(57)【要約】本発明の多くの実施形態において、本発明は、上記ＨＣＶプロテアーゼの新たなクラスのインヒビター、１つ以上の化合物を含む薬学的組成物、このような化合物を１つ以上含む薬学的処方物を調製する方法、およびＣ型肝炎の１つ以上の症状の処置、予防または寛解の方法を提供する。ＨＣＶポリペプチドとＨＣＶプロテアーゼとの相互作用を調節する方法もまた提供される。式（１）に示される一般構造を有する化合物、この化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体もしくはラセミ体、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を開示し、この化合物は、Ｃ型肝炎の１つ以上の症状の処置または予防または改善に有用である。2007526236.tif 000352
2007526236.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１：
【化１】
2007526236.tif 000224
に示す一般構造を有する化合物、または、該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ここで：
ＣａｐおよびＰ’は独立して、Ｈ、アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、カルボキシアルキルアミノ、アリールアルキルオキシもしくはヘテロシクリルアミノであって、ここで、該アルキル、該アルキル−アリール、該へテロアルキル、該ヘテロアリール、該アリール−ヘテロアリール、該アルキル−ヘテロアリール、該シクロアルキル、該アルキルオキシ、該アルキル−アリールオキシ、該アリールオキシ、該ヘテロアリールオキシ、該ヘテロシクリルオキシ、該シクロアルキルオキシ、該アミノ、該アルキルアミノ、該アリールアミノ、該アルキル−アリールアミノ、該アリールアミノ、該ヘテロアリールアミノ、該シクロアルキルアミノ、該カルボキシアルキルアミノ、該アリールアルキルオキシもしくは該ヘテロシクリルアミノのそれぞれは、置換されなくても、必要に応じて、同じであっても異なってもよく、そしてＸ１およびＸ２から独立して選択される、１つもしくは２つの置換基によって独立して置換されてもよく；
Ｘ１はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルへテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルであり、そしてＸ１は置換されなくても、必要に応じて、同じであっても異なってもよく、そして独立して選択される、１つ以上のＸ２部分によって独立して置換されてもよく；
Ｘ２はヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノ、ケト、エステルまたはニトロであり、ここで該アルキル、該アルコキシ、および該アリールのそれぞれは、置換されなくても、必要に応じて、同じであっても異なってもよく、そして、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルへテロアリールおよびヘテロアリールアルキルより独立して選択される、１つ以上の部分によって独立して置換されてもよく；
Ｗは存在しても存在しなくてもよく、そしてＷが存在する場合には、ＷはＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｃ（＝ＮＨ）、Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ２）であり；
Ｑは存在してもよく、または存在しなくてもよく、そしてＱが存在する場合には、ＱはＮ（Ｒ）、Ｐ（Ｒ）、ＣＲ＝ＣＲ’、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＲＲ’）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ２）であり；Ｑが存在しない場合には、Ｍは（ｉ）直接Ａに連結されるか、または（ｉｉ）ＭはＬ上の独立した置換基であり、そしてＡはＥ上の独立した置換基であるかのどちらかであり、ここで該独立した置換基は−ＯＲ、−ＣＨ（Ｒ）（Ｒ’）、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒまたは−ＮＲＲ’から選択され；ＱおよびＭの双方が存在しない場合、Ａは直接Ｌに連結されるか、またはＡは、−ＯＲ、−ＣＨ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒもしくは−ＮＲＲ’から選択される、Ｅ上の独立した置換基であるかのどちらかであり；
Ａは存在するか、または存在せず、そして存在する場合、Ａは−Ｏ−、−Ｏ（Ｒ）ＣＨ２−、−（ＣＨＲ）ｐ−、−（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ−、（ＣＲＲ’）ｐ、Ｎ（Ｒ）、ＮＲＲ’、Ｓ、またはＳ（Ｏ２）であり、そしてＱが存在しない場合、Ａは−ＯＲ、−ＣＨ（Ｒ）（Ｒ’）または−ＮＲＲ’であり；そしてＡが存在しない場合、ＱおよびＥは結合によって結合されるか、またはＱはＭ上の独立した置換基であるかのいずれかであり；
Ｅは存在するか、または存在せず、そして存在する場合、ＥはＣＨ、Ｎ、Ｃ（Ｒ）であり；
Ｇは存在しても存在しなくてもよく、そしてＧが存在する場合、Ｇは（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、または（ＣＲＲ’）ｐであり；Ｇが存在しない場合、Ｊは存在し、そしてＥは位置１と標識された炭素原子に直接結合され；
Ｊは存在しても存在しなくてもよく、そしてＪが存在する場合、Ｊは（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＲＲ’）ｐ、Ｓ（Ｏ２）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｒ）またはＯであり；Ｊが存在せず、そしてＧは存在する場合、Ｌは位置２と標識された窒素原子に直接連結され；
Ｌは存在しても存在しなくてもよく、そしてＬが存在する場合、ＬはＣＨ、Ｎ、またはＣＲであり；Ｌが存在しない場合、Ｍは存在するか、または存在せず；Ｍが存在してＬが存在しない場合、Ｍは直接かつ独立してＥに連結され、そしてＪは直接かつ独立してＥに連結され；
Ｍは存在しても存在しなくてもよく、そしてＭが存在する場合、ＭはＯ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ２）、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ、または（ＣＲＲ’）ｐであり；
ｐは０〜６の数であり；
Ｒ、Ｒ’およびＲ３は同じであっても異なってもよく、それぞれは、以下：Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アリールチオアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールアミノカルボキシ、アルキルアミノカルボキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール−アルキル、ヘテロアリールアルキル、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、（シクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル−アリール、アルキルへテロアリール、アルキル−ヘテロアリールおよび（ヘテロシクリル）アルキルからなる群より独立して選択され；
（ＣＲＲ’）中のＲおよびＲ’は、該組み合わせがシクロアルキル部分またはヘテロシクリル部分を形成するように、互いに連結され得；そして
Ｒ１はＮ（Ｒ）またはＯである、
化合物。
【請求項２】
ＷがＣ＝Ｏであり；そして
構造式２：
【化２】
2007526236.tif 000225
によって表した前記部分が、
【化３】
2007526236.tif 000226
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
構造式２によって表した前記部分が、以下の構造：
【化４】
2007526236.tif 000227
からなる群より選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
構造式２によって表した前記部分が、以下の構造：
【化５】
2007526236.tif 000228
からなる群より選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ＷがＣ＝Ｏであり；そして
構造式２：
【化６】
2007526236.tif 000229
によって表した前記部分が、
【化６Ａ】
2007526236.tif 000230
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
構造式２によって表した前記部分が、以下の構造：
【化７】
2007526236.tif 000231
【化８】
2007526236.tif 000232
【化９】
2007526236.tif 000233
【化１０】
2007526236.tif 000234
からなる群より選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
構造式２によって表した前記部分が、以下の構造：
【化１１】
2007526236.tif 000235
【化１２】
2007526236.tif 000236
からなる群より選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
構造式２によって表した前記部分が、以下の構造：
【化１３】
2007526236.tif 000237
からなる群より選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
構造式２によって表した前記部分が、以下の構造：
【化１４】
2007526236.tif 000238
からなる群より選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ＷがＣ＝Ｏであり；そして
構造式２：
【化１５】
2007526236.tif 000239
によって表される部分が、以下の構造：
【化１６】
2007526236.tif 000240
より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
構造式２によって表した前記部分が、以下の構造：
【化１７】
2007526236.tif 000241
【化１８】
2007526236.tif 000242
【化１９】
2007526236.tif 000243
からなる群より選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
構造式２によって表した前記部分が、以下の構造：
【化２０】
2007526236.tif 000244
からなる群より選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
ＷがＣ＝Ｏであり；
構造式２：
【化２１】
2007526236.tif 000245
によって表した前記部分が、
【化２１Ａ】
2007526236.tif 000246
であり；そして
Ｒ２０が以下の構造：
【化２２】
2007526236.tif 000247
からなる群より選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１０に記載の化合物であって、ただし、構造式２：
【化２３】
2007526236.tif 000248
によって表した前記部分が、
【化２４】
2007526236.tif 000249
である場合、Ｒが以下：Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アリールチオアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールアミノカルボキシ、アルキルアミノカルボキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール−アルキル、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、（シクロアルキル）アルキル、アリール、アルキル−アリール、および（ヘテロシクリル）アルキルからなる群より選択され、ここで該シクロアルキル部分が、３〜８個の炭素原子、および０〜６個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子、またはリン原子から構成される、化合物。
【請求項１５】
ＷがＣ＝Ｏであり；
構造式２：
【化２５】
2007526236.tif 000250
によって表した前記部分が、
【化２６】
2007526236.tif 000251
であり；そして
Ｒ２１およびＲ２２は同じであっても異なってもよく、そして以下の構造：
【化２７】
2007526236.tif 000252
からなる群より独立して選択される、
請求項１０に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物であって、ただし、構造式２：
【化２８】
2007526236.tif 000253
によって表した前記部分が、
【化２９】
2007526236.tif 000254
である場合、上に示した五員複素環が、以下：Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アリールチオアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールアミノカルボキシ、アルキルアミノカルボキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール−アルキル、ヘテロアリールアルキル、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、（シクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル−アリール、アルキルヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリールおよび（ヘテロシクリル）アルキルからなる群より独立して選択される、少なくとも１つの置換基Ｓ’を有する、化合物。
【請求項１７】
ＷがＣ＝Ｏであり；そして
Ｃａｐが以下の構造：
【化３０】
2007526236.tif 000255
【化３１】
2007526236.tif 000256
からなる群より選択され；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、以下：Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロアルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキルおよびハロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１５はＲ１６と、該組み合わせが三員〜八員の環状構造であるように、互いに連結し得；そして
Ｒ１７はＲ１８と、該組み合わせが四員〜八員の環状構造であるように、互いに連結し得る、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｃａｐが、以下の構造：
【化３２】
2007526236.tif 000257
【化３３】
2007526236.tif 000258
からなる群より選択され、
Ｙ３０が以下の構造：
【化３４】
2007526236.tif 000259
【化３５】
2007526236.tif 000260
【化３６】
2007526236.tif 000261
【化３７】
2007526236.tif 000262
【化３８】
2007526236.tif 000263
【化３９】
2007526236.tif 000264
【化４０】
2007526236.tif 000265
からなる群より選択され；
Ｙ３１が以下の構造：
【化４１】
2007526236.tif 000266
【化４２】
2007526236.tif 000267
【化４３】
2007526236.tif 000268
【化４４】
2007526236.tif 000269
からなる群より選択され；
Ｙ３２が以下の構造：
【化４５】
2007526236.tif 000270
からなる群より選択され；
そしてＹ１２が、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＯＭｅ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＯ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔ、イソプロピル、シクロプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルより選択される、
請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｃａｐが以下の構造：
【化４６】
2007526236.tif 000271
からなる群より選択され；
Ｙ３０が以下の構造：
【化４７】
2007526236.tif 000272
【化４８】
2007526236.tif 000273
【化４９】
2007526236.tif 000274
【化５０】
2007526236.tif 000275
【化５１】
2007526236.tif 000276
からなる群より選択され；
そして、Ｙ３１が以下の構造：
【化５２】
2007526236.tif 000277
【化５３】
2007526236.tif 000278
からなる群より選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｙ３０およびＹ３１が以下の構造：
【化５４】
2007526236.tif 000279
【化５５】
2007526236.tif 000280
【化５６】
2007526236.tif 000281
からなる群より独立して選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
ＷがＣ＝Ｏであり；
Ｃａｐが以下の構造：
【化５７】
2007526236.tif 000282
【化５８】
2007526236.tif 000283
【化５９】
2007526236.tif 000284
【化６０】
2007526236.tif 000285
【化６１】
2007526236.tif 000286
【化６２】
2007526236.tif 000287
【化６３】
2007526236.tif 000288
からなる群より選択され；
Ｙ１１が、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＥｔ、ＯＭｅ、Ｐｈ、ＯＰｈ、ＮＨＭｅ、ＮＨＡｃ、ＮＨＰｈ、ＣＨ（Ｍｅ）２、１−トリアゾリル、１−イミダゾリルまたはＮＨＣＨ２ＣＯＯＨであり；
Ｙ１２が、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＯＭｅ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＯ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＦ３、Ｍｅ、ＯＨまたはＣＯＮＨ２であり；
Ｙ１３が以下：
【化６４】
2007526236.tif 000289
より選択され；
Ｙ１４がＭｅＳＯ２、Ａｃ、Ｂｏｃ、ｉＢｏｃ、Ｃｂｚ、またはＡｌｌｏｃであり；
Ｙ１５およびＹ１６が、以下：アルキル、アリール、ヘテロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
Ｙ１７がＣＦ３、ＮＯ２、ＣＯＮＨ２、ＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣ６Ｈ５、Ｃ６Ｈ５、ＣＯＣ６Ｈ５、ＮＨ２またはＣＯＯＨであり；そして
Ｙ１８がＣＯＯＣＨ３、ＮＯ２、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｆ、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＯＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、またはＮＨＣＯＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｃａｐが以下の構造：
【化６５】
2007526236.tif 000290
【化６６】
2007526236.tif 000291
からなる群より選択され；
Ｙ１７がＣＦ３、ＮＯ２、ＣＯＮＨ２、ＯＨ、ＮＨ２またはＣＯＯＨであり；そして
Ｙ１８がＦまたはＣＯＯＨである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｃａｐが以下の構造：
【化６７】
2007526236.tif 000292
【化６８】
2007526236.tif 000293
からなる群より選択される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
ＷがＣ＝Ｏであり；
Ｒ３が以下の構造：
【化６９】
2007526236.tif 000294
【化７０】
2007526236.tif 000295
からなる群より選択され；
Ｒ５１がＨ、ＣＯＣＨ３、ＣＯＯｔＢｕまたはＣＯＮＨｔＢｕであり；
Ｒ３１がＯＨまたはＯ−アルキルであり；
Ｙ１９が以下の構造：
【化７１】
2007526236.tif 000296
からなる群より選択され；
そして、Ｙ２０は以下の構造：
【化７２】
2007526236.tif 000297
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ３が以下の構造：
【化７３】
2007526236.tif 000298
【化７４】
2007526236.tif 000299
からなる群より選択される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ３が以下の構造：
【化７５】
2007526236.tif 000300
からなる群より選択される、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
ＷがＣ＝Ｏであり；
Ｐ’が以下の構造：
【化７６】
2007526236.tif 000301
【化７７】
2007526236.tif 000302
からなる群より選択され；
Ｒ１１およびＲ１２が、以下：Ｈ、メチル、エチル、プロピル、プロパルギル、アリル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、２−チアフェニル、α−メチルベンジル、α，α−ジメチルベンジル、１−メチルシクロプロピル、１−メチルシクロペンチルおよび
【化７８】
2007526236.tif 000303
からなる群より、独立して選択され；そして
Ｙ１２が、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＯＭｅ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＣＯＯｔＢｕ、ＮＯ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＨ、ＯＣＦ３、およびＣＯＮＨ２より独立して選択される１つ以上の置換基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｐ’が以下の構造：
【化７９】
2007526236.tif 000304
【化８０】
2007526236.tif 000305
【化８１】
2007526236.tif 000306
からなる群より選択され、
ここで、Ｙ１２がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、およびＮＨ２から選択される、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｐ’が以下の構造：
【化８２】
2007526236.tif 000307
【化８３】
2007526236.tif 000308
からなる群より選択される、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
構造式７：
【化８４】
2007526236.tif 000309
で表され、ここで、ＸがＣＨ３、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｃａｐが以下の構造：
【化８５】
2007526236.tif 000310
からなる群より選択され、ここで、Ｙ３０が以下の構造：
【化８６】
2007526236.tif 000311
【化８７】
2007526236.tif 000312
からなる群より選択される、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｃａｐが以下の構造：
【化８８】
2007526236.tif 000313
からなる群より選択され、
ここで、Ｙ３０が以下の構造：
【化８９】
2007526236.tif 000314
【化９０】
2007526236.tif 000315
からなる群より選択される、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｐ’が以下の構造：
【化９１】
2007526236.tif 000316
【化９２】
2007526236.tif 000317
からなる群より選択される、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｐ’が以下の構造：
【化９３】
2007526236.tif 000318
からなる群より選択される、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
ＷがＣ＝Ｏである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ３が以下の構造：
【化９４】
2007526236.tif 000319
