(57)【要約】  本発明は、メタボリック症候群(またはシンドロームＸ)の予防または処置用医薬の製造のための、スタチン(とりわけフルバスタチンまたはピタバスタチン)または薬学的に許容されるそれらの塩および薬学的に許容される担体から成る医薬組成物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
メタボリック症候群の予防または処置用医薬の製造のための、フルバスタチンまたはピタバスタチンもしくは薬学的に許容されるそれらの塩および薬学的に許容される担体から成る、医薬組成物の使用。
【請求項２】
メタボリック症候群の予防または処置のための、請求項１記載の医薬組成物の使用。
【請求項３】
該メタボリック症候群がインスリン介在グルコース取り込みに対する抵抗性、グルコース不耐性、高インスリン血症、上昇したＬＤＬ−コレステロール、上昇したＶＬＤＬおよびトリグリセリド、減少したＨＤＬ−コレステロール、上昇したプラスミノーゲンアクティベーター阻害剤−１(ＰＡＩ−１)レベルおよび高血圧と関連している、請求項１から２のいずれかに記載の使用。
【請求項４】
該メタボリック症候群が、下記基準の３個またはそれ以上により特徴付けられる、請求項１から２のいずれかに記載の使用：
１. 腹部肥満：ウェスト周囲男性で＞１０２cmおよび女性で＞８８cm
２. 高トリグリセリド血症：＞１５０mg／dl(１.６９５mmol／ｌ)
３. 低ＨＤＬコレステロール：男性で＜４０mg／dl(１.０３６mmol／ｌ)および女性で＜５０mg／dl(１.２９５mmol／ｌ)
４. 高血圧：＞１３０／８５mmHg
５. 高空腹時グルコース：＞１１０mg／dl(６.１mmol／ｌ)。
【請求項５】
該メタボリック症候群が糖尿病、耐糖能障害、空腹時血糖障害、またはインスリン抵抗とそれに加えて２個またはそれ以上の下記異常により特徴付けられる、請求項１から２のいずれかに記載の使用：
１. 高血圧：＞１６０／９０mmHg
２. 高脂血症：トリグリセリド濃度＞１５０mg／dl(１.６９５mmol／ｌ)および／またはＨＤＬコレステロール男性で＜３５mg／dl(０.９mmol／ｌ)および女性で＜３９mg／dl(１.０mmol／ｌ)
３. 中心性肥満：ウェスト対ヒップ比男性で＞０.９０または女性で＞０.８５および／またはＢＭＩ＞３０kg／ｍ２
４. ミクロアルブミン尿症：尿アルブミン排泄速度＞２０μg／分またはアルブミン対クレアチニン比＞２０mg／ｇ。
【請求項６】
該メタボリック症候群が、下記基準の３個またはそれ以上により特徴付けられる、請求項１から２のいずれかに記載の使用：
トリグリセリド＞１５０mg／dl、収縮期血圧(ＢＰ)＞１３０mmHgまたは拡張期ＢＰ＞８５mmHgもしくは抗高血圧処置中、高密度リポタンパク質コレステロール＜４０mg／dl、空腹時血糖(ＦＢＳ)＞１１０mg／dl、およびＢＭＩ＞２８.８ｋ／ｍ２。
【請求項７】
フルバスタチンまたはピタバスタチンもしくは薬学的に許容されるそれらの塩および薬学的に許容される担体から成る、メタボリック症候群の予防または処置用医薬組成物。
【請求項８】
該メタボリック症候群がインスリン介在グルコース取り込みに対する抵抗性、グルコース不耐性、高インスリン血症、上昇したＬＤＬ−コレステロール、上昇したＶＬＤＬおよびトリグリセリド、減少したＨＤＬ−コレステロール、上昇したプラスミノーゲンアクティベーター阻害剤−１(ＰＡＩ−１)レベルおよび高血圧と関連している、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
該メタボリック症候群が、下記基準の３個またはそれ以上により特徴付けられる、請求項７記載の医薬組成物：
１. 腹部肥満：ウェスト周囲男性で＞１０２cmおよび女性で＞８８cm
２. 高トリグリセリド血症：＞１５０mg／dl(１.６９５mmol／ｌ)
３. 低ＨＤＬコレステロール：男性で＜４０mg／dl(１.０３６mmol／ｌ)および女性で＜５０mg／dl(１.２９５mmol／ｌ)
４. 高血圧：＞１３０／８５mmHg
５. 高空腹時グルコース：＞１１０mg／dl(６.１mmol／ｌ)。
【請求項１０】
該メタボリック症候群が糖尿病、耐糖能障害、空腹時血糖障害、またはインスリン抵抗とそれに加えて２個またはそれ以上の下記異常により特徴付けられる、請求項７記載の医薬組成物：
１. 高血圧：＞１６０／９０mmHg
