(57)【要約】  炭素同位体で標識された一酸化炭素を使用して、イソシアネートを経由する、ロジウムで促進されるカルボニル化の方法及び試薬が提供されている。得られる炭素同位体標識化合物は、放射性医薬品として、特に陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）での使用に有用である。関連するＰＥＴ研究用キットも提供されている。【選択図】図１
2007520460.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の段階（ａ）〜（ｆ）を含む、標識合成の方法。
（ａ）底面に液体入口及びガス入口を有する高圧反応室を準備する段階、
（ｂ）遷移金属錯体及び液体試薬と混合・標識されるアジド溶液を準備する段階、
（ｃ）炭素同位体一酸化物が濃縮されたガス混合物を、ガス入口を経て反応室に導入する段階、
（ｄ）遷移金属錯体及び液体試薬と混合されたアジド溶液を、反応室中へ液体入口を経て高圧下で導入する段階、
（ｅ）標識合成が起こっている間、所定の時間待機する段階、
（ｆ）標識化合物を反応室から取り出す段階。
【請求項２】
炭素同位体一酸化物が濃縮されたガス混合物が以下の段階（ａ）〜（ｄ）を含む方法によって生成される請求項１記載の方法。
（ａ）適切なキャリヤーガス中の炭素同位体二酸化物を準備する段階、
（ｂ）ガス混合物を反応装置内に導入することによって炭素同位体二酸化物を炭素同位体一酸化物に変換する段階、
（ｃ）炭素同位体一酸化物を一酸化炭素捕捉装置で捕捉し、ここで、炭素同位体一酸化物は捕捉されるがキャリヤーガスは捕捉されない段階、
（ｄ）捕捉された炭素同位体一酸化物を捕捉装置から境界の明瞭なマイクロプラグとして放出し、ここで、炭素同位体一酸化物が濃縮されたガス混合物を得る段階。
【請求項３】
炭素同位体が１１Ｃ、１３Ｃ、又は１４Ｃである、請求項１記載の方法。
【請求項４】
炭素同位体が１１Ｃである、請求項１記載の方法。
【請求項５】
遷移金属錯体及び液体試薬と混合・標識されるアジド溶液を導入する段階が、擬似１相系を維持するために、導入前の圧力よりも約８０倍高い圧力を使用して行われる、請求項１記載の方法。
【請求項６】
所定の時間待機する段階が、反応室の温度を調節して標識合成を増進することを含む、請求項１記載の方法。
【請求項７】
遷移金属錯体がロジウム錯体である、請求項１記載の方法。
【請求項８】
液体試薬が以下の群からなる群から選択される、請求項１記載の方法。
【化１】
2007520460.tif 000009
式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩから選択され、Ｒ′及びＲ″は独立に線状又は環状低級アルキル又は置換アルキル、アリール又は置換アリールであり、カルボニル、ヒドロキシ、チオール、ハロゲン、ニトリル、イソニトリル、シアネート、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート官能基を含んでいてもよい。
【請求項９】
標識化合物が以下のものである、請求項１記載の方法。、
【化２】
2007520460.tif 000010
式中、Ｒは、線状又は環状低級アルキル又は置換アルキル、アリール又は置換アリールであり、Ｒ′及びＲ″は独立に線状又は環状低級アルキル又は置換アルキル、アリール又は置換アリールであり、カルボニル、ヒドロキシ、チオール、ハロゲン、ニトリル、イソニトリル、シアネート、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート官能基を含んでいてもよい。
【請求項１０】
炭素同位体一酸化物と、式Ｒ−Ｎ３の化合物とを反応させて式Ｒ−Ｎ＝Ｃ＊＝Ｏ（Ｒは線状又は環状低級アルキル又は置換アルキル、アリール又は置換アリールである）の炭素同位体標識化合物を得ることを含む、放射性カルボニル化の方法。
【請求項１１】
炭素同位体一酸化物と、式（Ｉ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物を反応させて式（ＩＩａ）の標識化合物を得ることを含む、放射性カルボニル化の方法。
【化３】
2007520460.tif 000011
式中、Ｒは、線状又は環状低級アルキル又は置換アルキル、アリール又は置換アリールであり、Ｒ′及びＲ″は独立に線状又は環状低級アルキル又は置換アルキル、アリール又は置換アリールであり、カルボニル、ヒドロキシ、チオール、ハロゲン、ニトリル、イソニトリル、シアネート、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート官能基を含んでいてもよい。
【請求項１２】
炭素同位体一酸化物と、式（Ｉ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物を反応させて式（ＩＩＩａ）の標識化合物を得ることを含む、放射性カルボニル化の方法。
【化４】
2007520460.tif 000012
式中、Ｒは、線状又は環状低級アルキル又は置換アルキル、アリール又は置換アリールであり、Ｒ′は、線状又は環状低級アルキル或いは置換アルキル、アリール又は置換アリールであり、カルボニル、ヒドロキシ、チオール、ハロゲン、ニトリル、イソニトリル、シアネート、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート官能基を含んでいてもよい。
【請求項１３】
炭素同位体一酸化物と、式（Ｉ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物を反応させて式（ＩＶａ）の標識化合物を得ることを含む、放射性カルボニル化の方法。
【化５】
2007520460.tif 000013
式中、Ｒは、線状又は環状低級アルキル又は置換アルキル、アリール又は置換アリールであり、Ｒ′は、線状又は環状低級アルキル又は置換アルキル、アリール又は置換アリールであり、カルボニル、ヒドロキシ、チオール、ハロゲン、ニトリル、イソニトリル、シアネート、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート官能基を含んでいてもよい。
【請求項１４】
炭素同位体一酸化物と、式（Ｉ）の化合物と式（Ｖ）の化合物を反応させて式（Ｖａ）の標識化合物を得ることを含む、放射性カルボニル化の方法。
【化６】
2007520460.tif 000014
式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩから選択され、Ｒは、線状又は環状低級アルキル又は置換アルキル、アリール又は置換アリールであり、Ｒ′は、線状又は環状低級アルキル又は置換アルキル、アリール又は置換アリールであり、カルボニル、ヒドロキシ、チオール、ハロゲン、ニトリル、イソニトリル、シアネート、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート官能基を含んでいてもよい）
【請求項１５】
炭素同位体一酸化物と、式（Ｉ）の化合物と式（ＶＩ）の化合物を反応させて式（ＶＩａ）の標識化合物を得ることを含む、放射性カルボニル化の方法。
【化７】
2007520460.tif 000015
