(57)【要約】本発明は、スキーム（Ｉ）に従うアミノ酸ケトエポキシドの調製方法に関する。具体的には、アリルケトンが立体選択的に所望のケトエポキシドに変換される。代表的な手順では、アリルケトンは、三塩化セリウムを伴う水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウム、またはＬ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅなどの還元剤によって立体選択的に還元され、次いでｍ−クロロ過安息香酸、またはｔ−ＢｕＯＯＨを伴うＶＯ（ａｃａｃ）２などの酸化剤によって立体選択的にエポキシ化され、次いでＳｗｅｒｎ酸化、または酸化剤がＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンなど、または４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（ＮＭＯ）を伴う過ルテニウム酸テトラプロピル（ＴＰＡＰ）などによって酸化される。2007538081.tif 000031
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アミノ酸ケトエポキシドの合成方法であって、該方法は、スキーム（Ｉ）に従う反応の順序を含み、
【化１】
2007538081.tif 000025
ここで、
Ｒ１は、保護基またはアミノ酸のさらなる鎖より選択され、該保護基またはアミノ酸のさらなる鎖は、それら自体必要に応じて置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素およびＣ１〜６アルキルより選択されるか；または
Ｒ１およびＲ２は、一緒になってＣ（Ｏ）−アリール−Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルケニルＣ（Ｏ）であって、それにより環を形成し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６ヘテロアラルキル、およびＣ１〜６アラルキルより選択され；
Ａは、還元条件下での立体選択的還元であり；
Ｂは、エポキシ化条件下での立体選択的エポキシ化であり；そして
Ｃは、酸化条件下での酸化である、方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、Ｒ１が保護基である、方法。
【請求項３】
請求項２に記載の方法であって、Ｒ１が電子吸引性保護基である、方法。
【請求項４】
請求項３に記載の方法であって、Ｒ１が、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、フルオレン−９−イルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、およびベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）より選択される、方法。
【請求項５】
請求項４に記載の方法であって、Ｒ１がＣｂｚである、方法。
【請求項６】
請求項４に記載の方法であって、Ｒ２が水素である、方法。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法であって、Ａが、三塩化セリウムを伴う水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウム、またはＬ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅより選択される、方法。
【請求項８】
請求項７に記載の方法であって、Ａが三塩化セリウムを伴う水素化ホウ素ナトリウムである、方法。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法であって、Ｂが、ｍ−クロロ過安息香酸、またはｔ−ＢｕＯＯＨを伴うＶＯ（ａｃａｃ）２より選択される、方法。
【請求項１０】
請求項９に記載の方法であって、Ｂが、ｔ−ＢｕＯＯＨを伴うＶＯ（ａｃａｃ）２である、方法。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法であって、Ｃが、Ｓｗｅｒｎ酸化、または前記酸化剤がＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン、もしくは４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（ＮＭＯ）を伴う過ルテニウム酸テトラプロピル（ＴＰＡＰ）である酸化より選択される、方法。
【請求項１２】
請求項１１に記載の方法であって、ＣがＳｗｅｒｎ酸化である、方法。
【請求項１３】
請求項１１に記載の方法であって、ＣがＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンによる酸化である、方法。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法であって、前記スキーム（Ｉ）中の前記化合物が、以下の立体化学
【化２】
2007538081.tif 000026
を有する、方法。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法であって、必要ならば、前記保護基を除去し、アミノ酸の鎖と結合する工程をさらに包含する、方法。
【請求項１６】
請求項１５に記載の方法であって、前記アミノ酸の鎖が、３個のアミノ酸を含む、方法。
【請求項１７】
請求項１６に記載の方法であって、前記アミノ酸の鎖が、  式（ＶＩＩ）：
【化３】
2007538081.tif 000027
の構造を有し、ここで
Ｘが、ＣＯＯＨまたはその活性化形態であり；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７が、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシアルキル、アリールおよびＣ１〜６アラルキルより選択され、該Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシアルキル、アリールおよびＣ１〜６アラルキルの各々は、アミド、アミン、カルボン酸もしくはその薬学的に受容可能な塩、カルボン酸エステル、チオールおよびチオエステルより選択される基で必要に応じて置換され；
Ｒ９が、アミノ酸のさらなる鎖、水素、Ｃ１〜６アシル、保護基、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、置換基としては、ハロゲン、カルボニル、ニトロ、ヒドロキシ、アリールおよびＣ１〜５アルキルが挙げられる、方法。
【請求項１８】
請求項１７に記載の方法であって、ＸがＣＯＯＨまたはＣＯＣｌであり、Ｒ５およびＲ７がＣ１〜６アラルキルであり、Ｒ６がＣ１〜６アルキルであり、そしてＲ９がＣ１〜６アシルである、方法。
【請求項１９】
請求項１８に記載の方法であって、ＸがＣＯＯＨであり、Ｒ５が２−フェニルエチルであり、Ｒ６がイソブチルであり、Ｒ７がフェニルメチルであり、そしてＲ９がアセチルである、方法。
【請求項２０】
スキーム（ＩＩ）に従うアリルアルコールの合成方法であって、
【化４】
2007538081.tif 000028
ここで
Ｒ１は、保護基またはアミノ酸のさらなる鎖より選択され、該保護基またはアミノ酸のさらなる鎖は、それ自体必要に応じて置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素およびＣ１〜６アルキルより選択されるか；または
Ｒ１およびＲ２は、一緒になってＣ（Ｏ）−アリール−Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルケニルＣ（Ｏ）であって、それにより環を形成し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６ヘテロアラルキルおよびＣ１〜６アラルキルより選択され；そして
Ａは、還元条件下での立体選択的還元である、合成方法。
【請求項２１】
スキーム（ＩＩＩ）に従うエポキシドの合成方法であって、
【化５】
2007538081.tif 000029
ここで、Ｒ１は、保護基またはアミノ酸のさらなる鎖より選択され、該保護基またはアミノ酸のさらなる鎖は、それら自体必要に応じて置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素およびＣ１〜６アルキルより選択されるか；または
Ｒ１およびＲ２は、一緒になってＣ（Ｏ）−アリール−Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルケニルＣ（Ｏ）であり、それにより環を形成し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６ヘテロアラルキル、およびＣ１〜６アラルキルより選択され；そして
Ｂは、エポキシ化条件下での立体選択的エポキシ化である、合成方法。
【請求項２２】
スキーム（ＩＶ）に従うアミノ酸ケトエポキシドの合成方法であって、
【化６】
2007538081.tif 000030
ここで、
Ｒ１は、保護基またはアミノ酸のさらなる鎖より選択され、該保護基またはアミノ酸のさらなる鎖は、それら自体必要に応じて置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素およびＣ１〜６アルキルより選択されるか；または
Ｒ１およびＲ２は、一緒になってＣ（Ｏ）−アリール−Ｃ（Ｏ）またはＣ（０）Ｃ１〜６アルケニルＣ（Ｏ）であり、それにより環を形成し；
Ｒ３は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６ヘテロアラルキル、およびＣ１〜６アラルキルより選択され；そして
Ｃは、酸化条件下での酸化である、合成方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
構造的にエポキソミシン（ｅｐｏｘｏｍｉｃｉｎ）に関連する、Ｎ−末端に求核性基を有する酵素のインヒビターとして一般に有用である多くの化合物が、同定されている（非特許文献１）。
【０００２】
これらの化合物は、米国特許出願番号第０９／５６９７４８号、同第６０／５６２３４０号、および同第１１／１０６，８７９号、ならびに２００５年５月９日出願のＰＣＴ出願に開示され、これらの出願は、本明細書中に参考として援用される。
【非特許文献１】Ｈａｎａｄａ，Ｍ．ら、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，１９９２年、第４５巻、第１１号、１７４６−１７５２頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
効率的な様式でこれらの化合物を製造するための改善されたプロセスに対する必要性が残っている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の要旨）
本発明は、スキーム（Ｉ）に従う、アミノ酸ケトエポキシドの合成方法に関し、
【０００５】
【化７】
2007538081.tif 000002
ここで
Ｒ１は、保護基またはアミノ酸のさらなる鎖より選択され、該保護基またはアミノ酸のさらなる鎖は、それ自体必要に応じて置換されていてもよく、好ましくは保護基、最も好ましくは電子吸引性保護基であり；
Ｒ２は、水素およびＣ１〜６アルキルより選択されるか；または
Ｒ１およびＲ２は、一緒になってＣ（Ｏ）−アリール−Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルケニルＣ（Ｏ）であって、それにより環を形成し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６ヘテロアラルキル、およびＣ１〜６アラルキルより選択され；
Ａは、還元条件下での立体選択的還元であり、好ましくは、三塩化セリウムを伴う水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウム、またはＬ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ、最も好ましくは三塩化セリウムを伴う水素化ホウ素ナトリウム；  
Ｂは、エポキシ化条件下での立体選択的エポキシ化であり、好ましくはｍ−クロロ過安息香酸、またはｔ−ＢｕＯＯＨを伴うＶＯ（ａｃａｃ）２であり、最も好ましくはｔ−ＢｕＯＯＨを伴うＶＯ（ａｃａｃ）２であり；そして
Ｃは、酸化条件下での酸化であり、好ましくはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンなど、Ｓｗｅｒｎ酸化、または４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドを伴う過ルテニウム酸テトラプロピルである。
【０００６】
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
（発明の詳細な説明）
Ｎ−末端に求核性基を有する酵素のインヒビターとして一般に有用である多くの化合物が、同定されている。本発明は、これらの化合物を製造するための効率的な方法を記載する。より具体的には、本明細書中に記載されるのは、アミノ酸ケトエポキシドの立体選択的合成のための方法である。
【０００８】
これらのケトエポキシドは、必要に応じてα’炭素に結合した基を含み得、そのα’炭素（その炭素は、エポキシド環またはアジリジン環の一部を形成する）の立体化学は、（Ｒ）であっても（Ｓ）であってもよい。好ましい化合物は、示された上−下（またはβ−α；ここで本明細書中で描かれる場合、βは、その頁の面の上にある）または（Ｒ）−（Ｓ）の関係を有する多くの立体中心を有し得ることに注意のこと（つまり、その化合物中のあらゆる立体中心が記載された優先配置をとることは必要とはされない）。いくつかの好ましい実施形態では、このα炭素の立体化学は（Ｒ）、つまりＸ原子は、β、すなわちその分子の面の上側にある。立体化学に関しては、絶対的立体化学を決定するためのＣａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ規則に従う。これらの規則は、例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＦｏｘおよびＷｈｉｔｅｓｅｌｌ；Ｊｏｎｅｓ  ａｎｄ  Ｂａｒｔｌｅｔｔ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ（１９９４）；５−６節、１７７−１７８頁に記載されており、これらの節は、本明細書中に参考として援用される。
