(57)【要約】  本出願は、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6はそれぞれ本明細書で詳細に説明された定義を有する〕で示される新規のアミノアルコール、その製法、及びそれら化合物の医薬としての、特にレニン阻害剤としての使用に関する。
2007522123.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2007522123.tif 000028
（式中、
Ｒ1は、ａ）水素、ヒドロキシルもしくはアミノであるか；または
ｂ）Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニル、アリール−Ｃ0〜Ｃ4−アルキルもしくはヘテロシクリル−Ｃ0〜Ｃ4−アルキルであり、これらの基は、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、ハロゲン、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニル、アリール、もしくはヘテロシクリル１〜４個により置換されていてもよく；
Ｒ2は、ａ）Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルキルスルホニル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルスルホニル、アリール−Ｃ0〜Ｃ8−アルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、Ｃ3〜Ｃ12−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル、アリール−Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル、アリール−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルカノイル、Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニル、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル化されたカルバモイル−Ｃ0〜Ｃ8−アルキル、アリール−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル、またはヘテロシクリル−Ｃ0〜Ｃ4−アルキルであり、これらの基は、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルコキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノ、ジ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルカノイルアミノ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニルアミノ、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロシクリル１〜４個により置換されていてもよく；あるいは
ｂ）Ｒ1およびそれらが結合する窒素原子と一緒になって、更なる窒素、酸素もしく硫黄原子、または−ＳＯ−もしくは−ＳＯ2−基を含んでいてもよい飽和または部分不飽和の４〜８員ヘテロシクリル環をなしており、その更なる窒素原子は、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロシクリル基によって場合により置換されていてもよく、その場合、このヘテロシクリル環は、合計で最大１６員の二環系または三環系の一部であってもよく、その第２の環は、窒素、酸素もしく硫黄原子、または−ＳＯ−もしくは−ＳＯ2−基を含んでいてもよく、その第２の環の窒素原子は、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロシクリル基によって場合により置換されていてもよく、列挙した環系の全ては、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイルアミノ、Ｃ1〜Ｃ8−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルアミノ、アリール−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル、アリールオキシ−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル、アリール−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル−Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、アリールオキシ−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル−Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル、ヘテロシクリルオキシ−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル−Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、またはヘテロシクリルオキシ−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル−Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ１〜４個により置換されていてもよく；
Ｒ3は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニルまたはＣ1〜Ｃ8−アルカノイルであり；
Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニルまたはＣ1〜Ｃ8−アルカノイルであり；
Ｒ5は、それぞれの場合に独立して、水素もしくはＣ1〜Ｃ8−アルキルであるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキリデン基をなしており；
Ｒ6は、水素またはヒドロキシルであり；
Ｒは、それぞれの場合に独立して、
水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、３〜８員環シクロアルキル、ポリハロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、３〜８員環シクロアルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイルオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシル−Ｃ2〜Ｃ8−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルキルスルホニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、チアゾリルチオ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、チアゾリニルチオ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、イミダゾリルチオ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、場合によりＮ−酸化されたピリジルチオ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ピリミジニルチオ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、場合により部分水素化されたピリジル−もしくはＮ−オキシドピリジル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、トリフルオロ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ピロリジノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ピペリジノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ピペラジノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｎ'−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルピペラジノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｎ'−Ｃ2〜Ｃ8−アルカノイルピペラジノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、モルホリノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、チオモルホリノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｓ−オキソチオモルホリノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、シアノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、カルボキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、カルバモイル−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルバモイル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、非置換のまたはモノ−、ジ−、もしくはトリ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−、−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−、−ヒドロキシ−、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−、−ジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−、−ハロゲン−、もしくは−トリフルオロメチル−置換のフェニルまたはナフチル、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ8−アルコキシ、ハロ−Ｃ2〜Ｃ8−（ヒドロキシ）アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルキルスルホニル−Ｃ1〜Ｃ4−（ヒドロキシ）アルコキシ、アミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、場合により部分水素化されたピリジル−もしくはＮ−オキシドピリジル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ピペラジノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｎ'−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルピペラジノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｎ'−Ｃ2〜Ｃ8−アルカノイルピペラジノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、モルホリノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、チオモルホリノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｓ−オキソチオモルホリノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ��これはα位よりも高い位置にアルカノイル基を備えている）、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、３〜８員環シクロアルコキシ、Ｃ2〜Ｃ8−アルケニルオキシ、３〜８員環シクロアルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8−アルケニルオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルケニルオキシ、Ｃ2〜Ｃ8−アルケニルオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルキルスルホニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ−Ｃ1〜Ｃ4−（ヒドロキシ）アルコキシ、非置換のまたはモノ−、ジ−、もしくはトリ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−、−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−、−ヒドロキシ−、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−、−ジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−、−ハロ−、および／もしくは−トリフルオロメチル−置換のフェニル−またはナフチル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ポリハロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、場合により部分水素化されたピリジル−もしくはＮ−オキシドピリジル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、チアゾリル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、場合によりＮ−酸化されたモルホリノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、チアゾリルチオ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、チアゾリニルチオ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、イミダゾリルチオ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、場合によりＮ−酸化されたピリジルチオ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ピリミジニルチオ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、アミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、トリフルオロ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルスルホニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ピロリジノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ピペリジノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、シアノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、カルバモイル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルカルバモイル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、またはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルバモイル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、カルバモイル−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルバモイル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、カルボキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、カルバモイル−Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルバモイル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、またはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、
から選択される基１〜４個である）で示される化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ、あるいは原子１個以上がそれらの安定した非放射性同位体に置き換わったもの、好ましくは薬学的に使用され得るその塩。
【請求項２】
Ｒ1が、ａ）水素であるか；または
ｂ）Ｃ1〜Ｃ8−アルキルもしくはＣ3〜Ｃ8−シクロアルキルであり；
Ｒ2が、ａ）Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル、ヘテロシクリル−Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル、Ｃ3〜Ｃ12−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル、もしくはアリール−Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイルであり、これらの基は、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6−アルカノイルアミノ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、オキソ、トリフルオロメチルもしくはアリール１〜４個により置換されていてもよく；または
ｂ）Ｒ1およびそれらが結合する窒素原子と一緒になって、更なる窒素もしくは酸素原子を含んでいてもよい飽和もしくは部分不飽和の４〜８員ヘテロシクリル環をなしており、その場合、更なる窒素原子が、Ｃ1〜Ｃ8−アルキルもしくはＣ1〜Ｃ8−アルカノイルによって場合により置換されていてもよく、このヘテロシクリル環が、合計で最大１６員の二環系もしくは三環系の一部であってもよく、その第２の環が、窒素もしくは酸素原子を含んでいてもよく、その場合、その第２の環の窒素原子が、Ｃ1〜Ｃ8−アルキルもしくはＣ1〜Ｃ8−アルカノイルによって場合により置換されていてもよく、列挙した環系の全てが、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイルアミノもしくはアリールオキシ−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル−Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ１〜４個により置換されていてもよく；
Ｒ3が、水素であり；
Ｒ4が、水素であり；
Ｒ5が、それぞれ独立して、水素またはＣ1〜Ｃ8−アルキルであり；
Ｒ6が、水素であり；
Ｒが、それぞれ独立して、
水素、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、
から選択される基１〜４個である、請求項１記載の化合物、または薬学的に使用され得るその塩。
【請求項３】
式（Ｉａ）：
【化２】
2007522123.tif 000029
