(57)【要約】  本発明は、一般には選択された縮合ピロロカルバゾールに関し、その製薬学的組成物およびそれで疾患を処置する方法を含む。また本発明は、これら縮合ピロロカルバゾールを作成するための中間体および方法も対象とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2007516293.tif 000080
［式中、
環Ａおよび環Ｂは独立して、そして各々がそれらに結合している炭素原子と一緒に：
（ａ）フェニレン環（ここで１〜３個の炭素原子を窒素原子に置き換えることができる）；および
（ｂ）５員の芳香族環（ここで、
（１）１個の炭素原子を酸素、窒素または硫黄原子に置き換えることができ；
（２）２個の炭素原子を硫黄および窒素原子、酸素および窒素原子、または２つの窒素原子に置き換えることができ；または
（３）３個の炭素原子を３個の窒素原子、１個の酸素原子および２個の窒素原子、または１個の硫黄原子および２個の窒素原子に置き換えることができる；のいずれかである）、
から選択され、
Ａ１およびＡ２は独立してＨ，Ｈ；Ｈ，ＯＲ；Ｈ，ＳＲ；Ｈ，Ｎ（Ｒ）２；およびＡ１およびＡ２が一緒に＝Ｏ、＝Ｓおよび＝ＮＲから選択される部分を形成する基から選択され、
Ｂ１およびＢ２は独立してＨ，Ｈ；Ｈ，ＯＲ；Ｈ，ＳＲ；Ｈ，Ｎ（Ｒ）２；およびＢ１およびＢ２が一緒に＝Ｏ、＝Ｓおよび＝ＮＲから選択される部分を形成する基から選択されるが、
ただしＡ１およびＡ２、またはＢ１およびＢ２の少なくとも１つの対が＝Ｏを形成し；
Ｒは独立してＨ、場合により置換されてもよいアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ｃＲ１ｄ、場合により置換されてもよいアリールアルキルおよび場合により置換されてもよいヘテロアリールアルキルから選択され、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；
Ｒ１は独立してＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ａ、ＯＲ１ｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１ｂ、ＮＲ１ｃＲ１ｄおよび場合により置換されてもよいアルキルから選択され、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；
Ｒ１ａは独立して場合により置換されてもよいアルキル、場合により置換されてもよいアリールおよび場合により置換されてもよいヘテロアリールから選択され、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；
Ｒ１ｂは独立してＨおよび場合により置換されてもよいアルキルから選択され、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；
Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは各々独立してＨおよび場合により置換されてもよいアルキルから選択されるか、またはそれらが結合している窒素と一緒に場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキルを形成し、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；
Ｒ２はＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２ＣＲ２ｄ、ＳＯ２Ｒ２ｂ、ＣＯ２Ｒ２ｂ、（アルキレン）−ＯＣ（＝Ｏ）−（アルキレン）ＣＯ２Ｒ１１、場合により置換されてもよいアルキル、場合により置換されてもよいアルケニル、場合により置換されてもよ
いアルキニル、場合により置換されてもよいシクロアルキルおよび場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；
Ｒ２ａは独立して場合により置換されてもよいアルキル、場合により置換されてもよいアリール、ＯＲ２ｂおよびＮＲ２ｃＲ２ｄから選択され、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；
Ｒ２ｂはＨおよび場合により置換されてもよいアルキルから選択され、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；
Ｒ２ｃおよびＲ２ｄは各々独立してＨおよび場合により置換されてもよいアルキルから選択されるか、またはそれらが結合している窒素と一緒に場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキルを形成し、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つは（アルキレン）ｘＯＲ１３、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、（ＣＨ２）ｐＯＲ２２、Ｏ−（アルキレン）−Ｒ２７、ＯＣＨ（ＣＯ２Ｒ１８）２、ＯＣＨ［（ＣＨ２）ｐＯＲ２０］２、Ｃ（＝Ｏ）−（アルキレン）−Ｒ２５、ＮＲ１１Ｒ３２、ＮＲ１１Ｒ３３、（アルキレン）−ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ（Ｒ１２）＝Ｎ−Ｒ１８、ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ１３、Ｃ（Ｒ１２）＝Ｎ−ＯＲ２０、Ｃ（Ｒ１１）＝Ｎ−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ＡＲ１４Ｂ、Ｃ（Ｒ１１）＝Ｎ−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１８、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１（アルキレン）−Ｒ２６、ＯＣ（＝Ｏ）［Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２Ｎ］−Ｒ２１、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２３、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−Ｒ１８、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ２３、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ２３、ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）２、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（アルキレン）−Ｒ２４、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）ＮＲ１６ＡＲ１６Ｂ、置換アルキルから選択され、ここで置換基の１つはスピロシクロアルキル基、場合により置換されてもよい（アルキレン）ｘ−シクロアルキルおよび場合により置換されてもよい−（アルキレン）ｘ−ヘテロシクロアルキルであり、ここでヘテロシクロアルキルは非置換Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピペリジルまたはＮ−チオモルホリニルは含まず、
ここで任意の該アルキレン基は場合により１〜３個のＲ１０基で置換されることができるが、
ただしＲ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６がＣ（＝Ｏ）Ｒ１３である時、Ｒ１３はカルボニル部分に結合した窒素を含むヘテロシクロアルキル基は含まず；そして
他のＲ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６部分は独立してＨ、ハロゲン、Ｒ１０、ＯＲ２０、場合により置換されてもよいアルキル、場合により置換されてもよいアルケニルおよび場合により置換されてもよいアルキニルから選択されることができ、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基で置換基であり；  
Ｑは場合により置換されてもよいＣ１−２アルキレンから選択され、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基、ＣＲ２０＝ＣＲ２０、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｙ、Ｃ（Ｒ７）＝Ｎ、Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）、ＣＨ２−Ｚ’およびＺ’−ＣＨ２であり、ここで
Ｚ’はＯ、Ｓ、Ｃ＝ＯおよびＣ（＝ＮＯＲ１１）から選択され；
Ｒ７はＨ、場合により置換されてもよいアルキルおよびＯＲ１１から選択され、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；
Ｒ１０はアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＲ３１ＡＲ３１Ｂ、ＮＯ２、ＯＲ３０、ＯＣＦ３、＝Ｏ、＝ＮＲ３０、＝Ｎ−ＯＲ３０、＝Ｎ−ＮＲ３１ＡＲ３１Ｂ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３０、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ２９、Ｏ−Ｓｉ（Ｒ２９）４、Ｏ−テトラヒドロピラニル、エチレンオキシド、ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、ＮＲ２９ＣＯ２Ｒ３０、ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１ＡＲ３１Ｂ、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＲ２９Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０、Ｓ（Ｏ）ｙＲ１８、ＣＯ２Ｒ３０、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１ＡＲ３１Ｂ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、（ＣＨ２）ｐＯＲ３０、ＣＨ＝ＮＮＲ３１ＡＲ３１Ｂ、ＣＨ＝ＮＯＲ３０、ＣＨ＝ＮＲ３０、ＣＨ＝ＮＮＨＣＨ（Ｎ＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ３１ＡＲ３１Ｂ、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ３０）２、ＯＲ２８および単糖（ここで単糖の各ヒドロキシル基は独立して非置換であるかまたはＨ、アルキル、アルキルカルボニルオキシまたはアルキコシにより置換されている）から選択され、；
Ｒ１１はＨおよび場合により置換されてもよいアルキルから選択され、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；
Ｒ１２は場合により置換されてもよいアルキル、場合により置換されてもよいアリールおよび場合により置換されてもよいへテロアリールから選択され、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；
Ｒ１３は独立して場合により置換されてもよいシクロアルキルおよび場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；
Ｒ１４ＡおよびＲ１４Ｂは各々独立してＨ、場合により置換されてもよいアルキル、場合により置換されてもよいアリールおよび場合により置換されてもよいへテロアリールから選択され、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；
Ｒ１５は独立して場合により置換されてもよいアルキル、場合により置換されてもよいアリール、場合により置換されてもよいへテロアリール、場合により置換されてもよいシクロアルキルおよび場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；
Ｒ１６ＡおよびＲ１６Ｂは各々独立してＨおよび場合により置換されてもよいアルキルから選択されるか、またはそれらが結合している窒素と一緒に場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキルを形成し、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；
Ｒ１７は場合により置換されてもよいシクロアルキル、場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキルおよび場合により置換されてもよいヘテロアリールから選択され、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；
Ｒ１８はＨ、場合により置換されてもよいアルキル、場合により置換されてもよいアリール、場合により置換されてもよいヘテロアリール、場合により置換されてもよいシクロアルキルおよび場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；
Ｒ１９はＣＮおよびトリアゾールから選択され；
Ｒ２０はＨ、場合により置換されてもよいアルキル、場合により置換されてもよいアルケニル、場合により置換されてもよいアルキニル、場合により置換されてもよいアリール、場合により置換されてもよいアリールアルキル、場合により置換されてもよいヘテロアリール、場合により置換されてもよいシクロアルキルおよび場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；
Ｒ２１は場合により置換されてもよいアリールおよび場合により置換されてもよいヘテロアリールから選択され、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；
Ｒ２２は場合により置換されてもよいＣ５−Ｃ１０アルキルであり、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；
Ｒ２３は場合により置換されてもよいアリール、場合により置換されてもよいヘテロアリール、場合により置換されてもよいシクロアルキル、および場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；
Ｒ２４は場合により置換されてもよいアルケニル、場合により置換されてもよいアルキニル、場合により置換されてもよいアリール、場合により置換されてもよいヘテロアリール、場合により置換されてもよいシクロアルキル、場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキル、ＯＲ２０、Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ２０、（ＣＨ２）ｐＯＲ２０、ＳＲ１７、ＳＯＲ１５、ＳＯ２Ｒ１８、ＣＮ、Ｎ（Ｒ１８）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、ＮＲ１８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、Ｃ（＝ＮＲ１８）ＯＲ１８、Ｃ（Ｒ１２）＝ＮＯＲ１８、ＮＨＯＲ２０、ＮＲ１８Ｃ（＝ＮＲ１８）Ｎ（Ｒ１８）２、
ＮＨＣＮ、ＣＯＮＲ１８ＯＲ１８、ＣＯ２Ｒ１８、ＯＣＯＲ１５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、ＮＲ１８Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５およびＣ（＝Ｏ）Ｒ１８から選択され、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；
Ｒ２５は場合により置換されてもよいシクロアルキル、場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキル、ＯＲ２０、Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ２０、（ＣＨ２）ｐＯＲ２０、ＳＲ１７、ＳＯＲ１５、ＳＯ２Ｒ１８、ＣＮ、Ｎ（Ｒ１７）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、ＮＲ１８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、Ｃ（＝ＮＲ１８）ＯＲ１８、Ｃ（Ｒ１２）＝ＮＯＲ１８、ＮＨＯＲ２０、ＮＲ１８Ｃ（＝ＮＲ１８）Ｎ（Ｒ１８）２、ＮＨＣＮ、ＣＯＮＲ１８ＯＲ１８、ＣＯ２Ｒ１８、ＯＣＯＲ１５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、ＮＲ１８Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５およびＣ（＝Ｏ）Ｒ１８から選択され、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；
Ｒ２６は場合により置換されてもよいシクロアルキル、場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキル、場合により置換されてもよいアリール、場合により置換されてもよいヘテロアリール、ＯＲ１１、Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ２０、（ＣＨ２）ｐＯＲ２０、ＳＲ１７、ＳＯＲ１５、ＳＯ２Ｒ１８、ＣＮ、Ｎ（Ｒ１８）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、ＮＲ１８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、Ｃ（＝ＮＲ１８）ＯＲ１８、Ｃ（Ｒ１２）＝ＮＯＲ１８、ＮＨＯＲ２０、ＮＲ１８Ｃ（＝ＮＲ１８）Ｎ（Ｒ１８）２、ＮＨＣＮ、ＣＯＮＲ１８ＯＲ１８、ＣＯ２Ｒ１８、ＯＣＯＲ１５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、ＮＲ１８Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５およびＣ（＝Ｏ）Ｒ１８から選択され、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；
Ｒ２７は場合により置換されてもよいシクロアルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｒ１２）＝ＮＯＲ１８およびＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２から選択され、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；
Ｒ２８はアミノ酸のカルボキシル基からヒドロキシル部分を除去した後のアミノ酸の残基であり；
Ｒ２９はＨまたはアルキルであり；
Ｒ３０はＨ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ３１ＡおよびＲ３１Ｂは各々独立してＨ、アルキルおよびアリールアルキルから選択されるか、またはそれらが結合している窒素と一緒にヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ３２は場合により置換されてもよいアリールであり、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；
Ｒ３３は場合により置換されてもよいシクロアルキル、場合により置換されてもよいヘテルアリールおよび場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキルであり、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；
ｐは独立して１、２、３および４から選択され；
ｘは０または１であり；
ｙは独立して０、１および２から選択され；そして
ただし
１）Ｒ１がＨであり、Ａ１、Ａ２およびＢ１、Ｂ２が各々＝Ｏまたは＝Ｓであり、環Ａがフェニレンであり、環Ｂが
【化２】
2007516293.tif 000081
ここでＲＡはＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、そしてＱはＣＲ２０＝ＣＲ２０であり、ここでＲ２０はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシである時、Ｒ３およびＲ４のいずれも（アルキレン）−ＮＲａＲｂ（ここでＲａおよびＲｂはそれら
が結合している窒素と一緒にヘテロシクロアルキル基を形成する）；そして
２）Ａ１、Ａ２が＝Ｏであり、Ｂ１、Ｂ２が独立してＨまたはＯＨであるか、またはＢ１、Ｂ２が結合して＝Ｏを形成し、環ＡおよびＢが各々フェニレンであり、ＱがＯ、ＳまたはＣＨ２であり、そしてＲ２がＨまたは場合により置換されてもよい
【化３】
2007516293.tif 000082
である時、任意のＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は（アルキレン）ｘＯＲ１３（ここでＲ１３はシクロアルキルである）；（ＣＨ２）ｐＯＲ２２（ここでＲ２２はＣ５−Ｃ７アルキルである）；Ｏ−（アルキレン）−Ｒ２７（ここでＲ２７はＣＮである）；ＯＣＨ［（ＣＨ２）ｐＯＲ２０］２；ＮＲ１１Ｒ３３（ここでＲ３３はシクロアルキルである）；またはＮＲａＲｂ（ここでＲａおよびＲｂは結合してそれらが結合している窒素と一緒にヘテロシクロアルキル基を形成する）を含むことができず、；
３）Ａ１、Ａ２およびＢ１、Ｂ２が各々＝Ｏであり、環ＡおよびＢが各々フェニレンであり、ＱがＯまたはＳであり、そしてＲ２が場合により置換されてもよい
【化４】
2007516293.tif 000083
である時、任意のＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は（アルキレン）ｘＯＲ１３（ここでＲ１３はシクロアルキルである）；（ＣＨ２）ｐＯＲ２２（ここでＲ２２はＣ５−Ｃ７アルキルである）；Ｏ−（アルキレン）−Ｒ２７（ここでＲ２７はＣＮである；ＯＣＨ［（ＣＨ２）ｐＯＲ２０］２；ＮＲ１１Ｒ３３（ここでＲ３３はシクロアルキルである）またはＮＲａＲｂ（ここでＲａおよびＲｂは結合してそれらが結合している窒素と一緒にヘテロシクロアルキル基を形成する）；を含むことができず、
４）Ａ１、Ａ２が＝Ｏであり、Ｂ１、Ｂ２が独立してＨまたはＯＨであるか、またはＢ１、Ｂ２が結合して＝Ｏを形成し、環ＡおよびＢが各々フェニレンであり、ＱがＯ、ＳまたはＣＨ−Ｒａであり、そしてＲ２またはＲａの１つがＨであり、そしてもう１つが場合により置換されてもよい
【化５】
2007516293.tif 000084
（ここでＷは場合により置換されてもよいＣ１アルキルまたはＮＲ３１ＡＲ３１Ｂである）
である時、任意のＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はＯＲ１３またはＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ（ここでＲｃおよびＲｄは結合してそれらが結合している窒素と一緒にヘテロシクロアルキル基を形成する、を含むことができない）］
の化合物またはその立体異性体または製薬学的に許容され得る塩形態物。
【請求項２】
環ＡおよびＢが各々フェニレンである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ａがフェニレンであり、そして環Ｂが１もしくは２個の炭素原子を窒素原子に置き換えることができる５員の芳香族環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
環Ｂがピラゾリレンである請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がＨ、置換アルキルおよび非置換アルキルから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ａ１、Ａ２およびＢ１、Ｂ２が各々独立してＨ，Ｈ；およびＡ１、Ａ２またはＢ１、Ｂ２が一緒に＝Ｏを形成する基から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ａ１、Ａ２がＨ，Ｈであり、そしてＢ１、Ｂ２が一緒になって＝Ｏを形成する請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｑが場合により置換されてもよいＣ１−２アルキレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ＱがＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２である請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
式ＩＩ：
【化６】
2007516293.tif 000085
［式中、環Ｂはそれに結合している炭素原子と一緒に：
（ａ）フェニレン環（ここで１〜３個の炭素原子を窒素原子に置き換えることができる）；および
（ｂ）５員の芳香族環（ここで１〜２個の炭素原子を窒素原子に置き換えることができる）
から選択され、そして
Ｑは場合により置換されてもよいＣ１−２アルキレンから選択され、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基である］
の構造を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａ１、Ａ２がＨ，Ｈであり、そしてＢ１、Ｂ２が一緒になって＝Ｏを形成する請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｂ環がフェニレンである請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｂ環がピラゾリレンである請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｂ環が
【化７】
2007516293.tif 000086
である請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｂ環が
【化８】
2007516293.tif 000087
である請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１がＨまたは非置換アルキルである請求項１０に記載の化合物。
【請求項１７】
ＱがＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２である請求項１０に記載の化合物。
【請求項１８】
式ＩＩＩ：
【化９】
2007516293.tif 000088
式中、環Ｂがフェニレンまたはピラゾリレンであり、そしてＲ１がＨまたは非置換アルキルである、
の構造を有する請求項１０に記載の化合物。
【請求項１９】
式ＩＶ：
【化１０】
2007516293.tif 000089
の構造を有する請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
式Ｖ：
【化１１】
2007516293.tif 000090
の構造を有する請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
式ＶＩ：
【化１２】
2007516293.tif 000091
を有する請求項１８に記載の化合物。
【請求項２２】
ＱがＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２である請求項１８、１９、２０または２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６の少なくとも１つがＯＲ１３、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、（ＣＨ２）ｐＯＲ２２、Ｏ−（アルキレン）−Ｒ２７、ＯＣＨ（ＣＯ２Ｒ１８）２、ＯＣＨ［（ＣＨ２）ｐＯＲ２０］２およびＣ（＝Ｏ）−（アルキレン）−Ｒ２５から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６の少なくとも１つがＮＲ１１Ｒ３２である請求項１、１０、１８、１９、２０または２１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６の少なくとも１つがＮＨＲ３２である請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６の少なくとも１つが場合により置換されてもよい−（アルキレン）ｘ−ヘテロシクロアルキルであり、ここでヘテロシクロアルキルは非置換Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピペリジルまたはＮ−チオモルホリニルを含まない請求項１、１０、１８、１９、２０または２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６の少なくとも１つがテトラヒドロピラニルである請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６の少なくとも１つがＮＲ１１Ｒ３２である請求項１、１０、１８、１９、２０または２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６の少なくとも１つがＮＨＲ３３である請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ３３が場合により置換されてもよいヘテロアリールである請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６の少なくとも１つがＣ（Ｒ１２）＝Ｎ−ＯＲ２０である請求項１、１０、１８、１９、２０または２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１２およびＲ２０がアルキルである請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
化合物が表１に従い選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
化合物が表２に従い選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
化合物が表３に従い選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
化合物が以下の表：
【表１】
2007516293.tif 000092
に従い選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
化合物が以下の表：
【表２】
2007516293.tif 000093
【表３】
2007516293.tif 000094
【表４】
2007516293.tif 000095
【表５】
2007516293.tif 000096
【表６】
2007516293.tif 000097
【表７】
2007516293.tif 000098
に従い選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
化合物が以下の表：
【表８】
2007516293.tif 000099
に従い選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
化合物が以下の表：
【表９】
2007516293.tif 000100
に従い選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項４０】
化合物が
【化１３】
2007516293.tif 000101
である請求項１に記載の化合物。
【請求項４１】
化合物が
【化１４】
2007516293.tif 000102
である請求項１に記載の化合物。
【請求項４２】
化合物が
【化１５】
2007516293.tif 000103
である請求項１に記載の化合物。
【請求項４３】
化合物が
【化１６】
2007516293.tif 000104
である請求項１に記載の化合物。
【請求項４４】
化合物が
【化１７】
2007516293.tif 000105
である請求項１に記載の化合物。
【請求項４５】
化合物が
【化１８】
2007516293.tif 000106
である請求項１に記載の化合物。
【請求項４６】
化合物が（＋）−異性体である請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
請求項１に記載の化合物および少なくとも１つの製薬学的に許容され得る賦形剤を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項４８】
請求項４３に記載の化合物を含んでなる請求項４７に記載の製薬学的組成物。
【請求項４９】
請求項４４に記載の化合物を含んでなる請求項４７に記載の製薬学的組成物。
【請求項５０】
請求項４５に記載の化合物を含んでなる請求項４７に記載の製薬学的組成物。
【請求項５１】
請求項４６に記載の化合物を含んでなる請求項４７に記載の製薬学的組成物。
【請求項５２】
前立腺障害の処置法であって、そのような処置が必要な個体に治療に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含んでなる上記処置法。
【請求項５３】
前立腺障害が前立腺ガンまたは良性の前立腺肥大である請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
血管形成障害の処置法であって、そのような処置が必要な個体に治療に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含んでなる上記処置法。
【請求項５５】
血管形成障害が充実性腫瘍のガン、血液腫瘍、黄斑変性、未熟網膜症、糖尿病網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、子宮内膜症および再狭窄からなる群から選択される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
病理学的障害の処置法であって、そのような処置が必要な個体に治療に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含んでなる上記処置法。
【請求項５７】
病理学的障害が新形成、慢性関節炎、肺線維症、骨髄線維症、異常な創傷治癒およびアテローム硬化症からなる群から選択される請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
神経変性疾患または障害の処置法であって、そのような処置が必要な個体に治療に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含んでなる上記処置法。
【請求項５９】
神経変性疾患または障害がアルツハイマー病、筋委縮性側索硬化症、パーキンソン病、脳卒中、虚血、ハンチントン病、ＡＩＤＳ痴呆、癲癇、多発性硬化症、末梢ニューロパシー、化学療法が誘導する末梢ニューロパシー、ＡＩＤＳ関連末梢ニューロパシー、および脳もしくは脊髄の損傷からなる群から選択される請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
神経変性疾患がアルツハイマー病である請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
個体が請求項４４に記載の化合物を投与される請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
個体が請求項４５に記載の化合物を投与される請求項６０に記載の方法。
【請求項６３】
個体が請求項４６に記載の化合物を投与される請求項６０に記載の方法。
【請求項６４】
多発性骨髄腫または白血病の処置法であって、そのような処置が必要な個体に治療に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含んでなる上記処置法。
【請求項６５】
白血病が急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病または慢性リンパ性白血病である、請求項６４に記載の方法。  
【請求項６６】
充実性腫瘍のガンの処置法であって、そのような処置が必要な個体に治療に有効な量の請求項４３に記載の化合物を投与することを含んでなる上記処置法。
【請求項６７】
血液の腫瘍の処置法であって、そのような処置が必要な個体に治療に有効な量の請求項４３に記載の化合物を投与することを含んでなる上記処置法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連分野
本出願は、すべての目的に関して引用により全部、本明細書に編入する２００３年１２月２３日に出願された特許文献１の特典を主張する。
発明の分野
本発明は、一般的に縮合ピロロカルバゾールに関し、それを含有する製薬学的組成物、診断キット、アッセイ標準または試薬、および治療薬としてのその使用法を含む。また本発明はこれら新規化合物を作成するための中間体および方法も対象とする。
【背景技術】
【０００２】
本開示を通して引用するすべての刊行物は、引用により全部、本明細書に編入する。
【０００３】
生物学的に活性であり、そして一般に当該技術分野で「縮合ピロロカルバゾール」として知られている種々の合成小有機分子が調製された（特許文献２；３；４；５；および６）。加えて特許文献７は種々の機能的な薬理学的活性を有する縮合ピロロカルバゾール化合物を開示する。縮合ピロロカルバゾールは、神経系統の細胞の機能および／または生存を単独で、または神経栄養因子（１つもしくは複数）および／またはインドロカルバゾールと組合わさって強化し；栄養因子が誘導する活性を強化し；プロテインキナーゼＣ（“ＰＫＣ”）活性の阻害；ｔｒｋチロシンキナーゼ活性の阻害；前立腺ガン細胞系の増殖阻害；炎症プロセスに関与する細胞経路の阻害；および死の危機にあるニューロン細胞の生存の強化を含め、種々の方法に使用されていることが開示された。しかし有益な特性を有する新規ピロロカルバゾール誘導体の必要性が存在する。本発明はこの、および他の重要な目的を対象とする。
【参考文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許仮出願第６０／５３２，１８２号明細書
【特許文献２】米国特許第５，４７５，１１０号明細書
【特許文献３】米国特許第５，５９１，８５５号明細書
【特許文献４】米国特許第５，５９４，００９号明細書
【特許文献５】米国特許第５，６１６，７２４号明細書
【特許文献６】米国特許第６，６３０，５００号明細書
【特許文献７】米国特許第５，７０５，５１１号明細書
【発明の開示】
【０００５】
発明の要約
本発明は、１つの観点では式Ｉ：
【０００６】
【化１】
2007516293.tif 000002
【０００７】
の縮合ピロロカルバゾール化合物、およびその立体異性体、立体異性体の混合物、または製薬学的に許容され得る塩形を対象とし、ここで構成員は以下に定義する。
【０００８】
本発明の縮合ピロロカルバゾールは：血管形成の阻害；抗腫瘍剤として；単独または神経栄養因子（１つもしくは複数）および／またはインドロカルバゾールと組合わさった神経系統の細胞の機能および／または生存の強化；栄養因子が誘導する活性の強化；ｔｒｋチロシンキナーゼ（ｔｒｋ）、血管内皮細胞増殖因子受容体（”ＶＥＧＦＲ”）キナーゼ、好ましくはＶＥＧＦＲ１およびＶＥＧＦＲ２、混合系統キナーゼ（“ＭＬＫ”）、二重ロイシンジッパーを持つキナーゼ（ｄｕａｌ  ｌｅｕｃｉｎｅ  ｚｉｐｐｅｒ  ｂｅａｒｉｎｇ  ｋｉｎａｓｅ：“ＤＬＫ”）、血小板由来増殖因子受容体キナーゼ（“ＰＤＧＦＲ”）、プロテインキナーゼＣ（“ＰＫＣ”）、Ｔｉｅ−２またはＣＤＫ−１、−２、−３、−４、−５、−６のようなキナーゼ活性の阻害；ＮＧＦ−刺激ｔｒｋリン酸化の阻害；前立腺ガン細胞系の増殖抑制；炎症プロセスに関与する細胞経路の阻害；および死の危機にあるニューロン細胞の生存の強化を含め、種々の方法に使用することができる。さらに縮合ピロロカルバゾールは、膜近傍ドメインの内部縦列重複（ｄｕｐｌｉｃａｔｉｏｎ）を含むｃ−ｍｅｔ、ｃ−ｋｉｔおよび変異したＦｌｔ−３の阻害に有用となり得る。これらの種々の活性により、開示する化合物は、研究および治療的環境を含む様々な状況で用途を見いだすことができる。
【０００９】
別の態様では、本発明の化合物は充実性腫瘍のガン、子宮内膜症、網膜症、糖尿病網膜症、乾癬、血管芽腫、眼の障害または黄斑変性のような血管形成および血管形成障害を処置または防止するために有用である。別の態様では本発明の化合物は、新形成、慢性関節リウマチ（ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、慢性関節炎、肺線維症、骨髄線維症、異常な創傷治癒、アテローム硬化症または再狭窄を処置または防止するために有用である。さらなる態様では、本発明の化合物はアルツハイマー病、筋委縮性側索硬化症、パーキンソン病、脳卒中、虚血、ハンチントン病、ＡＩＤＳ痴呆、癲癇、多発性硬化症、末梢ニューロパシー、化学療法が誘導する末梢ニューロパシー、ＡＩＤＳ関連末梢ニューロパシー、または脳もしくは脊髄の損傷のような神経変性疾患および障害を処置または防止するために有用である。さらなる態様では、本発明の化合物は前立腺ガンまたは良性の前立腺肥大のような前立腺障害を処置または防止するために有用である。さらに別の態様では、本発明の化合物は限定するわけではないが急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および慢性リンパ性白血病を含め、多発性骨髄腫および白血病の処置または防止に有用である。
【００１０】
さらなる観点では、本発明は１もしくは複数の製薬学的に許容され得る賦形剤および治療に有効な量の本発明の化合物を含んでなる製薬学的組成物を対象とする。
詳細な説明
このように第１の態様では本発明は式Ｉ：
【００１１】
【化２】
2007516293.tif 000003
【００１２】
［式中、
環Ａおよび環Ｂは独立して、そして各々がそれらに結合している炭素原子と一緒に：
（ａ）フェニレン環（ここで、１〜３個の炭素原子を窒素原子に置き換えることができる）；および
（ｂ）５員の芳香族環、（ここで、
（１）１個の炭素原子を酸素、窒素または硫黄原子に置き換えることができ；
（２）２個の炭素原子を硫黄および窒素原子、酸素および窒素原子、または２つの窒素原子に置き換えることができ；または
（３）３個の炭素原子を３個の窒素原子、１個の酸素原子および２個の窒素原子、または１個の硫黄原子および２個の窒素原子に置き換えることができる；のいずれかである）、
から選択され、
Ａ１およびＡ２は独立してＨ，Ｈ；Ｈ，ＯＲ；Ｈ，ＳＲ；Ｈ，Ｎ（Ｒ）２；およびＡ１およびＡ２が一緒に＝Ｏ、＝Ｓおよび＝ＮＲから選択される部分を形成する基から選択され、
Ｂ１およびＢ２は独立してＨ，Ｈ；Ｈ，ＯＲ；Ｈ，ＳＲ；Ｈ，Ｎ（Ｒ）２；およびＢ１およびＢ２が一緒に＝Ｏ、＝Ｓおよび＝ＮＲから選択される部分を形成する基から選択されるが、
ただしＡ１およびＡ２、またはＢ１およびＢ２の少なくとも１つの対が＝Ｏを形成し；
Ｒは独立してＨ、場合により置換されてもよいアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ｃＲ１ｄ、場合により置換されてもよいアリールアルキルおよび場合により置換されてもよいヘテロアリールアルキルから選択され、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；
Ｒ１は独立してＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ａ、ＯＲ１ｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１ｂ、ＮＲ１ｃＲ１ｄおよび場合により置換されてもよいアルキルから選択され、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；
