(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物は、ヒスタミン−３受容体リガンドを抑制または改善する症状および障害を治療するのに有用である。ヒスタミン−３受容体リガンドを含有する薬剤組成物、ならびにこのような化合物および組成物を使用するための方法もまた開示される。ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ（アルキル）であり；ＹおよびＹ’はＣＨ、ＣＦおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択され；ＺはＣまたはＮであるが、ただしＸがＯまたはＳであるとき、ＺはＮであり；Ｒ１およびＲ２の内の１つは、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環からなる群から選択され；Ｒ１およびＲ２のもう一方は、水素、アルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ハロ、シアノおよびチオアルキルからなる群から選択され；ＺがＮであるとき、Ｒ３は存在せず、およびＲ３が存在しているとき、Ｒ３は、水素、メチル、アルコキシ、ハロおよびシアノからなる群から選択され；Ｒ４およびＲ５は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群から各々独立して選択され、または、Ｒ４およびＲ５は、互いが結合している窒素原子と共に、非芳香族環を形成し；Ｌは、−［Ｃ（Ｒ１５）（Ｒ１６）］ｎ−であり；ｍは０から３の整数であり、およびｎは２から３の整数である。2007501858.tif 000013
2007501858.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、または医薬適合性のこの塩、エステル、アミド、またはこれらのプロドラッグ。
【化１】
2007501858.tif 000011
ここで、
ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ（アルキル）であり、
ＹおよびＹ’はＣＨ、ＣＦおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択され、
ＺはＣまたはＮであるが、ただしＸがＯまたはＳであるとき、ＺはＮであり、
Ｒ１およびＲ２の内の１つは、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環からなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ２のもう一方は、水素、アルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ハロ、シアノおよびチオアルコキシからなる群から選択され、
ＺがＮであるとき、Ｒ３は存在せず、Ｒ３が存在しているとき、Ｒ３は、水素、メチル、アルコキシ、ハロおよびシアノからなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群からそれぞれ各々独立して選択され、または、Ｒ４およびＲ５は、互いが結合している窒素原子と共に構造（ａ）の非芳香族環を形成し、
【化２】
2007501858.tif 000012
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、水素、ヒドロキシアルキル、フルオロアルキルおよびアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、または、Ｒ７とＲ８の対またはＲ９とＲ１０の対の内の１つは一緒に、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される０、１、または２個のヘテロ原子が環内の炭素原子に置き換わるＣ３−Ｃ６環を形成し、
Ｒ１１およびＲ１２は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルおよびフルオロからなる群からそれぞれ独立して選択され、
それぞれの存在におけるＲ１３およびＲ１４は、水素、アルキルおよびフルオロからなる群から独立して選択され、
Ｌは、−［Ｃ（Ｒ１５）（Ｒ１６）］ｎ−であり、
それぞれの存在におけるＲ１５およびＲ１６は、水素、アルキル、アルコキシおよびフルオロからなる群から独立して選択され、
ｍは、０から３の整数であり、および
ｎは、２から３の整数である。
【請求項２】
Ｒ１がアリールまたはヘテロアリールである、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がシアノフェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、ニコチニル、ピリジニルおよびキノリルからなる群から選択される、請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｒ４およびＲ５が、互いが結合している窒素原子と一緒に、式（ａ）で表される４員から７員の非芳香族環を形成する、請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０によって表される少なくとも１つの置換基が、アルキル、ハロ、フルオロアルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択される、請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がヘテロアルキル、
Ｒ２およびＲ３が水素、
Ｌが−ＣＨ２ＣＨ２−、
ｍが１であり、および、
Ｒ４およびＲ５が一緒に式（ａ）のピロリジニル環を形成し、式（ａ）におけるＲ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０の内の１つがメチルで残りの３つの置換基が水素である、請求項１の化合物。
【請求項７】
４−｛２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾチアゾール−５−イル｝−ベンゾニトリル、
３−｛２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾチアゾール−５−イル｝−ベンゾニトリル、
２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−５−ｐ−トリル−ベンゾチアゾール、
２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−５−ｍ−トリル−ベンゾチアゾール、
５−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾチアゾール、
５−（３−クロロ−フェニル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾチアゾール、
５−（４−エチル−フェニル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾチアゾール、
ジメチル−（４−｛２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾチアゾール−５−イル｝−フェニル）−アミン、
５−（４−フルオロ−フェニル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾチアゾール、
５−｛２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾチアゾール−５−イル｝−ニコチノニトリル、
２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−６−ピリジン−３−イル−ベンゾチアゾール、
２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−６−ピリジン−４−イル−ベンゾチアゾール、
６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾチアゾール、
６−（３−クロロ−ピリジン−４−イル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾチアゾール、
６−（２，６−ジフルオロ−ピリジン−３−イル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾチアゾール、
２−メチル−２’−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−［５，６’］ビベンゾチアゾリル、
３−｛２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾチアゾール−６−イル｝−キノリン、
２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−６−ピリミジン−５−イル−ベンゾチアゾール、
６−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾチアゾール、
５−｛２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾチアゾール−６−イル｝−ニコチノニトリル、
６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾチアゾール、
６−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾチアゾール、
４−｛２−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−ベンゾニトリル、
４−｛２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−ベンゾニトリル、
４−［２−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−ベンゾニトリル、
４−｛２−［２−（２−（Ｓ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−ベンゾニトリル、
４−｛２−［２−（３−（Ｒ）−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−ベンゾニトリル、
４−｛２−［２−（２−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−ベンゾニトリル、
４−｛２−［２−（２−（Ｒ），５−（Ｒ）−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−ベンゾニトリル、
４−［２−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−ベンゾニトリル、
４−｛２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−ベンゾニトリル、
４−｛２−［２−（２−（Ｓ）−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−ベンゾニトリル、
４−［２−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−ベンゾニトリル、
４−［２−（２−ジエチルアミノ−エチル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−ベンゾニトリル、
４−｛２−［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−エチル］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−ベンゾニトリル、
４−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミノ）−エチル］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−ベンゾニトリル、
４−｛２−［２−（ブチル−メチル−アミノ）−エチル］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−ベンゾニトリル、
４−｛２−［２−（２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−ベンゾニトリル、
４−（２−｛２−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−ベンゾオキサゾール−５−イル）−ベンゾニトリル、
４−｛２−［２−（２−イソプロピル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−ベンゾニトリル、
４−｛２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−アゼチジン−１−イル）−エチル］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−ベンゾニトリル、
４−｛２−［２−（２−（Ｓ）−フルオロメチル−アゼチジン−１−イル）−エチル］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−ベンゾニトリル、
４−｛２−［２−（２−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−アゼチジン−１−イル）−エチル］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−ベンゾニトリル、
４−［２−（２−アゼチジン−１−イル−エチル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−ベンゾニトリル、
４−（２−｛２−［ｃｉｓ−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−ベンゾオキサゾール−５−イル）−ベンゾニトリル、
４−（２−｛２−［１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−１−イル］−エチル｝−ベンゾオキサゾール−５−イル）−ベンゾニトリル、
４−（２−｛２−［エチル−イソプロピル−アミノ］−エチル｛−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−ベンゾニトリル、
４−｛２−［２−（２−（２−メチル−プロピル）−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−ベンゾニトリル、
４−｛２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−ベンゾニトリル、
４−｛１−メチル−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−ベンゾニトリル、
３−｛１−メチル−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−ベンゾニトリル、
３−｛２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−ベンゾニトリル、
５−（４−フルオロ−フェニル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール、
５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール、
２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール、
２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール、
１−（３−｛２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−フェニル）−エタノン、
５−フラン−２−イル−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール、
５−（２，６−ジフルオロ−ピリジン−３−イル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール、
５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール、
５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール、
５−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール、
１−（４−｛２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−フェニル）−エタノン、
５−（３−フルオロ−フェニル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール、
ジメチル−（４−｛２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−フェニル｝−アミン、
５−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール、
５−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール、
２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール、
２−メチル−５−｛２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−ベンゾチアゾール、
８−｛２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−キノリン、
５−｛２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−ニコチノニトリル、
５−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール、
５−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール、
２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−５−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール、
１−メチル−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール、
１−メチル−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−５−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール、
５−｛１−メチル−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−ニコチノニトリル、
４−［２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ベンゾニトリル、
２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
５−（４−フルオロ−フェニル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−（４−｛２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−フェニル）−エタノン、
３−｛２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−ベンゾニトリル、
１−（３−｛２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−フェニル）−エタノン、
５−（３−メトキシ−フェニル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
５−フラン−２−イル−２−［２−（２−（Ｒ）メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
５−（２，６−ジフルオロ−ピリジン−３−イル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
５−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
５−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
５−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−｛２−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−安息香酸メチルエステル、
２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−５−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−５−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
８−｛２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−キノリン、
ジメチル−（４−｛２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−フェニル）−アミン；および
５−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
からなる群から選択される、請求項１の化合物。
【請求項８】
医薬適合性の担体と組み合わせて、治療に有効な量の請求項１の化合物を含む薬剤組成物。
【請求項９】
有効量の請求項１の化合物を投与することを含む、哺乳動物におけるヒスタミン−３受容体の効果を選択的に調節する方法。
【請求項１０】
急性心筋梗塞症、アルツハイマー病、喘息、注意欠陥多動性障害、双極性障害、認知拡張、精神障害における認知欠損、記憶欠損、学習欠損、痴ほう、皮膚ガン腫、麻薬中毒、糖尿病、２型糖尿病、うつ病、てんかん、胃腸障害、炎症、インシュリン抵抗性症候群、時差ぼけ、髄線甲状腺ガン腫、黒色腫、メニエール病、新陳代謝症候群、軽度認知障害、偏頭痛、気分変化および注意変化、乗り物酔い、ナルコレプシー、神経性炎症、肥満、強迫神経症、痛み、パーキンソン病、多嚢胞性卵巣症候群、統合失調症、発作、敗血症ショック、症候群Ｘ、トゥーレット症候群、目眩および不眠、からなる群から選択される症状または障害を治療または予防するために上記化合物が投与される、請求項９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、縮合された二環式置換アミン化合物、このような化合物を含む組成物およびこのような化合物および組成物を使って症状および障害を治療することについての方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミンは、周知のニューロン活性のモジュレータである。ヒスタミン受容体の少なくとも４つのタイプが、一般的に参照される文献においてヒスタミン−１、ヒスタミン−２、ヒスタミン−３およびヒスタミン−４として報告された。ヒスタミン−３受容体として公知であるヒスタミン受容体のクラスは、中枢神経系で神経伝達における役割を果たすと信じられる。
【０００３】
ヒスタミン−３（Ｈ３）受容体は、ヒスタミン作動性神経ターミナル（Ｎａｔｕｒｅ、３０２：８３２−８３７（１９８３））上で、中枢神経系および末端器官（特に肺、心臓血管系および消化管）の両方における神経伝達物質の放出を調節するとして最初に薬理学的に特徴づけられた。Ｈ３受容体は、ヒスタミン作動性神経終末上のシナプス前に配置され、アドレナリン活性、コリン活性、セレトニン活性およびドーパミン活性のような他の活性を有するニューロン上にもまた配置されていると考えられる。Ｈ３受容体の存在は、選択的なＨ３受容体アゴニストおよびＨ３受容体アンタゴニストの発達によって確認された（Ｎａｔｕｒｅ，３２７：１１７−１２３（１９８７）；ＬｅｕｒｓおよびＴｉｍｍｅｒｍａｎ編．「Ｔｈｅ  Ｈｉｓｔｏｒｙ  ｏｆ  Ｈ３  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ａ  Ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ，」Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９９８））。
【０００４】
Ｈ３受容体における活性は、Ｈ３受容体リガンドの投与によって修正または調節することができる。リガンドは、アンタゴニスト特性、アゴニスト特性、部分的アゴニスト特性、または逆アゴニスト特性を示すことができる。例えば、Ｈ３受容体は、他の全身の活性の中でも、記憶プロセスおよび認知プロセス、神経プロセス、心臓血管機能および血糖値の調節と関連づけられた症状および障害と結び付けられた。Ｈ３受容体調節活性を実証している種々のクラスの化合物が存在するが、治療法に役立つ薬剤組成物に組み込むことができるＨ３受容体における活性を実証している化合物をさらに提供することは有益であろう。
【発明の開示】
【０００５】
本発明は、置換アミン、特に、縮合二環式置換アミンに関する。本発明の化合物は、以下の式
【０００６】
【化３】
2007501858.tif 000003
ここで、
ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ（アルキル）であり、
ＹおよびＹ’はＣＨ、ＣＦおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択され、
ＺはＣまたはＮであるが、ただしＸがＯまたはＳであるとき、ＺはＮであり、
Ｒ１およびＲ２の内の１つは、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環からなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ２のもう一方は、水素、アルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ハロ、シアノおよびチオアルコキシからなる群から選択され、
ＺがＮであるとき、Ｒ３は存在せず、およびＲ３が存在しているとき、Ｒ３は、水素、メチル、アルコキシ、ハロおよびシアノからなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群からそれぞれ各々独立して選択され、または、Ｒ４およびＲ５は、互いが結合している窒素原子と共に構造（ａ）の非芳香族環を形成し、
【０００７】
【化４】
2007501858.tif 000004
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、水素、ヒドロキシアルキル、フルオロアルキルおよびアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、または、Ｒ７とＲ８の対またはＲ９とＲ１０の対の内の１つは一緒に、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される０、１、または２個のヘテロ原子が環内の炭素原子に置き換わるＣ３−Ｃ６環を形成し、
Ｒ１１およびＲ１２は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルおよびフルオロからなる群からそれぞれ独立して選択され、
それぞれの存在におけるＲ１３およびＲ１４は、水素、アルキルおよびフルオロからなる群から独立して選択され、
Ｌは、−［Ｃ（Ｒ１５）（Ｒ１６）］ｎ−であり、
それぞれの存在におけるＲ１５およびＲ１６は、水素、アルキル、アルコキシおよびフルオロからなる群から独立して選択され、
ｍは、０から３の整数であり、および
ｎは、２から３の整数である、
式（Ｉ）の化合物、または医薬適合性のこの塩、エステル、アミド、またはこれらのプロドラッグを有する。
【０００８】
別の本発明の側面は、本発明の化合物を含んでいる薬剤組成物に関する。このような組成物は、一般的に、Ｈ３受容体活性と関係がある症状および障害の治療または予防のための治療レジメンの一部として、本発明の方法に従って投与することができる。
【０００９】
本発明のさらに別の側面は、選択的にＨ３受容体活性を調節する方法に関する。本方法は、哺乳動物におけるＨ３受容体調節に関する症状および障害を治療および／または予防することに役立つ。特に、本方法は、記憶プロセスおよび認知プロセス、神経プロセス、心臓血管の機能および体重に関した症状および障害に対して有用である。
【００１０】
本化合物、本化合物を含んでいる組成物、および本化合物を投与することによって症状および障害を治療または予防するための方法は、本明細書においてさらに記述される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
（発明の詳細な説明）
（用語の定義）
本明細書において使われたある具体的な用語は、下に記載された次の定義を意味することが意図される。
【００１２】
本明細書中において使用される用語「アシル」は、本明細書中において定義されたカルボニル基を介して親分子部分に付加した本明細書中において定義されるアルキル基を意味する。アシルの代表的な例としては、アセチル、１−オキソプロプル、２，２−ジメチル−１−オキソプロプル、１−オキソブチル、および１−オキソペンチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１３】
本明細書中において使用される用語「アシルオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に付加した本明細書中において定義されるアシル基を意味する。アシルオキシの代表的な例としては、アセチルオキシ、プロピオニルオキシおよびイソブチリルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１４】
本明細書中において使用される用語「アルケニル」は、２つの水素の除去により形成された少なくとも１つの炭素−炭素二重結合含んでいる直鎖もしくは分岐鎖炭化水素を意味する。アルケニルの代表的な例としては、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニル、および３−デセニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１５】
本明細書中において使用される用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に付加した本明細書中において定義されるアルキル基を意味する。アルコキシの代表的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１６】
本明細書中において使用される用語「アルコキシアルコキシ」は、本明細書中において定義されたもう１つのアルコキシ基を介して親分子部分に付加した本明細書中において定義されるアルコキシ基を意味する。アルコキシアルコキシの代表的な例としては、ｔｅｒｔ−ブトキシメトキシ、２−エトキシエトキシ、２−メトキシエトキシおよびメトキシメトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１７】
本明細書中において使用される用語「アルコキシアルキル」は、本明細書中において定義されたアルキル基を介して親分子部分に付加した本明細書中において定義されるアルコキシ基を意味する。アルコキシアルキルの代表的な例としては、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−エトキシエチル、２−メトキシエチルおよびメトキシメチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１８】
本明細書中において使用される用語「アルコキシカルボニル」は、本明細書中において定義されたカルボニル基を介して親分子部分に付加した本明細書中において定義されるアルコキシ基を意味する。アルコキシカルボニルの代表的な例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１９】
本明細書中において使用される用語「アルコキシイミノ」は、本明細書中において定義されたイミノ基を介して親分子部分に付加した本明細書中において定義されるアルコキシ基を意味する。アルコキシイミノの代表的な例としては、エトキシ（イミノ）メチルおよびメトキシ（イミノ）メチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２０】
本明細書中において使用される用語「アルコキシスルホニル」は、本明細書中において定義されるアルコキシ基が、本明細書中において定義されたスルホニル基を介して親分子部分に付加したことを意味する。アルコキシスルホニルの代表的な例としては、メトキシスルホニル、エトキシスルホニルおよびプロポキシスルホニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２１】
本明細書中において使用される用語「アルキル」は、１から１０個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素を意味する。アルキルの代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デジルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
本明細書中において使用される用語「アルキルスルホニル」は、本明細書中において定義されたスルホニル基を介して親分子部分に付加した本明細書中において定義されるアルキルを意味する。アルキルスルホニルの代表的な例としては、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
本明細書中において使用される用語「アルキニル」は、２から１０個の炭素原子を含み、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含んでいる直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素を意味する。アルキニルの代表的な例としては、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−ブチニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２４】
本明細書中において使用される用語「アミド」は、本明細書中において定義されるカルボニル基を介して親分子部分に付加したアミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノ基を意味する。アミドの代表的な例としては、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、およびエチルメチルアミノカルボニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２５】
本明細書中において使用される用語「アミノ」は、−ＮＨ２基を意味する。
【００２６】
本明細書中において使用される用語「アリール」は、単環式または二環式の芳香環系を意味する。アリールの代表的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
本発明のアリール基は、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミド、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、チオアルコキシ、−ＮＲＡＲＢおよび（ＮＲＡＲＢ）スルホニルから独立して選択される０、１、２、３、４または５個の置換基で置換される。
【００２８】
本明細書中において使用される用語「カルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
【００２９】
本明細書中において使用される用語「カルボキシ」は−ＣＯ２Ｈ基を意味、エステル基−ＣＯ２−アルキルとして保護することができる。
【００３０】
本明細書中において使用される用語「シアノ」は、−ＣＮ基を意味する。
【００３１】
本明細書中において使用される用語「シクロアルキル」は、３から８個の炭素を含む飽和環状炭化水素基を意味する。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。
【００３２】
本発明のシクロアルキル基は、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルキル、アルキニル、アミド、カルボキシ、シアノ、エチレンジオキシ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、チオアルコキシおよび−ＮＲＡＲＢから選択される０、１、２、３または４個の置換基で置換される。
【００３３】
本明細書中において使用される用語「シクロアルキルアルキル」は、本明細書中において定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加した本明細書中において定義されるシクロアルキル基を意味する。シクロアルキルアルキルの代表的な例としては、シクロプロピルメチル、２−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルおよび４−シクロヘプチルブチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
本明細書中において使用される用語「エチレンジオキシ」は−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−基を意味し、ここで、エチレンジオキシ基の酸素原子が５員環を形成している１つの炭素原子を介して親分子部分に付加する、またはエチレンジオキシ基の酸素原子が６員環を形成している２つの隣接した炭素原子を介して親分子部分に付加する。
【００３５】
本明細書中において使用される用語「フルオロ」は、−Ｆを意味する。
【００３６】
本明細書中において使用される用語「フルオロアルキル」は、本明細書中において定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加した、少なくとも１つの本明細書中において定義されるフルオロ基を意味する。フルオロアルキルの代表的な例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３７】
本明細書中において使用される用語「ホルミル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基を意味する。
【００３８】
