(57)【要約】本発明は、注入可能水中油エマルジョンおよびその凍結乾燥処方物を提供する。本発明はまた、そのような水中油エマルジョンおよびその凍結乾燥処方物を調製し使用するための方法を提供する。例えば、本発明の組成物は、以下の特性のうちの１つ以上を有する：（１）注入可能である、（２）水中油エマルジョンの形態である、（３）適切な保管条件下で安定である、（４）静脈非刺激性である、（５）薬学的有効量のマクロライドを含む、（６）濾過により滅菌可能である、（７）監督機関（例えば、ＦＤＡ）により認可され得る成分を含む、および（８）高類脂血症または他の副作用を引き起こさない。
2007501253.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
注入可能水中油エマルジョンであって、
（ａ）マクロライドを少なくとも約０．５重量％の濃度で、
（ｂ）植物油を最大でも１０重量％の濃度で、
（ｃ）１以上のリン脂質を約１．２重量％〜約５重量％の間の総濃度で、そして
（ｄ）水
を含む、注入可能水中油エマルジョン。
【請求項２】
中鎖トリグリセリドをさらに含む請求項１に記載の注入可能水中油エマルジョンであって、ここで
（ｉ）前記植物油と前記中鎖トリグリセリドとの総濃度が最大でも１０重量％であり、そして
（ｉｉ）該植物油  対  該中鎖トリグリセリドの重量比が、約９：１〜約１：１の間である、
注入可能水中油エマルジョン。
【請求項３】
前記マクロライドが、以下の構造：
【化１】
2007501253.tif 000014
を有するクラリスロマイシンである、請求項１に記載の注入可能水中油エマルジョン。
【請求項４】
前記マクロライドが、約２．５重量％の濃度である、請求項１に記載の注入可能水中油エマルジョン。
【請求項５】
前記植物油が、ダイズ油である、請求項１に記載の注入可能水中油エマルジョン。
【請求項６】
前記中鎖トリグリセリドが、Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２、Ｃｒｏｄａｍｏｌ  ＧＴＣＣ−ＰＮまたはＮｅｏｂｅｅｓ  Ｍ−５オイルである、請求項２に記載の注入可能水中油エマルジョン。
【請求項７】
前記リン脂質が、大豆レシチンまたは卵レシチンである、請求項１に記載の注入可能水中油エマルジョン。
【請求項８】
安定剤をさらに含む、請求項１に記載の注入可能水中油エマルジョン。
【請求項９】
前記安定剤がグリシンである、請求項８に記載の注入可能水中油エマルジョン。
【請求項１０】
前記グリシンの濃度が、約０．１重量％と約５重量％との間である、請求項９に記載の注入可能水中油エマルジョン。
【請求項１１】
前記安定剤が、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）である、請求項８に記載の注入可能水中油エマルジョン。
【請求項１２】
前記ＥＤＴＡの濃度が、約０．００１重量％と約０．０１重量％との間である、請求項１１に記載の注入可能水中油エマルジョン。
【請求項１３】
張度調整因子をさらに含む、請求項１に記載の注入可能水中油エマルジョン。
【請求項１４】
前記張度調整因子が、グリセロールである、請求項１３に記載の注入可能水中油エマルジョン。
【請求項１５】
前記グリセロールの濃度が、約０．５重量％と約２．５重量％との間である、請求項１４に記載の注入可能水中油エマルジョン。
【請求項１６】
前記エマルジョン中の油滴の平均サイズが、約２５０ｎｍ未満である、請求項１に記載の注入可能水中油エマルジョン。
【請求項１７】
前記エマルジョン中の前記油滴の平均サイズが、約２℃〜８℃で６ヶ月の保管後に２５％よりも増加しない、請求項１に記載の注入可能水中油エマルジョン。
【請求項１８】
注入可能水中油エマルジョンであって、
（ａ）クラリスロマイシンを約０．５重量％またはそれ以上の濃度で、
（ｂ）中鎖トリグリセリドを約１重量％〜約５重量％の濃度で、
（ｃ）ダイズ油を約５重量％〜約９重量％の濃度で、
（ｄ）大豆レシチンまたは卵レシチンを約３重量％の濃度で、
（ｅ）グリシンを約１％の濃度で、
（ｆ）グリセロールを約１．５％の濃度で、
（ｇ）必要に応じて、ＥＤＴＡを約０．００５％の濃度で、そして
（ｈ）水
を含む、注入可能水中油エマルジョン。
【請求項１９】
注入可能水中油エマルジョンであって、
（ａ）クラリスロマイシンを約０．５重量％またはそれ以上の濃度で、
（ｂ）中鎖トリグリセリドを約５重量％の濃度で、
（ｃ）ダイズ油を約５重量％の濃度で、
（ｄ）大豆レシチンまたは卵レシチンを約３重量％の濃度で、
（ｅ）グリシンを約１％の濃度で、
（ｆ）グリセロールを約１．５％の濃度で、
（ｇ）必要に応じて、ＥＤＴＡを約０．００５％の濃度で、そして
（ｈ）水
を含む、注入可能水中油エマルジョン。
【請求項２０】
注入可能水中油エマルジョンであって、
（ａ）クラリスロマイシンを約０．５重量％またはそれ以上の濃度で、
（ｂ）ダイズ油を約５重量％〜約１０重量％の濃度で、
（ｃ）大豆レシチンまたは卵レシチンを約３重量％の濃度で、
（ｄ）グリシンを約１％の濃度で、
（ｅ）グリセロールを約１．５％の濃度で、
（ｆ）必要に応じて、ＥＤＴＡを約０．００５％の濃度で、そして
（ｇ）水
を含む、注入可能水中油エマルジョン。
【請求項２１】
注入可能水中油エマルジョンであって、
（ａ）クラリスロマイシンを約０．５重量％またはそれ以上の濃度で、
（ｂ）ダイズ油を約５重量％〜約１０重量％の濃度で、
（ｃ）大豆レシチンまたは卵レシチンを約１．２重量％の濃度で、
（ｄ）必要に応じて、グリシンを約１％の濃度で、
（ｅ）必要に応じて、グリセロールを約１．５％の濃度で、そして
（ｆ）水
を含む、注入可能水中油エマルジョン。
【請求項２２】
注入可能水中油エマルジョンであって、
（ａ）クラリスロマイシンを約０．５重量％またはそれ以上の濃度で、
（ｂ）ダイズ油を約２．５重量％〜約５重量％の濃度で、
（ｃ）大豆レシチンまたは卵レシチンを約１．２重量％の濃度で、
（ｄ）必要に応じて、グリシンを約１％の濃度で、
（ｅ）必要に応じて、グリセロールを約１．５％の濃度で、そして
（ｆ）水
を含む、注入可能水中油エマルジョン。
【請求項２３】
注入可能水中油エマルジョンであって、
（ａ）クラリスロマイシンを約０．５重量％またはそれ以上の濃度で、
（ｂ）中鎖トリグリセリドを約１重量％〜約５重量％の濃度で、
（ｃ）ダイズ油を約５重量％〜約９重量％の濃度で、
（ｄ）大豆レシチンまたは卵レシチンを約３重量％の濃度で、
（ｅ）必要に応じて、グリシンを約１％の濃度で、
（ｆ）必要に応じて、グリセロールを約１．５％の濃度で、
（ｇ）必要に応じて、ＥＤＴＡを約０．００５％の濃度で、そして
（ｈ）水
を含む、注入可能水中油エマルジョン。
【請求項２４】
注入可能水中油エマルジョンであって、
（ａ）マクロライドを治療的に有効な濃度で、
（ｂ）植物油、
（ｃ）リン脂質、そして
（ｄ）水
を含み、該エマルジョンは、静脈刺激を引き起こさず、かつ少なくとも３ヶ月間安定である、注入可能水中油エマルジョン。
【請求項２５】
中鎖トリグリセリドをさらに含む、請求項２４に記載の注入可能水中油エマルジョン。
【請求項２６】
前記エマルジョンの安定性が、脂肪酸またはＮ−メチルピロリドンの存在を必要としない、請求項２４に記載の注入可能水中油エマルジョン。
【請求項２７】
前記エマルジョンの前記マクロライド以外のすべての個々の成分が、概して、医薬品規制当局により静脈内注入における使用のために安全とみなされる、請求項２４に記載の注入可能水中油エマルジョン。
【請求項２８】
前記マクロライドがクラリスロマイシンである、請求項２４に記載の注入可能水中油エマルジョン。
【請求項２９】
前記エマルジョンが、トコフェロールまたはトコトリエノールを含まない、請求項２４に記載の注入可能水中油エマルジョン。
【請求項３０】
薬学的有効量のマクロライドを含む注入可能水中油エマルジョンを調製するための方法であって、以下：
（ａ）以下を含む混合物を形成する工程：
（ｉ）薬学的有効量のマクロライドを含まない基剤
（ｉｉ）植物油
（ｉｉｉ）必要に応じて、中鎖トリグリセリド、および
（ｉｖ）リン脂質、
（ｂ）工程（ａ）の混合物と水溶液とを含む水中油エマルジョンを形成する工程、
（ｃ）工程（ｂ）のエマルジョンのｐＨを、約２〜５に調整する工程、ならびに
（ｄ）工程（ｃ）から得られるエマルジョンのｐＨを約６〜８に再調整して、薬学的有効量の該マクロライドを含む注入可能水中油エマルジョンを提供する工程
を包含する、方法。
【請求項３１】
前記マクロライドがクラリスロマイシンである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記注入可能水中油エマルジョン中のクラリスロマイシンの濃度が、少なくとも約０．５重量％である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記エマルジョンが中鎖トリグリセリドを含む場合、前記植物油  対  該中鎖トリグリセリドの比が、約９：１〜約１：１である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
前記注入可能水中油エマルジョン中の前記植物油と前記中鎖トリグリセリドとの総濃度が、最大でも１０重量％である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記注入可能水中油エマルジョン中の前記リン脂質の濃度が、約１．２％と約５％との間である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３６】
前記水溶液が、安定剤を含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３７】
前記安定剤が、グリシンである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記安定剤がＥＤＴＡである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
前記水溶液が張度調整因子を含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項４０】
前記張度調整因子が、グリセロールである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記注入可能水中油エマルジョン中の油滴の平均サイズが、最大でも約２５０ｎｍである、請求項３０に記載の方法。
【請求項４２】
前記注入可能水中油エマルジョンが、静脈刺激性ではない、請求項３０に記載の方法。
【請求項４３】
前記注入可能水中油エマルジョンが、少なくとも６ヶ月間安定である、請求項３０に記載の方法。
【請求項４４】
請求項３０に記載の方法であって、工程（ａ）が、以下：
（ｉ）前記マクロライドをアルコールで溶解させる工程、および
（ｉｉ）該溶解したマクロライドを、以下を含む組成物：
（１）前記植物油、
（２）必要に応じて、前記中鎖トリグリセリド、および
（３）前記リン脂質
と混合する工程
によって行われる、方法。
【請求項４５】
請求項３０に記載の方法であって、工程（ｂ）が、前記水溶液を機械的な均質化を介して工程（ａ）の混合物に添加する工程によって行われる、方法。
【請求項４６】
前記エマルジョン中の前記油の液滴の平均サイズが、約２℃〜８℃で６ヶ月間の保管後に、２５％よりも増加しない、請求項３０に記載の方法。
【請求項４７】
細菌感染を処置するための方法であって、細菌感染の処置を必要とする被験体に、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の水中油エマルジョンの薬学的有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４８】
