(57)【要約】  組織の内部成長を支持し、異物応答に典型的に存在する収縮力を分離し、血管分布を助長し、及びバリアー細胞層形成を妨げる第一ドメイン、並びに細胞接着に抵抗性で、細胞及び細胞突起に非透過性で、分析物を通過させる第二ドメインを含む軟組織中での移植のための膜が提供される。前記膜は、in vivoで長期間分析物の移動を可能にし、移植可能な分析物センサー、細胞移植装置、薬剤送達装置、及び/または電気信号送達または測定装置のためのバイオインターフェイスとしての使用に適している。空洞サイズ、深さ及び相互連結性を含む膜の構造は、in vivoで長期間、膜の強固な機能性を提供する。
2007501684.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
動物の軟組織中への移植に適したバイオインターフェイス膜であって、
組織の内部成長を支持し及びバリアー細胞層形成を阻害し、複数の互いに連結された空洞及び固体部分を含む第一部ドメイン；並びに
分析物を通過させ、細胞接着に対して抵抗性であり、及び細胞と細胞突起に対して非透過性である第二ドメイン
を含むバイオインターフェイス膜。
【請求項２】
実質的に多くの互いに連結した空洞が、少なくとも一次元で約90ミクロン以上である、請求項１に記載のバイオインターフェイス膜。
【請求項３】
実質的に多くの前記空洞が、最も長い寸法で約1000ミクロン以下である、請求項１または２に記載のバイオインターフェイス膜。
【請求項４】
実質的に多くの前記固体部分の最も短い寸法が、約5ミクロン以上であって、実質的に多くの前記固体部分の最も長い寸法が、約2000ミクロン以上である、請求項１から３のいずれか一項に記載のバイオインターフェイス膜。
【請求項５】
前記第一ドメインの複数の互いに連結した空洞及び固体部分が、in vivoで繊維性組織収縮の方向を変え、それによって、第一ドメインの内部または周辺でバリアー細胞層形成を阻害するように寸法を合わせ、及び配置される、請求項１から４のいずれか一項に記載のバイオインターフェイス膜。
【請求項６】
前記第一ドメインの複数の互いに連結した空洞及び固体部分が、in vivoで異物応答により引き起こされる一般的に均一な下方への繊維性組織収縮に作用する固体部分に対して向けられた収縮力を生じ、それによって、第二ドメインに隣接したバリアー細胞層形成を阻害するように寸法を合わせ、及び配置される、請求項１から５のいずれか一項に記載のバイオインターフェイス膜。
【請求項７】
前記第一ドメインが、第一ドメインの全体を通じて実質的に三次元内で一つの空洞より大きい深さを含む、請求項１から６のいずれか一項に記載のバイオインターフェイス膜。
【請求項８】
前記空洞及び複数の空洞の相互連結性が、各種の空洞の寸法を有する複数の層で形成される、請求項１から７のいずれか一項に記載のバイオインターフェイス膜。
【請求項９】
前記固体部分が、シリコーン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエチレン-コ-テトラフルオロエチレン、ポリオレフィン、ポリエステル、ポリウレタン、ブロックコポリマー、ポリカーボネート、及びそれらの混合物から成る群から選択される物質を含む、請求項１から８のいずれか一項に記載のバイオインターフェイス膜。
【請求項１０】
前記第二ドメインが、生体安定性物質を含む、請求項１から９のいずれか一項に記載のバイオインターフェイス膜。
【請求項１１】
前記生体安定性物質が、ポリウレタン及び親水性ポリマーを含む、請求項１０に記載のバイオインターフェイス膜。
【請求項１２】
前記分析物が、グルコースを含む、請求項１から１１のいずれか一項に記載のバイオインターフェイス膜。
【請求項１３】
移植可能装置の使用に適した感知部であって、請求項１から１２のいずれか一項に記載のバイオインターフェイス膜を含む感知部。
【請求項１４】
体内で分析物の濃度を測定するための分析物測定装置であって、請求項１から１３のいずれか一項に記載のバイオインターフェイス膜を含む装置。
【請求項１５】
電気回路を含む囲み、及び操作可能に前記電気回路に結合し、バイオインターフェイス膜に覆われている少なくとも一つの感知部をさらに含む、請求項１４に記載の装置。
【請求項１６】
前記分析物測定装置が、グルコースモニター装置を含む、請求項１４に記載の装置。
【請求項１７】
生物学的流体中でグルコースを測定するために適した移植可能なグルコースセンサーであって、電気回路を含む囲み、及び操作可能に前記電気回路に結合し、請求項１から１２のいずれか一項に記載のバイオインターフェイス膜を含む少なくとも一つの感知部を含むセンサー。
【請求項１８】
分析物濃度をモニターする方法であって、
分析物濃度をモニターするために構成される、請求項１から１２のいずれか一項に記載のバイオインターフェイス膜を含む移植可能装置を準備する工程；
宿主に移植可能装置を移植する工程；
及び分析物濃度をモニターする工程；
を含む方法。
【請求項１９】
前記移植の工程が、皮下移植を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記移植の工程が、筋肉内移植を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記移植の工程が、腹腔内移植を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記移植の工程が、筋膜内移植を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
前記移植の工程が、腋窩部内移植を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
前記移植の工程が、軟組織内移植を含む、請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
好ましい実施態様は、一般的に、生物学的試料（例えば、身体）における分析物濃度の検出のための装置、細胞移植装置、薬剤送達装置、及び電気信号の送達または測定装置、及び/またはそれらの組み合わせのような移植可能な装置に利用可能なバイオインターフェース膜に関する。
【背景技術】
【０００２】
ある医療装置、例えば移植可能な分析物センサー、薬剤送達装置、及び細胞移植装置は、正確な機能のために、緊密な血管新生、及びこの装置組織界面を横切って溶質の移動を必要とする。これらの装置は、一般に、バイオインターフェイス膜を含み、この膜は、この装置の感知部位に対する宿主の炎症性細胞、免疫性細胞、または可溶性因子による接近が妨げられるように、装置及び装置の部分を包み込む。
【０００３】
従来のバイオインターフェイス膜の欠点は、局所の炎症性応答（異物応答（FBR）と称する）をしばしば刺激することであり、その応答は、溶質移動を必要とする移植された装置の機能を制限するものとして長く認識されている。FBRは本文献に十分記載されている。
【０００４】
図１は、皮下に移植された従来の合成膜10に対する古典的なFBRを説明する模式図である。FBRの三つの主たる層が存在する。最も内側のFBR層12は、装置に隣接しており、マクロファージや異物巨細胞14（ここで「バリアー細胞層」と称する）により一般的に構成される。これらの細胞は、微視的に平滑な膜、巨視的に平滑な（微視的には粗い）膜、または多孔質膜（即ち、平均孔径約1μm以下）の全表面上で密接に並んだ細胞の単層を形成している。特に、膜は、細胞に対し接着性または非接着性であるが、それらの相対的に平滑な表面は、装置組織界面26で、直接的に細胞に転化するための下方の組織収縮21（以下で議論）を引き起こすことに注意すべきである。中間のFBR層16（ここで「繊維領域」と称する）は、この装置に関して第一層の遠位に存在しており、この層は、主に、線維芽細胞18、伸縮性の繊維性組織19、繊維性マトリックス20から構成される広い領域（約30から100μm）である。この繊維領域の構成、特に伸縮性の繊維性組織19は、異物（例えば、膜10）の表面周辺での、伸縮力21により密接に並んだ細胞の単層の形成に寄与する。最も外側のFBR層22は、新しい血管24（ここで、「血管領域」と称する）を含む、ゆるく結合した顆粒性組織である。経時的に、このFBR組織は、自然に筋肉となり、そして異物周辺で収縮し、異物は、きつく包まれたままとなる。したがって、下向きの力21は組織装置界面26に対して圧力をかけ、そして抗力無しに、バリアー細胞層14の形成を補助し、このバリアー細胞層は組織装置界面26を横切って、分析物23（例えば、グルコース）の移動を妨げ及び/または屈折する。
【０００５】
最も内側の層12、16の一致した特長は、これらは血管を欠いているという点である。このことは、装置組織界面26を横切る分子の乏しい移動が、その界面近傍で、血管新生の欠損に由来するという広く支持された考察を導く。非特許文献１、及び非特許文献２参照。この問題を解決するための従前の努力は、装置組織界面で、局所の血管新生を増加することを目指していたが、限られた成功が得られただけである。
【０００６】
図２は、細胞接着性の細胞非透過性層を有する従来の二重層膜28を説明する模式図である。この例の従来の二重層膜は、いくつかの血管24が移植膜28に接近させることができるが、図１及び２の両方で示したように、細胞非透過層は、多孔性であり、及び細胞14は、膜上で、付着し及び/または平坦化するような膜の細隙（例えば、孔）へ偽足を伸ばすことが可能であり、それによって、装置組織界面26を横切る分子（例えばグルコース）の移動を妨げる。
【０００７】
細胞12のこの層は、強い細胞間結合（例えば、細胞接着、及び/または繊維性組織19の収縮力21に由来する）を有する密接に並んだ細胞の単層を形成する。このバリアー細胞層が形成された場合、それは局所の血管新生の増加により実質的に解消されない。局所の血管新生は、経時的に局所組織の維持を補助するが、バリアー細胞層12は、この層を通じて拡散できない分子の通過を妨げる。また、図２には、血管は膜に接近できるが、バリアー細胞層の非透過性の性質により、分析物移動は有意に減少することが示されている。例えば、移植可能なグルコース測定装置に利用する際、グルコースとそれらのリン酸化体の両者は、その細胞膜を容易に通過しない。その結果として、ほとんどのグルコースが、バリアー細胞層を通じて移植の膜へ到達しない。
【０００８】
当該技術分野では、溶質の有効性を増加させるためには、局所の血管新生を増加することを目的としている。しかしながら、細胞の単層（バリアー細胞層）が膜に隣接して一度確立されると、増加する脈管新生は、装置組織界面26を横切って、グルコース及び酸素のような分子の移動を増加させるのに十分でないということが観察されている。実際には、このバリアー細胞層は、装置組織界面26を横切る分析物23を妨げ及び/または屈折する。移植可能装置に利用される物質及び膜は、特許文献１、特許文献２、及び特許文献３に記載されている。
【特許文献１】Brauker等、米国特許第 5,741,330号
【特許文献２】Seare, Jr、米国特許第 5,681,572号
【特許文献３】Brauker等、米国特許第 5,564,439号
【非特許文献１】Scharp等、World J. Surg., 8:221-229 (1984)
【非特許文献２】Colton 及び Avgoustiniatos, J. Biomech. Eng., 113:152-170 (1991)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
組織の内部成長を支持し、バリアー細胞層形成を阻害及び抵抗し、及び膜を横切った分析物移動を可能にする軟組織中への移植用の膜に対する需要が存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
したがって、第一の実施態様では、動物の軟組織中への移植に適したバイオインターフェイス膜が提供され、前記膜は以下を含む：組織の内部成長を支持し、バリアー細胞層形成を阻害し、複数の互いに連結した空洞及び固体部分を含むものであって、少なくとも一次元内で約90ミクロン以上の互いに連結した十分多くの前記空洞である第一ドメイン；分析物移動を可能にし、細胞接着に抵抗性で、細胞及び細胞突起に対し非透過性である第二ドメイン。
【００１１】
第一の実施態様の特徴点では、前記第一ドメインは、第一ドメインの全体を通じて、実質的に三次元内に一つの空洞よりも大きい深さを含む。
【００１２】
第一の実施態様の特徴点では、異なる空洞の寸法を有する複数の層に、前記空洞及び複数の空洞の相互連結が形成される。
【００１３】
第一の実施態様の特徴点では、十分多くの前記空洞は、少なくとも一次元で約160ミクロン以上である。
【００１４】
第一の実施態様の特徴点では、十分多くの前記空洞は、少なくとも一次元で約220ミクロン以上である。
【００１５】
第一の実施態様の特徴点では、十分多くの前記空洞は、少なくとも一次元で約285ミクロン以上である。
【００１６】
第一の実施態様の特徴点では、十分多くの前記空洞は、少なくとも一次元で約350ミクロン以上である。
【００１７】
第一の実施態様の特徴点では、十分多くの前記空洞は、少なくとも一次元で約370ミクロン以上である。
【００１８】
第一の実施態様の特徴点では、十分多くの前記空洞は、少なくとも一次元で約90ミクロンから約370ミクロンまでである。
【００１９】
第一の実施態様の特徴点では、十分多くの前記空洞は、少なくとも一次元で約220ミクロンから約350ミクロンまでである。
【００２０】
第一の実施態様の特徴点では、十分多くの前記空洞は、少なくとも一次元で約220ミクロンから約285ミクロンまでである。
【００２１】
第一の実施態様の特徴点では、十分多くの前記空洞は、最も長い寸法で約1000ミクロン以下である。
【００２２】
第一の実施態様の特徴点では、十分多くの前記空洞は、最も長い寸法で約500ミクロン以下である。
【００２３】
第一の実施態様の特徴点では、十分多くの前記固体部分の最も短い寸法は、約5ミクロン以上であって、十分多くの前記固体部分の最も長い寸法は、約2000ミクロン以上である。
【００２４】
第一の実施態様の特徴点では、十分多くの前記固体部分の最も短い寸法は、約10ミクロン以上であって、十分多くの前記固体部分の最も長い寸法は、約1000ミクロン以上である。
【００２５】
第一の実施態様の特徴点では、十分多くの前記固体部分の最も短い寸法は、約10ミクロン以上であって、十分多くの前記固体部分の最も長い寸法は、約400ミクロン以上である。
【００２６】
第一の実施態様の特徴点では、前記固体部分は、シリコーンを含む。
【００２７】
第一の実施態様の特徴点では、前記固体部分は、ポリウレタンを含む。
【００２８】
第一の実施態様の特徴点では、前記固体部分は、ブロックコポリマーを含む。
【００２９】
第一の実施態様の特徴点では、前記固体部分は、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエチレン-コ-テトラフルオロエチレン、ポリオレフィン、ポリエステル、及びポリカーボネートから成る群から選択される物質を含む。
【００３０】
第一の実施態様の特徴点では、前記第二ドメインは、生体安定性物質を含む。
【００３１】
第一の実施態様の特徴点では、前記生体安定性物質は、ポリウレタン及び親水性ポリマーを含む。
