(57)【要約】本発明は、Ｘ，ｎ，ｋ，ｚ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５及びＲ６は明細書に定義したとおりである一般式（Ｉ）  【化１】2007516154.tif 000029の範囲に該当する新規な複素環化合物、その立体異性体、薬学的に許容される塩或いは溶媒和物を開示し、それらは（ｉ）糖尿病において血中グルコース濃度を正常化し、（ｉｉ）グルコース不耐性に関係する障害を治療し、かつ（ｉｉｉ）哺乳動物のフリーラジカルを除去するのに有用である。本発明は、また、これらの化合物からなる薬学的に許容される組成物、上記定義の化合物の調製方法、及び該化合物の有効量を必要な対象に投与することによってヒトを含む哺乳動物を治療する方法を開示している。更には、上記した異なる疾患状態の治療のために有用な薬剤の製造において、該化合物を使用することを開示している。【選択図】なし
2007516154.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（５−クロロピリジン−２−イル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル（ｓ）−（＋）−４−シアノチアゾリジン  トリス−トリフルオロアセテート
ｂ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（５−ブロモチアゾール−２−イル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，トリス−トリフルオロアセテート
ｃ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−アミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，ビストリフルオロアセテート
ｄ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，トリス−トリフルオロアセテート
ｅ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（５−シアノピリジン−２−イル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，トリス−トリフルオロアセテート
ｆ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（２−クロロピリジル−３−イル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，トリス−トリフルオロアセテート
ｇ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（２−フルロベンジル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，ビス−トリフルオロアセテート
ｈ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−フェノキシエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノ−チアゾリジン，ビス−トリフルオロアセテート
ｉ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（５−クロロピリジン−２−イル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル））ヒドラジノ］エチル−２−シアノピロリジン，トリス−トリフルオロアセテート
ｊ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−シクロヘキシル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリン，ビス−トリフルオロアセテート
ｋ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（３−イソプロポキシプロパン−１−イル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，ビス−トリフルオロアセテート
ｌ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，ビス−トリフルオロアセテート
ｍ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，ビス−トリフルオロアセテート
ｎ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（４−エトキシカルボニルメチルチアゾール−２−イル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，トリス−トリフルオロアセテート
ｏ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，ビス−トリフルオロアセテート
ｐ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（４−アミノスルフォニルフェニル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，ビス−トリフルオロアセテート
ｑ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（３−オキソ−３−シクロプロピル）アミノプロピル）ピペリジン−４−イル））ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，ビス−トリフルオロアセテート
ｒ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（５−クロロピリジン−２−イル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）−２−メトキシカルボニル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，トリハイドロクロライド
ｓ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（チアゾール−２−イル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，トリス−トリフルオロアセテート
ｔ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（２−メトキシエチル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，ビス−トリフルオロアセテート
ｕ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（ピリジン−２−イル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，トリス−トリフルオロアセテート
ｖ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（３−ピリジルアセチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，ビス−トリフルオロアセテート
ｗ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（ベンゾチアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，トリス−トリフルオロアセテート
ｘ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（５−メチルピラジン−２−イルカルボニル）アミノ−４−シクロヘキシル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，トリス−トリフルオロアセテート
ｙ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（５−シアノピリジン−２−イル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，トリハイドロクロライド
ｚ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（２−クロロピリジン−３−イル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，トリハイドロクロライド
ａａ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（４−アミノスルフォニルフェニル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，ジハイドロクロライド
ｂｂ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（４−クロロフェニル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル））イドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，ジハイドロクロライド
ｃｃ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（ベンゾチアゾール−２−イル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル））ヒドラジン］エチル−４−シアノチアゾリジン，トリハイドロクロライド
ｄｄ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル））ヒドラジノ］エチル−４−シアノチゾリジン，トリハイドロクロライド
ｅｅ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−シクロプロピル−１−イル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル））ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，ジハイドロクロライド
ｆｆ）３−［−オキソ−２−（２−ｔ−ブチルオキシカルボニル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノオキサゾリジン
からなる群より選ばれる複素環式化合物、それらの立体異性体、或いはそれらの薬学的に許容される溶媒和物又は塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物のひとつ以上、それらの立体異性体、或いは製薬学的に許容される塩のひとつ以上を、製薬学的に許容される担体、希釈剤或いは賦形剤と共に含有する薬学的組成物。
【請求項３】
ヒトを含む哺乳動物の体組織中の酵素ＤＰＰ−ＩＶを阻害する方法であって、請求項１に記載の化合物のひとつ以上、それらの立体異性体、或いは製薬学的に許容される塩のひとつ以上の有効量を、製薬学的に許容される担体、希釈剤或いは賦形剤と共に、それを必要とする哺乳動物に投与することからなる方法。
【請求項４】
ヒトを含む哺乳動物の体組織中からフリーラジカルを除去する方法であって、請求項１に記載の化合物のひとつ以上、それらの立体異性体、或いは製薬学的に許容される塩のひとつ以上の有効量を、製薬学的に許容される担体、希釈剤或いは賦形剤と共に、それを必要とする哺乳動物に投与することからなる方法。
【請求項５】
ヒトを含む哺乳動物におけるグルコース不耐性を治療及び/予防する方法であって、請求項１に記載の化合物のひとつ以上、それらの立体異性体、或いは製薬学的に許容される塩のひとつ以上の有効量を、製薬学的に許容される担体、希釈剤或いは賦形剤と共に、それを必要とする哺乳動物に投与することからなる方法。
【請求項６】
ヒトを含む哺乳動物におけるＤＰＰ−ＩＶに関連した障害を、請求項１に記載の化合物のひとつ以上、それらの立体異性体、或いは製薬学的に許容される塩のひとつ以上の有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与して、治療及び/予防する方法であって、該障害が
ａ）クッシング症候群、
ｂ）甲状腺機能亢進、
ｃ）肥満症、
ｄ）高グルカゴン症（hyperglucagonemia）、
ｅ）潰瘍やＨＩＶ感染症を含む疾患、
ｆ）増進した空腹と酸分泌と飢えとに関連した疾患、
ｇ）多発硬化症を含む自己免疫疾患、
ｈ）慢性関節リウマチ、
ｉ）グレーブス病、
ｊ）下痢、
ｋ）腸管疾患の患者における粘膜の再生、
ｌ）成長ホルモン欠乏症、
ｍ）神経学的及び神経心理学的障害、及び
ｎ）ガンや腫瘍
からなる群から選ばれた障害である、方法。
【請求項７】
体細胞におけるフリーラジカルの蓄積により引き起こされる疾患状態にある、ヒトを含む哺乳動物を治療する方法であって、請求項１に記載の化合物のひとつ以上、それらの立体異性体、或いは製薬学的に許容される塩のひとつ以上の有効量を、製薬学的に許容される担体、希釈剤或いは賦形剤と共に、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項８】
該疾患状態が、（ａ）アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティングトン病、運動ニューロン疾患及びプリオン疾患等の神経変性疾患、（ｂ）糖尿病及び糖尿病管合併症、（ｃ）腸虚血、放射腸炎（Radiation  Enmteritis）、炎症性腸疾患、胃及び直腸結腸癌等の腸疾患、（ｄ）アルコール性肝疾患、Ｃ型慢性肝炎等の肝臓疾患、（ｅ）肺癌、結腸直腸癌、子宮癌、乳癌、悪性黒色腫等の癌、（ｆ）アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、虚血性発作、内皮機能障害等の心臓疾患、（ｇ）白内障、黄斑変性等の眼疾患、（ｈ）ＨＩＶ疾患、（ｉ）慢性閉塞性肺疾患、喘息等の呼吸器疾患、及び（ｊ）糸球体腎炎、急性腎不全等の腎臓疾患からなる群から選ばれたものである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物、それらの立体異性体、薬学的に許容される溶媒和物又は塩の、ヒトを含む哺乳動物の体組織における酵素ＤＰＰ−ＩＶの阻害に有用な薬剤の製造における使用。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物、それらの立体異性体、薬学的に許容される溶媒和物又は塩の、ヒトを含む哺乳動物の体組織からフリーラジカルを除去にするために有用な薬剤の製造における使用。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物、それらの立体異性体、薬学的に許容される溶媒和物又は塩の、ヒトを含む哺乳動物におけるグルコース不耐性の治療及び/又は予防に有用な薬剤の製造における使用。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物、それらの立体異性体、薬学的に許容される溶媒和物又は塩の、ヒトを含む哺乳動物におけるＤＰＰ−ＩＶに関連した障害の治療及び/又は予防に有用な薬剤の製造における使用。
【請求項１３】
該障害が、
ａ）クッシング症候群、
ｂ）甲状腺機能亢進、
ｃ）肥満症、
ｄ）高グルカゴン症（hyperglucagonemia）、
ｅ）潰瘍やＨＩＶ感染症を含む疾患、
ｆ）増進した空腹と酸分泌と飢えとに関連した疾患、
ｇ）多発硬化症を含む自己免疫疾患、
ｈ）慢性関節リウマチ、
ｉ）グレーブス病、
ｊ）下痢、
ｋ）腸管疾患の患者における粘膜の再生、
ｌ）成長ホルモン欠乏症、
ｍ）神経学的及び神経心理学的障害、及び
ｎ）ガンや腫瘍
からなる群から選ばれたものである、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
式１１又は１２
【化１】
2007516154.tif 000023
［式中、Ｒ４とＸは請求項１に定義されたとおりである。］で示される化合物を製造する方法であって、（ａ）Ｎ−保護環状ケトン（１’）
【化２】
2007516154.tif 000024
とＢｏｃＮＨＮＨ２をアルコール性溶媒中で、加熱下に１−８時間反応させた後、アルコール性溶媒中で０−３５℃で還元して、Ｎ−２−置換ｔ−ブチルカルバゼート（２’）を得る工程、
【化３】
2007516154.tif 000025
（ｂ）該カルバゼート誘導体を３又は４と、
【化４】
2007516154.tif 000026
塩基の存在下且つ有機溶媒中で、加熱下２０−５０時間、カップリングして結合生成物（３’）を得る工程、
【化５】
2007516154.tif 000027
（ｃ）上記工程（ｂ）で得た３’の脱保護を、塩基を使用して１０−４０℃で１−４時間行い、化合物（４’）を得る工程、及び、
【化６】
2007516154.tif 000028
（ｄ）脱保護した化合物（４’）を官能化して、所望の置換基Ｒ４を有する、式１１又は１２の化合物を得る工程、
を含む方法。
【請求項１５】
（ｉ）工程（ａ）における環状ケトン（ｉ）の保護がＦｍｏｃ保護であり、（ｉｉ）工程（ｂ）のカップリング反応が必要に応じてヨウ化カリウムの存在下に行われ、（ｉｉｉ）工程（ｃ）で使用される塩基がモルフォリンである、請求項３７に記載の方法。
【請求項１６】
本明細書に記載の、特に実施例に関連して記載の複素環化合物。
【請求項１７】
本明細書に記載の、特に実施例に関連して記載の複素環組成物の調製方法。
【請求項１８】
本明細書に記載の、特に実施例に関連して記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、糖尿病やグルコース不耐性に関連した疾患治療において、上昇した血中グルコース濃度の正常化に有用な新規な複素環式化合物に関する。
【０００２】
該化合物は、ＧＬＰ−１ペプチドを分解するＤＰＰ−ＩＶ酵素を抑制して、上昇した血中グルコース濃度を正常化するペプチドである活性ＧＬＰ−１の濃度増加を助長する。
【０００３】
該化合物は、糖尿病患者の血中グルコース濃度を制御するのに有用であり、従って糖尿病患者の脈管合併症の開始や、悪化したグルコース耐性患者のＩＩ型糖尿病への移行を遅延させる。
【０００４】
該化合物は、また、クッシング症候群のようなグルコース不耐性に関連した疾患、甲状腺機能亢進、肥満、高グルカゴン症（hyperglucagonemia）、潰瘍のような疾患、ＨＩＶ感染症、増進した空腹と酸分泌と飢えとに関連した疾患、多発硬化症のような自己免疫疾患、慢性関節リウマチ、及びグレーブス病（Ｓｅｄｏ  ａｎｄ  Ｋｒａｍｌ，１９９４）の治療に有用である。
【０００５】
該合物は、また、身体細胞にフリーラジカルが蓄積することに起因する種々の疾患状態の治療に有用な、フリーラジカル除去作用を示す。
【背景技術】
【０００６】
関連技術の説明
参照文献
【０００７】
【非特許文献１】Ａｕｇｕｓｔｙｎｓ  Ｋ．ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  Ｕｎｉｑｕｅ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ−ｐｅｐｔｉｄａｓｅ  ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ／ＣＤ２６）ａｎｄ  ｔｈｅ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ＤＰＰ−ＩＶ  ｉｎｈｉｔｉｂｏｒｓ。Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９９；６：３１１−３２７
【０００８】
【非特許文献２】Ｂｏｒｋ  Ｂａｌｋａｎ  ａｎｄ  Ｘｕｅ  Ｌｉ：Ｐｏｒｔａｌ  ＧＬＰ−１  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒａｔｓ  ａｕｇｍｅｎｔｓ  ｔｈｅ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｖｉａ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ．Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｃｏｍｐ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２７９：Ｒ１４４９−Ｒ１４５４，２０００。
【０００９】
【非特許文献３】Ｂａｌｋａｎ  Ｂ，Ｋｗａｓｎｉｋ  Ｌ，  Ｍｉｓｅｒｅｎｄｉｎｏ  Ｒｅｐ，Ｈｏｌｓｔ  ＪＪ，  Ｌｉ  Ｘ：Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ  ｐｅｐｔｉｄａｓｅ  ＩＶ  ｗｉｔｈ  ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８  ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  ｐｌａｓｍａ  ＧＬＰ  （７−３６ａｍｉｄｅ）ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｏｒａｌ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ  ｉｎ  ｏｂｅｓｅ  ｓｕｃｋｅｒ  ｒａｔｓ．  Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ  ４２：１３２４−１３３１，１９９９．
【００１０】
【非特許文献４】Ｂｒｕｂａｋｅｒ  Ｐ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．  Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９７；２７２：Ｅ１０５０。
【００１１】
【非特許文献５】Ｂｒｏｗｎｅ  ＳＥ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｒａｉｎ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  （１９９９）９；１４７−１６３。
【００１２】
【非特許文献６】Ｃａｒｏｌｙｎ  ＦＤ，  Ｔｈｏｍａｓ  ＥＨ，  Ｊｅｎｓ  ＪＨ；Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ  ｐｅｐｔｉｄａｓｅ  ＩＶ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｓ  ｔｈｅ  ｉｎｓｕｌｉｎｔｒｏｐｉｃ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｇｌｕｃａｇｏｎ−ｌｉｋｅ  ｐｐｅｐｔｉｄｅ  １  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｚｅｄ  ｐｉｇ．  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ４７：７６４−７６９，１９９８。
【００１３】
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【００２８】
【非特許文献２２】Ｒｅｄｅｒｓｏｎ  Ｒ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  １９９８；４７：１２５３
【００２９】
【非特許文献２３】Ｐｏｒｔｈａ  Ｂ，Ｇｉｒｏｉｘ  ＭＨ，Ｓｅｒｒａｎｄａｓ  Ｐ，Ｍｏｖａｓｓａｔ  Ｊ，Ｂａｉｌｂｅ  Ｄ，Ｋｅｒｇｏａｔ  Ｍ．  Ｔｈｅ  ｎｅｏｎａｔａｌｌｙ  ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｔｏｃｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  （ｎ−ＳＴＺ）ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｒａｔｓ，  ａ  ｆａｍｉｌｙ  ｏｆ  ＮＩＤＤＭ  ｍｏｄｅｌｓ，  Ｉｎ：Ａｎｉｍａｌ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ，  ａ  Ｐｒｉｍｅｒ．Ｅｄｓ：Ｓｉｍａ  ＡＡＦ，Ｓｈａｆｒｉｒ  Ｅ．Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，  Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄ，２４７−２７２，２００１。
【００３０】
