(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容され得る塩（式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ6は明細書中に定義されたとおりである）。本発明はまた、製造方法、式（２）の化合物を含む組成物、ならびに疾患、例えば、恐怖症、ストレスに関連する疾患、気分障害、摂食障害、全般性不安障害、ストレス誘発性胃腸機能障害、神経変性疾患および神経精神病学的障害の処置に有用な医薬を製造するためのそれ-らの使用を提供する。
2007501821.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007501821.tif 000038
（式中、
ｍは、０または１であり；
Ｒ1およびＲ2は、各々独立に、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、シクロアルキルアルキル、もしくは場合により置換されているフェニルであるか；またはＲ1およびＲ2は、それらが共有している窒素と一緒になって、場合により置換されている３員〜７員のヘテロシクリル環を形成するか；またはＲ1およびＲ2は、それらが共有している窒素と一緒になって、場合により置換されている５員もしくは６員のヘテロアリール環を形成し；
Ｒ3は、場合により置換されているフェニルまたはアルキルであり；
Ｒ4は、アルキルであり；
Ｒ5は、水素またはアルキルであり；
Ｒ6は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、またはハロアルキルである）
の化合物またはその薬学的塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
ｍが１である、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
ｍが０である、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1およびＲ2が、各々独立に、アルキル、アルコキシアルキル、またはシクロアルキルアルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1がシクロアルキルアルキルであり、Ｒ2がアルキルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1がシクロプロピルメチルであり、Ｒ2がプロピルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1およびＲ2がアルコキシアルキルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1およびＲ2がメトキシエチルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ3が、フェニル、４−クロロフェニル、または２，４−ジメチルフェニルから選択される、場合により置換されているフェニルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ5がメチルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1およびＲ2が、各々独立に、アルキル、アルコキシアルキル、またはシクロアルキルアルキルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ1がシクロアルキルアルキルであり、Ｒ2がアルキルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ1がシクロプロピルメチルであり、Ｒ2がプロピルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ1およびＲ2がアルコキシアルキルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ1およびＲ2がメトキシエチルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ3が、フェニル、４−クロロフェニル、または２，４−ジメチルフェニルから選択される、場合により置換されているフェニルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ5がメチルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１８】
該化合物が、式（ＩＩ）：
【化２】
2007501821.tif 000039
（式中、
ｎは、０〜４であり；
Ｒ1およびＲ2は、各々独立に、アルキル、シクロアルキルアルキルまたはアルコキシアルキルであり；
Ｒ7は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、またはニトロであり；
ｍ、Ｒ4およびＲ5は請求項１に記載されたとおりである）
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
ｍが１である、請求項1８に記載の化合物。
【請求項２０】
ｍが０である、請求項1８に記載の化合物。
【請求項２１】
ｎが０〜２であり、Ｒ6がアルキルまたはハロである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ1がシクロプロピルメチルであり、Ｒ2がプロピルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ1およびＲ2がメトキシエチルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２４】
ｎが０〜２であり、Ｒ6がアルキルまたはハロである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ1がシクロプロピルメチルであり、Ｒ2がプロピルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ1およびＲ2がメトキシエチルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ1が水素であり、Ｒ2が場合により置換されているフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ3がアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ1が水素であり、Ｒ2が場合により置換されているフェニルである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
ｍが０である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
ｍが１である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ3およびＲ4がプロピルである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ2が２，３−ジクロロフェニルである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ5がメチルである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
薬学的に許容しうる担体と共に請求項１に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項３６】
ＣＲＦ受容体アンタゴニストで処置することにより緩和される疾患状態の処置に有用な医薬を製造するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項３７】
疾患状態が、恐怖症、ストレスに関連する疾患、気分障害、摂食障害、全般性不安障害、ストレス誘発性胃腸機能障害、神経変性疾患および神経精神病学的障害からなる群から選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
式（ａ）：
【化３】
2007501821.tif 000040
（式中、Ｘは脱離基であり、ｍ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は請求項１に記載されたとおりである）
の化合物を、式（ｂ）：Ｒ1Ｒ2ＮＨ（ｂ）
（式中、Ｒ1およびＲ2は、請求項１に記載されたとおりである）
のアミンと反応させて、式（１）の化合物を得ることを含む、請求項１に記載の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＣＦＲアンタゴニストとしての新規なテトラヒドロキナゾリンおよびジヒドロシクロペンタピリミジン誘導体、それらを含む医薬組成物、それらの製造方法、ならびに疾患の処置に有用な医薬を製造するためのそれらの使用に関する。
【０００２】
そこで、第一の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【０００３】
【化４】
2007501821.tif 000003
【０００４】
（式中、
ｍは、０または１であり；
Ｒ1およびＲ2は、各々独立に、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、シクロアルキルアルキル、もしくは場合により置換されているフェニルであるか、またはＲ1およびＲ2は、それらが共有している窒素と一緒になって、場合により置換されている３員〜７員のヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ3は、場合により置換されているフェニルまたはアルキルであり；
Ｒ4は、アルキルであり；
Ｒ5は、水素またはアルキルであり；
Ｒ6は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロまたはハロアルキルである）
の化合物またはその薬学的塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
【０００５】
第二の態様において、本発明は、式（ａ）：
【０００６】
【化５】
2007501821.tif 000004
【０００７】
（式中、Ｘは脱離基であり、ｍ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は本明細書に記載されたとおりである）
の化合物を、式（ｂ）：Ｒ1Ｒ2ＮＨ（ｂ）
（式中、Ｒ1およびＲ2は、本明細書に記載されたとおりである）
のアミンと反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ることを含む、式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。
【０００８】
本発明は、また、疾患の処置に有用な医薬の製造用の上記の化合物を含む組成物およびそれを使用する方法を提供する。
【０００９】
コルチコトロピン放出性因子（ＣＲＦ）またはホルモン（ＣＲＨ）は、脳中の特定の視床下部核により合成される何種類かの神経ホルモンの一種であり、そこにおいて、プロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）遺伝子の転写を活性化することにより、脳下垂体前葉細胞から副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）およびβ−エンドルフィンを放出させる（Valeら、Science 213, 1394-1397 (1981)）。ＣＲＦの基本的な役割は、様々なストレッサー、例えば物理的外傷、免疫系の傷害および社会的相互作用に対して、生物に適切に応答させることである。ＣＲＦは、脳中の高中枢、特にＣＲＦ神経が広く分布している皮質領域に作用することにより、ＣＮＳ効果をも有する。ＣＲＦは、免疫、中枢神経、内分泌および心臓血管系間の伝達における重要な仲介物であると考えられている（Sapolskyら、Science 238, 522-524 (1987)）。生理学的、心理学的および免疫学的ストレッサーに対する免疫系の応答を統括する上でＣＲＦの果たす役割は、この分野で、例えばJ.E. Blalock, Physiological Reviews 69, 1 (1989)およびJ.E. Morley, Life Sci. 41, 527 (1987)に記載されている。