【００３２】
第一の実施態様の特徴点では、前記生体安定性物質は、ポリウレタン及びポリビニルピロリドンを含む。
【００３３】
第一の実施態様の特徴点では、前記第二ドメインは、約5重量％以上のポリウレタン及び約45重量％以上のポリビニルピロリドンを含む。
【００３４】
第一の実施態様の特徴点では、前記第二ドメインは、約20重量％以上のポリウレタン及び約35重量％以上のポリビニルピロリドンを含む。
【００３５】
第一の実施態様の特徴点では、前記第二ドメインは、ポリウレタン及び約27重量％のポリビニルピロリドンを含む。
【００３６】
第一の実施態様の特徴点では、前記第二ドメインは、シリコーンコポリマーを含む。
【００３７】
第一の実施態様の特徴点では、前記分析物は、グルコースを含む。
【００３８】
第二の実施態様では、移植可能装置の使用に適した感知部が提供され、前記感知部は以下を含む：組織の内部成長を支持しバリアー細胞層形成を阻害し、複数の互いに連結した空洞及び固体部分を含むものであって、少なくとも一次元内で約90ミクロン以上の十分多くの前記空洞である第一ドメイン；及び分析物移動を可能にし、細胞接着に抵抗性で、細胞及び細胞突起に対し非透過性である第二ドメインを含むバイオインターフェイス膜。
【００３９】
第二の実施態様の特徴点では、前記第一ドメインは、第一ドメインの全体を通じて、実質的に三次元内に一つの空洞よりも大きい深さを含む。
【００４０】
第二の実施態様の特徴点では、異なる空洞の寸法を有する複数の層に、前記空洞及び複数の空洞の相互連結が形成される
【００４１】
第二の実施態様の特徴点では、十分多くの前記空洞は、少なくとも一次元で約160ミクロン以上である。
【００４２】
第二の実施態様の特徴点では、十分多くの前記空洞は、少なくとも一次元で約220ミクロン以上である。
【００４３】
第二の実施態様の特徴点では、十分多くの前記空洞は、少なくとも一次元で約285ミクロン以上である。
【００４４】
第二の実施態様の特徴点では、十分多くの前記空洞は、少なくとも一次元で約350ミクロン以上である。
【００４５】
第二の実施態様の特徴点では、十分多くの前記空洞は、少なくとも一次元で約370ミクロン以上である。
【００４６】
第二の実施態様の特徴点では、十分多くの前記空洞は、少なくとも一次元で約90ミクロンから370ミクロンまでである。
【００４７】
第二の実施態様の特徴点では、十分多くの前記空洞は、少なくとも一次元で約220ミクロンから350ミクロンまでである。
【００４８】
第二の実施態様の特徴点では、十分多くの前記空洞は、少なくとも一次元で約220ミクロンから285ミクロンまでである。
【００４９】
第二の実施態様の特徴点では、十分多くの前記空洞は、最も長い寸法で約1000ミクロン以下である。
【００５０】
第二の実施態様の特徴点では、十分多くの前記空洞は、最も長い寸法で約500ミクロン以下である。
【００５１】
第二の実施態様の特徴点では、十分多くの前記固体部分の最も短い寸法は、約5ミクロン以上であって、十分多くの前記固体部分の最も長い寸法は、約2000ミクロン以上である。
【００５２】
第二の実施態様の特徴点では、第一の実施態様の特徴点では、十分多くの前記固体部分の最も短い寸法は、約10ミクロン以上であって、十分多くの前記固体部分の最も長い寸法は、約1000ミクロン以上である。
【００５３】
第二の実施態様の特徴点では、十分多くの前記固体部分の最も短い寸法は、約10ミクロン以上であって、十分多くの前記固体部分の最も長い寸法は、約400ミクロン以上である。
【００５４】
第二の実施態様の特徴点では、前記固体部分は、シリコーンを含む。
【００５５】
請求項２９にかかる発明は、固体部分が、ポリウレタンを含む場合もある。
【００５６】
第二の実施態様の特徴点では、前記固体部分は、ブロックコポリマーを含む。
【００５７】
第二の実施態様の特徴点では、前記固体部分は、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエチレン-コ-テトラフルオロエチレン、ポリオレフィン、ポリエステル、及びポリカーボネートから成る群から選択される物質を含む。
【００５８】
第二の実施態様の特徴点では、前記第二ドメインは、生体安定性物質を含む。
【００５９】
第二の実施態様の特徴点では、前記生体安定性物質は、ポリウレタン及び親水性ポリマーを含む。
【００６０】
第二の実施態様の特徴点では、前記生体安定性物質は、ポリウレタン及びポリビニルピロリドンを含む。
【００６１】
第二の実施態様の特徴点では、前記第二ドメインは、約5重量％以上のポリウレタン及び約45重量％以上のポリビニルピロリドンを含む。
【００６２】
第二の実施態様の特徴点では、前記第二ドメインは、約20重量％以上のポリウレタン及び約35重量％以上のポリビニルピロリドンを含む。
【００６３】
第二の実施態様の特徴点では、前記第二ドメインは、ポリウレタン及び約27重量％のポリビニルピロリドンを含む。
【００６４】
第二の実施態様の特徴点では、前記第二ドメインは、シリコーンコポリマーを含む。
【００６５】
第二の実施態様の特徴点では、前記分析物は、グルコースを含む。
【００６６】
第三の実施態様では、体内で分析物濃度を測定するための分析物測定装置が提供され、前記装置は以下を含む：組織の内部成長を支持しバリアー細胞層形成を阻害し、複数の互いに連結した空洞及び固体部分を含むものであって、少なくとも一次元内で約90ミクロン以上の十分多くの前記空洞である第一ドメイン；及び分析物移動を可能にし、細胞接着に抵抗性で、細胞及び細胞突起に対し非透過性である第二ドメインを含むバイオインターフェイス膜。
【００６７】
第三の実施態様の特徴点では、前記第一ドメインは、第一ドメインの全体を通じて、実質的に三次元内に一つの空洞よりも大きい深さを含む。
【００６８】
第三の実施態様の特徴点では、異なる空洞の寸法を有する複数の層に、前記空洞及び複数の空洞の相互連結が形成される。
【００６９】
第三の実施態様の特徴点では、十分多くの前記空洞は、少なくとも一次元で約160ミクロン以上である。
【００７０】
第三の実施態様の特徴点では、十分多くの前記空洞は、少なくとも一次元で約220ミクロン以上である。
【００７１】
第三の実施態様の特徴点では、十分多くの前記空洞は、少なくとも一次元で約285ミクロン以上である。
【００７２】
第三の実施態様の特徴点では、十分多くの前記空洞は、少なくとも一次元で約350ミクロン以上である。
【００７３】
第三の実施態様の特徴点では、十分多くの前記空洞は、少なくとも一次元で約370ミクロン以上である。
【００７４】
第三の実施態様の特徴点では、十分多くの前記空洞は、少なくとも一次元で約90ミクロンから370ミクロンまでである。
【００７５】
第三の実施態様の特徴点では、十分多くの前記空洞は、少なくとも一次元で約220ミクロンから350ミクロンまでである。
【００７６】
第三の実施態様の特徴点では、十分多くの前記空洞は、少なくとも一次元で約220ミクロンから285ミクロンまでである。
【００７７】
第三の実施態様の特徴点では、十分多くの前記空洞は、最も長い寸法で約1000ミクロン以下である。
【００７８】
第三の実施態様の特徴点では、十分多くの前記空洞は、最も長い寸法で約500ミクロン以下である。
【００７９】
第三の実施態様の特徴点では、十分多くの前記固体部分の最も短い寸法は、約5ミクロン以上であって、十分多くの前記固体部分の最も長い寸法は、約2000ミクロン以上である。
【００８０】
第三の実施態様の特徴点では、第一の実施態様の特徴点では、十分多くの前記固体部分の最も短い寸法は、約10ミクロン以上であって、十分多くの前記固体部分の最も長い寸法は、約1000ミクロン以上である。
【００８１】
第三の実施態様の特徴点では、十分多くの前記固体部分の最も短い寸法は、約10ミクロン以上であって、十分多くの前記固体部分の最も長い寸法は、約400ミクロン以上である。
【００８２】
第三の実施態様の特徴点では、前記固体部分は、シリコーンを含む。
【００８３】
第三の実施態様の特徴点では、前記固体部分は、ポリウレタンを含む。
【００８４】
第三の実施態様の特徴点では、前記固体部分は、ブロックコポリマーを含む。
【００８５】
第三の実施態様の特徴点では、前記固体部分は、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエチレン-コ-テトラフルオロエチレン、ポリオレフィン、ポリエステル、及びポリカーボネートから成る群から選択される物質を含む。
【００８６】
第三の実施態様の特徴点では、前記第二ドメインは、生体安定性物質を含む。
【００８７】
第三の実施態様の特徴点では、前記生体安定性物質は、ポリウレタン及び親水性ポリマーを含む。
【００８８】
第三の実施態様の特徴点では、前記生体安定性物質は、ポリウレタン及びポリビニルピロリドンを含む。
【００８９】
第三の実施態様の特徴点では、前記第二ドメインは、約5重量％以上のポリウレタン及び約45重量％以上のポリビニルピロリドンを含む。
【００９０】
第三の実施態様の特徴点では、前記第二ドメインは、約20重量％以上のポリウレタン及び約35重量％以上のポリビニルピロリドンを含む。
【００９１】
第三の実施態様の特徴点では、前記第二ドメインは、ポリウレタン及び約27重量％のポリビニルピロリドンを含む。
【００９２】
第三の実施態様の特徴点では、前記第二ドメインは、シリコーンコポリマーを含む。
【００９３】
第三の実施態様の特徴点では、前記装置は、電気回路を含む囲み、及び操作可能に電気回路へ結合し、前記バイオインターフェイス膜に覆われている感知部をさらに含む。
【００９４】
第三の実施態様の特徴点では、前記分析物測定装置はグルコースモニター装置を含む。
【００９５】
第四の実施態様の特徴点では、生物学的流体中でグルコースを測定するのに適した移植可能なグルコースセンサーが提供され、前記センサーは、以下を含む：電気回路を含む囲み及び操作可能に電気回路へ結合している感知部であって、組織の内部成長を支持しバリアー細胞層形成を阻害し、複数の互いに連結した空洞及び固体部分を含むものであって、少なくとも一次元内で約90ミクロン以上の十分多くの前記空洞である第一ドメイン；及び分析物移動を可能にし、細胞接着に抵抗性で、細胞及び細胞突起に対し非透過性である第二ドメインを含むバイオインターフェイス膜を含む感知部。
【００９６】
第四の実施態様の特徴点では、前記第一ドメインは、第一ドメインの全体を通じて、実質的に三次元内に一つの空洞よりも大きい深さを含む。
【００９７】
第四の実施態様の特徴点では、異なる空洞の寸法を有する複数の層に、前記空洞及び複数の空洞の相互連結が形成される。
【００９８】
第四の実施態様の特徴点では、十分多くの前記空洞は、少なくとも一次元で約160ミクロン以上である。
【００９９】
第四の実施態様の特徴点では、十分多くの前記空洞は、少なくとも一次元で約220ミクロン以上である。
【０１００】
第四の実施態様の特徴点では、十分多くの前記空洞は、少なくとも一次元で約285ミクロン以上である。
【０１０１】
第四の実施態様の特徴点では、十分多くの前記空洞は、少なくとも一次元で約350ミクロン以上である。
【０１０２】
第四の実施態様の特徴点では、十分多くの前記空洞は、少なくとも一次元で約370ミクロン以上である。
【０１０３】
第四の実施態様の特徴点では、十分多くの前記空洞は、少なくとも一次元で約90ミクロンから370ミクロンまでである。
【０１０４】
第四の実施態様の特徴点では、十分多くの前記空洞は、少なくとも一次元で約220ミクロンから350ミクロンまでである。
【０１０５】
第四の実施態様の特徴点では、十分多くの前記空洞は、少なくとも一次元で約220ミクロンから285ミクロンまでである。
【０１０６】
第四の実施態様の特徴点では、十分多くの前記空洞は、最も長い寸法で約1000ミクロン以下である。
【０１０７】
第四の実施態様の特徴点では、十分多くの前記空洞は、最も長い寸法で約500ミクロン以下である。
【０１０８】
第四の実施態様の特徴点では、十分多くの前記固体部分の最も短い寸法は、約5ミクロン以上であって、十分多くの前記固体部分の最も長い寸法は、約2000ミクロン以上である。
【０１０９】
第四の実施態様の特徴点では、十分多くの前記固体部分の最も短い寸法は、約10ミクロン以上であって、十分多くの前記固体部分の最も長い寸法は、約1000ミクロン以上である。
【０１１０】
第四の実施態様の特徴点では、十分多くの前記固体部分の最も短い寸法は、約10ミクロン以上であって、十分多くの前記固体部分の最も長い寸法は、約400ミクロン以上である。
【０１１１】
第四の実施態様の特徴点では、前記固体部分は、シリコーンを含む。
【０１１２】
第四の実施態様の特徴点では、前記固体部分は、ポリウレタンを含む。
【０１１３】
第四の実施態様の特徴点では、前記固体部分は、ブロックコポリマーを含む。
【０１１４】
第四の実施態様の特徴点では、前記固体部分は、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエチレン-コ-テトラフルオロエチレン、ポリオレフィン、ポリエステル、及びポリカーボネートから成る群から選択される物質を含む。
【０１１５】
第四の実施態様の特徴点では、前記第二ドメインは、生体安定性物質を含む。
【０１１６】
第四の実施態様の特徴点では、前記生体安定性物質は、ポリウレタン及び親水性ポリマーを含む。
【０１１７】
第四の実施態様の特徴点では、前記生体安定性物質は、ポリウレタン及びポリビニルピロリドンを含む。
【０１１８】
第四の実施態様の特徴点では、前記第二ドメインは、約5重量％以上のポリウレタン及び約45重量％以上のポリビニルピロリドンを含む。
【０１１９】
第四の実施態様の特徴点では、前記第二ドメインは、約20重量％以上のポリウレタン及び約35重量％以上のポリビニルピロリドンを含む。
【０１２０】
第四の実施態様の特徴点では、前記第二ドメインは、ポリウレタン及び約27重量％のポリビニルピロリドンを含む。
【０１２１】
第四の実施態様の特徴点では、前記第二ドメインは、シリコーンコポリマーを含む。
【０１２２】
第五の実施態様では、軟組織への移植に適したバイオインターフェイス膜が提供され、前記膜は以下を含む：in vivoで繊維性組織収縮の方向を変えるように寸法が合わされ、及び構成され、それにより、第一ドメイン内部または周辺で、バリアー細胞層の形成を阻害する複数の互いに連結された空洞及び固体部分を含むものであって、第一ドメインの全体を通じて、実質的に三次元内に一つの空洞よりも大きい深さを有する第一ドメイン；及び分析物を通過させることができ、細胞接着に抵抗性で、細胞及び細胞突起に非透過性である第二ドメイン。
【０１２３】
第五の実施態様では、十分多くの前記空洞は、少なくとも一次元で約90ミクロン以上である。
【０１２４】
第五の実施態様の特徴点では、異なる空洞の寸法を有する複数の層に、前記空洞及び複数の空洞の相互連結が形成される。
【０１２５】
第五の実施態様の特徴点では、十分多くの前記空洞は、少なくとも一次元で約160ミクロン以上である。
【０１２６】
第五の実施態様の特徴点では、十分多くの前記空洞は、少なくとも一次元で約220ミクロン以上である。
【０１２７】
第五の実施態様の特徴点では、十分多くの前記空洞は、少なくとも一次元で約285ミクロン以上である。
