(57)【要約】種々の神経変性疾患を処置する際に有用な式：2007531742.tif 000191のγセクレターゼインヒビターであって、ここで、例えば、Ｒ１は、非置換または置換アリールもしくはヘテロアリール基を含み；Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、アルキレン−シクロアルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、シクロアルキレン−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、アルキレンシクロアルキレン−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、シクロアルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、−Ｓ（Ｏ）−Ｙ、アルキレン−Ｓ（Ｏ）−Ｙ、アルキレン−シクロアルキレン−Ｓ（Ｏ）−Ｙ、シクロアルキレン−アルキレン−Ｓ（Ｏ）−Ｙ、アルキレンシクロアルキレン−アルキレン−Ｓ（Ｏ）−Ｙ、シクロアルキレン−Ｓ（Ｏ）−Ｙ、−Ｓ（Ｏ２）−Ｙ、アルキレン−Ｓ（Ｏ２）−Ｙ、アルキレンシクロアルキレンＳ（Ｏ２）−Ｙ、シクロアルキレンアルキレンＳ（Ｏ２）−Ｙ、およびシクロアルキレン−Ｓ（Ｏ２）−Ｙを含む。
2007531742.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2007531742.tif 000144
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および／もしくはエステルであって、
ここで、
Ｒ１は、非置換アリール、１つまたはそれ以上のＲ５基で置換されているアリール、非置換ヘテロアリール、および１つまたはそれ以上のＲ５基で置換されているヘテロアリールから成る群より選択され；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、−アルキレン−シクロアルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、−シクロアルキレン−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、−アルキレン−シクロアルキレン−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、−シクロアルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、−Ｓ（Ｏ）−Ｙ、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）−Ｙ、−アルキレン−シクロアルキレン−Ｓ（Ｏ）−Ｙ、−シクロアルキレン−アルキレン−Ｓ（Ｏ）−Ｙ、−アルキレン−シクロアルキレン−アルキレン−Ｓ（Ｏ）−Ｙ、−シクロアルキレン−Ｓ（Ｏ）−Ｙ、−Ｓ（Ｏ２）−Ｙ、−アルキレン−Ｓ（Ｏ２）−Ｙ、−アルキレン−シクロアルキレン−Ｓ（Ｏ２）−Ｙ、−シクロアルキレン−アルキレン−Ｓ（Ｏ２）−Ｙ、−アルキレン−シクロアルキレン−アルキレン−Ｓ（Ｏ２）−Ｙ、および−シクロアルキレン−Ｓ（Ｏ２）−Ｙから成る群より選択され；ここで、該アルキレンまたはシクロアルキレンの各々は、非置換であるか、必要に応じて、１つまたはそれ以上のヒドロキシ基で置換されているが、但し、ヒドロキシ基は、硫黄原子にも結合している炭素原子には結合していないことを条件とし；
（Ｒ３）２の各Ｒ３は、Ｈ、アルキル、−Ｏ−アルキル、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ９）２、アシルおよびアロイルから成る群より独立して選択されるか；または
部分（Ｒ３）２は、式Ｉにおいて結合していると示される環炭素原子と一緒に、カルボニル基、−Ｃ（Ｏ）−を規定するが、但し、ｍが１より大きい整数である場合、多くとも１つのカルボニル基が、式Ｉで示される環内に存在することを条件とし；
各Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂは、Ｈおよびアルキルから成る群より独立して選択され；
Ｒ５は、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＯＣ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−アルキレン−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、および−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から成る群より独立して選択され；
Ｙは、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ１２）（ＣＨ２）ｂＮＲ６Ｒ７（ここで、ｂは、２〜６の整数である）、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、アリールへテロシクロアルキル、アリールアルキルヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、置換アリールシクロアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールシクロアルキル、置換アリールへテロシクロアルキル、および置換へテロシクロアルキルアルキルから成る群より選択され；ここで、該Ｙ基の該置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、置換アリールシクロアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールシクロアルキル、置換アリールへテロシクロアルキルまたは置換へテロシクロアルキルアルキル基中のアリールまたはヘテロアリール部分は、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＯＣ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−アルキレン−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７およびアルキルから成る群より独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されているか；あるいは
Ｙは、
【化２】
2007531742.tif 000145
【化３】
2007531742.tif 000146
から成る群より選択され；
Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、アルキル、１から４つのヒドロキシ基で置換されているアルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、
【化４】
2007531742.tif 000147
およびヘテロシクロアルキルから成る群より独立して選択されるが、但し、Ｒ６および／またはＲ７が、１から４つのヒドロキシ基で置換されているアルキルである場合、そのヒドロキシ基は、窒素も結合している炭素には結合していないことを条件とし；
Ｒ８は、Ｈ、−ＯＨ、アルキル、−Ｏ−アルキル、１から４つのヒドロキシ基で置換されているアルキル、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルから成る群より独立して選択されるか；またはｒが、１より大きく、少なくとも２つのＲ８基が、アルキル、−Ｏ−アルキル、１から４つのヒドロキシ基で置換されているアルキル、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルから成る群より選択される場合には、２つのＲ８基が、それらが結合している１つまたは複数の環炭素原子と一緒に環を規定し；
各Ｒ９は、Ｈ、アルキル、１から４つのヒドロキシ基で置換されているアルキル、シクロアルキル、１から４つのヒドロキシ基で置換されているシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキレン−ＯＨ、１つまたはそれ以上のＲ５基で置換されているアリール、１つまたはそれ以上のＲ５基で置換されているヘテロアリール、非置換ヘテロアリール、非置換アリール、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−（ＳＯ２）−アルキル、−（ＳＯ２）−アリール、およびヒドロキシアルキル−Ｏ−アルキルから成る群より独立して選択されるが、但し、Ｒ９が、１から４つのヒドロキシ基で置換されているアルキルである場合、窒素にも結合している炭素には、いずれのヒドロキシ基も結合していないことを条件とし；
各Ｒ１０は、Ｈおよびアルキルから成る群より独立して選択され；
Ｒ１１は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、アリールへテロシクロアルキル、アルコキシアルキル、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、置換アリールシクロアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、および置換アリールへテロシクロアルキルから成る群より選択され；ここで、該Ｒ１１の該置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、置換アリールシクロアルキル、置換ヘテロアリールアルキルおよび置換アリールへテロシクロアルキルにおけるアリールまたはヘテロアリール部分は、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＯＣ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−アルキレン−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、および−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から成る群より独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されており；
Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、アリール、ならびにハロ、−ＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＯＣ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−アルキレン−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、および−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から成る群より独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されているアリールから成る群より選択され；
ｍは、０から３の整数であり、ならびにｍが１より大きい場合、それらのｍ部分は、同じであってもよいし、互いに異なっていてもよく；
ｎは、０から３の整数であり、ならびにｎが１より大きい場合、それらのｎ部分は、同じであってもよいし、互いに異なっていてもよく；
ｏは、０から３の整数であり、ならびにｏが１より大きい場合、それらのｏ部分は、同じであってもよいし、互いに異なっていてもよいが；但し、
ｍ＋ｎ＋ｏが、１、２、３または４であることを条件とし；
ｐは、０から４の整数であり、ならびにｐが１より大きい場合、それらのｐ部分は、同じであってもよいし、互いに異なっていてもよく；
ｒは、０から４の整数であり、ならびにｒが１より大きい場合、それらのｒ部分は、同じであってもよいし、互いに異なっていてもよく；
ｓは、０から３の整数であり、ならびにｓが１より大きい場合、それらのｓ部分は、同じであってもよいし、互いに異なっていてもよく；そして
Ｚは、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、ここで、各アルキルは、同じあるか、異なり、−ＮＨ（シクロアルキル）、−ＮＨ（置換シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）（置換シクロアルキル）、−ＮＨ（アラルキル）、−ＮＨ（置換アラルキル）、―Ｎ（アルキル）（アラルキル）、−ＮＨ（ヘテロシクロアルキル）、−ＮＨ（置換へテロシクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）（置換へテロシクロアルキル）、−ＮＨ（ヘテロアラルキル）、−ＮＨ（置換へテロアラルキル）、−ＮＨ−アルキレン−（シクロアルキル）、−ＮＨ−アルキレン−（置換シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）−アルキレン−（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）−アルキレン−（置換シクロアルキル）、−ＮＨ−アルキレン−（ヘテロシクロアルキル）、−ＮＨ−アルキレン（置換ヘテロシクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）−アルキレン−（へテロシクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）−アルキレン−（置換ヘテロシクロアルキル）、ベンゾ縮合へテロシクロアルキル、置換ベンゾ縮合へテロシクロアルキル、Ｈ、および−Ｎ（ヒドロキシアルキル）２、ここで、各アルキルは、同じであってもよいし、異なっていてもよい、から成る群より選択され；ここで、基Ｚの該置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、または置換ヘテロアリール部分は、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アリール、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、ここで、各アルキルは、同じであるか、異なり、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、ここで、各アルキルは、同じであるか、異なり、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ピペリジニル、ピロリジニル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−、ここで、両方の酸素原子は、同じ炭素原子に結合している、から成る群より独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されているが、但し、該Ｚ基のアリールおよびヘテロアリール部分は、該−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−基では置換されていないことを条件とする、化合物。
【請求項２】
Ｒ２が、
−（Ｃ０〜Ｃ１２）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、
−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、
−（Ｃ０〜Ｃ１２）アルキレン−Ｓ（Ｏ２）−Ｙ、および
−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ２）−Ｙからなる群より選択され；ここで、アルキレンまたはシクロアルキレンは、必要に応じて、１つまたはそれ以上のヒドロキシ基で置換されているが、但し、ヒドロキシ基が、硫黄原子も結合している炭素原子には結合していないことを条件とし；
Ｙは、
【化５】
2007531742.tif 000148
から成る群より選択され；
（Ｒ３）２の各Ｒ３が、Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、および（Ｃ７〜Ｃ１３）アロイルから成る群より独立して選択されるか；または
部分（Ｒ３）２が、式Ｉにおいて結合していると示されている環炭素原子と一緒に、カルボニル基を規定するが、但し、ｍが１より大きい整数である場合、多くとも１つのカルボニル基が、式Ｉで示される環内に存在することを条件とし；
各Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂが、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから成る群より独立して選択され；
Ｒ５が、ハロ、−ＯＨ、−ＣＦ３、および−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから成る群より独立して選択され；
Ｒ１１が、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール、置換（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１２）ヘテロアリール、および置換（Ｃ６〜Ｃ１２）ヘテロアリールから成る群より選択され、ここで、該置換（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールおよび置換（Ｃ６〜Ｃ１２）ヘテロアリールは、１つまたはそれ以上のハロ、−ＣＦ３、−ＯＨ、もしくは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されており；
ｍが、０または１であり；
ｎが、０または１であり；ならびに
ｏが、０または１である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、
−（Ｃ０〜Ｃ１２）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、
−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、
−（Ｃ０〜Ｃ１２）アルキレン−Ｓ（Ｏ）−Ｙ、
−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）−Ｙ、
−（Ｃ０〜Ｃ１２）アルキレン−Ｓ（Ｏ２）−Ｙ、および
−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ２）−Ｙ
から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｙである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、−シクロプロピレン−Ｃ（Ｏ）−Ｙである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｙである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、−シクロプロピレン−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｙである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、−シクロプロピレン−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｙである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、−シクロプロピレン−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）−Ｙである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、−シクロプロピレン−Ｓ（Ｏ２）−Ｙである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ２）−Ｙである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、−シクロプロピレン−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ２）−Ｙである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｙが、
【化６】
2007531742.tif 000149
から成る群より選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｙが、
【化７】
2007531742.tif 000150
から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｙが、
【化８】
2007531742.tif 000151
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｙが、
【化９】
2007531742.tif 000152
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｙが、
【化１０】
2007531742.tif 000153
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｙが、
【化１１】
2007531742.tif 000154
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｙが、
【化１２】
2007531742.tif 000155
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｙが、
【化１３】
2007531742.tif 000156
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｙが、
【化１４】
2007531742.tif 000157
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｙが、
【化１５】
2007531742.tif 000158
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｙが、
【化１６】
2007531742.tif 000159
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｙが、
【化１７】
2007531742.tif 000160
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｙが、
【化１８】
2007531742.tif 000161
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ２が、
【化１９】
2007531742.tif 000162
【化２０】
2007531742.tif 000163
【化２１】
2007531742.tif 000164
から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
以下の構造式：
【化２２】
2007531742.tif 000165
のうちの１つを有する化合物から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
以下の構造式：
【化２３】
2007531742.tif 000166
のうちの１つを有する化合物から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
以下の構造式：
【化２４】
2007531742.tif 000167
【化２５】
2007531742.tif 000168
【化２６】
2007531742.tif 000169
【化２７】
2007531742.tif 000170
【化２８】
2007531742.tif 000171
【化２９】
2007531742.tif 000172
を有する化合物から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および／もしくはエステル。
【請求項３０】
以下の構造式：
【化３０】
2007531742.tif 000173
【化３１】
2007531742.tif 000174
【化３２】
2007531742.tif 000175
【化３３】
2007531742.tif 000176
【化３４】
2007531742.tif 000177
【化３５】
2007531742.tif 000178
を有する化合物から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および／もしくはエステル。
【請求項３１】
以下の構造式：
【化３６】
2007531742.tif 000179
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および／もしくはエステル。
【請求項３２】
以下の構造式：
【化３７】
2007531742.tif 000180
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは溶媒和物。
【請求項３３】
以下の構造式：
【化３８】
2007531742.tif 000181
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および／もしくはエステル。
【請求項３４】
以下の構造式：
【化３９】
2007531742.tif 000182
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および／もしくはエステル。
【請求項３５】
以下の構造式：
【化４０】
2007531742.tif 000183
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および／もしくはエステル。
【請求項３６】
以下の構造式：
【化４１】
2007531742.tif 000184
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および／もしくはエステル。
【請求項３７】
以下の構造式：
【化４２】
2007531742.tif 000185
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および／もしくはエステル。
【請求項３８】
以下の構造式：
【化４３】
2007531742.tif 000186
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および／もしくはエステル。
【請求項３９】
以下の構造式：
【化４４】
2007531742.tif 000187
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および／もしくはエステル。
【請求項４０】
以下の構造式：
【化４５】
2007531742.tif 000188
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および／もしくはエステル。
【請求項４１】
以下の構造式：
【化４６】
2007531742.tif 000189
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および／もしくはエステル。
【請求項４２】
以下の構造式：
【化４７】
2007531742.tif 000190
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および／もしくはエステル。
【請求項４３】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルおよび／もしくは溶媒和物の治療有効量と共に、少なくとも１つの薬学的に受容可能な賦形剤、希釈剤またはキャリアを含む薬学的組成物。
【請求項４４】
請求項３０に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルおよび／もしくは溶媒和物の治療有効量と共に、少なくとも１つの薬学的に受容可能な賦形剤、希釈剤またはキャリアを含む薬学的組成物。