本明細書中において使用される用語「ハロ」または「ハロゲン」は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆを意味する。
【００３９】
本明細書中において使用される用語「ハロアルコキシ」は、本明細書中において定義されるアルコキシ基を介して親分子部分に付けられた、少なくとも１つの本明細書中において定義されるハロゲンを意味する。ハロアルコキシの代表的な例としては、クロロメトキシ、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシおよびペンタフルオロエトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
本明細書中において使用される用語「ハロアルキル」は、本明細書中において定義されるアルキル基を介して親分子部分に付けられた、少なくとも１つの本明細書中において定義されるハロゲンを意味する。ハロアルキルの代表的な例としては、以下に限定されないが、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび２−クロロ−３−フルオロペンチルが挙げられる。
【００４１】
本明細書中において使用される用語「ヘテロアリール」は、１、２、３、または４つのヘテロ原子が窒素、酸素または硫黄から独立して選択される、芳香族の５員環または６員環、またはこれらの互変異性体を意味する。ヘテロアリールはまた、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１、２、３、または４つのヘテロ原子を含んでいる１０、１１および１２の員数である縮合芳香族の二環式環、またはこれらの互変異性体を示す。このような環の例としては、以下に限定されないが、１つの炭素がＯ原子またはＳ原子に置換され、１、２、または３つのＮ原子が適切な手法で配置されて、芳香環が得られる環または環内の２つの炭素原子が１つのＯ原子もしくはＳ原子および１つのＮ原子に置換される環が挙げられる。ヘテロアリール基は、炭素原子または窒素原子を介して親分子部分につながれている。ヘテロアリールの代表的な例としては、以下に限定されないが、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリダジノニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、イソキノリル、インドリル、インドリジン−２−イル、インダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル、３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イル、キノリルおよび２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イルが挙げられる。
【００４２】
本発明のヘテロアリール基は、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミド、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、チオアルコキシ、−ＮＲＡＲＢおよび（ＮＲＡＲＢ）スルホニルから独立して選択される０、１、２、３または４つの置換基で置換される。
【００４３】
本明細書中において使用される用語「ヘテロ環」は、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される１、２、または３つのヘテロ原子を含んでいる３員環、４員環、５員環、６員環、７員環または８員環を示す。少なくとも４員を含む環は、飽和または不飽和であり得る。例えば、４員環および５員環は、ゼロまたは１つの二重結合を有している。６員環は、ゼロ、１つまたは２つの二重結合を有している。７員環および８員環は、ゼロ、１つ、２つまたは３つの二重結合を有している。本発明のヘテロ環基は、炭素原子または窒素原子を介して親分子部分に付けることができる。窒素を含むヘテロ環の代表的な例としては、以下に限定されないが、アゼパニル、アゼチジニル、アジリジニル、アゾカニル（ａｚｏｃａｎｙｌ）、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリルおよびチオモルホニルが挙げられる。窒素を含んでいないヘテロ環の代表的な例としては、以下に限定されないが、テトラヒドロフリルおよびテトラヒドロピラニルが挙げられる。一般的に、ヘテロ環は、特許請求の範囲に記載の式（ａ）によって表される環として適切な非芳香環を含む。
【００４４】
本発明のヘテロ環は、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミド、アリールアルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、オキソ、チオアルコキシ、−ＮＲＡＲＢおよび（ＮＲＡＲＢ）スルホニルから独立して選択される０、１、２、３または４つの置換基で置換される。
【００４５】
本明細書中において使用される用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を意味する。
【００４６】
本明細書中において使用される用語「ヒドロキシアルキル」は、本明細書中において定義されるアルキル基を介して親分子部分に付けられた、本明細書中において定義される少なくとも１つのヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシアルキルの代表的な例としては、以下に限定されないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシペンチルおよび２−エチル−４−ヒドロキシヘプチルが挙げられる。
【００４７】
用語「ヒドロキシ保護基」は、合成の手順の間における望ましくない反応に対してヒドロキシル基を保護する置換基を意味する。ヒドロキシ保護基の例としては、以下に限定されないが、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、ベンジル、トリフェニルメチル、２，２，２−トリクロロエチル、ｔ−ブチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、メチレンアセタール、アセトニドベンジリデンアセタール、環状オルトエステル、メトキシメチレン、環状カーボネートおよび環状ボロネートが挙げられる。ヒドロキシ保護基は、ヒドロキシ基を含む化合物と、トリエチルアミンのような塩基、およびアルキルハライド、アルキルトリフレート、トリアルキルシリルハライド、トリアルキルシリルトリフレート、アリールジアルキルシリルトリフレート、またはアルキルクロロホルメート、ＣＨ２Ｉ２またはジハロボロネートエステルから選択される試薬との、例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化ベンジル、トリエチルシリルトリフレート、塩化アセチル、塩化ベンジル、またはジメチルカーボネートとの反応により、ヒドロキシ基上に付加される。保護基はまた、ヒドロキシ基を含む化合物と酸およびアルキルアセタールとの反応により、ヒドロキシ基上に付加することができる。
【００４８】
本明細書中において使用される用語「メルカプト」は、−ＳＨ基を意味する。
【００４９】
本明細書中において使用される用語「メチレンジオキシ」は、メチレンジオキシの酸素原子が２つの隣接した炭素原子を介して親分子部分に付けられる−ＯＣＨ２Ｏ−基を意味する。
【００５０】
本明細書中において使用される用語「−ＮＲＡＲＢ」は、窒素原子を介して親分子部分に付けられる２つの基ＲＡおよびＲＢを意味する。ＲＡおよびＲＢは、水素、アルキル、アシルおよびホルミルから独立して選択される。−ＮＲＡＲＢの代表的な例としては、以下に限定されないが、アミノ、メチルアミノ、アセチルアミノおよびアセチルメチルアミノが挙げられる。
【００５１】
本明細書中において使用される用語「（ＮＲＡＲＢ）スルホニル」は、本明細書中において定義されるスルホニル基を介して親分子部分に付けられる本明細書中において定義される−ＮＲＡＲＢ基を意味する。（ＮＲＡＲＢ）スルホニルの代表的な例としては、以下に限定されないが、アミノスルホニル、（メチルアミノ）スルホニル、（ジメチルアミノ）スルホニルおよび（エチルメチルアミノ）スルホニルが挙げられる。
【００５２】
本明細書中において使用される用語「スルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）２−を意味する。
【００５３】
本明細書中において使用される用語「チオアルコキシ」は、硫黄原子を介して親分子部分に付けられる本明細書中において定義されるアルキル基を意味する。チオアルコキシの代表的な例としては、以下に限定されないが、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオが挙げられる。
【００５４】
本明細書中において使用される用語「アンタゴニスト」は、ヒスタミンのようなＨ３受容体アゴニストのみによる受容体活性化を妨げる化合物を包含および表現、また「逆アゴニスト」として公知である化合物をも包含する。逆アゴニストは、ヒスタミンのようなＨ３受容体アゴニストによる受容体活性化を妨げるだけではなく、本質的な受容体活性も抑制する化合物である。
【００５５】
（本発明の化合物）
本発明の化合物は、上記の一般式（Ｉ）を有し得る。
【００５６】
一般的に、Ｒ１およびＲ２の一方が、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ１およびＲ２の他方が、水素、アルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ハロ、シアノおよびチオアルコキシからなる群から選択され、他の定義された位置における置換基から独立している。このましくは、Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり、特に、Ｒ１はヘテロアリールである。各々が独立して選択されるＲ１およびＲ２の具体的な置換基の例としては、以下に限定されないが、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ニコチニル、フェニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリダジノニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアジニル、トリアゾリル、アゼパニル、アゼチジニル、アジリジニル、アゾカニル（ａｚｏｃａｎｙｌ）、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリル、チオモルホルニル、テトラヒドロフリルおよびテトラヒドロピラニル、ベンゾチエニル、イソキノリル、インドリル、インドリジン−２−イル、インダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル、３−オキソ−２Ｈ−ピリジン−２−イル、キノリルおよび２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イルが挙げられる。さらに特に、Ｒ１およびＲ２の各々は、フェニル、非置換フェニル、置換ピリジンおよび非置換ピリジンで置換することができる。Ｒ１およびＲ２に当たる官能基としては、特にＲ１としては、以下に限定されないが、シアノフェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、ニコチニル、ピリジニルおよびキノリルが挙げられる。
【００５７】
ＺがＮである場合、Ｒ３は存在しない。Ｒ３が存在している場合、これは、他の位置にある置換基にかかわらず、水素、メチル、アルコキシ、ハロおよびシアノからなる群から選択される。好ましくは、Ｒ３は水素またはメチルである。
【００５８】
Ｒ４およびＲ５は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群から各々独立して選択することができる。特に、Ｒ４およびＲ５は、メチル、エチルおよびイソプロピルからなる群から各々独立して選択することができる。また、Ｒ４およびＲ５は、互いが結合している窒素原子と共に、上記の「発明の要旨」で示される構造（ａ）の非芳香族環を形成する。好ましくは、Ｒ４およびＲ５は、それぞれが結合している窒素原子を取り込んで、４員から７員の構造（ａ）で示される非芳香族環を形成する。さらに特に、この４員から７員の非芳香族環が、アゼパニル、ピロリジニルおよびピペリジニルからなる群から選択されることが好ましい。より具体的な例は、この４員から７員の非芳香族環が、メチルピロリジニル、エチルピロリジニル、ジメチルアミノピロリジニル、イソプロピルピロリジニル、イソブチルピロリジニル、ヒドロキシメチルピロリジニルおよびフルオロメチルピロリジニルからなる群から選択されるものである。
【００５９】
置換基Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、水素、ヒドロキシアルキル、フルオロアルキルおよびアルキルからなる群から各々独立して選択される。意図される具体的な実施態様としては、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０によって表される少なくとも１つの置換基が、アルキル、ハロ、フルオロアルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択されるものが挙げられる。また、Ｒ７とＲ８の対またはＲ９とＲ１０の対の内の１つは一緒に、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される０、１、または２個のヘテロ原子が環内の炭素原子に置き換わるＣ３−Ｃ６環を形成する。
【００６０】
別の実施態様としては、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０によって表される少なくとも１つの置換基が、ヒドロキシアルキル、フルオロアルキル、またはアルキルであるものが挙げられる。
【００６１】
さらに別の実施態様としては、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０によって表される１つの置換基が、メチル、エチル、フルオロメチル、またはヒドロキシメチルであるものが挙げられる。
【００６２】
さらに別の実施態様としては、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０によって表される１つの置換基がアルキルであり、他の３つの置換基が水素であるものが挙げられる。
【００６３】
Ｒ１１およびＲ１２は、他の位置にある置換基にかかわらず、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルおよびフルオロからなる群からそれぞれ独立して選択される。
【００６４】
それぞれの存在におけるＲ１３およびＲ１４は、他の位置にある置換基にかかわらず、水素、アルキルおよびフルオロからなる群から独立して選択される。より具体的な例としては、それぞれの存在におけるＲ１３およびＲ１４は、水素およびアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される。
【００６５】
意図される１つの具体的な実施態様としては、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が、それぞれ水素であるものが挙げられる。
【００６６】
Ｌは、−［Ｃ（Ｒ１５）（Ｒ１６）］の式を有する基である。特に、Ｌは、−ＣＨ２ＣＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択することができる。
【００６７】
それぞれの存在におけるＲ１５およびＲ１６は、水素、アルキル、アルコキシおよびフルオロからなる群から独立して選択される。好ましくは、Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ水素である。
【００６８】
変数「ｍ」は、０から３の数を表す。好ましくは、この整数は、０、１、または２である。
【００６９】
変数「ｎ」は、２から３の整数である。好ましくは、この整数は２である。
【００７０】
ＸはＯ、Ｓ、−ＮＨ−またはＮ（アルキル）−である。
【００７１】
ＹおよびＹ’は、それぞれ独立してＣＨ、ＣＦ、またはＮである。
【００７２】
ＺはＣまたはＮである。ただし、ＸがＯまたはＳの場合、ＺはＮである。また、ＺがＮの場合、Ｒ３は存在しない。
【００７３】
意図される具体的な実施態様としては、
ＸはＯでありおよびＺはＮである；
Ｘは−ＮＨ―または―Ｎ（アルキル）−でありおよびＺはＣである；
Ｘは−ＮＨ―または―Ｎ（アルキル）−でありおよびＺはＮである；および
ＸはＳでありおよびＺはＮである；
で定義される式（Ｉ）の化合物が挙げられるが、これに限定されない。
【００７４】
さらに、式（Ｉ）の化合物としては、Ｒ１がヘテロアリール、Ｒ２およびＲ３が水素、Ｌが−ＣＨ２ＣＨ２−、ｍが１であり、およびＲ４およびＲ５は一緒に式（ａ）のピロリジニル環を形成するものであって、式（ａ）において、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０の１つはメチルであり、他の３つの置換基が水素であり、特に、ＸがＯまたはＳであり、ＺがＮである場合の化合物が挙げられる。
【００７５】
本発明の化合物の具体的な例としては：
４−｛２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾチアゾール−５−イル｝−ベンゾニトリル、
３−｛２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾチアゾール−５−イル｝−ベンゾニトリル、
２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−５−ｐ−トリル−ベンゾチアゾール、
２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−５−ｍ−トリル−ベンゾチアゾール、
５−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾチアゾール、
５−（３−クロロ−フェニル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾチアゾール、
５−（４−エチル−フェニル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾチアゾール、
ジメチル−（４−｛２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾチアゾール−５−イル｝−フェニル）−アミン、
５−（４−フルオロ−フェニル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾチアゾール、
５−｛２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾチアゾール−５−イル｝−ニコチノニトリル、
２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−６−ピリジン−３−イル−ベンゾチアゾール、
２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−６−ピリジン−４−イル−ベンゾチアゾール、
６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾチアゾール、
６−（３−クロロ−ピリジン−４−イル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾチアゾール、
６−（２，６−ジフルオロ−ピリジン−３−イル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾチアゾール、
２−メチル−２’−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−［５，６’］ビベンゾチアゾリル、
３−｛２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾチアゾール−６−イル｝−キノリン、
２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−６−ピリミジン−５−イル−ベンゾチアゾール、
６−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾチアゾール、
５−｛２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾチアゾール−６−イル｝−ニコチノニトリル、
６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾチアゾール、
６−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾチアゾール、
４−｛２−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−ベンゾニトリル、
４−｛２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−ベンゾニトリル、
４−［２−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−ベンゾニトリル、
４−｛２−［２−（２−（Ｓ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−ベンゾニトリル、
４−｛２−［２−（３−（Ｒ）−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−ベンゾニトリル、
４−｛２−［２−（２−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−ベンゾニトリル、
４−｛２−［２−（２−（Ｒ），５−（Ｒ）−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−ベンゾニトリル、
４−［２−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−ベンゾニトリル、
４−｛２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−ベンゾニトリル、
４−｛２−［２−（２−（Ｓ）−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−ベンゾニトリル、
４−［２−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−ベンゾニトリル、
４−［２−（２−ジエチルアミノ−エチル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−ベンゾニトリル、
４−｛２−［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−エチル］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−ベンゾニトリル、
４−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミノ）−エチル］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−ベンゾニトリル、
４−｛２−［２−（ブチル−メチル−アミノ）−エチル］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−ベンゾニトリル、
４−｛２−［２−（２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−ベンゾニトリル、
４−（２−｛２−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−ベンゾオキサゾール−５−イル）−ベンゾニトリル、
４−｛２−［２−（２−イソプロピル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−ベンゾニトリル、
４−｛２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−アゼチジン−１−イル）−エチル］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−ベンゾニトリル、
４−｛２−［２−（２−（Ｓ）−フルオロメチル−アゼチジン−１−イル）−エチル］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−ベンゾニトリル、
４−｛２−［２−（２−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−アゼチジン−１−イル）−エチル］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−ベンゾニトリル、
４−［２−（２−アゼチジン−１−イル−エチル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−ベンゾニトリル、
４−（２−｛２−［ｃｉｓ−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−ベンゾオキサゾール−５−イル）−ベンゾニトリル、
４−（２−｛２−［１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−１−イル］−エチル｝−ベンゾオキサゾール−５−イル）−ベンゾニトリル、
４−（２−｛２−［エチル−イソプロピル−アミノ］−エチル｛−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−ベンゾニトリル、
４−｛２−［２−（２−（２−メチル−プロピル）−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−ベンゾニトリル、
４−｛２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−ベンゾニトリル、
４−｛１−メチル−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−ベンゾニトリル、
３−｛１−メチル−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−ベンゾニトリル、
３−｛２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−ベンゾニトリル、
５−（４−フルオロ−フェニル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール、
５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール、
２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール、
２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール、
１−（３−｛２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−フェニル）−エタノン、
５−フラン−２−イル−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール、
５−（２，６−ジフルオロ−ピリジン−３−イル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール、
５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール、
５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール、
５−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール、
１−（４−｛２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−フェニル）−エタノン、
５−（３−フルオロ−フェニル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール、
ジメチル−（４−｛２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−フェニル｝−アミン、
５−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール、
５−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール、
２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール、
２−メチル−５−｛２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−ベンゾチアゾール、
８−｛２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−キノリン、
５−｛２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−ニコチノニトリル、
５−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール、
５−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール、
２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−５−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール、
１−メチル−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール、
１−メチル−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−５−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール、
５−｛１−メチル−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−ニコチノニトリル、
４−［２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ベンゾニトリル、
２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
５−（４−フルオロ−フェニル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−（４−｛２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−フェニル）−エタノン、
３−｛２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−ベンゾニトリル、
１−（３−｛２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−フェニル）−エタノン、
５−（３−メトキシ−フェニル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
５−フラン−２−イル−２−［２−（２−（Ｒ）メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
５−（２，６−ジフルオロ−ピリジン−３−イル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
５−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
５−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
５−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−｛２−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−安息香酸メチルエステル、
２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−５−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−５−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
８−｛２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−キノリン、
ジメチル−（４−｛２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−フェニル）−アミン；および
５−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；または、これらの医薬適合性の塩、エステル、アミド、およびプロドラッグが含まれるが、これらに限定されない。
【００７６】
本発明の化合物は、この中に不斉中心またはキラル中心が存在する場合、立体異性体として存在することができる。これらの立体異性体は、キラル炭素原子の周りの置換基の配置により、「Ｒ」または「Ｓ」となる。本明細書中において使用される用語「Ｒ」および「Ｓ」は、「ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７６，４５：１３−３０」で定義される配置である。本発明は、種々の立体異性体およびこの混合物を意図、本発明の範囲の中で具体的に含まれている。立体異性体としては、鏡像体およびジアステレオマー、および鏡像体の混合物またはジアステレオマーの混合物が挙げられる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心またはキラル中心を含んでいる市販の出発材料から、またはラセミ混合物の調製の後に当業者に周知の分割によって、調製することができる。これらの分割の方法は、「Ｆｕｒｎｉｓｓ，Ｈａｎｎａｆｏｒｄ，Ｓｍｉｔｈ，ａｎｄ  Ｔａｔｃｈｅｌｌ，「Ｖｏｇｅｌ’ｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，第５編（１９８９），Ｌｏｎｇｍａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  および  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ，Ｅｓｓｅｘ  ＣＭ２０  ２ＪＥ，Ｅｎｇｌａｎｄ」に記載されるように、（１）光学異性体の混合物をキラル補助基に付加すること、得られたジアステレオマーの混合物を再結晶またはクロマトグラフ法により分離すること、および場合により補助基から光学的に純粋な生成物を放すことにより例示され、または、（２）キラルクロマトグラフィーカラムで光学異性体の混合物を直接分離すること、または（３）分別再結晶法により例示される。
【００７７】
（本発明の化合物の調製方法）
本発明の化合物は、次の合成図および合成方法から、より良く理解され得る。このような記述は、これによって化合物が調製することができる手段を例証する。
【００７８】
図および実施例の記述で使用される特定の省略は、次の意味を有することが意図される。Ａｃ：アセチル、ＡｃＯＨ：酢酸、ａｔｍ：気圧（単位）、ＢＩＮＡＰ：２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、Ｂｏｃ：ブトキシカルボニル、Ｂｕ：ブチル、Ｃｙ：シクロヘキシル、Ｃｙ２ＰＰｈ２：２−ジシクロヘキシルホスフィノ（ビフェニル）、ｄｂａ：ジベンジリジンアセトン、ＤＣＭ：ジクロロメタン、ＤＭＡＰ：４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルアミド、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ｄｐｐｆ：１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、Ｅｔ：エチル、ＥｔＯＨ：エタノール、ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー、ｉ−Ｐｒ２ＮＨ：イソプロピルアミン、ＩＰＡ：イソプロピルアルコール、ＩＰＡＣまたはＩＰＡｃ：酢酸イソプロピル、ＬｉＴＭＰおよびＬＴＭＰ：リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、ＬＤＡ：リチウムジイソピロピルアミド、ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシニミド、ＮＩＳ：Ｎ−ヨードスクシニミド、ＮＭＰ：Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｍｅ：メチル、ＭｅＯＨ：メタノール、Ｍｓ：メタンスルホニル、ＭＴＢＥ：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、Ｐｄ：パラジウム、Ｐｈ：フェニル、Ｐｈ３Ｐ：トリフェニルホスフィン、ＲａＮｉ／Ｃ：炭素上ラネーニッケル、ｔＢｕ：ｔｅｒｔ−ブチル、ＴＥＡ：トリエチルアミン、ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＴＭＰ：２，２，６’，６’−テトラメチルピペリジン、およびＴｓ：ｐ−ＭｅＰｈＳ（Ｏ）２−。
【００７９】
本発明の化合物は、いろいろな合成手順によって調製することができる。代表的な手順は、スキーム１から６に示されるが、これらに限定されない。
【００８０】
【化５】
2007501858.tif 000005
スキーム１に示されるように、式（５）の化合物は、５−ブロモ−２−メチル−ベンゾチアゾール（１）から調製することができる。５−ブロモ−２−メチル−ベンゾチアゾール（１）（ケミカルアブストラクト番号６３８３７−１１−６）をリチウムテトラメチルピペリジンで処理し、続いてパラホルムアルデヒトで処理して、２−（５−ブロモ−ベンゾチアゾール−２−イル）−エタノール（２）を得る。（２）のヒドロキシ基を、好ましくは塩基の存在下における塩化メシルでの処理により活性化させ、対応するメタンスルホン酸２−（５−ブロモ−ベンゾチアゾール−２−イル）−エチルエステル（３）を得る。式ＨＮＲａＲｂのアミンを与え、式（４）の化合物を得る。（ここで、−ＮＲａＲｂは、本明細書において−ＮＲ４Ｒ５として定義した基に対応する。）化合物（４）を鈴木カップリング反応に供し、化合物（５）を得る。（ここで、ＲｃＢ（ＯＨ）２は、Ｒｃがアリールまたはヘテロアリールであるボロン酸を表す。）
【００８１】
【化６】
2007501858.tif 000006