【０１２８】
第五の実施態様の特徴点では、十分多くの前記空洞は、少なくとも一次元で約350ミクロン以上である。
【０１２９】
第五の実施態様の特徴点では、十分多くの前記空洞は、少なくとも一次元で約370ミクロン以上である。
【０１３０】
第五の実施態様の特徴点では、十分多くの前記空洞は、少なくとも一次元で約90ミクロンから370ミクロンまでである。
【０１３１】
第五の実施態様の特徴点では、十分多くの前記空洞は、少なくとも一次元で約220ミクロンから350ミクロンまでである。
【０１３２】
第五の実施態様の特徴点では、十分多くの前記空洞は、少なくとも一次元で約220ミクロンから285ミクロンまでである。
【０１３３】
第五の実施態様の特徴点では、十分多くの前記空洞は、最も長い寸法で約1000ミクロン以下である。
【０１３４】
第五の実施態様の特徴点では、十分多くの前記空洞は、最も長い寸法で約500ミクロン以下である。
【０１３５】
第五の実施態様の特徴点では、十分多くの前記固体部分の最も短い寸法は、約5ミクロン以上であって、十分多くの前記固体部分の最も長い寸法は、約2000ミクロン以上である。
【０１３６】
第五の実施態様の特徴点では、十分多くの前記固体部分の最も短い寸法は、約10ミクロン以上であって、十分多くの前記固体部分の最も長い寸法は、約1000ミクロン以上である。
【０１３７】
第五の実施態様の特徴点では、十分多くの前記固体部分の最も短い寸法は、約10ミクロン以上であって、十分多くの前記固体部分の最も長い寸法は、約400ミクロン以上である。
【０１３８】
第五の実施態様の特徴点では、前記固体部分は、シリコーンを含む。
【０１３９】
第五の実施態様の特徴点では、前記固体部分は、ポリウレタンを含む。
【０１４０】
第五の実施態様の特徴点では、前記固体部分は、ブロックコポリマーを含む。
【０１４１】
第五の実施態様の特徴点では、前記固体部分は、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエチレン-コ-テトラフルオロエチレン、ポリオレフィン、ポリエステル、及びポリカーボネートから成る群から選択される物質を含む。
【０１４２】
第五の実施態様の特徴点では、前記第二ドメインは、生体安定性物質を含む。
【０１４３】
第五の実施態様の特徴点では、前記生体安定性物質は、ポリウレタン及び親水性ポリマーを含む。
【０１４４】
第五の実施態様の特徴点では、前記生体安定性物質は、ポリウレタン及びポリビニルピロリドンを含む。
【０１４５】
第五の実施態様の特徴点では、前記第二ドメインは、約5重量％以上のポリウレタン及び約45重量％以上のポリビニルピロリドンを含む。
【０１４６】
第五の実施態様の特徴点では、前記第二ドメインは、約20重量％以上のポリウレタン及び約35重量％以上のポリビニルピロリドンを含む。
【０１４７】
第五の実施態様の特徴点では、前記第二ドメインは、ポリウレタン及び約27重量％のポリビニルピロリドンを含む。
【０１４８】
第五の実施態様の特徴点では、前記第二ドメインは、シリコーンコポリマーを含む。
【０１４９】
第五の実施態様の特徴点では、前記分析物は、グルコースを含む。
【０１５０】
第六の実施態様では、軟組織中への移植に適した膜が提供され、前記膜は以下を含む：in vivoで異物応答により引き起こされた一般的に均一な下方への組織収縮力に作用する固体部分に対して向けられた収縮力を生じるように寸法が合わされ及び配置され、それにより、第二ドメインに隣接したバリアー細胞層の形成を阻害する複数の互いに連結された空洞及び固体部分を含むものであって、第一ドメインの全体を通じて、実質的に三次元内に一つの空洞よりも大きい深さを有する第一ドメイン；分析物を通過させることができ、細胞接着に抵抗性で、細胞及び細胞突起に非透過性である第二ドメイン。
【０１５１】
第六の実施態様では、十分多くの前記空洞は、少なくとも一次元で約90ミクロン以上である。
【０１５２】
第六の実施態様の特徴点では、各種の空洞の寸法を有する複数の層に、前記空洞及び複数の空洞の相互連結が形成される。
【０１５３】
第六の実施態様の特徴点では、十分多くの前記空洞は、少なくとも一次元で約160ミクロン以上である。
【０１５４】
第六の実施態様の特徴点では、十分多くの前記空洞は、少なくとも一次元で約220ミクロン以上である。
【０１５５】
第六の実施態様の特徴点では、十分多くの前記空洞は、少なくとも一次元で約285ミクロン以上である。
【０１５６】
第六の実施態様の特徴点では、十分多くの前記空洞は、少なくとも一次元で約350ミクロン以上である。
【０１５７】
第六の実施態様の特徴点では、十分多くの前記空洞は、少なくとも一次元で約370ミクロン以上である。
【０１５８】
第六の実施態様の特徴点では、十分多くの前記空洞は、少なくとも一次元で約90ミクロンから370ミクロンまでである。
【０１５９】
第六の実施態様の特徴点では、十分多くの前記空洞は、少なくとも一次元で約220ミクロンから350ミクロンまでである。
【０１６０】
第六の実施態様の特徴点では、十分多くの前記空洞は、少なくとも一次元で約220ミクロンから285ミクロンまでである。
【０１６１】
第六の実施態様の特徴点では、十分多くの前記空洞は、最も長い寸法で約1000ミクロン以下である。
【０１６２】
第六の実施態様の特徴点では、十分多くの前記空洞は、最も長い寸法で約500ミクロン以下である。
【０１６３】
第六の実施態様の特徴点では、十分多くの前記固体部分の最も短い寸法は、約5ミクロン以上であって、十分多くの前記固体部分の最も長い寸法は、約2000ミクロン以上である。
【０１６４】
第六の実施態様の特徴点では、十分多くの前記固体部分の最も短い寸法は、約10ミクロン以上であって、十分多くの前記固体部分の最も長い寸法は、約1000ミクロン以上である。
【０１６５】
第六の実施態様の特徴点では、十分多くの前記固体部分の最も短い寸法は、約10ミクロン以上であって、十分多くの前記固体部分の最も長い寸法は、約400ミクロン以上である。
【０１６６】
第六の実施態様の特徴点では、前記固体部分は、シリコーンを含む。
【０１６７】
第六の実施態様の特徴点では、前記固体部分は、ポリウレタンを含む。
【０１６８】
第六の実施態様の特徴点では、前記固体部分は、ブロックコポリマーを含む。
【０１６９】
第六の実施態様の特徴点では、前記固体部分は、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエチレン-コ-テトラフルオロエチレン、ポリオレフィン、ポリエステル、及びポリカーボネートから成る群から選択される物質を含む。
【０１７０】
第六の実施態様の特徴点では、前記第二ドメインは、生体安定性物質を含む。
【０１７１】
第六の実施態様の特徴点では、前記生体安定性物質は、ポリウレタン及び親水性ポリマーを含む。
【０１７２】
第六の実施態様の特徴点では、前記生体安定性物質は、ポリウレタン及びポリビニルピロリドンを含む。
【０１７３】
第六の実施態様の特徴点では、前記第二ドメインは、約5重量％以上のポリウレタン及び約45重量％以上のポリビニルピロリドンを含む。
【０１７４】
第六の実施態様の特徴点では、前記第二ドメインは、約20重量％以上のポリウレタン及び約35重量％以上のポリビニルピロリドンを含む。
【０１７５】
第六の実施態様の特徴点では、前記第二ドメインは、ポリウレタン及び約27重量％のポリビニルピロリドンを含む。
【０１７６】
第六の実施態様の特徴点では、前記第二ドメインは、シリコーンコポリマーを含む。
【０１７７】
第六の実施態様の特徴点では、前記分析物は、グルコースを含む。
【０１７８】
第七の実施態様では、分析物濃度のモニター方法が提供され、前記方法は、以下の工程を含む：バイオインターフェイス膜を含む分析物濃度をモニターするように構成された移植可能装置を準備する工程であって、前記バイオインターフェイス膜は、in vivoで、異物応答により引き起こされた一般的に均一な下方への繊維性組織収縮に作用する固体部分に対して向けられた収縮力を生じるように寸法が合わされ及び配置され、それによって、第一ドメインの内部または周辺でバリアー細胞層形成を阻害する、第一ドメインの複数の互いに連結した空洞及び固体部分を含む第一ドメイン；及び分析物の通過を可能にし、細胞接着に抵抗性であり、及び細胞と細胞突起に対して非透過性である第二ドメインを含む工程；宿主内で前記移植可能装置を移植する工程；及び分析物濃度をモニターする工程。
【０１７９】
第七の実施態様の特徴点では、前記移植の工程は、皮下移植を含む。
【０１８０】
第七の実施態様の特徴点では、前記移植の工程は、筋肉内移植を含む。
【０１８１】
第七の実施態様の特徴点では、前記移植の工程は、腹腔内移植を含む。
【０１８２】
第七の実施態様の特徴点では、前記移植の工程は、筋膜内移植を含む。
【０１８３】
第七の実施態様の特徴点では、前記移植の工程は、腋窩部分内移植を含む。
【０１８４】
第七の実施態様の特徴点では、前記移植の工程は、軟組織内移植を含む。
【０１８５】
第七の実施態様の特徴点では、前記固体部分は、シリコーンを含む。
【０１８６】
請求項１６９にかかる発明は、固体部分が、ポリウレタンを含む場合もある。
【０１８７】
第七の実施態様の特徴点では、前記固体部分は、ブロックコポリマーを含む。
【０１８８】
第七の実施態様の特徴点では、前記固体部分は、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエチレン-コ-テトラフルオロエチレン、ポリオレフィン、ポリエステル、及びポリカーボネートから成る群から選択される物質を含む。
【０１８９】
第七の実施態様の特徴点では、前記第二ドメインは、生体安定性物質を含む。
【０１９０】
第七の実施態様の特徴点では、前記生体安定性物質は、ポリウレタン及び親水性ポリマーを含む。
【０１９１】
第七の実施態様の特徴点では、前記生体安定性物質は、ポリウレタン及びポリビニルピロリドンを含む。
【０１９２】
第七の実施態様の特徴点では、前記第二ドメインは、約5重量％以上のポリウレタン及び約45重量％以上のポリビニルピロリドンを含む。
【０１９３】
第七の実施態様の特徴点では、前記第二ドメインは、約20重量％以上のポリウレタン及び約35重量％以上のポリビニルピロリドンを含む。
【０１９４】
第七の実施態様の特徴点では、前記第二ドメインは、ポリウレタン及び約27重量％のポリビニルピロリドンを含む。
【０１９５】
第七の実施態様の特徴点では、前記第二ドメインは、シリコーンコポリマーを含む。
【０１９６】
第七の実施態様の特徴点では、前記分析物は、グルコースを含む。
【０１９７】
第八の実施態様では、分析物濃度のモニター方法が提供され、前記方法は、以下の工程を含む：電気回路を含む囲み及びバイオインターフェイス膜を含む前記電気回路に操作可能に結合した少なくとも一つの感知部を含む移植可能装置を準備する工程であって、前記バイオインターフェイス膜は、組織の内部成長を支持し、及びバリアー細胞層形成を阻害し、少なくとも一次元で90ミクロン以上である十分多くの互いに連結した空洞と固体部分を含む第一ドメイン、及び分析物の通過を可能にし、細胞接着に抵抗性であり、及び細胞と細胞突起に対して非透過性である第二ドメインを含む工程；宿主内に移植可能装置を移植する工程；及び分析物濃度をモニターする工程。
【０１９８】
第八の実施態様の特徴点では、前記移植の工程は、皮下移植を含む。
【０１９９】
第八の実施態様の特徴点では、前記第一ドメインは、第一ドメイン全体を通じて実質的に三次元で一つの空洞より大きい深さを含む。
【０２００】
第八の実施態様の特徴点では、異なる空洞の寸法を有する複数の層に、前記空洞及び複数の空洞の相互連結が形成される。
【０２０１】
第八の実施態様の特徴点では、十分多くの前記空洞は、少なくとも一次元で約160ミクロン以上である。
【０２０２】
第八の実施態様の特徴点では、十分多くの前記空洞は、少なくとも一次元で約220ミクロン以上である。
【０２０３】
第八の実施態様の特徴点では、十分多くの前記空洞は、少なくとも一次元で約285ミクロン以上である。
【０２０４】
第八の実施態様の特徴点では、十分多くの前記空洞は、少なくとも一次元で約350ミクロン以上である。
【０２０５】
第八の実施態様の特徴点では、十分多くの前記空洞は、少なくとも一次元で約370ミクロン以上である。
【０２０６】
第八の実施態様の特徴点では、十分多くの前記空洞は、少なくとも一次元で約90ミクロンから370ミクロンまでである。
【０２０７】
第八の実施態様の特徴点では、十分多くの前記空洞は、少なくとも一次元で約220ミクロンから350ミクロンまでである。
【０２０８】
第八の実施態様の特徴点では、十分多くの前記空洞は、少なくとも一次元で約220ミクロンから285ミクロンまでである。
【０２０９】
第八の実施態様の特徴点では、十分多くの前記空洞は、最も長い寸法で約1000ミクロン以下である。
【０２１０】
第八の実施態様の特徴点では、十分多くの前記空洞は、最も長い寸法で約500ミクロン以下である。
【０２１１】
第八の実施態様の特徴点では、十分多くの前記固体部分の最も短い寸法は、約5ミクロン以上であって、十分多くの前記固体部分の最も長い寸法は、約2000ミクロン以上である。
【０２１２】
第八の実施態様の特徴点では、十分多くの前記固体部分の最も短い寸法は、約10ミクロン以上であって、十分多くの前記固体部分の最も長い寸法は、約1000ミクロン以上である。
【０２１３】
第八の実施態様の特徴点では、十分多くの前記固体部分の最も短い寸法は、約10ミクロン以上であって、十分多くの前記固体部分の最も長い寸法は、約400ミクロン以上である。
【０２１４】
第八の実施態様の特徴点では、前記固体部分は、シリコーンを含む。
【０２１５】
第八の実施態様の特徴点では、前記固体部分は、ポリウレタンを含む。
【０２１６】
第八の実施態様の特徴点では、前記固体部分は、ブロックコポリマーを含む。
【０２１７】
第八の実施態様の特徴点では、前記固体部分は、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエチレン-コ-テトラフルオロエチレン、ポリオレフィン、ポリエステル、及びポリカーボネートから成る群から選択される物質を含む。
【０２１８】
第八の実施態様の特徴点では、前記第二ドメインは、生体安定性物質を含む。
【０２１９】
第八の実施態様の特徴点では、前記生体安定性物質は、ポリウレタン及び親水性ポリマーを含む。
【０２２０】
第八の実施態様の特徴点では、前記生体安定性物質は、ポリウレタン及びポリビニルピロリドンを含む。
【０２２１】
第八の実施態様の特徴点では、前記第二ドメインは、約5重量％以上のポリウレタン及び約45重量％以上のポリビニルピロリドンを含む。
【０２２２】
第八の実施態様の特徴点では、前記第二ドメインは、約20重量％以上のポリウレタン及び約35重量％以上のポリビニルピロリドンを含む。
【０２２３】
第八の実施態様の特徴点では、前記第二ドメインは、ポリウレタン及び約27重量％のポリビニルピロリドンを含む。
【０２２４】
第八の実施態様の特徴点では、前記第二ドメインは、シリコーンコポリマーを含む。
【０２２５】
第八の実施態様の特徴点では、前記分析物は、グルコースを含む。
【０２２６】
