(57)【要約】  本発明は、これらに限定されないが、カテプシンＫ、Ｌ，ＳおよびＢの阻害剤を含めて、システインプロテアーゼ阻害剤である一般式（Ｉ）をもつ化合物群に関する。これらの化合物は、骨粗鬆症のような骨吸収の阻害の存在が示される疾患の治療に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくはＮ−オキシド誘導体。
【化１】
2007505031.tif 000030
[式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキルもしくはＣ２〜６アルケニルであり、前記アルキルおよびアルケニル基は、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＳＲ６、−ＳＲ７、−ＳＯＲ６、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＣＨ（Ｒ７）（Ｒ９）、−ＯＲ７、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ７）２、１から６個のハロ、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルにより場合によっては置換されており、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロル基は、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびケトからなる群から独立に選択される１または２個の置換基により場合によっては置換されており；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキルもしくはＣ２〜６アルケニルであり、前記アルキルおよびアルケニル基は、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＳＲ６、−ＳＲ７、−ＳＯＲ６、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＣＨ（Ｒ７）（Ｒ９）、−ＯＲ７、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ７）２、１から６個のハロ、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルにより場合によっては置換されており、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロル基は、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびケトからなる群から独立に選択される１または２個の置換基により場合によっては置換されているか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３〜８シクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成していてもよく、前記環系は、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルおよびハロからなる群から独立に選択される１または２個の置換基により場合によっては置換されており；
各Ｒ３は、水素、ハロおよびＣ１〜２アルキルからなる群から独立に選択され、前記アルキル基は、ハロにより場合によっては置換されているか；あるいは
２個のＲ３基が、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３〜４シクロアルキル環を形成していてもよく、前記の基はハロにより場合によっては置換されており；
Ｄは、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキルもしくはヘテロシクリルであり、前記の各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基は、単環でも２環でもよく、Ｃ１〜６アルキル、ハロアルキル、ハロ、ケト、アルコキシ、−ＳＲ６、−ＳＲ７、−ＯＲ６、−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｒ６および−ＳＯ２Ｒ８からなる群から独立に選択される１から５個の置換基により、炭素上もしくはヘテロ原子上で場合によっては置換されており；
Ｅは、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキルもしくはヘテロシクリルであり、前記の各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基は、単環でも２環でもよく、Ｃ１〜６アルキル、ハロアルキル、ハロ、ケト、アルコキシ、−ＳＲ６、−ＳＲ７、−ＯＲ６、−ＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｒ６および−ＳＯ２Ｒ８からなる群から独立に選択される１から５個の置換基により、炭素上もしくはヘテロ原子上で場合によっては置換されており；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＳｉ［ＣＨ（ＣＨ３）２］３、−ＯＲ６、−ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）ＯＨ、−ＳＯｍＲ７、−ＳＯｍＲ６、Ｒ８ＳＲ６、−Ｒ６、−Ｃ（Ｒ６）３、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＳＯｍＮ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、−ＳＯｍＣＨ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＳＯｍ（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ０〜６アルキル）ＮＲ１０、−ＳＯｍ（Ｃ１〜６アルキル）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯｍ（Ｃ１〜６アルキル）Ｒ１０；−ＳＯｍ（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｒ１０；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）（Ｒ７）、−ＳＯ２（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＳＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２（Ｒ８）、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）ＮＲ８Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｒ６、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｎ（Ｒ８）Ｒ６、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）ＳＣ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ６）、Ｒ８Ｓ−、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）ＮｒａＣ（Ｒａ）（Ｒｂ）（Ｒ６）、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｓ（Ｒａ）、Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＯＣＨ２Ｏ−または４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル；
であり；前記の基は、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ケト、シアノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＯＲ６、−ＯＲ７、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｒ６ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ（Ｒ７）、−ＳＲ７、−ＳＲ６、−ＳＯｍＮ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、−ＳＯｍＮ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（Ｏ）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｏ）（Ｏ）Ｃ（Ｒ７）３、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｏ）（Ｒａ）、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯ（Ｒ６）、−ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１〜４アルキル）ヘテロアリールおよび（Ｃ１〜４アルキル）アリール；
からなる群から独立に選択される１から５個の置換基により炭素上もしくはヘテロ原子上で場合によっては置換されており；
Ｒ６は、水素、アリール、アリール（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４アルキル）アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４アルキル）ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル（Ｃ１〜４）アルキル、もしくはヘテロシクリル（Ｃ１〜４）アルキルであり、前記の基は、ハロ、アルコキシおよび−ＳＯ２Ｒ７からなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ７は、水素もしくはＣ１〜６アルキルであり、このアルキルは、ハロ、アルコキシ、シアノ、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）および−ＳＲ８からなる群から独立に選択される１、２、３個の置換基により場合によっては置換されており；
Ｒ８は、水素もしくはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ９は、水素もしくはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ＳＯｍヘテロアリール、（Ｃ＝Ｎ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）もしくは（Ｃ１〜６アルキル）ＮＨ（ＳＯｍ）ヘテロアリールであり；
Ｒａは、水素、Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルキル）アリール、（Ｃ１〜６アルキル）ヒドロキシル、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、ヒドロキシル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキルもしくはヘテロシクリルであり、前記のアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、Ｃ１〜６アルキルもしくはハロから独立に選択される、１、２または３個の置換基により炭素上もしくはヘテロ原子上で場合によっては置換されていてもよく；
Ｒｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルキル）アリール、（Ｃ１〜６アルキル）ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキルもしくはヘテロシクリルであり、前記のアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、Ｃ１〜６アルキルもしくはハロから独立に選択される、１、２または３個の置換基により炭素上もしくはヘテロ原子上で場合によっては置換されていてもよく；あるいは、
ＲａおよびＲｂは、それらが結合しているか、あるいはそれらの間にある炭素原子と一緒になってＣ３〜８シクロアルキル環もしくはＣ３〜８ヘテロシクリル環を形成していてもよく、前記の３〜８員環系は、Ｃ１〜６アルキルおよびハロから独立に選択される１または２個の置換基により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒｃは、水素もしくはＣ１〜６アルキルであり、このアルキル基は、ハロおよび−ＯＲ６からなる群から独立に選択される、１、２または３個の置換基により場合によっては置換されており；
Ｒｄは、水素もしくはＣ１〜６アルキルであり、このアルキルはハロおよび−ＯＲ６からなる群から独立に選択される、１、２または３個の置換基により場合によっては置換されているか；あるいは
ＲｃおよびＲｄは、それらが結合しているか、あるいはそれらの間にある窒素原子と一緒になってＣ３〜８ヘテロシクリル環を形成していてもよく、この環はＣ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびケトからなる群から独立に選択される１または２個の置換基により場合によっては置換されていており；
ｎは１から３の整数であり；
ｍはゼロから２の整数であり；
ｐは１から３の整数である。］
【請求項２】
ｎが２である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｄがアリールもしくはヘテロアリールであり、Ｅがアリールもしくはヘテロアリールである請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
各Ｒ３が水素またはハロから独立に選択される請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５が、−ＳＯｍＲ７、−ＳＯｍＲ６、−Ｒ８ＳＲ６、ＳＯｍＮ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、−ＳＯｍＣＨ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＳＯｍ（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ０〜６アルキル）ＮＲ１０、−ＳＯｍ（Ｃ１〜６アルキル）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯｍ（Ｃ１〜６アルキル）Ｒ１０、−ＳＯｍ（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）（Ｒ７）もしくは−ＳＯ２（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２であり；前記の基が、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ケト、シアノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＯＲ６、−ＯＲ７、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｒ６ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ（Ｒ７）、−ＳＲ７、−ＳＲ６、−ＳＯｍＮ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、−ＳＯｍＮ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（Ｏ）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｏ）（Ｏ）Ｃ（Ｒ７）３、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｏ）（Ｒａ）、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯ（Ｒ６）、−ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１〜４アルキル）ヘテロアリールおよび（Ｃ１〜４アルキル）アリール
からなる群から独立に選択される１から５個の置換基により炭素上またはヘテロ原子上で場合によっては置換されている請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が水素であり、Ｒ２が水素であるか、または、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３〜８シクロアルキル環を形成しており、前記環系は、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルもしくはハロから独立に選択される１または２個の置換基により場合によっては置換されている請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
以下から選択される請求項１に記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容される塩または立体異性体：
２−（２−ブロモフェニル）−Ｎ−（シアノメチル）−５，５−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−５，５−ジフルオロ−２−［４’−（メチルチオ）−１，１’−ビフェニル−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−５，５−ジフルオロ−２−［４’−（メチルチオ）−１，１’−ビフェニル−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
２−［４’−（ベンジルオキシ）−１，１’−ビフェニル−２−イル］−Ｎ−（シアノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−（４’−ヒドロキシ−１，１’−ビフェニル−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−（４’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−５，５−ジフルオロ−２−（４’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−（４’−ビニル−１，１’−ビフェニル−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−（４’−シクロプロピル−１，１’−ビフェニル−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−５，５−ジフルオロ−２−［５−（メチルスルホニル）−４’−（メチルチオ）−１，１’−ビフェニル−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−５，５−ジフルオロ−２−［５−（メチルスルホニル）−４’−（メチルチオ）−１，１’−ビフェニル−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−｛４’−［（フルオロメチル）チオ］−１，１’−ビフェニル−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−（２’−メチル−１，１’−ビフェニル−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−（４’−メチル−１，１’−ビフェニル−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−（４’−エチル−１，１’−ビフェニル−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−（４’−プロピル−１，１’−ビフェニル−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−（３’−イソプロピル−１，１’−ビフェニル−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−（４’−イソプロピル−１，１’−ビフェニル−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
２−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−１，１’−ビフェニル−２−イル）−Ｎ−（シアノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−［３’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−（３’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−（２’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
２−（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）−Ｎ−（シアノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
２−（３’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）−Ｎ−（シアノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−［３’−（ヒドロキシメチル）−１，１’−ビフェニル−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
２’−（２−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）−１，１’−ビフェニル−３−カルボン酸；
２’−（２−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸；
Ｎ−（シアノメチル）−２−（３’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−（２’−エトキシ−１，１’−ビフェニル−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−（４’−エトキシ−１，１’−ビフェニル−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−（３’−イソプロポキシ−１，１’−ビフェニル−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−（４’−イソプロポキシ−１，１’−ビフェニル−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−（４’−フェノキシ−１，１’−ビフェニル−２イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−［４’−（トリフルオロメトキシ）−１，１’−ビフェニル−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−［２’−（メチルチオ）−１，１’−ビフェニル−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−［３’−（メチルチオ）−１，１’−ビフェニル−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−［４’−（エチルチオ）−１，１’−ビフェニル−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
２−（３’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）−Ｎ−（シアノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−［４’−（ジメチルアミノ）−１，１’−ビフェニル−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−（３’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
２−［３’−（アセチルアミノ）−１，１’−ビフェニル−２−イル］−Ｎ−（シアノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−（４’−イソブチル−１，１’−ビフェニル−２イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−（２−ピリジン−４−イルフェニル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−（２−キノリン−８−イルフェニル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−［２−（２−メトキシピリミジン−５−イル）フェニル］シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−（２−ピリジン−３−イルフェニル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−（２−チエン−３−イルフェニル）シクロヘキサンカルボキサミド；
２−（４’−アセチル−１，１’−ビフェニル−２−イル）−Ｎ−（シアノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−（１，１’：２’，１”−ターフェニル−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
２−（４’−シアノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）−Ｎ−（シアノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
２−（３’−シアノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）−Ｎ−（シアノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
６−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（シアノメチル）シクロヘキス−３−エン−１−カルボキサミド；
２−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（シアノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル４−［３’−（２−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート；
Ｎ−（シアノメチル）−２−（４’−ピペラジン−１−イル−１，１’−ビフェニル−３−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
２−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルシクロペンタンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−（４’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−３−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−［４’−（メチルチオ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−（５フェニル−１，３−オキサゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−（５−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−（５−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
２−（２−ブロモフェニル）−Ｎ−（シアノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−［４’−（メチルチオ）−１，１’−ビフェニル−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−フェニルシクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−５，５−ジクロロ−２−［４’−（メチルチオ）−１，１’−ビフェニル−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−５，５−ジフルオロ−２−｛１−メチル−３−［４−（メチルチオ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