（式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ請求項１に定義したとおりである）で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2が、Ｒ1およびそれらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピリジニル、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、２，３−ジヒドロベンゾイミダゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，３−ベンゾジアジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−ベンゾジアジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾチアジニル、３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル、３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジニル、９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル、１−アゼパン−１−イル、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル、オクタヒドロイソインドール−２−イル、４−アザトリシクロ［５．２．１．０2,6］デカ−４−イル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル、３−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル、３−アザビシクロ［３．２．２］ノナ−３−イル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズ［６，７−ｂ］アゼピニル、および５，６−ジヒドロフェナントリジニルから選択される置換または非置換のヘテロシクリル環をなす、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
人または動物の体を治療的に処理する方法において使用される、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
活性医薬成分として、遊離形態の請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物、または薬学的に使用され得る塩を含む医薬製剤。
【請求項７】
レニン阻害作用を有する医薬製剤を製造するための、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項８】
高血圧、心不全、緑内障、心筋梗塞、腎不全または再狭窄の治療または予防のための医薬製剤を製造するための、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なアミノアルコール、本発明の化合物を製造する方法、それを含む医薬製剤、および医薬の活性成分（特にレニン阻害剤）としてのその使用に関する。
【０００２】
レニン阻害性を示すアミノ化合物は、例えばＥＰ５１９４３３から公知である。
【０００３】
最初に本発明は、一般式（Ｉ）
【化３】
2007522123.tif 000003
（式中、
Ｒ1は、ａ）水素、ヒドロキシルもしくはアミノであるか；または
ｂ）Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニル、アリール−Ｃ0〜Ｃ4−アルキルもしくはヘテロシクリル−Ｃ0〜Ｃ4−アルキルであり、これらの基は、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、ハロゲン、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニル、アリール、もしくはヘテロシクリル１〜４個により置換されていてもよく；
Ｒ2は、ａ）Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルキルスルホニル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルスルホニル、アリール−Ｃ0〜Ｃ8−アルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、Ｃ3〜Ｃ12−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル、アリール−Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル、アリール−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルカノイル、Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニル、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル化されたカルバモイル−Ｃ0〜Ｃ8−アルキル、アリール−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル、またはヘテロシクリル−Ｃ0〜Ｃ4−アルキルであり、これらの基は、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルコキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノ、ジ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルカノイルアミノ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニルアミノ、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロシクリル１〜４個により置換されていてもよく；あるいは
ｂ）Ｒ1およびそれらが結合する窒素原子と一緒になって、更なる窒素、酸素もしく硫黄原子、または−ＳＯ−もしくは−ＳＯ2−基を含んでいてもよい飽和または部分不飽和の４〜８員ヘテロシクリル環をなしており、その更なる窒素原子は、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロシクリル基によって場合により置換されていてもよく、その場合、このヘテロシクリル環は、合計で最大１６員の二環系または三環系の一部であってもよく、その第２の環は、窒素、酸素もしく硫黄原子、または−ＳＯ−もしくは−ＳＯ2−基を含んでいてもよく、その第２の環の窒素原子は、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロシクリル基によって場合により置換されていてもよく、列挙した環系の全ては、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイルアミノ、Ｃ1〜Ｃ8−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルアミノ、アリール−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル、アリールオキシ−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル、アリール−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル−Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、アリールオキシ−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル−Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル、ヘテロシクリルオキシ−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル−Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、またはヘテロシクリルオキシ−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル−Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ１〜４個により置換されていてもよく；
Ｒ3は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニルまたはＣ1〜Ｃ8−アルカノイルであり；
Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニルまたはＣ1〜Ｃ8−アルカノイルであり；
Ｒ5は、それぞれの場合に独立して、水素もしくはＣ1〜Ｃ8−アルキルであるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキリデン基をなしており；
Ｒ6は、水素またはヒドロキシルであり；
Ｒは、それぞれの場合に独立して、
水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、３〜８員環シクロアルキル、ポリハロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、３〜８員環シクロアルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイルオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシル−Ｃ2〜Ｃ8−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルキルスルホニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、チアゾリルチオ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、チアゾリニルチオ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、イミダゾリルチオ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、場合によりＮ−酸化されたピリジルチオ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ピリミジニルチオ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、場合により部分水素化されたピリジル−もしくはＮ−オキシドピリジル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、トリフルオロ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ピロリジノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ピペリジノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ピペラジノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｎ'−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルピペラジノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｎ'−Ｃ2〜Ｃ8−アルカノイルピペラジノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、モルホリノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、チオモルホリノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｓ−オキソチオモルホリノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、シアノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、カルボキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、カルバモイル−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルバモイル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、非置換のまたはモノ−、ジ−、もしくはトリ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−、−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−、−ヒドロキシ−、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−、−ジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−、−ハロゲン−、もしくは−トリフルオロメチル−置換のフェニルまたはナフチル、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ8−アルコキシ、ハロ−Ｃ2〜Ｃ8−（ヒドロキシ）アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルキルスルホニル−Ｃ1〜Ｃ4−（ヒドロキシ）アルコキシ、アミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、場合により部分水素化されたピリジル−もしくはＮ−オキシドピリジル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ピペラジノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｎ'−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルピペラジノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｎ'−Ｃ2〜Ｃ8−アルカノイルピペラジノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、モルホリノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、チオモルホリノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｓ−オキソチオモルホリノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ��これは、α位よりも高い位置にアルカノイル基を備えている）、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、３〜８員環シクロアルコキシ、Ｃ2〜Ｃ8−アルケニルオキシ、３〜８員環シクロアルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8−アルケニルオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルケニルオキシ、Ｃ2〜Ｃ8−アルケニルオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルキルスルホニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ−Ｃ1〜Ｃ4−（ヒドロキシ）アルコキシ、非置換のまたはモノ−、ジ−、もしくはトリ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−、−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−、−ヒドロキシ−、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−、−ジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−、−ハロ−、および／もしくは−トリフルオロメチル−置換のフェニル−またはナフチル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ポリハロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、場合により部分水素化されたピリジル−もしくはＮ−オキシドピリジル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、チアゾリル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、場合によりＮ−酸化されたモルホリノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、チアゾリルチオ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、チアゾリニルチオ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、イミダゾリルチオ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、場合によりＮ−酸化されたピリジルチオ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ピリミジニルチオ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、アミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、トリフルオロ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルスルホニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ピロリジノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ピペリジノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、シアノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、カルバモイル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルカルバモイル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、またはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルバモイル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、カルバモイル−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルバモイル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、カルボキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、カルバモイル−Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルバモイル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、またはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、
から選択される基１〜４個である）で示される化合物、およびその塩、好ましくは薬学的に使用され得るその塩を提供する。
【０００４】
