(57)【要約】  本発明は、血小板凝集に関連した疾患又は症状を予防又は処置する方法に関する。この方法は、血栓症又は関連した障害を治療する方法にも関する。この方法は、有効量の非-ヌクレオチド化合物、好ましくはP2Y12受容体拮抗化合物を含有する医薬組成物を、対象へ投与することを含み、ここで該量は、血小板凝集を阻害するために有効である。本発明に有用な化合物は、一般式I及びIII-XIの化合物、又はそれらの塩、水和物及び溶媒和物を含む。本発明は、式I及びIII-XIの新規化合物も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
血小板凝集に関連した疾患又は症状を予防又は処置する方法であって：
治療的有効量の式Iの化合物、又はそれらの医薬として許容される水和物、溶媒和物もしくは塩を含んで成る医薬組成物を、対象へ投与する工程を含み、ここで該量は、血小板凝集を阻害するのに有効である方法：
【化１】
2007514647.tif 000031
｛ここで、Ra及びRbは、各々独立して、水素、飽和又は不飽和のC1-8アルキル、飽和又は不飽和のC3-7シクロアルキル、アラルキル、アリール、及び飽和又は不飽和のC2-6ヘテロ環からなる群より選択される；ここで全ての環又は鎖は、任意に1個又は複数の所望の置換基を持つ；又は、
Ra及びRbは一緒に3〜7員の環を形成し、これは置換を伴うか又は伴わず、そして環炭素原子の代わりにヘテロ原子を伴うか又は伴わない；
Rc＝H、OR、C1-8アルキル、C3-7シクロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロ環、又はL(CO)-であり；
Rは、H、飽和又は不飽和のC1-8アルキル、飽和又は不飽和のC3-7シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及び飽和又は不飽和のC2-6ヘテロ環からなる群より選択され；ここで全ての環又は鎖は、任意に1個又は複数の所望の置換基を持つ；
Lは、H、-CF3、-CF2CF3、飽和又は不飽和のC1-8アルキル、飽和又は不飽和のC3-7シクロアルキル、飽和又は不飽和のヘテロアリール、アリール、アラルキル、飽和又は不飽和のC2-6ヘテロ環、C1-6アルコキシ、アラルコキシ、アリールオキシ、N,N-二置換アミノ、N-置換アミノ、又は未置換アミノからなる群より選択され；ここで、全ての環又は鎖は任意に1個又は複数の所望の置換基を持つ；又は、
LがN-置換アミノ、もしくはN,N-二置換アミノである場合、Lの該アミノ基の各置換基は、C1-8アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、及びC2-6ヘテロ環からなる群より選択され；
ここで、Lが、N,N-二置換アミノである場合、独立して上記群から選択されたこれら2個の置換基は、一緒に、3〜7員の環を形成し、ここで前記の形成した環はその上に、該環形成の前に選択した置換基の残存する特徴を持つ；
G＝O、S又はNRdであり、ここでRdは、以下に定義され；
Rd及びRd’は独立して、H、-CN、飽和又は不飽和のC1-8アルキル、飽和又は不飽和のC3-7シクロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、及び飽和又は不飽和のC2-6ヘテロ環からなる群より選択され；
但し、1個未満のシアノ基が任意の(Rc)-N6-(G)-NRdRd’単位に存在するという条件であり；もしくは
RdとRd’は一緒に4〜7員の環を形成し、これは不飽和を伴うか又は伴わず、そして環-炭素単位の代わりにヘテロ原子を伴うか又は伴わない；もしくは、
Rd又はRd’とRcは一緒に4〜7員の環を形成し、これは不飽和を伴うか又は伴わず、そして環-炭素単位の代わりにヘテロ原子を伴うか又は伴わない；
Re＝O又は存在せず；
Rf＝H、ハロゲン、飽和又は不飽和のC1-8アルキル、飽和又は不飽和のC3-7シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、飽和又は不飽和のC2-6ヘテロ環、-OH、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、-SH、C1-6チオアルキル、チオアリール、-[(CO)OR]、-[(CO)NRR]、アミノ、-N-置換アミノ、又はN,N-二置換アミノであり；ここで、Rfの該N-置換アミノ基、又はN,N-二置換アミノ基の上の該置換基の各々は、独立して、C1-8アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C2-6ヘテロ環、-[(CO)R]、及び-[(CO)-NRR]からなる群より選択され；ここで各Rは独立して上文で定義したものであり；もしくは
Rfが-[(CO)NRR]、-[NH(CO)NRR]、-[N(C1-8アルキル)(CO)NRR]、-[N(アリール)(CO)NRR]、又は-[N(アラルキル)(CO)NRR]である場合、Rfの該-NRR単位のR基は一緒になり、その結果3〜7員の環を形成し、環-炭素単位の代わりにヘテロ原子を伴う又は伴わない；
J＝N又はCであり、但しJ＝Nである場合、Rgは存在せず；
J＝Cである場合、Rgは、-H、ハロゲン、飽和又は不飽和のC1-8アルキル、飽和又は不飽和のC3-7シクロアルキル、アラルキル、アリール、-OH、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、-SH、C1-6チオアルキル、チオアリール、-[(CO)OR]、-[(CO)NRR]、及び-NRRからなる群より選択され；
ここで各Rは、独立して上文で定義したものであるか；又は
Rgが-[(CO)NRR]もしくは-NRRである場合、Rgの該-NRR単位のR基は一緒になり、環-炭素単位の代わりにヘテロ原子を伴う又は伴わない、3〜7員の環が形成され；
A及びBは各々独立して、-C1-3アルキレン-、-CF2-、及び-(CO)-からなる群より選択され；ここでA及びBの各該-C1-3アルキレン-単位は、独立して、飽和又は不飽和であり、並びにBの-C1-3アルキレン-単位の各炭素は独立して、0〜2個のフッ素基、0〜1個のメチル基、0〜2個の-[(CO)OR]基、及び0〜1個の-(OR)基で置換されるか；もしくは
Bは、存在しないか；
尚、ヘテロ原子-含有-単位の1個の置換は、-O-、-S-、-NR-、-[NR(CO)]-又は-N[(CO)L]-からなる群より選択され；ここで各R及びLは独立して、上文で定義したものであり、任意に、A及びBの該C1-3アルキレン単位のいずれか又は両方の内部の、1個の炭素-単位を形成することができ、但し(a)-A-B-鎖上の-1個-炭素-単位置換について3個よりも少ない該ヘテロ原子-含有-単位が形成され、(b)-S-S-、又は-O-O-結合は、該置換又は-A-B-鎖上の-1個-炭素-単位置換とのヘテロ原子-含有-単位の置換により、X-A-B-鎖において形成されず、並びに(c)該ヘテロ原子置換は、該代替ヘテロ原子が、式Iに示したテトラヒドロフラン環へ直接連結するようには形成されないという条件であり；
X＝H、-OR、-SR、-S(O)L、-S(O2)L、-SO3H、-S(O2)NRR、-S(O2)NR(CO)L、-NRR、-NR(CO)L、-N[(CO)L]2、-NR(SO2)L、-NR(CO)NR(SO2)L、-NR(SO2)NRR、又は-NR(SO2)NR(CO)L；ここで、各R及びLは独立して、先に定義した通りであり；
ここで、Xの-NRR単位のR基は、任意に一緒になり、環-炭素単位の代わりにヘテロ原子を伴う又は伴わずに、3〜7員の環を形成し；
但し、X＝Hである場合、少なくともひとつのRa又はRbがHでなければならない；並びに
更なる但し書きとしては、式Iの化合物は、O、S及びNからなる群より選択されるヘテロ原子に直接結合されたsp3-混成軌道-炭素原子へ結合された、ハロゲン-基、ヒドロキシ-基、スルフヒドリル-基、又はアミノ-基を含まず；
但しこの条件の第一の例外は：該sp3-混成軌道-炭素原子が、1)-[S(O)]-基又は-[S(O2)]-基の一部である硫黄原子へ、及び更に：2)1個又は複数のハロゲン原子：に直接結合された化合物であることであり；この条件の第二の例外は、1’位のsp3-混成軌道-炭素原子が：1)フラノース環の酸素原子へ、及び2)アデニン又は8-アザアデニン部分の窒素原子に結合された、式Iの化合物のフラノースのC-1’位であることであり；又は
Xは、式IIに提供された群であり：
【化２】
2007514647.tif 000032
[ここで：
n＝1〜4まで；
Y、Z及びZ'は独立して、-CRRf-、-NR-、-[N(CO)L]-、-O-及び-S-から選択されるか；もしくは
該-Y-Z'-単位は、一緒に、-N=N-単位又は-CR=CRf-単位であるように選択されるか；又は、いずれかの-(Z)2-単位又は-(Z)nのサブユニットは、-CR=CRf-単位であるように選択され；
但し、式IIに示した環は、3個未満のヘテロ原子を含み、式IIに示したペンダントCO2R単位は、式IIで説明した環上の置換基であり、並びに式IIの環は、O、S、及びNからなる群より選択されるヘテロ原子に直接結合した該sp3-混成軌道-炭素原子に結合したハロゲン-基、ヒドロキシ-基、スルフヒドリル-基、又はアミノ-基を含まないことを条件とする]｝。
【請求項２】
前記化合物が、以下からなる群より選択される、請求項1記載の方法：
3-｛6-[6-[3-エチル-1-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-イソオキサゾール-5-カルボン酸；3-(6-｛6-[3-エチル-1-(5-メチル-フラン-2-イルメチル)-ウレイド]-プリン-9-イル｝-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ)-イソオキサゾール-5-カルボン酸；3-｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-イソオキサゾール-5-カルボン酸；3-｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-プロピル-1-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-イソオキサゾール-5-カルボン酸；5-アミノ-2-｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-N-ヒドロキシ-ベンズアミド；6-｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチンアミド；1-｛9-[6-(3-ヒドロキシ-ピリジン-2-イルオキシメチル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル]-9H-プリン-6-イル｝-3-フェニル-尿素；3-(｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボニル｝-アミノ)-安息香酸；2-(｛2-ベンジル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボニル｝-アミノ)-3-ヒドロキシ-プロピオン酸；N-｛2-ベンジル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボニル｝-メタンスルホンアミド；1-[9-(2-ベンジル-6-ウレイドメチル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-9H-プリン-6-イル]-3-フェニル-尿素メチルスルホンアミド；3-｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル｝-アクリル酸メチルエステル；3-｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル｝-プロピオン酸メチルエステル；3-｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル｝-プロピオン酸；及び、3-(3-｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル｝-プロピオニルアミノ)-安息香酸；又は、それらの医薬として許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項３】
前記化合物のRbが、水素、C2-8アルキル、C3-7シクロアルキル、アラルキル、アリール、及びC2-6ヘテロ環からなる群より選択される、請求項1記載の方法。
【請求項４】
血小板凝集に関連した疾患又は症状を予防又は処置する方法であって：
治療的有効量の式IIIの化合物、又はそれらの医薬として許容される水和物、溶媒和物もしくは塩を含んで成る医薬組成物を、対象へ投与する工程を含んで成り、ここで前記量は、血小板凝集を阻害するのに有効である方法；
【化３】
2007514647.tif 000033
｛III
ここで、Ra、Rb、Rc、R、L、G、Rd、Rd’、Re、Rf、J及びRgは、請求項1の式Iにおいて定義した通りであり；
X1は、N及びC-Mからなる群より選択され；並びに
Mは、-H、ハロゲン、-CF3、飽和又は不飽和のC1-8アルキル、飽和又は不飽和のC3-7シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、飽和又は不飽和のC2-6ヘテロ環、-OH、飽和又は不飽和のC1-6アルコキシ、アラルコキシ、アリールオキシ、-SH、C1-6チオアルキル、チオアリール、-[(CO)OR]、-[(CO)NRR]、アミノ、-N-置換アミノ、及び-N,N-二置換アミノからなる群より選択され；ここでMの該アミノ上の該置換基は各々独立して、C1-8アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C2-6ヘテロ環、-[(CO)R]、-[(CO)O-(C1-8アルキル)]、及び-[(CO)-NRR]からなる群より選択され；並びに、Mが、-[(CO)NRR]、-[NH(CO)NRR]、-[N(C1-8アルキル)(CO)NRR]、-[N(アリール)(CO)NRR]、-[N(アラルキル)(CO)NRR]である場合、Mのいずれかの該-NRR単位のR基は任意に一緒になり、環-炭素単位の代わりにヘテロ原子を伴う又は伴わない3〜7員の環が形成される｝。
【請求項５】
前記化合物が、以下からなる群より選択される、請求項4記載の方法：
5-アミノ-2-｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-安息香酸；4-｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-イソフタル酸；4-｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-安息香酸；6-｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；5-クロロ-6-｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；2-｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；6-クロロ-2-｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-5-フルオロ-ニコチン酸；6-クロロ-2-｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-5-フルオロ-ニコチン酸；2-[6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-2-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ]-ニコチン酸；2-｛2-フェニル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；2-｛2-ビフェニル-3-イル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；2-｛2-ナフタレン-2-イル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；2-｛2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；2-｛6-[6-(3-ヘキシル-ウレイド)-プリン-9-イル]-2-フェニル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；2-｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソ-スピロインダン-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；2-｛6-[6-(3-エチル-ウレイド)-プリン-9-イル]-2-フェニルエチニル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；2-｛6-[6-(3-エチル-ウレイド)-プリン-9-イル]-2-フェニルエチニル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；2-｛6-[6-(3-エチル-ウレイド)-プリン-9-イル]-2-フェニル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；2-｛2-(2-ブロモ-フェニル)-6-[6-(3-エチル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；2-｛6-[6-(3-シクロペンチル-ウレイド)-プリン-9-イル]-2-フェネチル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；2-｛6-[6-(3-シクロペンチル-ウレイド)-プリン-9-イル]-2,2-(3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン)-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；2-｛6-[6-(3-シクロペンチル-ウレイド)-プリン-9-イル]-2-p-トルイル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；2-｛2-ビフェニル-4-イル-6-[6-(3-ヘキシル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；2-｛2-(4-アセチルアミノ-フェニル)-6-[6-(3-シクロペンチル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；及び、2-｛2-tert-ブチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸。
【請求項６】
血小板凝集に関連した疾患又は症状を予防又は処置する方法であり：
治療的有効量の式IVの化合物、又はそれらの医薬として許容される水和物、溶媒和物もしくは塩を含んで成る医薬組成物を、対象へ投与する工程を含み、ここで該量は、血小板凝集を阻害するのに有効である、方法；
【化４】
2007514647.tif 000034
｛ここで、Ra、Rb、Rc、R、L、G、Rd、Rd’、Re、Rf、J及びRgは、請求項1の式Iにおいて定義した通りであり；
M’は、-H、ハロゲン、-CF3、飽和又は不飽和のC1-8アルキル、飽和又は不飽和のC3-7シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、飽和又は不飽和のC2-6ヘテロ環、-OH、飽和又は不飽和のC1-6アルコキシ、アラルコキシ、アリールオキシ、-SH、C1-6チオアルキル、チオアリール、-[(CO)OR]、-[(CO)NRR]、アミノ、-N-置換アミノ、及び-N,N-二置換アミノからなる群より選択され；ここでM’の該アミノ上の該置換基は各々独立して、C1-8アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C2-6ヘテロ環、-[(CO)R]、-[(CO)O-(C1-8アルキル)]、及び-[(CO)-NRR]からなる群より選択され；並びに、Mが、-[(CO)NRR]、-[NH(CO)NRR]、-[N(C1-8アルキル)(CO)NRR]、-[N(アリール)(CO)NRR]、又は-[N(アラルキル)(CO)NRR]である場合、M’のいずれかの該-NRR単位のR基は任意に一緒になり、環-炭素単位の代わりにヘテロ原子を伴う又は伴わない3〜7員の環が形成され；
M'及び-CO2R基は、独立して任意にピロリジン環のいずれかの炭素に結合され；並びに
M'は、M'がピロリジン窒素原子にα位で結合された炭素に結合されている場合は、ハロゲン、ヒドロキシ、スルフヒドリル、又はアミノ基ではない｝。
【請求項７】
前記化合物が、以下からなる群より選択される、請求項6記載の方法：
1-｛2-フェニル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボニル｝-ピロリジン-2-カルボン酸；1-｛2-フェニル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボニル｝-ピロリジン-2-カルボン酸；1-｛2-ベンジル-6-[6-(3-エチル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボニル｝-ピロリジン-2-カルボン酸；1-｛2-フェニル-6-｛6-[3-(2-フェニル-シクロプロピル)-ウレイド]-プリン-9-イル｝-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボニル)-ピロリジン-2-カルボン酸；1-｛6-[6-(3-ベンジル-ウレイド)-プリン-9-イル]-2-フェニル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボニル｝-ピロリジン-2-カルボン酸；1-｛2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-6-[6-(3-ヘキシル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボニル｝-ピロリジン-2-カルボン酸；1-｛2-ベンジル-6-[6-(3-ヘキシル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボニル｝-ピロリジン-2-カルボン酸；1-｛6-[6-(3-エチル-ウレイド)-プリン-9-イル]-2-ナフタレン-2-イル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボニル｝-ピロリジン-2-カルボン酸；1-｛6-[6-(3-ヘキシル-ウレイド)-プリン-9-イル]-2-フェニル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボニル｝-ピロリジン-2-カルボン酸；1-｛6-[6-(3-シクロペンチル-ウレイド)-プリン-9-イル]-2-フェニル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボニル｝-ピロリジン-2-カルボン酸；及び、1-(3-｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル｝-プロピオニル)-ピロリジン-2-カルボン酸。
【請求項８】
血小板凝集に関連した疾患又は症状を予防又は処置する方法であり：
治療的有効量の式V-XIの化合物、又はそれらの医薬として許容される水和物、溶媒和物もしくは塩を含んで成る医薬組成物を、対象へ投与する工程を含み、ここで前記量は、血小板凝集を阻害するのに有効である、方法；
【化５】
2007514647.tif 000035
【化６】
2007514647.tif 000036
【化７】
2007514647.tif 000037
【化８】
2007514647.tif 000038
（ここで、R、Ra、Rb、J及びRgは、請求項1記載の式Iについて定義した通りであり、そしてnは1〜4である）。
【請求項９】
前記医薬組成物が医薬として許容される担体を含んで成る、請求項1記載の方法。
【請求項１０】
前記化合物が、血小板凝集性障害又は疾患の予防、管理又は処置に有用である治療薬と組合せて使用される、請求項1記載の方法。
【請求項１１】
前記治療薬が、GP IIb/IIIa拮抗薬、アブシキシマブ、トロンビン阻害薬、ヒルジン、アスピリン、ヘパリン、低分子量ヘパリン、ワーファリン、及びアデノシンA2a受容体作動薬からなる群より選択される、請求項10記載の方法。
【請求項１２】
前記化合物が、経口、局所的に、又は非経口的に、そのような治療が必要な対象において血小板凝集を低下するのに有効な量で投与される、請求項1記載の方法。
【請求項１３】
血小板を含有する血液及び血液製剤における血小板凝集を阻害する方法であり：
請求項1記載の、有効量の式Iの化合物、又はそれらの医薬として許容される水和物、溶媒和物もしくは塩を、血液又は血液製剤へ投与する工程を含んで成り、ここで前記量は、血液又は血液製剤における血小板凝集を阻害するのに有効である、方法。
【請求項１４】
医薬として許容される担体、並びに請求項1記載の、有効量の式Iの化合物、又はそれらの医薬として許容される水和物、溶媒和物もしくは塩を含有し、ここで前記量は、血小板凝集を阻害するのに有効である、医薬組成物。
【請求項１５】
更に、(a)Ra＝Me、Re＝なし、Rf＝H、I又はCl、Rg＝H、J＝C、及び単位-(Rc)N-(CG)-NRdRd＝-HN-(CO)-NH-(アリール)、-HN-(CO)-NH-(ヘテロアリール)、-HN-(CO)-NH-(n-オクチル)、もしくは-HN-(CO)-NH-(t-ブチル)である場合に、RbはMeと等しくないか；又は
(b)Ra＝Rb＝Me、Re＝なし、Rf＝Rg＝H、J＝C、及び単位RcN-(CG)-NRdRd’＝(R’)-N-(CO)-N(R”)(R"')であり、ここでR'は、H、アルキル、置換アルキル、ヘテロアリール-NH-(CG’)-もしくはアリール-NH-(CG’)-であり、G’は、O、NR及びSからなる群より選択され；R"は、H、アルキル、置換アルキル、もしくはアリールであり；並びに、R"'は、ヘテロアリール、アラルキル、もしくはアリールである場合；該R-NH-(CO)-が少なくとも1個の-CO2H基を該Rの環もしくは鎖上の置換基として含まない限りは、単位X-A-B-は、R-NH-(CO)-ではないか；又は
(c)単位X-A-B-＝H(CO)-、RO(CO)-、ROCH2-、RSCH2-、RRNCH2-である場合、Ra又はRbの一方はHでなければならず、及び他方のRb又はRaは、H、Ph、MeもしくはEtではない、という条件である、式Iの化合物。
【請求項１６】
請求項4記載の式IIIの化合物。
【請求項１７】
前記化合物が、以下からなる群より選択される、請求項16記載の化合物：