からなる群より選択される、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｃａｐが以下の構造：
【化９５】
2007526236.tif 000320
からなる群より選択され、
ここで、Ｙ３０は以下の構造：
【化９６】
2007526236.tif 000321
【化９７】
2007526236.tif 000322
からなる群より選択され、
Ｐ’が以下の構造：
【化９８】
2007526236.tif 000323
【化９９】
2007526236.tif 000324
からなる群より選択され、
Ｒ３が
【化１００】
2007526236.tif 000325
であり、
そしてＷがＣ＝Ｏである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｃａｐが以下の構造：
【化１０１】
2007526236.tif 000326
からなる群より選択され、
ここで、Ｙ３０が以下の構造：
【化１０２】
2007526236.tif 000327
【化１０３】
2007526236.tif 000328
からなる群より選択される、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
以下の構造：
【化１０４】
2007526236.tif 000329
から選択される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項４０】
以下の構造：
【化１０５】
2007526236.tif 000330
【化１０６】
2007526236.tif 000331
【化１０７】
2007526236.tif 000332
【化１０８】
2007526236.tif 000333
【化１０９】
2007526236.tif 000334
【化１１０】
2007526236.tif 000335
【化１１１】
2007526236.tif 000336
【化１１２】
2007526236.tif 000337
【化１１３】
2007526236.tif 000338
から選択される化合物、または、その薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項４１】
以下の構造：
【化１１４】
2007526236.tif 000339
【化１１５】
2007526236.tif 000340
【化１１６】
2007526236.tif 000341
【化１１７】
2007526236.tif 000342
【化１１８】
2007526236.tif 000343
【化１１９】
2007526236.tif 000344
【化１２０】
2007526236.tif 000345
【化１２１】
2007526236.tif 000346
【化１２２】
2007526236.tif 000347
【化１２３】
2007526236.tif 000348
【化１２４】
2007526236.tif 000349
【化１２５】
2007526236.tif 000350
【化１２６】
2007526236.tif 000351
から選択される化合物、または、その薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項４２】
請求項１に記載の化合物であって、ただし、Ｒ１がＯである場合、Ｐ’がＨでない、化合物。
【請求項４３】
活性な成分として、少なくとも１つの請求項１の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項４４】
ＨＣＶと関連する障害の処置における使用に適した、請求項４３に記載の薬学的組成物。
【請求項４５】
薬学的に受容可能なキャリアをさらに含む、請求項４４に記載の薬学的組成物。
【請求項４６】
抗ウイルス薬をさらに含む、請求項４５に記載の薬学的組成物。
【請求項４７】
インターフェロンまたはペグ化したインターフェロンをさらに含む、請求項４６に記載の薬学的組成物。
【請求項４８】
前記抗ウイルス薬がリバビリンであり、そして前記インターフェロンがα−インターフェロンである、請求項４７に記載の薬学的組成物。
【請求項４９】
前記ＨＣＶプロテアーゼに関連した障害を処置するための方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物を含む薬学的組成物を、このような処置が必要な患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項５０】
前記投与が皮下である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記投与が経口である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
前記ＨＣＶプロテアーゼに関連した障害を処置するための医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項５３】
精製された形態の、請求項１の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、新規のＣ型肝炎ウイルス（「ＨＣＶ」）プロテアーゼインヒビター、１つ以上のこのようなインヒビターを含む薬学的組成物、このようなインヒビターを調製する方法ならびに、Ｃ型肝炎および関連する障害を処置するためのこのようなインヒビターの使用の方法に関連する。本発明は、具体的には、ＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼのインヒビターとしての、新規のペプチド模倣性化合物を開示する。本願は、米国仮特許出願第６０／４９７，７４９号（２００３年８月２６日出願）による優先権の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は（＋）−センス単鎖ＲＮＡウイルスであって、非Ａ型、非Ｂ型肝炎（ＮＡＮＢＨ）、特に血液関連のＮＡＮＢＨ（ＢＢ−ＮＡＮＢＨ）における主要な原因因子として関係してきた（特許文献１および特許文献２を参照のこと）。ＮＡＮＢＨは、他の型のウイルス誘導性肝臓疾患（例えば、Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Δ肝炎ウイルス（ｄｅｌｔａ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  ｖｉｒｕｓ）（ＨＤＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）およびエプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ））、および他の型の肝臓疾患（例えば、アルコール中毒症および原発性胆汁性肝硬変）からは区別されるべきである。
【０００３】
近年、ポリペプチドのプロセシングおよびウイルスの複製に必要なＨＣＶプロテアーゼが同定され、クローン化され、そして発現された（例えば、特許文献３を参照のこと）。この約３０００アミノ酸のポリプロテインは、アミノ末端からカルボキシ末端に向かって、ヌクレオカプシドタンパク質（Ｃ）、エンベロープタンパク質（Ｅ１およびＥ２）および幾つかの非構造タンパク質（ＮＳ１、２、３、４ａ、５ａおよび５ｂ）を含む。ＮＳ３は約６８ｋｄａのタンパク質であり、上記のＨＣＶゲノムの約１８９３ヌクレオチドによってコードされ、そして２つの別個のドメイン：（ａ）約２００のＮ末端アミノ酸からなるセリンプロテアーゼドメイン；および（ｂ）このタンパク質のＣ末端に位置するＲＮＡ依存性ＡＴＰａｓｅドメインを有する。このＮＳ３プロテアーゼはキモトリプシンファミリーのメンバーであると考えられる。その理由は、タンパク質配列、全体的な三次元構造および触媒作用の機構が類似しているからである。他のキモトリプシン様酵素は、エラスターゼ、Ｘａ因子、トロンビン、トリプシン、プラスミン、ウロキナーゼ、ｔＰＡおよびＰＳＡである。このＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼは、上記のポリペプチド（ポリタンパク質）の、ＮＳ３／ＮＳ４ａ接合点、ＮＳ４ａ／ＮＳ４ｂ接合点、ＮＳ４ｂ／ＮＳ５ａ接合点およびＮＳ５ａ／ＮＳ５ｂ接合点におけるタンパク質分解を担い、そして従って、ウイルス複製の間の４つのウイルスタンパク質の生成を担う。このことは、このＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼを、抗ウイルス化学療法の魅力的な標的としている。本発明の化合物は、このようなプロテアーゼを阻害し得る。これらはまた、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ポリペプチドのプロセシングを調節し得る。
【０００４】
約６ｋｄａのポリペプチドであるＮＳ４ａタンパク質が、ＮＳ３のセリンプロテアーゼ活性のための補因子であることが確定している。ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼによるＮＳ３／ＮＳ４ａ接合点の自己切断が分子内で起き（すなわち、シス）、一方で、他の切断部位が分子間でプロセスされる（すなわち、トランス）。
【０００５】
ＨＣＶプロテアーゼについての自然な切断部位の解析から、Ｐ１にシステイン、そしてＰ１’にセリンが存在すること、ならびに、これらの残基が、上記のＮＳ４ａ／ＮＳ４ｂ接合点、ＮＳ４ｂ／ＮＳ５ａ接合点およびＮＳ５ａ／ＮＳ５ｂ接合点に厳密に保存されていることが明らかになった。上記のＮＳ３／ＮＳ４ａ接合点は、Ｐ１にトレオニン、そしてＰ１’にセリンを含む。ＮＳ３／ＮＳ４ａにおけるＣｙｓ→Ｔｈｒの置換は、この接合点においてトランスプロセシングではなくシスプロセシングが必要なことを説明するものと推定される。例えば、非特許文献１および非特許文献２を参照のこと。このＮＳ３／ＮＳ４ａ切断部位はまた、他の部位よりも突然変異誘発により耐性がある。例えば、非特許文献３を参照のこと。この切断部位より上流の領域にある酸性残基が、有効な切断に必要であることもまた見出されている。例えば、非特許文献４を参照のこと。
【０００６】
報告されたＨＣＶプロテアーゼのインヒビターとしては、抗酸化物質（特許文献４を参照のこと）、特定のペプチドおよびペプチドアナログ（特許文献５、非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７を参照のこと）、７０アミノ酸のポリペプチドエグリンｃ（ｅｇｌｉｎ  ｃ）に基づくインヒビター（非特許文献８）、ヒト膵臓分泌性トリプシンインヒビター（ｈＰＳＴＩ−Ｃ３）およびミニボディ（ｍｉｎｉｂｏｄｙ）レパートリー（ＭＢｉｐ）から選択されたインヒビター類縁（非特許文献９）、ｃＶＨＥ２（「ラクダ化（ｃａｍｅｌｉｚｅｄ）」可変ドメイン抗体フラグメント）（非特許文献１０）、ならびにα１−抗キモトリプシン（ＡＣＴ）（非特許文献１１）が挙げられる。Ｃ型肝炎ウイルスＲＮＡを選択的に破壊するように設計されたリボザイムが、近年に開示された（ＢｉｏＷｏｒｌｄ  Ｔｏｄａｙ  ９（２１７）：４（１９９８年１１月１０日）を参照のこと）。
【０００７】
特許文献５（１９９８年４月３０日公開）（Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ）；特許文献６（１９９８年５月２８日公開）（Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  ＡＧ）；および特許文献７（１９９９年２月１８日公開）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｃａｎａｄａ  Ｌｔｄ．）もまた参照される。
【０００８】
ＨＣＶは肝硬変、および肝細胞癌の誘発に関連する。ＨＣＶ感染に罹患した患者の予後は、現在、良くない。ＨＣＶ感染は、ＨＣＶ感染に関連する免疫または緩解が無いので、他の形態の肝炎よりも処置が難しい。現在のデータは、肝硬変の診断後４年で、生存率は５０％未満であることを示している。局在性の切除可能な肝細胞癌と診断された患者は、５年間の生存率が１０〜３０％であり、一方で、局在性の切除可能な肝細胞癌である患者は、５年間の生存率が１％未満である。
【０００９】
ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼのインヒビターの二環式アナログの合成を記述した、非特許文献１２が参照される。上記の文書で開示される化合物は式：
【００１０】
【化１２７】
2007526236.tif 000003
を有する。
【００１１】
非特許文献１３もまた参照される。この参考文献は、アリル官能性およびエチル官能性を含む、特定のα−ケトアミド、α−ケトエステルおよびα−ジケトンの調製を記述する。
【００１２】
特許文献８（譲受人：Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｌｉｍｉｔｅｄ；２０００年２月２４日公開）もまた参照される。この参考文献は、式：
【００１３】
【化１２８】
2007526236.tif 000004
のペプチド誘導体を開示し、この中で、種々の成分が定義される。それらのシリーズの例示的な化合物は：
【００１４】
【化１２９】
2007526236.tif 000005
である。
【００１５】
特許文献９（譲受人：Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｌｉｍｉｔｅｄ；２０００年２月２４日公開）もまた参照される。この参考文献は、式：
【００１６】
【化１３０】
2007526236.tif 000006
のペプチド誘導体を開示し、この中で、種々の成分が定義される。それらのシリーズの例示的な化合物は：
【００１７】
【化１３１】
2007526236.tif 000007
である。
【００１８】
非特許文献１４による最近の刊行物もまた参照され、ここで、例として式：
【００１９】
【化１３２】
2007526236.tif 000008
によって示されるＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼインヒビターが記述される。
【００２０】
Ｓ．Ｃｏｌａｒｕｓｓｏらによる特許文献１０もまた参照され、この参考文献は、式：
【００２１】
【化１３３】
2007526236.tif 000009
の化合物を開示する。
【００２２】
Ｃ型肝炎の現在の治療は、インターフェロン−α（ＩＮＦα）ならびに、リバビリンおよびインターフェロンの併用治療を含む。例えば、非特許文献１５を参照のこと。この治療は、低く維持された反応率および頻繁な副作用の被害を受ける。例えば、非特許文献１６を参照のこと。現在のところ、ＨＣＶ感染に利用できるワクチンはない。
【００２３】
特許文献１１〜１８および係属中の特許文献１９（２００２年１月１８日出願）において、Ｃ型肝炎ウイルスのＮＳ−３セリンプロテアーゼインヒビターとしての、種々な型のペプチドおよび／または他の化合物が開示される。
【００２４】
ＨＣＶ感染についての新たな処置および治療に対する必要性がある。Ｃ型肝炎の１つ以上の症状の処置または予防または寛解に有用な化合物に対する必要性がある。
【００２５】
Ｃ型肝炎の１つ以上の症状の処置または予防または寛解の方法に対する必要性がある。
【００２６】
セリンプロテアーゼ、特にＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼの活性を、本明細書中に提供される化合物を用いて調節する方法に対する必要性がある。
【００２７】
本明細書中に提供される化合物を用いて、上記のＨＣＶポリペプチドのプロセシングを調節する方法に対する必要性がある。
【特許文献１】国際公開第８９／０４６６９号パンフレット
【特許文献２】欧州特許出願公開第３８１  ２１６号明細書
【特許文献３】米国特許第５，７１２，１４５号明細書
【特許文献４】国際公開第９８／１４１８１号パンフレット
【特許文献５】国際公開第９８／１７６７９号パンフレット
【特許文献６】国際公開第９８／２２４９６号パンフレット
【特許文献７】国際公開第９９／０７７３４号パンフレット
【特許文献８】国際公開第００／０９５５８号パンフレット
【特許文献９】国際公開第００／０９５４３号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第２００２０７９２３４号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第０１／７７１１３号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第０１／０８１３２５号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第０２／０８１９８号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第０２／０８２５６号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第０２／０８１８７号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第０２／０８２４４号パンフレット
【特許文献１７】国際公開第０２／４８１７２号パンフレット
【特許文献１８】国際公開第０２／０８２５１号パンフレット
【特許文献１９】米国特許出願公開第１０／０５２，３８６号明細書
【非特許文献１】Ｐｉｚｚｉら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ（ＵＳＡ）（１９９４）９１：８８８−８９２
【非特許文献２】Ｆａｉｌｌａら、Ｆｏｌｄｉｎｇ  ＆  Ｄｅｓｉｇｎ（１９９６）１：３５−４２
【非特許文献３】Ｋｏｌｌｙｋｈａｌｏｖら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（１９９４）６８：７５２５−７５３３
【非特許文献４】Ｋｏｍｏｄａら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（１９９４）６８：７３５１−７３５７
【非特許文献５】Ｌａｎｄｒｏら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．（１９９７）３６：９３４０−９３４８
【非特許文献６】Ｉｎｇａｌｌｉｎｅｌｌａら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．（１９９８）３７：８９０６−８９１４
【非特許文献７】Ｌｌｉｎａｓ−Ｂｒｕｎｅｔら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（１９９８）８：１７１３−１７１８
【非特許文献８】Ｍａｒｔｉｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．（１９９８）３７：１１４５９−１１４６８
【非特許文献９】Ｄｉｍａｓｉら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（１９９７）７１：７４６１−７４６９
【非特許文献１０】Ｍａｒｔｉｎら、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ．（１９９７）１０：６０７−６１４
【非特許文献１１】Ｅｌｚｏｕｋｉら、Ｊ．Ｈｅｐａｔ．（１９９７）２７：４２−２８
【非特許文献１２】Ａ．Ｍａｒｃｈｅｔｔｉら、Ｓｙｎｌｅｔｔ（１９９９）Ｓ１，１０００−１００２
【非特許文献１３】Ｗ．Ｈａｎら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ，（２０００）１０，７１１−７１３
【非特許文献１４】Ｆ．Ｏｒｖｉｅｔｏら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，（２００３）１３，２７４５
【非特許文献１５】Ｂｅｒｅｍｇｕｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ａｓｓｏｃ．Ａｍ．Ｐｈｓｉｃｉａｎｓ（１９９８）１１０（２）：９８−１１２
【非特許文献１６】Ｈｏｏｆｎａｇｌｅら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．（１９９７）３３６：３４７
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００２８】
（発明の要旨）
本発明の多くの実施形態において、本発明は、上記ＨＣＶプロテアーゼの新たなクラスのインヒビター、１つ以上の化合物を含む薬学的組成物、このような化合物を１つ以上含む薬学的処方物を調製する方法、およびＣ型肝炎の１つ以上の症状の処置、予防または寛解の方法を提供する。ＨＣＶポリペプチドとＨＣＶプロテアーゼとの相互作用を調節する方法もまた提供される。本明細書中に提供される化合物は、ＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼ活性を阻害し得る。本願は、式１：
【００２９】
【化１３４】
2007526236.tif 000010
に示した一般構造を有する化合物、あるいは上記化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルを開示し、ここで：
ＣａｐおよびＰ’は独立して、Ｈ、アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、カルボキシアルキルアミノ、アリールアルキルオキシ（ａｒｌｙｌａｌｋｙｌｏｘｙ）またはヘテロシクリルアミノであり、ここで、上記アルキル、上記アルキル−アリール、上記へテロアルキル、上記へテロアリール、上記アリール−ヘテロアリール、上記アルキル−ヘテロアリール、上記シクロアルキル、上記アルキルオキシ、上記アルキル−アリールオキシ、上記アリールオキシ、上記へテロアリールオキシ、上記へテロシクリルオキシ、上記シクロアルキルオキシ、上記アミノ、上記アルキルアミノ、上記アリールアミノ、上記アルキル−アリールアミノ、上記アリールアミノ、上記へテロアリールアミノ、上記シクロアルキルアミノ、上記カルボキシアルキルアミノ、上記アリールアルキルオキシ（ａｒｌｙｌａｌｋｙｌｏｘｙ）または上記へテロシクリルアミノは、置換されなくても、必要に応じて、同じであっても異なってもよく、そしてＸ１およびＸ２から独立して選択される、１つもしくは２つの置換基によって独立して置換されてもよく；
Ｘ１はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アリールへテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルへテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、そしてＸ１は置換されなくても、必要に応じて、同じであっても異なってもよく、そして独立して選択される、１つ以上のＸ２部分によって独立して置換されてもよく；
Ｘ２はヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノ、ケト、エステルまたはニトロであり、ここで上記アルキル、上記アルコキシ、および上記アリールのそれぞれは、置換されなくても、必要に応じて、同じであっても異なってもよく、そして、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルへテロアリールおよびヘテロアリールアルキルより独立して選択される、１つ以上の部分によって独立して置換されてもよく；
Ｗは存在しても存在しなくてもよく、そしてＷが存在する場合には、ＷはＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｃ（＝ＮＨ）、Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ２）であり；
Ｑは存在してもよく、または存在しなくてもよく、そしてＱが存在する場合には、ＱはＮ（Ｒ）、Ｐ（Ｒ）、ＣＲ＝ＣＲ’、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＲＲ’）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ２）であり；Ｑが存在しない場合には、Ｍは（ｉ）直接Ａに連結されるか、または（ｉｉ）ＭはＬ上の独立した置換基であり、そしてＡはＥ上の独立した置換基であるかのどちらかであり、ここで上記の独立した置換基は−ＯＲ、−ＣＨ（Ｒ）（Ｒ’）、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒまたは−ＮＲＲ’から選択され；ＱおよびＭの双方が存在しない場合、Ａは直接Ｌに連結されるか、またはＡは、−ＯＲ、−ＣＨ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒもしくは−ＮＲＲ’から選択される、Ｅ上の独立した置換基であるかのどちらかであり；
Ａは存在するか、または存在せず、そして存在する場合、ＡはＯ、Ｏ（Ｒ）ＣＨ２、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ、（ＣＲＲ’）ｐ、Ｎ（Ｒ）、ＮＲＲ’、Ｓ、またはＳ（Ｏ２）であり、そしてＱが存在しない場合、Ａは−ＯＲ、−ＣＨ（Ｒ）（Ｒ’）または−ＮＲＲ’であり；そしてＡが存在しない場合、ＱおよびＥは結合によって結合されるか、またはＱはＭ上の独立した置換基であるかのいずれかであり；
Ｅは存在するか、または存在せず、そして存在する場合、ＥはＣＨ、Ｎ、Ｃ（Ｒ）であり；
Ｇは存在しても存在しなくてもよく、そしてＧが存在する場合、Ｇは（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、または（ＣＲＲ’）ｐであり；Ｇが存在しない場合、Ｊは存在し、そしてＥは位置１と標識された炭素原子に直接結合され；
Ｊは存在しても存在しなくてもよく、そしてＪが存在する場合、Ｊは（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＲＲ’）ｐ、Ｓ（Ｏ２）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｒ）またはＯであり；Ｊが存在せず、そしてＧは存在する場合、Ｌは位置２と標識された窒素原子に直接連結され；
Ｌは存在しても存在しなくてもよく、そしてＬが存在する場合、ＬはＣＨ、Ｎ、またはＣＲであり；Ｌが存在しない場合、Ｍは存在するか、または存在せず；Ｍが存在してＬが存在しない場合、Ｍは直接かつ独立してＥに連結され、そしてＪは直接かつ独立してＥに連結され；