【０００９】
本発明は、スキーム（Ｉ）に従うアミノ酸ケトエポキシドの合成方法に関し、
【００１０】
【化８】
2007538081.tif 000003
ここで
Ｒ１は、保護基またはアミノ酸のさらなる鎖より選択され、この保護基またはアミノ酸のさらなる鎖は、それ自体必要に応じて置換されていてもよく、好ましくは、保護基、最も好ましくは電子吸引性保護基であり；
Ｒ２は、水素およびＣ１〜６アルキルより選択されるか；または
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、Ｃ（Ｏ）−アリール−Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルケニルＣ（Ｏ）、それにより環を形成し；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６ヘテロアラルキル、およびＣ１〜６アラルキルより選択され；
Ａは、還元条件下での立体選択的還元であり、好ましくはここでこの還元剤は、三塩化セリウムを伴う水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウム、またはＬ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ、最も好ましくは三塩化セリウムを伴う水素化ホウ素ナトリウムであり；
Ｂは、エポキシ化条件下での立体選択的エポキシ化であり、好ましくはここでこの酸化剤は、ｍ−クロロ過安息香酸、またはｔ−ＢｕＯＯＨを伴うＶＯ（ａｃａｃ）２、最も好ましくはｔ−ＢｕＯＯＨを伴うＶＯ（ａｃａｃ）２であり；そして
Ｃは、酸化条件下での酸化であり、好ましくはＳｗｅｒｎ酸化、または酸化剤がＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンなど、または４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（ＮＭＯ）を伴う過ルテニウム酸テトラプロピル（ＴＰＡＰ）である酸化であり、最も好ましくはＳｗｅｒｎ酸化である。
【００１１】
種々のＮ−保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基もしくはｔ−ブチルオキシカルボニル基（Ｂｏｃ））、種々のカップリング剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、Ｎ−ヒドロキシアザベンゾトリアゾール（ＨＡＴＵ）、カルボニルジイミダゾール、または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（ＨＯＢＴ））の使用および種々の開裂条件（例えば、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ジオキサン中のＨＣｌ、有機溶媒中（例えば、メタノールまたは酢酸エチル）中でのＰｄ−Ｃによる水素化、ボロントリス（トリフルオロアセテート）（ｂｏｒｏｎ  ｔｒｉｓ  （ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔａｔｅ））、およびブロモシアン、ならびに中間体の単離および精製を伴う溶液中での反応は、ペプチド合成の分野で周知であり、上記目的化合物の調製に等しく適用可能である（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９）。
【００１２】
特定の実施形態では、Ｒ１は、保護基またはアミノ酸のさらなる鎖より選択され、この保護基またはアミノ酸のさらなる鎖は、それ自体必要に応じて置換されていてもよい。好ましい実施形態では、Ｒ１は保護基である。より好ましい実施形態では、Ｒ１は電子吸引性保護基である。特定のそのような実施形態では、Ｒ１は、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、フルオレン−９−イルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、およびベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）より選択される。より好ましい実施形態では、Ｒ１は、Ｃｂｚである。
【００１３】
特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、Ｃ（Ｏ）−アリール−Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルケニルＣ（Ｏ）であり、それにより環を形成する。好ましいそのような実施形態では、Ｒ１およびＲ１は、一緒になってフタロイルである。
【００１４】
特定の実施形態では、Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６ヘテロアラルキルおよびＣ１〜６アラルキルより選択される。好ましい実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルである。最も好ましい実施形態では、Ｒ３はイソブチルである。
【００１５】
Ａは、還元条件下での立体選択的還元である。好ましい実施形態では、Ａの還元剤は、三塩化セリウムを伴う水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムまたはＬ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅより選択される。より好ましい実施形態では、この還元剤は、三塩化セリウムを伴う水素化ホウ素ナトリウムである。他の適切な試薬としては、水素化リチウムアルミニウム、水素化トリメトキシリチウムアルミニウム、Ｋ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ、ＫＳ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ、ＬＳ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ、および水素化ジイソブチルアルミニウムのようなアキラルな還元剤、（Ｒ）または（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサボロリジンおよび（Ｒ）または（Ｓ）−ａｌｐｉｎｅ  ｂｏｒａｎｅ、キラルなオキサザボロリジン、（Ｒ，ＲまたはＳ，Ｓ）リチウムジメチルボロランおよびキラルな水素化アルコキシ（アシルオキシ）ホウ素のようなキラルな還元剤、またはキラルな添加剤の存在下でのアキラルな還元剤（例えば、キニーネまたはエフェドリンの存在下でのアキラルな水素化リチウムアルミニウム）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１６】
Ｂは、エポキシ化条件下での立体選択的エポキシ化である。好ましい実施形態では、この条件としては、ｍ−クロロ過安息香酸（または別の適切な過酸）、またはｔ−ＢｕＯＯＨを伴うＶＯ（ａｃａｃ）２が挙げられる。好ましい実施形態では、Ｂは、ｔ−ＢｕＯＯＨを伴うＶＯ（ａｃａｃ）２である。他の適切なエポキシ化条件としては、Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ不斉エポキシ化、Ｓｈｉ不斉エポキシ化、Ｊａｃｏｂｓｅｎエポキシ化、ジメチルジオキソランおよびトリフルオロメチルメチルオキソランが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１７】
Ｃは、酸化条件下での酸化である。好ましい実施形態では、Ｃは、Ｓｗｅｒｎ酸化またはＭｏｆｆａｔ酸化であるか、またはＤｅｓｓ−ＭａｒｔｉｎペルヨージナンもしくはＮＭＯを伴うＴＰＡＰを採用する。最も好ましい実施形態では、Ｃは、Ｓｗｅｒｎ酸化である。他の適切な酸化剤としては、二酸化ルテニウム、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、ＩＢＸ、および二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１８】
特定の実施形態では、本発明は、上記の反応順序を各反応（Ａ、Ｂ、およびＣ）の生成物が単離・精製される別個の段階として提供する。別の実施形態では、本発明は、少なくとも１つの反応の生成物が単離および／または精製なしに次の反応で使用される反応順序を提供する。さらに、本発明は、反応順序（Ａ、Ｂ、およびＣ）、各々個々の反応（Ａ、Ｂ、およびＣ）およびそれらの一部の組合せに関する。従って、本発明は、スキーム（ＩＩ）：
【００１９】
【化９】
2007538081.tif 000004
に従うアリルアルコールの合成に関し、ここで
Ｒ１は、保護基またはアミノ酸のさらなる鎖より選択され、この保護基またはアミノ酸のさらなる鎖はそれ自体必要に応じて置換されていてもよく、好ましくは保護基であり、最も好ましくは電子吸引性保護基であり；
Ｒ２は、水素およびＣ１〜６アルキルより選択されるか；または
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、Ｃ（Ｏ）−アリール−Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルケニルＣ（Ｏ）であり、それにより環を形成し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６ヘテロアラルキル、およびＣ１〜６アラルキルより選択され；そして
Ａは、還元条件下での立体選択的還元であり、好ましくはこの還元剤は、三塩化セリウムを伴う水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウム、またはＬ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅであり、最も好ましくは、三塩化セリウムを伴う水素化ホウ素ナトリウムである。
【００２０】
本発明は、さらに、スキーム（ＩＩＩ）：
【００２１】
【化１０】
2007538081.tif 000005
に従うエポキシドの合成に関し、ここで
Ｒ１は、保護基またはアミノ酸のさらなる鎖より選択され、この保護基またはアミノ酸のさらなる鎖は、それ自体必要に応じて置換されていてもよく、好ましくは保護基であり、最も好ましくは電子吸引性保護基であり；
Ｒ２は、水素およびＣ１〜６アルキルより選択されるか；または
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、Ｃ（Ｏ）−アリール−Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルケニルＣ（Ｏ）であり、それにより環を形成し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６ヘテロアラルキル、およびＣ１〜６アラルキルより選択され；そして
Ｂは、エポキシ化条件下での立体選択的エポキシ化であり、好ましくはこの酸化剤は、ｍ−クロロ過安息香酸、またはＶＯ（ａｃａｃ）２であり、最も好ましくはｔ−ＢｕＯＯＨを伴うＶＯ（ａｃａｃ）２である。
【００２２】
さらに、本発明は、スキーム（ＩＶ）：
【００２３】
【化１１】
2007538081.tif 000006
に従うアミノ酸ケトエポキシドの合成に関し、ここで
Ｒ１は、保護基またはアミノ酸のさらなる鎖より選択され、この保護基またはアミノ酸のさらなる鎖はそれ自体必要に応じて置換されていてもよく、好ましくは保護基であり、最も好ましくは電子吸引性保護基であり；
Ｒ２は、水素およびＣ１〜６アルキルより選択されるか；または
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、Ｃ（Ｏ）−アリール−Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルケニルＣ（Ｏ）であり、それにより環を形成し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６ヘテロアラルキル、およびＣ１〜６アラルキルより選択され；そして
Ｃは、酸化条件下での酸化、好ましくはＳｗｅｒｎ酸化、または上記酸化剤がＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン、または４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（ＮＭＯ）を伴う過ルテニウム酸テトラプロピル（ＴＰＡＰ）である酸化であり、最も好ましくはＳｗｅｒｎ酸化である。
【００２４】
別の実施形態では、この還元は、スキーム（Ｖ）：
【００２５】
【化１２】
2007538081.tif 000007
に示されるようなアルデヒドへの有機金属の付加およびそれに続くエポキシ化、酸化の順序で置き換えられ得る。
【００２６】
あるいは、上記エポキシ化は、スキーム（ＶＩ）：
【００２７】
【化１３】
2007538081.tif 000008
に示されるように、不斉ジヒドロキシル化、選択的シリル化またはトシル化、エポキシ化順序で置き換えられ得、所望のアミノ酸ケトエポキシドに到達される。
【００２８】
いくつかの実施形態では、アミノ酸ケトエポキシドは、必要に応じて４段階の手順（Ｗｉｐｆ，Ｐ．ら、１９９８，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６３：６０８９−６０９０）または１段階の手順（Ｓｈａｏ，Ｈ．ら、１９９５，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６０：７９０−７９１）でさらに変性され得、対応するアジリジンの形成をもたらす。