5-アミノ-2-｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-安息香酸；4-｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-イソフタル酸；4-｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-安息香酸；6-｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；5-クロロ-6-｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；2-｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；6-クロロ-2-｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-5-フルオロ-ニコチン酸；；6-クロロ-2-｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-5-フルオロ-ニコチン酸；2-[6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-2-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；2-｛2-フェニル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；2-｛2-ビフェニル-3-イル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；2-｛2-ナフタレン-2-イル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；2-｛2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；2-｛6-[6-(3-ヘキシル-ウレイド)-プリン-9-イル]-2-フェニル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；2-｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソ-スピロインダン-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；2-｛6-[6-(3-エチル-ウレイド)-プリン-9-イル]-2-フェネチル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；2-｛6-[6-(3-エチル-ウレイド)-プリン-9-イル]-2-フェニルエチニル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；2-｛6-[6-(3-エチル-ウレイド)-プリン-9-イル]-2-フェニル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；2-｛2-(2-ブロモ-フェニル)-6-[6-(3-エチル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；2-｛6-[6-(3-シクロペンチル-ウレイド)-プリン-9-イル]-フェネチル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸; 2-｛6-[6-(3-シクロペンチル-ウレイド)-プリン-9-イル]-2,2-(3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン)-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；2-｛6-[6-(3-シクロペンチル-ウレイド)-プリン-9-イル]-2-p-トルイル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；2-｛2-ビフェニル-4-���ル-6-[6-(3-ヘキシル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；2-｛2-(4-アセチルアミノ-フェニル)-6-[6-(3-シクロペンチル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；及び、2-｛2-tert-ブチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸。
【請求項１８】
請求項6記載の式IVの化合物。
【請求項１９】
前記化合物が、以下からなる群より選択される、請求項18記載の化合物：
1-｛2-フェニル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボニル｝-ピロリジンン-2-カルボン酸；1-｛2-フェニル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボニル｝-ピロリジンン-2-カルボン酸；1-｛2-ベンジル-6-[6-(3-エチル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボニル｝-ピロリジン-2-カルボン酸；1-(2-フェニル-6-｛6-[3-(2-フェニル-シクロプロピル)-ウレイド]-プリン-9-イル｝-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボニル｝-ピロリジン-2-カルボン酸；1-｛6-[6-(3-ベンジル-ウレイド)-プリン-9-イル]-2-フェニル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボニル｝-ピロリジン-2-カルボン酸；1-｛2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-6-[6-(3-ヘキシル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボニル｝-ピロリジン-2-カルボン酸；1-｛2-ベンジル-6-[6-(3-ヘキシル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボニル｝-ピロリジン-2-カルボン酸；1-｛6-[6-(3-エチル-ウレイド)-プリン-9-イル]-2-ナフタレン-2-イル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボニル｝-ピロリジン-2-カルボン酸；1-｛6-[6-(3-ヘキシル-ウレイド)-プリン-9-イル]-2-フェニル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボニル｝-ピロリジン-2-カルボン酸；1-｛6-[6-(3-シクロペンチル-ウレイド)-プリン-9-イル]-2-フェニル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボニル｝-ピロリジン-2-カルボン酸；及び、1-(3-｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル｝-プロピオニル)-ピロリジン-2-カルボン酸。
【請求項２０】
更にRa及びRbの少なくともひとつはメチルではないことを条件とする、請求項8記載の式Vの化合物。
【請求項２１】
請求項8記載の式VI、VII、VIII、IX、X及びXIからなる群より選択される、化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、非-ヌクレオチド化合物、並びにヒト及び他の哺乳類における血栓症、脳卒中及び心筋梗塞を含む、血小板凝集に関連した疾患又は状態の予防又は治療における、並びに血液及び血液-関連製品における血小板凝集を阻害するための、そのような化合物の製造及び使用の方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
止血は、損傷を受けた血管からの出血を止める自発的プロセスである。損傷時に、毛細血管前の血管は数秒以内に収縮し、及び栓球(thrombocyte)又は血小板は、血小板接着と称されるプロセスにより損傷を受けた血管の露出した内皮下マトリックスに結合する。血小板は同じく、血小板凝集として公知の現象において互いに粘着し、安定した血小板凝集体を形成し、これは損傷を受けた血管からの血液の流出を直ちに停止又は遅らせることを補助する。
【０００３】
血管内血栓は、止血の病的障害から、又は粥腫斑の破壊により生じる。血小板接着と凝集は、血管内血栓症の重要な事象である。罹患した血管内の高剪断性の血流の状態下、又は他の循環細胞及び損傷を受けた血管の内皮細胞内層からのメディエーターの放出により活性化された、血小板及び他の細胞は、血管損傷部位に蓄積し、血栓を形成し、並びに血栓が発生している部位へより多くの血小板を動員する。血栓は、動脈血管を遮断するのに十分な大きさに成長し得る。血栓は、静脈の鬱血領域又は血流の遅い領域にも生じ得る。静脈血栓は、容易にそれら自身の一部を剥離し、循環系を通り移動する塞栓を形成する。このプロセスは、肺動脈などの他の血管の遮断を生じることができる。この種の遮断は、肺塞栓症のような病的転帰を生じ得る。従って動脈血栓は、局所的遮断により重篤な疾患を引き起こすのに対し、静脈血栓に関連した罹患及び死亡は、主に遠隔部位の遮断、又は塞栓後に生じる。病的血栓形成に関連した状態は、静脈血栓塞栓症、血栓静脈炎、深静脈血栓症、動脈塞栓症、冠動脈及び脳動脈の血栓症、不安定狭心症、心筋梗塞、脳卒中、一活性虚血性心臓脳卒中、脳塞栓症、腎塞栓症及び肺塞栓症を含む。
【０００４】
多くの輻輳する経路が、血小板凝集につながる。最初の刺激がいかなるものであっても、最終の共通の事象は、フィブリノーゲンの膜結合部位の糖タンパク質IIb/IIIa(GP IIb/IIIa、インテグリンαIIbβ3としても公知)への結合による、血小板の架橋である。GP IIb/IIIa受容体の拮抗薬は、強力な抗血栓作用を生じることが示されている(Ali、USPN 6,037,343；Dugganら、USPN 6,040,317)。GP IIb/IIIa拮抗薬は、アブシキシマブ(ReoPro（登録商標）)、環状ペプチド及びペプチド擬体化合物のような機能性遮断抗体を含む(EPIC研究者；Califf, R. M., 共著、New Eng. J. Med.、330: 956-961 (1994)；IMPACT-II研究者、Lancet、349: 1422-1428 (1997)；RESTORE研究者、Circulation、96: 1445-1453 (1997))。アブシキシマブなどのこれらの比較的新しいいくつかの薬物の臨床の効能は印象的であるが、最近の治験は、これらの方法が、時には輸血が必要なような、大出血のリスクの増加に関連していることを認めている(EPIC研究者；Callif, R. M.,、共著、New Engl. J. Med.、330: 956-961 (1994))。同じくこのクラスの抗血小板薬の投与は、経静脈的方法に限定されている。
【０００５】
トロンビンは、他の経路から独立して血小板凝集を生じることができるが、実質的にかなりの量のトロンビンは、恐らく他の機構による血小板の活性化を伴わずには存在しないであろう。ヒルジンなどのトロンビン阻害薬は、高度に有効な抗血栓薬である。しかし、抗血小板物質及び抗凝固物質の両方として機能するトロンビン阻害薬も同じく過剰な出血を生じることがある(The TIMI 9a Investigators、Circulation、90: 1624-1630 (1994)；The GUSTO IIa Investigators、Circulation、90: 1631-1637 (1994)；Neuhausら、Circulation、90: 1638-1642 (1994))。
【０００６】
様々な抗血小板物質が、血栓形成の阻害薬として研究されている。アスピリン及びジピリダモールのようないくつかの物質は、予防的抗血栓薬として使用されるようになり、他のものは治験の対象となっている。今日まで、ジスインテグリン、及びチエノピリジン、チクロピジン(TICLID（登録商標）)及びクロピドグレル(PLAVIX（登録商標）)などの治療薬が、血小板凝集阻害薬として使用されているが、これらは実質的に多くの副作用を生じ、及び一部の患者に有効性が制限されることが示されている(Hass,ら、N. Engl. J. Med.、321: 501-507 (1989)；Weberら、Am. J. Cardiol.、66: 1461-1468 (1990)；Lekstrom及びBell、Medicine、70: 161-177 (1991))。特に抗血小板療法におけるチエノピリジンの使用は、潜在的に命に関わる血栓性血小板減少性紫斑病の発生率を増加することが示されている(Bennettら、N. Eng. J. Med、342: 1771-1777 (2000))。血小板凝集の阻害において有益な作用を有するアスピリン(Antiplatelet Trialists' Collaboration、Br. Med. J.、308: 81-106 (1994)；Antiplatelet Trialists' Collaboration、Br. Med. J.、308: 159-168 (1994))は、プロスタグランジンの合成を阻害することにより作用する。しかしそのよく論文に記された高発生率の胃副作用は、多くの患者におけるその有用性を制限している。加えてアスピリン耐性が、一部の個人においては認められる(McKeeら、Thromb. Haemost.、88: 711-715 (2002))。
【０００７】
多くの試験が、アデノシン5'-二リン酸(ADP)が、動脈血栓形成の阻害及び進行において重要な役割を果たすことを明らかにしている(Bernatら、Thromb. Haemostas、70: 812-826 (1993)；Maffrandら、Thromb. Haemostas、59 : 225-230 (1988)；Herbertら、Arterioscl. Thromb.、13: 1171-1179 (1993))。ADPは、アデニリルシクラーゼの阻害及びホスホイノシチド-3キナーゼ(PI3K)活性化などの細胞内シグナル伝達経路の調節、細胞内Ca2+の流入及び動員、分泌、形態変化、及び血小板凝集を誘導する(Dangelmaierら、Thromb. Haemost.、85: 341-348 (2001))。ADP-誘導した血小板凝集は、血小板の形質膜に発現された特異的受容体への、その結合により引金が引かれる。少なくとも3種の異なる、ヒト血小板において発現されるP2受容体が存在し；これは、P2X1、P2Y1、P2Y12である。P2X1受容体は、ATPにより活性化されるリガンド-ゲート式カチオンチャネルであり、細胞外カルシウムの一過性の流入を生じる。この受容体は、血小板の形状変化の調節に関連されており、並びに最近の証拠は、高い剪断力下での小動脈中の血栓形成におけるその関与を示唆している (Jagroopら、Platelets、14: 15-20 (2003)；Hechlerら、J. Exp. Med.、198: 661-667 (2003))。P2Y1受容体は、ADPにより活性化され、及び細胞内貯蔵庫からのカルシウム動員、血小板形態変化、及び凝集の開始に寄与する、Gタンパク質-共役受容体である。P2Y12受容体は、P2Yac及びP2Tとも称され、ADPにより活性化され、並びにアデニリルシクラーゼの阻害及びPI3Kの活性化に寄与するGタンパク質-共役受容体である。P2Y12の活性化は、血小板分泌及び血小板凝集体の安定化に必要である(Gachet、Thromb. Haemost.、86: 222-232 (2001)；Andreら、J. Clin. Invest.、112: 398-406 (2003))。
【０００８】
ADP-誘導した血小板凝集は、P2Y1及びP2Y12両受容体の同時活性化が必要であり、その結果凝集はいずれかの受容体の遮断により阻害される。数名の執筆者が、ADP-誘導した凝集は、アデノシン三リン酸(ATP)アナログにより、濃度-依存式に阻害されることを明らかにしている。ATPそれ自身は、弱く非選択的であるが、競合的なP2Y1及びP2Y12受容体拮抗薬である。Ingallら(J. Med. Chem.、42: 213-220 (1999))は、ATPのポリリン酸側鎖の修飾が、C2-位でのアデニン部分の置換と共に、P2T受容体(又はP2Y12受容体)を阻害する化合物を生じたことを報告した。Zamecnik(USPN 5,049,550)は、ジアデノシンテトラリン酸様化合物App(CH2)ppAの投与により、血小板凝集を阻害する方法を開示している。KimとZamecnik(USPN 5,681,823)は、抗血栓薬として、P1,P4-(ジチオ)-P2,P3-(モノクロロメチレン)-5’,5”’-ジアデノシン-P1,P4-テトラリン酸を開示している。
【０００９】
しかしヌクレオチドP2Y12拮抗薬は、依然改善された経口バイオアベイラビリティ及び血中安定性を有する化合物が必要であるために開発されている。
【００１０】
チエノピリジン、チクロピジン及びクロピドグレルは、P2Y12受容体と共有的に反応し、in vivoにおける不可逆的血小板阻害を生じる(Quinn及びFitzgerald、Circulation、100: 1667-1672 (1999)；Geigerら、Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.、19: 2007-2011 (1999)；Saviら、Thromb Haemost.、84: 891-896 (2000))。チエノピリジンで治療される患者は通常、顕著な血小板凝集阻害を観察するために、2〜3日間の治療が必要であるが、最大阻害は通常、治療開始後4〜7日目に認められる。同じくチエノピリジンの血小板阻害作用は、治療が中断された後、最大7〜10日間継続し、並びにチクロピジン及びクロピドグレルは両方とも、出血期間の著しい延長を生じる(対照よりも1.5〜2-倍長い)。チエノピリジンの延長された作用のために、これらの薬物は、待機手術前に7〜10日間中断されることが必要であり、患者はこの期間は可能性のある血栓性事象から保護されない状態で放置される。最近になって、チエノピリジン療法と血栓性血小板減少性紫斑症の事象の間の関係が報告された(Bennettら、N. Engl.J. Med.、342: 1773-1777 (2000)；Bennettら、Ann. Intern. Med.、128: 541-544 (1998))。
【００１１】
血小板凝集障害の治療における使用に関して、誘導体5,7-二置換-1,2,3-トリアゾロール[4,5-d]ピリミジン-3-イル-シクロペンタン及び-テトラヒドロフランが、血小板上のP2T-(又はP2Y12)受容体の拮抗薬として開示された(Coxら、USPN 5,747,496、及び関連特許；Bonnertら、USPN 6,297,232；WO 98/28300；Brownら、WO 99/41254；WO 99/05144；Hardernら、WO 99/05142；WO 01/36438；並びに、Guileら、WO 99/05143)。
【００１２】
Guileら(WO 00/04021)は、療法におけるトリアゾロ[4,5-d]ピリミジン化合物の使用を開示した。Brownら(USPN 6,369,064)は、心筋梗塞及び不安定狭心症の治療におけるトリアゾロ(4,5-d)ピリミジン化合物の使用を開示した。Dixonら(WO 02/096428)は、抗血栓療法のための、他の抗血栓薬と併用した、 8-アザプリン誘導体の使用を開示した。Springthorpeは、AZD6140を、強力な選択的経口活性のあるP2Y12受容体拮抗薬として開示し、これは現在治験第I相にある(Abstracts of Papers、225回、ACS National Meeting、ニューオーリンズ、LA；2003年3月；MEDI-016)。WO 02/016381は、モノヌクレオシドポリリン酸及びジヌクレオシドポリリン酸を用い、血小板凝集に関連した疾患又は症状を予防又は処置する方法を開示している。
【００１３】
血小板活性化の選択的で可逆的な阻害薬は、心臓血管及び脳血管治療の分野、並びに血液製剤の調製、精製及び貯蔵において、依然必要とされており、これは血栓又は他の凝集-関連した問題点の予防及び治療において使用することができる。
【発明の開示】
【００１４】
発明の概要
本発明は、血小板凝集に関連した又は血小板の凝集が治療の選択肢を阻害する疾患又は状態の予防又は治療の方法に関する。本発明は、血栓症及び関連障害を予防又は治療する方法に関する。本発明は更に、貯蔵血液のような、血小板を含有する血液及び血液製剤における血小板凝集を阻害する方法に関する。
【００１５】
本方法は、血小板上のP2Y12受容体に効果的に結合する1種又は複数の非-ヌクレオチドP2Y12受容体拮抗化合物を含有する組成物を、哺乳類対象へ又は血液を含有する試料もしくは血小板-含有物質へ投与し、これにより血液又は血小板-含有物質中でADP-誘導した血小板凝集反応の阻害を引き起こすことを含む。本発明に有用な化合物は、一般式Iの化合物及び／もしくはそれらの互変異性体、並びに／又はそれらの医薬として許容される水和物、溶媒和物、及び／もしくは塩である。
【００１６】
本発明は、新規化合物及び医薬組成物も提供する。式I及びIII-XIの化合物は、血小板P2Y12受容体で拮抗活性を有する点で有用である。
【００１７】
任意に本発明の化合物は、血小板凝集の障害又は疾患の治療に有用な他の化合物と組合せて使用することができる。
【００１８】
発明の詳細な説明
本発明は、血小板凝集に関連した又は血小板の凝集が治療選択肢を阻害する疾患又は状態の予防又は治療の方法に関する。本発明は、血栓症及び関連障害を予防又は治療する方法に関する。本発明は、静脈血栓症、確立された末梢動脈疾患、血栓静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈及び脳動脈血栓症、不安定狭心症、心筋梗塞、脳卒中、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、及び手術合併症に起因したもしくは手術時の麻酔の使用に関連した血小板凝集合併症に起因した、他の塞栓症-又は血栓症-関連した苦痛を治療する方法を提供する。
【００１９】
本発明は更に、貯蔵血液のような、血小板を含有する血液及び血液製剤における血小板凝集を阻害する方法に関する方法に関する。
【００２０】
この方法は、有効量のP2Y12受容体拮抗化合物を含有する組成物を、対象へ又は血液及び血液製剤へ投与することを含み、ここで該量は、血小板上のP2Y12受容体に結合し、及び血小板凝集を、好ましくは不可逆的様式で、阻害するのに有効である。任意にこれらの材料は、血小板凝集の障害又は疾患の治療に有用な他の化合物と組合せて使用することができる。
【００２１】
本発明に有用なP2Y12受容体拮抗化合物は、一般式Iの非-ヌクレオチド化合物及び／もしくはそれらの互変異性体、並びに／又はそれらの医薬として許容される水和物、溶媒和物、塩を含む：
【化１】
2007514647.tif 000002
｛ここで、Ra及びRbは、各々独立して、水素、飽和又は不飽和のC1-8アルキル、飽和又は不飽和のC3-7シクロアルキル、アラルキル(アルキレン部分に飽和及び／又は不飽和を含む)、アリール、及び飽和又は不飽和のC2-6ヘテロ環からなる群より選択される；ここで全ての環又は鎖は、任意に1個又は複数の所望の置換基を持つ；又は、
RaとRbは一緒に3〜7員の環を形成し、これは置換を伴うか又は伴わず、そして環炭素原子の代わりにヘテロ原子を伴うか又は伴わない；
Rc＝H、OR、C1-8アルキル、C3-7シクロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロ環、又はL(CO)-であり；
Rは、H、飽和又は不飽和のC1-8アルキル、飽和又は不飽和のC3-7シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及び飽和又は不飽和のC2-6ヘテロ環からなる群より選択され；ここで全ての環又は鎖は、任意に1個又は複数の所望の置換基を持ち；
Lは、H、-CF3、-CF2CF3、飽和又は不飽和のC1-8アルキル、飽和又は不飽和のC3-7シクロアルキル、飽和又は不飽和のヘテロアリール、アリール、アラルキル(アルキレン部分に飽和及び／又は不飽和を含む)、飽和又は不飽和のC2-6ヘテロ環、C1-6アルコキシ、アラルコキシ、アリールオキシ、N,N-二置換アミノ、N-置換アミノ、又は未置換アミノからなる群より選択され；ここで、全ての環又は鎖は任意に1個又は複数の所望の置換基を持つ；又は、
LがN-置換アミノ、もしくはN,N-二置換アミノである場合、Lの該アミノ基の各置換基は、C1-8アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、及びC2-6ヘテロ環からなる群より選択され；Lが、N,N-二置換アミノである場合、独立して上記群から選択されたこれら2個の置換基は、一緒に、3〜7員の環を形成し、ここで前記の形成した環はその上に、該環形成の前に選択した置換基の残存する特徴を持つ；
G＝O、S又はNRdであり、ここでRdは、以下に定義され；
Rd及びRd’は独立して、H、-CN、飽和又は不飽和のC1-8アルキル、飽和又は不飽和のC3-7シクロアルキル、アラルキル(アルキレン部分に飽和及び／又は不飽和を含む)、アリール、ヘテロアリール、及び飽和又は不飽和のC2-6ヘテロ環からなる群より選択され；
但し、1個未満のシアノ基が任意の(Rc)-N6-(G)-NRdRd’単位に存在するという条件であり；もしくは
RdとRd’は一緒に4〜7員の環を形成し、これは不飽和を伴うか又は伴わず、そして環-炭素単位の代わりにヘテロ原子を伴うか又は伴わない；もしくは、
Rd又はRd’とRcは一緒に4〜7員の環を形成し、これは不飽和を伴うか又は伴わず、そして環-炭素単位の代わりにヘテロ原子を伴うか又は伴わない；
Re＝O又は存在せず；
Rf＝H、ハロゲン、飽和又は不飽和のC1-8アルキル、飽和又は不飽和のC3-7シクロアルキル、アリール、アラルキル(アルキレン部分に飽和及び／又は不飽和を含む)、ヘテロアリール、飽和又は不飽和のC2-6ヘテロ環、-OH、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、-SH、C1-6チオアルキル、チオアリール、-[(CO)OR]、-[(CO)NRR]、アミノ、-N-置換アミノ、又はN,N-二置換アミノであり；ここで、Rfの該N-置換アミノ基、又はN,N-二置換アミノ基の上の該置換基の各々は、独立して、C1-8アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C2-6ヘテロ環、-[(CO)R]、及び-[(CO)-NRR]からなる群より選択され；ここで各Rは独立して上文で定義したものであり；もしくは
Rfが-[(CO)NRR]、-[NH(CO)NRR]、-[N(C1-8アルキル)(CO)NRR]、-[N(アリール)(CO)NRR]、又は-[N(アラルキル)(CO)NRR]である場合、Rfの該-NRR単位のR基(N,N-二置換アミノ基)は一緒になり、環-炭素単位の代わりにヘテロ原子を伴う又は伴わない、3〜7員の環が形成され；
J＝N又はCであり、但しJ＝Nである場合、Rgは存在せず；
J＝Cである場合、Rgは、-H、ハロゲン、飽和又は不飽和のC1-8アルキル、飽和又は不飽和のC3-7シクロアルキル、アラルキル、アリール、-OH、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、-SH、C1-6チオアルキル、チオアリール、-[(CO)OR]、-[(CO)NRR]、及び-NRRからなる群より選択され；
ここで各Rは、独立して上文で定義したものであるか；又は
Rgが-[(CO)NRR]又は-NRRである場合、Rgの該-NRR単位のR基(N,N-二置換アミノ基)は一緒になり、環-炭素単位の代わりにヘテロ原子を伴う又は伴わない、3〜7員の環が形成され；
A及びBは各々独立して、-C1-3アルキレン-、-CF2-、及び-(CO)-からなる群より選択され；ここでA及びBの各-C1-3アルキレン-単位は、独立して、飽和又は不飽和であり、並びにBの-C1-3アルキレン-単位の各炭素は独立して、0〜2個のフッ素基、0〜1個のメチル基、0〜2個の-[(CO)OR]基、及び0〜1個の-(OR)基で置換されるか；もしくは
Bは、存在しないか；
加えて、ヘテロ原子-含有-単位の1個の置換は、-O-、-S-、-NR-、-[NR(CO)]-又は-N[(CO)L]-からなる群より選択され；ここで各R及びLは独立して、上文で定義したものであり、任意に、A及びBの該C1-3アルキレン単位のいずれか又は両方の内部の、1個の炭素-単位を形成することができるが、但し、-A-B-鎖上の-1個-炭素-単位置換について3個よりも少ない該ヘテロ原子-含有-単位が形成され；-S-S-、又は-O-O-結合は、該置換又は-A-B-鎖上の-1個-炭素-単位置換とのヘテロ原子-含有-単位の置換により、X-A-B-鎖において形成されず；並びに、該ヘテロ原子置換は、該代替ヘテロ原子が、式Iに示したテトラヒドロフラン環へ直接連結するようには形成されないという条件であり；
X＝H、-OR、-SR、-S(O)L、-S(O2)L、-SO3H、-S(O2)NRR、-S(O2)NR(CO)L、-NRR、-NR(CO)L、-N[(CO)L]2、-NR(SO2)L、-NR(CO)NR(SO2)L、-NR(SO2)NRR、又は-NR(SO2)NR(CO)L；ここで、各R及びLは独立して、先に定義した通りであり；
ここで、Xの-NRR単位のR基(N,N-二置換アミノ基)は、任意に一緒になり、環-炭素単位の代わりにヘテロ原子を伴う又は伴わずに、3〜7員の環を形成し；
但し、X＝Hである場合、少なくともひとつのRa又はRbがHでなければならない；及び
更なる但し書きとしては、式Iの化合物は、O、S及びNからなる群より選択されるヘテロ原子に直接結合されたsp3-混成軌道-炭素原子へ結合された、ハロゲン-基、ヒドロキシ-基、スルフヒドリル-基、又はアミノ-基(-NH2、N-置換アミノ、又はN,N-二置換アミノ)を含まず、この種の化合物(例えば、-[C(OH)(SR)]-、-[CCl(NRR)]-など)は一般に低い化学安定性であり；
但しこの条件の第一の例外は：該sp3-混成軌道-炭素原子が、1)-[S(O)]-基(スルフィニル基)又は)-[S(O2)]-基(スルホニル基)の一部である硫黄原子へ、及び更に：2)1個又は複数のハロゲン原子(この配置を有する部分の例はトリフルオロメタンスルホニル基である)：に直接結合された化合物であることであり；この条件の第二及び最終の例外は、1’位のsp3-混成軌道-炭素原子は、：1)フラノース環の酸素原子へ、及び2)アデニン又は8-アザアデニン部分の窒素原子に結合された、式Iの化合物のフラノースのC-1’位でることであり；又は
Xは、式IIに提供された群であり：
【化２】
2007514647.tif 000003
[ここで：
n＝1〜4まで；
Y、Z及びZ'は独立して、-CRRf-、-NR-、-[N(CO)L]-、-O-及び-S-から選択されるか；もしくは
該-Y-Z'-単位は、一緒に、-N=N-単位又は-CR=CRf-単位であるように選択されるか；又は、いずれかの-(Z)2-単位又は-(Z)nのサブユニットは、-CR=CRf-単位であるように選択され；並びに