Ｍは存在しても存在しなくてもよく、そしてＭが存在する場合、ＭはＯ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ２）、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ、または（ＣＲＲ’）ｐであり；
ｐは０〜６の数であり；
Ｒ、Ｒ’およびＲ３は同じであっても異なってもよく、それぞれは、以下：Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アリールチオアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールアミノカルボキシ、アルキルアミノカルボキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール−アルキル、ヘテロアリールアルキル、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、（シクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル−アリール、アルキルへテロアリール、アルキル−ヘテロアリールおよび（ヘテロシクリル）アルキルからなる群より独立して選択され；
（ＣＲＲ’）中のＲおよびＲ’は、上記組み合わせがシクロアルキル部分またはヘテロシクリル部分を形成するように、互いに連結され得；そして
Ｒ１はＮ（Ｒ）またはＯである。
【００３０】
本発明の更なる特徴は、少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と共に、少なくとも１つの式Ｉの化合物を、活性な成分として含む薬学的組成物である。
【００３１】
本発明はまた、式Ｉの化合物を調製する方法、および疾患（例えば、ＨＣＶ、ＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）、および関連した障害）を処置する方法も提供する。この処置する方法は、上記の疾患に罹患した患者に、少なくとも１つの式Ｉの化合物の治療有効量、または少なくとも１つの式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【００３２】
ＨＣＶ、ＡＩＤＳ、および関連した障害を処置するための医薬の製造のための、式Ｉの化合物の使用もまた開示される。
【００３３】
Ｃ型肝炎ウイルスに関連した障害の処置の方法もまた開示され、この方法は、１つ以上の上記の発明の化合物の有効量を投与する工程を包含する。
【００３４】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼの活性を調節する方法もまた開示され、この方法は、ＨＣＶプロテアーゼを１つ以上の発明の化合物に接触させる工程を包含する。
【００３５】
Ｃ型肝炎の１つ以上の症状を処置する、予防する、または寛解する方法もまた開示され、この方法は、１つ以上の上記の発明の化合物の有効量を投与する工程を包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３６】
（発明の詳細な説明）
上記にて用いたように、そして本明細書を通して、以下の用語は、別に示さない限り、以下に記述した意味を有するように理解されるべきである。
【００３７】
「アシル」はＨ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−基、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−基、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−基、またはシクロアルキニル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで種々の基は前に記述した通りである。親部分への結合は、カルボニルを介する。好ましいアシルは低級アルキルを含む。適したアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイルおよびシクロヘキサノイルが挙げられる。
【００３８】
「脂環式」は、３〜１５個の炭素原子を含む環状構造を含み、および／または、直鎖状のまたは分枝した脂肪族炭素原子を含む、脂肪族構造を意味する。この脂環式基は、必要に応じて、同じでも異なってもよく、そして本明細書中に定義されるような、１つ以上の「環系置換基」によって置換され得る。
【００３９】
「脂肪族」は、パラフィン炭素原子、オレフィン炭素原子またはアセチレン炭素原子の、直鎖または分枝鎖を意味し、そして含む。この脂肪族基は、必要に応じて、同じでも異なってもよい１つ以上の置換基によって置換され得、それぞれの置換基は独立して、Ｈ、ハロ、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、アルケニル、複素環、アルキニル、シクロアルキルアミノカルボニル、水酸基、チオ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルへテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヘテロアルキル、カルボニル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ニトロ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｎｙｌ）、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン、スルホニル尿素、スルホニル、ヒドラジド、ヒドロキサメート、Ｓ（アルキル）Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−および、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−からなる群より選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は同じであっても異なってもよく、そして独立して、水素、アルキル、アリール、およびアラルキルからなる群より選択される。
【００４０】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、そして直線状であっても分枝していてもよく、そして約２個〜約１５個の炭素原子を鎖中に含む、脂肪族の炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖中に約２個〜約１２個の炭素原子を有し；より好ましくは鎖中に約２個〜約６個の炭素原子を有する。分枝した、とは直線状のアルケニル鎖に、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結び付いていることを意味する。「低級アルケニル」は、直線状であっても分枝していてもよい鎖中の、約２個〜約６個の炭素原子を意味する。用語「アルケニル」は置換されたアルケニルを含み、この置換されたアルケニルとは、アルケニル基が１つ以上の置換基によって置換され得ることを意味し、この置換基は同じであっても異なってもよく、それぞれの置換基は独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび−Ｓ（アルキル）からなる群より選択される。適したアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。
【００４１】
「アルキル」は、直線状でも分枝していてもよく、そして鎖中に約１個〜約２０個の炭素原子を含む、脂肪族の炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に約１個〜約１２個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、鎖中に約１個〜約６個の炭素原子を含む。分枝した、とは直線状のアルキル鎖に、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結びついていることを意味する。「低級アルキル」は、直線状であっても分枝していてもよい鎖中に、約１個〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。用語「アルキル」は置換されたアルキルを含み、この置換されたアルキルとは、このアルキル基が、１つ以上の同じであっても異なってもよい置換基によって置換され得ることを意味し、それぞれの置換基は独立して、Ｈ、ハロ、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、アルケニル、複素環、アルキニル、シクロアルキルアミノカルボニル、水酸基、チオ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ニトロ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン、スルホニル尿素、スルホニル、ヒドラジド、ヒドロキサメート、Ｓ（アルキル）Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−からなる群より選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は同じであっても異なってもよく、そして独立して、水素、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群より選択される。適したアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニル、デシル、フルオロメチル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルメチルが挙げられる。
【００４２】
「アルキルアミノ」は窒素上の１つ以上の水素原子が、上記に定義したようなアルキル基によって置換された、−ＮＨ２基または−ＮＨ３＋基を意味する。
【００４３】
「アルキルアミノカルボニル」はカルボニル基に結びついた窒素原子に結びついたアルキル基を意味し、このカルボニル基を介して上記の置換基が親の部分に結合し（ｂｏｎｅｄ）、全体が置換されたアミドと呼ばれる。
【００４４】
「アルキルアリール」はアルキル−アリール−基を意味し、その中で、上記のアルキルおよび上記のアリールは前に記述した通りである。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適したアルキルアリール基の非限定的な例としては、ｏ−トリル、ｐ−トリルおよびキシリルが挙げられる。親部分への結合は、上記のアリールを介する。
【００４５】
「アルキルへテロアリール」は、ヘテロアリール基を解して親部分に結びついたアルキル基を意味する。
【００４６】
「アルキルスルホニル」はアルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、上記のアルキル基が低級アルキルである基である。親部分への結合は、上記のスルホニルを介する。
【００４７】
「アルキルスルフィニル」はアルキル−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。好ましい基は、上記のアルキル基が低級アルキルである基である。親部分への結合は、上記のスルフィニルを介する。
【００４８】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、そして直線状であっても分枝していてもよく、そして鎖中に約２個〜約１５個の炭素原子を含む、脂肪族の炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖中に約２個〜約１２個の炭素原子を有し；より好ましくは、鎖中に約２個〜約４個の炭素原子を有する。分枝した、とは１つ以上のアルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が、直鎖状のアルキニル鎖に結びついていることを意味する。「低級アルキニル」は、直線状であっても分枝していてもよい鎖中に、約２個〜約６個の炭素原子があることを意味する。適したアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニル、およびデシニルが挙げられる。用語「アルキニル」は置換されたアルキニルを含み、この置換されたアルキニルとは、上記のアルキニル基が１つ以上の置換基によって置換され得ることを意味し、この置換基は同じであっても異なっていてもよく、それぞれの置換基は独立して、アルキル、アリールおよびシクロアリールからなる群より選択される。
【００４９】
「アルキルチオ」はアルキル−Ｓ−基を意味し、ここで上記のアルキル基は前に記述した通りである。適したアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｉ−プロピルチオおよびヘプチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介する。
【００５０】
「アルコキシ」または「アルキルオキシ」はアルキル−Ｏ−基を意味し、ここで上記のアルキル基は前に記述した通りである。適したアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびヘプトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。
【００５１】
「アルコキシカルボニル」はアルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適したアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介する。
【００５２】
「アミド」はカルボニル基に結びつけられたアミノ基を表す。
【００５３】
「アラルキル」または「アリールアルキル」はアリール−アルキル−基を意味し、ここで上記のアリールおよび上記のアルキルは、前に記述した通りである。好ましいアラルキルは低級アルキル基を含む。適したアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介する。
【００５４】
「アラルコキシカルボニル」はアラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適したアラルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、ベンジルオキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介する。
【００５５】
「アラルキルチオ」はアラルキル−Ｓ−基を意味し、ここで上記のアラルキル基は前に記述した通りである。適したアラルキルチオ基の非限定的な例としては、ベンジルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介する。
【００５６】
「アロイル」はアリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで上記のアリール基は前に記述した通りである。親部分への結合は、カルボニルを介する。適した基の非限定的な例としては、ベンゾイルならびに、１−ナフトイルおよび２−ナフトイルが挙げられる。
【００５７】
「アリール」（時折、「ａｒ」と省略される）は、約６個〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６個〜約１０個の炭素原子を含む、芳香族の単環式の、または多環式（ｍｕｌｔｉｃｙｃｌｉｃ）の環系を意味する。このアリール基は必要に応じて１つ以上の「環系置換基」によって置換され得、この「環系置換基」は同じであっても異なってもよく、そして本明細書中に定義される通りである。適したアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００５８】
「アラルケニル」はアリール−アルケニル−基を意味し、ここで上記のアリールおよび上記のアルケニルは前に記述した通りである。好ましいアラルケニルは低級アルケニル基を含む。適したアラルケニル基の非限定的な例としては、２−フェネテニル（２−ｐｈｅｎｅｔｈｅｎｙｌ）および２−ナフチルエテニルが挙げられる。親部分への結合は、アルケニルを介する。
【００５９】
「アリールアミノ」は、窒素上の１つ以上の水素原子が、上記に定義したようなアリール基によって置換された、−ＮＨ２基および−ＮＨ３＋基を意味する。
【００６０】
「アリールカルボニル」は、カルボニル上の１つ以上の水素原子が、上に定義したようなアリール基によって置換されるカルボニル基を意味し、ここで親部分への結合はカルボニルを介する。
【００６１】
「アリールオキシ」はアリール−Ｏ−基を意味し、ここで上記のアリール基は前に記述した通りである。適したアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。
【００６２】
「アリールオキシカルボニル」はアリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適したアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合はカルボニルを介する。
【００６３】
「アリールスルホニル」はアリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分への結合は、スルホニルを介する。
【００６４】
「アリールスルフィニル」はアリール−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。親部分への結合はスルフィニルを介する。
【００６５】
「アリールチオ」はアリール−Ｓ−基を意味し、ここで、上記のアリール基は前に記述した通りである。適したアリールチオ基の非限定的な例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介する。
【００６６】
カルバメート置換基および尿素置換基は、アミドに隣接した、それぞれ酸素および窒素を有する基を指し；代表的なカルバメート置換基および尿素置換基としては、以下：
【００６７】
【化１３５】
2007526236.tif 000011
が挙げられる。
【００６８】
「シクロアルキル」は、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５個〜約１０個の炭素原子を含む、非芳香族の単環式または多環式の環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５個〜約７個の環原子を含む。上記シクロアルキルは、必要に応じて１つ以上の「環系置換基」によって置換され得、この「環系置換基」は同じであっても異なってもよく、そして上記に定義した通りである。適した単環式のシクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適した多環式のシクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリン、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
【００６９】
「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５個〜約１０個の炭素原子を含む、非芳香族の単環式または多環式の環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、約５個〜約７個の環原子を含む。上記のシクロアルケニルは、必要に応じて１つ以上の「環系置換基」によって置換され得、この「環系置換基」は同じであっても異なってもよく、そして上記に定義した通りである。適した単環式のシクロアルケニルの非限定的な例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどが挙げられる。適した多環式のシクロアルケニルの非限定的な例としては、ノルボルニレニルが挙げられる。
【００７０】
「シクロアルキルアミノカルボニル」は、カルボニル基に結びついた窒素原子に結びついた環式アルキル基を意味し、この全体は置換されたアミドと呼ばれる。
【００７１】
「シクロアルコキシカルボニル」は酸素原子に結合した環式環（例えば、−シクロヘキシルオキシ）を意味し、ここで、この酸素原子は親部分にカルボニル基を介して結びつき、この全体はエステル結合と呼ばれる。
【００７２】
「有効量」または「治療有効量」は、Ｃ型肝炎ウイルス（「ＨＣＶ」）プロテアーゼを阻害し、従って適切な患者に所望の治療効果をもたらすのに有効な、本発明の化合物または組成物の量を記述するように意図される。
【００７３】
「エステル」は、カルボニル基に結びつけられたアルコキシ基を意味する。
【００７４】
「エーテル」は、両端において、炭素原子に結びつけられた酸素原子を意味する。
【００７５】
「ハロ」は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、またはヨード基を意味する。好ましくは、フルオロ、クロロまたはブロモであり、より好ましくはフルオロおよびクロロである。
【００７６】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。好ましくは、フッ素、塩素および臭素である。
【００７７】
「ハロアルキル」は、アルキル上の１つ以上の水素原子が、上記に定義したハロ基によって置換された、上記に定義したようなアルキルを意味する。
【００７８】
「ヘテロ脂肪族」または「ヘテロ脂環式」は、少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、酸素、窒素または硫黄）を含む、他の脂肪族基または脂環式基を意味する。用語ヘテロ脂肪族および用語ヘテロ脂環式は、置換されたヘテロ脂肪族およびヘテロ脂環式を含む。
【００７９】
「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル部分を介して親部分と結合したヘテロアリール置換基を意味する。
【００８０】
「ヘテロアルケニル」は、ヘテロ原子と結合したアルケニル置換基を意味する。
【００８１】
「複素環」は、以下に定義するヘテロアリール基とは別に、１つの環または２つの縮合環からなる炭素環式の環構造を中断する、少なくとも１つのＯ原子、Ｓ原子および／またはＮ原子を有する、飽和した環式有機基および不飽和の環式有機基を意味し、ここで、それぞれの環は五員、六員または七員であり、そして非局在化π電子を欠く二重結合を有しても有しなくてもよく、ここで、環構造は２個〜８個の、好ましくは３個〜６個の炭素原子を有する（例えば、２−ピペリジニルまたは３−ピペリジニル、２−ピペラジニルまたは３−ピペラジニル、２−モルホリニルまたは３−モルホリニル、あるいは、２−チオモルホリニルまたは３−チオモルホリニル）。
【００８２】
「ヘテロアリール」は、約５個〜約１４個の環原子、好ましくは約５個〜約１０個の還原子を含む、芳香族の単環式環系または多環式環系を意味し、ここで、上記環原子の１つ以上が炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄）の単独または組み合わせである。好ましいヘテロアリールは、約５個〜約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は必要に応じて、１つ以上の「環系置換基」によって置換され得、この「環系置換基」は同じであっても異なってもよく、そして本明細書中で定義される通りである。上記のヘテロアリールの根名の前の、接頭語アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも窒素原子、酸素原子または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−酸化物に酸化され得る。適したヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。
【００８３】
「ヘテロアラルキル」はヘテロアリール−アルキル−基を意味し、ここで、上記ヘテロアリールおよび上記アルキルは前に記述した通りである。好ましいヘテロアラルキルは低級アルキル基を含む。適したアラルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチル、２−（フラン−３−イル）エチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。親部分への結合はアルキルを介する。
【００８４】
「ヘテロアラルケニル」はヘテロアリール−アルケニル−基を意味し、ここで上記のヘテロアリールおよび上記のアルケニルは前に記述した通りである。好ましいヘテロアラルケニルは低級アルケニル基を含む。適したヘテロアラルケニル基の非限定的な例としては、２−（ピリジン−３−イル）エテニルおよび２−（キノリン−３−イル）エテニルが挙げられる。親部分への結合はアルケニルを介する。
【００８５】
「ヘテロシクレニル」は、約３個〜約１０個の環原子、好ましくは約５個〜約１０個の環原子を含む、非芳香族の、単環式の環系または多環式の環系を意味し、ここで上記環系の中の１つ以上の原子が炭素以外の元素（例えば、窒素原子、酸素原子または硫黄原子）の単独または組み合わせであり、そして、少なくとも上記環系は、１つの炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含む。上記の環系中には、隣接した酸素原子および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクレニル環は、約５個〜約６個の環原子を含む。上記のヘテロシクレニルの根幹の名前の前の、接頭語アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも窒素原子、酸素原子または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。上記のへテロシクレニルは必要に応じて、１つ以上の環系置換基によって置換され得、ここで「環系置換基」は上記に定義した通りである。上記のへテロシクレニルの窒素原子または硫黄原子は必要に応じて、対応するＮ−酸化物、Ｓ−酸化物またはＳ，Ｓ−二酸化物に酸化され得る。適した単環式のアザへテロシクレニル基の非限定的な例としては、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニルなどが挙げられる。適したオキサへテロシクレニル基の非限定的な例としては、３，４−ジヒドロー２Ｈ−ピラン、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニルなどが挙げられる。適した多環式のオキサへテロシクレニル基の非限定的な例としては、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニルが挙げられる。適した単環式のチアへテロシクレニル環の非限定的な例としては、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