【００２９】
特定の実施形態では、スキームＩの化合物は以下の立体化学
【００３０】
【化１４】
2007538081.tif 000009
を有する。
【００３１】
特定の実施形態では、このアミノ酸ケトエポキシドまたはケトアジリジンは、適用可能であればアミンの脱保護およびアミノ酸の鎖とのカップリングによりさらに変性され得る。このようなフラグメントをカップリングする方法は、当該分野で周知である（Ｅｌｏｆｓｓｏｎ，Ｍ．ら、（１９９９）Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｙ，６：８１１−８２２）。好ましい実施形態では、上記アミノ酸の鎖は、１〜３個のアミノ酸を含む。
【００３２】
特定の実施形態では、上記アミノ酸の鎖は、式（Ｉ）の構造：
【００３３】
【化１５】
2007538081.tif 000010
を有するか、またはその薬学的に受容可能な塩であり、ここで
各Ａは、独立に、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、およびＳＯ２より選択され、好ましくはＣ＝Ｏであるか；または
Ａは、Ｚの存在に隣接している場合、必要に応じて共有結合であり；
Ｌは、存在しないか、またはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、およびＳＯ２より選択され、好ましくは、Ｌは存在しないかまたはＣ＝Ｏであり；
Ｍは、存在しないか、Ｃ１〜１２アルキル、好ましくはＣ１〜８アルキルであり；
Ｑは、存在しないか、またはＯ、ＮＨ、およびＮ−Ｃ１〜６アルキルより選択され、好ましくはＱ  は、存在しないか、ＯまたはＮＨであり、最も好ましくはＱは、存在しないかＯであり；
Ｘは、ＣＯＯＨまたはその活性化形態であり、好ましくはＸはＣＯＯＨ、ＣＯＣｌ、またはＣＯＮ（Ｍｅ）（ＯＭｅ）であり、最も好ましくは、ＸはＣＯＯＨまたはＣＯＣｌであり；
Ｙは、存在しないか、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨＯＲ１７およびＣＨＣＯ２Ｒ１７より選択され；
各Ｚは、独立に、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、およびＮ−Ｃ１〜６アルキルより選択されるか、好ましくはＯであり；または
Ｚは、Ａの存在に隣接している場合、必要に応じて共有結合であり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、各々独立にＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシアルキル、アリール、およびＣ１〜６アラルキルより選択され、これらの基のいずれも、必要に応じて、アミド、アミン、カルボン酸（またはその塩）、エステル（Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜５アルキルエステルおよびアリールエステルを含む）、チオールまたはチオエステル置換基の１つ以上で置換され；
Ｒ９は、Ｎ（Ｒ１０）ＬＱＲ１１であり；
Ｒ１０、Ｒ１２、およびＲ１３は、独立に、水素、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、および式ＩＩ：
【００３４】
【化１６】
2007538081.tif 000011
の基より選択され；好ましくは、Ｒ１０は、水素、ＯＨ、およびＣ１〜６アルキルより選択され、そしてＲ１２およびＲ１３は、独立に水素およびＣ１〜６アルキルより選択され、好ましくは水素であり；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、アリール、Ｃ１〜６アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ１〜６ヘテロアラルキル、Ｒ１５ＺＡＺ−Ｃ１〜８アルキル−、Ｒ１８Ｚ−Ｃ１〜８アルキル−、（Ｒ１５Ｏ）（Ｒ１６Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜８アルキル−ＺＡＺ−Ｃ１〜８アルキル−、Ｒ１５ＺＡＺ−Ｃ１〜８アルキル−ＺＡＺ−Ｃ１〜８アルキル−、ヘテロシクリルＭＺＡＺ−Ｃ１〜８アルキル−、（Ｒ１５Ｏ）（Ｒ１６Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜８アルキル−、（Ｒ１７）２Ｎ−Ｃ１〜１２アルキル−、（Ｒ１７）３Ｎ＋−Ｃ１〜１２アルキル−、ヘテロシクリルＭ−、カルボシクリルＭ−、Ｒ１８ＳＯ２Ｃ１〜８アルキル−、およびＲ１８ＳＯ２ＮＨより選択され；好ましくは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、アリール、Ｃ１〜６アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ１〜６ヘテロアラルキル、Ｒ１５ＺＡ−Ｃ１〜８アルキル−、Ｒ１８Ｚ−Ｃ１〜８アルキル−、（Ｒ１５Ｏ）（Ｒ１６Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜８アルキル−ＺＡＺ−Ｃ１〜８アルキル−、（Ｒ１５Ｏ）（Ｒ１６Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜８アルキル−Ｚ−Ｃ１〜８アルキル−、Ｒ１５ＺＡ−Ｃ１〜８アルキル−ＺＡＺ−Ｃ１〜８アルキル−、ヘテロシクリルＭＺＡＺ−Ｃ１〜８アルキル−、（Ｒ１５Ｏ）（Ｒ１６Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜８アルキル−、（Ｒ１７）２Ｎ−Ｃ１〜８アルキル−、（Ｒ１７）３Ｎ＋−Ｃ１〜８アルキル−、ヘテロシクリルＭ−、カルボシクリルＭ−、Ｒ１８ＳＯ２Ｃ１〜８アルキル−、およびＲ１８ＳＯ２ＮＨであり、ここでＺおよびＡの各出現は、独立に、共有結合以外であるか；または
Ｒ１０およびＲ１１は、一緒になってＣ１〜６アルキル−Ｙ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＺＡＺ−Ｃ１〜６アルキル、ＺＡＺ−Ｃ１〜６アルキル−ＺＡＺ−Ｃ１〜６アルキル、ＺＡＺ−Ｃ１〜６アルキル−ＺＡＺまたはＣ１〜６アルキル−Ａであり、それにより環を形成し；好ましくは  Ｃ１〜２アルキル−Ｙ−Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２アルキル−ＺＡ−Ｃ１〜２アルキル、Ａ−Ｃ１〜２アルキル−ＺＡ−Ｃ１〜２アルキル、Ａ−Ｃ１〜３アルキル−Ａ、またはＣ１〜４アルキル−Ａであり、ここでＺおよびＡの各出現は、独立に、共有結合以外であり；
Ｒ１５およびＲ１６は、独立に、水素、金属カチオン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アラルキル、およびＣ１〜６ヘテロアラルキルより選択され、好ましくは水素、金属カチオンおよびＣ１〜６アルキルより選択されるか、またはＲ１５およびＲ１６は、一緒になってＣ１〜６アルキルであり、それにより環を形成し；
各Ｒ１７は、独立に、水素およびＣ１〜６アルキルより選択され、好ましくはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１８は、独立に、水素、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アラルキル、およびＣ１〜６ヘテロアラルキルより選択され；
Ｒ１９およびＲ２０は、独立に、水素およびＣ１〜６アルキルより選択されるか、またはＲ１９およびＲ２０は、一緒になって、３〜６員の炭素環式環または複素環式環を形成し；そして
Ｒ２１およびＲ２２は、独立に、水素、金属カチオン、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アラルキルより選択されるか、またはＲ２１およびＲ２２は、一緒になってＣ１〜６アルキルを表し、それにより環を形成し；
ただし一連のＺＡＺの任意の出現において、この一連の少なくとも１つのメンバーは、共有結合以外のものでなければならなない。
【００３５】
いくつかの実施形態では、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アラルキルより選択される。好ましい実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５およびＲ７  はＣ１〜６アラルキルである。最も好ましい実施形態では、Ｒ６はイソブチルであり、Ｒ５は２−フェニルエチルであり、そしてＲ７はフェニルメチルである。
【００３６】
特定の実施形態では、ＬおよびＱは存在せず、そしてＲ１１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６アラルキル、およびＣ１〜６ヘテロアラルキルより選択される。特定のそのような実施形態では、Ｒ１０はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１１は、ブチル、アリル、プロパルギル、フェニルメチル、２−ピリジル、３−ピリジル、および４−ピリジルより選択される。
【００３７】
他の実施形態では、ＬはＳＯ２であり、Ｑは存在せず、そしてＲ１１はＣ１〜６アルキルおよびアリールより選択される。特定のそのような実施形態では、Ｒ１１はメチルおよびフェニルより選択される。
【００３８】
特定の実施形態では、ＬはＣ＝Ｏであり、そしてＲ１１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、アリール、Ｃ１〜６アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ１〜６ヘテロアラルキル、Ｒ１５ＺＡ−Ｃ１〜８アルキル−、Ｒ１８Ｚ−Ｃ１〜８アルキル−、（Ｒ１５Ｏ）（Ｒ１６Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜８アルキル−、（Ｒ１５Ｏ）（Ｒ１６Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜８アルキル−ＺＡＺ−Ｃ１〜８アルキル−、（Ｒ１５Ｏ）（Ｒ１６Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜８アルキル−Ｚ−Ｃ１〜８アルキル−、Ｒ１５ＺＡ−Ｃ１〜８アルキル−ＺＡＺ−Ｃ１〜８アルキル−、ヘテロシクリルＭＺＡＺ−Ｃ１〜８アルキル−、（Ｒ１７）２Ｎ−Ｃ１〜８アルキル−、（Ｒｌ７）３Ｎ＋−Ｃ１〜８アルキル−、ヘテロシクリルＭ−、カルボシクリルＭ−、Ｒ１８ＳＯ２Ｃ１〜８アルキル−およびＲ１８ＳＯ２ＮＨ−より選択され、ここでＺおよびＡの各出現は、独立に、共有結合以外である。特定の実施形態では、ＬはＣ＝Ｏであり、Ｑは存在せず、そしてＲ１１はＨである。
【００３９】
特定の実施形態では、Ｒ１０はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１１はＣ１〜６アルキル、Ｑは存在せず、そしてＬはＣ＝Ｏである。特定のそのような実施形態では、Ｒ１１は、エチル、イソプロピル、２，２，２−トリフルオロエチルまたは２−（メチルスルホニル）エチルである。
【００４０】
他の実施形態では、ＬはＣ＝Ｏであり、Ｑは存在せず、そしてＲ１１はＣ１〜６アラルキルである。特定のそのような実施形態では、Ｒ１１は、２−フェニルエチル、フェニルメチル、（４−メトキシフェニル）メチル、（４−クロロフェニル）メチル、および（４−フルオロフェニル）メチルより選択される。
【００４１】
他の実施形態では、ＬはＣ＝Ｏであり、Ｑは存在せず、Ｒ１０はＣ１〜６アルキルであり、そしてＲ１１はアリールである。特定のそのような実施形態では、Ｒ１１は、置換または非置換のフェニルである。
【００４２】
特定の実施形態では、ＬはＣ＝Ｏであり、Ｑは存在しないかまたはＯであり、ｎは０または１であり、そしてＲ１１は−（ＣＨ２）ｎカルボシクリルである。特定のそのような実施形態では、Ｒ１１は、シクロプロピルまたはシクロヘキシルである。
【００４３】
特定の実施形態では、ＬおよびＡはＣ＝Ｏであり、Ｑは存在せず、ＺはＯであり、ｎは１〜８（好ましくは１）の整数であり、そしてＲ１１は、Ｒ１５ＺＡ−Ｃ１〜８アルキル−、Ｒ１８Ｚ−Ｃ１〜８アルキル−、Ｒ１５ＺＡ−Ｃ１〜８アルキル−ＺＡＺ−Ｃ１〜８アルキル−、（Ｒ１５Ｏ）（Ｒ１６Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜８アルキル−ＺＡＺ−Ｃ１〜８アルキル−、（Ｒ１５Ｏ）（Ｒ１６Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜８アルキル−Ｚ−Ｃ１〜８アルキル−、およびヘテロシクリルＭＺＡＺ−Ｃ１〜８アルキル−より選択され、ここでＡの各出現は、独立に、共有結合以外である。特定のそのような実施形態では、Ｒ７は、ヘテロシクリルが、置換または非置換のオキソジオキソレニルであるヘテロシクリルＭＺＡＺ−Ｃ１〜８アルキル−、またはＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）であり、この場合はＲ１２およびＲ１３は、一緒になって、Ｃ１〜６アルキル−Ｙ−Ｃ１〜６アルキルであり、好ましくはＣ１〜３アルキル−Ｙ−Ｃ１〜３アルキルであり、それにより環を形成する。
【００４４】
特定の好ましい実施形態では、ＬはＣ＝Ｏであり、Ｑは存在せず、ｎは１〜８の整数であり、そしてＲ１１は、（Ｒ１５Ｏ）（Ｒ１６Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜８アルキル−、（Ｒ１７）２ＮＣ１〜８アルキル、（Ｒ１７）３Ｎ＋（ＣＨ２）ｎおよびヘテロシクリル−Ｍ−より選択される。特定のそのような実施形態では、Ｒ１１は−Ｃ１〜８アルキルＮ（Ｒ１７）２または−Ｃ１〜８アルキルＮ＋（Ｒ１７）３であり、ここでＲ１７は、Ｃ１〜６アルキルである。特定の他のそのような実施形態では、Ｒ１１は、ヘテロシクリルがモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ、およびピロリジノより選択されるヘテロシクリルＭ−である。
