(57)【要約】  実施態様は、患者に導入後、膨潤し、患者内の内腔、又は間隙を閉塞する、膨潤性医療デバイスである。該デバイスは、異方性的に膨潤性があり、いくつかの寸法で不均等に膨潤し、該患者に改善された該デバイスの適合を生み出す。また、異方性的に膨潤性がある材料を記載する。さらに、金属触媒酸化還元反応により、患者から生体適合性ヒドロゲルを除去する材料、及び方法を記載する。他の実施態様は、脱イオン水、又は高張溶液に晒されることにより、収縮性のある、溶解可能である、或いは別の方法で除去可能である、デバイスを対象にする。特定の他の実施態様は、不溶性金属塩により架橋されたキレート化耐性材料を作成する、及び用いる材料、及び方法である。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者に導入後、膨潤し、組織によって規定される内腔、又は間隙を閉塞する、膨潤性医療デバイスであって、ジェラン、ウェラン、S-88、S-198、及びラムザンガムからなる群の少なくとも１つの多糖類を含む、生体適合性ヒドロゲルを含む所定の構造を含み、該ヒドロゲルが膨潤性があり、該患者に導入後、該組織に力をかける、前記医療デバイス。
【請求項２】
該多糖類がホウ酸エステルを含む、請求項１記載のデバイス。
【請求項３】
該多糖類が、酸性多糖類の分子量を低下させるために解重合された、酸性多糖類を含む、請求項１記載のデバイス。
【請求項４】
さらに、該多糖類が塩を含む、請求項１記載のデバイス。
【請求項５】
該塩が銀である、請求項５記載のデバイス。
【請求項６】
該ヒドロゲルを患者に導入前に脱水し、かつ該所定の構造が、該ヒドロゲルでできた脱水粒子を含む、請求項１記載のデバイス。
【請求項７】
該多糖類分子が実質上互いに並行である、請求項１記載のデバイス。
【請求項８】
さらに、治療薬を含む、請求項１記載のデバイス。
【請求項９】
さらに、保存料、抗菌剤、保存料であり、かつ抗菌剤である薬剤、又はそれらの組合せからなる群の一要素を含む、請求項１記載のデバイス。
【請求項１０】
該デバイスが、インビトロで37℃に維持した生理食塩水中で、約７日以内に本質的に完全に分解可能である、請求項１記載のデバイス。
【請求項１１】
該デバイスが、実質上脱イオン水に晒すことにより、患者から除去可能である、請求項１記載のデバイス。
【請求項１２】
該プラグが、患者内の該デバイスを該デバイスと比べて高張である溶液に晒すことにより、患者から除去可能である、請求項１記載のデバイス。
【請求項１３】
さらに、該多糖類が金属を含み、該多糖類が、酸化剤に晒されて該金属により触媒される酸化により、患者から除去可能である、請求項１記載のデバイス。
【請求項１４】
該所定の構造を適合させ、腹部大動脈瘤、胸部大動脈瘤、化学塞栓療法、組織増強、滑液の置換材料、癒着防止、大型創傷タンポナーデ(large wound tamponade)、及び鼻腔、又は洞腔充填からなる群の一要素である治療で用いる、請求項１記載のデバイス。
【請求項１５】
患者において組織により規定される内腔、又は間隙を閉塞する方法であって、内腔、又は間隙に所定の構造を有する膨潤性医療デバイスを導入することを含み、該構造が、ジェラン、ウェラン、S-88、S-198、及びラムザンガムからなる群の少なくとも１つの多糖類を含む、生体適合性ヒドロゲルを含み、該医療デバイスが導入後膨潤し、内腔、又は間隙を規定する該組織に力をかける、前記方法。
【請求項１６】
該多糖類を、有機溶媒に溶解された酸性ポリマー溶液から調製する、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
さらに、該多糖類が塩を含む、請求項１５記載の方法。
【請求項１８】
該塩が銀を含み、該塩が、適切な凝固槽に接触して沈殿、又は還元により形成される、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
該多糖類がホウ酸エステルを含む、請求項１５記載の方法。
【請求項２０】
該多糖類が、酸性多糖類の分子量を低下させるために解重合された、酸性多糖類を含む、請求項１５記載の方法。
【請求項２１】
該ヒドロゲルを該患者に導入前に脱水し、該所定の構造が、該ヒドロゲルでできた脱水粒子を含む、請求項１５記載の方法。
【請求項２２】
該多糖類を分子を処理し、該分子を実質上互いに並行にする、請求項１５記載の方法。
【請求項２３】
さらに、該多糖類に治療薬を導入することを含む、請求項１５記載の方法。
【請求項２４】
該デバイスが、インビトロで37℃に維持した生理食塩水中で、約７日以内に本質的に完全に分解可能である、請求項１５記載の方法。
【請求項２５】
該デバイスが、該多糖類を実質上脱イオン水に晒すことにより、患者から除去可能である、請求項１５記載の方法。
【請求項２６】
該プラグが、患者内の該デバイスを、該デバイスと比べて高張である溶液に晒すことにより、患者から除去可能である、請求項１５記載の方法。
【請求項２７】
さらに、該多糖類が金属を含み、該多糖類が、酸化剤に晒されて該金属により触媒される酸化により、患者から除去可能である、請求項１５記載の方法。
【請求項２８】
該内腔、又は間隙が、腹部大動脈瘤、胸部大動脈瘤、化学塞栓療法、組織増強、滑液の置換材料、癒着防止、大型創傷タンポナーデ、及び鼻腔、又は洞腔充填からなる群の一要素である治療と関連する、請求項１５記載の方法。
【請求項２９】
患者の組織に埋め込み可能な、生体適合性があり異方性的に(anisotropically)膨潤性があるインプラントであって：抑圧力を受けないとき、インビトロ生理食塩水中で異方性的に膨潤する生体適合性材料を含み、該材料が組織に導入の際に生理液に晒されることに応じて異方性的に膨潤性があり、該組織に対して力をかける、前記インプラント。
【請求項３０】
該異方性的に膨潤性がある材料が、容積、第一の長さ、及び該第一の長さに垂直な第二の長さを含み、生理液に晒されることにより該容積の増加をもたらし、該第一の長さを第一のパーセント増加、及び該第二の長さを該第一の長さに対する該第一のパーセント増加より低い第二のパーセント増加をもたらす、請求項２９記載のインプラント。
【請求項３１】
該第一のパーセント増加が少なくとも100％である、請求項３０記載のインプラント。
【請求項３２】
該第二のパーセント増加が0％未満である、請求項３０記載のインプラント。
【請求項３３】
該第一の長さが該組織に対して膨潤する構造を有し、該組織が、管、通路、開口部、又は創傷の一部である、請求項３０記載のインプラント。
【請求項３４】
該材料が、実質上互いに並行であるポリマーの配列に処理されたポリマーを含む、請求項２９記載のインプラント。
【請求項３５】
該材料が多糖類を含む、請求項２９記載のインプラント。
【請求項３６】
該材料が、ジェラン、ウェラン、S-88、S-198、及びラムザンガムからなる群の少なくとも一要素を含む、請求項２９記載のインプラント。
【請求項３７】
該材料が、酸性多糖類の分子量を低下させるために解重合された、酸性多糖類、又はその塩を含む、請求項２９記載のインプラント。
【請求項３８】
さらに、該材料に治療薬を含む、請求項２９記載のインプラント。
【請求項３９】
さらに、該材料に保存料／抗菌剤を含む、請求項２９記載のインプラント。
【請求項４０】
該デバイスが、金属触媒酸化により除去可能である、請求項２９記載のインプラント。
【請求項４１】
該デバイスが、該材料に比べて高張である溶液に晒される際の収縮により、除去可能である、請求項２９記載のインプラント。
【請求項４２】
患者において組織により規定される内腔、又は間隙を閉塞する方法であって：抑圧力を受けないときインビトロ生理食塩水中で異方性的に膨潤する、生体適合性材料を含むデバイスを該組織に埋め込むことを含み、該材料が該組織に導入の際に生理液に晒されることに応じて、異方性的に膨潤性があり、該組織に対して力をかける、前記方法。
【請求項４３】
該異方性的に膨潤性がある材料が、容積、第一の長さ、及び該第一の長さに垂直な第二の長さを含み、生理液に晒されることにより該容積の増加をもたらし、該第一の長さを第一のパーセント増加、及び該第二の長さを該第一の長さに対する該第一のパーセント増加より低い第二のパーセント増加をもたらす、請求項４２記載の方法。
【請求項４４】
該第一のパーセント増加が少なくとも100％であり、かつ該第二のパーセント増加が0％未満である、請求項４３記載の方法。
【請求項４５】
該第一の長さが該組織に対して膨潤する構造を有し、該組織が、管、通路、開口部、又は創傷の一部である、請求項４３記載の方法。
【請求項４６】
該材料が多糖類を含む、請求項４２記載の方法。
【請求項４７】
該材料が、ジェラン、ウェラン、S-88、S-198、及びラムザンガムからなる群の少なくとも一要素を含む、請求項４２記載の方法。
【請求項４８】
さらに、該材料に治療薬を含む、請求項４２記載の方法。
【請求項４９】
さらに、該材料に比べて高張である溶液に晒される際の該デバイスの収縮の後に、該デバイスを除去することを含む、請求項４２記載の方法。
【請求項５０】
ポリマーから異方性的に膨潤性がある材料を作製する方法であって：ポリマーを互いに対して実質上並行の方向に並べ、該材料を形成することを含み、該材料が生理液中で異方性的に膨潤性がある、前記方法。
【請求項５１】
該ポリマーを並べることが、スピンコーティング、スプレーコーティング、延伸（stretching）、単向性凍結(unidirectional freezing)、液晶溶液からの成形、規則対流(ordered convection)、及び延伸の上に成形物の乾燥からなる群から選択された少なくとも一技法を含む、請求項５０記載の方法。
【請求項５２】
該ポリマーの整列化が、該材料を延伸することを含む、請求項５０記載の方法。
【請求項５３】
さらに、該ポリマー材料を延伸する前に、該ポリマー材料を、無機酸、有機酸、又は一価の陽イオンの塩を含む液体に浸すことを含む、請求項５０記載の方法。
【請求項５４】
該ポリマー材料が、ジェランガム、ウェラン、S-88、S-198、ラムザンガム、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、及びその塩からなる群の少なくとも一要素を含む、請求項５０記載の方法。
【請求項５５】
該ポリマーを整列化することが、有機溶媒に溶解する前に、陰イオン性ポリマーの酸性化、又はそれらの一価の陽イオンの塩への変換を含む、請求項５０記載の方法。
【請求項５６】
ヒドロゲルが所定の構造を有し、不溶金属塩により架橋された陰イオン性ポリマーからなる、ヒドロゲルを含む医療デバイス。
【請求項５７】
該陰イオン性ポリマーが多糖類を含む、請求項５６記載のデバイス。
【請求項５８】
該陰イオン性ポリマーが、ジェラン、アルギン酸塩、ポリ（アクリル酸）、キサンタン、カラギーナン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルキトサン、ヒドロキシプロピルカルボキシメチルセルロース、ペクチン、ウェラン、アラビアガム、カラヤガム、オオバコ種子ガム、カルボキシメチルグアー、メスキートガム、又はそれらの組合せを含む、請求項５６記載のデバイス。
【請求項５９】
該金属塩が、少なくとも＋2の原子価をもつ金属から形成される、請求項５６記載のデバイス。
【請求項６０】
該金属塩が、金属と、ケイ酸塩、硫化物、ハロゲン化物、酸化物、ホウ酸塩、炭酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ヒ酸塩、バナジウム酸塩、タングステン酸塩、モリブデン酸塩、水酸化物、及びクロム酸塩からなる群の一要素の反応生成物を含む、請求項５６記載のデバイス。
【請求項６１】
該ヒドロゲルが、患者の生理的液液に晒された後、容積で少なくとも100％膨潤性がある、請求項５６記載のデバイス。
【請求項６２】
さらに、治療薬を含む、請求項５６記載のデバイス。
【請求項６３】
該所定の構造が、腹部大動脈瘤、胸部大動脈瘤、化学塞栓療法、組織増強、滑液の置換材料、癒着防止、大型創傷タンポナーデ、及び鼻腔、又は洞腔充填からなる群の一要素である治療と関連する、内腔、又は間隙に導入可能である、請求項５６記載のデバイス。
【請求項６４】
さらに、無機化されていない遊離型金属イオン結合官能基を含む、請求項５６記載のデバイス。  
【請求項６５】
さらに、該ヒドロゲルが共有結合架橋を含む、請求項５６記載のデバイス。  
【請求項６６】
該ヒドロゲルが、架橋剤で、ポリマー上のヒドロキシル基の反応により架橋された該ポリマーを含む、請求項５６記載のデバイス。
【請求項６７】
該ヒドロゲルが、金属触媒酸化により分解可能である、請求項５６記載のデバイス。  
【請求項６８】
酸化‐還元反応により、生体適合性ヒドロゲルを患者から除去する方法であって：該患者内の該ヒドロゲルを、金属イオン触媒に晒し、それが該ヒドロゲルに結合し、酸化剤に晒された際に該ヒドロゲルの酸化を触媒し、該ヒドロゲルを分解することを含む、前記方法。
【請求項６９】
さらに、該ヒドロゲルを作成することを含む、請求項６８記載の方法であって：該ヒドロゲルが、金属イオン触媒に結合する官能基を有する、前記方法。
【請求項７０】
該金属イオンが、重金属、遷移金属、第一鉄、第二鉄、又は第二銅イオンを含む、請求項６８記載の方法。
【請求項７１】
該酸化剤が、フェノール、フェノール化合物、過酸化ベンゾイル、過酸化水素、又はアスコルビン酸塩を含む、請求項６８記載の方法。
【請求項７２】
デバイスを実質的脱イオン水に晒し、該デバイスを溶解することを含む、患者から医療デバイスを除去する方法であって：該デバイスが、ジェラン、ウェラン、S-88、 S-198、及びラムザンからなる群の少なくとも１つの多糖類を含む、生体適合性ヒドロゲルを含む、前記方法。
【請求項７３】
該デバイスが、軸、及び軸の近接端部に頭部を含み、該軸が患者に導入する導入可能部分を含む、請求項７２記載の方法。
【請求項７４】
該多糖類が、酸性多糖類の分子量を低下させるために解重合された、酸性多糖類、又はその塩を含む、請求項７２記載の方法。
【請求項７５】
さらに、該多糖類と関連する銅、又は鉄を含む、請求項７２記載の方法。
【請求項７６】
該多糖類が、実質上互いに並行であるポリマーの配列に処理されたポリマーを含む、請求項７２記載の方法。
【請求項７７】
さらに、該デバイスが治療薬を含む、請求項７２記載の方法。
【請求項７８】
さらに、該デバイスが金属を含み、かつ該プラグが、酸化剤を用いて金属触媒酸化により分解可能である、請求項７２記載の方法。
【請求項７９】
さらに、該ヒドロゲルを、該ヒドロゲルに比べて高張な溶液に晒すことにより、収縮させることを含む、請求項７２記載の方法。
【請求項８０】
患者内の生体適合性ヒドロゲルをデバイスに比べて高張である溶液に晒すことを含む、患者内の生体適合性ヒドロゲルを収縮させる方法。
【請求項８１】
該デバイスが、軸、及び軸の近接端部に頭部を含み、該軸が患者に導入する導入可能部分を含む、請求項８０記載の方法。
【請求項８２】
該多糖類が、酸性多糖類の分子量を低下させるために解重合された、酸性多糖類、又はその塩を含む、請求項８０記載の方法。
【請求項８３】
さらに、該多糖類と関連する銅、又は鉄を含む、請求項８０記載の方法。
【請求項８４】
該多糖類が、実質上互いに並行であるポリマーの配列に処理されたポリマーを含む、請求項８０記載の方法。
【請求項８５】
さらに、該デバイスが治療薬を含む、請求項８０記載の方法。
【請求項８６】
さらに、該デバイスが金属を含み、かつ該プラグが、酸化剤を用いて金属触媒酸化により分解可能である、請求項８０記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
この出願は、2004年3月4日に出願された米国特許出願第60/550,132号、2004年3月29日に出願された第60/557,368号、2004年4月23日に出願された第60/564,858号、及び2004年12月20日に出願された第60/637,569号の優先権を主張する。これらのそれぞれは、引用により本明細書に取り込まれるものとする。
【０００２】
（利用の分野）
利用の分野は、閉塞性医療デバイスに関するものであり、患者の内腔、又は間隙に置かれ、それらを閉塞するプラグのような、医療閉塞性デバイスの開示を含む。
【０００３】
（背景）
閉塞性医療デバイスは、様々な用途に有用であり、例を挙げると、血管を閉塞すること、卵管などの他の内腔を閉塞すること、動脈瘤嚢(aneurysm sacs)を埋めること、動脈を塞ぐこと、及び穿刺を閉じることがある。血管の閉塞は、腫瘍、子宮筋腫への血流を低下でき、或いは動静脈奇形(AVM)、及び動静脈瘻(AVF)などの血管奇形の治療用途としてである。また、閉塞医療デバイスを適用し、出血を止めたり、或いは遅らせることができる。適切な機能を果たすために、これらと他の用途には、該適用部位に導入され得る、適切な材料、及びデバイスが必要である。
【０００４】
患者内への埋め込み用の閉塞医療デバイス、及び材料には、それらを該患者に導入した後、キレート剤に晒すことができるものもある。 例えば、眼の涙点に置かれたプラグを、局所点眼剤中のキレート剤に晒す。キレート剤は、有機化合物であり、遊離型金属イオンと結合し、その結果それを溶液から除去する。埋め込まれた材料には、キレート剤による軟化、及び溶解に影響を受けやすく、これらの材料をキレート剤に晒すことが、架橋の喪失をもたらし、水、又は体液中での溶解性を与えるものもある。
【０００５】
（本発明の要約）
本発明には、閉塞性医療インプラントを作成する、さまざまな材料、及び方法が記載されている。特定の実施態様には、短期間で分解可能である、長期間で分解可能である、或いは効果的に非分解性である材料などの、キレート化耐性がある埋め込み可能な材料を記載する。さらに、これらの材料の特定の実施態様は、トリガー剤に晒されてトリガー的に分解可能であり、該材料を本質的に完全に、又は部分的分解させる。
【０００６】
閉塞医療デバイスは、膨潤性がある材料で作成することができる。制御された量の膨潤は該インプラントを設置するのに有用であり得るが、過度の膨潤は、周囲の細胞に害を与えることがある。組織は、患者の体の固体、又は部分的に固体の部分である。体内の既存の、又は作り出された空間を囲む組織により、その空間が規定される。例えば、動脈の壁により、動脈内腔が規定され、筋肉に注入された材料塊の周囲の組織により、それにより生み出された空間が規定される。状況によっては、比較的高度の膨潤が所望されるので、該インプラントを患者においる開口部にしっかりと配置しなければならないが、高度の膨潤は、該インプラントを開口部の外へ押し出す傾向があり、該インプラントは不安定である。従って、下記に記載のとおり、制御可能に膨潤性がある材料を用いることができる。
【０００７】
特定の他の実施態様は、制御可能で、かつ異方性的に膨潤性がある材料、及びデバイスを提供し、それらの材料又はデバイスは、他方向より一方向でより膨潤するように設計されている。例えば、膨潤に応じて増大する直径を有し、かつそれほどではないにしろ増大するか、本質的に増大しないか、又は縮小さえする長さを有する、円筒型ロッドを作成することができる。これらと、キレート化耐性、トリガー的な溶解、長期、又は短期分解、及び異方性的な膨潤などの他の特徴との組合せを有する、別の実施態様を提供する。
【０００８】
（図面の詳細な説明）
改良された閉塞デバイスを作成する様々な材料、及び方法を、本明細書中に記載する。特定の実施態様は、膨潤性がある、異方性的に膨潤性がある、キレート化耐性がある、制御可能に分解可能である、トリガー的に分解可能である、及び生理的液体によりゲル化できる、閉塞デバイスを対象にする。実施態様は、生理的液体に応じて膨張する、膨潤性デバイスを含む。さらに、他の実施態様は、異方性的に膨潤性があるデバイスで、内腔、又は間隙で放射状に膨潤性があるが、縦方向にではなく膨張し、それによって、該デバイスが、縦方向の拡張により取り除かれることなく、しっかりと適合する。さらに、本明細書中に記載された特定のデバイスは、それらの構造にとりこまれている材料に基づいて、所定の割合で分解可能である。また、分解をもたらすトリガー物質に晒されて、分解可能である材料でできているデバイスを開示する。また、膨張性のあるフォーム、及び生理的液体に晒されてゲル化する組成物からなる、プラグなどの他のデバイス、及び材料を開示する。
