(57)【要約】  本発明は、ニコチン性アセチルコリン受容体のコリン作動性リガンドであることが分かった新規なアザビシクロアリール誘導体に関する。本発明の化合物は、その薬理学的プロフィールにより、中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動性系に関係する疾患又は障害、平滑筋収縮に関係する疾患又は障害、内分泌性疾患又は障害、神経変性に関係する疾患又は障害、炎症に関係する疾患又は障害、疼痛、及び化学物質の乱用中止によって引き起こされる禁断症状のような多様な疾患又は障害の治療に有用である可能性がある。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉで表されるアザビシクロアリール誘導体、
【化１】
2007538046.tif 000006
そのエナンチオマーのいずれか、又はそのエナンチオマーのいずれかの混合物、又はプロドラッグ、或いは薬剤として許容されるそれらの付加塩。
［上式で、ｎは、１、２、又は３であり、
Ｌ’は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、及び−ＣＯＮＲ’−から選択される連結基を表し、式中、Ｒ’は、水素又はアルキルを表し、或いは
Ｌ’は、連結基−ＮＹ’−を表し、式中、Ｙ’は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、又はブタノイルを表し、
Ａは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、アルキル−カルバモイル、アミド、Ｎ−アルキル−アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミド、スルファモイル、フェニル、又はベンジルからなる群から選択される置換基で場合によっては１回又は複数回置換された、芳香族単環式又は二環式の炭素環基又は複素環基を表し、
Ｂは、共有結合を表し（即ち、Ｂは存在しない）、或いは
Ｂは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、アミド、スルファモイル、及びフェニルからなる群から選択される置換基で場合によっては１回又は複数回置換された、芳香族単環式の炭素環基又は複素環基を表し、
Ｌ”は、−ＣＯ−、−ＣＲ”＝ＣＲ”’−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ”−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ”−、−ＳＯ２−ＮＲ”−、−ＮＲ”−ＳＯ２−、−ＮＲ”−ＣＯ−ＮＲ”’−から選択される連結基を表し、式中、Ｒ”及びＲ”’は、互いに独立に、水素又はアルキルを表し、
Ｃは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、−ＮＨ−ＣＯ−アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−シクロアルキル、ＮＨ−ＣＯ−アルケニル、カルボキシ、カルバモイル、アミド、スルファモイル、フェニル、及び−ＮＲ””−ＣＯ−ＮＨＲ””’からなる群から選択される置換基で場合によっては１回又は複数回置換された、芳香族単環式及び／又は二環式の炭素環基及び／又は複素環基を表し、式中、Ｒ””及びＲ””’は、互いに独立に、水素又はアルキルを表し、或いは
Ｌ”は、連結基−ＮＲ”−ＣＯ−ＮＹ”−を表し、式中、Ｒ”は、水素又はアルキルを表し、Ｙ”は、水素、アルキル、アリール−アルキル、又はヘテロアリール−アルキルを表し、
Ｃは、水素、アルキル、アリール−アルキル、又はヘテロアリール−アルキルを表す］
【請求項２】
ｎが、１、２、又は３である、請求項１に記載のアザビシクロアリール誘導体。
【請求項３】
ｎが、１又は２である、請求項２に記載のアザビシクロアリール誘導体。
【請求項４】
Ｌ’が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、及び−ＣＯＮＲ’−から選択される連結基を表し、式中、Ｒ’は、水素又はアルキルを表し、或いは、
Ｌ’が、連結基−ＮＹ’−を表し、式中、Ｙ’は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、又はブタノイルを表す、請求項１から３までのいずれか一項に記載のアザビシクロアリール誘導体。
【請求項５】
Ｌ’が、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯ−、及び−ＣＯＮＲ’−から選択される連結基を表し、式中、Ｒ’は、水素又はアルキルを表す、請求項４に記載のアザビシクロアリール誘導体。
【請求項６】
Ａが、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、アルキル−カルバモイル、アミド、Ｎ−アルキル−アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミド、スルファモイル、フェニル、又はベンジルからなる群から選択される置換基で場合によっては１回又は複数回置換された、芳香族単環式又は二環式の炭素環基又は複素環基を表す、請求項１から５までのいずれか一項に記載のアザビシクロアリール誘導体。
【請求項７】
Ａが、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、アルキル−カルバモイル、アミド、Ｎ−アルキル−アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミド、スルファモイル、フェニル、又はベンジルからなる群から選択される置換基で場合によっては１回又は複数回置換された、５員環又は６員環の芳香族単環式複素環基を表す、請求項６に記載のアザビシクロアリール誘導体。
【請求項８】
Ａが、５員環の芳香族単環式複素環基を表す、請求項７に記載のアザビシクロアリール誘導体。
【請求項９】
Ａが、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、又はイミダゾリルを表す、請求項８に記載のアザビシクロアリール誘導体。
【請求項１０】
Ａが、フラニル、特にフラン−２，５−ジイル、又はチエニル、特にチエン−２，５−ジイルを表す、請求項９に記載のアザビシクロアリール誘導体。
【請求項１１】
Ｂが、共有結合を表す（即ち、Ｂは存在しない）、請求項１から１０までのいずれか一項に記載のアザビシクロアリール誘導体。
【請求項１２】
Ｂが、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、アミド、スルファモイル、及びフェニルからなる群から選択される置換基で場合によっては１回又は複数回置換された、芳香族単環式の炭素環基又は複素環基を表す、請求項１から１０までのいずれか一項に記載のアザビシクロアリール誘導体。
【請求項１３】
Ｂが、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、アミド、スルファモイル、及びフェニルからなる群から選択される置換基で場合によっては１回又は複数回置換された、芳香族単環式の炭素環基を表す、請求項１２に記載のアザビシクロアリール誘導体。
【請求項１４】
Ｂが、芳香族単環炭素環基を表す、請求項１３に記載のアザビシクロアリール誘導体。
【請求項１５】
Ｂが、フェニル基を表す、請求項１４に記載のアザビシクロアリール誘導体。
【請求項１６】
Ｌ”が、−ＣＯ−、−ＣＲ”＝ＣＲ”’−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ”−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ”−、−ＳＯ２−ＮＲ”−、−ＮＲ”−ＳＯ２−、−ＮＲ”−ＣＯ−ＮＲ”’−から選択される連結基を表し、式中、Ｒ”及びＲ”’は、互いに独立に、水素又はアルキルを表す、請求項１から１５までのいずれか一項に記載のアザビシクロアリール誘導体。
【請求項１７】
Ｌ”が、−ＣＯ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ”−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ”−、及び−ＮＲ”−ＣＯ−ＮＲ”’−から選択される連結基を表し、式中、Ｒ”及びＲ”’は、互いに独立に、水素又はアルキルを表す、請求項１６に記載のアザビシクロアリール誘導体。
【請求項１８】
Ｌ”が、−ＣＯ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＨ−ＣＯ−、又は−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−を表す、請求項１７に記載のアザビシクロアリール誘導体。
【請求項１９】
Ｃが、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、−ＮＨ−ＣＯ−アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−シクロアルキル、ＮＨ−ＣＯ−アルケニル、カルボキシ、カルバモイル、アミド、スルファモイル、フェニル、及び−ＮＲ””−ＣＯ−ＮＨＲ””’からなる群から選択される置換基で場合によっては１回又は複数回置換された、芳香族単環式及び／又は二環式の炭素環基及び／又は複素環基を表し、式中、Ｒ””及びＲ””’は、互いに独立に、水素又はアルキルを表す、請求項１から１８までのいずれか一項に記載のアザビシクロアリール誘導体。
【請求項２０】