【００８６】
「ヘテロシクリル」（またはヘテロシクロアルキル）は、約３個〜約１０個の環原子、好ましくは約５個〜約１０個の環原子を含む、非芳香族の飽和した単環式環系または多環式環系を意味し、ここで上記の環系中の１つ以上の原子が炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素、リン、または硫黄）の単独または組み合わせである。上記の環系中には、隣接した酸素原子および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５個〜約６個の環原子を含む。上記のヘテロシクリルの根名の前の、接頭語アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも窒素原子、酸素原子または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。上記のヘテロシクリルは必要に応じて、１つ以上の「環系置換基」によって置換され得、この「環系置換基」は同じであっても異なってもよく、そして本明細書中に定義された通りである。上記のヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子は必要に応じて、対応するＮ−酸化物、Ｓ−酸化物またはＳ，Ｓ−二酸化物に酸化され得る。適した単環式のヘテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
【００８７】
「ヒドロキシアルキル」はＨＯ−アルキル−基を意味し、ここでアルキルは前に定義した通りである。好ましいヒドロキシアルキルは低級アルキルを含む。適したヒドロキシアルキルの非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【００８８】
哺乳動物は、ヒトおよび他の動物を意味する。
【００８９】
患者は、ヒトおよびその他の哺乳動物の双方を含む。
【００９０】
本発明の化合物のプロドラッグ、エステルおよび溶媒和物もまた、本明細書中に企図される。用語「プロドラッグ」は、本明細書中に使用されるように、式Ｉの化合物、またはその塩および／もしくは溶媒和物を産生するための、代謝性プロセスまたは化学的プロセスによる化学変換を、被験体への投与の際に受ける、薬物前駆物質である化合物を意味する。プロドラッグの議論は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓにおいて提供され、双方はそれに対する参考として本明細書に援用される。
【００９１】
「溶媒和物」は、本発明の化合物と、１つ以上の溶媒分子との物理的な会合を意味する。この物理的な会合は、度合いの変化する、イオン結合および共有結合（水素結合を含む）を必要とする。特定の例において、この溶媒和物は単離し得る（例えば、１つ以上の溶媒分子が、結晶性固体の結晶格子中に取り込まれている場合）。「溶媒和物」は、液相の、および単離できる溶媒和物の双方を包含する。適した溶媒和物の非限定的な例としては、エタノレート（ｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）、メタノレート（ｍｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）などが挙げられる。「水和物」は溶媒和物であり、ここで上記の溶媒はＨ２Ｏである。
【００９２】
用語「置換された」または「必要に応じて置換された」は、特定の基、あるいは、同じでも異なってもよく、例えば、それぞれが独立して選択される１つ以上の基、部分またはラジカルによる置換または必要に応じた置換を意味する。
【００９３】
「環系置換基」は、例えば、その環系上の利用可能な水素を置換する、芳香族環系または非芳香族環系に結びついた置換基を意味する。環系置換基は同じであっても異なってもよく、それぞれは独立して、Ｈ、ハロ、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、アルケニル、複素環、アルキニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシル、チオ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルへテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヘテロアルキル、カルボニル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ニトロ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン、スルホニル尿素、スルホニル、ヒドラジド、ヒドロキサメート、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−からなる群より選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は同じであっても異なってもよく、そして水素、アルキル、アリール、およびアラルキルからなる群より独立して選択される。「環系置換基」はまた、１〜２個がヘテロ原子であり得る３〜７個の環原子の環式環も意味し、これは、アリール環、ヘテロアリール環、ヘテロシクリル環またはヘテロシクレニル環に、上記のアリール環、上記のヘテロアリール環、上記のヘテロシクリル環または上記のヘテロシクレニル環上の２つの環水素原子を同時に置換することによって結び付けられる。非限定的な例としては、以下：
【００９４】
【化１３６】
2007526236.tif 000012
などが挙げられる。
【００９５】
結合としての波状の線
【００９６】
【化１３６Ａ】
2007526236.tif 000013
は一般に、あり得る異性体（例えば、（Ｒ）−立体化学および（Ｓ）−立体化学を含む）の混合またはどちらかを示す。例えば、
【００９７】
【化１３７Ａ】
2007526236.tif 000014
は、
【００９８】
【化１３７Ｂ】
2007526236.tif 000015
および
【００９９】
【化１３７Ｃ】
2007526236.tif 000016
の双方を含むことを意味する。環系の中へ引き込まれた線（例えば、
【０１００】
【化１３８】
2007526236.tif 000017
）は、示された線（結合）が、任意の置換可能な環炭素原子に結びつき得ることを示す。
【０１０１】
当該分野にて周知であるように、結合の末端にいかなる部分も描かれていない、特定の原子から引かれた結合は、特に述べない限り、その結合を介して上記の原子に結合するメチル基を示す。例えば、
【０１０２】
【化１３９Ａ】
2007526236.tif 000018
は
【０１０３】
【化１３９Ｂ】
2007526236.tif 000019
を表す。
【０１０４】
さらにここで、上に列挙した置換基は、組み合わせて互いに連結して、１つの置換基を形成し得る。例えば、アリールシクロアルキル（ａｒｙｌｃｙｃｌｏａｋｙｌ）基は、シクロアルキル基を解して親部分に結びついたアリール基を含む置換基である。別の例はアルキルチオアミノ基で、これはアミノ基が結びついたチオ基が結びついたアルキル基であって、ここで、上記のアルキルチオアミノ置換基は、上記のアミノ基を介して親部分に結合する。また、上の定義は、用語が単独で用いられるか、または他の用語と組み合わせて用いられるかにかかわらず、適用される。それ故、「アルキル」の定義は、「アルキル」、および「アルコキシ」、「アルキルアミノ」などの「アルキル」部分に適用される。
【０１０５】
特に定義されない限り、化合物中の部分（例えば、置換基、基または環）の数に関して、句「１つ以上」および「少なくとも１つ」は、化学的に許容される限り多くの部分が存在し得ることを意味し、このような部分の最大数の決定は、十分に当業者の知識の範囲内である。
【０１０６】
本明細書中に用いられるように、用語「組成物」は、特定の量の特定の成分、および、特定の量の特定の成分の組み合わせから、直接的にまたは間接的に生じる任意の生成物を含む生成物を含むことが意図される。
【０１０７】
本明細書および／または特許請求の範囲中の、満たされない原子価を有する、任意の式、化合物、部分または化学的な図示は、原子価を満たすために水素原子を有するものと見なされることにも、注意すべきである。
【０１０８】
任意の成分または式１中において１回以上、任意の変動項（例えば、アリール、複素環、Ｒ２など）が存在する場合、それぞれの存在の定義は、それぞれの他の存在におけるその定義と独立している。また、置換基および／または変動項の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物を生じる場合においてのみ、許容できる。
【０１０９】
式Ｉの化合物は、本発明の範囲内でもある塩を形成し得る。本明細書中の式Ｉの化合物への言及は、他に示さない限り、その塩への言及を含むものと理解される。用語「塩」は、本明細書中で用いられるように、無機酸および／または有機酸から形成される酸性塩、ならびに、無機塩基および／または有機塩基から形成される塩基性塩を示す。さらに、式Ｉの化合物が塩基性部分（例えばピリジンまたはイミダゾール、ただしこれらに限らない）および酸性部分（例えばカルボン酸、ただしこれに限らない）の双方を含む場合、双性イオン（「内部塩（ｉｎｎｅｒ  ｓａｌｔ）」）が形成され得、そして、本明細書中で用いられる用語「塩」に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性、かつ生理学的に許容できる）塩が好ましいが、他の塩もまた有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物を、ある量（例えば等量）の酸または塩基と、ある媒介物（例えば、上記の塩が沈殿する媒介物）の中で、または水性の媒介物の中で反応させる工程、続いて凍結乾燥によって形成され得る。塩基性の（または酸性の）薬学的化合物から薬学的に有用な塩を形成するために適切と一般に考えられる酸（および塩基）は、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｔｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．彼らのウェブサイト上にて）；およびＰ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（編）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ、（２００２）Ｉｎｔ’ｌ．Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３３０〜３３１頁によって議論される。これらの開示は、それに対する参考として本明細書に援用される。
【０１１０】
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、カンホルスルホネート（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタノエート、グリセロリン酸塩、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモエート（ｐａｍｏａｔｅ）、ペクチネート、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（例えば、本明細書中で述べた塩）、酒石酸塩（ｔａｒｔａｒａｔｅ）、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても公知）、ウンデカン酸塩などが挙げられる。
【０１１１】
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩、およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、アルミニウム塩、亜鉛塩、有機塩基（例えば、有機アミン）との塩（例えばベンザチン（ｂｅｎｚａｔｈｉｎｅ））、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎ）（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンから形成）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、ピペラジン、フェニルシクロヘキシルアミン、コリン、トロメタミン）、およびアミノ酸（例えばアルギニン、リジンなど）との塩が挙げられる。塩基性の窒素含有基は、因子（例えば、低級アルキルハロゲン化物（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、ジアルキル硫酸塩（例えば、ジメチル硫酸塩、ジエチル硫酸塩、ジブチル硫酸塩、およびジアミル硫酸塩）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、アラルキルハロゲン化物（例えば、ベンジル臭化物、およびフェネチル臭化物）など）によって４級化され得る。
【０１１２】
このような酸性塩および塩基性塩は全て、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩であると意図し、そして、酸性塩および塩基性塩は全て、本発明の目的のために対応する化合物の自由な形態と等価であるとみなされる。
【０１１３】
式Ｉの化合物、およびその塩、溶媒和物およびプロドラッグは、その互変異性形態（例えば、アミドエステルまたはイミノエステルとして）で存在し得る。このような互変異性形態は全て、本発明の部分として本明細書中において企図される。
【０１１４】
鏡像異性形態（非対称の炭素が無くとも存在し得る）、回転異性形態、アトロプ異性体、およびジアステレオ異性形態を含む、本化合物（この化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグ、ならびにそのプロドラッグの塩および溶媒和物を含む）の、様々な置換基上の非対称の炭素原子に起因して存在し得るような、全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）が、本発明の範囲内で企図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば他の異性体を実質的に含まなくても、例えばラセミ化合物として、あるいは、他の全ての立体異性体または他の選択された立体異性体と混合されてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４勧告にて定義されるようなＳ立体配置またはＲ立体配置を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物、およびプロドラッグに同様に適用されることが意図される。
【０１１５】
式１の化合物の多形相、ならびに、式１の化合物の塩、エステル、溶媒和物およびプロドラッグは、本発明に含まれるものとして意図される。
【０１１６】
１つの実施形態において、本発明は、ＨＣＶプロテアーゼ、特にＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼのインヒビター、またはその薬学的に受容可能な誘導体として、式１の化合物を開示し、ここで、様々な定義は上に与えられる。
【０１１７】
別の実施形態において、本発明は、ＷがＣ＝Ｏであり、そして構造式１の部分が式２によって表される式１の化合物を開示し：
【０１１８】
【化１４０Ａ】
2007526236.tif 000020
は
【０１１９】
【化１４０Ｂ】
2007526236.tif 000021
であり、ここで、矢印←および→は、式１に示された点と式２を連結する点を指す。同様に、一般に、本願の他の所のこのような式における矢印←および→もまた、関係する式と、その親の式の構造に示された点とを連結する、それぞれの点を指す。
【０１２０】
本発明の１つの実施形態において、構造式２によって表される部分は、以下の構造：
【０１２１】
【化１４１】
2007526236.tif 000022
からなる群より選択される。
【０１２２】
本発明の別の実施形態において、構造式２によって表される部分は、以下の構造：
【０１２３】
【化１４２】
2007526236.tif 000023
からなる群より選択される。
【０１２４】
本発明の別の実施形態において、ＷはＣ＝Ｏであり、そして構造式２によって表される部分：
【０１２５】
【化１４３】
2007526236.tif 000024
は
【０１２６】
【化１４４】
2007526236.tif 000025
である。
【０１２７】
本発明の別の実施形態において、構造式２によって表される部分は、以下の構造：
【０１２８】
【化１４５】
2007526236.tif 000026
【０１２９】
【化１４６】
2007526236.tif 000027
【０１３０】
【化１４７】
2007526236.tif 000028
【０１３１】
【化１４８】
2007526236.tif 000029
からなる群より選択される。
【０１３２】
本発明の別の実施形態において、構造式２によって表される部分は、以下の構造：
【０１３３】
【化１４９】
2007526236.tif 000030
【０１３４】
【化１５０】
2007526236.tif 000031
からなる群より選択される。
【０１３５】
本発明の別の実施形態において、構造式２によって表される部分は、以下の構造：
【０１３６】
【化１５１】
2007526236.tif 000032
からなる群より選択される。
【０１３７】
本発明の別の実施形態において、構造式２によって表される部分は、以下の構造：
【０１３８】
【化１５２】
2007526236.tif 000033
からなる群より選択される。
【０１３９】
本発明の別の局面において、ＷはＣ＝Ｏであり、そして、構造式２で表される部分：
【０１４０】
【化１５３】
2007526236.tif 000034
は、以下の構造：
【０１４１】
【化１５４】
2007526236.tif 000035
から選択される。
【０１４２】
本発明の別の局面において、構造式２によって表される部分は、以下の構造：
【０１４３】
【化１５５】
2007526236.tif 000036
【０１４４】
【化１５６】
2007526236.tif 000037
【０１４５】
【化１５７】
2007526236.tif 000038
からなる群より選択される。
【０１４６】
本発明の別の局面において、構造式２によって表される部分は、以下の構造：
【０１４７】
【化１５８】
2007526236.tif 000039
からなる群より選択される。
【０１４８】
本発明の別の局面において、ＷはＣ＝Ｏであり、そして構造式２によって表される部分：
【０１４９】
【化１５９】
2007526236.tif 000040
は
【０１５０】
【化１６０】
2007526236.tif 000041
であり；ここで、
Ｒ２０は以下の構造：
【０１５１】
【化１６１】
2007526236.tif 000042
からなる群より選択される。
【０１５２】
本発明の別の局面において、構造式２によって表される部分：
【０１５３】
【化１６２】
2007526236.tif 000043
は、
【０１５４】
【化１６３】
2007526236.tif 000044
であって、ただし、Ｒは置換されたキノリンもしくはキノリン誘導体、または置換されていないキノリンもしくはキノリン誘導体ではなく、そしてさらにより好ましくは、Ｒは、以下：Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アリールチオアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールアミノカルボキシ、アルキルアミノカルボキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール−アルキル、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、（シクロアルキル）アルキル、アリール、アルキル−アリール、および（ヘテロシクリル）アルキルからなる群より選択され、ここで、上記のシクロアルキル部分は、３〜８個の炭素原子、および０〜６個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子、またはリン原子から構成される。
【０１５５】
本発明の、なお別の局面において、ＷはＣ＝Ｏであり、そして構造式２によって表される部分：
【０１５６】
【化１６４Ａ】
2007526236.tif 000045
は
【０１５７】
【化１６４Ｂ】
2007526236.tif 000046
であり；ここで、
Ｒ２１およびＲ２２は同じであっても異なってもよく、そして以下の構造：
【０１５８】
【化１６５】
2007526236.tif 000047
【０１５９】
【化１６６】
2007526236.tif 000048
からなる群より独立して選択される。
【０１６０】
本発明の別の局面において、構造式２によって表される部分：
【０１６１】
【化１６７】
2007526236.tif 000049
は
【０１６２】
【化１６８】
2007526236.tif 000050
であり、ただし、すぐ上に示した五員複素環上の置換基Ｓ’は１つ以上からなり、そして、１つより多い場合、Ｓ’置換基は同じであっても異なってもよく、それぞれは、以下：Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アリールチオアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールアミノカルボキシ、アルキルアミノカルボキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール−アルキル、ヘテロアリールアルキル、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、（シクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル−アリール、アルキルへテロアリール、アルキル−ヘテロアリールおよび（ヘテロシクリル）アルキルからなる群より独立して選択される。
【０１６３】
本発明の別の局面において、ＷはＣ＝Ｏであり；そして
Ｃａｐは以下の構造：
【０１６４】
【化１６９】
2007526236.tif 000051
からなる群より選択され、
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は以下：Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロアルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキルおよびハロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１５はＲ１６と共に、この組み合わせが三員〜八員の環状構造となるように結合し得；そして
Ｒ１７はＲ１８と、この組み合わせが四員〜八員の環状構造となるように結合し得る。
【０１６５】
本発明の別の局面において、ＷはＣ＝Ｏであり；そしてＣａｐは以下の構造：
【０１６６】
【化１７０】
2007526236.tif 000052
【０１６７】
【化１７１】
2007526236.tif 000053
からなる群より選択され、
Ｙ３０は以下の構造：
【０１６８】
【化１７２】
2007526236.tif 000054
【０１６９】
【化１７３】
2007526236.tif 000055
【０１７０】
【化１７４】
2007526236.tif 000056
【０１７１】
【化１７５】
2007526236.tif 000057
【０１７２】
【化１７６】
2007526236.tif 000058
【０１７３】
【化１７７】
2007526236.tif 000059
【０１７４】
【化１７８】
2007526236.tif 000060
からなる群より選択され、
Ｙ３１は以下の構造：
【０１７５】
【化１７９】
2007526236.tif 000061
【０１７６】
【化１８０】
2007526236.tif 000062
【０１７７】
【化１８１】
2007526236.tif 000063
からなる群より選択され；
Ｙ３２は以下の構造：
【０１７８】
【化１８２】
2007526236.tif 000064
からなる群より選択され；
そしてＹ１２は、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＯＭｅ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＯ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔ、イソプロピル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルから選択される。
【０１７９】
本発明の別の局面において、ＷはＣ＝Ｏであり；そしてＣａｐは以下の構造：
【０１８０】
【化１８３】
2007526236.tif 000065
からなる群より選択される。
【０１８１】
本発明のなお別の局面において、Ｃａｐは以下の構造：
【０１８２】
【化１８４】
2007526236.tif 000066
からなる群より選択され、
そして
Ｙ３０は以下の構造：
【０１８３】
【化１８５】
2007526236.tif 000067
【０１８４】
【化１８６】
2007526236.tif 000068
【０１８５】
【化１８７】
2007526236.tif 000069
【０１８６】
【化１８８】
2007526236.tif 000070
からなる群より選択され、
そして、Ｙ３１は以下の構造：
【０１８７】
【化１８９】
2007526236.tif 000071
【０１８８】
【化１９０】
2007526236.tif 000072
からなる群より選択される。
【０１８９】
本発明の別の局面において、ＷはＣ＝Ｏであり；そしてＹ３０およびＹ３１は以下の構造：
【０１９０】
【化１９１】
2007526236.tif 000073
【０１９１】
【化１９２】
2007526236.tif 000074
【０１９２】
