(57)【要約】  式（Ｉ）の多環式ポリエーテル化合物及びかかる化合物を含む薬剤組成物が開示される。式中のＲ、ＯＲ１及びＲ２は、本明細書に定義した通りである。さらに、細胞における粘液クリアランスの調節方法、及び低下した粘液クリアランス又は粘液線毛機能障害の治療方法も開示される。
2007505924.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式の化合物
【化１】
2007505924.tif 000047
（式中、
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルエステル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルアミド、Ｃ４〜Ｃ１２アルケニルエステル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルアリールエステル、Ｃ４〜Ｃ１２アルケニルアリールエステル、Ｃ４〜Ｃ１２アルケニルアミド、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、ホルミルＣ１〜Ｃ１２アルキル、ホルミルＣ２〜Ｃ１２アルケニル、アルカノイルＣ１〜Ｃ１２アルキル、アルカノイルＣ２〜Ｃ１２アルケニル、カルボキシＣ１〜Ｃ１２アルキル、カルボキシＣ２〜Ｃ１２アルケニルであり、アルキル基及びアルケニル基は、場合により、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、ＯＨ、ヌクレオシド、ヌクレオチド、プリン、ピリミジン、芳香族エステル、アリールエステル、シクロアルキルエステル、シクロアルケニルエステル、プリン、若しくはピリミジンからなる群から選択される１〜６個の置換基で置換され、
ＯＲ１は、ＯＨ、又は−Ｏ（ＣＯ）ＣＨ３であり、
Ｒ２は、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−フェニル、若しくは−ＣＨ２−ピリジルであり、フェニル基及びピリジル基は、場合により、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、若しくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基でそれぞれ置換可能な位置で置換される）
又は薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、エステル、アミド、水和物、或いはそれらの組合せ。
【請求項２】
Ｒが、以下のものであり、
【化２】
2007505924.tif 000048
式中、
Ｈａｌが、クロロ、フルオロ、ヨード、又はブロモであり、
Ｒ３が、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、及びＮＯ２から選択され、
Ｙが、ＣＨ、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物が、以下のものからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【化３−１】
2007505924.tif 000049
【化３−２】
2007505924.tif 000050
【化３−３】
2007505924.tif 000051
【化３−４】
2007505924.tif 000052
【化３−５】
2007505924.tif 000053
【化３−６】
2007505924.tif 000054
【請求項４】
請求項１の少なくとも１種の化合物、薬剤として許容される塩、溶媒和物、水和物、エステル、アミド、又は異性体と、少なくとも１種の製薬上許容される担体、賦形剤、溶媒、アジュバント、希釈剤、又はその混合物とを含む薬剤組成物。
【請求項５】
前記薬剤組成物が、単位剤形である、請求項４に記載の薬剤組成物。
【請求項６】
式Ｉの化合物が、約１ｐｇ〜約１００ｍｇの量で存在する、請求項５に記載の単位剤形の薬剤組成物。
【請求項７】
治療有効量の請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、水和物、エステル、アミド、若しくは異性体を、粘液線毛機能障害の治療を必要とする対象に投与することを含む、対象における粘液線毛機能障害の治療方法。
【請求項８】
治療有効量の請求項４に記載の薬剤組成物を、粘液線毛機能障害の治療を必要とする対象に投与することを含む、対象における粘液線毛機能障害の治療方法。
【請求項９】
治療有効量の請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、水和物、エステル、アミド、若しくは異性体を、低下した粘液クリアランスに関連する疾患の治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における低下した粘液クリアランスに関連する疾患の治療、予防、又は治療及び予防の方法。
【請求項１０】
治療有効量の請求項４に記載の薬剤組成物を、低下した粘液クリアランスに関連する疾患の治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における低下した粘液クリアランスに関連する疾患の治療、予防、又は治療及び予防の方法。
【請求項１１】
治療有効量の請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、水和物、エステル、アミド、若しくは異性体を、低下した粘液クリアランスに関連する疾患の治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における低下した粘液クリアランスに関連する疾患の治療方法。
【請求項１２】
治療有効量の請求項４に記載の薬剤組成物を、低下した粘液クリアランスに関連する疾患の治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における低下した粘液クリアランスに関連する疾患の治療方法。
【請求項１３】
前記治療有効量を、１日当たり約０．１ｐｇ〜約１００ｍｇの投与量で投与する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記治療有効量が、１日当たり約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇの投与量を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
治療有効量の請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、水和物、エステル、アミド、若しくは異性体を、慢性閉塞性肺疾患、喘息、肺の疾患、肺感染、又は嚢胞性線維症の治療を必要とする対象に投与することを含む、慢性閉塞性肺疾患、喘息、肺の疾患、肺感染、又は嚢胞性線維症にかかっている、又はかかる危険性の高い対象の治療方法。
【請求項１６】
治療有効量の請求項４に記載の薬剤組成物を、慢性閉塞性肺疾患、喘息、肺の疾患、肺感染、又は嚢胞性線維症の治療を必要とする対象に投与することを含む、慢性閉塞性肺疾患、喘息、肺の疾患、肺感染、又は嚢胞性線維症にかかっている、又はかかる危険性の高い対象の治療方法。
【請求項１７】
有効量の請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、水和物、エステル、アミド、若しくは異性体と、細胞を接触させることを含む、細胞における粘液クリアランスの調節方法。
【請求項１８】
有効量の請求項４に記載の薬剤組成物と細胞を接触させることを含む、細胞における粘液クリアランスの調節方法。
【請求項１９】
Ｒが、以下のものであり、
【化４】
2007505924.tif 000055
Ｒ２が、以下のものである、
【化５】
2007505924.tif 000056
請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が、Ｈである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２が、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ２である、請求項２に記載の化合物。
【請求項２２】
薬剤として許容される量の請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容される塩、溶媒和物、水和物、エステル、アミド、若しくは異性体を、産業病（ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）の治療を必要とする対象に投与することを含む、産業病の治療方法。
【請求項２３】
前記産業病が、ガス、繊維の微粒子、粗粒子、又は産業微粒子若しくは蒸気を吸入したことによって引き起こされる、又は悪化する、請求項２２に記載の治療方法。
【請求項２４】
薬剤として許容される量の請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容される塩、溶媒和物、水和物、エステル、アミド、若しくは異性体を、バクテリア又は他の病原性微粒子を吸入したことで生じる疾患又は病態の治療を必要とする対象に投与することを含む、バクテリア又は他の病原性微粒子を吸入したことで生じる疾患又は病態の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００３年９月１９日出願の米国仮特許出願第６０／５０４，６６９号の優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、多環式ポリエーテル化合物、この化合物を含む薬剤組成物、並びにこの化合物及び薬剤組成物を使用して疾患を治療する方法に関する。より詳細には、本発明は、海産渦鞭毛藻Ｋ．ブレビス（ｂｒｅｖｉｓ）から単離される天然多環式ポリエーテル化合物「ブレベナール」及びその誘導体に関する。本発明はさらに、ブレベトキシン及びシガトキシン中毒、並びに粘液クリアランスの低下及び粘液線毛機能障害を特徴とする疾患を治療する、この化合物及び薬剤組成物を含む薬剤組成物及び方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
粘液クリアランスの低下は、嚢胞性線維症などの疾患、慢性閉塞性気道疾患（慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）としても知られている）及び喘息の病理学的特徴である。障害性粘液クリアランスは、肺感染及び気道閉塞の罹患率増加の一因となっている可能性もある。特に、嚢胞性線維症は、気道上皮細胞が異常に機能することを特徴とする。嚢胞性線維症（即ち「ＣＦ」）は、肺及び他の器官の誘導気道の内側を覆う上皮細胞の表面上に存在するＮａ＋／Ｃｌ−送達体をコードする欠陥遺伝子によって引き起こされる。何百もの突然変異が、この遺伝子において同定されており、それらのすべてが、上皮細胞によるナトリウム及び塩素イオン送達の欠陥をもたらす。嚢胞性線維症（ＣＦ）は、米国において白色人種の早期死亡を引き起こす最も一般的な常染色体性劣性遺伝病である。これは、嚢胞性線維症膜貫通制御因子（ＣＦＴＲ）をコードする第７染色体の突然変異によって生じる。ＣＦＴＲは、ｃＣＡＭＰによって調節される塩素イオンチャネルとしても上皮型ナトリウムチャネルの調節因子としても機能する尖端膜上皮タンパク質をコードする。ＣＦ患者において認められるＣＦＴＲの欠陥又は欠如は、線毛の超微細構造、ナトリウム及び塩素イオンの送達、並びに気道上皮細胞を横切る水送達の変化と見ることができる。こうした変化は、気道感染症につながる粘液の濃厚化及び粘液線毛のクリアランスの低下をもたらす可能性がある。このことから、気道上皮中のナトリウムイオンのコンダクタンスを下方調節し、細胞中への水送達を減少させて、粘液の粘度を下げ粘液線毛のクリアランスをより速くすることによって、ＥＮａＣを調節できるかもしれないことが示唆される。