【請求項４５】
γ−セクレターゼを阻害する処置が必要な患者において、γ−セクレターゼを阻害する方法であって、該方法は、請求項１に記載の１つまたはそれ以上の化合物の治療有効量を該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項４６】
１つまたはそれ以上の神経変性疾患の処置が必要な患者において、１つまたはそれ以上の神経変性疾患を処置する方法であって、該方法は、請求項１に記載の１つまたはそれ以上の化合物の治療有効量を該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項４７】
βアミロイドタンパク質の沈着を阻害する処置が必要な患者において、βアミロイドタンパク質の沈着を阻害する方法であって、該方法は、請求項１に記載の１つまたはそれ以上の化合物の治療有効量を該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項４８】
アルツハイマー病を処置する必要がある患者において、アルツハイマー病を処置する方法であって、該方法は、請求項１に記載の１つまたはそれ以上の化合物の治療有効量を該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項４９】
精製された形態での請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
２０００年８月１３日に公開された特許文献１は、アミロイドタンパク質の沈着に関するアルツハイマー病ならびに他の疾患の処置および予防のために有用なスルホンアミド部分を有する化合物を開示している。
【０００２】
神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）の処置または予防における本発明の目的の点から、当該分野に対して歓迎される寄与は、そのような処置または予防に使用するための化合物である。本発明は、このような寄与を提供する。
【特許文献１】国際公開第００／５０３９１号パンフレット
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
（発明の要旨）
本発明は、γ−セクレターゼのインヒビター（例えば、アンタゴニスト）であり、式Ｉ：
【０００４】
【化４８】
2007531742.tif 000003
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および／もしくはエステルを提供し、
ここで、
Ｒ１は、非置換アリール、１つまたはそれ以上のＲ５基で置換されているアリール、非置換ヘテロアリール、および１つまたはそれ以上のＲ５基で置換されているヘテロアリールから成る群より選択され；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、−アルキレン−シクロアルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、−シクロアルキレン−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、−アルキレン−シクロアルキレン−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、−シクロアルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、−Ｓ（Ｏ）−Ｙ、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）−Ｙ、−アルキレン−シクロアルキレン−Ｓ（Ｏ）−Ｙ、−シクロアルキレン−アルキレン−Ｓ（Ｏ）−Ｙ、−アルキレン−シクロアルキレン−アルキレン−Ｓ（Ｏ）−Ｙ、−シクロアルキレン−Ｓ（Ｏ）−Ｙ、−Ｓ（Ｏ２）−Ｙ、−アルキレン−Ｓ（Ｏ２）−Ｙ、−アルキレン−シクロアルキレン−Ｓ（Ｏ２）−Ｙ、−シクロアルキレン−アルキレン−Ｓ（Ｏ２）−Ｙ、−アルキレン−シクロアルキレン−アルキレン−Ｓ（Ｏ２）−Ｙ、および−シクロアルキレン−Ｓ（Ｏ２）−Ｙから成る群より選択され；ここで、該アルキレンまたはシクロアルキレンの各々は、非置換であるか、必要に応じて、１つまたはそれ以上のヒドロキシ基で置換されているが、但し、ヒドロキシ基は、硫黄原子にも結合している炭素原子には結合していないことを条件とし；
各Ｒ３は、Ｈ、アルキル、−Ｏ−アルキル、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ９）２、アシルおよびアロイルから成る群より独立して選択されるか；または
部分（Ｒ３）２は、式Ｉにおいて結合していることを示されている環炭素原子と一緒に、カルボニル基、−Ｃ（Ｏ）−を規定するが、但し、ｍが１より大きい整数である場合、多くとも１つのカルボニル基が、式Ｉで示される環内に存在することを条件とし；
各Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂは、Ｈおよびアルキルから成る群より独立して選択され；
Ｒ５は、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＯＣ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−アルキレン−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、および−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から成る群より独立して選択され；
Ｙは、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ１２）（ＣＨ２）ｂＮＲ６Ｒ７、ここで、ｂは、２〜６の整数であり、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、アリールへテロシクロアルキル、アリールアルキルヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、置換アリールシクロアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールシクロアルキル、置換アリールへテロシクロアルキル、および置換へテロシクロアルキルアルキルから成る群より選択され；ここで、該Ｙ基の該置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、置換アリールシクロアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールシクロアルキル、置換アリールへテロシクロアルキルまたは置換へテロシクロアルキルアルキル基中のアリールまたはヘテロアリール部分は、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＯＣ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−アルキレン−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７およびアルキルから成る群より独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されているか；または
Ｙは、
【０００５】
【化４９】
2007531742.tif 000004
から成る群より選択され；
Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、アルキル、１から４つのヒドロキシ基で置換されているアルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、
【０００６】
【化５０】
2007531742.tif 000005
およびヘテロシクロアルキルから成る群より独立して選択されるが、但し、Ｒ６および／またはＲ７が、１から４つのヒドロキシ基で置換されているアルキルである場合、そのヒドロキシ基は、窒素も結合している炭素には結合していないことを条件とし；
Ｒ８は、Ｈ、−ＯＨ、アルキル、−Ｏ−アルキル、１から４つのヒドロキシ基で置換されているアルキル、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルから成る群より独立して選択されるか；またはｒが、１より大きく、少なくとも２つのＲ８基が、アルキル、−Ｏ−アルキル、１から４つのヒドロキシ基で置換されているアルキル、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルから成る群より選択される場合には、２つのＲ８基が、それらが結合している環炭素原子（１つまたは複数）と一緒に環を規定し；
各Ｒ９は、Ｈ、アルキル、１から４つのヒドロキシ基で置換されているアルキル、シクロアルキル、１から４つのヒドロキシ基で置換されているシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキレン−ＯＨ、１つまたはそれ以上のＲ５基で置換されているアリール、１つまたはそれ以上のＲ５基で置換されているヘテロアリール、非置換ヘテロアリール、非置換アリール、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−（ＳＯ２）−アルキル、−（ＳＯ２）−アリール、およびヒドロキシアルキル−Ｏ−アルキルから成る群より独立して選択されるが、但し、Ｒ９が、１から４つのヒドロキシ基で置換されているアルキルである場合、窒素も結合している炭素には、いずれのヒドロキシ基も結合していないことを条件とし；
各Ｒ１０は、Ｈおよびアルキルから成る群より独立して選択され；
Ｒ１１は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、アリールへテロシクロアルキル、アルコキシアルキル、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、置換アリールシクロアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、および置換アリールへテロシクロアルキルから成る群より選択され；ここで、該Ｒ１１の該置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、置換アリールシクロアルキル、置換ヘテロアリールアルキルおよび置換アリールへテロシクロアルキルにおけるアリールまたはヘテロアリール部分は、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＯＣ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−アルキレン−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、および−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から成る群より独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されており；
Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、アリール、ならびにハロ、−ＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＯＣ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−アルキレン−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、および−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から成る群より独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されているアリールから成る群より選択され；
ｍは、０から３の整数であり、ならびにｍが１より大きい場合、それらのｍ部分は、同じであってもよいし、互いに異なっていてもよく；
ｎは、０から３の整数であり、ならびにｎが１より大きい場合、それらのｎ部分は、同じであってもよいし、互いに異なっていてもよく；
ｏは、０から３の整数であり、ならびにｏが１より大きい場合、それらのｏ部分は、同じであってもよいし、互いに異なっていてもよいが；但し、
ｍ＋ｎ＋ｏが、１、２、３または４であることを条件とし；
ｐは、０から４の整数であり、ならびにｐが１より大きい場合、それらのｐ部分は、同じであってもよいし、互いに異なっていてもよく；
ｒは、０から４の整数であり、ならびにｒが１より大きい場合、それらのｒ部分は、同じであってもよいし、互いに異なっていてもよく；
ｓは、０から３の整数であり、ならびにｓが１より大きい場合、それらのｓ部分は、同じであってもよいし、互いに異なっていてもよく；
Ｚは、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２ここで、各アルキルは、同じあるか、異なり、−ＮＨ（シクロアルキル）、−ＮＨ（置換シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）（置換シクロアルキル）、−ＮＨ（アラルキル）、−ＮＨ（置換アラルキル）、―Ｎ（アルキル）（アラルキル）、−ＮＨ（ヘテロシクロアルキル）、−ＮＨ（置換へテロシクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）（置換へテロシクロアルキル）、−ＮＨ（ヘテロアラルキル）、−ＮＨ（置換へテロアラルキル）、−ＮＨ−アルキレン−（シクロアルキル）、−ＮＨ−アルキレン−（置換シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）−アルキレン−（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）−アルキレン−（置換シクロアルキル）、−ＮＨ−アルキレン−（ヘテロシクロアルキル）、−ＮＨ−アルキレン−（置換ヘテロシクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）−アルキレン−（へテロシクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）−アルキレン−（置換ヘテロシクロアルキル）、ベンゾ縮合へテロシクロアルキル、置換ベンゾ縮合へテロシクロアルキル、Ｈ、および−Ｎ（ヒドロキシアルキル）２ここで、各アルキルは、同じであってもよいし、異なっていてもよい、から成る群より選択され；ここで、基Ｚの該置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、または置換ヘテロアリール部分は、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アリール、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、ここで、各アルキルは、同じであるか、異なり、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、ここで、各アルキルは、同じであるか、異なり、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ピペリジニル、ピロリジニル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−、ここで、両方の酸素原子は、同じ炭素原子に結合している、から成る群より独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されているが、但し、該Ｚ基のアリールおよびヘテロアリール部分は、該−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−基では置換されていないことを条件とする、化合物を提供する。
【０００７】
本発明は、式Ｉの化合物の１つまたはそれ以上の治療有効量および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物も提供する。
【０００８】
本発明は、式Ｉの１つまたはそれ以上の化合物の有効（すなわち、処置有効）量をその必要がある患者に投与する工程を包含する、γ−セクレターゼを阻害するための方法も提供する。
【０００９】
本発明は、式Ｉの１つまたはそれ以上の化合物の有効（すなわち、処置有効）量をその必要がある患者に投与する工程を包含する、１つまたはそれ以上の神経変性疾患を処置する方法も提供する。
【００１０】
本発明は、式Ｉの１つまたはそれ以上の化合物の有効（すなわち、処置有効）量をその必要がある患者に投与する工程を包含する、神経学的組織（例えば、脳）内、上または周辺でのアミロイドタンパク質（例えば、アミロイドβタンパク質）の沈着を阻害する方法も提供する。
【００１１】
本発明は、式Ｉの１つまたはそれ以上の化合物の有効（すなわち処置有効）量をその必要がある患者に投与する工程を包含する、アルツハイマー病を処置する方法も提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
（発明の詳細な説明）
１つの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を上記で定義したとおり提供する。
【００１３】
式Ｉの化合物のもう１つの実施形態において、Ｒ２は、
−（Ｃ０〜Ｃ１２）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、
−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、
−（Ｃ０〜Ｃ１２）アルキレン−Ｓ（Ｏ）−Ｙ、
−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）−Ｙ、
−（Ｃ０〜Ｃ１２）アルキレン−Ｓ（Ｏ２）−Ｙ、または
−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−Ｙ
である。
【００１４】
式Ｉの化合物のもう１つの実施形態において、Ｒ２は、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｙである。
【００１５】
式Ｉの化合物のもう１つの実施形態において、Ｒ２は、−シクロプロピレン−Ｃ（Ｏ）−Ｙである。
【００１６】
式Ｉの化合物のもう１つの実施形態において、Ｒ２は、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｙである。
【００１７】
式Ｉの化合物のもう１つの実施形態において、Ｒ２は、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）−Ｙである。
【００１８】
式Ｉの化合物のもう１つの実施形態において、Ｒ２は、−シクロプロピレン−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｙである。
【００１９】
式Ｉの化合物のもう１つの実施形態において、Ｒ２は、−シクロプロピレン−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）−Ｙである。
【００２０】
式Ｉの化合物のもう１つの実施形態において、Ｒ２は、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−Ｓ（Ｏ２）−Ｙである。
【００２１】
式Ｉの化合物のもう１つの実施形態において、Ｒ２は、−シクロプロピレン−Ｓ（Ｏ２）−Ｙである。
【００２２】
式Ｉの化合物のもう１つの実施形態において、Ｒ２は、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ２）−Ｙである。
【００２３】
式Ｉの化合物のもう１つの実施形態において、Ｒ２は、−シクロプロピレン−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ２）−Ｙである。
【００２４】
式Ｉの化合物のもう１つの実施形態において、Ｙは、
【００２５】
【化５１】
2007531742.tif 000006
である。
【００２６】
式Ｉの化合物のもう１つの実施形態において、Ｙは、
【００２７】
【化５２】
2007531742.tif 000007
である。
【００２８】
式Ｉの化合物のもう１つの実施形態において、Ｙは、
【００２９】
【化５３】
2007531742.tif 000008
である。
【００３０】
式Ｉの化合物のもう１つの実施形態において、Ｙは、
【００３１】
【化５４】
2007531742.tif 000009
である。
【００３２】
式Ｉの化合物のもう１つの実施形態において、Ｙは、
【００３３】
【化５５】
2007531742.tif 000010
である。
【００３４】
式Ｉの化合物のもう１つの実施形態において、Ｙは、
【００３５】
【化５６】
2007531742.tif 000011
である。
【００３６】
式Ｉの化合物のもう１つの実施形態において、Ｙは、
【００３７】
【化５７】
2007531742.tif 000012
である。
【００３８】
式Ｉの化合物のもう１つの実施形態において、Ｙは、
【００３９】
【化５８】
2007531742.tif 000013
である。
【００４０】
式Ｉの化合物のもう１つの実施形態において、Ｙは、
【００４１】
【化５９】
2007531742.tif 000014
である。
【００４２】
式Ｉの化合物のもう１つの実施形態において、Ｙは、
【００４３】
【化６０】
2007531742.tif 000015
である。
【００４４】
式Ｉの化合物のもう１つの実施形態において、Ｙは、
【００４５】
【化６１】
2007531742.tif 000016
である。
【００４６】
式Ｉの化合物のもう１つの実施形態において、Ｙは、
【００４７】
【化６２】
2007531742.tif 000017
である。
【００４８】
式Ｉの化合物のもう１つの実施形態において、Ｙは、
【００４９】
【化６３】
2007531742.tif 000018
である。
【００５０】
式Ｉの化合物のもう１つの実施形態において、Ｙは、
【００５１】
【化６４】
2007531742.tif 000019
である。
【００５２】
式Ｉの化合物のもう１つの実施形態において、Ｙは、
【００５３】
【化６５】
2007531742.tif 000020
である。
【００５４】
式Ｉの化合物のもう１つの実施形態において、Ｙは、
【００５５】
【化６６】
2007531742.tif 000021
である。
【００５６】
式Ｉの化合物のもう１つの実施形態において、Ｙは、
【００５７】
【化６７】
2007531742.tif 000022
である。
【００５８】
式Ｉの化合物のもう１つの実施形態において、Ｙは、
【００５９】
【化６８】
2007531742.tif 000023
である。
【００６０】
式Ｉの化合物のもう１つの実施形態において、Ｙは、
【００６１】
【化６９】
2007531742.tif 000024
である。
【００６２】
式Ｉの化合物のもう１つの実施形態において、Ｙは、
【００６３】
【化７０】
2007531742.tif 000025
である。
【００６４】
式Ｉの化合物のもう１つの実施形態において、Ｙは、
【００６５】
【化７１】
2007531742.tif 000026
である。
【００６６】
式Ｉの化合物のもう１つの実施形態において、Ｙは、
【００６７】
【化７２】
2007531742.tif 000027
である。
【００６８】
式Ｉの化合物のもう１つの実施形態において、Ｙは、
【００６９】
【化７３】
2007531742.tif 000028
である。
【００７０】
式Ｉの化合物のもう１つの実施形態において、Ｙは、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２である。
【００７１】
式Ｉの化合物のもう１つの実施形態において、Ｒ２は、
−（Ｃ０〜Ｃ１２）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、
−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、
−（Ｃ０〜Ｃ１２）アルキレン−Ｓ（Ｏ）−Ｙ、
−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）−Ｙ、
−（Ｃ０〜Ｃ１２）アルキレン−Ｓ（Ｏ２）−Ｙ、または
−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ２）−Ｙ
であり、Ｙは、
【００７２】
【化７４】
2007531742.tif 000029
から成る群より選択される。
【００７３】
式Ｉの化合物のもう１つの実施形態において、Ｒ２は、
【００７４】
【化７５】
2007531742.tif 000030
である。
【００７５】
式Ｉの化合物のもう１つの実施形態において、Ｒ２は、
【００７６】
【化７６】
2007531742.tif 000031
である。
【００７７】
式Ｉの化合物のもう１つの実施形態において、Ｒ２は、
【００７８】
【化７７】
2007531742.tif 000032
である。
【００７９】
式Ｉの化合物のもう１つの実施形態において、Ｒ２は、
【００８０】
【化７８】
2007531742.tif 000033
である。
【００８１】
式Ｉの化合物のもう１つの実施形態において、Ｒ２は、
【００８２】
【化７９】
2007531742.tif 000034
である。
【００８３】
式Ｉの化合物のもう１つの実施形態において、Ｒ２は、
【００８４】
【化８０】
2007531742.tif 000035
である。
【００８５】
式Ｉの化合物のもう１つの実施形態において、Ｒ２は、
【００８６】
【化８１】
2007531742.tif 000036
である。
【００８７】
式Ｉの化合物のもう１つの実施形態において、Ｒ２は、
【００８８】
【化８２】
2007531742.tif 000037
である。
【００８９】
式Ｉの化合物のもう１つの実施形態において、Ｒ２は、
【００９０】
【化８３】
2007531742.tif 000038
である。
【００９１】
式Ｉの化合物のもう１つの実施形態において、Ｒ２は、
【００９２】
【化８４】
2007531742.tif 000039
である。
【００９３】
式Ｉの化合物のもう１つの実施形態において、Ｒ２は、
【００９４】
【化８５】
2007531742.tif 000040
である。
【００９５】
式Ｉの化合物のもう１つの実施形態において、Ｒ２は、
【００９６】
【化８６】
2007531742.tif 000041
である。
【００９７】
式Ｉの化合物のもう１つの実施形態において、Ｒ２は、
【００９８】
【化８７】
2007531742.tif 000042
である。
【００９９】
式Ｉの化合物のもう１つの実施形態において、Ｒ２は、
【０１００】
【化８８】
2007531742.tif 000043
である。
【０１０１】
式Ｉの化合物のもう１つの実施形態において、Ｒ２は、
【０１０２】
【化８９】
2007531742.tif 000044
である。
【０１０３】
式Ｉの化合物のもう１つの実施形態において、Ｒ２は、
【０１０４】
【化９０】
2007531742.tif 000045
である。
【０１０５】
式Ｉの化合物のもう１つの実施形態において、Ｒ２は、
【０１０６】
【化９１】
2007531742.tif 000046
である。
【０１０７】
式Ｉの化合物のもう１つの実施形態において、Ｒ２は、
【０１０８】
【化９２】
2007531742.tif 000047
である。
【０１０９】
式Ｉの化合物のもう１つの実施形態において、Ｒ２は、
【０１１０】
【化９３】
2007531742.tif 000048
である。
【０１１１】
式Ｉの化合物のもう１つの実施形態において、Ｒ２は、
【０１１２】
【化９４】
2007531742.tif 000049
である。
【０１１３】
式Ｉの化合物のもう１つの実施形態において、Ｒ２は、
【０１１４】
【化９５】
