(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）  【化１】2007513995.tif 000028（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｙ及び破線は明細書中で定義されたとおりである）の化合物、それらの製造のための中間体、それらを含む医薬組成物、及び精神治療薬としてのそれらの医薬用途に関する。
2007513995.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2007513995.tif 000022
［式中、Ｒ1は以下に示される式Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3、Ｇ4、Ｇ5、Ｇ6、Ｇ7、Ｇ8又はＧ9の基であり、
【化２】
2007513995.tif 000023
ａは０〜８であり；
Ｒ13はそれぞれ独立して、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、又はそれぞれＧ1若しくはＧ2のピペラジン環若しくはピペリジン環の環炭素のうちの１つから、それぞれ利用可能な結合部位を有するＧ1若しくはＧ2のピペラジン環若しくはピペリジン環の同じか若しくは異なる環炭素若しくは環窒素へ又は利用可能な結合部位を有するＲ6の環炭素への（Ｃ1−Ｃ4）メチレン架橋であり；
Ｅは、酸素、硫黄、ＳＯ又はＳＯ2であり；
Ｘは、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、−ＳＯt（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここでｔは０、１、又は２である）、−ＣＯ2Ｒ10又は−ＣＯＮＲ11Ｒ12であり；
Ｙは、それが結合している原子と共に６員モルホリン−３−オン−２−イル環を形成する場合により置換された（Ｃ1−Ｃ4）ヘテロアルキル架橋であり、ここでさらなる結合を支持し得る炭素原子のうちのいずれかにおける置換基は、フルオロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメチル又はシアノであり；
Ｒ2は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、フェニル又はナフチルであり、ここで該フェニル又はナフチルは、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ  および−ＳＯk（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここでｋは、０、１又は２である）より独立して選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され得；
Ｒ3は−（ＣＨ2）mＢであり、ここでｍは０、１、２又は３であり、そしてＢは水素、フェニル、ナフチル又は環中に１〜４個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員のヘテロアリール基であり、そしてここで前述のフェニル、ナフチルおよびヘテロアリール基の各々は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨおよび−ＳＯn（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここでｎは０、１又は２である）より独立して選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され得；
Ｒ6は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ若しくは１〜３個のフッ素原子で場合により置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、又は（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）アリールからなる群より選択され、ここでアリール部分構造は、フェニル、ナフチル、又はヘテロアリール−（ＣＨ2）q−であり、ここでヘテロアリール部分構造は、ピリジル、ピリミジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリルおよびベンゾイソチアゾリルからなる群より選択され、そしてｑは０、１、２、３又は４であり、そしてここで該アリール部分構造およびヘテロアリール部分構造は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノおよび−ＳＯg（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここでｇは０、１若しくは２である）からなる群より独立して選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され得；
Ｒ7は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）アリールからなる群より選択され、ここでアリール部分構造は、フェニル、ナフチル、又はヘテロアリール−（ＣＨ2）r−であり、ここでヘテロアリール部分構造は、ピリジル、ピリミジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリルおよびベンゾイソチアゾリルからなる群より選択され、そしてｒは０、１、２、３又は４であり、そしてここで該アリール部分構造およびヘテロアリール部分構造は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメチル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シアノおよび−ＳＯj（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここでｊは０、１又は２である）からなる群より独立して選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され得；
又はＲ6およびＲ7は一緒になって２〜４個の炭素鎖を形成し；
Ｒ8は水素又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり；
Ｒ9は水素又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
又はＲ6およびＲ9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、硫黄および酸素より選択される０〜４個のヘテロ原子を含み得る５〜７員のヘテロアルキル環を形成し；
そしてｐは１、２、又は３であり；
Ｒ10、Ｒ11およびＲ12の各々は、Ｒ2の定義において記載されるラジカルより独立して選択され；又はＲ11およびＲ12は、それらが結合している窒素と共に、窒素、硫黄および酸素より選択される０〜４個のヘテロ原子を含み得る５〜７員のヘテロアルキル環を形成し；そして
破線は、任意の二重結合を示し、ただしＧ2における破線が二重結合である場合、Ｒ8は存在しない］
の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ1が、以下の基：
【化３】
2007513995.tif 000024
のいずれかである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、
【化４】
2007513995.tif 000025
（式中、Ｒ6はメチルであり、そしてＲ13およびＲ2がそれぞれ水素である）で表わされる、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙが、それが結合している原子と共に、場合により置換されたモルホリン−３−オン−２−イルを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ3が、場合により置換されたフェニル又は−（ＣＨ2）−場合により置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
化合物が、
２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−４−（４−イソプロピルフェニル）−モルホリン−３−オン、
２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−４−フェニル−モルホリン−３−オン、
２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−モルホリン−３−オン、
２−［２−（３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−モルホリン−３−オン、
４−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−フェニル］−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−モルホリン−３−オン、
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［４−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−モルホリン−３−オン、
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−モルホリン−３−オン、
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［４−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−モルホリン−３−オン、
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［６−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−モルホリン−３−オン、
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［３−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−モルホリン−３−オン、
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−トリフルオロメチル−ベンジリデン］−モルホリン−３−オン、
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンジリデン］−モルホリン−３−オン、
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［５−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−モルホリン−３−オン、
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［２−（３−（Ｒ）−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンジリデン］−モルホリン−３−オン、
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−モルホリン−３−オン、
４−（４−クロロベンジル）−５−メチル−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−モルホリン−３−オン、
（±）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン、
（＋）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン、
（−）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン、
（±）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン、
（−）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン、
（＋）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン、
（±）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［２−クロロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン、
（＋）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［２−クロロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン、
（−）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［２−クロロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン、
（±）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［４−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン、
（＋）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［４−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン、
（−）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［４−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン、
（±）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［２−フルオロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン、
（＋）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［２−フルオロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン、
（−）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［２−フルオロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン、
（±）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［４−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン、
（＋）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［４−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン、
（−）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［４−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン、
（±）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［３−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン、
（＋）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［３−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン、
（−）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［３−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン、
（±）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［５−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン、
（＋）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［５−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン、
（−）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［５−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン、
（±）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンジル］−モルホリン−３−オン、
（＋）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンジル］−モルホリン−３−オン、
（−）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンジル］−モルホリン−３−オン、
（±）−４−ビフェニル−４−イル−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン、
（±）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［２−（３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン、
（＋）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［２−（３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン、
（−）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［２−（３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン、
（±）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−２−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン、
２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−モルホリン−３−オン
およびこのような化合物の薬学的に許容しうる塩からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式Ｖ：
【化５】
2007513995.tif 000026
［式中、Ｒ1は、以下に示される式Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3、Ｇ4、Ｇ5、Ｇ6若しくはＧ7の基であり、
【化６】
2007513995.tif 000027
ａは０〜８であり；
Ｒ13は、それぞれ独立して（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、又はそれぞれＧ1若しくはＧ2のピペラジン環若しくはピペリジン環の環炭素のうちの１つから、それぞれＧ1若しくはＧ2のピペラジン環若しくはピペリジン環の利用可能な結合部位を有する同じか若しくは別の環炭素若しくは環窒素へ又は利用可能な結合部位を有するＲ6の環炭素への（Ｃ1−Ｃ4）メチレン架橋であり；
Ｅは酸素、硫黄、ＳＯ又はＳＯ2であり；
Ｘは、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、−ＳＯt（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここでｔは０、１又は２である）、−ＣＯ2Ｒ10又は−ＣＯＮＲ11Ｒ12であり；
Ｙは、それが結合している原子と一緒になって６員モルホリン−３−オン−２−イル環を形成する、場合により置換された（Ｃ1−Ｃ4）ヘテロアルキル架橋であり、ここで該（Ｃ1−Ｃ4）ヘテロアルキル架橋のさらなる結合を支持し得る炭素原子のうちのいずれかにおける置換基は、フルオロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメチル又はシアノであり；
Ｒ2は水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、フェニル又はナフチルであり、ここで該フェニル又はナフチルは、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノおよび−ＳＯk（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここでｋは０、１又は２である）より独立して選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され得；
Ｒ3は−（ＣＨ2）mＢであり、ここでｍは０、１、２又は３であり、そしてＢは水素、フェニル、ナフチル又は環中に１〜４個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員のヘテロアリール基であり、そしてここで前述のフェニル基、ナフチル基およびヘテロアリール基の各々は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨおよび−ＳＯn（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここでｎは０、１又は２である）より独立して選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され得；
Ｒ6は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ若しくは１〜３個のフッ素原子で場合により置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、又は（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）アリールからなる群より選択され、ここでアリール部分構造はフェニル、ナフチル、又はヘテロアリール−（ＣＨ2）q−であり、ここでヘテロアリール部分構造は、ピリジル、ピリミジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリルおよびベンゾイソチアゾリルからなる群より選択され、そしてｑは０、１、２、３又は４であり、そしてここで該アリール部分構造およびヘテロアリール部分構造は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノおよび−ＳＯg（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここでｇは０、１又は２である）からなる群より独立して選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され得；
Ｒ7は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）アリールからなる群より選択され、ここでアリール部分構造は、フェニル、ナフチル、又はヘテロアリール−（ＣＨ2）r−であり、ここでヘテロアリール部分構造は、ピリジル、ピリミジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリルおよびベンゾイソチアゾリルからなる群より選択され、そしてｒは０、１、２、３又は４であり、そしてここで該アリール部分構造およびヘテロアリール部分構造は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメチル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シアノおよび−ＳＯj（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここでｊは０、１又は２である）からなる群より独立して選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され得；
又はＲ6およびＲ7は一緒になって２〜４個の炭素鎖を形成し；
Ｒ8は水素又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり；
Ｒ9は水素又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
又はＲ6およびＲ9は、それらが結合している窒素原子と共に、窒素、硫黄および酸素より選択される０〜４個のヘテロ原子を含み得る５〜７員ヘテロアルキル環を形成し；
そしてｐは１、２、若しくは３であり；
Ｒ10、Ｒ11およびＲ12の各々は、Ｒ2の定義において記載されるラジカルから独立して選択され；又はＲ11およびＲ12は、それらが結合している窒素と共に、窒素、硫黄および
酸素より選択される０〜４個のヘテロ原子を含み得る５〜７員のヘテロアルキル環を形成し；そして
破線は任意の二重結合を示し、ただしＧ2における破線が二重結合である場合、Ｒ8は存在しない］
の化合物。
【請求項８】
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−｛ヒドロキシ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］−メチル｝−モルホリン−３−オン、
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−｛［４−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］−ヒドロキシメチル｝−モルホリン−３−オン、
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−｛１−［４−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］−１−ヒドロキシ−エチル｝−モルホリン−３−オン、
４−［４−（１，１−ジメチルプロピル）−フェニル］−２−｛１−ヒドロキシ−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］−エチル｝−モルホリン−３−オン、
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−｛［６−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］−ヒドロキシメチル｝−モルホリン−３−オン、
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−｛［４−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］−ヒドロキシメチル｝−モルホリン−３−オン、
４−（４−イソプロピル−フェニル）−２−｛［４−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］−ヒドロキシ−メチル｝−モルホリン−３−オンおよび
４−（４−イソプロピル−フェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］−ヒドロキシメチル−モルホリン−３−オン
からなる群より選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
哺乳動物におけるセロトニン神経伝達を増強することにより処置することができる障害又は状態を処置するための医薬組成物であって、（ａ）このような障害又は状態の処置において有効な量の請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、および（ｂ）薬学的に許容しうる担体を含む、上記医薬組成物。
【請求項１０】
哺乳動物におけるセロトニン神経伝達を増強することにより処置することができる障害又は状態を処置するための方法であって、このような処置を必要とする哺乳動物に、このような障害又は状態の処置において有効な量の請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む、上記方法。
【請求項１１】