但し式IIに示した環は、3個を超えないヘテロ原子を含み、式IIに示したペンダントCO2R単位は、式IIで説明した環上の置換基であり、並びに式IIの環は、O、S、及びNからなる群より選択されるヘテロ原子に直接結合した該sp3-混成軌道-炭素原子に連結した、ハロゲン-基、ヒドロキシ-基、スルフヒドリル-基、又はアミノ-基(-NH2、N-置換アミノ、又はN,N-二置換アミノ)を含まないことを条件とし、このような種類の化合物は多くの場合不安定である]｝。
【００２２】
好ましくは、式Iのフラノシル部分は、フラノース環上でお互いに対してcis-配向で2'-及び3'-酸素-基を有する。更に2',3'-アセタール又は-ケタール基を支えるフラノシル部分は、好ましくはリボースに由来するが；しかし、他のフラノース誘導体を使用することができる。本発明の好ましい立体化学的態様は、(-)-アデノシン由来のアセタールにおいて認められるような、式Iの(D)-リボース-(2’,3'-アセタール又は-ケタール)化合物を含むが、これらに限定されるものではない。
【００２３】
本発明のひとつの態様において、式Iの化合物は、以下からなる群より選択される：6-[6-(3-シクロプロピル-ウレイド)-プリン-9-イル]-2-スチリル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボン酸；6-[6-(3-エチル-ウレイド)-プリン-9-イル]-2-スチリル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボン酸；6-[6-(3-ブチル-ウレイド)-プリン-9-イル]-2-スチリル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボン酸；6-[6-(3-プロピル-ウレイド)-プリン-9-イル]-2-スチリル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボン酸；2-[(｛6-[6-(3-エチル-ウレイド)-プリン-9-イル]-2-スチリル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメチル｝-アミノ)-メチル]-シクロプロパンカルボン酸；3-｛6-[6-(3-エチル-ウレイド)-プリン-9-イル]-2-スチリル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメチル｝-3H-[1,2,3]-トリアゾール-4-カルボン酸；3-｛6-[6-(3-エチル-ウレイド)-プリン-9-イル]-2-スチリル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル｝-プロピオン酸；｛6-[6-(3-エチル-ウレイド)-プリン-9-イル]-2-スチリル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル｝-酢酸；1-｛6-[6-(3-シクロペンチル-ウレイド)-プリン-9-イル]-2-フェニル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボニル｝-ピロリジン-2-カルボン酸；｛6-[6-(3-エチル-ウレイド)-プリン-9-イル]-2-フェニル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル｝-酢酸；｛6-[6-(3-シクロペンチル-ウレイド)-プリン-9-イル]-2-フェニル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル｝-酢酸；3-｛6-[6-(3-エチル-ウレイド)-プリン-9-イル]-2-フェニル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル｝-プロピオン酸；3-｛6-[6-(3-エチル-ウレイド)-プリン-9-イル]-2-スチリル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシメチル｝-安息香酸；(｛6-[6-(3-エチル-ウレイド)-プリン-9-イル]-2-スチリル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメチル｝-アミノ)-酢酸；1-エチル-3-[9-(6-ヒドロキシメチル-2-スチリル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-8-ヨード-9H-プリン-6-イル]-尿素；1-エチル-3-｛9-[6-(2-ヒドロキシ-エトキシメチル)-2-スチリル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-8-ヨード-9H-プリン-6-イル]-尿素；1-エチル-3-｛9-[6-(2-ヒドロキシ-エチル)-2-スチリル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル]-8-ヨード-9H-プリン-6-イル｝-尿素；2-｛6-[6-(3-エチル-ウレイド)-プリン-9-イル]-2-スチリル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；5-｛6-[6-(3-エチル-ウレイド)-プリン-9-イル]-2-スチリル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ペンタン酸；1-エチル-3-｛9-[6-(2-ヒドロキシ-プロパン-1-スルホニルメチル)-2-スチリル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル]-9H-プリン-6-イル｝-尿素；1-エチル-3-｛9-[6-(2-メタンスルホニルメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-2-スチリル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル]-9H-プリン-6-イル｝-尿素；1-エチル-3-｛9-[6-(2-メタンスルホニルメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-2-フェニル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル]-9H-プリン-6-イル｝-尿素；1-シクロペンチル-3-｛9-[6-(2-メタンスルホニルメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-2-フェニル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル]-9H-プリン-6-イル｝-尿素；6-[6-(3-エチル-ウレイド)-8-ヨード-プリン-9-イル]-2-スチリル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボン酸；3-｛6-[6-(3-エチル-ウレイド)-プリン-9-イル]-2-スチリル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル｝-2-ヒドロキシ-プロピオン酸；及び、3-｛6-[6-(3-エチル-ウレイド)-プリン-9-イル]-2-スチリル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル｝-2-オキソ-プロピオン酸；又は、それらの医薬として許容される塩、-水和物、もしくは-溶媒和物。
【００２４】
特に有用な態様は、式IIのXが、環上に-CO2H基を有する場合である。
【００２５】
別の態様において、化合物は、以下からなる群より選択される：3-｛6-[6-(3-エチル-1-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-イソオキサゾール-5-カルボン酸；3-(6-｛6-[3-エチル-1-(5-メチル-フラン-2-イルメチル)-ウレイド]-プリン-9-イル｝-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ)-イソオキサゾール-5-カルボン酸；3-｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-イソオキサゾール-5-カルボン酸；3-｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-1-プロピル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-イソオキサゾール-5-カルボン酸；5-アミノ-2-｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-N-ヒドロキシ-ベンズアミド；6-｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチンアミド；1-｛9-[6-(3-ヒドロキシ-ピリジン-2-イルオキシメチル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル]-9H-プリン-6-イル｝-3-フェニル-尿素；3-(｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボニル｝-アミノ)-安息香酸；2-(｛2-ベンジル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボニル｝-アミノ)-3-ヒドロキシ-プロピオン酸；N-｛2-ベンジル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボニル｝-メタンスルホンアミド；1-[9-(2-ベンジル-6-ウレイドメチル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-9H-プリン-6-イル]-3-フェニル-尿素メチルスルホンアミド；3-｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル｝-アクリル酸メチルエステル；3-｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル｝-プロピオン酸メチルエステル；3-｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル｝-プロピオン酸；及び、3-(3-｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル｝-プロピオニルアミノ)-安息香酸；又は、それらの医薬として許容される塩、-水和物、もしくは-溶媒和物。
【００２６】
本方法の別の態様において、式IのRbが、水素、飽和又は不飽和のC2-8アルキル、飽和又は不飽和のC3-7シクロアルキル、アラルキル(アルキル部分に飽和及び／又は不飽和を含む)、アリール、及びC2-6ヘテロ環からなる群より選択され；ここで全ての環又は鎖は任意に、1個又は複数の望ましい置換基を持つことができる。
【００２７】
本方法の別の態様において、式IのXは、-OR、-SR、-NRR、-NR(CO)L、-NR(SO2)L、-NR(CO)NR(SO2)L、-NR(SO2)NR(CO)L、、並びに式IIに提示されたような部分からなる群より選択され；Y、Z及びZ'は独立して、-CRRf-、-O-及び-S-から選択され；又は、該-Y-Z'-、-(Z)2-、-(Z)3-、及び-(Z)4-単位は、各々、式IIに提示されたような該-Y-Z'-単位及び-(Z)n-単位から選択される。
【００２８】
例えば、前記化合物は式III：
【化３】
2007514647.tif 000004
｛ここで、Ra、Rb、Rc、R、L、G、Rd、Rd’、Re、Rf、J及びRgは、式Iにおいて定義した通りであり；
X1は、N(窒素)及びC-Mからなる群より選択され；並びに
Mは、-H、ハロゲン、-CF3、飽和又は不飽和のC1-8アルキル、飽和又は不飽和のC3-7シクロアルキル、アリール、アラルキル(アルキレン部分に飽和及び／又は不飽和を含む)、ヘテロアリール、飽和又は不飽和のC2-6ヘテロ環、-OH、飽和又は不飽和のC1-6アルコキシ、アラルコキシ、アリールオキシ、-SH、C1-6チオアルキル、チオアリール、-[(CO)OR]、-[(CO)NRR]、アミノ、-N-置換アミノ、及び-N,N-二置換アミノからなる群より独立して選択され；ここでMの該アミノ上の該置換基は各々独立して、C1-8アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C2-6ヘテロ環、-[(CO)R]、-[(CO)O-(C1-8アルキル)]、及び-[(CO)-NRR]からなる群より選択され；並びに、Mが、-[(CO)NRR]、-[NH(CO)NRR]、-[N(C1-8アルキル)(CO)NRR]、-[N(アリール)(CO)NRR]、又は-[N(アラルキル)(CO)NRR]である場合、Mのいずれかの該-NRR単位のR基(N,N-二置換アミノ基)は一緒になり、環-炭素単位の代わりにヘテロ原子を伴う又は伴わない3〜7員の環が形成することができるか；又は
互変異性体、又はそれらの医薬として許容される塩、-水和物、もしくは-溶媒和物である｝のひとつである。
【００２９】
特に有用な化合物群は、R＝Hである式IIIの化合物である。
【００３０】
式IIIの化合物の例は、5-アミノ-2-｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-安息香酸；4-｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-イソフタル酸；4-｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-安息香酸；6-｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；5-クロロ-6-｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；2-｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；6-クロロ-2-｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-5-フルオロ-ニコチン酸；6-クロロ-2-｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-5-フルオロ-ニコチン酸；2-[6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-2-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；2-｛2-フェニル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；2-｛2-ビフェニル-3-イル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；2-｛2-ナフタレン-2-イル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；2-｛2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；2-｛6-[6-(3-ヘキシル-ウレイド)-プリン-9-イル]-2-フェニル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；2-｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソ-スピロインダン-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；2-｛6-[6-(3-エチル-ウレイド)-プリン-9-イル]-2-フェニルエチル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；2-｛6-[6-(3-エチル-ウレイド)-プリン-9-イル]-2-フェニルエチニル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；2-｛6-[6-(3-エチル-ウレイド)-プリン-9-イル]-2-フェニル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；2-｛2-(2-ブロモ-フェニル)-6-[6-(3-エチル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；2-｛6-[6-(3-シクロペンチル-ウレイド)-プリン-9-イル]-2-フェネチル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；2-｛6-[6-(3-シクロペンチル-ウレイド)-プリン-9-イル]-2,2-(3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン)-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；2-｛6-[6-(3-シクロペンチル-ウレイド)-プリン-9-イル]-2-p-トルイル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコ��ン酸；2-｛2-ビフェニル-4-イル-6-[6-(3-ヘキシル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；2-｛2-(4-アセチルアミノ-フェニル)-6-[6-(3-シクロペンチル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；及び、2-｛2-tert-ブチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；又は、それらの医薬として許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物である。
【００３１】
本方法の更に別の態様において、化合物は、式IV：
【化４】
2007514647.tif 000005
[ここで、Ra、Rb、Rc、R、L、G、Rd、Rd’、Re、Rf、J及びRgは、式Iにおいて定義した通りであり；
M’は、Mについて定義した通りであり；
M'及び-CO2R基は、独立して任意にピロリジン環のいずれかの炭素に連結され；並びに
M'がピロリジン窒素原子(α位)へ結合された炭素へ連結されている場合、M'は、ハロゲン、ヒドロキシ、スルフヒドリル、又はアミノ基ではなく；又は
互変異性体、又はそれらの医薬として許容される塩、-水和物、もしくは-溶媒和物である]のひとつである。
【００３２】
特に有用な化合物の群は、R＝Hである式IVの化合物である。
【００３３】
式IVの化合物の例は、1-｛2-フェニル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボニル｝-ピロリジン-2-カルボン酸；1-｛2-フェニル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボニル｝-ピロリジン-2-カルボン酸；1-｛2-ベンジル-6-[6-(3-エチル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボニル｝-ピロリジン-2-カルボン酸；1-(2-フェニル-6-｛6-[3-(2-フェニル-シクロプロピル)-ウレイド]-プリン-9-イル｝-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボニル)-ピロリジン-2-カルボン酸；1-｛6-[6-(3-ベンジル-ウレイド)-プリン-9-イル]-2-フェニル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボニル｝-ピロリジン-2-カルボン酸；1-｛2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-6-[6-(3-ヘキシル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボニル｝-ピロリジン-2-カルボン酸；1-｛2-ベンジル-6-[6-(3-ヘキシル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボニル｝-ピロリジン-2-カルボン酸；1-｛6-[6-(3-エチル-ウレイド)-プリン-9-イル]-2-ナフタレン-2-イル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボニル｝-ピロリジン-2-カルボン酸；1-｛6-[6-(3-ヘキシル-ウレイド)-プリン-9-イル]-2-フェニル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボニル｝-ピロリジン-2-カルボン酸；1-｛6-[6-(3-シクロペンチル-ウレイド)-プリン-9-イル]-2-フェニル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボニル｝-ピロリジン-2-カルボン酸；及び、1-(3-｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル｝-プロピオニル)-ピロリジン-2-カルボン酸、又は、それらの医薬として許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物である。
【００３４】
本方法において有用な他の化合物の群は、式V-XIのもの、又はそれらの医薬として許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物を含み；ここで、R、Ra、Rb、J及びRgは、式Iにおいて定義した通りであり、並びにnは、式IIにおいて定義されている。
【００３５】
【化５】
2007514647.tif 000006
【化６】
2007514647.tif 000007
【化７】
2007514647.tif 000008
【化８】
2007514647.tif 000009
【００３６】
新規組成物
本発明は、式I、III、IV、V、VI、VII、VIII、IV、X、又はXIの新規化合物をそれぞれ提供するものであり、但し、式Iの化合物については：
(a)Ra＝Me、Re＝なし、Rf＝H、I又はCl、Rg＝H、J＝C、及び単位(Rc)N-(CG)-NRdRd-＝-HN-(CO)-NH-(アリール)、-HN-(CO)-NH-(ヘテロアリール)、-HN-(CO)-NH-(n-オクチル)、もしくは-HN-(CO)-NH-(t-ブチル)である場合に、その結果、RbはMeと等しくない；又は
(b)Ra＝Rb＝Me、Re＝なし、Rf＝Rg＝H、J＝C、及び単位-RcN-(CG)-NRdRd’＝(R’)-N-(CO)-N(R”)(R"')であり、ここでR'は、H、アルキル、置換アルキル、ヘテロアリール-NH-(CG’)-もしくはアリール-NH-(CG’)-であり、G’は、O、NR及びSからなる群より選択され；R"は、H、アルキル、置換アルキル、もしくはアリールであり；並びにR"'は、ヘテロアリール、アラルキル、もしくはアリールである場合；該R-NH-(CO)-が少なくとも1個の-CO2H基を該Rの環もしくは鎖上の置換基として含まない限りは、単位X-A-B-は、R-NH-(CO)-ではないか；又は
(c)単位X-A-B-＝H(CO)-、RO(CO)-、ROCH2-、RSCH2-、RRNCH2-である場合、Ra又はRbの一方はHでなければならず、及び他方のRb又はRaは、H、Ph、MeもしくはEtではない。
【００３７】
更に、式Vの化合物の条件は、Ra及びRbの少なくともひとつはメチルではない。
【００３８】
鎖又は環上の望ましい置換基(ある位置での水素の代わり)は、所定のアルキル、アリール、ハロゲン、アラルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、アシルオキシ、アルコキシ、アリールオキシもしくはアラルコキシのクラス又は他のクラスから選択されたものであり、これは、良好から優良なP2Y12受容体-結合特性を伴う化合物を提供するが、これは製剤中の化学的不安定性のような望ましくない特性を伴う化合物、もしくは治療される哺乳類により忍容性が悪い、もしくは特にヒトにより忍容性が悪い毒性レベルを伴う化合物は生じない。
【００３９】
本発明の化合物の例を、表1に示す。
【化９】
2007514647.tif 000010
【化１０】
2007514647.tif 000011
【化１１】
2007514647.tif 000012
【化１２】
2007514647.tif 000013
【化１３】
2007514647.tif 000014
【化１４】
2007514647.tif 000015
【化１５】
2007514647.tif 000016
【化１６】
2007514647.tif 000017
【化１７】
2007514647.tif 000018
【００４０】
本発明は、前記誘導体の無毒の医薬として許容される塩、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩もしくはカリウム塩などのアルカリ金属塩、又はマグネシウムもしくはカルシウム塩などのアルカリ土類金属塩；又は、アンモニウム、もしくはモノ-、ジ-、トリ-又はテトラ-アルキルアンモニウム塩、例えばNH4+、NEH3+、NE2H2+、NE3H+もしくはNE4+(ここでEはC1-4アルキルである。)の塩などであるが、これらに限定されないものも包含している。塩酸塩、臭化水素酸塩、メシル酸塩、硫酸塩、酢酸塩、酒石酸塩などの他の塩も、本発明内で企図されている。医薬として許容される塩は、親化合物の望ましい生物学的活性を保持するが、望ましくない毒性作用をもたらさない塩である。好ましい対イオンは、NH4+、ナトリウム、リチウム、カリウム、塩素、臭素、硫酸水素塩及びメシル酸塩のような一価のイオンであり、ナトリウム、カリウム、塩素及びメシル酸塩は、製造が容易で、安定性があり及び生理的忍容性があるので、最も好ましい。
【００４１】
当業者には、化合物の無毒の医薬として許容される塩及びプロドラッグの調製のために使用することができる様々な合成法が認識されよう。
【００４２】
化合物調製法
本発明の化合物を、当業者は、通常の合成法並びに周知の後処理及び精製手法を用い、合成することができる。下記の参考文献のリストは、そこに引用された文献と共に、本発明に関連した多くの中間体及び化合物の合成に使用される一般的方法を明らかにしている：Baraldiら、Journal of Medicinal Chemistry、39 (3): 802-806 (1996)；Camaioniら、Bioorganic & Medical Chemistry、5 (12):2267-2275 (1997)；Zablockiら、PCT国際公開公報WO01/40243；Zablockiら、PCT国際公開公報WO01/40246；Mantellら、PCT国際公開公報WO01/94368；Jacobsonら、Journal of Medical Chemistry、38 (10): 1720-1735 (1995)；Cristalliら、Journal of Medical Chemistry、38 (9): 1462-1472 (1995)；Secrist, III及びTalekar、Nucleosides & Nucleotides、9 (4): 619-27 (1990)；Secrist, III、USPN 4,794,174(1988)；Lyga及びSecrist, III、Journal of Organic Chemistry、48 (12): 1982-1988 (1983)；Dixonら、PCT国際公開公報WO02/096248；Hardernら、PCT国際公開公報WO01/36438；Guileら、PCT国際公開公報WO00/04021；Leeら、Bioorganic & Medical Chemistry、13 (6):1087-1092 (2003)；Coxら、USPN 5,747,496(1998)。
【００４３】
多くの場合において、市販の出発材料を、本発明の化合物の合成に使用することができる。市販されていない場合、有用な出発材料は、市販の化合物及び誘導体の段階的修飾から得るか、又は当該技術分野において公知の文献の方法を用い単純な手法で合成するかのいずれかである。加えて、本発明の化合物は、スキーム1-12の一般的方法、又はそれらの変法を用い、合成することができる。
【００４４】
市販の材料は、以下を含む：アデノシン、α-アデノシン、2',3'-イソプロピリジンアデノシン、5'-アセチル-2',3'-イソプロピリジンアデノシン、N6-(2-イソペンテニル)アデノシン、2-クロロアデノシン、2-アミノ-6-クロロプリンリボシド、6-クロロプリンリボシド、イノシン、8-ブロモグアノシン、8-ブロモアデノシン、8-アジドアデノシン、8-アザグアニン、8-アザアデニン、保護されたリボン酸ラクトン誘導体及び保護されたフラノース誘導体。他の適当な中間体は、商業的供給業者から購入し、本発明の化合物の出発材料として使用することができるか、又は科学文献に説明されたように合成することができる。
【００４５】
先に明らかにしたように、市販の化合物、又はそれらの誘導体を、スキーム1-12の方法のための出発材料として使用することができる。