Ｒ１ａは独立して場合により置換されてもよいアルキル、場合により置換されてもよいアリールおよび場合により置換されてもよいヘテロアリールから選択され、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；
Ｒ１ｂは独立してＨおよび場合により置換されてもよいアルキルから選択され、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；
Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは各々独立してＨおよび場合により置換されてもよいアルキルから選択されるか、またはそれらが結合している窒素と一緒に場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキルを形成し、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；
Ｒ２はＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２ＣＲ２ｄ、ＳＯ２Ｒ２ｂ、ＣＯ２Ｒ２ｂ、（アルキレン）−ＯＣ（＝Ｏ）−（アルキレン）ＣＯ２Ｒ１１、場合により置換されてもよいアルキル、場合により置換されてもよいアルケニル、場合により置換されてもよいアルキニル、場合により置換されてもよいシクロアルキルおよび場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、ここで該場合による置換基は１〜〜３個のＲ１０基であり；
Ｒ２ａは独立して場合により置換されてもよいアルキル、場合により置換されてもよいアリール、ＯＲ２ｂおよびＮＲ２ｃＲ２ｄから選択され、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；
Ｒ２ｂはＨおよび場合により置換されてもよいアルキルから選択され、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；
Ｒ２ｃおよびＲ２ｄは各々独立してＨおよび場合により置換されてもよいアルキルから選択されるか、またはそれらが結合している窒素と一緒に場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキルを形成し、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つは（アルキレン）ｘＯＲ１３、Ｃ（＝Ｏ
）Ｒ１３、（ＣＨ２）ｐＯＲ２２、Ｏ−（アルキレン）−Ｒ２７、ＯＣＨ（ＣＯ２Ｒ１８）２、ＯＣＨ［（ＣＨ２）ｐＯＲ２０］２、Ｃ（＝Ｏ）−（アルキレン）−Ｒ２５、ＮＲ１１Ｒ３２、ＮＲ１１Ｒ３３、（アルキレン）−ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ（Ｒ１２）＝Ｎ−Ｒ１８、ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ１３、Ｃ（Ｒ１２）＝Ｎ−ＯＲ２０、Ｃ（Ｒ１１）＝Ｎ−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ＡＲ１４Ｂ、Ｃ（Ｒ１１）＝Ｎ−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１８、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１（アルキレン）−Ｒ２６、ＯＣ（＝Ｏ）［Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２Ｎ］−Ｒ２１、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２３、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−Ｒ１８、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ２３、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ２３、ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）２、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（アルキレン）−Ｒ２４、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）ＮＲ１６ＡＲ１６Ｂ、置換アルキルから選択され、ここで置換基の１つはスピロシクロアルキル基、場合により置換されてもよい（アルキレン）ｘ−シクロアルキルおよび場合により置換されてもよい−（アルキレン）ｘ−ヘテロシクロアルキルであり、ここでヘテロシクロアルキルは非置換Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピペリジルまたはＮ−チオモルホリニルは含まず、
ここで任意の該アルキレン基は場合により１〜３個のＲ１０基で置換されることができるが、
ただしＲ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６がＣ（＝Ｏ）Ｒ１３である時、Ｒ１３はカルボニル部分に結合した窒素を含むヘテロシクロアルキル基は含まず；そして
他のＲ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６部分は独立してＨ、ハロゲン、Ｒ１０、ＯＲ２０、場合により置換されてもよいアルキル、場合により置換されてもよいアルケニルおよび場合により置換されてもよいアルキニルから選択されることができ、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基で置換基であり；  
Ｑは場合により置換されてもよいＣ１−２アルキレンから選択され、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基、ＣＲ２０＝ＣＲ２０、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｙ、Ｃ（Ｒ７）＝Ｎ、Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）、ＣＨ２−Ｚ’およびＺ’−ＣＨ２であり、ここで
Ｚ’はＯ、Ｓ、Ｃ＝ＯおよびＣ（＝ＮＯＲ１１）から選択され；
Ｒ７はＨ、場合により置換されてもよいアルキルおよびＯＲ１１から選択され、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；
Ｒ１０はアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＲ３１ＡＲ３１Ｂ、ＮＯ２、ＯＲ３０、ＯＣＦ３、＝Ｏ、＝ＮＲ３０、＝Ｎ−ＯＲ３０、＝Ｎ−ＮＲ３１ＡＲ３１Ｂ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３０、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ２９、Ｏ−Ｓｉ（Ｒ２９）４、Ｏ−テトラヒドロピラニル、エチレンオキシド、ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、ＮＲ２９ＣＯ２Ｒ３０、ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１ＡＲ３１Ｂ、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＲ２９Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０、Ｓ（Ｏ）ｙＲ１８、ＣＯ２Ｒ３０、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１ＡＲ３１Ｂ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、（ＣＨ２）ｐＯＲ３０、ＣＨ＝ＮＮＲ３１ＡＲ３１Ｂ、ＣＨ＝ＮＯＲ３０、ＣＨ＝ＮＲ３０、ＣＨ＝ＮＮＨＣＨ（Ｎ＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ３１ＡＲ３１Ｂ、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ３０）２、ＯＲ２８および単糖から選択され、ここで単糖の各ヒドロキシル基は独立して非置換であるかまたはＨ、アルキル、アルキルカルボニルオキシまたはアルキコシにより置換され；
Ｒ１１はＨおよび場合により置換されてもよいアルキルから選択され、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；
Ｒ１２は場合により置換されてもよいアルキル、場合により置換されてもよいアリールおよび場合により置換されてもよいへテロアリールから選択され、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；
Ｒ１３は独立して場合により置換されてもよいシクロアルキルおよび場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；  
Ｒ１４ＡおよびＲ１４Ｂは各々独立してＨ、場合により置換されてもよいアルキル、場合により置換されてもよいアリールおよび場合により置換されてもよいへテロアリールか
ら選択され、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；
Ｒ１５は独立して場合により置換されてもよいアルキル、場合により置換されてもよいアリール、場合により置換されてもよいへテロアリール、場合により置換されてもよいシクロアルキルおよび場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；
Ｒ１６ＡおよびＲ１６Ｂは各々独立してＨおよび場合により置換されてもよいアルキルから選択されるか、またはそれらが結合している窒素と一緒に場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキルを形成し、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；
Ｒ１７は場合により置換されてもよいシクロアルキル、場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキルおよび場合により置換されてもよいヘテロアリールから選択され、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；
Ｒ１８はＨ、場合により置換されてもよいアルキル、場合により置換されてもよいアリール、場合により置換されてもよいヘテロアリール、場合により置換されてもよいシクロアルキルおよび場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；
Ｒ１９はＣＮおよびトリアゾールから選択され；
Ｒ２０はＨ、場合により置換されてもよいアルキル、場合により置換されてもよいアルケニル、場合により置換されてもよいアルキニル、場合により置換されてもよいアリール、場合により置換されてもよいアリールアルキル、場合により置換されてもよいヘテロアリール、場合により置換されてもよいシクロアルキルおよび場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；  
Ｒ２１は場合により置換されてもよいアリールおよび場合により置換されてもよいヘテロアリールから選択され、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；
Ｒ２２は場合により置換されてもよいＣ５−Ｃ１０アルキルであり、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；
Ｒ２３は場合により置換されてもよいアリール、場合により置換されてもよいヘテロアリール、場合により置換されてもよいシクロアルキル、および場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；  
Ｒ２４は場合により置換されてもよいアルケニル、場合により置換されてもよいアルキニル、場合により置換されてもよいアリール、場合により置換されてもよいヘテロアリール、場合により置換されてもよいシクロアルキル、場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキル、ＯＲ２０、Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ２０、（ＣＨ２）ｐＯＲ２０、ＳＲ１７、ＳＯＲ１５、ＳＯ２Ｒ１８、ＣＮ、Ｎ（Ｒ１８）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、ＮＲ１８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、Ｃ（＝ＮＲ１８）ＯＲ１８、Ｃ（Ｒ１２）＝ＮＯＲ１８、ＮＨＯＲ２０、ＮＲ１８Ｃ（＝ＮＲ１８）Ｎ（Ｒ１８）２、ＮＨＣＮ、ＣＯＮＲ１８ＯＲ１８、ＣＯ２Ｒ１８、ＯＣＯＲ１５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、ＮＲ１８Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５およびＣ（＝Ｏ）Ｒ１８から選択され、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；  
Ｒ２５は場合により置換されてもよいシクロアルキル、場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキル、ＯＲ２０、Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ２０、（ＣＨ２）ｐＯＲ２０、ＳＲ１７、ＳＯＲ１５、ＳＯ２Ｒ１８、ＣＮ、Ｎ（Ｒ１７）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、ＮＲ１８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、Ｃ（＝ＮＲ１８）ＯＲ１８、Ｃ（Ｒ１２）＝ＮＯＲ１８、ＮＨＯＲ２０、ＮＲ１８Ｃ（＝ＮＲ１８）Ｎ（Ｒ１８）２、ＮＨＣＮ、ＣＯＮＲ１８ＯＲ１８、ＣＯ２Ｒ１８、ＯＣＯＲ１５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、ＮＲ１８Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５およびＣ（＝Ｏ）Ｒ１８から選択され、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；
Ｒ２６は場合により置換されてもよいシクロアルキル、場合により置換されてもよいヘ
テロシクロアルキル、場合により置換されてもよいアリール、場合により置換されてもよいヘテロアリール、ＯＲ１１、Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ２０、（ＣＨ２）ｐＯＲ２０、ＳＲ１７、ＳＯＲ１５、ＳＯ２Ｒ１８、ＣＮ、Ｎ（Ｒ１８）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、ＮＲ１８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、Ｃ（＝ＮＲ１８）ＯＲ１８、Ｃ（Ｒ１２）＝ＮＯＲ１８、ＮＨＯＲ２０、ＮＲ１８Ｃ（＝ＮＲ１８）Ｎ（Ｒ１８）２、ＮＨＣＮ、ＣＯＮＲ１８ＯＲ１８、ＣＯ２Ｒ１８、ＯＣＯＲ１５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、ＮＲ１８Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５およびＣ（＝Ｏ）Ｒ１８から選択され、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；
Ｒ２７は場合により置換されてもよいシクロアルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｒ１２）＝ＮＯＲ１８およびＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２から選択され、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；
Ｒ２８はアミノ酸のカルボキシル基からヒドロキシル部分を除去した後のアミノ酸の残基であり；
Ｒ２９はＨまたはアルキルであり；
Ｒ３０はＨ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ３１ＡおよびＲ３１Ｂは各々独立してＨ、アルキルおよびアリールアルキルから選択されるか、またはそれらが結合している窒素と一緒にヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ３２は場合により置換されてもよいアリールであり、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；
Ｒ３３は場合により置換されてもよいシクロアルキル、場合により置換されてもよいヘテルアリールおよび場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキルであり、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；
ｐは独立して１、２、３および４から選択され；
ｘは０または１であり；
ｙは独立して０、１および２から選択される］
の化合物、またはその立体異性体または製薬学的に許容され得る塩形を提供する。
【００１３】
別の態様では、本明細書で定義する式Ｉの化合物は、国際公開第０２／２８８６１号パンフレットに開示されている任意の化合物を含むことを意図していない。特にＲ１がＨであり、Ａ１、Ａ２およびＢ１、Ｂ２が各々＝Ｏまたは＝Ｓであり、環Ａがフェニレンであり、環Ｂが
【００１４】
【化３】
2007516293.tif 000004
【００１５】
ここでＲＡはＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、そしてＱはＣＲ２０＝ＣＲ２０であり、ここでＲ２０はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシである時、Ｒ３およびＲ４のいずれも（アルキレン）−ＮＲａＲｂ、ここでＲａおよびＲｂはそれらが結合している窒素と一緒にヘテロシクロアルキル基を形成する、を含まない。
【００１６】
別の態様では本明細書に定義する式Ｉの化合物は、国際公開第０２／３０９４２号パンフレットに開示されている任意の化合物を含むことを意図していない。特にＡ１、Ａ２が＝Ｏであり、Ｂ１、Ｂ２が独立してＨまたはＯＨであるか、またはＢ１、Ｂ２が結合して＝Ｏを形成し、環ＡおよびＢが各々フェニレンであり、ＱがＯ、ＳまたはＣＨ２であり、
そしてＲ２がＨまたは場合により置換されてもよい
【００１７】
【化４】
2007516293.tif 000005
【００１８】
である時、任意のＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は（アルキレン）ｘＯＲ１３（ここでＲ１３はシクロアルキルである）；（ＣＨ２）ｐＯＲ２２（ここでＲ２２はＣ５−Ｃ７アルキルである）；Ｏ−（アルキレン）−Ｒ２７（ここでＲ２７はＣＮである）；ＯＣＨ［（ＣＨ２）ｐＯＲ２０］２；ＮＲ１１Ｒ３３（ここでＲ３３はシクロアルキルである）；またはＮＲａＲｂ（ここでＲａおよびＲｂは結合してそれらが結合している窒素と一緒にヘテロシクロアルキル基を形成する）を含むことができない。
【００１９】
さらなる態様では、本明細書に定義する式Ｉの化合物は、国際公開第０２／２８８７４号パンフレットで開示されている任意の化合物を含むことを意図していない。特にＡ１、Ａ２およびＢ１、Ｂ２が各々＝Ｏであり、環ＡおよびＢが各々フェニレンであり、ＱがＯまたはＳであり、そしてＲ２が場合により置換されてもよい
【００２０】
【化５】
2007516293.tif 000006
【００２１】
である時、任意のＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は（アルキレン）ｘＯＲ１３（ここでＲ１３はシクロアルキルである）；（ＣＨ２）ｐＯＲ２２（ここでＲ２２はＣ５−Ｃ７アルキルである）；Ｏ−（アルキレン）−Ｒ２７（ここでＲ２７はＣＮである）；ＯＣＨ［（ＣＨ２）ｐＯＲ２０］２；ＮＲ１１Ｒ３３（ここでＲ３３はシクロアルキルである）またはＮＲａＲｂ（ここでＲａおよびＲｂは結合してそれらが結合している窒素と一緒にヘテロシクロアルキル基を形成する；を含むことができない。
【００２２】
さらなる態様では、本明細書に定義する式Ｉの化合物は、国際公開第９８／０７４３３号パンフレットに開示されている任意の化合物を含むことを意図していない。特にＡ１、Ａ２が＝Ｏであり、Ｂ１、Ｂ２が独立してＨまたはＯＨであるか、またはＢ１、Ｂ２が結合して＝Ｏを形成し、環ＡおよびＢが各々フェニレンであり、ＱがＯ、ＳまたはＣＨ−Ｒａであり、そしてＲ２またはＲａの１つがＨであり、そしてもう１つが場合により置換されてもよい
【００２３】
【化６】
2007516293.tif 000007
【００２４】
（ここでＷは場合により置換されてもよいＣ１アルキルまたはＮＲ３１ＡＲ３１Ｂであ
る）
である時、任意のＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はＯＲ１３またはＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ（ここでＲｃおよびＲｄは結合してそれらが結合している窒素と一緒にヘテロシクロアルキル基を形成する）を含むことができない。
【００２５】
さらなる態様では、本明細書で定義する式Ｉの好適な化合物はＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が（ＣＨ２）ｐＯＲ２２を含む特定の化合物を排除する。特にこの態様では、Ｒ１がＨであり；Ａ１、Ａ２が両方Ｈであり、Ｂ１およびＢ２が一緒に＝Ｏであり、環ＡおよびＢが両方フェニレンであり、ここで環Ｂは非置換であり、Ｒ２がＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、そしてＱがＣＨ２である時、Ｒ３およびＲ４は（ＣＨ２）ｐＯＲ２２を含むことができない。
【００２６】
本発明の他の観点には、環ＡおよびＢがフェニレンであるか、または環ＡおよびＢの１つがフェニレンであり、そして他の環Ａまたは環Ｂがそれらに結合している炭素原子と一緒に、１もしくは２個の炭素原子を窒素原子に置き換えることができる５員の芳香族環、より好ましくはピラゾリレン、そしてさらに好ましくは
【００２７】
【化７】
2007516293.tif 000008
【００２８】
から選択される本明細書に定義する式Ｉの化合物を含む。さらなる観点には、Ｒ１がＨ、置換アルキルおよび非置換アルキルから選択される化合物を含む。別の観点には、Ｒ２がＨ、場合により置換されてもよいアルキル、場合により置換されてもよいアルケニル、場合により置換されてもよいアルキニルまたは場合により置換されてもよいシクロアルキル、そして好ましくはＲ２がＨまたは場合により置換されてもよいアルキルである化合物を含む。さらなる観点には、基Ａ１、Ａ２およびＢ１、Ｂ２が各々独立してＨ，Ｈ、およびＡ１、Ａ２またはＢ１、Ｂ２が一緒に＝Ｏを形成する基から選択される化合物、そして好ましくはＡ１、Ａ２がＨ，Ｈであり、そしてＢ１、Ｂ２が一緒になって＝Ｏを形成する基である化合物を含む。さらに別の観点では、本発明はＱが場合により置換されてもよいＣ１−２アルキレンから選択されるか、または好ましくはＱがＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２である化合物を含む。本発明のさらなる観点には、例えば基Ｒ１およびＲ２；またはＲ１およびＱ；またはＲ１、Ｒ２；またはＱ等の好適部分を持つ式Ｉの化合物のような上記の好適な置換基の任意の組み合わせを含む。
【００２９】
本発明の別の態様では、式ＩＩ：
【００３０】
【化８】
2007516293.tif 000009
【００３１】
［式中、環Ｂはそれに結合している炭素原子と一緒に：
（ａ）フェニレン環（ここで１〜３個の炭素原子を窒素原子に置き換えることができる）；および
（ｂ）５員の芳香族環（ここで１〜２個の炭素原子を窒素原子に置き換えることができる）
から選択される］
の構造を有する化合物を含む。
【００３２】
１つの観点では、Ｂ環がフェニレンであるか、または環Ｂがピラゾリレンであるか、または好ましくは
【００３３】
【化９】
2007516293.tif 000010
【００３４】
である式ＩＩの化合物を含む。別の観点にはＲ１がＨ、置換アルキルおよび非置換アルキルから選択される化合物を含む。さらなる観点には、Ｒ２がＨ、場合により置換されてもよいアルキル、場合により置換されてもよいアルケニル、場合により置換されてもよいアルキニルまたは場合により置換されてもよいシクロアルキル、そして好ましくはＲ２がＨまたは場合により置換されてもよいアルキルである化合物を含む。さらなる観点には、基Ａ１、Ａ２およびＢ１、Ｂ２が各々独立してＨ，Ｈ、およびＡ１、Ａ２またはＢ１、Ｂ２が一緒に＝Ｏを形成する基から選択される化合物、そして好ましくはＡ１、Ａ２がＨ，Ｈであり、そしてＢ１Ｂ２が一緒になって＝Ｏを形成する基である化合物を含む。さらに別の観点では、本発明はＱが場合により置換されてもよいＣ１−２アルキレンから選択されるか、または好ましくはＱがＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２である化合物を含む。本発明のさらなる観点には、例えば基Ｒ１およびＲ２；またはＲ１およびＱ；またはＲ１、Ｒ２；またはＱ等の好適部分を持つ式ＩＩの化合物のような上記の好適な置換基の任意の組み合わせを含む。
【００３５】
本発明のさらに別の態様では、式ＩＩＩ：
【００３６】
【化１０】
2007516293.tif 000011
【００３７】
式中、好ましくは環Ｂがフェニレンであるか、または環Ｂはピラゾリレン、好ましくは
【００３８】
【化１１】
2007516293.tif 000012
【００３９】
であり、そしてＲ１がＨおよび場合により置換されてもよいアルキルから選択される、
および式ＩＶ：
【００４０】
【化１２】
2007516293.tif 000013
【００４１】
および式Ｖ：
【００４２】
【化１３】
2007516293.tif 000014
【００４３】
および式ＶＩ：
【００４４】
【化１４】
2007516293.tif 000015
【００４５】
の構造を有する化合物を含む。
【００４６】
本発明を特定の観点では、Ｒ２がＨ、場合により置換されてもよいアルキル、場合により置換されてもよいアルケニル、場合により置換されてもよいアルキニルまたは場合により置換されてもよいシクロアルキルであるか、または好ましくはＲ２がＨまたは場合により置換されてもよいアルキルである式ＩＩＩ〜ＶＩの化合物を含む。別の観点には、Ｑが場合により置換されてもよいＣ１−２アルキレンから選択されるか、または好ましくはＱがＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２である化合物を含む。本発明のさらなる観点には、各式ＩＩＩ〜ＶＩについて上記の好適な置換基の任意の組み合わせを含む。
【００４７】
以下の段落は、これまでに記載した式Ｉ〜ＶＩの化合物およびそれらの各好適態様について、少なくとも１つのＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６に関する本発明のさらなる観点を示す。
１．ＯＲ１３；特にＲ１３が場合により置換されてもよいシクロアルキルであるもの、そして特にシクロアルキルが５もしくは６員環であるもの。
２．Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３；特にＲ１３が場合により置換されてもよいシクロアルキルであるもの、そして特にシクロアルキルが５もしくは６員環であるもの。
３．（アルキレン）ＯＲ１３；特にＲ１３が場合により置換されてもよいシクロアルキルであるもの、そして特にシクロアルキルが５もしくは６員環であるもの。
４．（ＣＨ２）ｐＯＲ２２；特にＲ２２が分枝鎖アルキルであるもの。
５．Ｏ−（アルキレン）−Ｒ２７。
６．ＯＣＨ（ＣＯ２Ｒ１８）２；特にＲ１８が場合により置換されてもよいアルキルであるもの。
７．ＯＣＨ［（ＣＨ２）ｐＯＲ２０］２；特にＲ２０が場合により置換されてもよいアルキルであるもの。
８．Ｃ（＝Ｏ）−（アルキレン）−Ｒ２５。
９．ＮＲ１１Ｒ３３；特にＲ３３が場合により置換されてもよいヘテロアリールであるもの。
１０．（アルキレン）−ＮＲ１８Ｒ１９；特にＲ１８がＨまたは場合により置換されてもよいアルキルであるもの。
１１．Ｃ（Ｒ１２）＝Ｎ−Ｒ１８；特にＲ１２がアルキルであるもの、そしてＲ１８が場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキルであるもの。
１２．ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ１３；特にＲ１３が場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキルであるもの。
１３．Ｃ（Ｒ１２）＝Ｎ−ＯＲ２０；特にＲ１２およびＲ３０が場合により置換されてもよいアルキルであるもの。
１４．Ｃ（Ｒ１１）＝Ｎ−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ＡＲ１４Ｂ。
１５．Ｃ（Ｒ１１）＝Ｎ−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１８。
１６．ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１（アルキレン）−Ｒ２６；特にＲ２６が場合により置換されてもよいアリールまたは場合により置換されてもよいヘテロアリールであるもの。
１７．ＯＣ（＝Ｏ）［Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２Ｎ］−Ｒ２１；特にＲ２１が場合により置換されてもよいヘテロアリールであるもの。
１８．ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２３；特にＲ２３が場合により置換されてもよいアリールであるもの。
１９．ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−Ｒ１８。
２０．ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ２３；特にＲ２３が場合により置換されてもよいアリールまたは場合により置換されてもよいヘテロアリールであるもの。
２１．ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ２３；特にＲ２３が場合により置換されてもよいアリールであるもの。
２２．ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）２。
２３．ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（アルキレン）−Ｒ２４；特にＲ２４が場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキルまたは場合により置換されてもよいヘテロアリール
であるもの。
２４．ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１ＮＲ１６ＡＲ１６Ｂ。
２５．置換されたアルキル、ここで置換基の１つは場合により置換されてもよいスピロシクロアルキル基である。
２６．場合により置換されてもよい（アルキレン）ｘ−シクロアルキル、特に場合により置換されてもよい（Ｃ１−アルキレン）−シクロアルキルおよび場合により置換されてもよいシクロアルキル。
２７．場合により置換されてもよい−（アルキレン）ｘ−ヘテロシクロアルキル、ここでヘテロシクロアルキルは非置換Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピペリジルまたはＮ−チオモルホリニルは含まず；特に場合により置換されてもよい（Ｃ１−アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキル、そしてより好ましくは２つのヘテロ原子を有する場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、場合により置換されてもよいテトラヒドロフラニル、および場合により置換されてもよいテトラヒドロピラニル。
２８．ＮＲ１１Ｒ３２、特にＲ３２がフェニル基であるもの、そしてここでフェニル基は１もしくは複数のアルコキシ基で、そして特に１もしくは複数のメトキシ基で場合により置換されてもよい。
【００４８】
前記段落は、式Ｉ〜ＶＩの化合物のさらに好適な態様をさらに定義するために組み合わせることができる。例えばＲ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６に関する１つのそのような組み合わせには、ＯＲ１３、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、（ＣＨ２）ｐＯＲ２２、（ＣＨ２）ｐＯＲ２２、Ｏ−（アルキレン）−Ｒ２７、ＯＣＨ（ＣＯ２Ｒ１８）２、ＯＣＨ［（ＣＨ２）ｐＯＲ２０］２およびＣ（＝Ｏ）−（アルキレン）−Ｒ２５を含むことができる。
【００４９】
別のそのような組み合わせにはＮＲ１１Ｒ３２、ＮＲ１１Ｒ３３、（アルキレン）−ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ（Ｒ１２）＝Ｎ−Ｒ１８、ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ１３、Ｃ（Ｒ１２）＝Ｎ−ＯＲ２０、Ｃ（Ｒ１１）＝Ｎ−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ＡＲ１４Ｂ、Ｃ（Ｒ１１）＝Ｎ−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１８、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１（アルキレン）−Ｒ２６、ＯＣ（＝Ｏ）［Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２Ｎ］−Ｒ２１、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２３、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−Ｒ１８、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ２３、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ２３、ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）２、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（アルキレン）−Ｒ２４、およびＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）ＮＲ１６ＡＲ１６Ｂを含む。
【００５０】
第３のそのような組み合わせには、ＯＲ１３、ＮＲ１１Ｒ３２、ＮＲ１１Ｒ３３、（アルキレン）−ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ（Ｒ１２）＝Ｎ−Ｒ１８、ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ１３、Ｃ（Ｒ１２）＝Ｎ−ＯＲ２０、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１（アルキレン）−Ｒ２６、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ２３、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ２３、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（アルキレン）−Ｒ２４、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）ＮＲ１６ＡＲ１６Ｂ、Ｃ（＝Ｏ）−シクロアルキル、および場合により置換されてもよい−（アルキレン）ｘ−ヘテロシクロアルキルを含む。
【００５１】
第４のそのような組み合わせには、ＯＲ１３、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、（ＣＨ２）ｐＯＲ２２、ＯＣＨ（ＣＯ２Ｒ１８）２、ＯＣＨ［（ＣＨ２）ｐＯＲ２０］２、ＮＲ１１Ｒ３２、ＮＲ１１Ｒ３３、（アルキレン）−ＮＲ１８Ｒ１９、ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ１３、Ｃ（Ｒ１２）＝Ｎ−ＯＲ２０、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１（アルキレン）−Ｒ２６、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ２３、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（アルキレン）−Ｒ２４、置換されたアルキル（ここでアルキルは少なくとも１つのスピロアルキル基で置換され）、場合により置換されてもよい−（アルキレン）ｘ−シクロアルキル、および場合により置換されてもよい−（アルキレン）ｘ−ヘテロシクロアルキルを含む。
【００５２】
第５のそのような組み合わせには、ＮＲ１１Ｒ３２、ＮＲ１１Ｒ３３、（アルキレン）−ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ（Ｒ１２）＝Ｎ−Ｒ１８、ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ１３、Ｃ（Ｒ１２）＝Ｎ−ＯＲ２０、Ｃ（Ｒ１１）＝Ｎ−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ＡＲ１４Ｂ、Ｃ（Ｒ１１）＝Ｎ−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１８、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１（アルキレン）−Ｒ２６、ＯＣ（＝Ｏ）［Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２Ｎ］−Ｒ２１、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２３、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−Ｒ１８、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ２３、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ２３、ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）２、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（アルキレン）−Ｒ２４、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）ＮＲ１６ＡＲ１６Ｂ、置換されたアルキル（ここでアルキルは少なくとも１つのスピロアルキル基で置換され）、場合により置換されてもよい−（アルキレン）ｘ−シクロアルキル、および場合により置換されてもよい−（アルキレン）ｘ−ヘテロシクロアルキルを含む。
【００５３】
第６のそのような組み合わせには、ＮＲ１１Ｒ３３およびＣ（Ｒ１２）＝Ｎ−ＯＲ２０を含む。
【００５４】
第７のそのような組み合わせには、ＮＲ１１Ｒ３２、場合により置換されてもよい−（アルキレン）ｘ−シクロアルキル、および場合により置換されてもよい−（アルキレン）ｘ−ヘテロシクロアルキルを含む。
【００５５】
本発明の他の態様には、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６の少なくとも１つがＮＲ１１Ｒ３２であり、ここでＲ３２が場合により１〜３個のＯＲ３０基で置換されてもよいフェニルである式Ｉ〜ＶＩの化合物、特にＲ３０がＣ１−Ｃ８アルキルであるものを含む。さらなる態様には、Ｒ３２が１〜３個のメトキシ基で置換されたフェニルであるもの、または２つのメトキシ基で置換されたフェニルであるものを含む。
【００５６】
本発明の他の観点では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６の少なくとも１つがＮＲ１１Ｒ３３であり、ここでＲ３３場合により置換されてもよいヘテロアリールである式Ｉ〜ＶＩの化合物、またはＲ３３が場合により置換されてもよいシクロアルキルであるもの、またはＲ３３が場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキルであるものを含む。他の態様には、Ｒ３３が環中に１〜３個の窒素原子を持つ５−６員のヘテロアリール環であるものを含む。さらなる態様には、Ｒ３３が環中に２個の窒素原子を持つ６員のヘテロアリール環である化合物を含む。さらなる態様には、Ｒ３３がピリミジニルであるもの、またはＲ３３がピリダジニルであるもの、またはＲ３３がピリジルであるものを含む。
【００５７】
本明細書で使用する以下の用語および表現は、示した意味を有する。
【００５８】
本明細書および特許請求の範囲に記載する式において、任意の記号が特定の式または置換基で１回より多く出現する場合、その意味は各々の場合で互いに独立している。
【００５９】
本明細書で使用する用語「約」は、特定する値の±１０％からの値の範囲を指す。例えば「約５０ｍｇ」という句には、５０の±１０％、すなわち４５〜５５ｍｇを含む。
【００６０】
本明細書で使用する、「ｘ〜ｙ」または「ｘからｙ（ｘ  ｔｏ  ｙ）」または「ｘからｙ（ｘ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｙ）」には、整数ｘ、ｙおよびその間の整数を含む。例えば句「１〜６」または「１から６（１  ｔｏ  ６）」または「１から６（１  ｔｈｒｏｕｇｈ
６）」は、整数１、２、３、４、５および６を含むことを意図している。好適な態様には、各個別の整数範囲、ならびに整数の任意のサブコンビネーションを含む。例えば「１〜６」の好適な整数には、１、２、３、４、５、６、１〜２、１〜３、１〜４、１〜５、２〜３、２〜４、２〜５、２〜６等を含むことができる。
【００６１】
本明細書で使用する「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物から有用な程度の純度までの単離に耐える（ｓｕｒｖｉｖｅ）ために十分丈夫であり、そして好ましくは効力のある治療薬に配合することができる化合物を称する。本発明は安定な化合物のみを対象とする。
【００６２】
本明細書で使用する用語「アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、ヘキシル、オクチル等のような１〜８個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を称する。アルコキシ、アルコキシカルボニルおよびアルキルアミノカルボニル基のようなアルキル含有基のアルキル部分は、上記定義のアルキルと同じ意味を有する。好適な低級アルキル基は、１〜４個の炭素を含む上記定義のアルキル基である。「Ｃ１−Ｃ４アルキル」のような表記は、１〜４個の炭素原子を含むアルキル基を称する。