【０００９】
キレート化耐性は、キレート剤に晒される閉塞デバイスにとって有利になり得る。従って、実施態様には、短期間で分解可能である、長期間で分解可能である、又は実質的に非分解性である材料などの、キレート化耐性がある埋め込み可能な材料について記載されているものもある。
【００１０】
いくつかの条件は、永久的な、又は非分解性閉塞デバイスで処置されるのが最良であるものもあるが、状況によっては、一時的な閉塞デバイスが有益であり得る。永久的、及び一時的な閉塞デバイスの例を、下記に記載する。また、様々な材料、及びこれらの材料を調製する方法を記載する。
【００１１】
（生物医学的使用のためのジェラン、解重合ジェラン、及び関連多糖類）                                                                                                                                 
ジェラン、解重合ジェラン、及び関連多糖類を用いて、生物医学的デバイスを作成できる。米国特許出願第60/557,368号に詳細に記載のとおり、ジェランガムは多糖類であり、スフィンゴモナス  エロデア(Sphingomonas elodea)（以前はシュードモナス  エロデア (Pseudomonas elodea)と呼ばれた）などからの発酵を用いた細菌エキソ多糖類として商業的に製造される。図１は、ジェランの一形態の構造を示す。ジェラン基盤の材料の特性は、部分的に、ジェランのアシル化の程度、及び存在するイオンに依存する。アシル化されたままであると、ジェランは、柔らかく、弾力性があり、透明で、かつ柔軟性のあるゲルを形成する傾向がある。脱アシル化されると、それは、固く、相対的に弾性のない脆性ゲルを形成する。ジェランガム溶液は、溶液の粘性を有意に増加させずに、懸濁液に粒子を保持することができる。ゲルゾル転移は、濃度に依存して約50℃で起こる。熱可逆性ゲルは、低濃度(0.1％ w/w)から極低濃度(0.005％ w/w)のジェランでさえ、陽イオン存在下での冷却で形成する。その一価の陽イオンの存在だけでさえゲルを形成する能力のため、他の市販のゲル形成多糖類に比べて特異である。生理条件下に晒されるのに応じてゲル化するように、ジェランを濃度と条件で公式化することができる。
【００１２】
ジェランは、CPKelcoなどの代表的な供給業者から入手されるとおり、カルシウム、及びマグネシウムなどの金属不純物を含有する。それらを除去せずに、濃縮ジェラン溶液を作成することは、非常に困難であるか、或いは（室温での調製が所望されるのであれば）不可能である。一般に、そのナトリウム、又はアンモニウム塩へ精製されたジェランは、常温で水溶性であることが見い出されている。常温での溶解性は低(＜5％)濃度のジェランに限定される。
【００１３】
通常、ジェランガムは約2％以下の濃度で用いられるが、一価の塩類への精製、溶媒の種類、又は有機溶媒使用前の荷電基の中和などの、適切な工程をとればより高濃度まで混合できる。さらなる対イオンなしに濃縮された、水、又は水／有機溶液のゲル化によって、濃縮液体ゲルの作成が可能となる。液体ゲルは、優れた懸濁特性を有し、粘性の増大なしに、非常に高い負荷で粒子を保持できる。通常、それらは、0.4〜0.6％などのジェランと対イオンから作成される。加熱後、該混合物を激しい撹拌下で冷却させる。さらなる対イオンなく高濃度の一価の塩の使用によって、さらにより濃縮された液体ゲルを作成されることが可能となり、特に、薬物送達担体、懸濁／結合不活性、又は生物活性セラミック、及びガラスなどとして有用である。
【００１４】
ジェランナトリウムを、加熱せずに約2％溶液に調製すれば、通常、水和を達成する。常温で安定な濃縮(10％)溶液を、真空、又は環境条件下での水の蒸発により得ることができる。その後、容易にこの溶液を用い、常温で成形物を作成できる。常温で安定な極度に濃縮されたジェラン溶液を注入し、軟組織増大、薬物伝達などに用いることができる。該ゲルが水和すると、それは（該ジェランの濃度、及び該イオン結合強度に依存して、500％以上まで）膨張もする。水和後、該ジェランは、柔軟で、可鍛性になり、（容積が、その水和した状態で該ゲルの物理的な大きさより小さいか、或いは等しいと仮定すれば）それを抑圧する該容積の内側に適合する。
【００１５】
ジェランには、15年にわたる、ヒトにおける臨床用途の長い歴史がある。それは、ジェランは、その場（in situ）でゲル化する特性を持つので、薬物送達材料として研究されてきた。また、インビボで（涙点と類似している）粘膜と接触した時に制御可能、かつ予想可能な（ゲルとして）溶解特性を持つので、薬物送達、及びインビボでのインスリン送達のための除法材料として研究されてきている。さらに、ジェランは、そのゲル化特性と溶解速度の両方に関して研究されてきている。眼の中での使用に対するジェランの安全性に取り組んだ、いくつかの研究が完了している。また、より具体的に、TIMOLOL (抗緑内症薬剤)の安全で、かつ有効な送達担体としてジェランに関する数多くの研究が完了している。
【００１６】
ジェランと近縁関係にある多糖類は、ウェラン、S-88、S-198、又はラムザンガムなどのものである；これらも本明細書中に記載された方法で調製でき、ジェランガムの代用として用いたり、或いは添加することができる。ジェランに関連している他の多糖類は、アルギン酸塩、カードラン、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロース、ポリ（アクリル酸）、キサンタン、カラギーナン、カルボキシメチルキトサン、ヒドロキシプロピルカルボキシメチルセルロース、ペクチン、アラビアガム、カラヤガム、オオバコ種子ガム、カルボキシメチルグアー、及びメスキートガムである；通常、本明細書中に記載された方法を、これらの多糖類での使用に適応させることができる。 
【００１７】
下記に詳細に記載のとおり、いくつかの実施態様は、分解耐性があり、キレート化耐性があり、かつ少なくとも部分的にジェランからできている、材料、及びデバイスである。ジェランナトリウムは、キレート剤であるEDTA二ナトリウムに影響を受けない。EDTA二ナトリウムは、特定のイオン的に架橋されたヒドロゲルにおいて、そのナトリウムイオンを架橋しているイオンと交換することができる。アルギン酸ナトリウムなどの多くの他のイオン性ゲル化ポリマーとは異なり、ジェランナトリウムはインビボでゲルのままである。従って、二価、又は三価のイオンの除去、及びジェランナトリウムへの転換により、該ヒドロゲルの物理的状態に影響を及ぼされない。埋め込み可能なプラグとして用いられるほど強いゲルは、高密度であり得るので、そのために、少なくとも5％ジェランガム水、又はDMSO溶液から調製できる。他の濃度は、5％〜15％、及び15％などの、1％と50％の間を含む； 当業者は、全ての値、及び明確な境界内の範囲が意図されていることを認識するであろう。通常、ジェランは、患者に埋め込んだ後、再吸収、又は溶解しないが、塩フリー水に晒して除去することができる。
【００１８】
（膨潤性素材、及びデバイス）
乾燥ゲル材料は水和するので、通常、それは膨潤し、空間を埋め、その後さらに水を吸収することはない。例えば、乾燥ゲルを薄壁で柔軟性のあるシリコンチューブに置いて、水和するなら、該ゲルは膨潤し該チューブを埋めるが、該チューブの変形は少しだけにとどまる。従って、抑圧力を受けていないヒドロゲル材料を組み入れるヒドロゲルプラグは、膨潤がよりうまくいき、しっかりした適合が達成される。この抑圧力を受けていないヒドロゲル材料を、プラグの底部、又は突出部などに位置させることができる。プラグの上端、頸部、及び縁は、強固な非膨潤性材料を含み、強度、及び寸法安定性を切減する問題に対処することができる。例えば、非膨潤性のプラスチックを用いて多糖類プラグの上部を覆い、該多糖類が該プラスチックに対して膨潤するが、さらに膨張しないようにできる。ただし、そのようなプラグの他の部位は、自由に膨潤する。ヒドロゲルの膨張が抑圧している組織によって制限されているときは、該ヒドロゲルがその組織に対して力をかける。
【００１９】
膨潤性があるとは、液体に応じて膨潤されるものを意味する。ヒドロゲルの中には、患者に導入されるときに完全には水和されていないために、膨潤性があるものもあり、該患者から水分を吸収する。そのようなヒドロゲルは、乾燥している、凍結乾燥している、或いは水和しているが完全に水和してないなどであり得る。水分を除去するために脱水されているヒドロゲルのことを本明細書中ではヒドロゲルという。ヒドロゲルは溶液に溶解しない。特別に調製し、実質上脱イオン水中に溶解するか、或いは分解するが、生理的溶液にはしない、特定の材料を本明細書中ではヒドロゲルという。それらは化学的に架橋されていて、脱イオン水での意図的な除去以前の、目的とする使用の条件下では消失しないためである。
【００２０】
ジェラン、ジェランと近縁関係にある多糖類、及びジェランに関連している他の多糖類を用いて、涙点プラグなどの膨潤性閉塞デバイスを作成することができる。多糖類の膨潤は、制約なしに生理液中で測定されると25％と1000％の間などであり得る。膨潤性プラグを、本質的に不規則に配向されたポリマーで作成し、該プラグの該多糖類部分における選択的な膨潤の方向がないようにできる。
【００２１】
ジェランガムを5％クエン酸水溶液で３回洗浄し、酸性化した。続いて、得られる酸性化ジェラン粉末を水、及びアルコールですすぎ、乾燥させた。ジェランガムの酸性化粉末（15グラム）をジメチルスルホキシドに溶解して100ミリリットルにして、15％溶液を調製し、減圧し気泡を除去した。この溶液を空気圧（１平方インチ当たり45〜50ポンド）下で10％クエン酸ナトリウム水溶液中に押し出し、30分間インキュベートさせた。続いて、それを1.0％塩化ナトリウム中で洗浄し、過剰のクエン酸イオンを除去した。成形物を91％アルコールまでの段階的なアルコール系で脱水し、その元の長さの２倍まで延伸したか、或いは延伸しないままにした。それらを風乾した。中和された成形物を円筒型小片へ切断し、プロトタイプの閉塞デバイスを製造した。それらの乾燥寸法は、長さ1.524ミリメートル、直径が延伸成形物で0.254 ミリメートル、非延伸成形物で0.762ミリメートルであった。生理食塩水中に置いて、それらの最大限に膨潤させた時点で、延伸成形物は、長さ1.27 ミリメートルに収縮し、直径1.016ミリメートルに膨潤した。これは、長さで16.6％減少、及び直径で300％増加を示す。非延伸成形物は、長さ2.54 ミリメートル、直径1.27ミリメートルに膨潤した。これは、長さ、及び直径で166% 増加を示す。0.01インチずつの印のついた定規を用い、測定を行い、その後メートル単位に変換した。
【００２２】
（異方性的に膨潤する材料、及びデバイス）
内腔、又は開口部に置かれた膨潤性閉塞デバイスは、時折、膨潤過程により開口部の外に押し出されることがある。或いは、該開口部の外側の部位が膨潤し、適切な留置が困難になり得る。従って、場合によっては、側面の寸法だけが膨潤し、従って、導管、又は小管などの開口部を効果的に塞いでいるが、そこから突出していないデバイスを用いることが有用である。さらに、該デバイスは少なくとも一寸法が収縮でき、薄い円筒型デバイスは水和されると短く太くなる。例えば、涙点プラグは、異方性的に膨潤する材料で作成できる。図３は、実質上並行な多糖類で作成された膨潤性デバイスの例を示し、縞線は膨潤前後の寸法を示している。該寸法は実際の結果であるが、例示的なものにすぎず、用いられる材料、及びそれを受け入れる内腔、又は間隙の特性を踏まえて、適切に改良できる。
【００２３】
異方性的に膨潤性がある材料は、全ての方向に同等に膨潤しない。抑制されていないとき、そのような材料は異なって膨潤する。例えば、異方向性的に膨潤するヒドロゲルは、一、又は二方向にだけ膨潤できる一方、別の方向では維持、又は縮小することができる。抑制されているときは、そのような材料は、それらが選択的に膨潤する方向により大きな力をかける。ポリマー分子を１つ以上の選択的な方向に整列化し、異方性的に膨潤性があるポリマー材料を調製できる。ポリマー分子は不規則に配列されているので、水和の際に全ての方向に離れていく傾向があり、従って、従来の（本質的に全ての方向に同じ）等方性膨潤を受ける。しかしながら、ポリマー分子を互いに並行に整列化すると、一、又は二方向だけに離れていくのは、第三の方向では（理想的には）すでに完全に膨張されているためである。水和の際、分子的整列化されたヒドロゲルは、異方性膨張を示すことができる。異方性材料には、それらの分子の配向性において実質上互いに並行であるポリマーを含むものもあり、該材料はそのようなポリマーを十分有しており、その肉眼で見える膨潤特性が影響される。水和とは、その厳密な意味で、水を伴う過程のことをいうが、他の液体もポリマーの膨潤を達成するのに役立ち、本明細書中ではそのような過程を意図する。いくつかの実施態様において、ヒドロゲルを、水溶性ポリマーの架橋により調製し、該架橋は該材料を水に不溶化するのに十分なだけ広範囲でしかない。水和の際、該配向されたポリマー分子は離れさせられ、架橋によってのみまとまっている。
【００２４】
異方性的に膨潤性がある材料を、下記に記載のとおり、又は米国特許出願第60/557,368号、又は60/637,569号などですでに記載のとおり調製し、内腔、又は間隙を閉塞するデバイスに作成できる。該デバイスは、該内腔、又は間隙に導入可能である導入可能部位を含むことができ、該導入部分の少なくとも一部分が異方性的に膨潤性がある材料を含み、抑圧力を受けないときにインビトロ生理食塩水中で異方性的に膨潤する。生理食塩水とは、約7.0から約7.4の範囲などの生理学的範囲のpH、かつ約300と約330ミリオスモルの間などの生理学的範囲の浸透圧を有する溶液のことをいう。リン酸緩衝系、及び他のものなどが生理食塩水を調製することで知られている。
【００２５】
材料を、大過剰の生理食塩水に晒す前後で、試料の寸法を測定することにより、異方性的膨潤に関して調べることができ、最終測定は、該材料の膨潤が本質的に終わったときに行われる。プラグの場合は、プラグの寸法を患者に挿入する直前の状態と同等の状態、及びインビトロで生理食塩水に晒された後で測定することができる。別記されない限り、報告された膨潤測定は常温（約20℃）で行われているが、生理食塩水中の分解は、生理的温度（37℃）として論じる。
【００２６】
涙点閉塞のための材料としての異方性ヒドロゲルの使用により、多くのデバイスに関する問題が解決する。涙点の開口部の大きさは、患者によって異なる；それゆえ、該涙点を測定し、かつ適切な大きさのプラグを挿入しなければならない。しかしながら、異方性ヒドロゲルで作成されたデバイスは、涙点のサイズを測ることも、多くの異なったサイズの涙点プラグの在庫を維持することも必要としない。涙点の閉塞に必要な適切な寸法は、該デバイスの水和を通して達成される。例えば、該デバイスは、十分に膨張し鼻涙経路を閉塞するまで、放射状に膨潤するが、その他の寸法では、制御された様式で変化する。
【００２７】
異方性的に膨潤性がある閉塞デバイスは、容積、第一の長さ、及び第一の長さに垂直な第二の長さを含むことができ、生理的液体に晒されることにより、該容積の増加をもたらし、該第一の長さが、第一のパーセント増加、及び該第二の長さを該第一の長さに対する該第一のパーセント増加より低い第二のパーセント増加をもたらす。そのような増加の例は、第一、又は第二パーセント増加に関しては、少なくとも約25％、少なくとも100％、少なくとも300％、及び約10％と約500％の間などがある；当業者は全ての範囲、及びこれらの明確に示された範囲内の値が意図されていることをすぐに認識するであろう。さらに、該第二のパーセント増加の例は、100％未満、50％未満、又は0％未満（すなわち、収縮）、及び−50％（すなわち、半分に収縮）と100％の間などであり得る；当業者は全ての範囲、及びこれらの明確に示された範囲内の値が意図されていることをすぐに認識するであろう。
【００２８】
別の実施態様は、内腔、又は間隙を閉塞するデバイスであり、該デバイスは鼻涙経路に導入可能である導入部位を含み、該導入可能部分の少なくとも一部が、長さと、鼻涙道に導入した後で膨潤して鼻涙道を本質的に閉鎖する膨潤可能材料とを含んでおり、その際、該膨潤が長さを約10％未満、2.5％未満、又は0％未満増大させる、デバイスである。
【００２９】
一般に、異方性的に膨潤性がある閉塞デバイスを、互いに対して大部分は並列な方向に整列化された適切なポリマーから作成することができる。該ポリマーの整列化は、スピンコーティング、スプレーコーティング、延伸、単向性凍結、液晶溶液からの成形、規則対流、及び延伸の上に成形物の乾燥からなる群から選択された、少なくとも一技法を含むことができる。円筒型の分子的に配向性のある閉塞デバイスを、これらの方法で作成することができるが、通常、最も単純で、かつ好ましい方法は、成形物の延伸及び乾燥によるものである。特定の実施態様において、該ポリマーを整列させることは、該材料を延伸すること、及び該材料を延伸する前に、該材料を無機酸、有機酸、又は一価の陽イオンの塩を含む液体に浸すことを含むことができる。該ポリマーの整列化は、有機溶媒に溶解する前の、陰イオン性ポリマーの酸性化、又は一価の陽イオンの塩への変換を含むことができる。酸性化が好ましいのは、DMSOなどの有機溶媒におけるより高いポリマー濃度を可能にするためである。材料の例は、ジェランナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸カルシウム、及びジェランカルシウムなどがある。
【００３０】
ヒドロゲル材料のモノフィラメントは、成形、及びそれに続く、それらの元の長さの少なくとも1.5〜2倍までの延伸により、作成することができる。乾燥し次第、それらを導管、又は小管への容易な挿入のための小さな円筒に切断することができる。涙系の閉塞には、通常、これらのデバイスは、長さ1.5〜2 mm、直径0.3〜0.4 mmである。これらの寸法の異方性的ヒドロゲル材料は、長さ1〜1.5 mmに縮小し、側面に沿って1〜1.5 mmの直径まで膨張する。当業者は、該実施態様がこれらの特定の寸法に限定されないことをすぐ認識するであろう。該デバイスの寸法、及び膨潤特性を、意図する内腔、又は間隙での使用に適合させることができる。
【００３１】
好ましくは、延伸は、ジェランナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸カルシウム、又はジェランカルシウムなどの、本明細書中に記載の材料を、無機酸、有機酸、又は一価の陽イオンの塩に浸した後に行う。酸は、架橋している二価、又は多価の陽イオンを除去し、延伸をはるかに容易にする。また、該ポリマーの一価陽イオンの塩への転換は、イオン性架橋を除去し、延伸を容易にする。強度は、比較的影響を受けない。成形のための溶液を調製するときには、酸化の方法は、該ポリマー、及び用いられる成形溶媒に依存する。DMSOが成形槽の溶媒として用いられるのであれば、通常DMSOに溶解する前に、陰イオンポリマーを酸化することが好ましい。この場合、酸性水を凝固槽として用いることができる。水が成形漕の溶媒であれば、酸性化によりそれらを除去する前に、有機、又は金属塩の水溶液に押し出すことが好ましい。少なくともアルギン酸塩の場合、酸凝固槽が、延伸困難なことのある弱酸ゲルを生成することがわかっている。
【００３２】
通常、イオン的に架橋された高グルロン酸のアルギン酸塩、カルボキシメチルセルロース、及びジェランを配向することは困難であり、異方性はほとんど達成されない。二価、又は三価の陽イオンの強力結合は、分子運動性の低下をもたらし、おそらく不良な配向性の主な原因である。しかしながら、ゲル化陽イオンの除去により、該ヒドロゲルは、水に溶解しやすくならない限り、はるかに可塑性になる。従って、ポリマーカルボキシル基を酸化（プロトン化）し、アルカリ金属、テトラメチルアンモニウム、テトラブチルアンモニウム、又はアンモニウム塩に転換し、延伸、及び配向性を容易にすることが好ましい。
【００３３】