Ｃが、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、−ＮＨ−ＣＯ−アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−シクロアルキル、ＮＨ−ＣＯ−アルケニル、カルボキシ、カルバモイル、アミド、スルファモイル、フェニル、及び−ＮＲ””−ＣＯ−ＮＨＲ””’からなる群から選択される置換基で場合によっては１回又は複数回置換された、芳香族単環式及び／又は二環式の炭素環基及び／又は複素環基を表し、式中、Ｒ””及びＲ””’は、互いに独立に、水素、アルキル、フェニル、又はベンジルを表す、請求項１９に記載のアザビシクロアリール誘導体。
【請求項２１】
Ｃが、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、−ＮＨ−ＣＯ−アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−シクロアルキル、ＮＨ−ＣＯ−アルケニル、及び−ＮＲ””−ＣＯ−ＮＨＲ””’から選択される置換基で場合によっては１回又は２回置換された芳香族単環炭素環基を表し、式中、Ｒ””及びＲ””’は、互いに独立に、水素又はアルキルを表す、請求項２０に記載のアザビシクロアリール誘導体。
【請求項２２】
Ｃが、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、−ＮＨ−ＣＯ−アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−シクロアルキル、ＮＨ−ＣＯ−アルケニル、及び−ＮＲ””−ＣＯ−ＮＨＲ””’から選択される置換基で場合によっては１回又は２回置換された芳香族単環炭素環基を表し、式中、Ｒ””及びＲ””’は、互いに独立に、水素又はアルキルを表す、請求項２１に記載のアザビシクロアリール誘導体。
【請求項２３】
Ｌ”が、連結基−ＮＲ”−ＣＯ−ＮＹ”−を表し、式中、Ｒ”は、水素又はアルキルを表し、Ｙ”は、水素、アルキル、アリール−アルキル、又はヘテロアリール−アルキルを表し、
Ｃが、水素、アルキル、アリール−アルキル、又はヘテロアリール−アルキルを表す、請求項１から１５までのいずれか一項に記載のアザビシクロアリール誘導体。
【請求項２４】
Ｌ”が、連結基−ＮＲ”−ＣＯ−ＮＹ”−を表し、式中、Ｒ”は、水素又はアルキルを表し、Ｙ”は、水素、アルキル、又はベンジルを表し、
Ｃが、水素、アルキル、又はベンジルを表す、請求項２３に記載のアザビシクロアリール誘導体。
【請求項２５】
Ｌ”が、連結基−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−を表し、
Ｃが、水素、アルキル、又はベンジルを表す、請求項２４に記載のアザビシクロアリール誘導体。
【請求項２６】
５−（４−ウレイド−フェニル）−フラン−２−カルボン酸（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−アミド、
又はそのエナンチオマー、又はそのエナンチオマーの混合物、或いは薬剤として許容されるそれらの付加塩である、請求項２５に記載のアザビシクロアリール誘導体。
【請求項２７】
ｎが、２であり、
Ｌ’が、−ＮＨ−ＣＯ−又は−Ｎ（アルキル）−ＣＯ−を表し、
Ａが、フラン−２，５−ジイルを表し、
Ｂが、フェニルを表し、
Ｌ”が、−ＮＨ−ＣＯ−又は−ＮＲ”−ＣＯ−ＮＲ”’−を表し、式中、Ｒ”及びＲ”’は、互いに独立に、水素又はアルキルを表し、
Ｃが、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、−ＮＨ−ＣＯ−アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−シクロアルキル、ＮＨ−ＣＯ−アルケニル、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、及び−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アルキルから選択される置換基で場合によっては１回又は２回置換されたフェニルを表す、請求項１に記載のアザビシクロアリール誘導体。
【請求項２８】
（±）５−（４−ベンゾイルアミノ−フェニル）−フラン−２−カルボン酸（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミド；
（±）５−［４−（４−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−フラン−２−カルボン酸（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミド；
（±）５−［４−（４−アミノ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−フラン−２−カルボン酸（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミド；
（±）５−［４−（４−アセチルアミノ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−フラン−２−カルボン酸（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミド；
（±）５−［４−（４−アクリロイルアミノ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−フラン−２−カルボン酸（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミド；
（±）５−｛４−［４−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−ベンゾイルアミノ］−フェニル｝−フラン−２−カルボン酸（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミド；
（±）５−［４−（３−エチル−ウレイド）−フェニル］−フラン−２−カルボン酸（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミド；
（±）５−［４−（３−フェニル−ウレイド）−フェニル］−フラン−２−カルボン酸（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミド；
（±）５−｛４−［３−（４−ニトロ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−フラン−２−カルボン酸（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミド；
（±）５−｛４−［３−（４−アミノ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−フラン−２−カルボン酸（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミド；又は
（±）５−｛４−［３−（４−アセチルアミノ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−フラン−２−カルボン酸（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミド；
又はエナンチオマー、又はそのエナンチオマーの混合物、或いは薬剤として許容されるそれらの付加塩である、請求項２７に記載のアザビシクロアリール誘導体。
【請求項２９】
請求項１から２８までのいずれか一項に記載のアザビシクロアリール誘導体、又は薬剤として許容されるその付加塩の治療有効量を、少なくとも１種の製薬上許容される担体又は希釈剤と一緒に含む薬剤組成物。
【請求項３０】
ヒトを含めた哺乳動物の、コリン作動性受容体の調節に応答する疾患又は障害又は病態の治療、予防、又は緩和用の薬剤組成物／医薬品を製造するための、請求項１から２８までのいずれか一項に記載のアザビシクロアリール誘導体、又は薬剤として許容されるその付加塩の使用。
【請求項３１】
前記疾患、障害、又は病態が、中枢神経系に関係する、請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】
前記疾患、障害、又は病態が、不安、認知障害、学習欠陥、記憶障害及び機能障害、アルツハイマー病、注意欠陥、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ジルドラトゥレット症候群、うつ病、躁病、躁鬱病、統合失調症、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害；神経性食欲不振症、過食症、及び肥満などの摂食障害、ナルコレプシー、侵害受容、ＡＩＤＳ認知症、老人性認知症、パーリフェリックニューロパシー、自閉症、失読症、遅発性ジスキネジア、運動亢進症、癲癇、過食症、外傷後症候群、対人恐怖症、睡眠障害、仮性認知症、ガンザー症候群、月経前症候群、晩期黄体期症候群、慢性疲労症候群、無言症、トリコチロマニー、及び時差ボケである、請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
前記疾患、障害、又は病態が、痙攣性障害、狭心症、早産、痙攣、下痢、喘息、癲癇、遅発性ジスキネジア、運動亢進症、早発射精、及び勃起障害を含めた、平滑筋収縮に関連する、請求項３０に記載の使用。
【請求項３４】
前記疾患、障害、又は病態が、甲状腺中毒症、クロム親和性細胞腫、高血圧症、不整脈などの内分泌系に関係する、請求項３０に記載の使用。
【請求項３５】
前記疾患、障害、又は病態が、一過性無酸素症及び誘発性神経変性を含めた神経変性疾患である、請求項３０に記載の使用。
【請求項３６】
前記疾患、障害、又は病態が、アクネや酒さなどの炎症性皮膚障害、クーロン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、及び下痢を含めた炎症性障害である、請求項３０に記載の使用。