【０００４】
ＣＦの現在の治療は、いくつかの異なる療法に焦点を絞っているが、今まで最も効果的な治療剤は、粘液の粘度を変え、濃厚化した粘液中にバクテリアを捕捉したときに起こる肺感染を治療する化合物である。粘液線毛のクリアランスを増大させる治療は、一般に２つの異なる戦略を目標としている。第１の戦略は、アミロライドやその誘導体などのナトリウムチャネル遮断薬を使用して、尖端上皮細胞中へのナトリウム吸収を調節することである。ナトリウム吸収を減少させることにより、上皮細胞中への流体送達が制限され、この表面の液体容積が正常化される。
【０００５】
第２の戦略は、気道上皮細胞において塩素イオンの分泌を活性化し、それによりナトリウム吸収を減少させ、表面の液体容積を増加させる、プリン作動性受容体をターゲットとする化合物（即ち、ＵＴＰ及びＩＮＳ３７２１７）を利用することである。プリン作動性受容体はまた、ムチン分泌を調節し、繊毛運動（ｃｉｌｉａｒｙ  ｂｅａｔｉｎｇ）の活性化に関与していると考えられる。繊毛運動の頻度を増加させることにより、粘液送達が増大し、それによりバクテリア及び他の粒子が肺からより急速に除去されるはずである。
【０００６】
こうした観察は、ナトリウムチャネルの活性化が、粘液クリアランス及び気管支収縮の欠陥をもたらす可能性があることを示唆しているが、どちらもＣＦを含めた気道疾患に関連している。
【０００７】
電位作動型ナトリウムチャネルの活性化が、肺疾患の一因となっている場合、電位作動型ナトリウムチャネルを効果的に変調させると、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺感染（例えば、肺炎、シュードモナス）、嚢胞性線維症などの粘液線毛機能障害に関連する気道病状を緩和するのに役立つ可能性がある。したがって、上皮細胞の尖端膜の水送達を調節できる有効な薬剤が必要とされ、こうした化合物があれば、粘液クリアランスの調節、並びに粘液線毛機能障害に関連する病態又は疾患の治療又は予防に役立つはずである。
【０００８】
フロリダの赤潮は、海洋生物及びヒトに対して悪影響を及ぼすことが知られている。こうした赤潮は、大型魚類の死亡、海洋哺乳類の死亡、さらにはヒトの病気にまで関連付けられてきた。赤潮によって引き起こされるヒトの病気には、接触又は吸入による呼吸器刺激、及びそれに暴露された又は汚染された海産物の摂取による神経毒性貝中毒（ＮＳＰ）がある（Ｐｕｒｋｅｒｓｏｎ−Ｐａｒｋｅｒら、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、２０００年、７巻、３８５〜３９３頁；Ｄ．Ｇ．Ｂａｄｅｎら、Ｔｏｘｉｃｏｎ、１９８２年、２０（５）、９２９〜９３２頁；Ｄ．Ｇ．Ｂａｄｅｎら、Ｉｎｔ．Ｒｅｖ．Ｃｙｔｏｌ、１９８３年、８２巻、９９〜１５０頁）。ＮＳＰの症状には、吐き気、嘔吐、下痢及び気管支収縮がある（Ｐｕｒｋｅｒｓｏｎ−Ｐａｒｋｅｒら、２０００年）。赤潮生物中の原因物質が単離され、ブレベトキシンとして同定されている。
【０００９】
シガテラ魚中毒（ＣＦＰ）は、食餌を通して天然に存在する毒素を蓄積した亜熱帯又は熱帯の魚を摂取することで引き起こされるヒト中毒の一形態である。この毒素は、緯度がより低いシガテラ流行地域に共通するいくつかの渦鞭毛虫（藻類）種が元になっていることが知られている。シガテラ魚中毒に一般に最も関係する海産魚としては、ハタ類（ｇｒｏｕｐｅｒ）、カマス（ｂａｒｒａｃｕｄａ）、フエダイ（ｓｎａｐｐｅｒ）、アジ類（ｊａｃｋ）、サバ（ｍａｃｋｅｒｅｌ）及びモンガラカワハギ類（ｔｒｉｇｇｅｒｆｉｓｈ）が挙げられる。他の多くの種の温水魚が、シガテラ毒を内包している可能性がある。有毒魚の発生は散発的であり、所与の種の、又は所与の場所からの魚がすべて、有毒であるというわけではない。
【００１０】
中毒の最初の徴候は、有毒魚の摂取後６時間以内に起こり、通常は、胃腸（例えば、吐き気、嘔吐及び下痢）、神経系（例えば、激しい感覚異常、関節痛、筋肉痛、頭痛、温度限界に対する温度感覚の反転及び鋭敏性、めまい、並びに筋力低下）、及び心血管障害（例えば、不整脈、徐脈又は頻脈、及び血圧の低下）の併発を含む。こうした一般的なカテゴリーの範囲内で定義される症状は、有毒魚の地理的起源によって変わる。ＣＥＰの診断は、依然として不十分であり、通常は、患者の症状及び少し前の食事歴に基づいて行われる。
【００１１】
シガテラ中毒は、通常自己限定性であり、中毒の徴候は、発症から数日内でしばしば鎮静する。しかし、重症の場合には、神経症状が、数週間から数カ月間持続することが知られている。少数の特異なケースでは、神経症状が数年間続き、他のケースでは、回復した患者が、回復の数カ月から数年後に神経症状の再発を経験した。こうした再発は、ほとんどの場合、食習慣の変化又はアルコールの摂取に関係する。呼吸及び心血管の障害から生じる死亡率は低い。
【００１２】
現在のシガテラ魚中毒の治療は、決して満足のいくようなものではない。通常、マンニトールの静脈内投与が使用されるが、一般に、暴露から最初の４８〜７２時間に使用された場合のみ有効である。慢性ＣＦＰの治療は、通常対症的である。
【００１３】
ＣＦＰ及びＮＳＰは、サイト５として周知の電位作動型ナトリウムチャネル上の共通の受容体部位への結合によって誘発されると考えられる。サイト５にブレベトキシン又はシガトキシンが結合すると、正常な静止電位でナトリウムイオンの大量流入をもたらす。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
したがって、電位作動型ナトリウムチャネルへのブレベトキシン又はシガトキシンの結合に対するアンタゴニストとして作用でき、ＮＳＰ及びＣＦＰに冒されたヒトの神経性及び胃腸管系の効果を軽減するのに有用な、有効な薬剤が必要とされる。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者らは、ブレベトキシンアンタゴニストとして活性のある縮合五環式ポリエーテル化合物を発見した。この化合物ブレベナールは、Ｋ．ブレビスや他の赤潮生物体など天然の供給源から単離精製される。したがって、一態様では、本発明は、次式で表すことができる化合物ブレベナールを提供する。
【化１】
2007505924.tif 000003
【００１６】
広範な一態様では、本発明は、式Ｉの化合物
【化２】
2007505924.tif 000004
及び薬剤として許容されるその塩
（式中、
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルエステル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルアミド、Ｃ４〜Ｃ１２アルケニルエステル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルアリールエステル、Ｃ４〜Ｃ１２アルケニルアリールエステル、Ｃ４〜Ｃ１２アルケニルアミド、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、ホルミルＣ１〜Ｃ１２アルキル、ホルミルＣ２〜Ｃ１２アルケニル、アルカノイルＣ１〜Ｃ１２アルキル、アルカノイルＣ２〜Ｃ１２アルケニル、カルボキシＣ１〜Ｃ１２アルキル、カルボキシＣ２〜Ｃ１２アルケニルであり、アルキル及びアルケニル基は、場合により、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、ＯＨ、ヌクレオシド、ヌクレオチド、プリン、ピリミジン、芳香族エステル、アリールエステル、シクロアルキルエステル、シクロアルケニルエステル、プリン、又はピリミジンからなる群から選択される１〜６個の置換基で置換され、
ＯＲ１は、ＯＨ、又は−Ｏ（ＣＯ）ＣＨ３であり、
Ｒ２は、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−フェニル、又は−ＣＨ２−ピリジルであり、
フェニル基及びピリジル基は、場合により、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、若しくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基でそれぞれ置換可能な位置で置換される）、
又は薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、エステル、アミド、水酸化物、或いはそれらの組合せを提供する。
【００１７】
本発明の化合物は、ブレベトキシンのアンタゴニストとして活性を有し、したがって、ブレベトキシン及びシガトキシン中毒の治療に役立つ。
【００１８】
本発明はさらに、式Ｉの化合物を提供する。
式中、Ｒは、以下のものであり、
【化３】
2007505924.tif 000005
式中、
Ｈａｌは、クロロ、フルオロ、ヨード、又はブロモであり、
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、及びＮＯ２から選択され、
Ｙは、ＣＨ、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される。
【００１９】
本発明はさらに、式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩、水和物若しくは溶媒和物を、製薬上許容される担体、賦形剤、溶媒、アジュバント又は希釈剤と組み合わせて含む薬剤組成物に関する。
【００２０】
本発明の化合物はさらに、ブレベトキシン及びシガトキシンとして周知のクラスの化合物に対するアンタゴニストとして作用することができる。
【００２１】
本発明はさらに、式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩、溶媒和物若しくは水和物を対象に投与することを含む、対象の粘液クリアランス速度を調節し、粘液クリアランスの低下及び粘液線毛機能障害に関連する病態又は疾患を治療する方法に関する。
【００２２】
本発明はさらに、本発明の化合物、又は薬剤として許容されるその塩、溶媒和物若しくは水和物を、ブレベトキシン及びシガトキシン中毒の治療に有効な量で対象に投与することを含む、ブレベトキシン及びシガトキシン中毒を治療する方法を提供する。このブレベトキシン及びシガトキシン中毒の治療法は、ブレベトキシン及びシガトキシン中毒に関連する症状及び病態が重症になるのを防ぎ、治療し、緩和し、又は発症若しくは進行を遅らせる助けとなることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
定義
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者により一般に理解されるのと同じ意味を有する。
【００２４】
本明細書に引用されるすべての特許及び出版物は、あらゆる目的で参照により本明細書に組み込まれる。
【００２５】
「治療上有効な」量は、治療している疾患の少なくとも１種の症状を緩和し若しくは和らげ、又はこの疾患の１種若しくは複数の臨床的指標若しくは症状の発症を低減させ若しくは遅らせるのに有効な量として定義される。
【００２６】