第九の実施態様では、生物学的流体中の分析物を測定方法が提供され、前記方法は以下の工程を含む：電気回路を含む囲み及びバイオインターフェイス膜を含む前記電気回路に操作可能に結合した少なくとも一つの感知部を含む、正確な連続的な分析物感知を可能にする移植可能装置を準備する工程であって、前記バイオインターフェイス膜は、組織の内部成長を支持し、及びバリアー細胞層形成を阻害し、少なくとも一次元で90ミクロン以上である十分多くの互いに連結した空洞と固体部分を含む第一ドメイン；及び分析物の通過を可能にし、細胞接着に抵抗性であり、及び細胞と細胞突起に対して非透過性である第二ドメインを含む工程；宿主内に移植可能装置を移植する工程；及び生物学的流体中の分析物を測定する工程。
【０２２７】
第九の実施態様の特徴点では、前記移植の工程は、皮下移植を含む。
【０２２８】
第九の実施態様の特徴点では、前記移植の工程は、筋肉内移植を含む。
【０２２９】
第九の実施態様の特徴点では、前記移植の工程は、腹腔内移植を含む。
【０２３０】
第九の実施態様の特徴点では、前記移植の工程は、筋膜内移植を含む。
【０２３１】
第九の実施態様の特徴点では、前記移植の工程は、腋窩部分内移植を含む。
【０２３２】
第九の実施態様の特徴点では、前記移植の工程は、軟組織内移植を含む。
【０２３３】
第九の実施態様の特徴点では、前記第一ドメインは、実質的に第一ドメイン全体を通じて三次元で一つの空洞より大きい深さを含む。
【０２３４】
第九の実施態様の特徴点では、異なる空洞の寸法を有する複数の層に、前記空洞及び複数の空洞の相互連結が形成される。
【０２３５】
第九の実施態様の特徴点では、十分多くの前記空洞は、少なくとも一次元で約160ミクロン以上である。
【０２３６】
第九の実施態様の特徴点では、十分多くの前記空洞は、少なくとも一次元で約220ミクロン以上である。
【０２３７】
第九の実施態様の特徴点では、十分多くの前記空洞は、少なくとも一次元で約285ミクロン以上である。
【０２３８】
第九の実施態様の特徴点では、十分多くの前記空洞は、少なくとも一次元で約350ミクロン以上である。
【０２３９】
第九の実施態様の特徴点では、十分多くの前記空洞は、少なくとも一次元で約370ミクロン以上である。
【０２４０】
第九の実施態様の特徴点では、十分多くの前記空洞は、少なくとも一次元で約90ミクロンから370ミクロンまでである。
【０２４１】
第九の実施態様の特徴点では、十分多くの前記空洞は、少なくとも一次元で約220ミクロンから350ミクロンまでである。
【０２４２】
第九の実施態様の特徴点では、十分多くの前記空洞は、少なくとも一次元で約220ミクロンから285ミクロンまでである。
【０２４３】
第九の実施態様の特徴点では、十分多くの前記空洞は、最も長い寸法で約1000ミクロン以下である。
【０２４４】
第九の実施態様の特徴点では、十分多くの前記空洞は、最も長い寸法で約500ミクロン以下である。
【０２４５】
第九の実施態様の特徴点では、十分多くの前記固体部分の最も短い寸法は、約5ミクロン以上であって、十分多くの前記固体部分の最も長い寸法は、約2000ミクロン以上である。
【０２４６】
第九の実施態様の特徴点では、十分多くの前記固体部分の最も短い寸法は、約10ミクロン以上であって、十分多くの前記固体部分の最も長い寸法は、約1000ミクロン以上である。
【０２４７】
第九の実施態様の特徴点では、十分多くの前記固体部分の最も短い寸法は、約10ミクロン以上であって、十分多くの前記固体部分の最も長い寸法は、約400ミクロン以上である。
【０２４８】
第九の実施態様の特徴点では、前記固体部分は、シリコーンを含む。
【０２４９】
第九の実施態様の特徴点では、前記固体部分は、ポリウレタンを含む。
【０２５０】
第九の実施態様の特徴点では、前記固体部分は、ブロックコポリマーを含む。
【０２５１】
第九の実施態様の特徴点では、前記固体部分は、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエチレン-コ-テトラフルオロエチレン、ポリオレフィン、ポリエステル、及びポリカーボネートから成る群から選択される物質を含む。
【０２５２】
第九の実施態様の特徴点では、前記第二ドメインは、生体安定性物質を含む。
【０２５３】
第九の実施態様の特徴点では、前記生体安定性物質は、ポリウレタン及び親水性ポリマーを含む。
【０２５４】
第九の実施態様の特徴点では、前記生体安定性物質は、ポリウレタン及びポリビニルピロリドンを含む。
【０２５５】
第九の実施態様の特徴点では、前記第二ドメインは、約5重量％以上のポリウレタン及び約45重量％以上のポリビニルピロリドンを含む。
【０２５６】
第九の実施態様の特徴点では、前記第二ドメインは、約20重量％以上のポリウレタン及び約35重量％以上のポリビニルピロリドンを含む。
【０２５７】
第九の実施態様の特徴点では、前記第二ドメインは、ポリウレタン及び約27重量％のポリビニルピロリドンを含む。
【０２５８】
第九の実施態様の特徴点では、前記第二ドメインは、シリコーンコポリマーを含む。
【０２５９】
第八の実施態様の特徴点では、前記分析物は、グルコースを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【０２６０】
以下の記載及び実施例は、開示された本発明のいくつかの例示的な実施態様を詳細に示す。当業者は、本発明の範囲により含まれた多くの変形例且つ修正例が存在することを認識しているであろう。したがって、特定の例示的な実施態様の記載は、本発明の範囲を制限するものと考慮されるべきではない。
【０２６１】
定義
好適な実施形態の理解を容易にするために、多くの用語を以下に定義する。
【０２６２】
ここで使用している用語「含む」は、「含んでいる」、「含有する」、または「特長付けられる」と同義的であって、両端を含むまたは含まないものであり、付加的な、記載されてないエレメントまたは方法工程を排除するものではない。
【０２６３】
ここで使用している用語「バイオインターフェイス膜」は、広い意味を有し、通常の意味で用いられ、二以上のドメインから成る装置組織界面として機能する透過性の膜を含むが制限されない。ある実施態様では、このバイオインターフェイス膜は、二つのドメインから成る。第一ドメインは、組織の内部成長を支持し、バリアー細胞層形成を阻害し、及び空洞と固体部分を有するオープンセル構造を含む。第二ドメインは、細胞接着に抵抗性であって細胞（例えば、マクロファージ）に非透過性である。バイオインターフェイス膜を、生体安定性物質で作製し、層、均一若しくは不均一勾配（例えば異方性の）、または均一若しくは不均一の空洞サイズの構成で構築可能である。
【０２６４】
ここで使用している用語「ドメイン」は、広い意味を有し、通常の意味で用いられ、層、均一若しくは不均一勾配（例えば異方性の）、またはバイオインターフェイス膜の部分として提供されるバイオインターフェイス膜の部分を含むが制限されない。
【０２６５】
ここで使用している用語「バリアー細胞層」は、広い意味を有し、通常の意味で用いられ、第二ドメイン及び/または膜を横切る分子の移動を実質的に妨げる密接な細胞（例えばマクロファージ及び異物巨細胞）の単層を含むが制限されない。
【０２６６】
ここで使用している用語「細胞接着」は、広い意味を有し、通常の意味で用いられ、細胞及び/または細胞突起の分子レベルでの物質への付着、及び/またはミクロ（または、マクロ）多孔性物質表面への、細胞及び/または細胞突起の接着を称することを含むが制限されない。多孔性の表面へ細胞接着を可能にする従来技術に用いられた物質の一例は、Millipore（Bedford, MA）より販売されているBIOPORE（登録商標）細胞培養支持体である（Brauker等、米国特許第 5,741,330号参照）。
【０２６７】
ここで使用している用語「遠位の」は、適用範囲の広い用語であり、通常意味で用いられ、特定の参照の点と比較して、各種のエレメント間の空間的な関係を含むが制限されない。例えば、ある装置のある実施態様は、細胞妨害ドメイン及び細胞非透過性ドメインを有するバイオインターフェイス膜を含む。前記センサーが参照の点とみなされ、細胞妨害ドメインがこのセンサーからさらに離れて位置する場合、その時、そのドメインはセンサーから遠位である。
【０２６８】
ここで使用している用語「近位の」は、適用範囲の広い用語であり、通常意味で用いられ、特定の参照の点と比較して、各種のエレメント間の空間的な関係を含むが制限されない。例えば、装置のある実施態様は、細胞妨害ドメイン及び細胞非透過性ドメインを有するバイオインターフェイス膜を含む。前記センサーが参照の点とみなされ、細胞妨害ドメインがこのセンサーからより近くに位置する場合、その時、そのドメインはセンサーから近位である。
【０２６９】
ここで使用している用語「細胞突起」は、広い意味を有し、通常の意味で用いられ、細胞の偽足を含むが制限されない。
【０２７０】
ここで使用している用語「固体部分」は、広い意味を有し、通常の意味で用いられ、空洞、空隙、または他の非個体部分と区別する機械的構造を有する膜の物質の部分を含むが制限されない。
【０２７１】
ここで使用している用語「十分な」は、広い意味を有し、通常の意味で用いられ、50％より多い量を含むが制限されない。
【０２７２】
ここで使用している用語「共連続的」は、広い意味を有し、通常の意味で用いられ、三次元内で、非断続的な曲線が、固体部分のいずれかの二点の間に存在する固体部分を含むが制限されない。
【０２７３】
ここで使用している用語「生体安定性」は、広い意味を有し、通常の意味で用いられ、in vivoで遭遇する工程により、分解に比較的耐性のある物質を含むが制限されない。
【０２７４】
ここで使用している用語「センサー」は、広い意味を有し、通常の意味で用いられ、分析物を定量し得る装置の部品または部分を含むが制限されない。
【０２７５】
ここで使用している用語「分析物」は、広い意味を有し、通常の意味で用いられ、分析されることができる生物学的流体（例えば、血液、細胞間液、脳性脊髄性流体、リンパ液、または尿）において、物質または化学的成分を称することを含むが制限されない。分析物は、自然に存在する物質、人工的な物質、代謝産物、及び/または反応産物を含むことができる。ある実施態様では、感知部、装置、及び方法による測定のための分析物は、グルコースである。しかしながら、以下のものを制限することなく含み、他の分析物も同様に考慮される：非カルボキシプロトロンビン；アクリルカルニチン；アデニンホスホリボシルトランスフェラーゼ；アデノシンジアミナーゼ；アルブミン；アルファ-フェトプロテイン；アミノ酸プロファイル（アルギニン（クレブス回路）、ヒスチヂン/ウロカニン酸、ホモシステイン、フェニルアラニン/チロシン、トリプトファン）；アンドレノステンジオン；アンチピリン；アラビニトール鏡像異性体；アルギナーゼ；ベンゾイルエクゴニン（コカイン）；ビオチニダーゼ；ビオプテリン；c反応性タンパク質；カルニチン；カルノシダーゼ；CD4；セルロプラスミン；ケノデオキシコール酸；クロロキノン；コレステロール；コリンエステラーゼ；共役1-βヒドロキシコール酸；コルチソル；クレアチンキナーゼ；クレアチンキナーゼMMイソエンザイム；シクロスポリンA；d-ペニシラミン；デエチルクロロキノン；デヒドロエピアンドロステロン硫酸塩；DNA（アセチル化酵素多型、アルコールデヒドロゲナーゼ、アルファ1-抗トリプシン、嚢胞繊維症、ディシューヌ/ベッカー筋ジストロフィー、グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ、異常ヘモグロビン症、Ａ、Ｓ、Ｃ、Ｅ、Ｄ-パンジャブ、ベータ-サラセミア、Ｂ型肝炎ウイルス、HCMV、HIV-1、HTLV-1、レーバー遺伝性視神経萎縮、MCAD、RNA、PKU、三日熱マラリア原虫、性分裂症、21-デオキシコルチソル）；デスブチルハルファントニン；ジヒドロプテリジン還元酵素；ジフテリア/破傷風抗毒素；赤血球アルギナーゼ；赤血球プロトポルフィリン症；Ｄエステラーゼ；脂肪酸/アシルグリシン；遊離β-ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン；遊離赤血球ポルフィリン；遊離チロキシン（FT4）；遊離三ヨウ化チロキシン（FT3）；フマリルアセト酢酸；ガラクトース/ガラクトース-1-リン酸塩；ガラクトース-1-リン酸ウリジルトランスフェラーゼ；ゲンタマイシン；グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ；グルタチオン；グルタチオンペルオキシダーゼ；グリココール酸；グリコシル化ヘモグロビン；ハルファントニン；ヘモグロビン変異体；ヘクソサミニダーゼＡ；ヒト赤血球カルボニックアンヒドラーゼＩ；17アルファヒドロキシプロゲステロン；ヒポキサンチンホスホリボシルトランスフェラーゼ；免疫反応性トリプシン；乳酸塩；鉛；リポタンパク質（(a), B/A-1, β）；リゾチーム；メフロキン；ネチルマイシン；フェノバルビトン；フェニトイン；フィタイン酸/プリスタン酸；プロゲステロン；プロラクチン；プロリダーゼ；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ；キニーネ；逆三ヨウ化サイロニン（rT3）；セレニウム；血清膵臓脂肪分解酵素；シソマイシン；ソマトメジンＣ；特異的抗体（アデノウイルス、抗-核抗体、抗-ゼータ抗体、アルボウイルス、アウエスキー病ウイルス、デングウイルス、メジナ虫、単包条虫、赤痢アメーバ、腸ウイルス、ジアルジアデュオデナリサ、ヘリコバクターピロリ、Ｂ型肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、HIV-1、IgE（アトピー病）、インフルエンザウイルス、ドノバンリーシュマニア、レプトスピラ、麻疹/ムンプス/風疹、らい菌、マイコプラズマ肺炎、ミオグロビン、回旋糸状虫、パラインフルエンザウイルス、熱帯熱マラリア原虫、緑膿菌、呼吸性シンシチウムウイルス、リケッチア（ツツガムシ病）、マンソン住血吸虫、トキソプラズマ、梅毒トレポネーマ、クルーズトリパノソーマ/ランゲリトリパノソーマ、水疱性口内炎ウイルス、バンクロフト糸状虫、黄熱病ウイルス）；特異的抗原（Ｂ型肝炎ウイルス、HIV-1）；スクシニルアセトン；スルファドキシン；テオフィリン；甲状腺刺激ホルモン（TSH）；チロキシン（T4）；チロキシン結合グロブリン；微量元素；トランスフェリン；UDP-ガラクトース-4-エピメラーゼ；尿素；ウロポルフィリノーゲンI合成酵素；ビタミンA；白血球細胞；及び亜鉛ポルフィリン。ある実施態様では、血中または間隙の流体中に自然に存在する塩、糖、タンパク質、脂肪、ビタミン、ホルモンが分析物を構成する。この分析物は、生物学的流体（例えば、代謝産物、ホルモン、抗原、抗体等）中に自然に存在する。別法として、この分析物（例えば、映像のための造影剤、放射性同位体、化学物質、フッ化炭素を基礎とした合成血液、または薬剤若しくは薬物組成物）は、身体へ取り入れられることができ、以下を含むが制限されない。インスリン；エタノール；大麻（マリファナ、テトラヒドロカンナビノール、ハシシュ）；吸引剤（亜硝酸酸化物、亜硝酸アミル、亜硝酸ブチル、塩化炭化水素、炭化水素）；コカイン（クラック、コカイン）；興奮薬（アンフェタミン、メタンフェタミン、リタリン、シラート、プレルジン、ジドレックス、プレステート、ボラニル、サンドレックス、プレギン）；鎮静薬（バルビツレート、メタカロン、バリウム、リブリウム、ミルタウン、セラックス、エクアニル、トランゼンのようなトランキライザー）；幻覚薬（フェンシクリジン、リセルグ酸、メスカリン、ペヨーテ、プシロシビン）；麻酔薬（ヘロイン、コデイン、モルヒネ、アヘン、メペリジン、パーコセット、パーコダン、タッショネックス、フェンタニル、ダルボン、タルウィン、ロモチル）；設計薬（フェンタニル、メペリジン、アンフェタミン類、メタアンフェタミン類、及びフェンシクリジンの類似物、例えば、エクスタシー）；筋肉増強剤；及びニコチン。薬剤及び薬剤組成物のこの代謝産物は、分析物を考慮したである。身体内で生成する神経化学物質及び他の化学物質のような分析物もまた、分析することができ、例えば、アスコルビン酸、尿酸、ドーパミン、ノルアドレナリン、3-メトキシチラミン（3MT）、3,4-ジヒドロキシフェニル酢酸（DOPAC）、ホモバニリン酸（HVA）、5-ヒドロキシトリプタミン（5HT）、及び5-ヒドロキシインドール酢酸（FHIAA）のような物質である。