前記水中油エマルジョンが、静脈内投与される、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
マクロライドの凍結乾燥処方物であって、該処方物は、水和された場合、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の注入可能水中油エマルジョンを生成する、凍結乾燥処方物。
【請求項５０】
前記凍結乾燥処方物が、液体媒体中で再構成されて、再構成されたエマルジョンを生成し、そして該再構成されたエマルジョンの平均液滴サイズが、凍結乾燥前の該エマルジョンの平均液滴サイズの２００％以下である、請求項４９に記載の凍結乾燥処方物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、マクロライドを送達するための薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
（関連技術の説明）
マクロライド抗菌薬は、広範な病原菌に対する活性を有する。開発された最初のマクロライドであるエリスロマイシンは、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌｉａおよびＣｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓに対して有効である（Ａｌｖａｒｅｚ−Ｅｌｃｏｒｏら、Ｔｈｅ  ｍａｃｒｏｌｉｄｅｓ：ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ，ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ，ａｎｄ  ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ．Ｍａｙｏ  Ｃｌｉｎ  Ｐｒｏｃ  ７４：６１３−３４，１９９９）。より新しいマクロライド（例えば、クラリスロマイシン、エリスマイシンのメトキシ誘導体）は、幅広い活性スペクトルを有し、ＨＩＶ関連の日和見感染（例えば、トリ結核菌複合疾患）に対して有効であることが証明された（Ｋｉｓｓｉｎｇｅｒら、Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｄｒｕｇ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｒｅｇｉｍｅｎｓ  ｆｏｒ  ＨＩＶ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｅｄ  ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｊ  ａｃｑｕｉｒ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｄｅｆｉｃ  Ｓｙｎｄｒ  Ｈｕｍ  Ｒｅｔｒｏｖｉｒｏｌ  ９：１３３−７、１９９５）。
【０００３】
経口薬を服用し得ないか、または重篤な感染症を有し得る特定の患者に対して、初期の静脈内処置が必要であり得る。エリスロマイシンの静脈内処方が利用可能であり、長年にわたって臨床に用いられている。しかし、その有用性は、不都合な胃腸（ＧＩ）効果の高い発生率によって限定され得る（Ｋａｐｕｓｎｉｋ−Ｋｎｅｒら、Ｔｈｅ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｂａｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．第９版、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：ＭｃＧｒａｗＨｉｌｌ、ｐ１１３５−４０、１９９６）。さらに、静脈内のエリスロマイシンが推奨される濃度（すなわち、１ｍｇ／ｍＬ〜２ｍｇ／ｍＬ）で投与される場合、静脈炎が生じ得る（Ｃａｆｏｒｉｏ  Ｇ．ＩＶ  ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎｖｓ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ＩＶ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｗｉｔｈ  ｃｅｆｕｒｏｘｉｍｅ  ａｎｄ  ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ  ｆｏｒ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ  ｉｎ  ｈｏｓｐｉｔａｌｉｚｅｄ  ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｓｅｃｏｎｄ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｍａｃｒｏｌｉｄｅｓ，Ａｚａｌｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｅｐｔｏｇｒａｍｉｎｓ：１９−２２  Ｊａｎｕａｒｙ  １９９４；Ｖｅｎｉｃｅ、ｐ．６５）。
【０００４】
代替的な静脈内マクロライド治療は、クラリスロマイシンである。そのより広い抗生物質スペクトルに加えて、クラリスロマイシンはまた、報告されるところによれば、エリスロマイシンと比較して不都合な胃腸（ＧＩ）効果のより低い発生率およびより小さい重篤さに関連する。しかし、静脈内クラリスロマイシンの適用は、比較的限定される：その処方物（Ａｂｂｏｔｔ  ＬａｂｓによるＫｌａｒｉｃｉｄ（登録商標））は、英国および特定の他の欧州の国でのみ承認されており、米国では認可されていない。静脈内クラリスロマイシンの局所的耐容性は、非常に問題があり、エリスロマイシンの局所的耐容性も同然であることが示されている（Ｔｏｒｓｔｅｎ  Ｚｉｍｍｅｒｍａｎら、Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ  ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ，ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ  ａｎｄ  ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ  ｉｎ  ｈｅａｌｔｈｙ  ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ：ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ａ  ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｄｏｕｂｌｅ−ｄｕｍｍｙ，ｆｏｕｒ−ｗａｙ  ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ  ｓｔｕｄｙ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  ２１：５２７−３６，２００１）。例えば、Ｚｉｍｍｅｒｍａｎらは、高い発生率および重篤度を伴って、静脈内クラリスロマイシン（Ｋｌａｒｉｃｉｄ（登録商標））投与に由来する注入部位における不都合な事象が、静脈炎（５０％）、静脈の炎症（７５％）および静脈の刺激（１００％）であることを報告した。
【０００５】
一般に、マクロライド（例えば、エリスロマイシンおよびクラリスロマイシン）は、親油性化合物（すなわち、水に不溶性の化合物）のクラスに属し、注入における静脈の刺激／疼痛を引き起こすことで知られている。したがって、マクロライドは、一般に、希釈（２ｍｇ／ｍＬ）溶液でゆっくりとした注入により静脈内に与えられる（１日の総量は、グラム量であり得る）。
【０００６】
クラリスロマイシン遊離塩基は、実質的に、水に不溶性であるが、クラリスロマイシンが塩を形成する低いｐＨ（ｐＨ＜５）で可溶化され得る。例えば、クラリスロマイシンは、（Ｋｌａｒｉｃｉｄ（登録商標）製品中のように）ラクトビオン酸塩またはグルコヘプトネート塩（ｇｌｕｃｏｈｅｐｔｏｎａｔｅ  ｓａｌｔ）に変換され得、得られる塩は、ｐＨ３〜４で水に可溶性である。しかし、そのような溶液は、上記のような静脈の刺激を示す。低いｐＨ塩形態中の薬剤は、ｐＨが中性の環境（例えば、血液）で再び不溶性になるかまたは析出し、それゆえ静脈の刺激が生じるとみなされている。クラリスロマイシンの相対的な親油性は、様々な研究者に、薬物を注入部位における敏感な組織との接触から保護し得る多様な脂質分散系（例えば、リポソーム、混合ミセルなど）を提案するように導いてきた。しかし、今日まで、これらの努力のうち、臨床開発まで進むものはなかった。
【０００７】
特許文献１（Ｈｕｉら、１９９０）は、注入可能なクラリスロマイシン水中油（ｏ／ｗ）脂肪エマルジョン組成物を記載し、この組成物は、脂質相としてトリグリセリド（例えば、ダイズ油）、乳化剤として卵レシチン、安定剤としてオレイン酸／ヘキサン酸、そして等張化剤としてグリセリンを含む。この特許文献１は、安定剤（例えば、オレイン酸／ヘキサン酸の組み合わせ）の使用が、脂肪エマルジョン中のクラリスロマイシンの可溶性および安定性を改善するために必要であることを開示する。しかし、オレイン酸およびヘキサン酸の使用は、市販される任意の注入処方物においてはまれである。実際に、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）は、静脈内注入処方物におけるオレイン酸またはヘキサン酸の使用に対するそれらの適用を認可していない（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｓｃｒｉｐｔｓ／ｃｄｅｒ／ｉｉｇ／ｉｎｄｅｘ．ｃｆｍを参照のこと）。この認可されていない状況は、おそらく、オレイン酸／ヘキサン酸の安全性および毒性の問題に関連する。
【０００８】
特許文献２（Ｃｏｎｓｔａｎｔｉｎｉｄｅｓら、２００２）は、静脈内投与のための、クラリスロマイシンのトコール可溶性のイオン対処方物を開示する。このクラリスロマイシン処方物は、水中油脂肪エマルジョンである。その油相は、最終的な水中油エマルジョンに関して、５重量％のデルタ−トコフェロールおよび２．５重量％のＣａｐｍｕｌ  ＭＣＭを含む；使用される乳化剤は、ポロキサマー  ４０７（３重量％）であり；イオン対因子（クラリスロマイシンをより親油性の化合物に変換することによりクラリスロマイシンを可溶化させるために使用される）は、コハク酸ビタミンＥ（０．９重量％）である。
【０００９】
この場合も、ＦＤＡは、静脈内注入生成物におけるデルタ−トコフェロールおよびコハク酸ビタミンＥの使用を認可していない（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｓｃｒｉｐｔｓ／ｃｄｅｒ／ｉｉｇ／ｉｎｄｅｘ．ｃｆｍを参照のこと）。１９８３年に、ビタミンＥエマルジョンであるＥ−Ｆｅｒｏｌが、ビタミンＥの補充および新生児の治療のために導入された。数ヶ月以内に、３０名を超える乳児がこの生成物を与えられた結果として死亡し、この結果、ＦＤＡにより市場からこの生成物の回収が促された（Ａｌａｄｅら、Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ  ７７（４）：５９３−５９７、１９８６）。今日まで、静脈の刺激が直面する問題のいくつかを解決するために多様な研究努力が向けられたが、いくつかの同程度に重要な問題を犠牲にしても解決されなかった。