【００４５】
特定の実施形態では、ＬはＣ＝Ｏであり、Ｒ１０はＣ１〜６アルキルであり、ＱはＯおよびＮＨより選択され、そしてＲ１１は、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル−Ｍ、Ｃ１〜６アラルキル、およびＣ１〜６ヘテロアラルキルより選択される。他の実施形態では、ＬはＣ＝Ｏであり、Ｒ１０はＣ１〜６アルキルであり、ＱはＯおよびＮＨより選択され、そしてＲ１０はＣ１〜６アルキルであり、ここでＣ１〜６アルキルはメチル、エチルおよびイソプロピルより選択される。さらなる実施形態では、ＬはＣ＝Ｏであり、Ｒ１０はＣ１〜６アルキルであり、Ｑは、ＯおよびＮＨより選択され、そしてＲ１１はＣ１〜６アラルキルであり、ここでアラルキルはフェニルメチルである。他の実施形態では、ＬはＣ＝Ｏであり、Ｒ１０はＣ１〜６アルキルであり、ＱはＯおよびＮＨより選択され、そしてＲ１１はＣ１〜６ヘテロアラルキルであり、ここでヘテロアラルキルは（４−ピリジル）メチルである。
【００４６】
特定の実施形態では、Ｌは存在しないかまたはＣ＝Ｏであり、Ｒ１０およびＲ１１は、一緒になってＣ１〜６アルキル−Ｙ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＺＡ−Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルキル−Ａであり、ここでＺおよびＡの各出現は、独立に共有結合以外であり、それにより環を形成する。特定の好ましい実施形態では、ＬはＣ＝Ｏであり、ＱおよびＹは存在せず、そしてＲ１０およびＲ１１は一緒になってＣ１〜３アルキル−Ｙ−Ｃ１〜３アルキルである。別の好ましい実施形態では、ＬおよびＱは存在せず、そしてＲ１０およびＲ１１は一緒になってＣ１〜３アルキル−Ｙ−Ｃ１〜３アルキルである。別の好ましい実施形態では、ＬはＣ＝Ｏであり、Ｑは存在せず、ＹはＮＨおよびＮ−Ｃ１〜６アルキルより選択され、そしてＲ１０およびＲ１１は、一緒になってＣ１〜３アルキル−Ｙ−Ｃ１〜３アルキルである。別の好ましい実施形態では、ＬはＣ＝Ｏであり、Ｙは存在せず、Ｒ１０およびＲ１１は一緒になってＣ１〜３アルキル−Ｙ−Ｃ１〜３アルキルである。別の好ましい実施形態では、ＬおよびＡはＣ＝Ｏであり、Ｒ１０およびＲ１１は一緒になってＣ１〜２アルキル−ＺＡ−Ｃ１〜２アルキルである。別の好ましい実施形態では、ＬおよびＡはＣ＝Ｏであり、Ｒ１０およびＲ１１は一緒になってＣ２〜３アルキル−Ａである。
【００４７】
特定の実施形態では、上記アミノ酸の鎖は、式（ＩＩＩ）の構造：
【００４８】
【化１７】
2007538081.tif 000012
を有し、ここで
各Ａは、独立に、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、およびＳＯ２より選択され、好ましくはＣ＝Ｏであるか；または
Ａは、Ｚの出現に隣接する場合は、必要に応じて共有結合であり；
各Ｂは、独立に、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、およびＳＯ２より選択され、好ましくはＣ＝Ｏ；
Ｄは存在しないか、またはＣ１〜８アルキル；
Ｇは、Ｏ、ＮＨおよびＮ−Ｃ１〜６アルキルより選択され；
Ｋは存在しないか、またはＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＳおよびＳＯ２より選択され、好ましくはＫは存在しないか、Ｃ＝Ｏであり；
Ｌは存在しないか、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳおよびＳＯ２より選択され、好ましくはＬは存在しないかまたはＣ＝Ｏであり；
Ｍは存在しないか、Ｃ１〜８アルキルであり；
Ｑは存在しないか、Ｏ、ＮＨおよびＮ−Ｃ１〜６アルキルより選択され、好ましくはＱは存在しないか、ＯまたはＮＨであり、最も好ましくはＱは存在せず；
ＸはＣＯＯＨまたはその活性化形態であり、好ましくはＸはＣＯＯＨ、ＣＯＣｌまたはＣＯＮ（Ｍｅ）（ＯＭｅ）であり、最も好ましくはＸはＣＯＯＨはＣＯＣｌであり；
各Ｖは、独立に、存在しないかＯ、Ｓ、ＮＨおよびＮ−Ｃ１〜６アルキルより選択され、好ましくはＶは存在しないかＯであり；
Ｗは存在しないか、独立にＯ、Ｓ、ＮＨおよびＮ−Ｃ１〜６アルキルより選択され、好ましくはＯであり；
Ｙは存在しないか、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨＯＲ１７、およびＣＨＣＯ２Ｒ１７より選択され；
各Ｚは、独立に、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮ−Ｃ１〜６アルキルより選択され、好ましくはＯであるか；または
Ｚは、Ａの出現に隣接する場合、必要に応じて、共有結合であり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、各々、独立にＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシアルキル、アリール、Ｃ１〜６アラルキルおよびＲ１６ＤＶＫＯＣ１〜３アルキル−より選択され、ここでＲ５およびＲ７の少なくとも１つは、Ｒ１６ＤＶＫＯＣ１〜３アルキル−であり；
Ｒ９は、Ｎ（Ｒ１０）ＬＱＲ１１であり；
Ｒ１０は、水素、ＯＨおよびＣ１〜６アルキルより選択され、好ましくは水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１１は、アミノ酸のさらなる鎖、水素、保護基、アリールまたはヘテロアリールであり、これらの基のいずれも、必要に応じて、ハロゲン、カルボニル、ニトロ、ヒドロキシ、アリール、Ｃ１〜５アルキルで置換されるか；またはＲ１１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６アラルキル、Ｃ１〜６ヘテロアラルキル、Ｒ１２ＺＡＺ−Ｃ１〜８アルキル−、Ｒ１５ＺＡＺ−Ｃ１〜８アルキル−、（Ｒ１２Ｏ）（Ｒ１３Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜８アルキル−ＺＡＺ−Ｃ１〜８アルキル−、Ｒ１２ＺＡＺ−Ｃ１〜８アルキル−ＺＡＺ−Ｃ１〜８アルキル−、ヘテロシクリルＭＺＡＺ−Ｃ１〜８アルキル−、（Ｒ１２Ｏ）（Ｒ１３Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜８アルキル−、（Ｒ１４）２Ｎ−Ｃ１〜８アルキル−、（Ｒ１４）３Ｎ＋−Ｃ１〜８アルキル−、ヘテロシクリルＭ−、カルボシクリルＭ−、Ｒ１５ＳＯ２Ｃ１〜８アルキル−、およびＲ１５ＳＯ２ＮＨより選択されるか；または
Ｒ１０およびＲ１１は、一緒になって、Ｃ１〜６アルキル−Ｙ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＺＡＺ−Ｃ１〜６アルキル、ＺＡＺ−Ｃ１〜６アルキル−ＺＡＺ−Ｃ１〜６アルキル、ＺＡＺ−Ｃ１〜６アルキル−ＺＡＺまたはＣ１〜６アルキル−ＺＡＺであり；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立に、水素、金属カチオン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アラルキル、およびＣ１〜６ヘテロアラルキルより選択され、好ましくは水素、金属カチオンおよびＣ１〜６アルキルより選択されるか、またはＲ１２およびＲ１３は、一緒になって、Ｃ１〜６アルキルであり、それにより環を形成し；
各Ｒ１４は、独立に、水素およびＣ１〜６アルキルより選択され、好ましくはＣ１〜６アルキルであり；
各Ｒ１５は、独立に、水素、ＯＲ１４、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アラルキル、およびＣ１〜６ヘテロアラルキルより選択され；
Ｒ１６は、水素、（Ｒ１７Ｏ）（Ｒ１８Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｗ−、Ｒ１７ＧＢ−、ヘテロシクリル−、（Ｒ１９）２Ｎ−、（Ｒ１９）３Ｎ＋−、Ｒ１９ＳＯ２ＧＢＧ−およびＲ１７ＧＢＣ１〜８アルキル−より選択され、ここでこのＣ１〜８アルキル部分は、必要に応じてＯＨ、Ｃ１〜８アルキルＷ（必要に応じてハロゲン、好ましくはフッ素で置換されている）、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびＣ１〜６アラルキルで置換されており、好ましくはＲ１６の出現の少なくとも１つは、水素以外であり；
Ｒ１７およびＲ１８は、独立に、水素、金属カチオン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アラルキルおよびＣ１〜６ヘテロアラルキルより選択され、好ましくは水素、金属カチオンおよびＣ１〜６アルキルより選択されるか、またはＲ１７およびＲ１８は、一緒になってＣ１〜６アルキルであり、それにより環を形成し；そして
各Ｒ１９は、独立に、水素、ＯＲ１４、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アラルキル、およびＣ１〜６ヘテロアラルキルより選択され；そしてＤ、Ｇ、Ｖ、ＫおよびＷは、Ｏ−Ｏ結合、Ｎ−Ｏ結合、Ｓ−ＮまたはＳ−Ｏ結合が存在しないように選択される。
【００４９】
特定の実施形態では、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、各々独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシアルキル、アリール、Ｃ１〜６アラルキルおよびＲ１６ＤＶＫＯＣ１〜３アルキル−より選択され、ここでＲ５およびＲ７のうちの少なくとも１つはＲ１６ＤＶＫＯＣ１〜３アルキル−である。好ましい実施形態では、Ｒ５およびＲ７のうちの１つは、Ｃ１〜６アラルキルであり、他方はＲ１６ＤＶＫＯＣ１〜３アルキル−であり、そしてＲ６は、独立にＣ１〜６アルキルである。最も好ましい実施形態では、Ｒ５およびＲ７のうちの１つは２−フェニルエチルまたはフェニルメチルであり、他方はＲ１６ＤＶＫＯＣＨ２−またはＲ１６ＤＶＫＯ（ＣＨ３）ＣＨ−であり、そしてＲ６はイソブチルである。
【００５０】
特定の実施形態では、各Ｒ１５は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アラルキル、およびＣ１〜６ヘテロアラルキルより選択される。
【００５１】
特定の実施形態では、各Ｒ１９は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アラルキルおよびＣ１〜６ヘテロアラルキルより選択される。
【００５２】
特定の実施形態では、ＬおよびＱは存在せず、Ｒ１１は、水素、アミノ酸のさらなる鎖、Ｃ１〜６アシル、保護基、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６アラルキルおよびＣ１〜６ヘテロアラルキルより選択される。特定のそのような実施形態では、Ｒ１０はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１１は、ブチル、アリル、プロパルギル、フェニルメチル、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルより選択される。
【００５３】
他の実施形態では、ＬはＳＯ２であり、Ｑは存在せず、Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキルおよびアリールより選択される。特定のそのような実施形態では、Ｒ１１はメチルおよびフェニルより選択される。
【００５４】
特定の実施形態では、ＬはＣ＝Ｏであり、Ｒ１１はＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、アリール、Ｃ１〜６アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ１〜６ヘテロアラルキル、Ｒ１２ＺＡ−Ｃ１〜８アルキル−、Ｒ１５Ｚ−Ｃ１〜８アルキル−、（Ｒ１２Ｏ）（Ｒ１３Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜８アルキル−、（Ｒ１２Ｏ）（Ｒ１３Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜８アルキル−ＺＡＺ−Ｃ１〜８アルキル−、（Ｒ１２Ｏ）（Ｒ１３Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｚ−Ｃ１〜８アルキル−、Ｒ１２ＺＡ−Ｃ１〜６アルキル−ＺＡＺ−Ｃ１〜８アルキル−、ヘテロシクリルＭＺＡＺ−Ｃ１〜８アルキル−、（Ｒ１４）２ＮＣ１〜８アルキル−、（Ｒ１４）３Ｎ＋−Ｃ１〜８アルキル−、ヘテロシクリルＭ−、カルボシクリルＭ−、Ｒ１５ＳＯ２Ｃ１〜８アルキル−、およびＲ１５ＳＯ２ＮＨ−より選択される。特定の実施形態では、ＬはＣ＝Ｏであり、Ｑは存在せず、そしてＲ１１はＨである。
【００５５】
特定の実施形態では、Ｒ１０はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１１はＣ１〜６アルキルであり、Ｑは存在せず、そしてＬはＣ＝Ｏである。特定のそのような実施形態では、Ｒ１１はエチル、イソプロピル、２，２，２−トリフルオロエチルまたは２−（メチルスルホニル）エチルである。
【００５６】
他の実施形態では、Ｌは、Ｃ＝Ｏであり、Ｑは存在せず、Ｒ１１はＣ１〜６アラルキルである。特定のそのような実施形態では、Ｒ１１は２−フェニルエチル、フェニルメチル、（４−メトキシフェニル）メチル、（４−クロロフェニル）メチルおよび（４−フルオロフェニル）メチルより選択される。
【００５７】
他の実施形態では、ＬはＣ＝Ｏであり、Ｑは存在せず、Ｒ１０はＣ１〜６アルキルであり、そしてＲ１１はアリールである。特定のそのような実施形態では、Ｒ１１は置換または非置換のフェニルである。
【００５８】
特定の実施形態では、ＬはＣ＝Ｏであり、Ｑは存在しないか、またはＯであり、そしてＲ１１は、−（ＣＨ２）ｎカルボシクリルである。特定のそのような実施形態では、Ｒ１１は、シクロプロピルまたはシクロヘキシルである。