６−（２−ブロモフェニル）−Ｎ−（シアノメチル）スピロ［２．５］オクタン−５−カルボキサミド；
２−（３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（シアノメチル）−５，５−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−６−［４’−（メチルチオ）−１，１’−ビフェニル−２−イル］スピロ［２．５］オクタン−５−カルボキサミド；
２−（２−ブロモフェニル）−５，５−ジクロロ−Ｎ−（シアノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
２−（３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，５−ジクロロ−Ｎ−（シアノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−｛（Ｚ）−２−［４−（メチルチオ）フェニル］エテニル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−｛２−［４−（メチルチオ）フェニル］エチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−｛（Ｚ）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−｛２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−（（Ｚ）−２−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝エテニル）シクロヘキサンカルボキサミド；Ｎ−（シアノメチル）−２−｛（Ｅ）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−（２−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝エチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−エチニルシクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−｛［４−（メチルチオ）フェニル］エチニル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］エチニル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−（｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝エチニル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−（フェニルエチニル）シクロヘキサンカルボキサミド；
２−［（４−ブロモフェニル）エチニル］−Ｎ−（シアノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
２−（１，１’−ビフェニル−４−イルエチニル）−Ｎ−（シアノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−｛［４’−（メチルチオ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチニル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−［（３−フルオロフェニル）エチニル］シクロヘキサンカルボキサミド；
２−［（３−クロロフェニル）エチニル］−Ｎ−（シアノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−［（４−ピリジン−４−イルフェニル）エチニル］シクロヘキサンカルボキサミド；
２−［（３−ブロモフェニル）エチニル］−Ｎ−（シアノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
２−（１，１’−ビフェニル−３−イルエチニル）−Ｎ−（シアノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
２−［（２−ブロモフェニル）エチニル］−Ｎ−（シアノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
２−（１，１’−ビフェニル−２−イルエチニル）−Ｎ−（シアノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−｛［４−（６−メトキシピリジン−２−イル）チエン−３−イル］エチニル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−｛４’−［（シアノメチル）チオ］ビフェニル−２−イル｝−５，５−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド；
２−｛４’−［（２−アミノ−２−オキソエチル）チオ］ビフェニル−２−イル｝−Ｎ−（シアノメチル）−５，５−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−［４’−（｛２−［（シアノメチル）アミノ］−２−オキソエチル｝チオ）ビフェニル−２−イル］−５，５−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−５，５−ジフルオロ−２−｛４’−［（２−ピリジン−２−イルエチル）チオ］ビフェニル−２−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−５，５−ジフルオロ−２−｛４’−［（ピリジン−２−イルメチル）チオ］ビフェニル−２−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−５，５−ジフルオロ−２−｛４’−［（ピリジン−３−イルメチル）チオ］ビフェニル−２−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−５，５−ジフルオロ−２−｛４’−［（ピリジン−４−イルメチル）チオ］ビフェニル−２−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
２−｛４’−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）チオ］ビフェニル−２−イル｝−Ｎ−（シアノメチル）−５，５−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド；
２−｛４’−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イルメチル）チオ］ビフェニル−２−イル｝−Ｎ−（シアノメチル）−５，５−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−５，５−ジフルオロ−２−｛４’−［（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）チオ］ビフェニル−２−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−５，５−ジフルオロ−２−｛４’−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）チオ］ビフェニル−２−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−５，５−ジフルオロ−２−［４’−（｛［１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］メチル｝チオ）ビフェニル−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−５，５−ジフルオロ−２−（４’−｛［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］チオ｝ビフェニル−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−５，５−ジフルオロ−２−（４’−｛［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル］チオ｝ビフェニル−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−５，５−ジフルオロ−２−（４’−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］チオ｝ビフェニル−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−５，５−ジフルオロ−２−（４’−｛［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル］チオ｝ビフェニル−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−５，５−ジフルオロ−２−［２’−フルオロ−４’−（メチルチオ）ビフェニル−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−５，５−ジフルオロ−２−（４’−｛［（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］チオ｝ビフェニル−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−５，５−ジフルオロ−２−｛４’−［（２−ピリジン−４−イルエチル）チオ］ビフェニル−２−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−５，５−ジフルオロ−２−［４’−（｛２−［（ピリジン−２−イルスルホニル）アミノ］エチル｝チオ）ビフェニル−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−５，５−ジフルオロ−２−（４’−｛［２−（（ピリジン−２−イルスルホニル）｛２−［（ピリジン−２−イルスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）エチル］チオ｝ビフェニル−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−５，５−ジフルオロ−２−｛４’−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）チオ］ビフェニル−２−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
２−｛４’−［（１−シアノシクロプロピル）チオ］ビフェニル−２−イル｝−Ｎ−（シアノメチル）−５，５−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド；
メチル１−｛［２’−（２−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝−４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ビフェニル−４−イル］チオ｝シクロプロパンカルボキシイミデート；
２−（４’−｛［２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル］チオ｝ビフェニル−２−イル）−Ｎ−（シアノメチル）−５，５−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド；
２−｛４’−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イルメチル）チオ］ビフェニル−２−イル｝−Ｎ−（シアノメチル）−５，５−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−５，５−ジフルオロ−２−［４’−（｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝チオ）ビフェニル−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−５，５−ジフルオロ−２−（４’−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝ビフェニル−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド。
【請求項８】
請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、薬学的に許容される塩、立体異性体もしくはＮ−オキシド誘導体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項９】
骨粗鬆症、グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症、骨パジェット病、異常に速い骨の代謝回転、歯周疾患、歯の喪失、骨折、関節リウマチ、骨関節炎、人工関節周囲の骨溶解、骨形成不全症、アテローム性動脈硬化、肥満、慢性閉塞性肺疾患、転移性の骨病、悪性高カルシウム血症もしくは多発性骨髄腫の治療のために有用な、治療を必要としている哺乳動物における治療薬の調製における請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、薬学的に許容される塩、立体異性体もしくはＮ−オキシド誘導体の使用。（治療有効量の請求項１に記載の化合物）
【請求項１０】
請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、薬学的に許容される塩、立体異性体もしくはＮ−オキシド誘導体と、以下からなる群：有機ビスホスホネート、エストロゲン受容体モジュレーター、エストロゲン受容体βモジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、破骨細胞プロトンＡＴＰａｓｅの阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤、インテグリン受容体アンタゴニスト、骨芽細胞のアナボリック剤、非ステロイド抗炎症剤、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、インターロイキン−１βの阻害剤、ＬＯＸ／ＣＯＸ阻害剤、およびこれらの薬学的に許容される塩と混合物；から選択される別の薬剤とを含む医薬組成物。
【請求項１１】
治療を必要としている哺乳動物における、骨粗鬆症、グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症、骨パジェット病、異常に速い骨の代謝回転、歯周疾患、歯の喪失、骨折、関節リウマチ、骨関節炎、人工関節周囲の骨溶解、骨形成不全症、アテローム性動脈硬化、肥満、慢性閉塞性肺疾患、転移性の骨病、悪性高カルシウム血症もしくは多発性骨髄腫の治療のために有用な治療薬の調製における請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、薬学的に許容される塩、立体異性体またはＮ−オキシド誘導体と、以下からなる群：有機ビスホスホネート、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、破骨細胞プロトンＡＴＰａｓｅの阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤、インテグリン受容体アンタゴニスト、骨芽細胞のアナボリック剤、非ステロイド抗炎症剤、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、インターロイキン−１βの阻害剤、ＬＯＸ／ＣＯＸ阻害剤、およびこれらの薬学的に許容される塩と混合物；から選択される別の薬剤との使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ヒトおよび他の哺乳動物における様々な障害が、異常な骨吸収を伴うか、あるいはそれに関連している。このような障害には、これらに限定されないが、骨粗鬆症、グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症、骨パジェット病、異常に速い骨の代謝回転、歯周疾患、歯の喪失、骨折、関節リウマチ、骨関節炎、人工関節周囲の骨溶解、骨形成不全症、転移性の骨病、悪性高カルシウム血症、および多発性骨髄腫が含まれる。これらの障害の中で最も普通に見られるものは骨粗鬆症であり、これは閉経後の女性に最も頻発する。骨粗鬆症は低い骨密度と骨組織の微細構造の劣化に特徴があり、結果的に骨の脆弱性と骨折し易さが増大する全身性骨格疾患である。骨粗鬆症骨折は老齢者群における罹患率と死亡率の主な原因である。女性の５０％と男性の３分の１に達する多くの者が骨粗鬆症骨折を経験するであろう。老齢者群の大部分で、すでに、骨密度が低く、骨折の危険が高い。骨粗鬆症と、骨吸収に関連する他の病状とを防止し、治療することが大いに求められている。一般に、骨粗鬆症は骨の喪失に伴う他の障害と同様に慢性的な病状であるために、適切な薬物治療は、通常、長い間続く治療を必要とするであろうと考えられている。
【０００２】
骨粗鬆症は、骨強度の低下と骨折率の増加に至る、骨構造の進行性の喪失および石灰化に特徴がある。骨格は、新しい骨を構築する骨芽細胞と、骨を破壊または再吸収する破骨細胞との間の均衡により、常に再構築されている。いくつかの病状および加齢において、骨の形成と吸収との間の均衡が乱れ、より速い速度で骨が除去される。形成を吸収が凌ぐというこのような長期の不均衡により、骨の構造は弱くなり、骨折の危険が高まる。
【０００３】
骨吸収は、主に、多核で巨大な破骨細胞により行われる。破骨細胞は、最初に骨組織に細胞接着し、次に、細胞外小室または小腔を形成することにより、骨を再吸収する。小腔は、プロトン−ＡＴＰポンプにより低ｐＨに保たれている。小腔の酸性環境により、最初に骨の無機成分の消失が、次に、システインプロテアーゼのようなプロテアーゼによる骨タンパク質またはコラーゲンの分解が起こる。Ｄｅｌａｉｓｓｅ，Ｊ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，１９８０，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ  １９２：３６５−３６８；Ｄｅｌａｉｓｓｅ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，１９８４，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ：４４１−４４７；Ｄｅｌａｉｓｓｅ，Ｊ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，１９８７，Ｂｏｎｅ  ８：３０５−３１３（これらは参照を通じてそれらの全体が本明細書に組み込まれる）を参照。コラーゲンは骨の有機マトリックスの９５％を成す。したがって、コラーゲンの分解に関与するプロテアーゼは、骨の代謝回転の、また結果として、骨粗鬆症の進展と進行の本質的な成分である。
【０００４】
カテプシンはシステインプロテアーゼのパパインスーパーファミリーに属する。これらのプロテアーゼは、結合組織の正常な生理学的分解ならびに異常な分解において作用する。カテプシンは細胞内タンパク質分解および代謝回転とリモデリングにおいて主な役割を果たす。今日までに、いくつかの産生源から、いくつかのカテプシンが確認され配列決定された。これらのカテプシンは、様々な組織において天然に見出される。例えば、カテプシンＢ、Ｃ、Ｆ、Ｈ、Ｌ、Ｋ、Ｏ、Ｓ、Ｖ、Ｗ、およびＺがクローン化された。カテプシンＫ（これは、ｃａｔ  Ｋという省略形によっても知られている）は、カテプシンＯおよびカテプシンＯ２としても知られている。１９９６年５月９日に公開された、Ｋｈｅｐｒｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．のＰＣＴ出願ＷＯ  ９６／１３５２３（これは参照を通じて本明細書にその全体が組み込まれる）を参照。カテプシンＬは、リソソームでの正常なタンパク質分解ならびにいくつかの病的状態（これに限定されないが、黒色腫の転移が含まれる）に関係している。カテプシンＳは、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化、慢性閉塞性肺疾患および、特定の自己免疫疾患（これらに限定されないが、若年型糖尿病、多発性硬化症、尋常性天疱瘡、グレーブス病、重症筋無力症、全身性紅斑性狼瘡、関節リウマチおよび橋本甲状腺炎が含まれる）、アレルギー疾患（これに限定されないが、喘息が含まれる）、ならびに、同種異系（ａｌｌｏｇｅｎｉｃ）免疫応答（これに限定されないが、臓器移植または組織移植の拒絶反応が含まれる）に関係している。カテプシンＢレベルの増加とこの酵素の再分布は腫瘍に見出され、腫瘍の湿潤と転移における役割を示唆している。さらに、異常なカテプシンＢの活性は、間接リウマチ、骨関節炎、カリニ肺炎、急性膵炎、炎症性気道疾患と骨および関節の障害のような病状に関係している。
【０００５】
哺乳動物のカテプシンは、原生動物、扁形動物、線虫および節足動物の群からのものを含めて、病気の原因となる寄生生物により発現されるパパイン様システインプロテアーゼと相関がある。これらのシステインプロテアーゼは、これらの有機体の生活環において本質的な役割を演じている。
【０００６】
Ｅ−６４（ｔｒａｎｓ−エポキシスクシニル−Ｌ−ロイシルアミド−（４−グアニジノ）ブタン）のようなシステインプロテアーゼ阻害剤が、骨吸収の抑制に有効であることが知られている。Ｄｅｌａｉｓｓｅ，Ｊ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，１９８７，Ｂｏｎｅ  ８：３０５−３１３（これは参照を通じて本明細書にその全体が組み込まれる。）を参照。最近、カプテシンＫのクローニングが行われ、破骨細胞において特に発現していることが見出された。Ｔｅｚｕｋａ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，１９９４；Ｊ．Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２６９：１１０６−１１０９；Ｓｈｉ，Ｇ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，１９９５，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ  ３５７：１２９−１３４；Ｂｒｏｍｍｅ，Ｄ．ａｎｄ  Ｏｋａｍｏｔｏ，Ｋ．，１９９５，Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  Ｈｏｐｐｅ  Ｓｅｙｌｅｒ  ３７６：３７９−３８４；Ｂｒｏｍｍｅ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７１：２１２６−２１３２；Ｄｒａｋｅ，Ｆ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７１：１２５１１−１２５１６（これらは参照を通じてそれらの全体が本明細書に組み込まれる。）を参照。クローニングと同時に、骨吸収の低下を伴う大理石骨病表現型により特徴付けられる常染色体劣性遺伝疾患の濃化異骨症が、カテプシンＫの遺伝子に存在する変異に位置付けされた。今日までに、カテプシンＫ遺伝子において確認された全ての変異が、コラゲナーゼ活性を無くすることが知られている。Ｇｅｌｂ，Ｂ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７３：１２３６−１２３８；Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｍ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ  ６：１０５０−１０５５；Ｈｏｕ，Ｗ．−Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，１９９９  Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０３，７３１−７３８（これらは参照を通じてそれらの全体が本明細書に組み込まれる）を参照。したがって、カプテシンＫは、破骨細胞が行う骨吸収に関与していると思われる。
【０００７】
カテプシンＫは、３７ｋＤａのプレプロ酵素として合成され、これはリソソーム小胞に局在しており、そこで、恐らく、プレプロ酵素は、低ｐＨで２７ｋＤａの成熟酵素に自己活性化される。ＭｃＱｕｅｎｅｙ，Ｍ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７２：１３９５５−１３９６０；Ｌｉｔｔｌｅｗｏｏｄ−Ｅｖａｎｓ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｂｏｎｅ  ２０：８１−８６（これらは参照を通じてそれらの全体が本明細書に組み込まれる）を参照。カテプシンＫは、アミノ酸レベルで５６％の配列が同じであるカテプシンＳに最も密接に相関している。カテプシンＫのＳ２Ｐ２基質特異性はカテプシンＳのそれに似ており、Ｐ１およびＰ２の位置はそれぞれ、アルギニンのような正電荷をもつ残基と、フェニルアラニンまたはロイシンのような疎水性残基である場合が多い。Ｂｒｏｍｍｅ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７１：２１２６−２１３２；Ｂｏｓｓａｒｄ，Ｍ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７１：１２５１７−１２５２４（これらは参照を通じてそれらの全体が本明細書に組み込まれる）を参照。カテプシンＫは、ｐＨ４〜８の間でかなりの活性をもち、広いｐＨ範囲で活性であるため、ｐＨが約４〜５である破骨細胞の吸収小腔における触媒活性は良好である。
【０００８】
骨の主なコラーゲンであるヒトＩ型コラーゲンはカテプシンＫの良い基質である。Ｋａｆｉｅｎａｈ，Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ  ３３１：７２７−７３２（これは参照を通じてそれの全体が本明細書に組み込まれる）を参照。カプテシンＫに対するアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いるインビトロの実験において、インビトロでの骨吸収の減少が示されたが、これは、恐らく、カプテシンＫのｍＲＮＡの翻訳における低下による。Ｉｎｕｉ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７２：８１０９−８１１２（これは参照を通じてそれの全体が本明細書に組み込まれる）を参照。カプテシンＫの結晶構造は解明されている。ＭｃＧｒａｔｈ，Ｍ．Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｎａｔ  Ｓｔｒｕｃｔ  Ｂｉｏｌ  ４：１０５−１０９；Ｚｈａｏ，Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９７  Ｎａｔ  Ｓｔｒｕｃｔ  Ｂｉｏｌ  ４：１０９−１１（これらは参照を通じてそれらの全体が本明細書に組み込まれる）を参照。また、カテプシンＫのペプチド系選択的阻害剤が開発されている。Ｂｒｏｍｍｅ，Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ  ３１５：８５．８９；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｓ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ  ９４：１４２４９−１４２５４（これらは参照を通じてそれらの全体が本明細書に組み込まれる）を参照。よって、カテプシンＫの阻害剤は骨吸収を減らすことができる。このような阻害剤は、骨吸収に関連する疾患、例えば骨粗鬆症の治療において有用であろう。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、治療を必要としている哺乳動物におけるカテプシンに依存する病状または病的状態を治療および／または防止できる化合物に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の一実施形態は、式Ｉの化合物ならびにその薬学的に許容される塩、立体異性体およびＮ−オキシド誘導体により例示される。
【００１１】
【化２】
2007505031.tif 000002
【００１２】
本発明は次の化学式：
【００１３】
【化３】
2007505031.tif 000003
【００１４】
の化合物、ならびに、それらの薬学的に許容される塩、立体異性体およびＮ−オキシド誘導体に関する。
[式中
