(57)【要約】  本発明は、例えば、対象中のインシュリンレベルを調節するのに有用であり、一般式Ｑ−Ｌ１−Ｐ−Ｌ２−Ｍ−Ｘ−Ｌ３−Ａ（変数Ｑ、Ｌ１、Ｐ、Ｌ２、Ｍ、Ｘ、Ｌ３及びＡの定義は明細書中に記載されている。）を有する化合物を提供する。また、本発明は、例えば、ＩＩ型糖尿病などの治療のために化合物を使用するための組成物及び方法も提供する。
2007525516.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
Ｑ−Ｌ１−Ｐ−Ｌ２−Ｍ−Ｘ−Ｌ３−Ａ
Ｉ
[Ｑは、水素、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロアルキルであり；
Ｌ１は、結合、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン、（Ｃ２−Ｃ４）ヘテロアルキレン、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｎ（Ｒ１）、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ５−Ｃ７）ヘテロシクロアルキレン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２又はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）であり；
Ｐは、芳香環、複素芳香環、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキレン又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキレンであり；
Ｌ２は、結合、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロアルキレン、オキシメチレン、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｎ（Ｒ１）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニレン−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニレン−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）又は（Ｃ２−Ｃ４）アルケニレン−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２であり；
Ｍは、芳香環、複素芳香環、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルキレン、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン又はヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンであり；
Ｘは、ＣＲ３Ｒ４、Ｎ（Ｒ５）、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｎであり；
Ｌ３は、結合、（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン又は（Ｃ２−Ｃ５）ヘテロアルキレンであり（但し、Ｌ２が結合である場合には、Ｌ３は結合でない。）；
Ａは、−ＣＯ２Ｈ、テトラゾル−５−イル、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ７、チアゾリジンジオン−イル、ヒドロキシフェニル又はピリジルであり；
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロアルキルであり；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロアルキルであり；
Ｒ３は、シアノ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３又は−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）ｐＲ１３であり；
Ｒ４は、水素、シアノ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル又は（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルであり；
必要に応じて、Ｒ３とＲ４は結合して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０ないし３個の複素原子を含有する３員、４員、５員、６員又は７員環を形成する；
Ｒ５は、水素、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり；
Ｒ６は、ヘテロアリールであり；
Ｒ７は、水素又は（Ｃ１−Ｃ５）アルキルであり；
Ｒ８及びＲ９は、独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、オキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル又はカルボキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルであり；
必要に応じて、Ｒ８とＲ９は結合して、それらが結合されている窒素原子とＮ、Ｏ及びＳから選択される０ないし２個の追加の複素原子とを含有する４員、５員、６員又は７員環を形成する；
Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、水素、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル及び（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキルから選択され；
必要に応じて、Ｒ１０及びＲ１１は結合して、それらが結合されている窒素原子とＮ、Ｏ及びＳから選択される０ないし２個の追加の複素原子とを含有する４員、５員、６員又は７員環を形成する；
Ｒ１３は、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル又は（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキルであり；
下付き文字ｍ及びｎは、独立に、０、１又は２であり；並びに
下付き文字ｐは、１又は２である。]
を有する化合物{但し、該化合物は、３−（４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）ペント−４−イン酸；β−エテニル−４−フェニルメトキシ−ベンゼンプロパン酸；４−（２−キノリニルメトキシ）−β−[４−（２−キノリニルメトキシ）フェニル］−ベンゼンプロパン酸；Ｎ−［４−（ベンゾイルアミノ）フェニル］−Ｎ−フェニル−グリシン；３−（４−（イソペンチルオキシ）ベンズアミド）−３−フェニルプロパノエート；３−（４−イソブトキシベンズアミド）−３−フェニルプロパノエート；（Ｒ）−２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド）−３−フェニルプロパン酸；（Ｒ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）プロパン酸；３−（４−クロロフェニル）−３−（フラン−２−カルボキサミド）プロパン酸；３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（フラン−２−カルボキサミド）プロパン酸；３−（４−クロロベンズアミド）−３−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）プロパン酸；３−（２−（２−（３，４−ジメチルフェノキシ）エチルチオ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロパン酸；｛２−ブロモ−４−［（３，４−ジクロロ−フェニル）−ヒドラゾノメチル］−６−エトキシ−フェノキシ｝−酢酸；２−（４−（２−（２−（４−クロロフェニル）フラン−５−カルボキサミド）エチル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸；５−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−（２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロピラゾール−１−イル）−５−オキソペンタン酸；２−（２−（３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）アセトアミド）酢酸；３−（４’−ブロモ−ビフェニル−４−イル）−４−フェニル−酪酸；３−（４’−ブロモ−ビフェニル−４−イル）−３−フェニルスルファニル−プロピオン酸；３−（５−（２−クロロ−６−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２，４−ジニトロフェニル）プロパン酸；３−（３−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）プロパン酸；３−（４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）ペント−４−イン酸；３−（４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）−５−（トリメチルシリル）ペント−４−イン酸；β，β−ジメチル−４−［［［４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−チアゾリル］メチル］チオ］−ベンゼンプロパン酸；β−アミノ−４−［（４−ブロモ−２，５−ジヒドロ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ］−３−メトキシ−ベンゼンプロパン酸；又はこれらの塩ではない。}又は、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
【請求項２】
前記Ｐ及びＭがベンゼンであり、Ｌ２、Ｘ及びＬ３の少なくとも２つがＣＨ２以外である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｑがアリール又はヘテロアリールであり、Ｌ１が結合であり、Ｍが単環式芳香環であり、ＸがＮ（Ｒ５）、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｎであり、及びＡがカルボニル基を含有する場合、Ｐが１，２−アゾール環でない、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｑがアリールであり、Ｌ１が結合であり、Ｍが芳香環であり、ＸがＣＲ３Ｒ４、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｎであり、及びＡがカルボニル基を含有する場合、Ｐがフラン又はチオフェン以外である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｐが、ベンゼン、ナフタレン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、ピラジン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ベンゾチアゾール、プリン、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ベンゾオキサジアゾール、ジベンゾフラン、インドール、インダゾール、カルバゾール、カルボリン、イソキノリン、キノキサリン及びキノリンからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｐが、ベンゼン、ナフタレン、ピロール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、プリン、インドール、カルボリン、イソキノリン、キノキサリン及びキノリンからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ａが−ＣＯ２Ｈ、テトラゾール−５−イル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、シアノ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル又はＮＲ８Ｒ９である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が水素である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｍが芳香環、複素芳香環又は（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルキレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、シアノ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル又はＮＲ８Ｒ９である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａが−ＣＯ２Ｈ又はテトラゾール−５−イルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａが−ＣＯ２Ｈである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
ＸがＣＲ３Ｒ４又はＮ（Ｒ５）である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｌ３が、（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン又は（Ｃ２−Ｃ５）ヘテロアルキレンである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｐが芳香環又は複素芳香環である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｐが芳香環又は複素芳香環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
ＸがＣＲ３Ｒ４又はＮ（Ｒ５）である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｌ３が、（Ｃ１−Ｃ５）アルキレンである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ａが−ＣＯ２Ｈである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３が、シアノ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル又はＮＲ８Ｒ９である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｍがベンゼン又は複素芳香環である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ４が水素である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｌ１が、結合、Ｏ又はＮ（Ｒ１）であり、Ｌ２が（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロアルキレンである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｌ１が、結合であり、Ｌ２が（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロアルキレンである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｍがベンゼンであり、ＸがＬ２に対してパラである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｌ３がメチレンである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ａが−ＣＯ２Ｈである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ３が、シアノ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル又はＮＲ８Ｒ９である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｌ１が、結合であり、Ｌ２がオキシメチレン又はチオメチレンである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ４が水素である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｑがアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｌ１が、結合であり、Ｌ２がオキシメチレン又はチオメチレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｐが芳香環又は複素芳香環であり、及びＡが−ＣＯ２Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｐが芳香環又は複素芳香環であり、及びＸがＣＲ３Ｒ４又はＮ（Ｒ５）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
Ａが−ＣＯ２Ｈであり、ＸがＣＲ３Ｒ４又はＮ（Ｒ５）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
ＸがＣＲ３Ｒ４であり、Ｒ３が、シアノ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル又はＮＲ８Ｒ９である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３９】
ＸがＣＲ３Ｒ４であり、及びＲ３が、シアノ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル又はＮＲ８Ｒ９である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４０】
薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤と、請求項１に記載の化合物とを含む、薬学的組成物。
【請求項４１】
以下の疾病又は症状の治療を必要としている対象に、請求項１に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、ＩＩ型糖尿病、肥満、高血糖、グルコース不耐症、インシュリン抵抗性、高インシュリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク質血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、異脂肪血症、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、腎臓病、ケトアシドーシス、血栓疾患、腎症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚症、消化不良、低血糖症、癌及び浮腫からなる群から選択される疾病又は症状を治療する方法。
【請求項４２】
前記疾病又は症状がＩＩ型糖尿病である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
ＧＰＲ４０の調節に対して応答する疾病又は症状の治療を必要とする対象に、請求項１に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、ＧＰＲ４０調節に応答する疾病又は症状を治療する方法。
【請求項４４】
前記疾病又は症状が、ＩＩ型糖尿病、肥満、高血糖、グルコース不耐症、インシュリン抵抗性、高インシュリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク質血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、異脂肪血症、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、腎臓病、ケトアシドーシス、血栓疾患、腎症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚症、消化不良、低血糖症、癌及び浮腫からなる群から選択される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記化合物が、経口、非経口又は局所的に投与される、請求項４１ないし４４の何れか一項に記載の方法。
【請求項４６】
前記化合物が、第二の治療剤と組み合わせて投与される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４７】
前記第二の治療剤がメトフォルミン又はチアゾリジンジオンである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
細胞を、請求項１に記載の化合物と接触させることを含む、細胞中のＧＰＲ４０機能を調節する方法。
【請求項４９】
ＧＰＲ４０を、請求項１に記載の化合物と接触させることを含む、ＧＰＲ４０機能を調節する方法。
【請求項５０】
請求項１に記載の化合物を対象に投与することを含む、対象中の循環インシュリン濃度を調節する方法。
【請求項５１】
インシュリン濃度が増加される、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
インシュリン濃度が減少される、請求項５０に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２００４年２月２７日に出願された米国仮出願第６０／５４８，７４１号及び２００４年８月１２日に出願された米国仮出願第６０／６０１，５７９号の利益を主張し、これらは、その全体が参考として本明細書に援用されている。
【０００２】
本発明は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０を調節することができる化合物、該化合物を含む組成物、並びに、インビボでインシュリンレベルを調節するためにこれらを使用する方法、及びＩＩ型糖尿病、高血圧、ケトアシドーシス、肥満、グルコース不耐症及び高コレステロール血症及び異常に高い又は低い血漿リポタンパク質、トリグリセリド又はグルコースレベルを伴う関連疾患などの症状を治療するためにこれらを使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
インシュリンの産生は、炭水化物及び脂質代謝の制御の中核を成す。インシュリンの不均衡は、西欧諸国の人口の約５％及び全世界の１億５千万人が罹患している深刻な代謝疾患であるＩＩ型糖尿病などの症状を引き起こす。インシュリンは、脂肪酸の存在によって増強される血漿グルコースの上昇に応答して、膵臓のβ細胞から分泌される。インシュリン分泌の調節におけるＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０の機能が、最近、認識されることによって、脊椎動物での炭水化物及び脂質代謝の制御に洞察が得られ、さらに、肥満、糖尿病、心血管疾患及び異脂肪血症などの疾患に対する治療剤を開発するための標的が得られた。
【０００４】
ＧＰＲ４０は、Ｇタンパク質共役受容体（「ＧＰＣＲ」）の遺伝子スーパーファミリーのメンバーである。ＧＰＣＲは、多様な生理的機能にとって不可欠な細胞内シグナル伝達経路を活性化することによって、様々な分子に対して応答する７つの推定膜貫通ドメインを有する性質が特定された膜タンパク質である。ＧＰＲ４０は、最初、ヒトゲノムＤＮＡ断片からオーファン受容体（すなわち、公知のリガンドが存在しない受容体）として同定された。Ｓａｗｚｄａｒｇｏ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９７）  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  ２３９：  ５４３−５４７。ＧＰＲ４０は、膵臓のβ細胞及びインシュリン分泌細胞株中で高度に発現されている。
【０００５】
ＧＰＲ４０の活性化は、細胞内シグナル伝達タンパク質のＧｑファミリーの調節及び付随して起こるカルシウムレベル上昇の誘導に関連している。脂肪酸はＧＰＲ４０に対するリガンドとして機能すること、及び脂肪酸はＧＰＲ４０を通じてインシュリン分泌を制御することが認められている。Ｉｔｏｈ  ｅｔａｌ．  （２００３）  Ｎａｔｕｒｅ  ４２２：１７３−１７６；Ｂｒｉｓｃｏｅ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７８  ：１１３０３−１１３１１  ；  Ｋｏｔａｒｓｋｙｅｔａｌ．（２００３）Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  ３０１：  ４０６−４１０。
【０００６】
ＩＩ型糖尿病、肥満、高血圧、心血管疾患及び異脂肪血症の広がりは、これらの症状を効果的に治療又は予防するための新しい治療が必要であることを明確に示している。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
ＩＩ型糖尿病、肥満、高血糖、グルコース不耐症、インシュリン抵抗性、高インシュリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク質血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、異脂肪血症、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、腎臓病、ケトアシドーシス、血栓疾患、腎症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚症、消化不良、低血糖症、癌又は浮腫などの症状又は疾患を治療又は予防するのに有用な化合物、薬学的組成物及び方法が、本明細書において提供される。
【０００８】
一側面において、本発明の化合物は、一般式（Ｉ）：
Ｑ−Ｌ１−Ｐ−Ｌ２−Ｍ−Ｘ−Ｌ３−Ａ  
Ｉ
[Ｑは、水素、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロアルキルであり；Ｌ１は、結合、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン、（Ｃ２−Ｃ４）ヘテロアルキレン、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｎ（Ｒ１）、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ５−Ｃ７）ヘテロシクロアルキレン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２又はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）であり；Ｐは、芳香環、複素芳香環、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキレン又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキレンであり；Ｌ２は、結合、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロアルキレン、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｎ（Ｒ１）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニレン−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニレン−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）又は（Ｃ２−Ｃ４）アルケニレン−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２であり；
Ｍは、芳香環、複素芳香環、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルキレン、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン又はヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンであり；Ｘは、ＣＲ３Ｒ４、Ｎ（Ｒ５）、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｎであり；Ｌ３は、結合、（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン又は（Ｃ２−Ｃ５）ヘテロアルキレンであり（但し、Ｌ２が結合である場合には、Ｌ３は、結合でない。）；Ａは、−ＣＯ２Ｈ、テトラゾル−５−イル、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ７、チアゾリジンジオン−イル、ヒドロキシフェニル又はピリジルであり；Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロアルキルであり；Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロアルキルであり；Ｒ３は、シアノ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３又は−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）ｐＲ１３であり；Ｒ４は、水素、シアノ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル又は（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルであり；必要に応じて、Ｒ３とＲ４は結合して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０ないし３個の複素原子を含有する３員、４員、５員、６員又は７員環を形成し；Ｒ５は、水素、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり；Ｒ６は、ヘテロアリールであり；Ｒ７は、水素又は（Ｃ１−Ｃ５）アルキルであり；Ｒ８及びＲ９は、独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、オキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル又はカルボキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルであり；必要に応じて、Ｒ８とＲ９は結合して、それらが結合されている窒素原子とＮ、Ｏ及びＳから選択される０ないし２個の追加の複素原子とを含有する４員、５員、６員又は７員環を形成し；Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、水素、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル及び（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキルから選択され；必要に応じて、Ｒ１０及びＲ１１は結合して、それらが結合されている窒素原子とＮ、Ｏ及びＳから選択される０ないし２個の追加の複素原子とを含有する４員、５員、６員又は７員環を形成し；Ｒ１３は、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル又は（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキルであり；下付き文字ｍ及びｎは、独立に、０、１又は２であり；並びに、下付き文字ｐは、１又は２である。]を有する{但し、該化合物は、３−（４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）ペント−４−イン酸；β−エテニル−４−フェニルメトキシ−ベンゼンプロパン酸；４−（２−キノリニルメトキシ）−β−[４−（２−キノリニルメトキシ）フェニル］−ベンゼンプロパン酸；Ｎ−［４−（ベンゾイルアミノ）フェニル］−Ｎ−フェニル−グリシン；３−（４−（イソペンチルオキシ）ベンズアミド）−��−フェニルプロパノエート；３−（４−イソブトキシベンズアミド）−３−フェニルプロパノエート；（Ｒ）−２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド）−３−フェニルプロパン酸；（Ｒ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）プロパン酸；３−（４−クロロフェニル）−３−（フラン−２−カルボキサミド）プロパン酸；３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（フラン−２−カルボキサミド）プロパン酸；３−（４−クロロベンズアミド）−３−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）プロパン酸；３−（２−（２−（３，４−ジメチルフェノキシ）エチルチオ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロパン酸；｛２−ブロモ−４−［（３，４−ジクロロ−フェニル）−ヒドラゾノメチル］−６−エトキシ−フェノキシ｝−酢酸；２−（４−（２−（２−（４−クロロフェニル）フラン−５−カルボキサミド）エチル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸；５−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−（２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロピラゾール−１−イル）−５−オキソペンタン酸；２−（２−（３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）アセトアミド）酢酸；３−（４’−ブロモ−ビフェニル−４−イル）−４−フェニル−酪酸；３−（４’−ブロモ−ビフェニル−４−イル）−３−フェニルスルファニル−プロピオン酸；３−（５−（２−クロロ−６−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２，４−ジニトロフェニル）プロパン酸；３−（３−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）プロパン酸；３−（４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）ペント−４−イン酸；３−（４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）−５−（トリメチルシリル）ペント−４−イン酸；β，β−ジメチル−４−［［［４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−チアゾリル］メチル］チオ］−ベンゼンプロパン酸；β−アミノ−４−［（４−ブロモ−２，５−ジヒドロ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ］−３−メトキシ−ベンゼンプロパン酸；又はこれらの塩ではない。}。
本発明の化合物には、薬学的に許容されるこれらの塩、溶媒和物又はプロドラッグが含まれる。
【０００９】
ある種の実施態様において、本発明は、式（Ｉａ）：
【００１０】
【化１】
2007525516.tif 000003
（Ｑ、Ｌ１、Ｐ、Ｌ３、Ａ、Ｒ３及びＲ４は上記式Ｉに関して定義されているとおりである。）
を有する化合物を提供する。
【００１１】
ある種の実施態様において、本発明は、式（Ｉｂ）：
【００１２】
【化２】
2007525516.tif 000004
（Ｑ、Ｌ１、Ｐ、Ｌ３、Ａ及びＲ５は上記式Ｉに関して定義されているとおりである。）
を有する化合物を提供する。
【００１３】
別の側面において、本発明の化合物は、一般式（ＩＩ）：
【００１４】
【化３】
2007525516.tif 000005
[Ｚは、
【００１５】
【化４】
2007525516.tif 000006
又は
【００１６】
【化５】
2007525516.tif 000007
であり；Ｒ２１は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨＳ（Ｏ２）ＣＨ３、ヘテロアリール又は−ＮＨ−ヘテロアリールであり；Ｒ２２は、−（Ｃ２−Ｃ８）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル，−ＮＲ２３Ｒ２４、置換された若しくは置換されていないアリール、置換された若しくは置換されていないヘテロアリール、−Ｃ≡Ｎ若しくはＣ≡Ｃ−Ｒ２５であり、又は、必要に応じて、Ｚは、窒素原子であり、Ｒ２２は、−Ｈであり；Ｒ２３及びＲ２４は、独立に、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、若しくは−（Ｃ１−Ｃ５）オキシアルキルであり；Ｒ２５は、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、−ヘテロ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ５）オキシアルキル、置換された若しくは置換されていないアリール、又は置換された若しくは置換されていないヘテロアリールであり；Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ２６）−であり；Ｒ２６は、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、置換された若しくは置換されていないアリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換された若しくは置換されていないアリール又は置換された若しくは置換されていないヘテロアリールであり；Ｙは、存在しないか、又は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ２）ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ２）ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ２）ＣＨ−ＣＨ−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｗは、置換された若しくは置換されていないアリール又は置換された若しくは置換されていないヘテロアリールである。]を有する。
【００１７】
別の側面において、本発明は、薬学的に許容される、担体、希釈剤又は賦形剤と、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ又はＩＩの化合物を含む薬学的組成物を提供する。
【００１８】
別の側面において、本発明は、以下の疾病又は症状の治療又は予防を必要としている対象に、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ又はＩＩに記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、ＩＩ型糖尿病、肥満、高血糖、グルコース不耐症、インシュリン抵抗性、高インシュリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク質血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、異脂肪血症、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、腎臓病、ケトアシドーシス、腎症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、性機能障害、血栓疾患、皮膚症、消化不良、低血糖症、高血圧、癌及び浮腫からなる群から選択される疾病又は症状を治療又は予防する方法を提供する。
【００１９】
別の側面において、本発明は、ＧＰＲ４０の調節に対して応答する疾病又は症状の治療又は予防を必要とする対象に、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ又はＩＩに記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、ＧＰＲ４０の調節に対して応答する疾病又は症状を治療又は予防する方法を提供する。
【００２０】
別の側面において、本発明は、膵臓β細胞によって仲介され、制御され、又は影響された疾病又は症状の治療又は予防を必要とする対象に、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ又はＩＩに記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、膵臓β細胞によって仲介され、制御され、又は影響された疾病又は症状を治療又は予防する方法を提供する。
【００２１】
別の側面において、本発明は、細胞を、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ又はＩＩに記載の化合物と接触させることを含む、細胞中のＧＰＲ４０の機能を調節する方法を提供する。
【００２２】
別の側面において、本発明は、ＧＰＲ４０を、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ又はＩＩに記載の化合物と接触させることを含む、ＧＰＲ４０の機能を調節する方法を提供する。
【００２３】
別の側面において、本発明は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ又はＩＩの化合物を対象に投与することを含む、対象中の循環インシュリン濃度を調節する方法を提供する。
【００２４】
本発明の別の目的、特徴及び利点は、以下の説明及び特許請求の範囲から、当業者に明らかとなるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
５．１略号及び定義
本明細書において使用される「治療する」、「治療している」及び「治療」という用語は、症状又は疾病及び／又はその付随する症候を緩和し、又は治癒すること、及び緩和することを意味するものとする。本明細書において使用される「予防する」、「予防している」及び「予防」という用語は、症状又は疾病及びその付随する症候の発症を遅延し、又は防止する方法、対象が、症状若しくは疾病を獲得しないようにする方法、又は、対象が症状若しくは疾病を獲得するリスクを低減する方法を表す。
【００２６】
「治療的有効量」という用語は、求められている組織、系、又は対象の生物学的又は医学的応答を惹起し得る化合物の量を表す。「治療的有効量」という用語には、投与されたときに、対象中の、治療されている症状又は疾患の症候の１以上の発生を予防し、又はある程度緩和するのに十分である化合物の量を表す。対象中での治療的有効量は、化合物、疾病及びその重篤度、並びに治療されるべき対象の年齢、体重などに応じて変動し得る。
【００２７】
本明細書において、「対象」は、哺乳動物（霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含むが、これらに限定されない。）などの動物を含むものとして定義される。好ましい実施態様において、前記対象は、ヒトである。
【００２８】
「調節する」、「調節」などの用語は、ＧＰＲ４０の機能又は活性を、直接又は間接的に、増加又は減少する、化合物の能力を表す。阻害剤とは、例えば、結合し、部分的に又は完全に刺激を遮断し、活性化を減少し、抑制し、遅延し、シグナル伝達を不活性化し、脱感作し、又は下方制御する化合物、例えばアンタゴニストなどである。活性化因子とは、例えば、結合し、刺激し、増加し、活性化し、促進し、活性化を増強し、感作し、又はシグナル伝達を上方制御する化合物、例えばアゴニストなどである。調節は、インビトロ又はインビボで起こり得る。
【００２９】
本明細書において使用される「ＧＰＲ４０によって仲介される症状又は疾患」などの用語は、不適切なＧＰＲ４０活性、例えば、正常より少ない又は多いＧＰＲ４０活性を特徴とする症状又は疾患を表す。ＧＰＲ４０によって仲介される症状又は疾患は、不適切なＧＰＲ４０活性によって完全に又は部分的に仲介され得る。しかしながら、ＧＰＲ４０によって仲介される症状又は疾患は、ＧＰＲ４０の調節が、その基礎を成す症状又は疾病に対して何らかの影響をもたらす症状又は疾患である（例えば、ＧＰＲ４０調節物質は、少なくとも一部の患者において、患者の健康に何らかの改善をもたらす。）。ＧＰＲ４０によって仲介される典型的な症状及び疾患には、癌及び代謝性疾患、例えば、ＩＩ型糖尿病、肥満、高血糖、グルコース不耐症、インシュリン抵抗性、高インシュリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク質血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、異脂肪血症、ケトアシドーシス、低血糖、血栓疾患、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ及び関連疾患、例えば、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、腎臓病、腎症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚症、消化不良及び浮腫が含まれる。
【００３０】
単独又は別の置換基の一部としての「アルキル」という用語は、別段の記載がなければ、完全に飽和であり、表記されている炭素原子数を有する（例えば、Ｃ１−Ｃ１０は、１ないし１０個の炭素を意味する。）直鎖若しくは分枝鎖、又は環状炭化水素基、又はこれらの組み合わせを意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどの相同体及び異性体が含まれる。
【００３１】
単独又は別の置換基の一部としての「アルケニル」という用語は、一又は多不飽和であり得る、表記されている炭素原子数（すなわち、Ｃ２−Ｃ８は、２ないし８個の炭素を意味する。）及び１以上の二重結合を有する直鎖若しくは分枝鎖、又は環状炭化水素基、又はこれらの組み合わせを意味する。アルケニル基の例には、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニイル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）並びに、さらに高級なこれらの相同体及び異性体が含まれる。
【００３２】
単独又は別の置換基の一部としての「アルキニル」という用語は、一又は多不飽和であり得る、表記されている炭素原子数（すなわち、Ｃ２−Ｃ８は、２ないし８個の炭素を意味する。）及び１以上の三重結合を有する直鎖若しくは分枝鎖又はこれらの組み合わせを意味する。アルキニル基の例には、エチニル、１−及び３−プロピニル、３−ブチニル並びにさらに高級なこれらの相同体及び異性体が含まれる。
【００３３】
単独又は別の置換基の一部としての「アルキレン」という用語は、アルキルから誘導される二価の基、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を意味する。典型的には、アルキル（又はアルキレン）基は、１から２４個までの炭素原子を有し得るが、本発明では、１２個以下の炭素原子を有する基が好ましい。「低級アルキル」又は「低級アルキレン」とは、一般的には８個以下の炭素原子を有する、さらに短鎖のアルキル又はアルキレン基である。
【００３４】
「アルコキシ」、「アルキルアミノ」及び「アルキルチオ」（又はチオアルコキシ）という用語は、慣用的な意味で使用され、それぞれ酸素原子、アミノ基又は硫黄原子を介して分子の残部に付着されたアルキル基を意味する。同様に、ジアルキルアミノという用語は、同一又は異別とすることができる２個の結合されたアルキル基を有するアミノ基を表す。
【００３５】
単独又は別の用語と一部と組み合わされた「ヘテロアルキル」という用語は、別段の記載がなければ、炭素原子と、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１ないし３個の複素原子とからなり、窒素及び硫黄原子が必要に応じて酸化されていてもよく、窒素複素原子が必要に応じて四級化されていてもよい、安定な直鎖若しくは分枝鎖若しくは環状炭化水素基又はこれらの組み合わせを意味する。複素原子Ｏ、Ｎ及びＳは、ヘテロアルキル基の任意の位置に配置され得る。例には、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３及び−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３が含まれる。
【００３６】
最大２個の複素原子が、例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３のように、連続してもよい。ヘテロアルキル基を表すために（Ｃ２−Ｃ８）などの接頭語が使用される場合には、炭素の数（この例では、２ないし８）は、複素原子も含むものとする。例えば、Ｃ２−へテロアルキル基は、例えば、−ＣＨ２ＯＨ（１個の炭素原子及び炭素原子を置換する１個の複素原子）及び−ＣＨ２ＳＨを含むものとする。
【００３７】
ヘテロアルキル基の定義をさらに例示するために、複素原子が酸素である場合には、ヘテロアルキル基はオキシアルキル基である。例えば、（Ｃ２−Ｃ５）オキシアルキルは、例えば、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３（２個の炭素原子及び炭素原子を置換する１個の複素原子を有するＣ３−オキシアルキル基）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨなどを含むものとする。
【００３８】
単独又は別の置換基の一部としての「ヘテロアルキレン」という用語は、ヘテロアルキルから得られる二価の基、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−を意味する。ヘテロアルキレン基の場合、複素原子が、鎖末端の一方又は両方を占めることも可能である（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。さらに、アルキレン及びヘテロアルキレン連結基の場合、連結基の配向は、全く示唆されない。
【００３９】
単独又は別の用語と一部と組み合わされた「シクロアルキル」及び「ヘテロシクロアルキル」という用語は、別段の記載がなければ、それぞれ、「アルキル」及び「ヘテロアルキル」の環状様式を表す。このため、「シクロアルキル」及び「ヘテロシクロアルキル」という用語は、それぞれ、「アルキル」及び「ヘテロアルキル」という用語に含まれるものとする。さらに、ヘテロシクロアルキルの場合、複素原子は、複素環が分子の残部に付着されている位置を占めることが可能である。シクロアルキルの例には、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが含まれる。ヘテロシクロアルキルの例には、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００４０】
単独又は別の用語と一部と組み合わされた「シクロアルキレン」及び「ヘテロシクロアルキレン」という用語は、別段の記載がなければ、それぞれ、「アルキレン」及び「ヘテロアルキレン」の環状様式を表す。このため、「シクロアルキレン」及び「ヘテロシクロアルキレン」という用語は、それぞれ、「アルキレン」及び「ヘテロアルキレン」という用語に含まれるものとする。さらに、ヘテロシクロアルキレンの場合、１以上の複素原子は、複素環が分子の残部に結合されている位置を占めることが可能である。典型的には、シクロアルキレン又はヘテロシクロアルキレンは、環を形成する３から９個までの原子、より典型的には、環を形成する４から７個までの原子を有し、さらに典型的には、５又は６個の原子が、シクロアルキレン又はヘテロシクロアルキレン環を形成し得る。
【００４１】