イオン架橋のない成形物を延伸した時点で、酸性基を中和するか、或いは金属、又は有機塩と再架橋させることが不可欠である。これは、水溶液、又は水／アルコール溶液（通常、50-70％アルコール水溶液）のいずれかで達成することができる。水溶液が使われる場合、高濃縮の塩‐通常、飽和、又は過飽和‐を入れ、膨潤、及び配向性の崩壊を防ぐことが不可欠である。水／アルコール溶液を用いるのであれば、膨潤も非常に低下するが、アルコールに可溶性の塩を用いらなければならない。この方法を用い、アルギン酸カルシウムとアルギン酸のほぼ80％：20％比の混合物として、延伸成形物を調製することができる。従って、最終産物では剛性、及び脆性がより低く、取扱いがより容易になるはずである。
【００３４】
異方性的に膨潤性がある材料は、多糖類が互いに対して、実質上並行な分子配向を有する、該多糖類を含むことができ、実質上並行とは、ポリマーが、不規則に巻かれているのではなく、互いに対して整列されるように処理されている状態のことをいう。異方性的に膨潤性がある材料において、実質上並列な整列を示すには、非制圧条件下の生理食塩水中の異方性膨潤が必要とされる。多糖類の例は、ジェラン、ジェランと近縁関係にある多糖類、ジェランに関連している多糖類などがある。該異方性的に膨潤性がある材料は、酸性多糖類の分子量を低下させるために、酸触媒解重合で処理された、酸性多糖類を含むことができる。該異方性的に膨潤性がある材料は、有機、又は無機対イオン、又は金属イオンを含むことができる。 
【００３５】
異方性的に膨潤性がある材料を、ジェランガムで作成した。ジェランガムを5％クエン酸水溶液で３回洗浄し、酸性化した。続いて、得られるジェラン粉末を水、及びアルコールですすぎ、乾燥させた。ジェランガムの酸性化粉末（15グラム）をジメチルスルホキシドに溶解して100ミリリットルにして、15％溶液を調製し、減圧し気泡を除去した。この溶液を空気圧（１平方インチ当たり45〜50ポンド）下で10％クエン酸ナトリウム水溶液中に押し出し、30分間インキュベートさせた。続いて、それを1.0％塩化ナトリウム溶液で洗浄し、過剰のクエン酸イオンを除去した。成形物を91％アルコールまでの段階的なアルコール系で脱水し、それらの元の長さの２倍まで延伸した。それらを風乾した。
【００３６】
ジェランナトリウムは蒸留水中に非常に溶け易いが、酸性化ジェランはそうでないため、該成形物を蒸留水中に置き、中和を評価した。10分後に該成形物が溶解したということは、中和が達成されていたことを示す。
【００３７】
その後、閉塞デバイスを、中和された成形物を円筒型小片へ切断することにより製造した。それらの乾燥寸法は、長さ1.524ミリメートル、直径0.254 ミリメートルであった。生理食塩水中に置き、最大限に膨潤させた時点で、長さ1.27 ミリメートルで、直径1.016ミリメートルの寸法であった。
【００３８】
別のグループの異方性的に膨潤性がある材料は、アルギン酸塩で作成された。別の方法において、アルギン酸ナトリウム粉末（15グラム）を蒸留水に溶解して100ミリリットルにして、15％溶液を調製し、それを減圧し気泡を除去した。この溶液を空気圧（１平方インチ当たり45〜50ポンド）下で5％塩化カルシウムの凝固槽に押し出し、30分間固まらせた。成形物を除去し、蒸留水中で３回洗浄し非結合塩を除去し、その後、5％クエン酸溶液中で３回洗浄し、酸性化した。再び、酸性化アルギン酸塩成形物を蒸留水で洗浄し、91％アルコールまでの段階的なアルコール系を経て脱水した。成形物を91％アルコールから取り出し、定規の上に置き、破損までの延伸の程度を測定した。該成形物は、それらの元の長さの２倍まで容易に延伸されることが見い出され、かなりの配向性を達成し得ることを示す。
【００３９】
乾燥アルギン酸成形物を70％アルコール水溶液の5％塩化カルシウム溶液中に置き、２時間インキュベートさせた。その時点で、それらを取り出し、70％エタノール水溶液中で２時間洗浄し、91％エタノール水溶液中で脱水し、乾燥した。乾燥アルギン酸カルシウム溶液を、小さな円筒型小片に切断し、閉塞デバイスを想定した。長さ1.524ミリメートルで、直径0.1905ミリメートルの小片を0.9％塩化ナトリウム溶液に置き、膨潤の程度を評価した。15分後、該寸法を測定し、長さ1.27ミリメートル、直径0.508ミリメートルであった。
【００４０】
別のグループの異方性的に膨潤性がある材料は、ジェランガムで作成した。5％クエン酸水溶液で３回洗浄することにより、ジェランガムを酸性化した。続いて、得られる酸性化ジェラン粉末を、水、及びアルコールですすぎ、乾燥させた。ジェランガムの酸性化粉末（15グラム）をジメチルスルホキシドに溶解して100ミリリットルにして、15％溶液を調製し、減圧し気泡を除去した。この溶液を空気圧（１平方インチ当たり45〜50ポンド）下で10％クエン酸ナトリウム溶液中に押し出し、30分間インキュベートさせた。続いて、それを1.0％塩化ナトリウム溶液で洗浄し、過剰のクエン酸イオンを除去した。成形物を段階的なエタノール系で脱水し、続いて、それらの元の長さの２倍まで延伸し、風乾させた。
【００４１】
乾燥後、成形物を70％エタノール水溶液中の 5％塩化カルシウム溶液に置き、２時間インキュベートさせた。70％エタノール水溶液中で２時間すすぎ、91％エタノールで脱水後、成形物を風乾させた。乾燥アルギン酸カルシウム成形物を小さな円筒型小片に切断し、閉塞デバイスを想定した。長さ1.524ミリメートル、直径0.337ミリメートルの小片を0.9％塩化ナトリウム溶液中に置き、膨潤の程度を評価した。15分後、それらの寸法は、長さ1.27ミリメートル、直径0.762ミリメートルに変化した。
【００４２】
ジェランガムを5％クエン酸水溶液で３回洗浄し、酸性化した。続いて、得られる酸性化ジェラン粉末を、水、及びアルコールですすぎ、乾燥させた。ジェランガムの酸性化粉末（15グラム）をジメチルスルホキシドに溶解して100ミリリットルにして、15％溶液を調製し、減圧し気泡を除去した。この溶液を空気圧（１平方インチ当たり45〜50ポンド）下で10％クエン酸ナトリウム溶液に押し出し、30分間インキュベートさせた。続いて、それを1.0％塩化ナトリウム溶液で洗浄し、過剰のクエン酸イオンを除去した。成形物を91％アルコールまでの段階的なアルコール系で脱水し、続いて、それらの元の長さの２倍まで延伸した。それらを風乾させた。
【００４３】
乾燥し次第、成形物を70％メタノール水溶液中の四ホウ酸ナトリウム十水和物の飽和溶液中に置いた。この媒体でのインキュベートは２時間続き、続いて70％メタノール、及び100％メタノール中で２時間すすいだ。最終洗浄の後、成形物を風乾した。乾燥ホウ酸エステル化ジェランナトリウム成形物を小さな円筒型小片に切断し、閉塞デバイスを想定した。それらの最初の寸法は、長さ1.524ミリメートル、直径0.254ミリメートルであった。0.9％塩化ナトリウム溶液中で15分後、それらの寸法は、長さ1.27ミリメートル、直径1.016ミリメートルに変化した。ホウ酸塩は、効果的な抗菌剤である。使用中に、該ホウ酸塩は、該デバイスに用いられる多糖類、又は他の材料の微生物の攻撃に対する耐性をもたらす。 
【００４４】
（張性の変化によるヒドロゲル閉塞デバイスの除去）
ヒドロゲルの膨潤は、pH 、温度、及び／又は張性の変化に感受性があることが多い。ゲルの収縮は、最適膨潤条件外の環境に晒された場合に起こり得る。この現象を用い、埋め込まれたヒドロゲルを、その位置から容易に洗い流すことができる。或いは、ヒドロゲルインプラントを、その寸法を無理に変え、それにより定着を弱めた後、他の手段を用いて除去できる。例えば、該インプラントは鉗子により、又は外科的に除去できる。
【００４５】
体内に埋め込まれたヒドロゲルを洗い流す時に、pH、及び温度の変化を避けるべきであるのは、単に起こり得る組織破壊のためである。これは、眼、又は中耳などの敏感な場所では特に重要である。従って、インビボでヒドロゲルの寸法を変える最も安全な方法は、張性の変化を介してである。当業者は、ヒドロゲルなどの、任意の柔軟で、かつ極度に水和された材料が、高張食塩溶液により課されるような急な浸透圧勾配に晒されると、崩壊することを認識するであろう。残念なことに、塩（例えば、塩化ナトリウム）の極度の濃縮溶液は、組織を刺激、又は破壊し得る。水溶性ポリマーがイオン性塩の代用になり、身体で使用できるほど穏やかでありながら、ヒドロゲル材料の寸法を変える（収縮する）ことができる極度の高張溶液を作り出すことができることが見い出されている。
【００４６】
好ましくは、張性を変えるために用いられる該水溶性ポリマーは、非イオン性である。このグループのポリマーは、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシドなどを含む。これらを高濃度で生理食塩水中に容易に溶解させ、体内で使用する安全な溶液を作り出すことができる。代わりとして、低分子量ポリエチレングリコールなどの生体適合性ポリマーには、常温で液体のものある；これらも使用できる。好ましいポリマーは、水溶性であるだけでなく、滑らかな性質であるものである。ポリエチレングリコールは、その一例である。多糖類ポリマーがそれほど好まれないのは、一般に、それらが 低濃度でさえ極度に高粘度の水溶液を形成するためである。 
【００４７】
ジェランガムを5％クエン酸水溶液で３回洗浄し、酸性化した。続いて、得られる酸性化ジェラン粉末を、水、及びアルコールですすぎ、乾燥させた。ジェランガムの酸性化粉末（15グラム）をジメチルスルホキシドに溶解して100ミリリットルにして、15％溶液を調製し、それを減圧し気泡を除去した。この溶液を空気圧（１平方インチ当たり45〜50ポンド）下で7.5％塩化ナトリウム、及び2.5％重炭酸ナトリウム水溶液中に押し出し、30分間インキュベートさせた。続いて、それを10％塩化ナトリウム中で洗浄し、その後段階的なエタノール系で脱水した。延伸、かつ乾燥後、それらを閉塞デバイスの典型である小片に切断した。
【００４８】
乾燥されて切断された成形ジェランを生理食塩水に置き、最大限の大きさまで膨潤させ、それを解剖顕微鏡を用い、40Xの倍率で測定した。それらの寸法は、長さ2 mm、直径1.5 mmであった。生理食塩水中の40％ポリエチレングリコール（平均分子量1,000）で2.5分間インキュベート後、再び、それらの寸法を測定した。長さは1.5 mmであることが分かり、直径は1.0 mmであった。これは、長さで25％減少、及び直径で33％減少を示す。
【００４９】
ジェランガムを5％クエン酸水溶液で３回洗浄し、酸性化した。続いて、得られる酸性化ジェラン粉末を、水、及びアルコールですすぎ、乾燥させた。ジェランガムの酸性化粉末（15グラム）をジメチルスルホキシドに溶解して100ミリリットルにして、15％溶液を調製し、減圧し気泡を除去した。この溶液を空気圧（１平方インチ当たり45〜50ポンド）下で7.5％塩化ナトリウム、及び2.5％重炭酸ナトリウム水溶液中に押し出し、30分間インキュベートさせた。続いて、それを10％塩化ナトリウム溶液中で洗浄し、その後段階的なエタノール系で脱水した。延伸、かつ乾燥後、それらを閉塞デバイスの典型である小片に切断した。
【００５０】
乾燥されて切断された成形ジェランを生理食塩水中に置き、最大限の大きさまで膨潤させ、それを解剖顕微鏡を用い、40Xの倍率で測定した。それらの寸法は、長さ2 mm、直径1.5 mmであった。その後、完全に膨潤したジェランナトリウムプラグを、純グリセロールにより脱水させた。グリセロールで2.5分間インキュベート後、それらの寸法は、長さ1.75 mm、直径1.0 mmに減少した。これは、長さで12.5％減少、及び直径で33％減少を示す。
【００５１】
（キレート化耐性、及び不溶化イオンでトリガー的に溶解可能なイオン性ゲル）
キレート耐性（で、かつトリガー的に溶解可能な）イオン性ゲルを、不溶化イオンを用いて作成できる。従って、その通常の使用中にキレート剤に晒されるデバイスを、有利に、キレート化耐性材料から作成できる。キレート化は、キレート化可能なイオンにより架橋されている、ゲルの物理特性に重要な効果を有することができる。眼で用いられる閉塞デバイスの場合、コンタクトレンズ洗浄剤、及び点眼液などの、キレート溶液に晒されることによる、ゲルからのイオンの除去は、望ましくないことに、該プラグの大きさ、及び耐久性に影響を及ぼし得る。キレート化耐性の上昇により、化学的に耐久性のあるインプラントの作成が可能になる。
【００５２】
通常、ジェランガム、ペクチン酸、アルギン酸、及びそのようなイオン性ヒドロゲルは、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、銅、バリウム、鉄、アルミニウム、クロム、及びセリウムなどの、金属イオンと架橋することができる。金属は、アルカリ土類金属、遷移金属、及び重金属などを含む。一般に、金属イオンは、クエン酸ナトリウム、又はEDTA 二ナトリウムなどの、キレート剤により容易に除去され、その両者は特定の医療製剤によく見られる。 
【００５３】
しかし、他の化合物と錯体形成して鉱物を形成する金属は、そう容易にキレート化できるわけではない。鉱物形成物質のイオン性ヒドロゲルへの導入を用いて、キレート化に耐えるインプラント、及び材料を作成できる。鉱物形成物質を、スピンドープ（spin dope）、又はこれらの材料を製造するために用いられる凝固槽などに導入できる。鉱物形成物質は、金属と不溶性イオン化合物を形成できる物質である。従って、鉱物相は、不溶性金属塩の無機相に架橋された、１つ以上の陰イオン性ポリマーの有機相を含むことができる。鉱物は、反対に帯電された物質の組合せであることが多い。鉱物相の金属の例は、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、銅、バリウム、鉄、アルミニウム、クロム、セリウム、アルカリ土類金属、遷移金属、及び重金属である。該無機相は、該金属と、ケイ酸塩、硫化物、ハロゲン化物、酸化物、ホウ酸塩、炭酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ヒ酸塩、バナジウム酸塩、タングステン酸塩、モリブデン酸塩、水酸化物、及びクロム酸塩からなる群の少なくとも一要素などとの反応生成物であり得て、該群は、分解可能なキレート化耐性材料は、多糖類を含むことができる。多糖類の例は、ジェラン、ジェランと近縁関係にある多糖類、及びジェランに関連している多糖類などがある。イオンと反応し不溶性化合物を形成する、鉱物形成物質とは、鉱物相を作成すること、又は不溶化イオンを作り出すことをいう。これらの方法により作成されたゲル、特に遷移金属で作成されたものを用いて、内腔、又は間隙の長期間の閉塞、又は遮断のための適切な閉塞インプラントなどを形成できる。特定の実施態様において、これらの鉱物形成物質を、それらを取り入れることにより用い、ゲルの膨潤が該鉱物相により過度に影響をされず、かつ該鉱物相がキレート剤により容易に除去されないようにできる。
【００５４】
例えば、一製法において、ジェランガムを5％クエン酸水溶液で３回洗浄し、酸性化した。続いて、得られる酸性化ジェラン粉末を、水、及びアルコールですすぎ、乾燥させた。酸性化粉末（15グラム）をジメチルスルホキシドに溶解して100ミリリットルにして、15％溶液を調製し、減圧し気泡を除去した。該溶液を空気圧（１平方インチ当たり45〜50ポンド）下で、塩化第一銅（銅(I)）の10％水溶液中に押し出した。15〜30分間インキュベートした後、成形物を脱イオン水中で十分に洗浄、延伸し、空気に晒させた。１時間以内に、成形物は、銅(I)イオンの銅(II)イオンへの酸化を示す、青緑色を帯びた。乾燥が完了した後、成形物を0.025％ EDTA二ナトリウム含有生理食塩水中に置いた。成形物はそれらの本来の大きさの少なくとも100％まで膨潤したが、色落ちしなかった。5％クエン酸ナトリウム中に置くと、色は１時間の間にわたって徐々に落ち、高濃度のキレート剤が、結合し、銅をこの系から除去できることを示す。生理食塩水中に存在する低濃度のキレート剤は、銅除去には本質的に効果がなく、通常患者との接触を目的とする溶液中に見い出される、キレート剤の濃度に晒された場合、これらのゲルは、本質的にキレート化可能でなかった。
【００５５】
例えば、別の製法において、ジェランガムを5％クエン酸水溶液で３回洗浄し、酸性化した。続いて、得られる酸性化ジェラン粉末を、水、及びアルコールですすぎ、乾燥させた。酸性化粉末（15グラム）をジメチルスルホキシドに溶解して100ミリリットルにして、15％溶液を調製し、減圧し気泡を除去した。該溶液を空気圧（１平方インチ当たり45〜50ポンド）下で、硫酸第一鉄（鉄(II)）の10％水溶液中に押し出した。15〜30分間インキュベートした後、成形物を脱イオン水中で十分に洗浄し、65℃で100％湿度の中に一晩置いた。酸化反応の完了時点で、成形物は、鉄(II)イオンの鉄(III)イオンへの酸化を示す、麦わら色から緑褐色に変化した。乾燥後、成形物を0.025％ EDTA二ナトリウム含有生理食塩水中に置いた。成形物はその本来の大きさの少なくとも100％まで膨潤したが、色落ちしなかった。5％クエン酸ナトリウム中に置くと、色は1.5〜2時間の間にわたって徐々に脱色し、高濃度のキレート剤が、結合し、鉄をこの系から除去できることを示す。キレート剤による鉄の除去は、銅での場合より遅かったことは、銅に、鉄よりイオンをキレートする強い親和性があると期待される。生理食塩水中に存在する低濃度のキレート剤は、鉄イオン除去には本質的に効果がない。
【００５６】
さらに、キレート化耐性材料は、鉱化されていない遊離型金属イオン結合官能基を含むことができ、非鉱化金属をそこへ、かつそれに続く金属触媒分解のために錯体形成させることができる。そのようなゲルを、下記に記載のとおり除去できる。例を挙げると、ゲルを金属イオン、特に鉄、又は銅イオンに晒す；該金属イオンと結合する、ポリマー上の該官能基に結合する反応がある。該金属イオンを触媒として用い、過酸化ベンゾイル、又は過酸化水素などの過酸化物、又はアスコルビン酸塩（ビタミンC ）による酸化を触媒する。通常、金属を効果的に結合するポリマーは、アミノ、カルボキシル、リン酸、又は硫酸官能基を有する。従って、ヒドロゲルを形成するそのようなポリマーの共有結合架橋を、これらの基を遊離型、又は部分的に遊離型にし、金属イオンと相互作用するようにして達成できる。従って、多糖類をゲルを作成するのに用いられるならば、それらのヒドロキシル基を、カルボキシルなどの他の基の代わりに架橋反応に使用できる。 
【００５７】
キレート化耐性で、かつトリガー的に溶解可能なイオン性ゲル材料は、酸性多糖類の分子量を低下させるために、酸触媒解重合で処理された、酸性多糖類を含むことができる。該材料は異方性的に膨潤性があり得て、実質上互いに並行であるポリマーの配列に処理されたポリマーを含むことができる。本質的に、該デバイスは、インビトロ37℃に維持した生理食塩水中で、約5日から約5年間未満で完全に分解可能であり得る；当業者は、7日未満、7日、及び2年などの、全ての範囲、及びこれらの明確に示された境界間の値が意図されていることを認識するであろう。分解可能なキレート化耐性材料を用いる一方法は、塩フリー水、又は実質的脱イオン水に晒されることによるその除去を容易にするためである。分解可能なキレート化耐性材料を用いる別の方法は、その中に含まれる銅、又は鉄イオンを活用し、過酸化水素、又はアスコルビン酸塩などの酸化剤によるゲルの解重合を容易にするためである。
【００５８】
特定の実施態様は下記により製造できる：(1)遊離型陰イオン基（硫酸、カルボン酸、リン酸など）を介して、或いは配位化合物（鉄‐キトサンなど）の形成により金属と結合できる、少なくとも１つのポリマーの第一の群を選択すること、(2) フリーラジカル分解に感受性がある少なくとも１つのポリマーの第二の群を選択すること、(3) 任意に、しかし好ましくは、該第一のポリマーに架橋できるがそれ自身にではない、官能基を有する、該第一の群のポリマーを選択すること；及び(4) 任意に、しかし好ましくは、該ゲルを高含水量を有するように設計し、遷移金属、及び酸化剤を該ゲル内部に送達する流動を促進すること、である。得られるゲルを分解するために、ラジカルを生み出す安全で、かつ効果的な手段は、アスコルビン酸塩、又は過酸化物の、触媒として鉄、又は銅イオンなどを用いる酸化を介してである。 
【００５９】