２. 高脂血症：トリグリセリド濃度＞１５０mg／dl(１.６９５mmol／ｌ)および／またはＨＤＬコレステロール男性で＜３５mg／dl(０.９mmol／ｌ)および女性で＜３９mg／dl(１.０mmol／ｌ)
３. 中心性肥満：ウェスト対ヒップ比男性で＞０.９０または女性で＞０.８５および／またはＢＭＩ＞３０kg／ｍ２
４. ミクロアルブミン尿症：尿アルブミン排泄速度＞２０μg／分またはアルブミン対クレアチニン比＞２０mg／ｇ。
【請求項１１】
該メタボリック症候群が、下記基準の３個またはそれ以上により特徴付けられる、請求項７記載の医薬組成物：
トリグリセリド＞１５０mg／dl、収縮期血圧(ＢＰ)＞１３０mmHgまたは拡張期ＢＰ＞８５mmHgもしくは抗高血圧処置中、高密度リポタンパク質コレステロール＜４０mg／dl、空腹時血糖(ＦＢＳ)＞１１０mg／dl、およびＢＭＩ＞２８.８ｋ／ｍ２。
【請求項１２】
患者にフルバスタチンまたはピタバスタチンもしくは薬学的に許容されるそれらの塩および薬学的に許容される担体から成る医薬組成物を投与することを含む、メタボリック症候群の予防または処置法。
【請求項１３】
該メタボリック症候群がインスリン介在グルコース取り込みに対する抵抗性、グルコース不耐性、高インスリン血症、上昇したＬＤＬ−コレステロール、上昇したＶＬＤＬおよびトリグリセリド、減少したＨＤＬ−コレステロール、上昇したプラスミノーゲンアクティベーター阻害剤−１(ＰＡＩ−１)レベルおよび高血圧と関連している、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
該メタボリック症候群が、下記基準の３個またはそれ以上により特徴付けられる、請求項１２記載の方法：
１. 腹部肥満：ウェスト周囲男性で＞１０２cmおよび女性で＞８８cm
２. 高トリグリセリド血症：＞１５０mg／dl(１.６９５mmol／ｌ)
３. 低ＨＤＬコレステロール：男性で＜４０mg／dl(１.０３６mmol／ｌ)および女性で＜５０mg／dl(１.２９５mmol／ｌ)
４. 高血圧：＞１３０／８５mmHg
５. 高空腹時グルコース：＞１１０mg／dl(６.１mmol／ｌ)。
【請求項１５】
該メタボリック症候群が糖尿病、耐糖能障害、空腹時血糖障害、またはインスリン抵抗とそれに加えて２個またはそれ以上の下記異常により特徴付けられる、請求項１２記載の方法：
１. 高血圧：＞１６０／９０mmHg
２. 高脂血症：トリグリセリド濃度＞１５０mg／dl(１.６９５mmol／ｌ)および／またはＨＤＬコレステロール男性で＜３５mg／dl(０.９mmol／ｌ)および女性で＜３９mg／dl(１.０mmol／ｌ)
３. 中心性肥満：ウェスト対ヒップ比男性で＞０.９０または女性で＞０.８５および／またはＢＭＩ＞３０kg／ｍ２
４. ミクロアルブミン尿症：尿アルブミン排泄速度＞２０μg／分またはアルブミン対クレアチニン比＞２０mg／ｇ。
【請求項１６】
該メタボリック症候群が、下記基準の３個またはそれ以上により特徴付けられる、請求項１２記載の方法：
トリグリセリド＞１５０mg／dl、収縮期血圧(ＢＰ)＞１３０mmHgまたは拡張期ＢＰ＞８５mmHgもしくは抗高血圧処置中、高密度リポタンパク質コレステロール＜４０mg／dl、空腹時血糖(ＦＢＳ)＞１１０mg／dl、およびＢＭＩ＞２８.８ｋ／ｍ２。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、メタボリック症候群(またはシンドロームＸ)の予防または処置用医薬の製造のための、スタチン(とりわけフルバスタチンまたはピタバスタチン)または薬学的に許容されるそれらの塩および薬学的に許容される担体から成る医薬組成物の使用に関する。
【０００２】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤(またβ−ヒドロキシ−βメチルグルタリル−コ−エンザイム−Ａレダクターゼ阻害剤と呼ばれ、かつスタチンとも呼ばれる)は、血中のコレステロールを含む脂質レベルの低下に使用するのに好ましい可能性があり、例えば高脂血症およびアテローム性動脈硬化症の予防または処置に使用できる活性剤であると理解されている。
【０００３】
ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤のクラスは、異なる構造特性の化合物を含む。
【０００４】