【請求項３７】
前記疾患、障害、又は病態は、急性、慢性、又は習慣性の軽い、穏やかな、さらには激しい疼痛、並びに神経障害性疼痛、片頭痛によって引き起こされる疼痛、術後痛、幻肢痛、神経障害性疼痛、慢性頭痛、中心性疼痛、糖尿病性神経障害、治療後神経痛、又は末梢神経傷害に関係する疼痛である、請求項３０に記載の使用。
【請求項３８】
前記疾患、障害、又は病態が、たばこなどのニコチン含有製品、ヘロイン、コカイン、モルヒネなどのオピオイド、ベンゾジアゼピン薬剤、ベンゾジアゼピン様薬剤、及びアルコールを含めた習慣性物質の使用を中止することによって引き起こされる禁断症状に関連する、請求項３０に記載の使用。
【請求項３９】
ヒトを含めた動物生体の疾患又は障害又は病態の治療、予防、又は緩和の方法であって、前記障害、疾患、又は病態が、コリン作動性受容体の調節に応答し、請求項１から２８までのいずれか一項に記載のアザビシクロアリール誘導体の治療有効量を、それを必要とするヒトを含めたこうした動物生体に投与するステップを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニコチン性アセチルコリン受容体のコリン作動性リガンドであり、且つモノアミン受容体及び輸送体のモジュレーターであることが分かった新規なアザビシクロアリール誘導体に関する。本発明の化合物は、その薬理学的プロフィールの故に、中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動性系に関係する疾患又は障害、平滑筋収縮に関係する疾患又は障害、内分泌性疾患又は障害、神経変性に関係する疾患又は障害、炎症に関係する疾患又は障害、疼痛、及び化学物質の乱用中止によって引き起こされる禁断症状のような多様な疾患又は障害の治療に有用である可能性がある。
【背景技術】
【０００２】
内因性コリン作動性神経伝達物質であるアセチルコリンは、２種のコリン作動性受容体、即ちムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）及びニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）を介してその生物学的効果を及ぼす。
【０００３】
ムスカリン性アセチルコリン受容体は、記憶及び認知に重要である脳領域中でニコチン性アセチルコリン受容体よりも量的に優位であることが十分に確証されているので、記憶に関係する障害の治療用薬剤の開発を目的とする多くの研究が、ムスカリン性アセチルコリン受容体モジュレーターの合成に焦点を合わせている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかし、最近、ｎＡＣｈＲモジュレーターの開発への関心が高まっている。いくつかの疾患は、コリン作動性系の変性、即ちアルツハイマー型の老人性認知症、血管性認知症、及びアルコール依存症に直接関係する器質性脳損傷疾患による認知障害に関連する。
【０００５】
国際公開ＷＯ２００２０１５６２２号、国際公開ＷＯ２００２０１６３５５号、国際公開ＷＯ２００２０１７３５８号、及び国際公開ＷＯ２００３０４０１４７号（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ）は、ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストとして有用なアザビシクロアリールアミドを記載している。しかし、本発明のアザビシクロアリール誘導体は、記載されていない。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、コリン作動性受容体、特にニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）、特にニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプα７、セロトニン受容体（５−ＨＴＲ）、ドーパミン受容体（ＤＡＲ）、及びノルエピネフリン受容体（ＮＥＲ）に関係する疾患又は障害の治療、並びにセロトニン（５−ＨＴ）、ドーパミン（ＤＡ）、及びノルエピネフリン（ＮＥ）に対する生理活性（ｂｉｏｇｅｎｉｃ）アミン輸送体に関係する疾患又は障害の治療に有効である、ニコチン性受容体及び／又はモノアミン受容体の新規なモジュレーターを提供することを対象とする。
【０００７】
本発明の化合物は、様々な診断法で、特にｉｎ  ｖｉｖｏ受容体画像化（神経画像処理）用の診断ツール又は監視剤（ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）としても有用であり、標識された又はされていない形で使用することができる。
【０００８】
その第１の態様では、本発明は、式Ｉのアザビシクロアリール誘導体、
【化１】
2007538046.tif 000002
そのエナンチオマーのいずれか、又はそのエナンチオマーのいずれかの混合物、又はプロドラッグ、或いは薬剤として許容されるそれらの付加塩を提供する。
上式で、ｎは、１、２、又は３であり、
Ｌ’は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、及び−ＣＯＮＲ’−から選択される連結基を表し、式中、Ｒ’は、水素又はアルキルを表し、或いは
Ｌ’は、連結基−ＮＹ’−を表し、式中、Ｙ’は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、又はブタノイルを表し、
Ａは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、アルキル−カルバモイル、アミド、Ｎ−アルキル−アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミド、スルファモイル、フェニル、又はベンジルからなる群から選択される置換基で場合によっては１回又は複数回置換された、芳香族単環式又は二環式の炭素環基又は複素環基を表し、
Ｂは、共有結合を表し（即ち、Ｂは存在しない）、或いは
Ｂは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、アミド、スルファモイル、及びフェニルからなる群から選択される置換基で場合によっては１回又は複数回置換された、芳香族単環式の炭素環基又は複素環基を表し、
Ｌ”は、−ＣＯ−、−ＣＲ”＝ＣＲ”’−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ”−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ”−、−ＳＯ２−ＮＲ”−、−ＮＲ”−ＳＯ２−、−ＮＲ”−ＣＯ−ＮＲ”’−から選択される連結基を表し、式中、Ｒ”及びＲ”’は、互いに独立に、水素又はアルキルを表し、
Ｃは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、−ＮＨ−ＣＯ−アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−シクロアルキル、ＮＨ−ＣＯ−アルケニル、カルボキシ、カルバモイル、アミド、スルファモイル、フェニル、及び−ＮＲ””−ＣＯ−ＮＨＲ””’からなる群から選択される置換基で場合によっては１回又は複数回置換された、芳香族単環式及び／又は二環式の炭素環基及び／又は複素環基を表し、式中、Ｒ””及びＲ””’は、互いに独立に、水素又はアルキルを表し、或いは、
Ｌ”は、連結基−ＮＲ”−ＣＯ−ＮＹ”−を表し、式中、Ｒ”は、水素又はアルキルを表し、Ｙ”は、水素、アルキル、アリール−アルキル、又はヘテロアリール−アルキルを表し、
Ｃは、水素、アルキル、アリール−アルキル、又はヘテロアリール−アルキルを表す。
【０００９】
第２の態様では、本発明は、本発明のアザビシクロアリール誘導体、又は薬剤として許容されるその付加塩の治療有効量を、少なくとも１種の製薬上許容される担体又は希釈剤と一緒に含む薬剤組成物を提供する。
【００１０】
別の態様では、本発明は、ヒトを含めた哺乳動物の、コリン作動性受容体の調節に応答する疾患又は障害又は病態の治療、予防、又は緩和用の薬剤組成物／医薬品を製造するための、本発明のアザビシクロアリール誘導体、又は薬剤として許容されるその付加塩の使用に関する。
【００１１】
さらに別の態様では、本発明は、ヒトを含めた動物生体の、コリン作動性受容体の調節に応答する疾患、障害、又は病態の治療、予防、又は緩和方法であって、本発明のアザビシクロアリール誘導体の治療有効量を、それを必要とするこうした動物生体に投与するステップを含む方法を提供する。
【００１２】
本発明のその他の目的は、以下の詳細な説明及び実施例から当業者には明らかであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
アザビシクロアリール誘導体
第１の態様では、本発明は、式Ｉのアザビシクロアリール誘導体、
【化２】
2007538046.tif 000003
そのエナンチオマーのいずれか、又はそのエナンチオマーのいずれかの混合物、又はプロドラッグ、或いは薬剤として許容されるそれらの付加塩を提供する。
上式で、ｎは、１、２、又は３であり、
Ｌ’は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、及び−ＣＯＮＲ’−から選択される連結基を表し、式中、Ｒ’は、水素又はアルキルを表し、或いは
Ｌ’は、連結基−ＮＹ’−を表し、式中、Ｙ’は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、又はブタノイルを表し、
Ａは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、アルキル−カルバモイル、アミド、Ｎ−アルキル−アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミド、スルファモイル、フェニル、又はベンジルからなる群から選択される置換基で場合によっては１回又は複数回置換される、芳香族単環式又は二環式の炭素環基又は複素環基を表し、