単独又は別の置換基の一部としての「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、別段の記載がなければ、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」などの用語は、同一又は異別であり得る、１ないし（２ｍ’＋１）個の範囲の数（ｍ’は、アルキル基中の炭素原子の総数である。）のハロゲン原子で置換されたアルキルを含むものとする。例えば、「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」という用語は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含むものとする。このため、「ハロアルキル」という用語は、モノハロアルキル（１個のハロゲン原子で置換されたアルキル）及びポリハロアルキル（２ないし（２ｍ’＋１）個の範囲の数のハロゲン原子で置換されたアルキル）を含む。「ペルハロアルキル」という用語は、別段の記載がなければ、（２ｍ’＋１）個（ｍ’は、アルキル基中の炭素原子の総数である。）のハロゲン原子で置換されたアルキルを意味する。例えば、「ペルハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」という用語は、トリフルオロメチル、ペンタクロロエチル、１，１，１−トリフルオロ−２−ブロモ−２−クロロエチルなどを含むものとする。
【００４２】
「アリール」という用語は、別段の記載がなければ、互いに縮合し、又は共有結合された単一環又は複数環（最大３個の環）とすることが可能な、多不飽和の、典型的には芳香族の、炭化水素置換基を意味する。「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１から４個までの複素原子を含有し、窒素及び硫黄原子が必要に応じて酸化されており、並びに窒素原子が必要に応じて四級化されているアリール基（又は環）を表す。ヘテロアリール基は、複素原子を通じて分子の残部に付着させることが可能である。アリール及びヘテロアリール基の非限定的な例には、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、ジベンゾフリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾキサゾリル、５−ベンゾキサゾリル、ベンゾ［ｃ］［１、２，５］オキサジアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル及び８−キノリルが含まれる。
【００４３】
好ましくは、「アリール」という用語は、置換されていない又は置換されている、フェニル又はナフチル基を表す。好ましくは、「ヘテロアリール」という用語は、置換されていない又は置換された、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、イソキノリル、キノキサリニル又はキノリル基を表す。
【００４４】
簡略のため、他の用語と組み合わせて使用される場合（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）、「アリール」という用語は、上記定義のアリール及びヘテロアリール環の両方を含む。このため、「アリールアルキル」という用語は、アリール基が、アルキル基（炭素原子（例えば、メチレン基）が、例えば、酸素原子によって置換されたアルキル基（例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなど）を含む。）に付着された基（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）を含むものとする。
【００４５】
上記各用語（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」及び「ヘテロアリール」の各々は、別段の記載がなければ、表記されている基の置換された形態及び置換されていない形態の両方を含むものとする。各種類の基に対する好ましい置換基が、以下に記載されている。
【００４６】
アルキル及びヘテロアルキル基に対する置換基（並びに、アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロシクロアルケニルと称される基）は、０から３個までの範囲の数の、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’−ＳＯ２ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’ＣＯ２Ｒ’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ’、−ＣＮ及び−ＮＯ２から選択される様々な基とすることが可能であり、０、１又は２個の置換基を有するこれらの基が特に好ましい。Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’は、各々独立に、水素、置換されていない（Ｃ１−Ｃ８）アルキル及びヘテロアルキル、置換されていないアリール、１ないし３個のハロゲン、置換されていないアルキル、アルコキシ又はチオアルコキシ基、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はアリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で置換されたアリールを表す。Ｒ’及びＲ’’が同一の窒素原子に付着されている場合には、それらは、窒素原子と組み合わされて５、６又は７員環を形成することが可能である。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’は、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルを含むものとする。
【００４７】
典型的には、アルキル又はヘテロアルキル基は、０から３個までの置換基を有し得るが、本発明では、２個以下の置換基を有する基が好ましい。より好ましくは、アルキル又はヘテロアルキル基は、置換されていないか、又は一置換され得る。最も好ましくは、アルキル又はヘテロアルキル基は、置換されてない。置換基の上記論述から、当業者は、「アルキル」という用語が、トリハロアルキル（例えば、−ＣＦ３及び−ＣＨ２ＣＦ３）などの基を含むものとする。
【００４８】
アルキル及びヘテロアルキル基に対する好ましい置換基は、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、ハロゲン、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’’ＣＯ２Ｒ’、−ＮＲ’−ＳＯ２ＮＲ’’Ｒ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ、−ＣＮ及び−ＮＯ２（Ｒ’及びＲ’’は、上記定義のとおりである。）から選択される。さらなる好ましい置換基は、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’Ｒ’’、ハロゲン、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’’ＣＯ２Ｒ’、−ＮＲ’−ＳＯ２ＮＲ’’Ｒ’’’、ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ、−ＣＮ及び−ＮＯ２から選択される。
【００４９】
同様に、アリール及びヘテロアリール基に対する置換基は多様であり、０から芳香環系上の開放された原子価の総数までの数の、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＣＯ（Ｒ）’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、ペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及びペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’及びは、独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル及びヘテロアルキル、置換されていないアリール及びヘテロアリール、（置換されていないアリール）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、並びに（置換されていないアリール）オキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される。）から選択される。
あるいは、アリール又はヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基の２つは、必要に応じて、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｕ−（Ｔ及びＵは、独立に、−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−又は単結合であり、ｑは、０から２までの整数である。）の置換基で置換され得る。あるいは、アリール又はヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基の２つは、必要に応じて、式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−（Ａ及びＢは、独立に、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’又は単結合であり、ｒは、１から３までの整数である。）の置換基で置換され得る。このようにして形成された新たな環の単結合の一つは、必要に応じて、二重結合で置換され得る。あるいは、アリール又はヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基の２つは、必要に応じて、式−（ＣＨ２）ｓ−Ｘ−（ＣＨ２）ｔ−（ｓ及びｔは、独立に、０から３までの整数であり、Ｘは−Ｏ−、ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である。）の置換基で置換され得る。−ＮＲ’−及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−中の置換基Ｒ’は、水素又は置換されていない（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される。あるいは、Ｒ’は、上記定義のとおりである。
【００５０】
本明細書において使用される、「複素原子」という用語には、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）及び硫黄（Ｓ）が含まれるものとする。
【００５１】
本明細書において使用される「−ＣＯ２Ｈの生物同配体（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）」という用語は、置換基−ＣＯ２Ｈが、
【００５２】
【化６】
2007525516.tif 000008
などの生物同配体置換物で、必要に応じて置換され得ることを意味する。例えば、「Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｃ．  Ｇ．，  Ｅｄ．，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ：  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９６，ｐ．  ２０３」を参照されたい。
【００５３】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載されている化合物上に見出される置換基に応じて、比較的無毒の酸又は塩基を用いて調製される活性化合物の塩を含むものとする。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含有する場合には、無水又は適切な不活性溶媒中で、このような化合物の中性形態を所望の塩基の十分量と接触することによって、塩基付加塩を得ることが可能である。薬学的に許容される塩基付加塩の例には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、又はマグネシウム塩、又は類似の塩が含まれる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含有する場合には、無水又は適切な不活性溶媒中で、このような化合物の中性形態を所望の酸の十分量と接触することによって、酸付加塩を得ることが可能である。薬学的に許容される酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、又はホスホン酸などの無機酸から誘導される酸付加塩、及び、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの、比較的無毒の有機酸から誘導される塩が含まれる。アルギニンなどのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラクツロン酸などの有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．  （１９７７）  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  ６６：１−１９）。本発明のある種の特定の化合物は、塩基及び酸官能基の両方を含有し、これによって、化合物を塩基又は酸付加塩の何れにも変換することが可能となる。
【００５４】
化合物の中性形態は、慣用の様式で、塩を塩基又は酸と接触させ、親化合物を単離することによって再生され得る。化合物の親形態は、極性溶媒中での溶解度など、ある種の物理的特性が様々な塩形態と異なるが、その他の点では、前記塩は、本発明において、前記化合物の親形態と等価である。
【００５５】
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書に記載されている化合物のプロドラッグは、本発明の化合物を提供するために、生理的条件下で、化学的変化を直ちに行う化合物である。さらに、プロドラッグは、エキソビボ環境で、化学的又は生化学的方法によって、本発明の化合物へ変換されることが可能である。例えば、適切な酵素又は化学試薬を有する経皮パッチ貯蔵器中に配置されたときに、本発明の化合物へゆっくり変換されることが可能である。幾つかの状況では、親薬物より投与しやすい場合があり得るので、多くの場合、プロドラッグは有用である。例えば、プロドラッグは、経口投与によって生体利用可能となり得るのに対して、親薬物は生体利用可能とならない。プロドラッグは、親薬物に比べて、薬学的組成物中で向上した溶解度も有し得る。プロドラッグの加水分解切断又は酸化的活性化に依存するものなど、様々なプロドラッグ誘導体が本分野において公知である。プロドラッグの例は、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後、活性体であるカルボン酸へと代謝的に加水分解される本発明の化合物であり得るが、これに限定されない。さらなる例には、化合物のペプチジル誘導体が含まれる。
【００５６】
本明細書において使用される「溶媒和物」は、非共有分子間力によって結合された溶媒の化学両論量又は非化学量論量をさらに含む、本発明の化合物又はその塩を表す。溶媒が水である場合には、溶媒和物は水和物である。
【００５７】
本発明のある種の化合物は、複数の結晶形態又は非晶質形態で存在し得る。一般には、全ての物理的形態は、本発明によって想定される使用に対して等価であり、本発明の範囲に属するものとする。
【００５８】
本発明のある種の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）又は二重結合を有し、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体及び個別の異性体は、全て、本発明の範囲に包含されるものとする。
【００５９】
本明細書において使用される「立体異性体」又は「立体異性体として純粋な」という用語は、別段の記載がなければ、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まない、化合物の一つの立体異性体を意味する。例えば、一つのキラル中心を有する、立体異性体として純粋な化合物は、化合物の反対の鏡像異性体を実質的に含まないであろう。二つのキラル中心を有する、立体異性体として純粋な化合物は、化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まないであろう。立体異性体として純粋な典型的な化合物は、化合物の一つの立体異性体を約８０重量％超含有し、且つ化合物の他の立体異性体を約２０重量％未満含有し、より好ましくは、化合物の一つの立体異性体を約９０重量％超含有し、且つ化合物の他の立体異性体を約１０重量％未満含有し、さらに好ましくは、化合物の一つの立体異性体を約９５重量％超含有し、且つ化合物の他の立体異性体を約５重量％未満含有し、最も好ましくは、化合物の一つの立体異性体を約９７重量％超含有し、且つ化合物の他の立体異性体を約３重量％未満含有する。構造又は構造の一部の立体化学が、例えば、太線又は破線で表記されていなければ、該構造又は構造の一部は、その全ての立体異性体を包含するものと解釈されることに留意すべきである。
【００６０】
本発明の様々な化合物は、１以上のキラル中心を含有し、鏡像異性体のラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物又は鏡像異性体的に若しくは光学的に純粋な化合物として存在することが可能である。本発明は、このような化合物の立体的に純粋な形態の使用及びこれらの形態の混合物の使用を包含する。例えば、本発明のある化合物の鏡像異性体の等しい量又は等しくない量を含む混合物が、本発明の方法及び組成物において使用され得る。これらの異性体は、キラルカラム又はキラル分割剤などの標準的な技術を用いて、不斉に合成され、又は分割され得る。例えば、「Ｊａｃｑｕｅｓ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  （Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１）  ；  Ｗｉｌｅｎ、Ｓ．  Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．  （１９９７）  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：  ２７２５；  Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．  Ｌ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  （ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．，Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｐ．  ２６８  （Ｅ．  Ｌ．  Ｅｌｉｅｌ、Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．  ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，ＩＮ，１９７２））を参照。
【００６１】
本発明の化合物は、このような化合物を構成する原子の１以上に、原子同位体の非天然割合も含有し得る。例えば、前記化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）又は炭素−１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射性標識され得る。放射性標識された化合物は、治療又は予防剤、研究試薬、例えば、ＧＰＲ４０アッセイ試薬、及び診断剤、例えば、インビボ画像診断剤として有用である。本発明の化合物の全ての同位体変異種は、放射性であると否とを問わず、本発明の範囲に包含されるものとする。
【００６２】
５．２  発明の実施態様
一側面において、ＧＰＲ４０を調節する化合物のクラスが、本明細書に記載されている。生物環境に応じて（例えば、細胞の種類、対象の病理的条件など）、これらの化合物は、例えば、ＧＰＲ４０の作用を調節（例えば、活性化又は阻害）することができる。ＧＰＲ４０を調節することによって、前記化合物は、対象中のインシュリンレベルを制御することができる治療剤として用途を見出す。前記化合物は、ＧＰＲ４０の調節に応答し、及び／又はＧＰＲ４０によって仲介され、及び／又は膵臓β細胞によって仲介される疾病及び症状を調節するための治療剤として用途を見出す。上述のように、このような疾病及び症状には、糖尿病、肥満、高血糖、グルコース不耐症、インシュリン抵抗性、癌、高インシュリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク質血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、異脂肪血症、ケトアシドーシス、低血糖、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、腎臓病、腎症、血栓疾患、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、皮膚症、消化不良、低血糖症及び浮腫が含まれる。さらに、前記化合物は、これらの疾病及び疾患の合併症（例えば、ＩＩ型糖尿病、性機能不全、消化不良など）の治療及び／又は予防に対して有用である。
【００６３】
本発明の化合物は、ＧＰＲ４０と相互作用することによってそれらの効果を発揮すると考えられているが、化合物が作用する作用機序は、本発明の実施態様を限定するものではない。
【００６４】
本発明によって想定される化合物には、本明細書に提供されている典型的な化合物が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００６５】
一側面において、本発明は、式（Ｉ）：
Ｑ−Ｌ１−Ｐ−Ｌ２−Ｍ−Ｘ−Ｌ３−Ａ
Ｉ
（Ｑ、Ｌ１、Ｐ、Ｌ２、Ｍ、Ｘ、Ｌ３及びＡは以下に定義されているとおりである。）
を有する化合物を提供する。
【００６６】
Ｑは、水素、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロアルキルである。
【００６７】
好ましい実施態様では、Ｑはアリールである。
【００６８】
さらなる好ましい実施態様において、Ｑは、４−（トリフルオロメチル）フェニル又はｐ−トリルである。
【００６９】
Ｌ１は、結合、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン、（Ｃ２−Ｃ４）ヘテロアルキレン、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｎ（Ｒ１）、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ５−Ｃ７）ヘテロシクロアルキレン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２又はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）である。
【００７０】
ある種の実施態様において、Ｌ１は、結合、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン、（Ｃ２−Ｃ４）ヘテロアルキレン、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｎ（Ｒ１）又はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）である。
【００７１】
ある種の実施態様において、Ｌ１は、結合、Ｏ又はＮ（Ｒ１）である。
【００７２】
好ましい実施態様において、Ｌ１は結合である。
【００７３】
Ｐは、芳香環、複素芳香環、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキレン又は（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキレンである。ある種の実施態様において、Ｐが芳香環である場合には、芳香族という用語はアリールを含む。他の実施態様において、Ｐが複素芳香環である場合には、複素芳香族という用語はへテロアリールを含む。
【００７４】
幾つかの実施態様において、Ｐは、芳香環又は複素芳香環である。
【００７５】
ある種の実施態様において、Ｐは、単環式芳香環又は単環式複素芳香環である。
【００７６】
幾つかの実施態様において、Ｐは、ベンゼン、ナフタレン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、ピラジン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ベンゾチアゾール、プリン、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ベンゾオキサジアゾール、ジベンゾフラン、インドール、インダゾール、カルバゾール、カルボリン、イソキノリン、キノキサリン及びキノリンからなる群から選択される。例えば、Ｐは、ベンゼン、ナフタレン、ピロール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、プリン、インドール、カルボリン、イソキノリン、キノキサリン又はキノリンであり得る。幾つかの実施態様において、Ｐは、ベンゼン、チアゾール又はオキサゾール環である。
【００７７】
好ましい実施態様において、Ｌ１は結合、Ｏ又はＮ（Ｒ１）であり、Ｐは芳香環又は複素芳香環である。
【００７８】
Ｌ２は、結合、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロアルキレン、オキシメチレン、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｎ（Ｒ１）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニレン−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニレン−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）又は（Ｃ２−Ｃ４）アルケニレン−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２である。
【００７９】
ある種の実施態様において、Ｌ２は、結合、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロアルキレン、オキシメチレン、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｎ（Ｒ１）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）又は（Ｃ２−Ｃ４）アルケニレン−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）である。
【００８０】
ある種の実施態様において、Ｌ２は、（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロアルキレンである。
【００８１】
幾つかの実施態様では、Ｌ２は、（Ｃ２−Ｃ４）ヘテロアルキレンである。
【００８２】
幾つかの実施態様において、Ｌ１は、結合、Ｏ又はＮ（Ｒ１）であり、Ｌ２は、（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロアルキレンである。
【００８３】
ある種の実施態様において、Ｌ２はオキシメチレン又はチオメチレンである。
【００８４】
好ましい実施態様において、Ｌ１は、結合であり、Ｌ２は、オキシメチレン又はチオメチレンである。
【００８５】
Ｍは、芳香環、複素芳香環、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルキレン、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン又はヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンである。ある種の実施態様において、Ｍが芳香環である場合には、芳香族という用語はアリールを含む。他の実施態様において、Ｍが複素芳香環である場合には、複素芳香族という用語はへテロアリールを含む。
【００８６】
幾つかの実施態様において、Ｍは、芳香環又は複素芳香環である。
【００８７】
幾つかの実施態様では、Ｍは、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルキレンである。
【００８８】
ある種の実施態様において、Ｍは、単環式芳香環、単環式複素芳香環又（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルキレンである。
【００８９】
幾つかの実施態様において、Ｍは、置換されていない単環式芳香環又は置換されていない単環式複素芳香環である。
【００９０】
ある種の実施態様において、Ｍは、ベンゼン環又は複素芳香環である。
【００９１】
好ましい実施態様において、Ｍはベンゼン環である。
【００９２】
好ましい実施態様において、Ｐは、芳香環又は複素芳香環であり、Ｍは、芳香環、複素芳香環又（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルキレンである。
【００９３】
Ｘは、ＣＲ３Ｒ４、Ｎ（Ｒ５）、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｎである。
【００９４】
好ましい実施態様において、Ｘは、ＣＲ３Ｒ４又はＮ（Ｒ５）である。
【００９５】
さらなる好ましい実施態様において、ＸはＣＨＲ３である。
【００９６】
ある種の実施態様において、Ｍは、置換された又は置換されていないベンゼン環であり、ＸはＬ２に対してパラである。
【００９７】
ある種の好ましい実施態様において、Ｍは芳香環、複素芳香環又は（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルキレンであり、Ｘは、ＣＲ３Ｒ４又はＮ（Ｒ５）である。
【００９８】
好ましい実施態様において、Ｐは、芳香環又は複素芳香環であり、Ｘは、ＣＲ３Ｒ４又はＮ（Ｒ５）である。
【００９９】
Ｌ３は、結合、（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン又は（Ｃ２−Ｃ５）ヘテロアルキレンであるが、但し、Ｌ２が結合である場合には、Ｌ３は、結合でない。
【０１００】
幾つかの実施態様では、Ｌ３は、（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン又は（Ｃ２−Ｃ５）ヘテロアルキレンである。
【０１０１】
ある種の実施態様では、Ｌ３は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンである。
【０１０２】
幾つかの実施態様では、Ｌ３は、メチレンである。
【０１０３】
ある種の実施態様において、Ｌ３は、単環式アリール又は単環式ヘテロアリールで置換されたメチレンである。
【０１０４】
ある種の実施態様において、Ｘは、ＣＲ３Ｒ４又はＮ（Ｒ５）であり、Ｌ３は、置換された又は置換されていないメチレンである。
【０１０５】
好ましい実施態様では、Ｌ２は、（Ｃ２−Ｃ４）ヘテロアルキレンであり、Ｌ３は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンである。
【０１０６】
ある種の好ましい実施態様では、Ｌ１は結合、Ｏ又はＮ（Ｒ１）であり、Ｌ２は、（Ｃ２−Ｃ４）ヘテロアルキレンであり、Ｌ３は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンである。
【０１０７】
Ａは、−ＣＯ２Ｈ、テトラゾール−５−イル、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ７、チアゾリジンジオン−イル、ヒドロキシフェニル又はピリジルである。
【０１０８】
ある種の実施態様において、Ａは、−ＣＯ２Ｈの生物同配体である。
【０１０９】
ある種の実施態様において、Ａは、−ＣＯ２Ｈ又はテトラゾール−５−イル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＮＨＲ６である。
【０１１０】
幾つかの実施態様において、Ａは、−ＣＯ２Ｈ又はテトラゾール−５−イルである。
【０１１１】
好ましい実施態様において、Ａは、−ＣＯ２Ｈ又はこの塩である。
【０１１２】
幾つかの実施態様において、Ｐは、芳香環又は複素芳香環であり、Ａは、−ＣＯ２Ｈである。
【０１１３】
ある種の実施態様において、Ｘは、ＣＲ３Ｒ４又はＮ（Ｒ５）であり、Ａは、−ＣＯ２Ｈである。
【０１１４】
好ましい実施態様において、Ｍは芳香環、複素芳香環又は（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルキレンであり、Ａは、−ＣＯ２Ｈ又はテトラゾール−５−イルである。
【０１１５】
ある種の好ましい実施態様において、Ｍは芳香環、複素芳香環又は（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルキレンであり、Ｘは、ＣＲ３Ｒ４又はＮ（Ｒ５）であり、Ｌ３は、（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン又は（Ｃ２−Ｃ５）ヘテロアルキレンであり、Ａは−ＣＯ２Ｈである。
【０１１６】
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロアルキルである。
【０１１７】
ある種の実施態様では、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロアルキルである。
【０１１８】
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロアルキルである。
【０１１９】
Ｒ３は、シアノ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３又は−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）ｐＲ１３である。
【０１２０】
ある種の実施態様において、Ｒ３は、シアノ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３又は−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）ｐＲ１３である。
【０１２１】
幾つかの実施態様において、Ｒ３は、シアノ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル又は−ＮＲ８Ｒ９である。
【０１２２】
ある種の実施態様では、Ｒ３は、シアノ、ヘテロアリール、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル又は（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルである。
【０１２３】
ある種の実施態様では、Ｒ３は、（Ｃ２−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル又は（Ｃ３−Ｃ８）アルキニルである。
【０１２４】
幾つかの実施態様では、Ｒ３は、アリール又はヘテロアリールである。
【０１２５】
ある種の好ましい実施態様では、Ｒ３は、テトラゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピロピル、チエニル又はプロプ−１−イニルである。
【０１２６】
ある種の実施態様では、Ｒ３は、テトラゾリル、チアゾリル又はプロプ−１−イニルである。
【０１２７】
Ｒ４は、水素、シアノ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル又は（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルである。
【０１２８】
必要に応じて、Ｒ３及びＲ４は、Ｎ，Ｏ及びＳから選択される０ないし３個の複素原子を含有する３員、４員、５員、６員又は７員環を形成するために結合される。Ｒ３及びＲ４を結合することによって形成された環は、飽和又は不飽和環であり得る。
【０１２９】
幾つかの実施態様では、Ｒ４は、水素又はメチルである。
【０１３０】
好ましい実施態様では、Ｒ４は、水素である。
【０１３１】
さらなる好ましい実施態様において、Ｒ３は、シアノ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル又はＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ４は、水素である。
【０１３２】
Ｒ５は、水素、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルである。
【０１３３】
Ｒ６は、ヘテロアリールである。
【０１３４】
Ｒ７は、水素又は（Ｃ１−Ｃ５）アルキルである。
【０１３５】
Ｒ８及びＲ９、独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、オキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル又はカルボキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルである。
【０１３６】
必要に応じて、Ｒ８及びＲ９は結合して、それらが結合されている窒素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０ないし２個のさらなる複素原子とを含有する４員、５員、６員又は７員環を形成する。Ｒ８及びＲ９を結合することによって形成された環は、飽和、不飽和又は芳香環であり得る。
【０１３７】
Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は結合して、水素、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル及び（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキルから独立に選択される。
【０１３８】
必要に応じて、Ｒ１０及びＲ１１は、結合してそれらが結合されている窒素原子と、Ｎ，Ｏ及びＳから選択される０ないし２個の追加の複素原子を含有する４員、５員、６員又は７員環を形成する。Ｒ１０及びＲ１１を結合することによって形成される環は、飽和、不飽和又は芳香環であり得る。
【０１３９】
Ｒ１３は、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル又は（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキルである。
【０１４０】
下付き文字ｍ及びｎは、独立に、０、１又は２である。
【０１４１】
下付き文字ｐは、１又は２である。
【０１４２】
幾つかの実施態様において、Ｐは芳香環又は複素芳香環であり、ＸはＣＲ３Ｒ４であり、及びＲ３は、シアノ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル又は−ＮＲ８Ｒ９である。
【０１４３】
幾つかの実施態様において、Ａは−ＣＯ２Ｈであり、ＸはＣＲ３Ｒ４であり、及びＲ３は、シアノ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル又は−ＮＲ８Ｒ９である。
【０１４４】
ある種の実施態様において、Ｐ及びＭが、ベンゼンである場合には、Ｌ２、Ｘ及びＬ３の少なくとも２つはＣＨ２以外である。
【０１４５】
ある種の実施態様において、式Ｉの化合物は、３−（４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）ペント−４−イン酸；β−エテニル−４−フェニルメトキシ−ベンゼンプロパン酸；４−（２−キノリニルメトキシ）−β−[４−（２−キノリニルメトキシ）フェニル］−ベンゼンプロパン酸；Ｎ−［４−（ベンゾイルアミノ）フェニル］−Ｎ−フェニル−グリシン；３−（４−（イソペンチルオキシ）ベンズアミド）−３−フェニルプロパノエート；３−（４−イソブトキシベンズアミド）−３−フェニルプロパノエート；（Ｒ）−２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド）−３−フェニルプロパン酸；（Ｒ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）プロパン酸；３−（４−クロロフェニル）−３−（フラン−２−カルボキサミド）プロパン酸；３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（フラン−２−カルボキサミド）プロパン酸；３−（４−クロロベンズアミド）−３−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）プロパン酸；３−（２−（２−（３，４−ジメチルフェノキシ）エチルチオ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロパン酸；｛２−ブロモ−４−［（３，４−ジクロロ−フェニル）−ヒドラゾノメチル］−６−エトキシ−フェノキシ｝−酢酸；２−（４−（２−（２−（４−クロロフェニル）フラン−５−カルボキサミド）エチル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸；５−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−（２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロピラゾール−１−イル）−５−オキソペンタン酸；２−（２−（３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）アセトアミド）酢酸；３−（４’−ブロモ−ビフェニル−４−イル）−４−フェニル−酪酸；３−（４’−ブロモ−ビフェニル−４−イル）−３−フェニルスルファニル−プロピオン酸；３−（５−（２−クロロ−６−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２，４−ジニトロフェニル）プロパン酸；３−（３−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）プロパン酸；３−（４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）ペント−４−イン酸；又は３−（４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）−５−（トリメチルシリル）ペント−４−イン酸、これらの塩又はこれらのエステルを含まない。
【０１４６】
ある種の実施態様において、式Ｉの化合物は、Ｑがアリール又はヘテロアリールであり、Ｌ１が結合であり、Ｍが単環式芳香環であり、ＸがＮ（Ｒ５）、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｎであり、及びＡがカルボニル基を含有する場合には、Ｐが１，２−アゾール環である化合物を含まないことを理解すべきである。
【０１４７】
ある種の実施態様において、式Ｉの化合物は、Ｑがアリールであり、Ｌ１が結合であり、Ｍが芳香環であり、ＸがＣＲ３Ｒ４、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｎであり、及びＡがカルボニル基を含有する場合には、Ｐがフラン又はチオフェンである化合物を含まないことを理解すべきである。
【０１４８】
本発明の化合物には、薬学的に許容されるこれらの塩、溶媒和物又はプロドラッグが含まれる。
【０１４９】
ある種の実施態様では、エステルプロドラッグが好ましい。
【０１５０】
当業者であれば、別段の記載がない場合、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）などの二価の基は、基の可能な両方の配向が可能であることを理解できるであろう。例えば、Ｌ２がＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）である式Ｉでは、炭素原子は、図示されているように、Ｐ又はＭに結合され得る。
【０１５１】
【化７】
2007525516.tif 000009
【０１５２】
別の例として、Ｌ２が、式Ｉａにおいて（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）である式Ｉでは、アルキレン基は、図示されているように、Ｐ又はＭに結合され得る。
【０１５３】
【化８】
2007525516.tif 000010
【０１５４】
ある種の実施態様において、本発明は、式（Ｉａ）：
【０１５５】
【化９】
2007525516.tif 000011
（Ｑ、Ｌ１、Ｐ、Ｌ３、Ａ、Ｒ３及びＲ４は上記式Ｉに関して定義されているとおりである。）
を有する化合物を提供する。
【０１５６】
式Ｉａの幾つかの実施態様において、Ｑは、置換された又は置換されていないベンゼンであり、Ｌ１は結合、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｍである。
【０１５７】
幾つかの実施態様において、Ｐは、ベンゼン、ナフタレン、ピロール、イミダゾール、ピラジン、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ベンゾチアゾール、プリン、ベンズイミダゾール、インドール、インダゾール、カルバゾール、カルボリン、イソキノリン、キノキサリン及びキノリンからなる群から選択される。
【０１５８】
ある種の実施態様において、Ｐはベンゼンであり、Ｑは水素、アリール、ヘテロアリール又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｌ１は結合、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｍである。
【０１５９】
幾つかの実施態様では、Ｌ３は、（Ｃ１−Ｃ５）アルキレンである。ある種の実施態様では、Ｌ３は、メチレンである。
【０１６０】
ある種の実施態様において、Ｒ３は、シアノ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ２−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３又は−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）ｐＲ１３であり、Ｒ４は、水素、シアノ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル又は（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルである。
【０１６１】
ある種の実施態様において、Ｒ３は、シアノ、置換されていないアリール若しくはヘテロアリール単環式環、（Ｃ２−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ４は水素であり、Ｐは、ベンゼン、ナフタレン、ピロール、イミダゾール、ピラジン、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ベンゾチアゾール、プリン、ベンズイミダゾール、インドール、インダゾール、カルバゾール、カルボリン、イソキノリン、キノキサリン及びキノリンからなる群から選択される。
【０１６２】
幾つかの実施態様において、Ｒ３は、シアノ、置換されていないアリール又はヘテロアリール単環式、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ４は水素であり、Ｌ３はメチレンである。
【０１６３】
ある種の実施態様において、Ｑは、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロアルキルであり、Ｌ１は結合、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン、（Ｃ２−Ｃ４）ヘテロアルキレン、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｎ（Ｒ１）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２又はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）であり、Ｐは、ベンゼン、ナフタレン、ピロール、イミダゾール、ピラジン、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ベンゾチアゾール、プリン、ベンズイミダゾール、インドール、インダゾール、カルバゾール、カルボリン、イソキノリン、キノキサリン及びキノリンからなる群から選択され、Ｒ３は、シアノ、置換されていない芳香族又は複素芳香族単環式環、（Ｃ２−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ４は水素であり、Ｌ３はメチレンである。
【０１６４】
ある種の実施態様において、本発明は、式（Ｉｂ）：
【０１６５】
【化１０】
2007525516.tif 000012
（Ｑ、Ｌ１、Ｐ、Ｌ３、Ａ及びＲ５は上記式Ｉに関して定義されているとおりである。）
を有する化合物を提供する。
【０１６６】
式Ｉｂの幾つかの実施態様において、Ｐは、ベンゼン、ナフタレン、ピロール、イミダゾール、ピラジン、オキサゾール、チアゾール、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ベンゾチアゾール、プリン、ベンズイミダゾール、インドール、インダゾール、カルバゾール、カルボリン、イソキノリン、キノキサリン及びキノリンからなる群から選択される。
【０１６７】
ある種の実施態様において、Ｒ５は置換されていない又は置換されたベンゼンである。
【０１６８】
別の側面において、本発明は、式（ＩＩ）：
【０１６９】
【化１１】
2007525516.tif 000013
（Ｒ２１、Ｒ２２、Ｚ、Ｌ、Ｙ及びＷは、以下に定義されているとおりである。）
を有する化合物を提供する。
【０１７０】
Ｒ２１は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨＳ（Ｏ２）ＣＨ３、ヘテロアリール又は−ＮＨ−ヘテロアリールである。
【０１７１】
ある種の実施態様において、Ｒ２１は、−ＯＨ、−ＮＨＳ（Ｏ２）ＣＨ３、−ＮＨ−テトラゾリル又はテトラゾリルである。
【０１７２】
ある種の実施態様において、Ｒ２１は、テトラゾリル、ピリミジニル又はピリジニルである。
【０１７３】
好ましい実施態様において、Ｒ２１は、−ＯＨ又はこの塩である。
【０１７４】
Ｒ２２は、−Ｈ、（Ｃ２−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、−ＮＲ２３Ｒ２４、置換された若しくは置換されていないアリール、置換された若しくは置換されていないヘテロアリール、−Ｃ≡Ｎ又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ２５である。
【０１７５】
幾つかの実施態様において、Ｒ２２は、−（Ｃ２−Ｃ８）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、ＮＲ２３Ｒ２４、置換された若しくは置換されていないアリール、置換された若しくは置換されていないヘテロアリール、−Ｃ≡Ｎ又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ２５である。
【０１７６】
ある種の実施態様において、Ｒ２２は、−（Ｃ２−Ｃ３）アルキル、−ＮＲ２３Ｒ２４、置換された若しくは置換されていないフェニル、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ２５である。
【０１７７】
他の実施態様において、Ｒ２２は、置換されていないアリール又は置換されていないヘテロアリールである。
【０１７８】
他の実施態様において、Ｒ２２は、置換されたアリールであり、アリール上への置換は、置換されていない−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ５）オキシアルキル又は−ハロ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルである。
【０１７９】
ある種の実施態様では、Ｒ２２は、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ２５であり、Ｒ２５は、０又は１個の複素原子を有する−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルである。
【０１８０】
好ましい実施態様において、Ｒ２２は−Ｃ≡ＣＣＨ３である。
【０１８１】
幾つかの実施態様では、Ｒ２２は、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２又は−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２である。
【０１８２】