好ましいのは、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン(以前はイタバスタチン)、ブラバスタチン、ロスバスタチン、およびシンバスタチンから成る群から選択される化合物、または、いずれの場合も、薬学的に許容されるそれらの塩である。
【０００５】
とりわけ好ましいＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤は、市販されているこれらの薬剤である。最も好ましいのはアトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンまたはシンバスタチンまたは薬学的に許容されるそれらの塩、第一選択薬は、フルバスタチンまたはピタバスタチンもしくは薬学的に許容されるそれらの塩である。
【０００６】
薬学的に許容され、かつ非毒性である塩のみが治療的に使用され、故に、これらの塩が好ましい。
とりわけ好ましいのはフルバスタチンのナトリウム塩およびピタバスタチンのカルシウム塩である。
【０００７】
前記および後記で一般名または商品名で同定した活性剤の構造は、標準概論“The Merck Index”の現行版からまたはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)から取り得る。それらの内容は、本明細書に引用により包含する。当業者は、活性剤の同定が十分可能であり、これらの引用文献に基づいて、同様に、製造し、インビトロおよびインビボの両方の標準試験モデルで、医薬的適応および特性を試験することが可能である。
【０００８】
メタボリック症候群
メタボリック症候群(シンドロームＸとも呼ばれる)は、インスリン刺激グルコース取り込みに対する抵抗性、グルコース不耐性、高インスリン血症、上昇したＬＤＬ−コレステロール、上昇したＶＬＤＬトリグリセリド、減少したＨＤＬコレステロール、上昇したプラスミノーゲンアクティベーター阻害剤−１(ＰＡＩ−１)レベルおよび高血圧のような上記基準の数個と関連し得る複雑な症候群である。該症候群の一部と考えられる他の代謝異常は、異常な体重または体重分布、炎症、ミクロアルブミン尿症、高尿酸血症、ならびに線維素溶解および凝血の異常である。
【０００９】
グルコース不耐性は、空腹時血漿グルコースレベルが１４０mg／dlより低く、グルコース負荷試験後３０分、６０分、または９０分血漿グルコース濃度が２００mg／dlを超える病的状態により特徴付けられる。
【００１０】
高インスリン血症は、血中のインスリンレベルが正常より高い状態である。高インスリン血症は、身体によるインスリンの過剰生産によりもたらされ、そしてインスリン抵抗性と関連する。
【００１１】
超低密度リポタンパク質(ＶＬＤＬ)は、トリグリセリドに富む大リポタンパク質であって、それは、ＶＬＤＬ残存物が修飾され、ＬＤＬに変換されるまで血液を循環してそのトリグリセリドを脂肪および筋肉組織に渡す。
【００１２】
高密度リポタンパク質(ＨＤＬ)は、血中にコレステロールを輸送するリポタンパク質である；高い比率のタンパク質および相対的に少ないコレステロールから成る；高レベルは、冠動脈心疾患およびアテローム性動脈硬化症のリスクの減少と関連すると考えられている。
【００１３】
炎症は、ある領域の発赤、腫脹、疼痛、および熱い感覚の応答により特徴付けられる。炎症は、傷害または疾患により罹患した組織を守る手段である。炎症がある場所は、機能が損失し得る。
【００１４】
ミクロアルブミン尿症は、６ヶ月の期間にわたり採取した３個中２個の尿サンプルで２０mcg／分を超えるが、２００mcg／分未満である尿アルブミン排泄速度により特徴付けられる。これは、約３０−３００mg／２４時間である。
【００１５】
高尿酸血症は、血中への尿酸(代謝の副産物)の蓄積により特徴付けられる。
【００１６】
線維素溶解は、フィブリンを溶解し、最終的に小凝血塊を除去する正常の進行中の仮定として定義される。
【００１７】
高トリグリセリド血症は、血中の上昇したトリグリセリド濃度により定義される。
高脂血症は、血中の過剰の脂質の存在により特徴付けられる。
【００１８】
中心性肥満は、胴体の周りの肥満の蓄積と、痩せた四肢により特徴付けられる。
肥満度指数(ＢＭＩ)は、体脂肪および健康のリスクに関連する体重と身長の相関である。
【００１９】
メタボリック症候群のヒトは、循環器疾患、ならびに循環器疾患および全原因の両方の上昇した死亡率について、高いリスクにある。
