(57)【要約】高感度、且つ正確な乳癌の新規マ−カ−。これらのマ−カ−は、正常乳房組織と対照的に乳癌において特異的に過剰発現する。患者サンプルについて、これらのマ−カ−の単独または組み合わせての測定は、診断医が適切な乳癌診断と関連付けることができる情報を提供する。本発明のマ−カ−は、単独または組合せて乳癌状態と非癌状態との間で明瞭に区別されて検出される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
単離されたポリヌクレオチドにおいて、R11723_PEA_1_T15、R11723_PEA_1_T17、R11723_PEA_1_T19、R11723_PEA_1_T20、R11723_PEA_1_T5、及びR11723_PEA_1_T6からなる群より選択される配列を有するポリヌクレオチドを含むことを特徴とする単離されたポリヌクレオチド。
【請求項２】
単離されたポリヌクレオチドにおいて、R11723_PEA_1_node_13、R11723_PEA_1_node_16、R11723_PEA_1_node_19、R11723_PEA_1_node_2、R11723_PEA_1_node_22、R11723_PEA_1_node_31、R11723_PEA_1_node_10、R11723_PEA_1_node_11、R11723_PEA_1_node_15、R11723_PEA_1_node_18、R11723_PEA_1_node_20、R11723_PEA_1_node_21、 R11723_PEA_1_node_23、R11723_PEA_1_node_24、R11723_PEA_1_node_25、R11723_PEA_1_node_26、R11723_PEA_1_node_27、R11723_PEA_1_node_28、R11723_PEA_1_node_29、R11723_PEA_1_node_3、R11723_PEA_1_node_30、R11723_PEA_1_node_4、R11723_PEA_1_node_5、R11723_PEA_1_node_6、R11723_PEA_1_node_7、及びR11723_PEA_1_node_8からなる群より選択される配列を有するノ−ドを含むことを特徴とする単離されたポリヌクレオチド。
【請求項３】
単離されたポリヌクレオチドにおいて、R11723_PEA_1_P2、R11723_PEA_1_P6、R11723_PEA_1_P7、R11723_PEA_1_P13、及びR11723_PEA_1_P10からなる群より選択される配列を有するポリヌクレオチドを含むことを特徴とする単離されたポリヌクレオチド。
【請求項４】
R11723_PEA_1_P6をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドにおいて、R11723_PEA_1_P6のアミノ酸1〜110に相当する配列MWVLGIAATFCGLFLLPGFALQIQCYQCEEFQLNNDCSSPEFIVNCTVNVQDMCQKEVMEQSAGIMYRKSCASSAACLIASAGSPCRGLAPGREEQRALHKAGAVGGGVRを有するポリペプチドに少なくとも70%、選択的に少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第一アミノ酸配列、及びQ81XM0のアミノ酸1〜112に相当し、またR11723_PEA_1_P6のアミノ酸111〜222にも相当するMYAQALLVVGVLQRQAAAQHLHEHPPKLLRGHRVQERVDDRAEVEKRLREGEEDHVRPEVGPRPVVLGFGRSHDPPNLVGHPAYGQCHNNQPWADTSRRERQRKEKHSMRTQに少なくとも90%相同である第二アミノ酸配列とを含み、前記第一及び第二アミノ酸配列が配列順にあることを特徴とする単離されたキメラポリペプチド。
【請求項５】
R11723_PEA_1_P6の頭部をコ−ドする単離されたポリペプチドにおいて、R11723_PEA_1_P6の配列MWVLGIAATFCGLFLLPGFALQIQCYQCEEFQLNNDCSSPEFIVNCTVNVQDMCQKEVMEQSAGIMYRKSCASSAACLIASAGSPCRGLAPGREEQRALHKAGAVGGGVRを有するポリペプチドに少なくとも70%、選択的に少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含むことを特徴とする単離されたポリペプチド。
【請求項６】
R11723_PEA_1_P6をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドにおいて、Q96AC2のアミノ酸1〜83に相当し、またR11723_PEA_1_P6のアミノ酸1〜83にも相当するMWVLGIAATFCGLFLLPGFALQIQCYQCEEFQLNNDCSSPEFIVNCTVNVQDMCQKEVMEQSAGIMYRKSCASSAACLIASAGに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、及びR11723_PEA_1_P6のアミノ酸84〜222に相当する配列SPCRGLAPGREEQRALHKAGAVGGGVRMYAQALLVVGVLQRQAAAQHLHEHPPKLLRGHRVQERVDDRAEVEKRLREGEEDHVRPEVGPRPVVLGFGRSHDPPNLVGHPAYGQCHNNQPWADTSRRERQRKEKHSMRTQを有するポリペプチドに少なくとも70%、選択的に少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列を含み、前記第一及び第二アミノ酸配列が配列順にあることを特徴とする、単離されたキメラポリペプチド。
【請求項７】
R11723_PEA_1_P6の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドにおいて、R11723_PEA_1_P6の配列SPCRGLAPGREEQRALHKAGAVGGGVRMYAQALLVVGVLQRQAAAQHLHEHPPKLLRGHRVQERVDDRAEVEKRLREGEEDHVRPEVGPRPVVLGFGRSHDPPNLVGHPAYGQCHNNQPWADTSRRERQRKEKHSMRTQに少なくとも70%、選択的に少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含むことを特徴とする単離されたポリペプチド。
【請求項８】
R11723_PEA_1_P6をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドにおいて、Q8N2G4のアミノ酸1〜83に相当し、またR11723_PEA_1_P6のアミノ酸1〜83にも相当するMWVLGIAATFCGLFLLPGFALQIQCYQCEEFQLNNDCSSPEFIVNCTVNVQDMCQKEVMEQSAGIMYRKSCASSAACLIASAGに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、及びR11723_PEA_1_P6のアミノ酸84〜222に相当する配列SPCRGLAPGREEQRALHKAGAVGGGVRMYAQALLVVGVLQRQAAAQHLHEHPPKLLRGHRVQERVDDRAEVEKRLREGEEDHVRPEVGPRPVVLGFGRSHDPPNLVGHPAYGQCHNNQPWADTSRRERQRKEKHSMRTQを有するポリペプチドに少なくとも70%、選択的に少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列を含み、前記第一及び第二アミノ酸配列が配列順にあることを特徴とする単離されたキメラポリペプチド。
【請求項９】
R11723_PEA_1_P6の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドにおいて、R11723_PEA_1_P6の配列SPCRGLAPGREEQRALHKAGAVGGGVRMYAQALLVVGVLQRQAAAQHLHEHPPKLLRGHRVQERVDDRAEVEKRLREGEEDHVRPEVGPRPVVLGFGRSHDPPNLVGHPAYGQCHNNQPWADTSRRERQRKEKHSMRTQに少なくとも70%、選択的に少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含むことを特徴とする単離されたポリペプチド。
【請求項１０】
R11723_PEA_1_P6をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドにおいて、BAC85518のアミノ酸24〜106に相当し、またR11723_PEA_1_P6のアミノ酸1〜83にも相当するMWVLGIAATFCGLFLLPGFALQIQCYQCEEFQLNNDCSSPEFIVNCTVNVQDMCQKEVMEQSAGIMYRKSCASSAACLIASAGに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、及びR11723_PEA_1_P6のアミノ酸84〜222に相当する配列SPCRGLAPGREEQRALHKAGAVGGGVRMYAQALLVVGVLQRQAAAQHLHEHPPKLLRGHRVQERVDDRAEVEKRLREGEEDHVRPEVGPRPVVLGFGRSHDPPNLVGHPAYGQCHNNQPWADTSRRERQRKEKHSMRTQを有するポリペプチドに少なくとも70%、選択的に少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列を含み、前記第一及び第二アミノ酸配列が配列順にあることを特徴とする単離されたキメラポリペプチド。
【請求項１１】
R11723_PEA_1_P6の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドにおいて、R11723_PEA_1_P6の配列SPCRGLAPGREEQRALHKAGAVGGGVRMYAQALLVVGVLQRQAAAQHLHEHPPKLLRGHRVQERVDDRAEVEKRLREGEEDHVRPEVGPRPVVLGFGRSHDPPNLVGHPAYGQCHNNQPWADTSRRERQRKEKHSMRTQに少なくとも70%、選択的に少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含むことを特徴とする単離されたポリペプチド。
【請求項１２】
R11723_PEA_1_P7をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドにおいて、Q96AC2のアミノ酸1〜64に相当し、またR11723_PEA_1_P7のアミノ酸1〜64にも相当するMWVLGIAATFCGLFLLPGFALQIQCYQCEEFQLNNDCSSPEFIVNCTVNVQDMCQKEVMEQSAGに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、及びR11723_PEA_1_P7のアミノ酸65〜93に相当する配列SHCVTRLECSGTISAHCNLCLPGSNDHPTを有するポリペプチドに少なくとも70%、選択的に少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列を含み、前記第一及び第二アミノ酸配列が配列順にあることを特徴とする単離されたキメラポリペプチド。
【請求項１３】
R11723_PEA_1_P7の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドにおいて、R11723_PEA_1_P7の配列SHCVTRLECSGTISAHCNLCLPGSNDHPTに少なくとも70%、選択的に少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含むことを特徴とする単離されたポリペプチド。
【請求項１４】
R11723_PEA_1_P7をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドにおいて、Q8N2G4のアミノ酸1〜64に相当し、またR11723_PEA_1_P7のアミノ酸1〜64にも相当するMWVLGIAATFCGLFLLPGFALQIQCYQCEEFQLNNDCSSPEFIVNCTVNVQDMCQKEVMEQSAGに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、及びR11723_PEA_1_P7のアミノ酸65〜93に相当する配列SHCVTRLECSGTISAHCNLCLPGSNDHPTを有するポリペプチドに少なくとも70%、選択的に少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列を含み、前記第一及び第二アミノ酸配列が配列順にあることを特徴とする単離されたキメラポリペプチド。
【請求項１５】
R11723_PEA_1_P7の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドにおいて、R11723_PEA_1_P7の配列SHCVTRLECSGTISAHCNLCLPGSNDHPTに少なくとも70%、選択的に少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含むことを特徴とする単離されたポリペプチド。
【請求項１６】
R11723_PEA_1_P7をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドにおいて、R11723_PEA_1_P7のアミノ酸1〜5に相当する配列NWVLGを有するポリペプチドに少なくとも70%、選択的に少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第一アミノ酸配列、BAC85273のアミノ酸22〜80に相当し、またR11723_PEA_1_P7のアミノ酸6〜64にも相当するIAATFCGLFLLPGFALQIQCYQCEEFQLNNDCSSPEFIVNCTVNVQDMCQKEVMEQSAG に少なくとも90%相同である第二アミノ酸、及びR11723_PEA_1_P7のアミノ酸65〜93に相当する配列SHCVTRLECSGTISAHCNLCLPGSNDHPTを有するポリペプチドに少なくとも70%、選択的に少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第三アミノ酸配列を含み、前記第一、第二及び第三アミノ酸配列が配列順にあることを特徴とする単離されたキメラポリペプチド。
【請求項１７】
R11723_PEA_1_P7の頭部をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドにおいて、R11723_PEA_1_P7の配列NWVLGに少なくとも70%、選択的に少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含むことを特徴とする単離されたポリペプチド。
【請求項１８】
R11723_PEA_1_P7の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドにおいて、R11723_PEA_1_P7の配列SHCVTRLECSGTISAHCNLCLPGSNDHPTに少なくとも70%、選択的に少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含むことを特徴とする単離されたポリペプチド。
【請求項１９】
R11723_PEA_1_P7をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドにおいて、BAC85518のアミノ酸24〜87に相当し、またR11723_PEA_1_P7のアミノ酸1〜64にも相当するMWVLGIAATFCGLFLLPGFALQIQCYQCEEFQLNNDCSSPEFIVNCTVNVQDMCQKEVMEQSAGに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、及びR11723_PEA_1_P7のアミノ酸65〜93に相当する配列SHCVTRLECSGTISAHCNLCLPGSNDHPTを有するポリペプチドに少なくとも70%、選択的に少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列を含み、前記第一及び第二アミノ酸配列が配列順にあることを特徴とする単離されたキメラポリペプチド。
【請求項２０】
R11723_PEA_1_P7の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドにおいて、R11723_PEA_1_P7の配列SHCVTRLECSGTISAHCNLCLPGSNDHPTに少なくとも70%、選択的に少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含むことを特徴とする単離されたポリペプチド。
【請求項２１】
R11723_PEA_1_P13をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドにおいて、Q96AC2のアミノ酸1〜63に相当し、またR11723_PEA_1_P13のアミノ酸1〜63にも相当するMWVLGIAATFCGLFLLPGFALQIQCYQCEEFQLNNDCSSPEFIVNCTVNVQDMCQKEVMEQSAに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、及びR11723_PEA_1_P13のアミノ酸64〜84に相当する配列DTKRTNTLLFEMRHFAKQLTTを有するポリペプチドに少なくとも70%、選択的に少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列を含み、前記第一及び第二アミノ酸配列が配列順にあることを特徴とする単離されたキメラポリペプチド。
【請求項２２】
R11723_PEA_1_P13の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドにおいて、R11723_PEA_1_P13の配列DTKRTNTLLFEMRHFAKQLTTに少なくとも70%、選択的に少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含むことを特徴とする単離されたポリペプチド。
【請求項２３】
R11723_PEA_1_P10をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドにおいて、Q96AC2のアミノ酸1〜63に相当し、またR11723_PEA_1_P10のアミノ酸1〜63にも相当するMWVLGIAATFCGLFLLPGFALQIQCYQCEEFQLNNDCSSPEFIVNCTVNVQDMCQKEVMEQSAに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、及びR11723_PEA_1_P10のアミノ酸64〜90に相当する配列DRVSLCHEAGVQWNNFSTLQPLPPRLKを有するポリペプチドに少なくとも70%、選択的に少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列を含み、前記第一及び第二アミノ酸配列が配列順にあることを特徴とする単離されたキメラポリペプチド。
【請求項２４】
R11723_PEA_1_P10の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドにおいて、R11723_PEA_1_P10の配列DRVSLCHEAGVQWNNFSTLQPLPPRLKに少なくとも70%、選択的に少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含むことを特徴とする単離されたポリペプチド。
【請求項２５】
R11723_PEA_1_P10をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドにおいて、Q8N2G4のアミノ酸1〜63に相当し、またR11723_PEA_1_P10のアミノ酸1〜63にも相当するMWVLGIAATFCGLFLLPGFALQIQCYQCEEFQLNNDCSSPEFIVNCTVNVQDMCQKEVMEQSAに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、及びR11723_PEA_1_P10のアミノ酸64〜90に相当する配列DRVSLCHEAGVQWNNFSTLQPLPPRLKを有するポリペプチドに少なくとも70%、選択的に少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列を含み、前記第一及び第二アミノ酸配列が配列順にあることを特徴とする単離されたキメラポリペプチド。
【請求項２６】
R11723_PEA_1_P10の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドにおいて、R11723_PEA_1_P10の配列DRVSLCHEAGVQWNNFSTLQPLPPRLKに少なくとも70%、選択的に少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含むことを特徴とする単離されたポリペプチド。
【請求項２７】
R11723_PEA_1_P10をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドにおいて、R11723_PEA_1_P10のアミノ酸1〜5に相当する配列NWVLGを有するポリペプチドに少なくとも70%、選択的に少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第一アミノ酸配列、BAC85273のアミノ酸22〜79に相当し、またR11723_PEA_1_P10のアミノ酸6〜63にも相当するIAATFCGLFLLPGFALQIQCYQCEEFQLNNDCSSPEFIVNCTVNVQDMCQKEVMEQSA に少なくとも90%相同である第二アミノ酸、及びR11723_PEA_1_P10のアミノ酸64〜90に相当する配列DRVSLCHEAGVQWNNFSTLQPLPPRLKを有するポリペプチドに少なくとも70%、選択的に少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第三アミノ酸配列を含み、前記第一、第二及び第三アミノ酸配列が配列順にあることを特徴とする単離されたキメラポリペプチド。
【請求項２８】
R11723_PEA_1_P10の頭部をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドにおいて、R11723_PEA_1_P10の配列NWVLGに少なくとも70%、選択的に少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含むことを特徴とする単離されたポリペプチド。
【請求項２９】
R11723_PEA_1_P10の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドにおいて、R11723_PEA_1_P10の配列DRVSLCHEAGVQWNNFSTLQPLPPRLKに少なくとも70%、選択的に少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含むことを特徴とする単離されたポリペプチド。
【請求項３０】
R11723_PEA_1_P10をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドにおいて、BAC85518のアミノ酸24〜86に相当し、またR11723_PEA_1_P10のアミノ酸1〜63にも相当するMWVLGIAATFCGLFLLPGFALQIQCYQCEEFQLNNDCSSPEFIVNCTVNVQDMCQKEVMEQSAに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、及びR11723_PEA_1_P10のアミノ酸64〜90に相当する配列DRVSLCHEAGVQWNNFSTLQPLPPRLKを有するポリペプチドに少なくとも70%、選択的に少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列を含み、前記第一及び第二アミノ酸配列が配列順にあることを特徴とする単離されたキメラポリペプチド。
【請求項３１】
R11723_PEA_1_P10の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドにおいて、R11723_PEA_1_P10の配列DRVSLCHEAGVQWNNFSTLQPLPPRLKに少なくとも70%、選択的に少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含むことを特徴とする単離されたポリペプチド。
【請求項３２】
単離されたオリゴヌクレオチドにおいて、配列番号：891又は894からなる群より選択されたアンプリコンを含むことを特徴とする単離されたオリゴヌクレオチド。
【請求項３３】
プライマ−ペアにおいて、請求項３２に記載の前記アンプリコンを増幅できる単離されたオリゴヌクレオチドのペアを含むことを特徴とするプライマ−ペア。
【請求項３４】
請求項３３に記載のプライマ−ペアにおいて、配列番号889及び890、配列番号892及び893なる群から選択される単離されたオリゴヌクレオチドのペアを含むことを特徴とするプライマ−ペア。
【請求項３５】
抗体において、請求項３〜３１のいずれかに記載のアミノ酸配列のエピト−プに特異的に結合できることを特徴とする抗体。
【請求項３６】
請求項３５に記載の抗体が、前記アミノ酸配列が請求項４〜３１記載の前記尾部を含むことを特徴とする抗体。
【請求項３７】
請求項３５又は３６に記載の抗体が、前記抗体が前記エピト−プを有するスプライシング変異体と対応する既知タンパク質PSECとを識別できることを特徴とする抗体。
【請求項３８】
乳癌を検出するためのキットにおいて、上記いずれかの請求項に記載のスプライシング変異体の過剰発現を検出するキットを含むことを特徴とするキット。
【請求項３９】
請求項３８に記載のキットにおいて、前記キットがNATをベ−スとした技術を含むことを特徴とするキット。
【請求項４０】
請求項３９に記載のキットにおいて、前記キットが請求項１又は２に記載の核酸配列に選択的にハイブリダイゼ−ションできる少なくとも一組のプライマ−ペアをさらに含むことを特徴とするキット。
【請求項４１】
請求項３８に記載のキットにおいて、前記キットが請求項１又は２に記載の核酸配列に選択的にハイブリダイゼ−ションできる少なくとも一つのオリゴヌクレオチドをさらに含むことを特徴とするキット。
【請求項４２】
請求項３８に記載のキットにおいて、前記キットが請求項３５〜３７のいずれかに記載の抗体を含むことを特徴とするキット。
【請求項４３】
請求項４２に記載のキットにおいて、前記キットがELISA又はウエスタンブロットを実施するための少なくとも一つの試薬をさらに含むことを特徴とするキット。
【請求項４４】
乳癌を検出するための方法において、上記請求項のいずれかに記載のスプライシング変異体の過剰発現を検出することを含むことを特徴とする方法。
【請求項４５】
請求項４４に記載の方法において、前記過剰発現の検出をNATをベ−スとした技術を用いて実施することを特徴とする方法。
【請求項４６】
請求項４４に記載の方法において、前記過剰発現の検出をイムノアッセイを用いて実施することを特徴とする方法。
【請求項４７】
請求項４６に記載の方法において、前記イムノアッセイが上記請求項のいずれかに記載の抗体を含むことを特徴とする方法。
【請求項４８】
乳癌を検出することができるバイオマ−カ−において、上記いずれかの核酸配列又はその断片、あるいは上記いずれかのアミノ酸配列又はその断片を含むことを特徴とするバイオマ−カ−。
【請求項４９】
乳癌をスクリ−ニングするための方法において、上記請求項のいずれかに記載のバイオマ−カ−、又は抗体、又は方法、又はアッセイを用いて乳癌細胞を検出することを含むことを特徴とする方法。
【請求項５０】
乳癌を診断するための方法において、上記請求項のいずれかに記載のバイオマ−カ−、又は抗体、又は方法、又はアッセイを用いて乳癌細胞を検出することを含むことを特徴とする方法。
【請求項５１】
疾患の進行及び／又は治療の効果及び／又は乳癌の再発をモニタリングするための方法において、上記請求項のいずれかに記載のバイオマ−カ−、又は抗体、又は方法、又はアッセイを用いて乳癌細胞を検出することを含むことを特徴とする方法。
【請求項５２】
乳癌治療法を選択する方法において、上記請求項のいずれかに記載のバイオマ−カ−、又は抗体、又は方法、又はアッセイを用いて乳癌細胞を検出すること、及び前記検出に従って治療法を選択することを含むことを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、乳癌の診断マ−カ−である新規ヌクレオチドおよびタンパク質の配列、ならびにそれを使用するアッセイおよび方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
乳癌は、女性に発生する最も一般的な癌であり、女性の全悪性腫瘍のほぼ1/3がこれに含まれる。乳癌は米国の40〜55歳の女性における第一の死因であり、米国では8人に1人の女性が、その生涯に乳癌を発症する。
【０００３】
乳癌の死亡率は過去十年間に、発見、腫瘍のタイプの判定（および、その結果としての治療選択）、治療および再発への応答を促進する分子マ−カ−の利用によって徐々に下がっている。
【０００４】
最も広く用いられている乳癌の血清マ−カ−は、ムチン1（CA15−3として測定される）とCEA（胎児性癌抗原）である。ムチン1（MUC1)は、正常な上皮細胞の上面に在る。その細胞外ドメインは、VNTR（変動数タンデムリピ−ト）と呼ばれる20個のアミノ酸配列が様々な回数反復して作られた、強くO−結合したグリコシル化ペプチドのコアからなる。この変動性によってMUC1には自然多形が存在する。各VTNRは、5カ所の潜在的O−結合部位を有している。乳癌の疾患状態はムチンをグリコシル化する酵素を変化させるため、腫瘍関連MUC1の多糖類側鎖は一般に正常発現した分子のそれに比べ短い。MUC1の異常およびアップレギュレ−ションした発現は共に悪性腫瘍の特徴であり、MUC1関連マ−カ−はこれに基づいたものである。CA15−3は広く用いられている乳癌マ−カ−であるが、CA15−3とCEAの組合せは、単独マ−カ−を用いる場合に比べて、より高感度である。
【０００５】
治療反応のモニタリングを目的とする場合、CA15−3、CEAおよびESR（血沈）がパネルとして用いられ、生化学的に評価可能な患者の90%以上に用いられている。転移性乳癌患者の治療反応のモニタリングに用いられる血清マ−カ−では「スパイク現象」が起こる。これは、治療開始当初3ヶ月間に反応例の最大30%に見られる、腫瘍マ−カ−レベルの初期の一過的上昇である。これを、有効な治療の未熟な変化に先行する疾患進行の徴候と解釈しないことが重要である。
【０００６】
C27.29はMUC1の別の部分に対する新規のモノクロ−ナル抗体であり、CA15−3より新しいマ−カ−である。それは、CA15−3とは異なるMUC1のグリコシル化パタ−ンを検出する。CA27.29は、FDAが初めて認可した乳癌再発を対象とする血液検査である。感度と特異性に優れていることから、CA27.29は、乳癌では、好ましい腫瘍マ−カ−としてCA15−3に取って代わりつつある。CA27.29レベルは、初期段階の乳癌（ステ−ジIまたはII）の女性のほぼ1/3と、後期段階の乳癌（ステ−ジIIIまたはIV）女性の2/3で上昇する。CA27.29には、初期段階の乳癌の予測には有効でないことから、この悪性腫瘍のスクリ−ニングまたは診断には用いられていない。CA27.29はまた、乳房、肝臓および腎臓の良性疾患患者でも、また卵巣嚢腫の患者にも見つかることがある。しかしながら、100単位/mLを超える高いCA27.29レベルが良性疾患で見つかることはほとんど無い。
【０００７】
最近エストロゲン2（ベ−タ）が乳癌の診断に役立つことが示されている。エストロゲン2の「cx」変異体の発現がホルモン補充治療に対する反応と相関することが示されている。これに加え、ER−1陽性の乳癌の特徴を更に知る上でも（プロゲステロンレセプタ−と共に）役立つことが示されている。
【０００８】
HER−2（c−erbB2としても知られる）は、内因性のチロシンキナ−ゼ活性を持つ膜性の癌原遺伝子である。HER−2を発現している腫瘍は、生存期間がより短く、再発までの時間が短く、また全体に予後不良である。HER−2を発現している腫瘍は、トラスシズマブ−HER−2の増殖促進作用を遮断する生物学的合併治療の対象になる。HER2の検出には、イムノヒストケミストリ−（IHC）および経口インサイチュ−ハイブリダイゼ−ション（FISH）検査が用いられる。1.IHC:HER2の状態をチェックするのに用いられる最も一般的な検査はイムノヒストケミストリ−（IHC）検査である。IHC検査は、HER2遺伝子が作るタンパク質を測定する。2.FISH：この検査は、腫瘍細胞中に存在するHER2遺伝子のコピ−数を測定する。
【０００９】
HER−2の細胞外ドメインの測定は、少数の患者においては、CA15.3、CEAおよびESRの測定に基づく生化学的インデックススコアよりも、化学療法に対する反応をよりよく評価すると報告されている。この所見は、より大規模なHER−2発現腫瘍患者群で確認される必要がある。
【００１０】
乳癌以外の癌の診断に主に用いられる他の分子マ−カ−にも、乳癌診断の可能性があることが示されている。例えば、卵巣癌の主要なマ−カ−であるCA125は、また乳癌とも関連している。結腸直腸および膵臓癌の主要なマ−カ−であるCA19−9のレベルは、乳癌患者でも高いことがある。全体的には、これらマ−カ−は、既に記載した他のマ−カ−と比べ劣ることから、乳癌の検出に用いられることは多くない。
【００１１】
乳癌の診断および型判定するために、上記マ−カ−、およびPCNAを含む乳癌診断にとって有益であることが判明している免疫組織化学マ−カ−のような他マ−カ−の両方を含むマ−カ−のパネルが病理学者によって用いられており、そしてKi−67が乳癌にとって最も重要であり、よく使用されているマ−カ−であろう。E−カドヘリン、カテプシンDおよびTFF1といったその他マ−カ−も、この目的に用いられる。
【００１２】
関係研究の努力、および多くの良好な推定予後判定因子が見つかっているにもかかわらず、このうち再発のリスクの小さな患者、予後不良な患者、または特定の治療で便益を得ると思われる患者を識別するのに有用であることが臨床的に証明されているものはほとんどない。これらの大部分は、上皮増殖因子レセプタ−、サイクリンE、p53（この突然変異はヒト乳癌の約40%に後天性の異常として存在する）、bcl−2、血管内皮増殖因子、ウロキナ−ゼ型プラスミノ−ゲンアクチベ−タ1および抗アポト−シスタンパク質のサ−ビビンのように、臨床検査として高い有効性を持つ生体マ−カ−に分類できることが示唆されている。しかしながら、予後良好（または不良）の患者、あるいはある治療法に反応する患者を識別できる、単一の生体マ−カ−は存在しない。高レベルのサイクリンEの発現は、様々なヒトの癌、特に乳癌だけでなく白血病、リンパ腫等において、その発症と進行に関連付けられている。乳癌でのサイクリンEの発現レベルは、他の生体マ−カ−よりも、極めて強い予後指標であることが見出されている。
【００１３】
乳癌発生ハイリスク因子である非癌性の病理状態がいくつかある。これら状態の非限定例としては、次のものが挙げられる：
−異形性のない管過形成。これは、最も頻繁に経験する、将来の乳癌発生のリスクが高いことと関連する乳房生検結果である（リスクは2倍上昇）。特に、病変上皮細胞での形質転換増殖因子ベ−タレセプタ−IIの発現消失と、浸潤性乳癌のリスク上昇とは関連している。
−非定型過形成。HER−2の過剰発現を伴う非定型過形成を有する女性は、非増殖性良性乳房疾患を有するが、HER−2増殖がない女性に比べ、浸潤性の乳癌を発症するリスクは7倍高い。
【００１４】
乳癌の早期発見を促すためには、これらの病的状態を効果的に診断およびモニタリングしなければならない。
【発明の開示】
【００１５】
発明の概要
従来技術は、単独または組合せて、十分な感度および／または正確性を持つ乳癌のマ−カ−を教示または示唆していない。
【００１６】
本発明は、高感度、且つ正確である乳癌の新規マ−カ−を提供することによって、従来技術の欠点を克服する。これらマ−カ−は、正常乳房組織とは逆に、乳癌において特異的に過剰発現している。これらマ−カ−を、患者（生物学的）サンプルについて単独または組合せて測定することで、診断者が乳癌の推定診断に関連付けることができる情報が得られる。本発明のマ−カ−は、単独または組合せて、乳癌と癌以外の状態とを高度に鑑別検出する。
【００１７】
本発明の好ましい態様によれば、本発明の好ましい態様と共に選択的に用いることができる好適生物サンプルの例としては、血液、血清、血漿、血液細胞、尿、喀痰、唾液、便、髄液またはCSF、リンパ液、皮膚、呼吸器、腸および尿生殖管の外部分泌物、涙、母乳、神経組織、乳房組織、主要もしくは正常組織を包含するいずれかのヒト器官もしくは組織、洗浄により得たサンプル（例えば気管支系、もしくは乳管系）、ならびにインビボ細胞培養体のサンプルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましい態様では、生物サンプルは、乳房組織および／または血清サンプルおよび／または尿サンプルおよび／または母乳サンプルおよび／またはその他組織もしくは液体サンプルを含む。サンプルは、場合により好適希釈液により、サンプルを抗体に触れさせる前および／またはその他診断アッセイを実施する前に、好適な溶出液で希釈することができる。
【００１８】
細胞局在に関し得られる情報は、四種類のソフトウエア−プログラム：膜貫通領域予測については、(i)tmhmm（Center for Biological Sequence Analysis, Technical University of Denmark DTU, http://www.cbs.dtu.dk/services/TMHMM/TMHMM2.0b.guide.phpより入手)または(ii)tmpred（ISREC Bionformaticsグル−プとLICR Information Technology Office, Ludwig Institute for Cancer Research, Swiss Institute of Bioinformaticsが維持するEMBnet、http://www.ch.embnet.org/software/TMPRED_form.htmlより入手）；シグナルペプチド予測については(iii)signalp_hmmまたは(iv)sigalp_nn（共にCenter for Biological Sequence Analysis, Technical University of Denmark DTU, http://www.cbs.dtu.dk/services/SignalP/background/prediction.phpより入手）に基づいて決定した。用語「signalp_hmm」および「signalp_nn」は、プログラムSignalPの二つの運転モ−ドを指す：hmmはHidden Markov Modelを指し、一方nnはニュ−トラルネットワ−クを指す。局在はまた、既知タンパク質局在および／または遺伝子構造の目視検査、および個々研究者による発見的教授法を使用しても決定された。目視検査により細胞局在を予測する場合、研究者はコンピュ−タプラットホ−ム、ProLoc[Einat Hazkani−Covo, Erez Levanon, Galit Rotman, Dan Grauer and Amit Novik; (2004) "Evolution of multicellularity in metazoa: comparative analysis of the subcellular localization of proteins in Saccharomyces, Drosophila and Caenorhabditis." Cell Biology International 2004;28(3):171−8.]を使用したが、これはタンパク質ドメイン（例えば膜貫通領域およびタンパク質内のその局在の推測）、pI、タンパク質長、アミノ酸組成、注釈付け前のタンパク質との相同性、特定細胞内器官へタンパク質を向ける配列パタ−ンの認識（核局在シグナル、NLS、ミトコンドリア局在シグナルのような）、シグナルペプチドならびにシグナルコンパ−トメントに特異的なPfam由来の特有ドメインをモデル化および用いるアンカ−を含む各種パラメ−タに基づいてタンパク質の局在を予測する。
【００１９】
情報は、SNP（単一ヌクレオチド多形）に関するデ−タで与えられる。略語の意味は次の通りである。例えば「T−>C」は、SNPが表に示した位置で、TからCへの変更を起こすことを意味する。同様に例えば「M−>Q」は、SNPが対応するアミノ酸配列に、メチオニン(M)からグルタミン(Q)への変更を起こしたことを意味する。ヌクレオチド配列SNPの場合、右側の文字に代わってスペ−スがある場合は、フレ−ムシフトが起こったことを示す。フレ−ムシフトは、ハイフン(−)で表されることもある。ストップコドンは、右手にアステリスク(*)を付けて表示する。SNPの既述の一部として、上記SNPそのものの既述の後にカッコを付けてコメントを付けることもできる。このコメントは、指示されたSNPを使って作られたSwissProtエントリ−に対する識別子であるFTIｄを含んでもよい。FTIdは固有の安定した機能識別子であり、属性テ−ブル内の位置特異的注釈から直接、特殊化されたタンパク質関連デ−タベ−スへのリンクを構築できるようにする。FTIｄは常に、次のように、デスクリプションフィ−ルド内の属性テ−ブル最後のコンポ−ネントである：FTId=XXX_番号では、XXXは特殊な属性キ−を表す3文字コ−ドであり、アンダ−スコアを挟み6桁の数字が続く。本発明の選択されたスプライス変異体における野生型タンパク質のアミノ酸突然変異の表において、最初の縦列のヘッダ−は「アミノ酸配列のSNP位置」であり、これは既知突然変異体のアミノ酸配列上の位置を表している。SNPは、場合によっては、本発明による診断マ−カ−として、単独または一もしくは複数のその他SNPおよび／もしくはその他診断マ−カ−と組合せて用いてもよい。本発明の好ましい態様は、以下記載の既知（WTまたは野生型）タンパク質配列の新規SNP、ならびに／またはそのようなSNPを用いて形作られる新規核酸および／もしくはアミノ酸配列、ならびに／または本明細書に記載の変位アミノ酸および／もしくは核酸配列上のSNPを包含するが、これらに限定されるものではないSNPを含む。
【００２０】
既知タンパク質との相同性との関係で提供される情報は、以下の特別な（初期設定値でない）パラメ−タを用いて、Smith−Watermanバ−ジョン5.1.2によって決定される：
−moedl=sw.model
−GAPEXT=0
−GAPOP=100.0
−MATRIX=blosum 100
【００２１】
ESTに基づく、癌におけるクラスタの過剰発現に関する情報が得られる。このような過剰発現の分析に関するp値に関するキ−は次の通りである：
−ライブラリ−ベ−スの統計値:細胞株での発現レベルを含まないP−値(P1)
−ライブラリ−ベ−スの統計値：細胞株での発現レベルを含むP−値(P2)
−ESTクロ−ン統計値：細胞株での発現レベルを含まないP−値(SP1)
−ESTクロ−ン統計値：細胞株での発現レベルを含まないP−値(R3)
−ESTクロ−ン統計値：細胞株での発現レベルを含むP−値(SP2)
−ESTクロ−ン統計値：細胞株での発現レベルを含む推定過剰発現率(R4)
【００２２】
ライブラリ−ベ−ス統計値とは、ライブラリ−全体を対象とした統計値を指し、一方ESTクロ−ン統計値とは特定組織または癌のESTだけに関する発現を指す。
【００２３】
マイクロアレイに基づく、癌でのクラスタの過剰発現に関する情報が得られる。マイクロアレイを表すものとしては、特別なセグメントパラグラフの中に省略されていない組織名が、測定対象発現別のチップのタイプを表すものとして用いられる。マイクロアレイの結果には二種類ある：即ち、本発明のデザインに従って調製されたマイクロアレイより得られる結果であり、そのマイクロアレイ製造方法は本明細書の材料と実験手順の章で詳しく記載される。マイクロアレイを表すものとしては、特別なセグメントパラグラフの中に省略されていない組織名が、測定対象発現別のチップのタイプを表すものとして用いられる。本発明のデザインに従って調製されたマイクロアレイでは、プロ−ブの名称はクラスタ（遺伝子）の名称で始まり、これに識別番号が続く。Affymetrixデ−タから得たオリゴヌクレオチドマイクロアレイの結果は、Affymetrix Inc、Santa Clara、CA、USAから入手可能なチップによるものであった（例えば、www.affymetrix.com/products/arrays/specific/hgu133.affxにあるHuman Genome U133(HG−U133)セット；www.affymetrix.com/products/arrays/specific/hgu133av2.affxにあるGeneChip Human Genome U133A 2.0 Array；およびwww.affymetrix.com/products/arrays/specific/hgu133plus.affxにあるHuman Genome U133 Plus 2.0 Arrayを参照せよ）。プロ−ブの名前はAffymetrixが便宜的に付けたものである。デ−タは、NCBI Gene Expression Oｍibus( www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/geo/およびEdgarら、Nucleic Acids Research, 2002, Vol.30, No.1 207−210を参照せよ)より入手できる。デ−タセット（結果を含む）は、Series GSE1133デ−タベ−ス(2004年3月公開)については、www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE1133より入手できる；これらの結果に関する参考文献は次の通りである：Su et al(Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Apr 20;101(16):6062−7. Epub 2004 Apr 09)。本発明によりデザインしたプロ−ブを以下に掲載する。
>Z21368_0_0_61857 (配列番号:895)
AGTTCATCCTTCTTCAGTGTGACCAGTAAATTCTTCCCATACTCTTGAAG
>HUMGRP5E_0_0_16630 (配列番号:896)
GCTGATATGGAAGTTGGGGAATCTGAATTGCCAGAGAATCTTGGGAAGAG
>HUMGRP5E_0_2_0 (配列番号:897)
TCTCATAGAAGCAAAGGAGAACAGAAACCACCAGCCACCTCAACCCAAGG
>HSENA78_0_1_0 (配列番号:898)
TGAAGAGTGTGAGGAAAACCTATGTTTGCCGCTTAAGCTTTCAGCTCAGC
>M85491_0_0_25999 (配列番号:899)
GACATCTTTGCATATCATGTCAGAGCTATAACATCATTGTGGAGAAGCTC
>M85491_0_14_0 (配列番号:900)
GTCATGAAAATCAACACCGAGGTGCGGAGCTTCGGACCTGTGTCCCGCAG
>HSSTROL3_0_0_12518 (配列番号: 901)
ATGAGAGTAACCTCACCCGTGCACTAGTTTACAGAGCATTCACTGCCCCA
>HSSTROL3_0_0_12517 (配列番号:902)
CAGAGATGAGAGCCTGGAGCATTGCAGATGCCAGGGACTTCACAAATGAA
>HUMCA1XIA_0_0_14909 (配列番号:903)
GCTGCAATCTAAGTTTCGGAATACTTATACCACTCCAGAAATAATCCTCG
>HUMCA1XIA_0_18_0 (配列番号:904)
TTCAGAACTGTTAACATCGCTGACGGGAAGTGGCATCGGGTAGCAATCAG
>R20779_0_0_30670 (配列番号:905)
CCGCGTTGCTTCTAGAGGCTGAATGCCTTTCAAATGGAGAAGGCTTCCAT
>HSS100PCB_0_0_12280 (配列番号:906)
CTCAAAATGAAACTCCCTCTCGCAGAGCACAATTCCAATTCGCTCTAAAA
>HSCOC4_0_0_9892 (配列番号:907)
AAGGACCAGAGTCCATGCCAAGACCACCCTTCAGCTTCCAAGGCCCTCCA
>HSCOC4_0_39_0 (配列番号:908)
ATCCTCCAGCCATGAGGCTGCTCTGGGGGCTGATCTGGGCATCCAGCTTC
>HSCOC4_0_0_9883 (配列番号:909)
CCTGTTTGCTCTGACACCAACTTCCTACCCTCTCAGCCTCAAAGTAACTC
>HSCOC4_0_0_9885 (配列番号:910)
GCTGAGGTGTGGCCGAGGACCTGACCATCTGGAAGTGTGAAAATCCCCTT
>T11628_0_9_0 (配列番号:911)
ACAAGATCCCCGTGAAGTACCTGGAGTTCATCTCGGAATGCATCATCCAG
>T11628_0_0_45174 (配列番号:912)
TAAACAATCAAAGAGCATGTTGGCCTGGTCCTTTGCTAGGTACTGTAGAG
>T11628_0_0_45161 (配列番号:913)
TGCCTCGCCACAATGGCACCTGCCCTAAAATAGCTTCCCATGTGAGGGCT
>M78076_0_7_0 (配列番号:914)
GAGAAGATGAACCCGCTGGAACAGTATGAGCGAAAGGTGAATGCGTCTGT
>HSMUC1A_0_37_0 (配列番号:915)
AAAAGGAGACTTCGGCTACCCAGAGAAGTTCAGTGCCCAGCTCTACTGAG
>HSMUC1A_0_0_11364 (配列番号:916)
AAAGGCTGGCATAGGGGGAGGTTTCCCAGGTAGAAGAAGAAGTGTCAGCA
>HSMUC1A_0_0_11365 (配列番号:917)
AATTAACCCTTTGAGAGCTGGCCAGGACTCTGGACTGATTACCCCAGCCT
【００２４】
TAAヒストグラムでは、次の組織の略語リストを使用している。用語「TAA」は「腫瘍関連抗原」を表し、本文中のTAAヒストグラムは、下記実施例1〜5に詳しく記載するように、生体マ−カ−選択エンジンにより予測される癌組織発現パタ−ンを表す。
「BONE」は「骨」；
「COL」は「結腸」；
「EPI」は「上皮」；
「GEN」は「全身」；
「LIVER」は「肝臓」；
「LUN」は「肺」；
「LYMPH」は「リンパ節」；
「MARROW」は「骨髄」；
「OVA」は「卵巣」；
「PANCREAS」は「膵臓」；
「PRO」は「前立腺」；
「STOMCH」は「胃」；
「TCELL」は「T細胞」；
「HYROID」は「甲状腺」；
「MAM」は「乳房」；
「BRAIN」は「脳」；
「UTERUS」は「子宮」；
「SKIN」は「皮膚」；
「KIDNEY」は「腎臓」；
「MUSCLE」は「筋肉」；
「ADREN」は「副腎」；
「HEAD」は「頭部および頚部」；
「BLADDER」は「膀胱」；
【００２５】
用語「セグメント」、「セグ(seg)」および「ノ−ド(node)」は本発明の核酸配列を表す場合には互換的に用いられ、それらは以下記載の特徴の一つまたは複数を有することが示されている核酸配列部分を指す。それらはまた、以下詳細に記載するように、完全な核酸配列を構築するのに用いられる基本単位でもある。選択的および好ましくは、それらは本発明の態様、例えばアンプリコン、ハイブリダイゼ−ション単位、および／またはそれよりプライマ−および／もしくは相補的オリゴヌクレオチドが選択的に得ることができるオリゴヌクレオチド、ならびに／またはその他使用のためのオリゴヌクレオチドの例である。
【００２６】
本明細書に使用する場合、句「乳癌」は、腺管癌（インサイチュ−または浸潤性）、小葉癌（インサイチュ−または浸潤性）、炎症性乳癌、粘液性癌腫、管状癌、または乳首のペ−ジェット病を含むが、これらに限定されるものではない乳房または周辺組織の癌、ならびに後の乳癌発生のリスク因子が高いことを示す、異形性および非定型過形成を持たない腺管過形成を含むがこれに限定されない、本明細書では総称して「指標状態」と称する状態を指す。
【００２７】
本発明の文脈での用語「マ−カ−」は、乳癌（または上記指標状態）を有さない被検者より得たサンプルと比較して、乳癌（または上記指標状態）を有する被検者（患者）から得たサンプル中に差別的に存在する核酸断片、ペプチドまたはポリペプチドを指す。
【００２８】
句「差別的に存在する」とは、乳癌（または上記指標状態）を有さない被検者より得たサンプルと比較した時に、乳癌（または上記指標状態）を有する被検者（患者）から得たサンプル中に存在するマ−カ−の量の差を指す。例えば、核酸断片は、例えばハイブリダイゼ−ションおよび／またはNAT−ベ−スのアッセイにより測定した時に、一つのサンプル中の核酸断片量が他方のサンプル中の核酸断片量と有意に異なっていれば、場合により二つのサンプルの間で差別的に存在しているだろう。ポリペプチドは、一つのサンプル中のポリペプチド量が他方のサンプル中のポリペプチド量と有意に異なっていれば、二つのサンプルの間で差別的に存在している。マ−カ−が一方のサンプルで検出可能であり、もう一方のサンプルでは検出できない場合、このようなマ−カ−は差別的に存在すると考えられることを述べておかなければならない。
【００２９】
本明細書で使用する「診断（的）」とは、病理的状態の存在または性質を明らかにすることを意味する。診断法は、それぞれ感度および特異性が異なる。診断アッセイの「感度」とは、試験結果が陽性である、疾患に罹った個体のパ−センテ−ジである（「真の陽性」のパ−セント）。アッセイにより検出されない疾患に罹った個体は、「偽陰性」である。疾患に罹っておらず、且つアッセイで試験が陰性であった被検者は「真の陰性」と呼ばれる。診断アッセイの「特異性」は、1から偽陽性率を減じたもので、ここで言う「偽陽性」率とは、試験結果が陽性である疾患に罹っていない者の割合として定義される。ある診断法は、疾患に確定的な診断を下さないが、診断を補助する陽性の指標を提供すれば十分である。
【００３０】
本明細書で使用する「診断する」とは、疾患または症状を分類すること、疾患の重症度を決定すること、疾患の進行をモニタリングすること、疾患の結果および／または回復の見込みを予測することを指す。用語「検出する」もまた、選択的に上記いずれかを包含することができる。
【００３１】
本発明の疾患の診断は、被検者から得た生物サンプル中の、本発明のポリヌクレオチドまたはポリペプチドのレベルを決定することにより実行できるが、この場合決定されたレベルは、疾病素質、疾患の有無と関連付けることができる。「被検者から得た生物サンプル」はまた、選択的に、以下詳しき記載するように、被検者より物理的に取り出されたものでないサンプルも含むことができる。
【００３２】
本明細書で使用する場合、用語「レベル」は、本発明のマ−カ−のRNAおよび／またはタンパク質の発現レベル、あるいはDNAコピ−数を指す。
【００３３】
一般的には、被検者より得た生物サンプル中のマ−カ−のレベルは、健康な個体から得た同様のサンプルの中にある同一変異体のレベルとは異なっている（即ち増加、または減少している）（生物サンプルの例は本明細書に記載されている）。
【００３４】
被検者での関心対象の変異体のDNA、RNAおよび／またはポリペプチドのレベルを決定するために、多くの、周知の組織または液体採取法を用いて被検者から生物サンプルを集めることができる。
【００３５】
例としては、これらに限定されるものではないが、細針生検、針生検、コア針生検および手術生検（例えば脳生検）および洗浄が挙げられる。用いた手順にかかわらず、生検／サンプルが得られれば、変異体のレベルは決定でき、かくして診断を下すこともできる。
【００３６】
同一起源の正常組織での同一変異体のレベルを同時に決定し、正常組織に対する変異体の発現の上昇および／または増幅および／または減少を検出することが好ましい。
【００３７】
マ−カ−の「試験量」とは、被検者サンプル中のマ−カ−の量を指し、それは乳癌（または上記指標状態の一つ）の診断に一致する。試験量は、絶対値（例えばマイクログラム/ml）または相対値（例えばシグナルの相対強度）のいずれでもよい。
【００３８】
マ−カ−の「コントロ−ル量」とは、マ−カ−の試験量と比較される量または量の範囲である。例えば、マ−カ−のコントロ−ル量は、乳癌（または上記指標状態の一つ）を有する患者または乳癌（または上記指標状態の一つ）を有さないヒトでのマ−カ−の量でよい。コントロ−ル量は絶対値（例えばマイクログラム/ml）または相対値（例えばシグナルの相対強度）のいずれでもよい。
【００３９】
「検出」とは、検出対象物の有無または量を特定することを指す。
【００４０】
「標識物」としては、分光学、光化学、生化学、免疫化学または化学的手段により検出可能な成分または項目が挙げられる。例えば、有益な標識物としては、32P、35S、蛍光色素、電子密度試薬、酵素（例えばELISAに一般的に用いられているような）、ビオチン−ストレプトアビジン、ジゴキシゲニン、ハプテンおよび、抗血清またはモノクロ−ナル抗体が利用できるタンパク質、あるいは標的に双方的な配列を有する核酸分子が挙げられる。標識物は、放射活性、発色、または蛍光シグナルのような測定可能なシグナルを生じることが多く、これを用いてサンプル中の結合標識物の量を定量化できる。標識物は、共有結合またはイオン結合、ヴァンデルワ−ルス力、または水素結合を介して、プライマ−またはプロ−ブに組み入れる、または結合でき、例えば放射活性ヌクレオチド、またはストレプトアビジンで認識されるビオチン化ヌクレオチドに組み入れることができる。標識物は、直接または間接的に検出できる。間接的な検出は、第一標識物に第二標識物を、直接または間接的に結合することを含んでよい。例えば、標識物は、ストレプトアビジンの結合相手であるビオチン、または特異的にハイブリダイゼ−ションできる相補的配列の結合相手であるヌクレオチド配列のような結合相手のリガンドでよい。結合相手それ自体を直接検出してもよく、例えば抗体はそれ自体を蛍光分子で標識できる。結合相手は間接的にも検出でき、例えば相補的ヌクレオチド配列を有する核酸は分岐DNA分子の一部でよく、別の標識された核酸分子とハイブリダイゼ−ションすることで検出できるようになる（例えば、P. D. Fahrlander and A. Klausner, Bio/Technology 6:1165(1988)参照）。シグナルの定量化は、例えばシンチレ−ション測定、デンシトメトリ−、またはフロ−サイトメトリ−により達成できる。
【００４１】
免疫アッセイと選択的および好ましく使用される例示的な検出可能な標識物としては、磁性ビ−ズ、蛍光色素、放射標識物、酵素（例えば西洋ワサビペルオキシダ−ゼ、アルカリホスファタ−ゼおよびその他ELISAに一般的に用いられるもの）、および金コロイドまたは着色ガラスもしくはプラスチックビ−ズの様な熱量計測標識物を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。または、サンプル中のマ−カ−は、間接的アッセイを用いて検出できるが、この場合は、例えば二次標識抗体を用いて、結合したマ−カ−特異的抗体を検出し、そして／または競合もしくは阻害アッセイでは、例えばマ−カ−の特徴的エピト−プに結合するモノクロ−ナル抗体と混合物とを同時にインキュベ−ションする。
【００４２】
「免疫アッセイ」は、抗原に特異的に結合する抗体を用いるアッセイである。免疫アッセイは、特定の抗体の特異的な結合特性を用いて、抗原を単離し、標的にし、および／または定量化することを特徴とする。
【００４３】
抗体に「特異的（もしくは選択的）に結合する」または「特異的（もしくは選択的）に免疫反応する」という句は、タンパク質またはペプチド（もしくはその他エピト−プ）を指す場合は、異質なタンパク質の集合物、およびその他生物物質中のタンパク質の存在を決定する、結合反応を指す。かくして、指定した免疫アッセイ条件の下では、指定した抗体は特定タンパク質に対し、バックグランド（非特異的シグナル）に比べて少なくとも二倍結合し、さらにサンプル中に存在する他のタンパク質とは、有意な量、実質的に結合しない。このような条件での抗体への特異的結合は、特定のタンパク質に対する特異性について選別された抗体を必要とするだろう。たとえば、ラット、マウスまたはヒトといった特定種に由来する精液塩基性タンパク質に対し作製したポリクロ−ナル抗体は、精液塩基性タンパク質と特異的に免疫反応し、他のタンパク質とは免疫反応しないポリクロ−ナル抗体のみを得るように選択できる。この選択は、他種の精液塩基性タンパク質と交叉反応する抗体を除くことで達成できる。例えば、固相ELISA免疫アッセイは、タンパク質と特異的に免疫反応する抗体を選択するのに日常的に用いられている（例えば、特異的免疫反応を決定するのに用いることができる免疫アッセイの形式および条件の説明については、Harlow & Lane, Antibodies, A Laboratory Manual (1988)を参照せよ）。一般的には、特異的または選択的反応は、バックグランドシグナルまたはノイズの少なくとも二倍、より一般的にはバックグランドの10〜100倍である。
【００４４】
本発明の好ましい態様によって、下表の核酸配列：
2007520217.tif 000002
および／または下表の配列を含む核酸配列が提供される。
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【００４５】
本発明の好ましい態様によって、下表の配列を含む下表のアミノ酸配列のアミノ酸配列を含む単離されたポリペプチドが提供される。
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【００４６】
本発明の好ましい態様によって、下表の核酸配列を含む単離されたポリヌクレオチド：
2007520217.tif 000005
および／または下表の配列を含む核酸配列が提供される。
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【００４７】
本発明の好ましい態様によって、下表のアミノ酸配列を含む単離されたポリペプチドが提供される。
2007520217.tif 000007
【００４８】
本発明の好ましい態様によって、下表の核酸配列を含む単離されたポリヌクレオチド：
2007520217.tif 000008
および／または下表の配列を含む核酸配列が提供される。
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【００４９】
本発明の好ましい態様によって、下表のアミノ酸配列を含む単離されたポリペプチドが提供される。
2007520217.tif 000010
【００５０】
本発明の好ましい態様によって、下表の核酸配列を含む単離されたポリヌクレオチド：
2007520217.tif 000011
および／または下表の配列を含む核酸配列が提供される。
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【００５１】
本発明の好ましい態様によって、下表のアミノ酸配列を含む単離されたポリペプチドが提供される。
2007520217.tif 000013
【００５２】
本発明の好ましい態様によって、下表の核酸配列を含む単離されたポリヌクレオチド：
2007520217.tif 000014
および／または下表の配列を含む核酸配列が提供される。
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【００５３】
本発明の好ましい態様によって、下表のアミノ酸配列を含む単離されたポリペプチドが提供される。
2007520217.tif 000016
【００５４】
本発明の好ましい態様によって、下表の核酸配列を含む単離されたポリヌクレオチド：
2007520217.tif 000017
および／または下表の配列を含む核酸配列が提供される。
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【００５５】
本発明の好ましい態様によって、下表のアミノ酸配列を含む単離されたポリペプチドが提供される。
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【００５６】
本発明の好ましい態様によって、下表の核酸配列を含む単離されたポリヌクレオチド：
2007520217.tif 000020
および／または下表の配列を含む核酸配列が提供される。
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【００５７】
本発明の好ましい態様によって、下表のアミノ酸配列を含む単離されたポリペプチドが提供される。
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【００５８】
本発明の好ましい態様によって、下表の核酸配列を含む単離されたポリヌクレオチド：
2007520217.tif 000023
および／または下表の配列を含む核酸配列が提供される。
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【００５９】
本発明の好ましい態様によって、下表のアミノ酸配列を含む単離されたポリペプチドが提供される。
2007520217.tif 000025
【００６０】
本発明の好ましい態様によって、下表の核酸配列を含む単離されたポリヌクレオチド：
2007520217.tif 000026
および／または下表の配列を含む核酸配列が提供される。
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【００６１】
本発明の好ましい態様によって、下表のアミノ酸配列を含む単離されたポリペプチドが提供される。
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【００６２】
本発明の好ましい態様によって、下表の核酸配列を含む単離されたポリヌクレオチド：
2007520217.tif 000029
および／または下表の配列を含む核酸配列が提供される。
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【００６３】
本発明の好ましい態様によって、下表のアミノ酸配列を含む単離されたポリペプチドが提供される。
2007520217.tif 000031
【００６４】
本発明の好ましい態様によって、下表の核酸配列を含む単離されたポリヌクレオチド：
2007520217.tif 000032
および／または下表の配列を含む核酸配列が提供される。
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【００６５】
本発明の好ましい態様によって、下表のアミノ酸配列を含む単離されたポリペプチドが提供される。
2007520217.tif 000034
【００６６】
本発明の好ましい態様によって、下表の核酸配列を含む単離されたポリヌクレオチド：
2007520217.tif 000035
および／または下表の配列を含む核酸配列が提供される。
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【００６７】
本発明の好ましい態様によって、下表のアミノ酸配列を含む単離されたポリペプチドが提供される。
2007520217.tif 000037
【００６８】
本発明の好ましい態様によって、下表の核酸配列を含む単離されたポリヌクレオチド：
2007520217.tif 000038
および／または下表の配列を含む核酸配列が提供される。
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【００６９】
本発明の好ましい態様によって、下表のアミノ酸配列を含む単離されたポリペプチドが提供される。
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【００７０】
本発明の好ましい態様によって、下表の核酸配列を含む単離されたポリヌクレオチド：
2007520217.tif 000041
および／または下表の配列を含む核酸配列が提供される。
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【００７１】
本発明の好ましい態様によって、下表のアミノ酸配列を含む単離されたポリペプチドが提供される。
2007520217.tif 000044
【００７２】
本発明の好ましい態様によって、下表の核酸配列を含む単離されたポリヌクレオチド：
2007520217.tif 000045
および／または下表の配列を含む核酸配列が提供される。
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【００７３】
本発明の好ましい態様によって、R20779_P2によるアミノ酸配列を含む単離されたポリペプチドが提供される。
【００７４】
本発明の好ましい態様によって、下表の核酸配列を含む単離されたポリヌクレオチド：
2007520217.tif 000047
および／または下表の配列を含む核酸配列が提供される。
2007520217.tif 000048
【００７５】
本発明の好ましい態様によって、HSS100PCB_P3によるアミノ酸配列を含む単離されたポリペプチドが提供される。
【００７６】
本発明の好ましい態様によって、下表の核酸配列を含む単離されたポリヌクレオチド：
2007520217.tif 000049
および／または下表の配列を含む核酸配列が提供される。
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2007520217.tif 000051
【００７７】
本発明の好ましい態様によって、下表のアミノ酸配列を含む単離されたポリペプチドが提供される。
2007520217.tif 000052
【００７８】
本発明の好ましい態様によって、下表の核酸配列を含む単離されたポリヌクレオチド：
2007520217.tif 000053
および／または下表の配列を含む核酸配列が提供される。
2007520217.tif 000054
【００７９】
本発明の好ましい態様によって、下表のアミノ酸配列を含む単離されたポリペプチドが提供される。
2007520217.tif 000055
【００８０】
本発明の好ましい態様によって、下表の核酸配列を含む単離されたポリヌクレオチド：
2007520217.tif 000056
および／または下表の配列を含む核酸配列が提供される。
2007520217.tif 000057
【００８１】
本発明の好ましい態様によって、下表のアミノ酸配列を含む単離されたポリペプチドが提供される。
2007520217.tif 000058
【００８２】
本発明の好ましい態様によって：R11723_PEA_1_T15、R11723_PEA_1_T17、R11723_PEA_1_T19、R11723_PEA_1_T20、R11723_PEA_1_T5、またはR11723_PEA_1_T6よりなる群から選択された配列を有するポリヌクレオチドを含む、単離されたポリヌクレオチドが提供される。
【００８３】
本発明の好ましい態様によって、以下よりなる群から選択される配列を有するノ−ド(node）を含む、単離されたポリヌクレオチドが提供される：
R11723_PEA_1_node_13、R11723_PEA_1_node_16、R11723_PEA_1_node_19、R11723_PEA_1_node_2、R11723_PEA_1_node_22、R11723_PEA_1_node_31、R11723_PEA_1_node_10、R11723_PEA_1_node_11、R11723_PEA_1_node_15、R11723_PEA_1_node_18、R11723_PEA_1_node_20、R11723_PEA_1_node_21、R11723_PEA_1_node_23、R11723_PEA_1_node_24、R11723_PEA_1_node_25、R11723_PEA_1_node_26、R11723_PEA_1_node_27、R11723_PEA_1_node_28、R11723_PEA_1_node_29、R11723_PEA_1_node_3、R11723_PEA_1_node_30、R11723_PEA_1_node_4、R11723_PEA_1_node_5、R11723_PEA_1_node_6、R11723_PEA_1_node_7、またはR11723_PEA_1_node_8。
【００８４】
本発明の好ましい態様によって、以下よりなる群から選択される配列を有するポリペプチドを含む、単離されたポリペプチドが提供される：R11723_PEA_1_P2、R11723_PEA_1_P6、R11723_PEA_1_P7、R11723_PEA_1_P13、またはR11723_PEA_1_P10。
【００８５】
本発明の好ましい態様によって、下表の核酸配列を含む単離されたポリヌクレオチド：
2007520217.tif 000059
および／または下表の配列を含む核酸配列が提供される。
2007520217.tif 000060
2007520217.tif 000061
【００８６】
本発明の好ましい態様によって、下表のアミノ酸配列を含む単離されたポリペプチドが提供される。
2007520217.tif 000062
【００８７】
本発明の好ましい態様によって、下表の核酸配列を含む単離されたポリヌクレオチド：
2007520217.tif 000063
および／または下表の配列を含む核酸配列が提供される。
2007520217.tif 000064
【００８８】
本発明の好ましい態様によって、下表のアミノ酸配列を含む単離されたポリペプチドが提供される。
2007520217.tif 000065
【００８９】
本発明の好ましい態様によって、下表の核酸配列を含む単離されたポリヌクレオチド：
2007520217.tif 000066
および／または下表の配列を含む核酸配列が提供される。
2007520217.tif 000067
2007520217.tif 000068
【００９０】
本発明の好ましい態様によって、下表のアミノ酸配列を含む単離されたポリペプチドが提供される。
2007520217.tif 000069
【００９１】
本発明の好ましい態様によって、下表の核酸配列を含む単離されたポリヌクレオチド：
2007520217.tif 000070
および／または下表の配列を含む核酸配列が提供される。
2007520217.tif 000071
【００９２】
本発明の好ましい態様によって、下表のアミノ酸配列を含む単離されたポリペプチドが提供される。
2007520217.tif 000072
【００９３】
本発明の好ましい態様によって、MUC1_HUMANのアミノ酸1〜45に相当するMTPGTQSPFFLLLLLTVLTVVTGSGHASSTPGGEKETSATQRSSVに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびHSMUC1A_PEA_1_P63のアミノ酸46〜85に相当する配列EEEVSADQVSVGASGVLGSFKEARNAPSFLSWSFSMGPSKを有するポリペプチドと少なくとも70%、要する場合は少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸を含み、このとき前記第一アミノ酸配列およびダイにアミノ酸配列は連続して順番につながっている、HSMUC1A_PEA_1_P63をコ−ドしている単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【００９４】
本発明の好ましい態様によって、HSMUC1A_PEA_1_P63内の配列EEEVSADQVSVGASGVLGSFKEARNAPSFLSWSFSMGPSKと少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む、HSMUC1A_PEA_1_P63の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドが提供される。
【００９５】
本発明の好ましい態様によって、RIB2_HUMANのアミノ酸1〜498に相当し、またT46984_PEA_1_P2のアミノ酸1〜498にも相当するMAPPGSSTVFLLALTIIASTWALTPTHYLTKHDVERLKASLDRPFTNLESAFYSIVGLSSLGAQVPDAKKACTYIRSNLDPSNVDSLFYAAQASQALSGCEISISNETKDLLLAAVSEDSSVTQIYHAVAALSGFGLPLASQEALSALTARLSKEETVLATVQALQTASHLSQQADLRSIVEEIEDLVARLDELGGVYLQFEEGLETTALFVAATYKLMDHVGTEPSIKEDQVIQLMNAIFSKKNFESLSEAFSVASAAAVLSHNRYHVPVVVVPEGSASDTHEQAILRLQVTNVLSQPLTQATVKLEHAKSVASRATVLQKTSFTPVGDVFELNFMNVKFSSGYYDFLVEVEGDNRYIANTVELRVKISTEVGITNVDLSTVDKDQSIAPKTTRVTYPAKAKGTFIADSHQNFALFFQLVDVNTGAELTPHQTFVRLHNQKTGQEVVFVAEPDNKNVYKFELDTSERKIEFDSASGTYTLYLIIGDATLKNPILWNVに対し少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびT46984_PEA_1_P2のアミノ酸499〜501に相当する配列VCAを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合は少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列とを含み、このとき前記第一アミノ酸配列および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、T46984_PEA_1_P2をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【００９６】
本発明の好ましい態様によって、RIB2_HUMANのアミノ酸1〜433に相当し、またT46984_PEA_1_P3のアミノ酸1〜433にも相当するMAPPGSSTVFLLALTIIASTWALTPTHYLTKHDVERLKASLDRPFTNLESAFYSIVGLSSLGAQVPDAKKACTYIRSNLDPSNVDSLFYAAQASQALSGCEISISNETKDLLLAAVSEDSSVTQIYHAVAALSGFGLPLASQEALSALTARLSKEETVLATVQALQTASHLSQQADLRSIVEEIEDLVARLDELGGVYLQFEEGLETTALFVAATYKLMDHVGTEPSIKEDQVIQLMNAIFSKKNFESLSEAFSVASAAAVLSHNRYHVPVVVVPEGSASDTHEQAILRLQVTNVLSQPLTQATVKLEHAKSVASRATVLQKTSFTPVGDVFELNFMNVKFSSGYYDFLVEVEGDNRYIANTVELRVKISTEVGITNVDLSTVDKDQSIAPKTTRVTYPAKAKGTFIADSHQNFALFFQLVDVNTGAELTPHQに対し少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびT46984_PEA_1_P3のアミノ酸434〜444に相当する配列ICHIWKLIFLPを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合は少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列とを含み、このとき前記第一アミノ酸配列および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、T46984_PEA_1_P3をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【００９７】
本発明の好ましい態様によって、T46984_PEA_1_P3中の配列ICHIWKLIFLPに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む、T46984_PEA_1_P3の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドが提供される。
【００９８】
本発明の好ましい態様によって、RIB2_HUMANのアミノ酸1〜498に相当し、またT46984_PEA_1_P10のアミノ酸1〜498にも相当するMAPPGSSTVFLLALTIIASTWALTPTHYLTKHDVERLKASLDRPFTNLESAFYSIVGLSSLGAQVPDAKKACTYIRSNLDPSNVDSLFYAAQASQALSGCEISISNETKDLLLAAVSEDSSVTQIYHAVAALSGFGLPLASQEALSALTARLSKEETVLATVQALQTASHLSQQADLRSIVEEIEDLVARLDELGGVYLQFEEGLETTALFVAATYKLMDHVGTEPSIKEDQVIQLMNAIFSKKNFESLSEAFSVASAAAVLSHNRYHVPVVVVPEGSASDTHEQAILRLQVTNVLSQPLTQATVKLEHAKSVASRATVLQKTSFTPVGDVFELNFMNVKFSSGYYDFLVEVEGDNRYIANTVELRVKISTEVGITNVDLSTVDKDQSIAPKTTRVTYPAKAKGTFIADSHQNFALFFQLVDVNTGAELTPHQTFVRLHNQKTGQEVVFVAEPDNKNVYKFELDTSERKIEFDSASGTYTLYLIIGDATLKNPILWNVに対し少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびT46984_PEA_1_P10のアミノ酸499〜503に相当する配列LMDQKを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合は少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列とを含み、このとき前記第一アミノ酸配列および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、T46984_PEA_1_P10をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【００９９】
本発明の好ましい態様によって、T46984_PEA_1_P10中の配列LMDQKに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む、T46984_PEA_1_P10の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドが提供される。
【０１００】
本発明の好ましい態様によって、RIB2_HUMANのアミノ酸1〜628に相当し、またT46984_PEA_1_P11のアミノ酸1〜628にも相当するMAPPGSSTVFLLALTIIASTWALTPTHYLTKHDVERLKASLDRPFTNLESAFYSIVGLSSLGAQVPDAKKACTYIRSNLDPSNVDSLFYAAQASQALSGCEISISNETKDLLLAAVSEDSSVTQIYHAVAALSGFGLPLASQEALSALTARLSKEETVLATVQALQTASHLSQQADLRSIVEEIEDLVARLDELGGVYLQFEEGLETTALFVAATYKLMDHVGTEPSIKEDQVIQLMNAIFSKKNFESLSEAFSVASAAAVLSHNRYHVPVVVVPEGSASDTHEQAILRLQVTNVLSQPLTQATVKLEHAKSVASRATVLQKTSFTPVGDVFELNFMNVKFSSGYYDFLVEVEGDNRYIANTVELRVKISTEVGITNVDLSTVDKDQSIAPKTTRVTYPAKAKGTFIADSHQNFALFFQLVDVNTGAELTPHQTFVRLHNQKTGQEVVFVAEPDNKNVYKFELDTSERKIEFDSASGTYTLYLIIGDATLKNPILWNVADVVIKFPEEEAPSTVLSQNLFTPKQEIQHLFREPEKRPPTVVSNTFTALILSPLLLLFALWIRIGANVSNFTFAPSTIIFHLGHAAMKGLMYVYWTQLNMFQTLKYLAILGSVTFLAGNRMLAQQAVKRに対し少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列を含む、T46984_PEA_1_P11をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０１０１】
本発明の好ましい態様によって、RIB2_HUMANのアミノ酸1〜338に相当し、またT46984_PEA_1_P12のアミノ酸1〜338にも相当するMAPPGSSTVFLLALTIIASTWALTPTHYLTKHDVERLKASLDRPFTNLESAFYSIVGLSSLGAQVPDAKKACTYIRSNLDPSNVDSLFYAAQASQALSGCEISISNETKDLLLAAVSEDSSVTQIYHAVAALSGFGLPLASQEALSALTARLSKEETVLATVQALQTASHLSQQADLRSIVEEIEDLVARLDELGGVYLQFEEGLETTALFVAATYKLMDHVGTEPSIKEDQVIQLMNAIFSKKNFESLSEAFSVASAAAVLSHNRYHVPVVVVPEGSASDTHEQAILRLQVTNVLSQPLTQATVKLEHAKSVASRATVLQKTSFTPVGDVFELNFMNに対し少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびT46984_PEA_1_P12のアミノ酸339〜343に相当する配列SQDLHを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合は少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列とを含み、このとき前記第一アミノ酸配列および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、T46984_PEA_1_P12をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０１０２】
本発明の好ましい態様によって、T46984_PEA_1_P12中の配列SQDLHに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む、T46984_PEA_1_P12の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドが提供される。
【０１０３】
本発明の好ましい態様によって、T46984_PEA_1_P21のアミノ酸1〜1に相当する配列Mを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合は少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第一アミノ酸配列と、RIB2_HUMANのアミノ酸70〜631に相当し、またT46984_PEA_1_P21のアミノ酸2〜563にも相当するKACTYIRSNLDPSNVDSLFYAAQASQALSGCEISISNETKDLLLAAVSEDSSVTQIYHAVAALSGFGLPLASQEALSALTARLSKEETVLATVQALQTASHLSQQADLRSIVEEIEDLVARLDELGGVYLQFEEGLETTALFVAATYKLMDHVGTEPSIKEDQVIQLMNAIFSKKNFESLSEAFSVASAAAVLSHNRYHVPVVVVPEGSASDTHEQAILRLQVTNVLSQPLTQATVKLEHAKSVASRATVLQKTSFTPVGDVFELNFMNVKFSSGYYDFLVEVEGDNRYIANTVELRVKISTEVGITNVDLSTVDKDQSIAPKTTRVTYPAKAKGTFIADSHQNFALFFQLVDVNTGAELTPHQTFVRLHNQKTGQEVVFVAEPDNKNVYKFELDTSERKIEFDSASGTYTLYLIIGDATLKNPILWNVADVVIKFPEEEAPSTVLSQNLFTPKQEIQHLFREPEKRPPTVVSNTFTALILSPLLLLFALWIRIGANVSNFTFAPSTIIFHLGHAAMKGLMYVYWTQLNMFQTLKYLAILGSVTFLAGNRMLAQQAVKRTAHに対し少なくとも90%相同である第二アミノ酸配列とを含み、このとき前記第一配列と第二配列は連続して順番につながっている、T46984_PEA_1_P21をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０１０４】
本発明の好ましい態様によって、RIB2_HUMANのアミノ酸1〜415に相当し、またT46984_PEA_1_P27のアミノ酸1〜415にも相当するMAPPGSSTVFLLALTIIASTWALTPTHYLTKHDVERLKASLDRPFTNLESAFYSIVGLSSLGAQVPDAKKACTYIRSNLDPSNVDSLFYAAQASQALSGCEISISNETKDLLLAAVSEDSSVTQIYHAVAALSGFGLPLASQEALSALTARLSKEETVLATVQALQTASHLSQQADLRSIVEEIEDLVARLDELGGVYLQFEEGLETTALFVAATYKLMDHVGTEPSIKEDQVIQLMNAIFSKKNFESLSEAFSVASAAAVLSHNRYHVPVVVVPEGSASDTHEQAILRLQVTNVLSQPLTQATVKLEHAKSVASRATVLQKTSFTPVGDVFELNFMNVKFSSGYYDFLVEVEGDNRYIANTVELRVKISTEVGITNVDLSTVDKDQSIAPKTTRVTYPAKAKGTFIADSHQNFAに対し少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびT46984_PEA_1_P27のアミノ酸416〜459に相当する配列FGSGLVPMSPTSLLLLARLYFTWDMLLCWDSCMSTGLSSTCSRPを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合は少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列とを含み、このとき前記第一アミノ酸配列および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、T46984_PEA_1_P27をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０１０５】
本発明の好ましい態様によって、T46984_PEA_1_P27中の配列FGSGLVPMSPTSLLLLARLYFTWDMLLCWDSCMSTGLSSTCSRPに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む、T46984_PEA_1_P27をコ−ドする単離されたポリペプチドが提供される。
【０１０６】
本発明の好ましい態様によって、RIB2_HUMANのアミノ酸1〜364に相当し、またT46984_PEA_1_P32のアミノ酸1〜364にも相当するMAPPGSSTVFLLALTIIASTWALTPTHYLTKHDVERLKASLDRPFTNLESAFYSIVGLSSLGAQVPDAKKACTYIRSNLDPSNVDSLFYAAQASQALSGCEISISNETKDLLLAAVSEDSSVTQIYHAVAALSGFGLPLASQEALSALTARLSKEETVLATVQALQTASHLSQQADLRSIVEEIEDLVARLDELGGVYLQFEEGLETTALFVAATYKLMDHVGTEPSIKEDQVIQLMNAIFSKKNFESLSEAFSVASAAAVLSHNRYHVPVVVVPEGSASDTHEQAILRLQVTNVLSQPLTQATVKLEHAKSVASRATVLQKTSFTPVGDVFELNFMNVKFSSGYYDFLVEVEGDNRYIANTVEに対し少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびT46984_PEA_1_P32のアミノ酸365〜397に相当する配列GQVRWLTPVIPALWEAKAGGSPEVRSSILAWPTを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合は少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列とを含み、このとき前記第一アミノ酸配列および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、T46984_PEA_1_P32をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０１０７】
本発明の好ましい態様によって、T46984_PEA_1_P32中の配列GQVRWLTPVIPALWEAKAGGSPEVRSSILAWPTに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む、T46984_PEA_1_P32をコ−ドする単離されたポリペプチドが提供される。
【０１０８】
本発明の好ましい態様によって、RIB2_HUMANのアミノ酸1〜329に相当し、またT46984_PEA_1_P34のアミノ酸1〜329にも相当するMAPPGSSTVFLLALTIIASTWALTPTHYLTKHDVERLKASLDRPFTNLESAFYSIVGLSSLGAQVPDAKKACTYIRSNLDPSNVDSLFYAAQASQALSGCEISISNETKDLLLAAVSEDSSVTQIYHAVAALSGFGLPLASQEALSALTARLSKEETVLATVQALQTASHLSQQADLRSIVEEIEDLVARLDELGGVYLQFEEGLETTALFVAATYKLMDHVGTEPSIKEDQVIQLMNAIFSKKNFESLSEAFSVASAAAVLSHNRYHVPVVVVPEGSASDTHEQAILRLQVTNVLSQPLTQATVKLEHAKSVASRATVLQKTSFTPVGに対し少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列を含む、T46984_PEA_1_P34をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０１０９】
本発明の好ましい態様によって、RIB2_HUMANのアミノ酸1〜287に相当し、またT46984_PEA_1_P35のアミノ酸1〜287にも相当するMAPPGSSTVFLLALTIIASTWALTPTHYLTKHDVERLKASLDRPFTNLESAFYSIVGLSSLGAQVPDAKKACTYIRSNLDPSNVDSLFYAAQASQALSGCEISISNETKDLLLAAVSEDSSVTQIYHAVAALSGFGLPLASQEALSALTARLSKEETVLATVQALQTASHLSQQADLRSIVEEIEDLVARLDELGGVYLQFEEGLETTALFVAATYKLMDHVGTEPSIKEDQVIQLMNAIFSKKNFESLSEAFSVASAAAVLSHNRYHVPVVVVPEGSASDTHEQAIに対し少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびT46984_PEA_1_P35のアミノ酸288〜334に相当する配列GCWPSRQSREQHISSRRKMEILKTECQEKESRTIHSMRRKMEKKNFIを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合は少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列とを含み、このとき前記第一アミノ酸配列および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、T46984_PEA_1_P35をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０１１０】
本発明の好ましい態様によって、T46984_PEA_1_P35中の配列GCWPSRQSREQHISSRRKMEILKTECQEKESRTIHSMRRKMEKKNFIに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む、T46984_PEA_1_P35の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドが提供される。
【０１１１】
本発明の好ましい態様によって、RIB2_HUMANのアミノ酸1〜145に相当し、またT46984_PEA_1_P38のアミノ酸1〜145にも相当するMAPPGSSTVFLLALTIIASTWALTPTHYLTKHDVERLKASLDRPFTNLESAFYSIVGLSSLGAQVPDAKKACTYIRSNLDPSNVDSLFYAAQASQALSGCEISISNETKDLLLAAVSEDSSVTQIYHAVAALSGFGLPLASQEALに対し少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびT46984_PEA_1_P38のアミノ酸146〜160に相当する配列MDPDWCQCLQLHFCSを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合は少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列とを含み、このとき前記第一アミノ酸配列および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、T46984_PEA_1_P38をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０１１２】
本発明の好ましい態様によって、T46984_PEA_1_P38中の配列MDPDWCQCLQLHFCSに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む、T46984_PEA_1_P38の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドが提供される。
【０１１３】
本発明の好ましい態様によって、RIB2_HUMANのアミノ酸1〜160に相当し、またT46984_PEA_1_P39のアミノ酸1〜160にも相当するMAPPGSSTVFLLALTIIASTWALTPTHYLTKHDVERLKASLDRPFTNLESAFYSIVGLSSLGAQVPDAKKACTYIRSNLDPSNVDSLFYAAQASQALSGCEISISNETKDLLLAAVSEDSSVTQIYHAVAALSGFGLPLASQEALSALTARLSKEETVLAに対し少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列を含む、T46984_PEA_1_P39をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０１１４】
本発明の好ましい態様によって、RIB2_HUMANのアミノ酸1〜101に相当し、またT46984_PEA_1_P45のアミノ酸1〜101にも相当するMAPPGSSTVFLLALTIIASTWALTPTHYLTKHDVERLKASLDRPFTNLESAFYSIVGLSSLGAQVPDAKKACTYIRSNLDPSNVDSLFYAAQASQALSGCEに対し少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびT46984_PEA_1_P45のアミノ酸102〜116に相当する配列NSPGSADSIPPVPAGを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合は少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列とを含み、このとき前記第一アミノ酸配列および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、T46984_PEA_1_P45をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０１１５】
本発明の好ましい態様によって、T46984_PEA_1_P45中の配列NSPGSADSIPPVPAGに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む、T46984_PEA_1_P45の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドが提供される。
【０１１６】
本発明の好ましい態様によって、RIB2_HUMANのアミノ酸1〜69に相当し、またT46984_PEA_1_P46のアミノ酸1〜69にも相当するMAPPGSSTVFLLALTIIASTWALTPTHYLTKHDVERLKASLDRPFTNLESAFYSIVGLSSLGAQVPDAKに対し少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびT46984_PEA_1_P46のアミノ酸70〜84に相当する配列NSPGSADSIPPVPAGを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合は少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列とを含み、このとき前記第一アミノ酸配列および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、T46984_PEA_1_P46をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。    
【０１１７】
本発明の好ましい態様によって、T46984_PEA_1_P46中の配列NSPGSADSIPPVPAGに対し少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む、T46984_PEQ_1_P46の尾部をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０１１８】
本発明の好ましい態様によって、T11628_PEA_1_P2のアミノ酸1〜55に相当するMGLSDGEWQLVLNVWGKVEADIPGHGQEVLIRLFKGHPETLEKFDKFKHLKSEDEに対し少なくとも70%、要する場合は少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第一アミノ酸配列、およびQ8WVH6のアミノ酸1〜99に相当し、またT11628_PEA_1_P2のアミノ酸56〜154にも相当する配列MKASEDLKKHGATVLTALGGILKKKGHHEAEIKPLAQSHATKHKIPVKYLEFISECIIQVLQSKHPGDFGADAQGAMNKALELFRKDMASNYKELGFQGに対し少なくとも90%相同である第二アミノ酸配列とを含み、このとき前記第一アミノ酸配列および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、T11628_PEA_1_P2をコ−ドしている単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０１１９】
本発明の好ましい態様によって、T11628_PEA_1_P2の配列MGLSDGEWQLVLNVWGKVEADIPGHGQEVLIRLFKGHPETLEKFDKFKHLKSEDEに対し少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む、T11628_PEA_1_P2の頭部をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０１２０】
本発明の好ましい態様によって、MYG_HUMAN_V1のアミノ酸56〜154に相当し、またT11628_PEA_1_P5のアミノ酸1〜99にも相当する配列MKASEDLKKHGATVLTALGGILKKKGHHEAEIKPLAQSHATKHKIPVKYLEFISECIIQVLQSKHPGDFGADAQGAMNKALELFRKDMASNYKELGFQGに対し少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列を含む、T11628_PEA_1_P5をコ−ドしている単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０１２１】
本発明の好ましい態様によって、MYG_HUMAN_V1のアミノ酸1〜134に相当し、またT11628_PEA_1_P7のアミノ酸1〜134にも相当するMGLSDGEWQLVLNVWGKVEADIPGHGQEVLIRLFKGHPETLEKFDKFKHLKSEDEMKASEDLKKHGATVLTALGGILKKKGHHEAEIKPLAQSHATKHKIPVKYLEFISECIIQVLQSKHPGDFGADAQGAMNKに対し少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列と、T11628_PEA_1_P7のアミノ酸135〜135に相当する配列Gを有するポリペプチドに対し少なくとも70%、要する場合は少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列とを含み、このとき前記第一アミノ酸配列および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、T11628_PEA_1_P7をコ−ドしている単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０１２２】
本発明の好ましい態様によって、T11628_PEA_1_P10のアミノ酸1〜55に相当する配列MGLSDGEWQLVLNVWGKVEADIPGHGQEVLIRLFKGHPETLEKFDKFKHLKSEDEを有するポリペプチドに対し少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同である第一アミノ酸配列と、Q8WVH6のアミノ酸1〜99に相当し、さらにT11628_PEA_1_P10のアミノ酸56〜154に相当するMKASEDLKKHGATVLTALGGILKKKGHHEAEIKPLAQSHATKHKIPVKYLEFISECIIQVLQSKHPGDFGADAQGAMNKALELFRKDMASNYKELGFQGに対し少なくとも90%相同である第二アミノ酸配列とを含み、このとき前記第一アミノ酸配列および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、T11628_PEA_1_P10をコ−ドしている単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０１２３】
本発明の好ましい態様によって、APP1_HUMANのアミノ酸1〜517に相当し、またM78076_PEA_1_P3のアミノ酸1〜517にも相当するMGPASPAARGLSRRPGQPPLPLLLPLLLLLLRAQPAIGSLAGGSPGAAEAPGSAQVAGLCGRLTLHRDLRTGRWEPDPQRSRRCLRDPQRVLEYCRQMYPELQIARVEQATQAIPMERWCGGSRSGSCAHPHHQVVPFRCLPGEFVSEALLVPEGCRFLHQERMDQCESSTRRHQEAQEACSSQGLILHGSGMLLPCGSDRFRGVEYVCCPPPGTPDPSGTAVGDPSTRSWPPGSRVEGAEDEEEEESFPQPVDDYFVEPPQAEEEEETVPPPSSHTLAVVGKVTPTPRPTDGVDIYFGMPGEISEHEGFLRAKMDLEERRMRQINEVMREWAMADNQSKNLPKADRQALNEHFQSILQTLEEQVSGERQRLVETHATRVIALINDQRRAALEGFLAALQADPPQAERVLLALRRYLRAEQKEQRHTLRHYQHVAAVDPEKAQQMRFQVHTHLQVIEERVNQSLGLLDQNPHLAQELRPQIQELLHSEHLGPSELEAPAPGGSSEDKGGLQPPDSKDに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびM78076_PEA_1_P3のアミノ酸518〜519に相当する配列GEを有するポリペプチドに対し少なくとも70%、要する場合は少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列とを含み、このとき前記第一アミノ酸配列および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、T78076_PEA_1_P3をコ−ドしている単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０１２４】
本発明の好ましい態様によって、APP1_HUMANのアミノ酸1〜526に相当し、またM78076_PEA_1_P4のアミノ酸1〜526にも相当するMGPASPAARGLSRRPGQPPLPLLLPLLLLLLRAQPAIGSLAGGSPGAAEAPGSAQVAGLCGRLTLHRDLRTGRWEPDPQRSRRCLRDPQRVLEYCRQMYPELQIARVEQATQAIPMERWCGGSRSGSCAHPHHQVVPFRCLPGEFVSEALLVPEGCRFLHQERMDQCESSTRRHQEAQEACSSQGLILHGSGMLLPCGSDRFRGVEYVCCPPPGTPDPSGTAVGDPSTRSWPPGSRVEGAEDEEEEESFPQPVDDYFVEPPQAEEEEETVPPPSSHTLAVVGKVTPTPRPTDGVDIYFGMPGEISEHEGFLRAKMDLEERRMRQINEVMREWAMADNQSKNLPKADRQALNEHFQSILQTLEEQVSGERQRLVETHATRVIALINDQRRAALEGFLAALQADPPQAERVLLALRRYLRAEQKEQRHTLRHYQHVAAVDPEKAQQMRFQVHTHLQVIEERVNQSLGLLDQNPHLAQELRPQIQELLHSEHLGPSELEAPAPGGSSEDKGGLQPPDSKDDTPMTLPKGに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびM78076_PEA_1_P4のアミノ酸527〜541に相当する配列ECLTVNPSLQIPLNPを有するポリペプチドに対し少なくとも70%、要する場合は少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列とを含み、このとき前記第一アミノ酸配列および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、M78076_PEA_1_P4をコ−ドしている単離されたキメラポリペプチドが提供される。  
【０１２５】
本発明の好ましい態様によって、M78076_PEA_1_P4内の配列ECLTVNPSLQIPLNPに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む、M78076_PEA_1_P4の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドが提供される。
【０１２６】
本発明の好ましい態様によって、APP1_HUMANのアミノ酸1〜526に相当し、またM78076_PEA_1_P12のアミノ酸1〜526にも相当するMGPASPAARGLSRRPGQPPLPLLLPLLLLLLRAQPAIGSLAGGSPGAAEAPGSAQVAGLCGRLTLHRDLRTGRWEPDPQRSRRCLRDPQRVLEYCRQMYPELQIARVEQATQAIPMERWCGGSRSGSCAHPHHQVVPFRCLPGEFVSEALLVPEGCRFLHQERMDQCESSTRRHQEAQEACSSQGLILHGSGMLLPCGSDRFRGVEYVCCPPPGTPDPSGTAVGDPSTRSWPPGSRVEGAEDEEEEESFPQPVDDYFVEPPQAEEEEETVPPPSSHTLAVVGKVTPTPRPTDGVDIYFGMPGEISEHEGFLRAKMDLEERRMRQINEVMREWAMADNQSKNLPKADRQALNEHFQSILQTLEEQVSGERQRLVETHATRVIALINDQRRAALEGFLAALQADPPQAERVLLALRRYLRAEQKEQRHTLRHYQHVAAVDPEKAQQMRFQVHTHLQVIEERVNQSLGLLDQNPHLAQELRPQIQELLHSEHLGPSELEAPAPGGSSEDKGGLQPPDSKDDTPMTLPKGに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびM78076_PEA_1_P12のアミノ酸527〜544に相当する配列ECVCSKGFPFPLIGDSEGを有するポリペプチドに対し少なくとも70%、要する場合は少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列とを含み、このとき前記第一アミノ酸配列および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、M78076_PEA_1_P12をコ−ドしている単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０１２７】
本発明の好ましい態様によって、M78076_PEA_1_P12内の配列ECVCSKGFPFPLIGDSEGに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む、M78076_PEA_1_P12の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドが提供される。
【０１２８】
本発明の好ましい態様によって、APP1_HUMANのアミノ酸1〜570に相当し、またM78076_PEA_1_P14のアミノ酸1〜570にも相当するMGPASPAARGLSRRPGQPPLPLLLPLLLLLLRAQPAIGSLAGGSPGAAEAPGSAQVAGLCGRLTLHRDLRTGRWEPDPQRSRRCLRDPQRVLEYCRQMYPELQIARVEQATQAIPMERWCGGSRSGSCAHPHHQVVPFRCLPGEFVSEALLVPEGCRFLHQERMDQCESSTRRHQEAQEACSSQGLILHGSGMLLPCGSDRFRGVEYVCCPPPGTPDPSGTAVGDPSTRSWPPGSRVEGAEDEEEEESFPQPVDDYFVEPPQAEEEEETVPPPSSHTLAVVGKVTPTPRPTDGVDIYFGMPGEISEHEGFLRAKMDLEERRMRQINEVMREWAMADNQSKNLPKADRQALNEHFQSILQTLEEQVSGERQRLVETHATRVIALINDQRRAALEGFLAALQADPPQAERVLLALRRYLRAEQKEQRHTLRHYQHVAAVDPEKAQQMRFQVHTHLQVIEERVNQSLGLLDQNPHLAQELRPQIQELLHSEHLGPSELEAPAPGGSSEDKGGLQPPDSKDDTPMTLPKGSTEQDAASPEKEKMNPLEQYERKVNASVPRGFPFHSSEIQRDELに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびM78076_PEA_1_P14のアミノ酸571〜619に相当する配列VRGGTAGYLGEETRGQRPGCDSQSHTGPSKKPSAPSPLPAGTSWDRGVPを有するポリペプチドに対し少なくとも70%、要する場合は少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列とを含み、このとき前記第一アミノ酸配列および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、M78076_PEA_1_P14をコ−ドしている単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０１２９】
本発明の好ましい態様によって、M78076_PEA_1_P14内の配列VRGGTAGYLGEETRGQRPGCDSQSHTGPSKKPSAPSPLPAGTSWDRGVPに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む、M78076_PEA_1_P14の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドが提供される。
【０１３０】
本発明の好ましい態様によって、APP1_HUMANのアミノ酸1〜352に相当し、またM78076_PEA_1_P21のアミノ酸1〜352にも相当するMGPASPAARGLSRRPGQPPLPLLLPLLLLLLRAQPAIGSLAGGSPGAAEAPGSAQVAGLCGRLTLHRDLRTGRWEPDPQRSRRCLRDPQRVLEYCRQMYPELQIARVEQATQAIPMERWCGGSRSGSCAHPHHQVVPFRCLPGEFVSEALLVPEGCRFLHQERMDQCESSTRRHQEAQEACSSQGLILHGSGMLLPCGSDRFRGVEYVCCPPPGTPDPSGTAVGDPSTRSWPPGSRVEGAEDEEEEESFPQPVDDYFVEPPQAEEEEETVPPPSSHTLAVVGKVTPTPRPTDGVDIYFGMPGEISEHEGFLRAKMDLEERRMRQINEVMREWAMADNQSKNLPKADRQALNEに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびAPP1_HUMANのアミノ酸406〜650に相当し、またM78076_PEA_1_P21のアミノ酸353〜597に相当する配列AERVLLALRRYLRAEQKEQRHTLRHYQHVAAVDPEKAQQMRFQVHTHLQVIEERVNQSLGLLDQNPHLAQELRPQIQELLHSEHLGPSELEAPAPGGSSEDKGGLQPPDSKDDTPMTLPKGSTEQDAASPEKEKMNPLEQYERKVNASVPRGFPFHSSEIQRDELAPAGTGVSREAVSGLLIMGAGGGSLIVLSMLLLRRKKPYGAISHGVVEVDPMLTLEEQQLRELQRHGYENPTYRFLEERPを有するポリペプチドに対し少なくとも90%相同である第二アミノ酸配列とを含み、このとき前記第一アミノ酸配列および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、M78076_PEA_1_P21をコ−ドしている単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０１３１】
本発明の好ましい態様によって、長さ「n」を有し、このときnは少なくとも約10アミノ酸長、要する場合は少なくとも約20アミノ酸長、好ましくは少なくとも約30アミノ酸長、より好ましくは少なくとも約40アミノ酸長、そして最も好ましくは少なくとも約50アミノ酸長であり、少なくとも二つのアミノ酸がEAを含むポリペプチドを含み、以下の構造を有するM78076_PEA_1_P21の端部をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される：アミノ酸番号352−xから352のいずれかより開始し：アミノ酸番号353+((n−2)−x)のいずれかで終止する配列であって、このときxは0〜n−2の範囲である。
【０１３２】
本発明の好ましい態様によって、APP1_HUMANのアミノ酸1〜481に相当し、またM78076_PEA_1_P24のアミノ酸1〜481にも相当するMGPASPAARGLSRRPGQPPLPLLLPLLLLLLRAQPAIGSLAGGSPGAAEAPGSAQVAGLCGRLTLHRDLRTGRWEPDPQRSRRCLRDPQRVLEYCRQMYPELQIARVEQATQAIPMERWCGGSRSGSCAHPHHQVVPFRCLPGEFVSEALLVPEGCRFLHQERMDQCESSTRRHQEAQEACSSQGLILHGSGMLLPCGSDRFRGVEYVCCPPPGTPDPSGTAVGDPSTRSWPPGSRVEGAEDEEEEESFPQPVDDYFVEPPQAEEEEETVPPPSSHTLAVVGKVTPTPRPTDGVDIYFGMPGEISEHEGFLRAKMDLEERRMRQINEVMREWAMADNQSKNLPKADRQALNEHFQSILQTLEEQVSGERQRLVETHATRVIALINDQRRAALEGFLAALQADPPQAERVLLALRRYLRAEQKEQRHTLRHYQHVAAVDPEKAQQMRFQVHTHLQVIEERVNQSLGLLDQNPHLAQELRPQIに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびM78076_PEA_1_P24のアミノ酸482〜498に相当する配列RECLLPWLPLQISEGRSを有するポリペプチドに対し少なくとも70%、要する場合は少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列とを含み、このとき前記第一アミノ酸配列および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、M78076_PEA_1_P24をコ−ドしている単離されたキメラポリペプチドが提供される。  
【０１３３】
本発明の好ましい態様によって、M78076_PEA_1_P24内の配列RECLLPWLPLQISEGRSに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む、M78076_PEA_1_P24の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドが提供される。
【０１３４】
本発明の好ましい態様によって、APP1_HUMANのアミノ酸1〜449に相当し、またM78076_PEA_1_P2のアミノ酸1〜449にも相当するMGPASPAARGLSRRPGQPPLPLLLPLLLLLLRAQPAIGSLAGGSPGAAEAPGSAQVAGLCGRLTLHRDLRTGRWEPDPQRSRRCLRDPQRVLEYCRQMYPELQIARVEQATQAIPMERWCGGSRSGSCAHPHHQVVPFRCLPGEFVSEALLVPEGCRFLHQERMDQCESSTRRHQEAQEACSSQGLILHGSGMLLPCGSDRFRGVEYVCCPPPGTPDPSGTAVGDPSTRSWPPGSRVEGAEDEEEEESFPQPVDDYFVEPPQAEEEEETVPPPSSHTLAVVGKVTPTPRPTDGVDIYFGMPGEISEHEGFLRAKMDLEERRMRQINEVMREWAMADNQSKNLPKADRQALNEHFQSILQTLEEQVSGERQRLVETHATRVIALINDQRRAALEGFLAALQADPPQAERVLLALRRYLRAEQKEQRHTLRHYQHVAAVDPEKAQQMRFQVに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびM78076_PEA_1_P2のアミノ酸450〜588に相当する配列LTSFQLPNAPLFLRRPRLRLFSCPLDPLSVSWTPSYPLNTASLPLPSLSAQLPDPETWTLTCCVFDPCFLALGFLLPPPSILCSVPWIFTAFPRIVFFFFFFLRQVLALSPRQESSVRSWLIATSTSWVQAILLPQPLEを有するポリペプチドに対し少なくとも70%、要する場合は少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列とを含み、このとき前記第一アミノ酸配列および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、M78076_PEA_1_P2をコ−ドしている単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０１３５】
本発明の好ましい態様によって、M78076_PEA_1_P2内の配列LTSFQLPNAPLFLRRPRLRLFSCPLDPLSVSWTPSYPLNTASLPLPSLSAQLPDPETWTLTCCVFDPCFLALGFLLPPPSILCSVPWIFTAFPRIVFFFFFFLRQVLALSPRQESSVRSWLIATSTSWVQAILLPQPLEに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む、M78076_PEA_1_P2の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドが提供される。
【０１３６】
本発明の好ましい態様によって、APP1_HUMANのアミノ酸1〜448に相当し、またM78076_PEA_1_P25のアミノ酸1〜448にも相当するMGPASPAARGLSRRPGQPPLPLLLPLLLLLLRAQPAIGSLAGGSPGAAEAPGSAQVAGLCGRLTLHRDLRTGRWEPDPQRSRRCLRDPQRVLEYCRQMYPELQIARVEQATQAIPMERWCGGSRSGSCAHPHHQVVPFRCLPGEFVSEALLVPEGCRFLHQERMDQCESSTRRHQEAQEACSSQGLILHGSGMLLPCGSDRFRGVEYVCCPPPGTPDPSGTAVGDPSTRSWPPGSRVEGAEDEEEEESFPQPVDDYFVEPPQAEEEEETVPPPSSHTLAVVGKVTPTPRPTDGVDIYFGMPGEISEHEGFLRAKMDLEERRMRQINEVMREWAMADNQSKNLPKADRQALNEHFQSILQTLEEQVSGERQRLVETHATRVIALINDQRRAALEGFLAALQADPPQAERVLLALRRYLRAEQKEQRHTLRHYQHVAAVDPEKAQQMRFQに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびM78076_PEA_1_P25のアミノ酸449〜505に相当する配列PQNPNSQPRAAGSLEVIISHPFVRRLEILISPFQFQNSIPKNSQIVPAASPRGTSSPを有するポリペプチドに対し少なくとも70%、要する場合は少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列とを含み、このとき前記第一アミノ酸配列および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、M78076_PEA_1_P25をコ−ドしている単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０１３７】