【００５９】
特定の実施形態では、ＬおよびＡはＣ＝Ｏであり、Ｑは存在せず、ＺはＯであり、そしてＲ１１は、Ｒ１２ＺＡ−Ｃ１〜８アルキル−、Ｒ１５Ｚ−Ｃ１〜８アルキル−、Ｒ１２ＺＡ−Ｃ１〜８アルキル−ＺＡＺ−Ｃ１〜８アルキル−、（Ｒ１２Ｏ）（Ｒ１３Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜８アルキル−ＺＡＺ−Ｃ１〜８アルキル−、（Ｒ１２Ｏ）（Ｒ１３Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜８アルキル−Ｚ−Ｃ１〜８アルキル−およびヘテロシクリルＭＺＡＺ−Ｃ１〜８アルキル−より選択される。特定のそのような実施形態では、Ｒ１１は、ヘテロシクリルＭＺＡＺ−Ｃ１〜８アルキル−であり、ここでヘテロシクリルは置換または非置換のオキソジオキソレニル、またはＮ（Ｒ２０）（Ｒ２１）であり、この場合、Ｒ２０およびＲ２１は一緒になってＣ１〜６アルキル−Ｙ−Ｃ１〜６アルキル、好ましくはＣ１〜３アルキル−Ｙ−Ｃ１〜３アルキルであり、それにより環を形成する。
【００６０】
特定の好ましい実施形態では、ＬはＣ＝Ｏであり、Ｑは存在せず、そしてＲ１１は、（Ｒ１２Ｏ）（Ｒ１３Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜８アルキル−、（Ｒ１４）２ＮＣ１〜８アルキル、（Ｒ１４）３Ｎ＋（ＣＨ２）ｎ−およびヘテロシクリル−Ｍ−より選択される。特定のそのような実施形態では、Ｒ１１は−Ｃ１〜８アルキルＮ（Ｒ１４）２または−Ｃ１〜８アルキルＮ＋（Ｒｌ４）３であり、ここでＲ１４はＣ１〜６アルキルである。特定の他のそのような実施形態では、Ｒ１１はヘテロシクリルＭ−であり、ここでヘテロシクリルはモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノおよびピロリジノより選択される。
【００６１】
特定の実施形態では、ＬはＣ＝Ｏであり、Ｒ１０はＣ１〜６アルキルであり、ＱはＯおよびＮＨより選択され、そしてＲ１１はＣ１〜６アルキル、シクロアルキル−Ｍ、Ｃ１〜６アラルキルおよびＣ１〜６ヘテロアラルキルより選択される。他の実施形態では、ＬはＣ＝Ｏであり、Ｒ１０はＣ１〜６アルキルであり、ＱはＯおよびＮＨより選択され、そしてＲ１１はＣ１〜６アルキルであり、ここでＣ１〜６アルキルはメチル、エチル、およびイソプロピルより選択される。さらなる実施形態では、ＬはＣ＝Ｏであり、Ｒ１０はＣ１〜６アルキルであり、ＱはＯおよびＮＨより選択され、そしてＲ１１はＣ１〜６アラルキルであり、ここでアラルキルはフェニルメチルである。他の実施形態では、ＬはＣ＝Ｏであり、Ｒ１０はＣ１〜６アルキルであり、Ｑは、ＯおよびＮＨより選択され、そしてＲ１１はＣ１〜６ヘテロアラルキルであり、ここでヘテロアラルキルは（４−ピリジル）メチルである。
【００６２】
特定の実施形態では、Ｌは存在しないか、またはＣ＝Ｏであり、そしてＲ１０およびＲ１１は、一緒になって、Ｃ１〜６アルキル−Ｙ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＺＡ−Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルキル−Ａであり、それにより環を形成する。特定の好ましい実施形態では、ＬはＣ＝Ｏであり、ＱおよびＹは存在しないせず、そしてＲ１０およびＲ１１は、一緒になって、Ｃ３〜８アルキル−Ｙ−Ｃ１〜３アルキルである。別の好ましい実施形態では、ＬおよびＱは存在せず、そしてＲ１０およびＲ１１は、一緒になって、Ｃ１〜３アルキル−Ｙ−Ｃ１〜３アルキルである。別の好ましい実施形態では、ＬはＣ＝Ｏであり、Ｑは存在せず、ＹはＮＨおよびＮ−Ｃ１〜６アルキルより選択され、そしてＲ１０およびＲ１１は、一緒になってＣ１〜３アルキル−Ｙ−Ｃ１〜３アルキルである。別の好ましい実施形態では、ＬはＣ＝Ｏであり、Ｙは存在せず、そしてＲ１０およびＲ１１は、一緒になって、Ｃ１〜３アルキル−Ｙ−Ｃ１〜３アルキルである。別の好ましい実施形態では、ＬおよびＡはＣ＝Ｏであり、そしてＲ１０およびＲ１１は一緒になってＣ１〜２アルキル−ＺＡ−Ｃ１〜２アルキルである。別の好ましい実施形態では、ＬおよびＡはＣ＝Ｏであり、そしてＲ１０およびＲ１１は、一緒になってＣ２〜３アルキル−Ａである。
【００６３】
特定の実施形態では、Ｒ１６は（Ｒ１７Ｏ）（Ｒ１８Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｗ−である。特定のそのような実施形態では、Ｄ、Ｖ、ＫおよびＷは存在しない。他のそのような実施形態では、ＶおよびＫは存在せず、ＤはＣ１〜８アルキルでありそして、ＷはＯである。さらに他のそのような実施形態では、ＤはＣ１〜８アルキルであり、ＫはＣ＝Ｏであり、そしてＶおよびＷはＯである。
【００６４】
特定の実施形態では、Ｒ１６はＲ１７ＧＢ−である。好ましい実施形態では、ＢはＣ＝Ｏであり、ＧはＯであり、ＤはＣ１〜８アルキルであり、ＶはＯであり、そしてＫはＣ＝Ｏである。
【００６５】
特定の実施形態では、Ｒ１６はヘテロシクリル−である。好ましいそのような実施形態では、ＤはＣ１〜８アルキルでる。特定のそのような実施形態では、ＶはＯであり、ＫはＣ＝Ｏであり、そしてヘテロシクリルはオキソジオキソレニルである。他のそのような実施形態では、Ｖは存在せず、Ｋは存在しないかまたはＣ＝Ｏであり、そしてヘテロシクリルは、Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２１）であり、ここでＲ２０およびＲ２１は一緒になってＪ−Ｔ−Ｊ、Ｊ−ＷＢ−ＪまたはＢ−Ｊ−Ｔ−Ｊであり、Ｔは存在しないか、またはＯ、ＮＲ１７、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ、ＣＨＯＲ１９、ＣＨＣＯ２Ｒ１７、Ｃ＝Ｏ、ＣＦ２およびＣＨＦより選択され、そしてＪは存在しないかＣ１〜３アルキルである。
【００６６】
特定の実施形態では、Ｒ１６は（Ｒ１９）２Ｎ−または（Ｒ１９）３Ｎ＋−であり、そして好ましくはＶは存在しない。好ましいそのような実施形態では、ＤはＣ１〜８アルキルであり、Ｋ  は存在しないかまたはＣ＝Ｏである。Ｖが存在せず、Ｒ１６が（Ｒ１９）２Ｎ−である特定の実施形態では、Ｄは存在せず、Ｋは存在しないかまたはＣ＝Ｏであり、好ましくはＫはＣ＝Ｏである。
【００６７】
特定の実施形態では、Ｒ１６はＲ１９ＳＯ２ＧＢＧ−である。好ましいそのような実施形態では、ＢはＣ＝Ｏであり、Ｄ、ＶおよびＫは存在せず、そしてＧはＮＨまたはＮＣ１〜６アルキルである。
【００６８】
特定の実施形態では、Ｒ１６は、Ｒ１７ＧＢＣ１〜８アルキル−である。好ましい実施形態では、ＢはＣ＝Ｏであり、ＧはＯであり、上記Ｃ１〜８アルキル部分は、必要に応じてＯＨ、Ｃ１〜８アルキル（必要に応じてハロゲン、好ましくはフッ素で置換されている）、Ｃ１〜８アルキルＷ、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびＣ１〜６アラルキルで置換されている。特定のそのような実施形態では、このＣ１〜８アルキル部分は、非置換、一置換または二置換のＣ１アルキルである。
【００６９】
特定の実施形態では、上記アミノ酸ケトエポキシドまたはケトアジリジンと式（ＩＩＩ）の化合物とのカップリング反応の生成物は、式（ＩＶ）の構造：
【００７０】
【化１８】
2007538081.tif 000013
を有する化合物であり、ここで
各Ａは、独立にＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＳおよびＳＯ２より選択され、好ましくはＣ＝Ｏであるか；
Ａは、Ｚの出現に隣接する場合は、必要に応じて共有結合であり；
各Ｂは、独立に、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳおよびＳＯ２より選択され、好ましくはＣ＝Ｏであり；
Ｄは存在しないか、またはＣ１〜８アルキルであり；
Ｇは、Ｏ、ＮＨおよびＮ−Ｃ１〜６アルキルより選択され；
Ｋは、存在しないかまたはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、よびＳＯ２より選択され、好ましくはＫは存在しないかＣ＝Ｏであり；
Ｌは存在しないか、またはＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＳおよびＳＯ２より選択され、好ましくはＬは存在しないかまたはＣ＝Ｏであり；
Ｍは存在しないか、またはＣ１〜８アルキルであり；
Ｑは存在しないか、またはＯ、ＮＨおよびＮ−Ｃ１〜６アルキルより選択され、好ましくはＱは存在しないか、Ｏ、ＮＨであり、最も好ましくはＱは存在せず；
ＸはＯ、Ｓ、ＮＨおよびＮ−Ｃ１〜６アルキルより選択され、好ましくはＯであり；
各Ｖは、独立に、存在しないかまたはＯ、Ｓ、ＮＨおよびＮ−Ｃ１〜６アルキルより選択され、好ましくはＶは存在しないかまたはＯであり；
Ｗは存在しないか、または独立に、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、およびＮ−Ｃ１〜６アルキルより選択され、好ましくはＯであり；
Ｙは存在しないか、またはＯ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨＯＲ１０およびＣＨＣＯ２Ｒ１０より選択され；
各Ｚは、独立に、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮ−Ｃ１〜６アルキルより選択され、好ましくはＯであるか；または
Ｚは、Ａの出現に隣接する場合は、必要に応じて、共有結合であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシアルキル、アリール、Ｃ１〜６アラルキル、およびＲ１４ＤＶＫＯＣ１〜３アルキル−より選択され、ここでＲ１およびＲ３のうちの少なくとも１つは、Ｒ１４ＤＶＫＯＣ１〜３アルキル−であり；
Ｒ５はＮ（Ｒ６）ＬＱＲ７であり；
Ｒ６は、水素、ＯＨおよびＣ１〜６アルキルより選択され、好ましくはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ７は、アミノ酸のさらなる鎖、水素、保護基、アリールまたはヘテロアリールであり、これらの基のいずれも、必要に応じて、ハロゲン、カルボニル、ニトロ、ヒドロキシ、アリール、Ｃ１〜５アルキルで置換されているか；またはＲ７はＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６アラルキル、Ｃ１〜６ヘテロアラルキル、Ｒ８ＺＡＺ−Ｃ１〜８アルキル−、Ｒ１１Ｚ−Ｃ１〜８アルキル−、（Ｒ８Ｏ）（Ｒ９Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜８アルキル−ＺＡＺ−Ｃ１〜８アルキル−、Ｒ８ＺＡＺ−Ｃ１〜８アルキル−ＺＡＺ−Ｃ１〜８アルキル−、ヘテロシクリルＭＺＡＺ−Ｃ１〜８アルキル−、（Ｒ８Ｏ）（Ｒ９Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜８アルキル−、（Ｒ１０）２Ｎ−Ｃ１〜８アルキル−、（Ｒ１０）３Ｎ＋−Ｃ１〜８アルキル−、ヘテロシクリルＭ−、カルボシクリルＭ−、Ｒ１１ＳＯ２Ｃ１〜８アルキル−およびＲ１１ＳＯ２ＮＨより選択され、ここでＺおよびＡの各出現は、独立して、共有結合以外であるか；または
Ｒ６およびＲ７は、一緒になって、Ｃ１〜６アルキル−Ｙ−Ｃ１〜６アルキル、ＺＡＺ−Ｃ１〜６アルキル−ＺＡＺ−Ｃ１〜６アルキルまたはＺＡＺ−Ｃ１〜６アルキル−ＺＡＺであり、それにより環を形成し、ここでＺおよびＡの各出現は、独立に共有結合以外であり；
Ｒ８およびＲ９は、独立に水素、金属カチオン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アラルキルおよびＣ１〜８ヘテロアラルキルより選択され、好ましくは水素、金属カチオンおよびＣ１〜６アルキルより選択されるか、またはＲ８およびＲ９は一緒になってＣ１〜６アルキルであり、それにより環を形成し；
各Ｒ１０は、独立に水素およびＣ１〜６アルキルより選択され、好ましくはＣ１〜６アルキルであり；
各Ｒ１１は、独立に水素、ＯＲ１０、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アラルキル、およびＣ１〜６ヘテロアラルキルより選択され；
Ｒ１４は、水素、（Ｒ１５Ｏ）（Ｒ１６Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｗ−、Ｒ１５ＧＢ−、ヘテロシクリル−、（Ｒ１７）２Ｎ−、（Ｒ１７）３Ｎ＋−、Ｒ１７ＳＯ２ＧＢＧ−およびＲ１５ＧＢＣ１〜８アルキル−より選択され、ここでこのＣ１〜８アルキル部分は必要に応じてＯＨ、Ｃ１〜８アルキルＷ（必要に応じてハロゲン、好ましくはフッ素で置換されている）、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびＣ１〜６アラルキルで置換されており、好ましくはＲ１４の出現の少なくとも１つは、水素以外であり；
Ｒ１５およびＲ１６は、独立に、水素、金属カチオン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アラルキル、およびＣ１〜６ヘテロアラルキルより選択され、好ましくは素、金属カチオン、およびＣ１〜６アルキルより選択されるか、またはＲ１５およびＲ１６は一緒になってＣ１〜６アルキルであり、それにより環を形成し；そして
各Ｒ１７は、独立に水素、ＯＲ１０、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アラルキルおよびＣ１〜６ヘテロアラルキルより選択されるが；
ただしＲ６がＨであり、ＬがＣ＝Ｏであり、そしてＱが存在しない場合、Ｒ７は、水素でも、Ｃ１〜６アルキルでも、置換または非置換のアリールもしくはヘテロアリールでもなく；そして
Ｄ、Ｇ、Ｖ、ＫおよびＷは、Ｏ−Ｏ、Ｎ−Ｏ、Ｓ−ＮまたはＳ−Ｏ結合が存在しないように選択されるが；しかし
ただし、式（ＩＶ）の化合物は、以下：
各Ａが独立にＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、およびＳＯ２より選択され、好ましくはＣ＝Ｏであり；