哺乳動物における、高血圧、うつ病の全ての形態、癌患者におけるうつ病、パーキンソン病患者におけるうつ病、心筋梗塞後うつ病、亜症候群症候性うつ病、不妊症女性におけるうつ病、小児うつ病、大うつ病性障害、単一エピソードのうつ病、反復性うつ病、幼児虐待誘発うつ病、分娩後うつ病、気分変調；非定型的特徴、メランコリーの特徴、精神病性の特徴、緊張病性の特徴を伴うか又は伴わない、軽度、中度、又は重度のうつ病、；季節性情動障害、老人性うつ病、慢性うつ病；抑うつ気分または不安及び抑うつ気分を伴う適応障害；混合型の不安及び抑うつ；物質誘発性気分障害；及び一般的な病状に続発する気分障害、全般性不安障害、恐怖症、広場恐怖症、対人恐怖、単純恐怖、心的外傷後ストレス症候群、回避性人格障害、早漏、摂食障害、拒食症、神経性大食症、肥満；薬物依存及びアルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、ニコチン及びベンゾジアゼピン系薬に対する嗜癖；群発性頭痛、片頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫性障害、パニック障害、記憶障害、痴呆、健忘障害、及び加齢性認知低下（ＡＲＣＤ）、パーキンソン病、パーキンソン病における痴呆、神経遮断薬誘発性パーキンソニズム及び遅発性ジスキネジー、内分泌障害、高プロラクチン血症、血管けいれん、脳血管における血管けい
れん、小脳性運動失調；運動性及び分泌の変化を含む胃腸管障害；統合失調症の陰性症状、月経前症候群、線維筋肉痛症候群、緊張性尿失禁、ツレット症候群、抜毛癖、窃盗癖、男性不能症、癌、小細胞肺癌、慢性発作性片側頭痛、血管障害に関連する頭痛、双極性障害、双極性障害−抑うつ期、並びに注意欠陥／過活動性障害（ＡＤＨＤ）からなる群より選択される障害または状態を処置するための方法であって、このような処置を必要とする哺乳動物に、このような障害または状態の処置において有効な量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む、上記方法。
【請求項１２】
哺乳動物における、注意欠陥／過活動性障害（ＡＤＨＤ）、双極性障害、双極性障害−抑うつ期；非定型的特徴、メランコリーの特徴、精神病性の特徴、緊張病性の特徴を伴うか又は伴わない、軽度、中度、又は重度のうつ病；季節性情動障害、分娩後うつ病、老人性うつ病、慢性うつ病、気分変調、抑うつ気分を伴う適応障害、不安及び抑うつ気分を伴う適応障害、混合型の不安及び抑うつ、物質誘発性気分障害、並びに一般的な病状に続発する気分障害より選択される障害又は状態を処置するための方法であって、このような処置を必要とする哺乳動物に、このような障害又は状態の処置において有効な量の請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む、上記方法。
【請求項１３】
哺乳動物においてセロトニン神経伝達を増強することにより処置することができる障害または状態を処置するための方法であって、このような処置を必要とする哺乳動物に、セロトニン受容体に拮抗するかまたは作用するのに有効な量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む、上記方法。
【請求項１４】
哺乳動物における、高血圧、うつ病の全ての形態、癌患者におけるうつ病、パーキンソン病患者におけるうつ病、心筋梗塞後うつ病、亜症候群症候性うつ病、不妊症女性におけるうつ病、小児うつ病、大うつ病性障害、単一エピソードのうつ病、反復性うつ病、幼児虐待誘発うつ病、分娩後うつ病、気分変調；非定型的特徴、メランコリーの特徴、精神病性の特徴、緊張病性の特徴を伴うか又は伴わない、軽度、中度、又は重度のうつ病；季節性情動障害、老人性うつ病、慢性うつ病；抑うつ気分または不安及び抑うつ気分を伴う適応障害；混合型の不安及び抑うつ；物質誘発性気分障害；並びに一般的な病状に続発する気分障害、全般性不安障害、恐怖症、広場恐怖症、対人恐怖、単純恐怖、心的外傷後ストレス症候群、回避性人格障害、早漏、摂食障害、拒食症、神経性大食症、肥満；薬物依存及びアルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、ニコチン及びベンゾジアゼピン系薬に対する嗜癖；群発性頭痛、片頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫性障害、パニック障害、記憶障害、痴呆、健忘障害、及び加齢性認知低下（ＡＲＣＤ）、パーキンソン病、パーキンソン病における痴呆、神経遮断薬誘発性パーキンソニズム及び遅発性ジスキネジー、内分泌障害、高プロラクチン血症、血管けいれん、脳血管における血管けいれん、小脳性運動失調；運動性及び分泌の変化を含む胃腸管障害；統合失調症の陰性症状、月経前症候群、線維筋肉痛症候群、緊張性尿失禁、ツレット症候群、抜毛癖、窃盗癖、男性不能症、癌、小細胞肺癌、慢性発作性片側頭痛、血管障害に関連する頭痛、双極性障害、双極性障害−抑うつ期、並びに注意欠陥／過活動性障害（ＡＤＨＤ）からなる群より選択される障害または状態を処置するための方法であって、このような処置を必要とする哺乳動物に、
ａ）  請求項１に記載の化合物；及び
ｂ）  ５−ＨＴ再取り込み阻害剤又はその薬学的に許容しうる塩；
の組み合わせ［ここで、（ａ）及び（ｂ）の量は、該組み合わせがこのような障害または状態の処置において有効であるような量である］を投与することを含む、上記方法。
【請求項１５】
５−ＨＴ再取り込み阻害剤が、セルトラリンまたはその薬学的に許容しうる塩である、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なアラルキルおよびアラルキリデン複素環式ラクタムおよびイミド、それらの製造のための中間体、それらを含む医薬組成物、ならびにそれらの医薬用途に関する。本発明の化合物は、セロトニン１（５−ＨＴ1）受容体、特に５−ＨＴ1A受容体および５−ＨＴ1B受容体の一方または両方の選択的作用薬および拮抗薬を含む。これらは、高血圧、うつ病の全ての形態（例えば、癌患者におけるうつ病、パーキンソン病患者におけるうつ病、心筋梗塞後うつ病、亜症候群症候性うつ病、不妊症女性におけるうつ病、小児うつ病、大うつ病性障害、単一エピソードのうつ病、反復性うつ病、幼児虐待誘発うつ病、分娩後うつ病、気分変調；非定型的特徴、メランコリーの特徴、精神病性の特徴、緊張病性の特徴を伴うか又は伴わない、軽症、中等症、又は重症のうつ病；季節性情動障害、老人性うつ病、慢性うつ病；抑うつ気分または不安及び抑うつ気分を伴う適応障害；混合型の不安及び抑うつ；物質誘発性気分障害；及び一般的な病状に続発する気分障害）、全般性不安障害、恐怖症（例えば、広場恐怖症、対人恐怖、および単純恐怖）、心的外傷後ストレス症候群、回避性人格障害、早漏、摂食障害（例えば、拒食症、及び神経性大食症）、肥満、薬物依存（例えば、アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、ニコチン及びベンゾジアゼピン系薬に対する嗜癖）、群発性頭痛、片頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫性障害、パニック障害、記憶障害（例えば、痴呆、健忘障害、及び加齢性認知低下（ＡＲＣＤ））、パーキンソン病（例えば、パーキンソン病における痴呆、神経遮断薬誘発性パーキンソニズム及び遅発性ジスキネジー）、内分泌障害（例えば、高プロラクチン血症）、血管けいれん（特に脳血管において）、小脳性運動失調、胃腸管障害（運動性及び分泌の変化を含む）、統合失調症の陰性症状、月経前症候群、線維筋肉痛症候群、緊張性尿失禁、ツレット症候群、抜毛癖、窃盗癖、男性不能症、癌（例えば、小細胞肺癌）、慢性発作性片側頭痛、頭痛（血管障害に関連）、双極性障害（抑うつ期にあるものを含む）、注意欠陥／過活動性障害（ＡＤＨＤ）、及び５−ＨＴ1作用薬または拮抗薬が必要とされる他の障害の処置において有用である。
【背景技術】
【０００２】
欧州特許公報４３４,５６１（１９９１年６月２６日公開）は、７−アルキル、アルコキシ、およびヒドロキシ置換−１−（４−置換−１−ピペラジニル）−ナフタレンに言及する。これらの化合物は、片頭痛、うつ病、不安、統合失調症、ストレスおよび疼痛の処置に有用な５−ＨＴ1作用薬および拮抗薬といわれる。
【０００３】
欧州特許公報３４３,０５０（１９８９年１１月２３日公開）は、有用な５−ＨＴ1Aリガンド療法として７−非置換、ハロゲン化、およびメトキシ置換−１−（４−置換−１−ピペラジニル）−ナフタレンに言及する。
【０００４】
ＰＣＴ公報ＷＯ９４／２１６１９（１９９４年９月２９日公開）は、５−ＨＴ1作用薬および拮抗薬としてナフタレン誘導体に言及する。
【０００５】
ＰＣＴ公報ＷＯ９６／００７２０（１９９６年１月１１日公開、現在では米国特許６,１６６,０２０号として２０００年１２月２６日に発行される）は、有用な５−ＨＴ1作用薬および拮抗薬としてナフチルエーテルに言及する。
【０００６】
欧州特許公報７０１,８１９（１９９６年３月２０日公開、現在では米国特許５,５９７,８２６号として１９９７年１月２８日に発行）は、５−ＨＴ再取り込み阻害剤と組み合わせた５−ＨＴ1作用薬および拮抗薬の使用に言及する。
【０００７】
Ｇｌｅｎｎｏｎらは、かれらの文献「５−ＨＴ1B  Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ」、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．，２２，２５−３６（１９９１）において有用な５−ＨＴ1リガンドとして７−メトキシ−１−（１−ピペラジニル）−ナフタレンに言及する。
【０００８】
Ｇｌｅｎｎｏｎの文献「Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１４，３５−４７（１９９０）は、欲求抑制、体温調節、心臓血管／低血圧作用、睡眠、精神病、不安、うつ病、悪心、嘔吐、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンティングトン病を含むセロトニン受容体に関連する薬理作用に言及する。
【０００９】
世界特許出願ＷＯ９５／３１９８８（１９９５年１１月３０日公開）は、うつ病、全般性不安、パニック障害、広場恐怖症、対人恐怖、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、記憶障害、拒食症および神経性大食症、パーキンソン病、遅発性ジスキネジー、高プロラクチン血症のような内分泌障害、血管けいれん（特に脳血管において）及び高血圧、運動性及び分泌の変化が含まれる場合の胃腸管障害、さらに性的機能不全のようなＣＮＳ障害を処置するための、５−ＨＴ1A拮抗薬と組み合わせた５−ＨＴ1B拮抗薬の使用に言及する。
【００１０】
Ｇ．Ｍａｕｒａら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ，６６（１），２０３−２０９（１９９６）は、５−ＨＴ1A受容体または５−ＨＴ1A受容体および５−ＨＴ1B受容体の両方に対して選択的な作用薬の投与が、確立された治療法が利用可能ではない多重症候群であるヒト小脳性運動失調の処置において大きな改善を示し得ると述べた。
【００１１】
欧州特許公報６６６,２６１（１９９５年８月９日公開）は、白内障の処置に有用であると主張されるチアジンおよびチオモルフォリン誘導体に言及する。
【００１２】
前述の世界特許出願の全てが、米国を指定する。前述の特許及び特許出願は、全て参照により加入される。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、式Ｉ
【化１】
2007513995.tif 000003
［式中、Ｒ1は以下に示される式Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3、Ｇ4、Ｇ5、Ｇ6、Ｇ7、Ｇ8又はＧ9の基であり、
【化２】
2007513995.tif 000004
ａは０〜８であり；
各Ｒ13はそれぞれ独立して、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、又はそれぞれＧ1若しくはＧ2のピペラジン環若しくはピペリジン環の環炭素のうちの１つから、それぞれ利用可能な結合部位を有するＧ1若しくはＧ2のピペラジン環若しくはピペリジン環の同じか若しくは異なる環炭素若しくは環窒素へ又は利用可能な結合部位を有するＲ6の環炭素への（Ｃ1−Ｃ4）メチレン架橋であり；
Ｅは、酸素、硫黄、ＳＯ又はＳＯ2であり；
Ｘは、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、−ＳＯt（Ｃ1−Ｃ6）アルキル［ここでｔは０、１、又は２である］、−ＣＯ2Ｒ10若しくは−ＣＯＮＲ11Ｒ12であり；
Ｙは、それが結合している原子と共に６員モルホリン−３−オン−２−イル環を形成する場合により置換された（Ｃ1−Ｃ4）ヘテロアルキル架橋であり、ここでさらなる結合を支持し得る炭素原子のうちのいずれかにおける置換基は、フルオロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメチル又はシアノであり；
Ｒ2は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、フェニル又はナフチルであり、ここで該フェニル又はナフチルは、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ  および−ＳＯk（Ｃ1−Ｃ6）アルキル［ここでｋは、０、１又は２である］より独立して選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され得；
Ｒ3は−（ＣＨ2）mＢであり、ここでｍは０、１、２又は３であり、そしてＢは水素、フェニル、ナフチル又は環中に１〜４個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員のヘテロアリール基であり、そしてここで前述のフェニル、ナフチルおよびヘテロアリール基の各々は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨおよび−ＳＯn（Ｃ1−Ｃ6）アルキル［ここでｎは０、１又は２である］より独立して選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され得；
Ｒ6は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ若しくは１〜３個のフッ素原子で場合により置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、又は（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）アリールからなる群より選択され、ここでアリール部分構造は、フェニル、ナフチル、又はヘテロアリール−（ＣＨ2）q−であり、ここでヘテロアリール部分構造は、ピリジル、ピリミジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリルおよびベンゾイソチアゾリルからなる群より選択され、そしてｑは０、１、２、３又は４であり、そしてここで該アリール部分構造およびヘテロアリール部分構造は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノおよび−ＳＯg（Ｃ1−Ｃ6）アルキル［ここでｇは０、１若しくは２である］からなる群より独立して選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され得；
Ｒ7は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）アリールからなる群より選択され、ここでアリール部分構造は、フェニル、ナフチル、又はヘテロアリール−（ＣＨ2）r−であり、ここでヘテロアリール部分構造は、ピリジル、ピリミジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリルおよびベンゾイソチアゾリルからなる群より選択され、そしてｒは０、１、２、３又は４であり、そしてここで該アリール部分構造およびヘテロアリール部分構造は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメチル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シアノおよび−ＳＯj（Ｃ1−Ｃ6）アルキル［ここでｊは０、１若しくは２である］からなる群より独立して選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され得；
又はＲ6およびＲ7は一緒になって２〜４個の炭素鎖を形成し；
Ｒ8は水素又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり；
Ｒ9は水素又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
又はＲ6およびＲ9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、硫黄および酸素より選択される０〜４個のヘテロ原子を含み得る５〜７員のヘテロアルキル環を形成し；
そしてｐは１、２、又は３であり；
Ｒ10、Ｒ11およびＲ12の各々は、Ｒ2の定義において記載されるラジカルより独立して選択され；又はＲ11およびＲ12は、それらが結合している窒素と共に、窒素、硫黄および酸素より選択される０〜４個のヘテロ原子を含み得る５〜７員のヘテロアルキル環を形成し；そして
破線は、任意の二重結合を示し、ただしＧ2における破線が二重結合である場合、Ｒ8は存在しない］
の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００１４】
以下は基Ｇ1およびＧ2の特定のより詳細な実施態様である。
【化３】
2007513995.tif 000005
【００１５】
本発明はまた、式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる酸付加塩に関する。本発明の前述の塩基化合物の薬学的に許容しうる酸付加塩を製造するために使用される酸は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモエート［すなわち１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］塩のような非毒性酸付加塩、すなわち薬理学的に許容しうるアニオンを含有する塩を形成する酸である。
【００１６】
本発明はまた、式Ｉの塩基付加塩に関する。事実上酸性である式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩基塩を製造するために試薬として使用され得る化学塩基は、このような化合物と非毒性塩基塩を形成する塩基である。このような非毒性塩基塩としては、アルカリ金属カチオン（例えば、カリウムおよびナトリウム）及びアルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウム及びマグネシウム）のような薬理学的に許容しうるカチオンから誘導される塩、Ｎ−メチルグルカミン−（メグルミン）のようなアンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、及び低級アルカノールアンモニウム塩並びに他の薬学的に許容しうる有機アミンの塩基塩が挙げられるがこれらに限定されない。
【００１７】
本発明の化合物には、式Ｉの化合物の全ての立体異性体（例えば、シス（Ｚ）及びトランス（Ｅ）異性体）及び全ての光学異性体（例えば、Ｒ及びＳ鏡像体）、並びにこのような異性体のラセミ混合物、ジアステレオマー混合物及びその他の混合物が含まれる。本発明の化合物はオレフィン様二重結合を含有し得る。このような結合が存在する場合、本発明の化合物はシス配置及びトランス配置として、ならびにその混合物として存在する。
【００１８】
他に指示がなければ、本明細書中で言及されるアルキル基及びアルケニル基、並びに本明細書中で言及される他の基（例えば、アルコキシ）のアルキル部分構造は、直鎖でも分枝鎖でもよく、それらは環式（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）でも、または直鎖もしくは分枝鎖でもよく、そして環式部分構造を含んでもよい。他に指示がなければ、ハロゲンにはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素が含まれる。
【００１９】
式Ｉの好ましい化合物には、Ｒ1が、
【化４】
2007513995.tif 000006
［式中、Ｒ6はメチルであり、そしてＲ13およびＲ2がそれぞれ水素である］である化合物が含まれる。
【００２０】
他の好ましい化合物は、Ｒ1がＧ6である化合物である。
【００２１】
式Ｉの好ましい化合物には、Ｙが、それが結合している原子と共に、場合により置換されたモルホリン−３−オン−２−イルを形成する化合物が含まれる。
【００２２】
式Ｉの好ましい化合物には、Ｒ3が、場合により置換されたフェニル又は−（ＣＨ2）−場合により置換されたフェニルである化合物も含まれる。
【００２３】
式Ｉの好ましい化合物は、式ＩＡ：
【化５】
2007513995.tif 000007
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上で定義した通りであるが、ベンジル基をラクタム環に接続する二重結合が存在する場合は、ベンジル芳香環及びラクタム環のカルボニル基が二重結合に対して互いに関してトランスである］の化合物である。
【００２４】
式Ｉの化合物の個々の鏡像体は、種々の障害または状態の処置においてこれらの化合物のラセミ混合物と比較した場合利点を有し得る。
【００２５】
本発明はまた、同位体で標識した化合物を含み、これらは、１つ又はそれ以上の原子が、通常天然に見いだされる原子量または質量数と異なる原子量又は質量数を有する原子と置き換えられているという事実を除けば、式Ｉに記載される化合物と同一である。本発明の化合物中に組み込むことができる同位体の例としては、それぞれ2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、11Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、及び36Ｃｌのような水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体が挙げられる。前述の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含有する、本発明の化合物、そのプロドラッグ、及びこの化合物又はプロドラッグの薬学的に許容しうる塩は、本発明の範囲内である。特定の同位体で標識された本発明の化合物、例えば3Ｈ及び14Ｃのような放射性同位体が組み込まれた化合物は、薬物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（すなわち、3Ｈ）及び炭素−１４（すなわち、14Ｃ）同位体は、それらの製造の容易さ及び検出能のために特に好ましい。さらに、重水素（すなわち2Ｈ）のようなより重い同位体での置換は、より高い代謝安定性、例えば増加したインビボ半減期または減少した投薬必要量の結果として生じる特定の治療的利点をもたらすことができ、それ故いくつかの状況において好ましいかもしれない。同位体で標識された本発明の式Ｉの化合物およびそのプロドラッグは、一般的には、容易に入手可能な同位体で標識された試薬を同位体で標識していない試薬の代わりに用いることにより、以下のスキーム及び／又は実施例及び製造において開示される手順を実行することにより製造することができる。
【００２６】
式Ｉの具体的な好ましい化合物の例は以下である：
２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−４−（４−イソプロピルフェニル）−モルホリン−３−オン、
２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−４−フェニル−モルホリン−３−オン、
２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−モルホリン−３−オン、
２−［２−（３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−モルホリン−３−オン、
４−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−フェニル］−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−モルホリン−３−オン、
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［４−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−モルホリン−３−オン、
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−モルホリン−３−オン、
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［４−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−モルホリン−３−オン、
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［６−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−モルホリン−３−オン、
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［３−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−モルホリン−３−オン、
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−トリフルオロメチル−ベンジリデン］−モルホリン−３−オン、
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンジリデン］−モルホリン−３−オン、
【００２７】
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［５−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−モルホリン−３−オン、
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［２−（３−（Ｒ）−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンジリデン］−モルホリン−３−オン、
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−モルホリン−３−オン、
４−（４−クロロベンジル）−５−メチル−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−モルホリン−３−オン、
（±）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン、
（＋）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン、
（−）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン、
（±）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン、
（−）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン、
（＋）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン、
（±）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［２−クロロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン、
（＋）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［２−クロロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン、
【００２８】
（−）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［２−クロロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン、