【００１０】
ＣＲＦアンタゴニストは、広範囲なストレスに関連する疾患、気分障害、例えばうつ病、大うつ障害、単回エピソードうつ病、回帰性うつ病、被虐待児誘発うつ病、分娩後うつ病、気分変調、双極性障害および循環気質；慢性疲労症候群；摂食障害、例えば肥満症、神経性の拒食症および過食症；全般性不安障害；パニック障害；恐怖症；強迫障害；外傷性ストレス後障害；痛知覚、例えば線維筋痛症；頭痛；ストレス誘発性胃腸機能障害、例えば過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、大腸過敏症または痙攣性大腸；出血性ストレス；潰瘍；ストレス誘発性精神病エピソード；炎症性障害、例えば慢性関節リウマチおよび変形性関節症；喘息；乾癬；アレルギー；早産；高血圧；鬱血性心不全；睡眠障害；神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、老年性痴呆、パーキンソン病およびハンチントン病；頭部および脊髄外傷；虚血性神経損傷；興奮毒性神経損傷；てんかん；卒中；心理社会的萎縮症；薬物依存および嗜癖；薬物およびアルコール禁断症状；ストレス誘発性免疫機能障害；免疫抑制およびストレス誘発性感染；心臓血管または心臓に関連する疾患；生殖能力問題；および／またはヒト免疫不全性ウイルス感染の処置に有効である。
【００１１】
したがって、臨床データは、ＣＲＦ受容体アンタゴニストが、ＣＲＦの分泌過多を示す神経精神障害の処置に使用できる新規な抗うつ薬および／または抗不安薬を提供できることを示唆している。ＣＲＦの効果的で特異的なアンタゴニストが、精神病学的障害および神経学的疾患の処置に潜在的に有益な治療薬として望まれる。
【００１２】
他に記載がない限り、明細書および特許請求の範囲を包含する本願で使用する下記の用語は、下記の定義を有する。本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される、単数形は、文脈が明確に他のことを定義していない限り、複数形を包含するものとする。
【００１３】
「アゴニスト」は、別の化合物または受容体部位の活性を増強する化合物をいう。
【００１４】
「アルキル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、１〜１２個の炭素原子を有する１価の直鎖状または分岐鎖状の飽和炭化水素基を意味する。「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子のアルキル基、つまり、Ｃ1〜Ｃ6アルキルを意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシル等を包含するが、これらに限定するものではない。
【００１５】
「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の直鎖状の２価の飽和炭化水素基または３〜６個の炭素原子の分岐鎖状の２価の飽和炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、３−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレン等を意味する。
【００１６】
「アルコキシ」は、式−ＯＲの基を意味し、ここでＲは、本明細書中で定義されたとおりのアルキル基である。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等を包含するが、これらに限定するものではない。
【００１７】
「アルコキシアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ”の基を意味し、ここでＲ’は、アルキレンであり、Ｒ”は、本明細書中で定義されたとおりのアルコキシである。
【００１８】
「アルキルカルボニル」は、式−Ｒ’−Ｒ”の基を意味し、ここでＲ’は、オキソであり、Ｒ”は、本明細書で定義されたとおりのアルキルである。
【００１９】
「アルキルスルホニル」は、式−Ｒ’−Ｒ”の基を意味し、ここでＲ’は、−ＳＯ2−であり、Ｒ”は、本明細書で定義されたとおりのアルキルである。
【００２０】
「アンタゴニスト」は、別の化合物または受容体部位の作用を減少させるか、または阻害する化合物をいう。
【００２１】
「アリール」は、単環式、二環式または三環式芳香族環からなる１価の環状芳香族炭化水素基を意味する。アリール基は、場合により、本明細書中で定義したように置換されていてもよい。アリール基の例は、場合により置換されている、フェニル、ナフチル、フェナンスリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル等、およびこれらの部分水素化誘導体を包含するが、これらに限定するものではない。
【００２２】
同義的に使用できる、「アリールアルキル」および「アラルキル」は、基−ＲaＲbを意味し、ここでＲaはアルキレン基であり、Ｒbは本明細書で定義されたとおりのアリールであり；フェニルアルキル、例えば、ベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチル等がアリールアルキルの例である。
【００２３】
「シアノアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ”の基を意味し、ここでＲ’は、本明細書で定義されたとおりのアルキレンであり、Ｒ”は、シアノまたはニトリルである。
【００２４】
「シクロアルキル」は、単環または二環からなる１価の飽和炭素環式基を意味する。シクロアルキルは、場合により、１個以上の置換基で置換されていてもよく、他に特記されない限り、各々の置換基は、独立に、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノである。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等およびこれらの部分不飽和誘導体を包含するが、これらに限定するものではない。
【００２５】
「シクロアルキルアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ”の基を意味し、ここでＲ’は、アルキレンであり、Ｒ”は、本明細書で定義されたとおりのシクロアルキルである。
【００２６】
「ヘテロアルキル」は、１、２または３個の水素原子が、独立に、−ＯＲa、−ＮＲbＲcおよび−Ｓ（Ｏ）nＲd（ここでｎは、０〜２の整数である）からなる群から選択された置換基に置き換わった、本明細書で定義されたとおりのアルキル基であり、ヘテロアルキル基の結合点は、炭素原子を通してであり、ここでＲaは、水素、アシル、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり；ＲbおよびＲcは、互いに独立に、水素、アシル、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり；ｎが０である場合、Ｒdは水素、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、ｎが１または２である場合、Ｒdはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノである。代表的な例は、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピル等を包含するが、これらに限定するものではない。
【００２７】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含み残りの環原子が炭素である、少なくとも１個の芳香族環を有する５〜１２個の環原子の単環式または二環式基を意味し、ヘテロアリール基の結合点は、芳香族環上である。ヘテロアリール環は、場合により、本明細書中で定義したように置換されていてもよい。ヘテロアリール基の例は、場合により置換している、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、ベンゾチエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニル等、およびこれらの部分水素化誘導体を包含するが、これらに限定するものではない。
【００２８】
同義的に使用できる、「ハロ」または「ハロゲン」は、置換基フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。
【００２９】
「ハロアルキル」は、１個以上の水素が同一または異なるハロゲン原子に置き換わった、本明細書で定義されたとおりのアルキルを意味する。ハロアルキルの例は、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＣｌ3、ペルフルオロアルキル（例えば、−ＣＦ3）等を包含する。
【００３０】
「ヘテロシクロアミノ」は、少なくとも１個の環原子がＮ、ＮＨまたはＮ−アルキルであり、残りの環原子がアルキレン基を形成する、飽和環を意味する。
【００３１】
「ヘテロシクリル」は、１〜３個の環からなり、１、２または３個または４個のヘテロ原子（窒素、酸素または硫黄から選択される）を含む１価の飽和基である。ヘテロシクリル環は、場合により、本明細書中で定義したように置換されていてもよい。ヘテロシクリル基の例は、場合により置換している、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル等を包含するが、これらに限定するものではない。
【００３２】
「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」または「ヘテロシクリル」に関連して使用される、「場合により置換されている」は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＣＯＲ（ここで、Ｒは水素、アルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）、−（ＣＲ’Ｒ”）n−ＣＯＯＲ（ここで、ｎは０〜５の整数であり、Ｒ’およびＲ”は独立に水素またはアルキルであり、Ｒは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）、または−（ＣＲ’Ｒ”）n−ＣＯＮＲaＲb（ここで、ｎは０〜５の整数であり、Ｒ’およびＲ”は独立に、水素またはアルキルであり、ＲaおよびＲbは、互いに独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）から選択される、独立に１〜４個、好ましくは１または２個の置換基で場合により置換されている、アリール、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルを意味する。
【００３３】
「脱離基」は、合成有機化学で通常、それに関連する意味を有する基、すなわち置換反応条件下で置換され得る原子または基を意味する。脱離基の例は、ハロゲン、アルカン−またはアリーレンスルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシおよびチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシ等を包含するが、これらに限定するものではない。