式中、Ｒは、線状又は環状低級アルキル又は置換アルキル、アリール又は置換アリールであり、Ｒ′及びＲ″は独立に線状又は環状低級アルキル又は置換アルキル、アリール又は置換アリールであり、カルボニル、ヒドロキシ、チオール、ハロゲン、ニトリル、イソニトリル、シアネート、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート官能基を含んでいてもよい。
【請求項１６】
炭素同位体一酸化物と、式（Ｉ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物を反応させて式（ＶＩＩａ）の標識化合物を得ることを含む、放射性カルボニル化の方法。
【化８】
2007520460.tif 000016
式中、Ｒは、線状又は環状低級アルキル又は置換アルキル、アリール又は置換アリールである。
【請求項１７】
炭素同位体一酸化物と、式（Ｉ）の化合物と式（ＶＩＩＩ）の化合物を反応させて式（ＶＩＩＩａ）の標識化合物を得ることを含む、放射性カルボニル化の方法。
【化９】
2007520460.tif 000017
式中、Ｒは、線状又は環状低級アルキル又は置換アルキル、アリール又は置換アリールである。
【請求項１８】
以下の化合物から選択された炭素同位体標識化合物を含むＰＥＴ研究用キット。
【化１０】
2007520460.tif 000018
式中、Ｒは、線状又は環状低級アルキル又は置換アルキル、アリール又は置換アリールであり、Ｒ′及びＲ″は独立に線状又は環状低級アルキル又は置換アルキル、アリール又は置換アリールであり、カルボニル、ヒドロキシ、チオール、ハロゲン、ニトリル、イソニトリル、シアネート、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート官能基を含んでいてもよい。
【請求項１９】
放射線防護剤、抗菌性保存剤、ｐＨ調節剤又は充填物をさらに含む、請求項１８記載のキット。
【請求項２０】
放射線防護剤が、アスコルビン酸、パラアミノ安息香酸、ゲンチシン酸及びこれらの塩から選択される、請求項１９記載のキット。
【請求項２１】
抗菌性保存剤が、パラベン、ベンジルアルコール、フェノール、クレゾール、セトリミド及びチオメルサールから選択される、請求項１９記載のキット。
【請求項２２】
ｐＨ調節剤が、薬学的に許容される緩衝剤若しくは薬学的に許容される塩基、又はそれらの混合物である、請求項１９記載のキット。
【請求項２３】
充填剤が、無機塩、水溶性糖類又は糖アルコール類である請求項１９記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、陽電子放射性核種で標識された、生物学的に活性な化合物を含む診断薬及び放射性診断薬に関する。本発明はさらに、標識合成における炭素同位体一酸化物の使用方法に関する。より具体的には、本発明は、最初の［１１Ｃ］二酸化炭素ガス混合物から［１１Ｃ］一酸化炭素が濃縮されたガス混合物を生成し、生成されたガス混合物をイソシアネートを経由しロジウムで促進されるカルボニル化による標識合成において使用する方法に関する。本発明による放射線標識化合物は、放射性医薬品として、特に陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）で使用する放射性医薬品として有用である。
【背景技術】
【０００２】
短寿命の陽電子放射性核種（例えば、１１Ｃ、ｔ１／２＝２０．３分）で標識されたトレーサーは、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）と組み合わせた、様々な非侵襲性の生体内検査で頻繁に使用される。標識物質の放射性、短い半減期及びマイクロモル未満の量のために、これらのトレーサーの生成には特別な合成手順が必要である。これらの手順の詳細の１つの重要な部分は、新しい１１Ｃ標識前駆体の開発と取り扱いである。これは新しい種類の化合物を標識化するためだけではなく、既存の化合物の異なる位置を標識化する可能性を高めるためにも重要である。
【０００３】
この２０年間に、一酸化炭素を使用するカルボニル化の化学が著しく発展した。最近の、パラジウムで触媒されるカルボニル化カップリング反応などの方法の開発は、一酸化炭素を異なるカルボニル化合物に変換する温和で効率的な手段を提供してきた。
【０００４】
生物学的に活性な物質は、カルボニル基又はカルボニル基から誘導することのできる官能基を含むことが多いので、［１１Ｃ］一酸化炭素を使用するカルボニル化反応は、ＰＥＴ用トレーサー合成にとって主要な価値を有する。この合成法は、ほとんどの官能基に対応することができ、それは複雑な組立て単位をカルボニル化段階で組み立てて、目標化合物をもたらすことができることを意味する。合成時間を短縮し、それによって修正の効かない放射線化学的収率を最適化するために、一連の反応のできるだけ後のほうで、非標識基剤を標識前駆体と組み合わせなければならないＰＥＴ用トレーサー合成では、このことは特に価値がある。
【０００５】
化合物を１１Ｃで標識する場合には、普通は、比放射能を最大化することが重要である。これを達成するためには、同位体希釈と合成時間を最小化しなければならない。標識化反応で「１１Ｃ」二酸化炭素を使用する場合は、大気中の二酸化炭素による同位体希釈が大幅になることがある。一酸化炭素の反応性及び大気中の濃度は低いので（ＣＯ２については３．４×１０４ｐｐｍであるのに対して０．１ｐｐｍ）、［１１Ｃ］一酸化炭素を使用する反応については、この問題は小さい。
【０００６】
亜鉛、木炭又はモリブデンなどの還元剤を含む加熱カラムを使用する、［１１Ｃ］二酸化炭素からの［１１Ｃ］一酸化炭素の合成は、以前に複数の刊行物に記載されている。［１１Ｃ］一酸化炭素は、ヒトにおけるトレーサー実験で適用された最初の１１Ｃ標識化合物の１つであったが、最近までＰＥＴトレーサーの生成における実用的な用途を見出せなかった。その理由の１つは、［１１Ｃ］一酸化炭素の低い溶解度と比較的遅い反応速度であり、これらが反応媒体中への捕捉効率が低い原因となる。［１１Ｃ］沃化メチル、［１１Ｃ］シアン化水素又は［１１Ｃ］二酸化炭素などの前駆体を使用する一般的な手順は、気相で放射性を移転させることであり、ガスの流れを、反応媒体を通過させて導くことによって放射性を捕捉する。最近まで、これが標識合成で［１１Ｃ］一酸化炭素を取り扱う唯一の利用可能な手順であった。このやり方では、［１１Ｃ］一酸化炭素を用いる標識合成の大部分は、非常に低い収率になるか又は完全に失敗すると予想することができる。
【０００７】
高圧技術（＞３００ｂａｒ）を使用する実用的に価値のある１１Ｃ標識合成が数例だけある。原理上は、反応速度を増し、試薬の量を最少化するために、高圧を利用することができる。このやり方についての１つの問題は、いかにして標識前駆体を小さな高圧反応器に閉じ込めるかということである。もう１つの問題は、反応器の構成である。普通のカラム型の反応器を使用する場合は（即ちそれぞれの端に配管が取り付けられたシリンダー）、気相は、実際には加圧下の液相から効率良く排除されることになる。その理由は、気相は、収縮させられた形では、取り付けられた配管中へ逃げて、大半の量の液体試薬からは離れてしまうことである。
【０００８】