本明細書及び添付の特許請求の範囲では、単数形を示す語（「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」）は、文脈上そうでないことが明白に要求されない限り、複数の対象物を含む。したがって、例えば、「ある化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」を含む組成物との言及は、２種以上の化合物の混合物を含む。さらに、「又は（ｏｒ）」という用語は、文脈上そうでないことが明白に要求されない限り、一般に「及び／又は（ａｎｄ／ｏｒ）」を含めた意味で使用される。
【００２７】
本発明中の「アルキル」及び「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、３−メチルペンチルなど１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分鎖アルキル基を意味する。置換基（例えば、アルキル、アルコキシ又はアルケニル基）のアルキル鎖が、６個の炭素より短い又は長い場合、２番目の「Ｃ」でそのことを示し、例えば「Ｃ１〜Ｃ１０」は、炭素が最高１０個であることを示すことを理解されたい。
【００２８】
本発明中の「ハロゲン」という用語は、フッ素、臭素、塩素及びヨウ素を意味する。
【００２９】
「アルケニル」及び「Ｃ２〜Ｃｎアルケニル」は、２〜ｎ個の炭素原子及び１〜４個の二重結合を有する直鎖及び分岐状の炭化水素基を意味し、例えば、エテニル、プロペニル、１−ブタ−３−エニル、１−ペンタ−３−エニル、１−ヘキサ−５−エニル、（３Ｅ，５Ｅ）−４，５−ジメチルデカ−３，５−ジエンなどが挙げられる。
【００３０】
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、３〜１２個の炭素原子を有する飽和炭素環基を指す。シクロアルキルは、単環系でも縮合多環系でもよい。こうした基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロへキシルが挙げられる。本明細書のシクロアルキル基は、非置換であり、或いは明示されている場合は、１個又は複数の置換可能な位置が様々な基で置換されている。例えば、こうしたシクロアルキル基は、場合により、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されていてもよい。
【００３１】
「アリール」は、単環（例えば、フェニル）、多環（例えば、ビフェニル）、又は場合により一、二、若しくは三置換され、少なくとも１個が芳香族である縮合多環（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ナフチル）を意味する。本発明の好ましいアリール基は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラリニル、又は６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテニルである。本明細書のアリール基は、非置換であり、或いは明示されている場合は、１個又は複数の置換可能な位置が様々の基で置換されている。好ましいアリール基は、場合により、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されている。好ましいアリール基は、フェニル及びナフチルであり、それらは各々、上述のように場合により置換されている。
【００３２】
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、又は硫黄から選択されるヘテロ原子を少なくとも１個から最高で４個まで含む９〜１１個の原子からなる縮合環系を含めた、５、６、又は７員環の１個又は複数の芳香族環系を意味する。本発明の好ましいヘテロアリール基としては、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾロピリジニル、イミドアゾピリジニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミドアゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソオキサジニル、ベンズイソオキサジニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリノニル、ピロリルＮ−オキシド、ピリミジニルＮ−オキシド、ピリダジニルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシド、キノリニルＮ−オキシド、インドリルＮ−オキシド、インドリニルＮ−オキシド、イソキノリルＮ−オキシド、キナゾリニルＮ−オキシド、キノキサリニルＮ−オキシド、フタラジニルＮ−オキシド、イミダゾリルＮ−オキシド、イソオキサゾリルＮ−オキシド、オキサゾリルＮ−オキシド、チアゾリルＮ−オキシド、インドリジニルＮ−オキシド、インダゾリルＮ−オキシド、ベンゾチアゾリルＮ−オキシド、ベンゾイミダゾリルＮ−オキシド、ピロリルＮ−オキシド、オキサジアゾリルＮ−オキシド、チアジアゾリルＮ−オキシド、チアゾリルＮ−オキシド、テトラゾリルＮ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシドが挙げられる。より好ましいヘテロアリール基としては、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、及びピラジニルが挙げられる。本明細書のヘテロアリール基は、非置換であり、或いは明示されている場合は、１個又は複数の置換可能な位置が様々の基で置換されている。好ましいヘテロアリール基は、場合により、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ���〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されている。
【００３３】
「ヘテロシクロ」、「ヘテロシクロアルキル」、又は「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素、又は硫黄から選択されるヘテロ原子を少なくとも１個から最高で４個まで含む９〜１１個の原子の縮合環系を含めた、４、５、６、又は７員環の１個又は複数の芳香族環系を意味する。本発明の好ましいヘテロシクロ化合物は、モルフォリニル、チオモルフォリニル、チオモルフォリニルＳ−オキシド、チオモルフォリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ピペラジニル、ホモピベラジニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンテトラヒドロチエニル、ホモピペリジニル、ホモモルフォリニル、ホモチオモルフォリニル、ホモチオモルフォリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニルＳ−オキシド、テトラヒドロチエニルＳ，Ｓ−ジオキシド、及びホモチオモルフォリニルＳ−オキシドが挙げられる。より好ましいヘテロシクロ基としては、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オニル、ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオニル、ピペリジニル、ピロリジニル、及びピベラジニルが挙げられる。本明細書のヘテロシクロ基は、非置換であり、或いは明示されている場合は、１個又は複数の置換可能な位置が様々の基で置換されている。好ましいヘテロシクロ基は、場合により、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又は＝Ｏで置換されている。
【００３４】
本明細書で使用される「アリールエステル」という用語は、アリールオキシカルボニル及びアリールカルボニロキシ基を包含する。
【００３５】
本明細書で使用される「アルキルエステル」という用語は、アルキルオキシカルボニル及びアルキルカルボニルオキシ基を包含する。本明細書で使用されるアルキルカルボニルは、アルカノイルと同じ意味を有する。
【００３６】
本明細書で使用される「アルキルアミド」という用語は、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルカルボニル基、及びアルカノイルアミノ基を包含する。
【００３７】
本明細書で使用される「アルケニルアミド」という用語は、アルケニルアミノカルボニル基、ジアルケニルカルボニル基、及びアルケニルカルボニルアミノ基を包含する。
【００３８】
本明細書で使用される「アルケニルエステル」という用語は、アルケニルオキシカルボニル及びアルケニルカルボニルオキシ基を包含する。
【００３９】
本明細書で使用されるアルキルアリールエステルという用語は、アルキル部分にアリール又はヘテロアリール基を有する、アルキルオキシカルボニル及びアカノイルオキシ基を指す。
【００４０】
本明細書で使用されるアルケニルアリールエステルという用語は、アルケニル部分にアリール又はヘテロアリール基を有する、アルケニルオキシカルボニル及びアルケニルカルボニルオキシ基を指す。
【００４１】
「粘液クリアランスを調節すること」というフレーズは、「粘液クリアランスを制御し、促進し、及び／又は影響を与えること」を包含する。
【００４２】
本明細書で使用される「治療」及び「治療する」という用語は、この化合物又はこの化合物を含む薬剤組成物の予防投与（「予防」）、並びに本明細書で言及する疾患又は病気を緩和又は排除するための治療法（ｒｅｍｅｄｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｙ）を包含する。予防投与は、病気を防ぐ、又は病気の再発を防ぐためのものであり、本明細書で言及する１種又は複数の病気を抱える又は罹患する危険のある状態にある対象を治療するのに使用することができる。したがって、本明細書で使用される「治療」又はその派生語は、本発明の有効成分を予防的に投与し、又はこうした有効成分を投与する対象となる病態の発病後に投与する場合に、この病態を部分的に又は完全に抑制することを企図する。「予防」は、この有効成分を哺乳動物に投与して、本明細書で述べる病気並びに他のもののいずれからも哺乳動物を保護することをいう。
【００４３】
本明細書で使用される「対象」という用語は、哺乳動物及び魚類を含めた動物を包含する。好ましくは、この用語は、ヒト、ウシ、ウマなどの哺乳動物、より好ましくはヒト、及びネコ、イヌ、ウマなどの家畜動物、最も好ましくはヒトを指す。
【００４４】
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩を指す。
【化４】
2007505924.tif 000006
式中、
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルエステル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルアミド、Ｃ４〜Ｃ１２アルケニルエステル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルアリールエステル、Ｃ４〜Ｃ１２アルケニルアリールエステル、Ｃ４〜Ｃ１２アルケニルアミド、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、ホルミルＣ１〜Ｃ１２アルキル、ホルミルＣ２〜Ｃ１２アルケニル、アルカノイルＣ１〜Ｃ１２アルキル、アルカノイルＣ２〜Ｃ１２アルケニル、カルボキシＣ１〜Ｃ１２アルキル、カルボキシＣ２〜Ｃ１２アルケニルであり、アルキル及びアルケニル基は、場合により、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、ＯＨ、ヌクレオシド、ヌクレオチド、プリン、ピリミジン、芳香族エステル、アリールエステル、シクロアルキルエステル、シクロアルケニルエステル、プリン、又はピリミジンからなる群から選択される１〜６個の置換基で置換され、
