(57)【要約】  本発明は、アシルオキシメチルカルバメートオキサゾリジノン類に関する。本発明の化合物は、グラム陽性およびグラム陰性バクテリアに対する有効な活性と優れた経口バイオアベイラビリティーを有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2007505890.tif 000148
「ここで、Ｘは−ＳＯ−、−ＳＯ２−、または−ＳＯＮＲ６−；
Ｚは−Ｃ−、−ＣＨ−、または−Ｎ−であり；
それぞれの“・・・・”は、独立的に何もないか結合であり；
それぞれのＷは独立的に−ＣＨＲ６−、−ＣＨＲ６ＣＨ２−、または何もなく；
Ｒ１は
（ａ）−ＮＨ２、
（ｂ）−ＮＨＣ１−４アルキル、
（ｃ）１−３個のハロで置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ２−６アルケニル、
（ｅ）−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
（ｆ）−ＯＣ１−４アルキル、
（ｇ）−ＳＣ１−４アルキル、または
（ｈ）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル；
Ｒ２およびＲ３は独立的に−Ｈ、または−Ｆであり；
Ｒ４は−Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、または−ＣＯ２Ｒ６であり；
Ｒ５は、
（ａ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｂ）−Ｃ３−７シクロアルキル、
（ｃ）−アリール、
（ｄ）−ｈｅｔ、
（ｅ）−ＯＣ１−１０アルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキル、
（ｇ）−Ｏ−アリール、
（ｈ）−Ｏ−ｈｅｔ、
（ｉ）−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）ＮＨ２、
（ｊ）−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）ＮＨＣＯ２Ｃ１−４アルキル、
（ｋ）−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）ＮＨＣＯＣ（Ｒ６）（Ｒ７）ＮＨ２、または
（ｌ）−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）ＮＨＣＯＣ（Ｒ６）（Ｒ７）ＮＨＣＯ２Ｃ１−４アルキル；
それぞれのＲ６は、独立的に−Ｈ、または−Ｃ１−４アルキルであり；
それぞれのＲ７は独立的に−Ｈ、−Ｃ１−４アルキルであり、ここで−Ｃ１−４アルキルはＯＲ６、ＳＲ６３、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、フェニル、ｈｅｔで置換されていてもよく、またはＲ６およびＲ７はともにｈｅｔを形成してもよく；
アリールはフェニル、ビフェニル、またはナフチルであり；
ｈｅｔは環内に３〜１０の炭素原子とＯ、ＮＱ、およびＳからなる群から選択される１〜４のヘテロ原子を含む芳香環、または芳香でない飽和または不飽和環であり、ここでＱは何も存在しない、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、または−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルであり；
それぞれのＣ１−１０アルキルは、１−３のハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＣ１−４アルキル、ＮＲ６Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、フェニルまたはＳ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキルで置換されていてもよく；
それぞれのＣ３−７シクロアルキルは１−３のハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＮＲ６Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、またはＳ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキルで置換されていてもよく；  
それぞれのアリールは１−３のハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＮＲ６Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、またはＳ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキルで置換されていてもよく；
それぞれのｈｅｔは１−３のハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＮＲ６Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキル、またはオキソで置換されていてもよく；
そしてそれぞれのｎは独立的に０−４である」
または、その製剤的に許容される塩。
【請求項２】
それぞれのＷが独立的に−ＣＨ２−である、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｘが−ＳＯ２−である、請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｚが−ＣＨ−である、請求項１の化合物。  
【請求項５】
Ｚが−Ｎ−である、請求項１の化合物。  
【請求項６】
Ｒ２がＨであり、そしてＲ３がＦである、請求項１の化合物。
【請求項７】
Ｒ１は１、２または３つのハロで置換されていてもよいＣ１−４アルキルである、請求項１の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が−ＣＨ３である、請求項１の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、または−ＣＨＣｌ２である、請求項１の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が−Ｈ、または−ＣＨ３である、請求項１の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５がフェニルで置換されていてもよい−Ｃ１−５アルキルである、請求項１の化合物。  
【請求項１２】
Ｒ５がシクロプロパン、シクロペンタン、またはシクロヘキサンである、請求項１の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５はフェニルである、請求項１の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５が３〜４の炭素原子とＯ、ＮＱ、およびＳからなる群から選択される１または２のヘテロ原子の不飽和ｈｅｔであり、ここでＱは何も存在しない、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、または−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルである、請求項１の化合物。  
【請求項１５】
Ｒ５がテトラヒドロ−ピラン、ピペリジン、またはピロリジンである、請求項１４の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５がＣ（Ｒ６）（Ｒ７）ＮＨ２であり、ここでＲ６はＨまたはメチルであり；そしてＲ７はＨ、メチル、エチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ベンジル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、またはＣＨ２ＣＯＮＨ２である、請求項１の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５がＣ（Ｒ６）（Ｒ７）ＮＨ２であり、ここでＲ６はＨであり；そしてＲ７はフェニルで置換されていてもよいＣ１−５アルキルである、請求項１の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５がＣ（Ｒ６）（Ｒ７）ＮＨ２であり、ここでＲ６はＨであり；そしてＲ７はＣ１−４アルキルである、請求項１の化合物。
【請求項１９】
Ｒ５がＣ（Ｒ６）（Ｒ７）ＮＨＣＯＣ（Ｒ６）（Ｒ７）ＮＨ２であり、ここでＲ６はＨまたはメチルであり；そしてＲ７はＨ、メチル、エチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ベンジル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、またはＣＨ２ＣＯＮＨ２である、請求項１の化合物。
【請求項２０】
式Ｉａの化合物
【化２】
2007505890.tif 000149
「Ｒ１は１−３個のハロで置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキルであり
Ｒ２およびＲ３は独立的に−Ｈ、または−Ｆ；
Ｒ４は−Ｈ、または−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ５は、
（ａ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｂ）−Ｃ３−７シクロアルキル、
（ｃ）−フェニル
（ｄ）−ｈｅｔ、
（ｅ）−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）ＮＨ２、
（ｆ）−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）ＮＨＣＯ２Ｃ１−４アルキル、
（ｇ）−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）ＮＨＣＯＣ（Ｒ６）（Ｒ７）ＮＨ２、または
（ｈ）−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）ＮＨＣＯＣ（Ｒ６）（Ｒ７）ＮＨＣＯ２Ｃ１−４アルキルであり；
それぞれのＲ６は、独立的に−Ｈ、または−Ｃ１−４アルキルであり；そして
それぞれのＲ７は独立的に−Ｈ、−Ｃ１−４アルキルであり、ここで−Ｃ１−４アルキルはＯＲ６、ＳＲ６３、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、フェニル、ｈｅｔで置換されていてもよく、またはＲ６およびＲ７はともにｈｅｔを形成してもよい」である、請求項１の化合物。
【請求項２１】
式Ｉｂの化合物
【化３】
2007505890.tif 000150
である、請求項１の化合物。
【請求項２２】
式Ｉｃの化合物
【化４】
2007505890.tif 000151
であって、Ｗは−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項１の化合物。
【請求項２３】
製剤的に許容される塩が塩酸塩である、請求項１の化合物。
【請求項２４】
（１）（｛〔アセチル（｛（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−１，３オキサゾリジン−５−イル｝−メチル）アミノ〕カルボニル｝オキシ）メチルアセテート，
（２）（Ｒ）−プロピオン酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル，
（３）（Ｒ）−イソ酪酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル，
（４）（Ｒ）−３−メチル−酪酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル，
（５）（Ｒ）−酪酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル，  
（６）（Ｒ）−２，２−ジメチル−プロピオン酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル，  
（７）（Ｒ）−３，３−ジメチル−酪酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル，
（８）（Ｒ）−シクロプロパンカルボン酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル，
（９）（Ｒ）−シクロペンタンカルボン酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル，
（１０）（Ｒ）−シクロヘキサンカルボン酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル，
（１１）（Ｒ）−安息香酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル，
（１２）（Ｒ）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル，
（１３）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル，
（１４）２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル，
（１５）２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル，
（１６）２（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル，
（１７）２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタン酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル，
（１８）２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３（Ｓ）−メチル−ペンタン酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル，
（１９）２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオン酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル，  
（２１）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２（Ｓ）−［（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチル］エステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
（２１）（Ｒ）−（２−ｔｅｔｒ−ブトキシカルボニルアミノ−アセチルアミノ）−酢酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル，
（２２）（Ｒ）−アミノ−酢酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル塩酸塩，
（２３）２（Ｓ）−アミノ−プロピオン酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル）−カルバモイルオキシ）−メチルエステル塩酸塩，
（２４）２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル塩酸塩，
（２５）２（Ｒ）−アミノ−３−メチル−酪酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル塩酸塩，
（２６）２（Ｓ）−アミノ−４−メチル−ペンタン酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル塩酸塩，
（２７）２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−メチル−ペンタン酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル塩酸塩，  
（２８）２（Ｓ）−アミノ−３−フェニル−プロピオン酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル塩酸塩，
（２９）ピロリジン−２（Ｓ）−カルボン酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル塩酸塩，
（３０）（Ｒ）−（２−アミノ−アセチルアミノ）−酢酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル塩酸塩，  
（３１）酢酸１−（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−エチルエステル、
（３２）（Ｒ）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸４−［（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチル］エステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、  
（３３）（Ｒ）−ピペリジン−４−カルボン酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル塩酸塩，  
（３４）２（Ｒ）−フェニル−プロピオン酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル，  
（３５）２（Ｓ）−フェニル−プロピオン酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル，
（３６）イソニコチン酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル，
（３７）プロピオン酸１−（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−エチルエステル，  
（３８）イソニコチン酸１−（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−エチルエステル，  
（３９）２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３（Ｓ）−メチル−ペンタン酸１−（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−エチルエステル，  
（４０）２，２−ジメチル−プロピオン酸１−（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル）−カルバモイルオキシ）−エチルエステル，
（４１）２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−メチル−ペンタン酸１−（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−エチルエステル塩酸塩，または
（４２）シクロペンタンカルボン酸１−（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−エチルエステル、  
である、請求項１の化合物。
【請求項２５】
（１）２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−メチル−ペンタン酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−Ｓ（Ｒ）−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル塩酸塩，
（２）２（Ｒ）−アミノ−３−メチル−酪酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル塩酸塩，または
（３）２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−メチル−ペンタン酸１−（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−エチルエステル塩酸塩、である請求項１の化合物。
【請求項２６】
式Ｉの化合物またはその製剤的に許容される塩、および製剤的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２７】