１１Ｃ標識前駆体の取り扱い、特に１１Ｃ二酸化炭素の場合には、コールドトラップ技法が広く使用されている。しかし、この手順は、単一の段階で実行されるだけでであったし、標識化合物は常に、コールドトラップの加熱と同時に連続したガス流中に放出された。さらに、標識化合物を捕捉するのに使用された材料の体積は、標識化合物が移送されてきた装置との関係では比較的大きかった。従って、この技法を標識化合物の徹底的な濃縮及び合成装置のミニチュア化のために使用するという選択肢は、検討されてこなかった。これは、１１Ｃ標識化合物の量が普通は２０〜６０ｎｍｏｌの範囲にあるということを考慮すると、特に注目に値する。
【０００９】
［１１Ｃ］一酸化炭素の生成及び使用のための最近の技術開発は、この化合物を標識合成において有用なものにした。国際公開第０２／１０２７１１号は、炭素同位体一酸化物濃縮ガス混合物を、最初の炭素同位体二酸化物ガス混合物から生成し、使用する装置と方法を記載している。［１１Ｃ］一酸化炭素は、サイクロトロンで生成した［１１Ｃ］二酸化炭素から高い放射化学的収率で得ることができ、高い比放射能の目標化合物を得るために使用することが可能である。この反応器は、上に挙げた問題を克服し、パラジウム又はセレンが媒介する反応で［１１Ｃ］一酸化炭素を使用して、１１Ｃ標識化合物を合成するのに有用である。かかる方法で、一連のカルボニル化合物を標識することができる（Ｋｉｌｈｌｂｅｒｇ，  Ｔ．；  Ｌａｎｇｓｔｒｏｍ，  Ｂ．  Ｊ．，  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ６４，  １９９９，  ９２０１−９２０５；  Ｋｉｈｌｂｅｒｇ，  Ｔ．，  Ｋａｒｉｍｉ，  Ｆ．，  Ｌａｎｇｓｔｒｏｍ，  Ｂ．，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ６７，  ２００２，  ３６８７−３６９２）。
【００１０】
かかる標識カルボニル化合物は、医薬品として重要な多くのＰＥＴ用途のトレーサーを合成する道を開いたが、それでもまだ新しい合成方法の必要性がある。１１Ｃの短い半減期の故に、標識化の工程を短時間（数分の範囲内）で完了するためには、厳しい条件、例えば１００〜２００℃の温度及び大量のパラジウム錯体の使用が必要とされてきた。かかる条件は、時には副反応に有利に働き、それが望ましくない生成物を与える。従って、熱に敏感なＰＥＴトレーサーの合成には、より効率的で温和な反応条件が好ましい。それ故に、高い比放射能の生成物を目指して、［１１Ｃ］一酸化炭素を用いるカルボニル化反応をさらに探索する必要がある。
【００１１】
脂肪族及び芳香族イソシアネートが、複雑な分子の組立て単位として広く使用されていることは注目に値する。イソシアネートは、普通は、多くの基剤によって求核付加を受け、生成物をほぼ定量的に与える。イソシアネートの［２＋２］、［２＋３］及び［２＋３］付加環化は、複素環分子を合成するために使用される（Ｈ．  Ｕｌｒｉｃｈ，  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｉｓｏｃｙａｎａｔｅｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  １９９６）。これらの魅力的な特徴は、［１１Ｃ］イソシアネートから誘導される［１１Ｃ］カルボニル官能基合成の可能性を示唆している。それ故に、［１１Ｃ］一酸化炭素を使用することによって、より多彩な標識カルボニル化合物を、反応前駆体又はＰＥＴトレーサーとして合成する新しい方法が必要である。それが、「１１Ｃ」一酸化炭素の、有用なＰＥＴトレーサーの調製における有用性をさらに増すであろう。
【００１２】
本明細書における参考文献の考察又は引用を、かかる参考文献が、本発明に対する先行技術であることの許可と解釈してはならない。
【特許文献１】国際公開第０２／１０２７１１号パンフレット
【非特許文献１】Ｋｉｌｈｌｂｅｒｇ，  Ｔ．；  Ｌａｎｇｓｔｒｏｍ，  Ｂ．  Ｊ．，  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ６４，  １９９９，  ９２０１−９２０５
【非特許文献２】Ｋｉｈｌｂｅｒｇ，  Ｔ．，  Ｋａｒｉｍｉ，  Ｆ．，  Ｌａｎｇｓｔｒｏｍ，  Ｂ．，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ６７，  ２００２，  ３６８７−３６９２
【非特許文献３】Ｈ．  Ｕｌｒｉｃｈ，  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｉｓｏｃｙａｎａｔｅｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  １９９６
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、以下の段階（ａ）〜（ｆ）を含む化合物を、イソシアネートを経て標識合成する方法を提供する。
【００１４】
（ａ）底面に液体入口及びガス入口を有する高圧反応室を準備する段階、
（ｂ）遷移金属錯体及び液体試薬と混合された、標識化されるアジド溶液を準備する段階、
（ｃ）炭素同位体一酸化物が濃縮されたガス混合物を、ガス入口を経て反応室に導入する段階、
（ｄ）遷移金属錯体及び液体試薬と混合されたアジド溶液を、反応室へ液体入口を経て高圧下で導入する段階、
（ｅ）標識合成が起こっている間、所定の時間待機する段階、
（ｆ）標識化合物を反応室から取り出す段階。
【００１５】
本発明は、さらに、本発明の方法によって生成された標識化されたイソシアネートを提供する。
【００１６】
さらに他の一実施形態では、本発明は、標識化イソシアネートを前駆体として使用して、［１１Ｃ］標識化合物を提供する。さらに他の一実施形態では、本発明は、ＰＥＴトレーサーとして使用するための、かかる［１１Ｃ］標識化合物を含むキットを提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明の１つの目的は、先行技術の装置の欠点を克服する、炭素同位体一酸化物を生成し、標識合成において使用する方法及び装置を提供することである。これは、本発明で特許請求する方法及び装置によって達成される。
【００１８】
かかる方法及び装置の１つの利点は、炭素同位体一酸化物の標識生成物へのほぼ定量的な変換が達成できることである。
【００１９】
本発明の方法及び装置には、他にも幾つかの利点がある。高圧技法は、ジエチルエーテル及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの低沸点溶媒の高温（例えば、２００℃）での使用を可能にする。ガスの拡散を防ぐ材料からなる密閉系の使用は、敏感な化合物の安定性を増し、適正製造基準（Ｇｏｏｄ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ：ＧＭＰ）に関しても有利であるかもしれない。
【００２０】
得られる標識化合物は高度に濃縮されていること、合成装置の小型化は自動化を促進すること、迅速な合成と精製、同位体希釈の最小化による比放射能の最適化といったさらに他の利点も得られる。
【００２１】