試験はまたメタボリック症候群の一部と考えられている危険因子のクラスタリングが、冠動脈心疾患のリスクを上昇させ得ることを発見している。加えて、メタボリック症候群の要素は、糖尿病の危険因子である。
【００２０】
既知のメタボリック症候群の様々な定義の中で、その中の３個が特に関連している：
メタボリック症候群は、下記基準の３個またはそれ以上により特徴付けられる：
１. 腹部肥満：ウェスト周囲男性で＞１０２cmおよび女性で＞８８cm
２. 高トリグリセリド血症：＞１５０mg／dl(１.６９５mmol／ｌ)
３. 低ＨＤＬコレステロール：男性で＜４０mg／dl(１.０３６mmol／ｌ)および女性で＜５０mg／dl(１.２９５mmol／ｌ)
４. 高血圧：＞１３０／８５mmHg
５. 高空腹時グルコース：＞１１０mg／dl(６.１mmol／ｌ)。
【００２１】
メタボリック症候群はまた下記基準の３個またはそれ以上により特徴付けられ得る：トリグリセリド＞１５０mg／dl、収縮期血圧(ＢＰ)＞１３０mmHgまたは拡張期ＢＰ＞８５mmHgもしくは抗高血圧処置中、高密度リポタンパク質コレステロール＜４０mg／dl、空腹時血糖(ＦＢＳ)＞１１０mg／dl、およびＢＭＩ＞２８.８ｋ／ｍ２。
【００２２】
メタボリック症候群はまた糖尿病、耐糖能障害、空腹時血糖障害、またはインスリン抵抗性とそれに加えて２個またはそれ以上の下記異常により特徴付けられ得る：
１. 高血圧：＞１６０／９０mmHg
２. 高脂血症：トリグリセリド濃度＞１５０mg／dl(１.６９５mmol／ｌ)および／またはＨＤＬコレステロール男性で＜３５mg／dl(０.９mmol／ｌ)および女性で＜３９mg／dl(１.０mmol／ｌ)
３. 中心性肥満：ウェスト対ヒップ比男性で＞０.９０または女性で＞０.８５および／または肥満度指数(ＢＭＩ)＞３０kg／ｍ２
４. ミクロアルブミン尿症：尿アルブミン排泄速度＞２０μg／分またはアルブミン対クレアチニン比＞２０mg／ｇ。
【００２３】
スタチン(とりわけフルバスタチンまたはピタバスタチン)または薬学的に許容されるそれらの塩から成る、メタボリック症候群の予防、進行遅延または処置用医薬組成物の提供が、本発明の目的である。
【００２４】
“予防”なる用語は、ここに記載の状態の発生を防止するための、健康患者へのその種の組み合わせの予防的投与を意味する。さらに、“予防”なる用語は、処置すべき状態の前段階にある患者へのこのような組み合わせの予防的投与を意味する。
【００２５】
本明細書で使用する“進行遅延”なる用語は、処置すべき状態の前段階にある患者(この患者において、対応する状態の前形態が診断されている)への組み合わせ製剤または医薬組成物のような組み合わせの投与を意味する。
【００２６】
“処置”なる用語は、疾患、状態または障害と戦う目的での患者の管理および治癒と理解される。
【００２７】
アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、ブラバスタチン、ロスバスタチン、およびシンバスタチンから成る群から選択されるＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤または薬学的に許容されるそれらの塩、および薬学的に許容される担体から成る、メタボリック症候群の予防、進行遅延または処置用医薬組成物の提供が本発明の別の目的である。
【００２８】
他の態様において、本発明は、インスリン介在グルコース取り込みに対する抵抗性、グルコース不耐性、高インスリン血症、上昇したＬＤＬ−コレステロール、上昇したＶＬＤＬおよびトリグリセリド、減少したＨＤＬ−コレステロール、上昇したプラスミノーゲンアクティベーター阻害剤−１(ＰＡＩ−１)レベルおよび高血圧と関連している、メタボリック症候群の予防、進行遅延または処置用の本発明の医薬組成物を提供する。
【００２９】
他の態様において、本発明は、下記基準の３個またはそれ以上により特徴付けられるメタボリック症候群の予防、進行遅延または処置用の本発明の医薬組成物を提供する：
１. 腹部肥満：ウェスト周囲男性で＞１０２cmおよび女性で＞８８cm
２. 高トリグリセリド血症：＞１５０mg／dl(１.６９５mmol／ｌ)
３. 低ＨＤＬコレステロール：男性で＜４０mg／dl(１.０３６mmol／ｌ)および女性で＜５０mg／dl(１.２９５mmol／ｌ)
４. 高血圧：＞１３０／８５mmHg
５. 高空腹時グルコース：＞１１０mg／dl(６.１mmol／ｌ)。