【０２７６】
ここで使用している用語「操作可能に結合された」または「操作可能に結ばれた」は、適用範囲の広い用語であり、通常意味で用いられ、部品間で、信号の伝達を可能にする態様で、他の成分と結ばれる一つ以上の部品を含むが制限されない。例えば、一つ以上の電極は、試料中の分析物の量を検出し、信号へ情報変換するために用いられる；この信号は、次いで電気回路へ伝達できる。この事例において、この電極は、この電気回路へ「操作可能に結合された」ものである。
【０２７７】
ここで使用している用語「電気回路」は、広い意味を有し、通常の意味で用いられ、宿主から得られる生物学的情報を処理するのに必要とされる装置の部品を含むが制限されない。分析物測定装置の事例では、生物学的情報が、生物学的流体中の特定の分析物に関するセンサーにより得られ、それによって、生物学的流体中のその分析物の量に関するデータが提供される。米国特許第4,757,022号、第5,497,772号、及び第4,787,398号は、好ましい実施態様のバイオインターフェイス膜を含む装置で利用され得る適した電気回路の方法を記載する。
【０２７８】
ここで使用している用語「生物学的試料中のグルコース量を測定する部材」は、広い意味を有し、通常の意味で用いられ、グルコースを定量し得るいずれかのメカニズム（例えば、酵素的または非酵素的）を含むが制限されない。例えば、ある実施態様は、酸素及びグルコースを、過酸化水素及びグルコン酸塩へ変換を触媒するグルコースオキシダーゼを含む膜を利用する。
グルコース+ O2 →グルコン酸塩+ H2O2
代謝させる各グルコース分子について、共反応物のO2と生成物H2O2に比例した変化が存在するため、グルコース濃度を測定するためのこの共反応物または生成物のいずれかの現在の変化をモニターすることができる。
【０２７９】
ここで使用している用語「宿主」は、適用範囲の広い用語であり、通常の意味で用いられ、哺乳類、特にヒトを含むが制限されない。
【０２８０】
ここで使用している用語「R値」は、適用範囲の広い用語であり、通常の意味で用いられ、二つのデータ型間の相関関係（または関連性）の要約する一つの従来方法；即ち、データが回帰により直線にフィットする場合に、どのくらいの残差（例えば、根平均二乗変位）が予測されるかのステートメントである。
【０２８１】
ここで使用している用語「連続的な（または頻繁な）分析物感知」は、適用範囲の広い用語であり、通常の意味で用いられ、連続的で、頻繁に、及び/または断続的に（しかし規則的に）、例えば、約5から10分ごとに、分析物濃度をモニターする期間を含むが制限されない。
【０２８２】
ここで使用している用語「感知部」は、適用範囲の広い用語であり、通常の意味で用いられ、特定の分析物の検出に応じる分析物モニター装置領域を称することを含むが制限されない。この感知部は、装置本体を通過し、本体内で保管される非導電体、作用電極（陽極）、参照電極、及びカウンター電極（陰極）を含むことができ、この本体上の一方の位置での電気化学的に反応性のある表面、及びこの本体上の別の位置で電気的結合を形成し、そして、多領域膜が本体に固定され、電気化学的に反応性表面を被覆する。カウンター電極は、作用電極より電気化学的に反応性の高い表面領域を有する。センサーの一般的な操作の間、生物学的試料（例えば、血液、組織間流体）、またはそれらの一部分が、（直接的、または一つ以上の膜またはドメインを通過した後に）酵素（例えばグルコースオキシダーゼ）と接触する；この生物学的試料（またはそれらの部分）の反応は、生物学的試料中の分析物（例えば、グルコース）濃度を測定することができる反応生成物の形成となる。ある実施態様では、多領域膜は、酵素ドメイン（例えば、酵素層）及び電解質相（例えばさらに以下に記載される電解質を含んだ流体を含むフリーフロー液相）をさらに含む。
【０２８３】
ここで使用している用語「電気化学的に反応性のある表面」は、適用範囲の広い用語であり、通常意味で用いられ、電気化学反応が起こる電極の表面を含むが制限されない。作用電極の事例において、検出される分析物の酵素触媒される反応により生成される過酸化水素は、測定可能な電流を生じるように反応する。例えば、グルコースの検出において、グルコースオキシダーゼは、H2O2過酸化物を副産物として生成する。（このH2O2は、二つのプロトン（2H+）、二つの電子（2e-）、及び一つの酸素分子（O2）を生成し、電流が検出される。）カウンター電極の事例において、還元種、例えば酸素は、この作用電極より生じる電流の均衡をとるために、この電極表面で還元される。
【０２８４】
ここで使用している用語「電気的な結合」は、適用範囲の広い用語であり、機械的（例えばピン及びソケット）またはハンダ付けのような装置の電気回路を有する感知部電極界面に利用され得る当業者に周知のいずれの電気的な結合を含むが制限されない。
【０２８５】
ここで使用している用語「検知膜」は、適用範囲の広い用語であり、通常意味で用いられ、一つ以上のドメインを含み、及び数ミクロン以上の厚さを有する物質から構成されており、酸素に対して透過性であり及び注目の分析物に対して透過性であってもなくてもよい透過性または半透過性の膜を含むが制限されない。一例では、検知膜は、電気化学反応がグルコース濃度の測定に生じることができる固定化されたグルコースオキシダーゼ酵素を含むことができる。
【０２８６】
ここで使用している用語「遠位の」または「から離れた」は、適用範囲の広い用語であり、通常意味で用いられ、特定の参照の点と比較して、各種のエレメント間の空間的な関係を含むが制限されない。例えば、生物学的流体測定装置のある実施態様は、多くのドメインを含むことができる多領域膜を含む。感知部の電極を参照の点とみなし、多領域膜ドメインの一つを電極からさらに離れて配置する場合、その時、ドメインは電極から離れている。
【０２８７】
ここで使用している用語「酸素アンテナドメイン」は、広い意味を有し、通常の意味で用いられ、バイオインターフェイス膜を取り囲む生物学的流体から酸素を濃縮したような水性媒体よりも高い酸素溶解性を有する物質から成るドメインを含むが制限されない。次いで、このドメインは、最小限の酸素を必要とする時間の間、酸素リザーバーとして機能でき、膜を横切る酸素の移動を容易にする高い酸素勾配を要求に応じて提供する能力を有している。このことは、酵素ドメイン内で過酸化水素へのグルコースの変換が、周囲のドメインから酸素を消費する際、酵素反応ドメイン内及びカウンター電極表面で機能を向上させる。したがって、必要に応じて、高流量の酸素を重要なドメインへ適用する酸素アンテナドメインのこの能力は、全センサー機能を改善する。
【０２８８】
以下の略語をここで用いる：Eq及びEqs（当量）；mEq（ミリ当量）；M（モル濃度）；mM（ミリモル濃度）；μM（マイクロモル濃度）；N（規定）；mol（モル）；mmol（ミリモル）；μmol（マイクロモル）；nmol（ナノモル）；g（グラム）；mg（ミリグラム）；μg（マイクログラム）；Kg（キログラム）；L（リットル）；mL（ミリリットル）；dL（デシリットル）；μL（マイクロリットル）；cm（センチメートル）；mm（ミリメートル）；μm（マイクロメートル）；nm（ナノメートル）；h及びhr（時間）；min（分）；s及びsec.（秒）；℃（百分度）
【０２８９】
総論
生物学的流体中でのバイオインターフェイス膜とそれらの移植可能装置での使用は、好ましい実施態様で利用される。例えば、バイオインターフェイス膜は、生物学的流体中での移植可能装置、及び分析物濃度をモニター及び測定方法（糖尿病を有する個人のグルコース濃度の測定のような）に利用可能である。
【０２９０】
以下の記載の多くは、グルコース測定装置の使用に対して記載されたバイオインターフェイス膜及び方法を含むグルコースモニター装置に向けられているが、それらのバイオインターフェイス膜は、グルコースの測定またはモニター装置の使用に制限されない。むしろ、それらのバイオインターフェイス膜は、以下を含む各種の装置に応用されることが可能である。例えば、生物学的流体（コレステロール、アミノ酸、及び乳酸を含むが制限されない。）における他の分析物の存在を検出し及び定量する装置、特に、オキシダーゼ酵素に対する基質であるそれらの分析物（米国特許第4,703,756号）、細胞移植装置（米国特許第6,015,572号、5,964,745、第6,083,523号）、薬剤送達装置（米国特許第5,458,631号、第5,820,589号、第5,972,369号）、電気送達及び/または測定装置（移植可能なパルス発生心臓歩調装置）（米国特許第6,157,860号、第5,782,880号、及び第5,207,218号）、心電図装置（米国特許第4,625,730号、及び第5,987,352号）、電気的な神経刺激装置（米国特許第6,175,767号、第6,055,456号、及び第4,940,065号）。さらに一例は、移植された細胞（例えば、ランゲルハンス島への栄養の拡散を増加するような膵臓のベータ細胞のように、非自己、自家、または異種個体のいずれかの、遺伝子工学的に移植されたランゲルハンスの細胞）にバイオインターフェイス膜を利用するだけでなく、さらに、移植された細胞の生存をモニターするように患者の組織内でグルコースを感知するためのバイオセンサーを利用することもできる。
【０２９１】
生物学的システムでの、分析物濃度を検出するための移植可能装置は、バリアー細胞層の形成を阻害し、それによって、このセンサーが、血管系内でそれに対応する分析物濃度を得ることを保障する好ましい実施態様のバイオインターフェイス膜に利用可能である。薬剤送達装置は、潜在的に薬剤に損傷を与えまたは破壊するであろう宿主の炎症または免疫細胞から、装置内に取り囲まれた薬剤を保護する好ましい実施態様のバイオインターフェイス膜に利用可能である。さらに、バイオインターフェイス膜は、宿主の処置のために、この装置から、薬剤の適切な施与を阻害するであろうバリアー細胞層形成を妨げるであろう。対応して、細胞移植装置は、宿主の炎症または免疫応答細胞による攻撃から移植された細胞を保護し、同時に、細胞の生存に必要な、栄養素並びに他の生物学的活性分子をこの膜を通じて拡散させるような好ましい実施態様のバイオインターフェイス膜を利用可能である。
【０２９２】
バイオインターフェイス膜の調製における使用に考慮された物質は、生分解を排除し、または有意に遅延する。このことは、例えば、連続的に、分析物濃度を測定し、薬剤を送達する装置に対して、及び/または細胞移植装置に対して重要である。一例として、グルコース測定装置では、グルコースセンサーの電極表面は、薄い電解質層と接触して（または操作可能に結合して）おり、次に、酵素（例えばグルコース）及び高分子システムを含む膜により覆われる（公開された米国特許出願2003/0032874に記載されているように）。この例では、バイオインターフェイス膜は、この酵素膜を覆い、及び部分的に外部の力と生分解となり得る因子からセンサーを保護するように機能する。センサーで生分解を有意に遅らせることにより、長期間（例えば、数ヶ月から数年）に亘り、正確なデータが収集され得る。これに対して、移植可能な細胞移植装置及び薬剤送達装置のバイオインターフェイス膜の生分解は、宿主の炎症及び免疫細胞がそれらの装置に侵入し、それによって長期間、機能を低下させることができる。
【０２９３】
異物応答の性質
皮下組織へ埋め込まれる装置及びプローブは、典型的に異物応答（FBR）を引き出し、外部物質の導入に対する身体の応答の一部として、異物カプセル（FBC）を形成する。即ち、装置の移植（例えばグルコースセンサー）は、上記の背景技術で詳細に記載されたように、急性炎症反応を導き、それに引き続き線維性組織の構築を生じる。最終的に、主に血管の繊維性組織を含む成熟したFBCが、装置周辺に形成する。Shanker 及び Greisler, Inflammation and Biomaterials in Greco RS編、 “Implantation Biology: The Host Response and Biomedical Devices”pp68-80, CRC Press (1994)参照。
【０２９４】
従来の膜を取り囲むFBCは、装置組織界面を横切る分析物の移動を妨げる。このように、身体の血管内において、分析物（例えば、グルコース及び酸素）の濃度を模倣しない流体を含むカプセル内で、FBCが移植された装置のセンサーを引き離すと以前は解されたために、信頼できる連続的な情報の収集が妨げられた。同様に、FBCの組成物は、移植された装置の安定化を妨げ、結果を不確実なものにするモーションアーティファクトに寄与している。このように、従来では、例えば、短寿命の針の形状または異物反応を最小化するためのセンサーコーティングを用いることにより、FBR形成を最小化するように試みることは、当業者に実施されていることである。
【０２９５】
従来の実施とは対照的に、FBC形成は、いずれかのセンサーの長期間の移植に伴う支配的な事象であり、センサー性能を遮断または防ぐよりむしろ支持するように、管理できるということが認識されている。分析物検知装置（特にグルコース検知装置）の移植後初期の間、グルコースセンサーは十分に機能することが観察されている。しかしながら、移植の数日から二週以上の後、それらの装置は、それらの機能を失う。米国特許第 5,791,344 号及びGross等、 “Performance Evaluation of the MiniMed Continuous Monitoring System During Patient home Use, “Diabetes Technology and Therapeutics, (2000) 2(1):49-56を参照して、この文献は、移植後数日間、十分に機能したが、三日後に急速に機能を失うというグルコースオキシダーゼセンサー（食品医薬品局によりヒトでの使用に対して認可されたもの）を報告している。これらの結果は、十分な血管新生が存在し、それゆえ、移植後初めの数日間、移植されたグルコース測定センサーの機能を支持するように酸素とグルコースの灌流が存在するということを示唆する。新しい血管形成は、移植後少なくとも数日間、皮下組織に移植された電気化学センサーを介在したグルコースオキシダーゼの機能に対して、明らかに必要ではない。
【０２９６】