最も重要なことは、本発明によって例証されるように、全く新しい合成の可能性が開けるということである。
【００２２】
本発明の実施形態を、図を参照しながら以下に説明する。
【００２３】
本出願を通じて使用される、炭素同位体という用語は、好ましくは１１Ｃに言及するものであるが、１１Ｃは、所望であれば１３Ｃ及び１４Ｃなどの他の同位体で置き換えることができることは理解されなければならない。
【００２４】
図１は、本発明の方法全体のフローチャートであり、第１に、炭素同位体一酸化物濃縮ガス混合物の生成、及び第２に、標識合成手順を含む。より詳細には、この方法の生成部分は、以下の段階を含む。
【００２５】
後で詳細に説明する種類の、適切なキャリヤーガス中の炭素同位体二酸化物を準備する段階。
【００２６】
ガス混合物を、後で詳細に説明する反応装置に導入して、炭素同位体二酸化物を炭素同位体一酸化物に変換させる段階。
【００２７】
変換ガス混合物を、炭素同位体二酸化物は捕捉されるが炭素同位体一酸化物もキャリヤーガスも捕捉されない、二酸化炭素除去装置を通過して流出させて、痕跡の炭素同位体二酸化物を除去する段階。二酸化炭素除去装置は、後で詳細に説明する。
【００２８】
炭素同位体一酸化物は捕捉されるがキャリヤーガスは捕捉されない、一酸化炭素捕捉装置で捕捉する段階。一酸化炭素捕捉装置は、後で詳細に説明する。
【００２９】
捕捉された炭素同位体一酸化物を捕捉装置から開放して、ある体積の炭素同位体一酸化物濃縮ガス混合物を得る段階。
【００３０】
最初の炭素同位体二酸化物ガス混合物が、炭素同位体二酸化物及び窒素のように、分子特性が似ているなどのために一酸化炭素のキャリヤーガスとして適切ではない第１のキャリヤーガスを含む場合は、生成段階はさらに、最初の炭素同位体二酸化物ガス混合物用のキャリヤーガスを交換する段階を含んでもよい。より詳細には、Ｈｅ、Ａｒなどの適切な第２のキャリヤーガス中の炭素同位体二酸化物を準備する段階は、以下の段階を含む。
【００３１】
最初の炭素同位体二酸化物ガス混合物を、炭素同位体二酸化物は捕捉されるが第１のキャリヤーガスは捕捉されない二酸化炭素捕捉装置を通して流出させる段階。二酸化炭素除去装置は、後で詳細に説明する。
【００３２】
二酸化炭素捕捉装置を適切な第２のキャリヤーガスでフラッシュして第１のキャリヤーガスの残部を除去する段階。
【００３３】
捕捉された炭素同位体二酸化物を適切な第２のキャリヤーガス中に放出する段階。
【００３４】
生成段階に続けばよい標識合成段階は、標識化試薬として生成された炭素同位体一酸化物濃縮ガス混合物を利用する。より詳細には、標識合成段階は、以下の段階を含む。
【００３５】
底面に、液体試薬入口及び標識化試薬入口を有する、高圧反応室を準備する段階。反応室は、後で詳細に説明する。
【００３６】
１種の遷移金属錯体及び液体試薬と混合された、標識化される１種のアジド溶液を準備する段階。
【００３７】
炭素同位体一酸化物が濃縮されたガス混合物を、標識化試薬入口を経て反応室に導入する段階。
【００３８】
遷移金属錯体及び液体試薬と混合されたアジド溶液を、反応室中へ液体試薬入口を経て高圧下で反応室に導入する段階。
【００３９】
標識合成が起こっている間、所定の時間待機する段階。
【００４０】
標識化された化合物の溶液を反応室から取り出す段階。
【００４１】
所定の時間待機する段階は、さらに、標識合成が促進されるように、反応室の温度を調節することを含んでもよい。
【００４２】
図２は、本発明による［１１Ｃ］二酸化炭素生成及び標識化装置を概略的に示す。この装置は３つの主要なブロックからなり、それぞれが生成及び標識化方法の主要な３つの段階の１つを取り扱う。
【００４３】
ブロックＡは、最初の炭素同位体二酸化物ガス混合物が、炭素同位体二酸化物及び一酸化炭素のキャリヤーガスとして適切ではない第１のキャリヤーガスを含む場合に、最初の炭素同位体二酸化物ガス混合物のキャリヤーガスの交換を行うために使用される。
【００４４】
ブロックＢは、炭素同位体二酸化物の炭素同位体一酸化物への変換を行い、変換された炭素同位体一酸化物ガス混合物を精製し濃縮するために使用される。
【００４５】
ブロックＣは、炭素同位体一酸化物標識合成を行うために使用される。
【００４６】
ブロックＡは、炭素同位体二酸化物が通常、１７ＭｅＶのプロトンで衝撃を与えられる窒素及び０．１％の酸素を含むターゲットガス中での、１４Ｎ（ｐ，α）１１Ｃ反応を使用して生成され、そのため最初の炭素同位体二酸化物ガス混合物がキャリヤーガスとして窒素を含むことから、普通は必要である。しかし、一酸化炭素と比較して、窒素は分子特性で一定の類似性を示し、それがこれらを、例えば捕捉装置又は類似のもので、互いに分離することを困難にし、そのため、かかるガス混合物中の炭素同位体一酸化物の濃度を高めることは困難である。代わりに適切なキャリヤーガスは、ヘリウム、アルゴン又は類似のものである。ブロックＡは、外部の装置がブロックＢ及びＣで必要となるガス圧力に耐えられない場合に、キャリヤーガスの圧力を変えるためにも使用できる（例えば、１から４ｂａｒ）。代替の一実施形態では、最初の炭素同位体二酸化物ガス混合物は、炭素同位体二酸化物及び一酸化炭素のキャリヤーガスとして適する第１のキャリヤーガスを含み、そのためブロックＡは、簡略化してよいか又は排除さえしてよい。
【００４７】
好ましい一実施形態（図２）では、ブロックＡは、第１の弁Ｖ１、二酸化炭素捕捉装置８、及び第２の弁Ｖ２からなる。
【００４８】
第１の弁Ｖ１には、最初の炭素同位体二酸化物ガス混合物の供給源１２に接続されている二酸化炭素入口１０、ヘリウム、アルゴン及び類似のものなどの適切なキャリヤーガスの供給源１６に接続されているキャリヤーガス入口１４がある。第１の弁Ｖ１には、さらに第２の弁Ｖ２の第１の入口２０に接続されている第１の出口１８、及び二酸化炭素捕捉装置８に接続されている第２の出口２２がある。弁Ｖ１は、２つのモードＡ、Ｂで操作することができ、モードＡでは、二酸化炭素入口１０は、第１の出口１８に接続され、キャリヤーガス入口１４は、第２の出口２２に接続され、モードＢでは、二酸化炭素入口１０は、第２の出口２２に接続され、キャリヤーガス入口１４は、第１の出口１８に接続される。
【００４９】
第２の弁Ｖ２は、第１の入口２０に加えて、二酸化炭素捕捉装置８に接続された第２の入口２４を有する。第２の弁Ｖ２は、さらに廃棄物出口２６、及びブロックＢの生成物入口３０に接続された生成物出口２８を有する。弁Ｖ２は、２つのモードＡ、Ｂで操作することができ、モードＡでは、第１の入口２０は、廃棄物出口２６に接続され、第２の入口２４は、生成物出口２８に接続され、モードＢでは、第１の入口２０は生成物出口２８に接続され、第２の入口２４は、廃棄物出口２６に接続される。
【００５０】