【非特許文献２４】Ｐｏｓｐｉｓｉｌｉｋ  ＪＡ，Ｓｔａｆｆｏｒｄ  ＳＧ，Ｄエムｔｈｈｕ，  Ｂｒｏｗｎｓｅｙ  Ｒ，Ｐａｒｋｈｏｕｓｅ  Ｗ，Ｆｉｎｅｗｏｏｄ  ＤＴ、ＭａｃＩｎｔｏｓｈ  ＣＨＳ，Ｐｅｄｅｒｓｏｎ  ＲＡ，Ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｗｉｈ  ｔｈｅ  ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ  ｐｅｐｔｉｄａｓｅ  ＩＶ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｐ３２／９８  ｃａｕｓｅｓ  ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔｓ  ｉｎ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ，  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ，  ｈｙｐｅｒｉｎｓｕｌｉｎｅｍｉａ，  ａｎｄ  β−ｃｅｌｌ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｒｅｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ  ｉｎ  ＶＤＦ  （ｆａ／ｆａ）Ｚｕｃｋｅｒ  ｒａｔｓ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５１：９４３−９５０，２００２。
【００３１】
【非特許文献２５】Ｑｕａｌｍａｎｎ  Ｃ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｓｕｌｉｎｏｔｒｏｐｉｃ  ａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ  ｇｌｕｃａｇｏｎ−ｌｉｋｅ  ｐｅｐｔｉｄｅ−１  ｉｎ  ｔｈｅ  ｆａｓｔｉｎｇ  ｓｔａｔｅ  ｉｎ  ｈｅａｌｔｈｙ  ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ．Ａｃｔａ  Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ  １９９５；３２：１３−１６。
【００３２】
【非特許文献２６】Ｒａｙｍｏｎｄ  ＡＰ，Ｈｅａｔｈｅｒ  ＡＷ，Ｄａｇｍａｒ  Ｓ，Ｒｏｂｅｒｔ  ＰＰ，Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ  ＨＳＭ，Ｈａｎｓ−Ｕｌｒｉｃｈ  Ｄ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ  ｉｎ  ｓｕｃｋｅｒ  ｆａｔｔｙ  ｒａｔｓ  ｂｙ  ｏｒａｌ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ  ｐｅｐｔｉｄａｓｅ−ＩＶ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｉｓｏｌｅｕｃｉｎ  ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｄｅ．  Ｄｉａｍｅｔｅｓ  ４７：１２５３−１２５８，１９９８
【００３３】
【非特許文献２７】Ｒｏｂｅｒｔ  ＰＰ，Ｈａｎｓ−Ｕｌｒｉｃｈ，Ｆｒｅｄ  Ｒｅｐ，Ｊｏｒｎ  Ｓ，Ｈｅａｔｈｅｒ  ＡＷ，Ｆｒａｎｃｉｓ  Ｌ，  Ｃｈｒｉｓｔｐｈｅｒ  ＨＳＭ、Ｒａｙｍｏｎｄ  ＡＰ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ  ｉｎ  ｒａｔｓ  ｔｒｅａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ  ｐｅｐｔｉｄａｓｅ−ＩＶ（ＣＤ２６）ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｉｌｅ−Ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｄｅ，  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ４８：３８５−３８９，１９９９。
【００３４】
【非特許文献２８】Ｒｏｎａｌｄ  Ａ  ＤｅＬｅｌｌｉｓ：  Ｔｈｅ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ｓｙｓｔｅｍ。Ｉｎ：Ｒｏｂｂｉｎｓ  ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ  ｂａｓｉｓ  ｏｆ  ｄｉｓｅａｓｅ，４版、Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ  ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  ｐｇ．１２５４−１２５５，１９８９。
【００３５】
【非特許文献２９】Ｒｏｎａｌｄ  Ｔ  Ｊｕｎｇ．Ｏｂｅｓｉｔｙ  ａｎｄ  ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ  ｆａｃｔｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｎｏｎ−ｉｎｓｕｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ．Ｉｎ：Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  ｄｉａｂｅｔｅｓ，２版、Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ  ｓｃｉｅｎｃｅ，ｐｇ．１９．１３−１９．１４，１９９７。
【００３６】
【非特許文献３０】Ｓｅｄｏ  ａｎｄ  Ｋｒａｍｌ  Ｊ：Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ  ｐｅｐｔｉｄｉａｓｅ  ＩＶ  ｉｎ  ｃｅｌｌ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ．Ｓｂｏｒｎ  ｌｅｋ，９５（４）：２８５−２８８，１９９４。
【００３７】
【非特許文献３１】Ｓｉｅｇｅｌ  ＥＧ，Ｓｃｈａｒｆ  Ｇ，Ｇａｌｌｗｉｔｚ  Ｂ，Ｍｅｎｔｌｅｉｎ  Ｒｅｐ，Ｍｏｒｙｓ−Ｗｏｒｔｈｍａｎｎ  Ｃ，  Ｆｏｌｓｃｈ  ＵＲ，  Ｓｃｈｍｉｄｔ  ＷＥ：Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｎａｔｉｖｅ  ｇｌｕｃａｇｏｎ−ｌｉｋｅ  ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｉ  ａｎｄ  ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ  ｐｅｐｔｉｄａｓｅ  ＩＶ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ  ｏｎ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｆｒｏｍ  ｒａｔ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｉｓｌｅｔ．Ｅｕｒ  Ｊ．Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ２９（７）：６１０−６１４，１９９９。
【００３８】
【非特許文献３２】Ｓｍｉｔｈ  ＭＡ，Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ  ２０００年７月１６日；１５０２（１）：１３９−１４４。
【００３９】
【非特許文献３３】Ｔｉｎａ  Ｖｉｌｓｏｂｏｌｌ，Ｔｈｕｒｅ  Ｋｒａｒｕｐ，  Ｃａｒｏｌｙｎ  Ｄｅａｃｏｎ，  Ｓｔｅｎ  Ｍａｄａｓｂａｄ，  Ｊｅｎｓ  Ｊ  Ｈｏｌｓｔ：Ｒｅｄｕｃｅｄ  ｐｏｓｔｐｒａｎｄｉａｌ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｉｎｔａｃｔ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  ｇｌｕｃａｇｏｎ−ｌｉｋｅ  ｐｅｐｔｉｄｅ  １  ｉｎ  ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５０：６０９−６１３，２００１。
【００４０】
【非特許文献３４】Ｔｉｒｕｐｐａｔｈｉ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９３；２６５：Ｇ８１−８９。
【００４１】
【非特許文献３５】Ｚａｌｂａ  Ｇ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ，５６（１）２０００；５７−６４。
【００４２】
真性糖尿病は、血中のグルコースの異常な高濃度によって特徴づけられる疾患の、臨床学的かつ遺伝学的に異種グループである。高血糖症はインスリン分泌欠乏、或いはインスリンの作用に対する体細胞の抵抗、或いはこれらの組み合わせによるものである。慢性高血糖症は、糖尿病合併症による羅病や早期死亡という重い負担の原因である。長期間の合併症は、血糖制御を改善することで進行を遅らせることが可能である。現在利用されている薬剤療法はどれも、β−細胞機能の進行中の不全を食い止めることができず、かつ、食後のグルコースピークの縮小は治療方法の重要な目標を示している。
【００４３】
すい臓のインスリン分泌は主に血中グルコース濃度に制御されているが、腸内島軸（enteroinsular  axis）（後で定義されています）由来のペプチドであるＧＬＰ−１のようなインクレチン（後で定義されています）はインスリン分泌に影響し、依って血中グルコース濃度に影響する。それは摂取した栄養分に応じて、腸から放出され、すい臓に作用し、グルコースの誘発するインスリン分泌を強化する。ＧＬＰ−１は、上昇した血中グルコース濃度を正常化する点で糖尿病患者に有益な効果をもたらす（Ｈｏｌｓｔ  Ｊ  ａｎｄ  Ｄｅａｃｏｎ  Ｃ，１９９８）。ＧＬＰ−１には多面的な作用があり、それらはインスリン遺伝子発現を刺激すること、β−細胞に対し栄養作用効果を持つこと、グルカゴン分泌を抑制すること、満腹促進、及び空腹を遅らせることである。ペプチドとグルカゴン抑制作用がグルコース依存性であるため、グルコース減少効果は自己制御的であり、従って、そのホルモンは量にかかわらず、低血糖症を起こさない。
【００４４】
２型糖尿病の病因は、普通、代償的な高インスリン症と関連したインスリン耐性の進展を伴っており、次に進行性のβ−細胞障害が起こり、その結果インスリン分泌減少及び高血糖症になるというものである。高血糖症自体が、インスリン分泌の追加的抑制と、更なるインスリン耐性（グルコース毒性）を起こし、それが、高血糖症を更に悪化させる（Ａｕｇｓｔｙｎｓ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  ｕｎｉｑｕｕｅ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ−ｐｅｐｔｉａｓｅ  ＩＶ  （ＤＰＰ−ＩＶ/ＣＤ２６）ａｎｄ  ｔｈｅ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ＤＰＰ−ＩＶ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ。Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ１９９９；６：３１１−３２７）。
【００４５】
現在利用されているほとんどの治療法は、究極的には３−５年経つと血糖値の制御ができなくなる。これは、病気の推移における進行的β−細胞機能不全のためであり、最終的には２型糖尿病患者にインスリンが必要となる。
【００４６】
損なわれたグルコース耐性や損なわれた絶食グルコース（ｆａｓｔｉｎｇ  ｇｌｕｃｏｓｅ）が多数の人に存在する。これらの異常は、大部分が顕在化した糖尿病へ発展する。これら患者の２型糖尿病を予防し遅延させるための承認された治療法は無い。
【００４７】
ジペプチジルペプチドＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤はその大部分が、現在利用可能な治療法の不十分さを問題としているものである。それはβ―細胞機能不全だけでなくインスリン耐性や肝臓による増加した肝グルコースも目標にしている。したがって、２型糖尿病の治療へのより全人的な取り組みを有している。更には、進行的β―細胞機能不全を安定化・転換させることによって、その病気の進行を予防するであろうし、また同じ理由で、損なわれた絶食グルコース（ｆａｓｔｉｎｇ  ｇｌｕｃｏｓｅ）や損なわれたグルコース耐性を持つ患者において、顕在化する糖尿病の発生を予防ないし遅延させる可能性がある（Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｔｙｐｅ−２  Ｄｉａｂｅｔｅｓ；Ｈａｒｏｌｄ  Ｅ．  Ｌｅｂｏｖｉｔｓ，Ｄｒｕｇ  Ｂｅｎｅｆｉｔ  Ｔｒｅｎｄ  １２  （すｐｐＡ）：８−１６，２０００）。
【００４８】
現在利用されている抗高血糖症薬はインスリン耐性かβ―細胞機能不全を対象にしている。従ってこれら双方の病理に注目する必要がある。
【００４９】
ホメオドメイン転写因子ＰＤＸ−１は、すい臓の初期発達及びβ―細胞表現型の維持に不可欠である。ＰＤＸ−１はインスリン、ＧＬＵＴ２及び島アミロイド前駆体を調節することが知られている。継続的高血糖症の状態下、例えば糖尿病状態では、ＰＤＸ−１発現の抑制やインスリン分泌の低下が起こる（Ｄｏｙｌｅ  ａｎｄ  Ｅｇａｎ、２００１）。ＧＬＰ−１は、ＰＤＸ−１陽性のすい臓上皮細胞がインスリン分泌細胞に分化するよう誘導する。ＧＬＰ−１はβ―細胞新生を刺激しながら、転写因子ＰＤＸ−１の発現を刺激するので、糖尿病に対し有効な治療薬となるかもしれない。ＧＬＰ−１及び持続効果のあるＧＬＰ−１類似体であるｅｘｅｎｄｉｎ―４はβ―細胞複製及び新生ともに刺激し、結果として、２型糖尿病の一部すい臓切除ラットモデルにおいてβ―細胞質量の増加やグルコース耐性改善をもたらす（Ｇａｎｇ  ｅｔ  ａｌ、１９９９）。
【００５０】
ＧＬＰ−１７−３６は、循環エキソペプチダーゼジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＥＣ３．４．１４．５）の基質、ポリペプチドＮ−末端からのＸａａ−Ｐｒｏ又はＸａａ−Ａｌａジペプチド除去に特異性を有する後部（ｐｏｓｔ）プロリン開裂酵素、及びたんぱく質のひとつである。ＤＰＰ−ＩＶは腎臓、腸や胎盤のような組織、肝細胞、すい管の上皮細胞、中枢神経系、抹消神経系、血管の内皮細胞（Ｒｏｌｆ，１９９９）に広く分布しており、血漿溶解性酵素として見出された。Ｌ細胞から放出されたＧＬＰ−１７−３６アミドの約５０パーセントはＤＰＰ−ＩＶによって、これらの細胞を取り巻く毛細血管床で不活性化される。更には、肝臓を一度通過すると、残りの活性ＧＬＰ−１（＞40％）の大部分が不活性化される（Ｂｏｒｋ  ａｎｄ  Ｘｕｅ，２０００）。従って、これら二つのプロセスが、循環系や他の器官における不活性化と共に、十二指腸や腸から放出されたＧＬＰ−１の殆どを、そのペプチドが活性形態ですい臓に到着する前に、不活性化乃至除去すると予想される。ＧＬＰ−１７−３６をＤＰＰ−ＩＶに依り加水分解すれば、切断オリゴペプチドＧＬＰ−１9−３６及びジペプチドＨｉｓ−Ａｌａが産生される。このＮ−末端切断形態はインスリン刺激性（ｉｎｓｕｌｉｎｏｔｒｏｐｉｃ）ではなく、ＧＬＰ−１受容体における拮抗物質として作用する。ＧＬＰ−１は循環中に急速に分解され、その結果、浄化値は心拍出量を超え、見かけの半減期は１−１．５分となる。切断代謝産物はより緩やかに除去され、ＧＬＰ−１9−３６の半減期は４−５分である。ＤＰＰ−ＩＶの媒介する加水分解が、生体内におけるこのホルモンの不活性化の主要な機構であると推測されてきた（Ｔｉｎａ  ｅｔ  ａｌ，２００１）。
【００５１】
急速な分解のため、ＧＬＰ−１の一回の注射による効果の持続期間は短く、その抗糖尿病誘発効果の完全証明には、連続した静脈注入が必要である。従って、活性ＧＬＰ−１の濃度を高め、拮抗性代謝産物の濃度を減じる、ＤＰＰ−ＩＶ阻害が、障害のあるグルコース耐性や恐らく２型糖尿病の治療に有用であろうと提案されている。
【００５２】
Ｓｉｅｇｅｌ  ｅｔ  ａｌ（１９９９）はＤＰＰ−ＩＶによる分解に耐えるＧＬＰ−１類似化合物が、糖尿病治療におけるＧＬＰ−１の可能性を実現するのに役立つであろうと報告した。
【００５３】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤である、イソレウシンチアゾリジド（Ｉｓｏｌｅｕｓｉｎ  ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｄｅ）（ｐ−３２/９８）が、３０ｍＭ／ＬのＧＬＰ−１７−３６と血清と共に２１時間培養した時、ＧＬＰ−１受容体の拮抗物質であるＧＬＰ−１9−３６の形成を完全に阻害した。循環ＤＰＰ−ＩＶを阻害すると、痩せた、また肥満した脂肪質（ｆａ／ｆａ）ラットに対するグルコース経口投与に応じて、インスリン分泌は強化され、グルコース耐性が改善された（Ｒａｙｍｏｎｄ  ｅｔ  ａｌ，  １９９８）。また、ツッカー（ｚｕｃｋｅｒ）脂肪質ラットにおけるグルコース耐性も改善されている。
【００５４】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤であるＮＶＤ−ＤＰＰ−７２８，即ち１−［−２−｛（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ｝エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−（Ｓ）−ピロリドンが、ＤＰＰ−ＩＶ作用を阻害し、内生のＧＬＰ−１の効果の増強を通じて、インスリン分泌とグルコース耐性を改善すると報告されている。この分子によるＤＰＰ−ＩＶ阻害中に、食事のグルコース恒常性が改善したことは、当該酵素の阻害が、２型糖尿病の治療のための有望な対象であることを示唆している（Ｂａｌｋａｎ  ｅｔ  ａｌ，２０００）。また、当該分子は、麻酔したブタにおけるＧＬＰ−１の持つインスリン刺激（ｉｎｓｕｌｉｎｏｔｒｏｐｉｃ）効果の強化を示した（Ｃａｒｏｌｙｎ  ｅｔ  ａｌ，１９９８）。
【００５５】
これらのデータは、ＮＩＤＤＭにおけるグルコース濃度低下による血漿インクレチン（ｉｎｃｒｅｔｉｎ）作用や、グルコース不耐性を伴う他の障害に対する薬による処置の治療方法を支持している。
【００５６】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）はプロリン特異性プロテアーゼであり、プロリン残基の前或いは後ろのペプチド結合の切断に関与している。それは、成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ），グルカゴン様ペプチド−Ｉ（ＧＬＰ−Ｉ）、消化管抑制ポリペプチド（ＧＩＰ）、グルカゴン様ペプチド−ＩＩ（ＧＬＰ−ＩＩ）、β―カソモルフィン、モルヒセプチン（ｍｏｒｐｈｉｃｅｐｔｉｎ）、ヒト神経ペプチドＹ、ヒトペプチドＹＹのような生物学的活性なペプチドの寿命を調節する上で重要な役割を果たす（Ａｕｇｓｔｙｎｓ  Ｋ．ｅｔ  ａｌ  １９９９）。ＤＰＰ−ＩＶはＴ−細胞（リンパ球）の一部の表面に存在し、ＣＤ２６抗原として認識されてきた。
【００５７】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）は、セリンプロテアーゼであり、最後から２番目に位置するプロリン残基を好ましくは含むペプチド鎖からＮ−末端ジペプチドを開裂させる。ＤＰＰ−ＩＶはグルカゴン様ペプチド-１（ＧＬＰ−１）の不活性化の原因である。更に詳しくは、ＤＰＰ−ＩＶはＧＬＰ−１のアミノ末端Ｈｉｓ−Ａｌａジペプチドを開裂させ、ＧＬＰ−１受容体拮抗物質を生成し、従ってＧＬＰ−１に対する生理学的応答を縮める。ＤＰＰ−ＩＶ開裂の半減期は循環からＧＬＰ−１を除去する半減期よりだいぶん短いので、ＤＰＰ−ＩＶを阻害すれば、ＧＬＰ−１の生物活性の有意な増加（５−１０倍）が期待される。ＧＬＰ−１が、すい臓インスリン分泌の主要な刺激物質であり、グルコース処理に直接的に有益な効果があるので、ＤＰＰ−ＩＶの阻害は、インスリン非依存性真性糖尿病の治療のための、魅力的な方法を提示しているように見える。ＧＬＰ−１は多面的作用を保持しており、それらはインスリン遺伝子発現の刺激、β−細胞への栄養効果、グルカゴン分泌の阻害、満腹の増進及び空腹の遅延であり、これら全てが増大した血中グルコース濃度の正常化に寄与する（Ｈｏｌｓｔ  ａｎｄ  Ｄｅａｃｏｎ，１９９８）。ペプチドのグルコース依存性やグルカゴン阻止作用のため、グルコース低下効果は自己制御的であり、従って、量に無関係に高血糖症を引き起こすことはない。
【００５８】
ＤＰＰ−ＩＶ／ＣＤ２６の正確な生物学的機能は、未だ研究中であるが、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の持つ治療的可能性には、かなりの証拠が存在している。
【００５９】
たくさんのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を記載したが、その全てに、効能、安定性或いは毒性に関して限界がある。従って、上記限界という欠点のない、新規なＤＰＰＩ−ＩＶ阻害剤が大いに求められている。
【００６０】
ＩＩ型真性糖尿病
ＤＰＰ−ＩＶはＧＩＰ及びＧＬＰ−Ｉの分解に関与している。ＧＩＰ及びＧＬＰ−Ｉは、腸内島軸を含む最重要のインスリン放出ホルモン（インクレチン）と考えられている。腸内島軸という用語は、腸とすい島との間の、吸収された栄養物に対するインスリン応答を増幅する通信経路のことである。ｌｉｅ―チアゾリジン［ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤]を経口投与してＤＰＰ−ＩＶを阻害したところ、痩せた、また肥満したズッカー（Ｚｕｃｋｅｒ）ラットへのグルコースの経口投与に応じて、インスリン分泌が強化され、グルコース耐性が改善された。インクレチン応答の増加は、グルコース耐性のより大きい改善と共に、痩せた動物より、太った動物で大きかった（Ｐｅｄｅｒｓｏｎ  Ｒ．Ａ．１９９８）。これは、ＤＰＰ−ＩＶがＧＩＰ及びＧＬＰ−１を不活性化することを中断させ、その結果腸内島軸が増幅されたものであるとされた。
【００６１】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、その作用がグルコース依存性であるため、正常な血中グルコース濃度である者には、量にかかわり無く殆ど全く影響がないであろう（Ｑｕａｌｍａｎｎ  Ｃ  ｅｔ  ａｌ．１９９５）。
【００６２】
甲状腺機能亢進症及びグルコース不耐性
先在的１型又は２型真性糖尿病の患者では、甲状腺機能亢進症があると、血中グルコースの管理がより困難になる。インヴィトロや動物研究に基づいて、甲状腺ホルモンの、インスリン分泌や細胞代謝への影響が示されている。ラットにおいては、チロキシンやトリヨードチロニン治療が、グルコースの影響するインスリン分泌の遅延段階を阻害する。トリヨードチロニンが、チロキシンより５倍の効力がある。
【００６３】
甲状腺亢進状態では、グルコース新生前駆体（ラクテートとグリセロール）の濃度が増加して、血漿に存在している。ラットでは、ミトコンドリアグリセロールの活動が増大して、フォスフェートオキシダーゼが、グリセロールからのグルコース新生ための産生能力を増大させる。また、ラットやブタにおいては、甲状腺機能亢進症が、グルコースの無駄な循環を引き起こすことも示されており、高血糖症の一因ともなるであろう。グルコース新生の増加に示されるようないくつかの酵素の作用の増大は、甲状腺ホルモンに対応して見られ、それらの酵素にはグルコキナーゼ、ピルベートカルボキシラーゼ、ホスホ−エノルピルベートカルボキシナーゼ及びグルコース−６−ホスファターゼが含まれる。甲状腺亢進患者の研究では、肝グルコース産生のインスリンによる抑制に障害があることを報告されている。最近の研究では、また、高血糖症や増加したプロインスリン濃度に対して、絶食の場合及び食事に対して共に、インスリンの対応を適切に増加させえないことが示されている、（Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｂｅｒｅｌｏｗｉｔｚ  ａｎｄ  Ｌｏｎｅ  Ａ  ｋｏｕｒｉｄｅｓ，２０００）。甲状腺機能亢進症の結果としてのグルコース不耐性は、ＧＬＰ−１，つまりグルコース依存性インスリン刺激剤の濃度を増加させることで、よりよく処置することが可能である。
【００６４】
肥満及びグルコース不耐性
肥満はインスリン耐性と高インスリン症に関連付けられてきた。内臓肥満は、インスリン耐性と高インスリン症に相互に関係のある骨格筋形態の特異な変化、即ち、毛管（ｃａｐｉｌｌａｒｙ）密度の減少と、赤色（解糖）繊維ほどインスリンに反応しない「白色」或いは「解糖」繊維の増加に関係している。ＴＮＦ−アルファは脂肪組織より分泌され、その循環濃度は全部の体脂肪質量に対応している。肥満の患者、特に内臓肥満の患者では、循環非エステル化脂肪酸（ＮＥＦＡ）濃度の増加が起こる。肝臓では、ＮＥＦＡが酸化されてアセチルＣｏＡとなり、それがピルベートカルボキシラーゼを刺激し、従ってグルコース新生による、ピルベートからのグルコース産生を刺激する。従って、肝グルコース産生が増加する。高濃度ＮＥＦＡは、また骨格筋のグルコース利用を阻害するかもしれない。増加したアセチルＣｏＡ濃度は、ピルベートデヒドレゲナーゼを阻害し、従ってグルコース酸化を減少させる。肝グルコース産生の増加と周囲の摂取の減少の組み合わせが、事実上拮抗して、結局は高血糖症を引き起こすであろう（Ｒｏｎａｌｄ  Ｔ  Ｊｕｎｇ１９９７）。上記状態の結果としてのグルコース不耐性は、ＧＬＰ−１濃度を上げることによって（ＤＰＰ−ＩＶ阻害の結果）処置が可能となる。