本発明の好ましい態様によって、M78076_PEA_1_P25内の配列PQNPNSQPRAAGSLEVIISHPFVRRLEILISPFQFQNSIPKNSQIVPAASPRGTSSPに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む、M78076_PEA_1_P25の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドが提供される。
【０１３８】
発明の好ましい態様によって、EPB2_HUMANのアミノ酸1〜476に相当し、またM85491_PEA_1_P13のアミノ酸1〜476にも相当するMALRRLGAALLLLPLLAAVEETLMDSTTATAELGWMVHPPSGWEEVSGYDENMNTIRTYQVCNVFESSQNNWLRTKFIRRRGAHRIHVEMKFSVRDCSSIPSVPGSCKETFNLYYYEADFDSATKTFPNWMENPWVKVDTIAADESFSQVDLGGRVMKINTEVRSFGPVSRSGFYLAFQDYGGCMSLIAVRVFYRKCPRIIQNGAIFQETLSGAESTSLVAARGSCIANAEEVDVPIKLYCNGDGEWLVPIGRCMCKAGFEAVENGTVCRGCPSGTFKANQGDEACTHCPINSRTTSEGATNCVCRNGYYRADLDPLDMPCTTIPSAPQAVISSVNETSLMLEWTPPRDSGGREDLVYNIICKSCGSGRGACTRCGDNVQYAPRQLGLTEPRIYISDLLAHTQYTFEIQAVNGVTDQSPFSPQFASVNITTNQAAPSAVSIMHQVSRTVDSITLSWSQPDQPNGVILDYELQYYEKに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびM85491_PEA_1_P13のアミノ酸477〜496に相当する配列VPIGWVLSPSPTSLRAPLPGを有するポリペプチドに対し少なくとも70%、要する場合は少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列とを含み、このとき前記第一アミノ酸配列および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、M85491_PEA_1_P13をコ−ドしている単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０１３９】
本発明の好ましい態様によって、M85491_PEA_1_P13内の配列VPIGWVLSPSPTSLRAPLPGに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む、M85491_PEA_1_P13の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドが提供される。
【０１４０】
発明の好ましい態様によって、EPB2_HUMANのアミノ酸1〜270に相当し、またM85491_PEA_1_P14のアミノ酸1〜270にも相当するMALRRLGAALLLLPLLAAVEETLMDSTTATAELGWMVHPPSGWEEVSGYDENMNTIRTYQVCNVFESSQNNWLRTKFIRRRGAHRIHVEMKFSVRDCSSIPSVPGSCKETFNLYYYEADFDSATKTFPNWMENPWVKVDTIAADESFSQVDLGGRVMKINTEVRSFGPVSRSGFYLAFQDYGGCMSLIAVRVFYRKCPRIIQNGAIFQETLSGAESTSLVAARGSCIANAEEVDVPIKLYCNGDGEWLVPIGRCMCKAGFEAVENGTVCRに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびM85491_PEA_1_P14のアミノ酸271〜301に相当する配列ERQDLTMLSRLVLNSWPQMILPPQPPKVLELを有するポリペプチドに対し少なくとも70%、要する場合は少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列とを含み、このとき前記第一アミノ酸配列および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、M85491_PEA_1_P14をコ−ドしている単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０１４１】
本発明の好ましい態様によって、M85491_PEA_1_P14内の配列ERQDLTMLSRLVLNSWPQMILPPQPPKVLELに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む、M85491_PEA_1_P14の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドが提供される。
【０１４２】
本発明の好ましい態様によって、MM11_HUMANのアミノ酸1〜163に相当し、またHSSTROL3_P4のアミノ酸1〜163に相当するMAPAAWLRSAAARALLPPMLLLLLQPPPLLARALPPDVHHLHAERRGPQPWHAALPSSPAPAPATQEAPRPASSLRPPRCGVPDPSDGLSAKNRQKRFVLSGGRWEKTDLTYRILRFPWQLVQEQVRQTMAEALKVWSDVTPLTFTEVHEGRADIMIDFARYWに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、HSSTROL3_P4のアミノ酸164に相当するする架橋アミノ酸H、MM11_HUMNAのアミノ酸165〜445に相当し、またHSSTROL3_P4のアミノ酸165〜445にも相当するGDDLPFDGPGGILAHAFFPKTHREGDVHFDYDETWTIGDDQGTDLLQVAAHEFGHVLGLQHTTAAKALMSAFYTFRYPLSLSPDDCRGVQHLYGQPWPTVTSRTPALGPQAGIDTNEIAPLEPDAPPDACEASFDAVSTIRGELFFFKAGFVWRLRGGQLQPGYPALASRHWQGLPSPVDAAFEDAQGHIWFFQGAQYWVYDGEKPVLGPAPLTELGLVRFPVHAALVWGPEKNKIYFFRGRDYWRFHPSTRRVDSPVPRRATDWRGVPSEIDAAFQDADGに対し少なくとも90%相同である第二アミノ酸配列、およびHSSTROL3_P4のアミノ酸446〜496に相当する配列ALGVRQLVGGGHSSRFSHLVVAGLPHACHRKSGSSSQVLCPEPSALLSVAGを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第三のアミノ酸配列とを含み、このとき前記第一アミノ酸配列、架橋アミノ酸、第二アミノ酸配列および第三アミノ酸配列は連続して順番につながっている、HSSTROL3_P4をコ−ドしている単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０１４３】
本発明の好ましい態様によって、HSSTROL3_P4内の配列ALGVRQLVGGGHSSRFSHLVVAGLPHACHRKSGSSSQVLCPEPSALLSVAGに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む、HSSTROL3_P4の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドが提供される。
【０１４４】
本発明の好ましい態様によって、MM11_HUMANのアミノ酸1〜163に相当し、またHSSTROL3_P5のアミノ酸1〜163に相当するMAPAAWLRSAAARALLPPMLLLLLQPPPLLARALPPDVHHLHAERRGPQPWHAALPSSPAPAPATQEAPRPASSLRPPRCGVPDPSDGLSAKNRQKRFVLSGGRWEKTDLTYRILRFPWQLVQEQVRQTMAEALKVWSDVTPLTFTEVHEGRADIMIDFARYWに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、HSSTROL3_P5のアミノ酸164に相当するする架橋アミノ酸H、MM11_HUMNAのアミノ酸165〜358に相当し、またHSSTROL3_P5のアミノ酸165〜358にも相当するGDDLPFDGPGGILAHAFFPKTHREGDVHFDYDETWTIGDDQGTDLLQVAAHEFGHVLGLQHTTAAKALMSAFYTFRYPLSLSPDDCRGVQHLYGQPWPTVTSRTPALGPQAGIDTNEIAPLEPDAPPDACEASFDAVSTIRGELFFFKAGFVWRLRGGQLQPGYPALASRHWQGLPSPVDAAFEDAQGHIWFFQに対し少なくとも90%相同である第二アミノ酸配列、およびHSSTROL3_P5のアミノ酸359〜382に相当する配列ELGFPSSTGRDESLEHCRCQGLHKを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第三のアミノ酸配列とを含み、このとき前記第一アミノ酸配列、架橋アミノ酸、第二アミノ酸配列および第三アミノ酸配列は連続して順番につながっている、HSSTROL3_P5をコ−ドしている単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０１４５】
本発明の好ましい態様によって、HSSTROL3_P5内の配列ELGFPSSTGRDESLEHCRCQGLHKに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む、HSSTROL3_P5の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドが提供される。
【０１４６】
本発明の好ましい態様によって、MM11_HUMANのアミノ酸1〜163に相当し、またHSSTROL3_P7のアミノ酸1〜163に相当するMAPAAWLRSAAARALLPPMLLLLLQPPPLLARALPPDVHHLHAERRGPQPWHAALPSSPAPAPATQEAPRPASSLRPPRCGVPDPSDGLSAKNRQKRFVLSGGRWEKTDLTYRILRFPWQLVQEQVRQTMAEALKVWSDVTPLTFTEVHEGRADIMIDFARYWに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、HSSTROL3_P7のアミノ酸164に相当するする架橋アミノ酸H、MM11_HUMNAのアミノ酸165〜359に相当し、またHSSTROL3_P7のアミノ酸165〜359にも相当するGDDLPFDGPGGILAHAFFPKTHREGDVHFDYDETWTIGDDQGTDLLQVAAHEFGHVLGLQHTTAAKALMSAFYTFRYPLSLSPDDCRGVQHLYGQPWPTVTSRTPALGPQAGIDTNEIAPLEPDAPPDACEASFDAVSTIRGELFFFKAGFVWRLRGGQLQPGYPALASRHWQGLPSPVDAAFEDAQGHIWFFQGに対し少なくとも90%相同である第二アミノ酸配列、およびHSSTROL3_P7のアミノ酸360〜370に相当する配列TTGVSTPAPGVを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第三のアミノ酸配列とを含み、このとき前記第一アミノ酸配列、架橋アミノ酸、第二アミノ酸配列および第三アミノ酸配列は連続して順番につながっている、HSSTROL3_P7をコ−ドしている単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０１４７】
本発明の好ましい態様によって、HSSTROL3_P7内の配列TTGVSTPAPGVに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む、HSSTROL3_P7の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドが提供される。
【０１４８】
本発明の好ましい態様によって、MM11_HUMANのアミノ酸1〜163に相当し、またHSSTROL3_P8のアミノ酸1〜163に相当するMAPAAWLRSAAARALLPPMLLLLLQPPPLLARALPPDVHHLHAERRGPQPWHAALPSSPAPAPATQEAPRPASSLRPPRCGVPDPSDGLSAKNRQKRFVLSGGRWEKTDLTYRILRFPWQLVQEQVRQTMAEALKVWSDVTPLTFTEVHEGRADIMIDFARYWに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、HSSTROL3_P8のアミノ酸164に対応するする架橋アミノ酸H、MM11_HUMNAのアミノ酸165〜286に相当し、またHSSTROL3_P8のアミノ酸165〜286にも相当するGDDLPFDGPGGILAHAFFPKTHREGDVHFDYDETWTIGDDQGTDLLQVAAHEFGHVLGLQHTTAAKALMSAFYTFRYPLSLSPDDCRGVQHLYGQPWPTVTSRTPALGPQAGIDTNEIAPLEに対し少なくとも90%相同である第二アミノ酸配列、およびHSSTROL3_P8のアミノ酸287〜301に相当する配列VRPCLPVPLLLCWPLを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第三のアミノ酸配列とを含み、このとき前記第一アミノ酸配列、架橋アミノ酸、第二アミノ酸配列および第三アミノ酸配列は連続して順番につながっている、HSSTROL3_P8をコ−ドしている単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０１４９】
本発明の好ましい態様によって、HSSTROL3_P8内の配列VRPCLPVPLLLCWPLに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む、HSSTROL3_P8の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドが提供される。
【０１５０】
本発明の好ましい態様によって、MM11_HUMANのアミノ酸1〜96に相当し、またHSSTROL3_P9のアミノ酸1〜96に相当するMAPAAWLRSAAARALLPPMLLLLLQPPPLLARALPPDVHHLHAERRGPQPWHAALPSSPAPAPATQEAPRPASSLRPPRCGVPDPSDGLSAKNRQKに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、MM11_HUMNAのアミノ酸113〜163に相当し、またHSSTROL3_P9のアミノ酸97〜147にも相当するRILRFPWQLVQEQVRQTMAEALKVWSDVTPLTFTEVHEGRADIMIDFARYWに少なくとも90%相同である第二アミノ酸配列、HSSTROL3_P9のアミノ酸148に相当する架橋アミノ酸H、MM11_HUMANのアミノ酸165〜359、またHSSTROL3_P9のアミノ酸149〜343に相当するGDDLPFDGPGGILAHAFFPKTHREGDVHFDYDETWTIGDDQGTDLLQVAAHEFGHVLGLQHTTAAKALMSAFYTFRYPLSLSPDDCRGVQHLYGQPWPTVTSRTPALGPQAGIDTNEIAPLEPDAPPDACEASFDAVSTIRGELFFFKAGFVWRLRGGQLQPGYPALASRHWQGLPSPVDAAFEDAQGHIWFFQGに対し少なくとも90%相同である第三アミノ酸配列、およびHSSTROL3_P9のアミノ酸344〜354に相当する配列TTGVSTPAPGVを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第四アミノ酸配列とを含み、このとき前記第一アミノ酸配列、第二アミノ酸配列、架橋アミノ酸、第三アミノ酸配列および第四アミノ酸配列は連続して順番につながっている、HSSTROL3_P9をコ−ドしている単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０１５１】
本発明の好ましい態様によって、長さ「n」を有し、このときnは少なくとも約10アミノ酸長、要する場合は少なくとも約20アミノ酸長、好ましくは少なくとも約30アミノ酸長、より好ましくは少なくとも約40アミノ酸長、そして最も好ましくは少なくとも約50アミノ酸長であり、少なくとも二つのアミノ酸がKRを含むポリペプチドを含み、以下の構造を有するHSSTROL3_P9の端部をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される：アミノ酸番号96−xから96のいずれかより開始し：アミノ酸番号97+((n−2)−x)のいずれかに終止する配列であって、このときxは0〜n−2の範囲である。
【０１５２】
本発明の好ましい態様によって、HSSTROL3_P9内の配列TTGSVSTPAPGVに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む、HSSTROL3_P9の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドが提供される。
【０１５３】
発明の好ましい態様によって、LATH_HUMANのアミノ酸1〜33に相当し、またAY180924_PEA_1_P3のアミノ酸1〜33にも対応するMLNVSGLFVLLCGLLVSSSAQEVLAGVSSQLLNに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列と、AY180924_PEA_1_P3のアミノ酸34〜64に相当する配列GETVLLWVMQNPEPMPVKFSLAKYLGHNEHYを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第四アミノ酸配列とを含み、このとき前記第一および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、AY180924_PEA_1_P3をコ−ドしている単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０１５４】
本発明の好ましい態様によって、AY189024_PEA_1_P3内の配列GETVLLWVMQNPEPMPVKFSLAKYLGHNEHYに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む、AY180924_PEA_1_P3の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドが提供される。
【０１５５】
本発明の好ましい態様によって、Q96DR8のアミノ酸1〜74に対応し、またR75793_PEA_1P2のアミノ酸1〜74に対応するMKFLAVLVLLGVSIFLVSAQNPTTAAPADTYPATGPADDEAPDAETTAAATTATTAAPTTATTAASTTARKDIPに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびR75793_PEA_1_P2のアミノ酸75〜76に相当する配列APを有するポリペプチドに対し少なくとも70%、要する場合は少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列とを含み、このとき前記第一および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、R75793_PEA_1_P2をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０１５６】
本発明の好ましい態様によって、CA1B_HUMAN_V5のアミノ酸1〜1056に相当し、またHUMCA1XIA_P14のアミノ酸1〜1056にも相当するMEPWSSRWKTKRWLWDFTVTTLALTFLFQAREVRGAAPVDVLKALDFHNSPEGISKTTGFCTNRKNSKGSDTAYRVSKQAQLSAPTKQLFPGGTFPEDFSILFTVKPKKGIQSFLLSIYNEHGIQQIGVEVGRSPVFLFEDHTGKPAPEDYPLFRTVNIADGKWHRVAISVEKKTVTMIVDCKKKTTKPLDRSERAIVDTNGITVFGTRILDEEVFEGDIQQFLITGDPKAAYDYCEHYSPDCDSSAPKAAQAQEPQIDEYAPEDIIEYDYEYGEAEYKEAESVTEGPTVTEETIAQTEANIVDDFQEYNYGTMCSYQTEAPRHVSGTNEPNPVEEIFTEEYLTGEDYDSQRKNSEDTLYENKEIDGRDSDLLVDGDLGEYDFYEYKEYEDKPTSPPNEEFGPGVPAETDITETSINGHGAYGEKGQKGEPAVVEPGMLVEGPPGPAGPAGIMGPPGLQGPTGPPGDPGDRGPPGRPGLPGADGLPGPPGTMLMLPFRYGGDGSKGPTISAQEAQAQAILQQARIALRGPPGPMGLTGRPGPVGGPGSSGAKGESGDPGPQGPRGVQGPPGPTGKPGKRGRPGADGGRGMPGEPGAKGDRGFDGLPGLPGDKGHRGERGPQGPPGPPGDDGMRGEDGEIGPRGLPGEAGPRGLLGPRGTPGAPGQPGMAGVDGPPGPKGNMGPQGEPGPPGQQGNPGPQGLPGPQGPIGPPGEKGPQGKPGLAGLPGADGPPGHPGKEGQSGEKGALGPPGPQGPIGYPGPRGVKGADGVRGLKGSKGEKGEDGFPGFKGDMGLKGDRGEVGQIGPRGEDGPEGPKGRAGPTGDPGPSGQAGEKGKLGVPGLPGYPGRQGPKGSTGFPGFPGANGEKGARGVAGKPGPRGQRGPTGPRGSRGARGPTGKPGPKGTSGGDGPPGPPGERGPQGPQGPVGFPGPKGPPGPPGKDGLPGHPGQRGETGFQGKTGPPGPGGVVGPQGPTGETGPIGERGHPGPPGPPGEQGLPGAAGKEGAKGDPGPQGISGKDGPAGLRGFPGERGLPGAQGAPGLKGGEGPQGPPGPVに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列と、HUMCA1XIA_P14のアミノ酸1057〜1081に相当する配列VSMMIINSQTIMVVNYSSSFITLMLを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合は少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列とを含み、このとき前記第一および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、HUMCA1XIA_P14をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０１５７】
本発明の好ましい態様によって、HUMCA1XIA_P14内の配列VSMMIINSQTIMVVNYSSSFITLMLに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む、HUMCA1XIA_P14の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドが提供される。
【０１５８】
本発明の好ましい態様によって、CA1B_HUMANのアミノ酸1〜714に相当し、またHUMCA1XIA_P15のアミノ酸1〜714にも相当するMEPWSSRWKTKRWLWDFTVTTLALTFLFQAREVRGAAPVDVLKALDFHNSPEGISKTTGFCTNRKNSKGSDTAYRVSKQAQLSAPTKQLFPGGTFPEDFSILFTVKPKKGIQSFLLSIYNEHGIQQIGVEVGRSPVFLFEDHTGKPAPEDYPLFRTVNIADGKWHRVAISVEKKTVTMIVDCKKKTTKPLDRSERAIVDTNGITVFGTRILDEEVFEGDIQQFLITGDPKAAYDYCEHYSPDCDSSAPKAAQAQEPQIDEYAPEDIIEYDYEYGEAEYKEAESVTEGPTVTEETIAQTEANIVDDFQEYNYGTMCSYQTEAPRHVSGTNEPNPVEEIFTEEYLTGEDYDSQRKNSEDTLYENKEIDGRDSDLLVDGDLGEYDFYEYKEYEDKPTSPPNEEFGPGVPAETDITETSINGHGAYGEKGQKGEPAVVEPGMLVEGPPGPAGPAGIMGPPGLQGPTGPPGDPGDRGPPGRPGLPGADGLPGPPGTMLMLPFRYGGDGSKGPTISAQEAQAQAILQQARIALRGPPGPMGLTGRPGPVGGPGSSGAKGESGDPGPQGPRGVQGPPGPTGKPGKRGRPGADGGRGMPGEPGAKGDRGFDGLPGLPGDKGHRGERGPQGPPGPPGDDGMRGEDGEIGPRGLPGEAGPRGLLGPRGTPGAPGQPGMAGVDGPPGPKGNMGPQGEPGPPGQQGNPGPQGLPGPQGPIGPPGEKに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列と、HUMCA1XIA_P15のアミノ酸715〜729に相当する配列MCCNLSFGILIPLQKを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合は少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列とを含み、このとき前記第一および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、HUMCA1XIA_P15をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０１５９】
本発明の好ましい態様によって、HUMCA1XIA_P15内の配列MCCNLSFGILIPLQKに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む、HUMCA1XIA_P15の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドが提供される。
【０１６０】
本発明の好ましい態様によって、CA1B_HUMANのアミノ酸1〜648に相当し、またHUMCA1XIA_P16のアミノ酸1〜648にも相当するMEPWSSRWKTKRWLWDFTVTTLALTFLFQAREVRGAAPVDVLKALDFHNSPEGISKTTGFCTNRKNSKGSDTAYRVSKQAQLSAPTKQLFPGGTFPEDFSILFTVKPKKGIQSFLLSIYNEHGIQQIGVEVGRSPVFLFEDHTGKPAPEDYPLFRTVNIADGKWHRVAISVEKKTVTMIVDCKKKTTKPLDRSERAIVDTNGITVFGTRILDEEVFEGDIQQFLITGDPKAAYDYCEHYSPDCDSSAPKAAQAQEPQIDEYAPEDIIEYDYEYGEAEYKEAESVTEGPTVTEETIAQTEANIVDDFQEYNYGTMCSYQTEAPRHVSGTNEPNPVEEIFTEEYLTGEDYDSQRKNSEDTLYENKEIDGRDSDLLVDGDLGEYDFYEYKEYEDKPTSPPNEEFGPGVPAETDITETSINGHGAYGEKGQKGEPAVVEPGMLVEGPPGPAGPAGIMGPPGLQGPTGPPGDPGDRGPPGRPGLPGADGLPGPPGTMLMLPFRYGGDGSKGPTISAQEAQAQAILQQARIALRGPPGPMGLTGRPGPVGGPGSSGAKGESGDPGPQGPRGVQGPPGPTGKPGKRGRPGADGGRGMPGEPGAKGDRGFDGLPGLPGDKGHRGERGPQGPPGPPGDDGMRGEDGEIGPRGLPGEA少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、CA1B＿HUMANのアミノ酸667〜714に相当し、またHUMCA1XIA_P16のアミノ酸649〜696に相当する配列GMAGVDGPPGPKGNMGPQGEPGPPGQQGNPGPQGLPGPQGPIGPPGEKを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合は少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列、およびHUMCA1XIA_P16のアミノ酸697〜738に相当する配列VSFSFSLFYKKVIKFACDKRFVGRHDERKVVKLSLPLYLIYEを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合は少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第三アミノ酸配列を含み、このとき前記第一アミノ酸配列、第二アミノ酸配列および第三アミノ酸配列は連続して順番につながっている、HUMCA1XIA_P16をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０１６１】
本発明の好ましい態様によって、長さ「n」を有し、このときnは少なくとも約10アミノ酸長、要する場合は少なくとも約20アミノ酸長、好ましくは少なくとも約30アミノ酸長、より好ましくは少なくとも約40アミノ酸長、そして最も好ましくは少なくとも約50アミノ酸長であり、少なくとも二つのアミノ酸がAGを含むポリペプチドを含み、以下の構造を有するHUMCA1XIA_P16の端部をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される：アミノ酸番号649−xから648のいずれかより開始し：アミノ酸番号649+((n−2)−x)のいずれかに終止する配列で、ここでのxは0〜n−2の範囲である。
【０１６２】
本発明の好ましい態様によって、HUMCA1XIA_P16内の配列VSFSFSLFYKKVIKFACDKRFVGRHDERKVVKLSLPLYLIYEに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む、HUMCA1XIA_P16の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドが提供される。
【０１６３】
本発明の好ましい態様によって、CA1B_HUMANのアミノ酸1〜260に相当し、またHUMCA1XIA_P17のアミノ酸1〜260にも相当するMEPWSSRWKTKRWLWDFTVTTLALTFLFQAREVRGAAPVDVLKALDFHNSPEGISKTTGFCTNRKNSKGSDTAYRVSKQAQLSAPTKQLFPGGTFPEDFSILFTVKPKKGIQSFLLSIYNEHGIQQIGVEVGRSPVFLFEDHTGKPAPEDYPLFRTVNIADGKWHRVAISVEKKTVTMIVDCKKKTTKPLDRSERAIVDTNGITVFGTRILDEEVFEGDIQQFLITGDPKAAYDYCEHYSPDCDSSAPKAAQAQEPQIDE少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびHUMCA1XIA_P17のアミノ酸261〜273に相当する配列VRSTRPEKVFVFQを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合は少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列を含み、このとき前記第一アミノ酸配列および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、HUMCA1XIA_P17をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０１６４】
本発明の好ましい態様によって、HUMCA1XIA_P17内の配列VRSTRPEKVFVFQに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む、HUMCA1XIA_P17の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドが提供される。
【０１６５】
本発明の好ましい態様によって、STC2_HUMANのアミノ酸1〜169に相当し、またR20779_P2のアミノ酸1〜169にも相当するMCAERLGQFMTLALVLATFDPARGTDATNPPEGPQDRSSQQKGRLSLQNTAEIQHCLVNAGDVGCGVFECFENNSCEIRGLHGICMTFLHNAGKFDAQGKSFIKDALKCKAHALRHRFGCISRKCPAIREMVSQLQRECYLKHDLCAAAQENTRVIVEMIHFKDLLLHE少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびR20779_P2のアミノ酸170〜187に相当する配列CYKIEITMPKRRKVKLRDを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合は少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列を含み、このとき前記第一アミノ酸配列および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、R20779_P2をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０１６６】
本発明の好ましい態様によって、R20779_P2内の配列CYKIEITMPKRRKVKLRDに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む、HUMCA1XIA_P17の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドが提供される。
【０１６７】
本発明の好ましい態様によって、CO4_HUMANのアミノ酸1〜865に相当し、またHSCOC4_PEA_1_P3のアミノ酸1〜865にも相当するMRLLWGLIWASSFFTLSLQKPRLLLFSPSVVHLGVPLSVGVQLQDVPRGQVVKGSVFLRNPSRNNVPCSPKVDFTLSSERDFALLSLQVPLKDAKSCGLHQLLRGPEVQLVAHSPWLKDSLSRTTNIQGINLLFSSRRGHLFLQTDQPIYNPGQRVRYRVFALDQKMRPSTDTITVMVENSHGLRVRKKEVYMPSSIFQDDFVIPDISEPGTWKISARFSDGLESNSSTQFEVKKYVLPNFEVKITPGKPYILTVPGHLDEMQLDIQARYIYGKPVQGVAYVRFGLLDEDGKKTFFRGLESQTKLVNGQSHISLSKAEFQDALEKLNMGITDLQGLRLYVAAAIIESPGGEMEEAELTSWYFVSSPFSLDLSKTKRHLVPGAPFLLQALVREMSGSPASGIPVKVSATVSSPGSVPEVQDIQQNTDGSGQVSIPIIIPQTISELQLSVSAGSPHPAIARLTVAAPPSGGPGFLSIERPDSRPPRVGDTLNLNLRAVGSGATFSHYYYMILSRGQIVFMNREPKRTLTSVSVFVDHHLAPSFYFVAFYYHGDHPVANSLRVDVQAGACEGKLELSVDGAKQYRNGESVKLHLETDSLALVALGALDTALYAAGSKSHKPLNMGKVFEAMNSYDLGCGPGGGDSALQVFQAAGLAFSDGDQWTLSRKRLSCPKEKTTRKKRNVNFQKAINEKLGQYASPTAKRCCQDGVTRLPMMRSCEQRAARVQQPDCREPFLSCCQFAESLRKKSRDKGQAGLQRALEILQEEDLIDEDDIPVRSFFPENWLWRVETVDRFQILTLWLPDSLTTWEIHGLSLSKTKGLCVATPVQLRVFREFHLHLRLPMSVRRFEQLELRPVLYNYLDKNLTVに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびHSCOC4_PEA_1_P3のアミノ酸配866〜887に相当する配列RPHRSLSIQELGEPGPSEGWGGを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列とを含み、このとき前記第一アミノ酸配列および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、HSCOC4_PEA_1_P3をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０１６８】
本発明の好ましい態様によって、HSCOC4_PEA_1_P3内の配列RPHRSLSIQELGEPGPSEGWGGに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む、HSCOC4_PEA_1_P3の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドが提供される。
【０１６９】
本発明の好ましい態様によって、CO4_HUMANのアミノ酸1〜818に相当し、またHSCOC4_PEA_1_P5のアミノ酸1〜818にも相当するMRLLWGLIWASSFFTLSLQKPRLLLFSPSVVHLGVPLSVGVQLQDVPRGQVVKGSVFLRNPSRNNVPCSPKVDFTLSSERDFALLSLQVPLKDAKSCGLHQLLRGPEVQLVAHSPWLKDSLSRTTNIQGINLLFSSRRGHLFLQTDQPIYNPGQRVRYRVFALDQKMRPSTDTITVMVENSHGLRVRKKEVYMPSSIFQDDFVIPDISEPGTWKISARFSDGLESNSSTQFEVKKYVLPNFEVKITPGKPYILTVPGHLDEMQLDIQARYIYGKPVQGVAYVRFGLLDEDGKKTFFRGLESQTKLVNGQSHISLSKAEFQDALEKLNMGITDLQGLRLYVAAAIIESPGGEMEEAELTSWYFVSSPFSLDLSKTKRHLVPGAPFLLQALVREMSGSPASGIPVKVSATVSSPGSVPEVQDIQQNTDGSGQVSIPIIIPQTISELQLSVSAGSPHPAIARLTVAAPPSGGPGFLSIERPDSRPPRVGDTLNLNLRAVGSGATFSHYYYMILSRGQIVFMNREPKRTLTSVSVFVDHHLAPSFYFVAFYYHGDHPVANSLRVDVQAGACEGKLELSVDGAKQYRNGESVKLHLETDSLALVALGALDTALYAAGSKSHKPLNMGKVFEAMNSYDLGCGPGGGDSALQVFQAAGLAFSDGDQWTLSRKRLSCPKEKTTRKKRNVNFQKAINEKLGQYASPTAKRCCQDGVTRLPMMRSCEQRAARVQQPDCREPFLSCCQFAESLRKKSRDKGQAGLQRALEILQEEDLIDEDDIPVRSFFPENWLWRVETVDRFQILTLWLPDSLTTWEIHGLSLSKTKGに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびHSCOC4_PEA_1_P5のアミノ酸配819〜843に相当する配列DVTLSGPQVTLLPFPCTPAPCSLCSを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列とを含み、このとき前記第一アミノ酸配列および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、HSCOC4_PEA_1_P5をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０１７０】
本発明の好ましい態様によって、HSCOC4_PEA_1_P5内の配列DVTLSGPQVTLLPFPCTPAPCSLCSに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む、HSCOC4_PEA_1_P5の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドが提供される。
【０１７１】
本発明の好ましい態様によって、CO4_HUMANのアミノ酸1〜1052に相当し、またHSCOC4_PEA_1_P6のアミノ酸1〜1052にも相当するMRLLWGLIWASSFFTLSLQKPRLLLFSPSVVHLGVPLSVGVQLQDVPRGQVVKGSVFLRNPSRNNVPCSPKVDFTLSSERDFALLSLQVPLKDAKSCGLHQLLRGPEVQLVAHSPWLKDSLSRTTNIQGINLLFSSRRGHLFLQTDQPIYNPGQRVRYRVFALDQKMRPSTDTITVMVENSHGLRVRKKEVYMPSSIFQDDFVIPDISEPGTWKISARFSDGLESNSSTQFEVKKYVLPNFEVKITPGKPYILTVPGHLDEMQLDIQARYIYGKPVQGVAYVRFGLLDEDGKKTFFRGLESQTKLVNGQSHISLSKAEFQDALEKLNMGITDLQGLRLYVAAAIIESPGGEMEEAELTSWYFVSSPFSLDLSKTKRHLVPGAPFLLQALVREMSGSPASGIPVKVSATVSSPGSVPEVQDIQQNTDGSGQVSIPIIIPQTISELQLSVSAGSPHPAIARLTVAAPPSGGPGFLSIERPDSRPPRVGDTLNLNLRAVGSGATFSHYYYMILSRGQIVFMNREPKRTLTSVSVFVDHHLAPSFYFVAFYYHGDHPVANSLRVDVQAGACEGKLELSVDGAKQYRNGESVKLHLETDSLALVALGALDTALYAAGSKSHKPLNMGKVFEAMNSYDLGCGPGGGDSALQVFQAAGLAFSDGDQWTLSRKRLSCPKEKTTRKKRNVNFQKAINEKLGQYASPTAKRCCQDGVTRLPMMRSCEQRAARVQQPDCREPFLSCCQFAESLRKKSRDKGQAGLQRALEILQEEDLIDEDDIPVRSFFPENWLWRVETVDRFQILTLWLPDSLTTWEIHGLSLSKTKGLCVATPVQLRVFREFHLHLRLPMSVRRFEQLELRPVLYNYLDKNLTVSVHVSPVEGLCLAGGGGLAQQVLVPAGSARPVAFSVVPTAAAAVSLKVVARGSFEFPVGDAVSKVLQIEKEGAIHREELVYELNPLDHRGRTLEIPGNSDPNMIPDGDFNSYVRVTASDPLDTLGSEGALSPGGVASLLRLPRGCGEQTMIYLAPTLAASRYLDKTEQWSTLPPETKDHAVDLIQKGに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびHSCOC4_PEA_1_P6のアミノ酸配1053〜1084に相当する配列SGCKGKQEGGQERTVTGRWTAQEATEGKKGGPを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列とを含み、このとき前記第一アミノ酸配列および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、HSCOC4_PEA_1_P6をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０１７２】
本発明の好ましい態様によって、HSCOC4_PEA_1_P6内の配列SGCKGKQEGGQERTVTGRWTAQEATEGKKGGPに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む、HSCOC4_PEA_1_P6の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドが提供される。
【０１７３】
本発明の好ましい態様によって、CO4_HUMAN_V1のアミノ酸1〜1380に相当し、またHSCOC4_PEA_1_P12のアミノ酸1〜1380にも相当するMRLLWGLIWASSFFTLSLQKPRLLLFSPSVVHLGVPLSVGVQLQDVPRGQVVKGSVFLRNPSRNNVPCSPKVDFTLSSERDFALLSLQVPLKDAKSCGLHQLLRGPEVQLVAHSPWLKDSLSRTTNIQGINLLFSSRRGHLFLQTDQPIYNPGQRVRYRVFALDQKMRPSTDTITVMVENSHGLRVRKKEVYMPSSIFQDDFVIPDISEPGTWKISARFSDGLESNSSTQFEVKKYVLPNFEVKITPGKPYILTVPGHLDEMQLDIQARYIYGKPVQGVAYVRFGLLDEDGKKTFFRGLESQTKLVNGQSHISLSKAEFQDALEKLNMGITDLQGLRLYVAAAIIESPGGEMEEAELTSWYFVSSPFSLDLSKTKRHLVPGAPFLLQALVREMSGSPASGIPVKVSATVSSPGSVPEVQDIQQNTDGSGQVSIPIIIPQTISELQLSVSAGSPHPAIARLTVAAPPSGGPGFLSIERPDSRPPRVGDTLNLNLRAVGSGATFSHYYYMILSRGQIVFMNREPKRTLTSVSVFVDHHLAPSFYFVAFYYHGDHPVANSLRVDVQAGACEGKLELSVDGAKQYRNGESVKLHLETDSLALVALGALDTALYAAGSKSHKPLNMGKVFEAMNSYDLGCGPGGGDSALQVFQAAGLAFSDGDQWTLSRKRLSCPKEKTTRKKRNVNFQKAINEKLGQYASPTAKRCCQDGVTRLPMMRSCEQRAARVQQPDCREPFLSCCQFAESLRKKSRDKGQAGLQRALEILQEEDLIDEDDIPVRSFFPENWLWRVETVDRFQILTLWLPDSLTTWEIHGLSLSKTKGLCVATPVQLRVFREFHLHLRLPMSVRRFEQLELRPVLYNYLDKNLTVSVHVSPVEGLCLAGGGGLAQQVLVPAGSARPVAFSVVPTAAAAVSLKVVARGSFEFPVGDAVSKVLQIEKEGAIHREELVYELNPLDHRGRTLEIPGNSDPNMIPDGDFNSYVRVTASDPLDTLGSEGALSPGGVASLLRLPRGCGEQTMIYLAPTLAASRYLDKTEQWSTLPPETKDHAVDLIQKGYMRIQQFRKADGSYAAWLSRDSSTWLTAFVLKVLSLAQEQVGGSPEKLQETSNWLLSQQQADGSFQDPCPVLDRSMQGGLVGNDETVALTAFVTIALHHGLAVFQDEGAEPLKQRVEASISKASSFLGEKASAGLLGAHAAAITAYALTLTKAPADLRGVAHNNLMAMAQETGDNLYWGSVTGSQSNAVSPTPAPRNPSDPMPQAPALWIETTAYALLHLLLHEGKAEMADQAAAWLTRQGSFQGGFRSTQDTVIALDALSAYWIASHTTEERGLNVTLSSTGRNGFKSHALQLNNRQIRGLEEELQFSLGSKINVKVGGNSKGTLKVに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびHSCOC4_PEA_1_P12のアミノ酸配1381〜1397に相当する配列RAREGVGPGTGGGEGVEを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列とを含み、このとき前記第一アミノ酸配列および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、HSCOC4_PEA_1_P12をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０１７４】
本発明の好ましい態様によって、HSCOC4_PEA_1_P12内の配列RAREGVGPGTGGGEGVEに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む、HSCOC4_PEA_1_P12の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドが提供される。
【０１７５】
本発明の好ましい態様によって、CO4_HUMAN_V1のアミノ酸1〜1359に相当し、またHSCOC4_PEA_1_P15のアミノ酸1〜1359にも相当するMRLLWGLIWASSFFTLSLQKPRLLLFSPSVVHLGVPLSVGVQLQDVPRGQVVKGSVFLRNPSRNNVPCSPKVDFTLSSERDFALLSLQVPLKDAKSCGLHQLLRGPEVQLVAHSPWLKDSLSRTTNIQGINLLFSSRRGHLFLQTDQPIYNPGQRVRYRVFALDQKMRPSTDTITVMVENSHGLRVRKKEVYMPSSIFQDDFVIPDISEPGTWKISARFSDGLESNSSTQFEVKKYVLPNFEVKITPGKPYILTVPGHLDEMQLDIQARYIYGKPVQGVAYVRFGLLDEDGKKTFFRGLESQTKLVNGQSHISLSKAEFQDALEKLNMGITDLQGLRLYVAAAIIESPGGEMEEAELTSWYFVSSPFSLDLSKTKRHLVPGAPFLLQALVREMSGSPASGIPVKVSATVSSPGSVPEVQDIQQNTDGSGQVSIPIIIPQTISELQLSVSAGSPHPAIARLTVAAPPSGGPGFLSIERPDSRPPRVGDTLNLNLRAVGSGATFSHYYYMILSRGQIVFMNREPKRTLTSVSVFVDHHLAPSFYFVAFYYHGDHPVANSLRVDVQAGACEGKLELSVDGAKQYRNGESVKLHLETDSLALVALGALDTALYAAGSKSHKPLNMGKVFEAMNSYDLGCGPGGGDSALQVFQAAGLAFSDGDQWTLSRKRLSCPKEKTTRKKRNVNFQKAINEKLGQYASPTAKRCCQDGVTRLPMMRSCEQRAARVQQPDCREPFLSCCQFAESLRKKSRDKGQAGLQRALEILQEEDLIDEDDIPVRSFFPENWLWRVETVDRFQILTLWLPDSLTTWEIHGLSLSKTKGLCVATPVQLRVFREFHLHLRLPMSVRRFEQLELRPVLYNYLDKNLTVSVHVSPVEGLCLAGGGGLAQQVLVPAGSARPVAFSVVPTAAAAVSLKVVARGSFEFPVGDAVSKVLQIEKEGAIHREELVYELNPLDHRGRTLEIPGNSDPNMIPDGDFNSYVRVTASDPLDTLGSEGALSPGGVASLLRLPRGCGEQTMIYLAPTLAASRYLDKTEQWSTLPPETKDHAVDLIQKGYMRIQQFRKADGSYAAWLSRDSSTWLTAFVLKVLSLAQEQVGGSPEKLQETSNWLLSQQQADGSFQDPCPVLDRSMQGGLVGNDETVALTAFVTIALHHGLAVFQDEGAEPLKQRVEASISKASSFLGEKASAGLLGAHAAAITAYALTLTKAPADLRGVAHNNLMAMAQETGDNLYWGSVTGSQSNAVSPTPAPRNPSDPMPQAPALWIETTAYALLHLLLHEGKAEMADQAAAWLTRQGSFQGGFRSTQDTVIALDALSAYWIASHTTEERGLNVTLSSTGRNGFKSHALQLNNRQIRGLEEELQに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびHSCOC4_PEA_1_P15のアミノ酸配1360〜1415に相当する配列VNHSLVNHSLAWVARTPGPRGQARSRPQPPTRGIPAALLPGVFGGRLTSWLRDLELを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列とを含み、このとき前記第一アミノ酸配列および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、HSCOC4_PEA_1_P15をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０１７６】
本発明の好ましい態様によって、HSCOC4_PEA_1_P15内の配列VNHSLVNHSLAWVARTPGPRGQARSRPQPPTRGIPAALLPGVFGGRLTSWLRDLELに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む、HSCOC4_PEA_1_P15の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドが提供される。
【０１７７】
本発明の好ましい態様によって、CO4_HUMAN_V1のアミノ酸1〜1457に相当し、またHSCOC4_PEA_1_P16のアミノ酸1〜1457にも相当するMRLLWGLIWASSFFTLSLQKPRLLLFSPSVVHLGVPLSVGVQLQDVPRGQVVKGSVFLRNPSRNNVPCSPKVDFTLSSERDFALLSLQVPLKDAKSCGLHQLLRGPEVQLVAHSPWLKDSLSRTTNIQGINLLFSSRRGHLFLQTDQPIYNPGQRVRYRVFALDQKMRPSTDTITVMVENSHGLRVRKKEVYMPSSIFQDDFVIPDISEPGTWKISARFSDGLESNSSTQFEVKKYVLPNFEVKITPGKPYILTVPGHLDEMQLDIQARYIYGKPVQGVAYVRFGLLDEDGKKTFFRGLESQTKLVNGQSHISLSKAEFQDALEKLNMGITDLQGLRLYVAAAIIESPGGEMEEAELTSWYFVSSPFSLDLSKTKRHLVPGAPFLLQALVREMSGSPASGIPVKVSATVSSPGSVPEVQDIQQNTDGSGQVSIPIIIPQTISELQLSVSAGSPHPAIARLTVAAPPSGGPGFLSIERPDSRPPRVGDTLNLNLRAVGSGATFSHYYYMILSRGQIVFMNREPKRTLTSVSVFVDHHLAPSFYFVAFYYHGDHPVANSLRVDVQAGACEGKLELSVDGAKQYRNGESVKLHLETDSLALVALGALDTALYAAGSKSHKPLNMGKVFEAMNSYDLGCGPGGGDSALQVFQAAGLAFSDGDQWTLSRKRLSCPKEKTTRKKRNVNFQKAINEKLGQYASPTAKRCCQDGVTRLPMMRSCEQRAARVQQPDCREPFLSCCQFAESLRKKSRDKGQAGLQRALEILQEEDLIDEDDIPVRSFFPENWLWRVETVDRFQILTLWLPDSLTTWEIHGLSLSKTKGLCVATPVQLRVFREFHLHLRLPMSVRRFEQLELRPVLYNYLDKNLTVSVHVSPVEGLCLAGGGGLAQQVLVPAGSARPVAFSVVPTAAAAVSLKVVARGSFEFPVGDAVSKVLQIEKEGAIHREELVYELNPLDHRGRTLEIPGNSDPNMIPDGDFNSYVRVTASDPLDTLGSEGALSPGGVASLLRLPRGCGEQTMIYLAPTLAASRYLDKTEQWSTLPPETKDHAVDLIQKGYMRIQQFRKADGSYAAWLSRDSSTWLTAFVLKVLSLAQEQVGGSPEKLQETSNWLLSQQQADGSFQDPCPVLDRSMQGGLVGNDETVALTAFVTIALHHGLAVFQDEGAEPLKQRVEASISKASSFLGEKASAGLLGAHAAAITAYALTLTKAPADLRGVAHNNLMAMAQETGDNLYWGSVTGSQSNAVSPTPAPRNPSDPMPQAPALWIETTAYALLHLLLHEGKAEMADQAAAWLTRQGSFQGGFRSTQDTVIALDALSAYWIASHTTEERGLNVTLSSTGRNGFKSHALQLNNRQIRGLEEELQFSLGSKINVKVGGNSKGTLKVLRTYNVLDMKNTTCQDLQIEVTVKGHVEYTMEANEDYEDYEYDELPAKDDPDAPLQPVTPLQLFEGRRNRRRREAPKに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびHSCOC4_PEA_1_P16のアミノ酸配1458〜1483に相当する配列AERQGGAVWHGHRGRHPPEWIPRPACを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列とを含み、このとき前記第一アミノ酸配列および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、HSCOC4_PEA_1_P16をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０１７８】
本発明の好ましい態様によって、HSCOC4_PEA_1_P16内の配列AERQGGAVWHGHRGRHPPEWIPRPACに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む、HSCOC4_PEA_1_P16の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドが提供される。
【０１７９】
本発明の好ましい態様によって、CO4_HUMAN_V1のアミノ酸1〜1303に相当し、またHSCOC4_PEA_1_P20のアミノ酸1〜1303にも相当するMRLLWGLIWASSFFTLSLQKPRLLLFSPSVVHLGVPLSVGVQLQDVPRGQVVKGSVFLRNPSRNNVPCSPKVDFTLSSERDFALLSLQVPLKDAKSCGLHQLLRGPEVQLVAHSPWLKDSLSRTTNIQGINLLFSSRRGHLFLQTDQPIYNPGQRVRYRVFALDQKMRPSTDTITVMVENSHGLRVRKKEVYMPSSIFQDDFVIPDISEPGTWKISARFSDGLESNSSTQFEVKKYVLPNFEVKITPGKPYILTVPGHLDEMQLDIQARYIYGKPVQGVAYVRFGLLDEDGKKTFFRGLESQTKLVNGQSHISLSKAEFQDALEKLNMGITDLQGLRLYVAAAIIESPGGEMEEAELTSWYFVSSPFSLDLSKTKRHLVPGAPFLLQALVREMSGSPASGIPVKVSATVSSPGSVPEVQDIQQNTDGSGQVSIPIIIPQTISELQLSVSAGSPHPAIARLTVAAPPSGGPGFLSIERPDSRPPRVGDTLNLNLRAVGSGATFSHYYYMILSRGQIVFMNREPKRTLTSVSVFVDHHLAPSFYFVAFYYHGDHPVANSLRVDVQAGACEGKLELSVDGAKQYRNGESVKLHLETDSLALVALGALDTALYAAGSKSHKPLNMGKVFEAMNSYDLGCGPGGGDSALQVFQAAGLAFSDGDQWTLSRKRLSCPKEKTTRKKRNVNFQKAINEKLGQYASPTAKRCCQDGVTRLPMMRSCEQRAARVQQPDCREPFLSCCQFAESLRKKSRDKGQAGLQRALEILQEEDLIDEDDIPVRSFFPENWLWRVETVDRFQILTLWLPDSLTTWEIHGLSLSKTKGLCVATPVQLRVFREFHLHLRLPMSVRRFEQLELRPVLYNYLDKNLTVSVHVSPVEGLCLAGGGGLAQQVLVPAGSARPVAFSVVPTAAAAVSLKVVARGSFEFPVGDAVSKVLQIEKEGAIHREELVYELNPLDHRGRTLEIPGNSDPNMIPDGDFNSYVRVTASDPLDTLGSEGALSPGGVASLLRLPRGCGEQTMIYLAPTLAASRYLDKTEQWSTLPPETKDHAVDLIQKGYMRIQQFRKADGSYAAWLSRDSSTWLTAFVLKVLSLAQEQVGGSPEKLQETSNWLLSQQQADGSFQDPCPVLDRSMQGGLVGNDETVALTAFVTIALHHGLAVFQDEGAEPLKQRVEASISKASSFLGEKASAGLLGAHAAAITAYALTLTKAPADLRGVAHNNLMAMAQETGDNLYWGSVTGSQSNAVSPTPAPRNPSDPMPQAPALWIETTAYALLHLLLHEGKAEMADQAAAWLTRQGSFQGGFRSTQに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびHSCOC4_PEA_1_P20のアミノ酸配1304〜1349に相当する配列VGAVPGLWRGWVVLRPRACLSPGSTSLGHGDCPGCPVCLLDCLPHHを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列とを含み、このとき前記第一アミノ酸配列および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、HSCOC4_PEA_1_P20をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０１８０】
本発明の好ましい態様によって、HSCOC4_PEA_1_P20内の配列VGAVPGLWRGWVVLRPRACLSPGSTSLGHGDCPGCPVCLLDCLPHHに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む、HSCOC4_PEA_1_P20の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドが提供される。
【０１８１】
本発明の好ましい態様によって、CO4_HUMAN_V1のアミノ酸1〜1529に相当し、またHSCOC4_PEA_1_P9のアミノ酸1〜1529にも相当するMRLLWGLIWASSFFTLSLQKPRLLLFSPSVVHLGVPLSVGVQLQDVPRGQVVKGSVFLRNPSRNNVPCSPKVDFTLSSERDFALLSLQVPLKDAKSCGLHQLLRGPEVQLVAHSPWLKDSLSRTTNIQGINLLFSSRRGHLFLQTDQPIYNPGQRVRYRVFALDQKMRPSTDTITVMVENSHGLRVRKKEVYMPSSIFQDDFVIPDISEPGTWKISARFSDGLESNSSTQFEVKKYVLPNFEVKITPGKPYILTVPGHLDEMQLDIQARYIYGKPVQGVAYVRFGLLDEDGKKTFFRGLESQTKLVNGQSHISLSKAEFQDALEKLNMGITDLQGLRLYVAAAIIESPGGEMEEAELTSWYFVSSPFSLDLSKTKRHLVPGAPFLLQALVREMSGSPASGIPVKVSATVSSPGSVPEVQDIQQNTDGSGQVSIPIIIPQTISELQLSVSAGSPHPAIARLTVAAPPSGGPGFLSIERPDSRPPRVGDTLNLNLRAVGSGATFSHYYYMILSRGQIVFMNREPKRTLTSVSVFVDHHLAPSFYFVAFYYHGDHPVANSLRVDVQAGACEGKLELSVDGAKQYRNGESVKLHLETDSLALVALGALDTALYAAGSKSHKPLNMGKVFEAMNSYDLGCGPGGGDSALQVFQAAGLAFSDGDQWTLSRKRLSCPKEKTTRKKRNVNFQKAINEKLGQYASPTAKRCCQDGVTRLPMMRSCEQRAARVQQPDCREPFLSCCQFAESLRKKSRDKGQAGLQRALEILQEEDLIDEDDIPVRSFFPENWLWRVETVDRFQILTLWLPDSLTTWEIHGLSLSKTKGLCVATPVQLRVFREFHLHLRLPMSVRRFEQLELRPVLYNYLDKNLTVSVHVSPVEGLCLAGGGGLAQQVLVPAGSARPVAFSVVPTAAAAVSLKVVARGSFEFPVGDAVSKVLQIEKEGAIHREELVYELNPLDHRGRTLEIPGNSDPNMIPDGDFNSYVRVTASDPLDTLGSEGALSPGGVASLLRLPRGCGEQTMIYLAPTLAASRYLDKTEQWSTLPPETKDHAVDLIQKGYMRIQQFRKADGSYAAWLSRDSSTWLTAFVLKVLSLAQEQVGGSPEKLQETSNWLLSQQQADGSFQDPCPVLDRSMQGGLVGNDETVALTAFVTIALHHGLAVFQDEGAEPLKQRVEASISKASSFLGEKASAGLLGAHAAAITAYALTLTKAPADLRGVAHNNLMAMAQETGDNLYWGSVTGSQSNAVSPTPAPRNPSDPMPQAPALWIETTAYALLHLLLHEGKAEMADQAAAWLTRQGSFQGGFRSTQDTVIALDALSAYWIASHTTEERGLNVTLSSTGRNGFKSHALQLNNRQIRGLEEELQFSLGSKINVKVGGNSKGTLKVLRTYNVLDMKNTTCQDLQIEVTVKGHVEYTMEANEDYEDYEYDELPAKDDPDAPLQPVTPLQLFEGRRNRRRREAPKVVEEQESRVHYTVCIWRNGKVGLSGMAIADVTLLSGFHALRADLEKLTSLSDRYVSHFETEGPHVLLYFDSVに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびHSCOC4_PEA_1_P9のアミノ酸配1530〜1533に相当する配列SGERを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列とを含み、このとき前記第一アミノ酸配列および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、HSCOC4_PEA_1_P9をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０１８２】
本発明の好ましい態様によって、HSCOC4_PEA_1_P9内の配列SEGRに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む、HSCOC4_PEA_1_P9の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドが提供される。
【０１８３】
本発明の好ましい態様によって、CO4_HUMAN_V1のアミノ酸1〜1653に相当し、またHSCOC4_PEA_1_P22のアミノ酸1〜1653にも相当するMRLLWGLIWASSFFTLSLQKPRLLLFSPSVVHLGVPLSVGVQLQDVPRGQVVKGSVFLRNPSRNNVPCSPKVDFTLSSERDFALLSLQVPLKDAKSCGLHQLLRGPEVQLVAHSPWLKDSLSRTTNIQGINLLFSSRRGHLFLQTDQPIYNPGQRVRYRVFALDQKMRPSTDTITVMVENSHGLRVRKKEVYMPSSIFQDDFVIPDISEPGTWKISARFSDGLESNSSTQFEVKKYVLPNFEVKITPGKPYILTVPGHLDEMQLDIQARYIYGKPVQGVAYVRFGLLDEDGKKTFFRGLESQTKLVNGQSHISLSKAEFQDALEKLNMGITDLQGLRLYVAAAIIESPGGEMEEAELTSWYFVSSPFSLDLSKTKRHLVPGAPFLLQALVREMSGSPASGIPVKVSATVSSPGSVPEVQDIQQNTDGSGQVSIPIIIPQTISELQLSVSAGSPHPAIARLTVAAPPSGGPGFLSIERPDSRPPRVGDTLNLNLRAVGSGATFSHYYYMILSRGQIVFMNREPKRTLTSVSVFVDHHLAPSFYFVAFYYHGDHPVANSLRVDVQAGACEGKLELSVDGAKQYRNGESVKLHLETDSLALVALGALDTALYAAGSKSHKPLNMGKVFEAMNSYDLGCGPGGGDSALQVFQAAGLAFSDGDQWTLSRKRLSCPKEKTTRKKRNVNFQKAINEKLGQYASPTAKRCCQDGVTRLPMMRSCEQRAARVQQPDCREPFLSCCQFAESLRKKSRDKGQAGLQRALEILQEEDLIDEDDIPVRSFFPENWLWRVETVDRFQILTLWLPDSLTTWEIHGLSLSKTKGLCVATPVQLRVFREFHLHLRLPMSVRRFEQLELRPVLYNYLDKNLTVSVHVSPVEGLCLAGGGGLAQQVLVPAGSARPVAFSVVPTAAAAVSLKVVARGSFEFPVGDAVSKVLQIEKEGAIHREELVYELNPLDHRGRTLEIPGNSDPNMIPDGDFNSYVRVTASDPLDTLGSEGALSPGGVASLLRLPRGCGEQTMIYLAPTLAASRYLDKTEQWSTLPPETKDHAVDLIQKGYMRIQQFRKADGSYAAWLSRDSSTWLTAFVLKVLSLAQEQVGGSPEKLQETSNWLLSQQQADGSFQDPCPVLDRSMQGGLVGNDETVALTAFVTIALHHGLAVFQDEGAEPLKQRVEASISKASSFLGEKASAGLLGAHAAAITAYALTLTKAPADLRGVAHNNLMAMAQETGDNLYWGSVTGSQSNAVSPTPAPRNPSDPMPQAPALWIETTAYALLHLLLHEGKAEMADQAAAWLTRQGSFQGGFRSTQDTVIALDALSAYWIASHTTEERGLNVTLSSTGRNGFKSHALQLNNRQIRGLEEELQFSLGSKINVKVGGNSKGTLKVLRTYNVLDMKNTTCQDLQIEVTVKGHVEYTMEANEDYEDYEYDELPAKDDPDAPLQPVTPLQLFEGRRNRRRREAPKVVEEQESRVHYTVCIWRNGKVGLSGMAIADVTLLSGFHALRADLEKLTSLSDRYVSHFETEGPHVLLYFDSVPTSRECVGFEAVQEVPVGLVQPASATLYDYYNPERRCSVFYGAPSKSRLLATLCSAEVCQCAEGKCPRQRRALERGLQDEDGYRMKFACYYPRVEYGFQVKVLREDSRAAFRLFETKITQVLHFに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびHSCOC4_PEA_1_P22のアミノ酸配1654〜1670に相当する配列SMKQTGEAGRAGGRQGGを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列とを含み、このとき前記第一アミノ酸配列および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、HSCOC4_PEA_1_P22をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０１８４】
本発明の好ましい態様によって、HSCOC4_PEA_1_P22内の配列SMKQTGEAGRAGGRQGGに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む、HSCOC4_PEA_1_P22の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドが提供される。
【０１８５】
本発明の好ましい態様によって、CO4_HUMAN_V1のアミノ酸1〜1626に相当し、またHSCOC4_PEA_1_P23のアミノ酸1〜1626にも相当するMRLLWGLIWASSFFTLSLQKPRLLLFSPSVVHLGVPLSVGVQLQDVPRGQVVKGSVFLRNPSRNNVPCSPKVDFTLSSERDFALLSLQVPLKDAKSCGLHQLLRGPEVQLVAHSPWLKDSLSRTTNIQGINLLFSSRRGHLFLQTDQPIYNPGQRVRYRVFALDQKMRPSTDTITVMVENSHGLRVRKKEVYMPSSIFQDDFVIPDISEPGTWKISARFSDGLESNSSTQFEVKKYVLPNFEVKITPGKPYILTVPGHLDEMQLDIQARYIYGKPVQGVAYVRFGLLDEDGKKTFFRGLESQTKLVNGQSHISLSKAEFQDALEKLNMGITDLQGLRLYVAAAIIESPGGEMEEAELTSWYFVSSPFSLDLSKTKRHLVPGAPFLLQALVREMSGSPASGIPVKVSATVSSPGSVPEVQDIQQNTDGSGQVSIPIIIPQTISELQLSVSAGSPHPAIARLTVAAPPSGGPGFLSIERPDSRPPRVGDTLNLNLRAVGSGATFSHYYYMILSRGQIVFMNREPKRTLTSVSVFVDHHLAPSFYFVAFYYHGDHPVANSLRVDVQAGACEGKLELSVDGAKQYRNGESVKLHLETDSLALVALGALDTALYAAGSKSHKPLNMGKVFEAMNSYDLGCGPGGGDSALQVFQAAGLAFSDGDQWTLSRKRLSCPKEKTTRKKRNVNFQKAINEKLGQYASPTAKRCCQDGVTRLPMMRSCEQRAARVQQPDCREPFLSCCQFAESLRKKSRDKGQAGLQRALEILQEEDLIDEDDIPVRSFFPENWLWRVETVDRFQILTLWLPDSLTTWEIHGLSLSKTKGLCVATPVQLRVFREFHLHLRLPMSVRRFEQLELRPVLYNYLDKNLTVSVHVSPVEGLCLAGGGGLAQQVLVPAGSARPVAFSVVPTAAAAVSLKVVARGSFEFPVGDAVSKVLQIEKEGAIHREELVYELNPLDHRGRTLEIPGNSDPNMIPDGDFNSYVRVTASDPLDTLGSEGALSPGGVASLLRLPRGCGEQTMIYLAPTLAASRYLDKTEQWSTLPPETKDHAVDLIQKGYMRIQQFRKADGSYAAWLSRDSSTWLTAFVLKVLSLAQEQVGGSPEKLQETSNWLLSQQQADGSFQDPCPVLDRSMQGGLVGNDETVALTAFVTIALHHGLAVFQDEGAEPLKQRVEASISKASSFLGEKASAGLLGAHAAAITAYALTLTKAPADLRGVAHNNLMAMAQETGDNLYWGSVTGSQSNAVSPTPAPRNPSDPMPQAPALWIETTAYALLHLLLHEGKAEMADQAAAWLTRQGSFQGGFRSTQDTVIALDALSAYWIASHTTEERGLNVTLSSTGRNGFKSHALQLNNRQIRGLEEELQFSLGSKINVKVGGNSKGTLKVLRTYNVLDMKNTTCQDLQIEVTVKGHVEYTMEANEDYEDYEYDELPAKDDPDAPLQPVTPLQLFEGRRNRRRREAPKVVEEQESRVHYTVCIWRNGKVGLSGMAIADVTLLSGFHALRADLEKLTSLSDRYVSHFETEGPHVLLYFDSVPTSRECVGFEAVQEVPVGLVQPASATLYDYYNPERRCSVFYGAPSKSRLLATLCSAEVCQCAEGKCPRQRRALERGLQDEDGYRMKFACYYPRVEYGに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびHSCOC4_PEA_1_P23のアミノ酸配1627〜1685に相当する配列QSSHRGPGLTLPRGPAVLVSLGVACSSYRSCTQPVCSDTNFLPSQPQSNSPFPLLLTPSを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列とを含み、このとき前記第一アミノ酸配列および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、HSCOC4_PEA_1_P23をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０１８６】
本発明の好ましい態様によって、HSCOC4_PEA_1_P23内の配列QSSHRGPGLTLPRGPAVLVSLGVACSSYRSCTQPVCSDTNFLPSQPQSNSPFPLLLTPSに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む、HSCOC4_PEA_1_P23の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドが提供される。
【０１８７】
本発明の好ましい態様によって、CO4_HUMAN_V1のアミノ酸1〜1528に相当し、またHSCOC4_PEA_1_P24のアミノ酸1〜1528にも相当するMRLLWGLIWASSFFTLSLQKPRLLLFSPSVVHLGVPLSVGVQLQDVPRGQVVKGSVFLRNPSRNNVPCSPKVDFTLSSERDFALLSLQVPLKDAKSCGLHQLLRGPEVQLVAHSPWLKDSLSRTTNIQGINLLFSSRRGHLFLQTDQPIYNPGQRVRYRVFALDQKMRPSTDTITVMVENSHGLRVRKKEVYMPSSIFQDDFVIPDISEPGTWKISARFSDGLESNSSTQFEVKKYVLPNFEVKITPGKPYILTVPGHLDEMQLDIQARYIYGKPVQGVAYVRFGLLDEDGKKTFFRGLESQTKLVNGQSHISLSKAEFQDALEKLNMGITDLQGLRLYVAAAIIESPGGEMEEAELTSWYFVSSPFSLDLSKTKRHLVPGAPFLLQALVREMSGSPASGIPVKVSATVSSPGSVPEVQDIQQNTDGSGQVSIPIIIPQTISELQLSVSAGSPHPAIARLTVAAPPSGGPGFLSIERPDSRPPRVGDTLNLNLRAVGSGATFSHYYYMILSRGQIVFMNREPKRTLTSVSVFVDHHLAPSFYFVAFYYHGDHPVANSLRVDVQAGACEGKLELSVDGAKQYRNGESVKLHLETDSLALVALGALDTALYAAGSKSHKPLNMGKVFEAMNSYDLGCGPGGGDSALQVFQAAGLAFSDGDQWTLSRKRLSCPKEKTTRKKRNVNFQKAINEKLGQYASPTAKRCCQDGVTRLPMMRSCEQRAARVQQPDCREPFLSCCQFAESLRKKSRDKGQAGLQRALEILQEEDLIDEDDIPVRSFFPENWLWRVETVDRFQILTLWLPDSLTTWEIHGLSLSKTKGLCVATPVQLRVFREFHLHLRLPMSVRRFEQLELRPVLYNYLDKNLTVSVHVSPVEGLCLAGGGGLAQQVLVPAGSARPVAFSVVPTAAAAVSLKVVARGSFEFPVGDAVSKVLQIEKEGAIHREELVYELNPLDHRGRTLEIPGNSDPNMIPDGDFNSYVRVTASDPLDTLGSEGALSPGGVASLLRLPRGCGEQTMIYLAPTLAASRYLDKTEQWSTLPPETKDHAVDLIQKGYMRIQQFRKADGSYAAWLSRDSSTWLTAFVLKVLSLAQEQVGGSPEKLQETSNWLLSQQQADGSFQDPCPVLDRSMQGGLVGNDETVALTAFVTIALHHGLAVFQDEGAEPLKQRVEASISKASSFLGEKASAGLLGAHAAAITAYALTLTKAPADLRGVAHNNLMAMAQETGDNLYWGSVTGSQSNAVSPTPAPRNPSDPMPQAPALWIETTAYALLHLLLHEGKAEMADQAAAWLTRQGSFQGGFRSTQDTVIALDALSAYWIASHTTEERGLNVTLSSTGRNGFKSHALQLNNRQIRGLEEELQFSLGSKINVKVGGNSKGTLKVLRTYNVLDMKNTTCQDLQIEVTVKGHVEYTMEANEDYEDYEYDELPAKDDPDAPLQPVTPLQLFEGRRNRRRREAPKVVEEQESRVHYTVCIWRNGKVGLSGMAIADVTLLSGFHALRADLEKLTSLSDRYVSHFETEGPHVLLYFDSに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびHSCOC4_PEA_1_P24のアミノ酸配1529〜1579に相当する配列SADVLCFTGHQVRADSWPPCVLLKSASVLRGSALASVAPWSGVCRTRMATGを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列とを含み、このとき前記第一アミノ酸配列および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、HSCOC4_PEA_1_P24をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０１８８】
本発明の好ましい態様によって、HSCOC4_PEA_1_P24内の配列SADVLCFTGHQVRADSWPPCVLLKSASVLRGSALASVAPWSGVCRTRMATGに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む、HSCOC4_PEA_1_P24の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドが提供される。
【０１８９】
本発明の好ましい態様によって、CO4_HUMAN_V1のアミノ酸1〜1593に相当し、またHSCOC4_PEA_1_P25のアミノ酸1〜1593にも相当するMRLLWGLIWASSFFTLSLQKPRLLLFSPSVVHLGVPLSVGVQLQDVPRGQVVKGSVFLRNPSRNNVPCSPKVDFTLSSERDFALLSLQVPLKDAKSCGLHQLLRGPEVQLVAHSPWLKDSLSRTTNIQGINLLFSSRRGHLFLQTDQPIYNPGQRVRYRVFALDQKMRPSTDTITVMVENSHGLRVRKKEVYMPSSIFQDDFVIPDISEPGTWKISARFSDGLESNSSTQFEVKKYVLPNFEVKITPGKPYILTVPGHLDEMQLDIQARYIYGKPVQGVAYVRFGLLDEDGKKTFFRGLESQTKLVNGQSHISLSKAEFQDALEKLNMGITDLQGLRLYVAAAIIESPGGEMEEAELTSWYFVSSPFSLDLSKTKRHLVPGAPFLLQALVREMSGSPASGIPVKVSATVSSPGSVPEVQDIQQNTDGSGQVSIPIIIPQTISELQLSVSAGSPHPAIARLTVAAPPSGGPGFLSIERPDSRPPRVGDTLNLNLRAVGSGATFSHYYYMILSRGQIVFMNREPKRTLTSVSVFVDHHLAPSFYFVAFYYHGDHPVANSLRVDVQAGACEGKLELSVDGAKQYRNGESVKLHLETDSLALVALGALDTALYAAGSKSHKPLNMGKVFEAMNSYDLGCGPGGGDSALQVFQAAGLAFSDGDQWTLSRKRLSCPKEKTTRKKRNVNFQKAINEKLGQYASPTAKRCCQDGVTRLPMMRSCEQRAARVQQPDCREPFLSCCQFAESLRKKSRDKGQAGLQRALEILQEEDLIDEDDIPVRSFFPENWLWRVETVDRFQILTLWLPDSLTTWEIHGLSLSKTKGLCVATPVQLRVFREFHLHLRLPMSVRRFEQLELRPVLYNYLDKNLTVSVHVSPVEGLCLAGGGGLAQQVLVPAGSARPVAFSVVPTAAAAVSLKVVARGSFEFPVGDAVSKVLQIEKEGAIHREELVYELNPLDHRGRTLEIPGNSDPNMIPDGDFNSYVRVTASDPLDTLGSEGALSPGGVASLLRLPRGCGEQTMIYLAPTLAASRYLDKTEQWSTLPPETKDHAVDLIQKGYMRIQQFRKADGSYAAWLSRDSSTWLTAFVLKVLSLAQEQVGGSPEKLQETSNWLLSQQQADGSFQDPCPVLDRSMQGGLVGNDETVALTAFVTIALHHGLAVFQDEGAEPLKQRVEASISKASSFLGEKASAGLLGAHAAAITAYALTLTKAPADLRGVAHNNLMAMAQETGDNLYWGSVTGSQSNAVSPTPAPRNPSDPMPQAPALWIETTAYALLHLLLHEGKAEMADQAAAWLTRQGSFQGGFRSTQDTVIALDALSAYWIASHTTEERGLNVTLSSTGRNGFKSHALQLNNRQIRGLEEELQFSLGSKINVKVGGNSKGTLKVLRTYNVLDMKNTTCQDLQIEVTVKGHVEYTMEANEDYEDYEYDELPAKDDPDAPLQPVTPLQLFEGRRNRRRREAPKVVEEQESRVHYTVCIWRNGKVGLSGMAIADVTLLSGFHALRADLEKLTSLSDRYVSHFETEGPHVLLYFDSVPTSRECVGFEAVQEVPVGLVQPASATLYDYYNPERRCSVFYGAPSKSRLLATLCSAEVCQCAEGに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびHSCOC4_PEA_1_P25のアミノ酸配1594〜1657に相当する配列ETEGLGRGSGGGMAGAPPTLSDGFPNFREVPSPASRPGAGSAGRGWLQDEVCLLLPPCGVRLPGを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列とを含み、このとき前記第一アミノ酸配列および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、HSCOC4_PEA_1_P25をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０１９０】
本発明の好ましい態様によって、HSCOC4_PEA_1_P25内の配列ETEGLGRGSGGGMAGAPPTLSDGFPNFREVPSPASRPGAGSAGRGWLQDEVCLLLPPCGVRLPGに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む、HSCOC4_PEA_1_P25の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドが提供される。
【０１９１】
本発明の好ましい態様によって、CO4_HUMAN_V1のアミノ酸1〜1593に相当し、またHSCOC4_PEA_1_P26のアミノ酸1〜1593にも相当するMRLLWGLIWASSFFTLSLQKPRLLLFSPSVVHLGVPLSVGVQLQDVPRGQVVKGSVFLRNPSRNNVPCSPKVDFTLSSERDFALLSLQVPLKDAKSCGLHQLLRGPEVQLVAHSPWLKDSLSRTTNIQGINLLFSSRRGHLFLQTDQPIYNPGQRVRYRVFALDQKMRPSTDTITVMVENSHGLRVRKKEVYMPSSIFQDDFVIPDISEPGTWKISARFSDGLESNSSTQFEVKKYVLPNFEVKITPGKPYILTVPGHLDEMQLDIQARYIYGKPVQGVAYVRFGLLDEDGKKTFFRGLESQTKLVNGQSHISLSKAEFQDALEKLNMGITDLQGLRLYVAAAIIESPGGEMEEAELTSWYFVSSPFSLDLSKTKRHLVPGAPFLLQALVREMSGSPASGIPVKVSATVSSPGSVPEVQDIQQNTDGSGQVSIPIIIPQTISELQLSVSAGSPHPAIARLTVAAPPSGGPGFLSIERPDSRPPRVGDTLNLNLRAVGSGATFSHYYYMILSRGQIVFMNREPKRTLTSVSVFVDHHLAPSFYFVAFYYHGDHPVANSLRVDVQAGACEGKLELSVDGAKQYRNGESVKLHLETDSLALVALGALDTALYAAGSKSHKPLNMGKVFEAMNSYDLGCGPGGGDSALQVFQAAGLAFSDGDQWTLSRKRLSCPKEKTTRKKRNVNFQKAINEKLGQYASPTAKRCCQDGVTRLPMMRSCEQRAARVQQPDCREPFLSCCQFAESLRKKSRDKGQAGLQRALEILQEEDLIDEDDIPVRSFFPENWLWRVETVDRFQILTLWLPDSLTTWEIHGLSLSKTKGLCVATPVQLRVFREFHLHLRLPMSVRRFEQLELRPVLYNYLDKNLTVSVHVSPVEGLCLAGGGGLAQQVLVPAGSARPVAFSVVPTAAAAVSLKVVARGSFEFPVGDAVSKVLQIEKEGAIHREELVYELNPLDHRGRTLEIPGNSDPNMIPDGDFNSYVRVTASDPLDTLGSEGALSPGGVASLLRLPRGCGEQTMIYLAPTLAASRYLDKTEQWSTLPPETKDHAVDLIQKGYMRIQQFRKADGSYAAWLSRDSSTWLTAFVLKVLSLAQEQVGGSPEKLQETSNWLLSQQQADGSFQDPCPVLDRSMQGGLVGNDETVALTAFVTIALHHGLAVFQDEGAEPLKQRVEASISKASSFLGEKASAGLLGAHAAAITAYALTLTKAPADLRGVAHNNLMAMAQETGDNLYWGSVTGSQSNAVSPTPAPRNPSDPMPQAPALWIETTAYALLHLLLHEGKAEMADQAAAWLTRQGSFQGGFRSTQDTVIALDALSAYWIASHTTEERGLNVTLSSTGRNGFKSHALQLNNRQIRGLEEELQFSLGSKINVKVGGNSKGTLKVLRTYNVLDMKNTTCQDLQIEVTVKGHVEYTMEANEDYEDYEYDELPAKDDPDAPLQPVTPLQLFEGRRNRRRREAPKVVEEQESRVHYTVCIWRNGKVGLSGMAIADVTLLSGFHALRADLEKLTSLSDRYVSHFETEGPHVLLYFDSVPTSRECVGFEAVQEVPVGLVQPASATLYDYYNPERRCSVFYGAPSKSRLLATLCSAEVCQCAEGに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびHSCOC4_PEA_1_P26のアミノ酸配1594〜1691に相当する配列ETEGLGRGSGGGMAGAPPTLSDGFPNFREVPSPASRPGAGSAGRGWLQDEVCLLLPPCGVRSVFPPRPWPDPPSGTGCFGLSGCSLLLLQVMHAACLLを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列とを含み、このとき前記第一アミノ酸配列および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、HSCOC4_PEA_1_P26をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０１９２】
本発明の好ましい態様によって、HSCOC4_PEA_1_P26内の配列ETEGLGRGSGGGMAGAPPTLSDGFPNFREVPSPASRPGAGSAGRGWLQDEVCLLLPPCGVRSVFPPRPWPDPPSGTGCFGLSGCSLLLLQVMHAACLLに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む、HSCOC4_PEA_1_P26の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドが提供される。
【０１９３】
本発明の好ましい態様によって、CO4_HUMAN_V3のアミノ酸1〜1232に相当し、またHSCOC4_PEA_1_P30のアミノ酸1〜1232にも相当するMRLLWGLIWASSFFTLSLQKPRLLLFSPSVVHLGVPLSVGVQLQDVPRGQVVKGSVFLRNPSRNNVPCSPKVDFTLSSERDFALLSLQVPLKDAKSCGLHQLLRGPEVQLVAHSPWLKDSLSRTTNIQGINLLFSSRRGHLFLQTDQPIYNPGQRVRYRVFALDQKMRPSTDTITVMVENSHGLRVRKKEVYMPSSIFQDDFVIPDISEPGTWKISARFSDGLESNSSTQFEVKKYVLPNFEVKITPGKPYILTVPGHLDEMQLDIQARYIYGKPVQGVAYVRFGLLDEDGKKTFFRGLESQTKLVNGQSHISLSKAEFQDALEKLNMGITDLQGLRLYVAAAIIESPGGEMEEAELTSWYFVSSPFSLDLSKTKRHLVPGAPFLLQALVREMSGSPASGIPVKVSATVSSPGSVPEVQDIQQNTDGSGQVSIPIIIPQTISELQLSVSAGSPHPAIARLTVAAPPSGGPGFLSIERPDSRPPRVGDTLNLNLRAVGSGATFSHYYYMILSRGQIVFMNREPKRTLTSVSVFVDHHLAPSFYFVAFYYHGDHPVANSLRVDVQAGACEGKLELSVDGAKQYRNGESVKLHLETDSLALVALGALDTALYAAGSKSHKPLNMGKVFEAMNSYDLGCGPGGGDSALQVFQAAGLAFSDGDQWTLSRKRLSCPKEKTTRKKRNVNFQKAINEKLGQYASPTAKRCCQDGVTRLPMMRSCEQRAARVQQPDCREPFLSCCQFAESLRKKSRDKGQAGLQRALEILQEEDLIDEDDIPVRSFFPENWLWRVETVDRFQILTLWLPDSLTTWEIHGLSLSKTKGLCVATPVQLRVFREFHLHLRLPMSVRRFEQLELRPVLYNYLDKNLTVSVHVSPVEGLCLAGGGGLAQQVLVPAGSARPVAFSVVPTAAAAVSLKVVARGSFEFPVGDAVSKVLQIEKEGAIHREELVYELNPLDHRGRTLEIPGNSDPNMIPDGDFNSYVRVTASDPLDTLGSEGALSPGGVASLLRLPRGCGEQTMIYLAPTLAASRYLDKTEQWSTLPPETKDHAVDLIQKGYMRIQQFRKADGSYAAWLSRDSSTWLTAFVLKVLSLAQEQVGGSPEKLQETSNWLLSQQQADGSFQDPCPVLDRSMQGGLVGNDETVALTAFVTIALHHGLAVFQDEGAEPLKQRVEASISKASSFLGEKASAGLLGAHAAAITAYALTLTKAPADLRGVAHNNLMAMAQETGDNLYWGSに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびHSCOC4_PEA_1_P30のアミノ酸配1233〜1253に相当する配列RNPVRLLQPRAQMFCVLRGTKを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列とを含み、このとき前記第一アミノ酸配列および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、HSCOC4_PEA_1_P30をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０１９４】
本発明の好ましい態様によって、HSCOC4_PEA_1_P30内の配列RNPVRLLQPRAQMFCVLRGTKに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む、HSCOC4_PEA_1_P30の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドが提供される。
【０１９５】
本発明の好ましい態様によって、CO4_HUMANのアミノ酸1〜818に相当し、またHSCOC4_PEA_1_P38のアミノ酸1〜818にも相当するMRLLWGLIWASSFFTLSLQKPRLLLFSPSVVHLGVPLSVGVQLQDVPRGQVVKGSVFLRNPSRNNVPCSPKVDFTLSSERDFALLSLQVPLKDAKSCGLHQLLRGPEVQLVAHSPWLKDSLSRTTNIQGINLLFSSRRGHLFLQTDQPIYNPGQRVRYRVFALDQKMRPSTDTITVMVENSHGLRVRKKEVYMPSSIFQDDFVIPDISEPGTWKISARFSDGLESNSSTQFEVKKYVLPNFEVKITPGKPYILTVPGHLDEMQLDIQARYIYGKPVQGVAYVRFGLLDEDGKKTFFRGLESQTKLVNGQSHISLSKAEFQDALEKLNMGITDLQGLRLYVAAAIIESPGGEMEEAELTSWYFVSSPFSLDLSKTKRHLVPGAPFLLQALVREMSGSPASGIPVKVSATVSSPGSVPEVQDIQQNTDGSGQVSIPIIIPQTISELQLSVSAGSPHPAIARLTVAAPPSGGPGFLSIERPDSRPPRVGDTLNLNLRAVGSGATFSHYYYMILSRGQIVFMNREPKRTLTSVSVFVDHHLAPSFYFVAFYYHGDHPVANSLRVDVQAGACEGKLELSVDGAKQYRNGESVKLHLETDSLALVALGALDTALYAAGSKSHKPLNMGKVFEAMNSYDLGCGPGGGDSALQVFQAAGLAFSDGDQWTLSRKRLSCPKEKTTRKKRNVNFQKAINEKLGQYASPTAKRCCQDGVTRLPMMRSCEQRAARVQQPDCREPFLSCCQFAESLRKKSRDKGQAGLQRALEILQEEDLIDEDDIPVRSFFPENWLWRVETVDRFQILTLWLPDSLTTWEIHGLSLSKTKGに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびHSCOC4_PEA_1_P38のアミノ酸配819〜843に相当する配列DVTLSGPQVTLLPFPCTPAPCSLCSを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列とを含み、このとき前記第一アミノ酸配列および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、HSCOC4_PEA_1_P38をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０１９６】
本発明の好ましい態様によって、HSCOC4_PEA_1_P38内の配列DVTLSGPQVTLLPFPCTPAPCSLCSに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む、HSCOC4_PEA_1_P38の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドが提供される。
【０１９７】
本発明の好ましい態様によって、CO4_HUMANのアミノ酸1〜387に相当し、またHSCOC4_PEA_1_P39のアミノ酸1〜387にも相当するMRLLWGLIWASSFFTLSLQKPRLLLFSPSVVHLGVPLSVGVQLQDVPRGQVVKGSVFLRNPSRNNVPCSPKVDFTLSSERDFALLSLQVPLKDAKSCGLHQLLRGPEVQLVAHSPWLKDSLSRTTNIQGINLLFSSRRGHLFLQTDQPIYNPGQRVRYRVFALDQKMRPSTDTITVMVENSHGLRVRKKEVYMPSSIFQDDFVIPDISEPGTWKISARFSDGLESNSSTQFEVKKYVLPNFEVKITPGKPYILTVPGHLDEMQLDIQARYIYGKPVQGVAYVRFGLLDEDGKKTFFRGLESQTKLVNGQSHISLSKAEFQDALEKLNMGITDLQGLRLYVAAAIIESPGGEMEEAELTSWYFVSSPFSLDLSKTKRHLVPGAPFLLQに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびHSCOC4_PEA_1_P39のアミノ酸配388〜394に相当する配列VSSRGEGを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列とを含み、このとき前記第一アミノ酸配列および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、HSCOC4_PEA_1_P39をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０１９８】
本発明の好ましい態様によって、HSCOC4_PEA_1_P39内の配列VSSRGEGに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む、HSCOC4_PEA_1_P39の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドが提供される。
【０１９９】
本発明の好ましい態様によって、CO4_HUMANのアミノ酸1〜236に相当し、またHSCOC4_PEA_1_P40のアミノ酸1〜236にも相当するMRLLWGLIWASSFFTLSLQKPRLLLFSPSVVHLGVPLSVGVQLQDVPRGQVVKGSVFLRNPSRNNVPCSPKVDFTLSSERDFALLSLQVPLKDAKSCGLHQLLRGPEVQLVAHSPWLKDSLSRTTNIQGINLLFSSRRGHLFLQTDQPIYNPGQRVRYRVFALDQKMRPSTDTITVMVENSHGLRVRKKEVYMPSSIFQDDFVIPDISEPGTWKISARFSDGLESNSSTQFEVKKYに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびHSCOC4_PEA_1_P40のアミノ酸配237〜263に相当する配列AGEWTEPHFPLKGRVPGRPFEAEYGHYを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列とを含み、このとき前記第一アミノ酸配列および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、HSCOC4_PEA_1_P40をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０２００】
本発明の好ましい態様によって、HSCOC4_PEA_1_P40内の配列AGEWTEPHFPLKGRVPGRPFEAEYGHYに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む、HSCOC4_PEA_1_P40の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドが提供される。
【０２０１】
本発明の好ましい態様によって、CO4_HUMAN_V1のアミノ酸1〜1529に相当し、またHSCOC4_PEA_1_P41のアミノ酸1〜1529にも相当するMRLLWGLIWASSFFTLSLQKPRLLLFSPSVVHLGVPLSVGVQLQDVPRGQVVKGSVFLRNPSRNNVPCSPKVDFTLSSERDFALLSLQVPLKDAKSCGLHQLLRGPEVQLVAHSPWLKDSLSRTTNIQGINLLFSSRRGHLFLQTDQPIYNPGQRVRYRVFALDQKMRPSTDTITVMVENSHGLRVRKKEVYMPSSIFQDDFVIPDISEPGTWKISARFSDGLESNSSTQFEVKKYVLPNFEVKITPGKPYILTVPGHLDEMQLDIQARYIYGKPVQGVAYVRFGLLDEDGKKTFFRGLESQTKLVNGQSHISLSKAEFQDALEKLNMGITDLQGLRLYVAAAIIESPGGEMEEAELTSWYFVSSPFSLDLSKTKRHLVPGAPFLLQALVREMSGSPASGIPVKVSATVSSPGSVPEVQDIQQNTDGSGQVSIPIIIPQTISELQLSVSAGSPHPAIARLTVAAPPSGGPGFLSIERPDSRPPRVGDTLNLNLRAVGSGATFSHYYYMILSRGQIVFMNREPKRTLTSVSVFVDHHLAPSFYFVAFYYHGDHPVANSLRVDVQAGACEGKLELSVDGAKQYRNGESVKLHLETDSLALVALGALDTALYAAGSKSHKPLNMGKVFEAMNSYDLGCGPGGGDSALQVFQAAGLAFSDGDQWTLSRKRLSCPKEKTTRKKRNVNFQKAINEKLGQYASPTAKRCCQDGVTRLPMMRSCEQRAARVQQPDCREPFLSCCQFAESLRKKSRDKGQAGLQRALEILQEEDLIDEDDIPVRSFFPENWLWRVETVDRFQILTLWLPDSLTTWEIHGLSLSKTKGLCVATPVQLRVFREFHLHLRLPMSVRRFEQLELRPVLYNYLDKNLTVSVHVSPVEGLCLAGGGGLAQQVLVPAGSARPVAFSVVPTAAAAVSLKVVARGSFEFPVGDAVSKVLQIEKEGAIHREELVYELNPLDHRGRTLEIPGNSDPNMIPDGDFNSYVRVTASDPLDTLGSEGALSPGGVASLLRLPRGCGEQTMIYLAPTLAASRYLDKTEQWSTLPPETKDHAVDLIQKGYMRIQQFRKADGSYAAWLSRDSSTWLTAFVLKVLSLAQEQVGGSPEKLQETSNWLLSQQQADGSFQDPCPVLDRSMQGGLVGNDETVALTAFVTIALHHGLAVFQDEGAEPLKQRVEASISKASSFLGEKASAGLLGAHAAAITAYALTLTKAPADLRGVAHNNLMAMAQETGDNLYWGSVTGSQSNAVSPTPAPRNPSDPMPQAPALWIETTAYALLHLLLHEGKAEMADQAAAWLTRQGSFQGGFRSTQDTVIALDALSAYWIASHTTEERGLNVTLSSTGRNGFKSHALQLNNRQIRGLEEELQFSLGSKINVKVGGNSKGTLKVLRTYNVLDMKNTTCQDLQIEVTVKGHVEYTMEANEDYEDYEYDELPAKDDPDAPLQPVTPLQLFEGRRNRRRREAPKVVEEQESRVHYTVCIWRNGKVGLSGMAIADVTLLSGFHALRADLEKLTSLSDRYVSHFETEGPHVLLYFDSV少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびHSCOC4_PEA_1_P41のアミノ酸1530〜1533に相当する配列SGERを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列とを含み、このとき前記第一アミノ酸配列および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、HSCOC4_PEA_1_P41をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０２０２】
本発明の好ましい態様によって、HSCOC4_PEA_1_P41内の配列SGERに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む、HSCOC4_PEA_1_P41の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドが提供される。
【０２０３】
本発明の好ましい態様によって、CO4_HUMAN_V1のアミノ酸1〜1473に相当し、またHSCOC4_PEA_1_P42のアミノ酸1〜1473にも相当するMRLLWGLIWASSFFTLSLQKPRLLLFSPSVVHLGVPLSVGVQLQDVPRGQVVKGSVFLRNPSRNNVPCSPKVDFTLSSERDFALLSLQVPLKDAKSCGLHQLLRGPEVQLVAHSPWLKDSLSRTTNIQGINLLFSSRRGHLFLQTDQPIYNPGQRVRYRVFALDQKMRPSTDTITVMVENSHGLRVRKKEVYMPSSIFQDDFVIPDISEPGTWKISARFSDGLESNSSTQFEVKKYVLPNFEVKITPGKPYILTVPGHLDEMQLDIQARYIYGKPVQGVAYVRFGLLDEDGKKTFFRGLESQTKLVNGQSHISLSKAEFQDALEKLNMGITDLQGLRLYVAAAIIESPGGEMEEAELTSWYFVSSPFSLDLSKTKRHLVPGAPFLLQALVREMSGSPASGIPVKVSATVSSPGSVPEVQDIQQNTDGSGQVSIPIIIPQTISELQLSVSAGSPHPAIARLTVAAPPSGGPGFLSIERPDSRPPRVGDTLNLNLRAVGSGATFSHYYYMILSRGQIVFMNREPKRTLTSVSVFVDHHLAPSFYFVAFYYHGDHPVANSLRVDVQAGACEGKLELSVDGAKQYRNGESVKLHLETDSLALVALGALDTALYAAGSKSHKPLNMGKVFEAMNSYDLGCGPGGGDSALQVFQAAGLAFSDGDQWTLSRKRLSCPKEKTTRKKRNVNFQKAINEKLGQYASPTAKRCCQDGVTRLPMMRSCEQRAARVQQPDCREPFLSCCQFAESLRKKSRDKGQAGLQRALEILQEEDLIDEDDIPVRSFFPENWLWRVETVDRFQILTLWLPDSLTTWEIHGLSLSKTKGLCVATPVQLRVFREFHLHLRLPMSVRRFEQLELRPVLYNYLDKNLTVSVHVSPVEGLCLAGGGGLAQQVLVPAGSARPVAFSVVPTAAAAVSLKVVARGSFEFPVGDAVSKVLQIEKEGAIHREELVYELNPLDHRGRTLEIPGNSDPNMIPDGDFNSYVRVTASDPLDTLGSEGALSPGGVASLLRLPRGCGEQTMIYLAPTLAASRYLDKTEQWSTLPPETKDHAVDLIQKGYMRIQQFRKADGSYAAWLSRDSSTWLTAFVLKVLSLAQEQVGGSPEKLQETSNWLLSQQQADGSFQDPCPVLDRSMQGGLVGNDETVALTAFVTIALHHGLAVFQDEGAEPLKQRVEASISKASSFLGEKASAGLLGAHAAAITAYALTLTKAPADLRGVAHNNLMAMAQETGDNLYWGSVTGSQSNAVSPTPAPRNPSDPMPQAPALWIETTAYALLHLLLHEGKAEMADQAAAWLTRQGSFQGGFRSTQDTVIALDALSAYWIASHTTEERGLNVTLSSTGRNGFKSHALQLNNRQIRGLEEELQFSLGSKINVKVGGNSKGTLKVLRTYNVLDMKNTTCQDLQIEVTVKGHVEYTMEANEDYEDYEYDELPAKDDPDAPLQPVTPLQLFEGRRNRRRREAPKVVEEQESRVHYTVCIWに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、HSCOC4_PEA_1_P42のアミノ酸1474〜1511に相当する配列WAPGAALGQGREGRTQAGAGLLEPAQAEPGRQLTRLHRを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列、CO4_HUMAN_V1のアミノ酸1474〜1503に相当し、またHSCOC4_PEA_1_P42のアミノ酸1512〜1541に相当するRNGKVGLSGMAIADVTLLSGFHALRADLEKに少なくとも90%相同である第三アミノ酸配列、およびHSCOC4_PEA_1_P42のアミノ酸1542〜1555に相当する配列VWSATQGNPLCPRY有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第四アミノ酸配列を含み、このとき前記第一アミノ酸配列、第二アミノ酸配列、第三配列および第四配列が連続して順番につながっている、HSCOC4_PEA_1_P42をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０２０４】
本発明の好ましい態様によって、HSCOC4_PEA_1_P42に対応する、配列WAPGAALGQGREGRTQAGAGLLEPAQAEPGRQLTRLHRをコ−ドする配列に対し少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるアミノ酸配列を含む、HSCOC4_PEA_1_P42の端部をコ−ドする単離されたポリペプチドが提供される。
【０２０５】
本発明の好ましい態様によって、HSCOC4_PEA_1_P42内の配列VWSATQGNPLCPRYに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む、HSCOC4_PEA_1_P42の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドが提供される。
【０２０６】
本発明の好ましい態様によって、TFF3_HUMANのアミノ酸1〜27に相当し、HUMTREFAC_PEA_2_P8のアミノ酸1〜27にも相当するMAARALCMLGLVLALLSSSSAEEYVGLに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびHUMTREFAC_PEA_2_P8のアミノ酸28〜41に相当する配列WKVHLPKGEGFSSGを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列を含み、このとき前記第一アミノ酸配列および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、HUMTREFAC_PEA_2_P8をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０２０７】
本発明の好ましい態様によって、HUMTREFAC_PEA_2_P8内の配列WKVHLPKGEGFSSGに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む、HUMTREFAC_PEA_2_P8の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドが提供される。
【０２０８】
本発明の好ましい態様によって、OSTP_HUMANのアミノ酸1〜58に相当し、またHUMOSTRO_PEA_1_PEA_1_P21のアミノ酸1〜58にも相当するMRIAVICFCLLGITCAIPVKQADSGSSEEKQLYNKYPDAVATWLNPDPSQKQNLLAPQに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびHUMOSTRO_PEA_1_PEA_1_P21のアミノ酸59〜64に相当する配列VFLNFSを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列を含み、このとき前記第一アミノ酸配列および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、HUMOSTRO_PEA_1_PEA_1_P21をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０２０９】
本発明の好ましい態様によって、HUMOSTRO_PEA_1_PEA_1_P21内の配列VFLNFSに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む、HUMOSTRO_PEA_1_PEA_1_P21の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドが提供される。
【０２１０】
本発明の好ましい態様によって、OSTP_HUMANのアミノ酸1〜31に相当し、またHUMOSTRO_PEA_1_PEA_1_P25のアミノ酸1〜31にも相当するMRIAVICFCLLGITCAIPVKQADSGSSEEKQに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびHUMOSTRO_PEA_1_PEA_1_P25のアミノ酸32〜32に相当する配列Hを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列を含み、このとき前記第一アミノ酸配列および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、HUMOSTRO_PEA_1_PEA_1_P25をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０２１１】
本発明の好ましい態様によって、OSTP_HUMANのアミノ酸1〜31に相当し、またHUMOSTRO_PEA_1_PEA_1_P30のアミノ酸1〜31にも相当するMRIAVICFCLLGITCAIPVKQADSGSSEEKQに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびHUMOSTRO_PEA_1_PEA_1_P30のアミノ酸32〜39に相当する配列VSIFYVFIを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列を含み、このとき前記第一アミノ酸配列および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、HUMOSTRO_PEA_1_PEA_1_P30をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０２１２】
本発明の好ましい態様によって、HUMOSTRO_PEA_1_PEA_1_P30内の配列VSIFYVFIに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む、HUMOSTRO_PEA_1_PEA_1_P30の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドが提供される。
【０２１３】
本発明の好ましい態様によって、CEA6_HUMANのアミノ酸1〜319に相当し、またT10888_PEA_1_P2のアミノ酸1〜319にも相当するMGPPSAPPCRLHVPWKEVLLTASLLTFWNPPTTAKLTIESTPFNVAEGKEVLLLAHNLPQNRIGYSWYKGERVDGNSLIVGYVIGTQQATPGPAYSGRETIYPNASLLIQNVTQNDTGFYTLQVIKSDLVNEEATGQFHVYPELPKPSISSNNSNPVEDKDAVAFTCEPEVQNTTYLWWVNGQSLPVSPRLQLSNGNMTLTLLSVKRNDAGSYECEIQNPASANRSDPVTLNVLYGPDVPTISPSKANYRPGENLNLSCHAASNPPAQYSWFINGTFQQSTQELFIPNITVNNSGSYMCQAHNSATGLNRTTVTMITVSに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびT10888_PEA_1_P2のアミノ酸320〜324に相当する配列DWTRPを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列を含み、このとき前記第一および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、T10888_PEA_1_P2をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０２１４】
本発明の好ましい態様によって、T10888_PEA_1_P2内の配列DWTRPに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む、T10888_PEA_1_P2の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドが提供される。
【０２１５】
本発明の好ましい態様によって、CEA6_HUMANのアミノ酸1〜234に相当し、またT10888_PEA_1_P4のアミノ酸1〜234にも相当するMGPPSAPPCRLHVPWKEVLLTASLLTFWNPPTTAKLTIESTPFNVAEGKEVLLLAHNLPQNRIGYSWYKGERVDGNSLIVGYVIGTQQATPGPAYSGRETIYPNASLLIQNVTQNDTGFYTLQVIKSDLVNEEATGQFHVYPELPKPSISSNNSNPVEDKDAVAFTCEPEVQNTTYLWWVNGQSLPVSPRLQLSNGNMTLTLLSVKRNDAGSYECEIQNPASANRSDPVTLNVLに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびT10888_PEA_1_P4のアミノ酸235〜256に相当する配列LLLSSQLWPPSASRLECWPGWLを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列を含み、このとき前記第一アミノ酸配列および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、T10888_PEA_1_P4をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０２１６】
本発明の好ましい態様によって、T10888_PEA_1_P4内の配列LLLSSQLWPPSASRLECWPGWLに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む、T10888_PEA_1_P4の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドが提供される。
【０２１７】
本発明の好ましい態様によって、Q13774のアミノ酸1〜234に相当し、またT10888_PEA_1_P4のアミノ酸1〜234にも相当するMGPPSAPPCRLHVPWKEVLLTASLLTFWNPPTTAKLTIESTPFNVAEGKEVLLLAHNLPQNRIGYSWYKGERVDGNSLIVGYVIGTQQATPGPAYSGRETIYPNASLLIQNVTQNDTGFYTLQVIKSDLVNEEATGQFHVYPELPKPSISSNNSNPVEDKDAVAFTCEPEVQNTTYLWWVNGQSLPVSPRLQLSNGNMTLTLLSVKRNDAGSYECEIQNPASANRSDPVTLNVLに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびT10888_PEA_1_P4のアミノ酸235〜256に相当する配列LLLSSQLWPPSASRLECWPGWLを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列を含み、このとき前記第一および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、T10888_PEA_1_P4をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０２１８】
本発明の好ましい態様によって、T10888_PEA_1_P4内の配列LLLSSQLWPPSASRLECWPGWLに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む、T10888_PEA_1_P4の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドが提供される。
【０２１９】
本発明の好ましい態様によって、CEA6_HUMANのアミノ酸1〜320に相当し、またT10888_PEA_1_P5のアミノ酸1〜320にも相当するMGPPSAPPCRLHVPWKEVLLTASLLTFWNPPTTAKLTIESTPFNVAEGKEVLLLAHNLPQNRIGYSWYKGERVDGNSLIVGYVIGTQQATPGPAYSGRETIYPNASLLIQNVTQNDTGFYTLQVIKSDLVNEEATGQFHVYPELPKPSISSNNSNPVEDKDAVAFTCEPEVQNTTYLWWVNGQSLPVSPRLQLSNGNMTLTLLSVKRNDAGSYECEIQNPASANRSDPVTLNVLYGPDVPTISPSKANYRPGENLNLSCHAASNPPAQYSWFINGTFQQSTQELFIPNITVNNSGSYMCQAHNSATGLNRTTVTMITVSGに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびT10888_PEA_1_P5のアミノ酸321〜390に相当する配列KWIHEALASHFQVESGSQRRARKKFSFPTCVQGAHANPKFSPEPSQFTSADSFPLVFLFFVVFCFLISHVを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列を含み、このとき前記第一および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、T10888_PEA_1_P5をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０２２０】
本発明の好ましい態様によって、T10888_PEA_1_P5内の配列KWIHEALASHFQVESGSQRRARKKFSFPTCVQGAHANPKFSPEPSQFTSADSFPLVFLFFVVFCFLISHVに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む、T10888_PEA_1_P5の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドが提供される。
【０２２１】
本発明の好ましい態様によって、CEA6_HUMANのアミノ酸1〜141に相当し、またT10888_PEA_1_P6のアミノ酸1〜141にも相当するMGPPSAPPCRLHVPWKEVLLTASLLTFWNPPTTAKLTIESTPFNVAEGKEVLLLAHNLPQNRIGYSWYKGERVDGNSLIVGYVIGTQQATPGPAYSGRETIYPNASLLIQNVTQNDTGFYTLQVIKSDLVNEEATGQFHVYに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびT10888_PEA_1_P6のアミノ酸142〜183に相当する配列REYFHMTSGCWGSVLLPTYGIVRPGLCLWPSLHYILYQGLDIを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列を含み、このとき前記第一アミノ酸配列および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、T10888_PEA_1_P6をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０２２２】