二酸化炭素捕捉装置８は、二酸化炭素を捕捉し、第１のキャリヤーガスは捕捉しない装置であり、この捕捉された二酸化炭素は、その後、制御下に放出されればよい。これは、好ましくはコールドトラップを使用して実現すればよく、コールドトラップは、例えば冷たい状態で（例えば、液体窒素では−１９６℃又は液体アルゴンでは−１８６℃のように）選択的に二酸化炭素を捕捉し、温かい状態で（例えば、＋５０℃）捕捉した二酸化炭素を放出する材料を包含しているカラムである。（本書では、「コールドトラップ」という表現は、極低温技術の使用には限られない。従って、対象化合物を室温で捕捉し、より高温でそれを放出する材料が含まれる。）適切な材料の例は、シリカ及びｐｏｒａｐａｃＱ（登録商標）である。シリカカラム又はｐｏｒａｐａｃカラムの捕捉挙動は、双極子−双極子相互作用又はことによるとファンデルワールス相互作用に関連している。カラム８は、好ましくは、捕捉材料の体積が、炭素同位体二酸化物を効率的に捕捉（＞９５％）するように十分に大きく、捕捉された二酸化炭素のブロックＢへの移送が長引かないように十分に小さく形づくる。ｐｏｒａｐａｃＱ（登録商標）及び１００ｍＬ窒素／ｍｉｎの流量の場合は、体積は５０〜１５０μＬでなければならない。二酸化炭素捕捉装置８の冷却及び加熱は、例えば、カラムを自動的に液体窒素中に下げ、そこから自動的に加熱装置中へ移動させることによって、自動化された工程として構成することができる。
【００５１】
図２の好ましい実施形態では、ブロックＢは、中で炭素同位体二酸化物が、炭素同位体一酸化物に変換される反応装置３２、二酸化炭素除去装置３４、逆止弁３６、及び一酸化炭素捕捉装置３８からなり、これらの装置はすべて一列に接続される。
【００５２】
好ましい実施形態では、反応装置３２は、的確な温度区間に加熱されると炭素同位体二酸化物を炭素同位体一酸化物に変換させる材料を含む反応炉である。二酸化炭素を一酸化炭素に変換させる能力を有する広い範囲の様々な材料、例えば亜鉛又はモリブデン或いは類似の還元性を有する他の元素又は化合物を使用することができる。反応装置３２が、亜鉛炉である場合は、炉を３５０〜４００℃に加熱しなければならず、温度を高い精度で調節することが重要である。亜鉛の融点は４２０℃であり、亜鉛炉は、４１０℃を超えると、おそらく表面の特性が変化するために、二酸化炭素を一酸化炭素に変換する能力を急速に失う。この材料は、少量を使用すればよいように量に関して効率的でなければならず、それが、二酸化炭素捕捉装置８から次の一酸化炭素捕捉装置３８への、放射能の移送に必要な時間を最小限に抑える。炉内の材料の量は、実用的な炉の寿命（少なくとも数日間）を確保するのに十分なものでなければならない。顆粒状亜鉛の場合は、体積が１００〜１０００μＬでなければならない。
【００５３】
二酸化炭素除去装置３４は、反応装置３２を出たガス混合物から、痕跡量の炭素同位体二酸化物を除去するために使用する。二酸化炭素除去装置３４では、炭素同位体二酸化物は捕捉されるが、炭素同位体一酸化物もキャリヤーガスも捕捉されない。二酸化炭素除去装置３４は、ａｓｃａｒｉｔｅ（登録商標）（即ち、シリカ上の水酸化ナトリウム）を包含しているカラムからなるものでよい。反応装置３２で反応しなかった炭素同位体二酸化物はこのカラム中に捕捉され（水酸化ナトリウムと反応して炭酸ナトリウムに変化する）、炭素同位体一酸化物は通過する。二酸化炭素除去装置３４中の放射能を監視する。この値が高いことは、反応装置３２が適切に機能していないことを表すからである。
【００５４】
二酸化炭素捕捉装置８と同様に、一酸化炭素捕捉装置３８には、捕捉状態と放出状態がある。捕捉状態では、炭素同位体一酸化物は選択的に捕捉されるが、キャリヤーガスは捕捉されず、放出状態では、捕捉された炭素同位体一酸化物が制御下に放出される。これは、好ましくはシリカ又は類似の特性を有するモレキュラーシーブなどの材料を包含しているカラムなどのコールドトラップを使用することによって達成することができる。かかるコールドトラップは、−１００℃未満の冷たい状態、例えば液体窒素中での−１９６℃又は液体アルゴン中での−１８６℃で、一酸化炭素を選択的に捕捉し、温かい状態（例えば、＋５０℃）で、捕捉されている一酸化炭素を放出する。シリカカラムの捕捉挙動は、双極子−双極子相互作用又はことによるとファンデルワールス相互作用に関連している。シリカカラムの炭素同位体一酸化物捕捉能力は、放射能を帯びているヘリウムが窒素を含有していると低下する。１つの理由づけは、窒素の物理的特性が一酸化炭素と似ているので、シリカ上の捕捉サイトに関して、窒素が一酸化炭素と競合するということである。
【００５５】
図２の好ましい実施形態では、ブロックＣは、第１及び第２の反応室弁Ｖ３及びＶ４、先に述べた反応室５０、試薬弁Ｖ５、注入ループ７０並びに溶媒弁Ｖ６からなる。
【００５６】
第１の反応室弁Ｖ３は、一酸化炭素捕捉装置３８に接続されたガス混合物入口４０、閉止位置４２、収集出口４４、廃棄物出口４６、及び反応室５０のガス入口５２に接続された反応室接続ポート４８を有する。第１の反応室弁Ｖ３には、ＡからＤまで４つの操作モードがある。反応室接続ポート４８は、モードＡではガス混合物入口４０に接続され、モードＢでは閉止位置４２に接続され、モードＣでは収集出口４４に接続され、モードＤでは廃棄物出口４６に接続される。
【００５７】
反応室５０（マイクロオートクレーブ）には、ガス入口５２及び液体入口５４があり、これらは反応室の底面で終端となるように構成されている。ガス入口５２は、標識化が終了した後は、生成物出口としても使用することができる。操作中には、炭素同位体一酸化物濃縮ガス混合物が、ガス入口５２を通って反応室５０に導入され、そこへ後から高圧の液体試薬が液体入口５４を通って反応室５０に入る。図３ａ及び３ｂは、２つの好ましい反応室５０の断面の略図である。図３ａは、製作がかなり容易な円筒形の室であり、図３ｂの球形の室は、室の表面積と体積の比がさらに最小化されているので、最も好ましい実施形態である。最小限の表面積対体積比は、標識生成物の取り出しを最適化し、表面材料との間で起こり得る反応を最小限に抑える。反応室５０が「釣鐘形」になっており、ガス入口５２と液体入口５４が共に液体で満たされ、反応室５０は底から上に向かって満たされる。炭素同位体一酸化物を含むガスの体積は、閉じ込められ、反応混合物との効率的な接触が与えられる。液体の最終圧力は、当初のガスの圧力よりも約８０倍高いので、最終的なガスの体積は一般的なガスの法則に従って液体の体積の２％未満となる。従って、擬似１相系となる。本出願では、「擬似１相系」という用語は、２００ｂａｒを超える圧力下にあって、＞９６％の液体及び＜４％の気体を含み、表面積対体積比が小さい閉鎖された体積を意味する。大部分の合成では、一酸化炭素の気相から液相への移動は、おそらく律速段階ではない。標識化が終了した後は、標識化された体積は、内部圧力によってほぼ定量的に、反応室からガス入口／生成物出口５２及び位置Ｃにある第１の反応室弁Ｖ３を経て移送される。
【００５８】
第２の反応室弁Ｖ４には、反応室接続ポート５６、廃棄物出口５８、及び試薬入口６０がある。第２の反応室弁Ｖ４には、２つの操作モードＡ及びＢがある。反応室接続ポート５６は、モードＡでは廃棄物出口５８に接続され、モードＢでは、試薬入口６０に接続される。
【００５９】
試薬弁Ｖ５には、第２の反応室弁Ｖ４の試薬入口６０に接続された試薬出口６２、その間に注入ループ７０が接続されている注入ループ入口６４及び出口６６、廃棄物出口６８、試薬供給源に接続されている試薬入口７１、並びに溶媒入口７２がある。試薬弁Ｖ５には、２つの操作モードＡ及びＢがある。モードＡでは、試薬入口７１は注入ループ入口６４に接続され、注入ループ出口６６は、廃棄物出口６８に接続され、試薬を注入ループ７０に供給することができる。モードＢでは、溶媒入口７２は注入ループ入口６４に接続され、注入ループ出口６６は試薬出口６２に接続され、溶剤入口７２に高い圧力を加えれば、注入ループ７０中に蓄えられた試薬を第２の反応室弁Ｖ４を経て反応室５０中に押し込むことができる。