【化１９３】
2007526236.tif 000075
からなる群より独立して選択される。
【０１９３】
本発明のなおまた別の局面において、Ｙ３０は以下の構造：
【０１９４】
【化１９４】
2007526236.tif 000076
からなる群より選択され；
そして、
Ｙ３１は以下の構造：
【０１９５】
【化１９５】
2007526236.tif 000077
からなる群より選択される。
【０１９６】
本発明のあるクラスの実施形態において、ＷはＣ＝Ｏであり；
そしてＣａｐは以下の構造：
【０１９７】
【化１９６】
2007526236.tif 000078
【０１９８】
【化１９７】
2007526236.tif 000079
【０１９９】
【化１９８】
2007526236.tif 000080
【０２００】
【化１９９】
2007526236.tif 000081
【０２０１】
【化２００】
2007526236.tif 000082
【０２０２】
【化２０１】
2007526236.tif 000083
【０２０３】
【化２０２】
2007526236.tif 000084
からなる群より選択され；
Ｙ１１は、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＥｔ、ＯＭｅ、Ｐｈ、ＯＰｈ、ＮＨＭｅ、ＮＨＡｃ、ＮＨＰｈ、ＣＨ（Ｍｅ）２、１−トリアゾリル、１−イミダゾリルまたはＮＨＣＨ２ＣＯＯＨであり；
Ｙ１２は、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＯＭｅ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＯ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＦ３、Ｍｅ、ＯＨまたはＣＯＮＨ２であり；
Ｙ１３は以下：
【０２０４】
【化２０３】
2007526236.tif 000085
から選択され；
Ｙ１４はＭｅＳＯ２、Ａｃ、Ｂｏｃ、ｉＢｏｃ、Ｃｂｚ、またはＡｌｌｏｃであり；
Ｙ１５およびＹ１６は以下：アルキル、アリール、ヘテロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
Ｙ１７は、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＯＮＨ２、ＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣ６Ｈ５、Ｃ６Ｈ５、ＣＯＣ６Ｈ５、ＮＨ２またはＣＯＯＨであり；そして
Ｙ１８は、ＣＯＯＣＨ３、ＮＯ２、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｆ、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＯＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、またはＮＨＣＯＣＨ３である。
【０２０５】
本発明の別のクラスの実施形態において、Ｃａｐは以下の構造：
【０２０６】
【化２０４】
2007526236.tif 000086
【０２０７】
【化２０５】
2007526236.tif 000087
からなる群より選択され；
Ｙ１７はＣＦ３、ＮＯ２、ＣＯＮＨ２、ＯＨ、ＮＨ２またはＣＯＯＨであり；そして
Ｙ１８はＦまたはＣＯＯＨである。
【０２０８】
本発明のなお別のクラスの実施形態において、Ｃａｐは以下の構造：
【０２０９】
【化２０６】
2007526236.tif 000088
【０２１０】
【化２０７】
2007526236.tif 000089
からなる群より選択される。
【０２１１】
本発明の１つの局面において、ＷはＣ＝Ｏであり；
Ｒ３は以下の構造：
【０２１２】
【化２０８】
2007526236.tif 000090
【０２１３】
【化２０９】
2007526236.tif 000091
からなる群より選択され；
Ｒ５１は、Ｈ、ＣＯＣＨ３、ＣＯＯｔＢｕまたはＣＯＮＨｔＢｕであり；
Ｒ３１は、ＯＨまたはＯ−アルキルであり；
Ｙ１９は以下の構造：
【０２１４】
【化２１０】
2007526236.tif 000092
からなる群より選択され；
そしてＹ２０は以下の構造：
【０２１５】
【化２１１】
2007526236.tif 000093
からなる群より選択される。
【０２１６】
本発明の別の局面において、Ｒ３は以下の構造：
【０２１７】
【化２１２】
2007526236.tif 000094
【０２１８】
【化２１３】
2007526236.tif 000095
からなる群より選択される。
【０２１９】
本発明の別の局面において、Ｒ３は以下の構造：
【０２２０】
【化２１４】
2007526236.tif 000096
からなる群より選択される。
【０２２１】
本発明の別の局面において、ＷはＣ＝Ｏであり；
Ｐ’は以下の構造：
【０２２２】
【化２１５】
2007526236.tif 000097
【０２２３】
【化２１６】
2007526236.tif 000098
からなる群より選択され；
Ｒ１１およびＲ１２は、以下：Ｈ、メチル、エチル、プロピル、プロパルギル、アリル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、２−チアフェニル、α−メチルベンジル、α，α−ジメチルベンジル、１−メチルシクロプロピル、１−メチルシクロペンチルおよび
【０２２４】
【化２１７】
2007526236.tif 000099
からなる群より独立して選択され；そして、
Ｙ１２は、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＯＭｅ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＣＯＯｔＢｕ、ＮＯ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２から独立して選択される、１つ以上の置換基である。
【０２２５】
本発明の別の局面において、Ｐ’は以下の構造：
【０２２６】
【化２１８】
2007526236.tif 000100
【０２２７】
【化２１９】
2007526236.tif 000101
【０２２８】
【化２２０】
2007526236.tif 000102
からなる群より選択され、
ここで、Ｙ１２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、およびＮＨ２から選択される。
【０２２９】
本発明の別の局面において、Ｐ’は以下の構造：
【０２３０】
【化２２１】
2007526236.tif 000103
【０２３１】
【化２２２】
2007526236.tif 000104
からなる群より選択される。
【０２３２】
本発明の別の局面において、上記化合物が構造式７：
【０２３３】
【化２２３】
2007526236.tif 000105
によって表され、
ここで、ＸはＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒであり、そして他の部分は以下に定義する通りである。
【０２３４】
本発明の別の実施形態において、式７について、Ｃａｐは以下の構造：
【０２３５】
【化２２４】
2007526236.tif 000106
からなる群より選択され、
ここで、Ｙ３０は以下の構造：
【０２３６】
【化２２５】
2007526236.tif 000107
【０２３７】
【化２２６】
2007526236.tif 000108
からなる群より選択される。
【０２３８】
本発明の別の実施形態において、式７において、Ｃａｐは以下の構造：
【０２３９】
【化２２７】
2007526236.tif 000109
【０２４０】
【化２２８】
2007526236.tif 000110
からなる群より選択され、
ここで、Ｙ３０は以下の構造：
【０２４１】
【化２２９】
2007526236.tif 000111
【０２４２】
【化２３０】
2007526236.tif 000112
【０２４３】
【化２３１】
2007526236.tif 000113
からなる群より選択される。
【０２４４】
本発明の別の局面において、式７において、Ｐ’は以下の構造：
【０２４５】
【化２３２】
2007526236.tif 000114
【０２４６】
【化２３３】
2007526236.tif 000115
からなる群より選択される。
【０２４７】
本発明の別の実施形態において、式７において、Ｐ’は以下の構造：
【０２４８】
【化２３４】
2007526236.tif 000116
【０２４９】
【化２３５】
2007526236.tif 000117
からなる群より選択される。
【０２５０】
本発明の別の局面において、ＷはＣ＝Ｏである。
【０２５１】
本発明のなお別の局面において、Ｒ３は以下の構造：
【０２５２】
【化２３６】
2007526236.tif 000118
からなる群より選択される。
【０２５３】
本発明の別の実施形態において、式７において、Ｃａｐは以下の構造：
【０２５４】
【化２３７】
2007526236.tif 000119
【０２５５】
【化２３８】
2007526236.tif 000120
からなる群より選択され、
ここで、Ｙ３０は以下の構造：
【０２５６】
【化２３９】
2007526236.tif 000121
【０２５７】
【化２４０】
2007526236.tif 000122
からなる群より選択され、
Ｐ’は以下の構造：
【０２５８】
【化２４１】
2007526236.tif 000123
からなる群より選択され、
Ｒ３は、
【０２５９】
【化２４２】
2007526236.tif 000124
であり、
そして、ＷはＣ＝Ｏである。
【０２６０】
本発明の別の実施形態において、Ｃａｐは以下の構造：
【０２６１】
【化２４３】
2007526236.tif 000125
からなる群より選択され、
ここで、Ｙ３０は以下の構造：
【０２６２】
【化２４４】
2007526236.tif 000126
からなる群より選択される。
【０２６３】
本発明の別の実施形態においては、以下の表１中の以下の構造から選択される化合物（または、薬学的に受容可能な、その塩、溶媒和物またはエステル）であり、それは、マイクロモルで示された、それらのＫｉ値とともに示される。
【０２６４】
【表１−１】
2007526236.tif 000127
【０２６５】
【表１−２】
2007526236.tif 000128
【０２６６】
【表１−３】
2007526236.tif 000129
【０２６７】
【表１−４】
2007526236.tif 000130
【０２６８】
【表１−５】
2007526236.tif 000131
上に議論したように、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼは、ＮＳ３プロテアーゼまたはＮＳ４ａプロテアーゼと同様に、本発明の化合物によって調節され得る。そのために、活性成分として、式１によって表された化合物を含み、多くの場合はまた、薬学的に受容可能なキャリアをさらに含む、薬学的組成物が開示される。他の実施形態において、本発明は、式１によって表された化合物、および抗ウイルス薬剤（例えば、リバビリン、またはペグ化したインターフェロン（例えばα−インターフェロン））を含む薬学的組成物に関する。Ｃ型肝炎ウイルスに関連した障害の処置の方法もまた開示され、それは、１つ以上の本発明の化合物の有効量を投与する工程を包含する。
【０２６９】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼの活性を調節する方法もまた開示され、この方法は、ＨＣＶプロテアーゼを、１つ以上の発明の化合物と接触させる工程を包含する。
【０２７０】
Ｃ型肝炎の１つ以上の症状を処置する方法、予防する方法、または寛解させる方法もまた開示され、これらの方法は、１つ以上の本発明の化合物の有効量を投与する工程を包含する。
【０２７１】
優れたＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を示す、本発明のさらなる代表的な化合物を、表２および表３において、以下に列挙する。それぞれの化合物のＫｉ値は、０．１マイクロモル以下のＫｉ値について「Ａ」、０．１マイクロモルを超えて０．５マイクロモル未満のＫｉ値について「Ｂ」、そして０．５マイクロモル以上のＫｉ値について「Ｃ」と評価する。
【０２７２】
【表２−１】
2007526236.tif 000132
【０２７３】
【表２−２】
2007526236.tif 000133
【０２７４】
【表２−３】
2007526236.tif 000134
【０２７５】
【表２−４】
2007526236.tif 000135
【０２７６】
【表２−５】
2007526236.tif 000136
【０２７７】
【表２−６】
2007526236.tif 000137
【０２７８】
【表２−７】
2007526236.tif 000138
【０２７９】
【表２−８】
2007526236.tif 000139
【０２８０】
【表２−９】
2007526236.tif 000140
【０２８１】
【表２−１０】
2007526236.tif 000141
【０２８２】
【表２−１１】
2007526236.tif 000142
【０２８３】
【表２−１２】
2007526236.tif 000143
【０２８４】
【表２−１３】
2007526236.tif 000144
【０２８５】
【表２−１４】
2007526236.tif 000145
【０２８６】
【表２−１５】
2007526236.tif 000146
【０２８７】
【表２−１６】
2007526236.tif 000147
【０２８８】
【表２−１７】
2007526236.tif 000148
【０２８９】
【表２−１８】
2007526236.tif 000149
【０２９０】
【表２−１９】
2007526236.tif 000150
【０２９１】
【表２−２０】
2007526236.tif 000151
【０２９２】
【表２−２１】
2007526236.tif 000152
【０２９３】
【表２−２２】
2007526236.tif 000153
【０２９４】
【表２−２３】
2007526236.tif 000154
【０２９５】
【表２−２４】
2007526236.tif 000155
【０２９６】
【表２−２５】
2007526236.tif 000156
【０２９７】
【表２−２６】
2007526236.tif 000157
【０２９８】
【表２−２７】
2007526236.tif 000158
【０２９９】
【表２−２８】
2007526236.tif 000159
【０３００】
【表２−２９】
2007526236.tif 000160
【０３０１】
【表２−３０】
2007526236.tif 000161
【０３０２】
【表２−３１】
2007526236.tif 000162
【０３０３】
【表２−３２】
2007526236.tif 000163
【０３０４】
【表２−３３】
2007526236.tif 000164
【０３０５】
【表２−３４】
2007526236.tif 000165
【０３０６】
【表２−３５】
2007526236.tif 000166
【０３０７】
【表２−３６】
2007526236.tif 000167
【０３０８】
【表２−３７】
2007526236.tif 000168
【０３０９】
【表２−３８】
2007526236.tif 000169
【０３１０】
【表２−３９】
2007526236.tif 000170
【０３１１】
【表２−４０】
2007526236.tif 000171
【０３１２】
【表２−４１】
2007526236.tif 000172
【０３１３】
【表２−４２】
2007526236.tif 000173
【０３１４】
【表２−４３】
2007526236.tif 000174
式１の化合物の１つの発明のグループは、Ｒ１がＮＨまたはＯである場合であり、ただし、Ｒ１がＯである場合、ＰはＨではない。
【０３１５】
別の実施形態において、本発明は、活性成分として本発明の化合物を含む、薬学的組成物を提供する。上記の薬学的組成物は一般に、薬学的に受容可能なキャリア希釈剤、賦形剤またはキャリア（本明細書において、ひとまとめにしてキャリア物質と呼ぶ）をさらに含む。ＨＣＶ阻害活性があるので、このような薬学的組成物は、Ｃ型肝炎および関連した障害の処置における有用性を有する。
【０３１６】
さらに別の実施形態において、本発明は、活性成分として本発明の化合物を含む薬学的組成物を調製するための方法を開示する。本発明の薬学的組成物および方法において、上記の活性成分は、代表的には、意図した投与の形態（すなわち、経口錠剤、カプセル（固体を充填した、半固体を充填した、または液体を充填したかのいずれか）、粉末構造、経口ゲル、エリキシル、分散性顆粒、シロップ、懸濁液など）について適切に選択した適切なキャリア物質との混合で投与され、そして、従来の薬学的実務と整合性を有する。例えば、錠剤またはカプセルの形での経口投与のために、活性な薬物成分は、任意の、経口性かつ無毒性の薬学的に受容可能な不活性のキャリア（例えば、ラクトース、デンプン、ショ糖、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、滑石、マンニトール、エチルアルコール（液体の形）など）と併用され得る。さらに、所望された場合または必要な場合、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤もまた、上記の混合物に取り込まれ得る。粉末および錠剤は、約５％〜約９５％の本発明の組成物を含み得る。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然の糖、トウモロコシ甘味料、天然ゴムおよび合成ゴム（例えばアラビアゴム）、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールおよびワックスが挙げられる。潤滑剤の中で、これらの投薬形態、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどにおける使用に言及し得る。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、グアールガムなどが挙げられる。甘味剤および香料添加剤ならびに保存剤もまた、適切な場合に含まれ得る。上に記した用語の幾つか（すなわち、崩壊剤、希釈剤、潤滑剤、結合剤など）は、以下でより詳細に議論される。
【０３１７】
さらに、本発明の組成物は、治療効果（すなわち、ＨＣＶ阻害活性など）を最適化するために、任意の１つ以上の組成物または活性成分の、速度を制御した放出を提供するために、持続性放出形態に処方され得る。持続的な放出のために適切な投薬形態としては、崩壊速度を変化させる層、または、上記の活性成分に含浸された、放出を制御された重合体マトリックスを含み、そして、このような含浸された、またはカプセル化された多孔性の重合体マトリックスを含む錠剤形態またはカプセルに成形された、層状の錠剤が挙げられる。
【０３１８】
液状形態調製物としては、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。例としては、非経口的注射または添加のための、あるいは、経口溶液、経口懸濁液および経口乳濁液に甘味料および乳白剤を添加するための、水または水−プロピレングリコール溶液が言及され得る。液状形態の調製物はまた、鼻腔内投与のための溶液も含み得る。
【０３１９】
吸入に適したエアロゾル調製物としては、溶液および粉末形態の固体が挙げられ得、これらは、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性の圧縮されたガス（例えば窒素））と組み合わせられ得る。
【０３２０】
坐薬の調製のために、低融点ワックス（例えば、脂肪酸グリセリドの混合物（例えばココアバター））がまず融解され、そして上記の活性成分を、攪拌または同様の混合によってその中へ均質に分散させる。次いで、溶融した均質な混合物を、都合の良い大きさの型に注ぎ、冷却して、そしてそれによって凝固させる。
【０３２１】
使用の直前に、経口投与または非経口投与のいずれかのための、液状形態調製物に変換されるように意図された固体形態調製物もまた含まれる。このような液状形態としては、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。
【０３２２】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾル、および／または乳濁液の形態をとり得、そして、この目的のための当該分野において慣習的であるマトリックスまたはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。
【０３２３】
好ましくは、上記の化合物は経口的に、静脈内に、または皮下に投与される。
【０３２４】
好ましくは、上記の薬学的調製物は、単位投薬形態である。このような形態において、上記の調製物は、適切な量（例えば、所望の目的を達成する有効量）の活性成分を含む、適切な大きさの単位用量に細分される。
【０３２５】
調製物の単位用量内の、本発明の活性組成物の量は一般に、その特定の用途に従って、約１．０ミリグラム〜約１，０００ミリグラムに、好ましくは約１．０ミリグラム〜約９５０ミリグラムに、より好ましくは約１．０ミリグラム〜約５００ミリグラムに、そして代表的には約１ミリグラム〜約２５０ミリグラムに変化、または調整され得る。使用される実際の投薬量は、患者の年齢、性別、体重および、処置される状態の重症度に応じて変化し得る。このような技術は、当業者に周知である。
【０３２６】
一般に、上記の活性成分を含む、ヒトの経口投薬形態は、１日あたり１回または２回、投与され得る。投与の量および回数は、主治医の判断に従って調節される。経口投与のための、一般的に推奨される１日の投薬レジメンは、単一の用量または分割した用量において、１日に約１．０ミリグラム〜約１，０００ミリグラムで変動し得る。
【０３２７】
いくつかの有用な用語が以下に記述される：
カプセル−上記の活性成分を含む組成物を保持、または含有するための、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、または変性したゼラチンもしくはデンプンでできた、特別な容器または封入物を呼ぶ。硬い殻のカプセルは、代表的には、比較的高いゲル強度の骨格、およびブタ皮膚ゼラチンの混合物から出来ている。カプセルそれ自体は、少量の染料、不透明化する因子、可塑剤および保存剤を含み得る。
【０３２８】
錠剤−適切な希釈剤とともに上記の活性成分を含む、圧縮された、または成形された固体の投薬形態を呼ぶ。錠剤は、湿式造粒法、乾式造粒法または、ぎっしり詰めることによって得られる混合物または顆粒の圧縮によって調製され得る。
【０３２９】
経口ゲル−親水性の半固体マトリックスに分散された、または可溶化された、上記の活性成分を呼ぶ。
【０３３０】
構成のための粉末は、上記の活性成分、および水またはジュースに懸濁され得る適切な希釈剤を含む、粉末混合物を呼ぶ。
【０３３１】
希釈剤−通常、上記の組成物または投薬形態の主要部分を構成する物質を呼ぶ。適切な希釈剤としては、糖（例えば、ラクトース、ショ糖、マンニトールおよびソルビトール）；小麦、トウモロコシ、コメおよびジャガイモ由来のデンプン；およびセルロース（例えば、微結晶性のセルロース）が挙げられる。上記の組成物中の希釈剤の量は、総組成物の重量に基づいて約１０％〜約９０％で変動し得、好ましくは約２５％〜約７５％で変動し得、より好ましくは重量に基づいて約３０％〜約６０％で変動し得、なおより好ましくは約１２％〜約６０％で変動し得る。
【０３３２】
崩壊剤−上記の組成物に加えて、それが粉々になり（崩壊させる）、そして医薬を放出することを助ける物質を呼ぶ。適切な崩壊剤としては、デンプン；「冷水に可溶性の」改変されたデンプン（例えば、カルボキシメチルデンプンナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌ  ｓｔａｒｃｈ））；天然ゴムおよび合成ゴム（例えば、イナゴマメ、カラヤ、グアール、トラガカントおよび寒天）；セルロース誘導体（例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム）；微結晶性のセルロースおよび架橋された微結晶性のセルロース（例えば、クロスカルメロースナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ））；アルギネート（例えばアルギン酸およびアルギン酸ナトリウム）；粘土（例えば、ベントナイト）；および起沸性の混合物が挙げられる。上記の組成物中の崩壊剤の量は、組成物の重量に基づいて約２％〜約１５％で変動し得、より好ましくは重量に基づいて約４％〜約１０％で変動し得る。
【０３３３】
結合剤−粉末を互いに結合または「接着」して、そして顆粒を形成することでそれらを凝集させる物質を呼び、こうして処方において「接着性」であることに貢献する。結合剤は、希釈剤または充填剤において既に利用可能な粘着性の強さを加える。適切な結合剤としては、糖（例えば、ショ糖）；小麦、トウモロコシ、コメおよびジャガイモ由来のデンプン；天然ゴム（例えば、アラビアゴム、ゼラチンおよびトラガカント）；海藻の誘導体（例えば、アルギン酸、アルギン酸ナトリウムおよびアルギン酸アンモニウムカルシウム）；セルロースで出来た物質（例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース）；ポリビニルピロリドン；および無機物質（例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム）が挙げられる。上記の組成物中の結合体の量は、組成物の重量に基づいて約２％〜約２０％で変動し得、より好ましくは重量に基づいて約３％〜約１０％で変動し得、なおより好ましくは重量に基づいて約３％〜約６％で変動し得る。
【０３３４】
潤滑剤−錠剤、顆粒などを、圧縮した後に、摩擦または磨耗を減らすことで、型または打ち型から放出させ得るために、投薬形態に添加される物質を呼ぶ。適切な潤滑剤としては、ステアリン酸金属（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸カリウム）；ステアリン酸；高融点のワックス；および水溶性の潤滑剤（例えば、塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコールおよびｄ’ｌ−ロイシン）が挙げられる。潤滑剤は、顆粒の表面上、および、顆粒と錠剤プレスの部品との間に存在しなければならないので、通常、圧縮の前の一番最後工程において加えられる。上記の組成物中の潤滑剤の量は、組成物の重量に基づいて約０．２％〜約５％で変動し得、好ましくは約０．５％〜約２％で変動し得、より好ましくは重量に基づいて約０．３％〜約１．５％で変動し得る。