2007531742.tif 000050
である。
【０１１５】
式Ｉの化合物のもう１つの実施形態において、Ｒ２は、
【０１１６】
【化９６】
2007531742.tif 000051
である。
【０１１７】
式Ｉの化合物のもう１つの実施形態において、Ｒ２は、
【０１１８】
【化９７】
2007531742.tif 000052
である。
【０１１９】
式Ｉの化合物のもう１つの実施形態において、Ｒ２は、
【０１２０】
【化９８】
2007531742.tif 000053
である。
【０１２１】
式Ｉの化合物のもう１つの実施形態において、Ｒ２は、
【０１２２】
【化９９】
2007531742.tif 000054
である。
【０１２３】
式Ｉの化合物のもう１つの実施形態において、Ｒ２は、
【０１２４】
【化１００】
2007531742.tif 000055
である。
【０１２５】
式Ｉの化合物のもう１つの実施形態において、Ｒ２は、
【０１２６】
【化１０１】
2007531742.tif 000056
である。
【０１２７】
式Ｉの化合物のもう１つの実施形態において、Ｒ２は、
【０１２８】
【化１０２】
2007531742.tif 000057
である。
【０１２９】
式Ｉの化合物のもう１つの実施形態において、Ｒ２は、
【０１３０】
【化１０３】
2007531742.tif 000058
である。
【０１３１】
式Ｉの化合物のもう１つの実施形態において、Ｒ２は、
【０１３２】
【化１０４】
2007531742.tif 000059
である。
【０１３３】
式Ｉの化合物のもう１つの実施形態において、Ｒ２は、
【０１３４】
【化１０５】
2007531742.tif 000060
である。
【０１３５】
式Ｉの化合物のもう１つの実施形態において、Ｒ２は、
【０１３６】
【化１０６】
2007531742.tif 000061
である。
【０１３７】
式Ｉの化合物のもう１つの実施形態において、Ｒ２は、
【０１３８】
【化１０７】
2007531742.tif 000062
である。
【０１３９】
式Ｉの化合物のもう１つの実施形態において、Ｒ２は、
【０１４０】
【化１０８】
2007531742.tif 000063
である。
【０１４１】
式Ｉの化合物のもう１つの実施形態において、Ｒ２は、
【０１４２】
【化１０９】
2007531742.tif 000064
である。
【０１４３】
式Ｉの化合物のもう１つの実施形態において、Ｒ２は、
【０１４４】
【化１１０】
2007531742.tif 000065
である。
【０１４５】
式Ｉの化合物のもう１つの実施形態において、Ｒ２は、
【０１４６】
【化１１１】
2007531742.tif 000066
である。
【０１４７】
式Ｉの化合物のもう１つの実施形態において、Ｒ２は、
【０１４８】
【化１１２】
2007531742.tif 000067
である。
【０１４９】
式Ｉの化合物のもう１つの実施形態において、Ｒ２は、
−（Ｃ０〜Ｃ１２）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、
−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、
−（Ｃ０〜Ｃ１２）アルキレン−Ｓ（Ｏ）−Ｙ、
−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）−Ｙ、
−（Ｃ０〜Ｃ１２）アルキレン−Ｓ（Ｏ２）−Ｙ、または
−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ２）−Ｙ
であり、
Ｙは、
【０１５０】
【化１１３】
2007531742.tif 000068
であり、
（Ｒ３）２の各Ｒ３は、Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ９）２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、および（Ｃ７〜Ｃ１３）アロイルから成る群より独立して選択され；
各Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂは、Ｈおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから成る群より独立して選択され；
Ｒ５は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＦ３、および−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから成る群より独立して選択され；
Ｒ１１は、−（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール、置換−（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール、−（Ｃ６〜Ｃ１２）ヘテロアリール、および置換−（Ｃ６〜Ｃ１２）ヘテロアリールから成る群より選択され、ここで、該置換−（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールおよび置換−（Ｃ６〜Ｃ１２）ヘテロアリールは、１つまたはそれ以上のハロ、−ＣＦ３、−ＯＨ、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されており；
ｍは、０または１であり；
ｎは、０または１であり；ならびに
ｏは、０または１である。
【０１５１】
式Ｉの化合物のさらにもう１つの実施形態において、Ｒ２は、
−（Ｃ０〜Ｃ１２）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、および
−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｙ
から成る群より選択され；
Ｙは、
【０１５２】
【化１１４】
2007531742.tif 000069
から成る群より選択され；
（Ｒ３）２の各Ｒ３は、Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ９）２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、および（Ｃ７〜Ｃ１３）アロイルから成る群より独立して選択されるか；または
（Ｒ３）２は、式Ｉにおいて結合していると示されている環炭素と一緒に、カルボニル基を規定するが、但し、ｍが１より大きい整数である場合、多くとも１つのカルボニル基が、式Ｉで示される環内に存在することを条件とし；
各Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂは、Ｈおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから成る群より独立して選択され；
Ｒ５は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＦ３、および−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから成る群より独立して選択され；
Ｒ８は、Ｈ、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ基で置換されている−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから成る群より独立して選択されるが、但し、Ｒ８が、−ＯＨ、またはヒドロキシ基で置換されている−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるという条件とし；
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、およびヒドロキシ基で置換されている−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから成る群より独立して選択されるが、但し、Ｒ９が、ヒドロキシ基で置換されている−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである場合、ヒドロキシ基は、窒素原子にも結合している炭素原子には結合していないことを条件とし；
Ｒ１１は、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール、置換（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１２）ヘテロアリール、および置換（Ｃ６〜Ｃ１２）ヘテロアリールから成る群より選択され、ここで、該置換（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールおよび置換（Ｃ６〜Ｃ１２）ヘテロアリールは、１つまたはそれ以上のハロ、−ＣＦ３、−ＯＨ、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されており；
Ｚは、ヘテロシクロアルキルから成る群より選択され；
ｍは、０または１であり；
ｎは、０または１であり；ならびに
ｏは、０または１である。
【０１５３】
式Ｉの化合物のさらにもう１つの実施形態において、Ｒ１は、非置換アリールであるか、１つまたはそれ以上のＲ５基で置換されているアリールである。
【０１５４】
式Ｉの化合物のさらにもう１つの実施形態において、Ｒ１は、フェニルである。
【０１５５】
式Ｉの化合物のさらにもう１つの実施形態において、Ｒ１は、１つまたはそれ以上のＲ５基で置換されているフェニルである。
【０１５６】
式Ｉの化合物のさらにもう１つの実施形態において、Ｒ１は、１つまたはそれ以上のハロ原子で置換されているフェニルである。
【０１５７】
式Ｉの化合物のさらにもう１つの実施形態において、Ｒ１は、１つのハロ原子で置換されているフェニルである。
【０１５８】
式Ｉの化合物のさらにもう１つの実施形態において、Ｒ１は、クロロで置換されているフェニル（例えば、ｐ−クロロフェニル）である。
【０１５９】
式Ｉの化合物のさらにもう１つの実施形態において、Ｒ１は、非置換ヘテロアリール（例えば、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、ピラジル）であるか、１つまたはそれ以上のＲ５基で置換されているヘテロアリールである。
【０１６０】
式Ｉの化合物のさらにもう１つの実施形態において、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｙ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｙである。
【０１６１】
式Ｉの化合物のさらにもう１つの実施形態において、Ｒ２は、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｙまたは−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｙである。
【０１６２】
式Ｉの化合物のさらにもう１つの実施形態において、Ｒ２は、シクロプロピレン−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｙまたはシクロプロピレン−Ｃ（Ｏ）−Ｙである。
【０１６３】
式Ｉの化合物のさらにもう１つの実施形態において、Ｒ２は、シクロプロピレン−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｙまたはシクロプロピレン−Ｃ（Ｏ）−Ｙである。
【０１６４】
式Ｉの化合物のさらにもう１つの実施形態において、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）Ｙ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）−Ｙ、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−Ｓ（Ｏ）−Ｙ、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）−Ｙ、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）−Ｙである。
【０１６５】
式Ｉの化合物のさらにもう１つの実施形態において、Ｒ２は、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−Ｓ（Ｏ）−Ｙまたは−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）−Ｙである。
【０１６６】
式Ｉの化合物のさらにもう１つの実施形態において、Ｒ２は、シクロプロピレン−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）−Ｙまたはシクロプロピレン−Ｓ（Ｏ）−Ｙである。
【０１６７】
式Ｉの化合物のさらにもう１つの実施形態において、Ｒ２は、シクロプロピレン−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−Ｙまたはシクロプロピレン−Ｓ（Ｏ）−Ｙである。
【０１６８】
式Ｉの化合物のさらにもう１つの実施形態において、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ２）−Ｙ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ２）−Ｙ、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−Ｓ（Ｏ２）−Ｙ、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ２）−Ｙ、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ２）−Ｙである。
【０１６９】
式Ｉの化合物のさらにもう１つの実施形態において、Ｒ２は、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−Ｓ（Ｏ２）−Ｙまたは−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ２）−Ｙである。
【０１７０】
式Ｉの化合物のさらにもう１つの実施形態において、Ｒ２は、シクロプロピレン−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ２）−Ｙまたはシクロプロピレン−Ｓ（Ｏ２）−Ｙである。
【０１７１】
式Ｉの化合物のさらにもう１つの実施形態において、Ｒ２は、シクロプロピレン−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ２）−Ｙまたはシクロプロピレン−Ｓ（Ｏ２）−Ｙである。
【０１７２】
式Ｉの化合物のさらにもう１つの実施形態において、（Ｒ３）２の各Ｒ３は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＳＯ２）−アルキル、−ＮＨ（ＳＯ２）−アリール、−（Ｃ２〜Ｃ６）アシル（例えば、アセチル）、または（Ｃ７〜Ｃ１３）アロイル（例えば、ベンジル）である。
【０１７３】
式Ｉの化合物のさらにもう１つの実施形態において、（Ｒ３）２の各Ｒ３は、Ｈである。
【０１７４】
式Ｉの化合物のさらにもう１つの実施形態において、（Ｒ３）２は、式Ｉにおいて結合していると示されている環炭素原子と一緒に、カルボニル基を規定するが、但し、ｍが１より大きい整数である場合、多くとも１つのカルボニル基が、式Ｉで示される環内に存在することを条件とする。
【０１７５】
式Ｉの化合物のさらにもう１つの実施形態において、（Ｒ３）２は、式Ｉにおいて結合していると示されている環炭素と一緒に、カルボニル基を規定し、そしてｍは、１である。
【０１７６】
式Ｉの化合物のさらにもう１つの実施形態において、各Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂは、独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチルまたはヘキシル）である。
【０１７７】
式Ｉの化合物のさらにもう１つの実施形態において、各Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂは、Ｈである。
【０１７８】
式Ｉの化合物のさらにもう１つの実施形態において、各Ｒ５は、独立して、ハロ（例えば、Ｃｌ）、−ＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ（例えば、メトキシ）、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３）、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル（例えば、−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル）、−ＯＣ（Ｏ）−アリール（例えば、−ＯＣ（Ｏ）−フェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）、−アルキレン−ＮＲ６Ｒ７（例えば、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２）、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−アルキル（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３もしくは−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ３）、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−アリール（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−フェニルもしくは−ＮＨＣ（Ｏ）−フェニル）、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−ピリジルもしくは−ＮＨＣ（Ｏ）−ピリジル）、または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）である。
【０１７９】
式Ｉの化合物のさらにもう１つの実施形態において、Ｙは、
【０１８０】
【化１１５】
2007531742.tif 000070
から成る群より選択される。
【０１８１】
式Ｉの化合物のさらにもう１つの実施形態において、Ｙは、
【０１８２】
【化１１６】
2007531742.tif 000071
であり；
ｒは、２であり；
１つのＲ８は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、第二のＲ８は、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、２つのＲ８基が、それらが結合している環炭素原子と一緒に、多環式環構造を形成する。
【０１８３】
式Ｉの化合物のさらにもう１つの実施形態において、Ｙは、
【０１８４】
【化１１７】
2007531742.tif 000072
であり；
ｒは、２であり；
１つのＲ８は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、第二のＲ８は、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、両方のＲ８基が、同じ環炭素原子に結合しており、それらが結合している環炭素原子と一緒に、２つのＲ８基がスピロ環を規定する。
【０１８５】
式Ｉの化合物のさらにもう１つの実施形態において、Ｙは、
【０１８６】
【化１１８】
2007531742.tif 000073
、または−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２である。
【０１８７】
式Ｉの化合物のさらにもう１つの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、４−ピリジルメチル、
【０１８８】
【化１１９】
2007531742.tif 000074
から成る群より独立して選択される。
【０１８９】
式Ｉの化合物のさらにもう１つの実施形態において、Ｒ８は、Ｈ、−ＯＨ、メチル、メトキシ、エトキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、または１から４つの−ＯＨ基で置換されている−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【０１９０】
式Ｉの化合物のさらにもう１つの実施形態において、Ｒ８は、Ｈ、メチル、メトキシ、ヒドロキシエチルまたはヒドロキシメチルである。
【０１９１】
式Ｉの化合物のさらにもう１つの実施形態において、ｒは、２であり、Ｒ８は、−ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【０１９２】
式Ｉの化合物のさらにもう１つの実施形態において、ｒは、２であり、Ｒ８は、−ＯＨおよびヒドロキシメチルである。
【０１９３】
式Ｉの化合物のさらにもう１つの実施形態において、Ｒ８は、ヒドロキシメチルであり、Ｚは、Ｎ−モルホリニルである。
【０１９４】
式Ｉの化合物のさらにもう１つの実施形態において、Ｒ８は、Ｈであり、Ｒ９は、ヒドロキシエチルである。
【０１９５】
式Ｉの化合物のさらにもう１つの実施形態において、Ｒ８は、Ｈであり、Ｒ９は、メチルである。
【０１９６】
式Ｉの化合物のさらにもう１つの実施形態において、少なくとも１つのＲ８は、メチルであり、Ｒ９は、ヒドロキシエチルである。
【０１９７】
式Ｉの化合物のさらにもう１つの実施形態において、少なくとも１つのＲ８は、メチルであり、Ｒ９は、メチルである。
【０１９８】
式Ｉの化合物のさらにもう１つの実施形態において、少なくとも１つのＲ８は、メチルであり、Ｒ９は、Ｈである。
【０１９９】
式Ｉの化合物のさらにもう１つの実施形態において、Ｒ９は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（例えば、メチル）、１から４つの−ＯＨ基で置換されている−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（例えば、−（ＣＨ２）２ＯＨ）、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＨ（例えば、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、またはヘテロアリールであるが、但し、Ｒ９が、ヒドロキシメチルでないことを条件とする。
【０２００】
式Ｉの化合物のさらにもう１つの実施形態において、Ｒ９は、Ｈ、メチル、シクロヘキシル、２−ピリジル、２−ヒドロキシエチルまたは２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルである。
【０２０１】
式Ｉの化合物のさらにもう１つの実施形態において、Ｒ１０は、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【０２０２】
式Ｉの化合物のさらにもう１つの実施形態において、Ｒ１０は、Ｈまたはメチルである。
【０２０３】
式Ｉの化合物のさらにもう１つの実施形態において、Ｒ１０は、Ｈである。
【０２０４】
式Ｉの化合物のさらにもう１つの実施形態において、Ｒ１１は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（例えば、メチルまたはエチル）、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、アリール（例えば、フェニル）、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（例えば、ベンジルまたは−（ＣＨ２）２フェニル）および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシアルキル（例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ３）から成る群より選択される。
【０２０５】
さらにもう１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、以下の構造式：
【０２０６】
【化１２０】
2007531742.tif 000075
によって表される。
【０２０７】
さらにもう１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、以下の構造式：
【０２０８】
【化１２１】
2007531742.tif 000076
によって表される。
【０２０９】
さらにもう１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、以下の構造式：
【０２１０】
【化１２２】
2007531742.tif 000077
【０２１１】
【化１２３】
2007531742.tif 000078
【０２１２】
【化１２４】
2007531742.tif 000079
【０２１３】
【化１２５】
2007531742.tif 000080
【０２１４】
【化１２６】
2007531742.tif 000081
【０２１５】
【化１２７】
2007531742.tif 000082
、またはこれらの立体異性体、薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および／またはエステルから成る群より選択される。
【０２１６】
さらにもう１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、以下の構造式：
【０２１７】
【化１２８】
2007531742.tif 000083
【０２１８】
【化１２９】
2007531742.tif 000084
【０２１９】
【化１３０】
2007531742.tif 000085
【０２２０】
【化１３１】
2007531742.tif 000086
【０２２１】
【化１３２】
2007531742.tif 000087
【０２２２】
【化１３３】
2007531742.tif 000088
【０２２３】
【化１３４】
2007531742.tif 000089
、またはこれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および／またはエステルから成る群より選択される。
【０２２４】
添え字が前に付いている部分、例えば「ｍ部分」、への各言及は、その添え字によって量が定められている部分を指す。従って、例えば、用語「ｍ部分」は、その量が添え字「ｍ」によって示されている部分を指す。
【０２２５】
上記および本明細書を通して用いられている以下の用語は、別の指示がない限り、以下の意味を有すると理解されるべきである：
「ＡｃＯＨ」は、酢酸を意味する。
【０２２６】
「ＢＯＰ」は、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムを意味する。
【０２２７】
「ｃａｔ．」は、触媒量を意味する。
【０２２８】
「Ｃｐ」は、シクロペンタジエニルを意味する。
【０２２９】
「ＤＣＥ」は、ジクロロエタンを意味する。
【０２３０】
「ＤＣＭ」は、ジクロロメタンを意味する。
【０２３１】
「ＤＩＢＡＬ」は、水素化ジイソブチルアルミニウムを意味する。
【０２３２】
「ＥＤＣＩ」は、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドを意味する。
【０２３３】
「Ｅｔ」は、エチルを意味する。
【０２３４】
「Ｈ３Ｏ＋」は、酸水溶液を意味する。
【０２３５】
「ＨＡＴＵ」は、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムを意味する。
【０２３６】
「ＨＯＢＴ」は、水素化１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを意味する。
【０２３７】
「ＬＡＨ」は、水素化アルミニウムリチウムを意味する。
【０２３８】
「ＬＤＡ」は、リチウムジイソプロピルアミドを意味する。
【０２３９】