各Ｂが独立にＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、およびＳＯ２より選択され、好ましくはＣ＝Ｏであり；
Ｄが存在しないかまたはＣ１〜８アルキルであり；
ＧがＯ、ＮＨおよびＮ−Ｃ１〜６アルキルより選択され；
Ｋが存在しないかまたはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、およびＳＯ２より選択され、好ましくはＫが存在しないかまたはＣ＝Ｏであり；
Ｌが存在しないかまたはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、およびＳＯ２より選択され、好ましくはＬが存在しないかまたはＣ＝Ｏであり；
Ｍが存在しないかまたはＣ１〜８アルキルであり；
Ｑが存在しないかまたはＯ、ＮＨ、およびＮ−Ｃ１〜６アルキルより選択され、好ましくはＱが存在しないか、ＯまたはＮＨであり、最も好ましくはＱが存在せず；
ＸがＯ、Ｓ、ＮＨおよびＮ−Ｃ１〜６アルキルより選択され、好ましくはＯであり；
各Ｖが独立に、存在しないかまたはＯ、Ｓ、ＮＨおよびＮ−Ｃ１〜６アルキルより選択され、好ましくはＶが存在しないかまたはＯであり；
Ｗが存在しないかまたは独立にＯ、Ｓ、ＮＨおよびＮ−Ｃ１〜６アルキルより選択され、好ましくはＯであり；
Ｙが存在しないかまたはＯ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨＯＲ１０、およびＣＨＣＯ２Ｒ１０より選択され；
各Ｚが独立に、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮ−Ｃ１〜６アルキルより選択され、好ましくはＯであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、各々独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシアルキル、アリール、Ｃ１〜６アラルキル、およびＲ１４ＤＶＫＯＣ１〜３アルキル−より選択され、ここでＲ１およびＲ３のうちの少なくとも１つは、Ｒ１４ＤＶＫＯＣ１〜３アルキル−であり；
Ｒ５がＮ（Ｒ６）ＬＱＲ７であり；
Ｒ６が、水素、ＯＨ、およびＣ１〜６アルキルより選択され、好ましくはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ７が、アミノ酸のさらなる鎖、水素、保護基、アリールまたはヘテロアリールであり、これらの基のいずれも、必要に応じてハロゲン、カルボニル、ニトロ、ヒドロキシ、アリール、Ｃ１〜５アルキル置換されるか；またはＲ７は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６アラルキル、Ｃ１〜６ヘテロアラルキル、Ｒ８ＺＡ−Ｃ１〜８アルキル−、Ｒ１１Ｚ−Ｃ１〜８アルキル−、（Ｒ８Ｏ）（Ｒ９Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜８アルキル−ＺＡＺ−Ｃ１〜８アルキル−、（Ｒ８Ｏ）（Ｒ９Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜８アルキル−Ｚ−Ｃ１〜８アルキル−、Ｒ８ＺＡ−Ｃ１〜８アルキル−ＺＡＺ−Ｃ１〜８アルキル−、ヘテロシクリルＭＺＡＺ−Ｃ１〜８アルキル−、（Ｒ８Ｏ）（Ｒ９Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜８アルキル−、（Ｒ１０）２Ｎ−Ｃ１〜８アルキル−、（Ｒ１０）３Ｎ＋−Ｃ１〜８アルキル−、ヘテロシクリルＭ−、カルボシクリルＭ−、Ｒ１１ＳＯ２Ｃ１〜８アルキル−、およびＲ１１ＳＯ２ＮＨより選択されるか；または
Ｒ６およびＲ７が、一緒になってＣ１〜６アルキル−Ｙ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＺＡ−Ｃ１〜６アルキル、Ａ−Ｃ１〜６アルキル−ＺＡ−Ｃ１〜６アルキル、Ａ−Ｃ１〜６アルキル−ＡまたはＣ１〜６アルキル−Ａであり、好ましくはＣ１〜２アルキル−Ｙ−Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２アルキル−ＺＡ−Ｃ１〜２アルキル、Ａ−Ｃ１〜２アルキル−ＺＡ−Ｃ１〜２アルキル、Ａ−Ｃ１〜３アルキル−ＡまたはＣ１〜４アルキル−Ａであり、それにより環を形成し、好ましくはＲ６は水素であり、Ｒ７はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ８およびＲ９が、独立に、水素、金属カチオン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アラルキルおよびＣ１〜６ヘテロアラルキルより選択され、好ましくは水素、金属カチオンおよびＣ１〜６アルキルより選択されるか、またはＲ８およびＲ９は一緒になってＣ１〜６アルキルであり、それにより環を形成し；
各Ｒ１０が、独立に、水素およびＣ１〜６アルキルより選択され、好ましくはＣ１〜６アルキルであり；
各Ｒ１１が、独立に、水素、ＯＲ１０、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アラルキル、およびＣ１〜６ヘテロアラルキルより選択され；
Ｒ１４が、水素、（Ｒ１５Ｏ）（Ｒ１６Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｗ−、Ｒ１５ＧＢ−、ヘテロシクリル−、（Ｒ１７）２Ｎ−、（Ｒ１７）３Ｎ＋−、Ｒ１７ＳＯ２ＧＢＧ−およびＲ１５ＧＢＣ１〜８アルキル−より選択され、ここでこのＣ１〜８アルキル部分は、必要に応じてＯＨ、Ｃ１〜８アルキルＷ（必要に応じてハロゲン、好ましくはフッ素で置換されている）、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびＣ１〜６アラルキルで置換され、好ましくはＲ１４の出現の少なくとも１つは、水素以外であり；
Ｒ１５およびＲ１６が、独立に、水素、金属カチオン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜８アラルキルおよびＣ１〜６ヘテロアラルキルより選択され、好ましくは水素、金属カチオンおよびＣ１〜６アルキルより選択されるか、またはＲ１５およびＲ１６が一緒になってＣ１〜６アルキルであり、それにより環を形成し；そして
各Ｒ１７が、独立に、水素、ＯＲ１０、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アラルキルおよびＣ１〜６ヘテロアラルキルより選択される、
化合物ではない。
【００７１】
特定の実施形態では、上記アミノ酸の鎖は、式（Ｖ）または（ＶＩ）の構造：
【００７２】
【化１９】
2007538081.tif 000014
を有するか、またはその薬学的に受容可能な塩であり、ここで
各Ａｒは、独立に、必要に応じて１〜４個の置換基で置換された芳香族基または複素芳香族基であり；
Ｌは、存在しないか、またはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、およびＳＯ２より選択され、好ましくはＳＯ２またはＣ＝Ｏであり；
Ｘは、ＣＯＯＨもしくはその活性化形態であり、好ましくはＸはＣＯＯＨ、ＣＯＣｌ、またはＣＯＮ（Ｍｅ）（ＯＭｅ）であり、最も好ましくはＸはＣＯＯＨはＣＯＣｌであり；
Ｙは存在しないかまたはＣ＝ＯおよびＳＯ２より選択され；
Ｚは存在しないかまたはＣ１〜６アルキルであり；そして
Ｒ５およびＲ６は、各々独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシアルキル、アリール、およびＣ１〜６アラルキルより選択され、これらの基のいずれも、必要に応じて、１つ以上のアミド、アミン、カルボン酸（もしくはその塩）、エステル（Ｃ１〜６アルキルエステル、Ｃ１〜５アルキルエステル、およびアリールエステルを含む）、チオールまたはチオエステル置換基で置換されており；
Ｒ９はＮ（Ｒ１０）Ｌ−Ｚ−Ｒ１１であり；
Ｒ１０は、水素、ＯＨ、Ｃ１〜６アラルキル−Ｙ−、およびＣ１〜６アルキル−Ｙ−より選択され、好ましくは水素であり；
Ｒ１１は、水素、ＯＲ１２、Ｃ１〜６アルケニル、Ａｒ−Ｙ−、カルボシクリルおよびヘテロシクリルより選択され；そして
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アラルキルより選択され、好ましくは水素である。
【００７３】
特定の実施形態では、Ｌは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳおよびＳＯ２より選択され、好ましくはＳＯ２またはＣ＝Ｏである。
【００７４】
特定の実施形態では、Ｒ１０は、水素、ＯＨ、Ｃ１〜６アラルキル、およびＣ１〜６アルキルより選択され、好ましくは水素である。
【００７５】
特定の実施形態では、Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜６アルケニル、Ａｒ−Ｙ−、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより選択される。
【００７６】
特定の実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、各々独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、およびＣ１〜６アラルキルより選択される。好ましいこのような実施形態では、Ｒ５はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ６はＣ１〜６アラルキルである。より好ましいそのような実施形態では、Ｒ５はイソブチルであり、Ｒ６はフェニルメチルである。
【００７７】
特定の実施形態では、Ｒ１０は水素であり、ＬはＣ＝ＯまたはＳＯ２であり、Ｒ１１はＡｒ−Ｙ−であり、そして各Ａｒは、独立に、フェニル、インドリル、ベンゾフラニル、ナフチル、キノリニル、キノロニル、チエニル、ピリジル、ピラジルなどより選択される。特定のそのような実施形態では、Ａｒは、Ｑが直接結合、−Ｏ−およびＣ１〜６アルキルより選択されるＡｒ−Ｑ−で置換されていてもよい。ＺがＣ１〜６アルキルである特定の他のそのような実施形態では、Ｚは、好ましくはＡｒ（例えば、フェニル）で置換されていてもよい。
【００７８】
特定の実施形態では、Ｒ１０は水素であり、Ｚは存在せず、ＬはＣ＝ＯまたはＳＯ２であり、そしてＲ１１はＡｒ−Ｙおよびヘテロシクリルより選択される。特定の好ましいそのような実施形態では、ヘテロシクリルはクロモニル（ｃｈｒｏｍｏｎｙｌ）、クロマニル（ｃｈｒｏｍａｎｙｌ）、モルホリノおよびピペラジニルより選択される。特定の他の好ましいそのような実施形態では、Ａｒは、フェニル、インドリル、ベンゾフラニル、ナフチル、キノリニル、キノロニル、チエニル、ピリジル、ピラジルなどより選択される。
【００７９】
特定の実施形態では、Ｒ１０は水素であり、ＬはＣ＝ＯまたはＳＯ２であり、Ｚは存在せず、そしてＲ１１はＣ１〜６アルケニルであり、ここでＣ１〜６アルケニルは、置換ビニル基であり、その置換基は、好ましくはアリール基またはヘテロアリール基であり、より好ましくは必要に応じて１〜４個の置換基で置換されたフェニル基である。
【００８０】
特定の実施形態では、Ｒ１２は、水素およびＣ１〜６アルキルより選択される。特定の好ましいそのような実施形態では、Ｒ１２は、水素およびメチルより選択される。より好ましいそのような実施形態では、Ｒ１２は水素である。
【００８１】
特定の好ましい実施形態では、上記アミノ酸の鎖は、式（ＶＩＩ）の構造：
【００８２】
【化２０】
2007538081.tif 000015
を有し、Ｘは、ＣＯＯＨまたはその活性化形態であり、好ましくはＸはＣＯＯＨ、ＣＯＣｌまたはＣＯＮ（Ｍｅ）（ＯＭｅ）であり、最も好ましくはＸはＣＯＯＨまたはＣＯＣｌであり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立にＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシアルキル、アリールおよびＣ１〜６アラルキルより選択され、これらの基のいずれも、必要に応じてアミド、アミン、カルボン酸またはその薬学的に受容可能な塩、カルボン酸エステル、チオールおよびチオエステルより選択される基で置換され、好ましくはＲ６はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ５およびＲ７はＣ１〜６アラルキルであり、最も好ましくは、Ｒ６はイソブチルであり、Ｒ５は２−フェニルエチルであり、Ｒ７はフェニルメチルであり；
Ｒ９は、アミノ酸のさらなる鎖、水素、Ｃ１〜６アシル、保護基、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで置換基としてはハロゲン、カルボニル、ニトロ、ヒドロキシ、アリール、およびＣ１〜５アルキルが挙げられ、好ましくはＲ９はＣ１〜６アシルであり、最も好ましくはＲ９はセチルである。
【００８３】
用語「アミン」および「アミノ」は、当該分野で認識され（ａｒｔ−ｒｅｃｏｇｎｉｚｅｄ）、そして非置換アミンおよび置換アミンの両方ならびにその塩、例えば一般式：
【００８４】
【化２１】
2007538081.tif 000016
により示され得る部分をいい、ここでＲ９、Ｒ１０およびＲ１０’は各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８を表すか、またはＲ９およびＲ１０は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、その環構造に４〜８個の原子を有する複素環を完成し；Ｒ８はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはポリシクリルを表し；そしてｍは０または１〜８の整数である。好ましい実施形態では、Ｒ９またはＲ１０のうちの１つのみがカルボニルであり得、例えば、Ｒ９、Ｒ１０および上記窒素は一緒になってイミドを形成することはない。さらにより好ましい実施形態では、Ｒ９およびＲ１０（および必要に応じてＲ１０’）は、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８を表す。特定の実施形態では、このアミノ基は塩基性であり、それはその共役酸がｐＫａ≧７．００を有することを意味する。