（±）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［４−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン、
（＋）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［４−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン、
（−）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［４−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン、
（±）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［２−フルオロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン、
（＋）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［２−フルオロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン、
（−）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［２−フルオロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン、
（±）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［４−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン、
（＋）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［４−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン、
（−）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［４−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン、
（±）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［３−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン、
（＋）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［３−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン、
【００２９】
（−）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［３−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン、
（±）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［５−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン、
（＋）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［５−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン、
（−）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［５−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン、
（±）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンジル］−モルホリン−３−オン、
（＋）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンジル］−モルホリン−３−オン、
（−）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンジル］−モルホリン−３−オン、
（±）−４−ビフェニル−４−イル−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン、
（±）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［２−（３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン、
（＋）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［２−（３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン、
（−）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［２−（３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン、
（±）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−２−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン、
２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−モルホリン−３−オン
およびこのような化合物の薬学的に許容しうる塩。
【００３０】
他の式Ｉの化合物としては、以下が挙げられる：
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［２−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン、
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［２−（３，３，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン、
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−｛２−［メチル−（１−メチルピロリジン−３−イル）−アミノ］−ベンジル｝−モルホリン−３−オン、
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５−メチル−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン、
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［４−メトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン、
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［４−ヒドロキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン、
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［４−メタンスルホニル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン、
２−［４−ブロモ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−モルホリン−３−オン、
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［４−ヨード−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン、
４−（４−シクロプロピル−フェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン、
４−［４−（３−メチル−シクロブチル）−フェニル］−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン、
４−（４−シクロペンチル−フェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン、
【００３１】
４−（４−シクロペンチル−フェニル）−２−［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン、
４−［４−（４，４−ジメチル−シクロヘキシル）−フェニル］−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン、
４−［４−（１−メチル−シクロヘキシル）−フェニル］−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン、
４−（４−シクロヘキシル−３−メチル−フェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン、
４−（４−シクロヘキシル−３−メチル−フェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン、
４−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−シクロプロピル］−フェニル｝−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン、
４−［４−（４−フルオロベンジル）−フェニル］−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン、
４−（６−イソプロピル−ナフタレン−２−イル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン、
４−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−ナフタレン−２−イル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン、
４−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−エチル］−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン、
４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−チオフェン−２−イルメチル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン、
４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキソ−１Ｈ−チオフェン−２−イルメチル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン、
【００３２】
４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，１−ジオキソ−１Ｈ−チオフェン−２−イルメチル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン、
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−２−［４−クロロ−２−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン、
２−［４−クロロ−２−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンジル］−４−（４−イソプロピル−フェニル）−モルホリン−３−オン、
２−［２−（３−ジメチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−４−フルオロベンジル］−４−（４−イソプロピル−フェニル）−モルホリン−３−オン、
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［２−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−４−フルオロ−５−イソプロピル−ベンジル］−モルホリン−３−オン及び
２−［２−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンジル］−４−［４−（１−メチル−シクロペンチル）−フェニル］−モルホリン−３−オン。
【００３３】
本発明はまた、式Ｖ：
【化６】
2007513995.tif 000008
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、及びＹは上で定義された通りである］の中間体に関する。
式Ｖの化合物の全ての光学異性体（例えば、Ｒ鏡像体及びＳ鏡像体）、並びにこのような異性体のラセミ混合物、ジアステレオマー混合物及びその他の混合物も含まれる。本発明の化合物は、オレフィン様二重結合を含み得る。このような結合が存在する場合、本発明の化合物は、シス配置及びトランス配置として、ならびにその混合物として存在する。
【００３４】
式Ｖの特定の好ましい化合物の例は、以下である：
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−｛ヒドロキシ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］−メチル｝−モルホリン−３−オン、
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−｛［４−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］−ヒドロキシメチル｝−モルホリン−３−オン、
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−｛１−［４−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］−１−ヒドロキシ−エチル｝−モルホリン−３−オン、
４−［４−（１，１−ジメチルプロピル）−フェニル］−２−｛１−ヒドロキシ−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］−エチル｝−モルホリン−３−オン、
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−｛［６−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］−ヒドロキシメチル｝−モルホリン−３−オン、
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−｛［４−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］−ヒドロキシメチル｝−モルホリン−３−オン、
４−（４−イソプロピル−フェニル）−２−｛［４−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］−ヒドロキシ−メチル｝−モルホリン−３−オン及び
４−（４−イソプロピル−フェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］−ヒドロキシメチル−モルホリン−３−オン。
【００３５】
本発明の他の好ましい化合物は、式ＩＢ
【化７】
2007513995.tif 000009
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は上で定義されたとおりである］の化合物である。式ＩＢのこれらの化合物は、式ＩＡの化合物の異性体であり、式中ベンジル基をラクタム環に接続する二重結合があり、そしてベンジル芳香環およびラクタム環のカルボニル基は、二重結合に対して互いに関してシスである。従って本発明は、式ＩＢの幾何構造を有する上述のような化合物および種の群を包含する。
【００３６】
本発明はまた、高血圧、うつ病の全ての形態（例えば、癌患者におけるうつ病、パーキンソン病患者におけるうつ病、心筋梗塞後うつ病、亜症候群症候性うつ病、不妊症女性におけるうつ病、小児うつ病、大うつ病性障害、単一エピソードのうつ病、反復性うつ病、幼児虐待誘発うつ病、分娩後うつ病、気分変調；非定型的特徴、メランコリーの特徴、精神病性の特徴、緊張病性の特徴を伴うか又は伴わない、軽症、中等症、又は重症のうつ病；季節性情動障害、老人性うつ病、慢性うつ病；抑うつ気分または不安及び抑うつ気分を伴う適応障害；混合型の不安及び抑うつ；物質誘発性気分障害；並びに一般的な病状に続発する気分障害）、全般性不安障害、恐怖症（例えば、広場恐怖症、対人恐怖、および単純恐怖）、心的外傷後ストレス症候群、回避性人格障害、早漏、摂食障害（例えば、拒食症、神経性大食症）、肥満、薬物依存（例えば、アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、ニコチン及びベンゾジアゼピン系薬に対する嗜癖）、群発性頭痛、片頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫性障害、パニック障害、記憶障害（例えば、痴呆、健忘障害、及び加齢性認知低下（ＡＲＣＤ））、パーキンソン病（例えば、パーキンソン病における痴呆、神経遮断薬誘発性パーキンソニズム及び遅発性ジスキネジー）、内分泌障害（例えば、高プロラクチン血症）、血管けいれん（特に脳血管において）、小脳性運動失調、胃腸管障害（運動性及び分泌の変化を含む）、統合失調症の陰性症状、月経前症候群、線維筋肉痛症候群、緊張性尿失禁、ツレット症候群、抜毛癖、窃盗癖、男性不能症、癌（例えば、小細胞肺癌）、慢性発作性片側頭痛、頭痛（血管障害に関連）、双極性障害（抑うつ期にあるものを含む）、及び注意欠陥／過活動性障害（ＡＤＨＤ）より選択される障害または状態を、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて処置するための医薬組成物であって、（ａ）ある量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩、（ｂ）およびこのような障害または状態の処置において有効な薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物に関する。
【００３７】
本発明はまた、哺乳動物、好ましくはヒトにおいてセロトニン神経伝達を増強することにより処置することができる障害または状態を処置するための、このような障害または状態の処置において有効な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩、及び薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物に関する。このような障害および状態の例は、先行する段落に列挙される障害および状態である。
【００３８】
本発明はまた、哺乳動物、好ましくはヒトにおける注意欠陥／過活動性障害（ＡＤＨＤ）、双極性障害、双極性障害−抑うつ期；非定型的特徴、メランコリーの特徴、精神病性の特徴、緊張病性の特徴を伴うか又は伴わない、軽症、中等症、又は重症のうつ病；季節性情動障害、分娩後うつ病、老人性うつ病、慢性うつ病、気分変調、抑うつ気分を伴う適応障害、不安及び抑うつ気分を伴う適応障害、混合型の不安及び抑うつ、物質誘発性気分障害、及び一般的な病状に続発する気分障害より選択される障害または状態を処置するための、このような障害または状態の処置において有効な（ａ）量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩、及び（ｂ）薬学的に許容しうる担体を含む、医薬組成物に関する。
【００３９】
本発明はまた、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、高血圧、うつ病の全ての形態（例えば、癌患者におけるうつ病、パーキンソン病患者におけるうつ病、心筋梗塞後うつ病、亜症候群症候性うつ病、不妊症女性におけるうつ病、小児うつ病、大うつ病性障害、単一エピソードのうつ病、反復性うつ病、幼児虐待誘発うつ病、分娩後うつ病、気分変調；非定型的特徴、メランコリーの特徴、精神病性の特徴、緊張病性の特徴を伴うか又は伴わない、軽症、中等症、又は重症のうつ病；季節性情動障害、老人性うつ病、慢性うつ病、気分変調、抑うつ気分または不安及び抑うつ気分を伴う適応障害；混合型の不安及び抑うつ；物質誘発性気分障害；並びに一般的な病状に続発する気分障害）、全般性不安障害、恐怖症（例えば、広場恐怖症、対人恐怖、および単純恐怖）、心的外傷後ストレス症候群、回避性人格障害、早漏、摂食障害（例えば、拒食症、神経性大食症）、肥満、薬物依存（例えば、アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、ニコチン及びベンゾジアゼピン系薬に対する嗜癖）、群発性頭痛、片頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫性障害、パニック障害、記憶障害（例えば、痴呆、健忘障害、及び加齢性認知低下（ＡＲＣＤ））、パーキンソン病（例えば、パーキンソン病における痴呆、神経遮断薬誘発性パーキンソニズム及び遅発性ジスキネジー）、内分泌障害（例えば、高プロラクチン血症）、血管けいれん（特に脳血管において）、小脳性運動失調、胃腸管障害（運動性及び分泌の変化を含む）、統合失調症の陰性症状、月経前症候群、線維筋肉痛症候群、緊張性尿失禁、ツレット症候群、抜毛癖、窃盗癖、男性不能症、癌（例えば、小細胞肺癌）、慢性発作性片側頭痛、頭痛（血管障害に関連）、双極性障害（抑うつ期にあるものを含む）、及び注意欠陥／過活動性障害（ＡＤＨＤ）より選択される障害または状態を処置するための方法であって、このような処置を必要とする哺乳動物に、このような障害又は状態の処置において有効な量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法に関する。
【００４０】
本発明はまた、哺乳動物、好ましくはヒトにおける注意欠陥／過活動性障害（ＡＤＨＤ）、双極性障害、双極性障害−抑うつ期；非定型的特徴、メランコリーの特徴、精神病性の特徴、緊張病性の特徴を伴うか又は伴わない、軽症、中等症、又は重症のうつ病；季節性情動障害、分娩後うつ病、老人性うつ病、慢性うつ病、気分変調、抑うつ気分を伴う適応障害、不安及び抑うつ気分を伴う適応障害、混合型の不安及び抑うつ、物質誘発性気分障害、一般的な病状に続発する気分障害より選択される障害または状態を処置するための方法であって、このような処置を必要とする哺乳動物に、このような障害又は状態の処置において有効な量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法に関する。
【００４１】
本発明はまた、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるセロトニン神経伝達を増強することにより処置することができる障害または状態を処置するための方法であって、このような処置を必要とする哺乳動物に、このような障害又は状態の処置において有効な量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法に関する。
【００４２】
本発明はまた、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、高血圧、うつ病の全ての形態（例えば、癌患者におけるうつ病、パーキンソン病患者におけるうつ病、心筋梗塞後うつ病、亜症候群症候性うつ病、不妊症女性におけるうつ病、小児うつ病、大うつ病性障害、単一エピソードのうつ病、反復性うつ病、幼児虐待誘発うつ病、分娩後うつ病、気分変調；非定型的特徴、メランコリーの特徴、精神病性の特徴、緊張病性の特徴を伴うか又は伴わない、軽症、中等症、又は重症のうつ病；季節性情動障害、老人性うつ病、慢性うつ病；抑うつ気分または不安及び抑うつ気分を伴う適応障害；混合型の不安及び抑うつ；物質誘発性気分障害；並びに一般的な病状に続発する気分障害）、全般性不安障害、恐怖症（例えば、広場恐怖症、対人恐怖、および単純恐怖）、心的外傷後ストレス症候群、回避性人格障害、早漏、摂食障害（例えば、拒食症、神経性大食症）、肥満、薬物依存（例えば、アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、ニコチン及びベンゾジアゼピン系薬に対する嗜癖）、群発性頭痛、片頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫性障害、パニック障害、記憶障害（例えば、痴呆、健忘障害、及び加齢性認知低下（ＡＲＣＤ））、パーキンソン病（例えば、パーキンソン病における痴呆、神経遮断薬誘発性パーキンソニズム及び遅発性ジスキネジー）、内分泌障害（例えば、高プロラクチン血症）、血管けいれん（特に脳血管において）、小脳性運動失調、胃腸管障害（運動性及び分泌の変化を含む）、統合失調症の陰性症状、月経前症候群、線維筋肉痛症候群、緊張性尿失禁、ツレット症候群、抜毛癖、窃盗癖、男性不能症、癌（例えば、小細胞肺癌）、慢性発作性片側頭痛、頭痛（血管障害に関連）、双極性障害（抑うつ期にあるものを含む）、注意欠陥／過活動性障害（ＡＤＨＤ）より選択される障害または状態を処置するための医薬組成物であって、セロトニン受容体に拮抗するかまたは作用するのに有効な量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、及び薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物に関する。
【００４３】
本発明はまた、哺乳動物、好ましくはヒトにおいてセロトニン神経伝達を増強することにより処置することができる障害または状態を処置するための医薬組成物であって、セロトニン受容体に拮抗するかまたは作用するのに有効な量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、及び薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物に関する。
【００４４】
本発明はまた、哺乳動物、好ましくはヒトにおける注意欠陥／過活動性障害（ＡＤＨＤ）、双極性障害、双極性障害−抑うつ期；非定型的特徴、メランコリーの特徴、精神病性の特徴、緊張病性の特徴を伴うか又は伴わない、軽症、中等症、又は重症のうつ病；季節性情動障害、分娩後うつ病、老人性うつ病、慢性うつ病、気分変調、抑うつ気分を伴う適応障害、不安及び抑うつ気分を伴う適応障害、混合型の不安及び抑うつ、物質誘発性気分障害、一般的な病状に続発する気分障害より選択される障害または状態を処置するための医薬組成物であって、セロトニン受容体に拮抗するかまたは作用するのに有効な量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、及び薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物に関する。
【００４５】
本発明はまた、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、高血圧、うつ病の全ての形態（例えば、癌患者におけるうつ病、パーキンソン病患者におけるうつ病、心筋梗塞後うつ病、亜症候群症候性うつ病、不妊症女性におけるうつ病、小児うつ病、大うつ病性障害、単一エピソードのうつ病、反復性うつ病、幼児虐待誘発うつ病、分娩後うつ病、気分変調；非定型的特徴、メランコリーの特徴、精神病性の特徴、緊張病性の特徴を伴うか又は伴わない、軽症、中等症、又は重症のうつ病；季節性情動障害、老人性うつ病、慢性うつ病；抑うつ気分または不安及び抑うつ気分を伴う適応障害；混合型の不安及び抑うつ；物質誘発性気分障害；並びに一般的な病状に続発する気分障害）、全般性不安障害、恐怖症（例えば、広場恐怖症、対人恐怖、および単純恐怖）、心的外傷後ストレス症候群、回避性人格障害、早漏、摂食障害（例えば、拒食症、神経性大食症）、肥満、薬物依存（例えば、アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、ニコチン及びベンゾジアゼピン系薬に対する嗜癖）、群発性頭痛、片頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫性障害、パニック障害、記憶障害（例えば、痴呆、健忘障害、及び加齢性認知低下（ＡＲＣＤ））、パーキンソン病（例えば、パーキンソン病における痴呆、神経遮断薬誘発性パーキンソニズム及び遅発性ジスキネジー）、内分泌障害（例えば、高プロラクチン血症）、血管けいれん（特に脳血管において）、小脳性運動失調、胃腸管障害（運動性及び分泌の変化を含む）、統合失調症の陰性症状、月経前症候群、線維筋肉痛症候群、緊張性尿失禁、ツレット症候群、抜毛癖、窃盗癖、男性不能症、癌（例えば、小細胞肺癌）、慢性発作性片側頭痛、頭痛（血管障害に関連）、双極性障害（抑うつ期にあるものを含む）、注意欠陥／過活動性障害（ＡＤＨＤ）より選択される障害または状態を処置するための方法であって、このような処置を必要とする哺乳動物に、セロトニン受容体に拮抗するかまたは作用するのに有効な量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法に関する。