バクテリア感染を治療する方法であって、治療すべき哺乳動物に、製剤的に有効な量の請求項１の化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項２８】
請求項２７の方法であって、請求項１の化合物が非経口、局所、または鼻腔内投与される、前記方法。
【請求項２９】
前記化合物が約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日で投与される、請求項２７の方法。  
【請求項３０】
前記化合物が約１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日で投与される、請求項２７の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、アシルオキシメチルカルバメートオキサゾリジノン類およびそれらの調製に関する。本発明の化合物は、グラム陽性およびグラム陰性バクテリアに対して、優れた経口バイオアベイラビリティーにて有効な活性がある。
【０００２】
発明の背景
これまでにない抗生物質耐性の高まりのため、構造的に新規な抗バクテリア剤で、新しい作用様式での薬剤がバクテリア感染の処置において重要になってきている。有効な抗バクテリア剤は、多剤耐性ブドウ球菌および連鎖球菌のようなグラム陽性好気性バクテリア、バクテロイドおよびクロストリジウム種のような嫌気性菌、およびマイコバクテリウムテュバキュローシスおよびマイコバクテリウムアビウムのような抗酸菌を含む、多くの人および獣医の病原菌に対して有効な活性を示さなければならない。  
【０００３】
新しい抗バクテリア剤の中で、オキサゾリジノン化合物は最も最近合成されたクラスの、多くの病原微生物に対して活性のある抗微生物剤である。しかし、それらのオキサゾリジノン類のいくつかは、哺乳動物で望ましい血中レベルを達成するに十分には吸収されない。本発明は、本明細書に記載した化合物の経口バイオアベイラビリティーを顕著に高める、新しいタイプのオキサゾリジノンプロドラッグを提供する。本発明のプロドラッグは、インビボで分解して親化合物を放出するような態様で、本明細書に記載した化合物に存在する官能基を修飾することによって調製される。
【０００４】
発明の概要
本発明は、式Ｉの化合物
【０００５】
【化１】
2007505890.tif 000002
【０００６】
「ここで、Ｘは−ＳＯ−、−ＳＯ２−、または−ＳＯＮＲ６−；
Ｚは−Ｃ−、−ＣＨ−、または−Ｎ−であり；
それぞれの“・・・・”は、独立的に何もないか結合であり；
それぞれのＷは独立的に−ＣＨＲ６−、−ＣＨＲ６ＣＨ２−、または何もなく；
Ｒ１は
（ａ）−ＮＨ２、
（ｂ）−ＮＨＣ１−４アルキル、
（ｃ）１−３個のハロで置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ２−６アルケニル、
（ｅ）−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
（ｆ）−ＯＣ１−４アルキル、
（ｇ）−ＳＣ１−４アルキル、または
（ｈ）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル；
Ｒ２およびＲ３は独立的に−Ｈ、または−Ｆ；
Ｒ４は−Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、または−ＣＯ２Ｒ６であり；
Ｒ５は、
（ａ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｂ）−Ｃ３−７シクロアルキル、
（ｃ）−アリール、
（ｄ）−ｈｅｔ、
（ｅ）−ＯＣ１−１０アルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキル、
（ｇ）−Ｏ−アリール、
（ｈ）−Ｏ−ｈｅｔ、
（ｉ）−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）ＮＨ２、
（ｊ）−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）ＮＨＣＯ２Ｃ１−４アルキル、
（ｋ）−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）ＮＨＣＯＣ（Ｒ６）（Ｒ７）ＮＨ２、または
（ｌ）−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）ＮＨＣＯＣ（Ｒ６）（Ｒ７）ＮＨＣＯ２Ｃ１−４アルキルであり；
それぞれのＲ６は、独立的に−Ｈ、または−Ｃ１−４アルキルであり；
それぞれのＲ７は独立的に−Ｈ、−Ｃ１−４アルキルであり、ここで−Ｃ１−４アルキルはＯＲ６、ＳＲ６３、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、フェニル、ｈｅｔで置換されていてもよく、またはＲ６およびＲ７はともにｈｅｔを形成してもよく；
アリールはフェニル、ビフェニル、またはナフチルであり；
ｈｅｔは環内に３〜１０の炭素原子とＯ、ＮＱ、およびＳからなる群から選択される１〜４のヘテロ原子を含む芳香環、または芳香でない飽和または不飽和環であり、ここでＱは何も存在しない、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、または−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルであり；
それぞれのＣ１−１０アルキルは、１−３のハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＣ１−４アルキル、ＮＲ６Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、フェニルまたはＳ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキルで置換されていてもよく；
それぞれのＣ３−７シクロアルキルは１−３のハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＮＲ６Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、またはＳ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキルで置換されていてもよく；  
それぞれのアリールは１−３のハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＮＲ６Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、またはＳ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキルで置換されていてもよく；
それぞれのｈｅｔは１−３のハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＮＲ６Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキル、またはオキソで置換されていてもよく；
そしてそれぞれのｎは独立的に０−４である」
またはその製剤的に許容される塩を提供する。
【０００７】
他の側面では、本発明は以下を提供する：
製剤的に許容される担体と有効量の式Ｉの化合物を含む医薬組成物、
治療的有効量の式Ｉの化合物またはその製剤的に許容される塩を治療が必要な患者に投与することによって、哺乳動物のグラム陽性菌感染を治療する方法、
治療的有効量の式Ｉの化合物またはその製剤的に許容される塩を治療が必要な患者に投与することによって、哺乳動物のグラム陰性菌感染を治療する方法、
およびグラム陽性またはグラム陰性菌感染を治療するための製剤を調製するための、式Ｉの化合物またはその製剤的に許容される塩の使用。
【０００８】
本発明はまた、式Ｉの化合物を調製するのに有効ないくつかの新規な中間体およびプロセスを提供する。
【０００９】
発明の詳細な説明
特に言及しなければ、明細書および特許請求の範囲で使用される以下の用語は、以下に示した意味を有する：
様々な炭化水素含有基の炭素原子含量は、その基中の炭素数の最小と最大数を示す数字によって示される。即ち、数字Ｃｉ−ｊは、整数“ｉ”から整数“ｊ”の炭素原子が含まれることを意味する。このように、例えばＣ１−７アルキルは１から７炭素原子が含まれるアルキルを示す。
【００１０】
アルキル、アルケニルなどの用語は、直鎖および分岐鎖基の両方を意味するが、“プロピル”のような個々の基に関しては、直鎖の基のみを含み、“イソプロピル”のような分岐鎖アイソマーは、特定的に言及される。
【００１１】
アルキルは、１−３のハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＣ１−４アルキル、ＮＲ６Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、またはＳ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキルで置換されていてもよい。
【００１２】
“シクロアルキル”という用語は、３から７炭素原子の環状飽和一価炭化水素基を意味し、例えばシクロプロピル、シクロヘキシル等を意味する。
シクロアルキルは、１−３のハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＮＲ６Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、またはＳ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキルで置換されていてもよい。
【００１３】
“ハロ”という用語は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）またはイオド（Ｉ）を意味する。
“アリール”という用語は、１−３のハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＮＲ６Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、またはＳ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキルで置換されていてもよいフェニル、ビフェニル、またはナフチルを意味する。
【００１４】
“ｈｅｔ”という用語は、環内に３〜１０の炭素原子と酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される１〜４のヘテロ原子を含む芳香環、または芳香でない飽和または不飽和環を意味する。Ｈｅｔは１−３のハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＮＲ６Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキル、またはオキソで置換されていてもよい。ｈｅｔの限定的でない例には、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，３，４−トリアゾール、オキサゾール、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，３−チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジンン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、イソキサゾリノン、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタリミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルフォリン、チオモルフォリン（チアモルフォリンともいう）、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン等が含まれる。ｈｅｔの他の限定的でない例には、ピリジン、チオフェン、フラン、ピラゾール、ピリミジン、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、３−ピラジニル、４−オキソ−２−イミダゾリル，２−イミダゾリル，４−イミダゾリル、３−イソオキサゾールイル、４−イソオキサゾールイル、５−イソオキサゾールイル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−オキサゾールイル、４−オキサゾールイル、４−オキソ−２−オキサゾールイル、５−オキサゾールイル、１，２，３−オキサチアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、３−イソチアゾール、４−イソチアゾール、５−イソチアゾール、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピロールイル、３−ピロールイル、３−イソピロールイル、４−イソピロールイル、５−イソピロールイル、１，２，３，−オキサチアゾール−１−オキシド、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル，５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，５−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル，３−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−５−イル、２−オキソ−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、５−オキサゾールイル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリルおよび５−イソチアゾリル、１，３，４−オキサジアゾール、４−オキソ−２−チアゾリニル、または５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、チアゾールジオン、１，２，３，４−チアトリアゾール、または１，２，４−ジチアゾロンが含まれる。
【００１５】
式Ｉの構造中の点線のラインはそれらの位置が、場合により２重結合となることを意味する。
化合物の“製剤的に許容される塩”という用語は、製剤的に許容される塩で、そして親化合物の望ましい薬理的活性を有する塩を意味する。そのような塩には以下が含まれる：
（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等のような無機酸とともに形成される酸付加塩；または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレン硫酸、４−トルエン硫酸、カンフル硫酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−ｌ−カルボン酸）、３−フェニル−プロピオン酸、トリメチル酢酸、第３ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等のような有機酸とともに形成される酸付加塩；または
（２）親化合物中に酸性プロトンが存在するときに、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、またはアルミニウムイオンのような金属イオンによって置換されるか、またはエタノールアミン、ジアタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン等のような有機塩基と配位するかによって形成される塩。
【００１６】
“製剤的に許容される担体”という用語は、一般的に安全で、非−毒性で、そして生物的にでも他の意味でも望ましくない物ではない、医薬組成物を調製するのに有益な担体で、獣医的使用ならびに人の医薬用に許容される担体を含む意味である。明細書および特許請求の範囲に用いられる“製剤的に許容される担体”は、そのような担体一つおよび一つ以上の両方を含む。
【００１７】
“哺乳動物”という用語は、人または家畜およびコンパニオン動物を含む温血動物を意味する。
“随意の（optional）”または“随意に（optionally）”という用語は、続いて述べられている事項または状況が必要ではないが起こりうることを意味し、そして、その記載は事項または状況が起こる場合と起こらない場合の例を含む。
【００１８】
同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質または順序が異なる、またはそれらの原子の空間における配置が異なる化合物を“アイソマー”と呼んでいる。それらの原子の空間における配置が異なるアイソマーを“ステレオアイソマー”と呼んでいる。
【００１９】
互いに鏡像イメージでないステレオアイソマーを“ジアステレオマー”と呼び、そして互いに非−重ね合わせ鏡像イメージであるステレオアイソマーを“エナンチオマー”と呼んでいる。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、４つの異なった基が結合している場合、エナンチオマーの組が可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置によって特徴づけられ、そしてＣａｈｎとＰｒｅｌｏｇのＲ−およびＳ−配列規則によって記載され、または分子の偏光面回転の様式によって特徴づけられて右旋性または左旋性として（即ち、それぞれ（＋）または（−）−アイソマーとして）示される。キラル化合物は個々のエナンチオマーとして存在することも、その混合物として存在することもできる。エナンチオマーが等量含まれる混合物は、“ラセミ混合物”と呼ばれる。
【００２０】
本発明の化合物は、ひとつまたはそれ以上の不斉中心を有する；そのような化合物はそれ故、個々に（Ｒ）−または（Ｓ）−ステレオアイソマーとして、またはその混合物として調製されうる。特に言及しなければ、明細書および特許請求の範囲中の特定の化合物の記載または名前は、個々のエナンチオマーとその混合物（ラセミかそうでないもの）の両方を含む意図である。立体化学の決定方法、およびステレオアイソマーの分離方法は当業者によく知られている（“Advanced Organic Chemistry”、第４版、J.March,John WileyおよびSons,New York,1992の４章中のdiscussionを参照）。
【００２１】
病気を“治療する”または病気の“治療”という用語は、以下を含む：（１）病気を予防すること、すなわち病気にさらされているか病気の素因があるが、まだ病気の症状を経験していないか示していない哺乳動物において、その病気の症状を発達させないこと；（２）病気を阻害すること、すなわち、病気またはその臨床症状の発達を抑えること、または減少させること；または（３）病気を緩和すること、即ち病気またはその臨床状態の緩解を起こすこと。
【００２２】
“治療的に有効な量”という語は、病気を治療するために哺乳動物に投与されたときに、その病気の治療に効果を示すに十分な化合物の量を意味する。“治療的に有効な量”は、化合物、病気およびその程度、および処置すべき哺乳動物の年齢、体重などに依存して変化する。
【００２３】
“脱離基”という用語は、合成有機化学における通常の意味、即ち、求核試薬によって置換されうる原子または基を意味し、クロロ、ブロモ、イオド、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロスルホニルオキシ、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシル−アミノ等のような、ハロゲン、アルキルスルホニルオキシ、エステル、またはアミンを含む。
【００２４】
本発明の化合物は、一般的にＩＵＰＡＣまたはＣＡＳ命名システムに従って命名されている。  
当業者によく知られた省略が使用される（例えば、“Ｐｈ”はフェニル、“Ｍｅ”はメチル、“Ｅｔ”はエチル、“ｈ”は時、“ｒｔ”は室温）。
【００２５】
基、置換基、および範囲として以下にリストされた特定の、そして好ましい値は、例示目的だけであり、それらは他の定義された値、または基および置換基の定義された範囲内の他の値を排除しない。
【００２６】
特に、アルキルは直鎖と分岐鎖基の両方を示す；しかし、“プロピル”のような個々の基は、直鎖の基のみを示し、“イソプロピル”のような分岐鎖アイソマーは特に言及される。
【００２７】
特に、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびそれらのアイソマー体である。
特に、アルケニルは、ビニル、プロペニル、アリル、ブテニル、およびそれらのアイソマー体である。
【００２８】