【００３４】
「モジュレーター」は、対象物と相互作用する分子を意味する。相互作用は、本明細書中で定義されたアゴニスト、アンタゴニスト等を包含するが、これらに限定するものではない。
【００３５】
「場合による」または「場合により」は、その後に続いて記載される出来事または状況が起こり得るが、起こる必要はないこと、およびその記載が、その出来事または状況が起こる場合と、起こらない場合とを包むことを意味する。
【００３６】
「疾患状態」は、すべての疾患、状態、症状、または徴候を意味する。
【００３７】
「不活性有機溶媒」または「不活性溶媒」は、それに関連して説明されている反応条件下で不活性である溶媒を意味し、例えばベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレンまたはジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジン等を包含する。異なることを指示しない限り、本発明の反応で使用する溶媒は、不活性溶媒である。
【００３８】
「薬学的に許容しうる」は、一般的に安全で、非毒性であり、生物学的にも、または他の意味でも好ましくないことはなく、医薬組成物の製造に有用であることを意味し、獣医学的ならびにヒト医薬用途に使用できることを含む。
【００３９】
ある化合物の「薬学的に許容しうる塩」は、本明細書中で定義されたとおりの、薬学的に許容しうるとともに、親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。そのような塩は、
無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等と形成される酸付加塩；または有機酸、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸等と形成される酸付加塩；あるいは
親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンにより置き換えられているか；または有機もしくは無機塩基と配位する場合に形成される塩を包含する。
許容しうる有機塩基は、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミン等を含む。許容しうる無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムを含む。
【００４０】
好ましい薬学的に許容しうる塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛およびマグネシウムから形成された塩である。
【００４１】
薬学的に許容しうる塩への言及は、すべて、同じ酸付加塩の、本明細書中で定義される溶媒付加形態（溶媒和物）または結晶形態（多形）を含むものとする。
【００４２】
同義的に使用できる、用語「プロ−ドラッグ」およびは「プロドラッグ」は、そのようなプロドラッグを哺乳動物被験対象に投与したときに、式Ｉで示される活性親化合物を生体内で放出するいずれかの化合物をいう。式Ｉの化合物のプロドラッグは、その修飾部が生体内で開裂し、親化合物が放出されるように、式Ｉの化合物中に存在する１個以上の官能基を修飾することにより製造される。プロドラッグは、式Ｉの化合物中のヒドロキシ、アミノ、またはスルヒドリル基がいずれかの基に結合して、それが生体内で開裂して遊離のヒドロキシ、アミノ、またはスルヒドリル基をそれぞれ再生することができる式Ｉの化合物を包含する。プロドラッグの例は、式Ｉの化合物中のヒドロキシ官能基のエステル（例えばアセテート、ホルメート、およびベンゾエート誘導体）、カルバメート（例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、アミノ官能基のＮ−アシル誘導体（例えばＮ−アセチル）、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基およびエナミノン、式Ｉの化合物中のケトンおよびアルデヒド官能基のオキシム、アセタール、ケタールおよびエノールエステル等を包含するが、これらに限定するものではなく、Bundgaard. H, "Design of Prodrugs", p1-92, Elsevier, New York-Oxford (1985)等を参照されたい。
【００４３】
「保護基」または「保護する基」は、多官能性化合物における反応性部位の一つを選択的にブロックして、合成化学で通常それに関連する意味で、化学反応が別の保護されていない反応性部位で選択的に起こり得るようにする基を意味する。本発明の特定の工程は、反応物中に存在する反応性窒素および／または酸素原子をブロックする保護基に依存している。例えば、用語「アミノ−保護基」および「窒素を保護する基」は、本明細書で同義的に使用され、合成工程の際に好ましくない反応に対して窒素原子を保護するための有機基を指す。窒素を保護する基の例は、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）等を包含するが、これらに限定するものではない。当業者は、容易に除去でき、引き続く反応に耐えることができる基の選択方法を知悉している。
【００４４】
「溶媒和物」は、化学量論的または非化学量論的量の溶媒を含む溶媒付加形態を意味する。ある種の化合物は、結晶性固体状態において一定モル比の溶媒分子をトラップし、それによって溶媒和物を形成する傾向を有する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、１個以上の水分子と物質の一つとの組合せにより形成され、そこでは、水がＨ2Ｏとしてのその分子状態を維持しており、そのような組合せは一種以上の水和物を形成することができる。
【００４５】
「被験対象」は、哺乳動物および非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、ヒト；非ヒト霊長目、例えばチンパンジーおよび他の類人猿およびサル種；家畜動物、例えばウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギおよびブタ；ペット、例えばウサギ、イヌおよびネコ；実験動物、例えばラット、マウスおよびモルモット等の齧歯類などを含む哺乳綱区分のすべてのメンバーを意味するが、これらに限定するものではない。非哺乳動物の例は、鳥類などを含むが、これらに限定するものではない。用語「被験対象」は、特定の年齢または性を指定しない。
【００４６】
「治療有効量」は、疾患状態を処置するために被験対象に投与した時に、その疾患の状態を処置するのに十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置している疾患の状態、処置する疾患重症度、被験対象の年齢および相対的な健康状態、投与の経路および形態、担当する医師または獣医師の判断、その他のファクターにより異なる。
【００４７】
変数に関しての用語「上で定義されたもの」および「本明細書中で定義されたもの」は、その変数の広い定義および、もしあるならば、好ましい、より好ましいおよび最も好ましい定義が参照して組み入れられる。
【００４８】
疾患状態を「処置すること」または疾患状態の「処置」は、
（１）疾患状態を予防すること、すなわち疾患状態にさらされる可能性があるか、またはなりやすいが、まだ疾患状態を経験していないか、または症状を示していない被験対象に、疾患状態の臨床的症状を引き起こさないこと、
（２）疾患状態を抑制すること、すなわち疾患状態またはその臨床的症状の進行を抑えること、または
（３）疾患状態を緩和すること、すなわち疾患状態またはその臨床的症状を一時的または永久的に寛解させること
を包含する。
【００４９】
化学反応に関しての用語「処理」、「接触」および「反応」は、適切な条件下に２以上の反応剤を添加または混合して、指示されたおよび／または所望の生成物を製造することを意味する。指示されたおよび／または所望の生成物を製造する反応は、必ずしも、最初に添加した２種の反応剤の組合せから直接得られるものでなくてもよく、すなわち、最終的には指示されたおよび／または所望の生成物の生成を導く、混合物中で製造される１以上の中間体が存在していてもよい。
【００５０】
「気分障害」または「情動障害」は、気分の広い動揺を中心徴候とする精神病理学的状態を意味する。これらの用語は、不安および関連する神経症、特に抑うつ形態を包含する。「気分障害」または「情動障害」の例は、うつ病、大うつ障害、単回エピソードうつ病、回帰性うつ病、被虐待児誘発うつ病、分娩後うつ病、気分変調、単極性障害、不眠症および摂食障害の徴候がある双極性障害、気分変調障害、併発型うつ病、病的および臨床的抑うつ、躁病および循環気質を包含するが、これらに限定するものではない。
【００５１】
一般的に、本願で使用する命名法は、IUPAC系統的命名法の生成のためのBeilestein Instituteコンピュータ化方式AUTONOM（商標）v.4.0に基づく。便宜のために、本明細書中に記載される代表的なジヒドロシクロペンタピリミジンおよびテトラヒドロキナゾリン化合物の位置のＩＵＰＡＣ番号付けを化学式で示す。
【００５２】
【化６】
2007501821.tif 000005
【００５３】
本明細書中に示す化学構造は、ＩＳＩＳ（登録商標）バージョン２．２を用いて作成した。本明細書中の構造における炭素、酸素および窒素原子上の全ての空いている結合価は、水素原子の存在を意味する。
【００５４】
本明細書中に明示した全ての特許および刊行物は、それらの全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【００５５】
より詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
【００５６】
【化７】
2007501821.tif 000006
【００５７】
（式中、
ｍは、０または１であり；
Ｒ1およびＲ2は、各々独立に、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、シクロアルキルアルキル、もしくは場合により置換されているフェニルであるか、またはＲ1およびＲ2は、それらが共有している窒素と一緒になって、場合により置換されている３員〜７員のヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ3は、場合により置換されているフェニルまたはアルキルであり；
Ｒ4は、アルキルであり；
Ｒ5は、水素またはアルキルであり；
Ｒ6は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロまたはハロアルキルである）
の化合物、またはその薬学的塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
【００５８】
一つの実施態様では、本発明の化合物は、ｍが１である、式（Ｉ）のそれらの化合物である。
【００５９】
他の実施態様では、本発明の化合物は、ｍが０である、式（Ｉ）のそれらの化合物である。
【００６０】
他の実施態様では、本発明の化合物は、ｍが１であり、Ｒ1およびＲ2が、各々独立に、アルキル、アルコキシアルキル、またはシクロアルキルアルキルである、式（Ｉ）のそれらの化合物である。
【００６１】
他の実施態様では、本発明の化合物は、ｍが１であり、Ｒ1がシクロアルキルアルキルであり、Ｒ2がアルキルである、式（Ｉ）のそれらの化合物である。
【００６２】
他の実施態様では、本発明の化合物は、ｍが１であり、Ｒ1がシクロプロピルメチルであり、Ｒ2がプロピルである、式（Ｉ）のそれらの化合物である。
【００６３】