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキルもしくはＣ２〜６アルケニルであり、前記アルキルおよびアルケニル基は、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＳＲ６、−ＳＲ７、−ＳＯＲ６、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＣＨ（Ｒ７）（Ｒ９）、−ＯＲ７、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ７）２、１から６個のハロ、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルにより場合によっては置換されており、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロル基は、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびケトからなる群から独立に選択される１または２個の置換基により場合によっては置換されており；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキルもしくはＣ２〜６アルケニルであり、前記アルキルおよびアルケニル基は、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＳＲ６、−ＳＲ７、−ＳＯＲ６、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＣＨ（Ｒ７）（Ｒ９）、−ＯＲ７、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ７）２、１から６個のハロ、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルにより場合によっては置換されており、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロル基は、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびケトからなる群から独立に選択される１または２個の置換基により場合によっては置換されているか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３〜８シクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成していてもよく、前記環系はＣ１〜６アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルおよびハロからなる群から独立に選択される１または２個の置換基により場合によっては置換されており；
各Ｒ３は、水素、ハロおよびＣ１〜２アルキルからなる群から独立に選択され、前記アルキル基は、ハロにより場合によっては置換されているか；あるいは
２個のＲ３基が、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３〜４シクロアルキル環を形成していてもよく、前記の基はハロにより場合によっては置換されており；
Ｄは、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキルもしくはヘテロシクリルであり、前記の各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基は、単環でも２環でもよく、Ｃ１〜６アルキル、ハロアルキル、ハロ、ケト、アルコキシ、−ＳＲ６、−ＳＲ７、−ＯＲ６、−ＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｒ６および−ＳＯ２Ｒ８からなる群から独立に選択される１から５個の置換基により、炭素上もしくはヘテロ原子上で場合によっては置換されており；
Ｅは、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキルもしくはヘテロシクリルであり、前記の各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基は、単環でも２環でもよく、Ｃ１〜６アルキル、ハロアルキル、ハロ、ケト、アルコキシ、−ＳＲ６、−ＳＲ７、−ＯＲ６、−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｒ６および−ＳＯ２Ｒ８からなる群から独立に選択される１から５個の置換基により、炭素上もしくはヘテロ原子上で場合によっては置換されており；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＳｉ［ＣＨ（ＣＨ３）２］３、−ＯＲ６、−ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）ＯＨ、−ＳＯｍＲ７、−ＳＯｍＲ６、Ｒ８ＳＲ６、−Ｒ６、−Ｃ（Ｒ６）３、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＳＯｍＮ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、−ＳＯｍＣＨ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＳＯｍ（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ０〜６アルキル）ＮＲ１０、−ＳＯｍ（Ｃ１〜６アルキル）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯｍ（Ｃ１〜６アルキル）Ｒ１０；−ＳＯｍ（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｒ１０；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）（Ｒ７）、−ＳＯ２（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＳＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２（Ｒ８）、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）ＮＲ８Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｒ６、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｎ（Ｒ８）Ｒ６、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）ＳＣ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ６）、Ｒ８Ｓ−、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）ＮｒａＣ（Ｒａ）（Ｒｂ）（Ｒ６）、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｓ（Ｒａ）、Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＯＣＨ２Ｏ−または４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル；
であり；前記の基は、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ケト、シアノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＯＲ６、−ＯＲ７、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｒ６ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ（Ｒ７）、−ＳＲ７、−ＳＲ６、−ＳＯｍＮ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、−ＳＯｍＮ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（Ｏ）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｏ）（Ｏ）Ｃ（Ｒ７）３、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｏ）（Ｒａ）、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯ（Ｒ６）、−ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１〜４アルキル）ヘテロアリールおよび（Ｃ１〜４アルキル）アリール；
からなる群から独立に選択される１から５個の置換基により炭素上もしくはヘテロ原子上で場合によっては置換されており；
Ｒ６は、水素、アリール、アリール（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４アルキル）アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４アルキル）ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル（Ｃ１〜４）アルキル、もしくはヘテロシクリル（Ｃ１〜４）アルキルであり、前記の基は、ハロ、アルコキシおよび−ＳＯ２Ｒ７からなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ７は、水素もしくはＣ１〜６アルキルであり、このアルキルは、ハロ、アルコキシ、シアノ、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）および−ＳＲ８からなる群から独立に選択される１、２、３個の置換基により場合によっては置換されており；
Ｒ８は、水素もしくはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ９は、水素もしくはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ＳＯｍヘテロアリール、（Ｃ＝Ｎ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）もしくは（Ｃ１〜６アルキル）ＮＨ（ＳＯｍ）ヘテロアリールであり；
Ｒａは、水素、Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルキル）アリール、（Ｃ１〜６アルキル）ヒドロキシル、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、ヒドロキシル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキルもしくはヘテロシクリルであり、前記のアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、Ｃ１〜６アルキルもしくはハロから独立に選択される、１、２または３個の置換基により炭素上もしくはヘテロ原子上で場合によっては置換されていてもよく；
Ｒｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルキル）アリール、（Ｃ１〜６アルキル）ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキルもしくはヘテロシクリルであり、前記のアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、Ｃ１〜６アルキルもしくはハロから独立に選択される、１、２または３個の置換基により炭素上もしくはヘテロ原子上で場合によっては置換されていてもよく；あるいは、
ＲａおよびＲｂは、それらが結合しているか、あるいはそれらの間にある炭素原子と一緒になってＣ３〜８シクロアルキル環もしくはＣ３〜８ヘテロシクリル環を形成していてもよく、前記の３〜８員環系は、Ｃ１〜６アルキルおよびハロから独立に選択される１または２個の置換基により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒｃは、水素もしくはＣ１〜６アルキルであり、このアルキル基は、ハロおよび−ＯＲ６からなる群から独立に選択される、１、２または３個の置換基により場合によっては置換されており；
Ｒｄは、水素もしくはＣ１〜６アルキルであり、このアルキルはハロおよび−ＯＲ６からなる群から独立に選択される、１、２または３個の置換基により場合によっては置換されているか；あるいは
ＲｃおよびＲｄは、それらが結合しているか、あるいはそれらの間にある窒素原子と一緒になってＣ３〜８ヘテロシクリル環を形成していてもよく、この環はＣ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびケトからなる群から独立に選択される１または２個の置換基により場合によっては置換されていており；
ｎは１から３の整数であり；
ｍはゼロから２の整数であり；
ｐは１から３の整数である。
【００１５】
本発明の一実施形態において、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素である。本発明の別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、同じ炭素原子上にある時、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜８員環のシクロアルキル環系を形成していてもよく、前記環系は、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルおよびハロにより場合によっては置換されている。形成され得る環系の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。好ましい実施形態は、シクロプロピルが形成される場合である。
【００１６】
本発明の別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜８員環のヘテロシクリル環系を形成し、前記環系は、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルもしくはハロにより場合によっては置換されていている。形成され得る環系の例には、ピペリジニル、ピロリジニル、もしくはテトラヒドロピラニルが含まれる。
【００１７】
本発明の一実施形態において、各Ｒ３は水素もしくはハロである。一群の実施形態においては、２個のＲ３基が、同じ炭素原子に結合している（ジェミナル置換）。下位の群において、各Ｒ３はハロである。さらなる下位の群において、各Ｒ３はフルオロである。
【００１８】
本発明の一実施形態において、Ｄはアリールもしくはヘテロアリールである、好ましいヘテロアリール基の例は、ピリジン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、イミダゾールおよびチアジアゾールである。本発明の一実施形態において、Ｅはアリールまたはヘテロアリールである。
【００１９】
本発明の一実施形態において、Ｒ５は、−ＳＯｍＲ７、−ＳＯｍＲ６、−Ｒ８ＳＲ６、ＳＯｍＮ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、−ＳＯｍＣＨ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＳＯｍ（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ０〜６アルキル）ＮＲ１０、−ＳＯｍ（Ｃ１〜６アルキル）Ｎ（Ｒｌ０）２、−ＳＯｍ（Ｃ１〜６アルキル）Ｒ１０、−ＳＯｍ（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）（Ｒ７）もしくは−ＳＯ２（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２であり；前記の基は、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ケト、シアノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＯＲ６、−ＯＲ７、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｒ６ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ（Ｒ７）、−ＳＲ７、−ＳＲ６、−ＳＯｍＮ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、−ＳＯｍＮ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（Ｏ）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｏ）（Ｏ）Ｃ（Ｒ７）３、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｏ）（Ｒａ）、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯ（Ｒ６）、−ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１〜４アルキル）ヘテロアリールおよび（Ｃ１〜４アルキル）アリール
からなる群から独立に選択される１から５個の置換基により炭素上またはヘテロ原子上で場合によっては置換されている。
【００２０】
本発明の一実施形態において、ｎは２である。
【００２１】
本発明の一実施形態において、ｐは１である。本発明の別の実施形態において、ｐは２である。本発明の別の実施形態において、ｐは３である。
【００２２】
本発明の一実施形態において、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している炭素もしくは窒素と一緒になって、各環が５〜７員である単環もしくは２環の炭素環または複素環を形成していてもよいと定められている。複素環は、窒素以外に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個のさらなるヘテロ原子を場合によっては含んでいてもよい。前記の炭素環および複素環は、Ｃ１〜６アルキルおよびハロから選択される１個または複数の置換基により場合によっては置換されていてもよい。
【００２３】
前記の好ましい実施形態への参照では、そうではないと言われない限り、特定の好ましい基の全ての組合せが含まれるものとする。
【００２４】
本発明の具体的な実施形態には、これらに限定されないが、以下のもの、ならびに、それらの薬学的に許容される塩、立体異性体およびＮ−オキシド誘導体が含まれる：
２−（２−ブロモフェニル）−Ｎ−（シアノメチル）−５，５−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド；
２−（２−ブロモフェニル）−Ｎ−（シアノメチル）−５，５−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−５，５−ジフルオロ−２−［４’−（メチルチオ）−１，１’−ビフェニル−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−５，５−ジフルオロ−２−［４’−（メチルチオ）−１，１’−ビフェニル−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−５，５−ジフルオロ−２−［４’−（メチルチオ）−１，１’−ビフェニル−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−５，５−ジフルオロ−２−［４’−（メチルチオ）−１，１’−ビフェニル−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−５，５−ジフルオロ−２−［４’−（メチルチオ）−１，１’−ビフェニル−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−５，５−ジフルオロ−２−［４’−（メチルチオ）−１，１’−ビフェニル−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
２−［４’−（ベンジルオキシ）−１，１’−ビフェニル−２−イル］−Ｎ−（シアノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−（４’−ヒドロキシ−１，１’−ビフェニル−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−（４’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−５，５−ジフルオロ−２−（４’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−（４’−ビニル−１，１’−ビフェニル−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−（４’−シクロプロピル−１，１’−ビフェニル−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−５，５−ジフルオロ−２−［５−（メチルスルホニル）−４’−（メチルチオ）−１，１’−ビフェニル−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−５，５−ジフルオロ−２−［５−（メチルスルホニル）−４’−（メチルチオ）−１，１’−ビフェニル−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−｛４’−［（フルオロメチル）チオ］−１，１’−ビフェニル−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−（２’−メチル−１，１’−ビフェニル−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−（４’−メチル−１，１’−ビフェニル−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−（４’−エチル−１，１’−ビフェニル−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−（４’−プロピル−１，１’−ビフェニル−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−（３’−イソプロピル−１，１’−ビフェニル−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−（４’−イソプロピル−１，１’−ビフェニル−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
２−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−１，１’−ビフェニル−２−イル）−Ｎ−（シアノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−［３’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−（３’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−（２’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
２−（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）−Ｎ−（シアノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
２−（３’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）−Ｎ−（シアノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−［３’−（ヒドロキシメチル）−１，１’−ビフェニル−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
２’−（２−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）−１，１’−ビフェニル−３−カルボン酸；
２’−（２−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸；
Ｎ−（シアノメチル）−２−（３’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−（２’−エトキシ−１，１’−ビフェニル−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−（４’−エトキシ−１，１’−ビフェニル−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−（３’−イソプロポキシ−１，１’−ビフェニル−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−（４’−イソプロポキシ−１，１’−ビフェニル−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−（４’−フェノキシ−１，１’−ビフェニル−２イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−［４’−（トリフルオロメトキシ）−１，１’−ビフェニル−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−［２’−（メチルチオ）−１，１’−ビフェニル−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−［３’−（メチルチオ）−１，１’−ビフェニル−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−［４’−（エチルチオ）−１，１’−ビフェニル−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
２−（３’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）−Ｎ−（シアノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−［４’−（ジメチルアミノ）−１，１’−ビフェニル−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−（３’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
２−［３’−（アセチルアミノ）−１，１’−ビフェニル−２−イル］−Ｎ−（シアノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−（４’−イソブチル−１，１’−ビフェニル−２イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−（２−ピリジン−４−イルフェニル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−（２−キノリン−８−イルフェニル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−［２−（２−メトキシピリミジン−５−イル）フェニル］シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−（２−ピリジン−３−イルフェニル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−（２−チエン−３−イルフェニル）シクロヘキサンカルボキサミド；
２−（４’−アセチル−１，１’−ビフェニル−２−イル）−Ｎ−（シアノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−（１，１’：２’，１”−ターフェニル−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
２−（４’−シアノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）−Ｎ−（シアノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
２−（３’−シアノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）−Ｎ−（シアノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
６−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（シアノメチル）シクロヘキス−３−エン−１−カルボキサミド；
２−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（シアノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル４−［３’−（２−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート；