しかしながら、数日後、装置機能の欠損は、移植後、初めの数日の間、外傷部位へ移動する細胞（多形核細胞、及び単球のような）にほとんどおそらく由来すると解される。それらの細胞は、局所のグルコース及び酸素を消費する。そのような細胞が過剰であるなら、センサー酵素層に到達することができる前にグルコース及び/または酸素を枯渇することができ、それによって、その装置の感度を減少させ、または装置を非機能的にする。装置機能のさらなる阻害は、装置の膜と結合して（例えばこの界面で過増殖し）、及び装置へのグルコースの移動を物理的に妨げる（即ち、バリアー細胞層）炎症応答細胞（例えばマクロファージ）に由来するであろう。
【０２９７】
さらに、それらの炎症性細胞は、多くの人工的なバイオマテリアル（これらのうちのいくつかは、最近まで、非生分解性であると考えられていた。）を分解することができる。異物により活性化された際、組織マクロファージは脱顆粒し、次亜塩素酸塩（漂白剤）と他の活性酸素種を放出する。次亜塩素酸塩及び他の活性酸素種は、様々な高分子を切断することが知られている。
【０２９８】
従来の膜に関するこの問題を解消するために、好ましい実施態様は、この膜内に血管新生を促進し、バリアー細胞層形成を妨げるバイオインターフェイス膜構造を利用する。これらの実施態様は、長期間の移植と長期間のin vivoでの分析物移動に適している強固な膜を提供する。さらに、この膜は、様々な移植可能装置（例えば、分析物測定装置、特にグルコース測定装置、細胞移植装置、薬剤送達装置、及び電気信号送達且つ測定装置）に使用されることができる。例えば、グルコースモニター装置のある実施態様では、生物学的試料が酵素（例えばグルコースオキシダーゼ）と接触する（一つ以上の膜または層を通じて直接的にまたは通過後に）部分と称するセンサー界面は、横たわっている酵素膜と移植可能な分析物測定装置の電極を覆い、及び保護することが可能である各種のドメイン及び/または層を有する検知膜を含むことができる。
【０２９９】
一般的に、好ましい実施態様のバイオインターフェイス膜は、移植される装置と生物学的流体試料との直接的な接触を妨げ、及びこの流体の選択された物質（例えば、分析物）のみが固定された酵素ドメイン中で、反応のためにそれを通して通過させる。好ましい実施態様のバイオインターフェイス膜は、強固で、生体安定性であって、及びバリアー細胞形成を妨げる。このバイオインターフェイス膜の特徴は、ここで、より詳細に議論される。
【０３００】
バイオインターフェイス膜
好ましい実施態様のバイオインターフェイス膜は、二つ以上のドメインを含む。第一ドメインは、in vivoで、血管組織の内部成長を助長し、及びバリアー細胞形成を妨害する空洞サイズ、構成、及び全体的に厚みを含む構造を含み、第二ドメインは、細胞接着に抵抗性であり強固な界面を有する細胞非透過性層を含み、バリアー細胞の接着及びこのドメインの剥離のような従来技術の欠点を受けない。
【０３０１】
図３Aはある例示的な実施態様におけるin vivoでの膜30の断面の模式図であり、前記膜は、第一ドメイン32及び第二ドメイン34を含む。前記膜の構造は強固であり、血管新生された組織の内部成長を通じ、分析物の移動をバリアー細胞層を形成することなく容易にする長期間移植可能な膜を提供する。
【０３０２】
第一ドメイン32は、固体部分36、及びその中に形成された複数の互いに連結した三次元空洞38を含む。前記空洞38は、線維芽細胞35のような浸潤する細胞、繊維性マトリックス37、及び血管39が、それぞれの空洞38への通路を規定にする隙間40へ完全に入り、第一及び第二ドメインの間で界面42へ向かって、互いに連結した空洞を通過する十分なサイズと構造を有する。この空洞は、空洞を通じて形成される血管39によって示されるように、in vivoで血管組織の内部成長を助長する構造を含む。空洞内の血管新生のため、溶質33（例えば、酸素、グルコース、及び他の分析物）は、第一ドメインを比較的容易に通過でき、及び/または拡散距離（即ち、グルコースが拡散する距離）を減少できる。
【０３０３】
第二ドメイン34は、細胞接着に抵抗性である細胞非透過層を含み、次いでバリアー細胞層形成（第一及び第二ドメイン間の界面42で、より少ないマクロファージ及び/または巨細胞により図３Aに示される）を妨げる他のメカニズムを提供する。第二ドメイン34は、細胞接着及びバリアー細胞層形成に対して抵抗性であるために、上記に記載されたような溶質の移動は、従来技術（図1及び２）で見られるようなバリアー細胞により妨げられることなく比較的容易に通過することもできる。
【０３０４】
第一ドメインの構造
バイオインターフェイス膜の第一ドメインは、組織の内部成長を支持し、異物応答において典型的に見出せる収縮力を妨げ、膜内に血管分布を助長し、バリアー細胞層の形成を妨げる構造を含む。第一ドメインは、細胞妨害部分と称されることもでき、互いに連結した空洞と固体部分を有するオープンセル構造を含む。第一ドメインの前記固体部分と空洞の分布は、実質的にともに連続的な固体部分を含み、実質的に第一ドメインの全体を通じて三次元内に、一つより多い空洞を含む。細胞は、この空洞へ入ることができるが、しかしながら、固体部分内を通じて移動することはできず、または固体部分内に全体的に存在する。この空洞は、例えば、細胞と分子を含むほとんどの物質を通過させることができる。
【０３０５】
ここで、図３Bを参照すると、これは、図３Aの膜の説明図であり、FBRの繊維性組織（例えば、線維芽細胞と繊維性マトリックスからの）により生じる収縮力を示している。特に、第一ドメインの構造は、互いに連結した空洞、及び多様な深さの空洞（即ち、三次元内に、第一ドメインの実質的な部分を通じた二つ以上の空洞）を含み、異物周辺に典型的に起こる組織収縮に影響することができる。
【０３０６】
全体としてこの装置周辺のFBCの収縮は、２００３年８月２２日に出願された、”OPTIMIZED DEVICE GEOMETRY FOR AN IMPLANTABLE GLUCOSE DEVICE”という名称で、同時係属中の米国特許出願10/646,333に記載されているように、装置上で下方力（示されない）を生じ、モーションアーティファクトの減少に役に立つことが知られている。しかしながら、互いに連結された空洞と固体部分を含むここに記載される第一ドメインの構造は、細胞を装置に対して平坦化し、分析物の移動を妨げる下方への組織収縮により引き起こされる収縮力が、この装置から離れた固体部分36（例えば、互いに連結された空洞38の至る所で）周辺で収縮する力41へ変換され、この力41により妨げられ、またはこの力41により中和されるため有利である。即ち、第一ドメインの固体部分36及び空洞38の構造が、収縮力41を、第一ドメイン32と第二ドメイン34との間のこの界面から離れて分散するように引き起こす。FBCで典型的に見出せる組織装置界面への繊維性組織の組織化された収縮なしに、マクロファージ及び異物巨細胞は、実質的に、密着した細胞（例えば、バリアー細胞層）の単層を形成せず、それゆえに、第二ドメインまたは膜を横切る分子の移動は実質的に妨げられない（図３A 内の、第一と第二ドメインを通じて、分析物33の自由な移動により示されるように）。
【０３０７】
構造と固体部分36及び空洞38の寸法を含む構造をさらに記載するために、ここで、図４及び５を参照する。図４は、図３A及び３Bの実施態様において、第一ドメインの三次元図であり、固体部分及び空洞の構造及び寸法を示す。図５は、図４内の面44での第一ドメインの二次元断面図であり、固体部分及び空洞の構造及び寸法を示しもする。
【０３０８】
好適な構造（例えば、寸法及び全体的な構造）を作製するために、多くの方法が、第一ドメインの製造に考慮されている。ある実施態様において、第一ドメインは、鋳型中で、粒子（例えば糖、塩、及び他の天然または合成の、単一または非単一の粒子）を形成することにより製造され、これらの粒子は、所望される空洞の寸法に実質的に応じた形態とサイズを有する。ほとんどの場合、粒子は、空洞間の所望される相互連結性を提供するように合着される。固体部分で所望される物質は、高分子加工技術の当技術分野における一般的な方法、例えば、射出、圧縮、真空化、または注入を使用してこの鋳型へ入れられる。固体部分の物質が硬化されまたは凝固された後、この合着した粒子は、次いで溶解し、溶融し、食刻し、さもなければ除去され、この固体部分内の互いに連結した空洞が残る。そのような実施態様では、篩分けが粒子（空洞の寸法に実質的に対応する）の寸法を決定するのに用いられることが知られている。篩分け（スクリーニングとも称される）において、粒子を篩へ加えることができ、次いで「上方物」と「下方物」を生産するために振動させることができる。上方物は、遮蔽物上に残る粒子であり、下方物は、遮蔽物を通過する粒子である。粒子サイズを決定する一例が述べられているが、当業者に周知の他の方法が利用され、例えば、空気分級器（例えば、相対する空気の流れと遠心力を適用し、2ミクロンより下のサイズを有する粒子を分離する）が、粒子が100ミクロンより小さい場合に、粒子サイズを決定するために用いられる。
【０３０９】
したがって、第一ドメインの空洞38の公称空洞サイズは、この空洞を作製するのに用いられた粒子サイズにより実質的に規定できる。ある実施態様では、空洞を形成するのに用いられた粒子は、実質的に球形であり、かくして以下の寸法は、粒子の直径、及び/または空洞の直径を記載する。ある別法の実施態様では、空洞を形成するのに用いられた粒子は、非球形（例えば、長方形、正方形、ひし形、または他の幾何学または非幾何学形態）であり、かくして以下の寸法は、粒子及び/または空洞の一次元（例えば、最短、平均、最長）を記載する。
【０３１０】
ある実施態様では、各種の異なる粒子サイズが、第一ドメインの製造に用いられる。ある実施態様では、粒子の寸法は、例えば、製造工程の間に生じ得る溶解または他の沈殿のため空洞の寸法よりも、いくらかより小さい、またはより大きい。
【０３１１】
ある実施態様では、実質的に多くの前記空洞は、一次元で約90ミクロン以上である；他の実施態様では、実質的に多くの前記空洞は、一次元で約160ミクロン以上、一次元で約220ミクロン以上、一次元で約285ミクロン以上、一次元で約350ミクロン以上、または一次元で約370ミクロン以上である。
【０３１２】
ある実施態様では、実質的に多くの前記空洞は、一次元で約1000ミクロン以下である。他の実施態様では、実質的に多くの前記空洞は、一次元で約500ミクロン以下である。ある実施態様では、実質的に多くの前記空洞は、一次元で約220から約370ミクロン、一次元で約220から約350ミクロン、一次元で約220から約285ミクロンである。
【０３１３】
実質的に多くの前記空洞が一次元で約90ミクロン以上である一つの別の実施態様では、空洞内に散在する最も短い寸法で約90ミクロン以下である付加的な空洞が存在する。実質的に多くの前記空洞が一次元で約90ミクロン以上である他の別の実施態様では、空洞の寸法は、一次元で約90ミクロン以下のいくつかの空洞を含む層を通じて次第に徐々に増加または減少できる。加えて、さらに別の実施態様では、一次元で約90ミクロン未満である実質的に多くの前記空洞を含む付加的な層（例えば、ePTFE層）が、加えられることができる；それらの別の実施態様では、この層は、例えば、膜の第一ドメインの上、下、内部に配置できる。
【０３１４】
第一ドメインの固体部分に関して、一つの実施態様では、実質的に多くの最も短い寸法は、5ミクロン以上であり、及び実質的に多くの最も長い寸法は2000ミクロン以下である。他の実施態様では、固体部分は、実質的に多くの最も短い寸法では、10ミクロン以下であり、及び実質的に多くの最も長い寸法では、1000ミクロン以下である。さらなる実施態様では、固体部分は、実質的に多くの最も短い寸法では、10ミクロン以下であり、及び実質的に多くの最も長い寸法では、400ミクロン以下である。しかしながら、他の実施態様では、固体部分は、より長いまたはより短い寸法を有することができる。
【０３１５】
固体部分の上記に記載された寸法に関し、好ましい構造は、in vivoで長期間生ずる天然の生物学的、機械的圧力に耐える機械的強度及び全体的な構造上の強度を提供することがわかっている。最適な寸法、構造（例えば、ミクロ構造、またはマクロ構造）、及び膜の全体的な構造上の強度は、それが支持する装置のパラメーターにより調整されることができることが知られている。例えば、膜がグルコースセンサーに利用される場合、この膜の機械的必要性は、比較的小さいものと比較した際、過大な全体の重量及び表面積を有する装置についてより高くなるであろう。
【０３１６】
空洞の深さに関して、第一ドメインが、実質的なそれらの部分を通じて、少なくとも二つの空洞の深さを可能にする厚みを有している場合、血管組織の内部成長の改善が観察されている。即ち、従来技術（例えば第一ドメインが、それらの実質的な部分を通じて、一つの空洞だけの深さを有している）に見られるような表面形態と比較して、好ましい実施態様では、改善された血管新生は、少なくとも部分的にこの空洞の多層化された相互連結性から由来する。この空洞の多層化された相互連結性は、血管新生された組織が組織を取り囲む装置の機械的な固定を提供する態様で、様々な空洞の層へ成長することを許容する。そのような固定は、例えば、in vivoで生じ得る動きを妨げ、剪断ストレス及び瘢痕組織形成を減少させる。上記の最適な寸法の記載と同様に、空洞の最適な深さ（言い換えれば、数）は、それを支持する装置のパラメーターと共に変化するであろうということに注意すべきである。例えば、この膜がグルコースセンサーに利用される場合、この膜に必要とされる固定は、比較的小さいものと比較して、過大な全体の重量及び表面積を有する装置についてより高くなる。
【０３１７】
第一ドメインの全体的な厚みに関して、この厚みは、in vivoで血管新生時間の減少に対して最適化でき、即ち、血管組織の内部成長は、比較的より厚い第一ドメインを有する膜と比較して、薄い第一ドメインを有している膜でいくらか早く生じ得る。血管新生時間の減少は、in vivoにおいて、このバイオインターフェイスのより速い安定性及び機能性を生じるということが知られている。例えば、皮下に移植可能なグルコースセンサーでは、この装置の一貫した及び増加する機能性とは、少なくとも部分的にバイオインターフェイス膜を横切る一貫した及び安定したグルコース移動の関数であり、それは、少なくとも部分的に、その血管新生の関数である。したがって、より速い開始時間及び/または短縮されたタイムラグ（例えば、この膜を通じてグルコースの拡散経路が減少され得る）は、この膜（例えば第一ドメイン）の厚みを減少することにより達成することができる。
【０３１８】
ある実施態様では、第一ドメインの厚さは、約300ミクロンと約2000ミクロンとの間である。一つの実施態様では、第一ドメインの厚みは、約800ミクロンである。しかしながら、ある別法の実施態様では、より薄いまたはより厚い細胞妨害ドメイン（即ち、第一ドメイン）が所望され得る。
【０３１９】