【００４６】
本発明はまた、哺乳動物、好ましくはヒトにおいてセロトニン神経伝達を増強することにより処置することができる障害または状態を処置するための方法であって、このような処置を必要とする哺乳動物に、セロトニン受容体に拮抗するかまたは作用するのに有効な量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法に関する。
【００４７】
本発明はまた、好ましくはヒトにおいて、注意欠陥／過活動性障害（ＡＤＨＤ）、双極性障害、双極性障害−抑うつ期；非定型的特徴、メランコリーの特徴、精神病性の特徴、緊張病性の特徴を伴うか又は伴わない、軽症、中等症、又は重症のうつ病；季節性情動障害、分娩後うつ病、老人性うつ病、慢性うつ病、気分変調、抑うつ気分を伴う適応障害、不安及び抑うつ気分を伴う適応障害、混合型の不安及び抑うつ、物質誘発性気分障害、一般的な病状に続発する気分障害より選択される障害または状態を処置するための方法であって、このような処置を必要とする哺乳動物に、セロトニン受容体に拮抗するかまたは作用するのに有効な量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法に関する。
【００４８】
本発明の化合物はまた、上記の障害のうちの２つまたはそれ以上に罹患した患者の処置において有用である。本発明の新規な化合物を使用して処置することができる上記の列挙された障害のうちのいくつかが、１つ又はそれ以上の他のこのような障害に罹患した患者において存在することは、珍しくはない。例えば、抑うつは、しばしば不安と併存し、両方とも本発明の化合物又は医薬組成物を使用して処置され得る。
【００４９】
本発明のセロトニン１（５−ＨＴ1）受容体作用薬／拮抗薬化合物のさらなる特定の利点は、選択的セロトニン再取り込み阻害剤に通常付随する作用開始の遅延なしに、それらが薬理活性および治療活性を示すことである。
【００５０】
本発明はさらに、哺乳動物、好ましくはヒトにおいてセロトニン神経伝達を増強することにより処置することができる状態又は障害を処置するための医薬組成物であって：
ａ）  式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩；および
ｂ）  ５−ＨＴ再取り込み阻害剤、又はその薬学的に許容しうる塩；及び
ｃ）  薬学的に許容しうる担体；
を含み、ここで上記の活性薬剤「ａ」及び「ｂ」の量が、それぞれこのような障害または状態の処置においてこの組成物を有効にする量で存在する医薬組成物に関する。
【００５１】
本発明はまた、哺乳動物、好ましくはヒトにおいてセロトニン神経伝達を増強することにより処置することができる障害又は状態を処置するための方法であって、このような処置を必要とする哺乳動物に：
ａ）  上で定義された式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩；及び
ｂ）  ５−ＨＴ再取り込み阻害剤、又はその薬学的に許容しうる塩；
を投与することを含み、ここで上記の活性薬剤「ａ」および「ｂ」の量が、このような障害又は状態の処置において２つの薬剤の組み合わせを有効にする量で存在する方法に関する。
【００５２】
本発明はまた、哺乳動物、好ましくはヒトにおいてセロトニン神経伝達を増強することにより処置することができる障害又は状態を処置するための方法であって、このような処置を必要とするこの哺乳動物に：
ａ）  ５−ＨＴ1A拮抗薬又はその薬学的に許容しうる塩；及び
ｂ）  式Ｉの５−ＨＴ1B拮抗薬又はその薬学的に許容しうる塩；
を投与することを含み、ここで各活性化合物「ａ」及び「ｂ」の量が、それぞれこのような障害又は状態の処置において２つの薬剤の組み合わせを有効にする量で存在する方法に関する。
【００５３】
本発明はまた、哺乳動物、好ましくはヒトにおいてセロトニン神経伝達を増強することにより処置することができる障害または状態を処置するための医薬組成物であって：
ａ）  ５−ＨＴ1A拮抗薬又はその薬学的に許容しうる塩；及び
ｂ）  式Ｉの５−ＨＴ1B拮抗薬又はその薬学的に許容しうる塩；及び
ｃ）  薬学的に許容しうる担体；
を含み、ここで上記の各活性化合物「ａ」及び「ｂ」の量が、それぞれこのような障害又は状態の処置においてこの組成物を有効にする量で存在する医薬組成物に関する。
【００５４】
「処置すること」とは、疾患、障害若しくは状態、又はその１つ若しくはそれ以上の症状を、逆転すること、緩和すること、その進行を抑制すること、又は予防することを指し、かつこれらを包含し；そして「処置」および「治療的に」とは、上で定義されたように、処置するという行為を指す。
【００５５】
本明細書中で使用される「増強されたセロトニン神経伝達」とは、シナプス前細胞が興奮した際にセロトニンが放出されてシナプスを横切り、シナプス後細胞を剌激または阻害するニューロンプロセスを、増大または改善することを指す。
【００５６】
本明細書中で使用される「薬物依存」とは、薬物に対する異常な渇望若しくは欲求、又は嗜癖を意味する。このような薬物は一般に、経口、非経口、経鼻または吸入を含む種々の投与手段のいずれかにより罹患した個体に投与される。本発明の方法で治療しうる薬物依存の例は、アルコール、ニコチン、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタールおよびベンゾジアゼピン系薬（たとえばＶａｌｉｕｍ（商標））に対する依存である。本明細書中で使用される「薬物依存を処置すること」は、このような依存を軽減または緩和することを意味する。
【００５７】
本明細書中で使用される、好ましい５−ＨＴ再取込み阻害剤のセルトラリン、（１Ｓ−ｃｉｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミンは、以下の構造式：
【化８】
2007513995.tif 000010
を有し、通常はその塩酸塩の形態で使用される。セルトラリンの合成は、米国特許第４,５３６,５１８号（ファイザー社に譲渡）に記載されている。塩酸セルトラリンは、抗うつ薬および食欲抑制薬として有用であり、うつ病、薬物依存、不安、強迫性障害、恐怖症、パニック障害、外傷後ストレス症候群および早漏の処置にも有用である。前述の特許は、全て参照により加入される。
【００５８】
式Ｉの化合物は、以下の反応スキームおよび考察に従って製造し得る。他に指示が無ければ、以下の反応スキーム及び考察におけるＲ1〜Ｒ3、Ｒ6〜Ｒ15、Ｇ1〜Ｇ9、Ｘ、Ｂ、Ｅ、Ｙ、Ｚ、ｇ、ｊ、ｋ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒおよびｔ並びに構造式Ｉは、上で定義されたとおりである。
【００５９】
【化９】
2007513995.tif 000011
【００６０】
【化１０】
2007513995.tif 000012
【００６１】
スキーム１は、式中、破線が炭素−炭素二重結合を表し、そしてＲ1が式Ｇ1、Ｇ3、Ｇ4、Ｇ5、Ｇ6またはＧ7の基である式Ｉの化合物を合成する方法を図示する。スキーム１を参照して、式中、Ｑが適切な脱離基（例えば、クロロ、フルオロ、ブロモ、メシレート、トシレートなど）である式ＩＩＩの化合物を、式Ｒ1Ｈ［式中、Ｈは基Ｅ又はＧ1、Ｇ3、Ｇ5、Ｇ6若しくはＧ7からの窒素原子上の水素原子を指し、そしてＲ1は、式Ｇ1、Ｇ3、Ｇ4、Ｇ5、Ｇ6又はＧ7の基である］の化合物と塩基の存在下で反応させて対応する式ＩＩの化合物を形成する。この反応は、一般的には約０℃〜約１４０℃の温度、好ましくは還流温度付近にて、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）又はＮ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、好ましくはＤＭＦのような極性溶媒中で行う。適切な塩基としては、無水炭酸ナトリウム（Ｎａ2ＣＯ3）、炭酸カリウム（Ｋ2ＣＯ3）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）及び水酸化カリウム（ＫＯＨ）、並びにピロリジン、トリエチルアミン及びピリジンのようなアミンが挙げられる。無水炭酸カリウムが好ましい。
【００６２】
式ＩＩの化合物を、それらをアルドール縮合またはＷｉｔｔｉｇ反応にかけることにより、Ｒ3が水素以外である式Ｉの化合物に変換することができる。例えば、アルドール縮合の場合、式ＩＩの化合物を、式ＩＶ：
【化１１】
2007513995.tif 000013
の化合物と、塩基の存在下で反応させて、式Ｖ
【化１２】
2007513995.tif 000014
のアルドール中間体を形成することができ、これを単離しても、直接的に同じ反応工程で式Ｉの化合物へと脱水することにより変換してもよい。式ＩＩの化合物の式Ｉのアルドール生成物への変換についての完了の程度は、簿層クロマトグラフィー（ｔｌｃ）又は質量分析のような１つ又はそれ以上の分析技術を使用して評価し得る。いくつかの場合には、式Ｖの中間体を単離することが可能であるかまたは望ましくあり得る。このような場合、式Ｖの化合物を、当業者によく知られた技術を使用して、例えばベンゼン、トルエンまたはキシレンのような溶媒中の式Ｖの化合物の溶液を、生成される水の除去に対する対策をして触媒量のベンゼンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸の存在下で還流温度に加熱することにより、水を排除して式Ｉの化合物へと変換し得る。このような水の除去技術は、モレキュラーシーブ又は溶媒との共沸混合物として生成した水を分離させるためのＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップの使用を含んでもよい。
【００６３】
アルドール反応は、典型的にはＤＭＳＯ、ＤＭＦ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メタノール又はエタノールのような極性溶媒中で、約−７８℃〜約８０℃の温度にて行う。好ましくは、この反応を、ＴＨＦ中約２５℃で行う。アルドール形成工程における使用のために適切な塩基としては炭酸カリウム（Ｋ2ＣＯ3）、炭酸ナトリウム（Ｎａ2ＣＯ3）、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、ピロリジン及びピペリジンが挙げられる。水素化ナトリウムが好ましい。アルドール縮合は、「Ｍｏｄｅｒｎ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，」Ｈｅｒｂｅｒｔ  Ｏ．Ｈｏｕｓｅ、２ｄ.Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ、Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、６２９−６８２（１９７２）及びＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、３８（２０）、３０５９（１９８２）に記載される。
【００６４】
Ｒ3が水素以外である式Ｉの化合物もまた、式ＩＶ［式中Ｒ3が水素又は−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ13であり、ここでＲ13が（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はトリフルオロメチルである］の化合物との反応、続いて存在する場合は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ13基の除去、そして式Ｒ3−Ｌ’［ここでＬ’は脱離基であり、そして上で定義されたＱとして定義される］の化合物との反応により、式ＩＩの化合物から製造することができる。これらの反応は、ジ−（アルキル）エーテル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡ又はＤＭＳＯ、好ましくはＤＭＦのような溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、好ましくは水素化ナトリウムのような塩基の存在下で行うことができる。反応温度は、約０℃〜約１５０℃、好ましくは約２５℃〜溶媒の還流温度付近の範囲にすることができる。
【００６５】
あるいは、式ＩＶの化合物を、Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ、４６、１５８０（１９６３）に記載されるような、そして以下に示されるようなＷｉｔｔｉｇオレフィン化により式Ｉの化合物へ変換することができる。
【化１３】
2007513995.tif 000015
【００６６】
それ故、式ＩＶの化合物を、標準的な臭素化条件を使用して式ＸＩの対応する臭素化物に変換し、続いて無水ＴＨＦ中トリフェニルホスフィンで処理して、式ＸＩＩの中間体を形成することができる。次いで式ＸＩＩの化合物を塩基（例えば、水性Ｎａ2ＣＯ3）で処理して対応するホスホニウムイリドを生成することができ、次いでこれを式ＩＩの適切な中間体と反応させて一般式Ｉの化合物を生成することができる。この変換は、Ａ.Ｍａｅｒｃｋｅｒ、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、１４、２７０（１９６５）に記載される。
【００６７】
破線が炭素−炭素単結合を表す式Ｉの化合物を、当業者に周知の標準的技術を使用して、破線が炭素−炭素二重結合を表す対応する化合物を水素化することにより製造し得る。例えば、二重結合の還元は、Ｃａｔａｌｙｔｉｃ  Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｐａｕｌ  Ｒｙｌａｎｄｅｒ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、３１−６３（１９７９）に記載されるように、水素ガス（Ｈ2）を用いて、炭素担持パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）、硫酸バリウム担持パラジウム（Ｐｄ／ＢａＳＯ4）、炭素担持白金（Ｐｔ／Ｃ）、又はトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウムクロリド（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒）のような触媒を使用して、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ジオキサン又は酢酸エチルのような適切な溶媒中で、約１〜約５気圧の圧力で、そして約１０℃〜約６０℃の温度にて達成し得る。以下の条件が好ましい：炭素担持Ｐｄ、メタノール、２５℃及び５０ｐｓｉの水素ガス圧。この方法はまた、上記の手順において1Ｈ2を2Ｈ2又は3Ｈ2で置き換えることにより水素同位体（すなわち、ジューテリウム、トリチウム）の導入をもたらす。
【００６８】
還流温度にて不活性雰囲気下（例えば、窒素またはアルゴンガス）でのメタノール中のギ酸アンモニウム及びＰｄ／Ｃのような試薬の使用を採用する代替の手順もまた、式Ｉの化合物の炭素−炭素二重結合の還元において有効である。別の代替の方法は、炭素−炭素二重結合の選択的還元を含む。これは、Ｒ．Ｙａｎａｄａら、Ｓｙｎｌｅｔｔ.、４４３−４（１９９５）により記載されるように、メタノール又はエタノール中、室温付近でサマリウム及びヨウ素又はヨウ化サマリウム（ＳｍＩ2）を使用して達成することができる。
【００６９】
式ＩＩＩおよび式ＩＶの出発物質は、市販されているかまたは当該分野で公知である。例えば、Ｒ2が水素である式ＩＩＩの化合物は、商業的供給源から容易に入手可能であるかまたは化学文献に開示される手順を使用して製造し得る。式ＩＩＩの化合物はまた、市販されている対応するカルボン酸又はエステル（すなわち、Ｒ2＝ＯＨ又はＯ−アルキルである式ＩＩＩ）から製造し得る。これらの酸またはエステルは、置換基Ｑ及びＸの性質によって種々の還元剤及び条件の１つ又はそれ以上を使用して、以下に示される式ＸＩＩＩの対応するアルコール［ここでＱは式ＩＩＩについて定義されたとおりである］に還元することがきる。
【化１４】
2007513995.tif 000016
【００７０】
このような還元剤としては、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ジエチルエーテル及びジオキサンのような溶媒中のホウ水素化ナトリウム（ＮａＢＨ4）、シアノホウ水素化ナトリウム（ＮａＣＮＢＨ3）、水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＨ4）およびＴＨＦ中のボラン（ＢＨ3・ＴＨＦ）が挙げられる。対応する式ＩＩのアルデヒドへの式ＸＩＩＩのアルコールの酸化は、Ｊｏｎｅｓ試薬（クロム酸水素（Ｈ2ＣｒＯ4））、ピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）又は二酸化マンガン（ＭｎＯ2）のような選択的酸化剤を使用して達成され得る。このような変換についての参考文献は容易に入手可能である（例えば、Ｋ.Ｂ.Ｗｉｂｅｒｇ、Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐａｒｔ  Ａ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  Ｉｎｃ、Ｎ．Ｙ．、６９−７２（１９６５））。
【００７１】
Ｒ3が水素である式ＩＶの化合物（式ＩＶＡの化合物）を、当業者に利用可能な標準的
技術を使用してアルキル化して、例えば、（ａ）約−３０℃から溶媒の還流温度付近までの温度にて約５分〜約２４時間の間、ＮａＨ／ＴＨＦ、ＮａＨ／ＤＭＦ又はｎ−ブチルリチウム／ＴＨＦ（ｎ−ＢｕＬｉ／ＴＨＦ）のような強塩基／極性溶媒系を使用して、所望の式ＩＶＡの化合物のアニオンを生成し、そして（ｂ）アニオンを式Ｒ3Ｌ’［ここでＬ’は、クロロ、ブロモ、ヨード又はメシレートのような脱離基である］のアルキル化剤で処理することにより、Ｒ3が水素ではない対応する化合物を形成し得る。このプロセスは以下に示される。
【化１５】
2007513995.tif 000017
【００７２】
式ＩＶＡの化合物の式ＩＶＢの化合物への前述の変換はまた、Ｔａｋａｈａｔａら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、１９７９、１２（１１）、ｐｐ．１４４９−１４５１により記載されるような相間移動触媒条件を使用して達成され得る。
【００７３】
Ｒ3がアリール又はヘテロアリールである式ＩＶＢの化合物を、銅（０）又は銅（ｌ）のような触媒（例えば、銅、銅−青銅、又は臭化銅）及び水素化ナトリウム、炭酸カリウム、又は炭酸ナトリウムのような塩基の存在下で、式Ｒ3Ｌ’［ここでＬ’は、クロロ、ブロモ又はヨードのような脱離基である］のアリール又はヘテロアリール試薬と反応させることにより式ＩＶＡの化合物から製造することができる。この反応は、ニートか又はジメチルホルムアミド若しくはジメチルスルホキシドのような極性溶媒で行われ得る。Ｕｌｌｍａｎｎ縮合と呼ばれるこの反応は、Ｙａｍａｍｏｔｏ  ＆  Ｋｕｒａｔａ、Ｃｈｅｍ.ａｎｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ、７３７−７３８（１９８１）により記載される。
【００７４】
あるいは、Ｒ3がアリール又はヘテロアリールである式ＩＶＢの化合物を、式ＩＶＤの化合物から製造することができ、この式ＩＶＤの化合物は、市販されているか又は式ＩＶＣの化合物（例えば、モルホリン）および適切な臭化アリール又は臭化ヘテロアリール（Ｒ3Ｌ’）で開始してＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０００、６５（４）、ｐｐ．１１４４−１１５７のＳ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄらの方法に従って製造することができる。次いで式ＩＶＤのこの中間体を、Ｊ．Ｈ．Ｍａｒｋｇｒａｆ  ａｎｄ  Ｃ．Ａ．Ｓｔｉｃｋｎｅｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０００、３７（１１）、ｐｐ．１０９−１１０により記載される手順に従って、過マンガン酸カリウムのような適切な酸化剤を、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリドのような第４級アンモニウム化合物の存在下で、塩化メチレン、クロロホルム又はトルエンのような反応不活性溶媒中で使用して、式ＩＶＢの中間体へと酸化することができる。
【化１６】
2007513995.tif 000018
【００７５】
式ＩＩの中間体の製造において使用される式Ｒ1Ｈの化合物は、容易に入手可能であるか、当業者に公知でありそして化学文献に開示される手順から適合された有機合成の標準的方法を使用して製造し得る。例えば、Ｒ1がＧ1である式Ｒ1Ｈの化合物の製造は、市販のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（ＶＩ）で開始して以下の反応手順を使用して達成し得る：
【化１７】
2007513995.tif 000019
【００７６】
式Ｒ6Ｌ’［ここでＬ’は脱離基であり、そしてＱが上で定義されたとおりに定義され、そしてＲ6は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル［ここでアリール部分構造はフェニル又はナフチル］、又はヘテロアリール−（ＣＨ2）q−であり、ここでｑは０、１、２、３又は４であり、そしてヘテロアリール部分構造はピリジル、ピリミジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、およびベンゾイソチアゾリルより選択される］の化合物を用いて、酸スカベンジャー（例えば、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）、炭酸水素カリウム（ＫＨＣＯ3）、炭酸ナトリウム（Ｎａ2ＣＯ3）又は炭酸カリウム（Ｋ2ＣＯ3））の存在下で、アセトンのような極性溶媒中、約１０℃〜溶媒の還流温度付近の温度にて、式ＶＩの化合物をアルキル化して、式ＶＩＩの中間体を得る。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の除去は、反応が完了したと判断されるまで、酸性条件、例えば、酢酸中のＨＢｒ又はトリフルオロ酢酸を使用して達成することができる。
【００７７】
式ＩＩ［式中、Ｒ1はテトラヒドロピリジン又はピペリジン（すなわち式Ｇ2の化合物）であり、そしてＲ2が水素である］の化合物を、スキーム２に示される式ＩＩＩの２−ブロモベンズアルデヒド（これらの多くは市販されている）から製造することができる。スキーム２を参照して、式ＩＩＩの化合物は、当該分野で周知の方法を使用して、最初に式ＸＩＶ［式中、Ｐは完全に保護されたアルデヒド又はケトン部分構造である］の保護されたアルデヒドに変換される。例えば、アルデヒドの１，３−ジオキソラン誘導体を、Ｊ．Ｅ．Ｃｏｌｅら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２４４（１９６２）により記載される方法に従って、無水ベンゼン中の式ＩＩＩのアルデヒドと１，３−プロパンジオールとの溶液を触媒量のｐ−トルエンスルホン酸と共に還流することにより製造し得る。式ＩＩＩのＲ2が水素でない場合、適切な保護基を使用してケトンを保護することができる。適切な保護基は、置換基Ｘの存在および性質に基づいて多くのこのような基から選択され得る。適切な保護基の例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１に見られ得る。最も好ましい保護基は、接触水素化に耐性の保護基（例えば、１、３−ジオキソラン）であり、従ってこれは必要な場合、その後の式ＸＶＩＡのテトラヒドロピリジンの炭素−炭素二重結合の還元を可能にするであろう。
【００７８】
次いで式ＸＩＶの化合物を、式ＶＩＩ
【化１８】
2007513995.tif 000020
のビニルスタナン、例えば、１−ＢＯＣ−４−トリメチルスタニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン（ここでＢＯＣはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを指す）を用いて触媒の存在下で処理して、対応する式ＸＶＩＡの化合物を形成することができる。パラジウムが好ましい触媒である（例えば、（（Ｃ6Ｈ5）3Ｐ）4Ｐｄ又はＰｄ2（ｄｂａ）3、ここでｄｂａはジベンジリデンアセトンを指す）。存在する場合、前述の反応に適切な溶媒としては、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノンが挙げられ、好ましくはジメチルホルムアミドである。この反応は、約２０℃〜約１６０℃、好ましくは約６０℃〜約１３０℃で都合良く進行する。この反応は、「Ｐａｌｌａｄｉｕｍ−ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｖｉｎｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｈａｌｉｄｅｓ」Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、２７、３４５−３９０、（Ｗ．Ｇ．Ｄａｕｂｅｎ、Ｅｄ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  、１９８２）に記載されるように行われ得る。
【００７９】
式ＸＶＩＡの化合物を、アルデヒド又はケトン保護基の除去により、Ｒ1がテトラヒドロピリジンである式ＩＩの化合物に変換することができる。アルデヒド又はケトンのための保護基Ｐを、Ｇｒｅｅｎｅに記載される１つ又はそれ以上の技術（例えば、式ＸＶＩの化合物のＴＨＦ溶液および５％塩酸を室温で２０時間撹拌する）を使用して式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ2の非保護ケトン又はアルデヒドに変換することができる。
【００８０】
あるいは、式ＸＶＩＡの化合物を、当該分野で公知の標準的な方法を使用して、一般的には触媒として炭素担持パラジウムを使用して、以前の段落からの式ＸＶＩＡのテトラヒドロピリジンを接触水素化して対応する式ＸＶＩＢの化合物を形成することにより、Ｒ1がピペリジン（Ｇ2）である式ＩＩの化合物に変換することができる。この反応は、典型的にはエタノール又は酢酸エチルのような不活性溶媒中、酢酸又は塩酸（ＨＣｌ）のようなプロトン酸を用いるか又は用いずに行われる。酢酸が好ましい。Ｇ2上の保護基（例えば、ＢＯＣ）を、上で参照したＧｒｅｅｎｅに記載される１つ又はそれ以上の技術（例えば、式ＸＶＩの化合物を酢酸エチルおよび３モル濃度の塩酸中、室温付近で約３０分撹拌する）を使用して除去することができる。アルデヒド又はケトンの保護基Ｐを、上記のように非保護ケトン又はアルデヒドに変換することができる。
【００８１】
反応スキーム２からの式ＸＩＶの化合物もまた、スキーム３に示されるように不活性溶媒中でアルキルリチウム試薬、例えばｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム又はｔｅｒｔ−ブチルリチウム、好ましくはｎ−ブチルリチウムで処理して、式ＸＶＩＩの中間体リチウムアニオンを形成し得る。この反応に適切な溶媒としては、例えば、エーテル又はテトラヒドロフランが挙げられ、好ましくはテトラヒドロフランである。この反応の反応温度は、約−１１０℃〜約０℃の範囲に及び得る。次いで式ＸＶＩＩの中間体リチウムアニオンをさらに適切な求電子剤（その選択は置換基の存在および性質に依存する）と反応させることができる。Ｒ1が式Ｇ2の基である式ＩＩの化合物を製造する際の使用に適切な求電子剤としては、例えば、カルボニル誘導体又はアルキル化剤（例えば、１−ＢＯＣ−４−ピペリドン）が挙げられる。アルデヒド又はケトンが求電子剤として使用される場合、対応する式ＩＩの化合物を形成するために、以下に示されるようにヒドロキシ基が式ＸＶＩＩＩの中間体から除去されなければならない。
【化１９】
2007513995.tif 000021
【００８２】