【００６０】
溶媒弁Ｖ６には、試薬弁Ｖ５の溶媒入口７２に接続された溶媒出口７４、閉止位置７６、廃棄物出口７８、及び溶媒供給用ＨＰＬＣポンプ（高性能液体クロマトグラフィー）又は有機溶媒を、０〜１０ｍＬ／ｍｉｎ、圧力４００ｂａｒまでで送れるどんな液体ポンプでも（図示されず）、に接続された溶媒入口８０がある。溶媒弁Ｖ６には、２つの操作モードＡ及びＢがある。モードＡでは、溶媒出口７４は閉止位置７６に接続され、溶媒入口８０は廃棄物出口７８に接続される。モードＢでは、溶媒出口７４は溶媒入口８０に接続され、溶媒をＨＰＬＣポンプで装置内に高い圧力で送り込むことができる。
【００６１】
一酸化炭素捕捉装置３８内のシリカの体積が小さいことを除けば、二酸化炭素捕捉装置８との比較及びすべての先行技術との比較においても、１つの重要な相違は、一酸化炭素を放出するために使用する手順である。一酸化炭素捕捉装置３８に一酸化炭素を捕捉した後、一酸化炭素捕捉装置３８からの流れを止めるために弁Ｖ３を位置ＡからＢに変えて、一酸化炭素捕捉装置３８に掛かるガスの圧力を、設定された供給ガスの圧力（３〜５ｂａｒ）まで上げる。次に一酸化炭素捕捉装置３８を加熱して、キャリヤーガス中の一酸化炭素の体積を大幅には膨張させないようにしながら、一酸化炭素をシリカの表面から放出させる。弁Ｖ４を位置ＡからＢに変え、次に弁Ｖ３を位置ＢからＡに変える。この場合、一酸化炭素は、急速に、ほぼ定量的に、境界の明瞭なマイクロプラグとなって反応室５０に移送される。マイクロプラグは、反応室５０の体積の１０％未満の対象物質を含むガスの体積（例えば１〜２０μＬ）と定義される。出口が閉じられた小さな反応室５０へのこの独特の効率的な物質移動の方法には、以下の必要条件がある。
【００６２】
次のように定義されるマイクロカラム３８を使用しなければならない。捕捉材料（例えばシリカ）の体積は、炭素同位体一酸化物を効率的に捕捉する（＞９５％）のに十分に大きく、炭素同位体一酸化物の最大限の濃度を可能にするのに十分に小さく（＜続く反応室５０の体積の１％）なければならない。シリカ及び反応室５０の体積２００μＬの場合は、シリカの体積は０．１〜２μＬでなければならない。
【００６３】
シリカカラムと反応室５０を接続している配管及び弁（１以上）のデッドボリュームは最小限でなければならない（＜マイクロオートクレーブ体積の１０％）。
【００６４】
キャリヤーガスの圧力は、移送前の反応室５０中の圧力（１ａｔｍ）よりも３〜５倍高くなければならない。
【００６５】
特定の好ましい一実施形態では、材料及び構成要素は次のように選択する。高圧弁は、Ｖａｌｃｏ（登録商標）、Ｒｅｏｄｙｎｅ（登録商標）又はＣｈｅｍｉｎｅｒｔ（登録商標）から入手したものを使用する。ポラパックカラム８、シリカカラム３８及び反応室５０への接続に、並進運動しやすくするために、外径０．７ｍｍ（１／３２インチ）のステンレス鋼配管を使用する以外は、外径１．６ｍｍ（１／１６インチ）のステンレス鋼配管を使用する。Ｖ１、Ｖ２及びＶ３の間の接続は、内径０．２〜１ｍｍでなければならない。この要件は、内径が、装置を通過するＨｅの最適の流れ（２〜５０ｍＬ／ｍｉｎ）を達成する可能性を妨げないように十分に大きく、放射能をポラパックカラム８からシリカカラム３８へ移送するのに必要な時間を長引かせないように十分に小さくなければならないということである。Ｖ３とオートクレーブの間の接続のデッドボリュームを最小化しなければならない（＜オートクレーブ体積の１０％）。この接続の内径（０．０５〜０．１ｍｍ）は、最適のＨｅの流れ（２〜５０ｍＬ／ｍｉｎ）を可能にするように十分に大きくなければならない。Ｖ４とＶ５の間の接続のデッドボリュームは、オートクレーブの体積の１０％未満でなければならない。
【００６６】
カラム８がポラパックカラムである場合は、それは好ましくはｐｏｒａｐａｃＱ（登録商標）を充填し、ステンレス鋼の網をはめ込んだ、ステンレス鋼管（外径＝３．２ｍｍ（１／８インチ）、内径＝２ｍｍ、長さ＝２０ｍｍ）からなる。シリカカラム３８は、好ましくは端に空洞（直径＝１ｍｍ、高さ＝１ｍｍ、体積＝０．８μＬ）を有するステンレス鋼管（外径＝１．６ｍｍ（１／１６インチ）、内径＝０．１ｍｍ）からなる。この空洞にはガスクロマトグラフィー（ＧＣ）固定相タイプのシリカ粉末（１００／８０メッシュ）が充填される。カラムの末端にはステンレス鋼の網を当てて固定する。
【００６７】
捕捉装置では、広い範囲の様々な材料が使用できると考えられることに注目しなければならない。ＧＣ材料を選択する場合の基準は、二酸化炭素と一酸化炭素それぞれについての、良好な遅延と良好なピーク形状ということでなければならない。後者は、放射能の最適の回収を確実にするものである。
【００６８】
以下に、先に例として記載した装置を使用して炭素同位体を生成する方法を詳細に記載する。
【００６９】
装置の準備は、以下の段階１から５によって行われる。
【００７０】
１．Ｖ１は位置Ａ、Ｖ２は位置Ａ、Ｖ３は位置Ａ、Ｖ４は位置Ａにし、ヘリウムを最大５ｂａｒの圧力で流し始める。この設定で、ヘリウムは［１１Ｃ］二酸化炭素捕捉カラム、亜鉛炉、［１１Ｃ］一酸化炭素捕捉カラム、反応室５０を通って流れ、Ｖ４を通って外へ出る。装置の状態を、反応室５０は溶媒なしであり、ヘリウムが少なくとも１０ｍＬ／ｍｉｎで装置全体を通して流れることが確認できるようにする。
【００７１】
２．亜鉛炉の電源を入れ、４００℃に設定する。
【００７２】
３．［１１Ｃ］二酸化炭素及び［１１Ｃ］一酸化炭素の捕捉カラムを液体窒素で冷却する。−１９６℃で、ポラパックカラム及びシリカカラムは、それぞれ炭素同位体二酸化物及び炭素同位体一酸化物を効率的に捕捉する。
【００７３】
４．Ｖ５を位置Ａにする（装填）。Ｖ５に取り付けられた注入ループ（２５０μＬ）に反応混合物が装填される。
【００７４】
５．ＨＰＬＣポンプを蒸留したてのＴＨＦ（又は他の高品質溶剤）を入れたフラスコに取り付けて、起動の準備をする。Ｖ６を位置Ａにする。
【００７５】
炭素同位体二酸化物の生成は、段階６から７によって行われてもよい。
【００７６】
６．炭素同位体二酸化物は、窒素（ＡＧＡ、窒素６．０）及び０．１％酸素（ＡＧＡ．酸素４．８）を含むターゲットガス中の、１７ＭｅＶプロトンで衝撃された１４Ｎ（ｐ，α）１１Ｃ反応を使用して生成させる。
【００７７】
７．炭素同位体二酸化物は、流量１００ｍＬ／ｍｉｎの窒素を使用して装置へ移送する。
【００７８】
炭素同位体の合成は、その後段階８から１６によって行われてもよい。
【００７９】
８．Ｖ１は位置Ｂ、Ｖ２は位置Ｂにする。ここで炭素同位体二酸化物を含む窒素の流れが、（−１９６℃に冷却された）ポラパックカラムを通り、廃棄物ラインを通って出るようにする。ｐｏｒａｐａｃカラムに捕捉した放射能を監視する。
【００８０】
９．放射能がピーク達したら、Ｖ１を位置Ａに変える。これで、ヘリウムの流れはポラパックカラムを通り、廃棄物ラインを通って出るようになる。この操作によって、配管及びポラパックカラムから窒素が排除される。
【００８１】
１０．Ｖ２を位置Ａにし、ポラパックカラムを約５０℃に温める。これで、放射能がポラパックカラムから放出され、１０ｍＬ／ｍｉｎのヘリウムの流れと共に、炭素同位体一酸化物に変換される場所である、亜鉛炉内へ移送される。