Ｂは、共有結合を表し（即ち、Ｂは存在しない）、或いは
Ｂは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、アミド、スルファモイル、及びフェニルからなる群から選択される置換基で場合によっては１回又は複数回置換される、芳香族単環式の炭素環基又は複素環基を表し、
Ｌ”は、−ＣＯ−、−ＣＲ”＝ＣＲ”’−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ”−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ”−、−ＳＯ２−ＮＲ”−、−ＮＲ”−ＳＯ２−、−ＮＲ”−ＣＯ−ＮＲ”’−から選択される連結基を表し、式中、Ｒ”及びＲ”’は、互いに独立に、水素又はアルキルを表し、
Ｃは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、−ＮＨ−ＣＯ−アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−シクロアルキル、ＮＨ−ＣＯ−アルケニル、カルボキシ、カルバモイル、アミド、スルファモイル、フェニル、及び−ＮＲ””−ＣＯ−ＮＨＲ””’からなる群から選択される置換基で場合によっては１回又は複数回置換される、芳香族単環式及び／又は二環式の炭素環基及び／又は複素環基を表し、式中、Ｒ””及びＲ””’は、互いに独立に、水素又はアルキルを表し、或いは、
Ｌ”は、連結基−ＮＲ”−ＣＯ−ＮＹ”−を表し、式中、Ｒ”は、水素又はアルキルを表し、Ｙ”は、水素、アルキル、アリール−アルキル、又はヘテロアリール−アルキルを表し、
Ｃは、水素、アルキル、アリール−アルキル、又はヘテロアリール−アルキルを表す。
【００１４】
好ましい一実施形態では、本発明のアザビシクロアリール誘導体は、ｎが、１、２、又は３である、式Ｉの化合物である。
【００１５】
より好ましい実施形態では、ｎは１又は２である。
【００１６】
別の好ましい実施形態では、本発明のアザビシクロアリール誘導体は、Ｌ’が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、及び−ＣＯＮＲ’−から選択される連結基を表し、式中、Ｒ’は、水素又はアルキルを表し、或いはＬ’が、連結基−ＮＹ’−を表し、式中、Ｙ’は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、又はブタノイルを表す、式Ｉの化合物である。
【００１７】
より好ましい実施形態では、Ｌ’は、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯ−、及び−ＣＯＮＲ’−から選択される連結基を表し、式中、Ｒ’は、水素又はアルキルを表す。
【００１８】
第３の好ましい実施形態では、本発明のアザビシクロアリール誘導体は、Ａが、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、アルキル−カルバモイル、アミド、Ｎ−アルキル−アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミド、スルファモイル、フェニル、又はベンジルからなる群から選択される置換基で場合によっては１回又は複数回置換される、芳香族単環式又は二環式の炭素環基又は複素環基を表す、式Ｉの化合物である。
【００１９】
より好ましい実施形態では、Ａは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、アルキル−カルバモイル、アミド、Ｎ−アルキル−アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミド、スルファモイル、フェニル、又はベンジルからなる群から選択される置換基で場合によっては１回又は複数回置換される、５員環又は６員環の芳香族単環式複素環基を表す。
【００２０】
さらに好ましい実施形態では、Ａは、５員環の芳香族単環式複素環基を表す。
【００２１】
さらに好ましい実施形態では、Ａは、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、又はイミダゾリルを表す。
【００２２】
さらに好ましい実施形態では、Ａは、フラニル、特にフラン−２，５−ジイル、又はチエニル、特にチエン−２，５−ジイルを表す。
【００２３】
第４の好ましい実施形態では、本発明のアザビシクロアリール誘導体は、Ｂが共有結合を表す（即ち、Ｂは存在しない）、式Ｉの化合物である。
【００２４】
第５の好ましい実施形態では、本発明のアザビシクロアリール誘導体は、Ｂが、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、アミド、スルファモイル、及びフェニルからなる群から選択される置換基で場合によっては１回又は複数回置換される、芳香族単環式の炭素環基又は複素環基を表す、式Ｉの化合物である。
【００２５】
より好ましい実施形態では、Ｂは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、アミド、スルファモイル、及びフェニルからなる群から選択される置換基で場合によっては１回又は複数回置換される、芳香族単環式の炭素環基を表す。
【００２６】
さらに好ましい実施形態では、Ｂは、芳香族単環炭素環基を表す。
【００２７】
さらに好ましい実施形態では、Ｂは、フェニル基を表す。
【００２８】
第６の好ましい実施形態では、本発明のアザビシクロアリール誘導体は、Ｌ”が、−ＣＯ−、−ＣＲ”＝ＣＲ”’−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ”−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ”−、−ＳＯ２−ＮＲ”−、−ＮＲ”−ＳＯ２−、−ＮＲ”−ＣＯ−ＮＲ”’−から選択される連結基を表し、式中、Ｒ”及びＲ”’は、互いに独立に、水素又はアルキルを表す、式Ｉの化合物である。
【００２９】
より好ましい実施形態では、Ｌ”は、−ＣＯ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ”−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ”−、及び−ＮＲ”−ＣＯ−ＮＲ”’−から選択される連結基を表し、式中、Ｒ”及びＲ”’は、互いに独立に、水素又はアルキルを表す。
【００３０】
さらに好ましい実施形態では、Ｌ”は、−ＣＯ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＨ−ＣＯ−、又は−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−を表す。
【００３１】
第７の好ましい実施形態では、本発明のアザビシクロアリール誘導体は、Ｃが、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、−ＮＨ−ＣＯ−アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−シクロアルキル、ＮＨ−ＣＯ−アルケニル、カルボキシ、カルバモイル、アミド、スルファモイル、フェニル、及び−ＮＲ””−ＣＯ−ＮＨＲ””’からなる群から選択される置換基で場合によっては１回又は複数回置換される、芳香族単環式及び／又は二環式の炭素環基及び／又は複素環基を表し、式中、Ｒ””及びＲ””’は、互いに独立に、水素又はアルキルを表す、式Ｉの化合物である。
【００３２】
より好ましい実施形態では、Ｃは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、−ＮＨ−ＣＯ−アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−シクロアルキル、ＮＨ−ＣＯ−アルケニル、カルボキシ、カルバモイル、アミド、スルファモイル、フェニル、及び−ＮＲ””−ＣＯ−ＮＨＲ””’からなる群から選択される置換基で場合によっては１回又は複数回置換される、芳香族単環式及び／又は二環式の炭素環基及び／又は複素環基を表し、式中、Ｒ””及びＲ””’は、互いに独立に、水素、アルキル、フェニル、又はベンジルを表す。
【００３３】
さらに好ましい実施形態では、Ｃは、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、−ＮＨ−ＣＯ−アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−シクロアルキル、ＮＨ−ＣＯ−アルケニル、及び−ＮＲ””−ＣＯ−ＮＨＲ””’から選択される置換基で場合によっては１回又は２回置換された芳香族単環炭素環基を表し、式中、Ｒ””及びＲ””’は、互いに独立に、水素又はアルキルを表す。
【００３４】
さらに好ましい実施形態では、Ｃは、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、−ＮＨ−ＣＯ−アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−シクロアルキル、ＮＨ−ＣＯ−アルケニル、及び−ＮＲ””−ＣＯ−ＮＨＲ””’から選択される置換基で場合によっては１回又は２回置換された芳香族単環炭素環基を表し、式中、Ｒ””及びＲ””’は、互いに独立に、水素又はアルキルを表す。
【００３５】
第８の好ましい実施形態では、本発明のアザビシクロアリール誘導体は、
Ｌ”が、連結基−ＮＲ”−ＣＯ−ＮＹ”−を表し、式中、Ｒ”は、水素又はアルキルを表し、Ｙ”は、水素、アルキル、アリール−アルキル、又はヘテロアリール−アルキルを表し、