ＯＲ１は、ＯＨ又は−Ｏ（ＣＯ）ＣＨ３であり、
Ｒ２は、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−フェニル、又は−ＣＨ２−ピリジルであり、フェニル基及びピリジル基は、場合により、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基の１、２又は３個で置換されている。
【００４５】
別の広範な態様では、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義された通りであり、Ｒは、アルキル、ハロゲン、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクリルである。
【００４６】
さらに別の態様では、Ｒは、Ｃ６〜Ｃ１２アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アルキルエステル、Ｃ６〜Ｃ１２アルキルアミド、Ｃ６〜Ｃ１２アルキルフェニルエステル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ホルミルＣ６〜Ｃ１２アルキル、アルカノイルＣ６〜Ｃ１２アルキル、カルボキシＣ６〜Ｃ１２アルキルであり、アルキル部分は、場合により、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６ヘテロシクリル、ペニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、フラニル、チエニル、キノリニル、インドリル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、ＯＨ、ヌクレオシド、ヌクレオチド、プリン、ピリミジン、フェニルエステル、シクロアルキルエステル、シクロアルケニルエステル、プリン、及びピリミジンからなる群から選択される１〜４個の置換基で置換され、Ｒ上の環置換基の各々はさらに、場合により、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）の最高５個の基で置換されている。
【００４７】
さらに別の態様では、Ｒは、Ｃ６〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ６〜Ｃ１２アルケニルエステル、Ｃ６〜Ｃ１２アルケニルフェニルエステル、Ｃ６〜Ｃ１２アルケニルアミド、ホルミルＣ６〜Ｃ１２アルケニル、アルカノイルＣ６〜Ｃ１２アルキル、アルカノイルＣ６〜Ｃ１２アルケニル、カルボキシＣ６〜Ｃ１２アルキル、カルボキシＣ６〜Ｃ１２アルケニルであり、アルケニル基は、場合により、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６ヘテロシクリル、ペニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、フラニル、チエニル、キノリニル、インドリル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、ＯＨ、ヌクレオシド、ヌクレオチド、プリン、ピリミジン、フェニルエステル、シクロアルキルエステル、シクロアルケニルエステル、プリン、及びピリミジンからなる群から選択される１〜４個の置換基で置換され、Ｒ上の環置換基の各々はさらに、場合により、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）の最高５個の基で置換されている。
【００４８】
さらに別の態様では、ＯＲ１は、ＯＨである。
【００４９】
さらに別の態様では、Ｒ２は、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−フェニル、又は−ＣＨ２−ピリジルであり、フェニル基及びピリジル基は、場合により、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基の１、２又は３個で置換されている。
【００５０】
別の態様では、Ｒは、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、−ＣＨＯ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、又はＯＨ基の１、２又は３個で置換されたＣ６〜Ｃ１２アルケニルである。
【００５１】
さらに別の態様では、Ｒは、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、−ＣＨＯ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、又はＯＨ基の１、２又は３個で置換されたＣ８〜Ｃ１２アルケニルである。
【００５２】
さらに別の態様では、Ｒは、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＨＯ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、又はＯＨ基の１、２又は３個で置換されたＣ９〜Ｃ１０アルケニルである。一態様では、Ｒが２個のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基で置換されている場合、それらは同一である。さらにより好ましくは、２個のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基が同一である場合、それらは同じ炭素に結合し、それによって、アセタールを形成している。
【００５３】
さらに別の態様では、Ｒは、以下のものである。
【化５】
2007505924.tif 000007
【００５４】
さらに別の態様では、Ｒは、以下のものである。
【化６】
2007505924.tif 000008
【００５５】
さらに別の態様では、Ｒは、以下のものである。
【化７】
2007505924.tif 000009
【００５６】
別の態様では、Ｒは、以下のものである。
【化８】
2007505924.tif 000010
【００５７】
この態様の別の実施形態では、この化合物は、式（Ｉ）のものである。
式中、Ｒは、以下のものであり、
【化９】
2007505924.tif 000011
式中、
Ｈａｌは、クロロ、フルオロ、ヨード、又はブロモであり、
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン及びＮＯ２から選択され、
Ｙは、ＣＨ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される。
【００５８】
別の態様では、Ｒ２は、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ２である。
【００５９】
好ましい一実施形態では、式（Ｉ）の化合物中のＲ２は、シス型立体構造の−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ２である。
【００６０】
好ましい一実施形態では、式（Ｉ）の化合物中のＲ２は、シス型立体構造の−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ２であり、Ｒは、ジエンを含むＣ２〜Ｃ１２アルケニルである。
【００６１】
より好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物中のＲ２は、シス型立体構造の−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ２であり、Ｒは、ジエンを含むトランス型立体構造のＣ２〜Ｃ１２アルケニルである。
【００６２】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物中のＲ２は、トランス型立体構造のＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ２であり、Ｒは、ジエンを含むトランス型立体構造のＣ８〜Ｃ１２アルケニルである。
【００６３】
別の実施形態では、Ｒ２は、−ＣＨ２−フェニル、又は−ＣＨ２−ピリジルであり、ただし、フェニル基及びピリジル基は、場合により、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−  Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基の１、２又は３個で置換されている。
【００６４】
別の実施形態では、Ｒ２は、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ２である。さらに別の実施形態では、Ｒ２は、以下のものである。
【化１０】
2007505924.tif 000012
さらに別の実施形態では、Ｒ２は、以下のものである。
【化１１】
2007505924.tif 000013
【００６５】
さらに別の実施形態では、Ｒは、以下のものであり、
【化１２】
2007505924.tif 000014
Ｒ２は、以下のものである。
【化１３】
2007505924.tif 000015
別の実施形態では、Ｒ及びＲ２は、上記で定義した通りであり、Ｒ１は、Ｈである。
【００６６】
別の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下のものである。
【化１４】
2007505924.tif 000016
【００６７】
別の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下のものである。
【化１５】
2007505924.tif 000017
【００６８】
別の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下のものである。
【化１６】
2007505924.tif 000018
【００６９】
別の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下のものである。
【化１７】
2007505924.tif 000019
【００７０】
別の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下のものである。
【化１８】
2007505924.tif 000020
【００７１】
別の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下のものである。
【化１９】
2007505924.tif 000021
【００７２】
別の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下のものである。
【化２０】
2007505924.tif 000022
【００７３】
別の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下のものである。
【化２１】
2007505924.tif 000023
【００７４】
別の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下のものである。