本発明の好ましい態様によって、T10888_PEA_1_P6内の配列REYFHMTSGCWGSVLLPTYGIVRPGLCLWPSLHYILYQGLDIに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む、T10888_PEA_1_P6の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドが提供される。
【０２２３】
本発明の好ましい態様によって、VTNC_HUMANのアミノ酸1〜276に相当し、またT39971_ P6のアミノ酸1〜276にも相当するMAPLRPLLILALLAWVALADQESCKGRCTEGFNVDKKCQCDELCSYYQSCCTDYTAECKPQVTRGDVFTMPEDEYTVYDDGEEKNNATVHEQVGGPSLTSDLQAQSKGNPEQTPVLKPEEEAPAPEVGASKPEGIDSRPETLHPGRPQPPAEEELCSGKPFDAFTDLKNGSLFAFRGQYCYELDEKAVRPGYPKLIRDVWGIEGPIDAAFTRINCQGKTYLFKGSQYWRFEDGVLDPDYPRNISDGFDGIPDNVDAALALPAHSYSGRERVYFFKGに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびT39971_P6のアミノ酸277〜283に相当する配列TQGVVGDを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列を含み、このとき前記第一および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、T39971_P6をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０２２４】
本発明の好ましい態様によって、T39971_P6内の配列TQGVVGDに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む、T39971_P6の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドが提供される。
【０２２５】
本発明の好ましい態様によって、VTNC_HUMANのアミノ酸1〜325に相当し、またT39971_ P9のアミノ酸1〜325にも相当するMAPLRPLLILALLAWVALADQESCKGRCTEGFNVDKKCQCDELCSYYQSCCTDYTAECKPQVTRGDVFTMPEDEYTVYDDGEEKNNATVHEQVGGPSLTSDLQAQSKGNPEQTPVLKPEEEAPAPEVGASKPEGIDSRPETLHPGRPQPPAEEELCSGKPFDAFTDLKNGSLFAFRGQYCYELDEKAVRPGYPKLIRDVWGIEGPIDAAFTRINCQGKTYLFKGSQYWRFEDGVLDPDYPRNISDGFDGIPDNVDAALALPAHSYSGRERVYFFKGKQYWEYQFQHQPSQEECEGSSLSAVFEHFAMMQRDSWEDIFELLFWGRTに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびVTNC_HUMANのアミノ酸357〜478に相当し、またT39971_P9のアミノ酸326〜447にも相当する配列SGMAPRPSLAKKQRFRHRNRKGYRSQRGHSRGRNQNSRRPSRATWLSLFSSEESNLGANNYDDYRMDWLVPATCEPIQSVFFFSGDKYYRVNLRTRRVDTVDPPYPRSIAQYWLGCPAPGHLを有するポリペプチドに少なくとも90%相同である第二アミノ酸配列を含み、このとき前記第一および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、T39971_P9をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０２２６】
本発明の好ましい態様によって、長さ「n」を有し、このときnは少なくとも約10アミノ酸長、要する場合は少なくとも約20アミノ酸長、好ましくは少なくとも約30アミノ酸長、より好ましくは少なくとも約40アミノ酸長、そして最も好ましくは少なくとも約50アミノ酸長であり、少なくとも二つのアミノ酸がTSを含むポリペプチドを含み、以下の構造を有するT39971_P9の端部をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される：アミノ酸番号325−xから325のいずれかより開始し：アミノ酸番号326+((n−2)−x)のいずれかで終止する配列であって、このときxは0〜n−2の範囲である。
【０２２７】
本発明の好ましい態様によって、VTNC_HUMANのアミノ酸1〜326に相当し、またT39971_ P11のアミノ酸1〜326にも相当するMAPLRPLLILALLAWVALADQESCKGRCTEGFNVDKKCQCDELCSYYQSCCTDYTAECKPQVTRGDVFTMPEDEYTVYDDGEEKNNATVHEQVGGPSLTSDLQAQSKGNPEQTPVLKPEEEAPAPEVGASKPEGIDSRPETLHPGRPQPPAEEELCSGKPFDAFTDLKNGSLFAFRGQYCYELDEKAVRPGYPKLIRDVWGIEGPIDAAFTRINCQGKTYLFKGSQYWRFEDGVLDPDYPRNISDGFDGIPDNVDAALALPAHSYSGRERVYFFKGKQYWEYQFQHQPSQEECEGSSLSAVFEHFAMMQRDSWEDIFELLFWGRTSに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびVTNC_HUMANのアミノ酸442〜478に相当し、またT39971_P11のアミノ酸327〜363にも相当する配列DKYYRVNLRTRRVDTVDPPYPRSIAQYWLGCPAPGHLを有するポリペプチドに少なくとも90%相同である第二アミノ酸配列を含み、このとき前記第一および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、T39971_P11をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０２２８】
本発明の好ましい態様によって、長さ「n」を有し、このときnは少なくとも約10アミノ酸長、要する場合は少なくとも約20アミノ酸長、好ましくは少なくとも約30アミノ酸長、より好ましくは少なくとも約40アミノ酸長、そして最も好ましくは少なくとも約50アミノ酸長であり、少なくとも二つのアミノ酸がSDを含むポリペプチドを含み、以下の構造を有するT39971_P11の端部をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される：アミノ酸番号326−xから326のいずれかより開始し：アミノ酸番号327+((n−2)−x)のいずれかで終止する配列であって、このときxは0〜n−2の範囲である。
【０２２９】
本発明の好ましい態様によって、Q9BSH7のアミノ酸1〜326に相当し、またT39971_ P11のアミノ酸1〜326にも相当するMAPLRPLLILALLAWVALADQESCKGRCTEGFNVDKKCQCDELCSYYQSCCTDYTAECKPQVTRGDVFTMPEDEYTVYDDGEEKNNATVHEQVGGPSLTSDLQAQSKGNPEQTPVLKPEEEAPAPEVGASKPEGIDSRPETLHPGRPQPPAEEELCSGKPFDAFTDLKNGSLFAFRGQYCYELDEKAVRPGYPKLIRDVWGIEGPIDAAFTRINCQGKTYLFKGSQYWRFEDGVLDPDYPRNISDGFDGIPDNVDAALALPAHSYSGRERVYFFKGKQYWEYQFQHQPSQEECEGSSLSAVFEHFAMMQRDSWEDIFELLFWGRTSに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびQ9BSH7のアミノ酸442〜478に相当し、またT39971_P11のアミノ酸327〜363にも相当する配列DKYYRVNLRTRRVDTVDPPYPRSIAQYWLGCPAPGHLを有するポリペプチドに少なくとも90%相同である第二アミノ酸配列を含み、このとき前記第一および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、T39971_P11をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０２３０】
本発明の好ましい態様によって、長さ「n」を有し、このときnは少なくとも約10アミノ酸長、要する場合は少なくとも約20アミノ酸長、好ましくは少なくとも約30アミノ酸長、より好ましくは少なくとも約40アミノ酸長、そして最も好ましくは少なくとも約50アミノ酸長であり、少なくとも二つのアミノ酸がSDを含むポリペプチドを含み、以下の構造を有するT39971_P11の端部をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される：アミノ酸番号326−xから326のいずれかより開始し：アミノ酸番号327+((n−2)−x)のいずれかで終止する配列であって、このときxは0〜n−2の範囲である。
【０２３１】
本発明の好ましい態様によって、VTNC_HUMANのアミノ酸1〜223に相当し、またT39971_ P12のアミノ酸1〜223にも相当するMAPLRPLLILALLAWVALADQESCKGRCTEGFNVDKKCQCDELCSYYQSCCTDYTAECKPQVTRGDVFTMPEDEYTVYDDGEEKNNATVHEQVGGPSLTSDLQAQSKGNPEQTPVLKPEEEAPAPEVGASKPEGIDSRPETLHPGRPQPPAEEELCSGKPFDAFTDLKNGSLFAFRGQYCYELDEKAVRPGYPKLIRDVWGIEGPIDAAFTRINCQGKTYLFKに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびT39971_P12のアミノ酸224〜238に相当する配列VPGAVGQGRKHLGRVを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列を含み、このとき前記第一および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、T39971_P12をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０２３２】
本発明の好ましい態様によって、T39971_P12内の配列VPGAVGQGRKHLGRVに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む、T39971_P12の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドが提供される。
【０２３３】
本発明の好ましい態様によって、Q9BSH7のアミノ酸1〜223に相当し、またT39971_ P12のアミノ酸1〜223にも相当するMAPLRPLLILALLAWVALADQESCKGRCTEGFNVDKKCQCDELCSYYQSCCTDYTAECKPQVTRGDVFTMPEDEYTVYDDGEEKNNATVHEQVGGPSLTSDLQAQSKGNPEQTPVLKPEEEAPAPEVGASKPEGIDSRPETLHPGRPQPPAEEELCSGKPFDAFTDLKNGSLFAFRGQYCYELDEKAVRPGYPKLIRDVWGIEGPIDAAFTRINCQGKTYLFKに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびT39971_P12のアミノ酸224〜238に相当する配列VPGAVGQGRKHLGRVを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列を含み、このとき前記第一および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、T39971_P12をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０２３４】
本発明の好ましい態様によって、T39971_P12内の配列VPGAVGQGRKHLGRVに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む、T39971_P12の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドが提供される。
【０２３５】
本発明の好ましい態様によって、SUL1_HUMANのアミノ酸1〜761に相当し、またZ21368_PEA_1_P2のアミノ酸1〜761にも相当するMKYSCCALVLAVLGTELLGSLCSTVRSPRFRGRIQQERKNIRPNIILVLTDDQDVELGSLQVMNKTRKIMEHGGATFINAFVTTPMCCPSRSSMLTGKYVHNHNVYTNNENCSSPSWQAMHEPRTFAVYLNNTGYRTAFFGKYLNEYNGSYIPPGWREWLGLIKNSRFYNYTVCRNGIKEKHGFDYAKDYFTDLITNESINYFKMSKRMYPHRPVMMVISHAAPHGPEDSAPQFSKLYPNASQHITPSYNYAPNMDKHWIMQYTGPMLPIHMEFTNILQRKRLQTLMSVDDSVERLYNMLVETGELENTYIIYTADHGYHIGQFGLVKGKSMPYDFDIRVPFFIRGPSVEPGSIVPQIVLNIDLAPTILDIAGLDTPPDVDGKSVLKLLDPEKPGNRFRTNKKAKIWRDTFLVERGKFLRKKEESSKNIQQSNHLPKYERVKELCQQARYQTACEQPGQKWQCIEDTSGKLRIHKCKGPSDLLTVRQSTRNLYARGFHDKDKECSCRESGYRASRSQRKSQRQFLRNQGTPKYKPRFVHTRQTRSLSVEFEGEIYDINLEEEEELQVLQPRNIAKRHDEGHKGPRDLQASSGGNRGRMLADSSNAVGPPTTVRVTHKCFILPNDSIHCERELYQSARAWKDHKAYIDKEIEALQDKIKNLREVRGHLKRRKPEECSCSKQSYYNKEKGVKKQEKLKSHLHPFKEAAQEVDSKLQLFKENNRRRKKERKEKRRQRKGEECSLPGLTCFTHDNNHWQTAPFWNに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびZ21368_PEA_1_P2のアミノ酸762〜790に相当する配列PHKYSAHGRTRHFESATRTTNGAQKLSRIを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列を含み、このとき前記第一および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、Z21368_PEA_1_P2をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０２３６】
本発明の好ましい態様によって、Z21368_PEA_1_P2内の配列PHKYSAHGRTRHFESATRTTNGAQKLSRIに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む、Z21368_PEA_1_P2の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドが提供される。
【０２３７】
本発明の好ましい態様によって、Q7Z2W2のアミノ酸1〜57に相当し、またZ21368_PEA_1_P5のアミノ酸1〜57にも相当するMKYSCCALVLAVLGTELLGSLCSTVRSPRFRGRIQQERKNIRPNIILVLTDDQDVELに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、Aを含む第二架橋アミノ酸配列、およびQ7Z2W2のアミノ酸139〜871に相当し、またZ21368_PEA_1_P5のアミノ酸139〜871にも相当するFFGKYLNEYNGSYIPPGWREWLGLIKNSRFYNYTVCRNGIKEKHGFDYAKDYFTDLITNESINYFKMSKRMYPHRPVMMVISHAAPHGPEDSAPQFSKLYPNASQHITPSYNYAPNMDKHWIMQYTGPMLPIHMEFTNILQRKRLQTLMSVDDSVERLYNMLVETGELENTYIIYTADHGYHIGQFGLVKGKSMPYDFDIRVPFFIRGPSVEPGSIVPQIVLNIDLAPTILDIAGLDTPPDVDGKSVLKLLDPEKPGNRFRTNKKAKIWRDTFLVERGKFLRKKEESSKNIQQSNHLPKYERVKELCQQARYQTACEQPGQKWQCIEDTSGKLRIHKCKGPSDLLTVRQSTRNLYARGFHDKDKECSCRESGYRASRSQRKSQRQFLRNQGTPKYKPRFVHTRQTRSLSVEFEGEIYDINLEEEEELQVLQPRNIAKRHDEGHKGPRDLQASSGGNRGRMLADSSNAVGPPTTVRVTHKCFILPNDSIHCERELYQSARAWKDHKAYIDKEIEALQDKIKNLREVRGHLKRRKPEECSCSKQSYYNKEKGVKKQEKLKSHLHPFKEAAQEVDSKLQLFKENNRRRKKERKEKRRQRKGEECSLPGLTCFTHDNNHWQTAPFWNLGSFCACTSSNNNTYWCLRTVNETHNFLFCEFATGFLEYFDMNTDPYQLTNTVHTVERGILNQLHVQLMELRSCQGYKQCNPRPKNLDVGNKDGGSYDLHRGQLWDGWEGに少なくとも90%相同である第三アミノ酸配列を含み、このとき前記第一、第二、および第三アミノ酸配列は連続して順番につながっている、Z21368_PEA_1_P5をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０２３８】
本発明の好ましい態様によって、長さ「n」を有し、このときnは少なくとも約10アミノ酸長、要する場合は少なくとも約20アミノ酸長、好ましくは少なくとも約30アミノ酸長、より好ましくは少なくとも約40アミノ酸長、そして最も好ましくは少なくとも約50アミノ酸長であり、少なくとも三つのアミノ酸がKAFを含むポリペプチドを含み、以下の構造を有するZ21368_PEA_1_P5の端部をコ−ドする単離されたポリペプチドが提供される（Z21368_PEA_1_P5に従った番号付け）：アミノ酸番号57−xから57のいずれかより開始し：アミノ酸番号59+((n−2)−x)のいずれかで終止する配列であって、このときxは0〜n−2の範囲である。
【０２３９】
本発明の好ましい態様によって、Z21368_PEA_1_P5のアミノ酸1〜751に対応する配列MKYSCCALVLAVLGTELLGSLCSTVRSPRFRGRIQQERKNIRPNIILVLTDDQDVELAFFGKYLNEYNGSYIPPGWREWLGLIKNSRFYNYTVCRNGIKEKHGFDYAKDYFTDLITNESINYFKMSKRMYPHRPVMMVISHAAPHGPEDSAPQFSKLYPNASQHITPSYNYAPNMDKHWIMQYTGPMLPIHMEFTNILQRKRLQTLMSVDDSVERLYNMLVETGELENTYIIYTADHGYHIGQFGLVKGKSMPYDFDIRVPFFIRGPSVEPGSIVPQIVLNIDLAPTILDIAGLDTPPDVDGKSVLKLLDPEKPGNRFRTNKKAKIWRDTFLVERGKFLRKKEESSKNIQQSNHLPKYERVKELCQQARYQTACEQPGQKWQCIEDTSGKLRIHKCKGPSDLLTVRQSTRNLYARGFHDKDKECSCRESGYRASRSQRKSQRQFLRNQGTPKYKPRFVHTRQTRSLSVEFEGEIYDINLEEEEELQVLQPRNIAKRHDEGHKGPRDLQASSGGNRGRMLADSSNAVGPPTTVRVTHKCFILPNDSIHCERELYQSARAWKDHKAYIDKEIEALQDKIKNLREVRGHLKRRKPEECSCSKQSYYNKEKGVKKQEKLKSHLHPFKEAAQEVDSKLQLFKENNRRRKKERKEKRRQRKGEECSLPGLTCFTHDNNHWQTAPFWNLGSFCACTSSNNNTYWCLRTVNETHNFLFCEFATGFLEYFDMNTDPYQLTNTVHTVERGILNQLHVQLMEを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第一アミノ酸配列、およびAAH12997のアミノ酸1〜40に相当し、またZ21368_PEA_1_P5のアミノ酸752〜791にも相当するLRSCQGYKQCNPRPKNLDVGNKDGGSYDLHRGQLWDGWEGに少なくとも90%相同である第二アミノ酸配列を含み、このとき前記第一および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、Z21368_PEA_1_P5をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０２４０】
本発明の好ましい態様によって、Z21368_PEA_1_P5の配列MKYSCCALVLAVLGTELLGSLCSTVRSPRFRGRIQQERKNIRPNIILVLTDDQDVELAFFGKYLNEYNGSYIPPGWREWLGLIKNSRFYNYTVCRNGIKEKHGFDYAKDYFTDLITNESINYFKMSKRMYPHRPVMMVISHAAPHGPEDSAPQFSKLYPNASQHITPSYNYAPNMDKHWIMQYTGPMLPIHMEFTNILQRKRLQTLMSVDDSVERLYNMLVETGELENTYIIYTADHGYHIGQFGLVKGKSMPYDFDIRVPFFIRGPSVEPGSIVPQIVLNIDLAPTILDIAGLDTPPDVDGKSVLKLLDPEKPGNRFRTNKKAKIWRDTFLVERGKFLRKKEESSKNIQQSNHLPKYERVKELCQQARYQTACEQPGQKWQCIEDTSGKLRIHKCKGPSDLLTVRQSTRNLYARGFHDKDKECSCRESGYRASRSQRKSQRQFLRNQGTPKYKPRFVHTRQTRSLSVEFEGEIYDINLEEEEELQVLQPRNIAKRHDEGHKGPRDLQASSGGNRGRMLADSSNAVGPPTTVRVTHKCFILPNDSIHCERELYQSARAWKDHKAYIDKEIEALQDKIKNLREVRGHLKRRKPEECSCSKQSYYNKEKGVKKQEKLKSHLHPFKEAAQEVDSKLQLFKENNRRRKKERKEKRRQRKGEECSLPGLTCFTHDNNHWQTAPFWNLGSFCACTSSNNNTYWCLRTVNETHNFLFCEFATGFLEYFDMNTDPYQLTNTVHTVERGILNQLHVQLMEに少なくとも70%、要する場合には少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む、Z21368_PEA_1_P5の頭部をコ−ドする単離されたポリペプチドが提供される。
【０２４１】
本発明の好ましい態様によって、SUL1_HUMANのアミノ酸1〜57に相当し、またZ21368_PEA_1_P5のアミノ酸1〜57にも相当するMKYSCCALVLAVLGTELLGSLCSTVRSPRFRGRIQQERKNIRPNIILVLTDDQDVELに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、SUL1_HUMANのアミノ酸138〜871に相当し、またZ21368_PEA_1_P5のアミノ酸58〜791にも相当するAFFGKYLNEYNGSYIPPGWREWLGLIKNSRFYNYTVCRNGIKEKHGFDYAKDYFTDLITNESINYFKMSKRMYPHRPVMMVISHAAPHGPEDSAPQFSKLYPNASQHITPSYNYAPNMDKHWIMQYTGPMLPIHMEFTNILQRKRLQTLMSVDDSVERLYNMLVETGELENTYIIYTADHGYHIGQFGLVKGKSMPYDFDIRVPFFIRGPSVEPGSIVPQIVLNIDLAPTILDIAGLDTPPDVDGKSVLKLLDPEKPGNRFRTNKKAKIWRDTFLVERGKFLRKKEESSKNIQQSNHLPKYERVKELCQQARYQTACEQPGQKWQCIEDTSGKLRIHKCKGPSDLLTVRQSTRNLYARGFHDKDKECSCRESGYRASRSQRKSQRQFLRNQGTPKYKPRFVHTRQTRSLSVEFEGEIYDINLEEEEELQVLQPRNIAKRHDEGHKGPRDLQASSGGNRGRMLADSSNAVGPPTTVRVTHKCFILPNDSIHCERELYQSARAWKDHKAYIDKEIEALQDKIKNLREVRGHLKRRKPEECSCSKQSYYNKEKGVKKQEKLKSHLHPFKEAAQEVDSKLQLFKENNRRRKKERKEKRRQRKGEECSLPGLTCFTHDNNHWQTAPFWNLGSFCACTSSNNNTYWCLRTVNETHNFLFCEFATGFLEYFDMNTDPYQLTNTVHTVERGILNQLHVQLMELRSCQGYKQCNPRPKNLDVGNKDGGSYDLHRGQLWDGWEGに少なくとも90%相同である第二アミノ酸配列を含む、Z21368_PEA_1_P5をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０２４２】
本発明の好ましい態様によって、長さ「n」を有し、このときnは少なくとも約10アミノ酸長、要する場合は少なくとも約20アミノ酸長、好ましくは少なくとも約30アミノ酸長、より好ましくは少なくとも約40アミノ酸長、そして最も好ましくは少なくとも約50アミノ酸長であり、少なくとも二つのアミノ酸がLAを含むポリペプチドを含み、以下の構造を有するZ21368_PEA_1_P5の端部をコ−ドする単離されたポリペプチドが提供される（Z21368_PEA_1_P5に従った番号付け）：アミノ酸番号57−xから57のいずれかより開始し：アミノ酸番号58+((n−2)−x)のいずれかで終止する配列であって、このときxは0〜n−2の範囲である。
【０２４３】
本発明の好ましい態様によって、SUL1_HUMANのアミノ酸1〜416に相当し、またZ21368_PEA_1_P15のアミノ酸1〜416にも相当するMKYSCCALVLAVLGTELLGSLCSTVRSPRFRGRIQQERKNIRPNIILVLTDDQDVELGSLQVMNKTRKIMEHGGATFINAFVTTPMCCPSRSSMLTGKYVHNHNVYTNNENCSSPSWQAMHEPRTFAVYLNNTGYRTAFFGKYLNEYNGSYIPPGWREWLGLIKNSRFYNYTVCRNGIKEKHGFDYAKDYFTDLITNESINYFKMSKRMYPHRPVMMVISHAAPHGPEDSAPQFSKLYPNASQHITPSYNYAPNMDKHWIMQYTGPMLPIHMEFTNILQRKRLQTLMSVDDSVERLYNMLVETGELENTYIIYTADHGYHIGQFGLVKGKSMPYDFDIRVPFFIRGPSVEPGSIVPQIVLNIDLAPTILDIAGLDTPPDVDGKSVLKLLDPEKPGNRFRTNKKAKIWRDTFLVERGに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列を含む、Z21368_PEA_1_P15をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０２４４】
本発明の好ましい態様によって、SUL1_HUMANのアミノ酸1〜397に相当し、またZ21368_PEA_1_P16のアミノ酸1〜397にも相当するMKYSCCALVLAVLGTELLGSLCSTVRSPRFRGRIQQERKNIRPNIILVLTDDQDVELGSLQVMNKTRKIMEHGGATFINAFVTTPMCCPSRSSMLTGKYVHNHNVYTNNENCSSPSWQAMHEPRTFAVYLNNTGYRTAFFGKYLNEYNGSYIPPGWREWLGLIKNSRFYNYTVCRNGIKEKHGFDYAKDYFTDLITNESINYFKMSKRMYPHRPVMMVISHAAPHGPEDSAPQFSKLYPNASQHITPSYNYAPNMDKHWIMQYTGPMLPIHMEFTNILQRKRLQTLMSVDDSVERLYNMLVETGELENTYIIYTADHGYHIGQFGLVKGKSMPYDFDIRVPFFIRGPSVEPGSIVPQIVLNIDLAPTILDIAGLDTPPDVDGKSVLKLLDPEKPGNRに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびZ21368_PEA_1_P16のアミノ酸398〜410に相当する配列CVIVPPLSQPQIHを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列を含み、このとき前記第一および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、Z21368_PEA_1_P16をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０２４５】
本発明の好ましい態様によって、Z21368_PEA_1_P16内の配列CVIVPPLSQPQIHに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む、Z21368_PEA_1_P16の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドが提供される。
【０２４６】
本発明の好ましい態様によって、SUL1_HUMANのアミノ酸1〜188に相当し、またZ21368_PEA_1_P22のアミノ酸1〜188にも相当するMKYSCCALVLAVLGTELLGSLCSTVRSPRFRGRIQQERKNIRPNIILVLTDDQDVELGSLQVMNKTRKIMEHGGATFINAFVTTPMCCPSRSSMLTGKYVHNHNVYTNNENCSSPSWQAMHEPRTFAVYLNNTGYRTAFFGKYLNEYNGSYIPPGWREWLGLIKNSRFYNYTVCRNGIKEKHGFDYAKに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびZ21368_PEA_1_P22のアミノ酸189〜210に相当する配列ARYDGDQPRCAPRPRGLSPTVFを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列を含み、このとき前記第一および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、Z21368_PEA_1_P22をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０２４７】
本発明の好ましい態様によって、Z21368_PEA_1_P22内の配列ARYDGDQPRCAPRPRGLSPTVFに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む、Z21368_PEA_1_P22の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドが提供される。  
【０２４８】
本発明の好ましい態様によって、Q7Z2W2のアミノ酸1〜137に相当し、またZ21368_PEA_1_P23のアミノ酸1〜137にも相当するMKYSCCALVLAVLGTELLGSLCSTVRSPRFRGRIQQERKNIRPNIILVLTDDQDVELGSLQVMNKTRKIMEHGGATFINAFVTTPMCCPSRSSMLTGKYVHNHNVYTNNENCSSPSWQAMHEPRTFAVYLNNTGYRTに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびZ21368_PEA_1_P23のアミノ酸138〜145に相当する配列GLLHRLNHを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列を含み、このとき前記第一および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、Z21368_PEA_1_P23をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０２４９】
本発明の好ましい態様によって、Z21368_PEA_1_P23内の配列GLLHRLNHに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む、Z21368_PEA_1_P23の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドが提供される。
【０２５０】
本発明の好ましい態様によって、SUL1_HUMANのアミノ酸1〜137に相当し、またZ21368_PEA_1_P23のアミノ酸1〜137にも相当するMKYSCCALVLAVLGTELLGSLCSTVRSPRFRGRIQQERKNIRPNIILVLTDDQDVELGSLQVMNKTRKIMEHGGATFINAFVTTPMCCPSRSSMLTGKYVHNHNVYTNNENCSSPSWQAMHEPRTFAVYLNNTGYRTに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびZ21368_PEA_1_P23のアミノ酸138〜145に相当する配列GLLHRLNHを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列を含み、このとき前記第一および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、Z21368_PEA_1_P23をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０２５１】
本発明の好ましい態様によって、Z21368_PEA_1_P23内の配列GLLHRLNHに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む、Z21368_PEA_1_P23の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドが提供される。
【０２５２】
本発明の好ましい態様によって、GILT_HUMANのアミノ酸12〜55に相当し、またT59832_P5のアミノ酸1〜44にも相当するMTLSPLLLFLPPLLLLLDVPTAAVQASPLQALDFFGNGPPVNYKに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびT59832_P5のアミノ酸45〜189に相当する配列VGTATGRAGWREQAPCRGTRLLLSPQTSQGKTRAPRGRCPCRVPGKTLFSSRRCGHTPSVPFRFRIPHLRGAAASTRLVPPKGSMSAYCVLLGQELGSPFVAQGTSSAAGQGPPACILAATLDAFIPARAGLACLWDLLGRCPRGを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列を含み、このとき前記第一および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、T59832_P5をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０２５３】
本発明の好ましい態様によって、T59832_P5内の配列VGTATGRAGWREQAPCRGTRLLLSPQTSQGKTRAPRGRCPCRVPGKTLFSSRRCGHTPSVPFRFRIPHLRGAAASTRLVPPKGSMSAYCVLLGQELGSPFVAQGTSSAAGQGPPACILAATLDAFIPARAGLACLWDLLGRCPRGに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む、T59832_P5の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドが提供される。
【０２５４】
本発明の好ましい態様によって、GILT_HUMANのアミノ酸12〜223に相当し、またT59832_P7のアミノ酸1〜212にも相当するMTLSPLLLFLPPLLLLLDVPTAAVQASPLQALDFFGNGPPVNYKTGNLYLRGPLKKSNAPLVNVTLYYEALCGGCRAFLIRELFPTWLLVMEILNVTLVPYGNAQEQNVSGRWEFKCQHGEEECKFNKVEACVLDELDMELAFLTIVCMEEFEDMERSLPLCLQLYAPGLSPDTIMECAMGDRGMQLMHANAQRTDALQPPHEYVPWVTVNGに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびT59832_P7のアミノ酸213〜238に相当する配列VRIFLALSLTLIVPWSQGWTRQRDQRを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列を含み、このとき前記第一および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、T59832_P7をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０２５５】
本発明の好ましい態様によって、T59832_P7内の配列VRIFLALSLTLIVPWSQGWTRQRDQRに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む、T59832_P7の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドが提供される。
【０２５６】
本発明の好ましい態様によって、BAC98466のアミノ酸1〜212に相当し、またT59832_P7のアミノ酸1〜212にも相当するMTLSPLLLFLPPLLLLLDVPTAAVQASPLQALDFFGNGPPVNYKTGNLYLRGPLKKSNAPLVNVTLYYEALCGGCRAFLIRELFPTWLLVMEILNVTLVPYGNAQEQNVSGRWEFKCQHGEEECKFNKVEACVLDELDMELAFLTIVCMEEFEDMERSLPLCLQLYAPGLSPDTIMECAMGDRGMQLMHANAQRTDALQPPHEYVPWVTVNGに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびT59832_P7のアミノ酸213〜238に相当する配列VRIFLALSLTLIVPWSQGWTRQRDQRを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列を含み、このとき前記第一および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、T59832_P7をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０２５７】
本発明の好ましい態様によって、T59832_P7内の配列VRIFLALSLTLIVPWSQGWTRQRDQRに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む、T59832_P7の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドが提供される。
【０２５８】
本発明の好ましい態様によって、T59832_P7のアミノ酸1〜90にも相当する配列MTLSPLLLFLPPLLLLLDVPTAAVQASPLQALDFFGNGPPVNYKTGNLYLRGPLKKSNAPLVNVTLYYEALCGGCRAFLIRELFPTWLLVを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第一アミノ酸配列、およびBAC85622のアミノ酸1〜148に相当し、またT59832__P7のアミノ酸91〜238にも相当するMEILNVTLVPYGNAQEQNVSGRWEFKCQHGEEECKFNKVEACVLDELDMELAFLTIVCMEEFEDMERSLPLCLQLYAPGLSPDTIMECAMGDRGMQLMHANAQRTDALQPPHEYVPWVTVNGVRIFLALSLTLIVPWSQGWTRQRDQRに少なくとも90%相同である第二アミノ酸配列を含み、このとき前記第一および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、T59832_P7をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０２５９】
本発明の好ましい態様によって、T59832_P7の配列MTLSPLLLFLPPLLLLLDVPTAAVQASPLQALDFFGNGPPVNYKTGNLYLRGPLKKSNAPLVNVTLYYEALCGGCRAFLIRELFPTWLLVに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む、T59832_P7の頭部をコ−ドする単離されたポリペプチドが提供される。
【０２６０】
本発明の好ましい態様によって、Q8WU77のアミノ酸1〜212に相当し、またT59832_P7のアミノ酸1〜212にも相当するMTLSPLLLFLPPLLLLLDVPTAAVQASPLQALDFFGNGPPVNYKTGNLYLRGPLKKSNAPLVNVTLYYEALCGGCRAFLIRELFPTWLLVMEILNVTLVPYGNAQEQNVSGRWEFKCQHGEEECKFNKVEACVLDELDMELAFLTIVCMEEFEDMERSLPLCLQLYAPGLSPDTIMECAMGDRGMQLMHANAQRTDALQPPHEYVPWVTVNGに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびT59832_P7のアミノ酸213〜238に相当する配列VRIFLALSLTLIVPWSQGWTRQRDQRを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列を含み、このとき前記第一および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、T59832_P7をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０２６１】
本発明の好ましい態様によって、T59832_P7内の配列VRIFLALSLTLIVPWSQGWTRQRDQRに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む、T59832_P7の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドが提供される。
【０２６２】
本発明の好ましい態様によって、GILT_HUMANのアミノ酸12〜214に相当し、またT59832_P9のアミノ酸1〜203にも相当するMTLSPLLLFLPPLLLLLDVPTAAVQASPLQALDFFGNGPPVNYKTGNLYLRGPLKKSNAPLVNVTLYYEALCGGCRAFLIRELFPTWLLVMEILNVTLVPYGNAQEQNVSGRWEFKCQHGEEECKFNKVEACVLDELDMELAFLTIVCMEEFEDMERSLPLCLQLYAPGLSPDTIMECAMGDRGMQLMHANAQRTDALQPPHEに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびT59832_P9のアミノ酸204〜244に相当する配列NPWKIRPSSLPLSASCTRARSRMSALPQPAPSGVFASSDGRを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列を含み、このとき前記第一および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、T59832_P9をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０２６３】
本発明の好ましい態様によって、T59832_P9内の配列NPWKIRPSSLPLSASCTRARSRMSALPQPAPSGVFASSDGRに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む、T59832_P9の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドが提供される。
【０２６４】
本発明の好ましい態様によって、BAC98466のアミノ酸1〜203に相当し、またT59832_P9のアミノ酸1〜203にも相当するMTLSPLLLFLPPLLLLLDVPTAAVQASPLQALDFFGNGPPVNYKTGNLYLRGPLKKSNAPLVNVTLYYEALCGGCRAFLIRELFPTWLLVMEILNVTLVPYGNAQEQNVSGRWEFKCQHGEEECKFNKVEACVLDELDMELAFLTIVCMEEFEDMERSLPLCLQLYAPGLSPDTIMECAMGDRGMQLMHANAQRTDALQPPHEに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびT59832_P9のアミノ酸204〜244に相当する配列NPWKIRPSSLPLSASCTRARSRMSALPQPAPSGVFASSDGRを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列を含み、このとき前記第一および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、T59832_P9をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０２６５】
本発明の好ましい態様によって、T59832_P9内の配列NPWKIRPSSLPLSASCTRARSRMSALPQPAPSGVFASSDGRに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む、T59832_P9の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドが提供される。
【０２６６】
本発明の好ましい態様によって、T59832_P9のアミノ酸1〜90にも相当する配列MTLSPLLLFLPPLLLLLDVPTAAVQASPLQALDFFGNGPPVNYKTGNLYLRGPLKKSNAPLVNVTLYYEALCGGCRAFLIRELFPTWLLVを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第一アミノ酸配列、BAC85622のアミノ酸1〜113に相当し、またT59832_P9のアミノ酸91〜203にも相当するMEILNVTLVPYGNAQEQNVSGRWEFKCQHGEEECKFNKVEACVLDELDMELAFLTIVCMEEFEDMERSLPLCLQLYAPGLSPDTIMECAMGDRGMQLMHANAQRTDALQPPHEに少なくとも90%相同である第二アミノ酸配列、およびT59832のアミノ酸204〜244に相当する配列NPWKIRPSSLPLSASCTRARSRMSALPQPAPSGVFASSDGRを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第三アミノ酸配列を含み、このとき前記第一、第二および第三アミノ酸配列は連続して順番につながっている、T59832_P9をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０２６７】
本発明の好ましい態様によって、T59832_P9の配列MTLSPLLLFLPPLLLLLDVPTAAVQASPLQALDFFGNGPPVNYKTGNLYLRGPLKKSNAPLVNVTLYEEALCGGCRAFLIRELFPTWLLVに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む、T59832_P9の頭部をコ−ドする単離されたポリペプチドが提供される。
【０２６８】
本発明の好ましい態様によって、T59832_P9の配列NPWKIRPSSLPLSASCTRARSRMSALPQPAPSGVFASSDGRに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む、T59832_P9の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドが提供される。
【０２６９】
本発明の好ましい態様によって、Q8WU77のアミノ酸1〜203に相当し、またT59832_P9のアミノ酸1〜203にも相当するMTLSPLLLFLPPLLLLLDVPTAAVQASPLQALDFFGNGPPVNYKTGNLYLRGPLKKSNAPLVNVTLYYEALCGGCRAFLIRELFPTWLLVMEILNVTLVPYGNAQEQNVSGRWEFKCQHGEEECKFNKVEACVLDELDMELAFLTIVCMEEFEDMERSLPLCLQLYAPGLSPDTIMECAMGDRGMQLMHANAQRTDALQPPHEに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびT59832_P9のアミノ酸204〜244に相当する配列NPWKIRPSSLPLSASCTRARSRMSALPQPAPSGVFASSDGRを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列を含み、このとき前記第一および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、T59832_P9をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０２７０】
本発明の好ましい態様によって、T59832_P9内の配列NPWKIRPSSLPLSASCTRARSRMSALPQPAPSGVFASSDGRに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む、T59832_P9の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドが提供される。
【０２７１】
本発明の好ましい態様によって、GILT_HUMANのアミノ酸12〜141に相当し、またT59832_P12のアミノ酸1〜130にも相当するMTLSPLLLFLPPLLLLLDVPTAAVQASPLQALDFFGNGPPVNYKTGNLYLRGPLKKSNAPLVNVTLYYEALCGGCRAFLIRELFPTWLLVMEILNVTLVPYGNAQEQNVSGRWEFKCQHGEEECKFNKVEに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびGILT_HUMANのアミノ酸173〜261に相当し、またT59832_P12のアミノ酸131〜219にも相当するCLQLYAPGLSPDTIMECAMGDRGMQLMHANAQRTDALQPPHEYVPWVTVNGKPLEDQTQLLTLVCQLYQGKKPDVCPSSTSSLRSVCFKに少なくとも90%相同である第二アミノ酸配列を含み、このとき前記第一および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、T59832_P12をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０２７２】
本発明の好ましい態様によって、長さ「n」を有し、このときnは少なくとも約10アミノ酸長、要する場合は少なくとも約20アミノ酸長、好ましくは少なくとも約30アミノ酸長、より好ましくは少なくとも約40アミノ酸長、そして最も好ましくは少なくとも約50アミノ酸長であり、少なくとも二つのアミノ酸がECを含むポリペプチドを含み、以下の構造を有するT59832_P12の縁部をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される：アミノ酸番号130−xから130のいずれかより開始し：アミノ酸番号131+((n−2)−x)のいずれかで終止する配列であって、このときxは0〜n−2の範囲である。
【０２７３】
本発明の好ましい態様によって、T59832_P12のアミノ酸1〜90にも相当する配列MTLSPLLLFLPPLLLLLDVPTAAVQASPLQALDFFGNGPPVNYKTGNLYLRGPLKKSNAPLVNVTLYYEALCGGCRAFLIRELFPTWLLVを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第一アミノ酸配列、BAC85622のアミノ酸1〜40に相当し、またT59832_P12のアミノ酸91〜130にも相当するMEILNVTLVPYGNAQEQNVSGRWEFKCQHGEEECKFNKVEに少なくとも90%相同である第二アミノ酸配列、BAC8562のアミノ酸72〜122に相当し、またT59832_P12のアミノ酸131〜181にも相当するCLQLYAPGLSPDTIMECAMGDRGMQLMHANAQRTDALQPPHEYVPWVTVNGに少なくとも90%相同である第三アミノ酸配列、およびT59832_P12のアミノ酸182〜219に相当する配列KPLEDQTQLLTLVCQLYQGKKPDVCPSSTSSLRSVCFKを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第四アミノ酸配列を含み、このとき前記第一、第二、第三および第四アミノ酸配列は連続して順番につながっている、T59832_P12をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０２７４】
本発明の好ましい態様によって、T59832_P12の配列MTLSPLLLFLPPLLLLLDVPTAAVQASPLQALDFFGNGPPVNYKTGNLYLRGPLKKSNAPLVNVTLYYEALCGGCRAFLIRELFPTWLLVに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む、T59832_P12の頭部をコ−ドする単離されたポリペプチドが提供される。
【０２７５】
本発明の好ましい態様によって、長さ「n」を有し、このときnは少なくとも約10アミノ酸長、要する場合は少なくとも約20アミノ酸長、好ましくは少なくとも約30アミノ酸長、より好ましくは少なくとも約40アミノ酸長、そして最も好ましくは少なくとも約50アミノ酸長であり、少なくとも二つのアミノ酸がECを含むポリペプチドを含み、以下の構造を有するT59832_P12の縁部をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される：アミノ酸番号130−xから130のいずれかより開始し：アミノ酸番号131+((n−2)−x)のいずれかで終止する配列であって、このときxは0〜n−2の範囲である。
【０２７６】
本発明の好ましい態様によって、T59832_P12内の配列KPLEDQTQLLTLVCQLYQGKKPDVCPSSTSSLRSVCFKに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む、T59832_P12の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドが提供される。
【０２７７】
本発明の好ましい態様によって、Q8WU77のアミノ酸1〜130に相当し、またT59832_P12のアミノ酸1〜130にも相当するMTLSPLLLFLPPLLLLLDVPTAAVQASPLQALDFFGNGPPVNYKTGNLYLRGPLKKSNAPLVNVTLYYEALCGGCRAFLIRELFPTWLLVMEILNVTLVPYGNAQEQNVSGRWEFKCQHGEEECKFNKVEに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびW8WU77のアミノ酸162〜250に相当し、またT59832_P12のアミノ酸131〜219にも相当するCLQLYAPGLSPDTIMECAMGDRGMQLMHANAQRTDALQPPHEYVPWVTVNGKPLEDQTQLLTLVCQLYQGKKPDVCPSSTSSLRSVCFKに少なくとも90%相同である第二アミノ酸配列を含み、このとき前記第一および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、T59832_P12をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０２７８】
本発明の好ましい態様によって、長さ「n」を有し、このときnは少なくとも約10アミノ酸長、要する場合は少なくとも約20アミノ酸長、好ましくは少なくとも約30アミノ酸長、より好ましくは少なくとも約40アミノ酸長、そして最も好ましくは少なくとも約50アミノ酸長であり、少なくとも二つのアミノ酸がECを含むポリペプチドを含み、以下の構造を有するT59832_P12の縁部をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される：アミノ酸番号130−xから130のいずれかより開始し：アミノ酸番号131+((n−2)−x)のいずれかで終止する配列であって、このときxは0〜n−2の範囲である。
【０２７９】
本発明の好ましい態様によって、GILT_HUMANのアミノ酸12〜55に相当し、またT59832_P18のアミノ酸1〜44にも相当するMTLSPLLLFLPPLLLLLDVPTAAVQASPLQALDFFGNGPPVNYKに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびGILT_HUMANのアミノ酸173〜261に相当し、またT59832_P18のアミノ酸45〜133にも相当するCLQLYAPGLSPDTIMECAMGDRGMQLMHANAQRTDALQPPHEYVPWVTVNGKPLEDQTQLLTLVCQLYQGKKPDVCPSSTSSLRSVCFKに少なくとも90%相同である第二アミノ酸配列を含み、このとき前記第一および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、T59832_P18をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０２８０】
本発明の好ましい態様によって、長さ「n」を有し、このときnは少なくとも約10アミノ酸長、要する場合は少なくとも約20アミノ酸長、好ましくは少なくとも約30アミノ酸長、より好ましくは少なくとも約40アミノ酸長、そして最も好ましくは少なくとも約50アミノ酸長であり、少なくとも二つのアミノ酸がKCを含むポリペプチドを含み、以下の構造を有するT59832_P18の縁部をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される：アミノ酸番号44−xから44のいずれかより開始し：アミノ酸番号45+((n−2)−x)のいずれかで終止する配列であって、このときxは0〜n−2の範囲である。
【０２８１】
本発明の好ましい態様によって、Q8WU77のアミノ酸1〜44に相当し、またT59832_P18のアミノ酸1〜44にも相当するMTLSPLLLFLPPLLLLLDVPTAAVQASPLQALDFFGNGPPVNYKに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびW8WU77のアミノ酸162〜250に相当し、またT59832_P18のアミノ酸45〜133にも相当するCLQLYAPGLSPDTIMECAMGDRGMQLMHANAQRTDALQPPHEYVPWVTVNGKPLEDQTQLLTLVCQLYQGKKPDVCPSSTSSLRSVCFKに少なくとも90%相同である第二アミノ酸配列を含み、このとき前記第一および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、T59832_P18をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０２８２】
本発明の好ましい態様によって、長さ「n」を有し、このときnは少なくとも約10アミノ酸長、要する場合は少なくとも約20アミノ酸長、好ましくは少なくとも約30アミノ酸長、より好ましくは少なくとも約40アミノ酸長、そして最も好ましくは少なくとも約50アミノ酸長であり、少なくとも二つのアミノ酸がKCを含むポリペプチドを含み、以下の構造を有するT59832_P18の縁部をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される：アミノ酸番号44−xから44のいずれかより開始し：アミノ酸番号45+((n−2)−x)のいずれかで終止する配列であって、このときxは0〜n−2の範囲である。
【０２８３】
本発明の好ましい態様によって、Q8NE14のアミノ酸1〜44に相当し、またT59832_P18のアミノ酸1〜44にも相当するMTLSPLLLFLPPLLLLLDVPTAAVQASPLQALDFFGNGPPVNYKに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびW8NE14のアミノ酸162〜250に相当し、またT59832_P18のアミノ酸45〜133にも相当するCLQLYAPGLSPDTIMECAMGDRGMQLMHANAQRTDALQPPHEYVPWVTVNGKPLEDQTQLLTLVCQLYQGKKPDVCPSSTSSLRSVCFKに少なくとも90%相同である第二アミノ酸配列を含み、このとき前記第一および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、T59832_P18をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０２８４】
本発明の好ましい態様によって、長さ「n」を有し、このときnは少なくとも約10アミノ酸長、要する場合は少なくとも約20アミノ酸長、好ましくは少なくとも約30アミノ酸長、より好ましくは少なくとも約40アミノ酸長、そして最も好ましくは少なくとも約50アミノ酸長であり、少なくとも二つのアミノ酸がKCを含むポリペプチドを含み、以下の構造を有するT59832_P18の縁部をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される：アミノ酸番号44−xから44のいずれかより開始し：アミノ酸番号45+((n−2)−x)のいずれかで終止する配列であって、このときxは0〜n−2の範囲である。
【０２８５】
本発明の好ましい態様によって、GRP_HUMANのアミノ酸1〜127に相当し、またHUMGRP5E_P4のアミノ酸1〜127にも相当するMRGSELPLVLLALVLCLAPRGRAVPLPAGGGTVLTKMYPRGNHWAVGHLMGKKSTGESSSVSERGSLKQQLREYIRWEEAARNLLGLIEAKENRNHQPPQPKALGNQQPSWDSEDSSNFKDVGSKGKに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびGRP_HUMANのアミノ酸135〜148に相当し、またHUMGRP5E_P4のアミノ酸128〜141にも相当するGSQREGRNPQLNQQに少なくとも90%相同である第二アミノ酸配列を含み、このとき前記第一および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、HUMGRP5E_P4をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０２８６】
本発明の好ましい態様によって、長さ「n」を有し、このときnは少なくとも約10アミノ酸長、要する場合は少なくとも約20アミノ酸長、好ましくは少なくとも約30アミノ酸長、より好ましくは少なくとも約40アミノ酸長、そして最も好ましくは少なくとも約50アミノ酸長であり、少なくとも二つのアミノ酸がKGを含むポリペプチドを含み、以下の構造を有するHUMGRP5E_P4の縁部をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される：アミノ酸番号127−xから127のいずれかより開始し：アミノ酸番号128+((n−2)−x)のいずれかで終止する配列であって、このときxは0〜n−2の範囲である。
【０２８７】
本発明の好ましい態様によって、GRP_HUMANのアミノ酸1〜127に相当し、またHUMGRP5E_P5のアミノ酸1〜127にも相当するMRGSELPLVLLALVLCLAPRGRAVPLPAGGGTVLTKMYPRGNHWAVGHLMGKKSTGESSSVSERGSLKQQLREYIRWEEAARNLLGLIEAKENRNHQPPQPKALGNQQPSWDSEDSSNFKDVGSKGKに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびHUMGRP5E_P5のアミノ酸128〜142に相当する配列DSLLQVLNVKEGTPSを含むポリペプチドに少なくとも70%、要する場合は少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列を含み、このとき前記第一および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、HUMGRP5E_P5をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０２８８】
本発明の好ましい態様によって、HUMGRP5E_P5内の配列DSLLQVLNVKEGTPSに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む、HUMGRP5E_P5の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドが提供される。
【０２８９】
本発明の好ましい態様によって、KLKA_HUMANのアミノ酸1〜146に相当し、またAA155578_PEA_1_P4のアミノ酸1〜146にも相当するMRAPHLHLSAASGARALAKLLPLLMAQLWAAEAALLPQNDTRLDPEAYGAPCARGSQPWQVSLFNGLSFHCAGVLVDQSWVLTAAHCGNKPLWARVGDDHLLLLQGEQLRRTTRSVVHPKYHQGSGPILPRRTDEHDLMLLKLARPに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびKIKA_HUMANのアミノ酸184〜276に相当し、またAA155578_PEA_1_P4のアミノ酸147〜239にも相当する配列YNKGLTCSSITILSPKECEVFYPGVVTNNMICAGLDRGQDPCQSDSGGPLVCDETLQGILSWGVYPCGSAQHPAVYTQICKYMSWINKVIRSNに少なくとも90%相同である第二アミノ酸配列を含み、このとき前記第一および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、AA155578_PEA_1_P4をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０２９０】
本発明の好ましい態様によって、長さ「n」を有し、このときnは少なくとも約10アミノ酸長、要する場合は少なくとも約20アミノ酸長、好ましくは少なくとも約30アミノ酸長、より好ましくは少なくとも約40アミノ酸長、そして最も好ましくは少なくとも約50アミノ酸長であり、少なくとも二つのアミノ酸がPYを含むポリペプチドを含み、以下の構造を有するAA155578_PEA_1_P4の縁部をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される：アミノ酸番号146−xから146のいずれかより開始し：アミノ酸番号147+((n−2)−x)のいずれかで終止する配列であって、このときxは0〜n−2の範囲である。
【０２９１】
本発明の好ましい態様によって、KIKA_HUMANのアミノ酸1〜29に相当し、またAA155578_PEA_1_P6のアミノ酸1〜29にも相当するMRAPHLHLSAASGARALAKLLPLLMAQLWに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびKLKA_HUMANのアミノ酸182〜276に相当し、またAA155578_PEA_1_P6のアミノ酸30〜124にも相当するVKYNKGLTCSSITILSPKECEVFYPGVVTNNMICAGLDRGQDPCQSDSGGPLVCDETLQGILSWGVYPCGSAQHPAVYTQICKYMSWINKVIRSNに少なくとも90%相同である第二アミノ酸配列を含み、このとき前記第一および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、AA155578_PEA_1_P6をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０２９２】
本発明の好ましい態様によって、長さ「n」を有し、このときnは少なくとも約10アミノ酸長、要する場合は少なくとも約20アミノ酸長、好ましくは少なくとも約30アミノ酸長、より好ましくは少なくとも約40アミノ酸長、そして最も好ましくは少なくとも約50アミノ酸長であり、少なくとも二つのアミノ酸がWVを含むポリペプチドを含み、以下の構造を有するAA155578_PEA_1_P6の縁部をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される：アミノ酸番号29−xから29のいずれかより開始し：アミノ酸番号30+((n−2)−x)のいずれかで終止する配列であって、このときxは0〜n−2の範囲である。
【０２９３】
本発明の好ましい態様によって、KIKA_HUMANのアミノ酸1〜29に相当し、またAA155578_PEA_1_P8のアミノ酸1〜29にも相当するMRAPHLHLSAASGARALAKLLPLLMAQLWに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびAA155578_PEA_1_P8のアミノ酸30〜35に相当する配列GHCGLEを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合は少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列を含み、このとき前記第一および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、AA155578_PEA_1_P8をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０２９４】
本発明の好ましい態様によって、AA155578_PEA_1_P8内の配列GHCGLEに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む、AA155578_PEA_1_P8の尾部をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０２９５】
本発明の好ましい態様によって、KLKA_HUMANのアミノ酸1〜90に相当し、またAA155578_PEA_1_P9のアミノ酸1〜90にも相当するMRAPHLHLSAASGARALAKLLPLLMAQLWAAEAALLPQNDTRLDPEAYGAPCARGSQPWQVSLFNGLSFHCAGVLVDQSWVLTAAHCGNKに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列を含む、AA155578_PEA_1_P9をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０２９６】
本発明の好ましい態様によって、SZ05_HUMANのアミノ酸1〜81に相当し、またHSENA78_P2のアミノ酸1〜81にも相当するMSLLSSRAARVPGPSSSLCALLVLLLLLTQPGPIASAGPAAAVLRELRCVCLQTTQGVHPKMISNLQVFAIGPQCSKVEVVに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列を含む、HSENA78_P2をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。  
【０２９７】
本発明の好ましい態様によって、Q8TD06のアミノ酸1〜150に相当し、またT94936_PEA_1_P2のアミノ酸1〜150にも相当するMMLHSALGLCLLLVTVSSNLAIAIKKEKRPPQTLSRGWGDDITWVQTYEEGLFYAQKSKKPLMVIHHLEDCQYSQALKKVFAQNEEIQEMAQNKFIMLNLMHETTDKNLSPDGQYVPRIMFVDPSLTVRADIAGRYSNRLYTYEPRDLPLに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列を含む、T94936_PEA_1_P2をコ−ドする、単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０２９８】
本発明の好ましい態様によって、Q8TD06のアミノ酸1〜122に相当し、またT94936_PEA_1_P3のアミノ酸1〜122にも相当するMMLHSALGLCLLLVTVSSNLAIAIKKEKRPPQTLSRGWGDDITWVQTYEEGLFYAQKSKKPLMVIHHLEDCQYSQALKKVFAQNEEIQEMAQNKFIMLNLMHETTDKNLSPDGQYVPRIMFVに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列を含み、T94936_PEA_1_P3のアミノ酸123〜145に相当する配列GMYVISFHQIYKISRNQHSCFYFを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列を含み、このとき前記第一および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、T94936_PEA_1_P3をコ−ドする、単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０２９９】
本発明の好ましい態様によって、T94936_PEA_1_P3内の配列GMYVISFHQIYKISRNQHSCFYFに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む、T94936_PEA_1_P3の尾部をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０３００】
本発明の好ましい態様によって、SZ14_HUMANのアミノ酸1〜95に相当し、またZ41644_PEA_1_P10のアミノ酸1〜95にも相当するMRLLAAALLLLLLALYTARVDGSKCKCSRKGPKIRYSDVKKLEMKPKYPHCEEKMVIITTKSVSRYRGQEHCLHPKLQSTKRFIKWYNAWNEKRRに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列を含み、Z41644_PEA_1_P10のアミノ酸96〜123に相当する配列YAPPLLTFLPTRPSCGSQDGKGPPHQVIを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列を含み、このとき前記第一および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、Z41644_PEA_1_P10をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０３０１】
本発明の好ましい態様によって、Z41644_PEA_1_P10内の配列YAPPLLTFLPTRPSCGSQDGKGPPHQVIに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む、Z41644_PEA_1_P10の尾部をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０３０２】
本発明の好ましい態様によって、Q9NS21のアミノ酸13〜107に相当し、またZ41644_PEA_1_P10のアミノ酸1〜95にも相当するMRLLAAALLLLLLALYTARVDGSKCKCSRKGPKIRYSDVKKLEMKPKYPHCEEKMVIITTKSVSRYRGQEHCLHPKLQSTKRFIKWYNAWNEKRRに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列を含み、Z41644_PEA_1_P10のアミノ酸96〜123に相当する配列YAPPLLTFLPTRPSCGSQDGKGPPHQVIを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列を含み、このとき前記第一および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、Z41644_PEA_1_P10をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０３０３】
本発明の好ましい態様によって、Z41644_PEA_1_P10内の配列YAPPLLTFLPTRPSCGSQDGKGPPHQVIに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む、Z41644_PEA_1_P10の尾部をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０３０４】
本発明の好ましい態様によって、AAQ89265のアミノ酸13〜107に相当し、またZ41644_PEA_1_P10のアミノ酸1〜95にも相当するMRLLAAALLLLLLALYTARVDGSKCKCSRKGPKIRYSDVKKLEMKPKYPHCEEKMVIITTKSVSRYRGQEHCLHPKLQSTKRFIKWYNAWNEKRRに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列を含み、Z41644_PEA_1_P10のアミノ酸96〜123に相当する配列YAPPLLTFLPTRPSCGSQDGKGPPHQVIを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列を含み、このとき前記第一および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている、Z41644_PEA_1_P10をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０３０５】
本発明の好ましい態様によって、Z41644_PEA_1_P10内の配列YAPPLLTFLPTRPSCGSQDGKGPPHQVIに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む、Z41644_PEA_1_P10の尾部をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドが提供される。
【０３０６】
本発明の好ましい態様によって、配列番号：891または894からなる群より選択されるアンプリコンを含む、単離されたオリゴヌクレオチドが提供される。
【０３０７】
本発明の好ましい態様によって、上記を増幅できる単離されたオリゴヌクレオチドのペア−を含む、プライマ−ペア−が提供される。要する場合、単離されたオリゴヌクレオチドのペア−は、配列番号：889と890；または892と893からなる群より選択される・
【０３０８】
本発明の好ましい態様によって、本明細書に記載のアミノ酸配列のエピト−プに特異的に結合できる抗体が提供される。要する場合、エピト−プは本明細書に記載の尾部、頭部または縁部を含むことができる。
【０３０９】
本発明の好ましい態様によれば、抗体は前記エピト−プを有するスプライシング変異体と、対応する既知タンパク質とを識別できる。
【０３１０】
本発明の好ましい態様によって、本明細書に記載のスプライシング変異体の過剰な発現を検知するキットを包含する、乳癌検出用キットが提供される。要する場合は、キットはNATを基本にした技術を含む。好ましくは、キットはさらに、本明細書に記載の核酸配列に選択的にハイブリダイゼ−ションできる、少なくとも一対のプライマ−を含む。要する場合には、キットはさらに、本明細書に記載の核酸配列に選択的にハイブリダイゼ−ションできる少なくとも一つのオリゴヌクレオチドを含む。
【０３１１】
必要に応じ、キットは本明細書に記載の抗体を含む。好ましくは、キットはELISAまたはウエスタンブロットを実施するための試薬を少なくとも一つさらに含む。
【０３１２】
本発明の好ましい態様によって、本明細書に記載のスプライシング変異体の過剰発現を検出することを含む、乳癌を検出するための方法が提供される。
【０３１３】
必要に応じ、過剰発現の検出は、NATを基本にした技術を用いて行われる。好ましくは、過剰発現の検出は、免疫アッセイを用いて行われる。より好ましくは、免疫アッセイは、本明細書に記載の抗体を含む。
【０３１４】
本発明の好ましい態様によって、上記核酸配列またはその断片のいずれか、あるいは上記アミノ酸配列またはその断片のいずれかを含む、乳癌を検出できる生物マ−カ−が提供される。
【０３１５】
本発明の好ましい態様によれば、好ましくは上記核酸および／またはアミノ酸配列のいずれかは、それに対し少なくとも約70%、好ましくは少なくとも約80%、より好ましくは少なくとも約90%、最も好ましくは少なくとも約95%の相同性を有する配列をさらに含む。
【０３１６】
特に記載ない限り、全ての実験デ−タは、試験対象のセグメントに従い命名された、本発明の変異体に関するものである（記載のRT−PCRにより発現を試験した場合）。
【０３１７】
本発明の態様として本明細書に示した全ての核酸配列および／またはアミノ酸配列は、単離されたポリヌクレオチド（全ての転写物を包含する）、オリゴヌクレオチド（全てのセグメント、アンプリコンおよびプライマ−を包含する）、ペプチド（全ての尾部、架橋、挿入または頭部を包含し、要する場合には本明細書に記載のその他抗体エピト−プを包含する）ならびに／あるいはポリペプチド（全てのタンパク質を包含する）のような、それらの単離された形状に関するものである。オリゴヌクレオチドおよびポリヌクレオチド、あるいはペプチドおよびポリペプチドは、随意互換的に使用できることに注意するものとする。
【０３１８】
他に規定ないかぎり、本明細書に用いる全ての技術および科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者が通常に理解する意味を持つ。当業者は、次の参考資料より、本発明に用いる多くの用語の一般的定義を知ることができる：Singleton et al., Dictionary of Microbiology and Molecular Biology (2nd ed. 1994); The Cambridge Dictionary of Science and Technology (Walker ed., 1988); The Glossary of Genetics, 5th Ed, R. Rieger et al. (eds.), Springer Verlag (1991)；およびHale & Marham, The Harper Collins Dictionary of Biology (1991)。これらは全て、参照によって本明細書に、本明細書に完全に記載されたものとして組み入れられる。本明細書で使用する場合、次の用語は、特に指定しない限り、これらに記載の意味を持つ。
【発明を実施するための最良の形態】
【０３１９】
好ましい態様の説明
本発明は、高感度、且つ正確である乳癌の新規マ−カ−である。さらに、少なくともこれらマ−カ−のあるものは、乳癌の各種段階、例えば、単独または組み合わせた状態の、1.腺管癌（インサイチュ−、浸潤性）2.小葉癌（インサイチュ−、浸潤性）3.炎症性乳癌4.粘液性癌腫  5.管状癌  6.乳首のペ−ジェット病、あるいは上記指標状態の一つを区別することができる。
【０３２０】
本発明のマ−カ−は、単独または組み合わせて、乳癌の予後、予測、スクリ−ニング、早期診断、ステ−ジ分類、治療選択および治療モニタリングに用いることができる。例えば、随意および好ましくは、これらマ−カ−を用いて、乳癌のステ−ジを分類し、そして／またはこの疾患の進行をモニタリングできる。さらには、本発明のマ−カ−は、単独または組み合わせて用い、乳房以外の解剖学的部位に見出される転移源を検出することができる。また一もしくは複数のマ−カ−を、随意、一もしくは複数のその他乳癌マ−カ−（本明細書に記載されているもの以外の）と組合わせて用いてもよい。
【０３２１】
本発明および本明細書に記載の方法論を用いて明らかにされた生物分子配列（アミノ酸および／または核酸配列）は、疾患の治療または予防のための組織もしくは病理マ−カ−、および／または薬物もしくは薬物の標的として有効に利用することができる。
【０３２２】
これらマ−カ−は、乳癌の状態（または上記指標状態）において血流に特異的に放出され、そして／あるいは乳癌組織もしくは細胞、および／または上記指標状態の一つにある組織もしくは細胞で非常に高レベルおよび／または特異的に発現する。患者サンプルについてこれらマ−カ−を単独もしくは組合せての測定することは、乳癌および／または乳癌のリスクが高いことを示す状態の根拠ある診断と相互に関連付けることができる情報を診断医に提供する。
【０３２３】
それゆえに本発明はまた、乳癌および／または指標状態の診断アッセイ、ならびに、随意および好ましくは被検者（患者）より得たサンプルでの、より好ましくは血液タイプのサンプルでの、そのようなマ−カ−の乳癌および／または指標状態を検知することへの使用方法にも関係する。
【０３２４】
本発明の好ましい態様によれば、マ−カ−の使用は、選択的および好ましくは、乳癌および／または指標状態と非癌性の乳房疾患状態とを識別できるようにする。非癌性の乳房疾患状態の非限定例としては、乳腺繊維症および／もしくは嚢胞が挙げられる。本発明の別の好ましい態様によれば、マ−カ−の使用は、選択的および好ましくは、乳癌を指標状態と識別できるようにする。
【０３２５】
別の態様では、本発明は、架橋、尾部、頭部および／または挿入、ならびに／あるいはこのようなペプチドの類似体、相同体および誘導体に関する。このような架橋、尾部、頭部および／または挿入は、実施例に関係して以下詳しく記載する。
【０３２６】
本明細書で使用する場合、「尾部」は本発明のスプライシング変異体に固有であるアミノ酸配列の終端部にあるペプチド配列を指す。それゆえに、このような尾部を有するスプライシング変異体は、スプライシング変異体の少なくとも第一部分は、一般的に対応する既知タンパク質のある部分に対し極めて相同的である（しばしば100%同一）が、一方変異体の少なくとも第二部分は尾部を含んでいるキメラと考えることができる。
【０３２７】
本明細書で使用する場合、「頭部」は本発明のスプライシング変異体に固有であるアミノ酸配列の始端部にあるペプチド配列を指す。それゆえに、このような頭部を有するスプライシング変異体は、スプライシング変異体の少なくとも第一部分は頭部を含み、一方少なくとも第二部分は、一般的に対応する既知タンパク質のある部分に対し極めて相同的である（しばしば100%同一）であるキメラと考えることができる。
【０３２８】
本明細書で使用する場合、「縁部」は、野生型または既知タンパク質内に連結していない、本発明のスプライシング変異体の２カ所を接続する部分を指す。縁は、例えば、変異体の上記「既知タンパク質」部分と尾部との間を連結して生じてもよく、また／あるいは野生型配列の内部がもはや存在しない場合には、既知タンパク質においては連続していない二つの配列部分がスプライシング変異体の中で連続して生じることもある。「架橋」は、上記縁部にあってもよいが、頭部と変異体の「既知タンパク質」部分の間に連結を、あるいは尾部と変異体の「既知タンパク質」部分の間に連結を、あるいは変異体の挿入と「既知タンパク質」部分の間に連結を含むこともできる。
【０３２９】
随意でありまた好ましくは、尾部または頭部または固有挿入部と変異体の「既知タンパク質」部分の間の架橋は、少なくとも約10アミノ酸、より好ましくは少なくとも約20アミノ酸、最も好ましくは少なくとも30アミノ酸、そしてさらにより好ましくは少なくとも約40アミノ酸を含み、このとき少なくとも一つのアミノ酸は尾部／頭部／挿入部に由来し、また少なくとも一つのアミノ酸は変異体の「既知タンパク質」部分に由来する。また、架橋は約10〜約40（例えば、10、11、12、13．．．37、38、39、40アミノ酸長、またはその間のいずれかの数）のいずれかの数のアミノ酸を随意に含むことができる。
【０３３０】
架橋部はいずれの方向にも、そのアミノ酸長を超えて伸びることは出来ないことに注意するものとし、また全ての架橋部の既述は、架橋の長さが配列自体を超えて伸びないように読まれるものとする。
【０３３１】
さらには、架橋部は以下特定の状況では、スライディングウインドウと関連付けて記載される。例えば、架橋部の特定の既述は次の形式で表される：二つの縁部間の架橋（このとき既知タンパク質部分は変位体内に存在していない）は、次のように随意記載できる：長さ「n」を有し、このときnは少なくとも約10アミノ酸長、要する場合は少なくとも約20アミノ酸長、好ましくは少なくとも約30アミノ酸長、より好ましくは少なくとも約40アミノ酸長、そして最も好ましくは少なくとも約50アミノ酸長であり、少なくとも二つのアミノ酸がXX（架橋の中央にある2アミノ酸、それぞれ縁部の両端のもの）を含むポリペプチドを含み、以下の構造（CONTIG−NAME_P1の配列にしたがった番号付け）を有するCONTIG−NAME_P1（タンパク質の名称を表している）の架橋部：アミノ酸番号49−xから49（例えば）のいずれかより開始し：アミノ酸番号50+((n−2)−x)（例えば）のいずれかで終止する配列であって、このときxは0〜n−2の範囲である。この例では、nは10〜50アミノ酸長間にある、いずれかのアミノ酸数である架橋を包含するものとしても読なければならない。さらに、架橋ポリペプチドは、配列を超えて伸びることはできず、従って49−x（例えば）は1より小さくなく、また50+((n−2)−x)（例えば）は全配列長より大きくないものとして読まれるものとする。
【０３３２】
別の態様では、本発明は本発明のスプライシング変異体およびそのポリペプチド断片を特異的に認識する抗体を提供する。そのような抗体は、本発明のスプライシング変異体を区別して認識するが、対応する既知タンパク質（このような既知タンパク質は、それらのスプライシング変異体と関係して以下実施例で論ずる）は認識しないことが好ましい。
【０３３３】
別の態様では、本発明は、本明細書に掲載した配列のいずれか一つに記載されているヌクレオチド配列またはそれに相補的な配列を有する、本発明のスプライシング変異体をコ−ドする単離された核酸分子を提供する。別の態様では、本発明は、本明細書に掲載した配列のいずれか一つに記載されているヌクレオチド配列またはそれに相補的な配列を有する、単離された核酸分子を提供する。別の態様では、本発明は、本発明の核酸分子と特異的にハイブリダイゼ−ションする、少なくとも12ヌクレオチドのオリゴヌクレオチドを提供する。別の態様では、本発明は、本発明の単離された核酸を含むベクタ−、細胞、リポソ−ムおよび組成物を提供する。
【０３３４】
別の態様では、本発明は、生物サンプルを本発明のスプライシング変異体を特異的に認識する抗体と、その抗体が生物サンプル中のスプライシング変異体とは特異的に相互作用するが、既知の対応するタンパク質は認識しない（ここでいう既知タンパク質は、以下実施例の中でスプライシング変異体と関係して論じる）条件の下に接触させること、および前記相互作用を検出すること、を含む生物サンプル中の本発明のスプライシング変異体を検出するための方法であって、相互作用の存在が生物サンプル中のスプライシング変異体の存在と相関している方法を提供する。
【０３３５】
別の態様では、本発明は、少なくともほぼ最低長を持つ単離された核酸分子またはオリゴヌクレオチド断片を生物サンプルの核酸物質にはいぶりすること、およびハイブリダイゼ−ション複合体を検出すること、を含む生物サンプル中のスプライシング変異体の核酸配列を検出するための方法であって、ハイブリダイゼ−ション複合体の存在が生物サンプル中のスプライシング変異体核酸配列の存在と相関している方法を提供する。
【０３３６】
本発明によれば、本明細書に記載のスプライシングは乳癌および／または指標状態の診断マ−カ−の非限定例である。本発明の各スプライシング変異体マ−カ−は、乳癌および／または乳癌の指標状態からの移行を含む指標状態の予後、予測、スクリ−ニング、早期診断、進行判定、治療選択および治療モニタリングを含むが、これらに限定されるものではない様々な使用について、単独または組合せて用いることができる。
【０３３７】
本発明の選択的であるが好ましい態様によれば、本発明のマ−カ−は選択的に単独または組合せて用いることができる。このような組合せは、要する場合にはマ−カ−の補助的組合せ、および／または少なくとも一つのその他マ−カ−、例えば既知マ−カ−を特徴とする組合せも含め、本明細書に記載のマ−カ−を複数随意に含んでよい。さらにまた、このような組合せは、本明細書に記載のあるマ−カ−の、本明細書に記載のその他マ−カ−、および／またはその他既知マ−カ−、および／またはその他マ−カ−に対する定量的または半定量的測定値の比を決定することに関係して、上記のように選択的および好ましく用いることもできる。本明細書に記載のいずれかのマ−カ−（またはその組合せ）と既知マ−カ−とのこの様な比に関しては、既知マ−カ−が各クラスタまたは遺伝子に関連して以下詳細に記載される「既知タンパク質」を含むことがより好ましい。
【０３３８】
本発明のさらに別の好ましい態様では、スプライシング変異体タンパク質もしくはその断片、またはスプライシング核酸配列もしくはその断片は、乳癌および／もしくは指標状態を検出するための生物マ−カ−として特徴付けることができ、生物マ−カ−は上記のいずれかを選択的に含むことができる。
【０３３９】
さらに別の好ましい態様によれば、本発明は、本明細書に記載のスプライシング変異体タンパク質に対応する核酸配列がコ−ドするアミノ酸配列またはその断片を選択的および好んで包含する。このようなアミノ酸配列またはその断片に関連するオリゴペプチドまたはペプチドもまた選択的に（追加的または代替的）、尾部、頭部、挿入部、縁部または架橋部といったこれらタンパク質に固有なアミノ酸配列を包含するが、これらに限定されない生物マ−カ−として用いることができる。本発明はまた、このようなオリゴペプチドまたはペプチドを認識できる、および／またはそれらによって誘導される抗体を選択的に包含する。
【０３４０】
本発明はまた、随意いずれか応用のために、上記の本発明のスプライシング変異体に対応する核酸配列もしくはその断片、またはアミノ酸配列もしくはその断片を、選択的および好んで包含する。
【０３４１】
方法またはアッセイの非限定例を以下記載する。
【０３４２】
本発明はまた、このような診断方法またはアッセイに基づくキットにも関係する。
【０３４３】
核酸配列およびオリゴヌクレオチド
本発明の様々な態様は、本明細書に記載の核酸配列、その断片、それとハイブリダイゼ−ション可能な配列、それに相同的な配列、異なるコドンを用いて同様のポリペプチドをコ−ドしている配列、天然に生じたかまたは無作為または狙いを付けて人工的に誘導された、一または複数のヌクレオチドの欠失、挿入または置換といった突然変異を特徴とする変更した配列を包含する。
【０３４４】
本発明は、本明細書に記載する核酸配列、その断片、それとハイブリダイゼ−ション可能な配列、それに相同的な配列［例えば、以下記載の核酸配列に少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも95%、またはさらには100%同一である］、異なるコドンを用いて同様のポリペプチドをコ−ドしている配列、天然に生じたかまたは無作為または狙いを付けて人工的に誘導された、一または複数のヌクレオチドの欠失、挿入または置換といった突然変異を特徴とする変更した配列を包含する。本発明はまた、本発明のポリヌクレオチドに固有な配列を含む相同的な核酸配列（即ち本発明のポリヌクレオチドの一部を形つくる配列）も包含する。
【０３４５】
本発明のポリヌクレオチド配列がまだ同定されていないポリペプチドをコ−ドする場合は、本発明は新規ポリペプチドまたはその一部も包含し、それらは単離された本明細書の上記ポリヌクレオチドおよびそれぞれのその核酸断片によりコ−ドされる。
【０３４６】
「核酸断片」または「オリゴヌクレオチド」または「ポリヌクレオチド」は、本明細書では互換的に用いられて、核酸の重合体を指す。本発明のポリヌクレオチド配列は、RNA配列、相補的ポリヌクレオチド配列（cDNA)、ゲノムポリヌクレオチド配列および／または合成ポリヌクレオチド配列（例えば上記の組合せ）の形で単離および提供される単鎖または二重鎖核酸配列を指す。
【０３４７】
本明細書で用いる場合、句「相補的ポリヌクレオチド配列」とは、逆転写酵素またはその他のRNA依存的DNAポリメラ−ゼを用いてメッセンジャ−RNAを逆転写して生じる配列を指す。このような配列は、DNA依存的DNAポリメラ−ゼを用いて、インビボまたはインビトロで実質的に増幅できる。
【０３４８】
本明細書で用いる場合、句「ゲノムポリヌクレオチド配列」は、染色体に由来する（単離した）配列を指し、それゆえにそれは染色体の連続部分を表す。
【０３４９】
本明細書で用いる場合、句「合成ポリヌクレオチド配列」は、ゲノムおよびcDNA配列からなる配列を指す。合成配列は、本発明のポリペプチドをコ−ドするのに必要ないくつかのエクソン配列ならびにその間に挿入されるいくつかのイントロン配列を含むことができる。イントロン配列は、他の遺伝子を含むいずれの供給源からのものでよいが、一般的には保存されたスプライシングシグナル配列を含んでいる。このようなイントロン配列は、シス作用する発現制御要素をさらに含むことができる。
【０３５０】
本発明の好ましい態様は、オリゴヌクレオチドプロ−ブを包含する。
【０３５１】
本発明が利用できるオリゴヌクレオチドプロ−ブの例は、本発明の架橋部、尾部、頭部および／または挿入部のアミノ酸配列をコ−ドするヌクレオチド配列、ならびに／あるいは本明細書に記載されているヌクレオチド配列の均等部分（本明細書に記載のノ−ド、セグメントまたはアンプリコンのヌクレオチド配列を含むがこれに限定されるものではない）を含むがこれに限定されるものではない、本発明の変異体の固有配列領域に相補的な配列を含有する単鎖ポリヌクレオチドである。
【０３５２】
または、本発明のオリゴヌクレオチドプロ−ブは、上記核酸配列のいずれかに包含される核酸配列、特に、本発明の架橋部、尾部、頭部および／または挿入部のアミノ酸配列をコ−ドするヌクレオチド配列、ならびに／あるいは本明細書に記載されているヌクレオチド配列の均等部分（本明細書に記載のノ−ド、セグメントまたはアンプリコンのヌクレオチド配列を含むがこれに限定されるものではない）を含むがこれに限定されるものではない、上記規定の部分とハイブリダイゼ−ションするように設計できる。
【０３５３】
本発明の教示に従い設計されたオリゴヌクレオチドは、酵素合成法または固相合成法のような当技術分野公知のオリゴヌクレオチド合成法によって作製できる。固相合成法を実施するための装置および試薬は、例えばApplied Biosystemsから市販されている。このような合成のためのその他手段も用いることができる；オリゴヌクレオチドの実際の合成は当業者の能力のまさに範囲内であり、例えば"Molecular Cloning: A laboratory Manual" Sambrook et al., (1989); "Current Protocols in Molecular Biology" Volumes I−III Ausubel, R. M., ed. (1994); Ausubel et al., "Current Protocols in Molecular Biology", John Wiley and Sons, Baltimore, Maryland (1989); Perbal, "A Practical Guide to Molecular Cloning", John Wiley & Sons, New York (1988) および"Oligonucleotide Synthesis" Gait, M. J., ed (1984)に詳述されている確立された方法論によって、固相化学、例えばシアノエチルホスホ−ルアミダイトを用い、続いて脱保護、脱塩、および例えば自動化トリチル−オン法もしくはHPLCにより精製することで達成できる。
【０３５４】
本発明のこの局面に従い用いるオリゴヌクレオチドは、約10〜約200塩基、好ましくは約15〜約150塩基、より好ましくは約20〜約100塩基、最も好ましくは約20〜約50塩基の範囲から選択される長さを持つオリゴヌクレオチドである。好ましくは、本発明のオリゴヌクレオチドは、本発明の生物マ−カ−と特異的にハイブリダイゼ−ションできる、少なくとも17、少なくとも18、少なくとも19、少なくとも20、少なくとも22、少なくとも25、少なくとも30、または少なくとも40の塩基を特徴とする。
【０３５５】
本発明のオリゴヌクレオチドは、3'と5'とのホスホジエステル結合で結合したプリンおよびピリミジン塩基からなる複素環式ヌクレオシドを含んでもよい。
【０３５６】
好ましく用いられるオリゴヌクレオチドは、以下広く記載されるように、主鎖、ヌクレオチド間結合、または塩基の一または複数の部位が修飾されているオリゴヌクレオチドである。
【０３５７】
本発明のこの局面において有用である好ましいオリゴヌクレオチドの具体例としては、修飾された主鎖または非天然のヌクレオチド間結合を含有するオリゴヌクレオチドが挙げられる。修飾された主鎖を有するオリゴヌクレオチドとしては、米国特許第4,469,863号；第4,476,301号；第5,023,243号；第5,177,196号；第5,188,897号；第5,264,423号；第5,276,019号；第5,278,302号；第5,286,717号；第5,321,131号；第5,399,676号；第5,405,939号；第5,453,496号；第5,455,233号；第5,466,677号；第5,476,925号；第5,519,126号；第5,536,821号；第5,541,306号；第5,550,111号；第5,563,253号；第5,571,799号；第5,587,361号；および第5,625,050号に開示されているような、主鎖内に燐原子を保持しているオリゴヌクレオチドである。
【０３５８】
好ましい修飾されたオリゴヌクレオチドの主鎖としては、例えばホスホロチオエ−ト、キラルホスホロチオエ−ト、ホスホロジチオエ−ト、ホスホロトリエステル、アミノアルキルホスホロトリエステル、メチルおよび3'−アルキレンホスホネ−トやキラルホスホネ−トを含むその他アルキルホスホネ−ト、ホスフィネ−ト、3'−アミノホスホロアミデ−トやアミノアルキルホスホロアミデ−トを含むホスホロアミデ−ト、チオノホスホルアミデ−ト、チオノアルキルホスホネ−ト、チオノアルキルホスホトリエステル、ならびに通常の3'−5'結合を有するボラノホスフェ−ト、それらの2'−5'結合類似体、および逆の極性を有し、近接するヌクレオシド単位ペア−が3'−5'と5'−3'、または2'−5'と5'−2'と結合しているボラノホスフェ−トが挙げられる。各種の塩、混合塩、および遊離酸の形をしたものも用いることができる。
【０３５９】
または、その中にリン元素を含んでいない修飾型オリゴヌクレオチド主鎖は、単鎖のアルキルもしくはシクロアルキルヌクレオシド間結合によって形成された主鎖、混合型のヘテロ元素およびアルキルもしくはシクロアルキルヌクレオシド結合によって形成された主鎖、または一もしくは複数の単鎖ヘテロ原子もしくは複素環式ヌクレオシド結合を有する。このようなものとしては、モルホリノ結合（ヌクレオシドの糖部分の一部に形成される）；シロキサン主鎖；スルフィド、スルホキシドおよびスルホン主鎖；ホルムアセチルおよびチオホルムアセチル主鎖；メチレンホルムアセチルおよびチオホルムアセチル主鎖；アルキレン含有主鎖；スルファメ−トおよびスフホナミド主鎖；アミド主鎖；ならびにN、O、SおよびCH2成分部分を混合して有する、米国特許第5,034,506号；第5,166,315号；第5,185,444号；第5,214,134号；第5,216,141号；第5,235,033号；第5,264,562号；第5,264,564号；第5,405,938号；第5,434,257号；第5,466,677号；第5,470,967号；第5,489,677号；第5,541,307号；第5,561,225号；第5,596,086号；第5,602,240号；第5,610,289号；第5,602,240号；第5,608,046号；第5,610,289号；第5,618,704号；第5,623,070号；第5,663,312号：第5,633,360号；第5,677,437号；および第5,677,439号に開示されているその他のものが挙げられる。
【０３６０】
本発明に従い用いることができるその他オリゴヌクレオチドは、ヌクレオチド単位の糖およびヌクレオシド間結合の両方、即ち主鎖が修飾され、新規の基に置換されているオリゴヌクレオチドである。塩基単位は、そのポリヌクレオチド標的との相補性については維持されている。こにょうなオリゴヌクレオチド模擬体の例としては、ペプチド核酸（PNA）が挙げられる。PNA化合物の調製を教示する米国特許としては、これに限定されるものではないが、米国特許第5,539,082号；第5,714,331号；および第5,719,262号が挙げられ、これらはそれぞれ参照によって本明細書に組み入れられる。本発明で用いることができるその他主鎖修飾は、米国特許第6,303,374号に開示されている。
【０３６１】
本発明のオリゴヌクレオチドは、塩基の修飾または置換を含んでもよい。本明細書で用いる場合、「未修飾」または「天然」塩基は、プリン塩基のアデニン(A)およびグアニン(G)、ならびにピリミジン塩基のチミン(T)、シトシン(C)およびウラシル(U)を含む。修飾塩基としては、5−メチルシトシン（5−me−C)、5−ヒドロキシメチルシトシン、キサンチン、ハイポキサンチン、2−アミノアデニン、アデニンおよびグアニンの6−メチルおよびその他アルキル誘導体、アデニンおよびグアニンの2−プロピルおよびその他アルキル誘導体、2−チオウラシル、2−チオチミンおよび2−チオシトシン、5−ハロウラシルおよびシトシン、5−プロピニルウラシルおよびシトシン、6−アゾウラシル、シトシンおよびチミン、5−ウラシル（シュ−ドウラシル）、4−チオウラシル、8−ハロ、8−アミノ、8−チオ−ル、8−チオアルキル、8−ヒドロキシルおよびその他8−置換アデニン及びグアニン、5−ハロ、特には5−ブロモ、5−トリフルオロメチルおよびその他の5−置換ウラシルおよびシトシン、7−メチルグアニンおよび7−メチルアデニン、8−アザグアニンおよび8−アザアデニン、7−デアザグアニンおよび7−デアザアデニン、ならびに3−デアザグアニンおよび3−デアザアデニンのようなその他合成および天然塩基が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。発明のオリゴマ−化合物の結合親和性を高めるのに特に有用である更なる塩基としては、5−置換ピリミジン、6−アザピリミジン、ならびに2−アミノプロピルアデニン、5−プロピニルウラシルおよび5−プロピニルシトシンを含むN−2、N−6およびO−6置換プリンが挙げられる。5−メチルシトシン置換は、核酸二重鎖の案呈せを0.6〜1.2℃挙げることが示されており、目下のところ好ましい塩基置換であり、特に2'−O−メトキシエチル糖修飾と組み合わせた時に好ましい。
【０３６２】
発明のオリゴヌクレオチドの別の修飾には、オリゴヌクレオチドに一または複数の成分または結合物を化学的に結合させることも含まれ、これによりオリゴヌクレオチドの活性、細胞分布または細胞の取り込みが促進される。このような成分としては、コレステロ−ル成分のような脂質成分、コ−ル酸、チオエ−テル、例えばヘキシル−S−トリチルチオ−ル、チオコレステロ−ル、脂肪鎖、例えばドデカジオ−ルもしくはウンデシル残基、リン脂質、例えばジ−ヘキサデシル−ラック−グリセロ−ルもしくはトリエチルアンモニウム1,2−ジ−O−ヘキサデシル−ラック−グリセロ−3−H−ホスホネ−ト、ポリアミンもしくはポリエチレングリコ−ル鎖、またはアダマンタン酢酸、パルミチル成分、あるいは米国特許第6,303,374号に開示されているオクタデシルアミンまたはヘキシルアミノ−カルボニル−オキシコレステロ−ル成分が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０３６３】
あるオリゴヌクレオチド分子中の位置が全て均一に修飾される必要はなく、実際は一つ以上の上記修飾は、オリゴヌクレオチド内の単一の化合物または単一のヌクレオシドにさえ組み入れることができる。
【０３６４】
本発明のオリゴヌクレオチドは、診断薬としてより効果的に使用するため、および／または成体利用度、治療効果を高め、細胞毒性を下げるために更なる修飾を含んでよい。
【０３６５】
本発明のポリヌクレオチドを細胞で発現できるようにするために本発明の核酸構築体を使用することができ、構築体は少なくとも上記核酸配列の一つのコ−ディング領域を含み、さらに少なくとも一つのシス作用型制御要素を含む。本明細書で用いる場合、句「シス作用型制御要素」とは、トランス作用型制御因子に結合し、その下流に位置するコ−ディング配列の転写を制御するポリヌクレオチド配列、好ましくはプロモ−タを指す。
【０３６６】
本発明の核酸構築体は、いずれの好適プロモ−タ配列も用いることができる。
【０３６７】
本発明の核酸構築体が利用するプロモ−タは、形質転換した特定の細胞集団で活性であるものが好ましい。細胞型特異的および／または組織特異的プロモ−タの例としては、肝臓特異的であるアルブミンのようなプロモ−タ、リンパ特異的系プロモ−タ［Calame et al., (1989) Adv. Immunol. 43:235−275］；特にT細胞レセプタ−のプロモ−タ［Winoto et al., (1989) EMBO J. 8:729−733］および免疫グロブリンのプロモ−タ;［Banerji et al. (1983) Cell 33729−740］、神経繊維プロモ−タのような神経細胞特異的プロモ−タ
［Byrne et al. (1989) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:5473−5477］、膵臓特異的プロモ−タ［Edlunch et al. (1985) Science 230:912−916］または乳精プロモ−タのような乳腺特異的プロモ−タ［米国特許第4,873,316号および欧州特許出願第264,166号］が挙げられる。本発明の核酸構築体は、プロモ−タ配列に近接または離れて位置でき、そこからの転写のアップレギュレ−ションに機能できるエンハンサ−を更に含むことができる。
【０３６８】
本発明の核酸構築体は、好ましくは、適当な選択マ−カ−および／または複製起点を含む。好ましくは、用いる核酸構築体は、E.coli（この場合、構築体は適当な選択マ−カ−および複製起点を含む）で継代できると同時に、細胞での継代または選択した遺伝子および組織内に組み込みにも適合しているシャトルベクタ−である。本発明の構築体は、例えば、プラスミド、バクミド、ファ−ジミド、コスミド、ファ−ジ、ウイルスまたは人工染色体でよい。
【０３６９】
好適な構築体の例としては、これらに限定されるものではないが、pcDNA3、pcDNA3.1(+/−)、pGL3、PzeoSV(+/−)、pDisplay、pEF/myc/cyto、pCMV/myc/cytoを挙げることができ、これらはそれぞれInvitrogen Co. (www.invitrogen.com）より市販されている。レトロウイルスベクタ−およびパッケ−ジングシステムの例は、Retro−Xベクタ−pLNCXおよびpLXSNを含めてClontech、San Diego、Calif.から販売されており、これらにより複数のクロ−ニング位置へのクロ−ニングが可能となり、トランス遺伝子はCMVプロモ−タから転写される。pBabeのようなMo−MuLV由来のベクタ−もまた用いることができ、この場合トランス遺伝子は5'LTRプロモ−タから転写される。
【０３７０】
現時点で好ましいインビボ核酸移動技術としては、アデノウイルス、レンチウイルス、単純疱疹ヘルペスIまたはアデノ関連ウイルス（AAV）および脂質をベ−スとしたシステムのようなウイルスまたは非ウイルス構築体を用いたトランスフェクションが挙げられる。脂質を介した遺伝子移動に有用な脂質は、例えばDOTMA、DOPEおよびDC−Cholである［Tonkinson et al., Cancer Investigation, 14(1): 54−65(1996)］。遺伝子治療での使用に最も好ましい構築体はウイルスであり、最も好ましいものはアデノウイルス、AAV、レンチウイルスまたはレトロウイルスである。レトロウイルス構築体のようなウイルス構築体は、少なくとも一つの転写プロモ−タ／エンハンサ−もしくは遺伝子座規定要素、または異なるスプライシング、核RNAの搬出もしくはメッセンジャ−の翻訳後修飾といった別の手段によって遺伝子発現を制御するその他要素を含む。このようなベクタ−構築体はまた、ウイルス構築体内に既に存在していない場合、パッケ−ジングシグナル、ロングタ−ミナルリピ−ト（LTR）もしくはその一部、および用いるウイルスに合ったプラス及びマイナス鎖プライマ−結合部位を含む。好ましくは、この目的に合ったシグナル配列は、哺乳動物シグナル配列または本発明のポリペプチド変異体のシグナル配列である。要する場合は、構築体はポリアデニル化を指示するシグナル、ならびに位置または複数の制限部位および翻訳終止配列を含んでよい。例示的には、このような構築体は、一般的に5'LTR、tRNA結合部位、パッケ−ジングシグナル、第二鎖DNA合成の起点、および3'LTRもしくはその一部を含むだろう。非ウイルス性の、カチオン脂質、ポリリジンおよびデンドリマ−のような別のベクタ−を用いることもできる。
【０３７１】
ハイブリダイゼ−ションアッセイ
生物サンプル中の関心対象の核酸の検出は、オリゴヌクレオチドプロ−ブを用いるハイブリダイゼ−ションを基本とするアッセイで随意実施できる（本発明のプロ−ブの非限定例は前述している）。
【０３７２】
伝統的なハイブリダイゼ−ションアッセイとしては、PCR、RT−PCR、リアルタイムPCR、RNase保護、インサイチュ−ハイブリダイゼ−ション、プライマ−伸長、サザンブロット（DNA検出）、ドットもしくはスロットブロット（DNA、RNA）およびノ−ザンブロット（RNA検出）がある（NAT型のアッセイを以下詳しく説明する）。より最近には、PNAが報告されている（Nielsen et al. 1999, Current Opin. Biotechnol. 10:71−75）。別の検出法としては、ディップスティック等にプロ−ブを含有させたキットが挙げられる。
【０３７３】
生物サンプル中の関心対象変異体（つまりDNAまたはRNA）を検出できるハイブリダイゼ−ションを基本としたアッセイは、10、15、20または30〜100ヌクレオチド長、好ましくは10〜50ヌクレオチド長、より好ましくは40〜50ヌクレオチド長であるオリゴヌクレオチドを用いる。
【０３７４】
かくして、本発明の単離されたポリヌクレオチド（オリゴヌクレオチド）は、中程度から厳密なハイブリダイゼ−ション条件において、本明細書に記載の核酸配列のいずれかと好ましくハイブリダイゼ−ションする。
【０３７５】
中程度から厳密なハイブリダイゼ−ション条件とは、10%硫酸デキストラン、1M NaCl、1%SDSおよび5×106cpmの32Pで標識されたプロ−ブを含有するようなハイブリダイゼ−ション溶液、0.2×SSCおよび0.1%SDSの最終洗浄溶液、ならびに65℃での最終洗浄を特徴とするが、一方中程度のハイブリダイゼ−ションは10%硫酸デキストラン、1M NaCl、1%SDSおよび5×106cpmの32Pで標識されたプロ−ブを含有するようなハイブリダイゼ−ション溶液を用いて65℃で実施し、1×SSCおよび0.1%SDSの最終洗浄溶液を持ちいて、50℃での最終洗浄を行う。
【０３７６】
より一般的には、短い核酸（長さが200bp以下、例えば17〜40bp長）のハイブリダイゼ−ションは、以下の例示的ハイブリダイゼ−ションプロトコ−ルを用いて実施できるが、これは所望する厳密性に従って変更できる；(i)6×SSCおよび1%SDS、または3M TMACI、0.01Mリン酸ナトリウム（pH6.8）、1mM EDTA(pH7.6)、0.5%SDS、100μg/ml変性したサケの精子DNAおよび0.1%脱脂乾燥乳を含むハイブリダイゼ−ション溶液、Tmより1〜1.5℃低いハイブリダイゼ−ション温度、3M TMACI、0.01Mリン酸ナトリウム（pH6.8）、1mM EDTA(pH7.6)、0.5%SDSを含む、Tmより1〜1.5℃低い最終洗浄溶液；(ii) 6×SSCおよび0.1%SDS、または3M TMACI、0.01Mリン酸ナトリウム（pH6.8)、1mM EDTA(pH7.6)、0.5%SDS、100μg/ml変性したサケの精子DNAおよび0.1%脱脂乾燥乳を含むハイブリダイゼ−ション溶液、Tmより2〜2.5℃低いハイブリダイゼ−ション温度、Tmより1〜1.5℃低い3M TMACI、0.01Mリン酸ナトリウム（pH6.8)、1mM EDTA(pH7.6)、0.5%SDSを含む最終洗浄溶液、6×SSCの最終洗浄溶液、および22℃での最終洗浄；(iii) 6×SSCおよび1%SDS、または3M TMACI、0.01Mリン酸ナトリウム（pH6.8)、1mM EDTA(pH7.6)、0.5%SDS、100μg/ml変性したサケの精子DNAおよび0.1%脱脂乾燥乳を含むハイブリダイゼ−ション溶液、ハイブリダイゼ−ション温度。
【０３７７】
ハイブリダイゼ−ションした二重鎖の検出は、様々な方法で行うことができる。一般的には、ハイブリダイゼ−ションした二重鎖は、ハイブリダイゼ−ションしていない核酸から分離され、次に二重鎖に結合した標識物が検出される。このような標識物は放射活性物、蛍光、生物学的または酵素学的タグ、あるいは当技術分野で標準的な標識物である。標識物は、オリゴヌクレオチドプロ−ブまたは生物サンプル由来の核酸のいずれかに結合できる。
【０３７８】
プロ−ブは、様々な周知の方法によって標識できる。放射活性標識物の非限定例としては、3H、14C、32Pおよび35Sが挙げられる。検出可能なマ−カ−の非限定例としては、リガンド、蛍光団、化学発光剤、酵素および抗体が挙げられる。プロ−ブとの使用に適した、発明の方法の感度を上げることができる、その他検出可能なマ−カ−としては、ビオチンおよび放射性ヌクレオチドが挙げられる。特定の標識物を選択することで、それをプロ−ブに結合させる様式が指定されることが、当業者に明らかになるだろう。
【０３７９】
例えば、本発明のオリゴヌクレオチドは、合成に続いて、ビオチン化ｄNTPまたはrNTP、あるいはいくつかの同様の手段（例えばRNAへのビオチンのソラレン誘導体の比較架橋結合）を取り込ませ、次に標識されたストレプトアビジン（例えばフィコエリスリン標識ストレプトアビジン）または均等物を添加することによって標識できる。または、蛍光標識されたオリゴヌクレオチドプロ−ブを使用する場合は、オリゴヌクレオチドへはフルオロセイン、リサミン、フィコエリスリン、ロ−ダミン（Perkin Elmer Cetus）、Cy2、Cy3、Cy3.5、Cy5、Cy5.5、Cy7、FluorX（Amersham)およびその他［例えばKricka et al. (1992), Academic Press San Diego, Calif］が結合できる。
【０３８０】
当業者は、洗浄段階を用いて過剰な標的DNAまたはプロ−ブだけでなく未結合の標識物も洗い流せることに気づくだろう。さらに、ハイブリッドの検出には、オリゴヌクレオチドプライマ−およびプロ−ブ上に存在する標識物を用いた標準的なヘテロジ−ニアスアッセイ形式が適している。
【０３８１】
ハイブリダイゼ−ションアッセイの正確性を改善するために、様々なコントロ−ルが有益に使用できることが認められる。例えば、サンプルを無関係なプロ−ブとハイブリダイゼ−ションさせ、ハイブリダイゼ−ション前にRNAse Aで処理して偽のハイブリダイゼ−ションを評価してもよい。
【０３８２】
本発明は特定の核酸配列の検出について、標識物の使用に特異的に依存するものではないが、このような標識物は、検出感度を上げることから有益であろう。さらに、それは自動化を可能にする。プロ−ブは様々な周知の方法に従い標識できる。
【０３８３】
公知の如く、放射活性ヌクレオチドは発明のプロ−ブ内に、いくつかの方法により組み入れることができる。放射活性標識物の非限定例としては、3H、14C、32Pおよび35Sが挙げられる。
【０３８４】
洗浄段階を用いて過剰な標的DNAまたはプロ−ブだけでなく未結合の標識物も洗い流せることを当業者は理解するであろう。さらに、ハイブリッドの検出には、オリゴヌクレオチドプライマ−およびプロ−ブ上に存在する標識物を用いた標準的なヘテロジ−ニアスアッセイ形式が適している。
【０３８５】
ハイブリダイゼ−ションアッセイの正確性を改善するために、様々なコントロ−ルが有益に使用できることが認められるだろう。
【０３８６】
発明のプロ−ブは、天然産の糖−リン酸主鎖に加えて、ホスホロチオエ−ト、ジチオネ−ト、アルキルホスホネ−トおよび非ヌクレオチド等を含む修飾された主鎖と共に用いることができる。発明のプロ−ブは、リボ核酸（RNA）またはデオキシリボ核酸（DNA)から構築できるが、DNAが好ましい。
【０３８７】
NATアッセイ
生物サンプル中の関心対象核酸の検出は、例えばPCR（または、例えば、リアルタイムPCRのようなその変形）のような核酸増幅技術を包含する、NATアッセイによっても選択的に実施できる。
【０３８８】
本明細書で用いる場合、「プライマ−」は標的配列にアニ−リング（ハイブリダイゼ−ション）できるオリゴヌクレオチドを規定し、これにより好適条件下でのDNA合成の開始点となることができる二本鎖領域を創り出す。
【０３８９】
選択された、または標的の核酸配列の増幅は、様々な好適な方法によって実施できる。一般的には、Kwoh et al., 1990、Am. Biotechnol. Lab. 8:14を参照せよ。様々な増幅技術が記載されており、また当業者の特別な需要に合うように容易に適合できる。増幅技術の非限定例としては、ポリメラ−ゼチェインリアクション（PCR）、リガ−ゼチェインリアクション（LCR)、ストランドディスプレイスメント増幅（strand displacement amplification:SDA)、転写をベ−スとした増幅、q3レプリカ−ゼシステムおよびNASBAが挙げられる（Kwoh et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86, 1173−1177; Lizardi et al., 1988, BioTechnology 6:1197−1202; Malek et al., 1994, Methods Mol. Biol., 28:253−260;およびSambrook et al., 1989、上記）。
【０３９０】
用語「増幅ペア−」（または「プライマ−ペア−」）は、本明細書では、数多くある増幅プロセスの型の一つによって、選択した核酸配列の増幅、好ましくはポリメラ−ゼチェインリアクションと共に使用するために選択された、本発明のオリゴヌクレオチド（オリゴ）の対を指す。別のタイプの増幅プロセスとしては、以下詳しく説明するようなリガ−ゼチェインリアクション、ストランドディスプレイスメント増幅、または核酸配列をベ−スとした増幅が挙げられる。当技術分野で公知なように、オリゴは選択した条件にて相補的配列に結合できるように設計されている。
【０３９１】
一つの特別な態様では、患者由来の核酸サンプルの増幅は、最も多く特異的に発現している核酸の増幅に有利である条件の下で行われる。一つの好ましい態様では、RT−PCRは、最も多いmRNAの増幅に有利な条件の下で患者由来のmRNAサンプルについて行われる。別の好ましい態様では、特異的に発現している複数の核酸の増幅が同時に行われる。当業者は、このような方法が特異的に発現している核酸配列に代わって、特異的に発現しているタンパク質の検出に適合できることに気づくだろう。
【０３９２】
本発明を実施するための核酸（即ちDNAまたはRNA）は、周知の方法によって得られる。
【０３９３】
本発明のオリゴヌクレオチドプライマ−は、具体的なアッセイ形式および具体的ニ−ズおよび用いる標的とする遺伝子に応じて、いずれの好適な長さでもよい。任意には、オリゴヌクレオチドプライマ−は少なくとも12ヌクレオチド長、好ましくは15〜24ヌクレオチド長であり、またそれらは選択した核酸増幅システムに特に有利になるように合わせることができる。当技術分野で周知なように、オリゴヌクレオチドプライマ−は、その標的とする配列とそれとのハイブリダイゼ−ションの融解点を考慮して設計できる（Sambrook et al., 1989, Molecular Cloning −A Laboratory Manual, 2nd Edition, CSH Laboratories；Ausubel et al., 1989, in Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc., N.Y.）。
【０３９４】
アンチセンスオリゴヌクレオチドを用いて、関心対象のスプライシングイソ型の発現
を定量するこができる。このような検出は、プレmRNAレベルで実施される。本質的には、関心対象のスプライシング部位からの転写を定量化する能力は、スプライシング部位へのアクセス能力に基づき達成できる。オリゴヌクレオチドは、スプライシング部位の配列について、スプライシング因子と競合するだろう。かくして低活性のアンチセンスオリゴヌクレオチドはスプライシング活性の指標となる。
【０３９５】
ポリメラ−ゼチェインリアクションおよびその他核酸増幅反応は、当技術分野で周知である（これら反応の様々な非限定例は、以下で詳しく説明される）。本発明のこの局面によるオリゴヌクレオチドのペア−は、相適合する溶解温度（Tm）をもつように選択するのが好ましく、例えば溶解温度の差は7℃未満、好ましくは5℃未満、より好ましくは4℃未満、最も好ましくは3℃未満であり、理想的には3℃〜0℃の間である。