Ｃが、水素、アルキル、アリール−アルキル、又はヘテロアリール−アルキルを表す、式Ｉの化合物である。
【００３６】
より好ましい実施形態では、
Ｌ”は、連結基−ＮＲ”−ＣＯ−ＮＹ”−を表し、式中、Ｒ”は、水素又はアルキルを表し、Ｙ”は、水素、アルキル、又はベンジルを表し、
Ｃは、水素、アルキル、又はベンジルを表す。
【００３７】
さらに好ましい実施形態では、
Ｌ”は、連結基−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−を表し、
Ｃは、水素、アルキル、又はベンジルを表す。
【００３８】
さらに好ましい実施形態では、
Ｌ”は、連結基−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−を表し、
Ｃは、水素又はアルキルを表す。
【００３９】
最も好ましい実施形態では、本発明のアザビシクロアリール誘導体は、５−（４−ウレイド−フェニル）−フラン−２−カルボン酸（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−アミド、又はそのエナンチオマー、又はそのエナンチオマーの混合物、或いは薬剤として許容されるそれらの付加塩である。
【００４０】
第９の好ましい実施形態では、本発明のアザビシクロアリール誘導体は、
ｎが、２であり、
Ｌ’が、−ＮＨ−ＣＯ−又は−Ｎ（アルキル）−ＣＯ−を表し、
Ａが、フラン−２，５−ジイルを表し、
Ｂが、フェニルを表し、
Ｌ”が、−ＮＨ−ＣＯ−又は−ＮＲ”−ＣＯ−ＮＲ”’−を表し、式中、Ｒ”及びＲ”’は、互いに独立に、水素又はアルキルを表し、
Ｃが、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、−ＮＨ−ＣＯ−アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−シクロアルキル、ＮＨ−ＣＯ−アルケニル、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、また−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アルキルから選択される置換基で場合によっては１回又は２回置換されたフェニルを表す、式Ｉの化合物である。
【００４１】
第１０の好ましい実施形態では、本発明のアザビシクロアリール誘導体は、
ｎが、２であり、
Ｌ’が、−ＮＨ−ＣＯ−又は−Ｎ（アルキル）−ＣＯ−を表し、
Ａが、フラン−２，５−ジイルを表し、
Ｂが、フェニルを表し、
Ｌ”が、−ＮＨ−ＣＯ−を表し、
Ｃが、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、及び−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アルキルから選択される置換基で場合によっては１回又は２回置換された芳香族単環炭素環基を表す、式Ｉの化合物である。
【００４２】
第１１の好ましい実施形態では、本発明のアザビシクロアリール誘導体は、
ｎが、２であり、
Ｌ’が、−ＮＨ−ＣＯ−又は−Ｎ（アルキル）−ＣＯ−を表し、
Ａが、フラン−２，５−ジイルを表し、
Ｂが、フェニルを表し、
Ｌ”が、−ＮＨ−ＣＯ−又は−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−を表し、
Ｃが、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アセチルアミノ、シクロプロパン−カルボニル−アミノ、アクリロイルアミノ、ウレイド、及びＮ−アルキル−ウレイドから選択される置換基で場合によっては１回又は２回置換されたフェニルを表す、式Ｉの化合物である。
【００４３】
最も好ましい実施形態では、本発明のアザビシクロアリール誘導体は、
（±）５−（４−ベンゾイルアミノ−フェニル）−フラン−２−カルボン酸（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミド；
（±）５−［４−（４−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−フラン−２−カルボン酸（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミド；
（±）５−［４−（４−アミノ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−フラン−２−カルボン酸（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミド；
（±）５−［４−（４−アセチルアミノ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−フラン−２−カルボン酸（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミド；
（±）５−［４−（４−アクリロイルアミノ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−フラン−２−カルボン酸（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミド；
（±）５−｛４−［４−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−ベンゾイルアミノ］−フェニル｝−フラン−２−カルボン酸（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミド；
（±）５−［４−（３−エチル−ウレイド）−フェニル］−フラン−２−カルボン酸（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミド；
（±）５−［４−（３−フェニル−ウレイド）−フェニル］−フラン−２−カルボン酸（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミド；
（±）５−｛４−［３−（４−ニトロ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−フラン−２−カルボン酸（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミド；
（±）５−｛４−［３−（４−アミノ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−フラン−２−カルボン酸（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミド；又は
（±）５−｛４−［３−（４−アセチルアミノ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−フラン−２−カルボン酸（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミド；
又はそのエナンチオマー、又はそのエナンチオマーの混合物、或いは薬剤として許容されるそれらの付加塩である。
【００４４】
本明細書に記載の実施形態の２種以上のどんな組合せも、本発明の範囲内であるとみなされる。
【００４５】
置換基の定義
本発明においては、アルキル基は、直鎖状又は分枝状の１価の飽和炭化水素鎖を表す。この炭化水素鎖は、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、及びイソヘキシルを含めた、好ましくは１〜１８個の炭素原子（Ｃ１〜１８−アルキル）、より好ましくは１〜６個の炭素原子（Ｃ１〜６−アルキル；低級アルキル）を有する。好ましい実施形態では、アルキルは、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルを含めた、Ｃ１〜４−アルキル基を表す。本発明の別の好ましい実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜３−アルキル基を表し、特に、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルとすることができる。
【００４６】
本発明においては、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、及びシクロヘプチルを含めた、好ましくは３〜７個の炭素原子（Ｃ３〜７−シクロアルキル）を含む環状アルキル基を表す。
【００４７】
本発明においては、シクロアルキル−アルキル基は、上記で定義したシクロアルキル基を示し、このシクロアルキル基は、やはり上記で定義したアルキル基上の置換基である。本発明の好ましいシクロアルキル−アルキル基の例には、シクロプロピルメチル及びシクロプロピルエチルがある。
【００４８】
本発明においては、アルコキシ基は、「アルキル−Ｏ−」基を示し、このアルキルは上記で定義した通りである。本発明の好ましいアルコキシ基の例には、メトキシ及びエトキシがある。
【００４９】
本発明においては、シクロアルコキシ基は、「シクロアルキル−Ｏ−」基を示し、このシクロアルキルは上記で定義した通りである。
【００５０】
本発明においては、シアノ−アルキル基は、ＣＮで置換されたアルキル基を示し、このアルキルは上記で定義した通りである。
【００５１】
本発明においては、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを表し、ハロアルキル基及びハロアルコキシ基は、本明細書で定義したハロで１回又は複数回置換されているアルキル基及びアルコキシ基を示す。したがって、トリハロメチル基は、例えば、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、及び類似のトリハロ置換アルキル基を表し、トリハロアルコキシ基は、例えば、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、及び類似のトリハロ置換アルコキシ基を示す。本発明の好ましいハロアルキル基には、トリハロゲンメチル、好ましくはＣＦ３があり、本発明の好ましいトリハロアルコキシ基には、トリハロメトキシ、好ましくはＣＦ３Ｏがある。