【００４６】
スキーム1.  求核芳香族置換による5'-修飾されたエーテルの調製
【化１８】
2007514647.tif 000019
【００４７】
スキーム1は、例えば、適宜官能基化されたアデノシンアナログ又は8-アザプリン誘導体の、適宜置換されたハロゲン化された芳香族化合物又は関連したヘテロ芳香族誘導体上のハロゲンとの置換による、5'-アリール-又は5'-ヘテロアリール-ヌクレオシドエーテル及び8-アザプリンフラノース 5'-エーテル誘導体の合成に有用な方法を明らかにしている。スキーム1で定義していない基は、式Iにおいて定義されている。スキーム1の芳香族-/ヘテロ芳香族-基のR1及びR2の好ましい置換基は、独立して水素、又はハロゲン、又は-CO2R3のようなカルボン酸誘導体を含む基であるが；これらは、ハロゲン、又はアルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、-0-(アルキルカルボン酸)、-NR-(アルキルカルボン酸)などのエステルもしくはアミドであることもできる。スキーム1においてR1及びR2のいずれか又は両方がハロゲンである場合、好ましいハロゲンは、塩素及びフッ素である。
【００４８】
スキーム2.  フェノールのMitsunobuカップリングによる5'-修飾されたエーテルの調製
【化１９】
2007514647.tif 000020
【００４９】
スキーム2に示したように、5'-置換アリールヌクレオシド誘導体は、フェノールのMitsunobu カップリングによっても(Mitsunobu, Synthesis、1-28 (1981)；Brownら、J. Med. Chem.、37(5), 674-88 (1994)；Santosh及びBalasubramanian、Symthetic Communications、24 (8), 1049-62 (1994))、アデノシン、8-アザアデノシン、グアノシン、8-アザグアノシンなどの誘導体へ調製することができる。スキーム2で定義していない基は、式Iのように定義される。R1、R2及びR3のいくつかの好ましい置換基が、このスキームにおいて提供されているが、これらの例は、限定とは見なされるべきではない。例えばスキーム2の芳香族/ヘテロ芳香族-基のR1及びR2置換基は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリール、又は-CO2R3のようなカルボン酸誘導体を含む基であるが；アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、-0-(アルキルカルボン酸)、-NR-(アルキルカルボン酸)などのエステルもしくはアミドも含まれる。スキーム2においてR1及びR2のいずれか又は両方がハロゲンである場合、好ましいハロゲンは、塩素及びフッ素である。
【００５０】
スキーム3.  イソオキサゾール誘導体のMitsunobuカップリングによる5'-修飾されたイソオキサゾールエーテルの調製
【化２０】
2007514647.tif 000021
【００５１】
あるいは、スキーム3に示したように、ヒドロキシイソオキサゾール及びアデノシン、8-アザアデノシン、グアノシン、8-アザグアノシンなどの適当な誘導体を用い、Mitsunobuカップリングを実行してもよい。スキーム3で定義していない基は、式Iのように定義される。
【００５２】
R1、R2及びR3のいくつかの好ましい置換基が、このスキームにおいて提供されているが、これらの例は、限定とは見なされるべきではない。例えばスキーム3のイソオキサゾール誘導体のR1及びR2の好ましい置換基は、独立して、水素、アルコキシ、もしくはハロゲン、又は-CO2R3のようなカルボン酸誘導体を含む基であるが；アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、-0-(アルキルカルボン酸)、-NR-(アルキルカルボン酸)などのエステルもしくはアミドも含まれる。スキーム3においてR1及びR2のいずれか又は両方がハロゲンである場合、好ましいハロゲンは、塩素及びフッ素である。
【００５３】
スキーム1、2又は3のいずれかの生成物がエステルを含む場合、該エステルは、本発明において有用であることができる。該エステル誘導体は、順相もしくは逆相クロマトグラフィー、又は適当な環境での結晶技術の使用などの、当該技術分野において周知の方法論により精製されてもよい。あるいは該エステル誘導体は、当該技術分野において周知の方法により、アミド、ヒドロキサム酸、及び異なるアルキルエステルなどの、他の誘導体の合成において使用することができる。
【００５４】
任意に、該エステルを、塩基性条件下で加水分解するか、又はケタールもしくはアセタールの存在下で選択的にエステルを切断し、酸塩を生成する、他の当該技術分野において公知の方法を用い、切断することができる。これらの塩も、本発明において有用である。
【００５５】
所望により、該酸塩は、緩やかな酸処理において、酸へ転換することができる。通常の技術による後処理、及び結晶化もしくはクロマトグラフィーによる精製を含む当該技術分野において周知の方法による精製を用い、精製された酸を生成することができる。該酸は、化学合成技術分野の業者に公知の方法により、アミド、ヒドロキサム酸、アリールエステルなどの他の有用な誘導体へ転換することもできる。これらの酸誘導体も、本発明において有用であり、及び結晶化もしくはクロマトグラフィーなどの周知の方法を用い、精製される。
【００５６】
スキーム4.  2',3'-アセタール及び-ケタールの固相技術を使用する新規アセタール及びケタール誘導体への転換
【化２１】
2007514647.tif 000022
【００５７】
一般的な中間体を用いた多様性(diversity)は、固相合成法を用い、式Iに包含される化合物の2',3'-アセタール又は-ケタール位置に加え、式Iの化合物のN6-位置へ導入することができる。スキーム4及び5は、式Iの化合物のポリマー-結合した相対物を使用するトランスケタール化手法を例示している。これらの方法を使用し、2',3'-ケタール又は-アセタールのひとつのクラスを、他の有用なアデノシン、グアノシン、8-アザアデノシンなどの、2',3'-アセタール又は-ケタール誘導体へ変換することができる。これらのポリマー-結合した方法は、非常に有用であり、望ましい反応が完了した後、過剰な試薬は、数回の溶媒洗浄を使用し、洗浄除去することができる。望ましい物質は、適当な条件を用いて固相から切断されるまで、精製前の形で、樹脂に連結され続ける。その後望ましい生成物の最終精製が、クロマトグラフィー又は結晶化のような常用の技術を用い遂行される。
【００５８】
スキーム5.  6-クロロ誘導体の6-尿素、6-チオ尿素及び6-グアニジン誘導体への転換；固相技術を使用する2',3'-アセタール及び-ケタールの新規アセタール及びケタール誘導体への引き続きの転換(望ましい場合)
【化２２】
2007514647.tif 000023
【００５９】
スキーム5は、式Iの樹脂-結合した材料を使用する化合物調製の別の変法を示している。これは、6-位への官能性の導入に加え、所望により、2',3'-位でのトランスケタール化に有用である固相法を概説している。これらの固相法で使用された化学的手法は、アデノシン、グアノシン、8-アザアデノシンなどの誘導体の合成に関連した公知の液-相化学転換に使用される方法に類似していることは、注目されなければならない。その主な差異は、出発材料の樹脂への連結の必要性、液-相技術(クロマトグラフィー、結晶化など)と比べた樹脂-ベースの精製技術(相溶性溶媒による濾過及び洗浄)の単純さ、及び本発明の化合物、又は本発明の化合物の合成に有用な中間体の、最終精製及び／又はそのように切断された化合物の使用前の、樹脂からの切断の必要性である。
【００６０】
スキーム5において、初期の中間体、例えば6-クロロアデノシン-2',3'-ケタールもしくは-アセタール誘導体、又は6-クロロ-8-アザ-アデノシン-2',3'-ケタールもしくは-アセタール誘導体は、β-チオエタノールリンカー(例えば、ヒドロキシエチルスルファニルメチルポリスチレン；HESMポリスチレン樹脂；Garcia-Echeverria、Tetrahedron Lett.、38, 8933-7 (1997))を介して、ポリスチレン樹脂などの樹脂に連結される。ジメチルホルムアミド(DMF)などの有用な溶媒による濾過及びすすぎの後処理後、樹脂に結合した物質は、第一級アミン、アンモニア又はヒドロキシルアミン誘導体により処理され、6-塩素の置換によりアミノ基が導入される。液相技術のように、N6でのウレイド-、チオウレイド-、又はグアニジノ-基の引き続きの導入は、過剰な適当なイソシアネート、イソチオシアネート、カルボジイミド、カルバモイルクロリド、又は2-アルキル-2-チオプソイド尿素を使用するか；又は、そのような物質の化学同等物を使用する、一工程で行うことができる。あるいは、二-工程法を用い、N6位に基を導入することができ、これはスキーム5のように合成された適当な6-アミノ誘導体の、ジクロロメタン又はトルエンなどの適当な溶媒中の少し過剰なホスゲン又はチオホスゲン及びジイソプロピルエチルアミンなどの第三級アミンの溶液による、反応を可能にする温度での処理、それに続く後処理後に樹脂-結合した尿素又はチオ尿素を得るための過剰な第一級又は第二級アミンによる処理を含む。所望により、スキーム5の結合した基体上で、スキーム4に示したものと同様の方法で、トランスケタール化を行うことができる。又は6-クロロアデノシン、6-クロログアノシン、6-クロロ-8-アザアデノシンなどの誘導体のアセタール又はケタール部分を使用し開始することができる場合は、トランスケタール化は不要である。スキーム5のHESMポリスチレン樹脂について示されたような、固相のβ-チオエタノールリンカーからの切断は、二工程で行われる：ジクロロメタンなどの溶媒中のm-クロロ過安息香酸のような酸化剤を使用するチオエーテル-リンカーの酸化は、スルホン-リンカーを生じ、及びこの酸化されたリンカーからのβ-エーテル部分の切断は、ジクロロメタンなどの溶媒中のDBUなどの強塩基による処理時に起こり、当該技術分野において公知の技術により精製することができる化合物を生じる。好ましい酸化剤は、m-クロロ過安息香酸(MCPBA)及び過酢酸のような過酸を含むが、過酸化水素、過マンガン酸塩、又は過硫酸塩などの他の酸化剤を使用し、チオエーテルをスルホンへ酸化することができる。好ましい脱離条件は、ジクロロメタン中のDBU、及びトリフルオロエタノール中の10％水酸化アンモニウムである。
【００６１】
固相からの切断後、スキーム5の手法を用いて生成された化合物は、本発明において使用されるか、又は更に官能-基転位の周知の方法により修飾され、同じく本発明において有用な新規化合物を生成することができる。
【００６２】
スキーム4及び5に示したトランスケタール化に有用な好ましいアルデヒド、アルデヒドアセタール及びケトンケタールは、以下の該カルボニル化合物及び／又はそれらの誘導体を含む：ベンズアルデヒド、ビフェニル-3-カルボキシアルデヒド、ビフェニル-4-カルボキシアルデヒド、ビフェニル-4-イル-アセトアルデヒド、2-ブロモベンズアルデヒド、ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボアルデヒド、シクロヘキサンカルボアルデヒド、シクロペンタンカルボアルデヒド、2,5-ジメチルベンズアルデヒド、2,6-ジフルオロベンズアルデヒド、2-フルオロベンズアルデヒド、ナフタレン-2-カルボアルデヒド、フェニルアセトアルデヒド、フェニルプロピナール、3-フェニルプロペナール、3-フェニルプロピオンアルデヒド、2-トリフルオロメチルベンズアルデヒド、シクロヘキサノン、シクロペンタノン、4-エチルシクロヘキサノン、3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン、及びインダン-2-オン。前述のケトンのトランスケタール化に有用な誘導体は、ジメトキシ-又はジエトキシ-ケタールなどのようなケタールを含む。
【００６３】
スキーム5に提示されたような固相技術を使用するC6-位へのアミンの導入に加え、多様性も、溶液相法を用いる6-ハロゲン化された-プリン誘導体の仲介により同様に、アデノシン、8-アザアデノシン、グアノシンなどのアナログの6-位に導入することができる。スキーム6は、このような物質による、塩素脱離基(6-塩素は、スキーム5及び6に示されているが、C6の脱離基は、例えば6-ブロミド又は6-メシラート部分のような、そのような転位に有用な別の型であることができる)の置換により、プリン/8-アザプリン環の6-位にアンモニア、様々なアミン又はヒドロキシルアミン誘導体を導入する、5’-イソオキサゾールエーテルの調製を例示している。これらのスキームについて企図されているように、6-ハロゲン中間体の置換に有用なアミン及びアミン-様化合物は、アンモニア、メチルアミン及び他のN-アルキルアミン；N-アラルキルアミン；N-シクロプロピルアミン及び他のN-シクロアルキルアミン；アニリン；ヒドロキシルアミンのエーテル及び他のO-誘導体；アミノピリジン及び他のヘテロ芳香族アミン；ペンダント-NHRc-基を有するヘテロ環化合物；並びに、アルキル鎖の炭素単位と置換されたO、NR及び／又はSのような1個又は複数のヘテロ原子単位を有するN-アルキルアミンを含む。このようなN6-生成物は、更に文献の方法によるか、又はスキーム5及び6のそのような転位について明らかにされた方法により、尿素、チオ尿素又はグアニジンへ更に転位される。これらの物質は典型的には、クロマトグラフィーによる、又は場合によっては結晶化によるような、文献において使用された方法により精製され得る。N6の好ましい置換基は、尿素である。
【００６４】
スキーム6.  5’-ヘテロ芳香族エーテル-N6-誘導体のMitsunobu反応、6-塩素置換、及びN6-アミン誘導体化による液相合成
【化２３】
2007514647.tif 000024
【００６５】
スキーム6に提示されたように、イソオキサゾール誘導体のR1及び／又はR2は、エステル基[例えば、-C(CO)O-(アルキル)、-C(CO)O-(アリール)、-(CH2)mC(CO)O-(アルキル)、-O(CH2)mC(CO)O-(アリール)など、ここで「m」は、式Iの化合物の炭素鎖長を規定する]を含む場合、該エステルは、本発明において使用することができるか、又はこれはアセタール又はケタール部分及びN6の望ましい基と適合性のある方法を用い、酸へ転換することができる。例えば、スキーム6のエステルは、ジオキサン及び／又はメタノール中に溶解した過剰な2M水酸化リチウム水溶液を用い、室温(RT)で数時間加水分解し、カルボキシラート塩を生成することができる。該塩又は該塩の対応する酸の精製は、先に説明されたように遂行することができる。これらの酸及び酸誘導体も、本発明において有用である。スキーム6は、C6の脱離基(塩素など)の置換における求核試薬の選択肢としてアンモニア及び第一級アミン(ヒドロキシルアミン誘導体を含む)を用い、例示される。スキーム6の化合物のN6-基の-[(CG)NRdRd’]-基による更なる修飾は、本発明において有用な化合物を生じる。
【００６６】
スキーム7.  2',3'-O-イソプロピリデンアデノシン-5'-カルボン酸、関連したアセタール及びケタールの合成、並びに本発明の化合物の合成のための中間体としてのそれらの使用
【化２４】
2007514647.tif 000025
【００６７】
2',3'-O-イソプロピリデンアデノシン-5'-カルボン酸並びに関連したアセタール及びケタールは、様々なアミド及びスルホンアミド誘導体の調製に有用な中間体である。この種の中間体は、スキーム7に提示されたように、アデノシン又は関連したプリン誘導体の5'-、2',3'-アセタール/ケタール-、及び6-位-に様々な置換基を持つ化合物を調製するために、液相及び固相両合成スキームにおいて使用することができる。スキーム7に示した方法も、置換プリン誘導体、及び／又は8-アザプリン誘導体の調製に有用である。
【００６８】
スキーム7に示したアデノシン5'-カルボン酸単位を含む化合物、又は関連したN6-置換-アデノシン-5'-カルボン酸及び8-アザアデノシン-5'-カルボン酸も、文献の方法を使用し、本発明において有用なエステル又は他の物質の合成に使用することができる。加えて、このような酸のN6-アミンは、尿素、チオ尿素、又はグアニジンへ、又はベンズアミドのような保護基へ転位することができ、並びにフラノース誘導体の5'-位であるかもしくはそれに連結された酸部分は、4-スルファミルブチリル樹脂、ヒドロキシメチル樹脂又はペギル化された-ヒドロキシ樹脂などの固相樹脂へ、ペプチド文献及び／又は固相有機合成の文献において周知の技術を用い、カップリングし、樹脂-結合した物質を生成することができる。従って固相化学の恩典は、スキーム4及び5に示したものに類似したトランスケタール化技術による、樹脂-結合した物質の修飾を得ることができる。保護基がこのような酸のN6-位において使用される場合、これはトランスケタール化法に続き除去することができ、及びこのように形成されたN6-アミンは、本願明細書に明らかにされた方法、又は文献の方法により、尿素、チオ尿素又はグアニジンへ転換される。その後の公知の方法を使用する固形支持体からの切断は、本発明の化合物を生じ、これは必要ならば、通常使用される技術を用い、精製することができる。
【００６９】
スキーム8.  アデノシン誘導体のN6-修飾、それに続く5'-カルボン酸への酸化、及び5'-アミド形成
【化２５】
2007514647.tif 000026
【００７０】
アデノシン誘導体又は8-アザアデノシン誘導体の5'-位の酸化前のN6での基の導入に有用な、スキーム7に明らかにされた方法の変法が、スキーム8において示されている。スキーム8はアデニン単位を示しているが、化学分野の技術者は、スキーム8の方法は、一般にアデニンファミリーの置換メンバー及び更には8-アザアデニンに適用可能であることを理解するであろう。
【００７１】
スキーム7及び8に示した5'-アミド-形成反応に好ましいアミン及びアミン誘導体は、以下である：トリフルオロメタンスルホンアミド、メタンスルホンアミド、セリン、グリシン、プロリン、アントラニル酸及びその位置異性体、並びにアントラニル酸メチル及びその位置異性体。
【００７２】
スキーム9.  固相技術を使用する5'-アデノシンカルボン酸誘導体及び8-アザアデノシンカルボン酸誘導体のアミノ酸アミド
【化２６】
2007514647.tif 000027
【００７３】
5'-カルボン酸のアミド誘導体(例えば、スキーム7及びスキーム8に示したもの)又は式Iの5'-位に連結された酸部分のアミド誘導体は、アミノ酸、ペプチド、アミノアルコールなどに由来するアミドも含むことができる。天然に加え合成-に由来したアミノ酸及びペプチド、又は誘導体を、5'-カルボン酸又は関連したホモログに結合する簡便な方法が、アミノ酸プロリンを使用し、スキーム9において例示されている。
【００７４】
この方法の例が、固相としてポリスチレン/HESMのような樹脂-リンカー組合せを用い、スキーム9に示されている。当該技術分野において公知の他の固相/リンカーも、この方法において使用することができる。固相合成の技術分野において周知の方法による、アミノ酸(例えば示されたようにプロリン)もしくは一連のアミノ酸、又はペプチドなどの基の結合は、樹脂-連結したアミンを生じる。その後該アミンは、アデノシン5'-カルボン酸、又は本発明の化合物の生成に有用な他の型の誘導体と反応し、カップリング生成物を生じることができる。該カップリングした生成物は、これが6-位にアミンを有するならば、その後先に説明された様々な試薬、又は文献において公知の試薬で処理し、アデノシン6-位に尿素、チオ尿素又はグアニジンを生じる。あるいは、固相へのカップリングにおいて使用される5'-カルボン酸誘導体が、6-位に既に挿入された尿素などを有する場合、後者のN6での該修飾は行う必要がない。所望により、カップリングされた5'-アミド/N6-誘導体化された生成物は、スキーム4及び5に説明されたような固相法を用い、多種多様なアセタール又はケタールへ変換することができる。合成が完了した時点で、本発明の化合物の固相からの切断を、当該技術分野において公知の様々な方法により行うことができ；使用したリンカーの種類に応じこのような切断条件が決まる。5'-連結された-アデノシン化合物のペプチド-又はアミノ酸誘導体の切断に有用な切断法は、スキーム5及び9に示したリンカー酸化/脱離法；スキーム6に説明された、エステル加水分解のような条件を使用する、水酸化リチウムのような水酸化物給源による処理；並びに、スキーム4に説明された、トリメチルシラノレートカリウムを使用する加水分解；更には、他の当該技術分野において公知のもの(アミド形成のためのアミノ分解を含む)を含む。所望により、本発明において有用な化合物を、樹脂からのそれの切断及び先に説明されたようなその精製により、精製された形で得ることができる。
【００７５】
スキーム10.  ヌクレオシド及び8-アザヌクレオシドの5'-アミン及び5'-アミン誘導体の合成
【化２７】
2007514647.tif 000028
【００７６】
別の態様において、アミノ基は、アデノシン又は8-アザアデノシンアナログの5'-位、又はそのような物質の5'-ホモログの鎖上に挿入することができる。このアミンは、アミド-、スルホンアミド-、及び他の誘導体の形成に使用することができる。スキーム10は、スルホニル尿素を、5'-アミンを用い5'-位で、又はホモログアミン誘導体上の関連する位置で、合成することができる方法を例示している。加えてホモログの5'-位で又は5'-鎖上に導入されたアミンは、そのようなプロセスのための当該技術分野において公知の方法を用いる、アミド、尿素、スルホンアミド及び他のアミン誘導体の合成にも有用である。
【００７７】
スキーム11.  酸化、Wittig又はHorner-Emmons反応、還元及びアミンとのカップリングに関連した工程を含む、アデノシン誘導体のホモログ化
【化２８】
2007514647.tif 000029
【００７８】
更に別の態様において、ヌクレオシド誘導体又は8-アザヌクレオシド誘導体の5'-位は、1個又は複数の炭素原子でホモログ化され、テトラヒドロフラン環の原子とホモログ化された基の間の距離が異なる化合物をもたらす。スキーム11は、本発明に有用なホモログ化されたアデノシンアナログのあるクラスの調製を例示している。又は所望によりこのようなホモログは、引き続きアミノ酸とカップリングし、本発明に有用な他の化合物を生じることができる。スキーム11においては、アミドカップリングを例示するために、プロリンが使用されているが、他のアミン又はアミノ酸誘導体を使用することができる。スキーム12においては、スキーム11の還元工程が省略されており、これは本発明に有用な不飽和のホモログを生成する。
【００７９】
スキーム12.  酸化、Wittig又はHorner-Emmons反応、及びアミンとのカップリングに関連した工程を含む、 アデノシン誘導体のホモログ化 
【化２９】
2007514647.tif 000030
【００８０】
当業者は、先のスキームに示され及び以下の実施例により明らかにされるように、本発明に包含された化合物を生成するために、出発材料は変動され、及び追加工程が使用されることを認めるであろう。場合によっては、前述の変換のいくつかを実現するために、ある反応性官能基を保護することが必要であることがある。一般に、このような保護基の必要性に加え、そのような基を結合及び除去するために必要な条件は、当業者に自明であろう。
【００８１】
本発明者らは、P2Y12受容体の拮抗薬であり、及び抗血栓薬としても有用であるような、非-ヌクレオチド化合物を発見した。これらの物質は、その血小板受容体部位でADPの作用をブロックし、及び血小板凝集を防止する能力を有する。これらの化合物は、アスピリンよりもより有効な抗血栓作用を提供することができるが、胃腸管出血は少ない。ADP-誘導した血小板凝集は、P2Y12及びP2Y1の両受容体の同時活性化により媒介されるので、本願明細書に説明された化合物の血小板P2Y1受容体の拮抗薬との組合せ投与は、別のシステムにおいて各受容体サブタイプをブロックするのに有効な濃度よりも低い各拮抗薬の濃度で、より有効な抗血栓作用を提供する可能性があり、このことは可能性のある有害作用の症状発現の減少を生じる。加えてP2Y12拮抗薬は、低用量の異なる機序で血小板凝集を阻害する物質と組合せて使用することができ、後者の物質の副作用を軽減する。
【００８２】
式Iの化合物を、診断目的で使用することもできる。式Iの化合物が、十分な結合親和性を有し及び蛍光部分を保持する場合、これらは、血小板又は他の組織上のP2Y12受容体の生化学的プローブとしての用途を認めることができる。これは、全身の健康、又は組織もしくは血小板上の受容体レベルの決定に有用であることができる。
【００８３】
一般式Iの化合物及び特に式Iaのものは、治療、特に血小板凝集の予防に有用である。従って本発明の化合物は、抗血栓剤として有用であり、その結果不安定狭心症、冠動脈血管形成術(PTCA)及び心筋梗塞などの状態の治療又は予防に有用であるが、これらに限定されるものではない。
【００８４】
本発明の化合物は、血栓性脳卒中、末梢血管疾患、及び血栓崩壊を伴わない心筋梗塞のようなアテローム性動脈硬化症の原発性動脈血栓性合併症の治療又は予防においても有用である。
【００８５】
本発明の化合物が有用である別の更なる適応症は、血管形成術、動脈血管内膜切除術、ステント留置などのアテローム性動脈硬化症疾患時の介入、冠動脈及び他の動脈の移植手術に起因した動脈血栓性合併症、更には手術時の麻酔が原因の合併症の治療又は予防である。
【００８６】
本発明の化合物が有用であるなお更なる適応症は、手術又は事故による外傷後の組織救助療法、皮膚フラップを含む再建手術、及び乳房縮小などの「縮小」手術時などの外科的又は機械的損傷の合併症の治療又は予防である。
【００８７】
本発明の化合物は、心肺バイパスのような、in vivoにおいて機械により誘導される血小板活性化の予防(微小血栓塞栓症の予防)、血液製剤、例えば血小板濃縮物の保存における化合物の使用などの、in vitroにおいて機械により誘導される血小板活性化の予防、腎透析及びプラズマフェレーシスなどのシャント閉塞の予防、血管損傷/血管炎、動脈炎、糸球体腎炎のような炎症及び臓器移植の拒絶反応に随伴する血栓の予防にも有用である。
【００８８】
本発明の化合物が有用であるなお更なる適応症は、播種性血管内凝固症候群、血栓性血小板減少性紫斑病、溶血性尿毒症症候群、ヘパリン-誘導した血小板減少症及び子癇前症/子癇などの、拡散性血栓症/血小板消耗成分を伴う適応症である。
【００８９】
本発明の化合物が有用であるなお更なる適応症は、深部静脈血栓症、静脈閉塞性疾患などの静脈血栓症、血小板血症及び多血症などの血液学的状態、並びに片頭痛の治療又は予防である。
【００９０】
特に好ましい本発明の態様において、これらの化合物は、不安定狭心症、冠動脈血管形成術、心筋梗塞、脳卒中、末梢動脈疾患の治療において使用される。
【００９１】
別の特に好ましい本発明の態様において、これらの化合物は、不安定狭心症、冠動脈血管形成術、及び急性心筋梗塞、すなわち周辺血栓崩壊の管理時の、冠動脈血栓症の予防における補助療法として有用である。血栓性障害の治療における補助療法に通常使用される物質の例をいくつか挙げると、クロピドグレル、ヘパリン及び／又はアスピリンなどである。
【００９２】
哺乳類を治療する方法は、アテローム性動脈硬化症又は動脈硬化症、急性MI、慢性安定狭心症、不安定狭心症、一過性脳虚血脳卒中及び脳卒中、末梢血管疾患、動脈血栓症、子癇前症、塞栓症、血管形成術、頸動脈血管内膜切除術、及び血管移植片の吻合後の再狭窄又は突然の閉塞の病理作用を緩和する。
【００９３】
本発明の化合物をin vitroにおいて使用し、例えば診断又は研究の用途における貯蔵又はex vivo操作のために、血液及び血液製剤の血小板の凝集を阻害することができる。本発明は、式Iの化合物及び医薬として許容される担体の内部投与を含む、哺乳類、特にヒトにおける、血小板凝集及び凝血塊形成を阻害する方法も提供する。
【００９４】
播種性血管内凝固症候群(DCI)、敗血症、手術又は感染のショック、術後及び分娩後の外傷、心肺バイパス術、不適合輸血、胎盤剥離、血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)、ヘビ毒及び免疫疾患などの、高-凝集性(hyper-aggregability)の慢性又は急性の状態も、恐らくそのような治療に反応する。 
【００９５】
本発明は更に、式(I)の化合物及びフィブリン溶解薬の内部投与を含む、フィブリン溶解療法後の、動脈又は静脈の再閉塞を阻害する方法を提供する。フィブリン溶解薬は、本発明の状況において使用される場合、直接又は間接にフィブリン塊の溶解を引き起こす天然又は合成のいずれかの生成物である、任意の化合物を意味することが意図される。プラスミノーゲン活性化因子は、周知のフィブリン溶解薬の群である。有用なプラスミノーゲン活性化因子は、例えば、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ(UK)、プロ-ウロキナーゼ(pUK)、ストレプトキナーゼ(SK)、組織プラスミノーゲン活性化因子(tPA)、及びプラスミノーゲン活性化因子活性を維持するそれらの変異体又は変種を含み、そのような変種は、化学的に修飾されるか、もしくは1個又は複数のアミノ酸が付加、欠失又は置換されているか、もしくは1個又は複数の機能ドメインが、ひとつのプラスミノーゲン活性化因子の活性化部位又は別のプラスミノーゲン活性化因子もしくはフィブリン結合分子のフィブリン結合ドメインの組合せにより、付加、欠失又は変更されている。