特に、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびそれらのアイソマー体である。
特に、ハロはフロロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）である。
【００２９】
特に、Ｒ１は、１、２または３つのフロロ（Ｆ）またはクロロ（Ｃｌ）で置換されていてもよいＣ１−４アルキルである。
特に、Ｒ１は、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、またはＣＨＣｌ２である。
【００３０】
特に、Ｒ１は、ＣＨＦ２、ＣＦ３、またはＣＨＣｌ２である。
特に、Ｒ２とＲ３の一つはフロロ（Ｆ）である。
特に、Ｒ４はＨである。
【００３１】
特に、Ｒ４はＨまたはＣＨ３である。
特に、Ｒ５はフェニルで置換されていてもよいＣ１−５アルキルである。
特に、Ｒ５は、シクロプロパン、シクロペンタン、またはシクロヘキサンである。
【００３２】
特に、Ｒ５は、フェニルである。
特に、Ｒ５は、環内に３〜４の炭素原子とＯ、ＮＱ、およびＳからなる群から選択される１または２のヘテロ原子を含む不飽和ｈｅｔであり、ここでＱは何も存在しない、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、または−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルである。
【００３３】
特に、Ｒ５は、テトラヒドロ−ピラン、ピペリジン、またはピロリジンである。
特に、Ｒ５は、Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）ＮＨ２であり、ここでＲ６はＨまたはメチルであり；そしてＲ７はＨ、メチル、エチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ベンジル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、またはＣＨ２ＣＯＮＨ２である。
【００３４】
特に、Ｒ５は、Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）ＮＨ２であり、ここでＲ６はＨであり；そしてＲ７はフェニルで置換されていてもよいＣ１−５アルキルである。
特に、それぞれのＷは、独立的に−ＣＨ２−である。
【００３５】
特に、Ｚは−ＣＨ−である。
特に、Ｚは−Ｎ−である。
特に、Ｘは−ＳＯ２−である。
【００３６】
本発明の例は：
（１）（｛（アセチル−（｛（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−１，３オキサゾリジン−５−イル｝−メチル）アミノ）カルボニル｝オキシ）メチルアセテート，  
（２）（Ｒ）−プロピオン酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル，  
（３）（Ｒ）−イソ酪酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル，  
（４）（Ｒ）−３−メチル−酪酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル，
（５）（Ｒ）−酪酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル，  
（６）（Ｒ）−２，２−ジメチル−プロピオン酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル，  
（７）（Ｒ）−３，３−ジメチル−酪酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル，
（８）（Ｒ）−シクロプロパンカルボン酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル，
（９）（Ｒ）−シクロペンタンカルボン酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル，
（１０）（Ｒ）−シクロヘキサン−カルボン酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル，
（１１）（Ｒ）−安息香酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル，
（１２）（Ｒ）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル，
（１３）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル，
（１４）２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（アセチル−（３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル）−カルバモイルオキシ）−メチルエステル，
（１５）２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル，
（１６）２（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル，  
（１７）２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタン酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル，
（１８）２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３（Ｓ）−メチル−ペンタン酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル，
（１９）２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオン酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル，
（２０）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２（Ｓ）−［（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチル］エステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
（２１）（Ｒ）−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−アセチルアミノ）−酢酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル，
（２２）（Ｒ）−アミノ−酢酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル塩酸塩，
（２３）２（Ｓ）−アミノ−プロピオン酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル）−カルバモイルオキシ）−メチルエステル塩酸塩，
（２４）２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル塩酸塩，
（２５）２（Ｒ）−アミノ−３−メチル−酪酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル塩酸塩，
（２６）２（Ｓ）−アミノ−４−メチル−ペンタン酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル｝−カルバモイルオキシ｝−メチルエステル塩酸塩，
（２７）２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−メチル−ペンタン酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル塩酸塩，
（２８）２（Ｓ）−アミノ−３−フェニル−プロピオン酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル塩酸塩，
（２９）ピロリジン−２（Ｓ）−カルボン酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル塩酸塩，
（３０）（Ｒ）−（２−アミノ−アセチルアミノ）−酢酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル塩酸塩，
（３１）酢酸１−（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−エチルエステル，  
（３２）（Ｒ）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸４−［（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチル］エステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
（３３）（Ｒ）−ピペリジン−４−カルボン酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル塩酸塩，
（３４）２（Ｒ）−フェニル−プロピオン酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル，
（３５）２（Ｓ）−フェニル−プロピオン酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル，
（３６）イソニコチン酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル）−カルバモイルオキシ）−メチルエステル，
（３７）プロピオン酸１−（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−エチルエステル，  
（３８）イソニコチン酸１−（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−エチルエステル，  
（３９）２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３（Ｓ）−メチル−ペンタン酸１−（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−エチルエステル，  
（４０）２，２−ジメチル−プロピオン酸１−（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−エチルエステル，
（４１）２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−メチル−ペンタン酸１−（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−エチルエステル塩酸塩，または
（４２）シクロペンタンカルボン酸１−（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−エチルエステル、
である。
【００３７】
製剤的塩
式Ｉの化合物は、そのままの形または塩として使用することができる。安定な非毒性酸または塩基塩を形成するのが望ましい場合は、製剤的に許容される塩として化合物を投与するのが適当である。本発明の製剤的に許容される塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、炭酸塩のような無機塩、およびトシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、エトグルタル酸塩、およびグリセロリン酸塩のような有機塩が含まれる。
【００３８】
製剤的に許容される塩は、当業者によく知られた標準的な方法、例えばアミンのような十分な塩基化合物と適当な酸とを反応させ、生理的に許容されるアニオンを与えるといった方法を使用して得ることができる。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム、またはリチウム）またはアルカリ土類金属（例えばカルシウム）塩も調製することができる。
【００３９】
投与経路
本発明のオキサゾリジノン抗バクテリアプロドラッグは、限定的でない例としてスタフィロコッカスアウレウス、スタフィロコッカスエピデルミディス、エンテロコッカスフェシウム、ストレプトコッカスニューモニエ、ストレプトコッカスピオゲネス、エンテロコッカスフェカーリス、モラクセラカタラーリスおよびＨ．インフルエンザを含む、様々な生物に対して有益な活性を有する。哺乳動物（即ち人および動物）のバクテリア感染を治療する、または対抗するための治療用途に、本発明のオキサゾリジノンプロドラッグ、またはその医薬組成物は、経口、非経口、局所、直腸、経粘膜または腸へ投与することができる。
【００４０】
非経口投与は、全身効果を生じるような間接的投与、または病んだ領域への直接投与を含む。非経口投与の例としては、皮下、静脈、筋内、皮内、クモ膜下、眼内、鼻腔内、脳室内注射または注入技術である。
【００４１】
局所投与は、局所投与により速やかに到達できる感染部位または臓器の処置、例えば眼、外耳および中耳感染を含む耳、膣、開放創、表皮および下の皮膚構造を含む皮膚、または他の腸管下部などの処置を含む。それは、全身効果を得るための経皮送達も含む。
【００４２】
直腸投与は坐剤の形を含む。
経粘膜投与は鼻エアロゾルまたは吸入適用を含む。
投与の好ましい経路は、経口および非経口である。
【００４３】
組成物／製剤
本発明の医薬組成物は、当業者によく知られたプロセス、例えば定法の混合、溶解、造粒、糖剤調製（dragee-making）、水ひ（levigating）、乳化、カプセル化、エントラッピング（entrapping）、凍結乾燥またはスプレー乾燥の手段によって製造されうる。
【００４４】
本発明に従った使用のための医薬組成物は、調剤中に製剤的に使用することができ、活性化合物の加工を容易にする賦形剤および添加剤を含む１つまたはそれ以上の生理的に許容される担体を使用して、通常の方法にて調剤される。適当な調剤は、投与経路に依存する。
【００４５】
経口投与では、本発明の化合物は、その活性化合物を当業者によく知られた製剤的に許容される担体と組み合わせることにより調剤することができる。
そのような担体は、患者による経口摂取のため、本発明の化合物を、錠剤、ピル、ロゼンジ、糖剤、カプセル、液剤、溶液、エマルジョン、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液等としての調剤を可能とする。担体は、希釈剤、着香料、安定剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、崩壊剤、およびカプセル化剤として機能する少なくと１つの物資であってもよい。  
【００４６】
そのような担体または賦形剤の制限的でない例には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、スクロース、ペクチン、デキストリン、マンニトール、ソルビトール、スターチ類、ゼラチン、セルロース性物質、低融点ワックス、ココアバターまたはパウダー、ポリエチレングリコールのようなポリマーおよび他の製剤的に許容される物質が含まれる。
【００４７】
糖剤コア（Dragee cores）は、適当なコーティングで提供される。この目的のため、場合によりアラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル（carbopol gel）、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適当な有機溶剤または溶媒混合物を含む濃縮された糖溶液が使用される。染料または色素は、活性化合物薬の異なった組み合わせを同定するため、または特徴付けするために、錠剤または糖剤コーティングに添加されてもよい。
【００４８】
経口で使用される医薬組成物は、ゼラチンでできたプッシュフィット（push-fit）カプセル、ならびにゼラチンおよびグリセロールやソルビトールでできたソフトでシールされたカプセルが含まれる。プッシュフィットカプセルは、活性成分をラクトースなどのフィラー、スターチのような結合剤、および／またはタルクあるいはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、場合により安定剤との混合物として含むことができる。ソフトカプセルでは、活性化合物は、脂肪酸オイル、液体パラフィン、液体ポリエチレングリコール、クレモフォア、キャプマル（capmul）、中鎖または長鎖モノ−、ジまたはトリグリセライドのような適当な液体に溶解または懸濁させることができる。安定剤は、それらの調剤中に添加することもできる。  
【００４９】
液体形体組成物は、溶液、懸濁液およぶエマルジョンを含む。例えば、本発明の化合物を水に溶解した溶液、および水−ポリプロピレングリコールおよび水−ポリエチレングリコール系、場合により適当な通常の着色剤、着香料、安定剤およびシックニング剤を含む溶液として提供される。
【００５０】
化合物は、例えば注射、大量注射または継続注入による非経口投与用として調剤されうる。非経口の製剤は、例えばアンプルまたは多投与容器（multi-dose containers）中に単位投与形体として、添加した保存剤と共に提供することができる。その組成物は、油状または水性ベヒクル（aqueous vehicles）中の懸濁液、溶液またはエマルジョンのような形体をとることができ、そして懸濁剤、安定剤および／または分散剤のような調剤物質を含むことができる。
【００５１】
注射では、本発明の化合物は、水性溶液、好ましくは生理的に適合性の緩衝液または生理的食塩水緩衝液中に調剤することができる。適当は緩衝剤には、オルトリン酸三ナトリウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、Ｎ−メチルグルカミン、Ｌ（＋）−リジン、およびＬ（＋）−アルギニンが含まれる。
【００５２】
非経口投与には、限定的ではないが活性化合物の塩のような水に可溶な形体の水性溶液も含まれる。さらに、活性化合物の懸濁液は親油性のベヒクル中で調製することができる。
【００５３】
適当な親油性ベヒクルは、ごま油、オレイン酸エチルおよびトリグリセリドのような合成脂肪酸エステルのような脂肪油、またはリポソームのような物質を含む。水性注射懸濁液はカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランのような懸濁液の粘度を増加させる物質を含むことができる。場合により、懸濁液は、適当な安定剤および／または化合物の高濃度溶液調製を可能にするために化合物の溶解性を増加させる物質を含むこともできる。
【００５４】
あるいは、活性成分は、使用の前に、例えば滅菌、パイロジェンフリー水のような適当なベヒクルと構成のためにパウダーにすることができる。
坐剤投与では、化合物は、室温にて固体であるが直腸では液体であって、直腸で解けて薬剤を放出する適当な非刺激性賦形剤と混合することによっても調剤することができる。そのような物質には、ココアバター、蜜蝋および他のグリセリドが含まれる。
【００５５】
吸入による投与では、本発明の化合物は溶液、乾燥パウダーまたは懸濁液の形態でエアソゾルスプレーによって容易に投与することができる。エアロゾルは加圧容器または適当な噴射剤と噴霧器を使用することができる。加圧エアロゾルの場合は、単回投与量はバルブにて計測量を投与することによってコントロールすることができる。吸入器に使用する、例えばゼラチンのカプセルとカートリッジは、ラクトースまたはスターチにようなパウダー基剤を含んで調剤することができる。
【００５６】
局所投与では、医薬組成物は１つまたはそれ以上の担体に活性成分を懸濁してまたは溶解して含んだ、適当な軟膏として調剤することができる。本発明の化合物の局所投与のための担体には、限定的でない例として、ミネラルオイル、流動パラフィン、白色ワセリン、プロプレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が含まれる。あるいは、医薬組成物は、１つまたはそれ以上の製剤的に許容される担体に活性成分を懸濁してまたは溶解して含んだ、懸濁、エマルジョンまたはクリームのような適当なローションとして調剤することができる。適当な担体には、限定的でない例として、ミネラルオイル、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール（ceteary alcohol）、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれる。
【００５７】