いくつかの実施態様は、第一のポリマーを第二のポリマーで架橋することにより作成されるゲルで、金属触媒酸化により、トリガー的に分解可能である。第一、及び第二のポリマーの架橋により、ヒドロゲルを作成できるが、該第二のポリマーの分解が、該ゲルの分解をもたらす。該第一、又は該第二のポリマーのいずれかは、金属イオンに結合可能な官能基を有する。該架橋を、ヒドロキシル、及びカルボキシル基の酸触媒エステル化などにより行うことができる。該ゲルを作成するために、該第一、及び該第二ポリマーを混ぜ合わせ、酸性条件下で熱に晒し、それらの官能基を互いに、或いは架橋剤に架橋できる。そのような材料の実施態様は：遊離型陰イオン基（硫酸、カルボン酸、リン酸など）を介して、或いは配位化合物（鉄‐キトサンなど）の形成により金属と結合できる、第一ポリマー； フリーラジカル分解に感受性がある第二のポリマーである。好ましくは、フリーラジカル分解に感受性のない該ポリマーは、一種類だけの架橋できる（すなわち、それ自身には架橋できない）官能基を有する。得られるヒドロゲルは、高含水量を有し、遷移金属、及び酸化剤をゲル内部に送達するのに必要な流動を促進することができる。
【００６０】
閉塞デバイスを、モールド法、又はコラーゲンもしくは他の材料ベースの従来のデバイスを作製するために使用される他の方法で、耐キレート性材料を使用することによって、耐キレート性材料で作製することができる。特定の実施態様は、導管、管、創傷、又は開口部を閉塞するデバイスを含む。該デバイスは、導管、管、創傷、又は開口部に導入可能な導入可能部分を含み、液体の動きを少なくとも部分的に妨げ、少なくとも該導入部分の一部が、インビトロで37℃に維持した生理食塩水中で、約365日、約180日、約90日、約７日未満で、又は約1日と約5年の間に、本質的に完全に分解可能なキレート化耐性材料を含む。代わりとして、該デバイスを、患者の生涯もちこたえるように形成できる。当業者は全ての範囲、及び明確に示された範囲内の値が意図されていることを認識するであろう。
【００６１】
フリーラジカルでトリガーされる分解のための、架橋キレート化耐性ゲルの実施態様には、クロスカルメロースナトリウム、及びカルボン酸架橋水溶性ポリマーを含むものもある。原則として、ヒドロゲルを形成できる任意の多糖類を、ポリビニルアルコールなど多くの合成ポリマーができるように、下記の方法に従って、処理できる。唯一の必要条件は、架橋反応の官能基の存在、及びフリーラジカル機構により分解される能力である。
【００６２】
別の実施態様は、導管、管、開口部、又は創傷により生み出される間隙などの、内腔、又は間隙を閉塞する材料であり、該デバイスは、該内腔、又は間隙に導入可能な導入可能部分を含み、液体の動きを少なくとも部分的に妨げ、少なくとも該導入部分の一部が、多糖類、及び金属を含む鉱物相を含む。
【００６３】
（制御分解可能な材料、及びデバイス）
いくつかの実施態様は、短期間で分解可能な材料で作られている、埋め込み可能なデバイス、及び材料である。そのような材料の例は、解重合されたジェラン、及びウェラン、S-88、S-198、又はラムザンガムなどの関連する多糖類である。ジェランを解重合し、望ましい溶解速度を達成できる。例えば、5〜10日の急速な分解時間を達成するために、ジェランの分子量を低下させることができる。
【００６４】
図１に関して、ジェランの分子量が極めて高くなり得ることは明らかである。該分子量を低下させる一方法は、酸触媒解重合を用いてである。大部分の多糖類は、強酸に晒されると、グリコシド結合の加水分解を受ける。この過程は、熱、酸素、及び／又は水により加速される。また、プロトン化したウロン酸残基は、分子内触媒を介して解重合を触媒することにより関与できる。これらの理由で、通常、中性多糖類は、酸性多糖類より低pHでゆっくり分解する。多糖類の遊離酸型の分解は、本明細書中で自己触媒加水分解という。従って、溶解時間は、解重合の量を制御することにより調整でき、熱、酸素、及び／又は水などの解重合条件を制御することにより行うことができる。下記の、膨潤性がある一時的な涙点プラグの実施例に、これらの技術を用いて、いかに分解を制御できるかを実証する実験が記載される。
【００６５】
酸性多糖類の間で、自己触媒分解は、該ポリマー鎖におけるウロン酸残基の相対残存量に関連している。ウロン酸残基間のグリコシド結合は、中性残基間のものより、加水分解に対してより耐性がある。従って、ウロン酸残基のみからなる多糖類は、低pHで、中性、及び酸性残基を有する多糖類より、ゆっくりと分解する。ジェランは、３中性残基毎に１ウロン酸残基を有する。従って、自己触媒加水分解を非常に起こしやすい。原則として、すべての酸性多糖類、及びそれらの半合成誘導体を、酸性化、及び水、及び／又は酸素との熱処理により解重合できる。解重合は、該ポリマーに存在するウロン酸残基の量と同様に、糖残基間のグリコシド結合の性質に影響され得る。
【００６６】
自己触媒加水分解を、材料、又はデバイスを製造する方法における様々な工程で行うことができる。例えば、ジェランを溶液中で処理してから、該ジェランを材料又はデバイスにすることができる。あるいは、該処理をジェラン粉末、繊維、フィラメント、及びフィルムで行うことができる。必要条件は、水、又は酸素が該ポリマーと反応可能であるべきであり、好ましくは、均一の方法で、一貫した製品を保証するようにする。低反応温度が好まれるのは、それらによって分解の程度の容易な制御が可能となるためである。通常、反応終了まで6〜48時間かかる。 
【００６７】
酸性化ジェランを、その解重合の程度にかかわらず、極性有機溶媒に溶解し、成形物を製造できる。通常、凝固槽は、有機酸、無機酸、又は一価の陽イオンの塩基性塩の水溶液からなる。徹底的な洗浄で過剰な酸、又は塩を除去した後、成形物を容易にそれらの元の長さの２倍まで延伸でき、それは、ジェランポリマー鎖のイオン性架橋の欠如により容易になる。この場合、ジェランポリマーの鎖間の水素結合が、ゲル形成に大きな役割を果たしている。延伸成形された材料の解重合を所望するのであれば、（中性でなく）酸性化ジェラン成形物を、空気、及び／又は水蒸気の存在下、≧65℃でインキュベートする。6〜48時間後、該酸性成形物をアルカリ塩類含有溶液中で中和する。該アルカリ槽に過剰の塩、又は50〜70％アルコールのいずれかを用い、延伸により誘導される分子配向を崩壊する膨潤を抑制することが好ましい。それらは、生理食塩水に接触して弱くゲル化する。この方法を用いて、延伸により容易に配向される、強固な成形物を作成するが、体内に挿入された時点で、弱いゲルのみをもたらすことが可能である。
【００６８】
生理食塩水中で、1時間から解重合処理なしで可能であるよりわずかにだけ下回る期間、安定である、解重合ジェランを作成できる。アルギン酸塩などの同様のポリマーは、インビボで5年以上にわたる継続期間を有し、従って、同様の耐久性を有するジェランを作成できる。耐久性は、ポリマーのプロトン化の程度、及び自己触媒分解が行われる期間／温度に依存する。生理食塩水中で、解重合材料は、ますます小さな小片に壊れる傾向がある。これから、分子量を加水分解を介して低下させていることが示される。反対に、解重合を受けていないジェランナトリウムは、生理食塩水中で、微生物の攻撃を受けない限りは、無期限に安定である。
【００６９】
例えば、 多糖類から作成された、急速に分解可能な解重合ポリマーの作成を示すために、ジェランガムを5％クエン酸水溶液で３回洗浄し、酸性化した。続いて、得られる酸性化ジェラン粉末を水、及びアルコールですすぎ、乾燥させた。ジェランガムの酸性化粉末（15グラム）をジメチルスルホキシドに溶解して100ミリリットルにして、15％溶液を調製し、減圧し気泡を除去した。この溶液を、空気圧（１平方インチ当たり45〜50ポンド）下で10％クエン酸蒸留水溶液からなる凝固槽に押し出した。 
【００７０】
成形物を該凝固槽から取り出し、蒸留水中で３回洗浄し、91％アルコールまでの段階的なアルコール系を経て脱水した。91％アルコールから取り出したら、成形物を定規の上に置き、測定し、その後、それらの元の長さの２倍まで延伸し、乾燥させた。乾燥した時点で、成形物を65℃、かつ湿度100％のインキュベーターに、0、6、8、18、及び48時間置いた。実験群は、65℃、かつ湿度100％で、４つの時間間隔に処理された成形物からなり；未処理成形物は、対照群の役割を果たした。各群の試料を、インキュベート後、風乾し、過剰な水分を除去し、その後、DMSO に溶解し、2.5％溶液を調製した。各試料群からのDMSO 中のジェラン、すなわち遊離酸（2.5％）の粘度を、22℃で落球粘度計を用いて調べた。結果は下記のとおりであった：
（表１）
解重合時間（時間）溶液粘度 （センチポアズ）
0 時間244.25 cP
6時間61.91 cP
8時間59.69 cP
18時間32.43 cP
48時間24.31 cP
【００７１】
一時的な閉塞デバイスとしての、解重合ジェランガムの使用を示す別の実施例として、ジェランガムを5％クエン酸水溶液で３回洗浄することにより酸性化した。続いて、得られる酸性化ジェラン粉末を水、及びアルコールですすぎ、乾燥させた。ジェランガムの酸性化粉末（15グラム）をジメチルスルホキシドに溶解して100ミリリットルにして、15％溶液を調製し、減圧し気泡を除去した。この溶液を、空気圧（１平方インチ当たり45〜50ポンド）下で10％クエン酸蒸留水溶液からなる凝固槽に押し出した。成形物を該凝固槽から取り出し、蒸留水中で３回洗浄し、91％アルコールまでの段階的なアルコール系を経て脱水した。91％アルコールから取り出した時点で、成形物を定規の上に置き、測定し、その後、それらの元の長さの２倍まで延伸し、乾燥させた。乾燥した時点で、成形物を65℃、かつ湿度100％のインキュベーターに、6.75時間置いた。その後、成形物を重炭酸ナトリウム、及び塩化ナトリウムの高張水溶液で中和し、高張塩化ナトリウム溶液中ですすぎ、段階的なエタノール系を経て脱水した。成形物を長さおよそ1.5ミリメートルで断面で切断し、プラグを製造した。
【００７２】
プラグを、エチレンオキシドで滅菌し、ウサギの鼻涙系に埋め込んだ。12羽のウサギをプロトコルに用い、これらのウサギの右眼を、一時的な涙点プラグで閉塞し、左眼は、閉塞しないままにした。閉塞に先立ち、両眼において、各ウサギの基本データの６日間を集めた。６羽のウサギには、該右眼にコラーゲンプラグを与え、残りの６羽のウサギには、該右眼に解重合ジェランを与えた。すべての左眼は、該研究の期間、閉塞されないままであった。毎日、すべてのウサギにおける両眼の涙液膜を、シルマー試験紙スコアを用いて評価し、湿らされた試験紙材料のミリメートルで表した長さとして記録した。また、該動物を、該挿入物の除去を示唆できる、炎症、流涙症、紅斑、掻痒、感染、又は膨潤のいかなる兆候に関しても観察した。いずれの動物においても、これらの状態のいかなる観察例はなかった。該データを収集した後、下記の方法で分析した。図４を参照されたい。該コラーゲン閉塞眼（1日当たり6点数）、該解重合ジェラン閉塞眼（1日当たり6点数）、及び未閉塞コントロール眼（1日当たり12点数）に関して、異なる３データセットの1日の平均素シルマースコアを計算した。また、1日の標準偏差を計算し、すべての日にわたって平均した。その後、1日の平均値をグラフに記入し、その２つの閉塞方法を、該未閉塞眼の対照群と比較した。  
【００７３】
図４のデータから明らかなように、解重合ジェランガムは、一時的なプラグとして役立ち、開口部、又は導管内の液流を妨げることができる。それは、現在許容されているコラーゲンを閉塞材料として用いる方法より、より一貫して機能した。
【００７４】
（医療閉塞デバイスインプラントのトリガー溶解）
金属触媒酸化を用い、ポリマー材料をトリガー的に溶解できる。遊離型金属イオンは、該ゲルの形成前、形成中、又は形成後に該ポリマーに結び付けられる。該金属イオンを触媒として用い、過酸化ベンゾイル、又は過酸化水素などの過酸化物、或いはアスコルビン酸塩（ビタミンC ）による酸化を触媒する。通常、金属に効果的に結合するポリマーは、アミノ、カルボキシル、リン酸、又は硫酸官能基を有する。従って、ヒドロゲルを形成するようなポリマーの共有架橋、又は他の架橋を、少なくともいくつかの官能基が、金属イオンと結合するように、遊離型にしたまま達成できる。従って、多糖類がゲルを作成するのに用いられる場合、それらのヒドロキシル基を、カルボキシルなどの他の基の代わりに架橋反応に使用できる。ゲル、又はヒドロゲル中の、いくつか、又はすべての該ポリマー、又は材料を用い、該遊離型金属イオンを獲得できる。米国特許出願第60/557,368号に詳細に記載のとおり、トリガー的な溶解ための、共有結合架橋されたキレート化耐性ゲルを、第一のポリマーを、金属触媒酸化によりトリガー的に分解可能である、第二のポリマーと架橋することにより作成することができる。そのような材料を、本明細書中に記載のとおり、又は本明細書中に引用のとおり、導管、管、創傷、又は開口部を閉塞するデバイスに作成できる。
【００７５】
いくつかの実施態様において、第一、及び第二のポリマーの該架橋から、ヒドロゲルを作成できる一方、該第二のポリマーの分解が、該ゲルの分解をもたらす。該第一、又は該第二のポリマーのいずれかは、金属イオンに結合可能な官能基を有する。該架橋を、ヒドロキシル、及びカルボキシル基の酸触媒エステル化などにより行うことができる。該ゲルを作成するために、該第一、及び該第二ポリマーを混ぜ合わせ、酸性条件下で熱に晒し、それらの官能基を互いに、或いは架橋剤に架橋できる。
【００７６】
化学的除去は、（過酸化ベンゾイル、又は過酸化水素などの）過酸化物、或いはアスコルビン酸塩（ビタミンC ）を用いた酸化により達成できる。遷移金属、特に鉄、または銅イオンを、該反応の触媒として用いることができる。局所適用においては、塩化第一鉄‐3％過酸化水素系を、影響を受けやすいヒドロゲルの非常に急速な分解に用いることができる。しかしながら、通常、過酸化水素を眼に用いることはできない；従って、塩化第二鉄／塩化第二銅‐アスコルビン酸塩系が、好都合である。小涙点（subpunctal）デバイスの除去は、下記の方法で達成できる：(1)遷移金属イオン含有の等張溶液、又はわずかに高張の溶液で、該ゲルの洗浄。遷移金属イオンは、第二鉄、及び第二銅イオンが好ましい。該陰イオン基は、該ゲルにわたって原子的に分散された金属イオンに結合する；(2)ゲルをEDTA二ナトリウム、又はクエン酸ナトリウムなどのキレート剤に晒させないで、中性緩衝生理食塩水、又は注入用水での周囲の組織のすすぎ；及び(3)該ゲルへの希釈アスコルビン酸、又は アスコルビン酸塩の適用である。局所適用により、該ゲルが酸化され、崩壊するほど脆弱、かつ機械的に弱くなる。鉄、又は銅イオンで、又は不溶化鉄、又は銅イオンで架橋されたゲルから作成されているデバイスは、この除去方法に都合がよいというのは、さらなる塩溶液の追加が必要ないためである。アスコルビン酸塩、又は過酸化水素などの酸化剤での洗浄が、該デバイスを酸化し、分解するのに十分である。
【００７７】
ある実施態様は、導管、管、開口部、又は創傷により生み出される間隙などの、内腔、又は間隙を閉塞するデバイスであり、該デバイスは、導管、管、創傷、又は開口部に導入可能な導入可能部分を含み、該経路を介して、液体の動きを少なくとも部分的に妨げ、少なくとも該導入部分の一部が、金属触媒酸化によりトリガー的に分解可能である、第一のポリマーを含む。特定の実施態様において、さらに、少なくとも該導入部分の一部は第二のポリマーを含み、少なくとも該第一、及び該第二ポリマーの１つが、金属イオンに結合できる、少なくとも１つの官能基を含む。場合によっては、該第一、及び第二ポリマーはヒドロキシル、及びカルボキシル基の酸触媒エステル化により架橋されている。該ポリマーは、ジェラン、ウェラン、S-88、S-198、ラムザンガムなどの多糖類を含むことができる。該ポリマーは、アルギン酸塩、カードラン、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロース、ポリ（アクリル酸）、キサンタン、カラギーナン、カルボキシメチルキトサン、ヒドロキシプロピルカルボキシメチルセルロース、ペクチン、アラビアガム、カラヤガム、オオバコ種子ガム、カルボキシメチルグアー、及びメスキートガムからなる群の、少なくとも一要素などを含むことができる。該材料は、酸性多糖類の分子量を低下させるために酸触媒解重合で処理された、酸性多糖類を含むことができる。該材料は、金属イオンを含むことができる。該材料は、異方性的に膨潤性であり得て、実質上互いに並行であるポリマーの配列に処理されたポリマーを含むことができる。 
【００７８】
本明細書中、及び米国特許出願第60/557,368号において詳細に記載のとおり、デバイスを金属触媒酸化を用いて除去できる。導管、管、創傷、又は開口部を閉塞するデバイスを除去する一方法は、該デバイスを金属触媒酸化に晒し、該デバイス中の材料を分解し、導管、管、創傷、又は開口部からの該デバイスの除去を容易にすることを含む。そのようなデバイスは、金属イオン結合官能基を有し、そのような触媒酸化を容易にすることができる。該デバイスは、導管、管、創傷、又は開口部に導入可能な導入可能部分を含み、液体の動きを少なくとも部分的に妨げることができ、少なくとも該導入部分の一部が、該材料を含む。
【００７９】
一実施態様において、閉塞デバイスは金属触媒酸化過程により除去可能である。例を挙げると、過酸化物に晒し、効果的に該デバイスを溶解、又は分解するか、或いは該デバイスを脆弱にし、容易に機械力による分解を受けやすくする。例えば、ジェランガムを5％クエン酸水溶液で３回洗浄し、酸性化した。続いて、得られる酸性化ジェラン粉末を、水、及びアルコールですすぎ、乾燥させた。ジェランガムの酸性化粉末（15グラム）をジメチルスルホキシドに溶解して100ミリリットルにして、15％溶液を調製し、減圧し気泡を除去した。この溶液を空気圧（１平方インチ当たり45〜50ポンド）下で、10％硫酸第一鉄水溶液中に押し出し、30分間インキュベートさせた。続いて、それを蒸留水中で３回洗浄し、任意の遊離型イオンを除去した。洗浄後、成形物を3％過酸化水素水溶液中に置いた。1分以内に、該ゲル成形物は、大変脆弱になり、破砕せずに鉗子で操作することはできなかった。
【００８０】
さらに、例えば、ジェランガムを5％クエン酸水溶液で３回洗浄することにより、酸性化した。続いて、得られる酸性化ジェラン粉末を、水、及びアルコールですすぎ、乾燥させた。酸性化粉末（15グラム）をジメチルスルホキシドに溶解して100ミリリットルにして、15％溶液を調製し、減圧し気泡を除去した。該溶液を空気圧（１平方インチ当たり45〜50ポンド）下で、塩化第一銅（銅(I)）の10％水溶液中に押し出した。15〜30分間インキュベートした後、成形物を脱イオン水中で十分に洗浄、延伸し、空気に晒したままにした。１時間以内に、成形物は、銅(I)イオンの銅(II)イオンへの酸化を示す、青緑色を帯びた。成形物を3％過酸化水素水溶液に移し、1〜5分間インキュベートさせた。該過酸化水素溶液から取り出したとき、該成形物が容易に破砕されたのは、それらが砕けやすくなっていたためである。40倍での顕微鏡検査により、その表面が山型の割れ目でくぼみになっており、それは延伸が試みられた場合に特に顕著であることが明らかになった。
【００８１】
さらに、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウムを70％イソプロピルアルコール中の5％クエン酸で３回洗浄し、酸性化した。続いて、得られる酸性化カルボキシメチルセルロース粉末を、70％イソプロピルアルコールですすぎ、乾燥させた。カルボキシメチルセルロースの酸性化粉末（15グラム）をジメチルスルホキシドに溶解して100ミリリットルにして、15％溶液を調製し、減圧し気泡を除去した。この溶液を空気圧（１平方インチ当たり45〜50ポンド）下で、10％クエン酸で酸性化された70％イソプロピルアルコール中に押し出した。段階的に高濃度のアルコール溶液中で洗浄後、成形物を延伸、乾燥させ、窒素大気下に置き、65℃で24時間硬化した。硬化後、成形物を塩化第二鉄（鉄(III)）の10％溶液中に置き、30分間インキュベートさせた。続いて、それらを蒸留水中で３回洗浄し、任意の遊離型イオンを除去した。その後、成形物を希釈アスコルビン酸水溶液（約1〜2％）中に置き、30分間インキュベートした。この時間の後、成形物は、酸化ジェラン成形物より、強固であったが、曲げる、又は延伸するときに破砕が起こり得るほどに脆弱になった。。
【００８２】
（液体閉塞因子、及び材料）