【００８５】
用語「アミド」および「アミド」は当該分野で認識され、アミノ置換カルボニルをいい、そして一般式：
【００８６】
【化２２】
2007538081.tif 000017
で表され得る部分を含み、ここで、Ｒ９およびＲ１０は、「アミン」または「アミノ」について上で定義されたとおりである。アミドの好ましい実施形態は、不安定であり得るイミドは含まない。
【００８７】
用語「アリール」は、本明細書中で使用される場合、環の各原子が炭素である５、６および７員の置換または非置換の単環芳香族基を含む。用語「アリール」はまた、２個以上の炭素が２つの隣接する環に共通である２つ以上の環式環を有し、その環の少なくとも１つは芳香族であり、例えば、他の環式環がシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび／またはヘテロシクリルであり得る多環式環系を含む。アリール基としては、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、アニリンなどが挙げられる。
【００８８】
用語「炭素環」および「カルボシクリル」は、本明細書中で使用される場合、その環の各炭素原子が炭素である、非芳香族の置換または非置換の環をいう。用語「炭素環」および「カルボシクリル」はまた、２個以上の炭素が２つの隣接する環に共通である２つ以上の環式環を有し、その環の少なくとも１つは炭素環式であり、例えば、その他の環式環がシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび／またはヘテロシクリルであり得る多環式環系を含む。
【００８９】
用語「カルボニル」は、当該分野で認識され、一般式：
【００９０】
【化２３】
2007538081.tif 000018
で表され得るような部分を含み、ここでＸは結合であるか、または酸素または硫黄を表し、そしてＲ１１は水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８または薬学的に受容可能な塩を表し、Ｒ１１’は水素、アルキル、アルケニルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８を表し、ここでｍおよびＲ８は上で定義されたとおりである。Ｘが酸素であり、Ｒ１１またはＲ１１’が水素でない場合、上式は「エステル」を表す。Ｘが酸素であり、Ｒ１１が水素である場合、上式「カルボン酸」を表す。
【００９１】
本明細書中で使用される場合、「酵素」は、触媒様式で化学反応を実施する、あらゆる部分的にタンパク質性の分子または全体がタンパク質性の分子であり得る。そのような酵素は、天然酵素、融合酵素、プロ酵素、アポ酵素、変性酵素、ファルネシル化（ｆａｒｎｅｓｙｌａｔｅｄ）酵素、ユビキチン化（ｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｅｄ）酵素、脂肪酸アシル化（ｆａｔｔｙ  ａｃｙｌａｔｅｄ）酵素、ゲランゲラニル化（ｇｅｒａｎｇｅｒａｎｙｌａｔｅｄ）酵素、ＧＰＩ結合酵素、脂質結合酵素、プレニル化（ｐｒｅｎｙｌａｔｅｄ）酵素、天然に存在する酵素または人工的に生成した変異体酵素、側鎖または骨格の改変を有する酵素、リーダー配列を有する酵素、および非タンパク質性物質と複合体化した酵素（例えば、プロテオグリカン、プロテオリポソーム）であり得る。酵素は、自然発現、促進発現、クローニング、種々の溶液ベースのペプチド合成および固相ベースのペプチド合成ならびに当業者に公知の類似の方法を含む任意の手段により作製され得る。
【００９２】
用語「Ｃ１〜６ヘテロアラルキル」は、本明細書中で使用される場合、ヘテロアリール基で置換されたＣ１〜６アルキル基をいう。
【００９３】
用語「ヘテロアリール」は、環構造が１〜４個のへテロ原子を含む、置換または非置換の５〜７員の芳香族環構造、より好ましくは５〜６員の芳香族環構造を含む。用語「ヘテロアリール」はまた、２個以上の炭素が２つの隣接する環に共通である２つ以上の環式環を有し、その環の少なくとも１つは複素芳香族であり、例えば、他の環式環がシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび／またはヘテロシクリルであり得る多環式環系を含む。ヘテロアリールとしては、例えばピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジンなどが挙げられる。
【００９４】
用語「ヘテロ原子」は、本明細書中で使用される場合、炭素または水素以外のあらゆる元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、リンおよび硫黄である。
【００９５】
用語  「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環式基」は、置換または非置換の、その環構造が１〜４個のヘテロ原子を含む、非芳香族の３〜１０員環構造、より好ましくは３〜７員環をいう。用語「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環式基」はまた、２個以上の炭素が２つの隣接する環に共通である２つ以上の環式環を有し、その環の少なくとも１つはヘテロ環式であり、例えば、他の環式環がシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび／またはヘテロシクリルであり得る多環式環系を含む。ヘテロシクリル基としては、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、ラクタムなどが挙げられる。
【００９６】
用語「Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシ基で置換されたＣ１〜６アルキル基をいう。
【００９７】
本明細書中で使用される場合、用語「インヒビター」は、酵素の活性を遮断するかまたは低下させる（例えば、標準的な蛍光発生ペプチド基質（例えば、Ｓｕｃ−ＬＬＶＹ−ＡＭＣ、Ｂｏｘ−ＬＬＲ−ＡＭＣおよびＺ−ＬＬＥ−ＡＭＣ）のタンパク質加水分解性開裂の阻害、２０Ｓプロテアソームの種々の触媒活性の阻害）化合物を記載することが意図されている。インヒビターは、競合的阻害、非競合的（ｕｎｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ）阻害または非競合的（ｎｏｎｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ）阻害で作用し得る。インヒビターは、可逆的または不可逆的に結合し得、それゆえにこの用語は、酵素のスイサイド基質である化合物を含む。インヒビターは、酵素の活性部位の近傍の１つ以上の部位を改変し得るか、またはそれは酵素の他の場所でコンホーメション変化を引き起こし得る。
【００９８】
本明細書中で使用される場合、用語「ペプチド」は、標準的なα置換基との標準的なアミド結合だけでなく、以下に詳述されるように、一般に利用されるペプチドミメチクス（ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃｓ）、他の改変された結合、非天然の側鎖、および側鎖の改変物を含む。
【００９９】
用語「ポリシクリル」または「多環式」は、２つ以上の炭素が隣接する環に共通である、２つ以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび／または  ヘテロシクリル）をいい、例えば、その環は「縮合環」である。この多環の各々の環は、置換または非置換であり得る。
【０１００】
用語「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」は、当該分野で認識され、例えば、局所的再発（例えば、疼痛）、疾患（例えば、癌）、症候群複合体（例えば、心不全）、または任意の他の医学的状態のような状態に関連して使用される場合、当該分野で十分に理解され、そして、組成物を受けない被験体に比べて、被験体における医学的状態の症状の頻度を低下させるか、またはその症状の発症を遅延させる組成物の投与を含む。従って、癌の予防は、例えば、未処置のコントロール個体群に対して、予防的処置を受けた患者の個体群における検出可能な癌の増殖の数を統計的におよび／または臨床的に有意な量だけ減らすこと、および／または未処置のコントロール個体群に対して、処置された個体群における検出可能な癌の増殖の出現を統計的におよび／または臨床的に有意な量だけ遅らせることを含む。感染の予防は、例えば、未処置のコントロール個体群に対して、処置された個体群における感染の診断数を減らすこと、および／または未処置のコントロール個体群に対して、処置された個体群における感染の症状の発症を遅らせることを含む。疼痛の予防は、例えば、未処置のコントロール個体群に対して、処置された個体群の被験体により経験される疼痛の知覚強さを減らすか、あるいは疼痛の知覚を遅らせることを含む。
【０１０１】
用語「予防的または治療的」処置は、当該分野で認識され、宿主への、１つ以上の主題の組成物の投与を含む。それが望ましくない状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）（例えば、宿主動物の疾患または他の望ましくない状態（ｓｔａｔｅ））の臨床的発症の前に投与される場合、その処置は予防的であり（すなわち、それは、望ましくない状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）の発症からその宿主動物を防御する）、他方、それが、その望ましくない状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）の臨床的発症の後に投与される場合、その処置は、治療的である（すなわち、その処置は、既存の望ましくない状態（ｃｏｎｄｉｏｔｉｏｎ  ｏｒ  ｓｔａｔｅ）またはその副作用を、縮小し、改善し、または安定化することが意図されている）。
【０１０２】
用語「立体選択的」は、当該分野で認識され、１つのジアステレオマー（またはジアステレオマーのうちの１つのエナンチオマー対）が、形成または破壊されたであろうはずの他のものよりも、かなり優先的に形成されるかまたは破壊される反応をいう。
【０１０３】
用語「置換」は、骨格の１つ以上の炭素上の水素を置き換える置換基を有する部分をいう。「置換」または「〜で置換された」は、そのような置換体は、その置換原子および置換基の許容された原子価に従っており、そして例えば転位、環化、脱離などによる転換を自発的には受けない安定な有機化合物を生じるという暗黙の但書きを含むことが理解される。本明細書中で使用される場合、「置換」は、有機化合物のすべての許容される置換基を含むことが企図される。広範な局面では、許容される置換基としては、有機化合物の非環式および環式、分枝状および非分枝状、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族置換基が挙げられる。許容される置換基は、適切な有機化合物に対して、１つ以上であり得、かつ同じであってもよく異なっていてもよい。本発明の目的のために、窒素のようなヘテロ原子は、水素置換基および／または、ヘテロ原子の原子価を満足する本明細書中で記載された有機化合物の任意の許容される置換基を有し得る。置換基としては、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシル）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテートまたはチオホルメート）、アルコキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、芳香族または複素芳香族部分が挙げられ得る。炭化水素上で置換された部分自体が、適切な場合には、置換され得ることが当業者により理解される。
【０１０４】
主題の処置方法に関する化合物の「治療有効量」は、所望の投薬レジメンの一部として（哺乳動物、好ましくはヒトに）投与される場合、処置されるべき障害または状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）についての臨床的に受容可能な標準に従って、または美容目的に従って、例えば、あらゆる医学的処置に適用可能な合理的な利益／危険比で、症状を緩和するか、その状態を改善するか、または疾患状態の発症を緩徐化する（ｓｌｏｗ）、調製物中の化合物の量をいう。
【０１０５】
本明細書中で使用される場合、用語「処置する」または「処置」は、状態の症状、臨床的徴候、潜在的な病状を、被験体の状態を改善するか安定化させる様式で、逆転、低減または阻止することを含む。
【０１０６】
語句「薬学的に受容可能な」は、妥当な医学的判断の範囲内で、合理的な利益／危険比と釣り合って、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答も他の問題も合併症もなく、ヒトまたは動物の組織と接触させて使用するのに適したリガンド、物質、組成物および／または投薬形態をいうために本明細書中で採用される。
【０１０７】
用語「薬学的に受容可能な塩」は、上記インヒビターの比較的非毒性の無機酸付加塩および有機酸付加塩をいう。これらの塩は、上記インヒビターの最終の単離および精製の間に、インサイチュで調製され得、または遊離塩基形態の精製したインヒビターを適切な有機酸または無機酸と別に反応させて、そのようにして形成された塩を単離することにより調製され得る。代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシレート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチレート、メシレート、グルコヘプタン酸塩、ラクトビオネート（ｌａｃｔｏｂｉｏｎａｔｅ）、ラウリル硫酸塩およびアミノ酸塩などが挙げられる（例えば、Ｂｅｒｇｅら、（１９７７）「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９を参照のこと）。