Ｎ−（シアノメチル）−２−（４’−ピペラジン−１−イル−１，１’−ビフェニル−３−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
２−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルシクロペンタンカルボキサミド；
（４Ｒ）−２−（３ブロモフェニル）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルシクロペンタンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−（４’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−３−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−［４’−（メチルチオ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−（５フェニル−１，３−オキサゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−（５−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−（５−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
２−（２−ブロモフェニル）−Ｎ−（シアノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−［４’−（メチルチオ）−１，１’−ビフェニル−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−フェニルシクロヘキサンカルボキサミド；
５，５−ジクロロ−Ｎ−（シアノメチル）−２−［４’−（メチルチオ）−１，１’−ビフェニル−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−５，５−ジフルオロ−２−｛１−メチル−３−［４−（メチルチオ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
６−（２−ブロモフェニル）−Ｎ−（シアノメチル）スピロ［２．５］オクタン−５−カルボキサミド；
２−（３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（シアノメチル）−５，５−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−６−［４’−（メチルチオ）−１，１’−ビフェニル−２−イル］スピロ［２．５］オクタン−５−カルボキサミド；
２−（２−ブロモフェニル）−５，５−ジクロロ−Ｎ−（シアノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
２−（３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，５−ジクロロ−Ｎ−（シアノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−｛（Ｚ）−２−［４−（メチルチオ）フェニル］エテニル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−｛２−［４−（メチルチオ）フェニル］エチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−｛（Ｚ）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−｛２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−（（Ｚ）−２−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝エテニル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−｛（Ｅ）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−（２−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝エチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−エチニルシクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−｛［４−（メチルチオ）フェニル］エチニル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］エチニル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−（｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝エチニル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−（フェニルエチニル）シクロヘキサンカルボキサミド；
２−［（４−ブロモフェニル）エチニル］−Ｎ−（シアノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
２−（１，１’−ビフェニル−４−イルエチニル）−Ｎ−（シアノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−｛［４’−（メチルチオ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチニル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−［（３−フルオロフェニル）エチニル］シクロヘキサンカルボキサミド；
２−［（３−クロロフェニル）エチニル］−Ｎ−（シアノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−［（４−ピリジン−４−イルフェニル）エチニル］シクロヘキサンカルボキサミド；
２−［（３−ブロモフェニル）エチニル］−Ｎ−（シアノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
２−（１，１’−ビフェニル−３−イルエチニル）−Ｎ−（シアノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
２−［（２−ブロモフェニル）エチニル］−Ｎ−（シアノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
２−（１，１’−ビフェニル−２−イルエチニル）−Ｎ−（シアノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−｛［４−（６−メトキシピリジン−２−イル）チエン−３−イル］エチニル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−｛４’−［（シアノメチル）チオ］ビフェニル−２−イル｝−５，５−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド；
２−｛４’−［（２−アミノ−２−オキソエチル）チオ］ビフェニル−２−イル｝−Ｎ−（シアノメチル）−５，５−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−［４’−（｛２−［（シアノメチル）アミノ］−２−オキソエチル｝チオ）ビフェニル−２−イル］−５，５−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−５，５−ジフルオロ−２−｛４’−［（２−ピリジン−２−イルエチル）チオ］ビフェニル−２−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−５，５−ジフルオロ−２−｛４’−［（ピリジン−２−イルメチル）チオ］ビフェニル−２−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−５，５−ジフルオロ−２−｛４’−［（ピリジン−３−イルメチル）チオ］ビフェニル−２−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−５，５−ジフルオロ−２−｛４’−［（ピリジン−４−イルメチル）チオ］ビフェニル−２−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
２−｛４’−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）チオ］ビフェニル−２−イル｝−Ｎ−（シアノメチル）−５，５−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド；
２−｛４’−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イルメチル）チオ］ビフェニル−２−イル｝−Ｎ−（シアノメチル）−５，５−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−５，５−ジフルオロ−２−｛４’−［（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）チオ］ビフェニル−２−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−５，５−ジフルオロ−２−｛４’−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）チオ］ビフェニル−２−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−５，５−ジフルオロ−２−［４’−（｛［１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］メチル｝チオ）ビフェニル−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−５，５−ジフルオロ−２−（４’−｛［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］チオ｝ビフェニル−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−５，５−ジフルオロ−２−（４’−｛［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル］エチル］チオ｝ビフェニル−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−５，５−ジフルオロ−２−（４’−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）チオ｝ビフェニル−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−５，５−ジフルオロ−２−（４’−｛［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル］チオ｝ビフェニル−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−５，５−ジフルオロ−２−［２’−フルオロ−４’−（メチルチオ）ビフェニル−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−５，５−ジフルオロ−２−（４’−｛［（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］チオ｝ビフェニル−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−５，５−ジフルオロ−２−｛４’−［（２−ピリジン−４−イルエチル）チオ］ビフェニル−２−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−５，５−ジフルオロ−２−［４’−（｛２−［（ピリジン−２−イルスルホニル）アミノ］エチル｝チオ）ビフェニル−２−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−５，５−ジフルオロ−２−（４’−｛［２−（（ピリジン−２−イルスルホニル）｛２−［（ピリジン−２−イルスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）エチル］チオ｝ビフェニル−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−５，５−ジフルオロ−２−｛４’−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）チオ］ビフェニル−２−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
２−｛４’−［（１−シアノシクロプロピル）チオ］ビフェニル−２−イル｝−Ｎ−（シアノメチル）−５，５−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド；
メチル１−｛［２’−（２−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝−４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ビフェニル−４−イル］チオ｝シクロプロパンカルボキシイミデート；
２−（４’−｛［２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル］チオ｝ビフェニル−２−イル）−Ｎ−（シアノメチル）−５，５−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド；
２−｛４’−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イルメチル）チオ］ビフェニル−２−イル｝−Ｎ−（シアノメチル）−５，５−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−５，５−ジフルオロ−２−［４’−（｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝チオ）ビフェニル−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−５，５−ジフルオロ−２−（４’−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝ビフェニル−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド。
【００２５】
本発明の範囲にやはり含まれるのは、前記の式Ｉの化合物と薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物である。本発明はまた、薬学的に許容される担体と、本出願において具体的に開示されている化合物の何れかとからなる医薬組成物を包含すると意図されている。本発明のこれらおよび他の態様は、本明細書に含まれる教示により明らかとなるであろう。
【００２６】
有用性
本発明の化合物は、カテプシンの阻害剤であり、したがって、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるカテプシンに依存する疾患または病状を治療もしくは防止するのに有用である。より詳細には、本発明の化合物はカテプシンＫの阻害剤であり、したがって、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるカテプシンＫに依存する疾患または病状を治療もしくは防止するのに有用である。
【００２７】
「カテプシンに依存する疾患または病状」は、１種または複数のカテプシンの活性に依存する病的状態を表す。「カテプシンＫに依存する疾患または病状」は、カテプシンＫの活性に依存する病的状態を表す。カテプシンＫの活性に関連する疾患には、骨粗鬆症、グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症、骨パジェット病、異常に速い骨の代謝回転、歯周疾患、歯の喪失、骨折、関節リウマチ、骨関節炎、人工関節周囲の骨溶解、骨形成不全症、アテローム性動脈硬化、肥満、慢性閉塞性肺疾患および癌（転移性の骨病、悪性高カルシウム血症、および多発性骨髄腫が含まれる）が含まれる。本発明で特許請求される化合物によるこのような病状の治療において、必要とされる治療薬物の量は具体的疾患に応じて変わり、当業者により容易に確定可能である。治療および防止の何れも本発明の範囲として想定されているが、これらの病状の治療が好ましい使用である。
【００２８】
本発明の一実施形態は、哺乳動物に、治療有効量の前記の化合物または医薬組成物を投与することを含む、カテプシンの活性の抑制を必要としている哺乳動物におけるカテプシンの活性を抑制する方法である。
【００２９】
本発明の一群の実施形態は、前記のカテプシンの活性がカテプシンＫの活性である方法である。
【００３０】
本発明の別の実施形態は、治療有効量の前記の化合物または医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む、カテプシンに依存する病状の治療または防止を必要としている哺乳動物におけるカテプシンに依存する病状の治療または防止方法である。
【００３１】
一群の実施形態は、前記のカテプシンの活性がカテプシンＫの活性である方法である。
【００３２】
本発明の別の実施形態は、治療有効量の前記の化合物または医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む、骨の喪失の抑制を必要としている哺乳動物における骨の喪失の抑制方法である。本発明の別の実施形態は、治療有効量の前記の化合物または医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む、骨の喪失の低減を必要としている哺乳動物における骨の喪失の低減方法である。骨吸収の抑制におけるカテプシンＫ阻害剤の有用性は文献において知られている（Ｓｔｒｏｕｐ，Ｇ．Ｂ．，Ｌａｒｋ，Ｍ．Ｗ．，Ｖｅｂｅｒ，ＤＦ．，Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｒｙａ，Ａ．，Ｂｌａｋｅ，Ｓ．，Ｄａｒｅ，Ｌ．Ｃ．，Ｅｒｈａｒｄ，Ｋ．Ｆ．，Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｓ．Ｊ．，Ｊａｍｅｓ，Ｉ．Ｅ．，Ｍａｒｑｕｉｓ．Ｒ．ｗ．，Ｒｕ，Ｙ．，Ｖａｓｋｏ−Ｍｏｓｅｒ，Ｊ．Ａ．，Ｓｍｉｔｈ，Ｂ．Ｒ．，Ｔｏｍａｓｚｅｋ，Ｔ．ａｎｄ  Ｇｏｗｅｎ，Ｍ．「Ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｃａｔｈｅｐｓｉｎ  Ｋ  ｌｅａｄｓ  ｔｏ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｏｎｅ  ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｉｎ  ａ  ｎｏｎｈｕｍａｎ  ｐｒｉｍａｔｅ（ヒトカテプシンＫの強力で選択的な阻害により、ヒト以外の霊長類におけるｉｎ  ｖｉｖｏでの骨吸収が抑制される）」，Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．，１６：１７３９−１７４６；２００１；および、Ｖｏｔｔａ，Ｂ．Ｊ．，Ｌｅｖｙ，Ｍ．Ａ．，Ｂａｄｇｅｒ，Ａ．，Ｄｏｄｄｓ，Ｒ，Ａ．，Ｊａｍｅｓ，Ｉ．Ｅ．，Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｓ．，Ｂｏｓｓａｒｄ，Ｍ．Ｊ．，Ｃａｒｒ，Ｔ．，Ｃｏｎｎｏｒ，Ｊ．Ｒ．，Ｔｏｍａｓｚｅｋ，Ｔ．Ａ．，Ｓｚｅｗｃｚｕｋ，Ｌ．，Ｄｒａｋｅ，Ｆ．Ｈ．，Ｖｅｂｅｒ，Ｄ．，ａｎｄ  Ｇｏｗｅｎ，Ｍ．「Ｐｅｐｔｉｄｅ  ａｌｄｅｈｙｄｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｃａｔｈｅｐｓｉｎ  Ｋ  ｉｎｈｉｂｉｔ  ｂｏｎｅ  ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｂｏｔｈ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ（カテプシンＫのペプチドアルデヒド阻害剤は、ｉｎ  ｖｉｖｏでもｉｎ  ｖｉｔｒｏでも骨吸収を抑制する）」，Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．１２：１３９６−１４０６；１９９７を参照）。
【００３３】
本発明の別の実施形態は、治療有効量の前記の化合物または医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む、骨粗鬆症の治療または防止を必要としている哺乳動物における骨粗鬆症の治療または防止方法である。骨粗鬆症の治療または防止におけるカテプシンＫ阻害剤の有用性は、文献において知られている（Ｓａｆｔｉｇ，Ｐ．，Ｈｕｎｚｉｋｅｒ，Ｅ．，Ｗｅｈｍｅｙｅｒ，Ｏ．，Ｊｏｎｅｓ，Ｓ．，Ｂｏｙｄｅ，Ａ．，Ｒｏｍｍｅｒｓｋｉｒｃｈ，Ｗ．，Ｍｏｒｉｔｚ，Ｊ．Ｄ．，Ｓｃｈｕ，Ｐ．，ａｎｄ  Ｖｏｎｆｉｇｕｒａ，Ｋ．「Ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ  ｂｏｎｅ  ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｌｅａｄｓ  ｔｏ  ｏｓｔｅｏｐｅｔｒｏｓｉｓ  ｉｎ  ｃａｔｈｅｐｓｉｎ  Ｋ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｍｉｃｅ（カテプシンＫ欠損マウスでは、破骨細胞の骨吸収が減少するために大理石骨病になる）」，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９５：１３４５３−１３４５８；１９９８を参照）。
【００３４】
本発明の別の実施形態は、治療有効量の前記の化合物または医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む、関節リウマチの病状の治療または防止を必要としている哺乳動物における関節リウマチの病状の治療または防止方法である。関節周囲の骨の進行性破壊が関節リウマチ（ＲＡ）患者における関節機能不全および欠陥の主な原因であるということは文献において知られている（Ｇｏｌｄｒｉｎｇ  ＳＲ，「Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｂｏｎｅ  ｅｒｏｓｉｏｎｓ  ｉｎ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ（関節リウマチにおける骨びらんの病因）」，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２００２；１４：４０６−１０、を参照）。ＲＡの患者からの関節組織の分析により、カテプシンＫ陽性破骨細胞がリウマチ性滑膜障害に伴う巣状骨吸収に介在する細胞型であるという証拠が得られている（Ｈｏｕ，Ｗ−Ｓ，Ｌｉ，Ｗ，Ｋｅｙｓｚｅｒ，Ｇ，Ｗｅｂｅｒ，Ｅ，Ｌｅｖｙ，Ｒ，Ｋｌｅｉｎ，ＭＪ，Ｇｒａｖａｌｌｅｓｅ，ＥＭ，Ｇｏｌｄｒｉｎｇ，ＳＲ，Ｂｒｏｍｍｅ，Ｄ，「Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  Ｃａｔｈｅｐｓｉｎ  Ｋ  ａｎｄ  Ｓ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｗｉｔｈｉｎ  ｔｈｅ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｎｄ  Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｃ  Ｓｙｎｏｖｉｕｍ（リウマチおよび骨関節炎滑膜内のカテプシンＫとＳの発現の比較）」，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ  ２００２；４６：６６３−７４、を参照）。さらに、全身性の骨の喪失は、重いＲＡに伴う死亡率の主な原因である。臀部および背骨の骨折の頻度は慢性のＲＡ患者においてかなり増加する（Ｇｏｕｌｄ  Ａ，Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｐ，Ｄｅｖｌｉｎ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ，「Ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｉｃ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｉｓ  ｔｈｅ  ｐｒｉｎｃｉｐａｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｌｅａｄｉｎｇ  ｔｏ  ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ  ｉｎ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ（破骨細胞活性化が関節リウマチにおける続発性骨粗鬆症に至る主たる機序である）」，Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．１９９８；２５：１２８２−９、を参照）。下関節骨（ｓｕｂａｒｔｉｃｕｌａｒ  ｂｏｎｅ）の吸収および全身性の骨の喪失の治療または防止におけるカテプシンＫ阻害剤の利用は、関節リウマチの進行の際の薬理学的介入の理に適った手法の典型である。
【００３５】
本発明の別の実施形態は、治療有効量の前記の化合物または医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む、骨関節炎の治療または防止を必要としている哺乳動物における骨関節炎の治療または防止方法である。骨関節炎（ＯＡ）は、関節軟骨表面のびらん、関節周囲の軟骨内の骨化／骨棘症、ならびに軟骨下骨硬化症および嚢胞形成を含めて、関節における明確に規定される変化を伴うことが文献において知られている（Ｏｅｔｔｍｅｉｅｒ  Ｒ，Ａｂｅｎｄｒｏｔｈ，．Ｋ，「Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ａｎｄ  ｂｏｎｅ：ｏｓｔｅｏｌｏｇｉｃ  ｔｙｐｅｓ  ｏｆ  ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｉｐ（骨関節炎と骨：臀部骨関節炎の骨組織型）」，Ｓｋｅｌｅｔａｌ  Ｒａｄｉａｌ．１９８９；１８：１６５−７４、を参照）。最近、ＯＡの開始および進行に対する軟骨下骨硬化症の寄与の可能性が示唆された。関節が衝撃的な繰返し荷重に応答する際に、堅くなった軟骨下骨は、関節全体に力を和らげ分散させることが少ししかできないので、軟骨下骨は関節軟骨表面に渡ってより大きな機械的応力を受ける。これは、次には、軟骨の磨耗を加速し、微小繊維化を起こす（Ｒａｄｉｎ，ＥＬ  ａｎｄ  Ｒｏｓｅ  ＲＭ，「Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｓｕｂｃｈｏｎｄｒａｌ  ｂｏｎｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｃａｒｔｉｌａｇｅ  ｄａｍａｇｅ（軟骨損傷の開始と進行における軟骨下骨の役割）」，Ｃｌｉｎ．Ｏｒｔｈｏｐ．１９８６；２１３：３４−４０、を参照）。カテプシンＫ阻害剤のような骨吸収抑制剤（ａｎｔｉ−ｒｅｓｏｒｐｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）による過剰な下関節骨吸収の抑制は、軟骨下骨の代謝回転を抑制するので、ＯＡの進行に好ましい影響を及ぼし得る。
【００３６】