化合物（５）はまた、上に示すように、スキーム２に従って調製することができる。１，４−ジブロモ−２−ニトロ−ベンゼン（６）（ケミカルアブストラクト番号３４６０−１８−２）をＮａ２Ｓで処理して４−ブロモ−２−ニトロベンゼンチオール（７）を得る。（７）をラニーニッケルで処理して、２−アミノ−４−ブロモ−ベンゼンチオール（８）およびこのダイマー（９）を得る。混合物を、不純物（１０）と共に、６−ブロモ−３−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−２−カルボン酸エチルエステル（１１）に変換させる。混合物と亜鉛を反応させ、（５−ブロモ−ベンゾチアゾール−２−イル）−酢酸エチルエステル（１２）を得る。（１２）をＮａＢＨ４で還元し、２−（５−ブロモ−ベンゾチアゾール−２−イル）−エタノール（２）を得る。２−（５−ブロモ−ベンゾチアゾール−２−イル）−エタノールを、上記のスキーム１で示したように処理して、式（５）の化合物を得る。
【００８２】
【化７】
2007501858.tif 000007
式（２２）の化合物は、スキーム３に示されるように、６−ブロモベンゾチアゾロンから調製することができる。６−ブロモベンゾチアゾロンをＮａＯＨ塩基の存在下で加熱し、２−アミノ−５−ブロモチオフェノール（１５）およびこのジスルフィド（１６）の混合物を得る。混合物をクロロカルボニル−酢酸エチルエステルで処理し、６−ブロモ−ベンゾチアゾール−２−イル−酢酸エチルエステル（１７）および７−ブロモ−３−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−２−カルボン酸エチルエステル（１８）を得る。（１８）に亜鉛および酢酸エチルの処理での転位を与え、（１７）を得る。化合物（１７）をＮａＢＨ４で還元し、２−（６−ブロモ−ベンゾチアゾール−２−イル）−エタノール（１９）を得る。化合物（１９）をトリエチルアミンの存在下における塩化メシルで処理し、対応するメタンスルホン酸２−（６−ブロモ−ベンゾチアゾール−２−イル）−エチルエステル（２０）を得る。（２０）を式ＨＮＲａＲｂのアミンで処理し、式（２１）の化合物を得る。（ここで、ＲａおよびＲｂは、Ｒ４およびＲ５として定義されるものである。）化合物（２１）をボロン酸で処理し、式（２２）の化合物を得る。（ここで、Ｒｃは、アリールまたはヘテロアリールである。）
【００８３】
【化８】
2007501858.tif 000008
式（３５）の化合物は、上記のスキーム４に示すように、４−ブロモ−２−ニトロ−フェノールから調製することができる。４−ブロモ−２−ニトロ−フェノール（３０）を「Ｎｕｇｉｅｌら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４０：１４６５−１４７４（１９９７）」）に記載された方法に従って、２−アミノ−４−ブロモ−フェノールに還元して、２−アミノ−４−ブロモ−フェノール（３１）を得る。混合物をメタンスルホン酸および五酸化リン、続いてアクリル酸と共に加熱し、５−ブロモ−２−ビニル−ベンゾオキサゾール（３２）を得る。（３２）を、４−シアノフェニルボロン酸を用いて鈴木反応に供し、４−（２−ビニル−ベンゾオキサゾール−５−イル）−ベンゾニトリル（３３）を得る。化合物（３３）をアミンＨＮＲａＲｂで処理し、式（３５）の化合物を得る。（ここで、ＲａおよびＲｂは、Ｒ４およびＲ５として定義されるものである。）特に、アミンが２（Ｒ）−メチルピロリジンであれば、４−｛２−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−ベンゾニトリル（３４）を得る。さらに、４−シアノフェニルボロン酸を、Ｒｃがアリール、ヘテロ環、またはヘテロアリールである式ＲｃＢ（ＯＨ）２の他のボロン酸と置き換えて、一般構造式（３５ａ）の化合物を得ることができる。（ここで、Ｒ１は、アリール、ヘテロ環、またはヘテロアリールである。）
【００８４】
【化９】
2007501858.tif 000009
式（４３）の化合物は、スキーム５に示すように、３−ブチニルｐ−トルエンスルホネート（４２）および２（Ｒ）−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩から調製することができる。２（Ｒ）−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩（４０）を、アセトニトリル中において炭酸カリウムで処理し、２（Ｒ）−メチルピロリジン（４１）を得る。（４１）を３−ブチニルｐ−トルエンスルホネート（４２）と結合させ、１−ブタ−３−イニル−２−メチル−ピロリジン（４３）を得る。化合物（４３）を４−ブロモ−２−ヨード−フェニルアミン（４４）と反応させ、４−ブロモ−２−［４−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ブタ−１−イニル］−フェニルアミン（４５）を得た。化合物（４５）を、カリウムｔ−ブトキシドのような強い塩基の存在下で環化して、化合物（４６）にする。次いで、化合物（４６）を、アリールまたは４−シアノフェニルボロン酸のようなヘテロアリールボロン酸と共に鈴木反応条件に供し、化合物（４７）および（４７ａ）を得る。また、塩基およびアルキル化剤の存在下で、化合物（４５）および（４６）を、ヨウ化メチルのようなアルキルハロゲン化物でアルキル化し、化合物（４８）のようなＮ−アルキルインドール化合物を得る。次いで、化合物（４８）を、４−シアノフェニルボロン酸のようなアリールボロン酸またはヘテロアリールボロン酸と共に鈴木反応条件に供し、化合物（４９）および（４９ａ）を得る。同様に、化合物（４０）および（４１）を他の任意の適切なアミンによって置換し、対応するアミン置換インドール化合物を得ることができる。さらに、４−シアノフェニルボロン酸を、Ｒｃがアリールまたはヘテロアリールである式ＲｃＢ（ＯＨ）２のボロン酸と置き換え、一般構造式（４７ａ）および（４９ａ）の化合物を得ることができる。ここで、Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環である。
【００８５】
【化１０】
2007501858.tif 000010
式（５５）および（５５ａ）の化合物は、スキーム６で示すように、２（Ｒ）−メチルピロリジンＨＣｌ（５０）およびエチルアクリレート（５１）から調製することができる。２（Ｒ）−メチルピロリジンＨＣｌ（５０）を炭酸カリウムで処理し、２（Ｒ）−メチルピロリジン（４１）を得ることができる。（４１）をエチルアクリレート（５１）と反応させて、３−２（−メチルピロリジン−１−イル）−プロピオン酸エチルエステル（５２）を得る。化合物（５２）を２−アミノ−５−ブロモ−ニトロベンゼン（ケミカルアブストラクト番号８７５−５１−４）の制御された水素化により生成する４−ブロモ−ベンゼン−１，２−ジアミン（５３）と反応させ、５−ブロモ−２−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（５４）を得る。化合物（５４）を４−シアノフェニルボロン酸と反応させて、４−｛２−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−ベンゾニトリル（５５）を得ることができる。先にスキーム５について記載したのと同じように、アミン化合物（４１）は、式ＨＮＲａＲｂの任意のアミンでかまわない。（ここで、ＲａおよびＲｂは、Ｒ４およびＲ５として定義されるものである。）また、４−シアノフェニルボロン酸を式Ｒｃ（ＯＨ）２の任意のボロン酸と置き換えて、一般構造式（５５ａ）の化合物を得る。（ここで、Ｒｃは、アリールまたはヘテロアリールである。）さらに、化合物（５５）および（５５ａ）を、炭酸セシウムのような塩基およびヨウ化メチルのようなアルキル化剤での処理により、ベンズイミダゾール窒素上でアルキル化することができる。
【００８６】
式（Ｉ）の化合物を根岸カップリング条件下で、処理することができる。（ここで、Ｒ１およびＲ２は、ハロ、特にブロモであり、残りの置換基は、式（Ｉ）の化合物について定義した通りである。）Ｒ１およびＲ２がハロである式（Ｉ）の化合物は、例えばＴＨＦのような溶媒中で、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環亜鉛ハライド、Ｐｄ（ＯＡｃ）２もしくはＰｄ２ｄｂａ３のようなパラジウム源、およびトリフェニルホスフィン、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ（ビフェニル）のようなホスフィンリガンドと、一般的に０から１５０℃にて反応させることができる。
【００８７】
また、式（Ｉ）の化合物をＳｔｉｌｌｅカップリング条件で、処理することができる。（ここで、Ｒ１およびＲ２は、ハロ、特にブロモであり、残りの置換基は、式（Ｉ）の化合物について定義した通りである。）Ｒ１およびＲ２がハロである式（Ｉ）の化合物は、例えばＤＭＦまたはＴＨＦのような溶媒中で、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環トリブチルスタンナン、Ｐｄ（ＯＡｃ）２もしくはＰｄ２ｄｂａ３のようなパラジウム源、およびトリフェニルホスフィン、トリフェニルアルシン、トリ（２−フリル）ホスフィンもしくはトリ−ｔ−ブチルホスフィンのようなホスフィンリガンドと、場合により臭化銅のような銅塩の存在下で一般的に０から１５０℃にて反応させることができる。
【００８８】
本発明の化合物および中間体は、有機合成の当業者に周知の方法により、単離および精製することができる。化合物を単離および精製する従来からの方法の例としては、以下に限定されないが、例えば、「Ｖｏｇｅｌ’ｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，第５編（１９８９），ｂｙ  Ｆｕｒｎｉｓｓ，Ｈａｎｎａｆｏｒｄ，Ｓｍｉｔｈ，ａｎｄ  Ｔａｔｃｈｅｌｌ，ｐｕｂ．Ｌｏｎｇｍａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  および  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ，Ｅｓｓｅｘ  ＣＭ２０  ２ＪＥ，Ｅｎｇｌａｎｄ」に記述されているように、シリカゲル、アルミナ、またはアルキルシラン基誘導体化シリカのような固定支持体上のクロマトグラフィー、任意に活性炭で前処理される高温もしくは低温における再結晶化、薄層クロマトグラフィー、種々の圧力における蒸留、真空下での昇華、および粉砕を挙げることができる。
【００８９】
本発明の化合物は、少なくとも１つの塩基性窒素を有しており、このため本化合物は酸で処理して、所望の塩を形成させることができる。例えば、化合物を室温以上で酸と反応させて、沈着、冷却後にろ過で回収される所望の塩を得ることができる。反応に適切な酸の例としては、以下に限定されないが、酒石酸、乳酸、コハク酸、およびマンデル酸、アトロ乳酸（ａｔｒｏｌａｃｔｉｃ  ａｃｉｄ）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、炭酸、フマル酸、グルコン酸、酢酸、プロピオン酸、サリチル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、クエン酸、またはヒドロキシ酪酸、ショウノウスルホン酸、リンゴ酸、フェニル酢酸、アスパラギン酸、グルタミン酸などが挙げられる。
【００９０】
（本発明の組成物）
本発明はまた、医薬適合性の担体と組み合わせて、治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物を含む薬剤組成物を提供する。本組成物は、１つまたはそれ以上の無毒で医薬適合性の担体と共に処方された本発明の化合物を含む。本薬剤組成物は、固体状もしくは液体状で経口投与のために、または非経口注射もしくは直腸投与のために処方することができる。
【００９１】
本明細書中において使用される用語「医薬適合性の担体」は、無毒で不活性な固体フィラー、半固体フィラーもしくは液体フィラー、希釈剤、カプセル化物質、または任意のタイプの製薬補助剤を意味する。医薬適合性の担体として有用な物質のいくつかの例は、乳糖、ブドウ糖およびショ糖のような糖類；コーンスターチ、ジャガイモデンプンのようなデンプン；ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロースのようなセルロースおよびこの誘導体；粉末トラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；ココアバターおよび座薬ワックス；落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコ油および大豆油のようなオイル；プロピレングリコールのようなグリコール；エチルオレイン酸およびエチルラウリン酸のようなエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムのような緩衝剤；アルギン酸；発熱物質なしの水；等張生理食塩水；リンガー溶液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝溶液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムのような他の無毒の相溶性潤滑剤であり、ならびに、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、芳香剤および香料、保存料および酸化防止剤は、製剤の当業者の判断に従って、本組成物の中に存在させることができる。
【００９２】
本発明の薬剤組成物は、経口、直腸内、非経口、脳槽内、膣内、腹膜内、局所的（粉末、軟膏またはドロップとして）、口腔投与で、または経口スプレーもしくは経鼻スプレーとして、ヒトおよび他の哺乳動物に投与することができる。本明細書中において使用される用語「非経口」は、静脈、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下、関節内の注射および注入を含む投与様式を意味する。
【００９３】
非経口注射のための薬剤組成物は、医薬適合性の無菌の水溶液、非水性溶液、分散液、懸濁液もしくは乳濁液、および無菌の注射溶液もしくは分散液の中で再構成するための無菌粉末を含む。適切な水性もしくは非水性の担体、希釈剤、溶媒もしくはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリンなどおよびこの適切な混合物）、植物油（例、オリーブ油）、およびオレイン酸エチルのような注射用の有機エステル、またはこの適切な混合物が挙げられる。組成物の適切な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティングの使用によって、分散している場合の必要とされる粒度の維持管理によって、および界面活性剤の使用によって維持することができる。
【００９４】
これらの組成物はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤のようなアジュバントを含むことができる。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などによって確保することができる。等張化剤、例えば、糖類、塩化ナトリウムなどを含むこともまた望ましい。注射製薬形態の吸収を遅延させることは、吸収遅延剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によって可能となる。
【００９５】
ある場合には、薬剤の効果を長くするために、皮下または筋肉内の注射から薬剤の吸収を遅くすることがしばしば望ましい。これは、低い水溶性である結晶物質またはアモルファス物質の懸濁液の使用により達成することができる。薬剤の吸収速度は溶解速度に依存することができ、同様に溶解速度は結晶の大きさおよび結晶形状に依存することができる。また、非経口投与の薬剤形態は、薬剤をオイルビヒクルに溶解または懸濁させることにより投与することができる。懸濁液は、活性化合物の他に、懸濁剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、トラガカントおよびこれらの混合物を含むことができる。
【００９６】
所望であれば、より効果的な分配のために、本発明の化合物は、ポリマーマトリックス、リポソームおよびマイクロスフィアのような遅延放出システムまたは標的送達システムに組み込むことができる。これらは、例えば、細菌保持フィルターを通してのろ過、または使用の直前に無菌水もしくは他の無菌注射用媒体に溶解可能な無菌固体組成物の形態である殺菌剤の組み込みにより、無菌化することができる。
【００９７】
注射用デポ製剤（ｄｅｐｏｔ  ｆｏｒｍ）は、ポリ乳酸−ポリグリコリドのような生分解性ポリマーの中のマイクロカプセル化マトリックスを形成することにより作られる。ポリマーに対する薬剤の比率および使用された特定のポリマーの性質によって、薬剤の放出速度は制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。注射用デポ製剤はまた、体組織と適合するリポソームまたはマイクロエマルジョンで薬剤をトラップすることによっても調製される。
【００９８】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通してのろ過、または使用の直前に無菌水もしくは他の無菌注射用媒体に溶解もしくは分散させることが可能な無菌固体組成物の形態である殺菌剤の組み込みにより、無菌化することができる。
【００９９】
注射用調製物、例えば、無菌の注射用水性懸濁液もしくは油性懸濁液は、適切な分散剤、湿潤剤および懸濁剤を使った公知の技術に従って、処方することができる。無菌注射用調製物はまた、非経口で受容できる無毒の希釈剤もしくは１，３−ブタンジオール溶液のような溶媒の中での無菌の注射用溶液、懸濁液もしくは乳濁液であり得る。使用可能な受容できるビヒクルおよび溶媒の中では、とりわけ、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。さらに、無菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として従来から使用されている。このため、任意の無菌の不揮発性油は、合成のモノグリセリドもしくはジグリセリドを含めて、使用することができる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸が注射液の調製で使用される。
【０１００】
経口投与のための固形の剤形としては、カプセル、タブレット、ピル、粉末および顆粒が挙げられる。このような固形の剤形においては、１つまたはそれ以上の本発明の化合物が、クエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウムのような少なくとも１つの不活性な医薬適合性の担体および／または以下：ａ）でんぷん、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マンニトールおよびサリチル酸のようなフィラーまたは増量剤；ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、ショ糖およびアカシアのような結合剤；ｃ）グリセロールのような湿潤薬；ｄ）寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウムのような崩壊剤；ｅ）パラフィンのような溶液緩速剤；ｆ）第四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤；ｇ）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールのような湿潤剤；ｈ）カオリンおよびベントナイトクレーのような吸収剤；ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムのような潤滑剤ならびにこれらの混合物と混ぜられる。カプセル、タブレットおよびピルの場合、剤形は、緩衝剤もまた含むことができる。
【０１０１】
類似のタイプの固体の組成物はまた、ラクトースすなわち乳糖および高分子量ポリエチレングリコールを使って、柔らかくおよび硬く充填されたゼラチンカプセルの中でフィラーとして使用することができる。
【０１０２】
錠剤、糖衣錠、カプセル、ピルおよび顆粒の固形の剤形は、腸溶コーティングおよび製剤技術で周知の他のコーティングのようなコーティングおよび殻で調製することができる。これらは場合により隠蔽剤（ｏｐａｃｉｆｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を含むことができ、活性成分のみを放出、または選択的に腸管の特定の部分において遅延させる方式で放出する組成物であり得る。活性成分の放出を遅延させるのに有用な物質の例としては、ポリマー物質およびワックスを挙げることができる。
【０１０３】
直腸内投与または膣内投与のための組成物は、好ましくは、本発明の化合物をココアバター、ポリエチレングリコールまたは座薬ワックスのような適切な刺激性のない担体と混ぜることによって調製されることができ、また周囲温度で固体であるが体温にて液体であり、直腸腔または膣腔内で融けて活性化合物を放出する座薬である。
【０１０４】
経口投与のための液体剤形としては、医薬適合性の乳濁液、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられる。液体剤形は、活性化合物のほかに、例えば水または他の溶媒のような当該術分野で一般に使用される不活性希釈剤、およびエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル（特に、綿実油、ピーナツ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、キャスター油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルのような溶解補助剤および乳化剤、ならびにこれらの混合物を含むことができる。
【０１０５】
不活性希釈剤のほかに、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、芳香剤および香料のようなアジュバントを含むことができる。
【０１０６】
本発明の化合物の局所的または経皮的投与のための剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ジェル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤またはパッチが挙げられる。本発明の望ましい化合物は、医薬適合性の担体および任意の必要とされる保存料または必要とされ得る緩衝剤と無菌条件下で混合される。眼科用製剤、点眼薬、眼科用軟膏、眼科用粉末および眼科用溶液もまた、本発明の範囲の中にあるものとして意図される。
【０１０７】
軟膏、ペースト、クリームおよびジェルは、本発明の活性化合物のほかに、動物脂肪および野菜脂肪、オイル、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはこれらの混合物を含むことができる。
【０１０８】
粉末およびスプレーは、本発明の化合物のほかに、乳糖、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含むことができる。さらに、スプレーは、クロロフルオロ炭化水素のような慣例の噴射剤を含むことができる。
【０１０９】
本発明の化合物はまた、リポソームの形態で投与することができる。当該技術分野で知られているように、リポソームは、一般にリン脂質または他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水性媒体中で分散する単薄層または多薄層の水和液晶によって形成される。任意の無毒で生理学上受容できる、リポソームが形成可能な代謝脂質を使用することができる。リポソーム形状の本組成物は、本発明の化合物のほかに、安定剤、防腐剤などを含むことができる。好ましい脂質は、個別または一緒に使用される天然または合成のリン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。
【０１１０】
リポソームを形成する方法は、当該技術分野で知られている。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ編，「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  ＸＩＶ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，（１９７６），ｐ  ３３  ｅｔ  ｓｅｑ．」を参照のこと。
【０１１１】
本発明の化合物の局所的投与のための剤形としては、粉末、スプレー、軟膏および吸入剤が挙げられる。活性化合物は、医薬適合性の担体および任意の必要とされる防腐剤、必要とされ得る緩衝剤または噴射剤と無菌条件下で混ぜられる。眼科用製剤、眼科用軟膏、眼科用粉末および眼科用溶液もまた、本発明の範囲の中にあるものとして意図される。本発明の水性液体組成物もまた、特に有用である。
【０１１２】
本発明の化合物は、無機酸または有機酸から誘導された医薬適合性の塩、エステルまたはアミドの形態で使用することができる。本明細書中において使用される用語「医薬適合性の塩、エステルおよびアミド」は、妥当な医療判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触する使用に適しており、合理的な利益／リスクの比率が釣り合っており、この意図された使用のために効果的である式（Ｉ）の化合物のカルボキシレート塩、アミノ酸付加塩、両性イオン、エステルおよびアミドを意味する。
【０１１３】
用語「医薬適合性の塩」は、妥当な医療判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触する使用に適しており、合理的な利益／リスクの比率が釣り合っている塩を意味する。医薬適合性の塩は、当該技術分野で周知である。この塩は、本発明の化合物の最終単離および精製の間にインサイチュで、または個別に適切な有機酸と遊離塩基官能基（ｆｕｎｃｔｉｏｎ）とを反応させることにより、調製することができる。
【０１１４】
代表的な酸付加塩としては、以下に限定されないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、カンホラート（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモエート、ペクチン酸塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバレート、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩が挙げられる。好ましい本発明の化合物の塩は、酒石酸塩および塩酸塩である。
【０１１５】
また、塩基性窒素含有基は、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物のような低級アルキルハライド；硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミルのようなジアルキル硫酸塩；デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物のような長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルおよび臭化フェネチルのようなアリールアルキルハロゲン化物などの試薬で四級化することができる。これにより、水またはオイルに溶解可能または分散可能な生成物が得られる。
【０１１６】
医薬適合性の酸付加塩を形成するために使用可能な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸のような無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸のような有機酸が挙げられる。
【０１１７】
塩基付加塩は、本発明の化合物の最終単離および精製の間にインサイチュで、医薬適合性の金属陽イオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩のような適切な塩基と、またはアンモニアまたは有機体の第一、第二、もしくは第三アミンとカルボン酸含有部分とを反応させることにより、調製することができる。医薬適合性の塩は、以下に限定されないが、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムのようなアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属およびアルミニウム塩などに基づいた陽イオン、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミンなどを含む無毒の第四級アンモニアおよびアミン陽イオンを含有する。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンとしては、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジンおよびピペラジンが挙げられる。
【０１１８】
本明細書中において使用される用語「医薬適合性のエステル」は、インビボで加水分解する本発明の化合物のエステルを意味し、人体内で容易に分解して親化合物またはこの塩を残すものを含む。本発明の医薬適合性の無毒のエステルの例としては、Ｃ１−Ｃ６のアルキルエステルおよびＣ５−Ｃ７のシクロアルキルエステルが挙げられるが、Ｃ１−Ｃ４のアルキルエステルが好ましい。式（Ｉ）の化合物のエステルは、従来の方法に従って調製することができる。医薬適合性のエステルは、ヒドロキシ基を含む化合物と、酸および酢酸のようなアルキルカルボン酸との反応、または酸および安息香酸のようなアリールカルボン酸との反応によってヒドロキシ基に付加することができる。カルボン酸基を含んでいる化合物の場合は、医薬適合性のエステルは、この化合物と、トリエチルアミン、アルキルハライド、アルキルトリフレート、例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化ベンジル、ヨウ化シクロペンチルとを反応させることにより、カルボン酸基を含んでいる化合物から調製する。これらはまた、化合物と、塩酸のような酸および酢酸のようなアルキルカルボン酸とを、または酸および安息香酸のようなアリールカルボン酸とを反応させることによって調製することができる。
【０１１９】
本明細書中において使用される用語「医薬適合性のアミド」は、アンモニア、第一Ｃ１−Ｃ６アルキルアミンおよび第二Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミンから得られた本発明の無毒性アミドを意味する。第二アミンの場合は、アミンはまた、１つの窒素原子を含んでいる５員または６員のヘテロ環の形態であり得る。アンモニアから得られたアミド、Ｃ１−Ｃ３アルキル第一アミドおよびＣ１−Ｃ２ジアルキル第二アミドが好ましい。式（Ｉ）の化合物のアミドは、従来の方法に従って調製することができる。医薬適合性のアミドは、アミノ基を含む化合物と、アルキル無水物、アリール無水物、アシルハロゲン化物、またはアリールハロゲン化物との反応によって、第一アミン基もしくは第二アミン基を含んでいる化合物から調製される。カルボン酸基を含んでいる化合物に場合は、医薬適合性のエステルは、この化合物と、トリエチルアミンのような塩基、ジシクロヘキシルカルボジイミドもしくはカルボニルジイミダゾールのような脱水剤、およびアルキルアミン、ジアルキルアミン、例えばメチルアミン、ジエチルアミン、ピペリジンとの反応によって、カルボン酸基を含んでいる化合物から調製することができる。これらはまた、モレキュラーシーブを付けた脱水条件下で、化合物と、硫酸のような酸および酢酸のようなアルキルカルボン酸との、または酸および安息香酸のようなアリールカルボオン酸との反応によって調製することができる。本組成物は、医薬適合性のプロドラッグの形態で本発明の化合物を含むことができる。
【０１２０】
本明細書中において使用される用語「医薬適合性のプロドラッグ」または「プロドラッグ」は、妥当な医療判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触する使用に適しており、合理的な利益／リスクの比率が釣り合っており、この意図された使用のために効果的である本発明の化合物のプロドラッグを表す。本発明のプロドラッグは、例えば血液中での加水分離によって、式（Ｉ）の親化合物にインビボで急速に変換させることができる。Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ」および「Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ（１９８７）」において、詳細な議論が提供されている。これらの文献は、本明細書中に参考として包含されている。
【０１２１】
本発明は、化学的に合成される、または式（Ｉ）の化合物にインビボで生体変換により形成される薬学的に活性な化合物のいずれもを意図している。
【０１２２】
（本発明の方法）
本発明の化合物および組成物は、ヒスタミン−３受容体の効果を調節するのに有用である。特に、本発明の化合物および組成物は、ヒスタミン−３受容体によって調節される障害を治療または予防するために使用することができる。
【０１２３】
一般的に、このような障害は、哺乳動物におけるヒスタミン−３受容体を選択的に調節することによって、好ましくは本発明の化合物または組成物を、単独または治療レジメンの一部として他の活性剤と組み合わせて投与することによって、改善することができる。
【０１２４】
本発明の化合物（実施例で特定したものが例として挙げられるが、これらに限定されない）は、ヒスタミン−３受容体に対する親和性を有する。ヒスタミン−３受容体リガンドとして、本発明の化合物は、次のような疾患または症状の治療および予防に有用であり得る。急性心筋梗塞症、アルツハイマー病、喘息、注意欠陥多動性障害、双極性障害、認知拡張、精神障害における認知欠損、記憶欠損、学習欠損、痴ほう、皮膚ガン腫、麻薬中毒、糖尿病、２型糖尿病、うつ病、てんかん、胃腸障害、炎症、インシュリン抵抗性症候群、時差ぼけ、髄線甲状腺ガン腫、黒色腫、メニエール病、新陳代謝症候群、軽度認知障害、偏頭痛、気分変化および注意変化、乗り物酔い、ナルコレプシー、神経性炎症、肥満、強迫神経症、痛み、パーキンソン病、多嚢胞性卵巣症候群、統合失調症、発作、敗血症ショック、症候群Ｘ、トゥーレット症候群、目眩および不眠。
【０１２５】
本発明の化合物（実施例で特定したものが例として挙げられるが、これらに限定されない）の敗血症ショックおよび心臓血管障害、特に急性心筋梗塞症を治療する能力は、以下の文献により実証することができる。「Ｉｍａｍｕｒａら，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．，７８：４７５−４８１（１９９６）；Ｉｍａｍｕｒａ  ｅｔ．ａｌ．，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．，７８：８６３−８６９（１９９６）；Ｒ．ＬｅｖｉおよびＮ．Ｃ．Ｅ．Ｓｍｉｔｈ，「Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３−ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：Ａ  ｎｅｗ  ｆｒｏｎｔｉｅｒ  ｉｎ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｓｃｈｅｍｉａ」，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２９２：８２５−８３０（２０００）；およびＨａｔｔａ，Ｅ．，Ｋ．ＹａｓｕｄａおよびＲ．Ｌｅｖｉ，「Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｃａｒｒｉｅｒ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｉｎ  ａ  ｈｕｍａｎ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｐｒｏｔｒａｃｔｅｄ  ｍｙｏｃｒａｄｉａｌ  ｉｓｃｈｅｍｉａ」，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２８３：４９４−５００（１９９７）」。
【０１２６】
本発明の化合物（実施例で特定したものが例として挙げられるが、これらに限定されない）の睡眠障害、特に、ナルコレプシーを治療する能力は、以下の文献により実証することができる。「Ｌｉｎら，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，５２３：３２５−３３０（１９９０）；Ｍｏｎｔｉら，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １５：３１−３５（１９９６）；Ｓａｋａｉら，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．，４８：２３９７−２４０４（１９９１）；Ｍａｚｕｒｋｉｅｗｉｃｚ−ＫｗｉｌｅｃｋｉおよびＮｓｏｎｗａｈ，Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，６７：７５−７８（１９８９）；Ｐ．Ｐａｎｕｌａら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ４４：４６５−４８１（１９９８）；Ｗａｄａら，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １４：４１５（１９９１）；およびＭｏｎｔｉら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０５：２８３（１９９１）」。
【０１２７】
本発明の化合物（実施例で特定したものが例として挙げられるが、これらに限定されない）の認知および記憶のプロセス障害を治療する能力は、以下の文献により実証することができる。「Ｍａｚｕｒｋｉｅｗｉｃｚ−ＫｗｉｌｅｃｋｉおよびＮｓｏｎｗａｈ，Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，６７：７５−７８（１９８９）；Ｐ．Ｐａｎｕｌａら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，８２：９９３−９９７（１９９７）；Ｈａａｓら，Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，６６：４１−４４（１９９５）；Ｄｅ  ＡｌｍｅｉｄａおよびＩｚｑｕｉｅｒｄｏ，Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．，２８３：１９３−１９８（１９８６）；Ｋａｍｅｉら，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１０２：３１２−３１８（１９９０）；ＫａｍｅｉおよびＳａｋａｔａ，Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５７：４３７−４８２（１９９１）；Ｓｃｈｗａｒｔｚら，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｔｈｅ  ｆｏｕｒｔｈ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ．ＢｌｏｏｍおよびＫｕｐｆｅｒ（編）．Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，（１９９５）３９７；およびＷａｄａら，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１４：４１５（１９９１）」。