他の実施態様では、本発明の化合物は、ｍが１であり、Ｒ1およびＲ2がアルコキシアルキルである、式（Ｉ）のそれらの化合物である。
【００６４】
他の実施態様では、本発明の化合物は、ｍが１であり、Ｒ1およびＲ2がメトキシエチルである、式（Ｉ）のそれらの化合物である。
【００６５】
他の実施態様では、本発明の化合物は、ｍが１であり、Ｒ3が、フェニル、４−クロロフェニル、または２，４−ジメチルフェニルから選択される、場合により置換されているフェニルである、式（Ｉ）のそれらの化合物である。
【００６６】
他の実施態様では、本発明の化合物は、ｍが１であり、Ｒ5がメチルである、式（Ｉ）のそれらの化合物である。
【００６７】
他の実施態様では、本発明の化合物は、ｍが０であり、Ｒ1およびＲ2が、各々独立に、アルキル、アルコキシアルキル、またはシクロアルキルアルキルである、式（Ｉ）のそれらの化合物である。
【００６８】
他の実施態様では、本発明の化合物は、ｍが０であり、Ｒ1がシクロアルキルアルキルであり、Ｒ2がアルキルである、式（Ｉ）のそれらの化合物である。
【００６９】
他の実施態様では、本発明の化合物は、ｍが０であり、Ｒ1がシクロプロピルメチルであり、Ｒ2がプロピルである、式（Ｉ）のそれらの化合物である。
【００７０】
他の実施態様では、本発明の化合物は、ｍが０であり、Ｒ1およびＲ2がアルコキシアルキルである、式（Ｉ）のそれらの化合物である。
【００７１】
他の実施態様では、本発明の化合物は、ｍが０であり、Ｒ1およびＲ2がメトキシエチルである、式（Ｉ）のそれらの化合物である。
【００７２】
他の実施態様では、本発明の化合物は、ｍが０であり、Ｒ3が、フェニル、４−クロロフェニル、または２，４−ジメチルフェニルから選択される、場合により置換されているフェニルである、式（Ｉ）のそれらの化合物である。
【００７３】
他の実施態様では、本発明の化合物は、ｍが０であり、Ｒ5がメチルである、式（Ｉ）のそれらの化合物である。
【００７４】
Ｒ3が場合により置換されているフェニルである実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
【００７５】
【化８】
2007501821.tif 000007
【００７６】
（式中、ｎは、０〜４であり；Ｒ7は、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、またはニトロであり；ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は上記のとおりである）
で表わすことができる。
【００７７】
他の実施態様では、本発明の化合物は、ｍが１である、式（ＩＩ）のそれらの化合物である。
【００７８】
他の実施態様では、本発明の化合物は、ｍが０である、式（ＩＩ）のそれらの化合物である。
【００７９】
他の実施態様では、本発明の化合物は、ｍが１であり、ｎが０〜２であり、Ｒ6がアルキルまたはハロである、式（ＩＩ）のそれらの化合物である。
【００８０】
他の実施態様では、本発明の化合物は、ｍが１であり、Ｒ1がシクロプロピルメチルであり、Ｒ2がプロピルである、式（ＩＩ）のそれらの化合物である。
【００８１】
他の実施態様では、本発明の化合物は、ｍが１であり、Ｒ1およびＲ2がメトキシエチルである、式（ＩＩ）のそれらの化合物である。
【００８２】
他の実施態様では、本発明の化合物は、ｍが０であり、ｎが０〜２であり、Ｒ6がアルキルまたはハロである、式（ＩＩ）のそれらの化合物である。
【００８３】
他の実施態様では、本発明の化合物は、ｍが０であり、Ｒ1がシクロプロピルメチルであり、Ｒ2がプロピルである、式（ＩＩ）のそれらの化合物である。
【００８４】
他の実施態様では、本発明の化合物は、ｍが０であり、Ｒ1およびＲ2がメトキシエチルである、式（ＩＩ）のそれらの化合物である。
【００８５】
他の実施態様では、本発明の化合物は、Ｒ1が水素であり、Ｒ2が場合により置換されているフェニルである、式（Ｉ）のそれらの化合物である。
【００８６】
他の実施態様では、本発明の化合物は、Ｒ3がアルキルである、式（Ｉ）のそれらの化合物である。
【００８７】
他の実施態様では、本発明の化合物は、Ｒ1が水素であり、Ｒ2が場合により置換されているフェニルであり、Ｒ3がアルキルである、式（Ｉ）のそれらの化合物である。
【００８８】
他の実施態様では、本発明の化合物は、ｍが０であり、Ｒ1が水素であり、Ｒ2が場合により置換されているフェニルであり、Ｒ3がアルキルである、式（Ｉ）のそれらの化合物である。
【００８９】
他の実施態様では、本発明の化合物は、ｍが１であり、Ｒ1が水素であり、Ｒ2が場合により置換されているフェニルであり、Ｒ3がアルキルである、式（Ｉ）のそれらの化合物である。
【００９０】
他の実施態様では、本発明の化合物は、ｍが１であり、Ｒ1が水素であり、Ｒ2が場合により置換されているフェニルであり、Ｒ3およびＲ4がプロピルである、式（Ｉ）のそれらの化合物である。
【００９１】
他の実施態様では、本発明の化合物は、ｍが１であり、Ｒ1が水素であり、Ｒ2が２，３−ジクロロフェニルであり、Ｒ3およびＲ4がプロピルである、式（Ｉ）のそれらの化合物である。
【００９２】
他の実施態様では、本発明の化合物は、ｍが１であり、Ｒ1が水素であり、Ｒ2が２，３−ジクロロフェニルであり、Ｒ3およびＲ4がプロピルであり、Ｒ5がメチルである、式（Ｉ）のそれらの化合物である。
【００９３】
全てのＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4，Ｒ5およびＲ6が、アルキルであるか、そうでない場合にはアルキル部分を含む実施態様において、アルキルは、低級アルキル、例えばＣ1〜Ｃ6アルキル、より特定的にはＣ1〜Ｃ4アルキルである。Ｒ1および／またはＲ2がシクロアルキルアルキルである場合には、それらは、ある実施態様において、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルＣ1〜Ｃ4アルキルであってもよい。
【００９４】
ある実施態様において、Ｒ1およびＲ2は、各々独立に、アルキル、アルコキシアルキルまたはシクロアルキルであってもよい。いくつかの実施態様において、Ｒ1はシクロアルキルアルキルであり、Ｒ2はアルキルである。特定の実施態様において、Ｒ1がシクロプロピルメチルであり、Ｒ2がプロピルである。他の実施態様において、Ｒ1およびＲ2は各々アルコキシアルキルであってもよく、特定の実施態様において、Ｒ1およびＲ2はメトキシエチルであってもよい。また他の実施態様において、Ｒ1およびＲ2の一方は水素であってもよく、他方は場合により置換されているフェニルであってもよい。さらに他の実施態様において、Ｒ1およびＲ2は、一緒になって、ピペリジニル、ピロリジニルもしくはピペラジニル等のヘテロシクリル、またはピラゾリル、イミダゾリルもしくはピロリル等のヘテロアリール基を形成してもよい。
【００９５】
多くの実施態様において、Ｒ3は場合により置換されているフェニルである。ある実施態様において、Ｒ3が、フェニル、４−クロロフェニル、または２，４−ジメチルフェニルである。そのような実施態様において、Ｒ4はメチルであってもよい。多くの実施態様において、Ｒ5はアルキルであり、ある実施態様において、Ｒ5はメチルである。さらに他の実施態様において、Ｒ3およびＲ4の双方は、ｎ−プロピル等のアルキルである。
【００９６】
本発明に係る代表的な化合物を、表１に示す。
【００９７】
【表１】
2007501821.tif 000008
2007501821.tif 000009
2007501821.tif 000010
【００９８】
本発明の他の態様は、薬学的に許容しうる担体と共に治療有効量の少なくとも一つの式（１）の化合物を含む、医薬組成物を提供する。
【００９９】
本発明のさらに他の態様は、ＣＲＦ受容体アンタゴニストで処置することにより緩和される疾患状態を有する被験対象の処置に有用な医薬の製造方法を提供する。疾患状態は、例えば、恐怖症、ストレスに関連する疾患、気分障害、摂食障害、全般性不安障害、ストレス誘発性胃腸機能障害、神経変性疾患および神経精神病学的障害を包含する。
【０１００】
本発明の他の態様は、式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。
【０１０１】
本発明の化合物は、以下に示され記載される説明用の合成反応スキームに記載の種々の方法により製造することができる。
【０１０２】
これらの化合物を製造する上で使用される出発原料および試薬は、一般に、商業的供給者、例えばAldrich Chemical Co.,から入手できるか、あるいは参考文献、例えばFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5および補遺；ならびにOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40に記載の手順に従って、当業者に公知の方法により製造される。以下の合成反応はいくつかの方法の単なる例示であり、それにより本発明の化合物が合成でき、またこれらの合成反応への種々の修正を行うことができ、またその修正はこの出願に含まれる開示を参照した当業者に示唆されるであろう。
【０１０３】
合成反応スキームの出発原料および中間体は、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含むが、それらに限定されない慣用の手法を用いて、所望であれば単離および精製することができる。そのような物質は、物理定数およびスペクトルデータを含む、慣用の手段を用いて特徴付けすることができる。
【０１０４】
異なるように特記されない限り、本明細書中に記載の反応は、好ましくは、不活性な雰囲気下に、大気圧で、約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃の反応温度範囲で、最も好ましく且つ好都合には、およそ室温（周囲温度）、例えば約２０℃で行われる。
【０１０５】
下記のスキームＡは、Ｘが脱離基であってそれぞれの出現ごとに同一であっても異なっていてもよいものであり、またｍ、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が本明細書中で定義されたとおりである、式（ＩＩ）の特定化合物を製造するのに使用しうる一つの合成手順を説明する。
【０１０６】
【化９】
2007501821.tif 000011
【０１０７】
スキームＡの工程１において、アルキル化は、極性溶媒中での環状ケトン１と臭化フェニルマグネシウムグリニャール試薬２との反応により行われ、フェニル置換環状ケトン３を与える。環状ケトン１としては、例えば、場合によりＲ6で置換されていてもよい、２−クロロシクロヘキサノン、２−クロロシクロペンタノン、または類似のα−ハロ環状ケトンが挙げられる。グリニャール試薬２は、場合によりＲ7で置換されていてもよい。Ｒ6またはＲ7が塩基感受性である場合には、したがって、好適な保護基を使用することができる。
【０１０８】
工程１のフェニル置換環状ケトン３は、工程２においては、乾燥極性溶媒中、強塩基で、続いてハロゲン化アルキルＲ4−Ｘで処理されて、α−アルキル化フェニル置換環状ケトン４を与える。アルキル化反応剤Ｒ4−Ｘとしては、例えば、ハロゲン化メチル、ハロゲン化エチル、ハロゲン化プロピルまたはハロゲン化ブチル等が挙げられる。ＴＨＦ中のリチウムジイソプロピルアミドを用いる工程２の反応は、Paquetteら、J. Org. Chem., 54, 5044 (1989)に記載されている。tert−ブタノール中のカリウムtert−ブトキシドを用いる工程２の反応は、Irelandら、J. Org. Chem.,31, 2543 (1966)に記載されている。
【０１０９】
工程３において、工程２の環状ケトン４は、塩基で、続いて炭酸ジアルキルエステルで処理されて、環状ケトン５を与える。工程３のエステル生成は、Baldry and Robinson, Tetrahedron, 33, 1663 (1977)に記載の条件下にベンゼンまたはトルエンで行うことができる。