上の仮説に加えて、最近、ＯＡ患者に由来する滑膜および関節軟骨標本からの滑膜線維芽細胞、マクロファージ様細胞、ならびに軟骨細胞におけるカテプシンＫタンパク質の発現が確認された（Ｈｏｕ，Ｗ−Ｓ，Ｌｉ，Ｗ，Ｋｅｙｓｚｅｒ，Ｇ，Ｗｅｂｅｒ，Ｅ，Ｌｅｖｙ，Ｒ，Ｋｌｅｉｎ，ＭＪ，Ｇｒａｖａｌｌｅｓｅ，ＥＭ，Ｇｏｌｄｒｉｎｇ，ＳＲ，Ｂｒｏｍｍｅ，Ｄ，「Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  Ｃａｔｈｅｐｓｉｎ  Ｋ  ａｎｄ  Ｓ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｗｉｔｈｉｎ  ｔｈｅ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｎｄ  Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｃ  Ｓｙｎｏｖｉｕｍ（リウマチおよび骨関節炎の滑膜内のカテプシンＫおよびＳの発現の比較）」，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ  ２００２；４６：６６３−７４；および、Ｄｏｄｄ，ＲＡ，Ｃｏｎｎｏｒ，ＪＲ，Ｄｒａｋｅ，ＦＨ，Ｇｏｗｅｎ，Ｍ，「Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａｔｈｅｐｓｉｎ  Ｋ  ｍｅｓｓｅｎｇｅｒ  ＲＮＡ  ｉｎ  ｇｉａｎｔ  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｃ  ｓｙｎｏｖｉａｌ  ｔｉｓｓｕｅｓ（ヒト骨関節炎の滑膜組織の巨細胞とそれらの前駆体におけるカテプシンＫメッセンジャーＲＮＡの発現）」，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ  １９９９；４２：１５８８−９３；および、Ｋｏｎｔｔｉｎｅｎ，ＹＴ，Ｍａｎｄｅｌｉｎ，Ｊ，Ｌｉ，Ｔ−Ｆ，Ｓａｌｏ，Ｊ，Ｌａｓｓｕｓ，Ｊ  ｅｔ  ａｌ．「Ａｃｉｄｉｃ  ｃｙｓｔｅｉｎｅ  ｅｎｄｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ  ｃａｔｈｅｐｓｉｎ  Ｋ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｕｐｅｒｆｉｃｉａｌ  ａｒｔｉｃｕｌａｒ  ｈｙａｌｉｎｅ  ｃａｒｔｉｌａｇｅ  ｉｎ  ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ（骨関節炎の表在性関節硝子軟骨の変性における酸性システインエンドプロテイナーゼカテプシンＫ）」，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ  ２００２；４６：９５３−６０、を参照）。こうして、これらの最近の研究は、骨関節炎の進行に付随する関節軟骨のコラーゲンＩＩ型の破壊におけるカテプシンＫの役割を暗示している。したがって、本発明において記載されている、骨関節炎の治療と防止におけるカテプシンＫ阻害剤の有用性は２つの異なる機序からなり、１つは、破骨細胞による軟骨下骨の代謝回転の抑制により、２つ目は、ＯＡ患者の滑膜および軟骨におけるコラーゲンＩＩ型の変性の直接的な抑制による。
【００３７】
本発明の別の実施形態は、治療有効量の前記の化合物または医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む、癌の治療を必要としている哺乳動物における癌の治療方法である。カテプシンＫは、ヒトの乳癌、前立腺癌および脊索腫において発現し、マトリックスを退行させ得ることが文献において知られている（Ｌｉｔｔｌｅｗｏｏｄ−Ｅｖａｎｓ  ＡＪ，Ｂｉｌｂｅ  Ｇ，Ｂｏｗｌｅｒ  ＷＢ，Ｆａｒｌｅｙ  Ｄ，Ｗｌｏｄａｒｓｋｉ  Ｂ，Ｋｏｋｕｂｏ  Ｔ，Ｉｎａｏｋａ  Ｔ，Ｓｌｏａｎｅ  Ｊ，Ｅｖａｎｓ  ＤＢ，Ｇａｌｌａｇｈｅｒ  ＪＡ，「Ｔｈｅ  ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｃａｔｈｅｐｓｉｎ  Ｋ  ｉｓ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ（破骨細胞関連プロテアーゼカテプシンＫはヒト乳癌において発現する）」，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １９９７  Ｄｅｃ  １；５７（２３）：５３８６−９０，Ｂｒｕｂａｋｅｒ  ＫＤ，Ｖｅｓｓｅｌｌａ  ＲＬ，Ｔｒｕｅ  ＬＤ，Ｔｈｏｍａｓ  Ｒ，Ｃｏｒｅｙ  Ｅ  「Ｃａｔｈｅｐｓｉｎ  Ｋ  ｍＲＮＡ  ａｎｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ．（前立腺癌の進行におけるカテプシンＫｍＲＮＡおよびタンパク質の発現）」，Ｊ  Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ  Ｒｅｓ  ２００３  １８，２２２−３０，Ｈａｅｃｋｅｌ  Ｃ，Ｋｒｕｅｇｅｒ  Ｓ，Ｋｕｅｓｔｅｒ  Ｄ，Ｏｓｔｅｒｔａｇ  Ｈ，Ｓａｍｉｉ  Ｍ，Ｂｕｅｈｌｉｎｇ  Ｆ，Ｂｒｏｅｍｍｅ  Ｄ，Ｃｚｅｒｎｉａｋ  Ｂ，Ｒｏｅｓｓｎｅｒ  Ａ．「Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｃａｔｈｅｐｓｉｎ  Ｋ  ｉｎ  ｃｈｏｒｄｏｍａ．（脊索腫におけるカテプシンＫの発現）」  Ｈｕｍ  Ｐａｔｈｏｌ  ２０００  Ｊｕｌ；３１（７）  ８３４−４０、を参照）。
【００３８】
本発明の別の実施形態は、治療有効量の前記の化合物または医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む、アテローム性動脈硬化の治療を必要としている哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化の治療方法である。カテプシンＫはヒトのアテロームにおいて発現し、かなりのエラスターゼ活性をもつことが文献において知られている（Ｓｕｋｈｏｖａ  ＧＫ，Ｓｈｉ  ＧＰ，Ｓｉｍｏｎ  ＤＩ，Ｃｈａｐｍａｎ  ＨＡ，Ｌｉｂｂｙ  Ｐ．「Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｌａｓｔｏｌｙｔｉｃ  ｃａｔｈｅｐｓｉｎｓ  Ｓ  ａｎｄ  Ｋ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ａｔｈｅｒｏｍａ  ａｎｄ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅｉｒ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｓｍｏｏｔｈ  ｍｕｓｃｌｅ  ｃｅｌｌｓ（ヒトアテロームにおけるエラスチン分解性カテプシンＳおよびＫの発現と平滑筋細胞におけるそれらの産出の調節）」，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １９９８  Ａｕｇ  １０２，５７６−８３、を参照）。
【００３９】
本発明の別の実施形態は、治療有効量の前記の化合物または医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む、肥満の治療を必要としている哺乳動物における肥満の治療方法である。カテプシンＫｍＲＮＡが、肥満のいくつかのマウスモデルの脂肪組織において、また、肥満女性の脂肪組織において増加するということが文献において知られている（Ｃｈｉｅｌｌｉｎｉ  Ｃ，Ｃｏｓｔａ  Ｍ，Ｎｏｖｅｌｌｉ  ＳＥ，Ａｍｒｉ  ＥＺ，Ｂｅｎｚｉ  Ｌ，Ｂｅｒｔａｃｃａ  Ａ，Ｃｏｈｅｎ  Ｐ，Ｄｅｌ  Ｐｒａｔｏ  Ｓ，Ｆｒｉｅｄｍａｎ  ＪＭ，Ｍａｆｆｅｉ  Ｍ．「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃａｔｈｅｐｓｉｎ  Ｋ  ａｓ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｍａｒｋｅｒ  ｏｆ  ａｄｉｐｏｓｉｔｙ  ｉｎ  ｗｈｉｔｅ  ａｄｉｐｏｓｅ  ｔｉｓｓｕｅ（白色脂肪組織における脂肪過多の新規なマーカーとしてのカテプシンＫの確認）」，Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２００３，１９５，３０９−２１、を参照）。
【００４０】
本発明の別の実施形態は、治療有効量の前記の化合物または医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む、慢性閉塞性肺疾患の治療を必要としている哺乳動物における慢性閉塞性肺疾患の治療方法である。カテプシンＫは肺線維症に役割を演じていることが文献において知られている（Ｂｕｈｌｉｎｇ，Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ｐｉｖｏｔａｌ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｃａｔｈｅｐｓｉｎ  Ｋ  ｉｎ  ｌｕｎｇ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ（肺繊維症におけるカテプシンＫの中心的役割）」，Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ．２００４  Ｊｕｎ；１６４（６）：２２０３−１６、を参照）。
【００４１】
本発明の別の実施形態は、治療有効量の前記の化合物または医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む、寄生生物感染の治療を必要としている哺乳動物における寄生生物感染の治療方法である。ヒトカテプシンは、これらの寄生生物の生活環において重要な役割を果たすパパイン様システインプロテアーゼに相関があることが文献において知られている。このような寄生生物は、マラリア、アメリカトリパノソーマ症、アフリカトリパノソーマ症、リーシュマニア症、ジアルジア症、トリコモナス症、アメーバ赤痢、住血吸虫症、肝蛭症、肺吸虫症および腸の回虫（ｒｏｕｎｄｗｏｒｍ）の疾患に関与している（Ｌｅｃａｉｌｌｅ  Ｆ，Ｋａｌｅｔａ  Ｊ，Ｂｒｏｍｍｅ  Ｄ．，「Ｈｕｍａｎ  ａｎｄ  ｐａｒａｓｉｔｉｃ  ｐａｐａｉｎ−ｌｉｋｅ  ｃｙｓｔｅｉｎｅ  ｐｒｏｔｅａｓｅｓ：ｔｈｅｉｒ  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｒｅｃｅｎｔ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ  ｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｄｅｓｉｇｎ（ヒトおよび寄生生物のパパイン様システインプロテアーゼ：生理学および病理学におけるそれらの役割と阻害剤設計における最近の進歩）」，Ｃｈｅｍ  Ｒｅｖ  ２００２  １０２，４４５９−８８、を参照）。
【００４２】
本発明の別の実施形態は、治療有効量の前記の化合物または医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む、重症急性呼吸器症候群を必要としている哺乳動物における重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）の治療方法である。
【００４３】
本発明の別の実施形態は、治療有効量の前記の化合物または医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む、転移性の骨病の治療を必要としている哺乳動物における転移性の骨病の治療方法である。破骨細胞は骨吸収を担っており、また、転移性の腫瘍により引き起こされる骨の破壊および高カルシウム血症は、破骨細胞により行われることが文献において知られている。したがって、破骨細胞の抑制は、骨の破壊と骨の転移を防ぐことができる（Ｍｉｙａｍｏｔｏ，Ｔ．ａｎｄ  Ｓｕｄａ，Ｔ．，「Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｓ（破骨細胞の分化と機能）」，Ｋｅｉｏ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２００３  Ｍａｒ；５２（１）：ｌ−７、を参照）。
【００４４】
本発明の別の実施形態は、カテプシンＳに関連する哺乳動物の疾患（アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化、慢性閉塞性肺疾患、癌および特定の自己免疫疾患（これらに限定されないが、若年型糖尿病、多発性硬化症、尋常性天疱瘡、グレーブス病、重症筋無力症、全身性紅斑性狼瘡、関節リウマチおよび橋本甲状腺炎が含まれる）；およびアレルギー疾患（これに限定されないが、喘息が含まれる）；ならびに、同種異系免疫応答（これに限定されないが、臓器移植または組織移植の拒絶反応が含まれる））の治療のために、治療有効量の前記の化合物または医薬組成物を哺乳動物に投与することである。カテプシンＳの活性は上の病状に関連している（Ｍｕｎｇｅｒ  ＪＳ，Ｈａａｓｓ  Ｃ，Ｌｅｍｅｒｅ  ＣＡ，Ｓｈｉ  ＧＰ，Ｗｏｎｇ  ＷＳ，Ｔｅｐｌｏｗ  ＤＢ，Ｓｅｌｋｏｅ  ＤＪ，Ｃｈａｐｍａｎ  ＨＡ．「Ｌｙｓｏｓｏｍａｌ  ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｔｏ  Ａ  ｂｅｔａ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ：ａ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ｃａｔｈｅｐｓｉｎ  Ｓ（アミロイド前駆体タンパク質のＡβペプチドへの、リソソームでのプロセッシング：カテプシンＳの異なる役割）」，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ  １９９５  ３１１，２９９−３０５，Ｓｕｋｈｏｖａ  ＧＫ，Ｚｈａｎｇ  Ｙ，Ｐａｎ  ＪＨ，Ｗａｄａ  Ｙ，Ｙａｍａｍｏｔｏ  Ｔ，Ｎａｉｔｏ  Ｍ，Ｋｏｄａｍａ  Ｔ，Ｔｓｉｍｉｋａｓ  Ｓ，Ｗｉｔｚｔｕｍ  ＪＬ，Ｌｕ  ＭＬ，Ｓａｋａｒａ  Ｙ，Ｃｈｉｎ  ＭＴ，Ｌｉｂｂｙ  Ｐ，Ｓｈｉ  ＧＰ．「Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｏｆ  ｃａｔｈｅｐｓｉｎ  Ｓ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｉｎ  ＬＤＬ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｍｉｃｅ（カテプシンＳの欠乏がＬＤＬ受容体欠損マウスにおけるアテローム性動脈硬化を減少させる）」，Ｊ．Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ２００３  １１１，８９７−９０６，Ｚｈｅｎｇ  Ｔ，Ｚｈｕ  Ｚ，Ｗａｎｇ  Ｚ，Ｈｏｍｅｒ  ＲＪ，Ｍａ  Ｂ，Ｒｉｅｓｅ  ＲＪ  Ｊｒ，Ｃｈａｐｍａｎ  ＨＡ  Ｊｒ，Ｓｈａｐｉｒｏ  ＳＤ，Ｅｌｉａｓ  ＪＡ．「Ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ＩＬ−１３  ｔｏ  ｔｈｅ  ａｄｕｌｔ  ｌｕｎｇ  ｃａｕｓｅｓ  ｍａｔｒｉｘ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−  ａｎｄ  ｃａｔｈｅｐｓｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｅｍｐｈｙｓｅｍａ（成人の肺へのＩＬ−１３の誘導ターゲッティングはマトリックスメタロプロテイナーゼ−およびカテプシン−依存性の肺気腫を引き起こす）」，Ｊ  Ｃｌｉｎ  ｉｎｖｅｓｔ  ２０００  １０６，１０８１−９３，Ｓｈｉ  ＧＰ，Ｓｕｋｈｏｖａ  ＧＫ，Ｋｕｚｕｙａ  Ｍ，Ｙｅ  Ｑ，Ｄｕ  Ｊ，Ｚｈａｎｇ  Ｙ，Ｐａｎ  ＪＨ，Ｌｕ  ＭＬ，Ｃｈｅｎｇ  ＸＷ，Ｉｇｕｃｈｉ  Ａ，Ｐｅｒｒｅｙ  Ｓ，Ｌｅｅ  ＡＭ，Ｃｈａｐｍａｎ  ＨＡ，Ｌｉｂｂｙ  Ｐ．「Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｙｓｔｅｉｎｅ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｃａｔｈｅｐｓｉｎ  Ｓ  ｉｍｐａｉｒｓ  ｍｉｃｒｏｖｅｓｓｅｌ  ｇｒｏｗｔｈ（システインプロテアーゼカテプシンＳの不足は微小血管の成長を損なう）」，Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ  ２００３  ９２，４９３−５００，Ｎａｋａｇａｗａ  ＴＹ，Ｂｒｉｓｓｅｔｔｅ  ＷＨ，Ｌｉｒａ  Ｐ���，Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ  ＲＪ，Ｐｅｔｒｕｓｈｏｖａ  Ｎ，Ｓｔｏｃｋ  Ｊ，ＭｃＮｅｉｓｈ  ＪＤ，Ｅａｓｔｍａｎ  ＳＥ，Ｈｏｗａｒｄ  ＥＤ，Ｃｌａｒｋｅ  ＳＲ，Ｒｏｓｌｏｎｉｅｃ  ＥＦ，Ｅｌｌｉｏｔｔ  ＥＡ，Ｒｕｄｅｎｓｋｙ  ＡＹ．「Ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｉｎｖａｒｉａｎｔ  ｃｈａｉｎ  ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｎｔｉｇｅｎ  ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｄｉｍｉｎｉｓｈｅｄ  ｃｏｌｌａｇｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｉｎ  ｃａｔｈｅｐｓｉｎ  Ｓ  ｎｕｌｌ  ｍｉｃｅ（カテプシンＳ欠損マウスにおける低下したインバリアント鎖の分解および抗原提示とコラーゲンの減少による関節炎）」，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １９９９  １０，２０７−１７、を参照）。
【００４５】
本発明の例示として、骨粗鬆症の治療およびまたは防止を必要とする哺乳動物における骨粗鬆症の治療および／または防止のための治療薬の調製における前記化合物の使用がある。さらなる本発明の例示として、骨の喪失、骨吸収、骨折、カテプシン機能に関連する転移性骨疾患および／または障害の治療および／または防止のための治療薬の調製における前記化合物の使用がある。
【００４６】
本発明の化合物は、標準的な薬学の慣例に従って、それだけで、あるいは、好ましくは、薬学的に許容される担体または希釈剤と（場合によっては、知られているアジュバント（例えば明礬）と）、医薬組成物として組み合わせて、哺乳動物（好ましくはヒト）に投与され得る。本発明の化合物は、経口的に、あるいは非経口的に（静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸および局所の投与経路が含まれる）投与され得る。
【００４７】
経口使用の錠剤の場合、一般的に使用されている担体には、ラクトースおよびコーンスターチ、ならびに滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム）が含まれ、それらは通常に添加される。カプセルの形態における経口投与では、有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが含まれる。本発明による治療薬物化合物の経口使用では、選択された化合物は、例えば、錠剤またはカプセルの形態において、あるいは、水溶液または懸濁液として投与され得る。錠剤またはカプセルの形態における経口投与では、活性薬剤成分を、毒性のない薬学的に許容される経口用の不活性担体、例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどと組み合わせることができ、液状での経口投与では、経口薬剤成分を、毒性のない薬学的に許容される経口用の不活性担体、例えば、エタノール、グリセロール、水などと組み合わせることができる。さらに、望まれるか、または必要である場合には、適切な結合剤、滑剤、崩壊剤および着色剤もまた混合物に組み入れることができる。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然の糖（例えば、グルコースもしくはβ−ラクトース）、トウモロコシ甘味料、天然および合成ガム（例えば、アカシア、トラガカントもしくはアルギン酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。これらの投薬形態において使用される滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、限定ではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、ザンサンガムなどが含まれる。経口投与で水性懸濁液が必要とされる場合には、活性成分は、乳化剤および懸濁剤と組み合わせられる。望まれる場合には、特定の甘味料および／または芳香剤を加えてもよい。筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内使用では、活性成分の滅菌溶液が通常調製され、それらの溶液のｐＨは、適切に調整されるか、あるいは、緩衝液を加えられるべきである。静脈内使用では、溶質の全濃度は、製剤を等張にするように調節されるべきである。
【００４８】
本発明の化合物はまた、リポソームデリバリーシステムの形態（例えば、小さな単層のベシクル、大きな単層のベシクルおよび多層のベシクル）としても投与され得る。リポソームは様々なリン脂質、例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンから形成され得る。
【００４９】
本発明の化合物はまた、この化合物分子がそれと組み合わされる個別の担体としてのモノクローナル抗体を使用することによって送達され得る。本発明の化合物を、標的指向性薬剤担体としての可溶性ポリマーと組み合わせてもよい。このようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルトアミド−フェノール、または、パルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリシンが含まれ得る。さらに、本発明の化合物を、薬剤の制御放出を実現するのに有用な一群の生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸の共重合体、ポリεカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートおよび、ヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロック共重合体と組み合わせてもよい。
【００５０】
本発明の化合物はまた、骨粗鬆症、グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症、骨パジェット病、異常に速い骨の代謝回転、歯周疾患、歯の喪失、骨折、関節リウマチ、骨関節炎、人工関節周囲の骨溶解、骨形成不全症、転移性の骨病、悪性高カルシウム血症、および多発性骨髄腫の治療または防止に有用な知られている薬剤と組み合わせにおいて有用である。本発明で開示されている化合物と、骨粗鬆症および他の骨の障害の治療または防止に有用な他の薬剤との組合せは本発明の範囲内にある。当業者は、薬剤と関与する疾患の特定の性質に基づいて、薬剤の何れの組合せが有用と思われるかを識別できるであろう。このような薬剤には、以下が含まれる：有機ビスホスホネート；エストロゲン受容体モジュレーター；アンドロゲン受容体モジュレーター；破骨細胞プロトンＡＴＰａｓｅの阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤；インテグリン受容体アンタゴニスト；骨芽細胞のアナボリック剤、例えばＰＴＨ；非ステロイド抗炎症剤；選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤；インターロイキン−１βの阻害剤；ＬＯＸ／ＣＯＸの阻害剤；ならびに、これらの薬学的に許容される塩と混合物。好ましい組合せは、本発明の化合物と有機ビスホスホネートである。別の好ましい組合せは、本発明の化合物とエストロゲン受容体モジュレーターである。別の好ましい組合せは、本発明の化合物とアンドロゲン受容体モジュレーターである。別の好ましい組合せは、本発明の化合物と骨芽細胞のアナボリック剤である。
【００５１】
「有機ビスホスホネート」には、これらに限定されないが、次の化学式の化合物が含まれる。
【００５２】
【化４】
2007505031.tif 000004
（式中、ｎは、０から７の整数であり、ＡおよびＸは、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、ＳＨ、フェニル、Ｃ１〜３０アルキル、Ｃ３〜３０の分岐もしくはシクロアルキル、２もしくは３個のＮを含む２環構造、Ｃ１〜３０の置換アルキル、Ｃ１〜１０アルキル置換ＮＨ２、Ｃ３〜１０の分岐もしくはシクロアルキル置換ＮＨ２、Ｃ１〜１０ジアルキル置換ＮＨ２、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルキル置換チオ、チオフェニル、ハロフェニルチオ、Ｃ１〜１０アルキル置換フェニル、ピリジル、フラニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、およびベンジルからなる群から独立に選択され（但し、ｎが０である場合には、ＡおよびＸの両方はＨまたはＯＨからは選択されない）；あるいは、ＡおよびＸは、それらが結合している１個または複数の原子と一緒になってＣ３〜１０の環を形成している。）
【００５３】
前記の化学式において、アルキル基は、線状、分岐状、または環状であってよい（それらの化学式に十分な原子が選ばれている場合）。Ｃ１〜３０置換アルキルは、多様な置換基を含み得るが、これら置換基の非限定的な例としては、フェニル、ピリジル、フラニル、ピロリジニル、イミダゾニル、ＮＨ２、Ｃ１〜１０アルキルまたはジアルキル置換ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、およびＣ１〜１０アルコキシからなる群から選択されるものが含まれる。
【００５４】
前記の化学式では、Ａおよび／またはＸ置換基として、複合した炭素環式、芳香族およびヘテロ原子の構造もまた包含されると想定されており、これらの非限定的な例としては、ナフチル、キノリル、イソキノリル、アダマンチル、およびクロロフェニルチオが含まれる。
【００５５】
ビスホスホネートの薬学的に許容される塩と誘導体もまた本発明において有用である。塩の非限定的な例には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、および、モノ−、ジ−、トリ−、もしくはテトラ−Ｃ１〜１０−アルカリ置換アンモニウムの塩からなる群から選択されるものが含まれる。好ましい塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアンモニウムの塩からなる群から選択されるものである。より好ましいのはナトリウム塩である。誘導体の非限定的な例には、エステル、水和物、およびアミドからなる群から選択されるものが含まれる。
【００５６】
本発明の治療薬剤との関連で本明細書において使用される「ビスホスホネート」および「ビスホスホネート類」という用語は、ジホスホネート（ｄｉｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）、ビホスホン酸（ｂｉｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、およびジホスホン酸（ｄｉｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、ならびにこれらの物質の塩と誘導体もまた包含するものであることが注意されるべきである。ビスホスホネートまたはビホスホネート類を参照する際の特定の命名法の使用は、特に指摘されなければ、本発明の範囲を限定しようとするものではない。命名法が現在では当業者により混用されているために、本発明におけるビスホスホネート化合物の特定の重量もしくはパーセンテージへの参照は、そうではないと本明細書で指摘されなければ、酸活性薬剤重量を基準にしている。例えば、「アレンドロネート、薬学的に許容されるそれらの塩、およびこれらの混合物からなる群から選択される、アレンドロン酸活性薬剤重量基準で約５ｍｇの骨吸収阻害性ビスホスホネート」という句は、選択されたビスホスホネート化合物の量は、５ｍｇのアレンドロン酸を基準にして計算されるということを意味している。
【００５７】
本発明において有用なビスホスホネートの非限定的例には、以下が含まれる。
【００５８】
アレンドロネート、これはアレンドロン酸、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸、アレンドロン酸ナトリウムまたはアレンドロン酸ナトリウム三水和物、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸ナトリウム三水和物としても知られている。
【００５９】
アレンドロネートは、１９９０年５月１日に発行されたＫｉｅｃｚｙｋｏｗｓｋｉ他の米国特許第４９２２００７号、１９９１年５月２８日に発行されたＫｉｅｃｚｙｋｏｗｓｋｉ他の米国特許第５０１９６５１号、１９９６年４月２３日に発行されたＤａｕｅｒ他の米国特許第５５１０５１７号、１９９７年７月１５日に発行された米国特許第５６４８４９１号に記載されており、これらの特許の全ては参照を通じてそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【００６０】
シクロヘプチルアミノメチレン−１，１−ビスホスホン酸、ＹＭ１７５、山之内（インカドロネート、以前はシマドロネートとしても知られていた）、１９９０年１１月１３日に発行されたＩｓｏｍｕｒａ他の米国特許第４９７０３３５号に記載されている（この特許は参照を通じてそれの全体が本明細書に組み込まれる）。
【００６１】
