，３−ジヒドロキシプロピル又はヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ）−メチルを表す。ナトリウム塩及びカリウム塩並びにジメチルグリシルエステル及びメチルエステルは特に有利である。
【０００９】
ウイルス核酸複製の阻害剤は有利にヌクレオシド類似体であり、特に有利にブロモデスオキシウリジン（ＢｕｄＲ）、フルオロデスオキシウリジン（ＦｕｄＲ）、アシクロビル、ヴァラシクロビル、ペンシクロビル又はファムシクロビルである。
【００１０】
ウイルス核酸複製の阻害剤はウイルスヘリカーゼの阻害剤であってもよい。
【００１１】
ウイルス核酸複製の阻害剤は細胞質酵素の阻害剤であってもよい。
【００１２】
キサントゲン酸塩１部当たり、ウイルス核酸複製の阻害剤が０．１〜１０部含有されている調製物は好適であることが判明した。キサントゲン酸塩対ウイルス核酸複製の阻害剤の割合が１：１であるのが特に有利である。
【００１３】
有利に、本発明による調製物は、ＵＳ４，８５１，４３５に記載されているように、付加的に、作用を増強させる補助剤としてのイオン性洗浄剤を含有する。補助剤として、６〜１９個のＣ原子を有する脂肪酸又はその塩が特に有利である。デカン酸、ウンデカン酸又はラウリン酸のカリウム塩は特に有利である。活性を高める補助剤は、８〜１８個のＣ原子の脂肪族基を有するスルファートであってもよい。ラウリン硫酸Ｎａは特に有利である。更に、補助剤に関して、デオキシコリン酸又はその製薬学的に認容性の塩又はホスホン酸が該当する。
【００１４】
キサントゲン酸塩をＷＯ９６／１４８４１に従って脂質ベース又はステロイドベースの担持物質に組み込むことは更に有利である。担持物質への導入により薬剤の相容性が改善される。担持物質はこの場合特にステロイド、例えばコレステロール、コレスタノール、コラン酸、コンドリラステロール及びα、β、γシステロールである。
【００１５】
特に有利に、キサントゲン酸塩及び場合により補助剤はＤＥ１０１１７７２８に相応して担持物質と混合される。コレステロールは極めて特に有利である。担持物質として、リン脂質、特にホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジリノシトール又はステアリルアミンも適当である。
【００１６】
アシクロビル、デカン酸のＮａ塩又はＫ塩及びＥｘｏ／Ｅｘｏ−トリシクロ［５，２，１，０２，６］−９イル−キサントゲン酸塩を含有する調製物は特に有利である。特に、キサントゲン酸塩１部当たりデカン酸のカリウム塩１部及びアシクロビル１部である。
【００１７】
もう１つの特に有利な調製物は、ホスファチジルコリン又はコレステロール、デカン酸のＮａ塩又はＫ塩及びＥｘｏ／Ｅｘｏ−トリシクロ［５，２，１，０２，６］−９イル−キサントゲン酸塩及びアシクロビルを含有する。特に、キサントゲン酸塩１部当たりデカン酸１部、ホスファチジルコリン又はコレステロール４部及びアシクロビル１部である。
【００１８】
本発明は、請求項１１から１６に従って、更に、該医薬調製物を含有するウイルス疾患、腫瘍疾患又は自己免疫疾患の治療薬を提供する。薬剤は更に慣用の担持物質及び／又は慣用の助剤を含有する。キサントゲン酸塩及びウイルス核酸複製の阻害剤の作用も安定性をも損なわない限り、他の作用物質が含有されていてもよい。
【００１９】
軟膏剤の形の薬剤は特に有利であり、その際、軟膏基剤として親油性物質が利用される。有利に、軟膏基剤としてワセリンが利用される。
【００２０】
本発明による医薬調製物及び該医薬調製物を含有する薬剤は、ウイルス疾患、腫瘍疾患又は自己免疫疾患の治療に適当である。
【００２１】
以下の実施例は、本発明を制限することなく説明するものである。
【００２２】
実施例
実施例１
トリシクロ［５，２，１，０２，６］−９イル−キサントゲン酸塩のｅｘｏ／ｅｘｏ−異性体による、単純疱疹ウイルスの増殖に対するアシクロビルの阻害作用の相乗的な増強
ヒトの肺癌細胞株（Ｃａｌｕ−６）に、Linbroプレート中で３０プラーク形成単位の単純疱疹ウイルス（１型、ＡＮＧ系）を感染させた。感染の２時間後に、０．５又は１０μｇ／ｍｌのＥｘｏ／Ｅｘｏ−トリシクロ［５，２，１，０２，６］−９イル−キサントゲン酸塩（Ｄ６０９）を含有する細胞培養培地（１０％ウシ胎児血清、０．８５ｇ／ｌ重炭酸ナトリウム及び０．５％カルボキシメチルセルロースを含有するＭＥＭ）を添加した。同時に、培養物をアシクロビルで処理した。全ての項目を４回実施した。細胞をＣＯ２ガス処理（５％）下に３７℃で４８時間インキュベートした。培地を傾瀉した後、細胞を３％ホルマリンで固定し、０．５％クリスタルバイオレットで染色した。室温での乾燥後、形成されたプラークの数を測定した。
【００２３】