【００９６】
体外循環は、血液に酸素を送り込むために、心臓血管手術において日常的に使用される。血小板は、体外回路の表面へ接着する。人工的表面から放出された血小板は、止血機能の損傷を示す。本発明の化合物は、接着を予防するために投与することができる。
【００９７】
これらの化合物の他の適用は、血栓溶解療法の間及びその後の、血小板血栓症、血栓塞栓症及び再閉塞の予防、並びに冠動脈及び他の動脈の血管形成術後並びに冠動脈バイパス術後の血小板血栓症、血栓塞栓症及び再閉鎖の予防を含む。
【００９８】
この活性化合物は、P2Y12作動薬の細胞外濃度が上昇し、ADPのP2Y12受容体への結合をブロックし、その結果血小板凝集を阻害することが必要な対象の標的部位へ全身的に投与することができる。本願明細書において使用される用語「全身的」とは、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射、硝子体内注射、注入、吸入、経皮的投与、経口投与、経直腸投与及び術中の点滴注入を含む。
【００９９】
注射及び注入のような全身的投与のために、この医薬製剤は、無菌媒体内に調製される。活性成分は、使用されるビヒクル及び濃度に応じて、ビヒクル内に懸濁又は溶解することができる。局所麻酔薬、保存剤及び緩衝剤のような補助剤も、ビヒクル中に溶解することができる。無菌の注射可能な調製物は、無毒の許容できるディリジェント又は溶媒中の無菌の適応可能な(indictable)溶液又は懸濁液であってよい。中でも使用することができる許容できるビヒクル及び溶媒は、無菌の水、生理食塩水、又はリンゲル液である。
【０１００】
活性化合物の全身投与の別の方法は、経口投与に関連し、ここで活性化合物を含有する医薬組成物は、錠剤、トローチ剤、水性もしくは油性の懸濁剤、粘性ゲル剤、チューインガム、分散可能な散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬もしくは軟カプセル剤、又はシロップ剤もしくはエリキシル剤の剤形である。
【０１０１】
経口用途のために、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤、1種又は複数の保存剤、及び他の賦形剤と共に、分散可能な散剤又は顆粒剤へ水を添加することにより、水性懸濁剤が調製される。懸濁化剤は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース及びアルギン酸ナトリウムを含む。分散剤又は湿潤剤は、天然のホスファチド、アリレン酸化物の脂肪酸との縮合物、エチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、エチレンオキシドの脂肪酸及びヘキシトール由来の部分的エステルとの縮合物、並びにエチレンオキシドの脂肪酸及び無水ヘキシトール由来の部分的エステルとの縮合物を含む。保存剤は、例えば、エチル及びn-プロピル、p-ヒドロキシ安息香酸を含む。他の賦形剤は、甘味剤(例えば、ショ糖、サッカリン)、矯味矯臭剤、及び着色剤を含む。当業者は、先の一般的説明により包含される多くの具体的な賦形剤及び湿潤剤を認めるであろう。
【０１０２】
経口適用に関して、活性化合物を、錠剤の製造に適した無毒の医薬として許容される賦形剤と混合することにより、錠剤が調製される。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの、不活性希釈剤；例えば、コーンスターチ、又はアルギン酸などの顆粒化剤及び崩壊剤；例えば、スターチ、ゼラチン又はアカシアゴムなどの、結合剤；並びに、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクなどの、滑沢剤であることができる。錠剤は、コートされなくてもよく、又はこれらは、消化管内での崩壊及び吸収を遅延し、これにより長期にわたる持続性の作用を提供するために、公知の技術によりコートされてもよい。例えば、グリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレートなどの徐放性材料を使用することができる。経口使用のための製剤は、活性成分が、不活性固形希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンなどと混合されている、硬ゼラチンカプセル剤として、又は活性成分が水もしくは油性媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合されている、軟カプセル剤として存在してもよい。経口使用のための製剤は、活性成分をガム中に包埋し、これにより活性成分が噛むたびにゆっくり放出される、チューインガムとして存在してもよい。
【０１０３】
活性化合物の対象の標的血小板への全身投与の追加の手段は、治療的有効量の活性化合物が、全身性の吸収及び循環を介して標的部位へ到達するような、活性成分の坐薬型に関連するであろう。
【０１０４】
直腸投与に関して、坐薬の形の組成物は、活性成分を、常温で固形であるが直腸温度で液体であり、その結果直腸内で溶融し、化合物を放出するような適当な無刺激性の賦形剤と混合することにより調製することができる。このような賦形剤は、ココアバター及びポリエチレングリコールを含む。
【０１０５】
前述の活性化合物は、経皮用貼付剤又はパッドを使用する皮膚による吸収を介して、血小板凝集部位へ、全身投与することもできる。活性化合物は、皮膚を通して血流へ吸収される。活性化合物の血漿濃度は、異なる濃度の活性化合物を含有する貼付剤を使用することにより、制御することができる。
【０１０６】
全身性の方法のひとつは、対象が吸入する活性化合物を含有する吸入可能な粒子のエアゾール懸濁剤に関連している。活性化合物は、肺を介して血流に吸収され、引き続き医薬として有効量で、標的血小板と接触する。吸入可能な粒子は、液体又は固体であってよく、粒子サイズは、吸入時に口及び喉頭を通過するのに十分に小さく；一般に、粒子は、約1〜10μmの範囲であるが、より好ましくは1〜5μmであり、このサイズは吸入可能であると考えられる。
【０１０７】
対象の血小板凝集部位へのこの活性化合物の全身投与の別の方法は、液体剤形の点眼剤又は洗眼剤又は点鼻剤の形状での液体/液体懸濁液、又は対象が吸入する呼吸に適した粒子の点鼻スプレーの投与に関連している。点鼻スプレー又は鼻もしくは眼への液滴を製造するための活性化合物の液体医薬組成物は、当業者に公知の技術による、活性化合物の、適当なビヒクル、例えば無菌のパイロジェン非含有水又は無菌の生理食塩水との組合せにより調製することができる。
【０１０８】
硝子体内送達は、単回又は反復の硝子体内注射、又は持続能を伴いP2Y12拮抗薬を放出する埋込み可能な硝子体内用具によるものを含むことができる。硝子体内送達は、洗眼液に添加した、又は外科手術の間に直接硝子体に塗布された、手術操作時の送達も含むことができる。
【０１０９】
全身投与に関して、送達される活性化合物の血漿濃度は、化合物に応じて変動することができるが；一般に、1x10-10〜1x10-5モル/リットルであり、好ましくは1x10-8〜1x10-6モル/リットルである。
【０１１０】
本発明のP2Y12拮抗化合物の医薬用途は、それらのADP-誘導した血小板凝集の阻害により示されている。S. M. O. Houraniらの論文(Br. J. Pharmacol. 105,453-457 (1992))に説明されたようなこの広範に使用されるアッセイは、ADPのような凝集物質の添加時の血小板懸濁液の凝集の測定に依存している。
【０１１１】
本発明は、新規医薬組成物も提供する。この医薬組成物は、高純度の1種もしくは複数の式Iの化合物、及び／又は医薬として許容される担体を含有する、医薬として許容される製剤である。この医薬として許容される担体を、当業者は、通常の基準を用い選択することができる。医薬として許容される担体は、生理食塩水及び水性電解液、ポリエチレングリコールなどの水性ポリエーテル、ポリビニルアルコール及びポビドンなどのポリビニル、メチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体、鉱油及び白色ワセリンなどの石油誘導体、ラノリンなどの動物油脂、カルボキシポリメチレンゲルなどのアクリル酸ポリマー、ピーナッツ油などの植物性油脂、及びデキストランなどの多糖、並びにヒアルロン酸ナトリウムなどのグリコサミノグリカン、並びに塩化ナトリウム及び塩化カリウムなどの塩を含むが、これらに限定されるものではない。
【０１１２】
本発明は更に、本発明の範囲を実施例に説明された特定の手法に限定するものとしては構築されない、下記実施例により例示される。 
【実施例】
【０１１３】
実施例1.  5'-アリールエーテル誘導体の調製
5-アミノ-2-｛2-ベンジル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-安息香酸：
アデノシン(10g, 37mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(100mL)及びジメトキシプロパン(25mL)中に溶解し、その後Amberlyst 15H+樹脂を添加した。この混合物を、55℃で3時間攪拌した。樹脂を濾過により除去し、溶媒を真空除去し、2',3’-ジ-O-イソプロピリデンアデノシン(11g, 95％)を得た。
【０１１４】
この生成物(6g, 20mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(22mL)に溶解し、トリイソプロピルシリルクロリド及びイミダゾールと共に23℃で16時間攪拌した。この溶液を、エーテル(200mL)とブライン(100mL)の間で分配し、エーテル相を追加のブライン(2x50mL)で洗浄した。エーテルは、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させ、5'-O-トリイソプロピルシリル-2',3'-ジ-O-イソプロピリデンアデノシンを得た。
【０１１５】
この残渣を、トルエン(20mL)に溶解し、フェニルイソシアネート(3.6g, 30mmol)で25℃で16時間処理した。炭酸水素ナトリウムの溶液(10Mの1mL)を添加し、この混合物を蒸発乾固した。残渣を酢酸エチル(100mL)と水(25mL)の間で分配した。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。この固形物を、テトラヒドロフラン(20mL)中に溶解し、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウム(1M溶液20mL)と共に1時間、ドライアイス/アセトン浴中で攪拌した。溶媒を真空除去し、引き続きヘキサンで洗浄し、5'-アルコール(5.3g)を得た。
【０１１６】
前記フェニル尿素生成物(0.41g, 0.96mmol)の一部を、20％酢酸水溶液25mL及びテトラヒドロフラン/ジオキサン(1:1)5mLに溶解し、50℃で24時間攪拌した。白色懸濁液は、透明黄色溶液となり始めた。この混合物を濃縮し、その後凍結乾燥し、1-[9-(3,4-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-9H-プリン-6-イル]-3-フェニル-尿素0.360g(収率97％)を、黄色固形物として得た。C17H18N6O5 (MH+)のMW：理論値 387、LCMSによる実測値 387。
【０１１７】
少量のフレーム乾燥した分子篩(アルゴン流により冷却)を、直前の生成物の一部(0.131g, 0.34mmol)の入ったバイアルに添加した。この混合物を、ゴム栓で蓋をし、0℃に冷却した。この混合物へ、トリフルオロ酢酸(2.5mL)を、シリンジにより添加し、混合物をこの温度で15分間攪拌した。フェニルアセトアルデヒドジメチルアセタール(0.230ml, 4eq.)を滴下し、この混合物を0℃で2時間攪拌した。1当量よりも多いフェニルアセトアルデヒドジメチルアセタールを添加し、更に5時間攪拌した。揮発物を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル, 8:2, 1％トリエチルアミン)により精製し、生成物(収率60％)0.095gを黄色固形物として得た。C25H24N6O5 (MH+)のMW：理論値 489、LCMSによる実測値 489。
【０１１８】
このアセタール生成物(0.068g, 0.14mmol)の一部を、無水N,N-ジメチルホルムアミド(2.5mL)中に溶解し、及びカリウムtert-ブトキシド(0.084g, 5eq)を添加し、黄色溶液を得た。この混合物に、2-フルオロ-5-ニトロ安息香酸(0.046g, 1.8eq)を添加した。室温で2.5時間攪拌した後、混合物を濃縮し、分取HPLCにより精製し、ヌクレオシドアナログを白色粉末として得た。C32H27N7O9 (MH+)のMW：理論値 654、LCMSによる実測値 654。
【０１１９】
直前の生成物のニトロ基を、水素大気下でメタノール中の触媒量の10％Pd/Cにより6時間還元した。セライトを通した濾過、その後のHPLC精製は、標題化合物52mg(収率62％)を透明な半固形物として生じた。
【０１２０】
実施例2.  5'-ヘテロアリールエーテル誘導体の調製
2-｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸
無水N,N’-ジメチルホルムアミド(1mL)中の1-[9-(6-ヒドロキシメチル-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-9H-プリン-6-イル]-3-フェニル-尿素(43mg, 0.1mmol)の23℃で攪拌している溶液に、カリウムtert-ブトキシド(45mg, 0.4mmol)を添加した。30分後、2-クロロニコチン酸(60mg, 0.4mmol)を、この溶液へ添加した。得られた混合物を、23℃で15時間攪拌し、その後水(1mL)で反応停止し、酢酸エチル(50mL)中に懸濁し、ブライン(3x)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、粗生成物を得た。分取逆相HPLCを用い、純粋な化合物(15mg, 収率27％)を白色固形物として得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 11.76 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.65 (s,1H), 8.05 (dd, J=8.5Hz, 3.5Hz, 1H), 7.94 (dd, J=9.0Hz, 3.0Hz, 1H), 7.60 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.57 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.32 (t, J=12.5Hz, 2H), 7.05 (t, J=12.5Hz, 1H), 6.96 (dd, J=12.5Hz, 8.5Hz, 1H), 6.25 (d, J=6.0Hz, 1H), 5.80 (t, J=7.5Hz, 1H), 5.10 (dd, J=9.0Hz, 2.5Hz, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.53 (dd, J=20.0Hz, 4.0Hz, 1H), 4.36 (dd, J=20.0Hz, 4.0Hz, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.38 (s, 3H)。C26H25N7O7 (MH+)のMW：理論値 548、LCMSによる実測値 548。
【０１２１】
同様に他の5'-置換ピリジンも調製した：
6-｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸：(9mg, 収率8％)、白色固形物として。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 11.68 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.64 (d, J=3.0Hz, 2H), 8.12 (dd, J=15.0Hz, 3.5Hz, 1H), 7.63 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.61 (d, J=1.5Hz, 1H), 7.36 (t, J=13.0Hz, 2H), 7.09 (t, J=12.5Hz, 1H), 6.84 (dd, J=13.5Hz, 1.0Hz, 1H), 6.33 (d, J=3.5Hz, 1H), 5.61 (dd, J=10.0Hz, 4.0Hz, 1H), 5.20 (dd, J=10.0Hz, 4.5Hz, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.54 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.40 (s, 3H)。C26H25N7O7 (MH+)のMW：理論値 548、LCMSによる実測値 548。
【０１２２】
6-｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ピリジン-2-カルボン酸：(5mg, 収率4.6％)、白色固形物として。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 11.64 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.83 (dd, J=13.5Hz, 12.5Hz, 1H), 7.62 (m, 3H), 7.34 (t, J=12.5Hz, 2H), 7.06 (t, J=12.5Hz, 1H), 6.96 (dd, J=13.0Hz, 1.0Hz,1H), 6.30 (d, J=4.0Hz, 1H), 5.59 (dd, J=10.0Hz, 4.5Hz, 1H), 5.17 (dd, J=10.0Hz, 4.5Hz, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.50 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.38 (s, 3H)。C26H25N7O7 (MH+)のMW：548、LCMSによる実測値 548。
【０１２３】
5-クロロ-6-｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸：(11mg, 収率1.5％)、白色固形物として。C26H24ClN7O7 (MH+)のMW：582、LCMSによる実測値 582。
【０１２４】
6-クロロ-2-｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸(異性体A)及び2-クロロ-6-｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸(異性体B)：
ふたつの異性体を、2,6-ジクロロニコチン酸との反応から得た。主要生成物は、A(80mg, 収率69％)であった。C26H24ClN7O7 (MH+)のLC-MS理論値 582、実測値 582。少量の生成物は、B(20mg, 収率17％)であった。C26H24ClN7O7 (MH+)のMW理論値 582、LCMSによる実測値 582。
【０１２５】
2-クロロ-6｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-イソニコチン酸：(60mg, 収率52％)、白色固形物として。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 11.63 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.33 (t, J=13.0Hz, 2H), 7.06 (t, J=13.5Hz, 1H), 6.29 (d, J=3.5Hz, 1H), 5.63 (dd, J=10.0Hz, 4.0Hz, 1H), 5.17 (dd, J=10.0Hz, 4.5Hz, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.47 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.38 (s, 3H)。C26H24ClN7O7 (MH+)のMW理論値 582、LCMSによる実測値 582。
【０１２６】
6-｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチンアミド：(15mg, 収率14％)、白色固形物として。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 11.70 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.60 (d, J=4.0Hz, 1H), 8.09 (dd, J=10.0Hz, 4.0Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.59 (s, 1H) 7.39 (s, 1H), 7.34 (t, J=15.0Hz, 2H), 7.07 (t, J=12.5Hz, 1H), 6.80 (d, J=14.0Hz, 1.0Hz, 1H), 6.31 (d, J=4.0Hz, 1H), 5.59 (dd, J=10.5Hz, 4.5Hz, 1H), 5.17 (dd, J=10.0Hz, 4.5Hz, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.49 (m, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.39 (s, 3H)。C26H26N8O6 (MH+)のMW理論値 547、LCMSによる実測値 547。
【０１２７】
6-クロロ-2-｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-5-フルオロ-ニコチン酸：(35mg,収率19％)、白色固形物として。C26H23ClFN7O7 (MH+)のMW理論値 600、LCMSによる実測値 600。
【０１２８】
1-｛9-[6-(3-ヒドロキシ-ピリジン-2-イルオキシメチル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル]-9H-プリン-6-イル｝-3-フェニル-尿素：
無水アルゴンを、メタノール/酢酸エチル(1:1v/v, 10mL)を溶媒とする1-｛9-[6-(3-ベンジルオキシ-ピリジン-2-イルオキシメチル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル]-9H-プリン-6-イル｝-3-フェニル-尿素(18mg, 0.03mmol、前述のように調製)の溶液を通して、23℃で10分間泡立てた。活性炭に担持されたパラジウム(10％)を添加し、この懸濁液をアルゴンにより更に5分間脱気した。水素(H2)を、この溶液へバルーンを介して導き、この反応を5時間進行した。この混合物を濾過し、真空で濃縮し、粗生成物を得た。分取逆相HPLCを用い、純粋な化合物(5mg, 収率31％)を、白色固形物として得た。C25H25N7O6 (MH+)のMW理論値 520、LCMSによる実測値 520。
【０１２９】
2-｛2-ベンジル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸：
2-｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸(180mg, 0.33mmol)を、トリフルオロ酢酸及び水(TFA/H2O, 4:1v/v, 20mL)の混合物へ溶解し、この懸濁液を23℃で30分間攪拌した。この溶媒を、減圧下で除去し、中間体ジオール生成物(120mg, 収率72％)を白色固形物として得た。C23H21N7O7 (MH+)のMW理論値 508、LCMSによる実測値 508。
【０１３０】
無水トリフルオロ酢酸(5mL)中の前記ジオール(0.23mmol)の攪拌溶液に、フェニルアセトアルデヒド(130mg, 1.1mmol)を添加した。得られた混合物を、23℃で6時間攪拌した。ほどんどのトリフルオロ酢酸を減圧下でのバポレーションにより除去した後、反応を、飽和の炭酸水素ナトリウム溶液(10mL)により停止した。この生成物を、酢酸エチル(50mL)を用いて抽出し、ブライン(3x)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、粗生成物を得た。分取逆相HPLCを用い、純粋なアセタール化合物(7mg, 収率5％)を、白色固形物として得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 11.67 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.27 (dd, J=8.0Hz, 3.0Hz, 1H), 8.10 (dd, J=10.0Hz, 4.0Hz, 1H), 7.60 (dd, J=14.0Hz, 2.0Hz, 1H), 7.30 (m, 7H), 7.08 (m, 3H), 6.21 (d, J=4.5Hz, 1H), 5.51 (dd, J=10.5Hz, 4.0Hz, 1H), 5.32 (t, J=8.0Hz, 1H), 5.06 (dd, J=10.0Hz, 3.0Hz, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.62 (dd, J=20.0Hz, 5.0Hz, 1H), 4.45 (dd, J=20.0Hz, 5.0Hz, 1H), 3.10 (d, J=8.5Hz, 2H)。C31H27N7O7 (MH+)のMW理論値 610、LCMSによる実測値 610。
【０１３１】
他の5'-置換ピリジン-エーテルは、直前に示した方法に類似した方法を用い、様々な2',3'-アセタールへ変換した。
【０１３２】
実施例3.  5'-イソオキサゾール誘導体の合成：
3-[6-(6-クロロ-プリン-9-イル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ]-イソオキサゾール-5-カルボン酸メチルエステル：
無水ジクロロメタン16mLを溶媒とする[6-(6-クロロ-プリン-9-イル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル]-メタノール(0.570g, 1.74mmol)の溶液へ、ポリマー-結合したトリフェニルホスフィン(PS-TPP；Argonaut Tech., 2.14mmol/g, 0.91g, 1.2eq)を添加し、その後メチル-3-ヒドロキシ-5-イソオキサゾールカルボキシラート(0.248g, 1eq)を添加した。この混合物を、15分間音波処理し、その後アルゴン下で室温で1時間攪拌した。反応混合物を、0℃に冷却し、アルゴン流れ下でジクロロメタン1ml中に溶解し、ジエチルアゾジカルボキシラート(0.33g, 1.1eq)をシリンジにより滴下した。この混合物を、遮光し、0℃で30分間攪拌し、その後室温で20時間攪拌した。この樹脂を、大量のジクロロメタン及びメタノールで洗浄した。洗浄から得た有機溶液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー精製の後、生成物0.740gを、白色固形物として得た(収率95％)。1H NMR(300MHz, CDCl3)δ 8.76 (s,1H) 8.23 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.23 (d, J=2.1Hz, 1H), 5.43 (dd, J=2.1Hz, 1H), 5.14 (dd, J=3.6Hz, 1H), 4.7 (m, 1H), 4.61 (dd, J=3.9Hz, 1H), 4.49 (dd, J=5.7Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.42 (s, 3H)。C18H18ClN5O7 (MH+)のMW理論値 452、LCMSによる実測値 452。
【０１３３】
3-｛6-[6-(N-ベンジル-N-メチル-アミノ)-プリン-9-イル]-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-イソオキサゾール-5-カルボン酸：