１，１−ジクロロメチレン−１，１−ジホスホン酸（クロドロン酸）、および二ナトリウム塩（クロドロネート、プロクターアンドギャンブル）は、ベルギー特許第６７２２０５号（１９６６年）、および、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ  ３２，４１１１（１９６７）に記載されており、これらの何れも参照を通じてそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【００６２】
１−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジニル）−プロピルデン−１，１−ビスホスホン酸（ＥＢ−１０５３）。
【００６３】
１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸（エチドロン酸）。
【００６４】
１−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ）プロピリデン−１，１−ビスホスホン酸（ＢＭ−２１０９５５、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｍａｎｎｈｅｉｍ（イバンドロネート）としても知られている）は、１９９０年５月２２日に発行された米国特許第４９２７８１４号に記載されており、この特許は参照を通じてそれの全体が本明細書に組み込まれる。
【００６５】
１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ−（１，２−ａ）ピリジン−３−イル）エチリデン（ミノドロネート）。
【００６６】
６−アミノ−１−ヒドロキシヘキシルデン−１，１−ビスホスホン酸（ｎｅｒｉｄｒｏｎａｔｅ）。
【００６７】
３−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビスホスホン酸（ｏｌｐａｄｒｏｎａｔｅ）。
【００６８】
３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビスホスホン酸（パミドロネート）。
【００６９】
［２−（２−ピリジニル）エチリデン］―１，１−ビスホスホン酸（ｐｉｒｉｄｒｏｎａｔｅ）は、米国特許第４７６１４０６号に記載されており、この特許は参照を通じてそれの全体が組み込まれる。
【００７０】
１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）−エチリデン−１，１−ビスホスホン酸（リセドロネート）。
（４−クロロフェニル）チオメタン−１，１−ビスホスホン酸（ティルドロネート）、１９８９年１０月２４日に発行されたＢｒｅｌｉｅｒｅ他の米国特許第４８７６２４８号に記載（この特許は参照を通じてそれの全体が本明細書に組み込まれる）。
【００７１】
１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチリデン−１，１−ビスホスホン酸（ゾレドロネート）。
【００７２】
ビスホスホネートの非限定的な例には、アレンドロネート、シマドロネート、クロドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、インカドロネート、ミノドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、パミドロネート、ピリドロネート、リセドロネート、ティルドロネートおよびゾレドロネート、ならびに、薬学的に許容されるこれらの塩とエステルが含まれる。特に好ましいビスホスホネートは、アレンドロネート、特に、アレンドロン酸のナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムまたはアンモニウム塩である。好ましいビスホスホネートの例としては、アレンドロン酸のナトリウム塩、特にアレンドロン酸の水和ナトリウム塩がある。この塩は完全なモル数の水で水和されていても、不完全なモル数の水で水和されていてもよい。好ましいビスホスホネートをさらに例示すると、アレンドロン酸の水和ナトリウム塩があり、特に、水和塩がアレンドロン酸ナトリウム三水和物の場合である。
【００７３】
２種以上のビスホスホネート活性薬剤の混合物を用いてもよいと理解されている。
【００７４】
有機ビスホスホネートの実際の投薬量は、投薬計画、選択された特定のビスホスホネート、年齢、背格好、哺乳動物もしくはヒトの性別と病状、治療される障害の性質と重さ、ならびに、他の関連する医療および物理的要素により変わるであろう。このように、実際の薬学的に有効な量を前もって指定することはできず、治療従事者または臨床医がそれを容易に決定することができる。適量は、慣例となっている実験によって動物モデルとヒトの臨床研究から求められ得る。一般に、ビスホスホネートの適量は、骨吸収抑制効果が得られるように選択される、すなわち、骨吸収を抑制する量のビスホスホネートが投与される。ヒトでは、ビスホスホネートの有効な経口投薬量は通常、約１．５から約６０００μｇ／体重１ｋｇ、好ましくは、約１０から約２０００μｇ／体重１ｋｇである。アレンドロン酸ナトリウム三水和物では、投与されるヒトへの普通の投薬量は、通常約２ｍｇ／日から約４０ｍｇ／日、好ましくは約５ｍｇ／日から約４０ｍｇ／日の範囲である。米国においては、アレンドロン酸ナトリウム三水和物について現在認定されている投薬量は、骨粗鬆症の防止には５ｍｇ／日、骨粗鬆症の治療には１０ｍｇ／日、また、骨パジェット病の治療には４０ｍｇ／日である。
【００７５】
別の投薬計画においては、ビスホスホネートは、毎日の投与以外の間隔、例えば、週１回の投薬、週２回の投薬、２週間毎の投薬、および月２回の投薬で投与され得る。週１回の投薬計画においては、アレンドロン酸ナトリウム三水和物は、３５ｍｇ／週または７０ｍｇ／週の投薬量で投与されるであろう。
【００７６】
「選択的エストロゲン受容体モジュレーター」は、機序がどうであれ、受容体へのエストロゲンの結合を妨げる、または阻害する化合物を表す。エストロゲン受容体モジュレーターの例には、これらに限定されないが、エストロゲン、プロゲストーゲン、エストラジオール、ドロロキシフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、ＴＳＥ−４２４、タモキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキシプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノアート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン、およびＳＨ６４６が含まれる。
【００７７】
「エストロゲン受容体βモジュレーター」は、エストロゲン受容体βに選択的に作動する、あるいは拮抗する化合物である（ＥＲ□。ＥＲ□の作動は、ＥＲ□介在事象による、トリプトファンヒドロキシラーゼ遺伝子（ＴＰＨ、セロトニン合成における重要な酵素）の転写を増大させる。エストロゲン受容体βアゴニストの例を、２００１年１１月０８日に公開されたＰＣＴ国際出願ＷＯ  ０１／８２９２３、および、２００２年５月２０日に公開されたＷＯ  ０２／４１８３５に見出すことができ、これら２つの特許は参照を通じてそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【００７８】
「アンドロゲン受容体モジュレーター」は、機序がどうであれ、受容体へのアンドロゲンの結合を妨げる、または阻害する化合物を表す。アンドロゲン受容体モジュレーターの例には、フィナステリドおよび他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール、ならびに、アビラテロンアセタートが含まれる。
【００７９】
「破骨細胞プロトンＡＴＰａｓｅの阻害剤」は、破骨細胞の頂端膜に見出され、骨吸収過程において重要な役割を果たすと報告されているプロトンＡＴＰａｓｅの阻害剤を表す。このプロトンポンプは、骨吸収阻害剤の設計では魅力的な標的の代表であり、骨粗鬆症および関連する代謝疾患の治療と防止に有用である可能性がある（Ｃ．Ｆａｒｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ  ｖａｃｕｏｌａｒ  ｐｒｏｔｏｎ  ＡＴＰａｓｅ  ａｓ  ｎｏｖｅｌ  ｂｏｎｅ  ａｎｔｉｒｅｓｏｒｐｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔｓ（新規骨吸収抑制剤としての液胞性プロトンＡＴＰａｓｅの選択的阻害剤）」，ＤＤＴ，４：１６３−１７２（１９９９）、を参照、この特許は参照を通じてその全体が本明細書に組み込まれる）。
【００８０】
「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤」は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤を表す。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼに対する阻害活性をもつ化合物は、当技術分野においてよく知られているアッセイを用いることにより容易に確認され得る。例えば、米国特許第４２３１９３８号の６欄、およびＷＯ  ８４／０２１３１の３０〜３３頁に記載または引用されているアッセイを参照。本明細書では、「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」および「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤」という用語は同じ意味である。
【００８１】
使用され得るＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例は、これらに限定されないが、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４２３１９３８号、米国特許第４２９４９２６号および米国特許第４３１９０３９号を参照）、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４４４４７８４号、米国特許第４８２０８５０号および米国特許第４９１６２３９号を参照）、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＲ（登録商標）；米国特許第４３４６２２７号、米国特許第４５３７８５９号、米国特許第４４１０６２９号、米国特許第５０３０４４７号および米国特許第５１８０５８９号を参照）、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；米国特許第５３５４７７２号、米国特許第４９１１１６５号、米国特許第４９２９４３７号、米国特許第５１８９１６４号、米国特許第５１１８８５３号、米国特許第５２９０９４６号および米国特許第５３５６８９６号を参照）、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５２７３９９５号、米国特許第４６８１８９３号、米国特許第５４８９６９１号および米国特許第５３４２９５２号を参照）、ならびに、セリバスタチン（リバスタチンおよびＢＡＹＣＨＯＬ（登録商標）としても知られている；米国特許第５１７７０８０号を参照）が含まれる。本発明の方法において使用され得る、これらおよびさらなるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の構造式は、Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉの「Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｌｏｗｅｒｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ（コレステロール低下剤）」（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ、８５−８９頁（１９９６年２月５日））の８７頁、ならびに米国特許第４７８２０８４号および米国特許第４８８５３１４号に記載されている。本明細書では、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤という用語は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性をもつ化合物の、薬学的に許容されるラクトンおよび開環した酸の形（すなわち、ラクトン環が開いて遊離酸となっている）、ならびに塩およびエステル形の全てを含み、したがって、このような塩、エステル、開環した酸およびラクトンの形の使用は本発明の範囲内に含まれている。ラクトン部分とそれに対応する開環した酸の形の例は、下に、構造ＩおよびＩＩとして示されている。
【００８２】
【化５】
2007505031.tif 000005
【００８３】
開環した酸の形が存在し得るＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤において、塩およびエステルの形は、好ましくは、開環した酸から形成され、本明細書では、このような全ての形は、「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」という用語の意味に含まれている。好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、ロバスタチンおよびシンバスタチンから選択され、最も好ましくは、シンバスタチンである。本明細書において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤との関連での「薬学的に許容される塩」という用語は、遊離酸と適切な有機もしくは無機の塩基とを反応させることにより通常調製される、本発明において用いられる毒性のない化合物の塩、特に、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛およびテトラメチルアンモニウムのような陽イオンから生成される塩、ならびに、アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−ｐ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イル−メチルベンズ−イミダゾール、ジエチルアミン、ピペラジン、およびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンのようなアミンから生成される塩を意味する。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の塩の形のさらなる例には、これらに限定されないが、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素酸、硫酸水素酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物イオン塩、エデト酸カルシウム塩、カムシル酸塩、炭酸塩、塩素イオン塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシラート、エストレート、エシラート、フマル酸塩、グルセプタート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ素イオン塩、イソチアン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、および吉草酸が含まれる。
【００８４】
前記のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤化合物のエステル誘導体は、温血動物の血流に吸収された時に、薬剤形を放出し、その薬剤の治療効力を向上させることを可能にするような仕方で開裂し得るプロドラッグとして機能し得る。
【００８５】
前記の「インテグリン受容体アンタゴニスト」は、生理学的リガンドの□ν□３インテグリンへの結合と選択的に拮抗し、それを阻害し、あるいは妨害する化合物、生理学的リガンドの□ν□５インテグリンへの結合と選択的に拮抗し、それを阻害し、あるいは妨害する化合物、生理学的リガンドの□ν□３インテグリンおよび□ν□５インテグリンへの結合と選択的に拮抗し、それを阻害し、あるいは妨害する化合物、ならびに、毛細血管の内皮細胞で発現される特定の（複数の）インテグリンの活性と拮抗し、それを阻害し、あるいは妨害する化合物を表す。この用語はまた、□ν□６、□ν□８、□１□１、□２□１、□５□１、□６□１および□６□４インテグリンのアンタゴニストも表す。この用語はまた、□ν□３、□ν□５、□ν□６、□ν□８、□１□１、□２□１、□５□１、□６□１および□６□４インテグリンの任意の組合せのアンタゴニストも表す。ＰＮＡＳ  ＵＳＡ  ９６：１５９１−１５９６（１９９９）において、Ｈ．Ｎ．Ｌｏｄｅ他は、自発的な腫瘍転移の根絶における、抗血管新生□νインテグリンのアンタゴノストと腫瘍特異性抗体−サイトカイン（インターロイキン−２）融合タンパク質との間の相乗効果を認めている。彼らの結果は、この組合せを癌と転移性腫瘍成長の治療に可能性があるものとして示唆している。ανβ３インテグリン受容体アンタゴニストは、現在入手できる全ての薬剤のそれと異なる新しい機序により骨吸収を抑制する。インテグリンは、細胞−細胞と、細胞−マトリックスの相互作用を媒介する、ヘテロ二量体膜貫通接着受容体である。このαおよびβインテグリンサブユニットは非共有結合的に相互作用し、２価カチオンに依存する仕方で細胞外マトリックスリガンドと結合する。破骨細胞で最も豊富なインテグリンはανβ３（＞１０７／１個の破骨細胞）であり、これは、細胞移動と極性形成にとって重要な細胞骨格の構築において、速度を制限する役割を果たしていると思われる。このανβ３に拮抗する効果は、骨吸収の抑制、再狭窄の抑制、黄斑変性の抑制、関節炎の抑制、ならびに、癌と転移成長の抑制から選択される。
【００８６】
「骨芽細胞のアナボリック剤」は、骨を構築する作用剤、例えばＰＴＨを表す。副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはそのアミノ末端フラグメントおよびアナローグの間歇的な投与は、骨の喪失を防止し、抑え、部分的に反転させ、また、動物およびヒトにおける骨の形成を促すことが示されている。解説には、Ｄ．Ｗ．Ｄｅｍｐｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，「Ａｎａｂｏｌｉｃ  ａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｏｎ  ｂｏｎｅ（骨への副甲状腺ホルモンのアナボリック作用）」，Ｅｎｄｏｃｒ  Ｒｅｖ  １４：６９０−７０９（１９９３）、を参照。複数の研究が、骨形成の促進による骨の質量と強度の増加における、副甲状腺ホルモンの臨床的利点を実際に示している。これらの結果は、ＲＭ  Ｎｅｅｒ等により、Ｎｅｗ  Ｅｎｇ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３４４  １４３４−１４４１（２００１）において報告された。
【００８７】
さらに、副甲状腺ホルモンに関連するタンパク質フラグメントまたはアナローグ、例えば、ＰＴＨｒＰ−（１〜３６）は、強力な抗高カルシウム尿症の作用を示し［Ｍ．Ａ．Ｓｙｅｄ  ｅｔ  ａｌ．、「Ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ  ｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ−（１−３６）  ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ  ｒｅｎａｌ  ｔｕｂｕｌａｒ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｒｅａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｉｎ  ｎｏｒｍａｌ  ｈｕｍａｎ  ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｈｕｍｏｒａｌ  ｈｙｐｅｒｃａｌｃｅｍｉａ  ｏｆ  ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ（副甲状腺ホルモンに関連するタンパク質−（１〜３６）は正常なヒトの志願者における尿細管のカルシウム再吸収を促進する：悪性腫瘍液性因子による高カルシウム血症の病因に対する密接な関係），ＪＣＥＭ  ８６：１５２５−１５３１（２００１）を参照］、また、骨粗鬆症を治療するアナボリック剤としても可能性があり得る。
【００８８】
「非ステロイド抗炎症剤」またはＮＳＡＩＤは、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）−１およびＣＯＸ−２による、アラキドン酸の炎症性（ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）プロスタグランジンへの代謝を抑制する。ＮＳＡＤＩの非限定的な例には、以下が含まれる：アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、エトドラク、フェノプロフェン、フルビプロフェン、インドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）、ケトプロフェン、ケトロラック、メロキシカム、ナブメトン、オキサプロジン、ピロキシカム、スリンダク、トルメチン、ジフルニサル、メクロフェナメートおよびフェニルブタゾン。
【００８９】
「選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤」、またはＣＯＸ−２阻害剤は、身体における痛みと炎症を助長するＣＯＸ酵素を阻害するタイプの非ステロイド型抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）を表す。ＣＯＸ−２阻害剤の非限定的な例には、セレコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブおよびルミラコキシブが含まれる。
【００９０】
「インターロイキン−１βの阻害剤」またはＩＬ−１□は、単球、マクロファージおよび他の細胞により産出される可溶性因子であり、Ｔリンパ球を活性化し、マイトジェンと抗原へのそれらの応答を強化するＩＬ−１の阻害剤を表す。ＩＬ−１Ｂ阻害剤の非限定的な例には、ジアセレインおよびｒｈｅｉｎが含まれる。
【００９１】
「ＬＯＸ／ＣＯＸの阻害剤」は、アラキドン酸経路に関与する主な３つの酵素全て、すなわち、５−ＬＯＸ、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２の阻害剤を表す。ＬＯＸ／ＣＯＸ阻害剤の非限定的な例はリコフェロンである。
【００９２】
固定投薬量として処方される場合は、組合せ医薬品は、下に記載されている投薬範囲内の本発明の化合物と、認可された投薬範囲内の活性薬剤とを用いる。あるいは、組合せ処方が不適切である場合は、本発明の化合物は、知られている薬学的に許容される薬剤と逐次的に使用され得る。
【００９３】
本発明の化合物と関連する「投与」という用語とその異形（例えば、化合物を「投与する」）は、治療を必要としている動物の系に本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを導入することを意味する。本発明の化合物またはそのプロドラッグが、１種または複数の他の活性薬剤（例えば、細胞障害性薬剤など）との組合せとして提供される場合、「投与」とその異形はそれぞれ、本発明の化合物またはそのプロドラッグと他の薬剤の同時および逐次的な導入を含むと理解される。本発明は、その範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを含む。一般に、このようなプロドラッグは、必要とされる化合物にインビボで容易に変換される本発明の化合物の機能的誘導体である。このように、本発明の治療方法において、「投与する」という用語は、はっきりと限定されて開示された化合物によるか、あるいは、はっきりと限定されて開示されていないかもしれないが、患者に投与された後にインビボではっきりと限定された化合物に変換される化合物による、記載された様々な病状の治療を包含するであろう。適切なプロドラッグ誘導体の選択と調製のための通常の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（プロドラッグの設計）」（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年）（これは参照を通じてその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されている。これらの化合物の代謝産物は、生体環境への本発明の化合物の導入で生成される活性化学種を含んでいる。
【００９４】
本明細書では、「組成物」という用語は、指定成分を指定量で含む医薬品、ならびに、指定量の指定成分の組合せから直接または間接に得られる医薬品を包含すると想定されている。
【００９５】
本明細書では、「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医者または他の臨床医により得ようとされている、組織、系、動物またはヒトにおける生体反応または薬効を示す反応を引き出す活性化合物または薬剤の量を意味する。
【００９６】
本明細書では、「治療する」または疾患の「治療」という用語には以下が含まれる：疾患を防止すること、すなわち、疾患に曝されているか、または罹る傾向があるかもしれないが、その疾患の症状をまだ経験していないか、または示してない哺乳動物において、その疾患の臨床症状を示さないようにすること；疾患を抑制すること、すなわち、疾患またはその臨床症状の進展を阻む、もしくは遅くすること；あるいは、疾患を和らげること、すなわち、疾患またはその臨床症状を軽減させること。
【００９７】
本明細書では、「骨吸収」という用語は、破骨細胞が骨を劣化させる過程を表す。
【００９８】
本発明はまた、薬学的に許容される担体もしくは希釈剤と共に、もしくはそれら無しで、治療有効量の本発明の化合物の投与を含む、骨粗鬆症または他の骨の疾患の治療において有用である医薬組成物も包含している。本発明の適切な組成物には、本発明の化合物と薬理学的許容される担体（例えば、ｐＨレベルが例えば７．４の生理的食塩水）とを含む水溶液が含まれる。これらの溶液は局所ボーラス注入により患者の血流に導入され得る。
【００９９】
本発明による化合物が患者に投与される場合、１日の投薬量は処方医により通常決めら、投薬量は通常、年齢、体重、および個々の患者の反応、ならびに、患者の症状の重さに応じて変わるであろう。
【０１００】
１つの例示的用法において、適切な量の本発明の化合物が、カテプシンに依存する病状の治療を受けている哺乳動物に投与される。本発明での経口投薬量は、指定された効果を求めて使用される場合、１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）から約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、０．０１から１０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは、０．１から５．０ｍｇ／ｋｇ／日の間の範囲であろう。経口投与では、好ましくは、本発明の組成物は、治療される患者への投薬量が症状に合わせて加減されるように、０．１０、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００および５００ｍｇの活性成分を含む錠剤の形で提供される。
【０１０１】
治療薬は通常、約０．０１ｍｇから約５００ｍｇの活性成分、好ましくは、約１ｍｇから約１０ｍｇの活性成分を含む。静脈内投与では、最も好ましい投薬量は、一定速度での注入の間、約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲であろう。有利にも、本発明の化合物は１日１回の投薬で投与されてもよく、あるいは、１日分の全投薬量が１日当たり２、３もしくは４回の分割投薬として投与されてもよい。さらに、本発明の好ましい化合物は、適切な鼻腔内ビヒクルの局所使用による鼻腔内投与形態において、あるいは、当業者によく知られている経皮用皮膚パッチを用いる経皮経路により、投与され得る。経皮デリバリーシステムの形態で投与されると、投薬量の投与は、言うまでもなく、投薬計画を通して間歇的であるより連続的であろう。
【０１０２】
本発明の化合を、カテプシンが介在する病状の治療に有用な他の薬剤と組み合わせて使用してもよい。このような組合せの個々の成分は、薬物治療の途中で別の時刻に別々に、あるいは、分割されるかまたは単一の組合せとして同時に投与され得る。したがって、本発明は同時もしくは交互のこのような治療計画の全てを含むと理解されるべきであり、「投与する」という用語は、それに応じて解釈されるべきである。本発明の化合物と、カテプシンが介在する病状の治療に有用な他の薬剤との組合せの範囲は、エストロゲンの働きに関連する疾患の治療に有用な医薬組成物との組合せを、原則として含むと理解されるであろう。
【０１０３】