眼および耳への使用としては、医薬組成物は、等張でｐＨ調整した滅菌生食中の微紛状にした懸濁液として、または好ましくはベンザルコニウム塩化物のような保存剤とともに、または保存剤を含まず、等張でｐＨ調整した滅菌生食中の溶液として調剤することができる。あるいは、眼への使用では、医薬組成物はワセリンのような軟膏中に調剤することができる。
【００５８】
前述の製剤に加えて、本発明の化合物はデポ製剤としても調剤することができる。そのような長期活性製剤は、インプラントの形態であってもよい。本発明の化合物は、本投与経路用として、適当なポリマー、疎水性物質とともに、または限定的ではないが僅かに溶解する塩のような僅かに溶解する誘導体として、調剤することができる。
【００５９】
さらに、本発明の化合物は、持続性放出系を使用して投与することができる。様々な持続性放出物質が確立されていて、当業者にはよく知られている。持続放出カプセルは、それらの化学的性質に依存して、２４時間、または数日間化合物を放出する。
【００６０】
投与量
本発明の使用に適した医薬組成物は、意図した目的、すなわち感染症の治療または予防を達成するために十分な量の活性成分が含まれた組成物を含む。
より特定的には、治療的に有効な量は、病気を予防する、症状を軽減する、改善する、または処置される患者の生存を長引かせるのに有効な化合物の量を意味する。
【００６１】
医薬組成物中および単位投与形態中の活性化合物（本発明の化合物）の量は、投与様式、特定の化合物の能力および望ましい濃度に大いに依存して様々であり、または調整される。治療的に有効な量の決定は、当業者の能力の範囲内である。一般的に活性化合物の量は、組成物の重量当たり０．５％〜９０％の範囲であろう。
【００６２】
一般的に、活性化合物の投与の治療的に有効な量は、約０．１〜約４００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲、より好ましくは約１．０〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲であろう。投与は、それぞれの患者の要求および処置すべきバクテリア感染の重大さに依存して変化しうることは理解されるべきである。平均的には、活性化合物の有効量は、約２００ｍｇ〜８００ｍｇ／日であり、好ましくは６００ｍｇ／日である。
【００６３】
望ましい投与は、都合よく一投与にて投与されうるし、または例えば２、３、４またはそれ以上／日の投与として適当な投与間隔で分割投与として投与されてもよい。その分割された投与自体は、例えば多くの漠然と分離された投与、吹き付け器からの複数回の吸入または目への複数滴に適用のように分割することもできる。
【００６４】
また、初回の投与は速やかに望ましい血漿濃度を得るために上述の上限を超えて増加されうることは理解されるべきである。他方、初回の投与は最適投与量よりも少なくし、日々の投与を特定の状況に応じて治療の間、段階的に増加させることができる。望ましければ、日々の投与は、例えば２〜４回／日の投与に分割することもできる。
【００６５】
局所投与または選択摂取の場合は、薬剤の有効な局所濃度は、血漿濃度とは関係していないとも考えられ、当業者に知られた他の手順が望ましい投与量を決定するのに使用されることができる。  
【００６６】
経口効能
バイオアベイラビリティー
本発明は、経口バイオアベイラビリティーが大幅に改良されたオキサゾリジノンプロドラッグの新しいタイプを発見した。哺乳動物患者に投与されるとき、本発明の化合物はそのままの形で吸収され、それから速やかに親化合物のオキサゾリジノン類に転換される。表１は、本発明とその親化合物の実施例１の１投与薬物動態学を提供する。
【００６７】
【表１】
2007505890.tif 000003
【００６８】
雄ビーグル犬に、水性懸濁液の形態で投与して試験を実施した。用語“１０ｃ”は、親化合物の同等な投与を意味する。用語“Ｃｍａｘ”は、血中で達成された最大濃度を意味する。経口有効性は血中濃度に直接相関していることがよく知られている。用語“Ｆ”は、トータル投与量に対する血中へ移行した割合を意味する（バイオアベイラビリティーとして知られている）。
【００６９】
調製方法
以下のスキームは、本発明の化合物の調製を示している。出発物質のすべてはスキームに示された手順によって、または有機化学の当業者によく知られた方法で調製される。そのスキームに使用される変形は以下に示しているか特許請求の範囲に示している。
【００７０】
スキームＡ
【００７１】
【化２】
2007505890.tif 000004
【００７２】
スキームＡは、オキサゾリジノン類のアシルオキシマチルカルバメートプロドラッグの一般的な合成を示している。スキームＡでは、出発アミン化合物はＰＣＴ国際公開公報ＷＯ９７／０９３２８に従って調製することができる。出発物質ｂは市販品かまたは文献に記載された方法（Synthesis, 1990,1159-1166.ibid, 2002,365-370）で調製することができる。化合物ｃは、ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で構造ｂと出発化合物を反応させ、約０℃の温度で酸塩化物の溶液によって反応させることによって調製することができる。化合物ｃの、トリエチルアミンのような適当な塩基とジクロロメタンのような適当な溶媒中のジメチルアミノピリジンの触媒量の存在下での、無水酢酸のような適当な無水物との反応は、所望の式Ｉの化合物を与える。
【００７３】
スキームＢ
【００７４】
【化３】
2007505890.tif 000005
【００７５】
スキームＢは、オキサゾリジノン類のアシルオキシマチルカルバメートプロドラッグの他の一般的な合成を示している。スキームｂでは、構造ｅの化合物は、市販品かまたは当業者によく知られた方法で調製することができる。化合物ｆは、出発物質ａをジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で酸塩化物と反応させることによって調製することができる。構造ｆの化合物を構造ｇの化合物と、ヨウ化カリウムまたはヨウ化ナトリウムのような適当な塩の存在下で反応させると、構造ｈの保護された化合物を与える。構造ｈの化合物をトリエチルアミンのような塩基の存在下でアセチルクロライドと反応させ、それから塩化水素で処理すると本発明の化合物を得ることができる。スキームＢの詳細な反応条件は、Rautio, J. et. Al. Pharmaceutical Research 1999,16 (8), 1172-1178; Wheeler, W. J. et. al. J. Med. Chem. 1979,22, 657-661に示されている。
【００７６】
あるいは、オキサゾリジノン類のアシルオキシマチルカルバメートプロドラッグは、スキームＣに示されているように調製することができる。スキームＣでは、化合物ｋは出発物質ｊをジイソプロピルエチルアミンまたはリチウムｔ−ブトイド（lithium t-butoide）のような塩基の存在下で酸塩化物と反応させることにより調製することができる。構造ｋの化合物を適当なＮ−ＢＯＣ−アミノ酸ｌと、ヨウ化カリウムまたはヨウ化ナトリウムのような適当な塩の存在下で反応させることにより、構造ｍの化合物を得ることができる。構造ｍの化合物の酸性条件下での塩化水素を使用したような加水分解により、構造ｐの化合物を得ることができる。スキームＢとＣでは、当業者は塩化水素の化合物をそのネイティブな形に変換する方法を知っているであろう。
【００７７】
スキームＣ
【００７８】
【化４】
2007505890.tif 000006
【００７９】
以下の合成例は本発明を例示するために示したものであり、本発明の範囲をいかなる意味においても制限するように解釈されるべきではない。
【００８０】
実施例
上述の記載および以下の実施例において、以下の略記は以下の意味を有する。略記が定義されていなければ、それは一般的に認められている意味を有する。
【００８１】
ｂｍ＝広いマルチプレット
ＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｂｄ＝広いダブレット
ｂｓ＝広いシングレット
ＣＤＩ＝１，１Ｏ−カルボジイミダゾール
ｄ＝ダブレット
ｄｄ＝ダブレットのダブレット
ｄｑ＝クオータレットのダブレット
ｄｔ＝トリプレットのダブレット
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ＝ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ｅｑ．＝当量
ｇ＝グラム
ｈ＝時間
ＨＰＬＣ＝高圧液体クロマトグラフィー
ＨＡＴＵ＝Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル−メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド
ＬＧ＝脱離基
ｍ＝マルチプレット
Ｍ＝モル濃度
Ｍ％＝モル％
ｍａｘ＝最大
ｍｅｑ＝ミリ当量
ｍｇ＝ミリグラム
ｍＬ＝ミリリッター
ｍｍ＝ミリメーター
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｑ＝クオータレット
ｓ＝シングレット
ｔまたはｔｒ＝トリプレット
ＴＢＳ＝トリブチルシリル
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ｐ−ＴＬＣ＝分離用薄層クロマトグラフィー
μＬ＝マイクロリッター
Ｎ＝規定度
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＨＣｌ＝塩酸
ＡＣＮ＝アセトニトリル
ＭＳ＝マススペクトロメトリー
ｒｔ＝室温
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯ＝エトキシ
Ａｃ＝アセテート
ＮＭＰ＝１−メチル−２−ピロリジノン
μＬ＝マイクロリッター
Ｊ＝カップリング常数
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ＭＨｚ＝メガヘルツ
Ｈｚ＝ヘルツ
ｍ／ｚ＝質量と電荷の比
ｍｉｎ＝分
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＣＢＺ＝ベンジルオキシカルボニル
ＤＣＣ＝１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＰｙＢｏｐ＝ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリスピロリジノホスホニウムハキサフルオロホスフェート
【００８２】
一般的手順１
【００８３】
【化５】
2007505890.tif 000007
【００８４】
（Ｓ）−５−アミノメチル−３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−オキサゾリジン−２−オン（２）の調製
【００８５】
【化６】
2007505890.tif 000008
【００８６】
化合物１および２はＰＣＴ国際公開ＷＯ９７／０９３２８の記載に従って調製することができる。化合物２は以下のようにも調製することができる：
メタノール中の（Ｓ）−Ｎ−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド（１）（１．４ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）のスラリーに、６Ｎ  ＨＣｌ（２４ｍｌ）を添加した。混合物を環流にて終夜加熱した。その混合物を室温まで冷却し、真空にて濃縮した。酢酸エチルと水を残査に添加し、層を分離させた。水層を２Ｍの水酸化ナトリウムを添加することにより塩基性（ｐＨ１２−１３）にし、水層を酢酸エチルで数回抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２Ｓ０４で乾燥し、真空で濃縮し、表題化合物を７２％の収率（０．８９ｇ）で得た。
【００８７】
【化７】
2007505890.tif 000009
【００８８】
Ｏ−クロロメチルＳ−エチルカルボノチオエート（４）、Ｏ−ヨードメチルＳ−エチルカルボノチオエート（５）、ダブルエステル（double esters）(６)、およびアシルオキシメチルカルボノクロリデート（７）はLund, F.J.; Folkmann, M. Synthesis, 1990,1159-1166に記載の方法に従って調製される。
【００８９】
一般的手順Ａ：ダブルエステル（６）の合成
ダブルエステル（６）は、Lund, F.J.; Folkmann, M. Synthesis, 1990,1159-1166に記載の方法に従って調製される：重炭酸ナトリウム（２．６８当量）、テトラブチルアンモニウムハイドロジェンサルフェート（１．３４当量）、水、ジクロロメタン、および相当するカルボン酸（１．３４当量）を室温で一時間攪拌する。Ｏ−ヨードメチルＳ−エチルカルボノチオエート（５）（１当量）をジクロロメタンの溶液として一滴ごと添加する。反応混合物を室温で終夜攪拌する。層を分離させ、水層をジクロロメタンで２度抽出する。組み合わせて有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空にて濃縮する。エーテルを残査に添加し、混合物を少なくとも一時間攪拌する。その混合物をフィルターにかけ、ろ過物を真空下で濃縮し、所望の産物を得る。
【００９０】
一般的手順Ｂ：アシルオキシメチルカルボノクロリデート（acyloxymethyl carbonochloridates）（７）の合成  
アシルオキシメチルカルボノクロリデート（７）はLund, F.J.; Folkmann, M. Synthesis, 1990,1159-1166に記載の方法で調製される：適当なチオエーテル（６）を０℃まで冷却し、塩化スルフリル（１当量）を添加しＢＦ３・ＯＥｔ２（０．０３４当量）を添加する。０℃にて一時間攪拌後、混合物を３０分間室温まで温め、それから１５ｍｍＨｇの真空にて一時間濃縮した。得られたアシルオキシメチルカルボノクロリデートを１５０ｍｍＨｇの真空下に終夜置き、それから更なる精製をすることなく使用する。
【００９１】
一般的手順Ｃ：カルバメート（８）の合成
（Ｓ）−５−アミノメチル−３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−オキサゾリジン−２−オン（２）（１当量）とＣＨ２Ｃｌ２のスラリーを０℃に冷却する。ジイソプロピルエチルアミン（２当量）を一滴づつ添加し、ジクロロメタン中の適当なアシルオキシメチルカルボノクロリデート（７）（１．１４当量）を添加する。その混合物を０℃で３０から４５分間攪拌しそれから室温まで温める。反応が完了すると、水を添加し、各層に分離される。有機層を水、１Ｎ塩酸、塩水で洗浄し、Ｎａ２Ｓ０４で乾燥し、真空で濃縮する。精製はシリカゲルクロマトグラフィーで達成される。
【００９２】
一般的手順Ｄ：プロドラッグ（９）の合成
ジクロロメタン中の適当なカルバメート（８）（１当量）の溶液にトリエチルアミン（２当量）、４−ジメチルアミノピリジン（０．１当量）、および無水酢酸（２０当量）と添加する。混合物を室温にて終夜攪拌する。水を添加し、各層に分離される。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、水、塩水にて洗浄し、Ｎａ２Ｓ０４にて乾燥し、そして真空にて濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、産物をＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム、塩水にて３回洗浄し、Ｎａ２Ｓ０４にて乾燥し、そして真空にて濃縮し所望の産物を得る。
【００９３】
実施例１ （｛［アセチル（｛（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン４−イル）３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−ｌ，３オキサゾリジン−５−イル｝−メチル）アミノ］カルボニル］オキシ］メチルアセテートの調製
工程１：カルボノチオ酸（carbonothioic acid）、Ｏ−（クロロメチル）Ｓ−エチルエステルの調製
０℃の冷却された乾燥エーテル（７０ｍＬ）中のクロロメチルクロロホルメート（３．５ｍＬ，３８．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、エーテル（１５ｍＬ）中のエタンチオール（２．８ｍＬ，３８．７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（５．４ｍＬ，３８．７ｍｍｏｌ）の溶液を４５分にわたって一滴ごと添加する。０℃で３０分攪拌し、それから室温で終夜攪拌する。反応混合物をフィルターにかけ、ろ過物を濃縮する。得られた油状物質を蒸留し（３０ｔｏｒｒ，８５−９０℃）、所望のチオエステル４．２６ｇ（２７．６ｍｍｏｌ，７２％）を得る。
【００９４】
【化８】
2007505890.tif 000010
【００９５】
工程２：カルボノチオ酸（carbonothioic acid）、Ｓ−エチルＯ−（ヨードメチル）エステルの調製  
アセトン（２２ｍｌ）中の工程１からのチオエステル（２．６ｇ，１６．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にヨウ化ナトリウム（５．０８ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）と炭酸水素ナトリウム（１４２．４ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を４０℃にて４時間加熱する。冷却した反応混合物をフィルターにかけ、ろ過物ケーキをアセトンとエーテルで洗浄する。ろ過物を濃縮する。得られる残査を冷却ペンタン（５０ｍｌ）と冷却水（２０ｍｌ）の間で分配する。層を分離する。有機層を連続的に５％水性炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ），１０％水性亜硫酸ナトリウム（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）の冷却溶液で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、フィルターにかけ、そして濃縮して所望のヨウ化物３．８６ｇ（１５．６ｍｍｏｌ，９３％）を淡黄色オイルとして得る。
【００９６】
【化９】
2007505890.tif 000011
【００９７】
工程３：カルボノチオ酸（carbonothioic acid）、Ｏ−［（アセチルオキシ）メチル］Ｓ−エチルエステルの調製  
０℃に冷却した乾燥ＤＭＦ（２１ｍｌ）中の無水酢酸ナトリウム（１．２７ｇ，１５．６０ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、工程２からのヨウ化物（３．８４ｇ，１５．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液を、１ｍｌのリンスとともに一滴毎添加する。その反応混合物を室温で終夜攪拌しそれからフィルターにかける。ろ過物ケーキを小量のＤＭＦとエーテルで洗浄する。ろ過物をエーテル（１００ｍｌ）と氷冷水（１００ｍｌ）で分配する。層を分離する。水層をエーテル（２ｘ４０ｍＬ）で抽出する。組み合わせた有機物を連続的に５％水性炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、０．１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）、水（２ｘ５０ｍＬ）にて洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、フィルターにかけ、濃縮する。得られる液体をＢｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓカラムで１００％ヘキサンからヘキサン中２％酢酸エチルを溶離液として精製し、所望の化合物１．５２ｇ（８．５４ｍｍｏｌ，５５％）を得る。
【００９８】
【化１０】
2007505890.tif 000012
【００９９】
工程４：カルボノクロリド酸、（アセチルオキシ）メチルエステルの調製  
０℃に冷却した工程３からのチオエステル（２．５０ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）に、塩化スルフリル（１．５ｍＬ，１８．２５ｍｍｏｌ）を２分に渡って添加する。反応混合物を０℃にて３０分間、それから室温にて２．５時間攪拌する。その反応混合物を濃縮し、それからハウスバキューム（house vacuum）で終夜乾燥し、所望の粗産物２．４  ｇを得、それをさらなる精製をすることなく使用する。
【０１００】
【化１１】
2007505890.tif 000013