【０１２８】
本発明の化合物（実施例で特定したものが例として挙げられるが、これらに限定されない）の注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）を治療する能力は、以下の文献により実証することができる。「Ｓｈａｙｗｉｔｚら，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，８２：７３−７７（１９８４）；ＤｕｍｅｒｙおよびＢｌｏｚｏｖｓｋｉ，Ｅｘｐ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，６７：６１−６９（１９８７）；Ｔｅｄｆｏｒｄら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２７５  ：５９８−６０４（１９９５）；Ｔｅｄｆｏｒｄら，Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒ．，２２：２２（１９９６）；およびＦｏｘら，Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，１３１：１５１−１６１（２００２）」。
【０１２９】
本発明の化合物（実施例で特定したものが例として挙げられるが、これらに限定されない）の発作、特に、てんかんを治療する能力は、以下の文献により実証することができる。「Ｙｏｋｏｙａｍａら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２３４：１２９（１９９３）；ＹｏｋｏｙａｍａおよびＩｉｎｕｍａ，ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ  ５：３２１（１９９６）；Ｏｎｏｄｅｒａら，Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，４２：６８５（１９９４）；Ｒ．Ｌｅｕｒｓ，Ｒ．Ｃ．ＶｏｌｌｉｎｇａおよびＨ．Ｔｉｍｍｅｒｍａｎ，「Ｔｈｅ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ」，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ４５：１７０−１６５，（１９９５）；ＬｅｕｒｓおよびＴｉｍｍｅｒｍａｎ，Ｐｒｏｇ．Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．，３９：１２７（１９９２）；Ｔｈｅ  Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＬｅｕｒｓおよびＴｉｍｍｅｒｍａｎ（編），Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ（１９９８）；Ｈ．ＹｏｋｏｙａｍａおよびＫ．Ｉｉｎｕｍａ，「Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  ａｎｄ  Ｓｅｉｚｕｒｅｓ：Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ」，ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ，５（５）：３２１−３３０（１９９５）；およびＫ．Ｈｕｒｕｋａｍｉ、Ｈ．Ｙｏｋｏｙａｍａ、Ｋ．Ｏｎｏｄｅｒａ，Ｋ．ＩｉｎｕｍａおよびＴ．Ｗａｔａｎａｂｅ，「ＡＱ−０１４５，Ａ  ｎｅｗｌｙ  ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ｄｅｃｒｅａｓｅｄ  ｓｅｉｚｕｒｅ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌｌｙ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｃｏｎｖｕｌｓｉｏｎｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ」，Ｍｅｔｈ．Ｆｉｎｄ．Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１７（Ｃ）：７０−７３（１９９５）」。
【０１３０】
本発明の化合物（実施例で特定したものが例として挙げられるが、これらに限定されない）の乗り物酔い、アルツハイマー病およびパーキンソン病を治療する能力は、以下の文献により実証することができる。「Ｏｎｏｄｅｒａら，Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，４２：６８５（１９９４）；ＬｅｕｒｓおよびＴｉｍｍｅｒｍａｎ，Ｐｒｏｇ．Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．，３９：１２７（１９９２）；およびＴｈｅ  Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＬｅｕｒｓおよびＴｉｍｍｅｒｍａｎ（編），Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ（１９９８）」。
【０１３１】
本発明の化合物（実施例で特定したものが例として挙げられるが、これらに限定されない）のナルコレプシー、統合失調症、うつ病および痴ほうを治療する能力は、以下の文献により実証することができる。Ｒ．Ｌｅｕｒｓ、Ｒ．Ｃ．ＶｏｌｌｉｎｇａおよびＨ．Ｔｉｍｍｅｒｍａｎ、「Ｔｈｅ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ」，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ４５：１７０−１６５（１９９５）；Ｔｈｅ  Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＬｅｕｒｓおよびＴｉｍｍｅｒｍａｎ（編）、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ（１９９８）；およびＰｅｒｅｚ−Ｇａｒｃｉａ  Ｃら、およびＰｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ）１４２（２）：２１５−２０（Ｆｅｂ，１９９９）」。
【０１３２】
本発明の化合物（実施例で特定したものが例として挙げられるが、これらに限定されない）の不眠、認知の拡張、気分変化および注意変化、目眩および乗り物酔いを治療する能力および精神障害での認知の欠損の治療は、以下の文献により実証することができる。「Ｓｃｈｗａｒｚ，Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖｉｅｗ  ７１：１−５１（１９９１）」。
【０１３３】
本発明の化合物（実施例で特定したものが例として挙げられるが、これらに限定されない）の軽度認知障害、記憶欠損、学習欠損および痴ほうを治療する能力は、以下の文献により実証することができる。「Ｃ．Ｅ．Ｔｅｄｆｏｒｄ，ｉｎ  「Ｔｈｅ  Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ａ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｎｅｗ  ｄｒｕｇｓ」，ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｉｂｒａｒｙ，ｖｏｌ．３０（１９９８）Ｒ．ＬｅｕｒｓおよびＨ．Ｔｉｍｍｅｒｍａｎにより編集、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）．ｐ．２６９」およびこれらに含まれる参考文献。
【０１３４】
本発明の化合物（実施例で特定したものが例として挙げられるが、これらに限定されない）の肥満を治療する能力は、以下の文献により実証することができる。「Ｌｅｕｒｓら，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９：１７７−１８３（１９９８）；Ｅ．Ｉｔｏｈ、Ｍ．Ｆｕｊｉｍｉａｙ、およびＡ．Ｉｎｕｉ、「Ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ，Ａ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ｐｏｗｅｒｆｕｌｌｙ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ＹＹ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｆｏｏｄ  ｉｎｔａｋｅ  ｉｎ  ｒａｔｓ，」Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈ．，４５（４）：４７５−４８１（１９９９）；Ｓ．Ｉ．Ｙａｔｅｓら、「Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ＧＴ−２３９４，ｏｎ  ｆｏｏｄ  ｉｎｔａｋｅ  ａｎｄ  ｗｅｉｇｈｔ  ｇａｉｎ  ｉｎ  Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ  ｒａｔｓ，」Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１０２．１０  ：２１９（Ｎｏｖｅｍｂｅｒ，２０００）；およびＣ．Ｂｊｅｎｎｉｎｇら、「Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｌｙ  ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ  ｃｉｐｒｏｘｉｆａｎ  ｅｌｅｖａｔｅｓ  ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  ｌｅｖｅｌｓ  ａｎｄ  ｐｏｔｅｎｔｌｙ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ｆｏｏｄ  ｉｎｔａｋｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ  ｒａｔ，」Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｅｎｄａｉ  Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ，Ｓｅｎｄａｉ，Ｊａｐａｎ，＃Ｐ３９（２０００年１１月）」。
【０１３５】
本発明の化合物（実施例で特定したものが例として挙げられるが、これらに限定されない）の炎症および痛みを治療する能力は、以下の文献により実証することができる。「Ｐｈｉｌｉｐｓら，Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３３：３１−４０（１９９８）」。
【０１３６】
本発明の化合物（実施例で特定したものが例として挙げられるが、これらに限定されない）の偏頭痛を治療する能力は、以下の文献により実証することができる。「Ｒ．Ｌｅｕｒｓ、Ｒ．Ｃ．ＶｏｌｌｉｎｇａおよびＨ．Ｔｉｍｍｅｒｍａｎ、「Ｔｈｅ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ，」Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ４５：１７０−１６５（１９９５）；Ｍａｔｓｕｂａｒａら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２２４：１４５（１９９２）；およびＲｏｕｌｅａｕら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２８１：１０８５（１９９７）」。
【０１３７】
本発明の化合物（実施例で特定したものが例として挙げられるが、これらに限定されない）のガン、特に、黒色腫、皮膚ガン腫および髄線甲状腺ガン腫を治療する能力は、以下の文献により実証することができる。「Ｐｏｌｉｓｈ  Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．Ｍｏｎ．，４（５）：７４７（１９９８）；Ａｄａｍ  Ｓｚｅｌａｇ，「Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３−ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ，」Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．Ｍｏｎｉｔ．，４（５）：７４７−７５５（１９９８）；およびＣ．Ｈ．Ｆｉｔｚｓｉｍｏｎｓら，「Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｉｎ  ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｔｕｍｏｒ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅｓ  ｗｉｔｈ  Ｈ−ｒａｓ  ｇｅｎｅ  ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ，」Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  Ｒｅｓ．，４７（Ｓｕｐｐｌ  １）：Ｓ５０−Ｓ５１（１９９８）」。
【０１３８】
本発明の化合物（実施例で特定したものが例として挙げられるが、これらに限定されない）の前庭機能障害、特にメニエール病を治療する能力は、以下の文献により実証することができる。「Ｒ．Ｌｅｕｒｓ，Ｒ．Ｃ．ＶｏｌｌｉｎｇａおよびＨ．Ｔｉｍｍｅｒｍａｎ，「Ｔｈｅ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ，」Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ４５：１７０−１６５（１９９５），およびＰａｎら，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｆｉｎｄｉｎｇｓ  ｉｎ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２１：７７１−７７７（１９９８）」。
【０１３９】
本発明の化合物（実施例で特定したものが例として挙げられるが、これらに限定されない）の喘息を治療する能力は、以下の文献により実証することができる。「Ａ．Ｄｅｌａｕｎｏｉｓら，「Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ，ｃａｐｓａｉｃｉｎ  ａｎｄ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  Ｐ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｂｙ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｐｅｒｆｕｓｅｄ  ｒａｂｂｉｔ  ｌｕｎｇｓ，」Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２７７（２−３）：２４３−２５０（１９９５）；およびＤｉｍｉｔｒｉａｄｏｕら，「Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｍａｓｔ  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  Ｃ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｎｅｒｖｅ  ｆｉｂｒｅｓ  ｅｖｉｄｅｎｃｅｄ  ｂｙ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３−ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒａｔ  ｌｕｎｇ  ａｎｄ  ｓｐｌｅｅｎ，」Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ８７（２）：１５１−１６３（１９９４）」。
【０１４０】
本発明の化合物（実施例で特定したものが例として挙げられるが、これらに限定されない）のアレルギー性鼻炎を治療する能力は、以下の文献により実証することができる。「ＭｃＬｅｏｄら，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｒｅｓｐ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ３１：１３３（２００１）」。
【０１４１】
本発明の化合物は、記憶または認知に影響を与える症状または障害を治療または防止することに対して特に有用である。
【０１４２】
本発明の薬剤組成物における活性成分の実際の用量レベルは、特定の患者、組成物および投与形態に対する望ましい治療対応を達成するために有効な量の活性化合物が得られるように、変化させることができる。選択される用量レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、治療される症状の重篤度および治療を受ける患者の症状および以前の病歴に依存するであろう。しかしながら、望ましい治療の効果を達成するのに必要とされるレベルより低いレベルで化合物の用量を開始し、望ましい効果が達成されるまで徐々に用量を増やしていくことは、当該技術分野のスキルの範囲内である。
【０１４３】
上記または他の治療において使用されるとき、治療に有効な量の本発明の化合物の１つは、純粋な形態、またはこのような形態が存在する場合は、医薬適合性の塩、エステル、アミドまたはプロドラッグ形態で使用することができる。また、本化合物は、１つまたはそれ以上の医薬適合性の担体と共に目的の化合物を含んでいる薬剤組成物として投与することができる。本発明の化合物の「治療に有効な量」という語句は、合理的な利益／リスクの比率において任意の医療の治療に適用できる、障害を治療することが十分な化合物の量を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の１日の全使用量は、妥当な医療の判断の範囲内で主治医によって決められることは理解されるであろう。任意の特定の患者に対する具体的な治療に有効な用量レベルは、以下に挙げる様々な要因に依存するであろう。治療される障害および障害の重篤度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および食生活；使用された特定の化合物の投与時間、投与経路および排出速度；治療の期間；使用された特定の化合物との組み合わせで、または同時に使われた薬剤；および医療技術分野で周知の要因。例えば、望ましい治療の効果を達成するのに必要とされるレベルより低いレベルで化合物の用量を開始し、望ましい効果が達成されるまで徐々に用量を増やしていくことは、当該技術分野のスキルの範囲内である。
【０１４４】
ヒトまたは下等動物に投与される本発明の化合物の１日の全用量は、約０．００３から約３０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲とすることができる。経口投与のために、より好ましい用量は、約０．１から約１５ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。所望される場合、有効な１日の用量は、投与のために多回数の用量に分けることができる。従って、一回の用量の組成物は、毎日の用量を構成するために、このような量またはこの量の約数を含むことができる。
【０１４５】
本発明の化合物およびプロセスは、例示として意図され、本発明の範囲を限定するものではない以下の実施例および参照実施例を参照として、よりよく理解されるであろう。
【０１４６】
（参照実施例）
（参照実施例１）
２−（Ｒ）−メチル−アゼチジン塩酸塩
【０１４７】
（参照実施例１Ａ）
２−（Ｓ）−メタンスルホニルオキシメチル−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ａｂｒｅｏら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，８１７−８２５に記載のように調製される）（９．７ｇ、５２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かして、トリエチルアミン（８．７ｍＬ、６２ｍｍｏｌ）と処理して、０℃に冷却し、メタンスルホニル塩化物（４．４ｍＬ、５７ｍｍｏｌ）で滴下にて処理し、室温にて一晩中攪拌し、炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で処理し、層を分離した。水層をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮して、１０：１、５：１、２：１および３：２のヘキサン：酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフにかけ、１０．７ｇ（７８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４５（ｓ，９Ｈ）２．２７（ｍ，２Ｈ）３．０５（ｓ，３Ｈ）３．８２（ｍ，２Ｈ）４．２８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８５，２．７１Ｈｚ，１Ｈ）４．４３（ｍ，１Ｈ）４．５４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８５，４．０７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１４８】
（参照実施例１Ｂ）
２−（Ｒ）−メチル−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−（Ｓ）−メタンスルホニルオキシメチル−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．８３ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１１ｍＬ）に溶かし、Ｎ２下で０℃に冷却した。リチウムトリエチルボロハイドライド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、７３ｍＬ）で滴下にて処理し、室温にて６時間攪拌した。酢酸エチル（５００ｍＬ）で処理して、水で洗浄し、０．２５ＭのＨＣｌで洗浄し、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ブライン（２Ｘ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。ろ過し、濃縮して、１０：１次に５：１のヘキサン：酢酸エチル勾配で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製して、０．９５ｇ（３０％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３７（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，３Ｈ）１．４４（ｓ，９Ｈ）１．７６（ｍ，１Ｈ）２．２７（ｍ，１Ｈ）３．８１（ｔ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，２Ｈ）４．２８（ｍ，１Ｈ）。
【０１４９】
（参照実施例１Ｃ）
２−（Ｒ）−メチル−アゼチジン塩酸塩
２−（Ｒ）−メチル−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９５ｇ）を濃縮ＨＣｌ（３ｍＬ）で処理し、１時間攪拌し、濃縮し、真空下で乾燥して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６７（ｄ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，３Ｈ）２．３１（ｍ，１Ｈ）２．５８（ｍ，１Ｈ）３．９７（ｍ，２Ｈ）４．６１（ｍ，１Ｈ）９．５８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。
【０１５０】
（参照実施例２）
２−（Ｓ）−フルオロメチル−アゼチジン塩酸塩
【０１５１】
（参照実施例２Ａ）
２−（Ｓ）−フルオロメチル−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−（Ｓ）−メタンスルホニルオキシメチル−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．６２ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）をＮ２下でテトラブチルアンモニウムフロライド（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、１９１ｍＬ）で処理し、１時間加熱還流し、周囲温度まで冷やし、５０ｍＬに濃縮し、水（１００ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２Ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた酢酸エチル層を０．２５ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。ろ過し、濃縮して、クロマトグラフィー（１０：１次に５：１のヘキサン：酢酸エチル）にかけて、２．９ｇ（７２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４４（ｓ，９Ｈ）２．２６（ｍ，２Ｈ）３．８４（ｔ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，２Ｈ）４．３５（ｍ，１Ｈ）４．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝４６．３６，９．９２，２．７１Ｈｚ，１Ｈ）４．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝４８．３１，１０．００，３．０５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１５２】
（参照実施例２Ｂ）
２−（Ｓ）−フルオロメチル−アゼチジン塩酸塩
２−（Ｓ）−フルオロメチル−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．９ｇ、１５ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ（６ｍＬ）で処理し、１時間周囲温度で攪拌し、濃縮し、真空下で乾燥した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２．５９（ｍ，２Ｈ）３．９２（ｍ，１Ｈ）４．０７（ｍ，１Ｈ）４．６５（ｄ，Ｊ＝３．７３Ｈｚ，１Ｈ）４．７２（ｍ，１Ｈ）４．８１（ｄ，Ｊ＝３．３９Ｈｚ，１Ｈ）４．８７（ｓ，２Ｈ）。
【０１５３】
（参照実施例３）
２−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−アゼチジン塩酸塩
２−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８ｇ）（Ａｂｒｅｏら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，８１７−８２５に記載のように調製される）を濃ＨＣｌ（６ｍＬ）で処理し、１時間周囲温度で攪拌し、濃縮し、真空下で乾燥した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．５０（ｍ，２Ｈ）３．８７−４．１５（ｍ，４Ｈ）４．２７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）４．６６（ｍ，１Ｈ）８．９５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）９．３５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【０１５４】
（参照実施例４）
（２Ｒ）−２−メチルピロリジンおよび（２Ｓ）−２−メチルピロリジンの調製
（２Ｒ）−２−メチルピロリジン酒石酸塩を、「Ｗｉｌｌｉａｍ  Ｇａｆｆｉｅｌｄら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，３７：１８６１−１８６９（１９８１）」または「Ｋａｒｒｅｒ  ａｎｄ  Ｅｈｒｈａｒｄｔ、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，３４：２２０２，２２０８（１９５１）」に記述されたエナンチオ選択的再結晶手順を使って、Ｌ−酒石酸（（２Ｒ，３Ｒ）−（＋）−酒石酸とも呼ばれる。ケミカルアブストラクト番号８７−６９−４、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．から入手可能）によるラセミ体（＋／−）２−メチルピロリジンの分割により調製した。（２Ｒ）−２−メチルピロリジン臭化水素塩もまた（２Ｒ）−２−メチルピロリジンの適切な生成源であり、Ｌ−ピロリノール（（Ｓ）−（＋）−ピロリジンメタノールとも呼ばれる。ケミカルアブストラクト番号２３３５６−９６−９、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．）から、「Ｎｉｊｈｕｉｓ，Ｗａｌｔｅｒ  Ｈ．Ｎ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５４（１）：２０９−２１６，２１４（１９８９）」で記述された手順を使って調製した。Ｒ−２−メチルピロリジンおよびこの塩の合成を記述している他の手順は、「Ａｎｄｒｅｓ，Ｊｏｓｅ  Ｍ．ら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，９：１７１９−１７２６（２０００）」および「Ｅｌｗｏｒｔｈｙ，Ｔｏｄｄ  Ｒ．；Ｍｅｙｅｒｓ，Ａ．Ｉ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５０（２０）：６０８９−６０９６（１９９４）」に見いだすことができる。
【０１５５】
（２Ｓ）−２−メチルピロリジンを、本明細書中において提供した実験手順において（２Ｒ）−２−メチルピロリジンに置き換えることができる。（２Ｓ）−２−メチルピロリジンは、「Ｋｉｍ，Ｍａｈｎ−Ｊｏｏら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．６（１）：７１−７６（１９９６）」で記述された手順により調製することができる。
【実施例】
【０１５６】
（実施例１）
４−｛２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾチアゾール−５−イル｝−ベンゾニトリル
【０１５７】
（実施例１Ａ）
２−（５−ブロモ−ベンゾチアゾール−２−イル）−エタノール
乾燥した１００ｍＬのフラスコに、２，２，６’，６’−テトラ−メチルピペリジン（０．５６ｇ、４ｍｍｏｌ）および６ｍＬのＴＨＦを添加し、−７８℃にまで冷却した。次いでｎ−ＢｕＬｉ（１．５ｍＬ、２．５Ｍ）を迅速に添加し、ＬｉＴＭＰの混合物を３時間攪拌した。固体状態で５−ブロモ−２−メチル−ベンゾチアゾール（０．７５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を反応物の中に−７８℃にて添加した。−７８℃にて４時間攪拌した後、６当量のｐａｒａ−ホルムアルデヒトを、素早く攪拌する間に反応物に添加した。反応物は、飽和ＮＨ４ＣＩ溶液の添加により進展（ＷＯＲＫ  ＵＰ）し、および反応物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥し、真空下で濃縮して、粗生成物１．０２ｇを得た。この粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２に続いて２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄｐｐｍ  ３．３２（ｔ，Ｊ＝５．７６Ｈｚ，２Ｈ）４．１１（ｑ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，２Ｈ）７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，１．９２Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝１．９２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１５８】
（実施例１Ｂ）
メタンスルホン酸２−（５−ブロモ−ベンゾチアゾール−２−イル）−エチルエステル
１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２、Ｅｔ３Ｎ（０．９９ｇ、９．８ｍｍｏｌ）中の２−（５−ブロモ−ベンゾチアゾール−２−イル）−エタノール（０．９４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の混合物に、メタンスルホニルクロライド（０．４６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を室温にて滴下して添加した。反応物を真空下で濃縮することにより発達（ＷＯＲＫ  ＵＰ）させ、次いで次の工程である実施例１Ｃで用いた。
【０１５９】
（実施例１Ｃ）
５−ブロモ−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾチアゾール
実施例１Ｂからのメタンスルホン酸２−（５−ブロモ−ベンゾチアゾール−２−イル）−エチルエステルおよび２当量（７．３ｍｍｏｌ）の２−（Ｒ）−メチルピロリジン（アセトニトリル中の濃度１０ｍｇ／ｍＬ溶液）を過剰のＥｔ３Ｎ（０．９９ｇ、９．８ｍｍｏｌ）と組み合わせ、得られた混合物を６０℃で２時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３で（２回）洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮し、粗生成物１．１５ｇ（９７．１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．０６（ｄ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，３Ｈ）１．７８−１．６（ｍ，３Ｈ）１．８８（ｍ，１Ｈ）２．２０（ｍ，１Ｈ）２．３８（ｍ，１Ｈ）２．５５（ｍ，１Ｈ）３．２３（ｍ，４Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．４４，１．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝１．９２Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ１２５，１２７（Ｍ＋Ｈ）＋，（Ｍ＋３Ｈ）＋。
【０１６０】
（実施例１Ｄ）
４−｛２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾチアゾール−５−イル｝−ベンゾニトリル
Ｋ２ＣＯ３（０．３２６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（０．２３３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）および４−シアノフェニルボロン酸（０．１９ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を含んでいる反応フラスコに、３ｍＬのトルエン中の５−ブロモ−２−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾチアゾール（０．２５ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）溶液を添加した。得られた混合物を窒素でパージし、次いで２−ジシクロへキシルホスフィノビフェニル（５４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（７０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、得られた反応混合物を２時間９０℃にて加熱した。完了時に、反応物を水で洗浄し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、４−｛２−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾチアゾール−５−イル｝−ベンゾニトリルを３１．５％の単離収率で得た。イソプロパノール中の６ＮのＨＣＬ（２当量）溶液を加え、次いで１ｍＬのイソプロパノールで希釈し、続いて溶媒を除去することにより、生成物の塩酸塩を形成させた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノールｄ４）δ１．４７（ｄ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ，３Ｈ）１．７２（ｄｄ，Ｊ＝１２．７６，８．３７Ｈｚ，１Ｈ）２．２９（ｍ，２Ｈ）３．２３（ｍ，３Ｈ）３．３６（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，１Ｈ）３．６２（ｍ，３Ｈ）３．９９（ｍ，１Ｈ）７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．４４，１．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｍ，４Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝８．３７Ｈｚ，１Ｈ）８．１７（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，１Ｈ）ｍ／ｚ３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６１】
（実施例２）
５−｛２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾチアゾール−５−イル｝−ニコチノニトリル
【０１６２】
（実施例２Ａ）
４−ブロモ−２−ニトロ−ベンゼンチオール