テトラヒドロフラン(1.2mL)を溶媒とする3-[6-(6-クロロ-プリン-9-イル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-フロ-[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ]-イソオキサゾール-5-カルボン酸メチルエステル(0.106g, 0.23mmol)の溶液に、ポリマー-結合したジイソプロピルエチルアミン(PS-DIEA；Argonaut Tech., 3.83mmol/g, 0.190g, 3eq)を添加し、その後N-メチル-N-ベンジルアミン(1.2eq)0.040mLを添加した。得られた混合物を、室温で一晩攪拌した。PS-DIEA樹脂を、ジクロロメタンで3回洗浄し、洗浄から得られた溶液を濃縮し、3-｛6-[6-(N-ベンジル-N-メチル-アミノ)-プリン-9-イル]-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-イソオキサゾール-5-カルボン酸メチルエステルを、黄色油状物として得た。この物質(0.23mmol)を、1,4-ジオキサン(1.2mL)中に溶解し、及び2M水酸化リチウム水溶液0.250mLを添加した。この混合物を、室温で4時間攪拌した。酸後処理後単離した粗生成物を、更に精製することなく、次工程に使用した。C25H26N6O7 (MH+)のMW理論値 523、LCMSによる実測値 523。
【０１３４】
3-｛2-ベンジル-6-[6-N-メチル-N-ベンジル-アミノ)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-イソオキサゾール-5-カルボン酸：
無水ジクロロメタン1.5mLに溶解した前記アセトニド(0.075g, 0.140mmol)の溶液を、氷浴中で0℃に冷却した。この透明な混合物に、トリフルオロ酢酸1.8mLを添加した。混合物を、5時間0℃で攪拌し、エバポレーション処理後、中間体ジオールを、黄色半固形物として得た。この粗生成物(0.23mmol)を、フラスコ内の無水トリフルオロ酢酸1mLに0℃で溶解した。この混合物へ、少量の3A分子篩(先にその場でフレーム乾燥し、アルゴン流れで冷却)を添加した。このフラスコに、ゴム栓で蓋をし、0℃に冷却し、その後フェニルアセトアルデヒドジメチルアセタール0.1mLを添加し、この混合物を0℃で18時間攪拌した。この時点で、0.1mLよりも多いアセタールを添加し、更に6時間攪拌した。HPLCによる精製は、所望の生成物52mgを、透明な半固形物として得た(収率62％)。C30H28N6O7 (MH+)のMW理論値 585、LCMSによる実測値 585。
【０１３５】
以下のアセトニド-イソオキサゾールカルボン酸アナログを、異なるアミンを用い、先に説明された塩素置換/加水分解の順に類似した様式で調製した：
【０１３６】
使用したアミン；生成物データ
N-trans-(シクロプロピルフェニル)アミン；生成物：C26H26N6O7 (MH+)の質量(LCMS)の理論値：535、実測値：535。
N-メチル-N-フェネチルアミン；生成物：C26H28N6O7 (MH+)の質量(LCMS)の理論値：537、実測値：537。
フェネチルアミン；生成物：C25H26N6O7 (MH+)の質量(LCMS)の理論値：523、実測値：523。
ベンジルアミン；生成物：C24H24N6O7 (MH+)の質量(LCMS)の理論値：509、実測値：509。
イソブチルアミン；生成物：C21H26N6O7 (MH+)の質量(LCMS)の理論値：475、実測値：475。
シクロペンチルアミン；生成物：C22H26N6O7 (MH+)の質量(LCMS)の理論値：487、実測値：487。
N-(メチルチオフェン-イル)アミン；生成物：C22H22N6O7S (MH+)の質量(LCMS)の理論値：515、実測値：515。
5-メチルフルフリルアミン；生成物：C23H24N6O8 (MH+)の質量(LCMS)の理論値：513、実測値：513。
プロピルアミン；生成物：C20H24N6O7 (MH+)の質量(LCMS)の理論値：461、実測値：461。
アミノプロピルイミダゾール；生成物：C23H26N8O7 (MH+)の質量(LCMS)の理論値：527、実測値：527。
3-メチルアミノピリジン；生成物：C23H23N7O7 (MH+)の質量(LCMS)の理論値：510、実測値：510。
アミノエチルピロリジン；生成物：C23H29N7O7 (MH+)の質量(LCMS)の理論値：516、実測値：516。
アニリン；生成物：C23H22N6O7 (MH+)の質量(LCMS)の理論値：495、実測値：495。
【０１３７】
実施例4.  5'-カルボキシアミドアデノシンアナログ2',3'-O-イソプロピリデンアデノシン-5'-カルボン酸の液相合成
反応容器において、bis-アセトキシヨードベンゼン(BAIB, 1.15g, 3.58mmol)、2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシ(TEMPO, 0.051g, 0.325mmol)、及び2',3'-イソプロピリデンアデノシン(0.500g, 1.63mmol)を一緒にし、1:1のアセトニトリル:水の混合物3mLを、前記反応容器に添加した。反応混合物を、周囲温度で、アルゴン下で1時間攪拌し、その後濾過した。白色結晶生成物を、アセトニトリル:水混合物(1:1)で洗浄し、真空で乾燥し、生成物0.464gを得た(89％)。1H NMR(300MHz, CD3SOCD3)δ 12.77 (br s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.32 (s, 1H), 5.52 (dd, J1=5.7Hz, J2=1.8Hz, 1H), 5.45 (d, J=9.5Hz, 1H), 4.67 (d, J=1.5Hz, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.35 (s, 3H)。
【０１３８】
2-(｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボニル｝-アミノ)-安息香酸メチルエステル：
2',3'-O-イソプロピリデンアデノシン-5'-カルボン酸(0.241g, 0.75mmol)を含有するバイアルに、3-アミノ-安息香酸メチルエステル(0.144g, 0.75mmol)を一気にRTで添加し、その後50℃で一晩加熱した。この反応混合物を、酢酸エチル100mlで希釈し、1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶媒の除去時に、固形残渣を、ジクロロメタン中の2〜5％メタノールによるクロマトグラフィーにより精製し、カルボキシアミド90mg(26％)を白色固形物として得た。生成物C21H22N6O6 (MH+)のMWの理論値：455、実測値(LCMS)：455。このカルボキシアミド生成物(90mg, 0.20mmol)を、DMF(2mL)に溶解し、50℃のトルエン2ml中のフェニルイソシアネート(35mg, 0.30mmol)の入ったフラスコに添加した。この反応液を一晩50℃で攪拌した。次に追加のフェニルイソシアネート(35mg, 0.20mmol)を、出発材料のほぼ完全な消費がTLC分析により認められるまで、数回にわけ添加した。その後反応混合物を、酢酸エチル(100ml)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。粗生成物を、ジクロロメタン中の0〜2％メタノールで、クロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物57mg(50％)を得、出発材料(10mg)を回収した。1H NMR(300MHz, CDCl3)δ 11.53 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.29 (d, J=2.1Hz, 1H), 5.66 (dd, J=6.3, 1.5Hz, 1H), 5.56 (dd, J=6.3, 1.5Hz, 1H), 4.88 (d, J=1.8Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.44 (s, 3H)。理論値のMW：C28H27N7O7 (MH+)：574、実測値(LCMS)：574。
【０１３９】
3-(｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ-[3,4-d][1,3]ジオキサール-4-カルボニル｝-アミノ)-安息香酸：
N-N-ジメチルホルムアミド0.5ml中に2',3'-O-イソプロピリデンアデノシン-5'-カルボン酸(250mg, 0.778mmol)、トリエチルアミン(1.57mg, 1.56mmol)、及び3-アミノ-安息香酸アリルエステル(0.276mg, 1.56mmol)を含む0℃のバイアルへ、PyBOP(0.443mg, 0.856mmol)を1度に添加した。反応を、0℃で4時間、及び周囲温度で4時間継続した。追加のPyBOP(50mg)を添加し、反応を周囲温度で一晩継続した。反応混合物を、酢酸エチル(100ml)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。この粗生成物を、ジクロロメタン中の0〜2％メタノールを使用するクロマトグラフィーにより精製し、所望のアミド生成物を得た。C23H24N6O6 (MH+)のMWの理論値 481、LCMSによる実測値 481。
【０１４０】
フェニルイソシアネートを、先に説明された方法に類似した方法を用い、このアミド生成物とカップリングし、中間体フェニル尿素化合物をもたらした。C30H29N7O7 (MH+)のMWの理論値 600、LCMSによる実測値 600。
【０１４１】
このフェニル尿素化合物(36mg, 0.057mmol)及びモルホリン(0.015mg, 0.17mmol)を、テトラヒドロフラン(5ml)中に溶解し、その後テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(5mg, 0.004mmol)を添加した。反応をRTで4時間で完了した。その溶媒を除去した後、粗生成物の混合物を、分取HPLCにより精製し、所望の生成物を得た。1H NMR(300MHz, CDCl3)δ 11.52 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.72 (m, 4H), 7.34 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.56 (m, 2H), 4.88 (s, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.39 (s, 3H)。
【０１４２】
実施例5.  スルホンアミドの液相合成：
N-｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボニル｝-メタンスルホンアミド：
ジクロロメタン(0.5ml)中に2',3'-O-イソプロピリデンアデノシン-5'-カルボン酸(20mg, 0.045mmol)、ジメチルアミノピリジン(5mg, 0.045mmol)、及びメタンスルホンアミド(0.009mg, 0.091mmol)を含むバイアルへ、ジシクロヘキシルカルボジイミド(10mg, 0.05mmol)を添加した。この混合物を、RTで2日間攪拌した。追加のジシクロヘキシルカルボジイミド(10mg, 0.05mmol)及びジメチルアミノピリジン(5mg, 0.045mmol)を添加し、反応をRTで一晩継続した。この反応混合物へ、酢酸エチル(75ml)を添加し、これを1N塩酸、水、飽和の炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒の除去時に、残渣を、分取HPLCにより精製し、所望の生成物13mgを得た(55％)。C21H23N7O7S (MH+)のMWの理論値 518、LCMSによる実測値 518。
【０１４３】
実施例6.  アデノシンのポリマー結合した5'-プロリン-アミドからの尿素及びアセタールの固相合成：
市販のヒドロキシメチルスルファニルメチル(HESM)ポリスチレン樹脂(1.4mmol/g, 200メッシュ, NovaBiochem；2.82g, 3.95mmol)を、50mL中で15分間膨潤した。個別の反応容器内で、Boc-Pro-OH(3.40g, 15.8mmol)、HATU(5.7g, 15.0mmol)、ジメチルアミノピリジン(0.24g, 1.98mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(3.5mL, 19.8mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド40mL中に溶解し、15分間攪拌した。N,N-ジメチルホルムアミドを、HESM樹脂から排出し、活性化されたプロリン誘導体の溶液を、樹脂へ添加した。樹脂を、RTで17時間攪拌した。溶媒を除去した後、樹脂を、N,N-ジメチルホルムアミド(3x30mL)、ジクロロメタン(3x30mL)、メタノール(3x30mL)、ジクロロメタン(2x30mL)、メタノール(3x30mL)で洗浄し、真空で一晩乾燥した。樹脂の質量：3.42g、93％負荷。
【０１４４】
BOC保護基の除去：
先の工程から得られた樹脂を、40％トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン溶液(75mL)中で、15分間激しく攪拌した。溶媒を除去し、及びジクロロメタン中の40％トリフルオロ酢酸の新たな溶液を添加し、及び樹脂を更に15分間激しく攪拌した。その後樹脂を、ジクロロメタン(5x40mL)、20％ジイソプロピルエチルアミン/ジクロロメタン(2x30mL)、ジクロロメタン(3x30mL)、及びメタノール(5x40mL)で洗浄した。樹脂を真空下で乾燥した。クロラニル試験は、遊離のアミノ基の存在を示し、このプロリン-結合した樹脂を、次工程で使用した。
【０１４５】
先の工程由来のプロリン樹脂生成物は、N,N-ジメチルホルムアミド50mL中で30分間膨潤し、その後N,N-ジメチルホルムアミドを排出した。個別の反応容器中で、2',3'-O-イソプロピリデンアデノシン-5'-カルボン酸(1.40g, 4.35mmol)、ジクロロエタン(0.91g, 4.74mmol)、HOBtH2O(0.73g, 4.74mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(3.5mL, 19.8mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド55mLに溶解した。この溶液を15分間攪拌し、その後プロリン樹脂に添加した。樹脂を、RTで17時間激しく攪拌した。溶媒を除去し、樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3x30mL)、ジクロロメタン(3x30mL)、メタノール(3x30mL)、ジクロロメタン(2x30mL)、メタノール(3x30mL)で洗浄し、真空で48時間乾燥した。クロラニル試験を、小数の試料ビーズ上で行い、これはカップリングが生じたことを示した。少量の樹脂を、以下の手法を用い切断し、カルボン酸の結合を証明し、LCMSで分析した。C18H22N6O6 (MH+)のMWの理論値 419、LCMSによる実測値 419。樹脂の質量：3.66g、0.55mmol/g、3工程で82％。
【０１４６】
HESM樹脂の分析のための一般的切断手法：
少量の樹脂は、ジクロロメタンを溶媒とする5〜6当量のm-クロロ過安息香酸の溶液中に懸濁し、RTで7〜8時間激しく攪拌した。その後溶液を除去し、樹脂を、新鮮なジクロロメタンで5〜6回洗浄した。その後樹脂を、ジクロロメタンを溶媒とする4〜5当量のDBUの溶液中に懸濁し、RTで4〜5時間激しく攪拌した。その後樹脂を濾過し、溶液を、LC/MS、HPLC又は他の方法により分析した。化合物は、ロータリーエバポレーションにより溶液から除去した。
【０１４７】
先の樹脂-合成工程から得たアデノシン-プロリンアミド-誘導体化された樹脂(0.5g, 0.275mmol)を、無水N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中に懸濁した。エチルイソシアネートを添加し(0.43mL, 5.5mmol)、反応混合物を蓋付きバイアル中で55℃で16時間加熱した。その後樹脂を排出させ、N,N-ジメチルホルムアミド(3x10mL)、ジクロロメタン(3x10mL)、メタノール(3x10mL)、ジクロロメタン(2x10mL)、メタノール(3x10mL)で洗浄し、この手法を再度繰返し、その後樹脂を真空で24時間乾燥した。負のクロラニル試験は、反応の完了を示した。少量のこの樹脂(6-エチル尿素として5'-アデノシン-(2',3'-アセトニド)-プロリンアミド-誘導体化されたものに結合した)を、HESM樹脂の切断について説明された方法により切断し、単離された生成物をLCMSにより分析した。C21H27N7O7 (MH+)のMWの理論値 490、LCMSによる実測値 490。0.52mmol/gの負荷、質量0.52g、98％。
【０１４８】
先に説明された手法を用い、適当なイソシアネートを用い、Rd=-C6H11、-Ph、-CH2Ph、-CH2CH2Ph、-シクロペンチル、及びtrans-2-フェニル-シクロプロピ-1-イル基を伴う、N6-尿素を調製した。
【０１４９】
1-｛6-[6-(3-エチル-ウレイド)-プリン-9-イル]-2-フェニル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボニル｝-ピロリジン-2-カルボン酸：
先に説明した樹脂(0.05g, 0.026mmol)を、トリフルオロ酢酸中に懸濁し、その後ベンズアルデヒド(0.095g, 0.9mmol)を全て一気に添加した。樹脂を、密閉したバイアル中で24時間激しく攪拌した。樹脂を排出させ、ジクロロメタン(5x3mL)、20％ジイソプロピルエチルアミン/ジクロロメタン(2x3mL)、ジクロロメタン(3x3mL)、及びメタノール(5x3mL)で洗浄し、その後真空で3時間乾燥した。樹脂を、先に説明した切断手法を用いて切断し、粗生成物を収集し、LCMSにより分析し、分取HPLCにより精製した。C25H27N7O7 (MH+)のMWの理論値 538、LCMSによる実測値 538。
【０１５０】
以下のアナログは、イソシアネート及びアルデヒドの適当な組合せを用い、前述の方法と同様の様式で調製した。化合物はLCMSにより分析した。
Rd=エチル、Ra=ベンジル。C26H29N7O7 のMWの理論値：552.55 (MH+)、実測値：552.4。
Rd=エチル、Ra=4-ビフェニル。C31H31N7O7 のMWの理論値：614.62 (MH+)、実測値：614.3。
Rd=エチル、Ra=3-ビフェニル。C31H31N7O7 のMWの理論値：614.62 (MH+)、実測値：614.3。
Rd=エチル、Ra=2-ナフチル。C29H29N7O7 のMWの理論値：588.58 (MH+)、実測値：588.1。
Rd=n-ヘキシル、Ra=フェニル。C29H35N7O7 のMWの理論値：594.63 (MH+)、実測値：594.3。
Rd=n-ヘキシル、Ra=ベンジル。C30H37N7O7 のMWの理論値：608.65 (MH+)、実測値：608.2。
Rd=n-ヘキシル、Ra=4-ビフェニル。C35H39N7O7 のMWの理論値：670.73 (MH+)、実測値：670.3。
Rd=n-ヘキシル、Ra=3-ビフェニル。C35H39N7O7 のMWの理論値：670.73 (MH+)、実測値：670.3。
Rd=n-ヘキシル、Ra=2-ナフチル。C33H37N7O7 のMWの理論値：644.69 (MH+)、実測値：644.3。
Rd=シクロペンチル、Ra=ベンジル。C29H33N7O7 のMWの理論値：592.62 (MH+)、実測値：592.3。
Rd=シクロペンチル、Ra=フェニル。C28H31N7O7 のMWの理論値：578.59 (MH+)、実測値：578.3。
Rd=シクロペンチル、Ra=4-ビフェニル。C34H35N7O7 のMWの理論値：654.68 (MH+)、実測値：654.3。
Rd=シクロペンチル、Ra=3-ビフェニル。C34H35N7O7 のMWの理論値：654.68 (MH+)、実測値：654.3。
Rd=シクロペンチル、Ra=2-ナフチル。C32H33N7O7 のMWの理論値：628.65 (MH+)、実測値：628.4。
Rd=ベンジル、Ra=ベンジル。C31H31N7O7 のMWの理論値：614.62 (MH+)、実測値：614.3。
Rd=ベンジル、Ra=フェニル。C30H29N7O7 のMWの理論値：600.59 (MH+)、実測値：600.3。
Rd=ベンジル、Ra=2-ナフチル。C34H31N7O7 のMWの理論値：650.65 (MH+)、実測値：650.3。
Rd=ベンジル、Ra=4-ビフェニル。C36H33N7O7 のMWの理論値：676.69 (MH+)、実測値：676.3。
Rd=ベンジル、Ra=3-ビフェニル。C36H33N7O7 のMWの理論値：676.69 (MH+)、実測値：676.3。
Rd=エチルフェニル、Ra=ベンジル。C32H33N7O7 のMWの理論値：628.65 (MH+)、実測値：628.4。
Rd=エチルフェニル、Ra=フェニル。C31H31N7O7 のMWの理論値：614.62 (MH+)、実測値：614.5。
Rd=エチルフェニル、Ra=4-ビフェニル。C37H35N7O7 のMWの理論値：690.72 (MH+)、実測値：690.4。
Rd=エチルフェニル、Ra=3-ビフェニル。C37H35N7O7 のMWの理論値：690.72 (MH+)、実測値：690.5。
Rd=エチルフェニル、Ra=2-ナフチル。C35H33N7O7 のMWの理論値：664.68 (MH+)、実測値：664.4。
Rd=シクロプロピル-trans-2-フェニル、Ra=ベンジル。C33H33N7O7 のMWの理論値：640.66 (MH+)、実測値：640.3。
Rd=シクロプロピル-trans-2-フェニル、Ra=3-ビフェニル。C38H35N7O7 のMWの理論値：702.73 (MH+)、実測値：702.6。
Rd=シクロプロピル-trans-2-フェニル、Ra=2-ナフチル。C36H33N7O7 のMWの理論値：676.69 (MH+)、実測値：676.6。
【０１５１】
Rd=フェニル、Ra=ベンジル。C30H29N7O7 のMWの理論値：600.59 (MH+)、実測値：600.3。
Rd=フェニル、Ra=フェニル。C29H27N7O7 のMWの理論値：586.57 (MH+)、実測値：586.2。
Rd=フェニル、Ra=2-ナフチル。C33H29N7O7 のMWの理論値：636.63 (MH+)、実測値：636.5。
Rd=フェニル、Ra=4-ビフェニル。C35H31N7O7 のMWの理論値：662.66 (MH+)、実測値：662.5。
Rd=フェニル、Ra=3-ビフェニル。C35H31N7O7 のMWの理論値：662.66 (MH+)、実測値：662.5。
Rd=フェニル、Ra=3-チアナフテン。C31H27N7O7S のMWの理論値：642.65 (MH+)、実測値：642.0。
Rd=エチルフェニル、Ra=3-チアナフテン。C33H31N7O7S のMWの理論値：670.71 (MH+)、実測値：670.0。 
Rd=エチルフェニル、Ra=3-チアナフテン。C32H29N7O7S のMWの理論値：656.68 (MH+)、実測値：656.1。 
Rd=n-ヘキシル、Ra=3-チアナフテン。C31H35N7O7S のMWの理論値：650.72 (MH+)、実測値：650.2。
Rd=n-ヘキシル、Ra=CHCHPh。C31H37N7O7 のMWの理論値：620.67 (MH+)、実測値：620.4。
Rd=n-ヘキシル、Ra=CCPh。C31H35N7O7 のMWの理論値：618.65 (MH+)、実測値：618.0。
Rd=シクロプロピル-trans-2-フェニル、Ra=CCPh。C34H31N7O7 のMWの理論値：650.65 (MH+)、実測値：650.1。
Rd=エチルフェニル、Ra=CCPh。C33H31N7O7 のMWの理論値：638.64 (MH+)、実測値：638.1。
Rd=ベンジル、Ra=CCPh。C32H29N7O7 のMWの理論値：624.62 (MH+)、実測値：624.1。
Rd=エチル、Ra=CCPh。C27H27N7O7 のMWの理論値：562.55 (MH+)、実測値：562.0。
Rd=シクロプロピル-trans-2-フェニル、Ra=4-ビフェニル。C38H35N7O7 のMWの理論値：702.73 (MH+)、実測値：702.1。
Rd=シクロプロピル-trans-2-フェニル、Ra=フェニル。C32H31N7O7 のMWの理論値：626.63 (MH+)、実測値：626.0。
Rd=シクロプロピル-trans-2-フェニル、Ra=CHCHPh。C34H33N7O7 のMWの理論値：652.67 (MH+)、実測値：652.1。
Rd=エチルフェニル、Ra=CHCHPH。C33H33N7O7 のMWの理論値：640.66 (MH+)、実測値：640.3。
【０１５２】
実施例7.  (スキーム8参照) 1-[9-(2-ベンジル-6-ウレイドメチル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-9H-プリン-6-イル]-3-フェニル-尿素メチルスルホンアミド：
反応容器において、2',3'-0-ベンジリデン-N6-(フェニル尿素)アデノシン(0.200g, 0.409mmol)、p-トルエンスルホニルクロリド(0.148g, 0.778mmol)、及びピリジン4.0mLを一緒にした。この混合物を、RTで4時間攪拌した。溶媒を真空で除去し、トシラート(0.260g, 99％)を、黄色固形物として回収した。C32H30N6O7S のMWの理論値：643.19 (MH+)、実測値：642.9。
【０１５３】
このトシラート生成物(0.260g, 0.409mmol)を、無水N,N-ジメチルホルムアミド3mLに溶解し、アジ化ナトリウム(0.266g, 4.09mmol)を添加し、この混合物を、密閉バイアルにおいて80℃で7時間攪拌しながら加熱した。混合物を、ジクロロメタン50mLで希釈し、5％炭酸水素ナトリウム及びブラインで抽出した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空除去した。アジド誘導体を白色固形物として回収した(0.183g, 87％)。C25H23N9O4 のMWの理論値：514.19 (MH+)、実測値：514.1。
【０１５４】
このアジド(0.180g, 0.351mmol)を含有する残渣を、テトラヒドロフラン/水の混合物(18:1)6mLに溶解し、ポリスチレン-結合したトリフェニルホスフィン(2.19mmol/g, 0.800g, 1.75mmol)を添加し、反応混合物をアルゴン下で24時間RTで攪拌した。その後反応混合物を濾過し、溶媒を真空除去し、粗生成物を、シリカゲルカラム(2cmx15cm)上でクロマトグラフィーにかけた。カラムを、ジクロロメタン/メタノール/トリエチルアミン(88:10:2)で溶離し、アミンを白色固形物として0.072g(42％)得た。C25H25N7O4 のMWの理論値：488.20 (MH+)、実測値：488.0。
【０１５５】
前記アミン生成物の一部(0.022g, 0.046mmol)を、ジクロロメタン(無水)2mLに溶解し、メチルスルホニルエチルカルバメート(0.008g, 0.046mmol)を添加した。反応液を、アルゴン下RTで72時間攪拌した。その後溶媒を真空で除去し、粗生成物を、分取HPLC(アセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸//水/0.1％トリフルオロ酢酸緩衝液)で精製した。生成物0.016g(59％)を、白色固形物として回収した。C27H28N8O7S のMWの理論値：609.18 (MH+)、実測値：609.4。1H NMR(300MHz, CD3SOCD3)δ 11.69 (br s, 1H), 10.22 (br s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.60 (d, J=7.8Hz, 2H), 7.36-7.21 (m, 6H), 7.07 (t, J=7.5Hz, 1H), 6.90-6.87 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.22 (d, J=2.4Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.45 (dd, J1=6.3Hz, J2=2.1Hz, 1H), 5.31 (t, J=5.1Hz, 1H), 4.92 (dd, J1=6.6Hz, J2=3.3Hz, 1H), 4.16-4.02 (m, 5H), 3.11 (s, 3H)。
【０１５６】
実施例8.  スキーム11の5'-ホモログ化された誘導体：
3-｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル｝-アクリル酸メチルエステル：
ジメチルスルホキシド10ml中の出発化合物1-[9-(6-ヒドロキシメチル-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-9H-プリン-6-イル]-3-フェニル-尿素(1.07g, 2.5mmol)を含むバイアルへ、IBX (1.06g, 3.75mmol)をRTで一気に添加した。白色固形物は、反応が進行するにつれて次第に溶解した。RTで2時間攪拌した後、酢酸メチル(トリフェニルホスホリリデン)(0.84g, 2.5mmol)を、一気に添加した。反応をRTで一晩進行した。反応混合物へ、酢酸エチル(100ml)を添加し、これを飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶媒の除去後、残渣を、イソプロピルアルコールで再結晶し、標題化合物を得た。C23H24N6O6 (MH+)のMWの理論値：481.5、LCMS実測値：481.3。