【００６３】
本明細書で使用する用語「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する２〜８個の炭素原子の直鎖もしくは分枝炭化水素鎖を指す。「Ｃ２−Ｃ８アルケニル」の表記は、２〜８個の炭素原子を含むアルケニル基を称する。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、２，４−ペンタジエニル等を含む。
【００６４】
本明細書で使用する用語「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する２〜８個の炭素原子の直鎖もしくは分枝炭化水素鎖を指す。「Ｃ２−Ｃ８アルキニル」の表記は、２〜８個の炭素原子を含むアルキニル基を称する。例には、エチニル、プロピニル、イソプロピニル、３，５−ヘキサジイニル等を含む。
【００６５】
本明細書で使用する用語「アルキレン」は、２個の水素原子の除去により形成される１〜８個の炭素原子の分枝もしくは直鎖炭化水素を指す。「Ｃ１−Ｃ４アルキレン」のような表記は、１〜４個の炭素原子を含むアルキレン基を称する。例には、メチレン（−ＣＨ２−）、プロピリデン（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ＝）、１，２−エタンジイル（−ＣＨ２ＣＨ２−）等を含む。
【００６６】
本明細書で使用する用語「フェニレン」は、さらなる水素原子が除かれたフェニル基、すなわち：  
【００６７】
【化１５】
2007516293.tif 000016
【００６８】
の構造を持つ部分を称する。
【００６９】
本明細書で使用する用語「炭素環」、「炭素環式」または「カルボシクリル」は安定な飽和もしくは部分的に飽和の単環式もしくは二環式炭化水素環系を指し、これは飽和、部分的に飽和または不飽和であり、そして３〜１０個の環炭素原子を含む。したがって炭素環式基は芳香族または非芳香族でよく、そして本明細書に定義するシクロアルキルおよびアリール基を含む。炭素環式基の環内炭素原子を連結する結合は、単、二重、三重または縮合した芳香族部分の一部でよい。
【００７０】
本明細書で使用する用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子を含有する飽和もしくは部分的に飽和の単または二環式アルキル環系を指す。「Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル」」のような表記は、５〜７個の環炭素原子を含有するシクロアルキル基を指す。好適なシクロアルキル基には、５〜６個の炭素原子を含有するものを含む。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル等を含む。
【００７１】
本明細書で使用する用語「スピロシクロアルキル」とは、シクロアルキル基および炭素鎖または炭素環部分に共通する炭素原子により炭素鎖または炭素環部分に結合したシクロアルキル基を指す。例えばＲ基が５個の炭素原子を含有するスピロシクロアルキルであるＲ基で置換されたＣ３アルキル基は：
【００７２】
【化１６】
2007516293.tif 000017
【００７３】
を指す。
【００７４】
本明細書で使用する用語「アリール」は、６〜１２個の環炭素原子を有する単または二環式の炭化水素芳香族環系を指す。例にはフェニルおよびナフチルを含む。好適なアリール基にはフェニルまたはナフチル基を含む。「アリール」の定義に含まれるのは、縮合環系であり、例えば芳香族環系がシクロアルキル環に縮合した環系を含む。そのような縮合環系の例には例えばインダンおよびインデンを含む。
【００７５】
本明細書で使用する用語「複素環」、「複素環式」または「ヘテロシクリル」は、Ｏ、ＮまたはＳのような少なくとも１個のヘテロ原子を含む単、二、三または他の多環式脂肪族環系を指す。窒素および硫黄ヘテロ原子は場合により酸化されてもよく、そして窒素は場合により非芳香族環に置換されてもよい。複素環はヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基を含むものとする。
【００７６】
１もしくは複数の窒素原子を含有する幾つかの複素環式基には、ピロリジン、ピロリン、ピラゾリン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、Ｎ−メチルピペラジン、インドール、イソインドール、イミダゾール、イミダゾリン、オキサゾリン、オキサゾール、トリアゾール、チアゾリン、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、トリアジン、イソキサゾール、オキシインドール、ピラゾール、ピラゾロン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリンおよびテトラゾール基を含む。１もしくは複数の酸素原子を含有して形成されている幾つかの複素環式基にはフラン、テトラヒドロフラン、ピラン、ベンゾフラン、イソベンゾフランおよびテトラヒドロピラン基がある。１もしくは複数の硫黄原子を含有する幾つかの複素環式基には、チオフェン、チアナフテン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチアピランおよびベンゾチオフェンがある。
【００７７】
本明細書で使用する用語「ヘテロシクロアルキル」は、１もしくは複数の環炭素原子が、−Ｏ−、−Ｎ−または−Ｓ−のような少なくとも１つのヘテロ原子により置き換えられたシクロアルキル基を指し、そして１もしくは複数の芳香族基に架橋または縮合された飽和の環基を含む環系を含む。飽和および芳香族環の両方を含有する幾つかのヘテロシクロアルキル基には、フタルアミド、フタル酸無水物、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロイソキノリン、クロマン、イソクロマンおよびクロメンを含む。
【００７８】
本明細書で使用する用語「ヘテロアリール」とは、１もしくは複数の環炭素原子が−Ｏ−、−Ｎ−または−Ｓ−のような少なくとも１つのヘテロ原子により置き換えられている５〜１０個の環炭素原子を含有するアリール基を指す。本発明の幾つかのヘテロアリール基には、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリルおよびベンゾチアゾリル基がある。
【００７９】
本明細書で使用する用語「アリールアルキル」は、アリール基で置換されているアルキル基を指す。アリールアルキル基の例には、限定するわけではないがベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、ジフェニルエチル、ナフチルメチル等を含む。
【００８０】
本明細書で使用する用語「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール基で置換されているアルキル基を指す。
【００８１】
本明細書で使用する用語「アルコキシ」は、アルキル基で置換されている酸素基を指す。例にはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ等を含む。
【００８２】
本明細書で使用する用語「アリールアルコキシ」は、ベンジルオキシ、ジフェニルメトキシ、トリフェニルメトキシ、フェニルエトキシ、ジフェニルエトキシ等のようなアリール置換アルコキシ基を指す。
【００８３】
本明細書で使用する用語「アルキルカルボニルオキシ」は、ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ−基（ここでＲはアルキル基である）を指す。
【００８４】
本明細書で使用する用語「単糖」は式（ＣＨ２Ｏ）ｎの単純な糖を指す。単糖は直鎖または環系であることができ、そして式−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−のサッカロース単位を含むことができる。単糖の例にはエリトロース、トレオース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、グロース、イドース、ガラクトース、タロース、エリスロース、リブロース、キシルロース、プシコース、フルクトース、ソルボース、タガトース、エリトロペンツロース、トレオペンツロース、グリセロテトルロース、グルコピラノース、フルクトフラノース等を含む。
【００８５】
本明細書で使用する用語「アミノ酸」は、アミノ基およびカルボキシル基の両方を含有する基を指す。アミノ酸の態様には、α−アミノ、β−アミノ、γ−アミノ酸がある。α−アミノ酸は一般式ＨＯＯＣ−ＣＨ（側鎖）−ＮＨ２を有する。アミノ酸はそれらのＤ、Ｌまたはラセミ立体配置であることができる。アミノ酸には天然に存在する、および天然には存在しない部分を含む。天然に存在するアミノ酸にはグリシン、セリン、チロシン、プロリン、ヒスチジン、グルタミン等のようなタンパク質に見いだされる標準の２０種のα−アミノ酸を含む。天然には存在しないアミノ酸は非α−アミノ酸（β−アラニン、γ−アミノ酪酸、ホモシステイン等）、希少なアミノ酸（４−ヒドロキシプロリン、５−ヒドロキシリシン、３−メチルヒスチジン等のような）、および非タンパク質アミノ酸（シトルリン、オルニチン、カナバニン等のような）を含むこともできる。天然には存在しないアミノ酸は当該技術分野では周知であり、そして天然アミノ酸の類似体を含む。Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ，Ａ．Ｌ．生化学（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第２版；ワース（Ｗｏｒｔｈ）出版社：ニューヨーク、１９７５；７１−７７（この開示は引用により本明細書に編入する）を参照にされたい。天然には存在しないアミノ酸は側鎖が合成誘導体に置き換えられているα−アミノ酸を含む。特定の態様では、本発明の化合物に関する置換基には、アミノ酸のカルボキシル基のヒドロキシル部分が除去された後のアミノ酸の残基；すなわち式−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（側鎖）−ＮＨ２を含む。天然に存在する、および天然には存在しないα−アミノ酸の代表的側鎖には、以下の表Ａに示すものを含む。
【００８６】
【表１】
2007516293.tif 000018
【００８７】
本明細書で使用する用語「ｔｒｋ」は、現在ｔｒｋ  Ａ、ｔｒｋ  Ｂおよびｔｒｋ  Ｃ、およびニュートロフィンが結合できる他の膜結合タンパク質から構成される高親和性ニュートロフィン受容体のファミリーを指す。
【００８８】
本明細書で使用する用語「ＶＥＧＦＲ」は、現在ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３およびＶＥＧＦが結合できる他の膜結合タンパク質から構成される高親和性の血管内皮増殖因子受容体のファミリーを指す。
【００８９】
本明細書で使用する用語「ＭＬＫ」は、現在ＭＬＫ１、ＭＬＫ２、ＭＬＫ３、ＭＬＫ４α＆β、ＤＬＫ、ＬＺＫ、ＺＡＫα＆β、およびこのファミリー内に分類される他のセリン／トレオニンキナーゼから構成される高親和性の混合系統キナーゼのファミリーを指す。
【００９０】
本明細書で使用する用語「強化する」または「強化すること」は、用語「機能」または「生存」を修飾するために使用する場合、化合物の不存在下での細胞と比べて、本発明の化合物の存在が、栄養因子応答性細胞の機能および／または生存に陽性効果を有することを意味する。例えば、そして限定するわけではなく、例えばコリン作動性ニューロンの生存に関して、本発明の化合物はそのような化合物が存在しないコリン作動性ニューロン群と比べた時に、処置した群が非処置群と比較して長期間の機能性を有するならば、（例えば損傷、疾患状態、退行変性状態または自然な進行により）死の危機にあるコリン作用性ニューロン群の生存の強化を示す。さらなる例として、そしてここでも限定するわけではなく、例えば感覚ニューロンの機能に関して、本発明の化合物はそのような化合物が存在しない感覚ニューロン群と比べた時に、処置した群の神経突起の延長が非処置群の神経突起の延長に比較して大きいならば、感覚ニューロン群の機能（例えば神経突起の延長）の強化を示す。
【００９１】
本明細書で使用する用語「阻害する」または「阻害」は、示した物質（例えば酵素活性）の特定した応答が、本発明の化合物の存在下で比較して減少することを指す。
【００９２】
本明細書で使用する用語「ガン」または「ガン様」とは、哺乳動物における細胞の悪性増殖を指す。例には前立腺、良性の前立腺肥大、卵巣、胸部、脳、肺、膵臓、結腸直腸、胃部（ｇａｓｔｒｉｃ）、胃、充実性腫瘍、頭および首、神経芽腫、腎臓細胞癌腫、リンパ腫、造血系の他の知られている悪性疾患、および他の知られているガンを指す。
【００９３】
本明細書で使用する用語「ニューロン」、「神経系統の細胞」および「ニューロン細胞」には、単一または複合伝達物質および／または単一または複合機能を有するニューロン型の不均質集団を指し、好ましくは、それらはコリン作動性および感覚ニューロンである。本明細書で使用する句「コリン作動性ニューロン」は、中枢神経系（ＣＮＳ）および、その神経伝達物質がアセチルコリンである末梢神経系（ＰＮＳ）のニューロン、例えば、基底前脳および脊髄ニューロンを意味する。本明細書で使用する句「感覚ニューロン」は、例えば皮膚、筋肉および関節からの環境的なキュー（例えば温度、運動）に対して応答性のニューロンを含み、例はＤＲＧ由来のニューロンである。
【００９４】
本明細書で使用する用語「栄養因子」とは、栄養因子応答性細胞の生存または機能に直接的または間接的に影響する分子を指す。栄養因子の例には、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）、インスリンおよびインスリン様増殖因子(例、ＩＧＦ−Ｉ、ＩＧＦ−ＩＩ、ＩＧＦ−ＩＩＩ)、インターフェロン、インターロイキン、サイトカインおよび神経成長因子（ＮＧＦ）、ニューロトロフィン−３（ＮＴ−３）、ニューロトロフィン−４／５（ＮＴ−４／５）および脳由神経栄養来因子（ＢＤＮＦ）を含む神経栄養が包含される。
【００９５】
本明細書で使用する用語「栄養因子応答性細胞」とは、栄養因子が特異的に結合できる受容体を含む細胞を称し、例えば、ニューロン（例、コリン作動性および感覚ニューロン）および非ニューロン細胞(例、単球および腫瘍（ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ）細胞)を含む。
【００９６】
本明細書で使用する用語「栄養因子活性」および「栄養因子誘導活性」は、内因性および外因性の両方の栄養因子を指し、ここで「内因性」とは通常存在している栄養因子を称
し、「外因性」とは系に加えられた栄養因子を称する。定義したように、「栄養因子誘導活性」には、（１）内因性栄養因子、（２）外因性栄養因子および（３）内因性と外因性の栄養因子の組み合わせにより誘導される活性が包含される。
【００９７】
本明細書で使用する用語「死の危機」とは、例えばニューロンのような細胞である生体物質と関連して、物質がそのような状況または条件下により死ぬ見込みが上がるような、生体物質に負の影響を及ぼす状況または条件を指す。例えば本明細書に開示する化合物は、プログラムされた細胞死のｉｎ  ｏｖｏモデルでは自然に死の危機にある運動ニューロンの「救済」または生存を強化することができる。同様に、例えばニューロンはニューロンの死を引き起こす自然な老化プロセスにより、または頭に対する外傷のような損傷（これは例えばそのような外傷により影響を受けたニューロンおよび／またはグリアは死の危険にあり得る）により、死の危機にあり得る。さらに例えばニューロンはＡＬＳ疾患により引き起こされるような死の危機にあるニューロンの場合のように、疾患状態または条件により死の危機にあり得る。すなわち、死の危機にある細胞の生存を、特許請求する化合物の使用により強化することは、そのような化合物が細胞死の危険を下げるか、または防ぐことを意味する。
【００９８】
本明細書で使用する用語「接触すること」は、部分を直接的または間接的に互いに物理的に接触させて、これにより所望の結果が得られるように、直接的または間接的に部分を一緒に配置させることを引き起こすことを指す。すなわち本明細書で使用するように、所望の結果が達成される限り（例えば細胞生存の強化）、たとえ化合物および細胞がかならずしも物理的に互いに連結しなくても（例えばリガントおよび受容体が物理的に互いに連結する場合）、標的細胞を本明細書に開示する化合物に「接触」させることができる。このように接触することには、部分を容器中に一緒に配置すること（例えばインビトロの実験のために、本明細書に開示する化合物を、細胞を含んでなる容器に加えること）、ならびに化合物を標的実体に投与すること（例えばインビボ試験のために、本明細書に開示する化合物を実験動物に、または治療もしくは処置の目的でヒトに注射すること）を含む。
【００９９】
本明細書で使用する「治療に有効な量」は、特定の障害の症状を防止または処置するために効果的な本発明の化合物の量を指す。
【０１００】
本明細書で使用する用語「個体」は、本明細書に記載する１もしくは複数の疾患および状態に罹患した、または罹患する恐れがある哺乳動物、好ましくはヒト、またはヒトの子供のような温血動物を指す。
【０１０１】
本明細書で使用する用語「製薬学的に許容され得る」とは、健全な医学的判断という範囲内で、過剰な毒性、炎症、アレルギー応答または他の問題のある合併症なしに、合理的に釣り合った利益／危険率でヒトおよび動物の組織と接触するために適切な化合物、材料、組成物および／または剤形を指す。
【０１０２】
本明細書で使用する「製薬学的に許容され得る塩」は開示する化合物の誘導体を指し、ここで元の化合物（ｐａｒｅｎｔ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）はその酸または塩基性の塩を作成することにより修飾される。製薬学的に許容され得る塩の例は、限定するわけではないがアミンのような塩基性残基の無機または有機酸塩、カルボン酸のような酸性残基のアルカリまたは有機塩等を含む。製薬学的に許容され得る塩には、例えば非毒性の無機または有機酸から形成された元の化合物の通例の非毒性塩または四級アンモニウム塩を含む。例えばそのような通例の非毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等のような無機酸から誘導されるもの；ならびに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリ
チル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタン二スルホン酸、蓚酸、イセチオン酸等のような有機酸から調製される塩を含む。
【０１０３】
本発明の製薬学的に許容され得る塩は、塩基性または酸性部分を含む元の化合物から通例の化学的方法により調製することができる。一般にそのような塩は、これら化合物の遊離酸または塩基形を化学量論的量の適切な塩基または酸と、水または有機溶媒、または２つの混合物中で反応させることにより調製することができる。一般にエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒質が好適である。適切な塩の列挙は、レミングトンの製薬科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、第１７版、マック出版社、イーストン、ペンシルバニア州、１９８５、第１４１８頁に見いだされる（この開示は引用により全部、本明細書に編入する）。
【０１０４】
本明細書で使用する用語「単位用量」とは、患者に投与することができ、そして容易に取り扱え、そして包装することができる単回用量を指し、活性化合物のみを含んでなるか、またはこれから記載する製薬学的に許容され得る組成物として、物理的および化学的に安定な単位用量として存在する。
【０１０５】
本明細書で使用する「プロドラッグ」は、そのようなプロドラッグが哺乳動物個体に投与される場合、本発明で定めるような活性な元の化合物をインビボに放出する任意の共有結合した担体を含むことを意図する。プロドラッグは薬剤の数々の所望する品質（例えば溶解性、生物学的利用性、製造等）を強化することが知られているので、本発明の化合物をプロドラッグ形で送達することができる。すなわち本発明は特許請求する化合物のプロドラッグ、それを含有する組成物、およびその送達法を企図する。本発明の化合物のプロドラッグは、日常的な操作またはインビボで修飾が開裂されて元の化合物になるように、化合物中に存在する官能基を修飾することにより調製することができる。したがってプロドラッグには例えばヒドロキシ、アミノまたはカルボキシ基が任意の基に結合されている本発明の化合物を含み、プロドラッグが哺乳動物個体に投与された時、開裂して遊離のヒドロキシル、遊離アミノ、またはカルボン酸をそれぞれ形成する。例には限定するわけではないが、アルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体；およびメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、フェニル、ベンジルおよびフェネチルエステル等のようなアルキル、炭素環式、アリールおよびアルキルアリールエステルを含む。
【０１０６】
本発明の化合物は、種々の立体異性体形で存在することができると認識されている。そのように本発明の化合物は、それらの各ジアステレオマーまたはエナンチオマーを含む。化合物は通常、ラセミ体として調製され、そして都合良くそのまま使用することができるが、個々のジアステレオマーまたはエナンチオマーを所望により通常の技術で単離または合成することができる。そのようなラセミ体および個々のジアステレオマーまたはエナンチオマーおよびそれらの混合物は、本発明の一部の構成する。
【０１０７】
当該技術分野では、そのような光学的に活性な形をどのように調製し、そして単離するかよく知られている。特異的な立体異性体は、エナンチオマー的に純粋（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ  ｐｕｒｅ）またはエナンチオマーが濃縮された（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ  ｅｎｒｉｃｈｅｄ）出発材料を使用して立体特異的合成により調製することができる。出発材料または生成物のいずれかの特異的な立体異性体は、ラセミ体の分割、順、逆相およびキラルクロマトグラフィー、再結晶化、酵素的分割、またはその目的に使用された試薬により形成された付加塩の分別再晶出のような当該技術分野で既知の
技術により分割および回収することができる。特異的な立体異性体の分割および回収に有用な方法は、Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．有機化合物の立体化学（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）；ウィリー：ニューヨーク、１９９４、およびＪａｃｑｕｅｓ，Ｊ，ｅｔ．ａｌ．エナンチオマー、ラセミ体および分割（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）；
ウィリー：ニューヨーク、１９８１（各々、引用により本明細書に編入する）に記載されている。
【０１０８】
さらに本発明の化合物上に存在する官能基は、保護基を含むことができる。例えば本発明の化合物のアミノ酸側鎖は、ベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル基のような保護基で置換され得る。保護基はそれ自体、ヒドロキシル基およびカルボキシル基のような官能性を選択的に加え、そして除去することができる化学的官能基として知られている。これらの基は化合物がさらされる化学的反応条件に対しててそのような官能基を不活性にするために、化学的化合物中に存在する。本発明に任意の種々の保護基を使用することができる。ラクタムを保護するために好適な保護基には、ｔ−ブチルジメチルシリル（“ＴＢＤＭＳ“）のようなシリル基、ジメトキシベンズヒドリル（“ＤＭＢ”）、アシル、ベンジル（“Ｂｎ”）、およびメトキシベンジル基を含む。ヒドロキシ基を保護するための好適な基には、ＴＢＳ、アシル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（“ＣＢＺ”）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（“Ｂｏｃ”）およびメトキシメチルがある。当業者に使用されている多くの他の標準的保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第２版、ウィリー＆サンズ、１９９１に見いだすことができる。
【０１０９】
合成  
本発明の表１〜３に示す例を調製するための一般的経路を、スキーム１〜１８に示す。実施例を調製するために使用する中間体およびそれらの質量分析データを表Ｂに示す。試薬および出発材料は市販されているか、または当業者に周知な技術により容易に合成される。本発明と関連して開示するすべての方法は、ミリグラム、グラム、マルチグラム、キログラム、マルチキログラムまたは商業上の工業規模を含む任意の規模で実施されることを意図している。合成スキーム中のすべての置換基は他に言及しない限り、前に定義した通りである。
【０１１０】
【表２】
2007516293.tif 000019
【０１１１】
【表３】
2007516293.tif 000020
【０１１２】
【表４】
2007516293.tif 000021
【０１１３】
【表５】
2007516293.tif 000022
【０１１４】
本発明のピロロカルバゾールを調製するための一般手順は、米国特許第５，７０５，５１１号明細書（’５１１特許）および同第６，６３０，５００号明細書、国際公開第００／４７５８３号パンフレット、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００１，３８，５９１およびＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，４０，１３５に記載されている。一般に表Ｂに概説した中間体のラクタムの窒素または中間体のアルコール基は、アセチル、置換シリル、ベンジル、Ｂｏｃまたはジメトキシベンズヒドロールのような基で保護することができる。
【０１１５】
表２の実施例を調製するために使用した２−メチル−ピラゾールＦ−環を含有する中間体Ｉ−２０は、β−ケトン、２−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−インダゾール−５−オン（Ｐｅｅｔ，Ｎ．Ｐ．；ＬｅＴｏｕｒｎｅａｕ，Ｍ．Ｅ．；Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９９１，３２，４１）から、’５１１特許およびＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，４０，１３５に記載されている方法を使用して調製した。
【０１１６】
【化１７】
2007516293.tif 000023
【０１１７】
スキーム１に示すように、表３のＮ１−メチルピラゾール誘導体は、１−メチル  α−ケトンから調製した（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，１９８６，１４０１）。Ｎ２−メチルピラゾール中間体は、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９９２，１９，１３５５の手順に従い調製した。
【０１１８】
【化１８】
2007516293.tif 000024
【０１１９】
スキーム２に概略するように、実施例１〜６は中間体Ｉ−１から無水トリフルオロ酢酸を使用してヒドロキシメチル基を活性化ペルトリフルオロアセテート中間体に変換することにより調製することができる。この中間体はさらにその場でアルコール、アミンまたはアミドと反応させて、適切な生成物を生成することができる。特定の場合では、アルコールが溶媒として役立つことができるが、他の場合では適切な溶媒には塩化メチレン、ジクロロエタンまたはトルエンを含む。ヒドロキシメチル中間体は、米国特許第６，６３０，５００号明細書および本明細書に記載するように対応するアルデヒドまたはエステル中間体の還元により容易に調製することができる。あるいは誘導体はヒドロキシメチル中間体Ｉ−１をカンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸またはｐ−トルエンスルホン酸のような酸触媒を用いて、適切なアルコールの存在下、塩化メチレンまたはジクロロメタンのような適切な溶媒中で処理することにより調製することができる。
【０１２０】
【化１９】
2007516293.tif 000025
【０１２１】
スキーム３に概略するように、ヘテロシクロアルキル誘導体はエステル中間体Ｉ−２をエタノールアミンと反応させることにより調製することができる。３−アミノプロパノールおよび４−アミノブタノールのような、より長鎖のアミノアルコールは対応して環が膨らんだ６もしくは７員のヘテロシクロアルキル基を生成する。エチレンジアミンおよびより長いアルキル鎖のジアミンは、類似のイミダゾリンおよび環が膨らんだジアミンヘテロシクロアルキル誘導体を生成するために使用することができる。
【０１２２】
【化２０】
2007516293.tif 000026
【０１２３】
スキーム４に概略するように、実施例９〜１１および３２８〜３２９は、フリーデル−クラフツアシル化反応（米国特許第６，６３０，５００号明細書および本明細書に記載されている）を使用して調製した適切なケト−エステル中間体を、ヒドラジンまたはＮ−置換ヒドラジン誘導体と反応させることにより調製した。
【０１２４】
【化２１】
2007516293.tif 000027
【０１２５】
スキーム５に概略するように、実施例８はα，β−不飽和エステル（’５１１特許に記載されているヘック（Ｈｅｃｋ）反応によりエチルアクリレートを用いて調製した）から、ヒドラジンを用いて調製した。Ｎ−置換ヒドラジン誘導体は、Ｎ−置換誘導体を生成するために使用することができる。
【０１２６】
【化２２】
2007516293.tif 000028
【０１２７】
スキーム６に概略するように、環式アセタールおよび環式チオアセタール実施例１２〜２８および２３２〜２３５は、アルデヒドまたはアルキルケトン中間体を、ω−ジオール、ジ−チオールまたはヒドロキシ−チオール試薬およびＣＳＡまたはｐ−トルエンスルホン酸のような酸触媒と、トルエン、ベンゼンまたはＮＭＰのような適切な非プロトン性溶媒中で反応させることにより調製した。ジオールまたはジチオール試薬は、実施例１４、１５、１８〜２４および２８のようにアルキル鎖上に置換基を有することができる。チオエーテル誘導体は、過酸化水素またはｍＣＰＢＡのような標準的酸化剤を使用して、スルホキシドまたはスルホンに転換することができる。
【０１２８】
【化２３】
2007516293.tif 000029
【０１２９】
スキーム７に概略するように、実施例３２〜３８のようなシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル  ケトン誘導体並びにシクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキル  アルキル誘導体は、適切なピロロカルバゾールを適切な酸クロライド、カルボン酸、混合カルボン酸スルホン酸無水物または混合カルボン酸無水物を用いて、ＡｌＣｌ３またはＦｅＣｌ３のようなルイス酸触媒の存在下、塩化メチレン、ジクロロエタン、ニトロメタン、ニトロベンゼンまたは二硫化炭素のような溶媒中で処理することにより調製することができる。生成したケトンは、水素化ホウ素ナトリウム（実施例３７におけるように）またはＬｉＡｌＨ４のような標準的還元剤を使用してアルコールに還元することができる。シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルコールのヒドロキシ基は、塩化メチレン中でトリフルオロ酢酸およびトリエチルシラン（実施例３８および３０９におけるように）を用いて処理することにより水素に置き換えることができる。
【０１３０】
【化２４】
2007516293.tif 000030
【０１３１】
スキーム８は実施例３９〜４２のように、ヘテロシクロアルケニル誘導体への経路を概説する。アルケンは標準化学的または触媒的水素化法により、対応するヘテロシクロアルキル誘導体にさらに還元することができる。
【０１３２】
【化２５】
2007516293.tif 000031
【０１３３】
スキーム９は実施例４３のような置換または非置換２−、３−または４−ピペリジニル誘導体の調製に関する経路を概略する。中間体Ｉ−１２から、ピリジル環はラニーニッケルを使用して飽和ピペリジルに触媒的に還元することができる。あるいは実施例４４および４５に記載した方法を使用して、ピペリジニルは適切なピペリジニルスタンナンまたはボレートを使用してスチール（Ｓｔｉｌｌｅ）またはスズキ（Ｓｕｚｕｋｉ）カップリング反応、続いて飽和ピペリジニルへの還元に取り込まれることができる。ピペリジニル窒素は、実施例４６〜４８に記載した標準的アルキル化反応によりアルキル化することができる。標準的なアリールまたはヘテロアリール  スチールおよびスズキカップリング技術は、縮合ヘテロシクロアルキル−アリール誘導体を調製するためにも使用することができる。
【０１３４】
【化２６】
2007516293.tif 000032
【０１３５】
スキーム１０は標準的方法を使用した実施例４９〜５１の調製のための経路を概略する。
【０１３６】
【化２７】
2007516293.tif 000033
【０１３７】
スキーム１１は実施例５２〜５３および４０４〜４２２のようなカルバメート型誘導体を調製するための経路を概略する。Ｎ，Ｎ−二置換カルバメートを調製することに対する代替的方法は、種々の１級または２級アミンで処理することができるニトロフェニルカル
ボネート中間体を使用した。同様にウレア、Ｏ−カルバメートおよびＮ−カルバメート誘導体は、イソシアネートまたはクロロホルメートを用いた適切なアミンまたはフェノール中間体の反応から、あるいは適切なニトロフェニルカルボネート、ニトロフェニルカルバメートまたはトリクロロメチルカルボニルから調製することができる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３，６８，３７３３−３７３５を参照にされたい）。実施例６０〜６７のようなエーテル誘導体は、有機合成の当業者に知られている標準的なアルキル化技術を使用して、フェノール中間体から調製することができる。
【０１３８】
【化２８】
2007516293.tif 000034
【０１３９】
スキーム１２は、実施例６８、７０〜７４のようなヘテロシクロアルキルラクトン誘導体の調製法を示す。中間体ケト−エステルは、ヒドロキシル−エステル中間体に還元され、これはラクトンに環化する。
【０１４０】
【化２９】
2007516293.tif 000035
【０１４１】
スキーム１３〜１５は、環式エーテル誘導体の調製を概略する。環式エーテル基は標準的なフリーデル−クラフツ型アシル化反応を介して調製したケト−エステル中間体の形成により付けられた（米国特許第６，６３０，５００号明細書に記載されている）。クロロカルボニルとエステルとの間のアルキルスペーサーは、置換されてもされていなくてもよい。次いでケト−エステルは、ＴＨＦ中のＬｉＢＨ４またはエタノール中のＮａＢＨ４を使用してジオール中間体に還元された。環はジクロロメタンまたはジクロロエタン中のトリフルオロ酢酸のような酸を用いた処理により閉じることができる。スキーム１４に示すように、Ｒ２基は環式エーテルを付けた後に塩基および求電子剤を使用して取り込まれることができるか、またはスキーム１５に示すように、Ｒ２基を最初に付け、続いて環式エーテル環を形成することができる。
【０１４２】
【化３０】
2007516293.tif 000036
【０１４３】
スキーム１６は当該技術分野で知られている標準的手順を使用して、適切なアルデヒドまたはケトンからのオキシムおよびヒドラゾン誘導体（実施例２９、１６９、２３６〜２８６および２７７〜３００のような）の調製を概略する。
【０１４４】
【化３１】
2007516293.tif 000037
【０１４５】
スキーム１７は実施例２８７〜３０６のようなアリールアミン誘導体の調製を示す。アリールアミン試薬をブロモ中間体とカップリングし、続いてＲａＮｉおよび水素をＤＭＦ／ＭｅＯＨ中で使用してラクタムを形成する。
【０１４６】
【化３２】
2007516293.tif 000038
【０１４７】
スキーム１８は実施例３０９〜３１８のようなヘテロアリールアミン誘導体の調製に関
する経路を示す。アミノ誘導体Ｉ−２９およびＩ−３７は、適切なシアノ−エステルを適切なアルキルヨージドまたはブロミドを用いてアルキル化し、続いてニトロ化することにより調製し、そして続いてＲａＮｉ還元によりアミノ−ラクタムを提供する。アミノ−ラクタム中間体と適切なヘテロアリールブロミドまたはクロライドとの反応により、所望の化合物が生成した。
【実施例】
【０１４８】
本発明の他の特徴は、以下の表１〜３に示すような例示態様の以下の記載のうちに明らかとなるだろう。表１〜３の化合物は、０．１ｎＭ〜１０μＭの濃度範囲で本明細書に記載する目的内の活性を示す。これらの実施例は本発明の具体的説明のために与え、そして本発明を限定するものではない。
【０１４９】
【表６】
2007516293.tif 000039
【０１５０】
【表７】
2007516293.tif 000040
【０１５１】
【表８】
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【０１５２】
【表９】
2007516293.tif 000042
【０１５３】
【表１０】
2007516293.tif 000043
【０１５４】
【表１１】
2007516293.tif 000044
【０１５５】
【表１２】
2007516293.tif 000045
【０１５６】
【表１３】
2007516293.tif 000046
【０１５７】
【表１４】
2007516293.tif 000047
【０１５８】
【表１５】
2007516293.tif 000048
【０１５９】
【表１６】
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【０１６０】
【表１７】
2007516293.tif 000050
【０１６１】
【表１８】
2007516293.tif 000051
【０１６２】
【表１９】
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【０１６３】
【表２０】
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【０１６４】
【表２１】
2007516293.tif 000054
【０１６５】
【表２２】
2007516293.tif 000055
【０１６６】
【表２３】
2007516293.tif 000056
【０１６７】
【表２４】
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【０１６８】
【表２５】
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【０１６９】
【表２６】
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【０１７０】
【表２７】
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【０１７１】
【表２８】
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【０１７２】
【表２９】
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【０１７３】
【表３０】
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【０１７４】
【表３１】
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【０１７５】
【表３２】
2007516293.tif 000065
【０１７６】
【表３３】
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【０１７７】
【表３４】
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【０１７８】
【表３５】
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【０１７９】
【表３６】
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【０１８０】
【表３７】
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【０１８１】
【表３８】
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【０１８２】
【表３９】
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【０１８３】
【表４０】
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【０１８４】
【表４１】
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【０１８５】
【表４２】
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【０１８６】
【表４３】
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【０１８７】
【表４４】
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【０１８８】
【表４５】
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【０１８９】
実施例１〜３に関する一般手順
室温で反応管中のジオール中間体Ｉ−１（１当量）の懸濁液（適切なアルコールまたは塩化メチレンもしくはクロロホルムを含む適切なアルコール中）に、ゆっくりと無水トリフルオロ酢酸（１〜２当量）を加えた。管に窒素を流し、そしてしっかりと密閉した。混合物を室温で１〜２時間撹拌し、次いで８０℃で２〜６０時間加熱し、そして出発材料の消失をＨＰＬＣにより監視した。完了したら、反応物を室温に冷却し、濃縮し、そして残渣をエーテルでトリチュレートするか、または生じた沈殿を濾過により集めるか、または生成物を反応混合物から適切な有機溶媒で抽出するいずれかにより処理した。固体生成物はエーテルでトリチュレートするか、または酢酸エチルもしくは酢酸エチルとヘキサンとの混合物を使用したシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
実施例１．白色固体 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０.８７（ｔ，６Ｈ），１.５０（ｍ，４Ｈ），１.９３（ｍ，２Ｈ），３.４６（ｍ，２Ｈ），４.５２（ｓ，２Ｈ），４.６２（ｓ，２Ｈ），４.７３（ｍ，３Ｈ），４.８９（ｓ，２Ｈ），７.３７（ｍ，２Ｈ），７.４８（ｍ，１Ｈ），７.６６（ｍ，２Ｈ），７.９１（ｓ，１Ｈ），８.５４（ｓ，１Ｈ），９.４７（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）４６９（Ｍ＋１）。
実施例２．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０.８９（ｄ，６Ｈ），１.４７（ｍ，２Ｈ），１.７０（ｍ，１Ｈ），１.９６（ｍ，２Ｈ），３.５２（ｍ，４Ｈ），４.５６（ｓ，２Ｈ），４.６４（ｓ，２Ｈ），４.７７（ｍ，２Ｈ），４.９３（ｓ，２Ｈ），７.４０（ｍ，２Ｈ），７.５１（ｄ，１Ｈ），７.６９（ｍ，２Ｈ），７.９４（ｓ，１Ｈ），８.