【０３９６】
ポリメラ−ゼチェインリアクション（PCR)：ポリメラ−ゼチェインリアクション（PCR)は、MullisおよびMullisらに付与された米国特許第4,683,195号および第4,683,202号に記載されているように、クロ−ニングまたは精製することなくゲノムDNAの混合物中にある標的配列のセグメントの濃度を増加させる方法である。この技術は、低濃度の標的配列の問題に対する一つの方法を提供している。PCRを用いて、標的濃度を容易に検知できるレベルまで直接増加させることができる。標的配列を増幅するためのこのプロセスは、所望の標的配列を含有するDNA混合物に、二本鎖標的配列のそれぞれの鎖に対し相補的である二種類のオリゴヌクレオチドプライマ−を過剰モル加えることを含む。混合物を変性し、次にハイブリダイゼ−ションさせる。ハイブリダイゼ−ション後、ポリメラ−ゼを用いてプライマ−を伸長させて相補鎖を形成する。変性、ハイブリダイゼ−ション（アニ−リング）およびポリメラ−ゼ伸長（伸長）の段階は、比較的高濃度の所望標的配列のセグメントを得るために必要な回数繰り返すことができる。
【０３９７】
所望標的配列のセグメントの長さは、プライマ−の互いの相対位置によって決まり、従ってその長さは制御可能なパラメ−タである。混合物中において標的配列の所望セグメントが優勢（濃度の観点において）な配列となることから、それらは「PCR増幅」されたと呼ばれる。
【０３９８】
リガ−ゼチェインリアクション（LCRまたはLAR）：リガ−ゼチェインリアクション［LCR；「リガ−ゼ増幅反応」（LAR)と呼ばれることもある］は、核酸を増幅するよく知られた代替法として開発された。LCRでは、四種類のオリゴヌクレオチド、即ち標的DNAの一方の鎖に固有にハイブリダイゼ−ションする近接する二種類のオリゴヌクレオチド、および反対側の鎖にハイブリダイゼ−ションする近接するオリゴヌクレオチドの相補的なセットが混合され、そしてこの混合物にDNAリガ−ゼが加えられる。連結部に完全な相補性がある場合は、リガ−ゼがハイブリダイゼ−ションした分子の各セットを共有結合する。重要なことは、LCRでは二種類のプロ−ブは、それらが標的サンプル中の配列と、ギャップまたはミスマッチなしに塩基対を形成したときだけ一つに連結されることである。変性および連結のサイクルを反復すると、短いDNAリガ−ゼがこの混合物セグメントが増幅される。LCRをPCRと組み合わせて用い、単一円形の変化の検出を高めることもできる：例えばSegev, PCT出願第WO9001069 A1号(1990)を参照せよ。しかしながら、このアッセイで用いる四種類のオリゴヌクレオチドは、対合して短い連結可能なセグメントを形成することから、標的に依存しないバックグランドシグナルを生じる可能性がある。突然変異体スクリ−ニングへのLCRの使用は、特異的な核酸位置の検査に限定される。
【０３９９】
自立的配列増幅反応（self−sustained sequence replication reaction:3SR/NASBA）は、一定温度においてRNA配列を対数的に増幅できる、転写を基本とするインビトロの増幅システムである。増幅したRNAは次に突然変異体検出に利用できる。この方法では、オリゴヌクレオチドプライマ−を用いて、関心対象配列の5'末端に付ファ−ジRNAポリメラ−ゼプロモ−タを加する。酵素と、二次プライマ−、逆転写酵素、RNaseH、RNAポリメラ−ゼおよびリボ−およびデオキシリボヌクレオシド3リン酸を含む基質とのカクテルの中で、標的配列は、転写、cDNA合成および第二鎖合成のサイクルを繰り返して関心対象域を増幅する。突然変異体検出への3SRの使用は、動態的に、小型のDNAセグメントのスクリ−ニングに限定される（例えば200〜300塩基対）。
【０４００】
Q−ベ−タ（Qβ）レプリカ−ゼ：この方法では、関心対象の配列を認識するプロ−ブは、Qβレプリカ−ゼにとって複製可能なRNA鋳型に取り付けられる。これまでに見つかっている、ハイブリダイゼ−ションしていないプロ−ブが複製することで生ずる偽陽性に伴う大きな問題は、配列特異的な連結段階を利用することによって対処されてきた。しかしながら、利用可能な熱安定的DNAリガ−ゼは、このRNA基質には有効ではなく、その結果T4DNAリガ−ゼを使って低温（37℃）で連結しなければならない。このことがLCRの場合のように特異性を獲得する手段として高い温度を使用できなくしており、連結は接合部の突然変異検出に使用できるが、その他の場所には用いることができない。
【０４０１】
成功した診断方法は、極めて特異的でなければならない。核酸ハイブリダイゼ−ションを制御する直接的な方法は、反応の温度を制御するものである。３SR/NASBAおよびQβシステムはいずれも大量のシグナルを作り出すことができるが、それぞれに関係する一つまたは複数の酵素が高温（即ち＞55℃）で使用できない。それゆえに反応温度を上げてプロ−ブの非特異的ハイブリダイゼ−ションを防ぐことはできない。プロ−ブが低温でより溶解しやすいようにするためにプロ−ブを短くすると、複合体ゲノム中で一つより多いものが完全に一致する確率が高くなる。これらの理由より、現在、検出技術の研究分野ではPCRおよびLCRが主流となっている。
【０４０２】
PCRおよびLCRでの増幅法の基礎は、1サイクルの産物が続く全てのサイクルにおいて鋳型として使用できるようになり、その結果サイクル毎に二倍になるという事実である。このような倍増システムの最終的収量は：(1+X)n=yとして表すことができ、このとき「X」は平均効率（サイクル毎にコピ−されるパ−セント）、「n」はサイクル数であり、そして「y」は全体の効率、または反応の効率である。標的DNAの全てのコピ−がポリメラ−ゼチェインリアクションの全サイクルで鋳型として利用されるとした場合には、平均効率は100%である。20サイクルのPCRを実施したとすると、収量は出発材料の220または1,048,576コピ−となる。反応条件により効率が85%に低下した場合は、同じ20サイクルの収量は、出発材料のわずかに1.8520または220,513コピ−となるだろう。言い換えると、85%の効率で行ったPCRは、効率100%で行った反応に比べ最終産物の量がわずか21%にしかならない。平均効率が50%にまで低下した反応は、可能な産物の1%未満にしかならない。
【０４０３】
実際には、通常のポリメラ−ゼチェインリアクションが理論的な最大収量を得ることは稀であり、PCRは通常20サイクルを超えて行われ、低い収量を補償している。平均効率が50%の場合、34サイクル行うことで、理論的には20回で可能となる百万倍の増幅が達成されるが、これより効率が低い場合、必要となるサイクル数は極めて多くなる。これに加え、目的とする標的より高い平均効率で増幅されるバックグランド産物が主要な産物になる。
【０４０４】
また、一部の例を挙げると、標的DNAの長さおよび二次構造、プライマ−の長さと設計、プライマ−およびdNTPの濃度、ならびにバッファ−組成を含む多くの変動因子がPCRの平均効率に影響することがある。外因性DNA（例えば研究所表面にこぼれたDNA）による反応液汚染または交叉汚染もまた重大な考慮事象である。反応条件は、プライマ−ペア−および標的配列毎に注意深く最適化しなければならず、そしてその作業には、経験を積んだ研究者でも数日間かかることがある。多くの技術的検討および他の要素を含めた作業の手間が、臨床現場でのPCRの使用にとって大きな欠点となっている。実際、PCRはまだ臨床市場に明瞭な形で浸透していない。LCRでも同様の問題があり、LCRもまた標的配列毎に、異なるオリゴヌクレオチド配列を使用するために最適化を行わなければならない。これに加え、両方法とも、正確な温度サイクリングができる高価な装置を必要とする。
【０４０５】
対立遺伝子変異体の研究といった核酸検出技術の多くの応用では、複雑なバックグランドの中にある特定配列を検出するだけでなく、僅かな、または単一のヌクレオチドの違いを持つ配列を識別することが必要である。PCRによる対立遺伝子特異的変異体を検出する一つの方法は、鋳型鎖とプライマ−の3'末端にミスマッチがある場合、Taqポリメラ−ゼはDNA鎖を合成することが難しいという事実に基づいている。対立遺伝子特異的変異体は、想定される対立遺伝子の一つとのみ完全に一致するプライマ−を用いて検出できるだろう：他の対立遺伝子とのミスマッチによりプライマ−伸長は阻止され、それによってその配列の増幅が阻止される。この方法には、ミスマッチの塩基組成がミスマッチを超えた伸長を阻止する能力に影響し、そしてある種のミスマッチは伸長を阻止しないか、最小の効果しかないという本質的な限界がある。
【０４０６】
LCRでは、同様の3'ミスマッチの方策を用いるとより効果的に連結が阻止できる。いずれのミスマッチも、熱安定型リガ−ゼの作用を効果的に阻止するが、それでなおLCRには標的に依存した、増幅を開始するバックグランド連結産生物という欠点がある。さらにまた、PCRに続けてLCRを組み合わせ個々の位置にあるヌクレオチドを特定することは、臨床検査にとっては明らかに煩雑な作業である。
【０４０７】
本発明の各種好ましい態様による直接検出法としては、例えばサイクリングプロ−ブ反応（CPR）または分枝DNA分析がある。
【０４０８】
検出対象の核酸が十分量入手できる場合には、その標的のコピ−を多数作る代わりに（例えばPCRやLCRでのように）、その配列を直接検出できるという利点がある。最も注目すべきは、シグナルを対数的に増幅しない方法は、定量分析により適していることである。単一のオリゴヌクレオチドに複数の色素を取り付けることによってシグナルを増強した場合でも、最終のシグナル強度と標的量とは直接相関する。このようなシステムには、反応産物それ自体が反応を促進せず、従って研究室表面が産物によって汚染されることがそれほど危惧されないという利点もある。最近開発された技術は、放射活性の使用を排除し、同時に／または自動化形式での感度を向上させることを目指している。「サイクリングプロ−ブ反応」（CPR）および「分枝DNA」(bDNA)はその二つの例である。
【０４０９】
サイクリングプロ−ブ反応（CPR）：サイクリングプロ−ブ反応（CPR)は、その中の中央部はRNAで出来ており、一方両端部はDNAで出来ている長いキメラオリゴヌクレオチドである。標的DNAへのプロ−ブのハイブリダイゼ−ションおよび熱安定型RNase Hへの暴露により、RNA部分が消化される。これにより残った二重鎖DNA部分は不安定化し、標的DNAからプロ−ブの残りが放出されて別のプロ−ブ分枝がこのプロセスを繰り返すことができる。開裂したプロ−ブ分枝の形をしたシグナルは、直線的に蓄積する。プロセスの反復によりシグナルは増加するが、サンプル調製通して、オリゴヌクレオチドのRNA部分がRNaseの攻撃をうけやすい。
【０４１０】
分枝DNA：分枝DNA（bDNA)は、それぞれのオリゴヌクレオチドが35〜40個の標識物（例えばアルカリホスファタ−ゼ酵素）を担持できる分岐構造を持つオリゴヌクレオチドを包含する。これがハイブリダイゼ−ションからのシグナルは増強するが、非特異的結合のシグナルも同様に増加する。
【０４１１】
本発明の各種好ましい態様による、少なくとも一つの配列変化の検出は、例えば、制限断片長多形（RFLP分析）、対立遺伝子特的オリゴヌクレオチド（ASO）分析、変性／温度勾配ゲル電気泳動（DGGE/TGGE）、単鎖立体構造多形（SSCP）分析またはジデオキシフィンガ−プリンティング(ddF)によって達成できる。
【０４１２】
臨床診断において、特異的な核酸配列および配列の変化を検出可能な検査に対する需要が急速に高まっている。ヒトおよび病原菌の遺伝子に関する核酸配列のデ−タが集まりつつあることから、特定配列内の突然変異に関する、迅速で経済的、そして使い易い検査への需要が急激に増している。
【０４１３】
突然変異について核酸セグメントをスキャニングする少数の方法が考案されている。一つの意見は、各試験サンプル（例えば細菌分離株）について遺伝子配列全体を決定するというものである。約600ヌクレオチド以下の配列については、この方法は増幅された材料（例えばPCR反応産物）を用いて達成できる。この方法は関心対象のセグメントのクロ−ニングに伴う時間と経費を排除する。しかしながら、特殊な装置と高度に訓練された要員が必要であり、また方法は臨床現場で実施し効果を上げるには、労力と経費がかかりすぎる。
【０４１４】
シ−クエンス決定に伴う困難という観点では、核酸のあるセグメントは幾つかの別の方法でも特徴付けできる。最も解像度の低い場合、分子のサイズは同一ゲルにかけた既知標準体と比較することで、電気泳動によって決定できる。より詳しい分子像は、電気泳動前に制限酵素の組合せにより開裂を行うことで達成でき、順序付けされたマップを作ることができる。断片内の特別な配列の存在は、標識プロ−ブのハイブリダイゼ−ションによって検出でき、あるいは正確なヌクレオチド配列を部分的な化学的分解または鎖終止ヌクレオチド類似体存在下にプライマ−伸長することによって決定することができる。
【０４１５】
制限断片長多形（RFLP）：類似配列間の単一塩基の違いを検出するには、最高レベルの解像度の分析が必要になることが多い。問題のヌクレオチドの位置が既に分かっている場合には、直接配列を決定せずに単一の塩基の変化を検証するための方法が幾つか開発されている。例えば、関心対象の突然変異が制限認識配列内に生じた場合は、消化パタ−ンの変化を診断手段として用いることができる（例えば制限断片長多形［RFLP］分析）。
【０４１６】
単一点突然変異はまた、RFLPを作り出すこと、または破壊することによっても検出できる。突然変異は、ミスマッチ部分を開裂することによって生ずるRNA断片の存在およびサイズによって検出され、また位置が決められる。DNAヘテロ二重鎖中の単一のヌクレオチドミスマッチはまた幾つかの化学薬品によって認識および開裂され、一般的に「ミスマッチケミカル開裂（Mismatch Chemial Cleavage）（MCC）と呼ばれる単一塩基置換を検出するための別の方法を提供している。 しかしながら、この方法は臨床検査での使用にとって不向きな二種類の強い毒性を持つ化学薬品、四酸化オスミウムおよびピペリジンを必要とする。
【０４１７】
RFLP分析は感度が低く、また大量のサンプルを必要とする。点突然変異の検出にRFLP分析を用いる場合は、その性質から、これら単一塩基の変化が既知制限エンドヌクレア−ゼの制限配列内に存在する場合の検出に限られる。さらには、入手可能な酵素の大部分は、認識配列が4〜6塩基対であり、多くの大規模DNA操作にとっては開裂頻度が高すぎる。かくして、大部分の突然変異はこのような部位には存在しないことから、その応用は限られている。
【０４１８】
8塩基対の特異性を有する、切断頻度の低い制限酵素が幾つか単離されて、それらは遺伝子マッピングに広く用いられているが、これら酵素は少数であり、G+Cリッチ配列の認識に限られており、強いクラスタ形成傾向を示す部位を開裂する。最近、12塩基対を超える特異性を有するであろうグル−プIイントロンがコ−ドするエンドヌクレア−ゼが発見されたが、これもまだ数が少ない。
【０４１９】
対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチド（ASO）：変化が認識配列内にない場合は、対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチド（ASO）を、突然変異したヌクレオチドに近接してハイブリダイゼ−ションし、プライマ−伸長または連結をマッチまたはミスマッチの指標として使用できるように設計することができる。放射線標識した対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチド（ASO)を用いたハイブリダイゼ−ションは、特異的点突然変異の検出にも応用されている。この方法は、単一ヌクレオチドが異なる、短いDNA断片の溶解温度の差に基づいている。厳密なハイブリダイゼ−ションおよび洗浄条件により、突然変異型と野生型の対立遺伝子を区別することができる。PCR産物へのASO法の応用も、様々な研究者によって、ras遺伝子およびgsp/gip発癌遺伝子の点突然変異の検出および特徴付けに盛んに利用されている。複数の位置に様々なヌクレオチドの変化が存在するため、ASO法では、考え得る全ての発癌遺伝子の突然変異を対象とするために多くのオリゴヌクレオチドを使用しなければならない。
【０４２０】
上記の技術（即ちRFLPおよびASO）のいずれかを用いる場合は、、突然変異が疑われる場所を検査に先立って正確に知る必要がある。言い換えると、これらの方法は、関心対象の遺伝子または配列内の突然変異の存在を検出する必要がある場合には、用いることができない。
【０４２１】
変性／温度勾配ゲル電気泳動（DGGE/TGGE）：別の2つの方法は、微細な配列変化に反応した電気泳動移動度の変化を検出することに基づいている。「変性勾配ゲル電気泳動」（DGGE）と名づけられた、これらの方法の一つは、勾配ゲルで電気泳動分析を行った場合、わずかな配列の差が局所の溶解パタ−ンの違いとなって現れるという観察に基づいている。この方法では、単一のヌクレオチドが異なるホモ二重鎖とヘテロに重鎖の溶解特性の違いが、それに対応してそれらの電気泳動の移動度が変化することで標的配列中の突然変異の存在を検出できる場合には、変異体を区別することができる。分析対象の断片、通常PCR産物は、長いGC塩基対のストレッチ（30〜80）が一端に「クランピング」されており、完全に解離することなしに関心対象の配列を完全に変性することができる。DNA断片へGC「クランピング」を取付けることで、DGGEが認識できる突然変異の分画が広がる。一方のプライマ−にGCクランピングを取付けることが、増幅された配列が低い解離温度を持つことを保証する上で重要である。技術の改良が、温度勾配を用いて行われ、この方法はまたRNA:RNA二重鎖にも応用できる。
【０４２２】
DGGE法の利用についての制限事項としては、変性条件を試験するDNAのそれぞれのタイプに合わせて最適化しなければならないことが挙げられる。さらには、この方法はゲルを調製し、電気泳動中、必要な高温を維持するための特殊な装置を必要とする。試験対象の各配列について一方のプライマ−にクランピングテ−ルを合成することに伴う出費も重要な要件である。これに加え、DGGEでは長い泳動時間が求められる。DGGEの長い泳動時間は、一定変性ゲル電気泳動（constant denaturant gel electrophoresis）(CDGE)と呼ばれるDGGEの改良法では短縮される。CDGEでは、突然変異検出の効率を高めるために異なる変性条件でゲルを実施する必要がある。
【０４２３】
温度勾配ゲル電気泳動(TGGE)と名付けられたDGGEに似た技術は、変性剤の勾配ではなく温度の勾配を用いる。TGGEは、電場に対し直交方向に温度勾配を作ることができる特殊な装置を必要とする。TGGEは比較的小型のDNA断片中の突然変異を検出できることから、大型の遺伝子セグメントのスクリ−ニングでは、ゲル電気泳動を行う前に複数のPCR産物を用いる必要がある。
【０４２４】
単鎖立体構造多形（Single−Strand Conformation Polymorphism)（SSCP)：「単鎖立体構造多形」（SSCP)と呼ばれる別の一般的方法がHayashi、Sekyaおよび共同研究者らによって開発され、それは単鎖の核酸が非変性条件において特徴的な立体構造をとることができ、これらの立体構造が電気泳動移動度に影響するという観察に基づいている。相補的な鎖は、一つの鎖ともう一方の鎖とを区別できる、十分に異なった構造を持つと考えられる。断片内の配列の変化はこの立体構造も変化させ、その結果移動度が変わるが、これを配列変化のアッセイとして用いることができる。
【０４２５】
SSCPプロセスは、両鎖が標識されているDNAセグメント（例えばPCR産物）を変性し、次にゆっくりと非変性ポリアクリルアミドを用いて電気泳動により分離することを含み、それにより泳動中に分子内の相互作用が形成でき、またそれは破壊されない。この技術は、ゲル組成および温度の変動に極めて敏感である。この方法の重大な限界は、明らかに同様の条件でも、異なる研究室で得られたデ−タを比較することが比較的難しいことである。
【０４２６】
ジデオキシフィンガ−プリンティグ(ddF）：ジデオキシフィンガ−プリンティグ(ddF)は、突然変異の存在について遺伝子をスキャニングするために開発された別の技術である。ddF技術は、Sangerのジデオキシ配列決定法とSSCPの要素を組み合わせている。ジデオキシ配列決定反応は、一種類のジデオキシタ−ミネ−タを用いて実施し、非変性ポリアクリルアミドゲルを用いて反応産物を電気泳動し、SSCP分析同様に終止セグメントの移動度の変化を検出するものである。ddFは感度の観点ではSSCPより優れているが、ddFでは高価なジデオキシヌクレオチドを使用しなければならず、またこの方法もSSCPに好適なサイズ（即ち突然変異の最適検出では200〜300bpの断片）の断片の分析に限定される。
【０４２７】
上記の限界に加えて、これら方法の全てについて、分析可能な核酸断片のサイズについて限界がある。直接配列を決定する方法では、600塩基対を超える配列はクロ−ニングが必要であり、結果として断片全体をカバ−するためには、欠失サブクロ−ニングまたはプライマ−ウォ−キングによる遅れと出費が伴う。SSCPとDGGEは、サイズの限界はより厳しい。配列の変化に対する感度が低いため、これらの方法は大型の断片には不向きと考えられる。SSCPは200塩基対断片内の単一塩基置換を90%検出できると報告されているが、400塩基対断片では検出率は50%未満に落ちる。同様に、DGGEの感度は、断片の長さが500塩基対に達すると下がる。ddF法は、直接配列決定およびSSCPと組み合わせた場合でも、スクリ−ニングできるDNAのサイズは比較的小さなものに限られる。
【０４２８】
本発明の、現時点で好ましい態様によると、本明細書に記載の、腫瘍細胞、または癌患者由来の細胞の核酸配列を検索する段階は、核酸配列決定、ポリメラ−ゼチェインリアクション、リガ−ゼチェインリアクション、自立的配列増幅反応、Qβレプリカ−ゼ、サイクリングプロ−ブ反応、制限断片長体系分析、ミスマッチケミカル開裂、ヘテロ二重鎖分析、対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチド、変性勾配ゲル電気泳動、一定変性ゲル電気泳動、温度勾配ゲル電気泳動およびジデオキシフィンガ−プリンティグを含む、いずれかの好適技術によって実施されるが、これらに限定されるものではない。
【０４２９】
検出は、チップまたはその他同様の装置を用いて随意行うこともできる。分析対象の候補領域を含む核酸サンプルは、単離され、増幅され、レポ−タ−基で標識されることが好ましい。このレポ−タ−基は、フィコエリスリンのような蛍光基でよい。標識された核酸は、次にチップ上に固定されたプロ−ブとフルイディクスステ−ションを用いてインキュベ−ションされる。フルイディクス装置、および特にシリコンおよびガラス基体を用いたマイクロキャピラリ−装置の製造が記載されている。
【０４３０】
反応終了後、チップはスキャナに挿入され、ハイブリダイゼ−ションのパタ−ンが検出される。ハイブリダイゼ−ションのデ−タは、今やチップに付着したプロ−ブに結合している、核酸内に既に取り込まれているレポ−タ−基が発するシグナルとして集められる。チップ上に固定した各プロ−ブの配列と位置は分かっていることから、あるプロ−ブにハイブリダイゼ−ションしている核酸を識別することができる。
【０４３１】
自動化装置と一緒に利用すれば、上記検出法を用いて疾患および／または病的状態について多数のサンプルを、迅速且つ容易にスクリ−ニングできる。
【０４３２】
アミノ酸配列およびペプチド
用語「ポリペプチド」「ペプチド」および「タンパク質」は、本明細書では互換的に用いられ、アミノ酸残基の重合体を指す。この用語は、一または複数のアミノ酸残基が対応する天然アミノ酸の類似体もしくは模擬体であるアミノ酸重合体だけでなく、天然産アミノ酸重合体にも用いられる。ポリペプチドは、例えば炭水化物残基を付加することによって修飾し、糖タンパク質にすることができる。用語「ポリペプチド」「ペプチド」および「タンパク質」は、糖タンパク質だけでなく非糖タンパク質も包含する。
【０４３３】
ポリペプチド産物は、標準的固相技術等を用いることによって生化学的に合成できる。このような方法としては、固相合成法、部分固相合成法、断片縮合、古典的液体合成法が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。これらの方法は、ペプチドが比較的短い（即ち10kDa）場合、そして／またはそれが組換え体技術で作製できず、それ故に異なる化学を含む場合（即ち核酸配列にコ−ドされていない）にもっぱら用いられる。
【０４３４】
固相ポリペプチド合成法は当技術分野で周知であり、またJohn Morrow Stewart and Janis Dillaha Young、Solid Phase Peptide Syntheses (2nd Ed., Pierce Chemical Company, 1984）に詳しく記載されている。
【０４３５】
合成ポリペプチドは、高性能液体クロマトグラフィ−を用いて随意精製でき［Creighton T. (1983) Proteins, structures and molecular principles. WH Freeman and Co. N.Y.］、その後それらの組成はアミノ酸配列決定によって確認できる。
【０４３６】
大量のポリペプチドが望まれる場合は、Bitter et al., (1987) Methods in Enzymol. 153:516−544, Studier et al. (1990) Methods in Enzymol. 185;60−89, Brisson et al. (1984) Nature 310:511−514, Takamatsu et al. (1987) EMBO J. 6:307−311, Coruzzi et al. (1984) EMBO J. 3:1671−1680およびBrogli et al., (1984) Science 224:838−843, Gurley et al. (1986) Mol. Cell. Biol. 6:559−565およびWeissbach & Wessbach, 1988, Methods for Plant Molecular Biology, Academic Press, NY. Section VIII, pp 421−463に記載されているような組換え体技術を用いて作製することができる。 
【０４３７】
本発明は、本発明のポリヌクレオチド配列がコ−ドするポリペプチドだけでなく本明細書に記載のアミノ酸配列に従ったポリペプチドも包含する。本発明はまた、これらポリペプチドの相同体も包含し、このような相同体は、以下記載のアミノ酸配列に対し、National Center of Biotechnology Information (NCBI)のソフトウエアBlastPを、要する場合および好ましくは以下を含めて初期設定パラメ−タで使用し決定した時に少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも95%、またより望ましくは100%相同である：フィルタリングはオン（このオプションはSeg（タンパク質）プログラムを用い、問い合わせから反復性または複雑度の低い配列を排除する）、スコアリングマトリックスはタンパク質についてBLOSUM62、ワ−ドサイズは3、E値は10、ギャップコストは11、1（初期化および伸長）ならびにアラインメント表示数は50である。最後に、本発明はまた上記ポリペプチド、ならびに自然発生したか、または無作為もしくは狙いを定めて人工的に誘導した一または複数のアミノ酸の欠失、挿入または置換のような突然変異を有するポリペプチドの断片も包含する。核酸配列の相同性／同一性は、National Center of Biotechnology Information (NCBI)のソフトウエアBlastNを用い、初期設定パラメ−タで決定するのが好ましく、このときDUSTフィルタ−プログラムを含むことが好ましく、さらにE値を10、複雑性の低い配列を排除、ワ−ドサイズを11にすることが好ましい。
【０４３８】
本発明が同定したペプチドは、分解産物、合成ペプチドまたは組換え体ペプチドであるだけでなく、模擬ペプチド、一般的には合成ペプチドならびにペプチド類似物であるペプトイドおよびセミペプトイドでもよく、これらは、例えばペプチドに体内での安定性もしくは細胞内へより浸透できるようにする修飾がほどこされている。このような修飾としては、N末端修飾、C末端修飾、CH2−NH、CH2−S、CH2−S=O、O=C−NH、CH2−O、CH2−CH2、S=C−NH、CH=CHまたはCF=CHを包含するがこれらに限定されるものではないペプチド結合修飾、主鎖修飾ならびに残基修飾が挙げられるが、これらに限定されるものではないことが理解されるだろう。模擬ペプチド化合物の調製方法は当技術分野で周知であり、また具体化されている。この局面の詳細を以下に示す。
【０４３９】
ペプチド内のペプチド結合（−CO−NH−)は、例えばN−メチル化結合(−N(CH3)−CO−)、エステル結合（−C(R)H−C−O−O−C(R)−N−)、ケトメチル結合（−CO−CH2−)、式中のRがいずれかのアルキル、例えばメチルであるα−アザ結合（−NH−N(R)−CO−）、カルバ結合（−CH2−NH−)、ヒドロキシエチレン結合(−CH(OH)−CH2−)、チオアミド結合(−CS−NH−)、オレフィン二重結合（−CH=CH−）、レトロアミド結合（−NH−CO−)、式中のRが「正常」側鎖であり、天然では炭素原子であるペプチド誘導体(−N(R)−CH2−CO−)で置換できる。
【０４４０】
これらの修飾は、ペプチド鎖上にあるいずれの結合でも起こり、同時に複数（2〜3）カ所で起こることもある。
【０４４１】
中性芳香族アミノ酸のTrp、TyrおよびPheは、フェニルグリシン、TIC、ナフチレラニン（Nol)、Pheの環式メチル化誘導体、Pheのハロゲン化誘導体またはo−メチル−Tyrのような合成非天然産の代わりになることができる。
【０４４２】
上記に加え、本発明のペプチドは一または複数の修飾アミノ酸、あるいは一または複数の非アミノ酸モノマ−（例えば脂肪酸、複合炭水化物等）を含んでもよい。
【０４４３】
本明細書および特許請求の範囲で用いる場合、用語「アミノ酸」は、20種類の天然アミノ酸；例えばヒドロキシプロリン、ホスホセリンおよびホスホスレオニンを含むインビボで翻訳後にしばしば修飾されるアミノ酸；ならびに2−アミノアジピン酸、ヒドロキシリジン、ノル−バリン、ノル−ロイシンおよびオルニチンを含むが、これらに限定されなりその他の稀なアミノ酸を包含すると理解される。
【０４４４】
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【０４４５】
本発明のペプチドは、ペプチドを可溶化形状にする必要がある診断薬でもっぱら持ちいられることから、本発明のペプチドは、それらのヒドロキシル含有側鎖によってペプチドの溶解性を高めることができるセリンおよびスレオニンを含むが、これらに限定されるものではない一つまたは複数の非天然もしくは天然の極性アミノ酸を含むことが好ましい。
【０４４６】
本発明のペプチドは直線形状で用いることが好ましいが、環状化がペプチドの特性に重大な影響を及ぼさない場合には、環形状のペプチドも用いることができることが理解されるだろう。
【０４４７】
本発明のペプチドは、標準的な固相技術等を用いることによって生化学的に合成できる。このような方法としては、当技術分野周知の限定固相合成法、部分固相合成法、断片縮合、古典的液体合成法が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。これらの方法は、ペプチドが比較的短い（即ち10kDa）場合、そして／またはそれが組換え体技術で作製できず、それ故に異なる化学を含む場合（即ち核酸配列にコ−ドされていない）にもっぱら用いられる。
【０４４８】
合成ペプチドは、高性能液体クロマトグラフィ−を用いて随意精製でき、またその組成はアミノ酸配列決定によって確認できる。
【０４４９】
大量のペプチドが望まれる場合、本発明のペプチドはBitter et al., (1987) Methods in Enzymol. 153:516−544, Studier et al. (1990) Methods in Enzymol. 185;60−89, Brisson et al. (1984) Nature 310:511−514, Takamatsu et al. (1987) EMBO J. 6:307−311, Coruzzi et al. (1984) EMBO J. 3:1671−1680およびBrogli et al., (1984) Science 224:838−843, Gurley et al. (1986) Mol. Cell. Biol. 6:559−565およびWeissbach & Wessbach, 1988, Methods for Plant Molecular Biology, Academic Press, NY. Section VIII, pp 421−463に記載されているような組換え体技術を用いて作製することができる。
【０４５０】
抗体
「抗体」とは、免疫グロブリン遺伝子がもっぱら実質的にコ−ドする、エピト−プ（例えば抗原）に特異的に結合し、認識するポリペプチドリガンド、またはその断片を指す。認められている免疫遺伝子としては、カッパおよびラムダ軽鎖定常域遺伝子、アルファ、ガンマ、デルタ、イプシロンおよびミュ−重鎖定常域遺伝子、ならびに無数の免疫グロブリンか変域遺伝子が挙げられる。抗体は、例えば未変性の免疫グロブリンまたは各種ペプチダ−ゼで消化されて生成された、良く特徴付けされた断片として存在する。これには、例えばFab'およびF(ab)'2断片が含まれる。用語「抗体」は、本明細書に用いる場合、抗体全体を修飾することによって生成するか、または組換え体DNA技術を用いてデノボ合成された抗体の断片も包含する。用語はまた、ポリクロ−ナル抗体、モノクロ−ナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体または単鎖抗体も包含する。抗体の「Fc」部分は、一または複数の重鎖定常域ドメイン、CH1、CH2およびCH3を含むが、重鎖可変域は含まない、免疫グロブリン重鎖部分を指す。
【０４５１】
マクロファ−ジに結合できるFab、F(ab)'2断片およびFv’のような抗体の機能的断片は、次のように説明されている：(1)抗体分子の単価の抗原結合断片を含有する断片であるFabは、完全抗体を酵素のパパインで消化して無償の軽鎖および一本の重鎖の一部を得ることで作製できる；(2) Fab'断片は、完全抗体をペプシンで処理した後、還元を行い無償の軽鎖および重鎖の一部を得ることで得られる抗体分子の断片である；抗体分子から二つのF(ab)'断片を得ることができる；(3) F(ab)'2断片は、完全抗体を酵素のパパインで処理し、その後還元をしないことで得られる抗体の断片である；F(ab)'2は二つのFab'
断片が二つのジスルフィド結合によって一つになったダイマ−である；(4)Fvは、二本の鎖として発現した軽鎖の可変領域および重鎖の可変領域を含有する遺伝子工学により作製された分子である；ならびに(5)単鎖抗体（「SCA」）は、好適なポリペプチドリンカ−を用いて遺伝的に融合した一本鎖分子に連結された、軽鎖の可変領域と重鎖の可変領域を含有する遺伝子工学的に作製された分子である。
【０４５２】
ポリクロ−ナルおよびモノクロ−ナル抗体だけでなく、その断片を作製するための方法は、当技術分野で周知である（例えば、参照により本明細書に組み入れられるHarlow and Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, New York, 1988を参照せよ）。
【０４５３】
本発明の抗体断片は、抗体をタンパク質加水分化することによって、またはE.coliもしくは哺乳動物細胞（例えばチャイニ−ズハムスタ−培養卵細胞またはその他のタンパク質発現系）で前記断片をコ−ドしているDNAを発現させることによって調製できる。抗体断片は、完全抗体を通常の方法によってペプシンまたはパパイン消化することで得られる。例えば、抗体断片は、個体をペプシンで酵素開裂させ、F(Ab')2で表される５S断片として作製できる。この断片はチオ−ル還元剤を用いて、要する場合にはジスルフィド結合の開裂によって生ずるスルフィド基に対するブロック基を用いてさらに開裂し、3.5SのFab'単価断片を作製する。または、ペプシンを用いた酵素開裂により、二本の単価Fab'断片と一本のFc断片を直接作製する。これらの方法は、例えばGoldenbergによって、米国特許第4,036,945号および第4,331,647号、およびその中に含まれる参考資料に記載されており、これら特許は参照によって本明細書にそのまま組み入れられる。またPorter, R. R. [Biochem. J. 73: 119−126 (1959)]も参照せよ。重鎖を分離して単価の軽鎖−重鎖断片を形成する、断片をさらに開裂する、またはその他酵素、化学薬品、または遺伝的な技術等の抗体を開裂するその他の方法も、その断片が無傷の抗体が認識する抗原に結合するのであれば使用できる。
【０４５４】
Fv断片は、VHとHL鎖の会合を包含する。この会合は、Inbar et al.[Proc. Natl Acad.Sci. USA 69:2659−62 (19720]。または可変鎖を、分子間ジスルフィド結合によって結合するか、またはグルタ−ルアルデヒドのような化学薬品を用いて架橋結合することができる。好ましくは、Fv断片はペプチドリンカ−で連結されたVHとVL鎖を含む。これら単鎖抗原結合タンパク質(sFv)は、オリゴヌクレオチドを用いてつなげられたVHドメインとVLドメインとをコ−ドするDNA配列を含む構造遺伝子を構築することによって調製される。この構造遺伝子を発現ベクタ−に挿入し、続いてベクタ−をE.coliのような宿主細胞に導入する。組換え体宿主細胞は、二つのVドメインを架橋するリンカ−ペプチドの付いた単鎖のポリペプチド鎖を合成する。sFvsの産生方法は、例えば［Whitlow and Filpula, Methods 2: 97−105 (1991); Bird et al., Science 242:423−426 (1998); Pack et al., Bio/Technology 11:1271−77 (1993);および、参照によりそのまま本明細書に組み入れられる米国特許第4,946,778号］に記載されている。
【０４５５】
抗体断片の別の形式は、単一の相補性決定領域（CDR)をコ−ドするペプチドである。CDRペプチド（「最小認識単位」）は、関心対象の抗体のCDRをコ−ドする遺伝子を構築することによって得られる。このような遺伝子は、例えば、ポリメラ−ゼチェインリアクションを用いて抗体産生細胞のRNAから可変域を合成することで調製される。例えば、Larrick and Fry[Methods, 2: 106−10 (1991)]を参照せよ。
【０４５６】
ヒト以外（例えばマウス）の抗体のヒト化型は、ヒト以外の免疫グロブリンに由来する最小配列を含有する免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖またはその断片（抗体のFv、Fab、Fab'、F(ab')または他の抗原結合サブ配列のような）のキメラ分子である。ヒト化抗体はレシピエントの相補性決定領域（CDR）由来の残基を、マウス、ラットまたはウサギのようなヒト以外の種（ドナ−抗体）の、所望の特異性、、親和性および能力を有する、CDRに由来する残基で置き換えられたヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）を包含する。いくつかの例では、ヒト免疫グロブリンのFvフレ−ムワ−ク残基が、対応するヒト以外の残基で置き換えられている。ヒト化抗体は、レシピエント抗体または移入されたCDRもしくはフレ−ムワ−ク配列にも存在しない残基も含むことがある。一般的には、実質的全てのヒト化抗体は、少なくとも一つ、典型的には二つの可変領域を含み、そのCDR領域の全てまたは実質全てがヒト以外の免疫グロブリンのそれに対応しており、またFR領域の全てまたは実質全てがヒト免疫グロブリンコンセンサス配列のFR領域である。ヒト化抗体はまた、随意、少なくとも一カ所免疫グロブリンの、典型的にはヒト免疫グロブリンの定常域（Fc）を含んでよい[Jones et al., Nature, 321:522−525 (1986); Riechmann et al., Nature, 332:323−329 (1988); およびPresta, Curr. Op. Struct. Biol., 2:593−596 (1992)]。
【０４５７】
ヒト以外の抗体をヒト化する方法は、当技術分野で周知である。一般的には、ヒト化抗体は、ヒト以外の供給源に由来し、その中に導入されたアミノ酸残基を一つまたは複数有している。これらのヒト以外のアミノ酸残基は、移入残基と呼ばれることが多く、それは一般的には移入可変ドメインから取られる。ヒト化は、本質的にWinterと共同研究者らの方法に従い [Jones et al., Nature, 321:522−525 (1986); Riechmann et al., Nature, 332:323−329 (1988); Verhoeyen et al., Science, 239:1534−1536(1988)],齧歯類のCDR配列で対応するヒト抗体の配列を置換して行われる。それゆえに、このようなヒト化抗体はキメラ抗体であり（米国特許第4,816,567号）、この場合実質的無傷なヒト可変ドメインは決して対応するヒト以外の種由来の配列で置換されることはない。実際、ヒト化抗体は一般的には、幾つかのCDR残基と、場合により幾つかのFR残基が齧歯類抗体中の同様の部位に由来する残基によって置き換えられているヒト抗体である。
【０４５８】
ヒト抗体はまた、ファ−ジディスプレイライブラリ−[Hoogenboom and Winter, J. Mol. Biol., 227:381 (1991); Marks et al., J. Mol. Biol., 222:581 (1991)]を含む、当技術分野既知の様々な技術を用いても作製できる。ColeらおよびBoernerらの技術は、ヒトモノクロ−ナル抗体の調製にも利用できる（Cole et al., Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, P. 77 (1985)およびBoerner et al., J. Immunol., 147(1):86−95 (1991)）。同様に、ヒト抗体はヒト免疫グロブリン遺伝子座を、内因性の免疫グロブリン遺伝子を部分的もしくは完全に不活性化したトランスジェニック動物、例えばマウスに導入site作ることもできる。導入によって、ヒト抗体の産生が観察され、それはは遺伝子配置、アッセンブリ、抗体レパ−トリ−を含め全ての観点においてヒトで見られるものによく似ている。この方法は、例えば米国特許第5,545,807号；第5,545,806号；5,569,825号；第5,625,126号；第5,633,425号；第5,661,016号、ならびに以下の科学出版物に記載されている：Marks et al., Bio/Technology 10:779−782 (1992); Lonberg et al., Nature 368: 856−859 (1994); Morrison, Nature 368 812−13 (1994); Fishwild et al., Nature Biotechnology 14, 845−51 (1996); Neuberger, Nature Biotechnology 14: 826 (1996);およびLonberg and Huszar, Intern Rev. Immunol. 13, 65−93 (1995)。
。
【０４５９】
好ましくは、本発明のこの局面の抗体は、本発明のポリペプチド変異体の少なくとも一つのエピト−プに特異的に結合する。本明細書で用いる場合、用語「エピト−プ」は、抗体のパラト−プが結合する、抗原上の抗原決定基を指す。
【０４６０】
エピト−プ決定因子は、通常はアミノ酸または炭水化物側鎖のような化学的に活性な表面基からなり、また通常は特異的な三次元構造特性、ならびに特異的な電荷特性を有している。
【０４６１】
要する場合には、以下記載のように糖化および／またはリン酸化を含むが、これに限定されるものではない、一または複数の翻訳後修飾の変更により、変異体内に固有のエピト−プを創ってもよい。このような変更はまた、例えば特定部位の糖化を除去することによって、新たなエピト−プを創り出してもよい。
【０４６２】
本発明のエピト−プはまた、本発明の変異体の固有配列部分の一部または全てを、直線状のポリペプチド自体においては固有配列部分と連続していない少なくとも一カ所の変異体のその他部分と組み合わせて含んでもよく、これにより組合せのエピト−プを形作ることができる。一または複数の固有配列部分は、一または複数の変異体のその他非連続部分（既知タンパク質の一部と高い相同性を有する部分を含む）と随意組合せ、エピト−プを形作ってもよい。
【０４６３】
免疫アッセイ
本発明の別の態様では、免疫アッセイを用い、サンプル中のマ−カ−を定性的または定量的に検出および分析することができる。この方法は：マ−カ−に特異的に結合する抗体を準備すること；サンプルを抗体に接触させること；およびサンプル中のマ−カ−に結合した抗体の複合体の存在を検出すること、を含む。
【０４６４】
マ−カ−に特異的に結合する抗体を調製するために、精製タンパク質マ−カ−を用いることができる。タンパク質マ−カ−に特異的に結合する抗体は、当技術分野既知の好適な方法を用いて調製できる。
【０４６５】
抗体が準備できたら、数多くあるよく知られた免疫学的結合アッセイのいずれかを用いてマ−カ−を検出および／または定量化できる。有用なアッセイとしては、例えば酵素結合免疫吸着アッセイ（ELISA）のような酵素免疫アッセイ（EIA）、放射免疫アッセイ（RIA）、ウエスタンブロットアッセイ、またはスロットアッセイが挙げられ、例えば米国特許第4,366,241号；第4,376,110号；第4,517,288号；および第4,837,168号を参照せよ）。一般的には、被検者より得たサンプルは、マ−カ−に特異的に結合する抗体に接触させることができる。
【０４６６】
要する場合には、抗体は固体支持物に固定し、サンプルと抗体を接触する前の洗浄およびその後の複合体の単離を容易にすることができる。固体支持物の例としては、例えばマイクロタイタ−プレ−ト、スティック、ビ−ズまたはマイクロビ−ズの形をしたガラスまたはプラスチックが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０４６７】
サンプルを抗体と共にインキュベ−ションした後、混合物を洗浄し、形成した抗体−マ−カ−複合体を検出することができる。これは、洗浄した混合物を検出試薬と共にインキュベ−ションすることによって成し遂げられる。または、サンプル中のマ−カ−は、例えば第二標識抗体を用いて結合したマ−カ−特異的抗体を検出する間接的アッセイを用いて、および／または、例えばマ−カ−の別のエピト−プに結合するモノクロ−ナル抗体を同時に混合物とインキュベ−ションする競合もしくは阻害アッセイにて検出できる。
【０４６８】
アッセイを通して、試薬と組み合わせる毎に、その後インキュベ−ションおよび／または洗浄段階が必要であろう。インキュベ−ション段階は、約5秒〜数時間、好ましくは約5分〜約24時間で変えることができる。しかしながら、インキュベ−ション時間は、アッセイの形式、マ−カ−、溶液の量、濃度等に依存するだろう。通常は、アッセイは周囲温度で行われるが、それらは10℃〜40℃といった温度範囲で実施できる。
【０４６９】
免疫アッセイを用いて、被検者からのサンプルのマ−カ−試験量を決定することができる。第一にサンプル中のマ−カ−の試験量は上記の免疫アッセイ法を用いて検出できる。サンプルにマ−カ−が存在する場合には、それは上記の好適インキュベ−ション条件の下でマ−カ−に特異的に結合する抗体と共に、抗体−マ−カ−複合体を形成するだろう。抗体−マ−カ−複合体の量は、標準体と比較することによって光学的に測定できる。上記のように、測定単位をコントロ−ル量および／またはシグナルと比較できる場合は、使用したマ−カ−の試験量を絶対単位で測定する必要はない。
【０４７０】
好ましく用いられる抗体は、例えば、本発明のポリペプチドと特異的に相互作用するが、野生型のタンパク質またはその他のそのイソ型とは相互作用しないものである。このような抗体は、例えば、以下詳しく記載する架橋部、頭部、尾部および挿入部を含むが、これらに限定されるものではない、本発明のポリペプチド変異体の固有配列部分に対するものである。本発明の抗体の好ましい態様は、「抗体」と題した節に詳しく記載されている。
【０４７１】
放射免疫アッセイ（RIA)：一つの型では、この方法は所望する基質を沈降することを含み、以下詳述する方法では、特異的抗体およびアガロ−スビ−ズのような沈降可能な担体上に固定した放射標識された抗体結合タンパク質（例えばI125で標識したプロテインA）
が用いられる。沈降小球のカウント数は、基質の量に比例する。
【０４７２】
RIAの別の型では、標識された基質および未標識の抗体結合タンパク質が用いられる。量が不明な基質を含むサンプルを、量を変えて加える。標識された基質からの沈殿カウント数の減少と、加えたサンプル中の基質量とが比例する。
【０４７３】
酵素結合免疫吸着アッセイ（ELISA）：この方法は、タンパク質基質を含有するサンプル（例えば固定された細胞またはタンパク質溶液）を、マイクロタイタ−プレ−トのウエルのような表面に固定することを含む。酵素が連結された基質特異的抗体が加えられ、基質に結合させる。次に、抗体に連結した酵素を使った発色反応によって抗体の存在を検出し定量化する。この方法に一般的に用いられる酵素としては、西洋ワサビペルオキシダ−ゼやアルカリホスファタ−ゼが挙げられる。キャリブレ−ションが良好であり、また反応の直線域内にある場合は、サンプル中に存在する基質の量は、発色量に比例する。一般的には、定量性の精度を上げるために、基質標準物が用いられる。
【０４７４】
ウエスタンブロット：この方法は、アクリルアミドゲルによって基質を他のタンパク質から分離し、続いて基質をメンブレン（例えばナイロンまたはPVDF）に移すことを含む。基質の存在は、次に基質特異的な抗体によって検出され、それは次に抗体結合試薬によって検出される。抗体結合試薬は、例えばプロテインAもしくは他の抗体でよい。抗体結合試薬は、上記のように放射線で標識するか、または酵素を結合することができる。検出はオ−トラジオグラフィ−、発色反応、または化学発光により行える。この方法は、基質量の定量化、および電気泳動中にアクリルアミドゲル内の移動距離を示すメンブレン上の相対位置による同定の両方が可能である。
【０４７５】
免疫組織化学分析：この方法は、固定細胞中の基質を、基質特異的抗体によってインサイチュ−で検出することを含む。基質特異的抗体は、酵素を結合させても、または蛍光団を結合させてもよい。顕微鏡および主観的評価により検出する。酵素結合抗体を用いる場合は、発色反応が必要となるだろう。
【０４７６】
蛍光活性化細胞ソ−ティング（FACS)：この方法は、基質特異的抗体によって、細胞内の基質をインサイチュ−で検出することを含む。基質特異的抗体は蛍光団に結合している。検出は、光線を通過する時に各細胞から発せられる光線の波長を読取るセルソ−ティング装置を用いて行われる。この方法は、二種類以上の抗体を同時に用いることができる。
【０４７７】
放射線−イメ−ジング法
これらの方法としては、ポジトロンエミッション断層撮影法（PET）、シングルフォトンエミッションコンピュ−タ断層撮影法（SPECT）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。これら技術は共に非侵襲性であり、また、例えば癌細胞の検出といった、広範な組織事象および／または機能を検出および／または測定するのに用いることができる。PETと異なり、SPECTは随意に二種類の標識物を同時に用いることができる。SPECTにはまた、例えば経費および使用可能な標識物のタイプに関するような、別の利点がいくつかある。例えば、米国特許第6,696,686号は乳癌検出へのSPECTの使用を記載しており、
これは参照によって本明細書の中に、本明細書に完全に記載されているものとして組み入れられる。
【０４７８】
ディスプレイライブラリ−
本発明のさらに別の局面によって、それぞれが本発明のポリペプチド配列に由来する少なくとも6、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、10〜15、12〜17、15〜20、15〜30または20〜50個の連続するアミノ酸を表示する複数のディスプレイビ−クル（ファ−ジ、ウイルスまたは細菌のような）を含むディスプレイライブラリ−が提供される。
【０４７９】
このようなディスプレイライブラリ−を構築する方法は当技術分野で周知である。このような方法はあ、例えばYoung AC, et al., "The three−dimensional structures of a polysaccharide binding antibody to Cryptococcus neoformans and its complex with a peptide from a phage display library: implications for the identification of peptide monotopes" J Mol Biol 1997 Dec 12; 274 (4):632−34; Giebel LB et al. "Screening of cyclic peptide phage libraries identifies ligands that bind streptavidin with high affinities" Biochemistry 1995 Nov 28;34(47):15430−5; Davies EL et al., "Selection of specific phage−display antibodies using libraries derived from chicken immunoglobulin genes" J Immunol Methods 1995 Oct 12;186(1):125−35; Jones C RT al. "Current trends in molecular recognition and bioseparation" J Chromatogr A 1995 Jul 14; 707(1):3−22; Deng SJ et al. "Selection of antibody single−chain variable fragments with improved carbohydrate binding by phage display" J Biol Chem 1994 Apr 1;269(13):9533−8に記載されており、これらは参照により本明細書に組み入れられる。
【０４８０】
以下の節は候補マ−カ−例（第一節）およびこれらマ−カ−例の実験デ−タ（第二節）に関係する。
【０４８１】
候補マ−カ−例の節
本節は、その例示的選択方法を含む本発明の配列の例に関する。
【０４８２】
本発明の生物分子配列を明らかにするための方法論の説明
ヒトESTおよびcDNAはGenBankバ−ジョン136（2003年6月15日、ftp.ncbi.nih.gov/genbank/release.notes/gb136.release.notes）；2003年4月のNCBIゲノムアッセンブリ；2003年6月からのRefSeq配列；GenBankバ−ジョン139（2003年12月）；NCBIからのヒトゲノム（ビルド34）（2003年10月から）：2003年12月からのSefSeq配列；およびIncyte Corp（Wilmington, DE, USA;ESTのみ）のLifeSeqライブラリ−より得た。GenBank配列に関しては、EST（GBEST）セクションからのヒトEST配列および霊長類（GBPRI)セクションからのヒトmRNA配列を用いた；またヒトヌクレオチドRefSeq mRNA配列も用いた（例えばwww.ncbi.nlm.nih.gov/Genbank/GenbankOverview.htmlを参照し、またESTセクションの参考資料としては、www.ncbi.nlm.nih.gov/dbEST/を参照し；dbESTの一般的参考資料である、GenBankのESTデ−タベ−スはBoguski et al, Nat Genet. 1993 Aug:4(4):332−3に見出すことができる：これらは全て参照によって、本明細書に完全に記載されたものとして本明細書に組み入れられる）。
【０４８３】
新規スプライシング変異体は、Sorek, A., Ast, G. & Graur, D. Alu−containing exons are alternatively spliced. Genome Res 12, 1060−7 (2002);米国特許第6,625,545号；および2004年5月27日に第US20040101876号として公開された米国特許出願第10/426,002号に記載されているLEADSクラスタリングおよびアッセンブリシステムを用いて予測した；これらは全て参照によって、本明細書に完全に記載されたものとして本明細書に組み入れられる。簡単に述べると、ソフトウエアは反復、ベクタ−、および免疫グロブリンに由来する発現配列を一掃する。次にソフトウエアは、発現した配列を、別のスプライシングを考慮に入れながら遺伝子とアラインメントをトリ、重複して発現した配列を、遺伝子または部分遺伝子を表す「クラスタ」にまとめる。
【０４８４】
注釈付けは、GeneCarta（Compugen、Tel−Aviv、Israel）プラットホ−ムを用いて行った。GeneCartaプラットホ−ムは、注釈のリッチプ−ル、配列情報（特にスプライシングされた配列）、染色体情報、アランメント、およびSNP、遺伝子存在論用語、発現プロフィ−ル、機能分析、詳細なドメイン構造、既知および予測タンパク質、ならびに詳細な相同性報告を含む。
【０４８５】
候補の選択方法について、簡単に説明する。しかし、この説明は説明だけを目的とするものであり、いかなる形でも制限することを意図していないことに注意しなければならない。潜在的マ−カ−は、発現配列のデ−タベ−スを用いて、腫瘍組織で過剰発現している遺伝子および／またはそれらのスプライシング変異体を見つけ出すよう設計されたコンピュ−タ工程によって同定する。ヒトによる分類工程に従って決定された、ESTライブラリ−内の情報に関係した様々なパラメ−タを用いて、癌組織内で過剰発現している遺伝子および／またはそのスプライシング変異体の位置決定を補助した。選択方法の詳しい説明は、以下実施例1に示す。癌生物マ−カ−選択エンジンおよび以下の実験による有効性確認段階をまとめて図1に図示した。
【０４８６】
実施例１
特異発現遺伝子産物の同定−アルゴリズム
特異的に発現した遺伝子産物と構成的に発現している遺伝子（即ちハウスキ−ピング遺伝子）とを区別するために、頻度分析に基づいたアルゴリズムを組み立てた。癌で過剰発現している転写物を同定するための特殊アルゴリズムを以下に記載する。
【０４８７】
理論的な分析
ライブラリ−注釈付け−ESTライブラリ−を、ヒトの手により、以下に従って分類した：
(i)  起源の組織
(ii)供給元の生物−ESTライブラリ−作製の生物学的供給元に頻繁に用いられる例としては、癌細胞株：正常組織；癌組織；胎児組織；およびその他、正常細胞株や正常細胞株のプ−ル、癌細胞株およびその組合せ等が挙げられる。これら組織／細胞株に関して以下に用いられる略語の具体的説明は先に示した。
(iii)ライブラリ−構築のプロトコ−ル−ライブラリ−構築の方法については、正規化ライブラリ−構築；非正規化ライブラリ−構築；減算ライブラリ−；ORESTES等を含む様々な方法が当技術分野で知られている。ここではライブラリ−構築のプロトコ−ルを目的としていないことが理解されるだろう。
【０４８８】
次の規則に従った：
同一の生物サンプルに由来するESTライブラリ−は、単一のライブラリ−とした。
【０４８９】
例えばDNA汚染のような平均以上のレベルの汚染があるESTライブラリ−は排除した。このような汚染の存在は、次のようにして決定した。各ライブラリ−について、別のスプライシングされた配列内に完全には組み込まれていないスプライシングされていないESTの数を数えた。このような配列のパ−センテ−ジ（残り全ての配列に比べて）が、分析対象の全ライブラリ−の平均値よりも少なくとも4標準偏差高い場合には、このライブラリ−は汚染されているというタグを付け、以下の分析での更なる検討から外した（詳しくはSorek, R. & Safer, H.M. A novel algorithm for computational identification of contaminated EST libraries. Nucleic Acids Res 31, 1067−74 (2003) を参照）。
【０４９０】
関心対象の組織由来の配列を少なくとも二つ含む配列を少なくとも五つ有するクラスタ（遺伝子）を分析した。スプライシング変異体は、上記のLEADSソフトウエアパッケ−ジを用いて同定した。
【０４９１】
実施例２
癌で過剰発現している遺伝子の同定
二種類のスコアリングアルゴリズムを開発した。
【０４９２】
ライブラリ−スコア−複数の癌ライブラリ−によって支持された候補配列は、特異的および効果的な診断マ−カ−になる可能性がより高い。
【０４９３】
基本アルゴリズム−各クラスタについて、そのクラスタに配列を加えている癌および正常ライブラリ−の数を数えた。フィシャ−の直接検定を用いて、癌ライブラリ−がクラスタ内において、癌および正常ライブラリ−の総数に比べ、有意に過剰に表現されているか確認した。
【０４９４】
ライブラリ−計測：小型のライブラリ−（例えば1000配列未満）は、それらがクラスタ内に存在しないかぎり、検討対象から外した。それ故に、ライブラリ−の総数は、実際には各クラスタについて調整されている。
【０４９５】
クロ−ン数スコア−一般に、ESTの数が、正常ライブラリ−に比べ癌ライブラリ−で遙かに多い場合は、実際に過剰発現していることを示す。
【０４９６】
アルゴリズム−
クロ−ン計測：ESTクロ−ンの計測では、プロトコ−ルがどれだけ実際の発現レベルを反映しているかについての我々の判断に基づいて、各ライブラリ−のプロトコ−ル分類に重み付けを行った：
(i)非正規化：1
(ii)正規化：2
(iii)その他全ての分類：0.1
【０４９７】
クロ−ン数スコア−癌ライブラリ−からのESTクロ−ンの重み付き後の総数を、正常ライブラリ−からのESTクロ−ンと比較した。一つのライブラリ−がスコアに大きく影響するのを回避するために、あるクラスタについて最も多くクロ−ンを付与するライブラリ−の関与を、2クロ−ンに制限した。
【０４９８】
スコアは下式に従って計算した
2007520217.tif 000077
式中：
c−クラスタ内の「癌」クロ−ンの重み付き数
C−全「癌」ライブラリ−中のクロ−ンの重み付き数
n−クラスタ内の「正常」クロ−ンの重み付き数
N−全「正常」ライブラリ−中のクロ−ンの重み付き数
【０４９９】
クロ−ン数スコア有意性−フィッシャ−の直接検定を用い、癌および正常ライブラリ−からの全てのESTクロ−ンと比較した時に癌ライブラリ−からのESTクロ−ンがクラスタ内で有意に過剰に表現されているか調べた。
【０５００】
二種類の検索方法を用いて、一般的な癌特異的候補体または腫瘍特異的候補体を見出した。
・腫瘍組織に由来するライブラリ−／配列を検索対象にし、さらに癌細胞株由来のライブラリ−についても対象とする（「正常」細胞株は無視した）
・腫瘍組織由来のライブラリ−／配列のみを検索対象とする
【０５０１】
実施例３
組織特異的遺伝子の同定
組織特異的クラスタの検出では、組織ライブラリ−／配列をクラスタ内の全てのライブラリ−／配列と比較した。上記記載のものと同様の統計ツ−ルを用い、組織特異的遺伝子を同定した。組織の略語は、癌組織のものと同じであるが、「正常組織」というヘッダ−を用いて表示されている。
【０５０２】
アルゴリズム−試験した各組織Tおよび試験した各クラスタについては、以下の点について調べた：
1.各クラスタは、組織Tからのライブラリ−を少なくとも2つ含む。少なくとも3クロ−ン（上記のように重み付けした）がクラスタ内の組織Tに由来する；そして
2.組織Tからのクロ−ンは、試験したクラスタに関与する全てのクロ−ンの少なくとも40%である
【０５０３】
ライブラリ−および重み付きクロ−ンのカウントをフィッシャ−の直接検定を計算し、カウントが統計学的有意であるか調べた。
【０５０４】
実施例４
癌では過剰発現していないが、癌クラスタで過剰発現しているスプライシング変異体の同定
固有領域を含む癌特異的スプライシング変態を同定した
スプライシング変異体内の固有配列領域の同定  
ある領域は、各スプライシング変異体に常にまとまって見られる、または見られない近接エクソンの群として定義されている。
【０５０５】
「セグメント」（「seg」または「node」とも呼ばれることがある）は、内側に既知スプライシングのない、最も短い、連続して転写される領域として定義される。
【０５０６】
信頼できるESTのみを分析対象の領域およびセグメントとした。以下に相当する場合、そのESTは信頼できないとした：
(i)スプライシングされていない；
(ii)RNAがカバ−していない；
(iii)スプライシングしたESTがカバ−していない；および
(iv)長いポリAストレッチの近くに終わるか、または長いポリTストレッチの近くから始まるゲノムとアラインメントが取れる場合。
【０５０７】
信頼できる領域のみ選び、さらにスコア化した。以下に該当するとき、固有の配列領域は信頼できると考えた：
(i)ゲノムとアラインメントが取れる；および
(ii)２EST以上に支持された領域であるとき。
【０５０８】
アルゴリズム
各固有配列領域は、次の2転写物セット群に分けられる：
(i)この領域を含む転写物（群TA)
(ii)この領域を含まない転写物（群TB）
【０５０９】
クラスタのESTクロ−ンのセットは全て次の3群に分けられる：
(i)群TAの裏付けされた（それに由来する）転写物(S1)
(ii)群TBの裏付けされた転写物（S2)
(iii)両群からの、裏付けされた転写物(S3)
【０５１０】
上記ライブラリ−およびクロ−ンの数値スコアはS1群に与えられた。
【０５１１】
フィッシャ−の直接検定P−値を用いて、以下の点について調べた：
S1はS2に比べて、癌ESTクロ−ンが有意に多いか；および
S1はバックグランドクラスタ（S1+S2+S3）に比べ、癌ESTクロ−ンが有意に多いか。
【０５１２】
結果の固有配列領域の同定および転写物群の分割を図2に示した。これら固有配列領域はそれぞれ、本明細書では「ノ−ド（node）」と名付けられたセグメントに対応している。
【０５１３】
領域1：全ての転写物に共通であり、かくしてこの領域は変異体の間で異なる発現を決定するものとは考えられない；領域2；転写物1に特異的；領域3：転写物2+3に特異的；領域4：転写物3に特異的；領域5：転写物1および2に特異的；領域6；転写物1に特異的。
【０５１４】
実施例５
癌で過剰発現している遺伝子の癌特異的スプライシング変異体の同定
次の遺伝子の、ESTで裏付けされた（mRNAのない）領域の検索：
(i)既知遺伝子マ−カ−
(ii)公表されているマイクロアレイ実験で、癌で過剰発現することが示されている遺伝子。
【０５１５】
信頼できる、ESTで裏付けられた領域は、次の事項の最低一つによって裏付けられているものとして定義した：
(i)3つのスプライシングしたEST；または
(ii)2つのライブラリ−からの2つのスプライシングしたEST；
(iii)2つのライブラリ−からの10のスプライシングされていないEST、または
(iv)3つのライブラリ−
【０５１６】
実際のマ−カ−の例
次の実施例は、具体的な、実際のマ−カ−例に関する。
【０５１７】
実験例の節
本節は、これら配列が関係する実験を記載した実施例、およびその方法、アッセイおよび使用の、例示てきな非限定例に関する。全ての実験において、実施した作業の基本として用いた材料と実験手順についてまず説明する。
【０５１８】
本発明のマ−カ−を、各種の癌および非癌組織サンプルでのそれらの発現について試験した。パネルに用いたサンプルの説明を下表1に示す。正常組織パネル内に用いられたサンプルの説明は、下表2に示す。次に試験は、以下の「材料と方法」の節に記載されているように実施した。
【０５１９】
2007520217.tif 000078
2007520217.tif 000079
【０５２０】
2007520217.tif 000080
2007520217.tif 000081
【０５２１】
材料および実験手順
RNA調製−RNAはClontech（Franklin lakes、NJ USA 07417、www.clontech.com）、BioChain Inst. Inc.(Hayward、CA 94545 USA www.biochain.com）、ABS（Wilmington、DE 19801、USA、http:www.absbioreagents.com）またはAmbion（Austin、TX 78744 USA、http://www.ambion.com）より得た。またはRNAはTRI−Reagent（Molecular Research Center)を、製造元の指示書に従って使用し、組織サンプルより作製した。組織およびRNAサンプルは、患者からか検死体より得た。ト−タルRNAサンプルはDNaseI(Ambion)で処理してから、RNeasyカラム（Qiagen）を用いて精製した。
【０５２２】
RT−PCR−精製したRNA（1μg）を150ngのRandom Hexamerプライマ−（Invitrogen)および500μMのdNTPと、合計容積15.6μlになるように混合した。混合物を5分間、65℃でインキュベ−ションしてから、氷を用い急冷した。その後、5μlの5X SuperscriptII first strandバッファ−（Invitrogen)、2.4μlの0.1M DTTおよび40単位のRNasin（Promega)を加えて、混合物を10分間25℃でインキュベ−ションし、さらに続けて42℃で2分間インキュベ−ションした。次に1μl（200単位）のSuperscriptII（Invitrogen)を加え、反応液（最終容積25μl）を50分間、42℃でインキュベ−ションしてから70℃で15分間不活性化した。得られたcDNAはTEバッファ−（10mM Tris pH=8、1mM EDTA pH=8）を用いて1:20に希釈した。
【０５２３】
リアルタイムRT−PCR分析−上記のように調製したcDNA（5μl）を、特異プライマ−とUNG酵素（EurogentechまたはABIまたはRoche）を用いたSYBR Green Iアッセイ（PE Applied Biosysem)によるリアルタイムPCR反応の鋳型に用いた。増幅は次のように行った：50℃で2分間、95℃で10分間、次に95℃で15秒間に続けて60℃で1分間のサイクルを40回。検出はPE Applied Biosystem SDS7000を用いて行った。反応が蛍光の閾値(Ct)に達したサイクルを記録し、これを用いてRT反応中の転写物の相対量を計算した。この相対量は、式Q=効率Λ−Ctを用いて計算した。PCR反応の効率は、いくつかの逆転写(RT)反応物を連続希釈したものを用いて作製した標準曲線から計算した。RT反応の固有差を最小限にとどめるために、得られた相対量を、幾つかのハウスキ−ピング（HSKP）遺伝子の相対量の相乗平均について正規化した。定量的リアルタイムPCR分析の概略図を図3に示す。示したように、x軸はサイクル数を表す。CTは、実験に設定された蛍光閾値と増幅曲線が交叉するサイクルである、閾値サイクル点である。この点は、PCR産物のシグナルがバックグランドレベルより上にあり（受動色素ROX）、且つ相乗/対数期（示すように、蛍光のレベルが測定閾値と交叉すると、それは相乗増加期となり、その間測定値は最も正確になり、その後に直線期と定常期が続く；定量測定に関して後者二つの期は正確な測定値を提供しない）にある計算サイクル数である。y軸は、正規化されたレポ−タ−蛍光を表す。このタイプの分析は相対的定量値を提供することに注意しなければならない。
【０５２４】
乳癌パネルについての全実施例で測定したハウスキ−ピング遺伝子の配列は次の通りである：
G6PD (GenBank アクセッション番号NM_000402) 
G6PD フォワ−ドプライマ−: gaggccgtcaccaagaacat
G6PD リバ−スプライマ−: ggacagccggtcagagctc
G6PD−アンプリコン: 
gaggccgtcaccaagaacattcacgagtcctgcatgagccagataggctggaaccgcatcatcgtggagaagcccttcgggagggacct gcagagctctgaccggctgtcc 
SDHA (GenBank アクセッション番号NM_004168) 
SDHA フォワ−ドプライマ−: TGGGAACAAGAGGGCATCTG
SDHA リバ−スプライマ−: CCACCACTGCATCAAATTCATG
SDHA−アンプリコン:
TGGGAACAAGAGGGCATCTGCTAAAGTTTCAGATTCCATTTCTGCTCAGTATCCAGTAGTGGATCATGAATTTGATGCAGTGGTGG
PBGD (GenBank アクセッション番号BC019323),
PBGD フォワ−ドプライマ−: TGAGAGTGATTCGCGTGGG
PBGD リバ−スプライマ−: CCAGGGTACGAGGCTTTCAAT
PBGD−アンプリコン: 
TGAGAGTGATTCGCGTGGGTACCCGCAAGAGCCAGCTTGCTCGCATACAGACGGACAGTGTGGTGGCAACATTGAAAGCCTCGTACCCTGG
HPRT1 (GenBank アクセッション番号NM_000194),
HPRT1フォワ−ドプライマ−:TGACACTGGCAAAACAATGCA
HPRT1リバ−スプライマ−: GGTCCTTTTCACCAGCAAGCT
HPRT1−アンプリコン: TGACACTGGCAAAACAATGCAGACTTTGCTTTCCTTGGTCAGGCAGTATAATCCAAAGATQGTCAAGGTCGCAAGCTTGCTGGTGAAAAGGACC
【０５２５】
正常組織サンプルパネルの全ての実施例について測定したハウスキ−ピング遺伝子の配列は次の通りである：
RPL19 (GenBank アクセッション番号NM_000981),
RPL19フォワ−ドプライマ−: TGGCAAGAAGAAGGTCTGGTTAG
RPL19リバ−スプライマ−: TGATCAGCCCATCTTTGATGAG
RPL19−アンプリコン: TGGCAAGAAGAAGGTCTGGTTAGACCCCAATGAGACCAATGAAATCGCCAATGCCAACTCCCGTCAGCAGATCCGGAAGCTCATCAAAGATGGGCTGATCA
TATA box (GenBank アクセッション番号 NM_003194),
TATA boxフォワ−ドプライマ−: CGGTTTGCTGCGGTAATCAT
TATA boxリバ−スプライマ−: TTTCTTGCTGCCAGTCTGGAC
TATA box−アンプリコン:
CGGTTTGCTGCGGTAATCATGAGGATAAGAGAGCCACGAACCACGGCACTGATTTTCAGTTCTGGGAAAATGGTGTGCACAGGAGCCAAGAGTGAAGAACAGTCCAGACTGGCAGCAAGAAA
UBC (GenBank アクセッション番号BC000449)
UBC フォワ−ドプライマ−: ATTTGGGTCGCGGTTCTTG
UBCリバ−スプライマ−: TGCCTTGACATTCTCGATGGT
UBC−アンプリコン:
ATTTGGGTCGCGGTTCTTGTTTGTGGATCGCTGTGATCGTCACTTGACAATGCAGATCTTCGTGAAGACTCTGACTGGTAAGACCATCACCCTCGAGGTTGAGCCCAGTGACACCATCGAGAATGTCAAGGCA
SDHA (GenBank アクセッション番号NM_004168)
SDHAフォワ−ドプライマ−: TGGGAACAAGAGGGCATCTG
SDHAリバ−スプライマ−: CCACCACTGCATCAAATTCATG
SDHA−アンプリコン:
TGGGAACAAGAGGGCATCTGCTAAAGTTTCAGATTCCATTTCTGCTCAGTATCCAGTAGTGGATCATGAATTTGATGCAGTGGTGG 
【０５２６】
オリゴヌクレオチドをベ−スにしたマイクロアレイ実験のプロトコ−ル
マイクロアレイの作製
マイクロアレイ（チップ）は、BioRobotics Limited(Cambridge, UK）社製MicroGrid II MGII 600ロボットを用いたピンデポジションにより印刷した。50−merのオリゴヌクレオチド標的配列は、Compugen Ltd(Tel−Aviv, IL）により、Shosahn et al, "Optical technologies and informatics", Proceedings of SPIE. Vol 4266, pp.86−95 (2001)に記載のようにして設計した。設計したオリゴヌクレオチドはSigma−Genosys system（The Woodlands, TX, US）を用いて合成および脱塩して精製し、全てのオリゴヌクレオチドに、5'末端にC6アミノ修飾リンカ−を結合するか、またはCodeLinkスライド（カタログ番号25−6700−01、Amersham Bioscience, Piscataway, NJ, US）に直接取り付けた。標的配列を形成している50−merのオリゴヌクレオチドをまずUltra−pure DDW（カタログ番号01−866−1A Kibbutz Beit−Haemek, Israel）に50μMの濃度に懸濁した。スライドを印刷する前に、オリゴヌクレオチドを300mMのリン酸ナトリウム（pH8.5)に最終濃度150mMになるように懸濁し、35〜40%の相対湿度、21℃で印刷した。
【０５２７】
各スライドは32のサブアレイの中に合計9792個のスポット(feature）を含んでいる。これらスポットの内4224個のスポットは本発明の関心対象配列および陰性コントロ−ルであり、いずれも二重に印刷されている。さらに288個のスポット（三重に印刷された96個の標的配列）はHuman Evaluation Library2、Compugen Ltd, Israelからのハウスキ−ピング遺伝子を含んでいる。別の384個のスポットはE.coliスパイク1〜6であり、これらはArray Control製品に商業的に利用できるE−Coli遺伝子に対するオリゴである（アレイコントロ−ルセンスオリゴスポット、Ambion Inc. Austin, TX.カタログ番号1781、ロット番号112K06）。
【０５２８】
プリントしたスライドのカップリング後処理
ガラス（CodeLink）スライドにオリゴヌクレオチドをスポッティングした後、スライドを２４時間、密封された飽和NaCl蒸気チャンバ−内（相対湿度70〜75%）でインキュベ−ションした。
【０５２９】
スライドをブロッキング溶液（0.1M Tris、50mMエタノ−ルアミン、0.1%SDSを含有するバッファ−、10ml/スライド）の中で、50℃、15分間インキュベ−ションし、スライドの残存反応基をブロッキング処理した。次にスライドを二回Ultra−pure DDW（二回蒸留水）で濯いだ。つぎにスライドを洗浄溶液（10ml/スライド、４XSSC、0.1%SDS)を用いて、50℃で30分間、振盪装置を用いて洗浄した。次にスライドをUltra−pure DDWで二回濯ぎ、続いて3分間、800rpmで遠心分離して乾燥させた。
【０５３０】
次に、水和作業の自動運転を補助するために、スライドをVentana Discoveryハイブリダイゼ−ションステ−ションで処理し、バ−コ−ドを貼り付けた。プリントされたスライドをBio−Optica(Milan, Italy）血液学染色装置にかけ、10分間、50mlの3−アミノプロピルトリエトキシシラン（Sigma A3648ロット番号122K589）の中でインキュベ−ションした。余った液体を乾かし、次にスライドを遮光真空デシケ−タ（Pelco 2251, Ted Pella, Inc. Pedding CA）の中で、3時間、20mm/Hg中でインキュベ−ションした。
【０５３１】
次にGenisphere 900−RP（ランダムプライマ−）、Bentana Discovery HybStation（商標）に装着したミニ溶出カラムを用いて以下のプロトコ−ル通りに作業し、マイクロアレイ実験を実施した。簡単に述べると、プロトコ−ルは、装置自体と一緒に提供された指示および情報に関しては、記載通りに実施した。プロトコ−ルはcDNA合成および標識化を包含した。cDNA濃度は、QliGreen ssDNA Quantitation試薬およびキットを利用し、TBS−380（Turner Biosystems. Sunnyvale, CA.）PicoFlourを用いて測定した。
【０５３２】
ハイブリダイゼ−ションは、Ventana Hybridization装置を用い、提供されたプロトコ−ルに従って実施した（Discovery Hybridization StationTuscon AZ）。
【０５３３】
次にスライドをAxon Instruments Inc社製GenePix 4000Bデュアルレ−ザ−スキャナ−でスキャニングし、GenePix Pro 5.0ソフトウエアで解析した。
【０５３４】
オリゴヌクレオチドを基本としたマイクロアレイ作製および実験の流れの概略図を図4および5に示す。
【０５３５】
簡単に述べると、図4に示すように25uMのDNAオリゴヌクレオチドをAmersham 「CodeLink」ガラススライドに配置し（プリントして）て、画定された「スポット」を作製した。これらのスライドは、C6−アミン修飾を介してDNAオリゴヌクレオチド5'−末端に共有結合する活性型の3−D表面を創る長鎖の親水性ポリマ−化学で覆われている。この結合により、完全長のDNAオリゴヌクレオチドがcDNAとのハイブリダイゼ−ションに利用できるようになり、また低いバックグランド、高い感度および再現性を可能にする。
【０５３６】
図5は、マイクロアレイ実験を実施するための方法の概略図である。左手または右手側の段階を、同時に行うことも含め、いずれかの順番に従って、段階4（ハイブリダイゼ−ション）まで随意に実施できることに注意すべきである。簡単に述べると、左手側では、標的オリゴヌクレオチドはガラス製（別の材料も随意に使用できるが）顕微鏡スライド上にスポットし、スポットスライドを作製する（段階1）。右手では、コントロ−ルサンプルのRNAと癌サンプルのRNAをそれぞれCy3およびCy5で標識して（段階2）標識化プロ−ブを作製する。コントロ−ルサンプルと癌サンプルは対応する組織（例えば正常前立腺組織と癌化前立腺組織）からのものであることに注意すべきである。さらにまた、例えばチップで前立腺癌組織および正常組織を上記のように試験した「前立腺」ように、RNAを得た組織を、「チップ」（マイクロアレイ）のオリゴヌクレオチドの過剰発現に関連する特定クラスタに関する具体的なデ−タ例の中に示す。段階3では、プロ−ブを混合する。段階4では、ハイブリダイゼ−ションを実施して、処理されたスライドを作製する。段階5では、スライドを洗浄し、スキャニングしてイメ−ジファイルを作製し、続いて段階6にてデ−タ分析を行う。
【０５３７】
クラスタT10888の説明
クラスタT10888は、それらの名称をそれぞれ表1および2に示し、配列そのものは明細書の最後に示した関心態様の4つの転写物と8つのセグメントを特徴とする。選択されたタンパク質を表3に示す。
【０５３８】
2007520217.tif 000082
【０５３９】
2007520217.tif 000083
【０５４０】
2007520217.tif 000084
【０５４１】
これらの配列は既知タンパク質の胎児性癌抗原関連細胞接着分子6前駆体（SwissProtアクセッション識別子CEA6_HUMAN：同義語の正常交叉反応抗原；非特異的交叉反応抗原；CD66c抗原とも呼ばれる）、配列番号：13は、本明細書では既知タンパク質と呼ぶ。
【０５４２】
タンパク質胎児性癌抗原関連細胞接着分子6前駆体の配列は、本明細書の最後に「胎児性癌抗原関連細胞接着分子6前駆体アミノ酸配列」として示されている。この配列について知られている多形を表4に示す。
【０５４３】
2007520217.tif 000085
【０５４４】
タンパク質胎児性癌抗原関連細胞接着分子6の前駆体の局在性は、GPIアンカ−によって膜に結びつけられていると考えられている。
【０５４５】
既知タンパク質は、次の適用および／または潜在的治療上の使用も有している：癌。ヒトでの臨床／治療使用、例えば抗体もしくは小分子の標的、および／または直接的治療薬としての研究が行われている；これらの研究に関し入手可能な情報は次の通りである。既知タンパク質の潜在的な、薬学に関係する、または治療に関係する活性は次の通りである：免疫刺激剤。このクラスタにより象徴されるタンパク質について、治療的役割が推測されている。このクラスタは、このタンパク質またはその一部は、潜在的治療適用：造影剤；抗ガン剤；免疫刺激剤；免疫複合体；モノクロ−ナル抗体、マウス；アンチセンス治療；抗体に使用されている、または使用できるという情報が薬物デ−タベ−スまたは公開デ−タベ−ス（例えば上記の）の中に存在することから、このフィ−ルドが割り当てられた。
【０５４６】
既知タンパク質には次のGO注釈付け（Annotation)を適用する。次の注釈付けが見出された；シグナル伝達；生物学的プロセスに関連する注釈付けである、細胞−細胞シグナル伝達；および細胞成分に関連する注釈付けである原形質膜内タンパク質。
【０５４７】
QO割り当て（Assignment)は、<http://www/expasy.ch/sprot/>から利用可能な、一または複数のSwissProt/TremB1タンパク質情報ベ−ス、または<http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/LocusLink/>から利用できるLcuslinkからの情報に拠っている。
【０５４８】
クラスタT10888は、癌におけるこのクラスタ転写物の過剰発現による診断マ−カ−として用いることができる。正常組織でのこのような転写物の発現も、先述の方法に従って得られる。表右側縦列の用語「数」および図6のy軸の数は、「百万分の一」の形で表した、各分類のESTの重み付け発現を表している（百万分の一で表した、その分類の全ESTの発現に対する特定クラスタのEST発現比）。
【０５４９】
全体として、図6のヒストグラムおよび表5で示すような、次の結果が得られた。このクラスタは次の病的状態で過剰発現している（少なくとも最低レベルで）：結腸直腸癌、各種組織からの悪性癌の混合、膵臓癌および胃癌。
【０５５０】
2007520217.tif 000086
【０５５１】
2007520217.tif 000087
【０５５２】
上記のようにクラスタT10888は、上表1に記載されている4つの転写物を特徴とする。これら転写物は、タンパク質の胎児性癌抗原関連細胞接着分子6前駆体の変異体であるタンパク質をコ−ドしている。次に本発明の各変異体タンパク質ついて説明する。
【０５５３】
本発明の変異体タンパク質T10888_PEA_1_P2は、本明細書の最後に示すアミノ酸配列を有している；それは転写物T10888_PEA_1_T1にコ−ドされている。既知タンパク質（胎児性癌抗原関連細胞接着分子6前駆体）に対するアラインメントを本明細書の最後に示す。これまでに公表されている一または複数のタンパク質配列に対する一または複数のアラインメントを本明細書の最後に示す。次に本発明の変異体タンパク質と、このようにアラインメントを取った各タンパク質との関係について簡単に説明する：
【０５５４】
T10888_PEA_1_P2とCEA6_HUMANの比較レポ−ト
1.T10888_PEA_1_P2をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドは、CEA6_HUMANのアミノ酸1〜319に相当し、またT10888_PEA_1_P2のアミノ酸1〜319にも相当するMGPPSAPPCRLHVPWKEVLLTASLLTFWNPPTTAKLTIESTPFNVAEGKEVLLLAHNLPQNRIGYSWYKGERVDGNSLIVGYVIGTQQATPGPAYSGRETIYPNASLLIQNVTQNDTGFYTLQVIKSDLVNEEATGQFHVYPELPKPSISSNNSNPVEDKDAVAFTCEPEVQNTTYLWWVNGQSLPVSPRLQLSNGNMTLTLLSVKRNDAGSYECEIQNPASANRSDPVTLNVLYGPDVPTISPSKANYRPGENLNLSCHAASNPPAQYSWFINGTFQQSTQELFIPNITVNNSGSYMCQAHNSATGLNRTTVTMITVSに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびT10888_PEA_1_P2のアミノ酸320〜324に相当する配列DWTRPを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列を含み、このとき前記第一および第二アミノ酸配列は、連続して順番につながっている。
【０５５５】
2.T10888_PEA_1_P2の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドは、T10888_PEA_1_P2内の配列DWTRPに少なくとも70%、要する場合には少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む。
【０５５６】
変異体タンパク質の局在は、SignalPおよびその他専用プログラムでの分析を含む、複数の異なるソフトウエア−プログラムおよび分析からの結果に従って決定した。変異体タンパク質は、細胞に関して、次のように局在すると考えられる：分泌。タンパク質の局在は、両方のシグナルペプチド予測プログラムが、このタンパク質がシグナルペプチドを有すると予測したこと、および膜貫通領域推測プログラムが、このタンパク質は膜貫通領域を有していると予測しなかったことから、分泌型であると信じられている。
【０５５７】
変異体タンパク質T10888_PEA_1_P2はまた、表7に掲載する、以下の非サイレントSNP（単一ヌクレオチド多形）を有する（掲載の変更アミノ酸と共に、アミノ酸配列上のそれらの位置に従って示されている；最後の縦列はSNPが判明しているか否かを示している；変異体タンパク質T10888_PEA_1_P2配列に既知SNPが存在することは、本発明のこの変異体タンパク質について導かれたこの配列を支持している）。
【０５５８】
2007520217.tif 000088
【０５５９】
変異体タンパク質T10888_PEA_1_P2は、次の転写物にコ−ドされている：T10888_PEA_1_T1、これの配列は本明細書の最後に示している。転写物T10888_PEA_1_T1のコ−ディング領域は、太字で表している：このコ−ディング領域は、位置151から始まり、位置1122に終わる。転写物はまた、表8に掲載されている次のSNPも有している（それらのヌクレオチド酸配列上の位置に続いて、掲載の変更核酸が示されている；最後の縦列はSNPが判明しているか否かを示している；変異体タンパク質T10888_PEA_1_P2配列に既知SNPが存在することは、本発明のこの変異体タンパク質について導かれたこの配列を支持している）。
【０５６０】
2007520217.tif 000089
【０５６１】
本発明の変異体タンパク質T10888_PEA_1_P4は、本明細書の最後に記載のアミノ酸配列を有する；それは転写物T10888_PEA_1_T4にコ−ドされている。既知タンパク質（胎児性癌抗原関連細胞接着分子6前駆体）とのアラインメントを、本明細書の最後に示す。一もしくは複数の、これまでに公表されているタンパク質配列との、一もしくは複数のアラインメントを本明細書の最後に示す。本発明の変異体タンパク質と、そのようなアラインメントを持つ各タンパク質との関係を以下簡単に説明する：
【０５６２】
T10888_PEA_1_PEA_1_P4とCEA6_HUMANとの比較報告
1. T10888_PEA_1_P4をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドは、CEA6_HUMANのアミノ酸1〜234に相当し、またT10888_PEA_1_P4のアミノ酸1〜234にも相当するMGPPSAPPCRLHVPWKEVLLTASLLTFWNPPTTAKLTIESTPFNVAEGKEVLLLAHNLPQNRIGYSWYKGERVDGNSLIVGYVIGTQQATPGPAYSGRETIYPNASLLIQNVTQNDTGFYTLQVIKSDLVNEEATGQFHVYPELPKPSISSNNSNPVEDKDAVAFTCEPEVQNTTYLWWVNGQSLPVSPRLQLSNGNMTLTLLSVKRNDAGSYECEIQNPASANRSDPVTLNVLに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびT10888_PEA_1_P4のアミノ酸235〜356に相当する配列LLLSSQLWPPSASRLECWPGWLを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列を含み、このとき前記第一アミノ酸配列および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている。
【０５６３】
2. T10888_PEA_1_P4の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドは、T10888_PEA_1_P4内の配列LLLSSQLWPPSASRLECWPGWLに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む。
【０５６４】
T10888_PEA_1_P4とQ13774（配列番号：829）との比較報告
1. T10888_PEA_1_P4をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドは、Q13774のアミノ酸1〜234に相当し、またT10888_PEA_1_P4のアミノ酸1〜234にも相当するMGPPSAPPCRLHVPWKEVLLTASLLTFWNPPTTAKLTIESTPFNVAEGKEVLLLAHNLPQNRIGYSWYKGERVDGNSLIVGYVIGTQQATPGPAYSGRETIYPNASLLIQNVTQNDTGFYTLQVIKSDLVNEEATGQFHVYPELPKPSISSNNSNPVEDKDAVAFTCEPEVQNTTYLWWVNGQSLPVSPRLQLSNGNMTLTLLSVKRNDAGSYECEIQNPASANRSDPVTLNVLに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびT10888_PEA_1_P4のアミノ酸235〜356に相当する配列LLLSSQLWPPSASRLECWPGWLを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列を含み、このとき前記第一アミノ酸配列および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている。
【０５６５】
2. T10888_PEA_1_P4の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドは、T10888_PEA_1_P4内の配列LLLSSQLWPPSASRLECWPGWLに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む。
【０５６６】
変異体タンパク質の局在は、SignalPおよびその他専用プログラムでの分析を含む、複数の異なるソフトウエア−プログラムおよび分析からの結果に従って決定した。変異体タンパク質は、細胞に関して、次のように局在していると考えられる：分泌。タンパク質の局在は、両方のシグナルペプチド予測プログラムが、このタンパク質がシグナルペプチドを有すると予測したこと、および膜貫通領域推測プログラムが、このタンパク質は膜貫通領域を有していると予測しなかったことから、分泌型であると信じられている。
【０５６７】
変異体タンパク質T10888_PEA_1_P4はまた、表9に掲載するように、以下の非サイレントSNP（単一ヌクレオチド多形）を有する（アミノ酸配列上のそれらの位置の次に、掲載の変更アミノ酸が示されている；最後の縦列はSNPが判明しているか否かを示している；変異体タンパク質T10888_PEA_1_P4配列に既知SNPが存在することは、本発明のこの変異体タンパク質について導かれたこの配列を支持している）。
【０５６８】
2007520217.tif 000090
【０５６９】
変異体タンパク質T10888_PEA_1_P4は、次の転写物にコ−ドされている：T10888_PEA_1_T4、この転写物の配列は本明細書の最後に示している。転写物T10888_PEA_1_T4のコ−ディング領域は、太字で表している：このコ−ディング領域は、位置151から始まり、位置918に終わる。転写物はまた、表8に掲載されている次のSNPも有している（それらのヌクレオチド配列上の位置に続いて、掲載の変更核酸が示されている；最後の縦列はSNPが判明しているか否かを示している；変異体タンパク質T10888_PEA_1_P4配列に既知SNPが存在することは、本発明のこの変異体タンパク質について導かれたこの配列を支持している）。
【０５７０】
2007520217.tif 000091
【０５７１】
本発明の変異体タンパク質T10888_PEA_1_P5は、本明細書の最後に記載のアミノ酸配列を有する；それは転写物T10888_PEA_1_T5にコ−ドされている。既知タンパク質（胎児性癌抗原関連細胞接着分子6前駆体）とのアラインメントを本明細書の最後に示す。一もしくは複数のこれまでに公表されているタンパク質配列との、一もしくは複数のアラインメントを本明細書の最後に示す。本発明の変異体タンパク質と、そのようなアラインメントを持つ各タンパク質との関係を以下簡単に説明する：
【０５７２】
T10888_PEA_1_PEA_1_P5とCEA6_HUMANとの比較報告：
1. T10888_PEA_1_P5をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドは、CEA6_HUMANのアミノ酸1〜320に相当し、またT10888_PEA_1_P5のアミノ酸1〜320にも相当するMGPPSAPPCRLHVPWKEVLLTASLLTFWNPPTTAKLTIESTPFNVAEGKEVLLLAHNLPQNRIGYSWYKGERVDGNSLIVGYVIGTQQATPGPAYSGRETIYPNASLLIQNVTQNDTGFYTLQVIKSDLVNEEATGQFHVYPELPKPSISSNNSNPVEDKDAVAFTCEPEVQNTTYLWWVNGQSLPVSPRLQLSNGNMTLTLLSVKRNDAGSYECEIQNPASANRSDPVTLNVLYGPDVPTISPSKANYRPGENLNLSCHAASNPPAQYSWFINGTFQQSTQELFIPNITVNNSGSYMCQAHNSATGLNRTTVTMITVSGに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびT10888_PEA_1_P5のアミノ酸321〜390に相当する配列KWIHEALASHFQVESGSQRRARKKFSFPTCVQGAHANPKFSPEPSQFTSADSFPLVFLFFVVFCFLISHVを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列を含み、このとき前記第一および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている。
【０５７３】
2. T10888_PEA_1_P5の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドは、T10888_PEA_1_P5内の配列KWIHEALASHFQVESGSQRRARKKFSFPTCVQGAHANPKFSPEPSQFTSADSFPLVFLFFVVFCFLISHVに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む。
【０５７４】
変異体タンパク質の局在は、SignalPおよびその他専用プログラムでの分析を含む、複数の異なるソフトウエア−プログラムおよび分析からの結果に従って決定した。変異体タンパク質は、細胞に関して、次のように局在していると考えられる：膜。タンパク質の局在は、両シグナルペプチド予測プログラムが、このタンパク質がシグナルペプチドであることで一致したこと、両膜貫通領域推測プログラムが、このタンパク質がこのシグナルペプチドの下流に膜貫通領域を有していると予測したことから、膜であると信じられている。
【０５７５】
変異体タンパク質T10888_PEA_1_P5はまた、表11に掲載するように、以下の非サイレントSNP（単一ヌクレオチド多形）を有する（アミノ酸配列上のそれらの位置の次に、掲載の変更アミノ酸が示されている；最後の縦列はSNPが判明しているか否かを示している；変異体タンパク質T10888_PEA_1_P5配列に既知SNPが存在することは、導かれた本発明のこの変異体タンパク質の配列を支持している）。
【０５７６】
2007520217.tif 000092
【０５７７】
変異体タンパク質T10888_PEA_1_P5は、次の転写物にコ−ドされている：T10888_PEA_1_T5、この転写物の配列は本明細書の最後に示している。転写物T10888_PEA_1_T5のコ−ディング領域は、太字で表している：このコ−ディング領域は、位置151から始まり、位置1320に終わる。転写物はまた、表12に掲載されている次のSNPも有している（それらのヌクレオチド列上の位置に続いて、掲載の変更核酸が示されている；最後の縦列はSNPが判明しているか否かを示している；変異体タンパク質T10888_PEA_1_P5配列に既知SNPが存在することは、本発明のこの変異体タンパク質について導かれたこの配列を支持している）。
【０５７８】
2007520217.tif 000093
【０５７９】
本発明の変異体タンパク質T10888_PEA_1_P6は、本明細書の最後に記載のアミノ酸配列を有する；それは転写物T10888_PEA_1_T6にコ−ドされている。既知タンパク質（胎児性癌抗原関連細胞接着分子6前駆体）とのアラインメントを、本明細書の最後に示す。一もしくは複数のこれまでに公表されているタンパク質配列との、一もしくは複数のアラインメントを本明細書の最後に示す。
【０５８０】
T10888_PEA_1_P6とCEA6_HUMANの比較報告：
1. T10888_PEA_1_P6をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドは、CEA6_HUMANのアミノ酸1〜141に相当し、またT10888_PEA_1_P6のアミノ酸1〜141にも相当するMGPPSAPPCRLHVPWKEVLLTASLLTFWNPPTTAKLTIESTPFNVAEGKEVLLLAHNLPQNRIGYSWYKGERVDGNSLIVGYVIGTQQATPGPAYSGRETIYPNASLLIQNVTQNDTGFYTLQVIKSDLVNEEATGQFHVYに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびT10888_PEA_1_P6のアミノ酸142〜183に相当する配列REYFHMTSGCWGSVLLPTYGIVRPGLCLWPSLHYILYQGLDIを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列を含み、このとき前記第一アミノ酸配列および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている。
【０５８１】
2. T10888_PEA_1_P6の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドは、T10888_PEA_1_P6内の配列REYFHMTSGCWGSVLLPTYGIVRPGLCLWPSLHYILYQGLDIに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む、。
【０５８２】
変異体タンパク質の局在は、SignalPおよびその他専用プログラムでの分析を含む、複数の異なるソフトウエア−プログラムおよび分析からの結果に従って決定した。変異体タンパク質は、細胞に関して、次のように局在していると考えられる：分泌。タンパク質の局在は、両シグナルペプチド予測プログラムが、このタンパク質がシグナルペプチドであることで一致したこと、膜貫通領域推測プログラムが、このタンパク質が膜貫通領域を有していると予測しなかったことから、分泌であると信じられている。
【０５８３】
変異体タンパク質T10888_PEA_1_P6はまた、表13に掲載するように、以下の非サイレントSNP（単一ヌクレオチド多形）を有する（アミノ酸配列上のそれらの位置の次に、掲載の変更アミノ酸が示されている；最後の縦列はSNPが判明しているか否かを示している；変異体タンパク質T10888_PEA_1_P6配列に既知SNPが存在することは、導かれた本発明のこの変異体タンパク質の配列を支持している）。
【０５８４】
2007520217.tif 000094
【０５８５】
変異体タンパク質T10888_PEA_1_P6は、次の転写物にコ−ドされている：T10888_PEA_1_T6、この転写物の配列は本明細書の最後に示している。転写物T10888_PEA_1_T6のコ−ディング領域は、太字で表している：このコ−ディング領域は、位置151から始まり、位置699に終わる。転写物はまた、表14に掲載されている次のSNPも有している（それらのヌクレオチド配列上の位置に続いて、掲載の変更核酸が示されている；最後の縦列はSNPが判明しているか否かを示している；変異体タンパク質T10888_PEA_1_P6配列に既知SNPが存在することは、本発明のこの変異体タンパク質について導かれたこの配列を支持している）。
【０５８６】
2007520217.tif 000095
【０５８７】
上記のように、クラスタT10888は8つのセグメントを特徴とし、これらは上表2に掲載されており、またはその配列は本明細書の最後に示してある。これらセグメントは、特に関心の対象であることから、本明細書では別々に記載されている核酸配列の一部である。次に本発明の各セグメントを説明する。
【０５８８】
本発明のセグメントクラスタT10888_PEA_1_node_11は、57のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−の数は、既述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：T10888_PEA_1_T1およびT10888_PEA_1_T5。下表15に、各転写物の開始位置と終止位置を示す。
【０５８９】
2007520217.tif 000096
【０５９０】
本発明のセグメントクラスタT10888_PEA_1_node_12は9つのライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−の数は、既述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：T10888_PEA_1_T5。表16に、各転写物の開始位置と終止位置を示す。
【０５９１】
2007520217.tif 000097
【０５９２】
本発明のセグメントクラスタT10888_PEA_1_node_17は、160のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−の数は、既述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：T10888_PEA_1_T1およびT10888_PEA_1_T4。表17に、各転写物の開始位置と終止位置を示す。
【０５９３】
2007520217.tif 000098
【０５９４】
本発明のセグメントクラスタT10888_PEA_1_node_4は、61のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−の数は、既述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：T10888_PEA_1_T1、T10888_PEA_1_T4、T10888_PEA_1_T5およびT10888_PEA_1_T6。表18に、各転写物の開始位置と終止位置を示す。
【０５９５】
2007520217.tif 000099
【０５９６】
本発明のセグメントクラスタT10888_PEA_1_node_6は、81のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−の数は、既述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：T10888_PEA_1_T1、T10888_PEA_1_T4、T10888_PEA_1_T5およびT10888_PEA_1_T6。下表19に、各転写物の開始位置と終止位置を示す。
【０５９７】
2007520217.tif 000100
【０５９８】
本発明のセグメントクラスタT10888_PEA_1_node_7は、4つのライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−の数は、既述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる： T10888_PEA_1_T6。表20に、各転写物の開始位置と終止位置を示す。
【０５９９】
2007520217.tif 000101
【０６００】
本発明のセグメントクラスタT10888_PEA_1_node_9は、72のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−の数は、既述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：T10888_PEA_1_T1、T10888_PEA_1_T4、およびT10888_PEA_1_T5。表21に、各転写物の開始位置と終止位置を示す。
【０６０１】
2007520217.tif 000102
【０６０２】
本発明の選択的態様によって、上記クラスタに関係する短いセグメントも提供される。これらセグメントの長さは120bpまでであることから、分けて説明する。
【０６０３】
本発明のセグメントクラスタT10888_PEA_1_node_15は、39のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−の数は、既述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる： T10888_PEA_1_T4。表229に、各転写物の開始位置と終止位置を示す。
【０６０４】
2007520217.tif 000103
【０６０５】
既知タンパク質との変異体タンパク質アラインメント：
配列名：/tmp/tM4EgaoKvm/vuztUrlRc7:CEA6_HUMAN
配列文書：
アラインメント：T10888_PEA_1_P2 x CEA6_HUMAN
アラインメントセグメント  1/1：
クオリティ−：3163.00
Bscore：0
一致長：319                  全長：319
一致パ−セント類似性：100.0    一致パ−セント同一性：100.00
全パ−セント類似性：100.0      全パ−セント同一性：100.00
ギャップ：  0
アラインメント
.         .         .         .         .
1 MGPPSAPPCRLHVPWKEVLLTASLLTFWNPPTTAKLTIESTPFNVAEGKE 50
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1 MGPPSAPPCRLHVPWKEVLLTASLLTFWNPPTTAKLTIESTPFNVAEGKE 50
.         .         .         .         .
51 VLLLAHNLPQNRIGYSWYKGERVDGNSLIVGYVIGTQQATPGPAYSGRET 100
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
51 VLLLAHNLPQNRIGYSWYKGERVDGNSLIVGYVIGTQQATPGPAYSGRET 100
.         .         .         .         .
101 IYPNASLLIQNVTQNDTGFYTLQVIKSDLVNEEATGQFHVYPELPKPSIS 150
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
101 IYPNASLLIQNVTQNDTGFYTLQVIKSDLVNEEATGQFHVYPELPKPSIS 150
.         .         .         .         .
151 SNNSNPVEDKDAVAFTCEPEVQNTTYLWWVNGQSLPVSPRLQLSNGNMTL 200
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
151 SNNSNPVEDKDAVAFTCEPEVQNTTYLWWVNGQSLPVSPRLQLSNGNMTL 200
.         .         .         .         .
201 TLLSVKRNDAGSYECEIQNPASANRSDPVTLNVLYGPDVPTISPSKANYR 250
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201 TLLSVKRNDAGSYECEIQNPASANRSDPVTLNVLYGPDVPTISPSKANYR 250
.         .         .         .         .
251 PGENLNLSCHAASNPPAQYSWFINGTFQQSTQELFIPNITVNNSGSYMCQ 300
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251 PGENLNLSCHAASNPPAQYSWFINGTFQQSTQELFIPNITVNNSGSYMCQ 300
.
301 AHNSATGLNRTTVTMITVS                                319
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301 AHNSATGLNRTTVTMITVS                                319
【０６０６】
配列名：/tmp/Yjllgj7TCe/PgdufzLOlw:CEA6_HUMAN
配列文書：
アラインメント：T10888_PEA_1_P4 x CEA6_HUMAN
アラインメントセグメント  1/1：
クオリティ−：2310.00
Bscore：0
一致長：234                  全長：234
一致パ−セント類似性：100.0    一致パ−セント同一性：100.00
全パ−セント類似性：100.0      全パ−セント同一性：100.00
ギャップ：  0
アラインメント：
.         .         .         .         .
1 MGPPSAPPCRLHVPWKEVLLTASLLTFWNPPTTAKLTIESTPFNVAEGKE 50
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1 MGPPSAPPCRLHVPWKEVLLTASLLTFWNPPTTAKLTIESTPFNVAEGKE 50
.         .         .         .         .
51 VLLLAHNLPQNRIGYSWYKGERVDGNSLIVGYVIGTQQATPGPAYSGRET 100
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51 VLLLAHNLPQNRIGYSWYKGERVDGNSLIVGYVIGTQQATPGPAYSGRET 100
.         .         .         .         .
101 IYPNASLLIQNVTQNDTGFYTLQVIKSDLVNEEATGQFHVYPELPKPSIS 150
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
101 IYPNASLLIQNVTQNDTGFYTLQVIKSDLVNEEATGQFHVYPELPKPSIS 150
.         .         .         .         .
151 SNNSNPVEDKDAVAFTCEPEVQNTTYLWWVNGQSLPVSPRLQLSNGNMTL 200
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151 SNNSNPVEDKDAVAFTCEPEVQNTTYLWWVNGQSLPVSPRLQLSNGNMTL 200
.         .         .
201 TLLSVKRNDAGSYECEIQNPASANRSDPVTLNVL                 234
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201 TLLSVKRNDAGSYECEIQNPASANRSDPVTLNVL                 234
【０６０７】
配列名：/tmp/Yjllgj7TCe/PgdufzLOlw:Q13774
配列文書：
アラインメント：T10888_PEA_1_P4 x Q13774
アラインメントセグメント  1/1：
クオリティ−：2310.00
Bscore：0
一致長：234                  全長：234
一致パ−セント類似性：100.0    一致パ−セント同一性：100.00
全パ−セント類似性：100.0      全パ−セント同一性：100.00
ギャップ：  0
アラインメント：
.         .         .         .         .
1 MGPPSAPPCRLHVPWKEVLLTASLLTFWNPPTTAKLTIESTPFNVAEGKE 50
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1 MGPPSAPPCRLHVPWKEVLLTASLLTFWNPPTTAKLTIESTPFNVAEGKE 50
.         .         .         .         .
51 VLLLAHNLPQNRIGYSWYKGERVDGNSLIVGYVIGTQQATPGPAYSGRET 100
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51 VLLLAHNLPQNRIGYSWYKGERVDGNSLIVGYVIGTQQATPGPAYSGRET 100
.         .         .         .         .
101 IYPNASLLIQNVTQNDTGFYTLQVIKSDLVNEEATGQFHVYPELPKPSIS 150
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
101 IYPNASLLIQNVTQNDTGFYTLQVIKSDLVNEEATGQFHVYPELPKPSIS 150
.         .         .         .         .
151 SNNSNPVEDKDAVAFTCEPEVQNTTYLWWVNGQSLPVSPRLQLSNGNMTL 200
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
151 SNNSNPVEDKDAVAFTCEPEVQNTTYLWWVNGQSLPVSPRLQLSNGNMTL 200
.         .         .
201 TLLSVKRNDAGSYECEIQNPASANRSDPVTLNVL                 234
||||||||||||||||||||||||||||||||||
201 TLLSVKRNDAGSYECEIQNPASANRSDPVTLNVL                 234
【０６０８】
配列名：/tmp/x5xDBacdpj/rTXRGepv3y:CEA6_HUMAN
配列文書：
アラインメント：T10888_PEA_1_P5 x CEA6_HUMAN
アラインメントセグメント  1/1：
クオリティ−：3172.00
Bscore：0
一致長：320                  全長：320
一致パ−セント類似性：100.0    一致パ−セント同一性：100.00
全パ−セント類似性：100.0      全パ−セント同一性：100.00
ギャップ：  0
アラインメント：
.         .         .         .         .
1 MGPPSAPPCRLHVPWKEVLLTASLLTFWNPPTTAKLTIESTPFNVAEGKE 50
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.         .         .         .         .
51 VLLLAHNLPQNRIGYSWYKGERVDGNSLIVGYVIGTQQATPGPAYSGRET 100
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.         .         .         .         .
101 IYPNASLLIQNVTQNDTGFYTLQVIKSDLVNEEATGQFHVYPELPKPSIS 150
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101 IYPNASLLIQNVTQNDTGFYTLQVIKSDLVNEEATGQFHVYPELPKPSIS 150
.         .         .         .         .
151 SNNSNPVEDKDAVAFTCEPEVQNTTYLWWVNGQSLPVSPRLQLSNGNMTL 200
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.         .         .         .         .
201 TLLSVKRNDAGSYECEIQNPASANRSDPVTLNVLYGPDVPTISPSKANYR 250
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201 TLLSVKRNDAGSYECEIQNPASANRSDPVTLNVLYGPDVPTISPSKANYR 250
.         .         .         .         .
251 PGENLNLSCHAASNPPAQYSWFINGTFQQSTQELFIPNITVNNSGSYMCQ 300
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251 PGENLNLSCHAASNPPAQYSWFINGTFQQSTQELFIPNITVNNSGSYMCQ 300
.         .
301 AHNSATGLNRTTVTMITVSG                               320
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301 AHNSATGLNRTTVTMITVSG                               320
【０６０９】
配列名：/tmp/VAhvYFeatq/QNEM573uCo:CEA6_HUMAN
配列文書：
アラインメント：T10888_PEA_1_P6 x CEA6_HUMAN
アラインメントセグメント  1/1：
クオリティ−：1393.00
Bscore：0
一致長：143                  全長：143
一致パ−セント類似性：99.30    一致パ−セント同一性：99.30
全パ−セント類似性：99.30      全パ−セント同一性：99.30
ギャップ：  0
アラインメント：
.         .         .         .         .
1 MGPPSAPPCRLHVPWKEVLLTASLLTFWNPPTTAKLTIESTPFNVAEGKE 50
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.         .         .         .         .
51 VLLLAHNLPQNRIGYSWYKGERVDGNSLIVGYVIGTQQATPGPAYSGRET 100
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51 VLLLAHNLPQNRIGYSWYKGERVDGNSLIVGYVIGTQQATPGPAYSGRET 100
.         .         .         .
101 IYPNASLLIQNVTQNDTGFYTLQVIKSDLVNEEATGQFHVYRE        143
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101 IYPNASLLIQNVTQNDTGFYTLQVIKSDLVNEEATGQFHVYPE        143
【０６１０】
アラインメント：T10888_PEA_1_T6 x CEA6_HUMAN
アラインメントセグメント  1/1：
クオリティ−：101.00
Bscore：0
一致長：141                  全長：183
一致パ−セント類似性：100.00    一致パ−セント同一性：100.00
全パ−セント類似性：77.05       全パ−セント同一性：77.05
ギャップ：  1
アラインメント
.         .         .         .         .
1 MGPPSAPPCRLHVPWKEVLLTASLLTFWNPPTTAKLTIESTPFNVAEGKE 50
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1 MGPPSAPPCRLHVPWKEVLLTASLLTFWNPPTTAKLTIESTPFNVAEGKE 50
.         .         .         .         .
51 VLLLAHNLPQNRIGYSWYKGERVDGNSLIVGYVIGTQQATPGPAYSGRET 100
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51 VLLLAHNLPQNRIGYSWYKGERVDGNSLIVGYVIGTQQATPGPAYSGRET 100
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101 IYPNASLLIQNVTQNDTGFYTLQVIKSDLVNEEATGQFHVYREYFHMTSG 150
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101 IYPNASLLIQNVTQNDTGFYTLQVIKSDLVNEEATGQFHVY......... 141
.         .         .