【００１０】
特許文献３（Ｍａｃｙら、１９９９）は、水混和性の薬学的組成物を開示し、その薬学的組成物は、非水系の水混和性有機溶媒系におけるマクロライドと酸との反応により、マクロライド抗生物質の約４０％までを占める。この特許において提供される組成物のうちの１つは、ビヒクルとして、４０重量％のＮ−メチルピロリドンおよび３６重量％のプロピレングリコールを使用する。
【００１１】
しかし、Ｍａｃｙらにより開示される処方組成物は、溶液の性質を有するものであり、それゆえ先に議論した水中油脂肪エマルジョンの分類外である。この相違の結果として、特許文献３で処方されるマクロライド（例えば、エリスロマイシンまたはクラリスロマイシン）は、注入部位における組織との曝露された接触に起因して、静脈の刺激を引き起こすと考えられる。さらに、静脈内注入のためのＮ−メチルピロリドンの適用は、ヒトにおける安全な使用に対して監督官庁による認可を受けていない。
【００１２】
特許文献４（Ｈａｙｎｅｓ、１９９２）は、リン脂質でコーティングされた微結晶の水性懸濁液として注入可能な処方物中に水に不溶性の薬物を調製するための技術を開示する。その結晶性薬物は、超音波処理、またはリン脂質もしくは他の膜形成両親媒性脂質の存在下で大きな剪断を誘導する他のプロセスによって、５ｎｍ〜１０ミクロンの寸法に縮小される。その膜形成脂質は、微結晶をコーティングしかつ覆う疎水性相互作用および親水性相互作用の両方により、微結晶を安定化し、それゆえ微結晶を凝集から保護し、そしてその薬物原料を、組織をほとんど刺激しない固形形態にする。
【００１３】
本発明に基づいて、微結晶性の水不溶性薬物粒子をコーティングすることおよび覆うことは、マクロライド溶液に関連する静脈の刺激の問題を縮小する利益を集約するように思われ得る（特許文献３）。しかし、この技術の適用に伴ういくつかの新たな問題が存在する。第一に、微結晶性の薬物粒子に対するサイズ分布（５ｎｍ〜１０ミクロン）が、極めて広い。この結果が、微結晶の周りを囲むリン脂質コーティングの不均一な厚さである。この不均一なリン脂質コーティングのさらなる意味は、異なるコーティング層からの注入後の予期し得ない薬物放出パターンである。例えば、急速な放出は、より薄いリン脂質コーティングの結果となり、一方で、遅い放出はより厚いリン脂質コーティングの結果となる。さらに、薬物粒子がリン脂質によりコーティングされるその固形形態中に存在するので、その溶解速度もまた、その薬物の水可溶性およびその処方物の他の物理化学的パラメータに依存して、注入後に予期し得ないままである。これらのリン脂質コーティング薬物微結晶が血流において高濃度で不溶性のままである場合、血管閉塞の可能性が患者にとって重大な安全性の問題である。
【００１４】
特許文献５（Ｃａｎｎｏｎら、１９９２）は、静脈内注入組成物を開示し、その組成物は、マクロライド（例えば、エリスロマイシンおよびクラリスロマイシン）の送達のためのミセルを含む。開示される技術は、ミセル形成プラットホームとして胆汁塩（例えば、グリコデオキシコール酸ナトリウム）を利用する。しかし、胆汁塩は、溶血剤であることが公知であり、そして監督官庁により非常に重篤な病気（例えば、全身性真菌感染症）に対してのみ、静脈内注入処方物における使用が認可されている。この胆汁塩を可溶化させたクラリスロマイシン処方物は、天然で溶液であり、それゆえ注入部位における組織との曝露された接触に起因して、静脈の刺激を引き起こすと考えられる。
【特許文献１】国際公開第９０／０１４０９４号パンフレット
【特許文献２】米国特許第６，４７９，５４０号明細書
【特許文献３】米国特許第５，９５８，８８８号明細書
【特許文献４】米国特許第５，０９１，１８８号明細書
【特許文献５】米国特許第５，０８５，８６４号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
注入可能なクラリスロマイシン組成物が直面するこれらの問題の観点から、親油性かつ静脈を刺激する化合物（例えば、マクロライド）を送達するために使用され得るビヒクルを開発する必要性が存在する。本発明は、この必要性を満たし、他の関連する利点を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
（発明の要旨）
本願は、マクロライドを送達するための薬学的組成物、およびそのような組成物を作製し使用するための方法を提供する。本発明の組成物は、以下の特性のうちの１つ以上を有する：（１）注入可能である、（２）水中油エマルジョンの形態である、（３）適切な保管条件下で安定である、（４）静脈非刺激性である、（５）薬学的有効量のマクロライドを含む、（６）濾過により滅菌可能である、（７）監督機関（例えば、ＦＤＡ）により認可され得る成分を含む、および（８）高類脂血症または他の副作用を引き起こさない。
【００１７】
１つの局面において、本発明は、注入可能水中油エマルジョンを提供し、これは、（ａ）薬学的有効量のマクロライド、（ｂ）油状成分を最大でも１０重量％の濃度で、（ｃ）１以上のリン脂質を約１．２重量％〜５重量％の間の総濃度で、そして（ｄ）水を含む。
【００１８】
特定の実施形態において、上記エマルジョンは、マクロライドを少なくとも０．２重量％、０．３重量％、０．４重量％、０．５重量％、０．６重量％、０．７重量％、０．８重量％、０．９重量％または１．０重量％の濃度で含む。
【００１９】
特定の実施形態において、上記マクロライドは、クラリスロマイシン、エリスロマイシンまたはアジスロマイシンである。
【００２０】
特定の実施形態において、上記油状成分は、植物油を含む。
【００２１】
特定の実施形態において、上記油状成分は、植物油および中鎖トリグリセロールを含む。特定の実施形態において、上記植物油  対  上記中鎖トリグリセロールの重量比は、約９：１〜約１：１である。
【００２２】
特定の実施形態において、上記エマルジョンは、安定剤（例えば、グリシンおよびＥＤＴＡ）をさらに含む。
【００２３】
特定の実施形態において、上記エマルジョンは、等張化剤（例えば、グリセロール)をさらに含む。
【００２４】
特定の実施形態において、上記エマルジョン中の上記油滴の平均サイズは、約５００ｎｍ未満、４００ｎｍ未満、３００ｎｍ未満、２００ｎｍ未満、１５０ｎｍ未満または１００ｎｍ未満である。
【００２５】
別の局面において、本発明は、注入可能水中油エマルジョンを提供し、これは、（ａ）クラリスロマイシンを約０．５重量％またはそれ以上の濃度で、（ｂ）中鎖トリグリセロール（例えば、Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２)を約１重量％〜約５重量％の濃度で、（ｃ）植物油（例えば、ダイズ油)を約５重量％〜約９重量％の濃度で、（ｄ）リン脂質（例えば、大豆レシチンまたは卵レシチン)を約３重量％の濃度で、そして（ｅ）水を含む。
【００２６】
特定の実施形態において、上記エマルジョンはさらに、グリシンを約１％の濃度で、張度調整因子（ｍｏｄｉｆｉｅｒ）（グリセロール）を約１．５％の濃度で、そして／またはＥＤＴＡを約０．００５％の濃度で含み得る。
【００２７】
別の局面において、本発明は、注入可能水中油エマルジョンを提供し、これは、（ａ）マクロライドを治療有効濃度で、（ｂ）油状成分、（ｃ）乳化剤、および（水)を含み、ここで、上記エマルジョンは、静脈の刺激を引き起こさず、少なくとも３ヶ月間安定である。
【００２８】
特定の実施形態において、上記油状成分は、植物油を含む。
【００２９】
特定の実施形態において、上記油状成分は、植物油および中鎖トリグリセロールを含む。特定の実施形態において、上記植物油  対  上記中鎖トリグリセロールの重量比は、約９：１〜約１：１である。
【００３０】
特定の実施形態において、上記乳化剤は、リン脂質である。
【００３１】
特定の実施形態において、マクロライド以外の上記エマルジョンの個々の成分のうちのいくつかまたはすべては、一般に、医薬品規制当局により静脈内注入における使用のために安全とみなされる。
【００３２】
別の局面において、本発明は、マクロライドの凍結乾燥処方物を提供し、ここで、その処方物は、水和された場合、本明細書中に記載されるような水中油エマルジョンを生成する。
【００３３】
特定の実施形態において、上記再水和されたエマルジョンの平均液滴サイズは、凍結乾燥前のエマルジョンの平均液滴サイズの約５００％、３００％または１５０％以下である。
【００３４】
別の局面において、本発明はまた、薬学的有効量のマクロライドを含む注入可能水中油エマルジョンを調製するための方法を提供する。その方法は、（ａ）以下の（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）を含む混合物を形成する工程：（ｉ）薬学的有効量のマクロライド遊離塩基、（ｉｉ）油状成分（例えば、植物油、または植物油と中鎖トリグリセロールとの組み合わせ）、（ｉｉｉ）リン脂質；（ｂ）工程（ａ）の混合物を含む水中油エマルジョンを形成する工程；（ｃ）工程（ｂ）のエマルジョンのｐＨを約２〜５に調整する工程；ならびに（ｄ）工程（ｃ）から得られるエマルジョンのｐＨを約６〜８に再度調整して、薬学的有効量のマクロライドを含む注入可能水中油エマルジョンを提供する工程を包含する。
【００３５】
特定の実施形態において、工程（ａ）は、マクロライドを溶液（例えば、エタノール）に溶解させる工程、および溶解させたマクロライドを油状成分とリン脂質とを含む組成物と混合する工程によって行われ得る。
【００３６】
特定の実施形態において、工程（ｂ）は、水溶液を機械的な均質化を介して工程（ａ）の混合物に添加する工程によって行われ得る。
【００３７】
別の局面において、本発明はまた、細菌感染および／または他の微生物感染の処置を必要とする被験体に、マクロライドを含む本明細書中に記載される注入可能水中油エマルジョンの薬学的有効量を投与することにより、細菌感染および／または他の微生物感染を処置する方法を提供する。
【００３８】
特定の実施形態において、上記投与は、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、眼内、皮下、関節内および腹膜内であり得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３９】
（発明の詳細な説明）
本発明は、１つの局面において、マクロライドを送達するための薬学的組成物を提供する。そのような組成物は、マクロライド、油状成分、乳化剤および水を含む水中油エマルジョンである。必要に応じて、これらの組成物はさらに、安定剤または張度調整因子を含み得る。本発明の組成物は、以下の特性のうちの１以上を有する：（１）注入可能である、（２）適切な保管条件下で安定である、（３）静脈非刺激性である、（４）マクロライドを薬学的有効濃度で含む、（５）濾過により滅菌可能である、（６）監督機関（例えば、ＦＤＡ）により認可され得る成分を含む、（７）高類脂血症または他の副作用を引き起こさない。
【００４０】
「水中油エマルジョン」とは、液体油が小さい液滴（離散相、また「油相」とも称される）で水性媒体（連続相、また「水相」とも称される）中に分散されるコロイド分散系をいう。
【００４１】
特定の実施形態において、マクロライドのうちの６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％が、油相に存在する。
【００４２】