５８（ｓ，１Ｈ），７.４８（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）４６９（Ｍ＋Ｎａ）。
実施例３．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１.５１（ｍ，２Ｈ），１.９８（ｍ，４Ｈ），３.５２（ｍ，２Ｈ），３.６７（ｍ，１Ｈ），３.８４（ｍ，２Ｈ），４.５８（ｓ，２Ｈ），４.７３（ｓ，２Ｈ），４.７９（ｍ，４Ｈ），４.９５（ｓ，２Ｈ），７.２８−７.４８（ｍ，２Ｈ），７.５４（ｄ，１Ｈ），７.６７−７.８０（ｍ，２Ｈ），７.９６（ｓ，１Ｈ），７.６０（ｓ，１Ｈ），９.５１（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ
５０５（Ｍ＋Ｎａ)＋。
【０１９０】
実施例４〜６に関する一般的方法
中間体ジオールＩ−１（０．１５０ｇ、０．３７ミリモル）の十分に撹拌した懸濁液（７ｍＬの塩化メチレン中）に、順次、無水トリフルオロ酢酸（０．３９５ｇ、１．８８ミリモル）、そしてＮ−メチルモルホリン（０．１５２ｇ、１．５ミリモル）を５℃およびアルゴン雰囲気下で加えた。生じた懸濁液をさらに室温で３時間撹拌し、そして低沸点溶媒を真空下で除去した。固体を７０ｍＬのアセトニトリルに懸濁し、そして過剰なアミンまたはアミドを加えて１８時間還流し、そしてアセトニトリルを真空下で除去した。粗材料をＴＨＦおよびＭｅＯＨ（１：１比、７ｍＬ）の混合物に溶解し、そして１０ｍＬの０．５Ｍ  ＮａＯＭｅ溶液（ＭｅＯＨ中）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、そして低沸点溶媒を真空下で除去し、そして反応混合物を水でクエンチした。固体を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させて粗固体を与えた。粗材料は塩化メチレン中の５％ＭｅＯＨを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して純粋な生成物を得た。
実施例４．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３)２ＳＯ δ：１.８６−１.９９（ｍ，２Ｈ），２.０−２.４６（ｍ，ｍ，４Ｈ），３.１５（ｔ，２Ｈ），３.３５−３.４７（ｍ，２Ｈ），４.４５−４.５２（ｍ，４Ｈ），４.７１−４.７３（ｍ，２Ｈ），４.８８（ｓ，２Ｈ），７.３０−７.４１（ｍ，３Ｈ），７.６２−７.６９（ｍ，２Ｈ），７.８２（ｓ，１Ｈ），８.５５（ｓ，１Ｈ），９.４６（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｅ ４６６（Ｍ＋１）。
実施例５．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３)２ＳＯ  δ：１.６８（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１.９０−１.９２（ｍ，２Ｈ），２.１１−２.１４（ｍ，２Ｈ），３.０９−３.２２（ｍ，２Ｈ），３.４０−３.４７（ｍ，２Ｈ），４.５０（ｓ，１Ｈ），４.６５−４.７４（ｍ，４Ｈ），４.８７（ｓ，２Ｈ），７.３２−７.４１（ｍ，３Ｈ），７.６１−７.６８（ｍ，２Ｈ），７.８１（ｓ，１Ｈ），８.５３（ｓ，１Ｈ），９.４６（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｅ ４８０（Ｍ＋１）。
実施例６．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３)２ＳＯ  δ：１.９１−１.９３（ｍ，２Ｈ），３.４２−３.４６（ｍ，２Ｈ），４.５０（ｓ，２Ｈ），４.６９−４.７４（ｍ，２Ｈ），４.８８（ｓ，２Ｈ），５.７０（ｓ，２Ｈ），７.３２−７.４１（ｍ，２Ｈ），７.５７−７.６３（ｍ，２Ｈ），７.７３（ｄ，１Ｈ），８.１４（ｓ，１Ｈ），８.５９（ｓ，１Ｈ），９.２６（ｓ，１Ｈ），９.４６（ｄ，１Ｈ），１０.７６（ｓ，１Ｈ）。
実施例７．エタノールアミン（４３．９μＬ、０．７２９ミリモル）の撹拌溶液（４ｍＬのＴＨＦ中）に、水素化ナトリウム（１７．５ｍｇ、０．７２９ミリモル）を室温で窒素下で加えた。反応混合物を１時間撹拌し、そしてエステル中間体Ｉ−２（１６６ｍｇ、０．２４３ミリモル）の溶液（４ｍＬのＴＨＦ中）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水でクエンチし、塩化メチレンで抽出し、そして水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空下にて濃縮して黄色い残渣を得た。残渣を塩化メチレンに溶解し、そして氷浴中で０℃に冷却した。塩化チオニル（７０．９μＬ、０．９７２ミリモル）をゆっくり滴下した。混合物が赤−オレンジ色になり、そして室温に１．５時間暖めた。混合物を酢酸エチルで希釈し、氷に注ぎ、そして固体の炭酸カリウムでｐＨ９に中和した。固体沈殿が形成し、そしてこれを濾過により集め、そして１０％メタノール／クロロホルムを使用してシリカゲルでの調製用ＴＬＣにより精製して、黄褐色の固体を得た（１０．３ｍｇ、１０％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２.８５（ｍ，２Ｈ），３.０３（ｔ，２Ｈ），３.８
２（ｓ，３Ｈ），４.００（ｔ，２Ｈ），４.４５（ｔ，２Ｈ），４.８４（ｓ，２Ｈ），６.８３（ｄ，１Ｈ），８.００（ｄ，１Ｈ），８.１９（ｄ，１Ｈ），８.３９（ｓ，１Ｈ），１１.９１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４２４（Ｍ＋１)＋。
実施例８．乾燥ＤＭＦ（３．２ｍＬ）中の３−ブロモ中間体Ｉ−３（０．２２４ｇ）、エチルアクリレート（１７０μＬ）、Ｐｄ（ＩＩ）アセテート（３．５ｍｇ）、トリ（Ｏ）トリルホスフィン（１８．６ｍｇ）およびＴＥＡ（０．３ｍＬ）を、９０℃で２１時間加熱した。形成した灰色の粉末を集め、そして塩化メチレン（１５ｍＬ）で希釈し、２％クエン酸およびＮａＣｌ溶液で洗浄し、そして乾燥させた。溶媒を蒸発させて暗茶色のガムを得、トリチュレートしてオレンジ色の固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲは生成物を示した。ビニルエステル中間体（１２０ｍｇ）を６０μＬのヒドラジンと２００μＬのエタノール中で混合し、そして７０℃に３時間加熱した。得られた茶色いガムは、酢酸エチルで希釈した。沈降した暗く着色したガムをデカントした。酢酸エチル溶液を蒸発させ、そして泡沫固体を得た。ＨＰＬＣは６０％の生成物の存在を示した；ＭＳ  ｍ／ｅ４５３（Ｍ＋１）＋。
実施例９．
工程Ａ．塩化アルミニウム（０．４７ｇ、０．００３５３モル）の撹拌懸濁液（５ｍＬの１，２−ジクロロエタン中）に、３−カルボメトキシプロピオニルクロライド（０．４３ｍＬ、０．００３５３モル）を加えた。反応物は次第に均一になった。中間体Ｉ−４（０．５ｇ、０．００１４１モル）の懸濁液を混合物に加えた。オレンジ色の反応混合物を一晩、加熱還流した。混合物を室温に冷却し、そして氷に注ぎ、そして濃ＨＣｌを加えた。混合物を３０分間撹拌し、そして固体を濾過により集めた（０．５２ｇ、７９％収率）。
【０１９１】
工程Ｂ．工程Ａからの生成物（４０ｍｇ、０．０８ミリモル）の撹拌溶液（５ｍＬのＤＭＦ中）に、窒素下でヒドラジン（１１．７ｍＬ、０．２４２ミリモル）を加えた。混合物を一晩、加熱還流し、そして出発材料の消失をＨＰＬＣにより監視した。反応混合物を室温に冷却し、そして真空下で油に濃縮した。生成物は調製用ＨＰＬＣにより精製して生成物を褐色固体として得た（２２％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２.８６（ｍ，２Ｈ），３.０２（ｍ，２Ｈ），３.１４（ｔ，２Ｈ），３.４１（ｔ，２Ｈ），３.８２（ｓ，３Ｈ），４.８５（ｓ，２Ｈ），６.８５（ｄ，１Ｈ），６.９１（ｓ，１Ｈ），７.５９（ｄ，１Ｈ），７.９４（ｄ，１Ｈ），８.１９（ｄ，１Ｈ），８.２６（ｓ，１Ｈ），８.３４（ｓ，１Ｈ），１０.８６（ｓ，１Ｈ），１１.７８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４５１（Ｍ＋１)＋。
実施例１０．実施例９工程Ａで生成した、ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解したエステル中間体（１１０ｍｇ、０．２２２ミリモル）を、密閉ガラス反応管に入れた。メチルヒドラジン（３５．４μＬ、０．６６６ミリモル）を反応混合物に加え、そして管を密閉し、そして８０℃で９６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、そして溶媒を真空下で除去して黄色い油が残った。この油に水を加え、そして形成した沈殿を濾過により集めた。固体は５％メタノール／クロロホルムを使用してシリカゲルでの調製用ＴＬＣクロマトグラフィーにより精製して、褐色固体（１２％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２.５０（ｔ，２Ｈ），２.８６（ｍ，２Ｈ），３.０３（ｍ，２Ｈ），３.１７（ｔ，２Ｈ），３.３７（ｓ，３Ｈ），３.８２（ｓ，３Ｈ），４.８６（ｓ，２Ｈ），６.８３（ｄ，１Ｈ），６.９１（ｓ，１Ｈ），７.６０（ｄ，１Ｈ），７.９８（ｄ，１Ｈ），８.１９（ｄ，１Ｈ），８.２７（ｓ，１Ｈ），８.４１（ｓ，１Ｈ），１１.８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４６５（Ｍ＋１)＋。
実施例１１．この化合物は、工程Ａからのエステル（１１０ｍｇ、０．２５９ミリモル）および２−ヒドロキシエチルヒドラジン（５２．６μＬ、０．７７７ミリモル）を使用して実施例９の方法に類似した方法により調製した。反応混合物を１００℃で４８時間加熱した。反応溶媒は真空下で除去してオレンジ色の油が残り、これは１０％メタノール／クロロホルムを使用してシリカゲルでの調製用ＴＬＣクロマトグラフィーにより精製して、
黄色い固体（３８ｍｇ、３０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２.５６（ｄｄ，２Ｈ），２.８５（ｄｄ，２Ｈ），３.０２（ｄｄ，２Ｈ），３.１６（ｄｄ，２Ｈ），３.６７（ｄｄ，２Ｈ），３.８５（ｄｄ，２Ｈ），３.８２（ｓ，３Ｈ），４.６９（ｔ，１Ｈ），４.８６（ｓ，２Ｈ），６.８３（ｄ，１Ｈ），６.９１（ｓ，１Ｈ），７.６１（ｄ，１Ｈ），７.９９（ｄ，１Ｈ），８.２０（ｄ，１Ｈ），８.２６（ｓ，１Ｈ），８.４１（ｓ，１Ｈ），１１.７９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４９５（Ｍ＋１)＋。  
アルデヒド中間体Ｉ−５の合成
インデノカルバゾール中間体Ｉ−４０（８．０ｇ、０．２５８モル）の懸濁液（３００ｍＬのアセトニトリル中）に、室温で窒素下にてエチルアクリレート（４．１９ｍＬ、０．３８７モル）、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）（１．９３ｍＬ、０．０１３モル）を加えた。ＤＢＵを加えた後、反応物がオレンジから緑色に変化した。反応混合物は一晩、加熱還流した。混合物は反応を通じて不均一なままであり、そして色が暗くなった。少量のアリコートを１８時間後に取り出し、そして固体を濾過により集めた。サンプルの１Ｈ  ＮＭＲは残る出発材料が無いことを示した。反応混合物を室温に冷却し、そして固体を濾過により集めた。固体は冷アセトニトリルで数回洗浄し、そして真空下で５５℃にて乾燥させて、明るいオレンジ色の固体を得た（５．４ｇ、７８％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９.７２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６.８），２.８７（ｍ，２Ｈ），３.８９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６.８），４.４９（ｓ，２Ｈ），４.８８（ｓ，２Ｈ），４.９２（ｍ，２Ｈ），７.２９−７.４８（ｍ，３Ｈ），７.５０−７.７３（ｍ，３Ｈ），７.９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.３３），８.５６（ｓ，１Ｈ），９.４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.３３）。エステル中間体（１０ｇ、２４．３ミリモル）および１，１−ジクロロメチルメチルエーテル（５５．６ｇ、４８８ミリモル）の十分に撹拌した懸濁液（２５０ｍＬの塩化メチレンおよび４０ｍＬのトルエンの混合物中）に、塩化錫（ＩＶ）（９５．１ｇ、３６５ミリモル）（塩化メチレン中の１Ｍ溶液）を加えた。室温で反応の４．５時間後、反応物を水性２Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）でクエンチし、そして塩化メチレンおよびトルエンを真空下で除去した。粗残渣にさらなる量の２Ｎ  ＨＣｌ（３５０ｍＬ）およびｔ−ブチルメチルメチルエーテル（２００ｍＬ）を加えた。生じた懸濁液をさらに室温で１４時間撹拌し、そして濾過し、ｔ−ブチルメチルメチルエーテルで洗浄した。粗材料を酢酸エチル（１２５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１２５ｍＬ）に懸濁し、そして室温で１４時間撹拌し、次いで濾過、そして冷酢酸エチルで洗浄して８．４ｇのアルデヒド（７９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０.９８（ｔ，３Ｈ），２.９２（ｔ，２Ｈ），３.８８（ｑ，２Ｈ），４.６５（ｓ，２Ｈ），４.９２−５.０８（ｍ，４Ｈ），７.２５−７.４５（ｍ，２Ｈ），７.７５（ｄ，１Ｈ），７.８５（ｄ，１Ｈ），８.０５（ｄ，１Ｈ），８.５２（ｓ，１Ｈ），８.６９（ｓ，１Ｈ），８.９５（ｓ，１Ｈ），１０.１８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ４３９（Ｍ＋１)。
【０１９２】
環式アセタールおよびチオアセタール実施例１２〜２８に関する一般手順
中間体Ｉ−５（０．２ｇ、０．４５ミリモル）、ジオールまたはチオール（＞４．５ミリモル）、ｐ−トルエンスルホン酸（０．１３ｇ、０．６８ミリモル）およびアンバーライト（１ｇ）の混合物（３ｍＬの１−メチル−２−ピロリジノンおよび２５ｍＬのトルエン中）を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を使用し、そしてアルゴン雰囲気下で２日間還流した。反応混合物を濾過し、１−メチル−２−ピロリジノンおよびＴＨＦで洗浄し、次いで濃縮した。油性液体を水性の飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、そして固体を濾過し、水で洗浄して粗材料を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して純粋な生成物に仕上げた。生成物（１ミリモル）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、そして水素化ホウ素リチウム（５ミリモル）（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）を０℃で加え、次いで室温で１４時間撹拌した。反応物を水性ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、そして酢酸エチル（３Ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して純粋な生成物を得た。
実施例１２．１Ｈ ＮＭＲ，（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１.８２−２.００（ｍ，２Ｈ），３.４２−３.５５（ｍ，２Ｈ），３.９５（ｔ，２Ｈ），４.１２（ｔ，２Ｈ），４.５１（ｓ，２Ｈ），４.６５−４.８０（ｍ，２Ｈ），４.９１（ｓ，２Ｈ），５.９０（ｓ，２Ｈ），７.３２−７.４５（ｍ，２Ｈ），７.５５−７.７０（ｍ，２Ｈ），７.８０（ｄ，１Ｈ），７.９８（ｓ，１Ｈ），８.５８（ｓ，１Ｈ），９.４８（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ４４１（Ｍ＋１）。
実施例１３．１Ｈ ＮＭＲ，（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１.８２−１.９５（ｍ，２Ｈ），３.４２−３.６２（ｍ，２Ｈ），３.９５（ｔ，２Ｈ），４.２５−４.３９（ｄ,ｄ，２Ｈ），４.６５（ｓ，２Ｈ），４.６３−４.７２（ｍ，２Ｈ），４.８９（ｓ，２Ｈ），５.７２（ｓ，１Ｈ），７.３２−７.５５（ｓ，２Ｈ），７.６８（ｄ，１Ｈ），７.６９−７.８２（ｍ，２Ｈ），７.９６（ｓ，１Ｈ），８.５５（ｓ，１Ｈ），９.４８（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ４５５（Ｍ＋１）。
実施例１４．１Ｈ ＮＭＲ，（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０.８０（ｓ，３Ｈ），１.２８（ｓ，３Ｈ），１.９７−２.３３（ｍ，２Ｈ），３.４０−３.５２（ｍ，２Ｈ），３.６９−３.７６（ｄ,ｄ ４Ｈ），４.５５（ｓ，２Ｈ），４.７３−４.７７（ｍ，２Ｈ），４.９３（ｓ，２Ｈ），５.６２（ｓ，１Ｈ），７.３５−７.４５（ｍ，２Ｈ），７.６２−７.６８（ｍ，２Ｈ），７.７４（ｄ，１Ｈ），８.０１（ｓ，１Ｈ），８.５１（ｓ，１Ｈ），９.５１（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ４８３（Ｍ＋１）。
実施例１５．１Ｈ ＮＭＲ，（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１.１９−１.３８（４ｘｄ，６Ｈ），１.９６−１.９９（ｍ，２Ｈ），３.４１−３.５３（ｍ，２Ｈ），３.８２−３.８７（ｍ，２Ｈ），４.５５（ｓ，２Ｈ），４.７２−４.７９（ｍ，２Ｈ），４.９４（ｓ，２Ｈ），６.１０（ｓ，１Ｈ），７.３５−７.４４（ｍ，２Ｈ），７.６１−７.６８（ｍ，２Ｈ），７.７５（ｄ，１Ｈ），８.０２（ｓ，１Ｈ），８.５３（ｓ，１Ｈ），９.５１（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ４６９（Ｍ＋１）。
実施例１６．ＭＳ ｍ／ｅ ５２９（Ｍ＋１）。
実施例１７．ＭＳ ｍ／ｅ ４８７（Ｍ＋１）。
実施例１８．ＭＳ ｍ／ｅ ６０９（Ｍ＋１）。
実施例１９．ＭＳ ｍ／ｅ ５６７（Ｍ＋１）。
実施例２０．ＭＳ ｍ／ｅ ５１１（Ｍ＋１）。
実施例２１．ＭＳ ｍ／ｅ ５５７（Ｍ＋１）。
実施例２２．ＭＳ ｍ／ｅ ５１５（Ｍ＋１）。
実施例２３．ＭＳ ｍ／ｅ ５３９（Ｍ＋１）。
実施例２４．ＭＳ ｍ／ｅ ４９７（Ｍ＋１）。
実施例２５．ＭＳ ｍ／ｅ ５１５（Ｍ＋１）。
実施例２６．ＭＳ ｍ／ｅ ４７３（Ｍ＋１）。
実施例２７．ＭＳ ｍ／ｅ ４７１（Ｍ＋１）。
実施例２８．ＭＳ ｍ／ｅ ４９７（Ｍ＋１）。
実施例２９．ピリジン（０．５ｍＬ）中の中間体Ｉ−６（３０ｍｇ、０．０７ミリモル）に、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２イル）ヒドロキシルアミン（３３ｍｇ、０．２８２ミリモル、４当量）を加え、そして反応物を１００℃で一晩加熱した。反応物を真空下で濃縮し、水と撹拌し、生成物を集め、そして８０℃で乾燥させた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）８.５２（１Ｈ，ｓ），８.４２（１Ｈ，ｓ），８.１７（１Ｈ，ｓ），７.８９（１Ｈ，ｄ），７.８１（１Ｈ，ｄ），７.７４（１Ｈ，ｄ），６.９１（１Ｈ，ｓ），６.８２（１Ｈ，ｄ），５.３５（１Ｈ，ｓ），５.０１（１Ｈ，ｔ），４.８１（２Ｈ，ｓ），４.６８（２Ｈ，ｄ），３.８６（６Ｈ，ｍ），３.５６（１Ｈ，ｍ），３.３０（２Ｈ，ｍ），２.７９（２Ｈ，ｍ），１.９０（２Ｈ，ｍ），１.６８（４Ｈ，ｍ）ＭＳ ｍ／ｅ ５２６（Ｍ＋１)＋。
実施例３０．アミノメチル中間体Ｉ−７（５０ｍｇ、０．１１ミリモル）を、無水炭酸ナ
トリウム（２３ｍｇ、０．２２ミリモル、２当量）を含有する１０．６５μｌのシアノーゲンブロミド（０．１１ミリモル）の撹拌溶液（１ｍＬの乾燥エーテル中）に−２０℃で加えた。混合物を２時間撹拌し、次いで０℃に暖め、そして次いで過剰なシアノーゲンブロミドおよび炭酸ナトリウムを加えた。反応物は一晩撹拌しながら室温に暖め、次いで濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。サンプルをＤＭＦに溶解し、シリカゲルを懸濁し、濃縮し、次いでメタノール／メチレン（９５／５から９／１に上昇）を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する画分を濃縮し、次いで残渣をエーテルでトリチュレートし、集め、そして乾燥させた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８.４０（１Ｈ，ｓ），７.９５（１Ｈ，ｓ），７.８５（１Ｈ，ｄ），７.７２（１Ｈ，ｄ），７.５０（１Ｈ，ｄ），７.２９（１Ｈ，ｍ），６.９０（１Ｈ，ｓ），６.７５（１Ｈ，ｄ），４.９８（１Ｈ，ｍ），４.７８（２Ｈ，ｓ），４.６５（３Ｈ，ｍ），４.２５（２Ｈ，ｄ），３.８３（３Ｈ，ｍ），３.３２（１Ｈ，ｍ），２.７５（２Ｈ，ｍ），１.３０（６Ｈ，ｄ）ＭＳ ｍ／ｅ＝４８１（Ｍ＋１)＋。
実施例３１．中間体Ｉ−８（３．４６ｇ、７．１ミリモル）の撹拌溶液（３０ｍＬのＤＭＦ中）に、窒素下でビニルトリブチルチン（３．１１ｍＬ、０．０１１３モル）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０．４９ｇ、０．０００７１モル）を加えた。混合物を一晩、加熱還流し、次いで室温に冷却し、セライトを通して濾過し、そして真空下で暗色の油に濃縮した。この油をエーテルでトリチュレートし、そして生じた沈殿を集め、そしてヘキサン／酢酸エチル（１：１）、次いで酢酸エチル（１００％）を用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色い固体（２．３ｇ、６３％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ  ５１５（Ｍ＋１）＋。この生成物（０．４４ｇ、０．８５５ミリモル）の撹拌溶液（１０ｍＬのＴＨＦ中）に、室温で窒素下にて四酸化オスミウム（８．５５ｍＬ、０．８５５ミリモル、０．１Ｍ溶液）およびピリジン（０．５５ｍＬ、６．８４ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、そして重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して黄色い固体を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して黄色い固体（０．３３ｇ、７２％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ５４９（Ｍ＋１）＋。このジオール（８３ｍｇ、０．１５１ミリモル）の撹拌溶液（８ｍＬのベンゼン中）に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（４８．９ｍｇ、０．３０２ミリモル）を加えた。反応混合物を一晩、加熱還流し、次いで室温に冷却した。溶媒を真空下で除去して褐色固体を得、これを水でトリチュレートし、そして濾過により集めた。固体は５％メタノール／クロロホルムを使用してシリカゲルでの調製用ＴＬＣクロマトグラフィーにより精製して、明褐色の固体を得た（２５％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２.７３（ｍ，２Ｈ），３.２５（ｍ，４Ｈ），３.８２（ｓ，３Ｈ），３.８５（ｍ，２Ｈ），４.３５（ｓ，２Ｈ），４.６４（ｔ，１Ｈ），４.７５（ｓ，２Ｈ），４.９４（ｔ，１Ｈ），６.１１（ｔ，１Ｈ），６.８２（ｄ，１Ｈ），６.８９（ｓ，１Ｈ），７.１５（ｄ，３Ｈ），７.６３（ｄ，１Ｈ），７.８２（ｄ，１Ｈ），７.９０（ｄ，１Ｈ），８.１２（ｓ，１Ｈ），８.４６（ｓ，１Ｈ），ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ５７５（Ｍ＋１)＋，５９７（Ｍ＋Ｎａ)＋。
実施例３２．塩化アルミニウム（０．２３ｇ、１．７６ミリモル）の撹拌懸濁液（５ｍＬの１，２−ジクロロエタン中）に、室温で窒素下にて３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（０．１９ｇ、１．７６ミリモル）（３ｍＬの１，２−ジクロロエタン中）を加えた。混合物は次第に均一になり、そしてＩ−４（０．２５ｇ、０．７０５モル）の懸濁液（３ｍＬの１，２−ジクロロエタン中）を加えた。反応混合物を一晩、６０℃に加熱した。さらにアシル化剤（２当量）を調製し、そして反応混合物に加えた。混合物はさらに１時間、６０℃に加熱し続けた。混合物を氷に注ぎ、そして濃ＨＣｌを加えた。生じた沈殿を濾過により集め、そして１０％メタノール／クロロホルムを使用したシリカゲルでの調製用ＴＬＣクロマトグラフィーにより精製して、黄褐色固体を得た（７０％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１.２４（ｍ，１Ｈ），１.５８（ｍ，１Ｈ），２.３１（ｍ，１Ｈ），２.４１（ｍ，１Ｈ），２.８６（ｍ，２Ｈ），３.０３（ｍ，２Ｈ），３.８２（ｓ，３Ｈ），４.８６（ｑ，２Ｈ），６.８３（ｄ，１Ｈ），６.９２（ｓ，１Ｈ），７.６２（ｄ，１Ｈ），８.１３（ｄ，１Ｈ），８.２０（ｄ，１Ｈ），８.４５（ｓ，１Ｈ），８.６２（ｓ，１Ｈ），１２.０２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４６７（Ｍ＋１)＋，４８９（Ｍ＋Ｎａ)＋。
実施例３３〜３６は、実施例３２の一般法を使用して調製した。
実施例３３．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４６７（Ｍ＋１)＋。
実施例３４．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４０７（Ｍ＋１)＋。
実施例３５．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４７９（Ｍ＋１)＋。
実施例３６．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ５０５（Ｍ＋１)＋。
実施例３７．この化合物は、実施例３６の水素化ホウ素ナトリウム還元により調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ４３９（Ｍ＋１)＋。
実施例３８．この化合物は、実施例３７をＴＦＡおよびトリエチルシランでＣＨ２Ｃｌ２中にて処理することにより調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ４２３（Ｍ＋１)＋。
実施例３９．ブロモ中間体Ｉ−９（６８ｍｇ、０．１３９ミリモル）、トリブチルスタンニルジオキセン（１０４ｍｇ、０．２７７ミリモル）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロライド（５ｍｇ）を、２ｍＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で合わせ、そして８０℃で１６時間加熱した。混合物を７００ｍｇのシリカで濃縮し、そしてシリカ床に乗せた。１〜３％メタノール：ジクロロメタンの勾配を用いた中圧液体クロマトグラフィーで４７ｍｇの黄色い固体を得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９.５５（ｄ，１Ｈ），８.６（ｓ，１Ｈ），７.９５（ｓ，１Ｈ），７.６−７.７５（ｍ，３Ｈ），７.３−７.４５（ｍ，２Ｈ），７.０５（ｓ，１Ｈ），５.０（ｓ，２Ｈ），４.７５（ｔ，２Ｈ），４.５８（ｓ，２Ｈ），４.３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４.１５（ｍ，４Ｈ），２.１５（ｍ，２Ｈ），２.０５（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：４９５（Ｍ＋１)。
実施例４０：約４０ｍｇの実施例３９を３時間撹拌し、次いで４０ｍｇの炭酸カリウム（５０ｍＬのメタノール：水（２５：１）中）と２時間、加熱還流した。溶液を約５ｍＬに濃縮した。１０ｍＬの水を加え、そして溶液を０℃に冷却し、そして生成物を濾過により集めた。白−黄色固体を水で洗浄し、そして真空下で乾燥させて、２８ｍｇの生成物を得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９.５５（ｄ，１Ｈ），８.６（ｓ，１Ｈ），７.９５（ｓ，１Ｈ），７.６−７.７５（ｍ，３Ｈ），７.３５−７.５（ｍ，２Ｈ），７.０５（ｓ，１Ｈ），５.０（ｓ，２Ｈ），４.８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４.６（ｓ，２Ｈ），４.３５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４.１７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３.５３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２.０（ｍ，２Ｈ）。
実施例４１．密閉した反応管中のブロモ中間体Ｉ−１０（５０ｍｇ、０．１０９ミリモル）（１ｍＬのＤＭＦ中）に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（４ｍｇ、０．００５ミリモル、５モル％）および２−（トリブチルスタンニル）−５，６−ジヒドロ−［１，４］−ジオキシン（８２ｍｇ、０．２１８ミリモル）を加え、そして９０℃で一晩加熱した。ＤＭＦを減圧化で除去し、そして残渣を酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、そして溶媒を蒸発させた。生成物は酢酸エチル／ヘキサン（７０％から１００％酢酸エチルに上昇させた）を使用したシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を濃縮し、そして得られた固体を８０℃で１２時間乾燥させた。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４６７（Ｍ＋１）＋。
実施例４２．この化合物はブロモ中間体Ｉ−１１を使用して実施例４１と同じ様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１１.９０（１Ｈ，ｓ），９.２２（１Ｈ，ｄ），８.４１（１Ｈ，ｓ），７.９２（１Ｈ，ｍ），７.５３（２Ｈ，ｓ），７.２８（１Ｈ，ｓ），６.９８（２Ｈ，ｍ），４.９２（２Ｈ，ｓ），４.３０（２Ｈ，ｍ），４.１０（４Ｈ，ｍ），３.８９（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ ｍ／ｅ ４２５（Ｍ＋１)＋。
実施例４３．中間体Ｉ−１２（１００ｍｇ）（１ｍＬのＤＭＦ中）に、水酸化パラジウム（５ｍｇ）および１滴の濃ＨＣｌを加えた。反応混合物をＰａｒｒ装置で５０ｐｓｉにて
５時間水素化した。触媒は濾過により除去し、そして溶媒を真空下で濃縮した。得られた固体をエーテルでトリチュレートし、集め、そして乾燥させた。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４９６（Ｍ＋１）＋。
実施例４４．この化合物は、中間体Ｉ−９および１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−ボロン酸を使用して、実施例４０に類似する様式で調製した。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４５０（Ｍ＋１）＋。
実施例４５．この化合物は、炭素担持パラジウムでの水素化により実施例４４から調製した。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４５２（Ｍ＋１）＋。
実施例４６〜４８は適切な求電子剤での処理により実施例４５から調製した。
実施例４６．ＭＳ ｍ／ｅ ４５２（Ｍ＋１)＋。
実施例４７．ＭＳ ｍ／ｅ ５３０（Ｍ＋１)＋。
実施例４８．ＭＳ ｍ／ｅ ５５９（Ｍ＋１)＋。
実施例４９．
工程Ａ：中間体Ｉ−１３（４．４ｇ、１１．９ミリモル）の十分に撹拌した懸濁液（５１ｍＬの１−メチル−２−ピロリジノンおよび５１ｍＬの塩化メチレンの混合物中）に、室温で順次、トリエチルアミン（２．９９ｇ、２９．６ミリモル）、触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．２ｇ）および無水酢酸（３．０４ｇ、２９．８ミリモル）を加えた。室温で１６時間後、反応物を水（１５０ｍＬ）でクエンチし、そして塩化メチレンを真空下で除去した。固体を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させて生成物（４．５ｇ、９０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ，（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２.０１（ｓ，３Ｈ），２.０６−２.１８（ｍ，２Ｈ），４.０６−４.１６（ｍ，２Ｈ），４.５１（ｓ，２Ｈ），４.７５−４.８７（ｍ，２Ｈ），４.９２（ｓ，２Ｈ），７.２７−７.７８（ｍ，６Ｈ），８.００（ｄ，１Ｈ），８.５４（ｓ，１Ｈ），９.５１（ｄ，２Ｈ）。
【０１９３】
工程Ｂ．工程Ａからの生成物（０．５ｇ、１．２１ミリモル）および１，１−ジクロロメチルメチルエーテル（１．３９ｇ、１２．１９ミリモル）の十分に撹拌した懸濁液（４２ｍＬの塩化メチレンおよび５ｍＬのトルエンの混合物中）に、塩化錫（ＩＶ）（２．３７ｇ、９．１１ミリモル）（塩化メチレン中の１Ｍ溶液）を室温で加えた。反応物をさらに室温で４時間、そして５０℃で４５分間撹拌し、次いで反応物は室温で水性２Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）でクエンチした。塩化メチレンを真空下で除去し、そして水性層をｔ−ブチルメチルメチルエーテル（３０ｍＬ）で室温にて１４時間トリチュレートした。固体を濾過し、水で洗浄し、そしてｔ−ブチルメチルメチルエーテルを乾燥させて粗生成物を得、これをｔ−ブチルメチルメチルエーテル（２０ｍＬ）でトリチュレートして生成物（０．４３ｇ、８１収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ，（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２.００（ｓ，３Ｈ），２.１５−２.２７（ｍ，２Ｈ），４.１０−４.１６（ｍ，２Ｈ），４.４８（ｓ，２Ｈ），４.７６−４.９０（ｍ，２Ｈ），４.９５（ｓ，２Ｈ），７.３３−７.４５（ｍ，２Ｈ），７.６４（ｄ，１Ｈ），７.８９（ｄ，１Ｈ），８.０４（ｄ，１Ｈ），８.５１（ｓ，１Ｈ），８.６４（ｓ，１Ｈ），９.５１（ｄ，１Ｈ），１０.１１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｅ ４３９（Ｍ＋１）。
【０１９４】
工程Ｃ：工程Ｂからの生成物（０．７ｇ、１．６ミリモル）、Ｎ−メチルヒドロキシルアミン．ＨＣｌ（１．０６ｇ、１２．７ミリモル）および炭酸ナトリウム（１．１８ｇ、１１．１ミリモル）の混合物（１３ｍＬの１−メチル−２−ピロリジノン中）を、８０℃で１８時間加熱した。反応物を水（８０ｍＬ）を用いて室温でクエンチし、そして固体を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させて生成物（０．６８ｇ、９１％収率）を得た。１Ｈ
ＮＭＲ，（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２.０１（ｓ，３Ｈ），２.１８−２.５０（ｍ，２Ｈ），３.８２（ｓ，３Ｈ），４.１０−４.１３（ｍ，２Ｈ），４.５３（ｓ，２Ｈ），４.７８−４.７９（ｍ，２Ｈ），４.９１（ｓ，２Ｈ），７.３９−７.４４（ｍ，２Ｈ），７.６６−７.６８（ｄ，１Ｈ），７.７９（ｄ，１Ｈ），８.００（ｓ，１Ｈ），８.３１（ｄ，１Ｈ），８.５９（ｓ，１Ｈ），９.１６（ｓ，１Ｈ），９.５０−９.５２（ｄ，１Ｈ）
；ＭＳ ｍ／ｅ ４６８（Ｍ＋１）。
【０１９５】
工程Ｄ：工程Ｃからの生成物（０．１ｇ、０．２１ミリモル）およびアリルアセテート（４ｍＬ）の混合物（１．５ｍＬの１−メチル−２−ピロリジノン中）を、１００℃で２０時間加熱し、そしてアリルアセテートを真空下で除去した。反応物を水（７４ｍＬ）を用いてクエンチし、そして固体を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させて生成物を得、これをテトラヒドロフラン（１ｍＬ）とジエチルエーテル（２０ｍＬ）の混合物でトリチュレートして、実施例４９を仕上げた（０．０８ｇ、６６％収率）：ＭＳ ｍ／ｅ ５６８（Ｍ＋１）。
実施例５０：実施例４９（０．１９５ｇ、０．３４ミリモル）の十分に撹拌した溶液（１ｍＬのテトラヒドロフラン中）に、メタノール性アンモニア（２５ｍＬ）を加え、次いで８０℃で１４時間加熱した。反応物を〜２ｍＬに濃縮し、そしてエチルエーテルをゆっくり加えた。固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥させて実施例５０（８９ｍｇ、５３％収率）を得た：ＭＳ ｍ／ｅ ４８４（Ｍ＋１）。
実施例５１：工程Ｃ、実施例４９からの生成物（０．１７１ｇ、０．３６４ミリモル）およびアクリロニトリル（５ｍＬ）の混合物（１ｍＬの１−メチル−２−ピロリジノン中）を、１００℃で１４時間加熱した。アクリロニトリルを真空下で除去し、そして粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、必要な生成物を得た（０．１５０ｇ、７９％収率）。生成物をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に懸濁し、そしてメタノール性アンモニア（１５ｍＬ）で処理し、次いで７０℃で２４時間加熱した。メタノールを真空下で除去し、そして粗生材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（２５ｍｇ、１８％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ４７９（Ｍ＋１）。
実施例５２〜５３に関する一般的手順。
【０１９６】
フェノール中間体Ｉ−１４（０．０５ミリモル）、イソシアネート（０．０５ミリモル）、炭酸水素セシウム（０．５ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）の混合物を、室温で１日撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣を酢酸エチルおよび３Ｎ  ＨＣｌと８時間撹拌した。酢酸エチルを蒸発により除去し、そして水溶液を固体からデカントした。残渣をメタノールでトリチュレートし、そして生成物を集めた。
実施例５２．（７９％）ＭＳ ｍ／ｅ ５４６（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１１.６０（ｓ，１Ｈ），８.３４（ｓ，１Ｈ），８.１６（ｄ，１Ｈ），７.８０（ｔ，１Ｈ），７.５９（ｓ，１Ｈ），７.５２（ｄ，１Ｈ），７.３４（ｍ，Ｈ），７.２６（ｍ，Ｈ），７.１９（ｍ，Ｈ），４.７６（ｓ，２Ｈ），４.６８（ｍ，１Ｈ），３.００（ｍ，２Ｈ），２.８３（ｔ，４Ｈ），２.６６（ｔ，２Ｈ），１.３１（ｄ，６Ｈ）。
実施例５３．ＭＳ ｍ／ｅ ５１１（Ｍ＋１）； １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１１.６１（ｓ，１Ｈ），８.３３（ｓ，１Ｈ），８.３０（ｔ，１Ｈ），８.１６（ｄ，１Ｈ），７.６７（ｓ，１Ｈ），７.５７（ｄ，１Ｈ），７.５０（ｄ，１Ｈ），７.３３（ｄ，２Ｈ），７.１９（ｄ，２Ｈ），６.８６（ｓ，１Ｈ），６.７８（ｄ，１Ｈ），４.７７（ｓ，２Ｈ），４.６９（ｍ，１Ｈ），４.２８（ｄ，２Ｈ），４.１８（ｄ，１Ｈ），３.００（ｔ，２Ｈ），２.８２（ｔ，２Ｈ），１.３１（ｄ，６Ｈ）。
【０１９７】