【００３０】
他の態様において、本発明は、糖尿病、耐糖能障害、空腹時血糖障害、またはインスリン抵抗とそれに加えて２個またはそれ以上の下記異常により特徴付けられる、メタボリック症候群の予防、進行遅延または処置用の本発明の医薬組成物を提供する：
１. 高血圧：＞１６０／９０mmHg
２. 高脂血症：トリグリセリド濃度＞１５０mg／dl(１.６９５mmol／ｌ)および／またはＨＤＬコレステロール男性で＜３５mg／dl(０.９mmol／ｌ)および女性で＜３９mg／dl(１.０mmol／ｌ)
３. 中心性肥満：ウェスト対ヒップ比男性で＞０.９０または女性で＞０.８５および／またはＢＭＩ＞３０kg／ｍ２
４. ミクロアルブミン尿症：尿アルブミン排泄速度＞２０μg／分またはアルブミン対クレアチニン比＞２０mg／ｇ。
【００３１】
他の態様において、本発明は、下記の３個またはそれ以上により特徴付けられる、メタボリック症候群の予防、進行遅延または処置用の本発明の医薬組成物を提供する：トリグリセリド＞１５０mg／dl、収縮期血圧(ＢＰ)＞１３０mmHgまたは拡張期ＢＰ＞８５mmHgもしくは抗高血圧処置中、高密度リポタンパク質コレステロール＜４０mg／dl、空腹時血糖(ＦＢＳ)＞１１０mg／dl、およびＢＭＩ＞２８.８ｋ／ｍ２。
【００３２】
本発明はまた、メタボリック症候群の予防、進行遅延または処置用医薬の製造のための、本発明の医薬組成物の使用に関する。
【００３３】
本発明はまた、インスリン介在グルコース取り込みに対する抵抗性、グルコース不耐性、高インスリン血症、上昇したＬＤＬ−コレステロール、上昇したＶＬＤＬおよびトリグリセリド、減少したＨＤＬ−コレステロール、上昇したプラスミノーゲンアクティベーター阻害剤−１(ＰＡＩ−１)レベルおよび高血圧と関連している、メタボリック症候群の予防、進行遅延または処置医薬の製造のための本発明の医薬組成物の使用に関する。
【００３４】
本発明はまた、下記基準の３個またはそれ以上により特徴付けられるメタボリック症候群の予防、進行遅延または処置医薬の製造のための本発明の医薬組成物に関する：
１. 腹部肥満：ウェスト周囲男性で＞１０２cmおよび女性で＞８８cm
２. 高トリグリセリド血症：＞１５０mg／dl(１.６９５mmol／ｌ)
３. 低ＨＤＬコレステロール：男性で＜４０mg／dl(１.０３６mmol／ｌ)および女性で＜５０mg／dl(１.２９５mmol／ｌ)
４. 高血圧：＞１３０／８５mmHg
５. 高空腹時グルコース：＞１１０mg／dl(６.１mmol／ｌ)。
【００３５】
本発明はまた、糖尿病、耐糖能障害、空腹時血糖障害、またはインスリン抵抗とそれに加えて２個またはそれ以上の下記異常により特徴付けられるメタボリック症候群の予防、進行遅延または処置医薬の製造のための本発明の医薬組成物に関する：
１. 高血圧：＞１６０／９０mmHg
２. 高脂血症：トリグリセリド濃度＞１５０mg／dl(１.６９５mmol／ｌ)および／またはＨＤＬコレステロール男性で＜３５mg／dl(０.９mmol／ｌ)および女性で＜３９mg／dl(１.０mmol／ｌ)
３. 中心性肥満：ウェスト対ヒップ比男性で＞０.９０または女性で＞０.８５および／またはＢＭＩ＞３０kg／ｍ２
４. ミクロアルブミン尿症：尿アルブミン排泄速度＞２０μg／分またはアルブミン対クレアチニン比＞２０mg／ｇ。
【００３６】
本発明はまた、下記の３個またはそれ以上により特徴付けられるメタボリック症候群の予防、進行遅延または処置医薬の製造のための本発明の医薬組成物の使用に関する：トリグリセリド＞１５０mg／dl、収縮期血圧(ＢＰ)＞１３０mmHgまたは拡張期ＢＰ＞８５mmHgもしくは抗高血圧処置中、高密度リポタンパク質コレステロール＜４０mg／dl、空腹時血糖(ＦＢＳ)＞１１０mg／dl、および肥満度指数(ＢＭＩ)＞２８.８ｋ／ｍ２。
【００３７】
本発明はまた、処置を必要とする哺乳動物に治療的有効量の本発明の医薬組成物を投与することを含む、メタボリック症候群の予防、進行遅延または処置法に関する。
【００３８】
本発明はまた、インスリン介在グルコース取り込みに対する抵抗性、グルコース不耐性、高インスリン血症、上昇したＬＤＬ−コレステロール、上昇したＶＬＤＬおよびトリグリセリド、減少したＨＤＬ−コレステロール、上昇したプラスミノーゲンアクティベーター阻害剤−１(ＰＡＩ−１)レベルおよび高血圧と関連しているメタボリック症候群の予防、進行遅延または処置法に関する。