「ＭＣＰＢＡ」は、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸を意味する。
【０２４０】
「Ｍｅ」は、メチルを意味する。
【０２４１】
「ＭｓＣｌ」は、塩化メタンスルホニルを意味する。
【０２４２】
「ＮＭＭ」は、Ｎ−メチルモルホリンを意味する。
【０２４３】
「ｔ−Ｂｕ」は、ｔｅｒｔ−ブチルを意味する。
【０２４４】
「Ｐｈ」は、フェニルを意味する。
【０２４５】
「ＴＢＳＣｌ」は、塩化ｔ−ブチルジメチルシリルを意味する。
【０２４６】
「ＴＢＳＯＴｆ」は、トリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを意味する。
【０２４７】
「ＴＢＳ」は、ｔ−ブチルジメチルシリルを意味する。
【０２４８】
「ＴＢＡＦ」は、フッ化テトラブチルアンモニウムを意味する。
【０２４９】
「Ｔｅｂｂｅ試薬」は、
【０２５０】
【化１３５】
2007531742.tif 000090
を意味する。
【０２５１】
「ＴＥＭＰＯ」は、２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ、フリーラジカルを意味する。
【０２５２】
「Ｔｆ」は、トリフルオロメチルスルホニルを意味する。
【０２５３】
「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを意味する。
【０２５４】
「ＴＬＣ」は、薄層クロマトグラフィーを意味する。
【０２５５】
「Ｔｓ」は、トルエンスルホニル（「トシル」とも呼ばれる）を意味する。
【０２５６】
「患者」は、ヒトと動物の両方を包含する。
【０２５７】
「哺乳類」は、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【０２５８】
用語「置換されている」は、指定の原子上の１つまたはそれ以上の水素が、指示されている群から選択されたもので置き換えられていることを意味するが、その存在環境下での指定の原子の正常な原子化を超えないこと、およびその置換が、結果的に安定な化合物を生じさせることを条件とする。置換基および／または可変項の組み合わせは、そうした組み合わせが、結果的に安定な化合物を生じさせる場合にのみ許される。「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物から有用な純度に単離することおよび効能のある処置薬にの調合することを乗り切れる十分な強さがある化合物を意味する。
【０２５９】
用語「必要に応じて置換されている」は、特定の基、ラジカルまたは部分での任意の置換を意味する。
【０２６０】
化合物についての用語「単離されている」または「単離形態で」は、合成プロセスもしくは天然源またはそれらの組み合わせから単離した後の前記化合物の物理的状態を指す。化合物についての用語「精製されている」または「精製形態で」は、精製プロセスまたは本明細書に記載のもしくは当業者には周知のプロセスから、本明細書に記載のまたは当業者には周知の標準的な分析技術によって特性付けすることができる十分な純度で得られた後の、前記化合物の物理的状態を指す。
【０２６１】
「アルキル」は、直鎖状であってもよいし、分枝状であってもよくならびにその鎖に約１から約２０の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味しする。好ましいアルキル基は、その鎖に約１から約１２の炭素原子を含有する。さらに好ましいアルキル基は、その鎖に約１から約６の炭素原子を含有する。分枝状は、１つまたはそれ以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロピルが、鎖状アルキル鎖に付いていることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖状であってもよいし、分枝状であってもよいその鎖に約１から約６の炭素原子を有する基を意味する。用語「置換アルキル」は、同じであってもよいし、異なっていてもよい１つまたはそれ以上の置換基によってアルキル基が置換されていることがあることを意味し、この場合、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルおよび−Ｓ（アルキル）から成る群より独立して選択される。適するアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニル、デシル、フルオロメチル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルメチルが挙げられる。
【０２６２】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、直鎖状であってもよいし、分枝状であってもよく、ならびにその鎖に約２から約１５の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、その鎖に約２から約１２の炭素原子、さらに好ましくはその鎖に約２から約６の炭素原子を有する。分枝状は、１つまたはそれ以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロピルが、鎖状アルケニル鎖に付いていることを意味する。「低級アルケニル」は、直鎖状であってもよいし、分枝状であってもよい鎖内の約２から約６の炭素原子を意味する。用語「置換アルケニル」は、同じであってもよいし、異なっていてもよい１つまたはそれ以上の置換基によってアルケニル基が置換されていることがあることを意味し、この場合、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび−Ｓ（アルキル）から成る群より独立して選択される。適するアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。
【０２６３】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、直鎖状であってもよいし、分枝状であってもよく、ならびにその鎖に約２から約１５の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、その鎖に約２から約１２の炭素原子、さらに好ましくはその鎖に約２から約４の炭素原子を有する。分枝状は、１つまたはそれ以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロピルが、鎖状アルキニル鎖に付いていることを意味する。「低級アルキニル」は、直鎖状であってもよいし、分枝状であってもよい鎖内の約２から約６の炭素原子を意味する。適するアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、ｎ−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニルおよびデシニルが挙げられる。用語「置換アルキニル」は、同じであってもよいし、異なっていてもよい１つまたはそれ以上の置換基によってアルキニル基が置換されていることがあることを意味し、この場合、各置換基は、アルキル、アリールおよびシクロアルキルから成る群より独立して選択される。
【０２６４】
「アルキレン」は、上記で定義されているアルキル基から水素原子を除去することによって得られる二官能性の基を意味する。アルキレンの非限定的な例としては、メチレン（すなわち、−ＣＨ２−）、エチレン（すなわち、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−）およびプロピレン（すなわち、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）−、または−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−）が挙げられる。
【０２６５】
「アルキレン（ＯＨ）」は、１つまたはそれ以上の−ＯＨ基で置換されている、上記で定義したようなアルキレンを意味する。アルキレン（ＯＨ）の非限定的な例としては、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−などが挙げられる。
【０２６６】
「アリール」（時として、「Ａｒ」と略記される）は、約６から約１４の炭素原子、好ましくは約６から約１０の炭素原子を含む、芳香族単環式または多環式環構造を意味する。アリール基は、同じであってもよいし、異なっていてもよく、および本明細書において定義されているとおりである１つまたはそれ以上の「環構造置換基」で、場合によっては置換されていることがある。適するアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【０２６７】
「ヘテロアリール」は、約５から１４の環原子、好ましくは約５から１０の環原子を含み、それら環原子のうちの１つまたはそれ以上が、単独または組み合わせで炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄である、芳香族単環式または多環式環構造を意味する。好ましいヘテロアリールは、約５から約６の環原子を含有する。「ヘテロアリール」は、同じであってもよいし、異なっていてもよく、および本明細書において定義されているとおりである１つまたはそれ以上の「環構造置換基」により、場合によっては置換されていることがある。ヘテロアリール語源名の前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも１つの窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。場合によっては、ヘテロアリールの窒素原子は、対応するＮ−オキシドに酸化されていることがある。適するヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チオフェニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チオフェノピリジル、キナゾリニル、チオフェノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。
【０２６８】
「アラルキル」（または「アリールアルキル」）は、アリール−アルキル−基を意味し、この場合のアリールおよびアルキルは、前に説明したとおりである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適するアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルによる。
【０２６９】
「アルキルアリール」は、アルキル−アリール−基を意味し、この場合のアルキルおよびアリールは、前に説明したとおりである。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適するアルキルアリール基の非限定的な例としては、ｏ−トリル、ｐ−トリルおよびキシリルが挙げられる。親部分への結合は、アリールによる。
【０２７０】
「シクロアルキル」は、約３から約１０の炭素原子、好ましくは約５から約１０の炭素原子を含む、非芳香族単環式または多環式環構造を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５から約７の環原子を含有する。シクロアルキルは、同じであってもよいし、異なっていてもよく、および上記で定義したとおりである１つまたはそれ以上の「環構造置換基」で、場合によっては置換されていることがある。適する単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適する多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリン、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
【０２７１】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を意味する。フルオロ、クロロまたはブロモが好ましく、フルオロおよびクロロはさらに好ましい。
【０２７２】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素または臭素が好ましく、フッ素および塩素はさらに好ましい。
【０２７３】
「ハロアルキル」は、アルキル上の１つまたはそれ以上の水素原子が、上記で定義したハロ基によって置き換えられている、上記で定義したとおりのアルキルを意味する。
【０２７４】
「環構造置換基」は、例えば環構造上の利用可能な水素を置き換える、芳香族または非芳香族環構造に取り付けられる置換基を意味する。環構造置換基は、同じであってもよいし、異なっていてもよく、各々、独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−から成る群より選択され、この場合のＹ１およびＹ２は、同じであってもよいし、異なっていてもよく、ならびに水素、アルキル、アリールおよびアラルキルから成る群より独立して選択される。「環構造置換基」は、環原子のうちの１〜２つが、ヘテロ原子であってもよく、前記へテロ原子が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル環に、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル環上の２つの環水素原子を同時に置換することによって取り付けられている、環原子数３から７のシクロ環も意味する。非限定的な例としては、
【０２７５】
【化１３６】
2007531742.tif 000091
などが挙げられる。
【０２７６】
「シクロアルケニル」は、約３から約１０の炭素原子、好ましくは約５から約１０の炭素原子を含み、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する、非芳香族単環式または多環式環構造を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、約５から約７の環原子を含有する。シクロアルケニルは、同じであってもよいし、異なっていてもよくおよび上記で定義したとおりである１つまたはそれ以上の「環構造置換基」で、場合によっては置換されていることがある。適する単環式シクロアルケニルの非限定的な例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロペンテニルなどが挙げられる。適する多環式シクロアルケニルの非限定的な例は、ノルボルニレニルである。
【０２７７】
「ヘテロシクロアルケニル」は、約３から約１０の炭素原子、好ましくは約５から約１０の炭素原子を含む非芳香族単環式または多環式環構造であって、環構造内の原子の１つまたはそれ以上が、単独または組み合わせで炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄であり、ならびに少なくとも１つの炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含有する、非芳香族単環式または多環式環構造を意味する。隣接する酸素および／または硫黄原子は、この環構造内には存在しない。好ましいヘテロシクロアルケニル環は、約５から約６の環原子を含有する。ヘテロシクロアルケニル語源名の前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも１つの窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。場合によっては、ヘテロシクロアルケニルは、１つまたはそれ以上の環構造置換基により置換されていることがあり、この場合の「環構造置換基」は、上記で定義したとおりである。場合によっては、ヘテロシクロアルケニルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化されていることがある。適する単環式アザへテロシクロアルケニル基の非限定的な例としては、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニルなどが挙げられる。適するオキサヘテロシクロアルケニル基の非限定的な例としては、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニルなどが挙げられる。適する多環式オキサヘテロシクロアルケニル基の非限定的な例は、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニルである。適する単環式チアヘテロシクロアルケニル環の非限定的な例としては、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
【０２７８】
「ヘテロシクロアルキル」は、約３から約１０の環原子、好ましくは約５から約１０の環原子を含む非芳香族飽和単環式または多環式環構造であって、環構造内の原子の１つまたはそれ以上が、単独または組み合わせで炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄である、非芳香族飽和単環式または多環式環構造を意味する。隣接する酸素および／または硫黄原子は、この環構造内には存在しない。好ましいヘテロシクロアルキルは、約５から約６の環原子を含有する。ヘテロシクロアルキル語源名の前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも１つの窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクロアルキルは、１つまたはそれ以上の「環構造置換基」により場合によっては置換されていることがあり、この場合、炭素（複数を含む）および／または窒素（複数を含む）上の前記環構造置換基は、同じであってもよいし、異なっていてもよく、ならびに前記環構造置換基は、本明細書にいて定義されているとおりである。ヘテロシクロアルキルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに場合によっては酸化されていることがある。適する単環式へテロシクロアルキル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
【０２７９】
本発明のヘテロ原子含有環構造では、ヒドロキシル基が、Ｎ、ＯまたはＳに隣接する炭素原子上にないこと、ならびにＮまたはＳ基が、別のヘテロ原子に隣接する炭素上にないことに留意しなければならない。従って、例えば、環：
【０２８０】
【化１３７】
2007531742.tif 000092
では、２および５の印しが付いている炭素原子に直接付いている−ＯＨはない。
【０２８１】
「アリールヘテロシクロアルキル」は、縮合したアリールとヘテロシクロアルキルから誘導される基を意味し、この場合、アリール環とヘテロシクロアルキル環が２つの原子を共有しており、前記環内の共有されている原子は、両方とも炭素原子であってもよいし、ヘテロ原子の１つもしくはそれ以上が窒素であるときには共有されている原子の一方または両方が窒素であってもよい。適するアリールヘテロシクロアルキルの非限定的な例としては、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロインドールおよびジヒドロイソインドールが挙げられる。親部分への結合は、ヘテロシクロアルキル環による。
【０２８２】
「アリールシクロアルキル」は、アリール環とシクロアルキル環が、２つの炭素原子を共有する、縮合したアリールとシクロアルキルから誘導される基を意味する。好ましいアリールシクロアルキルは、アリールがフェニルであり、シクロアルキルが約５から約６の環原子から成るものである。アリールシクロアルキルは、１つまたはそれ以上の環構造置換基により場合によっては置換されていることがあり、この場合の「環構造置換基」は、上記で定義したとおりである。適するアリールシクロアルキルの非限定的な例としては、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなどが挙げられる。親部分への結合は、非芳香族炭素原子による。
【０２８３】
「シクロアルキルアリール」は、親部分への結合が芳香族炭素原子によることを除き、本明細書においてアリールシクロアルキル基のために説明したような縮合アリールシクロアルキルから誘導される基を意味する。
【０２８４】
「ヘテロアリールシクロアルキル」は、ヘテロアリール環とシクロアルキル環が２つの炭素原子を共有する、本明細書において定義するとおりの、縮合しているヘテロアリールとシクロアルキルから誘導される基を意味する。好ましいヘテロアリールシクロアルキルは、ヘテロアリールが約５から約６の環原子から成り、シクロアルキルが約５から約６の環原子から成るものである。ヘテロアリールの前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも１つの窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールシクロアルキルは、１つまたはそれ以上の環構造置換基により場合によっては置換されていることがあり、この場合の「環構造置換基」は、上記で定義したとおりである。ヘテロアリールシクロアルキルのヘテロアリール部分の窒素原子は、対応するＮ−オキシドに場合によっては酸化されていることがある。適するヘテロアリールシクロアルキルの非限定的な例としては、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロベンズオキサゾリル、１Ｈ−４−オキサ−１，５−ジアザナフタレン−２−オニル、１，３−ジヒドロイミダゾール−［４，５］−ピリジン−２−オニルなどが挙げられる。親部分への結合は、非芳香族炭素原子による。
【０２８５】
「シクロアルキルヘテロアリール」は、親部分への結合が芳香族炭素原子によることを除き、本明細書において説明したとおりの縮合ヘテロアリールシクロアルキルから誘導される基である。
【０２８６】
「アラルケニル」は、アリール−アルケニル−基を意味し、この場合のアリールおよびアルケニルは、前に説明したとおりである。好ましいアラルケニルは、低級アルケニル基を含有する。適するアラルケニル基の非限定的な例としては、２−フェネテニルおよび２−ナフチルエテニルが挙げられる。親部分への結合は、アルケニルによる。
【０２８７】
「アラルキニル」は、アリール−アルキニル−基を意味し、この場合のアリールおよびアルキニルは、前に説明したとおりである。好ましいアラルキニルは、低級アルキニル基を含有する。親部分への結合は、アルキニルによる。適するアラルキニル基の非限定的な例としては、フェナセチレニルおよびナフチルアセチレニルが挙げられる。
【０２８８】
「ヘテロアラルキル」（または「ヘテロアリールアルキル」）は、ヘテロアリール−アルキル−基を意味し、この場合のヘテロアリールおよびアルキルは、前に説明したとおりである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適するアラルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチル、２−（フラン−３−イル）エチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルによる。
【０２８９】
「ヘテロアラルケニル」は、ヘテロアリール−アルケニル−基を意味し、この場合のヘテロアリールおよびアルケニルは、前に説明したとおりである。好ましいヘテロアラルケニルは、低級アルケニル基を含有する。適するヘテロアラルケニル基の非限定的な例としては、２−（ピリド−３−イル）エテニルおよび２−（キノリン−３−イル）エテニルが挙げられる。親部分への結合は、アルケニルによる。
【０２９０】
「ヘテロアラルキニル」は、ヘテロアリール−アルキニル−基を意味し、この場合のヘテロアリールおよびアルキニルは、前に説明したとおりである。好ましいヘテロアラルキニルは、低級アルキニル基を含有する。適するヘテロアラルキニル基の非限定的な例としては、ピリド−３−イルアセチレニルおよびキノリン−３−イルアセチレニルが挙げられる。親部分への結合は、アルキニルによる。
【０２９１】
「ヒドロキシアルキル」は、ＨＯ−アルキル−基を意味し、この場合のアルキルは、前に定義したとおりである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含有する。適するヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【０２９２】
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、またはシクロアルキニル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、この場合の様々な基は、前に説明したとおりである。親部分への結合は、カルボニルによる。好ましいアシルは、低級アルキルを含有する。適するアシルの非限定的な例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイルおよびシクロヘキサノイルが挙げられる。
【０２９３】
「アロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、この場合のアリール基は、前に説明したとおりである。親部分への結合は、カルボニルによる。適する基の非限定的な例としては、ベンゾイルならびに１−および２−ナフトイルが挙げられる。
【０２９４】
「ヘテロアロイル」は、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、この場合のヘテロアリール基は、前に説明したとおりである。適する基の非限定的な例としては、ニコチノイルおよびピロール−２−イルカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルによる。
【０２９５】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、この場合のアルキル基は、前に説明したとおりである。適するアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびヘプトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素による。
【０２９６】
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を意味し、この場合のアリール基は、前に説明したとおりである。適するアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素による。
【０２９７】
「アラルキルオキシ」は、アラルキル−Ｏ−基を意味し、この場合のアラルキル基は、前に説明したとおりである。適するアラルキルオキシ基の非限定的な例としては、ベンジルオキシおよび１−または２−ナフタレンメトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素による。
【０２９８】
「アルキルアミノ」は、窒素原子上の１つまたはそれ以上の水素原子が、上記で定義したとおりのアルキル基によって置き換えられている、−ＮＨ２または−ＮＨ３＋基を意味しする。
【０２９９】
「アリールアミノ」は、窒素原子上の１つまたはそれ以上の水素原子が、上記で定義したとおりのアリール基によって置き換えられている、−ＮＨ２または−ＮＨ３＋基を意味しする。
【０３００】
「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基を意味し、この場合のアルキル基は、前に説明したとおりである。適するアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｉ−プロピルチオおよびヘプチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄による。
【０３０１】
「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−基を意味し、この場合のアリール基は、前に説明したとおりである。適するアリールチオ基の非限定的な例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄による。
【０３０２】