アリール、ならびに例えば、アリール−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル、アリールオキシ−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル、アリール−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル−Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、アリールオキシ−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル−Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、アリール−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルカノイル、アリール−Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル、およびアリール−Ｃ0〜Ｃ8−アルキルスルホニル内のアリールは、炭素原子を一般に１〜１４個、好ましくは６〜１０個含んでおり、例えばフェニル、インデニル（例えば２−または４−インデニル）、またはナフチル（例えば１−または２−ナフチル）である。好ましいのは、炭素原子を６〜１０個有するアリールであり、特にフェニル、または１−もしくは２−ナフチルである。列挙した基は、非置換であるか、あるいは例えば、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルコキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノ、ジ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノ、Ｃ0〜Ｃ6−アルキルカルボニルアミノ、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロアリールにより一置換または多置換（例えば一置換または二置換）されていてもよく、置換基は、いずれの位置に存在してもよく、例えばフェニル基のｏ−位、ｍ−位もしくはｐ−位、または１−もしくは２−ナフチル基の３−もしくは４−位に存在してもよく、複数の同一または異なる置換基が存在してもよい。
【０００５】
アリール−Ｃ0〜Ｃ4−アルキルは、例えば、フェニル、ナフチルまたはベンジルである。
【０００６】
アリール−Ｃ0〜Ｃ8−アルキルスルホニルは、スルホニル基を介するかまたはＣ1〜Ｃ 8−アルキルスルホニル基を介して化合物の残り部分に結合する、列挙したアリール基の１種、例えば、フェニルスルホニル、ベンジルスルホニルまたはフェニルジメチレンスルホニルである。
【０００７】
ヘテロシクリルは、環内原子を一般に４〜８個、特に５〜７個含んでおり、縮合したフェニルもしくはシクロアルキル基を１もしくは２個有していてもよく、またはスピロ化合物として存在してもよい。例としては、ピロリジノ、ピペリジノ、ピリジニル、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、２，３−ジヒドロベンゾイミダゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，３−ベンゾジアジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−ベンゾジアジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾチアジニル、３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル、３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジニル、９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル、１−アゼパン−１−イル、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル、オクタヒドロイソインドール−２−イル、４−アザトリシクロ［５．２．１．０2,6］デカ−４−イル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル、３−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル、３−アザビシクロ［３．２．２］ノナ−３−イル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズ［６，７−ｂ］アゼピニル、および５，６−ジヒドロフェナントリジニルが挙げられる。列挙した基は、非置換であるか、またはＮ−置換および／もしくはＣ−置換されていてもよく、その場合、特に置換基が１、２、３個存在してもよい。
【０００８】
窒素のヘテロシクリル環の場合、ヘテロシクリル基は、窒素を介してかまたは環内炭素を介して結合していてもよい。
【０００９】
ヘテロシクリルスルホニルは、スルホニル基を介して化合物の残り部分に結合する、列挙したヘテロシクリル基の１種である。
【００１０】
ハロゲンは、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、好ましくはフッ素および塩素である。
【００１１】
カルバモイル−Ｃ0〜Ｃ8−アルキルは、例えば、カルバモイル、カルバモイルメチル、２−カルバモイルエチル、３−カルバモイルプロピル、２−（３−カルバモイル）プロピル、２−カルバモイルプロピル、３−（１−カルバモイル）プロピル、２−（２−カルバモイル）プロピル、２−カルバモイル−２−メチルプロピル、４−カルバモイルブチル、１−カルバモイルブチル、１−（１−カルバモイル−２−メチル）ブチル、３−（４−カルバモイル−２−メチル）ブチルである。
【００１２】
３〜８員環シクロアルコキシは、好ましくは３、５または６員環シクロアルコキシであり、例えばシクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシである。
【００１３】
３〜８員環シクロアルキルは、好ましくは３、５または６員環シクロアルキルであり、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルである。
【００１４】
Ｃ3〜Ｃ12−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイルは、Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル基を介して化合物の残り部分に結合する、列挙したシクロアルキル基の１種であり、例えばアダマンチルホルミル、シクロブチルホルミル、シクロペンチルホルミル、シクロヘキシルホルミル、シクロヘキシルアセチル、２−シクロペンチル−２−メチルプロピオニル、２−シクロヘキシルプロピオニル、３−シクロヘキシルプロピオニルまたは２−シクロヘキシル−２−メチルプロピオニルである。
【００１５】
Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルスルホニルは、例えば、シクロペンチルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル、またはシクロヘプチルスルホニル、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、またはシクロオクチルスルホニルである。
【００１６】
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノは、例えば、ジメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ、またはＮ−ブチル−Ｎ−メチルアミノである。
【００１７】
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルカルバモイル−Ｃ0〜Ｃ8−アルキルは、例えば、カルバモイル、２−ジメチルカルバモイルエチル、３−ジメチルカルバモイルプロピル、２−ジメチルカルバモイルプロピル、２−（ジメチルカルバモイル）−２−メチルプロピル、または２−（１−ジメチルカルバモイル）−３−メチルブチルである。
【００１８】
Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイルは、特にＣ2〜Ｃ6−アルカノイル、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルまたはピバロイルである。
【００１９】
Ｃ1〜Ｃ6−アルカノイルアミノは、例えば、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、またはピバロイルアミノである。
【００２０】
Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノは、例えばＣ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、sec−ブチルアミノまたはtert−ブチルアミノである。
【００２１】
Ｃ1〜Ｃ8−アルキルカルバモイル−Ｃ0〜Ｃ8−アルキルは、例えば、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルカルバモイル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、例えばメチル−またはジメチルカルバモイル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、例えば、メチルカルバモイルメチル、２−メチルカルバモイルエチル、３−メチルカルバモイルプロピル、または特に２−メチルカルバモイル−２−メチルプロピルである。
【００２２】
Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシは、例えばＣ1〜Ｃ5−アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、sec−ブチルオキシ、tert−ブチルオキシ、またはペンチルオキシであるが、ヘキシルオキシまたはヘプチルオキシ基であってもよい。
【００２３】
Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニルは、好ましくはＣ2〜Ｃ5−アルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、sec−ブチルオキシカルボニルまたはtert−ブチルオキシカルボニルである。
【００２４】
Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシは、例えば、２−メトキシ−、２−エトキシ−もしくは２−プロピルオキシエトキシ、３−メトキシ−もしくは３−エトキシプロピルオキシ、または４−メトキシブチルオキシであり、特に３−メトキシプロピルオキシまたは４−メトキシブチルオキシである。
【００２５】
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、例えばＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、例えば、２−メトキシ−、２−エトキシ−もしくは２−プロピルオキシエトキシメチル、２−（２−メトキシ−、２−エトキシ−、または２−プロピルオキシエトキシ）エチル、３−（３−メトキシ−または３−エトキシプロピルオキシ）プロピル、または４−（２−メトキシ−ブチルオキシ）ブチルであり、特に２−（３−メトキシプロピルオキシ）エチルまたは２−（４−メトキシブチルオキシ）エチルである。
【００２６】
Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルは、例えば、エトキシメチル、プロピルオキシメチル、ブチルオキシメチル、２−メトキシ−、２−エトキシ−もしくは２−プロピルオキシエチル、３−メトキシ−もしくは３−エトキシプロピル、または４−メトキシブチルであり、特に３−メトキシプロピルまたは４−メトキシブチルである。
【００２７】
Ｃ1〜Ｃ8−アルキルは、直鎖状または分枝状であってもよく、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、またはヘプチル基である。
【００２８】
Ｃ1〜Ｃ8−アルキルスルホニルは、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、sec−ブチルスルホニル、tert−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル、ヘプチルスルホニル、またはオクチルスルホニル基である。
【００２９】
不斉炭素原子の存在に応じて、本発明の化合物は、異性体混合物（特にラセミ体）の形態で、または純粋な異性体（特に光学対掌体）の形態で、存在してもよい。
【００３０】
塩形成基を有する化合物の塩は、特に酸付加塩、塩基との塩、または複数の塩形成基の存在下での塩、場合により混合塩または内部塩（internal salts）である。
【００３１】
塩は、主として、式Ｉで示される化合物の薬学的に使用され得る塩または非毒性塩である。
【００３２】
そのような塩は、例えば、酸性基（例えばカルボキシル基またはスルホ基）を有する、式Ｉで示される化合物から形成され、例えば、それと適切な塩基との塩、例えば、元素周期表のＩａ族、Ｉｂ族、IIａ族およびIIｂ族の金属から誘導される非毒性金属塩、例えばアルカリ金属塩（特にリチウム塩、ナトリウム塩またはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばマグネシウム塩、カルシウム塩または亜鉛塩）またはアンモニウム塩であり、有機アミン（例えば、場合によりヒドロキシ置換されたモノ−、ジ−またはトリ−アルキルアミン、特にモノ−、ジ−またはトリ−（低級アルキル）アミン）を用いて形成されたそれらの塩、または第四級アンモニウム塩基（例えば、メチル−、エチル−、ジエチル−またはトリエチル−アミン、モノ−、ビス−またはトリス（２−ヒドロキシ（低級アルキル））アミン、例えばエタノール−、ジエタノール−もしくはトリエタノール−アミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンまたは２−ヒドロキシ−tert−ブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）−Ｎ−（ヒドロキシ（低級アルキル）アミン、例えばＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、またはＮ−メチル−Ｄ−グルカミン）、または第四級水酸化アンモニウム（例えば水酸化テトラブチルアンモニウム）を用いて形成されたそれらの塩などである。塩基性基（例えばアミノ基）を有する式Ｉで示される化合物が、例えば適切な無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、一方または両方のプロトンが置換された硫酸、１個以上のプロトンが置換されたリン酸、例えば、オルトリン酸またはメタリン酸、または１個以上のプロトンが置換されたピロリン酸）での酸付加塩、または有機カルボン酸、スルホン酸、スルホ酸、ホスホン酸、またはＮ−置換されたスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、グルカル酸、グルクロン酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、エンボン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、およびアミノ酸、例えば先に挙げたα−アミノ酸、およびメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、２−もしくは３−ホスホグリセラート、グルコース６−リン酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸（シクラマートの形成を伴う）との酸付加塩、または他の酸性有機化合物（例えばアスコルビン酸）との酸付加塩を形成してもよい。酸性および塩基性基を含む式Ｉで示される化合物が、内部塩を形成してもよい。
【００３３】
分離および精製については、薬学的に不適切な塩に使用を見出してもよい。
本明細書の文脈に記載された化合物のプロドラッグ誘導体は、インビボの適用例で化学的または生理学的方法により原化合物（original compound）を放出する誘導体である。プロドラッグは、例えば生理学的ｐＨを保持する場合に、または酵素的変換により、原化合物に変換してもよい。プロドラッグ誘導体は、例えば自由に入手できるカルボン酸のエステル、チオールのＳ−およびＯ−アシル誘導体、アルコールまたはフェノールであってもよく、そのアシル基は、本明細書の文脈内で定義したとおりである。好ましいのは、生理学的媒体中での加溶媒分解により原カルボン酸に変換される薬学的に使用され得るエステル誘導体、例えば低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステル、一置換または二置換低級アルキルエステル、例えば、低級ω−（アミノ、モノまたはジ−アルキルアミノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル）−アルキルエステル、または低級α−（アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニル）−アルキルエステルであり、ピバロイルオキシメチルエステルおよび類似のエステルも、従来の手法で用いられる。
【００３４】
遊離化合物とプロドラッグ誘導体と塩化合物とは密接に関連するため、本発明の特定の化合物は、可能な限り、そして適宜、そのプロドラッグ誘導体および塩形態も包含する。
【００３５】
式（Ｉ）で示される化合物は、１種以上の原子をそれらの安定な非放射性同位体に置き換わった（例えば水素原子を重水素に置換された）それらの化合物も包含する。
【００３６】
式（Ｉ）で示される化合物および薬学的に使用され得るその塩は、天然酵素レニンへの阻害作用を有している。後者は、腎臓から血液を通過し、アンギオテンシノーゲンを開裂して、デカペプチドアンギオテンシンＩを形成し、その後、それが肺、腎臓および他の臓器で開裂されて、オクタペプチドアンギオテンシンIIになる。アンギオテンシンIIは、直接的には動脈の収縮により、そして間接的にはホルモンのアルドステロン（副腎からのナトリウムイオン放出を阻害する）により、血圧を上昇させるが、それが細胞外液容量の上昇に関連する。この上昇が、アンギオテンシンIIそのもの、またはそれから開裂生成物として形成されるヘプタペプチドアンギオテンシンIIIの作用による可能性がある。レニンの酵素活性の阻害により、アンギオテンシンＩの形成が減少し、その結果、より少量のアンギオテンシンIIが形成される。この活性ペプチドホルモンの濃度低下は、レニン阻害剤の血圧降下作用の直接原因となる。
【００３７】
レニン阻害剤の作用を検出する実験方法の一つは、異なる系（ヒト血漿、合成または天然レニン基質と一緒に用いた精製ヒト・レニン）でのアンギオテンシンＩ形成の減少を測定するインビトロテストによる。利用するインビトロテストの一つは、以下のようなNussberger et al. (1987) J. Cardiovascular Pharmacol., Vol. 9, p39-44によるものである。このテストは、ヒト血漿中のアンギオテンシンＩの形成を測定する。形成したアンギオテンシンＩの量は、次のラジオイムノアッセイで測定する。この系では、異なる濃度のこれらの物質を添加することにより、阻害剤がどの作用でアンギオテンシンＩを形成させるかをテストする。ＩＣ50は、アンギオテンシンＩの形成を５０％減少させる個々の阻害剤の濃度を指す。本発明の化合物は、インビトロ系で、最小濃度約１０-6〜約１０-10モル／Ｌの阻害作用を示す。
【００３８】
塩枯渇動物において、レニン阻害剤は、血圧低下をもたらす。ヒト・レニンは、他の種のレニンとは異なっている。ヒト・レニンと霊長類・レニンとは、酵素活性領域が実質的に同一であるため、ヒト・レニンの阻害剤をテストするのに霊長類（マーモセット、Callithrixjacchus）を用いる。利用したインビボテストの一つは、以下の通りである：テスト化合物を、正常血圧で、意識があり、通常のケージ内を自由に運動できるマーモセット（性別は両方、体重約３５０ｇ）についてテストした。血圧および心拍数を下行大動脈内でカテーテルを用いて測定し、放射分析で記録した。１週間の低塩分食を、フロセミド（５−（アミノスルホニル）−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸）（５ｍｇ／ｋｇ）の単回筋肉注射と組合わせることにより、レニンの内因性放出を刺激した。フロセミド注射の１６時間後に、テスト物質を、注射用カニューレを用いて大腿動脈に直接投与するか、または胃管栄養法により懸濁液または溶液として胃に直接投与して、血圧および心拍数に対する影響を評価した。本発明の化合物は、記載したインビボテストでは、用量約０．００３〜約０．３ｍｇ／ｋｇ静注  および用量約０．３〜約３０ｍｇ／ｋｇ経口で血圧を効果的に低下させる。
【００３９】
本発明の化合物は、高血圧、うっ血性心不全、心肥大、心線維化、心筋梗塞後の心筋症、糖尿病による合併症、例えば、腎症、血管症、ニューロパシー、心臓血管の障害、血管形成術後の再狭窄、眼圧上昇、緑内障、異常な血管増殖、高アルドステロン症、不安状態および認知障害の状態の処置に使用を見出してもよい。
【００４０】