【０１１０】
工程４において、ピリミジン生成は、塩基の存在下に加熱しながら、工程３の環状ケトエステル化合物５と、アミジン６、例えばアセトアミジン、プロピオンアミジンまたはイソブチルアミジンとの反応により行うことができ、ヒドロキシピリミジン化合物７を与える。
【０１１１】
工程５において、工程４のヒドロキシピリミジン化合物７は、還流条件下にオキシ塩化リンとの反応により、工程５において、クロロピリミジン８に変換することができる。
【０１１２】
次いで、クロロピリミジン化合物８は、工程６においてアミン９と反応させて、本発明に係る式（ＩＩ）の化合物を与える。この反応は、極性溶媒系で、アミン９の存在下に化合物８を加熱することにより行うことができる。アミン９としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミン、Ｎ−アルキル−Ｎ−シクロアルキルアルキルアミン、Ｎ−ベンジル−Ｎ−アルキルアミン、ジ（２−メトキシエチル）アミン等のＮ，Ｎ−ジアルコキシアルキルアミン、またはピロリジン、ピペラジンもしくはピペリジン等の環状アミンが挙げられる。ある実施態様においては、ピラゾール、イミダゾールまたはピロール等のヘテロ芳香族アミン塩基をこの工程でアミン９として使用してもよい。工程５のアミン化は、極性溶媒中、クロロピリミジン７をアミン９と共に加熱することにより行うことができる。
【０１１３】
スキームＡの手順では、多くの変形が可能である。下記の実施例に記載のそのような変形の一つにおいて、フェニル置換環状ケトン３は、慣用の方法で、グリニャール試薬２と環状ケトンのカルボニル基とを反応させて、フェニル置換シクロアルケン（示されていない）を与えることにより、製造される。次いで、シクロアルケンは、過酸化水素等の酸化剤での酸化に付されて、フェニル置換環状ケトン３を生成する。スキームＡの他の変形においては、工程２が省略されて、アルキルの代わりに水素であるＲ4を与える。スキームＡの他の変形および改造が可能であり、当業者におのずと明らかであろう。
【０１１４】
式（ＩＩ）の化合物を製造する特定的な詳細は、下記の実施例に記載される。
【０１１５】
本発明の化合物は、広範囲なストレスに関連する疾患、気分障害、例えばうつ病、大うつ障害、単回エピソードうつ病、回帰性うつ病、被虐待児誘発うつ病、分娩後うつ病、気分変調、双極性障害および循環気質；慢性疲労症候群；摂食障害、例えば肥満症、神経性の拒食症および過食症；全般性不安障害；パニック障害；恐怖症；強迫障害；外傷性ストレス後障害；痛知覚、例えば線維筋痛；頭痛；ストレス誘発性胃腸機能障害、例えば過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、大腸過敏症または痙攣性大腸；出血性ストレス；潰瘍；ストレス誘発性精神病エピソード；炎症性障害、例えば関節リウマチおよび変形性関節症；喘息；乾癬；アレルギー；早産；高血圧；鬱血性心不全；睡眠障害；神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、老年痴呆、パーキンソン病およびハンチントン病；頭部および脊髄外傷；虚血性神経損傷；興奮毒性神経損傷；てんかん；卒中；心理社会的萎縮；薬物依存および嗜癖；薬物およびアルコール禁断症状；ストレス誘発性免疫機能障害；免疫抑制およびストレス誘発性感染；心臓血管または心臓に関連する疾患；生殖能力問題；および／またはヒト免疫不全性ウイルス感染の処置に使用できる。したがって、臨床データは、ＣＲＦ受容体アンタゴニストが、ＣＲＦの分泌過多を示す神経精神異常の処置に有用であり得る新規な抗うつ剤および／または抗不安薬を与え得ることを示唆している。
【０１１６】
投与法および医薬組成物
本発明は、少なくとも１種の本発明の化合物、あるいはその個々の異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、または薬学的に許容しうる塩もしくはその溶媒和物を、少なくとも１種の薬学的に許容しうる担体、および場合により他の治療的および／または予防的成分と一緒になって含む医薬組成物を包含する。
【０１１７】
一般的に、本発明の化合物は、治療的に有効な量で、類似の用途に使用できる薬剤を投与する妥当な様式のいずれかで投与される。適切な投与量は、多くのファクター、例えば処置すべき疾患の重度、被験対象の年齢および相対的な健康状態、使用する化合物の効力、投与の経路および形態、投与の目的、担当する医師の選択および経験に応じて、典型的には１〜５００mg／日、好ましくは１〜１００mg／日、最も好ましくは１〜３０mg／日である。そのような疾患を処置する分野の当業者であれば、過度の実験をせずに、個人の知識および本願の開示により、特定の疾患に対する本発明の化合物の治療的に有効な量を確定することができる。
【０１１８】
本発明の化合物は、経口（口腔および舌下を含む）、直腸内、経鼻、局所的、経肺、経膣、または非経口的（筋肉内、動脈内、脊髄内、皮下および静脈内を含む）投与に適切なもの、または吸入または通気による投与に適した形態を包含する医薬製剤として投与してもよい。好ましい投与様式は、一般に、苦痛の度合いに応じて調節できる、便利な一日投薬計画を使用する経口投与である。
【０１１９】
本発明の化合物は、１種以上の慣用の佐剤、担体、または希釈剤と一緒になって、医薬組成物の形態および単位投薬形態にすることができる。医薬組成物および単位投薬形態は、慣用の成分を慣用の比率で、他の活性化合物または活性成分を伴なうかまたは伴なわずに含んでいてもよく、また単位投薬形態は、採用された意図する１日量の範囲に応じた適切な有効量の活性成分を含んでもよい。医薬組成物は、固体、例えば、錠剤もしくは充填カプセル剤、半固体、散剤、徐放性製剤、または液体、例えば液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤もしくは経口用の充填カプセル剤、あるいは直腸または膣内投与用の坐剤の形態で、または非経口的に使用するための無菌注射溶液の形態で使用できる。したがって、１錠あたり、約１ミリグラム、またはより広く約０．０１〜約１００ミリグラムの活性成分を含む製剤が適切な代表的単位投薬形態である。
【０１２０】
本発明の化合物は、多種多様な経口投与剤形で製剤化することができる。医薬組成物および投薬形態は、本発明の化合物またはその薬学的に許容しうるその塩を活性成分として含んでもよい。薬学的に許容しうる担体は、固体でも液体でもよい。固体形態の製剤は、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒剤を含む。固体担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤またはカプセル封入材料としても作用し得る１種以上の物質であってよい。散剤では、担体は一般的に細かく分割した固体であり、それは細かく分割した活性成分との混合物である。錠剤では、活性成分は一般的に、必要な結合能力を有する担体と適切な比率で混合され、所望の形状および大きさに圧縮される。散剤および錠剤は、好ましくは約１〜約７０％の活性化合物を含む。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバター等を含むが、これらに限定されない。用語「製剤」は、活性化合物と担体としてのカプセル封入材料との処方物を包含するものであり、担体を伴うかまたは伴わずに、それに関連する担体により活性成分が取り囲まれているカプセル剤を与える。同様に、カシェ剤およびロゼンジも包含される。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、およびロゼンジは、固体形態として、経口投与に適切である。
【０１２１】
経口投与に適切な他の形態は、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を包含する液体形態製剤、または使用の直前に液体形態製剤に変換する固体形態製剤を含む。乳剤は、溶液中で、例えばプロピレングリコール水溶液中で調製されてもよく、また乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエートもしくはアカシアを含んでいてもよい。水性液剤は、活性成分を、水に溶解させ、適切な着色剤、香料、安定化剤および増粘剤を加えることにより調製することができる。水性懸濁剤は、細かく分割した活性成分を水中に、粘性物質、例えば天然または合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、その他の周知の懸濁化剤で分散させることにより、調製することができる。固体形態製剤には、液剤、懸濁剤、および乳剤が挙げられ、活性成分に加えて、着色剤、香料、安定化剤、緩衝剤、人工または天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等が含まれていてもよい。
【０１２２】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射による、例えばボーラス注射または持続注入）用に製剤化してもよく、アンプル剤、予め充填した注射器、小容量注入剤中の単位投薬形態で、または保存剤を加えた繰り返し投薬用容器として存在してもよい。組成物は、油性または水性ビヒクル中の、懸濁剤、液剤、または乳剤、例えば、水性ポリエチレングリコール中の液剤のような形態を取ってもよい。油性または非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えばオリーブ油）、および注射用有機エステル（例えばオレイン酸エチル）を包含し、処方用助剤、例えば保存剤、湿潤剤、乳化剤または懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤を含んでもよい。あるいは、活性成分は、無菌固体の無菌的単離により、または溶液から凍結乾燥により得た粉末形態であってもよく、使用前に、適切なビヒクル、例えば発熱物質を含まない滅菌水により構成される。
【０１２３】
本発明の化合物は、表皮への局所投与用に、軟膏剤、クリーム剤またはローション剤として、または経皮パッチ剤として製剤化してもよい。軟膏剤およびクリーム剤は、例えば適切な増粘剤および／またはゲル化剤を加えた水性または油性基剤で製剤化してもよい。ローション剤は、水性または油性基剤で製剤化してもよく、一般的に１種以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤または着色剤をも含む。口腔中の局所投与に適切な製剤は、着香した基剤、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ；不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシア中に活性成分を含む香錠；ならびに適切な液体担体中に活性成分を含むマウスウォッシュ剤を含む。
【０１２４】
本発明の化合物は、坐剤として投与されるように処方してもよい。低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物をまず融解させ、活性化合物を例えば攪拌により均質に分散させる。次いで、溶融した均質な混合物を慣用の大きさの型に流し込み、冷却させ、固化させる。
【０１２５】
本発明の化合物は、膣内投与用に製剤化してもよい。活性成分に加えてそのような担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー剤がこの分野で適切であることが知られている。
【０１２６】