上記で記載された膜の特性（例えば、固体部分及び空洞の寸法、及び全体的な厚み）は、従来技術と対照的であることが知られている。例えば、実質的により小さい孔のサイズ（Brauker等、米国特許第 5,741,330号に記載されているように、例えば、0.6から20ミクロン）が、in vivoで生ずる分析物移動に必要であると従来では解された。さらに、より大きな孔のサイズを有するバイオインターフェイス膜の全体的な厚みが、従来技術（Brauker等、米国特許第 5,741,330号）での分析物移動の妨げのように見られた；次いで、好ましい実施態様の空洞サイズ及び構造を支持するのに必要な厚みは、in vivoで十分な血管新生及び分析物の移動に対して障害であろうと従来では解された。実際は、より大きい空洞サイズ、及びそれに応じてより大きい膜の厚みは、豊胸インプラントのような人工補装具に固定する組織に対し、ほとんど適切であると解され、分析物の移動に関係がない（例えば、Seare, Jr.、米国特許第 5,681,572号）。
【０３２０】
従来技術の小さい孔のサイズの範囲（例えば0.6から20ミクロン）では、ある短期間の成功が見られたが、少なくとも部分的に機械的強度の欠損に由来するin vivoで長期間のこの孔のサイズに重大な問題があることがわかっている。従来技術とは対照的に、好ましい実施態様は、比較的より大きな空洞サイズ（例えば、約90ミクロン以上）を利用し、分析物移動を必要としている軟組織への応用に適しているということは従来では解されなかった。しかしながら、好ましい実施態様は、膜を横切る分析物移動を必要とする装置にための長期間の移植を支持するような、in vivoで、組織の内部成長、分析物移動、及び機械的強度が示されている。
【０３２１】
ある実施態様では、この固体部分は、シリコーン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエチレン-コ-テトラフルオロエチレン、ポリオレフィン、ポリエステル、ポリカーボネート、生体安定性ポリテトラフルオロエチレン、ポリウレタンのホモポリマー、コポリマー、ターポリマー、ポリプロピレン（PP）、ポリビニルクロライド（PVC）、ポリビニリデンフルオライド（PVDF）、ポリブチレンテレフタレート（PBT）、ポリメチルメタクリレート（PMMA）、ポリエーテルエーテルケトン（PEEK）、ポリウレタン、セルロースポリマー、ポリスルホン、及び例えばジブロック、トリブロック、交互、ランダム、及びグラフトコポリマーを含むそれらについてのブロックコポリマーを含む群から選択される一つ以上の物質を含む。ある実施態様では、第一ドメインに選択されるこの物質は、in vivoで生じ得る圧力を吸収することが可能であって、剪断及び他の環境上の力が第二ドメインで有意に最小限にされるエラストマー物質（例えば、シリコーン）である。さらに、元の構造を記憶したエラストマー物質は、この装置の構造、ひいては機能に影響することなくより大きな圧力に耐性がある。
【０３２２】
多孔性部分を製造する一つの方法が上記に記載されたが、当業者に周知の各種の方法を、好ましい実施態様の構造物を作製するために利用することができる。例えば、Roy（米国特許 第3,929,971号）は、サンゴ物質の単一のミクロ構造と同時に保持する、炭酸カルシウム性サンゴ物質をハイドロキシアパタイトへ変化させることによる多孔性のミクロ構造を有する合成膜の形成方法を開示する。他の例として、Pakkarinen等（米国特許第6,520,997号）は、多孔性の膜を作製するフォトリソグラフィー工程を開示する。
【０３２３】
第二ドメインの構造
バイオインターフェイス膜の第二ドメイン（最も内側の）は、細胞に対して非接着性及び細胞非透過性であって、従来技術（例えばBrauker等、米国特許第 5,741,330号）のバイオインターフェイス膜と対照的である。例えば、細胞非透過性膜（Brauker等の）は、Millipore（Bedford, MA）より細胞培養支持体として販売され、BIOPORE（登録商標）として周知の膜に由来する。in vivoに存在するある細胞外マトリックス分子の存在下では、多くの細胞型は、この膜へ強く接着することが可能であり、それを非接着性ドメインとして機能させない。さらにその上、そのような従来技術の膜は、膜の最も内側の層へ細胞接着できるので、それらは、装置組織界面を横切り、分子（例えば、分析物）を移動するような膜の能力を減少させるバリアー細胞層形成を促進する。さらに、これらの細胞が増殖する場合、それらは、最終的に膜の層間で圧力をかけ、層の剥離及び歪曲、並びに膜の壊滅的な欠陥となる。
【０３２４】
図３A及び３Bを再び述べると、これは、細胞接着に抵抗性で、細胞非透過性であって、及び生態安定性物質から成る膜の第二ドメインを説明する。第二ドメインは、細胞接着（例えば、マクロファージは、酵素活性な膜から十分離れている）に抵抗性で、次亜塩素酸塩及び他の酸化種は、in vivoで、短寿命の化学種であるため、生分解は起こらない；さらに、この物質（例えば、ポリカーボネートを基礎としたポリウレタン、シリコーン、及びここで記載されたそのような物質）は、それらの酸化種の効果に抵抗性であって、生体耐久性と呼ばれている。
【０３２５】
一つの実施態様では、第二ドメインは、ポリウレタン及び親水性ポリマーを含む。他の実施態様では、親水性ポリマーは、ポリビニルピロリドンである。他の実施態様では、第二ドメインは、5重量％以上のポリビニルピロリドン、及び45重量％以下のポリビニルピロリドンを含むポリウレタンである。他の実施態様では、第二ドメインは、20重量％以上のポリビニルピロリドン、及び35重量％以下のポリビニルピロリドンを含む。他の実施態様では、第二ドメインは、約27重量％のポリビニルピロリドンを含むポリウレタンである。しかしながら、ある実施態様では、第二ドメインは、5重量％未満のポリビニルピロリドン、または45重量％より多くののポリビニルピロリドンを含むことができる。
【０３２６】
別の実施態様では、この第二ドメインは、コポリマー、または親水性高分子（ポリビニルピロリドン（PVP）、ポリヒドロキシメチルメタクリレート、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリエーテル（ポリエチレングリコールのような））を有するコポリマー、及びそれらのブロックコポリマー（例えば、ジブロック、トリブトック、交互、ランダム、及びグラフトコポリマーを含む）の混合物（ブロックコポリマーは、米国特許 第4,803,243号、及び第4,686,044号に開示されている）のような物質から形成可能である。一つの実施態様では、第二ドメインは、親水性成分を含んでいるシリコーンコポリマーを含み、第一ドメインまたはそこへ付着した別個の構造を有する単一構造として形成可能である。
【０３２７】
第二ドメインに対する好ましい物質は、in vitro及びin vivoで細胞が表面に付着できない特性を含み、及び多くの分子が膜を通じて自由に拡散する。さらに、このドメインは、この膜に横たわっている装置エレメントへの細胞の侵入またはそれとの接触を妨げ、及び細胞の付着を妨げ、それによって、バリアー細胞層の形成を妨げる。さらに、バリアー細胞層形成に対するこの物質の抵抗性のために、好ましい実施態様の膜は、in vivoで長期間強固なものになる（例えば、それは、従来技術で見られるように、層の剥離を受けない）。
【０３２８】
ある実施態様では、第二ドメイン（細胞非透過性部分とも称する）の細胞非透過性バイオマテリアルの厚みは、少なくとも約数ミクロンである。ある実施態様では、細胞非透過性ドメインの厚みは、約1ミクロンと100ミクロンとの間である。ある別の実施態様では、より厚いまたはより薄い細胞非透過性ドメインが所望されることが知られている。
【０３２９】
したがって、この細胞非透過性膜の特徴は、この膜へ細胞が入ってくることを妨げ、しかし、注目している分析物、またはこの分析物の濃度または存在を示す物質の移動可能にする。さらに、第一ドメインと同様に第二ドメインは、上記で記載されたような、宿主細胞（例えば、マクロファージ）に対して非透過性である生体耐久性物質（例えば、in vivoで数年の期間、耐久性のある物質）で構成される。
【０３３０】
バイオインターフェイス膜が移植可能なグルコースセンサーに利用される実施態様では、バイオインターフェイス膜は、酸素及びグルコース、またはグルコース濃度を示す物質に対して透過性である。この膜が薬剤送達装置または身体へ物質を送達するための他の装置に利用される実施態様では、細胞非透過性膜は、この装置から放出される薬剤または他の物質に対して透過性である。この膜が細胞移植に利用される実施態様では、この膜は、半透過性で、例えば移植組織の拒絶に関与する免疫細胞及び可溶性因子に対して非透過性であるが、移植組織を維持する目的のグルコース及び酸素の移入に対しては透過性である；さらに、この第二ドメインは、注目の遺伝子産物（例えば、インスリン）の放出に対して透過性である。
【０３３１】
バリアー細胞妨害ドメインと細胞非透過性ドメインとの間の界面
この細胞妨害（第一）ドメイン及び細胞非透過性（第二）ドメインは、当技術分野で周知のいずれかの適した方法により、互いに安定できる。例えば、この細胞非透過性ドメインは、機械的付着を形成するために、多孔性細胞妨害ドメインの上に単に層になることができまたはキャストすることができる。別法で、化学的及び/または機械的付着方法は、使用に適している。ある実施態様では、化学的付着方法は、接着剤、膠、ラミネーション（熱的結合が、熱と圧力等の適用を通じて形成される）等を含むことができる。適した接着剤は、バリアー細胞妨害ドメインと、細胞非透過性ドメインの両方を構成する物質と結合を形成することができる。細胞妨害ドメイン及び細胞非透過性ドメインがシリコーンを含む一つの実施態様では、物質は、互いに共有結合的に硬化されるように設計される。さらに、統一された構造を形成するように複合体が一段階で調製されるために、両方のドメインを調製するために使用され得る適切な物質が設計できる。
【０３３２】
接着剤を利用するある実施態様では、この接着剤は生体適合性物質を含む。しかしながら、ある実施態様では、高い度合いの生体適合性を有すると一般的とは考えられていない接着剤を利用することもできる。使用に適している生体適合性の各種の度合いを有する接着剤は、アクリル酸塩（例えば、シアノアクリル酸塩）、エポキシ、メタクリレート、ポリウレタン、及び当技術分野で周知の他の高分子、樹脂、及び架橋剤を含むことができる。
【０３３３】
多孔性シリコーンの例
図６は、一つの例示的な実施態様での、バイオインターフェイス膜60の断面図である。この膜の第一ドメイン62及び第二ドメイン64は、上記の図３から５を参考にして記載されるような特徴を有している。この例示的な実施態様では、膜の第一ドメインは、以下に詳細に述べられるようなシリコーンを含むことができる。
【０３３４】
バイオインターフェイス膜の第一ドメイン62は、これらの実質的な部分全体で、複数の互いに連結した空洞68を含み、及び少なくとも二つの空洞の深さを有するシリコーンの共連続的な固体ドメイン66を含む。三次元空洞は、第一ドメイン全体で実質的に互いに連結される。さらにその上、空洞68及び空洞の相互連結性69は、各種の空洞寸法を有する層内で形成される。一般に、例示的な多孔性シリコーンは、図３から５を参考にして上記に記載されたような利点を提供し、さらに、多孔性シリコーンは、物質の機械的強度、それを様々な構成上の構造へ鋳型にする能力、脂質溶解性生物活性剤をこの膜中へキャリアー無しで充填する能力、多孔性シリコーンが酸素アンテナドメインとして働くことができる高い酸素溶解性、キャリアー（例えば、コラーゲン）が結合した生物活性剤で物質の大きな孔を満たす能力を含むバイオインターフェイス膜の使用に対して利点を提供する。
【実施例】
【０３３５】
一つの例示的な実施態様では、第一ドメインを、およそ1kgの糖の結晶を、およそ36グラムの水と3-6分間混合することにより形成した。この混合物を、次いで鋳型で圧縮し、80℃で2時間焼いた。このシリコーンを、鋳型で6分間真空処理し、80℃で少なくとも2時間硬化した。この糖を、熱と脱イオン水を用いて溶解し、平坦な板上で、多孔性の膜とした。シリコーンがキャストされる鋳型内で、結晶サイズ（約90、106、150、180、及び220μmの直径を有する結晶）及び配置を変化させることにより異なった構造が得られた。鋳型からシリコーンを除去した後、生成した膜を物質の厚さについて測定する。
【０３３６】
細胞非透過性（第二）ドメインを、およそ706gmのジメチルアセトアミド（DMAC）をポリカーボネートウレタン溶液（1325g、DMAC中にCHRONOFLEX（登録商標）AR固体を25％とし、粘度は5100cp）、及びポリビニルピロリドン（125g、PLASDONE（登録商標）K-90D）を加えた3Lのステンレススチール容器へ入れることによって調整した。次いで、この容器にパドル型の刃を持つ遊星型ミキサーを取り付け、内容物を室温で一時間攪拌した。細胞透過性ドメインのコーティング溶液を、PET剥離ライナー（Douglas Hansen Co., Inc. (Minneapolis, MN)）上に、0.012”（305μm）間隔でセットされたロール上のナイフを用いて被覆した。次いで、この最終フィルムを、華氏305度（152℃）で乾燥した。このフィルムは、およそ0.0015”（38μm）の厚さであった。このバイオインターフェイス膜を、キャストされた細胞非透過性ドメイン上へ多孔性シリコーンを圧縮することにより調製した。
【０３３７】
図７Ａ及び７Ｂは、グルコースセンサー上に配置され、図９及び１０を参考にしてより詳細に記載されたように移植された例示的な多孔性シリコーン膜（上記の例で記載されたように形成された）の断面を説明する顕微鏡写真図である。in vivoで４週間後、センサーを外植し、多孔性シリコーン膜を組織学的に処理し、Ｈ＆Ｅで染色した。図７Ａは、およそ90ミクロンの公称空洞サイズを有する多孔性シリコーン膜の10倍の倍率である。図７Bは、およそ220ミクロンの公称空洞サイズを有する多孔性シリコーン膜の10倍の倍率である。
【０３３８】
図７Ａ及び７Ｂの膜の顕微鏡写真図では、多孔性シリコーン70は、血管74が見られる組織の内部成長72で浸潤される。さらに、装置組織界面76で明らかなバリアー細胞層形成は存在しない。
【０３３９】
組織学的スライドからの観察は、血管分布の誘導に役立つ第一ドメインの空洞周辺で異物巨細胞の存在を示すことが注目される。さらに、異物巨細胞の単層は、固体部分周辺の空洞に形成が見られ、しかしながら、これらの単層は、第二ドメイン（または全体としての膜）を横切り分析物（例えば、グルコース）移動を妨げないため、バリアー細胞層形成とは異なる。即ち、第一ドメインを通じた空洞の相互連結性を通じて分析物の移動が生じ、及びバリアー細胞層形成が存在しないために、分析物の移動は、第二ドメインを通じて装置内へ続くことができる。
【０３４０】
図８は、個々に、90及び220ミクロンの公称空洞サイズの多孔性シリコーン膜に対する宿主の応答性を検討した結果を示す図である。宿主の応答性は、図７Ａ及び７Ｂを参考にして記載されるように組織学的スライドを調べることにより決定された。；即ち、宿主組織の少なくとも50％を含む強拡大視野あたりの閉じた血管構造（CVS/HPF）の数が測定されることにより、各種の試料膜が宿主応答について分析された。特に、図８は、縦軸に、強拡大視野（HPF）あたりの血管数を示し、横軸に、90ミクロン及び220ミクロンの公称空洞サイズ有する膜のそれぞれの多孔性シリコーン部分を示す。
【０３４１】