【０１５７】
3-｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]-ジオキソール-4-イル｝-プロピオン酸：
前記工程の生成物(1.2g, 2.5mmol)及び炭素に担持されたパラジウム(10％w/w, 10mg)を含む丸底フラスコへ、窒素下で、メタノール(20ml)を添加した。水素ガスをフラッシュした後、反応混合物を、水素バルーンを用い、水素大気下でRTで一晩攪拌した。濾過及び溶媒除去時に、白色固形の粗生成物を、イソプロピルアルコールから再結晶し、所望のメチルエステル化合物を得た。C23H26N6O6 (MH+)のMWの理論値：483.5、LCMS実測値：483.2。
【０１５８】
メチルエステル(500mg, 1.04mmol)を、メタノール4mlに溶解し、次に水酸化ナトリウム(83mg, 2.1mmol)を添加した。反応液を、RTで一晩攪拌した。メタノールの除去後、酢酸(2.1mmol, 120mmol)を添加し、白色固形物を沈殿した。溶媒を真空下で除去した。残渣を、水から再結晶し、純粋な所望の生成物を白色固形物(0.4g, 83％)として提供した。C22H24N6O6 (M-1)のMWの理論値：467.5、LCMS実測値：467.4。
【０１５９】
1-(3-｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]-ジオキソール-4-イル｝-プロピオン-1-イル-ピロリジン-2-カルボン酸：
前記工程のカルボン酸生成物(0.117g, 0.25mmol)を含むバイアルへ、塩化チオニル(0.3g, 2.5mmol)を0℃で添加した。添加後、冷浴を取り除き、引き続きN,N-ジメチルホルムアミドを2滴添加した。反応混合物を、50℃で30分間加熱した。過剰な塩化チオニルを、真空で除去し、固形残渣をエチルエーテルで洗浄し、酸クロリドを生じた。酸クロリド(61mg, 0.125mmol)を、ジクロロメタン1mL中にL-プロリンメチルエステル(23mg, 0.138mmol)及びトリエチルアミン(28mg, 0.275mmol)を含むバイアルへ0℃で添加した。反応液を、一晩かけて次第にRTへ温めた。この反応混合物へ、酢酸エチル(75ml)を添加し、これを1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。残渣を、ジクロロメタン中の2％メタノールを用い、シリカカラムから溶離することにより精製し、精製したプロピルメチルエステル生成物(10mg, 14％)を得た。C28H33N7O7 (MH+)のMWの理論値：580.6、LCMS実測値：580.3。プロピルメチルエステル(6mg, 0.010mmol)を、テトラヒドロフラン(0.1ml)に溶解し、引き続き15％水酸化ナトリウム6μlを添加した。RTで2時間攪拌後、酢酸エチル(50ml)を添加し、pHを3に調節するのに十分な1N塩酸を添加した。有機相を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒の除去後、標題化合物を、白色粉末として得た。C27H31N7O7 (MH+)のMWの理論値：566.6、LCMS実測値：566.3。
【０１６０】
実施例9.  対応する5'-AMPアセタール/尿素誘導体の異性体混合物からの1-エチル-3-[9-(6-ヒドロキシメチル-2-スチリル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-9H-プリン-6-イル]-尿素異性体の混合物の酵素合成：
アセタールジアステレオ異性体の混合物としてAMPの2',3'-(シンナミルアセタール)-N6-(エチル尿素)-誘導体(0.750g, 0.14mmol)を、丸底フラスコ中の水(25mL, 1.4mol)に溶解し、NaOHでpHを8.3へ調節した。温度を35℃に調節し、アルカリホスファターゼ(0.003g, 0.00004mol)を添加した。15分以内に、この混合物は不均質となり始め、メタノール(20mL, 0.5mol)を添加し、ヌクレオシド生成物を再溶解した。4時間後、反応が本質的に完了したかどうかHPLCにより判定した。反応を、更なるMeOH(20mL)の添加により完了させ、60℃へ加熱し酵素を変性させ、0.22μMフィルターを通して濾過した。メタノールを、真空で蒸発させ、白色の細粒子の固形物を、残存する溶媒から沈殿させた。この混合物を、氷浴中で冷却し、濾過した。この物質を水で洗浄し、その後デシケーター内のP2O5上で乾燥させ、標題生成物を、アセタールジアステレオマー混合物として得た。乾燥質量440mg(0.10mmol, 収率71％)。
【０１６１】
実施例10.  3-｛6-[6-(3-エチル-ウレイド)-プリン-9-イル]-2-スチリル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル｝-アクリル酸メチルエステル：
1-エチル-3-[9-(6-ヒドロキシメチル-2-スチリル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-9H-プリン-6-イル]-尿素(5.0g, 11mmol)を、無水アセトニトリル(50mL)に懸濁し、Dess-Martinペルヨージナン(6.7g, 16mmol)を添加した。この懸濁液を2時間攪拌し、その後アリコートのプロトンNMRは、アルデヒドへの完全な転換を示した。(メトキシカルボニルメチレン)トリフェニルホスホラン(3.9g, 12mmol)を添加し、攪拌を一晩継続した。その後反応混合物を、酢酸エチル(300mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム/チオ硫酸溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を蒸発させ、固形物を温イソプロピルアルコール(50mL)に溶解した。これを冷却し、その後ヘプタンを添加し、一晩攪拌した。得られた沈殿を、ヘプタンで洗浄し、真空下で乾燥し、所望の生成物を得た(2.9g, 71％)。1H NMR(300MHz, d6DMSO)δ 1.15 (t, 3H, J=7Hz), 3.21 (q, 2H, J=7Hz), 3.59 (s, 3H), 4.98 (m, 1H), 5.28 (Ψt, 1H, J=6Hz), 5.51 (dd, 1H, J=6Hz, ＜2Hz), 5.70 (d, 1H, J=16Hz), 5.90 (d, 1H, J=6Hz), 6.30 (dd, 1H, J=6Hz, 16Hz), 6.45 (d, 1H, J＜2Hz), 6.95 (d, 1H, J=15Hz), 7.35 (m, 3H), 7.45 (d, 2H, J=7Hz), 8.50 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 9.30 (t, 1H, J=6Hz), 9.60 (s, 1H)。
【０１６２】
実施例11.  3-｛6-[6-(3-エチル-ウレイド)-プリン-9-イル]-2-スチリル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル｝-プロピオン酸メチルエステル：
3-｛6-[6-(3-エチル-ウレイド)-プリン-9-イル]-2-スチリル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル｝-アクリル酸メチルエステル(250mg, 0.5mmol)を、無水メタノール(3mL)に溶解した。硫酸銅(90mg, 0.5mmol)を添加し、続けてテトラヒドロホウ酸ナトリウム(90mg, 2.5mmol)を添加し、この反応液を48時間攪拌した。反応液を水で希釈し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、酢酸エチルに溶解し、ヘプタンで沈殿した。沈殿を、ジクロロメタンに溶解し、シリカゲル上で溶離液としてジクロロメタン-メタノール(95:5)でクロマトグラフィーを行い、標題化合物(125mg, 50％)を得た。1H NMR(300MHz, d6DMSO)δ 1.15 (t, 3H, J=7Hz), 1.90 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 3.21 (q, 2H, J=7Hz), 3.55 (s, 3H), 4.20 (m, 1H), 4.98 (dd, 1H, J=4Hz, 6Hz), 5.45 (dd, 1H, J=3Hz, 7Hz), 5.85 (d, 1H, J=6Hz), 6.25 (d, 1H, J=3Hz), 6.27 (dd, 1H, J=6Hz, 16Hz), 6.90 (d, 1H, J=16Hz), 7.35 (m, 3H), 7.50 (d, 2H, J=7Hz), 8.56 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 9.30 (t, 1H, J=5Hz), 9.60 (s, 1H)。
【０１６３】
実施例12.  3-｛6-[6-(3-エチル-ウレイド)-プリン-9-イル]-2-スチリル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル｝-プロピオン酸：
3-｛6-[6-(3-エチル-ウレイド)-プリン-9-イル]-2-スチリル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル｝-プロピオン酸メチルエステル(5.0g, 10mmol)を、テトラヒドロフラン(300mL)中に溶解した。水(100mL)を添加し、その後水酸化リチウム(1.0g, 25mmol)を添加した。この溶液を、16時間室温で攪拌した。これを、酢酸でpH5へと酸性とし、真空で濃縮し、その後クロロホルム(300mL)で抽出した。有機抽出液を蒸発させ、酢酸エチル中に再溶解し、ヘプタンで沈殿させ、最終生成物(3.9g, 80％)を得た。1H NMR(300MHz, d6DMSO)δ 1.14 (t, 3H, J=7Hz), 1.90 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 3.26 (q, 2H, J=6Hz), 4.17 (m, 1H), 4.93 (Ψt, 1H, J=6Hz), 5.43 (dd, 1H, J=3Hz, 7Hz), 5.84 (d, 1H,  J=6Hz), 6.24 (d, 1H, J=3Hz), 6.28 (dd, 1H, J=7Hz, 13Hz), 6.90 (d, 1H, J=16Hz), 7.35 (m, 3H), 7.51 (d, 2H, J=7Hz), 8.56 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 9.30 (t, 1H, J=6Hz)。
【０１６４】
実施例13.  ADP-誘導した血小板凝集の阻害：
血小板の単離：ヒト血液を、イソ型の健常成人志願者から得た。血液を、1/6容量の酸/クエン酸/デキストロース(ACD)緩衝液(85mMクエン酸ナトリウム、65mMクエン酸、及び110mMグルコース)中に採取した。採取した血液を、37℃の水浴に30分間配置した。その後血液を、275xgで16分間、室温で遠心し、血小板豊富な血漿を除去し、2200xgで13分間、室温で遠心した。血小板ペレットを、10U/mLヘパリン及び5μM(最終濃度)プロスタグランジンI2(PGI2)を含有する、HEPES-緩衝したタイロード液(137mM NaCl、2.7mM KCl、1mM MgCl2、2mM CaCl2、12mM NaHCO3、0.36mM NaH2PO4、5.5mMグルコース、5mM HEPES(pH7.4)、0.35％ウシ血清アルブミン又は0.35％ヒト血清アルブミン)40mL中に再懸濁した。この血小板懸濁液を、37℃の水浴中で10分間インキュベーションし、その後5μM(最終濃度)PGI2を添加し、その直後1900xgで8分間遠心した。得られるペレットを、5μM(最終濃度)PGI2を含有するHEPES-緩衝したタイロード液40mLに再懸濁し、37℃の水浴中で10分間インキュベーションた。血小板懸濁液の少量のアリコート(500μL)を、血小板計数のために取り出した。遠心前に、5μM(最終濃度)PGI2をこの懸濁液へ添加し、その後懸濁液を1900xgで8分間遠心した。ペレットを、0.05U/mLアピラーゼを含有するHEPES-緩衝したタイロード液中に密度5x108個細胞/mLで再懸濁した。
【０１６５】
凝集試験：ADP-誘導した血小板凝集を、光-血小板凝集計(lumi-aggregometer)(Chrono-Log Corp.、ハーバータウン、PA)において37℃で、攪拌し(1000rpm)洗浄した血小板の0.5ml懸濁液を通る光透過を測定することにより決定した。装置のベースラインを、HEPES-緩衝したタイロード液0.5mlを用いて設定した。凝集測定の前に、血小板懸濁液へ、1mg/mlフィブリノーゲンを補充した。血小板凝集は、指定された濃度のADP又は他の作動薬の添加により始まり、光透過を連続して少なくとも8分間記録した。血小板凝集の阻害薬を試験する場合、ADP又は他の作動薬の添加前に、血小板を、指定された濃度の阻害薬の存在下で2分間インキュベーションし、その反応を少なくとも8分間記録した。血小板凝集の作動薬及び阻害薬の効力を、GraphPadソフトウェアパッケージ(GraphPad Corp.、サンディエゴ、CA)を用い、データを4-パラメーターロジスティック式に当てはめることにより、各測定について得られた、凝集速度及び最大凝集度の両方から計算した。
P2Y12拮抗薬の濃度の広範な範囲を試験した場合(通常1nM〜100μM)、IC50値も得た。IC50値は、所定の濃度のADPにより誘起された凝集を50％阻害するのに必要な拮抗薬の濃度を表している。
【０１６６】
実施例14.  全血中のADP-誘導した血小板凝集の阻害：
ヒト血液を、イソ型の健常成人志願者から得た。血液を、抗凝固剤としてヘパリン、クエン酸ナトリウム、PPACK又はヒルジンを含有するシリンジへ採取した。血液を慎重に、コニカルチューブへ移し、室温で維持した。アッセイを、血液試料の採取後60分以内に行った。ADP-誘導した血小板凝集を、血小板凝集計(Chrono-Log Corp.、ハーバータウン、PA)のインピーダンスモードで行った。血液を穏やかに混合し、アリコート500μLを測定用キュベットに移し、その後温い滅菌生理食塩水450μLを各キュベットに添加し、試料を1000rpmで攪拌した。インピーダンスプローブを、キュベットに投入し、試料を、凝集計の中で約3〜4分間温めた。基本のインピーダンスを、1分間記録し、その後適当な濃度のADPの50μLを添加し、ADP用量反応曲線を作製した。P2Y12受容体拮抗薬の血小板凝集に対する評価のために、先に示したように基本インピーダンスを1分間記録した後、血液試料に、拮抗薬又はビヒクル50μLを補充し、2分後にADP 50μL(EC90；通常5〜10μmol/L ADP)を添加し、インピーダンスを最大8分間記録した。血小板凝集の作動薬及び阻害薬の効力を、GraphPadソフトウェアパッケージ(GraphPad Corp.、サンディエゴ、CA)を用い、データを4-パラメーターロジスティック式に当てはめることにより、各測定について得られたインピーダンス値から計算した。
【０１６７】
実施例15.  In Vivoにおける血小板凝集に対する作用：
これらの化合物のin vivoにおいて血小板凝集を阻害する能力を評価するために、R. G. Humphriesらの方法(Br. J. Pharmacol., 115: 1110-1116, 1995)に類似した実験プロトコールを実行した。
外科的調製及び器具：オスのスプラーグ-ドーリー系ラットに麻酔をかけた。体温を、加熱ランプにより37±0.5℃に維持した。動物は、自発呼吸させ、気管支切開を行い、開放気道を確保した。ヘパリン処理した生理食塩水が入ったカニューレを、左大腿動脈に挿管し、トランスデューサーに連結し、血圧及び心拍数を記録した。動脈血試料を採取及び化合物を静脈内投与するために、各々、左総頸動脈及び左頚静脈にヘパリン非処理の生理食塩水が入ったカニューレを挿管した。
【０１６８】
実験プロトコール：化合物又はビヒクルのいずれかを、注入により、各動物に投与した。血液試料を、初回注入の直前に採取し、各注入の終了時及び最終注入の停止後20分に、ex vivo血小板凝集の測定のために採取した。試料採取の直後、ADP-誘導した血小板凝集を、生理食塩水で1:1希釈し、37℃で4分間インキュベーションした血液試料0.5mlにおいて2つ組で測定した。この期間の最後の1分間、キュベットを、光-血小板凝集計へ移し、試料を900rpmで攪拌した。ADP(3μM)を、容量20μlに添加し、凝集反応を記録した。
【０１６９】
実施例16.  麻酔下ラットにおける血栓形成の阻害
これらの化合物のin vivoにおける血栓形成に対する作用を評価するために、以下の実験プロトコールを行った。
【０１７０】
ラット(CD-1；オス；約350g；Charles River、Raleigh、NC)を、ペントバルビタールナトリウム(70mg/kg, i.p.)で麻酔をかけた。腹部を剃毛し、22ゲージの静脈用カテーテルを、側方尾静脈へ挿入した。正中切開を行い、腸を生理食塩水に浸したガーゼで包み、腹部動脈にアクセスできるように配置した。下大静脈及び腹部動脈を慎重に分離し、腹部動脈(分岐部に近接した腎動脈の遠位側)の切片(約1cm)を切除した。この切片の動脈からの全ての分枝を、4-0シルク縫合糸で結紮した。Transonicフローメーターに連結した直径2.5mmのフロープローブを、この動脈上に配置し、ベースラインフロー(狭窄前)を記録した。2個のクリップを、この動脈の周りに配置し、血管直径を約80％に減少した。第二のベースラインフローを測定し(狭窄後)、充血反応を試験した。その後動物を、尾静脈カテーテルを介した静脈内投与の化合物又は生理食塩水のいずれかで処置した。止血鉗子による血管の外部圧縮の繰返しにより処理された後5分で、血栓症が誘導された。損傷後2分間、血管圧縮を繰返し、10分間のフローモニタリングを開始した。動物は、術後最初の10分間は最低でも連続してモニタリングした。20分後(術後)、フロー測定を繰返し、動物を安楽死させた。損傷した切片を含む大動脈切片を採取し、組織学的評価を可能にするために、10％ホルマリン中に入れた。
【０１７１】
実施例17.  経口投与後のIn Vivo PK/PD測定：
これらの化合物の経口吸収され及びin vivoにおける血小板凝集を阻害する能力を評価するために、以下の実験プロトコールを行った。
【０１７２】
オスのスプラーグ-ドーリー系ラットに、吸入麻酔を用い麻酔をかけた。ヘパリン処理された生理食塩水を含むカニューレを、静脈血試料を採取するために、頚静脈に挿入した。動物は、用量を投与する前に、48時間回復させた。
【０１７３】
化合物又はビヒクルのいずれかを、各動物に経口胃管強制栄養法により投与した。血液試料を、化合物投与直前、及び化合物投与後15分〜24時間までの期間最大12回の時点で採取した。HPLC-MS/MSを用い、血液試料中の化合物及び／又は代謝産物の量を測定した。
【０１７４】
実施例18.  麻酔下のイヌにおける血栓形成の阻害：
本発明の化合物のin vivoにおける動的血栓形成に対する作用について評価するために、J. L. Romsonらの方法(Thromb. Res., 17: 841-853, 1980)に類似した、以下のプロトコールを行った。
【０１７５】
外科的調製及び器具：簡単に述べると、目的のために繁殖した(purpose-bred)イヌに麻酔をかけ、挿管し、室内空気で換気した。心臓を、第五肋間隙の左開胸術により露出し、心臓周囲のクレードル(pericardial cradle)で懸架した。左旋回冠動脈(LCCA)の2〜3cmセグメントを、鈍切開により単離した。この動脈に、フロープローブ、刺激電極、及びGoldblattクランプを、近位から遠位へと装着した。フロープローブは、平均及び位相性のLCCA血流速度をモニタリングした。刺激電極及びそのLCCA内の配置並びに閉塞性冠動脈血栓を誘導する方法は、先に説明されている(J. K. Mickelsonら、Circulation、81: 617-627, 1990；R. J. Shebuskiら、Circulation、82: 169-177,1990；J. F. Tschoppら、Coron. Artery Dis.、4: 809-817,1993)。
【０１７６】
実験プロトコール：イヌを、4種の治療プロトコールのひとつに無作為化し(各治療群につきn=6)、ここで対照群は、生理食塩水を経静脈的に受取り、及び3種のイヌ処置群は、化合物を経静脈的に投与された。外科的介入からの安定時に、イヌは、生理食塩水又は化合物を受け取った。約30分後、陽極電流を、LCCAへ180分間流した。閉塞性血栓の形成に先行する周期フロー変動(CFV)の数及び周波数(frequency)を、記録した。これらの周期的現象は、血小板凝集の結果として狭窄した管腔内に形成する血小板血栓症により引き起こされる(J. D. Foltsら、Circulation、54: 365-370,1976；Bushら、Circulation、69: 1161-1170,1984)。最低30分間の LCCA中のゼロフローは、抗血栓効能の欠如を示している(L. G. Frederickら、Circulation、93: 129-134,1996)。
【０１７７】
実施例19.  本発明の化合物によるADP-誘導した凝集の阻害：洗浄した血小板から得たIC50値
洗浄された血小板のADP-誘導した凝集の阻害薬としての下記化合物のIC50値を、実施例13の手法を用い決定した：
4-｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-イソフタル酸：IC50＝6.59μM
2-[6-([6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-2-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸：IC50＝8.07μM
2-｛2-ナフタレン-2-イル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸：IC50＝18μM
2-｛6-([6-(3-ヘキシル-ウレイド)-プリン-9-イル]-2-フェニル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸：IC50＝2.15μM
2-｛6-([6-(3-エチル-ウレイド)-プリン-9-イル]-2-フェニルエチニル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸：IC50＝1.0μM
1-｛2-ベンジル-6-[6-(3-シクロペンチル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボニル｝-ピロリジン-2-カルボン酸：IC50＝0.75μM
1-(9-｛2-ベンジル-6-[(3-メチルスルホニル-ウレイド)-メチル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル｝-9H-プリン-6-イル)-3-フェニル-尿素：IC50＝15μM
【０１７８】
本発明、並びにこれを製造及び使用する方法及びプロセスは、それが属する分野の業者が同じものを製造及び使用することができるように、完全で、明確で、簡潔かつ正確な用語において説明されている。前述のものは、本発明の好ましい態様を説明し、及び「特許請求の範囲」に説明された本発明の範囲を逸脱しない限りは、変更を行うことができることは、理解されるべきである。特に指摘し及び明確に請求するために、本発明に関する対象事項、及び前記「特許請求の範囲」が、本願明細書において結論付けられている。
【手続補正書】
【提出日】平成17年7月29日(2005.7.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
血小板凝集に関連した疾患又は症状を予防又は処置する方法であって：
治療的有効量の式Iの化合物、又はそれらの医薬として許容される水和物、溶媒和物もしくは塩を含んで成る医薬組成物を、対象へ投与する工程を含み、ここで該量は、血小板凝集を阻害するのに有効である方法：
【化１】
2007514647.tif 000039
｛ここで、Ra及びRbは、各々独立して、水素、飽和又は不飽和のC1-8アルキル、飽和又は不飽和のC3-7シクロアルキル、アラルキル、アリール、及び飽和又は不飽和のC2-6ヘテロ環からなる群より選択される；ここで全ての環又は鎖は、任意に1個又は複数の所望の置換基を持つ；又は、
Ra及びRbは一緒に3〜7員の環を形成し、これは置換を伴うか又は伴わず、そして環炭素原子の代わりにヘテロ原子を伴うか又は伴わない；
Rc＝H、OR、C1-8アルキル、C3-7シクロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロ環、又はL(CO)-であり；
Rは、H、飽和又は不飽和のC1-8アルキル、飽和又は不飽和のC3-7シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及び飽和又は不飽和のC2-6ヘテロ環からなる群より選択され；ここで全ての環又は鎖は、任意に1個又は複数の所望の置換基を持つ；
Lは、H、-CF3、-CF2CF3、飽和又は不飽和のC1-8アルキル、飽和又は不飽和のC3-7シクロアルキル、飽和又は不飽和のヘテロアリール、アリール、アラルキル、飽和又は不飽和のC2-6ヘテロ環、C1-6アルコキシ、アラルコキシ、アリールオキシ、N,N-二置換アミノ、N-置換アミノ、又は未置換アミノからなる群より選択され；ここで、全ての環又は鎖は任意に1個又は複数の所望の置換基を持つ；又は、
LがN-置換アミノ、もしくはN,N-二置換アミノである場合、Lの該アミノ基の各置換基は、C1-8アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、及びC2-6ヘテロ環からなる群より選択され；
ここで、Lが、N,N-二置換アミノである場合、独立して上記群から選択されたこれら2個の置換基は、一緒に、3〜7員の環を形成し、ここで前記の形成した環はその上に、該環形成の前に選択した置換基の残存する特徴を持つ；
G＝O、S又はNRdであり、ここでRdは、以下に定義され；
Rd及びRd’は独立して、H、-CN、飽和又は不飽和のC1-8アルキル、飽和又は不飽和のC3-7シクロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、及び飽和又は不飽和のC2-6ヘテロ環からなる群より選択され；
但し、1個未満のシアノ基が任意の(Rc)-N6-(G)-NRdRd’単位に存在するという条件であり；もしくは
RdとRd’は一緒に4〜7員の環を形成し、これは不飽和を伴うか又は伴わず、そして環-炭素単位の代わりにヘテロ原子を伴うか又は伴わない；もしくは、
Rd又はRd’とRcは一緒に4〜7員の環を形成し、これは不飽和を伴うか又は伴わず、そして環-炭素単位の代わりにヘテロ原子を伴うか又は伴わない；
Re＝O又は存在せず；
Rf＝H、ハロゲン、飽和又は不飽和のC1-8アルキル、飽和又は不飽和のC3-7シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、飽和又は不飽和のC2-6ヘテロ環、-OH、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、-SH、C1-6チオアルキル、チオアリール、-[(CO)OR]、-[(CO)NRR]、アミノ、-N-置換アミノ、又はN,N-二置換アミノであり；ここで、Rfの該N-置換アミノ基、又はN,N-二置換アミノ基の上の該置換基の各々は、独立して、C1-8アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C2-6ヘテロ環、-[(CO)R]、及び-[(CO)-NRR]からなる群より選択され；ここで各Rは独立して上文で定義したものであり；もしくは
Rfが-[(CO)NRR]、-[NH(CO)NRR]、-[N(C1-8アルキル)(CO)NRR]、-[N(アリール)(CO)NRR]、又は-[N(アラルキル)(CO)NRR]である場合、Rfの該-NRR単位のR基は一緒になり、その結果3〜7員の環を形成し、環-炭素単位の代わりにヘテロ原子を伴う又は伴わない；
J＝N又はCであり、但しJ＝Nである場合、Rgは存在せず；
J＝Cである場合、Rgは、-H、ハロゲン、飽和又は不飽和のC1-8アルキル、飽和又は不飽和のC3-7シクロアルキル、アラルキル、アリール、-OH、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、-SH、C1-6チオアルキル、チオアリール、-[(CO)OR]、-[(CO)NRR]、及び-NRRからなる群より選択され；
ここで各Rは、独立して上文で定義したものであるか；又は
Rgが-[(CO)NRR]もしくは-NRRである場合、Rgの該-NRR単位のR基は一緒になり、環-炭素単位の代わりにヘテロ原子を伴う又は伴わない、3〜7員の環が形成され；