【００３９】
本発明はまた、下記基準の３個またはそれ以上により特徴付けられるメタボリック症候群の予防、進行遅延または処置法に関する：
１. 腹部肥満：ウェスト周囲男性で＞１０２cmおよび女性で＞８８cm
２. 高トリグリセリド血症：＞１５０mg／dl(１.６９５mmol／ｌ)
３. 低ＨＤＬコレステロール：男性で＜４０mg／dl(１.０３６mmol／ｌ)および女性で＜５０mg／dl(１.２９５mmol／ｌ)
４. 高血圧：＞１３０／８５mmHg
５. 高空腹時グルコース：＞１１０mg／dl(６.１mmol／ｌ)。
【００４０】
本発明はまた、糖尿病、耐糖能障害、空腹時血糖障害、またはインスリン抵抗とそれに加えて２個またはそれ以上の下記異常により特徴付けられるメタボリック症候群の予防、進行遅延または処置法に関する：
１. 高血圧：＞１６０／９０mmHg
２. 高脂血症：トリグリセリド濃度＞１５０mg／dl(１.６９５mmol／ｌ)および／またはＨＤＬコレステロール男性で＜３５mg／dl(０.９mmol／ｌ)および女性で＜３９mg／dl(１.０mmol／ｌ)
３. 中心性肥満：ウェスト対ヒップ比男性で＞０.９０または女性で＞０.８５および／または肥満度指数(ＢＭＩ)＞３０kg／ｍ２
４. ミクロアルブミン尿症：尿アルブミン排泄速度＞２０μg／分またはアルブミン対クレアチニン比＞２０mg／ｇ。
【００４１】
本発明はまた、下記の３個またはそれ以上により特徴付けられるメタボリック症候群の予防、進行遅延または処置法に関する：トリグリセリド＞１５０mg／dl、収縮期血圧(ＢＰ)＞１３０mmHgまたは拡張期ＢＰ＞８５mmHgもしくは抗高血圧処置中、高密度リポタンパク質コレステロール＜４０mg／dl、空腹時血糖(ＦＢＳ)＞１１０mg／dl、およびＢＭＩ＞２８.８ｋ／ｍ２。
【００４２】
本発明は、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤または薬学的に許容されるそれらの塩を、メタボリック症候群の予防、進行遅延または処置への使用のための指示書と共に含む、包装物に関する。
【００４３】
本発明は、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤または薬学的に許容されるそれらの塩、とりわけフルバスタチンまたはピタバスタチンを、メタボリック症候群の予防、進行遅延または処置への使用のための指示書と共に含む、包装物に関する。
【００４４】
該医薬組成物は、ヒトを含む哺乳動物(温血動物)への経腸、例えば経口、およびまたは経直腸または非経腸投与用であり、該薬理学的活性成分はそれ自体でまたは通常の医薬的賦形剤と共に存在している。該医薬組成物は、例えば、約０.１％から１００％、好ましくは約１％から約８０％の活性成分を含む。経腸または非経腸およびまた眼投与用医薬組成物は、典型的に単位投与形態、例えば糖衣錠、錠剤、カプセルまたは坐薬およびまたアンプルのものである。これらは、それ自体既知の方法で、例えば慣用の混合、造粒、糖コーティング、溶解または凍結乾燥法の手段により製造する。従って、経口使用のための医薬組成物は、活性成分と固体担体を合わせ、所望により得られた混合物を造粒し、そして該混合物または顆粒を、所望によりまたは必要に応じて適当な賦形剤の添加後、加工して、錠剤または糖衣錠コアを得ることにより得ることができる。
【００４５】
適当な担体は、好ましくは増量剤、典型的に糖、例えばラクトース、サッカロース、マンニトールまたはソルビトール、セルロース組成物および／またはリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム、さらに結合剤、例えば、典型的に例えばトウモロコシデンプン、小麦デンプン、コメデンプンまたはジャガイモデンプンを使用したデンプンペースト、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドンおよび、所望により、崩壊剤、例えば上記のデンプン、さらにカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニル−ピロリドン、寒天、アルギン酸またはその塩、典型的にアルギン酸ナトリウムである。賦形剤は、主に流動調節剤および滑剤、典型的にシリカゲル、タルク、ステアリン酸またはその塩、典型的にステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、および／またはポリエチレングリコールである。