本化合物は、鼻内投与用に製剤化することができる。慣用の手段、例えばドロッパー、ピペットまたはスプレーにより、液剤または懸濁剤を鼻腔に直接適用する。製剤は、単回または複数回投薬形態で提供されてもよい。後者のドロッパーまたはピペットの場合、患者が、適切な予め決められた量の液剤または懸濁剤を投与することにより達成される。スプレーの場合、これは、例えば計量噴霧スプレーポンプにより達成することができる。
【０１２７】
本発明の化合物は、鼻内投与を含む、エアロゾル投与用、特に気道投与用に製剤化してもよい。化合物は一般的に、例えば５ミクロン以下のオーダーの小さな粒子径を有する。そのような粒子径は、この分野で公知の手段、例えば微粉化により得てもよい。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンもしくはジクロロテトラフルオロエタン、または二酸化炭素あるいは他の適切なガスなどの適切な噴射剤を含む加圧容器で提供される。エアロゾルは、レシチンなどの界面活性剤をも適宜含み得る。投薬量は、計量バルブにより制御してもよい。あるいは、活性成分は、乾燥散剤の形態で、例えば適切な粉末基剤、例えばラクトース、デンプン、デンプン誘導体（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース）、およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）中の化合物の粉末混合物の形態で与えられてもよい。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、単位投薬形態、例えばゼラチンのカプセルもしくはカートリッジまたはブリスターパックで存在してもよく、そこから粉末を吸入器により投与してもよい。
【０１２８】
所望の場合、製剤は、活性成分を、徐放または制御放出投与するために適合された腸溶コーティングを使用して製造することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮または皮下薬物送達デバイスにおいて処方することができる。これらの送達システムは、化合物の徐放が必要な場合および処置計画での患者のコンプライアンスが極めて重要な場合に有利である。経皮送達システム中の化合物は、しばしば皮膚に接着する固体支持体に付着される。目的の化合物は、浸透促進剤、例えば、エイゾン（１−ドデシル−アザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることもできる。徐放送達システムは、手術または注入により皮下層中に皮下的に挿入される。皮下インプラントは、脂溶性の膜、例えば、シリコーンゴムまたは生物分解性ポリマー、例えばポリ乳酸中に本化合物を封入する。
【０１２９】
医薬製剤は、単位投薬形態であることが好ましい。そのような形態では、製剤は、適量の活性成分を含む単位投薬量に再分割されている。単位投薬形態は、包装された製剤であることができ、その包装は、個別量の製剤、例えばパック化錠剤、カプセル剤、およびバイアルもしくはアンプル中の粉末を含む。また、単位投薬形態は、それ自体が、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、またはロゼンジであることができ、あるいはこれらの適当な数で包装形態中にあることができる。
【０１３０】
他の適切な薬学的担体およびそれらの製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995、E.W. Martin編、Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含む代表的な薬学的処方物を、実施例６〜１２に記載する。
【０１３１】
実施例
以下の製造例および実施例は、当業者が本発明をさらに明瞭に理解しかつ実施できるように与えられる。それらは本発明の範囲を限定すると考えるべきではなく、単にそれを説明するものでありかつその代表的なものである。
【０１３２】
製造例１
２−（４−クロロフェニル）−シクロヘキサノン
【０１３３】
【化１０】
2007501821.tif 000012
【０１３４】
臭化４−クロロフェニルマグネシウムの溶液（エーテル中の１Ｍの２００mL、２００mmol）を、氷浴中で冷却し、エーテル２００mL中の２−クロロシクロヘキサノン（２６．５ｇ、２００mmol）をゆっくり加えた。混合物を室温で４時間攪拌し、その後、減圧下に濃縮した。ベンゼン（３００mL）を加え、混合物を還流下に１２時間加熱した。希釈水性ＨＣｌを加え、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、エバポレートした。バルブからバブル蒸留（２mm）は、液体生成物３０．８ｇを与え、それはその後、結晶化した。
【０１３５】
製造例２
２−（２，４−ジメチルフェニル）−シクロペンタノン
【０１３６】
【化１１】
2007501821.tif 000013
【０１３７】
エーテル１００mL中の臭化２，４−ジメチルフェニルマグネシウム［２，４−ジメチルブロモベンゼン１８．５ｇ（１００mmol）とマグネシウム削り片２．５ｇ（１０５mmol）より調製］の５℃溶液に、エーテル２５mL中のシクロペンタノン（８．４ｇ、１００mmol）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、その後、還流下に０．５時間加熱した。溶液を氷浴中で冷却し、６０mLの３０％水性Ｈ2ＳＯ4を注意深く加え、得られた混合物を還流下に２時間加熱した。水を加え、混合物をエーテルで抽出した。エーテル抽出物を重亜硫酸ナトリウム水溶液、水性重炭酸ナトリウム、および食塩水で洗浄し、乾燥し、エバポレートした。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製して、１−（２，４−ジメチルフェニル）シクロペンテン６ｇを得た。
【０１３８】
９６％ギ酸１８mLと水２mLの溶液に、３０％過酸化水素４．５mLを加え、得られた溶液を４０℃で１０分間温めた。１−（２，４−ジメチルフェニル）シクロペンテン（６ｇ）を、氷浴冷却しながら、内部温度を３５〜４０℃に維持するように、ゆっくり加えた。混合物を室温で４時間攪拌し、水で希釈し、エーテルで抽出した。エーテルを水性重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、乾燥し、エバポレートした。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、２−（２，４−ジメチルフェニル）−シクロペンタノン２．５ｇを油状体として得た。
【０１３９】
製造例３
２−メチル−２−フェニルシクロヘキサノン
【０１４０】
【化１２】
2007501821.tif 000014
【０１４１】
２−メチル−２−フェニル−シクロヘキサノンは、Paquetteら、J. Org. Chem., 54, 5044 (1989)に記載の手順に従って製造した。ＴＨＦ４０mL中の２−フェニルシクロヘキサノン（１０ｇ，５７mmol）の溶液を、リチウムジイソプロピルアミド（２．５Ｍｎ−ＢｕＬｉ（５５mmol）２２mLをＴＨＦ７５mL中のジイソプロピルアミン８．４mL（６０mmol）の溶液に加えることにより調製）の−５０℃溶液にゆっくり加えた。得られた溶液を２時間かけて室温まで暖め、次いで、−６０℃に冷却した。ヨードメタン（４．７mL、７５mmol）を加え、混合物を１２時間かけて室温まで暖めた。水を加え、混合物をエーテルで２回抽出した。合わせたエーテル抽出物を亜硫酸ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、油状体へとエバポレートした。それをフラッシュクロマトグラフィー（５％酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、２−メチル−２−フェニル−シクロヘキサノン７ｇを油状体として得た。
【０１４２】
上記の手順で同じく製造されたものは、２−（２，４−ジメチルフェニル）−２−メチル−シクロヘキサノンである。
【０１４３】
製造例４
２−メチル−２−フェニル−シクロペンタノン
【０１４４】
【化１３】
2007501821.tif 000015
【０１４５】
２−メチル−２−フェニル−シクロペンタノンは、Irelandら、J. Org. Chem., 31, 2543 (1966)に記載の手順に従って製造した。カリウムtert−ブトキシド（６．２ｇ，５５mmol）を、tert−ブタノール１００mL中の２−フェニルシクロペンタノン（８．４ｇ，５３mmol）の溶液に加え、溶液を室温で４５分間攪拌した。ヨードメタン（６mL、１００mmol）を加え、２時間後に、混合物を水で希釈し、エーテルで２回抽出した。エーテル抽出物を水および食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、エバポレートした。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５％酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、２−メチル−２−フェニルシクロペンタノン８．３ｇを油状体として得た。
【０１４６】
上記の手順で同様に製造されたものは、２−メチル−２−（２，３−ジメチルフェニル）−シクロペンタノンおよび２−（４−クロロフェニル）−２−メチル−シクロヘキサノンである。
【０１４７】
実施例１
シクロプロピルメチル−（２，８−ジメチル−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）−プロピルアミン
【０１４８】
【化１４】
2007501821.tif 000016
【０１４９】
シクロプロピルメチル−（２，８−ジメチル−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）−プロピルアミンは、スキームＢの手順を用いて製造した。
【０１５０】
【化１５】
2007501821.tif 000017
【０１５１】
工程１
３−メチル−２−オキソ−３−フェニル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【０１５２】
【化１６】
2007501821.tif 000018
【０１５３】
炭酸ジメチル１５mLとベンゼン７５mL中の上記の製造例３からの２−メチル−２−フェニルシクロヘキサノン（４．７ｇ、２５mmol）と水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散物１．１ｇ、２８mmol）の混合物を、還流下に４時間加熱したた。混合物を室温に冷却し、希釈した氷冷水性ＨＣｌに注いだ。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、エバポレートして、３−メチル−２−オキソ−３−フェニル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル６．３６ｇを油状体として得た。
【０１５４】
上記の製造例からの適切なフェニルシクロアルカノンを用いて同様に製造されたのは、以下のものである：
３−メチル−２−オキソ−３−フェニル−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル；
３−メチル−２−オキソ−３−（２，４−ジメチル−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル；
３−メチル−２−オキソ−３−（４−クロロフェニル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル；および
３−メチル−２−オキソ−３−（２，４−ジメチル−フェニル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル。
【０１５５】
工程２