「マクロライド」とは、１以上のデオキシ糖が結合する多員のラクトン環を含む抗生物質をいう。例示的なマクロライドとしては、エリスロマイシン、エリスロマイシンエストレート、エチルコハク酸エリスロマイシン、グルコヘプタン酸エリスロマイシン、ラクトビオン酸エリスロマイシン、プロピオン酸エリスロマイシン、ステアリン酸エリスロマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、スピラマイシン、ジリスロマイシン、ジョサマイシン、プロピオン酸ジョサマイシン、キタサマイシン、ミデカマイシン、ミオカマイシン、リン酸オレアンドマイシン、ロキスロマイシン、スピラマイシン、アジピン酸スピラマイシン、ロバマイシンおよびクラリスロマイシンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４３】
「クラリスロマイシン」とは、６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンをいい（米国特許第４，３３１，８０３号を参照のこと）、以下に示される構造：
【００４４】
【化２】
2007501253.tif 000003
を有する。
【００４５】
「クラリスロマイシン」とはまた、クラリスロマイシンの半合成誘導体（例えば、クラリスロマイシンの薬学的に受容可能な塩およびエステル）も指す。
【００４６】
「薬学的に受容可能な塩およびエステル」とは、正しい医療的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずにヒトおよび下等動物の組織との接触における使用のために適切であり、抗微生物感染の化学療法および予防法においてそれらの意図される使用に有効である塩およびエステルをいう。そのうち、より一般的なマクロライド抗生物質の薬学的に受容可能な塩およびエステルは、酢酸塩、エストレート（プロピオン酸エステルのラウリル硫酸塩）、エチルコハク酸塩、グルセプテート（グルコヘプタン酸塩）、ラクトビオン酸塩、ステアリン酸塩および塩酸塩形態である。薬学分野で使用される他の酸塩としては、以下が挙げられる：アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミスルホン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレン−スルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモエート、パントテン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレートおよびウンデカン酸塩。塩基性の窒素含有基は、そのような因子で、低級アルキルハライド（例えば、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル、塩化ブチル、および臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル、臭化ブチル、およびヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、ヨウ化ブチル）；ジメチル硫酸塩、ジエチル硫酸塩、ジブチル硫酸塩、ジアミル硫酸塩のようなジアルキル硫酸塩；長鎖ハライド（例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチル、塩化ステアリル、および臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチル、塩化ステアリル、およびヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ミリスチル、ヨウ化ステアリル）；臭化ベンジルおよび臭化フェネチルのようなアラルキルハライドならびにその他のものとして、四級化（ｑｕａｔｅｒｎｉｚｅ）され得る。それにより、水または油に可溶性であるか、あるいは水または油に分散性の生成物が得られる。
【００４７】
「治療有効濃度」（「薬学的有効濃度」と交換可能に使用される）とは、任意の医療処置で適用可能な適切な利益／リスク比で、感受性の細菌感染または他の微生物感染を処置または予防するために有効であるマクロライド（例えば、クラリスロマイシン）の濃度をいう。
【００４８】
例示的なマクロライド（例えば、クラリスロマイシン）の治療有効濃度としては、約２．５ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、水中油エマルジョン中のマクロライドの濃度は、少なくとも約１ｍｇ／ｍＬ、２ｍｇ／ｍＬ、３ｍｇ／ｍＬ、４ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ、６ｍｇ／ｍＬ、７ｍｇ／ｍＬ、８ｍｇ／ｍＬ、９ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１１ｍｇ／ｍＬ、１２ｍｇ／ｍＬ、１３ｍｇ／ｍＬ、１４ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、１６ｍｇ／ｍＬ、１７ｍｇ／ｍＬ、１８ｍｇ／ｍＬ、１９ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬまたは２５ｍｇ／ｍＬである。特定の実施形態において、水中油エマルジョン中のマクロライドの濃度は、そのエマルジョンの総重量のうちの少なくとも約０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１．０％、１．２％、１．４％、１．６％、１．８％、２．０％、２．５％、３％、４％または５％である。
【００４９】
「重量濃度」とは、本明細書中で使用される場合、他に示されない限りは、組成物（例えば、マクロライド水中油エマルジョン）の総重量に対する、その組成物の成分（例えば、マクロライド）の重量の比（パーセンテージ）をいう。
【００５０】
用語「油（油状物）」は、本明細書中で、炭化水素誘導体、炭水化物誘導体、または体温（例えば、３７℃）で液体でありかつ注入可能処方物中で薬学的に受容可能である類似の有機化合物を識別するために、一般的な意味で使用される。このクラスとしては、植物油、動物性脂肪、および合成油、ならびにそのような油および脂肪の化学的処理により得られる種々の液体が挙げられる。特定の実施形態において、本発明で使用される油は、トコフェロールもトコトリエノールもそれらの誘導体も含まない。
【００５１】
用語「油状成分」とは、水中油エマルジョン中の油状物、または複数の油状物の組み合わせをいう。
【００５２】
特定の実施形態において、本発明の水中油エマルジョンの油状成分は、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリ、またはそれらの混合物を含む。特定の実施形態において、油状成分は、１以上脂肪酸とグリセロール以外のアルコールとの間で形成されるエステルをふくむ。
【００５３】
「植物油」とは、植物の種またはナッツに由来する油をいう。例示的な植物油としては、アーモンド油、ルリヂサ油、クロフサスグリ種油、トウモロコシ油、ベニバナ油、ダイズ油、綿実油、ピーナッツ油、オリーブ油、菜種油、ココナッツ油、パーム油、カノーラ油などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５４】
植物油は、代表的には、３つの脂肪酸（通常は、その油の供給源に依存して種々の数および種々の位置に不飽和結合を有する約１４〜約２２個の炭素長）がグリセロール上の３つのヒドロキシル基とエステル結合を形成する場合に形成される「長鎖トリグリセリド」である。特定の実施形態において、高純度等級（「超精製」とも称される）の植物油が、一般に、水中油エマルジョンの安全性および安定性を保証するために使用される。
【００５５】
「中鎖トリグリセリド」（ＭＣＴ）は、トリグリセリド油の別のクラスであり、これは、天然に由来するかまたは合成物のいずれかであり得る。ＭＣＴは、通常は約６〜約１２個の炭素長である脂肪酸から作製される。植物油と同様に、ＭＣＴは、非経口的な栄養摂取を必要とする患者に対して、カロリー供給源として注入用に設計されたエマルジョンにおいて広範に使用されている。そのような油は、Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２（ＳＡＳＯＬ  ＧｍｂＨ製、Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＣＲＯＤＡＭＯＬ  ＧＴＣＣ−ＰＮ（Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ（Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）のＣｒｏｄａ  Ｉｎｃ．製）またはＮｅｏｂｅｅｓ  Ｍ−５オイル（Ｂｏｏｎｔｏｎ（Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）のＰＶＯ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．製）として市販される。他の低融点の中鎖油もまた、本発明において使用され得る。
【００５６】
「動物性脂肪」とは、動物の供給源に由来する油をいう。それはまた、トリグリセリドも含むが、植物油と比較して、その長さ、不飽和結合、３つの脂肪酸が異なる。室温で固体である供給源（例えば、獣脂、ラードなど）に由来する動物性脂肪は、望ましい場合、加工されて液状にされ得る。室温で生得的に液体である他の型の動物性脂肪としては、種々の魚油などが挙げられる。
【００５７】
特定の実施形態において、植物油とＭＣＴ油との組み合わせが、本発明において使用される。そのような組み合わせは、一般に、注入可能エマルジョン中の組み合わせにおいて安全な使用に関する長い記録を有し、本発明のエマルジョンに優位な安定性を提供する。使用される特定の型の植物油（すなわち、ダイズ油、トウモロコシ油またはベニバナ油など）は、その植物油が安全で、十分に耐容性で、薬学的に受容可能で、化学的に安定である限りは、危険ではなく、所望のサイズ範囲を有するエマルジョンの液滴を提供する。
【００５８】
本発明のマクロライドエマルジョン中の全油状成分の含有量は、１重量％〜５０重量％の範囲内であり得る。特定の実施形態において、油状成分の総濃度は、最大でも約５重量％、１０重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％、３０重量％、３５重量％、４０重量％、４５重量％または５０重量％である。特定の実施形態において、水中油エマルジョンは、被験体に投与された場合に高類脂血症を生じない量で、油状物を含む。
【００５９】
特定の実施形態において、水中油エマルジョン中の植物油  対  ＭＣＴ油の比は、重量で約９：１〜約１：１の範囲内である。特定の実施形態において、植物油  対  ＭＣＴ油の比は、約９：１、８：１、７：１、６：１、５：１、４：１、３：１、２：１または１：１である。
【００６０】
「乳化剤」とは、注入可能エマルジョンが個々の油状物および水相に分離することを防止する化合物をいう。本発明において有用な乳化剤は、（１）本発明の水中油エマルジョンの他の成分と適合性である、（２）エマルジョン中のマクロライドの安定性または効力を妨げない、（３）調製において安定であり変質しない、そして（４）無毒性である。
【００６１】
適切な乳化剤としては、プロピレングリコールモノ脂肪酸エステルおよびプロピレングリコールジ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンのコポリマーおよびブロックコポリマー、脂肪アルコール硫酸エステル塩、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールグリセロールエーテルのエステル、油状物およびワックスベースの乳化剤、グリセロールモノステアレート、グリセリンソルビタン脂肪酸エステルおよびリン脂質が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６２】