【００５２】
本発明においては、アリール基は、単環式又は多環式芳香族炭化水素基を示す。本発明の好ましいアリール基の例としては、フェニル、インデニル、ナフチル、アズレニル、フルオレニル、及びアントラセニルが挙げられる。本発明の最も好ましいアリール基はフェニルである。
【００５３】
本発明においては、アリールオキシ基は、「アリール−Ｏ−」基を示し、このアリールは上記で定義した通りである。本発明の最も好ましいアリールオキシ基はフェノキシである。
【００５４】
本発明においては、ヘテロアリール基は、環状構造中に１個又は複数のヘテロ原子を保持する芳香族単環式又は多環式複素環基を示す。好ましいヘテロ原子としては、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、及び硫黄（Ｓ）が挙げられる。
【００５５】
本発明の好ましい５〜６員環ヘテロアリール基としては、フラニル、特に、フラン−２−又は３−イル；チエニル、特に、チエン−２−又は３−イル；セレノフェニル、特に、セレノフェン−２−又は３−イル；ピロリル（アゾリル）、特に、ピロル−２−又は３−イル；オキサゾリル、特に、オキサゾル−２、４−、又は５−イル；チアゾリル、特に、チアゾル−２、４−、又は５−イル；イミダゾリル、特に、イミダゾル−２−又は４−イル；ピラゾリル、特に、ピラゾル−３−又は４−イル；イソオキサゾリル、特に、イソオキサゾル−３、４−、又は５−イル；イソチアゾリル、特に、イソチアゾル−３−、４−、又は５−イル；オキサジアゾリル、特に、１，２，３−オキサジアゾル−４−若しくは５−イル、又は１，３，４−オキサジアゾル−２−イル；トリアゾリル、特に、１，２，３−トリアゾル−４−イル、又は１，２，４−トリアゾル−３−イル；チアジアゾリル、特に、１，２，３−チアジアゾル−４−若しくは５−イル、又は１，３，４−チアジアゾル−２−イル；ピリジル、特に、ピリド−２−、３−、又は４−イル；ピリダジニル、特に、ピリダジン−３−又は４−イル；ピリミジニル、特に、ピリミジン−２−、４−、又は５−イル；ピラジニル、特に、ピラジン−２−又は３−イル；及びトリアジニル、特に、１，２，４−又は１，３，５−トリアジニルが挙げられる。
【００５６】
本発明のより好ましい５員環ヘテロアリール基としては、フラニル、特に、フラン−２−又は３−イル；チエニル、特に、チエン−２−又は３−イル；ピロリル（アゾリル）、特に、ピロル−２−又は３−イル；オキサゾリル、特にオキサゾル−２、４−、又は５−イル；チアゾリル、特に、チアゾル−２、４−、又は５−イル；イソオキサゾリル、特に、イソオキサゾル−３、４−、又は５−イル；イソチアゾリル、特に、イソチアゾル−３−、４−、又は５−イル；及びチアジアゾリル、特に、１，２，３−チアジアゾル−４−若しくは５−イル、又は１，３，４−チアジアゾル−２−イルが挙げられる。
【００５７】
本発明の最も好ましい５員環ヘテロアリール基としては、フラニル、特に、フラン−２−又は３−イル；及びチエニル、特に、チエン−２−又は３−イルが挙げられる。
【００５８】
本発明のより好ましい６員環ヘテロアリール基としては、ピリジル、特に、ピリド−２−、３−、又は４−イル；及びピラジニル、特に、ピラジン−２−又は３−イルが挙げられる。
【００５９】
本発明においては、芳香族二環式複素環基は、環状構造中に１個又は複数のヘテロ原子を含む二環式複素環基を示す。本発明においては、「二環式複素環基」という用語は、１個又は複数のヘテロ原子を有する、ベンゾ縮合５員環及び６員環の複素環を含む。好ましいヘテロ原子には、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、及び硫黄（Ｓ）がある。
【００６０】
本発明の好ましい二環式ヘテロアリール基としては、インドリジニル、特に、インドリジン−２−、５−、又は６−イル；インドリル、特に、インドル−２−、５−、又は６−イル；イソインドリル、特に、イソインドル−２−、５−、又は６−イル；ベンゾ［ｂ］フラニル、特に、ベンゾフラン−２−、５−、又は６−イル；ベンゾ［ｂ］チエニル、特に、ベンゾチエン−２−、５−、又は６−イル；ベンゾイミダゾリル、特に、ベンゾイミダゾル−２−、５−、又は６−イル；ベンゾチアゾリル、特に、ベンゾチアゾル−５−、又は６−イル；プリニル、特に、プリン−２−又は８−イル；キノリニル、特に、キノリン−２−、３−、６−、又は７−イル；イソキノリニル、特に、イソキノリン−３−、６−、又は７−イル；シンノリニル、特に、シンノリン−６−又は７−イル；フタラジニル、特に、フタラジン−６−又は７−イル；キナゾリニル、特に、キナゾリン−２−、６−、又は７−イル；キノキサリニル、特に、キノキサリン−２−又は６−イル；１，８−ナフチリジニル、特に、１，８−ナフチリジン−２−、３−、６−、又は７−イル；及びプテリジニル、特に、プテリジン−２−、６−、又は７−イルが挙げられる。
【００６１】
本発明のより好ましい二環式ヘテロアリール基としては、インドリル、特に、インドル−２−、５−、又は６−イル；ベンゾ［ｂ］フラニル、特に、ベンゾフラン−２−、５−、又は６−イル；ベンゾ［ｂ］チエニル、特に、ベンゾチエン−２−、５−、又は６−イル；ベンゾイミダゾリル、特に、ベンゾイミダゾル−２−、５−、又は６−イル；及びキノキサリニル、特に、キナクサリン−２−又は６−イルが挙げられる。
【００６２】
本発明の最も好ましい二環式ヘテロアリール基としては、インドリル、特に、インドル−２−、５−、又は６−イル；ベンゾ［ｂ］フラニル、特に、ベンゾフラン−２−、５−、又は６−イル；ベンゾ［ｂ］チエニル、特に、ベンゾチエン−２−、５−、又は６−イルが挙げられる。
【００６３】
本発明においては、ヘテロアリールオキシ基は、「ヘテロアリール−Ｏ−」基を示し、このヘテロアリールは上記で定義した通りである。
【００６４】
薬剤として許容される塩
本発明のアザビシクロアリール誘導体は、所期の投与に適したどんな形でも提供することができる。適切な形としては、本発明の化合物の薬剤として（即ち生理的に）許容される塩、プレドラッグ、又はプロドラッグの形が挙げられる。
【００６５】
薬剤として許容される付加塩の例としては、それだけに限らないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコナート、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナント酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、誘導されたナフタレン−２−スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トルエン−ｐ−スルホン酸塩など、無毒の無機及び有機の酸付加塩が挙げられる。こうした塩は、当技術分野で周知の記載されている手順によって形成することができる。
【００６６】
本発明の化合物の金属塩には、カルボキシ基を有する本発明の化合物のナトリウム塩などのアルカリ金属塩がある。
【００６７】
本発明においては、Ｎ含有化合物の「オニウム塩」も薬剤として許容される塩として企図されている。好ましい「オニウム塩」には、アルキルオニウム塩、シクロアルキルオニウム塩、及びシクロアルキルアルキルオニウム塩がある。
【００６８】
本発明の特に好ましいオニウム塩としては、次式Ｉ’のＮ’位で生成されるものが挙げられる。
【化３】
2007538046.tif 000004
【００６９】
立体異性体
本発明の化合物は、（＋）及び（−）形、並びにラセミ形で存在することができる。こうした異性体のラセミ化合物及び個々の異性体自体が、本発明の範囲に含まれる。
【００７０】
ラセミ形は、周知の方法及び技術によって光学対掌体に分割することができる。ジアステレオマー塩を分離する一方法は、光学活性な酸を使用し、塩基で処理して光学活性アミン化合物を遊離させるものである。ラセミ化合物を光学対掌体に分割する別の方法は、光学活性マトリクスでのクロマトグラフィーに基づくものである。したがって、本発明のラセミ化合物は、例えば、ｄ−又はｌ−塩（酒石酸塩、マンデル酸塩、又はカンファースルホン酸塩）の分別結晶によって、これらの光学対掌体に分割することができる。
【００７１】
本発明の化合物はまた、本発明の化合物を、（＋）又は（−）フェニルアラニン、（＋）又は（−）フェニルグリシン、（＋）又は（−）カンファン酸など、光学的に活性な活性化されたカルボン酸と反応させてジアステレオマーアミドを生成させることによって、或いは本発明の化合物を光学活性なクロロギ酸塩などと反応させてジアステレオマーカルバミン酸塩を生成させることによって分割することができる。
【００７２】
光学異性体を分割するためのさらなる方法は、当技術分野で周知である。こうした方法としては、Ｊ．Ｊａｑｕｅｓ、Ａ．Ｃｏｌｌｅｔ、及びＳ．Ｗｉｌｅｎの「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、ニューヨーク（１９８１年）に記載のものが挙げられる。
【００７３】
光学活性化合物はまた、光学活性な出発原料から調製することもできる。
【００７４】
アザビシクロアリール誘導体の製造法
本発明のアザビシクロアリール誘導体は、従来の化学合成法、例えば、実施例に記載されている方法によって調製することができる。本出願に記載されている方法の出発原料は、周知であり、或いは市販の化学薬品から従来の方法によって容易に調製することができる。
【００７５】
また、本発明のある化合物は、従来の方法を使用して本発明の別の化合物に転換することができる。