【０３３５】
滑沢剤（ｇｌｉｄｅｎｔ）−流動を滑らかにかつ均一にするように、固化を防ぎ、そして顆粒化の流動特性を向上させる物質。適切な滑沢剤としては、二酸化珪素および滑石が挙げられる。上記の組成物中の滑沢剤の量は、全組成物の重量に基づいて約０．１％〜約５％で変動し得、好ましくは重量に基づいて約０．５％〜約２％で変動し得る。
【０３３６】
着色剤−上記の組成物または投薬形態に呈色を与える賦形剤。このような賦形剤としては、食品用色素、および適切な吸着剤（例えば粘土または酸化アルミニウム）に吸着させた食品用色素が挙げられ得る。上記の着色剤の量は、上記の組成物の重量に基づいて約０．１％〜約５％で変動し得、好ましくは約０．１％〜約１％で変動し得る。
【０３３７】
バイオアベイラビリティー−活性薬物成分または治療的部分が、標準物質またはコントロールと比較して、投与された投薬から全身性循環に吸収される割合および程度を呼ぶ。
【０３３８】
錠剤を調製するための従来の方法は公知である。このような方法は、乾式方法（例えば、直接的な圧縮および、ぎっしり詰めることで生成した顆粒の圧縮）、もしくは湿式方法、または他の特別な手順を含む。投与のための他の形態（例えば、カプセル、坐薬など）を作製するための従来の方法もまた周知である。
【０３３９】
本発明の別の実施形態では、疾患（例えば、Ｃ型肝炎など）の処置のための、上に開示された薬学的組成物の使用を開示する。この方法は、治療有効量の本発明の薬学的組成物を、このような疾患を有し、そしてこのような処置を必要とする患者に投与する工程を含有する。
【０３４０】
なお別の実施形態において、本発明の化合物は、ヒトのＨＣＶの処置のために、単独治療（ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ）型にて、または併用治療（例えば、二重の併用、三重の併用など）型（例えば、抗ウイルス因子および／または免疫調節性因子との併用）にて用いられ得る。このような抗ウイルス因子および／または免疫調節性因子としては、リバビリン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍａｄｉｓｏｎ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ製）およびＬｅｖｏｖｉｒｉｎＴＭ（ＩＣＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ製）、ＶＰ  ５０４０６ＴＭ（Ｖｉｒｏｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ、Ｅｘｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ製）、ＩＳＩＳ  １４８０３ＴＭ（ＩＳＩＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ製）、ＨｅｐｔａｚｙｍｅＴＭ（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｂｏｕｌｄｅｒ、Ｃｏｌｏｒａｄｏ製）、ＶＸ  ４９７ＴＭ（Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ製）、ＴｈｙｍｏｓｉｎＴＭ（ＳｃｉＣｌｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｓａｎ  Ｍａｔｅｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ製）、ＭａｘａｍｉｎｅＴＭ（Ｍａｘｉｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、ミコフェノール酸モフェチル（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅ  ｍｏｆｅｔｉｌ）（Ｈｏｆｆｍａｎ−ＬａＲｏｃｈｅ、Ｎｕｔｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ製）、インターフェロン（例えば、インターフェロン−α、ＰＥＧ−インターフェロンα結合体）などが挙げられる。「ＰＥＧ−インターフェロンα結合体」は、ＰＥＧ分子と共有結合的に結合したインターフェロンα分子である。例示的なＰＥＧ−インターフェロンα結合体としては、ペグ化したインターフェロンα−２ａの形態（例えば、商品名ＰｅｇａｓｙｓＴＭとして販売されるような）におけるインターフェロンα−２ａ（ＲｏｆｅｒｏｎＴＭ、Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ−Ｒｏｃｈｅ、Ｎｕｔｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ製）、ペグ化したインターフェロンα−２ｂの形態（例えば、商品名ＰＥＧ−ＩｎｔｒｏｎＴＭとして販売されるような）におけるインターフェロンα−２ｂ（ＩｎｔｒｏｎＴＭ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）、インターフェロンα−２ｃ（Ｂｅｒｏｆｏｒ  ＡｌｐｈａＴＭ、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ、Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ製）、または、天然に存在するインターフェロンαのコンセンサス配列の決定により定義されるようなコンセンサスインターフェロン（ＩｎｆｅｒｇｅｎＴＭ、Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ製）が挙げられる。
【０３４１】
先に述べたように、本発明は、本発明の化合物の互変異性体、回転異性体、鏡像異性体およびその他の立体異性体もまた含む。このように、当業者が認めるように、本発明の化合物の幾つかは、適切な異性体の形態にて存在し得る。このような変化は、本発明の範囲内で企図される。
【０３４２】
本発明の別の実施形態において、本明細書中に開示された化合物を作製する方法が開示される。上記の化合物は、当該分野で公知のいくつかの技術によって調製され得る。代表的な例示的な手順は、以下の反応スキームに概説する。そして、本明細書中に開示される本発明はさらに、調製例によって例証されるが、これらの調製例は、添付の特許請求の範囲中にて定義された本発明の範囲を限定するように解釈されるべきではない。代替の機構経路および類似の構造は、当業者に明らかである。
【０３４３】
以下の例示的なスキームが、少数の代表的な本発明の化合物の調製を記述する一方で、天然のアミノ酸および非天然のアミノ酸の両方の内の任意のものの適切な置換が、結果として、このような置換に基づく所望の化合物の生成につながることが理解されるべきである。このような変化は、本発明の範囲内にあるものと企図される。
【０３４４】
下に記述する手順のために、以下の略語が用いられる：
Ａｃ：アセチル；
ＡｃＯＨ：酢酸；
ＡＤＤＰ：１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（１，１’−（Ａｚｏｄｉｃａｒｂｏｂｙｌ）ｄｉｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）
Ａｌｌｏｃ：アリルオキシカルボニル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；
ｔＢｕまたはＢｕｔ：ｔｅｒｔ−ブチル；
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル；
ＤＣＭはジクロロメタンを意味し；
ＤＣＣ：１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド；
ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し；
ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを意味し；
ＤＴＴ：ＤＬ−ジチオスレイトール
ＥＤＣｌ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド；
Ｅｔ：エチル；
ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを意味し；
ＥｔＯＨ：エタノール；
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル；
Ｆｍｏｃは９−フルオレニルメチルオキシカルボニルを意味し；
ＨＯＯＢｔ：３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン；
ＨＯＢｔ：Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール；
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ｉＢｏｃ：イソブトキシカルボニル；
ｉＰｒ：イソプロピル；
Ｍｅ：メチル；
ＭｅＯＨはメチルアルコールを意味し；
ＭＯＰＳは３−［Ｎ−モルホリノ］プロパンスルホン酸を意味し；
ＭＳは質量スペクトルを意味し；
ＮＭＭはＮ−メチルモルホリンを意味し；
ＮＭＲは核磁気共鳴を意味し；
ＯＤは光学濃度を意味し；
ＰＡＰはフェニルアゾフェノールを意味し；
Ｐｈ：フェニル；
Ｐｄ／Ｃは、木炭触媒上のパラジウムを意味し；
ｒｔは室温を意味し；
ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味し；
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー；
Ｔｓ：ｐ−トルエンスルホニル。
【０３４５】
（一般的な調製スキーム）
以下のスキームは、中間基礎単位の合成の方法を記述する：
（スキーム１）
【０３４６】
【化２４５】
2007526236.tif 000175
一般構造１ｉの化合物の合成は化合物１ａから始まり、化合物１ａは文献の手順（Ｄ．Ｗｉｎｋｌｅｒ、Ｋ．Ｂｕｒｇｅｒ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９６、１４１９）を通して得られた。脱保護の後、結果として生じるアミノエステル１ｂを、プロリン誘導体１ｃと結合させた。次いで、生成物１ｄをアミン１ｅに変換し、次いでこれをアミノ酸１ｆと結合させて、トリペプチド１ｇを産生した。このエステルを加水分解して酸１ｈにし、これを適切なアミンと結合させて、化合物１ｉを得た。
【０３４７】
（スキーム２）
【０３４８】
【化２４６】
2007526236.tif 000176
一方、化合物１ｇをアミン塩酸塩２ａに変換した。次いで適切なキャッピング基を上記のアミンに導入し、生成物２ｂを得た。２ｂの加水分解により、酸２ｃを得ることが出来た。そして最後に、２ｃをアミンと結合させることで、化合物２ｄを産生した。
【０３４９】
（スキーム３）
【０３５０】
【化２４７】
2007526236.tif 000177
代わりに、トリペプチド１ｉをジオキサン中にて４Ｎ  ＨＣｌで処理して、アミン３ａを得ることができた。ここに適切なキャッピング基を接触させ、標的化合物の２ｄ型を産生した。
【０３５１】
（中間体の調製）
中間体Ａ：
【０３５２】
【化２４８】
2007526236.tif 000178
（工程１）
【０３５３】
【化２４９】
2007526236.tif 000179
アミノエステルＡ１は、Ｂｏｃ保護アミノ酸をメタノール塩酸（この脱保護のためには、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌもまた用いた）と反応させることで、Ｂｏｃ基を切断したことを除き、Ｒ．ＺｈａｎｇおよびＪ．Ｓ．Ｍａｄａｌｅｎｇｏｉｔｉａ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９、６４、３３０）の方法に従って調製した。
（注記：報告されている合成の変形の中では、スルホニウムイリドを、対応するホスホニウムイリドと交換した。）
乾性ＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（５０ｍＬ、１：１）中のＢｏｃ−ｔｅｒｔ−Ｌｅｕ  Ａ２（Ｆｌｕｋａ、５．０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）溶液を０℃まで冷却し、そしてアミン塩酸塩Ａ１（５．３ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（６．５ｇ、６４．８ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ試薬（１１．６ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）で処理した。上記反応は室温にて２４時間攪拌し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。併せた有機層を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濾過および濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  １：５）で精製して、無色の固体としてＡ３を産生した。
【０３５４】
（工程２）
【０３５５】
【化２５０】
2007526236.tif 000180
メチルエステルＡ３（４．０ｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ中に溶解し、そして室温で３時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、白色の固体としてアミン塩酸塩Ａを得た。これはそれ以上の精製無しに用いた。
【０３５６】
中間体Ｂ
【０３５７】
【化２５１】
2007526236.tif 000181
（工程１）
【０３５８】
【化２５２】
2007526236.tif 000182
Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（１等量、１０ｇ）を、リチウムアルミニウムハイドライド（１５０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中にて１Ｍ溶液）の懸濁液中にゆっくりと加えた。この反応混合物を６時間還流した。この混合物を０℃まで冷却し、そして１０ｍＬの１０％ＮａＯＨ水溶液および１０ｍＬの水を加えることでクエンチした。この混合物を室温で１０分間攪拌し、次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボネート（１．１等量、１８．２２ｇ）で処理し、そしてこの混合物を６０℃で一晩攪拌した。この反応混合物を硫酸マグネシウムを通して濾過した。濾液を濃縮し、そして残渣をシリカゲル上でクロマトグラフし、生成物Ｂ２を６２％の収率で得た。
【０３５９】
（工程２）
【０３６０】
【化２５３】
2007526236.tif 000183
５０ｍＬの乾性ＴＨＦ中のフタルイミド（１．０１ｇ）溶液に、トリフェニルホスフィン（３等量）およびアルコールＢ２（１等量）を加えた。この混合物を氷水浴中で冷却し、そしてジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２．５等量）を一滴ずつ加えた。結果として生じた混合物を０℃にて１０分間攪拌し、そして室温まで温め、そしてＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン；３：７）でもはや開始物質が検出されなくなるまで、約２．５時間攪拌した。この混合物を減圧条件下で濃縮した。残渣を８０ｍＬのジクロロメタンに再懸濁した。固体を濾過して除いた。濾液をその半分の体積まで濃縮し、そしてヘキサン（３０ｍＬ）を加えた。固体を濾過した。濾液を減圧条件下で濃縮し、そして残留物をシリカゲル上でクロマトグラフし（勾配：酢酸エチル／ヘキサン；１：９〜４：６）、生成物Ｂ３を得た。
【０３６１】
（工程３）
【０３６２】
【化２５４】
2007526236.tif 000184
１００ｍＬのＭｅＯＨ中のフタルイミドＢ３（７ｇ）の溶液に、ヒドラジン（０．９ｍＬ、２８．６８ｍｍｏｌ、１．４等量）を加え、そしてこの混合物を６時間（Ｎ２下で）還流した。ＴＬＣにより、開始物質がいくらか存在することが示され、そして追加のヒドラジンを加え（０．４５ｍＬ）、そして室温で一晩、攪拌を続けた。白色の沈殿物が形成された。固体を濾過して除き、そして濾液を濃縮して、白色の固体として生成物Ｂ４（４．４８ｇ）を産生した。
【０３６３】
（工程４）
【０３６４】
【化２５５】
2007526236.tif 000185
１００ｍＬのジクロロメタン中のアミンＢ４（２．１６ｇ、１０ｍｍｏｌ）溶液を０℃まで冷却し、そしてトリエチルアミン（２等量、２．８ｍＬ）で処理した。メタンスルホニルクロライド（１．２等量、０．９３ｍＬ）を一滴ずつ加えた。この異質な混合物を一晩攪拌した（温度は０〜２５℃）。固体を濾過して除き、そして濾液を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、最少量のジクロロメタン／酢酸エチル（約１０ｍＬ）に取り、そして不溶性の白色の固体を濾過して除いた。濾液をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、粘土の高い半固体として生成物Ｂ５（２．７ｇ）を得た。
【０３６５】
（工程５）
【０３６６】
【化２５６】
2007526236.tif 000186
５０ｍＬの乾性ＤＭＦ中のスルホンアミドＢ５（２．２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）溶液を０℃まで冷却し、そしてセシウムカルボネート（３等量、７．３４ｇ）で処理した。ヨウ化メタン（５等量、２．３４ｍＬ）を一滴ずつ加え、そしてこの混合物を４５分間攪拌した。冷却槽を除き、そしてこの混合物をさらに４時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）の添加により反応をクエンチし、そして酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させた。この有機層を濾過し、そして濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフし、生成物Ｂ６（２．１６ｇ）を得た。
【０３６７】
（工程６）
【０３６８】
【化２５７】
2007526236.tif 000187
Ｎ−Ｂｏｃで保護されたアミン２ｆ（２．１ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）を、室温にて、２０ｍＬの、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌに溶解した。反応混合物を１時間攪拌し、次いで全ての揮発性物質を減圧条件下で除いて、定量できる収量の生成物２ｇを得た。
【０３６９】
（工程７）
【０３７０】
【化２５８】
2007526236.tif 000188
０℃にてジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中のアミン塩酸塩Ｂ７の混合物を、ホスゲン（トルエン中で１５％溶液）で処理し、そして２時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして冷却した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そしてさらにトルエンで希釈した。この混合物を濃縮し、そして生成物Ｂを調製し、そしてトルエン中で０．２Ｍ溶液の状態にした。
【０３７１】
中間体Ｃ
【０３７２】
【化２５９】
2007526236.tif 000189
（工程１）
【０３７３】
【化２６０】
2007526236.tif 000190
ジフルオロフェニルアセトニトリルＣ１（Ａｌｄｒｉｃｈ、３００ｍｇ）を２０ｍＬのメタノールに溶解し、そして塩化コバルト（ＩＩ）六水和物（２等量、９５０ｍｇ）で処理した。結果として生じた溶液を０℃まで冷却し、そしてホウ化水素ナトリウム（１０等量、７５６ｍｇ）を少量ずつ加えた。混合物を約４５分間攪拌し、そして黒色の沈殿物が溶解するまで、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で注意深く処理した。この混合物を、塩基性になるまで、２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で処理した。混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濾過した。濾液をジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（４ｍＬ）で処理し、そして真空中で濃縮して、白色の個体として生成物を得た。この生成物は、これ以上の精製無しに用いた。
【０３７４】
（工程２）
【０３７５】
【化２６１】
2007526236.tif 000191
２０ｍＬの乾性ジクロロメタン中のアミン塩酸塩Ｃ（２ｍｍｏｌ）溶液を０℃まで冷却し、そしてＮ−メチルモルホリン（５等量、１．１ｍＬ、ｄ  ０．９２０）で処理した。５ｍＬのジクロロメタン中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．２等量、５２３ｍｇ）を一滴ずつ加えた。反応混合物を１時間攪拌した。この混合物を１００ｍＬのエーテルに希釈し、そして５０ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフし（勾配：酢酸エチル／ヘキサン；０：１０〜１：９）、白色の個体として生成物Ｃ２（２７０ｍｇ、２工程で５３％）を得た。
【０３７６】
（工程３）
【０３７７】
【化２６２】
2007526236.tif 000192
Ｎ−Ｂｏｃで保護したアミンＣ２（２５０ｍｇ）を１０ｍＬのジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌに溶解した。結果として生じた溶液を２時間攪拌し、そして、開始物質の消滅について、ＴＣＬ（アセトン／ヘキサン；１：９）にてモニターした。全ての開始物質が消費された後、減圧条件下で揮発物質を除き、白色の個体として生成物Ｃ（１８７ｍｇ、９８％）を得た。
【０３７８】
中間体Ｄ
【０３７９】
【化２６３】
2007526236.tif 000193
（工程１）
【０３８０】
【化２６４】
2007526236.tif 000194
シクロプロパンカルボン酸Ｄ１（Ｒａｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、３００ｍｇ）を１５ｍＬのアセトニトリルに溶解し、そしてトリエチルアミン（１等量、０．２６ｍＬ、ｄ  ０．７２６）で処理した。ジフェニルホスホリルアジド（１等量、０．４０ｍＬ、ｄ  １．２７０）もまた加え、結果として生じた混合物を５０℃で２時間温めた。室温まで冷却した後、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）を加え、反応混合物を一晩還流した。減圧条件下でアセトニトリルを蒸発させ、そして、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を用いて水層のｐＨを１４にした。この水層をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧条件下で濃縮した。生成物Ｄ２は、これ以上の精製無しに用いた。
【０３８１】
（工程２）
【０３８２】
【化２６５】
2007526236.tif 000195
２０ｍＬの乾性ジクロロメタン中のアミンＤ２（１．８５ｍｍｏｌ）溶液を０℃まで冷却し、Ｎ−メチルモルホリン（５等量、１．０ｍＬ、ｄ  ０．９２０）で処理した。１０ｍＬのジクロロメタン中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボネート（１．２等量、４８３ｍｇ）を一滴ずつ加えた。反応混合物を１時間攪拌した。混合物を１００ｍＬのエーテルに希釈し、そして５０ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残渣をシリカゲル上にてクロマトグラフし（勾配：アセトン／ヘキサン；０：１０〜２：８）、白色の個体として生成物Ｄ３（２５０ｍｇ、２工程にて５８％）を得た。
【０３８３】
（工程３）
【０３８４】
【化２６６】
2007526236.tif 000196
Ｎ−Ｂｏｃで保護されたアミンＤ３（２２０ｍｇ）を、１０ｍＬのジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌに溶解した。この混合物を室温にて１．５時間攪拌した。減圧条件下にて、全ての揮発性物質を除き、白色の個体として生成物（±）−Ｄ（１６０ｍｇ、９８％）を得た。
【実施例】
【０３８５】
（調製例）
（実施例１）
【０３８６】
【化２６７】
2007526236.tif 000197
（工程１：）
【０３８７】
【化２６８】
2007526236.tif 000198
メタノール（８０ｍＬ）中にて、室温で攪拌した１ａ（４．７ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、濃塩酸（４ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じた溶液を還流に導き、そして一晩攪拌した。この溶液を真空中にて濃縮し、所望の生成物１ｂ（４．６ｇ、定量（ｑｕａｎｔ．））を得た。この生成物１ｂはこれ以上の精製無しに用いた。
【０３８８】
（工程２：）
【０３８９】
【化２６９】
2007526236.tif 000199