151 CWGSVLLPTYGIVRPGLCLWPSLHYILYQGLDI                  183
141 .................................                  141
【０６１１】
CEA6_HUMANの発現
正常および癌乳房組織における、配列名T10888junc11〜17に描かれたアンプリコンによって検出可能な胎児性癌抗原関連細胞接着分子6（T10888）転写物
junc11から17によって、T10888junc11〜17アンプリコンおよびT10888junc11〜17およびT10888junc11〜17Rプライマ−によって検出できるCEA6_HUMAN胎児性癌抗原関連細胞接着分子6転写物の発現を、リアルタイムPCRを用いて測定した。同時に4種類のハウスキ−ピング遺伝子−PBGD（GenBankアクセッション番号BC019323；アンプリコン−PBGDアンプリコン）、HPRT1（GenBankアクセッション番号NM_000194；アンプリコン−HPRT1アンプリコン）、およびSDHA（GenBankアクセッション番号NM_004168；アンプリコン−SDHAアンプリコン）；G6PD（GenBankアクセッション番号NM_000402；G6PDアンプリコン）も同様に測定した。各RTサンプルについて、上記アンプリコンの発現を、ハウスキ−ピング遺伝子量の相乗平均について正規化した。次に正規化した各RTサンプルの値を正常剖検（PM)サンプル（上表1「試験パネル中の組織サンプル」のサンプル番号56〜60、63〜67）の値の中央値で除し、正常PMサンプル中央値に対する、各サンプルのアップレギュレ−ション倍率を得た。
【０６１２】
図7は、正常サンプルに対する癌乳房サンプルでの上記CEA6_HUMAN胎児性癌抗原関連細胞接着分子6転写物が過剰発現していることを示すヒストグラムである。数値は二重実験の平均値を表している。誤差バ−は、得られた最小値と最大値を示している。試験した全サンプルのうち、少なくとも5倍過剰発現を示したサンプルの数およびパ−センテ−ジを最下部に示した。
【０６１３】
図7から明らかなように、癌性サンプルについて、上記アンプリコンにより検出できるCEA6_HUMAN胎児性癌抗原関連細胞接着分子6転写物の発現は、非癌性サンプル（表1「試験パネル中の組織サンプル」のサンプル番号56〜60、63〜67）での発現に比べて有意に高かった。特に、28例の腺癌サンプル中19例で少なくとも5倍の過剰発現が見出された。
【０６１４】
以下記載するように、統計分析を行い、これら結果の有意性を検証した。
【０６１５】
上記アンプリコンを用いて検出できるCEA6_HUMAN胎児性癌抗原関連細胞接着分子6転写物の乳癌サンプルと正常組織サンプルとの発現レベル差のP値をT検定にかけたところ、2.00E−3であった。
【０６１６】
フィッシャ−の直接検定で調べたところ、閾値の5倍の過剰発現が、癌サンプルと正常サンプルとを8.44E−03のP値で区別することが見出された。上記の値は、結果が統計学的に有意であることを示している。
【０６１７】
プライマ−もまた、本発明に選択的かつ好ましく包含される；例えば上記実験では、次のプライマ−ペア−が、好適プライマ−ペア−の非限定例として用いられた：T10888junc11〜17フォワ−ドプライマ−；およびT10888junc11〜17リバ−スプライマ−。
【０６１８】
本発明はまた、好適プライマ−を用いて得たアンプリコンも包含するのが好ましい；例えば、上記実験では次のアンプリコンが、好適アンプリコンの非限定的例として得られた：T10888junc11〜17。
T10888junc11〜17F（配列番号：830）
CCAGCAATCCACACAAGAGCT
T10888junc11〜17R（配列番号：831）
CAGGGTCTGGTCCAATCAGAG
T10888junc11〜17（配列番号：832）
CCAGCAATCCACACAAGAGCTCTTTATCCCCAACATCACTGTGAATAATAGCGGATCCTATATGTGCCAAGCCCATAACTCAGCCACTGGCCTCAATAGGACCACAGTCACGATGATCACAGTCTCTGATTGGACCAGACCCTG
【０６１９】
CEA6_HUMANの発現
異なる正常組織での配列名T10888junc11−17に描かれたアンプリコンによって検出可能な胎児性癌抗原関連細胞接着分子6T10888転写物
T10888junc11〜17アンプリコンによって、またはT10888junc11〜17およびT10888junc11〜17Rプライマ−によって検出できるCEA6_HUMAN胎児性癌抗原関連細胞接着分子6転写物の発現を、リアルタイムPCRを用いて測定した。同時に4種類のハウスキ−ピング遺伝子−RPL19（GenBankアクセッション番号NM_000981；RPL19アンプリコン）、TATAボックス（GenBankアクセッション番号NM_003194；TATAアンプリコン）、UBC（GenBankアクセッション番号BC000449；アンプリコン−ユビキチンアンプリコン）；SDHA（GenBankアクセッション番号NM_004168；アンプリコン−SDHAアンプリコン）も同様に測定した。各RTサンプルについて、上記アンプリコンの発現を、ハウスキ−ピング遺伝子量の相乗平均に対して正規化した。次に正規化した各RTサンプルの値を卵巣サンプル（上表2「正常パネルの組織サンプル」のサンプル番号18〜20）中央値で除し、卵巣サンプルの中央値に対する、各サンプルの相対発現値を得た。
【０６２０】
CEA6_HUMAN胎児性癌抗原関連細胞接着分子6T10888転写物の発現を示す結果を図8に示したが、転写物は様々な正常組織において、配列名T10888junc11−17に描かれたアンプリコンで検出できる。
【０６２１】
クラスタT39971の説明
クラスタT39971は、その名称をそれぞれ表1および2に示す、関心対象の4つの転写物および28のセグメントを特徴とし、配列自体は本明細書の最後に示す。選択されたタンパク質を表3に示す。
【０６２２】
2007520217.tif 000104
【０６２３】
2007520217.tif 000105
【０６２４】
2007520217.tif 000106
【０６２５】
これらの配列は既知タンパク質であるビトロネクチン前駆体（SwissProtアクセッション識別子VINC_HUMAN：同義語の血清拡散因子；S−タンパク質；V75ともしても知られる）、配列番号：50は、本明細書では既知タンパク質とよぶ。
【０６２６】
タンパク質ビトロネクチン前駆体は、以下の機能を有することが知られているか、または信じられている：ビトロネクチンは血清および組織中に見出される細胞接着および拡散因子である。ビトロネクチンはグリコサミノグリカンおよびプロテオグリカンと相互作用する。インテグリンファミリ−の一部のメンバ−により認識され、細胞と基質との接着分子として機能する。末梢での細胞溶解性補体経路の膜損傷効果の阻害剤。タンパク質ビトロネクチン前駆体の配列は、本明細書の最後に「ビトロネクチン前駆体アミノ酸配列」（配列番号：50）として示している。この配列について知られている多形を表4に示す。
【０６２７】
2007520217.tif 000107
【０６２８】
タンパク質ビトロネクチン前駆体は細胞外に局在すると信じられている。
【０６２９】
既知タンパク質は、次の適用および／または潜在的治療上の使用も有している：癌、メラノ−マ。ヒトでの臨床／治療使用、例えば抗体もしくは小分子の標的、および／または直接的治療薬としての研究が行われている；これらの研究に関し入手可能な情報は次の通りである。既知タンパク質の潜在的な、薬学に関係する、または治療に関係する活性は次の通りである：アルファベ−タ3インテグリンアンタゴニスト；アポト−シスアゴニスト。このクラスタで象徴されるタンパク質について、治療的役割が推測されている。このクラスタは、このタンパク質またはその一部は、潜在的治療適用：抗ガン剤に使用されている、または使用できるという情報が薬物デ−タベ−スまたは公開デ−タベ−ス（例えば上記の）の中に存在することから、このフィ−ルドが割り当てられた。
【０６３０】
既知タンパク質には次のGO注釈付けを適用する。次の注釈付けが見出された；免疫反応；細胞接着、これらは生物学的プロセスに関連する注釈付けである；タンパク質結合、これは分子機能に関係する注釈付けである；および原形質膜内タンパク質、これは細胞成分に関連する注釈付けである。
【０６３１】
QO割り当ては、<http://www/expasy.ch/sprot/>から利用可能な、一または複数のSwissProt/TremB1タンパク質情報ベ−ス、または<http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/LocusLink/>から利用できるLcuslinkからの情報に拠っている。
【０６３２】
クラスタT39971は、癌におけるこのクラスタ転写物の過剰発現による診断マ−カ−として用いることができる。正常組織でのこのような転写物の発現も、先述の方法に従って得られる。表右側縦列の用語「数」および図9のy軸の数は、「百万分の一」の形で表した、各分類のESTの重み付け発現を表している（百万分の一で表した、その分類の全ESTの発現に対する特定クラスタのEST発現比）。
【０６３３】
全体として、図9のヒストグラムおよび表5で示す次の結果が得られた。このクラスタは次の病的状態で過剰発現している（少なくとも最低レベルで）：肝癌、肺悪性腫瘍および膵臓癌。
【０６３４】
2007520217.tif 000108
【０６３５】
2007520217.tif 000109
【０６３６】
上記のようにクラスタT39971は、上表1に示す4つの転写物を特徴とする。これら単車物は、タンパク質ビトロネクチン前駆体の変異体であるタンパク質をコ−ドしている。次に本発明の各変異体タンパク質について説明する。
【０６３７】
本発明の変異体タンパク質T39971_P6は、本明細書最後に示したアミノ酸配列を有する；これは転写物T39971_T5にコ−ドされている。。既知タンパク質（ビトロネクチン前駆体）とのアラインメントを、本明細書の最後に示す。一もしくは複数の、これまでに公表されているタンパク質配列との、一もしくは複数のアラインメントを本明細書の最後に示す。本発明の変異体タンパク質と、そのようなアラインメントを持つ各タンパク質との関係は以下簡単に説明する：
【０６３８】
T39971_P6とVTNC_HUMANの比較報告
1. T39971_P6をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドは、VTNC_HUMANのアミノ酸1〜276に相当し、またT39971_ P6のアミノ酸1〜276にも相当するMAPLRPLLILALLAWVALADQESCKGRCTEGFNVDKKCQCDELCSYYQSCCTDYTAECKPQVTRGDVFTMPEDEYTVYDDGEEKNNATVHEQVGGPSLTSDLQAQSKGNPEQTPVLKPEEEAPAPEVGASKPEGIDSRPETLHPGRPQPPAEEELCSGKPFDAFTDLKNGSLFAFRGQYCYELDEKAVRPGYPKLIRDVWGIEGPIDAAFTRINCQGKTYLFKGSQYWRFEDGVLDPDYPRNISDGFDGIPDNVDAALALPAHSYSGRERVYFFKGに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびT39971_P6のアミノ酸277〜283に相当する配列TQGVVGDを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列を含み、このとき前記第一および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている。
【０６３９】
2.  T39971_P6の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドは、T39971_P6内の配列TQGVVGDに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む。
【０６４０】
変異体タンパク質の局在は、SignalPおよびその他専用プログラムでの分析を含む、複数の異なるソフトウエア−プログラムおよび分析からの結果に従って決定した。変異体タンパク質は、細胞に関して、次のように局在すると考えられる：分泌。タンパク質の局在は、両方のシグナルペプチド予測プログラムが、このタンパク質がシグナルペプチドを有すると予測したこと、および膜貫通領域推測プログラムが、このタンパク質は膜貫通領域を有していると予測しなかったことから、分泌型であると信じられている。
【０６４１】
変異体タンパク質T39971_P6はまた、表7に掲載する、以下の非サイレントSNP（単一ヌクレオチド多形）を有する（掲載の変更アミノ酸と共に、アミノ酸配列上のそれらの位置に従って示されている；最後の縦列はSNPが判明しているか否かを示している；変異体タンパク質T39971_P6配列に既知SNPが存在することは、本発明のこの変異体タンパク質について導かれたこの配列を支持している）。
【０６４２】
2007520217.tif 000110
【０６４３】
変異体タンパク質T39971_P6は、次の転写物にコ−ドされている：T39971_T5、この転写物の配列は本明細書の最後に示している。転写物T39971_T5のコ−ディング領域は、太字で表している：このコ−ディング領域は、位置756から始まり、位置1604に終わる。転写物はまた、表8に掲載されている次のSNPも有している（それらヌクレオチド配列上の位置に続いて、掲載の変更核酸が示されている；最後の縦列はSNPが判明しているか否かを示している；変異体タンパク質T39971P6配列に既知SNPが存在することは、本発明のこの変異体タンパク質について導かれたこの配列を支持している）。
【０６４４】
2007520217.tif 000111
【０６４５】
本発明の変異体タンパク質T39971_P9は、本明細書の最後に示すアミノ酸配列を有している；それは転写物T39971_T10にコ−ドされている。本明細書の最後には、既知タンパク質（ビトロネクチン前駆体）とのアラインメントが示してある。本明細書の最後には、一または複数の、これまでに公表されているタンパク質配列とのアラインメントが示してある。そのようなアラインメントを持つタンパク質それぞれと、本発明の変異体タンパク質との関係について、以下簡単に説明する：
【０６４６】
T39971_P9とVTNC_HUMANとの比較報告
1. T39971_P9をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドは、VTNC_HUMANのアミノ酸1〜325に相当し、またT39971_ P9のアミノ酸1〜325にも相当するMAPLRPLLILALLAWVALADQESCKGRCTEGFNVDKKCQCDELCSYYQSCCTDYTAECKPQVTRGDVFTMPEDEYTVYDDGEEKNNATVHEQVGGPSLTSDLQAQSKGNPEQTPVLKPEEEAPAPEVGASKPEGIDSRPETLHPGRPQPPAEEELCSGKPFDAFTDLKNGSLFAFRGQYCYELDEKAVRPGYPKLIRDVWGIEGPIDAAFTRINCQGKTYLFKGSQYWRFEDGVLDPDYPRNISDGFDGIPDNVDAALALPAHSYSGRERVYFFKGKQYWEYQFQHQPSQEECEGSSLSAVFEHFAMMQRDSWEDIFELLFWGRTに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびVTNC_HUMANのアミノ酸357〜478に相当し、またT39971_P9のアミノ酸326〜447にも相当する配列SGMAPRPSLAKKQRFRHRNRKGYRSQRGHSRGRNQNSRRPSRATWLSLFSSEESNLGANNYDDYRMDWLVPATCEPIQSVFFFSGDKYYRVNLRTRRVDTVDPPYPRSIAQYWLGCPAPGHLを有するポリペプチドに少なくとも90%相同である第二アミノ酸配列を含み、このとき前記第一および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている。
【０６４７】
2.   T39971_P9の端部をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドは、長さ「n」を有し、このときnは少なくとも約10アミノ酸長、要する場合は少なくとも約20アミノ酸長、好ましくは少なくとも約30アミノ酸長、より好ましくは少なくとも約40アミノ酸長、そして最も好ましくは少なくとも約50アミノ酸長であり、少なくとも二つのアミノ酸がTSを含むポリペプチドを含み、以下の構造を有する：アミノ酸番号325−xから325のいずれかより開始し：アミノ酸番号326+((n−2)−x)のいずれかで終止する配列であって、このときxは0〜n−2の範囲である。
【０６４８】
変異体タンパク質の局在は、SignalPおよびその他専用プログラムでの分析を含む、複数の異なるソフトウエア−プログラムおよび分析からの結果に従って決定した。変異体タンパク質は、細胞に関して、次のように局在すると考えられる：分泌。タンパク質の局在は、両方のシグナルペプチド予測プログラムが、このタンパク質がシグナルペプチドを有すると予測したこと、および膜貫通領域推測プログラムが、このタンパク質は膜貫通領域を有していると予測しなかったことから、分泌型であると信じられている。
【０６４９】
変異体タンパク質T39971_P9はまた、表7に掲載する、以下の非サイレントSNP（単一ヌクレオチド多形）を有している（掲載の変更アミノ酸と共に、アミノ酸配列上のそれらの位置に従って示されている；最後の縦列はSNPが判明しているか否かを示している；変異体タンパク質T39971_P9配列に既知SNPが存在することは、本発明のこの変異体タンパク質について導かれたこの配列を支持している）。
【０６５０】
2007520217.tif 000112
【０６５１】
変異体タンパク質T3391_P9は、次の転写物：T39971_T10にコ−ドされており、その配列を本明細書の最後に示した。転写物T39971_T10のコ−ディング領域は、太字で表している：このコ−ディング領域は、位置756から始まり、位置2096に終わる。転写物はまた、表10に掲載されている次のSNPも有している（それらのヌクレオチド配列上の位置に続いて、掲載の変更核酸が示されている；最後の縦列はSNPが判明しているか否かを示している；変異体タンパク質T10888_PEA_1_P2配列に既知SNPが存在することは、本発明のこの変異体タンパク質について導かれたこの配列を支持している）。
【０６５２】
2007520217.tif 000113
【０６５３】
本発明の変異体タンパク質T39971_P11は、本明細書最後に示したアミノ酸配列を有する；これは転写物T39971_T12にコ−ドされている。既知タンパク質（ビトロネクチン前駆体）とのアラインメントを本明細書の最後に示す。一もしくは複数の、これまでに公表されているタンパク質配列との一もしくは複数のアラインメントを本明細書の最後に示す。そのようなアラインメントを持つ各タンパク質と本発明の変異体タンパク質との関係を以下簡単に説明する：
【０６５４】
T39971_P11とVTNC_HUMANの比較報告：
1. T39971_P11をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドは、VTNC_HUMANのアミノ酸1〜326に相当し、またT39971_ P11のアミノ酸1〜326にも相当するMAPLRPLLILALLAWVALADQESCKGRCTEGFNVDKKCQCDELCSYYQSCCTDYTAECKPQVTRGDVFTMPEDEYTVYDDGEEKNNATVHEQVGGPSLTSDLQAQSKGNPEQTPVLKPEEEAPAPEVGASKPEGIDSRPETLHPGRPQPPAEEELCSGKPFDAFTDLKNGSLFAFRGQYCYELDEKAVRPGYPKLIRDVWGIEGPIDAAFTRINCQGKTYLFKGSQYWRFEDGVLDPDYPRNISDGFDGIPDNVDAALALPAHSYSGRERVYFFKGKQYWEYQFQHQPSQEECEGSSLSAVFEHFAMMQRDSWEDIFELLFWGRTSに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびVTNC_HUMANのアミノ酸442〜478に相当し、またT39971_P11のアミノ酸327〜363にも相当する配列DKYYRVNLRTRRVDTVDPPYPRSIAQYWLGCPAPGHLを有するポリペプチドに少なくとも90%相同である第二アミノ酸配列を含み、このとき前記第一および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている。
【０６５５】
2. T39971_P11の縁部をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドは、長さ「n」を有し、このときnは少なくとも約10アミノ酸長、要する場合は少なくとも約20アミノ酸長、好ましくは少なくとも約30アミノ酸長、より好ましくは少なくとも約40アミノ酸長、そして最も好ましくは少なくとも約50アミノ酸長であり、少なくとも二つのアミノ酸がSDを含むポリペプチドを含み、以下の構造を有する：アミノ酸番号326−xから326のいずれかより開始し：アミノ酸番号327+((n−2)−x)のいずれかで終止する配列であって、このときxは0〜n−2の範囲である。
【０６５６】
T39971_P11とQ9BSH7（配列番号：833）の比較報告：
1. T39971_P11をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドは、Q9BSH7のアミノ酸1〜326に相当し、またT39971_ P11のアミノ酸1〜326にも相当するMAPLRPLLILALLAWVALADQESCKGRCTEGFNVDKKCQCDELCSYYQSCCTDYTAECKPQVTRGDVFTMPEDEYTVYDDGEEKNNATVHEQVGGPSLTSDLQAQSKGNPEQTPVLKPEEEAPAPEVGASKPEGIDSRPETLHPGRPQPPAEEELCSGKPFDAFTDLKNGSLFAFRGQYCYELDEKAVRPGYPKLIRDVWGIEGPIDAAFTRINCQGKTYLFKGSQYWRFEDGVLDPDYPRNISDGFDGIPDNVDAALALPAHSYSGRERVYFFKGKQYWEYQFQHQPSQEECEGSSLSAVFEHFAMMQRDSWEDIFELLFWGRTSに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびQ9BSH7のアミノ酸442〜478に相当し、またT39971_P11のアミノ酸327〜363にも相当する配列DKYYRVNLRTRRVDTVDPPYPRSIAQYWLGCPAPGHLを有するポリペプチドに少なくとも90%相同である第二アミノ酸配列を含み、このとき前記第一および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている。
【０６５７】
2. T39971_P11の縁部をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドは、長さ「n」を有し、このときnは少なくとも約10アミノ酸長、要する場合は少なくとも約20アミノ酸長、好ましくは少なくとも約30アミノ酸長、より好ましくは少なくとも約40アミノ酸長、そして最も好ましくは少なくとも約50アミノ酸長であり、少なくとも二つのアミノ酸がSDを含むポリペプチドを含み、以下の構造を有する：アミノ酸番号326−xから326のいずれかより開始し：アミノ酸番号327+((n−2)−x)のいずれかで終止する配列であって、このときxは0〜n−2の範囲である。
【０６５８】
変異体タンパク質の局在は、SignalPおよびその他専用プログラムでの分析を含む、複数の異なるソフトウエア−プログラムおよび分析からの結果に従って決定した。変異体タンパク質は、細胞に関して、次のように局在すると考えられる：分泌。タンパク質の局在は、両方のシグナルペプチド予測プログラムが、このタンパク質がシグナルペプチドを有すると予測したこと、および膜貫通領域推測プログラムが、このタンパク質は膜貫通領域を有していると予測しなかったことから、分泌型であると信じられている。
【０６５９】
変異体タンパク質T39971_P11はまた、表11に掲載する、以下の非サイレントSNP（単一ヌクレオチド多形）を有する（アミノ酸配列上のそれらの位置に従って示され、次に変更アミノ酸が記載されている；最後の縦列はSNPが判明しているか否かを示している；変異体タンパク質T39971_P11配列内の既知SNPの存在は、本発明のこの変異体タンパク質について導出された配列の裏付けとなる）。
【０６６０】
2007520217.tif 000114
【０６６１】
変異体タンパク質T39971_P11は、次の転写物にコ−ドされている：T39971_T12、この転写物の配列は本明細書の最後に示す。転写物T39971_T12のコ−ディング部分は、太字で表している：このコ−ディング部分は、位置756から始まり、位置1844に終始している。転写物はまた、表12に掲載されている次のSNPも有している（それらのヌクレオチド配列上の位置に従って示され、次に変更核酸が記載されている；最後の縦列はSNPが判明しているか否かを示している；変異体タンパク質T39971_P11配列中での既知SNPの存在は、本発明のこの変異体タンパク質について導出された配列の裏付けとなる）。
【０６６２】
2007520217.tif 000115
【０６６３】
本発明の変異体タンパク質T39971_P12は、本明細書の最後に示すアミノ酸配列を有している；それは転写物T39971_T16にコ−ドされている。本明細書の最後には、既知タンパク質（ビトロネクチン前駆体）とのアラインメントが示してある。本明細書の最後には、一または複数の、これまでに公表されているタンパク質配列とのアラインメントが示してある。本発明の変異体タンパク質と、そのようなアラインメントを持つ各タンパク質との関係について、以下簡単に説明する：
【０６６４】
T39971_P12とVTNC_HUMANとの比較報告：
1. T39971_P12をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドは、VTNC_HUMANのアミノ酸1〜223に相当し、またT39971_ P12のアミノ酸1〜223にも相当するMAPLRPLLILALLAWVALADQESCKGRCTEGFNVDKKCQCDELCSYYQSCCTDYTAECKPQVTRGDVFTMPEDEYTVYDDGEEKNNATVHEQVGGPSLTSDLQAQSKGNPEQTPVLKPEEEAPAPEVGASKPEGIDSRPETLHPGRPQPPAEEELCSGKPFDAFTDLKNGSLFAFRGQYCITYELDEKAVRPGYPKLIRDVWGIEGPIDAAFTRINCQGKTYLFKに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびT39971_P12のアミノ酸224〜238に相当する配列VPGAVGQGRKHLGRVを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列を含み、このとき前記第一および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている。
【０６６５】
2. T39971_P12の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドは、T39971_P12内の配列VPGAVGQGRKHLGRVに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む。
【０６６６】
T39971_P12とQ9BSH7との比較報告：
1. T39971_P12をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドは、Q9BSH7のアミノ酸1〜223に相当し、またT39971_ P12のアミノ酸1〜223にも相当するMAPLRPLLILALLAWVALADQESCKGRCTEGFNVDKKCQCDELCSYYQSCCTDYTAECKPQVTRGDVFTMPEDEYTVYDDGEEKNNATVHEQVGGPSLTSDLQAQSKGNPEQTPVLKPEEEAPAPEVGASKPEGIDSRPETLHPGRPQPPAEEELCSGKPFDAFTDLKNGSLFAFRGQYCYELDEKAVRPGYPKLIRDVWGIEGPIDAAFTRINCQGKTYLFKに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびT39971_P12のアミノ酸224〜238に相当する配列VPGAVGQGRKHLGRVを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列を含み、このとき前記第一および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている。
【０６６７】
2. T39971_P12の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドは、T39971_P12内の配列VPGAVGQGRKHLGRVに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む、。
【０６６８】
変異体タンパク質の局在は、SignalPおよびその他専用プログラムでの分析を含む、複数の異なるソフトウエア−プログラムおよび分析からの結果に従って決定した。変異体タンパク質は、細胞に関して、次のように局在すると考えられる：分泌。タンパク質の局在は、両方のシグナルペプチド予測プログラムが、このタンパク質がシグナルペプチドを有すると予測したこと、および膜貫通領域推測プログラムが、このタンパク質は膜貫通領域を有していると予測しなかったことから、分泌型であると信じられている。
【０６６９】
変異体タンパク質T39971_P12はまた、表13に掲載する、以下の非サイレントSNP（単一ヌクレオチド多形）を有する（アミノ酸配列上のそれらの位置に従って示され、次に変更アミノ酸が記載されている；最後の縦列はSNPが判明しているか否かを示している；最後の縦列はSNPが判明しているか否かを示している；変異体タンパク質T39971_P12配列中の既知SNPの存在は、本発明のこの変異体タンパク質について導出された配列の裏付けとなる）。
【０６７０】
2007520217.tif 000116
【０６７１】
変異体タンパク質T39971_P12は、次の転写物にコ−ドされている：T39971_T16、この転写物の配列は本明細書の最後に示してある。転写物T39971_T16のコ−ディング部分は、太字で表している：このコ−ディング部分は、位置756から始まり、位置1469に終わる。転写物はまた、表14に掲載されている次のSNPも有している（ヌクレオチド配列上のそれらの位置に従って示され、次に変更核酸が記載されている；最後の縦列はSNPが判明しているか否かを示している；変異体タンパク質T39971_P12配列中の既知SNPの存在は、本発明のこの変異体タンパク質について導出された配列の裏付けとなる）。
【０６７２】
2007520217.tif 000117
【０６７３】
上記のように、クラスタT39971は、上表2に記載し、またその配列を本明細書の最後に示した28個のセグメントを特徴とする。これらセグメントは、特に関心の対象であることから、ここに別々に記載した核酸配列部分である。次に本発明の各セグメントについて説明する。
【０６７４】
本発明のセグメントクラスタT39971_node_0は76個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は、前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：T39971_T10、T39971_T12、T39971_T16およびT39971_T5。下表15に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【０６７５】
2007520217.tif 000118
【０６７６】
本発明のセグメントクラスタT39971_node_18は1個のライブラリ−に裏付けられている。ライブリ−の数は、前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：T39971_T16。下表16に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【０６７７】
2007520217.tif 000119
【０６７８】
本発明のセグメントクラスタT39971_node_21は99個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は、前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：T39971_T10、T39971_T12、およびT39971_T5。下表17に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【０６７９】
2007520217.tif 000120
【０６８０】
本発明のセグメントクラスタT39971_node_22は7個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は、前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる： T39971_T5。下表18に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【０６８１】
2007520217.tif 000121
【０６８２】
本発明のセグメントクラスタT39971_node_23は101個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：T39971_T10、T39971_T12およびT39971_T5。下表19に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【０６８３】
2007520217.tif 000122
【０６８４】
本発明のセグメントクラスタT39971_node_31は94個のライブラリ−に裏付けられている。このライブラリ−数は、前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：T39971_T10およびT39971_T5。下表20に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【０６８５】
2007520217.tif 000123
【０６８６】
本発明のセグメントクラスタT39971_node_33は77個のライブラリ−に裏付けられている。このライブラリ−数は、前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：T39971_T10、T39971_T12およびT39971_T5。下表21に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【０６８７】
2007520217.tif 000124
【０６８８】
本発明のセグメントクラスタT39971_node_7は87個のライブラリ−に裏付けられている。このライブラリ−数は、前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：T39971_T10、T39971_T12、T39971_T16およびT39971_T5。下表22に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【０６８９】
2007520217.tif 000125
【０６９０】
本発明の選択的態様によれば、上記クラスタに関係する短いセグメントも提供される。これらセグメントは、長さが約120bpまでであることから分けて説明する。
【０６９１】
本発明のセグメントクラスタT39971_node_1は次の転写物に見出すことができる：T39971_T10、T39971_T12、T39971_T16およびT39971_T5。下表23に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【０６９２】
2007520217.tif 000126
【０６９３】
本発明のセグメントクラスタT39971_node_10は77個のライブラリ−に裏付けられている。このライブラリ−数は、前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：T39971_T10、T39971_T12、T39971_T16およびT39971_T5。下表24に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【０６９４】
2007520217.tif 000127
【０６９５】
本発明のセグメントクラスタT39971_node_11は79個のライブラリ−に裏付けられている。このライブラリ−数は、前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：T39971_T10、T39971_T12、T39971_T16およびT39971_T5。下表25に、各転写物における、このセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【０６９６】
2007520217.tif 000128
【０６９７】
本発明のセグメントクラスタT39971_node_12は次の転写物に見出すことができる：T39971_T10、T39971_T12、T39971_T16およびT39971_T5。下表26に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【０６９８】
2007520217.tif 000129
【０６９９】
本発明のセグメントクラスタT39971_node_15は79個のライブラリ−に裏付けられている。このライブラリ−数は、前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：T39971_T10、T39971_T12、T39971_T16およびT39971_T5。下表27に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【０７００】
2007520217.tif 000130
【０７０１】
本発明のセグメントクラスタT39971_node_16は次の転写物に見出すことができる：T39971_T10、T39971_T12、T39971_T16およびT39971_T5。下表28に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【０７０２】
2007520217.tif 000131
【０７０３】
本発明のセグメントクラスタT39971_node_17は86個のライブラリ−に裏付けられている。このライブラリ−数は、前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：T39971_T10、T39971_T12、T39971_T16およびT39971_T5。下表29に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【０７０４】
2007520217.tif 000132
【０７０５】
本発明のセグメントクラスタT39971_node_26は85個のライブラリ−に裏付けられている。このライブラリ−数は前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：T39971_T5。下表30に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【０７０６】
2007520217.tif 000133
【０７０７】
本発明のセグメントクラスタT39971_node_27は90個のライブラリ−に裏付けられている。このライブラリ−数は前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる： T39971_T5。下表31に、各転写物における、このセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【０７０８】
2007520217.tif 000134
【０７０９】
本発明のセグメントクラスタT39971_node_28は次の転写物に見出すことができる：T39971_T10およびT39971_T5。下表32に、各転写物における、このセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【０７１０】
2007520217.tif 000135
【０７１１】
本発明のセグメントクラスタT39971_node_29は99個のライブラリ−に裏付けられている。このライブラリ−数は前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：T39971_T10およびT39971_T5。下表33に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【０７１２】
2007520217.tif 000136
【０７１３】
本発明のセグメントクラスタT39971_node_3は78個のライブラリ−に裏付けられている。このライブラリ−数は、前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：T39971_T10、T39971_T12、T39971_T16およびT39971_T5。下表34に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【０７１４】
2007520217.tif 000137
【０７１５】
本発明のセグメントクラスタT39971_node_30は次の転写物に見出すことができる：T39971_T10およびT39971_T5。下表35に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【０７１６】
2007520217.tif 000138
【０７１７】
本発明のセグメントクラスタT39971_node_34は次の転写物に見出すことができる：T39971_T10、T39971_T12およびT39971_T5。下表36に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【０７１８】
2007520217.tif 000139
【０７１９】
本発明のセグメントクラスタT39971_node_35は次の転写物に見出すことができる：T39971_T10、T39971_T12およびT39971_T5。下表37に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【０７２０】
2007520217.tif 000140
【０７２１】
本発明のセグメントクラスタT39971_node_36は51個のライブラリ−に裏付けされている。ライブラリ−の数は前記のように決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：T39971_T10、T39971_T12およびT39971_T5。下表38に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【０７２２】
2007520217.tif 000141
【０７２３】
本発明のセグメントクラスタT39971_node_4は次の転写物に見出すことができる：T39971_T10、T39971_T12、T39971_T16およびT39971_T5。下表39に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【０７２４】
2007520217.tif 000142
【０７２５】
本発明のセグメントクラスタT39971_node_5は80個のライブラリ−に裏付けされている。ライブラリ−の数は前記のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：T39971_T10、T39971_T12、T39971_T16およびT39971_T5。下表40に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【０７２６】
2007520217.tif 000143
【０７２７】
本発明のセグメントクラスタT39971_node_8は次の転写物に見出すことができる：T39971_T10、T39971_T12、T39971_T16およびT39971_T5。下表41に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【０７２８】
2007520217.tif 000144
【０７２９】
本発明のセグメントクラスタT39971_node_9は次の転写物に見出すことができる：T39971_T10、T39971_T12、T39971_T16およびT39971_T5。下表42に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【０７３０】
2007520217.tif 000145
【０７３１】
既知タンパク質との変異体タンパク質のアラインメント：
配列名：/tmp/xkraCL20cZ/43L7YcPH7x:VTNC_HUMAN
配列文書：
アラインメント：T39971_P6 x VTNC_HUMAN    ..
アラインメントセグメント  1/1：
クオリティ−：2774.00
Escore：0
一致長：278                  全長：278
一致パ−セント類似性：99.64    一致パ−セント同一性：99.64
全パ−セント類似性：99.64      全パ−セント同一性：99.64
ギャップ：  0
アラインメント：
.         .         .         .         .
1 MAPLRPLLILALLAWVALADQESCKGRCTEGFNVDKKCQCDELCSYYQSC 50
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1 MAPLRPLLILALLAWVALADQESCKGRCTEGFNVDKKCQCDELCSYYQSC 50
.         .         .         .         .
51 CTDYTAECKPQVTRGDVFTMPEDEYTVYDDGEEKNNATVHEQVGGPSLTS 100
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
51 CTDYTAECKPQVTRGDVFTMPEDEYTVYDDGEEKNNATVHEQVGGPSLTS 100
.         .         .         .         .
101 DLQAQSKGNPEQTPVLKPEEEAPAPEVGASKPEGIDSRPETLHPGRPQPP 150
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
101 DLQAQSKGNPEQTPVLKPEEEAPAPEVGASKPEGIDSRPETLHPGRPQPP 150
.         .         .         .         .
151 AEEELCSGKPFDAFTDLKNGSLFAFRGQYCYELDEKAVRPGYPKLIRDVW 200
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
151 AEEELCSGKPFDAFTDLKNGSLFAFRGQYCYELDEKAVRPGYPKLIRDVW 200
.         .         .         .         .
201 GIEGPIDAAFTRINCQGKTYLFKGSQYWRFEDGVLDPDYPRNISDGFDGI 250
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
201 GIEGPIDAAFTRINCQGKTYLFKGSQYWRFEDGVLDPDYPRNISDGFDGI 250
.         .
251 PDNVDAALALPAHSYSGRERVYFFKGTQ                       278
|||||||||||||||||||||||||| |
251 PDNVDAALALPAHSYSGRERVYFFKGKQ                       278
【０７３２】
配列名：/tmp/X4DeeuSlB4/yMubSR5FPs:VTNC_HUMAN
配列文書：
アラインメント：T39971_P9 x VTNC_HUMAN
アラインメントセグメント  1/1：
クオリティ−：4430.00
Escore：0
一致長：447                  全長：478
一致パ−セント類似性：100.00    一致パ−セント同一性：100.00
全パ−セント類似性：93.51       全パ−セント同一性：93.51
ギャップ：  1
アラインメント：
.         .         .         .         .
1 MAPLRPLLILALLAWVALADQESCKGRCTEGFNVDKKCQCDELCSYYQSC 50
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1 MAPLRPLLILALLAWVALADQESCKGRCTEGFNVDKKCQCDELCSYYQSC 50
.         .         .         .         .
51 CTDYTAECKPQVTRGDVFTMPEDEYTVYDDGEEKNNATVHEQVGGPSLTS 100
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
51 CTDYTAECKPQVTRGDVFTMPEDEYTVYDDGEEKNNATVHEQVGGPSLTS 100
.         .         .         .         .
101 DLQAQSKGNPEQTPVLKPEEEAPAPEVGASKPEGIDSRPETLHPGRPQPP 150
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
101 DLQAQSKGNPEQTPVLKPEEEAPAPEVGASKPEGIDSRPETLHPGRPQPP 150
.         .         .         .         .
151 AEEELCSGKPFDAFTDLKNGSLFAFRGQYCYELDEKAVRPGYPKLIRDVW 200
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
151 AEEELCSGKPFDAFTDLKNGSLFAFRGQYCYELDEKAVRPGYPKLIRDVW 200
.         .         .         .         .
201 GIEGPIDAAFTRINCQGKTYLFKGSQYWRFEDGVLDPDYPRNISDGFDGI 250
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
201 GIEGPIDAAFTRINCQGKTYLFKGSQYWRFEDGVLDPDYPRNISDGFDGI 250
.         .         .         .         .
251 PDNVDAALALPAHSYSGRERVYFFKGKQYWEYQFQHQPSQEECEGSSLSA 300
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
251 PDNVDAALALPAHSYSGRERVYFFKGKQYWEYQFQHQPSQEECEGSSLSA 300
.         .         .         .         .
301 VFEHFAMMQRDSWEDIFELLFWGRT......................... 325
|||||||||||||||||||||||||
301 VFEHFAMMQRDSWEDIFELLFWGRTSAGTRQPQFISRDWHGVPGQVDAAM 350
.         .         .         .         .
326 ......SGMAPRPSLAKKQRFRHRNRKGYRSQRGHSRGRNQNSRRPSRAT 369
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
351 AGRIYISGMAPRPSLAKKQRFRHRNRKGYRSQRGHSRGRNQNSRRPSRAT 400
.         .         .         .         .
370 WLSLFSSEESNLGANNYDDYRMDWLVPATCEPIQSVFFFSGDKYYRVNLR 419
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
401 WLSLFSSEESNLGANNYDDYRMDWLVPATCEPIQSVFFFSGDKYYRVNLR 450
.         .
420 TRRVDTVDPPYPRSIAQYWLGCPAPGHL                       447
||||||||||||||||||||||||||||
451 TRRVDTVDPPYPRSIAQYWLGCPAPGHL                       478
【０７３３】
配列名：/tmp/jvp1VtnxNy/wxNSeFVZZw:VTNC_HUMAN
配列文書：
アラインメント：T39971_P11 x VTNC_HUMAN
アラインメントセグメント  1/1：
クオリティ−：3576.00
Escore：0
一致長：363                  全長：478
一致パ−セント類似性：100.00    一致パ−セント同一性：100.00
全パ−セント類似性：75.94       全パ−セント同一性：75.94
ギャップ：  1
アラインメント：
.         .         .         .         .
1 MAPLRPLLILALLAWVALADQESCKGRCTEGFNVDKKCQCDELCSYYQSC 50
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1 MAPLRPLLILALLAWVALADQESCKGRCTEGFNVDKKCQCDELCSYYQSC 50
.         .         .         .         .
51 CTDYTAECKPQVTRGDVFTMPEDEYTVYDDGEEKNNATVHEQVGGPSLTS 100
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
51 CTDYTAECKPQVTRGDVFTMPEDEYTVYDDGEEKNNATVHEQVGGPSLTS 100
.         .         .         .         .
101 DLQAQSKGNPEQTPVLKPEEEAPAPEVGASKPEGIDSRPETLHPGRPQPP 150
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
101 DLQAQSKGNPEQTPVLKPEEEAPAPEVGASKPEGIDSRPETLHPGRPQPP 150
.         .         .         .         .
151 AEEELCSGKPFDAFTDLKNGSLFAFRGQYCYELDEKAVRPGYPKLIRDVW 200
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
151 AEEELCSGKPFDAFTDLKNGSLFAFRGQYCYELDEKAVRPGYPKLIRDVW 200
.         .         .         .         .
201 GIEGPIDAAFTRINCQGKTYLFKGSQYWRFEDGVLDPDYPRNISDGFDGI 250
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
201 GIEGPIDAAFTRINCQGKTYLFKGSQYWRFEDGVLDPDYPRNISDGFDGI 250
.         .         .         .         .
251 PDNVDAALALPAHSYSGRERVYFFKGKQYWEYQFQHQPSQEECEGSSLSA 300
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
251 PDNVDAALALPAHSYSGRERVYFFKGKQYWEYQFQHQPSQEECEGSSLSA 300
.         .         .         .         .
301 VFEHFAMMQRDSWEDIFELLFWGRTS........................ 326
||||||||||||||||||||||||||
301 VFEHFAMMQRDSWEDIFELLFWGRTSAGTRQPQFISRDWHGVPGQVDAAM 350
.         .         .         .         .
326 .................................................. 326
351 AGRIYISGMAPRPSLAKKQRFRHRNRKGYRSQRGHSRGRNQNSRRPSRAT 400
.         .         .         .         .
327 .........................................DKYYRVNLR 335
|||||||||
401 WLSLFSSEESNLGANNYDDYRMDWLVPATCEPIQSVFFFSGDKYYRVNLR 450
.         .
336 TRRVDTVDPPYPRSIAQYWLGCPAPGHL                       363
||||||||||||||||||||||||||||
451 TRRVDTVDPPYPRSIAQYWLGCPAPGHL                       478
【０７３４】
配列名：/tmp/jvp1VtnxNy/wxNseFVZZw:Q9BSH7
配列文書：
アラインメント：T39971_P11 x Q9BSH7
アラインメントセグメント  1/1：
クオリティ−：3576.00
Escore：0
一致長：363                  全長：478
一致パ−セント類似性：100.00    一致パ−セント同一性：100.00
全パ−セント類似性：75.94       全パ−セント同一性：75.94
ギャップ：  1
アラインメント：
.         .         .         .         .
1 MAPLRPLLILALLAWVALADQESCKGRCTEGFNVDKKCQCDELCSYYQSC 50
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1 MAPLRPLLILALLAWVALADQESCKGRCTEGFNVDKKCQCDELCSYYQSC 50
.         .         .         .         .
51 CTDYTAECKPQVTRGDVFTMPEDEYTVYDDGEEKNNATVHEQVGGPSLTS 100
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
51 CTDYTAECKPQVTRGDVFTMPEDEYTVYDDGEEKNNATVHEQVGGPSLTS 100
.         .         .         .         .
101 DLQAQSKGNPEQTPVLKPEEEAPAPEVGASKPEGIDSRPETLHPGRPQPP 150
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
101 DLQAQSKGNPEQTPVLKPEEEAPAPEVGASKPEGIDSRPETLHPGRPQPP 150
.         .         .         .         .
151 AEEELCSGKPFDAFTDLKNGSLFAFRGQYCYELDEKAVRPGYPKLIRDVW 200
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
151 AEEELCSGKPFDAFTDLKNGSLFAFRGQYCYELDEKAVRPGYPKLIRDVW 200
.         .         .         .         .
201 GIEGPIDAAFTRINCQGKTYLFKGSQYWRFEDGVLDPDYPRNISDGFDGI 250
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
201 GIEGPIDAAFTRINCQGKTYLFKGSQYWRFEDGVLDPDYPRNISDGFDGI 250
.         .         .         .         .
251 PDNVDAALALPAHSYSGRERVYFFKGKQYWEYQFQHQPSQEECEGSSLSA 300
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
251 PDNVDAALALPAHSYSGRERVYFFKGKQYWEYQFQHQPSQEECEGSSLSA 300
.         .         .         .         .
301 VFEHFAMMQRDSWEDIFELLFWGRTS........................ 326
||||||||||||||||||||||||||
301 VFEHFAMMQRDSWEDIFELLFWGRTSAGTRQPQFISRDWHGVPGQVDAAM 350
.         .         .         .         .
326 .................................................. 326
351 AGRIYISGMAPRPSLAKKQRFRHRNRKGYRSQRGHSRGRNQNSRRPSRAM 400
.         .         .         .         .
327 .........................................DKYYRVNLR 335
|||||||||
401 WLSLFSSEESNLGANNYDDYRMDWLVPATCEPIQSVFFFSGDKYYRVNLR 450
.         .
336 TRRVDTVDPPYPRSIAQYWLGCPAPGHL                       363
||||||||||||||||||||||||||||
451 TRRVDTVDPPYPRSIAQYWLGCPAPGHL                       478
【０７３５】
配列名：/tmp/fgebv7ir4i/48bTBMziJ0:VTNC_HUMAN
配列文書：
アラインメント：T39971_P12 x VTNC_HUMAN
アラインメントセグメント  1/1：
クオリティ−：2237.00
Escore：0
一致長：223                  全長：223
一致パ−セント類似性：100.00    一致パ−セント同一性：100.00
全パ−セント類似性：100.00      全パ−セント同一性：100.00
ギャップ：  0
アラインメント：
.         .         .         .         .
1 MAPLRPLLILALLAWVALADQESCKGRCTEGFNVDKKCQCDELCSYYQSC 50
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1 MAPLRPLLILALLAWVALADQESCKGRCTEGFNVDKKCQCDELCSYYQSC 50
.         .         .         .         .
51 CTDYTAECKPQVTRGDVFTMPEDEYTVYDDGEEKNNATVHEQVGGPSLTS 100
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
51 CTDYTAECKPQVTRGDVFTMPEDEYTVYDDGEEKNNATVHEQVGGPSLTS 100
.         .         .         .         .
101 DLQAQSKGNPEQTPVLKPEEEAPAPEVGASKPEGIDSRPETLHPGRPQPP 150
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
101 DLQAQSKGNPEQTPVLKPEEEAPAPEVGASKPEGIDSRPETLHPGRPQPP 150
.         .         .         .         .
151 AEEELCSGKPFDAFTDLKNGSLFAFRGQYCYELDEKAVRPGYPKLIRDVW 200
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
151 AEEELCSGKPFDAFTDLKNGSLFAFRGQYCYELDEKAVRPGYPKLIRDVW 200
.         .
201 GIEGPIDAAFTRINCQGKTYLFK                            223
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201 GIEGPIDAAFTRINCQGKTYLFK                            223
【０７３６】
配列名：/tmp/fgebv7ir4i/48bTBMziJ0:Q9BSH7
配列文書：
アラインメント：T39971_P12 x Q9BSH7
アラインメントセグメント  1/1：
クオリティ−：2237.00
Escore：0
一致長：223                  全長：223
一致パ−セント類似性：100.00    一致パ−セント同一性：100.00
全パ−セント類似性：100.00      全パ−セント同一性：100.00
ギャップ：  0
アラインメント：
.         .         .         .         .
1 MAPLRPLLILALLAWVALADQESCKGRCTEGFNVDKKCQCDELCSYYQSC 50
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1 MAPLRPLLILALLAWVALADQESCKGRCTEGFNVDKKCQCDELCSYYQSC 50
.         .         .         .         .
51 CTDYTAECKPQVTRGDVFTMPEDEYTVYDDGEEKNNATVHEQVGGPSLTS 100
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
51 CTDYTAECKPQVTRGDVFTMPEDEYTVYDDGEEKNNATVHEQVGGPSLTS 100
.         .         .         .         .
101 DLQAQSKGNPEQTPVLKPEEEAPAPEVGASKPEGIDSRPETLHPGRPQPP 150
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
101 DLQAQSKGNPEQTPVLKPEEEAPAPEVGASKPEGIDSRPETLHPGRPQPP 150
.         .         .         .         .
151 AEEELCSGKPFDAFTDLKNGSLFAFRGQYCYELDEKAVRPGYPKLIRDVW 200
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
151 AEEELCSGKPFDAFTDLKNGSLFAFRGQYCYELDEKAVRPGYPKLIRDVW 200
.         .
201 GIEGPIDAAFTRINCQGKTYLFK                            223
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201 GIEGPIDAAFTRINCQGKTYLFK                            223
【０７３７】
正常および癌乳房組織での、配列名T39971 junc23〜33に描かれたアンプリコンによって検出できる、VTNC_HUMANビトロネクチン（血清拡散因子、ソマトメジンB、補体Sタンパク質）T39971転写物の発現
junc23−33、T39971 junc23−33アンプリコンならびにT39971 junc23−33FおよびT3991 junc23−33Rプライマ−によって、または従って検出可能なVTNC_HUMANビトロネクチン（血清拡散因子、ソマトメジンB、補体Sタンパク質）転写物の発現を、リアルタイムPCRを用いて測定した。平行して四種類のハウスキ−ピング遺伝子−PBGD（GenBankアクセッション番号BC019323；アンプリコン−PBGDアンプリコン）、HPRT1（GenBankアクセッション番号NM_000194；アンプリコン−HPRT1アンプリコン）、SDHA（GenBankアクセッション番号NM_004168；アンプリコン−SDHAアンプリコン）およびG6PD（GenBankアクセッション番号NM_000402；G6PDアンプリコン）の発現も同様に測定した。各RTサンプルに関しては、上記アンプリコンの発現を、前記ハウスキ−ピング遺伝子の相乗平均量で正規化した。次に各RTサンプルの正規化量を正常検死体（PM）サンプル（サンプル番号56〜60、63〜67、上表1「試験パネルの組織サンプル」）の中央値で除し、正常PMサンプル中央値に対する各サンプルの発現差の倍率を得た。
【０７３８】
図10は、正常サンプルに比べた、癌乳房組織における上記VTN_HUMANビトロネクチン（血清拡散因子、ソマトメジンB、補体Sタンパク質）転写物の発現のダウンレギュレ−ションを示すヒストグラムである。
【０７３９】
図10から明らかなように、上記アンプリコンによって検出できるVTNC_HUMANビトロネクチン（血清拡散因子、ソマトメジンB、補体Sタンパク質）転写物の癌サンプル中での発現は、非癌性サンプル（サンプル番号56〜60、63〜67、上表1「試験パネルの組織サンプル」）に比べて有意に低い。
【０７４０】
プライマ−ペア−もまた、本発明に選択的、且つ好んで包含される；例えば、上記実験では、次のプライマ−ペア−が好適プライマ−ペア−の非限定的な例示に限る形で用いられている：T39971junc23−33Fフォワ−ドプライマ−；およびT39971junc23−33Rリバ−スプライマ−。
【０７４１】
本発明はまた、好適プライマ−を使用して得たアンプリコンも好選して包含する。例えば、上記実験については、次のアンプリコンが、好適アンプリコンの非限定的な例示に限定する形で得られている：T39971junc23−33。
T39971junc22−33F（配列番号：834）：GGGGCAGAACCTCTGACAAG
T39971junc22−33R（配列番号：835）：GGGCAGCCCAGCCAGTA
T39971junc22−33アンプリコン（配列番号：836）：GGGGCAGAACCTCTGACAAGTACTACCGAGTCAATCTTCGCACACGGCGAGTGGACACTGTGGACCCTCCCTACCCACGCTCCATCGCTCAGTACTGGCTGGGCTGCCC
【０７４２】
配列名T39971junc23−33に描かれたアンプリコンにより検出可能な、VTNC_HUMANビトロネクチン（血清拡散因子、ソマトメジンB、補体Sタンパク質）、SARM1（T23434）に対するアンチセンス、T39971転写物の各種正常組織での発現
VTNC_HUMANビトロネクチン（血清拡散因子、ソマトメジンB、補体Sタンパク質）、T33971junc23−33アンプリコンならびにT39971junc23−33FおよびT39711junc23−33Rによって検出可能な転写物を、リアルタイムPCRを用いて測定した。平行して四種類のハウスキ−ピング遺伝子−RPL19（GenBankアクセッション番号NM_000981；RPL19アンプリコン）、TATAボックス（GenBankアクセッション番号NM_003194；TATAアンプリコン）、UBC（GenBankアクセッション番号BC000449；アンプリコン−ユビキチンアンプリコン）およびSDHA（GenBankアクセッション番号NM_004168；アンプリコン−SDHAアンプリコン）も同様に測定した。各RTサンプルについて、上記アンプリコンの発現をハウスキ−ピング遺伝子量の相乗平均に対して正規化した。次に正規化した各RTサンプルの値を乳房サンプル（上表2「正常パネルの組織サンプル」のサンプル番号33〜35）中央値で除し、乳房サンプルの中央値に対する各サンプルの相対発現値を得た。プライマ−およびアンプリコンは上記の通りである。
【０７４３】
結果を図11に示すが、配列名T39971junc23−33に描かれているアンプリコンによって検出可能なVTNC_HUMANビトロネクチン（血清拡散因子、ソマトメジンB、補体Sタンパク質）、SARM1（T23434）に対するアンチセンスの、各種正常組織における発現が証明された。
【０７４４】
正常および癌乳房組織における、配列名T39971seg22に描かれているアンプリコンによって検出可能なVTNC_HUMANビトロネクチン（血清拡散因子、ソマトメジンB、補体Sタンパク質）の発現
seg22、T39971 sge22アンプリコン、ならびにプライマ−T39971 seg22FおよびT39971 seg22Rによって検出可能なVTNC_HUMANビトロネクチン（血清拡散因子、ソマトメジンB、補体Sタンパク質）の発現を、リアルタイムPCRを用いて測定した。平行して四種類のハウスキ−ピング遺伝子−PBGD（GenBankアクセッション番号BC019323；アンプリコン−PBGDアンプリコン）、HPRT1（GenBankアクセッション番号NM_000194；アンプリコン−HPRT1アンプリコン）、SDHA（GenBankアクセッション番号NM_004168；アンプリコン−SDHAアンプリコン）およびG6PD（GenBankアクセッション番号NM_000402；G6PDアンプリコン）の発現も同様に測定した。各RTサンプルに関しては、上記アンプリコンの発現を、前記ハウスキ−ピング遺伝子の相乗平均量で正規化した。次に各RTサンプルの正規化量を正常検死体（PM）サンプル（サンプル番号56〜60、63〜67、上表1「試験パネルの組織サンプル」）の中央値で除し、正常PMサンプル中央値に対する各サンプルの特異的発現の倍率を得た。
【０７４５】
実施した一つの実験では、癌サンプルに正常PMサンプルとの発現差は観察されなかった。しかしながら、これはこの実験に特有な問題によるものと思われる。
【０７４６】
プライマ−ペア−もまた、本発明に選択的、且つ好んで包含される；例えば、上記実験では、次のプライマ−ペア−が好適プライマ−ペア−の非限定的な例示に限る形で用いられている：T39971seg22Fフォワ−ドプライマ−；およびT39971seg22Rリバ−スプライマ−。
【０７４７】
本発明はまた、好適プライマ−を使用して得たアンプリコンも好選して包含する。例えば、上記実験については、次のアンプリコンが、好適アンプリコンの非限定的な例示に限定する形で得られている：T39971 seg22。
フォワ−ドプライマ−T39971 seg22F（配列番号：837）：GCAGTCTTGGATTCCTTTCACATT
リバ−スプライマ−T39971 seg22R（配列番号：838）：GAGGCTGTTGAAGTTAGGATCTCC
アンプリコンT39971 seg 22（配列番号：839）：GCAGTCTTGGATTCCTTTCACATTTCACTGGGGACAGGCCTCAGCATGTGCCCACCCCTGACCCCCACCTCATGCTGGGAGATCCTAACTTCAACAGCCTC
【０７４８】
クラスタZ21368の説明
クラスタZ21368は、表1および2にそれぞれその名称を示し、配列自体は本明細書の最後に示した、関心対象の7つの転写物および34個のセグメントを特徴とする。選択されたタンパク質変異体を表3に示す。
【０７４９】
2007520217.tif 000146
【０７５０】
2007520217.tif 000147
2007520217.tif 000148
【０７５１】
2007520217.tif 000149
【０７５２】
これらの配列は既知タンパク質である細胞外スルファタ−ゼSulf−1前駆体（SwissProtアクセッション識別子SUL1_HUMAN：同義語のEC3.1.6.−；Hsulf−1としても知られる）、配列番号：96であり、ここでは既知タンパク質と呼ぶ。
【０７５３】
細胞外スルファタ−ゼSulf−1前駆体は次の機能を有することが知られているか、または信じられている：アリ−ルスルファタ−ゼの活性および高い特性を持つエンドグルコサミン−6−スルファタ−ゼ活性を阻害する。これは無傷ヘパリンの特定小領域内にあるグルコサミンのC−6位置からイオウを除去できる。HSPG（ヘパリン硫酸プロテオグリカン）の硫酸化を低下し、ヘパリン依存的増殖因子によるシグナル伝達を阻害し、増殖を低下させ、そして外来刺激への反応のアポト−シスを促進する。タンパク質スルファタ−ゼSulf−1前駆体の配列は、本明細書の最後に「細胞外スルファタ−ゼSulf−1前駆体アミノ酸配列」（配列番号：96）として示されている。この配列について知られている多形を表4に示す。
【０７５４】
2007520217.tif 000150
【０７５５】
タンパク質細胞外スルファタ−ゼSulf−1前駆体は小胞体およびゴルジ体スタックに局在すると信じられている；また細胞表面にも局在する（類似性から）。
【０７５６】
既知タンパク質には次のGO注釈付けが適用される。以下の注釈付けが見出されている；アポト−シス；代謝；ヘパラン硫酸プロテオグリカン代謝、これらは生物学的プロセスに関係する注釈であり；アリ−ルスルファタ−ゼ；ヒドラ−ゼ、これらは分子機能に関係する注釈付けであり；そして細胞外空間、小胞体；ゴルジ器官、これらは細胞成分に関係する注釈付けである。
【０７５７】
GO割り当ては、<http://www/expasy.ch/sprot/>から利用可能な一または複数のSwissProt/TremB1タンパク質情報ベ−ス、または<http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/LocusLink/>から利用できるLocuslinkからの情報に基づいている。
【０７５８】
クラスタZ21368は、癌におけるこのクラスタ転写物の過剰発現による診断マ−カ−として用いることができる。このような転写物の正常組織での発現も、先述の方法によって得られる。表右側縦列の項「数」および図12のy軸の数は、「百万分の一」の形で表した各分類のESTの重み付け発現を表している（百万分の一で表した、その分類の全ESTの発現に対する特定クラスタのEST発現の比）。
【０７５９】
全体として、図12のヒストグラムおよび表5で示すような、次の結果が得られた。このクラスタは次の病的状態で過剰発現している（少なくとも最低レベルで）：上皮性悪性腫瘍、各種組織由来の混合型悪性腫瘍、および膵臓癌。
【０７６０】
2007520217.tif 000151
【０７６１】
2007520217.tif 000152
【０７６２】
上記のように、クラスタZ21368は、上表1に記載の7つの転写物を特徴とする。これら転写物は、タンパク質細胞外スルファタ−ゼSulf−1前駆体の変異体であるタンパク質をコ−ドしている。
【０７６３】
本発明の変異体タンパク質Z21368_PEA_1_P2は、本明細書の最後に示すアミノ酸配列を有する；それは転写物Z21368_PEA_1_T5にコ−ドされている。既知タンパク質（細胞外スルファタ−ゼSulf−1前駆体）とのアラインメントを本明細書の最後に示す。これまでに公開されている一または複数のタンパク質配列との一または複数のアラインメントを本明細書の最後に示す。このようなアラインメントを取ったタンパク質と、本発明の変異体タンパク質の関係を以下簡単に説明する：
【０７６４】
Z21368_PEA_1_P2とSUL1_HUMANの比較報告：
1. Z21368_PEA_1_P2をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドは、SUL1_HUMANのアミノ酸1〜761に相当し、またZ21368_PEA_1_P2のアミノ酸1〜761にも相当するMKYSCCALVLAVLGTELLGSLCSTVRSPRFRGRIQQERKNIRPNIILVLTDDQDVELGSLQVMNKTRKIMEHGGATFINAFVTTPMCCPSRSSMLTGKYVHNHNVYTNNENCSSPSWQAMHEPRTFAVYLNNTGYRTAFFGKYLNEYNGSYIPPGWREWLGLIKNSRFYNYTVCRNGIKEKHGFDYAKDYFTDLITNESINYFKMSKRMYPHRPVMMVISHAAPHGPEDSAPQFSKLYPNASQHITPSYNYAPNMDKHWIMQYTGPMLPIHMEFTNILQRKRLQTLMSVDDSVERLYNMLVETGELENTYIIYTADHGYHIGQFGLVKGKSMPYDFDIRVPFFIRGPSVEPGSIVPQIVLNIDLAPTILDIAGLDTPPDVDGKSVLKLLDPEKPGNRFRTNKKAKIWRDTFLVERGKFLRKKEESSKNIQQSNHLPKYERVKELCQQARYQTACEQPGQKWQCIEDTSGKLRIHKCKGPSDLLTVRQSTRNLYARGFHDKDKECSCRESGYRASRSQRKSQRQFLRNQGTPKYKPRFVHTRQTRSLSVEFEGEIYDINLEEEEELQVLQPRNIAKRHDEGHKGPRDLQASSGGNRGRMLADSSNAVGPPTTVRVTHKCFILPNDSIHCERELYQSARAWKDHKAYIDKEIEALQDKIKNLREVRGHLKRRKPEECSCSKQSYYNKEKGVKKQEKLKSHLHPFKEAAQEVDSKLQLFKENNRRRKKERKEKRRQRKGEECSLPGLTCFTHDNNHWQTAPFWNに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびZ21368_PEA_1_P2のアミノ酸762〜790に相当する配列PHKYSAHGRTRHFESATRTTNGAQKLSRIを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列を含み、このとき前記第一および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている。
【０７６５】
2. Z21368_PEA_1_P2の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドは、Z21368_PEA_1_P2内の配列PHKYSAHGRTRHFESATRTTNGAQKLSRIに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む。
【０７６６】
変異体タンパク質の局在は、SignalPおよびその他専用プログラムでの分析を含む、複数の異なるソフトウエア−プログラムおよび分析からの結果に従って決定した。変異体タンパク質は、細胞に関して、次のように局在すると考えられる：分泌。タンパク質の局在は、両方のシグナルペプチド予測プログラムが、このタンパク質がシグナルペプチドを有すると予測したこと、および膜貫通領域推測プログラムが、このタンパク質は膜貫通領域を有していると予測しなかったことから、分泌型であると信じられている。
【０７６７】
変異体タンパク質Z21368_PEA_1_P2は次の転写物にコ−ドされている：Z21368_PEA_1_T5、これの配列は本明細書の最後に示している。転写物Z21368_PEA_1_T5のコ−ディング部分は太字で示している；このコ−ディング部分は位置529から開始し、位置2898に終止している。
【０７６８】
本発明の変異体タンパク質Z21368_PEA_1_P5は、本明細書の最後に記したアミノ酸配列を有する；それは転写物Z21368_PEA_1_T9にコ−ドされている。既知タンパク質（細胞外スルファタ−ゼSulf−1前駆体）とのアラインメントを本明細書の最後に示す。これまでに公開されている一または複数のタンパク質配列との一または複数のアラインメントを本明細書の最後に示す。このようなアラインメントを取ったタンパク質と、本発明の変異体タンパク質の関係を以下簡単に説明する：
【０７６９】
Z21368_PEA_1_P5とQ7Z2W2（配列番号：840）の比較報告：
1. Z21368_PEA_1_P5をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドは、Q7Z2W2のアミノ酸1〜57に相当し、またZ21368_PEA_1_P5のアミノ酸1〜57にも相当するMKYSCCALVLAVLGTELLGSLCSTVRSPRFRGRIQQERKNIRPNIILVLTDDQDVELに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、Aを含む第二架橋アミノ酸配列、およびQ7Z2W2のアミノ酸139〜871に相当し、またZ21368_PEA_1_P5のアミノ酸139〜871にも相当するFFGKYLNEYNGSYIPPGWREWLGLIKNSRFYNYTVCRNGIKEKHGFDYAKDYFTDLITNESINYFKMSKRMYPHRPVMMVISHAAPHGPEDSAPQFSKLYPNASQHITPSYNYAPNMDKHWIMQYTGPMLPIHMEFTNILQRKRLQTLMSVDDSVERLYNMLVETGELENTYIIYTADHGYHIGQFGLVKGKSMPYDFDIRVPFFIRGPSVEPGSIVPQIVLNIDLAPTILDIAGLDTPPDVDGKSVLKLLDPEKPGNRFRTNKKAKIWRDTFLVERGKFLRKKEESSKNIQQSNHLPKYERVKELCQQARYQTACEQPGQKWQCIEDTSGKLRIHKCKGPSDLLTVRQSTRNLYARGFHDKDKECSCRESGYRASRSQRKSQRQFLRNQGTPKYKPRFVHTRQTRSLSVEFEGEIYDINLEEEEELQVLQPRNIAKRHDEGHKGPRDLQASSGGNRGRMLADSSNAVGPPTTVRVTHKCFILPNDSIHCERELYQSARAWKDHKAYIDKEIEALQDKIKNLREVRGHLKRRKPEECSCSKQSYYNKEKGVKKQEKLKSHLHPFKEAAQEVDSKLQLFKENNRRRKKERKEKRRQRKGEECSLPGLTCFTHDNNHWQTAPFWNLGSFCACTSSNNNTYWCLRTVNETHNFLFCEFATGFLEYFDMNTDPYQLTNTVHTVERGILNQLHVQLMELRSCQGYKQCNPRPKNLDVGNKDGGSYDLHRGQLWDGWEGに少なくとも90%相同である第三アミノ酸配列を含み、このとき前記第一、第二、および第三アミノ酸配列は連続して順番につながっている。
【０７７０】
2.Z21368_PEA_1_P5の縁部をコ−ドする単離されたポリペプチドは、長さ「n」を有し、このときnは少なくとも約10アミノ酸長、要する場合は少なくとも約20アミノ酸長、好ましくは少なくとも約30アミノ酸長、より好ましくは少なくとも約40アミノ酸長、そして最も好ましくは少なくとも約50アミノ酸長であり、少なくとも三つのアミノ酸がLAFを含むポリペプチドを含み、以下の構造（Z21368_PEA_1_P5に従った番号付け）を有する：アミノ酸番号57−xから57のいずれかより開始し：アミノ酸番号59+((n−2)−x)のいずれかで終止する配列であって、このときxは0〜n−2の範囲である。
【０７７１】
Z21368_PEA_1_T5とAAH12997（配列番号：841）の比較報告：
1. Z21368_PEA_1_P5をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドは、Z21368_PEA_1_P5のアミノ酸1〜751に対応する配列MKYSCCALVLAVLGTELLGSLCSTVRSPRFRGRIQQERKNIRPNIILVLTDDQDVELAFFGKYLNEYNGSYIPPGWREWLGLIKNSRFYNYTVCRNGIKEKHGFDYAKDYFTDLITNESINYFKMSKRMYPHRPVMMVISHAAPHGPEDSAPQFSKLYPNASQHITPSYNYAPNMDKHWIMQYTGPMLPIHMEFTNILQRKRLQTLMSVDDSVERLYNMLVETGELENTYIIYTADHGYHIGQFGLVKGKSMPYDFDIRVPFFIRGPSVEPGSIVPQIVLNIDLAPTILDIAGLDTPPDVDGKSVLKLLDPEKPGNRFRTNKKAKIWRDTFLVERGKFLRKKEESSKNIQQSNHLPKYERVKELCQQARYQTACEQPGQKWQCIEDTSGKLRIHKCKGPSDLLTVRQSTRNLYARGFHDKDKECSCRESGYRASRSQRKSQRQFLRNQGTPKYKPRFVHTRQTRSLSVEFEGEIYDINLEEEEELQVLQPRNIAKRHDEGHKGPRDLQASSGGNRGRMLADSSNAVGPPTTVRVTHKCFILPNDSIHCERELYQSARAWKDHKAYIDKEIEALQDKIKNLREVRGHLKRRKPEECSCSKQSYYNKEKGVKKQEKLKSHLHPFKEAAQEVDSKLQLFKENNRRRKKERKEKRRQRKGEECSLPGLTCFTHDNNHWQTAPFWNLGSFCACTSSNNNTYWCLRTVNETHNFLFCEFATGFLEYFDMNTDPYQLTNTVHTVERGILNQLHVQLMEを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第一アミノ酸配列、およびAAH12997のアミノ酸1〜40に相当し、またZ21368_PEA_1_P5のアミノ酸752〜791にも相当するLRSCQGYKQCNPRPKNLDVGNKDGGSYDLHRGQLWDGWEGに少なくとも90%相同である第二アミノ酸配列を含み、このとき前記第一および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている。
【０７７２】
2. Z21368_PEA_1_P5の頭部をコ−ドする単離されたポリペプチドは、Z21368_PEA_1_P5の配列MKYSCCALVLAVLGTELLGSLCSTVRSPRFRGRIQQERKNIRPNIILVLTDDQDVELAFFGKYLNEYNGSYIPPGWREWLGLIKNSRFYNYTVCRNGIKEKHGFDYAKDYFTDLITNESINYFKMSKRMYPHRPVMMVISHAAPHGPEDSAPQFSKLYPNASQHITPSYNYAPNMDKHWIMQYTGPMLPIHMEFTNILQRKRLQTLMSVDDSVERLYNMLVETGELENTYIIYTADHGYHIGQFGLVKGKSMPYDFDIRVPFFIRGPSVEPGSIVPQIVLNIDLAPTILDIAGLDTPPDVDGKSVLKLLDPEKPGNRFRTNKKAKIWRDTFLVERGKFLRKKEESSKNIQQSNHLPKYERVKELCQQARYQTACEQPGQKWQCIEDTSGKLRIHKCKGPSDLLTVRQSTRNLYARGFHDKDKECSCRESGYRASRSQRKSQRQFLRNQGTPKYKPRFVHTRQTRSLSVEFEGEIYDINLEEEEELQVLQPRNIAKRHDEGHKGPRDLQASSGGNRGRMLADSSNAVGPPTTVRVTHKCFILPNDSIHCERELYQSARAWKDHKAYIDKEIEALQDKIKNLREVRGHLKRRKPEECSCSKQSYYNKEKGVKKQEKLKSHLHPFKEAAQEVDSKLQLFKENNRRRKKERKEKRRQRKGEECSLPGLTCFTHDNNHWQTAPFWNLGSFCACTSSNNNTYWCLRTVNETHNFLFCEFATGFLEYFDMNTDPYQLTNTVHTVERGILNQLHVQLMEに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同であるポリペプチドを含む。
【０７７３】
Z21368_PEA_1_T5とSUL1_HUMANの比較報告：
1. Z21368_PEA_1_P5をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドは、SUL1_HUMANのアミノ酸1〜57に相当し、またZ21368_PEA_1_P2のアミノ酸1〜57にも相当するMKYSCCALVLAVLGTELLGSLCSTVRSPRFRGRIQQERKNIRPNIILVLTDDQDVELに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびSUL1_HUMANのアミノ酸138〜871に相当し、またZ21368_PEA_1_P5のアミノ酸58〜791にも相当するAFFGKYLNEYNGSYIPPGWREWLGLIKNSRFYNYTVCRNGIKEKHGFDYAKDYFTDLITNESINYFKMSKRMYPHRPVMMVISHAAPHGPEDSAPQFSKLYPNASQHITPSYNYAPNMDKHWIMQYTGPMLPIHMEFTNILQRKRLQTLMSVDDSVERLYNMLVETGELENTYIIYTADHGYHIGQFGLVKGKSMPYDFDIRVPFFIRGPSVEPGSIVPQIVLNIDLAPTILDIAGLDTPPDVDGKSVLKLLDPEKPGNRFRTNKKAKIWRDTFLVERGKFLRKKEESSKNIQQSNHLPKYERVKELCQQARYQTACEQPGQKWQCIEDTSGKLRIHKCKGPSDLLTVRQSTRNLYARGFHDKDKECSCRESGYRASRSQRKSQRQFLRNQGTPKYKPRFVHTRQTRSLSVEFEGEIYDINLEEEEELQVLQPRNIAKRHDEGHKGPRDLQASSGGNRGRMLADSSNAVGPPTTVRVTHKCFILPNDSIHCERELYQSARAWKDHKAYIDKEIEALQDKIKNLREVRGHLKRRKPEECSCSKQSYYNKEKGVKKQEKLKSHLHPFKEAAQEVDSKLQLFKENNRRRKKERKEKRRQRKGEECSLPGLTCFTHDNNHWQTAPFWNLGSFCACTSSNNNTYWCLRTVNETHNFLFCEFATGFLEYFDMNTDPYQLTNTVHTVERGILNQLHVQLMELRSCQGYKQCNPRPKNLDVGNKDGGSYDLHRGQLWDGWEGに少なくとも90%相同である第二アミノ酸配列を含む。
【０７７４】
2. Z21368_PEA_1_P5の縁部をコ−ドする単離されたポリペプチドは、長さ「n」を有し、このときnは少なくとも約10アミノ酸長、要する場合は少なくとも約20アミノ酸長、好ましくは少なくとも約30アミノ酸長、より好ましくは少なくとも約40アミノ酸長、そして最も好ましくは少なくとも約50アミノ酸長であり、少なくとも二つのアミノ酸がLAを含むポリペプチドを含み、以下の構造（Z21368_PEA_1_P5に従った番号付け）を有する：アミノ酸番号57−xから57のいずれかより開始し：アミノ酸番号58+((n−2)−x)のいずれかで終止する配列であって、このときxは0〜n−2の範囲である。
【０７７５】
変異体タンパク質の局在は、SignalPおよびその他専用プログラムでの分析を含む、複数の異なるソフトウエア−プログラムおよび分析からの結果に従って決定した。変異体タンパク質は、細胞に関して、次のように局在すると考えられる：分泌。タンパク質の局在は、両方のシグナルペプチド予測プログラムが、このタンパク質がシグナルペプチドを有すると予測したこと、および膜貫通領域推測プログラムが、このタンパク質は膜貫通領域を有していると予測しなかったことから、分泌型であると信じられている。
【０７７６】
変異体タンパク質Z21368_PEA_1_P5は次の転写物にコ−ドされている：Z21368_PEA_1_T9、これの配列は本明細書の最後に示している。転写物Z21368_PEA_1_T9のコ−ディング部分は太字で示している；このコ−ディング部分は位置556から開始し、位置2928に終止している。
【０７７７】
本発明の変異体タンパク質Z21368_PEA_1_P15は、本明細書の最後に記したアミノ酸配列を有する；それは転写物Z21368_PEA_1_T23にコ−ドされている。既知タンパク質（細胞外スルファタ−ゼSulf−1前駆体）とのアラインメントを本明細書の最後に示す。これまでに公開されている一または複数のタンパク質配列との一または複数のアラインメントを本明細書の最後に示す。このようなアラインメントを取ったタンパク質と、本発明の変異体タンパク質の関係を以下簡単に説明する：
【０７７８】
Z21368_PEA_1_P15とSUL1_HUMANの比較報告：
1. Z21368_PEA_1_P15をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドは、SUL1_HUMANのアミノ酸1〜416に相当し、またZ21368_PEA_1_P15のアミノ酸1〜416にも相当するMKYSCCALVLAVLGTELLGSLCSTVRSPRFRGRIQQERKNIRPNIILVLTDDQDVELGSLQVMNKTRKIMEHGGATFINAFVTTPMCCPSRSSMLTGKYVHNHNVYTNNENCSSPSWQAMHEPRTFAVYLNNTGYRTAFFGKYLNEYNGSYIPPGWREWLGLIKNSRFYNYTVCRNGIKEKHGFDYAKDYFTDLITNESINYFKMSKRMYPHRPVMMVISHAAPHGPEDSAPQFSKLYPNASQHITPSYNYAPNMDKHWIMQYTGPMLPIHMEFTNILQRKRLQTLMSVDDSVERLYNMLVETGELENTYIIYTADHGYHIGQFGLVKGKSMPYDFDIRVPFFIRGPSVEPGSIVPQIVLNIDLAPTILDIAGLDTPPDVDGKSVLKLLDPEKPGNRFRTNKKAKIWRDTFLVERGに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列を含む。
【０７７９】
変異体タンパク質の局在は、SignalPおよびその他専用プログラムでの分析を含む、複数の異なるソフトウエア−プログラムおよび分析からの結果に従って決定した。変異体タンパク質は、細胞に関して、次のように局在すると考えられる：分泌。タンパク質の局在は、両方のシグナルペプチド予測プログラムが、このタンパク質がシグナルペプチドを有すると予測したこと、および膜貫通領域推測プログラムが、このタンパク質は膜貫通領域を有していると予測しなかったことから、分泌型であると信じられている。
【０７８０】
変異体タンパク質Z21368_PEA_1_P15は次の転写物にコ−ドされている：Z21368_PEA_1_T23、これの配列は本明細書の最後に示している。転写物Z21368_PEA_1_T23のコ−ディング部分は太字で示している；このコ−ディング部分は位置691から開始し、位置1938に終止している。
【０７８１】
本発明の変異体タンパク質Z21368_PEA_1_P16は、本明細書の最後に記したアミノ酸配列を有する；それは転写物Z21368_PEA_1_T24にコ−ドされている。既知タンパク質（細胞外スルファタ−ゼSulf−1前駆体）とのアラインメントを本明細書の最後に示す。これまでに公開されている一または複数のタンパク質配列との一または複数のアラインメントを本明細書の最後に示す。このようなアラインメントを取ったタンパク質と、本発明の変異体タンパク質の関係を以下簡単に説明する：
【０７８２】
Z21368_PEA_1_P16とSUL1_HUMANの比較報告：
1. Z21368_PEA_1_P16をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドは、SUL1_HUMANのアミノ酸1〜397に相当し、またZ21368_PEA_1_P16のアミノ酸1〜397にも相当するMKYSCCALVLAVLGTELLGSLCSTVRSPRFRGRIQQERKNIRPNIILVLTDDQDVELGSLQVMNKTRKIMEHGGATFINAFVTTPMCCPSRSSMLTGKYVHNHNVYTNNENCSSPSWQAMHEPRTFAVYLNNTGYRTAFFGKYLNEYNGSYIPPGWREWLGLIKNSRFYNYTVCRNGIKEKHGFDYAKDYFTDLITNESINYFKMSKRMYPHRPVMMVISHAAPHGPEDSAPQFSKLYPNASQHITPSYNYAPNMDKHWIMQYTGPMLPIHMEFTNILQRKRLQTLMSVDDSVERLYNMLVETGELENTYIIYTADHGYHIGQFGLVKGKSMPYDFDIRVPFFIRGPSVEPGSIVPQIVLNIDLAPTILDIAGLDTPPDVDGKSVLKLLDPEKPGNRに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびZ21368_PEA_1_P16のアミノ酸398〜410に相当する配列CVIVPPLSQPQIHを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列を含み、このとき前記第一および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている。
【０７８３】
2. Z21368_PEA_1_P16の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドは、Z21368_PEA_1_P16内の配列CVIVPPLSQPQIHに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む。
【０７８４】
変異体タンパク質の局在は、SignalPおよびその他専用プログラムでの分析を含む、複数の異なるソフトウエア−プログラムおよび分析からの結果に従って決定した。変異体タンパク質は、細胞に関して、次のように局在すると考えられる：分泌。タンパク質の局在は、両方のシグナルペプチド予測プログラムが、このタンパク質がシグナルペプチドを有すると予測したこと、および膜貫通領域推測プログラムが、このタンパク質は膜貫通領域を有していると予測しなかったことから、分泌型であると信じられている。
【０７８５】
変異体タンパク質Z21368_PEA_1_P16は次の転写物にコ−ドされている：Z21368_PEA_1_T24、これの配列は本明細書の最後に示している。転写物Z21368_PEA_1_T24のコ−ディング部分は太字で示している；このコ−ディング部分は位置691から開始し、位置1920に終止している。
【０７８６】
本発明の変異体タンパク質Z21368_PEA_1_P22は、本明細書の最後に記したアミノ酸配列を有する；それは転写物Z21368_PEA_1_T10にコ−ドされている。既知タンパク質（細胞外スルファタ−ゼSulf−1前駆体）とのアラインメントを本明細書の最後に示す。これまでに公開されている一または複数のタンパク質配列との一または複数のアラインメントを本明細書の最後に示す。このようなアラインメントを取ったタンパク質と、本発明の変異体タンパク質の関係を以下簡単に説明する：
【０７８７】
Z21368_PEA_1_P22とSUL1_HUMANの比較報告：
1. Z21368_PEA_1_P22をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドは、SUL1_HUMANのアミノ酸1〜188に相当し、またZ21368_PEA_1_P22のアミノ酸1〜188にも相当するMKYSCCALVLAVLGTELLGSLCSTVRSPRFRGRIQQERKNIRPNIILVLTDDQDVELGSLQVMNKTRKIMEHGGATFINAFVTTPMCCPSRSSMLTGKYVHNHNVYTNNENCSSPSWQAMHEPRTFAVYLNNTGYRTAFFGKYLNEYNGSYIPPGWREWLGLIKNSRFYNYTVCRNGIKEKHGFDYAKに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびZ21368_PEA_1_P22のアミノ酸189〜210に相当する配列ARYDGDQPRCAPRPRGLSPTVFを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列を含み、このとき前記第一および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている。
【０７８８】
2. Z21368_PEA_1_P22の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドは、Z21368_PEA_1_P22内の配列ARYDGDQPRCAPRPRGLSPTVFに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む。
【０７８９】
変異体タンパク質の局在は、SignalPおよびその他専用プログラムでの分析を含む、複数の異なるソフトウエア−プログラムおよび分析からの結果に従って決定した。変異体タンパク質は、細胞に関して、次のように局在すると考えられる：分泌。タンパク質の局在は、両方のシグナルペプチド予測プログラムが、このタンパク質がシグナルペプチドを有すると予測したこと、および膜貫通領域推測プログラムが、このタンパク質は膜貫通領域を有していると予測しなかったことから、分泌型であると信じられている。
【０７９０】
変異体タンパク質Z21368_PEA_1_P22は次の転写物にコ−ドされている：A21368_PEA_1_T10、これの配列は本明細書の最後に示してある。転写物Z21368_PEA_1_T10のコ−ディング部分は、太字で示している；このコ−ディング部分は位置691から開始して、位置1320に終止している。
【０７９１】
本発明の変異体タンパク質Z21368_PEA_1_P23は、本明細書の最後に記したアミノ酸配列を有する；それは転写物Z21368_PEA_1_T11にコ−ドされている。既知タンパク質（細胞外スルファタ−ゼSulf−1前駆体）とのアラインメントを本明細書の最後に示す。これまでに公開されている一または複数のタンパク質配列との一または複数のアラインメントを本明細書の最後に示す。このようなアラインメントを取ったタンパク質と、本発明の変異体タンパク質の関係を以下簡単に説明する：
【０７９２】
Z21368_PEA_1_P23とQ7Z2W2の比較報告：
1. Z21368_PEA_1_P23をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドは、Q7Z2W2のアミノ酸1〜137に相当し、またZ21368_PEA_1_P23のアミノ酸1〜137にも相当するMKYSCCALVLAVLGTELLGSLCSTVRSPRFRGRIQQERKNIRPNIILVLTDDQDVELGSLQVMNKTRKIMEHGGATFINAFVTTPMCCPSRSSMLTGKYVHNHNVYTNNENCSSPSWQAMHEPRTFAVYLNNTGYRTに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびZ21368_PEA_1_P23のアミノ酸138〜145に相当する配列GLLHRLNHを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列を含み、このとき前記第一および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている。
【０７９３】
2. Z21368_PEA_1_P23の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドは、Z21368_PEA_1_P23内の配列GLLHRLNHに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む。
【０７９４】
Z21368_PEA_1_P23とSUT1_HUMANの比較報告：
1. Z21368_PEA_1_P23をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドは、SUL1_HUMANのアミノ酸1〜137に相当し、またZ21368_PEA_1_P23のアミノ酸1〜137にも相当するMKYSCCALVLAVLGTELLGSLCSTVRSPRFRGRIQQERKNIRPNIILVLTDDQDVELGSLQVMNKTRKIMEHGGATFINAFVTTPMCCPSRSSMLTGKYVHNHNVYTNNENCSSPSWQAMHEPRTFAVYLNNTGYRTに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびZ21368_PEA_1_P23のアミノ酸138〜145に相当する配列GLLHRLNHを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列を含み、このとき前記第一および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている。
【０７９５】
2.Z Z21368_PEA_1_P23の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドは、21368_PEA_1_P23内の配列GLLHRLNHに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む。
【０７９６】
変異体タンパク質の局在は、SignalPおよびその他専用プログラムでの分析を含む、複数の異なるソフトウエア−プログラムおよび分析からの結果に従って決定した。変異体タンパク質は、細胞に関して、次のように局在すると考えられる：分泌。タンパク質の局在は、両方のシグナルペプチド予測プログラムが、このタンパク質がシグナルペプチドを有すると予測したこと、および膜貫通領域推測プログラムが、このタンパク質は膜貫通領域を有していると予測しなかったことから、分泌型であると信じられている。
【０７９７】
変異体タンパク質Z21368_PEA_1_P23は次の転写物にコ−ドされている：A21368_PEA_1_T11、これの配列は本明細書の最後に示してある。転写物Z21368_PEA_1_T11のコ−ディング部分は、太字で示している；このコ−ディング部分は位置691から開始して、位置1125に終止している。
【０７９８】
上記のように、クラスタZ21368は、上表2に記載し、またその配列を本明細書の最後に示した34個のセグメントを特徴とする。これらセグメントは、特に関心の対象であることから、ここに別々に記載した核酸配列部分である。次に本発明の各セグメントについて説明する。
【０７９９】
本発明のセグメントクラスタZ21368_PEA_1_node_0は8個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は、前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：Z21368_PEA_1_T9。下表7に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【０８００】
2007520217.tif 000153
【０８０１】
本発明のセグメントクラスタZ21368_PEA_1_node_15は26個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は、前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：Z21368_PEA_1_T10、Z21368_PEA_1_T11、Z21368_PEA_1_T23、Z21368_PEA_1_T24、Z21368_PEA_1_T5、Z21368_PEA_1_T6、およびZ21368_PEA_1_T9。下表8に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【０８０２】
2007520217.tif 000154
【０８０３】
本発明のセグメントクラスタZ21368_PEA_1_node_19は24個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は、前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：Z21368_PEA_1_T10、Z21368_PEA_1_T11、Z21368_PEA_1_T23、Z21368_PEA_1_T24、Z21368_PEA_1_T5、およびZ21368_PEA_1_T6。下表9に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【０８０４】
2007520217.tif 000155
【０８０５】
本発明のセグメントクラスタZ21368_PEA_1_node_2は15個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は、前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：Z21368_PEA_1_T10、Z21368_PEA_1_T11、Z21368_PEA_1_T23、Z21368_PEA_1_T24、Z21368_PEA_1_T5、およびZ21368_PEA_1_T6。下表10に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【０８０６】
2007520217.tif 000156
【０８０７】
本発明のセグメントクラスタZ21368_PEA_1_node_21は37個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：Z21368_PEA_1_T10、Z21368_PEA_1_T23、Z21368_PEA_1_T24、Z21368_PEA_1_T5、Z21368_PEA_1_T6、およびZ21368_PEA_1_T9。下表11に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【０８０８】
2007520217.tif 000157
【０８０９】
本発明のセグメントクラスタZ21368_PEA_1_node_33は45個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は、前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：Z21368_PEA_1_T10、Z21368_PEA_1_T11、Z21368_PEA_1_T23、Z21368_PEA_1_T24、Z21368_PEA_1_T5、Z21368_PEA_1_T6、およびZ21368_PEA_1_T9。下表12に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【０８１０】
2007520217.tif 000158
【０８１１】
本発明のセグメントクラスタZ21368_PEA_1_node_36は44個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：Z21368_PEA_1_T10、Z21368_PEA_1_T11、Z21368_PEA_1_T23、Z21368_PEA_1_T24、Z21368_PEA_1_T5、Z21368_PEA_1_T6、およびZ21368_PEA_1_T9。下表13に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【０８１２】
2007520217.tif 000159
【０８１３】
本発明のセグメントクラスタZ21368_PEA_1_node_37は3個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる： Z21368_PEA_1_T24。下表14に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【０８１４】
2007520217.tif 000160
【０８１５】
本発明のセグメントクラスタZ21368_PEA_1_node_39は5個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる： Z21368_PEA_1_T23およびZ21368_PEA_1_T24。下表15に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【０８１６】
2007520217.tif 000161
【０８１７】
本発明のセグメントクラスタZ21368_PEA_1_node_4は13個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：Z21368_PEA_1_T10、Z21368_PEA_1_T11、Z21368_PEA_1_T23、およびZ21368_PEA_1_T24。下表16に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【０８１８】
2007520217.tif 000162
【０８１９】
本発明のセグメントクラスタZ21368_PEA_1_node_41は49個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：Z21368_PEA_1_T10、Z21368_PEA_1_T11、Z21368_PEA_1_T5、Z21368_PEA_1_T6、およびZ21368_PEA_1_T9。下表17に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【０８２０】
2007520217.tif 000163
【０８２１】
本発明のセグメントクラスタZ21368_PEA_1_node_43は52個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：Z21368_PEA_1_T10、Z21368_PEA_1_T11、Z21368_PEA_1_T5、Z21368_PEA_1_T6、およびZ21368_PEA_1_T9。下表18に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【０８２２】
2007520217.tif 000164
【０８２３】
本発明のセグメントクラスタZ21368_PEA_1_node_45は64個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：Z21368_PEA_1_T10、Z21368_PEA_1_T11、Z21368_PEA_1_T5、Z21368_PEA_1_T6、およびZ21368_PEA_1_T9。下表19に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【０８２４】
2007520217.tif 000165
【０８２５】
本発明のセグメントクラスタZ21368_PEA_1_node_53は60個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：Z21368_PEA_1_T10、Z21368_PEA_1_T11、Z21368_PEA_1_T5、Z21368_PEA_1_T6、およびZ21368_PEA_1_T9。下表20に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【０８２６】
2007520217.tif 000166
【０８２７】
本発明のセグメントクラスタZ21368_PEA_1_node_56は50個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：Z21368_PEA_1_T10、Z21368_PEA_1_T11、およびZ21368_PEA_1_T9。下表21に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【０８２８】
2007520217.tif 000167
【０８２９】
本発明のセグメントクラスタZ21368_PEA_1_node_58は71個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：Z21368_PEA_1_T10、Z21368_PEA_1_T11、Z21368_PEA_1_T5、Z21368_PEA_1_T6、およびZ21368_PEA_1_T9。下表22に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【０８３０】
2007520217.tif 000168
【０８３１】
本発明のセグメントクラスタZ21368_PEA_1_node_66は142個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：Z21368_PEA_1_T10、Z21368_PEA_1_T11、Z21368_PEA_1_T5、Z21368_PEA_1_T6、およびZ21368_PEA_1_T9。下表23に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【０８３２】
2007520217.tif 000169
【０８３３】
本発明のセグメントクラスタZ21368_PEA_1_node_67は181個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：Z21368_PEA_1_T10、Z21368_PEA_1_T11、Z21368_PEA_1_T5、Z21368_PEA_1_T6、およびZ21368_PEA_1_T9。下表24に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【０８３４】
2007520217.tif 000170
【０８３５】
本発明のセグメントクラスタZ21368_PEA_1_node_69は150個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：Z21368_PEA_1_T10、Z21368_PEA_1_T11、Z21368_PEA_1_T5、Z21368_PEA_1_T6、およびZ21368_PEA_1_T9。下表25に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【０８３６】
2007520217.tif 000171
【０８３７】
本発明の選択的態様によれば、上記クラスタに関係する短いセグメントも提供される。これらセグメントは長さが約120bpまでであり、それゆえに説明を別に行う。
【０８３８】
本発明のセグメントクラスタZ21368_PEA_1_node_11は26個のライブラリ−に裏付けされている。ライブラリ−の数は前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：Z21368_PEA_1_T10、Z21368_PEA_1_T11、Z21368_PEA_1_T23、Z21368_PEA_1_T24、Z21368_PEA_1_T5、Z21368_PEA_1_T6およびZ21368_PEA_1_T9。下表26に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【０８３９】
2007520217.tif 000172
【０８４０】
本発明のセグメントクラスタZ21368_PEA_1_node_12は23個のライブラリ−に裏付けされている。ライブラリ−の数は前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：Z21368_PEA_1_T10、Z21368_PEA_1_T11、Z21368_PEA_1_T23、Z21368_PEA_1_T24、Z21368_PEA_1_T5、Z21368_PEA_1_T6およびZ21368_PEA_1_T9。下表27に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【０８４１】
2007520217.tif 000173
【０８４２】
本発明のセグメントクラスタZ21368_PEA_1_node_16は次の転写物に見出すことができる：Z21368_PEA_1_T10、Z21368_PEA_1_T11、Z21368_PEA_1_T23、Z21368_PEA_1_T24、Z21368_PEA_1_T5、Z21368_PEA_1_T6およびZ21368_PEA_1_T9。下表28に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【０８４３】
2007520217.tif 000174
【０８４４】
本発明のセグメントクラスタZ21368_PEA_1_node_17は19個のライブラリ−に裏付けされている。ライブラリ−の数は前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：Z21368_PEA_1_T10、Z21368_PEA_1_T11、Z21368_PEA_1_T23、Z21368_PEA_1_T24、Z21368_PEA_1_T5、Z21368_PEA_1_T6およびZ21368_PEA_1_T9。下表29に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【０８４５】
2007520217.tif 000175
【０８４６】
本発明のセグメントクラスタZ21368_PEA_1_node_23は36個のライブラリ−に裏付けされている。ライブラリ−の数は前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる： Z21368_PEA_1_T11、Z21368_PEA_1_T23、Z21368_PEA_1_T24、Z21368_PEA_1_T5、Z21368_PEA_1_T6およびZ21368_PEA_1_T9。下表30に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【０８４７】
2007520217.tif 000176
【０８４８】
本発明のセグメントクラスタZ21368_PEA_1_node_24は36個のライブラリ−に裏付けされている。ライブラリ−の数は前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：Z21368_PEA_1_T10、Z21368_PEA_1_T11、Z21368_PEA_1_T23、Z21368_PEA_1_T24、Z21368_PEA_1_T5、Z21368_PEA_1_T6およびZ21368_PEA_1_T9。下表31に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【０８４９】
2007520217.tif 000177
【０８５０】
本発明のセグメントクラスタZ21368_PEA_1_node_30は39個のライブラリ−に裏付けされている。ライブラリ−の数は前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：Z21368_PEA_1_T10、Z21368_PEA_1_T11、Z21368_PEA_1_T23、Z21368_PEA_1_T24、Z21368_PEA_1_T5、Z21368_PEA_1_T6およびZ21368_PEA_1_T9。下表32に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【０８５１】
2007520217.tif 000178
【０８５２】
本発明のセグメントクラスタZ21368_PEA_1_node_31は40個のライブラリ−に裏付けされている。ライブラリ−の数は前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：Z21368_PEA_1_T10、Z21368_PEA_1_T11、Z21368_PEA_1_T23、Z21368_PEA_1_T24、Z21368_PEA_1_T5、Z21368_PEA_1_T6およびZ21368_PEA_1_T9。下表33に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【０８５３】
2007520217.tif 000179
【０８５４】
本発明のセグメントクラスタZ21368_PEA_1_node_38は45個のライブラリ−に裏付けされている。ライブラリ−の数は前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：Z21368_PEA_1_T10、Z21368_PEA_1_T11、Z21368_PEA_1_T23、Z21368_PEA_1_T24、Z21368_PEA_1_T5、Z21368_PEA_1_T6およびZ21368_PEA_1_T9。下表34に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【０８５５】
2007520217.tif 000180
【０８５６】
本発明のセグメントクラスタZ21368_PEA_1_node_47は61個のライブラリ−に裏付けされている。ライブラリ−の数は前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：Z21368_PEA_1_T10、Z21368_PEA_1_T11、Z21368_PEA_1_T5、Z21368_PEA_1_T6およびZ21368_PEA_1_T9。下表35に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【０８５７】
2007520217.tif 000181
【０８５８】
本発明のセグメントクラスタZ21368_PEA_1_node_49は57個のライブラリ−に裏付けされている。ライブラリ−の数は前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：Z21368_PEA_1_T10、Z21368_PEA_1_T11、Z21368_PEA_1_T5、Z21368_PEA_1_T6およびZ21368_PEA_1_T9。下表36に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【０８５９】
2007520217.tif 000182
【０８６０】
本発明のセグメントクラスタZ21368_PEA_1_node_51は46個のライブラリ−に裏付けされている。ライブラリ−の数は前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：Z21368_PEA_1_T10、Z21368_PEA_1_T11、Z21368_PEA_1_T5、Z21368_PEA_1_T6およびZ21368_PEA_1_T9。下表37に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【０８６１】
2007520217.tif 000183
【０８６２】
本発明のセグメントクラスタZ21368_PEA_1_node_61は61個のライブラリ−に裏付けされている。ライブラリ−の数は前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：Z21368_PEA_1_T10、Z21368_PEA_1_T11、Z21368_PEA_1_T5、Z21368_PEA_1_T6およびZ21368_PEA_1_T9。下表38に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【０８６３】
2007520217.tif 000184
【０８６４】
本発明のセグメントクラスタZ21368_PEA_1_node_68は87個のライブラリ−に裏付けされている。ライブラリ−の数は前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：Z21368_PEA_1_T10、Z21368_PEA_1_T11、Z21368_PEA_1_T5、Z21368_PEA_1_T6およびZ21368_PEA_1_T9。下表39に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【０８６５】
2007520217.tif 000185
【０８６６】
本発明のセグメントクラスタZ21368_PEA_1_node_7は29個のライブラリ−に裏付けされている。ライブラリ−の数は前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：Z21368_PEA_1_T10、Z21368_PEA_1_T11、Z21368_PEA_1_T23、Z21368_PEA_1_T24、Z21368_PEA_1_T5、Z21368_PEA_1_T6およびZ21368_PEA_1_T9。下表40に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【０８６７】
2007520217.tif 000186
【０８６８】
このクラスタの少なくとも一部分の過剰発現は、オリゴヌクレオチド、および一または複数のチップによって決定された。結果は次の通りであった：オリゴヌクレオチドZ21368_0_0_61857はTAAチップ上にあり、乳癌において過剰発現されることが見出された。
【０８６９】
変異体タンパク質の既知タンパク質とのアラインメント：
配列名：/tmp/5ER3vIMKE2/9L0Y71D1TQ：SUL1_HUMAN
配列文書：
アラインメント：Z21368_PEA_1_P2 x SUL1_HUMAN
アラインメントセグメント  1/1：
クオリティ−：7664.00
Escore：0
一致長：761                  全長：761
一致パ−セント類似性：100.00    一致パ−セント同一性：100.00
全パ−セント類似性：100.00    全パ−セント同一性：100.00
ギャップ：  0
アラインメント：
1 MKYSCCALVLAVLGTELLGSLCSTVRSPRFRGRIQQERKNIRPNIILVLT 50
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1 MKYSCCALVLAVLGTELLGSLCSTVRSPRFRGRIQQERKNIRPNIILVLT 50
.         .         .         .         .
51 DDQDVELGSLQVMNKTRKIMEHGGATFINAFVTTPMCCPSRSSMLTGKYV 100
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
51 DDQDVELGSLQVMNKTRKIMEHGGATFINAFVTTPMCCPSRSSMLTGKYV 100
.         .         .         .         .
101 HNHNVYTNNENCSSPSWQAMHEPRTFAVYLNNTGYRTAFFGKYLNEYNGS 150
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
101 HNHNVYTNNENCSSPSWQAMHEPRTFAVYLNNTGYRTAFFGKYLNEYNGS 150
.         .         .         .         .
151 YIPPGWREWLGLIKNSRFYNYTVCRNGIKEKHGFDYAKDYFTDLITNESI 200
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
151 YIPPGWREWLGLIKNSRFYNYTVCRNGIKEKHGFDYAKDYFTDLITNESI 200
.         .         .         .         .
201 NYFKMSKRMYPHRPVMMVISHAAPHGPEDSAPQFSKLYPNASQHITPSYN 250
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
201 NYFKMSKRMYPHRPVMMVISHAAPHGPEDSAPQFSKLYPNASQHITPSYN 250
.         .         .         .         .
251 YAPNMDKHWIMQYTGPMLPIHMEFTNILQRKRLQTLMSVDDSVERLYNML 300
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
251 YAPNMDKHWIMQYTGPMLPIHMEFTNILQRKRLQTLMSVDDSVERLYNML 300
.         .         .         .         .
301 VETGELENTYIIYTADHGYHIGQFGLVKGKSMPYDFDIRVPFFIRGPSVE 350
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
301 VETGELENTYIIYTADHGYHIGQFGLVKGKSMPYDFDIRVPFFIRGPSVE 350
.         .         .         .         .
351 PGSIVPQIVLNIDLAPTILDIAGLDTPPDVDGKSVLKLLDPEKPGNRFRT 400
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
351 PGSIVPQIVLNIDLAPTILDIAGLDTPPDVDGKSVLKLLDPEKPGNRFRT 400
.         .         .         .         .
401 NKKAKIWRDTFLVERGKFLRKKEESSKNIQQSNHLPKYERVKELCQQARY 450
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
401 NKKAKIWRDTFLVERGKFLRKKEESSKNIQQSNHLPKYERVKELCQQARY 450
.         .         .         .         .
451 QTACEQPGQKWQCIEDTSGKLRIHKCKGPSDLLTVRQSTRNLYARGFHDK 500
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
451 QTACEQPGQKWQCIEDTSGKLRIHKCKGPSDLLTVRQSTRNLYARGFHDK 500
.         .         .         .         .
501 DKECSCRESGYRASRSQRKSQRQFLRNQGTPKYKPRFVHTRQTRSLSVEF 550
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
501 DKECSCRESGYRASRSQRKSQRQFLRNQGTPKYKPRFVHTRQTRSLSVEF 550
.         .         .         .         .
551 EGEIYDINLEEEEELQVLQPRNIAKRHDEGHKGPRDLQASSGGNRGRMLA 600
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
551 EGEIYDINLEEEEELQVLQPRNIAKRHDEGHKGPRDLQASSGGNRGRMLA 600
.         .         .         .         .
601 DSSNAVGPPTTVRVTHKCFILPNDSIHCERELYQSARAWKDHKAYIDKEI 650
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
601 DSSNAVGPPTTVRVTHKCFILPNDSIHCERELYQSARAWKDHKAYIDKEI 650
.         .         .         .         .
651 EALQDKIKNLREVRGHLKRRKPEECSCSKQSYYNKEKGVKKQEKLKSHLH 700
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
651 EALQDKIKNLREVRGHLKRRKPEECSCSKQSYYNKEKGVKKQEKLKSHLH 700
.         .         .         .         .
701 PFKEAAQEVDSKLQLFKENNRRRKKERKEKRRQRKGEECSLPGLTCFTHD 750
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
701 PFKEAAQEVDSKLQLFKENNRRRKKERKEKRRQRKGEECSLPGLTCFTHD 750
.
751 NNHWQTAPFWN                                        761
|||||||||||
751 NNHWQTAPFWN                                        761
【０８７０】
配列名：/tmp/tt3yfXIUKV/YxSTFWr66h：Q7Z2W2
配列文書：
アラインメント：Z21368_PEA_1_P5 x Q7Z2W2
アラインメントセグメント  1/1：
クオリティ−：7869.00
Escore：0
一致長：791                  全長：871
一致パ−セント類似性：99.87     一致パ−セント同一性：99.87
全パ−セント類似性：90.70       全パ−セント同一性：90.70
ギャップ：  1
アラインメント
.         .         .         .         .
1 MKYSCCALVLAVLGTELLGSLCSTVRSPRFRGRIQQERKNIRPNIILVLT 50
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1 MKYSCCALVLAVLGTELLGSLCSTVRSPRFRGRIQQERKNIRPNIILVLT 50
.         .         .         .         .
51 DDQDVELA.......................................... 58
|||||||
51 DDQDVELGSLQVMNKTRKIMEHGGATFINAFVTTPMCCPSRSSMLTGKYV 100
.         .         .         .         .
59 ......................................FFGKYLNEYNGS 70
||||||||||||
101 HNHNVYTNNENCSSPSWQAMHEPRTFAVYLNNTGYRTVFFGKYLNEYNGS 150
.         .         .         .         .
71 YIPPGWREWLGLIKNSRFYNYTVCRNGIKEKHGFDYAKDYFTDLITNESI 120
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
151 YIPPGWREWLGLIKNSRFYNYTVCRNGIKEKHGFDYAKDYFTDLITNESI 200
.         .         .         .         .
121 NYFKMSKRMYPHRPVMMVISHAAPHGPEDSAPQFSKLYPNASQHITPSYN 170
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
201 NYFKMSKRMYPHRPVMMVISHAAPHGPEDSAPQFSKLYPNASQHITPSYN 250
.         .         .         .         .
171 YAPNMDKHWIMQYTGPMLPIHMEFTNILQRKRLQTLMSVDDSVERLYNML 220
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
251 YAPNMDKHWIMQYTGPMLPIHMEFTNILQRKRLQTLMSVDDSVERLYNML 300
.         .         .         .         .
221 VETGELENTYIIYTADHGYHIGQFGLVKGKSMPYDFDIRVPFFIRGPSVE 270
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
301 VETGELENTYIIYTADHGYHIGQFGLVKGKSMPYDFDIRVPFFIRGPSVE 350
.         .         .         .         .
271 PGSIVPQIVLNIDLAPTILDIAGLDTPPDVDGKSVLKLLDPEKPGNRFRT 320
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
351 PGSIVPQIVLNIDLAPTILDIAGLDTPPDVDGKSVLKLLDPEKPGNRFRT 400
.         .         .         .         .
321 NKKAKIWRDTFLVERGKFLRKKEESSKNIQQSNHLPKYERVKELCQQARY 370
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
401 NKKAKIWRDTFLVERGKFLRKKEESSKNIQQSNHLPKYERVKELCQQARY 450
.         .         .         .         .
371 QTACEQPGQKWQCIEDTSGKLRIHKCKGPSDLLTVRQSTRNLYARGFHDK 420
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
451 QTACEQPGQKWQCIEDTSGKLRIHKCKGPSDLLTVRQSTRNLYARGFHDK 500
.         .         .         .         .
421 DKECSCRESGYRASRSQRKSQRQFLRNQGTPKYKPRFVHTRQTRSLSVEF 470
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
501 DKECSCRESGYRASRSQRKSQRQFLRNQGTPKYKPRFVHTRQTRSLSVEF 550
.         .         .         .         .
471 EGEIYDINLEEEEELQVLQPRNIAKRHDEGHKGPRDLQASSGGNRGRMLA 520
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
551 EGEIYDINLEEEEELQVLQPRNIAKRHDEGHKGPRDLQASSGGNRGRMLA 600
.         .         .         .         .
521 DSSNAVGPPTTVRVTHKCFILPNDSIHCERELYQSARAWKDHKAYIDKEI 570
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
601 DSSNAVGPPTTVRVTHKCFILPNDSIHCERELYQSARAWKDHKAYIDKEI 650
.         .         .         .         .
571 EALQDKIKNLREVRGHLKRRKPEECSCSKQSYYNKEKGVKKQEKLKSHLH 620
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
651 EALQDKIKNLREVRGHLKRRKPEECSCSKQSYYNKEKGVKKQEKLKSHLH 700
.         .         .         .         .
621 PFKEAAQEVDSKLQLFKENNRRRKKERKEKRRQRKGEECSLPGLTCFTHD 670
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
701 PFKEAAQEVDSKLQLFKENNRRRKKERKEKRRQRKGEECSLPGLTCFTHD 750
.         .         .         .         .
671 NNHWQTAPFWNLGSFCACTSSNNNTYWCLRTVNETHNFLFCEFATGFLEY 720
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
751 NNHWQTAPFWNLGSFCACTSSNNNTYWCLRTVNETHNFLFCEFATGFLEY 800
.         .         .         .         .
721 FDMNTDPYQLTNTVHTVERGILNQLHVQLMELRSCQGYKQCNPRPKNLDV 770
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
801 FDMNTDPYQLTNTVHTVERGILNQLHVQLMELRSCQGYKQCNPRPKNLDV 850
.         .
771 GNKDGGSYDLHRGQLWDGWEG                              791
|||||||||||||||||||||
851 GNKDGGSYDLHRGQLWDGWEG                              871
【０８７１】
配列名：/tmp/tt3yfXIUKV/VxSTFWr66h：AAH12997
配列文書：
アラインメント：Z21368_PEA_1_P5 x AAH12997
アラインメントセグメント  1/1：
クオリティ−：420.00
Escore：0
一致長：40                    全長：40
一致パ−セント類似性：100.00    一致パ−セント同一性：100.00
全パ−セント類似性：100.00      全パ−セント同一性：100.00
ギャップ：  0
アラインメント
.         .         .         .
752 LRSCQGYKQCNPRPKNLDVGNKDGGSYDLHRGQLWDGWEG           791
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1 LRSCQGYKQCNPRPKNLDVGNKDGGSYDLHRGQLWDGWEG           40
【０８７２】
配列名：/tmp/tt3yfXIUKV/YxSTFWr66h：SUL1_HUMAN
配列文書：
アラインメント：Z21368_PEA_1_P5 x SUL1_HUMAN
アラインメントセグメント  1/1：
クオリティ−：7878.00
Escore：0
一致長：791                  全長：871
一致パ−セント類似性：100.00    一致パ−セント同一性：100.00
全パ−セント類似性：90.82       全パ−セント同一性：90.82
ギャップ：  1
アラインメント
.         .         .         .         .
1 MKYSCCALVLAVLGTELLGSLCSTVRSPRFRGRIQQERKNIRPNIILVLT 50
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1 MKYSCCALVLAVLGTELLGSLCSTVRSPRFRGRIQQERKNIRPNIILVLT 50
.         .         .         .         .
51 DDQDVEL........................................... 57
|||||||
51 DDQDVELGSLQVMNKTRKIMEHGGATFINAFVTTPMCCPSRSSMLTGKYV 100
.         .         .         .         .
58 .....................................AFFGKYLNEYNGS 70
|||||||||||||
101 HNHNVYTNNENCSSPSWQAMHEPRTFAVYLNNTGYRTAFFGKYLNEYNGS 150
.         .         .         .         .
71 YIPPGWREWLGLIKNSRFYNYTVCRNGIKEKHGFDYAKDYFTDLITNESI 120
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
151 YIPPGWREWLGLIKNSRFYNYTVCRNGIKEKHGFDYAKDYFTDLITNESI 200
.         .         .         .         .
121 NYFKMSKRMYPHRPVMMVISHAAPHGPEDSAPQFSKLYPNASQHITPSYN 170
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
201 NYFKMSKRMYPHRPVMMVISHAAPHGPEDSAPQFSKLYPNASQHITPSYN 250
.         .         .         .         .
171 YAPNMDKHWIMQYTGPMLPIHMEFTNILQRKRLQTLMSVDDSVERLYNML 220
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
251 YAPNMDKHWIMQYTGPMLPIHMEFTNILQRKRLQTLMSVDDSVERLYNML 300
.         .         .         .         .
221 VETGELENTYIIYTADHGYHIGQFGLVKGKSMPYDFDIRVPFFIRGPSVE 270
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
301 VETGELENTYIIYTADHGYHIGQFGLVKGKSMPYDFDIRVPFFIRGPSVE 350
.         .         .         .         .
271 PGSIVPQIVLNIDLAPTILDIAGLDTPPDVDGKSVLKLLDPEKPGNRFRT 320
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
351 PGSIVPQIVLNIDLAPTILDIAGLDTPPDVDGKSVLKLLDPEKPGNRFRT 400
.         .         .         .         .
321 NKKAKIWRDTFLVERGKFLRKKEESSKNIQQSNHLPKYERVKELCQQARY 370
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
401 NKKAKIWRDTFLVERGKFLRKKEESSKNIQQSNHLPKYERVKELCQQARY 450
.         .         .         .         .
371 QTACEQPGQKWQCIEDTSGKLRIHKCKGPSDLLTVRQSTRNLYARGFHDK 420
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
451 QTACEQPGQKWQCIEDTSGKLRIHKCKGPSDLLTVRQSTRNLYARGFHDK 500
.         .         .         .         .
421 DKECSCRESGYRASRSQRKSQRQFLRNQGTPKYKPRFVHTRQTRSLSVEF 470
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
501 DKECSCRESGYRASRSQRKSQRQFLRNQGTPKYKPRFVHTRQTRSLSVEF 550
.         .         .         .         .
471 EGEIYDINLEEEEELQVLQPRNIAKRHDEGHKGPRDLQASSGGNRGRMLA 520
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
551 EGEIYDINLEEEEELQVLQPRNIAKRHDEGHKGPRDLQASSGGNRGRMLA 600
.         .         .         .         .
521 DSSNAVGPPTTVRVTHKCFILPNDSIHCERELYQSARAWKDHKAYIDKEI 570
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
601 DSSNAVGPPTTVRVTHKCFILPNDSIHCERELYQSARAWKDHKAYIDKEI 650
.         .         .         .         .
571 EALQDKIKNLREVRGHLKRRKPEECSCSKQSYYNKEKGVKKQEKLKSHLH 620
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
651 EALQDKIKNLREVRGHLKRRKPEECSCSKQSYYNKEKGVKKQEKLKSHLH 700
.         .         .         .         .
621 PFKEAAQEVDSKLQLFKENNRRRKKERKEKRRQRKGEECSLPGLTCFTHD 670
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
701 PFKEAAQEVDSKLQLFKENNRRRKKERKEKRRQRKGEECSLPGLTCFTHD 750
.         .         .         .         .
671 NNHWQTAPFWNLGSFCACTSSNNNTYWCLRTVNETHNFLFCEFATGFLEY 720
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
751 NNHWQTAPFWNLGSFCACTSSNNNTYWCLRTVNETHNFLFCEFATGFLEY 800
.         .         .         .         .
721 FDMNTDPYQLTNTVHTVERGILNQLHVQLMELRSCQGYKQCNPRPKNLDV 770
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
801 FDMNTDPYQLTNTVHTVERGILNQLHVQLMELRSCQGYKQCNPRPKNLDV 850
.         .
771 GNKDGGSYDLHRGQLWDGWEG                              791
|||||||||||||||||||||
851 GNKDGGSYDLHRGQLWDGWEG                              871
【０８７３】
配列名：/tmp/AVAZGWHuF0/RzHFOnHIsT：SUL1_HUMAN
配列文書：
アラインメント：Z21368_PEA_1_P15 x SUL1_HUMAN
アラインメントセグメント  1/1：
クオリティ−：4174.00
Escore：0
一致長：416                  全長：416
一致パ−セント類似性：100.00    一致パ−セント同一性：100.00
全パ−セント類似性：100.00      全パ−セント同一性：100.00
ギャップ：  0
アラインメント：
.         .         .         .         .
1 MKYSCCALVLAVLGTELLGSLCSTVRSPRFRGRIQQERKNIRPNIILVLT 50
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1 MKYSCCALVLAVLGTELLGSLCSTVRSPRFRGRIQQERKNIRPNIILVLT 50
.         .         .         .         .
51 DDQDVELGSLQVMNKTRKIMEHGGATFINAFVTTPMCCPSRSSMLTGKYV 100
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.         .         .         .         .