【００７６】
本明細書に記載の反応の最終生成物は、従来の技術、例えば、抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィーなどによって単離することができる。
【００７７】
生物活性
本発明の化合物は、ニコチン性受容体及び／又はモノアミン受容体のモジュレーターであることが分かっている。本発明の好ましい化合物は、顕著なニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプα７選択性を示す。本発明の化合物は、特に、ニコチン性アセチルコリン受容体のアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、及び／又はアロステリックモジュレーターである可能性がある。
【００７８】
本発明の化合物は、その薬理学的プロフィールにより、中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動性系に関係する疾患又は障害、平滑筋収縮に関係する疾患又は障害、内分泌性疾患又は障害、神経変性に関係する疾患又は障害、炎症に関係する疾患又は障害、疼痛、及び化学物質の乱用中止によって引き起こされる禁断症状のような多様な疾患又は障害の治療に有用である可能性がある。
【００７９】
本発明の化合物は、様々な診断法で、特にｉｎ  ｖｉｖｏ受容体画像化（神経画像処理）用の診断ツール又は監視剤（ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）としても有用であり、標識された又はされていない形で使用することができる。
【００８０】
好ましい実施形態では、本発明の化合物は、中枢神経系に関係する疾患、障害、又は病態の治療に使用される。こうした疾患又は障害には、不安、認知障害、学習欠陥、記憶障害及び機能障害、アルツハイマー病、注意欠陥、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ジルドラトゥレット症候群、精神病、うつ病、躁病、躁鬱病、統合失調症、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害；神経性食欲不振症、過食症、肥満などの摂食障害、ナルコレプシー、侵害受容、ＡＩＤＳ認知症、老人性認知症、パーリフェリック（ｐｅｒｉｆｅｒｉｃ）ニューロパシー、自閉症、失読症、遅発性ジスキネジア、運動亢進症、癲癇、過食症、外傷後症候群、対人恐怖症、睡眠障害、仮性認知症、ガンザー症候群、月経前症候群、晩期黄体期症候群、慢性疲労症候群、無言症、トリコチロマニー、及び時差ボケがある。
【００８１】
好ましい実施形態では、本発明の化合物が使用される中枢神経系に関係する疾患、障害、又は病態は、認知障害、精神病、統合失調症、及び／又はうつ病である。
【００８２】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、痙攣性障害、狭心症、早産、痙攣、下痢、喘息、癲癇、遅発性ジスキネジア、運動亢進症、早発射精、及び勃起障害を含めた、平滑筋収縮に関係する疾患、障害、又は病態の治療に有用である可能性がある。
【００８３】
さらに別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、甲状腺中毒症、クロム親和性細胞腫、高血圧症、不整脈などの内分泌性障害の治療に有用である可能性がある。
【００８４】
さらに別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、一過性無酸素症及び誘発性神経変性を含めた神経変性疾患の治療に有用である可能性がある。
【００８５】
さらに別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、アクネや酒さなどの炎症性皮膚障害、クーロン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、及び下痢を含めた炎症性疾患、障害、又は病態の治療に有用である可能性がある。
【００８６】
さらに別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、急性、慢性、又は習慣性の軽い、穏やかな、さらには激しい疼痛、並びに片頭痛、術後痛、及び幻肢痛によって引き起こされる疼痛の治療に有用である可能性がある。疼痛は、具体的には、神経障害性疼痛、慢性頭痛、中心性疼痛；糖尿病性神経障害、治療後神経痛、又は末梢神経傷害に関係する疼痛であり得る。
【００８７】
最後に、本発明の化合物は、習慣性物質の使用中止によって引き起こされる禁断症状の治療に有用である可能性がある。こうした習慣性物質には、たばこなどのニコチン含有製品；ヘロイン、コカイン、モルヒネなどのオピオイド、ベンゾジアゼピン薬剤、ベンゾジアゼピン様薬剤、及びアルコールがある。習慣性物質からの離脱は、一般に、不安及びフラストレーション、怒り、不安、集中困難、落ち着きのなさ、心拍数の減少、及び食欲の増加、及び体重増加を特徴とする外傷的体験である。
【００８８】
本発明においては、「治療」は、禁断症状の治療、防止、予防、及び緩和；及び節制、並びに習慣性物質の摂取量を自発的に減少させる治療を包含する。
【００８９】
別の態様では、本発明の化合物は、例えば、様々な組織中のニコチン性受容体の同定及び局在化用の診断用薬として使用される。
【００９０】
薬剤組成物
別の態様では、本発明は、本発明のアザビシクロアリール誘導体を治療有効量含む新規な薬剤組成物を提供する。
【００９１】
治療で使用する本発明の化合物を化合物そのままの形で投与することもできるが、有効成分を、場合によっては生理的に許容される塩の形で、１種又は複数のアジュバント、賦形剤、担体、緩衝剤、希釈剤、及び／又はその他の慣用の製薬補助剤と一緒に薬剤組成物として導入することが好ましい。
【００９２】
好ましい実施形態では、本発明は、本発明のアザビシクロアリール誘導体、又は薬剤として許容されるその塩若しくは誘導体を、当技術分野で使用されている、周知の１種又は複数の製薬上許容されるそれ用の担体、並びに場合によってはその他の治療用成分及び／又は予防用成分と一緒に含む薬剤組成物を提供する。この担体は、製剤の他の成分と適合し、レシピエントに有害ではないという意味で「許容される」ものでなければならない。
【００９３】
本発明の薬剤組成物は、所望の治療に適する好都合な任意の経路で投与することができる。好ましい投与経路には、経口投与、特に錠剤、カプセル、糖衣錠、粉末、又は液体の形での経口投与、並びに非経口投与、特に皮膚、皮下、筋肉内、又は静脈内注射がある。本発明の薬剤組成物は、所望の製剤に適した標準の方法及び通常の技術を使用して当業者によって製造することができる。所望の場合には、有効成分の徐放をもたらすように適合された組成物を使用することができる。
【００９４】
製剤及び投与に関する技術のさらなる詳細は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」（Ｍａａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、ペンシルバニア州イーストン）の最新版に出ている。
【００９５】
実際の用量決定は、治療される疾患の性質及び重さに依存し、医師の裁量に委ねられ、所望の治療効果を生ずるために本発明の特定の状況に合わせて用量を増減（ｔｉｔｒａｔｉｏｎ）することによって変えることができる。しかし、現時点では、単位投与量当たり有効成分を約０．１〜約５００ｍｇ、好ましくは約１〜約１００ｍｇ、最も好ましくは、約１〜約１０ｍｇ含有する薬剤組成物が、治療的処置に適していると企図されている。
【００９６】
有効成分は、１日に１回又は数回投与することができる。ある場合には、０．１μｇ／ｋｇ（静脈内）及び１μｇ／ｋｇ（腹腔内）ほどの低い用量で満足のいく結果を得ることができる。用量範囲の上限は、現在、約１０ｍｇ／ｋｇ（静脈内）及び１００ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）であると考えられている。好ましい範囲は、１日当たり約０．１μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ（静脈内）、及び１日当たり約１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）である。
【００９７】
治療方法
本発明のアザビシクロアリール誘導体は、有用なニコチン性モノアミン受容体モジュレーターであり、したがってコリン作動性機能障害を伴う一連の病気並びにｎＡＣｈＲモジュレーターの活性に応答する一連の障害の治療に有用である。
【００９８】
別の態様では、本発明は、ヒトを含めた動物生体の、コリン作動性受容体の調節に応答する疾患又は障害又は病態の治療、予防、又は緩和方法であって、本発明のアザビシクロアリール誘導体の治療有効量を、それを必要とするヒトを含めたこうした動物生体に投与することを含む方法を提供する。
【００９９】
本発明においては、「治療」という用語は、治療、防止、予防、又は緩和を包含し、「疾患」という用語は、問題の疾患に関係する病気、疾患、障害、及び病態を包含する。
【０１００】
本発明によって企図されている好ましい適応は、上述したものである。
【０１０１】
適切な用量範囲は、通常、具体的な投与方法、投与される形態、投与の対象となる適応症、関係する対象（ｓｕｂｊｅｃｔ  ｉｎｖｏｌｖｅｄ）、及びこの関係する対象の体重、さらに担当する医師又は獣医師の好み又は経験に依存し、１日当たり０．１〜１０００ミリグラム、１日当たり１０〜５００ミリグラム、特に１日当たり３０〜１００ミリグラムであると現在企図されている。
【０１０２】