【００８２】
１１．ガスの流れは、（−１９６℃に冷却された）シリカカラムに到達する前に、ａｓｃａｒｉｔｅカラムを通過する。これで、炭素同位体一酸化物はシリカカラム上に捕捉される。シリカカラム中の放射能を監視して、その値がピークに達したら、Ｖ３を位置Ｂにし、次にＶ４を位置Ｂにする。
【００８３】
１２．シリカカラムを約５０℃に加熱すると、炭素同位体一酸化物を放出する。Ｖ３を位置Ａにすると炭素同位体一酸化物は、１５秒以内で反応室５０へ移送される。
【００８４】
１３．Ｖ３を位置Ｂにし、Ｖ５を位置Ｂにし、ＨＰＬＣポンプを起動し（流量、７ｍＬ／ｍｉｎ）、Ｖ６を位置Ｂにする。加圧されたＴＨＦ（又は他の溶媒）を使用して、反応混合物を反応室５０へ移送する。ＨＰＬＣポンプが設定された最高圧力（例えば４０Ｍｐａ）に達すると、ポンプは自動的に停止するので、次にＶ６を位置Ａにする。
【００８５】
１４．反応室５０を、高沸点液体（例えばポリエチレングリコール又は鉱油）を含む加熱ブロックの空洞に移動させる。加熱ブロックの温度は普通、１００〜２００℃の範囲である。
【００８６】
１５．十分な反応時間（普通は５分間）の後、Ｖ３を位置Ｃにし、反応室５０の内容物を収集ビンへ移送する。
【００８７】
１６．反応室５０は、次の手順で洗い流す。Ｖ３を位置Ｂにし、ＨＰＬＣポンプを起動し、Ｖ６を位置Ｂにして、最大圧力に達したらＶ６を位置Ａにし、Ｖ３を位置Ｃにすることによって洗浄液体は収集ビンへ移送される。
【００８８】
本発明による反応室５０の最近開発された完全自動化型を使用すると、［１１Ｃ］一酸化炭素の１１Ｃ標識トレーサー用前駆体としての価値が、［１１Ｃ］ヨウ化メチルと同等になった。現在、［１１Ｃ］ヨウ化メチルは、生成及び取り扱いの容易さ、並びに［１１Ｃ］ヨウ化メチルで標識するのに適切な基（例えばヘテロ原子が結合したメチル基）は、生物学的に活性な物質の中でもよく知られているために、最も頻繁に使われる１１Ｃ前駆体である。［１１Ｃ］一酸化炭素で都合よく標識化が可能なカルボニル基も、生物学的に活性な物質の中ではよく知られている。多くの事例で、生体内の代謝性事象の故に、標識位置として、カルボニル基はメチル基よりも有利でさえありうる。従って、ＰＥＴトレーサー生成のための［１１Ｃ］一酸化炭素の使用は、［１１Ｃ］ヨウ化メチルの興味深い補完物となる可能性がある。さらにまた、同様の技術を使用することによって、この方法が、１３Ｃ及び１４Ｃで置換された化合物の合成に適用可能となることは最もありうることである。
【００８９】
本発明の主な利点は、現在のカルボニル化反応標識合成の限界を克服し、アジド、［１１Ｃ］一酸化炭素及び液体試薬を使用する［１１Ｃ］イソシアネートを経由し、ロジウムによって促進されるカルボニル化反応によって、所望の標識化合物の効率的な新しい合成方法を提供することである。本発明の方法を使用すれば、比放射能のレベルが高い。本発明において前駆体として使用されるアジドは、式Ｒ−Ｎ３を有し、Ｒは、直鎖又は環状アルキル又は置換アルキル、アリール又は置換アリールである。本発明で使用する液体試薬は以下に挙げるものから選択することができる。
【００９０】
【化１】
2007520460.tif 000003
式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、又はＩから選択され、Ｒ′及びＲ″は独立に線状又は環状低級アルキル又は置換アルキル、アリール又は置換アリールであり、カルボニル、ヒドロキシ、チオール、ハロゲン、ニトリル、イソニトリル、シアネート、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート官能基を含んでいてもよい。
【００９１】
得られる標識アミドは以下の式を有する。
【００９２】
【化２】
2007520460.tif 000004
式中、Ｒ、Ｒ′及びＲ″は上記の通り定義され、＊は標識される炭素位置である。標識アミドを合成する一般的な反応スキームは下記に例示する通りである。
【００９３】
【化３】
2007520460.tif 000005
この反応では、アジド化合物から生成する反応中間体としてのナイトレンが、ロジウム錯体などの遷移金属錯体の存在下で、［１１Ｃ］一酸化炭素と反応して［１１Ｃ］イソシアネート又は［１１Ｃ］イソシアネートを生成する前駆体としての［１１Ｃ］イソシアネートに配位したロジウム錯体が形成される。
【００９４】
次に、有用なＰＥＴトレーサーを合成するための幾つかの用途が、様々な工程を経由する幾つかの変換によって達成できる。第１の種類の変換は、求核攻撃である。イソシアネート構造は、適切な試薬が存在する場合には、求核付加されやすい。尿素、カルバメート及びチオカルバメートの誘導体が、この方法で合成できる。第２の種類の変換は、環化付加である。イソシアネートπ電子系は、環化付加反応が生起することを可能にする。通常の環化付加は、α，β−不飽和ケトンと［２＋２］環化付加してβ−ラクタムを形成するか又はエポキシドの開環によって環化付加してオキサゾリドンを形成する。加えて１１Ｃ標識され芳香性を有するピリドン部分の合成も［１１Ｃ］イソシアネートを経て実行可能である。これらの用途を以下に示す（対応する液体試薬と共に）。
【００９５】
【化４】
2007520460.tif 000006
【００９６】
【化５】
2007520460.tif 000007
これらは、様々なＰＥＴ研究において価値あるＰＥＴトレーサーを提供する。本発明の一実施形態において、本発明は［１１Ｃ］標識化合物を含むＰＥＴトレーサーとして使用するキットを提供する。
【００９７】
かかるキットは、ヒトへの投与、例えば血流への直接注射に適合する無菌生成物をもたらすように設計されている。適切なキットは、アドレナリン作用薬及びアドレナリン作用造影剤の前駆体を包含している容器（例えば隔膜で密封されたガラスビン）を含む。
【００９８】
このキットは、さらに、適宜に追加の成分、例えば放射能防護剤、抗菌性保存剤、ｐＨ調節剤又は充填剤を含む。
【００９９】
「放射能防護剤」という用語は、水の放射能分解から生じる酸素含有フリーラジカルなどの反応性の高いフリーラジカルを捕捉することによって、レドックス工程などの分解反応を抑制する化合物を意味する。本発明の放射能防護剤は、適切にはアスコルビン酸、パラアミノ安息香酸（即ち４−アミノ安息香酸）、ゲンチシン酸（即ち２，５−ジヒドロキシ安息香酸）及びこれらの生体適合性の塩から選ぶ。
【０１００】
「抗菌性保存剤」という用語は、バクテリア、酵母又はカビなどの、有害となる恐れのある微生物の成長を阻止する薬剤を意味する。抗菌性保存剤は、投与量によってはある程度の殺菌性を示すこともある。本発明の抗菌性保存剤（１種以上）の主な役割は、再構成後の薬剤組成物、即ち放射性診断用生成物そのものの中での、かかる微生物の成長を阻止することである。しかし、抗菌性保存剤は、適宜に、再構成前の本発明のキットの１以上の成分中での、有害となる恐れのある微生物の成長を阻止することにも使用しうる。適切な抗菌性保存剤には、パラベン、即ちエチル、プロピル若しくはブチルパラベン又はこれらの混合物、ベンジルアルコール、フェノール、クレゾール、セトリミド及びチオメルサールが含まれる。好ましい抗菌性保存剤（１種以上）はパラベンである。