Ｒ２３及びＲ２４は、独立に、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル又は−（Ｃ１−Ｃ５）オキシアルキルである。
【０１８３】
Ｒ２５は、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、−ヘテロ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ５）オキシアルキル、置換された若しくは置換されていないアリール、又は置換された若しくは置換されていないヘテロアリールである。
【０１８４】
幾つかの実施態様において、Ｒ２５は、−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ５）オキシアルキル、置換された若しくは置換されていないアリール、又は置換された若しくは置換されていないヘテロアリールである。
【０１８５】
幾つかの実施態様において、Ｒ２５は、Ｓｉを含有しない−ヘテロ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルである。
【０１８６】
幾つかの実施態様では、Ｒ２５は、置換されていないフェニルである。
【０１８７】
他の実施態様において、Ｒ２５は、置換されたフェニルである。
【０１８８】
好ましい実施態様において、Ｒ２５はメチルである。
【０１８９】
Ｚは、
【０１９０】
【化１２】
2007525516.tif 000014
又は
【０１９１】
【化１３】
2007525516.tif 000015
である。幾つかの実施態様において、Ｚは、窒素である。他の実施態様において、Ｚは、炭素である。
【０１９２】
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ２６）−である。幾つかの実施態様では、Ｌは、−Ｏ−である。他の実施態様において、Ｌは、−Ｏ−である。他の実施態様において、Ｌは、−Ｓ−である。他の実施態様において、Ｌは、−Ｎ（Ｒ２６）−である。
【０１９３】
ある種の実施態様において、Ｚは窒素であり、Ｌは−Ｎ（Ｒ２６）−である。
【０１９４】
Ｒ２６は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、置換された若しくは置換されていないアリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換された若しくは置換されていないアリール、又は置換された若しくは置換されていないヘテロアリールである。
【０１９５】
ある種の実施態様において、Ｒ２６は、−Ｈ、置換された若しくは置換されていないアリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル又は置換された若しくは置換されていないアリールである。
【０１９６】
幾つかの実施態様では、Ｒ２６は−Ｈである。
【０１９７】
他の実施態様では、Ｒ２６は、置換された又は置換されていないフェニルである。
【０１９８】
Ｙは、不存在であるか、又は−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ２）ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ２）ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ２）ＣＨ＝ＣＨ−若しくは−Ｃ（Ｏ）である。
【０１９９】
ある種の実施態様において、Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ２）ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ２）ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ２）ＣＨ＝ＣＨ−である。
【０２００】
幾つかの実施態様では、Ｙは−ＣＨ２−である。
【０２０１】
幾つかの実施態様では、Ｌは、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０２０２】
Ｗは、置換された若しくは置換されていないアリール又は置換された若しくは置換されていないヘテロアリールである。
【０２０３】
例えば、Ｗは、ベンゼン、ナフタレン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、ピラジン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ベンゾチアゾール、プリン、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ベンゾオキサジアゾール、ジベンゾフラン、インドール、インダゾール、カルバゾール、カルボリン、イソキノリン、キノキサリン又はキノリンなどの環とすることが可能であるが、これらに限定されない。
【０２０４】
幾つかの実施態様において、Ｗは、置換された若しくは置換されていない単環式アリール環又は置換された若しくは置換されていない単環式ヘテロアリール環である。
【０２０５】
幾つかの実施態様において、Ｗは、置換された若しくは置換されていない縮合アリールニ環式環又は置換された若しくは置換されていない縮合ヘテロアリール二環式環である。ある種の実施態様において、Ｗは、８員ないし１１員の縮合アリール二環式環又は８員ないし１１員の縮合ヘテロアリールニ環式環である。
【０２０６】
他の実施態様において、Ｗは、置換された若しくは置換されていない５若しくは６員のアリール環又は置換された若しくは置換されていない５若しくは６員のヘテロアリール環である。
【０２０７】
ある種の実施態様において、Ｗは、置換されたアリール又はヘテロアリール環である場合、置換する基は、ハロゲン、置換された若しくは置換されていない（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換された若しくは置換されていないヘテロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換された若しくは置換されていないハロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換された若しくは置換されていないアリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換された若しくは置換されていないアリール、又は置換された若しくは置換されていないヘテロアリールとすることが可能である。
【０２０８】
幾つかの実施態様において、Ｗは、２以上の複素原子を有する５員環である。
【０２０９】
ある種の実施態様において、Ｗは、
【０２１０】
【化１４】
2007525516.tif 000016
（Ｒ２７は、置換された若しくは置換されていない（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換された若しくは置換されていないヘテロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換された若しくは置換されていないハロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換された若しくは置換されていないアリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換された若しくは置換されていないアリール、又は置換された若しくは置換されていないヘテロアリールである。）からなる群から選択される５員環である。
【０２１１】
幾つかの実施態様において、Ｚは、
【０２１２】
【化１５】
2007525516.tif 000017
であり、Ｒ２１は、−ＯＨであり、Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ２６）−であり、Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ（Ｏ）であり、Ｗはフラン又はチオフェンではない。
【０２１３】
ある種の実施態様では、Ｗは、置換された又は置換されていないフェニルである。
【０２１４】
幾つかの実施態様において、Ｚは炭素であり、Ｒ２２は、（Ｃ２−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、置換された若しくは置換されていないアリール、置換された若しくは置換されていないヘテロアリール又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ２５である。
【０２１５】
幾つかの実施態様において、Ｚが炭素である場合には、Ｗはベンゼン環であり、Ｒ２２は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ２５であり、Ｒ２５は、−ヘテロ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、Ｌは−Ｏ−又は−Ｓ−であり、Ｒ２５中の任意の複素原子はＳｉでない。
【０２１６】
幾つかの実施態様において、Ｒ２１は、−ＯＨであり、Ｌは−Ｏ−であり、Ｙは−ＣＨ２−であり、Ｗはｐ−メトキシフェニルであり、Ｒ２２は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ２５であり、Ｒ２５は−Ｈでない。
【０２１７】
ある種の実施態様において、Ｌが−Ｎ（Ｒ２６）−である場合には、Ｚは窒素であり、Ｒ２２はフェニルであり、Ｒ２６は水素又はフェニルであり、Ｗはフェニルであり、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−でない。
【０２１８】
Ｚが、
【０２１９】
【化１６】
2007525516.tif 000018
であり、Ｒ２２が、−（Ｃ２−Ｃ８）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、−ＮＲ２３Ｒ２４、置換された若しくは置換されていないアリール、置換された若しくは置換されていないヘテロアリール、−Ｃ≡Ｎ又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ２５である式ＩＩの実施態様では、Ｚの炭素は、以下に示されているように、キラル炭素である。
【０２２０】
【化１７】
2007525516.tif 000019
【０２２１】
このため、本発明の化合物は、Ｓ鏡像異性体、Ｒ鏡像異性体又はＳ鏡像異性体とＲ鏡像異性体の両方の混合物とすることが可能である。
【０２２２】
好ましい実施態様において、化合物は、Ｓ鏡像異性体である。
【０２２３】
ある種の実施態様では、Ｒ２１は、−ＯＨであり；Ｌは、−Ｏ−又は−Ｓ−であり；Ｙは、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０２２４】
幾つかの実施態様において、Ｚが窒素である場合、Ｗは１，２−アゾール環ではない。
【０２２５】
ある種の他の実施態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）：
【０２２６】
【化１８】
2007525516.tif 000020
（Ｒ２２、Ｌ、Ｙ及びＷは上記式ＩＩに関して定義されているとおりである。）
を有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩、水和物又はプロドラッグを提供する。
【０２２７】
幾つかの実施態様では、Ｒ２２は、−Ｈ、−（Ｃ２−Ｃ３）アルキル、−ＮＲ２３Ｒ２４又は置換された若しくは置換されていないフェニルである。
【０２２８】
ある種の実施態様において、Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ２６）−である。
【０２２９】
幾つかの実施態様において、Ｒ２６は、−Ｈ、置換された若しくは置換されていないアリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル又は置換された若しくは置換されていないアリールである。
【０２３０】
幾つかの実施態様において、Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｓ（Ｏ２）ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ２）ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ２）ＣＨ＝ＣＨ−である。
【０２３１】
幾つかの実施態様において、Ｗは、置換された若しくは置換されていない５員若しくは６員のアリール環又は置換された若しくは置換されていない５員若しくは６員のヘテロアリール環である（但し、Ｒ２２がフェニル、Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ２６）であり、Ｗがベンゼン環であれば、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−としないことができる。）。
【０２３２】
幾つかの実施態様において、Ｌは、−Ｎ（Ｒ２６）あり、Ｒ２６は水素である。
【０２３３】
ある種の実施態様において、Ｗは、１，２−アゾール環ではない。
【０２３４】
他の実施態様において、式ＩＩＩの化合物は、
【０２３５】
【化１９】
2007525516.tif 000021
又はこれらの塩からなる群から選択される。
【０２３６】
さらなる実施態様において、本発明は、Ｒ２１が−ＯＨ、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨ−テトラゾリル又はテトラゾリルであり；Ｒ２２が−（Ｃ２−Ｃ８）アルキル、−ＮＲ２３Ｒ２４、置換された又は置換されていないフェニル、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ２５であり；Ｒ２３及びＲ２４が、独立に、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル又は−（Ｃ１−Ｃ５）オキシアルキルであり；Ｒ２５は、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ５）オキシアルキル、置換された若しくは置換されていないアリール、又は置換された若しくは置換されていないヘテロアリールであり；Ｚが、
【０２３７】
【化２０】
2007525516.tif 000022
又は
【０２３８】
【化２１】
2007525516.tif 000023
であり；Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ２６）−であり；Ｒ２６は、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、置換された若しくは置換されていないアリール−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、置換された若しくは置換されていないアリール又は置換された若しくは置換されていないヘテロアリールであり；Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｓ（Ｏ２）ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ２）ＣＨ２ＣＨ２−又は−Ｓ（Ｏ２）ＣＨ＝ＣＨ−であり；及びＷは、置換された若しくは置換されていない５員若しくは６員のアリール環又は置換された若しくは置換されていない５員若しくは６員のヘテロアリール環である、式ＩＩの化合物又は薬学的に許容されるこの塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを提供する。
【０２３９】
ある種の実施態様において、本発明は、式（ＩＶ）：
【０２４０】
【化２２】
2007525516.tif 000024
（Ｒ２５、Ｗ、Ｙ及びＬは、パラグラフ［０２３６］において、上で定義されているとおりである。）
に記載の化合物又は薬学的に許容されるこの塩、水和物若しくはプロドラッグを提供する。
【０２４１】
幾つかの実施態様において、Ｒ２５は、メチルである。
【０２４２】
幾つかの実施態様において、Ｌは、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、Ｙは、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０２４３】
幾つかの実施態様において、Ｗは、
【０２４４】
【化２３】
2007525516.tif 000025
からなる群から選択される５員環であり、Ｒ２７は、置換された若しくは置換されていない（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換された若しくは置換されていないヘテロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換された若しくは置換されていないハロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換された若しくは置換されていないアリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換された若しくは置換されていないアリール又は置換された若しくは置換されていないヘテロアリールである。
【０２４５】
ある種の実施態様において、Ｒ２７は、置換されたフェニルである。
【０２４６】
他の実施態様において、Ｒ２７は、置換されていないフェニルである。
【０２４７】
幾つかの実施態様において、本発明は、式（Ｖ）：
【０２４８】
【化２４】
2007525516.tif 000026
（Ｒ２１、Ｒ２２及びＷは、パラグラフ［０２３６］において、上で定義されているとおりである。）
に記載の化合物又は薬学的に許容されるこの塩、水和物若しくはこのプロドラッグを提供する。
【０２４９】
幾つかの実施態様において、Ｒ２１は、−ＯＨ又はこの塩である。
【０２５０】
幾つかの実施態様において、Ｗは、置換されたフェニルである。
【０２５１】
ある種の実施態様において、Ｗは、置換された若しくは置換されていない（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換された若しくは置換されていないヘテロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換された若しくは置換されていないハロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換された若しくは置換されていないアリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換された若しくは置換されていないアリール又は置換された若しくは置換されていないヘテロアリールである。
【０２５２】
他の実施態様において、Ｗは、
【０２５３】
【化２５】
2007525516.tif 000027
（Ｒ２７は、水素、置換された若しくは置換されていない（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換された若しくは置換されていないヘテロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換された若しくは置換されていないハロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換された若しくは置換されていないアリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換された若しくは置換されていないアリール又は置換された若しくは置換されていないヘテロアリールである。）からなる群から選択される５員環である。
【０２５４】
ある種の実施態様において、式Ｖの化合物は、ラセミ体である。ある種の実施態様において、式Ｖの化合物は、（Ｓ）及び（Ｒ）鏡像異性体の混合物を含む。
【０２５５】
ある種の実施態様において、本発明は、式（Ｖａ）：
【０２５６】
【化２６】
2007525516.tif 000028
（Ｒ２１、Ｒ２２及びＷは、式Ｖにおいて、上で定義されている。）
を有する化合物を提供する。
【０２５７】
他の実施態様において、前記化合物は、式（Ｖｂ）：
【０２５８】
【化２７】
2007525516.tif 000029
（Ｒ２１、Ｒ２２及びＷは、式Ｖにおいて、上で定義されている。）
を有する。
【０２５９】
ある種の実施態様において、本発明は、式（ＶＩ）：
【０２６０】
【化２８】
2007525516.tif 000030
（Ｒ２５及びＷは、上記パラグラフ［０２３６］において定義されている。）
に記載の化合物又は薬学的に許容されるこの塩、水和物若しくはこのプロドラッグを提供する。
【０２６１】
幾つかの実施態様において、Ｒ２５は、メチルである。
【０２６２】
幾つかの実施態様において、Ｗは、
【０２６３】
【化２９】
2007525516.tif 000031
（Ｒ２７は、水素、置換された若しくは置換されていない（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換された若しくは置換されていないヘテロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換された若しくは置換されていないハロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換された若しくは置換されていないアリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換された若しくは置換されていないアリール又は置換された若しくは置換されていないヘテロアリールである。）からなる群から選択される５員環である。
【０２６４】
ある種の実施態様において、式ＶＩの化合物は、立体異性体的に純粋なＳ鏡像異性体を含む。他の実施態様において、式ＶＩの化合物は、立体異性体的に純粋なＲ鏡像異性体を含む。さらに別の実施態様において、式ＶＩの化合物は、Ｓ及びＲ鏡像異性体の混合物を含む。
【０２６５】
ある種の実施態様において、本発明は、式（ＶＩＩ）：
【０２６６】
【化３０】
2007525516.tif 000032
（各Ｒ２８は、置換された若しくは置換されていない（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換された若しくは置換されていないヘテロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換された若しくは置換されていないハロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換された若しくは置換されていないアリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換された若しくは置換されていないアリール及び置換された若しくは置換されていないヘテロアリールからなる群から独立に選択され、下付き文字ｑは、０から５までの整数であり、Ｒ２５は、パラグラフ［０２３６］において、上で定義されているとおりである。）に記載の化合物又は薬学的に許容されるこの塩、水和物若しくはこのプロドラッグを提供する。
【０２６７】
幾つかの実施態様において、下付き文字ｑは、０、１又は２である。
【０２６８】
他の実施態様において、Ｒ２８は、メトキシ、エトキシ、トリハロメチル、メチル、ハロ又はシアノ基及び下付き文字ｑは、１又は２である。
【０２６９】
他の実施態様において、Ｒ２８は、フェニル、メトキシフェニル、メチルフェニル、トリハロメチルフェニル、ベンジル、フェノキシ、エトキシフェニル、シアノフェニル、ハロフェニル、ハロベンジル、ピリジル、メトキシベニル（ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｙｌ）又はピリル基であり、下付き文字ｑは、１又は２である。
【０２７０】
他の実施態様では、Ｒ２５は、メチルである。
【０２７１】
ある種の実施態様において、式ＶＩＩの化合物は、立体異性体的に純粋なＳ鏡像異性体を含む。他の実施態様において、式ＶＩＩの化合物は、Ｒ鏡像異性体を含む。さらに別の実施態様において、式ＶＩＩの化合物は、Ｓ及びＲ鏡像異性体の混合物を含む。
【０２７２】
他の実施態様において、前記式、
【０２７３】
【化３１】
2007525516.tif 000033
及びこれらの塩からなる群から選択される。
【０２７４】
ある種の実施態様において、本発明は、式（ＶＩＩＩ）：
【０２７５】
【化３２】
2007525516.tif 000034
（Ｒ２１、Ｒ２２及びＷは、パラグラフ［０２３６］において、上で定義されているとおりであり、Ａｒ及びＴは、以下で定義されている。）に記載の化合物又は薬学的に許容されるこの塩、水和物若しくはこのプロドラッグを提供する。
【０２７６】
Ｔは、直接結合、（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン、ヘテロ（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン、Ｏ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ５−Ｃ７）ヘテロシクロアルキレン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＳＯ２ＮＨ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＨＳＯ２である。
【０２７７】
幾つかの実施態様において、Ｔは、直接結合、置換された若しくは置換されていな（Ｃ１−Ｃ５）アルキル又は置換された若しくは置換されていないヘテロ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルである。
【０２７８】
Ａｒは、置換された若しくは置換されていないアリール又は置換された若しくは置換されていないヘテロアリールである。
【０２７９】
ある種の実施態様において、Ａｒは、ベンゼン、ナフタレン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、ピラジン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ベンゾチアゾール、プリン、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ベンゾオキサジアゾール、ジベンゾフラン、インドール、インダゾール、カルバゾール、カルボリン、イソキノリン、キノキサリン又はキノリンである。
【０２８０】
幾つかの実施態様では、Ｒ２２は、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３である。
【０２８１】
幾つかの実施態様では、Ｒ２１は−ＯＨである。
【０２８２】
ある種の実施態様において、Ｔは、直接結合であり、Ａｒは、置換された又は置換されていないベンゼン環である。
【０２８３】
幾つかの実施態様において、Ｗは、フェニルである。
【０２８４】
他の実施態様において、Ｗは、
【０２８５】
【化３３】
2007525516.tif 000035
（Ｒ２７は、Ａｒ−Ｔ−である。）
からなる群から選択される５員環である。
【０２８６】
ある種の実施態様において、式ＶＩＩＩの化合物は、立体異性体的に純粋なＳ鏡像異性体を含む。他の実施態様において、式ＶＩＩＩの化合物は、立体異性体的に純粋なＲ鏡像異性体を含む。さらに別の実施態様において、式ＶＩＩＩの化合物は、Ｓ及びＲ鏡像異性体の混合物を含む。
【０２８７】
ある種の実施態様において、前記化合物は、
【０２８８】
【化３４】
2007525516.tif 000036
又はこれらの塩からなる群から選択される。
【０２８９】
ある種の実施態様において、本発明は、式（ＩＸ）：
【０２９０】
【化３５】
2007525516.tif 000037
（Ｗ、Ｔ及びＡｒは、式ＶＩＩＩにおいて、上で定義されているとおりである。）
に記載の化合物又は薬学的に許容されるこの塩、水和物若しくはこのプロドラッグを提供する。
【０２９１】
幾つかの実施態様において、前記化合物は、式：
【０２９２】
【化３６】
2007525516.tif 000038
又はこの塩を有する。
【０２９３】
一実施態様において、前記化合物は、
【０２９４】
【化３７】
2007525516.tif 000039
又はこの塩からなる群から選択される。
【０２９５】
ある種の実施態様において、本発明は、−ＣＯ２Ｈの代わりに、−ＣＯ２Ｈの生物同配体を含む化合物、例えば、式ＩＩＩ、ＩＶ、ＶＩ、ＶＩＩ又はＩＸの化合物を提供する。当業者によって認識されるように、以下の例で記載されている、−ＣＯ２Ｈの代わりに、−ＣＯ２Ｈの生物同配体を典型的な化合物２７．１上に含む化合物は、例示のために、以下の化合物：
【０２９６】
【化３８】
2007525516.tif 000040
などを含むことが可能であるが、これらに限定されない。例えば、「Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｃ．  Ｇ．，Ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９６」を参照されたい（参照により、その全体が、本明細書に組み込まれる）。
【０２９７】
ある種の実施態様において、本発明は、化合物が、以下の酸：
３−（４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）ペント−４−イン酸；
β−エテニル−４−フェニルメトキシ−ベンゼンプロパン酸；
４−（２−キノリニルメトキシ）−β−［４−（２−キノリニルメトキシ）フェニル］−ベンゼンプロパン酸；
Ｎ−［４−（ベンゾイルアミノ）フェニル］−Ｎ−フェニル−グリシン；
３−（４−（イソペンチルオキシ）ベンズアミド）−３−フェニルプロパノエート；
３−（４−イソブトキシベンズアミド）−３−フェニルプロパノエート；
（Ｒ）−２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド）−３−フェニルプロパン酸；
（Ｒ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）プロパン酸；
３−（４−クロロフェニル）−３−（フラン−２−カルボキサミド）プロパン酸；
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（フラン−２−カルボキサミド）プロパン酸；
３−（４−クロロベンズアミド）−３−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）プロパン酸；
３−（２−（２−（３，４−ジメチルフェノキシ）エチルチオ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロパン酸；
｛２−ブロモ−４−［（３，４−ジクロロ−フェニル）−ヒドラゾノメチル］−６−エトキシ−フェノキシ｝−酢酸；
２−（４−（２−（２−（４−クロロフェニル）フラン−５−カルボキサミド）エチル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸；
５−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−（２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロピラゾール−１−イル）−５−オキソペンタン酸；
２−（２−（３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）アセトアミド）酢酸；
３−（４’−ブロモ−ビフェニル−４−イル）−４−フェニル−酪酸；
３−（４’−ブロモ−ビフェニル−４−イル）−３−フェニルスルファニル−プロピオン酸；
３−（５−（２−クロロ−６−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２，４−ジニトロフェニル）プロパン酸；
３−（３−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）プロパン酸；
３−（４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）ペント−４−イン酸；
３−（４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）−５−（トリメチルシリル）ペント−４−イン酸；
β，β−ジメチル−４−［［［４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−チアゾリル］メチル］チオ］−ベンゼンプロパン酸；又は
β−アミノ−４−［（４−ブロモ−２，５−ジヒドロ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ］−３−メトキシ−ベンゼンプロパン酸の１つ又はこれらの塩でない限り、上記式に記載の化合物を提供する。
【０２９８】
５．２．２  化合物の調製
本発明の化合物は、様々な合成又は半合成技術によって調製することが可能である。図１及び下記第６節の実施例は、本発明で提供される化合物への様々な合成経路を提供する。適切な出発材料は、当業者に公知若しくは明白な技術によって調製することが可能であり、又は出発材料を商業的に入手し得る。当業者であれば、合成経路は、様々な出発材料又は別の試薬を使用するために修飾できること、及び、所望の転換を達成するために、条件（温度、溶媒など）の適切な調節を施すことが可能であることを理解できるであろう。さらに、当業者であれば、ある種の化合物を調製するために、保護基が必要であり得ることを認識し、選択された保護基と適合性がある条件に気付くであろう。従って、典型的な方法及び本明細書に記載されている例は、本発明の例示であり、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
【０２９９】
５．２．３  組成物
別の側面において、本発明は、１以上の本発明の化合物と、薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤とを含む、薬学的使用に適した薬学的組成物を提供する。
【０３００】
本明細書において使用される「組成物」という用語は、（表記されている場合には、指定された量で）指定された成分を含む産物、及び指定された量で、指定された成分の組み合わせから、直接又は間接的に得られる任意の産物を包含するものとする。「薬学的に許容される」とは、担体又は賦形剤が、製剤の他の成分と適合性があり、且つ、その服用者に対して有害でないことを意味する。
【０３０１】
ある種の実施態様において、本発明は、Ｒ２２がＳｉを含有するアルキニルを含み、Ｒ２１がＬ、Ｙ及びＷが、式ＩＩにおいて、上で定義されている、式ＩＩの化合物を含む薬学的組成物を提供する。
【０３０２】
幾つかの実施態様において、Ｓｉ原子は、最大３個のアルキル基で置換される。
【０３０３】
幾つかの実施態様において、Ｒ２２は、−Ｃ≡Ｃ−Ｓｉ（ＣＨ３）３である。
【０３０４】
組成物製剤は、本発明の化合物（本明細書では、活性成分と称される。）の１以上の薬物動態学的な特性（例えば、経口生物利用可能性、膜透過性）を改善し得る。
【０３０５】
本発明の化合物を投与するための薬学的組成物は、単位剤形で便利に与えることができ、本分野で周知の任意の方法によって調製され得る。全ての方法は、活性成分を、１以上の補助成分を構成する担体と一緒にする工程を含む。一般的には、薬学的組成物は、活性成分を、液体担体又は細かく分割された固体担体又は両方と、均一且つ密接に混合し、次いで、必要であれば、産物を所望の製剤へと成形することによって調製される。薬学的組成物において、活性な対象化合物は、疾病の過程又は症状に対して所望の効果を引き起こすのに十分な量で含められる。
【０３０６】
活性成分を含有する薬学的組成物は、例えば、錠剤、トローチ、薬用キャンデー、水性若しくは油性懸濁液、分散可能な粉末若しくは顆粒、エマルジョン、硬もしくは軟カプセル又はシロップ若しくはエリキシルなど、経口使用に適した形態とすることができる。経口使用のための組成物は、薬学的組成物を製造するための、本分野で公知の任意の方法に従って調製することができる。このような組成物は、薬学的に上品で、口当たりのよい調製物を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤及び防腐剤から選択される１以上の薬剤を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に適した薬学的に許容される無毒の他の賦形剤と混合された活性成分を含有し得る。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウなどの不活性な希釈剤；造粒剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアカシア；並びに、潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであり得る。錠剤は、コートしなくてもよく、又は、胃腸管中での崩壊と吸収を遅延させることにより、より長期間にわたって持続的な作用を提供するために、公知の技術によってコートしてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリンなどの時間遅延物質を使用することができる。錠剤は、徐放のため、浸透圧性治療用錠剤を形成するために、米国特許第４，２５６，１０８号、第４，１６６，４５２号及び第４，２６５，８７４号に記載されている技術によってコートすることもできる。
【０３０７】
経口用製剤は、活性成分が、不活性な固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合された硬ゼラチンカプセルとして、又は活性成分が水若しくは油媒体、例えば、ピーナッツ油、液体パラフィン若しくはオリーブ油と混合された軟ゼラチンカプセルとして与えることもできる。
【０３０８】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合された活性物質を含有し得る。このような賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアラビアゴムであり；分散剤又は湿潤剤は、天然に存在するホスファチド、例えば、レシチン、又はアルキレンオキシドの脂肪酸との縮合産物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、又はエチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合産物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールなどのエチレンオキシドの脂肪酸由来部分エステル及びヘキシトールとの縮合産物、又はエチレンオキシドの脂肪酸由来部分エステル及びヘキシトール無水物との縮合産物、例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタンである。水性懸濁液は、１以上の防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピル、１以上の着色剤、１以上の着香剤、及びスクロース又はサッカリンなどの１以上の甘味剤も含有し得る。
【０３０９】
油性懸濁液は、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油若しくはココナッツ油、又は液体パラフィンなどの鉱物油中に活性成分を懸濁することによって調合され得る。油性懸濁液は、濃縮剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールを含有し得る。口当たりのよい経口調製物を提供するために、上述のものなどの甘味剤、及び着香剤を添加することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することによって保存することができる。
【０３１０】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散可能な粉末及び顆粒は、分散又は湿潤剤、懸濁剤及び１以上の防腐剤と混合された活性な化合物を与える。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、既述されたものが例として挙げられる。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、着香剤及び着色剤も存在し得る。
【０３１１】
本発明の薬学的組成物は、水中油エマルジョンの形態とすることもできる。油相は、植物油、例えば、オリーブ油若しくはラッカセイ油、若しくは鉱物油、例えば、液体パラフィン、又はこれらの混合物とすることができる。適切な乳化剤は、天然に存在するゴム、例えばアラビアゴム又はトラガカントゴム、天然に存在するホスファチド、例えば、大豆、レシチン、及び脂肪酸とヘキシトール無水物から得られるエステル又は部分エステル、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、及び前記部分エステルのエチレンオキシドとの縮合産物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンとすることができる。エマルジョンは、甘味剤及び着香剤も含有することができる。
【０３１２】
シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、ポリエチレングリコール、ソルビトール又はスクロースとともに調合され得る。このような製剤は、粘滑剤、防腐剤及び着香剤及び着床剤も含有し得る。
【０３１３】
前記薬学的組成物は、無菌の注射可能な水性又は油性懸濁液の形態とすることができる。この懸濁液は、上記されている適切な上記分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて、公知の技術に従って調合され得る。無菌の注射可能な調製物は、非経口的に許容される無毒の希釈剤又は溶媒中の無菌注射可能溶液又は懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液とすることもできる。使用され得る許容可能なビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル溶液及び等張の塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性油は、溶媒又は懸濁媒体として慣用される。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドなどの、任意の無刺激性不揮発性油が使用され得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製に用途を見出す。
【０３１４】
前記薬学的組成物は、薬物を直腸投与するために、坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、常温では固体であるが、直腸温では液体であり、このため、直腸内で融解して薬物を放出し得る適切な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって調製することができる。このような材料には、カカオバター及びポリエチレングリコールである。
【０３１５】
局所に使用する場合、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液などが使用される。本明細書において使用される、局所適用とは、洗口剤及びうがい薬の使用も含むものとする。
【０３１６】
本発明の薬学的組成物及び方法は、ＩＩ型糖尿病、肥満、高血糖、グルコース不耐症、インシュリン抵抗性、高インシュリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク質血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、異脂肪血症、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、腎臓病、ケトアシドーシス、血栓疾患、腎症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚症、消化不良、低血糖症、癌及び浮腫の治療において有用な、本明細書に記載されているような、治療的に活性な他の化合物をさらに含み得る。
【０３１７】
５．２．４  使用方法
別の側面において、本発明は、以下の疾病又は症状の治療又は予防を必要としている対象に、本発明の化合物又は組成物の治療的有効量を投与することを含む、ＩＩ型糖尿病、肥満、高血糖、グルコース不耐症、インシュリン抵抗性、高インシュリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク質血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、異脂肪血症、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、腎臓病、ケトアシドーシス、血栓疾患、腎症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚症、消化不良、低血糖症、癌及び浮腫からなる群から選択される疾病又は症状を治療又は予防する方法を提供する。
【０３１８】
一実施態様において、前記疾病又は症状はＩＩ型糖尿病である。
【０３１９】
別の側面において、本発明は、ＧＰＲ４０の調節に対して応答する疾病又は症状の治療を必要とする対象に、本発明の化合物又は組成物の治療的有効量を投与することを含む、ＧＰＲ４０の調節に対して応答する疾病又は症状を治療する方法を提供する。
【０３２０】
幾つかの実施態様において、前記疾病又は症状は、ＩＩ型糖尿病、肥満、高血糖、グルコース不耐症、インシュリン抵抗性、高インシュリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク質血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、異脂肪血症、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、腎臓病、ケトアシドーシス、血栓疾患、腎症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚症、消化不良、低血糖症、癌及び浮腫からなる群から選択される。
【０３２１】
ある種の実施態様において、前記疾病又は症状はＩＩ型糖尿病である。
【０３２２】
幾つかの実施態様において、前記疾病又は症状は肥満である。
【０３２３】
幾つかの実施態様において、前記疾病又は症状は高血圧である。
【０３２４】
本発明の化合物又は組成物を投与する幾つかの実施態様において、化合物又は組成物は経口投与される。
【０３２５】
他の実施態様において、前記化合物又は組成物は、非経口的に投与される。
【０３２６】
他の実施態様において、前記化合物又は組成物は、第二の治療剤と組み合わせて投与される。
【０３２７】
他の実施態様において、前記第二の治療剤は、例えば、メトフォルミン又はチアゾリジンジオンなどのインシュリン増感剤である。
【０３２８】
別の側面において、本発明は、ＧＰＲ４０の調節に対して応答する疾病又は疾患を有する対象に、１以上の本発明の化合物又は組成物の治療的有効量を投与することを含む、ＧＰＲ４０の調節に対して応答する疾病又は疾患を治療又は予防する方法を提供する。
【０３２９】
さらに別の側面において、本発明は、ＧＰＲ４０によって仲介される症状、疾病又は疾患を有する対象に、本発明の化合物又は組成物の１以上の治療的有効量を投与することを含む、ＧＰＲ４０によって仲介される症状、疾病又は症状を治療又は予防する方法を提供する。
【０３３０】
さらに別の側面において、本発明は、細胞を、本発明の化合物又は組成物の１以上と接触させることを含む、ＧＰＲ４０を調節する方法を提供する。
【０３３１】
例えば、幾つかの実施態様において、ＧＰＲ４０を恒常的に発現する細胞が、本発明の化合物又は組成物の１以上と接触される。
【０３３２】
ある種の実施態様において、例えば、細胞中に導入された異種の核酸からＧＰＲ４０を発現させることによって、又は、別の例として、細胞に内在する核酸からのＧＰＲ４０の発現を上方制御することによって、ＧＰＲ４０を発現又は過剰発現するために、接触されるべき細胞を作製することが可能である。
【０３３３】
治療されるべき疾病及び対象の症状に応じて、本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、脳室内、嚢内注射又は注入、皮内注射又はインプラント）、吸入、経鼻、膣内、直腸、舌下又は局所（例えば、経皮、局部）投与経路によって投与することができ、各投与経路に対して適した、薬学的に許容される慣用の非毒性担体、佐剤及びビヒクルを含有する適切な投薬単位製剤中に、単独で又は一緒に、調合され得る。本発明は、活性成分が所定の期間にわたって放出されるデポ製剤中に入れて、本発明の化合物を投与することも想定する。
【０３３４】
ＩＩ型糖尿病、肥満、高血糖、グルコース不耐症、インシュリン抵抗性、高インシュリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク質血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、異脂肪血症、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、腎臓病、ケトアシドーシス、血栓疾患、腎症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚症、消化不良、低血糖症、癌及び浮腫又はＧＰＲ４０が関連する他の症状若しくは疾患の治療又は予防において、適切な投薬レベルは、一般的には、約０．００１ないし１００ｍｇ／ｋｇ患者体重／日であり、これは、単回又は複数回投薬で投与することができる。好ましくは、投薬レベルは、約０．０１ないし約２５ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、約０．０５ないし約１０ｍｇ／ｋｇ／日であろう。適切な投薬レベルは、約０．０１ないし２５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５ないし１０ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１ないし５ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。この範囲内で、投薬量は、０．００５ないし０．０５、０．０５ないし０．５又は０．５ないし５．０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。経口投与の場合、治療されるべき患者に対して投薬の症候性調整を行うために、前記組成物は、好ましくは、活性成分１．０ないし１０００ｍｇ、特に、活性成分１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０及び１０００．０ｍｇを含有する錠剤の形態で与えられる。化合物は、１から４回／日、好ましくは１又は２回／日の投与計画で投与することができる。
【０３３５】
しかしながら、具体的な患者に対する具体的な投薬レベル及び投薬の頻度は、変動することができ、使用される具体的な化合物の活性、化合物の代謝的安定性及び作用の長さ、年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、投与の様式及び時間、排泄の速度、薬物の組み合わせ、症状の重さ、並びに治療を受けている宿主など、様々な要因に依存し得る。
【０３３６】
本発明の化合物は、組み合わせることが可能であり、又は、ＩＩ型糖尿病、肥満、高血糖、グルコース不耐症、インシュリン抵抗性、高インシュリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク質血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、異脂肪血症、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、腎臓病、ケトアシドーシス、血栓疾患、腎症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚症、消化不良、低血糖症、癌又は浮腫など、本発明の化合物が有用である疾病又は症状の治療、予防、抑制又は改善に有用な他の因子と組み合わせて使用することが可能である。このような他の因子又は薬物は、該因子又は薬物に対して一般的に使用される経路及び量によって、本発明の化合物と同時に又は逐次に投与され得る。本発明の化合物が１以上の他の薬物と同時に使用される場合には、本発明の化合物の他に、このような他の薬物を含有する薬学的組成物が好ましい。従って、本発明の薬学的組成物には、本発明の化合物の他に、１以上の他の活性成分又は治療剤も含有する薬学的組成物も含まれる。
【０３３７】