Ｄ６０９なしの培養物において、３２．７５±１１のプラークが計数された。Ｄ６０９  ５又は１０μｇ／ｍｌの存在下に、３２±３のプラーク及び３３±６のプラークが計数された。即ち、Ｄ６０９は前記濃度でプラーク形成に影響を及ぼさなかった。アシクロビル０．１６μＭの濃度の場合、プラークの数は３０±１１に減少した。この効果は明らかではなかった（スチューデントt検定  ｐ＝０．４）。
【００２４】
Ｄ６０９  １０μｇ／ｍｌの存在下に、アシクロビル０．１６μＭの濃度の場合、プラークの数は９．５±５．１に減少した。この効果は明らかであった（スチューデントt検定  ｐ＝０．０１４）。
【００２５】
前記結果は図１において具体的に示されており、ここではアシクロビルの濃度に対するプラークの平均数が示されている。Ｄ６０９なしの一連の測定値は正方形として記入されており、Ｄ６０９  ５μｇ／ｍｌを有する一連の測定値は円形として記入されており、かつＤ６０９  １０μｇ／ｍｌを有する一連の測定値は三角形として記入されている。単独では有効でない濃度のＤ６０９の存在下で、アシクロビルの効果は既に著しくより低い濃度で現れ、その際、アシクロビル単独では効果が示されないことが明らかである。
【００２６】
実施例２
トリシクロ［５，２，１，０２，６］−９イル−キサントゲン酸塩のｅｘｏ／ｅｘｏ−異性体による、マウスにおける実験による単純疱疹ウイルスの感染の進行に対するアシクロビルの作用の増強
Ｄ６０９を、同一の質量部のデカン酸のカリウム塩及び４質量部のコレステロールと一緒に乳鉢中で混合した。その後、プロピレングリコール（最終濃度１０％）及びワセリンを添加し、Ｄ６０９  ５％の濃度を達成した。同様の方法で、アシクロビル５％か、又はＤ６０９  ５％とアシクロビル５％とを含有する軟膏剤を製造した。同様に、双方の作用物質のどちらをも含有しないプラシーボ軟膏剤を製造した。
【００２７】
マウス（Ｂａｌｂ−Ｃ系統）１０匹ごとに、大腿部を剃毛し、注射針で５×５ｍｍの面積にわたって６回皮膚に傷をつけた。引き続き、綿棒でＨＳＶ−１懸濁液５０μｌ（Ｗａｌ系、１０８プラーク形成単位／ｍｌ）を施与した。感染の４日後、処理を開始した（一日２回）。「拡大された損傷」の症状、「後脚の麻痺」の症状及び生存を記録した。
【００２８】
結果を図２ａ〜２ｄにグラフで示す。感染後の日数に対する、相応する症状を有する動物の数が示されている。それぞれ、三角形は生存した動物を示し、正方形は後脚の麻痺を有する動物を示し、かつ菱形は拡大された損傷を有する動物を示す。
【００２９】
作用物質不含のプラシーボ軟膏剤での処理の場合、図２ａにおいて、１４日後には３体の動物が生存するに過ぎず、かつ予め全ての動物が拡大された損傷を有し、かつ７体の動物が麻痺を有していたことが分かる。図２ｂ及び２ｃにおいて、Ｄ６０９（２ｂ）又はアシクロビル（２ｃ）を用いた処理により、生存率は向上し、損傷及び麻痺はほぼ完全に治癒されている。図２ｄにおけるＤ６０９とアシクロビルとの組合せの場合、全ての動物が生存し、損傷及び麻痺は完全に治癒され、かつより小さな規模でも生じる。
【００３０】
従って、組合せ製剤は単独の製剤よりも明らかにより良好に有効である。組合せ製剤を用いて、全ての動物の生存並びによりわずかな総体的症状及び症状のより迅速な治癒が達成される。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】アシクロビルの濃度に対するプラークの平均数を示す図。
【図２ａ】ＨＳＶ−１感染マウス（Ｂａｌｂ−Ｃ系統）の、感染後の日数に対する「拡大された損傷」の症状、「後脚の麻痺」の症状及び生存を示すグラフ（プラシーボ軟膏剤での処理）。
【図２ｂ】ＨＳＶ−１感染マウス（Ｂａｌｂ−Ｃ系統）の、感染後の日数に対する「拡大された損傷」の症状、「後脚の麻痺」の症状及び生存を示すグラフ（Ｄ６０９を用いた処理）。
【図２ｃ】ＨＳＶ−１感染マウス（Ｂａｌｂ−Ｃ系統）の、感染後の日数に対する「拡大された損傷」の症状、「後脚の麻痺」の症状及び生存を示すグラフ（アシクロビルを用いた処理）。
【図２ｄ】ＨＳＶ−１感染マウス（Ｂａｌｂ−Ｃ系統）の、感染後の日数に対する「拡大された損傷」の症状、「後脚の麻痺」の症状及び生存を示すグラフ（Ｄ６０９とアシクロビルとの組合せを用いた処理）。
【図１】
2007505846.tif 000005
【図２ａ】
2007505846.tif 000006
【図２ｂ】
2007505846.tif 000007
【図２ｃ】
2007505846.tif 000008
【図２ｄ】
2007505846.tif 000009
【国際調査報告】
2007505846.tif 000010
2007505846.tif 000011
2007505846.tif 000012
2007505846.tif 000013
2007505846.tif 000014
2007505846.tif 000015
2007505846.tif 000016
2007505846.tif 000017
2007505846.tif 000018
2007505846.tif 000019