【化２２】
2007505924.tif 000024
【００７５】
別の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下のものである。
【化２３】
2007505924.tif 000025
【００７６】
別の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下のものである。
【化２４】
2007505924.tif 000026
【００７７】
別の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下のものである。
【化２５】
2007505924.tif 000027
【００７８】
別の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下のものである。
【化２６】
2007505924.tif 000028
【００７９】
別の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下のものである。
【化２７】
2007505924.tif 000029
【００８０】
別の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下のものである。
【化２８】
2007505924.tif 000030
【００８１】
別の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下のものである。
【化２９】
2007505924.tif 000031
【００８２】
別の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下のものである。
【化３０】
2007505924.tif 000032
【００８３】
別の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下のものである。
【化３１】
2007505924.tif 000033
【００８４】
この好ましい実施形態の一態様では、式（Ｉ）の化合物は、以下のものである。
【化３２】
2007505924.tif 000034
【００８５】
別の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下のものである。
【化３３】
2007505924.tif 000035
【００８６】
この好ましい実施形態の一態様では、式（Ｉ）の化合物は、以下のものである。
【化３４】
2007505924.tif 000036
【００８７】
別の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下のものである。
【化３５】
2007505924.tif 000037
【００８８】
この好ましい実施形態の一態様では、式（Ｉ）の化合物は、以下のものである。
【化３６】
2007505924.tif 000038
【００８９】
別の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下のものである。
【化３７】
2007505924.tif 000039
【００９０】
式（Ｉ）の化合物は、不斉中心を有し、ラセミ化合物、ラセミ混合物として、また個々のジアステレオマー又はエナンチオマーとして生じる。すべての異性体形が、本発明の範囲内に含まれる。
【００９１】
好ましい一態様では、本発明の化合物は、ブレベナール核に基づくものであり、即ち、式（Ｉ）の化合物の各立体中心は、ブレベナールの立体中心と同一の立体配置を有する。
【００９２】
別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物、又は薬剤として許容されるその塩、溶媒和物若しくは水和物と、製薬上許容される担体、賦形剤、溶媒、アジュバント又は希釈剤とを含む薬剤組成物に関する。
【００９３】
別の態様では、本発明は、本発明の化合物、塩、溶媒和物若しくは水和物、又は本発明の化合物、塩、溶媒和物若しくは水和物を含む薬剤組成物を、対象又は細胞の粘液クリアランスを調節するのに十分な量で対象に投与すること、又は細胞と接触させることを含む粘液クリアランスを調節する方法を提供する。
【００９４】
本明細書で使用される粘液クリアランスの低下又は粘液線毛機能障害は、一般に、肺クリアランス全体の代用マーカーである気管粘液送達（ＴＭＶ）によって測定される。
【００９５】
別の態様では、本発明は、本発明の化合物を、或いは本発明の化合物、又は薬剤として許容されるその塩、水和物、エステル、アミド溶媒和物若しくは混合物を含む薬剤組成物を、病態又は疾患を治療するのに十分な量で対象に投与することを含む、低下した粘液クリアランスに関係又は関連する病態又は疾患を治療する方法を提供する。低下した粘液クリアランスに関連する病態又は疾患を治療するこの方法は、低下した粘液クリアランスに関連する症状及び病態が重症になるのを防ぎ、処置し、低減させ、又は発症若しくは進行を遅らせる助けとなることができる。こうした病態又は疾患には、非限定的な例として、慢性閉塞性気道疾患（慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）としても知られている）；喘息；嚢胞性線維症、気管支収縮、及び非限定的な例として肺炎、シュードモナス、気管支炎などの肺感染症を含めたその他の肺疾患；並びに嚢胞性線維症が含まれる。
【００９６】
一実施形態では、この治療方法を、肺気腫、肺線維症、及び／又は喫煙者咳などの慢性閉塞性肺疾患の治療に使用することができる。
【００９７】
一実施形態では、この治療方法を喘息の治療に使用することができる。
【００９８】
一実施形態では、この治療方法を肺疾患の治療に使用することができる。
【００９９】
一実施形態では、この治療方法を、それだけには限らないが、肺炎又はシュードモナスを含めた肺感染の治療に使用することができる。
【０１００】
一実施形態では、この治療方法を、ブレベトキシン又はシガトキシンによる中毒、及びその症状の治療に使用することができる。
【０１０１】
好ましい一実施形態では、この病気が嚢胞性線維症である場合、この治療方法を使用することができる。
【０１０２】
別の態様では、本発明は、低下した粘液クリアランス又は粘液線毛機能障害に関連する病態又は疾患に関する症状の治療を必要とする対象に、治療有効量の本発明の化合物、又は薬剤として許容されるその塩、水和物若しくは溶媒和物を投与することを含む、低下した粘液クリアランス又は粘液線毛機能障害に関連する病態又は疾患に関係する症状を治療する方法を提供する。
【０１０３】
この態様の一実施形態では、この治療方法は、膵臓、腸、腎臓、卵管、及び／又は精管に関係するこうした疾患を含めて、粘膜に関連する疾患の治療に使用することができる。
【０１０４】
この態様の別の実施形態では、この方法は、場合により、低下した粘液クリアランスに関連する病態又は疾患の治療に役立つことが知られている有効量の化合物を、式（Ｉ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩、溶媒和物若しくは水和物と組み合わせて含むことができる。本発明の方法は、場合により、対症治療や補助治療など追加の治療計画を含むことができる。
【０１０５】
本発明の方法の一実施形態では、対象は、動物である。より好ましくは、この動物は、哺乳動物である。さらに好ましくは、この哺乳動物は、ヒトである。
【０１０６】
別の実施形態では、この動物は、例えば、ウマ、イヌ、ネコなどの愛玩動物である。
【０１０７】
この方法に適した本発明の化合物の治療有効量は、一般に１日当たり約０．１ｐｇ〜約１０００ｍｇである。この治療有効量は、例えば、特定の治療での使用及び対象／患者の身体的特性を含めた様々なパラメータによって変わり、当分野の技術者の知識の十分に範囲内にある。
【０１０８】
好ましい一態様では、経口投与用の治療有効量は、１日当たり約１ｍｇ〜約１０００ｍｇである。別の態様では、１日当たり約１ｍｇ〜約５００ｍｇである。さらに別の態様では、１日当たり約１ｍｇ〜約１００ｍｇである。さらに別の態様では、１日当たり約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇである。
【０１０９】
別の態様では、治療有効量は、１回当たり約１ｍｇ〜約５００ｍｇの投薬量である。
【０１１０】
さらに別の態様では、治療有効量は、１回当たり約１ｍｇ〜約１００ｍｇの投薬量で投与される。
【０１１１】
吸入による投与の好ましい投薬量は、１日当たり約０．１ｐｇ〜約１μｇである。
【０１１２】
注入による投与、即ち、非経口投与の好ましい投薬量は、１日当たり約１００ｎｇ〜約１ｍｇである。
【０１１３】
本発明は、ＮＳＰ及び／又はＣＦＰ、並びにこれらの中毒に関連する症状を有し、こうした治療を必要とする対象を治療する際に、又は発現を阻止する際に使用される医薬品を製造するために、式（Ｉ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩を使用することも含む。
【０１１４】
一態様では、疾患又は病態が慢性閉塞性肺疾患である場合、式（Ｉ）の化合物のこうした使用が可能である。
【０１１５】
別の態様では、疾患又は病態が喘息である場合、式（Ｉ）の化合物のこうした使用が可能である。
【０１１６】
別の態様では、疾患又は病態が肺の疾患である場合、式（Ｉ）の化合物のこうした使用が可能である。
【０１１７】
別の態様では、疾患又は病態が肺感染である場合、式（Ｉ）の化合物のこうした使用が可能である。
【０１１８】
別の態様では、疾患又は病態が嚢胞性線維症である場合、式（Ｉ）の化合物のこうした使用が可能である。
【０１１９】
別の態様では、疾患又は病態が慢性気管支炎である場合、式（Ｉ）の化合物のこうした使用が可能である。
【０１２０】
別の態様では、疾患又は病態がカーテンガー症候群（Ｋａｒｔｅｎｅｇｅｒ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）である場合、式（Ｉ）の化合物のこうした使用が可能である。
【０１２１】
別の態様では、疾患又は病態が気管支拡張症である場合、式（Ｉ）の化合物のこうした使用が可能である。
【０１２２】
別の態様では、疾患又は病態が、ガス、繊維の微粒子、粗粒子、又は産業微粒子若しくは煙霧の吸入によって引き起こされる又は悪化する産業関連疾患である場合、式（Ｉ）の化合物のこうした使用が可能である。微粒子及び粗粒子の具体例としては、例えば、酸化鉄、シリカ、滑石、炭素、グラファイト、ファイバー、木材粉塵、穀物粉塵、有機溶媒、及び汚染物質ガスが挙げられる。
【０１２３】
さらに別の形態では、疾患又は病態が、バクテリア、又は他の病原性微粒子、例えば、真菌性微粒子である場合、式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉ）を含む薬剤組成物を使用することができる。したがって、本発明はさらに、細菌、例えば、炭疽菌又は真菌粒子を含む微粒子などの病原性微粒子を取り除く方法をも包含する。
【０１２４】
本発明は、それぞれ式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩の１種又は複数の単位投与量を入れた複数の各容器を含む容器キットをも含む。
【０１２５】
一実施形態では、この容器キットは、経口送達に適合された各容器を含み、錠剤、ゲル若しくはカプセル、又は吸入器が挙げられる。
【０１２６】
一実施形態では、こうした容器キットは、非経口送達に適合された各容器を含み、貯蔵製品、シリンジ、アンプル、又はガラス瓶が挙げられる。