閉塞因子を、液体材料を閉塞されるべき空隙に導入し、かつ該材料を水和し、より粘性のある状態にさせることにより、作成できる。液体、又は別の流動性のあるゲルの製造は、単純である。熱湯に可溶性であるが、冷却させるとゲル化する、ポリマーを用いる。簡潔に言えば、ジェランガム、ジェランと近縁関係にある多糖類、又はジェランガムに関連している多糖類などのポリマーを、冷水に分散させ、希釈溶液ができるまで加熱する。該溶液が冷却しているときに、それを強くかき混ぜるか、撹拌するか、或いは激しくかき混ぜ、室温に達したときに、液体がそのままであるようにする。通常、これらの液体は粘性がなく、非ニュートン流動を示す。その後、液体ゲルを蒸発、ろ過、又は遠心分離により、少なくとも約10％の固形含有量に達するまで濃縮する。その後、該懸濁液を凝固槽に押し出し、フィラメントを形成できる。これらの液体の分解速度は、該ポリマーの濃度、及び該ポリマーの機械的撹拌の程度を調整することにより、制御できる。 
【００８３】
フィラメントを乾燥させ、体内に置くとき、それらは急速に水和し、粘性のある液体を形成し、それが流れを妨げる。これらの方法に従って、ヒト患者の鼻涙管に埋め込まれたとき、4時間〜72時間の間に分解する、様々な組成物が作られている。当業者は、この開示を読んだ後、所定の分解時間を有する、そのような埋め込み可能な組成物を調製できるであろう。
【００８４】
ある実施態様は、内腔、又は間隙を閉塞する医療デバイスであり、該デバイスが、該内腔、又は間隙に導入可能な小粒子の凝集を含み、粘性のある懸濁液を作成し、少なくとも部分的に該経路を介して液体の動きを妨げる。該小粒子は、多糖類を含むことができる。該小粒子は、ジェランガム、ジェランと近縁関係にある多糖類、又はジェランガムに関連している多糖類などのポリマーを含むことができる。該デバイスは、インビトロ37SYMBOL 176 \f "Symbol" \s 11Cに維持した生理食塩水中で、約7、5、3、又は0.5日未満で、本質的に完全に分解可能であり得る。該凝集は、フィラメントなどであり得る。さらに、該デバイス、又はその一部分は、DMSO、及び／又はMSM有り／無しの治療薬を含むことができる。閉塞デバイスを用いる他の実施例を、本明細書中に提供する。
【００８５】
（生理条件下でゲル化する水溶性ポリマーの材料）
ジェランファミリーの多糖類（ジェラン、ウェラン、S-88、S-198、又はラムザンガム）を、生理的液体の存在下で水を吸収しゲル化する、固形材料に調製できる。脱イオン水、又は塩化テトラメチルアンモニウムなどのカオトロピック剤の水溶液中では、ゲル化は起きず‐該ポリマーは可溶性のままである。生理的液体中のゲル化は、ナトリウムイオンの存在によるものと考えられており、それが水分子と強い相互作用がある、ゲル構造を維持するために作用する薬剤などの、コスモトロピック剤として作用できる。生理条件下で、ジェランナトリウムで作成されたデバイスは、それらの元の大きさの3倍まで膨潤し、それらが置かれた空隙を効果的に埋める。
【００８６】
生理食塩水中に置かれていれば、ジェランナトリウムゲルは長期間にわたっても分解されない。それにもかかわらず、脱イオン水と接触したときは、かなり可溶性である。ジェランナトリウムと水素結合を形成できるポリマーの付加により、溶解度をある程度低下させることができる（主要な例は、99％水和ポリビニルアルコール、及びタマリンド種子ガムである）。これは、金属を隔離する、或いは微生物を封入するために用いられる、カルシウム‐アルギン酸‐PVA ゲル系のアナログである（Klimiuk、及びKuczajowska-Zadronaの論文、2002; Pattanapipitpaisal、Brown、及びMacaskieの論文、2001; Micolayらの論文、2003）。水溶性に影響している因子は、該ゲルの膨張しやすさである。例えば、室温で水中に抑圧力なく置かれたジェランナトリウムゲルは、5〜10分後に溶解し始める。該ゲルをその横径を一定にするようなチューブ内に抑圧すれば、それは、24時間後ですら、脱イオン水中に溶解しない。特定の操作理論に傾倒せずに、抑圧が、水におけるその溶解度より高いゲル濃度をもたらすと考えられている。
【００８７】
さらに、水を、抑圧されたゲルの中、又は周囲に注入し、速く流れさせると、ジェランナトリウムゲルは寸法が縮む。抑圧されたジェランナトリウムゲルに関して、水における溶解性は、該ゲルをない、及び該ゲルの周囲に動いている水の速度によって決まるようである。動いている水は、動いていないか、或いはゆっくり動いている水よりはるかに効率的に、溶解性ポリマー分子を該ゲルの本体から運び去ることができる。これらの結果から、ジェランナトリウムで形成されたインプラントは、水で洗浄を介して故意に除去しない限り、安定であり得ることが示される。さらなる詳細は、米国特許出願第60/557,368号に記載のとおりである。
【００８８】
ある実施態様は、内腔、又は間隙を閉塞するデバイスであって、該デバイスが該内腔、又は間隙に導入可能な導入可能部分を含み、それを介して液体の動きを少なくとも部分的に妨げ、該導入部分の少なくとも一部が、ジェラン、ウェラン、S-88、S-198、及びラムザンガムからなる群の少なくとも１つの多糖類を含む。該多糖類は、酸性多糖類の分子量を低下させるために酸触媒解重合された、酸性多糖類などを含むことができる。また、該多糖類は、金属イオンを含むことができる。また、該多糖類は、互いに実質上並行である、ポリマーの配列を含むことができる。
【００８９】
ジェランガムを5％クエン酸水溶液で３回洗浄し、酸性化した。続いて、得られる酸性化されたジェラン粉末を水、及びアルコールですすぎ、乾燥させた。ジェランガムの酸性化粉末（15グラム）をジメチルスルホキシドに溶解して100ミリリットルにして、15％溶液を調製し、減圧し気泡を除去した。この溶液を空気圧（１平方インチ当たり45〜50ポンド）下で10％クエン酸ナトリウム水溶液中に押し出し、30分間インキュベートさせた。続いて、それを蒸留水中で３回洗浄し、任意の遊離型イオンを除去した。成形物を91％アルコールまでの段階的なアルコール系で脱水し、続いて、それらの元の長さの２倍まで延伸した。それらを風乾させた。乾燥後、成形物を飽和炭酸ナトリウム溶液中に20分間置き、続いて飽和塩化ナトリウム溶液にさらに20分間置いた。70％アルコール中で20分間ずつ２回、及び91％アルコール中で20分間すすいだ後、成形物を風乾させた。
【００９０】
ジェランナトリウムは蒸留水中に非常に溶け易いが、酸性化ジェランはそうでないため、該成形物を蒸留水に置き、中和を評価した。10分後に該成形物が溶解したということは、中和が達成されていたことを示唆している。中和の間に成形物が柔らかくなったり、或いは膨潤することは決してなく、配向が維持されていたことを示唆している。中和された成形物を円筒型小片へ切断し、プロトタイプの閉塞デバイスを製造した。それらの乾燥寸法は、長さ1.524ミリメートル、直径0.254 ミリメートルであった。生理食塩水中に置き、それらの最大限に膨潤させた時点で、それらは、長さ1.27 ミリメートル、直径1.016ミリメートルの寸法があった。
【００９１】
（カルボキシメチルセルロースを組み込んだ親水性成形物、繊維、及びモノフィラメントの製造方法）
生体適合性があり、かつ効果的な架橋ゲル化系には、カルボキシメチルセルロースナトリウム‐クロスカルメロースナトリウムのゲルを作成することを含む。クロスカルメロースナトリウムは、カルボキシメチルセルロースナトリウムの架橋ポリマーである。架橋により、それを不溶性で、親水性で、吸収力が大きい材料にし、優れた膨潤特性をもたらし、かつその繊維的性質が水を芯にする能力を生じさせる。クロスカルメロースナトリウムは、薬剤溶解に有用であり、急速な崩壊特性があり、従って、製剤の生体利用効率を改善する。そのようなゲルは、患者の内腔、及び間隙を閉塞する医療デバイスを形成するのに有用である。
【００９２】
米国特許出願第60/557,368号に詳細に記載のとおり、材料、及びデバイスをカルボキシメチルセルロースを組み込んだ親水性成形物、繊維、及びモノフィラメントを用いて作成できる。そのような一実施態様は、カルボキシメチルセルロースの遊離酸の酸性化により調製されたクロスカルメロースを含む、分解可能部位を含むインプラントを製造する方法である。酸性化は、中和イオン（K+、又はNa+）を置換し、それにより、カルボキシメチルセルロースを陰イオン性多糖類として行動させ、DMSO、又はN,N-ジメチルアセトアミドなどの極性有機溶媒中に溶解できるようにする。例えば、DMSOにおける溶解は、特にその溶液を加熱すれば、水において考えられるより、はるかに高濃度を可能にする。その後、該濃縮溶液を用いて、繊維、又はモノフィラメントの形体の成形物を製造でき、その機械的特性は、水溶液から紡いだ繊維のものよりはるかに越える。当然、任意の（COOH官能基を有する）酸性多糖類をこのように処理できると予想できる。該材料を、成形などにより、その最終形体に整形した時点で、それを、当業者に公知の方法により、内部で架橋できる。米国特許第3,379,720号は、カルボキシメチルセルロースなどの水溶性ポリマーを水に不溶性にするために、それらを修飾する方法を開示する。本出願において、繊維、又はモノフィラメントなどのデバイスを形成する方法を開示し、その後、米国特許第3,379,720号に記載のとおり、それを硬化し水に不溶性にすることができる。
【００９３】
カルボキシメチルセルロース（図２）を酸性化し、かつ加熱すると、 酸性官能基であるカルボキシメチル基の一部は、多くの水溶性ポリマーに存在するOH官能基にエステル化できる。残りの酸性基を、アルカリで容易に中和できる。該-OH官能基の形成は、それらを酸触媒脱水工程における、-COOH基などの他の官能基との反応に調製するのに有用である。
【００９４】
閉塞、又は遮断インプラント、及びデバイスをカルボキシメチルセルロースの成形で始めて、続いてクロスカルメロースを形成する処理により作成することができる。水から押し出されたカルボキシメチルセルロースナトリウムは、脆弱で弱いゲルを形成し、これらは取り扱いにくい。カルボキシメチルセルロースの遊離酸への酸性化は、それをDMSO、又はN,N-ジメチルアセトアミドなどの極性有機溶媒に可溶性にすることができることが見い出されている。カルボキシメチルセルロース‐DMSO溶液から作成された成形物は、適度な強度を有する。窒素中65℃で12〜48時間硬化すると、成形物は非常に強くなる。おそらく、酸性化、及び関連する架橋は、架橋クロスカルメロースとして特徴付けることができる材料を形成するための、熱硬化性ポリマーの硬化と同様の方法で、該カルボキシメチルセルロースの分子量を上げた。未反応の酸性基をアルカリで中和することにより、好ましい膨潤特性がもたらされる。成形物はキレート剤の存在下、及び体内で遭遇しそうな任意のpHで、安定である。クロスカルメロースナトリウムは、第一鉄、第二鉄、及び第二銅イオンと結合し、酸化分解に感受性が高い。
【００９５】
代わりとして、多糖類フィルム、繊維、又はフィラメントを、モノクロロ酢酸、又はそのアルカリ金属塩との反応によりカルボキシメチル化し、その後加熱し、架橋を達成できる。例えば、酸性ジェランガムをDMSOに溶解し、モノクロロ酢酸水溶液中に押し出すことができる。成形物は酸の存在下でゲル化し、モノクロロ酢酸との反応により、架橋を形成できる官能基が導入される。窒素、又はアルゴンなどの不活性ガスの存在下で加熱することにより、クロスカルメロースナトリウムを合成するときと同様の方法で架橋が形成される。その後、未反応のカルボキシル基を、アルカリ金属水酸化物のアルコール溶液中で、又はアルカリ金属炭酸塩、又は重炭酸塩の飽和水溶液中で中和できる。
【００９６】
架橋クロスカルメロース含有ゲルの実施例は、下記の実施例を含むが、それらに限定されない。例えば、ジェランガムを5％クエン酸水溶液で３回洗浄し、酸性化した。続いて、得られる酸性化ジェラン粉末を水、及びアルコールですすぎ、乾燥させた。また、カルボキシメチルセルロースナトリウムを70％イソプロピルアルコール中の5％クエン酸で３回洗浄し、酸性化した。続いて、得られる酸性化カルボキシメチルセルロース粉末を70％イソプロピルアルコールですすぎ、乾燥させた。ジェランガムの酸性化粉末（15グラム）をジメチルスルホキシドに溶解して100ミリリットルにして、15％溶液を調製した。同様に、カルボキシメチルセルロースの酸性化粉末（15グラム）をジメチルスルホキシドに溶解して100ミリリットルにして、15％溶液を調製した。その２つの溶液を酸性化ジェラン：酸性化カルボキシメチルセルロースを5:1の割合に混合し、減圧下に置き、気泡を除去した。該溶液を、空気圧（１平方インチ当たり45〜50ポンド）下で10％クエン酸凝固槽に押し出した。成形された材料を回収し、70％イソプロピルアルコール中で10分間、３回洗浄した。乾燥は、常温で行った。乾燥し次第、成形された材料を、窒素下で65℃で24時間硬化した。その時点で、該材料を取り出し、蒸留水中のみで、或いは2.5％クエン酸ナトリウム、又は2.5％重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄後、蒸留水中でインキュベートした。該材料は膨潤したが、これらの媒体には溶解しなかった。操作に際し、成形物の表面上におけるフィブリ化、又は小さいフィブリルの形成は、かなり顕著であった。
【００９７】
別の実施例として、ジェランガムを5％クエン酸水溶液で３回洗浄し、酸性化した。続いて、得られる酸性化ジェラン粉末を水、及びアルコールですすぎ、乾燥させた。また、カルボキシメチルセルロースナトリウムを70％イソプロピルアルコール中の5％クエン酸で３回洗浄し、酸性化した。続いて、得られる酸性化カルボキシメチルセルロース粉末を70％イソプロピルアルコールですすぎ、乾燥させた。ジェランガムの酸性化粉末（15グラム）をジメチルスルホキシドに溶解して100ミリリットルにして、15％溶液を調製した。同様に、カルボキシメチルセルロースの酸性化粉末（15グラム）をジメチルスルホキシドに溶解して100ミリリットルにして、15％溶液を調製した。その２つの溶液を酸性化ジェラン：酸性化カルボキシメチルセルロースを5:1の割合に混合し、減圧下に置き、気泡を除去した。この溶液に1グラムの塩化第二鉄を加え、それは、DMSOに容易に溶解し、該溶液は鮮黄色に変化した。該溶液を、空気圧（１平方インチ当たり45〜50ポンド）下で1％塩化第二鉄水溶液凝固槽に押し出した。成形された材料を回収し、5％クエン酸中で各洗浄あたり30分間で、３回洗浄した。徐々に濃縮されたイソプロパノールの段階的な系を用い、任意の残りのクエン酸、及び水を除去した。乾燥は、常温で行った。乾燥し次第、成形された材料を窒素下で、65℃で24時間硬化した。その時点で、該材料を取り出し、蒸留水中のみで、或いは2.5％クエン酸ナトリウム、又は2.5％重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄後蒸留水中でインキュベートした。該材料は膨潤したが、これらの媒体には溶解しなかった。膨潤に際し、フィブリル化を観察することができず、かつ該材料は水に完全に不溶性であった。
【００９８】
別の実施例として、5％アガロース、及び2.5％カルボキシメチルセルロースを含有する熱湯溶液を用い、フィルムを流し込み、それは、冷却の際にゲル化した。該フィルムを70％イソプロピルアルコール中の10％クエン酸に1時間浸した。70％アルコール中で3回洗浄した後、該フィルムを乾燥し、窒素下65℃で24時間硬化した。その後、該フィルムを取り出し、2.5％重炭酸ナトリウム溶液で中和し、その後、水中に置き、膨潤させた。それは、該水温を100℃まで上げたときに、溶解しなかった。
【００９９】
さらなる実施例として、カルボキシメチルセルロースナトリウムを70％イソプロピルアルコール中の5％クエン酸で３回洗浄し、酸性化した。続いて、得られる酸性化カルボキシメチルセルロース粉末を70％イソプロピルアルコールですすぎ、乾燥させた。カルボキシメチルセルロースの酸性化粉末（15グラム）を100ミリリットルのジメチルスルホキシド中に溶解し、15％溶液を調製し、減圧下に置き、気泡を除去した。この溶液を、空気圧（１平方インチ当たり45〜50ポンド）下で10％クエン酸で酸性化された70％イソプロピルアルコール中に押し出した。徐々に高濃度のアルコール溶液中で洗浄後、成形物を延伸、乾燥し、その後窒素下65℃で24時間硬化した。硬化後、2.5％重炭酸ナトリウム溶液を用い、任意の残りの酸性基を中和した。成形物は極めて強く、生理食塩水中で50〜100％膨潤した。
【０１００】
（カルボン酸のエステル化により作成される材料）
また、ヒドロゲルを、水溶性ポリマー上のヒドロキシル官能基の、クエン酸、又はブタンテトラカルボン酸（BTCA）などの、カルボン酸官能基を有する架橋分子との架橋により作成できる。架橋分子の有効性は、それらの少なくとも２つの環状無水物を作る能力に依存する。同様に、架橋ポリマーが、ポリマレイン酸、又は無水マレイン酸などの、少なくとも２つの環状無水物を作るカルボン酸基を有する場合には、それを架橋分子の代わりに用いることができる。代わりとして、該水溶性ポリマーが、ヒドロキシル基を有する架橋剤と反応される、カルボキシル基をもつことができる。或いは、該ポリマーが、ヒドロキシル基とカルボキシル基の両方を有することができる。次亜リン酸ナトリウム、又はフマル、マレイン、又はイタコン酸のナトリウム塩などの触媒を使用することができる。そのような材料は、医療インプラントとして有用である。この系は、グルタルアルデヒド、エピクロルヒドリンなどを用いるなどの、代わりの架橋系より安全である。Greg T. Hermansonによる"生体結合技術"(Academic Press (1996, ISBN: 012342335X))中に記載のとおり、他のスキームを用いることができる。
【０１０１】
架橋は、高い温度(≧150℃)で、３つのカルボン酸官能基の逐次反応により２つの環状無水物の形成を経て、達成され得る。架橋が起こるには、架橋分子に少なくとも３つの酸官能基‐そのうちの２つがポリマーのヒドロキシル基とのエステル化により架橋を形成し、そのうちの１つは後にアルカリで中和されるために遊離型のままである‐が存在する。従って、該水溶性ポリマーの金属結合能は、この架橋方法で変性せず、それらは促進される。 
【０１０２】
ゲルが閉塞、又は遮断材料となるために存在する場合、この特性を有利に用いることができる。例えば、アルギン酸プラグを、環状無水物との反応を介して、エステル結合と架橋できる。該アルギン酸塩ポリマーに存在するウロン酸のカルボキシル基は、該架橋分子上に１つ未満のカルボキシル基でないように、未反応のままにできる。これらの未反応のカルボキシル基は、抗菌活性が公知の金属‐すなわち、銀、セリウム、銅、又は亜鉛の結合を介して中和できる。プラグの除去が必要であれば、該ゲルに存在する金属イオンを、銅、又は鉄塩溶液を用いて置換し、過酸化物、又はアスコルビン酸塩によるフリーラジカル解重合を触媒することができる。
【０１０３】
実施例として、ジェランガムを5％クエン酸水溶液で３回洗浄し、酸性化した。続いて、得られる酸性化されたジェラン粉末を水、及びアルコールで洗浄し、乾燥させた。酸性化粉末（15グラム）をジメチルスルホキシドに溶解して100ミリリットルにして、15％溶液を調製し、減圧し気泡を除去した。該溶液を空気圧（１平方インチ当たり45〜50ポンド）下で6.5％クエン酸、及び6.5％フマル酸ナトリウムの熱湯溶液中に押し出した。熱湯溶液中で5分間インキュベートした後、成形物を取り出し、常温で風乾させた。
【０１０４】
乾燥後、成形物を酸素非存在下で180℃まで、3〜5分間加熱し、続いて2.5％重炭酸ナトリウム中で洗浄し、残りの酸を中和した。成形物を水中で洗浄し、段階的なエタノール系を経て脱水し、延伸、かつ乾燥した。乾燥した時点で、成形物を、蒸留水、或いはは0.025％EDTA二ナトリウム含有生理食塩水中のいずれかに置いた。１時間後、両媒体における膨潤により、溶解せず、それらの元の直径の約3倍のゲルなった。
【０１０５】
（デバイスと使用）