「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ−基を意味し、この場合のアラルキル基は、前に説明したとおりである。適するアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。親部分への結合は、硫黄による。
【０３０３】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適するアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルによる。
【０３０４】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適するアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルである。
【０３０５】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適するアラルコキシカルボニル基の非限定的な例は、ベンジルオキシカルボニルである。親部分への結合は、カルボニルである。
【０３０６】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルであるものである。親部分への結合は、スルホニルによる。
【０３０７】
「アルキルスルフィニル」はアルキル−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルであるものである。親部分への結合は、スルフィニルによる。
【０３０８】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分への結合は、スルホニルである。
【０３０９】
「アリールスルフィニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。親部分への結合は、スルフィニルである。
【０３１０】
用語「シクロアルキレン」は、アルキレン基中の同じ炭素原子上でのシクロ基による置換を指す。非限定的な例としては、
【０３１１】
【化１３８】
2007531742.tif 000093
が挙げられる。
【０３１２】
本明細書における本文、スキーム、実施例および表中の、原子価が満たされていない任意のヘテロ原子には、それらの原子価を満たすために十分な数の水素原子が結合していると想定されることにも留意しなければならない。
【０３１３】
化合物中の官能基が、「保護されている」と呼ばれている場合、これは、その基が、その化合物が反応に付されるとき、保護される部位で望ましくない副反応が起きないように変性された形態であることを意味する。適する保護基は、当業者には認識されているであろうし、ならびに例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（これは、その全体が、本明細書に参考として援用されている）などの標準的な教科書を参考にすることにより理解されるであろう。
【０３１４】
任意の可変項（例えば、アリール、ヘテロシクリル、Ｒ３など）が、任意の構成成分または式Ｉにおいて１回以上出現する場合、各出現時のその定義は、他のあらゆる出現時のその定義とは無関係である。
【０３１５】
化合物中の部分（例えば、置換基、基または環）の数に関連して、別様に定義されていなければ、フレーズ「１つまたはそれ以上」および「少なくとも１つ」は、化学的に許される数だけ部分が存在し得ることを意味し、そうした部分の最大数の決定は、十分に当業者の知識の範囲内である。
【０３１６】
本明細書で用いられる場合、用語「組成物」は、指定量で指定成分を含む生成物、ならびに指定量で指定成分を組み合わせることにより直接または間接的に得られる任意の生成物を包含すると解釈する。
【０３１７】
結合としての波線
【０３１８】
【化１３９−１】
2007531742.tif 000094
は、可能な異性体（例えば、（Ｒ）−および（Ｓ）−立体化学を含む）の混合物、またはそれらのいずれかを示す。例えば、
【０３１９】
【化１３９−２】
2007531742.tif 000095
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も本明細書では考慮している。用語「プロドラッグ」は、本明細書で用いられる場合、被験者に投与されると、代謝プロセスまたは化学的プロセスによる化学変換を受けて式Ｉの化合物またはその塩および／または溶媒和物を生じさせる、薬物前駆体である化合物を示す。プロドラッグの論考は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）Ｖｏｌｕｍｅ  １４  ｏｆ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ（これらは両方とも、本明細書中に参考として援用されている）に提供されている。
【０３２０】
「溶媒和物」は、１つまたはそれ以上の溶媒分子と本発明の化合物の物理的会合を意味する。この物理的会合は、様々な程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含む）を含む。ある例では、例えば１つまたはそれ以上の溶媒分子がその結晶質固体の結晶格子に組み込まれているとき、その溶媒和物を単離することができるであろう。「溶媒和物」は、溶解相と単離可能溶媒和物の両方を包含する。適する溶媒和物の非限定的な例としては、エタノレート、メタノレートなどが挙げあれる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである場合の溶媒和物である。
【０３２１】
「有効量」または「治療有効量」は、γ−セクレターゼの阻害に有効な、従って、適する患者に所望の処置効果を生じさせる、本発明の化合物または組成物の量を描写する意味を持つ。
【０３２２】
式Ｉの化合物は、塩を形成し、これも本発明の範囲内である。本明細書における式Ｉの化合物への言及は、別様に指示されていない限り、その塩への言及も包含すると理解される。用語「塩」は、本明細書で用いられる場合、無機および／または有機酸とで形成される酸性塩、ならびに無機および／または有機塩基とで形成される塩基性塩を示す。加えて、式Ｉの化合物が塩基性部分（例えば、限定ではないが、ピリジンまたはイミダゾール）と酸性部分（例えば、限定ではないが、カルボン酸）の両方を含有するとき、両性イオン（「分子内塩」）を形成することがあり、これは、本明細書で用いられる場合の用語「塩」の中に包含される。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性で、生理学的に許容される）塩が好ましいが、他の塩も有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば、媒体（例えば、その塩が沈殿するもの）または水性媒体中で式Ｉの化合物を一定量（例えば、当量）の酸または塩基と反応させ、その後、凍結乾燥させることによって、形成することができる。
【０３２３】
例示的酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（例えば、本明細書において言及するもの）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても知られている）、ウンデカン酸塩など挙げられる。加えて、塩基性薬学的化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適すると一般に考えられる酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら，Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（ｅｄｓ．）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ，（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋによって、ならびにＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（米国食品意訳局のウェブサイト（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ｏｎ  ｔｈｅｉｒ  ｗｅｂｓｉｔｅ））において論じられている。これらの開示は、本明細書中に参考として援用されている。
【０３２４】
例示的塩基性塩としては、アンモニウム塩；アルカリ金属塩、例えばナトリウム、リチウムおよびカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩；有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、例えばベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミン）とで形成されるもの）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン；ならびにアミノ酸、例えばアルギニン、リシンなどとの塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル）、ジアルキルスルフェート（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルスルフェート）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）などのような物質で四級化されていることがある。
【０３２５】
こうした酸性塩および塩基性塩のすべてが、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩であると解釈され、ならびに本発明の目的のために、すべての酸性および塩基性塩は、対応する化合物の遊離形態と等価であると考えられる。
【０３２６】
カルボン酸基を有する本発明の化合物は、アルコールとで薬学的に受容可能なエステルを形成することができる。適するアルコールの例としては、メタノールおよびエタノールが挙げられる。
【０３２７】
同様に、ヒドロキシル基を有する本発明の化合物は、カルボン酸、例えば酢酸とで薬学的に受容可能なエステルを形成することができる。
【０３２８】
式Ｉの化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物およびプロドラッグは、それらの互変異性体形で（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）存在することもある。すべてのそうした互変異性体形は、本明細書では本発明の一部と考えている。
【０３２９】
本発明の化合物（本化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの塩および溶媒和物を包含する）のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）、例えば、エタンチオマー形（不斉炭素が不在の状態であっても存在することがある）、回転異性体形、アトロプ異性体形およびジアステレオマー形をはじめとする様々な置換基上の不斉炭素のために存在し得るものが、本発明の範囲内で考えられる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まない場合もあり、あるいは例えばラセミ体として、または他のすべてのもしくは他の選択された立体異性体と混合されている場合もある。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎにより定義されているようなＳまたはＲ立体配置を有することができる。用語「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物およびプロドラッグに対して同等に適用されるものと解釈される。
【０３３０】
式Ｉの化合物ならびに式Ｉの化合物の塩、溶媒和物および／またはプロドラッグの多形形態も本発明に包含されると解釈される。
【０３３１】
本明細書および／または本特許請求の範囲における、別様に原子価が満たされていない任意の式、化合物、部分または化学的説明図は、それらの原子価を満たすために必要な数の水素原子を有すると想定される。
【０３３２】
本発明の化合物は、薬理学的特性を有し、特に、式Ｉの化合物は、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、およびアミロイドタンパク質の沈着に関連する他の疾病の処置および予防に使用することができる。
【０３３３】
用語「神経変性疾患」が、その一般に受け入れられている医学的意味を有し、ならびに神経細胞死および神経伝達物質または神経毒性物質の異常放出をはじめとする、ニューロンの異常機能の結果として生じる疾病および状態を記述するものであることは、当業者には理解されるであろう。この場合、この用語は、異常レベルのβアミロイドタンパク質の結果として生じるすべての疾病も包含する。こうした疾病の例としては、アルツハイマー病、加齢性痴呆、脳または全身性アミロイドーシス、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、およびダウン症候群が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３３４】
例えば、
【０３３５】
【化１４０】
2007531742.tif 000096
のような、環構造の中へと引かれている線は、示されている線（結合）が、置換可能な環炭素原子のいずれに付いていてもよいことを示す。
【０３３６】
当該技術分野では周知であるように、特定の原子から引かれている結合は、その結合の末端にいずれの部分も描かれていない場合、その原子への結合によって結合されているメチル基を示す。例えば、
【０３３７】
【化１４１】
2007531742.tif 000097
式Ｉの化合物は、当業者には周知の様々な方法によって、および下で説明する方法によって調製することができる。
【０３３８】
薬学的組成物は、式Ｉの１つまたはそれ以上の化合物を含むことができる。本発明が説明する化合物から薬学的組成物を調製するための不活性で薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固体形の製剤としては、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤および座剤が挙げられる。粉末および錠剤は、約５から約９５重量％の活性化合物から成り得る。適する固体キャリアは、当該技術分野では公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースである。錠剤、粉末、カシェ剤およびカプセルは、経口投与に適する固体剤形として使用され得る。薬学的に受容可能なキャリアおよび様々な組成物の製造法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，（１９９０），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ（これは、本明細書中に参考として援用されている）において見出すことができる。
【０３３９】
液体形の製剤としては、溶液、懸濁液および乳剤が挙げられる。非経口注射剤についての例として水または水−プロピレングリコール溶液を挙げることができ、または経口溶液、懸濁液および乳剤については、甘味料および乳白剤の添加を挙げることができる。液体形の製剤は、鼻腔内投与用の溶液も包含し得る。
【０３４０】
吸入に適するエアゾール製剤としては、溶液および粉末形の固体を挙げることができ、これらは、不活性圧縮ガス、例えば窒素などの薬学的に受容可能なキャリアと併用することができる。
【０３４１】
経口または非経口投与用の液体形の製剤に、使用直前に変換するためのものである固体形の製剤も包含される。こうした液体形としては、溶液、懸濁液および乳剤が挙げられる。
【０３４２】
本発明の化合物は、経皮的に送達可能である場合もある。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアゾールおよび／または乳剤の形をとることができ、ならびにこの目的のために当該技術分野では慣例的であるようなマトリックスまたはレザバータイプの経皮パッチの中に含めることができる。
【０３４３】
薬学的製剤は、単位剤形で調合することもできる。こうした形の場合、製剤は、活性化合物の適切な量、例えば所望の目的を達成するために有効な量、を含有する適切なサイズの単位用量に小分けされる。
【０３４４】
製剤の単位用量中の活性化合物の量は、個々の用途に従って、約０．０１ｍｇから約１０００ｍｇ、好ましくは約０．０１ｍｇから約７５０ｍｇ、さらに好ましくは約０．０１ｍｇから約５００ｍｇ、最も好ましくは約０．０１ｍｇから約２５０ｍｇの間で変化させるまたは調整することができる。
【０３４５】
利用される実際の投薬量は、患者の要求および処置すべき状態の重症度に依存して変化させることができる。個々の状態に適した薬剤投与計画の決定は、当業者の範囲内である。便宜上、必要に応じて、全日用量を分割し、その日のうちに少しずつ投与することもできる。
【０３４６】
本発明の化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩の投与量および投与頻度は、患者の年齢、状態およびサイズならびに処置すべき症状の重症度などの因子を考慮する掛かりつけの臨床医の判断に従って調節される。経口投与についての典型的な推奨日用量投与計画は、１から４分割用量での約０．０４ｍｇ／日から約４０００ｍｇ／日の範囲内である。
【０３４７】
本発明の代表的な化合物としては、実施例１〜２４の化合物が挙げられるが、それらに限定されない。
【０３４８】
式Ｉの化合物は、当業者には周知の様々な方法によって、および下で説明する方法によって調製することができる。
【０３４９】
（一般スキーム１Ａ：Ｒ２における−（Ｃ０〜Ｃ１２）アルキレン鎖の形成）
【０３５０】
【化１４２】
2007531742.tif 000098
反応工程
（ａ）ＮａＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨまたはＴＨＦ／ＬｉＯＨ／Ｈ２Ｏ
（ｂ）（Ｃ（Ｏ）Ｃｌ）２／ＤＣＭ／ＤＭＦ（触媒量）またはＳＯＣｌ２／溶媒
（ｃ）ジアゾメタン
（ｄ）Ａｇ＋／Ｈ２Ｏ／有機補助溶媒
（ｅ）ＬＡＨ
（ｆ）ＤＩＢＡＬ
（ｇ）ＲｕＣｌ３（触媒量）／ＮａＩＯ４
（ｈ）ジボラン
（ｉ）Ｄｅｓｓ−ＭａｒｔｉｎまたはＳｗｅｒｎ酸化条件（例えば、Ｄｅｓｓ，Ｄ．Ｂ．，Ｍａｒｔｉｎ，Ｊ．Ｃ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８３，ｖｏｌ．４８のｐ．４１５５から始まる箇所；Ｏｍｕｒａ，Ｋ．，Ｓｗｅｒｎ，Ｄ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９７８，ｖｏｌ．３４のｐ．１６５１から始まる箇所に記載されているような条件；前記両参照箇所は、それら全体が、本明細書に参考として援用されている）
（ｊ）臭化（または塩化）メトキシメチルトリフェニルホスホニウム／塩基
（ｋ）Ｈ３Ｏ＋
（ｌ）ＮａＣｌＯ２
エステルＩは、例えば、米国特許出願番号１０／３５８，８９８に記載の方法によって調製することができる（化合物１９）。前記出願は、その全体が、本明細書中に参考として援用されている。化合物Ｉは、直接加水分解（すなわち、工程（ａ））によって、またはエステルＩを工程（ｅ）においてアルコールＶＩに還元し、その後、工程（ｇ）においてＶＩを酸化する二工程手順によって、カルボン酸ＩＩに転化させることができる。化合物ＩＩのカルボン酸側鎖は、例えばＷ．Ｅ．Ｂａｃｈｍａｎｎ，Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．１，３８−３９，１９４２（これは、その全体が、本明細書に参考として援用されている）に記載されているような、Ａｒｎｄｔ−Ｅｉｓｔｅｒｔ合成を用いて、中間体ＩＩＩおよびＩＶ経由で同族体化することができ、その結果、同族体化されたカルボン酸Ｖを生じさせることができる。化合物Ｖのカルボン酸側鎖は、Ａｒｎｄｔ−Ｅｉｓｔｅｒｔ合成を反復する（すなわち、出発原料として化合物Ｖを使用し、その後、工程（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）を順次適用する）ことにより、さらに同族体化することができる。この様に（例えば、下の一般スキーム１Ｂにおけるように）Ａｒｎｄｔ−Ｅｉｓｔｅｒｔ合成工程を反復することにより、所望されるあらゆる長さのアルキレン鎖を作製することができる。
【０３５１】
あるいは、ＤＩＢＡＬでの化合物Ｉの還元（すなわち、工程（ｆ））または工程（ｉ）におけるアルコールＶＩの酸化、いずれかによってアルデヒドＶＩＩを調製することにより、同族体化を行ってもよい。アルコールＶＩは、工程（ｅ）における化合物Ｉの還元によって調製してもよいし、工程（ｈ）における化合物ＩＩの還元によって調製してもよい。その後、Ｗｉｔｔｉｇ反応条件下でアルデヒドＶＩＩを反応させて（例えば、工程（ｊ））、エノールエーテルＶＩＩＩにすることができ、そしてまたそれをアルデヒドＩＸに加水分解することができる（例えば、工程（ｋ））。
【０３５２】
アルデヒドＩＸの代替合成では、例えばトリフェニルホスフィンとヨウ素の併用により、アルコールＶＩを、先ず、ヨウ化物に転化させることができる（一般スキーム１Ａａ）。その後、シアン化物でのヨウ化物の置換および得られたニトリルのＤＩＢＡＬでの還元により、アルデヒドＩＸを生じさせることができる。
【０３５３】
（一般スキーム１Ａａ：アルデヒドＩＸの代替合成）
【０３５４】
【化１４３】
2007531742.tif 000099
反応工程
（ａａ）ＰＰｈ３／Ｉ２
（ｂｂ）ｎ−Ｂｕ４ＮＣＮ
（ｃｃ）ＤＩＢＡＬ
アルデヒドＩＸで出発して、Ｗｉｔｔｉｇ反応条件を用いる同じ同族体化サイクルを反復してもよいし、または下のスキーム１Ｂにおけるように、アルデヒドＩＸを対応する酸Ｖに酸化し、上記で論じたようなＡｒｎｄ−Ｅｉｓｔｅｒｔ合成工程を反復することによりさらに同族体化し、それによって化合物Ｘを生じさせてもよい。
【０３５５】
（一般スキーム１Ｂ：  カルボン酸側鎖の反復同族体化）
【０３５６】
【化１４４】
2007531742.tif 000100
もちろん、一般スキーム１Ａの出発原料Ｉは、式Ｉの化合物を調製するために使用することができる多数の可能な出発原料のうちの１つでしかない。例えば、一般スキーム１Ａおよび１Ｂに記載の同族体化反応条件は、添え字ｎおよびｏが両方とも０である出発原料（例えば、化合物Ｉ）に限定されない。
【０３５７】
（一般スキーム２Ａ：  Ｒ２におけるシクロプロピレン部分の形成）
【０３５８】
【化１４５】
2007531742.tif 000101
反応工程
（ｍ）ＳＯＣｌ２／ＭｅＯＨ
（ｎ）Ｔｅｂｂｅ試薬
（ｏ）Ｈ３Ｏ＋
（ｐ）ｔ−ＢｕＳｉＭｅ２−ＯＳ（Ｏ２）ＣＦ３／Ｅｔ３Ｎ
（ｑ）ＭＣＰＢＡ
（ｒ）Ｐｈ３ＣＨ３Ｐ＋Ｃｌ−／ＢｕＬｉ
（ｓ）フッ化テトラブチルアンモニウム
（ｔ）Ｅｔ２Ｚｎ／ＩＣＨ２Ｃｌ
（ｕ）ＲｕＣｌ３／ＮａＩＯ４
カルボン酸Ｘ（例えば、一般スキーム１Ｂに従って調製したもの）を工程（ｍ）においてメチルエステルＸＩに転化させ、その後、そのメチルエステルを、多数の公知の方法によってアリルアルコールＸＶＩＩに転化させることができる。例えば、メチルエステルＸＩを工程（ｎ）においてＴｅｂｂｅ試薬でのオレフィン化（Ｓ．Ｈ．Ｐｉｎｅら，Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，６９，７２−７９，１９９０（これは、その全文が本明細書中に参考として援用されている））によりエノールエステルＸＩＩに転化させ、その後、工程（ｏ）においてケトンＸＩＩＩに転化させることができる。その後、工程（ｐ）においてケトンＸＩＩＩをシリルエノールエーテルＸＩＶに転化させ、工程（ｑ）において酸化（Ｎ．Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｍ．Ｉｓｏｂｅ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９３，４９（３０），６５８１−６５９０（これは、本明細書中に参考として援用されている））して、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシケトンＸＶを形成する。工程（ｒ）におけるケトンＸＶのＷｉｔｔｉｇオレフィン化により化合物ＸＶＩを生じさせる。工程（ｓ）における化合物ＸＶＩのシリル保護基の切断により、アリルアルコールＸＶＩＩを生じさせ、それを工程（ｔ）においてシクロプロパン化して、アルコールＸＶＩＩＩを生じさせる。その後、アルコールＸＶＩＩＩを工程（ｕ）においてカルボン酸ＸＩＸに酸化する。必要に応じて、一般スキーム１Ｂにおいて上記で論じたようにカルボン酸のさらなる同族体化を行って、化合物ＸＸを生じさせることができる。
【０３５９】
（一般スキーム２Ａａ：ケトンＸＩＩＩの代替合成）
【０３６０】
【化１４６】
2007531742.tif 000102
反応工程
（ｄｄ）ＨＮ（ＯＭｅ）Ｍｅ／ｉ−ＰｒＭｇＣｌ
（ｅｅ）ＭｅＭｇＢｒ
（ｆｆ）ＤＩＢＡＬ
（ｇｇ）Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ ペルヨージナン
エステルＸＩは、工程（ｄｄ）においてＮ−メチル−Ｎ−メトキシアミドに転化させることができ、それをさらにＧｒｉｇｎａｒｄ試薬と反応させて（ｅｅ）、ケトンＸＩＩＩを生じさせることができる。あるいは、エステルＸＩを、例えばＤＩＢＡＬでの還元により、アルデヒドに転化させることができる。メチルＧｒｉｇｎａｒｄ試薬でそのアルデヒドを還元することにより、第二アルコールを生じさせることができ、それを工程（ｇｇ）においてケトンＸＩＩＩに酸化することができる。
【０３６１】
（一般スキーム２Ａｂ：  アルコールＸＶＩＩへのケトンＸＩＩＩの代替変換）
【０３６２】
【化１４７】
2007531742.tif 000103
反応工程
（ｈｈ）ＬＤＡ／２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ］−５−クロロピリジン
（ｉｉ）ＭｅＯＨ／Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（触媒）
（ｊｊ）ＤＩＢＡＬ
ケトンＸＩＩＩは、工程（ｈｈ）においてエノールトリフレートに転化させることができる。その後、工程（ｉｉ）において、一酸化炭素を使用してそのエノールトリフレートをカルボニル化して、共役エステルを生じさせることができる。工程（ｊｊ）において、例えば過剰なＤＩＢＡＬでそのエステルを還元することにより、アルコールＸＶＩＩを生じさせる。
【０３６３】
（一般スキーム２Ｂ：Ｒ２における−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン部分の形成）
【０３６４】
【化１４８】
2007531742.tif 000104
Ｒ２側鎖が、メチレン基の隣に位置するカルボニル基を有するとき、例えば一般スキーム２Ｂの方法によって、シクロプロピル以外のシクロアルキレン部分を形成することができる。例えば、化合物ＸＸＩを適する塩基の存在下で二ハロゲン化物またはビス−トシレートと反応させて、シクロアルキレンケトンＸＸＩＩを形成することができる。ＸＸＩが、ｃが少なくとも１であるＸＩの単に特別なケースであることは、当業者には理解されるであろう。
【０３６５】
同様に、それぞれ、一般スキーム２Ａおよび２Ｂの出発原料ＸＸおよびＸＸＩは、一般スキーム２Ａおよび２Ｂにおける式Ｉの化合物を調製するために使用することができる唯一の出発原料ではない。例えば、一般スキーム２Ａおよび２Ｂに記載の環化反応条件は、添え字ｎおよびｏが両方とも０である出発原料（例えば、化合物ＸＸおよびＸＸＩ）に限定されない。
【０３６６】
（一般スキーム３：Ｒ２におけるアルキレン鎖成長と−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン形成の併用）
【０３６７】
【化１４９】
2007531742.tif 000105