−２０℃のＤＭＦ（５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の、上記アミン１ｂ（０．８０９ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）、ジ−ペプチド酸１ｊ（１．３９ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢｔ（０．６７ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣｌ（０．８７ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＭＭ（１．７０ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）を加えた。この温度で３０分間攪拌した後、この反応混合物をフリーザー内で一晩（１８時間）保存した。次いでそれを空気中で攪拌し、１時間で室温まで温めた。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）および５％Ｈ３ＰＯ４（５０ｍＬ）を加えた。層を分離させ、そして有機層を５％Ｈ３ＰＯ４（１５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×１５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。１０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって、白色の固体として１．２０ｇ（６３％）を得た。
【０３９０】
（工程３：）
【０３９１】
【化２７０】
2007526236.tif 000200
上記のＢｏｃ−アミノメチルエステル１ｋ（１．２０ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、水（１０ｍＬ）中の水酸化リチウム（０．１４３ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。結果として生じた溶液を室温で２．５時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣでモニターした。ついでこの溶液を真空中で濃縮し、そして、その残渣にＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加えた。水層を塩化ナトリウムで飽和させた。層が分離した後、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮して、白色の個体を得た。この白色の固体は、それ以上の精製無しで用いた。
【０３９２】
（実施例２）
【０３９３】
【化２７１】
2007526236.tif 000201
（工程１：）
【０３９４】
【化２７２】
2007526236.tif 000202
−２０℃のＤＭＦ（２０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の（ｐ−メトキシカルボニル）フェニルエチルアミン（０．２６５ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、酸１（０．４０３ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢｔ（０．２０１ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣｌ（０．２２０ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＭＭ（０．２３ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を加えた。この温度で３０分間攪拌した後、反応混合物をフリーザー内で一晩（１８時間）保存した。次いで、空気中で攪拌して、１時間で室温まで温めた。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）および５％Ｈ３ＰＯ４（３０ｍＬ）を加えた。層を分離させ、そして有機層を５％Ｈ３ＰＯ４（８０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×８０ｍＬ）および水（８０ｍＬ）で洗浄した。次いで、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。５〜２０％のアセトン／ヘキサンによるフラッシュクロマトグラフィーによって、白色の固体として０．３３ｇ（６２％）を得た。
【０３９５】
（実施例３）
【０３９６】
【化２７３】
2007526236.tif 000203
（工程１）
【０３９７】
【化２７４】
2007526236.tif 000204
化合物３は、実施例１、工程３に記述した手順に従って、化合物２から調製した。
【０３９８】
（実施例４）
【０３９９】
【化２７５】
2007526236.tif 000205
（工程１：）
【０４００】
【化２７６】
2007526236.tif 000206
ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ中の化合物２（０．３１４ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）溶液を室温で４時間攪拌し、真空中で濃縮して、そしてそれ以上の精製無しで用いた。
【０４０１】
（工程２：）
【０４０２】
【化２７７】
2007526236.tif 000207
【０４０３】
【化２７８】
2007526236.tif 000208
ＴＨＦ／ＣＨ３ＣＮ（７：１）中の、アミン４ａ（０．１０１ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート（０．０４２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０６０ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて１８時間攪拌した。濃縮した後、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、そしてこの溶液を５％Ｈ３ＰＯ４溶液（８０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（８０ｍＬ）およびブライン（８０ｍＬ）で洗浄した。次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。５〜１８％のアセトン／ヘキサンによるフラッシュクロマトグラフィーにより、０．０８１ｇ（６７％）を得た。
【０４０４】
（工程３：）
【０４０５】
【化２７９】
2007526236.tif 000209
室温のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中の、上記アミン４ｃ（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および化合物４ｂ（８６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０５０ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。次いでこの溶液を室温で１８時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、そして溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（８０ｍＬ）およびブライン（８０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。１５〜４０％のアセトン／ヘキサンによるフラッシュクロマトグラフィーにより、０．０３８ｇ（４０％）の生成物４を得た。
【０４０６】
（実施例５）
【０４０７】
【化２８０】
2007526236.tif 000210
（工程１：）
【０４０８】
【化２８１】
2007526236.tif 000211
実施例１、工程３に記述した手順に従って、化合物４から化合物５を調製した。
【０４０９】
（実施例６）
【０４１０】
【化２８２】
2007526236.tif 000212
（工程１：）
【０４１１】
【化２８３】
2007526236.tif 000213
−２０℃のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中のカルボン酸５（０．０１８ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アンモニウム（６．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢｔ（７．５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（９ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．０１ｍＬ）を加えた。この黄色の懸濁液を攪拌し、ドライアイス／アセトン浴と共に、一晩、室温まで温めた。ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）および５％Ｈ３ＰＯ４（３０ｍＬ）を加えた。層を分離させ、そして有機溶液を５％Ｈ３ＰＯ４（５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。２５〜４５％のアセトン／ヘキサンによるフラッシュクロマトグラフィーにより２つの生成物を得、その量は２．５ｍｇおよび６．８ｍｇであった。
【０４１２】
（実施例７：）
【０４１３】
【化２８４】
2007526236.tif 000214
（工程１）
【０４１４】
【化２８５】
2007526236.tif 000215
１０ｍＬの乾性ジクロロメタン中の塩化水素塩７ａの溶液に、Ｎ−メチルモルホリンを加えた。結果として生じた溶液を氷−水浴中で冷却し、そしてトルエン中のイソシアネートＢの溶液をゆっくり加えた。この混合物を一晩攪拌した（温度は０〜２５℃）。この反応混合物を５０ｍＬのジクロロメタンに希釈し、そして３０ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した。水層をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で逆抽出した。併せた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧条件下で濃縮した。ＴＣＬ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；１：１）解析、ＭＳ解析、およびＮＭＲ解析から、所望の生成物７ｂ（５２０ｍｇ、９１％）に一致するデータが示された。これ以上の精製はせず、そして次の反応に粗生成物を用いた。
【０４１５】
（工程２）
【０４１６】
【化２８６】
2007526236.tif 000216
乾性ＴＨＦ（８ｍＬ）、水（８ｍＬ）、およびメタノール（８ｍＬ）中のメチルエステル７ｂの溶液を、水酸化リチウム一水和物で処理した。反応を、室温にて３時間攪拌した。減圧条件下で揮発性物質を除き、そして２０ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌ水溶液を加えた。生成物を、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）中に取った。この有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧条件下で濃縮した。これ以上の精製は必要でなく、そしてこの粗生成物７ｃ（４５０ｍｇ、８９％）を次の反応に用いた。
【０４１７】
（工程３）
【０４１８】
【化２８７】
2007526236.tif 000217
１５ｍＬの乾性ジクロロメタンおよび１５ｍＬの乾性ＤＭＦ中の酸７ｃ（４４０ｍｇ）の溶液を０℃にて攪拌し、そしてＨＡＴＵ（１．４等量、３８０ｍｇ）で処理した。上記アミン塩１ｂ（１．４等量、２３２ｍｇ）を５ｍＬのジクロロメタンに加え、続いてＮ−メチルモルホリン（４等量、０．３８ｍＬ、ｄ  ０．９２０）を加えた。この反応混合物を０℃にて一晩攪拌した。減圧下で全ての揮発性物質を除き、そして残渣を３００ｍＬの酢酸エチルに溶解した。この有機層を水（２×８０ｍＬ）、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（８０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧条件下で濃縮した。この残渣をシリカゲル上でクロマトグラフし（勾配：アセトン／ヘキサン；２：８〜６：４）、生成物７ｄ（４１０ｍｇ、７３％）を得た。
【０４１９】
（工程４）
【０４２０】
【化２８８】
2007526236.tif 000218
乾性ＴＨＦ（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）、およびメタノール（５ｍＬ）中のメチルエステル７ｄ（４００ｍｇ）の溶液を、水酸化リチウム一水和物（２．５等量、６５．７ｍｇ）で処理した。反応を室温にて約３時間攪拌した。減圧条件下で揮発性物質を除き、そして２０ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌ水溶液を加えた。生成物をジクロロメタン（２×８０ｍＬ）中に取った。この有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧条件下で濃縮して、生成物７ｅ（３７０ｍｇ、９５％）を得た。
【０４２１】
（工程５）
【０４２２】
【化２８９】
2007526236.tif 000219
１ｍＬの乾性ジクロロメタンおよび１ｍＬの乾性ＤＭＦ中の酸７ｅ（４０ｍｇ）の溶液を０℃にて攪拌し、そしてＨＡＴＵ（１．４等量、３４ｍｇ）で処理した。上記アミン塩化水素塩Ｃ（１．３等量、１５．８ｍｇ）を加え、続いてＮ−メチルモルホリン（４等量、０．０２８ｍＬ、ｄ  ０．９２０）を加えた。この反応混合物を０℃にて一晩攪拌した。減圧下で全ての揮発性物質を除き、そして残渣を５０ｍＬの酢酸エチル中に溶解した。この有機層を、水（１０ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧条件下で濃縮した。この残渣をシリカゲル上でクロマトグラフし（勾配：アセトン／ヘキサン；２：８〜５：５）、白色の固体として生成物７（４０ｍｇ、８２％）を得た。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）で、Ｃ３５Ｈ５５Ｆ４Ｎ６Ｏ６Ｓ［Ｍ＋Ｈ］について計算値は７６３．３８４０；実測値は７６３．３８６３であった。
【０４２３】
（実施例８および９：）
【０４２４】
【化２９０】
2007526236.tif 000220
（工程１）
【０４２５】
【化２９１】
2007526236.tif 000221
【０４２６】
【化２９２】
2007526236.tif 000222
１ｍＬの乾性ジクロロメタンおよび１ｍＬの乾性ＤＭＦ中の酸７ｅ（４０ｍｇ）の溶液を０℃にて攪拌し、ＨＡＴＵ（１．４等量、１７ｍｇ）にて処理した。上記アミン塩化水素塩（±）−Ｄ（１４ｍｇ）を１０ｍＬのジクロロメタンに加え、続いてＮ−メチルモルホリン（４等量、０．０１４ｍＬ、ｄ  ０．９２０）を加えた。この反応混合物を、フリーザー内（−２０℃）にて４８時間保存した。減圧下で全ての揮発性物質を除き、そしてこの残渣を５０ｍＬの酢酸エチルに溶解した。この有機層を、水（１０ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧条件下にて濃縮した。この残渣をシリカゲル上にてクロマトグラフし（勾配：アセトン／ヘキサン；２：８〜６：４）、白色の固体としてジアステレオマーの生成物８（２０ｍｇ）および９（２０ｍｇ）を得、併せた収率は８０％であった。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）で、８について、Ｃ３６Ｈ５７Ｆ２Ｎ６Ｏ６Ｓ［Ｍ＋Ｈ］についての計算値は７３９．４０２８；実測値は７３９．４０２３；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）で、９について、Ｃ３６Ｈ５７Ｆ２Ｎ６Ｏ６Ｓ［Ｍ＋Ｈ］についての計算値は７３９．４０２８；実測値は７３９．４０４５であった。
【０４２７】
（１０型構造の例を調製するために平行合成方法を用いた、一般的な合成手順：）
【０４２８】
【化２９３】
2007526236.tif 000223
上記の酸７ｅ（２８８ｍｇ）およびＨＯＢＴ（１．５等量、９６ｍｇ）を、５０ｍＬのアセトニトリル／ＤＭＦの１：１混合物に溶解した。４８ウェルのＥｘ−ＢｌｏｃｋプレートをＰＳ−ＥＤＣ樹脂（３．０等量、１９ｍｇ／ウェル）で満たした。次いで、それぞれのウェルに１ｍＬの上記酸／ＨＯＢＴ溶液を加えた。アミンＨ２Ｎ−Ｒ１を、これらの対応するウェルに加えた（ジオキサン中に０．５Ｍのアミン溶液を４０μＬ）。Ｅｘ−Ｂｌｏｋをシールし、そして一晩振盪した。第二のＥｘ−Ｂｌｏｃｋの４８ウェルを、ＰＳ−ＮＣＯ（６等量、４０ｍｇ／ウェル）およびＰＳ−トリスアミン（ｔｒｉｓａｍｉｎｅ）（１２等量、３８ｍｇ／ウェル）で満たした。第一のブロックを、ＰＳ−ＮＣＯおよびＰＳ−トリスアミンレジンを含む第二のブロックに入れた。第一のブロックのウェルを５００μＬのアセトニトリルで洗浄した。第二のＥｘ−Ｂｌｏｃｋをシールし、そして６時間振盪し、次いで回収プレートに入れた。第二のブロックのウェルを、５００μＬのアセトニトリルで洗浄した。１００μＬのアリコートをそれぞれのウェルから取り、ＬＣ−ＭＳ解析のために、ＨＰＬＣプレートに移した。回収プレートのそれぞれのウェルに残った溶液を、バーコードをつけたバイアルに移した。アミド生成物を含むこれらのバイアルを高速吸引遠心機にかけ、そして溶媒を除いて、１０型構造の一致する生成物を得た。
【０４２９】
（生物学的実施例）
本発明は、新規のＣ型肝炎ウイルス（「ＨＣＶ」）プロテアーゼインヒビターに関連する。この効用は、以下のインビトロアッセイによって実証されるように、それらが、ＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼを阻害する能力に明示される。
【０４３０】
（ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性のアッセイ：）
（分光光度的アッセイ：）ＨＣＶセリンプロテアーゼについての分光光度的アッセイを、本発明の化合物について、Ｒ．Ｚｈａｎｇら、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２７０（１９９９）２６８〜２７５（その開示は、本明細書に参考として援用される）に記述される以下の手順に従って行った。色素生産性エステル基質のタンパク質分解に基づくこのアッセイは、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ活性の連続的なモニターに適している。
【０４３１】
（材料と方法：）
材料：アッセイに関連するバッファーのための化学的試薬は、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏｍｐａｎｙ  ＬＬＣ、３９７０  Ｊｏｈｎｓ  Ｃｒｅｅｋ  Ｃｏｕｒｔ、Ｓｕｗａｎｅｅ、ＧＡ  ３００２４；Ａｎａｔｒａｃｅ，Ｉｎｃ．４３４  Ｗｅｓｔ  Ｄｕｓｓｅｌ  Ｄｒｉｖｅ、Ｍａｕｍｅｅ、ＯＨ  ４３５３７；Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）より入手した。特注のペプチド合成は、ＳｙｎＰｅｐ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｄｕｂｌｉｎ、ＣＡ  ９４５６８により調製した。９６ウェルＵＶプレートはＣｏｒｎｉｎｇ（Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）から入手した。予熱ブロックはＵＳＡ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｏｃａｌａ、Ｆｌｏｒｉｄａ）より入手し、そして９６ウェルプレートボルテックス機（ｖｏｒｔｅｘｅｒ）は、Ｌａｂｌｉｎｅ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（Ｍｅｌｒｏｓｅ  Ｐａｒｋ、Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）から入手した。モノクロメーターの付いたＳｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｐｌｕｓマイクロタイタープレートリーダーは、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）から入手した。
【０４３２】
（酵素の調製：）
ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ（１ｂ系統）および、そのＮＳ４Ａ補因子を、組換え単鎖タンパク質として構築した。上記ＮＳ４Ａ補因子ドメイン（アミノ酸残基２１〜３２）を、ＮＳ３プロテアーゼドメイン（アミノ酸３〜１８１）のアミノ末端に、４アミノ酸のペプチドリンカーによって、インフレームで融合させた。次いで、このＮＳ４Ａ２１〜３２−ＧＳＧＳ−ＮＳ３３〜１８１構築物をＥ．ｃｏｌｉ中で発現させ、そして９０％を超える同質性まで精製した。動力学的パラメーターを決定し、そして、バキュロウイルス系にて生産された全長のＮＳ３１〜６３１／ＮＳ４Ａ１〜５４タンパク質複合体（Ｄ．Ｌ．Ｓａｌｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３７（１９９８）３３９２〜３４０）の動力学的パラメーターと同じであることが分かった。この単鎖組換えプロテアーゼのクローニング、発現、精製および動力学的解析の詳細は、前に記述されている（Ｓ．Ｓ．Ｔａｒｅｍｉら、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、７（１９９８）２１４３〜２１４９）。
【０４３３】
タンパク質の濃度を、先にアミノ酸解析により定量した組換えＨＣＶプロテアーゼ標準物質を用いた、Ｂｉｏｒａｄ色素法によって決定した。アッセイの開始に先立って、酵素保存バッファー（ｐＨ８．０の５０ｍＭリン酸ナトリウム、３００ｍＭのＮａＣｌ、１０％のグリセロール、０．０５％のラウリルマルトーシド（ｌａｕｒｙｌ  ｍａｌｔｏｓｉｄｅ）および１０ｍＭのＤＴＴ）を、アッセイバッファー（ｐＨ６．５で２５ｍＭのＭＯＰＳ、３００ｍＭのＮａＣｌ、１０％のグリセロール、０．０５％のラウリルマルトーシド、５μＭのＥＤＴＡおよび５μＭのＤＴＴ）に、Ｂｉｏｒａｄ  Ｂｉｏ−Ｓｐｉｎ  Ｐ−６充填済みカラムを利用して交換した。
【０４３４】
（基質の合成および精製：）基質の合成は、Ｒ．Ｚｈａｎｇら（同書）に報告されるように行い、そして、標準のプロトコール（Ｋ．Ｂａｒｌｏｓら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓ．、３７（１９９１）、５１３〜５２０）を用いて、Ｆｍｏｃ−Ｎｖａ−ＯＨを２−クロロトリチルクロリド樹脂に固定することで開始した。ペプチドは、Ｆｍｏｃの化学的性質を用いて、手動でか、または自動ＡＢＩモデル４３１ペプチド合成装置のいずれかで、引き続いて構築した。Ｎ−アセチル化され、および完全に保護されたペプチド断片を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中の１０％酢酸（ＨＯＡｃ）および１０％トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）により３０分間、またはＤＣＭ中の２％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）により１０分間のいずれかにて、上記樹脂から切断した。混ざった濾液およびＤＣＭ洗浄液を共沸エバポレートさせ（またはＮａ２ＣＯ３水溶液にて繰り返し抽出して）、切断に用いた酸を除いた。ＤＣＭ相は、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして蒸発させた。
【０４３５】
上記エステル基質を、標準の酸−アルコール結合手順（Ｋ．Ｈｏｌｍｂｅｒら、Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．Ｂ３３（１９７９）４１０〜４１２）を用いて構築した。ペプチド断片を、１０モル当量の発色団および、触媒量（０．１等量）のパラ−トルエンスルホン酸（ｐＴＳＡ）を加えた無水ピリジン（３０〜６０ｍｇ／ｍｌ）に溶解した。結合反応を開始するために、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、３等量）を加えた。生成物の生成をＨＰＬＣでモニターし、そして、続く１２〜７２時間の室温での反応で完全であることが分かった。ピリジン溶媒を減圧下で蒸発させ、そして、トルエンとの共沸点エバポレーションによってさらに除いた。上記のペプチドエステルを、ＤＣＭ中の９５％ＴＦＡで２時間にて脱保護し、そして、余分な発色団を除くために、無水エチルエーテルで３回抽出した。脱保護された基質を、３０％〜６０％のアセトニトリルの勾配（６カラム容量を用いて）を用いた、Ｃ３カラムまたはＣ８カラム上の逆相ＨＰＬＣにて精製した。ＨＰＬＣ精製の後の、全体の収率は約２０〜３０％であった。分子量を、エレクトロスプレーイオン化質量分析器によって確かめた。基質は、乾燥下にて、乾燥した粉末の形態で保存した。
【０４３６】
（プロテアーゼアッセイ：）ＨＣＶプロテアーゼアッセイは、９６ウェルマイクロタイタープレート中で２００μｌ反応混合物中を用いて、３０℃で行った。アッセイバッファー条件（ｐＨ６．５の２５ｍＭ  ＭＯＰＳ、３００ｍＭのＮａＣｌ、１０％のグリセロール、０．０５％のラウリルマルトーシド、５μＭのＥＤＴＡおよび５μＭのＤＴＴ）は、ＮＳ３／ＮＳ４Ａヘテロ二量体に最適化した（Ｄ．Ｌ．Ｓａｌｉら、同書）。代表的には、バッファー、基質およびインヒビターの混合物１００μｌをウェルに入れ、そして３０℃で約３分間プレインキュベートした。次いで、アッセイバッファー中の予熱したプロテアーゼ（３０℃）１００μｌを用いて反応を開始させ、１．３ｎＭ  ＨＣＶの最終濃度を生成した。プロテアーゼによる基質の切断は、フェニルアゾフェノール（ＰＡＰ）生成物の放出を、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｐｌｕｓマイクロタイタープレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ．）を用いて、毎３０秒ごとに連続的に、３７０ｎｍの吸光度を読み取ることで測定し、６０分間以上モニターした。バックグラウンドの基質の加水分解を減算した。インヒビターは、ある濃度の範囲（最終ＤＭＳＯ濃度は４％）にわたり試験した。
【０４３７】