アミン中間体Ｉ−１５の合成：ベンゼン（１８０ｍｌ）／ＮＭＰ（１５ｍＬ）中のブロモ−中間体Ｉ−８（２．４４ｇ、６．２７ミリモル）の撹拌懸濁液に、ｐ−トルエンスルホン酸（１．１９ｇ、６．２７ミリモル）および４，４’−ジメトキシベンズヒドロル（１．８４ｇ、７．５ミリモル）を加えた。反応混合物を１８時間、加熱還流し、次いで室温に冷却した。反応溶媒を真空下で除去した。固体を酢酸エチルに溶解し、そして重炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して生成物（４．４４ｇ）を得た。生成物（２．２８ｇ、３．７ミリモル）をシュレンク管にジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（２１０ｍｇ、０．３ミリモル）、トリエチルアミン（１ｍＬ）および２−メトキシエタノール（１
００ｍＬ）と一緒に入れた。一酸化炭素を加え、そして管を密閉し、そして１５０℃に加熱した。４時間後、さらなる一酸化炭素を加え、そして混合物を加熱し続けた。これをもう１回繰り返した。２４時間の全反応時間後、混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過した。セライトをＴＨＦで洗浄し、そして濾液を濾過し、真空下で濃縮した。固体をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して生成物を得た。
【０１９８】
酸の調製：エステル（１当量）の撹拌溶液に、室温で水酸化リチウム（３当量）を１回で加えた。反応混合物を６０℃に４８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、そして１０％ＨＣｌおよび水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で生成物に濃縮した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ６８７（Ｍ＋１）＋。ベンゼン中の酸（１当量）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１．９６当量）、続いてジフェニルホスホリルアジド（２当量）を加えた。反応混合物を３時間、加熱還流した。アミン（２ｍＬ）を加え、そして混合物を室温に冷却した。反応溶媒を真空下で除去して油が残った。この物質は、５％メタノール／クロロホルムを使用したシリカゲルの調製用プレートクロマトグラフィーにより精製してＩ−１６を得た。触媒的な濃縮ＨＣｌを含むメタノール中で水酸化パラジウムを使用して５０ｐｓｉの水素下で４８〜９６時間、脱ベンジル化を行って、中間体Ｉ−１５を得た。
実施例５４〜５８は中間体Ｉ−１５またはＩ−１６を使用して調製した。
実施例５４．（７１％ 収率）１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１.２−１.３５（ｍ，５Ｈ），１.５７（ｍ，１Ｈ），１.７３（ｍ，２Ｈ），１.８６（，．２Ｈ），２.８２（ｍ，２Ｈ），３.５０（ｍ，２Ｈ），３.８４（ｍ，５Ｈ），４.６４（ｍ，２Ｈ），４.７３（ｓ，２Ｈ），６.０６（ｍ，１Ｈ），６.８０（ｄ，１Ｈ），６.８９（ｓ，１Ｈ），７.４１（ｄ，１Ｈ），７.５８（ｄ，１Ｈ），７.９１（ｄ，１Ｈ），８.０８（ｓ，１Ｈ），８.３２（ｄ，２Ｈ）。
実施例５５．（９２％ 収率） １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２.７５（ｍ，２Ｈ），３.３０（ｍ，２Ｈ），３.７５（ｓ，６Ｈ），３.８０（ｍ，２Ｈ），３.８１（ｓ，３Ｈ），４.３０（ｄ，２Ｈ），４.３５（ｓ，２Ｈ），４.６２（ｓ，２Ｈ），４.７８（ｍ，２Ｈ），６.２６（ｓ，１Ｈ），３.３９（ｓ，１Ｈ），６.４９（ｔ，１Ｈ），６.６９（ｓ，１Ｈ），６.８２（ｄ，１Ｈ），６.９０（ｓ，１Ｈ），６.９５（ｄ，４Ｈ），７.０１（ｍ，２Ｈ），７.１４（ｄ，３Ｈ），７.１９（ｄ，４Ｈ），７.５８（ｍ，２Ｈ），７.７３（ｓ，１Ｈ），７.９０（ｄ，１Ｈ），８.４８（ｓ，１Ｈ）。
実施例５６．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ６３０（Ｍ＋１)＋。
実施例５７．（５２％ 収率）１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２.７５（ｍ，２Ｈ），３.７４（ｓ，６Ｈ），３.２９（ｍ，２Ｈ），３.８２（ｓ，５Ｈ），３.８４（ｍ，２Ｈ），４.３６（ｓ，２Ｈ），４.６５（ｓ，２Ｈ），４.８３（ｍ，２Ｈ），６.７０（ｓ，１Ｈ），６.８４（ｄ，１Ｈ），６.９１（ｓ，１Ｈ），６.９６（ｄ，４Ｈ），７.０１（ｍ，２Ｈ），７.１５（ｍ，４Ｈ），７.２２（ｄ，４Ｈ），７.３２（ｓ，１Ｈ），７.６７（ｓ，１Ｈ），７.７０（ｄ，１Ｈ），７.８０（ｄ，１Ｈ），７.９１（ｄ，１Ｈ），８.０４（ｓ，１Ｈ），１０.１（ｓ，１Ｈ）。
実施例５８． 明灰色−茶色固体（５１％ 収率）．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１.０９（ｔ，６Ｈ），２.７９（ｍ，２Ｈ），３.４０（ｍ，２Ｈ），３.７０（ｍ，２Ｈ），３.８２（ｓ，３Ｈ），４.６０（ｍ，２Ｈ），４.７３（ｓ，２Ｈ），５.７５（ｓ，２Ｈ），６.８０（ｄ，１Ｈ），６.８９（ｓ，１Ｈ），７.５９（ｄ，２Ｈ），７.８９（ｄ，１Ｈ），８.１５（ｓ，１Ｈ），８.３２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ５００（Ｍ＋１)＋。
実施例５９．中間体Ｉ−１７（４６．３ｍｇ、０．１ミリモル）、Ｐｄ（ジベンジリデンアセトン）２（２．８７ｍｇ、０．００５ミリモル）、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３（９．９μＬ、０．０４ミリモル）、ナトリウムｔ−ブトキシド（１４．４ｍｇ、０．１５ミリモル）およびピロリジン（１３μＬ、０．１５ミリモル）の混合物（２．０ｍＬのキシレン中）を、アルゴン下で７２時間還流した。反応はＨＰＬＣにより監視した。反応物をＣＨ２Ｃｌ
２で希釈し、セライトを通して濾過し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。溶媒を濃縮し、そして生成物はヘキサン中、７０％ＥｔＯＡｃを使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、７．５ｍｇ（１７％）の６−シアノ−８−フルオロ−２−ピロリジン−１−イル−１２，１３−ジヒドロ−１１Ｈ−１１−アザ−インデノ［２，１−ａ］フェナントレン−５−カルボン酸エチルエステルを得た。ＭＳ：４５２ｍ／ｅ（Ｍ−１)−。シアノエステル中間体（６ｍｇ、０．０１３ミリモル）、ラネー−Ｎｉ（２０ｍｇ）の混合物（１．５ｍＬのＤＭＦおよび０．１５ｍＬのＭｅＯＨ中）を５０ｐｓｉのＨ２下でＰａｒｒ装置を用いて１週間、室温で水素化した。反応はＨＰＬＣで監視した。触媒を濾過により除去し、そして溶媒を濃縮して３．５ｍｇ（６６％）の生成物ラクタムを得た。ＭＳ  ｍ／ｅ ４１２（Ｍ＋１)＋。
実施例６０．中間体Ｉ−１４（１６．５ｍｇ、０．０４１ミリモル）および炭酸セシウム（８８ｍｇ、１．１当量）の混合物（２．０ｍＬのＣＨ３ＣＮ中）を、Ｎ２下でシクロペンチルブロミド（８．０μＬ、２．０当量）に加えた。７０℃で２４時間撹拌した後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そしてセライトを通して濾過し、そして濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを用いた調製用ＴＬＣプレートによる精製で、生成物（４．０ｍｇ、２３％）を得た；ＭＳ：４６７  ｍ／ｅ （Ｍ＋１)＋。
【０１９９】
実施例６１〜６７の合成に関する一般法
方法Ａ：ヒドロキシ中間体（０．２ミリモル）、ヨウ化カリウム（３．３ｍｇ、０．１当量）、Ｎ−テトラブチルアンモニウムブロミド（０．１当量）、水酸化セシウム水和物（３当量）および２０ｍｇの４Åシーブの混合物（２．０ｍＬのＣＨ３ＣＮ中）に、適切なアルキルブロミドまたはアルキルヨージドをＮ２下で加えた。混合物を５０℃で１４〜７２時間撹拌した後、反応混合物をＣＨ３ＣＮで希釈し、セライトを通して濾過し、そして濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させた。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨでの調製用ＴＬＣプレートまたは結晶化による精製で所望の生成物を得た。
【０２００】
方法Ｂ：
ヒドロキシ中間体（０．２ミリモル）および炭酸セシウム（３当量）の混合物（２．０ｍＬのＣＨ３ＣＮ中）に、適切なアルキルブロミドまたはアルキルヨージドをＮ２下で加えた。混合物を５０〜８０℃で１４〜７２時間撹拌した後、混合物をＣＨ３ＣＮで希釈し、セライトを通して濾過し、そして濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させた。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨでの調製用ＴＬＣプレートまたは結晶化による精製で所望の生成物を得た。
【０２０１】
方法Ｃ：
ヒドロキシ中間体（０．１ミリモル）、水酸化ナトリウム（１．５当量）およびＮ−テトラブチルアンモニウムブロミド（０．１当量）の混合物（０．５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および０．５ｍＬの水中）に、適切なアルキルブロミドをＮ２下で加えた。混合物を室温で１４〜７２時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、そして残渣を水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させた。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨでの調製用ＴＬＣプレートまたは結晶化による精製で所望の生成物を得た。
実施例６１．方法Ａ：フェノールＩ−１８およびシクロペンチルブロミド；１４時間；調製用ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）；収率１０％；ＭＳ：ｍ／ｅ４５３ｍ／ｅ（Ｍ＋１）＋。
実施例６２．方法Ａ：フェノールＩ−１８およびシクロヘキシルヨージド；４０時間；調製用ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）；収率１０％；ＭＳ：ｍ／ｅ４６７ｍ／ｅ（Ｍ＋１）＋。
実施例６３．方法Ｂ：フェノールＩ−１８および３−ブロモシクロヘキセン；８０℃で４８時間；調製用ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）；収率１９％；ＭＳ：ｍ／ｅ４８７ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｎａ）＋。
実施例６４．方法Ａ：フェノールＩ−１８およびジメチルブロモマロネート；８０℃で４８時間；調製用ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）；収率１８％；ＭＳ：ｍ／ｅ５３７ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｎａ）＋。
実施例６５．方法Ａ：フェノールＩ−１８および４−ブロモ−１，７−ジエトキシ−ヘプタン；８０℃で２４時間；調製用ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）；収率３％；ＭＳ：ｍ／ｅ５７１ｍ／ｅ（Ｍ＋１）＋。
実施例６６および実施例６７．方法Ａ：フェノールＩ−１９およびシクロペンチルブロミド；５０℃で２０時間；調製用ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）；収率実施例６６（５％）；ＭＳ：４９９ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｎａ）＋；実施例６７（２０％）；ＭＳ：４３１ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｎａ）＋。
実施例６８．塩化アルミニウム（０．３５ｇ、０．００２６モル）の撹拌懸濁液（８ｍＬの塩化メチレン中）に、窒素下にて３−カルボメトキシプロピオニルクロライド（０．３２３ｍＬ、０．００２６モル）を加えた。混合物は次第に均一になり、そして中間体Ｉ−１３（０．３２ｇ、０．０００８７モル）の懸濁液（４ｍＬの１，２−ジクロロエタン中）を加えた。混合物を一晩、加熱還流した。さらにアシル化剤（１当量）を調製し、そして反応混合物に加えた。さらに３時間加熱した後、混合物を室温に冷却した。反応混合物を氷に注ぎ、濃ＨＣｌをさらなる塩化メチレンと一緒に加えた。混合物を３０分間撹拌し、次いで塩化メチレンにより抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して褐色固体（０．４１ｇ、７８％収率）を得た。上記化合物（１００ｍｇ、０．１６７ミリモル）の撹拌溶液（４ｍＬのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ  ３：１中）に、水素化ホウ素ナトリウム（１２．６ｍｇ。０．３３４ミリモル）を１回で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応溶媒を除去し、そしてフラスコにさらに水を加えた。生成した沈殿を濾過により集めた。さらに精製は、５％メタノール／クロロホルムを展開溶媒として使用してシリカゲルによる調製用プレートクロマトグラフィーを使用して行い、白色固体（５２ｍｇ、５２％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ  ５９９（Ｍ＋１）＋。前記生成物（２５ｍｇ、０．０４１８ミリモル）の撹拌溶液（６ｍＬのＴＨＦ中）に、窒素下で水素化ナトリウム（５ｍｇ、０．１２５ミリモル）を１回で加えた。混合物を最初に０℃で撹拌し、次いで室温に暖めた。黄色い反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して明黄色の固体を得た。固体は５％メタノール／クロロホルムで展開した調製用プレートクロマトグラフィーにより精製した（１２．６ｍｇ、５３％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０.９３（ｍ，２Ｈ），２.１６（ｍ，２Ｈ），２.３８（ｍ，１Ｈ），２.６４（ｓ，５Ｈ），２.７７（ｍ，３Ｈ），２.７９（ｍ，２Ｈ），３.７１（ｓ，３Ｈ），４.０１（ｓ，２Ｈ），４.１５（ｍ，２Ｈ），４.４６（ｓ，２Ｈ），４.５２（ｍ，２Ｈ），５.７２（ｍ，１Ｈ），７.３６（ｔ，１Ｈ），７.４９（ｍ，４Ｈ），７.６２（ｓ，１Ｈ），９.４３（droad s，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ５６７（Ｍ＋１)＋。
実施例６９．塩化アルミニウム（０．１７ｇ、１．２４ミリモル）の撹拌懸濁液（５ｍＬの１，２−ジクロロエタン中）に、無水２，２−ジメチルコハク酸（０．１６ｇ、１．９８ミリモル）を加えた。混合物を２０分間撹拌し、そして中間体Ｉ−４（０．２２ｇ、９．８８ミリモル）の懸濁液（４ｍＬの１，２−ジクロロエタン中）を加えた。混合物を一晩、油浴中で７０℃にて加熱した。さらにアシル化剤（２当量）を加え、そして１時間加熱し続けた。反応混合物を室温に冷却し、そして氷に注いだ。濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、そして沈殿が形成した。固体を濾過により集めて褐色固体を得た（０．２５ｇ、８５％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ  ４８３（Ｍ＋１）＋。上記生成物（１８３ｍｇ、０．３８ミリモル）の撹拌溶液（２ｍＬのＴＨＦ／１ｍＬのメタノール中）に、室温で窒素下にてトリメチルシリルジアゾメタンを滴下した（０．５ｍＬ）。反応混合物は曇り、そして激しいガスの発生が観察された。混合物を室温で１時間撹拌した。反応溶媒を真空下で除去し、黄色いフィルムが残った。フィルムを塩化メチレン／メタノールでトリチュレートし、そして濾過により固体を集めた。固体はシリカゲルによる調製用プレートクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の固体（１８０ｍｇ、９６％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ  ４９７（Ｍ＋１）＋。前記生成物（１８０ｍｇ、０．３６２ミリモル）の撹拌溶液（５ｍＬのＴＨＦ中）に、窒素下で水素化ホウ素リチウム（１．４５ｍＬ、１．４５ミリモル）を滴下した。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を冷却し、そして水でクエンチした。激しいガスの発生が観察された。室温で１時間撹拌した後、反応溶媒を真空下で除去して白色固体が残り、これを水でトリチュレートした。固体を濾過により集め、そして１０％メタノール／クロロホルムを使用したシリカゲルでの調製用プレートクロマトグラフィーにより精製して、褐色固体を得た（９０．３ｍｇ、５３％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ  ４７１（Ｍ＋１）＋。前記生成物（４０ｍｇ、０．０８５ミリモル）の撹拌溶液（５ｍＬの塩化メチレン中）に、室温で窒素下にてトリフルオロ酢酸（６．５μｌ、０．０８５ミリモル）を滴下した。混合物を室温で４時間撹拌した。反応溶媒を真空下で除去して茶褐色の固体が残り、これを５％メタノール／クロロホルムを使用したシリカゲルでの調製用プレートクロマトグラフィーにより精製して、褐色固体を得た（２８ｍｇ、７４％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１.１９（ｄ，６Ｈ），１.７３（ｔ，１Ｈ），２.１８（ｍ，１Ｈ），２.８４（ｍ，２Ｈ），３.０１（ｍ，２Ｈ），３.５９（ｄ，１Ｈ），３.７５（ｄ，１Ｈ），３.８２（ｓ，３Ｈ），４.７９（ｓ，２Ｈ），５.１６（ｍ，１Ｈ），６.８２（ｄ，１Ｈ），６.８９（ｓ，１Ｈ），７.４４（ｄ，１Ｈ），７.５３（ｄ，１Ｈ），７.８７（ｓ，１Ｈ），８.１９（ｄ，１Ｈ），８.３３（ｓ，１Ｈ），１１.５６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ  ４５３（Ｍ＋１)＋。
実施例７０．この化合物は実施例６８の一般手順を使用して調製した。実施例６９からのアシル中間体（０．１５ｇ、０．３１ミリモル）の撹拌溶液（ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ  ３：１、８ｍＬ中）に、窒素下で水素化ホウ素ナトリウム（４７ｍｇ、１．２４ミリモル）を１回で加えた。油性沈殿がフラスコの壁に形成した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃に冷却し、そしてメタノールをゆっくりと加えて反応をクエンチした。反応溶媒を真空下で除去し、白色固体が残り、これを濾過により集め、そして１０％メタノール／クロロホルムを使用してシリカゲルでの調製用プレートクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た（２５ｍｇ、１７％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１.３０（ｓ，３Ｈ），１.３４（ｓ，３Ｈ），２.２７（ｔ，２Ｈ），２.８５（ｍ，２Ｈ），３.０２（ｍ，２Ｈ），３.８２（ｓ，３Ｈ），４.８２（ｓ，２Ｈ），５.７７（ｍ，１Ｈ），６.８２（ｄ，１Ｈ），６.９０（ｓ，１Ｈ），７.５３（ｄ，１Ｈ），７.６０（ｄ，１Ｈ），８.０２（ｓ，１Ｈ），８.２０（ｓ，１Ｈ），８.４４（ｓ，１Ｈ），１１.６９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４６７（Ｍ＋１)＋。
実施例７１．この化合物は実施例７０の一般手順を使用して調製した。アシル化生成物（７０ｍｇ、０．１４１ミリモル）を調製し、そしてＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３：１、８ｍＬ中）に懸濁し、そして０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１６ｍｇ、０．４２３ミリモル）を反応混合物に１回で加えた。激しいガスの発生が観察された。混合物を一晩、室温に暖めた。混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して白色固体を得た。固体は５％メタノール／クロロホルムを使用したシリカゲルでの調製用プレートクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイト色の固体を得た（１２ｍｇ、１８％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２.３７（ｍ，２Ｈ），２.６４−２.８０（ｍ，４Ｈ），２.８４（ｍ，２Ｈ），３.０２（ｍ，２Ｈ），３.８２（ｓ，３Ｈ），４.７１（ｍ，２Ｈ），４.８２（ｓ，２Ｈ），５.７１（ｔ，１Ｈ），６.８２（ｄ，１Ｈ），６.９０（ｓ，１Ｈ），７.５０（ｄ，１Ｈ），７.６０（ｄ，１Ｈ），７.９９（ｓ，１Ｈ），８.２０（ｄ，１Ｈ），８.３８（ｓ，１Ｈ），１１.７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４３９（Ｍ＋１)＋。
実施例７２．この化合物は無水３，３−ジメチルグルタル酸を使用して、実施例７０の一般手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４８１（Ｍ＋１)＋。
実施例７３．エチルヨージドおよび炭酸セシウムをアセトニトリル中で用いて実施例７２の反応により調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ５０９（Ｍ＋１)＋。
実施例７４．この化合物は実施例７０の一般手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４９５（Ｍ＋１)＋。
実施例７５．実施例９、工程Ａに関する手順に従い、アシル化生成物（１００ｍｇ、０．２０１ミリモル）を調製し、そして室温で窒素下にてＴＨＦ（４ｍＬ）に懸濁した。水素化ホウ素リチウム（０．４ｍＬ、０．８０６ミリモル、２Ｍ溶液）を反応混合物に滴下した。室温で４時間撹拌した後、混合物を氷浴中で０℃に冷却し、そして水をゆっくり滴下して反応をクエンチした。ガスの発生が観察され、そして混合物が次第に均一になった。反応溶媒を真空下で除去し、白色固体が残り、これを水でトリチュレートし、そして生成した固体を濾過により集めてオフホワイト色の固体を得た（８６ｍｇ、９７％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４４３（Ｍ＋１)＋。以前に調製したジオール（８０ｍｇ、０．１８１ミリモル）の撹拌懸濁液（４ｍＬの１，２ジクロロエタン中）に、無水トリフルオロ酢酸（２５．５μｌ、０．１８１ミリモル）を滴下した。混合物は均一になり、そして密閉試験管中で一晩、７０℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、そして溶媒を真空下で除去して暗色固体が残った。固体をエーテルでトリチュレートし、そして濾過により集めた。固体は５％メタノール／クロロホルムを使用したシリカゲルでの調製用プレートクロマトグラフィーにより精製して、褐色固体を得た（１２ｍｇ、１６％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１.８３（ｍ，１Ｈ），２.０２（ｍ，２Ｈ），２.３５（ｍ，１Ｈ），２.８６（ｍ，２Ｈ），３.０３（ｍ，２Ｈ），３.８３（ｓ，３Ｈ），３.８６（ｍ，１Ｈ），４.０７（ｍ，１Ｈ），４.８１（ｓ，２Ｈ），４.９７（ｔ，１Ｈ），６.８２（ｄ，１Ｈ），６.９０（ｓ，１Ｈ），７.４４（ｄ，１Ｈ），７.５３（ｄ，１Ｈ），７.８７（ｓ，１Ｈ），８.１９（ｄ，１Ｈ），８.３３（ｓ，１Ｈ），１１.５６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ  ４２５（Ｍ＋１)＋。
実施例７６．この化合物は中間体Ｉ−１３およびメチル−５−クロロ−５−オキソバレレートを使用して、実施例７５と同じ方法を使用して調製した。生成物はオフホワイト色の固体として単離された（１７．４ｍｇ、３２％率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）４.７６（ｍ，２Ｈ），４.９３（ｓ，２Ｈ），７.３５−７.４５（ｍ，２Ｈ），７.５３（ｍ，１Ｈ），７.６８（ｔ，２Ｈ），７.９０（ｓ，１Ｈ），８.５３（ｓ，１Ｈ），９.５１（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４５３（Ｍ＋１)＋。
実施例７７．この化合物は中間体Ｉ−１３および３−カルボメトキシプロピオニルクロライドを使用して実施例７５と同じ方法を使用して調製し、オフホワイト色の固体を得た（８．２ｍｇ、１１％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２.０１（ｍ，４Ｈ），２.４１（ｍ，２Ｈ），３.５１（ｍ，２Ｈ），３.９０（ｍ，１Ｈ），４.０８（ｍ，２Ｈ），４.５６（ｓ，２Ｈ），４.７５（ｍ，２Ｈ），４.９５（ｓ，２Ｈ），４.９８（ｍ，１Ｈ），７.３５（ｍ，１Ｈ），７.４３（ｍ，１Ｈ），７.５１（ｄ，１Ｈ），７.７０（ｍ，２Ｈ），７.９０（ｓ，１Ｈ），８.５４（ｓ，１Ｈ），９.５０（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４３９（Ｍ＋１)＋。
実施例７８．塩化アルミニウム（０．５７ｇ、４．３ミリモル）の撹拌懸濁液（６ｍＬの１，２−ジクロロエタン中）に、カルボメトキシプロピオニルクロライド（０．５２９ｍＬ、４．３ミリモル）を加えた。反応混合物は均一になり、そして中間体Ｉ−４０（０．６１ｇ、１．７２モル）の懸濁液（４ｍＬの１，２−ジクロロエタン中）を反応混合物に加えた。不均一なオレンジ色の混合物を油浴中で６０℃に一晩加熱した。混合物を氷に注ぎ、そして濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで生じた固体を濾過により集め、そして一晩風乾した。固体はメタノール／塩化メチレン中にスラリーとし、そして濾過により集めて褐色固体（０．５３ｇ、７３％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４２５（Ｍ＋１)＋。上記生成物（２６０ｍｇ、０．６１３ミリモル）の撹拌溶液（５ｍＬのＴＨＦ中）に、窒素下で水素化ホウ素リチウム（１．２３ｍＬ、ＴＨＦ中の２Ｍ）を滴下し、そして激しいガスの発生が観察された。ＨＰＬＣによりすべての出発材料が消費された時、反応混合物を氷浴中で０℃に冷却し、そして水をゆっくり加えた。激しいガスの発生が観察された。ガスの発生が静まった後、反応混合物は均一になった。反応溶媒を真空下で除去し、そしてさらなる水を加えた。沈殿を濾過により集め、褐色固体（０．１８ｇ、７５％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ  ３９９（Ｍ＋１）＋，３８１（Ｍ−Ｈ２Ｏ）＋。ガラス管中の前記生成物（４３ｍｇ、０．１０８ミリモル）の懸濁液（２．５ｍＬの塩化メチレＦ中）に、無水トリフルオロ酢酸（１５．２μＬ、０．１０８ミリモル）を加えた。管を密閉し、そして油浴中で一晩８０℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、そして溶媒を真空下で除去して灰色の固体が残った。固体をエーテルでトリチュレートし、濾過により集め、そして５％メタノール／クロロホルムで展開したシリカゲルの調製用プレートクロマトグラフィーにより精製して褐色固体を得た（２６ｍｇ、６３％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１.８６（ｍ，１Ｈ），２.０２（ｍ，２Ｈ），２.３６（ｍ，１Ｈ），３.８５（ｄｄ，１Ｈ），４.０８（ｄｄ，１Ｈ），４.１７（ｓ，２Ｈ），４.９４（ｓ，２Ｈ），５.０（ｍ，１Ｈ），７.３４（ｍ，１Ｈ），７.３６−７.５６（ｍ，２Ｈ），７.５７（ｄ，１Ｈ），７.６８（ｄ，１Ｈ），７.９０（ｓ，１Ｈ），８.５０（ｓ，１Ｈ），９.３９（ｄ，１Ｈ），１１.８７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ３８１（Ｍ＋１)＋。
実施例７９．この化合物は、メチル４−クロロ−４−オキソブチレートを酸クロライドとして用いて、実施例７８と同じ方法を使用して調製した。生成物は黄褐色固体として単離された。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１.６５（ｍ，４Ｈ），１.９１（ｍ，２Ｈ），３.６０（ｍ，１Ｈ），４.０８（ｄ，１Ｈ），４.１７（ｓ，２Ｈ），４.５０（ｄ，１Ｈ），４.９４（ｓ，２Ｈ），７.３４（ｔ，１Ｈ），７.４０−７.４７（ｍ，２Ｈ），７.５６（ｄ，１Ｈ），７.６８（ｄ，１Ｈ），７.９０（ｓ，１Ｈ），８.５０（ｓ，１Ｈ），９.３９（ｄ，１Ｈ），１１.８６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ３９５（Ｍ＋１)＋。
実施例８０．塩化アルミニウム（０．２７ｇ、２．０１ミリモル）の懸濁液（５ｍＬの１，２−ジクロロエタン中）に、室温で窒素下にてメチル−５−クロロ−５−オキソバレレート（０．２８ｍＬ、２．０１ミリモル）を滴下した。懸濁液は次第に均一になり、そして３０分間撹拌した。中間体Ｉ−４（０．３１ｇ、０．８７５モル）の懸濁液（３ｍＬの１，２−ジクロロエタン中）を反応混合物に加え、そして一晩、加熱還流した。混合物を室温に冷却し、そして氷に注いだ。濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、そして混合物を３０分間撹拌した、生成した沈殿を濾過により集め、そして真空下で乾燥させて明るいオレンジ色の固体（３７ｇ、８８％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４８３（Ｍ＋１)＋。前記生成物（２４０ｍｇ、０．４９８ミリモル）の撹拌溶液（８ｍＬのＴＨＦ中）に、窒素下で水素化ホウ素リチウム（１．４８ｍＬ、２．９７ミリモル、２Ｍ溶液）を加えた。ガスの発生が観察され、そして混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、そして水で慎重にクエンチした。室温で１時間撹拌した後、反応溶媒を真空下で除去した。生じた固体を水でトリチュレートし、そして濾過により集めて、白色固体（０．２１ｇ、９１％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ  ４５７（Ｍ＋１）＋。前記生成物（７７ｍｇ、０．１６８ミリモル）の撹拌懸濁液（３ｍＬの１，２−ジクロロメタン中）に、０℃で窒素下にてトリフルオロ酢酸（２３．９μＬ、０．１６９ミリモル）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温に５時間暖めた。反応溶媒を真空下で除去して褐色固体が残り、これを１０％メタノール／クロロホルムを使用してシリカゲルの調製用プレートクロマトグラフィーにより精製して褐色固体を得た（４６．７ｍｇ、６３％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１.５９−１.６７（ｍ，４Ｈ），１.９１（ｍ，２Ｈ），２.８４（ｍ，２Ｈ），３.００（ｍ，２Ｈ），３.６０（ｔ，１Ｈ），４.０７（ｄ，１Ｈ），４.４８（ｄ，１Ｈ），４.７９（ｓ，２Ｈ），６.８２（ｄ，１Ｈ），６.９０（ｓ，１Ｈ），７.４３（ｄ，１Ｈ），７.５１（ｄ，１Ｈ），７.８６（ｓ，１Ｈ），８.１９（ｄ，１Ｈ），８.３３（ｓ，１Ｈ），１１.５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４３９（Ｍ＋１)＋。
実施例８１．塩化アルミニウム（０．３６ｇ、２．６９ミリモル）の撹拌懸濁液（１０ｍＬの１，２−ジクロロエタン中）に、窒素下にて３−（カルボメトキシ）プロピオニルクロライド（０．３３ｍＬ、２．６９ミリモル）を滴下した。混合物を室温で３０分間撹拌した。中間体Ｉ−４１（０．４３ｇ、１．０８ミリモル）を加え、そして混合物を室温で
１時間撹拌し、そして６０℃に一晩暖めた。さらにアシル化剤（２当量）を加え、そして反応混合物を６０℃で一晩、撹拌し続けた。混合物を室温に冷却し、氷に注ぎ、そして濃ＨＣｌを加えた。混合物を１時間撹拌し、そして濾過により集めた沈殿を水で数回洗浄した。固体は５％メタノール／クロロホルムを使用してシリカゲルの調製用プレートクロマトグラフィーにより精製して生成物を得た（０．５８ｇ、８５％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４８７（Ｍ＋１)＋。前記生成物（０．３９ｇ、０．６２２ミリモル）の撹拌溶液（１０ｍＬのＴＨＦ中）に、室温で窒素下にて水素化ホウ素リチウム（４．９ｍＬ、４．９８ミリモル、１．０Ｍ溶液）を滴下した。激しいガスの発生が観察され、そして沈殿が形成し始めた。反応混合物を０℃に冷却し、そして水を慎重に加えた。ガスの発生が静まった後、反応溶媒を真空下で除去して白色固体を得た（０．２３ｇ、９３％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ  ４８７（Ｍ＋１）＋。ガラス管中の前記生成物（１３０ｍｇ、０．２６７ミリモル）の懸濁液（４ｍＬの１，２−ジクロロメタン中）に、室温でトリフルオロ酢酸（３７．３μＬ、０．２６７ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで１時間還流した。混合物を室温に冷却し、そして溶媒を真空下で除去して灰白色の固体が残った。この固体は５％メタノール／クロロホルムを使用してシリカゲルの調製用プレートクロマトグラフィーにより精製してオフホワイト色の固体を得た（６０．９ｍｇ、４９％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１.７９−１.８６（ｍ，１Ｈ），２.０２（ｍ，２Ｈ），２.３６（ｍ，１Ｈ），２.７９（ｍ，２Ｈ），３.８２（ｓ，３Ｈ），３.８６（ｍ，２Ｈ），４.０８（ｑ，１Ｈ），４.６４（ｔ，２Ｈ），４.３０（ｓ，２Ｈ），５.００（ｔ，２Ｈ），６.８１（ｄ，１Ｈ），６.９０（ｓ，１Ｈ），７.４６（ｄ，１Ｈ），７.６４（ｄ，１Ｈ），７.８４（ｓ，１Ｈ），７.８８（ｄ，１Ｈ），８.３６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４６９（Ｍ＋１)＋。
実施例８２．この化合物は、実施例８１と同じ一般手順およびメチル−５−クロロ−５−オキソバレレートにより調製した。生成物はオフホワイト色の固体として単離された（８５ｍｇ、８０収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１.５９−１.６６（ｍ，４Ｈ），１.９１（ｍ，２Ｈ），２.７９（ｍ，２Ｈ），３.６０（ｔ，１Ｈ），３.８２（ｓ，５Ｈ），４.０８（ｄ，１Ｈ），４.５０（ｄ，１Ｈ），４.６３（ｔ，２Ｈ），４.７９（ｓ，２Ｈ），４.９８（ｔ，１Ｈ），６.８０（ｄ，１Ｈ），６.９０（ｓ，１Ｈ），７.４７（ｄ，１Ｈ），７.６３（ｄ，１Ｈ），７.８４（ｓ，１Ｈ），７.８８（ｄ，１Ｈ），８.３６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４８３（Ｍ＋１)＋，５０５（Ｍ＋Ｎａ)＋。
実施例８３．実施例８０（５２ｍｇ、０．１１９ミリモル）の撹拌溶液（５ｍＬのアセトニトリル中）に、室温で窒素下にて炭酸セシウム（１９３ｍｇ、０．５９３ミリモル）、続いてエチルブロミド（４４．３μｌ、０．５９３ミリモル）を加えた。反応混合物を密閉管中で１００℃に１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、塩化メチレンで希釈し、そして水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して黄色いフィルムを得た。このフィルムをエーテルでトリチュレートし、そして濾過により固体を集めた。固体は１０％メタノール／クロロホルムを使用してシリカゲルの調製用プレートクロマトグラフィーにより精製して明黄色の固体を得た（２５ｍｇ、４５％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１.３８（ｔ，３Ｈ），１.５３−１.７７（ｍ，４Ｈ），１.９１（ｍ，２Ｈ），２.８１（ｍ，２Ｈ），３.３８（ｍ，１Ｈ），３.８２（ｓ，３Ｈ），４.０８（ｄ，１Ｈ），４.５０（ｄ，１Ｈ），４.６０（ｍ，２Ｈ），４.７９（ｓ，２Ｈ），６.８１（ｄ，１Ｈ），６.９０（ｓ，１Ｈ），７.４９（ｄ，１Ｈ），７.６２（ｄ，１Ｈ），７.８５（ｓ，１Ｈ），７.９０（ｄ，１Ｈ），８.３７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４６７（Ｍ＋１)＋。
実施例８４および実施例８５．実施例８３のエナンチオマーは、Ｃｈｉｒａｐａｋ  ＡＤカラム４．６ｘ２５０ｍｍを使用して０．５ｍＬ／分の流速で溶媒としてエタノールを使用してキラルＨＰＬＣにより分離した。実施例８４は１９．１分のＲｔで溶出したＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４６７（Ｍ＋１)＋。実施例８５は２４．７分のＲｔで溶出したＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４６７（Ｍ＋１)＋。
実施例８６〜９１は、実施例６９に関する一般手順を使用して、適切な環式無水物を使用して調製した。
実施例８６．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４２３（Ｍ＋１)＋。
実施例８７．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４８１（Ｍ＋１)＋。
実施例８８．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４８１（Ｍ＋１)＋。
実施例８９．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ５０７（Ｍ＋１)＋。
実施例９０．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４６７（Ｍ＋１)＋。
実施例９１．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４２３（Ｍ＋１)＋。
実施例９２〜９９は、実施例８６から、実施例８３の方法を使用して調製した。
実施例９２．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４５１（Ｍ＋１)＋。
実施例９３．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４６５（Ｍ＋１)＋。
実施例９４．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４３７（Ｍ＋１)＋。
実施例９５．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４９３（Ｍ＋１)＋。
実施例９６．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４６３（Ｍ＋１)＋。
実施例９７．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ５０７（Ｍ＋１)＋。
実施例９８．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４７９（Ｍ＋１)＋。
実施例９９．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ５２２（Ｍ＋１)＋。
実施例１００〜１０３は、中間体Ｉ−４および適切な環式無水物から、実施例６９に関する一般手順を使用して調製した。
実施例１００．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４９３（Ｍ＋１)＋。
実施例１０１．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４８１（Ｍ＋１)＋。
実施例１０２．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４６７（Ｍ＋１)＋。
実施例１０３．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４６７（Ｍ＋１)＋。
実施例１０４〜１２３は、実施例８０および適切なブロミドおよびヨージドから、実施例８３の方法を使用して調製した。
実施例１０４．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４９５（Ｍ＋１)＋。