「リン脂質」とは、２つの脂肪酸および１つのリン酸イオンを有するグリセロールのトリエステルをいう。本発明において有用な例示的なリン脂質としては、ホスファチジルコリン、レシチン（リン酸化ジアシルグリセリドのコリンエステルの混合物）、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、約４〜約２２個の炭素原子を有するホスファチジン酸、より一般的には約１０〜約１８個の炭素原子を有し飽和度が異なるホスファチジン酸が挙げられるが、これらに限定されない。薬物送達組成物のリン脂質成分は、単一のリン脂質またはいくつかのリン脂質の混合物のいずれかであり得る。リン脂質は、選択された投与経路に受容可能であるべきである。
【００６３】
本発明において有用なリン脂質は、天然起源であり得る。天然に存在するレシチンは、ステアリン酸、パルミチン酸およびオレイン酸のジグリセリドの混合物であり、一般にホスファチジルコリンと呼ばれるリン酸のコリンエステルに結合され、種々の供給源（例えば、卵および大豆）から得られ得る。大豆レシチンおよび卵レシチン（これらの化合物の水素化バージョンを含む）は、安全性歴が長く、乳化と可溶化の組み合わされた特性を有し、ほとんどの合成界面活性剤よりも急速に分解されて無害の物質になる傾向を有する。市販の大豆リン脂質は、Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｓｏｙａにより市販されるＣｅｎｔｒｏｐｈａｓｅおよびＣｅｎｔｒｏｌｅｘ製品、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ  ＧｍｂＨ（Ｇｅｒｍａｎｙ）製のＰｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ、Ｌｉｐｏｉｄ  ＧｍｂＨ（Ｇｅｒｍａｎｙ）のＬｉｐｏｉｄ、ならびにＤｅｇｕｓｓａのＥＲＩＫＵＲＯＮである。
【００６４】
本発明において有用なリン脂質はまた、合成され得る。例示的な一般的合成リン脂質は、以下に列挙される：
（ジアシルグリセロール）
１，２−ジラウロイル−ｓｎ−グリセロール（ＤＬＧ）
１，２−ジミリストル−ｓｎ−グリセロール（ＤＭＧ）
１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロール（ＤＰＧ）
１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロール（ＤＳＧ）
（ホスファチジン酸）
１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジン酸、ナトリウム塩（ＤＭＰＡ，Ｎａ）
１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジン酸、ナトリウム塩（ＤＰＰＡ，Ｎａ）
１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジン酸、ナトリウム塩（ＤＳＰＡ，Ｎａ）
（ホスホコリン）
１，２−ジラウロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＬＰＣ）
１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＭＰＣ）
１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＰＰＣ）
１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＰＰＣ）
１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）
１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）
（ホスホエタノールアミン）
１，２−ジラウロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＬＰＥ）
１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＭＰＥ）
１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＰＰＥ）
１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＳＰＥ）
（ホスホグリセロール）
１，２−ジラウロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセロール、ナトリウム塩（ＤＬＰＧ）
１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセロール、ナトリウム塩（ＤＭＰＧ）
１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−ｓｎ−１−グリセロール、アンモニウム塩（ＤＭＰ−ｓｎ−１−Ｇ，ＮＨ４）
１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセロール、ナトリウム塩（ＤＰＰＧ，Ｎａ）
１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセロール、ナトリウム塩（ＤＳＰＧ，Ｎａ）
１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−ｓｎ−１−グリセロール、ナトリウム塩（ＤＳＰ−ｓｎ−１Ｇ，Ｎａ）
（ホスホセリン）
１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｌ−セリン、ナトリウム塩（ＤＰＰＳ，Ｎａ）
（混合鎖リン脂質）
１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＰＯＰＣ）
１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセロール、ナトリウム塩（ＰＯＰＧ，Ｎａ）
１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセロール、アンモニウム塩（ＰＯＰＧ，ＮＨ４）
（リゾリン脂質）
１−パルミトイル−２−リゾ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（Ｐ−リゾ−ＰＣ）
１−ステアロイル−２−リゾ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（Ｓ−リゾ−ＰＣ）
（Ｐｅｇ化リン脂質）
Ｎ−（カルボニル−メトキシポリエチレングリコール  ２０００）−ＭＰＥＧ−２０００−ＤＰＰＥ
１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、ナトリウム塩
Ｎ−（カルボニル−メトキシポリエチレングリコール  ５０００）−ＭＰＥＧ−５０００−ＤＳＰＥ
１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、ナトリウム塩
Ｎ−（カルボニル−メトキシポリエチレングリコール  ５０００）−ＭＰＥＧ−５０００−ＤＰＰＥ
１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、ナトリウム塩
Ｎ−（カルボニル−メトキシポリエチレングリコール  ７５０）−ＭＰＥＧ−７５０−ＤＳＰＥ
１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、ナトリウム塩
Ｎ−（カルボニル−メトキシポリエチレングリコール  ２０００）−ＭＰＥＧ−２０００−ＤＳＰＥ
１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、ナトリウム塩
。
【００６５】
本発明のエマルジョン中のリン脂質の量（重量）は、約１．２％〜約５％の範囲であり得る。特定の実施形態において、エマルジョン中のリン脂質は、約１．２重量％、１．５重量％、２重量％、２．５重量％、３重量％、３．５重量％、４重量％、４．５重量％または５重量％の濃度である。
【００６６】
本発明の組成物は、必要に応じて、エマルジョンの張度を調整するために添加剤（「張度調整因子」と称される）を含み得る。そのような化合物は、グリセロール（１重量％〜５重量％）およびアミノ酸（１重量％〜５重量％）であり得る。特定の実施形態において張度調整因子の濃度は、約１％、１．５％、２％、２．５％、３％、３．５％、４％、４．５％または５％である。
【００６７】
本発明の組成物は、必要に応じて、水中油エマルジョン中の他の成分の変質を防ぐかまたは減少させるために安定化因子（「安定剤」と称される）を含み得、それらとしては、抗酸化剤（例えば、グリシン、α−トコフェロールまたはアスコルビン酸）が挙げられる。あるいは、エマルジョン中の細菌増殖を防ぐかまたは阻害するために安定化因子（「安定剤」と称される）（例えば、ＥＤＴＡ）を含み得る。特定の実施形態において、グリシンの濃度は、約０．１重量％〜約５重量％（例えば、約１重量％）である。特定の実施形態において、ＥＤＴＡの濃度は、約０．００１重量％〜約０．０１重量％（例えば、約０．００５重量％）である。
【００６８】
特定の実施形態において、本発明の水中油エマルジョンは、そのエマルジョンの油相中のマクロライドの溶解度を増大するために、およびそのエマルジョンの外へのマクロライドの沈殿を防ぐために、化合物（例えば、脂肪酸またはＮ−メチルピロリドン）を含み得る。他の実施形態において、水中油エマルジョンは上記のような化合物を含み得るが、本発明のエマルジョンの安定性および／または本発明のエマルジョンが治療有効濃度のマクロライドを送達する能力は、そのような化合物の存在を必要としない。
【００６９】
本発明の水中油エマルジョンの水相は、通常は、そのエマルジョン組成物の少なくとも約７０重量％の濃度である。特定の実施形態において、水相は、エマルジョン組成物の少なくとも約７５重量％、８０重量％または８５重量％の濃度である。
【００７０】
特定の実施形態において、水中油エマルジョン中のマクロライド以外の成分（例えば、油状成分、乳化剤、安定剤および張度調整因子）のうちのいくつかまたはすべては、安全で、十分に耐容性であり、そして静脈内注入に対してＦＤＡにより認可され得る。
【００７１】
水中油エマルジョンの成分は、患者において望ましくない全身性反応（例えば、アナフィラキシーショック）を引き起こさない場合に「安全である」とみなされる。
【００７２】
水中油エマルジョンの成分は、注入部位において実質的に副作用（例えば、静脈炎、静脈の炎症または静脈の刺激）を生じない場合に「十分に耐容性である」とみなされる。
【００７３】
水中油エマルジョンの成分は、本願の出願日の時点でＦＤＡにより認可された静脈内注入生成物において使用され、かつＦＤＡが認可した生成物において使用される濃度に相当する濃度で使用されている場合に、「ＦＤＡにより認可され得る」とみなされる。
【００７４】
特定の実施形態において、水中油エマルジョン中のマクロライド以外の成分（例えば、油状成分、乳化剤、安定剤および張度調整因子）のうちのいくつかまたはすべては、概して医薬品規制当局により静脈内注入において使用するために安全であるとみなされる。
【００７５】