アルキレン鎖成長手順（例えば、一般スキーム１Ａおよび１Ｂ）とシクロアルキレン形成手順（例えば、一般スキーム２Ａおよび２Ｂ）を様々な方法で併用して、式Ｉの化合物のＲ２側鎖上にアルキレン部分とシクロアルキレン部分の様々な組み合わせを生じさせることができることは、当業者には理解される。例えば、スキーム３に示されているように、化合物Ｉを同族体化して、所望の程度にアルキレン鎖を延長することができ、その後、シクロアルキレン部分を形成し、所望される場合には、その後、そのアルキレンをさらに同族体化して、化合物ＸＸＩＩＩを生じさせることができる。
【０３６８】
（一般スキーム４：  Ｒ２における−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ２）−部分の形成）
【０３６９】
【化１５０】
2007531742.tif 000106
カルボン酸ＸまたはＸＸまたはＸＸＩＩＩは、ボランとの反応により、対応するアルコールＸＸＩＶに還元することができる。その後、そのアルコールＸＸＩＶを適する試薬、例えば塩化メシル（すなわち、塩化メタンスルホニル）およびトリエチルアミン、と反応させて、適する脱離基を有する化合物、例えばメシレートＸＸＶ、を形成することができる。その後、そのメシレート基をチオ酢酸カリウムで置換して、チオ酢酸エステルＸＸＶＩを生じさせ、加水分解（例えば、メタノール中のナトリウムメトキシド）後、チオールＸＸＶＩＩを得ることができる。塩化スルフリルでのチオールＸＸＶＩＩの酸化により、塩化スルフィニルＸＸＶＩＩＩを生じさせる（Ｙｏｕｎ，Ｊ．−Ｈ．；Ｈｅｒｒｍａｎｎ，Ｒ．；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８７（１），７２（これは、その全体が、本明細書中に参考として援用されている））。過剰な塩素でのチオールＸＸＶＩＩの酸化によって、塩化スルホニルＸＸＩＸを生じさせることができる（Ｂａｒｎａｒｄ，Ｄ．；Ｐｅｒｃｙ，Ｅ．Ｊ．；Ｊ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  １９６２，１６６７（これは、その全体が、本明細書中に参考として援用されている））。あるいは、カルボン酸ＸまたはＸＸまたはＸＸＩＩＩと塩化オキサリルの反応（場合によっては、触媒性ＤＭＦの存在を伴う）によって、塩化アシルＸＸＸを生じさせる。
【０３７０】
上の一般スキーム４に記載の反応は、示されている特定の出発原料に限定されず、他のカルボン酸化合物とで行うこともできることは、当業者には理解される。
【０３７１】
（一般スキーム５：Ｒ２のＹ部分の導入）
【０３７２】
【化１５１】
2007531742.tif 000107
Ｒ２の部分Ｙは、適切な塩化スルフィニル、塩化スルホニルまたは塩化アシル（例えば、スキーム４に記載されているとおり調製したもの）と適切なＨＹを、場合によっては有機塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で反応させることによって、導入することができる。例えば、化合物ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＩＸおよびＸＸＸをＨＹと反応させて（例えば、この場合のＨＹは、ピペリジン、ピロリジン、置換ピペリジン、置換ピロリジンなど）、式Ｉの化合物ＸＸＸＩ、ＸＸＸＩＩおよびＸＸＸＩＩＩを形成することができる。化合物ＸＸＸＩＩＩは、アミド形成条件、例えば、Ｈｕｍｐｈｒｅｙ，Ｊ．Ｍ．，Ｃｈａｍｂｅｒｌｉｎ，Ｒ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，１９９７，ｖｏｌ．９７，ｐｐ．２２４３−２２６６（これは、その全体が、本明細書中に参考として援用されている）に記載されている条件を用いて、カルボン酸Ｘ、ＸＸまたはＸＸＩＩＩとＨＹをカップリングさせることによって、調製することもできる。
【０３７３】
（一般スキーム６：ピペリジンコアの代替形成）
【０３７４】
【化１５２】
2007531742.tif 000108
あるいは、本発明の化合物のピペリジン「コア」は、アルケンＸＸＸＶＩＩとイミンＸＸＸＩＸの間の付加環化反応によって調製することができる。アルケンＸＸＸＶＩＩは、α，β−不飽和ケトンＸＸＸＶＩを形成する、アルデヒドＸＸＸＩＶとホスホランＸＸＸＶのＷｉｔｔｉｇ反応によって調製することができる。エノールエーテルＸＸＸＶＩＩは、ＴＢＳＣｌでＸＸＸＶＩのエノレートを捕捉することによって形成することができる。得られたＴＢＳエノールエーテルＸＬは、緩酸でピペリジノンＸＬＩに加水分解することができる。ケトンＸＬＩは、アルコールＸＬＩＩに還元することができる。ケトンＸＬＩおよびアルコールＸＬＩＩをさらに変性して、化合物ＸＬＩＩＩおよびＸＬＩＶ（これらは、本特許請求の範囲に記載の構造Ｉのサブセットの代表である）を生じさせることができることは、当業者には理解される。
【０３７５】
式Ｉの化合物の調製の特定の実施例を下で説明する。
【実施例】
【０３７６】
（実施例１の調製）
【０３７７】
【化１５３】
2007531742.tif 000109
次のように、米国特許出願番号１０／３５８，８９８号における実施例１７３のエチルエステル５のものに類似した手法で、メチルエステル１を調製した。
【０３７８】
（メチルエステル１の調製）
【０３７９】
【化１５４】
2007531742.tif 000110
工程１：無水メタノール（７５０ｍＬ）中の６−ブロモピコリン酸（４０．０ｇ、１９８ｍｍｏｌ）の冷（６℃）混合物に、塩化チオニル（５８ｍＬ）をゆっくりと添加した。この温度を徐々に３４℃に上昇させ、この間に６−ブロモピコリン酸のすべてが溶解した。その混合物を５時間還流させた。真空下で溶媒を除去し、残留物を２Ｌの酢酸エチルに溶解し、２Ｌの飽和炭酸ナトリウムで洗浄した。水性相を１．５Ｌの酢酸エチルで再び抽出した。併せた有機相を１．５Ｌのブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて、６−ブロモピコリン酸メチル（３４．０ｇ）をオフホワイトの固体として得た。
【０３８０】
工程２：６−ブロモピコリン酸メチル（４３．８ｇ、２０２．８ｍｍｏｌ）を、３，５−ジフルオロフェニルボロン酸（４０．６ｇ、２６３．９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３．５ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（４５．２ｇ、４２６ｍｍｏｌ）の存在下、トルエン（５７２ｍＬ）およびエタノール（２８６ｍＬ）中、８０℃で１６時間加熱した。その混合物を室温に冷却し、回転蒸発で濃縮して、溶媒を除去した。得られた残留物を１．３ＬのＤＣＭに吸収させ、８００ｍＬの水で２回洗浄した。併せた水性相を５００ｍＬのＤＣＭで抽出した。有機相を併せ、その後、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、約９０ｇの暗色の半固体材料を得た。その材料を２８０ｍＬのＤＣＭと混合し、１．５Ｌのシリカゲルカラムに充填（ヘキサンを使用して予充填）し、ヘキサン中１０〜３０％の酢酸エチル勾配で溶離した。溶媒を蒸発させ、乾燥させた後、４５．６ｇのオフホワイトの生成物を得た。
【０３８１】
工程３：水素雰囲気下、メタノール（２．４Ｌ）および氷酢酸（６００ｍＬ）中の工程２からの生成物（４５．６ｇ、１８３．０ｍｍｏｌ）の溶液を酸化白金（１２．５ｇ）の存在下で７２時間攪拌した。その後、その反応混合物を窒素でパージし、反応混合物を濾過し、その後、真空下で濃縮した。得られた残留物を水に吸収させ、飽和炭酸ナトリウムで処理し、ＤＣＭで抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、薄黄色のフォーム（４４．５ｇ）を得た。
【０３８２】
工程４：ピリジン（３００ｍＬ）中の工程３からの生成物（４４．５ｇ、１７４ｍｍｏｌ）の溶液を塩化４−クロロベンゼンスルホニル（１１０ｇ、５２３ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を６０℃で４時間加熱し、室温に冷却し、真空下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％の酢酸エチルで溶離）に付して、７０．５ｇのメチルエステル１を白色の粉末として得た。
【０３８３】
（反応スキーム１）
【０３８４】
【化１５５】
2007531742.tif 000111
工程１：０℃で２０．０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の７．０ｇ（１６．３ｍｍｏｌ）のエステル１の溶液に、トルエン中約１ＭのＴｅｂｂｅ試薬の５０．０ｍＬを一滴ずつ添加し、その後、８．０ｍＬのピリジンを一滴ずつ添加した。その混合物を周囲温度で３時間攪拌し、約２００ｇの粉砕氷へのその混合物のカニュレ挿入により反応を停止させた。その後、約２００ｍＬのＤＣＭを添加し、その混合物を３０分間攪拌した。その後、有機相を水性相および無機沈殿物と分離した。水性相をＤＣＭで再び抽出し、有機相を併せた。併せた有機相を、その後、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させ、その後、固体をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（すなわち、珪藻土濾過剤）で濾過して除去した。有機溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２００ｇのシリカゲルと、溶媒としてヘキサン中１０〜１５％の酢酸エチル）に付して、約６．０ｇのエノールエーテル２を得た。
【０３８５】
工程２：２０．０ｍＬのアセトン中の１．０ｇのエノールエーテル２と（溶解度のために添加する）５ｍＬのＤＣＭの混合物に、０．５ｍＬのＴＦＡを添加した。その混合物を４５分間攪拌し、この期間に溶液から沈殿が沈降した。その混合物の揮発成分を除去して、固体残留物を得た。その固体残留物をＤＣＭに再び溶解し、５０％ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄した。その後、その溶液を乾燥させ、濃縮し、１０％ＤＣＭ、１０％ＥｔＯＡｃおよび８０％ヘキサンの混合物を溶媒として使用して１０ｇシリカゲルプラグに通して、９００ｍｇのケトン３を得た。
【０３８６】
工程３：１４０ｍＬのＤＣＭ中の１０．０５ｇ（２４．３ｍｍｏｌ）のケトン３の混合物に、４．９２ｇ（４８．６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび８．００ｇ（３０．４ｍｍｏｌ）のトリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを添加した。その混合物を一晩攪拌し、氷冷水、ブライン（ＮａＣｌ飽和水溶液）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、６０℃で２時間にわたって高真空に暴露して、１３．９ｇの粗製ＴＢＳエノールエーテル４を得た。
【０３８７】
工程４：１００．０ｍＬのＤＣＭ中の１３．９ｇの粗製ＴＢＳエノールエーテル４の溶液に、１００．０ｍＬのＤＣＭ中の４．５４ｇのＭＣＰＢＡ（５７〜８６％の作用物質を含有する工業用ＭＣＰＢＡ）の溶液を１時間かけて１滴ずつ添加した。その混合物をさらに２５分間攪拌した。（下で説明する処理条件で使用する）その反応混合物の処理分をＮＭＲ分析したところ反応が完了していなかったため、１０ｍＬのＤＣＭ中の追加の１．０ｇのＭＣＰＢＡを添加し、その混合物をさらに２０分間攪拌した。その後、その混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。溶媒としてヘキサン中の１０％のＥｔＯＡｃを使用する１２０ｇのシリカゲルでのクロマトグラフィーによって生成物を精製して、９．３ｇのケトン５を得た。
【０３８８】
工程５：−４０℃でＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３．５ｇ（９．９ｍｍｏｌ）の臭化メチルトリフェニルホスホニウムの懸濁液に、ヘキサン中２．５Ｍのｎ−ブチルリチウムの３．８ｍＬ（９．６ｍｍｏｌ）を添加した。その懸濁液を５分間、−４０℃で攪拌し、その後、０℃で２５分間攪拌した。その後、乾燥ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の２．０ｇ（３．７ｍｍｏｌ）のケトン５の溶液をその懸濁液にゆっくりと添加した。得られた反応混合物を０℃で一晩攪拌した。その反応混合物を水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、水およびブラインで洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その濃縮生成物を、ヘキサン中０〜１５％の酢酸エチル勾配を用いるクロマトグラフィーによって精製して、９５０ｍｇのアルケン６を得た。
【０３８９】
工程６：ＴＨＦ（３２．０ｍＬ）中の１．０ｇ（２．０ｍｍｏｌ）のアルケン６の混合物に、４．０ｍＬ（４．０ｍｍｏｌ）のＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。その後、その混合物を２時間攪拌した。その混合物のＴＬＣ分析（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；シリカ固定相）は、反応が完了していること、および極性が大きいほうの生成物が生成されたことを示した。その混合物から溶媒を蒸発させ、得られた残留物をＤＣＭと水とで分配した。有機相と水性相を分離し、有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、１．０ｇの粗製アルコール７を得た。
【０３９０】
工程７：０℃で、２０．０ｍＬのＤＣＭと１４．０ｍＬ（１４ｍｍｏｌ）のヘキサン中１Ｍジエチル亜鉛の混合物に、１．０ｍＬ（１４ｍｍｏｌ）のクロロヨードメタンを一滴ずつ添加した。その混合物を１０分間、０℃で攪拌し、その後、２０．０ｍＬのＤＣＭ中の１．０ｇのアルコール７の溶液を一滴ずつ添加した。その混合物を３．５時間、周囲温度で攪拌した。その反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０％）で反応停止させ、ＤＣＭで抽出し、その後、水およびブラインで洗浄した。有機相と水性相を分離し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。生成物を、ヘキサン中０〜２５％の酢酸エチル勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、５５０ｍｇのシクロプロピルメタノール８を得た。
【０３９１】
工程８：４．０ｍＬのＣＣｌ４と４．０ｍＬのＣＨ３ＣＮの混合物中の５５０ｍｇ（１．２４ｍｍｏｌ）の８に、６．０ｍＬの水中の１．１ｇ（４．９８ｍｍｏｌ）のＮａＩＯ４の溶液を添加し、その後、２５ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のＲｕＣｌ３・Ｈ２Ｏを添加した。得られた暗褐色の混合物を一晩攪拌し、その後、ＤＣＭと水とで分配した。水性相と有機相を分離し、水性相をＤＣＭで再び抽出した。有機相を併せ、その後、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、５６０ｍｇの粗製酸９を得た。
【０３９２】
工程９：ＤＣＭ（１８．０ｍＬ）中の５６０ｍｇ（１．１９ｍｍｏｌ）の酸９の溶液に、０．６２５ｍＬ（７．１５ｍｍｏｌ）の塩化オキサリルを添加した。その混合物を２．５時間攪拌した。溶媒を除去し、得られた残留物を高真空下に５時間置いて、５５０ｍｇの塩化アシル１０を得た。
【０３９３】
工程１０：（ａ）ジアゾメタンの調製。２５０ｍＬフラスコの中に、１４．０ｍＬの５Ｍ  ＮａＯＨおよび６７．０ｍＬのエーテルを添加した。氷／ＮａＣｌ浴を使用してその混合物を−５℃（内部温度）に冷却した。３．０ｇ（２０．４ｍｍｏｌ）の１−メチル−３−ニトロ−１−ニトロソグアニンを、攪拌しながら、少しずつ添加した。その黄色のエーテル層を、予め冷却しておいたフラスコへとデカントし、幾つかのＫＯＨペレットで乾燥させた。得られたジアゾメタン溶液を、ゆるく蓋をしたフラスコ内で保持し、氷／ＮａＣｌで冷却し、生成後１０分以内に使用した。
【０３９４】
（ｂ）工程（ａ）で得られたジアゾメタン溶液を、１０．０ｍＬのＴＨＦ中の５５０ｍｇの塩化アシル１０の予め冷却しておいた（０℃）の溶液に添加した。周囲温度で一晩、その混合物を放置した。その後、２．０ｍＬの酢酸を添加して、残存ジアゾメタンの反応を停止させた。その反応混合物を室温、真空下で約１５ｍＬの容積に濃縮し、その後、１００ｍＬのＤＣＭで稀釈し、水、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下、３０℃の温度で濃縮した。濃縮された生成物を、ヘキサン中３０％の酢酸エチルを使用して５ｇシリカゲルプラグに通して、３００ｍｇのジアゾケトン１１を得た。
【０３９５】
工程１１：２５０ｍｇのジアゾケトン１１、８．０ｍＬのジオキサン、４．０ｍＬの水および１５ｍｇの安息香酸銀を含有する混合物を７５〜８０℃で２時間加熱した。その後、その反応混合物をＤＣＭと水とで分配し、水性相をＤＣＭで５回、再抽出した。併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。濃縮された生成物を、その後、ＤＣＭ中０〜５％のメタノール勾配を使用して５ｇシリカゲルプラグに通した。逆相クロマトグラフィー（Ｃ−４相、水−アセトニトリル、０．１％ＴＦＡ）によるさらなる精製を行って、１４０ｍｇの酸１２を得た。
【０３９６】
工程１２：１．０ｍＬのＤＣＭ中の１５ｍｇ（０．０３２ｍｍｏｌ）の酸１２の混合物に、５．２ｍｇのＨＯＢＴ、７．３ｍｇのＥＤＣｌを添加し、その後、５ｍｇの２−ピペラジン−１−イル−エタノールおよび７μＬのトリエチルアミンを添加した。その混合物を３時間攪拌し、水で洗浄した。その後、有機相を、溶媒としてＤＣＭ中５％のＭｅＯＨを使用する分取ＴＬＣプレート（シリカゲル）に負荷し、その後、その後、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−４カラム、アセトニトリル−水）によって再び精製して、１０ｍｇの実施例１を得た。
【０３９７】
実施例１：
【０３９８】
【数１】
2007531742.tif 000112
（実施例２〜６の調製）
以下の実施例２〜６は、上の工程１２で説明したものに類似した条件下、酸１２を適する環状アミンと（すなわち、２−ピペラジン−１−イル−エタノールではなく）反応させることによって調製した。従って、例えば、実施例２は、酸１２を、２−ピペラジン−１−イル−エタノールではなくピペリジンと反応させることによって調製した。
【０３９９】
【化１５６】
2007531742.tif 000113
【０４００】
【化１５７】
2007531742.tif 000114
（実施例７〜１８の調製）
以下の実施例７〜１８は、上記で説明したとおり調製した酸９または塩化アシル１０を、場合によってはピリジンまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下、およびまた場合によってはジメチルアミノピリジンなどの触媒の存在下で、適切なアミンと反応させることによって調製した（例えば、Ｈｕｍｐｈｒｅｙ，Ｊ．Ｍ．，Ｃｈａｍｂｅｒｌｉｎ，Ｒ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，１９９７，ｖｏｌ．９７，ｐｐ．２２４３−２２６６参照）。
【０４０１】
【化１５８】
2007531742.tif 000115
【０４０２】
【化１５９】
2007531742.tif 000116
（実施例１９の調製）
【０４０３】
【化１６０】
2007531742.tif 000117
（反応スキーム２）
【０４０４】
【化１６１】
2007531742.tif 000118
工程１：０℃でＤＣＭ（１５．０ｍＬ）中の６９０ｍｇ（１．５６ｍｍｏｌ）の化合物８に、０．４３４ｍＬ（３．１２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加し、その後、０．１４５ｍＬ（１．８７ｍｍｏｌ）の塩化メタンスルホニルを一滴ずつ添加した。その混合物を２時間攪拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機相と水性相を分離し、その後、有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。その後、溶媒を蒸発させて、８５０ｍｇの粗製１３を得た。
【０４０５】
工程２：８５０ｍｇ（１．６４ｍｍｏｌ）の化合物１３と３７３ｍｇ（３．２７ｍｍｏｌ）のチオ酢酸カリウムの混合物を１０．０ｍＬのＤＭＦ中で６時間、５５℃で攪拌した。その後、溶媒を蒸発させ、得られた残留物をＤＣＭと水とで分配した。有機相を水およびブラインで洗浄した。その後、溶媒を蒸発させ、得られた残留物を、ヘキサン中０〜１００％のＤＣＭ勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。７６０ｍｇのチオ酢酸エステル１４を得た。
【０４０６】
工程３：脱気ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の７６０ｍｇ（１．５２ｍｍｏｌ）のチオ酢酸エステル１４とＤＣＭ（１ｍＬ、溶解度のために添加する）の混合物に、２１ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）のナトリウムメトキシドを添加した。その混合物を４０分間、窒素下で５５℃まで加熱し、その後、溶媒を蒸発させた。得られた残留物をＤＣＭと水とで分配し、水性相をＤＣＭで３回、酢酸エチルで１回、再抽出した。有機相を併せ、その後、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液およびブラインで洗浄し、溶媒を蒸発させて、残留物を形成した。６７０ｍｇの粗製チオール１５を得、それをさらに精製せずに工程４において使用した。
【０４０７】
工程４：２ｍＬのＡｃＯＨ／水（容積で５０／１）中の９０ｍｇのチオール１５の溶液を、１０分間、塩素ガスでバブリングした。その後、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭと水とで分配し、その後、有機相と水性相を分離した。有機相をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させて、粗製塩化スルホニル１６を得た。
【０４０８】
工程５：その粗製塩化スルホニル１６を１．５〜２．０ｍＬのピリジンに溶解した。この溶液を９２ｍｇの４−ピペリジノピペリジンで処理し、その後、６０℃で一晩、加熱した。その後、その反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液とＤＣＭとで分配し、有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥させた。その後、有機相と水性相を分離し、水性相から溶媒を蒸発させた。得られた残留物を、その後、溶媒として５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用する分取ＴＬＣによって精製して、４７ｍｇの実施例１９を得た。
【０４０９】
実施例１９：
【０４１０】
【数２】
2007531742.tif 000119
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：保持時間４．０１分；ｍ／ｚ＝６５６．４（Ｍ＋Ｈ）＋
（実施例２０〜２４の調製）
実施例２０〜２４は、実施例５において４−ピペリジノピペリジンの代わりに適切なアミンを使用したことを除き、実施例１９を調製するために用いたものに類似した方法によって調製した。従って、例えば、実施例２１は、４−ピペリジノピペリジンの代わりにＮ−メチルピペラジンを用いて調製した。
【０４１１】
【化１６２】
2007531742.tif 000120
（実施例２５の調製）
【０４１２】
【化１６３】
2007531742.tif 000121
（反応スキーム３）
【０４１３】
【化１６４】
2007531742.tif 000122
工程１：１５ｍＬのＤＣＭ中の１１０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）アルコール８に、１２７ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンを添加し、その後、３１ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）のＮａＨＣＯ３を添加した。その後、その反応混合物を室温で２時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３中の０．４ｇのチオ硫酸ナトリウムで反応を停止させた。その生成物をＤＣＭで抽出し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、ヘキサン中０〜２５％の酢酸エチル勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、９２ｍｇのアルデヒド１７を得た。
【０４１４】
工程２：１２ｍＬのアセトニトリル中の６００ｍｇ（１．３７ｍｍｏｌ）のアルデヒド１７に、５３３ｍｇ（８．２ｍｍｏｌ）のＫＣＮ、２２ｍｇ（０．０６８ｍｍｏｌ）のＺｎＩ２および２６９ｍｇ（１．７８ｍｍｏｌ）のＴＢＤＳＣｌを添加した。その後、その反応混合物を５０℃で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残留物をＥｔＯＡｃに再び溶解し、水およびブラインで洗浄して、化合物１８を得た。
【０４１５】
工程３：化合物１８（６３８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＣＭに溶解し、−７８℃に冷却し、１．７８ｍＬ（１．７８ｍｍｏｌ）のＤＩＢＡＬで処理した。その反応混合物を放置して０℃に温め、この温度で２時間攪拌した。その後、１．５ｍＬの１ＮＨ２ＳＯ４を添加し、その反応混合物を０℃でもう１時間攪拌した。反応混合物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、アルデヒド１９を得た。
【０４１６】
工程４：０℃で４ｍＬのｔ−ブタノールおよび１ｍＬの水中の１５５ｍｇ（０．２６５ｍｍｏｌ）のアルデヒド１９の混合物に、７３ｍｇ（０．５３２ｍｍｏｌ）のＮａＨ２ＰＯ４、０．１１８ｍＬの２−メチル−２−ブテンおよび７７ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）の塩化ナトリウムを添加した。その反応混合物を１．５時間、室温で攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（３ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を添加した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、カルボン酸２０を得た。
【０４１７】
工程５：１６０ｍｇ（０．２６７ｍｍｏｌ）の酸２０を２ｍＬのＴＨＦに溶解し、ＴＨＦ中のＴＢＡＦの１Ｍ溶液の０．５３ｍＬ（０．５３４ｍｍｏｌ）で処理した。一晩攪拌した後、水で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃおよびＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、カルボン酸２１を得た。
【０４１８】
工程６：０℃で２．０ｍＬのＤＣＭ中の６５ｍｇ（０．１３４ｍｍｏｌ）のカルボン酸２１および３４ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の４−ピペリジノピペリジンの混合物に、５９ｍｇ（０．１３４ｍｍｏｌ）の［１，４’］−ビピペリジンおよび０．０４４ｍＬ（０．４０２ｍｍｏｌ）のＮＭＭを添加した。その混合物を室温で５時間攪拌し、ブラインで反応を停止させ、ＥｔＯＡｃおよびＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。生成物を、ＤＣＭ中６％のＭｅＯＨを使用する分取ＴＬＣによって精製して、３３．５ｍｇの実施例２５をジアステレオマー混合物として得た。