A及びBは各々独立して、-C1-3アルキレン-、-CF2-、及び-(CO)-からなる群より選択され；ここでA及びBの各該-C1-3アルキレン-単位は、独立して、飽和又は不飽和であり、並びにBの-C1-3アルキレン-単位の各炭素は独立して、0〜2個のフッ素基、0〜1個のメチル基、0〜2個の-[(CO)OR]基、及び0〜1個の-(OR)基で置換されるか；もしくは
Bは、存在しないか；
尚、ヘテロ原子-含有-単位の1個の置換は、-O-、-S-、-NR-、-[NR(CO)]-又は-N[(CO)L]-からなる群より選択され；ここで各R及びLは独立して、上文で定義したものであり、任意に、A及びBの該C1-3アルキレン単位のいずれか又は両方の内部の、1個の炭素-単位を形成することができ、但し(a)-A-B-鎖上の-1個-炭素-単位置換について3個よりも少ない該ヘテロ原子-含有-単位が形成され、(b)-S-S-、又は-O-O-結合は、該置換又は-A-B-鎖上の-1個-炭素-単位置換とのヘテロ原子-含有-単位の置換により、X-A-B-鎖において形成されず、並びに(c)該ヘテロ原子置換は、該代替ヘテロ原子が、式Iに示したテトラヒドロフラン環へ直接連結するようには形成されないという条件であり；
X＝H、-OR、-SR、-S(O)L、-S(O2)L、-SO3H、-S(O2)NRR、-S(O2)NR(CO)L、-NRR、-NR(CO)L、-N[(CO)L]2、-NR(SO2)L、-NR(CO)NR(SO2)L、-NR(SO2)NRR、又は-NR(SO2)NR(CO)L；ここで、各R及びLは独立して、先に定義した通りであり；
ここで、Xの-NRR単位のR基は、任意に一緒になり、環-炭素単位の代わりにヘテロ原子を伴う又は伴わずに、3〜7員の環を形成し；
但し、X＝Hである場合、少なくともひとつのRa又はRbがHでなければならない；並びに
更なる但し書きとしては、式Iの化合物は、O、S及びNからなる群より選択されるヘテロ原子に直接結合されたsp3-混成軌道-炭素原子へ結合された、ハロゲン-基、ヒドロキシ-基、スルフヒドリル-基、又はアミノ-基を含まず；
但しこの条件の第一の例外は：該sp3-混成軌道-炭素原子が、1)-[S(O)]-基又は-[S(O2)]-基の一部である硫黄原子へ、及び更に：2)1個又は複数のハロゲン原子：に直接結合された化合物であることであり；この条件の第二の例外は、1’位のsp3-混成軌道-炭素原子が：1)フラノース環の酸素原子へ、及び2)アデニン又は8-アザアデニン部分の窒素原子に結合された、式Iの化合物のフラノースのC-1’位であることであり；又は
Xは、式IIに提供された群であり：
【化２】
2007514647.tif 000040
[ここで：
n＝1〜4まで；
Y、Z及びZ'は独立して、-CRRf-、-NR-、-[N(CO)L]-、-O-及び-S-から選択されるか；もしくは
該-Y-Z'-単位は、一緒に、-N=N-単位又は-CR=CRf-単位であるように選択されるか；又は、いずれかの-(Z)2-単位又は-(Z)nのサブユニットは、-CR=CRf-単位であるように選択され；
但し、式IIに示した環は、3個未満のヘテロ原子を含み、式IIに示したペンダントCO2R単位は、式IIで説明した環上の置換基であり、並びに式IIの環は、O、S、及びNからなる群より選択されるヘテロ原子に直接結合した該sp3-混成軌道-炭素原子に結合したハロゲン-基、ヒドロキシ-基、スルフヒドリル-基、又はアミノ-基を含まないことを条件とする]｝。
【請求項２】
前記化合物が、以下からなる群より選択される、請求項1記載の方法：
3-｛6-[6-[3-エチル-1-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-イソオキサゾール-5-カルボン酸；3-(6-｛6-[3-エチル-1-(5-メチル-フラン-2-イルメチル)-ウレイド]-プリン-9-イル｝-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ)-イソオキサゾール-5-カルボン酸；3-｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-イソオキサゾール-5-カルボン酸；3-｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-プロピル-1-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-イソオキサゾール-5-カルボン酸；5-アミノ-2-｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-N-ヒドロキシ-ベンズアミド；6-｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチンアミド；1-｛9-[6-(3-ヒドロキシ-ピリジン-2-イルオキシメチル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル]-9H-プリン-6-イル｝-3-フェニル-尿素；3-(｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボニル｝-アミノ)-安息香酸；2-(｛2-ベンジル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボニル｝-アミノ)-3-ヒドロキシ-プロピオン酸；N-｛2-ベンジル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボニル｝-メタンスルホンアミド；1-[9-(2-ベンジル-6-ウレイドメチル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-9H-プリン-6-イル]-3-フェニル-尿素メチルスルホンアミド；3-｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル｝-アクリル酸メチルエステル；3-｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル｝-プロピオン酸メチルエステル；3-｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル｝-プロピオン酸；及び、3-(3-｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル｝-プロピオニルアミノ)-安息香酸；又は、それらの医薬として許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項３】
前記化合物のRbが、水素、C2-8アルキル、C3-7シクロアルキル、アラルキル、アリール、及びC2-6ヘテロ環からなる群より選択される、請求項1記載の方法。
【請求項４】
血小板凝集に関連した疾患又は症状を予防又は処置する方法であって：
治療的有効量の式IIIの化合物、又はそれらの医薬として許容される水和物、溶媒和物もしくは塩を含んで成る医薬組成物を、対象へ投与する工程を含んで成り、ここで前記量は、血小板凝集を阻害するのに有効である方法；
【化３】
2007514647.tif 000041
｛III
ここで、Ra、Rb、Rc、R、L、G、Rd、Rd’、Re、Rf、J及びRgは、請求項1の式Iにおいて定義した通りであり；
X1は、N及びC-Mからなる群より選択され；並びに
Mは、-H、ハロゲン、-CF3、飽和又は不飽和のC1-8アルキル、飽和又は不飽和のC3-7シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、飽和又は不飽和のC2-6ヘテロ環、-OH、飽和又は不飽和のC1-6アルコキシ、アラルコキシ、アリールオキシ、-SH、C1-6チオアルキル、チオアリール、-[(CO)OR]、-[(CO)NRR]、アミノ、-N-置換アミノ、及び-N,N-二置換アミノからなる群より選択され；ここでMの該アミノ上の該置換基は各々独立して、C1-8アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C2-6ヘテロ環、-[(CO)R]、-[(CO)O-(C1-8アルキル)]、及び-[(CO)-NRR]からなる群より選択され；並びに、Mが、-[(CO)NRR]、-[NH(CO)NRR]、-[N(C1-8アルキル)(CO)NRR]、-[N(アリール)(CO)NRR]、-[N(アラルキル)(CO)NRR]である場合、Mのいずれかの該-NRR単位のR基は任意に一緒になり、環-炭素単位の代わりにヘテロ原子を伴う又は伴わない3〜7員の環が形成される｝。
【請求項５】
前記化合物が、以下からなる群より選択される、請求項4記載の方法：
5-アミノ-2-｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-安息香酸；4-｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-イソフタル酸；4-｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-安息香酸；6-｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；5-クロロ-6-｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；2-｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；6-クロロ-2-｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-5-フルオロ-ニコチン酸；6-クロロ-2-｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-5-フルオロ-ニコチン酸；2-[6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-2-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ]-ニコチン酸；2-｛2-フェニル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；2-｛2-ビフェニル-3-イル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；2-｛2-ナフタレン-2-イル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；2-｛2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；2-｛6-[6-(3-ヘキシル-ウレイド)-プリン-9-イル]-2-フェニル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；2-｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソ-スピロインダン-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；2-｛6-[6-(3-エチル-ウレイド)-プリン-9-イル]-2-フェニルエチニル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；2-｛6-[6-(3-エチル-ウレイド)-プリン-9-イル]-2-フェニルエチニル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；2-｛6-[6-(3-エチル-ウレイド)-プリン-9-イル]-2-フェニル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；2-｛2-(2-ブロモ-フェニル)-6-[6-(3-エチル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；2-｛6-[6-(3-シクロペンチル-ウレイド)-プリン-9-イル]-2-フェネチル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；2-｛6-[6-(3-シクロペンチル-ウレイド)-プリン-9-イル]-2,2-(3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン)-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；2-｛6-[6-(3-シクロペンチル-ウレイド)-プリン-9-イル]-2-p-トルイル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；2-｛2-ビフェニル-4-イル-6-[6-(3-ヘキシル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；2-｛2-(4-アセチルアミノ-フェニル)-6-[6-(3-シクロペンチル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；及び、2-｛2-tert-ブチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸。
【請求項６】
血小板凝集に関連した疾患又は症状を予防又は処置する方法であり：
治療的有効量の式IVの化合物、又はそれらの医薬として許容される水和物、溶媒和物もしくは塩を含んで成る医薬組成物を、対象へ投与する工程を含み、ここで該量は、血小板凝集を阻害するのに有効である、方法；
【化４】
2007514647.tif 000042
｛ここで、Ra、Rb、Rc、R、L、G、Rd、Rd’、Re、Rf、J及びRgは、請求項1の式Iにおいて定義した通りであり；
M’は、-H、ハロゲン、-CF3、飽和又は不飽和のC1-8アルキル、飽和又は不飽和のC3-7シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、飽和又は不飽和のC2-6ヘテロ環、-OH、飽和又は不飽和のC1-6アルコキシ、アラルコキシ、アリールオキシ、-SH、C1-6チオアルキル、チオアリール、-[(CO)OR]、-[(CO)NRR]、アミノ、-N-置換アミノ、及び-N,N-二置換アミノからなる群より選択され；ここでM’の該アミノ上の該置換基は各々独立して、C1-8アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C2-6ヘテロ環、-[(CO)R]、-[(CO)O-(C1-8アルキル)]、及び-[(CO)-NRR]からなる群より選択され；並びに、Mが、-[(CO)NRR]、-[NH(CO)NRR]、-[N(C1-8アルキル)(CO)NRR]、-[N(アリール)(CO)NRR]、又は-[N(アラルキル)(CO)NRR]である場合、M’のいずれかの該-NRR単位のR基は任意に一緒になり、環-炭素単位の代わりにヘテロ原子を伴う又は伴わない3〜7員の環が形成され；
M'及び-CO2R基は、独立して任意にピロリジン環のいずれかの炭素に結合され；並びに
M'は、M'がピロリジン窒素原子にα位で結合された炭素に結合されている場合は、ハロゲン、ヒドロキシ、スルフヒドリル、又はアミノ基ではない｝。
【請求項７】
前記化合物が、以下からなる群より選択される、請求項6記載の方法：
1-｛2-フェニル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボニル｝-ピロリジン-2-カルボン酸；1-｛2-フェニル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボニル｝-ピロリジン-2-カルボン酸；1-｛2-ベンジル-6-[6-(3-エチル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボニル｝-ピロリジン-2-カルボン酸；1-｛2-フェニル-6-｛6-[3-(2-フェニル-シクロプロピル)-ウレイド]-プリン-9-イル｝-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボニル)-ピロリジン-2-カルボン酸；1-｛6-[6-(3-ベンジル-ウレイド)-プリン-9-イル]-2-フェニル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボニル｝-ピロリジン-2-カルボン酸；1-｛2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-6-[6-(3-ヘキシル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボニル｝-ピロリジン-2-カルボン酸；1-｛2-ベンジル-6-[6-(3-ヘキシル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボニル｝-ピロリジン-2-カルボン酸；1-｛6-[6-(3-エチル-ウレイド)-プリン-9-イル]-2-ナフタレン-2-イル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボニル｝-ピロリジン-2-カルボン酸；1-｛6-[6-(3-ヘキシル-ウレイド)-プリン-9-イル]-2-フェニル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボニル｝-ピロリジン-2-カルボン酸；1-｛6-[6-(3-シクロペンチル-ウレイド)-プリン-9-イル]-2-フェニル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボニル｝-ピロリジン-2-カルボン酸；及び、1-(3-｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル｝-プロピオニル)-ピロリジン-2-カルボン酸。
【請求項８】
血小板凝集に関連した疾患又は症状を予防又は処置する方法であり：
治療的有効量の式V-XIの化合物、又はそれらの医薬として許容される水和物、溶媒和物もしくは塩を含んで成る医薬組成物を、対象へ投与する工程を含み、ここで前記量は、血小板凝集を阻害するのに有効である、方法；
【化５】
2007514647.tif 000043
【化６】
2007514647.tif 000044
【化７】
2007514647.tif 000045
【化８】
2007514647.tif 000046
（ここで、R、Ra、Rb、J及びRgは、請求項1記載の式Iについて定義した通りであり、そしてnは1〜4である）。
【請求項９】
前記医薬組成物が医薬として許容される担体を含んで成る、請求項1記載の方法。
【請求項１０】
前記化合物が、血小板凝集性障害又は疾患の予防、管理又は処置に有用である治療薬と組合せて使用される、請求項1記載の方法。
【請求項１１】
前記治療薬が、GP IIb/IIIa拮抗薬、アブシキシマブ、トロンビン阻害薬、ヒルジン、アスピリン、ヘパリン、低分子量ヘパリン、ワーファリン、及びアデノシンA2a受容体作動薬からなる群より選択される、請求項10記載の方法。
【請求項１２】
前記化合物が、経口、局所的に、又は非経口的に、そのような治療が必要な対象において血小板凝集を低下するのに有効な量で投与される、請求項1記載の方法。
【請求項１３】
血小板を含有する血液及び血液製剤における血小板凝集を阻害する方法であり：
請求項1記載の、有効量の式Iの化合物、又はそれらの医薬として許容される水和物、溶媒和物もしくは塩を、血液又は血液製剤へ投与する工程を含んで成り、ここで前記量は、血液又は血液製剤における血小板凝集を阻害するのに有効である、方法。
【請求項１４】
医薬として許容される担体、並びに請求項1記載の、有効量の式Iの化合物、又はそれらの医薬として許容される水和物、溶媒和物もしくは塩を含有し、ここで前記量は、血小板凝集を阻害するのに有効である、医薬組成物。
【請求項１５】
更に、(a)Ra＝Me、Re＝なし、Rf＝H、I又はCl、Rg＝H、J＝C、及び単位-(Rc)N-(CG)-NRdRd＝-HN-(CO)-NH-(アリール)、-HN-(CO)-NH-(ヘテロアリール)、-HN-(CO)-NH-(n-オクチル)、もしくは-HN-(CO)-NH-(t-ブチル)である場合に、RbはMeと等しくないか；又は
(b)Ra＝Rb＝Me、Re＝なし、Rf＝Rg＝H、J＝C、及び単位RcN-(CG)-NRdRd’＝(R’)-N-(CO)-N(R”)(R"')であり、ここでR'は、H、アルキル、置換アルキル、ヘテロアリール-NH-(CG’)-もしくはアリール-NH-(CG’)-であり、G’は、O、NR及びSからなる群より選択され；R"は、H、アルキル、置換アルキル、もしくはアリールであり；並びに、R"'は、ヘテロアリール、アラルキル、もしくはアリールである場合；該R-NH-(CO)-が少なくとも1個の-CO2H基を該Rの環もしくは鎖上の置換基として含まない限りは、単位X-A-B-は、R-NH-(CO)-ではないか；又は
(c)単位X-A-B-＝H(CO)-、RO(CO)-、ROCH2-、RSCH2-、RRNCH2-である場合、Ra又はRbの一方はHでなければならず、及び他方のRb又はRaは、H、Ph、MeもしくはEtではない、という条件である、式Iの化合物。
【請求項１６】
請求項4記載の式IIIの化合物。
【請求項１７】
前記化合物が、以下からなる群より選択される、請求項16記載の化合物：
5-アミノ-2-｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-安息香酸；4-｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-イソフタル酸；4-｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-安息香酸；6-｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；5-クロロ-6-｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；2-｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；6-クロロ-2-｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-5-フルオロ-ニコチン酸；；6-クロロ-2-｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-5-フルオロ-ニコチン酸；2-[6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-2-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；2-｛2-フェニル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；2-｛2-ビフェニル-3-イル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；2-｛2-ナフタレン-2-イル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；2-｛2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；2-｛6-[6-(3-ヘキシル-ウレイド)-プリン-9-イル]-2-フェニル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；2-｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソ-スピロインダン-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；2-｛6-[6-(3-エチル-ウレイド)-プリン-9-イル]-2-フェネチル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；2-｛6-[6-(3-エチル-ウレイド)-プリン-9-イル]-2-フェニルエチニル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；2-｛6-[6-(3-エチル-ウレイド)-プリン-9-イル]-2-フェニル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；2-｛2-(2-ブロモ-フェニル)-6-[6-(3-エチル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；2-｛6-[6-(3-シクロペンチル-ウレイド)-プリン-9-イル]-フェネチル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸; 2-｛6-[6-(3-シクロペンチル-ウレイド)-プリン-9-イル]-2,2-(3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン)-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；2-｛6-[6-(3-シクロペンチル-ウレイド)-プリン-9-イル]-2-p-トルイル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；2-｛2-ビフェニル-4-���ル-6-[6-(3-ヘキシル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；2-｛2-(4-アセチルアミノ-フェニル)-6-[6-(3-シクロペンチル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸；及び、2-｛2-tert-ブチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イルメトキシ｝-ニコチン酸。
【請求項１８】
請求項6記載の式IVの化合物。
【請求項１９】
前記化合物が、以下からなる群より選択される、請求項18記載の化合物：
1-｛2-フェニル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボニル｝-ピロリジンン-2-カルボン酸；1-｛2-フェニル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボニル｝-ピロリジンン-2-カルボン酸；1-｛2-ベンジル-6-[6-(3-エチル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボニル｝-ピロリジン-2-カルボン酸；1-(2-フェニル-6-｛6-[3-(2-フェニル-シクロプロピル)-ウレイド]-プリン-9-イル｝-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボニル｝-ピロリジン-2-カルボン酸；1-｛6-[6-(3-ベンジル-ウレイド)-プリン-9-イル]-2-フェニル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボニル｝-ピロリジン-2-カルボン酸；1-｛2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-6-[6-(3-ヘキシル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボニル｝-ピロリジン-2-カルボン酸；1-｛2-ベンジル-6-[6-(3-ヘキシル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボニル｝-ピロリジン-2-カルボン酸；1-｛6-[6-(3-エチル-ウレイド)-プリン-9-イル]-2-ナフタレン-2-イル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボニル｝-ピロリジン-2-カルボン酸；1-｛6-[6-(3-ヘキシル-ウレイド)-プリン-9-イル]-2-フェニル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボニル｝-ピロリジン-2-カルボン酸；1-｛6-[6-(3-シクロペンチル-ウレイド)-プリン-9-イル]-2-フェニル-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボニル｝-ピロリジン-2-カルボン酸；及び、1-(3-｛2,2-ジメチル-6-[6-(3-フェニル-ウレイド)-プリン-9-イル]-テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル｝-プロピオニル)-ピロリジン-2-カルボン酸。
【請求項２０】
更にRa及びRbの少なくともひとつはメチルではないことを条件とする、請求項8記載の式Vの化合物。
【請求項２１】
請求項8記載の式VI、VII、VIII、IX、X及びXIからなる群より選択される、化合物。
【請求項２２】
前記化合物が経口投与される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【国際調査報告】
2007514647.tif 000047
2007514647.tif 000048
2007514647.tif 000049
2007514647.tif 000050