本発明の化合物と組み合わせることができ、別々に又は同一の薬学的組成物中で投与され得る他の治療剤の例には、（ａ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤などのコレステロール低下剤（例えば、ロバスタチン、シンバスタイン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン及び他のスタチン）、胆汁酸捕捉剤（例えば、コレスチラミン及びコレスチオポール）、ビタミンＢ３（ニコチン酸又はナイアシンとしても知られる。）、ビタミンＢ６（ピリドキシン）、ビタミンＢ１２（シアノコバラミン）、フィブリン酸誘導体（例えば、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベンザフィブラート、プロブコール、ニトログリセリン、及びコレステロール吸収の阻害剤（例えば、メリナミドなどのβ−シトステロール及びアシルＣｏＡ−コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤）、ＨＭＧ−ＣｏＡ合成阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤及びスクアレン合成酵素阻害剤；（ｂ）血栓溶解剤（例えば、ストレプトキナーゼ、アルテプラーゼ、アニストレプラーゼ及びレテプラーゼ）、ヘパリン、ヒルジン及びワルファリン誘導体などの抗血栓剤、β遮断剤（例えば、アテノロール）、βアドレナリン作動性アゴニスト（例えば、イソプロテレノール）、ＡＣＥ阻害剤及び血管拡張剤（例えば、ニトロプロシドナトリウム、ニカルジピン塩酸塩）、ニトログリセリン及びエナロプリラート）；並びに（ｃ）インシュリン及びインシュリン模倣物質、スルホニル尿素（例えば、グリブリド、メグリナチド）、ビグアニド、例えば、メトフォルミン（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（Ｒ））、α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース）、インシュリン感作剤、例えば、チアゾリジンジオン化合物、ロシグリタゾン（Ａｖａｎｄｉａ（Ｒ））、トログリタゾン（Ｒｅｚｕｌｉｎ（Ｒ））、シグリタゾン、ピオグリタゾン（Ａｃｔｏｓ（Ｒ））及びエングリタゾンなどの抗糖尿病薬が含まれるが、これらに限定されない。
【０３３８】
第二の活性成分に対する本発明の化合物の重量比は変動することができ、各成分の有効用量に依存し得る。一般に、各々の有効量を使用し得る。本発明の化合物と他の活性成分との組み合わせも、一般に、先述された範囲内に属すると思われるが、各々の事例において、各活性成分の有効用量を使用すべきである。
【０３３９】
別の側面において、本発明は、本発明の化合物又は組成物を投与することを含む、対象中の循環インシュリン濃度を調節する方法を提供する。
【０３４０】
幾つかの実施例において、インシュリン濃度は増加される。
【０３４１】
他の実施例において、インシュリン濃度は減少される。
【０３４２】
ある種の実施態様において、Ｒ２２がＳｉを含有するアルキリル（ａｌｋｙｌｙｌ）を含み、Ｒ２１、Ｌ、Ｙ及びＷが、式ＩＩにおいて、上で定義されている、式ＩＩの化合物又は化合物を含む組成物が使用され得る。
【０３４３】
幾つかの実施態様において、Ｓｉ原子は、最大３個のアルキル基で置換される。
【０３４４】
幾つかの実施態様において、Ｒ２２は、−Ｃ≡Ｃ−Ｓｉ（ＣＨ３）３である。
【０３４５】
以下の実施例は、例示のために提供されているものであって、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。当業者であれば、実質的に同様の結果を得るために改変可能である、様々な重要でないパラメータを容易に認識するであろう。
【０３４６】
６．実施例
６．１
【実施例１】
【０３４７】
本実施例は、（３Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ヘクス−４−イン酸メチルエステルの調製を説明する。
【０３４８】
【化３９】
2007525516.tif 000041
【０３４９】
５−（４−ヒドロキシ−ベンジリデン）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（１．１）。Ｂｉｇｉ  ｅｔ．ａｌ．（２００１）Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ．４２：５２０３−５２０２の方法に従って、メルドラム酸との縮合を実行する。２Ｌの洋ナシ形フラスコに、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（５０ｇ、４０９ｍｍｏｌ）及び水（４００ｍＬ）を充填した。前記フラスコを７５℃で水浴中に配置し、メルドラム酸（６２ｇ、４３０ｍｍｏｌ）を、水４００ｍＬ中にスラリーとして添加した。この反応混合物を、２時間撹拌し、次いで、氷浴で２時間冷却した。ろ過によって生成物を回収し、冷水で濯いだ。完全に乾燥させてから、付加化合物１．１を９５ｇ（９４％）、微細な黄色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；８．２７（ｓ，１Ｈ）；８．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ）；６．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ）；１．７６（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ（正）ｍ／ｅ：５１９．０（２Ｍ＋Ｎａ）。
【０３５０】
【化４０】
2007525516.tif 000042
【０３５１】
（＋／−）−５−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ブト−２−イニル］−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（１．２）。機械式撹拌機、窒素流入口、窒素流出口を装着された、オーブン乾燥した３Ｌの３口フラスコを、室温の水浴に入れた。窒素で２０分間パージした後、ＴＨＦ（０．５Ｎ、６００ｍＬ）中の、１−プロピニルマグネシウムブロミドの溶液をカニューレで添加した。オーブン乾燥され、窒素を通気した別の５００ｍＬ丸底フラスコ中で、化合物１．１（３５ｇ、１４２ｍｍｏｌ）を、徐々に温めながら、無水ＴＨＦ（３５０ｍＬ）中で溶解した。次いで、１．１の溶液を１５分にわたり添加した。この添加中、反応混合物は、濃い黄色の懸濁液に変化した。添加が完了した後、この反応混合物を１５分間撹拌し、次いでＮＨ４Ｃｌ水溶液（０．６Ｎ、７５０ｍＬ）で反応停止し、ヘキサン（８００ｍＬ）で希釈した。この層を分離して、有機層を廃棄した。飽和ＫＨＳＯ４水溶液で、水層をｐＨ約２に酸性化し、酢酸エチル（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を飽和塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、淡黄色の固体（３７ｇ、９１％）に濃縮した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（アセトン−ｄ６）δ８．２６（ｓ，１Ｈ）；７．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；６．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；４．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；４．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；１．８２（ｓ，３Ｈ）；１．８１（ｓ，３Ｈ）；１．６４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ（正）ｍ／ｅ：５９９．０（２Ｍ＋Ｎａ）。
【０３５２】
【化４１】
2007525516.tif 000043
【０３５３】
（＋／−）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ヘクス−４−イン酸（１．３）。化合物１．２（３７ｇ）、ジエチルケトン（１６０ｍＬ）及び水（８０ｍＬ）を、１Ｌの丸底フラスコに充填した。この懸濁液を、４８時間加熱還流した。冷却後、水層をＮａＣｌ（ｓ）で飽和し、分離した。ＭｇＳＯ４上で有機層を乾燥させ、ろ過し、熱い酢酸エチル：ヘキサン（１：２）から結晶化した薄茶色の油状物に濃縮した。回収して、乾燥させた後、灰白色の粉末として生成物（２０．３ｇ、７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２（ｓ，１Ｈ）；９．２７（ｓ，１Ｈ）；７．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；６．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；３．８７（ｍ，１Ｈ）；２．５４（ｍ，２Ｈ）；１．８２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）。ＭＳ  ＥＳＩ（正）ｍ／ｅ：２０５．１（Ｍ＋Ｈ）；２２７．１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３５４】
【化４２】
2007525516.tif 000044
【０３５５】
（３Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ヘクス−４−イン酸（１．４）。５Ｌの丸底フラスコに、化合物１．３（６６．４ｇ、３２５ｍｍｏｌ）及び２−プロパノール（１Ｌ）を充填し、次いで、７０℃に加熱した。（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−インダノール（４６．１ｇ、３０９ｍｍｏｌ）を、徐々に温めながら、２−プロパノール（１Ｌ）中に溶解した。アミンの溶液を、溶解したカルボン酸へ添加し、生じた溶液を室温まで冷却した。１６時間後、この結晶を回収して乾燥した。塩を、２−プロパノール２Ｌ中に再懸濁し、加熱還流して溶解した。室温に冷却してから、１６時間後に、塩を回収した。少量の塩試料を、酸性水溶液で分解し、遊離カルボン酸を、キラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰＡＫ  ＡＤ−Ｈカラム、溶出液：９０：１０のヘキサン：２−プロパノール中の０．１％ＴＦＡ）によって分析し、７５％ｅｅを有することがわかった。前記塩を２−プロパノール１．５Ｌ中に再懸濁し、加熱還流して溶解した。室温に冷却してから、１６時間後、前記塩を回収した。キラルＨＰＬＣにより、この物資が９６％ｅｅであることが明らかとなった。前記物質を酢酸エチル（３００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）中に懸濁し、飽和ＫＨＳＯ４水溶液を、激しく混合しながら添加した。２つの透明層を得た後、前記層を分離し、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を飽和塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空乾燥させて結晶化された淡黄色の油状物に濃縮した。化合物１．４を、灰白色の固体（２３．５ｇ、３５％）として得た。
【０３５６】
【化４３】
2007525516.tif 000045
【０３５７】
（３Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ヘクス−４−イン酸メチルエステル（１）。フェノール１．４（２３．５ｇ、１１５ｍｍｏｌ）を、アセトン（２３０ｍＬ）中に溶解し、ＫＨＣＯ３（１１．５ｇ、１１５ｍｍｏｌ）で処理した。１５分後、ヨウ化メチル（５ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を４０℃で１４時間撹拌した。ヨウ化メチル（３ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）の追加部分を添加し、２４時間加熱した。カリウム塩を、ろ過して取り除き、アセトンで完全にすすいだ。このろ過物を、油状物へ濃縮し、シリカゲルの１ｃｍプラグを通したろ過によって精製した。ジクロロメタン中の２．５％ＭｅＯＨで溶出し、次いで濃縮することにより、フェノール１（２１．５ｇ、８５％）を淡黄色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（アセトン−ｄ６）δ８．２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）；６．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；３．９８（ｍ，１Ｈ）；３．６０（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ）；１．７８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）。ＭＳ  ＥＳＩ（正）ｍ／ｅ：２１９．１（Ｍ＋Ｈ）；２４１．１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３５８】
６．２
【実施例２】
【０３５９】
本実施例は、（３Ｓ）−３−[４−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメトキシ）−フェニル］−ヘクス−４−イン酸ナトリウム塩の調製を説明する。
【０３６０】
【化４４】
2007525516.tif 000046
【０３６１】
３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−安息香酸（２．１）。「Ｄｙｅｒ  ｅｔ．ａｌ．（２００１）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ４２：１７６５−１７６７」に記載の方法で、スズキカップリングを実行した。市販の４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（１５ｇ、７８．７ｍｍｏｌ）及び３−ブロモ安息香酸（１５．１ｇ、７５ｍｍｏｌ）を、２−プロパノール：水（１：４、７２ｍＬ）中に懸濁した。１０％Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ）を添加し、続いて、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３９ｍＬ、２０重量％）を添加した。生じた混合物を、７０℃で４時間加熱した。沈殿物をろ過し、２０％のＮａ２ＣＯ３水溶液ですすいだ。このろ過物を水で希釈し、ｐＨ＝２まで酸性化した。白色の固体をろ過し、真空乾燥させた。さらに精製せずに、この粗製物質（２．１）（１９．６９ｇ）を、次の段階で使用した。
【０３６２】
【化４５】
2007525516.tif 000047
【０３６３】
３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ベンジルアルコール（２．２）。無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の、カルボン酸２．１（１３．３ｇ、５０ｍｍｏｌ）を、０℃で３０分間、無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（２．９ｇ、７５ｍｍｏｌ）に滴下した。生じた混合物をゆっくりと室温に温め、４時間撹拌した。この反応物を、０℃の水（２．９ｍＬ）、１５％のＮａＯＨ水溶液（２．９ｍＬ）及び水の別の部分（８．７ｍＬ）により、反応をゆっくり停止した。この混合物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、白色の固体（１１．９ｇ）を得た。さらなる精製を行わずに、粗生成物（２．２）を次の段階で使用した。
【０３６４】
【化４６】
2007525516.tif 000048
【０３６５】
３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ベンジルクロリド（２．３）。アルコール２．２（１５ｇ、５９．５ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解した。塩化チオニル（１０ｍＬ）を、上記の溶液へ、ゆっくりと滴下した。生じた混合物を室温で、２４時間撹拌した。有機溶媒を真空除去した。次いで、この残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ゲル６０、ヘキサン中の２０％  ＤＣＭで溶出）で精製した。所望の生成物２．３を含有する画分を合わせて、白色の固体（１４．０ｇ）に濃縮した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ７．７３（４Ｈ，ｓ）；７．６５（１Ｈ，ｓ）；７．５８（１Ｈ，ｓ）；７．５２−７．２８（２Ｈ，ｍ）；４．６９（２Ｈ，ｓ）。
【０３６６】
【化４７】
2007525516.tif 000049
【０３６７】
（３Ｓ）−３−［４−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメトキシ）−フェニル］−ヘクス−４−イン酸メチルエステル（２．４）。塩化ベンジル２．３（２８．０ｇ、１０３ｍｍｏｌ）及びフェノール１（２１．５ｇ、９８ｍｍｏｌ）を、アセトン（１５０ｍＬ）中に溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３（３９．９ｇ、１２２ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を、５０℃で１６時間撹拌し、次いでろ過して、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の３３％ないし６６％のジクロロメタン）によって精製する淡黄色の油状物に濃縮した。化合物２．４を含有する溶出剤を、無色の油状物に濃縮した（４０．０ｇ、９２％）。
【０３６８】
【化４８】
2007525516.tif 000050
【０３６９】
（３Ｓ）−３−［４−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメトキシ）−フェニル］−ヘクス−４−イン酸ナトリウム塩（２）。メチルエステル２．４を、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）中に溶解した。ナトリウムトリメチルシラノラート（０．７８ｇ、７ｍｍｏｌ）を、一度に添加し、この反応混合物を４８時間撹拌した。沈殿物をろ過によって回収し、酢酸エチル：ヘキサンから再結晶化した。真空乾燥させた後、所望のナトリウム塩を白色の粉末（１．３ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＣＤ３ＯＤ）δ７．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．７５−７．７３（ｍ，３Ｈ）；７．６２（ｍ，１Ｈ）；７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；６．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；５．１５（ｓ，２Ｈ）；４．０３（ｍ，１Ｈ）；２．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，１４．５Ｈｚ）；２．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０，１４．０Ｈｚ）；１．７９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）。
【０３７０】
６．３
【実施例３】
【０３７１】
【化４９】
2007525516.tif 000051
【０３７２】
（３Ｓ）−３−［４−（４−メチル−２−ｐ−トリル−チアゾール−５−イルメトキシ）−フェニル］−ヘクス−４−イン酸メチルエステル（３．２）。化合物３．１を、市販の４−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸から開始する実施例２に記載の方法に従って調製した。塩化物３．１（２５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びフェノール１（２３０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解した。次いで、微粉末のＣｓ２ＣＯ３（６５０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、室温で１４時間撹拌した。この反応物を水の中へ注ぎ、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、さらなる精製を行わずに次の段階で使用する残留物へと真空濃縮した。
【０３７３】
【化５０】
2007525516.tif 000052
【０３７４】
（Ｓ）−３−［４−（４−メチル−２−ｐ−トリル−チアゾール−５−イルメトキシ）−フェニル］−ヘクス−４−イン酸（３）。エステル３．２を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／１０％ＮａＯＨ（水性）（１：１：１）の溶液（１５ｍＬ）中に溶解した。室温で３０分間撹拌した後、この混合物を、１Ｎ  ＨＣｌ（水性）でｐＨ＝４になるまで酸性化した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗残留物を、ヘキサン（２０ｍＬ）中の２０％の酢酸エチルで粉砕した。この沈殿物をろ過し、化合物３を淡黄色の粉末（３１５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ：４０６（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；５．１８（２Ｈ，ｓ）；４．１（１Ｈ，ｍ）；２．７７（２Ｈ，ｍ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．４２（３Ｈ，ｓ）；１．８６（３Ｈ，ｓ）。
【０３７５】
６．４
【実施例４】
【０３７６】
本実施例は、３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−チアゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−ヘクス−４−イン酸の調製を説明する。
【０３７７】
【化５１】
2007525516.tif 000053
【０３７８】
３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−チアゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−ヘクス−４−イン酸（４）。Ｂｏｒｄｗａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１２：７９２−７９７に記載の方法に従って、チアゾール４．１を調製した。化合物４．１（５８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びフェノール１（４３．６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解し、微細粉末化されたＣｓ２ＣＯ３（６５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を、室温で１４時間撹拌した。この反応物を水の中に注いで、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮して、残留物をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／１０％ＮａＯＨ（水性）（１：１：１）の溶液（６ｍＬ）中に溶解した。生じた混合物を、室温で３０分間撹拌した。この混合物を、１Ｎ  ＨＣｌ（水性）でｐＨが４になるまで酸性化した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。粗残留物をヘキサン中の２０％の酢酸エチル（１０ｍＬ）中で粉砕した。沈殿物をろ過して、酸４を淡黄色の粉末（５５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）として得た。ＭＳ  ＥＳＩｍ／ｅ：４６０（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ７．４０−７．１９（６Ｈ，ｍ）；６．９４−６．７９（２Ｈ，ｍ）；５．１８（２Ｈ，ｓ）；４．７３（２Ｈ，ｓ）；４．１−４．０６（１Ｈ，ｍ）；２．７７（２Ｈ，ｍ）；１．８５（３Ｈ．ｓ）。
【０３７９】
６．５
【実施例５】
【０３８０】
本実施例は、３−［４−（２−メチル−５−フェニル−フラン−３−イルメトキシ］−フェニル］−ヘクス−４−イン酸の調製を説明する。
【０３８１】
【化５２】
2007525516.tif 000054
【０３８２】
３−［４−（２−メチル−５−フェニル−フラン−３−イルメトキシ）−フェニル］−ヘクス−４−イン酸（５）。「Ｍｉｋｏ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４６：１５２３−１５３０」に記載の方法に従って、ミツノブ反応を実行した。市販の５．１（３７．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（５２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びフェノール１．３（４３．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（３ｍＬ）に添加した。次いで、ＤＥＡＤ（４５μｌ、０．２２ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応混合物を、室温で１４時間撹拌した。この反応物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。生じた残留物をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／１０％ＮａＯＨ（水性）（１：１：１）の溶液（６ｍＬ）中に溶解した。生じた混合物を、室温で３０分間にわたり撹拌した。得られた混合物を、室温で３０分間撹拌した。この混合物を、１Ｎ  ＨＣｌ（水性）でｐＨ＝４になるまで酸性化した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物を、ヘキサン（１０ｍＬ）中の２０％の酢酸エチル中で粉砕した。この沈殿物をろ過して、化合物５を白色の粉末（３５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）として得た。ＭＳ  ＥＳＩｍ／ｅ：３７５（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．４０−７．２４（５Ｈ，ｍ）；６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；６．６８（１Ｈ，ｓ）；４．８８（２Ｈ，ｓ）；４．１（１Ｈ，ｓ）；２．７７（２Ｈ，ｍ）；２．４（３Ｈ，ｓ）；１．８６（３Ｈ，ｓ）。
【０３８３】
６．６
【実施例６】
【０３８４】
次の化合物を、実施例２に記載の方法と同様の方法によって調製した。
【０３８５】
【表１】
2007525516.tif 000055
【０３８６】
化合物６．１３及び６．１４のＮＭＲ及びＭＳデータは次のとおりである：
【０３８７】
【化５３】
2007525516.tif 000056
【０３８８】
６．１３
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１２．４（ｓ，１Ｈ）．７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２８−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９５（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．６０（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。Ｃ２７Ｈ２５ＣｌＯ４に対し算出された［Ｍ＋Ｈ］＋：４４９．１。実測値４４９．１。
【０３８９】
【化５４】
2007525516.tif 000057
【０３９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１２．４（ｓ，１Ｈ）．７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．９８−７．０１（ｍ，３Ｈ），６．９１−６．９８（ｍ，３Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），３．９２−４．０４（ｍ，３Ｈ），２．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），１．５９−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．４０（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。Ｃ３０Ｈ３２Ｏ４に対し算出された［Ｍ＋Ｎａ］＋：４７１．１。実測値４７１．１。
【０３９１】
６．７
【実施例７】
【０３９２】
次の化合物を、実施例２に記載の方法と同様の方法によって調製した。
【０３９３】
【表２】
2007525516.tif 000058
【０３９４】
６．８
【実施例８】
【０３９５】
次の化合物を、実施例３に記載の方法と同様の方法によって調製した。
【０３９６】
【表３】
2007525516.tif 000059
【０３９７】
６．９
【実施例９】
【０３９８】
次の化合物を、実施例３に記載の方法と同様の方法によって調製した。
【０３９９】
【表４】
2007525516.tif 000060
【０４００】
６．１０
【実施例１０】
【０４０１】
次の化合物を、実施例３−５に記載の方法と同様の方法によって調製した。１０．２及び１０．５に対応するカルボン酸を、それぞれ、「Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２２：６６５３−６６５５」及び「Ａｄａｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９７３）Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．Ｖ：１０７，１０９」に記載の方法に従って調製した。
【０４０２】
【表５】
2007525516.tif 000061
【０４０３】
６．１１
【実施例１１】
【０４０４】
次の化合物を、実施例３−５に記載の方法と同様の方法によって調製した。
【０４０５】
【表６】
2007525516.tif 000062
【０４０６】
６．１２
【実施例１２】
【０４０７】
本実施例は、（＋／−）−３−（４−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−フェニル）−ヘクス−４−イン酸の調製を説明する。
【０４０８】
【化５５】
2007525516.tif 000063
【０４０９】
４−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］ベンズアルデヒド（１２．１）。５００ｍＬの丸底フラスコに、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（４０ｇ、３２８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２５０ｍＬ）を充填した。４−メトキシベンジルクロリド（５７．８ｍＬ、４２６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、炭酸カリウム（９０ｇ、６５６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で５時間撹拌し、次いで、氷水（２．５Ｌ）中に注いだ。この生成物をろ過によって回収し、水ですすいだ。完全に乾燥させた後、アルデヒド１２．１の７８ｇ（９８％）を淡黄色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８８（ｓ、１Ｈ）；７．８８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）；７．４２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）；７．２１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）；６．９７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）；５．１６（ｓ、２Ｈ）；３．７７（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ（正）ｍ／ｅ：２４３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１０】
【化５６】
2007525516.tif 000064
【０４１１】
５−［［４−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］メチレン］−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（１２．２）。メルドラム酸との縮合は、ＤｅＷｏｌｆ  ｅｔ  ａｌ．（１９８９）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ２８：３８３３−３８４２に記載の方法に従って実行した。トルエン（１００ｍＬ）中のメルドラム酸（１８ｇ、１２４ｍｍｏｌ）及び化合物１２．１（３０ｇ、１２４ｍｍｏｌ）の溶液を、氷酢酸（４ｍＬ）及びピペリジン（２ｍＬ）で処理した。この反応混合物を撹拌し、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップによって水が完全に除去されるまで、加熱還流した。この反応混合物を室温まで冷まし、生じた固体をろ過して、冷トルエンで洗浄し、１２．２の２８ｇ（６２％）を、明黄色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３２（ｓ，１Ｈ）；８．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）；７．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；６．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；５．１８（ｓ，２Ｈ）；３．７５（ｓ，６Ｈ）；１．７５（ｓ，６Ｈ）。
【０４１２】
【化５７】
2007525516.tif 000065
【０４１３】
（＋／−）−３−（４−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］フェニル）−ヘクス−４−イン酸（１２）。窒素下にて、化合物１２．２（１３．８ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）の撹拌するＴＨＦ（１２０ｍＬ）の溶液へ、ＴＨＦ（０．５Ｎ、９７．５ｍＬ）中の１−プロピニルマグネシウム臭化物を、２０分間にわたり添加した。この添加が完了した後、反応混合物を２０分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過して、茶色の油状物に濃縮した。ピリジン−水（３６０ｍＬ）５：１中の茶色の該油状の溶液を、１００℃で３６時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、氷水浴に入れた。濃ＨＣｌを、ｐＨが約２になるまで慎重に添加した。生じた懸濁液を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、灰白色の固体に濃縮した。エタノールからの再結晶化により、化合物１２の９．５ｇ（７８％）を白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２（ｓ，１Ｈ）；７．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；６．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；６．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；４．９９（ｓ，２Ｈ）；３．９５（ｍ，１Ｈ）；３．７６（ｓ，３Ｈ）；２．６０（ｍ，２Ｈ）；１．７８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）。ＭＳ  ＥＳＩ（負）ｍ／ｅ：３２３．０（Ｍ−１）。
【０４１４】
６．１３
【実施例１３】
【０４１５】
本実施例は、（３Ｓ）−３−［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−ヘクス−４−イン酸ナトリウム塩の調製を説明する。
【０４１６】
【化５８】
2007525516.tif 000066
【０４１７】
（３Ｓ）−３−［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−ヘクス−４−イン酸メチルエステル（１３．１）。２−メチルベンジル臭化物（０．９８ｇ、５．３ｍｍｏｌ）及びフェノール１（０．９７ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を、アセトン（９ｍＬ）中に溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３（１．４５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を室温で１６時間撹拌した後、ろ過し、油状物に濃縮し、ラジアルクロマトグラフィー（２ｍｍシリカゲルプレート、ヘキサン中の１０％酢酸エチル）によってこれを精製した。化合物１３．１を含有する溶出剤を、無色の油状物（１．３７ｇ、９６％）に濃縮した。この物質を、キラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰＡＫ  ＡＤ−Ｈカラム、溶出液：９５：５のヘキサン：２−プロパノール中の０．１％ＴＦＡ）によって分析し、９４％ｅｅを有することが明らかとなった。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＭｅＯＨ−ｄ４）δ７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．２５−７．１５（ｍ，３Ｈ）；５．０５（ｓ，２Ｈ）；４．０２（ｍ，１Ｈ）；３．６４（ｓ，３Ｈ）；２．６８（ｍ，２Ｈ）；２．３６（ｓ，３Ｈ）；１．８０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）。ＭＳ  ＥＳＩ（正）ｍ／ｅ：３２３．０（Ｍ＋Ｈ）；２４５．１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０４１８】
【化５９】
2007525516.tif 000067
【０４１９】
（３Ｓ）−３−［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−ヘクス−４−イン酸ナトリウム塩（１３）。２Ｎ  ＫＯＨ（水性）（３．２ｍＬ）を、メタノール（３０ｍＬ）中の１３．１の溶液（１．３７ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）に添加した。この反応物を、室温で一晩撹拌し、次いで、大量の水中に採集した。１Ｎ  ＨＣｌ（水性）を用いて、この水溶液をｐＨ＝２．０に調節して、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、続いて塩水で洗浄した。溶媒を減圧下で除去して、生じた残留物をエタノール（４ｍＬ）中に溶解し、重炭酸ナトリウム水溶液１当量で処理した。前記溶媒を減圧下で除去し、残留物をジエチルエーテルで粉砕した。ろ過によって回収し、乾燥させた後、ナトリウム塩１３（１．１ｇ）を微細白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（Ｄ２Ｏ）δ７．３４−７．１８（ｍ，６Ｈ）；６．９５（ｄ，２Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）；５．０５（ｓ，２Ｈ）；３．８８（ｍ，１Ｈ）；２．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；２．２８（ｓ，３Ｈ）；１．７２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）。ＭＳ  ＥＳＩ（正）ｍ／ｅ：３０９．１（Ｍ＋Ｈ）；３３１．０（Ｍ＋Ｎａ）。［α］Ｄ＝＋２０．６°。
【０４２０】
６．１４
【実施例１４】
【０４２１】
次の化合物を、実施例１２に記載の方法と同様の方法によって調製した。
【０４２２】
【表７】
2007525516.tif 000068
【０４２３】
６．１５
【実施例１５】
【０４２４】
本実施例は、（３Ｓ）−３−［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−ヘクス−４−イン酸の調製を説明する。
【０４２５】
【化６０】
2007525516.tif 000069
【０４２６】
（＋／−）−［４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ヘクス−４−イン酸エチルエステル（１５．１）。１００ｍＬの丸底フラスコに、化合物１２（３．００ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．６７ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１．１３ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（３０ｍＬ）を充填し、この混合物を溶液になるまで撹拌した。１５分後、エチルアルコール（無水、１．００ｍＬ）を添加した。２時間後、この反応物をＮａＨＣＯ３水溶液（飽和、１００ｍＬ）で反応停止した。層を分離し、有機層をＮａＨＣＯ３水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、さらなる精製を行わずに使用される白色の粉末（３．１９ｇ、９８％）に濃縮した。
【０４２７】
【化６１】
2007525516.tif 000070
【０４２８】
（＋／−）−［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−ヘクス−４−イン酸エチルエステル（１５．２）。エステル１５．１（３．１９ｇ、９ｍｍｏｌ）を、２５０ｍＬの丸底フラスコの氷酢酸（１００ｍＬ）中に採取し、この懸濁液を１６時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に再溶解した。この溶液を、１Ｎ  ＨＣｌ（水性）（２００ｍＬ）及び飽和塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、黄色の濃い油状物に濃縮し、ここに２−メチルベニル臭化物（２．５７ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６．０３ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２０ｍＬ）を添加した。この懸濁液を、一晩８０℃に加熱した。冷却後、この反応物を水（２００ｍＬ）で反応停止して、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３（飽和、２×１００ｍＬ）及びＮａＣｌ（飽和、３×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、白色の粉末（２．４１ｇ、７９％）に濃縮した。
【０４２９】
【化６２】
2007525516.tif 000071
【０４３０】
（３Ｓ）−３−［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−ヘクス−４−イン酸（１５）。超音波処理の補助により、化合物１５．２を、２４ｍＬのメタノール及び２４ｍＬのイソプロパノールの混合物中に溶解した。この溶液を５０ｍＬのガラスバイアル中にろ過した。ＣｈｉｒａｌＴｅｃｈ  ＡＤセミ分取カラム（２．０ｃｍ×２５．０ｃｍ）を用いるキラル順相ＨＰＬＣを用いて、ラセミ化合物１５．２を分割し、ヘキサン／イソプロパノール（９２：８）で、流速２０ｍＬ／分にて、均一濃度で溶出する。各注入は、エステル１５の５０ｍｇ（１ｍＬ）を含有した。検出のために、２２０ｎｍの吸光度を使用した。両鏡像異性体を回収した。３６回にわたる注入後、分離した鏡像異性体を乾燥させ、白色の固体を得た。分析キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｔｅｃｈ  ＡＤ−Ｈカラム、０．４ｃｍ×２５．０ｃｍ、８％イソプロパノール／ヘキサン、１ｍＬ／分）は、両化合物が、光学的に純粋であることを示した。前記鏡像異性体は、Ａ（保持時間＝１１．５分）及びＢ（保持時間＝１５．６分）と称された。
【０４３１】
丸底フラスコに、鏡像異性体Ａ（０．６５ｇ）、エタノール（１０ｍＬ）及び２Ｎ  ＫＯＨ（１０ｍＬ）を入れ、室温で２時間撹拌した。クエン酸でｐＨを約２に酸性化した後、この生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に抽出した。有機層を飽和塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、黄色の油状物（０．５９ｇ、全体的に４２％）に濃縮した。アリコート（１２．０ｍｇ）をＤＭＦ溶液１ｍＬとして、旋光度を測定した。この鏡像異性体を、「ＤｅＷｏｌｆ  Ｊｒ．ｅｔ  ａｌ．（１９８９）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２８：３８３３−３８４２」に従って、（Ｓ）に割り振った。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ）；７．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ）；７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４２Ｈｚ）；７．２４（ｍ，２Ｈ）；７．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７４Ｈｚ）；５．１１（ｓ，２Ｈ）；４．０５（ｍ，１Ｈ）；２．７０（ｍ，２Ｈ）；２．３９（ｓ，３Ｈ）；２．１０（ｓ，１Ｈ）；１．８０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝２．４１）．ＭＳ−ＥＳＩ（負）ｍ／ｅ：３０７．１（Ｍ−Ｈ）；６３７．２（２Ｍ−Ｈ）．［α］Ｄ２０：＋１６．３２（ｃ１．２，ＤＭＦ）。
【０４３２】
６．１６
【実施例１６】
【０４３３】
本実施例は、３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ヘクス−４−イン酸エチルエステルの調製を説明する。
【０４３４】
【化６３】
2007525516.tif 000072
【０４３５】
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ヘクス−４−イン酸エチルエステル（１６）。フェノール１．２（１．２ｇ、４ｍｍｏｌ）を、ピリジン（３ｍＬ）及びエタノール（１ｍＬ）中に溶解した。この混合物を、９０℃に１６時間加熱し、油状物に濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の１−３％ＭｅＯＨで溶出）によって前記油状物を精製する。フェノール１６（０．８８ｇ、９１％）を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（アセトン−ｄ６）δ８．２４（ｓ，１Ｈ）；７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）；６．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；４．０６（ｍ，２Ｈ）；３．９８（ｍ，１Ｈ）；２．６８−２．５９（ｍ，２Ｈ）；１．７８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）；１．７５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。ＭＳ  ＥＳＩ（正）ｍ／ｅ：２３３．１（Ｍ＋Ｈ）；２５５．１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０４３６】
６．１７
【実施例１７】
【０４３７】
実施例１２及び１５に記載の方法と同様の方法によって、次の化合物を調製した。
【０４３８】
【表８】
2007525516.tif 000073
2007525516.tif 000074
【０４３９】
６．１８
【実施例１８】
【０４４０】
本実施例は、３−｛４−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−ヘクス−４−イン酸の調製を説明する。
【０４４１】
【化６４】
2007525516.tif 000075
【０４４２】
４，５−ジメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−３−オキシド（１８．１）。１００ｍＬのナシ形フラスコに、ブタン−２，３−ジオンモノオキシム（２．１ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（３．０ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ）及び酢酸（２０ｍＬ）を充填した。この混合物を０℃に冷却した。ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液（７．０ｍＬ，２８．０ｍｍｏｌ）を、この反応物に滴下し、得られた混合物を、０℃にて２０分間、撹拌した。ジエチルエーテル（３０ｍＬ）を、この反応物に添加し、この混合物を室温に一晩温めた。溶媒を減圧下で除去し、生じた残留物を、水（３００ｍＬ）の中に採取した。ｐＨを９．０に調節するために、濃ＮＨ４ＯＨ（水）を添加した。この混合物を酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、続いて、飽和塩水（１００ｍＬ）で、生じた残留物を洗浄した。有機層を（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生じた残留物を、ラジアルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の３％ＭｅＯＨ）を用いて精製し、４，５−ジメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−３−オキシド１．８ｇ（３５％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳＤ  ｍ／ｅ：２５８．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（アセトン−ｄ６）δ８．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）。
【０４４３】
【化６５】
2007525516.tif 000076
【０４４４】
４−クロロメチル−５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール（１８．２）。オキシ塩化リン（０．７２ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を、１８．１（１．８ｇ、７．００ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）を充填された、オーブン乾燥した１００ｍＬのナシ形フラスコに滴下した。この反応物を、窒素雰囲気下にて、３０分間還流し、次いで、室温に冷却した。この反応物を水（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた水層をＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）上した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残留物を、ラジアルクロマトグラフィー（ヘキサン中の１５％ジエチルエーテル）で精製し、４−クロロメチル−５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾールを２１６ｍｇ（１５％）の白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳＤ  ｍ／ｅ：２７６．０（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ８．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｓ），２．４８（２Ｈ，ｓ）。