２，８−ジメチル−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−オール
【０１５６】
【化１７】
2007501821.tif 000019
【０１５７】
エタノール１５０mL中のカリウムt−ブトキシド（８．４ｇ、７５mmol）、アセトアミジン塩酸塩（７．１ｇ、７５mmol）および３−メチル−２−オキソ−３−フェニル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（３０mmol）の溶液を室温で１２時間攪拌し、次いで、還流下に２時間加熱した。混合物を減圧下に濃縮し、水で希釈し、エーテルで洗浄した。水層をＨＣｌで中和し、濾過して、２，８−ジメチル−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−オール４．０ｇを白色固体として得た。
【０１５８】
工程１からの適切なケトエステルを用いて同様に製造されたのは、以下のものである：
８−（４−クロロ−フェニル）−２，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−４−オール、ｍｐ２０３〜２０５℃；
２，７−ジメチル−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−オール；および
７−（２，４−ジメチル−フェニル）−２，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−オール。
【０１５９】
工程３
４−クロロ−２，８−ジメチル−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン
【０１６０】
【化１８】
2007501821.tif 000020
【０１６１】
２，８−ジメチル−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−オール（４ｇ、１６mmol）とオキシ塩化リン２５mLとの混合物を還流下に２時間加熱し、減圧下に濃縮し、次いで、氷、水およびジクロロメタンを加えた。混合物を水性炭酸ナトリウムで塩基性にし、有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、エバポレートして、４−クロロ−２，８−ジメチル−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン４．４ｇを油状体として得た。
【０１６２】
同様に製造されたものは：
４−クロロ−８−（４−クロロ−フェニル）−２，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン；
４−クロロ−２，７−ジメチル−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン；および
４−クロロ−７−（２，４−ジメチル−フェニル）−２，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジンである。
【０１６３】
工程４
シクロプロピルメチル−（２，８−ジメチル−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）−プロピルアミン
【０１６４】
【化１９】
2007501821.tif 000021
【０１６５】
４−クロロ−２，８−ジメチル−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン（１８０mg、０．７mmol）、Ｎ−プロピルシクロプロパンメチルアミン（１mL、７mmol）および１−メチル−２−ピロリジノン１mLの溶液を、１６０〜１７０℃の油浴中で３時間加熱した。冷却後、混合物を水性ＮＨ4ＯＨに加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を１Ｎ ＮａＯＨと食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、エバポレートした。フラッシュクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、シクロプロピルメチル−（２，８−ジメチル−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）−プロピルアミン９０mgを油状体として得た。ＭＳ ＭＨ＋ ３４９。
【０１６６】
同様に、適切な４−クロロ−テトラヒドロキナゾリンまたは４−クロロ−シクロペンタピリミジンを、選択されたアミンと一緒に用いて、以下のものを製造した：
［８−（４−クロロフェニル）−２，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−（シクロプロピルメチル）プロピルアミン；ＭＳ ＭＨ＋ ３８４；
シクロプロピルメチル−［７−（２，４−ジメチル−フェニル）−２，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−プロピルアミン、塩酸塩、ｍｐ１７１〜１７２℃；ＭＳ ＭＨ＋ ３６３；
シクロプロピルメチル−（２，７−ジメチル−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル）−プロピルアミン；ＭＳ ＭＨ＋ ３３６；および
［８−（４−クロロフェニル）−２，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミン；ＭＳ ＭＨ＋ ４０３。
【０１６７】
実施例１の手順を使用するが、但し工程１を２−メチル−２−フェニルシクロヘキサノンの代わりに２−フェニルシクロヘキサノンおよび２−フェニルシクロペンタノンで出発し、次いで工程５で適切なアミンを用いて、以下の化合物を製造した：
シクロプロピルメチル−（２−メチル−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−４−イル）−プロピルアミン；ＭＳ ＭＨ＋ ３３５；
［８−（４−クロロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−４−イル］−シクロプロピルメチル−プロピルアミン；ＭＳ ＭＨ＋ ３６９；
［８−（４−クロロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−４−イル］−ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミン；ＭＳ ＭＨ＋ ３８９；
シクロプロピルメチル−（２−メチル−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル）−プロピル−アミン；ＭＳ ＭＨ＋ ３２１；および
シクロプロピルメチル−［７−（２，４−ジメチル−フェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−プロピル−アミン；ＭＳ ＭＨ＋ ３４９。
【０１６８】
実施例２
（２，４−ジクロロフェニル）−（２−メチル−８，８−ジプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）アミン
【０１６９】
【化２０】
2007501821.tif 000022
【０１７０】
（２，４−ジクロロフェニル）−（２−メチル−８，８−ジプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）アミンは、スキームＣの手順に従って製造した。
【０１７１】
【化２１】
2007501821.tif 000023
【０１７２】
工程１
トリメチル（２−プロピルシクロヘクサ−１−エニルオキシ）シラン
【０１７３】
【化２２】
2007501821.tif 000024
【０１７４】
この工程で使用される出発原料、２−ブロモ−２−プロピルシクロヘキサノンは、Tetrahedron 1999, 55(15), 4595に記載のように合成した。ＭＳ（ＥＩ）２１８（Ｍ＋）。
【０１７５】
ＴＨＦ６５mL中の２−ブロモ−２−プロピルシクロヘキサノン（６．２１ｇ，２８．３mmol）とクロロトリメチルシラン（９．３５mL、８．０ｇ、７３．７mmol）との溶液を、氷浴中で冷却したＴＨＦ３５mL中のＺｎ（２．７８ｇ、４２．５mmol）とＴＭＥＤＡ（２．２mL、１．６５ｇ，１４．２mmol）とのスラリーに滴下した。混合物をさらに１．５時間、冷時に攪拌し、次いで、室温まで暖めた。混合物を濾過して不溶物を除去した。溶媒を減圧下にエバポレートし、残渣をＥｔ2Ｏ（２分割した２００mL）で抽出した。合わせたエーテル抽出物を減圧下にエバポレートし、残渣を減圧下に分画した。９２°〜９６°（１３ｔｏｒｒ）で沸騰する画分を集めて、トリメチル（２−プロピルシクロヘクサ−１−エニルオキシ）シラン４．７９ｇ（８０％）を得た。ＭＳ（ＥＩ）２１２（Ｍ＋）。
【０１７６】
工程２
２−アリル−２−プロピルシクロヘキサノン
【０１７７】
【化２３】
2007501821.tif 000025
【０１７８】
フッ化ベンジルトリメチルアンモニウム（８．２７ｇ，４８．８mmol）と４Ａシーブ（１４．０ｇ）を、Ｎ2下に４時間、ＴＨＦ中で一緒に混合した。混合物を氷浴中で冷却し、ＴＨＦ（２５mL）中のトリメチル（２−プロピルシクロヘクサ−１−エニルオキシ）シラン（６．９２ｇ、３２．５mmol）とヨウ化アリル（１４．９mL、２７．３ｇ、１６２．８mmol）との溶液を滴下した。次いで、混合物を室温で一晩攪拌した。
【０１７９】
反応混合物をヘキサン（１２５mL）で希釈し、濾過して固体を除去した。濾液を減圧下にエバポレートして、粗物質（８．６７ｇ）を得、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン中の５％Ｅｔ2Ｏで溶離して、２−アリル−２−プロピルシクロヘキサノン２．９６ｇ（５０％）を無色液体として得た。ＭＳ（ＣＩ）１８１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８０】
工程３
２，２−ジプロピルシクロヘキサノン
【０１８１】
【化２４】
2007501821.tif 000026
【０１８２】
２−アリル−２−プロピルシクロヘキサノン（２．９６ｇ、１６．４mmol）とＰｔＯ2（３００mg）をＭｅＯＨ（１００mL）中で一緒にし、１atmで４時間水素化した。触媒を濾別し、溶媒をエバポレートして、２，２−ジプロピルシクロヘキサノン２．７８ｇ（９３％）を無色液体として得た。ＭＳ（ＣＩ）１８３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８３】
工程４
２−オキソ−３，３−ジプロピルシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【０１８４】
【化２５】
2007501821.tif 000027
【０１８５】
炭酸ジメチル（１．１６mL、１．２３ｇ，１３．７mmol）を、ＴＨＦ（５mL）中のＮａＨ（オイル中の６５％分散物６８５mg、０．４１ｇ，１７．１mmol）のスラリーに、全て一度に加えた。混合物を加熱還流し、ＴＨＦ（４mL）中の２，２−ジプロピルシクロヘキサノン（１．００ｇ，５．４８mmol）を滴下し、還流下に８時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、注意深く、３Ｍ ＨＯＡｃ溶液（６mL）で処理した。混合物を食塩水（〜３５mL）に注ぎ入れ、ＣＨ2Ｃｌ2（２分割した１５０mL）で抽出した。合わせたＣＨ2Ｃｌ2抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥した。エバポレーションにより粗物質が得られ、これを高真空下にKugelrohr蒸留して（〜１７５℃）、２−オキソ−３，３−ジプロピルシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル１．３１ｇを定量的収率で得た。ＭＳ（ＣＩ）２４１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８６】