【０１０１】
工程５：（｛［（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝−メチル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチルアセテートの調製
【０１０２】
【化１２】
2007505890.tif 000014
【０１０３】
０℃に冷却したジクロロメタン（１００ｍＬ）中のＰＣＴ国際公報ＷＯ９７／０９３２８に従って調製された４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロフェニル｝テトラヒドロ−１λ６−チオピラン−１，１（２Ｈ）−ジオン（４．６８ｇ，１３．７４ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液にジイソプロピルエチルアミン（４．８ｍｌ，２７．４８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてジクロロメタン（１０ｍＬ）中の酸塩化物（工程４から）２．４ｇ（１．５７ｍｍｏｌ）の溶液を２ｍｌのリンスとともに添加する。反応混合物を０℃にて３０分間攪拌しそれから３時間室温で攪拌した。その反応混合物をジクロロメタン（３００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）で分配する。層を分離させる。その有機物を１Ｎ塩酸（１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、フィルターにかけ、そして濃縮する。残査をジクロロメタンに溶解し、シリカゲル上に吸収させ、そしてＢｉｏｔａｇｅ  ４０ＭとＳＩＭにてジクロロメタン中の２％メタノールを溶離液として使用して精製し、所望のカルバメート５．３２ｇ（１１．６ｍｍｏｌ，８５％）を白色物として得る。  
【０１０４】
【化１３】
2007505890.tif 000015
【０１０５】
工程６：（｛［アセチル（｛（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン４−イル）３−フルオロフェニル］−２−オキソ−ｌ，３オキサゾリジン−５−イル｝−メチル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル−アセテートの調製
【０１０６】
【化１４】
2007505890.tif 000016
【０１０７】
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中のカルバメート（工程５から）（２．６４ｇ，５．７６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にトリエチルアミン（１．６ｍＬ，１１．５２ｍｍｏｌ）を添加し、ＤＭＡＰ（１７．５ｍｇ）と無水酢酸（６．５ｍＬ，６９．１５ｍｍｏｌ）を添加する。その反応混合物を室温にて１８時間攪拌し、それから追加の無水酢酸（４ｍＬ，４２．４ｍｍｏｌ）を添加する。その反応混合物をさらに２４時間攪拌し、それからジクロロメタン（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）にて分配する。層を分離させる。その有機層を連続的に飽和水性炭酸水素ナトリウム（７５ｍＬ）、水（７５ｍＬ）、食塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、フィルターにかけ、そして濃縮する。得られる残査をジクロロメタンに溶解し、シリカゲル上に吸収させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０ＭとＳＩＭにてジクロロメタン中の１％メタノールを溶離液として使用して精製し、所望の産物２．２４ｇ（４．４８ｍｍｏｌ，７８％）を得る。
【０１０８】
【化１５】
2007505890.tif 000017
【０１０９】
実施例２  （Ｒ）−プロピオン酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル（９ｂ）の調製
工程１：プロピオン酸エチルスルファニルカルボニルオキシメチルエステル  （６ｂ）の調製。
【０１１０】
一般的手順Ａに従い、プロピオン酸、水（８ｍＬ）およびジクロロメタン（８ｍｌ）中のＯ−ヨードメチルＳ−エチルカルボノチオエート（５）（７２０ｍｇ，２．９３ｍｍｏｌ）にて、表題の化合物を定量的収率にて（５６２．５ｍｇ，２．９３ｍｍｏｌ）得た。
【０１１１】
【化１６】
2007505890.tif 000018
【０１１２】
工程２：プロパノイルオキシメチルカルボノクロリデート（７ｂ）の調製  
一般的手順Ｂに従い、プロピオン酸エチルスルファニルカルボニルオキシメチルエステル（６ｂ）（６７６．９ｍｇ，３．５２ｍｍｏｌ）にて、表題化合物を定量的収率にて（５８６．５ｍｇ，３．５２ｍｍｏｌ）得た。
【０１１３】
【化１７】
2007505890.tif 000019
【０１１４】
工程３：（Ｓ）−プロピオン酸３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチルカルバモイルオキシメチルエステル（８ｂ）の調製  
【０１１５】
【化１８】
2007505890.tif 000020
【０１１６】
一般的手順Ｃに従い、（Ｓ）−５−アミノメチル−３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−オキサゾリジン−２−オン（２）（５００ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１４ｍＬ）およびプロパノイルオキシメチルカルボノクロリデート（７ｂ）にて、表題産物を７５％収率にて（５２０．９ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）得た。
【０１１７】
【化１９】
2007505890.tif 000021
【０１１８】
工程４：（Ｒ）−プロピオン酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル）−カルバモイルオキシ］−メチルエステル（９ｂ）の調製
【０１１９】
【化２０】
2007505890.tif 000022
【０１２０】
一般的手順Ｄに従い、ジクロロメタン（９．８ｍｌ）中の（Ｓ）−プロピオン酸３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチルカルバモイルオキシメチルエステル（８ｂ）（４６７．１ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）にて、表題化合物を８８％収率（４４６．１ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）にて得た。
【０１２１】
【化２１】
2007505890.tif 000023
【０１２２】
実施例３  （Ｒ）−イソ酪酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル（９ｃ）の調製
工程１：イソ酪酸エチルスルファニルカルボニルオキシメチルエステル（６ｃ）の調製
一般的手順Ａに従い、イソ酪酸、水（８ｍＬ）およびジクロロメタン（８ｍｌ）中のチオ炭酸Ｏ−ヨードメチルＳ−エチルカルボノチオエート（５）（７２０．０ｍｇ，２．９３ｍｍｏｌ）にて、表題産物を定量的収率にて（６０３．５ｍｇ，２．９３ｍｍｏｌ）得た。
【０１２３】
【化２２】
2007505890.tif 000024
【０１２４】
工程２：イソブチロイルオキシメチルカルボノクロリデート（７ｃ）の調製  
一般的手順Ｂに従い、イソ酪酸エチルスルファニルカルボニルオキシメチルエステル（６ｃ）（６０３．５ｍｇ，２．９３ｍｍｏｌ）にて、表題化合物を３９％の収率にて（２０７．０ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）得た。
【０１２５】
【化２３】
2007505890.tif 000025
【０１２６】
工程３：（Ｓ）−イソ酪酸３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチルカルバモイルオキシメチルエステル（８ｃ）の調製  
【０１２７】
【化２４】
2007505890.tif 000026
【０１２８】
一般的手順Ｃに従い、（Ｓ）−５−アミノメチル−３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−オキサゾリジン−２−オン（２）（３４４．１ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（９ｍＬ）およびイソブチロイルオキシメチルカルボノクロリデート（７ｃ）にて、表題化合物を９１％の収率（４４６．３ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）にて得た。
【０１２９】
【化２５】
2007505890.tif 000027
【０１３０】
工程４：（Ｒ）−イソ酪酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル）−カルバモイルオキシ］−メチルエステル（９ｃ）の調製
【０１３１】
【化２６】
2007505890.tif 000028
【０１３２】
一般的手順Ｄに従い、ジクロロメタン（８ｍＬ）中の（Ｓ）−イソ酪酸３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチルカルバモイルオキシメチルエステル（８ｃ）（３８４．２ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）にて、表題化合物を収率７５％（３１１．５ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）に得た。
【０１３３】
【化２７】
2007505890.tif 000029
【０１３４】
実施例４  （Ｒ）−３−メチル−酪酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル（９ｄ）の調製  
工程１：３−メチル−酪酸エチルスルファニルカルボニルオキシメチルエステル（６ｄ）の調製
一般的手順Ａに従い、水（８ｍｌ）中の３−メチル酪酸およびジクロロメタン（８ｍＬ）中のＯ−ヨードメチルＳ−エチルカルボノチオエート（５）（７２０．０ｍｇ，２．９３ｍｍｏｌ）にて、表題化合物を定量的収率（６４４．６ｍｇ，２．９３ｍｍｏｌ）にて得た。  
【０１３５】
【化２８】
2007505890.tif 000030
【０１３６】
工程２：３−メチル−ブチロキシメチルカルボノクロリデート（７ｄ）の調製  
一般的手順Ｂに従い、３−メチル−酪酸エチルスルファニルカルボニルオキシメチルエステル（６ｄ）（６４４．６ｍｇ，２．９３ｍｍｏｌ）にて、表題化合物を８７％収率（４９２．７ｍｇ，２．５３ｍｍｏｌ）にて得た。
【０１３７】
【化２９】
2007505890.tif 000031
【０１３８】
工程３：（Ｓ）−３−メチル−酪酸３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチルカルバモイルオキシメチルエステル（８ｄ）の調製
【０１３９】
【化３０】
2007505890.tif 000032
【０１４０】
一般的手順Ｃに従い、ジクロロメタン（２１ｍｌ）中の（Ｓ）−５−アミノメチル−３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−オキサゾリジン−２−オン（２）（７６０．０ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）および３−メチル−ブチロキシメチルカルボノクロリデート（７ｄ）にて、表題化合物を９３％の収率（１０３０．０ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）にて得た。
【０１４１】
【化３１】
2007505890.tif 000033
【０１４２】
工程４：（Ｒ）−３−メチル−酪酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル）−カルバモイルオキシ］−メチルエステル（９ｄ）の調製
【０１４３】
【化３２】
2007505890.tif 000034
【０１４４】
一般的手順Ｄに従い、ジクロロメタン（１７ｍｌ）中の（Ｓ）−３−メチル−酪酸３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチルカルバモイルオキシメチルエステル（８ｄ）（８５９．５ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）にて、表題化合物が８６％収率にて得られる（７９８．９ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）。  
【０１４５】
【化３３】
2007505890.tif 000035
【０１４６】
実施例５  （Ｒ）−酪酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル（９ｅ）の調製  
工程１：チオ炭酸Ｏ−ブトキシメチルエステルＳ−エチルエステル（６ｅ）の調製  
一般的手順Ａに従い、酪酸、水（８ｍＬ）およびジクロロメタン（８ｍＬ）中のＯ−ヨードメチルＳ−エチルカルボノチオエート（５）（７２０．０ｍｇ，２．９３ｍｍｏｌ）にて、表題化合物を定量的収率にて（６０３．５ｍｇ，２．９３ｍｍｏｌ）得た。
【０１４７】
【化３４】
2007505890.tif 000036
【０１４８】
工程２：ブチロイルオキシメチルカルボノクロリデート（７ｅ）の調製  
一般的手順Ｂに従い、チオ炭酸Ｏ−ブトキシメチルエステルＳ−エチルエステル（６ｅ）（６０５．８ｍｇ，２．９４ｍｍｏｌ）にて、表題産物を５６％に収率（２９６．３ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）にて得る。
【０１４９】
【化３５】
2007505890.tif 000037
【０１５０】
工程３：（Ｓ）−酪酸３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチルカルバモイルオキシメチルエステル（８ｅ）の調製
【０１５１】
【化３６】
2007505890.tif 000038
【０１５２】
一般的手順Ｃに従い、ジクロロメタン（１３ｍＬ）中の（Ｓ）−５−アミノメチル−３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−オキサゾリジン−２−オン（２）（４９２．７ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）およびブチロイルオキシメチルカルボノクロリデート（７ｅ）にて、表題産物を７３％の収率（５１２．１ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）にて得た。
【０１５３】
【化３７】
2007505890.tif 000039
【０１５４】
工程４：（Ｒ）−酪酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル）−カルバモイルオキシ］−メチルエステル（９ｅ）の調製
【０１５５】
【化３８】
2007505890.tif 000040
【０１５６】
一般的手順Ｄに従い、ジクロロメタン（８．３ｍｌ）中の（Ｓ）−酪酸３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチルカルバモイルオキシメチルエステル（８ｅ）（４０６．１ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）にて、表題産物を９１％の収率（４０２．９ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）で得る。  
【０１５７】
【化３９】
2007505890.tif 000041
【０１５８】
実施例６  （Ｒ）−２，２−ジメチル−プロピオン酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル（９ｆ）の調製
工程１：２，２−ジメチル−プロピオン酸エチルスルファニルカルボニルオキシメチルエステル（６ｆ）の調製
一般的手順Ａに従い、２，２−ジメチル−プロピオン酸、水（８ｍＬ）およびジクロロメタン（８ｍｌ）中のＯ−ヨードメチルＳ−エチルカルボノチオエート（５）（７２０．０ｍｇ，２．９３ｍｍｏｌ）にて、表題化合物を定量的収率（６４４．６ｍｇ，２．９３ｍｍｏｌ）にて得た。
【０１５９】
【化４０】
2007505890.tif 000042
【０１６０】
工程２：２，２−ジメチル−プロパノイルオキシメチルカルボノクロリデート（７ｆ）の調製
一般的手順Ｂに従い、２，２−ジメチル−プロピオン酸  エチルスルファニルカルボニルオキシメチルエステル（６ｆ）（６４４．６ｍｇ，２．９３ｍｍｏｌ）にて、表題産物を５４％の収率（３０５．４ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）で得た。  
【０１６１】
【化４１】
2007505890.tif 000043
【０１６２】
工程３：（Ｓ）−２，２−ジメチル−プロピオン酸３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチルカルバモイルオキシメチルエステル（８ｆ）の調製  
【０１６３】
【化４２】
2007505890.tif 000044
【０１６４】
一般的手順Ｃに従い、ジクロロメタン（１３ｍＬ）中の（Ｓ）−５−アミノメチル−３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−オキサゾリジン−２−オン（２）（４７２．０ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチル−プロパノイルオキシメチルカルボノクロリデート（７ｆ）にて、表題産物を８５％の収率（５８５．６ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）にて得た。
【０１６５】
【化４３】
2007505890.tif 000045
【０１６６】
工程４：（Ｒ）−２，２−ジメチル−プロピオン酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル）−カルバモイルオキシ］−メチルエステル（９ｆ）の調製  
【０１６７】
【化４４】
2007505890.tif 000046
【０１６８】
一般的手順Ｄに従って、ジクロロメタン（９ｍｌ）中の（Ｓ）−２，２−ジメチル−プロピオン酸３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチルカルバモイルオキシメチルエステル（８ｆ）（４５０．５ｍｇ，０．９００ｍｍｏｌ）にて、表題産物を８６％収率（４２２．３ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）にて得る。  
【０１６９】
【化４５】
2007505890.tif 000047
【０１７０】
実施例７  （Ｒ）−３，３−ジメチル−酪酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル（９ｇ）の調製
工程１：３，３−ジメチル−酪酸エチルスルファニルカルボニルオキシメチルエステル（６ｇ）の調製  
一般的手順Ａに従い、３，３−ジメチル−酪酸、水（５ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）中のＯ−ヨードメチルＳ−エチルカルボノチオエート（５）（４８８．２ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）にて、表題産物を定量的収率（４６４．９ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）で得た。  
【０１７１】
【化４６】
2007505890.tif 000048
【０１７２】
工程２：３，３−ジメチル−ブチロキシメチルカルボノクロリデート（７ｇ）の調製  
一般的手順Ｂに従い、３，３−ジメチル−酪酸エチルスルファニルカルボニルオキシメチルエステル（６ｇ）（４８８．２ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）にて、表題産物を定量的収率（４６４．９ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）にて得る。  
【０１７３】
【化４７】