【０４４５】
【化６６】
2007525516.tif 000077
【０４４６】
３−｛４−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−ヘクス−４−イン酸エチルエステル（１８．３）。炭酸セシウム（０．５１ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍＬ）中の、１８．２（２１６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）及びフェノール１６（２２０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応物を、室温で一晩撹拌し、次いで、水（５００ｍＬ）中に採取した。１Ｎ  ＨＣｌ（水性）を用いて、前記溶液をｐＨ＝４．０に調節し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、続いて、塩水で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残留物をラジアルクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％ジエチルエーテル）で精製して、３−｛４−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−ヘクス−４−イン酸エチルエステル３０４ｍｇ（８２％）を得た。ＬＣ／ＭＳＤ  ｍ／ｅ：４７２．０（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ８．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｍ），６．９９（２Ｈ，ｍ），５．０１（２Ｈ，ｓ），４．１４（３Ｈ，ｍ），２．７２（２Ｈ，ｍ），２．４８（３Ｈ，ｓ），１．８５（３Ｈ，ｓ），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
【０４４７】
【化６７】
2007525516.tif 000078
【０４４８】
３−｛４−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−ヘクス−４−イン酸（１８）。２Ｎ  ＫＯＨ（水性）を、エタノール（５ｍＬ）中の１８．３（３０４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。この反応物を室温で一晩撹拌し、次いで、大量の水中に採取した。１Ｎ  ＨＣｌ（水性）を用いて、前記水溶液をｐＨ＝２．０に調節し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、続いて、塩水で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残留物をラジアルクロマトグラフィー（ヘキサン中の４０％酢酸エチル＋０．１％ＡｃＯＨ）で精製して、化合物１８を１５０ｍｇ（５２％）のガラス状物として得た。ＬＣ／ＭＳＤ  ｍ／ｅ：４４４．０（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（アセトン）δ８．２１（２Ｈ，ｍ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｍ），７．０３（２Ｈ，ｍ），５．０６（２Ｈ，ｓ），４．０６（１Ｈ，ｍ），２．７０（２Ｈ，ｍ），２．５２（３Ｈ，ｓ），１．８１（３Ｈ，ｓ）。
【０４４９】
６．１９
【実施例１９】
【０４５０】
実施例１８に記載の方法と同様の方法を使用して、実施例１９−２２を調製した。
【０４５１】
【化６８】
2007525516.tif 000079
【０４５２】
３−｛４−［５−メチル−２−（４−クロロ−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−ヘクス−４−イン酸（１９）。ＬＣ／ＭＳＤ  ｍ／ｅ：４１０．０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（アセトン−ｄ６）δ８．０２（２Ｈ，ｍ），７．４９（２Ｈ，ｍ），７．３５（２Ｈ，ｍ），７．０１（２Ｈ，ｍ），５．０４（２Ｈ，ｓ），４．０９（１Ｈ，ｍ），２．７７（２Ｈ，ｍ），２．４８（３Ｈ，ｓ），１．８６（３Ｈ，ｓ）。
【０４５３】
６．２０
【実施例２０】
【０４５４】
【化６９】
2007525516.tif 000080
【０４５５】
３−｛４−［５−メチル−２−（４−メチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−ヘクス−４−イン酸（１６）。ＬＳ／ＭＳＤ  ｍ／ｅ：３９０．２（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ７．９６（２Ｈ，ｍ），７．３４（２Ｈ，ｍ），６．７０（２Ｈ，ｍ），５．０２（２Ｈ，ｓ），４．０９（１Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ，ｍ），２．４７（２Ｈ，ｓ），１．８５（３Ｈ，ｓ）。
【０４５６】
６．２１
【実施例２１】
【０４５７】
【化７０】
2007525516.tif 000081
【０４５８】
３−｛４−［５−メチル−２−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−ヘクス−４−イン酸（２１）。ＬＣ／ＭＳＤ  ｍ／ｅ：４０６．１（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（アセトン−ｄ６）δ７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｍ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｍ），４．９７（３Ｈ，ｓ），３．９０（１Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），２．４４（３Ｈ，ｓ），１．７９（３Ｈ，ｓ）。
【０４５９】
６．２２
【実施例２２】
【０４６０】
【化７１】
2007525516.tif 000082
【０４６１】
３−｛４−［５−メチル−２−（３−シアノ−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−ヘクス−４−イン酸（２２）。ＬＣ／ＭＳＤ  ｍ／ｅ：４０１．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（アセトン−ｄ６）δ８．３３（２Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｍ），７．３８（２Ｈ，ｍ），７．０８（２Ｈ，ｍ），５．０６（２Ｈ，ｓ），４．０６（１Ｈ，ｍ），２．７０（２Ｈ，ｍ），２．５１（３Ｈ，ｓ），１．８１（３Ｈ，ｓ）。
６．２３
【実施例２３】
【０４６２】
次の実施例は、５−｛２−［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−ペント−３−イニル｝−１Ｈ−テトラゾールの調製を説明する。
【０４６３】
【化７２】
2007525516.tif 000083
【０４６４】
３−［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−ヘクス−４−イン酸アミド（２３．２）。カルボニルジイミダゾール（０．４６ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−ヘクス−４−イン酸（実施例１３を参照）（０．７３ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。この混合物を、室温で２時間撹拌した。次いで、濃ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）を、前記混合物に添加し、この反応物を、室温で一晩撹拌した。前記反応混合物を水（３００ｍＬ）の中に注ぎ、濃ＨＣｌを用いてこの溶液をｐＨ＝７に調節した。次いで、水層を３×２５ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄して、続いて、塩水で洗浄した。次いで、有機層を（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、減圧下で濃縮して、３−［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−ヘクス−４−イン酸アミド（２３．２）の０．４８ｇ（７０％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳＤ  ｍ／ｅ：３０８．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６５】
【化７３】
2007525516.tif 000084
【０４６６】
３−［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−ヘクス−４−インニトリル（２３．３）。オーブン乾燥された５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（８ｍＬ）及び撹拌棒を入れた。この溶液を氷浴中で、０℃に冷却した。塩化チオニル（１６０μＬ，１．０ｍｍｏｌ）を、ゆっくりとシリンジで添加した。この混合物を、０℃で更に４５分間撹拌した。次いで、ニトリル２３．２（３００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液状の前記混合物へ添加した。この反応物を、０℃で１時間撹拌し、次いで、一晩、徐々に室温に温めた。氷水及び酢酸エチルの間に、この反応混合物を分配した。酢酸エチル２５ｍＬで更に二回、水層を抽出した。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３を前記水層に添加して、酢酸エチルで、この水層の３度目の抽出を行なった。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、減圧下で濃縮した。ラジアルクロマトグラフィー（ヘキサン中の１５％酢酸エチル）を用いて、生じた残留物を精製し、３−［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−ヘクス−４−インニトリル（２３．３）の２０３ｍｇ（７２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（アセトン−ｄ６）δ７．４４（３Ｈ，ｍ），７．２４（３Ｈ，ｍ），７．０５（２Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｓ），４．０９（１Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），１．８８（３Ｈ，ｓ）。
【０４６７】
【化７４】
2007525516.tif 000085
【０４６８】
５−｛２−［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−ペント−３−イニル｝−１Ｈ−テトラゾール（２３）。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２３．３（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液へ、アジ化ナトリウム（３５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を、１１０℃で４８時間撹拌した。この反応混合物を水５０ｍＬ中へ注ぎ、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮し、生じた残留物をＨＰＬＣで精製して、５−｛２−［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−ペント−３−イニル｝−１Ｈ−テトラゾール（２３）の５ｍｇ（３％）の膜状物として得た。ＬＣ／ＭＳＤ  ｍ／ｅ：３３３．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（アセトン−ｄ６）δ７．４５（１Ｈ，ｍ），７．３４（２Ｈ，ｍ），７．２５（３Ｈ，ｍ），７．００（２Ｈ，ｍ），５．１１（２Ｈ，ｓ），４．１７（１Ｈ，ｍ），３．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．３９（３Ｈ，ｓ），１．７９（３Ｈ，ｓ）。
【０４６９】
６．２４
【実施例２４】
【０４７０】
本実施例は、３−［４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ヘクス−４−イン酸チアゾール−２−イルアミドの合成を説明する。
【０４７１】
【化７５】
2007525516.tif 000086
【０４７２】
３−［４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ヘクス−４−イン酸チアゾール−２−イルアミド（２４）。ナシ形フラスコに、撹拌棒、化合物１２（５０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（２５ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（４ｍＬ）を入れた。この混合物を１時間還流し、次いで、２−アミノチアゾール（１６ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を４８時間還流し、水中に注いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮して、生じた残留物をＨＰＬＣで精製し、３−［４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ヘクス−４−イン酸チアゾール−２−イルアミド（２４）１．０ｍｇ、（２％）を膜状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（アセトン−ｄ６）δ７．３９（４Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｓ），６．９５（３Ｈ，ｍ），５．０３（２Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），２．９５（２Ｈ，ｍ），１．７９（３Ｈ，ｓ）。
【０４７３】
６．２５
【実施例２５】
【０４７４】
以下の表の化合物を、実施例２４に記載された方法を使用して調製した。
【０４７５】
【表９】
2007525516.tif 000087
【０４７６】
６．２６
【実施例２６】
【０４７７】
次の実施例は、３−［４−（５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−ヘクス−４−イン酸（２６）の調製を説明する。
【０４７８】
【化７６】
2007525516.tif 000088
【０４７９】
３−［４−（５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−ヘクス−４−イン酸エチルエステル（２６．２）。炭酸セシウム（１０７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１６（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。この混合物を、室温で５分間撹拌し、４−クロロメチル−５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−［１，２，３］トリチアゾール（５５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を６０℃に加熱し、一晩撹拌した。次いで、反応混合物を大量の水へと注いだ。１Ｎ  ＨＣｌ（水性）を添加して、ｐＨを４．０に調節した。水層を酢酸エチルで抽出した。次いで、有機層を水で洗浄して、続いて塩水で洗浄した。前記有機層を（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、濃縮した。生じた残留物をラジアルクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）で精製し、３−［４−（５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−ヘクス−４−イン酸エチルエステル（２６．２）の６０ｍｇ（６６％）を得た。ＬＣ／ＭＳＤ  ｍ／ｅ：４０４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８０】
【化７７】
2007525516.tif 000089
【０４８１】
３−［４−（５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−ヘクス−４−イン酸（２６）。２Ｎ  ＫＯＨ（水性）（１ｍＬ）を、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の２６．２（６８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。この反応物を、室温で一晩撹拌し、次いで、水中へ注いだ。水性混合物を、１Ｎ  ＨＣｌ（水性）でｐＨ＝２に酸性化し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、続いて、塩水で洗浄した。次いで、減圧下で有機層を濃縮し、生じた残留物をラジアルクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）で精製し、化合物２６の６０．３ｍｇ（９５％）を無色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳＤ  ｍ／ｅ：３７４．０（Ｍ−Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（アセトン−ｄ６）δ８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．２８（２Ｈ，ｓ），４．０５（１Ｈ，ｍ），２．７０（２Ｈ，ｍ），２．４４（３Ｈ，ｓ），１．８０（３Ｈ，ｓ）。
【０４８２】
６．２７
【実施例２７】
【０４８３】
実施例２６に記載の方法と同様の方法を使用して、次の表の化合物を調製した。
【０４８４】
【表１０】
2007525516.tif 000090
【０４８５】
６．２８
【実施例２８】
【０４８６】
次の実施例は、３−［４−（２−メチル−ベンジルスルファニル）−フェニル］−ヘクス−４−イン酸（２８）の調製を説明する。
【０４８７】
【化７８】
2007525516.tif 000091
【０４８８】
４−（２−メチル−ベンジルスルファニル）−ベンズアルデヒド（２８．１）。４−フルオロ−ベンズアルデヒド（１．１６ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の、ｏ−トリル−メタンチオール（１．３５ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３．１９ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）の溶液へ、２分間にわたり滴下した。この溶液を、４０℃で一晩撹拌し、次いで、大量の水の中へ注いだ。１Ｎ  ＨＣｌ（水性）で、溶液のｐＨを４に調節し、この水溶液を酢酸エチル（２×３５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄して、続いて、塩水で洗浄した。合わせた有機層を（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生じた残留物をラジアルクロマトグラフィー（ヘキサン中の１５％酢酸エチル）で精製し、４−（２−メチル−ベンジルスルファニル）−ベンズアルデヒド（２８．１）の１．２９ｇ（５４％）を生成した。ＬＣ／ＭＳＤ  ｍ／ｅ：２４３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８９】
【化７９】
2007525516.tif 000092
【０４９０】
２，２−ジメチル−５−［４−（２−メチル−ベンジルスルファニル）−ベンジリデン］−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（２８．２）。ピロリジン（０．４５ｍＬ、５．２７ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中のアルデヒド２８．１の溶液へ添加し、この混合物を、５分間超音波処理した。次いで、前記混合物を、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中のメルドラム酸（０．７３ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）の溶液へ添加し、生じた混合物を、５分間超音波処理し、固体を形成した。該固体をろ過し、ジエチルエーテルですすぎ、次いで、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中で懸濁した。次いで、ｐ−トルエンスルホン酸（０．９７ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）をこの懸濁液に添加し、透明になるまで該懸濁液を超音波処理した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残留物をジエチルエーテル中に採取し、水及び酢酸エチル間に分配した。酢酸エチルで、更に２度、水層を抽出し、合わせた有機相を水で洗浄して、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮して、２，２−ジメチル−５−［４−（２−メチル−ベンジルスルファニル）−ベンジリデン］−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（２８．２）の１．０５ｇ（５４％）を黄色の油状物として得た。得られた黄色油状物は、さらなる精製を行わずに使用した。ＬＣ／ＭＳＤ  ｍ／ｅ：３９１．１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０４９１】
【化８０】
2007525516.tif 000093
【０４９２】
２，２−ジメチル−５−｛１−［４−（２−メチル−ベンジルスルファニル）−フェニル］−ブト−２−イニル｝−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（２８．３）。オーブン乾燥した１００ｍＬのナシ形フラスコに、オーブン乾燥した撹拌棒を装着し、ＴＨＦ（１２．５ｍＬ、６．２７ｍｍｏｌ）中の１−プロピニルマグネシウムブロミドの０．５Ｍ溶液を、カニューレ介して充填した。前記溶液を０℃に冷却し、次いで、無水ＴＨＦ（６ｍＬ）中の２８．２（１．０５ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の溶液を、３分間にわたり、カニューレを介して添加した。この反応物を、０℃で５分間撹拌し、次いで、室温で１．５時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水性）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、続いて、塩水で洗浄した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。生じた残留物をラジアルクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）で精製し、続いて、熱い酢酸エチル及びヘキサンから再結晶化して、２，２−ジメチル−５−｛１−［４−（２−メチル−ベンジルスルファニル）−フェニル］−ブト−２−イニル｝−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（２８．３）の１６２ｍｇ（１５％）を得た。ＬＣ／ＭＳＤ  ｍ／ｅ：４０９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９３】
【化８１】
2007525516.tif 000094
【０４９４】
３−［４−（２−メチル−ベンジルスルファニル）−フェニル］−ヘクス−４−イン酸（２８）。５：１の割合のピリジン：水（６ｍＬ）中の２８．３（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、７２時間８０℃に加熱した。この反応物を、水５００ｍＬ中に注ぎ、この溶液を１Ｎ  ＨＣｌ（水性）（６５ｍＬ）で酸性化した。この水溶液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、続いて、塩水で洗浄した。ついで、合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。次いで、生じた残留物をラジアルクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％酢酸エチル）で精製し、３−［４−（２−メチル−ベンジルスルファニル）−フェニル］−ヘクス−４−イン酸（２８）の１８ｍｇ（定量的）を得た。ＬＣ／ＭＳＤ  ｍ／ｅ：３２３．１（Ｍ−Ｈ）。
【０４９５】
６．２９
【実施例２９】
【０４９６】
次の実施例は、３−（４−ｏ−トリルメタンスルフィニル−フェニル）−ヘクス−４−イン酸の調製を説明する。
【０４９７】
【化８２】
2007525516.tif 000095
【０４９８】
２，２−ジメチル−５−［１−（４−ｏ−トリルメタンスルフィニル−フェニル）−ブト−２−イニル］−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（２９．１）。過酸化水素（２０μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（２ｍＬ）中の０℃の２８．３（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応物を、８０℃で１．５時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、１６時間撹拌した。この反応混合物を冷水中に注ぎ、生じた溶液を、６Ｎ  ＨＣｌ（水性）でｐＨ＝２に酸性化した。水層を酢酸エチル及びｓｅｃ−ブタノールで抽出した。合わせた有機層を濃縮して、２，２−ジメチル−５−［１−（４−ｏ−トリルメタンスルフィニル−フェニル）−ブト−２−イニル］−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（２９．１）の１０ｍｇ（５０％）を得た。ＬＣ／ＭＳＤ  ｍ／ｅ：３８３．０（二酸−Ｈと一致）。
【０４９９】
【化８３】
2007525516.tif 000096
【０５００】
３−（４−ｏ−トリルメタンスルフィニル−フェニル）−ヘクス−４−イン酸（２９）。実施例２８に記載された方法を使用して、２９．１（１０．０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加水分解し、３−（４−ｏ−トリルメタンスルフィニル−フェニル）−ヘクス−４−イン酸（２９）の３．０ｍｇ（２５％）を得た。ＬＣ／ＭＳＤ  ｍ／ｅ：３３９．１（Ｍ−Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（アセトン−ｄ６）δ７．６０（２Ｈ，ｍ），７．４９（２Ｈ，ｍ），７．２１（２Ｈ，ｍ），７．０４（２Ｈ，ｍ），５．６３（２Ｈ，ｓ），４．１７（１Ｈ，ｍ），２．８１（２Ｈ，ｍ），２．２２（３Ｈ，ｓ），１．８８（３Ｈ，ｓ）。
【０５０１】
６．３０
【実施例３０】
【０５０２】
【化８４】
2007525516.tif 000097
【０５０３】
実施例２９に記載の方法と同様の方法によって、３−（４−ｏ−トリルメタンスルホニル−フェニル）−ヘクス−４−イン酸（３０）を調製した。ＬＣ／ＭＳＤ  ｍ／ｅ：３５７．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（アセトン−ｄ６）δ７．６９（３Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｍ），７．１７（４Ｈ，ｍ），４．５３（２Ｈ，ｓ），４．２２（１Ｈ，ｍ），２．７９（２Ｈ，ｍ），２．２７（３Ｈ，ｓ），１．８２（３Ｈ，ｓ）。
【０５０４】
６．３１
【実施例３１】
【０５０５】
次の実施例は、３−［２−メチル−４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−ヘクス−４−エノン酸（３１）の調製を説明する。
【０５０６】
【化８５】
2007525516.tif 000098
【０５０７】
２−（２−メチル−ベンジルオキシ）トルエン（３１．１）。α−ブロモ−ｏ−キシレン（２．０ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の、２−メチル−フェノール（１．０６ｇ、９．８２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（７．９９ｇ、２４．５５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応物を、８０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を、１Ｎ  ＨＣｌ（水性）２５ｍＬで酸性化して、大量の水の中に注いだ。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、真空濃縮した。ラジアルクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）によって、生じた残留物を精製し、２−（２−メチル−ベンジルオキシ）トルエン（３１．１）の１．８２ｇ（８８％）を得た。ＬＣ／ＭＳＤ  ｍ／ｅ：２１３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０８】
【化８６】
2007525516.tif 000099
【０５０９】
２−（２−メチル−ベンジルオキシ）−５−ブロモトルエン（３１．２）。ＮＢＳ（１．４６ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）を、四塩化炭素（８ｍＬ）中の３１．１（１．５９ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応物を、６０℃で一晩撹拌し、ろ過して、スクシンイミドを除去した。このろ過物を真空濃縮し、ラジアルクロマトグラフィー（ヘキサン中の１５％ジエチルエーテル）で精製し、２−（２−メチル−ベンジルオキシ）−５−ブロモトルエン（３１．２）の０．６５ｇ（２５％）を得た。ＬＣ／ＭＳＤ  ｍ／ｅ：３１４．２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０５１０】
【化８７】
2007525516.tif 000100
【０５１１】
２−メチル−４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンズアルデヒド（３１．３）。ＴＨＦ中のｎ−ＢｕＬｉ（２．１ｍＬ、５．２６ｍｍｏｌ）の２．５Ｍ溶液を、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の、３１．２（１．４６ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に滴下した。この反応物を、−７８℃で１５分間撹拌し、次いで、ＤＭＦ（３．３ｍＬ）を添加した。５分後に、冷却を取り除き、反応物を室温まで加温した。反応物を酢酸エチル及び水に分配し、水層を酢酸エチルで、更に１度抽出した。合わせた有機層を（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、濃縮した。生じた残留物をラジアルクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％酢酸エチル）で精製し、２−メチル−４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンズアルデヒド（３１．３）の２６９ｍｇ（２２％）を得た。ＬＣ／ＭＳＤ  ｍ／ｅ：２４１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１２】
【化８８】
2007525516.tif 000101
【０５１３】
４−［２−メチル−４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−ブト−３−エン−２−オン（３１．４）。２Ｎ  ＮａＯＨ（水性）（０．６ｍＬ）を、アセトン（１ｍＬ）中の３１．３（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応物を、室温で一晩撹拌し、次いで、水中に採取した。１Ｎ  ＨＣｌ（水性）（１．５ｍＬ）を用いて、この水溶液を酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。生じた残留物をラジアルクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）で精製して、４−［２−メチル−４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−ブト−３−エン−２−オン（３１．４）の７４ｍｇ（６３％）を得た。ＬＣ／ＭＳＤ  ｍ／ｅ：２８１．４（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（アセトン−ｄ６）δ７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６），７．７０（１Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｍ），７．２５（３Ｈ，ｍ），６．９６（２Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）。
【０５１４】
【化８９】
2007525516.tif 000102
【０５１５】
４−［２−メチル−４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−ブト−３−エン−２−オール（３１．５）。ＮａＢＨ４（２０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（０．６５ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）中の、ＣｅＣｌ３、３１．４（７４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）の０．４Ｍ溶液に添加した。この反応物を撹拌し、ガス発生が停止するまでふたを外した。反応を水（１．５ｍＬ）で停止し、水及びジエチルエーテルに分配した。水層をジエチルエーテルで、２度抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄して、真空濃縮し、４−［２−メチル−４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−ブト−３−エン−２−オール（３１．５）の６９ｍｇ（９３％）を生成した。ＬＣ／ＭＳＤ  ｍ／ｅ：２６６．３（Ｍ−ＯＨ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４４（２Ｈ，ｍ），７．２５（３Ｈ，ｍ），６．８６（２Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｍ），６．０８（１Ｈ，ｍ），５．１１（２Ｈ，ｓ），４．４０（１Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ），１．２９（３Ｈ，ｍ）。
【０５１６】
【化９０】
2007525516.tif 000103
【０５１７】
３−［２−メチル−４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−ヘクス−４−エノン酸エチルエステル（３１．６）。プロピオン酸（触媒）を、１，１，１−トリエトキシ−エタン（４４０μＬ、２．４ｍｍｏｌ）中の３１．５（６９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応物を、１０５℃で一晩撹拌し、溶媒を減圧下で除去して、生じた残留物をラジアルクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％酢酸エチル）で精製し、３−［２−メチル−４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−ヘクス−４−エノン酸エチルエステル（３１．６）の３３ｍｇ（３９％）を得た。ＬＣ／ＭＳＤ  ｍ／ｅ：３７５．０（Ｍ＋Ｎａ）。
【０５１８】
【化９１】
2007525516.tif 000104
【０５１９】
３−［２−メチル−４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−ヘクス−４−エノン酸（３１）。３１．６（３３ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の加水分解を、実施例２６に記載されている方法と同様の方法を使用して実行し、３−［２−メチル−４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−ヘクス−４−エノン酸（３１）の５．７ｍｇ（１９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（アセトン）δ７．４４（２Ｈ，ｍ），７．２５（３Ｈ，ｍ），６．８６（２Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｍ），６．１０（１Ｈ，ｍ），５．６４（２Ｈ，ｓ），４．４２（１Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ），１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【０５２０】
６．３２
【実施例３２】
【０５２１】
実施例２８及び実施例３１に記載の方法と同様の方法を使用して、次の化合物を生成した。
【０５２２】
【表１１】
2007525516.tif 000105
【０５２３】
６．３３
【実施例３３】
【０５２４】
次の実施例は、３−［４−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−ヘクス−４−エノン酸（３３）の調製を説明する。
【０５２５】
【化９２】
2007525516.tif 000106
【０５２６】
２−［４−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−ベンジリデン］−マロン酸ジメチルエステル（３３．１）。Ｋ２ＣＯ３を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の、４−ヒドロキシベンジリデン−マロン酸ジメチルエステル（６．９５ｍｍｏｌ）及び４−メチオキシベンジルクロリド（７．６４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。これを室温で一晩撹拌した。反応物を水の中に注ぎ、生成物を酢酸エチルで、２度抽出した。有機層を水及び飽和塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。シリカゲルカラムのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）を使用して、生じた残留物を精製し、化合物３３．１を白色の固体（３．２ｍｍｏｌ）として得た。
【０５２７】
【化９３】
2007525516.tif 000107
【０５２８】
２−｛１−［４−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−３−メチル−ブト−２−エニル｝−マロン酸ジメチルエステル（３３．２）。２−メチル−１−プロペニルマグネシウムブロミド（３ｍＬ、ＴＨＦ中の０．５Ｍ）を、ＴＨＦ中の化合物３３．１（１．０ｍｍｏｌ）の溶液へ滴下した。この反応混合物を、室温で１時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水性）で反応停止して、酢酸エチルで、水層を二回抽出した。水及び飽和塩水で、合わせた有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。生じた残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）を使用して精製し、化合物３３．２を白色の固体（０．９３ｍｍｏｌ）として得た。
【０５２９】
【化９４】
2007525516.tif 000108
【０５３０】
２−｛１−［４−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−３−メチル−ブト−２−エニル｝−マロン酸（３３．３）。ＴＨＦ（５ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）中の化合物３３．２（０．５０ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液へ、水酸化リチウム一水和物（１．１７ｇ、２８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２−３に酸性化し、次いで、酢酸エチルで二回抽出した。有機層を水及び塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。生じた残留物を、精製せずに、次の反応のために使用した。
【０５３１】
【化９５】
2007525516.tif 000109
【０５３２】
３−［４−（３−メトキシ−ベンジルオキシ］−フェニル］−５−メチル−ヘクス−４−エノン酸（３３）。トルエン中の化合物３３．３（０．１３６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１６時間還流した。溶媒を取り除いた後、残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（ＴＦＡ／ジクロロメタン／酢酸エチル＝１／５／４０）を用いて精製し、化合物３３を白色固体（０．０８８ｍｍｏｌ）として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ：３３９（Ｍ−Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９７（１Ｈ，ｓ）；７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ）；６．９９（２Ｈ，ｍ）；６．８７（３Ｈ，ｍ）；５．２２（１Ｈ，ｍ）；５．０３（２Ｈ，ｓ）；３．７５（１Ｈ，ｍ）；３．７５（３Ｈ，ｓ）；２．４４−２．５３（２Ｈ，ｍ）；１．６３（３Ｈ，ｓ）；１．６２（３Ｈ，ｓ）。
【０５３３】
６．３４
【実施例３４】
【０５３４】
実施例３３に記載の方法を使用して、次の化合物を作製した。
【０５３５】
【表１２】
2007525516.tif 000110
【０５３６】
化合物３４．１。ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ：３２５（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０５（１Ｈ，ｓ）；７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）；７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）；６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）；６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）；５．４８−５．５８（１Ｈ，ｍ）；５．３９−５．４３（１Ｈ，ｍ）；４．９８（２Ｈ，ｓ）；３．９９−４．０３（１Ｈ，ｍ）；３．７６（３Ｈ，ｓ）；２．４６−２．６０（２Ｈ，ｍ）；１．６４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）。
【０５３７】
化合物３４．２。ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ：３２５（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９８（１Ｈ，ｓ）；７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）；７．１３（２Ｈ，ｍ）；６．９５（２Ｈ，ｍ）；６．０９（２Ｈ，ｍ）；５．６３（１Ｈ，ｍ）；４．９７（２Ｈ，ｓ）；４．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）；３．７６（３Ｈ，ｓ）；３．０３（１Ｈ，ｍ）；２．２８−２．５６（４Ｈ，ｍ）。
【０５３８】
化合物３４．３。ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ：３１１（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０６（１Ｈ，ｓ）；７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）；７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）；６．９２−６．９５（４Ｈ，ｍ）；５．９２（１Ｈ，ｍ）；５．００（２Ｈ，ｍ）；４．９８（２Ｈ，ｓ）；３．７６（３Ｈ，ｓ）；３．３５（１Ｈ，ｍ）；２．５４−２．６４（２Ｈ，ｍ）。
【０５３９】
化合物３４．４。ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ：３２５（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０３（１Ｈ，ｓ）；７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）；７．０９−７．１９（４Ｈ，ｍ）；６．９１−６．９９（４Ｈ，ｍ）；４．９７（２Ｈ，ｓ）；３．７６（３Ｈ，ｓ）；３．６３（１Ｈ，ｍ）；２．５７−２．７１（２Ｈ，ｍ）；２．０９（３Ｈ，ｓ）。
【０５４０】
化合物３４．５。ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ：３３９（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９７（１Ｈ，ｓ）；７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）；６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）；６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）；５．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）；３．８５−３．９０（１Ｈ，ｍ）；３．７６（３Ｈ，ｓ）；２．４４−２．５７（２Ｈ，ｍ）；１．６８（３Ｈ，ｓ）；１．６３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）。
【０５４１】
化合物３４．６。ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ：３３９（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９７（１Ｈ，ｓ）；７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．１０（２Ｈ，ｄ，ｍ）；６．９０−６．９５（４Ｈ，ｍ）；５．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）；４．９７（２Ｈ，ｓ）；４．２９（１Ｈ，ｍ）；３．７６（３Ｈ，ｓ）；２．４７−２．７５（２Ｈ，ｍ）；１．７１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）；１．５６（３Ｈ，ｓ）。
【０５４２】
化合物３４．７。ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ：３６７（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１８（１Ｈ，ｓ）；７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）；７．３２（１Ｈ，ｍ）；７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）；６．９２−６．９５（６Ｈ，ｍ）；４．９８（２Ｈ，ｓ）；４．５８（１Ｈ，ｍ）；３．７６（３Ｈ，ｓ）；３．０１（１Ｈ，ｍ）；２．９４（１Ｈ，ｍ）。
【０５４３】
化合物３４．９。ＭＳ  ＥＳＩｍ／ｅ：３３９（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９９（１Ｈ，ｓ）；７．３７（２Ｈ，ｍ）；７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）；７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）；６．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ）；６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）；５．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）；５．００（２Ｈ，ｓ）；３．８７（１Ｈ，ｍ）；３．８７（３Ｈ，ｓ）；２．４５−２．５５（２Ｈ，ｍ）；１．６３（３Ｈ，ｓ）。
【０５４４】
化合物３４．１０。ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ：３２３（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１０（１Ｈ，ｓ）；７．２５−７．３２（３Ｈ，ｍ）；７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）；６．８８（１Ｈ，ｍ）；５．０５（２Ｈ，ｓ）；３．９２−３．９５（１Ｈ，ｍ）；３．７５（３Ｈ，ｓ）；２．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）；１．７７（３Ｈ，ｓ）。
【０５４５】
化合物３４．１１。ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ：３５３．０（Ｍ−Ｈ）。
【０５４６】
【化９６】
2007525516.tif 000111
【０５４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１１．９５（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０８−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９１−６．９８（ｍ，３Ｈ），５．２５（ｄ，１Ｈ，９．０Ｈｚ），５．０７（ｓ，２Ｈ），３．７８−３．９４（ｍ，３Ｈ），２．４４−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．５５−１．６３（ｍ，８Ｈ），１．３０−１．３８（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．Ｃ３１Ｈ３６Ｏ４に対して計算された［Ｍ＋１］＋：４７３．３。実測値４７３．５。
【０５４８】
６．３５
【実施例３５】
【０５４９】
次の実施例は、３−［４−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−ヘクス−４−エノン酸の調製を説明する。