【０１０１】
「ｐＨ調節剤」という用語は、ヒトへの投与の場合に、再構成されたキットのｐＨが許容される限度内（約ｐＨ４．０〜１０．５）であることを確実にするために有用な化合物又は化合物の混合物を意味する。適切なかかるｐＨ調節剤には、薬学的に許容される緩衝剤、例えばトリシン、リン酸塩又はＴＲＩＳ（即ちトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）、及び薬学的に許容される塩基、例えば炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム又はこれらの混合物が含まれる。酸性塩形態で配位子コンジュゲートが使用される場合は、ｐＨ調節剤は、適宜に別のガラスビン又は容器に入れて提供し、キットのユーザーが多段階手順の一部としてｐＨを調節できるようにしてもよい。
【０１０２】
「充填剤」という用語は、薬学的に許容される増量剤で、生成及び凍結乾燥の間の材料の取り扱いを容易にし得るものである。適切な充填剤には、塩化ナトリウムなどの無機塩、及び水溶性の糖類又は糖アルコール類、例えば蔗糖、マルトース、マンニトール又はトレハロースが含まれる。
【実施例】
【０１０３】
本発明を、以下の実施例によって説明するが、これらは決して本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【０１０４】
実施例１  −  実験の構成
［１１Ｃ］二酸化炭素の生成は、ＩＭＡＮＥＴ、Ｕｐｐｓａｌａ、のＳｃａｎｄｉｔｒｏｎｉｘ  ＭＣ−１７  サイクロトロンを使用して行った。１４Ｎ（ｐ，α）１１Ｃ反応を、１７ＭｅＶのプロトン衝撃を加えられた窒素（窒素６．０）及び０．１％酸素（酸素４．８）を含むガスターゲット中で使用した。
【０１０５】
［１１Ｃ］一酸化炭素は、本出願に記載の通り［１１Ｃ］二酸化炭素の還元によって得た。
【０１０６】
［１１Ｃ］一酸化炭素の合成は、「Ｓｙｎｔｈｉａ２０００」システムの一部である自動化モジュールを用いて行った。［１１Ｃ］二酸化炭素が、−１９６℃の（ＰｏｒａｐａｃＱ）カラムに捕捉され、加熱によって放出され、４００℃の亜鉛を充填した管を通過する間に還元された。ＨＰＬＣ分析は、Ｂｅｃｋｍａｎ  １２６グラジエントポンプ及びβ＋フロー検出器と直列のＢｅｃｋｍａｎ  １６６可変波長ＵＶ検出器を用いて行った。分析カラムはＢｅｃｋｍａｎ  Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ  ＯＤＳ  Ｃ１８（２５０×内径４．６ｍｍ）であった。
【０１０７】
実施例２  −  １１Ｃ標識ジフェニル尿素及び１１Ｃ標識エチルフェニルカルバメートの合成
一般反応スキームを下に例示する。
【０１０８】
【化６】
2007520460.tif 000008
実施例２ａ  −  １１Ｃ標識ジフェニル尿素の合成
フェニルアジド（６．６ｍｇ、５５μｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３００μＬ）溶液が入っている、蓋をしたガラスビン（１ｍＬ）に、［ＲｈＣｌ（ｃｏｄ）］２（０．２７ｍｇ、０．５５μｍｏｌ）、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（０．４４ｍｇ、１．１μｍｏｌ）を加え、溶液が均質になるまで振盪した。アニリン（１０μＬ、１１０μｍｏｌ）を加えた後、得られた混合物を予め［１１Ｃ］ＣＯを入れたマイクロオートクレーブに移した。オートクレーブ（２５０μＬ）を、３５ＭＰａ、１２０℃で５分間加熱し、粗製品を減圧ガラスビンに移した。ガラスビンをＮ２でフラッシュし、その前後の放射能を測定した（これらの値から［１１Ｃ］ＣＯ捕捉効率は８２％と決定された）。粗生成物の少量を採って、逆相ＨＰＬＣによって分析した。生成物収率、８２％。生成物は、ＨＰＬＣによって、添加した真正参照化合物で同定した。
【０１０９】
実施例２ｂ  −  １１Ｃ標識エチルフェニルカルバメートの合成
フェニルアジド（６．６ｍｇ、５５μｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３００μＬ）溶液が入っている、蓋をしたガラスビン（１ｍＬ）に、［ＲｈＣｌ（ｃｏｄ）］２（０．２７ｍｇ、０．５５μｍｏｌ）、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（０．６６ｍｇ、１．６５μｍｏｌ）を加え、溶液が均質になるまで振盪した。リチウムエトキサイド溶液（１．０Ｍ、５０μＬ、５０μｍｏｌ）を加えた後、得られた混合物を予め［１１Ｃ］ＣＯを入れたマイクロオートクレーブに移した。マイクロオートクレーブを、３５ＭＰａ、１２０℃で５分間加熱し、粗製品を減圧ガラスビンに移した。ガラスビンをＮ２でフラッシュし、その前後の放射能を測定した（これらの値から［１１Ｃ］ＣＯ捕捉効率は９０％と決定された）。粗生成物の少量を採って、逆相ＨＰＬＣによって分析した。生成物収率、７６％。生成物は、ＨＰＬＣによって、添加した真正参照化合物で同定した。
【０１１０】
加えて、エタノール（２０μＬ）を使用した１５０℃での反応は、［１１Ｃ］ＣＯ捕捉効率７０％及びＨＰＬＣ分析収率７０％を与えた。
【０１１１】
実施例３  −  生成物の分析
１１Ｃ標識ジフェニル尿素：移動層０．０５Ｍギ酸アンモニウムｐＨ３．５及びアセトニトリル（５０／５０、ｖ／ｖ）、流量２．０ｍＬ／ｍｉｎ、検出２５４ｎｍ、保持時間５．４〜５．７分。
【０１１２】
１１Ｃ標識エチルフェニルカルバメート：移動層０．０５Ｍギ酸アンモニウムｐＨ３．５及びアセトニトリル（６０／４０、ｖ／ｖ）、流量２．０ｍＬ／ｍｉｎ、検出２５４ｎｍ、保持時間６．３〜６．６分。
特定の実施形態、参照例の引用
本発明は、本明細書に記載の特定の実施形態によって範囲を限定されるものではない。実際に、当業者には、以上の説明及び添付の図面から、本明細書に記載したものに加えて、本発明の様々な変更形態が明らかとなる。かかる変更形態は、付属の特許請求の範囲の範囲に入ることを意図するものである。
【０１１３】
本明細書には、様々な刊行物及び特許出願が引用されており、これらの開示は全体を参照により組み入れる。
【図面の簡単な説明】
【０１１４】
【図１】本発明による方法全体のフローチャートである。
【図２】本発明による炭素同位体一酸化物の生成及び標識化装置の概略図である。
【図３ａ】本発明による反応室の代替の実施形態の図である。
【図３ｂ】本発明による反応室の代替の実施形態の図である。
【図１】
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【図２】
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【図３ａ】
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【図３ｂ】
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【国際調査報告】
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