埋め込み可能な材料、及びデバイスを形成する、様々な材料、及び方法を本明細書中に記載している。従って、該材料を用い、インプラント、及び他のデバイスを形成できる。埋め込み可能とは、患者内、又は患者上への導入に適した材料であることを意味する。従って、完全に患者の内部に、或いは患者の開口部に、該患者に入り込んでいない該デバイスの一部となど、部分的に患者の内部に、インプラントを処理できる。インプラントの例は、患者への経口、又は坐剤導入の組成物、創傷に置かれる、又は適用されるデバイス、及び外耳道などの患者の生来の開口部に置かれる材料である。また、本明細書中に記載の材料、及び方法の請求は、患者の皮膚上などの、患者への局所適用に関して意図されている。
【０１０６】
インプラントには、当業者に公知の多くの用途がある。用途は、開口部の閉塞（本質的に完全な遮断）、開口部の遮断、及び薬物送達である。例えば、薬剤、又は他の治療剤を該インプラントに付随させることができ、それは、該薬剤の送達、又は放出の送達媒体として機能できる。例えば、材料を膨潤性があるプラグに形成し、創傷部位に導入することができ、それはそこで膨潤し、該創傷にしっかりと固定する。多くの種類のインプラントが、当業者に知られている。
【０１０７】
本明細書中に記載された材料、及びデバイスを、必要に応じて、ゲル、架橋ゲル、及び粉末などの、様々な形体に製造できる。他の形体は、繊維、フィラメント、及びフィルムを含む。製造工程は、必要に応じて、モールド、成形、及び重合などを含むことができる。本明細書中に記載された材料、及びデバイスを、必要に応じて、他のポリマー、及び材料と組合せて製造できる。例えば、充填剤、可塑剤、架橋剤、及び当業者に公知の他の種類を、これらの材料に取り込むことができる。
【０１０８】
閉塞医療デバイスの使用は、腹部大動脈瘤(AAA)、及び胸部大動脈瘤(TAA)に関連している。AAA、及びTAAを治療する従来の方法は、主としてクリップ、又は結紮を用いる観血療法である。血管内技術、すなわち、該動脈瘤の部位でのステント移植の配置が、より普及してきている。本明細書に記載のとおり、構造をもたらし、血栓に役立つために、材料を動脈瘤に置き、それにより動脈瘤を凝固させ、治癒を促進できる。例えば、本明細書中に記載された材料を、押し出すか、或いは繊維、又はコイルの形状にモールディングし、その後脱水できる。得られる脱水された糸、又はコイルを、血管閉塞のために、動脈瘤などの血管奇形の部位にカテーテルを介して送達できる。そのの本来の形状を維持しながら、該血管の内部で水和し、かつ／或いはその脱水状態に比べて大きさで数倍膨潤することができる、該脱水された材料を作成できる。
【０１０９】
化学塞栓療法とは、機械的閉塞を提供することと化学療法薬剤の局在した原発部位への送達との組合せのことをいう。固形腫瘍の治療において、治療薬は、塞栓の付属物として働く。臨床業務は、腫瘍部位での薬剤送達のために、治療薬を、閉塞PVA粒子と混合することである。この種類の局所的療法は、治療を該腫瘍の部位に限定することができ、従って、該治療量は、効果的な全身性投与量より、より少なくでき、起こり得る副作用、及び正常な組織への損傷を軽減する。材料を、本明細書に記載のとおり、塞栓剤としての使用のために、水和、又は脱水粒子にすることができる。例として、任意に治療薬を該粒子に含め、創傷には創傷治癒剤、又は化学療法には有毒化合物など、特定の用途を促進することができる。
【０１１０】
別の用途は、組織増強である。本明細書に記載された材料を、患者の体内の軟組織、又は硬組織の増強に用いることができる。そのようなものとして、それらは免疫原性がより低く、かつより持続性があるので、現在市販されているコラーゲン基盤の材料より優れている。軟組織増強の用途の例は、（尿路、肛門、食道などの）括約筋増強、及び皺(rhytid)、皺(wrinkle)、及び傷跡の治療などがある。硬組織増強の用途の例は、骨、及び／又は軟骨組織の修復、及び／又は置換などがある。
【０１１１】
本明細書中に記載された材料を適応させ、骨関節炎関節の滑液の置換材料として使用するデバイスを作成することができ、該組成物は該関節中の柔らかいヒドロゲル網状組織を回復させることにより、関節機能を改善するのに役立つ。また、架橋ポリマー組成物を、損傷した椎間板の髄核の置換材料として用いることができる。そのようなものとして、最初に、損傷した椎間板の髄核を除去し、ジェラン製など該医療デバイスを注入、或いは該椎間板の中心に導入する。
【０１１２】
別の用途は、癒着防止である。ジェランなどの、本明細書中に記載された材料を含む医療デバイスを、手術が完了した後の体内への沈着に適切な形状で作成する。例えば、通常、癒着防止のために、シート、及びフィルムを使用する。代わりとして、該ジェラン、又は他の多糖類のの粉末、又は溶液を使用できる。使用に当たって、該デバイスを手術が完了した後、かつその傷口の縫合前に、該空洞の中に置く。
【０１１３】
本明細書中に記載された材料を、その目的の使用に適した所定の構造で作成できる。所定の構造は、患者への導入に先立ち決定される形状がある。例えば、間隙を埋める、円筒型、又は犬の骨型に形成された多糖類ヒドロゲルは、所定の形状を有する。反対に、組織上に噴霧されたか、組織内に液体として注入された多糖類は、所定の形状を有さない；その代わりに、単に、該材料を、該部位への送達のために、任意の都合のよい形体で提供する。従って、プラグ、タンポン、充填小片、シート、粒子、球体、塊、立方体、円筒、及び円錐など、すべてを特定の所定の形状として意図している。例えば、洞手術を受けた患者を治療するために、鼻腔、又は副鼻腔に充填する多糖類で作成された充填物を作成できる。或いは、外科的に、又は事故により生じた創傷に詰める詰め物を作成できる。或いは、充填剤として役立つ粒子を作成でき、大きな粒子は、大きな創傷に適切であり、微小粒子は、より小さい塞栓用途、又は100 x 100 ミクロンの断面積などの、約1〜10,000平方ミクロンの間の最大断面積を有する微粒子などでカテーテルによる送達を必要とする、いくつかの低侵襲手術に適している。或いは、例えば、通常、ロール、又は他のディスペンサーなどから供給される、約0.5 mm〜約5 mmの間の厚さを有する小片を、創傷、又は洞腔などの、内腔、又は間隙を充填するために用いることができる。
【０１１４】
別の用途は、インプラントのコーティングである。多糖類などの、本明細書中に記載された材料のコーティングは、生体適合性のあるコーティングをもたらし、該コーティングされたインプラントに対する、望まれていない細胞性反応、及び繊維性反応を軽減する。用途の一方法は、コーティング材料の溶液を、該デバイスに塗布すること、及び該コーティング材を埋め込み可能なデバイスの上に乾燥させることである。 
【０１１５】
材料、及びデバイスの中には、有利に、トリガー的に分解可能に作成できるものもある。トリガー的に分解可能であるとは、該材料、又はデバイスをトリガーする分解剤に晒すことにより、該トリガー剤非存在下での該材料の分解速度に比べて、該材料の加速された分解がもたらされること意味する。該トリガー剤は、患者に埋め込まれた後の該インプラントの環境において、通常、有意な濃度で見つからない材料である。従って、使用者の都合のいいように、該材料がもはや有用でないときに、そのような材料を除去することができる。キレート剤は、数多くの市販の眼、鼻、及び耳の医薬品に存在する。例えば、EDTA二ナトリウムは、そのような保存料、かつキレート剤である。いくつかの実施態様においては、トリガーされる分解は、該材料が実質的な脱イオン水に晒された結果である。実質的な脱イオン水とは、イオンのない、又は約50ミリオスモル、又は約10ミリオスモルなどの、低濃度のイオンを有する水である。
【０１１６】
有利に、異方性な膨潤特性を有する、他の材料、及びデバイスを作成できる。例えば、開口部、及び壁を有する針跡に導入される、長さ、及び直径を有する円筒型プラグに関して；該プラグの直径を、該跡の壁に対して圧迫するよう設計することができる一方、該プラグの長さは、該直径に比べて異なった程度に膨潤するか、或いは収縮するように設計することができる。
【０１１７】
材料の分解とは、材料に、その長さ、結束性、又は弾力性などの、その機械的特性を喪失させる過程である。分解は、化学結合の加水分解、該材料を形成するポリマーを架橋するイオンの解離、又は該宿主への埋め込み後の、該材料に対する宿主反応など、様々な機構で起こり得る。場合によっては、埋め込まれた材料とは、溶解されることをいい、それは、該埋め込まれた材料が、該埋め込み部位で本質的にもはや目に見えなくなるまで分解されていることを意味する；そのような過程は、様々な分解機構のいずれかにより起こり得る。該材料を生理的温度、pH、及び浸透圧で、裸眼でもはや見えなくなるまで容器中に維持することにより、そのような溶解を実験室内でモデル化することができる。 
【０１１８】
（薬物送達）
本明細書中に記載された材料を、薬物、造影剤、診断薬、予防薬、及び生物活性剤などの、治療薬と合体させることができる。治療薬を、溶液中に存在するか、又は溶媒に置かれたゲル前駆体と混合でき、該ゲルを形成できる。代わりとして、該ゲルを形成した後、又は該ゲル形成過程における中間点で、該治療薬を導入できる。特定の実施態様は、第一の溶媒で作成し、該治療薬を含む第二の溶媒に晒し、該治療薬を該ゲルに負荷するようにしたゲルを含む。
【０１１９】
治療薬は、例を挙げると、血管作用薬、神経活性剤、ホルモン、成長因子、サイトカイン、麻酔薬、ステロイド、抗凝血剤、抗炎症薬、免疫抑制薬、細胞毒性薬、予防薬、抗生物質、抗ウイルス剤、抗原、及び抗体がある。本発明に従って、コーティング材中、又は上に提供され得る、他の治療薬は、下記を含むが、それらに限定されない：ヘパリン、ヘパリン誘導体、ウロキナーゼ、及びPPack（デキストロフェニルアラニンプロリンアルギニンクロロメチルケトン）などの抗血栓症薬；エノキサプリン(enoxaprin)、アンギオペプチン、又は平滑筋細胞増殖を阻害できるモノクローナル抗体、ヒルジン、及びアセチルサリチル酸などの抗増殖剤；デキサメタゾン、プレニドゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、スルファサラジン、及びメサラミンなどの抗炎症薬；パクリタキセル、5-フルオロウラシル、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポチロン、エンドスタチン、アンギオスタチン、及びチミジンキナーゼ阻害剤などの抗新生物／抗増殖／抗分裂剤；リドカイン、ブピバカイン、及びロピバカインなどの麻酔薬；D-Phe-Pro-Argクロロメチルケトン、RGDペプチド含有化合物、ポリリシン含有化合物、ヘパリン、抗トロンビン化合物、血小板受容体アンタゴニスト、抗トロンビン、抗血小板受容体抗体、アスピリン、プロスタグランジン阻害剤、血小板阻害剤、及びダニ抗血小板ペプチド（tick antiplatelet peptides）などの抗凝血剤；成長因子阻害剤、成長因子受容体アンタゴニスト、転写活性化因子、及び転写プロモーターなどの血管細胞成長因子；成長因子阻害剤、成長因子受容体アンタゴニスト、転写レプレッサー、複製阻害剤、阻害抗体、成長因子に対する抗体、成長因子とサイトカインからなる二機能性分子、抗体と細胞毒素からなる二機能性分子などの血管細胞成長因子阻害剤；コレステロール降下剤；血管拡張剤；及び内在性の血管作用機構を妨げる薬剤である。他の治療薬の例は、放射性医薬品、鎮痛剤、麻酔薬、食欲抑制薬、抗貧血剤、抗喘息剤、抗糖尿病薬、抗ヒスタミン剤、抗炎症薬、抗生物質、抗ムスカリン薬、抗新生物剤、抗ウイルス剤、心臓脈管薬、中枢神経系刺激薬、中枢神経系抑制剤、抗うつ剤、抗癲癇剤、抗不安薬、催眠薬、鎮静剤、抗精神病薬、ベータブロッカー、止血剤、ホルモン、血管拡張剤、血管収縮剤、及びビタミンなどがある。
【０１２０】
また、ゲルは、第二の薬剤送達デバイスを含むことができ、例を挙げると、ミクロスフェア、コルチコステロイド、神経毒、局所麻酔薬、オピオイド鎮痛薬、小胞、リポスフェア、酵素、これらの組合せ、及びそのようなものである。他の治療薬は、米国特許第6,342,250号に列記のとおり含み、引用により本明細書に取り込まれている：ジフェノキシラート、ロペラミド、及びヒヨスチアミンなどの抗下痢剤；ヒドララジン、ミノキシジル、カプトプリル、エナラプリル、クロニジン、プラゾシン、デブリソキン、ジアゾキシド、グアネチジン、メチルドーパ、レセルピン、トリメタファンなどの抗高血圧薬；ジルチアゼム、フェロジピン、アムロジピン、ニトレンジピン、ニフェジピン、及びベラパミルなどのカルシウムチャンネルブロッカー；アミオダロン、フレカイニド、ジソピラミド、プロカインアミド、メキシレテン、及びキニジンなどの抗不整脈薬；三硝酸グリセリン、四硝酸ペンタエリスリトール、六硝酸マンニトール、ペルへキシレン(perhexilene)、二硝酸イソソルビド、及びニコランジルなどの抗狭心症薬；アルプレノロール、アテノロール、ブプラノロール、カルテオロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、ナドキソロール、オクスプレノロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロール、チモロール、及びマレイン酸チモロールなどのベータアドレナリン遮断薬；ジゴキシン、及び他の強心配糖体、及びテオフィリン誘導体などの強心配糖体；
【０１２１】
アドレナリン、エフェドリン、フェノテロール、イソプレナリン、オルシプレナリン、リメテロール(rimeterol)、サルブタモール、サルメテロール、テルブタリン、ドブタミン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、及びドパミンなどのアドレナリン作動性刺激剤；シクランデラート、イソクスプリン、パパベリン、ジピリマドール(dipyrimadole)、二硝酸イソソルビド、フェントラミン、ニコチニルアルコール、コデルゴクリン(co-dergocrine)、ニコチン酸、三硝酸グリセリン、四硝酸ペンタエリスリトール、及びキサンチノールなどの血管拡張薬；エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン、メチセルギド、ピゾチフェン、及びスマトリプタンなどの抗偏頭痛製剤；ワルファリン、ジクマロール、エノキサパリンなどの低分子量ヘパリン、ストレプトキナーゼ、及びその活性誘導体などの抗凝血、及び血栓溶解薬；アプロチニン、トラネキサム酸、プロタミンなどの止血剤；ブプレノルフィン、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、ファンタニル、アルフェンタニル、スフェンタニル、ヒドロモルフォン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、パパベレタム、ペンタゾシン、ペチジン、フェノペリジン、コデイン、ジヒドロコデイン、アセチルサリチル酸(アスピリン)、パラセタモール、及びフェナゾンなどのオピオイド鎮痛剤含有の鎮痛解熱薬；カプサイシンなどの神経毒；バルビツール酸塩系アミロバルビトン、ブトバルビトン、及びペントバルビトンなどの催眠鎮痛薬、及びクロラール水和物、クロルメチアゾール、ヒドロキシジン、及びメプロバメートなどの他の催眠鎮痛薬; 
【０１２２】
ベンゾジアゼピン系アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロラゼペイト、ジアゼパム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、及びトリアゾラムなどの抗不安剤；フェノチアジン系クロルプロマジン、クロルプロマジン、フルフェナジン、ペリシアジン、ペルフェナジン、プロマジン、チオプロパザート、チオリダジン、トリフロペラジン；及びブチロフェノン、ドロペリドール、及びハロペリドールなどの精神安定剤、及び抗精神病薬；及びピモジド、チオチキセン、及びリチウムなどの他の抗精神病薬；三環系抗うつ剤系アミトリプチリン、クロミパラミン、デシプラミン、ドチエピン、ドクセピン、イミプラミン、ノルトリプチリン、オピプラモール、プロトリプチリン、及びトリミプラミン、及びミアンセリンなどの四環系抗うつ剤系、及びイソカルボキサジド、フェネリジン(phenelizine)、トラニルシプロミン、及びモクロベミドなどのモノアミン酸化酵素阻害薬、フルオキセチン、パロキセチン、シタロプラム、フルボキサミン、及びセルトラリンなどの選択的セロトニン再取り込み阻害薬などの抗うつ剤；カフェイン、及び3-(2-アミノブチル)インドールなどのCNS刺激剤；タクリンなどの抗アルツハイマー病薬；アマンタジン、ベンセラジド、カルビドパ、レボドパ、ベンズトロピン、ビペリデン、ベンズヘキソール(benzhexol)、プロシクリジン、及びS(-)-2-(N-プロピル-N-2-チエニルエチルアミノ)-5-ヒドロキシテトラリン(N-0923)などのドパミン-2アゴニストなどの抗パーキンソン病薬；フェニトイン、バルプロ酸、プリミドン、フェノバルビトン、メチルフェノバルビトン、及びカルバマゼピン、エトスクシミド、メトスクシミド、フェンスクシミド、スルチアム、及びクロナゼパムなどの抗痙攣剤；フェノチアジン系プロクロペラジン、チエチルペラジン、オンダンセトロン、及びグラニセトロンなどの5HT-3受容体アンタゴニスト、同様にジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、メトクロプラミド、ドンペリドン、ヒヨスチン、臭化水素酸ヒヨスチン、塩酸ヒヨスチン、クレボプリド、及びブロムプリド(brompride)などの抗嘔吐剤、及び制嘔吐剤；
【０１２３】
それらのラセミ体混合物、又は適用できる場合は個別のエナンチオマーを含む、非ステロイド系抗炎症薬で、好ましくは、皮膚浸透促進剤と組合せて製剤できるもの：例えば、イブプロフェン、フルルビブロフェン、ケトプロフェン、アクロフェナク(aclofenac)、ジクロフェナク、アロキシプリン、アプロキセン(aproxen)、アスピリン、ジフルニサル、フェノプロフェン、インドメタシン、メフェナム酸、ナプロキセン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、サリチルアミド、サリチル酸、スリンダク、デソキシスリンダク、テノキシカム、トラマドール、ケトララク(ketoralac)、フルフェニサール、サルサラート、サリチル酸トリエタノールアミン、アミノピリン、アンチピリン、オキシフェンブタゾン、アパゾン、シンタゾン(cintazone)、フルフェナム酸、クロニキセリル、クロニキシン、メクロフェナム酸、フルニキシン、コイチチン(coichicine)、デメコルチン、アロプリノール、オキシプリノール、塩酸ベンジダミン、ジメファダン、インドキソール、イントラゾール、塩酸ミンバン、塩酸パラニレン(paranylene hydrochloride)、テトリダミン、塩酸ベンジンドピリン、フルプロフェン、イブフェナク、ナプロキソール、フェンブフェン、シンコフェン、ジフルミドンナトリウム、フェナモール、フルチアジン、メタザミド、塩酸レチミド、塩酸ネキセリジン、オクタザミド、モリナゾール(molinazole)、ネオシンコフェン、ニマゾール(nimazole)、クエン酸プロキサゾール、テシカム、テシミド、トルメチン、及びトリフルミダートなど；ペニシラミン、金チオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム、メトトレキサート、及びオーラノフィンなどの抗リウマチ剤；
【０１２４】