【００６５】
クッシング症候群及びグルコース濃度
クッシング症候群とは、損なわれたグルコース耐性の長期の過剰産生、（約２０％で）顕在した糖尿病、リビドーの喪失及び不能に関連した臨床的特長の明確な型を意味する。これら異常性のいくつか、例えば満腹、つまり乱れたグルコース代謝は、増加したグルココルチコイドに直接的に帰せられる。これらグルココルチコイドは、糖尿病においてグルコース新生を刺激誘導する。また肝臓や腎臓によるアミノ酸摂取を増加させ、グルコース新生に必要な酵素の活動を増加させて、高血糖症を引き起こすことがある（Ｒｏｎａｌｄ  Ａ  ＤｅＬｅｌｌｉｕｓ，１９８９）。
【００６６】
上記状態のグルコース代謝は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤による治療によって処置が可能である。
【００６７】
ＨＩＶ感染におけるＤＰＰ−ＩＶの役割
ＨＩＶ感染の予防と治療
ＣＤ２６のＨＩＶ感染における役割も未だ明らかではないが、重要のようである。いくつかのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、例えばピロリドン-２-ニトリル類及び不可逆シクロペプチド阻害剤がＨＩＶ感染を阻害すると報告されている（Ｎｇｕｙｅｎ  Ｃ  ｅｔ  ａｌ．１９９８）。
【００６８】
ＤＰＰ−ＩＶは初期には活性化Ｔリンパ球のマーカーであると記載されていたが、最近ＤＰＰ−ＩＶ/ＣＤ２６分子の存在が証明された。ＣＤ２６／ＤＰＰ−ＩＶは、ＨＩＶがＣＤ４＋へ侵入するための必須の共同因子として機能し、その酵素作用は当該機能の重要な条件である（Ｓｅｄｏ  Ａ  ａｎｄ  Ｋｒａｍｅｌ，１９９４）。従って、ＤＰＰ−ＩＶの阻害は、ＨＩＶ感染処置において有用であることが証明されるであろう。
【００６９】
免疫抑制剤
ＤＰＰ−ＩＶ/ＣＤ２６が免疫系において、多数の見込みのある機構によって重要な役割を果たすことが示された。正確な機構は未だ解明されずにいるが、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が生体内で有益な免疫抑制剤である２−３の例が報告されている。ジペプチドジフェニルフォスホネートエステルは、急性拒否反応を排除し同種移植片の心臓での生存を延長することが可能であった（Ｋｏｒｏｍ  Ｓ．ｅｔ  ａｌ．１９９７）。
【００７０】
ＤＰＰ―ＩＶ阻害剤の潰瘍、高グルカゴン症、空腹及び飢えにおける役割
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤はＧＬＰ−１の濃度を増加させる。ＧＬＰ−１には多面的な作用があり、それらはインスリン遺伝子発現、グルカゴン分泌阻害、満腹の増進、食物摂取の阻害、空腹の遅延である（Ｈｏｌｓｔ  ＪＪ  ａｎｄ  Ｄｅａｃｏｎ  ＣＦ，１９９８）。
【００７１】
ＧＬＰ−１はまた胃酸の分泌を減少させる（Ｍｉｃｈａｅｌ  Ａ  Ｎａｕｃｋ，１９９９）。胃酸分泌の増加は十二指腸潰瘍のひとつの、または主な原因である。胃酸分泌の阻害により、ＧＬＰ−１及びＤＰＰ−ＩＶ阻害剤も従って潰瘍の治療に有益なこともあり、他の抗潰瘍剤と組み合わせて使用可能である。
【００７２】
下痢
ＤＰＰ−ＩＶはモルヒセプチン（ｍｏｒｐｈｉｃｅｐｔｉｎ）の代謝的処理に関与している。下痢の場合、ＤＰＰ−ＩＶ欠乏ラットの実験が示すように、ＤＰＰ−ＩＶとアヘンペプチドの共投与が利用可能であろう（Ｔｉｒｕｐｐａｔｈｉ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．  Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９３）。
【００７３】
腸管疾患の患者における粘膜の再生
ＧＬＰ−２のＤＰＰ−ＩＶによる加水分解がその不活性化の原因である。ＧＬＰ−２は齧歯類において腸管成長因子作用を示すことが、最近明らかになったので、ＧＬＰ−２が、腸管疾患の患者の粘膜再生に治療的に有用である可能性が高まっている（Ｄｒｕｃｋｅｒ，Ｄ．Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  １９９８；４７：１５９）。ＤＰＰ−ＩＶによる加水分解に耐性のある「Ｇｌｙ２」ＧＬＰ−２の利用は、絨毛の高さの有意な増加が圧倒的理由であるが、マウスの小腸重量を増加させる（Ｂｒｕｂａｋｅｒ  Ｐ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９７）。
【００７４】
成長ホルモン欠乏症
ＧＲＦもまたＤＰＰ−ＩＶに分解されるので、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤をＧＲＦと共に使用することは、成長ホルモン欠乏症の子供の治療に有益であろう（Ａｕｇｕｓｔｙｎｓ  Ｋ．ｅｔ  ａｌ．１９９９）。
【００７５】
神経学的及び神経心理学的障害
適切なＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の投与は、原因からの結果として、哺乳類の脳における神経ペプチドＹ（ＮＰＹ）の分解の減少となる。そのような処置は結果として、機能的に活性なニューロンＮＰＹ（１-３６）の濃度減少の、縮小または遅延となるであろう。その後に起こる内在性ＮＰＹ（１-３６）の強化された安定性の結果として、ＮＰＹ活性は延長され、従って、とりわけ機能的に活性なＮＰＹ  Ｙ１受容体が活性化され、従って、抗うつ、不安緩解、抗高血圧及びその他の神経学的効果を促進する（ＷＯ０２/３４２４３ｄａｔｅｄ  Ｍａｙ  ２００２  ｂｙ  ＰＲＯＢＩＯＤＲＵＧ  ＡＧ）。
【００７６】
癌及び腫瘍
ＤＰＰ−ＩＶは細胞接着分子である細胞外基質のたんぱく質を結合することができる。これは、フィブロセプチン及びコラーゲンからなる基質上でラットの肝細胞が初期に拡がることに、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤がインヴィトロで干渉することが観察されたところから、解釈されたものである。従って、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、また、癌の転移及び腫瘍のコロニー形成の予防/治療のために、利用可能であろう（ＷＯ０３/００２５９５ｄａｔｅｄ  ０９Ｊａｎ  ２００３  ｂｙ  ＰＲＯＢＩＯＤＲＵＧ  ＡＧ）。
【００７７】
フリーラジカル除去作用
フリーラジカル除去作用を示す化合物はアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティングトン病、運動ニューロン疾患、プリオン疾患等の神経変性疾患、（ｂ）糖尿病及び糖尿病管合併症、（ｃ）腸虚血、放射腸炎、炎症性腸疾患、胃及び直腸結腸癌等の腸疾患、（ｄ）アルコール性肝疾患、Ｃ型慢性肝炎等の肝臓疾患、（ｅ）肺癌、結腸直腸癌、子宮癌、乳癌、悪性黒色腫等の癌、（ｆ）アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、虚血性発作、内皮機能障害等の心臓疾患、（ｇ）白内障、黄斑変性等の眼疾患、（ｈ）ＨＩＶ疾患、（ｉ）慢性閉塞性肺疾患、喘息等の呼吸器疾患、（ｊ）糸球体腎炎、急性腎不全等の腎臓疾患、の治療に有益であると報告されている。
【００７８】
アルツハイマー病（Ａ．Ｄ），パーキンソン病（Ｐ．Ｄ．）、ハンティングトン舞踏病（Ｈ．Ｄ．）、運動ニューロン疾患（Ｍ．Ｎ．Ｄ．）、プリオン疾患
人々が年を取るにつれて、抗酸化剤濃度が減少し、これら低濃度は、アルツハイマー病やパーキンソン病のような、加齢に関連した多くの疾患に直接結びついている。主要な仮説の一つは、ＲＯＳに誘発された酸化ストレスが、神経単位の必須の成分を損傷し、その結果最後には神経単位の死にいたるということである。酸化ストレスは、膜硬直の増大、ＤＮＡ鎖の切断やグルコース摂取の障害を含む、ニューロンの損傷に至る種々の異なる事象に関係している。
異なる神経変性障害における、酸化ストレスのいくつかの可能な原因が、確認されている（Ｍｕｎｃｈ  Ｇ，ｅｔ  ａｌ．１９９８）。
【００７９】
Ａ．Ｄにおいては、ミトコンドリアの機能障害、アミロイドベータの仲介する過程；遷移金属の蓄積や遺伝子要因が酸化還元不均衡の原因である（Ｓｍｉｔｈ  ＭＡ，  ｅｔ  ａｌ．２０００）。
【００８０】
スーパーオキシドジムスターゼ酵素における点変異が、ＭＮＤの家族性の形態で知られている。
【００８１】
神経単位のエネルギー代謝の障害が、Ｈ．Ｄ．の病原性機構として、関連していた（Ｂｒｏｗｎｅ  ＳＥ，  ｅｔ  ａｌ．１９９９）。
【００８２】
糖尿病及び糖尿病血管合併症（ＤＶＣｓ）
糖尿病における酸化ストレスの原因は、未だ十分には分っていないが、ミトコンドリアの機能障害、高血糖症による直接的な酵素阻害、グルコースの自動酸化、及びニコチンアミド−アデニンジヌクレオチドホスフェート（ＮＡＤＰＨ）−オキシダーゼの活性化のためであると考えられている。糖尿病における酸化ストレスは、また、内因性抗酸化剤の減少による防御弱体化のために増加する。酸化ストレスは、高くなった濃度の脂質過酸化物、赤血球の脆弱性、抗酸化酵素系の減少として、出現する（ＣＡＴ，ＧＳＨ  Ｐｘ，ＳＯＤ）。最近の研究では、また、血中グルコース濃度と、酸化剤の誘導したリンパ球ＤＮＡ損傷との間の明確な相互関係が示された（Ｅ．Ｊ．Ｈａｐｅｒ  Ｔｈｅ  ２４ｔｈ  Ａｎｎｕａｌ  ＷＡＬＴＨＡＭ（登録商標）／ＯＳＵ  ＳＹＭＰＯＳＩＵＭ）。
【００８３】
ＲＯＳは、グルコースの酸化と高度なグリケーション（ｇｌｙｃａｔｉｏｎ）最終産物（ＡＧＥ）形成中に生成される。ＲＯＳの生成が、ＤＶＣｓの発生に重要な役割を果たすことを示す証拠が蓄積されてきた。高度なグリケーション、グルコースの自動酸化及びポリオール経路のような高血糖症に関連した多くの生化学的経路がフリーラジカルの産生を増加させうる。糖尿病患者における高血糖症は、グルコースの過度の自動酸化を起こし、従って、分子酸素を減らし、スーパーオキシドイオン（Ｏ２―）、ヒドロキシラジカル（・ＯＨ）及び過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）のような酸化性中間体を生み出す。フリーラジカルは、高度な糖鎖形成（ｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎ）最終産物（ＡＧＥ）の形成を加速する。何故なら、糖鎖形成とグルコース酸化中に起こる断片形成と配座の変化が、フリーラジカル依存性であることが、示されている。次にはＡＧＦｓが更に多くのフリーラジカルを供給する。この過程は、酸化糖鎖形成（ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎ）或いは糖酸化（ｇｌｙｃｏｘｉｄａｔｉｏｎ）と呼ばれている。これらフリーラジカルは、酸化窒素（ＮＯ）を不活性化又は抑制して、管弛緩（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ）を損傷し、また、内皮の機能に悪影響を与える。また、メイラード反応が、加齢及び糖尿病においける酸化損傷の増幅器として作用することを示唆する証拠もある。
【００８４】
腸疾患
酸化ストレスは、炎症や虚血において起こる組織損傷の重要な原因である。腸虚血、放射腸炎、炎症性腸疾患、及び、胃と直腸結腸癌の促進は、酸化ストレスが病因に関わっている、胃-腸の諸状態の中のあるものである。
【００８５】
肝臓疾患
アルコール性肝臓疾患―エタノールは、ＲＯＳを強化するか内因性抗酸化剤の濃度を低下させて、脂質過酸化の増大を誘発する。エタノールは、また、ミクロソームにおけるシトクロムＰ４５０酵素や細胞ゾルにおけるキサンオキシダーゼの変種を誘発する。これら酵素の酸化ストレスの生成における役割は、種々の研究で十分に確定されている（Ｉｓｈｉｉ  Ｈ，ｅｔ  ａｌ．１９９７）。
【００８６】
慢性Ｃ型肝炎―増大した酸化ストレスは、慢性Ｃ型肝炎の患者の肝臓において線維形成カスケードを開始する。慢性Ｃ型肝炎において活性線維形成を引き起こす酸化ストレス経路を支持する証拠が出てきている。重症慢性Ｃ型肝炎の特徴である線維形成カスケード（例えば、酸化ストレス、ｃ−ｍｙｂの誘導、星細胞の活性化、及びコラーゲン遺伝子発現）は、ＲＯＳによって刺激される。
【００８７】
癌
ＤＮＡの酸化による損傷は、ＤＮＡとＲＯＳ、特にヒドロキシルラジカルとの相互作用の結果である。ヒドロキシルラジカルは、ＤＮＡにおける多様なー時的変異をもたらす。ＯＨラジカルのデオキシリボース成分に対する酸化作用は、ＤＮＡから自由塩基の放出を引き起こし、種々の糖の一時的変異と単純な塩基不在（ａｂａｓｉｃ）（ＡＰ）の部位とを伴う鎖切断を発生させる。
【００８８】
ＲＯＳは、また、細胞たんぱく質、脂質及びＤＮＡと相互作用しそれらを変異させ、結果として変質した標的細胞機能を生じる。酸化損傷の蓄積は、癌形成に恐らく関係していることをはじめとして、急性及び慢性細胞障害の両方に関係してきた。急性酸化障害は選択的細胞死と、細胞増殖の補償的増加とを生じるのかもしれない。この刺激は、結果として、新たな初期の新生物発生前細胞の形成を生じるかもしれないし、かつ／又は潜在的初期新生物発生前細胞の選択的クローン発現を強化するかもしれない。同様に、亜致死急性酸化障害は、修復されていないＤＮＡ損傷を生じ、結果として新たな突然変異、及び、潜在的には新たな初期細胞の形成を生じるかもしれない。従って、ＲＯＳは、発ガン物質の活性化を仲介し、ＤＮＡ損傷を起こし、ＤＮＡ損傷の修復に干渉して、発ガンの初期段階において多様な効果を持ちうる。
【００８９】
以下の癌の予防或いは治療における種々の抗酸化剤の利点が広く研究されてきた。
１）肺癌
２）結腸直腸癌
３）子宮癌
４）乳癌
５）黒色腫
【００９０】
心臓疾患における酸化ストレス
抗酸化剤養分の生涯にわたる高濃度が、心臓疾患からの保護になると考えられている。急性心臓発作に続く抗酸化剤の多量の経口服用は、致命的でない病気における心臓損傷の程度を減ずるのと同じように、死者の数を有意に減らすことが示されていた。
【００９１】
現在では、酸化性ストレスの増加が、高コレステロール血症、高血圧や喫煙を含むたくさんの心臓血管危険要因に伴う、内皮機能不全の病態生理学に関連すると考えられている。それはまた、アテローム性動脈硬化症や心不全のような臨床状態の進展に枢要な役割を果たす。酸化ストレスは、酸化還元感受性のキナーゼカスケードや、ＮＨｋＢ及びＡＰ−１のような転写要因を活性化することが可能で、その結果、炎症性応答や細胞分裂に関連する要因の発現を増大させる。血管壁で反応性酸素種を生じさせる、ＮＡＤＨ／ＮＡＤＰＨ酸化酵素、キサンチン酸化還元酵素及び内皮酸化窒素シンターゼという、三つの酵素システムがある（Ｚａｌｂａ  Ｇ．ｅｔ  ａｌ，２０００，Ｒｏｓｅｎｆｅｌｄ  ＭＥ，１９９８）。
【００９２】
アテローム発生は多様な刺激間の相互作用の結果と考えられる。内皮機能不全は、アテローム性動脈硬化症の発達に主要な役割を果たす。ホモシステインの濃度増加は、内皮機能不全の急速な開始に関連しているが、これは増加した酸化ストレスがアテローム発生の一因となるもうひとつのメカニズムである。低密度リポプロテインの酸化が、アテローム発生のいくつかの段階で、重要な役割を果たす。酸化ストレスは、また、ＮＦＫＢを活性化し、それがサイトカイン発現や白血球の血管壁への付着を制御している遺伝子の発現を誘発する。
【００９３】
動物研究は、証拠として、フリーラジカルが血栓症を亢進し、直接血管細胞や他の細胞を損傷し、心筋梗塞や虚血性発作の臨床的後遺症と共に血管運動神経の調整に干渉している可能性を示唆している。
【００９４】
心筋虚血におけるように、虚血に伴い酸素供給が絶えた組織では、酵素キサンチンオキシダーゼが、酸素スーパーオキシドに還元する潜在力のある形態に変化する。酸素が再度流入すると、例えば、再潅流すると、爆発的なフリーラジカル発生が起こる。虚血後の心筋層において、ＲＯＳが加速された速度で形成される。従って、フリーラジカルによる生化学的損傷が、虚血性障害の一因となる。
【００９５】
酸化ストレスは、膜障害を生じその結果細胞内カルシウムの過剰充填や衝撃をうけた心筋層において心臓収縮機能不全を起こす機構のひとつのようである。
【００９６】
黄斑変性及び白内障
加齢に伴う眼の水晶体に対する酸化ストレスは白内障形成において大きな要因である。黄斑変性は、また、酸化損傷の結果と認識されつつある。
【００９７】
ＨＩＶ疾患
抗酸化防御システムの摂動が、ＨＩＶ患者の種々の組織に観察された。酸化ストレスが、ウイルス複製、炎症反応や免疫細胞分裂の減少、免疫機能の喪失、細胞消滅、慢性的体重減のような、ＨＩＶ疾患病因のいくつかの面の要因であるかもしれない。抗酸化剤がＨＩＶ患者に有望な治療を提供するかもしれない。
【００９８】
慢性閉塞性肺疾患
グルタチオンの肺胞及び肺嚢代謝の変質が、ＣＯＰＤを含む多くの炎症性肺疾患の中心的特長として広く認識されている。これらの変化は、グルタチオン合成における律速酵素であるガンマグルタミルシスチンシンターゼ（ガンマーＧＣＳ）の遺伝子発現の変質の結果である。酸化ストレスがＣＯＰＤの病因に関連している。何故なら、それが結果として、抗-たんぱく質分解酵素の不活性化、気室上皮障害、粘液分泌過多、好中球の肺への流入増大、転写因子活性化及びプロ-炎症仲介物の遺伝子発現を生じるからである（ＭａｃＮｅｅ  Ｗ，ｅｔ  ａｌ．２００１）。
【００９９】
腎臓疾患
ＲＯＳは、主に実験的に誘発された糸球体腎炎である異なる形態の腎臓疾患の発生ばかりでなく、異なる形態の急性腎不全にも関わっていた。
【０１００】
喘息
喘息の病因論は十分には規定されていないが、典型的特徴は、肺における炎症細胞の数が増大するということである。そのような細胞はＲＯＳを発生し、それらは気道平滑筋の収縮、増大した気道反応性及び増大した管透過性を含む喘息の病態生理学に関与している。
【０１０１】
抗酸化状態の免疫学的機能に対する影響
免疫システムは、主に免疫細胞が多くは細胞―細胞コミュニケーションによって効果的に機能するので、特に酸化ストレスに感受性がある。細胞膜の過酸化は膜の一体性を損傷し、細胞内通信を分裂させる。
【０１０２】
白内障
加齢に伴う眼の水晶体にたいする酸化損傷は、白内障形成の主要な一因である。
【０１０３】
従って、フリーラジカルを除去することによって、以下の疾患の治療または制御が可能である。
【０１０４】
１）神経変性障害
（ａ）アルツハイマー病
（ｂ）パーキンソン病
（ｃ）ハンチントン病
（ｄ）運動ニューロン疾患
（ｅ）プリオン疾患
２）糖尿病及び糖尿病管合併症
３）腸疾患
（ａ）腸虚血
（ｂ）放射腸炎
（ｃ）炎症性腸疾患
（ｄ）胃及び結腸直腸癌
４）肝臓疾患
（ａ）アルコール性肝臓疾患
（ｂ）慢性Ｃ型肝炎
５）癌
（ａ）肺癌
（ｂ）結腸直腸癌
（ｃ）子宮癌
（ｄ）乳癌
（ｅ）悪性黒色腫
６）心臓疾患
（ａ）アテローム性動脈硬化症
（ｂ）心筋梗塞
（ｃ）虚血性発作
（ｄ）内皮機能障害
７）眼疾患
（ａ）白内障形成
（ｂ）黄斑変性
８）ＨＩＶ疾患
９）呼吸器疾患
（ａ）慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）
（ｂ）喘息
１０）腎臓疾患
（ａ）糸球体腎炎
（ｂ）急性腎不全
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０１０５】
本発明の目的
本発明の第一の目的は、糖尿病患者の高くなったグルコース濃度を正常化し、従って糖尿病合併症を遅延させ且つ損なわれたグルコース耐性の患者がＩＩ型糖尿病に移行するのを予防する新規な一群の化合物を提供することである。
【０１０６】
これらの化合物は試験管内でＤＰＰ−ＩＶ阻害作用を示す。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は活性ＧＬＰ−１の濃度を高め、それは高血糖症の治療において有利であろう。加えて、有利な点は高血糖症のリスクがないことである、何故ならＧＬＰ−１がグルコースの仲介するインスリン分泌を増加させるからである。当該化合物の非ペプチド特性のために、都合よく、該化合物は経口投与可能である。活性形態のＧＬＰ−１濃度の増加は、インスリン濃度の増加、グルコース濃度の低下、すい臓β―細胞の新生、インスリン遺伝子発現の刺激及び満腹の増進において、多面的な作用を準備する。これら全てが糖尿病患者の有益な効果の一因となる。
【０１０７】
本発明の他の目的は、本発明化合物又はその製薬学的に許容される塩単独または、抗糖尿病剤或いはクッシング症候群、甲状腺機能亢進症、ＨＩＶ感染、肥満症、潰瘍、高グルカゴン症に関連した障害、空腹及び飢えの治療薬と併用し、薬学的に許容される希釈剤、溶剤、賦形剤、担体或いは目的に相応しい他の媒体との混和物として、必要な投与量の投与による、グルコース不耐性の患者の治療法を提供することである。
【０１０８】
本発明の他の目的は、（ａ）アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティングトン病、運動ニューロン疾患、プリオン疾患等の神経変性疾患、（ｂ）糖尿病及び糖尿病管合併症、（ｃ）腸虚血、放射腸炎、炎症性腸疾患、胃及び直腸結腸癌等の腸疾患、（ｄ）アルコール性肝疾患、Ｃ型慢性肝炎等の肝臓疾患、（ｅ）肺癌、結腸直腸癌、子宮癌、乳癌、悪性黒色腫等の癌、（ｆ）アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、虚血性発作、内皮機能障害等の心臓疾患、（ｇ）白内障、黄斑変性等の眼疾患、（ｈ）ＨＩＶ疾患、（ｉ）慢性閉塞性肺疾患、喘息等の呼吸器疾患、（ｊ）糸球体腎炎、急性腎不全等の腎臓疾患、の治療に有益な、フリーラジカル除去作用のある一群の化合物を提供することである。
【０１０９】
本発明の更に他の目的は、当該化合物の調製の方法を提供することである。
【０１１０】
本発明の更なる目的は、製薬学的に許容される担体、希釈剤或いは賦形剤と一体化した該化合物からなる製薬学組成物を提供することである。
【０１１１】
本発明の更なる目的は、グルコース不耐性及び・又はフリーラジカルの体細胞における蓄積により起こる病気状態に関し、ヒトを含む哺乳動物の治療及び/又は予防の方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０１１２】
発明の要約
本発明は一般式（Ｉ）で表される新規な化合物及びその製薬学的に許容される塩を提供するが、また、該化合物はその誘導体、類似体、後変異性形態、立体異性体、多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｏｓ）及びそれらの製薬学的に許容される溶媒和物を含むと理解されるべきであり、又、これらは（ｉ）糖尿病の上昇した血中グルコース濃度を正常化すること，（ｉｉ）グルコース不耐性に関連した障害を治療すること、及び（ｉｉｉ）体細胞からフリーラジカルを除去すること、のひとつ以上に有用である。
【０１１３】
【化１】
2007516154.tif 000003
【０１１４】
ここで、
ＸはＯ，Ｓ，ＳＯ，ＳＯ２，ＮＲ７又はＣＨＲ１であり、
ｎはゼロ又は１であり、
ｋはゼロ又は１であり、
ＺはＯ、Ｓ又はＮＲ７であり、
２箇所のＲ１はそれぞれ独立して、水素又は、線状又は分岐した（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリ−ル、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシから選ばれた置換又は無置換基であり、ここで、ひとつ以上のヘテロ原子はそれぞれＯ，Ｎ、Ｓから選ばれたものであり、
Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びＲ７はそれぞれ独立して、水素、パーハロアルキル、−（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＯ）Ｒ８、−（ＣＯ）ＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、ＳＯＲ８、線状又は分岐した（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル、ビシクロアルキル、トリシクロアルキル  アミジノ  ビシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルから選ばれた置換又は無置換の基であり、ここで、ひとつ以上のヘテロ原子はそれぞれＯ，Ｎ又はＳから選ばれ、
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、水素、又は線状又は分岐した（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルから選ばれた置換又は無置換の基であり、ここで、ひとつ以上のヘテロ原子はそれぞれＯ，Ｎ又はＳから選ばれ、
Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立して、水素、又は線状又は分岐した（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、アルコキシアリール、アルコキシアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシアリール、パーハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、パーハロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、シアノヘテロシクロアルキル、パーハロヘテロシクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、パーハロアリール、パーハロヘテロアリールから選ばれた置換又は無置換の基であり、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９の表す基が置換されている場合は、それらの置換基はそれぞれ独立して−（ＣＯ）−、−ＣＨ２（ＣＯ）−（ＣＯ）Ｏ、−（ＣＯ）ＮＨ−、−ＣＨ２（ＣＯ）ＮＨ−、−ＮＨ−、−ＮＲ８−、−Ｏ−、−Ｓ−、−（ＳＯ）−、−（ＳＯ２）−、−（ＳＯ２）ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２（ＣＯ）ＮＨ−、−ＮＨ（ＳＯ２）−、−Ｏ（ＣＯ）−又は−ＮＨ（ＣＯ）−で連結されていてもよく、且つ、該置換基は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソ、オキシム、未置換であるか、或いは線状又は分岐した（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、トリシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルコキシアルキル、パーハロアルキル、パーハロシキロアルキル、アリール、アラルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アラルコキシアルキル、パーハロアリール、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、パーハロヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルキルアリール、パーハロヘテロアリール、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アリールチオ、チオアリール、カルボン酸かその誘導体、又はスルホン酸かその誘導体から選択された基がＲ１０によって置換された基から選択され、ここで、同じ又は隣り合った炭素や窒素のような原子に存在する基／置換基はそれぞれ独立して或いは一緒になって、ひとつ以上の二重結合を含有していてもよく、かつＯ、Ｎ、Ｓから選ばれたひとつ以上のヘテロ原子を含有していてもよい、５員環、６員環或いは７員環を形成していてもよい、
ここで  Ｒ１０は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルコキシカルボニルアルキル、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−ＳＯ２ＮＨアリール、オキソ又はオキシム、及びそれらの製薬学的に利用可能な水和物及び塩から選ばれたものである、
【０１１５】
ただし、ｋがゼロの場合、Ｒ４とＲ６は一緒になって、Ｏ，Ｓ，水素であるＲ７を有するＮＲ７からそれぞれ独立して選ばれた２乃至３個のヘテロ原子を含んでいてもよい６員環乃至７員環を形成していてもよく、且つ、Ｎ１が水素に結合している。
【０１１６】
本明細書におけるアリール及びヘテロアリール環は２つまでの共役乃至縮合環システムを包含する。
【０１１７】
本発明の一部を構成する製薬学的に許容される塩は、限定するものではないが、カルボン酸残基の塩、例えばＬｉ，Ｎａ及びＫ塩のようなアルカリ金属塩；Ｃａ及びＭｇ塩のようなアルカリ土類金属塩；例えばリシン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリン、トリメタミン等の有機塩基の塩；アンモニウム又は置換アンモニウム塩及びアルミニウム塩を包含する。塩は、限定するものではないが、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、ヒドロハロゲン化物、酢酸塩、パーハロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、パルミチン酸塩(palmoates)、メタンスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコロビン酸塩、グリセリン燐酸塩、ケトグルタル酸塩等を規定する酸付加塩であってもよい。
【０１１８】
本発明は、また、上記の化合物の調製の方法を提供する。更には、本発明は、製薬学的に許容される担体、希釈剤或いは賦形剤と会合した本発明の化合物からなる製薬学的組成物を提供する。
【０１１９】
本発明は、また、有効量の本発明の化合物をそれを必要とする患者に投与することによって、グルコース不耐性及び・又はフリーラジカルの体細胞における蓄積により起こる病気状態におけるヒトを含む哺乳動物を治療及び・又は予防する方法を提供する。
【０１２０】
更に、本発明は、グルコース不耐性及び・又はフリーラジカルの体細胞における蓄積により起こる病気状態の治療に有用な薬の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０１２１】
添付図面の簡単な説明
【図１】図１は、化合物２５及び２７のインヴィトロ研究の結果を示し、同様にビヒクルも図１に示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１２２】
発明の詳細な説明
上記した式（Ｉ）の代表的化合物を以下の表１に列挙するが、それらは以降に記載する方法に従い調製することが可能である。該化合物は、ジアステレオ異性体混合物、或いはジアステレオ異性体的に純粋な或いは鏡像異性体的に純粋な化合物として存在することもある。
【０１２３】
【表１−１】
2007516154.tif 000004
【０１２４】
【表１−２】
2007516154.tif 000005
【０１２５】
【表１−３】
2007516154.tif 000006
【０１２６】
【表１−４】
2007516154.tif 000007
【０１２７】
【表１−５】
2007516154.tif 000008
【０１２８】
【表１−６】
2007516154.tif 000009
【０１２９】
表１に列挙した本発明の代表的化合物は、下記の化学名で識別可能である。
ａ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（５−クロロピリジン−２−イル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル（ｓ）−（＋）−４−シアノチアゾリジン  トリス−トリフルオロアセテート（化合物番号１）
ｂ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（５−ブロモチアゾール−２−イル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，トリス−トリフルオロアセテート（化合物番号２）
ｃ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−アミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，ビストリフルオロアセテート（化合物番号３）
ｄ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（４，５−ジブロモチアゾール−２−イル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，トリス−トリフルオロアセテート（化合物番号４）
ｅ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（５−シアノピリジン−２−イル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，トリス−トリフルオロアセテート（化合物番号５）
ｆ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（２−クロロピリジル−３−イル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，トリス−トリフルオロアセテート（化合物番号６）
ｇ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（２−フルオロベンジル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，ビス−トリフルオロアセテート（化合物番号７）
ｈ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−フェノキシエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノ−チアゾリジン，ビス−トリフルオロアセテート（化合物番号８）
ｉ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（５−クロロピリジン−２−イル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル））ヒドラジノ］エチル−２−シアノピロリジン，トリス−トリフルオロアセテート（化合物番号９）
ｊ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−シクロヘキシル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリン，ビス−トリフルオロアセテート（化合物番号１０）
ｋ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（３−イソプロポキシプロパン−１−イル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，ビス−トリフルオロアセテート（化合物番号１１）
ｌ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，ビス−トリフルオロアセテート（化合物番号１２）
ｍ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，ビス−トリフルオロアセテート（化合物番号１３）
ｎ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（４−エトキシカルボニルメチルチアゾール−２−イル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，トリス−トリフルオロアセテート（化合物番号１４）
ｏ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，ビス−トリフルオロアセテート（化合物番号１５）
ｐ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（４−アミノスルフォニルフェニル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，ビス−トリフルオロアセテート（化合物番号１６）
ｑ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（３−オキソ−３−シクロプロピル）アミノプロピル）ピペリジン−４−イル））ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，ビス−トリフルオロアセテート（化合物番号１７）
ｒ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（５−クロロピリジン−２−イル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）−２−メトキシカルボニル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，トリハイドロクロライド（化合物番号１８）
ｓ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（チアゾール−２−イル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，トリス−トリフルオロアセテート（化合物番号１９）
ｔ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（２−メトキシエチル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，ビス−トリフルオロアセテート（化合物番号２０）
ｕ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（ピリジン−２−イル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，トリス−トリフルオロアセテート（化合物番号２１）
ｖ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（３−ピリジルアセチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，ビス−トリフルオロアセテート（化合物番号２２）
ｗ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（ベンゾチアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，トリス−トリフルオロアセテート（化合物番号２３）
ｘ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（５−メチルピラジン−２−イルカルボニル）アミノ−４−シクロヘキシル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，トリス−トリフルオロアセテート（化合物番号２４）
ｙ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（５−シアノピリジン−２−イル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，トリハイドロクロライド（化合物番号２５）
ｚ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（２−クロロピリジン−３−イル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，トリハイドロクロライド（化合物番号２６）
ａａ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（４−アミノスルフォニルフェニル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，ジハイドロクロライド（化合物番号２７）
ｂｂ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（４−クロロフェニル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル））ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，ジハイドロクロライド（化合物番号２８）
ｃｃ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（ベンゾチアゾール−２−イル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル））ヒドラジン］エチル−４−シアノチアゾリジン，トリハイドロクロライド（化合物番号２９）
ｄｄ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル））ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，トリハイドロクロライド（化合物番号３０）
ｅｅ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−シクロプロピル−１−イル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル））ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，ジハイドロクロライド（化合物番号３１）
ｆｆ）３−［−オキソ−２−（２−ｔ−ブチルオキシカルボニル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノオキサゾリジン（化合物番号３２）
【０１３０】
ＤＰＰ−ＩＶ酵素抑制作用の分析
分析方法は、酵素の、末端から２番目のプロリン開裂作用の分光光度定量に基づく（Ｗｅｌｃｈ等、１９９８、が記載した）修正された方法である。
【０１３１】
以下の式が分析方法の原理を説明する。
【化２】
2007516154.tif 000010
【０１３２】
分析プロトコルは、試験物質と共に酵素ジペプチジルペプチダーゼＩＶを３０℃で３０分度培養した後この反応混合物を、３０℃で２分間平衡させた基質Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ｐＮＡに添加することを含む。該酵素は末端から２番目のプロリンから基質を開裂し、ｐ−ニトロアニリドを放出するが、その光学濃度を３８５ｎｍで計測する。ｐ−ニトロアニリドの形成は阻害剤の存在下に減少するであろう。光学濃度は、分光光度計を使用して、２時間にわたり１０分おきに計測し、Ｖｍａｘを計算して、新たな化学的単位を見出す。分子の活性は、阻害％で表す。各試験物質は、３以上の異なる濃度で試験した。各濃度の阻害割合をプロットし、試験化合物のＩＣ５０を算出した。異なる試験化合物の酵素阻害作用はＩＣ５０値に基づいて比較した。
【０１３３】
阻害割合％Ｉは、以下の式により計算する。
％Ｉ＝［１−Ｖｉ／Ｖ０]＊１００    ここでＶｉとＶ０はそれぞれ試験物質存在下、不在下のＶｍａｘである。
【０１３４】
試薬及びそれらの調製
基質溶液：４５ｍＭの燐酸緩衝液に０．５ｍＭを溶解したもの
使用基質：Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ｐ−ニトロアニリド（出所：Ｓｉｇｍａ-Ａｌｄｒｉｃｈ社、ドイツ）
Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ｐ−ニトロアニリドの分子量＝３２８．８
４５ｍＭ燐酸緩衝液１ｍｌに基質３．２８８ｍｇを溶解した溶液を原液として調製した。該原液０．２５ｍｌを５ｍｌに希釈し、０．５ｍＭの基質溶液を得た（各ウェルに９０μｌを添加すべきである）。基質の原液は調製３日以内に使用した。
【０１３５】
酵素溶液：ブタのＤＰＰ−ＩＶ（Ｓｉｇｍａ-Ａｌｄｒｉｃｈ、ドイツ）を研究全体に使用した。０．４ｍＵをトリスＨＣＬ緩衝液８０μｌに溶解した溶液を調製した。分析には毎日新しい溶液を調製した。
【０１３６】
阻害剤溶液：
本発明の化合物を媒体（ｖｅｈｉｃｌｅ）にそれぞれ溶解した。
【０１３７】
種々の濃度の阻害剤を使用した：０．３９１μＭ，０．７８１μＭ及び３．１２５μＭ
阻害剤の溶液は、調製した同日に使用した。
【０１３８】
実験手順
阻害剤媒体、基質及び酵素の異なる濃度を、標準手順に従い調製した。酵素溶液（トリスＨＣｌ緩衝液に０．４−ｍＵ／８０μｌを溶解した溶液）２８０μｌを、阻害剤、又は媒体７０μｌを含むエッペンドルフ（ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）に添加し、混合した。この反応液を３０℃で３０分培養した。基質溶液を含む９６個のウェルのプレートを、分光光度計中で、３０℃で２分間熱的に平衡化した。その後、酵素-阻害剤培養前溶液１００μｌを９６個のウェルのプレートの個々のウェルに加えた。各濃度の阻害剤を三回試験した。
【０１３９】
基質溶液を含むウェルに酵素-阻害剤混合物を添加した後、（種々の濃度の阻害剤存在下での）ＵＶ吸収の変化の割合を、３８５ｎｍで、４５ｍＭの燐酸緩衝液に０．５ｍＭだけの基質を含むウェルをブランクとして、２時間にわたり１０分毎に計測した。
【０１４０】
【表２−１】
2007516154.tif 000011
【０１４１】
【表２−２】
2007516154.tif 000012
【０１４２】
ストレプトゾトシンが誘発（ｎ０ＳＴＺ）した糖尿病新生ラットにおける、化合物番号２５及び２７の経口グルコース耐性への効果
体内のグルコース濃度はインスリンによって厳重に制御されている。多くの要因がインスリン放出に寄与している。グルコースの経口投与は、吸収されるにつれて血中グルコース濃度の増加を起こし、グルコース濃度のこの増加は、骨格筋や脂肪細胞におけるグルコース摂取が増加するのに伴い、インスリンの放出によって引き下げられる。グルコースの刺激するインスリン放出は、糖尿病においては損なわれている。食物/グルコース摂取前の、インスリンを放出する、或いはインスリン放出を刺激する薬剤による治療によって、グルコース濃度は、糖尿病においても厳重に制御可能である。経口グルコース耐性試験は、前糖尿病的、或いは糖尿病状態を試験し、インスリン分泌促進物質及び/又は放出器官を評価するための、実験指標のひとつである。
【０１４３】
方法論
グルコメータ（Ｏｎｅ  Ｔｏｕｃｈ，  Ｌｉｆｅｓｃａｎ，ＵＳＡ）によるグルコース評価の原理
試験片は、１ｃｍ２あたり以下に列挙した濃度程度の以下の反応性成分を含有する。
【０１４４】
グルコースオキシダーゼ    １４  ＩＵ
過酸化物        １１  ＩＵ
３-メチル-２-ベンゾチアゾリノンヒドラゾンハイドロクロライド
０．０６  ｍｇ
３−ジメチルアミノ安息香酸    ０．１２  ｍｇ
【０１４５】
グルコースと酸素は、グルコースオキシダーゼの存在下に反応し、グルコン酸と過酸化水素を与える。続いて過酸化水素は、ペルオキシダーゼの媒介する反応において色素を酸化し、青色形態の色素を生産する（Ｍａｒｋｓ  ａｎｄ  Ｄａｗｓｏｎ，１９６５）．青色の濃度はサンプルのグルコース濃度に比例する。
【０１４６】
動物
ウィスタラット（Ｗｉｓｔａｒ  ｒａｔｓ）は、そのオスに、その生まれた日（ｎ０ＳＴＺ）に、ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）を９０ｍｇ/ｋｇの容量で、腹腔内注射して、２型糖尿病とした（Ｐｏｒｔｈａ  ｅｔ  ａｌ、２００１）。研究には、１０−１２週齢で、一晩絶食後の血中グルコース濃度が７−１０ｍＭを示す動物が使用された。実験当日には、前夜、水は自由に与えたが絶食とした。
【０１４７】
経口グルコース耐性試験（ＯＧＴＴ）（Ｐｏｓｐｉｓ  ｅｔ  ａｌ，２００２）
一晩絶食したｎ０ＳＴＺラットの外部頚静脈に、エーテル麻酔をかけて、ポリエチレンカニューレを使用して、ヘパリン化（１００  ＩＵ／ｍｌ）生理食塩水を投与し、カニューレは首の後ろから外部へ出した。動物が麻酔から覚めた後、血液サンプルを抜き取り「−５分」サンプルとし、（ナトリウムカルボキシメチルセルロース、Ｎａ−ＣＭＣ中に溶かした）調合薬を、１ｍｌ/ｋｇ-体重の量で経口投与した。
【０１４８】
薬剤投与後５分後に、血液サンプルを取り出し、「０分」サンプルとし、グルコースを負荷１ｇ/ｋｇ-体重の用量で経口投与した。その後に、５，１０，１５，２０，３０，４５，６０，７５，９０，１２０，１８０，２４０及び３６０分の間隔をおいて、血液サンプルを抜き取った。
【０１４９】
動物は３グループに分割した：１．媒体（０．５％Ｎａ-ＣＭＣ）処方、２：化合物番号２５処方（２２ｍｇ・ｋｇ）、３：化合物番号２７処方（２２ｍｇ・ｋｇ）
【０１５０】
計算
種々の時間における血中グルコースの変化を、基礎的グルコース濃度からの増加又は減少の割合パーセントとして計測した。図１に示すように、Ｘ軸に時間（分）をとり、血中グルコースの割合変化をＹ軸にとり、グラフを作成した。グルコースの濃度曲線下面積（ＡＵＣ）は、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェアを使用して計算した。
【０１５１】
【表３】
2007516154.tif 000013
【０１５２】
【表４】
2007516154.tif 000014
【０１５３】
インヴィボ研究の結論
負荷１ｇ/ｋｇのグルコース経口投与は、一晩絶食させたラットにおいて血中グルコース濃度の増加を引き起こし、媒体処方のラットではグルコース濃度のピーク（基礎濃度の１５７．０７±１４．１７％）は４５分後であった。化合物２５及び２７を処方したラットにおいては、ピークのグルコース濃度が、媒体処方のラットに比べて有意に低かった（各９９．１９±１７．８７％及び８７．２５％±１５．６１％）。化合物２５及び２７を処方したラットの、グルコース濃度曲線下面積（ＡＵＣｇｌｕｃｏｓｅ）（各６９３９．０±１６３２．０及び７５５４．０±９５５．３）は、媒体処方のラット（１５６２３±１０１９．０）に比べて有意に低いことが分った。