移植に対する細胞の反応に顕著な相違も存在せず（即ち、それらは全て良性である）、材料と宿主間の界面で明らかな瘢痕形成も存在しないことが知られている。むしろ、この結果は、90ミクロン以上の公称空洞サイズを有するそれらの膜の血管系で見られた。これらのデータは、90ミクロン以上の公称空洞サイズを有する多孔性シリコーン材料が、ある医療用装置の使用において、分析物移動に十分な血管新生を提供することを示唆する。これらのデータは、第一ドメイン内で220ミクロンより大きい公称空洞サイズを有する膜を含む多孔性シリコーンが、シリコーンの空洞内により多くの血管の存在により示されるin vivoでのさらに好ましい血管新生となることが可能であることをさらに示唆する。これらの結果から、多孔性シリコーン膜がバイオインターフェイスとして移植可能なグルコースセンサーに利用されるある実施態様では、この膜は、センサーの活性先端部への酸素及び他の物質（例えばグルコース）の両方の十分な拡散を可能にする。
【０３４２】
シリコーンを有するバイオインターフェイス膜の一例が提供されているが、各種の異なる物質及び構造は、上記の図３から５を参考にして記載されているようなバイオインターフェイス膜の第一及び/または第二ドメインに十分に使用されることができることが知られている。
【０３４３】
移植可能なグルコースセンサーの例
図９Aは、上記の図３から５を参考にして記載されているようなバイオインターフェイス膜90を使用する移植可能なグルコースセンサー90の一つの例示的な実施態様の分解図である。図９Bは、膜及び感知部内で起こる電気化学反応を示す図９Aの感知部及び膜の断面の模式図である。
【０３４４】
この例で特定のグルコースセンサーに膜が利用されるが、好ましい実施態様のバイオインターフェイス膜の方法と物質が、移植（または移植を可能にする修飾に対する対象）に適した実質的なモニター装置に使用可能であることが知られている。適した装置は、分析物測定装置、細胞移植装置、薬剤送達装置、電気信号送達及び測定装置、及びShults等に対する米国特許第4,703,756号及び第4,994,167号；Gough等に対する米国特許第4,703,756号；Bessman等に対する米国特許第4,431,004号；及びAnal. Chem. 63:1692-96(1991)、Bindra等に記載されているような他の装置を含むが制限されない。
【０３４５】
図９Aは、好ましい実施態様のバイオインターフェイス膜94及び検知膜98を有する分析物測定装置90を説明する。この実施態様では、本体96及び先端部99は、電極（102、103、104）及び回路基板、マイクロプロセッサ、バッテリー及びアンテナ（示されない）を含むセンサー電子機器を囲む。電極102、103、104は、ソケットを通じて回路基盤へ接続され、引き続いて以下に詳細に記載されるであろう。
【０３４６】
図９Bは、電極膜領域100に説明する感知部99の断面の切断図である。電極膜領域100は、感知部99（図９B）を覆う膜95として集合的に示されるバイオインターフェイス膜94及び検知膜98（図９A）を含む。三本の電極は、それらの表面へ先端部を通じて存在し、白金作用電極102、白金カウンター電極103、及び銀/塩化銀参照電極104を含み、これらはエポキシ等で固定される。電極の先端は、検知膜と電極との間に配置された電解質相106、フリーフロー相と接触している。検知膜98（図９A参照）は、酵素（例えば、グルコースオキシダーゼ）を含み、電解質相を覆う。次に、バイオインターフェイス膜94は、検知膜を覆い、及び検知膜を割る環境上の圧力となる外部の力からセンサーを少なくとも部分的に保護するように働く。
【０３４７】
図９Bは、一つの実施態様でのセンサーにより利用される電流測定に関する電気化学センサー技術をさらに説明する。グルコースオキシダーゼに基づいたグルコースセンサーの事例では、作用電極で測定されている分子種はH2O2である。グルコースオキシダーゼは、酸素及びグルコースの、過酸化水素及びグルコン酸塩への変換を、以下の反応により触媒する：
グルコース+ O2 →グルコン酸塩+ H2O2
【０３４８】
それぞれのグルコース分子が代謝され、H2O2産生に比例した変化が存在するため、グルコース濃度を測定するためにH2O2の変化をモニターできる。作用電極によるH2O2の酸化は、カウンター電極で、周囲の酸素、H2O2を生じる酵素、または他の還元種の還元により均衡がとられる。カウンター電極が、作用電極で測定されている分子種により生じる電流と均衡を取るように提供される。in vivoでのグルコース濃度は、皮下の空間では、酸素濃度の約百倍以上異なる（Updike等、Diabetes Care 5:207-21(1982)参照）。結果的に、不十分な酸素がセンサーに提供された場合、酸素は、電気化学反応において制限的な反応物となり、グルコース濃度の測定は、不正確になる。結果的に、移植可能なグルコースセンサーでは、上記の図３から５のバイオインターフェイス膜を参考にしてより詳細に記載されたように、バイオインターフェイス膜を横切るグルコース（または他の分析物）の移動を最大化させることは有益である。
【０３４９】
この実施態様では、作用電極（陽極）及びカウンター電極（陰極）は、異なる容量で酸素を必要とする。電流測定に関する電気化学センサーの上に存在する酵素を含む検知膜が典型的に利用され、固定化酵素（即ち、グルコースオキシダーゼ）含んでいる。作用電極上の酵素層内では、グルコースからH2O2の産生に酸素が必要とされる。グルコースオキシダーゼ反応から産生されるH2O2は、作用電極表面でさらに反応し、二つの電子を生じる。この反応の生成物は、二つのプロトン（2H+）、二つの電子（2e-）、及び一つの酸素分子（O2）である（例えば、“Biosensors and the Body,” D.M. Fraser, 編、 1997, pp.1-56 John Wiley and Sons, New YorkのFraser, D.M. “An Introduction to In vivo Biosensing: Progress and problems.”参照）。理論的には、作用電極付近の酸素濃度は、グルコースオキシダーゼ反応の間、消費され、作用電極で、二次反応により補充される。それ故、理論的な酸素の純消費は、ゼロである。
【０３５０】
バイオインターフェイス膜のセンサー機能
図１０A及び１０Bは、図６及び図７を参考にして記載されたような多孔性シリコーン膜が、図９を参考にして記載されたような移植可能なグルコースセンサー上に置かれ、ストレプトゾシン誘発糖尿病ラット内へ移植された実験結果を示すグラフである。特に、バイオインターフェイス膜を有する移植可能なグルコースセンサーは、それぞれ90ミクロン（n=4）及び220ミクロン（n=4）の公称空洞サイズを有し、記載された空洞サイズで構成され、4週間ラットの皮下組織へ移植された。図１０A及び１０Bのデータは、グルコース追跡実験の間の7、14、21、及び28日目を示し、90ミクロン及び220ミクロンの群それぞれに対して、グルコース濃度を変更及びモニターするために、インスリンをラットに注射したものが含まれる。
【０３５１】
図１０Aは、それぞれのグループに対するR値（縦軸）の平均値対日数（横軸）を示す。R値は、外部に由来する計測値に対応するセンサー出力により得られ、最小二乗解析が行われる。R値の平均値は、in vivoで長期間、90ミクロン及び220ミクロンの公称空洞サイズの範囲内で、十分な機能性を示す。この結果は、バイオインターフェイス膜を横切るグルコース及び酸素の十分な移動を示す。それらの溶質の十分な移動は、少なくとも部分的に、膜の第一ドメイン内での血管分布、第二ドメイン上でのバリアー細胞層形成に対する抵抗性、及び材料の強固さの組み合わせ、及び他の場所やここでより詳細に記載される全てのものに寄与されることができる。初期のR値（例えば、初めの数週間）は、開始時の通常の組織の内部成長要因に由来して、より低い値を示すことが知られている。動物実験での通常の生物学的相違に由来する変動性が、当技術分野で周知であり、それ故、動物実験データの解釈は熟考されることが留意される。
【０３５２】
図１０Bは、グルコース追跡実験について、縦軸のグルコース濃度（即ち、感度）に関して平均センサーシグナル強度に対し、横軸は日数を説明するグラフである。出力は、血中グルコース値（独立した値）とセンサー出力（依存した値）との間の直線回帰の信号の傾きとして示されることができる。220ミクロンのバイオインターフェイスセンサーは、6 pA/mg/dLを超えて一貫した値を有利に示し、90ミクロンのバイオインターフェイスセンサーは、期待される内部成長期間（例えば、14日目周辺の減少した傾斜により示されるような）を示し、その他の点では、4 pA/mg/dLを超えて一貫した値を示す。この実験の全体的な結果は、in vivoで優れた感度を示した。これらのデータは、特に、ある閾値より上に維持された傾きの値は、in vivoでバイオインターフェイスの安定性及びセンサーの正確性の指標となる。
【０３５３】
したがって、宿主の応答は、機能と感度の両方に対して相関性があるであろう。R値及び傾きの両方により評価されるようなセンサー出力に基づいたこのデータは、好ましい実施態様のバイオインターフェイス膜の組み込みにより、移植可能なグルコースセンサーの長期間の成功が可能となることを示唆する。
【０３５４】
図１１は、好ましい実施態様の膜を利用するセンサーを有する従来技術のバイオインターフェイスを利用するセンサーのセンサー機能を比較する実験結果を示すグラフである。特に、従来技術のバイオインターフェイス膜は、好ましい実施態様（例えば、0.5から20ミクロンの範囲内で）の空洞未満の孔サイズを有するePTFEである。好ましい実施態様のバイオインターフェイス膜は、約90ミクロン以上の公称空洞サイズを含む；しかしながら、この例示的な実験は、約220ミクロンの公称空洞サイズを有する多孔性バイオインターフェイス膜を利用する。
【０３５５】
縦軸は、グルコース濃度（即ち、感度または傾き）に関してのセンサーシグナル強度としてここで示されるセンサー機能を示し、in vivoでのバイオインターフェイスの集積を反映する。横軸は、週を示す。６週間の時点では、従来技術の膜を有するセンサーの機能性は、好ましい実施態様の膜のセンサーの機能性と実質的に同様である。２６週間の時点では、多孔性シリコーンバイオインターフェイスセンサーは、一時的に傾きのわずかな減少を示し、しかしながら、傾きの変動性は、従来技術に周知の通常の生物学的及び生理学的因子に由来して、in vivoで予測される。センサーの校正は、感度の変化に対する補正を提供し、図１１の多孔性シリコーンバイオインターフェイスセンサーのデータに見られるようなそれらの感度の変化を含む。センサーの校正は、同時係属中の、２００３年８月１日に出願された、それぞれ”SYSTEM AND METHODS FOR PROCESSING ANALYTE SENSOR DATA”という名称の特許出願第10/633,367号、第10/632,537号、10/633,404、及び第10/633,329号により詳細に記載されている。多孔性シリコーンバイオインターフェイスセンサーとは対照的に、従来技術のePTFEバイオインターフェイスセンサーは、２６週間の時点の後、固有の及び連続的な傾きの減少を示し、必要な（例えば、機能的な）閾値の下の感度となり、それ故、センサー機能が失われる。
【０３５６】
膜の長期間の傾向は、in vivoで、バリアー細胞層を形成することのない十分な血管系、膜を横切る分析物の移動、及び膜の機械的安定性を示す適切なセンサー機能のために必要な閾値より上の一定の傾きにより暗示されたより安定性を示した。残念ではあるが、従来技術の膜は、特に２６週間の後、適切なセンサー機能のために必要な閾値の下に結果として減少を示した。これらのデータ及び組織学的な試験を通じて、in vivoでの長期間のePTFEバイオインターフェイスセンサーの機能性の減少は、膜（例えば、バリアー細胞層形成となる膜）の三次元構造への細胞の浸潤及び損傷に由来することが観察され；特に、in vivoで長期間、ePTFE材料の極細繊維は、全体として、隣接した膜構造及び/またはセンサーからのバイオインターフェイスの構造的な分解及び剥離となる欠点を提示する。
【０３５７】
上記の記載は、開示された発明のいくつかの方法及び物質を開示する。本発明は、本方法及び物質における修飾、並びに本構成方法及び装置においての変化の影響を受け易い。そのような修飾は、本開示を考慮して、またはここで開示された発明の実施から、当業者に明らかとされる。結果的に、本発明は、ここで開示された特殊な実施態様に制限されず、添付の特許請求の範囲内で、本発明の真の範囲及び概念内で生じる、全ての修飾及び代替案を覆うことを意図する。
【図面の簡単な説明】
【０３５８】
【図１】図１は、皮下に移植された従来の合成膜に対する、古典的な三層の異物応答の模式図である。
【図２】図２は、異物応答の中間層内で新血管新生の増加を可能にするが、分析物の移動を制限するバリアー細胞層を示す従来の膜の模式図である。
【図３Ａ】図３Aは、第二ドメインへの細胞接着無しに第一ドメインの血管新生を可能にする一つの実施態様での膜の模式図である。
【図３Ｂ】図３BはFBRの繊維性組織により引き起こす収縮力を示す図３Aの膜の模式図である。
【図４】図４は、図３A及び３Bの実施態様での第一ドメインの三次元図であって、固体部分と空洞、及びそれらの寸法を示す。
【図５】図５は、図４の三次元図を通じた平面を受けた第一ドメインの二次元断面図であり、固体部分と空洞、及びそれらの寸法を示す。
【図６】図６は、一つの実施態様での多孔性シリコーンを含むバイオインターフェイス膜の図である。
【図７Ａ】図７Aは、およそ90ミクロンの公称空洞サイズを有する多孔性シリコーン膜の10倍の倍率での顕微鏡写真図である。
【図７Ｂ】図７Bは、およそ220ミクロンの公称空洞サイズを有する多孔性シリコーン膜の10倍の倍率での顕微鏡写真図である。
【図８】図８は、図７A及び７Bの多孔性シリコーン膜のin vivoでの強拡大視野あたりの血管数を示すグラフである。
【図９Ａ】図９Aは、一つの実施態様での、バイオインターフェイス膜を有するグルコースセンサーの分解斜視図である。
【図９Ｂ】図９Bは、膜及び感知部内で起こる酵素的及び電気化学的反応を示す図９Aの感知部及び膜の断面の切断図である。
【図１０Ａ】図１０Aは、図６及び７を参考にして記載されたような多孔性シリコーン膜が、図９を参考にして記載されたような移植可能なグルコースセンサー上に置かれ、ストレプトゾシン誘発糖尿病ラット内に移植された実験結果を示すグラフである。図１０Aは、それぞれの群に対する日数（横軸）についてのR値の平均（縦軸）を示す。
【図１０Ｂ】図１０Bは、図６及び７を参考にして記載されたような多孔性シリコーン膜が、図９を参考にして記載されたような移植可能なグルコースセンサー上に置かれ、ストレプトゾシン誘発糖尿病ラット内に移植された実験結果を示すグラフである。図１０Bは、縦軸のグルコース濃度（即ち、感度）に関するセンサーシグナル強度の平均値に対し、横軸のITSについての日数を説明するグラフである。
【図１１】図１１は、従来技術のePTFEバイオインターフェイスを利用するセンサーと、好ましい実施態様の多孔性シリコーンバイオインターフェイスを利用するセンサーとの機能を比較する実験結果を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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