【０５５０】
【化９７】
2007525516.tif 000112
【０５５１】
２−［１−（４−アミノ−フェニル）−ブト−２−イニル］−マロン酸ジメチルエステル（３５．２）。塩化スズ二水和物（４６ｍｍｏｌ）を、エタノール（２００ｍＬ）中の、化合物３５．１（１５．３ｍｍｏｌ、実施例３３に記載の方法に従って、市販の４−ニトロベンジリジンマロン酸ジメチル及び１−プロピニルマグネシウムブロミドから調製）の溶液へ添加した。この混合物を、７０℃で１７時間撹拌した。減圧下で溶媒を取り除いた後、炭酸ナトリウム水溶液を添加し、水層を酢酸エチルで二回抽出した。水及び塩水で、合わせた有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。生じた残留物を、シリカゲルの短プラグを通してろ過し、酢酸エチルで溶出した。溶出液を濃縮し、化合物３５．２（１２．８ｍｍｏｌ）を得た。
【０５５２】
【化９８】
2007525516.tif 000113
【０５５３】
２−（１−｛４−［（ビフェニル−３−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−ブト−２−イニル）−マロン酸ジメチルエステル（３５．３）。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、化合物３５．２（１．０ｍｍｏｌ）、３−（ブロモメチル）ビフェニル（１．３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．０ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１９時間撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、この混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、次いで、塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。生じた残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）を使用して精製し、化合物３５．３を得た。
【０５５４】
【化９９】
2007525516.tif 000114
【０５５５】
３−｛４−［（ビフェニル−３−イルメチル）−アミノ］−フェニル−ヘクス−４−イン酸（３５）。実施例３３に記載されているように、塩基による加水分解と脱炭酸により、化合物３５．３から化合物３５を調製した。ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ：３６８（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６３−７．６６（２Ｈ，ｍ）；７．５１（１Ｈ，ｍ）；７．５１（１Ｈ，ｍ）；７．３４−７．４４（６Ｈ，ｍ）；７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）；６．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）；４．３３（２Ｈ，ｓ）；３．７９−３．８３（１Ｈ，ｍ）；２．４４−２．５３（２Ｈ，ｍ）；２．０９（１Ｈ，ｓ）；１．７４（３Ｈ，ｓ）。
【０５５６】
６．３６
【実施例３６】
【０５５７】
実施例３５に記載の方法に従って、次の化合物を調製した。
【０５５８】
【表１３】
2007525516.tif 000115
【０５５９】
６．３７
【実施例３７】
【０５６０】
本実施例は、（＋／−）−３−（４−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−フェニル）−プロパン酸の調製を説明する。
【０５６１】
【化１００】
2007525516.tif 000116
【０５６２】
（＋／−）−３−（４−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］フェニル）−プロパン酸（３７）。５−［［４−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］−メチレン］−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（２００ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）の、撹拌する酢酸エチル（１００ｍＬ）の溶液へ、ＥｔＯＨ（４ｍＬ）を添加し、次いでＮａＢＨ４（６２ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で１５分間撹拌し、水（５ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。この抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、白色の固体になるまで濃縮した。ピリジン−水３：１（５ｍＬ）中の該白色固体の溶液を、１００℃で２４時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷水浴に入れた。ｐＨが約２になるまで、濃ＨＣｌを慎重に添加した。生じた懸濁液を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、灰白色の固体に濃縮した。調製用ＨＰＬＣによって、化合物３７を白色の固体として得た。ＭＳ  ＥＳＩ（負）ｍ／ｅ：２８５．０（Ｍ−１）。
【０５６３】
６．３８
【実施例３８】
【０５６４】
本実施例は、（＋／−）−３−（４−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−フェニル）−３−シアノ−プロパン酸の調製を説明する。
【０５６５】
【化１０１】
2007525516.tif 000117
【０５６６】
（＋／−）−３−（４−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］フェニル）−３−シアノ−プロパン酸（３８）。２−［４−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］−アセトニトリル（５００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液へ、ブロモ酢酸エチル（３３０μＬ、２．９６ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＫ２ＣＯ３（８２０ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で２時間撹拌し、氷水（１００ｍＬ）中に注ぎ、ろ過して、白色固体になるまで乾燥させた。１：１の割合のＭｅＯＨ中のＴＨＦ／１Ｎ  ＮａＯＨ（４ｍＬ）中の２０ｍｇのこの白色の固体を、５時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）で洗浄した。３Ｎ  ＨＣｌを用いて、ｐＨ〜２になるまで水層を酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、白色固体に濃縮した。ＭＥ  ＥＳＩ（負）ｍ／ｅ：３１０．０（Ｍ−１）。
【０５６７】
６．３９
【実施例３９】
【０５６８】
キラルＨＰＬＣ分割からの保持時間がさらに短い鏡像異性体を使用し、実施例１５に記載の方法によって、次の化合物を調製した。
【０５６９】
【表１４】
2007525516.tif 000118
【０５７０】
（３Ｓ）−３−［４−（３−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−ヘクス−４−イン酸（３９．１）。ＭＳ−ＥＳＩ（負）ｍ／ｅ：３０７．１（Ｍ−Ｈ）。［α］２０：＋２１．２６（ｃ０．１８８，ＤＭＦ）。
【０５７１】
（３Ｓ）−３−［４−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ヘクス−４−イン酸（３９．２）。ＭＳ−ＥＳＩ（負）ｍ／ｅ：３７７．０（Ｍ−Ｈ）。［α］２０：＋１８．３０（ｃ０．２５９，ＤＭＦ）。
【０５７２】
（３Ｓ）−３−［４−（３−クロロベンジルオキシ）−フェニル］−ヘクス−４−イン酸（３９．３）。ＭＳ−ＥＳＩ（負）ｍ／ｅ：３２７．１（Ｍ−Ｈ）。［α］２０：＋１４．３６（ｃ０．４４０，ＤＭＦ）。
【０５７３】
（３Ｓ）−３−［４−（２’−シアノ−ビフェニル−４−イルメトキシ）−フェニル］−ヘクス−イン酸（３９．４）。ＭＳ−ＥＳＩ（負）ｍ／ｅ：３９４．１（Ｍ−Ｈ）。［α］２０：＋１６．０７（ｃ０．３３１，ＤＭＦ）。
【０５７４】
（３Ｓ）−３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−ヘクス−４−イン酸（３９．５）。ＭＳ−ＥＳＩ（負）ｍ／ｅ：３６１．１（Ｍ−Ｈ）。［α］２０：＋１２．８０（ｃ０．２８５，ＤＭＦ）。
【０５７５】
（３Ｓ）−３−［４−（４−ブロモベンジルオキシ）−フェニル］−ヘクス−４−イン酸（３９．６）。ＭＳ−ＥＳＩ（負）ｍ／ｅ：３７１．０，３７３．０（Ｍ−Ｈ）。［α］２０：＋１９．１９（ｃ０．２３８，ＤＭＦ）。
【０５７６】
（３Ｓ）−３−［４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ヘクス−４−イン酸（３９．７）。ＭＳ−ＥＳＩ（負）ｍ／ｅ：３２３．０（Ｍ−Ｈ）。［α］２０：＋２３．３０（ｃ０．３２９，ＤＭＦ）。
【０５７７】
６．４０
【実施例４０】
【０５７８】
キラルＨＰＬＣ分割から保持時間がより長い鏡像異性体を使用し、実施例１５に記載されている方法によって、次の化合物を調製した。
【０５７９】
【表１５】
2007525516.tif 000119
【０５８０】
（３Ｒ）−３−［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−ヘクス−４−イン酸（４０．１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ）；７．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ）；７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６２Ｈｚ）；７．２２−７．２７（ｍ，２Ｈ）；７．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７６Ｈｚ）；５．１１（ｓ，２Ｈ）；４．０５（ｍ，１Ｈ）；３．３３（ｓ，１Ｈ）；２．６９（ｍ，２Ｈ）；２．３８（ｓ，３Ｈ）；１．８０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝２．４４）．ＭＳ−ＥＳＩ（負）ｍ／ｅ：３０７．１（Ｍ−Ｈ）。［α］２０：−１９．７８（ｃ０．２８６，ＤＭＦ）。
【０５８１】
（３Ｒ）−３−［４−（３−クロロベンジルオキシ）−フェニル］−ヘクス−４−イン酸（４０．２）。ＭＳ−ＥＳＩ（負）ｍ／ｅ：３２７．０（Ｍ−Ｈ）。［α］２０：−２０．５０（ｃ０．１５８，ＤＭＦ）。
【０５８２】
（３Ｒ）−３−［４−（２’−シアノ−ビフェニル−４−イルメトキシ）−フェニル］−ヘクス−４−イン酸（４０．３）。ＭＳ−ＥＳＩ（負）ｍ／ｅ：３９４．１（Ｍ−Ｈ）。［α］２０：−２５．０４（ｃ０．１４３，ＤＭＦ）。
【０５８３】
（３Ｒ）−３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−ヘクス−４−イン酸（４０．４）。ＭＳ−ＥＳＩ（負）ｍ／ｅ：３６１．０（Ｍ−Ｈ）。［α］２０：−１４．６９（ｃ０．２８６，ＤＭＦ）。
【０５８４】
（３Ｒ）−３−［４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ヘクス−４−イン酸（４０．５）。ＭＳ−ＥＳＩ（負）ｍ／ｅ：３２３．０（Ｍ−Ｈ）。［α］２０：−２７．２０（ｃ０．３２４，ＤＭＦ）。
【０５８５】
６．４１
【実施例４１】
【０５８６】
次の化合物を、実施例１５に記載の方法と同様の方法によって調製した。
【０５８７】
【化１０２】
2007525516.tif 000120
【０５８８】
（３Ｓ）−３−［４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ペント−４−イン酸（４１．４）。ＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｅ：３３３．１（Ｍ＋Ｈ）。［α］２０：＋１１．８０（ｃ０．１６６，ＤＭＦ）。
【０５８９】
（３Ｒ）−３−［４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ペント−４−イン酸（４１．２）。ＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｅ：３３３．１（Ｍ＋Ｈ）。［α］２０：−１０．２０（ｃ０．２０６，ＤＭＦ）。
【０５９０】
６．４２
【実施例４２】
【０５９１】
スキーム４２．１は、ジアリールエーテル化合物の一般的な調製方法を示す。
【０５９２】
【化１０３】
2007525516.tif 000121
【０５９３】
ジアリールエーテル化合物の調製のための一般的な手順：フェノール（１．０当量）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１．０当量）、アリールボロン酸（１．０−３．０当量）、粉末化された４Å分子篩を、フラスコ中に入れた。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、フェノール中の約０．１Ｍ溶液を得て、Ｅｔ３Ｎ（５．０当量）を添加する。１６時間２５℃で、周囲雰囲気下にて、不均一な反応混合物を撹拌した後、生じたスラリーをろ過し、ジアリールエーテルをフラッシュクロマトグラフィーによって有機ろ液から単離する。生じたエステルを、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ及び水１：１：１の混合物中で、２５℃で２時間にわたり、ＬｉＯＨ（２．０当量）で加水分解した。この反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出して、濃縮し、純粋な酸を得た。
【０５９４】
【化１０４】
2007525516.tif 000122
【０５９５】
３−［４−（ビフェニル−４−イルオキシ）−フェニル］−ヘクス−４−イン酸（４２．４）。ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ：３５７．０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ７．６０−７．５７（４Ｈ，ｍ）；７．４６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０、８．０Ｈｚ）；７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；７．０９（２Ｈ，ｄＪ＝８．６Ｈｚ）；７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；４．２−４．１（１Ｈ，ｍ）；２．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．８，８．６Ｈｚ）；２．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．８，６．７Ｈｚ）；１．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）。
【０５９６】
【化１０５】
2007525516.tif 000123
【０５９７】
３−［４−（４−フェノキシ−フェノキシ）−フェニル］−ヘクス−４−イン酸（４２．５）。ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ：３７３．０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ７．３７−７．３２（５Ｈ，ｍ）；７．１２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ）；７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；７．０２（２Ｈ，ｓ）；６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；４．１（１Ｈ，ｍ）；２．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．８，８．６Ｈｚ）；２．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．８，６．７Ｈｚ）；１．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）。
【０５９８】
【化１０６】
2007525516.tif 000124
【０５９９】
３−［４−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−フェニル］−ヘクス−４−イン酸（４２．６）。ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ：３８７．０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．４２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ）；７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；６．９８（４Ｈ，ｂｒ．ｓ）；６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ）；５．０７（２Ｈ，ｓ）；４．１０（１Ｈ，ｍ）；２．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．７，８．５Ｈｚ）；２．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．７，６．７Ｈｚ）；１．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）。
【０６００】
【化１０７】
2007525516.tif 000125
【０６０１】
（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−｛４−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（４２．１１）。ＭｅＯＨ／ベンゼン（４：１）２５ｍＬ中の、３−Ｂｏｃ−アミノ−３（４−ヒドロキシフェニル）−プロパン酸（４２．７）（７０３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、２５℃にて、ヘキサン中のトリメチルシリルジアゾメタン２．５ｍＬの２Ｍ溶液に、ゆっくりと添加した。この反応混合物を、１時間撹拌し、真空濃縮して、メチルエステルを得た。ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ：２９６．０（Ｍ＋Ｈ）。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のメチルエステル４２．８（２．５ｍｍｏｌ）及び４−フルオロフェノキシベンジルブロミド４２．９（７００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｋ２ＣＯ３（４１４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を、一晩（１４〜１６時間）２５℃で撹拌した。この溶液を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で二回抽出した。有機抽出物を濃縮し、この生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ：５１８．０（Ｍ＋Ｎａ）。メチルエステル４２．１０（３９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ及び水の１：１：１の混合物１．５ｍＬ中のＬｉＯＨ（１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）で、２５℃にて２時間加水分解した。この反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出して、濃縮し、純粋な酸（４２．１１）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ：５０４．０（Ｍ＋Ｎａ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ８．５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）；７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ）；７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；７．０７−６．９８（５Ｈ，ｍ）；６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７）；６．９２（１Ｈ，ｄ）；５．３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）；５．０３（２Ｈ，ｓ）；３．０−２．８（２Ｈ，ｍ）；２．１−１．９（１Ｈ，ｍ）；１．４４（９Ｈ，ｓ）。
【０６０２】
【化１０８】
2007525516.tif 000126
【０６０３】
３−ジメチルアミノ−３−｛４−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（４２．１４）。（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−｛４−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（４２．１０）（１．０ｇ、２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＴＦＡ溶液１０ｍＬで、２５℃にて１時間処理した。この溶媒を真空濃縮して、遊離のアミン（４２．１２）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ：４１８．０（Ｍ＋Ｎａ）。前記アミン（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、過剰のホルムアルデヒド（２当量）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ中のＡｃＯＨの触媒量で、一晩（１４〜１６時間）２５℃にて処理した。この生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ：４２４．１（Ｍ＋Ｈ）。ＭｅＯＨ、ＴＨＦ及び水の１：１：１の混合物３ｍＬ中のＬｉＯＨ（１９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を用いて、２５℃で２時間、前記メチルエステルを加水分解した。この反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出して、濃縮して、純粋な酸（４２．１４）（２３ｍｇ）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ：４１０．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ９．４６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）；７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ）；７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０．８．０Ｈｚ）；７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；７．０８−６．９８（５Ｈ，ｍ）；６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ）；５．１０（２Ｈ，ｓ）；３．４−２．９（２Ｈ，ｍ）；２．７３（６Ｈ，ｓ）；２．１−１．９（１Ｈ，ｍ）。
【０６０４】
６．４３
【実施例４３】
【０６０５】
【化１０９】
2007525516.tif 000127
【０６０６】
３−［２−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−ヘクス−４−イン酸（４３．３）。３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ヘクス−４−イン酸メチルエステル（１．３２ｇ、６ｍｍｏｌ）を、８０℃で３時間、ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中のＨＮＯ３（０．３０ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）で処理した。溶媒を真空濃縮し、３−（３−ニトロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−ヘクス−４−イン酸メチルエステル（６１３ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を、フラッシュクロマトグラフィーから単離した。ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ：２６４．０（Ｍ＋Ｈ）。このニトロ基を、７０℃で３時間、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のＳｎＣｌ２（２．６２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）で還元した。この反応混合物を２５℃まで冷却し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、３−（３−アミノ−４−ヒドロキシ−フェニル）−ヘクス−４−イン酸メチルエステル（１７４ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ：２３４．０（Ｍ＋Ｈ）。ＤＭＦ（３ｍＬ）中の、３−（３−アミノ−４−ヒドロキシ−フェニル）−ヘクス−４−イン酸メチルエステル（１７４ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及び３−ブロモベンズアルデヒド（２７８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、ＤＤＱ（２０４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）で、２時間２５℃にて処理し、この生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ：３９８．０（Ｍ＋Ｈ）。ＤＭＥ（１ｍＬ）中の、３−［２−（３−ブロモ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−ヘクス−４−イン酸メチルエステル（１９．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びトリフルオロフェニルボロン酸（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）並びにＮａ２ＣＯ３の２Ｍ水溶液０．２ｍＬを、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４で、８０℃にて１４時間処理し、この生成物をフラッシュクロマトグラフィーから単離した。ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ：４６４．０（Ｍ＋Ｈ）。メチルエステル（７．８ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ及び水の１：１：１の混合物１ｍＬ中のＬｉＯＨ（４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）で、２時間２５℃にて加水分解した。この反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出して、濃縮し、純粋な酸（７．６ｍｇ）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ：４５０．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ８．５２（１Ｈ，ｓ）；８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．９１（１Ｈ，ｓ）；７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；７．８２（１Ｈ，ｓ）；７．７８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ）；７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ）；７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．５Ｈｚ）；４．２９（１Ｈ，ｍ）；２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．８，８．１Ｈｚ）；２．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．８，６．９Ｈｚ）；１．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）。
【０６０７】
６．４４
【実施例４４】
【０６０８】
【化１１０】
2007525516.tif 000128
【０６０９】
アリールベンジルエーテルの調製のための一般的手順：ＥｔＯＨ（０．４Ｍ）中の３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ヘクス−４−イン酸を、２５℃にて、水中の１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（３当量）に添加し、５分間７０℃で撹拌した。ＥｔＯＨ（０．２Ｍ）中のＡｒＣＨ２Ｘ（Ｘ＝Ｂｒ、Ｃｌ、１当量）をゆっくりと添加し、３時間７０℃にて撹拌した。この反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、逆相ＨＰＬＣから精製した。
【０６１０】
【化１１１】
2007525516.tif 000129
【０６１１】
３−［４−（４−エトキシ−２−トリフルオロメチル−キノリン−６−イルメトキシ）−フェニル］−ヘクス−４−イン酸（４４．３）。ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ：４５８．０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）；８．３１（１Ｈ，ｓ）；８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．３Ｈｚ）；７．４１（１Ｈ，ｓ）；７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；５．３６（２Ｈ，ｓ）；４．４７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；３．９６（１Ｈ，ｍ）；２．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；１．７９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）；１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
【０６１２】
【化１１２】
2007525516.tif 000130
【０６１３】
３−（４−｛３−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンジルオキシ｝−フェニル）−ヘクス−４−イン酸。ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ：５５２．０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）；８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；８．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ）；７．５６−７．４８（３Ｈ，ｍ）；７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；７．３０−７．２５（３Ｈ，ｍ）；６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；５．１６（２Ｈ，ｓ）；３．９５（１Ｈ，ｍ）；３．２（４Ｈ，ｍ）；２．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；２．５２（４Ｈ，ｍ）；１．７７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）。
【０６１４】
【化１１３】
2007525516.tif 000131
【０６１５】
３−（４−｛４−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルスルファモイル］−ベンジルオキシ｝−フェニル）−ヘクス−４−イン酸。ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ：５１７．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）；１０．８２（１Ｈ，ｓ）；７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ）；７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）；７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，８．０Ｈｚ）；６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；５．１９（２Ｈ，ｓ）；３．９５（１Ｈ，ｍ）；３．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；２．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；２．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；１．７８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）。
【０６１６】
６．４５
【実施例４５】
【０６１７】
本実施例は、（＋／−）−３−［４−（２’−ブトキシ−５’−メチル−ビフェニル−４−イルメトキシ）−フェニル］−３−（４−フルオロフェニル）−プロピオン酸（４５）の調製を説明する。
【０６１８】
【化１１４】
2007525516.tif 000132
【０６１９】
３−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−アクリル酸エチル（４５．１）。リチウムヘキサメチルジシラジド（２３．１ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）の溶液を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（トリメチルシリル）酢酸エチル（２．５３ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、−７８℃で１０分間添加した。この反応混合物を、この温度で２０分間更に撹拌した。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（４−フルオロフェニル）−（４−ヒドロキシフェニル）−メタノン（２ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ゆっくりと前記反応混合物に添加した。該反応混合物を５時間かけて０℃にした。飽和塩化アンモニウム溶液で該反応混合物を反応停止し、酢酸エチル中に抽出し、希釈塩化アンモニウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって生成物を精製し、４５．１を油状物（１．４０５ｇ）として得た。
【０６２０】
３−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロピオン酸エチルエステル（４５．２）。エタノール（１２ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）中の４５．１（３８５ｍｇ）の溶液を、室温で３時間、水素雰囲気下で１０％Ｐｄ−Ｃ（５０ｍｇ）と撹拌した。この反応混合物をろ過し、濃縮して、４５．２（３５０ｍｇ）を得た。
【０６２１】
３−［４−（２’−ブトキシ−５’−メチル−ビフェニル−４−イルメトキシ）−フェニル］−３−（４−フルオロフェニル）−プロピオン酸エチルエステル（４５．３）。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４５．２（４８ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）、４’−ブロモメチル−２−ブトキシ−５−メチル−ビフェニル（６７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（８１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、希ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル中に抽出して、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濃縮後に得られた残留物を、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフにかけ、４５．３（７１ｍｇ）を得た。
【０６２２】
（＋／−）−３−［４−（２’−ブトキシ−５’−メチル−ビフェニル−４−イルメトキシ）−フェニル］−３−（４−フルオロフェニル）−プロピオン酸（４５）。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４５．３（５６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び２Ｎ  ＮａＯＨ（水性）溶液（０．３１ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、希ＨＣｌで処理して、酢酸エチル中に抽出した。有機層を水で洗浄し、濃縮して生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物４５（４０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ０．９（ｔ，３Ｈ）；１．４（ｍ，２Ｈ）；１．６５（ｍ，２Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），３．９（ｔ，２Ｈ），４．５（ｔ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），６．８−７．５（ｍ，１５Ｈ），ＭＳ  ＥＳＩ（負）ｍ／ｅ：５１１．０（Ｍ−Ｈ）．
６．４６
【実施例４６】
【０６２３】
実施例４５に記載の方法と類似の方法に従って、次の化合物を、調製した：３−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸（４６．１）、３−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（４−メチル−２−ｐ−トリル−チアゾール−５−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸（４６．２）及び３−（４−フルオロフェニル）−３−｛４−［２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（４６．３）。
【０６２４】
（４−ヒドロキシフェニル）−フェニル−メタノンから開始し、実施例４５に記載の方法と類似の方法に従って、次の化合物を調製した：３−［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−３−フェニル−プロピオン酸（４６．４）、３−［４−（２’−ブトキシ−５’−メチル−ビフェニル−４−イルメトキシ）−フェニル］−３−フェニル−プロピオン酸（４６．５）、３−［４−（４−メチル−２−ｐ−トリル−チアゾール−５−イルメトキシ）−フェニル］−３−フェニル−プロピオン酸（４６．６）、３−フェニル−３−｛４−［２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（４６．７）、３−［４−（２’−シアノ−ビフェニル−４−イルメトキシ）−フェニル］−３−フェニル−プロピオン酸（４６．８）及び３−フェニル−３−［４−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸（４６．９）。
【０６２５】
（４−ヒドロキシフェニル）−ピリジン−４−イル−メタノンから開始し、実施例４５に記載の方法と類似の方法に従って、次の化合物を調製した：３−［４−（２’−ブトキシ−５’−メチル−ビフェニル−４−イルメトキシ）−フェニル］−３−ピリジン−４−イル−プロピオン酸（４６．１０）及び３−ピリジン−４−イル−３−［４−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸（４６．１１）。
【０６２６】
６．４７
【実施例４７】
【０６２７】
本実施例は、（＋／−）−３−（４−［３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ベンジルオキシ］フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−プロパン酸（４７）の調製を説明する。
【０６２８】
【化１１５】
2007525516.tif 000133
【０６２９】
３−（４−（３−ヨードベンジルオキシ）フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸エチル（４７．１）。Ｃｓ２ＣＯ３（４．８９ｇ、１５ｍｍｏｌ）及び１−（ブロモメチル）−３−ヨードベンゼン（４．４５ｇ、１５ｍｍｏｌ）を、４５．２（２．８８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に続けて添加した。この反応混合物を、室温で一晩撹拌し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈して、水（１００ｍＬ×２）及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。この溶媒を真空下で除去し、フラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製し、化合物４７．１を無色の油状物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ（正）ｍ／ｅ：５０５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３０】
３−（４−［３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ベンジルオキシ］フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−プロパノエート（４７．２）。ＣｓＦ（９６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−メチルフェニルボロン酸（１０２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（７０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で撹拌しながら、４７．１（１０８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の無水１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、２ｍＬ）溶液に順次添加した。この反応混合物を、８０℃で一晩撹拌し、窒素流下で溶媒を除去して、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中にこの残留物を溶解し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。化合物４７．２を無色の油状物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ（正）ｍ／ｅ：５０３．０（Ｍ＋１）。
【０６３１】
（＋／−）−３−｛４−［３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）フェニル］−メトキシル｝フェニル｝−３−（４−フルオロフェニル）−プロパン酸（４７）。ＬｉＯＨ（４８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、化合物４７．２（１０４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（１／１、４ｍＬ）の溶液に添加した。この反応混合物を、室温で一晩撹拌した。０℃にて、１Ｎ  ＨＣｌ（水性）を添加して、この混合物をｐＨ３に酸性化した。前記混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、水及び塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、化合物４７（８２ｍｇ）を無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ２．２２（ｓ、３Ｈ）、３．０５（ｄｄ、Ｊ＝７．８，１．１Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），６．９２−７．４３（ｍ，１２Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ（負）ｍ／ｅ：４７３．０（Ｍ−Ｈ）。
【０６３２】
６．４８
【実施例４８】
【０６３３】
実施例４７に記載の方法に従って、次の化合物を調製した。
【０６３４】
【表１６】
2007525516.tif 000134
【０６３５】
６．４９
【実施例４９】
【０６３６】
本実施例は、（＋／−）−３−（４−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンジルオキシ）フェニル）−４−（ジエチルアミノ）−３−メチル−４−オキソブタン酸の調製を説明する。
【０６３７】
【化１１６】
2007525516.tif 000135
【０６３８】
Ｎ−アリル−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド（４９．１）。Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（２２．６５ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の市販の２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（２１ｇ、１２７ｍｍｏｌ）に添加した。穏やかな加温及び気体の発生が観察された。生じた混合物を、３時間撹拌した。アリルアミン（１０．９ｇ、１９０．５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１９．２ｍＬ、１９０．５ｍｍｏｌ）を滴下して、この混合物を、一晩撹拌した。前記反応物を水（２００ｍＬ）で反応停止し、有機相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。この生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶出）によって精製し、フェノール４９．１を白色の固体として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ：２０６（Ｍ−Ｈ）。
【０６３９】
【化１１７】
2007525516.tif 000136
【０６４０】
２−（４−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンンジルオキシ）フェニル）−Ｎ−アリルプロパンアミド（４９．３）。Ｃｓ２ＣＯ３（２３．１ｇ、７１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の、化合物４９．２（２０．３３ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）及びフェノール４９．１（１３．２３ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。生じた混合物を、一晩撹拌した。この反応物を水（５００ｍＬ）で反応停止した。有機相を酢酸エチル（７５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、この溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の１０％アセトン）を用いて生じた残留物を精製し、４９．３を１５．９ｇ得た。ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ：４４０（Ｍ−Ｈ）。
【０６４１】
【化１１８】
2007525516.tif 000137
【０６４２】
２−（４−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンジルオキシ）フェニル）−２−メチルペント−４−エンニトリル（４９．４）。Ｗａｌｔｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２：１７９−１８２の方法に従って、３−アザ−クライゼン反応を実行した。アミド４９．３（１５．９ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（２１ｇ、８０ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（１６０ｍＬ）中に溶解した。Ｅｔ３Ｎ（１２ｇ、１１９．５ｍｍｏｌ）及びＣＣｌ４（１８．４ｇ、１１９．５ｍｍｏｌ）を滴下した。生じた混合物を、室温で一晩撹拌した。この反応物を飽和塩水（２５０ｍＬ）で反応停止した。有機相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の２５％酢酸エチル）を用いて生じた残留物を精製し、４９．４を１２．３ｇ生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ７．７３（４Ｈ，ｓ）；７．７０（１Ｈ，ｓ）；７．６１−７．５１（３Ｈ，ｍ）；７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）；７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）；５．７６−５．７２（１Ｈ，ｍ）；５．２１−５．１７（４Ｈ，ｍ）；２．７１−２．５９（２Ｈ，ｍ）；１．７２（３Ｈ，ｓ）。
【０６４３】
【化１１９】
2007525516.tif 000138
【０６４４】
２−（４−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンジルオキシ）フェニル）−２−メチルペント−４−エン酸（４９．５）。４９．４を、エチレングリコール（８ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．２５ｍＬ）及びＫＯＨ（７５０ｍｇ）の混合物に添加した。生じた混合物を、１９０℃まで６時間かけて加熱した。この反応混合物を、室温まで冷却した。酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で水相を抽出した。抽出物を合わせて、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の１０％アセトン）を用いて、生じた残留物を精製し、４９．５を６３２ｍｇ得た。ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ：４４１（Ｍ−Ｈ）。