実施例１０５．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４５３（Ｍ＋１)＋。
実施例１０６．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ５０９（Ｍ＋１)＋。
実施例１０７．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ５２３（Ｍ＋１)＋。
実施例１０８．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４９５（Ｍ＋１)＋。
実施例１０９．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ５０９（Ｍ＋１)＋。
実施例１１０．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４７９（Ｍ＋１)＋。
実施例１１１．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ６１１（Ｍ＋１)＋。
実施例１１２．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ５８１（Ｍ＋１)＋。
実施例１１３．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４９７（Ｍ＋１)＋。
実施例１１４．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ５３８（Ｍ＋１)＋。
実施例１１５．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ５５２（Ｍ＋１)＋。
実施例１１６．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ６６５（Ｍ＋１)＋。
実施例１１７．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ５０７（Ｍ＋１)＋。
実施例１１８．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ５０６（Ｍ＋１)＋。
実施例１１９．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４８１（Ｍ＋１)＋。
実施例１２０．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４９５（Ｍ＋１)＋。
実施例１２１．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４８３（Ｍ＋１)＋。
実施例１２２．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４９３（Ｍ＋１)＋。
実施例１２３．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ５０７（Ｍ＋１)＋。
実施例１２４〜１３３は、実施例１０３を適切なブロミドまたはヨージドを反応させることにより、実施例８０の方法を使用して調製した。
実施例１２４．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ６３９（Ｍ＋１)＋。
実施例１２５．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ５２５（Ｍ＋１)＋。
実施例１２６．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ５０９（Ｍ＋１)＋。
実施例１２７．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ６２５（Ｍ＋１)＋。
実施例１２８．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ５１１（Ｍ＋１)＋。
実施例１２９．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４９５（Ｍ＋１)＋。
実施例１３０．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ５３４（Ｍ＋１)＋。
実施例１３１．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４８１（Ｍ＋１)＋。
実施例１３２．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ５２１（Ｍ＋１)＋。
実施例１３３．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ５０５（Ｍ＋１)＋。
実施例１３４．実施例８０について記載したフリーデルクラフツ条件下でフェノール中間体Ｉ−１９は、Ｃ−、Ｏ−ビス−アシル化付加物を形成し、これは実施例８０に記載した様式と類似様式で水素化ホウ素リチウムを使用してジオールに還元された。ジオール中間体（１．１９ｇ、２．６９ミリモル）の撹拌懸濁液（４０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２）に、窒素下でＴＦＡ（０．２１ｍＬ、２．６９ミリモル）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、次いでさらにＴＦＡ（２当量）を加えた。反応溶媒を真空下で除去してオフホワイト色の固体が残り、これをエーテルでトリチュレートし、そして濾過により集めた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１.５９−１.６９（ｍ，４Ｈ），１.８７−１.９１（ｍ，２Ｈ），２.７８（ｍ，２Ｈ），２.９７（ｍ，２Ｈ），３.５９（ｍ，１Ｈ），４.０７（ｄ，１Ｈ），４.４８（ｄ，１Ｈ），４.７８（ｓ，２Ｈ），６.６３（ｄ，１Ｈ），６.７０（ｓ，１Ｈ），７.４２（ｄ，１Ｈ），７.５０（ｄ，１Ｈ），７.８５（ｓ，１Ｈ），８.０６（ｄ，１Ｈ），８.３１（ｓ，１Ｈ），９.４４（ｓ，１Ｈ），１１.５１（ｓ，１Ｈ）。
実施例１３５．
工程１．Ｎ−エチル中間体Ｉ−４２（５１０ｍｇ、１．２４ミリモル）の溶液（１５ｍＬのジクロロエタン：ＤＣＥ中）を、予め形成したＡｌＣｌ３（１．３７ｇ、１０．３１ミリモル）およびメチル−４−（クロロ−ホルミル）ブチレート（１．４２ｍｌ、１０．３１ミリモル）の溶液（１０ｍｌのＤＣＥ中）に室温で滴下した。反応物を室温で一晩撹拌し、そして処理し、そして抽出したアリコートの１Ｈ  ＮＭＲは生成物への転換が示された。この撹拌溶液に、ゆっくりと１０ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌを加え、そして反応物を６０分間、室温で撹拌した。生じたオフホワイト色の固体を真空濾過により集め、そしてエーテルで洗浄した：６８４ｍｇ、８８％収率。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ６４７（Ｍ＋Ｎａ)＋。
【０２０２】
工程２．工程１からの生成物（６８４ｍｇ、１．２４ミリモル）の溶液（２０ｍｌの無水ＴＨＦ中）に、０℃で６．２０ｍｌ（１２．３６ミリモル）のＬｉＢＨ４の２．０Ｍ溶液（ＴＨＦ中）を滴下した。反応物を室温で６０時間撹拌し、そして反応物のアリコートのＨＰＬＣは生成物への転換を示した。反応物を蒸発乾固し、そして生じた白色固体を水でトリチュレートし、そして真空濾過により集め、そして風乾した；５４０ｍｇ、９３％収率。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４７７（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２０３】
工程３．工程２からの生成物（５３０ｍｇ、１．１３ミリモル）の溶液（１０ｍｌの無水ＤＣＥ中）に、０℃で８７μｌのトリフルオロ酢酸をシリンジで滴下した。溶液を一晩、室温に暖めた。反応物のアリコートのＨＰＬＣは生成物への転換を示した。反応物を蒸発乾固し、そして生じた固体をエーテルでトリチュレートし、そして真空濾過により集めた；６１１ｍｇ、反応手順からの塩を含む、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４７５（Ｍ＋Ｎａ)＋。
実施例１３６〜１４６に関する一般的アルキル化手順：実施例１３４の撹拌溶液（アセトニトリル中、０．０４〜０．０６ｍＭ）に、窒素下でアルキル化剤（３〜５当量）、続いて炭酸セシウム（３〜５当量）を加えた。混合物を５０〜８０℃で一晩加熱した。完了した時、反応混合物を室温に冷却し、そして真空下で固体に濃縮した。固体を水でトリチュレートし、そして濾過により集めた。生成物はシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー、調製用シリカゲルプレートまたは調製用ＨＰＬＣにより精製した。
実施例１３６．白色固体（１４，３ｍｇ，３７％率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ１.３０（ｄ，６Ｈ），１.６０−１.６７（ｍ，４Ｈ），１.８７−１.９０（ｍ，２Ｈ），２.９０（ｍ，２Ｈ），３.００（ｍ，２Ｈ），３.５９（ｍ，１Ｈ），４.０７（ｄ，１Ｈ），４.４８（ｄ，１Ｈ），４.６９（ｍ，１Ｈ），４.７９（ｓ，２Ｈ），６.７８（ｄ，１Ｈ），６.８７（ｓ，１Ｈ），７.４３（ｄ，１Ｈ），７.５１（ｄ，１Ｈ），７.８６（ｓ，１Ｈ），８.１６（ｄ，１Ｈ），８.３４（ｓ，１Ｈ），１１.５５（ｓ，１Ｈ）。
実施例１３７．（６.５２ｍｇ，１４％ 収率）ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｅ ５０９（Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例１３８．（１５.４８ｍｇ，２８％ 収率）．ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ/ｅ ４６７（Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例１３９．（１５.９０ｍｇ，２.７％ 収率）．ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ/ｅ ５０９（Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例１４０．（９.１６ｍｇ，２０％ 収率）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｅ ４８１（Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例１４１．（２０.８ｍｇ，１７％ 収率）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｅ ４９３（Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例１４２．（３５ｍｇ，２２％ 収率）．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０.３４（ｍ，２Ｈ），０.５８（ｍ，２Ｈ），１.２６（ｍ，１Ｈ），１.６３（ｍ，４Ｈ），２.８３（ｍ，２Ｈ），２.９９（ｍ，２Ｈ），３.６１（ｍ，１Ｈ），３.８８（ｄ，２Ｈ），４.０７（ｄ，１Ｈ），４.４８（ｄ，１Ｈ），４.７９（ｓ，２Ｈ），６.７９（ｄ，１Ｈ），６.８９（ｓ，１Ｈ），７.４３（ｄ，１Ｈ），７.５１（ｄ，１Ｈ），７.８７（ｓ，１Ｈ），８.１７（ｄ，１Ｈ），８.３２（ｓ，１Ｈ）。
実施例１４３．（２７.１７ｍｇ，４１％ 収率）．ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ/ｅ ５８１(Ｍ＋Ｎａ)＋。
実施例１４４．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４９２（Ｍ＋１)＋。
実施例１４５．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ５０５（Ｍ＋１)＋。
実施例１４６．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４６５（Ｍ＋１)＋。
実施例１４７．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ５０６（Ｍ＋１)＋。
実施例１４８．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ５８７（Ｍ＋１)＋。
【０２０４】
実施例１３６〜１４３に記載した一般的なアルキル化手順を使用して、実施例１４９〜１５８を実施例１３６から調製した。
実施例１４９．（２０.７３ｍｇ，５６％ 収率）．ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ/ｅ ５５６(Ｍ＋Ｎａ)＋。
実施例１５０．（１２.０４ｍｇ，２６％ 収率）．ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ/ｅ ５１７(Ｍ＋Ｎａ)＋。
実施例１５１．（５.０９ｍｇ，１１％ 収率）．ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ/ｅ ５０３(Ｍ＋Ｎａ)＋。
実施例１５２．（６.９４ｍｇ,１３.７％ 収率）．ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ/ｅ ５４５(Ｍ＋Ｎａ)＋。
実施例１５３．（１０.５ｍｇ，２１％ 収率）．ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ/ｅ ５２１(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例１５４．（１９.１ｍｇ,１１.７％ 収率）．ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ/ｅ ５１７(Ｍ＋Ｎａ)＋。
実施例１５５．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ５１２（Ｍ＋１)＋。
実施例１５６．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ５２７（Ｍ＋１)＋。
実施例１５７．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ５２３（Ｍ＋１)＋。
実施例１５８．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４９２（Ｍ＋１)＋。
実施例１５９．この化合物は実施例１５８の手順に従い調製し、ここでフェノール中間体Ｉ−１９はメチル４−クロロ−４−オキソブチレートを用いてフリーデルクラフツ条件下
でアシル化し、そして水素化ホウ素リチウムで還元した。中間体ジオール（０．３９ｇ、０．９１ミリモル）の撹拌懸濁液（１５ｍＬの塩化メチレン）に、窒素下でＴＦＡ（０．１３ｍＬ、０．９１ミリモル）を滴下した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応溶媒を真空下で除去して白色固体が残り、これをエーテルでトリチュレートし、そして濾過により集めた（０．３２ｇ、８６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４４１（Ｍ＋Ｈ)＋，４６３(Ｍ＋Ｎａ)＋。
【０２０５】
実施例１３６〜１４３に記載の一般的なアルキル化条件を使用して、実施例１６０〜１６５を実施例１５９から調製した。
実施例１６０．（１５.８ｍｇ，４９％）．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１.８４（ｍ，１Ｈ），２.０１（ｍ，２Ｈ），２.３６（ｍ，１Ｈ），２.７８（ｍ，２Ｈ），３.３９（ｍ，２Ｈ），３.８０（ｓ，３Ｈ），３.８５（ｍ，１Ｈ），４.０８（ｍ，１Ｈ），４.１３（ｓ，３Ｈ），４.７９（ｓ，２Ｈ），４.９８（ｄｄ，１Ｈ），６.８１（ｄ，１Ｈ），６.９０（ｓ，１Ｈ），７.４８（ｄ，１Ｈ），７.６２（ｄ，１Ｈ），７.８５（ｓ，１Ｈ），７.９２（ｄ，１Ｈ），８.３７（ｓ，１Ｈ）。
１５９
実施例１６１．（２４.３ｍｇ，３２％）．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１.３５−１.４（ｍ，６Ｈ），１.８３（ｍ，１Ｈ），２.０１（ｍ，２Ｈ），２.３６（ｍ，１Ｈ），２.８１（ｍ，２Ｈ），３.２８（ｍ，２Ｈ），３.８５（ｍ，１Ｈ），４.１０（ｍ，３Ｈ），４.６１（ｍ，２Ｈ），４.７９（ｓ，２Ｈ），４.９８（ｍ，１Ｈ），６.７９（ｄ，１Ｈ），６.８９（ｓ，１Ｈ），７.４８（ｄ，１Ｈ），７.６５（ｄ，１Ｈ），７.８５（ｓ，１Ｈ），７.８９（ｄ，１Ｈ），８.３６（ｓ，１Ｈ）。
実施例１６２．（１４.６ｍｇ，２１％）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４６７（Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例１６３．（２６ｍｇ，３２％）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４５３（Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例１６４．この化合物は実施例１４８〜１５５に関する一般手順を使用して、実施例１６３から出発して調製した（９．７７ｍｇ、２０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ５１７（Ｍ＋Ｎａ)＋。
実施例１６５．この化合物は実施例１６３のアルキル化により調製して、黄色い固体を得た（１７．８ｍｇ、８９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４８１（Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例１６６．この化合物は実施例１００の工程３で調製した。窒素下でＴＨＦ中のケトエステルを、水素化ホウ素リチウムを使用してジオールに還元して固体を得、これを１０％メタノール／クロロホルムを使用してシリカゲルの調製用プレートクロマトグラフィーにより精製して褐色固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ５１１（Ｍ＋１)＋。
実施例１６７．実施例８６からのケト−酸中間体（０．３ｇ、０．５４３ミリモル）（３．５ｍＬのＤＭＦ中）を、ＨＯＢｔ−ＮＨ２（０．４１３ｇ、２．７１７ミリモル）およびＥＤＣＩ（０．５２１ｇ、２．７２７ミリモル）に加えた。生じた混合物を室温で５時間撹拌し、そして水で５℃にてクエンチし、そして沈殿をさらに室温で４０分間撹拌し、次いで濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させてアミド中間体（０．２８ｇ、９３％収率、８５％純度）を得た：ＭＳ  ｍ／ｅ ５５２（Ｍ＋１)，５７５（Ｍ＋Ｎａ)。
【０２０６】
この中間体（０．１３ｇ、０．２３５ミリモル）（５ｍＬのテトラヒドロフラン中）を、５℃で水素化ホウ素リチウム（０．０９２ｇ、４．２ミリモル）に加え、次いで室温で２時間撹拌し、そして水で０℃にてクエンチした。水性層をテトラヒドロフランおよび酢酸エチルの混合物（１：１比）で抽出し、そして合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥そして濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をテトラヒドロフランと酢酸エチルの混合物で室温にて１時間トリチュレートし、濾過し、エーテルで洗浄し、そして乾燥させてヒドロキシ−アミド（０．０９ｇ、７５％収率、７９％純度）を得た：ＭＳ  ｍ／ｅ ５３４（Ｍ＋１)，４９４（（Ｍ−１８)。このアミド（２５ｍＬの塩化メチレン中）に、トリフルオロ酢酸（８滴）を加えた。生じた混合物を室温で２．５時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、そして真空下で濃縮して粗生成物を仕上げた。粗生成物はシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した（０．００７４ｇ、１４％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ ４９４（Ｍ＋１)。
実施例１６８．実施例７８の方法を使用して調製したケト−メチルエステル中間体（０．０２６ｇ、０．０５７ミリモル）（ＮＭＰ中）を、ヒドラジン水和物（２０滴）に加えた。生じた透明溶液を１００℃に４時間加熱し、そして水でクエンチし、そして固体を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させた（１４ｍｇ、５８％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ ４３５（Ｍ＋１)，４５７（Ｍ＋Ｎａ)。
実施例１６９．中間体Ｉ−２７（１当量）およびメトキシルアミンヒドロクロライド（４当量）の混合物（１−メチル−２−ピロリジノンおよびエチルアルコールの混合物中）を２時間還流した。エチルアルコールを真空下で除去し、そして反応混合物を水でクエンチし、そして生じた固体を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させて生成物を得たＭＳ  ｍ／ｅ ４４０（Ｍ＋１)。
実施例１７０．Ｉ−２２（１００ｍｇ、０．２０ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（９１ｍｇ、０．２５ミリモル）、ｐ−アニシジン（１１７ｍｇ、０．９５ミリモル）、ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（２０ｍｇ、０．０９ミリモル）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１３ｍｇ、０．０６ミリモル）を含有する乾燥フラスコを、３回脱気した。乾燥キシレン（５ｍＬ）を加え、そして混合物を再度、３回脱気した。１２５℃で２０時間加熱した後、黒い溶液を冷却し、そして溶媒を真空下で除去した、塩化メチレン（１０ｍＬ）を加え、そして混合物はセライトを通して濾過し、そして母液をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた（５％ＭｅｏＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）。生じた中間体（２２ｍｇ）およびラネーニッケル（５０ｍｇ）は、５ｍＬの９：１のＤＭＦ／ＭｅＯＨ中で室温にて５０ｐｓｉの水素圧下で４日間水素化し、セライトを通して濾過し、そして真空下で濃縮した。生じた茶色い固体をＭｅＯＨでトリチュレートして９ｍｇ（９％）の褐色粉末を得た；ｍｐ＞３００℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１.３７（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ），２.８１（ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ），３.２７（ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ），３.７２（ｓ，３Ｈ），３.８２（ｓ，３Ｈ），４.５６（ｑ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ），４.７０（ｓ，２Ｈ），６.８０（ｄｄ，Ｊ＝２.６，８.７Ｈｚ，１Ｈ），６.８６（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，２Ｈ），６.９０（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ），７.１（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，２Ｈ），７.２１（ｄｄ，Ｊ＝２.０，８.７Ｈｚ，１Ｈ），７.５２（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ），７.５６（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ），７.７
８（ｓ，１Ｈ），７.８９（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ），８.２６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）５０４（Ｍ＋）。
実施例１７１．Ｉ−２２（７５ｍｇ、０．１５ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（６８ｍｇ、０．２５ミリモル）、２，５−ジメトキシアニリン（１００ｍｇ、０．７１ミリモル）、ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１５ｍｇ、０．０７ミリモル）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１０ｍｇ、０．０４ミリモル）を含有する乾燥フラスコを、３回脱気した。乾燥キシレン（５ｍＬ）を加え、そして混合物を再度、３回脱気した。１２５℃で２０時間加熱した後、黒い溶液を冷却し、そして溶媒を真空下で除去した、塩化メチレン（１０ｍＬ）を加え、そして混合物はセライトを通して濾過し、そして母液をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた（５％ＭｅｏＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）。生じた中間体（２２ｍｇ）およびラネーニッケル（５０ｍｇ）は、５ｍＬの９：１のＤＭＦ／ＭｅＯＨ中で室温にて５０ｐｓｉの水素圧下で４日間水素化し、セライトを通して濾過し、そして真空下で濃縮した。生じた茶色い固体をＭｅＯＨでトリチュレートして６ｍｇ（８％）の褐色粉末を得た；ｍｐ＞３００℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１.３９（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ），２.８１（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ），３.２７（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ），３.６３（ｓ，３Ｈ），３.８２（ｓ，６Ｈ），４.５７（ｑ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ），４.７１（ｓ，２Ｈ），６.３０（ｄｄ，Ｊ＝２.９，８.７Ｈｚ，１Ｈ），６.７２（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ），６.８１（ｄｄ，Ｊ＝２.７，８.７Ｈｚ，１Ｈ），６.８９（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ），６.９０（ｄ，Ｊ＝３.３Ｈｚ，
１Ｈ），７.２８（ｓ，１Ｈ），７.４０（ｄｄ，Ｊ＝２.１，８.７Ｈｚ，１Ｈ），７.６１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ），７.７３（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ），７.９０（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ），８.３１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）５３４（Ｍ＋）。
実施例１７２．この化合物は、ニトロメタンおよび塩化メチレンを工程１の溶媒として使用し、そしてジヒドロインドール中間体Ｉ−２０およびメチル−５−クロロ−５−オキソバレレートから出発することを除き、実施例８０に関する一般法により調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４１３（Ｍ＋１)＋。
実施例１７３．この化合物は、中間体Ｉ−２０から出発して、実施例７５に関する一般法により調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ３９９（Ｍ＋１)＋。
実施例１７４．この化合物は、中間体Ｉ−２０から出発して、実施例１００に関する一般法により調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４６７（Ｍ＋１)＋。
実施例１７５．この化合物は、中間体Ｉ−２０から出発して、実施例９１および実施例１０２に関する一般法により調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４４１（Ｍ＋１)＋。
実施例１７６．この化合物は、中間体Ｉ−２０から出発して、実施例１０３および実施例８６に関する一般法により調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４４１（Ｍ＋１)＋。
実施例１７７．この化合物は、実施例１７５およびエチルヨージドから、実施例８３の一般法により調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４６９（Ｍ＋１)＋。
実施例１７８．この化合物は、実施例１７５およびブロモブチルニトリルから、実施例８３の一般法により調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ５０８（Ｍ＋１)＋。
【０２０７】
実施例１７９〜２４２は実施例１７２および適切なブロミドまたはヨージドから、実施例８３の一般法により調製した。
実施例１７９．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４５５（Ｍ＋１)＋。
実施例１８０．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４４１（Ｍ＋１)＋。
実施例１８１．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４２７（Ｍ＋１)＋。
実施例１８２．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４７１（Ｍ＋１)＋。
実施例１８３．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４５３（Ｍ＋１)＋。
実施例１８４．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４８５（Ｍ＋１)＋。
実施例１８５．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４６９（Ｍ＋１)＋。
実施例１８６．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４５７（Ｍ＋１)＋。
実施例１８７．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４８１（Ｍ＋１)＋。
実施例１８８．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４５５（Ｍ＋１)＋。
実施例１８９．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４６９（Ｍ＋１)＋。
実施例１９０．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４５１（Ｍ＋１)＋。
実施例１９１．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ５１２（Ｍ＋１)＋。
実施例１９２．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４６７（Ｍ＋１)＋。
実施例１９３．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４８３（Ｍ＋１)＋。
実施例１９４．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４８３（Ｍ＋１)＋。
実施例１９５．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４９８（Ｍ＋１)＋。
実施例３２０．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４８３（Ｍ＋１)＋。
実施例１９６．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ５５０（Ｍ＋１)＋。
実施例１９７．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４９７（Ｍ＋１)＋。
実施例１９８．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４６９（Ｍ＋１)＋。
実施例１９９．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４６９（Ｍ＋１)＋。
実施例２００．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４７３（Ｍ＋１)＋。
実施例２０１．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４８７（Ｍ＋１)＋。
実施例２０２．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４５５（Ｍ＋１)＋。
実施例２０３．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４５５（Ｍ＋１)＋。
実施例２０４．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４８１（Ｍ＋１)＋。
実施例２０５．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４８１（Ｍ＋１)＋。
実施例２０６．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４８１（Ｍ＋１)＋。
実施例２０７．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ５０９（Ｍ＋１)＋。
実施例２０８．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ５０１（Ｍ＋１)＋。
実施例２１０．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４９７（Ｍ＋１)＋。
実施例２１１．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ５２３（Ｍ＋１)＋。
実施例２１２．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４８７（Ｍ＋１)＋。
実施例２１３．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４９７（Ｍ＋１)＋。
実施例２１４．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４６９（Ｍ＋１)＋。
実施例２１５．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４９５（Ｍ＋１)＋。
実施例２１６．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４６６（Ｍ＋１)＋。
実施例２１７．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４６９（Ｍ＋１)＋。
実施例２１８．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４６９（Ｍ＋１)＋。
実施例２０９．実施例１７２（５０ｍｇ、０．１２１ミリモル）に、Ａｃ２Ｏ（２ｍＬ）を加え、そして反応混合物を１４０℃で２時間加熱した。溶液を室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏを加え、そして黄色い固体を集め、そして乾燥させた（３３ｍｇ、６０％）：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１.７５（ｍ，９Ｈ），２.６２（ｓ，３Ｈ），２.８８（ｍ，２Ｈ），３.２５（ｍ，２Ｈ），３.８９（ｓ，３Ｈ），５.１７（ｓ，２Ｈ），７.４４（ｄ，１Ｈ），７.５４（ｄ，１Ｈ），７.８７（ｓ，１Ｈ），８.７２（ｓ，１Ｈ），１１.７２（ｓ，１Ｈ），ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｅ）４５５（Ｍ＋）。
実施例２１９．この化合物は、実施例１７６およびブロモブチルニトリルから、実施例８３の一般法により調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ５０８（Ｍ＋１)＋。
実施例２２０．この化合物は、実施例１７６およびエチルヨージドから、実施例８３の一般法により調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４６９（Ｍ＋１)＋。
【０２０８】
実施例２２１〜２２７は、実施例８３に記載した方法を使用して実施例１７６から調製した。
実施例２２１．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４９７（Ｍ＋１)。
実施例２２２．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４５５（Ｍ＋１)＋。
実施例２２３．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４８１（Ｍ＋１)＋。
実施例２２４．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４８３（Ｍ＋１)＋。
実施例２２５．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ５０９（Ｍ＋１)＋。
実施例２２６．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ５０１（Ｍ＋１)＋。
実施例２２７．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ５１５（Ｍ＋１)＋。
実施例２２８．この化合物は実施例１７３およびエチルヨージドから、実施例８３の一般法により調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４２７（Ｍ＋１)＋。
実施例２２９．この化合物は実施例１７４およびプロピルヨージドから、実施例８６の一般法により調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ５０９（Ｍ＋１)＋。
実施例２３０．この化合物は実施例１７４およびエチルヨージドから、実施例８３の一般法により調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４９５（Ｍ＋１)＋。
実施例２３１．この化合物は、実施例１７４およびブロモブチルニトリルから、実施例８３の一般法により調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ５３４（Ｍ＋１)＋。
実施例２３２．この化合物は、Ｎ−アシルアルデヒド中間体Ｉ−２１から実施例１２〜２８に記載の一般手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４８５（Ｍ＋１)＋。実施例２３３．この化合物は、記載した脱アシル化を使用して実施例２３２から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４４３（Ｍ＋１)＋。
実施例２３４．この化合物は、実施例２３１に記載した一般法を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ５１３（Ｍ＋１)＋。
実施例２３５．この化合物は、実施例２３４から実施例２３３に記載した一般法を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４７１（Ｍ＋１)＋。
【０２０９】
実施例２３６〜２４４に関する一般手順。
【０２１０】