糖衣錠コアは適当なコーティングと共に提供され、それは、所望により、胃液に耐性であり、とりわけ、所望によりアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタンを含む濃縮糖溶液、適当な有機溶媒または溶媒混合物中のコーティング溶液または、胃液耐性コーティングの製造のために、適当なセルロース組成物、典型的に酢酸フタル酸セルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの溶液を使用する。着色剤または色素を、例えば、活性成分の異なる用量の同定または指示のために、錠剤または糖衣錠コーティングに添加し得る。
【００４６】
経口投与用の他の医薬組成物は、乾燥充填ゼラチンカプセルならびに、ゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールのような可塑剤製の軟密封カプセルである。該乾燥充填カプセルは、典型的に増量剤、例えばラクトース、結合剤、例えばデンプン、および／または滑剤、例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウムと混合された、顆粒の形の活性成分を含み得る。軟カプセルにおいて、該活性成分は好ましくは適当な液体、例えば脂肪油、パラフィン油または液体ポリエチレングリコールに溶解または懸濁しており、安定化剤を添加できる。
【００４７】
直腸投与用の適当な医薬組成物は、典型的に活性成分と坐薬基剤の組み合わせから成る坐薬である。適当な坐薬基剤は、例えば、天然または合成トリグリセリド、パラフィン炭化水素および高級アルカノールである。さらに、活性成分と基剤物質の組み合わせを含むゼラチン直腸カプセルも使用し得る。適当な基剤物質は、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコールまたはパラフィン炭化水素である。
【００４８】
非経腸用の適当な組成物は、主に水溶性形態、典型的に水溶性塩の活性成分の水性溶液およびまた、適当な親油性溶媒または媒体、典型的に脂肪油、例えばゴマ油、または合成脂肪酸エステル、典型的にエチルオレエートまたはトリグリセリドを使用した、適切な油性注射用懸濁液、または増粘物質、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールおよび／またはテキストランおよび、所望により、また安定化剤を含む、水性注射用懸濁液のような活性成分の懸濁液である。
【００４９】
予防的処置のために、経口投与用の単位投与形態、典型的に錠剤またはカプセルが、そして、急性処置には、ｉ.ｖ.投与形態が好ましい。
【００５０】
活性化合物の投与量は、様々な因子、例えば、投与の形態、恒温動物種、年齢および／または個々の状態に依存し得る。
【００５１】
本発明の医薬的組み合わせの活性成分の好ましい投与量は、治療的有効量であり、とりわけ、商業的に入手できるものである。
【００５２】
通常、経口投与の場合、約１mgから約３６０mgの大凡の一日量が、例えば約７５kgの患者について概算される。
【００５３】
活性化合物の投与量は、様々な因子、例えば、投与の形態、恒温動物種、年齢および／または個々の状態に依存し得る。
【００５４】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の場合、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の好ましい投与単位形態は、例えば、例えば約５mgから約１２０mgを含む錠剤またはカプセルであり、好ましくは、フルバスタチンを使用するとき、例えば、２０mg、４０mgまたは８０mg(遊離酸に相当)のフルバスタチンを、例えば、１日１回投与する。ピタバスタチンまたは薬学的に許容される塩を使用するとき、好ましい投与単位形態は、例えば約１−３２mgのピタバスタチンまたは薬学的に許容される塩を含む、例えば、錠剤またはカプセルである。
【００５５】
下記実施例は上記の本発明を説明するが、しかしながら、その範囲をいかなる方法でも限定しない。
【００５６】
フルバスタチン製剤例
実施例１：
硬ゼラチンカプセル：
【表１】
2007513991.tif 000002
１)加湿のために２％過剰量を含む