【０６４５】
【化１２０】
2007525516.tif 000139
【０６４６】
２−（４−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンジルオキシ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−メチルペント−４−エナミド（４９．６）。塩化オキサリル（５７．７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（４ｍＬ）中の４９．５（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）に滴下した。生じた混合物を、密閉管中で、５０℃で一晩還流した。ジクロロメタンを、Ｎ２流下で除去した。無水エーテル（２ｍＬ）を滴下し、続いて、ジエチルアミン（５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（７０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を、一晩還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、生じた残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の２５％酢酸エチル）を用いて精製し、４９．６を８２ｍｇ得た。ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ：４９６（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ７．７２（４Ｈ，ｓ）；７．６９（１Ｈ，ｓ）；７．６−７．５（３Ｈ，ｍ）；７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；５．７−５．６（１Ｈ，ｍ）；５．１５（２Ｈ，ｓ）；５．０３−５（２Ｈ，ｍ）；３．５−３．２（２Ｈ，ｍ）；３．０−２．９（２Ｈ，ｍ）；２．７４−２．６４（２Ｈ，ｍ）；１．６２（３Ｈ，ｓ）；１．１３（３Ｈ，ｓ）；０．７２（３Ｈ，ｓ）。
【０６４７】
【化１２１】
2007525516.tif 000140
【０６４８】
（＋／−）−３−（４−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンジルオキシ）フェニル）−４−（ジエチルアミノ）−３−メチル−４−オキソブタン酸（４９）。「Ｈｅｎｒｙ  ｅｔ  ｅｌ．（１９９３）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５８：４７４５」に従って、酸化反応を実行した。ＯｓＯ４の触媒量を、アセトン（４ｍＬ）中の４９．６（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液へ添加し、続いて、過剰のジョーンズ試薬（０．２５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、室温で一晩撹拌した。この反応物を水（２ｍＬ）で反応停止して、水相をジクロロメタン（２ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で除去した。生じた残留物を、逆相ＨＰＬＣ上で精製した。ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ：５１４（Ｍ−Ｈ）。
【０６４９】
６．５０
【実施例５０】
【０６５０】
本実施例は、３−｛４−［４’−（１，１−ジフルオロ−エチル）−ビフェニル−３−イルメトキシ］−フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−スクシナミン酸（ｓｕｃｃｉｎａｍｉｃ  ａｃｉｄ）の調製を説明する。
【０６５１】
【化１２２】
2007525516.tif 000141
【０６５２】
［４−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメトキシ）−フェニル］−酢酸メチルエステル（５０．１）。化合物４９．２（１５．８ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の４−ヒドロキシフェニル酢酸メチル（８．３ｇ、５０ｍｍｏｌ）へ添加し、続いて、Ｃｓ２ＣＯ３（１７．９ｇ、５５ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を、一晩撹拌した。この反応物を水（３００ｍＬ）で反応停止した。有機相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和塩水ですすぎ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この生成物（１６．３ｇ）を、さらなる精製を行わずに、次の段階で使用した。ＭＳ  ＥＳＩ（正）ｍ／ｅ：４２３（Ｍ＋Ｎａ）。
【０６５３】
【化１２３】
2007525516.tif 000142
【０６５４】
２−｛４−［４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメトキシ］−フェニル｝−コハク酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−メチルエステル（５０．２）。ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の化合物５０．１（４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、−７８℃にて、ＴＨＦ（１Ｍ、１２ｍＬ）中のＬＤＡに滴下した。生じた混合物を、３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１５ｇ、１１ｍｍｏｌ）を、１０分間にわたり添加した。この反応混合物を、−７８℃で２時間撹拌し、ゆっくりと０℃まで加温した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で反応を停止した。有機相を酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせて、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生じた残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％酢酸エチル）で精製し、５０．２を３．３ｇ得た。ＭＳ  ＥＳＩ（正）ｍ／ｅ：５３７（Ｍ＋Ｎａ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ７．７２（４Ｈ，ｓ）；７．６８（１Ｈ，ｓ）；７．５８−７．４９（３Ｈ，ｍ）；７．２５−７．２４（２Ｈ，ｍ）；６．９８−６．９７（２Ｈ，ｍ）；５．１４（２Ｈ，ｓ）；４．０４−４．０（１Ｈ，ｍ）；３．７（３Ｈ，ｓ）；３．１（１Ｈ，ｍ）；２．６３（１Ｈ，ｍ）；１．４２（９Ｈ，ｓ）。
【０６５５】
【化１２４】
2007525516.tif 000143
【０６５６】
２−｛４−［４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメトキシ］−フェニル｝−コハク酸  ４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０．３）。水酸化リチウム（１２１ｇ、５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１：１、９０ｍＬ）中の５０．２の溶液へ添加した。生じた混合物を、室温で一晩撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去した。ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）でこの反応混合物を抽出した。有機抽出物を合わせて、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生じた残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％酢酸エチル）によって精製し、酸５０．３（８６０ｍｇ）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（正）ｍ／ｅ：５２３（Ｍ＋Ｎａ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ７．７２（４Ｈ，ｓ）；７．６７（１Ｈ，ｓ）；７．５９−７．４７（３Ｈ，ｍ）；７．２９−７．２５（２Ｈ，ｍ）；６．９８−６．９７（２Ｈ，ｍ）；５．１４（２Ｈ，ｓ）；４．０４−４．０（１Ｈ，ｍ）；３．１−３．０５３（１Ｈ，ｍ）；２．６４−２．６０（１Ｈ，ｍ）；１．４（９Ｈ，ｓ）。
【０６５７】
【化１２５】
2007525516.tif 000144
【０６５８】
３−｛４−［４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメトキシ］−フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−スクシナミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０．４）。ジクロロメタン（２ｍＬ）中の化合物５０．３（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）で、順次処理した。生じた混合物を、１時間撹拌した後、ジメチルアミン（９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分後に、反応を水（５ｍＬ）で停止した。ジクロロメタン（２ｍＬ×３）で、この反応混合物を抽出した。有機抽出物を合わせて、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、アミド５０．４（４８ｍｇ）を得た。さらなる精製を行わずに、この生成物を次の段階で使用した。ＭＳ  ＥＳＩ（正）ｍ／ｅ：５２７（Ｍ＋）。
【０６５９】
【化１２６】
2007525516.tif 000145
【０６６０】
（＋／−）−３−｛４−［４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメトキシ］−フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−スクシナミン酸（５０）。エステル５０．４（４８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン／ＴＦＡ溶液（３：１、２ｍＬ）中に溶解した。生じた混合物を、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、酸５０（３０ｍｇ）を生成した。ＭＳ  ＥＳＩ（正）ｍ／ｅ：４７２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ７．７２（４Ｈ，ｓ）；７．６７（１Ｈ，ｓ）；７．５９−７．２８（３Ｈ，ｍ）；７．２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；５．１３（２Ｈ，ｓ）；４．２４−４．２１（１Ｈ，ｍ）；３．２０−３．１３（１Ｈ，ｍ）；３．０（３Ｈ，ｓ）；２．９５（３Ｈ，ｓ）；２．７６−２．７１（１Ｈ，ｍ）。
【０６６１】
６．５１
【実施例５１】
【０６６２】
本実施例は、３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−３−［４−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸の調製を説明する。
【０６６３】
【化１２７】
2007525516.tif 000146
【０６６４】
３−［４−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメトキシ）−フェニル］−スクシナミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５１．１）。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２２５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（３１５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の化合物５０．３（７５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）へ、順次に添加した。生じた混合物を、１時間撹拌した後、水酸化アンモニウム（水中２５％、６３０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分後に、水（１０ｍＬ）でこの反応を停止した。この反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせて、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％酢酸エチル）によって、この生成物を精製し、５１．１（７２０ｍｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ  ＥＳＩ（正）ｍ／ｅ：５００（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ７．７２（４Ｈ，ｓ）；７．６８（１Ｈ，ｓ）；７．５７−７．４８（３Ｈ，ｍ）；７．２９−７．２５（２Ｈ，ｍ）；７．０−６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；５．１４（２Ｈ，ｓ）；３．９１−３．８８（１Ｈ，ｍ）；３．１９−３．１３（１Ｈ，ｍ）；２．６０−２．５５（１Ｈ，ｍ）；１．４（９Ｈ，ｓ）。
【０６６５】
【化１２８】
2007525516.tif 000147
【０６６６】
３−チオカルバモイル−３−［４−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５１．２）。ラウエッソン試薬（８１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物５１．１（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。生じた混合物を、室温で６時間撹拌した。水（５ｍＬ）で、反応を停止した。反応混合物をジクロロメタン（３ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせて、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％酢酸エチル）によって、この生成物を精製し、化合物５１．２（４０ｍｇ）を透明の膜状物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ（正）ｍ／ｅ：５１６（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ７．７２（４Ｈ，ｓ）；７．６７（１Ｈ，ｓ）；７．５１−７．４８（３Ｈ，ｍ）；７．３１−７．２８（２Ｈ，ｍ）；７．０−６．９７（２Ｈ，ｍ）；５．１４（２Ｈ，ｓ）；４．２５−４．２２（１Ｈ，ｍ）；３．５１−３．４６（１Ｈ，ｍ）；２．７８−２．７２（１Ｈ，ｍ）；１．３８（９Ｈ，ｓ）。
【０６６７】
【化１２９】
2007525516.tif 000148
【０６６８】
３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−３−［４−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメトキシ）−フェニル］−プロパン酸エチル（５１．３）。ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の５１．２（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、クロロアセトン（８８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を、５時間還流した。ＨＣｌ水溶液（６Ｎ，２５μＬ）を上記反応混合物中に添加して、この反応物を、５０℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％酢酸エチル）によって、生成物を精製して、５１．３（５０ｍｇ）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（正）ｍ／ｅ：５２６（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６９】
【化１３０】
2007525516.tif 000149
【０６７０】
（＋／−）−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−３−［４−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸（５１）。化合物５１．３（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１：１、３ｍＬ）中に溶解した。生じた混合物を室温で、２時間撹拌した。この反応混合物をｐＨ＝４に酸性化し、ジクロロメタン（３ｍＬ×３）で抽出した。この生成物を逆相ＨＰＬＣで精製して、化合物５１（４０ｍｇ）を生成した。ＭＳ  ＥＳＩ（正）ｍ／ｅ：４９８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ）δ７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｈ＝８．１Ｈｚ）；７．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；７．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）；７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；７．０９（１Ｈ，ｓ）；７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；５．１８（２Ｈ，ｓ）；４．６６（１Ｈ，ｍ）；３．２（１Ｈ，ｍ）；２．９３（１Ｈ，ｍ）；２．３３（３Ｈ，ｓ）。
【０６７１】
６．５２
【実施例５２】
【０６７２】
本実施例は、（＋／−）−３−（４−（（４−メチル−２−ｐ−トリルチアゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン酸の調製を説明する。
【０６７３】
【化１３１】
2007525516.tif 000150
【０６７４】
２，２−ジメチル−５−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジリデン］−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（５２．１）。「Ｍｉｙａｓｈｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．（１９７７）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４２：３７７２」に記載されている方法に基づいて、ジヒドロピランによるフェノールの保護を実行した。化合物１．１（５００ｇ、２ｍｏｌ）をジクロロメタン（４Ｌ）中に溶解し、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２５０ｇ、３ｍｏｌ）を、この懸濁液へ添加して、続いてＰＰＴＳ（５ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、穏やかに加熱還流した（３．５時間）。ＨＰＬＣは、反応が約９０％完了したことを示した。反応物を減圧下で、約２Ｌの容量まで濃縮し、アセトン１Ｌを添加して、溶媒２Ｌを減圧下で除去した。アセトン１Ｌを添加し、溶媒１Ｌを減圧下で除去した。アセトン０．５Ｌを添加して、溶媒０．５Ｌを減圧下で除去した。得られた純度の高い淡黄色の結晶のスラリーをろ過し、各５００ｍＬ分のアセトンで、２度にわたり、順次にすすいだ。トラップ中で溶媒が更に回収されなくなるまで、この生成物を、５０℃にて真空オーブン中で乾燥させた。高純度の淡黄色の結晶として、化合物５２．１（５２８ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２９（ｓ，１Ｈ）；８．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）；７．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）；５．６７（ｍ，１Ｈ）；３．７０（ｍ，１Ｈ）；３．６０（ｍ，１Ｈ）；１．９−１．５（ｍ，１２Ｈ）．ＭＳ  ＥＳＩ（正）ｍ／ｅ：３５５．１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０６７５】
【化１３２】
2007525516.tif 000151
【０６７６】
（＋／−）３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン酸メチル（５２．２）。５００ｍＬのフラスコに、磁気撹拌棒、窒素流入口、窒素流出口を装着し、室温の水槽中に入れた。化合物５２．１（５．００ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）とともに、前記フラスコへ加えた。窒素で３０分間パージしてから、ＴＨＦ（１Ｍ，１８．１ｍＬ）中のチオフェン−２−イル−臭化マグネシウムの溶液を、カニューレによって添加した。添加が完了した後、この反応混合物を１．５時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１Ｍ，１００ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。水層を濃ＨＣｌでｐＨ約２に酸性化し、酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出した。この抽出物を塩水で洗浄して、濃縮した。１０：１のＤＭＦ−水１００ｍＬ中に、残留物を溶解し、１００℃になるまで８時間加熱した。この反応物を冷却し、５００ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレータで濃縮した。この残留物をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中に溶解し、濃Ｈ２ＳＯ４５滴を添加して、この溶液を２４時間還流した。前記溶液が残渣になるまで、ロータリーエバポレータで濃縮し、３０％の酢酸エチル／ヘキサンを溶出剤として用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。この画分を合わせて、濃縮し、２．６９ｇ（１０．３ｍｍｏｌ）の粘性油状物として５２．２を得た。
【０６７７】
【化１３３】
2007525516.tif 000152
【０６７８】
（＋／−）−３−（４−（（４−メチル−２−ｐ−トリルチアゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン酸（５２）。塩化チアゾール３．１（１０８ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）及びフェノール５２．２（１００ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３（３７１ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を、５０℃で１６時間撹拌し、水（１５ｍＬ）及び塩化メチレン（１５ｍＬ）で希釈した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の３３％〜６６％の酢酸エチル）によって精製し、所望の化合物を含有する溶出剤を濃縮し、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／２Ｎ  ＬｉＯＨ（水性）（１：１：１）の溶液（２ｍＬ）中に溶解した。この混合物を、室温で９０分間撹拌し、前記溶液を、０．６５Ｎ  ＨＣｌ（水性）（２ｍＬ）中に注いだ。ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で水相を抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で合わせた有機相を乾燥させた。ろ過して、乾燥させた後、カルボン酸５２を１５６ｍｇ（０．３２３ｍｍｏｌ）得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ７．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；７．２３−７．３０（ｍ，５Ｈ），６．８９−６．９７（ｍ，４Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。
【０６７９】
６．５３
【実施例５３】
【０６８０】
本実施例は、（＋／−）−３−［４−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメトキシ）−フェニル］−３−（チアゾール−２−イル）−プロピオン酸の調製を説明する。
【０６８１】
【化１３４】
2007525516.tif 000153
【０６８２】
（＋／−）−メチル３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（チアゾール−２−イル）プロパノエート（５３．１）。５００ｍＬのフラスコに、磁気撹拌棒、窒素流入口、窒素流出口を装着し、室温の水槽に入れた。化合物５２．１（５．００ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）とともに前記フラスコに加えた。窒素で３０分間パージした後、ＴＨＦ（１Ｍ，１８．１ｍＬ）中のチオゾール−２−イル−臭化マグネシウムの溶液を、カニューレによって添加した。添加が完了した後、この反応混合物を１．５時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１Ｍ，１００ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。水層を濃ＨＣｌで、ｐＨ約２に酸性化し、酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出した。この抽出物を塩水で洗浄して、濃縮した。残留物を、１０：１のＤＭＦ−水１００ｍＬ中に溶解し、８時間１００℃まで加熱した。この反応物を冷却し、水５００ｍＬで希釈して、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。ＭｇＳＯ４上で有機物を乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレータで濃縮した。この残留物をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中に溶解し、濃Ｈ２ＳＯ４５滴を添加して、この溶液を２４時間還流した。残渣になるまで、ロータリーエバポレータで溶液を濃縮し、５０％の酢酸エチル／ヘキサンを溶出剤として用い、フラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。この画分を合わせて、濃縮し、１．９０ｇ（７．２５ｍｍｏｌ）の粘性油状物として５３．１を得た。
【０６８３】
【化１３５】
2007525516.tif 000154
【０６８４】
（＋／−）−３−［４−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメトキシ）−フェニル］−３−（チアゾール−２−イル）−プロピオン酸（５３）。塩化ベンジル２．３（１２３ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）及びフェノール５３．１（１００ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）を、アセトン（１ｍＬ）中に溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３（３７１ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を、５０℃で１６時間撹拌し、ろ過して、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の３０％〜７０％の酢酸エチル）によって残留物を精製した。所望の化合物を含有する溶出剤を濃縮して、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／２Ｎ  ＬｉＯＨ（水性）（１：１：１）の溶液（２ｍＬ）中に溶解した。この混合物を、室温で９０分間撹拌し、前記溶液を０．６５Ｎ  ＨＣｌ（水性）（２ｍＬ）中に注いだ。水相をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過及び乾燥後、カルボン酸５３を１５０ｍｇ（０．３１１ｍｍｏｌ）得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ７．４７−７．７７（ｍ、９Ｈ），７．２４−７．２７（ｍ，３Ｈ），６．９９−７．００（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８，４．４Ｈｚ），３．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．８，６．８Ｈｚ），３．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．８，４．４Ｈｚ）。
【０６８５】
６．５４
【実施例５４】
【０６８６】
本実施例は、（＋／−）−３−［４−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメトキシ）−フェニル］−３−（３−メチルチオフェン−２−イル）−プロピオン酸の調製を説明する。
【０６８７】
【化１３６】
2007525516.tif 000155
【０６８８】
（＋／−）３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（３−メチルチオフェン−２−イル）プロパン酸メチル（５４．１）。５００ｍＬのフラスコに、磁気撹拌棒、窒素流入口、窒素流出口を装着し、室温の水槽に入れた。化合物５２．１（５．００ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）とともに前記フラスコに添加した。窒素で３０分間パージした後、ＴＨＦ（１Ｍ，１８．１ｍＬ）中の３−メチルチオフェン−２−イル−臭化マグネシウムの溶液を、カニューレによって添加した。添加が完了した後、この反応混合物を１．５時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１Ｍ，１００ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。水層を濃ＨＣｌで、ｐＨ約２に酸性化し、酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出した。この抽出物を塩水で洗浄して、濃縮した。残留物を、１０：１のＤＭＦ−水１００ｍＬ中に溶解し、１００℃まで８時間加熱した。この反応混合物を冷却し、水５００ｍＬで希釈して、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレータで濃縮した。この残留物をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中に溶解し、濃Ｈ２ＳＯ４５滴を添加して、この溶液を２４時間還流した。前記溶液を残渣になるまでロータリーエバポレータで濃縮し、３０％の酢酸エチル／ヘキサンを溶出剤として用い、フラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。この画分を合わせて、濃縮して、５４．１を２．３３ｇ（７．２５ｍｍｏｌ）の粘性油状物として得た。
【０６８９】
【化１３７】
2007525516.tif 000156
【０６９０】
（＋／−）−３−［４−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメトキシ）−フェニル］−３−（３−メチルチオフェン−２−イル）−プロピオン酸（５４）。塩化ベンジル２．３（１１３ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）及びフェノール５４．１（１００ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）を、アセトン（１ｍＬ）中に溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３（３７１ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を、５０℃で１６時間撹拌し、ろ過して、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の３０％〜６０％の酢酸エチル）によって、残留物を精製し、所望の化合物を含有する溶出剤を濃縮して、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／２Ｎ  ＬｉＯＨ（水性）（１：１：１）の溶液（２ｍＬ）中に溶解した。この混合物を、室温で９０分間撹拌し、前記溶液を０．６５Ｎ  ＨＣｌ（水性）（２ｍＬ）中に注いだ。水相をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過及び乾燥後、カルボン酸５４を１５４ｍｇ（０．３１１ｍｍｏｌ）得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ７．４３−７．７０（ｍ，８Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．７６（ｄ，１Ｈ，５．０Ｈｚ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．１５（ｓ，３Ｈ）。
【０６９１】
６．５５
【実施例５５】
【０６９２】
本実施例は、３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパン酸メチルの調製について説明する。
【０６９３】
【化１３８】
2007525516.tif 000157
【０６９４】
３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパン酸（５５．１）。１００℃にて、２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（８．５ｍｍｏｌ）を、酢酸（３４ｍＬ）中の３−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸（７．７ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（４６ｍｍｏｌ）の混合物へ添加した。１時間の撹拌後、酢酸を減圧下で除去した。この残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。化合物５５．１になるまで、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の１０％メタノール）によって、残留物を精製した。ＬＣ−ＭＳ（負）ｍ／ｅ：２３０．２（ｍ−Ｈ）。
【０６９５】
【化１３９】
2007525516.tif 000158
【０６９６】
（＋／−）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパン酸メチル（５５）。トリメチシリルジアゾメタン（８ｍＬ、ジエチルエーテル中２Ｍ、１６ｍｍｏｌ）を、メタノール（２５ｍＬ）中の化合物５５．１（７ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。１０分後、この溶媒を除去し、メチル化合物５５を生成した。ＭＳ  ＥＳＩ（正）ｍ／ｅ：２４６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９７】
６．５６
【実施例５６】
【０６９８】
実施例１８に記載の方法に従って、化合物５５から、次の化合物を調製した。
【０６９９】
【表１７】
2007525516.tif 000159
【０７００】
化合物５６．１。ＭＳ  ＥＳＩ（負）ｍ／ｅ：４３１（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３（１Ｈ，ｓ）；７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．３０（４Ｈ，ｍ）；６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；６．９２（２Ｈ，ｍ）；５．９８（２Ｈ，ｍ）；５．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）；５．２９（２Ｈ，ｓ）；３．１８（２Ｈ，ｍ）；２．４４（３Ｈ，ｓ）；２．３８（３Ｈ，ｓ）。
【０７０１】
化合物５６．２。ＭＳ  ＥＳＩ（負）ｍ／ｅ：４６４（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９２（２Ｈ，ｍ）；７．８４（３Ｈ，ｍ）；７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．５３（２Ｈ，ｍ）；７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；６．９１（２Ｈ，ｍ）；５．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；５．１９（２Ｈ，ｓ）；３．１６（２Ｈ，ｍ）。
【０７０２】
化合物５６．３。ＭＳ  ＥＳＩ（負）ｍ／ｅ：３９６（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３７（１Ｈ，ｓ）；７．６５−７．７７（４Ｈ，ｍ）；７．１４−７．５１（５Ｈ，ｍ）；６７．２７（２Ｈ，ｍ）；７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）；６．９２（２Ｈ，ｍ）；５．９９（２Ｈ，ｍ）；５．５６（１Ｈ，ｍ）；５．１８（２Ｈ，ｓ）；３．２１（２Ｈ，ｍ）。
【０７０３】
化合物５６．４。ＭＳ  ＥＳＩ（負）ｍ／ｅ：３５０（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４（１Ｈ，ｓ）；７．３０−７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；７．０１（２Ｈ，ｍ）；６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；６．９０−６．９２（３Ｈ，ｍ）；５．９８（２Ｈ，ｍ），５．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）；５．０７（２Ｈ，ｓ）；３．７８（３Ｈ，ｓ）；３．２１（２Ｈ，ｍ）。
【０７０４】
化合物５６．５。ＭＳ  ＥＳＩ（負）ｍ／ｅ：３６４（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２４−７．３１（３Ｈ，ｍ）；６．９９（２Ｈ，ｍ）；６．８８（３Ｈ，ｍ）；５．９７（２Ｈ，ｓ）；５．５５（１Ｈ，ｍ）；５．０６（２Ｈ，ｓ）；４．０４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．１６（２Ｈ，ｍ）；１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【０７０５】
化合物５６．６。ＭＳ  ＥＳＩ（負）ｍ／ｅ：４１２（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４０−７．４３（３Ｈ，ｍ）；７．１６−７．２６（４Ｈ，ｍ）；７．０８（１Ｈ，ｓ）；７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；６．９０−６．９７（５Ｈ，ｍ）；５．９８（２Ｈ，ｓ）；５．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）；５．０９（２Ｈ，ｓ）；３．１７（２Ｈ，ｍ）。
【０７０６】
化合物５６．７。ＭＳ  ＥＳＩ（負）ｍ／ｅ：３９６（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７０−７．７１（４Ｈ，ｍ）；７．４１−７．５５（４Ｈ，ｍ）；７．３９（１Ｈ，ｍ）；７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；６．８９（２Ｈ，ｓ）；５．９７（２Ｈ，ｓ）；５．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）；５．１２（２Ｈ，ｓ）；３．１０（２Ｈ，ｍ）。
【０７０７】
化合物５６．８。ＭＳ  ＥＳＩ（負）ｍ／ｅ：４２１（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１９（１Ｈ，ｓ）；８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；５．５５（２Ｈ，５，Ｊ＝８Ｈｚ）；５．１７（２Ｈ，ｓ）；３．１３（２Ｈ，ｍ）。
【０７０８】
化合物５６．９。ＭＳ  ＥＳＩ（負）ｍ／ｅ：４２１（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．５８−７．６４（５Ｈ，ｍ）；７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；６．８１（２Ｈ，ｍ）；５．９５（２Ｈ，ｍ）；５．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）；５．１８（２Ｈ，ｓ）；２．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【０７０９】
６．５７
【実施例５７】
【０７１０】
実施例５５及び実施例５６に記載の方法に従って、次の化合物を調製した。
【０７１１】
【表１８】
2007525516.tif 000160
【０７１２】
化合物５７．１。ＭＳ  ＥＳＩ（負）ｍ／ｅ：４３１（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８１（２Ｈ，ｍ）；７．２８−７．３２（４Ｈ，ｍ）；７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；６．９２（２Ｈ，ｓ）；５．９９（２Ｈ，ｓ）；５．５７（１Ｈ，ｍ）；５．３０（２Ｈ，ｓ）；３．２３（２Ｈ，ｍ）；２．４４（３Ｈ，ｓ）；２．３８（３Ｈ，ｓ）。
【０７１３】
化合物５７．２。ＭＳ  ＥＳＩ（負）ｍ／ｅ：４６４（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．８３−７．８６（３Ｈ，ｍ）；７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．５６（２Ｈ，ｍ）；７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；６．９１（２Ｈ，ｍ）；５．９８（２Ｈ，ｓ）；５．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；３．１４（２Ｈ，ｍ）。
【０７１４】
化合物５７．３。ＭＳ  ＥＳＩ（負）ｍ／ｅ：３９６（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６３−７．７６（４Ｈ，ｍ）；７．３９−７．５９（５Ｈ，ｍ）；７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；６．７７（２Ｈ，ｓ）；６．１９（２Ｈ，ｓ）；５．６４（１Ｈ，ｓ）；５．１３（２Ｈ，ｓ）；３．２２−３．２６（２Ｈ，ｍ）。
【０７１５】
化合物５７．４。ＭＳ  ＥＳＩ（負）ｍ／ｅ：３５０（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．０１（２Ｈ，ｍ）；６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；６．９０（３Ｈ，ｍ）；５．９８（２Ｈ，ｓ）；５．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）；５．０７（２Ｈ，ｓ）；３．７８（３Ｈ，ｓ）；３．１６（２Ｈ，ｍ）。
【０７１６】
化合物５７．５。ＭＳ  ＥＳＩ（負）ｍ／ｅ：４１２（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４０−７．４３（３Ｈ，ｍ）；７．２４−７．２６（３Ｈ，ｍ）；７．２０（１Ｈ，ｍ）；７．１０（１Ｈ，ｓ）；７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；６．９０−６．９３（５Ｈ，ｍ）；５．９８（２Ｈ，ｍ）；５．５５（１Ｈ，ｍ）；５．１０（２Ｈ，ｓ）；３．１８（２Ｈ，ｍ）。
【０７１７】
化合物５７．６。ＭＳ  ＥＳＩ（負）ｍ／ｅ：４２１（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．８１（１Ｈ，ｍ）；７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．６１−７．６５（５Ｈ，ｍ）；６．９２（２Ｈ，ｍ）；５．９９（２Ｈ，ｓ）；５．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）；５．２０（２Ｈ，ｓ）；３．１９（２Ｈ，ｍ）。
【０７１８】
６．５８
【実施例５８】
【０７１９】
本実施例は、（＋／−）−３−（−４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸（５８．３）の調製について説明する。
【０７２０】
【化１４０】
2007525516.tif 000161
【０７２１】
１−（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール（５８．１）。ＤＭＦ（３５ｍＬ）中の、ピラゾール（７．７３ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（７．７３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した後、ＤＭＦ（７ｍＬ）中の１−（ベンジルオキシ）−４−（クロロメチル）ベンゼン（６．４４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この反応混合物を、室温で一晩撹拌し、標準的な水性ワークアップから、生成物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（１：２の酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、化合物５８．１を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ（正）ｍ／ｅ：２６５（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７９（１Ｈ，ｍ）；７．４６（３Ｈ，ｍ）；７．４０（２Ｈ，ｍ）；７．３６（１Ｈ，ｍ）；７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；５．２７（２Ｈ，ｓ）；５．１１（２Ｈ，ｍ）。
【０７２２】
【化１４１】
2007525516.tif 000162
【０７２３】
１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ブト−３−エニル）−１Ｈ−ピラゾール（５８．２）。−７８℃にて、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の化合物５８．１（３．４１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ヘキサン（３．７５ｍｍｏｌ）中のｎ−ブチルリチウムを滴下した。この混合物を１０分間撹拌し、続いて、臭化アリル（３．７５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、一晩室温まで加温し、水を添加して反応停止した。酢酸エチルでの抽出後、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（１：３の酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、化合物５８．２を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ（正）ｍ／ｅ：３０５（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２４】
【化１４２】
2007525516.tif 000163
【０７２５】
３−（−４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸（５８．３）。水（１９ｍＬ）中のＫＭｎＯ４（１．６８ｍｍｏｌ）の溶液を、化合物５８．２（１．０８ｍｍｏｌ）、ＮａＩＯ４（２．２ｍｍｏｌ）、アセトン（６ｍＬ）及び酢酸（６ｍＬ）の混合物へ滴下した。室温で１時間撹拌した後、エチレングリコール（２ｍＬ）を添加し、更に１時間撹拌した。ＭｎＯ２を、シリカゲル（１：９のメタノール：ジクロロメタンで溶出）を通してろ過することによって除去した。減圧下で濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（１：９のメタノール：ジクロロメタン）によって、残留物を精製して、化合物５８．３（２４３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を生成した。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ（正）ｍ／ｅ：３２３（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２６】
【化１４３】
2007525516.tif 000164
【０７２７】
３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸メチル（５８．４）。
【０７２８】
スキーム５５．２に関して説明した方法と同様に、化合物５８．３をエステル化した。
【０７２９】
【化１４４】
2007525516.tif 000165
【０７３０】
（＋／−）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（１Ｈ−ピラゾ−１−ｌ）プロパン酸メチル（５８）。メタノール（８ｍＬ）中の、化合物５８．４（０．３７ｍｍｏｌ）及びＰｄ−Ｃの少量の混合物を、水素雰囲気下にて、室温で２０分間撹拌した。ろ過及び濃縮後、この残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。化合物５８（８１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ（正）ｍ／ｅ：２４７（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３１】
６．５９
【実施例５９】
【０７３２】
実施例１８に記載されている方法に従って、化合物５８から、次の化合物を調製した。
【０７３３】
【表１９】
2007525516.tif 000166
【０７３４】
化合物５９．１。ＭＳ  ＥＳＩ（負）ｍ／ｅ：３２１（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）；７．４０−７．５０（５Ｈ，ｍ）；７．３５（１Ｈ，ｍ）；７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；６．２４（１Ｈ，ｓ）；５．７９（１Ｈ，ｍ）；５．０６（２Ｈ，ｓ）；３．３（１Ｈ，ｍ）；３．１２（１Ｈ，ｍ）。
【０７３５】