以下に列挙する化合物群は、限定されるものとみなすべきではなく、むしろこれらの化合物群の一部を互いに、もしくは先に示した定義と置き換える、または実際的な手法で一部を省略する、例えば一般的定義をより具体的な定義に置き換えることが可能である。
【００４１】
本発明は好ましくは、式Ｉ〔式中、
Ｒ1は、ａ）水素であるか；または
ｂ）Ｃ1〜Ｃ8−アルキルもしくはＣ3〜Ｃ8−シクロアルキルであり；
Ｒ2は、ａ）Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル、ヘテロシクリル−Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル、Ｃ3〜Ｃ12−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル、もしくはアリール−Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイルであり、これらの基は、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6−アルカノイルアミノ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、オキソ、トリフルオロメチルもしくはアリール１〜４個により置換されていてもよく；または
ｂ）Ｒ1およびそれらが結合する窒素原子と一緒になって、更なる窒素もしくは酸素原子を含んでいてもよい飽和もしくは部分不飽和の４〜８員ヘテロシクリル環をなしており、その場合、更なる窒素原子は、Ｃ1〜Ｃ8−アルキルもしくはＣ1〜Ｃ8−アルカノイルによって場合により置換されていてもよく、このヘテロシクリル環は、合計で最大１６員の二環系もしくは三環系の一部であってもよく、その第２の環は、窒素もしくは酸素原子を含んでいてもよく、その場合、その第２の環の窒素原子は、Ｃ1〜Ｃ8−アルキルもしくはＣ1〜Ｃ8−アルカノイルによって場合により置換されていてもよく、列挙した環系の全ては、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイルアミノ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニルアミノもしくはアリールオキシ−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル−Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ１〜４個により置換されていてもよく；
Ｒ3は、水素であり；
Ｒ4は、水素であり；
Ｒ5は、それぞれ独立して、水素またはＣ1〜Ｃ8−アルキルであり；
Ｒ6は、水素であり；
Ｒは、それぞれ独立して、
水素、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、
から選択される基１〜４個である〕で示される化合物または薬学的に使用され得るその塩に関する。
【００４２】
特に好ましいのは、それぞれの場合に、主鎖の不斉炭素原子の少なくとも１種、例えば１種、２種または好ましくは３種全てが立体化学（それぞれの場合の「Ｓ」）を有する、式（Ｉａ）：
【００４３】
【化４】
2007522123.tif 000004
【００４４】
（式中、置換基は、それぞれ先に定義したとおりである）で示される、式Ｉのそれらの化合物、および薬学的に使用され得るその塩である。
【００４５】
式（Ｉ）で示される化合物は、光学的に純粋な形態で製造してもよい。それ自体が公知の方法により、好ましくは合成の早期段階で光学活性の酸（例えば（＋）−または（−）−マンデル酸）と塩形成させ、分別結晶作用によりジアステレオマー塩に分離することにより、または好ましくは後期段階でキラル補助基ビルディングブロック（例えば（＋）−または（−）−塩化カンファノイル）で誘導体化し、ジアステレオマー生成物をクロマトグラフィーおよび／もしくは結晶化により分離し、次に結合を開裂してキラル補助基にすることにより、対掌体への分離を実行してもよい。存在するピペリジンの絶対配置を決定するために、純粋なジアステレオマー塩およびその誘導体を、一般的な分光法で分析してもよく、そのうち単結晶のＸ線分光法は、特に適した方法である。
【００４６】
式（Ｉ）または式（Ｉａ）で示される化合物および薬学的に使用し得るその塩は、例えば医薬製剤の形態の、医薬としての使用を見出すことができる。該医薬製剤は、経腸的に（例えば経口的に、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、または懸濁剤の形態で）、経鼻的に（例えば点鼻スプレーの形態で）、経直腸的に（例えば坐剤の形態で）、または経皮的に（例えば軟膏またはパッチの形態で）投与してもよい。投与は、非経口的に（例えば筋肉内または静脈内に、例えば注射剤の形態で）あってもよい。
【００４７】
錠剤、コーティング錠、糖衣錠および硬ゼラチンカプセル剤を製造するために、式（Ｉ）または式（Ｉａ）で示される化合物、および薬学的に使用され得るその塩は、薬学的に不活性の無機または有機賦形剤と共に加工してもよい。例えば錠剤、コーティング錠および硬ゼラチンカプセル剤用に用いられるそのような賦形剤は、ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などであってもよい。
【００４８】
軟ゼラチンカプセル剤用の適切な賦形剤は、例えば植物油、ワックス、脂肪、半固形ポリオールおよび液体ポリオールなどである。
【００４９】
液剤およびシロップ剤の製造用の適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコースなどである。
【００５０】
注射剤用の適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油、胆汁酸、レシチンなどである。
【００５１】
坐剤用の適切な賦形剤は、例えば、天然油、硬化油、ワックス、脂肪、半固形ポリオールまたは液体ポリオールなどである。
【００５２】
その上、該医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、粘度上昇物質、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、浸透圧を変動させる塩、緩衝液、コーティングまたは抗酸化剤を含んでいてもよい。それは、他の薬学的に貴重な物質を含んでいてもよい。
【００５３】
本発明は、高血圧、心不全、緑内障、心筋梗塞、腎不全および再狭窄の治療または予防における、式（Ｉ）または式（Ｉａ）で示される化合物、および薬学的に使用され得るその塩の使用を更に提供する。
【００５４】
式（Ｉ）または式（Ｉａ）で示される化合物、および薬学的に使用され得るその塩を、心臓血管作用のある薬剤、例えばα−およびβ−ブロッカー（例えば、フェントラミン、フェノキシベンザミン、プラゾシン、テラゾシン、トラジン（tolazine）、アテノロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、チモロール、カルテオロールなど）、血管弛緩剤（例えば、ヒドララジン、ミノキシジル、ジアゾキシド、ニトロプルシド、フロセキナンなど）、カルシウム拮抗剤（例えば、アムリノン、ベンシクラン、ジルチアゼム、フェンジリン、フルナリジン、ニカルジピン、ニモジピン、パーヘキシレン（perhexilene）、ベラパミル、ガロパミル、ニフェジピンなど）、ＡＣＥ阻害剤（例えば、シラザプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリルなど）、カリウム活性化剤（例えばピナシジル）、抗セロトニン作動薬（例えばケタンセリン）、トロンボキサン合成酵素阻害剤、中性エンドペプチダーゼ阻害剤（ＮＥＰ阻害剤）、アンギオテンシンII拮抗剤；利尿薬（例えば、ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、アセタゾラミド、アミロリド、ブメタニド、ベンズチアジド、エタクリン酸、フロセミド、インダクリノン、メトラゾン、スピロノラクトン、トリアムテレン、クロルタリドンなど）、交感神経遮断薬（例えば、メチルドパ、クロニジン、グアナベンズ、レセルピン）、ならびにヒトおよび動物における、糖尿病または腎臓疾患（例えば急性または慢性腎不全）に関連する高血圧、心不全または血管疾患の処置に適した他の薬剤を１種以上併用して投与してもよい。そのような併用は、別個に、または複数の成分を含む製剤として行ってもよい。
【００５５】
式（Ｉ）および式（Ｉａ）で示される化合物と併用し得る更なる物質は、ＷＯ０２／４０００７のｐ１の分類（ｉ）〜（ix）の化合物（および本明細書に更に列挙した好ましい例および実施例）、ならびにＷＯ０３／０２７０９１のｐ２０および２１に明記した物質である。
【００５６】
用量は、広い限界内で変動してもよく、もちろん、個々の症例の各環境に適応させなければならない。一般に、経口投与では、成人（７０ｋｇ）あたり、日用量  約３ｍｇ〜約３ｇ、好ましくは日用量  約１０ｍｇ〜約１ｇ、例えば日用量  約３００ｍｇを、好ましくは１〜３回の分割用量に分ける（例えば等量であってもよい）ことが適切であろうが、適切であることが分かっているならば、明記した上限を超えてもよく、通常、小児は、年齢および体重に応じてより低い用量を投与される。
【００５７】
式（Ｉ）または式（Ｉａ）で示される化合物は、文献から公知の製造方法と同様の手法で製造してもよい。製造方法を実行するため出発原料は、例えばＥＰ０６７８５０３に記載されている。式Ｉで示される本発明の化合物、および塩形成基を少なくとも１種有するそのような化合物の塩は、それ自体が公知の方法により得られ、例えば
ａ）式II：
【００５８】
【化５】
2007522123.tif 000005
【００５９】
（式中、Ｒ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6は、それぞれ先に定義したとおりである）で示される化合物、またはその塩を、式：Ｒ1Ｒ2ＮＨ（III）（式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ先に定義したとおりである）で示される化合物と縮合させ（その過程では、反応に関係する基以外の反応成分に存在する遊離官能基は保護形態で存在する）、そして存在する保護基を脱離させることにより得られる。Ｒ1およびＲ2が、飽和または部分飽和のオキソ置換されたヘテロシクリル環（例えばラクタム）であり、強塩基を試薬として用いる場合、エポキシド開環により形成されるアルコキシドは、存在する保護基の一種（例えばＮ−Ｂｏｃ）と反応して、オキサゾリジノンを形成することができ、それが開裂して、例えば水酸化リチウムにより生成物を得てもよいか、または
ｂ）式II：
【００６０】
【化６】
2007522123.tif 000006
【００６１】
（式中、Ｒ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6は、それぞれ先に定義したとおりである）で示される化合物もしくはその塩をアジドと縮合させてアジド基をアミノに還元させ、その後、Ｒ1およびＲ2の定義に応じて、アミノ基をモノ−もしくはジ−アルキル化、モノ−もしくはジ−アシル化、および場合によりスルホニル化し（その過程では、反応に関係する基以外の反応成分に存在する遊離官能基は保護形態で存在する）、そして存在する保護基を脱離させるか、または
ｃ）式IV：
【００６２】
【化７】
2007522123.tif 000007
【００６３】
（式中、Ｒ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6は、それぞれ先に定義したとおりである）で示される化合物もしくはその塩を、シアニドもしくはニトロメタンと縮合させてニトリル基もしくはニトロ基をアミノに還元させ、その後、Ｒ1およびＲ2の定義に応じて、アミノ基をモノ−もしくはジ−アルキル化、モノ−もしくはジ−アシル化、および場合によりスルホニル化し（その過程では、反応に関係する基以外の反応成分に存在する遊離官能基は保護形態で存在する）、そして存在する保護基を脱離させることにより得られる。
【００６４】
式IIで示される化合物は、文献から公知の製造方法と同様の手法で、例えば
ａ）式IV：
【００６５】
【化８】
2007522123.tif 000008
【００６６】
（式中、Ｒ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6は、それぞれ先に定義したとおりである）で示される化合物もしくはその塩をメチリドと縮合させて（例えば、Tet. Lett.30(40), 5425-5428, 1989参照）（その過程では、反応に関係する基以外の反応成分に存在する遊離官能基は保護形態で存在する）、そして存在する保護基を脱離させるか、または
ｂ）式Ｖ：
【００６７】
【化９】
2007522123.tif 000009
【００６８】
（式中、Ｒ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6は、それぞれ先に定義したとおりである）で示される化合物もしくはその塩をエポキシ化し（例えばJ. Med. Chem. 35(10), 1685-1701, 1992およびJ. Org. Chem. 59(3), 653-657, 1994参照）（その過程では、反応に関係する基以外の反応成分に存在する遊離官能基は保護形態で存在する）、そして存在する保護基を脱離させるか、または
ｃ）式Ｖ：
【００６９】
【化１０】
2007522123.tif 000010
【００７０】
（式中、Ｒ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6は、それぞれ先に定義したとおりである）で示される化合物もしくはその塩をジヒドロキシル化して、その第一級アルコールをトシル化し、次にそれを水酸化カリウムなどの塩基と混和して（例えば、ＷＯ０３０５００７３参照）（その過程では、反応に関係する基以外の反応成分に存在する遊離官能基は保護形態で存在する）、そして存在する保護基を脱離させるか、または
ｄ）式VI：
【００７１】
【化１１】
2007522123.tif 000011
【００７２】
（式中、Ｒ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6は、それぞれ先に定義したとおりである）で示される化合物もしくはその塩から活性化エステルを製造し、それをジアゾメタンと混和し、そのジアゾケトンを４８％ＨＢｒと混和し、その後、そのブロモケトンを還元して、次にそれを水酸化カリウムなどの塩基と混和して（例えば、ＷＯ０３０５００７３参照）（その過程では、反応に関係する基以外の反応成分に存在する遊離官能基は保護形態で存在する）、そして存在する保護基を脱離させることにより製造してもよい。
【００７３】
具体的な製造変法の詳細を、実施例から解釈することができる。
【００７４】
以下の実施例は、本発明を例示している。温度は全て℃で、圧力はミリバールで報告する。他に断りがなければ、反応は室温で実施した。略語「Ｒｆ＝ｘｘ（Ａ）」は、例えば、Ｒｆ値ｘｘが、溶媒系Ａ中で測定されることを意味している。互いに対する溶媒の比は、常に容積部で報告する。目的生成物および中間体の化学名は、プログラム：AutoNom 2000（Automatic Nomenclature）を用いて得られた。
【００７５】
薄層クロマトグラフィー溶離系：
Ａ  ジクロロメタン：メタノール：２５％濃アンモニア＝２００：２０：１  
Ｂ  ジクロロメタン：メタノール：２５％濃アンモニア＝４０：１０：１  
Ｃ  ジクロロメタン：メタノール：２５％濃アンモニア＝２００：１０：１  
Ｄ  ジクロロメタン：メタノール：２５％濃アンモニア＝  
Ｅ  ジクロロメタン：メタノール：水：濃酢酸＝１５０：５４：１０：１
Hypersil BDS C-18（５μｍ）（カラム：４×１２５ｍｍ）でのＨＰＬＣ勾配  
Ｉ  ５分＋２．５分間で９０％水*／１０％アセトニトリル*から０％水*／１００％アセトニトリル*へ（１．５ｍｌ／分）
II  ４０分間で９５％水*／５％アセトニトリル*から０％水*／１００％アセトニトリル*へ（０．８ｍｌ／分）
*０．１％トリフルオロ酢酸含有
【００７６】
以下の略語を用いた：
Ｒｆ      薄層クロマトグラフィーにおいて、物質が出発点から溶離液の最前線まで移動した距離の比
Ｒｔ      ＨＰＬＣにおける物質の保持時間（分）
ｍ．ｐ．  融点（温度）
【００７７】
一般法Ａ：（Ｎ−ＢＯＣ脱保護）
４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン２ｍＬ中の「Ｎ−ＢＯＣ誘導体」０．２ｍｍｏｌの溶液を、０℃で２〜６時間撹拌した。反応混合物をジオキサンと混和し、液体窒素で凍結して、高真空下で一晩凍結乾燥させた。残渣から表題化合物を得た。
【００７８】
実施例１：
【００７９】
【化１２】
2007522123.tif 000012
【００８０】
３（Ｓ）−アミノ−５（Ｓ）−[４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル]−６−メチル−１−ピペリジン−１−イルヘプタン−２（Ｓ）−オール二塩酸塩
方法Ａと同様に、tert−ブチル{１（Ｓ）−（１（Ｓ）−ヒドロキシ−２−ピペリジン−１−イルエチル）−３（Ｓ）−[４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル]−４−メチルペンチル}カルバマート０．２５５ｇを用いて、表題化合物を製造した。
【００８１】
出発原料を以下のとおり製造した。
【００８２】
ａ）tert−ブチル{１（Ｓ）−（１（Ｓ）−ヒドロキシ−２−ピペリジン−１−イルエチル）−３（Ｓ）−[４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル]−４−メチルペンチル}カルバマート
イソプロパノール４ｍＬおよびピペリジン０．９９ｍＬ中のtert−ブチル{３（Ｓ）−[４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル]−４−メチル−１（Ｓ）−（Ｒ）−オキシラニルペンチル}カルバマート０．２５ｇの溶液を、７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発により濃縮し、残渣を水と混和して、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した（２回）。ひとまとめにした有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）により、残渣から表題化合物を無色油状物として得た。Ｒｆ＝０．２４（９：１  ジクロロメタン：メタノール）；Ｒｔ＝１７．４０（勾配II）
【００８３】
ｂ）tert−ブチル{３（Ｓ）− [４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル]−４−メチル−１（Ｓ）−（Ｒ）−オキシラニルペンチル}カルバマート
ヨウ化トリメチルスルホキソニウム３．８７ｇおよびカリウムtert−ブトキシド１．９８ｇを、高真空下で一晩撹拌し、テトラヒドロフラン２４ｍＬと混和し、続いて０℃に冷却した。ジメチルスルホキシド２４ｍＬ中のtert−ブチル{１（Ｓ）−ホルミル−３（Ｓ）−[４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル]−４−メチルペンチル}カルバマート［ＣＡＳ  １７２９００−８３−３］４．００ｇの溶液を滴下した。２時間後に、反応混合物を水とtert−ブチルメチルエーテルとに分配し、水相を再度tert−ブチルメチルエーテルで抽出した（２回）。ひとまとめにした有機相を水（３回）およびブラインで逐次、洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）とその後の結晶化（ヘキサン）により、残渣から表題化合物を白色結晶として得た。Ｒｆ＝０．４３（１：１  ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）；Ｒｔ＝２１．９０（勾配II）；ｍ．ｐ．５９−６５℃
【００８４】
実施例２：
【００８５】
【化１３】
2007522123.tif 000013
【００８６】
１−{３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−[４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル]−６−メチルヘプチル}ピペリジン−２−オン塩酸塩