101 HNHNVYTNNENCSSPSWQAMHEPRTFAVYLNNTGYRTAFFGKYLNEYNGS 150
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101 HNHNVYTNNENCSSPSWQAMHEPRTFAVYLNNTGYRTAFFGKYLNEYNGS 150
.         .         .         .         .
151 YIPPGWREWLGLIKNSRFYNYTVCRNGIKEKHGFDYAKDYFTDLITNESI 200
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151 YIPPGWREWLGLIKNSRFYNYTVCRNGIKEKHGFDYAKDYFTDLITNESI 200
.         .         .         .         .
201 NYFKMSKRMYPHRPVMMVISHAAPHGPEDSAPQFSKLYPNASQHITPSYN 250
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201 NYFKMSKRMYPHRPVMMVISHAAPHGPEDSAPQFSKLYPNASQHITPSYN 250
.         .         .         .         .
251 YAPNMDKHWIMQYTGPMLPIHMEFTNILQRKRLQTLMSVDDSVERLYNML 300
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251 YAPNMDKHWIMQYTGPMLPIHMEFTNILQRKRLQTLMSVDDSVERLYNML 300
.         .         .         .         .
301 VETGELENTYIIYTADHGYHIGQFGLVKGKSMPYDFDIRVPFFIRGPSVE 350
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301 VETGELENTYIIYTADHGYHIGQFGLVKGKSMPYDFDIRVPFFIRGPSVE 350
.         .         .         .         .
351 PGSIVPQIVLNIDLAPTILDIAGLDTPPDVDGKSVLKLLDPEKPGNRFRT 400
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351 PGSIVPQIVLNIDLAPTILDIAGLDTPPDVDGKSVLKLLDPEKPGNRFRT 400
.
401 NKKAKIWRDTFLVERG                                   416
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401 NKKAKIWRDTFLVERG                                   416
【０８７４】
配列名：/tmp/JhwgRdKqmt/kqSmjxkWWk：SUL1_HUMAN
配列文書：
アラインメント：Z21368_PEA_1_P16 x SUL1_HUMAN
アラインメントセグメント  1/1：
クオリティ−：3985.00
Escore：0
一致長：397                  全長：397
一致パ−セント類似性：100.00    一致パ−セント同一性：100.00
全パ−セント類似性：100.00      全パ−セント同一性：100.00
ギャップ：  0
アラインメント：
.         .         .         .         .
1 MKYSCCALVLAVLGTELLGSLCSTVRSPRFRGRIQQERKNIRPNIILVLT 50
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1 MKYSCCALVLAVLGTELLGSLCSTVRSPRFRGRIQQERKNIRPNIILVLT 50
.         .         .         .         .
51 DDQDVELGSLQVMNKTRKIMEHGGATFINAFVTTPMCCPSRSSMLTGKYV 100
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51 DDQDVELGSLQVMNKTRKIMEHGGATFINAFVTTPMCCPSRSSMLTGKYV 100
.         .         .         .         .
101 HNHNVYTNNENCSSPSWQAMHEPRTFAVYLNNTGYRTAFFGKYLNEYNGS 150
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101 HNHNVYTNNENCSSPSWQAMHEPRTFAVYLNNTGYRTAFFGKYLNEYNGS 150
.         .         .         .         .
151 YIPPGWREWLGLIKNSRFYNYTVCRNGIKEKHGFDYAKDYFTDLITNESI 200
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151 YIPPGWREWLGLIKNSRFYNYTVCRNGIKEKHGFDYAKDYFTDLITNESI 200
.         .         .         .         .
201 NYFKMSKRMYPHRPVMMVISHAAPHGPEDSAPQFSKLYPNASQHITPSYN 250
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201 NYFKMSKRMYPHRPVMMVISHAAPHGPEDSAPQFSKLYPNASQHITPSYN 250
.         .         .         .         .
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251 YAPNMDKHWIMQYTGPMLPIHMEFTNILQRKRLQTLMSVDDSVERLYNML 300
.         .         .         .         .
301 VETGELENTYIIYTADHGYHIGQFGLVKGKSMPYDFDIRVPFFIRGPSVE 350
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301 VETGELENTYIIYTADHGYHIGQFGLVKGKSMPYDFDIRVPFFIRGPSVE 350
.         .         .         .
351 PGSIVPQIVLNIDLAPTILDIAGLDTPPDVDGKSVLKLLDPEKPGNR    397
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351 PGSIVPQIVLNIDLAPTILDIAGLDTPPDVDGKSVLKLLDPEKPGNR    397
【０８７５】
配列名：/tmp/GPlnIw3BOg/zXFdxgG4ow：SUL1_HUMAN
配列文書：
アラインメント：Z21368_PEA_1_P22 x SUL1_HUMAN
アラインメントセグメント  1/1：
クオリティ−：1897.00
Escore：0
一致長：188                  全長：188
一致パ−セント類似性：100.00    一致パ−セント同一性：100.00
全パ−セント類似性：100.00      全パ−セント同一性：100.00
ギャップ：  0
アラインメント：
.         .         .         .         .
1 MKYSCCALVLAVLGTELLGSLCSTVRSPRFRGRIQQERKNIRPNIILVLT 50
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1 MKYSCCALVLAVLGTELLGSLCSTVRSPRFRGRIQQERKNIRPNIILVLT 50
.         .         .         .         .
51 DDQDVELGSLQVMNKTRKIMEHGGATFINAFVTTPMCCPSRSSMLTGKYV 100
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51 DDQDVELGSLQVMNKTRKIMEHGGATFINAFVTTPMCCPSRSSMLTGKYV 100
.         .         .         .         .
101 HNHNVYTNNENCSSPSWQAMHEPRTFAVYLNNTGYRTAFFGKYLNEYNGS 150
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101 HNHNVYTNNENCSSPSWQAMHEPRTFAVYLNNTGYRTAFFGKYLNEYNGS 150
.         .         .
151 YIPPGWREWLGLIKNSRFYNYTVCRNGIKEKHGFDYAK             188
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151 YIPPGWREWLGLIKNSRFYNYTVCRNGIKEKHGFDYAK             188
【０８７６】
配列名：/tmp/oji5Fs74fB/BxeB9KrGjp：Q7Z2W2
配列文書：
アラインメント：Z21368_PEA_1_P23 x Q7Z2W2
アラインメントセグメント  1/1：
クオリティ−：1368.00
Escore：0.000511
一致長：137                  全長：137
一致パ−セント類似性：100.00    一致パ−セント同一性：100.00
全パ−セント類似性：100.00      全パ−セント同一性：100.00
ギャップ：  0
アラインメント：
.         .         .         .         .
1 MKYSCCALVLAVLGTELLGSLCSTVRSPRFRGRIQQERKNIRPNIILVLT 50
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1 MKYSCCALVLAVLGTELLGSLCSTVRSPRFRGRIQQERKNIRPNIILVLT 50
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51 DDQDVELGSLQVMNKTRKIMEHGGATFINAFVTTPMCCPSRSSMLTGKYV 100
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51 DDQDVELGSLQVMNKTRKIMEHGGATFINAFVTTPMCCPSRSSMLTGKYV 100
.         .         .
101 HNHNVYTNNENCSSPSWQAMHEPRTFAVYLNNTGYRT              137
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101 HNHNVYTNNENCSSPSWQAMHEPRTFAVYLNNTGYRT              137
【０８７７】
配列名：/tmp/oji5Fs74fB/BxeB9KrGjp：SUL1_HUMAN
配列文書：
アラインメント：Z21368_PEA_1_P23 x SUL1_HUMAN
アラインメントセグメント  1/1：
クオリティ−：1368.00
Escore：0.000511
一致長：137                  全長：137
一致パ−セント類似性：100.00    一致パ−セント同一性：100.00
全パ−セント類似性：100.00      全パ−セント同一性：100.00
ギャップ：  0
アラインメント：
.         .         .         .         .
1 MKYSCCALVLAVLGTELLGSLCSTVRSPRFRGRIQQERKNIRPNIILVLT 50
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1 MKYSCCALVLAVLGTELLGSLCSTVRSPRFRGRIQQERKNIRPNIILVLT 50
.         .         .         .         .
51 DDQDVELGSLQVMNKTRKIMEHGGATFINAFVTTPMCCPSRSSMLTGKYV 100
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51 DDQDVELGSLQVMNKTRKIMEHGGATFINAFVTTPMCCPSRSSMLTGKYV 100
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101 HNHNVYTNNENCSSPSWQAMHEPRTFAVYLNNTGYRT              137
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101 HNHNVYTNNENCSSPSWQAMHEPRTFAVYLNNTGYRT              137
【０８７８】
配列名Z21368seg39に描かれたアンプリコンによって検出できるSULF1_HUMAN−細胞外スルファタ−ゼSulf−1Z21368転写物の、正常および癌乳房組織での発現
seg39、Z21368seg39アンプリコンならびにZ21368seg39FおよびZ21368seg39Rプライマ−によって、または従って検出可能なSUL1_HUMAN−細胞外スルファタ−ゼSulf−1転写物の発現を、リアルタイムPCRを用いて測定した。平行して四種類のハウスキ−ピング遺伝子−PBGD（GenBankアクセッション番号BC019323；アンプリコン−PBGDアンプリコン）、HPRT1（GenBankアクセッション番号NM_000194；アンプリコン−HPRT1アンプリコン）、SDHA（GenBankアクセッション番号NM_004168；アンプリコン−SDHAアンプリコン）およびG6PD（GenBankアクセッション番号NM_000402；G6PDアンプリコン）の発現も同様に測定した。各RTサンプルに関しては、上記アンプリコンの発現を、前記ハウスキ−ピング遺伝子の相乗平均量で正規化した。次に各RTサンプルの正規化量を正常検死体（PM）サンプル（サンプル番号56〜60、63〜67、上表1「試験パネルの組織サンプル」）の中央値で除し、正常PMサンプル中央値に対する各サンプルのアップレギュレ−ション倍率を得た。
【０８７９】
図13は、正常サンプルに比べ癌性乳房組織において、上記SUL1_HUMAN−細胞外スルファタ−ゼSulf−1転写物の発現が過剰発現していることを示すヒストグラムである。値は二重実験の平均を表している。誤差バ−は得られた最小値と最大値を示している。試験した全数サンプルの内、少なくとも5倍の過剰発現を示すサンプルの数およびパ−センテ−ジを下段に示す。
【０８８０】
図13から明らかなように、上記アンプリコンによって検出できるSUL1−HUMAN−細胞外スルファタ−ゼSulf−1転写物の癌サンプル中での発現は、非癌性サンプル（サンプル番号56〜60、63〜67、上表1「試験パネルの組織サンプル」）に比べ有意に高い。特に、28の腺癌サンプル中13サンプルに少なくとも5倍の過剰発現が見られた。
【０８８１】
以下記載のように、統計分析を用いてこれら結果の有意性を検証した。
【０８８２】
乳癌サンプルと正常組織サンプルを比較した時の、上記アンプリコンによって検出できるSUL1_HUMAN−細胞外スルファタ−ゼSulf−1転写物の発現レベルの差に関するP値は、T検定によって2.14E−03と決定された。
【０８８３】
直接フィシャ−検定で調べたところ、5倍の過剰発現の閾値は、6.91E−03のP値で癌サンプルと正常サンプルを区別することが判明した。上記の値は、結果の統計有意性を証明している。
【０８８４】
プライマ−ペア−もまた、本発明に選択的、且つ好んで包含される；例えば、上記実験については、次のプライマ−ペア−が好適プライマ−ペア−の非限定的な例示に限る形で用いられている：Z21368seg39Fフォワ−ドプライマ−；およびZ21368seg39Rリバ−スプライマ−。
【０８８５】
本発明はまた、好適プライマ−を使用して得たアンプリコンも好選し包含している。例えば、上記実験については、次のアンプリコンが、好適アンプリコンの非限定的な例示に限定する形で得られている：Z21368seg39。
Z21368seg39F（配列番号：842）：GTTGCATTTCTCAGTGCTGGTTT
Z21368seg39R（配列番号：843）：AGGGTGCCGGGTGAGG
Z21368seg39アンプリコン（配列番号：844）：GTTGCATTTCTCAGTGCTGGTTTCTAATCAGACCAGTGGATTGAGTTTCTCTACCATCCTCCCCACGTTCTTCTCTAAGCTGCCTCCAAGCCTCACCCGGCACCCT
【０８８６】
配列名Z21368seg39に描かれたアンプリコンによって検出できるSUL1_HUMAN−細胞外スルファタ−ゼSulf−1Z21368転写物の各種正常組織での発現
Z21368seg39アンプリコンならびにZ21368seg39FおよびZ21368seg39Rプライマ−によって、または従って検出できるSUL1_HUMAN−細胞外スルファタ−ゼSulf−1転写物の発現を、リアルタイムPCRを用いて測定した。平行して四種類のハウスキ−ピング遺伝子−［RPL19（GenBankアクセッション番号NM_000981；RPL19アンプリコン）、TATAボックス（GenBankアクセッション番号NM_003194；TATAアンプリコン）、UBC（GenBankアクセッション番号BC000449；アンプリコン−ユビキチンアンプリコン）およびSDHA（GenBankアクセッション番号NM_004168；アンプリコン−SDHAアンプリコン）も同様に測定した。各RTサンプルについて、上記アンプリコンの発現をハウスキ−ピング遺伝子量の相乗平均に対して正規化した。次に正規化した各RTサンプルの値を乳房サンプル（上表2「正常パネルの組織サンプル」のサンプル番号33〜35）中央値で除し、乳房サンプルの中央値に対する各サンプルの相対発現値を得た。プライマ−およびアンプリコンは上記の通りである。
【０８８７】
結果を図14に示したが、各種正常組織での、配列名Z21368seg39に描かれているアンプリコンによって検出可能なSUL1_HUMAN−細胞外スルファタ−ゼSulf−1Z21368転写物の発現を証明している。
【０８８８】
配列名Z21368junc17−21に描かれたアンプリコンによって検出できるSULF1_HUMAN−細胞外スルファタ−ゼSulf−1Z21368転写物の、正常および癌乳房組織での発現
Z21368junc17−21アンプリコンならびにZ21368junc17−21FおよびA21368junc17−21Rプライマ−によって、または従って検出できるSUL1_HUMAN−細胞外スルファタ−ゼSulf−1転写物の発現を、リアルタイムPCRを用いて測定した。平行して四種類のハウスキ−ピング遺伝子−PBGD（GenBankアクセッション番号BC019323；アンプリコン−PBGDアンプリコン）、HPRT1（GenBankアクセッション番号NM_000194；アンプリコン−HPRT1アンプリコン）、SDHA（GenBankアクセッション番号NM_004168；アンプリコン−SDHAアンプリコン）およびG6PD（GenBankアクセッション番号NM_000402；G6PDアンプリコン）の発現も同様に測定した。各RTサンプルに関しては、上記アンプリコンの発現を、前記ハウスキ−ピング遺伝子の相乗平均量で正規化した。次に各RTサンプルの正規化量を正常検死体（PM）サンプル（サンプル番号56〜60、63〜67、上表1「試験パネルの組織サンプル」）の中央値で除し、正常PMサンプル中央値に対する各サンプルのアップレギュレ−ションの倍率を得た。
【０８８９】
図15は、正常サンプルに比べて、癌乳房組織において上記SUL1_HUMAN−細胞外スルファタ−ゼSulf−1転写物が過剰発現していることを示すヒストグラムである。値は、二重実験の平均を表している。誤差バ−は得られた最小値と最大値を示している。試験した全数サンプルの内、少なくとも5倍の過剰発現を示すサンプルの数およびパ−センテ−ジを下段に示す。
【０８９０】
図15から明らかなように、上記アンプリコンによって検出できるSUL1−HUMAN−細胞外スルファタ−ゼSulf−1転写物の癌サンプル中での発現は、非癌性サンプル（サンプル番号56〜60、63〜67、上表1「試験パネルの組織サンプル」）に比べ有意に高い。特に28の腺癌サンプル中11サンプルに少なくとも5倍の過剰発現が見られた。
【０８９１】
以下記載のように、統計分析を用いてこれら結果の有意性を検証した。
【０８９２】
乳癌サンプルと正常組織サンプルを比較した時の、上記アンプリコンによって検出できるきるSUL1_HUMAN−細胞外スルファタ−ゼSulf−1転写物の発現レベルの差に関するP値は、T検定によって4.6E−03と決定された。
【０８９３】
直接フィシャ−検定で調べたところ、5倍の過剰発現の閾値は1.78E−02のP値で癌サンプルと正常サンプルを区別することが判明した。上記の値は、結果の統計学的有意性を証明している。本発明には、プライマ−ペア−もまた選択的、且つ好んで包含される；例えば、上記実験については、次のプライマ−ペア−が好適プライマ−ペア−の非限定的な例示に限る形で用いられている：Z21368junc17−21Fフォワ−ドプライマ−； Z21368junc17−21Rリバ−スプライマ−。
【０８９４】
本発明はまた、好適プライマ−の使用を通して得たアンプリコンも好選し包含している。例えば、上記実験については、次のアンプリコンが、好適アンプリコンの非限定的な例示に限定する形で得られている：Z21368junc17−21。
Z21368junc17−21F（配列番号：845）：GGACGGATACAGCAGGAACG
Z21368junc17−21R（配列番号：846）：TATTTTCCAAAAAAGGCCAGCTC
Z21368junc17−21アンプリコン（配列番号：847）：GGACGGATACAGCAGGAACGAAAAAACATCCGACCCAACATTATTCTTGTGCTTACCGATGATCAAGATGTGGAGCTGGCCTTTTTTGGAAAATA
【０８９５】
配列名Z21368junc17−21に描かれたアンプリコンによって検出できるSUL1_HUMAN−細胞外スルファタ−ゼSulf−1Z21368転写物の各種正常組織での発現
Z21368junc17−21アンプリコンならびにZ21368junc17−21FおよびZ21368junc17−21Rプライマ−によって、または従って検出できるSUL1_HUMAN−細胞外スルファタ−ゼSulf−1転写物の発現を、リアルタイムPCRを用いて測定した。平行して四種類のハウスキ−ピング遺伝子−RPL19（GenBankアクセッション番号NM_000981；RPL19アンプリコン）、TATAボックス（GenBankアクセッション番号NM_003194；TATAアンプリコン）、UBC（GenBankアクセッション番号BC000449；アンプリコン−ユビキチンアンプリコン）およびSDHA（GenBankアクセッション番号NM_004168；アンプリコン−SDHAアンプリコン）も同様に測定した。各RTサンプルについて、上記アンプリコンの発現をハウスキ−ピング遺伝子量の相乗平均に対して正規化した。次に正規化した各RTサンプルの値を乳房サンプル（上表2「正常パネルの組織サンプル」のサンプル番号33〜35）中央値で除し、乳房サンプルの中央値に対する各サンプルの相対発現値を得た。プライマ−およびアンプリコンは上記の通りである。
【０８９６】
結果は図16に示しており、各種正常組織での、配列名Z21368junc17−21に描かれているアンプリコンによって検出可能な、SUL1_HUMAN−細胞外スルファタ−ゼSulf−1Z21368転写物の発現が証明されている。
【０８９７】
クラスタT59832の説明
クラスタT59832は、それぞれ表1および2にその名称を示し、配列自体は本明細書の最後に示している関心対象の6つの転写物および33のセグメントを特徴とする。選択されたタンパク質変異体を表3に示す。
【０８９８】
2007520217.tif 000187
【０８９９】
2007520217.tif 000188
2007520217.tif 000189
【０９００】
2007520217.tif 000190
【０９０１】
これらの配列は既知タンパク質であるガンマインタ−フェロン誘導リソゾ−ムチオ−ル還元酵素前駆体（SwissProtアクセッション識別子GILT_HUMAN、同義語であるガンマインタ−フェロン誘導プロテインP  IP−30としても知られる）、配列番号：142であり、ここでは既知タンパク質と呼ぶ。
【０９０２】
タンパク質ガンマインタ−フェロン誘導リソゾ−ムチオ−ル還元酵素前駆体は、次の機能を有することが知られているか、または考えられている：還元によるタンパク質内のジスルフィド結合の開裂。リソゾ−ム分解を受けるタンパク質の完全な変性を促進する可能性。MHCクラスII拘束抗原処理に関係する可能性。タンパク質ガンマインタ−フェロン誘導リソゾ−ムチオ−ル還元酵素前駆体の配列は、「ガンマインタ−フェロン誘導リソゾ−ムチオ−ル還元酵素前駆体アミノ酸配列」として、本明細書の最後に示す。この配列について知られている多形を表4に示す。
【０９０３】
2007520217.tif 000191
【０９０４】
タンパク質ガンマインタ−フェロン誘導リソゾ−ムチオ−ル還元酵素前駆体の局在は、リソゾ−ムであると考えられている。
【０９０５】
既知タンパク質には次のGO注釈付けを用いた。次の注釈付けが見出された：細胞外；リソゾ−ム、これらは細胞成分に関係する注釈である。
【０９０６】
QO割り当ては、<http://www/expasy.ch/sprot/>から利用可能な、一または複数のSwissProt/TremB1タンパク質情報ベ−ス、または<http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/LocusLink/>から利用できるLocuslinkからの情報に拠っている。
【０９０７】
クラスタT59832は、癌におけるこのクラスタ転写物の過剰発現による診断マ−カ−として用いることができる。正常組織でのこのような転写物の発現も、先述の方法に従って得られる。表右側縦列の項「数」および図17のy軸の数は、「百万分の一」の形で表されており、各分類のESTの重み付け発現を表している（百万分の一で表した、その分類の全ESTの発現に対する特定クラスタのEST発現の比）。
【０９０８】
全体として、図17のヒストグラムおよび表5に示すような、次の結果が得られた。このクラスタは次の病的状態で過剰発現している（少なくとも最低レベルで）：脳悪性腫瘍、乳房悪性腫瘍、卵巣癌、および膵臓癌。
【０９０９】
2007520217.tif 000192
【０９１０】
2007520217.tif 000193
【０９１１】
上記のように、クラスタT59832は6つの転写物を特徴とし、それらは上表1に記載されている。これら転写物は、タンパク質ガンマインタ−フェロン誘導リソゾ−ムチオ−ル還元酵素前駆体の変異体であるタンパク質をコ−ドしている。次に、本発明の各変異体タンパク質について説明する。
【０９１２】
本発明の変異体タンパク質T59832_P5は、本明細書の最後に示すアミノ酸配列を有する；それは転写物T59832_T6にコ−ドされている。既知タンパク質（ガンマインタ−フェロン誘導リソゾ−ムチオ−ル還元酵素前駆体）とのアラインメントを、本明細書の最後に示す。これまでに公表されている一または複数のタンパク質配列に対する一または複数のアラインメントを、本明細書の最後に示す。
【０９１３】
T59832_P5とGILT_HUMANの比較報告：
1. T59832_P5をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドは、GILT_HUMANのアミノ酸12〜55に相当し、またT59832_P5のアミノ酸1〜44にも相当するMTLSPLLLFLPPLLLLLDVPTAAVQASPLQALDFFGNGPPVNYKに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびT59832_P5のアミノ酸45〜189に相当する配列VGTATGRAGWREQAPCRGTRLLLSPQTSQGKTRAPRGRCPCRVPGKTLFSSRRCGHTPSVPFRFRIPHLRGAAASTRLVPPKGSMSAYCVLLGQELGSPFVAQGTSSAAGQGPPACILAATLDAFIPARAGLACLWDLLGRCPRGを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列を含み、このとき前記第一および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている。
【０９１４】
2. T59832_P5の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドは、T59832_P5内の配列VGTATGRAGWREQAPCRGTRLLLSPQTSQGKTRAPRGRCPCRVPGKTLFSSRRCGHTPSVPFRFRIPHLRGAAASTRLVPPKGSMSAYCVLLGQELGSPFVAQGTSSAAGQGPPACILAATLDAFIPARAGLACLWDLLGRCPRGに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む。
【０９１５】
変異体タンパク質の局在は、SignalPおよびその他専用プログラムでの分析を含む、複数の異なるソフトウエア−プログラムおよび分析からの結果に従って決定した。変異体タンパク質は、細胞に関して、次のように局在すると考えられる：分泌。タンパク質の局在は、両方シグナルペプチド予測プログラムが、このタンパク質がシグナルペプチドを有すると予測したこと、および膜貫通領域推測プログラムが、このタンパク質は膜貫通領域を有していると予測しなかったことから、分泌型であると信じられている。
【０９１６】
変異体タンパク質T59832_P5は次の転写物にコ−ドされている：T59832_T6、この配列は本明細書の最後に記載されている。転写物T59382_T6のコ−ディング部分は太字で示してある；このコ−ディング部分は位置149から開始し、位置715に終止する。転写物は表7に記載する次のSNPも有している（ヌクレオチド配列上のその位置に従って示し、変更アミノ酸を記載している：最後の縦列にはSNPが既知であるかを示している：変異体タンパク質T59832_P5配列内での既知SNPの存在は、本発明のこの変異体タンパク質について導出された配列の裏付けとなる）
【０９１７】
2007520217.tif 000194
2007520217.tif 000195
【０９１８】
本発明の変異体タンパク質T59832_P7は、本明細書の最後に示すアミノ酸配列を有する；それは転写物T59832_T8にコ−ドされている。既知タンパク質（ガンマインタ−フェロン誘導リソゾ−ムチオ−ル還元酵素前駆体）とのアラインメントを本明細書の最後に示す。これまでに公開されている一または複数のタンパク質配列との一または複数のアラインメントを本明細書の最後に示す。このようなアラインメントを取ったタンパク質と、本発明の変異体タンパク質の関係を以下簡単に説明する：
【０９１９】
T59832_P7とGILT_HUMANの比較報告：
1. T59832_P7をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドは、GILT_HUMANのアミノ酸12〜223に相当し、またT59832_P7のアミノ酸1〜212にも相当するMTLSPLLLFLPPLLLLLDVPTAAVQASPLQALDFFGNGPPVNYKTGNLYLRGPLKKSNAPLVNVTLYYEALCGGCRAFLIRELFPTWLLVMEILNVTLVPYGNAQEQNVSGRWEFKCQHGEEECKFNKVEACVLDELDMELAFLTIVCMEEFEDMERSLPLCLQLYAPGLSPDTIMECAMGDRGMQLMHANAQRTDALQPPHEYVPWVTVNGに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびT59832_P7のアミノ酸213〜238に相当する配列VRIFLALSLTLIVPWSQGWTRQRDQRを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列を含み、このとき前記第一および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている。
【０９２０】
2. T59832_P7の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドは、T59832_P7内の配列VRIFLALSLTLIVPWSQGWTRQRDQRに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む。
【０９２１】
T59832_P7とBAC98466（配列番号：848）との比較報告
1. T59832_P7をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドは、BAC98466のアミノ酸1〜212に相当し、またT59832_P7のアミノ酸1〜212にも相当するMTLSPLLLFLPPLLLLLDVPTAAVQASPLQALDFFGNGPPVNYKTGNLYLRGPLKKSNAPLVNVTLYYEALCGGCRAFLIRELFPTWLLVMEILNVTLVPYGNAQEQNVSGRWEFKCQHGEEECKFNKVEACVLDELDMELAFLTIVCMEEFEDMERSLPLCLQLYAPGLSPDTIMECAMGDRGMQLMHANAQRTDALQPPHEYVPWVTVNGに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびT59832_P7のアミノ酸213〜238に相当する配列VRIFLALSLTLIVPWSQGWTRQRDQRを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列を含み、このとき前記第一および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている。
【０９２２】
2.T T59832_P7の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドは、59832_P7内の配列VRIFLALSLTLIVPWSQGWTRQRDQRに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む。
【０９２３】
T59832_P7とBAC85622（配列番号：849）との比較報告
1. T59832_P7をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドは、T59832_P7のアミノ酸1〜90に相当する配列MTLSPLLLFLPPLLLLLDVPTAAVQASPLQALDFFGNGPPVNYKTGNLYLRGPLKKSNAPLVNVTLYYEALCGGCRAFLIRELFPTWLLVを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第一アミノ酸配列、およびBAC85622のアミノ酸1〜148に相当し、またT59832_P7のアミノ酸91〜238にも相当するMEILNVTLVPYGNAQEQNVSGRWEFKCQHGEEECKFNKVEACVLDELDMELAFLTIVCMEEFEDMERSLPLCLQLYAPGLSPDTIMECAMGDRGMQLMHANAQRTDALQPPHEYVPWVTVNGVRIFLALSLTLIVPWSQGWTRQRDQRに少なくとも90%相同である第二アミノ酸配列を含み、このとき前記第一および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている。
【０９２４】
2. T59832_P7の頭部をコ−ドする単離されたポリペプチドは、T59832_P7の配列MTLSPLLLFLPPLLLLLDVPTAAVQASPLQALDFFGNGPPVNYKTGNLYLRGPLKKSNAPLVNVTLYYEALCGGCRAFLIRELFPTWLLVに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む。
【０９２５】
T59832_P7とQ8WU77（配列番号：850）との比較報告
1. T59832_P7をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドは、Q8WU77のアミノ酸1〜212に相当し、またT59832_P7のアミノ酸1〜212にも相当するMTLSPLLLFLPPLLLLLDVPTAAVQASPLQALDFFGNGPPVNYKTGNLYLRGPLKKSNAPLVNVTLYYEALCGGCRAFLIRELFPTWLLVMEILNVTLVPYGNAQEQNVSGRWEFKCQHGEEECKFNKVEACVLDELDMELAFLTIVCMEEFEDMERSLPLCLQLYAPGLSPDTIMECAMGDRGMQLMHANAQRTDALQPPHEYVPWVTVNGに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびT59832_P7のアミノ酸213〜238に相当する配列VRIFLALSLTLIVPWSQGWTRQRDQRを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列を含み、このとき前記第一および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている。
【０９２６】
2. T59832_P7の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドは、T59832_P7内の配列VRIFLALSLTLIVPWSQGWTRQRDQRに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む。
【０９２７】
変異体タンパク質の局在は、SignalPおよびその他専用プログラムでの分析を含む、複数の異なるソフトウエア−プログラムおよび分析からの結果に従って決定した。変異体タンパク質は、細胞に関して、次のように局在すると考えられる：分泌。タンパク質の局在は、両方のシグナルペプチド予測プログラムが、このタンパク質がシグナルペプチドを有すると予測したこと、および膜貫通領域推測プログラムが、このタンパク質は膜貫通領域を有していると予測しなかったことから、分泌型であると信じられている。
【０９２８】
変異体タンパク質T59832_P7はまた、表8に掲載する、以下の非サイレントSNP（単一ヌクレオチド多形）を有する（アミノ酸配列上のそれらの位置に従って示され、その変更アミノ酸が記載されている；最後の縦列はSNPが判明しているか否かを示している；変異体タンパク質T59832_P7配列内の既知SNPの存在は、本発明のこの変異体タンパク質について導出された配列の裏付けとなる）。
【０９２９】
2007520217.tif 000196
【０９３０】
変異体タンパク質T59832_P7は、次の転写物にコ−ドされている：T59832_T8、この転写物の配列は本明細書の最後に示してある。転写物T59832_T8のコ−ディング部分は、太字で表している：このコ−ディング部分は、位置149から開始し、位置862に終止する。転写物はまた、表9に掲載されている次のSNPも有している（それらのヌクレオチド配列上の位置に従って示され、次に変更核酸が記載されている；最後の縦列はSNPが判明しているか否かを示している；変異体タンパク質T59832_P7配列中における既知SNPの存在は、本発明のこの変異体タンパク質について導出された配列の裏付けとなる）。
【０９３１】
2007520217.tif 000197
2007520217.tif 000198
【０９３２】
本発明の変異体タンパク質T59832_P9は、本明細書の最後に示すアミノ酸配列を有する；それは転写物T59832_T11にコ−ドされている。既知タンパク質（ガンマインタ−フェロン誘導リソゾ−ムチオ−ル還元酵素前駆体）とのアラインメントを本明細書の最後に示す。これまでに公開されている一または複数のタンパク質配列との一または複数のアラインメントを本明細書の最後に示す。このようなアラインメントを取ったタンパク質と、本発明の変異体タンパク質の関係を以下簡単に説明する：
【０９３３】
T59832_P9とGILT_HUMANの比較報告：
1. T59832_P9をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドは、GILT_HUMANのアミノ酸12〜214に相当し、またT59832_P9のアミノ酸1〜203にも相当するMTLSPLLLFLPPLLLLLDVPTAAVQASPLQALDFFGNGPPVNYKTGNLYLRGPLKKSNAPLVNVTLYYEALCGGCRAFLIRELFPTWLLVMEILNVTLVPYGNAQEQNVSGRWEFKCQHGEEECKFNKVEACVLDELDMELAFLTIVCMEEFEDMERSLPLCLQLYAPGLSPDTIMECAMGDRGMQLMHANAQRTDALQPPHEに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびT59832_P9のアミノ酸204〜244に相当する配列NPWKIRPSSLPLSASCTRARSRMSALPQPAPSGVFASSDGRを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列を含み、このとき前記第一および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている。
【０９３４】
2. T59832_P9の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドは、T59832_P9内の配列NPWKIRPSSLPLSASCTRARSRMSALPQPAPSGVFASSDGRに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む。
【０９３５】
T59832_P9とBAC98466（配列番号：848）の比較報告：
1. T59832_P9をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドは、BAC98466のアミノ酸1〜203に相当し、またT59832_P9のアミノ酸1〜203にも相当するMTLSPLLLFLPPLLLLLDVPTAAVQASPLQALDFFGNGPPVNYKTGNLYLRGPLKKSNAPLVNVTLYYEALCGGCRAFLIRELFPTWLLVMEILNVTLVPYGNAQEQNVSGRWEFKCQHGEEECKFNKVEACVLDELDMELAFLTIVCMEEFEDMERSLPLCLQLYAPGLSPDTIMECAMGDRGMQLMHANAQRTDALQPPHEに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびT59832_P9のアミノ酸204〜244に相当する配列NPWKIRPSSLPLSASCTRARSRMSALPQPAPSGVFASSDGRを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列を含み、このとき前記第一および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている。
【０９３６】
2. T59832_P9の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドは、T59832_P9内の配列NPWKIRPSSLPLSASCTRARSRMSALPQPAPSGVFASSDGRに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む。
【０９３７】
T59832_P9とBAC85622の比較報告：
1. T59832_P9をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドは、T59832_P9のアミノ酸1〜90にも相当する配列MTLSPLLLFLPPLLLLLDVPTAAVQASPLQALDFFGNGPPVNYKTGNLYLRGPLKKSNAPLVNVTLYYEALCGGCRAFLIRELFPTWLLVを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第一アミノ酸配列、BAC85622のアミノ酸1〜113に相当し、またT59832_P9のアミノ酸91〜203にも相当するMEILNVTLVPYGNAQEQNVSGRWEFKCQHGEEECKFNKVEACVLDELDMELAFLTIVCMEEFEDMERSLPLCLQLYAPGLSPDTIMECAMGDRGMQLMHANAQRTDALQPPHEに少なくとも90%相同である第二アミノ酸配列、およびT59832のアミノ酸204〜244に相当する配列NPWKIRPSSLPLSASCTRARSRMSALPQPAPSGVFASSDGRを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第三アミノ酸配列を含み、このとき前記第一、第二および第三アミノ酸配列は連続して順番につながっている。
【０９３８】
2. T59832_P9の頭部をコ−ドする単離されたポリペプチドは、T59832_P9の配列MTLSPLLLFLPPLLLLLDVPTAAVQASPLQALDFFGNGPPVNYKTGNLYLRGPLKKSNAPLVNVTLYEEALCGGCRAFLIRELFPTWLLVに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む。
【０９３９】
3.T T59832_P9の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドは、59832_P9の配列NPWKIRPSSLPLSASCTRARSRMSALPQPAPSGVFASSDGRに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む。
【０９４０】
T59832_P9とQ8WU77（配列番号：850）の比較報告
1. T59832_P9をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドは、Q8WU77のアミノ酸1〜203に相当し、またT59832_P9のアミノ酸1〜203にも相当するMTLSPLLLFLPPLLLLLDVPTAAVQASPLQALDFFGNGPPVNYKTGNLYLRGPLKKSNAPLVNVTLYYEALCGGCRAFLIRELFPTWLLVMEILNVTLVPYGNAQEQNVSGRWEFKCQHGEEECKFNKVEACVLDELDMELAFLTIVCMEEFEDMERSLPLCLQLYAPGLSPDTIMECAMGDRGMQLMHANAQRTDALQPPHEに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびT59832_P9のアミノ酸204〜244に相当する配列NPWKIRPSSLPLSASCTRARSRMSALPQPAPSGVFASSDGRを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列を含み、このとき前記第一および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている。
【０９４１】
2.T59832_P9の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドは、T59832_P9内の配列NPWKIRPSSLPLSASCTRARSRMSALPQPAPSGVFASSDGRに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む。
【０９４２】
変異体タンパク質の局在は、SignalPおよびその他専用プログラムでの分析を含む、複数の異なるソフトウエア−プログラムおよび分析からの結果に従って決定した。変異体タンパク質は、細胞に関して、次のように局在すると考えられる：分泌。タンパク質の局在は、両方のシグナルペプチド予測プログラムが、このタンパク質がシグナルペプチドを有すると予測したこと、および膜貫通領域推測プログラムが、このタンパク質は膜貫通領域を有していると予測しなかったことから、分泌型であると信じられている。
【０９４３】
変異体タンパク質T59832_P9はまた、表10に掲載する、以下の非サイレントSNP（単一ヌクレオチド多形）を有する（アミノ酸配列上のそれらの位置に従って示され、次に変更アミノ酸が記載されている；最後の縦列はSNPが判明しているか否かを示している；変異体タンパク質T59832_P9配列内の既知SNPの存在は、本発明のこの変異体タンパク質について導出された配列の裏付けとなる）。
【０９４４】
2007520217.tif 000199
【０９４５】
変異体タンパク質T59832_P9は、次の転写物にコ−ドされている：T59832_T11、この転写物の配列は本明細書の最後に示してある。転写物T59832_T11のコ−ディング部分は、太字で表している：このコ−ディング部分は、位置149から開始し、位置880に終止する。転写物はまた、表11に掲載されている次のSNPも有している（それらのヌクレオチド配列上の位置に従って示され、次に変更核酸が記載されている；最後の縦列はSNPが判明しているか否かを示している；変異体タンパク質T59832_P9配列中における既知SNPの存在は、本発明のこの変異体タンパク質について導出された配列の裏付けとなる）。
【０９４６】
2007520217.tif 000200
2007520217.tif 000201
【０９４７】
本発明の変異体タンパク質T59832_P12は、本明細書の最後に示すアミノ酸配列を有する；それは転写物T59832_T15にコ−ドされている。既知タンパク質（ガンマインタ−フェロン誘導リソゾ−ムチオ−ル還元酵素前駆体）とのアラインメントを本明細書の最後に示す。一または複数の、これまでに公開されているタンパク質配列との一または複数のアラインメントを本明細書の最後に示す。このようなアラインメントを取ったタンパク質と、本発明の変異体タンパク質の関係を以下簡単に説明する：
【０９４８】
T59832_P12とGILT_HUMANの比較報告：
1. T59832_P12をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドは、GILT_HUMANのアミノ酸12〜141に相当し、またT59832_P12のアミノ酸1〜130にも相当するMTLSPLLLFLPPLLLLLDVPTAAVQASPLQALDFFGNGPPVNYKTGNLYLRGPLKKSNAPLVNVTLYYEALCGGCRAFLIRELFPTWLLVMEILNVTLVPYGNAQEQNVSGRWEFKCQHGEEECKFNKVEに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびGILT_HUMANのアミノ酸173〜261に相当し、またT59832_P12のアミノ酸131〜219にも相当するCLQLYAPGLSPDTIMECAMGDRGMQLMHANAQRTDALQPPHEYVPWVTVNGKPLEDQTQLLTLVCQLYQGKKPDVCPSSTSSLRSVCFKに少なくとも90%相同である第二アミノ酸配列を含み、このとき前記第一および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている。
【０９４９】
2. T59832_P12の縁部をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドは、長さ「n」を有し、このときnは少なくとも約10アミノ酸長、要する場合は少なくとも約20アミノ酸長、好ましくは少なくとも約30アミノ酸長、より好ましくは少なくとも約40アミノ酸長、そして最も好ましくは少なくとも約50アミノ酸長であり、少なくとも二つのアミノ酸がECを含むポリペプチドを含み、以下の構造を有する：アミノ酸番号130−xから130のいずれかより開始し：アミノ酸番号131+((n−2)−x)のいずれかで終止する配列であって、このときxは0〜n−2の範囲である。
【０９５０】
T59832_P12とBAC85622の比較報告：
1. T59832_P12をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドは、T59832_P12のアミノ酸1〜90に相当する配列MTLSPLLLFLPPLLLLLDVPTAAVQASPLQALDFFGNGPPVNYKTGNLYLRGPLKKSNAPLVNVTLYYEALCGGCRAFLIRELFPTWLLVを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第一アミノ酸配列、BAC85622のアミノ酸1〜40に相当し、またT59832_P9のアミノ酸91〜130にも相当するMEILNVTLVPYGNAQEQNVSGRWEFKCQHGEEECKFNKVEに少なくとも90%相同である第二アミノ酸配列、BAC8562のアミノ酸72〜122に相当し、またT59832_P12のアミノ酸131〜181にも相当するCLQLYAPGLSPDTIMECAMGDRGMQLMHANAQRTDALQPPHEYVPWVTVNGに少なくとも90%相同である第三アミノ酸配列、およびT59832_P12のアミノ酸182〜219に相当する配列KPLEDQTQLLTLVCQLYQGKKPDVCPSSTSSLRSVCFKを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第四アミノ酸配列を含み、このとき前記第一、第二、第三および第四アミノ酸配列は連続して順番につながっている。
【０９５１】
2. T59832_P12の頭部をコ−ドする単離されたポリペプチドは、T59832_P12の配列MTLSPLLLFLPPLLLLLDVPTAAVQASPLQALDFFGNGPPVNYKTGNLYLRGPLKKSNAPLVNVTLYYEALCGGCRAFLIRELFPTWLLVに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む、。
【０９５２】
3. T59832_P12の縁部をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドは、長さ「n」を有し、このときnは少なくとも約10アミノ酸長、要する場合は少なくとも約20アミノ酸長、好ましくは少なくとも約30アミノ酸長、より好ましくは少なくとも約40アミノ酸長、そして最も好ましくは少なくとも約50アミノ酸長であり、少なくとも二つのアミノ酸がECを含むポリペプチドを含み、以下の構造を有する：アミノ酸番号130−xから130のいずれかより開始し：アミノ酸番号131+((n−2)−x)のいずれかで終止する配列であって、このときxは0〜n−2の範囲である。
【０９５３】
4. T59832_P12の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドは、T59832_P12内の配列KPLEDQTQLLTLVCQLYQGKKPDVCPSSTSSLRSVCFKに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む。
【０９５４】
T59832_P9とQ8WU77の比較報告：
1. T59832_P12をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドは、Q8WU77のアミノ酸1〜130に相当し、またT59832_P12のアミノ酸1〜130にも相当するMTLSPLLLFLPPLLLLLDVPTAAVQASPLQALDFFGNGPPVNYKTGNLYLRGPLKKSNAPLVNVTLYYEALCGGCRAFLIRELFPTWLLVMEILNVTLVPYGNAQEQNVSGRWEFKCQHGEEECKFNKVEに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびW8WU77のアミノ酸162〜250に相当し、またT59832_P12のアミノ酸131〜219にも相当するCLQLYAPGLSPDTIMECAMGDRGMQLMHANAQRTDALQPPHEYVPWVTVNGKPLEDQTQLLTLVCQLYQGKKPDVCPSSTSSLRSVCFKに少なくとも90%相同である第二アミノ酸配列を含み、このとき前記第一および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている。
【０９５５】
2. T59832_P12の縁部をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドは、長さ「n」を有し、このときnは少なくとも約10アミノ酸長、要する場合は少なくとも約20アミノ酸長、好ましくは少なくとも約30アミノ酸長、より好ましくは少なくとも約40アミノ酸長、そして最も好ましくは少なくとも約50アミノ酸長であり、少なくとも二つのアミノ酸がECを含むポリペプチドを含み、以下の構造を有する：アミノ酸番号130−xから130のいずれかより開始し：アミノ酸番号131+((n−2)−x)のいずれかで終止する配列であって、このときxは0〜n−2の範囲である。
【０９５６】
変異体タンパク質の局在は、SignalPおよびその他専用プログラムでの分析を含む、複数の異なるソフトウエア−プログラムおよび分析からの結果に従って決定した。変異体タンパク質は、細胞に関して、次のように局在すると考えられる：分泌。タンパク質の局在は、両方のシグナルペプチド予測プログラムが、このタンパク質がシグナルペプチドを有すると予測したこと、および膜貫通領域推測プログラムが、このタンパク質は膜貫通領域を有していると予測しなかったことから、分泌型であると信じられている。
【０９５７】
変異体タンパク質T59832_P12はまた、表12に掲載する、以下の非サイレントSNP（単一ヌクレオチド多形）を有する（アミノ酸配列上のそれらの位置に従って示され、次に変更アミノ酸が記載されている；最後の縦列はSNPが判明しているか否かを示している；変異体タンパク質T59832_P12配列内の既知SNPの存在は、本発明のこの変異体タンパク質について導出された配列の裏付けとなる）。
【０９５８】
2007520217.tif 000202
【０９５９】
変異体タンパク質T59832_P12は、次の転写物にコ−ドされている：T59832_T15、この転写物の配列は本明細書の最後に示してある。転写物T59832_T15のコ−ディング部分は、太字で表している：このコ−ディング部分は、位置149から開始し、位置805に終止する。転写物はまた、表13に掲載されている次のSNPも有している（それらのヌクレオチド配列上の位置に従って示され、次に変更核酸が記載されている；最後の縦列はSNPが判明しているか否かを示している；変異体タンパク質T59832_P12配列中での既知SNPの存在は、本発明のこの変異体タンパク質について導出された配列の裏付けとなる）。
【０９６０】
2007520217.tif 000203
2007520217.tif 000204
【０９６１】
本発明の変異体タンパク質T59832_P18は、本明細書最後に示したアミノ酸配列を有する；これは転写物T59832_T22にコ−ドされている。既知タンパク質（ガンマ−インタ−フェロン誘導リソゾ−ムチオ−ル還元酵素前駆体）とのアラインメントを、本明細書の最後に示す。一もしくは複数の、これまでに公表されているタンパク質配列との、一もしくは複数のアラインメントを本明細書の最後に示す。本発明の変異体タンパク質と、そのようなアラインメントを持つ各タンパク質との関係を以下簡単に説明する：
【０９６２】
T59832_P18とGILT_HUMANの比較報告：
1. T59832_P18をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドは、GILT_HUMANのアミノ酸12〜55に相当し、またT59832_P18のアミノ酸1〜44にも相当するMTLSPLLLFLPPLLLLLDVPTAAVQASPLQALDFFGNGPPVNYKに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびGILT_HUMANのアミノ酸173〜261に相当し、またT59832_P18のアミノ酸45〜133にも相当するCLQLYAPGLSPDTIMECAMGDRGMQLMHANAQRTDALQPPHEYVPWVTVNGKPLEDQTQLLTLVCQLYQGKKPDVCPSSTSSLRSVCFKに少なくとも90%相同である第二アミノ酸配列を含み、このとき前記第一および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている。
【０９６３】
2. T59832_P18の縁部をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドは、長さ「n」を有し、このときnは少なくとも約10アミノ酸長、要する場合は少なくとも約20アミノ酸長、好ましくは少なくとも約30アミノ酸長、より好ましくは少なくとも約40アミノ酸長、そして最も好ましくは少なくとも約50アミノ酸長であり、少なくとも二つのアミノ酸がKCを含むポリペプチドを含み、以下の構造を有する：アミノ酸番号44−xから44のいずれかより開始し：アミノ酸番号45+((n−2)−x)のいずれかで終止する配列であって、このときxは0〜n−2の範囲である。
【０９６４】
T59832_P18とQ8WU77の比較報告：
1. T59832_P18をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドは、Q8WU77のアミノ酸1〜44に相当し、またT59832_P18のアミノ酸1〜44にも相当するMTLSPLLLFLPPLLLLLDVPTAAVQASPLQALDFFGNGPPVNYKに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびW8WU77のアミノ酸162〜250に相当し、またT59832_P18のアミノ酸45〜133にも相当するCLQLYAPGLSPDTIMECAMGDRGMQLMHANAQRTDALQPPHEYVPWVTVNGKPLEDQTQLLTLVCQLYQGKKPDVCPSSTSSLRSVCFKに少なくとも90%相同である第二アミノ酸配列を含み、このとき前記第一および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている。
【０９６５】
2. T59832_P18の縁部をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドは、長さ「n」を有し、このときnは少なくとも約10アミノ酸長、要する場合は少なくとも約20アミノ酸長、好ましくは少なくとも約30アミノ酸長、より好ましくは少なくとも約40アミノ酸長、そして最も好ましくは少なくとも約50アミノ酸長であり、少なくとも二つのアミノ酸がKCを含むポリペプチドを含み、以下の構造を有する：アミノ酸番号44−xから44のいずれかより開始し：アミノ酸番号45+((n−2)−x)のいずれかで終止する配列であって、このときxは0〜n−2の範囲である。
【０９６６】
T59832_P18とQ8NE14（配列番号：851）の比較報告：
1. T59832_P18をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドは、Q8NE14のアミノ酸1〜44に相当し、またT59832_P18のアミノ酸1〜44にも相当するMTLSPLLLFLPPLLLLLDVPTAAVQASPLQALDFFGNGPPVNYKに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびW8NE14のアミノ酸162〜250に相当し、またT59832_P18のアミノ酸45〜133にも相当するCLQLYAPGLSPDTIMECAMGDRGMQLMHANAQRTDALQPPHEYVPWVTVNGKPLEDQTQLLTLVCQLYQGKKPDVCPSSTSSLRSVCFKに少なくとも90%相同である第二アミノ酸配列を含み、このとき前記第一および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている。
【０９６７】
2. T59832_P18の縁部をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドは、長さ「n」を有し、このときnは少なくとも約10アミノ酸長、要する場合は少なくとも約20アミノ酸長、好ましくは少なくとも約30アミノ酸長、より好ましくは少なくとも約40アミノ酸長、そして最も好ましくは少なくとも約50アミノ酸長であり、少なくとも二つのアミノ酸がKCを含むポリペプチドを含み、以下の構造を有する：アミノ酸番号44−xから44のいずれかより開始し：アミノ酸番号45+((n−2)−x)のいずれかで終止する配列であって、このときxは0〜n−2の範囲である。
【０９６８】
変異体タンパク質の局在は、SignalPおよびその他専用プログラムでの分析を含む、複数の異なるソフトウエア−プログラムおよび分析からの結果に従って決定した。変異体タンパク質は、細胞に関して、次のように局在すると考えられる：分泌。タンパク質の局在は、両方のシグナルペプチド予測プログラムが、このタンパク質がシグナルペプチドを有すると予測したこと、および膜貫通領域推測プログラムが、このタンパク質は膜貫通領域を有していると予測しなかったことから、分泌型であると信じられている。
【０９６９】
変異体タンパク質T59832_P18はまた、表14に掲載する、以下の非サイレントSNP（単一ヌクレオチド多形）を有する（アミノ酸配列上のそれらの位置に従って示され、次に変更アミノ酸が記載されている；最後の縦列はSNPが判明しているか否かを示している；変異体タンパク質T59832_P18配列内の既知SNPの存在は、本発明のこの変異体タンパク質について導出された配列の裏付けとなる）。
【０９７０】
2007520217.tif 000205
【０９７１】
変異体タンパク質T59832_P18は、次の転写物にコ−ドされている：T59832_T22、この転写物の配列は本明細書の最後に示してある。転写物T59832_T22のコ−ディング部分は、太字で表している：このコ−ディング部分は、位置149から開始し、位置547に終止する。転写物はまた、表15に掲載されている次のSNPも有している（それらのヌクレオチド配列上の位置に従って示され、次に変更核酸が記載されている；最後の縦列はSNPが判明しているか否かを示している；変異体タンパク質T59832_P18配列中での既知SNPの存在は、本発明のこの変異体タンパク質について導出された配列の裏付けとなる）。
【０９７２】
2007520217.tif 000206
【０９７３】
上記のように、クラスタT59832は、上表2に記載し、またその配列を本明細書の最後に示した33のセグメントを特徴とする。これらセグメントは、特に関心の対象であることからここに別々に記載した核酸配列部分である。次に本発明の各セグメントについて説明する。
【０９７４】
本発明のセグメントクラスタT59832_node_1は62個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は、前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：T59832_T11、T59832_T15、T59832_T22、T59832_T6およびT59832_T8。下表16に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【０９７５】
2007520217.tif 000207
【０９７６】
本発明のセグメントクラスタT59832_node_22は4個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は、前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：T59832_T28。下表17に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【０９７７】
2007520217.tif 000208
【０９７８】
本発明のセグメントクラスタT59832_node_23は1個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は、前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：T59832_T28。下表18に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【０９７９】
2007520217.tif 000209
【０９８０】
本発明のセグメントクラスタT59832_node_24は4個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は、前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：T59832_T28。下表19に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【０９８１】
2007520217.tif 000210
【０９８２】
本発明のセグメントクラスタT59832_node_29は12個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は、前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：T59832_T28およびT59832_T8。下表20に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【０９８３】
2007520217.tif 000211
【０９８４】
本発明のセグメントクラスタT59832_node_39は195個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は、前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：T59832_T11、T59832_T15、T59832_T22、T59832_T28、T59832_T6およびT59832_T8。下表21に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【０９８５】
2007520217.tif 000212
【０９８６】
本発明のセグメントクラスタT59832_node_7は8個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は、前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：T59832_T6。下表22に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【０９８７】
2007520217.tif 000213
【０９８８】
本発明の選択的態様によれば、上記クラスタに関係する短いセグメントも提供される。これらセグメントは長さが約120bpまでであることから分けて説明する。
【０９８９】
本発明のセグメントクラスタT59832_node_10は332個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は、前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：T59832_T11、T59832_T15、T59832_T6およびT59832_T8。下表23に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【０９９０】
2007520217.tif 000214
【０９９１】
本発明のセグメントクラスタT59832_node_11は306個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は、前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：T59832_T11、T59832_T15、T59832_T6およびT59832_T8。下表24に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【０９９２】
2007520217.tif 000215
【０９９３】
本発明のセグメントクラスタT59832_node_12は280個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は、前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：T59832_T11、T59832_T15、T59832_T6およびT59832_T8。下表25に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【０９９４】
2007520217.tif 000216
【０９９５】
本発明のセグメントクラスタT59832_node_14は280個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は、前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：T59832_T11、T59832_T15、T59832_T6およびT59832_T8。下表26に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【０９９６】
2007520217.tif 000217
【０９９７】
本発明のセグメントクラスタT59832_node_16は287個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は、前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：T59832_T11、T59832_T15、T59832_T6およびT59832_T8。下表27に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【０９９８】
2007520217.tif 000218
【０９９９】
本発明のセグメントクラスタT59832_node_19は300個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は、前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：T59832_T11、T59832_T6およびT59832_T8。下表28に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１０００】
2007520217.tif 000219
【１００１】
本発明のセグメントクラスタT59832_node_2は258個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は、前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：T59832_T11、T59832_T15、T59832_T22、T59832_T6およびT59832_T8。下表29に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１００２】
2007520217.tif 000220
【１００３】
本発明のセグメントクラスタT59832_node_20は318個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は、前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：T59832_T11、T59832_T6およびT59832_T8。下表30に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１００４】
2007520217.tif 000221
【１００５】
本発明のセグメントクラスタT59832_node_25は次の転写物に見出すことができる：T59832_T11、T59832_T15、T59832_T22、T59832_T28、T59832_T6およびT59832_T8。下表31に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１００６】
2007520217.tif 000222
【１００７】
本発明のセグメントクラスタT59832_node_26は342個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は、前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：T59832_T11、T59832_T15、T59832_T22、T59832_T28、T59832_T6およびT59832_T8。下表32に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１００８】
2007520217.tif 000223
【１００９】
本発明のセグメントクラスタT59832_node_27は314個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は、前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：T59832_T11、T59832_T15、T59832_T22、T59832_T28、T59832_T6およびT59832_T8。下表33に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１０１０】
2007520217.tif 000224
【１０１１】
本発明のセグメントクラスタT59832_node_28は284個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は、前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる： T59832_T15、T59832_T22、T59832_T28、T59832_T6およびT59832_T8。下表34に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１０１２】
2007520217.tif 000225
【１０１３】
本発明のセグメントクラスタT59832_node_3は次の転写物に見出すことができる： T59832_T15、T59832_T22、T59832_T28、T59832_T6およびT59832_T8。下表35に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１０１４】
2007520217.tif 000226
【１０１５】
本発明のセグメントクラスタT59832_node_30は次の転写物に見出すことができる：T59832_T11、T59832_T15、T59832_T22、T59832_T28、T59832_T6およびT59832_T8。下表36に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１０１６】
2007520217.tif 000227
【１０１７】
本発明のセグメントクラスタT59832_node_31は次の転写物に見出すことができる：T59832_T11、T59832_T15、T59832_T22、T59832_T28、T59832_T6およびT59832_T8。下表37に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１０１８】
2007520217.tif 000228
【１０１９】
本発明のセグメントクラスタT59832_node_32は287個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は、前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：T59832_T11、T59832_T15、T59832_T22、T59832_T28、T59832_T6およびT59832_T8。下表38に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１０２０】
2007520217.tif 000229
【１０２１】
本発明のセグメントクラスタT59832_node_34は次の転写物に見出すことができる：T59832_T11、T59832_T15、T59832_T22、T59832_T28、T59832_T6およびT59832_T8。下表39に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１０２２】
2007520217.tif 000230
【１０２３】
本発明のセグメントクラスタT59832_node_35は次の転写物に見出すことができる：T59832_T11、T59832_T15、T59832_T22、T59832_T28、T59832_T6およびT59832_T8。下表40に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１０２４】
2007520217.tif 000231
【１０２５】
本発明のセグメントクラスタT59832_node_36は次の転写物に見出すことができる：T59832_T11、T59832_T15、T59832_T22、T59832_T28、T59832_T6およびT59832_T8。下表41に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１０２６】
2007520217.tif 000232
【１０２７】
本発明のセグメントクラスタT59832_node_37は300個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は、前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：T59832_T11、T59832_T15、T59832_T22、T59832_T28、T59832_T6およびT59832_T8。下表42に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１０２８】
2007520217.tif 000233
【１０２９】
本発明のセグメントクラスタT59832_node_38は247個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は、前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：T59832_T11、T59832_T15、T59832_T22、T59832_T28、T59832_T6およびT59832_T8。下表43に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１０３０】
2007520217.tif 000234
【１０３１】
本発明のセグメントクラスタT59832_node_4は296個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は、前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：T59832_T11、T59832_T15、T59832_T22、T59832_T6およびT59832_T8。下表44に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１０３２】
2007520217.tif 000235
【１０３３】
本発明のセグメントクラスタT59832_node_5は305個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は、前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：T59832_T11、T59832_T15、T59832_T22、T59832_T6およびT59832_T8。下表45に各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１０３４】
2007520217.tif 000236
【１０３５】
本発明のセグメントクラスタT59832_node_6は次の転写物に見出すことができる：T59832_T11、T59832_T15、T59832_T22、T59832_T6およびT59832_T8。下表46に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１０３６】
2007520217.tif 000237
【１０３７】
本発明のセグメントクラスタT59832_node_8は次の転写物に見出すことができる：T59832_T11、T59832_T15、T59832_T6およびT59832_T8。下表47に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１０３８】
2007520217.tif 000238
【１０３９】
本発明のセグメントクラスタT59832_node_9は330個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は、前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：T59832_T11、T59832_T15、T59832_T6およびT59832_T8。下表48に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１０４０】
2007520217.tif 000239
【１０４１】
既知タンパク質と変異体タンパク質アラインメント：
配列名：/tmp/YQPBtaxsLQ/JxSZR3ZR2p：GILT_HUMAN
配列文書：
アラインメント：T59832_P5 x GILT_HUMAN
アラインメントセグメント  1/1：
クオリティ−：429.00
Escore：0
一致長：46                        全長：46
一致パ−セント類似性：97.83    一致パ−セント同一性：97.83
全パ−セント類似性：97.83      全パ−セント同一性：97.83
ギャップ：  0
アラインメント：
1 MTLSPLLLFLPPLLLLLDVPTAAVQASPLQALDFFGNGPPVNYKVG     46
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |
12 MTLSPLLLFLPPLLLLLDVPTAAVQASPLQALDFFGNGPPVNYKTG     57
【１０４２】
配列名：/tmp/9HrQ57oZG0/ugNVzp017X：GILT_HUMAN
配列文書：
アラインメント：T59832_P7 x GILT_HUMAN
アラインメントセグメント  1/1：
クオリティ−：2110.00
Escore：0
一致長：212                        全長：212
一致パ−セント類似性：100.00    一致パ−セント同一性：100.00
全パ−セント類似性：100.00      全パ−セント同一性：100.00
ギャップ：  0
アラインメント：
1 MTLSPLLLFLPPLLLLLDVPTAAVQASPLQALDFFGNGPPVNYKTGNLYL 50
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
12 MTLSPLLLFLPPLLLLLDVPTAAVQASPLQALDFFGNGPPVNYKTGNLYL 61
.         .         .         .         .
51 RGPLKKSNAPLVNVTLYYEALCGGCRAFLIRELFPTWLLVMEILNVTLVP 100
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
62 RGPLKKSNAPLVNVTLYYEALCGGCRAFLIRELFPTWLLVMEILNVTLVP 111
.         .         .         .         .
101 YGNAQEQNVSGRWEFKCQHGEEECKFNKVEACVLDELDMELAFLTIVCME 150
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
112 YGNAQEQNVSGRWEFKCQHGEEECKFNKVEACVLDELDMELAFLTIVCME 161
.         .         .         .         .
151 EFEDMERSLPLCLQLYAPGLSPDTIMECAMGDRGMQLMHANAQRTDALQP 200
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
162 EFEDMERSLPLCLQLYAPGLSPDTIMECAMGDRGMQLMHANAQRTDALQP 211
.
201 PHEYVPWVTVNG                                       212
||||||||||||
212 PHEYVPWVTVNG                                       223
【１０４３】
配列名：/tmp/9HrQ57oZG0/ugNVzp0l7X：BAC98466
配列文書：
アラインメント：T59832_P7 x BAC98466
アラインメントセグメント  1/1：
クオリティ−：2110.00
Escore：0
一致長：212                        全長：212
一致パ−セント類似性：100.00    一致パ−セント同一性：100.00
全パ−セント類似性：100.00      全パ−セント同一性：100.00
ギャップ：  0
アラインメント：
1 MTLSPLLLFLPPLLLLLDVPTAAVQASPLQALDFFGNGPPVNYKTGNLYL 50
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1 MTLSPLLLFLPPLLLLLDVPTAAVQASPLQALDFFGNGPPVNYKTGNLYL 50
.         .         .         .         .
51 RGPLKKSNAPLVNVTLYYEALCGGCRAFLIRELFPTWLLVMEILNVTLVP 100
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
51 RGPLKKSNAPLVNVTLYYEALCGGCRAFLIRELFPTWLLVMEILNVTLVP 100
.         .         .         .         .
101 YGNAQEQNVSGRWEFKCQHGEEECKFNKVEACVLDELDMELAFLTIVCME 150
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
101 YGNAQEQNVSGRWEFKCQHGEEECKFNKVEACVLDELDMELAFLTIVCME 150
.         .         .         .         .
151 EFEDMERSLPLCLQLYAPGLSPDTIMECAMGDRGMQLMHANAQRTDALQP 200
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
151 EFEDMERSLPLCLQLYAPGLSPDTIMECAMGDRGMQLMHANAQRTDALQP 200
.
201 PHEYVPWVTVNG                                       212
||||||||||||
201 PHEYVPWVTVNG                                       212
【１０４４】
配列名：/tmp/9HrQ57oZG0/ugNVzp0l7X：BAC85622
配列文書：
アラインメント：T59832_P7 x BAC85622   ..
アラインメントセグメント  1/1：
クオリティ−：1496.00
Escore：0
一致長：148                      全長：148
一致パ−セント類似性：100.00    一致パ−セント同一性：100.00
全パ−セント類似性：100.00      全パ−セント同一性：100.00
ギャップ：  0
アラインメント：
91 MEILNVTLVPYGNAQEQNVSGRWEFKCQHGEEECKFNKVEACVLDELDME 140
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1 MEILNVTLVPYGNAQEQNVSGRWEFKCQHGEEECKFNKVEACVLDELDME 50
.         .         .         .         .
141 LAFLTIVCMEEFEDMERSLPLCLQLYAPGLSPDTIMECAMGDRGMQLMHA 190
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
51 LAFLTIVCMEEFEDMERSLPLCLQLYAPGLSPDTIMECAMGDRGMQLMHA 100
.         .         .         .
191 NAQRTDALQPPHEYVPWVTVNGVRIFLALSLTLIVPWSQGWTRQRDQR   238
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
101 NAQRTDALQPPHEYVPWVTVNGVRIFLALSLTLIVPWSQGWTRQRDQR   148
【１０４５】
配列名：/tmp/9HrQ57oZG0/ugNVzp0l7X：Q8WU77
配列文書：
アラインメント：T59832_P7 x Q8WU77   ..
アラインメントセグメント  1/1：
クオリティ−：2110.00
Escore：0
一致長：212                      全長：212
一致パ−セント類似性：100.00    一致パ−セント同一性：100.00
全パ−セント類似性：100.00      全パ−セント同一性：100.00
ギャップ：  0
アラインメント：
1 MTLSPLLLFLPPLLLLLDVPTAAVQASPLQALDFFGNGPPVNYKTGNLYL 50
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1 MTLSPLLLFLPPLLLLLDVPTAAVQASPLQALDFFGNGPPVNYKTGNLYL 50
.         .         .         .         .
51 RGPLKKSNAPLVNVTLYYEALCGGCRAFLIRELFPTWLLVMEILNVTLVP 100
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
51 RGPLKKSNAPLVNVTLYYEALCGGCRAFLIRELFPTWLLVMEILNVTLVP 100
.         .         .         .         .
101 YGNAQEQNVSGRWEFKCQHGEEECKFNKVEACVLDELDMELAFLTIVCME 150
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
101 YGNAQEQNVSGRWEFKCQHGEEECKFNKVEACVLDELDMELAFLTIVCME 150
.         .         .         .         .
151 EFEDMERSLPLCLQLYAPGLSPDTIMECAMGDRGMQLMHANAQRTDALQP 200
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
151 EFEDMERSLPLCLQLYAPGLSPDTIMECAMGDRGMQLMHANAQRTDALQP 200
.
201 PHEYVPWVTVNG                                       212
||||||||||||
201 PHEYVPWVTVNG                                       212
【１０４６】
配列名：/tmp/1ttCiW30od/feIXLDs4rU：GILT_HUMAN
配列文書：
アラインメント：T59832_P9 x GLIT_HUMAN   ..
アラインメントセグメント  1/1：
クオリティ−：2016.00
Escore：0
一致長：203                        全長：203
一致パ−セント類似性：100.00    一致パ−セント同一性：100.00
全パ−セント類似性：100.00      全パ−セント同一性：100.00
ギャップ：  0
アラインメント： 
.         .         .         .         .
1 MTLSPLLLFLPPLLLLLDVPTAAVQASPLQALDFFGNGPPVNYKTGNLYL 50
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
12 MTLSPLLLFLPPLLLLLDVPTAAVQASPLQALDFFGNGPPVNYKTGNLYL 61
.         .         .         .         .
51 RGPLKKSNAPLVNVTLYYEALCGGCRAFLIRELFPTWLLVMEILNVTLVP 100
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
62 RGPLKKSNAPLVNVTLYYEALCGGCRAFLIRELFPTWLLVMEILNVTLVP 111
.         .         .         .         .
101 YGNAQEQNVSGRWEFKCQHGEEECKFNKVEACVLDELDMELAFLTIVCME 150
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
112 YGNAQEQNVSGRWEFKCQHGEEECKFNKVEACVLDELDMELAFLTIVCME 161
.         .         .         .         .
151 EFEDMERSLPLCLQLYAPGLSPDTIMECAMGDRGMQLMHANAQRTDALQP 200
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
162 EFEDMERSLPLCLQLYAPGLSPDTIMECAMGDRGMQLMHANAQRTDALQP 211
201 PHE                                                203
|||
212 PHE                                                214
【１０４７】
配列名：/tmp/1ttCiW30od/feIXLDs4rU：BAC98466
配列文書：
アラインメント：T59832_P9 x BAC98466   ..
アラインメントセグメント  1/1：
クオリティ−：2016.00
Escore：0
一致長：203                          全長：203
一致パ−セント類似性：100.00    一致パ−セント同一性：100.00
全パ−セント類似性：100.00      全パ−セント同一性：100.00
ギャップ：  0
アラインメント：
.         .         .         .         .
1 MTLSPLLLFLPPLLLLLDVPTAAVQASPLQALDFFGNGPPVNYKTGNLYL 50
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1 MTLSPLLLFLPPLLLLLDVPTAAVQASPLQALDFFGNGPPVNYKTGNLYL 50
.         .         .         .         .
51 RGPLKKSNAPLVNVTLYYEALCGGCRAFLIRELFPTWLLVMEILNVTLVP 100
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
51 RGPLKKSNAPLVNVTLYYEALCGGCRAFLIRELFPTWLLVMEILNVTLVP 100
.         .         .         .         .
101 YGNAQEQNVSGRWEFKCQHGEEECKFNKVEACVLDELDMELAFLTIVCME 150
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
101 YGNAQEQNVSGRWEFKCQHGEEECKFNKVEACVLDELDMELAFLTIVCME 150
.         .         .         .         .
151 EFEDMERSLPLCLQLYAPGLSPDTIMECAMGDRGMQLMHANAQRTDALQP 200
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
151 EFEDMERSLPLCLQLYAPGLSPDTIMECAMGDRGMQLMHANAQRTDALQP 200
201 PHE                                                203
|||
201 PHE                                                203
【１０４８】
配列名：/tmp/lttCiW30od/feIXLDs4rU：BAC85622
配列文書：
アラインメント：T59832_P9 x BAC85622   ..
アラインメントセグメント  1/1：
クオリティ−：1145.00
Escore：0
一致長：113                          全長：113
一致パ−セント類似性：100.00    一致パ−セント同一性：100.00
全パ−セント類似性：100.00      全パ−セント同一性：100.00
ギャップ：  0
アラインメント：
91 MEILNVTLVPYGNAQEQNVSGRWEFKCQHGEEECKFNKVEACVLDELDME 140
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1 MEILNVTLVPYGNAQEQNVSGRWEFKCQHGEEECKFNKVEACVLDELDME 50
.         .         .         .         .
141 LAFLTIVCMEEFEDMERSLPLCLQLYAPGLSPDTIMECAMGDRGMQLMHA 190
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
51 LAFLTIVCMEEFEDMERSLPLCLQLYAPGLSPDTIMECAMGDRGMQLMHA 100
.
191 NAQRTDALQPPHE                                      203
|||||||||||||
101 NAQRTDALQPPHE                                      113
【１０４９】
配列名：/tmp/lttCiW30od/feIXLDs4rU：Q8WU77
配列文書：
アラインメント：T59832_P9 x Q8WU77   ..
アラインメントセグメント  1/1：
クオリティ−：2016.00
Escore：0
一致長：203                        全長：203
一致パ−セント類似性：100.00    一致パ−セント同一性：100.00
全パ−セント類似性：100.00      全パ−セント同一性：100.00
ギャップ：  0
アラインメント：
1 MTLSPLLLFLPPLLLLLDVPTAAVQASPLQALDFFGNGPPVNYKTGNLYL 50
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1 MTLSPLLLFLPPLLLLLDVPTAAVQASPLQALDFFGNGPPVNYKTGNLYL 50
.         .         .         .         .
51 RGPLKKSNAPLVNVTLYYEALCGGCRAFLIRELFPTWLLVMEILNVTLVP 100
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
51 RGPLKKSNAPLVNVTLYYEALCGGCRAFLIRELFPTWLLVMEILNVTLVP 100
.         .         .         .         .
101 YGNAQEQNVSGRWEFKCQHGEEECKFNKVEACVLDELDMELAFLTIVCME 150
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
101 YGNAQEQNVSGRWEFKCQHGEEECKFNKVEACVLDELDMELAFLTIVCME 150
.         .         .         .         .
151 EFEDMERSLPLCLQLYAPGLSPDTIMECAMGDRGMQLMHANAQRTDALQP 200
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
151 EFEDMERSLPLCLQLYAPGLSPDTIMECAMGDRGMQLMHANAQRTDALQP 200
201 PHE                                                203
|||
201 PHE                                                203
【１０５０】
配列名：/tmp/sIHTwdduik/ToMKmEJiZc：GILT_HUMAN
配列文書：
アラインメント：T59832_P12 x GILT_HUMAN  ..
アラインメントセグメント  1/1：
クオリティ−：2084.00
Escore：0
一致長：219                          全長：250
一致パ−セント類似性：100.00    一致パ−セント同一性：100.00
全パ−セント類似性：87.60       全パ−セント同一性：87.60
ギャップ：  1
アラインメント：
.         .         .         .         .
1 MTLSPLLLFLPPLLLLLDVPTAAVQASPLQALDFFGNGPPVNYKTGNLYL 50
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
12 MTLSPLLLFLPPLLLLLDVPTAAVQASPLQALDFFGNGPPVNYKTGNLYL 61
.         .         .         .         .
51 RGPLKKSNAPLVNVTLYYEALCGGCRAFLIRELFPTWLLVMEILNVTLVP 100
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
62 RGPLKKSNAPLVNVTLYYEALCGGCRAFLIRELFPTWLLVMEILNVTLVP 111
.         .         .         .         .
101 YGNAQEQNVSGRWEFKCQHGEEECKFNKVE.................... 130
||||||||||||||||||||||||||||||
112 YGNAQEQNVSGRWEFKCQHGEEECKFNKVEACVLDELDMELAFLTIVCME 161
.         .         .         .         .
131 ...........CLQLYAPGLSPDTIMECAMGDRGMQLMHANAQRTDALQP 169
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
162 EFEDMERSLPLCLQLYAPGLSPDTIMECAMGDRGMQLMHANAQRTDALQP 211
.         .         .         .         .
170 PHEYVPWVTVNGKPLEDQTQLLTLVCQLYQGKKPDVCPSSTSSLRSVCFK 219
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
212 PHEYVPWVTVNGKPLEDQTQLLTLVCQLYQGKKPDVCPSSTSSLRSVCFK 261
【１０５１】
配列名：/tmp/sIHTwdduik/ToMKmEJiZc：BAC85622
配列文書：
アラインメント：T59832_P12 x BAC85622  ..
アラインメントセグメント  1/1：
クオリティ−：835.00
Escore：0
一致長：91                            全長：122
一致パ−セント類似性：100.00    一致パ−セント同一性：100.00
全パ−セント類似性：74.59       全パ−セント同一性：74.59
ギャップ：  1
アラインメント：
.         .         .         .         .
91 MEILNVTLVPYGNAQEQNVSGRWEFKCQHGEEECKFNKVE.......... 130
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1 MEILNVTLVPYGNAQEQNVSGRWEFKCQHGEEECKFNKVEACVLDELDME 50
.         .         .         .         .
131 .....................CLQLYAPGLSPDTIMECAMGDRGMQLMHA 159
|||||||||||||||||||||||||||||
51 LAFLTIVCMEEFEDMERSLPLCLQLYAPGLSPDTIMECAMGDRGMQLMHA 100
.         .
160 NAQRTDALQPPHEYVPWVTVNG                             181
||||||||||||||||||||||
101 NAQRTDALQPPHEYVPWVTVNG                             122
【１０５２】
配列名：/tmp/sIHTwdduik/ToMKmEJiZc：Q8WU77
配列文書：
アラインメント：T59832_P12 x Q8WU77  ..
アラインメントセグメント  1/1：
クオリティ−：2084.00
Escore：0
一致長：219                          全長：250
一致パ−セント類似性：100.00    一致パ−セント同一性：100.00
全パ−セント類似性：87.60       全パ−セント同一性：87.60
ギャップ：  1
アラインメント：
.         .         .         .         .
1 MTLSPLLLFLPPLLLLLDVPTAAVQASPLQALDFFGNGPPVNYKTGNLYL 50
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1 MTLSPLLLFLPPLLLLLDVPTAAVQASPLQALDFFGNGPPVNYKTGNLYL 50
.         .         .         .         .
51 RGPLKKSNAPLVNVTLYYEALCGGCRAFLIRELFPTWLLVMEILNVTLVP 100
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
51 RGPLKKSNAPLVNVTLYYEALCGGCRAFLIRELFPTWLLVMEILNVTLVP 100
.         .         .         .         .
101 YGNAQEQNVSGRWEFKCQHGEEECKFNKVE.................... 130
||||||||||||||||||||||||||||||
101 YGNAQEQNVSGRWEFKCQHGEEECKFNKVEACVLDELDMELAFLTIVCME 150
.         .         .         .         .
131 ...........CLQLYAPGLSPDTIMECAMGDRGMQLMHANAQRTDALQP 169
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
151 EFEDMERSLPLCLQLYAPGLSPDTIMECAMGDRGMQLMHANAQRTDALQP 200
.         .         .         .         .
170 PHEYVPWVTVNGKPLEDQTQLLTLVCQLYQGKKPDVCPSSTSSLRSVCFK 219
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
201 PHEYVPWVTVNGKPLEDQTQLLTLVCQLYQGKKPDVCPSSTSSLRSVCFK 250
【１０５３】
配列名：/tmp/LH4xf8J65f/a95JQoTfNB：GILT_HUMAN
配列文書：
アラインメント：T59832_P18 x GILT_HUMAN  ..
アラインメントセグメント  1/1：
クオリティ−：1222.00
Escore：0
一致長：133                            全長：250
一致パ−セント類似性：100.00    一致パ−セント同一性：100.00
全パ−セント類似性：53.20       全パ−セント同一性：53.20
ギャップ：  1
アラインメント：
.         .         .         .         .
1 MTLSPLLLFLPPLLLLLDVPTAAVQASPLQALDFFGNGPPVNYK...... 44
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
12 MTLSPLLLFLPPLLLLLDVPTAAVQASPLQALDFFGNGPPVNYKTGNLYL 61
.         .         .         .         .
44 .................................................. 44
62 RGPLKKSNAPLVNVTLYYEALCGGCRAFLIRELFPTWLLVMEILNVTLVP 111
.         .         .         .         .
44 .................................................. 44
112 YGNAQEQNVSGRWEFKCQHGEEECKFNKVEACVLDELDMELAFLTIVCME 161
.         .         .         .         .
45 ...........CLQLYAPGLSPDTIMECAMGDRGMQLMHANAQRTDALQP 83
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
162 EFEDMERSLPLCLQLYAPGLSPDTIMECAMGDRGMQLMHANAQRTDALQP 211
.         .         .         .         .
84 PHEYVPWVTVNGKPLEDQTQLLTLVCQLYQGKKPDVCPSSTSSLRSVCFK 133
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
212 PHEYVPWVTVNGKPLEDQTQLLTLVCQLYQGKKPDVCPSSTSSLRSVCFK 261
【１０５４】
配列名：/tmp/LH4xf8J65f/a95JQoTfNB：Q8WU77
配列文書：
アラインメント：T59832_P18 x Q8WU77  ..
アラインメントセグメント  1/1：
クオリティ−：1222.00
Escore：0
一致長：133                                  全長：250
一致パ−セント類似性：100.00    一致パ−セント同一性：100.00
全パ−セント類似性：53.20       全パ−セント同一性：53.20
ギャップ：  1
アラインメント：
.         .         .         .         .
1 MTLSPLLLFLPPLLLLLDVPTAAVQASPLQALDFFGNGPPVNYK...... 44
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1 MTLSPLLLFLPPLLLLLDVPTAAVQASPLQALDFFGNGPPVNYKTGNLYL 50
.         .         .         .         .
44 .................................................. 44
51 RGPLKKSNAPLVNVTLYYEALCGGCRAFLIRELFPTWLLVMEILNVTLVP 100
.         .         .         .         .
44 .................................................. 44
101 YGNAQEQNVSGRWEFKCQHGEEECKFNKVEACVLDELDMELAFLTIVCME 150
.         .         .         .         .
45 ...........CLQLYAPGLSPDTIMECAMGDRGMQLMHANAQRTDALQP 83
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
151 EFEDMERSLPLCLQLYAPGLSPDTIMECAMGDRGMQLMHANAQRTDALQP 200
.         .         .         .         .
84 PHEYVPWVTVNGKPLEDQTQLLTLVCQLYQGKKPDVCPSSTSSLRSVCFK 133
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
201 PHEYVPWVTVNGKPLEDQTQLLTLVCQLYQGKKPDVCPSSTSSLRSVCFK 250
【１０５５】
配列名：/tmp/LH4xf8J65f/a95JQoTfNB：Q8NE14
配列文書：
アラインメント：T59832_P18 x Q8NE14  ..
アラインメントセグメント  1/1：
クオリティ−：1222.00
Escore：0
一致長：133                          全長：250
一致パ−セント類似性：100.00    一致パ−セント同一性：100.00
全パ−セント類似性：53.20       全パ−セント同一性：53.20
ギャップ：  1
アラインメント：
1 MTLSPLLLFLPPLLLLLDVPTAAVQASPLQALDFFGNGPPVNYK...... 44
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1 MTLSPLLLFLPPLLLLLDVPTAAVQASPLQALDFFGNGPPVNYKTGNLYL 50
.         .         .         .         .
44 .................................................. 44
51 RGPLKKSNAPLVNVTLYYEALCGGCQAFLIRELFPTWLLVMEILNVTLVP 100
.         .         .         .         .
44 .................................................. 44
101 YGNAQEQNVSGRWEFKCQHGEEECKFNKVEACVLDELDMELAFLTIVCME 150
.         .         .         .         .
45 ...........CLQLYAPGLSPDTIMECAMGDRGMQLMHANAQRTDALQP 83
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
151 EFEDMERSLPLCLQLYAPGLSPDTIMECAMGDRGMQLMHANAQRTDALQP 200
.         .         .         .         .
84 PHEYVPWVTVNGKPLEDQTQLLTLVCQLYQGKKPDVCPSSTSSLRSVCFK 133
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
201 PHEYVPWVTVNGKPLEDQTQLLTLVCQLYQGKKPDVCPSSTSSLRSVCFK 250
【１０５６】
正常および癌乳房組織での、配列名T59832junc6−25−26に描かれたアンプリコンによって検出できる、ガンマ−インタ−フェロン誘導リソゾ−ムチオ−ル還元酵素（GILT)T59832転写物の発現
junc6−25−26、T59832junc6−25−26アンプリコンならびにT59832junc6−25−26FおよびT59832junc6−25−26Rプライマ−によって、または従って検出可能なガンマ−インタ−フェロン誘導リソゾ−ムチオ−ル還元酵素（GILT)転写物の発現を、リアルタイムPCRを用いて測定した。平行して四種類のハウスキ−ピング遺伝子−PBGD（GenBankアクセッション番号BC019323；アンプリコン−PBGDアンプリコン）、HPRT1（GenBankアクセッション番号NM_000194；アンプリコン−HPRT1アンプリコン）、SDHA（GenBankアクセッション番号NM_004168；アンプリコン−SDHAアンプリコン）、G6PD（GenBankアクセッション番号NM_000402；G6PDアンプリコン）の発現も同様に測定した。各RTサンプルに関しては、上記アンプリコンの発現を、前記ハウスキ−ピング遺伝子の相乗平均量で正規化した。次に各RTサンプルの正規化量を正常検死体（PM）サンプル（サンプル番号56〜60、63〜67、上表1「試験パネルの組織サンプル」）の中央値で除し、正常PMサンプル中央値に対する各サンプルのアップレギュレ−ションの倍率を得た。
【１０５７】
図18は、正常サンプルに比べた、癌乳房サンプルでの上記ガンマ−インタ−フェロン誘導リソゾ−ムチオ−ル還元酵素（GILT）転写物の過剰発現を示すヒストグラムである。
【１０５８】
図18から明らかなように、上記アンプリコンによって検出できるガンマ−インタ−フェロン誘導リソゾ−ムチオ−ル還元酵素（GILT)転写物の癌での発現は、いくつかのサンプルにおいて、非癌性サンプル（サンプル番号56〜60、63〜67、上表1「試験パネルの組織サンプル」）に比べて有意に高かった。特に28の腺癌サンプルのうち3つに少なくとも7倍の過剰発現が見出された。
【１０５９】
プライマ−ペア−もまた、本発明に選択的、且つ好んで包含される；例えば、上記実験では、次のプライマ−ペア−が好適プライマ−ペア−の非限定的な例示に限る形で用いられている：T59832junc6−25−26Fフォワ−ドプライマ−；およびT59832junc6−25−26Rリバ−スプライマ−。
【１０６０】
本発明はまた、好適プライマ−を使用して得たアンプリコンも好選して包含する。例えば、上記実験については、次のアンプリコンが、好適アンプリコンの非限定的な例示に限定する形で得られている：T59832junc6−25−26。
フォワ−ドプライマ−T59832junc6−25−26F（配列番号：852）：CCACCAGTTAACTACAAGTGCCTG
バ−スプライマ−T59832junc6−25−26Rリ（配列番号：853）：GCGTGCATGAGCTGCATG
アンプリコンT59832junc6−25−26（配列番号：854）：CCACCAGTTAACTACAAGTGCCTGCAGCTCTACGCCCCAGGGCTGTCGCCAGACACTATCATGGAGTGTGCAATGGGGGACCGCGGCATGCAGCTCATGCACGC
【１０６１】
クラスタHUMGRP5Eの説明
クラスタHUMGRP5Eは、それぞれ表1および2にその名称を示し、配列自体は本明細書の最後に示した、関心の対象となる2つの転写物および5個のセグメントを特徴とする。選択されたタンパク質変異体を表3に示す。
【１０６２】
2007520217.tif 000240
【１０６３】
2007520217.tif 000241
【１０６４】
2007520217.tif 000242
【１０６５】
これら配列は既知タンパク質であるガストリン放出ペプチド前駆体（SwissProtアクセッション識別子GRP_HUMAN：同義語のGRP；GRP−10としても知られる）、配列番号：155であり、ここでは既知タンパク質と呼ぶ。
【１０６６】
ガストリン放出ペプチドは次の機能を有することが知られているか、または信じられている：ガストリン放出およびその他の胃腸管ホルモンの促進。タンパク質、ガストリン放出ペプチド前駆体の配列は、本明細書の最後に「ガストリン放出ペプチド前駆体アミノ酸配列」として示されている。この配列について知られている多形を表4に示す。
【１０６７】
2007520217.tif 000243
【１０６８】
タンパク質ガストリン放出ペプチドの局在は、分泌型と考えられている。
【１０６９】
既知タンパク質は次の適用および／または潜在的な治療的利用法も有している：II型糖尿病。既知タンパク質は、例えば抗体もしくは小分子の標的として、および／または直接の治療薬として、ヒトにおいて、臨床／治療的利用について研究が行われている；これら研究に関係する、入手可能な情報は次の通りである。既知タンパク質の潜在的に、薬学または治療に関係する活性は次の通りである：ボンベシンアンタゴニスト；インスリノトロピンアゴニスト。このクラスタを代表するタンパク質には、治療的な役割が予想されている。このタンパク質またはその一部分が潜在的な治療適用：食欲抑制剤／肥満治療薬；放出ホルモン；抗癌剤；呼吸；糖尿病治療薬に用いられているか、または用いることができるという情報が薬物デ−タベ−スまたは公開デ−タベ−ス（例えば本明細書中、上記の）にあることから、このクラスタにはこの分野が割り当てられている。
【１０７０】
既知タンパク質には次のGO注釈付けが適用される。以下の注釈付けが見出されている；シグナル伝達；神経ペプチドシグナル伝達、これらは生物学的プロセスに関係する注釈であり；増殖因子、これは分子機能に関係する注釈付けであり；そして分泌、これらは細胞成分に関係する注釈付けである。
【１０７１】
GO割り当ては、<http://www/expasy.ch/sprot/>から利用可能な一または複数のSwissProt/TremB1タンパク質情報ベ−ス、または<http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/LocusLink/>から利用できるLocuslinkからの情報に基づいている。
【１０７２】
上記のように、クラスタHUMGRP5Eは、上表1に掲載した2つの転写物を特徴とする。これら転写物は、タンパク質のガストリン放出ペプチド前駆体の変異体であるタンパク質をコ−ドする。次に本発明の各変異体タンパク質について説明する。
【１０７３】
本発明の変異体タンパク質HUMGRP5E_P4は、本明細書最後に示すアミノ酸配列を有する；それは転写物HUMGRP5E_T4にコ−ドされている。本明細書最後に、既知タンパク質（ガストリン放出ペプチド前駆体）に対するアラインメントを示す。これまでに公開された一または複数のタンパク質配列に対する一または複数のアラインメントを、本明細書の最後に示す。以下、本発明の変異体タンパク質と、このようなアラインメントを取ったタンパク質との関係について簡単に説明する：
【１０７４】
HUMGRP5E_P4とGRP_HUMANの比較報告：
1. HUMGRP5E_P4をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドは、GRP_HUMANのアミノ酸1〜127に相当し、またHUMGRP5E_P4のアミノ酸1〜127にも相当するMRGSELPLVLLALVLCLAPRGRAVPLPAGGGTVLTKMYPRGNHWAVGHLMGKKSTGESSSVSERGSLKQQLREYIRWEEAARNLLGLIEAKENRNHQPPQPKALGNQQPSWDSEDSSNFKDVGSKGKに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびGRP_HUMANのアミノ酸135〜148に相当し、またHUMGRP5E_P4のアミノ酸128〜141にも相当するGSQREGRNPQLNQQに少なくとも90%相同である第二アミノ酸配列を含み、このとき前記第一および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている。
【１０７５】
2.HUMGRP5E_P4の縁部をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドは、長さ「n」を有し、このときnは少なくとも約10アミノ酸長、要する場合は少なくとも約20アミノ酸長、好ましくは少なくとも約30アミノ酸長、より好ましくは少なくとも約40アミノ酸長、そして最も好ましくは少なくとも約50アミノ酸長であり、少なくとも二つのアミノ酸がKGを含むポリペプチドを含み、以下の構造を有する：アミノ酸番号127−xから127のいずれかより開始し：アミノ酸番号128+((n−2)−x)のいずれかで終止する配列であって、このときxは0〜n−2の範囲である。
【１０７６】
変異体タンパク質の局在は、SignalPおよびその他専用プログラムでの分析を含む、複数の異なるソフトウエア−プログラムおよび分析からの結果に従って決定した。変異体タンパク質は、細胞に関して、次のように局在すると考えられる：分泌。タンパク質の局在は、両方のシグナルペプチド予測プログラムが、このタンパク質がシグナルペプチドを有すると予測したこと、および膜貫通領域推測プログラムが、このタンパク質は膜貫通領域を有していると予測しなかったことから、分泌型であると信じられている。
【１０７７】
変異体タンパク質HUMGRP5E_P4はまた、表5に掲載する、以下の非サイレントSNP（単一ヌクレオチド多形）を有する（それらのアミノ酸配列上の位置に従って示され、次に変更アミノ酸が記載されている；最後の縦列はSNPが判明しているか否かを示している；変異体タンパク質HUMGRP5E_P4配列内の既知SNPの存在は、本発明のこの変異体タンパク質について導出された配列の裏付けとなる）。
【１０７８】
2007520217.tif 000244
【１０７９】
変異体タンパク質HUMGRP5E_P4は、次の転写物にコ−ドされている：HUMGRP5E_T4、この転写物の配列は本明細書の最後に示してある。転写物HUMGRP5E_T4のコ−ディング部分は、太字で表している：このコ−ディング部分は、位置622から始まり、位置1044に終止する。転写物はまた、表6に掲載されている次のSNPも有している（それらのヌクレオチド配列上の位置に従って示され、次に変更核酸が記載されている；最後の縦列はSNPが判明しているか否かを示している；変異体タンパク質HUMGRP5E_P4配列中での既知SNPの存在は、本発明のこの変異体タンパク質について導出された配列の裏付けとなる）。
【１０８０】
2007520217.tif 000245
【１０８１】
本発明の変異体タンパク質HUMGRP5E_P5は、本明細書の最後に示すアミノ酸配列を有する；それは転写物HUMGRP5E_T5にコ−ドされている。既知タンパク質（ガストリン放出ペプチド前駆体）とのアラインメントを本明細書の最後に示す。これまでに公開されている一または複数のタンパク質配列との一または複数のアラインメントを本明細書の最後に示す。以下、このようなアラインメントを取ったタンパク質と、本発明の変異体タンパク質の関係を簡単に説明する：
【１０８２】
HUMGRP5E_P5とGRP_HUMANの比較報告：
1. HUMGRP5E_P5をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドは、GRP_HUMANのアミノ酸1〜127に相当し、またHUMGRP5E_P5のアミノ酸1〜127にも相当するMRGSELPLVLLALVLCLAPRGRAVPLPAGGGTVLTKMYPRGNHWAVGHLMGKKSTGESSSVSERGSLKQQLREYIRWEEAARNLLGLIEAKENRNHQPPQPKALGNQQPSWDSEDSSNFKDVGSKGKに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびHUMGRP5E_P5のアミノ酸128〜142に相当する配列DSLLQVLNVKEGTPSを含むポリペプチドに少なくとも70%、要する場合は少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列を含み、このとき前記第一および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている。
【１０８３】
2. HUMGRP5E_P5の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドは、HUMGRP5E_P5内の配列DSLLQVLNVKEGTPSに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む。
【１０８４】
変異体タンパク質の局在は、SignalPおよびその他専用プログラムでの分析を含む、複数の異なるソフトウエア−プログラムおよび分析からの結果に従って決定した。変異体タンパク質は、細胞に関して、次のように局在すると考えられる：分泌。タンパク質の局在は、両方のシグナルペプチド予測プログラムが、このタンパク質がシグナルペプチドを有すると予測したこと、および膜貫通領域推測プログラムが、このタンパク質は膜貫通領域を有していると予測しなかったことから、分泌型であると信じられている。
【１０８５】
変異体タンパク質HUMGRP5E_P5はまた、表7に掲載する、以下の非サイレントSNP（単一ヌクレオチド多形）を有する（それらのアミノ酸配列上の位置に従って示され、次に変更アミノ酸が記載されている；最後の縦列はSNPが判明しているか否かを示している；変異体タンパク質HUMGRP5E_P5配列内の既知SNPの存在は、本発明のこの変異体タンパク質について導出された配列の裏付けとなる）。
【１０８６】
2007520217.tif 000246
【１０８７】
変異体タンパク質HUMGRP5E_P5は、次の転写物にコ−ドされている：HUMGRP5E_T5、この転写物の配列は本明細書の最後に示してある。転写物HUMGRP5E_T5のコ−ディング部分は、太字で表している：このコ−ディング部分は、位置622から始まり、位置1047に終止する。転写物はまた、表8に掲載されている次のSNPも有している（それらのヌクレオチド配列上の位置に従って示され、次に変更核酸が記載されている；最後の縦列はSNPが判明しているか否かを示している；変異体タンパク質HUMGRP5E_P5配列中での既知SNPの存在は、本発明のこの変異体タンパク質について導出された配列の裏付けとなる）。
【１０８８】
2007520217.tif 000247
【１０８９】
上記のように、クラスタHUMGRP5Eは、上表2に掲載した5つのセグメントを特徴とする。これらセグメントは、それらが特に関心の対象であることから、ここに別に記載されている核酸配列の一部である。次に、本発明の各セグメントについて説明する。
【１０９０】
本発明のセグメントクラスタHUMGRP5E_node_0は21個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は、前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：HUMGRP5E_T4およびHUMGRP5E_T5。下表9に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１０９１】
2007520217.tif 000248
【１０９２】
本発明のセグメントクラスタHUMGRP5E_node_2は27個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は、前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：HUMGRP5E_T4およびHUMGRP5E_T5。下表10に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１０９３】
2007520217.tif 000249
【１０９４】
本発明のセグメントクラスタHUMGRP5E_node_8は26個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は、前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：HUMGRP5E_T4およびHUMGRP5E_T5。下表11に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１０９５】
2007520217.tif 000250
【１０９６】
本発明の選択的態様によれば、上記クラスタに関係する短いセグメントも提供される。これらセグメントは、長さが約120bpまでであることから分けて説明する。
【１０９７】
本発明のセグメントクラスタHUMGRP5E_node_3は次の転写物に見出すことができる：HUMGRP5E_T4およびHUMGRP5E_T5。下表12に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１０９８】
2007520217.tif 000251
【１０９９】
本発明のセグメントクラスタHUMGRP5E_node_7は次の転写物に見出すことができる： HUMGRP5E_T5。下表13に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１１００】
2007520217.tif 000252
【１１０１】
既知タンパク質との変異体タンパク質のアラインメント：
配列名：/tmp/412zs2mwyT/B0wjOUAXOd：GRP_HUMAN
配列文書：
アラインメント：HUMGRP5E_P4 x GRP_HUMAN  ..
アラインメントセグメント  1/1：
クオリティ−：1291.00
Escore：0
一致長：141                                全長：148
一致パ−セント類似性：100.00    一致パ−セント同一性：100.00
全パ−セント類似性：95.27       全パ−セント同一性：55.27
ギャップ：  1
アラインメント：
.         .         .         .         .
1 MRGSELPLVLLALVLCLAPRGRAVPLPAGGGTVLTKMYPRGNHWAVGHLM 50
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1 MRGSELPLVLLALVLCLAPRGRAVPLPAGGGTVLTKMYPRGNHWAVGHLM 50
.         .         .         .         .
51 GKKSTGESSSVSERGSLKQQLREYIRWEEAARNLLGLIEAKENRNHQPPQ 100
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
51 GKKSTGESSSVSERGSLKQQLREYIRWEEAARNLLGLIEAKENRNHQPPQ 100
.         .         .         .
101 PKALGNQQPSWDSEDSSNFKDVGSKGK.......GSQREGRNPQLNQQ   141
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101 PKALGNQQPSWDSEDSSNFKDVGSKGKVGRLSAPGSQREGRNPQLNQQ   148
【１１０２】
配列名：/tmp/1me9ldnvfv/KbP5io8PtU：GRP_HUMAN
配列文書：
アラインメント：HUMGRP5E_P5 x GRP_HUMAN  ..
アラインメントセグメント  1/1：
クオリティ−：1248.00
Escore：0
一致長：127                              全長：127
一致パ−セント類似性：100.00    一致パ−セント同一性：100.00
全パ−セント類似性：100.00      全パ−セント同一性：100.00
ギャップ：  0
アラインメント：
.         .         .         .         .
1 MRGSELPLVLLALVLCLAPRGRAVPLPAGGGTVLTKMYPRGNHWAVGHLM 50
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1 MRGSELPLVLLALVLCLAPRGRAVPLPAGGGTVLTKMYPRGNHWAVGHLM 50
.         .         .         .         .
51 GKKSTGESSSVSERGSLKQQLREYIRWEEAARNLLGLIEAKENRNHQPPQ 100
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51 GKKSTGESSSVSERGSLKQQLREYIRWEEAARNLLGLIEAKENRNHQPPQ 100
.         .
101 PKALGNQQPSWDSEDSSNFKDVGSKGK                        127
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101 PKALGNQQPSWDSEDSSNFKDVGSKGK                        127
【１１０３】
正常および癌乳房組織での、配列名HUMGRP5Ejunc3−7に描かれたアンプリコンによって検出できる、GRP_HUMA−ガストリン放出ペプチド(HUMGRP5E)転写物の発現
junc3−7、HUMGRP5Ejunc3−27アンプリコンならびにHUMGRP5Ejunc3−7FおよびHUMGRP5Ejunc3−7Rプライマ−によって、または従って検出可能なGRP_HUMAN−ガストリン放出ペプチド転写物の発現を、リアルタイムPCRを用いて測定した。平行して四種類のハウスキ−ピング遺伝子−PBGD（GenBankアクセッション番号BC019323；アンプリコン−PBGDアンプリコン）、HPRT1（GenBankアクセッション番号NM_000194；アンプリコン−HPRT1アンプリコン）、およびSDHA（GenBankアクセッション番号NM_004168；アンプリコン−SDHAアンプリコン）、G6PD（GenBankアクセッション番号NM_000402；G6PDアンプリコン）の発現も同様に測定した。各RTサンプルに関しては、上記アンプリコンの発現を、前記ハウスキ−ピング遺伝子の相乗平均量で正規化した。次に各RTサンプルの正規化量を正常検死体（PM）サンプル（サンプル番号56〜60、63〜67、上表1「試験パネルの組織サンプル」）の中央値で除し、正常PMサンプル中央値に対する各サンプルのアップレギュレ−ションの倍率を得た。
【１１０４】
図19は、正常サンプルに比べた、癌乳房サンプルでの上記GRP_HUMAN−ガストリン放出ペプチド転写物の過剰発現を示すヒストグラムである。値は二重実験の平均値である。誤差バ−は、得られた最小値と最大値を示す。
【１１０５】
図19から明らかなように、上記アンプリコンによって検出できるGRP_HUMAN−ガストリン放出ペプチド転写物の発現は、非癌性サンプル（サンプル番号56〜60、63〜67、上表1「試験パネルの組織サンプル」）で有意に高かった。特に28の腺癌サンプルのうち12について、少なくとも5倍の過剰発現が見出された。
【１１０６】
以下記載のように、統計分析を行い、これらの結果の有意性を検証した。
【１１０７】
上記アンプリコンによって検出できるGRP_HUMAN−ガストリン放出ペプチド転写物の、乳癌サンプルと正常組織サンプルでの発現レベル差についてのP値は、T検定によって7.22E−04と決定された。
【１１０８】
5倍の過剰発現の閾値は、フィシャ−の直接検定で調べたところ、癌と正常サンプルとを1.12E−02のP値で区別することが見出された。
【１１０９】
プライマ−ペア−もまた、本発明に選択的、且つ好んで包含される；例えば、上記実験では、次のプライマ−ペア−が好適プライマ−ペア−の非限定的な例示に限る形で用いられている：HUMGRP5Ejunc3−7Fフォワ−ドプライマ−；およびHUMGRP5Ejunc3Rリバ−スプライマ−。
【１１１０】
本発明はまた、好適プライマ−を使用して得たアンプリコンも好選して包含する。例えば、上記実験については、次のアンプリコンが、好適アンプリコンの非限定的な例示に限定する形で得られている：
HUMGRP5Ejunc3−7. 