【０１０８】
他の場合には、本発明の方法において有用なインヒビターは、１つ以上の酸性置換基を有し得、従って、薬学的に受容可能な塩基と薬学的に受容可能な塩を形成し得る。これらの例における、用語「薬学的に受容可能な塩」は、インヒビターの比較的非毒性の無機酸塩基付加塩および有機塩基付加塩をいう。これらの塩は、同様に、上記インヒビターの最終の単離および精製の間に、インサイチュで調製され得、または遊離酸形態の精製したインヒビターを適切な塩基（例えば、薬学的に受容可能な金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、アンモニア、または薬学的に受容可能な有機第一級アミン、第二級アミンまたは第三級アミン）と別に反応させることにより調製され得る。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩およびアルミニウム塩などが挙げられる。塩基付加塩の形成に適した代表的な有機アミンとしては、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが挙げられる（例えば、Ｂｅｒｇｅら、前出を参照のこと）。
【実施例】
【０１０９】
（スキーム１：実施例１および２の合成）
【０１１０】
【化２４】
2007538081.tif 000019
（（Ｂ）および（Ｃ）の合成）
４００ｍＬのＭｅＯＨ中の（Ａ）（１０．５７ｇ、３６．５２ｍｍｏｌ）（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９９，９，２２８３−８８に記載されるように調製した）の０℃の溶液に、ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ（１６．３３ｇ、４３．８２ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を、ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏが完全に溶解するまで、アルゴン雰囲気下で攪拌した。この溶液に、ＮａＢＨ４（１．６５ｇ、４３．８２ｍｍｏｌ）を、２分間かけて、１０回に分けて添加した。この反応物を、アルゴン雰囲気下、０℃で６時間攪拌し、この時点でこの混合物は、乳白色になった。この反応物を、０℃で、約５ｍＬの氷酢酸でクエンチし、０℃でさらに３０分間攪拌した後、この混合物は、透明になった。揮発分を減圧下で除去し、残った油状物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中に取り込んだ。この有機層を水（２×２００ｍＬ）、ブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。このＭｇＳＯ４を濾過により除き、そして揮発分を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、（Ｂ）および（Ｃ）を９：１混合物（１０．５ｇ）として得た。Ｒｆ＝０．２１（５：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：（Ｂ）δ  ７．３８−７．２５（ｍ，５Ｈ），５．１８−４．８２（ｍ，５Ｈ），４．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｍ，６Ｈ）。
【０１１１】
表（１）に示すように、（Ａ）から（Ｂ）および（Ｃ）への変換についていくつかの反応条件を検討した。すべての場合、出発のエノンは、完全に消費された。
【０１１２】
【表１】
2007538081.tif 000020
（（Ｄ）および（Ｅ）の合成）
０℃の３６０ｍＬの乾燥ジクロロメタン中の（Ｂ）および（Ｃ）の９／１混合物（１０．５６ｇ、３６．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下でＶＯ（ａｃａｃ）２（０．２８９ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液に、ｔ−ＢｕＯＯＨ（５．５Ｍ  デカン溶液、１３．２ｍＬ、７２．５ｍｍｏｌを添加した。ｔ−ＢｕＯＯＨの添加の際に、反応物の色は明緑色から深赤色に変化した。この反応物を、氷水浴から取り出し、６時間攪拌しながら、室温まで温めた。このとき、反応物の色は、明黄色になり、ＴＬＣにより反応が完了したと見なした。この反応混合物を、セライトの栓を通して濾過し、分液漏斗に移し、１／２飽和ＮａＨＣＯ３（２×２００ｍＬ）で洗浄し、水層をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。この有機層を合わせ、水（２×２００ｍＬ）およびブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。このＭｇＳＯ４を濾過により除き、揮発分を減圧下で除去して、（Ｄ）および（Ｅ）の９／１混合物（１０．０ｇ）を得た。Ｒｆ＝０．１８（３：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：（Ｄ）δ  ７．３８−７．３１（ｍ，５Ｈ），５．１５−４．９８（ｍ，３Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝４．６９Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝４．６９Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｍ，６Ｈ）。
【０１１３】
【化２５】
2007538081.tif 000021
（（Ｄ）および（Ｅ）の代替の合成）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｂ）および（Ｃ）の９／１混合物（０．３４ｍｍｏｌ、０．１０ｇ）の溶液にｍＣＰＢＡ（０．５２ｍｍｏｌ、０．０８９ｇ）を添加し、この混合物を５時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で希釈し、層を分離させた。水層をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出し、それらの層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３（３×１５ｍＬ）、水（１×１０ｍＬ）、ブライン（１×１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。このＭｇＳＯ４を濾過により除き、揮発分を減圧下で除去し、（Ｄ）および（Ｅ）の９／１混合物（０．０９７ｇ）を得た。
【０１１４】
（化合物１および２の合成）
２２５ｍＬの乾燥ジクロロメタンに塩化オキサリル（２２．８５ｇ、１５．７ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物をアルゴン雰囲気下で−７８℃に冷却した。この冷却溶液に、ＣａＨ２から新しく蒸留し、６０ｍＬの乾燥ジクロロメタンに溶解したＤＭＳＯ（１６．８８ｇ、１５．３３ｍＬ、２１６ｍｍｏｌ）を滴下した。ＤＭＳＯの添加の間、反応物の温度を監視し、添加速度を−６５℃の温度を維持するように調整した。滴下には、約４５分を要した。ＤＭＳＯの添加の１０分後、７５ｍＬの乾燥ジクロロメタンに溶解した（Ｄ）および（Ｅ）の９／１混合物（１０．０ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を−７８℃で３０分間攪拌し、トリエチルアミン（３６．４ｇ、５０．６ｍＬ、３６０ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応混合物を０℃の氷浴に置いた。この反応物を、その０℃に３０分間維持し、このとき、ＴＬＣによりこの反応が完了したと見なしたこの反応物を、８０ｍＬのジクロロメタンと混合した２０ｍＬのＨ２Ｏでクエンチした。濁った褐色の混合物は、約１０分の攪拌後に透明になった。これらの層を分離させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。これらの有機層を合わせ、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。このＭｇＳＯ４を濾過により除き、揮発分を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、化合物１（３．１８ｇ）を得た。Ｒｆ＝０．２６（５：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３９−７．２２（ｍ，５Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７１（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２０１．９，１５６．２，１３６．１，１２８．５，１２８．１，１２８．０，６６．９，５２．２，５１．８，４０．５，２５．０，２３．４，２１．２，１６．７。化合物２：Ｒｆ＝０．１５（５：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３９−７．２５  （ｍ，５Ｈ），５．０９（ｍ，３Ｈ），４．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．３，７．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２０７．４，１５５．７，１３６．１，１２８．４，１２８．１，１２８．０，６６．９，５８．６，５３．０，５２．７，４１．０，２４．７，２３．２，２１．４，１７．４。
【０１１５】
【化２６】
2007538081.tif 000022
（１および２の代替（Ａ）の合成）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｄ）および（Ｅ）の９／１混合物（０．２９ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液にＮＭＯ（０．１７ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、砕いた４Åモレキュラーシーブ（０．７６ｇ）を添加し、この反応を１５分間攪拌した。ＴＰＡＰ（０．０２ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加し、この反応物を３６時間攪拌した。この反応物を、ヘキサン（１５ｍＬ）で希釈し、シリカゲルの栓を通して濾過し、洗浄した（５：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、５０ｍＬ）。揮発分を減圧下で除去し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し１（０．１３８ｇ）を得た。
【０１１６】
【化２７】
2007538081.tif 000023
（１および２の代替（Ｂ）の合成）
５℃の８０ｍＬのＤＭＳＯ中のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（６．９５ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｄ）および（Ｅ）の４／１  混合物（２．５２ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ溶液（１５ｍＬ）として添加した。この混合物をアルゴン雰囲気下に置き、一晩攪拌しながら、室温まで温めた。完了したとき、白色沈殿が生成し、この反応物を氷浴で冷却し、１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で希釈した。この混合物をさらに４００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、固体をセライトの栓を通して濾過することにより除いた。この混合物を分液漏斗に移し、層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出し、これらの有機層を合わせ、Ｈ２Ｏ（３×１００ｍＬ）、ブライン（１×４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。このＮａ２ＳＯ４を濾過によって除き、揮発分を減圧下で除去して淡黄色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、１（１．０ｇ）および２（０．２０ｇ）を得た。
【０１１７】
【化２８】
2007538081.tif 000024
（（Ｇ）および（Ｈ）の合成）
化合物（Ｇ）および（Ｈ）を、（Ａ）を（Ｆ）に置き換えた以外は、（Ａ）から（Ｂ）および（Ｃ）への変換と同じ手順に従って、得た。
【０１１８】
（（Ｉ）および（Ｊ）の合成）
化合物（Ｉ）および（Ｊ）を、それぞれ、（Ｂ）を（Ｇ）に置き換え、（Ｃ）を（Ｈ）に置き換えた以外は、（Ｂ）および（Ｃ）から（Ｄ）および（Ｅ）への変換と同じ手順に従って、得た。
【０１１９】
（化合物３および４の合成）
化合物３および４を、（Ｄ）を（Ｉ）に置き換え、（Ｅ）を（Ｊ）に置き換えた以外は、（Ｄ）および（Ｅ）から、それぞれ、化合物１および２への変換と同じ手順に従って、得た。化合物３および４の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、それぞれ、化合物１および２と同一であった。
【０１２０】
（等価物）
本明細書中に記載された本発明の化合物およびその使用方法に対する多くの等価物を当業者は認識するか、せいぜい日常的な実験を使用して確認できる。そのような等価物は、本発明の範囲内にあると考えられ、そして添付の特許請求の範囲により網羅される。
【０１２１】
上で引用された参考文献および刊行物のすべては、本明細書中に参考として援用される。
【国際調査報告】
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