微粉末のＮａ２Ｓ（４１．０４ｇ、０．１７０ｍｏｌ）を、メカニカルスターラーが設置された３口フラスコの中で、ＤＭＦ（４００ｍＬ）に添加し、窒素でパージした。３０分後に、３０ｍＬのＤＭＦの中に溶解した１，４−ジブロモ−２−ニトロ−ベンゼン（４０ｇ、０．１４２ｍｏｌ）を小分けして添加した。反応物を室温にて攪拌した。そして、ＨＰＬＣによって評価すると、２時間で完了していることが判明した。水（７５０ｍＬ）を添加し、溶けなかった物質をろ過によって取り除いた。反応ろ液のｐＨをＨＣＬ（１５ｍＬ）でｐＨ４に調整した。この時点において、黄色の沈殿物が溶液から生成した。これをろ過によって回収して、水で洗浄した。精製していない４−ブロモ−２−ニトロ−ベンゼンチオールおよびこのジスルフィド（４−ブロモ−２−ニトロ−ベンゼンチオールジスルフィド）の収量は、２８．０９ｇ（８４．２％）であった。
【０１６３】
（実施例２Ｂ）
２−アミノ−４−ブロモ−ベンゼンチオール
ＴＨＦ（４５０ｍＬ）中の実施例２Ａからの４−ブロモ−２−ニトロ−ベンゼンチオールおよびこのジスルフィド（１４．９ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｒａｎｅｙ  Ｎｉ（３０ｇ、１００％ｗｔ）と混ぜ合わせた。４０ｐｓｉ（約０．３ＭＰａ）の水素圧で５０℃にて４１時間、１０００ｍＬのＰａａｒ  ｓｈａｋｅｒで混合物を水素化した。反応が完了したとき、固形物をろ過した。固形のろ過ケーキを１００℃にてピリジン（６００ｍＬ）で溶かし、Ｎｉ残渣を除去するためにろ過した。このピリジン溶液は、主に２−アミノ−４−ブロモフェニルジスルフィドを含んでいた。粗生成物収量＝１１．９ｇ（９２％）
【０１６４】
（実施例２Ｃ）
６−ブロモ−３−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−２−カルボン酸エチルエステル
実施例２Ｂからのピリジン中の２−アミノ−４−ブロモフェニルジスルフィド溶液を真空下で濃縮して３００ｍＬの体積とし、窒素下で０℃に冷却した。クロロカルボニル−酢酸エチルエステル（２５ｇ、０．１６７ｍｏｌ）を滴下して添加し、混合物を室温まで暖めて、２日間攪拌した。混合物をＣＨＣｌ３で抽出して、ピリジンを除去するために数回水で洗浄した。クロロホルム溶液のエバポレーションにより、次のステップに移される粗物質（６−ブロモ−３−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−２−カルボン酸エチルエステル）を得た。
【０１６５】
（実施例２Ｄ）
（５−ブロモ−ベンゾチアゾール−２−イル）−酢酸エチルエステル
酢酸（６０ｍＬ）中の実施例２Ｃからの粗物質（２．７ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃に加熱した。次いで、Ｚｎ（１８当量）を、３０分以上ゆっくりと小分けして、窒素下で混合物に添加した。完了後に混合物をZ室温にまで冷却し、Ｚｎ残渣をろ過した。ろ過ケーキをＭｅＯＨで洗浄し、組み合わせたろ液を乾燥のために揮散させた。残渣を７０ｍＬのクロロホルムで溶かして、２回水で洗浄した。クロロホルム溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、乾燥状態にまで濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。実施例２Ｂから２Ｄからの３つの工程に対する精製収量は、１．１１ｇ（４３．３％）であった。
【０１６６】
（実施例２Ｅ）
２−（５−ブロモ−ベンゾチアゾール−２−イル）−エタノール
（５−ブロモ−ベンゾチアゾール−２−イル）−酢酸エチルエステル（１．２５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を窒素下でＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶かした。次いで０．２４ｇのＮａＢＨ４をＥｔＯＨ（３ｍＬ）に溶かし、上記の溶液に添加した。反応混合物を２時間室温にて攪拌した。完了後、混合物を水でクエンチして、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。水層をさらにＣＨ２Ｃｌ２で再び抽出した。組み合わせた塩化メチレン層を無水ＭｇＳＯ４の上で乾燥して、ろ過した。溶媒の除去により、１．１１ｇの収量で粗生成物を得た。粗生成物を、次のステップで直接使った。
【０１６７】
（実施例２Ｆ）
５−ブロモ−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾチアゾール
ＣＨ２Ｃｌ２中の２−（５−ブロモ−ベンゾチアゾール−２−イル）−エタノール（１．５０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、塩化メシルを滴下で添加した。混合物を室温まで暖めて、１時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣にアセトニトリル（２０ｍＬ）、トリエチルアミン（１．３３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、２−（Ｒ）−メチルピロリジン塩酸塩（２．８３ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を添加し、および混合物を６０℃にて１時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を２０ｍＬの塩化メチレンで溶かして、１０ｍＬの水で洗浄した。水層を１０ｍＬの塩化メチレンで再抽出した。組み合わせた塩化メチレン抽出物を濃縮して、粗生成物収量１．９ｇ（１００％）を得た。
【０１６８】
（実施例２Ｇ）
５−｛２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾチアゾール−５−イル｝−ニコチノニトリル
３−シアノ−５−（４，４，５，５，−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロンラン−２−イル）−ピリジンに４−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例１Ｄと同様の方法によって、表題化合物を調製した。得られた混合物を１００／５／１＝ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨでシリカゲルカラム精製を行った。単離収率＝５１．７％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ１．０４（ｄ，３Ｈ）１．３５（ｍ，１Ｈ）１．６７（ｍ，２Ｈ）１．８７（ｍ，１Ｈ）２．１７（ｑ，１Ｈ）２．３７（ｍ，１Ｈ）２．５５（ｍ，１Ｈ）３．１１（ｍ，１Ｈ）３．２２（ｍ，３Ｈ）７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．３０，１．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝８．３７Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｔ，Ｊ＝２．１３Ｈｚ，１Ｈ）８．７２（ｄ，Ｊ＝１．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．９５（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１８．３２，２１．５８，２４．３８，３２．４７，３３．０５，５２．３９，５３．４６，６０．０４，１２０．３１，１２２．２５，１２３．２５，１３２．９０，１３７．３２。ｍ／ｚ３４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６９】
（実施例３）
３−｛２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾチアゾール−５−イル｝−ベンゾニトリル
３−シアノフェニルボロン酸に４−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例１Ｄの手順に従って、表題化合物を調製した。アセトニトリル／トリフルオロ酢酸水溶液で溶出する分取逆相ＨＰＬＣによる精製により、単離収率７３．３％の３−｛２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾチアゾール−５−イル｝−ベンゾニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ）δ１．４８（ｄ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ，３Ｈ）１．７３（ｍ，１Ｈ）２．０６（ｍ，２Ｈ）２．３０（ｍ，１Ｈ）３．２６（ｍ，１Ｈ）３．５９（ｍ，４Ｈ）３．７３（ｍ，１Ｈ）４．０１（ｍ，１Ｈ）７．５９（ｔ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｍ，２Ｈ）７．９５（ｍ，１Ｈ）８．０１（ｍ，２Ｈ）８．１８（ｄ，Ｊ＝１．７８Ｈｚ，１Ｈ）。ｍ／ｚ３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７０】
（実施例４）
２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−５−ｐ−トリル−ベンゾチアゾール
４−メチルフェニルボロン酸に４−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例１Ｄの手順に従って、表題化合物を調製した。アセトニトリル／トリフルオロ酢酸水溶液で溶出する分取逆相ＨＰＬＣによる精製により、単離収率２４．７％を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ）δ０．９４（ｄ，Ｊ＝６．３１Ｈｚ，３Ｈ）１．１９（ｄｄ，Ｊ＝１２．４９，８．７８Ｈｚ，１Ｈ）１．５１（ｍ，２Ｈ）１．７６（ｓ，３Ｈ）２．６８（ｍ，１Ｈ）３．０２（ｄ，Ｊ＝１１．５３Ｈｚ，２Ｈ）３．２２（ｍ，１Ｈ）３．４３（ｄ，Ｊ＝１２．７６Ｈｚ，１Ｈ）６．６７（ｄ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ，２Ｈ）７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，１．３７Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ）δ１６．５５，２１．３１，２２．６９，２５．３３，３２．５３，５２．１１，５４．９３，６４．７３，６６．７２，１１８．６８，１２３．６４，１２６．５６，１２７．７４，１３０．３４。ｍ／ｚ３３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７１】
（実施例５）
２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−５−ｍ−トリル−ベンゾチアゾール
３−メチルフェニルボロン酸に４−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例１Ｄの手順に従って、表題化合物を調製した。アセトニトリル／トリフルオロ酢酸水溶液で溶出する分取逆相ＨＰＬＣによる精製により、単離収率３３．８％を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ）δ０．９５（ｄ，Ｊ＝６．１７Ｈｚ，１Ｈ）１．３６（ｄ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ，３Ｈ）１．６１（ｍ，１Ｈ）１．９４（ｍ，２Ｈ）２．１６（ｍ，１Ｈ）２．２１（ｄ，Ｊ＝４．９４Ｈｚ，３Ｈ）３．１２（ｍ，２Ｈ）３．４２（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｍ，１Ｈ）３．８４（ｄ，Ｊ＝１２．９０Ｈｚ，１Ｈ）７．００（ｍ，１Ｈ）７．１５（ｔ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｍ，２Ｈ）７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，１．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｍ，１Ｈ）７．９７（ｄ，Ｊ＝１．２４Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ）δ１６．５７，２１．７２，２２．７０，２５．３６，３２．５３，４０．２２，５２．３２，５４．９７，６６．６９，１２０．１５，１２３．１４，１２５．００，１２６．１２，１２８．４８，１２９．１６，１２９．５５，１３３．９６，１３９．３７，１４０．７８，１４１．６４，１５１．７６。ｍ／ｚ３３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７２】
（実施例６）
５−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾチアゾール
４−クロロフェニルボロン酸に４−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例１Ｄの手順に従って、表題化合物を調製した。アセトニトリル／トリフルオロ酢酸水溶液で溶出する分取逆相ＨＰＬＣによる精製により、単離収率２７．０％を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ）δ１．１４（ｄ，Ｊ＝６．１７Ｈｚ，１Ｈ）１．５５（ｄ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ，３Ｈ）１．８３（ｍ，１Ｈ）２．１３（ｍ，Ｊ＝５．７６Ｈｚ，２Ｈ）２．３５（ｍ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，１Ｈ）３．３０（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｍ，２Ｈ）３．８１（ｍ，１Ｈ）４．０４（ｄ，Ｊ＝１２．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｍ，２Ｈ）７．６９（ｍ，３Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝８．３７Ｈｚ，１Ｈ）８．１７（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ）δ１６．６０，２２．７２，３２．５５，５２．４３，５５．０２，６６．６９，１２０．７５，１２３．１７，１２５．５４，１３４．４，１３４．９４，１３９．７０，１５３．１５，１６９．００。ｍ／ｚ３５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７３】
（実施例７）
５−（３−クロロ−フェニル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾチアゾール
３−クロロフェニルボロン酸に４−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例１Ｄの手順に従って、表題化合物を調製した。アセトニトリル／トリフルオロ酢酸水溶液で溶出する分取逆相ＨＰＬＣによる精製により、単離収率２８．５％を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ）δ１．０６（ｄ，Ｊ＝６．１７Ｈｚ，１Ｈ）１．４７（ｄ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ，３Ｈ）１．７４（ｍ，１Ｈ）２．０５（ｍ，２Ｈ）２．２８（ｍ，１Ｈ）３．２３（ｍ，２Ｈ）３．５３（ｍ，２Ｈ）３．７３（ｍ，１Ｈ）３．９６（ｄ，Ｊ＝１２．９０Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｍ，１Ｈ）７．３６（ｔ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｍ，１Ｈ）７．６１（ｍ，２Ｈ）７．９７（ｍ，１Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ）δ１６．５９，２２．７１，３２．５４，５２．４１，５５．０２，６６．６９，１２０．９７，１２３．２２，１２５．５９，１２６．３，１２７．７７，１２８．２７，１３１．１４。ｍ／ｚ３５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７４】
（実施例８）
５−（４−エチル−フェニル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾチアゾール
４−エチルフェニルボロン酸に４−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例１Ｄの手順に従って、表題化合物を調製した。アセトニトリル／トリフルオロ酢酸水溶液で溶出する分取逆相ＨＰＬＣによる精製により、単離収率２５．５％を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ）δ１．１８（ｍ，３Ｈ）１．４７（ｄ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ，３Ｈ）１．７３（ｍ，２Ｈ）２．０４（ｍ，２Ｈ）２．２７（ｍ，１Ｈ）２．６０（ｑ，Ｊ＝７．６４Ｈｚ，２Ｈ）３．２２（ｍ，２Ｈ）３．５３（ｍ，２Ｈ）３．７３（ｍ，１Ｈ）３．９５（ｄ，Ｊ＝１２．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｄ，Ｊ＝８．３７Ｈｚ，２Ｈ）７．５１（ｍ，２Ｈ）７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．３７，１．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝８．３７Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ）δ１６５９，２２．７２，２５．３７，２６．７４，２９．６０，３２．５４，５２．４４，５５．０１，６６．７０，１２０．３６，１２２．９７，１２５．７６，１２７．７８，１２９．１１。ｍ／ｚ３５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７５】
（実施例９）
ジメチル（４−｛２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾチアゾール−５−イル｝−フェニル）−アミン
（４−ジメチルアミノ）フェニルボロン酸に４−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例１Ｄの手順に従って、表題化合物を調製した。アセトニトリル／トリフルオロ酢酸水溶液で溶出する分取逆相ＨＰＬＣによる精製により、単離収率３８．０％を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ）δ１．４６（ｄ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ，３Ｈ）１．７２（ｍ，１Ｈ）２．０４（ｍ，２Ｈ）２．２７（ｍ，１Ｈ）３．２０（ｍ，２Ｈ）３．２４（ｍ，６Ｈ）３．５５（ｍ，３Ｈ）３．７２（ｍ，１Ｈ）３．９６（ｍ，１Ｈ）７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．４４，１．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｍ，２Ｈ）７．８４（ｍ，２Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝８．３７Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ）δ１６．６０，２２．６９，３０．６９，３２．５２，４７．２９，５２．４６，５５．０２，６６．６５，１２１．４４，１２２．０１，１２３．２７，１２５．４４，１２９．９３，１３５．９１，１３８．６２，１４２．７３，１４３．４１。ｍ／ｚ３６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７６】
（実施例１０）
５−（４−フルオロ−フェニル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾチアゾール
４−フルオロフェニルボロン酸に４−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例１Ｄの手順に従って、表題化合物を調製した。得られた混合物を１０％＝ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３でシリカゲルカラム精製した。単離収率３３．３％を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１．１７（ｍ，１Ｈ）１．６３（ｄ，Ｊ＝６．３１Ｈｚ，３Ｈ）１．９６（ｍ，１Ｈ）２．１８（ｓ，３Ｈ）３．２８（ｓ，１Ｈ）３．４４（ｍ，１Ｈ）３．９１（ｍ，３Ｈ）４．００（ｍ，１Ｈ）７．１４（ｍ，２Ｈ）７．５７（ｍ，２Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝８．３７Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１６．１０，２１．７９，２５．４１，３１．６８，５０．９４，５３．４１，６５．５０，１１５．７２，１１７．６６，１２２．５４，１２６．４４，１２８．８４。ｍ／ｚ３４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７７】
（実施例１２）
２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−６−ピリジン−３−イル−ベンゾチアゾール
【０１７８】
（実施例１２Ａ）
２−アミノ−５−ブロモチオフェノールおよびこのジスルフィド
６−ブロモベンゾチアゾロン（ＣＡＳ番号６２２６６−８２−４、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）（１２．９ｇ、５６．１ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（３３ｇ、０．８２５ｍｏｌ）および水（９０ｍＬ）の混合物を窒素下で１５時間１００℃に加熱した。混合物を０℃に冷却、ｐＨを窒素下での０から１０℃にて５Ｎ酢酸を使ってｐＨ５に調整した。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、４５℃で真空乾燥して、２−アミノ−５−ブロモチオフェノールおよびこのジスルフィド（１１．４７ｇ、１００％）の混合物として生成物を得た。
【０１７９】
（実施例１２Ｂ）
（６−ブロモ−ベンゾチアゾール−２−イル）−酢酸エチルエステル
および
【０１８０】
（実施例１２Ｃ）
７−ブロモ−３−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−２−カルボン酸エチルエステル
ピリジン（１９０ｍＬ）中の（実施例１２Ａからの）２−アミノ−５−ブロモチオフェノールおよびこのジスルフィド（２７．３０ｇ、０．１３４ｍｏｌ）の化合物混合物の溶液を−２０℃に冷却し、クロロカルボニル酢酸エチルエステル（５０．３５ｇ、０．３３４ｍｏｌ）を−２０から−８℃にて滴下して添加した。混合物を室温にゆっくりと暖め、４６時間攪拌した。ピリジンを真空下で除去し、残渣を５００ｍＬの塩化メチレンで溶かして、各１２５ｍＬの水、２ＮのＨＣｌ、５％のＮａＨＣＯ３および水で洗浄した。有機層を、ペースト状の残渣となるように濃縮した。残渣を１９０ｍＬの１０：９０の比のＥｔＯＡｃ：ヘキサンと共に攪拌した。沈殿物をろ過して、１０：９０のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで洗浄し、４５℃にて真空乾燥し、（６−ブロモ−ベンゾチアゾール−２−イル）−酢酸エチルエステルおよび７−ブロモ−３−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−２−カルボン酸エチルエステルの混合物として褐色の固体（３５．２ｇ）を得た。ろ液を乾燥状態にまで濃縮し、５０ｍＬのヘキサンと共に攪拌し、および沈殿物をろ過して、乾燥して、混合物の第二の収穫物４．９ｇを得た。
【０１８１】
第二の収穫物の少量のサンプルをクロマトグラフ（シリカゲル、２０：９０のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）し、純粋な（６−ブロモ−ベンゾチアゾール−２−イル）−酢酸エチルエステルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１３０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．１５（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８，４Ｈｚ），７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）§１４．４，３９．９，６１．９，１１８．５，１２３．７，１２９．２，１３７．１，１５１．１，１６２．８，１６７．６；（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３００，３０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８２】
第二の純粋な画分を７−ブロモ−３−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−２−カルボン酸エチルエステルであると同定した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．１９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），４．１６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），４．１９（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４，２Ｈｚ），７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．８５（ｓ，１Ｈ）；（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１６，３１８（Ｍ＋Ｈ）＋，３３３，３３５（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０１８３】
７−ブロモ−３−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−２−カルボン酸エチルエステル（２．４７ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの酢酸に溶かし、窒素下で１１０℃に加熱した。亜鉛粉末（７．５ｇ、１１４．７ｍｍｏｌ）を小分けして８０分以上かけて室温にて添加した。混合物を１１０℃にてさらに２時間攪拌し、室温まで冷却した。亜鉛をろ過して分離し、２０ｍＬのＥｔＯＡｃですすいだ。組み合わせたろ液を黄色の結晶に濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０：９０のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製し、（６−ブロモ−ベンゾチアゾール−２−イル）−酢酸エチルエステルを得た。
【０１８４】
（実施例１２Ｄ）
２−（６−ブロモ−ベンゾチアゾール−２−イル）−エタノール
エタノール（１０ｍＬ）中のナトリウムボロヒドリド（１．１１ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）の室温で攪拌した混合物に、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の（６−ブロモ−ベンゾチアゾール−２−イル）−酢酸エチルエステル（２．２ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の溶液を２３から２８℃にて添加した。混合物を１５時間室温にて攪拌し、３℃まで冷却して、３から５℃にて２０ｍＬの水でクエンチした。生成物を４０ｍＬの塩化メチレンで抽出し、２０ｍＬの１５％ＮａＣＩで洗浄して、粗オイルに濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０：９０のＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３）によって精製し、純粋な２−（６−ブロモ−ベンゾチアゾール−２−イル）−エタノールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ３．３０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５，２Ｈｚ），７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ３６．７，６０．８，１１８．３，１２３．３，１２９．２，１３６．１，１５１．３，１６９．５；（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５８，２６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８５】
（実施例１２Ｅ）
６−ブロモ−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾチアゾール
ＴＨＦ（４５ｍＬ）中の２−（６−ブロモ−ベンゾチアゾール−２−イル）−エタノール（２．２３ｇ、８．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．１９ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）溶液を−２０℃に冷却し、塩化メシル（１．５８ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を−２０から−１０℃にて添加した。混合物を室温まで暖めて、２時間攪拌した。炭酸カリウム塩（１．７９ｇ、１３ｍｍｏｌ）、２−（Ｒ）−メチルピロリジン塩酸塩（２．１ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（４０ｍＬ）を混合物に添加し、混合物を６０℃にて１８時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を４５ｍＬの塩化メチレンで溶かして、１０ｍＬの水で洗浄した。水層を１０ｍＬの塩化メチレンで再抽出した。組み合わせた塩化メチレンをオイルにまで濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０：９０のＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３）により精製して、６−ブロモ−２−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾチアゾール（２．４８ｇ、８８．３％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．１２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４１−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．３９−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．６４（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．３３（ｍ，４Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８，４Ｈｚ），７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１９．３，２２．１，３３．１，３３．９，５２．５，５３．７，５９．９，１１７．９，１２３．３，１２３．７，１２８．９，１３６．９，１５１．３，１７０．４；（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２５，３２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８６】
（実施例１２Ｆ）
２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−６−ピリジン−３−イル−ベンゾチアゾール
１５ｍＬのＩＰＡ中の６−ブロモ−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾチアゾール（０．３ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、３−ピリジニルボロン酸（０．１７ｇ、１．４ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（６５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物を窒素でパージした。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムＩＩ（６５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。炭酸ナトリウム（０．１５ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を５ｇの水で溶かし、窒素でパージ、上記の混合物に添加した。混合物を窒素下で６５℃まで１６時間加熱した。室温に冷却した後、２０ｍＬの塩化メチレンを添加し、固体をろ過して分離した。ろ液をオイルにまで濃縮し、１０ｍＬの２ＮのＨＣｌに溶かした。酸性水層を１０ｍＬの塩化メチレンで洗浄し、ｐＨを４ＮのＮａＯＨでｐＨ１０に調整、生成物の遊離塩基を２０ｍＬの塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を乾燥状態にまで濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０：９０のＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３）により精製して、純粋な２−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−６−ピリジン−３−イル−ベンゾチアゾール（０．２ｇ、６７％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．１４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．４２−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．９２−２．００（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．４１−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．６７（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．３７（ｍ，４Ｈ），７．３６−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．６４（ブロード  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９０（ブロード  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０３−８．０５（ｍ，２Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），８．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１９．３，２２．２，３３．０，３４．０，５２．７，５３．８，５９．９，１１９．７，１２２．６，１２３．３，１２５．０，１３４．２，１３５．９，１３６．２，１４８．０，１４８．１，１５２．３，１７０．７；（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８７】
（実施例１３）
２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−６−ピリジン−４−イル−ベンゾチアゾール
４−ピリジニルボロン酸に３−ピリジニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例１２Ｆに記載の手順に従って、表題化合物を調製した。粗生成物を１０：９０のＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（収率３３．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．１４（δ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．４４−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．９２−２．００（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．３０（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．４８（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．２２−３．３７（ｍ，４Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８，２Ｈｚ），８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）１９．１，２２．０，３３．０，３３．９，５２．５，５３．７，５９．９，１１９．６，１２１．４，１２２．１，１２２．６，１２４．６，１２５．４，１３４．３，１３６．２，１４７．４，１４９．８，１５２．８，１７１．２；（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８８】
（実施例１４）
６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾチアゾール
５−（２−メトキシピリジニル）ボロン酸に３−ピリジニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例１２Ｆに記載の手順に従って、表題化合物を調製した。粗生成物を１０：９０のＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（収率６１．４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．１５（δ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．４２−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．９４−２．００（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．３０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．４４−２．４８（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．３７（ｍ，４Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ），７．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ），７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．４１（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）１９．２，２２．１，３３．０，３３．９，５２．８，５３．７，５３．８，６０．０，１１０．７，１１９．０，１２２．５，１２４．７，１２９．４，１３４．４，１３６．１，１３７．３，１４４．８，１５１．８，１６３．２，１７０．１；（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８９】
（実施例１５）
６−（３−クロロ−ピリジン−４−イル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾチアゾール
４−（３−クロロピリジニル）ボロン酸に３−ピリジニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例１２Ｆに記載の手順に従って、表題化合物を調製した。粗生成物を１０：９０のＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（収率３９．４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．１５（δ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．４３−１．５２（ｍ  １Ｈ），１．７１−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．９２−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．４５−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．６９（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．３９（ｍ，４Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８，４Ｈｚ），７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），８．６９（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）１９．２，２２．１，３３．０，３３．９，５２．６，５３．７，６０．０，１２１．８，１２２．０，１２５．２，１２６．５，１２９．９，１３２．６，１３５．４，１４６．７，１４７．４，１４９．８，１５２．５，１７１．３；（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９０】
（実施例１６）
６−（２，６−ジフルオロ−ピリジン−３−イル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾチアゾール
３−（２，６−ジフルオロピリジニル）ボロン酸に３−ピリジニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例１２Ｆに記載の手順に従って、表題化合物を調製した。粗生成物を１０：９０のＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（収率９．０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．１５（δ，３Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），１．４３−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．９２−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），２．４２−２．６８（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．３９（ｍ，４Ｈ），６．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８，４Ｈｚ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．９８−８．０４（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）１９．２，２２．１，３３．０，３４．０，５２．６，５３．７，６０．０，１０６．３，１０６．３，１０６．６，１０６．７，１２１．４，１２１．５，１２２．４，１２６．２，１２６．３，１２９．０，１２９．０，１３５．８，１４４．６，１４４．６，１４４．７，１４４．７，１５２．３，１６１．２，１７１．２；（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９１】
（実施例１７）
２−メチル−２’−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−［５，６’］ビベンゾチアゾリル
５−（２−メチル−ベンゾチアゾリル）ボロン酸に３−ピリジニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例１２Ｆに記載の手順に従って、表題化合物を調製した。粗生成物を１０：９０のＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（収率６０．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．１５（δ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．４２−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．９２−２．００（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．４２−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），３．２３−３．３９（ｍ，４Ｈ），７．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８，２Ｈｚ），７．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８，２Ｈｚ），７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０８（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）１９．３，２０．５，２２．１，３３．１，３４．０，５２．８，５３．８，５９．９，１１９．７，１２０．７，１２１．２，１２２．４，１２４．４，１２５．４，１３４．４，１３６．０，１３７．３，１３８．７，１５１．９，１５３．７，１６７．３  １７０．２；（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９２】
（実施例１８）
３−｛２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾチアゾール−６−イル｝−キノリン
３−キノリニルボロン酸に３−ピリジニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例１２Ｆに記載の手順に従って、表題化合物を調製した。粗生成物を１０：９０のＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（収率５２．３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．１５（δ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．４６−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．９３−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．３１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．４３−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．６９（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．３９（ｍ，４Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８，３Ｈｚ），７．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８，３Ｈｚ），８．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８，３Ｈｚ），８．１７（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｍ，１Ｈ），９．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）１９．３，２２．１，３３．１，３４．１，５２．７，５３．８，６０．１，１２０．０，１２２．８，１２５．３，１２６．８，１２７．７，１２９．０，１２９．２，１３３．１，１３４．３，１３６．３，１４７．０，１４９．５，１５２．３；（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９３】
（実施例１９）
２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−６−ピリミジン−５−イル−ベンゾチアゾール
５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジンに３−ピリジニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例１２Ｆに記載の手順に従って、表題化合物を調製した。粗生成物を１０：９０のＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（収率６３．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．１５（δ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．４１−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．９３−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．３１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．４４−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．６８（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．４０（ｍ，４Ｈ），７．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８，３Ｈｚ），８．０５（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．９９（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）１９．３，２２．１，３３．１，３４．０，５２．６，５３．７，６０．０，１１９．７，１２３．１，１２４．６，１３０．５，１３３．８，１３６．６，１５２．８，１５４．６，１５７．１；（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９４】
（実施例２０）
６−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾチアゾール
２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジンに３−ピリジニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例１２Ｆに記載の手順に従って、表題化合物を調製した。粗生成物を１０：９０のＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（収率６６．７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．１４（δ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．４２−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．９２−２．００（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．４３−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．６７（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．３９（ｍ４Ｈ），７．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８，４Ｈｚ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８，３Ｈｚ），７．９７（ｍ，１Ｈ），８．００（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）１９．２，２２．１，３３．０，３３．９，５２．６，５３．７，５９．９，１０９．１，１０９．５，１１９．６，１２２．６，１２４．８，１３３．０，１３４．１，１３４．１，１３６．２，１３９．４，１３９．５，１４５．４，１５２．２，１６１．４，１６３．８，１７０．８；（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９５】
（実施例２１）
５−｛２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾチアゾール−６−イル｝−ニコチノニトリル
５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ニコチノニトリルに３−ピリジニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例１２Ｆに記載の手順に従って、表題化合物を調製した。粗生成物を１０：９０のＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（収率７８．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．１５（δ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．４２−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．９３−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．４４−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．６８（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．４０（ｍ，４Ｈ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８，４Ｈｚ），８．０４（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．１８（ｍ，１Ｈ），８．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），９．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）１９．２，２２．０，３３．０，３４．０，５２．５，５３．７，５９．９，１０９．９，１１６．２，１１９．９，１２３．０，１２４．７，１３１．６，１３６．２，１３６．５，１３６．９，１５０．２，１５１．４，１５２．８，１７１．７；（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９６】
（実施例２２）
６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾチアゾール
５−（１−メチル−１Ｈ−インドリル）ボロン酸に３−ピリジニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例１２Ｆに記載の手順に従って、表題化合物を調製した。粗生成物を１０：９０のＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（収率２３．１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．１５（δ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．４２−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．４２−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．６９（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．３７（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），６．５２（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８，２Ｈｚ），７．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８，４Ｈｚ），７．８６（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０５（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）１９．２，２２．０，３３．０，３３．１，３３．８，５２．９，５３．８，５９．９，１０１．２，１０９．３，１１９．４，１１９．４，１２１．２，１２２．０，１２５．５，１２８．６，１２９．２，１３１．９，１３５．７，１３５．９，１３９．２，１５１．１，１６９．１；（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９７】
（実施例２３）
６−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾチアゾール
３−（２，６−ジメチルピリジニル）ボロン酸に３−ピリジニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例１２Ｆに記載の手順に従って、表題化合物を調製した。粗生成物を１０：９０のＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（収率６７．９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．１５（δ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．４２−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．８７（ｍ２Ｈ），１．９２−２．００（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．４１−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．６１−２．６７（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．４０（ｍ，４Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８，３Ｈｚ），７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）１９．２，２２．０，２３．７，２４．５，３３．０，３３．９，５２．７，５３．７，５９．９，１２０．２，１２１．４，１２１．８，１２６．９，１３３．１，１３５．３，１３６．４，１３７．３，１５１．６，１５４．５，１５６．２，１７０．１；（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９８】
（実施例２４）
４−｛２−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−ベンゾニトリル
および
４−｛２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−ベンゾニトリル
【０１９９】
（実施例２４Ａ）
２−アミノ−４−ブロモ−フェノール
４−ブロモ−２−ニトロ−フェノール（ＣＡＳ＃７６９３−５２−９、Ａｌｄｒｉｃｈ製）を、以下に記載の文献における方法により、２−アミノ−４−ブロモ−フェノールに収率８７％で還元した。「Ｄ．Ａ．Ｎｕｇｉｅｌ，Ｋ．Ｊａｃｏｂｓ，Ｌ．Ｃｏｒｎｅｌｉｕｓ，Ｃ．−Ｈ．Ｃｈａｎｇ，Ｐ．Ｋ．Ｊａｄｈａｖ，Ｅ．Ｒ．Ｈｏｌｌｅｒ，Ｒ．Ｍ．Ｋｌａｂｅ，Ｌ．Ｔ．Ｂａｃｈｅｌｅｒ，Ｂ．Ｃｏｒｄｏｖａ，Ｓ．Ｇａｒｂｅｒ，Ｃ．Ｒｅｉｄ，Ｋ．Ａ．Ｌｏｇｕｅ，Ｌ．Ｊ．Ｇｏｒｅｙ−Ｆｅｒｅｔ，Ｇ．Ｎ．Ｌａｍ，Ｓ．Ｅｒｉｃｋｓｏｎ−Ｖｉｔａｎｅｎ，ａｎｄ  Ｓ．Ｐ．Ｓｅｉｔｚ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９７）４０，１４６５−４７４」。
【０２００】
（実施例２４Ｂ）
５−ブロモ−２−ビニル−ベンゾオキサゾール
１２ｇのメタンスルホン酸および１．８ｇの五酸化リン（Ｐ２Ｏ５）の混合物を１２時間攪拌した。このよく攪拌された懸濁液に、０．３４６ｇ（４．８ｍｍｏｌ）のアクリル酸および０．８０８ｇ（４ｍｍｏｌ）の２−アミノ−４−ブロモ−フェノールを加えた。反応物を７８℃にて５時間加熱し、次いで室温まで冷却した。次に反応物を、氷水２００ｇ中の５０％ＮａＯＨ水溶液のよく攪拌したスラリー１５ｍＬの中に注いだ。次いで、混合物を分液漏斗の中に注ぎ、３００ｍＬの水、２００ｍＬのジエチルエーテルおよび７５ｍＬのジクロロメタンと一緒に振り、激しく振とうをかけた。少量の固体を吸引ろ過により除去し、ろ液を分液漏斗の中で激しく振った。有機相を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃いシロップに濃縮して、結晶化された大きい黄色の星状物を得た。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（１：１のヘキサン：ジクロロメタンで溶出）による精製によって、０．４０４ｇ（４５％）の５−ブロモ−２−ビニル−ベンゾオキサゾールを、ｍｐ５５から５６℃の白い粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝１７，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）；質量スペクトル：２２４．０および２２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０１】
（実施例２４Ｃ）
４−（２−ビニル−ベンゾオキサゾール−５−イル）−ベンゾニトリル
２２４ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２−ビニル−ベンゾオキサゾール、１９１ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）の４−シアノフェニルボロン酸、５５ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のトリス−（ジベンジリジンアセトン）ジパラジウム（０）（ＣＡＳ＃５２４０９−２２−０）、０．２ｍＬ（０．０６ｍｍｏｌ）のトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンの１０％ヘキサン溶液、および１．５ｍＬのテトラヒドロフランの混合物を、２３℃にて２４時間攪拌した。次いで、これを６５℃にて０．５時間加熱し、これから冷却した。微粒子を取り除くために混合物を吸引ろ過にかけ、これから８０ｍＬの水および３０ｍＬの酢酸エチルと１０ｍＬのヘキサンとの混合物の間で分配した。有機相を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾かして、シリカゲルの上のフラッシュクロマトグラフィー（１：１のヘキサン：ジクロロメタンで溶出）による精製によって、白い固体として４−（２−ビニル−ベンゾオキサゾール−５−イル）−ベンゾニトリル（１９２ｍｇ、７８％）を得た：ｍｐ１４３−１４４℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）；質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋２４７．１。
【０２０２】
（実施例２４Ｄ）
４−｛２−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−ベンゾニトリル
２４．６ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の４−（２−ビニル−ベンゾオキサゾール−５−イル）−ベンゾニトリルおよび２４ｍｇのラセミ体２−メチルピロリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ、ＣＡＳ＃７６５−３８−８）のエタノール溶液０．２５ｍＬを室温で１時間攪拌し、次いでガラス状になるまで真空内で濃縮し、純粋な生成物であるラセミ体４−｛２−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−ベンゾニトリル３３ｍｇ（１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．８Ｈｚ），３．２−３．３２（ｍ，４Ｈ），１．４４−２．６５（ｍ，７Ｈ），１．１５（ｍ，３Ｈ）；質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋３３２．１。
【０２０３】
（実施例２４Ｅ）
４−｛２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−ベンゾニトリル
５３５ｍｇ（２．２８ｍｍｏｌ）の２−（Ｒ）−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を２ｍＬのジ−イソプロピルエーテルおよび２ｍＬの１２％ＮａＯＨ水溶液の混合物に添加することにより、２−（Ｒ）−メチルピロリジンのジ−イソプロピルエーテル溶液を調製した。振とう後、水相を除去した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで１４０ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）の４−（２−ビニル−ベンゾオキサゾール−５−イル）−ベンゾニトリルのエタノール懸濁液２ｍＬに攪拌しながら添加した。室温にて１．５時間激しく攪拌した後に、反応物をガラス状になるまで真空内で濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（２％メタノール／０．１％ＮＨ４ＯＨ：ジクロロメタンで溶出）によって精製し、透明ガラス状物を得て結晶化、１８７ｍｇ（９９％）の白色固形物４−｛２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−ベンゾニトリル：ｍｐ７０−７２℃を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｍ，４Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），３．２−３．４５（ｍ，４Ｈ），１．４−２．６５（ｍ，７Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）；質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋３３２．２。
【０２０４】
（実施例２５から４８）
上述の方法と同様に、０．３ｍＬのメタノール中の１５ｍｇ（０．０６１ｍｍｏｌ）の４−（２−ビニル−ベンゾオキサゾール−５−イル）−ベンゾニトリルを含むバイアル瓶を種々のアミンおよびアミン塩酸塩（アミン塩酸塩に対する共添加物として０．１ｍＬのＥｔ３Ｎを用いた。）で処理した。反応物を５日間攪拌し、次いで高真空下で濃縮し、生成物を得た。以下の実施例は、この経路によって調製された類似物を示す。
【０２０５】
（実施例２５）
４−［２−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−ベンゾニトリル
ピロリジンをアミンとして用いて、表題化合物を収率５７％で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．８Ｈｚ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），２．７（ｍ，４Ｈ），１．８４（ｍ，４Ｈ）；質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋３１８．２。
【０２０６】
（実施例２６）
４−｛２−［２−（２−（Ｓ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−ベンゾニトリル
２−（Ｓ）−メチルピロリジンをアミンとして用いて、表題化合物を収率５９％で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．８Ｈｚ），３．２−３．３２（ｍ，４Ｈ），１．４４−２．６５（ｍ，７Ｈ），１．１５（ｍ，３Ｈ）；質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋３３２．２。
【０２０７】
（実施例２７）
４−｛２−［２−（３−（Ｒ）−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−ベンゾニトリル
３−（Ｒ）−ヒドロキシ−ピロリジンをアミンとして用いて、表題化合物を収率６３％で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．８Ｈｚ），４．５（ｍ，１Ｈ），３．４（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．３（ｍ，３Ｈ），１．８５（ｍ，４Ｈ）；質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋３３４．２。
【０２０８】
（実施例２８）
４−｛２−［２−（２−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−ベンゾニトリル
２−（Ｓ）−ヒドロオキシメチル−ピロリジンをアミンとして用いて、表題化合物を収率６８％で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．８Ｈｚ），３．８（ｍ，２Ｈ），１．８−３．６（ｍ，８Ｈ），１．６０（ｍ，４Ｈ）；質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋３４８．２。
【０２０９】
（実施例２９）
４−｛２−［２−（２−（Ｒ），５−（Ｒ）−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−ベンゾニトリル
２−（Ｒ），５−（Ｒ）−ジメチル−ピロリジン塩酸塩をアミンとして用いて、表題化合物を収率６４％で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．８Ｈｚ），３．４（ｍ，４Ｈ），１．４−２．２（ｍ，６Ｈ），１．２（ｍ，６Ｈ）；質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋３４６．２。
【０２１０】
（実施例３０）
４−［２−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−ベンゾニトリル
ピペリジンをアミンとして用いて、表題化合物を収率６４％で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．８Ｈｚ），３．２（ｍ，２Ｈ），３．０（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，４Ｈ），１．４−１．６５（ｍ，６Ｈ）；質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋３３２．２。
【０２１１】
（実施例３１）
４−｛２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−ベンゾニトリル
２−（Ｒ）−メチルピペリジンＬ−酒石酸塩を用いて、表題化合物を収率６１％で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．８Ｈｚ），２．９−３．３（ｍ，５Ｈ），２．４（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，４Ｈ），１．３（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）；質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋３４６．２。
【０２１２】
（実施例３２）
４−｛２−［２−（２−（Ｓ）−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−ベンゾニトリル
２−（Ｓ）−メトオキシメチル−ピロリジンをアミンとして用いて、表題化合物を収率６５％で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．８Ｈｚ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．２−３．４（ｍ，６Ｈ），２．４−２．９（ｍ，３Ｈ），１．８−２（ｍ，４Ｈ）；質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋３６２．２。
【０２１３】
（実施例３３）
４−［２−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−ベンゾニトリル
アゼパンをアミンとして用いて、表題化合物を収率６４％で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．８Ｈｚ），３．２（ｍ，４Ｈ），２．８（ｍ，４Ｈ），１．６−１．７５（ｍ，８Ｈ）；質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋３４６．２。
【０２１４】
（実施例３４）
４−［２−（２−ジエチルアミノ−エチル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−ベンゾニトリル
ジエチルアミンを用いて、表題化合物を収率９０％で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．８Ｈｚ），３．２（ｍ，４Ｈ），２．７（ｍ，４Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）；質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋３２０．２。
【０２１５】
（実施例３５）
４−｛２−［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−エチル］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−ベンゾニトリル
Ｎ−（メチル）イソプロピルアミンを用いて、表題化合物を収率６１％で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．８Ｈｚ），３．０−３．２（ｍ，５Ｈ），２．３９（ｍ，２Ｈ），１．１（ｍ，６Ｈ）；質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋３２０．２。
【０２１６】
（実施例３６）
４−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミノ）−エチル］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−ベンゾニトリル
Ｎ−（メチル）ｔｅｒｔ−ブチルアミンを用いて、表題化合物を収率５７％で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．８Ｈｚ），３．０−３．２（ｍ，５Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），１．１（ｍ，９Ｈ）；質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋３３４．２。
【０２１７】
（実施例３７）
４−｛２−［２−（ブチル−メチル−アミノ）−エチル］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−ベンゾニトリル