HUMGRP5Ejunc3−7F (配列番号：855)
ACCAGCCACCTCAACCCA
HUMGRP5Ejunc3−7R (配列番号：856)
CTGGAGCAGAGAGTCTTTGCCT
HUMGRP5Ejunc3−7 (配列番号：857)
ACCAGCCACCTCAACCCAAGGCCCTGGGCAATCAGCAGCCTTCGTGGGATTCAGAGGATAGCAGCAACTTCAAAGATGTAGGTTCAAAAGGCAAAGACTCTCTGCTCCAG
【１１１１】
各種正常組織での、配列名HUMGRP5Ejunc3−7に描かれたアンプリコンによって検出できるGRP_HUMAN−ガストリン放出ペプチド(HUMGRP5E)の発現
HUMGRP5Ejunc3−7アンプリコンならびにHUMGRP5Ejunc3−7FおよびHUMGRP5Ejunc3−7Rプライマ−によって、または従って検出できるGRP_HUMAN−ガストリン放出ペプチド転写物の発現を、リアルタイムPCRを用いて測定した。平行して四種類のハウスキ−ピング遺伝子−RPL19（GenBankアクセッション番号NM_000981；RPL19アンプリコン）、TATAボックス（GenBankアクセッション番号NM_003194；TATAアンプリコン）、UBC（GenBankアクセッション番号BC000449；アンプリコン−ユビキチンアンプリコン）およびSDHA（GenBankアクセッション番号NM_004168；アンプリコン−SDHAアンプリコン）も同様に測定した。各RTサンプルについて、上記アンプリコンの発現をハウスキ−ピング遺伝子量の相乗平均に対して正規化した。次に正規化した各RTサンプルの値を乳房サンプル（上表2「正常パネルの組織サンプル」のサンプル番号33〜35）中央値で除し、乳房サンプルの中央値に対する各サンプルの相対発現値を得た。プライマ−およびアンプリコンは上記の通りである。
【１１１２】
結果を図20に示すが、各種正常組織での、配列名HUMGRP5Ejunc3−7に描かれているアンプリコンによって検出可能なGRP_HUMAN−ガストリン放出ペプチド転写物の発現が証明されている。
【１１１３】
クラスタAA155578の説明
クラスタAA155578は、それぞれの名称を表1および2に示し、また配列そのものは本明細書の最後に示している、関心対象の4つの転写物および15のセグメントを特徴とする。選択したタンパク質変異体を表3に示す。
【１１１４】
2007520217.tif 000253
【１１１５】
2007520217.tif 000254
【１１１６】
2007520217.tif 000255
【１１１７】
これらの配列は、既知のタンパク質であるカリクレイン10前駆体（SwissProtアクセッション識別子KLKA_HUMAN；同義語のEC 3.4.21.−；セリンプロテア−ゼ様プロテア−ゼ1；正常上皮細胞特異的1としても知られる）、配列番号：177の変異体であり、ここでは既知タンパク質を呼ぶ。
【１１１８】
タンパク質、カリクレイン10前駆体は、次の機能を有することが知られてるか、または有すると考えられている：乳癌および前立腺癌でのNES1に対し腫瘍抑制因子の役割を持つ。タンパク質、カリクレイン10前駆体の配列は、本明細書の最後に「カリクレイン10前駆体アミノ酸配列」として示してある。この配列について知られている多形を表4に示す。
【１１１９】
2007520217.tif 000256
【１１２０】
タンパク質、カリクレイン10前駆体の局在は、分泌型と考えられている（推定）。
【１１２１】
既知タンパク質には次のGO注釈付けが用いられている。以下の注釈付けが見出されている；タンパク質分解およびペプチド分解、これらは生物学的プロセスに関係する注釈である；キモトリプシン；トリプシン、セリン型ペプチダ−ゼ；ヒドラ−ゼ、これらは分子機能に関係する注釈付けである；そして細胞外、これらは細胞成分に関係する注釈付けである。
【１１２２】
GO割り当ては、<http://www/expasy.ch/sprot/>から利用可能な一または複数のSwissProt/TremB1タンパク質情報ベ−ス、または<http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/LocusLink/>から利用できるLocuslinkからの情報に基づいている。
【１１２３】
クラスタAA155578は、癌におけるこのクラスタの転写物の過剰発現による診断マ−カ−として用いることができる。このような転写物の正常組織での発現も、先述の方法によって得られる。表右側縦列の項「数」および図21のy軸の数は、「百万分の一」の形で表した各分類のESTの重み付け発現を表す（百万分の一で表した、その分類の全ESTの発現に対する特定クラスタのEST発現の比）。
【１１２４】
全体として、図21のヒストグラムおよび表5で示すような、次の結果が得られた。このクラスタは次の病的状態で過剰発現している（少なくとも最低レベルで）：上皮性悪性腫瘍、各種組織由来の混合型悪性腫瘍、および膵臓癌。
【１１２５】
2007520217.tif 000257
【１１２６】
2007520217.tif 000258
【１１２７】
上記のように、クラスタAA155578は、上表5に掲載した4つの転写物を特徴とする。これら転写物は、タンパク質のカリクレイン10前駆体の変異体であるタンパク質をコ−ドしている。次に、本発明の各変異体タンパク質について説明する。
【１１２８】
本発明の変異体タンパク質AA155578_PEA_1_P4は、本明細書の最後に示したアミノ酸配列を有する；それは転写物AA155578_PEA_1_T10にコ−ドされている。既知タンパク質（カリクレイン10前駆体）とのアラインメントを本明細書の最後に示す。一もしくは複数の、これまでに公表されているタンパク質配列との、一もしくは複数のアラインメントを本明細書の最後に示す。本発明の変異体タンパク質と、そのようなアラインメントを持つ各タンパク質との関係を以下簡単に説明する：
【１１２９】
AA155578_PEA_1_P4とKLKA_HUMANとの比較報告：
1. AA155578_PEA_1_P4をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドは、KLKA_HUMANのアミノ酸1〜146に相当し、またAA155578_PEA_1_P4のアミノ酸1〜146にも相当するMRAPHLHLSAASGARALAKLLPLLMAQLWAAEAALLPQNDTRLDPEAYGAPCARGSQPWQVSLFNGLSFHCAGVLVDQSWVLTAAHCGNKPLWARVGDDHLLLLQGEQLRRTTRSVVHPKYHQGSGPILPRRTDEHDLMLLKLARPに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびKIKA_HUMANのアミノ酸184〜276に相当し、またAA155578_PEA_1_P4のアミノ酸147〜239にも相当する配列YNKGLTCSSITILSPKECEVFYPGVVTNNMICAGLDRGQDPCQSDSGGPLVCDETLQGILSWGVYPCGSAQHPAVYTQICKYMSWINKVIRSNに少なくとも90%相同である第二アミノ酸配列を含み、このとき前記第一および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている。
【１１３０】
2. AA155578_PEA_1_P4の縁部をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドは、長さ「n」を有し、このときnは少なくとも約10アミノ酸長、要する場合は少なくとも約20アミノ酸長、好ましくは少なくとも約30アミノ酸長、より好ましくは少なくとも約40アミノ酸長、そして最も好ましくは少なくとも約50アミノ酸長であり、少なくとも二つのアミノ酸がPYを含むポリペプチドを含み、以下の構造を有する：アミノ酸番号146−xから146のいずれかより開始し：アミノ酸番号147+((n−2)−x)のいずれかで終止する配列であって、このときxは0〜n−2の範囲である。
【１１３１】
変異体タンパク質の局在は、SignalPおよびその他専用プログラムでの分析を含む、複数の異なるソフトウエア−プログラムおよび分析からの結果に従って決定した。変異体タンパク質は、細胞に関して、次のように局在すると考えられる：分泌。タンパク質の局在は、両方のシグナルペプチド予測プログラムが、このタンパク質がシグナルペプチドを有すると予測したこと、および膜貫通領域推測プログラムが、このタンパク質は膜貫通領域を有していると予測しなかったことから、分泌型であると信じられている。
【１１３２】
変異体タンパク質AA155578_PEA_1_P4はまた、表7に掲載する、以下の非サイレントSNP（単一ヌクレオチド多形）を有する（それらのアミノ酸配列上の位置に従って示され、次に変更アミノ酸が記載されている；最後の縦列はSNPが判明しているか否かを示している；変異体タンパク質AA155578_PEA_1_P4配列内の既知SNPの存在は、本発明のこの変異体タンパク質について導出された配列の裏付けとなる）。
【１１３３】
2007520217.tif 000259
【１１３４】
変異体タンパク質AA155578_PEA_1_P4は、次の転写物にコ−ドされている：AA155578＿PEA_1_T10、この転写物の配列は本明細書の最後に示してある。転写物AA155578＿PEA_1_T10のコ−ディング部分は、太字で表している：このコ−ディング部分は、位置148から始まり、位置864に終止する。転写物はまた、表8に掲載されている次のSNPも有している（それらのヌクレオチド配列上の位置に従って示され、次に変更核酸が記載されている；最後の縦列はSNPが判明しているか否かを示している；変異体タンパク質AA155578_PEA_1_P4配列中での既知SNPの存在は、本発明のこの変異体タンパク質について導出された配列の裏付けとなる）。
【１１３５】
2007520217.tif 000260
2007520217.tif 000261
【１１３６】
本発明の変異体タンパク質AA155578_PEA_1_P6は、本明細書の最後に示したアミノ酸配列を有する；それは転写物AA155578_PEA_1_T12にコ−ドされている。既知タンパク質（カリクレイン10前駆体）とのアラインメントを本明細書の最後に示す。一もしくは複数の、これまでに公表されているタンパク質配列との、一もしくは複数のアラインメントを本明細書の最後に示す。本発明の変異体タンパク質と、そのようなアラインメントを持つ各タンパク質との関係を以下簡単に説明する：
【１１３７】
AA155578_PEA_1_P6とKLKA_HUMANとの比較報告：
1. AA155578_PEA_1_P6をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドは、KLKA_HUMANのアミノ酸1〜29に相当し、またAA155578_PEA_1_P6のアミノ酸1〜29にも相当するMRAPHLHLSAASGARALAKLLPLLMAQLWに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびKLKA_HUMANのアミノ酸182〜276に相当し、またAA155578_PEA_1_P6のアミノ酸30〜124にも相当するVKYNKGLTCSSITILSPKECEVFYPGVVTNNMICAGLDRGQDPCQSDSGGPLVCDETLQGILSWGVYPCGSAQHPAVYTQICKYMSWINKVIRSNに少なくとも90%相同である第二アミノ酸配列を含み、このとき前記第一および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている。
【１１３８】
AA155578_PEA_1_P6の縁部をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドは、長さ「n」を有し、このときnは少なくとも約10アミノ酸長、要する場合は少なくとも約20アミノ酸長、好ましくは少なくとも約30アミノ酸長、より好ましくは少なくとも約40アミノ酸長、そして最も好ましくは少なくとも約50アミノ酸長であり、少なくとも二つのアミノ酸がWVを含むポリペプチドを含み、以下の構造を有する：アミノ酸番号29−xから29のいずれかより開始し：アミノ酸番号30+((n−2)−x)のいずれかで終止する配列であって、このときxは0〜n−2の範囲である。
【１１３９】
変異体タンパク質の局在は、SignalPおよびその他専用プログラムでの分析を含む、複数の異なるソフトウエア−プログラムおよび分析からの結果に従って決定した。変異体タンパク質は、細胞に関して、次のように局在すると考えられる：分泌。タンパク質の局在は、両方のシグナルペプチド予測プログラムが、このタンパク質がシグナルペプチドを有すると予測したこと、および膜貫通領域推測プログラムが、このタンパク質は膜貫通領域を有していると予測しなかったことから、分泌型であると信じられている。
【１１４０】
変異体タンパク質AA155578_PEA_1_P6はまた、表9に掲載する、以下の非サイレントSNP（単一ヌクレオチド多形）を有する（それらのアミノ酸配列上の位置に従って示され、次に変更アミノ酸が記載されている；最後の縦列はSNPが判明しているか否かを示している；変異体タンパク質AA155578_PEA_1_P6配列内の既知SNPの存在は、本発明のこの変異体タンパク質について導出された配列の裏付けとなる）。
【１１４１】
2007520217.tif 000262
【１１４２】
変異体タンパク質AA155578_PEA_1_P6は、次の転写物にコ−ドされている：AA155578＿PEA_1_T12、この転写物の配列は本明細書の最後に示してある。転写物AA155578＿PEA_1_T12のコ−ディング部分は、太字で表している：このコ−ディング部分は、位置148から始まり、位置519に終止する。転写物はまた、表10に掲載されている次のSNPも有している（それらのヌクレオチド配列上の位置に従って示され、次に変更核酸が記載されている；最後の縦列はSNPが判明しているか否かを示している；変異体タンパク質AA155578_PEA_1_P6配列中での既知SNPの存在は、本発明のこの変異体タンパク質について導出された配列の裏付けとなる）。
【１１４３】
2007520217.tif 000263
【１１４４】
本発明の変異体タンパク質AA155578_PEA_1_P8は、本明細書の最後に示したアミノ酸配列を有する；それは転写物AA155578_PEA_1_T8にコ−ドされている。既知タンパク質（カリクレイン10前駆体）とのアラインメントを本明細書の最後に示す。一もしくは複数の、これまでに公表されているタンパク質配列との、一もしくは複数のアラインメントを本明細書の最後に示す。本発明の変異体タンパク質と、そのようなアラインメントを持つ各タンパク質との関係を以下簡単に説明する：
【１１４５】
AA155578_PEA_1_P8とKLKA_HUMANとの比較報告：
1. AA155578_PEA_1_P8をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドは、KIKA_HUMANのアミノ酸1〜29に相当し、またAA155578_PEA_1_P8のアミノ酸1〜29にも相当するMRAPHLHLSAASGARALAKLLPLLMAQLWに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびAA155578_PEA_1_P8のアミノ酸30〜35に相当する配列GHCGLEを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合は少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列を含み、このとき前記第一および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている。
【１１４６】
2. AA155578_PEA_1_P8の尾部をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドは、AA155578_PEA_1_P8内の配列GHCGLEに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む。
【１１４７】
変異体タンパク質の局在は、SignalPおよびその他専用プログラムでの分析を含む、複数の異なるソフトウエア−プログラムおよび分析からの結果に従って決定した。変異体タンパク質は、細胞に関して、次のように局在すると考えられる：分泌。タンパク質の局在は、両方のシグナルペプチド予測プログラムが、このタンパク質がシグナルペプチドを有すると予測したこと、および膜貫通領域推測プログラムが、このタンパク質は膜貫通領域を有していると予測しなかったことから、分泌型であると信じられている。
【１１４８】
変異体タンパク質AA155578_PEA_1_P8はまた、表11に掲載する、以下の非サイレントSNP（単一ヌクレオチド多形）を有する（それらのアミノ酸配列上の位置に従って示され、次に変更アミノ酸が記載されている；最後の縦列はSNPが判明しているか否かを示している；変異体タンパク質AA155578_PEA_1_P8配列内の既知SNPの存在は、本発明のこの変異体タンパク質について導出された配列の裏付けとなる）。
【１１４９】
2007520217.tif 000264
【１１５０】
変異体タンパク質AA155578_PEA_1_P8は、次の転写物にコ−ドされている：AA155578＿PEA_1_T8、この転写物の配列は本明細書の最後に示してある。転写物AA155578＿PEA_1_T8のコ−ディング部分は、太字で表している：このコ−ディング部分は、位置285から始まり、位置389に終止する。転写物はまた、表12に掲載されている次のSNPも有している（それらのヌクレオチド配列上の位置に従って示され、次に変更核酸が記載されている；最後の縦列はSNPが判明しているか否かを示している；変異体タンパク質AA155578_PEA_1_P8配列中での既知SNPの存在は、本発明のこの変異体タンパク質について導出された配列の裏付けとなる）。
【１１５１】
2007520217.tif 000265
【１１５２】
本発明の変異体タンパク質AA155578_PEA_1_P9は、本明細書の最後に示したアミノ酸配列を有する；それは転写物AA155578_PEA_1_T13にコ−ドされている。既知タンパク質（カリクレイン10前駆体）とのアラインメントを本明細書の最後に示す。一もしくは複数の、これまでに公表されているタンパク質配列との、一もしくは複数のアラインメントを本明細書の最後に示す。本発明の変異体タンパク質と、そのようなアラインメントを持つ各タンパク質との関係を以下簡単に説明する：
【１１５３】
AA155578_PEA_1_P9とKLKA_HUMANとの比較報告：
1. AA155578_PEA_1_P9をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドは、KLKA_HUMANのアミノ酸1〜90に相当し、またAA155578_PEA_1_P9のアミノ酸1〜90にも相当するMRAPHLHLSAASGARALAKLLPLLMAQLWAAEAALLPQNDTRLDPEAYGAPCARGSQPWQVSLFNGLSFHCAGVLVDQSWVLTAAHCGNKに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列を含む。
【１１５４】
変異体タンパク質の局在は、SignalPおよびその他専用プログラムでの分析を含む、複数の異なるソフトウエア−プログラムおよび分析からの結果に従って決定した。変異体タンパク質は、細胞に関して、次のように局在すると考えられる：分泌。タンパク質の局在は、両方のシグナルペプチド予測プログラムが、このタンパク質がシグナルペプチドを有すると予測したこと、および膜貫通領域推測プログラムが、このタンパク質は膜貫通領域を有していると予測しなかったことから、分泌型であると信じられている。
【１１５５】
変異体タンパク質AA155578_PEA_1_P9はまた、表13に掲載する、以下の非サイレントSNP（単一ヌクレオチド多形）を有する（それらのアミノ酸配列上の位置に従って示され、次に変更アミノ酸が記載されている；最後の縦列はSNPが判明しているか否かを示している；変異体タンパク質AA155578_PEA_1_P9配列内の既知SNPの存在は、本発明のこの変異体タンパク質について導出された配列の裏付けとなる）。
【１１５６】
2007520217.tif 000266
【１１５７】
変異体タンパク質AA155578_PEA_1_P9は、次の転写物にコ−ドされている：AA155578＿PEA_1_T13、この転写物の配列は本明細書の最後に示してある。転写物AA155578＿PEA_1_T13のコ−ディング部分は、太字で表している：このコ−ディング部分は、位置148から始まり、位置419に終止する。転写物はまた、表14に掲載されている次のSNPも有している（それらのヌクレオチド配列上の位置に従って示され、次に変更核酸が記載されている；最後の縦列はSNPが判明しているか否かを示している；変異体タンパク質AA155578_PEA_1_P9配列中での既知SNPの存在は、本発明のこの変異体タンパク質について導出された配列の裏付けとなる）。
【１１５８】
2007520217.tif 000267
【１１５９】
上記のように、クラスタT155578は、上表2に記載し、またその配列を本明細書の最後に示した15のセグメントを特徴とする。これらセグメントは、特に関心の対象であることからここに別々に記載した核酸配列部分である。次に本発明の各セグメントについて説明する。
【１１６０】
本発明のセグメントクラスタT155578_PEA_1_node_11は34個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は、前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：AA155578_PEA_1_T10、およびAA155578_PEA_1_T13。下表15に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１１６１】
2007520217.tif 000268
【１１６２】
本発明のセグメントクラスタT155578_PEA_1_node_12は3個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は、前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる： AA155578_PEA_1_T13。下表16に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１１６３】
2007520217.tif 000269
【１１６４】
本発明のセグメントクラスタT155578_PEA_1_node_14は31個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は、前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：AA155578_PEA_1_T10、およびAA155578_PEA_1_T8。下表17に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１１６５】
2007520217.tif 000270
【１１６６】
本発明のセグメントクラスタT155578_PEA_1_node_19は45個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は、前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：AA155578_PEA_1_T10、AA155578_PEA_1_T12、およびAA155578_PEA_1_T8。下表18に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１１６７】
2007520217.tif 000271
【１１６８】
本発明のセグメントクラスタT155578_PEA_1_node_21は53個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は、前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：AA155578_PEA_1_T10、AA155578_PEA_1_T12、およびAA155578_PEA_1_T8。下表19に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１１６９】
2007520217.tif 000272
【１１７０】
本発明のセグメントクラスタT155578_PEA_1_node_23は71個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は、前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：AA155578_PEA_1_T10、AA155578_PEA_1_T12、およびAA155578_PEA_1_T8。下表20に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１１７１】
2007520217.tif 000273
【１１７２】
本発明のセグメントクラスタT155578_PEA_1_node_24は52個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は、前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：AA155578_PEA_1_T10、AA155578_PEA_1_T12、およびAA155578_PEA_1_T8。下表21に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１１７３】
2007520217.tif 000274
【１１７４】
本発明のセグメントクラスタT155578_PEA_1_node_25は53個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は、前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：AA155578_PEA_1_T10、AA155578_PEA_1_T12、およびAA155578_PEA_1_T8。下表22に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１１７５】
2007520217.tif 000275
【１１７６】
本発明のセグメントクラスタT155578_PEA_1_node_4は21個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は、前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：AA155578_PEA_1_T10、AA155578_PEA_1_T12、およびAA155578_PEA_1_T8。下表23に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１１７７】
2007520217.tif 000276
【１１７８】
本発明のセグメントクラスタT155578_PEA_1_node_7は3個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は、前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる： AA155578_PEA_1_T8。下表24に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１１７９】
2007520217.tif 000277
【１１８０】
本発明の選択的態様によれば、上記クラスタに関係する短いセグメントも提供される。これらセグメントは、長さが約120bpまでであことから分けて説明する。
【１１８１】
本発明のセグメントクラスタAA155578_PEA_1_node_15は33個のライブラリ−に裏付けされている。ライブラリ−の数は、前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：AA155578_PEA_1_T8。下表25に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１１８２】
2007520217.tif 000278
【１１８３】
本発明のセグメントクラスタAA155578_PEA_1_node_18は次の転写物に見出すことができる：AA155578_PEA_1_T12およびAA155578_PEA_1_T8。下表26に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１１８４】
2007520217.tif 000279
【１１８５】
本発明のセグメントクラスタT155578_PEA_1_node_22は次の転写物に見出すことができる：AA155578_PEA_1_T10、AA155578_PEA_1_T12、およびAA155578_PEA_1_T8。下表27に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１１８６】
2007520217.tif 000280
【１１８７】
本発明のセグメントクラスタAA155578_PEA_1_node_6は2個のライブラリ−に裏付けされている。ライブラリ−の数は、前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：AA155578_PEA_1_T8。下表28に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１１８８】
2007520217.tif 000281
【１１８９】
本発明のセグメントクラスタT155578_PEA_1_node_8は26個のライブラリ−に裏付けされている。ライブラリ−の数は、前述のようにして決定した。次の転写物に見出すことができる：AA155578_PEA_1_T10、AA155578_PEA_1_T12、AA155578_PEA_1_T13、およびAA155578_PEA_1_T8。下表29に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１１９０】
2007520217.tif 000282
【１１９１】
既知タンパク質との変異体タンパク質のアラインメント
配列名：/tmp/4gXdRV0C1z/cQ4LqHmh5A：KLKA_HUMAN
配列文書：
アラインメント：AA155578_PEA_1_P4 x KLKA_HUMAN
アラインメントセグメント  1/1：
クオリティ−：2283.00
Escore：0
一致長：239                                    全長：276
一致パ−セント類似性：100.00     一致パ−セント同一性：100.00
全パ−セント類似性：86.59        全パ−セント同一性：86.59
ギャップ：  1
アラインメント：
.         .         .         .         .
1 MRAPHLHLSAASGARALAKLLPLLMAQLWAAEAALLPQNDTRLDPEAYGA 50
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1 MRAPHLHLSAASGARALAKLLPLLMAQLWAAEAALLPQNDTRLDPEAYGA 50
.         .         .         .         .
51 PCARGSQPWQVSLFNGLSFHCAGVLVDQSWVLTAAHCGNKPLWARVGDDH 100
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
51 PCARGSQPWQVSLFNGLSFHCAGVLVDQSWVLTAAHCGNKPLWARVGDDH 100
.         .         .         .         .
101 LLLLQGEQLRRTTRSVVHPKYHQGSGPILPRRTDEHDLMLLKLARP.... 146
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
101 LLLLQGEQLRRTTRSVVHPKYHQGSGPILPRRTDEHDLMLLKLARPVVPG 150
.         .         .         .         .
147 .................................YNKGLTCSSITILSPKE 163
|||||||||||||||||
151 PRVRALQLPYRCAQPGDQCQVAGWGTTAARRVKYNKGLTCSSITILSPKE 200
.         .         .         .         .
164 CEVFYPGVVTNNMICAGLDRGQDPCQSDSGGPLVCDETLQGILSWGVYPC 213
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
201 CEVFYPGVVTNNMICAGLDRGQDPCQSDSGGPLVCDETLQGILSWGVYPC 250
.         .
214 GSAQHPAVYTQICKYMSWINKVIRSN                         239
||||||||||||||||||||||||||
251 GSAQHPAVYTQICKYMSWINKVIRSN                         276
【１１９２】
配列名：/tmp/3VxcRS97HN/X9ncdxjYQx:KLKA_HUMAN
配列文書：
アラインメント: AA155578_PEA_1_P6 x KLKA_HUMAN   ..
アラインメントセグメント   1/1: 
クオリティ−: 1140.00   
Escore:       0
一致長：124                      全長：276
一致パ−セント類似性：100.00    一致パ−セント同一性：100.00
全パ−セント類似性：44.93       全パ−セント同一性：44.93
ギャップ：  1
アラインメント：
.         .         .         .         .
1 MRAPHLHLSAASGARALAKLLPLLMAQLW..................... 29
|||||||||||||||||||||||||||||
1 MRAPHLHLSAASGARALAKLLPLLMAQLWAAEAALLPQNDTRLDPEAYGA 50
.         .         .         .         .
29 .................................................. 29
51 PCARGSQPWQVSLFNGLSFHCAGVLVDQSWVLTAAHCGNKPLWARVGDDH 100
.         .         .         .         .
29 .................................................. 29
101 LLLLQGEQLRRTTRSVVHPKYHQGSGPILPRRTDEHDLMLLKLARPVVPG 150
.         .         .         .         .
30 ...............................VKYNKGLTCSSITILSPKE 48
|||||||||||||||||||
151 PRVRALQLPYRCAQPGDQCQVAGWGTTAARRVKYNKGLTCSSITILSPKE 200
.         .         .         .         .
49 CEVFYPGVVTNNMICAGLDRGQDPCQSDSGGPLVCDETLQGILSWGVYPC 98
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
201 CEVFYPGVVTNNMICAGLDRGQDPCQSDSGGPLVCDETLQGILSWGVYPC 250
.         .
99 GSAQHPAVYTQICKYMSWINKVIRSN                         124
||||||||||||||||||||||||||
251 GSAQHPAVYTQICKYMSWINKVIRSN                         276
【１１９３】
配列名：/tmp/LsSdTeu0qX/6luiCMKTi9:KLKA_HUMAN
配列文書：
アラインメント：AA155578_PEA_1_P8 x KLKA_HUMAN   ..
アラインメントセグメント 1/1: 
クオリティ−：279.00
Escore：       0
一致長：29                            全長：29
一致パ−セント類似性：100.00    一致パ−セント同一性：100.00
全パ−セント類似性：100.00      全パ−セント同一性：100.00
ギャップ：  0
アラインメント：
.         .
1 MRAPHLHLSAASGARALAKLLPLLMAQLW                      29
|||||||||||||||||||||||||||||
1 MRAPHLHLSAASGARALAKLLPLLMAQLW                      29
【１１９４】
配列名：/tmp/kcfKGMcF7s/YnKnMy8D1q:KLKA_HUMAN
配列文書：
アラインメント：AA155578_PEA_1_P9 x KLKA_HUMAN   ..
アラインメントセグメント 1/1: 
クオリティ−：887.00
Escore：       0
一致長：90                              全長：90
一致パ−セント類似性：100.00    一致パ−セント同一性：100.00
全パ−セント類似性：100.00    全パ−セント同一性：100.00
ギャップ：  0
アラインメント：
.         .         .         .         .
1 MRAPHLHLSAASGARALAKLLPLLMAQLWAAEAALLPQNDTRLDPEAYGA 50
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1 MRAPHLHLSAASGARALAKLLPLLMAQLWAAEAALLPQNDTRLDPEAYGA 50
.         .         .         .
51 PCARGSQPWQVSLFNGLSFHCAGVLVDQSWVLTAAHCGNK           90
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
51 PCARGSQPWQVSLFNGLSFHCAGVLVDQSWVLTAAHCGNK           90
【１１９５】
クラスタHSENA78の説明
クラスタHSENA78は、表1および2にそれぞれその名称を示し、配列自体は本明細書の最後に示した、関心対象となる1つの転写物および7つのセグメントを特徴とする。選択されたタンパク質変異体を表3に示す。
【１１９６】
2007520217.tif 000283
【１１９７】
2007520217.tif 000284
【１１９８】
2007520217.tif 000285
【１１９９】
これらの配列は既知タンパク質である小型誘導性サイトカインB5前駆体（SwissProtアクセッション識別子SZ05_HUMAN：同義語のCXCL5；上皮由来好中球活性化タンパク質78；好中球活性化ペプチドENA−78としても知られる）、配列番号：190であり、ここでは既知タンパク質と呼ぶ。
【１２００】
タンパク質の小型誘導性サイトカインB5前駆体は次の機能を有することが知られているか、または信じられている：好中球の活性化への関与。タンパク質、小型誘導性サイトカインB5の配列は、本明細書の最後に「小型誘導性サイトカインB5前駆体アミノ酸配列」（配列番号：96）として示されている。タンパク質、小型誘導性サイトカインB5前駆体の局在は、分泌型と考えられている。
【１２０１】
既知タンパク質には次のGO注釈付けが適用される。以下の注釈付けが見出されている；アポト−シス；走化性；シグナル変換；細胞−細胞シグナル伝達；細胞増殖のポジティブコントロ−ル、これらは生物学的プロセスに関係する注釈であり；そしてケモカイン、これらは細胞成分に関係する注釈付けである。
【１２０２】
GO割り当ては、<http://www/expasy.ch/sprot/>から利用可能な一または複数のSwissProt/TremB1タンパク質情報ベ−ス、または<http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/LocusLink/>から利用できるLocuslinkからの情報に基づいている。
【１２０３】
クラスタHSENA78は、癌におけるこのクラスタ転写物の過剰発現による診断マ−カ−として用いることができる。このような転写物の正常組織での発現も、先述の方法によって得られる。表右側縦列の項「数」および図22のy軸の数は、「百万分の一」の形で表した各分類のESTの重み付け発現を表している（百万分の一で表した、その分類の全ESTの発現に対する特定クラスタのEST発現の比）。
【１２０４】
全体として、図22のヒストグラムおよび表4に関係して見られるように、次の結果が得られた。このクラスタは、次の病的状態で過剰発現している（少なくとも最小レベルで）：上皮悪性腫瘍および肺悪性腫瘍。
【１２０５】
2007520217.tif 000286
【１２０６】
2007520217.tif 000287
【１２０７】
上記のように、クラスタHSENA78は、上表1に記載されている1つの転写物を特徴とする。これら転写物は、タンパク質の小型誘導性サイトカインB5前駆体の変異体であるタンパク質をコ−ドしている。次に本発明の各変異体タンパク質について説明する。
【１２０８】
本発明の変異体タンパク質HSENA78_P2は、本明細書の最後に示すアミノ酸配列を有している；それは転写物HSENA78_T5にコ−ドされている。既知タンパク質（小型誘導性サイトカインB5前駆体）とのアラインメントを、本明細書の最後に示す。これまでに公表されている一または複数のタンパク質配列との一または複数のアラインメントを本明細書の最後に示す。次に、このようなアラインメントを取ったタンパク質と、本発明の変異体タンパク質との関係を簡単に説明する：
【１２０９】
HSENA78とSZ05_HUMANの比較報告：
1.HSENA78_P2をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドは、SZ05_HUMANのアミノ酸1〜81に相当し、またHSENA78_P2のアミノ酸1〜81にも相当するMSLLSSRAARVPGPSSSLCALLVLLLLLTQPGPIASAGPAAAVLRELRCVCLQTTQGVHPKMISNLQVFAIGPQCSKVEVVに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列を含む。
【１２１０】
変異体タンパク質の局在は、SignalPおよびその他専用プログラムでの分析を含む、複数の異なるソフトウエア−プログラムおよび分析からの結果に従って決定した。変異体タンパク質は、細胞に関して、次のように局在すると考えられる：分泌。タンパク質の局在は、両方のシグナルペプチド予測プログラムが、このタンパク質がシグナルペプチドを有すると予測したこと、および膜貫通領域推測プログラムが、このタンパク質は膜貫通領域を有していると予測しなかったことから、分泌型であると信じられている。
【１２１１】
変異体タンパク質HSENA78_P2はまた、表6に掲載する、以下の非サイレントSNP（単一ヌクレオチド多形）を有する（アミノ酸配列上のそれらの位置に従って示され、次に変更アミノ酸が記載されている；最後の縦列はSNPが判明しているか否かを示している；変異体タンパク質HSENA78_P2配列内の既知SNPの存在は、本発明のこの変異体タンパク質について導出された配列の裏付けとなる）。
【１２１２】
2007520217.tif 000288
【１２１３】
変異体タンパク質HSENA78_P2は、次の転写物にコ−ドされている：HSENA78_T5、この転写物の配列は本明細書の最後に示してある。転写物HSENA78_T5のコ−ディング部分は、太字で表している：このコ−ディング部分は、位置149から始まり、位置391に終わる。転写物はまた、表7に掲載されている次のSNPも有している（それらのヌクレオチド配列上の位置に従って示され、次に変更核酸が記載されている；最後の縦列はSNPが判明しているか否かを示している；変異体タンパク質HSENA78_P2配列中での既知SNPの存在は、本発明のこの変異体タンパク質について導出された配列の裏付けとなる）。
【１２１４】
2007520217.tif 000289
【１２１５】
上記のようにクラスタHSENA78は、上表2に記載され、またその配列を本明細書の最後に示してある7つのセグメントを特徴とする。これらセグメントは、特に関心の対象であることから、ここで別々に記載される核酸配列部分である。次に、本発明の各セグメントについて説明する。
【１２１６】
本発明のセグメントクラスタHSENA78_node_0は24個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は、前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：HSENA78_T5。下表8に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１２１７】
2007520217.tif 000290
【１２１８】
本発明のセグメントクラスタHSENA78_node_2は22個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は、前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：HSENA78_T5。下表9に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１２１９】
2007520217.tif 000291
【１２２０】
本発明のセグメントクラスタHSENA78_node_6は68個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は、前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：HSENA78_T5。下表10に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１２２１】
2007520217.tif 000292
【１２２２】
本発明のセグメントクラスタHSENA78_node_9は28個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は、前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：HSENA78_T5。下表11に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１２２３】
2007520217.tif 000293
【１２２４】
本発明の選択的態様によれば、上記クラスタに関係する短いセグメントも提供される。これらセグメントは、長さが約120bpまでであることから、別に説明する。
【１２２５】
本発明のセグメントクラスタHSENA78_node_3は1個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は、前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：HSENA78_T5。下表12に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１２２６】
2007520217.tif 000294
【１２２７】
本発明のセグメントクラスタHSENA78_node_4は17個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は、前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：HSENA78_T5。下表13に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１２２８】
2007520217.tif 000295
【１２２９】
本発明のセグメントクラスタHSENA78_node_8は次の転写物に見出すことができる：HSENA78_T5。下表14に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１２３０】
2007520217.tif 000296
【１２３１】
この遺伝子については、つぎのようなマイクロアレイ（チップ）デ−タも入手できる。クラスタ自体について上記したように、様々なオリゴヌクレオチドについて、様々な疾患状態、特に癌で異なって発現されているか試験した。表15に示す次のオリゴヌクレオチドが、このセグメントをヒットすることが見いだされた。
【１２３２】
2007520217.tif 000297
【１２３３】
既知タンパク質との変異体タンパク質のアラインメント
配列名：/tmp/5kiQY6MxWx/pLnTrxsCqk:SZ05_HUMAN
配列文書：
アラインメント：HSENA78_P2 x SZ05_HUMAN   ..
アラインメントセグメント  1/1：
クオリティ−：767.00
Escore：       0
一致長：81                              全長：81
一致パ−セント類似性：100.00    一致パ−セント同一性：100.00
全パ−セント類似性：100.00      全パ−セント同一性：100.00
ギャップ：  0
アラインメント：
.         .         .         .         .
1 MSLLSSRAARVPGPSSSLCALLVLLLLLTQPGPIASAGPAAAVLRELRCV 50
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1 MSLLSSRAARVPGPSSSLCALLVLLLLLTQPGPIASAGPAAAVLRELRCV 50
.         .         .
51 CLQTTQGVHPKMISNLQVFAIGPQCSKVEVV                    81
|||||||||||||||||||||||||||||||
51 CLQTTQGVHPKMISNLQVFAIGPQCSKVEVV                    81
【１２３４】
クラスタZT94936の説明
クラスタT94936は、表1および2にそれぞれにその名称を示し、配列自体は本明細書の最後に示した、関心対象の2つの転写物および12個のセグメントを特徴とする。選択されたタンパク質変異体を表3に示す。
【１２３５】
2007520217.tif 000298
【１２３６】
2007520217.tif 000299
2007520217.tif 000300
【１２３７】
2007520217.tif 000301
【１２３８】
上記のように、クラスタT94936は、上表1に記載の2つの転写物を特徴とする。次に、本発明の各変異体タンパク質について説明する。
【１２３９】
本発明の変異体タンパク質T94936_PEA_1_P2は、本明細書の最後に示してあるアミノ酸配列を有する；それは転写物T94936_PEA_1_T1にコ−ドされている。これまでに公表されている一または複数のタンパク質配列に対する一または複数のアラインメントを、本明細書の最後に示す。次に、このようなアラインメントを取った各タンパク質と本発明の変異体タンパク質との関係について簡単に説明する：
【１２４０】
T94936_PEA_1_P2とQ8TD06（配列番号858）との比較報告、
1.T94936_PEA_1_P2をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドは、Q8TD06のアミノ酸1〜150に相当し、またT94936_PEA_1_P2のアミノ酸1〜150にも相当するMMLHSALGLCLLLVTVSSNLAIAIKKEKRPPQTLSRGWGDDITWVQTYEEGLFYAQKSKKPLMVIHHLEDCQYSQALKKVFAQNEEIQEMAQNKFIMLNLMHETTDKNLSPDGQYVPRIMFVDPSLTVRADIAGRYSNRLYTYEPに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列を含む。
【１２４１】
変異体タンパク質の局在は、SignalPおよびその他専用プログラムでの分析を含む、複数の異なるソフトウエア−プログラムおよび分析からの結果に従って決定した。変異体タンパク質は、細胞に関して、次のように局在すると考えられる：分泌。タンパク質の局在は、両方のシグナルペプチド予測プログラムが、このタンパク質がシグナルペプチドを有すると予測したこと、および膜貫通領域推測プログラムが、このタンパク質は膜貫通領域を有していると予測しなかったことから、分泌型であると信じられている。
【１２４２】
変異体タンパク質T94936_PEA_1_P2はまた、表4に掲載する、以下の非サイレントSNP（単一ヌクレオチド多形）を有する（アミノ酸配列上のそれらの位置に従って示され、その変更アミノ酸が記載されている；最後の縦列はSNPが判明しているか否かを示している；変異体タンパク質T94936_PEA_1_P2配列内の既知SNPの存在は、本発明のこの変異体タンパク質について導出された配列の裏付けとなる）。
【１２４３】
2007520217.tif 000302
【１２４４】
変異体タンパク質T94936_PEA_1_P2は次の転写物にコ−ドされている：T94936_PEA_1_T1、これの配列は本明細書の最後に示している。転写物T94936_PEA_1_T1のコ−ディング部分は太字で示している；このコ−ディング部分は位置76から開始し、位置525で終止している。前記転写物は以下表5記載の非サイレントSNP（単一ヌクレオチド多形）を有する（ヌクレオチド配列上のそれらの位置に従って示され、その変更核酸が記載されている；最後の縦列はSNPが判明しているか否かを示している；変異体タンパク質T94936_PEA_1_P2配列内の既知SNPの存在は、本発明のこの変異体タンパク質について導出された配列の裏付けとなる）。
【１２４５】
2007520217.tif 000303
【１２４６】
本発明の変異体タンパク質T94936_PEA_1_P3は、本明細書の最後に記したアミノ酸配列を有する；それは転写物T94936_PEA_1_T2にコ−ドされている。これまでに公開されている一または複数のタンパク質配列との一または複数のアラインメントが本明細書の最後に示してある。このようなアラインメントを取ったタンパク質と、本発明の変異体タンパク質の関係を以下簡単に説明する：
【１２４７】
T94936_PEA_1_P3とQ8TD06の比較報告：
1. T94936_PEA_1_P3をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドは、Q8TD06のアミノ酸1〜122に相当し、またT94936_PEA_1_P3のアミノ酸1〜122にも相当するMMLHSALGLCLLLVTVSSNLAIAIKKEKRPPQTLSRGWGDDITWVQTYEEGLFYAQKSKKPLMVIHHLEDCQYSQALKKVFAQNEEIQEMAQNKFIMLNLMHETTDKNLSPDGQYVPRIMFVに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびT94936_PEA_1_P3のアミノ酸123〜145に相当する配列GMYVISFHQIYKISRNQHSCFYFを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列を含み、このとき前記第一および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている。
【１２４８】
2.T94936_PEA_1_P3の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドは、T94936_PEA_1_P3中の配列GMYVISFHQIYKISRNQHSCFYFに対して少なくとも70%、要する場合には少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む。
【１２４９】
変異体タンパク質の局在は、SignalPおよびその他専用プログラムでの分析を含む、複数の異なるソフトウエア−プログラムおよび分析からの結果に従って決定した。変異体タンパク質は、細胞に関して、次のように局在すると考えられる：分泌。タンパク質の局在は、両方のシグナルペプチド予測プログラムが、このタンパク質がシグナルペプチドを有すると予測したこと、および膜貫通領域推測プログラムが、このタンパク質は膜貫通領域を有していると予測しなかったことから、分泌型であると信じられている。
【１２５０】
変異体タンパク質T94936_PEA_1_P3はまた、表6に掲載する、以下の非サイレントSNP（単一ヌクレオチド多形）を有する（アミノ酸配列上のそれらの位置に従って示され、その変更アミノ酸が記載されている；最後の縦列はSNPが判明しているか否かを示している；変異体タンパク質T94936_PEA_1_P3配列内の既知SNPの存在は、本発明のこの変異体タンパク質について導出された配列の裏付けとなる）。
【１２５１】
2007520217.tif 000304
【１２５２】
変異体タンパク質T94936_PEA_1_P3は次の転写物にコ−ドされている：T94936_PEA_1_T2、これの配列は本明細書の最後に示している。転写物T94936_PEA_1_T2のコ−ディング部分は太字で示している；このコ−ディング部分は位置76から開始し、位置510で終止している。前記転写物は以下表7記載の非サイレントSNP（単一ヌクレオチド多形）を有する（ヌクレオチド配列上のそれらの位置に従って示され、その変更核酸が記載されている；最後の縦列はSNPが判明しているか否かを示している；変異体タンパク質T94936_PEA_1_P3配列内の既知SNPの存在は、本発明のこの変異体タンパク質について導出された配列の裏付けとなる）。
【１２５３】
2007520217.tif 000305
【１２５４】
上記のように、クラスタT94936は、上表2に記載され、その配列を本明細書の最後に示す12のセグメントを特徴とする。これらのセグメントは、特に関心の対象であることから、ここに別に記載する核酸配列の一部である。次に、本発明の各セグメントについて説明する。
【１２５５】
本発明のセグメントクラスタT94936_PEA_1_node_14は1つのライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は、前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる： T49436_PEA_1_T2。下表8に各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１２５６】
2007520217.tif 000306
【１２５７】
本発明のセグメントクラスタT94936_PEA_1_node_16は1つのライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は、前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる： T49436_PEA_1_T2。下表9に各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１２５８】
2007520217.tif 000307
【１２５９】
本発明のセグメントクラスタT94936_PEA_1_node_2は65個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は、前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる： T94936_PEA_1_T1およびT49436_PEA_1_T2。下表10に各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１２６０】
2007520217.tif 000308
【１２６１】
本発明のセグメントクラスタT94936_PEA_1_node_20は146個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は、前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる： T49436_PEA_1_T2。下表11に各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１２６２】
2007520217.tif 000309
【１２６３】
本発明のセグメントクラスタT94936_PEA_1_node_23は2つのライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は、前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる： T49436_PEA_1_T1。下表12に各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１２６４】
2007520217.tif 000310
【１２６５】
本発明の選択的態様によれば、上記クラスタに関係する短いセグメントも提供される。これらセグメントは長さが120bpでであることから、別に説明する。
【１２６６】
本発明のセグメントクラスタT94936_PEA_1_node_0は32個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は、前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる： T94936_PEA_1_T1およびT49436_PEA_1_T2。下表13に各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１２６７】
2007520217.tif 000311
【１２６８】
本発明のセグメントクラスタT94936_PEA_1_node_11は61個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は、前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる： T94936_PEA_1_T1およびT49436_PEA_1_T2。下表14に各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１２６９】
2007520217.tif 000312
【１２７０】
本発明のセグメントクラスタT94936_PEA_1_node_13は50個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は、前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる： T94936_PEA_1_T1およびT49436_PEA_1_T2。下表15に各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１２７１】
2007520217.tif 000313
【１２７２】
本発明のセグメントクラスタT94936_PEA_1_node_17は51個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は、前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる： T94936_PEA_1_T1およびT49436_PEA_1_T2。下表16に各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１２７３】
2007520217.tif 000314
【１２７４】
本発明のセグメントクラスタT94936_PEA_1_node_6は74個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は、前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる： T94936_PEA_1_T1およびT49436_PEA_1_T2。下表17に各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１２７５】
2007520217.tif 000315
【１２７６】
本発明のセグメントクラスタT94936_PEA_1_node_8は次の転写物に見出すことができる： T94936_PEA_1_T1およびT49436_PEA_1_T2。下表18に各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１２７７】
2007520217.tif 000316
【１２７８】
本発明のセグメントクラスタT94936_PEA_1_node_9は68個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は、前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる： T94936_PEA_1_T1およびT49436_PEA_1_T2。下表19に各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１２７９】
2007520217.tif 000317
【１２８０】
既知タンパク質との変異体タンパク質のアラインメント
配列名： /tmp/lR8BEXWutz/cdFRKHIcZR:Q8TD06
配列文書：
アラインメント：T94936_PEA_1_P2 x Q8TD06   ..
アラインメントセグメント  1/1：
クオリティ−：1486.00
Escore：0
一致長：150                    全長：278
一致パ−セント類似性：100.00    一致パ−セント同一性：100.00
全パ−セント類似性：100.00      全パ−セント同一性：100.00
ギャップ：  0
アラインメント：
.         .         .         .         .
1 MMLHSALGLCLLLVTVSSNLAIAIKKEKRPPQTLSRGWGDDITWVQTYEE 50
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1 MMLHSALGLCLLLVTVSSNLAIAIKKEKRPPQTLSRGWGDDITWVQTYEE 50
.         .         .         .         .
51 GLFYAQKSKKPLMVIHHLEDCQYSQALKKVFAQNEEIQEMAQNKFIMLNL 100
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
51 GLFYAQKSKKPLMVIHHLEDCQYSQALKKVFAQNEEIQEMAQNKFIMLNL 100
.         .         .         .         .
101 MHETTDKNLSPDGQYVPRIMFVDPSLTVRADIAGRYSNRLYTYEPRDLPL 150
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
101 MHETTDKNLSPDGQYVPRIMFVDPSLTVRADIAGRYSNRLYTYEPRDLPL 150
【１２８１】
配列名：/tmp/AG3unO0N3y/kjgGehygST:Q8TD06
配列文書：
アラインメント：T94936_PEA_1_P3 x Q8TD06   ..
アラインメントセグメント  1/1：
クオリティ−：1214.00
Escore：0
一致長：122                    全長：122
一致パ−セント類似性：100.00            一致パ−セント同一性：100.00
全パ−セント類似性：100.00              全パ−セント同一性：100.00
ギャップ：  0
アラインメント：
.         .         .         .         .
1 MMLHSALGLCLLLVTVSSNLAIAIKKEKRPPQTLSRGWGDDITWVQTYEE 50
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1 MMLHSALGLCLLLVTVSSNLAIAIKKEKRPPQTLSRGWGDDITWVQTYEE 50
.         .         .         .         .
51 GLFYAQKSKKPLMVIHHLEDCQYSQALKKVFAQNEEIQEMAQNKFIMLNL 100
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
51 GLFYAQKSKKPLMVIHHLEDCQYSQALKKVFAQNEEIQEMAQNKFIMLNL 100
.         .
101 MHETTDKNLSPDGQYVPRIMFV                             122
||||||||||||||||||||||
101 MHETTDKNLSPDGQYVPRIMFV                             122
【１２８２】
配列名T94936seg14に描かれたアンプリコンによって検出できる、正常および癌乳房組織でのヒト乳癌膜タンパク質11（BCMP11）T94936転写物の発現
seg14、T94936seg14アンプリコンならびにT94936seg14FおよびT94936seg14Rプライマ−によって、または従って検出可能なヒト乳癌膜タンパク質11(BCMP11)転写物の発現を、リアルタイムPCRを用いて測定した。この特異的な実施例では、リアルタイムPCRの反応効率は2であると考え、標準曲線反応（上記「リアルタイムRT−PCR分析」の項で詳述したような）を用いた計算は行わなかった。平行して四種類のハウスキ−ピング遺伝子−PBGD（GenBankアクセッション番号BC019323；アンプリコン−PBGDアンプリコン）、HPRT1（GenBankアクセッション番号NM_000194；アンプリコン−HPRT1アンプリコン）、SDHA（GenBankアクセッション番号NM_004168；アンプリコン−SDHAアンプリコン）、G6PD（GenBankアクセッション番号NM_000402；G6PDアンプリコン）の発現も同様に測定した。各RTサンプルに関しては、上記アンプリコンの発現を、前記ハウスキ−ピング遺伝子の相乗平均量で正規化した。次に各RTサンプルの正規化量を正常検死体（PM）サンプル（サンプル番号56〜60、63〜67、上表1「試験パネルの組織サンプル」）の中央値で除し、正常PMサンプル中央値に対する各サンプルのアップレギュレ−ションの倍率を得た。
【１２８３】
図23は、正常サンプルに比べ癌乳房サンプルにおいて上記ヒト乳癌膜タンパク質11(BCMP11)転写物が過剰発現していることを示すヒストグラムである。
【１２８４】
図23から明らかなように、上記アンプリコンによって癌サンプル中に検出されるヒト乳癌膜タンパク質11(BCMP11）転写物の癌での発現は、非癌性サンプル（サンプル番号56〜60、63〜67、上表1「試験パネルの組織サンプル」）に比べて有意に高かった。特に28個の腺癌サンプルのうち17個に少なくとも5倍の過剰発現が見出された。
【１２８５】
上記のように、統計学分析を行って、これらの結果の有意性を検証した。
【１２８６】
乳癌サンプルと正常組織サンプルとの比較において、上記アンプリコンによって検出できるヒト乳癌膜タンパク質11（BCMP11）転写物の発現レベル差のP値は、T検定により7.94E−02と決定された。
【１２８７】
5倍の過剰発現の閾値は、フィッシャ−の直接検定によって、癌と正常サンプルを6.74E−03のP値で識別することが見出された。上記の値は、結果の統計有意性を証明している。
【１２８８】
プライマ−ペア−もまた、本発明に選択的、且つ好んで包含される；例えば、上記実験では、次のプライマ−ペア−が好適プライマ−ペア−の非限定的な例示に限る形で用いられている：T59832junc6−25−26Fフォワ−ドプライマ−；およびT59832junc6−25−26Rリバ−スプライマ−。
【１２８９】
本発明はまた、好適プライマ−を使用して得たアンプリコンも好選して包含する；例えば、上記実験については、次のアンプリコンが、好適アンプリコンの非限定的な例示に限定する形で得られている：T94936seg14。
T94936seg14フォワ−ドプライマ−（配列番号：859）：
TACAAAATTAGTAGAAATCAGCATTCTTGC
T94936seg14リバ−スプライマ−（配列番号：860）：
TGTAGAACTAACAAGAGCTGATATTATTGGAT
T94936seg14アンプリコン（配列番号：861）：
TACAAAATTAGTAGAAATCAGCATTCTTGCTTTTATTTTTAAATGCTAGTTCAAGTACTATTCTTTTTAAAGAGAAGTCATTTCTAATCCAATAATATCAGCTCTTGTTAGTTCTACA
【１２９０】
クラスタZ41644の説明
クラスタZ41644は、それぞれ表1および2にその名称を示し、配列自体は本明細書の最後に示した、関心の対象となる1つの転写物および21個のセグメントを特徴とする。選択されたタンパク質変異体を表3に示す。
【１２９１】
2007520217.tif 000318
【１２９２】
2007520217.tif 000319
【１２９３】
2007520217.tif 000320
【１２９４】
これら配列は既知タンパク質である小型の誘導性サイトカインB14前駆体（SwissProtアクセッション識別子SZ14_HUMAN：同義語のCXCL14；ケモカインBRAKとしても知られる）、配列番号：230であり、ここでは既知タンパク質と呼ぶ。
【１２９５】
小型誘導性サイトカインB14は次の機能を有することが知られているか、または有すると考えられている：T細胞、B細胞、単球、ナチュラルキラ−細胞または顆粒球に対しては非走化性。コロニ−形成アッセイにおいて骨髄性前駆細胞の増殖を阻害しない。タンパク質、小型誘導性サイトカインB14前駆体の配列は、本明細書の最後に「小型誘導性サイトカインB14前駆体アミノ酸配列」として示されている。タンパク質、小型誘導性サイトカインB14前駆体の局在は、分泌型と考えられている。
【１２９６】
既知タンパク質には次のGO注釈付けが適用される。以下の注釈付けが見出されている；走化性；シグナル伝達；細胞−細胞シグナル伝達、これらは生物学的プロセスに関係する注釈であり；ケモカイン、これは分子機能に関係する注釈付けである。
【１２９７】
GO割り当ては、<http://www/expasy.ch/sprot/>から利用可能な一または複数のSwissProt/TremB1タンパク質情報ベ−ス、または<http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/LocusLink/>から利用できるLocuslinkからの情報に基づいている。
【１２９８】
クラスタZ414644は、癌での本クラスタ転写物の過剰発現による診断マ−カ−として用いることができる。このようような転写物の正常組織での発現も、前述の方法によって得られる。表、左手縦列の項目「数」および図24のy軸の数値は、「百万分の一」の形で表された、各分類の重み付けEST発現である（百万分の一で表した、この分類の全ESTの発現に対する特定クラスタのEST発現の割合）。
【１２９９】
全体として、図24のヒストグラムおよび表4に関係して示すような、以下の結果を得た。このクラスタは、次の病的状態において過剰発現している（少なくとも最小レベルで）；肺悪性腫瘍、乳房悪性腫瘍および膵臓癌。
【１３００】
2007520217.tif 000321
【１３０１】
2007520217.tif 000322
2007520217.tif 000323
【１３０２】
上記のように、クラスタZ41644は、上表1に記載の、1つの転写物を特徴とする。これら転写物は、タンパク質、小型誘導性サイトカインB14前駆体の変異体であるタンパク質をコ−ドしている。次に、本発明の各変異体タンパク質について説明する。
【１３０３】
本発明の変異体タンパク質Z41644_PEA_1_P10は、本明細書最後に示すアミノ酸配列を有する；それは転写物Z41644_PEA_1_T5にコ−ドされている。本明細書最後に、既知タンパク質（小型誘導性サイトカインB14）に対するアラインメントを示す。これまでに公開された一または複数のタンパク質配列に対する一または複数のアラインメントを、本明細書の最後に示す。以下、本発明の変異体タンパク質と、このようなアラインメントを取ったタンパク質との関係について簡単に説明する：
【１３０４】
Z41644_PEA_1_P10とSZ14_HUMANの比較報告：
1. Z41644_PEA_1_P10をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドは、SZ14_HUMANのアミノ酸1〜95に相当し、またZ41644_PEA_1_P10のアミノ酸1〜95にも相当するMRLLAAALLLLLLALYTARVDGSKCKCSRKGPKIRYSDVKKLEMKPKYPHCEEKMVIITTKSVSRYRGQEHCLHPKLQSTKRFIKWYNAWNEKRRに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびZ41644_PEA_1_P10のアミノ酸96〜123に相当するYAPPLLTFLPTRPSCGSQDGKGPPHQVIに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%%相同である第二アミノ酸配列を含み、このとき前記第一および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている。
【１３０５】
2. Z41644_PEA_1_P10の尾部をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドは、Z41644_PEA_1_P10内の配列YAPPLLTFLPTRPSCGSQDGKGPPHQVIに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む。
【１３０６】
Z41644_PEA_1_P10とQ9NS21（配列番号：862）の比較報告：
1.Q Z41644_PEA_1_P10をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドは、9NS21のアミノ酸13〜107に相当し、またZ41644_PEA_1_P10のアミノ酸1〜95にも相当するMRLLAAALLLLLLALYTARVDGSKCKCSRKGPKIRYSDVKKLEMKPKYPHCEEKMVIITTKSVSRYRGQEHCLHPKLQSTKRFIKWYNAWNEKRRに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびZ41644_PEA_1_P10のアミノ酸96〜123に相当する配列YAPPLLTFLPTRPSCGSQDGKGPPHQVIを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列を含み、このとき前記第一および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている。
【１３０７】
2.Z41644_PEA_1_P10内の配列YAPPLLTFLPTRPSCGSQDGKGPPHQVIに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む、Z41644_PEA_1_P10の尾部をコ−ドする単離されたキメラポリペプチド。
【１３０８】
1. Z41644_PEA_1_P10をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドは、AAQ89265のアミノ酸13〜107に相当し、またZ41644_PEA_1_P10のアミノ酸1〜95にも相当するMRLLAAALLLLLLALYTARVDGSKCKCSRKGPKIRYSDVKKLEMKPKYPHCEEKMVIITTKSVSRYRGQEHCLHPKLQSTKRFIKWYNAWNEKRRに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびZ41644_PEA_1_P10のアミノ酸96〜123に相当する配列YAPPLLTFLPTRPSCGSQDGKGPPHQVIを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列を含み、このとき前記第一および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている。
【１３０９】
2. Z41644_PEA_1_P10の尾部をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドは、Z41644_PEA_1_P10内の配列YAPPLLTFLPTRPSCGSQDGKGPPHQVIに少なくとも70%、要する場合は少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む。
【１３１０】
変異体タンパク質の局在は、SignalPおよびその他専用プログラムでの分析を含む、複数の異なるソフトウエア−プログラムおよび分析からの結果に従って決定した。変異体タンパク質は、細胞に関して、次のように局在すると考えられる：分泌。タンパク質の局在は、両方のシグナルペプチド予測プログラムが、このタンパク質がシグナルペプチドを有すると予測したこと、および膜貫通領域推測プログラムが、このタンパク質は膜貫通領域を有していると予測しなかったことから、分泌型であると信じられている。
【１３１１】
変異体タンパク質Z41644_PEA_1_P10はまた、表6に掲載する、以下の非サイレントSNP（単一ヌクレオチド多形）を有する（それらのアミノ酸配列上の位置に従って示され、次に変更アミノ酸が記載されている；最後の縦列はSNPが知られているか否かを示している；変異体タンパク質Z41644_PEA_1_P10配列内の既知SNPの存在は、本発明のこの変異体タンパク質について導出された配列の裏付けとなる）。
【１３１２】
2007520217.tif 000324
【１３１３】
変異体タンパク質Z41644_PEA_1_P10は、次の転写物にコ−ドされている：Z41644_PEA_1_T5、この転写物の配列は本明細書の最後に示してある。転写物Z41644_PEA_1_T5のコ−ディング部分は太字で表している：このコ−ディング部分は、位置744から始まり、位置1112に終止する。転写物はまた、表7に掲載されている次のSNPも有している（それらのヌクレオチド配列上の位置に従って示され、次に変更核酸が記載されている；最後の縦列はSNPが知られているか否かを示している；変異体タンパク質Z41644_PEA_1_P10配列中の既知SNPの存在は、本発明のこの変異体タンパク質について導出された配列の裏付けとなる）。
【１３１４】
2007520217.tif 000325
【１３１５】
上記のように、クラスタZ41644は上表2に掲載され、その配列を本明細書の最後に示している21個のセグメントを特徴とする。これらセグメントは、それらが特に関心の対象であることから、ここに別に記載されている核酸配列の一部である。次に、本発明の各セグメントについて説明する。
【１３１６】
本発明のセグメントクラスタZ41644_PEA_1_node_0は53個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は、前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：Z41644_PEA_1_T5。下表8に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１３１７】
2007520217.tif 000326
【１３１８】
本発明のセグメントクラスタZ41644_PEA_1_node_11は9個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は、前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：Z41644_PEA_1_T5。下表9に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１３１９】
2007520217.tif 000327
【１３２０】
本発明のセグメントクラスタZ41644_PEA_1_node_12は6個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は、前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：Z41644_PEA_1_T5。下表10に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１３２１】
2007520217.tif 000328
【１３２２】
本発明のセグメントクラスタZ41644_PEA_1_node_15は23個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は、前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：Z41644_PEA_1_T5。下表11に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１３２３】
2007520217.tif 000329
【１３２４】
本発明のセグメントクラスタZ41644_PEA_1_node_20は260個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は、前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：Z41644_PEA_1_T5。下表12に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１３２５】
2007520217.tif 000330
【１３２６】
本発明のセグメントクラスタZ41644_PEA_1_node_24は185個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は、前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：Z41644_PEA_1_T5。下表13に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１３２７】
2007520217.tif 000331
【１３２８】
本発明の選択的態様によれば、上記クラスタに関係する短いセグメントも提供される。これらセグメントは、長さが約120bpまでであることから分けて説明する。
【１３２９】
本発明のセグメントクラスタZ41644_PEA_1_node_1は53個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−の数は前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：Z41644_PEA_1_T5。下表14に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１３３０】
2007520217.tif 000332
【１３３１】
本発明のセグメントクラスタZ41644_PEA_1_node_10は138個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−の数は前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：Z41644_PEA_1_T5。下表15に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１３３２】
2007520217.tif 000333
【１３３３】
本発明のセグメントクラスタZ41644_PEA_1_node_13は次の転写物に見出すことができる：Z41644_PEA_1_T5。下表16に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１３３４】
2007520217.tif 000334
【１３３５】
本発明のセグメントクラスタZ41644_PEA_1_node_16は152個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−の数は前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：Z41644_PEA_1_T5。下表17に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１３３６】
2007520217.tif 000335
【１３３７】
本発明のセグメントクラスタZ41644_PEA_1_node_17は次の転写物に見出すことができる：Z41644_PEA_1_T5。下表18に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１３３８】
2007520217.tif 000336
【１３３９】
本発明のセグメントクラスタZ41644_PEA_1_node_19は112個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−の数は前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：Z41644_PEA_1_T5。下表19に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１３４０】
2007520217.tif 000337
【１３４１】
本発明のセグメントクラスタZ41644_PEA_1_node_2は58個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−の数は前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：Z41644_PEA_1_T5。下表20に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１３４２】
2007520217.tif 000338
【１３４３】
本発明のセグメントクラスタZ41644_PEA_1_node_21は次の転写物に見出すことができる：Z41644_PEA_1_T5。下表21に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１３４４】
2007520217.tif 000339
【１３４５】
本発明のセグメントクラスタZ41644_PEA_1_node_22は164個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−の数は前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：Z41644_PEA_1_T5。下表22に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１３４６】
2007520217.tif 000340
【１３４７】
本発明のセグメントクラスタZ41644_PEA_1_node_23は169個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−の数は前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：Z41644_PEA_1_T5。下表23に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１３４８】
2007520217.tif 000341
【１３４９】
本発明のセグメントクラスタZ41644_PEA_1_node_25は138個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−の数は前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：Z41644_PEA_1_T5。下表24に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１３５０】
2007520217.tif 000342
【１３５１】
本発明のセグメントクラスタZ41644_PEA_1_node_3は75個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−の数は前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：Z41644_PEA_1_T5。下表25に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１３５２】
2007520217.tif 000343
【１３５３】
本発明のセグメントクラスタZ41644_PEA_1_node_4は61個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−の数は前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：Z41644_PEA_1_T5。下表26に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１３５４】
2007520217.tif 000344
【１３５５】
本発明のセグメントクラスタZ41644_PEA_1_node_6は101個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−の数は前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：Z41644_PEA_1_T5。下表27に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１３５６】
2007520217.tif 000345
【１３５７】
本発明のセグメントクラスタZ41644_PEA_1_node_9は134個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−の数は前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：Z41644_PEA_1_T5。下表28に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１３５８】
2007520217.tif 000346
【１３５９】
既知タンパク質との変異体タンパク質のアラインメント：
配列名：/tmp/p5SSvhT9Xp/HQeIMsUrfm：SZ14_HUMAN
配列文書：
アラインメント：Z41644_PEA_1_P10 x SZ14_HUMAN  ..
アラインメントセグメント  1/1：
クオリティ−：953.00
Escore：0
一致長：95                                全長：95
一致パ−セント類似性：100.00    一致パ−セント同一性：100.00
全パ−セント類似性：100.00      全パ−セント同一性：100.00
ギャップ：  0
アラインメント：
.         .         .         .         .
1 MRLLAAALLLLLLALYTARVDGSKCKCSRKGPKIRYSDVKKLEMKPKYPH 50
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1 MRLLAAALLLLLLALYTARVDGSKCKCSRKGPKIRYSDVKKLEMKPKYPH 50
.         .         .         .
51 CEEKMVIITTKSVSRYRGQEHCLHPKLQSTKRFIKWYNAWNEKRR      95
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
51 CEEKMVIITTKSVSRYRGQEHCLHPKLQSTKRFIKWYNAWNEKRR      95
【１３６０】
配列名：/tmp/p5SSvhT9Xp/HQeIMsUrfm：Q9NS21
配列文書：
アラインメント：Z41644_PEA_1_P10 x Q9NS21  ..
アラインメントセグメント  1/1：
クオリティ−：957.00
Escore：0
一致長：96                                全長：96
一致パ−セント類似性：100.00    一致パ−セント同一性：98.96
全パ−セント類似性：100.00      全パ−セント同一性：98.96
ギャップ：  0
アラインメント：
.         .         .         .         .
1 MRLLAAALLLLLLALYTARVDGSKCKCSRKGPKIRYSDVKKLEMKPKYPH 50
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
13 MRLLAAALLLLLLALYTARVDGSKCKCSRKGPKIRYSDVKKLEMKPKYPH 62
.         .         .         .
51 CEEKMVIITTKSVSRYRGQEHCLHPKLQSTKRFIKWYNAWNEKRRY     96
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||:
63 CEEKMVIITTKSVSRYRGQEHCLHPKLQSTKRFIKWYNAWNEKRRF     108
【１３６１】
配列名：/tmp/p5SSvhT9Xp/HQeIMsUrfm：AAQ89265
配列文書：
アラインメント：Z41644_PEA_1_P10 x AAQ89265  ..
アラインメントセグメント  1/1：
クオリティ−：953.00
Escore：0
一致長：95                                全長：95
一致パ−セント類似性：100.00    一致パ−セント同一性：100.00
全パ−セント類似性：100.00      全パ−セント同一性：100.00
ギャップ：  0
アラインメント：
.         .         .         .         .
1 MRLLAAALLLLLLALYTARVDGSKCKCSRKGPKIRYSDVKKLEMKPKYPH 50
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
13 MRLLAAALLLLLLALYTARVDGSKCKCSRKGPKIRYSDVKKLEMKPKYPH 62
.         .         .         .
51 CEEKMVIITTKSVSRYRGQEHCLHPKLQSTKRFIKWYNAWNEKRR      95
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
63 CEEKMVIITTKSVSRYRGQEHCLHPKLQSTKRFIKWYNAWNEKRR      107
【１３６２】
クラスタM85491の説明
クラスタM85491は、それぞれの名称を表1および2に示し、また配列そのものは本明細書の最後に示している関心対象の2つの転写物および11個のセグメントを特徴とする。選択したタンパク質変異体を表3に示す。
【１３６３】
2007520217.tif 000347
【１３６４】
2007520217.tif 000348
【１３６５】
2007520217.tif 000349
【１３６６】
これらの配列は、既知タンパク質であるエフリンタイプBレセプタ−2［前駆体］（SwissProtアクセッション識別子EPB2_HUMAN；同義語のEC 2.7.1.112；チロシン型キナ−ゼレセプタ−EPH−3；レセプタ−プロテイン−チロシンキナ−ゼHEK5；ERKとしても知られる）、配列番号：245の変異体であり、ここでは既知タンパク質と呼ぶ。
【１３６７】
エフリンタイプBレセプタ−2［前駆体］は、次の機能を有することが知られている：エフリン−Bファミリ−のメンバ−のレセプタ−。タンパク質のエフリン乳癌および前立腺癌でのNES1に対し腫瘍抑制因子の役割を持つ。タンパク質、エフリンタイプBレセプタ−2[前駆体]の配列は、本明細書の最後に「エフリンタイプBレセプタ−2［前駆体］アミノ酸配列」として示してある。この配列について知られている多形を表4に示す。
【１３６８】
2007520217.tif 000350
【１３６９】
タンパク質、エフリンタイプBレセプタ−2［前駆体］の局在は、I型膜タンパク質と考えられている。
【１３７０】
既知タンパク質には次のGO注釈付けが用いられている。以下の注釈付けが見出されている；タンパク質アミノ酸リン酸化；膜貫通レセプタ−プロテインチロシンキナ−ゼシグナル伝達経路；神経発生、これらは生物学的プロセスに関係する注釈である；プロテインチロシンキナ−ゼ；レセプタ−；膜貫通エフリンレセプタ−；ATP結合；トランスフェラ−ゼ、これらは分子機能に関係する注釈付けである；そして膜内在性タンパク質、これらは細胞成分に関係する注釈付けである。
【１３７１】
GO割り当ては、<http://www/expasy.ch/sprot/>から利用可能な一または複数のSwissProt/TremB1タンパク質情報ベ−ス、または<http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/LocusLink/>から利用できるLocuslinkからの情報に基づいている。
【１３７２】
クラスタM85491は、癌におけるこのクラスタの転写物の過剰発現による診断マ−カ−として用いることができる。このような転写物の正常組織での発現も、先述の方法によって得られる。表右側縦列の項「数」および図25のy軸の数は、「百万分の一」の形で表した各分類のESTの重み付け発現を表す（百万分の一で表した、その分類の全ESTの発現に対する特定クラスタのEST発現の比）。
【１３７３】
全体として、図25のヒストグラムおよび表5で示すような、次の結果が得られた。このクラスタは次の病的状態で過剰発現している（少なくとも最低レベルで）：上皮性悪性腫瘍および各種組織由来の混合型悪性腫瘍。
【１３７４】
2007520217.tif 000351
【１３７５】
2007520217.tif 000352
【１３７６】
上記のように、クラスタM85491は、上表1に掲載した2つの転写物を特徴とする。これら転写物は、タンパク質のエフリンタイプBレセプタ−2［前駆体］の変異体であるタンパク質をコ−ドしている。次に、本発明の各変異体タンパク質について説明する。
【１３７７】
本発明の変異体タンパク質M85491_PEA_1_P13は、本明細書の最後に示したアミノ酸配列を有する；それは転写物M85491_PEA_1_T16にコ−ドされている。既知タンパク質（エフリンタイプBレセプタ−2［前駆体］）とのアラインメントを本明細書の最後に示す。一もしくは複数の、これまでに公表されているタンパク質配列との、一もしくは複数のアラインメントを本明細書の最後に示す。本発明の変異体タンパク質と、そのようなアラインメントを持つ各タンパク質との関係を以下簡単に説明する：
【１３７８】
M85491_PEA_1_P13とEPB2_HUMANとの比較報告：
1. M85491_PEA_1_P13をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドは、EPB2_HUMANのアミノ酸1〜476に相当し、またM85491_PEA_1_P13のアミノ酸1〜476にも相当するMALRRLGAALLLLPLLAAVEETLMDSTTATAELGWMVHPPSGWEEVSGYDENMNTIRTYQVCNVFESSQNNWLRTKFIRRRGAHRIHVEMKFSVRDCSSIPSVPGSCKETFNLYYYEADFDSATKTFPNWMENPWVKVDTIAADESFSQVDLGGRVMKINTEVRSFGPVSRSGFYLAFQDYGGCMSLIAVRVFYRKCPRIIQNGAIFQETLSGAESTSLVAARGSCIANAEEVDVPIKLYCNGDGEWLVPIGRCMCKAGFEAVENGTVCRGCPSGTFKANQGDEACTHCPINSRTTSEGATNCVCRNGYYRADLDPLDMPCTTIPSAPQAVISSVNETSLMLEWTPPRDSGGREDLVYNIICKSCGSGRGACTRCGDNVQYAPRQLGLTEPRIYISDLLAHTQYTFEIQAVNGVTDQSPFSPQFASVNITTNQAAPSAVSIMHQVSRTVDSITLSWSQPDQPNGVILDYELQYYEKに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびM85491_PEA_1_P13のアミノ酸477〜496に相当する配列VPIGWVLSPSPTSLRAPLPGを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列を含み、このとき前記第一および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている。
【１３７９】
2.M85491_PEA_1_P13の尾部をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドは、M85491_PEA_1_P13内の配列VPIGWVLSPSPTSLRAPLPGに少なくとも70%、要する場合には少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む。
【１３８０】
変異体タンパク質の局在は、SignalPおよびその他専用プログラムでの分析を含む、複数の異なるソフトウエア−プログラムおよび分析からの結果に従って決定した。変異体タンパク質は、細胞に関して、次のように局在すると考えられる：分泌。タンパク質の局在は、両方のシグナルペプチド予測プログラムが、このタンパク質がシグナルペプチドを有すると予測したこと、および膜貫通領域推測プログラムが、このタンパク質は膜貫通領域を有していると予測しなかったことから、分泌型であると考えられている。変異体タンパク質M85491_PEA_1_P13は、次の転写物にコ−ドされている：M85491_PEA_1_T16、この転写物の配列は本明細書の最後に示してある。転写物M85491＿PEA_1_T16のコ−ディング部分は太字で表している：このコ−ディング部分は、位置143から始まり、位置1630に終止する。転写物はまた、表7に掲載されている次のSNPも有している（それらのヌクレオチド配列上の位置に従って示され、次に変更核酸が記載されている；最後の縦列はSNPが知られているか否かを示している；変異体タンパク質M85491_PEA_1_P13配列中の既知SNPの存在は、本発明のこの変異体タンパク質について導出された配列の裏付けとなる）。  
【１３８１】
2007520217.tif 000353
【１３８２】
本発明の変異体タンパク質M85491_PEA_1_P14は、本明細書の最後に示したアミノ酸配列を有する；それは転写物M85491_PEA_1_T20にコ−ドされている。既知タンパク質（エフリンタイプBレセプタ−2［前駆体］）とのアラインメントを本明細書の最後に示す。一もしくは複数の、これまでに公表されているタンパク質配列との、一もしくは複数のアラインメントを本明細書の最後に示す。本発明の変異体タンパク質と、そのようなアラインメントを持つ各タンパク質との関係を以下簡単に説明する：
【１３８３】
M85491_PEA_1_P14とEPB2_HUMANとの比較報告：
1. M85491_PEA_1_P14をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドは、EFB2_HUMANのアミノ酸1〜270に相当し、またM85491_PEA_1_P14のアミノ酸1〜270にも相当するMALRRLGAALLLLPLLAAVEETLMDSTTATAELGWMVHPPSGWEEVSGYDENMNTIRTYQVCNVFESSQNNWLRTKFIRRRGAHRIHVEMKFSVRDCSSIPSVPGSCKETFNLYYYEADFDSATKTFPNWMENPWVKVDTIAADESFSQVDLGGRVMKINTEVRSFGPVSRSGFYLAFQDYGGCMSLIAVRVFYRKCPRIIQNGAIFQETLSGAESTSLVAARGSCIANAEEVDVPIKLYCNGDGEWLVPIGRCMCKAGFEAVENGTVCRに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびM85491_PEA_1_P14のアミノ酸271〜301に相当する配列ERQDLTMLSRLVLNSWPQMILPPQPPKVLELを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列を含み、このとき前記第一および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている。
【１３８４】
2.M85491_PEA_1_P14の尾部をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドは、M85491_PEA_1_P14内の配列ERQDLTMLSRLVLNSWPQMILPPQPPKVLELに少なくとも70%、要する場合には少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む。
【１３８５】
変異体タンパク質の局在は、SignalPおよびその他専用プログラムでの分析を含む、複数の異なるソフトウエア−プログラムおよび分析からの結果に従って決定した。変異体タンパク質は、細胞に関して、次のように局在すると考えられる：分泌。タンパク質の局在は、両方のシグナルペプチド予測プログラムが、このタンパク質がシグナルペプチドを有すると予測したこと、および膜貫通領域推測プログラムが、このタンパク質は膜貫通領域を有していると予測しなかったことから、分泌型であると信じられている。
【１３８６】
変異体タンパク質M85491_PEA_1_P14は次の転写物にコ−ドされている：M85491_PEA_1_T20、この配列は本明細書の最後に示している。転写物M85491_PEA_1_T20のコ−ディング部分は太字で示している；このコ−ディング部分は位置143から始まり、位置1045に終止する。転写物は表8に記載する以下のSNP（それらのヌクレオチド配列上の位置に従って示され、次に変更核酸が記載されている；最後の縦列はSNPが知られているか否かを示している；変異体タンパク質M85491_PEA_1_P14配列内の既知SNPの存在は、本発明のこの変異体タンパク質について導出された配列の裏付けとなる）。
【１３８７】
2007520217.tif 000354
【１３８８】
上記のように、クラスタM85491は、上表2に記載し、またその配列を本明細書の最後に示した11個のセグメントを特徴とする。これらのセグメントは、それらが特に関心の対象であることからここに別々に記載する核酸配列の部分である。
【１３８９】
本発明のセグメントクラスタM85491_PEA_1_node_0は5個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：M85491_PEA_1_T16およびM85491_PEA_1_T20。下表9に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１３９０】
2007520217.tif 000355
【１３９１】
本発明のセグメントクラスタM85491_PEA_1_node_13は6個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる： M85491_PEA_1_T20。下表10に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１３９２】
2007520217.tif 000356
【１３９３】
本発明のセグメントクラスタM85491_PEA_1_node_21は18個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる： M85491_PEA_1_T16。下表12に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１３９４】
2007520217.tif 000357
【１３９５】
本発明のセグメントクラスタM85491_PEA_1_node_23は18個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる： M85491_PEA_1_T16。下表13に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１３９６】
2007520217.tif 000358
【１３９７】
本発明のセグメントクラスタM85491_PEA_1_node_24は3個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる： M85491_PEA_1_T16。下表14に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１３９８】
2007520217.tif 000359
【１３９９】
本発明のセグメントクラスタM85491_PEA_1_node_8は25個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：M85491_PEA_1_T16およびM85491_PEA_1_T20。下表15に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１４００】
2007520217.tif 000360
【１４０１】
本発明のセグメントクラスタM85491_PEA_1_node_9は20個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は、前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：M85491_PEA_1_T16およびM85491_PEA_1_T20。下表17に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１４０２】
2007520217.tif 000361
【１４０３】
本発明の選択的態様によれば、上記クラスタに関係する短いセグメントも提供される。これらセグメントは、長さが約120bpまでであることから分けて説明する。
【１４０４】
本発明のセグメントクラスタM85491_PEA_1_node_10は17個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−の数は前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：M85491_PEA_1_T16およびM85491_PEA_1_T20。下表18に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１４０５】
2007520217.tif 000362
【１４０６】
本発明のセグメントクラスタM85491_PEA_1_node_18は15個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−の数は前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：M85491_PEA_1_T16。下表19に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１４０７】
2007520217.tif 000363
【１４０８】
本発明のセグメントクラスタM85491_PEA_1_node_19は15個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−の数は前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：M85491_PEA_1_T16。下表20に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１４０９】
2007520217.tif 000364
【１４１０】
本発明のセグメントクラスタM85491_PEA_1_node_6は11個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−の数は前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：M85491_PEA_1_T16およびM85491_PEA_1_T20。下表21に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１４１１】
2007520217.tif 000365
【１４１２】
既知タンパク質との変異体タンパク質のアラインメント
配列名：/tmp/qfmsU9VtxS/DylcLC9j8v：EPB2_HUMAN
配列文書：
アラインメント：M85941_PEA_1_P13 x EPB2_HUMAN  ..
アラインメントセグメント  1/1：
クオリティ−：4726.00
Escore：0
一致長：476                                全長：476
一致パ−セント類似性：100.00    一致パ−セント同一性：100.00
全パ−セント類似性：100.00      全パ−セント同一性：100.00
ギャップ：  0
アラインメント：
.         .         .         .         .
1 MALRRLGAALLLLPLLAAVEETLMDSTTATAELGWMVHPPSGWEEVSGYD 50
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1 MALRRLGAALLLLPLLAAVEETLMDSTTATAELGWMVHPPSGWEEVSGYD 50
.         .         .         .         .
51 ENMNTIRTYQVCNVFESSQNNWLRTKFIRRRGAHRIHVEMKFSVRDCSSI 100
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
51 ENMNTIRTYQVCNVFESSQNNWLRTKFIRRRGAHRIHVEMKFSVRDCSSI 100
.         .         .         .         .
101 PSVPGSCKETFNLYYYEADFDSATKTFPNWMENPWVKVDTIAADESFSQV 150
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
101 PSVPGSCKETFNLYYYEADFDSATKTFPNWMENPWVKVDTIAADESFSQV 150
.         .         .         .         .
151 DLGGRVMKINTEVRSFGPVSRSGFYLAFQDYGGCMSLIAVRVFYRKCPRI 200
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
151 DLGGRVMKINTEVRSFGPVSRSGFYLAFQDYGGCMSLIAVRVFYRKCPRI 200
.         .         .         .         .
201 IQNGAIFQETLSGAESTSLVAARGSCIANAEEVDVPIKLYCNGDGEWLVP 250
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201 IQNGAIFQETLSGAESTSLVAARGSCIANAEEVDVPIKLYCNGDGEWLVP 250
.         .         .         .         .
251 IGRCMCKAGFEAVENGTVCRGCPSGTFKANQGDEACTHCPINSRTTSEGA 300
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251 IGRCMCKAGFEAVENGTVCRGCPSGTFKANQGDEACTHCPINSRTTSEGA 300
.         .         .         .         .
301 TNCVCRNGYYRADLDPLDMPCTTIPSAPQAVISSVNETSLMLEWTPPRDS 350
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301 TNCVCRNGYYRADLDPLDMPCTTIPSAPQAVISSVNETSLMLEWTPPRDS 350
.         .         .         .         .
351 GGREDLVYNIICKSCGSGRGACTRCGDNVQYAPRQLGLTEPRIYISDLLA 400
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351 GGREDLVYNIICKSCGSGRGACTRCGDNVQYAPRQLGLTEPRIYISDLLA 400
.         .         .         .         .
401 HTQYTFEIQAVNGVTDQSPFSPQFASVNITTNQAAPSAVSIMHQVSRTVD 450
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401 HTQYTFEIQAVNGVTDQSPFSPQFASVNITTNQAAPSAVSIMHQVSRTVD 450
.         .
451 SITLSWSQPDQPNGVILDYELQYYEK                         476
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451 SITLSWSQPDQPNGVILDYELQYYEK                         476
【１４１３】
配列名：/tmp/rmnzuDbot6/GiHbjeU8iR：EPB2_HUMAN
配列文書：
アラインメント：M85491_PEA_1_P14 x EPB_HUMAN  ..
アラインメントセグメント  1/1：
クオリティ−：2673.00
Escore：0
一致長：270                                全長：270
一致パ−セント類似性：100.00    一致パ−セント同一性：100.00
全パ−セント類似性：100.00      全パ−セント同一性：100.00
ギャップ：  0
アラインメント：
.         .         .         .         .
1 MALRRLGAALLLLPLLAAVEETLMDSTTATAELGWMVHPPSGWEEVSGYD 50
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1 MALRRLGAALLLLPLLAAVEETLMDSTTATAELGWMVHPPSGWEEVSGYD 50
.         .         .         .         .
51 ENMNTIRTYQVCNVFESSQNNWLRTKFIRRRGAHRIHVEMKFSVRDCSSI 100
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51 ENMNTIRTYQVCNVFESSQNNWLRTKFIRRRGAHRIHVEMKFSVRDCSSI 100
.         .         .         .         .
101 PSVPGSCKETFNLYYYEADFDSATKTFPNWMENPWVKVDTIAADESFSQV 150
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101 PSVPGSCKETFNLYYYEADFDSATKTFPNWMENPWVKVDTIAADESFSQV 150
.         .         .         .         .
151 DLGGRVMKINTEVRSFGPVSRSGFYLAFQDYGGCMSLIAVRVFYRKCPRI 200
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151 DLGGRVMKINTEVRSFGPVSRSGFYLAFQDYGGCMSLIAVRVFYRKCPRI 200
.         .         .         .         .
201 IQNGAIFQETLSGAESTSLVAARGSCIANAEEVDVPIKLYCNGDGEWLVP 250
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201 IQNGAIFQETLSGAESTSLVAARGSCIANAEEVDVPIKLYCNGDGEWLVP 250
.         .
251 IGRCMCKAGFEAVENGTVCR                               270
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251 IGRCMCKAGFEAVENGTVCR                               270
【１４１４】
配列名M85491seg24に描かれたアンプリコンによって検出できるエフリンタイプBレセプタ−2前駆体(EC2.7.1.112)（チロシンプロテインキナ−ゼレセプタ−EPH−3)M85491転写物の、正常および癌乳房組織での発現
seg24、M85491seg24アンプリコン、ならびにM85491seg24F  M85491seg24Rプライマ−によって、または従って検出できるエフリンタイプBレセプタ−2前駆体(EC2.7.1.112)（チロシンプロテインキナ−ゼレセプタ−EPH−3)M85491転写物の発現を、リアルタイムPCRを用いて測定した。平行して四種類のハウスキ−ピング遺伝子−PBGD（GenBankアクセッション番号BC019323；アンプリコン−PBGDアンプリコン）、HPRT1（GenBankアクセッション番号NM_000194；アンプリコン−HPRT1アンプリコン）、SDHA（GenBankアクセッション番号NM_004168；アンプリコン−SDHAアンプリコン）、G6PD（GenBankアクセッション番号NM_000402；G6PDアンプリコン）の発現も同様に測定した。各RTサンプルに関しては、上記アンプリコンの発現を、前記ハウスキ−ピング遺伝子の相乗平均量で正規化した。次に各RTサンプルの正規化量を正常検死体（PM）サンプル（サンプル番号56〜60、63〜67、上表1「試験パネルの組織サンプル」）の中央値で除し、正常PMサンプル中央値に対する各サンプルのアップレギュレ−ションの倍率を得た。
【１４１５】
図26は、正常サンプルと比較した時、癌乳房サンプルにおいて上記エフリンタイプBレセプタ−2前駆体(EC2.7.1.112）（チロシンプロテインキナ−ゼレセプタ−EPH−3）転写物が過剰発現していることを示すヒストグラムである。
【１４１６】
図26から明らかなように、上記アンプリコンによって癌サンプル中に検出できるエフリンタイプBレセプタ−2前駆体(EC2.7.1.112）（チロシンプロテインキナ−ゼレセプタ−EPH−3）転写物の癌での発現は、非癌性サンプル（サンプル番号56〜60、63〜67、上表1「試験パネルの組織サンプル」）に比べて有意に高かった。
【１４１７】
プライマ−ペア−もまた、本発明に選択的および好んで包含される；例えば、上記実験では、次のプライマ−ペア−が好適プライマ−ペア−の非限定的な例示に限る形で用いられている：M85491seg24Fフォワ−ドプライマ−；およびM85491seg24Rリバ−スプライマ−。
【１４１８】
本発明はまた、好適プライマ−を使用して得たアンプリコンも好選して包含する；例えば、上記実験については、次のアンプリコンが、好適アンプリコンの非限定的な例示に限定する形で得られている：M85491seg24。
M85491seg24フォワ−ドプライマ−（配列番号：864）：GGCGTCTTTCTCCCTCTGAAC
M85491seg24リバ−スプライマ−（配列番号：865）：GTCCCATTCTGGGTGCTGTG
M85491seg24アンプリコン（配列番号：866）：GGCGTCTTTCTCCCTCTGAACCTCAGTTTCCACCTGTGTCGAGTGTGGGTGAGACCCCTCGCGGGGAGCTATGCAGGTTACGGAGAAAAGGCAGCACAGCACCCAGAATGGGAC
【１４１９】
配列名M85491seg24に描かれたアンプリコンによって検出できるエフリンタイプBレセプタ−2前駆体M85491転写物の、各種正常組織での発現
M85491seg24アンプリコン、ならびにM85491seg24FおよびM85491seg24Rプライマ−によって、または従って検出できるエフリンタイプBレセプタ−2前駆体転写物の発現を、リアルタイムPCRを用いて測定した。平行して四種類のハウスキ−ピング遺伝子−RPL19（GenBankアクセッション番号NM_000981；RPL19アンプリコン）、TATAボックス（GenBankアクセッション番号NM_003194；TATAアンプリコン）、UBC（GenBankアクセッション番号BC000449；アンプリコン−ユビキチンアンプリコン）およびSDHA（GenBankアクセッション番号NM_004168；アンプリコン−SDHAアンプリコン）も同様に測定した。各RTサンプルについて、上記アンプリコンの発現をハウスキ−ピング遺伝子量の相乗平均に対して正規化した。次に正規化した各RTサンプルの値を結腸サンプル（サンプル番号1〜3  上表2「正常パネルの組織サンプル」）中央値で除し、結腸サンプルの中央値に対する各サンプルの相対発現値を得た。プライマ−およびアンプリコンは上記の通りである。
【１４２０】
配列名M85491seg24に描かれているアンプリコンによって検出できるエフリンタイプBレセプタ−2前駆体M85491転写物の、各種正常組織での発現を証明している結果を図27に示す。
【１４２１】
クラスタHSSTROL3の説明
クラスタHSSTROL3は、それぞれ表1および2にその名称を示し、配列自体は本明細書の最後に示した、関心の対象となる6個の転写物および16個のセグメントを特徴とする。選択されたタンパク質変異体を表3に示す。
【１４２２】
2007520217.tif 000366
【１４２３】
2007520217.tif 000367
【１４２４】
2007520217.tif 000368
【１４２５】
これら配列は既知タンパク質であるストロメリシン3前駆体（SwissProtアクセッション識別子MM11_HUMAN：同義語のEC3.4.24.−;マトリックスメタロプロテイナ−ゼ−11、MMP−11；ST3；SL−3としても知られている）、配列番号：270であり、ここでは既知タンパク質と呼ぶ。
【１４２６】
タンパク質、ストロメリシン3前駆体は次の機能を有することが知られているか、または有すると考えられている：おそらく上皮性悪性疾患の進行に重要な役割を果たしている。タンパク質、ストロメリシン3前駆体の配列は本明細書の最後に「ストロメリシン3前駆体アミノ酸配列」として示されている。
【１４２７】
既知タンパク質には次のGO注釈付けが適用される。以下の注釈付けが見出されている；タンパク質分解およびペプチド分解；発生プロセス；形態形成、これらは生物学的プロセスに関係する注釈であり；ストロメリシン3；カルシウム結合；亜鉛結合；ヒドラ−ゼ、これは分子機能に関係する注釈付けであり；そして細胞外マトリックス、これは細胞成分に関係する注釈付けである。
【１４２８】
GO割り当ては、<http://www/expasy.ch/sprot/>から利用可能な一または複数のSwissProt/TremB1タンパク質情報ベ−ス、または<http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/LocusLink/>から利用できるLocuslinkからの情報に基づいている。
【１４２９】
クラスタHSSTROL3は、癌でのこのクラスタの転写物の過剰発現による診断マ−カ−として用いることができる。このようような転写物の正常組織での発現も、前述の方法によって得られる。表、左手縦列の項目「数」および図28のy軸の数値は、「百万分の一」の形で表された、各分類の重み付けEST発現である（百万分の一で表した、この分類の全ESTの発現に対する特定クラスタのEST発現の割合）。
【１４３０】
全体として、図28および表4のヒストグラムに関係して示すような、以下の結果を得た。このクラスタは、次の病的状態において過剰発現している（少なくとも最小レベルで）；移行性上皮癌、上皮性悪性腫瘍、各種組織由来の混合型悪性腫瘍、および膵臓癌。
【１４３１】
2007520217.tif 000369
【１４３２】
2007520217.tif 000370
【１４３３】
上記のように、クラスタHSSTROL3は、上表1に記載の6個の転写物を特徴とする。これら転写物は、タンパク質ストロメリシン3前駆体の変異体であるタンパク質をコ−ドしている。次に、本発明の各変異体タンパク質について説明する。
【１４３４】
本発明の変異体タンパク質HSSTROL3_P4は、本明細書最後に示すアミノ酸配列を有する；それは転写物HSSTROL3_T5にコ−ドされている。本明細書最後に、既知タンパク質（ストロメリシン−3前駆体）に対するアラインメントを示す。これまでに公開された一または複数のタンパク質配列に対する一または複数のアラインメントを、本明細書の最後に示す。以下、本発明の変異体タンパク質と、このようなアラインメントを取ったタンパク質との関係について簡単に説明する：
【１４３５】
HSSTROL3_P4とMM11_HUMANの比較報告：
1.  HSSTROL3_P4をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドは、MM11_HUMANのアミノ酸1〜163に相当し、またHSSTROL3_P4のアミノ酸1〜163にも相当するMAPAAWLRSAAARALLPPMLLLLLQPPPLLARALPPDVHHLHAERRGPQPWHAALPSSPAPAPATQEAPRPASSLRPPRCGVPDPSDGLSARNRQKRFVLSGGRWEKTDLTYRILRFPWQLVQEQVRQTMAEALKVWSDVTPLTFTEVHEGRADIMIDFARYWに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、HSSTROL3_P4のアミノ酸164に相当する架橋アミノ酸H、MM11＿HUMANのアミノ酸165〜445に相当し、またHSSTROL3_P4のアミノ酸165〜445にも相当するGDDLPFDGPGGILAHAFFPKTHREGDVHFDYDETWTIGDDQGTDLLQVAAHEFGHVLGLQHTTAAKALMSAFYTFRYPLSLSPDDCRGVQHLYGQPWPTVTSRTPALGPQAGIDTNEIAPLEPDAPPDACEASFDAVSTIRGELFFFKAGFVWRLRGGQLQPGYPALASRHWQGLPSPVDAAFEDAQGHIWFFQGAQYWVYDGEKPVLGPAPLTELGLVRFPVHAALVWGPEKNKIYFFRGRDYWRFHPSTRRVDSPVPRRATDWRGVPSEIDAAFQDADGに少なくとも90%相同である第二アミノ酸配列、およびHSSTROL3_P4のアミノ酸446〜496に相当する配列ALGVRQLVGGGHSSRFSHLVVAGLPHACHRKSGSSSQVLCPEPSALLSVAGを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第三アミノ酸配列を含み、このとき前記アミノ酸配列、架橋アミノ酸、第二アミノ酸配列および第三アミノ酸配列は連続して順番につながっている。
【１４３６】
2.HSSTROL3_P4の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドは、HSSTROL3_P4内の配列ALGVRQLVGGGHSSRFSHLVVAGLPHACHRKSGSSSQVLCPEPSALLSVAGに少なくとも70%、要する場合には少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む。
【１４３７】
変異体タンパク質の局在は、SignalPおよびその他専用プログラムでの分析を含む、複数の異なるソフトウエア−プログラムおよび分析からの結果に従って決定した。変異体タンパク質は、細胞に関して、次のように局在すると考えられる：分泌。タンパク質の局在は、両方のシグナルペプチド予測プログラムが、このタンパク質がシグナルペプチドを有すると予測したこと、および膜貫通領域推測プログラムが、このタンパク質は膜貫通領域を有していると予測しなかったことから、分泌型であると信じられている。
【１４３８】
変異体タンパク質HSSTROL3_P4はまた、表6に掲載する、以下の非サイレントSNP（単一ヌクレオチド多形）を有する（それらのアミノ酸配列上の位置に従って示され、次に変更アミノ酸が記載されている；最後の縦列はSNPが知られているか否かを示している；変異体タンパク質HSSTROL3_P4配列内の既知SNPの存在は、本発明のこの変異体タンパク質について導出された配列の裏付けとなる）。
【１４３９】
2007520217.tif 000371
【１４４０】
変異体タンパク質HSSTROL3_P4は、次の転写物にコ−ドされている：HSSTROL3_T5、この転写物の配列は本明細書の最後に示してある。転写物HSSTROL3_T5のコ−ディング部分は太字で表している：このコ−ディング部分は、位置24から始まり、位置1511に終止する。転写物はまた、表7に掲載されている次のSNPも有している（それらのヌクレオチド配列上の位置に従って示され、次に変更核酸が記載されている；最後の縦列はSNPが知られているか否かを示している；変異体タンパク質HSSTROL3_P4配列中の既知SNPの存在は、本発明のこの変異体タンパク質について導出された配列の裏付けとなる）。
【１４４１】
2007520217.tif 000372
2007520217.tif 000373
【１４４２】
本発明の変異体タンパク質HSSTROL3_P5は、本明細書最後に示すアミノ酸配列を有する；それは転写物HSSTROL3_T8およびHSSTROL3_T9にコ−ドされている。本明細書最後に、既知タンパク質（ストロメリシン−3前駆体）に対するアラインメントを示す。これまでに公開された一または複数のタンパク質配列に対する一または複数のアラインメントを、本明細書の最後に示す。以下、本発明の変異体タンパク質と、このようなアラインメントを取ったタンパク質との関係について簡単に説明する：
【１４４３】
HSSTROL3_P5とMM11_HUMANの比較報告：
1.  HSSTROL3_P5をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドは、MM11_HUMANのアミノ酸1〜163に相当し、またHSSTROL3_P5のアミノ酸1〜163にも相当するMAPAAWLRSAAARALLPPMLLLLLQPPPLLARALPPDVHHLHAERRGPQPWHAALPSSPAPAPATQEAPRPASSLRPPRCGVPDPSDGLSARNRQKRFVLSGGRWEKTDLTYRILRFPWQLVQEQVRQTMAEALKVWSDVTPLTFTEVHEGRADIMIDFARYWに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、HSSTROL3_P5のアミノ酸164に相当する架橋アミノ酸H、MM11_HUMANのアミノ酸165〜358に相当し、またHSSTROL3_P5のアミノ酸165〜358にも相当するGDDLPFDGPGGILAHAFFPKTHREGDVHFDYDETWTIGDDQGTDLLQVAAHEFGHVLGLQHTTAAKALMSAFYTFRYPLSLSPDDCRGVQHLYGQPWPTVTSRTPALGPQAGIDTNEIAPLEPDAPPDACEASFDAVSTIRGELFFFKAGFVWRLRGGQLQPGYPALASRHWQGLPSPVDAAFEDAQGHIWFFQに少なくとも90%相同である第二アミノ酸配列、およびHSSTROL3_P5のアミノ酸359〜382に相当する配列ELGFPSSTGRDESLEHCRCQGLHKを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第三アミノ酸配列を含み、このとき前記第一アミノ酸配列、架橋アミノ酸、第二アミノ酸配列および第三アミノ酸配列は、連続して順番につながっている。
【１４４４】
2.HSSTROL3_P5の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドは、HSSTROL3_P5内の配列ELGFPSSTGRDESLEHCRCQGLHKに少なくとも70%、要する場合には少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む。
【１４４５】
変異体タンパク質の局在は、SignalPおよびその他専用プログラムでの分析を含む、複数の異なるソフトウエア−プログラムおよび分析からの結果に従って決定した。変異体タンパク質は、細胞に関して、次のように局在すると考えられる：分泌。タンパク質の局在は、両方のシグナルペプチド予測プログラムが、このタンパク質がシグナルペプチドを有すると予測したこと、および膜貫通領域推測プログラムが、このタンパク質は膜貫通領域を有していると予測しなかったことから、分泌型であると信じられている。
【１４４６】
変異体タンパク質HSSTROL3_P5はまた、表8に掲載する、以下の非サイレントSNP（単一ヌクレオチド多形）を有する（それらのアミノ酸配列上の位置に従って示され、次に変更アミノ酸が記載されている；最後の縦列はSNPが知られているか否かを示している；変異体タンパク質HSSTROL3_P5配列内の既知SNPの存在は、本発明のこの変異体タンパク質について導出された配列の裏付けとなる）。
【１４４７】
2007520217.tif 000374
【１４４８】
変異体タンパク質HSSTROL3_P5は、次の転写物にコ−ドされている：HSSTROL3_T8およびHSSTROL3_T9、これらの転写物の配列は本明細書の最後に示してある。
【１４４９】
転写物HSSTROL3_T8のコ−ディング部分は太字で表している：このコ−ディング部分は、位置24から始まり、位置1169に終止する。転写物はまた、表9に掲載されている次のSNPも有している（それらのヌクレオチド配列上の位置に従って示され、次に変更核酸が記載されている；最後の縦列はSNPが知られているか否かを示している；変異体タンパク質HSSTROL3_P5配列中の既知SNPの存在は、本発明のこの変異体タンパク質について導出された配列の裏付けとなる）。
【１４５０】
2007520217.tif 000375
【１４５１】
転写物HSSTROL3_T9のコ−ディング部分は太字で表している：このコ−ディング部分は、位置24から始まり、位置1169に終止する。転写物はまた、表10に掲載されている次のSNPも有している（それらのヌクレオチド配列上の位置に従って示され、次に変更核酸が記載されている；最後の縦列はSNPが知られているか否かを示している；変異体タンパク質HSSTROL3_P5配列中の既知SNPの存在は、本発明のこの変異体タンパク質について導出された配列の裏付けとなる）。
【１４５２】
2007520217.tif 000376
【１４５３】
本発明の変異体タンパク質HSSTROL3_P7は、本明細書最後に示すアミノ酸配列を有する；それは転写物HSSTROL3_T10にコ−ドされている。本明細書最後に、既知タンパク質（ストロメリシン−3前駆体）に対するアラインメントを示す。これまでに公開された一または複数のタンパク質配列に対する一または複数のアラインメントを、本明細書の最後に示す。以下、本発明の変異体タンパク質と、このようなアラインメントを取ったタンパク質との関係について簡単に説明する：
【１４５４】
HSSTROL3_P7とMM11_HUMANの比較報告：
1. HSSTROL3_P7をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドは、MM11_HUMANのアミノ酸1〜163に相当し、またHSSTROL3_P7のアミノ酸1〜163にも相当するMAPAAWLRSAAARALLPPMLLLLLQPPPLLARALPPDVHHLHAERRGPQPWHAALPSSPAPAPATQEAPRPASSLRPPRCGVPDPSDGLSARNRQKRFVLSGGRWEKTDLTYRILRFPWQLVQEQVRQTMAEALKVWSDVTPLTFTEVHEGRADIMIDFARYWに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、HSSTROL3_P7のアミノ酸164に相当する架橋アミノ酸H、MM11_HUMANのアミノ酸165〜359に相当し、またHSSTROL3_P7のアミノ酸165〜359にも相当するGDDLPFDGPGGILAHAFFPKTHREGDVHFDYDETWTIGDDQGTDLLQVAAHEFGHVLGLQHTTAAKALMSAFYTFRYPLSLSPDDCRGVQHLYGQPWPTVTSRTPALGPQAGIDTNEIAPLEPDAPPDACEASFDAVSTIRGELFFFKAGFVWRLRGGQLQPGYPALASRHWQGLPSPVDAAFEDAQGHIWFFQGに少なくとも90%相同である第二アミノ酸配列、およびHSSTROL3_P7のアミノ酸360〜370に相当する配列TTGVSTPAPGVを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第三アミノ酸配列を含み、このとき前記第一アミノ酸配列、架橋アミノ酸、第二アミノ酸配列および第三アミノ酸配列は、連続して順番につながっている。
【１４５５】
2.HSSTROL3_P7の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドは、HSSTROL3_P7内の配列TTGVSTPAPGVに少なくとも70%、要する場合には少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む。
【１４５６】
変異体タンパク質の局在は、SignalPおよびその他専用プログラムでの分析を含む、複数の異なるソフトウエア−プログラムおよび分析からの結果に従って決定した。変異体タンパク質は、細胞に関して、次のように局在すると考えられる：分泌。タンパク質の局在は、両方のシグナルペプチド予測プログラムが、このタンパク質がシグナルペプチドを有すると予測したこと、および膜貫通領域推測プログラムが、このタンパク質は膜貫通領域を有していると予測しなかったことから、分泌型であると信じられている。
【１４５７】
変異体タンパク質HSSTROL3_P7はまた、表11に掲載する、以下の非サイレントSNP（単一ヌクレオチド多形）を有する（それらのアミノ酸配列上の位置に従って示され、次に変更アミノ酸が記載されている；最後の縦列はSNPが知られているか否かを示す；変異体タンパク質HSSTROL3_P7配列内の既知SNPの存在は、本発明のこの変異体タンパク質について導出された配列の裏付けとなる）。
【１４５８】
2007520217.tif 000377
【１４５９】
変異体タンパク質HSSTROL3_P7は、次の転写物にコ−ドされている：HSSTROL3_T10、これらの転写物の配列は本明細書の最後に示してある。転写物HSSTROL3_T10のコ−ディング部分は太字で表している：このコ−ディング部分は、位置24から始まり、位置1133に終止する。転写物はまた、表12に掲載されている次のSNPも有している（それらのヌクレオチド配列上の位置に従って示され、次に変更核酸が記載されている；最後の縦列はSNPが知られているか否かを示している；変異体タンパク質HSSTROL3_P7配列中の既知SNPの存在は、本発明のこの変異体タンパク質について導出された配列の裏付けとなる）。
【１４６０】
2007520217.tif 000378
2007520217.tif 000379
【１４６１】
本発明の変異体タンパク質HSSTROL3_P8は、本明細書最後に示すアミノ酸配列を有する；それは転写物HSSTROL3_T11にコ−ドされている。本明細書最後に、既知タンパク質（ストロメリシン−3前駆体）に対するアラインメントを示す。これまでに公開された一または複数のタンパク質配列に対する一または複数のアラインメントを、本明細書の最後に示す。以下、本発明の変異体タンパク質と、このようなアラインメントを取ったタンパク質との関係について簡単に説明する：
【１４６２】
HSSTROL3_P8とMM11_HUMANの比較報告：
1. HSSTROL3_P8をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドは、MM11_HUMANのアミノ酸1〜163に相当し、またHSSTROL3_P8のアミノ酸1〜163にも相当するMAPAAWLRSAAARALLPPMLLLLLQPPPLLARALPPDVHHLHAERRGPQPWHAALPSSPAPAPATQEAPRPASSLRPPRCGVPDPSDGLSARNRQKRFVLSGGRWEKTDLTYRILRFPWQLVQEQVRQTMAEALKVWSDVTPLTFTEVHEGRADIMIDFARYWに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、HSSTROL3_P8のアミノ酸164に相当する架橋アミノ酸H、MM11_HUMANのアミノ酸165〜286に相当し、またHSSTROL3_P8のアミノ酸165〜286にも相当するGDDLPFDGPGGILAHAFFPKTHREGDVHFDYDETWTIGDDQGTDLLQVAAHEFGHVLGLQHTTAAKALMSAFYTFRYPLSLSPDDCRGVQHLYGQPWPTVTSRTPALGPQAGIDTNEIAPLEに少なくとも90%相同である第二アミノ酸配列、およびHSSTROL3_P8のアミノ酸287〜301に相当する配列VRPCLPVPLLLCWPLを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第三アミノ酸配列を含み、このとき前記第一アミノ酸配列、架橋アミノ酸、第二アミノ酸配列および第三アミノ酸配列は、連続して順番につながっている。
【１４６３】
2.HSSTROL3_P8の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドは、HSSTROL3_P8内の配列VRPCLPVPLLLCWPLに少なくとも70%、要する場合には少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む。
【１４６４】
変異体タンパク質の局在は、SignalPおよびその他専用プログラムでの分析を含む、複数の異なるソフトウエア−プログラムおよび分析からの結果に従って決定した。変異体タンパク質は、細胞に関して、次のように局在すると考えられる：分泌。タンパク質の局在は、両方のシグナルペプチド予測プログラムが、このタンパク質がシグナルペプチドを有すると予測したこと、および膜貫通領域推測プログラムが、このタンパク質は膜貫通領域を有していると予測しなかったことから、分泌型であると信じられている。
【１４６５】
変異体タンパク質HSSTROL3_P8はまた、表13に掲載する、以下の非サイレントSNP（単一ヌクレオチド多形）を有する（それらのアミノ酸配列上の位置に従って示され、次に変更アミノ酸が記載されている；最後の縦列はSNPが知られているか否かを示す；変異体タンパク質HSSTROL3_P8配列内の既知SNPの存在は、本発明のこの変異体タンパク質について導出された配列の裏付けとなる）。
【１４６６】
2007520217.tif 000380
【１４６７】
変異体タンパク質HSSTROL3_P8は、次の転写物にコ−ドされている：HSSTROL3_T11、これらの転写物の配列は本明細書の最後に示してある。転写物HSSTROL3_T11のコ−ディング部分は太字で表している：このコ−ディング部分は、位置24から始まり、位置926に終止する。転写物はまた、表14に掲載されている次のSNPも有している（それらのヌクレオチド配列上の位置に従って示され、次に変更核酸が記載されている；最後の縦列はSNPが知られているか否かを示している；変異体タンパク質HSSTROL3_P8配列中の既知SNPの存在は、本発明のこの変異体タンパク質について導出された配列の裏付けとなる）。
【１４６８】
2007520217.tif 000381
【１４６９】
本発明の変異体タンパク質HSSTROL3_P9は、本明細書最後に示すアミノ酸配列を有する；それは転写物HSSTROL3_T12にコ−ドされている。本明細書最後に、既知タンパク質（ストロメリシン−3前駆体）に対するアラインメントを示す。これまでに公開された一または複数のタンパク質配列に対する一または複数のアラインメントを、本明細書の最後に示す。以下、本発明の変異体タンパク質と、このようなアラインメントを取ったタンパク質との関係について簡単に説明する：
【１４７０】
HSSTROL3_P9とMM11_HUMANの比較報告：
1. HSSTROL3_P9をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドは、MM11_HUMANのアミノ酸1〜96に相当し、またHSSTROL3_P9のアミノ酸1〜96にも相当するMAPAAWLRSAAARALLPPMLLLLLQPPPLLARALPPDVHHLHAERRGPQPWHAALPSSPAPAPATQEAPRPASSLRPPRCGVPDPSDGLSARNRQKに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、MM11_HUMANのアミノ酸113〜163に相当し、またHSSTROL3_P9のアミノ酸97〜147にも相当するRILRFPWQLVQEQVRQTMAEALKVWSDVTPLTFTEVHEGRADIMIDFARYWに少なくとも90%相同である第二アミノ酸配列、HSSTROL3_P9のアミノ酸148に相当する架橋アミノ酸H、MM11_HUMANのアミノ酸165〜359に相当し、またHSSTROL3_P9のアミノ酸149〜343にも相当するGDDLPFDGPGGILAHAFFPKTHREGDVHFDYDETWTIGDDQGTDLLQVAAHEFGHVLGLQHTTAAKALMSAFYTFRYPLSLSPDDCRGVQHLYGQPWPTVTSRTPALGPQAGIDTNEIAPLEPDAPPDACEASFDAVSTIRGELFFFKAGFVWRLRGGQLQPGYPALASRHWQGLPSPVDAAFEDAQGHIWFFQGに少なくとも90%相同である第三アミノ酸配列、およびHSSTROL3_P9のアミノ酸344〜354に相当する配列TTGVSTPAPGVを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第四アミノ酸配列を含み、このとき前記第一アミノ酸配列、第二アミノ酸配列、架橋アミノ酸、第三アミノ酸配列および第四アミノ酸配列は連続して順番につながっている。
【１４７１】
2. HSSTROL3_P9の縁部をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドは、長さ「n」を有し、このときnは少なくとも約10アミノ酸長、要する場合は少なくとも約20アミノ酸長、好ましくは少なくとも約30アミノ酸長、より好ましくは少なくとも約40アミノ酸長、そして最も好ましくは少なくとも約50アミノ酸長であり、少なくとも二つのアミノ酸がKRを含むポリペプチドを含み、以下の構造を有する：アミノ酸番号96−xから96のいずれかより開始し：アミノ酸番号97+((n−2)−x)のいずれかで終止する配列であって、このときxは0〜n−2の範囲である。
【１４７２】
3.HSSTROL3_P9の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドは、HSSTROL3_P9内の配列TTGVSTPAPGVに少なくとも70%、要する場合には少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む。
【１４７３】
変異体タンパク質の局在は、SignalPおよびその他専用プログラムでの分析を含む、複数の異なるソフトウエア−プログラムおよび分析からの結果に従って決定した。変異体タンパク質は、細胞に関して、次のように局在すると考えられる：分泌。タンパク質の局在は、両方のシグナルペプチド予測プログラムが、このタンパク質がシグナルペプチドを有すると予測したこと、および膜貫通領域推測プログラムが、このタンパク質は膜貫通領域を有していると予測しなかったことから、分泌型であると信じられている。
【１４７４】
変異体タンパク質HSSTROL3_P9はまた、表15に掲載する、以下の非サイレントSNP（単一ヌクレオチド多形）を有する（それらのアミノ酸配列上の位置に従って示され、次に変更アミノ酸が記載されている；最後の縦列はSNPが知られているか否かを示す；変異体タンパク質HSSTROL3_P9配列内の既知SNPの存在は、本発明のこの変異体タンパク質について導出された配列の裏付けとなる）。
【１４７５】
2007520217.tif 000382
【１４７６】
変異体タンパク質HSSTROL3_P9は、次の転写物にコ−ドされている：HSSTROL3_T12、これらの転写物の配列は本明細書の最後に示してある。転写物HSSTROL3_T12のコ−ディング部分は太字で表している：このコ−ディング部分は、位置24から始まり、位置1085に終止する。転写物はまた、表16に掲載されている次のSNPも有している（それらのヌクレオチド配列上の位置に従って示され、次に変更核酸が記載されている；最後の縦列はSNPが知られているか否かを示している；変異体タンパク質HSSTROL3_P9配列中の既知SNPの存在は、本発明のこの変異体タンパク質について導出された配列の裏付けとなる）。
【１４７７】
2007520217.tif 000383
2007520217.tif 000384
【１４７８】
上記のように、クラスタHSSTROL3は、上表2に記載され、その配列を本明細書の最後に示している16個のセグメントを特徴とする。これらのセグメントは、特に関心の対象であることからここに別々に記している核酸配列の部分である。次に、本発明の各セグメントを説明する。
【１４７９】
本発明のセグメントクラスタHSSTROL3_node_6は14個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：HSSTROL3_T5、HSSTROL3_T8、HSSTROL3_T9、HSSTROL3_T10、HSSTROL3_T11、およびHSSTROL3_T12。下表17に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１４８０】
2007520217.tif 000385
【１４８１】
本発明のセグメントクラスタHSSTROL3_node_10は21個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：HSSTROL3_T5、HSSTROL3_T8、HSSTROL3_T9、HSSTROL3_T10、HSSTROL3_T11、およびHSSTROL3_T12。下表18に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１４８２】
2007520217.tif 000386
【１４８３】
本発明のセグメントクラスタHSSTROL3_node_13は36個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：HSSTROL3_T5、HSSTROL3_T8、HSSTROL3_T9、HSSTROL3_T10、HSSTROL3_T11、およびHSSTROL3_T12。下表19に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１４８４】
2007520217.tif 000387
【１４８５】
本発明のセグメントクラスタHSSTROL3_node_15は47個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：HSSTROL3_T5、HSSTROL3_T8、HSSTROL3_T9、HSSTROL3_T10、HSSTROL3_T11、およびHSSTROL3_T12。下表20に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１４８６】
2007520217.tif 000388
【１４８７】
本発明のセグメントクラスタHSSTROL3_node_19は63個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：HSSTROL3_T5、HSSTROL3_T8、HSSTROL3_T9、HSSTROL3_T10、HSSTROL3_T11、およびHSSTROL3_T12。下表21に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１４８８】
2007520217.tif 000389
【１４８９】
本発明のセグメントクラスタHSSTROL3_node_21は61個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：HSSTROL3_T5、HSSTROL3_T8、HSSTROL3_T9、HSSTROL3_T10、HSSTROL3_T11、およびHSSTROL3_T12。下表22に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１４９０】
2007520217.tif 000390
【１４９１】
本発明のセグメントクラスタHSSTROL3_node_24は7個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる： HSSTROL3_T8およびHSSTROL3_T9。下表23に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１４９２】
2007520217.tif 000391
【１４９３】
本発明のセグメントクラスタHSSTROL3_node_25は13個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる： HSSTROL3_T8。下表24に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１４９４】
2007520217.tif 000392
【１４９５】
本発明のセグメントクラスタHSSTROL3_node_26は55個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる： HSSTROL3_T5、HSSTROL3_T8、HSSTROL3_T9、およびHSSTROL3_T11。下表25に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１４９６】
2007520217.tif 000393
【１４９７】
本発明のセグメントクラスタHSSTROL3_node_28は10個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる： HSSTROL3_T5、HSSTROL3_T9、およびHSSTROL3_T10。下表26に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１４９８】
2007520217.tif 000394
【１４９９】
本発明のセグメントクラスタHSSTROL3_node_29は109個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は、前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる： HSSTROL3_T5、HSSTROL3_T8、HSSTROL3_T9、HSSTROL3_T10、HSSTROL3_T11、およびHSSTROL3_T12。下表27に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１５００】
2007520217.tif 000395
【１５０１】
本発明の選択的態様によれば、上記クラスタに関係する短いセグメントも提供される。これらセグメントは、長さが約120bpまでであることから分けて説明する。
【１５０２】
本発明のセグメントクラスタHSSTROL3_node_11は25個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−の数は前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：HSSTROL3_T5、HSSTROL3_T8、HSSTROL3_T9、HSSTROL3_T10、およびHSSTROL3_T11。下表28に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１５０３】
2007520217.tif 000396
【１５０４】
本発明のセグメントクラスタHSSTROL3_node_17は45個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−の数は前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：HSSTROL3_T5、HSSTROL3_T8、HSSTROL3_T9、HSSTROL3_T10、HSSTROL3_T11、およびHSSTROL3_T12。下表29に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１５０５】
2007520217.tif 000397
【１５０６】
本発明のセグメントクラスタHSSTROL3_node_18は次の転写物に見出すことができる：HSSTROL3_T5、HSSTROL3_T8、HSSTROL3_T9、HSSTROL3_T10、HSSTROL3_T11、およびHSSTROL3_T12。下表30に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１５０７】
2007520217.tif 000398
【１５０８】
本発明のセグメントクラスタHSSTROL3_node_20は1つのライブラリ−に裏付けされている。ライブラリ−の数は前述のようにして決定した。このセグメントは、次の転写物に見出すことができる： HSSTROL3_T11。下表31に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１５０９】
2007520217.tif 000399
【１５１０】
本発明のセグメントクラスタHSSTROL3_node_27は50個のライブラリ−に裏付けされている。ライブラリ−の数は前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：HSSTROL3_T5、HSSTROL3_T8、HSSTROL3_T9、HSSTROL3_T10、HSSTROL3_T11、およびHSSTROL3_T12。下表32に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１５１１】
2007520217.tif 000400
【１５１２】
既知タンパク質との変異体タンパク質のアラインメント：
配列名：MM11_HUMAN
配列文書：
アラインメント：HSSTROL3_P4 x MM11_HUMAN  ..