ある場合には、０．００５ｍｇ／ｋｇ（静脈内）及び０．０１ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）ほどの低い用量で満足のいく結果を得ることができる。用量範囲の上限は、約１０ｍｇ／ｋｇ（静脈内）及び１００ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）である。好ましい範囲は、１日当たり約０．００１〜約１ｍｇ／ｋｇ（静脈内）、及び１日当たり約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）である。
【実施例】
【０１０３】
本発明について、以下の実施例を参照してさらに説明するが、これらの実施例は、本明細書で特許請求する本発明の範囲をいかなる意味でも限定することを意図するものではない。
【０１０４】
（実施例１）
調製例
空気に敏感な試薬又は中間体が関与するすべての反応は、窒素中及び無水溶媒中で行った。
【０１０５】
塩化５−（４−ニトロフェニル）−２−フロイル
これは、５−（４−ニトロフェニル）−２−フロン酸（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）と塩化チオニル（１０ｍｌ）の混合物を還流温度で２時間混合して調製した。混合物を蒸発させ、無水トルエンで共蒸発させた。酸塩化物は、さらに精製することなく使用した。
【０１０６】
（±）５−（４−ニトロ−フェニル）−フラン−２−カルボン酸（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−アミド
（±）３−アミノキヌクリジンジヒドロクロリド、メタノール（２５０ｍｌ）、ナトリウムメトキシド（５．１ｇ、９５ｍｍｏｌ）の混合物を、還流温度で１時間撹拌した。混合物を蒸発させ、メタノール（１５０ｍｌ）と混合し、ジクロロメタン（１００ｍｌ）を添加し、氷上で冷却し、ジクロロメタン（２００ｍｌ）中に溶かした塩化５−（４−ニトロフェニル）−２−フロイル（１１．２ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を室温で２１時間撹拌した。混合物を蒸発させ、水（２００ｍｌ）を添加し、トリエチルアミンでｐＨを８．５に調節した。混合物を酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出し、次いで、純粋な生成物を遊離塩基として単離した。収量５．０ｇ（３３％）。
【０１０７】
（±）５−（４−アミノ−フェニル）−フラン−２−カルボン酸（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−アミド遊離塩基
５−（４−ニトロ−フェニル）−フラン−２−カルボン酸（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−アミド（５．０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）と炭素担持パラジウム（０．５ｇ、１０％）とエタノール（２５０ｍｌ）の混合物を、水素気流下で２時間撹拌した。パラジウムをセライトでろ過した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、溶出液としてジクロロメタン：メタノール（９：１）とメタノール１％の混合液を使用して、粗製混合物を精製した。収量２．５ｇ（５５％）。融点１０３〜１１３℃。
【０１０８】
（±）５−（４−ベンゾイルアミノ−フェニル）−フラン−２−カルボン酸（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−アミド塩酸塩（化合物１）
５−（４−アミノ−フェニル）−フラン−２−カルボン酸（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−アミド（０．１５５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（２５ｍｌ）と塩化ベンゾイル（０．１１７ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。粗製混合物をろ過した。ジエチルエーテル（５ｍｌ）を添加することによって、生成物を塩酸塩としてろ液から沈澱させた。収量５６ｍｇ（２５％）。融点２１５℃。
【０１０９】
これらと同様の方法で、以下の化合物を調製した。
（±）５−［４−（４−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−フラン−２−カルボン酸（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミド；
（±）５−［４−（４−アミノ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−フラン−２−カルボン酸（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミド；
（±）５−［４−（４−アセチルアミノ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−フラン−２−カルボン酸（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミド；
（±）５−［４−（４−アクリロイルアミノ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−フラン−２−カルボン酸（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミド；
（±）５−｛４−［４−｛シクロプロパンカルボニル−アミノ）−ベンゾイルアミノ］−フェニル｝−フラン−２−カルボン酸（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミド；
（±）５−［４−（３−エチル−ウレイド）−フェニル］−フラン−２−カルボン酸（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミド；
（±）５−［４−（３−フェニル−ウレイド）−フェニル］−フラン−２−カルボン酸（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミド；
（±）５−｛４−［３−（４−ニトロ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−フラン−２−カルボン酸（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミド；
（±）５−｛４−［３−（４−アミノ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−フラン−２−カルボン酸（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミド；及び
（±）５−｛４−［３−（４−アセチルアミノ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−フラン−２−カルボン酸（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミド。
【０１１０】
（実施例２）
ラット脳における３Ｈ−α−ブンガロトキシン結合のｉｎ  ｖｉｔｒｏ阻害
この実施例においては、α７サブタイプのニコチン性受容体に対する本発明の化合物の結合親和性を決定する。
【０１１１】
α−ブンガロトキシンは、コブラ科のヘビであるアマガサヘビ（Ｂｕｎｇａｒｕｓ  ｍｕｌｔｉｃｉｎｃｔｕｓ）の毒液から単離されたペプチドである。これは、神経ニコチン性受容体及び神経筋ニコチン性受容体に対して高い親和性を有し、有力なアンタゴニストとして作用する。３Ｈ−α−ブンガロトキシンで、脳内で見出されるα７サブユニットアイソフォーム及び神経筋接合部中のα１アイソフォームによって形成されるニコチン性アセチルコリン受容体を標識する。
【０１１２】
組織調製
調製は、０〜４℃で行う。雄のウイスターラット（１５０〜２５０ｇ）からの大脳皮質を、ウルトラタラックスホモジナイザーを使用して、１１８ｍＭのＮａＣｌ、４．８ｍＭのＫＣｌ、１．２ｍＭのＭｇＳＯ４、及び２．５ｍＭのＣａＣｌ２（ｐＨ７．５）を含む２０ｍＭヘペス緩衝液１５ｍｌ中で１０秒間ホモジナイズする。組織懸濁液を２７，０００ｘｇで１０分間遠心分離にかける。上澄液を捨て、ペレットを新鮮な緩衝液２０ｍｌ中で１０分間２７，０００ｘｇで遠心分離によって２回洗浄し、次いで、最終ペレットを０．０１％ＢＳＡを含む新鮮な緩衝液（原組織１ｇ当たり３５ｍｌ）中に再浮遊させ、結合アッセイに使用する。
【０１１３】
アッセイ
ホモジナート５００μｌのアリコートを、テスト溶液２５μｌ及び３Ｈ−α−ブンガロトキシン（最終濃度、２ｎＭ）２５μｌに加え、混合し、３７℃で２時間インキュベートする。（−）−ニコチン（最終濃度、１ｍＭ）を使用して、非特異的結合を決定する。インキュベーション後、サンプルを、０．０５％ＰＥＩを含む氷冷ヘペス緩衝液５ｍｌに加え、吸引下でワットマンＧＦ／Ｃガラスファイバーフィルター（０．１％ＰＥＩ中で少なくとも６時間予備浸漬済み）上に直接注ぎ、直ちに氷冷緩衝液２×５ｍｌで洗浄する。
【０１１４】
フィルター上の放射能の量を、通常の液体シンチレーションカウンティングによって決定する。特異的結合は、全結合から非特異的結合を差し引いたものである。
【０１１５】
テスト値をＩＣ５０（３Ｈ−α−ブンガロトキシンの特異的結合を５０％阻害するテスト物質の濃度）として表す。
【０１１６】
これらの実験結果を、以下の表１に示す。
【０１１７】
【表１】
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【国際調査報告】
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