バクロフェン、 ジアゼパム、塩酸シクロベンザプリン、ダントロレン、メトカルバモール、オルフェナドリン、及びキニーネなどの筋肉弛緩剤；アロプリノール、コルヒチン、プロベネシド、及びスルフィンピラゾンなどの痛風、及び高尿酸血症に用いられる薬剤；エストラジオール、エストリオール、エストロン、エチニルエストラジオール、メストラノール、スチルベストロール、ジエネストロール、エピエストリオール、エストロピパート、及びゼラノールなどのエストロゲン; プロゲステロン、及びアリルエステレノール、ジドロゲステロン(dydrgesterone)、リネストレノール、ノルゲストレル、ノルエチンドレル(norethyndrel)、ノルエチステロン、酢酸ノルエチステロン、ゲストデン、レボノルゲストレル、メドロキシプロゲステロン、及びメゲストロールなどの黄体ホルモン薬；酢酸シプロテロン、ダナゾールなどの抗アンドロゲン剤；タモキシフェン、及びエピチオスタノール、及びアロマターゼ阻害薬系、エキセメスタン、及び4-ヒドロキシ-アンドロステネジオンとその誘導体などの抗エストロゲン剤;テストステロン、メチルテストステロン、酢酸クロステボル、ドロスタノロン、フラザボール、ナンドロロン、オキサンドロロン、スタノゾロール、酢酸トレンボロン、ジヒドロ-テストステロン、17-α-メチル-19-ノルテストステロン、及びフルオキシメステロンなどのアンドロゲン、及び同化剤；フィナステリド、ツロステリド、LY-191704、及びMK-306などの5-アルファ還元酵素阻害剤；ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、コルチゾン、デキサメタゾン、21-リン酸デキサメタゾン、フルドロコルチゾン、フルメタゾン、フルオシノニド、デソニド、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルオコルトロン、ハルシノニド、ハロプレドン、ヒドロコルチゾン、17-吉草酸ヒドロコルチゾン、17-酪酸ヒドロコルチゾン、21-酢酸ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、21-リン酸プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニドなどのコルチコステロイド；
【０１２５】
さらなるステロイド系抗炎症薬の例として：コルトドキソン、フルドロラセトニド(fludroracetonide)、 フルドロコルチゾン、二酢酸ジフルオルゾン(difluorsone diacetate)、フルランドレノロンアセトニド（flurandrenolone acetonide）、メドリゾン(medrysone)、アンシナフェル(amcinafel)、アンシナフィド(amcinafide)、ベタメタゾンとその他エステル、クロロプレドニゾン、クロルコルテロン(clorcortelone)、デシノロン(descinolone)、デソニド、ジクロリゾン、ジフルプレドナート、フルクロロニド(flucloronide)、フルメタゾン、フルニソリド、フルコルトロン、フルオロメタロン(fluoromethalone)、フルペロロン(fluperolone)、フルプレドニゾロン(fluprednisolone)、メプレドニゾン、メチルメプレドニゾロン、(methylmeprednisolone)、パラメタゾン、酢酸コルチゾン、シクロペンチルプロピオン酸ヒドロコルチゾン、コルトドキソン、フルセトニド(flucetonide)、酢酸フルドロコルチゾン、アインシファル(aincinafal)、安息香酸ベタメタゾン、酢酸クロロプレドニゾン、酢酸クロコルトロン、デシノロンアセトニド(descinolone acetonide)、デソキシメタゾン、酢酸ジクロリゾン(dichlorisone acetate)、ピバル酸フルメタゾン、酢酸フルニソリド、酢酸フルペロロン(fluperolone acetate)、吉草酸フルプレドニゾロン(fluprednisolone valerate)、酢酸パラメタゾン、プレドニゾラマート（prednisolamate）、プレドニバル(prednival)、 トリアムシノロンアセトニドヘキサセトニド、コルチバゾール、フォルモコルタル(formocortal)、及びニバゾル(nivazol)；コルチコトロピン、甲状腺刺激ホルモン、卵胞刺激ホルモン(FSH)、黄体形成ホルモン(LH)、及びゴナドトロピン(GnRH)などの下垂体ホルモンとそれらの活性誘導体、又はアナログ；インスリン、クロルプロパミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリピジド、トラザミド、トルブタミド、及びメトフォルミンなどの血糖降下薬；
【０１２６】
カルシトニン、チロキシン、及びリオチロニンなどの甲状腺ホルモン、及びカルビマゾール、及びプロピルチオウラシルなどの抗甲状腺薬；オクトレオチドなどの多岐にわたるホルモン剤；ブロモクリプチンなどの下垂体阻害薬；クロミフェンなどの排卵誘発剤；チアジド系、類似利尿薬、及びループ利尿薬、ベンドロフルアジド、クロロチアジド、クロルタリドン、ドパミン、シクロペンチアジド、ヒドロクロロチアジド、インダパミド、メフルシド、メチコルチアジド (methycholthiazide)、メトラゾン、キネタゾン、ブメタニド、エタクリン酸、及びフルセミド、及びカリウム保持性利尿薬、スピロノラクトン、アミロリド、及びトリアムテレンなどの利尿薬；デスモプレシン、リプレシン、及びバソプレシン、それらの活性誘導体、又はアナログなどの抗利尿薬；エルゴメトリン、オキシトシン、及びゲメプロストなどの、子宮に作用する薬剤を含む産科の薬物；アルプロスタジル(PGE1)、プロスタサイクリン(PGI2)、ジノプロスト(プロスタグランジンF2アルファ)、及びミソプロストールなどのプロスタグランジン; 抗菌剤の例として、セファレキシン、セフォキシチン(cefoxytin)、及びセファロチンなどのセファロスポリン系；アモキシシリン、クラブラン酸とのアモキシシリン、アンピシリン、バカンピシリン、ベンザチンペニシン、ベンジルペニシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、メチシリン、フェネチシリン、フェノキシメチルペニシリン、フルクロキサシリン、メジオシリン(meziocillin)、ピペラシリン、チカルシリン、及びアゾシリンなどのペニシリン系；ミノサイクリン、クロルテトラサイクリン、テトラサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、メタサイクリン、及びオキシテトラサイクリン、及び他のテトラサイクリン型抗生物質などのテトラサイクリン系; アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルミシン、及びトブラマイシンなどのアミノグリコシド系；アモロルフィン、イソコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾール、ニスタチン、テルビナフィン、ビフォナゾール、アンホテリシン、グリセオフルビン、ケトコナゾール、フルコナゾール、及びフルシトシン、サリチル酸、フェザチオン、チクラトン、トルナフタート、トリアセチン、亜鉛、ピリチオン、及びピリチオンナトリウムなどの抗真菌系；
【０１２７】
ナリジクス酸、シノキサシン、シプロフロキサシン、エノキサシン、及びノルフロキサシンなどのキノロン系; フタリスルフチアゾール(phthalysulphthiazole)、スルファドキシン、スルファジアジン、スルファメチゾール、及びスルファメトキサゾールなどのスルホンアミド系；ダプソンなどのスルホン系；クロラムフェニコール、クリンダマイシン、エリスロマイシン、エチルカルボン酸エリスロマイシン、エリスロマイシンエストラート、エリスロマイシングルセパート(erythromycin glucepate)、エチルコハク酸エリスロマイシン、ラクトビオン酸エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、リンコマイシン、ナタマイシン、ニトロフラントイン、スペクチノマイシン、バンコマイシン、アズトレオナイン(aztreonain)、コリスチンIV、メトロニダゾール、チニダゾール、フシジン酸、トリメトプリム、及び2-チオピリジンN-オキシドなどの、他の多岐にわたる抗生物質; ハロゲン化合物、特にヨウ素、及びヨウ素-PVP複合体、及びジヨードヒドロキシキン(diiodohydroxyquin)などのヨウ素化合物、ヘキサクロロフェン；クロルヘキシジン；クロロアミン化合物；及び過酸化ベンゾイル；エタンブトール、イソニアジド、ピラジナミド、リファンピシン、及びクロファジミンなどの抗結核薬；プリマキン、ピリメタミン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、キニーネ、メフロキン、及びハロファントリンなどの抗マラリア剤；アシクロビル、及びアシクロビルのプロドラッグ、ファミシクロビル、ジドブジン、ジダノシン、スタブジン、ラミブジン、ザルシタビン、サキナビル、インジナビル、リトナビル、n-ドコサノール、トロマンタジン、及びイドクスウリジンなどの抗ウイルス剤；
【０１２８】
メベンダゾール、チアゾベンダゾール、ニクロサミド、プラジカンテル、エンボン酸ピランテル、及びジエチルカルバマジンなどの駆虫薬；プリカイナイシン(plicainycin)、シクロフォスファミド、ダカルバジン、フルオロウラシル、及び（International Journal of Pharmaceutics 111, 223-233 (1994)中などに記載されている)そのプロドラッグ、メトトレキサート、プロカルバジン、6-メルカプトプリン、及びムコフェノール酸(mucophenolic acid)などの細胞毒性薬；デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、ジエチルプロピオン、マジンドール、及びフェンテルミンなどの食欲抑制薬、及びやせ薬；カルシトリオール、ジヒドロタキステロール、及びそれらの活性誘導体、又はアナログなどの高カルシウム血症に用いられる薬剤; エチルモルヒネ、デキストロメトルファン、及びフォルコジンなどの鎮咳薬；カルボルシステイン(carbolcysteine)、ブロムへキシン、エメチン、クアニフェシン(quanifesin)、トコン、及びサポニンなどの去痰薬; フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、及びプソイドエフェドリンなどの充血除去剤；エフェドリン、フェノテロール、オルシプレナリン、リミテロール、サルブタモール、クロモグリク酸ナトリウム、クロモグリク酸、及び（International Journal of Pharmaceutics 7, 63-75 (1980)中などに記載されている)そのプロドラッグ、テルブタリン、臭化イプラトロピウム、サルメテロール、及びテオフィリンとテオフィリン誘導体などの気管支弛緩剤；メクロジン、シクリジン、クロルシクリジン、ヒドロキシジン、ブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シプロヘプタジン、デクスクロルフェニラミン(dexchlorpheniramine)、ジフェンヒドラミン、ジフェニルアミン、ドキシラミン、メブヒドロリン、フェニラミン、トリポリジン(tripolidine)、アザタジン、ジフェニルピラジン、メトジラジン、テルフェナジン、アステミゾール、ロラチジン（loratidine)、及びセチリジンなどの抗ヒスタミン剤；ブピバカイン、アメトカイン、リグノカイン、リドカイン、シンコカイン、ジブカイン、メピバカイン、プリロカイン、エチドカイン、ベラトリジン（特異的c線維遮断薬）、及びプロカインなどの局所麻酔薬；
【０１２９】
改良型の皮膚保護修復のための、セラミド、コレステロール、及び遊離脂肪酸などの角質層脂質[Manらの論文. J. Invest. Dermatol., 106(5), 1096, (1996)]；スキサメトニウム、アルクロニウム、パンクロニウム、アトラクリウム、ガラミン、ツボクラリン、及びベクロニウムなどの神経筋遮断薬； ニコチン、ブプロピオン、及びイボガインなどの禁煙薬；局所適用に適している殺虫剤、及び他の殺害虫剤；ビタミンA、C、B1、B2、B6、B12a、及び E、ビタミン E酢酸塩、及びビタミン Eソルビン酸塩などの皮膚科の薬剤；家、塵埃、又はダニアレルゲンなどの、脱感作のためのアレルゲン; ビタミン、必須アミノ酸、及び脂肪などの栄養剤；アルファ‐ヒドロキシ酸、グリコール酸、及びサリチル酸などの角質溶解薬である。
【０１３０】
さらなる治療薬は、チモロール、塩酸ドルゾラミド、ラタノプロスト、及びブリモニジンなどの抗緑内症薬を含む ("眼科学の医師用卓上参考書"1998も参照されたい)。他の薬剤は、緑内障における神経節細胞、及び／又は視神経軸索に対する神経保護特性があるものと同様に、眼組織への遺伝子導入である。さらなる治療薬は、角膜炎治療の抗真菌剤、抗生物質、眼内炎治療の薬剤、抗炎症薬、及びステロイドを含む。さらなる治療薬は、抗菌療法のためのもの、単純ヘルペス、帯状疱疹角膜炎、及びサイトメガロウイルス網膜炎の抗ウイルス剤を含む。
【０１３１】
当業者は、本開示を読んだ後、様々な技術を用い、治療薬を本明細書に記載された材料に取り込むことができるであろう。例えば、極性薬剤を酸性ジェラン‐ジメチルスルホキシド(DMSO)溶液に加え、同時に押し出すことができる。DMSO の高極性により、該極性薬剤の溶液、又は乳濁液が可能になる。同様に、ジェランと適合性のある他の極性溶媒を用いることができる。代わりとして、水溶性薬剤を、70％メチル、エチル、又はイソプロピルアルコール、又は70％アセトンなどの、有機溶媒‐水混合系中への押し出しによりうまく取り込むことができる。該溶媒混合物は、それらを容易に組合せることができるように、該ポリマーと該薬剤の両方と適合性がある。代わりとして、水、又は極性溶媒に難溶性である非極性薬剤を、乳濁液の調製、又は粒子内のカプセル封入により、該成形混合物に取り込むことができる。そのような技術は、当業者に知られている。
【０１３２】
別の方法は、材料を、本明細書中に含まれている治療薬と、DMSO、又はメチル-スルホニル-メタン(MSM)に晒すことを含む。該DMSO、MSM、又は他の適切な有機溶媒が依然として存在する、該インプラントを埋め込むことができる。該MSO、MSM、及び／又は他の有機溶媒は、該薬物の組織への送達を高める。
【０１３３】
ジェランの文脈に記載された原理を、多糖類、及び多糖類様材料に適用できる。一般に、多糖類は、それらを遊離塩基、又は遊離酸にすることなどにより、塩との関連によるその電荷を中和後、DMSO、又は同様の極性有機溶媒に溶解できる。その後、より多量の該有機溶媒を用い、薬剤を導入できる。或いは、他の溶媒を導入し、該所望される薬剤と該多糖類の両方に適合性がある混合物を作成する。  
【０１３４】
様々な材料、及び材料調製方法を本明細書中に記載している。当業者は、本開示を読んだ後、様々な技術を、そのような材料、及び方法と組合せて用いることができるであろう。場合によっては、薬剤を、該材料の製造、又は該材料を該インプラントに形成した後などの様々な工程で、材料、又はデバイスと合体できる。該材料の製造中、薬剤と該材料組成物を、その両方に適切である溶媒中で組合せることができる。代わりとして、最初に材料を形成し、その後続いて、該薬剤を含有する溶媒中で膨潤させることができ；該溶媒の除去後、該材料を乾燥させるか、又は別の溶媒に入れ、該材料を脱膨潤させることができる。代わりとして、該材料を、物理的に該材料を封入するように作成できる。代わりとして、エマルジョン法を用い、該薬剤を該材料に導入できる。
【０１３５】
（抗菌剤、及び保存料）
ゲル、及び本明細書中に記載された他の材料、及びデバイスは、抗菌剤、及び／又は保存料を任意に含み、微生物の増殖を防ぐことができる。該ゲルは、そのような薬剤、又は保存料を、患者内の該ゲルが形成された部位に保持するか、或いはそのような薬剤、又は保存料を、血流、又は他の組織内などへ、患者内にゆっくりと溶解させることができる。様々な薬剤は、優先権書類である"涙点プラグ、材料、およびデバイス"という題名の米国特許第60/550,132号に記載されており、該ゲル、及び本明細書中に記載されたデバイスと組合せることができる。
【０１３６】
銀コロイド、又は銀粒子は、これらのゲル、及びデバイスに用いることができる別の薬剤である。銀コロイド、又は銀粒子は、凝集、又は結晶状態で存在し、本質的に荷電していない。銀コロイド、又は銀粒子は、電荷を帯びていないので、多糖類上の荷電した基と相互作用しない；結果として、銀コロイド、又は銀粒子は、多糖類を架橋する架橋イオンになり得ない。
【０１３７】
銀粉末などの大きな粒子の封入は、成形粘性、及び繊維強度を低下させる効果がある。金属銀、及び銀塩ナノ粒子の場合には、成形物はゲル化されるので、粒子析出によりこれを打開できる。例えば、硝酸銀／酸性化ジェランガム／DMSO 溶液を、塩化ナトリウムからなる凝固槽に押し出すならば、ゲル化が起こる時に、塩化銀の極度の微粒子が、該成形物内に析出する。同様に、金属銀は、アスコルビン酸、ヒドロキノン、第一鉄塩、又は第一銅塩などの還元剤からなる、凝固槽に接触して析出する。
【０１３８】
この方法を用いた金属銀ナノ分子の生成に関して、硝酸銀／酸性化ジェランガム／DMSO 溶液を、アスコルビン酸含有の凝固槽に押し出すことは好都合である。成形物は、該槽に接触して、透明から黄色に変化し、銀ナノ粒子の形成を示唆する。中和、延伸、及び脱水の後、成形物は、それらの元の長さの２倍以上に容易に延伸されるのに十分な強度を有した。
【０１３９】
該アスコルビン酸還元法を用いて作成された銀ナノ粒子含有ゲルは、生理食塩水中に置くと脱色するが、水中に置くとそうでないことが見い出された。特定の作用機構に傾倒せず、生理食塩水中に存在する塩素イオンにより、ナノ粒子の表面から銀の消失がもたらされると考えられている。続いて、塩化銀を形成する。塩化銀は、水にわずかに溶解性があり、従って、2〜3週間かけて浸出する。銀イオンの浸出は、抗菌特性の適切な機能を確実するために重要である。
【０１４０】
多糖類材料と一般に用いられる別の保存料は、ホウ酸、及びその塩である。数々のポリマー‐ポリビニルアルコール、グアーガム、及びイナゴマメガム‐は、ホウ酸、及びその塩との反応を介してエステル化し次第、ゲル様材料を形成する。これは、これらのポリマーに存在する1,2 シス-ジオール基の存在のために可能である。ジェランガムは、該ポリマー鎖に存在するラモノピラノシル(rhamnopyranosyl)残基上に1,2 シス-ジオール基を有する。本明細書中において、ジェランガムがホウ酸、及びその塩と反応可能で、その特性がpH依存性であるゲルを作成することを、開示する。通常、ホウ酸ジェランゲルが、医療用途において晒されるpH は、わずかにアルカリである（およそpH=7.4など）。これらの条件下で、ホウ酸エステルは安定である。ジェランガムゲル中のホウ酸結合の存在により、細菌、および菌類などの微生物の増殖は抑制される。生理食塩水ゲル化、及び水溶性などの特性は、影響を受けない。ホウ酸エステル化により形成された他のゲルと異なり、ジェランホウ酸ゲルは硬く、体内で通常遭遇するpH 範囲に晒されたときに、容易に流動しない。
【０１４１】
該抗菌剤、又は保存料を、該多糖類を溶解、又は乳濁するために用いる溶媒と混合することができる；この調製の利点は、該薬剤、又は保存料が、該溶媒を介して分散しており、該最終組成物中に相対的によく混合していることである。或いは、該薬剤、又は保存料を、該多糖類の粉末中に導入できる。また、該薬剤、又は保存料を、薬剤の種類、溶媒、及び最終的な用途による選択で、他の調製点で導入できる。
【０１４２】
例えば、一般的な抗菌剤、トリクロサンは、水に不溶性であるが、DMSO、及びアルコールに高溶解性である。トリクロサンを、15％酸性ジェラン-DMSO溶液に加え、0.5％トリクロサンと15％酸性ジェランの混合物を調製した。該混合物を減圧下で2時間脱気し気泡を除去し、45 psi空気圧下で2.5％重炭酸ナトリウム‐7.5％塩化ナトリウムの凝固槽に押し出した。成形物を1-2℃に冷却された水中で簡単に洗浄し、張力下で風乾させた。ジェラン単独で作成された透明な成形物に対し、トリクロサン含有のものは白く見えた。70％イソプロピルアルコールに浸した場合、成形物は透明になり、トリクロサンの溶解を示唆している。
【０１４３】
別の送達方法は、材料を、本明細書中に含まれている治療薬と、DMSO、又はメチル-スルホニル-メタン (MSM)に晒すことを含む。該DMSO、MSM、又は他の適切な溶媒が依然として存在する、該インプラントを埋め込むことができる。該MSO、MSM、及び／又は他の有機溶媒は、該薬物の組織への送達を高める。
【０１４４】