アラインメントセグメント  1/1：
クオリティ−：4444.00
Escore：0
一致長：445                                全長：445
一致パ−セント類似性：99.78     一致パ−セント同一性：99.78
全パ−セント類似性：99.78       全パ−セント同一性：99.78
ギャップ：  0
アラインメント：
.         .         .         .         .
1 MAPAAWLRSAAARALLPPMLLLLLQPPPLLARALPPDVHHLHAERRGPQP 50
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1 MAPAAWLRSAAARALLPPMLLLLLQPPPLLARALPPDVHHLHAERRGPQP 50
.         .         .         .         .
51 WHAALPSSPAPAPATQEAPRPASSLRPPRCGVPDPSDGLSARNRQKRFVL 100
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
51 WHAALPSSPAPAPATQEAPRPASSLRPPRCGVPDPSDGLSARNRQKRFVL 100
.         .         .         .         .
101 SGGRWEKTDLTYRILRFPWQLVQEQVRQTMAEALKVWSDVTPLTFTEVHE 150
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
101 SGGRWEKTDLTYRILRFPWQLVQEQVRQTMAEALKVWSDVTPLTFTEVHE 150
.         .         .         .         .
151 GRADIMIDFARYWHGDDLPFDGPGGILAHAFFPKTHREGDVHFDYDETWT 200
||||||||||||| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
151 GRADIMIDFARYWDGDDLPFDGPGGILAHAFFPKTHREGDVHFDYDETWT 200
.         .         .         .         .
201 IGDDQGTDLLQVAAHEFGHVLGLQHTTAAKALMSAFYTFRYPLSLSPDDC 250
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
201 IGDDQGTDLLQVAAHEFGHVLGLQHTTAAKALMSAFYTFRYPLSLSPDDC 250
.         .         .         .         .
251 RGVQHLYGQPWPTVTSRTPALGPQAGIDTNEIAPLEPDAPPDACEASFDA 300
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
251 RGVQHLYGQPWPTVTSRTPALGPQAGIDTNEIAPLEPDAPPDACEASFDA 300
.         .         .         .         .
301 VSTIRGELFFFKAGFVWRLRGGQLQPGYPALASRHWQGLPSPVDAAFEDA 350
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
301 VSTIRGELFFFKAGFVWRLRGGQLQPGYPALASRHWQGLPSPVDAAFEDA 350
.         .         .         .         .
351 QGHIWFFQGAQYWVYDGEKPVLGPAPLTELGLVRFPVHAALVWGPEKNKI 400
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
351 QGHIWFFQGAQYWVYDGEKPVLGPAPLTELGLVRFPVHAALVWGPEKNKI 400
.         .         .         .
401 YFFRGRDYWRFHPSTRRVDSPVPRRATDWRGVPSEIDAAFQDADG      445
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
401 YFFRGRDYWRFHPSTRRVDSPVPRRATDWRGVPSEIDAAFQDADG      445
【１５１３】
配列名：MM11_HUMAN
配列文書：
アラインメント：HSSTROL3_P5 x MM11_HUMAN  ..
アラインメントセグメント  1/1：
クオリティ−：3566.00
Escore：0
一致長：358                                全長：358
一致パ−セント類似性：99.72     一致パ−セント同一性：99.72
全パ−セント類似性：99.72       全パ−セント同一性：99.72
ギャップ：  0
アラインメント：
1 MAPAAWLRSAAARALLPPMLLLLLQPPPLLARALPPDVHHLHAERRGPQP 50
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1 MAPAAWLRSAAARALLPPMLLLLLQPPPLLARALPPDVHHLHAERRGPQP 50
.         .         .         .         .
51 WHAALPSSPAPAPATQEAPRPASSLRPPRCGVPDPSDGLSARNRQKRFVL 100
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
51 WHAALPSSPAPAPATQEAPRPASSLRPPRCGVPDPSDGLSARNRQKRFVL 100
.         .         .         .         .
101 SGGRWEKTDLTYRILRFPWQLVQEQVRQTMAEALKVWSDVTPLTFTEVHE 150
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
101 SGGRWEKTDLTYRILRFPWQLVQEQVRQTMAEALKVWSDVTPLTFTEVHE 150
.         .         .         .         .
151 GRADIMIDFARYWHGDDLPFDGPGGILAHAFFPKTHREGDVHFDYDETWT 200
||||||||||||| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
151 GRADIMIDFARYWDGDDLPFDGPGGILAHAFFPKTHREGDVHFDYDETWT 200
.         .         .         .         .
201 IGDDQGTDLLQVAAHEFGHVLGLQHTTAAKALMSAFYTFRYPLSLSPDDC 250
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
201 IGDDQGTDLLQVAAHEFGHVLGLQHTTAAKALMSAFYTFRYPLSLSPDDC 250
.         .         .         .         .
251 RGVQHLYGQPWPTVTSRTPALGPQAGIDTNEIAPLEPDAPPDACEASFDA 300
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
251 RGVQHLYGQPWPTVTSRTPALGPQAGIDTNEIAPLEPDAPPDACEASFDA 300
.         .         .         .         .
301 VSTIRGELFFFKAGFVWRLRGGQLQPGYPALASRHWQGLPSPVDAAFEDA 350
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
301 VSTIRGELFFFKAGFVWRLRGGQLQPGYPALASRHWQGLPSPVDAAFEDA 350
351 QGHIWFFQ                                           358
||||||||
351 QGHIWFFQ                                           358
【１５１４】
配列名：MM11_HUMAN
配列文書：
アラインメント：HSSTROL3_P7 x MM11_HUMAN  ..
アラインメントセグメント  1/1：
クオリティ−：3575.00
Escore：0
一致長：359                                全長：359
一致パ−セント類似性：99.72     一致パ−セント同一性：99.72
全パ−セント類似性：99.72       全パ−セント同一性：99.72
ギャップ：  0
アラインメント：
1 MAPAAWLRSAAARALLPPMLLLLLQPPPLLARALPPDVHHLHAERRGPQP 50
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1 MAPAAWLRSAAARALLPPMLLLLLQPPPLLARALPPDVHHLHAERRGPQP 50
.         .         .         .         .
51 WHAALPSSPAPAPATQEAPRPASSLRPPRCGVPDPSDGLSARNRQKRFVL 100
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
51 WHAALPSSPAPAPATQEAPRPASSLRPPRCGVPDPSDGLSARNRQKRFVL 100
.         .         .         .         .
101 SGGRWEKTDLTYRILRFPWQLVQEQVRQTMAEALKVWSDVTPLTFTEVHE 150
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
101 SGGRWEKTDLTYRILRFPWQLVQEQVRQTMAEALKVWSDVTPLTFTEVHE 150
.         .         .         .         .
151 GRADIMIDFARYWHGDDLPFDGPGGILAHAFFPKTHREGDVHFDYDETWT 200
||||||||||||| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
151 GRADIMIDFARYWDGDDLPFDGPGGILAHAFFPKTHREGDVHFDYDETWT 200
.         .         .         .         .
201 IGDDQGTDLLQVAAHEFGHVLGLQHTTAAKALMSAFYTFRYPLSLSPDDC 250
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
201 IGDDQGTDLLQVAAHEFGHVLGLQHTTAAKALMSAFYTFRYPLSLSPDDC 250
.         .         .         .         .
251 RGVQHLYGQPWPTVTSRTPALGPQAGIDTNEIAPLEPDAPPDACEASFDA 300
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
251 RGVQHLYGQPWPTVTSRTPALGPQAGIDTNEIAPLEPDAPPDACEASFDA 300
.         .         .         .         .
301 VSTIRGELFFFKAGFVWRLRGGQLQPGYPALASRHWQGLPSPVDAAFEDA 350
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
301 VSTIRGELFFFKAGFVWRLRGGQLQPGYPALASRHWQGLPSPVDAAFEDA 350
351 QGHIWFFQG                                          359
|||||||||
351 QGHIWFFQG                                          359
【１５１５】
配列名：MM11_HUMAN
配列文書：
アラインメント：HSSTROL3_P8 x MM11_HUMAN  ..
アラインメントセグメント  1/1：
クオリティ−：2838.00
Escore：0
一致長：286                                全長：286
一致パ−セント類似性：99.65     一致パ−セント同一性：99.65
全パ−セント類似性：99.65       全パ−セント同一性：99.65
ギャップ：  0
アラインメント：
.         .         .         .         .
1 MAPAAWLRSAAARALLPPMLLLLLQPPPLLARALPPDVHHLHAERRGPQP 50
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1 MAPAAWLRSAAARALLPPMLLLLLQPPPLLARALPPDVHHLHAERRGPQP 50
.         .         .         .         .
51 WHAALPSSPAPAPATQEAPRPASSLRPPRCGVPDPSDGLSARNRQKRFVL 100
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
51 WHAALPSSPAPAPATQEAPRPASSLRPPRCGVPDPSDGLSARNRQKRFVL 100
.         .         .         .         .
101 SGGRWEKTDLTYRILRFPWQLVQEQVRQTMAEALKVWSDVTPLTFTEVHE 150
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
101 SGGRWEKTDLTYRILRFPWQLVQEQVRQTMAEALKVWSDVTPLTFTEVHE 150
.         .         .         .         .
151 GRADIMIDFARYWHGDDLPFDGPGGILAHAFFPKTHREGDVHFDYDETWT 200
||||||||||||| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
151 GRADIMIDFARYWDGDDLPFDGPGGILAHAFFPKTHREGDVHFDYDETWT 200
.         .         .         .         .
201 IGDDQGTDLLQVAAHEFGHVLGLQHTTAAKALMSAFYTFRYPLSLSPDDC 250
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
201 IGDDQGTDLLQVAAHEFGHVLGLQHTTAAKALMSAFYTFRYPLSLSPDDC 250
.         .         .
251 RGVQHLYGQPWPTVTSRTPALGPQAGIDTNEIAPLE               286
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
251 RGVQHLYGQPWPTVTSRTPALGPQAGIDTNEIAPLE               286
【１５１６】
配列名：MM11_HUMAN
配列文書：
アラインメント：HSSTROL3_P9 x MM11_HUMAN  ..
アラインメントセグメント  1/1：
クオリティ−：3316.00
Escore：0
一致長：343                                全長：359
一致パ−セント類似性：99.71     一致パ−セント同一性：99.71
全パ−セント類似性：95.26       全パ−セント同一性：95.26
ギャップ：  １
アラインメント：
.         .         .         .         .
1 MAPAAWLRSAAARALLPPMLLLLLQPPPLLARALPPDVHHLHAERRGPQP 50
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1 MAPAAWLRSAAARALLPPMLLLLLQPPPLLARALPPDVHHLHAERRGPQP 50
.         .         .         .         .
51 WHAALPSSPAPAPATQEAPRPASSLRPPRCGVPDPSDGLSARNRQK.... 96
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
51 WHAALPSSPAPAPATQEAPRPASSLRPPRCGVPDPSDGLSARNRQKRFVL 100
.         .         .         .         .
97 ............RILRFPWQLVQEQVRQTMAEALKVWSDVTPLTFTEVHE 134
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
101 SGGRWEKTDLTYRILRFPWQLVQEQVRQTMAEALKVWSDVTPLTFTEVHE 150
.         .         .         .         .
135 GRADIMIDFARYWHGDDLPFDGPGGILAHAFFPKTHREGDVHFDYDETWT 184
||||||||||||| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
151 GRADIMIDFARYWDGDDLPFDGPGGILAHAFFPKTHREGDVHFDYDETWT 200
.         .         .         .         .
185 IGDDQGTDLLQVAAHEFGHVLGLQHTTAAKALMSAFYTFRYPLSLSPDDC 234
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
201 IGDDQGTDLLQVAAHEFGHVLGLQHTTAAKALMSAFYTFRYPLSLSPDDC 250
.         .         .         .         .
235 RGVQHLYGQPWPTVTSRTPALGPQAGIDTNEIAPLEPDAPPDACEASFDA 284
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
251 RGVQHLYGQPWPTVTSRTPALGPQAGIDTNEIAPLEPDAPPDACEASFDA 300
.         .         .         .         .
285 VSTIRGELFFFKAGFVWRLRGGQLQPGYPALASRHWQGLPSPVDAAFEDA 334
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
301 VSTIRGELFFFKAGFVWRLRGGQLQPGYPALASRHWQGLPSPVDAAFEDA 350
335 QGHIWFFQG                                          343
|||||||||
351 QGHIWFFQG                                          359
【１５１７】
配列名HSSTROL3seg24に描かれたアンプリコンによって検出できる、ストメリシン−3前駆体（EC 3.4.24.−）（マトリックスメタロプロテイナ−ゼ−11）（MMP−11)(ST3)SL−3 HSSTROL3転写物の、正常および癌乳房組織での発現
seg24 HSSTROL3 seg24アンプリコンならびにHSSTROL3seg24FおよびHSSTROL3seg24Rプライマ−によって、または従って検出可能なストメリシン−3前駆体（EC 3.4.24.−）（マトリックスメタロプロテイナ−ゼ−11）（MMP−11)(ST3)SL−3 HSSTROL3転写物の発現を、リアルタイムPCRを用いて測定した。平行して四種類のハウスキ−ピング遺伝子−PBGD（GenBankアクセッション番号BC019323；アンプリコン−PBGDアンプリコン）、HPRT1（GenBankアクセッション番号NM_000194；アンプリコン−HPRT1アンプリコン）、SDHA（GenBankアクセッション番号NM_004168；アンプリコン−SDHAアンプリコン）、G6PD（GenBankアクセッション番号NM_000402；G6PDアンプリコン）の発現も同様に測定した。各RTサンプルに関しては、上記アンプリコンの発現を、前記ハウスキ−ピング遺伝子の相乗平均量で正規化した。次に各RTサンプルの正規化量を正常検死体（PM）サンプル（サンプル番号56〜60、63〜67、上表1「試験パネルの組織サンプル」）の中央値で除し、正常PMサンプル中央値に対する各サンプルのアップレギュレ−ションの倍率を得た。
【１５１８】
図29Aは、正常サンプルに比べたとき、癌乳房サンプルにおいて上記ストメリシン−3前駆体（EC 3.4.24.−）（マトリックスメタロプロテイナ−ゼ−11）（MMP−11)(ST3)(SL−3)転写物が過剰発現していることを示すヒストグラムである。値は二重に行った実験の平均値を表している。誤差バ−は、得られた最低値と最高値を示している。
【１５１９】
図29Aから明らかなように、上記アンプリコンによって癌サンプル中に検出されるストメリシン−3前駆体（EC 3.4.24.−）（マトリックスメタロプロテイナ−ゼ−11）（MMP−11)(ST3)(SL−3)転写物の癌での発現は、非癌性サンプル（サンプル番号56〜60、63〜67、上表1「試験パネルの組織サンプル」）に比べて有意に高かった。特に28個の腺癌サンプルのうち20個において、少なくとも5倍の過剰発現が見出された。
【１５２０】
以下記載のように、統計学的分析を行いこれらの結果の有意性を検証した。
【１５２１】
上記アンプリコンによって検出できるストメリシン−3前駆体（EC 3.4.24.−）（マトリックスメタロプロテイナ−ゼ−11）（MMP−11)(ST3)(SL−3)転写物の、乳癌サンプルと正常組織サンプルの発現レベルの差に関するP値は、T検定により6.46E−03に決定された。
【１５２２】
5倍の過剰発現の閾値は、フィッシャ−の直接検定によって、癌と正常サンプルを1.12E−03のP値で識別することが見出された。上記の値は、結果の統計有意性を証明している。プライマ−ペア−もまた、本発明に選択的、且つ好んで包含される；例えば、上記実験では、次のプライマ−ペア−が好適プライマ−ペア−の非限定的な例示に限る形で用いられている：HSSTROL3seg24Fフォワ−ドプライマ−；およびHSSTROL3seg24Rリバ−スプライマ−。本発明はまた、好適プライマ−を使用して得たアンプリコンも好選して包含する；例えば、上記実験については、次のアンプリコンが、好適アンプリコンの非限定的な例示に限定する形で得られている：HSSTROL3seg24。
HSSTROL3seg24フォワ−ドプライマ−（配列番号：867）：ATTTCCATCCTCAACTGGCAGA
HSSTROL3seg24リバ−スプライマ−（配列番号：868）：TGCCCTGGAACCCACG
HSSTROL3seg24アンプリコン（配列番号：869）：ATTTCCATCCTCAACTGGCAGAGATGAGAGCCTGGAGCATTGCAGATGCCAGGGACTTCACAAATGAAGGCACAGCATGGGAAACCTGCGTGGGTTCCAGGGCA
【１５２３】
配列名HSSTROL3seg24に描かれたアンプリコンによって検出できる、ストメリシン−3前駆体（EC 3.4.24.−）（マトリックスメタロプロテイナ−ゼ−11）（MMP−11)(ST3)(SL−3)HSSTROL3転写物の、各種正常組織での発現
HSSTROL3seg24アンプリコン、ならびにHSSTROL3seg24FおよびHSSTROL3seg24Rプライマ−によって、または従って検出できるストメリシン−3前駆体（EC 3.4.24.−）（マトリックスメタロプロテイナ−ゼ−11）（MMP−11)(ST3)(SL−3)HSSTROL3転写物の発現を、リアルタイムPCRを用いて測定した。平行して四種類のハウスキ−ピング遺伝子−RPL19（GenBankアクセッション番号NM_000981；RPL19アンプリコン）、TATAボックス（GenBankアクセッション番号NM_003194；TATAアンプリコン）、UBC（GenBankアクセッション番号BC000449；アンプリコン−ユビキチンアンプリコン）およびSDHA（GenBankアクセッション番号NM_004168；アンプリコン−SDHAアンプリコン）も同様に測定した。各RTサンプルについて、上記アンプリコンの発現をハウスキ−ピング遺伝子量の相乗平均に対して正規化した。次に正規化した各RTサンプルの値を肺サンプル（サンプル番号15〜17  上表2「正常パネルの組織サンプル」）中央値で除し、肺サンプルの中央値に対する各サンプルの相対発現値を得た。プライマ−およびアンプリコンは上記の通りである。
【１５２４】
配列名HSSTROL3seg24に描かれているアンプリコンによって検出できるストメリシン−3前駆体（EC 3.4.24.−）（マトリックスメタロプロテイナ−ゼ−11）（MMP−11)(ST3)(SL−3)HSSTROL3転写物の、各種正常組織での発現を証明している結果を図29Bに示す。
【１５２５】
配列名HSSTROL3junc20−21に描かれたアンプリコンによって検出できる、ストメリシン−3前駆体（EC 3.4.24.−）（マトリックスメタロプロテイナ−ゼ−11）（MMP−11)(ST3)SL−3 HSSTROL3転写物の、正常および癌乳房組織での発現
junc20−21、HSSTROL3junc20−21アンプリコン、ならびにプライマ−HSSTROL3junc20−21FおよびHSSTROL3junc20−21Rによって、または従って検出できるストロメリシン−3前駆体転写物の発現をリアルタムPCRによって測定した。この実験に関しては、RNAはClontech（Franklin Lakes, NJ USA 97417、www.clontech.com）、BioChain Inst. Inc（Hayward、CA 94545 USA www.biochain.com）、ABS(Wilmington, DE 19801, USA, www.absbioreagents.com）、卵巣サンプルに関するGOG−Pediatic Cooperative Human Tissue Network, Gynecologic Oncology Group Tissue Bank, Children Hospital of Columbus（Columbus OH 43205 USA）またはAmbion(Austin, TX 78744 USA, www.ambion.com）より得たことを言及しなければならない。あるいは、RNAは、TRI−Reagent（Molecular Research Center）を用いて、製造元の指示書に従い組織サンプルより生成した。組織およびRNAサンプルは、患者または検死体から得た。ト−タルRNAサンプルをDNaseI（Ambion）で処理した。
【１５２６】
平行して四種類のハウスキ−ピング遺伝子−PBGD（GenBankアクセッション番号BC019323；アンプリコン−PBGDアンプリコン）、HPRT1（GenBankアクセッション番号NM_000194；アンプリコン−HPRT1アンプリコン）、SDHA（GenBankアクセッション番号NM_004168；アンプリコン−SDHAアンプリコン）、G6PD（GenBankアクセッション番号NM_000402；G6PDアンプリコン）の発現も同様に測定した。各RTサンプルに関しては、上記アンプリコンの発現を、前記ハウスキ−ピング遺伝子の相乗平均量で正規化した。次に各RTサンプルの正規化量を正常検死体（PM）サンプル（サンプル番号56〜60、63〜67、上表1「試験パネルの組織サンプル」）の中央値で除し、正常PMサンプル中央値に対する各サンプルのアップレギュレ−ションの倍率を得た。
【１５２７】
図30Aは、上記ストロメリシン−3前駆体転写物が正常サンプルに比べ癌乳房組織で過剰発現していることを示すヒストグラムである。
【１５２８】
図30Aから明らかなように、上記アンプリコンによって検出されるストロメリシン−3前駆体転写物の発現は、非癌性サンプル（サンプル番号56〜60、63〜67、上記、表1：試験パネル中の組織サンプル）に比べ癌サンプルで有意に高かった。特に、28例の腺腫サンプル中13例に、少なくとも5倍の過剰発現が見出された。
【１５２９】
上記のように、統計学分析を行って、これらの結果の有意性を検証した。
【１５３０】
T検定によって、乳癌サンプルと正常組織サンプルとの比較において、上記アンプリコンによって検出できるストメリシン−3前駆体転写物の発現レベル差のP値は1.28E−02と決定された。
【１５３１】
5倍の過剰発現の閾値は、フィッシャ−の直接検定によって、癌と正常サンプルを4.26E−02のP値で識別することが見出された。上記の値は、結果の統計有意性を証明している。
【１５３２】
プライマ−ペア−もまた、本発明に選択的、且つ好んで包含される；例えば、上記実験では、次のプライマ−ペア−が好適プライマ−ペア−の非限定的な例示に限る形で用いられている：HSSTROLjunc20−21Fフォワ−ドプライマ−；およびHSSTROLjunc20−21Rリバ−スプライマ−。
【１５３３】
本発明はまた、好適プライマ−を使用して得たアンプリコンも好選して包含する；例えば、上記実験については、次のアンプリコンが、好適アンプリコンの非限定的な例示に限定する形で得られている：HSSTROLjunc20−21。
フォワ−ドプライマ−HSSTROLjunc20−21F（配列番号：870）：TCTGCTGGCCACTGTGACTG
リバ−スプライマ−HSSTROLjunc20−21R（配列番号：871）：GAAGAAAAAGAGCTCGCTCG
アンプリコンHSSTROLjunc20−21（配列番号：872）：TCTGCTGGCCACTGTGACTGCAGCATATGCCCTCAGCATGTGTCCCTCTCTCCCACCCCAGCCAGACGCCCCGCCAGATGCCTGTGAGGCCTCCTTTGACGCGGTCTCCACCATCCGAGGCGAGCTCTTTTTCTTC
【１５３４】
配列名HSSTROL3junc21−27に描かれたアンプリコンによって検出できる、ストメリシン−3前駆体（EC 3.4.24.−）（マトリックスメタロプロテイナ−ゼ−11）(MMP−11)(ST3)(SL−3) HSSTROL3転写物の、正常および癌乳房組織での発現
junc21−27、HSSTROL3junc21−27アンプリコン、ならびにプライマ−HSSTROL3junc21−27FおよびHSSTROL3junc21−27Rによって、または従って検出できるストロメリシン−3前駆体転写物の発現をリアルタムPCRによって測定した（RNAは上記実験と同様である）。平行して四種類のハウスキ−ピング遺伝子−PBGD（GenBankアクセッション番号BC019323；アンプリコン−PBGDアンプリコン）、HPRT1（GenBankアクセッション番号NM_000194；アンプリコン−HPRT1アンプリコン）、SDHA（GenBankアクセッション番号NM_004168；アンプリコン−SDHAアンプリコン）、G6PD（GenBankアクセッション番号NM_000402；G6PDアンプリコン）の発現も同様に測定した。各RTサンプルに関しては、上記アンプリコンの発現を、前記ハウスキ−ピング遺伝子の相乗平均量で正規化した。次に各RTサンプルの正規化量を正常検死体（PM）サンプル（サンプル番号56〜60、63〜67、上表1「試験パネルの組織サンプル」）の中央値で除し、正常PMサンプル中央値に対する各サンプルのアップレギュレ−ションの倍率を得た。
【１５３５】
図30Bは、上記ストロメリシン−3前駆体転写物が正常サンプルに比べ癌乳房組織で過剰発現していることを示すヒストグラムである。
【１５３６】
図30Bから明らかなように、上記アンプリコンによって検出されるストロメリシン−3前駆体転写物の発現は、非癌性サンプル（サンプル番号56〜60、63〜67、上記、表1：試験パネル中の組織サンプル）に比べ癌サンプルで有意に高かった。特に、28例の腺腫サンプル中20例について、少なくとも20倍の過剰発現が見出された。
【１５３７】
上記のように統計学分析を行って、これらの結果の有意性を検証した。
【１５３８】
T検定によって、乳癌サンプルと正常組織サンプルとの比較において、上記アンプリコンによって検出できるストメリシン−3前駆体転写物の発現レベル差のP値は5.98E−03と決定された。
【１５３９】
20倍の過剰発現の閾値は、フィッシャ−の直接検定にかけたところ、癌と正常サンプルを3.66E−03のP値で識別することが見出された。上記の値は、結果の統計有意性を証明している。
【１５４０】
プライマ−ペア−もまた、本発明に選択的、且つ好んで包含される；例えば、上記実験では、次のプライマ−ペア−が好適プライマ−ペア−の非限定的な例示に限る形で用いられている：HSSTROLjunc21−27Fフォワ−ドプライマ−；およびHSSTROLjunc21−27Rリバ−スプライマ−。
【１５４１】
本発明はまた、好適プライマ−を使用して得たアンプリコンも好選して包含する；例えば、上記実験については、次のアンプリコンが、好適アンプリコンの非限定的な例示に限定する形で得られている：HSSTROLjunc21−27。
フォワ−ドプライマ−HSSTROLjunc21−27F（配列番号：873）：ACATTTGGTTCTTCCAAGGGACTAC
リバ−スプライマ−HSSTROLjunc21−27R（配列番号：874）：TCGATCTCAGAGGGCACCC
アンプリコンHSSTROLjunc21−27（配列番号：875）：ACATTTGGTTCTTCCAAGGGACTACTGGCGTTTCCACCCCAGCACCCGGCGTGTAGACAGTCCCGTGCCCCGCAGGGCCACTGACTGGAGAGGGGTGCCCTCTGAGATCGA
【１５４２】
配列名HSSTROL3seg25に描かれたアンプリコンによって検出できる、ストメリシン−3前駆体（EC 3.4.24.−）（マトリックスメタロプロテイナ−ゼ−11）(MMP−11)(ST3)(SL−3) HSSTROL3転写物の、正常および癌乳房組織での発現
seg25、HSSTROL3junc21−27アンプリコン、ならびにプライマ−HSSTROL3junc21−27FおよびHSSTROL3junc21−27Rによって、または従って検出できるストロメリシン−3前駆体転写物の発現をリアルタムPCRによって測定した（RNAは上記実験と同様である）。平行して四種類のハウスキ−ピング遺伝子−PBGD（GenBankアクセッション番号BC019323；アンプリコン−PBGDアンプリコン）、HPRT1（GenBankアクセッション番号NM_000194；アンプリコン−HPRT1アンプリコン）、SDHA（GenBankアクセッション番号NM_004168；アンプリコン−SDHAアンプリコン）、G6PD（GenBankアクセッション番号NM_000402；G6PDアンプリコン）の発現も同様に測定した。各RTサンプルに関しては、上記アンプリコンの発現を、前記ハウスキ−ピング遺伝子の相乗平均量で正規化した。次に各RTサンプルの正規化量を正常検死体（PM）サンプル（サンプル番号56〜60、63〜67、上表1「試験パネルの組織サンプル」）の中央値で除し、正常PMサンプル中央値に対する各サンプルのアップレギュレ−ションの倍率を得た。
【１５４３】
図30Cは、上記ストロメリシン−3前駆体転写物が正常サンプルに比べ癌乳房組織で過剰発現していることを示すヒストグラムである。
【１５４４】
図30Cから明らかなように、上記アンプリコンによって検出されるストロメリシン−3前駆体転写物の発現は、非癌性サンプル（サンプル番号56〜60、63〜67、上記、表1：試験パネル中の組織サンプル）に比べ癌サンプルで有意に高かった。特に、28例の腺腫サンプル中20例について、少なくとも5倍の過剰発現が見出された。
【１５４５】
上記のように統計学分析を行って、これらの結果の有意性を検証した。
【１５４６】
T検定によって、乳癌サンプルと正常組織サンプルとの比較において、上記アンプリコンによって検出できるストメリシン−3前駆体転写物の発現レベル差のP値は5.79E−02と決定された。
【１５４７】
5倍の過剰発現の閾値は、フィッシャ−の直接検定にかけたところ、癌と正常サンプルを6.75E−03のP値で識別することが見出された。上記の値は、結果の統計有意性を証明している。
【１５４８】
プライマ−ペア−もまた、本発明に選択的、且つ好んで包含される；例えば、上記実験では、次のプライマ−ペア−が好適プライマ−ペア−の非限定的な例示に限る形で用いられている：HSSTROLseg25Fフォワ−ドプライマ−；およびHSSTROLseg25Rリバ−スプライマ−。
【１５４９】
本発明はまた、好適プライマ−を使用して得たアンプリコンも好選して包含する；例えば、上記実験については、次のアンプリコンが、好適アンプリコンの非限定的な例示に限定する形で得られている：HSSTROLseg25。
フォワ−ドプライマ−HSSTROLseg25F（配列番号：876）：CACTGCCCCAGCTTATCCC
リバ−スプライマ−HSSTROLseg25R（配列番号：877）：CTCTCCCAGCCTCAGTTTCCT
アンプリコンHSSTROLseg25（配列番号：878）：CACTGCCCCAGCTTATCCCAGGCCTCCCGCTTCCCTCTGCGGGTGGGGTGCTGAGCAGGCATTATTGGCCTGCATGTTTTACTGATGAGGAAACTGAGGCTGGGAGAG
【１５５０】
クラスタAY180924の説明
クラスタAY180924は、それぞれ表1および2にその名称を示し、配列自体は本明細書の最後に示した、関心の対象となる1つの転写物および3個のセグメントを特徴とする。選択されたタンパク質変異体を表3に示す。
【１５５１】
2007520217.tif 000401
【１５５２】
2007520217.tif 000402
【１５５３】
2007520217.tif 000403
【１５５４】
これら配列は既知タンパク質であるラセリン（Latherin)前駆体（SwissProtアクセッション識別子LATH_HUMAN：同義語の乳癌および唾液腺発現タンパク質としても知られる）、配列番号：280であり、ここでは既知タンパク質と呼ぶ。
【１５５５】
タンパク質、ラセリン前駆体は次の機能を有することが知られているか、または有すると考えられている：界面活性特性。タンパク質、ラセリン前駆体の配列は本明細書の最後に「ラセリン前駆体アミノ酸配列」として示されている。タンパク質、ラセリン前駆体の局在は分泌型と考えられている。
【１５５６】
上記のように、クラスタAY180924は、上表1に記載の1つの転写物を特徴とする。これら転写物は、タンパク質、ラセリン前駆体の変異体であるタンパク質をコ−ドしている。次に、本発明の各変異体タンパク質について説明する。
【１５５７】
本発明の変異体タンパク質AY180924_PEA_1_P3は、本明細書最後に示すアミノ酸配列を有する；それは転写物AY180924_PEA_1_T1にコ−ドされている。本明細書最後に、既知タンパク質（ラセリン前駆体）に対するアラインメントを示す。これまでに公開された一または複数のタンパク質配列に対する一または複数のアラインメントを、本明細書の最後に示す。以下、本発明の変異体タンパク質と、このようなアラインメントを取ったタンパク質との関係について簡単に説明する：
【１５５８】
AY180924_PEA_1_P3とLATH_HUMANの比較報告：
1.AY180924_PEA_1_P3をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドは、LATH_HUMANのアミノ酸1〜33に相当し、またAY180924_PEA_1_P3のアミノ酸1〜33にも相当するMLNVSGLFVLLCGLLVSSSAQEVLAGVSSQLLNに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびAY180924_PEA_1_P3のアミノ酸34〜64に相当する配列GETVLLWVMQNPEPMPVKFSLAKYLGHNEHYを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列を含み、このとき前記第一および第二アミノ酸配列は連続して、順番につながっている。
【１５５９】
2.AY180924_PEA_1_P3の尾部をコ−ドする単離されたポリペプチドは、AY180924_PEA_1_P3内の配列GETVLLWVMQNPEPMPVKFSLAKYLGHNEHYに少なくとも70%、要する場合には少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95%相同であるポリペプチドを含む。
【１５６０】
変異体タンパク質の局在は、SignalPおよびその他専用プログラムでの分析を含む、複数の異なるソフトウエア−プログラムおよび分析からの結果に従って決定した。変異体タンパク質は、細胞に関して、次のように局在すると考えられる：分泌。タンパク質の局在は、両方のシグナルペプチド予測プログラムが、このタンパク質がシグナルペプチドを有すると予測したこと、および膜貫通領域推測プログラムが、このタンパク質は膜貫通領域を有していると予測しなかったことから、分泌型であると信じられている。
【１５６１】
変異体タンパク質AY180924_PEA_1_P3は次の転写物にコ−ドされている：AY180924_PEA_1_T1、その配列は本明細書の最後に示した。転写物AY180924_PEA_1_T1のコ−ディング部位は太字で示している；このコ−ディング部位は位置73に始まり、位置264に終止する。転写物はまた表4に掲載する、以下のSNPを有している（それらのアミノ酸配列上の位置に従って示され、次に変更アミノ酸が記載されている；最後の縦列はSNPが知られているか否かを示している；変異体タンパク質AY180924_PEA_1_P3配列内の既知SNPの存在は、本発明のこの変異体タンパク質について導出された配列の裏付けとなる）。
【１５６２】
2007520217.tif 000404
【１５６３】
上記のように、クラスタAY180924は上表2に掲載され、その配列を本明細書の最後に示している3個のセグメントを特徴とする。これらセグメントは、それらが特に関心の対象であることから、ここに別に記載されている核酸配列の一部である。次に、本発明の各セグメントについて説明する。
【１５６４】
本発明のセグメントクラスタAY180924_PEA_1_node_3は2個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：AY180924_PEA_1_T1。下表5に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１５６５】
2007520217.tif 000405
【１５６６】
本発明の選択的態様によれば、上記クラスタに関係する短いセグメントも提供される。これらセグメントは、長さが約120bpまでであることから分けて説明する。
【１５６７】
本発明のセグメントクラスタAY180924_PEA_1_node_1は2個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−の数は前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：AY180924_PEA_1_T1。下表6に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１５６８】
2007520217.tif 000406
【１５６９】
本発明のセグメントクラスタAY180924_PEA_1_node_2は2個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−の数は前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：AY180924_PEA_1_T1。下表7に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１５７０】
2007520217.tif 000407
【１５７１】
既知タンパク質との変異体タンパク質のアラインメント
配列名：/tmp/FepOCusBjG/YVh7Ev127H：LATH_HUMAN
配列文書：
アラインメント：AY189024_PEA_1_P3 x LATH_HUMAN  ..
アラインメントセグメント  1/1：
クオリティ−：300.00
Escore：0
一致長：33                                全長：33
一致パ−セント類似性：100.00     一致パ−セント同一性：100.00
全パ−セント類似性：10.00        全パ−セント同一性：100.00
ギャップ：  0
アラインメント：
.         .         .
1 MLNVSGLFVLLCGLLVSSSAQEVLAGVSSQLLN                  33
|||||||||||||||||||||||||||||||||
1 MLNVSGLFVLLCGLLVSSSAQEVLAGVSSQLLN                  33
【１５７２】
クラスタR75793の説明
クラスタR75793は、それぞれ表1および2にその名称を示し、配列自体は本明細書の最後に示した、関心の対象となる3つの転写物および9個のセグメントを特徴とする。選択されたタンパク質変異体を表3に示す。
【１５７３】
2007520217.tif 000408
【１５７４】
2007520217.tif 000409
【１５７５】
2007520217.tif 000410
【１５７６】
クラスタR75793は、癌での本クラスタ転写物の過剰発現によった診断マ−カ−として用いることができる。このような転写物の正常組織での発現もまた前述の方法によって得られる。表左手縦列の項目「数」および図31のy軸の数字は、「百万分の一」で表した各分類のESTの重み付き発現（百万分の一で表したその分類の全ESTの発現に対する特定クラスタのEST発現の比）を表す。
【１５７７】
全体として、図31のヒストグラムおよび表4に関係して示すような、以下の結果を得た。このクラスタは次の病的状態で過剰発現している（少なくとも最小レベルで）：上皮悪性腫瘍および各種組織由来の混合型悪性腫瘍。
【１５７８】
2007520217.tif 000411
【１５７９】
2007520217.tif 000412
【１５８０】
上記のようにクラスタR75793は、表1に記載した3つの転写物を特徴とする。次に、本発明の各変異体タンパク質について説明する。
【１５８１】
本発明の変異体タンパク質R75793_PEA_1_P2は、本明細書の最後に示すアミノ酸配列を有している；それは転写物R75793_PEA_1_T1にコ−ドされている。これまでに公表されている一または複数のタンパク質配列との一または複数のアラインメントを本明細書の最後に示す。次に、このようなアラインメントを取ったタンパク質と、本発明の変異体タンパク質との関係について簡単に説明する：
【１５８２】
R75793_PEA_1_P2とQ96DR8（配列番号：294）との比較報告
1.R75793_PEA_1_P2をコ−ドする単離されたキメラポリペプチドは、Q96DR8のアミノ酸1〜74に相当し、またR75793_PEA_1_P2のアミノ酸1〜74にも相当するMKFLAVLVLLGVSIFLVSAQNPTTAAPADTYPATGPADDEAPDAETTAAATTATTAAPTTATTAASTTARKDIPに少なくとも90%相同である第一アミノ酸配列、およびR75793_PEA_1_P2のアミノ酸75〜76に相当する配列APを有するポリペプチドに少なくとも70%、要する場合には少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95%相同である第二アミノ酸配列を含み、このとき前記第一アミノ酸配列および第二アミノ酸配列は連続して順番につながっている。
【１５８３】
変異体タンパク質の局在は、SignalPおよびその他専用プログラムでの分析を含む、複数の異なるソフトウエア−プログラムおよび分析からの結果に従って決定した。変異体タンパク質は、細胞に関して、次のように局在すると考えられる：分泌。タンパク質の局在は、両方のシグナルペプチド予測プログラムが、このタンパク質がシグナルペプチドを有すると予測したこと、および膜貫通領域推測プログラムが、このタンパク質は膜貫通領域を有していると予測しなかったことから、分泌型であると信じられている。
【１５８４】
変異体タンパク質R75793_PEA_1_P2は次の転写物にコ−ドされている：R75793_PEA_T1、その配列は本明細書の最後に示してある。転写物R75793_PEA_1_T1のコ−ディング部分は太字で表している；このコ−ディング部分は位置69から始まり、位置296で終止する。転写物はまた表6に掲載する、次のSNPを有する（それらのヌクレオチド配列上の位置に従って示され、次に変更核酸が記載されている；最後の縦列はSNPが知られているか否かを示している；変異体タンパク質R75793_PEA_1_P2配列内の既知SNPの存在は、本発明のこの変異体タンパク質について導出された配列の裏付けとなる）。
【１５８５】
2007520217.tif 000413
【１５８６】
本発明の変異体タンパク質R75793_PEA_1_P5は、本明細書の最後に示したアミノ酸配列を有する；それは転写物R75793_PEA_1_T5にコ−ドされている。変異体タンパク質の局在は、SignalPおよびその他専用プログラムでの分析を含む、複数の異なるソフトウエア−プログラムおよび分析からの結果に従って決定した。変異体タンパク質は、細胞に関して、次のように局在すると考えられる：分泌。タンパク質の局在は、両方のシグナルペプチド予測プログラムが、このタンパク質がシグナルペプチドを有すると予測したこと、および膜貫通領域推測プログラムが、このタンパク質は膜貫通領域を有していると予測しなかったことから、分泌型であると信じられている。
【１５８７】
変異体タンパク質R75793_PEA_1_P5はまた、表7に掲載する、以下の非サイレントSNP（単一ヌクレオチド多形）を有する（それらのアミノ酸配列上の位置に従って示され、次に変更アミノ酸が記載されている；最後の縦列はSNPが知られているか否かを示している；変異体タンパク質R75793_PEA_1_P5配列内の既知SNPの存在は、本発明のこの変異体タンパク質について導出された配列の裏付けとなる）。
【１５８８】
2007520217.tif 000414
【１５８９】
変異体タンパク質R75793_PEA_1_P5は、次の転写物にコ−ドされている：R75793_PEA_1_T5、この転写物の配列は本明細書の最後に示してある。転写物R75793_PEA_1_T5のコ−ディング部分は太字で表している：このコ−ディング部分は位置69から始まり、位置383に終止する。転写物はまた、表8に掲載されている次のSNPも有している（それらのヌクレオチド配列上の位置に従って示され、次に変更核酸が記載されている；最後の縦列はSNPが知られているか否かを示している；変異体タンパク質R75793_PEA_1_P10配列中の既知SNPの存在は、本発明のこの変異体タンパク質について導出された配列の裏付けとなる）。
【１５９０】
2007520217.tif 000415
【１５９１】
本発明の変異体タンパク質R75793_PEA_1_P6は、本明細書の最後に示したアミノ酸配列を有する；それは転写物R75793_PEA_1_T3にコ−ドされている。変異体タンパク質の局在は、SignalPおよびその他専用プログラムでの分析を含む、複数の異なるソフトウエア−プログラムおよび分析からの結果に従って決定した。変異体タンパク質は、細胞に関して、次のように局在すると考えられる：分泌。タンパク質の局在は、両方のシグナルペプチド予測プログラムが、このタンパク質がシグナルペプチドを有すると予測したこと、および膜貫通領域推測プログラムが、このタンパク質は膜貫通領域を有していると予測しなかったことから、分泌型であると信じられている。
【１５９２】
変異体タンパク質R75793_PEA_1_P6はまた、表9に掲載する、以下の非サイレントSNP（単一ヌクレオチド多形）を有する（それらのアミノ酸配列上の位置に従って示され、次に変更アミノ酸が記載されている；最後の縦列はSNPが知られているか否かを示している；変異体タンパク質R75793_PEA_1_P6配列内の既知SNPの存在は、本発明のこの変異体タンパク質について導出された配列の裏付けとなる）。
【１５９３】
2007520217.tif 000416
【１５９４】
変異体タンパク質R75793_PEA_1_P6は、次の転写物にコ−ドされている：R75793_PEA_1_T3、この転写物の配列は本明細書の最後に示してある。転写物R75793_PEA_1_T3のコ−ディング部分は太字で表している：このコ−ディング部分は位置329から始まり、位置502に終止する。転写物はまた、表10に掲載されている次のSNPも有している（それらのヌクレオチド配列上の位置に従って示され、次に変更核酸が記載されている；最後の縦列はSNPが知られているか否かを示している；変異体タンパク質R75793_PEA_1_P6配列中の既知SNPの存在は、本発明のこの変異体タンパク質について導出された配列の裏付けとなる）。
【１５９５】
2007520217.tif 000417
【１５９６】
上記のようにクラスタR75793は上表2に記載し、その配列を本明細書の最後に示している9個のセグメントを特徴とする。これらセグメントは、特に関心の対象であることからここで別々に記載されている核酸配列の部分である。次に、本発明の各セグメントについて説明する。
【１５９７】
本発明のセグメントクラスタR75793_PEA_1_node_0は2つのライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：R75793_PEA_1_T3。下表11に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１５９８】
2007520217.tif 000418
【１５９９】
本発明のセグメントクラスタR75793_PEA_1_node_9は1個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：R75793_PEA_1_T5。下表12に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１６００】
2007520217.tif 000419
【１６０１】
本発明のセグメントクラスタR75793_PEA_1_node_11は59個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：R75793_PEA_1_T1およびR75793_PEA_1_T3。下表13に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１６０２】
2007520217.tif 000420
【１６０３】
本発明のセグメントクラスタR75793_PEA_1_node_14は41個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：R75793_PEA_1_T1およびR75793_PEA_1_T3。下表14に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１６０４】
2007520217.tif 000421
【１６０５】
本発明の選択的態様によれば、上記クラスタに関係する短いセグメントも提供される。これらセグメントは長さが約120bpまでであることから、別に記載する。
【１６０６】
本発明のセグメントクラスタR75793_PEA_1_node_4は46個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：R75793_PEA_1_T1およびR75793_PEA_1_T5。下表15に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１６０７】
2007520217.tif 000422
【１６０８】
本発明のセグメントクラスタR75793_PEA_1_node_5は52個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：R75793_PEA_1_T1およびR75793_PEA_1_T5。下表16に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１６０９】
2007520217.tif 000423
【１６１０】
本発明のセグメントクラスタR75793_PEA_1_node_6は54個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：R75793_PEA_1_T1およびR75793_PEA_1_T5。下表17に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１６１１】
2007520217.tif 000424
【１６１２】
本発明のセグメントクラスタR75793_PEA_1_node_8は57個のライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：R75793_PEA_1_T1、R75793_PEA_1_T3およびR75793_PEA_1_T5。下表18に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１６１３】
2007520217.tif 000425
【１６１４】
本発明のセグメントクラスタR75793_PEA_1_node_13は2つのライブラリ−に裏付けられている。ライブラリ−数は前述のようにして決定した。このセグメントは次の転写物に見出すことができる：R75793_PEA_1_T1。下表19に、各転写物におけるこのセグメントの開始位置と終止位置を示す。
【１６１５】
2007520217.tif 000426
【１６１６】
既知タンパク質との変異体タンパク質のアラインメント：
配列名：Q96DR8
配列文書：
アラインメント：R75793_PEA_1_P2 x Q96DR8  ..
アラインメントセグメント  1/1：
クオリティ−：681.00
Escore：0
一致長：74                                全長：74
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††㌠ㄵ䔠䕍䅅䱅協套噆卓䙐䱓䱄䭓䭔䡒噌䝐偁䱆兌䱁剖䵅䝓偓十⁇〴㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††㐠㄰䤠噐噋䅓噔卓䝐噓䕐兖䥄兑呎䝄䝓噑䥓䥐䥉児䥔䕓兌卌卖⁁㔴㰰牢ਾ††††簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ††㐠㄰䤠噐噋䅓噔卓䝐噓䕐兖䥄兑呎䝄䝓噑䥓䥐䥉児䥔䕓兌卌卖⁁㔴㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††㐠ㄵ䜠偓偈䥁剁呌䅖偁卐䝇䝐䱆䥓剅䑐剓偐噒䑇䱔䱎䱎䅒䝖䝓⁁〵㰰牢ਾ††††簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ††㐠ㄵ䜠偓偈䥁剁呌䅖偁卐䝇䝐䱆䥓剅䑐剓偐噒䑇䱔䱎䱎䅒䝖䝓⁁〵㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††㔠㄰吠卆奈奙䥍卌䝒䥑䙖乍䕒䭐呒呌噓噓噆䡄䱈偁䙓䙙䅖奆䡙⁇㔵㰰牢ਾ††††簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ††㔠㄰吠卆奈奙䥍卌䝒䥑䙖乍䕒䭐呒呌噓噓噆䡄䱈偁䙓䙙䅖奆䡙⁇㔵㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††㔠ㄵ䐠偈䅖华剌䑖兖䝁䍁䝅䱋䱅噓䝄䭁契乒䕇噓䱋䱈呅卄䅌噌⁁〶㰰牢ਾ††††簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ††㔠ㄵ䐠偈䅖华剌䑖兖䝁䍁䝅䱋䱅噓䝄䭁契乒䕇噓䱋䱈呅卄䅌噌⁁〶㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††㘠㄰䰠䅇䑌䅔奌䅁升卋䭈䱐䵎䭇䙖䅅乍奓䱄䍇假䝇䑇䅓兌䙖䅑⁁㔶㰰牢ਾ††††簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ††㘠㄰䰠䅇䑌䅔奌䅁升卋䭈䱐䵎䭇䙖䅅乍奓䱄䍇假䝇䑇䅓兌䙖䅑⁁㔶㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††㘠ㄵ䜠䅌卆䝄兄呗卌䭒䱒䍓䭐䭅呔䭒剋噎䙎䭑䥁䕎䱋兇䅙偓䅔⁋〷㰰牢ਾ††††簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ††㘠ㄵ䜠䅌卆䝄兄呗卌䭒䱒䍓䭐䭅呔䭒剋噎䙎䭑䥁䕎䱋兇䅙偓䅔⁋〷㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††㜠㄰删䍃䑑噇剔偌䵍卒䕃剑䅁噒兑䑐剃偅䱆䍓元䅆卅剌䭋剓䭄⁇㔷㰰牢ਾ††††簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ††㜠㄰删䍃䑑噇剔偌䵍卒䕃剑䅁噒兑䑐剃偅䱆䍓元䅆卅剌䭋剓䭄⁇㔷㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††㜠ㄵ儠䝁兌䅒䕌䱉䕑䑅䥌䕄䑄偉剖䙓偆久䱗剗䕖噔剄兆䱉䱔䱗⁐〸㰰牢ਾ††††簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ††㜠ㄵ儠䝁兌䅒䕌䱉䕑䑅䥌䕄䑄偉剖䙓偆久䱗剗䕖噔剄兆䱉䱔䱗⁐〸㰰牢ਾ†††††††††㰮牢ਾ††㠠㄰䐠䱓呔䕗䡉䱇䱓䭓䭔⁇††††††††††††††††ㄸ㰸牢ਾ††††簠籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ††㠠㄰䐠䱓呔䕗䡉䱇䱓䭓䭔⁇††††††††††††††††ㄸਸ䐼噉邀볯銼볯馼胣㲑䐯噉ਾ藩鞈郥骼佃弴啈䅍㱎牢ਾ藩鞈雦뢛볯㲚牢ਾ苣ꦃ苣뎃菣뎃菣骼午佃㑃偟䅅ㅟ偟‶⁸佃弴啈䅍⁎⸠㰮牢ਾ苣ꦃ苣뎃菣뎃菣뮂苣ꆃ菣袃†⼱骼戼㹲 †††††††꾂苣ꪃ菣ꎂ裢骼〱ㄲ⸱〰戼㹲䔊捳牯骼㰰牢ਾ††룤뒇闩骼〱㈵††††††††††††††††藥랕볯㆚㔰㰲牢ਾ††룤뒇菣銈苣뎃菣麡볤Ꞁ볯㆚〰〮‰††룤뒇菣銈苣뎃菣貐룤Ꞁ볯㆚〰〮㰰牢ਾ††藥醃裢뮂菣袃ꇩ벼胦骼〱⸰〰†††ꢅ菣銈苣뎃菣貐룤Ꞁ볯㆚〰〮㰰牢ਾ†††††††††††††††苣ꎃ菣鞃볯ₚ〠戼㹲ꊂ菣ꒂ菣ꆃ菣袃볯㲚牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ†††ㄠ䴠䱒坌䱇坉十䙓呆卌兌偋䱒䱌卆卐噖䱈噇䱐噓噇䱑䑑偖䝒⁑〵戼㹲 ††††籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼戼㹲 †††‱前䱌䝗䥌䅗卓䙆䱔䱓䭑剐䱌䙌偓噓䡖䝌偖卌䝖兖兌噄剐兇㔠㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ†††ㄵ嘠䭖升䙖剌偎剓乎偖千䭐䑖呆卌䕓䑒䅆䱌䱓噑䱐䑋䭁䍓䱇⁈〱㰰牢ਾ††††簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ†††ㄵ嘠䭖升䙖剌偎剓乎偖千䭐䑖呆卌䕓䑒䅆䱌䱓噑䱐䑋䭁䍓䱇⁈〱㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††ㄠ㄰儠䱌䝒䕐兖噌䡁偓䱗䑋䱓剓呔䥎䝑义䱌卆剓䝒䱈䱆呑兄䥐⁙㔱㰰牢ਾ††††簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ††ㄠ㄰儠䱌䝒䕐兖噌䡁偓䱗䑋䱓剓呔䥎䝑义䱌卆剓䝒䱈䱆呑兄䥐⁙㔱㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††ㄠㄵ丠䝐剑剖剙䙖䱁兄䵋偒呓呄呉䵖䕖华䝈剌剖䭋噅䵙卐䥓兆⁄〲㰰牢ਾ††††簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ††ㄠㄵ丠䝐剑剖剙䙖䱁兄䵋偒呓呄呉䵖䕖华䝈剌剖䭋噅䵙卐䥓兆⁄〲㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††㈠㄰䐠噆偉䥄䕓䝐坔䥋䅓䙒䑓䱇卅华呓䙑噅䭋噙偌䙎噅䥋偔䭇⁐㔲㰰牢ਾ††††簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ††㈠㄰䐠噆偉䥄䕓䝐坔䥋䅓䙒䑓䱇卅华呓䙑噅䭋噙偌䙎噅䥋偔䭇⁐㔲㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††㈠ㄵ夠䱉噔䝐䱈䕄免䑌光剁䥙䝙偋兖噇奁剖䝆䱌䕄䝄䭋䙔剆䱇⁅〳㰰牢ਾ††††簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ††㈠ㄵ夠䱉噔䝐䱈䕄免䑌光剁䥙䝙偋兖噇奁剖䝆䱌䕄䝄䭋䙔剆䱇⁅〳㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††㌠㄰匠呑䱋乖兇䡓卉卌䅋䙅䑑䱁䭅乌䝍呉䱄䝑剌奌䅖䅁䥉卅䝐⁇㔳㰰牢ਾ††††簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ††㌠㄰匠呑䱋乖兇䡓卉卌䅋䙅䑑䱁䭅乌䝍呉䱄䝑剌奌䅖䅁䥉卅䝐⁇㔳㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††㌠ㄵ䔠䕍䅅䱅協套噆卓䙐䱓䱄䭓䭔䡒噌䝐偁䱆兌䱁剖䵅䝓偓十⁇〴㰰牢ਾ††††簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ††㌠ㄵ䔠䕍䅅䱅協套噆卓䙐䱓䱄䭓䭔䡒噌䝐偁䱆兌䱁剖䵅䝓偓十⁇〴㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††㐠㄰䤠噐噋䅓噔卓䝐噓䕐兖䥄兑呎䝄䝓噑䥓䥐䥉児䥔䕓兌卌卖⁁㔴㰰牢ਾ††††簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ††㐠㄰䤠噐噋䅓噔卓䝐噓䕐兖䥄兑呎䝄䝓噑䥓䥐䥉児䥔䕓兌卌卖⁁㔴㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††㐠ㄵ䜠偓偈䥁剁呌䅖偁卐䝇䝐䱆䥓剅䑐剓偐噒䑇䱔䱎䱎䅒䝖䝓⁁〵㰰牢ਾ††††簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ††㐠ㄵ䜠偓偈䥁剁呌䅖偁卐䝇䝐䱆䥓剅䑐剓偐噒䑇䱔䱎䱎䅒䝖䝓⁁〵㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††㔠㄰吠卆奈奙䥍卌䝒䥑䙖乍䕒䭐呒呌噓噓噆䡄䱈偁䙓䙙䅖奆䡙⁇㔵㰰牢ਾ††††簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ††㔠㄰吠卆奈奙䥍卌䝒䥑䙖乍䕒䭐呒呌噓噓噆䡄䱈偁䙓䙙䅖奆䡙⁇㔵㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††㔠ㄵ䐠偈䅖华剌䑖兖䝁䍁䝅䱋䱅噓䝄䭁契乒䕇噓䱋䱈呅卄䅌噌⁁〶㰰牢ਾ††††簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ††㔠ㄵ䐠偈䅖华剌䑖兖䝁䍁䝅䱋䱅噓䝄䭁契乒䕇噓䱋䱈呅卄䅌噌⁁〶㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††㘠㄰䰠䅇䑌䅔奌䅁升卋䭈䱐䵎䭇䙖䅅乍奓䱄䍇假䝇䑇䅓兌䙖䅑⁁㔶㰰牢ਾ††††簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ††㘠㄰䰠䅇䑌䅔奌䅁升卋䭈䱐䵎䭇䙖䅅乍奓䱄䍇假䝇䑇䅓兌䙖䅑⁁㔶㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††㘠ㄵ䜠䅌卆䝄兄呗卌䭒䱒䍓䭐䭅呔䭒剋噎䙎䭑䥁䕎䱋兇䅙偓䅔⁋〷㰰牢ਾ††††簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ††㘠ㄵ䜠䅌卆䝄兄呗卌䭒䱒䍓䭐䭅呔䭒剋噎䙎䭑䥁䕎䱋兇䅙偓䅔⁋〷㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††㜠㄰删䍃䑑噇剔偌䵍卒䕃剑䅁噒兑䑐剃偅䱆䍓元䅆卅剌䭋剓䭄⁇㔷㰰牢ਾ††††簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ††㜠㄰删䍃䑑噇剔偌䵍卒䕃剑䅁噒兑䑐剃偅䱆䍓元䅆卅剌䭋剓䭄⁇㔷㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††㜠ㄵ儠䝁兌䅒䕌䱉䕑䑅䥌䕄䑄偉剖䙓偆久䱗剗䕖噔剄兆䱉䱔䱗⁐〸㰰牢ਾ††††簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ††㜠ㄵ儠䝁兌䅒䕌䱉䕑䑅䥌䕄䑄偉剖䙓偆久䱗剗䕖噔剄兆䱉䱔䱗⁐〸㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††㠠㄰䐠䱓呔䕗䡉䱇䱓䭓䭔䱇噃呁噐䱑噒剆䙅䱈䱈䱒䵐噓剒䕆䱑⁅㔸㰰牢ਾ††††簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ††㠠㄰䐠䱓呔䕗䡉䱇䱓䭓䭔䱇噃呁噐䱑噒剆䙅䱈䱈䱒䵐噓剒䕆䱑⁅㔸㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††㠠ㄵ䰠偒䱖乙䱙䭄䱎噔噓噈偓䕖䱇䱃䝁䝇䱇允噑噌䅐升剁噐䙁⁓〹㰰牢ਾ††††簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ††㠠ㄵ䰠偒䱖乙䱙䭄䱎噔噓噈偓䕖䱇䱃䝁䝇䱇允噑噌䅐升剁噐䙁⁓〹㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††㤠㄰嘠偖䅔䅁噁䱓噋䅖䝒䙓䙅噐䑇噁䭓䱖䥑䭅䝅䥁剈䕅噌䕙乌⁐㔹㰰牢ਾ††††簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ††㤠㄰嘠偖䅔䅁噁䱓噋䅖䝒䙓䙅噐䑇噁䭓䱖䥑䭅䝅䥁剈䕅噌䕙乌⁐㔹㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††㤠ㄵ䰠䡄䝒呒䕌偉乇䑓乐䥍䑐䑇乆奓剖呖十偄䑌䱔升䝅䱁偓䝇⁖〱〰戼㹲 ††††籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼戼㹲 ††㔹‱䑌剈則䱔䥅䝐华偄䵎偉䝄䙄华噙噒䅔䑓䱐呄䝌䕓䅇卌䝐噇ㄠ〰㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††〱㄰䄠䱓剌偌䝒䝃充䵔奉䅌呐䅌十奒䑌呋充南䱔偐呅䑋䅈䑖䥌⁑〱〵戼㹲 ††††籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼戼㹲 †ㄠ〰‱十䱌䱒剐䍇䕇呑䥍䱙偁䱔䅁剓䱙䭄䕔坑呓偌䕐䭔䡄噁䱄光ㄠ㔰㰰牢ਾ††††㰠牢ਾ††〱ㄵ䬠⁇††††††††††††††††††††††††〱㈵戼㹲 ††††籼戼㹲 †ㄠ㔰‱䝋††††††††††††††††††††††††ㄠ㔰ਲ䐼噉邀볯銼볯邼胣㲑䐯噉ਾ藩鞈郥骼佃弴啈䅍彎ㅖ戼㹲超裥螖鯦骼戼㹲ꊂ菣ꒂ菣ꆃ菣袃볯䢚䍓䍏弴䕐彁弱ㅐ′⁸佃弴啈䅍彎ㅖ†⸮戼㹲ꊂ菣ꒂ菣ꆃ菣袃苣낂菣뎃菣₈ㄠㄯ볯㲚牢ਾ††††††††苣ꪂ菣蚃苣銈볯㆚㌳㜶〮㰰牢ਾ獅潣敲볯゚戼㹲 †肸蟨랕볯㆚㠳‰†††††††††††††††ꢅ闩骼㌱〸戼㹲 †肸蟨醃裢뮂菣袃ꇩ벼胦骼〱⸰〰††肸蟨醃裢뮂菣袃郥肸胦骼〱⸰〰戼㹲 †ꢅ菣銈苣뎃菣麡볤Ꞁ볯㆚〰〮‰†††藥醃裢뮂菣袃郥肸胦骼〱⸰〰戼㹲 ††††††††††††††꺂菣莃菣骼†㰰牢ਾ苣ꦃ苣뎃菣뎃菣骼戼㹲 ††††††††⸠††††⸠††††⸠††††⸠††††⸠戼㹲 †††‱前䱌䝗䥌䅗卓䙆䱔䱓䭑剐䱌䙌偓噓䡖䝌偖卌䝖兖兌噄剐兇㔠㰰牢ਾ††††簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ†††ㄠ䴠䱒坌䱇坉十䙓呆卌兌偋䱒䱌卆卐噖䱈噇䱐噓噇䱑䑑偖䝒⁑〵戼㹲 ††††††††⸠††††⸠††††⸠††††⸠††††⸠戼㹲 ††㔠‱噖䝋噓䱆乒卐乒噎䍐偓噋䙄䱔卓剅䙄䱁卌兌偖䭌䅄卋䝃䡌ㄠ〰戼㹲 ††††籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼戼㹲 ††㔠‱噖䝋噓䱆乒卐乒噎䍐偓噋䙄䱔卓剅䙄䱁卌兌偖䭌䅄卋䝃䡌ㄠ〰戼㹲 ††††††††⸠††††⸠††††⸠††††⸠††††⸠戼㹲 ††〱‱䱑剌假噅䱑䅖午坐䭌卄卌呒乔光䥇䱎䙌卓剒䡇䙌兌䑔偑奉ㄠ〵戼㹲 ††††籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼戼㹲 ††〱‱䱑剌假噅䱑䅖午坐䭌卄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籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ††㔠㄰吠卆奈奙䥍卌䝒䥑䙖乍䕒䭐呒呌噓噓噆䡄䱈偁䙓䙙䅖奆䡙⁇㔵㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††㔠ㄵ䐠偈䅖华剌䑖兖䝁䍁䝅䱋䱅噓䝄䭁契乒䕇噓䱋䱈呅卄䅌噌⁁〶㰰牢ਾ††††簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ††㔠ㄵ䐠偈䅖华剌䑖兖䝁䍁䝅䱋䱅噓䝄䭁契乒䕇噓䱋䱈呅卄䅌噌⁁〶㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††㘠㄰䰠䅇䑌䅔奌䅁升卋䭈䱐䵎䭇䙖䅅乍奓䱄䍇假䝇䑇䅓兌䙖䅑⁁㔶㰰牢ਾ††††簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ††㘠㄰䰠䅇䑌䅔奌䅁升卋䭈䱐䵎䭇䙖䅅乍奓䱄䍇假䝇䑇䅓兌䙖䅑⁁㔶㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††㘠ㄵ䜠䅌卆䝄兄呗卌䭒䱒䍓䭐䭅呔䭒剋噎䙎䭑䥁䕎䱋兇䅙偓䅔⁋〷㰰牢ਾ††††簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ††㘠ㄵ䜠䅌卆䝄兄呗卌䭒䱒䍓䭐䭅呔䭒剋噎䙎䭑䥁䕎䱋兇䅙偓䅔⁋〷㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††㜠㄰删䍃䑑噇剔偌䵍卒䕃剑䅁噒兑䑐剃偅䱆䍓元䅆卅剌䭋剓䭄⁇㔷㰰牢ਾ††††簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ††㜠㄰删䍃䑑噇剔偌䵍卒䕃剑䅁噒兑䑐剃偅䱆䍓元䅆卅剌䭋剓䭄⁇㔷㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††㜠ㄵ儠䝁兌䅒䕌䱉䕑䑅䥌䕄䑄偉剖䙓偆久䱗剗䕖噔剄兆䱉䱔䱗⁐〸㰰牢ਾ††††簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ††㜠ㄵ儠䝁兌䅒䕌䱉䕑䑅䥌䕄䑄偉剖䙓偆久䱗剗䕖噔剄兆䱉䱔䱗⁐〸㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††㠠㄰䐠䱓呔䕗䡉䱇䱓䭓䭔䱇噃呁噐䱑噒剆䙅䱈䱈䱒䵐噓剒䕆䱑⁅㔸㰰牢ਾ††††簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ††㠠㄰䐠䱓呔䕗䡉䱇䱓䭓䭔䱇噃呁噐䱑噒剆䙅䱈䱈䱒䵐噓剒䕆䱑⁅㔸㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††㠠ㄵ䰠偒䱖乙䱙䭄䱎噔噓噈偓䕖䱇䱃䝁䝇䱇允噑噌䅐升剁噐䙁⁓〹㰰牢ਾ††††簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ††㠠ㄵ䰠偒䱖乙䱙䭄䱎噔噓噈偓䕖䱇䱃䝁䝇䱇允噑噌䅐升剁噐䙁⁓〹㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††㤠㄰嘠偖䅔䅁噁䱓噋䅖䝒䙓䙅噐䑇噁䭓䱖䥑䭅䝅䥁剈䕅噌䕙乌⁐㔹㰰牢ਾ††††簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ††㤠㄰嘠偖䅔䅁噁䱓噋䅖䝒䙓䙅噐䑇噁䭓䱖䥑䭅䝅䥁剈䕅噌䕙乌⁐㔹㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††㤠ㄵ䰠䡄䝒呒䕌偉乇䑓乐䥍䑐䑇乆奓剖呖十偄䑌䱔升䝅䱁偓䝇⁖〱〰戼㹲 ††††籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼戼㹲 ††㔹‱䑌剈則䱔䥅䝐华偄䵎偉䝄䙄华噙噒䅔䑓䱐呄䝌䕓䅇卌䝐噇ㄠ〰㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††〱㄰䄠䱓剌偌䝒䝃充䵔奉䅌呐䅌十奒䑌呋充南䱔偐呅䑋䅈䑖䥌⁑〱〵戼㹲 ††††籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼戼㹲 †ㄠ〰‱十䱌䱒剐䍇䕇呑䥍䱙偁䱔䅁剓䱙䭄䕔坑呓偌䕐䭔䡄噁䱄光ㄠ㔰㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††〱ㄵ䬠奇前光䙑䭒䑁升䅙坁卌䑒卓坔呌䙁䱖噋卌䅌䕑噑䝇偓䭅⁌ㄱ〰戼㹲 ††††籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼戼㹲 †ㄠ㔰‱䝋䵙䥒兑剆䅋䝄奓䅁䱗剓卄呓䱗䅔噆䭌䱖䱓允充䝖升䕐䱋ㄠ〱㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††ㄱ㄰儠呅乓䱗卌兑䅑䝄䙓䑑䍐噐䑌卒免䝇噌乇䕄噔䱁䅔噆䥔䱁⁈ㄱ〵戼㹲 ††††籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼戼㹲 †ㄠ〱‱䕑協坎䱌兓兑䑁升兆偄偃䱖剄䵓䝑䱇䝖䑎呅䅖呌䙁呖䅉䡌ㄠ㔱㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††ㄱㄵ䠠䱇噁兆䕄䅇偅䭌剑䕖十卉䅋卓䱆䕇䅋䅓䱇䝌䡁䅁䥁䅔䅙⁌㈱〰戼㹲 ††††籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼戼㹲 †ㄠ㔱‱䝈䅌䙖䑑䝅䕁䱐克噒䅅䥓䭓十䙓䝌䭅十䝁䱌䅇䅈䅁呉奁䱁ㄠ〲㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††㈱㄰吠呌䅋䅐䱄䝒䅖么䱎䅍䅍䕑䝔乄奌䝗噓䝔兓乓噁偓偔偁乒⁐㈱〵戼㹲 ††††籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼戼㹲 †ㄠ〲‱䱔䭔偁䑁剌噇䡁乎䵌䵁允呅䑇䱎坙升呖升卑䅎卖呐䅐剐偎ㄠ㔲㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††㈱ㄵ匠偄偍䅑䅐坌䕉呔奁䱁䡌䱌䡌䝅䅋䵅䑁䅑䅁䱗剔䝑䙓䝑䙇⁒㌱〰戼㹲 ††††籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼戼㹲 †ㄠ㔲‱䑓䵐児偁䱁䥗呅䅔䅙䱌䱈䱌䕈䭇䕁䅍兄䅁坁呌兒升兆䝇剆ㄠ〳㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††㌱㄰匠兔呄䥖䱁䅄卌奁䥗十呈䕔剅䱇噎䱔卓䝔乒䙇卋䅈兌乌剎⁑㌱〵戼㹲 ††††籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼戼㹲 †ㄠ〳‱呓䑑噔䅉䑌䱁䅓坙䅉䡓呔䕅䝒乌呖卌呓則䝎䭆䡓䱁䱑乎兒ㄠ㔳㰰牢ਾ††††㰠牢ਾ††㌱ㄵ䤠䝒䕌䕅兌†††††††††††††††††††††㌱㤵戼㹲 ††††籼籼籼籼㱼牢ਾ††㌱ㄵ䤠䝒䕌䕅兌†††††††††††††††††††††㌱㤵㰊䥄㹖胣銼볯鞼볯醀⼼䥄㹖超裥趐볯䎚㑏䡟䵕乁噟㰱牢ਾ藩鞈雦뢛볯㲚牢ਾ苣ꦃ苣뎃菣뎃菣骼午佃㑃偟䅅ㅟ偟㘱砠䌠㑏䡟䵕乁噟‱⸠㰮牢ਾ苣ꦃ苣뎃菣뎃菣뮂苣ꆃ菣袃†⼱骼戼㹲 †††††††꾂苣ꪃ菣ꎂ裢骼㐱㌱⸷〰戼㹲䔊捳牯骼㰰牢ਾ††룤뒇闩骼㐱㜵††††††††††††††††藥랕볯㆚㔴㰷牢ਾ††룤뒇菣銈苣뎃菣麡볤Ꞁ볯㆚〰〮‰††룤뒇菣銈苣뎃菣貐룤Ꞁ볯㆚〰〮㰰牢ਾ††藥醃裢뮂菣袃ꇩ벼胦骼〱⸰〰†††ꢅ菣銈苣뎃菣貐룤Ꞁ볯㆚〰〮㰰牢ਾ†††††††††††††††苣ꎃ菣鞃볯ₚ〠戼㹲ꊂ菣ꒂ菣ꆃ菣袃볯㲚牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ†††ㄠ䴠䱒坌䱇坉十䙓呆卌兌偋䱒䱌卆卐噖䱈噇䱐噓噇䱑䑑偖䝒⁑〵戼㹲 ††††籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼戼㹲 †††‱前䱌䝗䥌䅗卓䙆䱔䱓䭑剐䱌䙌偓噓䡖䝌偖卌䝖兖兌噄剐兇㔠㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ†††ㄵ嘠䭖升䙖剌偎剓乎偖千䭐䑖呆卌䕓䑒䅆䱌䱓噑䱐䑋䭁䍓䱇⁈〱㰰牢ਾ††††簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ†††ㄵ嘠䭖升䙖剌偎剓乎偖千䭐䑖呆卌䕓䑒䅆䱌䱓噑䱐䑋䭁䍓䱇⁈〱㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††ㄠ㄰儠䱌䝒䕐兖噌䡁偓䱗䑋䱓剓呔䥎䝑义䱌卆剓䝒䱈䱆呑兄䥐⁙㔱㰰牢ਾ††††簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ††ㄠ㄰儠䱌䝒䕐兖噌䡁偓䱗䑋䱓剓呔䥎䝑义䱌卆剓䝒䱈䱆呑兄䥐⁙㔱㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††ㄠㄵ丠䝐剑剖剙䙖䱁兄䵋偒呓呄呉䵖䕖华䝈剌剖䭋噅䵙卐䥓兆⁄〲㰰牢ਾ††††簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ††ㄠㄵ丠䝐剑剖剙䙖䱁兄䵋偒呓呄呉䵖䕖华䝈剌剖䭋噅䵙卐䥓兆⁄〲㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††㈠㄰䐠噆偉䥄䕓䝐坔䥋䅓䙒䑓䱇卅华呓䙑噅䭋噙偌䙎噅䥋偔䭇⁐㔲㰰牢ਾ††††簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ††㈠㄰䐠噆偉䥄䕓䝐坔䥋䅓䙒䑓䱇卅华呓䙑噅䭋噙偌䙎噅䥋偔䭇⁐㔲㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††㈠ㄵ夠䱉噔䝐䱈䕄免䑌光剁䥙䝙偋兖噇奁剖䝆䱌䕄䝄䭋䙔剆䱇⁅〳㰰牢ਾ††††簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ††㈠ㄵ夠䱉噔䝐䱈䕄免䑌光剁䥙䝙偋兖噇奁剖䝆䱌䕄䝄䭋䙔剆䱇⁅〳㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††㌠㄰匠呑䱋乖兇䡓卉卌䅋䙅䑑䱁䭅乌䝍呉䱄䝑剌奌䅖䅁䥉卅䝐⁇㔳㰰牢ਾ††††簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ††㌠㄰匠呑䱋乖兇䡓卉卌䅋䙅䑑䱁䭅乌䝍呉䱄䝑剌奌䅖䅁䥉卅䝐⁇㔳㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††㌠ㄵ䔠䕍䅅䱅協套噆卓䙐䱓䱄䭓䭔䡒噌䝐偁䱆兌䱁剖䵅䝓偓十⁇〴㰰牢ਾ††††簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ††㌠ㄵ䔠䕍䅅䱅協套噆卓䙐䱓䱄䭓䭔䡒噌䝐偁䱆兌䱁剖䵅䝓偓十⁇〴㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††㐠㄰䤠噐噋䅓噔卓䝐噓䕐兖䥄兑呎䝄䝓噑䥓䥐䥉児䥔䕓兌卌卖⁁㔴㰰牢ਾ††††簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ††㐠㄰䤠噐噋䅓噔卓䝐噓䕐兖䥄兑呎䝄䝓噑䥓䥐䥉児䥔䕓兌卌卖⁁㔴㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††㐠ㄵ䜠偓偈䥁剁呌䅖偁卐䝇䝐䱆䥓剅䑐剓偐噒䑇䱔䱎䱎䅒䝖䝓⁁〵㰰牢ਾ††††簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ††㐠ㄵ䜠偓偈䥁剁呌䅖偁卐䝇䝐䱆䥓剅䑐剓偐噒䑇䱔䱎䱎䅒䝖䝓⁁〵㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††㔠㄰吠卆奈奙䥍卌䝒䥑䙖乍䕒䭐呒呌噓噓噆䡄䱈偁䙓䙙䅖奆䡙⁇㔵㰰牢ਾ††††簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ††㔠㄰吠卆奈奙䥍卌䝒䥑䙖乍䕒䭐呒呌噓噓噆䡄䱈偁䙓䙙䅖奆䡙⁇㔵㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††㔠ㄵ䐠偈䅖华剌䑖兖䝁䍁䝅䱋䱅噓䝄䭁契乒䕇噓䱋䱈呅卄䅌噌⁁〶㰰牢ਾ††††簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ††㔠ㄵ䐠偈䅖华剌䑖兖䝁䍁䝅䱋䱅噓䝄䭁契乒䕇噓䱋䱈呅卄䅌噌⁁〶㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††㘠㄰䰠䅇䑌䅔奌䅁升卋䭈䱐䵎䭇䙖䅅乍奓䱄䍇假䝇䑇䅓兌䙖䅑⁁㔶㰰牢ਾ††††簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ††㘠㄰䰠䅇䑌䅔奌䅁升卋䭈䱐䵎䭇䙖䅅乍奓䱄䍇假䝇䑇䅓兌䙖䅑⁁㔶㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††㘠ㄵ䜠䅌卆䝄兄呗卌䭒䱒䍓䭐䭅呔䭒剋噎䙎䭑䥁䕎䱋兇䅙偓䅔⁋〷㰰牢ਾ††††簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ††㘠ㄵ䜠䅌卆䝄兄呗卌䭒䱒䍓䭐䭅呔䭒剋噎䙎䭑䥁䕎䱋兇䅙偓䅔⁋〷㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††㜠㄰删䍃䑑噇剔偌䵍卒䕃剑䅁噒兑䑐剃偅䱆䍓元䅆卅剌䭋剓䭄⁇㔷㰰牢ਾ††††簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ††㜠㄰删䍃䑑噇剔偌䵍卒䕃剑䅁噒兑䑐剃偅䱆䍓元䅆卅剌䭋剓䭄⁇㔷㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††㜠ㄵ儠䝁兌䅒䕌䱉䕑䑅䥌䕄䑄偉剖䙓偆久䱗剗䕖噔剄兆䱉䱔䱗⁐〸㰰牢ਾ††††簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ††㜠ㄵ儠䝁兌䅒䕌䱉䕑䑅䥌䕄䑄偉剖䙓偆久䱗剗䕖噔剄兆䱉䱔䱗⁐〸㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††㠠㄰䐠䱓呔䕗䡉䱇䱓䭓䭔䱇噃呁噐䱑噒剆䙅䱈䱈䱒䵐噓剒䕆䱑⁅㔸㰰牢ਾ††††簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ††㠠㄰䐠䱓呔䕗䡉䱇䱓䭓䭔䱇噃呁噐䱑噒剆䙅䱈䱈䱒䵐噓剒䕆䱑⁅㔸㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††㠠ㄵ䰠偒䱖乙䱙䭄䱎噔噓噈偓䕖䱇䱃䝁䝇䱇允噑噌䅐升剁噐䙁⁓〹㰰牢ਾ††††簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ††㠠ㄵ䰠偒䱖乙䱙䭄䱎噔噓噈偓䕖䱇䱃䝁䝇䱇允噑噌䅐升剁噐䙁⁓〹㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††㤠㄰嘠偖䅔䅁噁䱓噋䅖䝒䙓䙅噐䑇噁䭓䱖䥑䭅䝅䥁剈䕅噌䕙乌⁐㔹㰰牢ਾ††††簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ††㤠㄰嘠偖䅔䅁噁䱓噋䅖䝒䙓䙅噐䑇噁䭓䱖䥑䭅䝅䥁剈䕅噌䕙乌⁐㔹㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††㤠ㄵ䰠䡄䝒呒䕌偉乇䑓乐䥍䑐䑇乆奓剖呖十偄䑌䱔升䝅䱁偓䝇⁖〱〰戼㹲 ††††籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼戼㹲 ††㔹‱䑌剈則䱔䥅䝐华偄䵎偉䝄䙄华噙噒䅔䑓䱐呄䝌䕓䅇卌䝐噇ㄠ〰㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††〱㄰䄠䱓剌偌䝒䝃充䵔奉䅌呐䅌十奒䑌呋充南䱔偐呅䑋䅈䑖䥌⁑〱〵戼㹲 ††††籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼戼㹲 †ㄠ〰‱十䱌䱒剐䍇䕇呑䥍䱙偁䱔䅁剓䱙䭄䕔坑呓偌䕐䭔䡄噁䱄光ㄠ㔰㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††〱ㄵ䬠奇前光䙑䭒䑁升䅙坁卌䑒卓坔呌䙁䱖噋卌䅌䕑噑䝇偓䭅⁌ㄱ〰戼㹲 ††††籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼戼㹲 †ㄠ㔰‱䝋䵙䥒兑剆䅋䝄奓䅁䱗剓卄呓䱗䅔噆䭌䱖䱓允充䝖升䕐䱋ㄠ〱㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††ㄱ㄰儠呅乓䱗卌兑䅑䝄䙓䑑䍐噐䑌卒免䝇噌乇䕄噔䱁䅔噆䥔䱁⁈ㄱ〵戼㹲 ††††籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼戼㹲 †ㄠ〱‱䕑協坎䱌兓兑䑁升兆偄偃䱖剄䵓䝑䱇䝖䑎呅䅖呌䙁呖䅉䡌ㄠ㔱㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††ㄱㄵ䠠䱇噁兆䕄䅇偅䭌剑䕖十卉䅋卓䱆䕇䅋䅓䱇䝌䡁䅁䥁䅔䅙⁌㈱〰戼㹲 ††††籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼戼㹲 †ㄠ㔱‱䝈䅌䙖䑑䝅䕁䱐克噒䅅䥓䭓十䙓䝌䭅十䝁䱌䅇䅈䅁呉奁䱁ㄠ〲㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††㈱㄰吠呌䅋䅐䱄䝒䅖么䱎䅍䅍䕑䝔乄奌䝗噓䝔兓乓噁偓偔偁乒⁐㈱〵戼㹲 ††††籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼戼㹲 †ㄠ〲‱䱔䭔偁䑁剌噇䡁乎䵌䵁允呅䑇䱎坙升呖升卑䅎卖呐䅐剐偎ㄠ㔲㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††㈱ㄵ匠偄偍䅑䅐坌䕉呔奁䱁䡌䱌䡌䝅䅋䵅䑁䅑䅁䱗剔䝑䙓䝑䙇⁒㌱〰戼㹲 ††††籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼戼㹲 †ㄠ㔲‱䑓䵐児偁䱁䥗呅䅔䅙䱌䱈䱌䕈䭇䕁䅍兄䅁坁呌兒升兆䝇剆ㄠ〳㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††㌱㄰匠兔呄䥖䱁䅄卌奁䥗十呈䕔剅䱇噎䱔卓䝔乒䙇卋䅈兌乌剎⁑㌱〵戼㹲 ††††籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼戼㹲 †ㄠ〳‱呓䑑噔䅉䑌䱁䅓坙䅉䡓呔䕅䝒乌呖卌呓則䝎䭆䡓䱁䱑乎兒ㄠ㔳㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††㌱ㄵ䤠䝒䕌䕅兌卆䝌䭓义䭖䝖乇䭓呇䭌䱖呒乙䱖䵄之呔元䱄䥑⁅㐱〰戼㹲 ††††籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼戼㹲 †ㄠ㔳‱剉䱇䕅䱅䙑䱓升䥋噎噋䝇华䝋䱔噋剌奔噎䑌䭍呎䍔䑑兌䕉ㄠ〴㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††㐱㄰嘠噔䝋噈奅䵔䅅䕎奄䑅䕙䑙䱅䅐䑋偄䅄䱐偑呖䱐䱑䕆則乒⁒㐱〵戼㹲 ††††籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼戼㹲 †ㄠ〴‱呖䭖䡇䕖呙䕍乁䑅䕙奄奅䕄偌䭁䑄䑐偁兌噐偔兌䙌䝅剒剎ㄠ㔴㰰牢ਾ††††㰠牢ਾ††㐱ㄵ删剒䅅䭐††††††††††††††††††††††㐱㜵戼㹲 ††††籼籼籼㱼牢ਾ††㐱ㄵ删剒䅅䭐††††††††††††††††††††††㐱㜵㰊䥄㹖胣銼볯鞼볯醀⼼䥄㹖超裥趐볯䎚㑏䡟䵕乁噟㰱牢ਾ藩鞈雦뢛볯㲚牢ਾ苣ꦃ苣뎃菣뎃菣骼午佃㑃偟䅅ㅟ偟〲砠䌠㑏䡟䵕乁噟‱⸠㰮牢ਾ苣ꦃ苣뎃菣뎃菣뮂苣ꆃ菣袃†⼱骼戼㹲 †††††††꾂苣ꪃ菣ꎂ裢骼㈱㐶⸱〰戼㹲䔊捳牯骼㰰牢ਾ††룤뒇闩骼㌱㌰††††††††††††††††藥랕볯㆚〳㰳牢ਾ††룤뒇菣銈苣뎃菣麡볤Ꞁ볯㆚〰〮‰††룤뒇菣銈苣뎃菣貐룤Ꞁ볯㆚〰〮㰰牢ਾ††藥醃裢뮂菣袃ꇩ벼胦骼〱⸰〰†††ꢅ菣銈苣뎃菣貐룤Ꞁ볯㆚〰〮㰰牢ਾ†††††††††††††††苣ꎃ菣鞃볯ₚ〠戼㹲ꊂ菣ꒂ菣ꆃ菣袃볯㲚牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ†††ㄠ䴠䱒坌䱇坉十䙓呆卌兌偋䱒䱌卆卐噖䱈噇䱐噓噇䱑䑑偖䝒⁑〵戼㹲 ††††籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼戼㹲 †††‱前䱌䝗䥌䅗卓䙆䱔䱓䭑剐䱌䙌偓噓䡖䝌偖卌䝖兖兌噄剐兇㔠㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ†††ㄵ嘠䭖升䙖剌偎剓乎偖千䭐䑖呆卌䕓䑒䅆䱌䱓噑䱐䑋䭁䍓䱇⁈〱㰰牢ਾ††††簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ†††ㄵ嘠䭖升䙖剌偎剓乎偖千䭐䑖呆卌䕓䑒䅆䱌䱓噑䱐䑋䭁䍓䱇⁈〱㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††ㄠ㄰儠䱌䝒䕐兖噌䡁偓䱗䑋䱓剓呔䥎䝑义䱌卆剓䝒䱈䱆呑兄䥐⁙㔱㰰牢ਾ††††簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ††ㄠ㄰儠䱌䝒䕐兖噌䡁偓䱗䑋䱓剓呔䥎䝑义䱌卆剓䝒䱈䱆呑兄䥐⁙㔱㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††ㄠㄵ丠䝐剑剖剙䙖䱁兄䵋偒呓呄呉䵖䕖华䝈剌剖䭋噅䵙卐䥓兆⁄〲㰰牢ਾ††††簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ††ㄠㄵ丠䝐剑剖剙䙖䱁兄䵋偒呓呄呉䵖䕖华䝈剌剖䭋噅䵙卐䥓兆⁄〲㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††㈠㄰䐠噆偉䥄䕓䝐坔䥋䅓䙒䑓䱇卅华呓䙑噅䭋噙偌䙎噅䥋偔䭇⁐㔲㰰牢ਾ††††簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ††㈠㄰䐠噆偉䥄䕓䝐坔䥋䅓䙒䑓䱇卅华呓䙑噅䭋噙偌䙎噅䥋偔䭇⁐㔲㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††㈠ㄵ夠䱉噔䝐䱈䕄免䑌光剁䥙䝙偋兖噇奁剖䝆䱌䕄䝄䭋䙔剆䱇⁅〳㰰牢ਾ††††簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ††㈠ㄵ夠䱉噔䝐䱈䕄免䑌光剁䥙䝙偋兖噇奁剖䝆䱌䕄䝄䭋䙔剆䱇⁅〳㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††㌠㄰匠呑䱋乖兇䡓卉卌䅋䙅䑑䱁䭅乌䝍呉䱄䝑剌奌䅖䅁䥉卅䝐⁇㔳㰰牢ਾ††††簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ††㌠㄰匠呑䱋乖兇䡓卉卌䅋䙅䑑䱁䭅乌䝍呉䱄䝑剌奌䅖䅁䥉卅䝐⁇㔳㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††㌠ㄵ䔠䕍䅅䱅協套噆卓䙐䱓䱄䭓䭔䡒噌䝐偁䱆兌䱁剖䵅䝓偓十⁇〴㰰牢ਾ††††簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ††㌠ㄵ䔠䕍䅅䱅協套噆卓䙐䱓䱄䭓䭔䡒噌䝐偁䱆兌䱁剖䵅䝓偓十⁇〴㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††㐠㄰䤠噐噋䅓噔卓䝐噓䕐兖䥄兑呎䝄䝓噑䥓䥐䥉児䥔䕓兌卌卖⁁㔴㰰牢ਾ††††簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ††㐠㄰䤠噐噋䅓噔卓䝐噓䕐兖䥄兑呎䝄䝓噑䥓䥐䥉児䥔䕓兌卌卖⁁㔴㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††㐠ㄵ䜠偓偈䥁剁呌䅖偁卐䝇䝐䱆䥓剅䑐剓偐噒䑇䱔䱎䱎䅒䝖䝓⁁〵㰰牢ਾ††††簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ††㐠ㄵ䜠偓偈䥁剁呌䅖偁卐䝇䝐䱆䥓剅䑐剓偐噒䑇䱔䱎䱎䅒䝖䝓⁁〵㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††㔠㄰吠卆奈奙䥍卌䝒䥑䙖乍䕒䭐呒呌噓噓噆䡄䱈偁䙓䙙䅖奆䡙⁇㔵㰰牢ਾ††††簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ††㔠㄰吠卆奈奙䥍卌䝒䥑䙖乍䕒䭐呒呌噓噓噆䡄䱈偁䙓䙙䅖奆䡙⁇㔵㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††㔠ㄵ䐠偈䅖华剌䑖兖䝁䍁䝅䱋䱅噓䝄䭁契乒䕇噓䱋䱈呅卄䅌噌⁁〶㰰牢ਾ††††簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ††㔠ㄵ䐠偈䅖华剌䑖兖䝁䍁䝅䱋䱅噓䝄䭁契乒䕇噓䱋䱈呅卄䅌噌⁁〶㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††㘠㄰䰠䅇䑌䅔奌䅁升卋䭈䱐䵎䭇䙖䅅乍奓䱄䍇假䝇䑇䅓兌䙖䅑⁁㔶㰰牢ਾ††††簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ††㘠㄰䰠䅇䑌䅔奌䅁升卋䭈䱐䵎䭇䙖䅅乍奓䱄䍇假䝇䑇䅓兌䙖䅑⁁㔶㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††㘠ㄵ䜠䅌卆䝄兄呗卌䭒䱒䍓䭐䭅呔䭒剋噎䙎䭑䥁䕎䱋兇䅙偓䅔⁋〷㰰牢ਾ††††簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ††㘠ㄵ䜠䅌卆䝄兄呗卌䭒䱒䍓䭐䭅呔䭒剋噎䙎䭑䥁䕎䱋兇䅙偓䅔⁋〷㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††㜠㄰删䍃䑑噇剔偌䵍卒䕃剑䅁噒兑䑐剃偅䱆䍓元䅆卅剌䭋剓䭄⁇㔷㰰牢ਾ††††簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ††㜠㄰删䍃䑑噇剔偌䵍卒䕃剑䅁噒兑䑐剃偅䱆䍓元䅆卅剌䭋剓䭄⁇㔷㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††㜠ㄵ儠䝁兌䅒䕌䱉䕑䑅䥌䕄䑄偉剖䙓偆久䱗剗䕖噔剄兆䱉䱔䱗⁐〸㰰牢ਾ††††簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ††㜠ㄵ儠䝁兌䅒䕌䱉䕑䑅䥌䕄䑄偉剖䙓偆久䱗剗䕖噔剄兆䱉䱔䱗⁐〸㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††㠠㄰䐠䱓呔䕗䡉䱇䱓䭓䭔䱇噃呁噐䱑噒剆䙅䱈䱈䱒䵐噓剒䕆䱑⁅㔸㰰牢ਾ††††簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ††㠠㄰䐠䱓呔䕗䡉䱇䱓䭓䭔䱇噃呁噐䱑噒剆䙅䱈䱈䱒䵐噓剒䕆䱑⁅㔸㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††㠠ㄵ䰠偒䱖乙䱙䭄䱎噔噓噈偓䕖䱇䱃䝁䝇䱇允噑噌䅐升剁噐䙁⁓〹㰰牢ਾ††††簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ††㠠ㄵ䰠偒䱖乙䱙䭄䱎噔噓噈偓䕖䱇䱃䝁䝇䱇允噑噌䅐升剁噐䙁⁓〹㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††㤠㄰嘠偖䅔䅁噁䱓噋䅖䝒䙓䙅噐䑇噁䭓䱖䥑䭅䝅䥁剈䕅噌䕙乌⁐㔹㰰牢ਾ††††簠籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼㱼牢ਾ††㤠㄰嘠偖䅔䅁噁䱓噋䅖䝒䙓䙅噐䑇噁䭓䱖䥑䭅䝅䥁剈䕅噌䕙乌⁐㔹㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††㤠ㄵ䰠䡄䝒呒䕌偉乇䑓乐䥍䑐䑇乆奓剖呖十偄䑌䱔升䝅䱁偓䝇⁖〱〰戼㹲 ††††籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼戼㹲 ††㔹‱䑌剈則䱔䥅䝐华偄䵎偉䝄䙄华噙噒䅔䑓䱐呄䝌䕓䅇卌䝐噇ㄠ〰㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††〱㄰䄠䱓剌偌䝒䝃充䵔奉䅌呐䅌十奒䑌呋充南䱔偐呅䑋䅈䑖䥌⁑〱〵戼㹲 ††††籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼戼㹲 †ㄠ〰‱十䱌䱒剐䍇䕇呑䥍䱙偁䱔䅁剓䱙䭄䕔坑呓偌䕐䭔䡄噁䱄光ㄠ㔰㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††〱ㄵ䬠奇前光䙑䭒䑁升䅙坁卌䑒卓坔呌䙁䱖噋卌䅌䕑噑䝇偓䭅⁌ㄱ〰戼㹲 ††††籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼戼㹲 †ㄠ㔰‱䝋䵙䥒兑剆䅋䝄奓䅁䱗剓卄呓䱗䅔噆䭌䱖䱓允充䝖升䕐䱋ㄠ〱㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††ㄱ㄰儠呅乓䱗卌兑䅑䝄䙓䑑䍐噐䑌卒免䝇噌乇䕄噔䱁䅔噆䥔䱁⁈ㄱ〵戼㹲 ††††籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼戼㹲 †ㄠ〱‱䕑協坎䱌兓兑䑁升兆偄偃䱖剄䵓䝑䱇䝖䑎呅䅖呌䙁呖䅉䡌ㄠ㔱㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††ㄱㄵ䠠䱇噁兆䕄䅇偅䭌剑䕖十卉䅋卓䱆䕇䅋䅓䱇䝌䡁䅁䥁䅔䅙⁌㈱〰戼㹲 ††††籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼籼戼㹲 †ㄠ㔱‱䝈䅌䙖䑑䝅䕁䱐克噒䅅䥓䭓十䙓䝌䭅十䝁䱌䅇䅈䅁呉奁䱁ㄠ〲㰰牢ਾ†††††††††‮††††‮††††‮††††‮††††㰮牢ਾ††㈱㄰吠呌䅋䅐䱄䝒䅖么䱎䅍䅍䕑䝔乄奌䝗噓䝔兓乓噁偓偔偁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