【０１５４】
分析した種々の実験室指標の中で、非インスリン依存性真性糖尿病（ＩＩ型）を最も確実に指示するものは、高い、絶食時漿液インスリン濃度であり、その直ぐ後に、絶食時血漿グルコース濃度及び経口グルコース耐性試験（ＯＧＴＴ）後の血漿グルコースが続く。ＯＧＴＴ中には、血中グルコース濃度の増加に応じて、すい臓のベータ細胞がインスリンを分泌する。血中グルコース濃度を時間的にプロットすれば、グルコースの濃度曲線下面積は、非糖尿病に比べて、糖尿病において高いことがわかる。これはグルコース不耐性と名づけられており、その原因はベータ細胞が、血中グルコース濃度の増加に対応できないためとされている。本研究の結果は、化合物２５及び化合物２７を処方したラットにおいて、その処方された動物のＡＵＣｇｌｕｃｏｓｅ値が媒体処方動物より有意に低かったように、改善されたグルコース耐性を示す。化合物２５及び化合物２７を処方したラットのグルコース耐性改善は、グルコースの刺激したインスリン放出の増加のためであろう。本研究から、化合物２５及び化合物２７は、ＩＩ型糖尿病における高血糖症の処置のための、優良な候補でありうると結論される。
【０１５５】
フリーラジカル除去作用
１．目的：
一般式Ｉの化合物のフリーラジカルインヴィトロ除去作用を２，２-ジフェニル-１-ピクリルヒドラジル（ＤＰＰＨ）ラジカルについて測定すること（Ｗ．Ｂｒａｎｄ−Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｍ．Ｅ．Ｃｕｖｅｌｉｅｒ、Ｃ．Ｂｅｒｓｅｔ「Ｕｓｅ  ｏｆ  ａ  ｆｒｅｅ  ｒａｄｉｃａｌ  ｍｅｔｈｏｄ  ｔｏ  ｅｖａｌｕａｔｅ  ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ  ａｃｔｉｖｉｔｙ」Ｌｅｂｅｎｓｍ−Ｗｉｓｓ．ｕ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．，１９９５，２８，Ｎｒ．１：２５−３０参照）。
【０１５６】
２．関連する原理：
化合物のフリーラジカル除去作用を評価するために、その化合物を安定したラジカルＤＰＰＨと反応させる。ラジカル形態では、ＤＰＰＨは特定の波長５１５ｎｍを吸収し、抗酸化剤即ちラジカル除去剤（Ａ）により還元されると、吸収は消滅する。
【０１５７】
式
ａ．  ＤＰＰＨ・  ＋    ＡＨ  →  ＤＰＰＨ-Ｈ  ＋  Ａ・
（フリーラジカル）（抗酸化剤）
【０１５８】
３．試薬及び薬品：
ＤＰＰＨ・  （Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）
メタノール（Ｍｅｒｋ）
【０１５９】
４．使用機器：
ＵＶ−認識分光光度計（Ｊａｓｃｏ）
石英マイクロキュベット（容量１ｍｌ）
【０１６０】
５．手順：
ＤＰＰＨ・溶液の調製
１０−４ＭのＤＰＰＨ・のメタノール溶液を調製した。
【０１６１】
薬剤溶液の調製
種々の濃度（１０ｍＭ，１ｍＭ，０．５ｍＭ，０．２５ｍＭ及び０．１２５ｍＭ）の薬剤のメタノール溶液を調製した。
【０１６２】
対照溶液の調製
ＤＰＰＨ・ラジカル溶液９００μｌをエッペンドルフ管に加え、それにメタノール１００μｌを加えた。
【０１６３】
試験溶液の調製
ＤＰＰＨ・ラジカル溶液９００μｌをエッペンドルフ管に加え、それに種々の濃度の薬剤のメタノール溶液１００μｌを加えた。
【０１６４】
吸光度（Ｏ．Ｄ．）の計測
摂氏３０度で３０分の培養後、対照と試験サンプルの５１５ｎｍにおける吸光度を記録した。メタノールをブランクとした。
【０１６５】
６．計算
抗酸化作用の割合パーセントを下記式に従い計算した。
％抗酸化作用＝１００［試験サンプルのＯ．Ｄ/対照のＯ．Ｄ＊１００]
【０１６６】
【表５】
2007516154.tif 000015
【０１６７】
表３に列挙した試験化合物は、インヴィトロ（抗酸化）フリーラジカル除去作用を示す。フリーラジカルの過剰産生：反応性酸素種（ＲＯＳ）は結果として酸化ストレスとなる。従って、これらの分子は、そのＲＯＳを捕捉する能力によって、酸化ストレスを減少させるのに有効である。抗酸化剤（フリーラジカル除去剤）は、酸化ストレスに関係した種々の疾患の治療に有効であると報告されている。
【０１６８】
又、該新規化合物は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティングトン病、運動ニューロン疾患、プリオン疾患等の神経変性疾患、（ｂ）糖尿病及び糖尿病管合併症、（ｃ）腸虚血、放射腸炎、炎症性腸疾患、胃及び直腸結腸癌等の腸疾患、（ｄ）アルコール性肝疾患、Ｃ型慢性肝炎等の肝臓疾患、（ｅ）肺癌、結腸直腸癌、子宮癌、乳癌、悪性黒色腫等の癌、（ｆ）アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、虚血性発作、内皮機能障害等の心臓疾患、（ｇ）白内障形成、黄斑変性等の眼疾患、（ｈ）ＨＩＶ疾患、（ｉ）慢性閉塞性肺疾患、喘息等の呼吸器疾患、（ｊ）糸球体腎炎、急性腎不全等の腎臓疾患、に有用なフリーラジカル除去作用を示す。
【０１６９】
試験結果についての説明
経口グルコース耐性試験は、前糖尿病或いは糖尿病状態を試験し、インスリン分泌促進物質及び／又は放出器官を評価するための方法のひとつである。身体のグルコース濃度は、その他多くの要因がインスリン放出に寄与しているが、主としてインスリンによって制御されている。経口によるグルコース投与は、血中のグルコース濃度を増加させるであろう、そして、そのことがインスリンの放出を誘導する。このグルコースの刺激するインスリン放出が、糖尿病においては損傷されている。食物/グルコースを摂取する前の、インスリンを放出する、あるいは放出を刺激する薬剤による治療によって、グルコース濃度の上昇が制御される。
【０１７０】
ＡＧＦ形成と共にフリーラジカルは、糖尿病の、マクロ血管障害（アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患）やマイクロ血管障害（神経障害、網膜障害、腎臓病）合併症の一因である。
【０１７１】
表―３に列挙した該試験化合物は、インヴィトロ（抗酸化）フリーラジカル除去作用を示す。該新規化合物は、フリーラジカル除去作用を示し、糖尿病や糖尿病管合併症（ＤＶＣｓ）の治療に有用であろう。
【０１７２】
本研究のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、好ましくは、糖尿病を制御するだけでなく、その抗酸化作用により糖尿病合併症を予防することが期待されている。
【０１７３】
本発明の代表的化合物の調製
本発明の化合物は、以下に記載する手順Ｉ，ＩＡ，２又は３に従ういずれかの合成経路によって調製することが可能である。
【０１７４】
【化３】
2007516154.tif 000016
【０１７５】
手順―１のための試薬及び条件
（ａ）（Ｉ）Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、Ｋ２ＣＯ３、ＣＩＣＨ２ＣＯＣｌ、０−２０℃、２．５−３．０時間、（ＩＩ）（ＣＦ３ＣＯ）２Ｏ/ＴＨＦ；
（ｂ）Ｋ２ＣＯ３、ＫＩ、ＴＨＦ、還流、６−２０時間
（ｃ）ＣＦ３ＣＯＯＯＨ、室温、１０−２０分
（ｄ）ヘキサン/還流、２−４時間  
（ｅ）ＮａＢＨ４、ＭｅＯＨ、還流、４−２０時間
（ｆ）純（Ｎｅａｔ、他のものが存在しない）、還流
（ｇ）（ｉ）アレデヒド/ケトン、ＭｅＯＨ、還流、（ｉｉ）ＮａＣＮＢＨ３、ＴｉＣｌ４、ＭｅＯＨ
（ｈ）（ｉ）Ｒ８ＮＨＣＯＣｌ又はＲ８ＳＯ２Ｃｌ、ＴＥＡ、ＴＨＦ、０−２０℃（ｉｉ）（ｃ）
【０１７６】
説明
本発明の化合物は、手順（Ｉ）に記載したように通常の方法で調製してもよい。式（１）の出発物質であるアミド化合物、即ちＬ-プロリンアミドは、式（２）の（Ｒ）-（−）-チアゾリジン-４-アミドをその対応する酸から合成する文献記載の方法に従って、Ｌ-プロリンから４段階で調製される。
【０１７７】
２９．８．００付け米国特許番号６１１０９４９、Ｄｏｒｅｅｎ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ、Ｂｉｏ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．６（２２）、１９９６、２７４５−４８参照。Ｌ-プロリンアミド（１）は、次に、アミドのクロロアシル化とそれにつづく脱水（２６．０９．００付け米国特許番号６１２４３０５、１５．０６．９９付けＷＯ―００３４２４１及び０１．０４．００付け米国特許６０１１１５５参照）を含む２段階で式（３）の１-クロロアセチル-２-シアノピロリジンに変換される。
【０１７８】
同様の方法で、他の出発物質である式（４）の３-クロロアセチル-４-シアノチアゾリジンは、以下の２段階反応経路で調製される。工程―１は、式（２）のチアゾリジンアミドとクロロアセチルクロライドを、炭酸カリウムのような塩基とテトラヒロロフランのような有機溶媒の存在下に、０℃から２０℃で２．５乃至３時間反応させることからなる。工程―２は、工程−１で調製した３-クロロアセチル-チアゾリジン-４-アミドを、２等量のトリフルオロ無水酢酸で脱水することからなり、テトラヒドルフランのような不活性な有機溶媒の存在下に、好ましくは２０℃の温度で行われる。
【０１７９】
本発明の第２の主要成分、即ち、式（１８）（１９）のＮ-２-置換ｔ-ブチルカルバゼート（ｃａｒｂａｚａｔｅ）は、従来の方法で調製される。式（１７）のｔ-ブチルアルキリジン（ａｌｋｙｌｉｄｉｎｅ）カルバゼートは、式（１５）のｔ-ブチルカルバゼートのヘキサン又はテトラヒドロフラン溶液を、式（１６）の適切なアルデヒド又はケトンとともに、１：１のモル比で２−４時間還流することによって調製される（Ｄｕｔｔａ  Ａｎａｎｄ  Ｓ  ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｉ、１９７５、１７１２−１７２０．Ｇｈａｌｉ  Ｎ．Ｉ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４６，１９８１，５４１３−５４１４参照）。
【０１８０】
前工程で上記のように形成されたアルキリジンカルバゼートは、ホウ水素化ナトリウム或いは水素化アルミニウムリチウムのような金属水素化物、好ましくはホウ水素化ナトリウムとシアノホウ水素化ナトリウムを使用して、式（１８）のＮ-２置換-ｔ-ブチルカルバゼートに還元される。反応に使用する溶媒は、メタノールやテトラヒドロフランのような有機溶媒であり、温度は２５℃から７０℃であり、４−２０時間である。
【０１８１】
他方、ｔ-ブチルカルバゼートをアルキル又はアリールハロゲン化物、好ましくは対応する塩化物又は臭化物で、純粋な（ｎｅａｔ、他のものが存在しない）反応条件で、又は炭酸カリウムのような無機塩基とヨー化カリウムのような触媒の存在下でＴＨＦの存在下に、アルキル化すると、式（１９）のカルバセート誘導体が得られる。式（３）又は（４）の環状アシル誘導体をｔ-ブチルカルバゼート誘導体（１８）又は（１９）と、Ｋ２ＣＯ３/ＫＩのＴＨＦ溶液の存在化にカップリングすると、ヒドラジノアシル誘導体（１１）、（７）、（１２）又は（８）が生成され、それらを、トリフルオロ酢酸を使用して脱保護すれば、それぞれトリフルオロ酢酸塩として最終化合物（１３）、（９ａ）、（１４）又は（１０ａ）が得られる。９（ａ）又は１０（ａ）を適切なアルデヒドと更に反応させ、その後ホウ水素化ナトリウムやシアノホウ水素化ナトリウムのような金属水素化物で、ＴｉＣｌ４（チタニウムテトラクロライド）のような触媒化合物の存在下に還元すれば、化合物９（ｂ）又は１０（ｂ）が生成する。
【０１８２】
９（ａ）又は１０（ａ）を適切な酸クロライド或いはスルフォニルクロライドと同様に反応させると、それぞれ化合物９（ｃ）又は１０（ｃ）が得られる。
【０１８３】
或いはまた、ヒロラジノ誘導体（５）又は（６）は、対応するクロロアシル誘導体（３）又は（４）を、ｔ-ブチルカルバゼート自体と反応させて調製することが可能である。（５）又は（６）の水素化アルキルによるアルキル化によって、最後から２番目の中間体（７）又は（８）が生成する。
【０１８４】
また、化合物（５）又は（６）を適切な塩化カルボニル、塩化スルフォニル又は酸クロライドと反応させ、続いてトリフルオロ酢酸と反応させると、それぞれ化合物５（ａ）又は６（ａ）が生成する。
【０１８５】
本発明の化合物は、また、他の態様として以下に挙げる手順―１Ａに従い合成することが可能である。
【０１８６】
【化４】
2007516154.tif 000017
【０１８７】
Ｆｍｏｃ：９-フルオレニルメトキシカルボニル
Ｂｏｃ：ｔ-ブトキシカルボニル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
【０１８８】
（ａ）（ｉ）メタノール、ＢｏＣＮＨＮＨ２，還流、２−３時間
（ｉｉ）メタノール、０℃―室温、ＮａＣＮＢＨ３，ＴｉＣｌ４
（ｂ）Ｋ２ＣＯ３、ＫＩ，ＴＨＦ，還流、２４−４０時間
（ｃ）モルフォリン
（ｄ）酸、ＥＤＣＩ、ＤＩＥＡ、ＴＨＦ又は酸クロライド、ＴＥＡ，ＴＨＦ又はカルバモイルクロライド、ＴＥＡ、ＴＨＦ又は塩化スルフォニル、ＴＨＦ，ＴＥＡ又はハロゲン化アルキル、Ｋ２ＣＯ３、ＴＨＦ，還流又はＮ-置換クロロアセトアミド、Ｋ２ＣＯ３、ＴＨＦ、還流
（ｅ）ＣＦ３ＣＯＯＨ，室温、１０−２０分
（ｆ）４Ｎ-ＨＣｌ-ジオキサン
【０１８９】
手順１Ａは、窒素保護環状ケトンを出発物質として使用する方法を含む。保護は、例えばＦｍｏｃ基を経由しておこなわれる。
【０１９０】
式１１又は１２の化合物は、窒素保護したケトンの溶液をｔ-ブチルカルバゼート（１５）と共に還流し（上記記載の如く）、その後シアノホウ水素化ナトリウムのような金属水素化物を使用して、触媒量のテトラ塩化チタンの存在下にシッフ塩基を還元する手順１Ａに記載の方法のようにして調製される。上記工程で得られたＮ-２-置換ｔ-ブチルカルバゼートを対応するクロロアシル誘導体（３）又は（４）と、炭酸カリウムのような塩基の存在下にテトラヒドロフランのような好適な溶媒中で反応させると、窒素保護した結合生成物が得られる。保護基を除去すると、フリーアミノ基が得られる。該フリーアミノ基を官能化すると、化合物番号１１又は１２が生成する。Ｂｏｃ基の保護をトリフロオロ酢酸又は４-ＨＣｌジオキサンで除去すると、それぞれトリフルオロ酢酸塩（ｔｒｉｆｌａｔｅ）又は塩酸塩が得られる。
【０１９１】
更に具体的には、式１１又は１２の化合物
【化５】
2007516154.tif 000018
ここでＲ４とＸは上記のとおりである、
は以下の工程により調製可能である。
【０１９２】
（ａ）Ｎ-保護環状ケトン（１１）好ましくはＦｍｏｃ保護とＢｏｃＮＨＮＨ２をアルコール性溶媒中で、加熱下に１−８時間反応させた後、アルコール性溶媒中で０−３５℃で還元して、（２１）Ｎ-２-置換ｔ-ブチルカルバゼートを得る。
【０１９３】
（ｂ）該カルバゼート誘導体を塩基の存在下且つ有機溶媒中で、加熱下２０−５０時間、必要に応じてヨウ化カリウムの存在下に３又は４とカップリングし、結合生成物（３１）を得る。
【０１９４】
（ｃ）上記工程（ｂ）で得た３１の脱保護を、塩基、好ましくはモルフォリンを使用して１０−４０℃で１−４時間行い、化合物（４１）を得る。
【０１９５】
（ｄ）脱保護した化合物（４１）を官能化して、必要に応じて置換基Ｒ４を持つ、式１１又は１２の化合物を得る。
【０１９６】
以下に示す手順２は、本発明の化合物を合成するための他の経路である。
【化６】
2007516154.tif 000019
【０１９７】
手順２のための試薬及び条件
（ａ）：（Ｂｏｃ）２Ｏ、ＮａＯＨ、ジオキサン、Ｈ２Ｏ、０ｏ−２５℃、２−４時間
（ｂ）：ＮＯＳＵ、ＤＣＣ、ＤＣＭ、ＴＨＦ、０ｏ−１５℃、３−５時間
（ｃ）：ＨＯＢＴ、ＤＣＣ、ＤＩＥＡ、ＤＣＭ、−５ｏ−２５℃、６−１６時間
（ｄ）：ＤＶＭ又はＴＨＦ、５ｏ−２５℃、１２−２２時間
（ｅ）：（ＣＦ３ＣＯ）２Ｏ、ＤＣＭ又はＴＨＦ、室温、１−３時間
（ｆ）：ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨ３ＣＮ，室温、３−４時間
（ｇ）：Ｒ７Ｂｒ、Ｅｔ３Ｎ、Ｋ２ＣＯ３、ＴＨＦ、ＣＨ３ＣＮ又はＲＢｒ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、０ｏ―６０℃、１−２５時間
【０１９８】
本発明の他の態様において、一般式（Ｉ）において「ｋ」の値が「０」であれば、Ｒ４とＲ６は、一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＲ７から互いに関係なく選ばれた２乃至３個のヘテロ原子を含んでいてもよい６員環又は７員環を形成し、Ｒ１が水素であり、Ｎ１が水素に結合した化合物。化合物は、式（ＩＩ）で表されるように、手順―２に示す一般的方法で調製されてもよい。
【０１９９】
【化７】
2007516154.tif 000020
【０２００】
ピペラジン-２-カルボン酸ジハイドロクロライド（２０）は、先ず、Ｂｏｃ（ｔ-ブチルオキシカルボニル）やＣＢＺ（ベンジルオキシカルボニル）のような通常の保護基を使用して保護される。保護された酸（２１）はＬ-プロリンアミド又は（Ｒ）-（−）-チアゾリジン-４-アミド（２）と結合され、結合生成物（２３）又は（２４）が得られる。これは、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の媒介する酸（２１）とＮ-ヒドロキシスクシンイミド（ＮＯＳＵ）との結合により活性エステル（２２）を形成し、その後それをアミド（１又は２）と反応させることによってなされるか、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、ＤＣＣ及びジイソプロピルエチルアミンのような第３級アミンの存在下、保護された酸（２１）をアミド（１又は２）と直接結合することによってなされる。結合生成物（２３又は２４）を、トリフルオロ酢酸無水物を脱水剤として使用して脱水すると、対応するシアノ誘導体（２５又は２６）が得られる。化合物（２５又は２６）をトリフルオロ酢酸の存在下に脱保護後、脱保護された化合物（２７又は２８）のピペラジン環のＮ−４を、アルキル又はアリールハライドを使用して、或いはアシルやスルホニルハライドで領域選択的に官能化すると、式（２９，３０）で表される目的化合物が生成される。それら（２９，３０）は、ピペラジン環のＮ−１を、Ｂｏｃ基のような非極性保護基で保護し、依ってこれらの化合物を更に非極性化して、精製してもよく、その後、カラム精製した中間体のＢｏｃ基を、トリフルオロ酢酸を使用して脱保護すれば、その結果、トリフルオロ酢酸塩（３１，３２）として最終化合物が形成される。
【０２０１】
【化８】
2007516154.tif 000021
【０２０２】
手順−３のための試薬及び条件
ａ）Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ又はＤＣＭ、−２５ｏから４℃、Ｎ２、１０−１６時間。
ｂ）Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ又はＤＣＭ、還流、６−１０時間。
ｃ）（ＣＦ３ＣＯ）２Ｏ、ＴＨＦ，室温、２−４時間
ｄ）ＣＦ３ＣＯＯＨ，ＴＨＦ，５℃から室温、０．５−２時間
ｅ）ＮａＨＣＯ３水溶液
ｆ）ＭｅＯＨ.ＨＣｌ
ｇ）Ｅｔ３、ＴＨＦ，−５ｏから０℃、１−２時間、Ｎ２
ｈ）Ｅｔ３、ＴＨＦ，５ｏから６０℃、１２−１８時間。
【０２０３】
本発明の更に他の態様において、式（ＩＩＩ）で表される化合物は、式（Ｉ）に記載の「ｎ」が「ゼロ」のとき、手順―３に示す一般的方法で調製される。
【化９】
2007516154.tif 000022
【０２０４】
Ｎ-２-置換ｔ-ブチルカルバゼート（１８）は、文献記載の方法により２，４，５−トリクロロフェノールとトリメチルクロロフォーメート（３３）から調製された２，４，５-トリクロロフェニルクロロフォーメート（３４）と、塩基としてのトリエチルアミンの存在下反応させると、カルバゼーと誘導体（３５）が生成する（Ｋｏｎａｋａｈａｒａ  Ｔ等、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９３、１０３−１０６参照）。
【０２０５】
カルパゼート誘導体（３５）は、Ｌ-プロリンアミド（１）又はチアゾリジンアミド（２）と、塩基としての第３級アミンの存在下ＴＨＦのような有機溶媒中で４−１０時間還流下、反応して、結合生成物（３６，３７）を与える。これらアミド誘導体（３６，３７）は、また、ｔ-ブチルカルバゼート（１８）をトリクロロメチルクロロフォーメート（３３）で、Ｅｔ３Ｎの存在下低温（−５ｏから０℃）でクロロカルボニル化し、その後アミド（１，２）とカルバゼート（３８）のクロロカルボニル誘導体とを、Ｅｔ３Ｎ/ＴＨＦの存在下２５ｏから６０℃の温度で８−１２時間、結合させることによって得ることが可能である。
【０２０６】
続いて、アミド誘導体（３６，３７）を、ＴＨＦ中で、トリフルオロ酢酸無水物で５ｏから３０℃の温度で２−２４時間脱水した後、対応するシアノ誘導体（３９，４０）の保護を、トリフルオロ酢酸のような脱保護剤で５ｏから３０℃の温度で０．５から２時間除去すれば、トリフルオロ酢酸塩として、最終化合物（４１，４２）が形成される。それらは、必要に応じ、炭酸ナトリウム（水溶液）のようなアルカリ水溶液で中和し、カラムクロマトグラフィーで得られた遊離塩基を精製し、その後メタノール性塩酸で１０℃から２０℃で１−２時間処理して塩酸塩に変換することによって、精製することが可能である。
【０２０７】
手順ＩＡの代表例
実施例１
３-［１-オキソ-２-（１-（１-（２-オキソ-２-（４-スルフォニルアミノフェニル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジン]エチル-４-シアノチアゾリジン、ジハイドロクロライド（化合物番号２７）
工程―１
３００ｍｌの水にモノ塩酸４−ピペリドン水和物（３０ｇ、０．２モル）と炭酸ナトリウム（２２ｇ、０．２０７モル）を溶解し攪拌した溶液に、３００ｍｌのジオキサンに９-フルオレニルメトキシスクシンイミド（７４ｇ、０．２２モル）を溶解した溶液を、０℃で３０分かけて滴下した。室温で７時間攪拌した後、１０００ｍｌの冷水を、連続的に攪拌しながら添加した。分離した固体をろ過し、水洗（５００ｍｌ）し、６０℃で６時間乾燥して、９-フルオレニルメトキシカルボニル-４-ピペリドン６０グラムを得た（収率：９３％）。
【０２０８】
工程―２
工程―１で得た生成物（６０グラム、０．２０モル）を、メタノール（３００ｍｌ）の中で、ｔ-ブチルカルバゼート（２７グラム、０．２０４モル）と共に３時間還流した。反応混合物を蒸発乾燥させ、２００ｍｌのジエチルエーテルで処理し、ろ過してシッフ塩基（白色固体）を得た。得られた個体を５００ｍｌのメタノールに溶解し攪拌した溶液に、１００ｍｌのメタノールにシアノホウ化水素ナトリウム（２３ｇ、０．３７モル）を溶解した溶液を、０℃で一部添加した後、触媒量の四塩化チタン（４ｍｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、蒸発さえ、水（１０００ｍｌ）で処理し、ろ過した。得られた析出物を１０００ｍｌのジクロロメタンに溶解し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸留して、粗目的生成物（６３ｇ、収率８０％）を得た。
【０２０９】
工程―３
工程―２で得られた粗生成物（２０ｇ、０．０４５モル）をテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）の中で、炭酸カリウム（７．５ｇ、００５２モル）及びヨウ化カリウムの存在下に、クロロアセチル-４-シアノチアゾリジンと共に２４時間還流した。反応混合物をろ過し、蒸留し、カラムクロマトグラフィーで精製（溶離剤：４０％酢酸エチル＋ヘキサン）して必要な生成物８ｇを得た（収率：３０％）。
【０２１０】
工程―４
工程―３で得た生成物をモルフォリン２５ｍｌ中で１．５時間攪拌した。その後反応混合物を１００ｍｌの冷水に注ぎ、ろ過した。ろ物をジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し蒸留して固体（３．５ｇ、収率：７０％）を得た。
【０２１１】
工程―５
工程―４で得た生成物（６ｇ、０．０１６モル）を、テトラヒドロフラン１００ｍｌに溶解し、Ｎ-［４-スルフォニルアミノフェニル]クロロアセトアミド（４．７ｇ、０．０１９モル）炭酸カリウム（２．８ｇ、０．０２モル）を添加した。その後反応混合物を１８時間還流し、ろ過し、蒸発させ、残分をカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル：ヘキサン（７０：３０）、１．８ｇ、収率：２０％）。
【０２１２】
工程―６
工程―５で得た生成物（１．２ｇ、０．００２モル）を４-Ｎ-ジオキサン.ＨＣｌ（８ｍｌ）中で、室温で３時間、攪拌した。反応混合物に、メタノール２０ｍｌ及びジエチルエーテル５０ｍｌを添加した。分離した固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥し、最後に粗生成物をメタノール-ジエチルエーテル混合物（１：１）で精製して主題化合物、３-［１-オキソ-２-（１-（１-（２-オキソ-２-（４-スルフォニルアミノフェニル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジン]エチル-４-シアノチアゾリジン、ジハイドロクロライド（化合物番号１４２）を得た（７７０ｍｇ、収率：７０％）。