エタノール１．５ｍＬおよび水１．５ｍＬ中の１−（４（Ｓ）−{２（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−３−メチルブチル}−２−オキソオキサゾリジン−５（Ｓ）−イルメチル）ピペリジン−２−オン０．０５０ｇおよび水酸化リチウム水和物０．０５０ｇの溶液を、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷水に注いで、酢酸エチルで抽出した（３回）。ひとまとめにした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）により、残渣から表題化合物を遊離塩基として得た。これをジオキサン０．５ｍＬに溶解し、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン２０μＬと混和して、液体窒素で凍結し、高真空下で一晩凍結乾燥させた。残渣から表題化合物を得た。
【００８７】
出発原料を以下のとおり製造した。
【００８８】
ａ）１−（４（Ｓ）−｛２（Ｓ）−[４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル]−３−メチルブチル｝−２−オキソオキサゾリジン−５（Ｓ）−イルメチル）ピペリジン−２−オン
ジメチルスルホキシド３ｍＬ中のピペリジン−２−オン０．１１５ｇおよびカリウムtert−ブトキシド０．１３６ｇの混合物を室温で３０分間撹拌し、tert−ブチル｛３（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル）−４−メチル−１（Ｓ）−（Ｒ）−オキシラニルペンチル］カルバマート（実施例１ｂ）０．２５ｇを混和し、続いて室温で更に一晩撹拌した。反応混合物を氷水に注いで、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した（２回）。ひとまとめにした有機相を水およびブラインで逐次、洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）により、残渣から表題化合物を黄色油状物として得た。Ｒｆ＝０．３３（９５：５  ジクロロメタン：メタノール）；Ｒｔ＝３．９４（勾配Ｉ）
【００８９】
実施例１および２に記載した方法により、以下の化合物を同様の手法で製造した。
【００９０】
実施例：
３  ３（Ｓ）−アミノ−１−（シス−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプタン−２（Ｓ）−オールジヒドロクロリド
４  １−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝ピロリジン−３（Ｓ）−オールジヒドロクロリド
５  １−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝ピロリジン−３（Ｒ）−オールジヒドロクロリド
６  Ｎ−（１−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝ピロリジン−３（Ｓ）−イル）アセトアミドヒドロクロリド
７  Ｎ−（１−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝ピロリジン−３（Ｒ）−イル）アセトアミドヒドロクロリド
８  ３（Ｓ）−アミノ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチル−１−モルホリン−４−イルヘプタン−２（Ｓ）−オールジヒドロクロリド
９  ３（Ｓ）−アミノ−１−アゼパン−１−イル−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプタン−２（Ｓ）−オールジヒドロクロリド
１０  １−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝アゼパン−２−オンヒドロクロリド
１１  ３（Ｓ）−アミノ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチル−１−（２（Ｓ）−メチルピペリジン−１−イル）ヘプタン−２（Ｓ）−オールジヒドロクロリド
１２  ３（Ｓ）−アミノ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチル−１−（２（Ｒ）−メチルピペリジン−１−イル）ヘプタン−２（Ｓ）−オールジヒドロクロリド
１３  ３（Ｓ）−アミノ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチル−１−（３（Ｒ，Ｓ）−メチルピペリジン−１−イル）ヘプタン−２（Ｓ）−オールジヒドロクロリド
１４  ３（Ｓ）−アミノ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチル−１−（４−メチルピペリジン−１−イル）ヘプタン−２（Ｓ）−オールジヒドロクロリド
１５  ３（Ｓ）−アミノ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−１−（３（Ｓ）−メトキシピロリジン−１−イル）−６−メチルヘプタン−２（Ｓ）−オールジヒドロクロリド
１６  ３（Ｓ）−アミノ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−１−（３（Ｒ）−メトキシピロリジン−１−イル）−６−メチルヘプタン−２（Ｓ）−オールジヒドロクロリド
１７  ３（Ｓ）−アミノ−１−ジメチルアミノ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプタン−２（Ｓ）−オールジヒドロクロリド
１８  ３（Ｓ）−アミノ−１−イソブチルアミノ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプタン−２（Ｓ）−オールジヒドロクロリド
１９  ３（Ｓ）−アミノ−１−アゼチジン−１−イル−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプタン−２（Ｓ）−オールジヒドロクロリド
２０  ３（Ｓ）−アミノ−１−ベンジルアミノ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプタン−２（Ｓ）−オールジヒドロクロリド
２１  ３（Ｓ）−アミノ−１−（ベンジルメチルアミノ）−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプタン−２（Ｓ）−オールジヒドロクロリド
２２  ３（Ｓ）−アミノ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチル−１−ピロリジン−１−イルヘプタン−２（Ｓ）−オールジヒドロクロリド
２３  ３（Ｓ）−アミノ−１−イロプロピルアミノ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプタン−２（Ｓ）−オールジヒドロクロリド
２４  ３（Ｓ）−アミノ−１−シクロプロピルアミノ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプタン−２（Ｓ）−オールジヒドロクロリド
２５  ３（Ｓ）−アミノ−１−エチルアミノ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプタン−２（Ｓ）−オールジヒドロクロリド
２６  ３（Ｓ）−アミノ−１−ジエチルアミノ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプタン−２（Ｓ）−オールジヒドロクロリド
２７  ３（Ｓ）−アミノ−１−tert−ブチルアミノ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプタン−２（Ｓ）−オールジヒドロクロリド
２８  ３（Ｓ）−アミノ−１−シクロペンチルアミノ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプタン−２（Ｓ）−オールジヒドロクロリド
２９  ３（Ｓ）−アミノ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチル−１−プロピルアミノヘプタン−２（Ｓ）−オールジヒドロクロリド
３０  ３（Ｓ）−アミノ−１−（イソプロピルメチルアミノ）−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプタン−２（Ｓ）−オールジヒドロクロリド
３１  ３（Ｓ）−アミノ−１−（１−エチルプロピルアミノ）−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプタン−２（Ｓ）−オールジヒドロクロリド
３２  ３（Ｓ）−アミノ−１−（ベンジルイソプロピルアミノ）−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプタン−２（Ｓ）−オールジヒドロクロリド
３３  ３（Ｓ）−アミノ−１−（シクロプロピルメチルアミノ）−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプタン−２（Ｓ）−オールジヒドロクロリド
３５  ３（Ｓ）−アミノ−１−［イソプロピル−（２−メトキシエチル）アミノ］−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプタン−２（Ｓ）−オールジヒドロクロリド
３７  ３（Ｓ）−アミノ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチル−１−（２（Ｓ）−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル）ヘプタン−２（Ｓ）−オールジヒドロクロリド
４０  ３（Ｓ）−アミノ−１−（２（Ｒ）−エチルピロリジン−１−イル）−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプタン−２（Ｓ）−オールジヒドロクロリド
４１  ３（Ｓ）−アミノ−１−（（Ｓ）−sec−ブチルアミノ）−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプタン−２（Ｓ）−オールジヒドロクロリド
４２  ３（Ｓ）−アミノ−１（（Ｒ）−sec−ブチルアミノ）−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプタン−２（Ｓ）−オールジヒドロクロリド
４３  ３（Ｓ）−アミノ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチル−１−（１（Ｒ）−メチルペンチルアミノ）ヘプタン−２（Ｓ）−オールジヒドロクロリド
４４  ３（Ｓ）−アミノ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチル−１−（１（Ｓ）−メチルペンチルアミノ）ヘプタン−２（Ｓ）−オールジヒドロクロリド
４５  ３（Ｓ）−アミノ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチル−１−（１（Ｓ）−メチルヘキシルアミノ）ヘプタン−２（Ｓ）−オールジヒドロクロリド
４６  ３（Ｓ）−アミノ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−１−（２Ｓ）−メトキシメチルピロリジン−１−イル）−６−メチルヘプタン−２（Ｓ）−オールジヒドロクロリド
４７  ３（Ｓ）−アミノ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−１−（２Ｒ）−メトキシメチルピロリジン−１−イル）−６−メチルヘプタン−２（Ｓ）−オールジヒドロクロリド
４８  ３（Ｓ）−アミノ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチル−１−（１（Ｒ）−メチルヘキシルアミノ）ヘプタン−２（Ｓ）−オールジヒドロクロリド
４９  ３（Ｓ）−アミノ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチル−１−（２（Ｒ）−プロピルピロリジン−１−イル）ヘプタン−２（Ｓ）−オールジヒドロクロリド
５５  ３（Ｓ）−アミノ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチル−１−（チアゾール−２−イルアミノ）ヘプタン−２（Ｓ）−オールヒドロクロリド
５７  ２（Ｓ）−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチルアミノ｝プロピオンアミドジヒドロクロリド
５８  ２−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチルアミノ｝アセトアミドジヒドロクロリド
７７  ３（Ｓ）−アミノ−１−（１，１−ジメチルプロピルアミノ）−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプタン−２（Ｓ）−オールジヒドロクロリド
７８  ３（Ｓ）−アミノ−１−（１−エチル−１−メチルプロピルアミノ）−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプタン−２（Ｓ）−オールジヒドロクロリド
【００９１】
実施例３４：
【００９２】
【化１４】
2007522123.tif 000014
【００９３】
Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−（２Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝−Ｎ−メチルアセトアミド塩酸塩
実施例Ａと同様に、tert−ブチル｛１（Ｓ）−［２−（アセチルメチルアミノ）−１（Ｓ）−ヒドロキシエチル］−３（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−４−メチルペンチル｝カルバマート０．０５０ｇを用いて、表題化合物を製造した。
【００９４】
出発原料を以下のとおり製造した。
【００９５】
ａ）tert−ブチル｛１（Ｓ）−［２−（アセチルメチルアミノ）−１（Ｓ）−ヒドロキシエチル］−３（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−４−メチルペンチル｝カルバマート
イソプロパノール１．０ｍＬおよびメチルアミン０．１０ｍＬ中のtert−ブチル｛３（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−４−メチル−１（Ｓ）−（Ｒ）−オキシラニルペンチル｝カルバマート（実施例１ｂ）０．０５０ｇの溶液を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固により濃縮した。残渣をジクロロメタン２ｍＬに溶解し、ピリジン０．０１７ｍＬおよび無水酢酸０．０２６ｍＬと逐次、混和し、室温で１時間撹拌した。反応溶液を水と混和し、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した（２回）。ひとまとめにした有機相を１Ｍ  ＨＣｌ、水、およびブラインで逐次、洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）により、残渣から表題化合物をわずかに黄色がかった油状物として得た。Ｒｆ＝０．１３（９５：５  ジクロロメタン：メタノール）；Ｒｔ＝４．４７（勾配Ｉ）
【００９６】
実施例３６：
【００９７】
【化１５】
2007522123.tif 000015
【００９８】
Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝アセトアミド塩酸塩
方法Ａと同様に、tert−ブチル｛１（Ｓ）−（２−アセチルアミノ−１（Ｓ）−ヒドロキシエチル）−３（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−４−メチルペンチル｝カルバマート０．０２６ｇを用いて、表題化合物を製造した。
【００９９】
出発原料を以下のとおり製造した。
【０１００】
ａ）tert−ブチル｛１（Ｓ）−（２−アセチルアミノ−１（Ｓ）−ヒドロキシエチル）−３（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−４−メチルペンチル｝カルバマート
ジクロロメタン２ｍＬ中のtert−ブチル｛１（Ｓ）−（２−アミノ−１（Ｓ）−ヒドロキシエチル）−３（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−４−メチルペンチル｝カルバマート０．０４０ｇの溶液を、ピリジン０．００７ｍＬおよび無水酢酸０．０１１ｍＬと逐次、混和し、室温で１時間撹拌した。反応溶液を水と混和し、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した（２回）。ひとまとめにした有機相を１Ｍ  ＨＣｌ、水、およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）により、残渣から表題化合物を無色油状物として得た。Ｒｆ＝０．３７（２００：２０：１  ジクロロメタン：メタノール：２５％濃アンモニア）；Ｒｔ＝１７．２５（勾配II）
【０１０１】
ｂ）tert−ブチル｛１（Ｓ）−（２−アミノ−１（Ｓ）−ヒドロキシエチル）−３（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−４−メチルペンチル｝カルバマート
メタノール６ｍＬ中のtert−ブチル｛１（Ｓ）−（２−アジド−１（Ｓ）−ヒドロキシエチル）−３（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−４−メチルペンチル｝カルバマート０．１８５ｇの溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ０．０３７ｇの存在下で２時間水素化した。反応混合物をろ過により透明化し、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）により、残渣から表題化合物をわずかに灰色がかった油状物として得た。Ｒｆ＝０．０８（２００：２０：１  ジクロロメタン：メタノール：２５％濃アンモニア）；Ｒｔ＝１５．４７（勾配II）。
【０１０２】
ｃ）tert−ブチル｛１（Ｓ）−（２−アジド−１（Ｓ）−ヒドロキシエチル）−３（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−４−メチルペンチル｝カルバマート
メタノール６４ｍＬ中のtert−ブチル｛３（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−４−メチル−１（Ｓ）−（Ｒ）−オキシラニルペンチル｝カルバマート（実施例１ｂ）３．１０ｇの溶液を、アジ化ナトリウム１．０４ｇおよび塩化アンモニウム０．６２ｇと混和し、６時間撹拌しながら還流した。反応溶液を冷却し、氷水に注いで、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した（２回）。ひとまとめにした有機層を水およびブラインで逐次、洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）と、その後の結晶化（ジイソプロピルエーテル）により、残渣から表題化合物を白色結晶として得た。Ｒｆ＝０．２９（１：２  ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）；Ｒｔ＝２１．６０（勾配II）。ｍ．ｐ．９８〜９９℃
【０１０３】
実施例３９：
【０１０４】
【化１６】
2007522123.tif 000016
【０１０５】
Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝−Ｎ−イソプロピルホルムアミド塩酸塩
方法Ａと同様に、tert−ブチル｛１（Ｓ）−［２−（ホルミルイソプロピルアミノ）−１（Ｓ）−ヒドロキシエチル］−３（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−４−メチルペンチル｝カルバマート０．０３１ｇを用いて、表題化合物を製造した。
【０１０６】
出発原料を以下のとおり製造した。
【０１０７】
ａ）tert−ブチル｛１（Ｓ）−［２−（ホルミルイソプロピルアミノ）−１（Ｓ）−ヒドロキシエチル］−３（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−４−メチルペンチル｝カルバマート