【０１２７】
一実施形態では、こうした容器キットは、局所的送達に適合された各容器を含み、パッチ、メディパッド、軟膏、又はクリームが挙げられる。
【０１２８】
式（Ｉ）の化合物を、適当な酸又は塩基と反応させると塩が形成できる。薬剤として許容される塩は、通常、より水溶性で、安定で、且つ／又はより結晶性がよい化合物をしばしば生成するので、一般に、対応する式（Ｉ）の化合物よりも好ましい。薬剤として許容される塩は、親化合物の活性を保持し、投与される対象に対し、且つそれが投与される状況でどんな有害な又は望ましくない影響も与えない任意の塩である。薬剤として許容される塩としては、無機酸及び有機酸の酸付加塩が含まれる。薬剤として許容される好ましい塩としては、Ｂｅｒｇｅ、Ｂｉｇｈｌｅｙ、及びＭｏｎｋｈｏｕｓｅ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７年、６６巻、１〜１９頁に記載されたものなどの塩が挙げられる。こうした塩は無機酸及び有機酸から形成することができる。その代表例としては、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモ酸、コハク酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、シクロヘキシルスルファミン酸、リン酸、及び硝酸が挙げられる。他の許容可能な塩については、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．、３３巻、２０１〜２１７頁（１９８６年）を参照されたい。
【０１２９】
化合物の水和物及び溶媒和物並びにその多形体も、本発明の化合物の一形態であり、製薬技術分野の技術者に周知の技術に従って形成することができる。本発明はさらに、本発明の化合物の錯体、特に、有機金属錯体を含む。錯体は適宜、当分野で周知の方法を使用して、調製することができる。
【０１３０】
本発明の方法
本発明の化合物、前記化合物を含む医薬製剤、及び薬剤として許容されるその塩は、低下した粘液クリアランスに関連する疾患又は病態に罹患している対象、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトを治療する上で役立ち、こうした疾患又は病態の発症を予防又は遅らせる助けとなるのに有用である。本発明の化合物及び配合物は、特に、慢性閉塞性肺疾患、喘息、肺の疾患、肺感染、及び嚢胞性線維症の進行を治療し、予防し、又は遅くするのに役立つ。低下した粘液クリアランスに関連する疾患及び病態、並びに関連する症状を治療又は予防する場合、本発明の化合物は、対象にとって最良であるように、個別に又は組み合わせて使用することができる。
【０１３１】
こうした疾患及び病態に関して、「治療」という用語は、既存の病態又は疾患を有する対象、好ましくはヒトの対象／患者に本発明の化合物を使用できることを意味する。本発明の化合物は、この疾患にかかっている対象を必ずしも治すものではないが、この疾患の進行を遅らせ若しくは遅くし、又はさらにこの疾患の進行を妨げ、それによってより有用な寿命を個体に与える。
【０１３２】
「予防」という用語は、この疾患にかかっていない又はこの病態の症状を有さないが、通常この疾患にかかる又はこの疾患による危険性が高いであろう人々に、本発明の化合物を投与すると、彼らはこの疾患にかからないことを意味する。さらに、「予防」という用語は、最終的にこの疾患にかかる個体、或いは年齢、家族歴、遺伝若しくは染色体異常により、且つ／又はこの疾患の１種若しくは複数の生物学的マーカーの存在により疾患にかかる危険性がある個体において疾患の発現を遅らせることも含む。この疾患の発症を遅らせることによって、本発明の化合物は、個体が通常この疾患にかかるであろう期間にこの疾患にかかるのを防止することができ、又は個体が最終的にこの疾患にかかるときまでに本発明の化合物を投与しない場合よりも、この疾患の発現率若しくはその影響のいくつかを低減させることができる。予防には、この疾患の素因を有すると考えられる個体に本発明の化合物を投与することも含まれる。
【０１３３】
好ましい一態様では、本発明の化合物は、疾患症状の進行を遅くするのに役立つ。
【０１３４】
別の好ましい態様では、本発明の化合物は、疾患症状のさらなる進行を防ぐのに役立つ。
【０１３５】
上記の疾患を治療又は予防する際に、本発明の化合物は、治療有効量で投与される。当分野の技術者に周知のように、治療有効量は、使用される特定の化合物、治療される対象の身体的特性、及び投与経路によって変わる。
【０１３６】
診断した上記の病態のいずれかを示す対象を治療する際に、医師は、直ちに本発明の化合物を投与し、必要に応じて無期限に投与を続けることができる。
【０１３７】
剤形及び量
本発明の化合物は、吸入により、或いは経口、非経口（ＩＶ、ＩＭ、デポ−ＩＭ、ＳＱ、及びデポ−ＳＱ）、舌下、鼻腔内、くも膜下腔内、局所、経膣内、又は直腸内に投与することができる。当業者に周知の剤形は、本発明の化合物の送達に適している。
【０１３８】
本発明の化合物の治療有効量を含む組成物が提供される。この化合物は、好ましくは、錠剤、カプセル、経口投与用のエリキシル、非経口投与用の無菌溶液若しくは懸濁液状態のエリキシルなど適切な医薬品中に配合される。通常、前述した化合物は、当分野で周知の技術又は手順を使用して薬剤組成物に調製される。
【０１３９】
約１ｐｇ〜約１００ｍｇの本発明の化合物若しくは化合物の混合物、又は生理学的に許容される塩若しくはエステルを、生理学的に許容されるビヒクル、担体、賦形剤、結合材、防腐剤、安定化剤、香味剤などと、許容される製薬上の慣行で必要とされるような単位剤形として配合する。こうした組成物又は製剤中の有効物質の量は、指示した範囲内の適切な用量が得られるようなものである。好ましくは、各単位が有効成分を約０．１ｐｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約０．１ｐｇ〜約１０ｍｇ、より好ましくは約０．１ｐｇ〜約１０ｐｇ、又は約１ｐｇ〜約１０ｍｇ含む単位剤形としてこの組成物を配合する。「単位剤形」という用語は、ヒト対象及び他の哺乳動物に対する１回投与に適した物理的に別個の単位を指し、各単位は、適切な製薬用賦形剤を伴なって所望の治療効果を生むように計算された所定量の有効材料を含む。
【０１４０】
本発明の化合物の１種又は複数を製薬上許容される適切な担体と混合して、本発明の薬剤として許容される組成物を調製する。この化合物を混合又は添加した際に得られる混合物は、溶液、懸濁液、エマルジョンなどでよい。リポソーム懸濁液は、製薬上許容される担体としても適切かもしれない。これらは、当分野の技術者に周知の方法によって調製することができる。得られる混合物の形態は、所期の投与方法及び選択された担体又はビヒクルに対する化合物の可溶性を含めた多くの要因に依存する。有効濃度は、治療する疾患、障害又は病態の少なくとも１つの症状を和らげる又は改善させるのに十分なものであり、実験により決定することができる。
【０１４１】
本明細書に示す化合物の投与に適した製薬用担体又はビヒクルとしては、特定の投与方法に適していることが当業者に周知の任意のかかる担体が挙げられる。さらに、有効材料は、所望の作用を減じない他の有効材料、又は所望の作用を補う若しくは別の作用を有する材料と混合することもできる。これらの化合物を、唯一の薬剤として有効な成分として組成物中に配合することも、或いは他の有効成分と併用することもできる。
【０１４２】
この化合物が不十分な可溶性を示す場合、可溶化する方法を使用することができる。こうした方法としては、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの共溶媒を使用すること、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）などの界面活性剤を使用すること、及び炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解させることが挙げられるが、それだけに限定されるものではない。有効な薬剤組成物を配合する際に、塩やプロドラッグなどこの化合物の誘導体を使用することもできる。
【０１４３】
この化合物の濃度は、この化合物を投与する対象である障害の少なくとも１つの症状を和らげ又は改善する量を投与後に送達するのに有効な量である。通常、この組成物は、１回投与用に配合される。
【０１４４】
本発明の化合物は、徐放性の配合物やコーティングなどこの化合物を身体から急速に排出しないように保護する担体と配合することができる。こうした担体には、それだけには限らないが、マイクロカプセル化送達システムなど制御放出配合物が含まれる。この有効な化合物は、治療する対象に望ましくない副作用を与えずに製薬上有用な効果を発揮するのに十分な量の製薬上許容される担体中に含める。治療される障害について、既知のｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏモデル系で化合物を試験することにより、治療上有効な濃度を実験的に決定することができる。
【０１４５】
本発明の化合物及び組成物は、多回又は１回投与用容器に封入することができる。封入した化合物及び組成物を、例えば、使用のために組み立てることができる構成要素を含むキットに入れて提供することができる。例えば、凍結乾燥された形の化合物である抑制剤と適切な希釈剤を、一緒にしてから使用する別々の成分として提供することができる。キットには、化合物の抑制剤及び同時投与する第２の治療剤を含めることもできる。この抑制剤及び第２治療剤を、別個の成分部分として提供することができる。キットには複数の容器を含めることができ、各容器は、本発明の化合物の１種又は複数の単位投与量を収容する。この容器は、好ましくは、それだけには限らないが、経口投与用の錠剤、ゲルカプセル、徐放性カプセルなど；非経口投与用のデポ剤、プレフィルドシリンジ、アンプル、ガラス瓶など；及び局所投与用のパッチ、メディパッド、クリームなどを含めて、所望の投与形態に適合されている。
【０１４６】
薬剤組成物中の有効化合物の濃度は、投与経路、この化合物の分配速度、代謝速度、及び排出速度、並びに投与計画、及び投与される量並びに当業者に周知の他の要因に依存する。
【０１４７】
この有効成分を、一度に投与することもでき、又は多数の低用量に分割してある時間間隔で投与することもできる。正確な投薬量及び治療期間は、治療する疾患と相関関係にあり、既知の試験プロトコルを使用して実験的に、又はｉｎ  ｖｉｖｏ若しくはｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験データからの外挿によって決定できることを理解されたい。濃度及び投薬量の値は、軽減すべき病態の重さによっても変わる可能性があることに留意されたい。個々のどの対象についても、具体的な投与計画を、個々の必要、及びこの組成物の投与を行う又は管理する人の専門的な判断に従って時間と共に調整すべきであり、本明細書に開示される濃度の範囲は、例にすぎず、特許請求される組成物の範囲又は実施を限定するものではないことも理解されたい。
【０１４８】
経口投与が望ましい場合、胃の酸性環境からこの化合物を保護する組成物の形でこの化合物を供給すべきである。例えば、胃の中で組成物の完全な状態を維持し、腸の中で有効化合物を放出する腸溶コーティングの形でこの組成物を調製することができる。この組成物を制酸剤又は他のこうした成分と組み合わせて配合することもできる。
【０１４９】