水中油エマルジョンの成分は、本願の出願日の時点でＦＤＡまたは欧州の医薬品規制当局により認可された静脈内注入生成物において使用され、かつ米国のＦＤＡまたは欧州の医薬品規制当局により認可された生成物において使用される濃度に相当する濃度で使用されている場合に、「概して医薬品規制当局により静脈内注入において使用するために安全であるとみなされる」。
【００７６】
特定の実施形態において、本発明の水中油エマルジョンは、静脈非刺激性である。「静脈非刺激性」とは、静脈内投与された場合に、例えば、肥厚した皮膚、壊死皮膚、局所的な発赤、局所的な腫脹、血液の詰まりの形成を伴う静脈の拡張または皮下炎症を伴う静脈塞栓症による証拠として、注入部位において実質的な刺激を引き起こさないという、化合物または組成物の特性をいう。
【００７７】
特定の実施形態において、本発明の水中油エマルジョンは、化学的に安定かつ物理的に安定である。水中油エマルジョンは、適切な条件下で少なくとも１ヶ月間、１００％を超える平均液滴サイズの増大も、相分離もしくは油滴の凝集（合体）の証拠もなく、保管され得る場合に、「物理的に安定である」。特定の実施形態において、本発明のエマルジョンの油滴の平均サイズは、適切な保管条件下で少なくとも１ヶ月間、２ヶ月間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、９ヶ月間、１２ヶ月間、１５ヶ月間、１８ヶ月間または２４ヶ月間にわたって、約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、７５％、１００％、１２５％、１５０％、１７５％または２００％を超えて増大しない。
【００７８】
水中油エマルジョンは、エマルジョン中のマクロライド濃度が適切な保管条件下で少なくとも１ヶ月間、約２０％まで変化しない場合に、「化学的に安定である」。特定の実施形態において、本発明のエマルジョン中のマクロライド濃度は、適切な保管条件下で少なくとも１ヶ月間、２ヶ月間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、９ヶ月間、１２ヶ月間、１５ヶ月間、１８ヶ月間または２４ヶ月間にわたり、約５％、１０％、１５％または２０％まで変化しない。
【００７９】
特定の実施形態において、水中油エマルジョンの油滴は、サブミクロンサイズである。「サブミクロンサイズの液滴」とは、従来のサイズ測定技術（例えば、レーゼー光散乱スペクトロメトリー）で測定した場合に、１ミクロン未満の平均直径を有する、水中油エマルジョン中の油滴をいう。特定の実施形態において、本発明の組成物の油滴は、５００ｎｍ未満、４５０ｎｍ未満、４００ｎｍ未満、３５０ｎｍ未満、３００ｎｍ未満または２５０ｎｍ未満、の平均直径を有する。サブミクロンサイズの油滴は、循環において毛細血管中をこれらの液滴が安全に通過するために望ましい。直径で５ミクロンを超える液滴は、毛細血管を塞ぎ肺塞栓症を生じ得るので、静脈内注入には危険であると考えられる。特定の実施形態において、本発明の組成物の油滴は、０．２ミクロン（２００ｎｍ）未満の平均直径を有し、その結果、エマルジョンは０．２ミクロンサイズの濾過膜を通して濾過することにより滅菌され得る。特定の実施形態において、本発明の組成物の油滴は、約１５０ｎｍ未満、１００ｎｍ未満、７５ｎｍ未満、５０ｎｍ未満、２５ｎｍ未満、２０ｎｍ未満、１５ｎｍ未満または１０ｎｍ未満の平均直径を有する。
【００８０】
特定の実施形態において、本発明の水中油エマルジョンは、広範な温度安定性（例えば、−２０℃〜４０℃）を有する。特定の実施形態において、水中油エマルジョンは、約５℃〜約２５℃で、または約２℃〜約８℃で保管される。
【００８１】
特定の実施形態において、水中油エマルジョンは、静脈非刺激性で、安定でありかつ薬学的有効量のマクロライドを送達し得る。そのようなエマルジョンは、（ａ）マクロライドを少なくとも０．５重量％の濃度で、（ｂ）油状成分を最大でも１０重量％の濃度で、（ｃ）１以上のリン脂質を約１．２重量％〜約５重量％の間の総濃度で、そして（ｄ）水含み得る。これらのエマルジョンは、１以上の安定剤および／または張度調整因子をさらに含む。
【００８２】
静脈非刺激性でかつ安定である例示的な水中油エマルジョンは、以下：（ａ）クラリスロマイシンを約０．５重量％またはそれ以上の濃度で、（ｂ）Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２（または別の中鎖トリグリセリド）を約１重量％〜約５重量％の濃度で、（ｃ）ダイズ油（または別の植物油）を約５重量％〜約９重量％の濃度で、（ｄ）ホスホリポン  ９０Ｇ（または別のリン脂質）を約３重量％の濃度で、そして（ｅ）水を含み、そして必要に応じて、以下の成分：（ｉ）グリシンを約１％の濃度で、（ｉｉ）グリセロールを約１．５％の濃度で、そして（ｉｉｉ）ＥＤＴＡを約０．００５％の濃度で、のうちの１以上を含み得る。
【００８３】
静脈非刺激性でありかつ安定である他の例示的な水中油エマルジョンは、以下：（ａ）クラリスロマイシンを約０．５重量％またはそれ以上の濃度で、（ｂ）Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２（または別の中鎖トリグリセリド）を約１重量％〜約５重量％で、（ｃ）ダイズ油（または別の植物油）を約５重量％〜約９重量％で、（ｄ）卵レシチン（例えば、Ｌｉｐｏｉｄ  Ｅ−８０）を約３重量％の濃度で、そして（ｅ）水を含み得、そして必要に応じて、以下の成分：（ｉ）グリシンを約１％の濃度で、そして（ｉｉ）グリセロールを約１．５％の濃度で、のうちの１以上を含み得る。
【００８４】
静脈非刺激性でありかつ安定である他の例示的な水中油エマルジョンは、以下：（ａ）クラリスロマイシンを０．５重量％またはそれ以上の濃度で、（ｂ）ダイズ油（または別の植物油）を約５重量％〜約１０重量％の濃度で、（ｃ）卵レシチン（例えば、Ｌｉｐｏｉｄ  Ｅ−８０）または大豆レシチンを約３重量％の濃度で、そして（ｄ）水を含み得、そして必要に応じて、以下の成分：（ｉ）グリシンを約１％の濃度で、そして（ｉｉ）グリセロールを約１．５％の濃度で、のうちの１以上を含み得る。
【００８５】
静脈非刺激性でありかつ安定である他の例示的な水中油エマルジョンは、以下：（ａ）クラリスロマイシンを約０．５重量％またはそれ以上の濃度で、（ｂ）ダイズ油（または別の植物油）を約５重量％〜約１０重量％の濃度で、（ｄ）卵レシチン（例えば、Ｌｉｐｏｉｄ  Ｅ−８０）または大豆レシチンを約１．２重量％の濃度で、そして（ｅ）水を含み得、そして必要に応じて、以下の成分：（ｉ）グリシンを約１％の濃度で、そして（ｉｉ）グリセロールを約１．５％の濃度で、のうちの１以上を含み得る。
【００８６】
静脈非刺激性でありかつ安定であるさらなる例示的な水中油エマルジョンは、以下：（ａ）クラリスロマイシンを約０．５重量％またはそれ以上の濃度で、（ｂ）ダイズ油（または別の植物油）を約２．５重量％〜約５重量％の濃度で、（ｄ）卵レシチン（例えば、Ｌｉｐｏｉｄ  Ｅ−８０）または大豆レシチンを約１．２重量％で、そして（ｅ）水を含み得、そして必要に応じて、以下の成分：（ｉ）グリシンを約１％の濃度で、そして（ｉｉ）グリセロールを約１．５％の濃度で、のうちの１以上を含み得る。
【００８７】
静脈非刺激性でありかつ安定であるさらなる例示的な水中油エマルジョンは、以下：（ａ）エリスロマイシンを約０．５重量％またはそれ以上の濃度で、（ｂ）Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２（または別の中鎖トリグリセリド）を％約１重量〜約５重量％の濃度で、（ｃ）ダイズ油（または別の植物油）を約５重量％〜約９重量％の濃度で、（ｄ）卵レシチン（例えば、Ｌｉｐｏｉｄ  Ｅ−８０）を約３重量％の濃度で、そして（ｅ）水を含み得、そして必要に応じて、以下の成分：（ｉ）グリシンを約１％の濃度で、そして（ｉｉ）グリセロールを約１．５％の濃度で、のうちの１以上を含み得る。
【００８８】
本発明はまた、本明細書中に記載されるマクロライド（例えば、クラリスロマイシン）エマルジョン組成物を調製するための方法を提供する。そのようなエマルジョン組成物は、（ａ）（ｉ）薬学的有効量のマクロライド遊離塩基、（ｉｉ）油状成分（例えば、植物油、または植物油と中鎖トリグリセリド）および（ｉｉｉ）リン脂質を含む混合物を形成する工程、（ｂ）工程（ａ）と水溶液とを含む水中油エマルジョンを形成する工程、（ｃ）工程（ｂ）のエマルジョンのｐＨを約２〜５に調整する工程、ならびに（ｄ）工程（ｃ）から得たエマルジョンのｐＨを約６〜８に再調整して、薬学的有効量のマクロライドを含む注入可能水中油エマルジョンを提供する工程、によって調製され得る。
【００８９】
特定の実施形態において、工程（ａ）は、マクロライドを溶液（例えば、アルコール）に溶解させる工程、および溶解させたマクロライドを油状成分（例えば、植物油、または植物油と中鎖トリグリセリドとの組み合わせ）およびリン脂質を含む組成物と混合する工程によって行われ得る。マクロライドを可溶化させるのに使用されるアルコール成分（例えば、エタノール）は中間体であり、通常は、工程（ａ）の後に例えば、ロータリーエバポレーターを使用することによって５％（ｗ／ｗ）未満の残量まで除去される。必要とされるアルコールの量は、そのマクロライドを完全に溶解させる必要性に依存する。
【００９０】
特定の実施形態において、工程（ｂ）は、工程（ａ）の混合物に水溶液を添加して初期エマルジョンを形成する工程によって行われ得る。その水溶液は、水または緩衝溶液であり得、そして安定剤および／または張度調整因子を含み得る。初期エマルジョンの配合は、機械的な均質化（例えば、高剪断混合、高圧押出および微小流動化）または他の適切な技術の使用によって行われても、その使用により促進されてもよい。
【００９１】
初期エマルジョンのｐＨが中性（例えば、ｐＨ６〜８）である特定の実施形態において、いくらかのマクロライド（例えば、クラリスロマイシン）は、部分的に結晶化し、エマルジョンの外に沈殿し得る。結晶化したマクロライドは、エマルジョンのｐＨが例えばＨＣｌによって酸性（例えば、約２〜４、約３〜４、約３〜５または約２〜５）に調整される場合に、エマルジョン中に再溶解され得る。結晶化したマクロライドの再溶解後、エマルジョンのｐＨは、例えばＮａＯＨにより中性（例えば、約６〜７または約６〜８）に再調整され得る。エマルジョンの中和は、通常は、マクロライドがエマルジョンの外に沈殿することを引き起こさない。したがって、まずエマルジョンのｐＨを酸性になるように調整して、次いでそのエマルジョンのｐＨを中性に再調整する上記工程は、水中油エマルジョンにおけるマクロライドのより高い濃度を可能にする。
【００９２】
上に記載されるエマルジョンは、マイクロフルイダイザー（ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ)または類似の装置を通って循環して極めて均一な油滴サイズを有する安定なエマルジョンを得ることによってさらに洗練され得る。得られる洗練されたエマルジョンは、例えば、０．２２ミクロンの滅菌フィルターを通してフィルター滅菌され得る。
【００９３】
水中油エマルジョンを使用する準備をするほかに、本発明のマクロライド組成物はまた、凍結乾燥された固体（すなわち、後日再構成され、注入前に水で希釈されて水中油エマルジョンを再編成し得る「固形物中油分散系（ｏｉｌ−ｉｎ−ｓｏｌｉｄ  ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ）」）として凍結保護物質とともに調製され得る。
【００９４】