２)２０mgの遊離酸は２１.０６mg  Ｎａ塩に相当
３)処理中に一部除去
【００５７】
実施例２：
硬ゼラチンカプセル
【表２】
2007513991.tif 000003
１)加湿のために２％過剰量を含む
２)２０mgの遊離酸は２１.０６mg  Ｎａ塩に相当
３)処理中に一部除去
【００５８】
実施例３：
円形の、わずかに両凸の、面取りしたフィルム被覆錠剤：
【表３】
2007513991.tif 000004
１)８４.２４mgのフルバスタチンナトリウム塩は８０mgのフルバスタチン遊離酸に相当
２)水分のために調節すべき(ＬＯＤ)
３)処理中除去
【００５９】
実施例４：
１６０mg腸溶性被覆錠
【表４】
2007513991.tif 000005
【００６０】
ピタバスタチン製剤例
実施例５(４ＭＧ)
コア(パーセンテージはコア重量に対する)：４.１８mg(５.２２５％wt)の原体、例えばピタバスタチンＣａ塩、４２.８２mg(５３.５２５％wt)の微結晶セルロース、４mg(５％wt)のＨＰＭＣ(３cps)、２５mg(３１.２５％wt)のＨＰＭＣ(１００cps)、３.２mg(４％wt)のNeusilin、外相は０.４mg(０.５％wt)のコロイド状二酸化ケイ素および０.４mg(０.５％wt)のステアリン酸マグネシウムを含む。
ＨＰＭＣサブコート(非機能的コート)(パーセンテージはサブコートに対する)：２.８５６mg(７１.４％wt)のヒドロキシプロピルメチルセルロース  ３cps、０.２８６mg(７.１５％wt)のポリエチレングリコール、０.２８６mg(７.１５％wt)のタルクおよび０.５７２mg(１４.３％wt)の二酸化チタン。
腸溶性コート(パーセンテージは腸溶性コートに対する)：５mg(８３.３４％wt)のEudragit L30D、０.５mg(８.３３％wt)のタルクおよび０.５mg(８.３３％wt)のポリエチレングリコール。
【００６１】
実施例６(８ＭＧ)
コア(パーセンテージはコア重量に対する)：８.３６mg(１０.４５％wt)の原体、例えばピタバスタチンＣａ塩、３８.６４mg(４８.３％wt)の微結晶セルロース、４mg(５％wt)のＨＰＭＣ(３cps)、２５mg(３１.２５％wt)のＨＰＭＣ(１００cps)、３.２mg(４％wt)のNeusilin、外相は０.４mg(０.５％wt)のコロイド状二酸化ケイ素および０.４mg(０.５％wt)のステアリン酸マグネシウムを含む。
ＨＰＭＣサブコート(非機能的コート)(パーセンテージはサブコートに対する)：２.８５６mg(７１.４％wt)のヒドロキシプロピルメチルセルロース  ３cps、０.２８６mg(７.１５％wt)のポリエチレングリコール、０.２８６mg(７.１５％wt)のタルクおよび０.５７２mg(１４.３％wt)の二酸化チタン。
腸溶性コート(パーセンテージは腸溶性コートに対する)：５mg(８３.３４％wt)のEudragit L30D、０.５mg(８.３３％wt)のタルクおよび０.５mg(８.３３％wt)のポリエチレングリコール。
【００６２】
実施例７(１６ＭＧ)
コア(パーセンテージはコア重量に対する)：１６.７２mg(２０.９％wt)の原体、例えばピタバスタチンＣａ塩、３０.２８mg(３７.８５％wt)の微結晶セルロース、４mg(５％wt)のＨＰＭＣ(３cps)、２５mg(３１.２５％wt)のＨＰＭＣ(１００cps)、３.２mg(４％wt)のNeusilin、外相は０.４mg(０.５％wt)のコロイド状二酸化ケイ素および０.４mg(０.５％wt)のステアリン酸マグネシウムを含む。
ＨＰＭＣサブコート(非機能的コート)(パーセンテージはサブコートに対する)：２.８５６mg(７１.４％wt)のヒドロキシプロピルメチルセルロース  ３cps、０.２８６mg(７.１５％wt)のポリエチレングリコール、０.２８６mg(７.１５％wt)のタルクおよび０.５７２mg(１４.３％wt)の二酸化チタン。
腸溶性コート(パーセンテージは腸溶性コートに対する)：５mg(８３.３４％wt)のEudragit L30D、０.５mg(８.３３％wt)のタルクおよび０.５mg(８.３３％wt)のポリエチレングリコール
【国際調査報告】
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2007513991.tif 000008
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