【０２１３】
以下の代表的化合物は、手順ＩＡの合成経路に従い調製してもよい。
【０２１４】
実施例２
３-［１-オキソ-２-（１-（１-（２-オキソ-２-（５-クロロピリジン-２-イル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ]エチル（ｓ）-（＋）-４-シアノチアゾリジン  トリス-トリフルオロアセテート（化合物番号１）
収率：８７％
1HNMR  (d4-MeOH,  400  MHz):  δ  8.32-8.33(d,1H),  8.16-8.18(d,1H),  7.84-7.86(dd,1H),  5.32-5.33(d,1H),  4.72-4.74(d,1H),  4.64-4.66(d,1H),  4.03-4.15(m,4H),  3.67-3.69(m,2H),  3.54-3.57(m,1H),  3.38-3.39(d,2H),  3.31-3.33(m,2H),  2.21-2.24(m,2H),  1.98-2.02(m,2H)
Mass(m/z)：438(M++1)
IR(KBr,  Cm-1)：2952,  2249,  1663
［α］D：+37.9°(C=0.5,  MeOH)
【０２１５】
実施例３
３-［１-オキソ-２-（１-（１-（２-オキソ-２-（５-ブロモチアゾール-２-イル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ]エチル-４-シアノチアゾリジン、トリス-トリフルオロアセテート（化合物番号２）
収率：７０％
1HNMR(d4-MeOH,  400  MHz):  δ  7.46(s,1H),  5.32-5.34(t,1H),  4.65-4.67(d,1H),  4.75-4.77(d,1H),  3.99-4.14(m,4H),  3.58-3.62(m,2H),  3.45-3.47(m,1H),  3.38-3.39(d,2H),  3.12-3.14(m,2H),  2.19-2.22(m,2H),  1.98-2.10(m,2H)
Mass(m/z)：488(M++1),  512(M++Na)
IR(KBr,  Cm-1)：2940,  2248,  1667
【０２１６】
実施例４
３-［１-オキソ-２-（１-（１-（２-オキソ-２-アミノ）エチル）ピペリジン-４−イル）ヒドラジノ]エチル-４-シアノチアゾリジン、ビストリフルオロアセテート（化合物番号３）
収率：５０％
1HNMR(d4-MeOH,  400  MHz):  δ  5.30-5.32(t,1H),  4.64-4.66(d,1H),  4.54-4.56(d,1H),  3.93-4.12(m,4H),  3.64-3.69(m,2H),  3.48-3.50(m,1H),  3.37-3.38(d,2H),  3.18-3.20(m,2H),  2.48-2.50(m,2H),  2.17-2.20(m,2H)
Mass(m/z)：327(M++1)
IR(KBr,  Cm-1)：2941,  2246,  1671
【０２１７】
実施例５
３-［１-オキソ-２-（１-（１-（２-オキソ-２-（４、５-ジブロモチアゾール-２-イル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ]エチル-４-シアノチアゾリジン、トリス-トリフルオロアセテート（化合物番号４）
収率：５０％
1HNMR(d4-MeOH,  400  MHz):  δ  5.32-5.34(t,1H),  4.72-4.75(d,1H),  4.63-4.66(d,1H),  4.03-4.18(m,4H),  3.65-3.67(m,2H),  3.51-3.53(m,1H),  3.38-3.39(d,2H),  3.10-3.15(m,2H),  2.29(s,3H),  2.23-2.28(m,2H),  2.22(s,3H),  1.98-2.12(m,2H)
Mass(m/z)：438(M++1),  460(M++Na)
IR(KBr,  Cm-1)：2939,  2248,  1671
［α］D：-36.15°(C=0.5,  MeOH)
【０２１８】
実施例６
３-［１-オキソ-２-（１-（１-（２-オキソ-２-（５-シアノピリジン-２-イル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ]エチル-４-シアノチアゾリジン、トリス-トリフルオロアセテート（化合物番号５）
収率：4０％
1HNMR(d4-MeOH,  400  MHz):  δ  8.70(s,1H),  8.29-8.30(m,1H),  8.16-8.17(dd,1H),  5.32-5.33(t,1H),  4.72-4.74(d,1H),  4.64-4.66(d,1H),  4.02-4.20(m,4H),  3.66-3.70(m,2H),  3.48-3.50(m,1H),  3.38-3.39(d,2H),  3.14-3.17(m,2H),  2.23-2.29(m,2H),  2.03-2.09(m,2H)
Mass(m/z)：429(M++1)
IR(KBr,  Cm-1)：2950,  2232,  1672
【０２１９】
実施例７
３-［１-オキソ-２-（１-（１-（２-オキソ-２-（２-クロロピリジル-３-イル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ]エチル-４-シアノチアゾリジン、トリス-トリフルオロアセテート（化合物番号６）
収率：５０％
1HNMR(d4-MeOH,  400  MHz):  δ  8.44-8.46(d,1H),  8.22-8.23(dd,1H),  7.43-7.46(dd,1H),  5.32-5.35(t,1H),  4.72-4.74(d,1H),  4.64-4.66(d,1H),  4.04-4.16(m,4H),  3.58-3.62(m,2H),  3.48-3.50(m,1H),  3.38-3.39(d,2H),  3.13-3.17(m,2H),  2.20-2.24(m,2H),  2.00-2.04(m,2H)
Mass(m/z)：438(M++1)
IR(KBr,  Cm-1)：2955,  2251,  1671
［α］D：-40.01°(C=0.5,  MeOH)
【０２２０】
実施例８
３-［１-オキソ-２-（１-（１-（２-オキソ-２-（２-フルオロベンジル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ]エチル-４-シアノチアゾリジン、ビス-トリフルオロアセテート（化合物番号７）
収率：４５％
1HNMR(d4-MeOH,  400  MHz):  δ  7.31-7.41(m,2H),  7.09-7.18(m,2H),  5.32-5.33(t,1H),  4.71-4.73(d,1H),  4.66-4.68(d,1H),  4.51(s,2H),  4.01-4.17(m,2H),  3.98(s,2H),  3.61-3.65(m,2H),  3.48-3.52(m,1H),  3.37-3.38(d,2H),  3.18-3.22(m,2H),  2.20-2.24(m,2H),  1.84-1.88(m,2H)
Mass(m/z)：457(M++Na)
IR(KBr,  Cm-1)：2578,  1668,  1639
【０２２１】
実施例９
３-［１-オキソ-２-（１-（１-フェノキシエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ]エチル-４-シアノチアゾリジン、ビス-トリフルオロアセテート（化合物番号８）
収率：７０％
1HNMR(d4-MeOH,  400  MHz):  δ  7.31-7.35(t,2H),  7.01-7.04(m,3H),  5.32-5.34(t,1H),  4.71-4.74(d,1H),  4.63-4.66(d,1H),  4.38-4.40(t,2H),  4.02-4.18(m,2H),  3.75-3.81(m,2H),  3.46-3.63(m,3H),  3.37-3.38(d,2H),  3.13-3.16(m,2H),  2.23-2.27(m,2H),  1.93-1.96(m,2H)
Mass(m/z)：390(M++1),  412(M++Na)
IR(KBr,  Cm-1)：2249,  1667,  1594
【０２２２】
実施例１０
３-［１-オキソ-２-（１-（１-（２-オキソ-２-（５-クロロピリジン-２-イル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ]エチル-２-シアノピロリジン、トリス-トリフルオロアセテート（化合物番号９）
収率：７０％
1HNMR(d4-MeOH,  400  MHz):  δ  8.32(bs,1H),  8.16-8.18(d,1H),  7.84-7.86(dd,1H),  5.32-5.33(d,1H),  4.10-4.43(m,4H),  3.60-3.97(m,3H),  3.49-3.52(m,2H),  3.18-3.20(m,2H),  1.96-2.36(m,8H)
Mass(m/z)：420(M++1),  442(M++Na)
IR(KBr,  Cm-1)：2984,  2245,  1668
【０２２３】
実施例１１
３-［１-オキソ-２-（１-（１-（２-オキソ-２-シクロヘキシル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ]エチル-４-シアノチアゾリン、ビス-トリフルオロアセテート（化合物番号１０）
収率：７５％
1HNMR(d4-MeOH,  400  MHz):  δ  5.32-5.34(t,1H),  4.73-4.76(d,1H),  4.62-4.65(d,1H),  4.04-4.20(m,2H),  3.91(s,2H),  3.63-3.74(m,4H),  3.47-3.51(m,1H),  3.37-3.38(d,2H),  2.98-3.12(m,2H),  2.22-2.25(m,2H),  1.98-2.03(m,2H),  1.88-1.91(m,2H),  1.76-1.79(m,2H),  1.64-1.68(m,1H),  1.17-1.43(m,4H),  
Mass(m/z)：409(M++1),  431(M++Na)
IR(KBr,  Cm-1)：2934,  2249,  1666
【０２２４】
実施例１２
３-［１-オキソ-２-（１-（１-（２-オキソ-２-（３-イソプロポキシプロパン−１−イル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ]エチル-４-シアノチアゾリジン、ビス-トリフルオロアセテート（化合物番号１１）
収率：７０％
1HNMR(d4-MeOH,  400  MHz):  δ  5.32-5.34(t,1H),  4.73-4.75(d,1H),  4.60-4-62(d,1H),  4.04-4.19(m,2H),  3.94(s,2H),  3.56-3.62(m,4H),  3.47-3.50(m,3H),  3.36-3.38(m,3H),  2.98-3.12(m,2H),  2.22-2.25(m,2H),  1.97-2.11(m,2H),  1.74-1.80(m,2H),  1.14-1.16(d,6H)
Mass(m/z)：426(M++1),  449(M++Na)
IR(KBr,  Cm-1)：2941,  2248,  1666
【０２２５】
実施例１３
３-［１-オキソ-２-（１-（１-（２-オキソ-２-（２-（チオフェン−２−イル）エチル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ]エチル-４-シアノチアゾリジン、ビス-トリフルオロアセテート（化合物番号１２）
収率：７０％
1HNMR(d4-MeOH,  400  MHz):  δ  7.23-7.24(d,1H),  6.94-6.96(t,1H),  6.89-6.90(d,1H),  5.32-5.34(t,1H),  4.71-4.73(d,1H),  4.59-4.61(d,1H),  4.03-4.15(m,2H),  3.91(s,2H),  3.48-3.58(m,5H),  3.37-3.38(d,2H),  3.15-3.18(m,2H),  3.05-3.09(t,2H),  2.20-2.23(m,2H),  1.95-2.03(m,2H)
Mass(m/z)：437(M++1),  459(M++Na)
IR(KBr,  Cm-1)：2939,  2248,  1666
【０２２６】
実施例１４
３-［１-オキソ-２-（１-（１-（２-オキソ-２-（３-クロロ-４-フルオロフェニル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ]エチル-４-シアノチアゾリジン、ビス-トリフルオロアセテート（化合物番号１３）
収率：６０％
1HNMR(d4-MeOH,  400  MHz):  δ  7.89-7.91(dd,1H),  7.45-7.47(m,1H),  7.23-7.25(t,1H),  5.32-5.33(t,1H),  4.73-4.75(d,1H),  4.65-4.67(d,1H),  3.97-4.10(m,4H),  3.66-3.69(m,2H),  3.46-3.50(m,1H),  3.37-3.38(d,2H),  3.12-3.16(m,2H),  2.20-2.24(m,2H),  2.00-2.03(m,2H)
Mass(m/z)：477(M++Na),  479
IR(KBr,  Cm-1)：2947,  2249,  1674
【０２２７】
実施例１５
３-［１-オキソ-２-（１-（１-（２-オキソ-２-（４-エトキシカルボニルメチルチアゾール-２-イル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ]エチル-４-シアノチアゾリジン、トリス-トリフルオロアセテート（化合物番号１４）
収率：６０％
1HNMR(d4-MeOH,  400  MHz):  δ  7.00(s,1H),  5.32-5.34(t,1H),  4.73-4.75(d,1H),  4.65-4.67(d,1H),  4.01-4.20(m,6H),  3.73(s,2H),  3.61-3.64(m,2H),  3.47-3.50(m,1H),  3.38-3.39(d,2H),  3.15-3.18(m,2H),  2.21-2.24(m,2H),  1.99-2.01(m,2H),  1.25-1.28(t,3H)
Mass(m/z)：496(M++1)
IR(KBr,  Cm-1)：2943,  2250,  1677
【０２２８】
実施例１６
３-［１-オキソ-２-（１-（１-（２-オキソ-２-（３、４-メチレンジオキシフェニル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ]エチル-４-シアノチアゾリジン、ビス-トリフルオロアセテート（化合物番号１５）
収率：７５％
1HNMR(d4-MeOH,  400  MHz):  δ  7.28(d,1H),  6.93-6.95(dd,1H),  6.79-6.81(d,1H),  5.96(s,2H),  5.33-5.35(t,1H),  4.72-4.74(d,1H),  4.64-4.66(d,1H),  4.04-4.16(m,4H),  3.68-3.70(m,2H),  3.48-3.51(m,1H),  3.38-3.39(d,2H),  3.14-3.16(m,2H),  2.25-2.28(m,2H),  2.01-2.03(m,2H)
Mass(m/z)：447(M++1),  469(M++Na)
IR(KBr,  Cm-1)：2900,  2250,  1563
【０２２９】
実施例１７
３-［１-オキソ-２-（１-（１-（２-オキソ-２-（４-アミノスルフォニルフェニル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ]エチル-４-シアノチアゾリジン、ビス-トリフルオロアセテート（化合物番号１６）
収率：５０％
1HNMR(d4-DMSO,  400  MHz):  δ  7.74-7.79(d,2H),  7.72-7.75(d,2H),  5.28-5.30(t,1H),  4.76-4.79(d,1H),  4.61-4.64(d,1H),  3.70-4.03(m,3H),  3.37-3.47(m,4H),  3.17-3.26(m,2H),  2.67-2.83(m,2H),  1.88-1.99(m,2H),  1.78-1.82(m,2H)
Mass(m/z)：482(M++1)
IR(KBr,  Cm-1)：2940,  2247,  1674
［α]D：-33.10°(C=0.5,  MeOH)
【０２３０】
実施例１８
３-［１-オキソ-２-（１-（１-（３-オキソ-３-シクロプロピル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ]エチル-４-シアノチアゾリジン、ビス-トリフルオロアセテート（化合物番号１７）
収率：５０％
1HNMR(d4-MeOH,  400  MHz):  δ  5.32-5.33(t,1H),  4.72-4.74(d,1H),  4.64-4.66(d,1H),  4.01-4.12(m,2H),  3.68-3.71(m,2H),  3.50-3.53(m,3H),  3.37-3.38(d,2H),  3.06-3.08(m,2H),  2.69-2.71(m,3H),  2.22-2.25(m,2H),  2.01-2.03(m,2H),  0.72-0.77(m,2H),  0.50-0.55(m,2H)
Mass(m/z)：381(M++1)
IR(KBr,  Cm-1)：2946,  2248,  1674
【０２３１】
実施例１９
３-［１-オキソ-２-（１-（１-（２-オキソ-２-（５-クロロピリジン-２-イル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）-２-メトキシカルボニル）ヒドラジノ]エチル-４-シアノチアゾリジン、トリハイドロクロライド（化合物番号１８）
収率：８０％
1HNMR(d4-MeOH,  400  MHz):  δ  8.32-8.33(d,1H),  8.16-8.18(d,1H),  7.84-7.86(dd,1H),  5.24-5.28(t,1H),  4.67-5.00(m,2H),  4.16-4.19(m,2H),  3.75-3.97(m,4H),  3.53(s,3H),  3.46-3.48(m,1H),  3.38-3.39(d,2H),  3.15-3.21(m,2H),  2.10-2.22(m,2H),  1.88-1.91(m,2H)
Mass(m/z)：496(M++1),  518(M++Na)
IR(KBr,  Cm-1)：2946,  2244,  1702
【０２３２】
実施例２０
３-［１-オキソ-２-（１-（１-（２-オキソ-２-（チアゾール−２−イル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ]エチル-４-シアノチアゾリジン、トリス-トリフルオロアセテート（化合物番号１９）
収率：６０％
1HNMR(d4-MeOH,  400  MHz):  δ  7.47-7.48(d,1H),  7.20-7.21(d,1H),  5.33-5.35(t,1H),  4.72-4.74(d,1H),  4.64-4.66(d,1H),  4.24(s,2H),  4.06-4.13(m,2H),  3.65-3.70(m,2H),  3.61-3.63(m,1H),  3.38-3.39(d,2H),  3.28-3.32(m,2H),  2.25-2.28(m,2H),  2.01-2.05(m,2H)
Mass(m/z)：410(M++1),  432(M++Na)
【０２３３】
実施例２１
３-［１-オキソ-２-（１-（１-（２-オキソ-２-（メトキシエチル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ]エチル-４-シアノチアゾリジン、ビス-トリフルオロアセテート（化合物番号２０）
収率：５０％
1HNMR(d4-MeOH,  400  MHz):  δ  5.32-5.33(t,1H),  4.72-4.74(d,1H),  4.61-4.63(d,1H),  4.02-4.19(m,2H),  3.94(s,2H),  3.61-3.64(m,2H),  3.46-3.51(m,5H),  3.37-3.38(d,2H),  3.33(s,3H),  3.01-3.06(m,2H),  2.21-2.24(m,2H),  2.01-2.03(m,2H)
Mass(m/z)：385(M++1),  407(M++Na)
IR(KBr,  Cm-1)：2936,  2246,  1681
【０２３４】
実施例２２
３-［１-オキソ-２-（１-（１-（２-オキソ-２-（ピリジン-２-イル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ]エチル-４-シアノチアゾリジン、トリス-トリフルオロアセテート（化合物番号２１）
収率：５０％
1HNMR(d4-MeOH,  400  MHz)  δ  8.34-8.35(d,1H),  8.12(bs,1H),  7.81-7.84(t,1H),  7.17-7.20(t,1H),  5.33-5.34(t,1H),  4.72-4.74(d,1H),  4.64-4.66(d,1H),  4.05-4.18(m,4H),  3.62-3.76(m,3H),  3.38-3.39(d,2H),  3.11-3.15(m,2H),  2.19-2.28(m,2H),  2.01-2.04(m,2H)
Mass(m/z)：404(M++1),  426(M++Na)
IR(KBr,  Cm-1)：2937,  2247,  1671
【０２３５】
実施例２３
３-［１-オキソ-２-（１-（１-（３-ピリジルアセチル）ピペリジン-４-イル）ヒドラジノ]エチル-４-シアノチアゾリジン、ビス-トリフルオロアセテート（化合物番号２２）
収率：６０％
1HNMR(d4-MeOH,  400  MHz):  δ  8.76(bs,2H),  8.43-8.45(d,1H),  7.99-8.03(t,1H),  5.33-5.36(t,1H),  4.73-4.75(d,1H),  4.62-4.64(d,1H),  4.06-4.17(m,4H),  3.48-3.56(m,2H),  3.38-3.39(d,2H),  3.25-3.27(m,2H),  2.81-2.88(m,1H),  2.02-2.12(m,2H),  1.63-1.69(m,1H),  1.48-1.52(m,1H)
Mass(m/z)：389(M++1)
IR(KBr,  Cm-1)：2929,  1713,  1646
【０２３６】
実施例２４
３-［１-オキソ-２-（１-（１-（２-オキソ-２-（ベンゾチアゾール-２-イル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ]エチル-４-シアノチアゾリジン、トリス-トリフルオロアセテート（化合物番号２３）
収率：７０％
1HNMR(d4-MeOH,  400  MHz):  δ  7.89-7.91(d,1H),  7.75-7.77(d,1H),  7.47-7.50(t,1H),  7.35-7.39(t,1H),  5.33-5.35(t,1H),  4.73-4.75(d,1H),  4.61-4.63(d,1H),  4.18(s,2H),  4.00-4.12(m,2H),  3.63-3.65(m,2H),  3.47-3.50(m,1H),  3.38-3.39(d,2H),  3.07-3.09(m,2H),  2.21-2.24(m,2H),  2.00-2.03(m,2H)
Mass(m/z)：460(M++1),  482(M++Na)
IR(KBr,  Cm-1)：2939,  2339,  1663
［α]D：-12.47°(C=0.5,  MeOH)
【０２３７】
実施例２５
３-［１-オキソ-２-（１-（１-（２-オキソ-２-（５-シアノピリジン-２-イル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ]エチル-４-シアノチアゾリジン、トリス-トリハイドロクロライド（化合物番号２５）
収率：８０％
1HNMR(d4-Methanol,  400  MHz):  δ  8.70(s,1H),  8.30(d,1H),  8.15-8.18(d,1H),  5.36-5.37(t,1H),  4.73-4.77(d,1H),  4.71-4.73(d,1H),  4.19-4.40(m,4H),  3.81-3.85(m,2H),  3.67-3.69(m,1H),  3.50-3.54(m,2H),  3.38-3.41(d,2H),  2.25-2.35(m,2H),  2.01-2.06(m,2H)