本明細書中で使用される場合、用語「固形物中油分散系」とは、本発明の水中油エマルジョンを凍結乾燥することによって調製される固体マトリクスを指し、これは、水と混合した際に同様の液滴サイズの水中油エマルジョンを再編成し得る（再構成）。特定の実施形態において、再編成されたエマルジョンの平均液滴サイズは、凍結乾燥前のエマルジョンの平均液滴サイズの約５００％以下、４００％以下、３００％以下、２００％以下または１５０％以下である。本発明の固体中油分散系は、必要に応じて、噴霧乾燥によって調製され得る。
【００９５】
本発明のエマルジョン組成物において使用される「凍結保護物質」とは、凍結乾燥プロセス中にエマルジョンの分離したサブミクロンの液滴を維持し、エマルジョンの水が除去された際に、液滴に対する固体マトリクスが固体中油分散系を形成することを提供する成分をいう。
【００９６】
本発明のエマルジョン組成物において使用され得る凍結保護物質としては、ポリオール、単糖類、二糖類、多糖類、アミノ酸、ペプチド、タンパク質および親水性ポリマー、あるいはそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９７】
本発明において使用され得るポリオールとしては、グリセリン、マンニトール、エリスリトール、マルチトール、キシリトール、ソルビトール、ポリグリシトールまたはそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９８】
本発明において使用され得る単糖類としては、グルコース、マンノース、フルクトース、ラクツロース、アロース、アルトロース、グロース、イドース、ガラクトース、タロース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソースまたはそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９９】
本発明において使用され得る二糖類としては、スクロース、ラクトース、マルトース、イソマルトース、トレハロース、セルビオースまたはそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１００】
本発明において使用され得る多糖類としては、セルロース、アミロース、イヌリン、キチン、キトサン、アミロペクチン、グリコーゲン、ペクチン、ヒアルロン酸またはそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０１】
本発明において使用され得るアミノ酸としては、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリンまたはそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０２】
本発明において使用され得るペプチドとしては、ジグリシンおよびトリグリシンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０３】
本発明において使用され得るタンパク質としては、アルブミン、コラーゲン、カゼインおよびゼラチンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０４】
本発明において使用され得る親水性ポリマーとしては、ポリエチレングリコールポビドン、ポロキサマー、ポリビニルアルコールまたはそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。最も好ましい親水性ポリマーは、ポリエチレングリコールおよびポビドンである。
【０１０５】
液体エマルジョン組成物において使用される凍結保護物質の濃度は、約２％ｗ／ｗ〜約４０％ｗ／ｗ（例えば、約５％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗおよび約１０％ｗ／ｗ〜約１５％ｗ／ｗ）の範囲であり得る。
【０１０６】
本発明のマクロライド処方物は、マクロライドが有効である細菌感染症および／または他の微生物感染症（上気道感染症および下気道感染症、皮膚感染症、非定型抗酸菌感染症およびＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ感染症が挙げられる）を処置するために使用され得る。本発明のマクロライド処方物は、それを必要とする被験体（例えば、ヒトまたは他の哺乳動物）に薬学的有効量で、種々の経路（静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、眼内、皮下、関節内が挙げられるが、これらに限定されない）により投与され得る。
【０１０７】
「薬学的有効量」とは、細菌感染症および／または他の微生物感染症を処置するのに十分であるマクロライド水中油エマルジョンの量をいう。
【０１０８】
以下の実施例は、本発明の実施を限定することなく本発明を例示することが意図される。
【実施例】
【０１０９】
（実施例１）
本実施例は、油状成分（例えば、ＭＣＴ（ＳＡＳＯＬ製のＭｉｇｌｙｏｌ  ８１２、ＥＰ）と高純度のダイズ油（Ｃｒｏｄａ製のＵＳＰおよび超洗練型ＵＳＰ）との混合物）、乳化剤として大豆レシチンリン脂質（例えば、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ  ＧｍｂＨ製で約９０重量％のホスホチジルコリンを含む大豆レシチンであるホスホリポン９０Ｇ）、安定剤／等張化剤としてグリシンおよびグリセロール、ならびに水を含む注入可能クラリスロマイシンエマルジョン組成物を調製するための方法を提供する。
【０１１０】
まず、クラリスロマイシンを、２５℃で従来の機器（例えば、超音波処理器）を用いて、Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２とダイズ油、ホスホリポン９０Ｇ、およびエタノールの組み合わせに溶解させて、クラリスロマイシン溶液を形成した。次いで、その溶液をロタリーエバポレーションに供して、エタノールが５％ｗ／ｗ未満の残量になるまで除去し、油相を形成させた。グリシンおよびグリセロールを含む適量の水相を油相に添加して、高剪断混合（Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ、Ｍｏｄｅｌ  ＳＤＴ１８１０、Ｔｅｋｍａｒ  Ｃｏｍｐａｎｙ製）により一次ｏ／ｗエマルジョンを生成した。この一次エマルジョンのｐＨを、ＨＣｌでｐＨ２〜５に調整し、次いで、ＮａＯＨ溶液で中性（ｐＨ６〜８）に再調整した。次いで、クラリスロマイシン一次エマルジョンを、高圧ホモジナイザー（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ（ＭＡ）製のＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ  Ｍｏｄｅｌ  Ｍ１１０Ｆ）を循環させて、０．２２ミクロンのフィルターでフィルター滅菌される所望の油滴サイズを有する良質なエマルジョンを生成した。
【０１１１】
表１．１は、本発明で開示される方法を使用する５ｍｇ／ｇのクラリスロマイシン濃度の良質なクラリスロマイシンエマルジョン組成物を記載する。
【０１１２】
【表１】
2007501253.tif 000004
。
【０１１３】
（実施例２）
実施例１に記載したエマルジョンの安定性の結果を表２．１に示す。平均液滴直径を、動的光散乱粒子サイズ測定器（Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｓｉｚｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｓａｎｔａ  Ｂａｒｂａｒａ，ＣＡ）製のＭｏｄｅｌ  ３７０  Ｓｕｂｍｉｃｒｏｎ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｓｉｚｅｒ）を用いて決定した。５ミクロンよりも大きい微粒子または液滴の計数を、光学顕微鏡および血球計（Ｈａｕｓｓｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（ＰＡ）製のＢｒｉｇｈｔ−Ｌｉｎｅ）を用いて得た。
【０１１４】
【表２−１】
2007501253.tif 000005
エマルジョン中のクラリスロマイシンの安定性の結果を、表２．２に示す。エマルジョン中のクラリスロマイシン濃度を、逆相高速液体クロマトグラフィー（Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｒｋａｒｄ  Ｍｏｄｅｌ  １０５０  ＨＰＬＣ）により決定した。
【０１１５】
【表２−２】
2007501253.tif 000006
。
【０１１６】
（実施例３）
実施例１に従って調製したエマルジョンは、ウサギの耳試験法を用いてウサギの耳の周縁静脈に、成人のヒト用量の３倍量で３ｍｇ／ｍＬ、４ｍｇ／ｍＬおよび５ｍｇ／ｍＬのクラリスロマイシン濃度で、３日連続して高速注入した後も、いかなる静脈刺激の徴候も炎症の徴候も示さなかった。
【０１１７】
（実施例４）
本研究の目的は、注入可能クラリスロマイシンエマルジョンの長期間の安定性を評価することである。
【０１１８】
クラリスロマイシンエマルジョンのバッチ（４００ｍＬ）を、５ｍｇ／ｍＬのクラリスロマイシン遊離塩基および実施例１に記載したような他の注入可能成分を含むように調製した。そのエマルジョンを、０．２ミクロンの膜フィルターでの濾過により滅菌した。その最終生成物を、ゴム栓をしたタイプ１のガラスビンに保管し、そのビンを５℃、２５℃および４０℃の安定度チャンバに置いた。各サンプリング時点において、エマルジョンサンプルを取り出し、ＨＰＬＣによりクラリスロマイシン濃度を、レーザー光散乱粒子サイズ測定器により平均液滴サイズを、そして光学顕微鏡により大きいサイズの液滴を試験した。
【０１１９】
５℃で１４ヶ月間の保管後、そのエマルジョン中のクラリスロマイシン濃度は、変化しないままであった；平均液滴サイズは、直径約１４０ｎｍ〜１７０ｎｍで維持され、大きいサイズの液滴（直径５ミクロンを超えるもの）は観察されなかった。安定度データを、以下の表および図１に提供する。
【０１２０】
エマルジョンの安定度予後は、それが利用可能であることを示した。注入用のクラリスロマイシンエマルジョンが５℃で少なくとも１年〜１．５年の保管寿命提供し得ることが予測され得る。
【０１２１】
（表４．１．  ＨＰＬＣによるエマルジョン中のクラリスロマイシン濃度（ｍｇ／ｍＬ））
【０１２２】
【表４−１】
2007501253.tif 000007
（表４．２．  パーセント（％）で表したクラリスロマイシン濃度回復）
【０１２３】
【表４−２】
2007501253.tif 000008
（表４．３．  レーザー光散乱（ＬＬＳ）による平均エマルジョン液滴直径（ｎｍ））
【０１２４】
【表４−３】
2007501253.tif 000009
＊液滴サイズの増大は、サンプルを−２０℃で凍結させた後に測定を行ったことに起因する。
【０１２５】
（表４．４．  光学顕微鏡による大きいサイズの液滴観察（直径５．０μｍを超えるもの））
【０１２６】
【表４−４】
2007501253.tif 000010
図１は、クラリスロマイシンの代表的なクロマトグラムを示す。約１２分で溶出されたピークが、クラリスロマイシンに由来するものである。下から上に向かって：０．１０３ｍｇ／ｍｌのクラリスロマイシン標準溶液；時間０でのクラリスロマイシンエマルジョンサンプル；および５℃で７．５ヶ月間保管した後のクラリスロマイシンエマルジョンサンプル。
【０１２７】
（実施例５）