中間体Ｉ−２４またはＩ−２５（１当量）およびヒドロキシルアミンヒドロクロライドまたはＯ−アルキルヒドロキシルアミンの混合物（１−メチル−２−ピロリジンおよびエチルアルコールの混合物中）を、４時間還流した。エチルアルコールを真空下で除去し、次いで水でクエンチし、そして生じた固体を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させて生成物を得た。
実施例２３６．ＭＳ  ｍ／ｅ ４００（Ｍ＋１)
実施例２３７．ＭＳ  ｍ／ｅ ４４２（Ｍ＋１)
実施例２３８．ＭＳ  ｍ／ｅ ４５３（Ｍ＋１)
実施例２３９．ＭＳ  ｍ／ｅ ４１４（Ｍ＋１)
実施例２４０．ＭＳ  ｍ／ｅ ４４２（Ｍ＋１)
実施例２４１．ＭＳ  ｍ／ｅ ４２６（Ｍ＋１)
実施例２４２．ＭＳ  ｍ／ｅ ４２６（Ｍ＋１)
実施例２４３．ＭＳ ｍ／ｅ ４４２（Ｍ＋１)
実施例２４４．ＭＳ ｍ／ｅ ４２８（Ｍ＋１) 。
実施例２４５．中間体Ｉ−２４（１当量）、メタンスルホニルヒドラジド（５当量）およびｐ−トルエンスルホン酸１水和物（１当量）の混合物（１−メチル−２−ピロリジンおよびベンゼンの混合物中）を、Ｄｅａｎ−ｓｔａｒｋトラップを使用して２．５時間還流した。反応混合物を飽和の重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、そして酢酸エチルおよびテトラヒドロフランの混合物（１：１比）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮し、そして粗生成物をテトラヒドロフラン、エーテルおよびヘキサンの混合物でトリチュレートして生成物を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４６３（Ｍ＋１）
【０２１１】
実施例２４６〜２５０の一般手順
中間体メチルケトン中間体Ｉ−２６（１当量）およびＯ−アルキルヒドロキシルアミンヒドロクロライド（４当量）の混合物（１−メチル−２−ピロリジンおよびエチルアルコールの混合物中）を、２時間還流した。炭酸カリウム（１７当量）を室温で加え、そして６５℃で１時間加熱した。エチルアルコールを真空下で除去し、次いで反応混合物を水でクエンチし、そしてテトラヒドロフランおよび酢酸エチルの混合物（１：１比）で３回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮して粗生成物を得、これをテトラヒドロフラン、エーテルおよびヘキサンの混合物でトリチュレートして、純粋な生成物に仕上げた。
実施例２４６．ＭＳ ｍ／ｅ ４７０（Ｍ＋１)
実施例２４７．ＭＳ ｍ／ｅ ４５６（Ｍ＋１)
実施例２４８．ＭＳ ｍ／ｅ ４８４（Ｍ＋１)
実施例２４９．ＭＳ ｍ／ｅ ４９８（Ｍ＋１)
実施例２５０．ＭＳ ｍ／ｅ ５０９（Ｍ＋１)
実施例２５１．この化合物はメチルケトン中間体Ｉ−２５から、実施例２４６〜２５０の一般手順を使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４２８（Ｍ＋１）
実施例２５２〜２８６は、適切なＮ−アルキルケトン中間体Ｉ−２６を使用して、実施例２４６〜２５０に記載の一般的なオキシム合成法により調製した。
実施例２５２．ＭＳ ｍ／ｅ ４４２（Ｍ＋１)
実施例２５３．ＭＳ ｍ／ｅ ４８４（Ｍ＋１)
実施例２５４．ＭＳ ｍ／ｅ ４７０（Ｍ＋１)
実施例２５５．ＭＳ ｍ／ｅ ４５６（Ｍ＋１)
実施例２５６．中間体Ｉ−３２（２５ｍｇ、０．０７ミリモル）（５ｍＬのニトロメタン中）に、２−チオフェンカルボニルクロライド（７５μｌ０７ミリモル、１０当量）、続いて塩化アルミニウム（９４ｍｇ、０．７ミリモル、１０当量）を少量ずつ加えた。反応
混合物を室温で一晩撹拌した。次いで反応物を濃縮し、水と撹拌し、そして数滴の１Ｎ  ＨＣｌを加えた。生成物を濾過により集め、塩化メチレン／メタノールに溶解し、そして調製用ＴＬＣにより精製して、１０％メタノール／塩化メチレンで溶出した。所望のバンドを集め、塩化メチレン／メタノールと撹拌し、濾過し、そして濃縮した。サンプルを８０℃で真空下にて乾燥させた。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４９５（Ｍ＋１）。実施例２５６はチエニルケトン中間体およびヒドロキシルアミンＨＣｌから、実施例２４６〜２４９に記載した一般手順を使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５４４（Ｍ＋１）。
実施例２５７．ＭＳ ｍ／ｅ ４５６（Ｍ＋１)
実施例２５８．ＭＳ ｍ／ｅ ４４２（Ｍ＋１)
実施例２５９．ＭＳ ｍ／ｅ ４５６（Ｍ＋１)
実施例２６０．ＭＳ ｍ／ｅ ４７０（Ｍ＋１)
実施例２６１．ＭＳ ｍ／ｅ ４８４（Ｍ＋１)
実施例２６２．ＭＳ ｍ／ｅ ４９８（Ｍ＋１)
実施例２６３．ＭＳ ｍ／ｅ ４２８（Ｍ＋１)
実施例２６４．ＭＳ ｍ／ｅ ４４２（Ｍ＋１)
実施例２６５．ＭＳ ｍ／ｅ ４５６（Ｍ＋１)
実施例２６６．ＭＳ ｍ／ｅ ４７０（Ｍ＋１)
実施例２６７．ＭＳ ｍ／ｅ ４９０（Ｍ＋１)
実施例２６８．ＭＳ ｍ／ｅ ４９９（Ｍ＋１)
実施例２６９．ＭＳ ｍ／ｅ ４７０（Ｍ＋１)
実施例２７０．ＭＳ ｍ／ｅ ４８４（Ｍ＋１)
実施例２７１．ＭＳ ｍ／ｅ ４１４（Ｍ＋１)
実施例２７２．ＭＳ ｍ／ｅ ４２８（Ｍ＋１)
実施例２７３．ＭＳ ｍ／ｅ ４５６（Ｍ＋１)
実施例２７４．ＭＳ ｍ／ｅ ４７１（Ｍ＋１)
実施例２７５．ＭＳ ｍ／ｅ ４９９（Ｍ＋１)
実施例２７６．ＭＳ ｍ／ｅ ４８５（Ｍ＋１)
実施例２７７．ＭＳ ｍ／ｅ ５４６（Ｍ＋１)
実施例２７８．ＭＳ ｍ／ｅ ５６２（Ｍ＋１)
実施例２７９．ＭＳ ｍ／ｅ ５１１（Ｍ＋１)
実施例２８０．ＭＳ ｍ／ｅ ４９７（Ｍ＋１)
実施例２８１．ＭＳ ｍ／ｅ ５３９（Ｍ＋１)
実施例２８２．ＭＳ ｍ／ｅ ５２５（Ｍ＋１)
実施例２８３．ＭＳ ｍ／ｅ ５６７（Ｍ＋１)
実施例２８４．ＭＳ ｍ／ｅ ５５３（Ｍ＋１)
実施例２８５．ＭＳ ｍ／ｅ ５９５（Ｍ＋１)
実施例２８６．ＭＳ ｍ／ｅ ５８１（Ｍ＋１)
実施例２８７．中間体Ｉ−２８−１（９８．２ｍｇ、０．２ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１３．４ｍｇ、０．０６ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（５６ｍｇ、０．０９ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（９１ｍｇ、０．２８ミリモル）およびｐ−アニシジン（１１８ｍｇ、０．９６ミリモル）の混合物（５．０ｍｌのｏ−キシレン中）を、Ｎ２下で１８時間還流した。反応はＨＰＬＣにより追跡した。反応物を室温に冷却し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、セライトを通して濾過し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。５％ＭｅＯＨ（ＣＨ２Ｃｌ２中）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによる濃縮および精製、そして調製用ＴＬＣで３５ｍｇ（３３％）の３−置換シアノエステルを得た。ＭＳ：５３４ ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋。この３−置換シアノエステル（２５ｍｇ、０．０４６ミリモル）、ラニーＮｉ（過剰）および５．０ｍＬのＤＭＦおよび０．５ｍＬのＭｅＯＨを、５０ｐｓｉのＨ２下でＰａｒｒ装置にて一晩、室温で水素化した。反応はＨＰＬＣにより完了を監視した。ＲａＮｉは濾過により除去し、溶媒を濃縮し、そして生成物をシリカのクロマトグラフィーにより精製して（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨ）、１６．０ｍｇ（７１％）の生成物を得た、ＭＳ：４９２  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２８８．この化合物は、中間体Ｉ−２８−１（９８．２ｍｇ、０．２ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１３．４ｍｇ、０．０６ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（５６ｍｇ、０．０９ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（９１ｍｇ、０．２８ミリモル）およびＮ−メチルアニリン（１０４μＬ、０．９６ミリモル）（５．０ｍｌのｏ−キシレン中）を用いて、実施例２８７と同じ一般手順により調製した。３−置換シアノエステル（６０ｍｇ、５８％）を得た。ＭＳ：５１８ ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋。実施例２８７に記載したような３−置換シアノエステル（５０ｍｇ、０．０９７ミリモル）の水素化で、３３ｍｇ（７２％）の生成物を得た。ＭＳ：４７６  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２８９．この化合物は、中間体Ｉ−２８−１（９８．２ｍｇ、０．２ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１３．４ｍｇ、０．０６ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（５６ｍｇ、０．０９ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（９１ｍｇ、０．２８ミリモル）および２，５−ジメトキシアニリン（１４７ｍｇ、０．９６ミリモル）（５．０ｍｌのｏ−キシレン中）を用いて、実施例２８７と同じ一般手順により調製した。３−置換シアノエステル（４５ｍｇ、４０％）中間体を得た。ＭＳ：５６４ ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋。実施例２８７に記載したような３−置換シアノエステル（４０．０ｍｇ、０．０７ミリモル）の水素化で、３１ｍｇ（８５％）の生成物を得た。ＭＳ：５２２  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１２】
実施例２９０〜３０６は実施例２８７〜２８９に記載の一般手順を使用して、シアノ−エステル中間体Ｉ−２８および適切なアニリンから出発して調製した。
実施例２９０．ＭＳ ｍ／ｅ ４９２（Ｍ＋１)
実施例２９１．ＭＳ ｍ／ｅ ５２２（Ｍ＋１)
実施例２９２．ＭＳ ｍ／ｅ ５２２（Ｍ＋１)
実施例２９３．ＭＳ ｍ／ｅ ４９２（Ｍ＋１)
実施例２９４．ＭＳ ｍ／ｅ ４９２（Ｍ＋１)
実施例２９５．ＭＳ ｍ／ｅ ５２１（Ｍ＋１)
実施例２９６．ＭＳ ｍ／ｅ ５２０（Ｍ＋１)
実施例２９７．ＭＳ ｍ／ｅ ５６０（Ｍ＋１)
実施例２９８．ＭＳ ｍ／ｅ ５２２（Ｍ＋１)
実施例２９９．ＭＳ ｍ／ｅ ５４８（Ｍ＋１)
実施例３００．ＭＳ ｍ／ｅ ５２２（Ｍ＋１)
実施例３０１．ＭＳ ｍ／ｅ ５０６（Ｍ＋１)
実施例３０２．ＭＳ ｍ／ｅ ４８０（Ｍ＋１)
実施例３０３．ＭＳ ｍ／ｅ ４９２（Ｍ＋１)
実施例３０４．ＭＳ ｍ／ｅ ５０６（Ｍ＋１)
実施例３０５．ＭＳ ｍ／ｅ ５０６（Ｍ＋１)
実施例３０６．ＭＳ ｍ／ｅ ５４６（Ｍ＋１)
実施例３０７．この化合物は、Ｎ−プロピルシアノ−エステル中間体Ｉ−２８−２およびブチロラクタムを使用して、実施例２８７〜２８９に記載したカップリングおよび還元的環化手順を使用して調製した。ＭＳ ｍ／ｅ ４５４（Ｍ＋１)
実施例３０８．この化合物は、Ｎ−イソ−ブチルシアノ−エステル中間体Ｉ−２８−４および２−オキソ−３，４，５−トリヒドロ−イミダゾールを使用して、実施例２８７〜２８９に記載したカップリングおよび還元的環化手順を使用して調製した。ＭＳ ｍ／ｅ ４６９（Ｍ＋１)
中間体Ｉ−２９−１の合成。
【０２１３】
工程１：１ｇ（２．７ミリモル）の中間体Ｉ−３０（１３０ｍＬのアセトン中）に、３．７ｍＬの１０Ｎ  ＮａＯＨ、続いて１．２２ｍＬ（１２．２ミリモル）の２−ヨードプロパンを加えた。反応物を４８時間、加熱還流し、次いで濃縮した。水を加え、そして生成物を塩化メチレンで抽出し、そしてブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして真空下８０℃で乾燥させて８３０ｍｇ（７５％収率）のＮ−イソプロピル生成物を得た；ＭＳ ｍ／ｅ ４１３（Ｍ＋Ｈ)
工程２：工程１からの１．３２ｇ（３．２ミリモル）の中間体（１５ｍＬのＡｃＯＨ中）に、４０９μｌ（６．４１ミリモル、２当量）の７０％ＨＮＯ３を室温で滴下した。反応物を８０℃で２時間加熱し、そして室温に一晩静置した。固体を濾過により集め、水そしてエーテルで洗浄し、そして真空下８０℃にて乾燥させて１．１ｇ（７７％収率）のニトロ中間体を得た；ＭＳ ｍ／ｅ ４５８（Ｍ＋Ｈ)
工程３：工程３からのニトロ中間体の１．１ｇ（２．４７ミリモル）（４０ｍＬのＤＭＦ／１３ｍＬのＭｅＯＨ中）に、スパチュラでＲａＮｉを窒素雰囲気下にて加えた。反応混合物は、Ｐａｒｒ装置で４８時間、５０ｐｓｉにて撹拌した。溶液はセライトを通して濾過し、真空下で濃縮し、エーテルで一晩、懸濁そして撹拌して、８００ｍｇの中間体Ｉ−２９をオフホワイト色の固体（８６％収率）として得た；ＭＳ ｍ／ｅ ３８６（Ｍ＋Ｈ)。
実施例３０９．２０ｍｇ（０．５２ミリモル）の中間体Ｉ−２９（１ｍＬのｎ−ブタノール中）に、７ｍｇ（０．６）２−クロロピリミジンを加え、そして反応物を一晩、加熱還流した。次いで反応混合物を濃縮し、水と撹拌し、濾過し、そしてシリカゲルの調製用ＴＬＣプレートで９％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用して溶出した。生成物を集め、塩化メチレン／アセトンと撹拌し、濾過し、そして濃縮した。サンプルを８０℃で高真空下で一晩乾燥させて１１．４ｍｇを黄色い固体として得た、４７％収率  ＭＳ ｍ／ｅ ４６４（Ｍ＋Ｈ)。
【０２１４】
実施例３１０〜３１８は実施例３０９の一般手順を使用して調製した。
実施例３１０．ＭＳ ｍ／ｅ ４６４（Ｍ＋１)
実施例３１１．ＭＳ ｍ／ｅ ４７８（Ｍ＋１)
実施例３１２．ＭＳ ｍ／ｅ ４６４（Ｍ＋１)
実施例３１３．ＭＳ ｍ／ｅ ５０８（Ｍ＋１)
実施例３１４．ＭＳ ｍ／ｅ ４６３（Ｍ＋１)
実施例３１５．ＭＳ ｍ／ｅ ５４６（Ｍ＋１)
実施例３１６．ＭＳ ｍ／ｅ ５０６（Ｍ＋１)
実施例３１７．ＭＳ ｍ／ｅ ５０６（Ｍ＋１)
実施例３１８．ＭＳ ｍ／ｅ ４９２（Ｍ＋１)
実施例３１９．シアノ−エステル中間体Ｉ−３０（５００ｍｇ、１．４ミリモル）、１０Ｎ  ＮａＯＨ（３ｍＬ）、３−ブロモシクロヘキセン（１ｍＬ）の混合物（３０ｍＬのアセトン中）を、１２時間還流しながら撹拌した。アセトンを減圧下で除去し、過剰な水を加え、そして生成物を濾過により集めた。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５４１（Ｍ＋１)。ＤＭＦ／ＭｅＯＨ中（５０ｍＬ、９：１）の上記中間体および２サジのＲａＮｉを１２時間、Ｐａｒｒ装置で水素化した。触媒は濾過により除去し、そして溶媒を減圧下で除去した。ＭｅＯＨを残渣に加え、そして生成物は水を添加して沈殿させ、５８０ｍｇの中間体生成物を与えた。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４１１（Ｍ＋１)。前記中間生成物（４５０ｍｇ、１．１ミリモル）の撹拌懸濁液（１００ｍＬの塩化メチレン中）に、３−（カルボメトキシ）プロピオニルクロライド（１．５ｍＬ、１１ミリモル）を加え、次いで塩化アルミニウム（１．５ｇ、１１ミリモル）を窒素雰囲気下で加えた。反応物を一晩、室温で撹拌した。固体を集め、氷水に加え、トリチュレートし、そして集めた。生成物はシリカゲルでクロマトグラフィーにかけた（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ；９５／５）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５３９（Ｍ＋１)。ＴＨＰ環は、還元のために水素化ホウ素ナトリウムを、そして環化のためにジクロロメタン中のＴＦＡを使用して、実施例９３に記載の一般手順により形成された。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４９５（Ｍ＋１)。
実施例３２１．塩化アルミニウム（０．４９ｇ、３．６９ミリモル、１０当量）の撹拌溶液（３ｍＬの塩化メチレン−２ｍＬのニトロメタン中）に、室温で窒素下にてシクロペンチルカルボニルクロライド（０．４５ｍＬ、３．６９ミリモル、１０当量）を加えた。溶
液を室温で１５分間撹拌した。ジヒドロインダゾールテンプレート（０．１２ｇ、３．６９ミリモル、１当量）を固体として反応混合物に加えた。室温で２４時間後、反応混合物を０℃に冷却し、そして１０％ＨＣｌでクエンチした。生成物が溶液から沈殿し、そして濾過により集めた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１.５５（ｍ，１Ｈ），１.６７（ｍ，２Ｈ），１.８３（ｍ，３Ｈ），１.９７（ｍ，２Ｈ），２.８８（ｄｄ，２Ｈ），３.２６（ｄｄ，２Ｈ），３.８７（ｓ，３Ｈ），４.００４（ｍ，１Ｈ），４.８９（ｓ，２Ｈ），７.６２（ｄ，１Ｈ），８.０９（ｓ，１Ｈ），８.５１（ｓ，１Ｈ），８.９１（ｓ，１Ｈ），１１.９１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４２５（Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例３２２．実施例３２１の生成物（１２６ｍｇ、０．２９７ミリモル、１当量）の撹拌懸濁液（８ｍＬのＴＨＦ中）に、窒素下で水素化ホウ素リチウム（１．５ｍＬ、２．９７ミリモル、１０当量）を滴下した。激しいガスの発生が観察され、そして次第に反応混合物が均一になった。さらに水素化ホウ素リチウム（１．５ｍＬ、２．９７ミリモル、１０当量）を加え、そして混合物を一晩撹拌した。ＨＰＬＣで出発材料が確認されなかったら、混合物を０℃に冷却し、そしてゆっくりと慎重に水でクエンチした。溶媒を真空下で除去し、褐色固体が残った（１１０ｍｇ、８７％収率）。固体のサンプル（４０ｍｇ）は、１０％メタノール／塩化メチレンを使用したシリカゲルでの調製用プレートクロマトグラフィーにより精製して、生成物としてオフホワイト色の固体（１１．６ｍｇ、２９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１.２３（ｍ，２Ｈ），１.４３（ｍ，１Ｈ），１.５５（ｍ，３Ｈ），１.７３（ｍ，１Ｈ），２.２１（ｍ，１Ｈ），２.８６（ｄｄ，２Ｈ），３.２３（ｄｄ，２Ｈ），３.８８（ｓ，３Ｈ），４.４２（ｍ，１Ｈ），４.７７（ｓ，２Ｈ），５.０７（ｄ，１Ｈ），７.４０（ｄ，１Ｈ），７.４８（ｄ，１Ｈ），７.８２（ｓ，８.３４（ｓ，１Ｈ），８.８８（ｓ，１Ｈ），１１.４１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４２７（Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例３２３．実施例３２２の生成物（７０ｍｇ、０．１６４ミリモル、１当量）の撹拌懸濁液（８ｍＬの塩化メチレン中）に、トリフルオロ酢酸（６３．２μＬ、０．８２０ミリモル、５当量）、続いてトリエチルシラン（０．１３ｍＬ、０．８２０ミリモル、５当量）を加えた。反応混合物が均一になり、そして室温で一晩撹拌した。反応溶媒を真空下で除去し、褐色固体が残った。固体は、１０％メタノール／塩化メチレンを使用した調製用プレートクロマトグラフィーにより精製して、褐色固体（１２．３ｍｇ、１８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１.２５（ｍ，２Ｈ），１.５０（ｍ，２Ｈ），１.６５（ｍ，４Ｈ），２.１９（ｍ，１Ｈ），２.７４（ｄ，２Ｈ），２.８６（ｄｄ，２Ｈ），３.２２（ｄｄ，２Ｈ），３.８６（ｓ，３Ｈ），４.７７（ｓ，２Ｈ），７.２６（ｄ，１Ｈ），７.４５（ｄ，１Ｈ），７.６９（ｓ，１Ｈ），８.３４（ｓ，１Ｈ），８.８８（ｓ，１Ｈ），１１.３８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４１１（Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例３２４．この化合物は実施例３２１について記載した一般手順を使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｅ ４３９（Ｍ＋１)。
実施例３２５．この化合物は実施例３２２〜３２３について記載した一般手順を使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｅ ４２５（Ｍ＋１)。
実施例３２６．この化合物は１−トリブチルスタンニルシクロペンテンおよび３−ブロモ中間体を使用して、実施例３９と同じ一般手順を使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３９５（Ｍ＋１)。
実施例３２７．この化合物は１−トリブチルスタンニルシクロペンテンおよび中間体Ｉ−２８−１を使用して、実施例３９と同じ一般手順を使用して調製した。形成された生成物は、ＲａＮｉ／Ｈ２水素化に供し、そして生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４３９（Ｍ＋１)。
実施例３２８．この化合物は中間体Ｉ−３１−１を使用して、実施例９について記載した同じ方法を使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｅ ４２５（Ｍ＋１)。
実施例３２９．この化合物はＮ−ｓｅｃ−ブチル中間体を使用して、実施例３２８について記載した同じ方法を使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｅ ４８１（Ｍ＋１)。
実施例３３０．工程１．中間体Ｉ−３２（９５ｍｇ、０．２８ミリモル）の溶液（１５ｍＬの乾燥塩化メチレンおよび１０ｍＬのニトロメタン中）に、３−クロロプロピオニルクロライド（０．２４ｍＬ、２．５１ミリモル）を加え、次いで塩化アルミニウム（３３５ｍｇ、２．５２ミリモル）を加えた。反応物を２０分間撹拌し、この時、ＬＣ−ＭＳおよびＨＰＬＣは反応が完了したことを示した。反応物はロータリーエバポレーションにより濃縮し、そして水（５０ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬ）を残りの固体に加え、そして混合物を室温で１時間撹拌した。固体を濾過し、そして水（１５０ｍＬ）で洗浄した。残りの固体を塩化メチレンに溶解し、そして分別漏斗に移し、ここで飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次いでブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、有機層はロータリーエバポレーションを介して濃縮した。残りの固体はシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（９５／５  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）、明黄色の固体を得た：（１４ｍｇ、，０２９ミリモル）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８.８９９８（ｓ，１Ｈ），８.５３７４（ｓ，１Ｈ），８.４８６３（ｓ，１Ｈ），８.１１６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６.５７Ｈｚ），７.８６７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ），４.９３３２（ｓ，２Ｈ），４.５４５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７.０７），４.００５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.３１５），３.８７５８（ｓ，３Ｈ），３.７３８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.８１），３.４５７２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.３２），２.８４２９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.０７５），２.１４３４（ｍ，１Ｈ），０.８１６７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６.８２）；ＭＳ ｍ／ｅ  ４７５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１５】
工程１の中間体（９ｍｇ、０．０１９ミリモル）の溶液（１ｍＬのピリジン中）に、ヒドロキシルアミンヒドロクロライド（１０ｍｇ、０．１４４ミリモル）を加えた。さらにピリジン（５ｍＬ）を加え、そして反応物を室温で２０時間撹拌した後、反応物を１１６℃に加熱した。１１６℃で２時間後、ＨＰＬＣは反応が完了したことを示した。反応物はロータリーエバポレーションを介して濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（９７／３  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）、固体（９．４ｍｇ、０．０２１ミリモル、１００％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３）８.８９３５（ｓ，１Ｈ），８.１５８４（ｓ，１Ｈ），７.７６２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.５１，８.５８），７.４８００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.５９），６.１５５５（ｓ，１Ｈ），４.８９５４（ｓ，２Ｈ），４.５４１８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９.９８），４.４１１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７.５７），３.９７７４（ｍ，４Ｈ），２.９８３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.３２５），２.２５５２（ｍ，１Ｈ），０.８９３８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６.８２）；ＭＳ ｍ／ｅ ４５４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３３２．３−アミノ中間体Ｉ−２９−２（２５ｍｇ、０．０６５ミリモル）の撹拌溶液（５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）に、フェニルイソチオシアネート（１２μＬ、０．０９８ミリモル）およびピリジン（８μＬ、０．０９５ミリモル）を加えた。反応物を５０℃に２４時間加熱した。室温に冷却した後、生じた沈殿を濾過により集め、そして乾燥して１９ｍｇ（５６％）の所望する生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９.８３（ｓ，１Ｈ），９.７２（ｓ，１Ｈ），８.８６（ｓ，１Ｈ），８.３９（ｓ，１Ｈ），７.９９（ｓ，１Ｈ），７.６６（ｍ，１Ｈ），７.５０（ｍ，３Ｈ），７.３４（ｍ，２Ｈ），７.１２（ｍ，１Ｈ），４.７３（ｍ，２Ｈ），４.５６（ｍ，２Ｈ），３.８６（ｓ，３Ｈ），３.４７（ｍ，２Ｈ），２.８４（ｍ，２Ｈ），１.８４（ｍ，２Ｈ），０.９３（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）５２１（Ｍ＋１）。
実施例３３３．この化合物は４−メトキシフェニルイソチオシアネートを使用して、実施例３３２と同じ一般手順を使用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）５５１（Ｍ＋１）。
実施例３６９．３−アミノ中間体Ｉ−２９−２（２５ｍｇ、０．０６５ミリモル）の撹拌溶液（５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）に、メチルクロロチオホルメート（１１μＬ、０．１３０ミリモル）、ピリジン（３０μＬ、０．３７１ミリモル）を加えた。室温で２４時間撹拌した後、生じた沈殿を濾過し、乾燥させて２６ｍｇ（８７％）の所望する生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０.３５（ｓ，１Ｈ），８.８５（ｓ，１Ｈ），８.３８（ｓ，１Ｈ），８.１３（ｓ，１Ｈ），７.６４−７.５４（ｍ，２Ｈ），４.７１（ｓ，２Ｈ），４.５２（ｍ，２Ｈ），３.８６（ｓ，３Ｈ），３.４５（ｍ，２Ｈ），３.４４
（ｓ，３Ｈ），２.８３（ｍ，２Ｈ），１.８１（ｍ，２Ｈ），０.８９（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）４６０（Ｍ＋１)。
実施例３７０．この化合物は３−アミノ中間体Ｉ−２９−２およびエチルクロロチオホルメートを使用して、実施例３６９に関する一般法を使用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）４７４（Ｍ＋１）。
化合物３３１、３３４〜３５７、３５９〜３６８、３７１〜３８０、３８４〜３８６は、以下に概略する方法Ａ〜Ｄの１つを使用して調製した。
【０２１６】
方法Ａ．実施例３５６．中間体Ｉ−２９−２（２０ｍｇ、０．０５２ミリモル）（２ｍＬの塩化メチレン／６．３μｌのピリジン中）に、１０μｌ（０．０７８ミリモル、１．５当量）の４−メトキシフェニルイソシアネートを加えた。反応物はｒ．ｔ．で一晩撹拌した。固体を濾過し、そしてエーテルで洗浄し、そしてサンプルを８０℃で高真空下にて一晩乾燥させた。１７ｍｇ（５９％収率）をオフホワイト色の固体として得た、ＭＳ  ｍ／ｅ  ５３５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３３１．ＭＳ  ｍ／ｅ ５３５（Ｍ＋Ｈ)。
実施例３３４．ＭＳ ｍ／ｅ ５４９（Ｍ＋Ｈ)。
実施例３３５．ＭＳ ｍ／ｅ ５０５（Ｍ＋Ｈ)。
実施例３３６．ＭＳ ｍ／ｅ ５３５（Ｍ＋Ｈ)。
実施例３３７．ＭＳ ｍ／ｅ ５１９（Ｍ＋Ｈ)。
実施例３３８．ＭＳ ｍ／ｅ ５４９（Ｍ＋Ｈ)。
実施例３３９．ＭＳ ｍ／ｅ ５１９（Ｍ＋Ｈ)。
実施例３４０．ＭＳ ｍ／ｅ ５４９（Ｍ＋Ｈ)。
実施例３４１．ＭＳ ｍ／ｅ ５４９（Ｍ＋Ｈ)。
実施例３４２．ＭＳ ｍ／ｅ ５３７（Ｍ＋Ｈ)。
実施例３４３．ＭＳ ｍ／ｅ ５３７（Ｍ＋Ｈ)。
実施例３４４．ＭＳ ｍ／ｅ ５３７（Ｍ＋Ｈ)。
実施例３４５．ＭＳ ｍ／ｅ ５３５（Ｍ＋Ｈ)。
実施例３４６．ＭＳ ｍ／ｅ ５４９（Ｍ＋Ｈ)。
実施例３４７．ＭＳ ｍ／ｅ ５４９（Ｍ＋Ｈ)。
実施例３４８．ＭＳ ｍ／ｅ ５２３（Ｍ＋Ｈ)。
実施例３４９．ＭＳ ｍ／ｅ ５２３（Ｍ＋Ｈ)。
実施例３５０．ＭＳ ｍ／ｅ ５２３（Ｍ＋Ｈ)。
実施例３５１．ＭＳ ｍ／ｅ ５３７（Ｍ＋Ｈ)。
実施例３５２．ＭＳ ｍ／ｅ ５３７（Ｍ＋Ｈ)。
実施例３５３．ＭＳ ｍ／ｅ ５３７（Ｍ＋Ｈ)。
実施例３５４．ＭＳ ｍ／ｅ ５３７（Ｍ＋Ｈ)。
実施例３５５．ＭＳ ｍ／ｅ ５２１（Ｍ＋Ｈ)。
実施例３５６．ＭＳ ｍ／ｅ ５３５（Ｍ＋Ｈ)。
実施例３５７．ＭＳ ｍ／ｅ ５０５（Ｍ＋Ｈ)。
実施例３５９．ＭＳ ｍ／ｅ ５３９（Ｍ＋Ｈ)。
実施例３６０．ＭＳ ｍ／ｅ ５３９（Ｍ＋Ｈ)。
実施例３６１．ＭＳ ｍ／ｅ ５８３（Ｍ＋Ｈ)。
実施例３６２．ＭＳ ｍ／ｅ ５２３（Ｍ＋Ｈ)。
実施例３６３．ＭＳ ｍ／ｅ ５５１（Ｍ＋Ｈ)。
実施例３６４．ＭＳ ｍ／ｅ ５１９（Ｍ＋Ｈ)。
実施例３６５．ＭＳ ｍ／ｅ ５４８（Ｍ＋Ｈ)。
実施例３６６．ＭＳ ｍ／ｅ ５２３（Ｍ＋Ｈ)。
実施例３６７．ＭＳ ｍ／ｅ ５３９（Ｍ＋Ｈ)。
実施例３６８．ＭＳ ｍ／ｅ ５３７（Ｍ＋Ｈ)。
実施例３７１．ＭＳ ｍ／ｅ ５４８（Ｍ＋Ｈ)。
実施例３７２．ＭＳ ｍ／ｅ ５３９（Ｍ＋Ｈ)。
実施例３７３．ＭＳ ｍ／ｅ ５８４（Ｍ＋Ｈ)。
実施例３７４．ＭＳ ｍ／ｅ ５１９（Ｍ＋Ｈ)。
実施例３７５．ＭＳ ｍ／ｅ ５１１（Ｍ＋Ｈ)。
実施例３７６．ＭＳ ｍ／ｅ ５２４（Ｍ＋Ｈ)。
実施例３７７．ＭＳ ｍ／ｅ ５９１（Ｍ＋Ｈ)。
実施例３７８．ＭＳ ｍ／ｅ ５９１（Ｍ＋Ｈ)。
実施例３７９．ＭＳ ｍ／ｅ ５９１（Ｍ＋Ｈ)。
実施例３８０．ＭＳ ｍ／ｅ ５５１（Ｍ＋Ｈ)。
実施例３８４．ＭＳ ｍ／ｅ ５５１（Ｍ＋Ｈ)。
実施例３８５．ＭＳ ｍ／ｅ ５５３（Ｍ＋Ｈ)。
実施例３８６．ＭＳ ｍ／ｅ ５９８（Ｍ＋Ｈ)。
【０２１７】
方法Ｂ．実施例３５８．３−アミノ中間体Ｉ−２９−２（２５ｍｇ、０．０６４９ミリモル）の撹拌溶液（５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）に、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルクロライド（６６ｍｇ、０．３８９ミリモル）およびピリジン（８０μＬ、０．９８９ミリモル）を加えた。反応物を４８℃に５８時間加熱した。室温に冷却した後、反応物を真空下で濃縮した。残渣を調製用薄層クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  １０：１）により精製して、２４ｍｇ（７１％）の所望する生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８.４５（ｓ，１Ｈ），８.３６（ｓ，１Ｈ），８.１６（ｓ，１Ｈ），７.９７（ｓ，１Ｈ），７.５７−７.２４（ｍ，７Ｈ），４.６８（ｓ，２Ｈ），４.５０（ｍ，２Ｈ），３.８６（ｓ，３Ｈ），３.４５（ｍ，２Ｈ），３.３２（ｓ，３Ｈ），２.８３（ｍ，２Ｈ），１.８０（ｍ，２Ｈ），０.８９（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）５１９（Ｍ＋１)。
実施例３９７〜４０１および４０３は、実施例３９６の方法を使用して調製した。
実施例３９６．中間体Ｉ−２９−４（２５ｍｇ、０．０６３ミリモル）の撹拌溶液（５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）に、フェニルクロロホルメート（０．１２５ミリモル）およびピリジン（２０μＬ、０．２４７ミリモル）を加えた。室温で３時間撹拌した後、生じた沈殿を濾過し、そして乾燥させて、２８ｍｇ（９１％）の所望する生成物を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５２０（Ｍ＋Ｈ)。
実施例３９７．ＭＳ ｍ／ｅ ５５０（Ｍ＋Ｈ)。
実施例３９８．ＭＳ ｍ／ｅ ５３８（Ｍ＋Ｈ)。
実施例３９９．ＭＳ ｍ／ｅ ５０６（Ｍ＋Ｈ)。
実施例４００．ＭＳ ｍ／ｅ ５３６（Ｍ＋Ｈ)。
実施例４０１．ＭＳ ｍ／ｅ ５２４（Ｍ＋Ｈ)。
実施例４０３．ＭＳ ｍ／ｅ ５０６（Ｍ＋Ｈ)。
【０２１８】
方法Ｃ：トリクロロアセトアミド中間体：３００ｍｇ（０．７８ミリモル）のアミン中間体Ｉ−２９−１（３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２／９５μｌのピリジン中）に、１７４μｌ（１．５６ミリモル、２当量）のトリクロロアセトアセチルクロライドを室温で加えた。反応物を一晩撹拌し、濃縮し、水と撹拌し、濾過し、そして固体をエーテルで洗浄した。サンプルを集め、そして８０℃で高真空下で乾燥させて、３９２ｍｇの生成物（９５％収率）を得た１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０.８６（ｓ，１Ｈ），８.７９（ｓ，１Ｈ），８.４３（ｓ，１Ｈ），８.２１（ｓ，１Ｈ），７.８６（ｄ，１Ｈ），７.７８（ｄ，１Ｈ），５.２７（ｍ，１Ｈ），４.７５（ｍ，２Ｈ），３.８７（ｓ，３Ｈ），３.４３（ｍ，２Ｈ），２.８１（ｍ，２Ｈ），１.６３（ｄ，６Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｅ ５３０（Ｍ＋１)。
実施例３８１．２０ｍｇ（０．０３８ミリモル）のトリクロロアセトアミド中間体（１ｍＬのＤＭＦ中）に、８ｍｇ（０．０６ミリモル、１．５当量）の炭酸カリウム、続いて７．２μｌ（０．０６ミリモル、１．５当量）の２−（アミノエチル）ピロリジンを加えた。反応物を８０℃で一晩加熱し、真空下で濃縮し、水と撹拌し、濾過し、そして集めた。生成物は調製用シリカゲルＴＬＣプレートにより１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出することにより精製した。純粋な生成物を集め、溶媒と撹拌し、濾過し、濃縮し、そして８０℃で高真空下にて乾燥させた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８.７７（ｓ，１Ｈ），８.７２（ｓ，１Ｈ），８.３５（ｓ，１Ｈ），８.０３（ｓ，１Ｈ），７.６８（ｄ，１Ｈ），７.３４（ｄ，１Ｈ），６.１６（ｍ，１Ｈ），５.２０（ｍ，１Ｈ），４.６９（ｓ，２Ｈ），３.８６（ｓ，３Ｈ），３.３０（ｍ，１１Ｈ），２.７８（ｍ，２Ｈ），１.７１（ｍ，３Ｈ），１.５８（ｄ，６Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｅ ５２６（Ｍ＋１)。
【０２１９】
以下の実施例は方法Ｃを使用して実施例３８１に記載したように調製した。
実施例３８２．ＭＳ ｍ／ｅ ５４０（Ｍ＋１)。
実施例３８３．ＭＳ ｍ／ｅ ５００（Ｍ＋１)。
実施例３８７．ＭＳ ｍ／ｅ ５６９（Ｍ＋１)。
実施例３８８．ＭＳ ｍ／ｅ ５３４（Ｍ＋１)。
実施例３８９．ＭＳ ｍ／ｅ ５３４（Ｍ＋１)。
実施例３９０．ＭＳ ｍ／ｅ ５３３（Ｍ＋１)。
実施例３９１．ＭＳ ｍ／ｅ ５２３（Ｍ＋１)。
実施例３９２．ＭＳ ｍ／ｅ ５４７（Ｍ＋１)。
実施例３９３．ＭＳ ｍ／ｅ ５４８（Ｍ＋１)。
【０２２０】
方法Ｄ：Ｎ−ｐ−ニトロフェニルカルボネート中間体：４８４ｍｇ（１．２６ミリモル）のアミン中間体Ｉ−２９−１（５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２／１５２μｌのピリジン中）に、２５４ｍｇ（１．２６ミリモル、１．５当量）の４−ニトロフェニルクロロホルメートを加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、次いで真空下で濃縮し、そして重炭酸ナトリウムで洗浄した。生成物を集め、水で洗浄し、そして８０℃の高真空下で乾燥させて、６１６ｍｇの生成物（８９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０.４８（ｓ，１Ｈ），８.７８（ｓ，１Ｈ），８.３８（ｍ，１Ｈ），８.１２（ｓ，１Ｈ），７.８２（ｄ，１Ｈ），７.７５（ｍ，２Ｈ），７.５８（ｍ，３Ｈ），５.２４（ｍ，１Ｈ），４.６９（ｓ，２Ｈ），３.８７（ｓ，３Ｈ），３.３９（ｍ，２Ｈ），２.８１（ｍ，２Ｈ），１.６０（ｄ，６Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｅ ５５１（Ｍ＋１)。
実施例３９４．３０ｍｇ（０．０５５ミリモル）のＮ−ニトロフェニルカルボネート中間体（２ｍＬのＴＨＦ中）に、１２μｌ（０．０８２ミリモル、１．５当量）のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−１，３−プロパンジアミンを加え、そして反応物を４０℃で２時間加熱し、そして濃縮した。粗生成物は調製用ＴＬＣプレートにより１０〜２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出することにより精製した。純粋な生成物を集め、溶媒と撹拌し、濾過し、そして濃縮した。サンプルは８０℃で高真空下にて乾燥させた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９.０７（ｓ，１Ｈ），８.７７（ｓ，１Ｈ），８.３５（ｓ，１Ｈ），７.９７（ｓ，１Ｈ），７.６８（ｄ，１Ｈ），７.４５（ｄ，１Ｈ），５.２０（ｍ，１Ｈ），４.６９（ｓ，２Ｈ），３.８６（ｓ，３Ｈ），２.９１（ｍ，３Ｈ），２.７８（ｍ，２Ｈ），２.３（ｍ，１１Ｈ），１.７２（ｍ，３Ｈ），１.５９（ｄ，６Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｅ ５２８（Ｍ＋１)。
実施例３９５．この化合物は、ｐ−ニトロフェニルカルボネート中間体およびＮ，Ｎ，Ｎトリメチル  エチレンジアミンを使用して、実施例３９４に記載した方法により調製した。。ＭＳ ｍ／ｅ ５１４（Ｍ＋１)。