この工程は、当該分野で公知のいくつかの標準的な方法の１つにより達成され得る。例えば、キサンテートのようなチオカルボニル誘導体を製造し、そしてフリーラジカルプロセスにより除去し得る。これらの両方が当業者に公知である。あるいは、ヒドロキシル基は、例えば、トリフルオロ酢酸又は三フッ化ホウ素を使用する、酸性条件下でトリエチルシランのようなヒドリド源を用いて還元することにより除去し得る。還元反応は、ニート又は塩化メチレンのような溶媒中で行うことができる。さらなる代替は、当該分野で公知の標準的な方法を使用して最初にヒドロキシル基をトシレート又はクロリドのような適切な脱離基に変換し、次いで例えば、水素化リチウムアルミニウムのような求核性ヒドリドを用いて脱離基を除去することである。後者の反応は、典型的にはエーテル又はテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で行われる。また、還元剤を使用して、ベンジル型置換基を還元的に除去し得る。適切な還元剤としては、例えば、エタノール中のＲａｎｅｙニッケル及び液体アンモニア中のナトリウム又はリチウムが挙げられる。ヒドロキシル基を除去するための別の代替の方法は、最初にＢｕｒｇｅｓｓ塩（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、３８、２６（１９７３））のような試薬を用いて式ＸＶＩＩＩのアルコールを式ＸＶＩＡ（すなわちスキーム２を参照のこと）のオレフィンへと脱水し、次いで二重結合を標準的条件下で炭素担持パラジウムのような触媒を用いて接触水素化することである。アルコールはまた、ｐ−トルエンスルホン酸のような酸で処置することによりオレフィンへと脱水され得る。
【００８３】
式ＩＩ［式中、Ｒ1はＧ2であり、そしてＲ6は水素である］の化合物を、式ＶＩＩの化合物の製造についてスキーム１において上で記載したように、式Ｒ6Ｌ’の化合物とそれらを反応させることにより、対応する式ＩＩ［Ｒ1はＧ2であり、そしてＲ6は水素以外である］の化合物に変換することができる。
【００８４】
他に指示がなければ、上記の各反応の圧力は重要ではない。一般的には、反応は約１〜約３気圧、好ましくは周囲圧力（約１気圧）で行われる。
【００８５】
事実上塩基性である式Ｉの化合物は、種々の無機酸および有機酸と多様な塩を形成できる。このような塩は動物への投与のために薬学的許容しうるものでなければならないが、実際にはまず式Ｉの化合物を薬学的許容し得ない塩として反応混合物から単離し、次いでこれをアルカリ試薬で処理することによって簡単に遊離塩基化合物に戻し、続いてこの遊離塩基を薬学的許容しうる酸付加塩に変換することがしばしば望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、塩基化合物を水性溶媒中またはメタノール若しくはエタノールのような適切な有機溶媒中で、実質的に当量の選択した鉱酸または有機酸で処理することにより、容易に製造される。溶媒を慎重に蒸発させると、目的の固体塩が得られる。
【００８６】
本発明の塩基化合物の薬学的に許容しうる酸付加塩を製造するために使用される酸は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩または硫酸水素塩、リン酸塩または酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩または酸性クエン酸塩、酒石酸塩または酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、およびパモエート［すなわち１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］塩のような非毒性酸付加塩、すなわち薬理学的に許容しうるアニオンを含有する塩を形成する酸である。
【００８７】
事実上酸性でもある式Ｉの化合物、例えばＲ3がＣＯＯＨまたはテトラゾール部分構造を含む場合、種々の薬理学的に許容しうるカチオンと塩基塩を形成できる。このような塩の例としては、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、特にナトリウム塩およびカリウム塩が挙げられる。これらの塩は全て従来の技術により製造される。本発明の薬学的に許容しうる塩基塩を製造するための試薬として使用される化学塩基は、本明細書に記載される式Ｉの酸性化合物と非毒性塩基塩を形成する塩基である。これらの非毒性塩基塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどのような、薬理学的に許容しうるカチオンから誘導されるものが含まれる。これらの塩は、目的とする薬理学的に許容しうるカチオンを含有する水溶液で対応する酸性化合物を処理し、次いで得られた溶液を好ましくは減圧下で蒸発乾固することにより、容易に製造することができる。あるいはそれらは、酸性化合物の低級アルカノール溶液と目的のアルカリ金属アルコキシドとを混和し、次いで得られた溶液を前と同じ方法で蒸発乾固することによっても製造し得る。いずれの場合も、反応の完了および最大の生成物収率を確実にするために、化学量論量の試薬が好ましく使用される。
【００８８】
式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩（本明細書以下ではまとめて「活性化合物」とも呼ぶ）は、有用な精神療法であり、そしてセロトニン１Ａ（５−ＨＴ1A）受容体及び／又はセロトニン１Ｂ（５−ＨＴ1B）受容体の強力な作用薬及び／又は拮抗薬である。活性化合物は、高血圧、うつ病の全ての形態（例えば、癌患者におけるうつ病、パーキンソン病患者におけるうつ病、心筋梗塞後うつ病、亜症候群症候性うつ病、不妊症女性におけるうつ病、小児うつ病、大うつ病性障害、単一エピソードのうつ病、反復性うつ病、幼児虐待誘発うつ病、分娩後うつ病、気分変調；非定型的特徴、メランコリーの特徴、精神病性の特徴、緊張病性の特徴を伴うか又は伴わない、軽症、中等症、又は重症のうつ病；季節性情動障害、老人性うつ病、慢性うつ病；抑うつ気分または不安及び抑うつ気分を伴う適応障害；混合型の不安及び抑うつ；物質誘発性気分障害；並びに一般的な病状に続発する気分障害）、全般性不安障害、恐怖症（例えば、広場恐怖症、対人恐怖、および単純恐怖）、心的外傷後ストレス症候群、回避性人格障害、早漏、摂食障害（例えば、拒食症、神経性大食症）、肥満、薬物依存（例えば、アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、ニコチン及びベンゾジアゼピン系薬に対する嗜癖）、群発性頭痛、片頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫性障害、パニック障害、記憶障害（例えば、痴呆、健忘障害、及び加齢性認知低下（ＡＲＣＤ））、パーキンソン病（例えば、パーキンソン病における痴呆、神経遮断薬誘発性パーキンソニズム及び遅発性ジスキネジー）、内分泌障害（例えば、高プロラクチン血症）、血管けいれん（特に脳血管において）、小脳性運動失調、胃腸管障害（運動性及び分泌の変化を含む）、統合失調症の陰性症状、月経前症候群、線維筋肉痛症候群、緊張性尿失禁、ツレット症候群、抜毛癖、窃盗癖、男性不能症、癌（例えば、小細胞肺癌）、慢性発作性片側頭痛、頭痛（血管障害に関連）、双極性障害（抑うつ期にあるものを含む）、注意欠陥／過活動性障害（ＡＤＨＤ）の処置において有用である。
【００８９】
種々のセロトニン−１受容体に対する本発明の化合物の親和性は、文献に記載されるような標準的な放射性リガンド結合アッセイを使用して測定できる。５−ＨＴ1A親和性はＨｏｙｅｒら，（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，３７６，８５（１９８６））の手順を使用して測定できる。５−ＨＴ1B親和性はＨｅｕｒｉｎｇおよびＰｅｒｏｕｔｋａ（Ｊ.Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，７，８９４（１９８７））の手順を使用して測定できる。
【００９０】
５−ＨＴ1B結合部位における本発明の化合物のインビトロ活性は、以下の手順に従って測定し得る。ウシ尾状核組織をホモジナイズし、５０ｍＭ  ＴＲＩＳ・塩酸塩（塩酸トリス［ヒドロキシメチル］アミノメタン）を含有するｐＨ７.７の緩衝液２０容量に懸濁する。次いでホモジネートを４５,０００Ｇで１０分間遠心分離する。次いで上清を廃棄し、得られたペレットを約２０容量の５０ｍＭ  ＴＲＩＳ・塩酸塩緩衝液（ｐＨ７.７）に再懸濁する。次いでこの懸濁液を３７℃で１５分間プレインキュベートした後、この懸濁液を再び４５,０００Ｇで１０分間遠心分離し、上清を廃棄する。得られたペレット（約１グラム）を、０.０１パーセントのアスコルビン酸を含有し（最終ｐＨ７.７）、かつ１０μＭのパルジリンおよび４ｍＭの塩化カルシウム（ＣａＣｌ2）を含有する１５ｍＭ  ＴＲＩＳ・塩酸塩緩衝液１５０ｍｌに再懸濁する。この懸濁液を使用前の少なくとも３０分間、氷上に保持する。
【００９１】
阻害剤、コントロール又は賦形剤を、次いで以下の手順に従ってインキュベートする。２０パーセントのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）／８０パーセントの蒸留水の溶液５０μｌに、０.０１パーセントのアスコルビン酸を含有し（ｐＨ７.７）、かつ１０μＭのパルジリンおよび４μＭの塩化カルシウム、ならびに１００ｎＭの８−ヒドロキシ−ＤＰＡＴ（ジプロピルアミノテトラリン）および１００ｎＭのメスレルギン（ｍｅｓｕｌｅｒｇｉｎｅ）を含有する５０ｍＭ  ＴＲＩＳ・塩酸塩緩衝液中のトリチウム化５−ヒドロキシトリプタミン（２ｎＭ）２００μｌを添加する。この混合物にウシ尾状核組織７５０μｌを添加し、得られた懸濁液を、均一な懸濁液を確実にするために渦撹拌する。次いでこの懸濁液を振とう式水浴中において２５℃で３０分間インキュベートする。インキュベーション完了後、懸濁液をガラス繊維フィルター（例えばＷｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｂ−ｆｉｌｔｅｒｓTM）を使用してろ過する。次いでペレットを５０ｍＭ  ＴＲＩＳ・塩酸塩緩衝液（ｐＨ７.７）４ｍｌで３回洗浄する。次いでシンチレーション液（ａｑｕａｓｏｌ  ２TM）５ｍｌを入れたシンチレーションバイアルにペレットを入れ、終夜静置する。各用量の化合物について阻害パーセントを計算できる。次いで阻害パーセント値からＩＣ50値を計算できる。
【００９２】
５−ＨＴ1A結合能に関する本発明の化合物の活性は、以下の手順に従って測定できる。ラット脳皮質組織をホモジナイズし、１グラムのロットのサンプルに分割し、そして１０容量の０.３２Ｍショ糖溶液で希釈する。次いでこの懸濁液を９００Ｇで１０分間遠心分離し、上清を分離し、７０,０００Ｇで１５分間再遠心分離する。上清を廃棄し、ペレットを１５ｍＭ  ＴＲＩＳ・塩酸塩緩衝液（ｐＨ７.５）１０容量に再懸濁する。この懸濁液を３７℃で１５分間インキュベートさせる。プレインキュベーションが完了した後、懸濁液を７０,０００Ｇで１５分間遠心分離し、上清を廃棄する。得られた組織ペレットを、４ｍＭの塩化カルシウムおよび０.０１パーセントのアスコルビン酸を含有する５０ｍＭ  ＴＲＩＳ・塩酸塩緩衝液（ｐＨ７.７）に再懸濁する。実験の用意ができるまで組織を−７０℃で保存する。この組織を使用直前に解凍し、１０μｍパルジリンで希釈し、氷上に保持することができる。
【００９３】
次いで組織を以下の手順に従ってインキュベートする。コントロール５０マイクロリットル、阻害剤又は賦形剤（最終濃度１パーセントＤＭＳＯ）を種々の投薬量で調製する。この溶液に、４ｍＭの塩化カルシウム、０.０１パーセントのアスコルビン酸およびパルジリンを含有する５０ｍＭ  ＴＲＩＳ・塩酸塩緩衝液（ｐＨ７.７）中１.５ｎＭ濃度のトリチウム化ＤＰＡＴ  ２００μｌを添加する。次いでこの溶液に組織７５０μｌを添加し、得られた懸濁液を、均一性を確実にするために渦撹拌する。次いで懸濁液を振とう式水浴中、３７℃で３０分間インキュベートする。次いでこの溶液をろ過し、１５４ｍＭの塩化ナトリウムを含有する１０ｍＭ  ＴＲＩＳ・塩酸塩（ｐＨ７.５）４ｍｌで２回洗浄する。各用量の化合物、コントロール又は賦形剤について阻害パーセントを計算する。阻害パーセント値からＩＣ50値を計算する。
【００９４】
以下の実施例に記載される本発明の式Ｉの化合物を、前述の手順を使用して５−ＨＴ1Aおよび５−ＨＴ1B親和性についてアッセイした。試験をしたこのような本発明の化合物は全て、５−ＨＴ1B親和性については０.６０μＭ未満のＩＣ50、５−ＨＴ1A親和性については１.０μＭ未満のＩＣ50を示した。
【００９５】
５−ＨＴ1A受容体および５−ＨＴ1B受容体における本発明の化合物の作用薬活性および拮抗薬活性は、以下の手順に従って単一飽和濃度を使用して測定できる。雄性Ｈａｒｔｌｅｙモルモットを断頭し、海馬から５−ＨＴ1A受容体を切り取り、一方５−ＨＴ1B受容体はＭｃｌｌｗａｉｎ組織細断機で３５０ｍＭにスライスし、適切な切片から黒質を切り取ることにより得られる。１ｍＭ  ＥＧＴＡを含有する５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７.５）中で手持ち式ガラス−Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）ホモジナイザーを使用して個々の組織をホモジナイズし、４℃において３５,０００×ｇで１０分間遠心分離する。１ｍＭのＥＧＴＡを含有する１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７.５）に、チューブ１つ当たりタンパク質２０ｍｇ（海馬）または５ｍｇ（黒質）の最終タンパク質濃度になるようにペレットを再懸濁する。以下の薬剤を、各チューブ内の反応混合物が、２.０ｍＭのＭｇＣｌ2、０.５ｍＭのＡＴＰ、１.０ｍＭのｃＡＭＰ、０.５ｍＭのＩＢＭＸ、１０ｍＭのホスホクレアチン、０.３１ｍｇ／ｍｌのクレアチンホスホキナーゼ、１００μＭのＧＴＰおよび０.５〜１マイクロキュリーの［32Ｐ］−ＡＴＰ（３０Ｃｉ／ｍｍｏｌ：ＮＥＧ−００３−Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ）を含有するように添加する。シリコン処理したミクロチューブに組織を添加することにより（三重試験）、３０℃で１５分間のインキュベーションを開始する。各チューブに組織２０μＬ、薬物または緩衝液（最終濃度の１０倍）１０μＬ、３２ｎＭ作用薬または緩衝液（最終濃度の１０倍）１０μＬ、フォルスコリン（最終濃度３μＭ）２０μＬ、および上記反応混合物４０μＬを入れる。カラムからのｃＡＭＰ回収をモニタリングするために４０,０００ｄｐｍの［3Ｈ］−ｃＡＭＰ（３０Ｃｉ／ｍｍｏｌ：ＮＥＴ−２７５−Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ）を含有する、２％ＳＤＳ、１.３ｍＭ  ｃＡＭＰ、４５ｍＭ  ＡＴＰの溶液１００μＬを添加することにより、インキュベーションを停止する。［32Ｐ］−ＡＴＰおよび［32Ｐ］−ｃＡＭＰの分離は、Ｓａｌｏｍｏｎら，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７４，５８，５４１−５４８の方法を使用して達成される。放射能を液体シンチレーション計数により定量する。最大阻害を、５−ＨＴ1A受容体に対する１０μＭの（Ｒ）−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ、及び５−ＨＴ1B受容体に対する３２０ｎＭの５−ＨＴにより規定する。次いで試験化合物による阻害パーセントを、５−ＨＴ1A受容体に対する（Ｒ）−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ、又は５−ＨＴ1B受容体に対する５−ＨＴの阻害作用との関連により計算する。フォルスコリン剌激アデニラートシクラーゼ活性の作用薬誘発性阻害の逆転を、３２ｎＭ作用薬の効果に関して計算する。
【００９６】
本発明の化合物を、以下の手順に従ってモルモットにおける５−ＨＴ1B作用薬誘発低体温に拮抗するインビボ活性について試験することができる。
【００９７】
Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒから入手した雄性Ｈａｒｔｌｅｙモルモット（到着時体重２５０〜２７５グラム、試験時体重３００〜６００グラム）を実験に被験体として用いる。モルモットを実験前少なくとも７日間、午前７時から午後７時までの日照計画の標準的な実験室条件下に収容する。試験時まで食物と水を自由に摂取させる。
【００９８】
本発明の化合物は、１ｍｌ／ｋｇの容量で溶液として投与できる。使用する賦形剤を化合物の溶解度に応じて変更する。試験化合物を典型的には、［３−（１−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（３−ニトロピリジン−３−イル）−アミン（ＰＣＴ公報ＷＯ９３／１１１０６（１９９３年６月１０日公開）に記載されるように製造でき、５.６ｍｇ／ｋｇの用量で皮下投与される）のような５−ＨＴ1B作用薬の、６０分前に経口投与（ｐ.ｏ.）するか、または０分前に皮下投与（ｓ.ｃ.）する。１回目の体温読取りを行う前に、木屑を入れた金網床付きの透明なプラスチック製靴箱に各モルモットを入れて、周囲に３０分間慣れさせる。次いでそれぞれの体温読取り後、動物を同じ靴箱に戻す。それぞれの体温測定前に、各動物を３０秒間片手でしっかり持つ。体温測定には動物用小型探針を備えたデジタル体温計を用いる。探針はエポキシ製先端を有する半柔軟性のナイロン製である。体温探針を直腸に６ｃｍ挿入し、そこに３０秒間、または安定な記録が得られるまで保持する。次いで体温を記録する。
【００９９】
経口スクリーニング実験において、−９０分に「薬物投与前」ベースライン体温の読取りを行い、−６０分に試験化合物を投与し、さらに−３０分に読取りを行う。次いで０分に５−ＨＴ1B作用薬を投与し、３０、６０、１２０および２４０分後に体温を測定する。
【０１００】
皮下スクリーニング実験では、−３０分に薬物投与前ベースライン体温の読取りを行う。試験化合物と５−ＨＴ1B作用薬を同時に投与し、３０、６０、１２０および２４０分後に体温を測定する。
【０１０１】
Ｎｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ事後分析で反復測定して、二元配置分散分析によりデータを分析する。
【０１０２】
本発明の活性化合物は、それらがイヌの摘出された伏在静脈片の収縮においてスマトリプタンを模倣する程度を調べることにより、抗片頭痛薬として評価することができる（Ｐ．Ｐ．Ａ．Ｈｕｍｐｈｒｅｙら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，９４，１１２８（１９８８））。この作用は、既知のセロトニン拮抗薬であるメチオテピンにより遮断できる。スマトリプタンは片頭痛の治療に有用であることが知られており、麻酔したイヌにおいて頸動脈血管抵抗を選択的に高める。スマトリプタン効力の薬理学的基準は、Ｗ．Ｆｅｎｗｉｃｋら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，９６，８３（１９８９）で考察されている。
【０１０３】
セロトニン５−ＨＴ1作用薬活性は、受容体源としてラット皮質、及び放射性リガンドとして［3Ｈ］−８−ＯＨ−ＤＰＡＴを使用して５−ＨＴ1A受容体について記載されたように（Ｄ．Ｈｏｙｅｒら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１１８，１３（１９８５））、そして受容体源としてウシ尾状核、及び放射性リガンドとして［3Ｈ］セロトニンを使用して５−ＨＴ1B受容体について記載されたように（Ｒ．Ｅ．ＨｅｕｒｉｎｇおよびＳ．Ｊ．Ｐｅｒｏｕｔｋａ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，７，８９４（１９８７））、インビトロ受容体結合アッセイにより測定することができる。試験した活性化合物の全てが、いずれのアッセイにおいても１μＭまたはそれ以下のＩＣ50を示した。
【０１０４】
式Ｉの化合物は、他の１種またはそれ以上の治療剤、例えば、三環系抗うつ薬（例えば、アミトリプチリン、ドチエピン、ドキセピン、トリミプラミン、ブトリピリン（ｂｕｔｒｉｐｙｌｉｎｅ）、クロミプラミン、デシプラミン、イミプラミン、イプリンドール、ロフェプラミン、ノルトリプチリンまたはプロトリプチリン）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（例えば、イソカルボキシアジド、フェネルジンまたはトラニルシクロプラミン（ｔｒａｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒａｍｉｎｅ））、若しくは５−ＨＴ再取込み阻害剤（例えば、フルボキサミン、セルトラリン、フルオキセチンまたはパロキセチン）のような種々の抗うつ薬と併用して、及び／又はドパミン作用性抗パーキンソン病薬のような抗パーキンソン病薬と併用して（例えば、レボドパ、好ましくは末梢デカルボキシラーゼ阻害剤、例えば、ベンセラジドもしくはカルビドパとの組み合わせ、またはドパミン作用薬、例えば、ブロモクリプチン、リスリド若しくはペルゴリドとの組み合わせ）、有利に使用され得る。本発明は、１種またはそれ以上の他の治療剤と組み合わせた、一般式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物の使用を包含するということが理解されるべきである。
【０１０５】
５−ＨＴ再取込み阻害剤（例えば、フルボキサミン、セルトラリン、フルオキセチンまたはパロキセチン）、好ましくはセルトラリン、またはその薬学的に許容しうる塩もしくは多形と組み合わせた、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容しうる塩（式Ｉの化合物と５−ＨＴ再取込み阻害剤の組み合わせを、本明細書においては「活性な組み合わせ」と呼ぶ）は、有用な精神療法であり、そして増強されたセロトニン神経伝達によりその処置が促進される障害（例えば、高血圧、うつ病の全ての形態（例えば、癌患者におけるうつ病、パーキンソン病患者におけるうつ病、心筋梗塞後うつ病、亜症候群症候性うつ病、不妊症女性におけるうつ病、小児うつ病、大うつ病性障害、単一エピソードのうつ病、反復性うつ病、幼児虐待誘発うつ病、分娩後うつ病、気分変調；非定型的特徴、メランコリーの特徴、精神病性の特徴、緊張病性の特徴を伴うか又は伴わない、軽症、中等症、又は重症のうつ病；季節性情動障害、老人性うつ病、慢性うつ病；抑うつ気分または不安及び抑うつ気分を伴う適応障害；混合型の不安及び抑うつ；物質誘発性気分障害；並びに一般的な病状に続発する気分障害）、全般性不安障害、恐怖症（例えば、広場恐怖症、対人恐怖、および単純恐怖）、心的外傷後ストレス症候群、回避性人格障害、早漏、摂食障害（例えば、拒食症および神経性大食症）、肥満、薬物依存（例えば、アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、ニコチン及びベンゾジアゼピン系薬に対する嗜癖）、群発性頭痛、片頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫性障害、パニック障害、記憶障害（例えば、痴呆、健忘障害、及び加齢性認知低下（ＡＲＣＤ））、パーキンソン病（例えば、パーキンソン病における痴呆、神経遮断薬誘発性パーキンソニズム及び遅発性ジスキネジー）、内分泌障害（例えば、高プロラクチン血症）、血管けいれん（特に脳血管において）、小脳性運動失調、胃腸管障害（運動性及び分泌の変化を含む）、統合失調症の陰性症状、月経前症候群、線維筋肉痛症候群、緊張性尿失禁、ツレット症候群、抜毛癖、窃盗癖、男性不能症、癌（例えば、小細胞肺癌）、慢性発作性片側頭痛、頭痛（血管障害に関連）、双極性障害（抑うつ期にあるものを含む）、注意欠陥／過活動性障害（ＡＤＨＤ））の処置において使用され得る。
【０１０６】
セロトニン（５−ＨＴ）再取込み阻害剤、好ましくはセルトラリンは、ヒトを含む哺乳動物において、部分的にはセロトニンのシナプトソーム取込みを遮断するそれらの能力に起因して、うつ病；薬物依存；パニック障害、全般性不安障害、広場恐怖症、単純恐怖、対人恐怖および心的外傷後ストレス障害を含む不安障害；強迫性障害；回避性人格障害ならびに早漏に対してポジティブな活性を示す。
【０１０７】
米国特許第４,５３６,５１８号は、セルトラリンの合成、うつ病に対する医薬組成物および使用を記載し、全て参照により本明細書に加入される。
【０１０８】
抗うつ薬としての活性な組み合わせの活性及び関連する薬理学的特性は、以下の方法（１）〜（４）により判定することができ、これらの方法はＫｏｅ，Ｂ．ら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２２６（３），６８６−７００（１９８３）に記載されている。詳細には、（１）マウスが水槽から逃げ出す努力に対し影響を及ぼすそれらの能力（Ｐｏｒｓｏｌｔのマウス「行動絶望（ｂｅｈａｖｉｏｒ  ｄｅｓｐａｉｒ）」試験）、（２）マウスにおいてインビボで５−ヒドロキシトリプトファン誘発性行動状態を増強するそれらの能力、（３）ラットの脳においてインビボで塩酸ｐ−クロロアンフェタミンのセロトニン枯渇活性に拮抗するそれらの能力、ならびに（４）インビトロでラット脳シナプトソーム細胞によるセロトニン、ノルエピネフリンおよびドパミンの取込みを遮断するそれらの能力を調べることにより活性を決定することができる。マウスにおいてインビボでレセルピン低体温に対抗する活性な組み合わせの能力は、米国特許第４,０２９,７３１号に記載の方法に従って決定することができる。
【０１０９】
本発明の組成物は、１種またはそれ以上の薬学的に許容しうる担体を使用して従来の方法により製剤化し得る。それ故、本発明の活性化合物を経口、口内、鼻腔内、非経口（例えば、静脈内、筋内または皮下）若しくは直腸投与用に、又は吸入または通気による投与に適した形態に製剤化し得る。
【０１１０】
経口投与については、医薬組成物は、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、乳糖、微結晶セルロースまたはリン酸カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、バレイショデンプンまたはグリコールデンプンナトリウム）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のような薬学的に許容しうる補形剤を用いて従来の方法により製造される、例えば、錠剤またはカプセル剤の形態をとり得る。錠剤は当該分野で周知の方法でコーティングされ得る。経口投与用の液体製剤は、例えば、液剤、シロップ剤若しくは懸濁剤の形態をとっても、又はそれらを使用前に水その他の適切な賦形剤で構成するための乾燥製品として提供してもよい。このような液体製剤は、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロースまたは硬化食用油脂）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアラビアゴム）；非水性賦形剤（例えば、アーモンド油、油性エステルまたはエチルアルコール）；および保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはプロピルまたはソルビン酸）のような薬学的に許容しうる添加物を用いて、従来の手段により製造し得る。
【０１１１】
口内投与については、組成物は従来の方法で配合された錠剤またはロゼンジの形態をとり得る。
【０１１２】
本発明の活性化合物を、注射（従来のカテーテル挿入法または注入を含む）により非経口投与用に配合し得る。注射用配合物は、単位投薬形態で、例えば、アンプル中で、又は複数回用量容器中に、添加された保存剤と共に提供され得る。これらの組成物は、油性または水性賦形剤中の懸濁液剤、液剤または乳剤のような形態をとり得、そして懸濁化剤、安定剤および／または分散剤のような製剤化剤を含有してもよい。あるいは活性成分は、使用前に適切な賦形剤（例えば、発熱物質を含有しない滅菌水）で再構成するための散剤の形態であってもよい。
【０１１３】
本発明の活性化合物はまた、例えば、カカオ脂その他のグリセリドのような従来の坐剤基剤を含有する坐剤または貯留浣腸剤のような直腸組成物で製剤化されてもよい。
【０１１４】
鼻腔内投与または吸入による投与については、本発明の活性化合物は、患者が吸い込むか若しくは圧入するポンプスプレー容器からの液剤若しくは懸濁液剤の形態で、又は適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素その他の適切なガスを用いて加圧容器またはネブライザーからエアゾールスプレーとして現れるもの（ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ）として都合良く送達される。加圧エアゾール剤の場合、投薬単位は定量送達弁を設けることにより確定できる。加圧容器またはネブライザーは、活性化合物の液剤または懸濁液剤を含有し得る。吸入器または注入器における使用のためのカプセルおよびカートリッジ（例えば、ゼラチン製）は、本発明の化合物および乳糖またはデンプンのような適切な粉末基剤の粉末混合物を含有するように配合し得る。