イソプロパノール１．０ｍＬおよびイソプロピルアミン０．１６５ｍＬ中のtert−ブチル｛３（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−４−メチル−１（Ｓ）−（Ｒ）−オキシラニルペンチル｝カルバマート（実施例１ｂ）０．０３０ｇの溶液を６０℃で２時間撹拌した、反応混合物を蒸発乾固により濃縮した。残渣をジクロロメタン１．２２ｍＬに溶解し、ピリジン０．００６ｍＬおよびギ酸４−ニトロフェニル０．０１３ｇと逐次、混和し、室温で１時間撹拌した。反応溶液を水と混和し、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した（２回）。ひとまとめにした有機相を１Ｍ  ＨＣｌ、水、およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）により、残渣から表題化合物をわずかに黄色がかった油状物として得た。Ｒｆ＝０．５１（９５：５  ジクロロメタン：メタノール）
【０１０８】
実施例５１：
【０１０９】
【化１７】
2007522123.tif 000017
【０１１０】
１−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝ピロリジン−２−オン塩酸塩
方法Ａと同様に、tert−ブチル｛１（Ｓ）−［１（Ｓ）−ヒドロキシ−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］−３（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−４−メチルペンチル｝カルバマート０．０２８ｇを用いて、表題化合物を製造した。
【０１１１】
出発原料を以下のとおり製造した。
【０１１２】
ａ）tert−ブチル｛１（Ｓ）−［１（Ｓ）−ヒドロキシ−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］−３（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−４−メチルペンチル｝カルバマート
イソプロパノール０．５０ｍＬ中のtert−ブチル｛３（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−４−メチル−１（Ｓ）−（Ｒ）−オキシラニルペンチル｝カルバマート（実施例１ｂ）０．０２５ｇの溶液を、４−アミノ酪酸０．０２７ｇおよび１Ｍ  ＮａＯＨ  ０．１３ｍＬと逐次、混和し、６０℃で３時間撹拌した、反応混合物を０℃に冷却し、１Ｍ  ＨＣｌ  ０．１３ｍＬと混和して、蒸発乾固により濃縮した。残渣をジクロロメタン２．５ｍＬに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド０．０１６ｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．０１２ｍｇと逐次、混和し、室温で１８時間撹拌した。反応溶液を１Ｍ炭酸水素ナトリウムと混和し、酢酸エチルで抽出した（２回）。ひとまとめにした有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）により、残渣から表題化合物を無色油状物として得た。Ｒｆ＝０．３２（２００：２０：１  ジクロロメタン：メタノール：１５％濃アンモニア）；Ｒｔ＝４．５１（勾配Ｉ）
【０１１３】
実施例５２：
【０１１４】
【化１８】
2007522123.tif 000018
【０１１５】
Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝ベンゾアミド塩酸塩
方法Ａと同様に、tert−ブチル｛１（Ｓ）−（２−ベンソイルアミノ−１（Ｓ）−ヒドロキシエチル）−３（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−４−メチルペンチル｝カルバマート０．０２５ｇを用いて、表題化合物を製造した。
【０１１６】
出発原料を以下のとおり製造した。
【０１１７】
ａ）tert−ブチル｛１（Ｓ）−（２−ベンゾイルアミノ−１（Ｓ）−ヒドロキシエチル）−３（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−４−メチルペンチル｝カルバマート
tert−ブチル｛１（Ｓ）−（２−アミノ−１（Ｓ）−ヒドロキシエチル）−３（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−４−メチルペンチル｝カルバマート（実施例３６ｂ）０．０２５ｇおよびジクロロメタン０．８ｍＬの溶液を、トリエチルアミン０．００６ｍＬおよび塩化ベンゾイル０．００７ｍＬと逐次、混和し、室温で１時間撹拌した。反応溶液を水と混和し、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した（２回）。ひとまとめにした有機相を水およびブラインで逐次、洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）により、残渣から表題化合物を無色油状物として得た。Ｒｆ＝０．７４（２００：２０：１  ジクロロメタン：メタノール：１５％濃アンモニア）；Ｒｔ＝５．０１（勾配Ｉ）
【０１１８】
実施例５６：
【０１１９】
【化１９】
2007522123.tif 000019
【０１２０】
Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝−２，２−ジメチルプロピオンアミド塩酸塩
方法Ａと同様に、tert−ブチル｛１（Ｓ）−［２−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−１（Ｓ）−ヒドロキシエチル］−３（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−４−メチルペンチル｝カルバマート０．０１０ｇを用いて、表題化合物を製造した。
【０１２１】
出発原料を以下のとおり製造した。
【０１２２】
ａ）tert−ブチル｛１（Ｓ）−［２−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−１（Ｓ）−ヒドロキシエチル］−３（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−４−メチルペンチル｝カルバマート
tert−ブチル｛１（Ｓ）−（２−アミノ−１（Ｓ）−ヒドロキシエチル）−３（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−４−メチルペンチル｝カルバマート（実施例３６ｂ）０．０２５ｇおよび酢酸エチル０．２３０ｍＬの溶液を、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液０．２３０ｍＬおよび塩化ピバロイル０．００７ｍＬと逐次０℃で混和し、室温で更に４時間撹拌した。反応溶液を水と混和し、酢酸エチルで抽出した（２回）。ひとまとめにした有機相を水およびブラインで逐次、洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）により、残渣から表題化合物を無色油状物として得た。Ｒｆ＝０．６１（２００：２０：１  ジクロロメタン：メタノール：２５％濃アンモニア）；Ｒｔ＝５．０５（勾配Ｉ）  
【０１２３】
実施例６０：
【０１２４】
【化２０】
2007522123.tif 000020
【０１２５】
１−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝テトラヒドロピリミジン−２−オン塩酸塩
方法Ａと同様に、tert−ブチル｛１（Ｓ）−［１（Ｓ）−ヒドロキシ−２−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１−イル）エチル］−３（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−４−メチルペンチル｝カルバマート０．０１８ｇを用いて、表題化合物を製造した。
【０１２６】
出発原料を以下のとおり製造した。
【０１２７】
ａ）tert−ブチル｛１（Ｓ）−［１（Ｓ）−ヒドロキシ−２−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１−イル）エチル］−３（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−４−メチルペンチル｝カルバマート
テトラヒドロフラン０．６５ｍＬ中のtert−ブチル｛１（Ｓ）−［１（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１−イル）エチル］−３（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−４−メチルペンチル｝カルバマート０．０３５ｇの溶液を、１Ｍ  フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中）０．０６４ｍＬと混和し、室温で１８時間撹拌した。反応溶液を水と混和し、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した（２回）。ひとまとめにした有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）により、残渣から表題化合物を無色油状物として得た。Ｒｆ＝０．３６（２００：２０：１  ジクロロメタン：メタノール：２５％濃アンモニア）；Ｒｔ＝４．４４（勾配Ｉ）  
【０１２８】
ｂ）tert−ブチル｛１（Ｓ）−［１（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１−イル）エチル］−３（Ｓ）−３−［４−メトキシ−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−４−メチルペンチル｝カルバマート
ジクロロメタン１．２ｍＬ中のtert−ブチル｛１（Ｓ）−［２−（３−アミノプロピルアミノ）−１（Ｓ）−ヒドロキシエチル］−３（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−４−メチルペンチル｝カルバマート０．０４２ｇの撹拌した溶液を０℃に冷却し、２，６−ルチジン０．０３５ｇおよびtert−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート０．０５４ｇと逐次、混和した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、水に注いで、ジクロロメタンで抽出した（３回）。ひとまとめにした有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ液をイミダゾールでｐＨ８．０に調整し、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール０．０１３ｇと混和し、室温で４８時間撹拌した。反応混合物を蒸発により濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）により残渣から表題化合物を黄色がかった油状物として得た。Ｒｆ＝０．３８（２００：２０：１  ジクロロメタン：メタノール：２５％濃アンモニア）  
【０１２９】
ｃ）tert−ブチル｛１（Ｓ）−［２−（３−アミノプロピルアミノ）−１（Ｓ）−ヒドロキシエチル］−３（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−４−メチルペンチル｝カルバマート
イソプロパノール１．０ｍＬおよび１，２−ジアミノプロパン０．０７１ｍＬ中のtert−ブチル｛３（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−４−メチル−１（Ｓ）−（Ｒ）−オキシラニルペンチル｝カルバマート（実施例１ｂ）０．０５０ｇの溶液を、６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を蒸発により濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）により残渣から表題化合物を無色油状物として得た。Ｒｆ＝０．１５（４０：１０：１  ジクロロメタン：メタノール：２５％濃アンモニア）；Ｒｔ＝３．７０（勾配Ｉ）
【０１３０】
実施例６５：
【０１３１】
【化２１】
2007522123.tif 000021
【０１３２】
Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝−３−クロロ−２，２−ジメチルプロピオンアミド塩酸塩
方法Ａと同様に、tert−ブチル｛１（Ｓ）−［２−（３−クロロ−２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−１（Ｓ）−ヒドロキシエチル）−３（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−４−メチルペンチル｝カルバマート０．０２２ｇを用いて、表題化合物を製造した。
【０１３３】
出発原料を以下のとおり製造した。
【０１３４】
ａ）tert−ブチル｛１（Ｓ）−［２−（３−クロロ−２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−１（Ｓ）−ヒドロキシエチル）−３（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−４−メチルペンチル｝カルバマート
ジクロロメタン１ｍＬ中の３−クロロ−２，２−ジメチルプロピオン酸０．０１６ｇの溶液を、１−クロロ−Ｎ，Ｎ−トリメチルプロペニルアミン０．０２０ｍＬと０℃で混和し、反応溶液を０℃で更に撹拌した。反応混合物を蒸発により濃縮し、残渣を酢酸エチル０．５ｍＬに溶解した。溶液を、酢酸エチル０．５ｍＬおよび飽和炭酸ナトリウム水溶液１ｍＬ中のtert−ブチル｛１（Ｓ）−（２−アセチルアミノ−１（Ｓ）−ヒドロキシエチル）−３（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−４−メチルペンチル｝カルバマート（実施例３６ｂ）０．０２５ｇの混合物に添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水と混和し、酢酸エチルで抽出した（２回）。ひとまとめにした有機相を水およびブラインで逐次、洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）により、残渣から表題化合物を黄色がかった油状物として得た。Ｒｆ＝０．２４（３：２  ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）；Ｒｔ＝５．１４（勾配Ｉ）
【０１３５】
実施例３４、３６、３９、５１、５２、５６、６０および６５に記載した方法により、以下の化合物を同様の手法で製造した：
【０１３６】
実施例：
３８  Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝−Ｎ−イソプロピルアセトアミドヒドロクロリド
５３  Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝−２−メトキシベンズアミドヒドロクロリド
５４  １−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝−４（Ｒ）−ヒドロキシピロリジン−２−オンヒドロクロリド
５９  Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝イソブチルアミドヒドロクロリド
６１  Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝アダマンチン−１−カルボキサミドヒドロクロリド
６２  Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝−２，２，Ｎ−トリメチルプロピオンアミドヒドロクロリド
６３  Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝−Ｎ−エチル−２，２−ジメチルプロピオンアミドヒドロクロリド
６４  Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝−２−エチルブチルアミドヒドロクロリド
６６  Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝−２−メトキシアセトアミドヒドロクロリド
６７  ３−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝−１，１−ジメチルウレアヒドロクロリド
６８  Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミド
７０  Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝−１−メチルシクロプロパンカルボキサミドヒドロクロリド
７１  Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝−１−メチルシクロヘキサンカルボキサミドヒドロクロリド
７２  Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝−２−フェニルイソブチルアミドヒドロクロリド
７３  ３−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝−１，１−ジエチルウレアヒドロクロリド
７４  Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝−２−メトキシ−２−メチルプロピオンアミドヒドロクロリド
７５  Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝−２（Ｒ）−メトキシプロピオンアミドヒドロクロリド
７６  Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝−２（Ｓ）−メトキシプロピオンアミドヒドロクロリド
７９  Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝−２，２−ジメチルブチルアミドヒドロクロリド
８０  Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝−２，２−ジメチルペンタンアミドヒドロクロリド
８１  Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝−２，２−ジメチルヘキサンアミドヒドロクロリド
８２  Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝−１−トリフルオロメチルシクロブタンカルボキサミドヒドロクロリド
８４  ２−アセチルアミノ−Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝−２−メチルプロピオンアミドヒドロクロリド
９２  Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝−２−エチル−２−メチルブチルアミドヒドロクロリド
９３  Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝−２，２−ジエチルブチルアミドヒドロクロリド
９４  Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝−２−シクロヘキシルイソブチルアミドヒドロクロリド
９５  Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝−２−シクロペンチルイソブチルアミドヒドロクロリド
９６  Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドヒドロクロリド
９７  Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオンアミド
９８  Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝−１−フェニルシクロブタンカルボキサミドヒドロクロリド
９９  Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝−１−フェニルシクロペンタンカルボキサミドヒドロクロリド
１００  Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝−２−（３−フルオロフェニル）イソブチルアミドヒドロクロリド
１０１  Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝−２−（３−ヒドロキシフェニル）イソブチルアミドヒドロクロリド