したがって、本発明の範囲は、本発において特許請求されている化合物を、以下から選択される第２の薬剤と組み合わせて使用することを包含する：有機ビスホスホネート；エストロゲン受容体モジュレーター；アンドロゲン受容体モジュレーター；破骨細胞プロトンＡＴＰａｓｅの阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤；インテグリン受容体アンタゴニスト；骨芽細胞のアナボリック剤、例えばＰＴＨ；非ステロイド抗炎症剤；選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤；インターロイキン−１βの阻害剤；ＬＯＸ／ＣＯＸの阻害剤；ならびに、これらの薬学的に許容される塩と混合物。これらおよび他の本発明の態様は、本明細書に含まれる教示により明らかであろう。
【０１０４】
定義
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸、およびキラル面（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（炭素化合物の立体化学）」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ニューヨーク、１９９４年）の１１１９−１１９０頁に記載されている）をもつことができ、ラセミ体、ラセミ混合物、および個々のジアステレオマーとして存在し、光学異性体を含めて全ての可能な異性体およびそれらの混合物は本発明に含まれる。さらに、本明細書において開示さている化合物は、互変異性体として存在することができ、互変異性構造の１つだけが示されているとしても、両方の互変異性形が本発明の範囲内に包含されていると想定されている。例えば、下の化合物Ａに関する請求範囲は、互変異性構造Ｂを、またその逆を、ならびに、これらの混合物を含むと理解されている。
【０１０５】
【化６】
2007505031.tif 000006
【０１０６】
構成成分において２回以上、ある可変項（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａなど）が現れる場合、出現する毎にその指定は他の全ての出現とは独立である。また、構成成分および可変項の組合せは、組合せにより安定な化合物が得られる場合にのみ許される。置換基から環系内に向けて引かれている線は、示された結合が置換可能な環内炭素原子の何れに結合していてもよいことを示す。環系が多環である場合、その結合は近い環の適切な炭素原子の何れかとだけ結合していると想定されている。
【０１０７】
本発明の化合物での置換基と置換様式は、化学的に安定であり、また、当技術分野において知られている方法および下に記載されている方法によって容易に入手できる出発物質から容易に合成され得る化合物が得られるように、当業者により選択され得ると理解されている。置換基それ自体が２個以上の基により置換されている場合、これらの複数の基は、安定な構造になる限り、同じ炭素上にあっても異なる炭素上にあってもよいと理解されている。「１個または複数の置換基により場合によっては置換されている」という句は、「少なくとも１個の置換基により場合によっては置換されている」という句と同じであると見なされるべきであり、このような場合には、好ましい実施形態はゼロから３個の置換基をもつであろう。
【０１０８】
本明細書では、特に指定されない限り、「アルキル」には、１から１０個の炭素原子をもつ、分岐鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基が含まれると想定されている。例えば、「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」におけるＣ１〜Ｃ１０は、線状、分岐状、または環状構造の、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素をもつ基を含むと定義されている。例えば、「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなど具体的には含む。
【０１０９】
「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は、特に指定されない限り、前記アルキル基が架橋酸素を介して結合している前記アルキルを表す。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシなどが含まれる。
【０１１０】
「シクロアルキル」または「炭素環」は、特に指定されない限り、全炭素数が３から８個の、すなわち、この範囲内の任意の数のアルカンの環（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル）を意味するであろう。
【０１１１】
炭素数が指定されてない場合には、「アルケニル」という用語は、線状または分岐状で、２から１０個の炭素原子と、少なくとも１個の炭素・炭素２重結合を含む非芳香族炭化水素基を表す。好ましくは、１個の炭素・炭素２重結合が存在し、４個までの非芳香族性の炭素・炭素２重結合が存在し得る。こうして、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」は、２から６個の炭素原子をもつアルケニル基を意味する。アルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニルおよびシクロへキセニルが含まれる。アルキルに関して上で記載したように、アルケニル基の線状、分岐状または環状部分が２重結合を含んでいてもよく、置換アルケニル基が指示されている場合には、置換されていてもよい。
【０１１２】
「アルキニル」という用語は、線状または分岐状で、特に指定されていなければ、２から１０個の炭素原子と、少なくとも１個の炭素・炭素３重結合を含む炭化水素基を表す。３個までの炭素・炭素３重結合が存在し得る。かくして、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」は、２から６個の炭素原子をもつアルキニル基を表す。アルキニル基には、エチニル、ピニピニルおよびブチニルが含まれる。アルキルに関して上で記載したように、アルキニル基の線状、分岐状または環状部分は３重結合を含んでいてもよく、置換アルケニル基が指示されている場合には、置換されていてもよい。
【０１１３】
特定の例において、置換基は、（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリールのように、ゼロを含む炭素の範囲により定義され得る。アリールとしてフェニルを考えれば、この定義は−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｐｈなどだけでなく、フェニル自体を含むであろう。
【０１１４】
本明細書では、「アリール」は、それぞれの環では原子が１２個までの単環または２環（少なくとも１個の環は芳香族である）の安定な炭素環を意味すると想定されている。このようなアリール要素の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリルまたはアセナフチルが含まれる。このアリール置換基が２環であり、１つの環が非芳香族である場合、芳香族環により結合すると理解されている。
【０１１５】
本明細書では、「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つの環は芳香族であり、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１から４個のヘテロ原子を含んでいる、それぞれの環では原子が１０個までの安定な単環、２環または３環を表す。この定義の範囲内のヘテロアリール基には、これらに限定されないが、以下が含まれる：ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル（ｃａｒｂｏｌｉｎｙｌ）、シンノリニル、フラニル、インドリニル、インドリル、インドラジニル（ｉｎｄｏｌａｚｉｎｙｌ）、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル（ｔｅｔｒａｚｏｌｏｐｙｒｉｄｙｌ）、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロキノリニル、メチレンジオキシベンゼン、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、および、テトラヒドロキノリン。ヘテロアリール置換基が２環であり、１つの環が非芳香族であるか、あるいはヘテロ原子を含んでいない場合、それぞれ、芳香族環により、またはヘテロ原子含有環により結合すると理解されている。ヘテロアリールが窒素原子を含んでいる場合、対応するそれらのＮ−オキシドはまた、この定義により包含されると理解されている。
【０１１６】
当業者により理解されるように、本明細書では、「ハロ」または「ハロゲン」は、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを含むと想定されている、「ケト」という用語は、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）を意味する。
【０１１７】
「ハロアルキル」という用語は、特に指定されなければ、１から５個、好ましくは１から３個のハロゲンにより置換されている上で定義されたアルキル基を意味する。代表的な例には、これらに限定されないが、トリフルオロメチル、ジクロロエチルなどが含まれる。
【０１１８】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、１または２個のヒドロキシ基により置換されている（但し、２個のヒドロシル基が存在する場合、両方共同じ炭素上にはない）、１から６個の炭素原子の１価の線状炭化水素基、あるいは、３から６個の炭素原子の１価の分岐状炭化水素基を意味する。代表的な例には、これらに限定されないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピルなどが含まれる。
【０１１９】
本明細書では、「複素環」または「ヘテロシクリル」は、特に指定されなければ、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２からなる群から選択される１から４個のヘテロ原子を含む、５から１０員の非芳香族環を意味し、２環の基を含むと想定されている。したがって、「ヘテロシクリル」には、これらに限定されないが、次のものが含まれる：ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピペリジニル、テトラヒドロチオフェニルなど。ヘテロシクリルが窒素を含んでいる場合、対応するそれらのＮ−オキシドはまたこの定義により包含されると理解されている。
【０１２０】
本発明は、式Ｉの化合物のＮ−オキシド誘導体と保護された誘導体もまた含む。例えば、式Ｉの化合物が酸化され得る窒素原子を含んでいる場合、その窒素原子は、当技術分野においてよく知られている方法により、Ｎ−オキシドに変換され得る。また、式Ｉの化合物が、ヒドロキシ、カルボキシ、チオールまたは（複数の）窒素原子を含む基のような基を含んでいる場合、これらの基は、適切な保護基により保護され得る。適切な保護基の包括的なリストを、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（有機合成における保護基）」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９８１年）に見出すことができ、その開示は参照を通じてその全体が本明細書に組み込まれる。式Ｉの化合物の保護誘導体は、当技術分野においてよく知られている方法により調製され得る。
【０１２１】
「アルキル」または「アリール」あるいは、これらの接頭辞語根の何れかが置換基の名前（例えば、アリールＣ０〜８アルキル）に現れる際には常に、「アルキル」および「アリール」に対して上で与えられている制限を含むと解釈される。炭素原子の明示された数（例えば、Ｃ１〜１０）は、アルキルまたは環状アルキル基における炭素原子の数、あるいは、アルキルがその接頭辞語根に現れるより大きな置換基のアルキル部分に対する炭素原子の数を独立に表す。
【０１２２】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、無機または有機の酸から形成された、本発明の化合物の毒性のない通常の塩が含まれる。例えば、毒性のない通常の塩には、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などから誘導された塩、ならびに、有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ−安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸などから調製された塩が含まれる。前記の薬学的に許容される塩および他の典型的な薬学的に許容される塩の調製は、より詳細に、Ｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ（医薬塩）」，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７：６６：１−１９（参照を通じて本明細書に組み込まれる）に記載されている。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性の部分を含む本発明の化合物から、通常の化学的方法により合成され得る。一般に、塩基性の化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーにより、あるいは、遊離塩基と、化学量論的な量または過剰量の、望みの塩を生成する無機もしくは有機の酸とを、適切な溶剤または様々に組み合わせた溶剤中で反応させることにより調整され得る。同様に、酸性化合物の塩は、適切な無機または有機の塩基との反応により生成される。
【０１２３】
本明細書では、以下の略語は示されている意味をもつ。
ＢｕＬｉ                ＝    ｎ−ブチルリチウム
ＣＢｒ４                 ＝    テトラブロモメタン
ＣＨ２Ｃｌ２              ＝    塩化メチレン
ＣＨＣｌ３               ＝    クロロホルム
（ＣＨ３Ｏ）２ＣＯ        ＝    炭酸ジメチル
ＤＡＳＴ                ＝    ジメチルアミノ硫黄トリフルオリド
ＤＩＢＡＬ−Ｈ          ＝    水素化アルミニウムジイソブチル
ＤＩＰＥＡ              ＝    ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ                  ＝    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                ＝    ジメチルスルホキシド
Ｅｔ３Ｎ                 ＝    トリエチルアミン
ＥｔＯＨ                ＝    エタノール
ＫＨ２ＰＯ４              ＝    リン酸二水素カリウム
ＨＣｌ                  ＝    塩酸
ＭｅＯＨ                ＝    メタノール
ＭｇＢｒ                ＝    臭化マグネシウム
ＭｇＳＯ４               ＝    硫酸マグネシウム
Ｎａ２ＣＯ３              ＝    炭酸ナトリウム
ＮａＯＭｅ              ＝    ナトリウムメトキシド
Ｎａ２ＳＯ４              ＝    硫酸ナトリウム
ＰＣｌ５                 ＝    五塩化リン
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）   ＝    ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ＰＧ                    ＝保護基
ＰＰｈ３                 ＝トリフェニルホスフィン
Ｐｒ２ＮＥｔ             ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＰｙＢＯＰ              ＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリ（ピロリジノ）ホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェイト
ｒｔ                    ＝    室温
ｓａｔ．ａｑ．          ＝    飽和水溶液
ＴＢＡＦ                ＝    フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴｆＯ                  ＝    トリフルオロメタンスルホナート
ＴＨＦ                  ＝    テトラヒドロフラン
ｔｌｃ                  ＝    薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳＢｒ              ＝    ブロモトリメチルシラン
Ｍｅ                    ＝    メチル
Ｅｔ                    ＝    エチル
ｎ−Ｐｒ                ＝    ｎ−プロピル
ｉ−Ｐｒ                ＝    イソプロピル
ｎ−Ｂｕ                ＝    ｎ−ブチル
ｉ−Ｂｕ                ＝    イソブチル
ｓ−Ｂｕ                ＝    ｓｅｃ−ブチル
ｔ−Ｂｕ                ＝    ｔｅｒｔ−ブチル
【０１２４】
本発明の新規な化合物を、適切な原料を用いて以下の一般的な手順により調製することができ、それらはそれに続く具体的な実施例によりさらに例示される。しかし、実施例において例示される化合物は、本発明と考えられる１つの部類のみを成すと解釈されるべきである。後の実施例は本発明の化合物の調製の詳細をさらに例示する。当業者は以下の調製手順の条件および方法の知られている変形形態を、これらの化合物を調製するために用いることができることを容易に理解するであろう。全ての温度は、特に指定されなければ、セルシウス度である。
【０１２５】
スキーム
本発明の化合物を下に示されるスキーム１により調製することができる。このように、不飽和もしくは飽和（オレフィンの水素化により得られる）環状カルボン酸（Ｓａｋｉｔｏ，Ｙ．；Ｓｕｚｕｋａｍｏ，Ｇ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９８６，６２１−６２４（ｎ＝１）および、Ｍｏｒｉｎ，Ｒ．；Ｍａｎｕｅｌ，Ｃ．；Ｍａｚｍａｎｉａｎ，Ｃ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７６，１１，４９３−４９９（ｎ＝２）を参照）を、適切に置換されたアミノアセトニトリルとカップリングさせて、本発明の化合物を得ることができる。Ｄ系上の置換基がハロゲンである場合、示されているように、適切なボロン酸とのパラジウム触媒鈴木カップリングにより本発明のさらなる化合物が得られる。
【０１２６】
【化７】
2007505031.tif 000007
【０１２７】
本発明の化合物は、下に示されるように、スキーム２により調製され得る。このように、スキーム１の不飽和酸を、ＴＭＳＢｒ／ＤＭＳＯ／ＤＩＰＥＡを用いてブロモラクトンに変換することができる（Ｍｉｙａｓｈｉｔａ，Ｋ．；Ｔａｎａｋａ，Ａ．；Ｍｉｚｕｎｏ，Ｈ．；Ｔａｎａｋａ，Ｍ．；Ｉｗａｔａ，Ｃ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ，１９９４，８４７−８５１、を参照）。メトキシド触媒によるラクトンの開環により、ブロモヒドロキシエステルが得られ、それは、アルコールの酸化と、それに続く、例えば亜鉛による還元的脱ブロム化により、対応するケトンに変換される。次に、このケトンは、ＤＡＳＴまたはＰＣｌ５による処理により、それぞれ対応するｇｅｍ−ジフルオロ（Ｒ３、Ｒ４＝Ｆ）またはｇｅｍ−ジクロロ（Ｒ３、Ｒ４＝Ｃｌ）化合物に変換される。別法として、メチルトリフェニルホスホニウム塩を用いるウィッティヒ反応により、このケトンを対応するｅｘｏ−メチレン化合物に、さらに、シモンズ−スミス型のシクロプロパン化反応によりスピロシクロプロパン誘導体に、さらに、そのシクロプロパン生成物を適切な触媒の存在下に水素で処理することにより、ｇｅｍ−ジメチル（Ｒ３、Ｒ４＝ＣＨ３）誘導体に変換することができる。塩基水溶液によるエステル官能基の加水分解、そして、スキーム１において記載されたペプチドカップリングと鈴木反応により、シクロアルキルフラグメントに様々な置換基をもつ、本発明の化合物が得られる。
【０１２８】
【化８】
2007505031.tif 000008
【０１２９】
本発明の化合物をスキーム３によっても調製することができる。このように、適切に置換されたシクロアルカノン（例えば、Ｒ３、Ｒ４＝Ｆ；Ｃｌ；スピロ−シクロプロピルまたはＣＨ３；それぞれ、Ｐａｔｒｉｃｋ，Ｔ．Ｂ．；Ｓｃｈｅｉｂｅｌ，Ｊ．Ｊ．；Ｃａｎｔｒｅｌｌ，Ｇ．Ｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８１，４６，３９１７−３９１８；Ｈａｒｍａｔａ，Ｍ．；Ｓｈａｏ，Ｌ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９９，１５３４−１５４０；Ｃｒａｎｄａｌｌ，Ｊ．Ｋ．；Ｓｅｉｄｅｗａｎｄ，Ｒ．Ｊ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７０，３５，６９７−７０１；または、Ｎｅｇｉｓｈｉ，Ｅ．；Ｃｈａｔｔｅｒｊｅｅ，Ｓ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８３，２４，１３４１−１３４４；を参照）を、水素化ナトリウムのような適切な塩基による処理と、それにより生じるエノラート陰イオンの炭酸ジメチルによる続いてのクエンチング、その後のＰｈＳｅＣｌ／ｐｙｒ／Ｈ２Ｏ２による酸化により、□，□−不飽和ケトエステルに変換することができる。次に、この化合物は、様々な求核剤（例えば、これらに限定されないが、２官能性有機銅試薬）による共役付加反応において求電子剤として機能することができる。トシルヒドラゾンを経由して（Ｔａｂｅｒ，Ｄ．Ｆ；Ｍａｌｃｏｌｍ，Ｓ．Ｃ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８，６３，３７１７−３７２１、を参照）、あるいは別法として、対応するチオアセタールのラネーニッケルによる脱硫（Ｎｅｗｍａｎ，Ｍ．Ｓ．；Ｗａｌｂｏｒｓｋｙ，Ｈ．Ｍ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５０，７２，４２９６−４２９７、を参照）によるケトン官能基の還元的除去と、実施例２に記載されたその後のエステル加水分解とペプチドカップリングにより、本発明の化合物が得られる。Ｘが保護された酸素官能基である場合、鈴木反応（トリフラートによると）と、その後の、実施例２に記載されたエステル加水分解とペプチドカップリングにより、本発明の化合物が得られる。
【０１３０】
【化９】
2007505031.tif 000009
【０１３１】
Ｄが複素環である本発明の化合物の多様な系列が、スキーム４に示されるようにして調製され得る。ビニルリチウムまたはマグネシウム化合物の、スキーム３による□，□−不飽和ケトエステルへの銅が介在する共役付加と、それに続くスキーム２に記載されたケトン除去により、様々なオレフィン中間体（四角で囲まれている）が得られ、この中間体は、１つの場合には、ロジウム触媒を用いるハイドロボレーション（Ｈａｙａｓｈｉ，Ｔ．；Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ，Ｙ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  １９９１，２，６０１−６１２、およびその中の参考文献を参照）とそれに続く酸化（あるいは別法として、ワッカー酸化）を、別の場合には、エポキシ化と、それに続く酸触媒によるエポキシドの転移（Ｒａｎｕ，Ｂ．Ｃ．；Ｊａｎａ，Ｕ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，１９９８，６３，８２１２−１６、およびその中の参考文献を参照）を、それに行うことにより、２種の位置異性体ケトンの一方に選択的に変換され得る（Ｅ＝アリールまたはヘテロアリールの場合）。これらのケトンはまた、対応する□−フェニルスルフェニルケトンを経由する一連のカルボニル転置（Ｔｒｏｓｔ，Ｂ．Ｍ．；Ｈｉｒｏｉ，Ｋ．；Ｋｕｒｏｚｕｍｉ，Ｓ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７５，９７，４３８−４４０、を参照）により相互に変換され得る。次に、これらの□−メチレン−ケトンの各々は、十分に確立された文献の先例（Ｇａｕｔｈｉｅｒ，Ｊ．Ｙ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９６，６，８７−９２、およびその中の参考文献を参照）に従って、様々な複素環、例えば、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、イミダゾール、チアジアゾールなどにさらに転換され得る。エステルの加水分解とスキーム１のようなペプチドカップリングにより、本発明の化合物が得られる。
【０１３２】
【化１０】
2007505031.tif 000010
【０１３３】
本発明の化合物はスキーム５ａによってもまた調製され得る。
適切な銅（Ｉ）触媒の存在の下での、スキーム３による□，□−不飽和ケトエステルへのビニル（ｍ＝０）またはアリル（ｍ＝１）グリニャール試薬の付加は、共役付加生成物を与える。ケトンの還元的除去とオゾンとの反応により対応するアルデヒドとなる。□，□−不飽和ケトエステルへのビニル（ｍ＝０）グリニャール試薬の共役付加に由来するこのアルデヒドを、ＣＢｒ４、ＰＰｈ３、そして塩基により末端アルキンに変換することができる。次に、示されているように、園頭反応により、Ｄ＝アルケン、アルキンまたは複素環である本発明の化合物を調製するために利用され得る別の多様な中間体（四角で囲まれている）が得られる。
別法として、スキーム５ｂに示されているように、この中間体を、前記のスキーム３による□，□−不飽和ケトエステルへのアルキンフラグメントの直接的な１，４−付加（Ｅｒｉｋｓｓｏｎ，Ｍ．；Ｉｌｉｅｆｓｋｉ，Ｔ．；Ｎｉｌｓｓｏｎ，Ｍ．；Ｏｌｓｓｏｎ，Ｔ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７，６２，１８２−１８７、を参照）により得ることもできる。
【０１３４】
【化１１】
2007505031.tif 000011
【０１３５】
【化１２】
2007505031.tif 000012
【０１３６】
本発明の化合物を、スキーム５ｃに概略が示される化学により調製してもよい。このように、スキーム５ａにおいて対応する末端オレフィンのオゾン分解により生成したアルデヒド同族中間体への（ｍ＝０、ｍ＝１）へのグリニャール付加と、それに続く、得られたアルコールの酸化により、位置異性体の□−メチレンケトンが、次に、スキーム４により本発明の化合物が得られる。
【０１３７】
【化１３】
2007505031.tif 000013
【０１３８】
本発明の化合物はスキーム６によってもまた調製され得る。シクロヘプタ−４−１−オン（Ｌｏｕｉｓ，Ｊ．；Ｂｉｅｌａｗｓｋｉ，Ｃ．Ｗ．；Ｇｒｕｂｂｓ，Ｒ．Ｈ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００１，１２３，１１３１２−１１３１３）を、スキーム２に伴う説明に従って、様々なｇｅｍ−二置換誘導体に、さらに、Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒオゾン分解（Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ，Ｓ．Ｌ．；Ｃｌａｕｓ，Ｒ．Ｅ．；Ｒｅａｇｅｎ，Ｊ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８２，２３，３８６７−３８７０）により末端で分化したアルデヒド−エステルに変換することができる。一連の、適切な□−ホスホニルケトンを用いるＨｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ型のオレフィン化と、分子内１，４−付加により、□−メチレンケトンとなり、これは、スキーム４により本発明の化合物に変換され得る。
【０１３９】
【化１４】
2007505031.tif 000014
【０１４０】
本発明の化合物をスキーム７により調製してもよい。様々なアルデヒドとエトキシ（エトキシカルボニル）メチル−トリフェニルホスホニウムクロリドとのウィッティヒ反応により、エノール−エーテルとエステル官能基の加水分解の後、□−ケト酸誘導体が得られる（Ｂａｃｈ，Ｋ．Ｋ．；Ｅｌ−Ｓｅｅｄｉ，Ｈ．Ｒ．；Ｊｅｎｓｅｎ，Ｈ．Ｍ．；Ｎｉｅｌｓｅｎ，Ｈ．Ｂ．；Ｔｈｏｍｓｅｎ，Ｉ．；Ｔｏｒｓｓｅｌｌ，Ｋ．Ｂ．Ｇ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９４，５０，７５４３−７５５６；を参照）。次に、一連のロビンソン環化（ａｎｎｅｌａｔｉｏｎ）／還元（Ｚｉｅｇｌｅｒ，Ｆ．Ｅ．；Ｃｏｎｄｏｎ，Ｍ．Ｅ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７１，３６，３７０７−３７１３、を参照）により、スキーム２に従って本発明の化合物に変換され得るシクロヘキサノン中間体が得られる。