【０１１５】
上で言及した状態（例えば、うつ病）の処置のために平均的成人に経口、非経口または口内投与するための本発明の活性化合物の提案される用量は、単位用量当たり０.１〜２００ｍｇの活性成分であり、これを例えば、１日１〜４回投与し得る。
【０１１６】
平均的成人において上で言及された状態（例えば、片頭痛）の処置のためのエアゾール剤は、好ましくは、計量された各用量、すなわち「一吹き」のエアゾールが本発明の化合物２０〜１０００μｇを含有するように調整される。エアゾールを用いた日用量は全体で１００μｇ〜１０ｍｇの範囲内であろう。投与は１日数回、例えば、２、３、４または８回であり得、例えば、各回１、２または３用量を投与する。
【０１１７】
上記状態のいずれかを有する被験体の処置のために、５−ＨＴ再取込み阻害剤と共に本発明の活性化合物を使用することに関し、これらの化合物を単独で、または薬学的に許容しうる担体と組み合わせて、前記に示したいずれかの経路で投与し得ること、及びこのような投与が、単回投薬および複数回投薬の両方で行うことができることに留意するべきである。より詳細には、活性な組み合わせを多様な種々の剤形で投与することができ、すなわちそれらを、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ、トローチ、ハードキャンデー、散剤、スプレー剤、水性懸濁剤、注射液、エリキシル剤、シロップ剤などの形態で、薬学的に許容しうる種々の不活性担体と組み合わせられ得る。このような担体としては、固体希釈剤または充填剤、滅菌水性媒体、および種々の非毒性有機溶剤などが挙げられる。さらに、このような経口医薬製剤は、甘味および／または芳香をつけるために一般に用いられている種類の種々の薬剤により適宜、甘味および／または芳香をつけることができる。一般に、式Ｉの化合物は、全組成の約０.５〜約９０質量％の範囲の濃度レベルで、すなわち目的とする単位投薬量を提供するのに十分な量でこのような剤形中に存在し、そして５−ＨＴ再取込み阻害剤、好ましくはセルトラリンは、全組成の約０.５〜約９０質量％の範囲の濃度レベルで、すなわち目的とする単位投薬量を提供するのに十分な量でこのような剤形中に存在する。
【０１１８】
上で言及した状態の処置のために平均的成人に経口、非経口、直腸または口内投与するための併用製剤（本発明の活性化合物および５−ＨＴ再取込み阻害剤を含有する製剤）中の本発明の活性化合物の提案される日用量は、単位用量当たり約０.０１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、好ましくは約０.１ｍｇ〜約２００ｍｇの式Ｉの活性成分であり、これは例えば、１日に１〜４回投与され得る。
【０１１９】
上で言及した状態の処置のために平均的成人に経口、非経口または口内投与するための併用製剤中の５−ＨＴ再取込み阻害剤、好ましくはセルトラリンの提案される日用量は、単位用量当たり約０.１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、好ましくは約１〜約２００ｍｇの５−ＨＴ再取込み阻害剤であり、これは例えば、１日に１〜４回投与され得る
上で言及した状態の処置のために平均的成人に経口、非経口または口内投与するための併用製剤中の本発明の活性化合物に対するセルトラリンの好ましい用量比は、約０.００００５〜約２０,０００、好ましくは約０.２５〜約２,０００である。
【０１２０】
平均的成人において上で言及した状態の処置のためのエアゾール併用製剤は、好ましくは、計量された各用量、すなわち「一吹き」のエアゾールが約０.０１μｇ〜約１００ｍｇの本発明の活性化合物、好ましくは約１μｇ〜約１０ｍｇのこのような化合物を含有するように調整される。投与は１日数回、例えば、２、３、４または８回であり得、例えば、各回１、２または３用量を投与する。
【０１２１】
平均的成人において上で言及した状態の処置のためのエアゾール剤は、好ましくは、計量された各用量、すなわち「一吹き」のエアゾールが約０.０１ｍｇ〜約２０００ｍｇの５−ＨＴ再取込み阻害剤（好ましくはセルトラリン）、好ましくは約１ｍｇ〜約２００ｍｇのセルトラリンを含有するように調整される。投与は１日数回、例えば、２、３、４または８回であり得、例えば、各回１、２または３用量を投与する。
【０１２２】
前記のように、式Ｉの化合物と組み合わせた５−ＨＴ再取込み阻害剤、好ましくはセルトラリンは、抗うつ薬としての治療用途に容易に適合され得る。一般に、５−ＨＴ再取込み阻害剤、好ましくはセルトラリン、および式Ｉの化合物を含有するこれらの抗うつ薬組成物は、通常は約０.０１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲の５−ＨＴ再取込み阻害剤（好ましくはセルトラリン）、好ましくは約０.１ｍｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲のセルトラリンと；約０.００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲の式Ｉの化合物、好ましくは約０.０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲の式Ｉの化合物の投薬量で投与されるが、処置される被験体の状態および選択される特定の投与経路に依存して必然的に変動するであろう。
【実施例】
【０１２３】
以下の実施例は本発明の化合物の製造を説明する。融点は未補正である。ＮＭＲデータはｐｐｍ（δ）で報告され、サンプル溶媒（他に明記されていなければ重クロロホルム）からの重水素ロックシグナルを基準にする。比旋光度は室温でナトリウムＤ線（５８９ｎｍ）を使用して測定した。市販の試薬をさらに精製せずに利用した。ＴＨＦはテトラヒドロフランを指す。ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを指す。クロマトグラフィーは、３２〜６３ｍｍシリカゲルを使用して行い、そして窒素圧（フラッシュクロマトグラフィー）条件下で実行したカラムクロマトグラフィーを指す。室温または周囲温度は２０〜２５℃を指す。非水性反応はすべて、簡便さおよび収率最大化のため窒素雰囲気下で実施した。減圧濃縮はロータリーエバポレーターを使用したことを意味する。
【０１２４】
実施例１
２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−モルホリン−３−オン
Ｎ２雰囲気下、ＮａＨ（０.１１８ｇ、２.９４ｍｍｏｌの６０％油中分散）及び６ｍｌ無水ＴＨＦのスラリーを、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンズアルデヒド０.１９９ｇ（０.９８ｍｍｏｌ）、０.３００ｇ（１.２２ｍｍｏｌ、製造１を参照のこと）及びＴＨＦ４ｍＬで少しずつ処理した。いくらか発泡した。この混合物を室温で９０分間撹拌し、次いで加熱還流させた。５日後、この反応液を室温まで冷却し、そしてこの混合物を水、次いで酢酸エチルを加えてクエンチし、次いで粘性のエマルジョンを生じた。２Ｎ  ＨＣｌを用いてこれを酸性にし、そしてＥｔ2Ｏで抽出した。次いで水層を２Ｎ  ＮａＯＨを用いて塩基性にし、そして塩化メチレンで再抽出した。有機抽出物を水、そして飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして真空で濃縮して黄褐色油状物とした（０.１６１ｇ）。質量スペクトル  ４３１（Ｍ＋）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２５０ＭＨｚ）  δ  ８.０４（１Ｈ，ｄｄ）、７.６５（２Ｈ，ｍ）、７.５３（２Ｈ，ｍ）、７.２３（２Ｈ，ｍ）、７.０５（２Ｈ，ｍ）、４.３９（２Ｈ，ｍ）、４.０１（２Ｈ，ｍ）、３.０６（４Ｈ，ｂｓ）、２.７２（４Ｈ，ｂｓ）、２.３９（３Ｈ，ｓ）。
【０１２５】
実施例２〜２２における以下の化合物は、実施例１に記載される方法と同様の方法で作製した：
実施例２
２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−モルホリン−３−オン塩酸塩
白色固体。質量スペクトル  ４３２（Ｍ＋１）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、２５０ＭＨｚ）  δ  ７.９７（１Ｈ，ｄ）、７.８９（１Ｈ，ｓ）、７.６０（２Ｈ，ｍ）、７.２３（１Ｈ，ｄｄ）、７.０７（２Ｈ，ｍ）、７.０１（１Ｈ，ｓ）、４.３７（２Ｈ，ｍ）、４.０５（２Ｈ，ｍ）、３.４３（２Ｈ，ｍ）、３.１２（４Ｈ，ｍ）、３.００（２Ｈ，ｍ）、２.８０（３Ｈ，ｓ）。
【０１２６】
実施例３
２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−４−（４−イソプロピルフェニル）−モルホリン−３−オン
固体、Ｍ.Ｐ.１５５−１５６℃。質量スペクトル  ４０６（Ｍ＋１）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２５０ＭＨｚ）  δ  ８.０５（１Ｈ，ｄｄ）、７.３３（１Ｈ，ｓ）、７.２４（４Ｈ，ｍ）、７.０３（２Ｈ，ｍ）、４.３６（２Ｈ，ｍ）、３.９６（２Ｈ，ｍ）、３.１０（４Ｈ，ｂｓ）、２.８９（１Ｈ，ｍ）、２.７５（４Ｈ，ｂｓ）、２.３６（３Ｈ，ｂｓ）、１.２５（６Ｈ，ｄ）。
【０１２７】
実施例４
２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−４−フェニル−モルホリン−３−オン
淡褐色油状物。質量スペクトル  ３６４（Ｍ＋１）。
【０１２８】
実施例５
２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−モルホリン−３−オン
オフホワイト固体。Ｍ.Ｐ.１６９−１７１℃。質量スペクトル  ４２０（Ｍ＋１）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２５０ＭＨｚ）  δ  ８.０６（１Ｈ，ｄｄ）、７.４１（２Ｈ，ｍ）、７.３９（１Ｈ，ｓ）、７.２８（２Ｈ，ｍ）、７.１９（２Ｈ，ｍ）、７.０２（２Ｈ，ｍ）、４.３５（２Ｈ，ｍ）、３.９５（２Ｈ，ｍ）、３.００（４Ｈ，ｂｓ）、２.６３（４Ｈ，ｂｓ）、２.３２（３Ｈ，ｓ）、１.２９（９Ｈ，ｓ）。
元素分析  Ｃ26Ｈ33Ｎ3Ｏ2・Ｈ2Ｏについての計算値：Ｃ，７１.３７，Ｈ，８.０６，Ｎ，９.６０。実測値：Ｃ，７１.７３，Ｈ，７.９２，Ｎ，９.３４。
【０１２９】
実施例６
２−［２−（３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−モルホリン−３−オン
淡黄褐色固体。Ｍ.Ｐ.１６７−１６８℃。質量スペクトル  ４４８（Ｍ＋１）。
【０１３０】
実施例７
４−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−フェニル］−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−モルホリン−３−オン
黄褐色油状物。質量スペクトル  ４２２（Ｍ＋１）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２５０ＭＨｚ）  δ  ８.０５（１Ｈ，ｄｄ）、７.５１（２Ｈ，ｄ）、７.３３（３Ｈ，ｍ）、７.２０（１Ｈ，ｍ）、７.０１（２Ｈ，ｍ）、４.３５（２Ｈ，ｍ）、３.９５（２Ｈ，ｍ）、３.００（４Ｈ，ｂｓ）、２.６５（４Ｈ，ｂｓ）、２.３３（３Ｈ，ｓ）、１.５５（６Ｈ，ｓ）。
【０１３１】
実施例８
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［４−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−モルホリン−３−オン
淡黄色油状物。質量スペクトル  ４３８（Ｍ＋１）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２５０ＭＨｚ）  δ  ７.８２（１Ｈ，ｄｄ）、７.３８（３Ｈ，ｍ）、７.２８（２Ｈ，ｍ）、６.９４（１Ｈ，ｍ）、６.９０（１Ｈ，ｄｔ）、４.３７（２Ｈ，ｍ）、３.９５（２Ｈ，ｍ）、２.９５（４Ｈ，ｂｓ）、２.５８（４Ｈ，ｂｓ）、２.２８（３Ｈ，ｓ）、１.２９（９Ｈ，２）。
【０１３２】
実施例９
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−モルホリン−３−オン塩酸塩
白色固体。Ｍ.Ｐ.１３９−１４２℃。質量スペクトル  ４５４（Ｍ＋）、４５６。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ  ２５０ＭＨｚ）  δ  ７.４８（２Ｈ，ｄｄ）、７.３３（２Ｈ，ｄ）、７.２６（１Ｈ，ｔ）、７.２０（１Ｈ，ｍ）、７.０５（１Ｈ，ｄｄ）、６.８４（１Ｈ，ｓ）、４.３１（２Ｈ，ｍ）、３.９５（２Ｈ，ｍ）、３.５３（２Ｈ，ｍ）、３.２６（４Ｈ，ｍ）、３.０８（２Ｈ，ｔ）、２.９３（３Ｈ，ｓ）、１.３２（９Ｈ，ｓ）。
【０１３３】
実施例１０
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［４−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−モルホリン−３−オン
ベージュ固体.Ｍ.Ｐ.２０９−２１０.８℃。質量スペクトル  ４５４（Ｍ＋）、４５６。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、２５０ＭＨｚ）  δ  ７.９３（１Ｈ，ｄ）、７.３９（２Ｈ，ｄ）、７.３０（２Ｈ，ｄ）、７.０５（１Ｈ，ｄｄ）、６.９８（１Ｈ，ｄ）、６.９３（１Ｈ，ｓ）、４.３４（２Ｈ，ｄｔ）、３.９４（２Ｈ，ｄｔ）、３.２６（４Ｈ，ｓ＋ｍ）、２.８４（４Ｈ，ｂｓ）、２.１７（３Ｈ，ｂｓ）、１.２５（９Ｈ，ｓ）。
【０１３４】
実施例１１
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［６−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−モルホリン−３−オン塩酸塩
浅黄色固体。Ｍ.Ｐ.１８７.５−１９２.６℃。質量スペクトル  ４３８（Ｍ＋１）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、２５０ＭＨｚ）  δ  ７.４８（２Ｈ，ｄｄ）、７.３２（２Ｈ，ｄ）、６.９０（２Ｈ，ｄｄ）、６.７７（１Ｈ，ｓ）、４.３０（２Ｈ，ｍ）、３.９５（２Ｈ，ｍ）、３.５４（２Ｈ，ｄ）、３.３７（２Ｈ，ｍ）、３.２７（２Ｈ，ｍ）、３.０６（２Ｈ，ｔ）、２.９３（３Ｈ，ｓ）、１.３１（９Ｈ，ｓ）。
【０１３５】
実施例１２
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［３−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−モルホリン−３−オン
黄褐色固体。Ｍ.Ｐ.１８４.３−１８７.１℃。質量スペクトル  ４３８（Ｍ＋１）。
【０１３６】
実施例１３
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−トリフルオロメチル−ベンジリデン］−モルホリン−３−オン塩酸塩
オフホワイト固体。Ｍ.Ｐ.２０５℃分解  質量スペクトル  ４８８（Ｍ＋１）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、２５０ＭＨｚ）  δ  ７.４７（４Ｈ，ｍ）、７.４１（１Ｈ，ｍ）、７.３４（２Ｈ，ｍ）、６.９１（１Ｈ，ｍ）、４.２１（２Ｈ，ｄｄ）、３.９３（２Ｈ，ｄｄ）、３.５６（２Ｈ，ｂｄ）、３.２８（３Ｈ，ｄ）、３.２７（１Ｈ，ｍ）、３.２６（２Ｈ，ｍ）、２.９１（２Ｈ，ｓ）、１.３１（９Ｈ，ｓ）。
【０１３７】
実施例１４
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンジリデン］−モルホリン−３−オン
淡褐色固体。Ｍ.Ｐ.１８６.３−１９１.９℃。質量スペクトル  ４８８（Ｍ＋１）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２５０ＭＨｚ）  δ  ８.１４（１Ｈ，ｄｄ）、７.４３（２Ｈ，ｍ）、７.３４（１Ｈ，ｍ）、７.２６（４Ｈ，ｍ）、４.４２（２Ｈ，ｍ）、４.００（２Ｈ，ｍ）、３.５９（２Ｈ，ｔ）、３.５０（２Ｈ，ｄ）、３.２３（２Ｈ，ｄ）、３.１２（２Ｈ，ｍ）、２.７８（３Ｈ，ｓ）。
【０１３８】
実施例１５
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［５−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−モルホリン−３−オン
淡黄褐色固体。Ｍ.Ｐ.２０９.２−２１１.０℃。質量スペクトル  ４３４（Ｍ＋１）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２５０ＭＨｚ）  δ  ７.８６（１Ｈ，ｓ）、７.４１（２Ｈ，ｄ）、７.３９（１Ｈ，ｓ）、７.２８（２Ｈ，ｄ）、７.０３（１Ｈ，ｄｄ）、６.９２（１Ｈ，ｄ）、４.３６（２Ｈ，ｍ）、３.９７（２Ｈ，ｍ）、３.０４（４Ｈ，ｂｓ）、２.７４（４Ｈ，ｂｓ）、２.３９（３Ｈ，ｓ）、２.３０（３Ｈ，ｓ）、１.２９（９Ｈ，ｓ）。
【０１３９】
実施例１６
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［２−（３−（Ｒ）−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンジリデン］−モルホリン−３−オン
黄褐色固体。質量スペクトル  ４３４（Ｍ＋１）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２５０ＭＨｚ）  δ  ７.８５（１Ｈ，ｄｄ）、７.４０（２Ｈ，ｄｄ）、７.２８（１Ｈ，ｍ）、７.１４（２Ｈ，ｍ）、６.８９（２Ｈ，ｍ）、４.３３（２Ｈ，ｍ）、３.９４（２Ｈ，ｍ）、３.２２（５Ｈ，ｍ）、２.９８（１Ｈ，ｍ）、２.２８（６Ｈ，ｓ）、２.１０（１Ｈ，ｍ）、１.８４（１Ｈ，ｍ）、１.２９（９Ｈ，ｓ）。
【０１４０】
実施例１７
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンジリデン］−モルホリン−３−オン
黄色固体。質量スペクトル  ４８８（Ｍ＋１）。
【０１４１】
実施例１８
４−ビフェニル−４−イル−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−モルホリン−３−オン
琥珀色固体。質量スペクトル  ４４０（Ｍ＋１）。
【０１４２】
実施例１９
４−ベンジル−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−モルホリン−３−オン
黄褐色固体。質量スペクトル  ３７８（Ｍ＋１）。
【０１４３】
実施例２０
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−モルホリン−３−オン
白色泡状物質。Ｍ.Ｐ.６８−７０℃。質量スペクトル  ４３４（Ｍ＋１）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２５０ＭＨｚ）  δ  ７.９８（１Ｈ，ｄｄ）、７.３４（２Ｈ，ｍ）、７.２２（４Ｈ，ｍ）、７.０３（２Ｈ，ｍ）、４.６７（２Ｈ，ｓ）、４.１５（２Ｈ，ｍ）、３.４７（２Ｈ，ｍ）、３.１２（６Ｈ，ｍ）、２.６７（３Ｈ，ｂｓ）、１.５０（２Ｈ，ｂｓ）、１.２８（９Ｈ，ｓ）。
【０１４４】
実施例２１
４−（４−クロロベンジル）−５−メチル−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−モルホリン−３−オン塩酸塩
白色固体。質量スペクトル  ４２６（Ｍ＋１）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、２５０ＭＨｚ）  δ  ７.９７（１Ｈ，ｄｄ）、７.３９（２Ｈ，ｍ）、７.３３（２Ｈ，ｍ）、７.２５（１Ｈ，ｍ）、７.０８（２Ｈ，ｍ）、６.９３（１Ｈ，ｓ）、４.９２（１Ｈ，ｄｄ）、４.３３（１Ｈ，ｄｄ）、４.１６（２Ｈ，ｄｑ）、３.６４（１Ｈ，ｍ）、３.５８（２Ｈ，ｍ）、３.３１（４Ｈ，ｍ）、３.２７（２Ｈ，ｍ）、２.８６（３Ｈ，ｓ）、１.２３（３Ｈ，ｄ）。
【０１４５】
実施例２２
２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−４−ピリジン−３−イル−モルホリン−３−オン
黄褐色ロウ状固体。質量スペクトル  ３６５（Ｍ＋１）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２５０ＭＨｚ）  δ  ８.６４（１Ｈ，ｄ）、８.４６（１Ｈ，ｄｄ）、８.０３（１Ｈ，ｄｄ）、７.８１（１Ｈ，ｍ）、７.３８（１Ｈ，ｓ）、７.３３（１Ｈ，ｍ）、７.２２（１Ｈ，ｍ）、７.０３（２Ｈ，ｍ）、４.３７（２Ｈ，ｍ）、４.００（２Ｈ，ｍ）、２.９７（４Ｈ，ｍ）、２.５９（４Ｈ，ｂｓ）、２.３０（３Ｈ，ｓ）。
【０１４６】
実施例２３
（±）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン
方法Ａ
Ｎ２下、３００ｍＬ無水エタノール中の１０％炭素担持Ｐｄ（１.５ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）のスラリーを、２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−モルホリン−３−オン（９.０ｇ、２１.５ｍｍｏｌ；実施例５の表題化合物）で室温にて処理し、続いてギ酸アンモニウム（１３.５５ｇ、２１４.８ｍｍｏｌ）で処理した。９０分後、温度を５０−５５℃に上げて、このレベルに１８時間維持した。室温まで冷却した後、この混合物を珪藻土（ｄ.ｅ.）に通して濾過し、このパッドをエタノール及び水で数回に分けて洗浄した。濾液を真空で濃縮して白色泡状物質とし、これを酢酸エチルと飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液との間で分配し、水層を酢酸エチルでさらに再抽出し、そして合わせた有機抽出物を水、そして飽和ＮａＣｌで洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥した後、溶媒を真空で除去してオフホワイト固体を得た（７.０ｇ）。Ｍ.Ｐ.１４９.２−１５０.１℃。質量スペクトル  ４２２（Ｍ＋１）。
イソプロパノール３ｍＬ中の前出の遊離塩基（０.１４ｇ、０.２７７ｍｍｏｌ）の混合物を、（＋）−Ｌ−酒石酸（０.０４２ｇ、０.２７７ｍｍｏｌ）で処理し、そして沸騰するまで加熱し、次いで放冷させた。溶媒を真空で除去し、残留物を熱メチルエチルケトン（ＭＥＫ）４.０ｍＬから再結晶して半酒石酸塩を白色固体として得た（９４ｍｇ）。Ｍ.Ｐ.１１９−１２０.６℃。
遊離塩基（０.１５３ｇ）もまた（−）−Ｄ−酒石酸を用いて対応する半酒石酸塩の白色固体に変換した（１７２ｍｇ）、Ｍ.Ｐ.１１５.１−１１６.９℃。
【０１４７】
方法Ｂ
１００ｍＬガラスＰａｒｒ振盪瓶中で、２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−モルホリン−３−オン（０.２０ｇ、０.４８ｍｍｏｌ）を無水エタノール２０ｍｌに溶解し、次いで１０％炭素担持Ｐｄ２００ｍｇを添加した。この瓶をＰａｒｒ振盪式水素添加装置に取り付け、そして水素ガスを４０ｐｓｉｇに充填し、次いで６日間振盪し、時々新鮮な触媒（１００ｍｇずつ）を加え、そしてＨ2ガスを再充填した。質量スペクトルが目的の生成物への変換を示したとき、この混合物をＮ2下で珪藻土パッドに通して濾過し、そのフィルターをさらにエタノールで洗浄し、そして濾液を真空で濃縮して黄色油状物とした。この油状物をＥｔ2Ｏで希釈し、そしてＥｔ2Ｏ中１.０ＮのＨＣｌで室温にて撹拌しながら処理して、１時間後に表題生成物を塩酸塩として得た（白色固体、９３ｍｇ）。Ｍ.Ｐ  １７９−１８０℃分解。質量スペクトル  ４２２（Ｍ＋１）。
元素分析  Ｃ26Ｈ35Ｎ3Ｏ2・ＨＣｌ・２Ｈ2Ｏについての計算値：Ｃ，６３.２１，Ｈ，８.１６，Ｎ，８.５０.実測値：Ｃ，６３.１９，Ｈ，７.５９、Ｎ、８.１９。
【０１４８】
方法Ｃ
２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−モルホリン−３−オン（０.４０ｇ、０.９５ｍｍｏｌ）の無水メタノール（２０ｍｌ）３ｍｌ中のスラリーを、ヨウ化サマリウム（ＩＩ）（ＴＨＦ３０ｍｌ中０.１Ｍ  ＳｍＩ2、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ.、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）で処理し、そして５時間室温にて窒素雰囲気下で撹拌した。次いでこの混合物を１０ｍＬの水で希釈し、溶媒を真空で除去し、そして残留物を酢酸エチル／メタノールを使用してフラッシュクロマトグラフィーにかけて生成物の遊離塩基を溶出した。
【０１４９】
実施例２４
ラセミ（±）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オンの（＋）鏡像体および（−）鏡像体へのキラル分離
実施例２３Ａで作製したラセミ化合物の３.９８ｇサンプルを、分取ＨＰＬＣ法（１０ｃｍ×５０ｃｍ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラム、２７５ｍＬ／分の流速、ヘプタン中５％エタノールで溶出）を使用して分離した。
１つ目の鏡像体を含有するフラクション（１０.７分の保持時間、１００％ｅ.ｅ.）を真空で濃縮して浅褐色油状物とした（１.８８ｇ）。この油状物を酢酸エチルに溶解し、そしてＨＣｌガスを飽和した等量の酢酸エチルで処理した。１８時間後、沈殿した固体を濾過し、そしてＥｔ2Ｏで洗浄し、そして真空乾燥して（＋）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン一塩酸塩１.１１ｇを得た。Ｍ.Ｐ.１６５.８−１７１.２℃。質量スペクトル  ４２２（Ｍ＋１）。［α］25D＝＋７５.３°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。
２つ目のより極性の鏡像体を含有するフラクション（１４.６分の保持時間、９８％  ｅ.ｅ.）を真空で濃縮して浅褐色油状物（２.３０ｇ）とし、そして上記と同じ方法で変換して（−）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン一塩酸塩１.６７ｇを得た。Ｍ.Ｐ.１８７.１−１９１.２℃.［α］25D＝−８５.９°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。
【０１５０】
実施例２５〜３８の以下の化合物を、同様の方法で製造した：
実施例２５
（±）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン塩酸塩（方法Ａ）
オフホワイト固体。Ｍ.Ｐ.１８５.７−１８８.１℃。質量スペクトル  ４０８（Ｍ＋１）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、２５０ＭＨｚ）  δ  ７.４１（１Ｈ，ｄｄ）、７.２４（４Ｈ，ｍ）、７.１４（３Ｈ，ｍ）、４.５２（１Ｈ，ｄｄ）、４.１０（１Ｈ，ｍ）、３.５６（２Ｈ，ｄｔ＋ｍ）、３.５１（４Ｈ，ｍ）、３.２６（７Ｈ，ｍ）、２.９１（３Ｈ，ｓ）、２.９０（１Ｈ，ｍ）、１.２２（６Ｈ，ｓ）。
元素分析  Ｃ25Ｈ33Ｎ3Ｏ2・ＨＣｌ・３Ｈ2Ｏについての計算値：Ｃ，６０.２９、Ｈ，８.１０，Ｎ，８.４４.実測値：Ｃ，６０.７６，Ｈ，７.６０，Ｎ，８.５０。
（−）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オンクエン酸塩。
白色固体。Ｍ.Ｐ.７３−７４℃。［α］25D＝−６６.９３°（ｃ＝０.６９、ＭｅＯＨ）
元素分析  Ｃ25Ｈ33Ｎ3Ｏ2・Ｃ6Ｈ8Ｏ7・２Ｈ2Ｏについての計算値：Ｃ，５８.５７，Ｈ，７.１４，Ｎ，６.６１。実測値：Ｃ，５８.７１，Ｈ，７.２１，Ｎ，６.５５。
（＋）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オンクエン酸塩
白色固体。Ｍ.Ｐ.７３−７４℃.