さらに、例えば、ジェランガムを5％クエン酸水溶液で３回洗浄し、酸性化した。続いて、得られる酸性化ジェラン粉末を水、及びアルコールですすぎ、乾燥させた。ジェランガムの酸性化粉末（15グラム）を99ミリリットルのジメチルスルホキシドに溶解した。その後、0.157グラムの硝酸銀をDMSOに溶解し、銀溶液を調製した。1ミリリットルのこの溶液を、99ミリリットルのジェランガム溶液に加え、減圧し気泡を除去した。この溶液を空気圧（１平方インチ当たり45〜50ポンド）下で10％アスコルビン酸水溶液中に押し出し、30分間インキュベートさせた。その時点で、成形物は、無色透明からうすい麦わら色に変化した。続いて、それらを蒸留水中で３回洗浄し、任意の遊離型イオン、非結合の銀粒子、及びアスコルビン酸を除去した。段階的なエタノール系を経て脱水後、成形物をそれらの元の長さの２倍まで延伸し、乾燥させた。
【０１４５】
その後、中和された成形物を円筒型小片へ切断し、閉塞デバイスを製造した。それらの乾燥寸法は、長さ1.524ミリメートル、直径0.254 ミリメートルであった。生理食塩水中に置きそれらの最大限に膨潤させた時点で、それらは、長さ1.27 ミリメートル、直径1.016ミリメートルの寸法があった。生理食塩水中で１週間後に、それらは脱色し始め、2〜3週間後に透明になった。
【０１４６】
別の実施例として、ジェランガムを5％クエン酸水溶液で３回洗浄し、酸性化した。続いて、得られる酸性化ジェラン粉末を水、及びアルコールですすぎ、乾燥させた。ジェランガムの酸性化粉末（15グラム）を99ミリリットルのジメチルスルホキシドに溶解した。その後、0.157グラムの硝酸銀をDMSOに溶解し、銀溶液を調製した。1ミリリットルのこの溶液を、該99ミリリットルのジェランガム溶液に加え、減圧し気泡を除去した。この溶液を空気圧（１平方インチ当たり45〜50ポンド）下で10％アスコルビン酸水溶液中に押し出し、30分間インキュベートさせた。その時点で、成形物は、無色透明からうすい麦わら色に変化した。続いて、それらを蒸留水中で３回洗浄し、任意の遊離型イオン、非結合の銀粒子、及びアスコルビン酸を除去した。段階的なエタノール系を経て脱水後、成形物をそれらの元の長さの２倍まで延伸し、乾燥させた。
【０１４７】
乾燥後、成形物を70％エタノール水溶液の5％塩化カルシウム溶液中に置き、2時間インキュベートさせた。70％エタノール水溶液で２時間すすぎ、91％エタノールで脱水後、成形物を風乾した。その後、ジェランカルシウム成形物を円筒型小片へ切断し、閉塞デバイスを製造した。それらの乾燥寸法は、長さ1.524ミリメートル、直径0.254 ミリメートルであった。生理食塩水中に置きそれらの最大限に膨潤させた時点で、それらは、長さ1.27 ミリメートル、直径0.575ミリメートルの寸法があった。蒸留水中で2〜3週間後、それらは本来の麦わら色を維持した。
【０１４８】
別の実施例として、ジェランガムを5％クエン酸水溶液で３回洗浄し、酸性化した。続いて、得られる酸性化ジェラン粉末を水、及びアルコールで洗浄し、乾燥させた。ジェランガムの酸性化粉末（15グラム）をジメチルスルホキシドに溶解して100ミリリットルにして、15％溶液を調製し、減圧し気泡を除去した。この溶液を、空気圧（１平方インチ当たり45〜50ポンド）下で10％クエン酸ナトリウム水溶液中に押し出し、30分間インキュベートさせた。続いて、それを1.0％塩化ナトリウム溶液中で洗浄し、任意の過剰のクエン酸イオンを除去した。その後、成形物を5％四ホウ酸ナトリウム十水和物水溶液中に置き、2時間インキュベートした。1％塩化ナトリウム中で洗浄し、段階的なエタノール系を経て脱水後、成形物を延伸した。延伸の際に、該成形物がその弾性限度を越えて変形させない限り、許容し得る強度を示すことが見い出された。成形物の塑性変形は、破損のため不可能であった。
【０１４９】
別の実施例として、ジェランガムを5％クエン酸水溶液で３回洗浄し、酸性化した。続いて、得られる酸性化ジェラン粉末を水、及びアルコールで洗浄し、乾燥させた。ジェランガムの酸性化粉末（15グラム）をジメチルスルホキシドに溶解して100ミリリットルにして、10％クエン酸ナトリウム水溶液を調製し、それを減圧し気泡を除去した。この溶液を、空気圧（１平方インチ当たり45〜50ポンド）下で10％クエン酸ナトリウム水溶液中に押し出し、30分間インキュベートさせた。続いて、それを1.0％塩化ナトリウム溶液中で洗浄し、すべての過剰のクエン酸イオンを除去した。91％アルコールまでの段階的なアルコール系で脱水し、続いて、その元の長さの２倍まで延伸した。それらを風乾させた。
【０１５０】
乾燥した時点で、成形物を70％エタノール水溶液の5％四ホウ酸ナトリウム十水和物溶液中に置いた。この媒体中で２時間インキュベートし、その後、70％メタノール、及び100％メタノール中で2時間すすいだ。成形物は、ホウ酸とのエステル化ですら極めて強いままであった。
【０１５１】
（さらなる実施態様）
ある実施態様は、体液の存在下でヒドロゲルを形成できる、ジェラン、ウェラン、S-88、S-198、又はラムザンガムポリマーからなるヒドロゲルを含む、医療インプラントである。そのようなヒドロゲルは、充填剤、又はプラグなどの一時的な閉塞デバイスを含む、デバイス、又はデバイスの成分となるのに十分な強度を有し得る。そのようなヒドロゲルは、5、10、15、30、60、120日未満、1年まで、２年まで、５年までなど安定であり得る。該ジェランは、ジェラン、及び／又はウェラン、及び／又はS-88、及び／又はS-198、及び／又はラムザンガムの、有機、又は無機塩などであり得る。そのような材料、又はインプラントを解重合し、分解を容易にできる。そのような材料、又はインプラントを、過ヨウ素酸、過ヨウ素酸の塩、過酸化水素、過酸化ベンゾイルなどの酸化剤で処理することができるが、これらに限定されない。代わりとして、そのような材料、又はインプラントを、遊離酸型に転換し、かつ／或いは加熱し、例えば、該分子の酸触媒加水分解を達成できる。そのような材料、又はインプラントを、常温で、水、有機溶媒、ケトン有機溶媒、スルホキシド有機溶媒、又は他の極性非プロトン性溶媒の少なくとも1つを含む、溶媒から調製することなどができる。実施態様の中には、デバイスの整形、及び本明細書中に含まれるポリマーのそれに続く解重合が記載されているものもある。そのような材料、又はインプラントは、体液に晒されたときに、乾燥状態から100％以上膨潤でき得る。そのような材料、又はインプラントを用い、抗菌剤、薬剤、生物製剤、及び／又は生細胞などの治療薬を埋め込み部位へ送達できる。
【０１５２】
他の実施態様は、過剰カチオン存在下などの生理条件下でゲル化する、水溶性ポリマーに関連したデバイス、又は材料である。そのようなポリマーは、体内でのその持続時間が主として重合の程度による、ジェランなどであり得る。これらの材料の特定の実施態様を除去する方法は、イオンフリー水の適用である。いくつかの実施態様において、該材料、又はデバイスは、体液中で、乾燥時のその寸法に比べて少なくとも80％膨潤する。ジェランなどの該ポリマーの水溶性は、それ自身に、又はジェランガムに水素結合できる別のポリマーの付加により、調整できる；例を挙げると、ポリビニルアルコール、又はタマリンド種子ガム、及び／又はそれらの誘導体がある。実施態様の中には、抗菌剤、薬剤、生物製剤、及び／又は生細胞などの治療薬を埋め込み部位へ送達する、ヒドロゲルを含むものもある。さらなる実施態様は、ホウ酸でのエステル化によるか、或いは銀塩の析出／還元による、保存料をヒドロゲルデバイスに付加する方法である。
【０１５３】
他の実施態様は、真の脂質ではく、むしろ水中に懸濁されるゲル材料のサブミクロン粒子からなる液体である、デバイス、または材料である。そのようなデバイス、又は材料を作成する方法は、ジェランガム、カードラン、又はアガロースなどのポリマーを用意すること、それを冷水分散液にすることを含むことができ、その後それを加熱し流動性のある組成物を作成できる。ある実施態様は、プラグ、又は充填剤などの閉塞材料となるのに十分な強度を含む、分解可能な材料、又は医療インプラントである。そのような材料、又はインプラントは、熱湯に可溶性であるか、或いは分散性があるが、冷却時にゲルを形成する、ポリマーを含むことができる。ゲル流動性を促進する調製は、激しい撹拌、撹拌、ホモジネーション、超音波破砕によるなど、冷却ポリマー溶液の機械的破砕により達成することができる。破砕された場合に、そのような材料、又はデバイスを、蒸発、ろ過、遠心分離などで濃縮することができる。そのような材料、又はデバイスを、濃縮液体ゲルから、モールド(molding)、成形、又は鋳造(casting)などにより調製できる。そのような材料、又はデバイスを、乾燥させておくことができるが、水和時に粘性液体になるように、調製できる。そのような材料、又はデバイスを用い、治療薬を送達できる。 
【０１５４】
他の実施態様は、鉱物形成物質からなるイオン性ヒドロゲルを含む、デバイス、又は材料である。そのような材料、又はデバイスは、充填剤、又はプラグなどの閉塞デバイスとなるのに十分な強度を有する、不溶性金属塩の無機相に架橋された、１つ以上の陰イオン性ポリマーの有機相を含むことができる。そのようなデバイス、及び材料は、ジェラン、アルギン酸塩、ポリ（アクリル酸）、キサンタン、カラギーナン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルキトサン、ヒドロキシプロピルカルボキシメチルセルロース、ペクチン、ウェラン、アラビアガム、カラヤガム、オオバコ種子ガム、カルボキシメチルグアー、メスキートガムなどを含むことができる。金属塩は、+2以上の電荷を有する金属イオンを含むことができる。該ヒドロゲルの無機構成成分は、金属、ケイ酸塩、水酸化物、リン酸塩、炭酸塩、クロム酸塩、硫酸塩、又はバナジウム酸塩などであり得る。該ヒドロゲルの有機、及び無機構成成分を、金属イオンによりイオン的に架橋することができる。そのようなヒドロゲルを用いる方法は、キレート剤に晒すこと、及び金属イオンのみにより架橋された同様のヒドロゲルより、より遅い溶解速度を達成することを含むことができる。そのようなヒドロゲルは、体液に晒された時に、乾燥状態から100％以上に膨潤できる。これらのヒドロゲルを用い、治療薬を送達できる。
【０１５５】
他の実施態様は、可逆性閉塞材料などの、共有結合架橋されたイオン性ヒドロゲルとその使用に関連するデバイス、又は材料である。特定の実施態様は、金属イオンと結合できる、共有結合架橋されたポリマーを有する、酸化感受性ヒドロゲル、特に遷移金属のものを含む。用途は、プラグ、又は充填剤などの閉塞ヒドロゲル材料などを含む。実施態様には、配位化合物、又はイオン結合の形成を介して金属と結合できる、少なくとも１つのポリマーを含むものもある。実施態様には、アルギン酸塩、ジェラン、ポリ（アクリル酸）、キチン、キトサン、酸化セルロース、カルボキシメチルセルロース、キサンタン、カラギーナン、ペクチン、ヒドロキシプロピルカルボキシメチルセルロース、ウェランガム、リン酸セルロース、又クロスカルメロースナトリウムなどのポリマーを含むものもある。実施態様には、金属と結合できないが、共有結合に関与する、ポリマーを含むものもある。実施態様には、金属結合能が、部分的、又は完全に維持されるように、共有結合架橋されたポリマーを含むものもある。さらに、いくつかのポリマーは、陰イオン性、陽イオン性、及び／又はヒドロキシル官能基を有し得る。実施態様には、ヒドロキシル基の共有結合修飾により架橋されたポリマーを含むものもある。実施態様には、エピハロヒドリン、ジアルデヒド、クエン酸、ブタンテトラカルボン酸、又は無水ポリマレイン酸などの架橋剤との、ヒドロキシル基の反応により架橋されたポリマーを含むものもある。実施態様には、ヒドロキシル基の、酸性化カルボキシメチル基との反応により、それら自身、又は別のポリマーに架橋されたポリマーを含むものもある。実施態様には、酸化剤と触媒金属イオンの組合せに晒されて、溶解、及び／又は崩壊するポリマーを含むものもある。実施態様には、抗菌剤、薬剤、生物製剤、及び／又は生細胞を埋め込み部位へ送達する、ヒドロゲル含むものもある。
【０１５６】
他の実施様態は、酸化分解による生体のその場(situ)での除去に関係する、デバイス、又は材料である。特定の実施態様は、酸化剤と金属イオン触媒を必要とする酸化‐還元反応を介してヒドロゲル医療デバイスを除去することを含む。そのようなヒドロゲルは、フリーラジカルなどによる酸化分解に感受性がある。そのような金属イオンの例は、重金属、又は遷移金属イオン、第一鉄、第二鉄、第一銅、及び第二銅イオンがある。酸化剤の例は、フェノール、及びフェノール化合物、過酸化ベンゾイル、過酸化水素、アスコルビン酸、及びその他などがある。いくつかの実施態様では、ヒドロゲルは触媒金属イオンを含むか、或いは最初に金属イオンと結合し、その後、適切な酸化剤に晒された時点で酸化する。
【０１５７】
他の実施態様は、張性の変化によるヒドロゲル閉塞デバイスの除去に関係する、デバイス、又は材料である。例えば、ヒドロゲル医療デバイスの安全な除去方法は、それらの寸法を減少させるために、水溶性ポリマー、及び／又は無機塩類の高張溶液を用いることを含む。代わりとして、ポリエチレングリコール-200(PEG-200)などの生体適合性のある脂質ポリマーを、水溶液の代わりに使用できる。いくつかの実施態様を溶解し、過度の粘性の増加なしに、少なくとも25％の生理食塩水溶液を調製できる。場合によっては、高張液は、ヒドロゲルデバイスから水を除去し、それにより、その除去を容易にする。同様に、そのようなヒドロゲルデバイスを、水の除去時に寸法が縮むように作成することができる。特定の実施態様は、該ヒドロゲルの寸法変化後にインプラントを除去する方法に関するものである。
【０１５８】
他の実施態様は、異方性ヒドロゲル材料に関するデバイス、又は材料である。いくつかの実施態様において、これらを閉塞デバイスとして用いる。一実施態様は、閉塞デバイス、又は材料が乾燥ヒドロゲル材料であり、水、生理食塩水、又は体液に晒されて、３寸法の少なくとも１つが異なった程度に膨潤するか、或いは３寸法の少なくとも１つが縮む。異方性構造、及び／又は分子配向性を作り出す方法は、延伸、変形、スプレーコーティング、スピンコーティング、規則対流、又は一方向ゲル化、又は凍結を含むことができる。いくつかの実施態様において、該ヒドロゲル材料は、プラグ、又は充填剤などの、閉塞デバイスとなるのに十分な強度を有する。いくつかの実施態様において、該材料は縫合材料としての十分な強度を有し、水和中に締まる。
【０１５９】
（膨潤性がある一時的な涙点プラグ）
本明細書に記載された本発明の多くを具体化する、一連の膨潤性がある一時的な涙点プラグを作成している。膨潤性がある一時的な涙点プラグを、該涙点の外へりを越えて位置するように設計でき、かついくつかの方法のうちの１つで除去できる。それを、生理食塩水で洗浄でき、水和を触診し該プラグを粉々に砕くことができ、涙器系を経て又は該涙点を経て上方へ出すことができ、涙系探針で探ることができ、或いは挿入の30日以内などに溶解するようにそのままにできる。該膨潤性がある一時的な涙点プラグを、30日以内に完全に溶解し、鼻涙管を経て涙系から出て行くように、設計できる。その後、鼻腔を経て放出されるか、或いは胃へ放出され、そこで消化され、排出系を出る。膨潤性がある一時的な涙点プラグを、抑制する容量に適合しているプラグの形で、水和した後鋭角をもたないように作成できる。この特徴のため、任意の異物反応が制限され、かつ短期間のため、起こる得る任意の感染が制限される。涙産生の作用によるか、或いは（ドライアイを患っている患者から予想できるように）涙量が十分でなければ、生理食塩水滴の使用により、完全に水和されるのに通常5〜10分かかる、膨潤性がある一時的な涙点プラグを作成している。 
【０１６０】
（参考文献）
特定の参考文献は、本発明を作成する、及び用いる特定の局面に関するさらなる情報を都合よく提供する。これらを、本明細書中に、読者に参考文献として提供する。 
Buettner, GR、及びJurkiewicz, BAの論文、「触媒金属、アスコルビン酸、及びフリーラジカル：避けるための組み合わせ」(Radiation Research. 145(5):532-41, May 1996)
Callegaro, L.; Biviano, F.、及びCrescenzi, V.の特許、「自己架橋結合ジェランガム」(米国特許第6,172,219号、2001年1月9日）
Doyle, P.J.; Harvey, Wilson、及びStilwell, Reginald L.の特許、「生体吸収可能なアルギン酸誘導体」(米国特許第6,440,940号、2002年8月27日)
Klimiuk, E、及びKuczajowska-Zadrozna, Mの論文、「アルギン酸塩吸着剤からのカルシウムの吸着、及び脱着におけるポリ(ビニルアルコール)の影響」(Polish Journal of Environmental Studies. 11(4): 375-384, 2002)
Lazaro, N.; Sevilla, AL; Morales, S、及びMarques, AMの論文、「ジェランガムゲルビーズによる重金属脱着」(Water Research. 37(9):2118-26, May 2003）
Luzio, Gary A.、及びThompson, Samuel A.の特許「トリガーされる崩壊を受ける医療デバイス」(米国特許第5,531,716号、1996年7月2日)
Marder, Herman L.; Field, Nathan D.、及びShinohara, Makotoの特許、「水不溶性カルボキシメチルセルロース吸着剤の調製」(米国特許第4,200,737号、1980年4月29日)
【０１６１】
Mooney; David J.; Bouhadir; Kamal H.; Wong; Wai Kung; Rowley、及びJon A.の特許、「アルギン酸塩、又は修飾されたアルギン酸塩などの多糖類を含むポリマー」（米国特許第6,642,363号、2003年11月4日）
Nicolay, X.; Therasse, Ph.; De Maesschalck, E.、及びSimon, J-P.の発表、「工業ガス排出の生物学的処置のための細胞取り込み、及びコーティング系固定化(CESCI 技術)」（第11回国際カプセル化ワークショップ（International Workshop on Bioencapsulation）Illkirch, France：2003年5月25〜27日）
Pattanapipitpaisal, P; Brown, N.L.、及びMacaskie, L.E.の論文、「ポリビニルアルコール中で固定化されたミキロバクテリウム  リケファシエンス(Microbacterium liquefaciens)によるクロム酸塩還元」(Biotechnology Letters. 23:61-65, 2001)
Reid, Albert R.の特許「水溶性ポリマーと調製方法」（米国特許第3,379,720号、1968年4月23日）
Schoggen, Howard L. の特許「吸収性カルボキシメチルセルロース繊維製造のスラリー方法」（米国特許第3,678,031号、1972年7月18日）
Shinohara, Makoto、及びField, Nathan D.の特許「水不溶性カルボキシメチルセルロース吸着剤の調製」（米国特許第4,200,736号、1980年4月29日）
All patents, patent applications, references, and publications herein are hereby incorporated by reference herein.  
本明細書中のすべての特許、特許出願、参考文献、及び出版物は、引用により、本明細書に取り込まれるものとする。
【図面の簡単な説明】
【０１６２】
【図１】図１は、ジェランの分子構造を示す。
【図２】図２は、セルロースの分子構造を示す。
【図３】図３は、異方性的に膨潤したデバイス（プラグ）の膨潤する前（右手側）、及び後（左手側）を示し、縞の線はスケールである；該膨潤は、直径の増加、及び長さの減少をもたらしている。
【図４】図４は、閉塞デバイスの別の実施態様用に収集されたシルマーのデータを示す。
【図１】
2007526095.tif 000003
【図２】
2007526095.tif 000004
【図３】
2007526095.tif 000005
【図４】
2007526095.tif 000006
【国際調査報告】
2007526095.tif 000007
2007526095.tif 000008