Mass(m/z)：428(M++1)
IR(KBr,  Cm-1)：2936,  2231,  1663
【０２３８】
実施例２６
３-［１-オキソ-２-（１-（１-（２-オキソ-２-（２-クロロピリジン-３-イル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ]エチル-４-シアノチアゾリジン、トリス-トリハイドロクロライド（化合物番号２６）
収率：
1HNMR(d4-Methanol,  400  MHz):  δ  8.38-8.40(d,1H),  8.24-8.25(d,1H),  7.44-7.47(t,1H),  5.34-5.36(t,1H),  4.76-4.78(d,1H),  4.64-4.66(d,1H),  4.04-4.17(m,4H),  3.78-3.83(m,2H),  3.49-3.53(m,1H),  3.14-3.18(m,2H),  3.37-3.39(d,2H),  2.23-2.31(m,2H),  2.00-2.03(m,2H)
Mass(m/z)：438(M++1)
IR(KBr,  Cm-1)：2941,  2247,  1665
【０２３９】
実施例２７
３-［１-オキソ-２-（１-（１-（２-オキソ-２-（４-アミノスルフォニルフェニル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ]エチル-４-シアノチアゾリジン、ジハイドロクロライド（化合物番号２７）
1HNMR(d4-Methanol,  400  MHz):  δ  7.88-7.91(d,2H),  7.82-7.84(d,2H),  5.36-5.37(t,1H),  4.73-4.77(d,1H),  4.66-4.68(d,1H),  4.11-4.35(m,4H),  3.77-3.86(m,2H),  3.67-3.69(m,1H),  3.50-3.53(m,2H),  3.37-3.39(d,2H),  2.24-2.32(m,2H),  2.01-2.06(m,2H)
Mass(m/z)：504(M++Na)
IR(KBr,  Cm-1)：2981,  1694,  1648
【０２４０】
実施例２８
３-［１-オキソ-２-（１-（１-（２-オキソ-２-（４-クロロフェニル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ]エチル-４-シアノチアゾリジン、ジハイドロクロライド（化合物番号２８）
1HNMR(d4-Methanol,  400  MHz):  δ  7.63-7.65(d,2H),  7.34-7.36(d,2H),  5.36-5.37(t,1H),  4.75-4.77(d,1H),  4.69-4.71(d,1H),  4.10-4.24(m,4H),  3.77-3.83(m,2H),  3.49-3.52(m,1H),  3.40-3.42(m,2H),  3.35-3.37(d,2H),  2.23-2.33(m,2H),  2.01-2.04(m,2H)
Mass(m/z)：437(M++1)
IR(KBr,  Cm-1)：2930,  2353,  1730
【０２４１】
実施例２９
３-［１-オキソ-２-（１-（１-（２-オキソ-２-（ベンゾチアゾール−２−イル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジン]エチル-４-シアノチアゾリジン、トリハイドロクロライド（化合物番号２９）
1HNMR(d4-Methanol,  400  MHz):  δ  7.89-7.91(d,1H),  7.76-7.78(d,1H),  7.47-7.51(t,1H),  7.35-7.39(t,1H),  5.34-5.36(t,1H),  4.74-4.76(d,1H),  4.68-4.70(d,1H),  4.38(s,2H),  4.11-4.17(m,2H),  3.78-3.83(m,2H),  3.61-3.63(m,1H),  3.42-3.44(m,2H),  3.39-3.41(d,2H),  2.30(m,2H),  2.00-2.04(m,2H),  
Mass(m/z)：458(M++1)
IR(KBr,  Cm-1)：2931,  2342,  1652
【０２４２】
実施例３０
３-［１-オキソ-２-（１-（１-（２-（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ]エチル-４-シアノチアゾリジン、トリハイドロクロライド（化合物番号３０）
1HNMR(d4-Methanol,  400  MHz):  δ  5.36-5.37(t,1H),  4.78-4.80(d,1H),  4.70-4.72(d,1H),  4.51(s,2H),  4.11-4.23(m,2H),  3.74-3.77(m,2H),  3.59-3.61(m,1H),  3.36-3.40(m,2H),  3.31-3.33(d,2H),  2.38(s,3H),  2.36(s,3H),  2.31-2.33(m,2H),  2.12-2.14(m,2H)
Mass(m/z)：438(M++1)
IR(KBr,  Cm-1)：2920,  2342,  1718
【０２４３】
実施例３１
３-［１-オキソ-２-（１-（１-（２-シクロプロピル-１-イル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ]エチル-４-シアノチアゾリジン、ジハイドロクロライド（化合物番号３１）
1HNMR(d4-Methanol,  400  MHz):  δ  5.34-5.36(t,1H),  4.73-4.75(d,1H),  4.61-4.63(d,1H),  4.09-4.22(m,2H),  3.97(s,2H),  3.72-3.77(m,2H),  3.61-3.63(m,1H),  3.43-3.46(m,2H),  3.32-3.34(d,2H),  2.75-2.77(m,1H),  2.24-2.30(m,2H),  2.19(m,2H),  0.76-0.81(q,2H),  0.56(q,2H)
Mass(m/z)：367(M++1),  389(M++Na)
IR(KBr,  Cm-1)：2934,  2246,  1731
【０２４４】
以下の代表的化合物は、手順Ｉの合成経路に従い調製してもよい。
【０２４５】
実施例３２
３-［１-オキソ-２-（１-（１-（５-メチルピラジン-２−イルカルボニル）アミノ-４-シクロヘキシル）ヒドラジノ]エチル-４-シアノチアゾリジン、トリス-トリフルオロアセテート（化合物番号２４）
収率：５０％
1HNMR(d4-MeOH,  400  MHz):  δ  9.08(bs,1H),  8.58(bs,1H),  5.33-5.35(t,1H),  4.72-4.74(d,1H),  4.64-4.66(d,1H),  4.05-4.17(m,2H),  3.92-3.99(m,1H),  3.49-3.53(m,1H),  3.38-3.40(d,2H),  2.64(s,3H),  2.09-2.13(m,4H),  1.55-1.59(m,4H)
Mass(m/z)：404(M++1),  426(M++Na)
IR(KBr,  Cm-1)：2951,  2246,  1644
【０２４６】
実施例３３
３-［-オキソ-２-（２-ｔ-ブチルオキシカルボニル）ヒドラジノ]エチル-４-シアノオキサゾリジン（化合物番号３２）
収率：５％
1HNMR(d4-CHCl3,  400  MHz):  δ  3.41-5.12(m,7H)
Mass(m/z):293(M++Na)
IR(KBr,  Cm-1):2923,  2852,  1676
【０２４７】
本発明の化合物はまた、上記の手順２及び３の方法により調製することも可能である。
【０２４８】
薬剤組成物
薬剤組成物は、式Ｉの化合物を単独で、又は組み合わせて薬学的に有効な量で調製してもよい。該化合物は、薬学的に許容される賦形剤や少なくともひとつ以上の有効成分を含む薬剤投与形態で投与されるのが普通である。これら投与形態のものは、経口、局所、経皮、皮下、筋肉内、静脈内、鼻腔内、肺静脈内等の種々の経路で投与される。本発明に従う薬剤は、例えば約３０ｍｇ/ｋｇの投与量で、より長期にわたって投与してもよい。薬剤組成物において、該化合物の割合は０．５重量％から９０重量％の範囲である。
【０２４９】
以下に提案する薬剤は例示のためだけであり、その使用可能形態を制限するものではない。
【０２５０】
経口薬剤
経口薬剤は、例えば、小丸薬、粉体、サッシェ（ｓａｃｈｅｔｓ）或いは錠剤やカプセルのような個別の単位、等の固体投与形態で投与してもよい。その他の経口投与薬剤としては、混合物、シロップ、懸濁液や乳濁液のような再形成剤に好適に使用可能な単相性乃至二相性液体投与剤形態がある。薬剤は、また、希釈剤、分散剤、緩衝剤、安定剤、溶解剤、界面活性剤、防腐薬、キレート化剤及び／又は使用されている薬学的添加物を含んでいてもよい。含水又は非含水賦形剤、又は両方を利用してもよく、それらは、望ましければ、適切な甘味剤、調味剤或いは同様な物質を含んでいてもよい。懸濁剤や乳剤の場合、適切な増粘剤、或いは沈殿防止剤や乳化剤が更に含まれていてもよい。或いはまた、該化合物はそのまま、他の添加物と関連させない形態で、例えばカプセルやサッシェ（ｓａｃｈｅｔｓ）として、投与してもよい。また、賦形剤と共に投与してもよい。薬剤は、マトリックス或いは拡散制御系により提供されるような、その有効成分の放出が緩慢なもの、遅効性であるもの、或いは制御されたものが可能である。
【０２５１】
本発明化合物或いはその塩や適切な複合剤を個別単位の投与形態で提供する場合は、更に、それらは、当技術分野で利用されるような医学的に不活性な賦形剤を更に含有していてもよい。適切な賦形剤としては、例えば、ラクトース、セルロース、微結晶性セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、エチルセルロースのようなその誘導体；燐酸二カルシウム、マンニトール、デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン；アラビアゴム、トラガカントゴム、キサンタンのような種々のゴム、アルギン酸塩およびその誘導体、ソルビトール、デキストロース、キシリトール、ステアリン酸マグネシウム、タルク、コロイド二酸化珪素、鉱物油、グリセリルモノステアレート、ベヘン酸グリセリル、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスポビドン、架橋カルボキシメチルセルロース；ポリエチレングリコール、ソルビトール、脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールアルキルエーテル、糖エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピルブロック共重合体、ポリエトキシ化脂肪酸モノエステル、ジエステルのような種々の乳化剤や、その混合物である。
【０２５２】
経口投与剤形態の製剤
典型的錠剤は以下の組成物であることが可能である。
【０２５３】
経口製剤処方
経口製剤は以下の組成物に従い製剤してもよい。
【０２５４】
実施例３４
成分                              量（ｍｇ/錠）
有効成分＊                          ２０．０ｍｇ
微結晶性セルロース                  ２００．０ｍｇ
デンプン                            ５０．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム            ５．０ｍｇ
タルク                              ２．０ｍｇ
＊化合物番号１−３２の中の一種以上の化合物
【０２５５】
実施例３５
成分                                量（ｍｇ/錠）
有効成分＊                            １０ｍｇ
タクトース                            ７５ｍｇ
デンプン                              ５０ｍｇ
ポリビニルピロリドン（１０％水溶液）  ５ｍｇ
グリコール酸ナトリウムデンプン        ５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              ２ｍｇ
コロイド二酸化珪素                    ５ｍｇ
＊化合物番号１−３２の中の一種以上の化合物
【０２５６】
実施例３６
成分                                量（ｍｇ/錠）
有効成分＊                            ５．０ｍｇ
微結晶性セルロース                    ８０．５ｍｇ
デンプン                              ８．０ｍｇ
タルク                                ３．３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              １．６ｍｇ
コロイド二酸化珪素                    １．６ｍｇ
＊化合物番号１−３２の中の一種以上の化合物
【０２５７】
有効成分、ラクトース及びデンプンを４０＃の篩にかけてから調合する。次に、調合物をポリビニルピロリドン溶液で顆粒状にする。その結果得られるものを１６番篩にかける。製造した顆粒を次に５０−６０℃で乾燥し、１６-メッシュの篩にかける。グリコール酸ナトリウムデンプン、ステアリン酸ナトリウム及びコロイド二酸化珪素を６０-メッシュ篩で精選し、顆粒と調合する。次に、その結果得られる調合物を加圧して錠剤とする。
【０２５８】
上記成分は、その他従来の材料と調合して錠剤にしてもよい。
【０２５９】
非経口製剤
非経口投与のために、該化合物、その塩或いはその適切な複合剤は、含水或いは非含水賦形剤、或いはその両方を組み合わせた賦形剤であってもよい、無菌の賦形剤中に存在していてもよい。賦形剤としては、例えば、水、オレイン酸エチル、油及びポリオールの誘導体、グリコール及びその誘導体が挙げられる。賦形剤は、安定剤、溶解剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、酸化防止剤、補助溶剤、溶剤、錯化剤、張性調整剤等の、注射剤に共通する添加物を含有していてもよい。
【０２６０】
好適な添加剤としては、例えば、酒石酸塩（エステル）、くえん酸塩（エステル）、或いは同様の緩衝剤、アルコール、塩化ナトリウム、デキストロース、高分子量ポリマーが挙げられる。他のものとしては、無菌粉体再形成剤がある。該化合物は、１日一回以上投与する注射剤、或いは静脈注入/点滴剤、或いは好適な蓄積剤の形態で、投与してもよい。
【０２６１】
注射による投与のためには、有効成分或いはその塩は無菌の賦形剤に溶解又は分散される。賦形剤は含水でも非含水でもよく、好適な界面活性剤、溶解剤、緩衝剤、安定剤、界面活性剤、酸化防止剤、補助溶剤、キレート化剤、張性調整剤等を含有していてもよい。一般的に使用される種々の賦形剤としては、プロピレングリコール、ポリセングリコール、マンニトール、塩化ナトリウム、オレイン酸エチル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールヒマシ油、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、糖エステル；リン酸塩（エステル）、コハク酸塩（エステル）、クエン酸塩（エステル）、ホウ酸塩（エステル）のような種々の緩衝剤；メタ亜硫酸ナトリウムのような抗酸化剤、等が挙げられる。
【０２６２】
以下の成分を含む注射用製剤を調製してもよい。
【０２６３】
実施例３７
成分                            量
有効成分＊                      １ｍｇ
ポリエチレングリコール          ０．１ｍｇ
等張食塩水/ＷＦＩ              １ｍｌまで
メタ亜硫酸ナトリウム
＊化合物番号１−３２の中の一種以上の化合物
【０２６４】
その他の製剤
皮膚に適用するため、又は、口内投薬のために望ましい製剤としては、式Ｉの化合物のうちの適切な化合物を含有するゲル剤、軟膏、クリ−ム、はり薬、塗布剤、ローション、口内うがい薬、のどうがい薬、及び歯磨き粉がある。
【０２６５】
上記実施例は、説明のためだけに提示したものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【図１】
2007516154.tif 000030
【手続補正書】
【提出日】平成18年6月6日(2006.6.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（５−クロロピリジン−２−イル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル（ｓ）−（＋）−４−シアノチアゾリジン  トリス−トリフルオロアセテート
ｂ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（５−ブロモチアゾール−２−イル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，トリス−トリフルオロアセテート
ｃ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−アミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，ビストリフルオロアセテート
ｄ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，トリス−トリフルオロアセテート
ｅ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（５−シアノピリジン−２−イル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，トリス−トリフルオロアセテート
ｆ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（２−クロロピリジル−３−イル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，トリス−トリフルオロアセテート
ｇ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（２−フルオロベンジル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，ビス−トリフルオロアセテート
ｈ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−フェノキシエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノ−チアゾリジン，ビス−トリフルオロアセテート
ｉ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（５−クロロピリジン−２−イル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル））ヒドラジノ］エチル−２−シアノピロリジン，トリス−トリフルオロアセテート
ｊ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−シクロヘキシル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリン，ビス−トリフルオロアセテート
ｋ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（３−イソプロポキシプロパン−１−イル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，ビス−トリフルオロアセテート
ｌ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，ビス−トリフルオロアセテート
ｍ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，ビス−トリフルオロアセテート
ｎ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（４−エトキシカルボニルメチルチアゾール−２−イル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，トリス−トリフルオロアセテート
ｏ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，ビス−トリフルオロアセテート
ｐ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（４−アミノスルフォニルフェニル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，ビス−トリフルオロアセテート
ｑ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（３−オキソ−３−シクロプロピル）アミノプロピル）ピペリジン−４−イル））ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，ビス−トリフルオロアセテート
ｒ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（５−クロロピリジン−２−イル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）−２−メトキシカルボニル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，トリハイドロクロライド
ｓ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（チアゾール−２−イル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，トリス−トリフルオロアセテート
ｔ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（２−メトキシエチル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，ビス−トリフルオロアセテート
ｕ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（ピリジン−２−イル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，トリス−トリフルオロアセテート
ｖ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（３−ピリジルアセチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，ビス−トリフルオロアセテート
ｗ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（ベンゾチアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，トリス−トリフルオロアセテート
ｘ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（５−メチルピラジン−２−イルカルボニル）アミノ−４−シクロヘキシル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，トリス−トリフルオロアセテート
ｙ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（５−シアノピリジン−２−イル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，トリハイドロクロライド
ｚ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（２−クロロピリジン−３−イル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，トリハイドロクロライド
ａａ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（４−アミノスルフォニルフェニル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，ジハイドロクロライド
ｂｂ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（４−クロロフェニル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル））ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，ジハイドロクロライド