工程５
２−メチル−８，８−ジプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
【０１８７】
【化２６】
2007501821.tif 000028
【０１８８】
ナトリウム金属（２２６mg、９．８mmol）をＥｔＯＨ（２０mL）に溶解し、次いで、室温に冷却した。２−オキソ−３，３−ジプロピルシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（１．１８ｇ、４．９mmol）とアセトアミジン塩酸塩（４６３mg、４．９mmol）を全て一度に加え、還流下に３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過して、不溶物を除去し、濾液を減圧下にエバポレートした。残渣をＨ2Ｏ（２５mL）とＣＨ2Ｃｌ2（３５mL）との間で分配した。水層を分離し、２Ｎ ＨＣｌ溶液で酸性化し、ＣＨ2Ｃｌ2（３５mL）で抽出した。合わせたＣＨ2Ｃｌ2抽出物をエバポレートして残渣を得、それをフラッシュクロマトグラフィーで精製し、アセトン：ヘキサン（１：４）で溶離した。これにより、２−メチル−８，８−ジプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン１８５mg（１３％）が白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳ＋）２４９（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳ−）２４７（Ｍ−Ｈ）。
【０１８９】
工程６
４−クロロ−２−メチル−８，８−ジプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン
【０１９０】
【化２７】
2007501821.tif 000029
【０１９１】
２−メチル−８，８−ジプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１８０mg、０．７２mmol）とＰＯＣｌ3（３mL）とを一緒にし、還流下に６時間加熱した。過剰のＰＯＣｌ3を減圧下にエバポレートした。残渣をＣＨ2Ｃｌ2（２５mL）中に取り、冷水、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。ＣＨ2Ｃｌ2溶液を短い（２２mm ×２０cm）ＳｉＯ2カラムに通し、ＣＨ2Ｃｌ2で溶離した。エバポレーションすると、４−クロロ−２−メチル−８，８−ジプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン１６９mg（８７％）が淡黄色粘稠液体として得られた。ＭＳ（ＥＳ＋）２６７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９２】
工程７
（２，４−ジクロロフェニル）−（２−メチル−８，８−ジプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）アミン
【０１９３】
【化２８】
2007501821.tif 000030
【０１９４】
４−クロロ−２−メチル−８，８−ジプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン（１１４mg，０．４２mmol）、２，４−ジクロロアニリン（７６mg，０．４７mmol）、および４−トルエンスルホン酸水和物（２０３mg，１．０６mmol）をトルエン（４mL）中で一緒にし、１００℃の油浴中で２８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０mL）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。エバポレーションにより、粗生成物２６２mgを得、それをフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ＣＨ2Ｃｌ2：ヘキサン（１：１）で溶離した。これにより、１５１mg（９０％）が粘稠液体として得られ、これは放置すると結晶化した。この物質をＥｔＯＡｃ（３０mL）中に溶解し、次いで、全てを一度に、Ｅｔ2Ｏ中の２Ｎ ＨＣｌ（０．４０mL、２ｅｑ）で処理した。得られた白色固体を濾別し、少量のＥｔ2Ｏで洗浄し、乾燥して、（２，４−ジクロロフェニル）−（２−メチル−８，８−ジプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）アミン１３９mgを塩酸塩として得た。Ｍｐ２３８．３°〜２４３．９℃、ＭＳ（ＥＳ＋）３９２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９５】
実施例３
処方物
種々の経路により送達される医薬製剤を、以下の表に示すように処方した。表中で使用される「活性成分」または「活性化合物」は、１つ以上の式Ｉの化合物を意味する。
【０１９６】
【表２】
2007501821.tif 000031
【０１９７】
成分を混合し、各々約１００mgを含有するようにカプセルに分配した。１つのカプセルは、ほぼ１日当りの総投与量である。
【０１９８】
【表３】
2007501821.tif 000032
【０１９９】
成分を一緒にし、メタノールなどの溶媒を用いて造粒した。次いで、処方物を乾燥させ、適切な打錠機により錠剤（活性化合物約２０mg含有）に成形した。
【０２００】
【表４】
2007501821.tif 000033
【０２０１】
成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を形成した。
【０２０２】
【表５】
2007501821.tif 000034
【０２０３】
活性成分を注射用水の一部に溶解した。次いで、充分な量の塩化ナトリウムを撹拌しながら加えて、溶液を等張にした。その溶液を注射用水の残部と合わせて増量し、０．２ミクロン膜フィルタ−を通して濾過し、無菌条件下に包装した。
【０２０４】
【表６】
2007501821.tif 000035
【０２０５】
成分を蒸気浴上で一緒に溶解、混合し、総重量２．５gで型中に分注した。
【０２０６】
【表７】
2007501821.tif 000036
【０２０７】
水を除いた成分のすべてを合わせ、撹拌しながら約６０℃に加熱した。次いで、約６０℃の充分な量の水を、激しく撹拌しながら加えて成分を乳化させ、次いで、約１００ｇとなるまで水を加えた。
【０２０８】
鼻内スプレー処方物
約０．０２５〜０．５％の活性化合物を含有するいくつかの水性懸濁液を、鼻内スプレー処方物として調製した。場合により、処方物は、例えば、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース等の非活性成分を含有する。ｐＨを調整するために、塩酸を加えてもよい。鼻内スプレー処方物を、典型的には１操作当り約５０〜１００μＬの処方物を送出する鼻内スプレー計量ポンプを介して送出してもよい。典型的な投与計画は、４〜１２時間毎に２〜４回のスプレーである。
【０２０９】
実施例３
細胞内ｃＡＭＰ刺激アッセイ
ヒトＹ−７９網膜芽腫細胞を、１５％ＦＢＳを有するＲＰＭＩ１６４０媒地中で増殖させた。ｃＡＭＰ蓄積の測定を、ＮＥＮアデニリルサイクラーゼフラッシュプレートキット（ＳＭＰ００４）を用いることにより行なった。細胞を培養培地から分離し、ＰＢＳで２回洗浄し（１５０Ｘｇ、８分）、次いで、（キット中で提供された）刺激緩衝液中に再懸濁し（２Ｅ＋６細胞／mL）、次いで、９６−ウェルフラッシュプレートに加えた（５０，０００細胞／ウェル）。種々の濃度の試験化合物を、細胞と共に、２０分間インキュベートしてから、ｈＣＲＦ（３０nM）を添加した。総アッセイ容積は１００μＬであった。アッセイを、検出緩衝液および〔125Ｉ〕ｃＡＭＰを加えることにより、ｈＣＲＦの添加２０分後に停止させた。室温で２時間後、混合物を吸出し、結合放射能をパッカードトップカウントにより測定した。ｈＣＲＦ−刺激ｃＡＭＰ蓄積の阻害における試験化合物の効力（ＩＣ５０値）を、相互に作用する曲線当てはめ法で非直線的回帰分析により決定した。
【０２１０】
実施例４
ＣＲＦ１受容体結合アッセイ
ヒトＩＭＲ−３２神経芽腫細胞を、１０％熱不活化ＦＢＳ、１mMピルビン酸ナトリウムおよび０．１mM非必須アミノ酸を含有するＭＥＭ培地中で８０％コンフルエントに増殖させた。細胞膜をDieterich and De Souza (1996) の方法に従って調製した。細胞（〜５Ｅ＋９）を、洗浄緩衝液（５mMトリスＨＣl、１０mM ＭｇＣl2，２mM ＥＧＴＡ、室温でpH７．４）の１０容中に再懸濁し、ポリトロンでホモジナイズし、次いで、４℃で４５，０００Ｇにて２０分間遠心分離した。膜ペレットを洗浄緩衝液で２回洗浄し（４５，０００Ｇ、４℃で２０分間）、次いで、再懸濁した（５０mMトリスＨＣl、１０mM ＭｇＣl2、２mM ＥＧＴＡ、室温でpH７．４）。タンパク質濃度を、ピアス試薬および標準としてＢＳＡを用いて測定した。１〜１．５mLのアリコートを−８０℃で、結合アッセイまで保存した。
【０２１１】
競合結合アッセイを、アッセイ緩衝液（５０mMトリス−ＨＣl、１０mM ＭｇＣl2，２mM ＥＧＴＡ、０．２％ＢＳＡ、０．１mMバシトラシンおよび１００ｋＩＵ／mlアプロチニン、室温でpH７．２）、０．０５nM〔125Ｉ〕Try0−ヒツジＣＲＦ（Du pont New England Nuclear）、膜タンパク質５０μｇおよび種々の濃度の試験化合物を含有する、２５０μＬの最終容積中で行なった。非特異的結合を１μMのｈＣＲＦで測定した。２５℃でのインキュベーション２時間後にパッカードハーベスター（Filtermate 196）を用いた９６−ｗ ＧＦ／Ｃフィルタープレートを通して濾過することにより、結合反応を停止させた。９６−ｗフィルタープレートは、０．３％ポリエチレンイミンで予め処理し、洗浄緩衝液（５０mMトリス−ＨＣl、１０mM ＭｇＣl2，２mM ＥＧＴＡ、０．２％ＢＳＡ、４℃でpH７．２）で予め洗浄した。洗浄緩衝液で４回素早く洗浄（０．８mL／ウェル）して非結合放射活性を除去した。放射活性をパッカードトップカウントを用いて計量した。データを、非直線的な相互に作用する回帰曲線への当てはめを用いて分析して、ＩＣ50およびHillスロープ値を得た。ＰＫi値は、ｐＩＣ50値（ＩＣ50の−loｇ）から誘導される。
【０２１２】
本発明の化合物は、受容体結合および機能性アッセイにおいて活性であった。驚くことに、Ｒ4がアルキルである式（ＩＩ）の化合物が、一貫して、Ｒ4が水素である対応する化合物よりも高いｐＩＣ50値を示した。この予期しない挙動は、表２中に、より明確に示されている。
【０２１３】
【表８】
2007501821.tif 000037
【０２１４】
表２からわかるように、アルキルとしてのＲ4を有する化合物は、水素としてのＲ4を有する対応する化合物よりも、実質的により高いＣＲＦ１親和性を示す。
【０２１５】
本発明は、その特定の実施態様を参照して記載されたが、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、種々の変更がなされてもよく、同等物で置き換えてもよいことが、当業者によって、理解されるべきである。さらに、本発明の主題とする精神および範囲に対して、多くの変形が、特別な状況、物質、組成物、方法またはプロセス工程あるいは工程に適合するためになされてもよい。すべてのこのような変形は、特許請求の範囲の範囲内にあるものである。
【国際調査報告】
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