本研究は、２種類のクラリスロマイシン（ＣＬＭ）処方物の静脈内注入による局所刺激を評価するためのものである。すなわち、ウサギの周縁静脈モデルを用いる、静脈内注入用のＣＬＭエマルジョン（ＣＥＩＩ）および注入用のラクトビオン酸ＣＬＭ溶液（ＣＳＩ）である。ＣＥＩＩは、ＣＥＩＩが１．５％グリセロール（実施例１のように２．５％でない）およびさらなる０．００５％脱水エデト酸二ナトリウムを含むことを除いて、実施例１に記載したクラリスロマイシンエマルジョンと同一である（Ｕ．Ｓ．Ｐ．）。ＣＳＩは、英国のＡｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｓにより市販されるＩＶ製品である注入用のＫｌａｒｉｃｉｄ（登録商標）溶液を模倣し、０．５％（ｗ／ｗ）ラクトビオン酸ＣＬＭを含む。
【０１２８】
１２匹（雄性６匹および雌性６匹）のニュージーランドシロウサギ（Ｏｒｙｃｔｏｌａｇｕｓ）を、無作為に、雄性２匹と雌性２匹の３つの群に分けた。各々のウサギに、一定速度（１．０ｍＬ／分）で耳の周縁静脈にＣＥＩＩ、ＣＳＩまたは標準生理食塩水を注入し、その後、注入部位付近の静脈刺激反応についての発現観察を毎日、そして病理試験を３日後に行った。ＣＥＩＩ群（ｎ＝４）：４．３９ｍｇ／ｍＬでＣＥＩＩを、３０ｍＬ／動物／日の用量で３日間注入した；ＣＳＩ群（ｎ＝４）：４．７４ｍｇ／ｍＬでＣＳＩを、３０ｍＬ／動物／日の用量で３日間注入した；コントロール群（ｎ＝４）：注入用の０．９％塩化ナトリウムを、３０ｍＬ／動物／日の用量で３日間注入した。病理試験を、最後の注入の４８時間後に行った。耳の周縁静脈の組織学標本を、注入部位の２ｃｍ下流で取り、ＨＥ染色した。
【０１２９】
ＣＳＩ群において、第１の注入の２４時間後、重篤な耳の静脈刺激が、４匹のうち３匹のウサギで、局所的な発赤および腫れを伴って肥厚した皮膚および壊死皮膚で観察され、４匹目のウサギでは、静脈刺激の証拠は見られなかった。ＣＥＩＩ群は、耳の周縁静脈に沿う静脈刺激のいかなる徴候も示さず、ＣＥＩＩ群とコントロール群との間で外見の相違はまったく観察されなかった。
【０１３０】
血液の詰まりの形成を伴う静脈拡張が、４匹すべてのＣＳＩウサギで観察された。部分的な皮下炎症を伴う静脈塞栓症が、４匹のうち２匹のＣＳＩウサギで見られた。静脈内皮に対する炎症の証拠は、ＣＥＩＩ群およびコントール群では見られなかった。組織学片を、図２Ａ〜図２Ｆに示す。
【０１３１】
本研究は、注入用のラクトビオン酸ＣＬＭ溶液が重篤な静脈刺激を引き起こす一方で、注入用のＣＬＭエマルジョンは静脈刺激を伴わずに標準生理食塩水と同様の静脈適合性を示すことを示す。
【０１３２】
（実施例６）
本実施例は、油状成分（例えば、ＭＣＴ（ＳＡＳＯＬ製のＭｉｇｌｙｏｌ  ８１２、ＥＰ）と高純度のダイズ油（Ｃｒｏｄａ製のＵＳＰおよび超洗練ＵＳＰ）との混合物）、大豆レシチンリン脂質（例えば、ホスホリポン  ９０Ｇ）、乳化剤として約９０重量％のホスファチジルコリン（Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ  ＧｍｂＨ製）を含む大豆レシチン、安定剤／等張化剤としてグリシンおよびグリセロール、ならびに水を含む、注入可能エリスロマイシンエマルジョン組成物を調製する方法を提供する。
【０１３３】
まず、エリスロマイシン（遊離塩基）を、２５℃で従来の機器（例えば、超音波処理器）を用いて、Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２とダイズ油、ホスホリポン  ９０Ｇ、およびエタノールとの組み合わせに溶解させて、エリスロマイシン溶液を形成する。次いで、その溶液を、ロータリーエバポレーターに供して、５％ｗ／ｗ未満の残量になるまでエタノールを除去し、油相を形成する。グリシンおよびグリセロールを含む適量の水相を油相に添加して、高剪断混合により一次ｏ／ｗエマルジョンを生成する。その一次エマルジョンのｐＨをＨＣｌでｐＨ２〜５に調整し、次いで、ＮａＯＨ溶液で中性（ｐＨ６〜８）に再調整する。次いで、このエリスロマイシン一次エマルジョンを、高圧ホモジナイザー（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ（ＭＡ）製のＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ  Ｍｏｄｅｌ  Ｍ１１０Ｆ）を循環させて、０．２２ミクロンのフィルターでフィルター滅菌される所望の油滴サイズを有する良質なエマルジョンを生成する。
【０１３４】
表６．１は、本発明において開示される方法を使用する５ｍｇ／ｇのエリスロマイシン濃度のエマルジョン組成物を記載する。
【０１３５】
【表６】
2007501253.tif 000011
。
【０１３６】
（実施例７）
本実施例は、高純度のダイズ油（Ｃｒｏｄａ製のＵＳＰおよび超洗練ＵＳＰ）、乳化剤として卵レシチンリン脂質（例えば、Ｌｉｐｏｉｄ  ＧｍｂＨ製のＬｉｐｏｉｄ  Ｅ−８０）、安定剤／等張化剤としてグリシンおよびグリセロール、ならびに水を含む、注入可能クラリスロマイシンエマルジョン組成物を調製するための方法を提供する。
【０１３７】
まず、クラリスロマイシン（遊離塩基）を、２５℃で従来の機器（例えば、超音波処理器）を用いて、ダイズ油、卵レシチンおよびエタノールの組み合わせに溶解させて、溶液を形成する。次いで、このエタノール溶液を、ロータリーエバポレーターに供して、５％ｗ／ｗ未満の残量になるまでエタノールを減少させ、油相を形成する。グリシンおよびグリセロールを含む適量の水相を油相に添加して、高剪断混合により一次ｏ／ｗエマルジョンを生成する。その一次エマルジョンのｐＨをＨＣｌでｐＨ２〜５に調整し、次いで、ＮａＯＨ溶液で中性（ｐＨ６〜８）に再調整する。次いで、このクラリスロマイシン一次エマルジョンを、高圧ホモジナイザー（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ（ＭＡ）製のＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ  Ｍｏｄｅｌ  Ｍ１１０Ｆ）を循環させて、０．２２ミクロンのフィルターでフィルター滅菌される所望の油滴サイズを有する良質なエマルジョンを生成する。
【０１３８】
表７．１は、本発明において開示される方法を使用する５ｍｇ／ｇのエリスロマイシン濃度のエマルジョン組成物を記載する。
【０１３９】
【表７】
2007501253.tif 000012
。
【０１４０】
（実施例８）
本実施例は、ダイズ油、中鎖トリグリセリド、大豆レシチンリン脂質乳化剤、凍結保護物質としてスクロースおよび水を含む、注入可能クラリスロマイシンエマルジョン組成物（表８．１）を凍結乾燥する方法を提供する。
【０１４１】
【表８】
2007501253.tif 000013
まず、クラリスロマイシン(遊離塩基)を、従来の機器（例えば、超音波処理器）を用いて、ダイズ油、中鎖トリグリセリド、大豆レシチンおよびエタノールの組み合わせに溶解させて、クラリスロマイシン溶液を形成する。次いで、そのエタノール溶液を、ロータリーエバポレーターに供し、て、５％ｗ／ｗ未満の残量になるまでエタノールを減少させ、油相を形成する。スクロースを含む適量の水相を添加して、高剪断混合により一次ｏ／ｗエマルジョンを生成する。その一次エマルジョンのｐＨを、ＨＣｌでｐＨ２〜５に調整し、次いで、ＮａＯＨ溶液で中性（ｐＨ６〜８）に再調整する。次いで、このクラリスロマイシン一次エマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ（ＭＡ）製のＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ  Ｍｏｄｅｌ  Ｍ１１０Ｆ）を循環させて、０．２２ミクロンのフィルターでフィルター滅菌される所望の油滴サイズを有する良質なエマルジョンを生成する。この濾過したエマルジョンを、ガラスバイアルに充填し、プログラム化した凍結乾燥サイクル（これは、凍結乾燥器に命令して、約−８０℃のコンデンサ温度、約−４０℃のシェルフ温度、約５０ミリＴｏｒｒのチャンバ減圧に到達させる）を用いて凍結乾燥する。次いで、乾燥したエマルジョンをガラスバイアルに入れ、上部空間を窒素ガズで充填しゴム栓で密閉した。このような乾燥エマルジョンは、再水和して、本明細書中に記載される水中油エマルジョンを形成し得る。
【０１４２】
本明細書中で参照され、そして／または出願データシートで列挙される上記の米国特許、米国特許出願公報、米国特許出願、米国以外の国の特許、米国以外の国の特許出願および非特許文献のすべては、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０１４３】
前述のことから、本発明の特定の実施形態が本明細書中に例示目的で記載されてきたが、種々の改変が本発明の精神および範囲から逸脱することなくなされ得ることが理解される。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲によるものを除いて、限定されない。
【図面の簡単な説明】
【０１４４】
【図１】図１は、クラリスロマイシンの代表的なクロマトグラムを示す。
【図２Ａ】図２Ａ〜図２Ｆは、標準生理食塩水（図２Ａおよび図２Ｂ）、ラクトビオン酸クラリスロマイシン溶液（０．５％ｗ／ｗ）（図２Ｃおよび図２Ｄ）、または０．５％ｗ／ｗクラリスロマイシンを含むクラリスロマイシンエマルジョン（図２Ｅおよび図２Ｆ）を注入したニュージーランドシロウサギの耳の周縁静脈の組織学的分析を示す。
【図２Ｂ】図２Ａ〜図２Ｆは、標準生理食塩水（図２Ａおよび図２Ｂ）、ラクトビオン酸クラリスロマイシン溶液（０．５％ｗ／ｗ）（図２Ｃおよび図２Ｄ）、または０．５％ｗ／ｗクラリスロマイシンを含むクラリスロマイシンエマルジョン（図２Ｅおよび図２Ｆ）を注入したニュージーランドシロウサギの耳の周縁静脈の組織学的分析を示す。
【図２Ｃ】図２Ａ〜図２Ｆは、標準生理食塩水（図２Ａおよび図２Ｂ）、ラクトビオン酸クラリスロマイシン溶液（０．５％ｗ／ｗ）（図２Ｃおよび図２Ｄ）、または０．５％ｗ／ｗクラリスロマイシンを含むクラリスロマイシンエマルジョン（図２Ｅおよび図２Ｆ）を注入したニュージーランドシロウサギの耳の周縁静脈の組織学的分析を示す。
【図２Ｄ】図２Ａ〜図２Ｆは、標準生理食塩水（図２Ａおよび図２Ｂ）、ラクトビオン酸クラリスロマイシン溶液（０．５％ｗ／ｗ）（図２Ｃおよび図２Ｄ）、または０．５％ｗ／ｗクラリスロマイシンを含むクラリスロマイシンエマルジョン（図２Ｅおよび図２Ｆ）を注入したニュージーランドシロウサギの耳の周縁静脈の組織学的分析を示す。
【図２Ｅ】図２Ａ〜図２Ｆは、標準生理食塩水（図２Ａおよび図２Ｂ）、ラクトビオン酸クラリスロマイシン溶液（０．５％ｗ／ｗ）（図２Ｃおよび図２Ｄ）、または０．５％ｗ／ｗクラリスロマイシンを含むクラリスロマイシンエマルジョン（図２Ｅおよび図２Ｆ）を注入したニュージーランドシロウサギの耳の周縁静脈の組織学的分析を示す。
【図２Ｆ】図２Ａ〜図２Ｆは、標準生理食塩水（図２Ａおよび図２Ｂ）、ラクトビオン酸クラリスロマイシン溶液（０．５％ｗ／ｗ）（図２Ｃおよび図２Ｄ）、または０．５％ｗ／ｗクラリスロマイシンを含むクラリスロマイシンエマルジョン（図２Ｅおよび図２Ｆ）を注入したニュージーランドシロウサギの耳の周縁静脈の組織学的分析を示す。
【図１】
2007501253.tif 000015
【図２Ａ】
2007501253.tif 000016
【図２Ｂ】
2007501253.tif 000017
【図２Ｃ】
2007501253.tif 000018
【図２Ｄ】
2007501253.tif 000019
【図２Ｅ】
2007501253.tif 000020
【図２Ｆ】
2007501253.tif 000021
【国際調査報告】
2007501253.tif 000022
2007501253.tif 000023
2007501253.tif 000024
2007501253.tif 000025