経口組成物は、一般に不活性希釈剤又は食用担体を含み、圧縮して錠剤にし、又はゼラチンカプセル中に封入することができる。経口の治療的投与のために、１種又は複数の有効化合物を、賦形剤上に組み込み、錠剤、カプセル、又はトローチの形で使用することができる。薬剤として適合性のある結合剤及びアジュバント材料を、組成物の一部として含めることもできる。
【０１５０】
錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは、以下の成分又は同様の性質の化合物のいずれかを含むことができる。それだけには限らないが、トラガカントゴム、アカシア、トウモロコシ澱粉、ゼラチンなどのバインダー；微結晶性セルロース、澱粉、ラクトーゼなどの賦形剤；それだけには限らないが、アルギン酸やトウモロコシ澱粉などの崩壊剤；それだけには限らないが、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；それだけには限らないが、コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤（ｇｉｌｄａｎｔ）；ショ糖やサッカリンなどの甘味剤；及び、ペパーミント、サリチル酸メチル、フルーツ香味料などの香味剤。
【０１５１】
単位剤形がカプセルである場合、上記のタイプの材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含むことができる。さらに、単位剤形は、単位剤形の物理的形態を改変する様々な他の材料、例えば、糖及び他の腸溶剤のコーティングを含むことができる。この化合物を、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウェハ、チューインガムなどの成分として投与することもできる。シロップは、有効化合物に加えて、甘味料及びある種の防腐剤としてのショ糖、染料、着色剤、及び香味料を含むことができる。
【０１５２】
有効な材料を、所望の作用を害さない薬剤として許容される他の有効な薬剤、又は所望の作用を補う材料と混合又はブレンドすることもできる。
【０１５３】
皮内、皮下又は局所適用で非経口用に使用される溶液又は懸濁液は、以下の成分のいずれかを含むことができる。注射用水、食塩水、不揮発性油、ゴマ油、ヤシ油、ラッカセイ油、綿実油などの天然植物油、オレイン酸エチルなどの合成脂肪性ビヒクル、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、他の合成溶媒などの無菌希釈剤；ベンジルアルコールやメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸や亜硫酸水素ナトリウムなどの酸化防止剤；エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）などのキレート試薬；酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩などの緩衝剤；及び塩化ナトリウムやブドウ糖などの張度の調節剤。非経口製剤は、アンプル、使い捨てシリンジ、又はガラス、プラスチック若しくは他の適切な材料製の複数回投与バイアル中に封入することができる。緩衝剤、防腐剤、酸化防止剤などを必要に応じて組み込むこともできる。
【０１５４】
静脈内に投与する場合、適切な担体には、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、並びにグルコース、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、それらの混合物などの溶液含有増粘剤及び可溶化剤が含まれる。組織標的性（ｔｉｓｓｕｅ−ｔａｒｇｅｔｅｄ）リポソームを含むリポソーム懸濁液が、製薬上許容される担体として適切であるかもしれない。これは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載される周知の方法に従って調製することもできる。
【０１５５】
有効化合物は、徐放性配合物やコーティングなど、この化合物を身体から急速に排出しないように保護する担体と共に調製することができる。こうした担体には、それだけには限らないが、インプラントやマイクロカプセル化送達システムなどの制御放出配合物、及びコラーゲン、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸など生分解性の生体適合性ポリマーが含まれる。こうした配合物を調製する方法は、当分野の技術者に周知である。
【０１５６】
本発明の化合物は、吸入（口内又は鼻腔内で）により、又は経口、非経口（ＩＶ、ＩＭ、デポ−ＩＭ、ＳＱ、及びデポ−ＳＱ）、舌下、くも膜下腔内、局所、又は直腸内に投与することができる。当分野の技術者に周知の剤形は、本発明の化合物の送達に適している。
【０１５７】
本発明の化合物は、直腸内に又は非経口的に投与することができる。経口投与する場合、本発明の化合物は、当分野の技術者によく知られているような経口投与用の通常の剤形で投与することができる。こうした剤形には、錠剤及びカプセルの通常の固形単位剤形、並びに液剤、懸濁剤、エリキシル剤などの液状剤形がある。固形剤形を使用する場合、本発明の化合物は１日に１回のみ又は２回投与する必要があるので、徐放性タイプであることが好ましい。
【０１５８】
１日に１回、２回、３回、又は４回以上、或いは必要に応じて、対象に経口剤形を投与する。本発明の化合物は、１日に３回以下投与することが好ましく、より好ましくは１回又は２回である。したがって、本発明の化合物は、経口剤形で投与することが好ましい。どんな経口剤形を使用しようと、胃の酸性環境から本発明の化合物を保護するように設計されていることが好ましい。腸溶剤は、当分野の技術者に周知である。さらに、酸性の胃から保護するためにそれぞれコーティングされた小さな球体で満たされたカプセルも、当分野の技術者に周知である。
【０１５９】
上述のように、不斉炭素原子が存在するかどうかによって、本発明の化合物は、異性体の混合物として、ラセミ化合物として、又は純粋な異性体の形で存在することができる。
【０１６０】
化合物の塩は、好ましくは、式Ｉの化合物の薬剤として許容される又は無毒の塩である。単離及び精製のために、薬剤として許容できない塩を使用することも可能である。
【実施例】
【０１６１】
（実施例１）
化合物の合成
ブレベナールの単離
Ｋ．ブレビスや他の赤潮生物など天然の供給源からブレベナールを単離精製することができる。適切な精製方法は、当技術分野において周知である。例えば、Ｂａｄｅｎら、１９８１年、Ｔｏｘｉｃｏｎ、１９巻、４５５〜４６３頁；Ｐｏｌｉら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９８６年、３０巻、１２９〜１３５頁を参照されたい。以下の手順は、代表的なものである。
【０１６２】
ブレベナールは、クロロホルムを使用して、Ｋ．ブレビス培養物（Ｐｒｏｖａｓｏｌｉ−Ｇｕｉｌｌａｒｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｍａｒｉｎｅ  Ｐｈｙｔｏｐｌａｎｋｔｏｎ、ウエストブースベイハーバー、メイン州）から抽出される。このクロロホルム層を収集し、乾燥し、石油エーテルとメタノール水溶液の間で分配して、色素及び細胞性脂質細片を除去する。メタノール水溶液層（９０％）を真空下で乾燥し、この成分をシリカゲルカラム（移動相、ＣＨＣｌ３：メタノール：酢酸＝１００：１０：１、体積／体積）を使用して分離する。ブレベナール及びブレベトキシンは、シリカカラムから共溶出し、これらの材料を含む分画を収集し一緒にする。低圧Ｃ１８マトリックスカラムを使用して、アセトニトリル：水（８０：２０、体積／体積）の移動相でブレベトキシン及びブレベナールから残っている色素を分離して、「清澄な」抽出物を得る。この清澄な抽出物を、９０：１０のメタノール：水の泳動緩衝液を用いて適当な給送速度（例えば、３〜４ｍＬ／分）でバリアンＣ１８逆相カラム（０．８×２５ｃｍ）などのＨＰＬＣカラムにかける。溶出液のピークの検出は、２１５ｎｍでのＵＶ検出など当技術分野で周知のいずれの方法で行うこともできる。重要なピークを、適切な泳動緩衝液（例えば、９９％ＭｅＯＨ：１％Ｈ２０）において疎水性相互作用（ＨＩ）カラム（例えば、フェノメネックスＣ１８フェニルヘキシルカラム、０．８×２５ｃｍ）など別のカラムにかけ単離する。重要な化合物を含む分画を貯留し、この化合物を、結晶化、溶媒の蒸発（回転蒸発）など周知のいずれかの方法により単離する。
【０１６３】
ＮＭＲ、質量分光法及びＦＴ−ＩＲを含めた多くの分光法を使用してブレベナールの構造を決定した。高分解能質量分析によって決定されたブレベナールの正確な質量は、６５６．４０４３である。４種の異なる溶媒での１−Ｄ及び２−ＤのＮＭＲを使用して主要な立体特異的構造を解明した。
【０１６４】
様々な合成法を使用して本発明の化合物を製造した。ブレベナールが、適切な出発原料である。適切な方法は、当技術分野で周知である。ブレベナールを出発原料としてそのまま使用することもでき、或いは後続の合成のためにまず保護し又は対応するアルコール若しくはカルボン酸に変換することもできる。こうした出発原料から本発明の化合物を調製する代表的な合成手順は、例えば、Ｔ．Ｊ．Ｍｅｎｄｅら、Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ．、１９９０年、３１（３７）、５３０７〜５３１０頁；Ｖ．Ｌ．Ｔｒａｉｎｅｒら、Ｍｏｌｅｃ．Ｐｈａｒｍ．、１９９１年、４０（６）、９８８〜９９４頁；Ｇ．Ｅ．Ｋｅｃｋら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、１９８７年、２８巻、１３９〜１４２頁；Ｅ．Ａｌｖａｒｅｚら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、１９９５年、９５巻、１９５３〜１９８０頁；Ｒｅｉｎら、１９９４年、（ａ）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、５９巻、２１０７〜２１１３頁、（ｂ）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、５９巻、２１０１〜２１０６頁に記載されている。こうした参考文献の各々を、参照により本明細書にその全体を組み込む。若干の改変により特別な手順を行って本発明の化合物に至ることができることを当業者なら理解するであろう。
【０１６５】
（実施例１）
α−アミロライド誘導体
下に示すように、アミロライド（Ｎ−アミジノ−３，５−ジアミノ−６−クロロピラジンカルボキサミド）は、生理的状態下で帯電した形で存在する。
【０１６６】
【化３８】
2007505924.tif 000040
【０１６７】
ブレベナールのアミロライド官能化：
ブレベナール側鎖上へのグアニジン部分の導入を以下のように行う。ｔｅｒｔ−ブタノール／２−メチル−２−ブテンの溶媒混合液中でブレベナールを亜塩素酸ナトリウム及びリン酸二水素ナトリウムで処理して、酸性のブレベナール誘導体２を導く（反応式２）。ＤＭＦ中において２をＣＤＩで処理し、続いて、グアニジン（遊離塩基）又は炭酸グアニジンを加えてグアニジン化合物３をもたらす。
【０１６８】
【化３９】
2007505924.tif 000041
【０１６９】
ベンザミルグアニジンブレベナールの調製：
グアニジンの代わりにベンザミルグアニジンを加えることにより、３の合成で記載したのと基本的に同様の手順に従って合成を行う（反応式２）。或いは、ブレベナールを対応する酸塩化物に転換して、グアニジン誘導体への転換を実施することもできる。
【０１７０】
（実施例２）
β−ナフトイル誘導体