【０４１９】
実施例２５（ジアステレオマー混合物）：
【０４２０】
【数３】
2007531742.tif 000123
ＬＣＭＳ（ＥＳ）単一ピーク、保持時間３．６３分；ｍ／ｚ＝６３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２１】
（実施例２６〜２９の調製）
実施例２６〜２９は、工程６において４−ピペリジノピペリジンの代わりに適切なアミンを使用したことを除き、実施例２５を調製するために用いたものに類似した方法によって調製した。従って、例えば、実施例２６は、４−ピペリジノピペリジンの代わりにＬ−プロリノールを用いて調製した。
【０４２２】
【化１６５】
2007531742.tif 000124
（実施例３０および３１の調製）
【０４２３】
【化１６６】
2007531742.tif 000125
次のように、米国特許出願番号１０／３５８，８９８号における実施例１７３のエチルエステル５のものに類似した手法で、メチルエステル２２を調製した。
【０４２４】
（メチルエステル２５の調製）
【０４２５】
【化１６７】
2007531742.tif 000126
工程１：ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の６−ブロモピコリン酸（２０．０ｇ、９９ｍｍｏｌ）の溶液をＫ２ＣＯ３（１６．６ｇ、１２０ｍｍｏｌ）で処理し、その後、ＭｅＩ（６．８ｍＬ、１０９ｍｍｏｌ）で処理した。１８時間後、その反応混合物をＨ２Ｏで稀釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。併せた有機抽出物をＨ２Ｏ（３ｘ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、臭化物２２（１６．９ｇ、７９％）をオフホワイトの固体として得た。
【０４２６】
工程２：ジオキサン（１２０ｍＬ）中の臭化物２２（１６．９ｇ、７８．２ｍｍｏｌ）の溶液をトリブチル（ビニル）錫（２５．１ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２（２．０ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）で処理し、加熱して還流させた。４８時間後、その反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。得られた残留物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で稀釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。併せた有機抽出物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）中のＫＦ（２０ｇ）の溶液で３０分間攪拌し、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。濾液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５→１５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって、２３（９．３ｇ、７３％）を黄色の固体として得た。
【０４２７】
工程３：ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）および氷酢酸（１００ｍＬ）中の２３（２２．５ｇ、１３８ｍｍｏｌ）の溶液を酸化白金（２．０ｇ）で処理し、Ｈ２（１気圧）下で攪拌した。３６時間後、その反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、ＭｅＯＨですすぎ、真空下で濃縮した。得られた残留物を飽和炭酸ナトリウムで稀釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ）で抽出した。併せた有機抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、アミン２４（２３．５ｇ、＞９９％）を透明な油として得た。
【０４２８】
工程４：ＤＣＥ（４００ｍＬ）中のアミン２４（２３．５ｇ、１３７ｍｍｏｌ）の溶液をＥｔ３Ｎ（５７ｍＬ、４１１ｍｍｏｌ）、塩化４−クロロベンゼンスルホニル（３４．８ｇ、１６５ｍｍｏｌ）で処理し、加熱して還流させた。１８時間後、その反応混合物を室温に冷却し、１ＮＨＣｌ、１Ｎ ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏで順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（１：４）からの再結晶によって、２５（２６．５ｇ）を得た。濾液を濃縮し、上のように再結晶させて、第二のバッチ（５．０ｇ）を得、その濾液を上のようにさらに再結晶させて、２５の第三のバッチ（４．２ｇ、総収率７５％）を白色の固体として得た。
【０４２９】
（反応スキーム４）
【０４３０】
【化１６８】
2007531742.tif 000127
工程１：−２０℃でＴＨＦ（２９０ｍＬ）中のエステル２５（１０．０ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）および塩酸Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（４．２４ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）の溶液にｉ−ＰｒＭｇＣｌ（４３．５ｍＬ、８７ｍｍｏｌ；ＴＨＦ中２．０Ｍ）を滴下して処理した。その反応混合物を２時間かけて周囲温度に温めた。さらに２時間後、その反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、アミド２６（１０．８ｇ、＞９９％）を透明な油として得た。
【０４３１】
工程２：０℃でＴＨＦ（２６０ｍＬ）中の粗製アミド２６（１０．８ｇ）の溶液をＭｅＭｇＢｒ（１９．３ｍＬ、５８ｍｍｏｌ；Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ）で処理した。２時間後、その反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で反応停止させ、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。０℃での研和（５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって、ケトン２７（５．９９ｇ）を得た。濾液を濃縮し、上のように研和して、追加の０．７ｇ（総収率７０％）のケトン２７を白色の固体として得た。
【０４３２】
工程３：−７８℃でＴＨＦ（８０ｍＬ）中のケトン２７（４．１ｇ、１２．４３ｍｍｏｌ）の溶液をＬＤＡ（６．８４ｍＬ、１３．６７ｍｍｏｌ；ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中２．０Ｍ）で処理した。３０分後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ］−５−クロロピリジン（６．３５ｇ、１６．１６ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。４時間後、その反応混合物を０℃に温めた。さらに３０分後、その反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で処理し、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗製２８を得た。その固体残留物を、［４５分間、ＣＯ（ガス）でパージした］ＣＨ３ＣＮの溶液に添加した。その溶液をｎ−Ｂｕ３Ｎ（５．９２ｍＬ、２４．８６ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）、ＬｉＣｌ（０．５３ｇ、１２．４３ｍｍｏｌ）および（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（１．４０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を排気し、ＣＯ（１気圧）と接触させ、１気圧のＣＯ下で加熱して還流させた。２４時間後、その反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。残留物をＥｔ２Ｏ、１ＮＨＣｌで稀釈し、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ）で抽出した。併せた有機層を１Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３→１０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって、透明な油としてエステル２９（Ｒｆ＝０．５３、１０％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、２．０５ｇ、２工程終わって４４％）と共に未反応ケトン２７（Ｒｆ＝０．６３、１０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、９３０ｍｇ）を得た。
【０４３３】
工程４：−７８℃でＴＨＦ（６０ｍＬ）中のエステル２９（２．３８ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）の溶液をＤＩＢＡＬ（２５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ；Ｈｅｘ中１．０Ｍ）で処理し、３０分かけて周囲温度に温めた。さらに２時間後、その反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで反応停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で抽出した。併せた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって、オレフィン３０（２．０３ｇ、９２％）を透明な油として得た。
【０４３４】
工程５：−２０℃でＤＣＥ（５０ｍＬ）中のＥｔ２Ｚｎ（２９ｍＬ、２９ｍｍｏｌ、Ｈｅｘ中１．０Ｍ）の溶液にクロロヨードメタン（２．１０ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）を２０分にわたって滴下して処理した。さらに５分後、ＤＣＥ（３０ｍＬ）中のオレフィン３０（２．０ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加し、その反応混合物を３０分かけて周囲温度に温めた。さらに２．５時間後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で反応停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ）で抽出した。併せた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、アルコール３１（１．９８ｇ、９４％）を白色の固体として得た。
【０４３５】
工程６：０℃でＣＨ３ＣＮ／Ｔｏｌ（３０ｍＬ、１：２）中のアルコール３１（６５０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の溶液をＰｈ３Ｐ（６３０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、イミダゾール（３７５ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびＩ２（６０９ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）で処理した。１．５時間後、その反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で反応停止させ、Ｅｔ２Ｏで抽出した。併せた有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって、ヨウ化物３２（６００ｍｇ、７０％）を白色の固体として得た。
【０４３６】
工程７：ＣＨ３ＣＮ（６０ｍＬ）中のヨウ化物３２（２．７３ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）の溶液をｎ−Ｂｕ４ＮＣＮ（１．９０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）で処理した。１．５時間後、その反応混合物をＨ２Ｏで稀釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって、ニトリル３３（１．８５ｇ、８６％）を白色の固体として得た。
【０４３７】
工程８：−７８℃でＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中のニトリル３３（１．３８ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の溶液をＤＩＢＡＬ（５．６ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ；Ｈｅｘ中１．０Ｍ）で処理し、２時間かけて−１０℃に温めた。さらに１時間後、その反応混合物を１ＮＨＣｌ、２ｍＬのＭｅＯＨで反応停止させ、激しく攪拌した。３０分後、その二相溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で抽出した。併せた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗製３４（１．４ｇ）を得た。その粗製残留物をｔ−ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（４：１、４０ｍＬ）の溶液に溶解し、０℃に冷却し、ＮａＨ２ＰＯ４（１．０４ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−ブテン（９．４ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ；ＴＨＦ中２．０Ｍ）、ＮａＣｌＯ２（１．０９ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度に温めた。４５分後、その反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で稀釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。併せた有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、酸３５（１．５６ｇ、＞９９％）を白色の固体として得た。
【０４３８】
工程９：ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の酸３５（３０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の溶液を塩化オキサリル（６０μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、その反応混合物を真空下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）で稀釈し、Ｅｔ３Ｎ（９８μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）で処理し、その後、４−ピペリジノピペリジン（２７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）で処理した。３時間後、その反応混合物を分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって直接精製して、実施例３０（２５ｍｇ、６０％）を黄色の油として得た。
【０４３９】
実施例３０：
【０４４０】
【数４】
2007531742.tif 000128
ＬＣＭＳ（ＥＳ）保持時間３．６２分、ｍ／ｚ  ５３６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４４１】
工程９ａ：ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の酸３５（４０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）の溶液を、ピペリジン（１５μＬ、０．１５６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３１μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ試薬（６０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）で処理した。１８時間後、その反応混合物を分取ＴＬＣ（２５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって直接精製して、実施例３１を得た。
【０４４２】
実施例３１：黄色の固体として（３５．３ｍｇ、７５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）保持時間４．３８分、ｍ／ｚ  ４５３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４４３】
（実施例３２〜３３の調製）
以下の実施例３２〜３３は、上の工程９で説明したものに類似した条件下で酸３５を適切な環状アミンと（すなわち、２−ピペリジノピペリジンではなく）反応させることによって調製した。従って、例えば、実施例３３は、酸３５を２−ピペリジノピペリジンではなく（＋／−）−１，４−ジアザビシクロ［４．４．０］デカンと反応させることによって調製した。
【０４４４】
【化１６９】
2007531742.tif 000129
（実施例３４〜３８の調製）
以下の実施例３４〜３８は、上の工程９ａで説明したものに類似した条件下で酸３５を適切な環状アミンと（すなわち、ピペリジンではなく）反応させることによって調製した。従って、例えば、実施例３４は、酸３５をピペリジンではなく（Ｒ）−（＋）−３−ピロリジノールと反応させることによって調製した。
【０４４５】
【化１７０】
2007531742.tif 000130
【０４４６】
【化１７１】
2007531742.tif 000131
（実施例３９〜４０の調製）
【０４４７】
【化１７２】
2007531742.tif 000132
オレフィン３６は、米国特許第０２２９９０２号における実施例１に与えられている方法によって調製した。
【０４４８】
（反応スキーム５）
【０４４９】
【化１７３】
2007531742.tif 000133
工程１：０℃でＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のＥｔ２Ｚｎ（４８．４ｍＬ、４８．４ｍｍｏｌ、Ｈｅｘ中１．０Ｍ）の溶液をＴＦＡ（３．７ｍＬ、４８．４ｍｍｏｌ）で処理した。５分後、ＣＨ２Ｉ２（３．９ｍＬ、４８．４ｍｍｏｌ）を添加した。さらに５分後、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中のオレフィン３６（５．２ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、その反応混合物をゆっくりと周囲温度に温めた。２時間後、反応混合物をＭｅＯＨで反応停止させ、Ｈ２Ｏで稀釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｘ）で抽出し、その後、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。併せた有機層を洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、シリルエーテル３７（６．１ｇ、＞９９％）を透明な油として得た。
【０４５０】
工程２：０℃でＴＨＦ（２５０ｍＬ）中のシリルエーテル３７（２５ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）の溶液をＴＢＡＦ（１１０ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ；ＴＨＦ中１．０Ｍ）で処理し、周囲温度に温めた。１８時間後、その反応混合物を真空下で濃縮し、１ＮＨＣｌおよびＥｔ２Ｏで稀釈し、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ）で抽出した。併せた有機層を１Ｎ ＨＣｌ（２ｘ）、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０→５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、粗製アルコール３８（２６．２ｇ）を白色の固体として得た。
【０４５１】
工程３：０℃でＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中の粗製アルコール３８（２６．２ｇ）の溶液をピリジン（８．７ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）で処理し、その後、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（３４ｇ、８０ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度に温めた。２．５時間後、Ｈ２Ｏ（３滴）を添加した。さらに３０分後、その反応混合物を真空下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏで稀釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液／Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１：１）で洗浄した。水性相をＥｔ２Ｏ（２ｘ）で逆抽出した。併せた有機層を１ＮＨＣｌ（２ｘ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。０℃での研和（２：３：２５ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏ／Ｈｅｘ）によって、粗製アルデヒド３９（２０．３ｇ）を白色の固体として得た。
【０４５２】
工程４：０℃でＴＨＦ（５００ｍＬ）中のアルデヒド３９（２０．３ｇ）の溶液をＭｅＭｇＢｒ（２８ｍＬ、８４ｍｍｏｌ；Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ）で処理し、１時間かけて周囲温度に温めた。さらに１５分後、その反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で反応停止させ、真空下で濃縮した。その水溶液をＥｔ２Ｏ（２ｘ）で抽出した。併せた有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、アルコール４０（１７．８ｇ、３工程終わって９２％）を白色の固体として得た。
【０４５３】
工程５：０℃でＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中のアルコール４０（１７．８ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）の溶液をピリジン（６．６ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）で処理し、その後、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２８．８ｇ、６８ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度に温めた。４時間後、その反応混合物を真空下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏで稀釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液／Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１：１）で洗浄した。水性相をＥｔ２Ｏ（２ｘ）で逆抽出した。併せた有機層を１ＮＨＣｌ（２ｘ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。０℃での研和（１０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって、ケトン４１（１３．５ｇ）を得た。濾液を濃縮し、上のように研和して、４１の第二の収量（２．１ｇ、総収率８８％）を白色の固体として得た。
【０４５４】
工程６：−７８℃でＴＨＦ（５０ｍＬ）中のケトン４１（２．５６ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）の溶液をＬＤＡ（４．１ｍＬ、８．２５ｍｍｏｌ；ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中２．０Ｍ）で処理した。３０分後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ］−５−クロロピリジン（３．８ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。４時間後、その反応混合物を０℃に温めた。さらに２．５時間後、反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で稀釈し、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗製４２を得た。その固体残留物を、［３０分間、ＣＯ（ガス）でパージした］ＣＨ３ＣＮの溶液に添加した。その溶液をｎ−Ｂｕ３Ｎ（３．５７ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）、ＬｉＣｌ（０．３２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（０．３９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｂａ）２（０．４３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を排気し、ＣＯ（１気圧）と接触させ、１気圧のＣＯ下で加熱して還流させた。１２時間後、その反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。残留物をＥｔ２Ｏ、１ＮＨＣｌで稀釈し、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ）で抽出した。併せた有機層を１Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３→１０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって、透明な油としてエステル４３（Ｒｆ＝０．５３、１０％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、７９０ｍｇ、２工程終わって２７％）と共に未反応ケトン４１（Ｒｆ＝０．６３、１０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、７３０ｍｇ）を得た。
【０４５５】
工程７：−７８℃でＴＨＦ（５０ｍＬ）中のエステル４３（１．７９ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）の溶液をＤＩＢＡＬ（１４ｍＬ、１４ｍｍｏｌ；Ｈｅｘ中１．０Ｍ）で処理し、３０分かけて周囲温度に温めた。さらに１時間後、その反応混合物を０℃に冷却し、１ＮＨＣｌで反応停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で抽出した。併せた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって、オレフィン４４（１．５ｇ、９０％）を透明な油として得た。