Ｎ−（メチル）ブチルアミンを用いて、表題化合物を収率７０％で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．８Ｈｚ），３．０−３．２（ｍ，３Ｈ），２．４５（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｍ，２Ｈ），１．１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）；質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋３３４．２。
【０２１８】
（実施例３８）
４−｛２−［２−（２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−ベンゾニトリル
２−ヒドロキシメチル−ピペリジンを用いて、表題化合物を収率７３％で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．８Ｈｚ），４．０（ｍ，１Ｈ），３．７（ｍ，２Ｈ），３．４（ｍ，５Ｈ），２．７−２．９（ｍ，２Ｈ），１．７−１．９（ｍ，６Ｈ）；質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋３６２．２。
【０２１９】
（実施例３９）
４−（２−｛２−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−ベンゾオキサゾール−５−イル）−ベンゾニトリル
２−ヒドロキシエチル−ピペリジンを用いて、表題化合物を収率７３％で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．８Ｈｚ），３．９（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．４（ｍ，６Ｈ），１．７５−２．０５（ｍ，１０Ｈ）；質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋３７６．２。
【０２２０】
（実施例４０）
４−｛２−［２−（２−イソプロピル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−ベンゾニトリル
ラセミ体２−イソプロピル−ピロリジンをアミンとして用いて、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．８Ｈｚ），３．４（ｍ，１Ｈ），３．１−３．２５（ｍ，３Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．２−２．２８（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．５−１．７（ｍ，４Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）；質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋３６０．２。
【０２２１】
（実施例４１）
４−｛２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−アゼチジン−１−イル）−エチル］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−ベンゾニトリル
２−（Ｒ）−メチル−アゼチジン塩酸塩を用いて、表題化合物をクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の２％次いで５％の（９：１のＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ））の後、８２％で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．２３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｍ，４Ｈ），７．９２（ｔ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）；質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋３１８。
【０２２２】
（実施例４２）
４−｛２−［２−（２−（Ｓ）−フルオロメチル−アゼチジン−１−イル）−エチル］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−ベンゾニトリル
２−（Ｓ）−フルオロメチル−アゼチジン塩酸塩を用いて、表題化合物をクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の２％次いで５％の（９：１のＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ））の後、８０％で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．９６（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｍ，４Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｔｄ，Ｊ＝７．６３，３．０５Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．０２Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｍ，４Ｈ），７．９２（ｔ，Ｊ＝１．３６Ｈｚ，１Ｈ）；質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋３３６。
【０２２３】
（実施例４３）
４−｛２−［２−（２−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−アゼチジン−１−イル）−エチル］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−ベンゾニトリル
２−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−アゼチジン塩酸塩を用いて、表題化合物をクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の２％次いで５％の（９：１のＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ））の後、７９％で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．９２（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝２．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１．０２Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｍ，４Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋３３４。
【０２２４】
（実施例４４）
４−［２−（２−アゼチジン−１−イル−エチル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−ベンゾニトリル
アゼチジンを用いて、表題化合物をクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の２％次いで５％の（９：１のＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ））の後、収率８５％で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２．１０（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，４Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，４Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１．３６Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｍ，４Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝１．１９Ｈｚ，１Ｈ）；質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋３３４。
【０２２５】
（実施例４５）
４−（２−｛２−［ｃｉｓ−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−ベンゾオキサゾール−５−イル）−ベンゾニトリル
ｃｉｓ−２，６−ジメチルピペリジンを用いて、表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋３６０
【０２２６】
（実施例４６）
４−（２−｛２−［１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−１−イル］−エチル｝−ベンゾオキサゾール−５−イル）−ベンゾニトリル
１，４，５，６−テトラヒドロピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋３３１。
【０２２７】
（実施例４７）
４−（２−｛２−［エチル−イソプロピル−アミノ］−エチル｝−ベンゾオキサゾール−５−イル）−ベンゾニトリル
エチル−イソプロピル−アミンを用いて、表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋３３４。
【０２２８】
（実施例４８）
４−｛２−［２−（２−（２−メチル−プロピル）−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−ベンゾニトリル
２−（２−メチル−プロピル）ピロリジンを用いて、表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋３７４。
【０２２９】
（実施例６５）
４−｛１−メチル−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−ベンゾニトリル
【０２３０】
（実施例６５Ａ）
１−ブタ−３−イニル−２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン
シールされたフラスコに、２−（Ｒ）−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩（２１．１ｇ、９０ｍｍｏｌ）、３−ブチニルｐ−トルエンスルホネート（１５．７ｍＬ、８９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム粉末（１８．５ｇ、１３４ｍｍｏｌ）、およびＣＨ３ＣＮ（１６０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を８５℃に２４時間加熱、トシレートの完全な消費について反応物をＧＣによってモニターした。反応混合物を室温に冷却して、ろ過した。水分を含んでいるケーキをＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせたろ液をさらなる処理なしで次の工程で使った。
【０２３１】
（実施例６５Ｂ）
４−ブロモ−２−［４−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−ブタ−１−イニル］−フェニルアミン
１−ブチン−３−イル−２−メチルピロリジンのＣＨ３ＣＮ溶液（実施例６５Ａで調製された。推定の変換率１００％、８９ｍｍｏｌ）に４−ブロモ−２−ヨード−フェニルアミン（１２．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）を窒素下で添加し、続いてＣｕｌ（０．３８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（３３．６ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温にて２時間攪拌した。この時点においてＨＰＬＣ分析は、４−ブロモ−２−ヨード−フェニルアミンが全て消費されたことを示した。溶媒ＣＨ３ＣＮを真空下で除去し、残渣をＩＰＡＣ（５００ｍＬ）および５％のＮａＨＣＯ３（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、濃いオイル（１１．９６ｇ）として表題化合物を得た。この表題化合物をさらなる精製なしで次の工程で使った。
【０２３２】
（実施例６５Ｃ）
５−ブロモ−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール
ＫＯ−ｔＢｕ（９５％、７．８ｇ、６６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１５０ｍＬ）中の冷却された（０℃）懸濁液に、４−ブロモ−２−［４−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ブタ−１−イニル］−フェニルアミン（１０ｇ、３３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５０ｍＬ）溶液を５℃未満の温度を維持しながら滴下して加えた。それから、得られた混合物を窒素下で室温にて３時間攪拌した。ＨＰＬＣは、すべての出発物質が消費されたことを示した。Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ）を反応混合物にゆっくりと加え、続いてＩＰＡｃ（５００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を５分間攪拌し、有機層を分離した。次いで、有機層を２０％のブライン（３Ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、活性炭で処理した。ろ過後に、ろ液を減圧下で濃縮し、濃いオイル（６．２ｇ）として表題化合物を得た。これを、さらなる精製なしで次のカップリング反応で使った。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．２１（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，２Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），３．４２−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．２８（ｍ，１Ｈ），２．９７−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｑ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ），２．１０−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．８７−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４０．８９，１３３．９２，１２９．９１，１２２．９８，１２１．７７，１１２．１６，１１１．７５，９８．３２，６０．４７，５３．６０，５３．３４，３３．１９，２６．３０，２２．１４，１９．５６。ｍ／ｚ３０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
（実施例６５Ｄ）
４−｛２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−ベンゾニトリル
反応フラスコを、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（０．３８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、４−シアノフェニルボロン酸（４２５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で充填し、続いて５−ブロモ−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール（３０７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１０ｍＬ）で充填した。得られた混合物を窒素でパージした。次いで、反応混合物に２−ジシクロヘキシルホスフィノ（ビフェニル）（３５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（４６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を窒素下で６５℃まで一晩中加熱した。この後、ＨＰＬＣは、すべての５−ブロモ−２−［２−（−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドールが消費されたことを示した。反応混合物を室温まで冷却、ＩＰＡｃ（２０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、濃縮した。残渣をヘプタン／アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ３Ｎ（６００ｍＬ／４０ｍＬ／５ｍＬ／２ｍＬ）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含んでいる画分を組み合わせ、および減圧下で濃縮し、半固体（１４８ｍｇ）として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．２２（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．７４（ｍ，５Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），３．３７−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．０１−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｑ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ），２．０４−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４６．９９，１３９．９６，１３５．６１，１３２．０５，１３０．３０，１２８．７４，１２７．３２，１２０．０２，１１９．１３，１１８．３６，１１１．１３，１０９．１６，９９．４９，６１．２５，５３．６８，５３．５７，３２．９２，２６．２１，２２．１４，１８．９８。ｍ／ｚ３３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３４】
（実施例６５Ｅ）
４−｛２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−ベンゾニトリルＨＣｌ
遊離塩基４−｛２−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ｌＨ−インドール−５−イル｝−ベンゾニトリル（１４８ｍｇ）をＥｔＯＡｃ（３ｍｇ）に溶かし、この溶液にジオキサン中の４ＮのＨＣｌ溶液（０．３ｍＬ）を加えた。ＨＣｌ塩を沈殿させ、ろ過により回収し、１３５ｍｇのＨＣｌ塩を固体として得た。
【０２３５】
（実施例６５Ｆ）
５−ブロモ−１−メチル−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール
ＫＯ−ｔＢｕ（９５％、６．２ｇ、５２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１２０ｍＬ）中の冷却した（０℃）懸濁液に、４−ブロモ−２−［４−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−ブタ−１−イニル］−フェニルアミン（８．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５０ｍＬ）溶液を５℃未満の温度を維持しながら滴下して加えた。それから、得られた混合物を窒素下で室温にて３時間攪拌した。ＨＰＬＣは、すべての出発物質が消費されたことを示した。次いで、ＭｅＩ（１．９５ｍＬ、３１．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温にて２時間攪拌した。ＨＰＬＣは、すべてのインドール中間体をメチル化したことを示した。Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）を反応混合物にゆっくりと加え、続いてＩＰＡｃ（４００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を５分間攪拌し、有機層を分離した。有機層を２０％のブライン（３Ｘ１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、活性炭で処理した。ろ過後に、ろ液を真空下で濃縮し、濃いオイル（７．５ｇ）として表題化合物を得た。これを、さらなる精製なしで次のカップリング反応で使った。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，１Ｈ），３．４０−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｑ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ），２．０９−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４０．３０，１３５．６０，１２９．１８，１２３．０８，１２１．９２，１１２．２９，１０９．９５，９８０３５，６０．１６，５４．２２，５３．１９，３２０９１，２９．８６，２６．８５，２２．００，１９．３４。ｍ／ｚ３２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３６】
（実施例６５Ｇ）
４−｛１−メチル−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−ベンゾニトリル
反応フラスコを、Ｃｓ２ＣＯ３、（１．１４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（０．３８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、４−シアノフェニルボロン酸（４２５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で充填し、続いて５−ブロモ−１−メチル−２−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール（３２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液で充填した。得られた混合物を窒素でパージした。次いで、反応混合物にＣｙ２ＰＰｈ２（５−ブロモ−２−［２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル］−エチル）−１Ｈ−インドール）（３５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（４６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を窒素下で６５℃まで一晩中加熱した。ＨＰＬＣは、すべての５−ブロモ−１−メチル−２−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドールが消費されたことを示した。反応混合物を室温まで冷却、ＩＰＡｃ（２０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、濃縮した。残渣をヘプタン／アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ３Ｎ（６００ｍＬ／４０ｍＬ／５ｍＬ／２ｍＬ）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含んでいる画分を組み合わせ、および減圧下で濃縮し、半固体（１５４ｍｇ）として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５７−７．６６（ｍ，５Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（Ｓ，１Ｈ），３．６３（Ｓ，１Ｈ），３．２１−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｑ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ），１．８４−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４６．８０，１４０．３９，１３７．１１，１３２．０４，１３０．１９，１２８．１１，１２７．２７，１１９．８６，１１９．０８，１１８．４３，１０９．１８，９９．３７，６０．１５，５４．１９，５３．２４，３２．８９，２９．９１，２６．８５，２１．９８，１９．３２。ｍ／ｚ３４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３７】
（実施例６６）
３−｛１−メチル−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−ベンゾニトリル
３−シアノフェニルボロン酸に４−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例６５Ｇで記載された手順によって、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｔ，１Ｈ），７．４０−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２７ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），３．６５（Ｓ，１Ｈ），３．２１−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｑ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ），１．８７−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４３．５２，１４０．３１，１３６．９４，１３１．２３，１３０．４０，１２９．１８，１２９．０２，１２８．１３，１１９．７７，１１８．９５，１１２．４１，１０９．２０，９９．３０，６０．１９，５４．２１，５３．２８，３２．９１，２９．９２，２６．８６，２２．００，１９．３２。ｍ／ｚ３４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
（実施例６７）
３−｛２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−ベンゾニトリル
３−シアノフェニルボロン酸に４−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例６５Ｄで記載された手順によって、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．０７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｑ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ），１．９０−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４３．６９，１４０．７７，１３５．３４，１３１．２４，１３０．３９，１２９．９７，１２８．９８，１２８．７７，１１９．７２，１１８．９８，１１８．０７，１１２．３５，１１０．９８，９９．１７，６０．５４，５３．６３，５３．４５，３３．１８，２６．４２，２２．１５，１９．５２。ｍ／ｚ３３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３９】
（実施例６８）
５−（４−フルオロ−フェニル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール
４−フルオロフェニルボロン酸に４−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例６５Ｄで記載された手順によって、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．９０（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），３．２５−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｑ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ），１．９０−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６２．５３，１６０．１２，１４０．３７，１３８．６８，１３４．８２，１３１．５３，１２８．６６，１２８．３３，１２０．０４，１１７．８４，１１５．１３，１１４．９２，１１０．６１，９９．００，６０．５１，５３．６８，５３．５３，３３．２１，２６．５２，２２．１７，１９．５９。ｍ／ｚ３２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４０】
（実施例６９）
５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール
３，５−ジフルオロフェニルボロン酸に４−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例６５Ｄで記載された手順によって、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．０４（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｍ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），３．２６０−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｑ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ），１．９２−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６４．００（ｄ），１６１．５６（ｄ），１４５．９４，１４０．７３，１３５．４２，１３０．０９，１２８．６６，１１９．７０，１１７．９９，１１０．８１，１０９．７０（ｄ），１００．９４（ｔ），９９．１９，６０．５２，５３．６８，５３．４７，３３．２１，２６．４５，２２．１７，１９．５６。ｍ／ｚ３４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４１】
（実施例７０）
２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール
４−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸に４−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例６５Ｄで記載された手順によって、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．９６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），３．２６−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｑ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ），１．９０−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４７．４０，１４１．３６，１４０．４１，１３５．０５，１３１．０８，１２８．７０，１２８．１３，１２１．６０，１２０．７９，１２０．０４，１１９．０７，１１８．０１，１１０．７４，９９．１１，６０．６１，５３．６６，５３．５３，３３．１９，２６．４７，２２．１７，１９．５１。ｍ／ｚ３８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４２】
（実施例７１）
２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール
３−ピリジニルボロン酸に４−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例６５Ｄで記載された手順によって、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．２９（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），３．３８−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｑ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ），２．０３−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４７．９０，１４６．７７，１３７．７６，１３６．７０，１３５．７６，１３４．１０，１２８．９５，１２８．６９，１２３．１７，１２０．４６，１１８．１４，１１１．５８，１００．１５，６３．１８，５３．６７，５３．１３，３１．９１，２５．７３，２１．８６，１６．８１。ｍ／ｚ３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４３】
（実施例７２）
１−（３−｛２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−フェニル）−エタノン
３−アセチルフェニルボロン酸に４−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例６５Ｄで記載された手順によって、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．９５（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，２Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），３．２３−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｑ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ），１．８８−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１９７．７５，１４２．９４，１４０．５０，１３７．０８，１３５．１１，１３１．５８，１３１．２７，１２８．７２，１２８．４４，１２６．７９，１２５．６３，１１９．９９，１１８．０４，１１０．７３，９９．０８，６０．４２，５３．６４，５３．４８，３３．１８，２７．０２，２６．５３，２７．０２，２６．５３，２２．１３，１９．５７。ｍ／ｚ３４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
（実施例７３）
５−フラン−２−イル−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール
５−フラニルボロン酸に４−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例６５Ｄで記載された手順によって、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．８８（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２２（Ｍ，１Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝０．８２，３．２９Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄｄ，Ｊ＝１．９２，３．２９Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），３．２４−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｑ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ），１．８２−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５５．４４，１４０．４８，１４０．２５，１３４．９１，１２８．３１，１２２．５５，１１７．３３，１１５．０５，１１１．０５，１１１．２０，１１０．５５，９９．１５，６０．４８，５３．６６，５３．４５，３３．２１，２６．４９，２２．１５，１９．５９。ｍ／ｚ２７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４５】
（実施例７４）
５−（２，６−ジフルオロ−ピリジン−３−イル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール
（２，６−ジフルオロ−３−ピリジニル）ボロン酸に４−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例６５Ｄで記載された手順によって、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．０８（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝３．０２，８．１０Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），３．２４−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｑ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ），１．９１−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６０．３２（ｄ），１５８．００（ｄｄ），１５６．２１（ｄ），１４４．６９（ｍ），１４０．７８，１３５．１６，１２８．４３，１２６．６０，１２１．０４，１１９．８２，１１０．６４，１０５．７４（ｄ），９９．０３，６０．４４，５３．６４，５３．４５，３３．２０，２６．４３，２２．１５，１９．５９。ｍ／ｚ３４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