2007505890.tif 000049
【０１７４】
工程３：（Ｓ）−３，３−ジメチル−酪酸３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチルカルバモイルオキシメチルエステル（８ｇ）の調製
【０１７５】
【化４８】
2007505890.tif 000050
【０１７６】
一般的手順Ｃに従い、ジクロロメタン（１４ｍＬ）中の（Ｓ）−５−アミノメチル−３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−オキサゾリジン−２−オン（２）（５８９．０ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）および３，３−ジメチル−ブチロキシメチルカルボノクロリデート（７ｇ）にて、表題化合物を４６％の収率（４０７．２ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）にて得た。
【０１７７】
【化４９】
2007505890.tif 000051
【０１７８】
工程４：（Ｒ）−３，３−ジメチル−酪酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル（９ｇ）の調製
【０１７９】
【化５０】
2007505890.tif 000052
【０１８０】
一般的手順Ｄに従い、ジクロロメタン（６．５ｍＬ）中の（Ｓ）−３，３−ジメチル−酪酸３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチルカルバモイルオキシメチルエステル（８ｇ）（３３０．８ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）にて、表題化合物を９０％の収率（３２９．１ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）にて得た。
【０１８１】
【化５１】
2007505890.tif 000053
【０１８２】
実施例８  （Ｒ）−シクロプロパンカルボン酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル（９ｈ）の調製
工程１：シクロプロパンカルボン酸エチルスルファニルカルボニルオキシメチルエステル（６ｈ）の調製  
一般的手順Ａに従って、シクロプロパンカルボン酸、水（８ｍＬ）およびジクロロメタン（８ｍＬ）中のＯ−ヨードメチルＳ−エチルカルボノチオエート（５）（８６６．５ｍｇ，３．５２ｍｍｏｌ）にて、表題化合物を定量的収率（７１９．２ｍｇ，３．５２ｍｍｏｌ）にて得た。
【０１８３】
【化５２】
2007505890.tif 000054
【０１８４】
工程２：シクロプロパンカルボノイルメチルカルボノクロリデート（７ｈ）の調製
一般的手順Ｂに従い、シクロプロパンカルボン酸エチルスルファニルカルボニルオキシメチルエステル（６ｈ）（７１９．２ｍｇ，３．５２ｍｍｏｌ）にて、表題産物を定量的収率（６２８．８ｍｇ，３．５２ｍｍｏｌ）にて得る。
【０１８５】
【化５３】
2007505890.tif 000055
【０１８６】
工程３：（Ｓ）−シクロプロパン−カルボン酸３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチルカルバモイルオキシメチルエステル（８ｈ）の調製
【０１８７】
【化５４】
2007505890.tif 000056
【０１８８】
一般的手順Ｃに従い、ジクロロメタン（１４ｍＬ）中の（Ｓ）−５−アミノメチル−３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−オキサゾリジン−２−オン（５００．０ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）（２）およびシクロプロパンカルボノイルメチルカルボノクロリデート（７ｈ）にて、表題化合物を９０％の収率（６３７．４ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）にて得た。  
【０１８９】
【化５５】
2007505890.tif 000057
【０１９０】
工程４：（Ｒ）−シクロプロパン−カルボン酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル（９ｈ）の調製
【０１９１】
【化５６】
2007505890.tif 000058
【０１９２】
一般的手順Ｄに従い、ジクロロメタン（１１ｍＬ）中の（Ｓ）−シクロプロパンカルボン酸３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチルカルバモイルオキシメチルエステル（８ｈ）（５３５．８ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）にて、表題産物を７７％の収率（４４５．６ｍｇ，０．８５）にて得た。
【０１９３】
【化５７】
2007505890.tif 000059
【０１９４】
実施例９  （Ｒ）−シクロペンタンカルボン酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル（９ｉ）の調製
工程１：シクロペンタンカルボン酸エチルスルファニルカルボニルオキシメチルエステル（６ｉ）の調製
一般的手順Ａに従い、シクロペンタンカルボン酸、水（８ｍＬ）およびジクロロメタン（８ｍＬ）中のＯ−ヨードメチルＳ−エチルカルボノチオエート（５）（８６６．５ｍｇ，３．５２ｍｍｏｌ）にて、表題化合物を定量的収率（８１８．０ｍｇ，３．５２ｍｍｏｌ）にて得た。
【０１９５】
【化５８】
2007505890.tif 000060
【０１９６】
工程２：シクロペンタンカルボノイルメチルカルボノクロリデート（７ｉ）の調製
一般的手順Ｂに従い、シクロペンタンカルボン酸エチルスルファニルカルボニルオキシメチルエステル（６ｉ）（８１８．０ｍｇ，３．５２ｍｍｏｌ）にて、表題化合物を定量的収率（７２７．６ｍｇ，３．５２ｍｍｏｌ）で得る。
【０１９７】
【化５９】
2007505890.tif 000061
【０１９８】
工程３：（Ｓ）−シクロペンタンカルボン酸３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチルカルバモイルオキシメチルエステル（８ｉ）の調製  
【０１９９】
【化６０】
2007505890.tif 000062
【０２００】
一般的手順Ｃに従い、ジクロロメタン（１４ｍＬ）中の（Ｓ）−５−アミノメチル−３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−オキサゾリジン−２−オン（２）（５００．０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）およびシクロペンタンカルボノイルメチルカルボノクロリデート（７ｉ）にて、表題産物を８６％収率（６４２．２ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）にて得た。
【０２０１】
【化６１】
2007505890.tif 000063
【０２０２】
工程４：（Ｒ）−シクロペンタンカルボン酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル（９ｉ）の調製
【０２０３】
【化６２】
2007505890.tif 000064
【０２０４】
一般的手順Ｄに従い、ジクロロメタン（１１ｍＬ）中の（Ｓ）−シクロペンタンカルボン酸３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチルカルバモイルオキシメチルエステル（８ｉ）（５５８．８ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）にて、表題化合物を８８％の収率（４８３．１ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）で得る。
【０２０５】
【化６３】
2007505890.tif 000065
【０２０６】
実施例１０  （Ｒ）−シクロヘキサンカルボン酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル（９ｊ）の調製
工程１：シクロヘキサンカルボン酸エチルスルファニルカルボニルオキシメチルエステル（６ｊ）の調製
一般的手順Ａに従い、シクロヘキサンカルボン酸、水（５ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）中のＯ−ヨードメチルＳ−エチルカルボノチオエート（５）（４８８．２ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）にて、表題産物を定量的収率（４８８．７ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）にて得た。
【０２０７】
【化６４】
2007505890.tif 000066
【０２０８】
工程２：シクロヘキサンカルボノイルメチルカルボノクロリデート（７ｊ）の調製  
一般的手順Ｂに従い、シクロヘキサンカルボン酸エチルスルファニルカルボニルオキシメチルエステル（６ｊ）（４８８．２ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）にて、表題産物を定量的収率（４８８．７ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）にて得る。
【０２０９】
【化６５】
2007505890.tif 000067
【０２１０】
工程３：（Ｓ）−シクロヘキサンカルボン酸３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチルカルバモイルオキシメチルエステル（８ｊ）の調製
【０２１１】
【化６６】
2007505890.tif 000068
【０２１２】
一般的手順Ｃに従い、ジクロロメタン（１４ｍｌ）中の（Ｓ）−５−アミノメチル−３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−オキサゾリジン−２−オン（２）（５８９．０ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサンカルボノイルメチルカルボノクロリデート（７ｊ）にて、表題産物を８０％の収率（７２２．９ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）にて得た。
【０２１３】
【化６７】
2007505890.tif 000069
【０２１４】
工程４：（Ｒ）−シクロヘキサン−カルボン酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル（９ｊ）の調製
【０２１５】
【化６８】
2007505890.tif 000070
【０２１６】
一般的手順Ｄに従い、ジクロロメタン（９．８ｍＬ）中の（Ｓ）−シクロヘキサン−カルボン酸３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチルカルバモイルオキシメチルエステル（８ｊ）（５０７．４ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）にて、表題産物を５４％収率（２９８．５ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）にて得る。
【０２１７】
【化６９】
2007505890.tif 000071
【０２１８】
実施例１１  （Ｒ）−安息香酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル（９ｋ）の調製
工程１：安息香酸エチルスルファニルカルボニルオキシメチルエステル（６ｋ）の調製
一般的手順Ａに従い、安息香酸、水（８ｍＬ）およびジクロロメタン（８ｍＬ）中のＯ−ヨードメチルＳ−エチルカルボノチオエート（５）（８６６．５ｍｇ，３．５２ｍｍｏｌ）にて、表題産物を定量的収率（８４６．１ｍｇ，３．５２ｍｍｏｌ）にて得る。
【０２１９】
【化７０】
2007505890.tif 000072
【０２２０】
工程２：ベンゾイルオキシメチルカルボノクロリデート（７ｋ）の調製
一般的手順Ｂに従い、安息香酸エチルスルファニルカルボニルオキシメチルエステル（６ｋ）（８４６．１ｍｇ，３．５２ｍｍｏｌ）にて、表題産物を定量的収率（７５５．７ｍｇ，３．５２ｍｍｏｌ）で得る。
【０２２１】
【化７１】
2007505890.tif 000073
【０２２２】
工程３：（Ｓ）−安息香酸３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチルカルバモイルオキシメチルエステル（８ｋ）の調製
【０２２３】
【化７２】
2007505890.tif 000074
【０２２４】
一般的手順Ｃに従い、ジクロロメタン（１４ｍＬ）中の（Ｓ）−５−アミノメチル−３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−オキサゾリジン−２−オン（２）（５００．０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）およびベンゾイルオキシメチルカルボノクロリデート（７ｋ）にて、表題産物を９８％収率（７４４．５ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）にて得た。  
【０２２５】
【化７３】
2007505890.tif 000075
【０２２６】
工程４：（Ｒ）−安息香酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル（９ｋ）の調製
【０２２７】
【化７４】
2007505890.tif 000076
【０２２８】
一般的手順Ｄに従い、ジクロロメタン（１２ｍＬ）中の（Ｓ）−プロピオン酸３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチルカルバモイルオキシメチルエステル（８ｋ）（６０４．６ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）にて、表題産物を８６％の収率（５６４．７ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）で得る。
【０２２９】
【化７５】
2007505890.tif 000077
【０２３０】
実施例１２  （Ｒ）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル（９ｌ）の調製  
工程１：テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸エチルスルファニルカルボニルオキシメチルエステル（６ｌ）の調製  
一般的手順Ａに従い、テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸、水（５ｍＬ）、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＯ−ヨードメチルＳ−エチルカルボノチオエート（５）（４８８．２ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）にて、表題産物を定量的収率（４８１．８ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）にて得る。
【０２３１】
【化７６】
2007505890.tif 000078
【０２３２】
工程２：テトラヒドロ−ピラン４−カルボノイルメチルカルボノクロリデート（７ｌ）の調製
一般的手順Ｂに従い、テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸エチルスルファニルカルボニルオキシメチルエステル（６１）（４８８．２ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）にて、表題産物を９８％の収率（４８１．８ｍｇ，１．９８ｍｏｌ）で得る。
【０２３３】
【化７７】
2007505890.tif 000079
【０２３４】
工程３：（Ｓ）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチルカルバモイルオキシメチルエステル（８ｌ）の調製  
【０２３５】
【化７８】
2007505890.tif 000080
【０２３６】
一般的手順Ｃに従い、ジクロロメタン（１４ｍＬ）中の（Ｓ）−５−アミノメチル−３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−オキサゾリジン−２−オン（２）（５７９．０ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）とテトラヒドロ−ピラン４−カルボノイルメチルカルボノクロリデート（７ｌ）にて、表題産物を８０％の収率（７１６．５ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）にて得た。  
【０２３７】
【化７９】
2007505890.tif 000081
【０２３８】
工程４：（Ｒ）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル（９ｌ）の調製
【０２３９】
【化８０】
2007505890.tif 000082
【０２４０】
一般的手順Ｄに従って、ジクロロメタン（１２ｍＬ）中の（Ｓ）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチルカルバモイルオキシメチルエステル（８ｌ）（６２７．２ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）にて、表題産物を９０％の収率（６１０．７ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）で得る。
【０２４１】
【化８１】
2007505890.tif 000083
【０２４２】
一般的手順２
【０２４３】
【化８２】
2007505890.tif 000084
【０２４４】
（Ｒ）−アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバミン酸クロロメチルエステル（１０）の調製  
【０２４５】
【化８３】
2007505890.tif 000085
【０２４６】
１３ｍｌのジクロロメタンと１３ｍｌのＣＨ３ＣＮ中の（Ｓ）−Ｎ−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド（１）（２．０ｇ，５．２ｍｍｏｌ）を０℃に冷却する。リチウムｔ−ブトキシド（ヘキサン中１．０Ｍ，５．７ｍＬ，５．７ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を０℃にて２５分間、それから室温にて１０分間攪拌する。その混合物を再び０℃に冷却し、クロロメチルクロロホルメート（０．６ｍＬ，６．２ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加する。その混合物を１０分間０℃にて攪拌し、それから室温にて終夜攪拌する。その溶液をジクロロメタンと水で希釈し、層を分離する。有機層を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２Ｓ０４で乾燥し、そして真空で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製で表題化合物を７４％の収率で得た（１．８ｇ）。
【０２４７】
【化８４】
2007505890.tif 000086
【０２４８】
（Ｒ）−アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル｝−カルバミン酸１（Ｒ，Ｓ）−クロロ−エチルエステル（１１）の調製
【０２４９】
【化８５】
2007505890.tif 000087
【０２５０】