ｃｃ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（ベンゾチアゾール−２−イル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル））ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，トリハイドロクロライド
ｄｄ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル））ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，トリハイドロクロライド
ｅｅ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−シクロプロピル−１−イル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル））ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，ジハイドロクロライド
ｆｆ）３−［１−オキソ−２−（２−ｔ−ブチルオキシカルボニル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノオキサゾリジン
からなる群より選ばれる複素環式化合物、それらの立体異性体、或いはそれらの薬学的に許容される溶媒和物又は塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物のひとつ以上、それらの立体異性体、或いはそれらの製薬学的に許容される溶媒和物若しくは塩を、製薬学的に許容される担体、希釈剤或いは賦形剤と共に含有する薬学的組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物のひとつ以上、それらの立体異性体、或いはそれらの製薬学的に許容される溶媒和物若しくは塩の有効量を、製薬学的に許容される担体、希釈剤或いは賦形剤と共に含有する、ヒトを含む哺乳動物の体組織中の酵素ＤＰＰ−ＩＶを阻害する薬剤。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物のひとつ以上、それらの立体異性体、或いはそれらの製薬学的に許容される溶媒和物若しくは塩の有効量を、製薬学的に許容される担体、希釈剤或いは賦形剤と共に含有する、ヒトを含む哺乳動物の体組織中からフリーラジカルを除去する薬剤。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物のひとつ以上、それらの立体異性体、或いはそれらの製薬学的に許容される溶媒和物若しくは塩の有効量を、製薬学的に許容される担体、希釈剤或いは賦形剤と共に含有する、ヒトを含む哺乳動物における糖尿病を治療及び/予防する薬剤。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物のひとつ以上、それらの立体異性体、或いはそれらの製薬学的に許容される溶媒和物若しくは塩の有効量を含有する、ヒトを含む哺乳動物におけるＤＰＰ−ＩＶに関連した障害の治療及び/予防する薬剤であって、該障害が
ａ）クッシング症候群、
ｂ）甲状腺機能亢進、
ｃ）肥満症、
ｄ）高グルカゴン症（hyperglucagonemia）、
ｅ）潰瘍やＨＩＶ感染症を含む疾患、
ｆ）増進した空腹と酸分泌と飢えとに関連した疾患、
ｇ）多発硬化症を含む自己免疫疾患、
ｈ）慢性関節リウマチ、
ｉ）グレーブス病、
ｊ）下痢、
ｋ）腸管疾患の患者における粘膜の再生、
ｌ）成長ホルモン欠乏症、
ｍ）神経学的及び神経心理学的障害、及び
ｎ）ガンや腫瘍
からなる群から選ばれた障害である、薬剤。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物のひとつ以上、それらの立体異性体、或いはそれらの製薬学的に許容される溶媒和物若しくは塩の有効量を、製薬学的に許容される担体、希釈剤或いは賦形剤と共に含有する、体細胞におけるフリーラジカルの蓄積により引き起こされる疾患状態にある、ヒトを含む哺乳動物を治療する薬剤。
【請求項８】
該疾患状態が、（ａ）アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティングトン病、運動ニューロン疾患及びプリオン疾患等の神経変性疾患、（ｂ）糖尿病及び糖尿病管合併症、（ｃ）腸虚血、放射腸炎（Radiation  Enteritis）、炎症性腸疾患、胃及び直腸結腸癌等の腸疾患、（ｄ）アルコール性肝疾患、Ｃ型慢性肝炎等の肝臓疾患、（ｅ）肺癌、結腸直腸癌、子宮癌、乳癌、悪性黒色腫等の癌、（ｆ）アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、虚血性発作、内皮機能障害等の心臓疾患、（ｇ）白内障、黄斑変性等の眼疾患、（ｈ）ＨＩＶ疾患、（ｉ）慢性閉塞性肺疾患、喘息等の呼吸器疾患、及び（ｊ）糸球体腎炎、急性腎不全等の腎臓疾患からなる群から選ばれたものである、請求項７に記載の薬剤。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物、それらの立体異性体、或いはそれらの薬学的に許容される溶媒和物若しくは塩の、ヒトを含む哺乳動物の体組織における酵素ＤＰＰ−ＩＶの阻害に有用な薬剤の製造における使用。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物、それらの立体異性体、或いはそれらの薬学的に許容される溶媒和物若しくは塩の、ヒトを含む哺乳動物の体組織からフリーラジカルを除去にするために有用な薬剤の製造における使用。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物、それらの立体異性体、或いはそれらの薬学的に許容される溶媒和物若しくは塩の、ヒトを含む哺乳動物における糖尿病の治療及び/又は予防に有用な薬剤の製造における使用。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物、それらの立体異性体、或いはそれらの薬学的に許容される溶媒和物若しくは塩の、ヒトを含む哺乳動物におけるＤＰＰ−ＩＶに関連した障害の治療及び/又は予防に有用な薬剤の製造における使用であって、
該障害が、
ａ）クッシング症候群、
ｂ）甲状腺機能亢進、
ｃ）肥満症、
ｄ）高グルカゴン症（hyperglucagonemia）、
ｅ）潰瘍やＨＩＶ感染症を含む疾患、
ｆ）増進した空腹と酸分泌と飢えとに関連した疾患、
ｇ）多発硬化症を含む自己免疫疾患、
ｈ）慢性関節リウマチ、
ｉ）グレーブス病、
ｊ）下痢、
ｋ）腸管疾患の患者における粘膜の再生、
ｌ）成長ホルモン欠乏症、
ｍ）神経学的及び神経心理学的障害、及び
ｎ）ガンや腫瘍
からなる群から選ばれたものである、薬剤の製造における使用。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物のひとつ以上、それらの立体異性体、或いはそれらの製薬学的に許容される溶媒和物若しくは塩の、ヒトを含む哺乳動物の体細胞におけるフリーラジカルの蓄積により引き起こされる疾患状態を治療及び／又は予防するための薬剤の製造における使用であって、
該障害が、（ａ）アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティングトン病、運動ニューロン疾患及びプリオン疾患等の神経変性疾患、（ｂ）糖尿病及び糖尿病管合併症、（ｃ）腸虚血、放射腸炎（Radiation  Enteritis）、炎症性腸疾患、胃及び直腸結腸癌等の腸疾患、（ｄ）アルコール性肝疾患、Ｃ型慢性肝炎等の肝臓疾患、（ｅ）肺癌、結腸直腸癌、子宮癌、乳癌、悪性黒色腫等の癌、（ｆ）アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、虚血性発作、内皮機能障害等の心臓疾患、（ｇ）白内障、黄斑変性等の眼疾患、（ｈ）ＨＩＶ疾患、（ｉ）慢性閉塞性肺疾患、喘息等の呼吸器疾患、及び（ｊ）糸球体腎炎、急性腎不全等の腎臓疾患からなる群から選ばれたものである、請求項１２に記載の薬剤の製造における使用。
【請求項１４】
下記式１１又は１２
【化１】
2007516154.tif 000031
［式中、
Ｒ４、水素、パーハロアルキル、−（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＯ）Ｒ８、−（ＣＯ）ＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、ＳＯＲ８、線状又は分岐した（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル、ビシクロアルキル、トリシクロアルキル  アミジノ  ビシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルから選ばれた置換又は無置換の基であり、ここで、ひとつ以上のヘテロ原子はそれぞれＯ，Ｎ又はＳから選ばれ、
Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立して、水素、又は線状又は分岐した（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、アルコキシアリール、アルコキシアルキル、アルコキシシクロアルキル、パーハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、パーハロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、シアノヘテロシクロアルキル、パーハロヘテロシクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、パーハロアリール、パーハロヘテロアリールから選ばれた置換又は無置換の基であり、
ここで、Ｒ４、Ｒ８及びＲ９で示される基が置換されているとき、その置換基は、それぞれ独立して、−（ＣＯ）−、ＣＨ２（ＣＯ）−、−（ＣＯ）Ｏ−、−（ＣＯ）ＮＨ−、−ＣＨ２（ＣＯ）ＮＨ−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−（ＳＯ）−、（ＳＯ２）−、−（ＳＯ２）ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２（ＣＯ）ＮＨ−、−ＮＨ（ＳＯ２）−、−Ｏ（ＣＯ）−又は−ＮＨ（ＣＯ）−によって架橋されていてもよく、かつ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソ、オキシム、無置換又はＲ１０によって置換された、線状又は分岐した（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、トリシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルコキシアルキル、パーハロアルキル、アリール、アルラルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アラルコキシアルキル、パーハロアリール、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、パーハロヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルキルアリール、パーハロヘテロアリール、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アリールチオ、チオアリール、カルボン酸若しくはその誘導体、又はスルホン酸若しくはその誘導体から選ばれた基であり、
ここで、その複数の基又は置換基が炭素若しくは窒素等の同じ又は隣接する原子上に存在するときは、一緒になってそれぞれ独立して、１以上の二重結合を含んでいてもよく、かつ、Ｏ、Ｎ又はＳから選ばれた１以上のヘテロ原子を含んでいてもよい５、６又は７員環を形成していてもよく、
ここで、Ｒ１０は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルコキシ、カルボニル、アルキル、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−ＳＯ２ＮＨアリール、オキソ又はオキシムから選ばれた基であり、
Ｂｏｃは、ｔ-ブトキシカルボニル基である。］で示される化合物を製造する方法であって、
（ａ）下記式（１’）
【化２】
2007516154.tif 000032
［式中、Ｆｍｏｃは、９-フルオレニルメトキシカルボニル基である。］で示されるＮ−保護環状ケトンとＢｏｃＮＨＮＨ２をアルコール性溶媒中で、加熱下に１−８時間反応させた後、アルコール性溶媒中で０−３５℃で還元して、下記式（２’）
【化３】
2007516154.tif 000033
［式中、Ａ、Ｂｏｃ及びＦｍｏｃは、上記定義の通りである。］で示されるＮ−２−置換ｔ−ブチルカルバゼートを得る工程、
（ｂ）該カルバゼート誘導体を下記式（３）又は（４）
【化４】
2007516154.tif 000034
で示される化合物と、塩基の存在下且つ有機溶媒中で、加熱下２０−５０時間、カップリングして、下記式（３’）
【化５】
2007516154.tif 000035
で示される結合生成物を得る工程、
（ｃ）上記工程（ｂ）で得た式（３’）で示される結合生成物の脱保護を、塩基を使用して１０−４０℃で１−４時間行い、下記式（４’）
【化６】
2007516154.tif 000036
［式中、Ｂｏｃは、上記定義の通りである。］で示される化合物を得る工程、及び、
（ｄ）脱保護した式（４’）で示される化合物を官能化して、所望の置換基Ｒ４を有する、前記式１１又は１２で示される化合物を得る工程、
を含む方法。
【請求項１５】
（ｉ）工程（ａ）における環状ケトンの保護がＦｍｏｃ保護であり、（ｉｉ）工程（ｂ）のカップリング反応が必要に応じてヨウ化カリウムの存在下に行われ、（ｉｉｉ）工程（ｃ）で使用される塩基がモルフォリンである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
経口製剤処方又は注射用製剤の形態で使用される請求項２に記載の薬学的組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２８】
表１に列挙した本発明の代表的化合物は、下記の化学名で識別可能である。
ａ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（５−クロロピリジン−２−イル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル（ｓ）−（＋）−４−シアノチアゾリジン  トリス−トリフルオロアセテート（化合物番号１）
ｂ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（５−ブロモチアゾール−２−イル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，トリス−トリフルオロアセテート（化合物番号２）
ｃ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−アミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，ビストリフルオロアセテート（化合物番号３）
ｄ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（４，５−ジブロモチアゾール−２−イル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，トリス−トリフルオロアセテート（化合物番号４）
ｅ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（５−シアノピリジン−２−イル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，トリス−トリフルオロアセテート（化合物番号５）
ｆ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（２−クロロピリジル−３−イル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，トリス−トリフルオロアセテート（化合物番号６）
ｇ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（２−フルオロベンジル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，ビス−トリフルオロアセテート（化合物番号７）
ｈ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−フェノキシエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノ−チアゾリジン，ビス−トリフルオロアセテート（化合物番号８）
ｉ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（５−クロロピリジン−２−イル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル））ヒドラジノ］エチル−２−シアノピロリジン，トリス−トリフルオロアセテート（化合物番号９）
ｊ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−シクロヘキシル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリン，ビス−トリフルオロアセテート（化合物番号１０）
ｋ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（３−イソプロポキシプロパン−１−イル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，ビス−トリフルオロアセテート（化合物番号１１）
ｌ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，ビス−トリフルオロアセテート（化合物番号１２）
ｍ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，ビス−トリフルオロアセテート（化合物番号１３）
ｎ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（４−エトキシカルボニルメチルチアゾール−２−イル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，トリス−トリフルオロアセテート（化合物番号１４）
ｏ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，ビス−トリフルオロアセテート（化合物番号１５）
ｐ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（４−アミノスルフォニルフェニル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，ビス−トリフルオロアセテート（化合物番号１６）
ｑ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（３−オキソ−３−シクロプロピル）アミノプロピル）ピペリジン−４−イル））ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，ビス−トリフルオロアセテート（化合物番号１７）
ｒ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（５−クロロピリジン−２−イル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）−２−メトキシカルボニル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，トリハイドロクロライド（化合物番号１８）
ｓ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（チアゾール−２−イル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，トリス−トリフルオロアセテート（化合物番号１９）
ｔ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（２−メトキシエチル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，ビス−トリフルオロアセテート（化合物番号２０）
ｕ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（ピリジン−２−イル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，トリス−トリフルオロアセテート（化合物番号２１）
ｖ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（３−ピリジルアセチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，ビス−トリフルオロアセテート（化合物番号２２）
ｗ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（ベンゾチアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，トリス−トリフルオロアセテート（化合物番号２３）
ｘ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（５−メチルピラジン−２−イルカルボニル）アミノ−４−シクロヘキシル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，トリス−トリフルオロアセテート（化合物番号２４）
ｙ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（５−シアノピリジン−２−イル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，トリハイドロクロライド（化合物番号２５）
ｚ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（２−クロロピリジン−３−イル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，トリハイドロクロライド（化合物番号２６）
ａａ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（４−アミノスルフォニルフェニル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，ジハイドロクロライド（化合物番号２７）
ｂｂ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（４−クロロフェニル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル））ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，ジハイドロクロライド（化合物番号２８）
ｃｃ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−オキソ−２−（ベンゾチアゾール−２−イル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル））ヒドラジン］エチル−４−シアノチアゾリジン，トリハイドロクロライド（化合物番号２９）
ｄｄ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル））ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，トリハイドロクロライド（化合物番号３０）
ｅｅ）３−［１−オキソ−２−（１−（１−（２−シクロプロピル−１−イル）アミノエチル）ピペリジン−４−イル））ヒドラジノ］エチル−４−シアノチアゾリジン，ジハイドロクロライド（化合物番号３１）
ｆｆ）３−［１−オキソ−２−（２−ｔ−ブチルオキシカルボニル）ヒドラジノ］エチル−４−シアノオキサゾリジン（化合物番号３２）
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２４５】
実施例３３
３-［１-オキソ-２-（２-ｔ-ブチルオキシカルボニル）ヒドラジノ]エチル-４-シアノオキサゾリジン（化合物番号３２）
収率：５％
1HNMR(d4-CHCl3,  400  MHz):  δ  3.41-5.12(m,7H)
Mass(m/z):293(M++Na)
IR(KBr,  Cm-1):2923,  2852,  1676
【国際調査報告】
2007516154.tif 000037
2007516154.tif 000038
2007516154.tif 000039
2007516154.tif 000040