元素分析  Ｃ25Ｈ33Ｎ3Ｏ2・Ｃ6Ｈ8Ｎ7・２.５Ｈ2Ｏについての計算値：Ｃ，５７.７５，Ｈ，７.１９，Ｎ，６.５２。実測値：Ｃ，５８.０５，Ｈ，７.２５，Ｎ，６.２３。
【０１５１】
実施例２６
（±）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［２−クロロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン塩酸塩（方法Ｃ）
黄褐色固体。Ｍ.Ｐ.２１５℃分解。質量スペクトル  ４５６（Ｍ＋）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、２５０ＭＨｚ）  δ  ７.４８（２Ｈ，ｄ）、７.２４（２Ｈ，ｄ）、７.２２（３Ｈ，ｍ）、４.６５（１Ｈ，ｄｄ）、４.１５（１Ｈ，ｍ）、３.８４（２Ｈ，ｍ）、３.７１（１Ｈ，ｍ）、３.４８（４Ｈ，ｍ）、３.２７（４Ｈ，ｍ）、３.１０（１Ｈ，ｄｔ）、２.９２（３Ｈ，ｓ）、１.３０（９Ｈ，ｓ）。
（＋）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［２−クロロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン塩酸塩
白色固体。Ｍ.Ｐ.１０７−１０９℃。
［α］25D＝＋３３.３°（ｃ＝０.６６、ＭｅＯＨ）。
（−）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［２−クロロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン塩酸塩
白色固体。Ｍ.Ｐ.１０７−１０９℃。
［α］25D＝−４１.５°（ｃ＝０.５３、ＭｅＯＨ）。
【０１５２】
実施例２７
（±）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［４−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン（方法Ｃ）
オフホワイト固体。Ｍ.Ｐ.１６１.９−１６３.５℃。質量スペクトル  ４５６（Ｍ＋）、４５８。
（＋）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［４−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン塩酸塩
浅黄色固体。Ｍ.Ｐ.１５９.５−１６１.７℃。
［α］25D＝＋７８.３°（ｃ＝０.５４、ＭｅＯＨ）。
（−）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［４−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン塩酸塩
オフホワイト固体。Ｍ.Ｐ.１５９−１６１.８℃。
［α］25D＝−７９.１°（ｃ＝０.５２、ＭｅＯＨ）。
【０１５３】
実施例２８
（±）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［２−フルオロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン塩酸塩（方法Ｃ）
白色固体。Ｍ.Ｐ.１９０.５−１９２.１℃。質量スペクトル  ４４０（Ｍ＋１）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、２５０ＭＨｚ）  δ  ７.４７（２Ｈ，ｄ）、７.２７（３Ｈ，ｍ）、７.０５（１Ｈ，ｄ）、６.９２（１Ｈ，ｔ）、４.５７（１Ｈ，ｄｄ）、４.０９（１Ｈ，ｍ）、３.８４（２Ｈ，ｍ）、３.６８（１Ｈ，ｍ）、３.５６（２Ｈ，ｍ）、３.３２（６Ｈ，ｍ）、３.１８（１Ｈ，ｍ）、２.９６（１Ｈ，ｍ）、２.９３（３Ｈ，ｓ）、１.３１（９Ｈ，ｓ）。
（＋）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［２−フルオロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン塩酸塩.
白色固体。Ｍ.Ｐ.１７６.９−１７９.３℃。
元素分析  Ｃ26Ｈ34ＦＮ3Ｏ2・ＨＣｌ・１.５Ｈ2Ｏについての計算値：Ｃ，５７.８８，Ｈ，７.２９，Ｎ，７.７９.実測値：Ｃ，５７.９０，Ｈ，７.４１，Ｎ，７.４４。
［α］25D＝＋４０.０°（ｃ＝０.６８、ＭｅＯＨ）。
（−）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［２−フルオロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン塩酸塩.
白色固体。Ｍ.Ｐ.１７８−１８１.４℃。
元素分析  Ｃ26Ｈ34ＦＮ3Ｏ2・ＨＣｌ・３Ｈ2Ｏについての計算値：Ｃ，５８.９１，Ｈ，７.８０，Ｎ，７.９３。実測値：Ｃ，５９.００，Ｈ，７.２８，Ｎ，７.３６。
［α］25D＝−６４.５°（ｃ＝０.６５、ＭｅＯＨ）。
【０１５４】
実施例２９
（±）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［４−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン塩酸塩（方法Ａ）
白色固体。Ｍ.Ｐ.１５５.９−１５９.９℃。質量スペクトル  ４４０（Ｍ＋１）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、２５０ＭＨｚ）  δ  ７.４５（２Ｈ，ｄｄ）、７.２４（１Ｈ，ｄｄ）、７.１７（３Ｈ，ｍ）、６.９８（１Ｈ，ｄｔ）、４.５１（１Ｈ，ｄｄ）、４.１０（１Ｈ，ｄｔ）、３.９２（１Ｈ，ｄｔ）、３.８４（１Ｈ，ｄｔ）、３.６０（１Ｈ，ｍ）、３.４７（３Ｈ，ｍ）、３.２８（３Ｈ，ｍ）、３.１２（５Ｈ，ｍ）、１.３０（９Ｈ，ｓ）。
元素分析  Ｃ26Ｈ34ＦＮ3Ｏ2・ＨＣｌ・２.５Ｈ2Ｏについての計算値：Ｃ，５９.９３，Ｈ，７.７４，Ｎ，８.０６.実測値：Ｃ，５９.９５，Ｈ，８.１９，Ｎ，７.９７。
（＋）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［４−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン塩酸塩.
白色固体。Ｍ.Ｐ.１５７.４−１５９.６℃.質量スペクトル  ４４０（Ｍ＋１）。
元素分析  Ｃ26Ｈ34ＦＮ3Ｏ2・ＨＣｌ・３.５Ｈ2Ｏについての計算値：Ｃ，５７.９３，Ｈ，７.８５，Ｎ，７.７９。実測値：Ｃ，５７.７６，Ｈ，７.３２，Ｎ，７.７９。
［α］25D＝＋８０.１°（ｃ＝１.１１、ＭｅＯＨ）。
（−）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［４−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン塩酸塩.
白色固体。Ｍ.Ｐ.１５６.２−１５８.１℃.質量スペクトル  ４４０（Ｍ＋１）。
元素分析  Ｃ26Ｈ34ＦＮ3Ｏ2・ＨＣｌ・３.５Ｈ2Ｏについての計算値：Ｃ，５７.９３，Ｈ，７.８５，Ｎ，７.７９。実測値：Ｃ，５７.８９，Ｈ，７.８８，Ｎ，７.４４。
［α］25D＝−８８.９°（ｃ＝１.１１、ＭｅＯＨ）。
【０１５５】
実施例３０
（±）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［３−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン塩酸塩（方法Ｃ）
オフホワイト固体。Ｍ.Ｐ.１０７−１０８.７℃。質量スペクトル  ４４０（Ｍ＋１）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、２５０ＭＨｚ）  δ  ７.３８（２Ｈ，ｄｄ）、７.２１（２Ｈ，ｍ）、７.１６（２Ｈ，ｂｔ）、７.０６（１Ｈ，ｍ）、４.４２（１Ｈ，ｄｄ、
３.９９（１Ｈ，ｍ）、３.８３（１Ｈ，ｍ）、３.７３（１Ｈ，ｍ）、３.５６（１Ｈ，ｍ）、３.３８（８Ｈ，ｍ）、３.１０（４Ｈ，ｍ）、２.７９（１Ｈ，ｓ）、１.２３（９Ｈ，ｓ）。
（＋）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［３−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン塩酸塩.
白色固体。Ｍ.Ｐ.１０４.７℃分解。
元素分析  Ｃ26Ｈ34ＦＮ3Ｏ2・ＨＣｌ・３.５Ｈ2Ｏについての計算値：Ｃ，５７.９３，Ｈ，７.８５，Ｎ，７.７９.実測値：Ｃ，５８.１２，Ｈ，８.３５，Ｎ，７.６６。
［α］25D＝＋７８.３°（ｃ＝０.５５、ＭｅＯＨ）。
（−）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［３−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン塩酸塩.
白色固体。Ｍ.Ｐ.１２８.５−１２９.９℃
元素分析  Ｃ26Ｈ34ＦＮ3Ｏ2・ＨＣｌ・３Ｈ2Ｏについての計算値：Ｃ，５８.９１，Ｈ，７.８０，Ｎ，７.９３.実測値：Ｃ，５９.１０，Ｈ，７.８５，Ｎ，７.６６.
［α］25D＝−８２.４°（ｃ＝０.５６、ＭｅＯＨ）。
【０１５６】
実施例３１
（±）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［５−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン（方法Ａ）
浅黄色油状物。質量スペクトル  ４３６（Ｍ＋１）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２５０ＭＨｚ）  δ  ７.３９（２Ｈ，ｄ）、７.２３（２Ｈ，ｄ）、７.１４（１Ｈ，ｓ）、７.０４（２Ｈ，ｍ）、４.６８（１Ｈ，ｄｄ）、４.１１（２Ｈ，ｍ）、３.５９（２Ｈ，ｍ）、２.９９（４Ｈ，ｍ）、２.８７（２Ｈ，ｍ）、２.５９（４Ｈ，ｓ）、２.３３（３Ｈ，ｓ）、２.２８（３Ｈ，ｓ）、１.２９（９Ｈ，ｓ）。
（＋）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［５−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン
浅黄色固体。Ｍ.Ｐ.９２−９３℃。
元素分析  Ｃ27Ｈ37Ｎ3Ｏ2についての計算値：Ｃ，７４.４８，Ｈ，８.５０，Ｎ，９.６５。実測値：Ｃ，７４.３１，Ｈ，８.６４，Ｎ，９.４９。
（−）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［５−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン
浅黄色固体。Ｍ.Ｐ.８６−８８℃。
元素分析  Ｃ27Ｈ37Ｎ3Ｏ2についての計算値：Ｃ，７４.４８，Ｈ，８.５０，Ｎ，９.６５.実測値：Ｃ，７３.９８，Ｈ，８.５０，Ｎ，９.５０。
【０１５７】
実施例３２
（±）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンジル］−モルホリン−３−オン（方法Ａ）
オフホワイト固体。Ｍ.Ｐ.１４５.１−１４６.２℃。質量スペクトル  ４９０（Ｍ＋１）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２５０ＭＨｚ）  δ  ７.６６（１Ｈ，ｓ）、７.５０（１Ｈ，ｄｄ）、７.３９（２Ｈ，ｄ）、７.２４（１Ｈ，ｍ）、７.１４（２Ｈ，ｄ）、４.４６（１Ｈ，ｄｄ）、４.１０（１Ｈ，ｍ）、３.８７（２Ｈ，ｍ）、３.５８（２Ｈ，ｍ）、３.２０（６Ｈ，ｍ）、３.０３（２Ｈ，ｍ）、２.７１（３Ｈ，ｂｓ）、１.２８（９Ｈ，ｓ）。
（＋）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンジル］−モルホリン−３−オン塩酸塩
オフホワイト固体。Ｍ.Ｐ.１３６−１３８℃。
元素分析  Ｃ27Ｈ34Ｆ3Ｎ3Ｏ2・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏについての計算値：Ｃ，５９.６１，Ｈ
，６.８６，Ｎ，７.７２。実測値：Ｃ，５９.２３，Ｈ，６.７４，Ｎ，７.２３。
［α］25D＝＋６１.３°（ｃ＝０.８９、ＭｅＯＨ）。
（−）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンジル］−モルホリン−３−オン塩酸塩
白色固体。Ｍ.Ｐ.１２８−１３０℃。
元素分析  Ｃ27Ｈ34Ｆ3Ｎ3Ｏ2・ＨＣｌ・２Ｈ2Ｏについての計算値：Ｃ，５７.７０，Ｈ，６.９９，Ｎ，７.４８。実測値：Ｃ，５８.１２，Ｈ，６.７９，Ｎ，７.４６。
［α］25D＝−６９.３°（ｃ＝０.７６、ＭｅＯＨ）。
【０１５８】
実施例３３
（±）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンジル］−モルホリン−３−オン（方法Ａ）
白色固体。質量スペクトル  ４９０（Ｍ＋１）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２５０ＭＨｚ）  δ  ７.４７（１Ｈ，ｄ）、７.４１（４Ｈ，ｍ）、７.１５（２Ｈ，ｄ）、４.４０（１Ｈ，ｍ）、３.８７（２Ｈ，ｄ）、３.５６（６Ｈ，ｍ）、３.２１（１Ｈ，ｄｔ）、３.１１（３Ｈ，ｍ）、２.９８（１Ｈ，ｍ）、２.７０（４Ｈ，ｍ）、１.５５（２Ｈ，ｂｓ）、１.２９（９Ｈ，ｓ）。
【０１５９】
実施例３４
（±）−４−ビフェニル−４−イル−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン塩酸塩（方法Ａ）
白色固体。Ｍ.Ｐ.２１９.４−２２２.２℃。質量スペクトル  ４４２（Ｍ＋１）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、２５０ＭＨｚ）  δ  ７.６６（２Ｈ，ｄｄ）、７.５９（２Ｈ，ｄ）、７.４２（３Ｈ，ｍ）、７.３４（３Ｈ，ｍ）、７.２５（２Ｈ，ｍ）、７.１４（１Ｈ，ｄｔ）、４.５８（１Ｈ，ｄｄ）、４.１１（１Ｈ，ｍ）、３.９０（２Ｈ，ｍ）、３.６５（１Ｈ，ｍ）、３.５０（３Ｈ，ｍ）、３.１９（４Ｈ，ｍ）、３.０６（１Ｈ，ｂｔ）、２.９２（３Ｈ，ｓ）。
【０１６０】
実施例３５
（±）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−４−ピリジン−３−イル−モルホリン−３−オン塩酸塩（方法Ａ）
白色固体。Ｍ.Ｐ.１７５.４℃分解。２２１.６−２２５.５℃で液化。質量スペクトル  ３６６（Ｍ＋１）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、２５０ＭＨｚ）  δ  ９.２７（１Ｈ，ｄ）、８.７２（２Ｈ，ｍ）、８.１４（１Ｈ，ｄｄ）、７.３６（１Ｈ，ｄ）、７.２３（２Ｈ，ｍ）、７.１２（１Ｈ，ｄｔ）、４.６９（１Ｈ，ｄｄ）、４.１６（１Ｈ，ｍ）、４.０８（１Ｈ，ｍ）、４.００（１Ｈ，ｄｔ）、３.８２（１Ｈ，ｍ）、３.５２（２Ｈ，ｍ）、３.２６（５Ｈ，ｍ）、３.１７（２Ｈ，ｍ）、３.０７（１Ｈ，ｍ）、２.９５（３Ｈ，ｓ）。
【０１６１】
実施例３６
（±）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［２−（３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン塩酸塩（方法Ａ）
白色固体。Ｍ.Ｐ.１３５℃（分解）。質量スペクトル  ４５０（Ｍ＋１）。
（＋）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［２−（３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン塩酸塩.
白色固体。Ｍ.Ｐ.１０３.５−１０５℃。
［α］25D＝＋６９.１°（ｃ＝０.５２、ＭｅＯＨ）。
（−）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［２−（３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン塩酸塩.