【０４５６】
工程８：−２０℃でＤＣＥ（３０ｍＬ）中のＥｔ２Ｚｎ（１７ｍＬ、１７ｍｍｏｌ；Ｈｅｘ中１．０Ｍ）の溶液にクロロヨードメタン（１．２４ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を２０分にわたって滴下して処理した。さらに５分後、ＤＣＥ（２０ｍＬ）中のオレフィン４４（１．５ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加し、その反応混合物を３０分かけて周囲温度に温めた。さらに２．５時間後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で反応停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ）で抽出した。併せた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、アルコール４５（１．５７ｇ、＞９９％）を透明な油として得た。
【０４５７】
工程９：０℃でＣＨ３ＣＮ／Ｔｏｌ（４０ｍＬ、１：２）中のアルコール４５（１．５ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）の溶液をＰｈ３Ｐ（１．３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．８２ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）およびＩ２（１．２７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）で処理した。２０分後、その反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で反応停止させ、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ）で抽出した。併せた有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって、ヨウ化物４６（１．６ｇ、７９％）を透明な油として得た。
【０４５８】
工程１０：ＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）中のヨウ化物４６（１．６ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の溶液をｎ−Ｂｕ４ＮＣＮ（１．４ｇ、５．１ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後、その反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で稀釈し、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ）で抽出した。併せた有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって、ニトリル４７（１．０ｇ、７９％）を白色の固体として得た。
【０４５９】
工程１１：−７８℃でＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中のニトリル４７（１．０ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の溶液をＤＩＢＡＬ（４．７ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ；Ｈｅｘ中１．０Ｍ）で処理し、１時間かけて０℃に温めた。さらに１５分後、その反応混合物を１ＮＨＣｌ、２ｍＬのＭｅＯＨで反応停止させ、激しく攪拌した。３０分後、その二相溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で抽出した。併せた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗製４８（９５０ｍｇ）を得た。その粗製残留物をｔ−ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（４：１、３０ｍＬ）の溶液に溶解し、０℃に冷却し、ＮａＨ２ＰＯ４（７３０ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−ブテン（６．６ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ；ＴＨＦ中２．０Ｍ）、ＮａＣｌＯ２（７６４ｍｇ、８．４５ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度に温めた。１．５時間後、その反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で稀釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。併せた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、酸４９（１．０３ｇ、９８％）を白色の固体として得た。
【０４６０】
工程１２：０℃でＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の酸４９（５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の溶液をｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１１０μＬ、０．６２５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６１ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）で処理した。１０分後、２−メチル−２−ピペラジン−１−イル−プロパン−１−オールの二塩酸塩（４３ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ、国際公開パンフレット第２００１００７４４１号）を添加した。１８時間後、その反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で稀釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ）で抽出した。併せた有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。分取ＴＬＣ（０．５：４．５：９５ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、実施例３９を黄色の固体として得、それをＥｔ２Ｏ（２ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（１．０ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中１Ｎ）で処理し、その後、研和して、塩酸塩（２３．４ｍｇ、３２％）を黄色の固体として得た。
【０４６１】
実施例３９：
【０４６２】
【数５】
2007531742.tif 000134
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：保持時間３．３１分、ｍ／ｚ  ５３８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４６３】
工程１２ａ：ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の酸４９（５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の溶液を塩化オキサリル（１００μＬ、１．１６ｍｍｏｌ）で処理した。２０分後、その反応混合物を真空下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）で稀釈し、Ｅｔ３Ｎ（１３０μＬ、１．２０ｍｍｏｌ）で処理し、その後、（＋／−）−１，４−ジアザビシクロ［４．４．０］デカン（１４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）で処理した。１８時間後、その反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で稀釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ）で抽出した。併せた有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。分取ＴＬＣ（０．５：４．５：９５ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、実施例４０（４２．０ｍｇ、６５％）を黄色の油として得た。
【０４６４】
実施例４０：ＬＣＭＳ（ＥＳ）：保持時間３．４５分、ｍ／ｚ  ５２０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４６５】
（実施例４１〜４２の調製）
以下の実施例４０〜４１は、上の工程１２で説明したものに類似した条件下で酸４９を適切な環状アミンと（すなわち、２−メチル−２−ピペラジン−１−イル−プロパン−１−オールではなく）反応させることによって調製した。従って、例えば、実施例４１は、酸４９を２−メチル−２−ピペラジン−１−イル−プロパン−１−オールではなく２−（（２Ｓ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−エタノールと反応させることによって調製した。
【０４６６】
【化１７４】
2007531742.tif 000135
（実施例４３〜４４の調製）
以下の実施例４３〜４４は、上の工程１２ａで説明したものに類似した条件下で酸４９を適切な環状アミンと（すなわち、（＋／−）−１，４−ジアザビシクロ［４．４．０］デカンではなく）反応させることによって調製した。従って、例えば、実施例４４は、酸４９を（＋／−）−１，４−ジアザビシクロ［４．４．０］デカンではなくオクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジンと反応させることによって調製した。
【０４６７】
【化１７５】
2007531742.tif 000136
【０４６８】
【化１７６】
2007531742.tif 000137
（実施例４５の調製）
【０４６９】
【化１７７】
2007531742.tif 000138
（反応スキーム６）
【０４７０】
【化１７８】
2007531742.tif 000139
工程１：シクロプロパンカルボキシアルデヒド ５０は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９２，１１４（２４），９３６９−８６（Ａｎｄｒｅｗ  Ｇ．Ｍｙｅｒｓ，Ｄｒａｇｏｖｉｃｈ  Ｓ．Ｐｅｔｅｒ，ａｎｄ  Ｋｕｏ  Ｙ．Ｅｌａｉｎｅ）に記載されているとおり得た。トルエン（６０ｍＬ）中のこのアルデヒド（１０．０ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）の溶液を１−トリフェニルホスホラニリデン−２−プロパノン（２２．０ｇ、６３．０ｍｍｏｌ）で処理し、その反応混合物を１６時間、還流させながら加熱した。室温に冷却し、真空下で溶媒を除去し、残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ８：２で溶離）によって精製して、６．０ｇのケトン５１を得た。
【０４７１】
工程２：−７８℃でＴＨＦ（２０ｍＬ）中の工程１で調製したケトン５１（６．０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＨＭＤＳ（１７．０ｍｍｏｌ、１７．０ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）をゆっくりと添加した。その反応混合物を−３０℃で１時間攪拌し、−７８℃に冷却し、その後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＴＢＳＣｌ（３．０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。その混合物を−７８℃で２時間攪拌し、１６時間にわたって放置して室温に温めた。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で反応を停止させた後、その混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、７．７４ｇのジエン５２を得た。
【０４７２】
工程３：工程２で調製したジエン５２（７．６ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、ｐ−クロロベンゼンスルホンアミド（１．４４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボキシアルデヒド（０．７５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物を１２時間、還流させながら加熱した。室温に冷却した後、溶媒を除去して、シス生成物とトランス生成物（シス／トランス＝２：１）の混合物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ８：２で溶離）によって分離して、１．５０ｇの所望のシススルホンアミド５３を固体として得た。
【０４７３】
工程４：０℃でＤＣＭ（１５ｍＬ）中の工程３で調製したスルホンアミド５３（１．５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を濃ＨＣｌ（０．７５ｍＬ）にゆっくりと添加した。０℃で２時間攪拌した後、その混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で中和し、層を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９：１で溶離）によって分離して、１．２ｇのケトン５４を白色の固体として得た。
【０４７４】
工程５：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の工程４で調製したケトン５４（０．９７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ（０．１２ｇ）を添加し、その後、ＮａＢＨ４（０．６１ｇ、ｍｍｏｌ）を添加した。冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。その混合物を水で稀釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ７：３）によって精製して、０．６９ｇのアルコール５５を透明な油として得た。
【０４７５】
工程６：工程５で調製したアルコール５５（０．６９１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、無水酢酸（１０．８ｇ、１０６ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間攪拌した。その反応混合物を水で稀釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、０．６７ｇの化合物５６を透明な油として得た。
【０４７６】
工程７：ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の工程６で調製した化合物５６（６１０ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液をＴＢＡＦ（１．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）で処理した。その反応混合物を室温で１時間攪拌した。真空下で溶媒を除去した後、その粗製混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水で洗浄し、その後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒素真空下で除去し、その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ７／３で溶離）によって精製して、０．３８６ｇのアルコール５７を透明な油として得た。
【０４７７】
工程８：０℃でＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の工程７で調製したアルコール５７（３８６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の急速攪拌溶液に、４−アセトアミド−ＴＥＭＰＯ（１．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、［ＣＨ３（ＣＨ２）３］４Ｎ＋ＨＳＯ４−（７７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＮａＢｒ（９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を順次添加した。その後、ＮａＨＣＯ３（２５０ｍｇ）を含有する、ＮａＯＣｌ水溶液（０．８３Ｍ、２．１ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を２０分間、激しく攪拌した。有機溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）、およびＫＩ（６０ｍｇ）を含有するクエン酸水溶液（１０％、１０ｍＬ）に吸収させた。水性相をＥｔＯＡｃで再び抽出し、併せた有機相をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。有機相を減圧下で蒸発させて、３９６ｍｇの酸５８を黄色の固体として得た。
【０４７８】
工程９：ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の工程８で調製した酸５８（３９５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（７２３ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で１時間攪拌し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を水に吸収させ、１ＮＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、２９３ｍｇの酸５９を得た。
【０４７９】
工程１０：２．０ｍＬのＤＭＦ中の工程９で調製した酸５０（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物にｉＰｒ２ＮＥｔ（６２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。５分間攪拌した後、２−メチル−２−ピペラジン−１−イル−プロパン−１−オール（二塩酸塩として、４３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで稀釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。その後、有機相を、溶媒としてＤＣＭ中５％のＭｅＯＨを使用する分取ＴＬＣ（シリカゲル）に負荷し、３３ｍｇの実施例４５を得た。
【０４８０】
実施例４５：
【０４８１】
【数６】
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ＬＣＭＳ（ＥＳ）：保持時間２．６０分、ｍ／ｚ  ５５４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４８２】
（実施例４６〜４９の調製）
以下の実施例４６〜４９は、上の工程１０で説明したものに類似した条件下で酸５９を適切な環状アミンと（すなわち、２−メチル−２−ピペラジン−１−イル−プロパン−１−オールではなく）反応させることによって調製した。従って、例えば、実施例４６は、酸４９を２−メチル−２−ピペラジン−１−イル−プロパン−１−オールではなく４−ピペリジノピペリジンと反応させることによって調製した。
【０４８３】
【化１７９】
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【０４８４】
【化１８０】
2007531742.tif 000142
（アッセイ）
γセクレターゼ活性は、Ｚｈａｎｇら（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４０（１６），５０４９−５０５５，２００１）（これは、その全体が、本明細書中に参考として援用されている）により記載されているとおり判定した。活性は、阻害率として、または酵素活性の５０％阻害を生じさせる化合物の濃度として表す。
【０４８５】
（試薬）
抗体Ｗ０２、Ｇ２−１０およびＧ２−１１は、Ｄｒ．Ｋｏｎｒａｄ  Ｂｅｙｒｅｕｔｈｅｒ（ドイツ、ハイデルベルグのＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ）から入手した。Ｗ０２は、Ａβペプチドの残基５〜８を認識し、一方、Ｇ２−１０およびＧ２−１１は、それぞれ、Ａβ４０およびＡβ４２の特異的Ｃ末端構造を認識する。ビオチン−４Ｇ８は、Ｓｅｎｅｔｅｃ（ミズーリ州、セントルイス）から購入した。この研究において使用したすべての組織培養試薬は、特に他の指定がない限り、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．からのものであった。ペプスタチンＡは、Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入し、ＤＦＫ１６７は、Ｅｎｚｙｍｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（カリフォルニア州、リヴァーモア）からのものであった。
【０４８６】
（ｃＤＮＡ構築物、組織培養物、および細胞株構築物）
最初の１８残基およびロンドン突然変異（Ｌｏｎｄｏｎ  ｍｕｔａｔｉｏｎ）を有するＡＰＰのＣ末端９９アミノ酸を含有する構築物ＳＰＣ９９−Ｌｏｎは、説明されている（Ｚｈａｎｇ，Ｌ．，Ｓｏｎｇ，Ｌ．，ａｎｄ  Ｐａｒｋｅｒ，Ｅ．（１９９９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４，８９６６−８９７２）。膜への挿入後、その１７アミノ酸シグナルペプチドを処理して、ＡβのＮ末端においてさらなるロイシンを脱離させる。ＳＰＣ９９−ｌｏｎをｐｃＤＮＡ４／ＴＯベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にクローニングし、Ｔ−ＲＥｘ  ｓｙｓｔｅｍ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に供給されているｐｃＤＮＡ６／ＴＲで安定的にトランスフェクトされた２９３細胞にトランスフェクトした。そのトランスフェクトされた細胞を、１０％ウシ胎仔血清、１００単位／ｍＬ ペニシリン、１００ｇ／ｍＬ ストレプトマイシン、２５０ｇ／ｍＬ ゼオシンおよび５ｇ／ｍＬ ブラスチシジンを捕捉したダルベッコ変性イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で選択した（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）。１６〜２０時間、０．１ｇ／ｍＬ  テトラサイクリンでＣ９９発現を誘発し、サンドイッチイムノアッセイ（下記参照）で調整培地を分析することにより、コロニーをＡβ生産についてスクリーニングした。クローンのうちの１つ（ｐＴＲＥ．１５と呼ぶ）をこれらの試験で利用した。
【０４８７】
（膜調製物）
細胞におけるＣ９９発現を、０．１ｇ／ｍＬ テトラサイクリンで２０時間誘発した。これらの細胞は、３７℃で５〜６時間、１Ｍホルボール１２−ミリスチン酸１３−酢酸（ＰＭＡ）および１Ｍ ブレフェルジンＡ（ＢＦＡ）で前処理し、その後、回収した。それら細胞を冷リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で３回洗浄し、２０ｍＭＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、２５０ｍＭ スクロース、５０ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＥＤＴＡ、２ｍＭ ＥＧＴＡおよびＣｏｍｐｌｅｔｅ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｔａｂｌｅｔ（Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を含有するバッファＡに回収した。それらの細胞ペレットを液体窒素中で急速冷凍し、使用するまで−７０℃で保管した。
【０４８８】
膜を作るために、細胞をバッファＡに懸濁させ、窒素ボンベ内で、６００ｐｓｉで溶解した。その細胞溶解産物を１５００ｇで１０分間遠心分離して、核および大きな細胞破壊片を除去した。上清を１０００００ｇで１時間遠心分離した。その膜ペレットをバッファＡ＋ ０．５Ｍ ＮａＣｌに再び懸濁させ、２０００００ｇで１時間の遠心分離により膜を回収した。その塩洗浄済膜ペレットをバッファＡで再び洗浄し、１０００００ｇで１時間遠心分離した。テフロン（登録商標）ガラスホモジナイザーを使用して、最終膜ペレットを少量のバッファＡに再び懸濁させた。そのタンパク質濃度を判定し、膜のアリコートを液体窒素中で急速冷凍し、−７０℃で保管した。
【０４８９】
（γ−セクレターゼ反応およびＡβ分析）
γ−セクレターゼ活性を測定するために、膜を、２０ｍＭＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．０）および２ｍＭ ＥＤＴＡを含有する５０Ｌのバッファ中、３７℃で１時間インキュベートした。インキュベーション終了時、電気化学発光（ＥＣＬ）に基づくイムノアッセイを用いてＡβ４０およびＡβ４２を測定した。Ａβ４０は、抗体ペアＴＡＧ−Ｇ２−１０およびビオチン−Ｗ０２で同定し、一方、Ａβ４２は、ＴＡＧ−Ｇ２−１１およびビオチン−４Ｇ８で同定した。ＥＣＬシグナルは、ＥＬＣ−Ｍ８機器（ＩＧＥＮ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．）をその製造業者のインストラクションに従って使用して測定した。提示されるデータは、各実験での二重反復または三重反復の平均であった。記載のγ−セクレターゼ活性の特性は、５つより多くの独立した膜作製物を使用して確認した。
【０４９０】
上のアッセイを用いたところ、実施例１〜４９の化合物は、約０．００１から約０．５μＭの範囲内のＩＣ５０値を示した。実施例１〜１１、１７および１９〜４８の化合物は、約０．００１から約０．２μＭの範囲内のＩＣ５０値を示した。実施例１〜５、１９〜２５、２８〜３０、３２、３３、３６〜４０、４２、４５、４６および４８の化合物は、約０．００１から約０．０２μＭの範囲内のＩＣ５０値を示した。
【０４９１】
本発明化合物のうちの幾つかのγ−セクレターゼ阻害活性を下に示す。
【０４９２】
【表１】
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本発明を、上に示した特定の実施形態と併せて説明したが、それらの多くの代替、改変および変更が当業者には明らかである。すべてのこのような代替、改変および変更は、本発明の精神および範囲内に含まれる。
【国際調査報告】
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2007531742.tif 000193
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