β−ナフトイルブレベナールを以下のように調製する。カルボニルジイミダゾール及び２−ナフトエ酸のベンゼン溶液をブレベノールに添加し、一晩還流してβ−ナフトイルブレベナール５を供給する（反応式３）。
【０１７１】
【化４０】
2007505924.tif 000042
【０１７２】
ＤＭＦ／メタノールの混合液中でブレベナールを水素化ホウ素ナトリウム及びセリウム塩化物で処理する。エーテル抽出後、粗製抽出物をＨＰＬＣで精製して、良好な収率でブレベノールを得る。或いは、初めにブレベナールを対応するカルボン酸に転換し反応させ、続いて適当なアルコールと反応させてエステルをもたらすこともできる。
【０１７３】
（実施例３）
芳香族ブレベナール
Ａ．臭化フェニルマグネシウムとブレベナールのグリニャール反応によりヒドロキシベンジル部分の導入を実現する（反応式４）。抽出に続いて精製を行うと、ブレベナール６のエフェドリン付加物がもたらされる。
【０１７４】
【化４１】
2007505924.tif 000043
【０１７５】
Ｂ．一段階合成を使用していくつかのベンゼン化合物を調製することができる。ウィッティヒ反応及び市販のホスホランを使用して、フェニル基を含む様々な誘導体を生成することができる。したがって、ホスホラン７ａ〜７ｆを塩基で処理し、続いてブレベナールを添加すると、対応するエチレン化合物８ａ〜ｂｆが供給される（反応式５）。ＨＰＬＣによって化合物をさらに精製することができる。
【０１７６】
【化４２】
2007505924.tif 000044
【０１７７】
（実施例４）
ベンズイミダゾロン誘導体
ブレベノールを活性化させメシラート中間体にすることで合成が開始され、続いて、メシラートをヨウ化物で置き換えてヨード−ブレベナール誘導体９を得る（反応式６）。次いで、ＤＭＦ中で市販の１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オンを水素化ナトリウムで処理し、続いて、ヨード−ブレベナール９を添加すると、抽出及び精製後、ベンズイミダゾロン−ブレベナール誘導体１０が供給される。
【０１７８】
【化４３】
2007505924.tif 000045
【０１７９】
（実施例５）
ヌクレオシド型ブレベナール
ＤＭＦ中でＡＴＰ又はＵＴＰをジシクロヘキシルカルボジイミドで処理して反応性部分を生成し、次いで、ブレベノールに加える。この反応混合物を還流下で加熱し、抽出する。粗製抽出物を精製すると、ヌクレオチド誘導体１１及び１２がもたらされる（反応式７）。
【０１８０】
【化４４】
2007505924.tif 000046
【０１８１】
（実施例６）
気道動態実験プロトコル
気道動態の測定：鎮静剤を投与していないヒツジを、頭部を固定し腹臥位でカートに拘束する。２％リドカイン溶液で鼻腔路を局部麻酔し、バルーンカテーテルを一方の鼻孔から食道下部まで進める。動物に、柔軟な光ファイバー気管支鏡を使用して、もう一方の鼻孔を通してカフ付き気管内チューブを挿管する。胃食道接合部から５〜１０ｃｍに位置する食道バルーンカテーテル（空気１ｍｌで満たしている）で胸膜腔内圧を推定する。この位置では、呼気終末胸膜腔内圧は、−２〜−５ｃｍＨ２０で変動する。バルーンを配置した後、実験中にバルーンの位置が変わらないように固定する。気管内チューブの先端を通過させその遠位側に配置した側孔カテーテル（内寸法、２．５ｍｍ）で気管内の側圧を測定する。圧力と周波数９Ｈｚまでの流れの間で位相変化を示さない差圧トランスデューサ（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ）カテーテルシステムによって気管圧と胸膜腔内圧の差である肺内外圧差を測定する。肺循環抵抗（ＲＬ）の測定では、気管内チューブの近端部を呼吸流量計（Ｆｌｅｉｓｃｈ、Ｄｙｎａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｂｌｕｅ  Ｂｅｌｌ、ペンシルバニア州）に接続する。肺内外圧差、呼吸量（デジタル統合によって得た）、及びｉｓｏボリューム技術による流れからＲＬをオンラインで計算するためにコンピュータに接続されたオシロスコープ記録計で流れ及び肺内外圧差の信号を記録する。５〜１０呼吸の分析をＲＬの決定に使用する（Ａｂｒａｈａｍら、１９９４年）。
【０１８２】
エアロゾル送達システム：エアロゾルはすべて、アンダスンカスケードインパクターで測定して空気動態的直径の質量中央値が３．２μｍ（幾何学的標準偏差、１．９）のエアロゾルを提供する使い捨て医療用噴霧器（Ｒａｉｎｄｒｏｐ（登録商標）、Ｐｕｒｉｔａｎ  Ｂｅｎｎｅｔｔ、Ｌｅｎｅｘａ、カンザス州）を使用して生成する。電磁弁及び圧縮空気（２０ｐｓｉ）供給源からなる線量計システムに噴霧器を接続する。噴霧器の出力をプラスチックＴピース中に導き、Ｔピースの一端をハーバード人工呼吸器の吸気口に接続する。人工呼吸器の吸気サイクルの初めに１秒間この電磁弁を作動させる。一回換気量５００ｍｌ、１分間当たり２０呼吸の速度でエアロゾルを送達した（Ａｂｒａｈａｍら、１９９４年）。
【０１８３】
気道反応性：気道反応性を評価するために、本発明者らは、緩衝液を吸入した直後、且つカルバコールの増加する濃度（０．２５、０．５、１．０、２．０及び４．０％ｗ／ｖ緩衝生理食塩水）の１０呼吸を各々連続して投与した直後にＲＬを測定することにより、カルバコールの累積用量反応曲線の測定を行う。ＲＬが食塩水評価後（ｐｏｓｔ−ｓａｌｉｎｅ  ｖａｌｕｅ）から４００％を超えるだけ増加したとき、又は最も高い濃度のカルバコールを投与した後に、吸入誘発試験を中断する。用量反応曲線から補間法により、ＲＬを４００％（ＰＣ４００）まで増加させる、呼吸単位（ＢＵ）による累積カルバコール服用量を決定することにより、気道反応性を求める。１呼吸単位（ＢＵ）は、１重量／体積％カルバコールを含むエアロゾル溶液の１呼吸として定義される（Ａｂｒａｈａｍら、１９９４年）。
【０１８４】
鼻気道抵抗：鼻気道抵抗（ＭＡＲ）を修正マスク鼻気圧測定技術（ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｍａｓｋ  ｒｈｉｎｏｍａｎｏｍｅｔｒｙ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）で測定する。呼吸流量計を含む表面カバー用の付属具付きプレキシガラスフード内にヒツジの頭部を配置して、流れ及び２個のカテーテルポートを測定して鼻内圧と口腔内圧の圧力差を測定する（Ａｂｒａｈａｍら、１９９８年）。
【０１８５】
気管粘液速度：ヒツジを２％リドカイン溶液で鼻腔表面麻酔した後、６ｃｍ短くした直径７．５ｃｍの気管内チューブを鼻から挿管する。気管表面エリアの最大暴露を可能にするために、チューブのカフを声帯の真下に配置する（蛍光透視によって確認）。Ｘ線撮影技術によってｉｎ  ｖｉｖｏでＴＭＶを測定する。直径１ｍｍ、厚さ０．８ｍｍ、重量１．８ｍｇの放射線不透過性のテフロン（登録商標）／三酸化ビスマスディスク１０〜２０枚を、気管内チューブで気管に吹き込む。個々のディスクの頭方向軸の速度を携帯型蛍光増倍管装置のビデオテープに記録する。１分間の観測期間中に各ディスクが移動した距離を測定することによって個々のディスク速度を計算する。各実行ごとに、個々のディスクすべての速度の中間値を計算する。既知の長さの放射線不透過性標準マーカーを含むカラーをヒツジにかぶせ、蛍光透視装置に固有の倍率効果を補正する標準として使用する（Ｏ’Ｒｉｏｒｄａｎら、１９９７年）。
【０１８６】
統計分析：データが正規分布である場合、パラメトリック統計を使用し、データが正規分布に一致しない場合、ノンパラメトリック統計を使用する。基本的な統計検定としては、分散分析（ＡＮＯＶＡ）、即ち、多点分析のための繰返し計測による一元配置ＡＮＯＶＡ又は二元配置ＡＮＯＶＡ、及び適切な単一点分析のための不対又は一対ｔ検定が含まれる。これらの検定のノンパラメトリック対応物は、ａ）不対ｔ検定の対応物であるマンホイットニー検定；ｂ）一対ｔ検定の対応物であるウィルコクソンの符号付き順位検定；ｃ）関連サンプル、即ち、乱塊法用のフリードマンズ分散分析；ｄ）やはり乱塊法検定であるが、小ブロック（ｎ≦４）用であるクエイド検定；ｅ）無関係なサンプル用のＡＮＯＶＡであるクラスカルウォリス検定；ｆ）パラメトリックなニューマンカウルの対比較検定と類似のノンパラメトリック対比較である。該当する場合、最小二乗法によって線形回帰分析を行い、スピアマンのρ検定で相関性をテストする。すべての研究について、両側分析でｐ＜０．０５で有意性が認められる（Ｃｏｎｏｖｅｒ、１９８０年）。
【０１８７】
（実施例７）
魚類生物検定
この検定に雄のカダヤシ（ｎ＝１０４）を使用した。水２０ｍＬを入れた５０ｍＬビーカー中に魚を個々に入れた。０．１ｍｇ／ｍＬの濃度で試験化合物（ＰｂＴｘ−２及びブレベナール）をＥｔＯＨ中に溶解し、合計２００μＬのＥｔＯＨを魚に加えた。対照の魚には、ＥｔＯＨ２００μＬを与えた。毒素だけ（水１ｍＬ当たり１μｇ）、ブレベナールだけ（水１ｍＬ当たり１μｇ若しくは２μｇ）、又は毒素を加える３分前にブレベナールを加えて、ブレベナール（水１ｍＬ当たり１．０μｇ）及び毒素（水１ｍＬ当たり１．０μｇ）に魚を曝した。様々な化合物を加えた後、この魚を２４時間又は死亡時までモニターした。二元のステューデントｔ検定を使用して有意差を決定した。
【０１８８】
ＰｂＴｘ−２に曝した魚だけが、約７．５分以内で死んだが、対照又は１μｇ／ｍＬ若しくは２μｇ／ｍＬのブレベナールに曝した魚は、２４時間後も死ななかった。ブレベナールは、等濃度のＰｂＴｘ−２から効果的に魚を保護し、約２．５倍まで延命させた（曝した後、約１７分で魚は死亡した）。これは、ブレベナールがブレベトキシンアンタゴニスト活性に有効な濃度で有毒ではないことを示唆する。
【０１８９】
（実施例８）
Ｐｏｌｌら、１９８６年に記載されるように、競合的ラット脳シナプトソーム分析を行った。このデータは、トリチウム化ブレベトキシンＰｂＴｘ−２の約１０００倍の濃度でブレベナール及びジ−Ｏ−Ｍｅブレベナールを加えたとき、トリチウム化ブレベトキシンＰｂＴｘ−２が、ブレベナール及びジ−Ｏ−Ｍｅブレベナールによって効果的に置換された（約８０％）ことを示す。各々のおおよそのＥＣ５０は、次の通りである。ＰｂＴｘ−２では３．５３ｎＭ（Ｋｉ＝１．７６ｎＭ）；ブレベナールでは３．６９ｕＭ（Ｋｉ＝１．８６μＭ）；ジ−Ｏ−Ｍｅブレベナールでは１．３５μＭ（Ｋｉ＝０．６８μＭ）。
【０１９０】
本発明を、様々な特定の且つ好ましい実施形態及び技術に関して説明してきた。しかし、本発明の精神及び範囲に留まりながら、多くの変形及び改変を加えることができることを理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【０１９１】
【図１】ＰｂＴｘ−３によって誘発されたヒツジの気道狭窄に対するブレベナールの濃度（３、１０及び１００ｐｇ／ｍＬ）の影響を示す図である。
【図２】ＰｂＴｘ−２によって誘発されたヒツジの気道狭窄に対するブレベナールの濃度（３、１０及び１００ｐｇ／ｍＬ）の影響を示す図である。
【図３】ヘミ−ブレベトキシンによって誘発されたヒツジの気道狭窄に対するブレベナール（１０ｐｇ／ｍＬ）の影響を示す図である。
【図４】ＰｂＴｘ−３によって誘発されたヒツジの気管粘液速度（ＴＭＶ）の低下に対するβ−ナフトイル−ＰｂＴｘ−３及びブレベナール（１００ｐｇ／ｍＬ）の影響を示す図である。
【図５】ヒツジの気管粘液速度（ＴＭＶ）に対するＰｂＴｘ−３及びＰｂＴｘ−２（濃度１０ｐｇ／ｍＬ）の影響を示す図である。
【図１】
2007505924.tif 000057
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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