化合物５９．２。ＭＳ  ＥＳＩ（負）ｍ／ｅ：３９７（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８５（１Ｈ，ｓ）；７．６４−７．７７（４Ｈ，ｍ）；７．４１−７．５０（６Ｈ，ｍ）；７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；６．２４（１Ｈ，ｓ）；５．８０（１Ｈ，ｍ）；５．１８（２Ｈ，ｓ）；３．３（１Ｈ，ｍ）；３．１２（１Ｈ，ｍ）。
【０７３６】
化合物５９．３。ＭＳ  ＥＳＩ（負）ｍ／ｅ：４６５（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．８５（４Ｈ，ｍ）；７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．５４（２Ｈ，ｍ）；７．２９（１Ｈ，ｓ）；７．２８（２Ｈ，ｍ）；７．００（２Ｈ，ｍ）；６．２３（１Ｈ，ｓ）；５．８０（１Ｈ，ｍ）；５．２０（２Ｈ，ｓ）；３．３（１Ｈ，ｍ）；３．１４（１Ｈ，ｍ）。
【０７３７】
化合物５９．４。ＭＳ  ＥＳＩ（負）ｍ／ｅ：４７９（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９２（２Ｈ，ｍ）；７．８２−７．８６（３Ｈ，ｍ）；７．７２（１Ｈ，ｍ）；７．５２−７．５６（２Ｈ，ｍ）；７．３６（１Ｈ，ｓ）；７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；６．０２（１Ｈ，ｍ）；５．６９（１Ｈ，ｍ）；５．１４（２Ｈ，ｓ）；３．３（１Ｈ，ｍ）；２．９８（１Ｈ，ｍ）；２．２４（３Ｈ，ｓ）。
【０７３８】
化合物５９．５。ＭＳ  ＥＳＩ（負）ｍ／ｅ：４１１（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６３−７．７３（４Ｈ，ｍ）；７．３６−７．５２（６Ｈ，ｍ）；７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；６．０１（１Ｈ，ｓ）；５．７０（１Ｈ，ｍ）；５．１７（２Ｈ，ｓ）；３．３（１Ｈ，ｍ）；２．９９（１Ｈ，ｍ）；２．２４（３Ｈ，ｓ）。
【０７３９】
化合物５９．６。ＭＳ  ＥＳＩ（負）ｍ／ｅ：４７９（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９３（２Ｈ，ｍ）；７．８４（３Ｈ，ｍ）；７．７１（２Ｈ，ｍ）；７．５５（２Ｈ，ｍ）；７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；６．００（１Ｈ，ｓ）；５．６９（１Ｈ，ｍ）；５．１９（２Ｈ，ｓ）；３．３（１Ｈ，ｍ）；３．０５（１Ｈ，ｍ）；２．１５（３Ｈ，ｓ）。
【０７４０】
化合物５９．７。ＭＳ  ＥＳＩ（負）ｍ／ｅ：４１１（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６４−７．７４（５Ｈ，ｍ）；７．３９−７．５２（５Ｈ，ｍ）；７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；５．９９（１Ｈ，ｓ）；５．６８（１Ｈ，ｍ）；５．１７（２Ｈ，ｓ）；３．３（１Ｈ，ｍ）；３．０６（１Ｈ，ｍ）；２．１５（３Ｈ，ｓ）。
【０７４１】
６．６０
【実施例６０】
【０７４２】
本実施例は、３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（５−メチルオキサゾール−２−イル）プロパン酸エチルの調製を説明する。
【０７４３】
【化１４５】
2007525516.tif 000167
【０７４４】
２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アセトアミド（６０．１）。ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の４−（ベンジルオキシ）フェニル酢酸（２０．７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリゾール水和物（３７ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（３７ｍｍｏｌ）、プロパルギルアミン（２０．７ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（６２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、水、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去した後、残留物をジクロロメタンで粉砕した。ろ過及び乾燥後、化合物６０．１を白色の固体として得た。ＭＳ  ＥＳＩ（正）ｍ／ｅ：２８０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４５】
【化１４６】
2007525516.tif 000168
【０７４６】
２−（４−ベンジルオキシ）ベンジル）−５−メチルオキサゾール（６０．２）。ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の化合物６０．１（１０．１ｍｍｏｌ）、ＡｕＣｌ３（１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。追加のジクロロメタン（１００Ｌ）を添加し、この反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液及び飽和塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮してから、この残留物をカラムクロマトグラフィー（１：２の酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、化合物６０．２を得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ（正）ｍ／ｅ：２８０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４７】
【化１４７】
2007525516.tif 000169
【０７４８】
３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−（５−メチルオキサゾール−２−イル）プロパン酸エチル（６０．３）。化合物５８の方法に従って、化合物６０．２から、化合物６０．３を得た。
【０７４９】
【化１４８】
2007525516.tif 000170
【０７５０】
（＋／−）３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（５−メチルオキサゾール−２−イル）プロパン酸エチル（６０）。
【０７５１】
実施例５８の方法に従って、化合物６０．３から、化合物６０を得た。
【０７５２】
６．６１
【実施例６１】
【０７５３】
実施例１８に記載の方法に従って、化合物６０から、次の化合物を調製した。
【０７５４】
【表２０】
2007525516.tif 000171
【０７５５】
化合物６１．１。ＭＳ  ＥＳＩ（負）ｍ／ｅ：３３６（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４１−７．４６（４Ｈ，ｍ）；７．３６（１Ｈ，ｍ）；７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；６．７３（１Ｈ，ｓ）；５．０９（２Ｈ，ｓ）；４．４４（１Ｈ，ｍ）；３．０８（１Ｈ，ｍ）；２．７１（１Ｈ，ｍ）；２．２２（３Ｈ，ｓ）。
【０７５６】
化合物６１．２。ＭＳ  ＥＳＩ（負）ｍ／ｅ：４８０（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９１−７．９３（２Ｈ，ｍ）；７．８２−７．８５（３Ｈ，ｍ）；７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．５４（２Ｈ，ｍ）；７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；６．７２（１Ｈ，ｓ）；５．１７（２Ｈ，ｓ）；４．４４（１Ｈ，ｍ）；３．０８（１Ｈ，ｍ）；２．７４（１Ｈ，ｍ）；２．２１（３Ｈ，ｓ）。
【０７５７】
化合物６１．３。ＭＳ  ＥＳＩ（負）ｍ／ｅ：４４７（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；６．７３（１Ｈ，ｓ）；５．２７（２Ｈ，ｓ）；４．４４（１Ｈ，ｍ）；３．１０（１Ｈ，ｍ）；２．７３（１Ｈ，ｍ）；２．４３（３Ｈ，ｓ）；２．３４（３Ｈ，ｓ）；２．２１（３Ｈ，ｓ）。
【０７５８】
化合物６１．４。ＭＳ  ＥＳＩ（負）ｍ／ｅ：３６６（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．００（２Ｈ，ｍ）；６．９６（２Ｈ，ｍ）；６．８９（１Ｈ，ｍ）；６．７２（１Ｈ，ｓ）；５．０５（２Ｈ，ｓ）；４．４２（１Ｈ，ｍ）；３．７６（３Ｈ，ｓ）；３．０６（１Ｈ，ｍ）；２．７６（１Ｈ，ｍ）；２．２１（３Ｈ，ｓ）。
【０７５９】
化合物６１．５。ＭＳ  ＥＳＩ（正）ｍ／ｅ：５００（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．１１−７．１８（４Ｈ，ｍ）；６．９７（３Ｈ，ｍ）；６．７１（１Ｈ，ｓ）；５．１０（２Ｈ，ｓ）；４．４３（１Ｈ，ｍ）；３．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．０６（１Ｈ，ｍ）；２．７０（１Ｈ，ｍ）；２．２０（３Ｈ，ｓ）；１．６１（２Ｈ，ｍ）；１．３６（２Ｈ，ｍ）；０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【０７６０】
６．６２
【実施例６２】
【０７６１】
本実施例は、３−（４−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンジルオキシ）フェニル）−３−（イソキサゾール−５−イル）プロパン酸（６２）の調製について説明する。
【０７６２】
【化１４９】
2007525516.tif 000172
【０７６３】
５−（４，４−ジエトキシ−１−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェニル）ブト−２−イニル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（６２．１）。無水ＴＨＦ（６５ｍＬ）中のプロピオルアルデヒドジエチルアセタール（５ｇ、３９ｍｍｏｌ）を、−５℃に冷却し、臭化マグネシウムエチル（１４ｍＬの無水ＴＨＦ中３９ｍｍｏｌ）を、１０分間にわたり滴下して処理した。４５分後、グリニャール試薬の溶液を、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物５２．１に添加した。１時間の撹拌後、この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水性）（２０ｍＬ）で反応停止して、ヘキサン（１００ｍＬ）で希釈した。しっかりと混合した後、層を分離し、有機層を廃棄した。水層を酸性化し、ジエチルエーテルで、２度抽出した。合わせた有機層を飽和塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。さらなる精製を行わずに、この残留物を直ちに使用した。ＭＳ  ＥＳＩ（正）ｍ／ｅ：４７８．３（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０７６４】
【化１５０】
2007525516.tif 000173
【０７６５】
６，６−ジエトキシ−３−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェニル）ヘクス−４−イノエートエチル（６２．１）。実施例１６の方法に従って、エタノール分解及び脱炭酸を実行した。エステル６２．２を淡黄色の油状物（８ｇ）として得た。
【０７６６】
【化１５１】
2007525516.tif 000174
【０７６７】
３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（イソキサゾール−５−イル）プロパン酸エチル（６２．３）。化合物６２．２（１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（０．４３ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物中に溶解した。２時間の還流後、この反応混合物を水２００ｍＬで希釈し、ジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中の５％メタノールの溶出剤）で精製し、化合物６２．３を、濃厚な油状物（０．３８ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ８．１４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；６．７７（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ）；５．９８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．３０（ｓ，１Ｈ）；４．６４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．０６（ｍ，２Ｈ）；３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１６，７．５Ｈｚ，１Ｈ）；２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１６，８．０Ｈｚ，１Ｈ）；１．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０７６８】
【化１５２】
2007525516.tif 000175
【０７６９】
３−（４−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンジルオキシ）フェニル）−３−（イソキサゾール−５−イル）プロパン酸エチル（６２．４）。実施例２の手順に従って、化合物６２．３をアルキル化した。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ（正）ｍ／ｅ：４９６．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ８．１４（ｓ，１Ｈ）；７．７０（ｓ，４Ｈ）；７．６６（ｓ，１Ｈ）；７．５６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５０−７．４５（ｍ，２Ｈ）；７．２２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；６．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；５．９９（ｓ，１Ｈ）；５．１２（ｓ，２Ｈ）；４．６７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．０８（ｍ，２Ｈ）；３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１６，７．５Ｈｚ，１Ｈ）；２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１６，８．０Ｈｚ，１Ｈ）；１．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０７７０】
【化１５３】
2007525516.tif 000176
【０７７１】
（＋／−）−３−（４−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンジルオキシ）フェニル）−３−（イソキサゾール−５−イル）プロパン酸（６２）。氷酢酸（１ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）中に、化合物６２．４を溶解し、９５℃に１６時間加熱した。１Ｎ  ＨＣｌ（０．１ｍＬ）を添加し、この反応混合物を更に１６時間加熱した。脱イオン水（５０ｍＬ）中に前記反応混合物を注ぎ、ジエチルエーテルで、２度抽出した。合わせた有機層を飽和塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中の５％メタノールの溶出剤）によって精製し、化合物６２を濃厚な油状物（２６ｍｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ（正）ｍ／ｅ：４６８．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ８．１４（ｓ，１Ｈ）；７．７０（ｓ，４Ｈ）；７．６６（ｓ，１Ｈ）；７．５６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５０−７．４５（ｍ，２Ｈ）；７．２２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；６．９６（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ）；５．９９（ｓ，１Ｈ）；５．１２（ｓ，２Ｈ）；４．６７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．０８（ｍ，２Ｈ）；３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１６，７．５Ｈｚ，１Ｈ）；２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１６，８．０Ｈｚ，１Ｈ）；１．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０７７２】
６．６３
【実施例６３】
【０７７３】
本実施例は、３−［４−（２’−ブトキシ−５’−メチル−ビフェニル−４−イルメトキシ）−フェニル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロピオン酸及び３−［４−（２’−ブトキシ−５’−メチル−ビフェニル−４−イルメトキシ）−フェニル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピオン酸の調製を説明する。
【０７７４】
【化１５４】
2007525516.tif 000177
【０７７５】
３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパノエート（６３．１）及びエチル３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパン酸エチル（６３．２）。無水エタノール（６ｍＬ）中に、化合物６２．２を溶解し、６Ｎ  ＨＣｌ（水性）（０．６ｍＬ）中のメチルヒドラジン（１７３ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）溶液を添加し、この反応混合物を加熱還流した。２時間後、前記反応混合物を水２００ｍＬで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和して、ジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中の５％メタノール）によって残留物を精製した。化合物６３．１及び化合物６３．２を、１Ｈ−ＮＭＲによって、約４：５の割合で、分離不能な混合物として得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ（正）ｍ／ｅ：２７５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７６】
【化１５５】
2007525516.tif 000178
【０７７７】
３−［４−（２’−ブトキシ−５’−メチル−ビフェニル−４−イルメトキシ）−フェニル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロピオン酸エチル（６３．３）及び３−［４−（２’−ブトキシ−５’−メチル−ビフェニル−４−イルメトキシ）−フェニル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパン酸エチル（６３．４）。６３．１及び６３．２の混合物を、実施例２の方法に従って、臭化４−（２−ブトキシ５−メチル）フェニル）ベンジルでアルキル化した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中の３％アセトン）によって、６３．３及び６３．４の分離を行なうことが可能である。
【０７７８】
【化１５６】
2007525516.tif 000179
【０７７９】
（＋／−）−３−［４−（２’−ブトキシ−５’−メチル−ビフェニル−４−イルメトキシ）−フェニル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパン酸（６３．５）。２５ｍＬのナシ形フラスコに、エタノール（１ｍＬ）、化合物６３．３（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及び２Ｎ  ＮａＯＨ（水性）（２ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を、室温で一晩撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌで、この混合物を、ｐＨ３まで酸性化し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。混合抽出物を塩水で洗浄して、濃縮した。生じた残留物を調製用ＴＬＣ（ジクロロメタン中３０％のアセトン）で精製し、化合物６３．５（４．０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ７．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）；７．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）；７．２９（ｍ，１Ｈ）；７．１９−７．０８（ｍ，４Ｈ）；６．９５−６．８６（ｍ，３Ｈ）；５．９８（ｓ，１Ｈ）；５．０５（ｓ，２Ｈ）；４．４６（ｍ，１Ｈ）；３．９４（ｓ，３Ｈ）；３．３１（ｍ，１Ｈ）；３．０１（ｍ，１Ｈ）；２．３３（ｓ，３Ｈ）；１．６７（ｍ，３Ｈ）；１．４０（ｍ，３Ｈ）；０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）。ＭＳ  ＥＳＩ（負）ｍ／ｅ：４９７．２（Ｍ−Ｈ）。
【０７８０】
【化１５７】
2007525516.tif 000180
【０７８１】
（＋／−）−３−［４−（２’−ブトキシ−５’−メチル−ビフェニル−４−イルメトキシ）−フェニル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピオン酸（６３．６）。上記のとおり、６３．４の加水分解を実行した。ＭＳ  ＥＳＩ（負）ｍ／ｅ：４９７．２（Ｍ−Ｈ）。
【０７８２】
６．６４
【実施例６４】
【０７８３】
実施例６３に記載の方法に従って、化合物６３．１及び化合物６３．２から、次の化合物を調製した。
【０７８４】
【化１５８】
2007525516.tif 000181
【０７８５】
（＋／−）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（４−（（４−メチル−２−ｐ−トリルチアゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（６４．１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ７．８４（ｍ，２Ｈ）；７．１２（ｍ，５Ｈ）；６．８９（ｍ，２Ｈ）；５．９２（ｓ，１Ｈ）；５．１３（ｓ，２Ｈ）；４．４６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）；３．２３（ｍ，１Ｈ）；２．９８（ｍ，１Ｈ）；２．５０（ｓ，３Ｈ）；２．３９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ  ＥＳＩ（負）ｍ／ｅ：４４６．２（Ｍ−Ｈ）。
【０７８６】
【化１５９】
2007525516.tif 000182
【０７８７】
（＋／−）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（（４−メチル−２−ｐ−トリルチアゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（６４．２）。ＭＳ  ＥＳＩ（負）ｍ／ｅ：４４６．２（Ｍ−Ｈ）。
【０７８８】
【化１６０】
2007525516.tif 000183
【０７８９】
（＋／−）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸（６４．３）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ７．６９−７．４６（ｍ，８Ｈ）；７．２６−６．９２（ｍ，５Ｈ）；５．９６（ｓ，１Ｈ）；５．０１（ｓ，２Ｈ）；４．４７（ｍ，１Ｈ）；３．９１（ｓ，３Ｈ）；３．２５（ｍ，１Ｈ）；２．９９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ（負）ｍ／ｅ：４７９．２（Ｍ−Ｈ）。
【０７９０】
【化１６１】
2007525516.tif 000184
【０７９１】
（＋／−）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−［４−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸（６４．４）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３−ｄ３）δ７．８５−７．４４（ｍ，８Ｈ）；７．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）；６．９２（ｓ，１Ｈ）；５．１０（ｓ，２Ｈ）；４．４６（ｍ，１Ｈ）；３．７１（ｓ，３Ｈ）；３．０５（ｍ，１Ｈ）；２．９６（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ（負）ｍ／ｅ：４７９．２（Ｍ−Ｈ）。
【０７９２】
６．６５
【実施例６５】
【０７９３】
細胞ベースのエクオリンアッセイ
ＧＰＲ４０シグナル経路中での化合物の調節物質活性を特徴づけるために、細胞ベースのエクオリンアッセイを使用し得る。典型的なアッセイでは、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して、１４００万個の細胞を含有する１５ｃｍプレート中で、ＧＰＲ４０発現ベクター５μｇ及びエクオリン発現ベクター５μｇ（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ）を用いて、ＣＨＯ細胞をトランスフェクトする。このトランスフェクトから１７ないし２４時間後、細胞をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、トリプシン２ｍＬ（０．２５％（ｗ／ｖ））を用いて組織培養皿から剥離する。２０ｍＭのＨｅｐｅｓ（Ｈ／ＨＢＳＳ）及び脂肪酸を含まないウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）０．０１％又は脂肪酸を含まないヒト血清アルブミン０．６２５％を含有する、ハンクスの緩衝塩溶液２８ｍＬで、トリプシン処理を停止する。１μｇ／ｍＬになるようにコエラントラジンを添加し、室温で２時間、細胞をインキュベートする。１５分毎に、細胞を緩やかに混合する。１０ｍＭ原溶液の調製のために、化合物をジメチルスルホキシド中に溶解する。ＢＳＡ０．０１％又はＨＳＡ０．６２５％のうち何れかを含有するＨ／ＨＢＳＳ中に化合物を溶解する。用量反応を決定するために、試験化合物の連続希釈物を調製する。
【０７９４】
ＥＧ＆Ｇ  Ｂｅｒｔｈｏｌｄの９６−ウェルルミノメータを使用して、エクオリンルミネセンス測定を行い、細胞及び化合物が混合された後、２０秒間隔で、前記反応を測定する。２ないし２０秒からの時間曲線下面積をプロットして、用量反応を測定する。ＥＣ５０（５０％最大反応に達する有効濃度）を、用量反応プロットから測定する。
【０７９５】
表２１は、ヒトＧＰＲ４０の相対的な活性化に対して、本発明の典型的な化合物について得られた、代表的なデータ（ＥＣ５０値）を示す。
【０７９６】
表２１の立体異性体は、表記のとおり、すなわちＳ−鏡像異性体又はＲ−鏡像異性体であり、表記がなければ、Ｓ−鏡像異性体及びＲ−鏡像異性体の混合物である。更に、本発明は、Ｓ−鏡像異性体、Ｒ−鏡像異性体及びＳ−鏡像異性体並びにＲ−鏡像異性体の混合物（明細書中に記載の合成方法に従って調製され、又はこれらの方法から必要な若干の改変が施された各化合物のラセミ体を含む。）を提供する。
【０７９７】
６．６６
【実施例６６】
【０７９８】
インスリン分泌アッセイ
Ｃ５７／Ｂ１６マウスを、炭酸ガスで安楽死させ、膵臓の胆管を十二指腸の近位に固定し、次いでカニューレ処置する。コラゲナーゼＸＩ０．７５ｍｇ／ｍｌ（Ｓｉｇｍａ）を含有するＨ／ＨＢＳＳを、カニューレを中耳手、膵臓の中に注入する。前記膵臓を摘出し、３７℃で１３分間インキュベートして、酵素消化を完了する。１％ＢＳＡを含有するＨ／ＨＢＳＳで、コラゲナーゼ消化を停止し、同じバッファで、一回洗浄する。Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ（Ｓｉｇｍａ）を使用し、濃度勾配遠心法を用いて、膵島を精製することができ、実体顕微鏡下に手で操作する。
【０７９９】
１０％のウシ胎児血清及び５０μＭびβ−メルカプトエタノールを含有するＲｏｓｗｅｌｌ  Ｐａｒｋ  Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＲＭＰＩ）の培地中で、膵島を一晩培養する。一晩の培養に続いて、２．８ｍＭグルコースを含有するダルベッコ変法イーグル培地中で、膵島を１時間インキュベートする。
【０８００】
インスリン分泌を測定するために、１２．５ｍＭグルコース及び試験化合物を含有するＤＭＥＭ中で１時間インキュベートする。インスリンＥＬＩＳＡを使用して、膵島からの培養培地中に放出されたインスリンを測定する。
【０８０１】
本明細書中に挙げた全ての出版物及び特許出願は、個々の出版物又は特許出願が、具体的且つ個別的に参照によって本明細書に組み込まれることが記されている場合と同様に、参照により、本明細書中に組み込まれる。理解を明確にするために、図及び実施例を用いて前述の発明を詳細に説明したが、添付の特許請求の精神および範囲から逸脱することなしに、本発明の教示に照らして、ある種の変更及び修正を施し得ることが、当業者には容易に理解できるであろう。
【０８０２】
【表２１】
2007525516.tif 000185
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2007525516.tif 000208
【図面の簡単な説明】
【０８０３】
【図１】図１は、本発明の典型的な化合物の合成のためのスキームを提供する。
【図１】
2007525516.tif 000209
【手続補正書】
【提出日】平成18年10月31日(2006.10.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
Ｑ−Ｌ１−Ｐ−Ｌ２−Ｍ−Ｘ−Ｌ３−Ａ
Ｉ
[Ｑは、水素、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロアルキルであり；
Ｌ１は、結合、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン、（Ｃ２−Ｃ４）ヘテロアルキレン、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｎ（Ｒ１）、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ５−Ｃ７）ヘテロシクロアルキレン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２又はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）であり；
Ｐは、芳香環、複素芳香環、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキレン又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキレンであり；
Ｌ２は、結合、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロアルキレン、オキシメチレン、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｎ（Ｒ１）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニレン−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニレン−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）又は（Ｃ２−Ｃ４）アルケニレン−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２であり；
Ｍは、芳香環、複素芳香環、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルキレン、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン又はヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンであり；
Ｘは、ＣＲ３Ｒ４、Ｎ（Ｒ５）、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｎであり；
Ｌ３は、結合、（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン又は（Ｃ２−Ｃ５）ヘテロアルキレンであり（但し、Ｌ２が結合である場合には、Ｌ３は結合でない。）；
Ａは、−ＣＯ２Ｈ、テトラゾル−５−イル、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ７、チアゾリジンジオン−イル、ヒドロキシフェニル又はピリジルであり；
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロアルキルであり；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロアルキルであり；
Ｒ３は、シアノ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３又は−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）ｐＲ１３であり；
Ｒ４は、水素、シアノ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル又は（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルであり；
必要に応じて、Ｒ３とＲ４は結合して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０ないし３個の複素原子を含有する３員、４員、５員、６員又は７員環を形成する；
Ｒ５は、水素、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり；
Ｒ６は、ヘテロアリールであり；
Ｒ７は、水素又は（Ｃ１−Ｃ５）アルキルであり；
Ｒ８及びＲ９は、独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、オキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル又はカルボキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルであり；
必要に応じて、Ｒ８とＲ９は結合して、それらが結合されている窒素原子とＮ、Ｏ及びＳから選択される０ないし２個の追加の複素原子とを含有する４員、５員、６員又は７員環を形成する；
Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、水素、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル及び（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキルから選択され；
必要に応じて、Ｒ１０及びＲ１１は結合して、それらが結合されている窒素原子とＮ、Ｏ及びＳから選択される０ないし２個の追加の複素原子とを含有する４員、５員、６員又は７員環を形成する；
Ｒ１３は、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル又は（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキルであり；
下付き文字ｍ及びｎは、独立に、０、１又は２であり；並びに
下付き文字ｐは、１又は２である。]
を有する化合物{但し、該化合物は、３−（４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）ペント−４−イン酸；β−エテニル−４−フェニルメトキシ−ベンゼンプロパン酸；４−（２−キノリニルメトキシ）−β−[４−（２−キノリニルメトキシ）フェニル］−ベンゼンプロパン酸；Ｎ−［４−（ベンゾイルアミノ）フェニル］−Ｎ−フェニル−グリシン；３−（４−（イソペンチルオキシ）ベンズアミド）−３−フェニルプロパノエート；３−（４−イソブトキシベンズアミド）−３−フェニルプロパノエート；（Ｒ）−２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド）−３−フェニルプロパン酸；（Ｒ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）プロパン酸；３−（４−クロロフェニル）−３−（フラン−２−カルボキサミド）プロパン酸；３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（フラン−２−カルボキサミド）プロパン酸；３−（４−クロロベンズアミド）−３−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）プロパン酸；３−（２−（２−（３，４−ジメチルフェノキシ）エチルチオ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロパン酸；｛２−ブロモ−４−［（３，４−ジクロロ−フェニル）−ヒドラゾノメチル］−６−エトキシ−フェノキシ｝−酢酸；２−（４−（２−（２−（４−クロロフェニル）フラン−５−カルボキサミド）エチル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸；５−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−（２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロピラゾール−１−イル）−５−オキソペンタン酸；２−（２−（３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）アセトアミド）酢酸；３−（４’−ブロモ−ビフェニル−４−イル）−４−フェニル−酪酸；３−（４’−ブロモ−ビフェニル−４−イル）−３−フェニルスルファニル−プロピオン酸；３−（５−（２−クロロ−６−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２，４−ジニトロフェニル）プロパン酸；３−（３−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）プロパン酸；３−（４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）ペント−４−イン酸；３−（４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）−５−（トリメチルシリル）ペント−４−イン酸；β，β−ジメチル−４−［［［４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−チアゾリル］メチル］チオ］−ベンゼンプロパン酸；β−アミノ−４−［（４−ブロモ−２，５−ジヒドロ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ］−３−メトキシ−ベンゼンプロパン酸；又はこれらの塩ではない。}又は、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
【請求項２】
前記Ｐ及びＭがベンゼンであり、Ｌ２、Ｘ及びＬ３の少なくとも２つがＣＨ２以外である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｑがアリール又はヘテロアリールであり、Ｌ１が結合であり、Ｍが単環式芳香環であり、ＸがＮ（Ｒ５）、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｎであり、及びＡがカルボニル基を含有する場合、Ｐが１，２−アゾール環でない、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｑがアリールであり、Ｌ１が結合であり、Ｍが芳香環であり、ＸがＣＲ３Ｒ４、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｎであり、及びＡがカルボニル基を含有する場合、Ｐがフラン又はチオフェン以外である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｐが、ベンゼン、ナフタレン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、ピラジン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ベンゾチアゾール、プリン、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ベンゾオキサジアゾール、ジベンゾフラン、インドール、インダゾール、カルバゾール、カルボリン、イソキノリン、キノキサリン及びキノリンからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｐが、ベンゼン、ナフタレン、ピロール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、プリン、インドール、カルボリン、イソキノリン、キノキサリン及びキノリンからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｐが芳香環であり、ＸがＣＲ３Ｒ４であり、Ｍがベンゼンであり、ＸがＬ２に対してパラであり、Ｌ３がメチレンであり、Ａが−ＣＯ２Ｈであり、Ｒ３が、シアノ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル又は−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｌ１が結合であり、Ｌ２がオキシメチレン又はチオメチレンであり、およびＲ４が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ａが−ＣＯ２Ｈ、テトラゾール−５−イル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、シアノ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル又はＮＲ８Ｒ９である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が水素である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｍが芳香環、複素芳香環又は（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルキレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、シアノ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル又はＮＲ８Ｒ９である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａが−ＣＯ２Ｈ又はテトラゾール−５−イルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａが−ＣＯ２Ｈである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
ＸがＣＲ３Ｒ４又はＮ（Ｒ５）である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｌ３が、（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン又は（Ｃ２−Ｃ５）ヘテロアルキレンである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｐが芳香環又は複素芳香環である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｐが芳香環又は複素芳香環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
ＸがＣＲ３Ｒ４又はＮ（Ｒ５）である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｌ３が、（Ｃ１−Ｃ５）アルキレンである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ａが−ＣＯ２Ｈである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３が、シアノ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル又はＮＲ８Ｒ９である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｍがベンゼン又は複素芳香環である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ４が水素である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｌ１が、結合、Ｏ又はＮ（Ｒ１）であり、Ｌ２が（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロアルキレンである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｌ１が、結合であり、Ｌ２が（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロアルキレンである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｍがベンゼンであり、ＸがＬ２に対してパラである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｌ３がメチレンである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ａが−ＣＯ２Ｈである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ３が、シアノ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル又は−ＮＲ８Ｒ９である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｌ１が、結合であり、Ｌ２がオキシメチレン又はチオメチレンである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ４が水素である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｑがアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｌ１が、結合であり、Ｌ２がオキシメチレン又はチオメチレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｐが芳香環又は複素芳香環であり、及びＡが−ＣＯ２Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｐが芳香環又は複素芳香環であり、及びＸがＣＲ３Ｒ４又はＮ（Ｒ５）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
Ａが−ＣＯ２Ｈであり、ＸがＣＲ３Ｒ４又はＮ（Ｒ５）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
ＸがＣＲ３Ｒ４であり、Ｒ３が、シアノ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル又はＮＲ８Ｒ９である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３９】
ＸがＣＲ３Ｒ４であり、Ｒ３が、シアノ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル又はＮＲ８Ｒ９である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４０】
薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤と、請求項１に記載の化合物とを含む、薬学的組成物。
【請求項４１】
ＩＩ型糖尿病、肥満、高血糖、グルコース不耐症、インシュリン抵抗性、高インシュリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク質血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、異脂肪血症、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、腎臓病、ケトアシドーシス、血栓疾患、腎症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚症、消化不良、低血糖症、癌及び浮腫からなる群から選択される疾病又は症状を治療するための医薬の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項４２】
前記疾病又は症状がＩＩ型糖尿病である、請求項４１に記載の使用。
【請求項４３】
ＧＰＲ４０の調節に対して応答する疾病又は症状を治療するための医薬の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項４４】
前記疾病又は症状が、ＩＩ型糖尿病、肥満、高血糖、グルコース不耐症、インシュリン抵抗性、高インシュリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク質血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、異脂肪血症、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、腎臓病、ケトアシドーシス、血栓疾患、腎症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚症、消化不良、低血糖症、癌及び浮腫からなる群から選択される、請求項４３に記載の使用。
【請求項４５】
前記化合物が、経口、非経口又は局所的に投与される、請求項４１〜４４の何れか一項に記載の使用。
【請求項４６】
ＧＰＲ４０によって仲介される疾病又は症状の治療に使用するための、組合せ製剤としての請求項１に記載の化合物および第二の治療剤を含む薬学的組成物。
【請求項４７】
前記第二の治療剤がメトフォルミン又はチアゾリジンジオンである、請求項４６に記載の組成物。
【請求項４８】
細胞中のＧＰＲ４０機能を調節するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項４９】
対象中の循環インシュリン濃度を調節するための医薬の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項５０】
前記医薬がインシュリン濃度を増加させる、請求項４９に記載の使用。
【請求項５１】
前記医薬がインシュリン濃度を減少させる、請求項４９に記載の使用。
【国際調査報告】
2007525516.tif 000210
2007525516.tif 000211
2007525516.tif 000212