１０２  １−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝−３，３−ジメチルピロリジン−２−オンヒドロクロリド
１０３  １−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝−３，３−ジメチルピペリジン−２−オンヒドロクロリド
１０４  １−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝−３，３−ジメチルアゼパン−２−オンヒドロクロリド
１０５  Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝−２−（４−クロロフェニル）イソブチルアミドヒドロクロリド
１０６  Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝−２−（３−クロロフェニル）イソブチルアミドヒドロクロリド
１０７  Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝−１−シクロヘキシルシクロブタンカルボキサミドヒドロクロリド
１０８  Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝−２−（４−メトキシフェニル）イソブチルアミドヒドロクロリド
１０９  Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝−２−（３−メトキシフェニル）イソブチルアミドヒドロクロリド
１１０  Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝−２−ｐ−トリルイソブチルアミドヒドロクロリド
１１１  Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝−２−ｍ−トリルイソブチルアミドヒドロクロリド
１１２  Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝−２−（４−フルオロフェニル）イソブチルアミドヒドロクロリド
１１３  Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝−２−ピペリジン−１−イルイソブチルアミドジヒドロクロリド
１１４  Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝−２−モルホリン−４−イルイソブチルアミドジヒドロクロリド
１１５  Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝−１−（４−クロロフェニル）シクロブタンカルボキサミドヒドロクロリド
１１６  Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝−２−シクロヘキシルオキシ−２−メチルプロピオンアミドヒドロクロリド
１１７  Ｎ−｛３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝−２−（２−フルオロフェニル）イソブチルアミドヒドロクロリド
【０１３７】
出発原料を以下のとおり製造した。
【０１３８】
ａ）メチル２−（２−フルオロフェニル）−２−メチルプロピオナート
焼結（baked-out）した丸底フラスコで、ジクロロヘキシルアミン２．６０ｍＬを、アルゴン下、脱気した無水トルエン１５ｍＬに溶解した。溶液をアイスバスで０℃に冷却し、ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液）８．２０ｍＬを滴下した。混合物を室温で更に１５分間撹拌し、引き続き、トルエン５ｍＬ中のメチルイソブチラート１．２８ｍＬの溶液と混和した。反応混合物を更に１５分間撹拌した。焼結したSchlenkフラスコで、最初にビス（ジベンジリデンアセトン）−パラジウム０．１１７ｇおよび１−ブロモ−２−フルオロベンゼン１．７７ｇをアルゴン下で充填し、反応混合物をカニューレを通してSchlenkフラスコに移した。褐色の反応混合物を四フッ化ホウ酸トリ−tert−ブチルホスホニウム０．０６０ｇと混和し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン１２０ｍＬで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ  ２０ｍＬと混和して、Hyfloでろ過した。ろ過ケークをジクロロメタンで洗浄し（１０ｍＬ×２回）、水相をろ液から除去した。有機相を１Ｍ  ＨＣｌおよびブラインで逐次、洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）により、残渣から表題化合物を無色油状物として得た。Ｒｆ＝０．２０（５：９５  ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）；Ｒｔ＝４．３８（勾配Ｉ）
【０１３９】
１１８  Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）イソブチルアミドヒドロクロリド
１１９  Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝−２−ピリジン−３−イルイソブチルアミドジヒドロクロリド
１２０  Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）イソブチルアミドヒドロクロリド
１２１  Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝−２−ピリジン−２−イルイソブチルアミドジヒドロクロリド
１２２  Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝−２−ピペリジン−４−イルイソブチルアミドジヒドロクロリド
【０１４０】
出発原料を以下のとおり製造した。
【０１４１】
ａ）tert−ブチル４−（１−メトキシカルボニル−１−メチルエチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
メチル２−メチル−２−ピペリジン−４−イルプロピオナート塩酸塩０．０５２ｇを、ジオキサン２ｍＬに取り出し、混合物を３Ｍ  ＮａＯＨ  ２ｍＬと混和した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、ジ−tert−ブチルジカルボナート０．０７９ｇを添加した。続いて、反応混合物を室温で１６時間撹拌し、２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ＝６に調整し、酢酸エチルで抽出した（２回）。ひとまとめにした有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）により、残渣から表題化合物を無色油状物として得た。Ｒｆ＝０．４５（１：２  ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）
【０１４２】
ｂ）メチル２−メチル−２−ピペリジン−４−イルプロピオナート塩酸塩
メチル２−メチル−２−ピリジン−４−イルプロピオナート（ＣＡＳ  ７９７５７−２７−０）０．１１５ｇを、オートクレーブでメタノール５ｍＬに溶解した。溶液をメタノール中の１．２Ｍ  ＨＣｌ  ０．３５ｍＬおよび酸化白金（IV）０．０１２ｇと混和し、反応混合物を４バール、２３℃で４６時間水素化した。触媒をHyfloでろ別し、ろ液を蒸発により濃縮した。表題化合物を淡褐色固体として得た。Ｒｆ＝０．０５（２００：２０：１  ジクロロメタン：メタノール：２５％濃アンモニア）  
【０１４３】
１２３  ２（Ｒ）−Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニルプロピオンアミドヒドロクロリド
【０１４４】
【化２２】
2007522123.tif 000022
【０１４５】
１２４  Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝−２−（１，２−ジヒドロスピロ［３Ｈ−３，４′−ピペリジン］−１′−イル）イソブチルアミドジヒドロクロリド
１２５  Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝−２−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキサ−１−イル）イソブチルアミドヒドロクロリド
【０１４６】
出発原料を以下のとおり製造した。
【０１４７】
ａ）２−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メチルプロピオン酸
２−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メチルプロピオン酸メチルエステル０．２００ｇをメタノール４ｍＬに溶解した。１Ｍ水酸化リチウム水溶液４ｍＬを添加して、混合物を室温で１６時間撹拌した。その後、反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌで中和して、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）により、Ｒｆ値に基づいて、残渣から表題化合物を同定した。
【０１４８】
ｂ）２−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メチルプロピオン酸メチルエステルおよび２−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メチルプロピオン酸メチルエステル
メタノール４０ｍＬ中の２−（シス／トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メチルプロピオン酸２．０ｇの溶液を、０℃に冷却した。ヘキサン中の２Ｍトリメチルシリルジアゾメタン溶液２０ｍＬを滴下して、反応溶液を室温で１時間放置した。溶液を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチルに取り出した。溶液を飽和炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）により精製して、表題化合物を無色油状物として得た（シス異性体が最初に溶出された）。Ｒｆ（シス）＝０．１１（１：３  ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）；Ｒｆ（トランス）＝０．０９（１：３  ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）
【０１４９】
ｃ）２−（シス／トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メチルプロピオン酸
２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロピオン酸（２９９１３−５１−７）２．６９０ｇを水２０ｍＬおよび１Ｍ  ＮａＯＨ溶液３０ｍＬに溶解した。Raneyニッケル０．２００ｇを添加して、反応混合物を５０バール、１５０℃で２４時間水素化した。触媒をHyfloでのろ過により除去して、ろ液を蒸発により濃縮した。残渣を水２００ｍＬに取り出して、溶液を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ６に中和した。その後、反応混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ×２回）および酢酸エチル（２０ｍＬ×２回）で抽出し、ひとまとめにした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発により濃縮し、表題化合物を、シス／トランス−異性体  約１：４混合物として得た。その白色固体を、更に精製せずに次のステップに用いた。
【０１５０】
１２６  Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝−２−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキサ−１−イル）イソブチルアミドヒドロクロリド
１２７  Ｎ−｛３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝−２−（シス−４−メトキシシクロヘキサ−１−イル）イソブチルアミドヒドロクロリド
【０１５１】
出発原料を以下のとおり製造した。
【０１５２】
ａ）２−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−２−メチルプロピオン酸
２−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−２−メチルプロピオン酸メチルエステル０．２００ｇをメタノール４ｍＬに溶解した。１Ｍ水酸化リチウム水溶液４ｍＬを添加して、混合物を室温で１６時間撹拌した。その後、反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌで中和して、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）により、Ｒｆ値に基づいて、残渣から表題化合物を同定した。  
【０１５３】
ｂ）２−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−２−メチルプロピオン酸メチルエステル
２−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メチルプロピオン酸メチルエステル（実施例１２５ｂ）０．５００ｇを、乾燥テトラヒドロフラン５ｍＬに溶解した。水素化ナトリウム０．１２０ｇ（６０％分散液）を分割して添加し、混合物を４０℃で１時間撹拌した。ヨウ化メチル（０．２３３ｍＬ）を添加して、混合物を４０℃で５時間加熱した。その後、反応混合物を室温に冷却し、水５ｍＬで急冷して、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した（５０ｍＬ×２回）。ひとまとめにした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）により、Ｒｆ値に基づいて、残渣から表題化合物を同定した。  
【０１５４】
１２８  Ｎ−｛３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝−２−（トランス−４−メトキシシクロヘキサ−１−イル）イソブチルアミドヒドロクロリド
１２９  Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝−２−シクロヘキシル−２（Ｒ）−メトキシアセトアミドヒドロクロリド
【０１５５】
出発原料を以下のとおり製造した。
【０１５６】
ａ）（Ｒ）−シクロヘキシルメトキシ酢酸
オートクレーブに、メタノール２０ｍＬ中の（Ｒ）−α−メトキシフェニル酢酸１．００ｇの溶液を充填した。ニシムラ触媒０．１００ｇを添加して、混合物を４バール、２０℃で１時間水素化した。混合物をHyfloでろ過して、ろ液を蒸発により濃縮し、表題化合物を無色油状物として得た。粗物質を更に精製せずに用いた。Ｒｆ＝０．８４（１５０：５４：１０：１  ジクロロメタン：メタノール：水：酢酸）
【０１５７】
１３０  Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝−２（Ｒ）−メトキシ−２−フェニルアセトアミドヒドロクロリド
１３１  Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝−２（Ｒ）−メトキシ−３，３−ジメチルブチルアミドヒドロクロリド
１３２  Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−トリフルオロメチルプロピオンアミドヒドロクロリド
１３３  Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝−３，３，３−トリフルオロ−２（Ｒ）−メトキシ−２−メチルプロピオンアミドヒドロクロリド
１３４  Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝−３，３，３−トリフルオロ−２（Ｓ）−メトキシ−２−メチルプロピオンアミドヒドロクロリド
１３５  Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝−２−シクロヘキシル−３，３，３−トリフルオロ−２（Ｒ）−メトキシプロピオンアミドヒドロクロリド
１３６  Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝−２（Ｒ）−メトキシ−２−フェニルプロピオンアミドヒドロクロリド
１３７  Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝−２−シクロヘキシル−２（Ｒ）−メトキシプロピオンアミドヒドロクロリド
１３８  Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝−１−メトキシシクロペンタンカルボキサミドヒドロクロリド
１３９  Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝−１−メトキシシクロヘキサンカルボキサミドヒドロクロリド
１４０  Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンジル］−６−メチル−ヘプチル｝−２（Ｒ）−メトキシ−３−フェニル−プロピオンアミド−ヒドロクロリド
１４１  Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンジル］−６−メチル−ヘプチル｝−２（Ｒ）−メトキシ−ブチルアミド−ヒドロクロリド
１４２  Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンジル］−６−メチル−ヘプチル｝−２−ピペリジン−３（Ｒ，Ｓ）−イル−イソブチルアミド−ジアセタート
【０１５８】
出発原料を実施例１２２に記載した方法により製造した。
【０１５９】
１４３  Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンジル］−６−メチル−ヘプチル｝−３−シクロヘキシル−２（Ｒ）−メトキシ−プロピオンアミド−ヒドロクロリド
【０１６０】
出発原料を実施例１２９に記載した方法により製造した。
【０１６１】
１４４  Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンジル］−６−メチル−ヘプチル｝−２−ピペリジン−２（Ｒ，Ｓ）−イル−イソブチルアミド−ジヒドロクロリド
１４５  Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンジル］−６−メチル−ヘプチル｝−２（Ｒ）−メトキシ−２−メチル−３−フェニル−プロピオンアミド−ヒドロクロリド
【０１６２】
出発原料を以下のとおり製造した。
【０１６３】
ａ）（Ｒ）−２−メトキシ−２−メチル−３−フェニルプロピオン酸
（Ｒ）−２−メトキシ−２−メチル−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル１．６９ｇをメタノール４０ｍＬに溶解した。１Ｍ水酸化リチウム水溶液４０ｍＬを添加して、混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌで中和して、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）により残渣を精製し、表題化合物を黄色油状物として得た。Ｒｆ＝０．７０（３５：１３：５  ジクロロメタン：メタノール：酢酸）
【０１６４】
１４６  Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンジル］−６−メチル−ヘプチル｝−２（Ｒ，Ｓ）−（トランス−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−イソブチルアミド−ヒドロクロリド
【０１６５】
出発原料を以下のとおり製造した。
【０１６６】
ａ）トランス−２−［２−tert−ブチルジメチルシラニルオキシ］−シクロヘキシル］−２−メチルプロピオン酸