実施例３９６．２５ｍｇ（０．０４５ミリモル）のＮ−ｐ−ニトロフェニル中間体に、５００μｌのＮ−ピペリジニルエタノールを加えた。反応物をｒ．ｔ．で〜５時間撹拌し、塩化メチレンで希釈し、水／ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物は調製用ＴＬＣプレートにより８〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出することにより精製した。純粋な生成物を集め、溶媒と撹拌し、濾過し、そして濃縮した。サンプルは８０℃の高真空下にて乾燥させた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９.８０（ｓ，１Ｈ），８.７７（ｓ，１Ｈ），８.３６（ｓ，１Ｈ），８.１０（ｓ，１Ｈ），７.７２（ｄ，１Ｈ），７.５０（ｄ，１Ｈ），５.２０（ｍ，１Ｈ），４.７８（ｓ，２Ｈ），４.１９（ｍ，２Ｈ），３.８６（ｓ，３Ｈ），２.７８（ｍ，２Ｈ），２.４１（ｍ，４Ｈ），１.５９（ｄ，６Ｈ），１.４０（ｍ，１０Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｅ ５４１（Ｍ＋１)。
実施例４０２．３−アミノ中間体Ｉ−２９−２（２５ｍｇ、０．０６４９ミリモル）の撹拌溶液（５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）に、ジメチルスルファモイルクロライド（３５μＬ、０．３２５ミリモル）、ピリジン（１００μＬ、１．２４ミリモル）を加えた。反応物を４８℃に５８時間加熱した。室温に冷却した後、反応物を真空下で濃縮した。残渣を調製用薄層クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  １０：１）により精製して、２２ｍｇ（６９％）の所望する生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９.７４（ｓ，１Ｈ），８.８６（ｓ，１Ｈ），８.３８（ｓ，１Ｈ），７.７２（ｓ，１Ｈ），７.６４（ｄ，１Ｈ），７.３７（ｄ，１Ｈ），４.７１（ｓ，２Ｈ），４.５２（ｍ，２Ｈ），３.８６（ｓ，３Ｈ），３.４５（ｍ，２Ｈ），２.８４（ｍ，２Ｈ），２.７０（ｓ，６Ｈ），１.８２（ｍ，２Ｈ），０.９１（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）４９３（Ｍ＋１)。
【０２２１】
実施例４０４〜４３０の一般手順
Ｏ−ニトロフェニルカルボネート中間体：工程１：フェノール中間体Ｉ−３３−１（１９２ｍｇ、０．５２５ミリモル）およびｐ−ニトロフェニルカルボネート（３１４ｍｇ、１．０３ミリモル）の混合物（４ｍＬのＤＭＦ中）を、１００℃で２０時間加熱した。溶媒はロータリーエバポレーションにより除去し、そして残渣をＣＨ２Ｃｌ２に抽出し、そして水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。生じた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中の３％ＭｅＯＨ）、生成物（１５６ｍｇ、５６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８.８６（ｓ，１Ｈ），８.３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.１），７.６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.１），７.５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.１），７.４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.８），７.４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.８），６.０１（ｓ，１Ｈ），４.８４（ｓ，２Ｈ），４.６２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７.１），３.９６（ｓ，３Ｈ），３.５５（ｔ，２Ｈ，８.０），３.０１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８.０），１.５５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７.１）．ＭＳ ｍ／ｅ ５３８（Ｍ＋Ｈ)。
【０２２２】
カルボネート中間体の懸濁液（２ｍＬのＴＨＦ中）を、アミン（２当量）で処理し、そして４０℃で２時間暖めた。溶媒はロータリーエバポレーションにより除去し、そして残渣をＣＨ２Ｃｌ２に抽出し、そして希釈した水性ＮａＯＨで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。生じた残渣は水（２ｘ１ｍＬ）そしてエーテル（２ｘ１ｍＬ）でトリチュレートすることにより精製した。
実施例４０４．ＭＳ ｍ／ｅ ５４１（Ｍ＋Ｈ)。
実施例４０５．ＭＳ ｍ／ｅ ５２９（Ｍ＋Ｈ)。
実施例４０６．ＭＳ ｍ／ｅ ５２１（Ｍ＋Ｈ)。
実施例４０７．ＭＳ ｍ／ｅ ５６９（Ｍ＋Ｈ)。
実施例４０８．ＭＳ ｍ／ｅ ５４８（Ｍ＋Ｈ)。
実施例４０９．ＭＳ ｍ／ｅ ５４９（Ｍ＋Ｈ)。
実施例４１０．ＭＳ ｍ／ｅ ５３８（Ｍ＋Ｈ)。
実施例４１１．ＭＳ ｍ／ｅ ５３５（Ｍ＋Ｈ)。
実施例４１２．ＭＳ ｍ／ｅ ５３７（Ｍ＋Ｈ)。
実施例４１３．ＭＳ ｍ／ｅ ５４１（Ｍ＋Ｈ)。
実施例４１４．ＭＳ ｍ／ｅ ５６３（Ｍ＋Ｈ)。
実施例４１５．ＭＳ ｍ／ｅ ５３９（Ｍ＋Ｈ)。
実施例４１６．ＭＳ ｍ／ｅ ５６０（Ｍ＋Ｈ)。
実施例４１７．ＭＳ ｍ／ｅ ５４３（Ｍ＋Ｈ)。
実施例４１８．ＭＳ ｍ／ｅ ５５２（Ｍ＋Ｈ)。
実施例４１９．ＭＳ ｍ／ｅ ５３７（Ｍ＋Ｈ)。
実施例４２０．ＭＳ ｍ／ｅ ５５１（Ｍ＋Ｈ)。
実施例４２１．ＭＳ ｍ／ｅ ５６３（Ｍ＋Ｈ)。
実施例４２２．ＭＳ ｍ／ｅ ５２４（Ｍ＋Ｈ)。
実施例４２３．ＭＳ ｍ／ｅ ５９０（Ｍ＋Ｈ)。
実施例４２４．ＭＳ ｍ／ｅ ５３５（Ｍ＋Ｈ)。
実施例４２５．ＭＳ ｍ／ｅ ５４９（Ｍ＋Ｈ)。
実施例４２６．ＭＳ ｍ／ｅ ５９１（Ｍ＋Ｈ)。
実施例４２７．ＭＳ ｍ／ｅ ５３５（Ｍ＋Ｈ)。
実施例４２８．ＭＳ ｍ／ｅ ５７７（Ｍ＋Ｈ)。
実施例４２９．ＭＳ ｍ／ｅ ６１９（Ｍ＋Ｈ)。
実施例４３０．ＭＳ ｍ／ｅ ６１７（Ｍ＋Ｈ)。
実施例４３１．この化合物は実施例１７２と同じ手順を使用して、中間体Ｉ−３４から出発して調製した。ＭＳ ｍ／ｅ ４１１（Ｍ＋１)。
【０２２３】
以下の実施例４３２〜４４２は、適切なブロミドまたはヨージドを使用して、実施例１７９〜１９５に記載した一般法により実施例４３１から調製した。
実施例４３２．ＭＳ ｍ／ｅ ４６９（Ｍ＋Ｈ)。
実施例４３３．ＭＳ ｍ／ｅ ４６９（Ｍ＋Ｈ)。
実施例４３４．ＭＳ ｍ／ｅ ４８１（Ｍ＋Ｈ)。
実施例４３５．ＭＳ ｍ／ｅ ４４１（Ｍ＋Ｈ)。
実施例４３６．ＭＳ ｍ／ｅ ４５５（Ｍ＋Ｈ)。
実施例４３７．ＭＳ ｍ／ｅ ４５５（Ｍ＋Ｈ)。
実施例４３８．ＭＳ ｍ／ｅ ４２７（Ｍ＋Ｈ)。
実施例４３９．ＭＳ ｍ／ｅ ４６７（Ｍ＋Ｈ)。
実施例４４０．ＭＳ ｍ／ｅ ４８５（Ｍ＋Ｈ)。
実施例４４１．ＭＳ ｍ／ｅ ４７１（Ｍ＋Ｈ)。
実施例４４２．ＭＳ ｍ／ｅ ４５７（Ｍ＋Ｈ)。
実施例４４３は、実施例２８９と同じ方法を使用して、Ｎ−イソプロピル中間体Ｉ−３５および２，５−ジメトキシアニリンから出発して調製した。ＭＳ ｍ／ｅ ５２２（Ｍ＋Ｈ)。
実施例４４４は、この化合物は中間体Ｉ−３７を使用して、実施例３０９に記載した一般手順により調製した。ＭＳ ｍ／ｅ ４７８（Ｍ＋Ｈ)。
実施例４４５は、この化合物は中間体Ｉ−３８を使用して、実施例２３６〜２４４に記載した一般手順により調製した。ＭＳ ｍ／ｅ ４４２（Ｍ＋Ｈ)。
実施例４４６は、この化合物は中間体Ｉ−３８を使用して、実施例２３６〜２４４に記載した一般手順により調製した。ＭＳ ｍ／ｅ ４５６（Ｍ＋Ｈ)。
実施例４４７は、この化合物は中間体Ｉ−３７を使用して、実施例２８７に記載した一般手順により調製した。ＭＳ ｍ／ｅ ４７７（Ｍ＋Ｈ)。
実施例４４８は、この化合物は中間体Ｉ−３７を使用して、実施例４４７に記載した一般手順により調製した。ＭＳ ｍ／ｅ ４５０（Ｍ＋Ｈ)。
【０２２４】
用途
本発明の化合物は、とりわけ治療薬として有用である。特に化合物は、例えばｔｒｋ、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＰＫＣ、ＭＬＫ、ＤＬＫ、Ｔｉｅ−２、ＦＬＴ−３およびＣＤＫ１−６のようなキナーゼ阻害に有用である。本発明の種々の化合物は、当該技術分野で開示された化合物よりも強化された製薬学的特性、および哺乳動物における改善された薬物動態学的特性を示す。本発明の化合物は、当該技術分野で開示された化合物よりも強化された製薬学的特性を示し、それらには哺乳動物において改善された薬物動態学的特性と一緒に上昇したＭＬＫおよびＤＬＫ二重阻害活性、または上昇したＶＥＧＦＲおよびＴｉ
ｅ−２二重阻害活性を示す。例えば、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つがＮＲ１１Ｒ３２または場合により置換されてもよい−（アルキレン）ｘ−ヘテロシクロアルキル（ここでヘテロシクロアルキルには非置換Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピペリジルまたはＮ−チオモルホリニルを含まず、そして該アルキレン基は場合により１〜３個のＲ１０基で置換されてもよい）であるものを含む本発明の化合物は、ＭＬＫおよびＤＬＫ阻害活性を上げることが示された。別の例では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つがＮＲ１１Ｒ３３であるものを含む本発明の化合物は、上昇したＶＥＧＦＲおよびＴｉｅ−２阻害活性を示す。
【０２２５】
１つの態様では、本発明は本明細書に開示するような疾患および障害を処置または防止する方法を提供し、この方法はそのような処置または防止が必要な個体に治療に有効な量の本発明の化合物を投与することを含んでなる。
【０２２６】
さらなる態様では、本発明は効果的な阻害を生じるために十分な量の本発明の化合物を提供することを含んでなる、ｔｒｋキナーゼ活性の阻害法を提供する。特にｔｒｋの阻害は例えば前立腺ガンおよび良性の前立腺肥大のような前立腺の疾患、ならびに神経性炎症および慢性関節炎のような炎症の処置に用途がある。好適な態様では、ｔｒｋキナーゼ受容体はｔｒｋＡである。
【０２２７】
大部分のガンには、新たな血管が形成されるプロセスである腫瘍起因性血管形成の絶対的な必要性がある。最も有力な血管形成性サイトカインは血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）であり、そしてＶＥＧＦ／ＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）アンタゴニストの開発にかなりの研究がなされてきた。受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）インヒビターは、進行した前処置した胸部および結腸直腸癌腫およびカポジ肉腫を持つ患者に、広いスペクトルの抗腫瘍活性を有することができた。潜在的にこれらの作用物質は、初期（補助剤（ａｄｊｕｖａｎｔ））および進行したガンの両方の処置に役割を果たすことができる。充実性腫瘍の進行的成長および生存能に関する腫瘍起因性血管形成の重要性は、十分に確立されている。明らかにされつつあるデータは、血液の悪性疾患の異常生理学にも腫瘍起因性血管形成が関与することを示唆している。最近、著者は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の患者の骨髄における上昇した腫瘍起因性血管形成、および患者が誘導化学療法後に完全な寛解（ＣＲ）を達成した時、骨髄微細血管密度の正常化を報告した。腫瘍起因性血管形成は、新規な微細血管の形成を導く出来事のカスケードを開始する特異的メディエーターの発現に依存する。これらの中で、ＶＥＧＦ（血管内皮増殖因子）、ＦＧＦ（繊維芽細胞増殖因子）は、充実性腫瘍の新血管新生の誘導に中枢的役割を果たす。これらのサイトカインは内皮細胞の移動および増殖を刺激し、そしてインビボでの腫瘍起因性血管形成を誘導する。最近のデータは、これらメディエーターの血液の悪性疾患における重要な役割も示唆する。単離されたＡＭＬ芽細胞は、ＶＥＧＦおよびＶＥＧＦ受容体２を過剰発現する。すなわちＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ−２経路は、自己分泌およびパラ分泌様式で白血病芽細胞の成長を促進することができる。したがって新血管新生および血管形成メディエーター／受容体は、抗血管形成および抗白血病処置法に有望な標的となり得る。すなわち別の態様では、本発明はＶＥＧＦＲキナーゼ活性が病的状態に寄与する血管形成障害を処置または防止する方法を提供し、この方法は本発明の化合物を、血管内皮増殖因子受容体が化合物の効果的な阻害量と接触することを生じるために十分な量で提供することを含んでなる。ＶＥＧＦＲの阻害は、例えば充実性腫瘍のガン（ｃａｎｃｅｒ  ｏｆ  ｓｏｌｉｄ  ｔｕｍｏｒｓ）、子宮内膜症、黄斑変性、網膜症、糖尿病網膜症、乾癬、血管芽腫、ならびに他の眼性疾患およびガンのような腫瘍起因性血管形成障害に用途を有する。
【０２２８】
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）クラスＩＩＩのメンバーであるＦＬＴ３は、造血幹細胞、脳、胎盤および肝臓に加えて、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）およびＢ系統急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）細胞の高い比率の表面で優先的に発現する。ＦＬＴ３とそのリガン
ドの相互作用は、正常な造血細胞だけでなく白血病細胞の生存、増殖および分化にも重要な役割を果たすことが示された。ＦＬＴ３遺伝子の変異は、最初に膜近傍（ＪＭ）ドメイン−コード配列の内部縦列重複（ＩＴＤ）として報告され、続いてキナーゼドメイン内のＤ８３５のミスセンス変異として報告された。ＩＴＤ−およびＤ８３５−変異は本質的にＡＭＬで見いだされ、そしてそれらの頻度はＡＭＬの成人でそれぞれ約２０％および６％である。このようにＦＬＴ３遺伝子の変異はこれまでＡＭＬに関与することが報告された最も頻度の高い遺伝的改変である。今日までに公開された十分に明確な患者を対象とした大規模な研究では、ＩＴＤ−変異が白血球増加症および良くない予後に強く関連していることが証明された。ＦＬＴ３チロシンキナーゼのインヒビター化合物は、白血病の処置に応用を有する。本発明はＦＬＴ３阻害に対する応答性を特徴とする障害の処置法を提供し、この方法は本発明の化合物をＦＬＴ３の阻害を生じるために十分な量で提供することを含んでなる。
【０２２９】
血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）は、細胞表面のチロシンキナーゼ受容体（ＰＤＧＦ−Ｒ）を介するシグナルが成長、増殖および分化を含む種々の細胞機能を刺激することが同定された最初のポリペプチド増殖因子の１つであった。それから、幾つかの関連する遺伝子が同定され、それらはリガンドのファミリー（主にＰＤＧＦ  ＡおよびＢ）およびそれらのコグネイト受容体（ＰＤＧＦ−Ｒアルファおよびベータ）を構成する。今日まで、ＰＤＧＦ発現はグリア芽腫から前立腺癌腫まで、多種の充実性腫瘍で示されて来た。これらの種々の腫瘍型では、ＰＤＧＦシグナル伝達の生物学的役割は、ガン細胞増殖の自己分泌刺激から、隣接する支質（ｓｔｒｏｍａ）そしてさらに血管形成が関与する、より微妙な（ｓｕｂｔｌｅ）パラ分泌相互作用まで変動することができる。すなわちさらなる態様では、本発明はＰＤＧＦ活性が病的状態に寄与する障害を処置または防止する方法を提供し、この方法は本発明の化合物を、血小板由来増殖因子受容体が化合物の効果的な阻害量と接触することを生じるために十分な量で提供することを含んでなる。ＰＤＧＦＲの阻害は、例えば新形成（ｎｅｏｐｌａｓｉａ）の種々の形態、慢性関節リウマチ、慢性関節炎、肺線維症、骨髄線維症、異常な創傷治癒、アテローム硬化症、再狭窄、血管形成後の再狭窄のような心血管末端での疾患に用途を有する。
【０２３０】
さらなる態様では、本発明は上に列挙したようなＭＬＫ活性が病的状態に寄与する障害を処置または防止する方法を提供し、この方法は本発明の化合物を、ＭＬＫ受容体が化合物の効果的な阻害量と接触することを生じるために十分な量で提供することを含んでなる。ＭＬＫの阻害は、例えばＭＬＫが病理学的役割ならびに神経学的障害に役割を果たすガンの状態に用途がある。
【０２３１】
さらに別の態様では、本発明は栄養因子応答細胞の異常な活性を特徴とする障害を処置する方法を提供し、この方法は本発明の化合物を、栄養因子細胞受容体が化合物の効果的な活性誘導量と接触することを生じるために十分な量で提供することを含んでなる。特定の好適な態様では、栄養因子応答細胞の活性は、ＣｈＡＴ活性である。
【０２３２】
繊維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）は、胚の発生のプロセス中の種々の細胞型により、および成人の組織中で合成されるポリペプチドのファミリーのメンバーである。ＦＧＦＲは正常および悪性細胞で検出され、そして細胞の分化および発生に必然的に重要な役割をもつ分裂促進および血管形成活性を含む生物学的反応（ｅｖｅｎｔ）に関与している。シグナル伝達経路を活性化するために、ＦＧＦＲは繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）および硫酸ヘパラン（ＨＳ）プロテオグリカンと共役して、生物学的に基本的な三次元の複合体を形成する。これらの考察に基づき、ＦＧＦＲとの直接相互作用を介してシグナル伝達カスケードを遮断することができるインヒビターは、抗血管形成、そして続いて抗腫瘍活性を有することができた。したがって本発明は、ＦＧＦ応答細胞の異常な活性を特徴とする障害を処置する方法を提供し、この方法は、本発明の化合物を、ＦＧＦＲが化合物の効果的な活性誘導量と接触することを生じるために十分な量で提供することを含んでなる。
【０２３３】
本発明の化合物は、ニューロンの生存を促進することにより、栄養因子応答細胞の機能および生存に正の効果を有することもできる。コリン作動性ニューロンの生存に関して、例えば該化合物は、処置群が非処置群よりも比較的長期間の機能性を有する場合、そのような化合物が存在しないコリン作動性ニューロン群と比べた時、（例えば損傷、疾患状態、変性状態または自然な進行により）死の危機にあるコリン作動性ニューロンの生存を保護することができる。
【０２３４】
種々の神経学的障害は、死につつある、損傷を受けた、機能的に欠損（ｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅｄ）した、軸索変性を受けた、死の危機にあるなどのニューロン細胞を特徴とする。これらの神経変性疾患および障害には、限定するわけではないがアルツハイマー病；運動ニューロン障害（例えば筋委縮性側索硬化症）；パーキンソン病；脳血管障害（例えば脳卒中、虚血）；ハンチントン病；ＡＩＤＳ痴呆；癲癇；多発性硬化症；糖尿病ニューロパシーおよび化学療法が誘導する末梢ニューロパシーを含む末梢ニューロパシー、ＡＩＤＳ関連末梢ニューロパシー；興奮性アミノ酸により誘導される障害；および脳もしくは脊髄の強打および穿通性の損傷を伴う障害を含む。
【０２３５】
別の好適な態様では、本発明の化合物は、多発性骨髄腫、および限定するわけではないが、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および慢性リンパ性白血病を含む白血病の処置法または防止法に有用である。
【０２３６】
さらなる態様では、本化合物はＣｈＡＴ活性の低下または死、脊髄運動ニューロンに対する損傷を伴う障害の処置にも有用であり、そしてまた例えば中枢および末梢神経系のアポトーシス細胞死に伴う疾患、免疫系および炎症疾患に用途を有する。ＣｈＡＴは神経伝達物質のアセチルコリンを合成を触媒し、そして機能的なコリン作動性ニューロンの酵素的マーカーと考えられている。機能的ニューロンはまた生存することができる。ニューロンの生存は生きているニューロンの色素（例えばカルセインＡＭ）の特異的取り込みおよび酵素的転換の定量によりアッセイされる。また本明細書に記載する化合物は、多くのガンのような悪性の細胞増殖が関与する疾患状態の処置にも用途を見いだすことができる。
【０２３７】
本発明のさらなる態様は、上記に記載する任意の状態、疾患および障害の処置および／または防止において、本明細書に記載する任意の化合物、およびその立体化学的異性体または製薬学的に許容され得る塩の使用を対象とする。さらなる態様は、該状態、障害および疾患の処置および／または防止のための薬剤の製造において、本明細書に記載する任意の化合物、およびその立体化学的異性体または製薬学的に許容され得る塩の使用を対象とする。
【０２３８】
本発明の化合物は、研究および治療分野の両方を含む様々な状況において用途を見いだす重要な機能的な薬理学的活性を有する。簡潔に示すため、そしてこれらの化合物を特徴付けることができる用途の範囲を限定しないために、本発明の化合物の活性は一般に以下のように記載される：
Ａ．酵素活性の阻害
Ｂ，栄養因子応答細胞の機能および／または生存に及ぼす効果
Ｃ．炎症に付随する応答の抑制
Ｄ．細胞の成長と関連する過増殖状態の抑制
Ｅ．発生的にプログラムされた運動ニューロンの死の抑制
酵素的活性の阻害は、例えばＶＥＧＦＲ阻害（例えばＶＥＧＦＲ２阻害）、ＭＬＫ阻害（例えばＭＬＫ１、ＭＬＫ２またはＭＬＫ３阻害）、ＰＤＧＦＲキナーゼ阻害、ＮＧＦ−
刺激化ｔｒｋリン酸化、ＰＫＣ阻害またはｔｒｋチロシンキナーゼ阻害アッセイを使用して測定することができる。栄養因子応答細胞、例えばニューロン系統の細胞の機能および／または生存に及ぼす効果は、以下のアッセイを使用して確立することができる：（１）培養した脊髄コリンアセチルトランスフェラーゼ（“ＣｈＡＴ”）アッセイ；（２）培養した脊髄神経節（“ＤＲＧ”）神経突起の延長アッセイ；（３）培養した基底前脳ニューロン（“ＢＦＮ”）ＣｈＡＴ活性アッセイ。炎症に関連する応答の抑制は、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（“ＩＤＯ”）ｍＲＮＡアッセイを使用して確立することができる。細胞の成長に関係する過剰増殖状態の抑制は、前立腺ガンの場合はＡＴ２系のような目的の細胞株の成長を測定することにより決定することができる。発生的にプログラムされた運動ニューロンの死の抑制は、６から１０胚日の間に、自然に起こる死を受ける細胞であるヒナの胚の体性運動ニューロンを使用し、そしてそのような自然に起こる細胞死の本明細書に開示する化合物により媒介される抑制を分析することによりｉｎ  ｏｖｏで評価することができる。
【０２３９】
本発明の化合物による酵素活性による阻害は、例えば以下のアッセイを使用することにより測定することができる：
ＶＥＧＦＲ阻害アッセイ
ＭＬＫ阻害アッセイ
ＰＫＣ活性阻害アッセイ
ｔｒｋチロシンキナーセイ活性阻害アッセイ
Ｔｉｅ−２阻害アッセイ
ＣＤＫ１−６阻害アッセイ
全細胞調製物におけるＮＧＦ刺激化ｔｒｋリン酸化の阻害
血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）阻害アッセイ
本発明と関連して使用することができるアッセイの記載を以下に説明する。それらは開示の範囲を限定すると意図せず、そして解釈されない。  
ｔｒｋＡチロシンキナーゼ活性の阻害
本発明の選択した化合物は、バキュロウイルス（ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ）が発現するヒトｔｒｋＡ細胞質ドメインのキナーゼ活性を阻害するそれらの能力について、以前に記載された（Ａｎｇｅｌｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２３６：４９−５５，１９９６）ＥＬＩＳＡに基づくアッセイを使用して試験した。簡単に説明すると、９６ウェルのマイクロタイタープレートに基質溶液を被覆した（組換えヒトホスホリパーゼＣ−γ−１／グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ融合タンパク質（Ｒｏｔｉｎ  ｅｔ
ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ．，１１：５５９−５６７，１９９２）。阻害実験は、５０ｍＭ
Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．４、４０μＭ  ＡＴＰ、１０ｍＭ  ＭｎＣｌ２、０．１％ＢＳＡ、２％ＤＭＳＯおよび種々の濃度のインヒビターを含有する１００μｌのアッセイ混合物で行った。反応はｔｒｋＡキナーゼの添加により開始し、そして３７℃で１５分間反応させた。次いでホスホチロシン（ＵＢＩ）に対する抗体を加え、続いて第２の酵素結合抗体であるアルカリホスファターゼ標識ヤギ抗マウスＩｇＧ（バイオラッド：ＢｉｏＲａｄ）を加えた。結合した酵素の活性は、増幅した検出系（ギブコ（Ｇｉｂｃｏ）−ＢＲＬ）を介して測定した。阻害データは、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍでシグモイドの用量応答（可変勾配）式を使用して分析した。キナーゼ活性の５０％阻害を生じる濃度を“ＩＣ５０”と呼ぶ。
【０２４０】
血管内皮増殖因子受容体キナーゼ活性の阻害
本発明の選択した化合物は、バキュロウイルスが発現したＶＥＧＦ受容体（ヒトｆｌｋ−１、ＫＤＲ、ＶＥＧＦＲ２）キナーゼドメインのキナーゼ活性に及ぼすそれらの阻害効果について、上記のｔｒｋＡキナーゼＥＬＩＳＡアッセイについて記載した手順を使用して調査した。５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．４、４０μＭ  ＡＴＰ、１０ｍＭ  ＭｎＣｌ２、０．１％ＢＳＡ、２％ＤＭＳＯおよび種々の濃度のインヒビターからなるキナーゼ
反応混合物を、ＰＬＣ−γ／ＧＳＴ被覆プレートに移した。ＶＥＧＦＲキナーゼを加え、そして３７℃で１５分間反応させた。リン酸化生成物の検出は、抗ホスホチロシン抗体（ＵＢＩ）を加えることにより行った。第２の酵素結合抗体が、抗体−リン酸化ＰＬＣ−γ／ＧＳＴ複合体を捕らえるために送達された。結合した酵素の活性は、増幅した検出系（ギブコ−ＢＲＬ）を介して測定した。阻害データは、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍでシグモイドの用量応答（可変勾配）式を使用して分析した。
【０２４１】
混合系統キナーゼ１活性の阻害
ＭＬＫ１のキナーゼ活性は、プロテインキナーゼＣについて記載されたミリポア（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）のＭｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎＴＣＡ「イン−プレート（ｉｎ−ｐｌａｔｅ）」形式を使用して評価した（Ｐｉｔｔ  ＆  Ｌｅｅ，Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，１：４７−５１，１９９６）。簡単に説明すると、各５０μｌのアッセイ混合物は、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．０、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、２５ｍＭ  β−グリセロホスフェート、６０μＭ  ＡＴＰ、０．２５μＣｉ［γ−３２Ｐ］ＡＴＰ、０．１％ＢＳＡ、５００μｇ／ｍｌのミエリン塩基性タンパク質（ＵＢＩ＃１３−１０４）、２％ＤＭＳＯ、１μＭの試験化合物および１μｇ／ｍｌのバキュロウイルスＧＳＴ−ＭＬＫ１ＫＤを含有した。サンプルを３７℃で１５分間インキュベーションした。反応は氷冷５０％ＴＣＡを加えることにより止め、そしてタンパク質を４℃で３０分間沈殿させた。次いでプレートを氷冷２５％ＴＣＡで洗浄した。Ｓｕｐｅｒｍｉｘシンチレーションカクテルを加え、そしてプレートを１〜２時間平衡化した後、ワラック（Ｗａｌｌａｃ）のＭｉｃｒｏＢｅｔａ１４５０ＰＬＵＳシンチレーションカウンターでカウントした。
【０２４２】
二重ロイシンジッパーを持つキナーゼアッセイ
化合物は、キナーゼドメインおよびロイシンジッパーを含有する組換えバキュロウイルスのヒトＤＬＫの活性を阻害するそれらの能力について試験した。活性は３８４−ウェルのＦｌｕｏｒｏＮｕｎｃプレート（Ｃａｔ＃４６０３７２）で、時間解析蛍光読み取り（ｔｉｍｅ−ｒｅｓｏｌｖｅｄ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅａｄｏｕｔ）（パーキンエルマー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）アプリケーションノート１２３４−９６８）を使用して測定した。プレートは３０μｌのタンパク質基質ＭＫＫ７（Ｍｅｒｒｉｔｔ  ｅｔ  ａｌ．１９９９）を用いて、Ｔｒｉｓ緩衝化塩溶液（ＴＢＳ）中に２０μｇ／ｍｌの濃度で被覆した。各３０μｌのアッセイには、２０ｍＭ  ＭＯＰＳ（ｐＨ７．２）、１５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、１ｍＭ  ＤＴＴ、５ｍＭ  ＥＧＴＡ、２５ｍＭ  β−グリセロホスフェート、０．１％  ＢＳＡ、１００μＭ  ＡＴＰおよび２．５％ＤＭＳＯを含有した。反応は１０ｎｇ／ｍｌのＧＳＴ−ｈＤＬＫＫＤ／ＬＺを加えることにより開始した。ＩＣ５０決定には、１０点の用量応答曲線を各化合物について作成した。プレートは３７℃で３０分間インキュベーションし、そして反応は１００ｍＭ  ＥＤＴＡを加えることにより止めた。生成物はユーロピウム標識抗−ホスホトレオニン（ｐｈｏｓｐｈｏｔｈｒｅｏｎｉｎｅ）（ワラック＃ＡＤ００９３；３％ＢＳＡ／Ｔ−ＴＢＳで１：１００００に希釈）を使用して検出した。４℃で一晩捕捉した後、５０μｌの強化溶液（ワラック＃１２４４−１０５）を加え、そしてプレートを５分間、穏やかに撹拌した。次いで生成した溶液の蛍光は、Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｒｅａｄｅｒ（Ｖｉｃｔｏｒ２モデル＃１４２０−０１８またはＥｎｖｉｓｉｏｎモデル＃２１００）で時間解析蛍光読み取り（ＴＲＦ）様式を使用して測定した。阻害データはＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭを使用して分析した。Ｍｅｒｒｉｔｔ，Ｓ．Ｅ．，Ｍａｔａ，Ｍ．，Ｎｉｈａｌａｎｉ，Ｄ．，Ｚｈｕ，Ｃ．，Ｈｕ，Ｘ．，ａｎｄ  Ｈｏｌｚｍａｎ，Ｌ．Ｂ．（１９９９）も参照にされたい。混合系統キナーゼＤＬＫは基質としてＭＫＫ７を使用し、そしてＭＫＫ４は使用しない。Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４，１０１９５−１０２０２。
【０２４３】
Ｔｉｅ−２チロシンキナーゼアッセイ  
化合物は、組換えバキュロウイルスのヒトＨｉｓ６−Ｔｉｅ２細胞質ドメインのキナーゼ活性を阻害するそれらの能力について、ｔｒｋＡに関して記載されたＥＬＩＳＡ（Ａｎｇｅｌｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６）の修飾を使用して試験した。３８４−ウェルプレート形式を１点スクリーニングに使用し、一方、ＩＣ５０は９６−ウェルプレートで行った。１点スクリーニングについて、バーコードを付けた各３８４−ウェルのコースター高結合プレート（Ｃａｔ＃３７０３）は、Ｔｒｉｓ緩衝化塩溶液（ＴＢＳ）中の５０μｌ／ウェルの１０μｇ／ｍｌ基質溶液（組換えヒトＧＳＴ−ＰＬＣ−γ；Ｒｏｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２）で被覆した。Ｔｉｅ２活性は、５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．２）、４０μＭ  ＡＴＰ、１０ｍＭ  ＭｎＣｌ２、２．５％ＤＭＳＯ、０．０５％ＢＳＡおよび２００ｎｇ／ｍｌのＨｉｓ６−Ｔｉｅ−２ＣＤを含有する５０μｌのアッセイ混合物で測定した。ＩＣ５０の測定には、アッセイは上記のように、しかし９６ウェルのコースター高結合プレート（Ｃａｔ＃３７０３）中で、そして２倍の容量で行った。１０点の用量応答曲線を各化合物について作成した。キナーゼ反応は３７℃で２０分間進行させた。ブロッキングバッファー［０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０を含むＴＢＳ中の３％ＢＳＡ（ＴＢＳＴ）］で１：２０００希釈した検出抗体、Ｎ１−Ｅｕ抗−ホスホチロシン（ＰＴ６６）抗体（ワラック＃ＡＤ００４１）を加えた。３７℃で１時間インキュベーションした後、５０μｌの強化溶液（ワラック＃１２４４−１０５）を加え、そしてプレートを穏やかに撹拌した。次いで生成した溶液の蛍光は、Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｒｅａｄｅｒ（Ｖｉｃｔｏｒ２モデル＃１４２０−０１８またはＥｎｖｉｓｉｏｎモデル＃２１００）で時間解析蛍光読み取り（ＴＲＦ）様式を使用して測定した。阻害データはＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅを使用して分析し、そしてＩＣ５０曲線はＸＬＦｉｔを使用して作成した。引用した文献は以下の通り：
【０２４４】
【表４６】
2007516293.tif 000079
【０２４５】
用量および製剤
治療目的には、本発明の化合物は活性な作用物質と個体の体内での作用物質の作用部位との接触が生じる任意の手段により投与することができる。化合物は、個々の治療薬として、または例えば鎮痛薬のような他の治療薬と組み合わせて、薬剤の併用に使用するための任意の手段により投与することができる。本発明の化合物は好ましくは本明細書に記載する疾患および障害を処置するために、その必要がある個体に治療に有効な量で投与される。
【０２４６】
治療に有効な量は、当業者のような担当医師により、通常の技術を使用することにより容易に決定することができる。有効量は、疾患または障害の種類および進行の程度、特定患者の全体的な健康状態、選択した化合物の相対的な生物学的効力、作用物質と適切な賦形剤との配合、および投与経路を含む多くの因子に依存して変動するだろう。典型的には化合物は低用量で投与され、所望の効果が達成されるまで次第に増加される。
【０２４７】
典型的な用量範囲は、１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重であり、好適な用量は１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重である。ヒト成人に関して好適な毎日の用量は、約２５、５０、１００および２００ｍｇを含み、そしてヒトの小児には同等な用量を含む。化合物は１もしくは複数の単位剤形で投与することができる。単位用量は、１日に１〜４回、約１〜約５００ｍｇ、好ましくは１日に２回、約１０ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲で投与される。有効用量を記載する別の方法では、経口の単位用量は個体において約０．０５〜２０μｇ／ｍｌの血清レベル、そして好ましくは約１〜２０μｇ／ｍｌを達成するために必要な量である。
【０２４８】
本発明の化合物は、１もしくは複数の製薬学的に許容され得る賦形剤と混合することにより製薬学的組成物に配合することができる。賦形剤は選択した投与経路、および例えばレミングトン：製薬の科学および実践（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｅｍａｃｙ）、第２０版；Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．、編集：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ；フィラデルフィア、ペンシルバニア州、２０００に記載されているような標準的な製薬学的プラクティスに基づき選択される。組成物は活性な作用物質（１もしくは複数）の放出を制御および／または遅延するために、即座の溶解、修飾された放出として、あるいは徐放性製剤に配合することができる。そのような放出制御、または長期（ｅｘｔｅｎｄｅｄ）放出組成物は、例えば生物適合性、生分解性ラクチドポリマー、ラクチド／グリコライドコポリマー、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、または当該技術分野で知られている他の固体もしくは半固体ポリマー性マトリックスを利用することができる。
【０２４９】
組成物は経口的手段；静脈内、筋肉内および皮下経路を含む非経口的手段；局所または経皮的手段；直腸、膣、舌下および頬内経路を含む経粘膜手段；眼内手段；または吸引手段により投与するために調製することができる。好ましくは組成物は経口投与用、特に錠剤、カプセルもしくはシロップの状態で；非経口投与用、特に液体溶液、懸濁液もしくは乳液の状態で；鼻内投与用、特に粉末、点鼻もしくはエーロゾル状態で；あるいはクリーム、軟膏、溶液、懸濁エーロゾル、粉末等のような局所投与用に調製される。
【０２５０】
経口投与用に、錠剤、ピル、粉末、カプセル、トローチ等は以下の１もしくは複数を含むことができる：澱粉またはセルロースのような希釈剤または充填剤；微結晶セルロース、ゼラチン、またはポリビニルピロリドンのような結合剤；澱粉またはセルロース誘導体のような崩壊剤；タルクまたはステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤；コロイド状二酸化シリコンのようなグライダント（ｇｌｉｄａｎｔｓ）；シュクロースまたはサッカリンのような甘味料；またはペパーミントまたはチェリー香料のような風味剤を含むことができる。カプセルは任意の上に列挙した賦形剤を含むことができ、そしてさらに半固体もしくはポリエチレングリコールのような液体担体を含むことができる。固体の経口剤形には、糖、シェラックまたは腸溶性の作用物質のコーティングを有することができる。液体調製物は水性または油性懸濁液、溶液、乳液、シロップ、エリキシル等であることができ、あるいは使用前に水または他の適切なベヒクルで再構成するための乾燥生成物で与えられることができる。そのような液体調製物は、表面活性剤、沈殿防止剤、乳化剤、希釈剤、甘味料および風味剤、色素および保存剤のような通例の添加剤を含むことができる。
【０２５１】
また組成物は、非経口的に投与してもよい。注射に許容できる製薬学的形態には、例えば滅菌水溶液、または懸濁液を含む。水性担体には、アルコールおよび水、緩衝化媒質等の混合物を含む。非水性溶媒には、エタノールおよびポリエチレングリコールのようなアルコールおよびグリコール；植物油のような油；脂肪酸および脂肪酸エステル等を含む。加えることができる他の成分には、ヒドロキシプロピルセルロースのような表面活性剤；塩化ナトリウムのような張性調整剤；流体および栄養補充物質；電解質補充物質；モノス
テアリン酸アルミニウムおよび種々のコポリマーのような活性化合物の放出を制御する作用物質；クロロブタノールまたはフェノールのような抗菌剤；緩衝液等を含む。非経口調製物は、アンプル、使い捨てシリンジまたは多用量バイアルに包含され得る。活性化合物用の他の潜在的に有用な非経口送達系には、エチレン−ビニルアセテートコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、移植可能な注入系およびリポソームがある。
【０２５２】
他の可能な投与様式には吸入用製剤があり、これは乾燥粉末、エーロゾルまたは液滴のような手段を含む。それらは例えばポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、グリココーレイト（ｇｌｙｃｏｃｈｏｌａｔｅ）およびデオキシコーレイト（ｄｅｏｘｙｃｈｏｌａｔｅ）を含有する水溶液、または点鼻状態で投与するための油性溶液、または鼻内に適用するゲルであることができる。局所的に使用するための製剤は、軟膏、クリームまたはゲルの状態である。典型的にはこれらの形態には、ペトロラタム、ラノリン、ステアリルアルコール、ポリエチレングリコールまたは他の組み合わせ、のような担体、およびラウリル硫酸ナトリウムのような乳化剤、またはトラガカントのようなゲル化剤を含む。経皮的投与に適する製剤は、不連続パッチとして、リザーバーもしくはミクロリザーバー系として、接着拡散−制御系またはマトリックス分散−型の系として提示することができる。頬内投与用の製剤には、例えばロゼンジまたは香錠を含み、そしてシュクロースまたはアカシアのような芳香基材、およびグリココーレイトのような他の賦形剤も含むことができる。直腸投与に適当な製剤は、好ましくはカカオ脂のような固体基材の担体を含む単位用量坐薬として提示され、そしてサリチレートを含むことができる。
【０２５３】
当業者は、上記の教示に照らして本発明の多数の修飾および変更が可能であると考えるだろう。したがって特許請求の範囲内で、本発明は本明細書に具体的に記載したもの以外を実施することができ、そして本発明の範囲にはそのようなすべての変更を包含するものとする。
【国際調査報告】
2007516293.tif 000107
2007516293.tif 000108
2007516293.tif 000109
2007516293.tif 000110