白色固体。Ｍ.Ｐ.１０３.１−１０４.８℃。
［α］25D＝−７８.３°（ｃ＝０.５９、ＭｅＯＨ）。
【０１６２】
実施例３７
（±）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−２−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン塩酸塩（方法Ａ）
白色固体。Ｍ.Ｐ.２１５−２１６℃。質量スペクトル  ４３６（Ｍ＋１）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、２５０ＭＨｚ）  δ  ７.３２（２Ｈ，ｄ）、７.２７（１Ｈ，ｄｄ）、７.１３（４Ｈ，ｍ）、７.００（１Ｈ，ｔ）、４.４５（１Ｈ，ｄ）、３.８７（１Ｈ，ｄｔ）、３.６４（１Ｈ，ｄｑ）、３.３３（５Ｈ，ｍ）、３.０７（９Ｈ，ｍ）、２.７７（３Ｈ，ｓ）、２.４４（９Ｈ，ｓ）。
元素分析  Ｃ27Ｈ37Ｎ3Ｏ2・ＨＣｌ・１.５Ｈ2Ｏについての計算値：Ｃ，６４.９８，Ｈ，８.２８，Ｎ，８.４２。実測値：Ｃ，６４.９９，Ｈ，８.２８，Ｎ，８.４９。
【０１６３】
実施例３８
２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−モルホリン−３−オン塩酸塩（方法Ｃ）
黄褐色固体。質量スペクトル  ４３４（Ｍ＋１）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、２５０ＭＨｚ）  δ  ７.７８（２Ｈ，ｄｄ）、７.６６（２Ｈ，ｄｄ）、７.３５（１Ｈ，ｄ）、７.２３（１Ｈ，ｍ）、７.１０（２Ｈ，ｍ）、５.７４（２Ｈ，ｂｓ）、４.６５（１Ｈ，ｄ）、４.０９（１Ｈ，ｍ）、３.９０（２Ｈ，ｍ）、３.７２（１Ｈ，ｍ）、３.４１（８Ｈ，ｍ）、２.７９（３Ｈ，ｓ）。
【０１６４】
実施例３９
（−）４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［２−（４−メチル−４−オキシ−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン
Ｎ2下、尿素過酸化水素付加錯体（０.４４７ｇ、４.７２ｍｍｏｌ、９８％、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ.）を、（＋）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オン（０.２５ｇ、０.５９ｍｍｏｌ、実施例２４から）の無水エタノール５.０ｍＬ撹拌溶液に加えた。この混合物を３２℃に一晩、次いでさらに６時間加温した。次いで反応液を水及び酢酸エチルで希釈し、そして水層を追加の酢酸エチルでさらに抽出し、次いで合わせた有機層を水、そして飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。酢酸エチル抽出物を最終的にＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして真空で濃縮して白色泡状物質（０.２１３ｇ）とした。この残留物を塩化メチレンに溶解し、そして水で数回洗浄し、乾燥及び濃縮して白色泡状物質（７１ｍｇ）とした。Ｍ.Ｐ.８９.３−９２.８℃。
元素分析  Ｃ26Ｈ35Ｎ3Ｏ5・２.５Ｈ2Ｏについての計算値：Ｃ，６４.７１，Ｈ，８.３５，Ｎ，８.７１.実測値：Ｃ，６４.７１，Ｈ，８.２０，Ｎ，８.５０。
（＋）４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［２−（４−メチル−４−オキシ−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オンを、同様の方法で（−）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン−３−オンから製造してオフホワイト泡状物質を得た。Ｍ.Ｐ.１１０.９−１１５.２℃。
元素分析  Ｃ26Ｈ35Ｎ3Ｏ5・３Ｈ2Ｏについての計算値：Ｃ，６３.５０，Ｈ，８.４１，Ｎ，８.５５.実測値：Ｃ，６３.６７，Ｈ，８.０５，Ｎ，８.５５。
【０１６５】
製造１
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンズアルデヒド
この化合物は、Ｗ.Ｎｉｊｈｕｉｓら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、６４１−６４５（１９８７）又はＪ.Ｗａｔｔｈｅｙら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２６，１１１６−１１２２（１９８３）の方法を使用して製造した。
【０１６６】
同様の方法で、以下の類縁体も製造した：
４−クロロ  ２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンズアルデヒド
黄褐色油状物として收率９３％。質量スペクトル  ２３９（Ｍ+1）、２４１.1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２５０ＭＨｚ）  δ  １０.１２（１Ｈ，ｓ）、７.７（１Ｈ，ｄ）、７.０５（２Ｈ，ｄ）、３.１５（４Ｈ，ｂｒ  ｓ）、２.６１（４Ｈ，ｂｒ  ｓ）、２.４（３Ｈ，ｓ）。
【０１６７】
６−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンズアルデヒド
淡褐色油状物として收率６９％。質量スペクトル  ２２３（Ｍ+1）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２５０ＭＨｚ）  δ  １０.２７（１Ｈ，ｓ）、７.４５（１Ｈ，ｍ）、７.８６（１Ｈ，ｄ）、６.７５（１Ｈ，ｄｄ）、３.１４（４Ｈ，ｔ）、２.６２（４Ｈ，ｔ）、２.３７（３Ｈ，ｓ）。
【０１６８】
３−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンズアルデヒド
黄色油状物として收率４５％。質量スペクトル  ２２３（Ｍ+1）。
【０１６９】
２−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−ベンズアルデヒド
２−フルオロベンズアルデヒド及び２，６−ジメチルピペラジンから。淡琥珀色油状物として收率３６％。質量スペクトル  ２１９（Ｍ＋１）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２５０ＭＨｚ）  δ  １０.２５（１Ｈ，ｓ）、７.８（１Ｈ，ｄ）、７.５（１Ｈ，ｄ）、７.０５（２Ｈ，ｄｄ）、３.１５（４Ｈ，ｍ）、２.５（２Ｈ，ｔ）、１.０５（６Ｈ，ｔ）。
【０１７０】
２−（３−（Ｒ）−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンズアルデヒド
２−フルオロベンズアルデヒド（０.８２８ｇ）及び（３Ｒ）−（＋）−ジメチルアミノ）−ピロリジン（１.１ｇ）、Ｋ2ＣＯ3（２.３ｇ）、Ｈ2Ｏ２５ｍＬ及び１，４−ジオキサン２.５ｍＬから１００℃にて２４時間で製造。淡琥珀色油状物として収量１.２７ｇ（８７％）。質量スペクトル  ２１９（Ｍ＋１）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２５０ＭＨｚ）  δ  １０.０５（１Ｈ，ｓ）、７.６８（１Ｈ，ｍ）、７.３６（１Ｈ，ｍ）、６.８０（２Ｈ，ｍ）、３.５７（１Ｈ，ｄｑ）、３.３３（２Ｈ，ｍ）、２.６０（１Ｈ，ｄｔ）、２.４７（１Ｈ，ｍ）、２.２７（６Ｈ，ｓ）、２.１８（１Ｈ，ｍ）、１.８７（１Ｈ，ｍ）。
【０１７１】
製造２
５−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンズアルデヒド
この化合物は、４工程で市販の２−フルオロ−５−メチル安息香酸（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）から製造した。このように、無水エタノール１００ｍＬ中の安息香酸（３.０ｇ、１９.５ｍｍｏｌ）を、シリンジで塩化アセチル（１.５ｇ、１９.５ｍｍｏｌｅ）で室温にて処理し、そして１８時間後に５時間加熱還流させた。室温まで冷却した後、濃硫酸（０.５ｍＬ）を加え、そしてこの混合物を再び１８時間加熱還流させた。室温まで冷却した後、容量を真空で約１０ｍＬに減らし、次いで飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でｐＨが７.５を超えるまで希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて水及び飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして濃縮して２−フルオロ−５−メチル安息香酸エチルを無色油状物（３.２５ｇ）として得た。質量スペクトル  １８２（Ｍ＋）。
【０１７２】
Ｎ−メチルピペラジン１５ｍＬ中の上記エステル（２.２ｇ、１２.１ｍｍｏｌ）をＮ2
下で１８時間加熱還流させて暗黄褐色溶液を生成した。過剰のＮ−メチルピペラジンを真空で除去し、そして残留物を酢酸エチルに溶解し、次いで水及び飽和ＮａＣｌで洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥した後、溶媒を真空で除去して黄褐色油状物（２.４９ｇ）を得た。塩化メチレン中５％メタノールを溶離液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより、純粋な５−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−安息香酸エチルを黄色油状物（２.０４ｇ）として得た。質量スペクトル  ２６３（Ｍ＋１）。
【０１７３】
無水ＴＨＦ３０ｍＬ中の前出のエステル（１.４ｇ、５.３４ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、そしてＴＨＦ８.０ｍＬ中１.０ＭのＬｉＡｌＨ４（８.０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ.）でシリンジで１５分かけて処理した。冷却を止め、そして黄色溶液をさらに３時間撹拌した後、反応液を氷浴で冷却し、そしてこの混合物をＨ2Ｏ３００マイクロリットル、１５％ＮａＯＨ水溶液３００マイクロリットル、次いでＨ2Ｏ９００マイクロリットルでクエンチした。さらに１時間撹拌した後、この混合物をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして真空で濃縮して５−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジルアルコールを無色油状物（１.０６ｇ）として得た。質量スペクトル  ２２１（Ｍ＋１）。
【０１７４】
無水ＴＨＦ２５ｍＬ中の前出のアルコール（１.０ｇ、４.５４ｍｍｏｌ）を、３.９５ｇ（４５.４ｍｍｏｌ）の二酸化マンガン（ＩＶ）で処理した。この混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで５０℃に２４時間加熱した後、ｔｌｃ（シリカゲル、９０クロロホルム：１０メタノール）はより極性の低い生成物の形成を示した。この混合物を珪藻土（ｄ.ｅ.）に通して熱時濾過し、そのパッドをさらなるＴＨＦで洗浄し、そして溶媒を真空で除去して５−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンズアルデヒドを黄色油状物（０.８０８ｇ）として得た。質量スペクトル  ２１９（Ｍ＋１）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）  δ  １０.２８（１Ｈ，ｓ）、７.５８（１Ｈ，ｓ）、７.３０（１Ｈ，ｍ）、７.１０（１Ｈ，ｄ）、３.０９（４Ｈ，ｍ）、２.６６（４Ｈ，ｂｓ）、２.３９（３Ｈ，ｓ）、２.３０（３Ｈ，ｓ）。
【０１７５】
同様の方法で、２−フルオロ−４−トリフルオロメチル安息香酸を４−トリフルオロメチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンズアルデヒドに変換した。質量スペクトル  ２７３（Ｍ＋１）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）  δ  １０.２３（１Ｈ，ｓ）、７.８５（１Ｈ，ｄ）、７.３４（１Ｈ，ｄｄ）、７.２９（１Ｈ，ｓ）、３.２３（４Ｈ，ｂｓ）、２.７９（４Ｈ，ｂｓ）、２.４７（３Ｈ，ｓ）。
【０１７６】
製造３
２−（３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−ベンズアルデヒド
ＴＨＦ１１.５ｍＬ及びＨ2Ｏ２ｍＬ中の２−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−ベンズアルデヒド（１.２ｇ、５.５ｍｍｏｌ）（上記の製造１に記載される）の溶液を、ギ酸０.５２４ｇ、続いて３７％ホルムアルデヒド水溶液０.５３５ｇ（６.６ｍｍｏｌ）で処理し、次いで室温で４８時間撹拌した。次いでこの混合物を、ＮａＨＣＯ3水溶液を用いて塩基性のｐＨにし、そして塩化メチレンで注意深く抽出した。合わせた有機抽出物を水、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。真空濃縮により粗製表題生成物を琥珀色油状物（０.６９６ｇ）として得た。質量スペクトル  ２３３（Ｍ＋１）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）  δ  １０.２５（１Ｈ，ｓ）、７.８５（１Ｈ，ｄ）、７.５（１Ｈ，ｍ）、７.０５（２Ｈ，ｍ）、３.１０（２Ｈ，ｍ）、２.８５（２Ｈ，ｂｓ）、２.６０（２Ｈ，ｂｓ）、２.３５（３Ｈ，ｂｓ）、１.１２（６Ｈ，ｍ）。
【０１７７】
製造４
４−ベンジル−モルホリン−３−オン
火力乾燥したフラスコ中、窒素雰囲気下で水素化ナトリウム（１２０ｍｇ、３.０ｍｍｏｌ、６０％油中分散）をヘキサンで洗浄し、次いで無水ＤＭＦ２０ｍＬで処理し、そして０℃に冷却した。モルホリン−３−オン（２５３ｍｇ、２.５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら一度に加えた。ガスの発生が止んだ後（約３０分）、塩化ベンジル（３８０ｍｇ、３.０ｍｍｏｌ）をシリンジで加え、そして反応液を室温で終夜撹拌した。次いでこの混合物を１.０Ｍ  ＨＣｌで処理し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、そして硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）で乾燥した。真空濃縮により表題生成物６７２ｍｇを無色油状物として得た。質量スペクトル  １９１（Ｍ＋）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）  δ  ７.２５（５Ｈ，ｍ）、４.５０（２Ｈ，ｓ）、４.２０（２Ｈ，ｓ）、３.７５（２Ｈ，ｍ）、３.２３（２Ｈ，ｍ）。
同様の方法で、４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−モルホリン−３−オンを收率７５％で白色固体として製造した。質量スペクトル  ２４７（Ｍ＋）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）  δ  ７.３２（２Ｈ，ｄ）、７.１６（２Ｈ，ｄ）、４.５６（２Ｈ，ｓ）、４.２１（２Ｈ，ｓ）、３.８０（２Ｈ，ｄｄ）、１.２７（９Ｈ，ｓ）。
【０１７８】
製造５
４−（４−イソプロピルフェニル）−モルホリン−３−オン
この化合物を２工程で製造した：
工程Ａ．Ｎ2下、磁気撹拌子及び冷却器を備えた丸底フラスコ中で、４−ブロモ−イソプロピルベンゼン（１.９８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、モルホリン（１.７４ｇ、２０ｍｍｏｌ）、トルエン（７５ｍＬ）、酢酸パラジウム（３３７ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（９３４ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ；ＢＩＮＡＰ＝ラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）を混合し、そしてナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３.８４ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加えながら撹拌した。この混合物を終夜加熱還流させて、室温まで冷却し、そして珪藻土を通して濾過し、フィルターパッドを追加のトルエン及び塩化メチレンで洗浄した。濾液を濃縮して黒色残留物とし、これをクロロホルムで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。生成物のフラクションを真空濃縮して４−（４−イソプロピルフェニル）−モルホリンを褐色油状物（これはゆっくりと凝固した）として得た。収量０.９６２ｇ。質量スペクトル  ２０５（Ｍ＋）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）  δ  ７.１３（２Ｈ，ｄ）、６.８７（２Ｈ，ｂｓ）、３.８４（４Ｈ，ｂｓ）、３.１１（４Ｈ，ｂｓ）、２.６２（１Ｈ，ｑ）、１.１９（６Ｈ，ｄ）。
【０１７９】
同様の方法で、以下を製造した：
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−モルホリン。黄色固体。質量スペクトル  ２１９（Ｍ＋）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）  δ  ７.２８（２Ｈ，ｄ）、６.８７（２Ｈ，ｂｓ）、３.８４（４Ｈ，ｂｓ）、３.１２（４Ｈ，ｂｓ）、１.２６（９Ｈ，ｓ）。
４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−モルホリン。收率９２％。質量スペクトル  ２３１（Ｍ＋）。
４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−モルホリン。收率８７％。ロウ状白色固体。質量スペクトル  ２３１（Ｍ＋）。
４−（３−ピリジル）−モルホリン。琥珀色油状物として收率８５％。質量スペクトル  １６５（Ｍ＋１）。
４−（２−ピリジル）−モルホリン。琥珀色油状物として收率９８％。
４−（２−ピリミジニル）−モルホリン。黄色油状物として收率５０％。質量スペクトル  １６６（Ｍ＋１）。
４−（４−ビフェニリル）−モルホリン。白色固体。質量スペクトル  ２４０（Ｍ＋１）。
【０１８０】
工程Ｂ.  Ｊ.Ｈ.Ｍａｒｋｇｒａｆ及びＣ.Ａ.Ｓｔｉｃｋｎｅｙ（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０００、３７（１１）：１０９−１１０）により開示される方法を使用して、工程Ａからの表題化合物（０.９５０ｇ、４.６３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン５０ｍＬ中、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（３.１５ｇ、１３.８８ｍｍｏｌ）及び過マンガン酸カリウム（２.１９ｇ、１３.８８ｍｍｏｌ）で処理し、次いで終夜還流させた。室温まで冷却した後、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（０.７８７ｇ）の２つ目の部分、続いてＫＭｎＯ4（０.５４８ｇ）を加え、そしてこの混合物を再び終夜還流させた。室温まで冷却して、この混合物を１００ｍＬの水に注ぎ、そして２０％亜硫酸水素ナトリウム溶液で１時間撹拌しながら処理した。次いでこの混合物を珪藻土に通して濾過し、そのパッドを水および塩化メチレンで繰り返し洗浄し、そして有機濾液を最後に水及び飽和ＮａＣｌで洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥した後、有機溶媒を真空除去して４−（４−イソプロピルフェニル）−モルホリン−３−オンを橙色半固体（０.４１７ｇ）として得た。質量スペクトル  ２１９（Ｍ＋）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）  δ  ７.２２（４Ｈ，ｍ）、４.３０（２Ｈ，ｓ）、３.９８（２Ｈ，ｍ）、３.７１（２Ｈ，ｍ）、２.８７（１Ｈ，ｍ）、１.２１（６Ｈ，ｄ）。
【０１８１】
同じ方法で、以下のモルホリン−３−オン類を製造した：
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−モルホリン−３−オン.橙色油状物として收率７６％。質量スペクトル  ２３３（Ｍ＋）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）
δ  ７.３９（２Ｈ，ｄｄ）、７.２１（２Ｈ，ｄｄ）、４.３１（２Ｈ，ｓ）、３.９９（２Ｈ，ｍ）、３.７１（２Ｈ，ｍ）。
４−（４−ビフェニリル）−モルホリン−３−オン。淡橙色固体として收率２２％。質量スペクトル  ２５４（Ｍ＋１）。
４−（２−ピリジル）−モルホリン−３−オン。白色固体として收率５６％。質量スペクトル  １７９（Ｍ＋）。
４−（３−ピリジル）−モルホリン−３−オン。淡黄色固体として收率３５％。質量スペクトル  １７９（Ｍ＋）。
４−フェニル−モルホリン−３−オン。Ｍ.Ｐ.１１２−１１３℃の白色固体として收率４５％。質量スペクトル  １７８（Ｍ＋）。
４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−モルホリン−３−オン。黄色油状物として收率３８％。質量スペクトル  ２４５（Ｍ＋）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）  δ  ７.５８（１Ｈ，ｓ）、７.５２（３Ｈ，ｍ）、４.３３（２Ｈ，ｓ）、４.０３（２Ｈ，ｍ）、３.７８（２Ｈ，ｍ）。
【０１８２】
製造６
４−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−フェニル］−モルホリン−３−オン
トルエン中１.４Ｍ  臭化メチルマグネシウム（９.０ｍｌ、１２.５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ.）及びＴＨＦ１０ｍｌを含む火力乾燥した丸底フラスコにＮ2下で５〜１０℃にて、４−ブロモベンゾフェノン（１.９９ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１０ｍＬ中の溶液をシリンジで加えた。この混合物を氷浴の中で１時間撹拌し、次いで終夜撹拌しながら室温まで昇温させた。次いでこの混合物を５時間加熱還流させ、その後反応液を室温まで冷却し、そしてさらに１.４Ｍ臭化メチルマグネシウム９.０ｍｌで処理した。この混合物を再びさらに７２時間還流させた。次いで反応液を室温まで冷却し、そして飽和塩化アンモニウムでクエンチし、次いで水及び酢酸エチルを加えて１時間撹拌した。有機層を分離し、水及び飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして真空濃縮して２−（４−ブロモフェニル）−プロパン−２−オールを無色透明油状物（２.０９ｇ）として得た。質量スペクトル  ２１６、２１８.1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）  δ  ７.３８（２Ｈ，ｄ）、７.３０（２Ｈ，ｄ）、１.９８（１Ｈ，ｂｓ）。
【０１８３】
前出のアルコール（０.９ｇ、４.１８ｍｍｏｌ）、モルホリン（０.７６６ｇ、８.７９ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０.３９３ｇ、０.６３ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（０.１４１ｇ、０.６３ｍｍｏｌ）のトルエン５０ｍＬ中の混合物を、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１.６ｇ）で処理し、そして終夜加熱還流させた。室温まで冷却した後、この混合物を珪藻土のパッドを通して濾過し、そしてこのフィルターパッドを追加容量の酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を真空で蒸発させて黒色残留物とし、これをクロロホルムで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけて粗製２−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−プロパン−２−オールを褐色油状物として得た。０.２５９ｇ。質量スペクトル  ２２１（Ｍ＋）。
【０１８４】
Ｎ2下、前出の中間体（０.２５ｇ、１.１ｍｍｏｌ）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（０.７７ｇ、３.３９ｍｏｌ）及び過マンガン酸カリウム（０.５３６ｇ、３.３９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン２０ｍＬ中の混合物を２４時間加熱還流させた。次いで反応液を冷却し、２０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、そして珪藻土のパッドを通して濾過し、追加の水および塩化メチレンで洗浄した。合わせた有機濾液を水及び飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして真空濃縮して粗製４−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−フェニル］−モルホリン−３−オンを褐色油状物（０.１５３ｇ）として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）  δ  ７.６（１Ｈ，ｍ）、７.５（１Ｈ，ｍ）、７.４５（１Ｈ，ｍ）、７.２５（１Ｈ，ｍ）、４.２５（２Ｈ，ｓ）、４.０（２Ｈ，ｍ）、３.７（２Ｈ，ｍ）、２.２（１Ｈ，ｂｓ）、１.５（６Ｈ，ｓ）。
【国際調査報告】
2007513995.tif 000029
2007513995.tif 000030
2007513995.tif 000031
2007513995.tif 000032
2007513995.tif 000033
2007513995.tif 000034