２．５ｍＬのジクロロメタンと２．５ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の（Ｓ）−Ｎ−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド（１）（０．４ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を０℃に冷却する。リチウムｔ−ブトキシド（ヘキサン中１．０Ｍ、１．１ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を０℃にて１５分間、それから室温にて１０分間攪拌する。その混合物を０℃に再冷却し、１−クロロエチルクロロホルメート（０．１３ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加する。その混合物を０℃にて１０分間攪拌し、それから室温で終夜攪拌する。その溶液をジクロロメタンと水にて希釈し、層を分離する。有機層を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２Ｓ０４で乾燥し、真空で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製で、表題化合物を６４％の収率で（０．３１ｇ）で、１：１の比の２つのジアステレオマーの混合物として得た。
【０２５１】
【化８６】
2007505890.tif 000088
【０２５２】
一般的手順Ｅ：Ｎ−ＢＯＣ−アミノ酸（１５）のセシウム塩の形成  
【０２５３】
【化８７】
2007505890.tif 000089
【０２５４】
Hegedus, L. S. , J. Org. Chem. 1992,57,5453-5462の手順を使用する：その適当なＮ−ＢＯＣ−アミノ酸（１４）（５．７ｍｍｏｌ）を２４ｍｌのメタノールおよび２．４ｍｌの水に溶解する。溶液のｐＨが（ｐＨ試験紙で測定して）７になるまでＣｓ２ＣＯ３の２０％（ｗ／ｗ）水溶液を一滴毎添加する。その溶液を真空で濃縮し、それからトルエンで２度再蒸発させる。その得られたセシウム塩をフル真空下４０℃にて終夜乾燥し、更なる精製をせずに使用する。
【０２５５】
一般的手順Ｆ：Ｎ−ＢＯＣ−アミノ酸プロドラッグ（１２）の形成
（Ｒ）−アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバミン酸クロロメチルエステル（１０）（１当量）、適当なＮ−ＢＯＣ−アミノ酸のセシウム塩（１５）（１．５５当量）、ヨウ化ナトリウム（１当量）、およびアセトニトリルを還流にて（８２℃）終夜加熱する。その混合物を室温で冷却し、ろ過し、ジクロロメタンで洗浄する。そのろ過物をジクロロメタンと水で希釈し、層を分離する。有機層を水、１０％Ｎａ２Ｓ２０３、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２Ｓ０４で乾燥し、真空にて濃縮する。精製は、シリカゲルクロマトグラフィーにて行う。
【０２５６】
一般的手順Ｇ：塩酸塩としてのアミノ酸プロドラッグ（１３）の形成
適当なＮ−ＢＯＣ−アミノ酸プロドラッグ（１２）（１当量）、アニソールおよびＴＨＦを０℃に冷却する。塩酸（ジオキサン中４Ｍ、３０当量）を一滴毎添加する。混合物を室温にまで終夜温める。その混合物に攪拌しながらエーテルを一滴毎添加し、固形物が形成される。その固形物をろ過で集め、エーテルで洗浄し、真空で乾燥する。
【０２５７】
実施例１３  （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル（１２ａ）の調製
【０２５８】
【化８８】
2007505890.tif 000090
【０２５９】
一般的手順Ｆに従い、（Ｒ）−アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバミン酸クロロメチルエステル（１０）（０．４ｇ，０．８４ｍｍｏｌ）、Ｎ−ＢＯＣ−グリシンのセシウム塩（１５ａ）（０．４ｇ，１．３ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．１３ｇ，０．８４ｍｍｏｌ）、および２４ｍｌのアセトニトリルにて、表題化合物を７４％の収率（０．３８ｇ）にて得た。ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ＋）：５１６，６１６。
【０２６０】
実施例１４  ２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル（１２ｂ）の調製
【０２６１】
【化８９】
2007505890.tif 000091
【０２６２】
一般的手順Ｆに従い、（Ｒ）−アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバミン酸クロロメチルエステル（１０）（０．９２ｇ，１．９ｍｍｏｌ）、Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−アラニンのセシウム塩（１５ｂ）（０．９６ｇ，３．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．２９，１．９ｍｍｏｌ）、および５０ｍｌのアセトニトリルにて、表題化合物を８５％の収率（１．０３ｇ）にて得た。  
【０２６３】
【化９０】
2007505890.tif 000092
【０２６４】
実施例１５  ２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル（１２ｃ）の調製
【０２６５】
【化９１】
2007505890.tif 000093
【０２６６】
一般的手順Ｆに従い、（Ｒ）−アセチル−（３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル）−カルバミン酸クロロメチルエステル（１０）（０．４１ｇ，０．８５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−バリンのセシウム塩（１５ｃ）（０．４６ｇ，１．３ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．１３ｇ，０．８５ｍｍｏｌ）、および２４ｍｌのアセトニトリルにて、表題化合物を８８％の収率（０．４９ｇ）にて得た。
【０２６７】
【化９２】
2007505890.tif 000094
【０２６８】
実施例１６  ２（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル（１２ｄ）の調製
【０２６９】
【化９３】
2007505890.tif 000095
【０２７０】
一般的手順Ｆに従い、（Ｒ）−アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバミン酸クロロメチルエステル（１０）（０．９ｇ，１．８９ｍｍｏｌ）、Ｎ−ＢＯＣ−Ｄ−バリンのセシウム塩（１５ｄ）（１．０２ｇ，２．９３ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．２８，１．８９ｍｍｏｌ）、および５０ｍｌのアセトニトリルにて、表題化合物を８１％収率（１．００ｇ）にて得た。
【０２７１】
【化９４】
2007505890.tif 000096
【０２７２】
実施例１７  ２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタン酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル（１２ｅ）の調製
【０２７３】
【化９５】
2007505890.tif 000097
【０２７４】
一般的手順Ｆに従い、（Ｒ）−アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバミン酸クロロメチルエステル（１０）（０．４ｇ，０．８４ｍｍｏｌ）、Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−ロイシンのセシウム塩（１５ｅ）（０．４７ｇ，１．３ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．１３ｇ，０．８４ｍｍｏｌ）、および２４ｍｌのアセトニトリルにて、表題化合物を７９％の収率（０．４５ｇ）にて得た。
【０２７５】
【化９６】
2007505890.tif 000098
【０２７６】
実施例１８  ２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３（Ｓ）−メチル−ペンタン酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル（１２ｆ）の調製
【０２７７】
【化９７】
2007505890.tif 000099
【０２７８】
一般的手順Ｆに従い、（Ｒ）−アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバミン酸クロロメチルエステル（１０）（０．９２ｇ，１．９ｍｍｏｌ）、Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−イソロイシンのセシウム塩（１５ｆ）（１．０９ｇ，３．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．２９，１．９ｍｍｏｌ）、および５０ｍｌのアセトニトリルにて、表題化合物を７１％収率（０．９３ｇ）にて得た。
【０２７９】
【化９８】
2007505890.tif 000100
【０２８０】
実施例１９  ２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオン酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル（１２ｇ）の調製
【０２８１】
【化９９】
2007505890.tif 000101
【０２８２】
一般的手順Ｆに従い、（Ｒ）−アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバミン酸クロロメチルエステル（１０）（０．７５ｇ，１．６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−フェニルアラニンのセシウム塩（１５ｇ）（０．９６ｇ，２．４ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．２３，１．６ｍｍｏｌ）、および４０ｍＬのアセトニトリルにて、表題化合物を７６％収率（０．８４ｇ）にて得た。
【０２８３】
【化１００】
2007505890.tif 000102
【０２８４】
実施例２０  ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２（Ｓ）−［（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチル〕エステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２ｈ）の調製
【０２８５】
【化１０１】
2007505890.tif 000103
【０２８６】
一般的手順Ｆに従い、（Ｒ）−アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバミン酸クロロメチルエステル（１０）（０．４１ｇ，０．８５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−プロリンのセシウム塩（１５ｈ）（０．４６ｇ，１．３ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．１３ｇ，０．８５ｍｍｏｌ）、および２４ｍＬのアセトニトリルにて、表題化合物を８７％収率（０．４８ｇ）にて得た。
【０２８７】
【化１０２】
2007505890.tif 000104
【０２８８】
実施例２１  （Ｒ）−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−アセチルアミノ）−酢酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル（１２ｉ）の調製  
【０２８９】
【化１０３】
2007505890.tif 000105
【０２９０】
一般的手順Ｆに従い、（Ｒ）−アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバミン酸クロロメチルエステル（１０）（０．８９ｇ，１．８７ｍｍｏｌ）、Ｎ−ＢＯＣ−グリシル−グリシンのセシウム塩（１５ｉ）（１．０６ｇ，２．９０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．２８ｇ，１．８７ｍｍｏｌ）、および４５ｍＬのアセトニトリルにて、表題化合物を８２％収率（１．０３ｇ）にて得た。
【０２９１】
【化１０４】
2007505890.tif 000106
【０２９２】
実施例２２  （Ｒ）−アミノ−酢酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル）−カルバモイルオキシ］−メチルエステル塩酸塩（１３ａ）の調製
【０２９３】
【化１０５】
2007505890.tif 000107
【０２９４】
そべての反応を室温で行う以外は一般的手順Ｇに従った。（Ｒ）−Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル（１２ａ）（０．２４ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、アニソール（０．５ｍＬ）、ＴＨＦ（７．３ｍＬ）、およびジオキサン（３ｍｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌにて、表題化合物を７２％収率（０．１６ｇ）にて得た。
【０２９５】
【化１０６】
2007505890.tif 000108
【０２９６】
実施例２３  ２（Ｓ）−アミノ−プロピオン酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル塩酸塩（１３ｂ）の調製
【０２９７】
【化１０７】
2007505890.tif 000109
【０２９８】
２  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル（１２ｂ）（０．９８ｇ，１．５６ｍｍｏｌ）、アニソール（１ｍＬ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）の混合物に、塩酸（ジオキサン中４Ｍ、１１ｍＬ、４６．８ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。その混合物を室温にて終夜攪拌する。減圧条件下、混合物をその初期体積の２分の一に濃縮する。攪拌しながらその混合物にエーテルを一滴ずつ加え、固形物が形成される。その固形物をろ過にて集め、エーテルと酢酸エチルにて洗浄し、そして真空下にて乾燥し、表題化合物を３８％の収率（０．３４ｇ）にて得る。
【０２９９】
【化１０８】
2007505890.tif 000110
【０３００】
実施例２４  ２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル塩酸塩（１３ｃ）の調製  
【０３０１】
【化１０９】
2007505890.tif 000111
【０３０２】
すべての反応を室温で行う以外は一般的手順Ｇに従った。２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル（１２ｃ）（０．４０ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）、アニソール（０．６ｍＬ）、ＴＨＦ（１２ｍＬ）、およびジオキサン（４．６ｍＬ）中の４Ｍ塩酸にて、表題化合物を５５％の収率（０．２０ｇ）で得た。
【０３０３】
【化１１０】
2007505890.tif 000112
【０３０４】
実施例２５  ２（Ｒ）−アミノ−３−メチル−酪酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル塩酸塩（１３ｄ）の調製。
【０３０５】
【化１１１】
2007505890.tif 000113
【０３０６】
一般的手順Ｇに従い、２（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル（１２ｄ）（０．８９ｇ，１．３５ｍｍｏｌ）、アニソール（０．１２ｍＬ）、ＴＨＦ（２５ｍＬ）、およびジオキサン（１０ｍｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌにて、表題化合物を５１％収率（０．４１ｇ）にて得た。
【０３０７】
【化１１２】
2007505890.tif 000114
【０３０８】
実施例２６  ２（Ｓ）−アミノ−４−メチル−ペンタン酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル塩酸塩（１３ｅ）の調製  
【０３０９】
【化１１３】
2007505890.tif 000115
【０３１０】
２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタン酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル（１２ｅ）（０．３５ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、アニソール（０．５ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物に、塩酸（ジオキサン中４Ｍ、４ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）を一滴毎に添加する。その混合物を室温で終夜攪拌する。それから攪拌しながらエーテルを一滴毎に添加する。減圧条件下、その混合物を初期の体積の３分の１に濃縮する。エーテルを再び添加し、固形物が形成される。その固形物をろ過にて集め、エーテルおよび酢酸エチルにて洗浄し、そして真空下で乾燥して、表題化合物を３９％収率（０．１２ｇ）にて得る。
【０３１１】
【化１１４】
2007505890.tif 000116
【０３１２】
実施例２７  ２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−メチル−ペンタン酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル塩酸塩（１３ｆ）の調製  
【０３１３】
【化１１５】
2007505890.tif 000117
【０３１４】
２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３（Ｓ）−メチル−ペンタン酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル（１２ｆ）（０．８２ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）、アニソール（０．２ｍＬ）およびＴＨＦ（２５ｍＬ）を０℃に冷却する。塩酸（ジオキサン中４Ｍ、９ｍＬ、３６．８ｍｍｏｌ）を一滴毎添加する。添加終了後、アイスバスを除去し、混合物を室温にて終夜攪する。減圧条件下、混合物を初期体積の３分の１に濃縮する。それから攪拌しながらその混合物にエーテルを一滴毎添加し、固形物が形成される。その固形物をろ過にて回収し、エーテルにて洗浄し、真空下で乾燥して、表題化合物を５２％の収率（０．３９ｇ）にて得る。
【０３１５】
【化１１６】
2007505890.tif 000118
【０３１６】
実施例２８  ２（Ｓ）−アミノ−３−フェニル−プロピオン酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル塩酸塩（１３ｇ）の調製
【０３１７】
【化１１７】
2007505890.tif 000119
【０３１８】
２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオン酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル（１２ｇ）（０．７８ｇ，１．１ｍｍｏｌ）、アニソール（０．５ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）を０℃に冷却する。塩酸（ジオキサン中４Ｍ，８ｍＬ，３３．１ｍｍｏｌ）を一滴毎添加する。添加終了後、アイスバスを除去し、混合物を室温で終夜攪拌する。減圧条件下、その混合物を初期の体積の２分の一に濃縮する。それから混合物を攪拌しながらエーテルを一滴毎添加し、固形物が形成される。その固形物をろ過にて回収し、エーテルおよび酢酸エチルにて洗浄し、真空にて乾燥し、表題化合物を６３％の収率（０．４５ｇ）にて得る。
【０３１９】
【化１１８】
2007505890.tif 000120
【０３２０】
実施例２９  ピロリジン−２（Ｓ）−カルボン酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル塩酸塩（１３ｈ）の調製
【０３２１】
【化１１９】
2007505890.tif 000121
【０３２２】
ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２（Ｓ）−［（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチル］エステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２ｈ）（０．４３ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、アニソール（０．６ｍＬ）およびＴＨＦ（１４ｍＬ）の混合物に、塩酸（ジオキサン中４Ｍ、５ｍｌ、１９．９ｍｍｏｌ）を一滴毎添加する。その混合物を室温にて終夜攪拌する。減圧条件下、その混合物を初期の体積の３分の一に濃縮する。攪拌しながらエーテルを一滴後と添加し、固形物が得られる。その固形物をろ過にて回収し、エーテルと酢酸エチルにて洗浄し、真空で乾燥し、表題化合物を９４％収率（０．３７ｇ）で得る。ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ＋）：３４１，３８５。
【０３２３】
実施例３０  （Ｒ）−（２−アミノ−アセチルアミノ）−酢酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル塩酸塩（１３ｉ）の調製
【０３２４】
【化１２０】
2007505890.tif 000122
【０３２５】
一般的手順Ｇに従い、（Ｒ）−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−アセチルアミノ）−酢酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル（１２ｉ）（０．４８ｇ，０．７１ｍｍｏｌ）、アニソール（０．１ｍＬ）、ＴＨＦ（１４ｍＬ）、およびジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）にて、表題化合物を６６％の収率（０．２９ｇ）にて得た。
【０３２６】
【化１２１】
2007505890.tif 000123
【０３２７】
実施例３１  酢酸１−（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−エチルエステル（１６）の調製
【０３２８】
【化１２２】
2007505890.tif 000124
【０３２９】
アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル｝−カルバミン酸１（Ｒ，Ｓ）−クロロ−エチルエステル（１１）（０．４９ｇ，１ｍｍｏｌ），水銀（ＩＩ）アセテート（０．３７ｇ，１．１７５ｍｍｏｌ）、および酢酸（６．３ｍＬ，１０９ｍｍｏｌ）を室温にて終夜攪拌する。エーテルと水を添加し、層を分離させる。有機層を水、食塩水で数回洗浄し、Ｎａ２Ｓ０４にて乾燥し、そして真空にて濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーによる生成の後、産物をジクロロメタン中に再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム、水の数部にて洗浄し、Ｎａ２Ｓ０４にて乾燥し、そして真空にて濃縮し、表題化合物を２つのジアステレオマー１：１の比の混合物として４３％の収率（０．５１ｇ）で得る。
【０３３０】
【化１２３】
2007505890.tif 000125
【０３３１】
実施例３２  （Ｒ）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸４−［（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチル］エステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７）の調製
【０３３２】
【化１２４】
2007505890.tif 000126
【０３３３】
（Ｒ）−アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバミン酸クロロメチルエステル（１０）（７５１．８ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（２３６．０ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（３０ｍＬ）に、Ｎ−ＢＯＣ−イソニペコチン酸（isonipecotic acid）のセシウム塩（８８４．２ｍｇ，２．４５ｍｍｏｌ）を添加する。その混合物を終夜還流にて加熱する。室温まで冷却後、その混合物をろ過にかけ、ジクロロメタンで洗浄する。そのろ過物をジクロロメタンと水にて希釈し、層を分離する。その水層をジクロロメタンで２回抽出し、組み合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、真空で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーによる生成により、表題化合物を７２％の収率（７５７．３ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）にて得た。
【０３３４】
【化１２５】
2007505890.tif 000127
【０３３５】
実施例３３  （Ｒ）−ピペリジン−４−カルボン酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル塩酸塩（１８）の調製。  
【０３３６】
【化１２６】
2007505890.tif 000128
【０３３７】
（Ｒ）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸４−［（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチル］エステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７）（５８８．５ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）およびアニソール（０．９ｍＬ）をテトラヒドロフラン（１７ｍｌ）で希釈する。ジオキサン中の塩酸（４Ｍ，６．６ｍＬ）を一滴毎添加し、得られた混合物を室温にて終夜攪拌する。その混合物を攪拌しながらエーテルを一滴毎添加し、固形物が形成される。その固形物をろ過にて回収し、エーテルにて洗浄し、真空にて乾燥し、表題化合物を定量的収率（５３０．８ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）にて得る。
【０３３８】
【化１２７】
2007505890.tif 000129
【０３３９】
実施例３４  ２（Ｒ）−フェニル−プロピオン酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル（１９）の調製
【０３４０】
【化１２８】
2007505890.tif 000130
【０３４１】
（Ｒ）−アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバミン酸クロロメチルエステル（１０）（０．４０ｇ，０．８４ｍｍｏｌ）、セシウム２（Ｒ）−フェニル−プロピオネート（０．３７ｇ，１．３１ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．１３ｇ，０．８６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）溶液を還流にて終夜加熱する。室温まで冷却後、水を添加し、その反応混合物を酢酸エチルにて抽出し、それからジクロロメタンで抽出する。その有機層を分けて食塩水で洗浄し、それから有機層を組み合わせ、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮する。分離された残渣を溶離液メタノール／ジクロロメタンのグラジエント（０−５％のメタノールで、１時間２０分に渡る）にてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を得る。分離収率８１％。
【０３４２】
【化１２９】
2007505890.tif 000131
【０３４３】
実施例３５  ２（Ｓ）−フェニル−プロピオン酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル（２０）の調製
【０３４４】
【化１３０】
2007505890.tif 000132
【０３４５】
（Ｒ）−アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバミン酸クロロメチルエステル（１０）（０．４０ｇ，０．８４ｍｍｏｌ）、セシウム２（Ｓ）−フェニル−プロピオネート（０．３７ｇ，１．３１ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．１３ｇ，０．８６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）溶液を還流にて終夜加熱する。室温まで冷却後、水を添加し、その反応混合物を酢酸エチルにて抽出し、それからジクロロメタンで抽出する。その有機層を分けて食塩水で洗浄し、それから有機層を組み合わせ、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮する。分離された残渣を溶離液メタノール／ジクロロメタンのグラジエント（０−５％のメタノールで、１時間２０分に渡る）にてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を得る。分離収率７５％。
【０３４６】
【化１３１】
2007505890.tif 000133
【０３４７】
実施例３６  イソニコチン酸（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−メチルエステル（２１）の調製
【０３４８】
【化１３２】
2007505890.tif 000134
【０３４９】
（Ｒ）−アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバミン酸クロロメチルエステル（１０）（０．４０ｇ，０．８４ｍｍｏｌ）、イソニコチン酸セシウム（０．３３ｇ，１．３０１ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．１３ｇ，０．８６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）溶液を還流にて終夜加熱する。室温まで冷却後、水を添加し、その反応混合物を酢酸エチルにて抽出し、それからジクロロメタンで抽出する。その有機層を分けて食塩水で洗浄し、それから有機層を組み合わせ、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮する。分離された残渣を溶離液メタノール／ジクロロメタンのグラジエント（０−５％のメタノールで、１時間２０分に渡る）にてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を得る。分離収率８０％。
【０３５０】
【化１３３】
2007505890.tif 000135
【０３５１】
実施例３７  プロピオン酸１−（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−エチルエステル（２２）の調製
【０３５２】
【化１３４】
2007505890.tif 000136
【０３５３】
アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル｝−カルバミン酸１−クロロ−エチルエステル（１１）（０．２０ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．０６１ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ｍＬ）に添加し、室温にて終夜攪拌するプロピオン酸セシウム（０．１７ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を還流にて終夜加熱する。室温まで冷却後、水を添加し、反応混合物を酢酸エチルにて、そしてジクロロメタンにて抽出する。有機層を分けて食塩水にて洗浄し、それから有機層を組み合わせ、硫酸マグネシウムにて乾燥し、フィルターにかけ、真空にて濃縮する。分離された残渣をメタノール／ジクロロメタンのグラジエント（０−５％のメタノールで、１時間２０分に渡る）にてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を得る。収率６７％
【０３５４】
【化１３５】
2007505890.tif 000137
【０３５５】
実施例３８  イソニコチン酸１−（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−エチルエステル（２３）の調製
【０３５６】
【化１３６】
2007505890.tif 000138
【０３５７】
アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル｝−カルバミン酸１−クロロ−エチルエステル（１１）（０．４０ｇ，０．８１ｍｍｏｌ）とイソニコチン酸セシウム（０．４２ｇ，１．６４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液を還流にて終夜加熱する。室温まで冷却後、水を添加し、その反応混合物を酢酸エチルにて抽出し、それからジクロロメタンで抽出する。その有機層を分けて食塩水で洗浄し、それから有機層を組み合わせ、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮する。分離された残渣を溶離液メタノール／ジクロロメタンのグラジエント（０−５％のメタノールで、１時間２０分に渡る）にてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を得る。分離収率８３％。
【０３５８】
【化１３７】
2007505890.tif 000139
【０３５９】
実施例３９  ２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３（Ｓ）−メチル−ペンタン酸１−（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−エチルエステル（１２ｊ）の調製
【０３６０】
【化１３８】
2007505890.tif 000140
【０３６１】
アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル｝−カルバミン酸１−クロロ−エチルエステル（１１）（ｌ．００ｇ，２．０４ｍｍｏｌ）、Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−イソロイシンのセシウム塩（１５ｆ）（１．４８ｇ，４．０７ｍｍｏｌ），ヨウ化ナトリウム（０．３１ｇ，２．０７ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（５０ｍＬ）を還流にて終夜加熱する。室温まで冷却後、水を添加し、その反応混合物を酢酸エチルにて抽出し、それからジクロロメタンで抽出する。その有機層を分けて食塩水で洗浄し、それから有機層を組み合わせ、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮する。分離された残渣を溶離液メタノール／ジクロロメタンのグラジエント（０−４％のメタノールで、１時間３０分に渡る）にてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を得る。分離収率７９％。
【０３６２】
【化１３９】
2007505890.tif 000141
【０３６３】
実施例４０  ２，２−ジメチル−プロピオン酸１−（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−エチルエステル（２４）の調製
【０３６４】
【化１４０】
2007505890.tif 000142
【０３６５】
アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル｝−カルバミン酸１−クロロ−エチルエステル（１１）（０．４０ｇ，０．８１ｍｍｏｌ）、セシウム２，２−ジメチル−プロピオネート（０．３８ｇ，１．６３ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．１２１ｇ，０．８１ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２５ｍＬ）を還流にて終夜加熱する。室温まで冷却後、水を添加し、その反応混合物を酢酸エチルにて抽出し、それからジクロロメタンで抽出する。その有機層を分けて食塩水で洗浄し、それから有機層を組み合わせ、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮する。分離された残渣を溶離液メタノール／ジクロロメタンのグラジエント（０−４％のメタノールで、１時間３０分に渡る）にてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を得る。分離収率３０％。
【０３６６】
【化１４１】
2007505890.tif 000143
【０３６７】
実施例４１  ２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−メチル−ペンタン酸１−（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−エチルエステル塩酸塩（１３ｊ）の調製
【０３６８】
【化１４２】
2007505890.tif 000144
【０３６９】
２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３（Ｓ）−メチル−ペンタン酸１−（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−エチルエステル（１２ｊ）（１．００ｇ，１．４６ｍｍｏｌ）、アニソール（０．２４ｇ，２．１８８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）をアイスバスにて冷却する。塩酸（ジオキサン中４Ｎ，１０．９４ｍＬ）を一滴ずつ加える。その液をアイスバス中で３０分間攪拌し、それから室温で４時間攪拌する。その反応混合物を０℃に再冷却し、エチルエーテルを添加する。得られた固形物をろ過にて回収し、冷エチルエーテル／酢酸エチル混合物にて洗浄し、表題化合物を得る。分離収率６４％。
【０３７０】
【化１４３】
2007505890.tif 000145
【０３７１】
実施例４２  シクロペンタンカルボン酸１−（アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル｝−カルバモイルオキシ）−エチルエステル（２５）の調製
【０３７２】
【化１４４】
2007505890.tif 000146
【０３７３】
アセチル−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｒ）−イルメチル｝−カルバミン酸１−クロロ−エチルエステル（１１）（０．２０ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、セシウムシクロペンタンカルボキシレート（０．２０ｇ，０．８１ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．０６１ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液を終夜還流にて加熱した。室温に冷却して、水を添加し、その反応混合物を酢酸エチルで抽出し、それからジクロロメタンで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、組み合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空にて濃縮する。分離された残渣を溶離液メタノール／ジクロロメタンのグラジエント（０−４％のメタノールで、１時間２０分に渡る）にてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を得る。分離収率６３％。
【０３７４】
【化１４５】
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【国際調査報告】
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