【０１４１】
【化１５】
2007505031.tif 000015
【０１４２】
本発明の化合物はスキーム８によっても調製され得る。このように、ＤＡＳＴによる、あるいは別法としてＰＣｌ５による、知られている□，□−不飽和ケトエステルの処理（Ｗｅｂｓｔｅｒ，Ｆ．Ｘ．；Ｓｉｌｖｅｒｓｔｅｉｎ，Ｒ．Ｍ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８７，９２２−９２４、を参照）により、それぞれ対応するｇｅｍ−ジフルオロ（Ｒ３、Ｒ４＝Ｆ）およびｇｅｍ−ジクロロ（Ｒ３、Ｒ４＝Ｆ）化合物が得られる。一連の還元／酸化により、エステルから□，□−不飽和アルデヒドが得られる。メチルケトンから誘導されたエノール−シリルエーテルの、イミニウムイオン触媒によるＭｕｋａｉｙａｍａ−マイケル付加（Ｂｒｏｗｎ，Ｓ．Ｐ．；Ｇｏｏｄｗｉｎ，Ｎ．Ｃ．；Ｍａｃｍｉｌｌａｎ  Ｄ．Ｗ．Ｃ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００３，１２５，１１９２−９４、を参照）、アルデヒドの酸への酸化、そしてジアゾメタンによるエステル化により、スキーム４に従って本発明の化合物に変換され得るケト−エステルが得られる。有機合成の習熟者により、スキーム８における□，□−不飽和アルデヒド中間体（四角で囲まれている）は、スキーム３から５ａ〜ｃにおいて詳述された共役付加の方法により、本発明の化合物に変換され得ることが理解されるであろう。この件はスキーム９において例示される（スキーム５ｂとの類似に注意）。
【０１４３】
【化１６】
2007505031.tif 000016
【０１４４】
【化１７】
2007505031.tif 000017
【実施例】
【０１４５】
以下の実施例は選ばれた本発明の化合物の合成を記載する。
【０１４６】
（実施例１）
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（シアノメチル）−５，５−ジフルオロ−２−［４’−（メチルチオ）−１，１’−ビフェニル−２−イル］シクロへキサンカルボキサミドの合成
【０１４７】
【化１８】
2007505031.tif 000018
【０１４８】
ブロモトリメチルシラン（１．９６ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（１．１０ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）の０℃のクロロホルム（１５ｍＬ）溶液に滴下し、この温度で３０分間攪拌した。（−）−（ＩＲ，６Ｒ）−６−（２−ブロモフェニル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸（４．２４ｇ、１５．１ｍｍｏｌ；１，３−ブタジエンと２−ブロモケイ皮酸との間のディールス−アルダー反応によるラセミ付加体［Ｍｏｒｉｎ，Ｒ．；Ｍａｎｕｅｌ，Ｃ．；Ｍａｚｍａｎｉａｎ，Ｃ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７６，１１，４９３−４９９、を参照］の（Ｒ）−フェネチルアミンを用いる分割により、９３％ｅｅで調製、［□］Ｄ＝−６２°（ｃ＝１．０、ＣＨＣｌ３））を固体として加え、室温で１時間攪拌し、その後、ジイソプロピルエチルアミン（２．６５ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、２４時間還流した。次に、反応容器の内容物をｒｔまで冷却し、酢酸エチルで希釈して、順次、水、５％ＨＣｌ、水および塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗い、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。真空で濃縮することにより、油状の固体として、（ＩＲ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ブロモ−２−（２−ブロモフェニル）−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オンを得た。
【０１４９】
新たに調製したナトリウムメトキシド（メタノール中０．４５Ｍ）を、（ＩＲ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ブロモ−２−（２−ブロモフェニル）−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン（５．４３ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に加え、室温で１．５時間攪拌した。次に、この混合物を０．５ＭのＨＣｌ（５０ｍｌ）で処理し、減圧下に回転エバポレーターによりメタノールを除去した。残留物を、水と酢酸エチルとの間で分配させ、相分離させた。水性相をさらなる酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物を、水、５％Ｎａ２ＣＯ３（２×７５ｍＬ）および塩水で洗い、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。真空で濃縮して、エーテル／ヘキサンに微細分散させた後、薄い黄色の固体として、メチル（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ブロモ−２−（２−ブロモフェニル）−５−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレートを得た。
【０１５０】
新たに調製したジョーンズ試薬（２．７Ｍ、７．０ｍＬ）を、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ブロモ−２−（２−ブロモフェニル）−５−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート（２．５０ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）の０℃のアセトン（２５ｍＬ）溶液に加え、室温で４０分間攪拌した。次に、この混合物を水で希釈し、エーテル（３×）で抽出した。合わせた抽出物を、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および塩溶液で洗い、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。真空で濃縮して、無色の濃厚なシロップとして、メチル（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ブロモ−２−（２−ブロモフェニル）−５−オキソシクロヘキサンカルボキシレートを得た。
【０１５１】
ＫＨ２ＰＯ４の１Ｍ溶液（３２ｍＬ）を、ＴＨＦ（５８ｍＬ）中のメチル（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ブロモ−２−（２−ブロモフェニル）−５−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（２．４９ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）と亜鉛ダスト（２１ｇ、３３０ｍｍｏｌ）のスラリに加え、室温で激しく１時間攪拌した。次に、混合物を濾過し（Ｃｅｌｉｔｅ）、酢酸エチルおよび／または水でパッドをよく洗った。濾過液を分液漏斗に移し、振り、相分離させた。有機相を塩水で洗い乾燥した（Ｎｓ２ＳＯ４）。真空で濃縮して、無色の固体として、メチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−ブロモフェニル）−５−オキソシクロへキサンカルボキシレートを得た。
【０１５２】
メチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−ブロモフェニル）−５−オキソシクロへキサンカルボキシレート（１．６９ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２３ｍＬ）溶液を、−２０℃で攪拌しながら、メタノール（２２□Ｌ、１０ｍｏｌ％）およびジメチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）（１．７３ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）で処理し、１．５時間かけて室温までゆっくりと温め、室温で３０分間さらに攪拌した。飽和炭酸水素溶液を０℃で注意しながら加えることにより、過剰の試薬を失活させた。次に、反応容器内容物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水で洗い、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。真空で濃縮して、茶色の濃厚なシロップとして、メチル（ＩＲ，２Ｒ）−２−（２−ブロモフェニル）−５，５−ジフルオロシクロヘキサンカルボキシレートを得た。
【０１５３】
水酸化リチウムの２Ｍ水溶液（２６ｍＬ）を、メチル（ＩＲ，２Ｒ）−２−（２−ブロモフェニル）−５，５−ジフルオロシクロヘキサンカルボキシレート（１．８１ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）とＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物の溶液に加え、室温で１５時間激しく攪拌した。次に、反応混合物を水で希釈し、エーテルで抽出し、その後、２ＭのＨＣｌでｐＨ２の酸性にし、続いて、酢酸エチル（２×）で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて、塩水で洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、黄褐色の発泡体として、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−ブロモフェニル）−５，５−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸を得た。
【０１５４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中の、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−ブロモフェニル）−５，５−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸（８２０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェイト（１．４９ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）およびアミノアセトニトリル塩酸塩（５３０ｍｇ、５．７３ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却し、トリエチルアミン（１．２６ｍＬ，９．０４ｍｍｏｌ）で処理した。得られたスラリを室温で２．５時間攪拌し、次に、水に注ぎ、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗い、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。真空で濃縮し、残留物を、２／３  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶離させるシリカでのクロマトグラフィーにかけて、薄い黄色の発泡体として、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−ブロモフェニル）−Ｎ−（シアノメチル）−５，５−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミドを得た。
【０１５５】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−ブロモフェニル）−Ｎ−（シアノメチル）−５，５−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド（５７９ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、４−（メチルチオ）フェニルホウ酸（３４２ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（６８ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）および２．０ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（１．２２ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．６ｍＬ）中、窒素雰囲気下に８５℃に加熱した。この温度で１７時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルと水の間で分配させ、相分離させた。水性相をさらなる酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物を塩水で洗い、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。真空で濃縮し、残留物を、３５／６５  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶離させるシリカでのクロマトグラフィーにかけて、薄い黄色の発泡体として表題の化合物を得た。［□□］Ｄ＝−１０°（ｃ＝１．２、ＣＨＣｌ３）、ＭＳ（−ＥＳＩ）：３９９．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０１５６】
（実施例２）
（ＩＲ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−５，５−ジフロオロ−２−［４’−（メチルチオ）−１，１’−ビフェニル−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミドの合成
【０１５７】
【化１９】
2007505031.tif 000019
【０１５８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中の、実施例１による、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−ブロモフェニル）−５，５−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸（８２０ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロフォスフェイト（１．４８ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）および１−アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（６７４ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、トリエチルアミン（１．２６ｍＬ，９．０４ｍｍｏｌ）で処理した。得られたスラリを室温で２．５時間攪拌し、次に、水に注ぎ、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗い、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。真空で濃縮し、残留物を、３８／６２  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶離させるシリカでのクロマトグラフィーにかけて、薄い黄色の固体として、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−ブロモフェニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−５，５−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミドを得た。
【０１５９】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−ブロモフェニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−５，５−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド（５１８ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、４−（メチルチオ）フェニルホウ酸（２８５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（６１ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）および２．０ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（１．０２ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）中、窒素雰囲気下に８５℃に加熱した。この温度で１７時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルと水の間で分配させ、相分離させた。水性相をさらなる酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物を塩水で洗い、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。真空で濃縮し、残留物を、３０／７０  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶離させるシリカでのクロマトグラフィーにかけて、薄い黄色の発泡体として表題の化合物を得た。［□□］Ｄ＝−４１°（ｃ＝０．９５、ＣＨＣｌ３）、ＭＳ（−ＥＳＩ）：４２５．３［Ｍ−Ｈ］−。
【０１６０】
（実施例３）
（１Ｒ／Ｓ，２Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−５，５−ジクロロ−２−［４’−（メチルチオ）−１，１’−ビフェニル−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミドの合成
【０１６１】
【化２０】
2007505031.tif 000020
【０１６２】
実施例１による、メチル（１Ｒ／Ｓ，２Ｒ／Ｓ２）−（２−ブロモフェニル）−５−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（６６３ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）のトルエン（１．５ｍＬ）溶液を攪拌しながら、ＰＣｌ５（１．１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４時間攪拌した。次に、２Ｍの水酸化ナトリウム溶液を、０℃に冷却しながら、注意して加えた。混合物を水とエーテルとの間で分配させ、相分離させた。水性相をさらなるエーテルで抽出し、合わせた抽出物を水と塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した。真空で濃縮して、残留物を、５／９５  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶離させるシリカでのクロマトグラフィーにかけて、無色の固体として、メチル（１Ｒ／Ｓ，２Ｒ／Ｓ）−２−（２−ブロモフェニル）−５，５−ジクロロシクロヘキサンカルボキシレートを得た。
【０１６３】
メチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−ブロモフェニル）−５，５−ジフルオロシクロヘキサンカルボキシレートから、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（シアノメチル）−５，５−ジフルオロ−２−［４’−（メチルチオ）−１，１’−ビフェニル−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミドを調製するのに用いた手法（実施例１参照）に従って、メチル（１Ｒ／Ｓ，２Ｒ／Ｓ）−２−（２ブロモフェニル）−５，５−ジクロロシクロヘキサンカルボキシレートから、無色の固体として、表題の化合物（ＭＳ（＋ＥＳＩ）：４３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋）を調製した。
【０１６４】
（実施例４）
Ｎ−（シアノメチル）−５，５−ジフロオロ−２−｛１−メチル−３−［４−（メチルチオ）フェニル］−１ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロヘキサンカルボキサミドの合成
【０１６５】
【化２１】
2007505031.tif 000021
【０１６６】
４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（１．００ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）、マロン酸（８２５ｍｄ、７．９４ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．１２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）の、ピリジン（０．６０ｍＬ）溶液を、３時間加熱還流した。次に、混合物を１０％のＨＣｌに注ぎ、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた抽出物を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮して、無色の固体として、（２Ｅ）−３−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパ−２−エン酸を得た。
（−）−（１Ｒ，６Ｒ）−６−（２−ブロモフェニル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸と１，３−ブタジエンから、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（シアノメチル）−５，５−ジフルオロ−２−［４’−（メチルチオ）−１，１’−ビフェニル−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミドを調製するのに用いられた手法（実施例１参照）に従って、（２Ｅ）−３−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパ−２−エン酸から、無色の発泡体として表題の化合物（ＭＳ（＋ＥＳ１）：４０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０１６７】
（実施例５〜３１）
以下の化合物をこれまでの実施例に記載されたものに類似の方法を用いて調製した。
【０１６８】
【表１】
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2007505031.tif 000024
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【０１６９】
医薬組成物
本発明の具体実施形態として、１００ｍｇの、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（シアノメチル）−５，５−ジフルオロ−２−［４’−（メチルチオ）−１，１’−ビフェニル−２−イル］シクロへキサンカルボキサミドを、十分細かく砕いたラクトースと共に処方し、全量で５８０から５９０ｇｍｇを得て、サイズ０のハードゼラチンカプセルに充填する。
【０１７０】
本出願に開示された化合物は、以下のアッセイにおいて活性を示した。さらに、本出願に開示された化合物では、これまでに開示された化合物に比べて、薬理学的特性が向上している。
【０１７１】
カテプシンＫアッセイ
５００μＭから０．００８５μＭまでの試験化合物の系列希釈（１／３）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で調製した。次に、各希釈液からの２μＬのＤＭＳＯを５０μＬのアッセイバッファ（ＭＥＳ、５０ｍＭ（ｐＨ５．５）；ＥＤＴＡ、２．５ｍＭ；ＤＴＴ、２．５ｍＭおよび１０％ＤＭＳＯ）と、２５μＬのアッセイバッファ溶液中のヒトカテプシンＫ（０．４ｎＭ）に加えた。アッセイ溶液をプレートシェーカー上で５〜１０秒間混合し、室温で１５分間インキュベーションを行った。２５μＬのアッセイバッファ中のＺ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（８μＭ）をアッセイ溶液に加えた。クマリン脱離基（ＡＭＣ）の加水分解を、１０分間、分光蛍光分析（Ｅｘλ＝３５５ｎｍ；Ｅｍλ＝４６０ｎｍ）により追跡した。阻害パーセントを、投薬と応答の曲線に対する標準的な数学的モデルへの実験値のフィッティングにより計算した。
【０１７２】
カテプシンＬアッセイ
５００μＭから０．００８５μＭまでの試験化合物の系列希釈（１／３）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で調製した。次に、各希釈液からの２μＬのＤＭＳＯを５０μＬのアッセイバッファ（ＭＥＳ、５０ｍＭ（ｐＨ５．５）；ＥＤＴＡ、２．５ｍＭ；ＤＴＴ、２．５ｍＭおよび１０％ＤＭＳＯ）と、２５μＬのアッセイバッファ溶液中のヒトカテプシンＬ（０．５ｎＭ）に加えた。アッセイ溶液をプレートシェーカー上で５〜１０秒間混合し、室温で１５分間インキュベーションを行った。２５μＬのアッセイバッファ中のＺ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（８μＭ）をアッセイ溶液に加えた。クマリン脱離基（ＡＭＣ）の加水分解を、１０分間、分光蛍光分析（Ｅｘλ＝３５５ｎｍ；Ｅｍλ＝４６０ｎｍ）により追跡した。阻害パーセントを、投薬と応答の曲線に対する標準的な数学的モデルへの実験値のフィッティングにより、計算した。
【０１７３】
カテプシンＢアッセイ
５００μＭから０．００８５μＭまでの試験化合物の系列希釈（１／３）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で調製した。次に、各希釈液からの２μＬのＤＭＳＯを５０μＬのアッセイバッファ（ＭＥＳ、５０ｍＭ（ｐＨ５．５）；ＥＤＴＡ、２．５ｍＭ；ＤＴＴ、２．５ｍＭおよび１０％ＤＭＳＯ）と、２５μＬのアッセイバッファ溶液中のヒトカテプシンＢ（４．０ｎＭ）に加えた。アッセイ溶液をプレートシェーカー上で５〜１０秒間混合し、室温で１５分間インキュベーションを行った。２５μＬのアッセイバッファ中のＺ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（８μＭ）をアッセイ溶液に加えた。クマリン脱離基（ＡＭＣ）の加水分解を、１０分間、分光蛍光分析（Ｅｘλ＝３５５ｎｍ；Ｅｍλ＝４６０ｎｍ）により追跡した。阻害パーセントを、投薬と応答の曲線に対する標準的な数学的モデルへの実験値のフィッティングにより、計算した。
【０１７４】
カテプシンＳアッセイ
５００μＭから０．００８５μＭまでの試験化合物の系列希釈（１／３）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で調製した。次に、各希釈液からの２μＬのＤＭＳＯを５０μＬのアッセイバッファ（ＭＥＳ、５０ｍＭ（ｐＨ５．５）；ＥＤＴＡ、２．５ｍＭ；ＤＴＴ、２．５ｍＭおよび１０％ＤＭＳＯ）と、２５μＬのアッセイバッファ溶液中のヒトカテプシンＳ（２０ｎＭ）に加えた。アッセイ溶液をプレートシェーカー上で５〜１０秒間混合し、室温で１５分間インキュベーションを行った。２５μＬのアッセイバッファ中のＺ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（８μＭ）をアッセイ溶液に加えた。クマリン脱離基（ＡＭＣ）の加水分解を、１０分間、分光蛍光分析（Ｅｘλ＝３５５ｎｍ；Ｅｍλ＝４６０ｎｍ）により追跡した。阻害パーセントを、投薬と応答の曲線に対する標準的な数学的モデルへの実験値のフィッティングにより、計算した。
【国際調査報告】
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2007505031.tif 000032
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