イミダゾール（０．３１０ｇ）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７ｍＬ中のトランス−（２−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メチルプロピオン酸（３４４４０−７２−７）０．３３７ｇおよびtert−ブチルジメチルクロロシラン０．６８２ｇの溶液に添加した。混合物を室温で２時間放置し、その後、１２時間、５０℃に加温した。反応混合物を水（３０ｍＬ）に注いで、混合物をtert−ブチルメチルエーテルで抽出した（５０ｍＬ×２回）。ひとまとめにした有機相を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール９ｍＬおよびテトラヒドロフラン３ｍＬに取り出し、得られた混合物を室温で１時間、１０％炭酸カリウム水溶液（３ｍＬ）で処理した。反応溶液を、初期容量の半量になるまで減圧下で濃縮し、ｐＨを１Ｍ  ＨＣｌで５に調整した。混合物をtert−ブチルメチルエーテルで抽出し（５０ｍＬ×２回）、ひとまとめにした有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）により残渣を精製して、表題化合物を白色固体として得た。Ｒｆ０．６４（１：２  ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）
【０１６７】
１４７  Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンジル］−６−メチル−ヘプチル｝−（３（Ｓ）−ヒドロキシ−シクロヘキサ−１（Ｒ）−イル）−イソブチルアミド−ヒドロクロリド
【０１６８】
出発原料を以下のとおり製造した。
【０１６９】
ａ）２−（３（Ｓ）−ヒドロキシシクロヘキサ−１（Ｒ）−イル）−２−メチルプロピオン酸
２−（シス−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル１．００ｇを、メタノール３０ｍＬに溶解した。１Ｍ水酸化リチウム水溶液３０ｍＬを添加して、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌで中和して、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）により、Ｒｆ値に基づいて、残渣から表題化合物を同定した。
【０１７０】
ｂ）２−（３（Ｓ）−ヒドロキシシクロヘキサ−１（Ｒ）−イル）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
テトラヒドロフラン中の１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム溶液３ｍＬを、０℃のテトラヒドロフラン３ｍＬ中の２−［３（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−シクロヘキサ−１（Ｒ）−イル］−２−メチルプロピオン酸エチルエステル１．００ｇの溶液に添加した。反応物を室温で１時間放置し、その後、tert−ブチルメチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈して、水（２０ｍＬ）および（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）により、Ｒｆ値に基づいて、残渣から表題化合物を同定した。
【０１７１】
ｃ）２−［３（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−シクロヘキサ−１（Ｒ）−イル］−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
リチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン／ヘキサン中に約１Ｍ）２１ｍＬの溶液を、−７８℃に冷却した。温度を−７８℃に保持しながら、テトラヒドロフラン２０ｍＬ中の［３（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−シクロヘキサ−１（Ｒ）−イル］−酢酸エチルエステル（１９７０９１−１８−２）３．７２ｇの溶液を１５分間かけて滴下した。反応溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、ヨウ化メチル（１．３１ｍＬ）を少しずつ（in one portion）添加した。反応混合物を３０分間かけて０℃に加温し、その後、再度−７８℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド溶液（２１ｍＬ）を１５分間かけて滴下し、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。ヨウ化メチル１．３１ｍＬを少しずつ添加して、反応混合物を１６時間かけて室温に加温した。反応混合物を０．１Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）で急冷し、その後、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した（５０ｍＬ×３回）。ひとまとめにした有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）により、Ｒｆ値に基づいて、残渣から表題化合物を同定した。
【０１７２】
１４８  Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）−ベンジル］−６−メチルヘプチル｝−２−イミダゾール−１−イル−イソブチルアミド二塩酸塩
【０１７３】
出発原料を以下のとおり製造した。
【０１７４】
ａ）２−イミダゾール−１−イル−２−メチルプロピオン酸
２−イミダゾール−１−イル−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（７３８２８−８８−３）１．５４ｇを、メタノール２０ｍＬに溶解した。３Ｍ  ＮａＯＨ  ２０ｍＬを添加して、混合物を６０℃で１６時間撹拌した。その後、反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌで中和して、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）により、Ｒｆ値に基づいて、残渣から表題化合物を同定した。
【０１７５】
１４９  Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンジル］−６−メチル−ヘプチル｝−２−シアノ−２，２−ジメチル−アセトアミド−ヒドロクロリド
１５０  Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンジル］−６−メチル−ヘプチル｝−２−（１−メチルピペリジン−３（Ｒ，Ｓ）−イル）−イソブチルアミド−ヒドロクロリド
【０１７６】
出発原料を以下のとおり製造した。
【０１７７】
ａ）２−メチル−２−（１−メチルピペリジン−３（Ｒ，Ｓ）−イル）−プロピオン酸
２−メチル−２−（１−メチルピペリジン−３（Ｒ，Ｓ）−イル）−プロピオン酸メチルエステル０．２００ｇを、メタノール４ｍＬに溶解した。１Ｍ水酸化リチウム水溶液４ｍＬを添加して、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌで中和して、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×３回）。有機相をひとまとめにして、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）により残渣を精製して、表題化合物を無色油状物として得た。Ｒｆ０．１５（１５０：５４：１０：１  ジクロロメタン：メタノール：酢酸：水）
【０１７８】
ｂ）２−メチル−２−（１−メチルピペリジン−３（Ｒ，Ｓ）−イル）−プロピオン酸メチルエステル
２−メチル−２−ピペリジン−３（Ｒ，Ｓ）−イルプロピオン酸メチルエステル塩酸塩（実施例１４２）０．３７０ｇを、３Ｍ  ＮａＯＨ  ０．５ｍＬに溶解した。ギ酸２ｍＬおよびホルムアルデヒド（３５％水溶液）０．１９ｍＬを添加して、反応溶液を２０時間、６０℃に加温した。溶液を室温に冷却して、３Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ８〜９に中和し、ジクロロメタンで抽出した（１０ｍＬ×３回）。ひとまとめにした有機相を水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）により残渣を精製して、表題化合物を無色油状物として得た。Ｒｆ０．１９（２００：２０：１  ジクロロメタン：メタノール：２５％濃アンモニア）
【０１７９】
１５１  Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンジル］−６−メチル−ヘプチル｝−２−（１−メチルピペリジン−２−イル）−イソブチルアミド−ヒドロクロリド
【０１８０】
出発原料を実施例１５０に記載した方法により製造した。
【０１８１】
１５２  ２−（トランス−４−アセチルアミノ−シクロヘキシル）−Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンジル］−６−メチル−ヘプチル｝−イソブチルアミド−ヒドロクロリド
【０１８２】
出発原料を以下のとおり製造した。
【０１８３】
ａ）トランス−２−（４−アセチルアミノシクロヘキシル）−２−メチルプロピオン酸
トランス−２−（４−アセチルアミノシクロヘキシル）−２−メチルプロピオン酸メチルエステル０．２００ｇを、メタノール４ｍＬに溶解した。１Ｍ水酸化リチウム水溶液４ｍＬを添加して、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌで中和して、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×３回）。ひとまとめにした有機相を、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）により、Ｒｆ値に基づいて、残渣から表題化合物を同定した。
【０１８４】
ｂ）トランス−２−（４−アセチルアミノシクロヘキシル）−２−メチルプロピオン酸メチルエステル
丸底フラスコに、トランス−２−（４−アジドシクロヘキシル）−２−メチルプロピオン酸メチルエステル０．４２２ｇを充填した。チオ酢酸０．７１ｍＬを添加して、溶液を室温で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）により、Ｒｆ値に基づいて、残渣から表題化合物を同定した。
【０１８５】
ｃ）トランス−２−（４−アジドシクロヘキシル）−２−メチルプロピオン酸メチルエステル
アジ化ナトリウム（０．７６１ｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７ｍＬ中のシス−２−（４−メタンスルホニルオキシシクロヘキシル）−２−メチルプロピオン酸メチルエステル０．８９８ｇの溶液に添加した。反応混合物を１６時間、１００℃に加温した。混合物を室温に冷却して、水２０ｍＬで希釈し、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した（３０ｍＬ×３回）。ひとまとめにした有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）により、Ｒｆ値に基づいて、残渣から表題化合物を同定した。
【０１８６】
ｄ）シス−２−（４−メタンスルホニルオキシシクロヘキシル）−２−メチルプロピオン酸メチルエステル
ジクロロメタン２０ｍＬ中の２−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メチルプロピオン酸メチルエステル（実施例１２５ｂ）１．００ｇ、トリエチルアミン１．３８ｍＬおよび４−ジメチルアミノピリジン０．０６１ｇの溶液を、０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（０．５０ｍＬ）を添加して、溶液を室温で１６時間放置した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いで、相を分離した。水相をジクロロメタンで抽出した（５０ｍＬ×２回）。ひとまとめにした有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）により、Ｒｆ値に基づいて、残渣から表題化合物を同定した。
【０１８７】
１５３  ２−（３（Ｓ）−アセチルアミノ−シクロヘキサ−１（Ｒ）−イル）−Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンジル］−６−メチル−ヘプチル｝−イソブチルアミド−ヒドロクロリド
【０１８８】
出発原料を、２−（３（Ｓ）−ヒドロキシシクロヘキサ−１（Ｒ）−イル）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（実施例１４７ｂ）から出発して、実施例１５２に記載した方法により製造した。
【０１８９】
１５４  Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンジル］−６−メチル−ヘプチル｝−２，２−ジフルオロ−２−フェニル−アセトアミド−ヒドロクロリド
１５５  Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンジル］−６−メチル−ヘプチル｝−２−シクロヘキシル−２，２−ジフルオロ−アセトアミド−ヒドロクロリド
１５６  Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンジル］−６−メチル−ヘプチル｝−２，２−ジフルオロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド
【０１９０】
実施例５０：
【０１９１】
【化２３】
2007522123.tif 000023
【０１９２】
Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝−Ｎ−イソプロピルメタンスルホンアミド塩酸塩
方法Ａと同様に、tert−ブチル｛１（Ｓ）−［１（Ｓ）−ヒドロキシ−２−（イソプロピルメタンスルホニルアミノ）エチル］−３（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−４−メチルペンチル｝カルバマート０．０４６ｇを用いて、表題化合物を製造した。
【０１９３】
出発原料を以下のとおり製造した。
【０１９４】
ａ）tert−ブチル｛１（Ｓ）−［１（Ｓ）−ヒドロキシ−２−（イソプロピルメタンスルホニルアミノ）エチル］−３（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−４−メチルペンチル｝カルバマート
イソプロパノール１．０ｍＬおよびイソプロピルアミン０．２７７ｍＬ中のtert−ブチル｛３（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−４−メチル−１（Ｓ）−（Ｒ）−オキシラニルペンチル｝カルバマート（実施例１ｂ）０．０５０ｇの溶液を６０℃で３時間撹拌した、反応混合物を蒸発乾固により濃縮した。残渣をジクロロメタン１．５ｍＬに溶解し、トリエチルアミン０．０１８ｍＬおよび塩化メタンスルホニル０．０１０ｍＬと逐次、混和し、室温で１時間撹拌した。反応溶液を水と混和し、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した（２回）。ひとまとめにした有機相を１Ｍ  ＨＣｌ、水、およびブラインで逐次、洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ）により、残渣から表題化合物をわずかに黄色がかった油状物として得た。Ｒｆ＝０．１７（１：１  ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）；Ｒｔ＝５．１６（勾配Ｉ）
【０１９５】
実施例５０に記載した方法により、以下の化合物を同様の手法で製造した。
【０１９６】
実施例：
６９  Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝メタンスルホンアミドヒドロクロリド
８３  Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
８５  Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝チオフェン−２−スルホンアミドヒドロクロリド
８６  Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝−Ｃ−フェニルメタンスルホンアミドヒドロクロリド
８７  Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝プロパン−１−スルホンアミドヒドロクロリド
８８  Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシー５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝ブタン−１−スルホンアミドヒドロクロリド
８９  Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝プロパン−２−スルホンアミドヒドロクロリド
９０  Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝シクロプロパンスルホンアミドヒドロクロリド
９１  Ｎ−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−６−メチルヘプチル｝エタンスルホンアミドヒドロクロリド
１５７  ２−メチル−プロパン−２−スルホン酸｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンジル］−６−メヒル−ヘプチル｝−アミドヒドロクロリド
１５８  ２−シクロヘキシル−プロパン−２−スルホン酸｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンジル］−６−メチル−ヘプチル｝−アミドヒドロクロリド
【０１９７】
出発原料を以下のとおり製造した。
【０１９８】
ａ）２−シクロヘキシルプロパン−２−スルホニルクロリド
三塩化ホスホロキシ２ｍｍｏｌを、アセトニトリル中の２−シクロヘキシルプロパン−２−スルホン酸１ｍｍｏｌの溶液に添加して、反応混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、水を添加して注意深く急冷し、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮した。粗表題化合物を更に精製せずに用いた。
【０１９９】
ｂ）２−シクロヘキシルプロパン−２−スルホン酸
過酸化水素水溶液（３０重量％）１０ｍｌを、酢酸中の２−シクロヘキシルプロパン−２−チオール１ｍｍｏｌの撹拌した溶液に添加し、その後、混合物を６０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。粗表題化合物を更に精製せずに用いた。
【０２００】
ｃ）２−シクロヘキシルプロパン−２−チオール
チオ尿素１ｍｍｏｌを、メタノール中の（１−ブロモ−１−メチルエチル）−シクロヘキサン［ＢＲＮ２４２４９１０］１ｍｍｏｌの撹拌した溶液に添加し、混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、その後、残渣を２Ｎ  ＮａＯＨ  １０ｍｌに懸濁させ、６０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した（３回）。ひとまとめにした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮した。粗表題化合物を更に精製せずに用いた。
【０２０１】
【表１】
2007522123.tif 000024
2007522123.tif 000025
2007522123.tif 000026
2007522123.tif 000027
【０２０２】
薄層クロマトグラフィー溶離系：
Ａ  ジクロロメタン：メタノール：２５％濃アンモニア＝２００：２０：１
Ｂ  ジクロロメタン：メタノール：２５％濃アンモニア＝４０：１０：１
Ｃ  ジクロロメタン：メタノール：２５％濃アンモニア＝２００：１０：１
Ｄ  ジクロロメタン：メタノール：２５％濃アンモニア＝２００：４０：１
Ｅ  ジクロロメタン：メタノール：水：濃酢酸＝１５０：５４：１０：１
【国際調査報告】
2007522123.tif 000030
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