（インヒビターの評価）競合的インヒビターについての阻害定数（Ｋｉ）を、再整理した、競合阻害動力学についてのミカエリス−メンテンの式：ｖｏ／ｖｉ＝１＋［Ｉ］ｏ／（Ｋｉ（１＋［Ｓ］ｏ／Ｋｍ））（ここで、ｖｏは阻害されていない初速度、ｖｉは任意の所与のインヒビター濃度（［Ｉ］ｏ）のインヒビターの存在下での初速度、および［Ｓ］ｏは用いられた基質濃度）に従って、インヒビター濃度（［Ｉ］ｏ）に対してｖｏ／ｖｉをプロットすることで、固定された酵素濃度および基質濃度において、実験的に決定した。結果として得られたデータを、直線回帰を用いてフィットさせ、そして結果として得られた勾配（１／（Ｋｉ（１＋［Ｓ］ｏ／Ｋｍ）））を、Ｋｉ値を計算するために用いた。
【０４３８】
本発明の種々の化合物について得られたＫｉ値を、前に述べた表１、表２および表３に載せた。これらの表において、化合物は、Ｋｉ値の範囲の順に整理した。これらの試験結果から、本発明の化合物が、ＮＳ３−セリンプロテアーゼインヒビターとして優れた効用を有することが、当業者にとって明らかである。
【手続補正書】
【提出日】平成18年3月31日(2006.3.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１：
【化１】
2007526236.tif 000353
に示す一般構造を有する化合物、または、該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ここで：
ＣａｐおよびＰ’は独立して、Ｈ、アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、カルボキシアルキルアミノ、アリールアルキルオキシもしくはヘテロシクリルアミノであって、ここで、該アルキル、該アルキル−アリール、該へテロアルキル、該ヘテロアリール、該アリール−ヘテロアリール、該アルキル−ヘテロアリール、該シクロアルキル、該アルキルオキシ、該アルキル−アリールオキシ、該アリールオキシ、該ヘテロアリールオキシ、該ヘテロシクリルオキシ、該シクロアルキルオキシ、該アミノ、該アルキルアミノ、該アリールアミノ、該アルキル−アリールアミノ、該アリールアミノ、該ヘテロアリールアミノ、該シクロアルキルアミノ、該カルボキシアルキルアミノ、該アリールアルキルオキシもしくは該ヘテロシクリルアミノのそれぞれは、置換されなくても、必要に応じて、同じであっても異なってもよく、そしてＸ１およびＸ２から独立して選択される、１つもしくは２つの置換基によって独立して置換されてもよく；
Ｘ１はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルへテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルであり、そしてＸ１は置換されなくても、必要に応じて、同じであっても異なってもよく、そして独立して選択される、１つ以上のＸ２部分によって独立して置換されてもよく；
Ｘ２はヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノ、ケト、エステルまたはニトロであり、ここで該アルキル、該アルコキシ、および該アリールのそれぞれは、置換されなくても、必要に応じて、同じであっても異なってもよく、そして、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルへテロアリールおよびヘテロアリールアルキルより独立して選択される、１つ以上の部分によって独立して置換されてもよく；
Ｗは存在しても存在しなくてもよく、そしてＷが存在する場合には、ＷはＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｃ（＝ＮＨ）、Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ２）であり；
Ｑは存在してもよく、または存在しなくてもよく、そしてＱが存在する場合には、ＱはＮ（Ｒ）、Ｐ（Ｒ）、ＣＲ＝ＣＲ’、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＲＲ’）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ２）であり；Ｑが存在しない場合には、Ｍは（ｉ）直接Ａに連結されるか、または（ｉｉ）ＭはＬ上の独立した置換基であり、そしてＡはＥ上の独立した置換基であるかのどちらかであり、ここで該独立した置換基は−ＯＲ、−ＣＨ（Ｒ）（Ｒ’）、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒまたは−ＮＲＲ’から選択され；ＱおよびＭの双方が存在しない場合、Ａは直接Ｌに連結されるか、またはＡは、−ＯＲ、−ＣＨ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒもしくは−ＮＲＲ’から選択される、Ｅ上の独立した置換基であるかのどちらかであり；
Ａは存在するか、または存在せず、そして存在する場合、Ａは−Ｏ−、−Ｏ（Ｒ）ＣＨ２−、−（ＣＨＲ）ｐ−、−（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ−、（ＣＲＲ’）ｐ、Ｎ（Ｒ）、ＮＲＲ’、Ｓ、またはＳ（Ｏ２）であり、そしてＱが存在しない場合、Ａは−ＯＲ、−ＣＨ（Ｒ）（Ｒ’）または−ＮＲＲ’であり；そしてＡが存在しない場合、ＱおよびＥは結合によって結合されるか、またはＱはＭ上の独立した置換基であるかのいずれかであり；
Ｅは存在するか、または存在せず、そして存在する場合、ＥはＣＨ、Ｎ、Ｃ（Ｒ）であり；
Ｇは存在しても存在しなくてもよく、そしてＧが存在する場合、Ｇは（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、または（ＣＲＲ’）ｐであり；Ｇが存在しない場合、Ｊは存在し、そしてＥは位置１と標識された炭素原子に直接結合され；
Ｊは存在しても存在しなくてもよく、そしてＪが存在する場合、Ｊは（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＲＲ’）ｐ、Ｓ（Ｏ２）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｒ）またはＯであり；Ｊが存在せず、そしてＧは存在する場合、Ｌは位置２と標識された窒素原子に直接連結され；
Ｌは存在しても存在しなくてもよく、そしてＬが存在する場合、ＬはＣＨ、Ｎ、またはＣＲであり；Ｌが存在しない場合、Ｍは存在するか、または存在せず；Ｍが存在してＬが存在しない場合、Ｍは直接かつ独立してＥに連結され、そしてＪは直接かつ独立してＥに連結され；
Ｍは存在しても存在しなくてもよく、そしてＭが存在する場合、ＭはＯ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ２）、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ、または（ＣＲＲ’）ｐであり；
ｐは０〜６の数であり；
Ｒ、Ｒ’およびＲ３は同じであっても異なってもよく、それぞれは、以下：Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アリールチオアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールアミノカルボキシ、アルキルアミノカルボキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール−アルキル、ヘテロアリールアルキル、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、（シクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル−アリール、アルキルへテロアリール、アルキル−ヘテロアリールおよび（ヘテロシクリル）アルキルからなる群より独立して選択され；
（ＣＲＲ’）中のＲおよびＲ’は、該組み合わせがシクロアルキル部分またはヘテロシクリル部分を形成するように、互いに連結され得；そして
Ｒ１はＮ（Ｒ）またはＯである、
化合物。
【請求項２】
ＷがＣ＝Ｏであり；そして
構造式２：
【化２】
2007526236.tif 000354
によって表した前記部分が、
【化３】
2007526236.tif 000355
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
構造式２によって表した前記部分が、以下の構造：
【化４】
2007526236.tif 000356
からなる群より選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
構造式２によって表した前記部分が、以下の構造：
【化５】
2007526236.tif 000357
からなる群より選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ＷがＣ＝Ｏであり；そして
構造式２：
【化６】
2007526236.tif 000358
によって表した前記部分が、
【化６Ａ】
2007526236.tif 000359
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
構造式２によって表した前記部分が、以下の構造：
【化７】
2007526236.tif 000360
【化８】
2007526236.tif 000361
【化９】
2007526236.tif 000362
【化１０】
2007526236.tif 000363
からなる群より選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
構造式２によって表した前記部分が、以下の構造：
【化１１】
2007526236.tif 000364
【化１２】
2007526236.tif 000365
からなる群より選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
構造式２によって表した前記部分が、以下の構造：
【化１３】
2007526236.tif 000366
からなる群より選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
構造式２によって表した前記部分が、以下の構造：
【化１４】
2007526236.tif 000367
からなる群より選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ＷがＣ＝Ｏであり；そして
構造式２：
【化１５】
2007526236.tif 000368
によって表される部分が、以下の構造：
【化１６】
2007526236.tif 000369
より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
構造式２によって表した前記部分が、以下の構造：
【化１７】
2007526236.tif 000370
【化１８】
2007526236.tif 000371
【化１９】
2007526236.tif 000372
からなる群より選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
構造式２によって表した前記部分が、以下の構造：
【化２０】
2007526236.tif 000373
からなる群より選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
ＷがＣ＝Ｏであり；
構造式２：
【化２１】
2007526236.tif 000374
によって表した前記部分が、
【化２１Ａ】
2007526236.tif 000375
であり；そして
Ｒ２０が以下の構造：
【化２２】
2007526236.tif 000376
からなる群より選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１０に記載の化合物であって、ただし、構造式２：
【化２３】
2007526236.tif 000377
によって表した前記部分が、
【化２４】
2007526236.tif 000378
である場合、Ｒが以下：Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アリールチオアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールアミノカルボキシ、アルキルアミノカルボキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール−アルキル、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、（シクロアルキル）アルキル、アリール、アルキル−アリール、および（ヘテロシクリル）アルキルからなる群より選択され、ここで該シクロアルキル部分が、３〜８個の炭素原子、および０〜６個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子、またはリン原子から構成される、化合物。
【請求項１５】
ＷがＣ＝Ｏであり；
構造式２：
【化２５】
2007526236.tif 000379
によって表した前記部分が、
【化２６】
2007526236.tif 000380
であり；そして
Ｒ２１およびＲ２２は同じであっても異なってもよく、そして以下の構造：
【化２７】
2007526236.tif 000381
からなる群より独立して選択される、
請求項１０に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物であって、ただし、構造式２：
【化２８】
2007526236.tif 000382
によって表した前記部分が、
【化２９】
2007526236.tif 000383
である場合、上に示した五員複素環が、以下：Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アリールチオアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールアミノカルボキシ、アルキルアミノカルボキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール−アルキル、ヘテロアリールアルキル、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、（シクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル−アリール、アルキルヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリールおよび（ヘテロシクリル）アルキルからなる群より独立して選択される、少なくとも１つの置換基Ｓ’を有する、化合物。
【請求項１７】
ＷがＣ＝Ｏであり；そして
Ｃａｐが以下の構造：
【化３０】
2007526236.tif 000384
【化３１】
2007526236.tif 000385
からなる群より選択され；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、以下：Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロアルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキルおよびハロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１５はＲ１６と、該組み合わせが三員〜八員の環状構造であるように、互いに連結し得；そして
Ｒ１７はＲ１８と、該組み合わせが四員〜八員の環状構造であるように、互いに連結し得る、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｃａｐが、以下の構造：
【化３２】
2007526236.tif 000386
【化３３】
2007526236.tif 000387
からなる群より選択され、
Ｙ３０が以下の構造：
【化３４】
2007526236.tif 000388
【化３５】
2007526236.tif 000389
【化３６】
2007526236.tif 000390
【化３７】
2007526236.tif 000391
【化３８】
2007526236.tif 000392
【化３９】
2007526236.tif 000393
【化４０】
2007526236.tif 000394
からなる群より選択され；
Ｙ３１が以下の構造：
【化４１】
2007526236.tif 000395
【化４２】
2007526236.tif 000396
【化４３】
2007526236.tif 000397
【化４４】
2007526236.tif 000398
からなる群より選択され；
Ｙ３２が以下の構造：
【化４５】
2007526236.tif 000399
からなる群より選択され；
そしてＹ１２が、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＯＭｅ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＯ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔ、イソプロピル、シクロプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルより選択される、
請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｃａｐが以下の構造：
【化４６】
2007526236.tif 000400
からなる群より選択され；
Ｙ３０が以下の構造：
【化４７】
2007526236.tif 000401
【化４８】
2007526236.tif 000402
【化４９】
2007526236.tif 000403
【化５０】
2007526236.tif 000404
【化５１】
2007526236.tif 000405
からなる群より選択され；
そして、Ｙ３１が以下の構造：
【化５２】
2007526236.tif 000406
【化５３】
2007526236.tif 000407
からなる群より選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｙ３０およびＹ３１が以下の構造：
【化５４】
2007526236.tif 000408
【化５５】
2007526236.tif 000409
【化５６】
2007526236.tif 000410
からなる群より独立して選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
ＷがＣ＝Ｏであり；
Ｃａｐが以下の構造：
【化５７】
2007526236.tif 000411
【化５８】
2007526236.tif 000412
【化５９】
2007526236.tif 000413
【化６０】
2007526236.tif 000414
【化６１】
2007526236.tif 000415
【化６２】
2007526236.tif 000416
【化６３】
2007526236.tif 000417
からなる群より選択され；
Ｙ１１が、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＥｔ、ＯＭｅ、Ｐｈ、ＯＰｈ、ＮＨＭｅ、ＮＨＡｃ、ＮＨＰｈ、ＣＨ（Ｍｅ）２、１−トリアゾリル、１−イミダゾリルまたはＮＨＣＨ２ＣＯＯＨであり；
Ｙ１２が、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＯＭｅ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＯ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＦ３、Ｍｅ、ＯＨまたはＣＯＮＨ２であり；
Ｙ１３が以下：
【化６４】
2007526236.tif 000418
より選択され；
Ｙ１４がＭｅＳＯ２、Ａｃ、Ｂｏｃ、ｉＢｏｃ、Ｃｂｚ、またはＡｌｌｏｃであり；
Ｙ１５およびＹ１６が、以下：アルキル、アリール、ヘテロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
Ｙ１７がＣＦ３、ＮＯ２、ＣＯＮＨ２、ＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣ６Ｈ５、Ｃ６Ｈ５、ＣＯＣ６Ｈ５、ＮＨ２またはＣＯＯＨであり；そして
Ｙ１８がＣＯＯＣＨ３、ＮＯ２、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｆ、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＯＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、またはＮＨＣＯＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｃａｐが以下の構造：
【化６５】
2007526236.tif 000419
【化６６】
2007526236.tif 000420
からなる群より選択され；
Ｙ１７がＣＦ３、ＮＯ２、ＣＯＮＨ２、ＯＨ、ＮＨ２またはＣＯＯＨであり；そして
Ｙ１８がＦまたはＣＯＯＨである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｃａｐが以下の構造：
【化６７】
2007526236.tif 000421
【化６８】
2007526236.tif 000422
からなる群より選択される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
ＷがＣ＝Ｏであり；
Ｒ３が以下の構造：
【化６９】
2007526236.tif 000423
【化７０】
2007526236.tif 000424
からなる群より選択され；
Ｒ５１がＨ、ＣＯＣＨ３、ＣＯＯｔＢｕまたはＣＯＮＨｔＢｕであり；
Ｒ３１がＯＨまたはＯ−アルキルであり；
Ｙ１９が以下の構造：
【化７１】
2007526236.tif 000425
からなる群より選択され；
そして、Ｙ２０は以下の構造：
【化７２】
2007526236.tif 000426
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ３が以下の構造：
【化７３】
2007526236.tif 000427
【化７４】
2007526236.tif 000428
からなる群より選択される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ３が以下の構造：
【化７５】
2007526236.tif 000429
からなる群より選択される、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
ＷがＣ＝Ｏであり；
Ｐ’が以下の構造：
【化７６】
2007526236.tif 000430
【化７７】
2007526236.tif 000431
からなる群より選択され；
Ｒ１１およびＲ１２が、以下：Ｈ、メチル、エチル、プロピル、プロパルギル、アリル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、２−チアフェニル、α−メチルベンジル、α，α−ジメチルベンジル、１−メチルシクロプロピル、１−メチルシクロペンチルおよび
【化７８】
2007526236.tif 000432
からなる群より、独立して選択され；そして
Ｙ１２が、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＯＭｅ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＣＯＯｔＢｕ、ＮＯ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＨ、ＯＣＦ３、およびＣＯＮＨ２より独立して選択される１つ以上の置換基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｐ’が以下の構造：
【化７９】
2007526236.tif 000433
【化８０】
2007526236.tif 000434
【化８１】
2007526236.tif 000435
からなる群より選択され、
ここで、Ｙ１２がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、およびＮＨ２から選択される、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｐ’が以下の構造：
【化８２】
2007526236.tif 000436
【化８３】
2007526236.tif 000437
からなる群より選択される、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
構造式７：
【化８４】
2007526236.tif 000438
で表され、ここで、ＸがＣＨ３、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｃａｐが以下の構造：
【化８５】
2007526236.tif 000439
からなる群より選択され、ここで、Ｙ３０が以下の構造：
【化８６】
2007526236.tif 000440
【化８７】
2007526236.tif 000441
からなる群より選択される、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｃａｐが以下の構造：
【化８８】
2007526236.tif 000442
からなる群より選択され、
ここで、Ｙ３０が以下の構造：
【化８９】
2007526236.tif 000443
【化９０】
2007526236.tif 000444
からなる群より選択される、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｐ’が以下の構造：
【化９１】
2007526236.tif 000445
【化９２】
2007526236.tif 000446
からなる群より選択される、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｐ’が以下の構造：
【化９３】
2007526236.tif 000447
からなる群より選択される、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
ＷがＣ＝Ｏである、請求項３０に記載の化合物。
【国際調査報告】
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