（実施例７５）
５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール
（６−メトキシ−３−ピリジニル）ボロン酸に４−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例６５Ｄで記載された手順によって、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．９３（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．５４，８．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．３７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１．７８，８．３７Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．２４−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｑ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ），１．８８−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６２．３５，１４４．４４，１４０．４７，１３７．４４，１３４．８５，１３１．５１，１２８．９９，１２８．７５，１１９．６８，１１７．５４，１１０．７９，１１０．２３，９８．９６，６０．４３，５３．６７，５３．５１，３３．２０，２６．５５，２２．１５，１９．５９５。ｍ／ｚ３３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
（実施例７６）
５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール
４−メタンスルホニルフェニルボロン酸に４−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例６５Ｄで記載された手順によって、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．０９（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．７２（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．３２（ｍ，２Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），３．２５−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．８４−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｑ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ），１．９０−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４８．０４，１４０．８２，１３７．１９，１３５．５６，１３０．０４，１２８．７５，１２７．４７，１２７．３４，１１９．９５，１１８．４５，１１０．８９，９９．２２，６０．４７，５３．６２，５３．４１，４４．８２，３３．１５，２６．４３，２２．１２，１９．５２。ｍ／ｚ３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４８】
（実施例７７）
５−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール
（２，６−ジメチル−３−ピリジニル）ボロン酸に４−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例６５Ｄで記載された手順によって、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．０３（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．３７Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），３．２５−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｑ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ），１．９０−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５４．９８，１５４．８３，１４０．３１，１３７．８３，１３５．１９，１３４．５０，１３０．８１，１２８．１１，１２１．７８，１２０．１８，１１９．８３，１１０．１３，９８．７９，６０．４５，５３．６４，５３．５０，３３．２０，２６．５２，２４．２８，２３．４５，２２．１４，１９．５９。ｍ／ｚ３３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４９】
（実施例７８）
１−（４−｛２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−フェニル）−エタノン
４−アセチルフェニルボロン酸に４−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例６５Ｄで記載された手順によって、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．０２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．６５Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１．２３Ｈｚ，２Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），３．２５−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｑ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ），１．９１−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１９７．２４，１４７．２２，１４０．６０，１３５．４３，１３４．３８，１３０．８９，１２８．４９，１２６．８０，１２０．０４，１１８．２９，１１０．８２，９９．２２，６０．４９，５３．６６，５３．４８，３３．１７，２６．８５，２６．５１，２２．１４，１９．５４。ｍ／ｚ３４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５０】
（実施例７９）
５−（３−フルオロ−フェニル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール
３−フルオロフェニルボロン酸に４−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例６５Ｄで記載された手順によって、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．９５（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．３４（ｍ，５Ｈ），６．８５−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），３．２５−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｑ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ），１．９０−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６３．８８，１６１．４６，１４４．９１，１４０．５０，１３５．１６，１３１．１６，１２９．５８，１２９．４９，１２８．６６，１２２．５６，１１９．９７，１１８．００，１１３．８７，１１３．６５，１１２．５７，１１０．６９，９９．１１，６０．４８，５３．６７，５３．５１，３３．２１，２６．５２，２２．１６，１９．５９。ｍ／ｚ３２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５１】
（実施例８０）
ジメチル−（４−｛２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−フェニル）−アミン
４−ジメチルフェニルボロン酸に４−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例６５Ｄで記載された手順によって、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．７４（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝０．８２，８．９２Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），３．２８−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，６Ｈ），２．３５−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｑ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ），１．９２−２．００（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４８．８８，１３９．８２，１３４．３７，１３２．６１，１３１．１９，１２８．６８，１２７．５５，１１９．８８，１１７．０５，１１２．８２，１１０．４０，９８．９２，６０．４８，５３．７０，５３．６０，４１．００，３３．１９，２６．６３，２２．１５，１９．５６。ｍ／ｚ３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５２】
（実施例８１）
５−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール
４−クロロフェニルボロン酸に４−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例６５Ｄで記載された手順によって、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．９２（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝０．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．１８−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），３．２３−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｑ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ），１．８８−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４０．９９，１４０．３５，１３５．０２，１３１．６７，１３１．１８，１２８．６９，１２８．３０，１２８．１７，１１９．９３，１１７．８５，１１０．７１，９９．０９，６０．５７，５３．６７，５３．５３，３３．１７，２６．４９，２２．１５，１９．５０。ｍ／ｚ３３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
（実施例８２）
５−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール
２，４−ジメトキシ−５−ピリミジニルボロン酸に４−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例６５Ｄで記載された手順によって、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．９２（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝１．７８，８．３７Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｑ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ），１．８９−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６７．７６，１６３０４０，１５６．９０，１４０．２８，１３４．９１，１２８．３０，１２３．７７，１２１．５０，１１９．８５，１１７．５４，１１０．２７，９８．９４，６０．４２，５４．７８，５４．０８，５３．６７，５３．５５，３３．１８，２６．５５，２２．１３，１９．５６。ｍ／ｚ３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
（実施例８３）
２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−インドール
３−トリフルオロフェニルボロン酸に４−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例６５Ｄで記載された手順によって、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．００（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．２３Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．２９（ｍ，２Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），３．２４−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｑ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ），１．９１−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４６．０２，１４０．５３，１３５．３４，１３０．９１，１２８．７４，１２７．０７，１２５．１９，１２５．１１，１２０．０７，１１８．２７，１１０．５６，９９．２２，６０．６２，５３．６７，５３．５２，３３．１７，２６．４６，２２．１７，１９．４８。ｍ／ｚ３７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５５】
（実施例８４）
２−メチル−５−｛２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−ベンゾチアゾール
２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾチアゾールに４−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例６５Ｄで記載された手順によって、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．８７（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．７８，８．２３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３０（ｍ，２Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），３．２１−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｑ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ，１Ｈ），１．８５−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６６．６８，１５３．６５，１４０．９７，１４０．３３，１３４．９７，１３３．００，１３１．９９，１２８．７４，１２４．３９，１２０．９１，１２０．４５，１２０．３６，１１８．２１，１１０．７２，９９．１２，６０．４８，５３．６８，５３．５４，３３．１９，２６．５７，２２．１５，２０．４７，１９．５６。ｍ／ｚ３７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５６】
（実施例８５）
８−｛２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−キノリン
８−キノリニルボロン酸に４−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例６５Ｄで記載された手順によって、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．６８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝１．７８，４．１２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．９２，８．２３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．００，８．２３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．３３（ｍ，３Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），３．２０−３．２５（ｍ，１Ｈ），２．９７−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｑ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ），１．８３−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４９．５０，１４６．１１，１４２．２０，１３９．５８，１３５．７４，１３５．０４，１３０．３９，１３０．１３，１２８．４２，１２６．２２，１２５．９２，１２３．６０，１２１．３５，１２０．４０，１０９．７４，９９．１９，６０．４５，５３．７５，５３．７２，３３．１７，２６．７２，２２．１４，１９．５４。ｍ／ｚ３５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５７】
（実施例８６）
５−｛２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−ニコチノニトリル
５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ニコチノニトリルに４−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例６５Ｄで記載された手順によって、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．２４（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝２．３３Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝１．７８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｔ，Ｊ＝２．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．３７Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝１．７８，８．３７Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），３．２６−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｑ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ），１．９１−２．００（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５１．２０，１４８．９０，１４１．３４，１３８．２３，１３６．６２，１３５．６９，１２８．９６，１２６．２４，１１９．４３，１１８．３１，１１１．４０，１０９．５９，９９．２３，６０．４６，５３．６３，５３．３６，３３．２１，２６．３８，２２．１６，１９．６０。ｍ／ｚ３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５８】
（実施例８７）
５−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール
３−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジンに４−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例６５Ｄで記載された手順によって、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．０９（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝１．７８，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２４（ｍ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．２４−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｑ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ），１．８３−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５５．２５，１４０．６２，１３８．６６，１３５．３２，１３４．４６，１２８．７７，１２８．６１，１１９．９０，１１８．８９，１１８．１８，１１０．９１，９９．０８，６０．４５，５５．６５，５３．６６，５３．４８，３３．１８，２６．６３，２２．１４，１９．５６。ｍ／ｚ３３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５９】
（実施例８８）
５−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール
２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジンに４−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例６５Ｄで記載された手順によって、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．０７（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝１．７８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），３．２５−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｑ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ），１．８５−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６３．１５，１６０．８１，１４５．２９，１４５．１５，１４０．８６，１３９．３５，１３９．１５，１３６．１４，１３５．１８，１２８．８０，１１９．６９，１１７．９９，１１１．００，１０９．０１，１０８．６５，９９．０３，６０．４５，５３．６７，５３．４７，３３．２１，２６．４９，２２．１６，１９．６０。ｍ／ｚ３２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６０】
（実施例８９）
２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−５−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール
５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジンに４−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例６５Ｄで記載された手順によって、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．２９（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝１．８５，８．３０Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），３．３４−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．１９（ｍ，１Ｈ），２．９２−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｑ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ，１Ｈ），２．０１−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５５．８６，１５４．３８，１４１．０８，１３５．６１，１３５．５０，１２８．９６，１２５．０２，１１９．３３，１１８．０７，１１１．３８，９９．１９，６０．５３，５３．６３，５３．４１，３３．１８，２６．３９，２２．１６，１９．５４。ｍ／ｚ３０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６１】
（実施例９０）
１−メチル−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール
３−ピリジニルボロン酸に４−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例６５Ｇで記載された手順によって、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７９（ｄ，Ｊ＝１．７８Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．５８，４．７３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．２７（ｍ，３Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．１８−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｑ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ），１．８５−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４７．９５，１４６．７７，１４０．０３，１３７．６４，１３６．７６，１３３．９４，１２８．７６，１２８．０８，１１９．８０，１１８．１５，１０９．１３，９９．１６，６０．１３，５４．０９，５３．２０，３２．８２，２９．８２，２６．７３，２１．２，１９．２０。ｍ／ｚ３２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６２】
（実施例９１）
１−メチル−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−５−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール
５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジンに４−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例６５Ｇで記載された手順によって、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１３（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，２Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３９（ｍ，２Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．２７−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９４−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｑ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ），１．９２−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．２０Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５５．９１，１５４．３３，１４０．５９，１３７．１４，１３５．２７，１２８．３０，１２５．０４，１１９．３３，１１８．１５，１０９．５５，９９．３１，６０．１３，５４．１９，５３．２０，３２．８８，２９．９１，２６．８６，２１．９７，１９．３３。ｍ／ｚ３２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６３】
（実施例９２）
５−｛１−メチル−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−ニコチノニトリル
５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ニコチノニトリルに４−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例６５Ｇで記載された手順によって、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０５（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝１．７４Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝０．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３８（Ｍ，２Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），３．７３（Ｓ，３Ｈ），３．２５−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．２２（ｍ，１Ｈ），２．９７−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｑ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ），１．９３−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５１０１２，１４８．９３，１４０．７２，１３７．９９，１３７．２５，１３６．５５，１２８．２７，１２６．２４，１１９．４７，１１８．４０，１１６．６７，１０９．５９，９９．４０，６０．１７，５４．１６，５３．１４，３２．８６，２９．９４，２６．７９，２１．９６，１９．２６。ｍ／ｚ３４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
（実施例９３）
４−｛２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−ベンゾニトリル
【０２６５】
（実施例９３Ａ）
３−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロピオン酸エチルエステル
丸底フラスコの中で、２−（Ｒ）−メチルピロリジンＨＣｌ（５．５ｇ、４５ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）に溶かした。攪拌溶液に粉状Ｋ２ＣＯ３（８．３ｇ、６０ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を室温にて約１時間攪拌した。次いで、エチルアクリレート（３．２５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（４０ｍＬ）を添加した。ＧＣによる分析が完了（エチルアクリレートの面積％が１％未満であった（約２時間））を示すまで、反応混合物を攪拌した。反応混合物をろ過し、水分を含んだケーキ（過剰Ｋ２ＣＯ３）をＣＨ３ＣＮ（５から１０ｍＬ）で洗浄した。次いで、ろ過した溶液を最小体積（白いスラリー）にまで減圧下で濃縮した。メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）およびＨ２Ｏを添加した。この時点で、すべての固体は溶けた。有機層を水で２回洗浄し、それから濃縮して、５．６ｇの表題化合物を得た。このオイル生成物をさらなる精製なしで次のステップで使った。
【０２６６】
（実施例９３Ｂ）
４−ブロモ−ベンゼン−１，２−ジアミン
４−ブロモ−２−ニトロアニリン（１２ｇ、５５ｍｍｏｌ）、１％のＰｔ／Ｃ（１．２ｇ）およびＴＨＦ（１２０ｍＬ）を２５０ｍＬのボトルに加えた。反応混合物を約４０ｐｓｉｇ（約０．３ＭＰａゲージ）Ｈ２の圧力において水素化した。４−ブロモ−２−ニトロアニリンの面積％が１％未満になるまで、水素化反応混合物をＨＰＬＣによってモニターした。反応混合物をろ過し、次いで濃縮して、（固化する黒いオイルとして）収量１０．６ｇの４−ブロモ−ベンゼン−１，２−ジアミンを得た。４−ブロモ−ベンゼン−１，２−ジアミンを、さらなる精製なしで次のステップで使った。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．２８（ｂｒ，４Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），６．７７−６．８１（ｍ，２Ｈ）。
【０２６７】
（実施例９３Ｃ）
５−ブロモ−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
３−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロピオン酸エチルエステル（５．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−ベンゼン−１，２−ジアミン（５．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＳＯ３Ｈ中での５％のＰ２Ｏ５（Ｅａｔｏｎ試薬）５６ｍＬを丸底フラスコに充填した。短時間攪拌した後に、均質な溶液を１１０℃にまで約２４から４８時間加熱した。反応混合物を氷（〜５０ｇ）でクエンチし、次いでｐＨをゆっくりとｐＨ１１を超えるように５０％のＮａＯＨで調整した。生成物を酢酸イソプロピル（１００ｍＬ）で抽出した。次いで、有機層を５％のＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏで抽出し、次に乾燥状態にまで蒸留した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（３．７ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ１．００（ｄ，３Ｈ），１．２７（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．９９（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ）、いくつかのプロトンは、交換による広幅化のため、容易に同定できなかった。１３Ｃ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，［（ＣＤ３）２ＳＯ＋２滴  ＤＣＩ］δ１５．３，２１．０，２３．２，３１．０，４８．３，５２．３，６４．３，１１５．９，１１６．６，１１７．９，１２８．８，１３０．２，１３２．２，１５１．１（いくつかの１３Ｃピークは、交換による広幅化のため、２５℃にて容易に同定できなかったが、２滴のＤＣｌによる酸性条件化で観察された。）ＡＰＰＩ−ＭＳ：（Ｍ＋１）＋３０８ｍ／ｚ。
【０２６８】
（実施例９３Ｄ）
４−｛２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−ベンゾニトリル
窒素（Ｎ２）ガスを、５−ブロモ−２−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．１９ｇ、０．６ｍｍｏｌ）および４−シアノフェニルボロン酸（０．１３ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）の溶液に通した。混合物に、２ＭのＮａ２ＣＯ３（１．２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２：ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）を加え、この混合物を８０℃に加熱した。約２４時間後に、反応混合物を冷却、酢酸エチルで抽出した。次いで、有機層をＨ２Ｏで洗浄、乾燥状態になるまで蒸留した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（０．０８ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１８（ｄ，３Ｈ），１．５２−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｑ，１Ｈ），２．４７−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．６２（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．３５（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１．７および８．３，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．６８−７．７３（ｍ，４Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１９．５，２２．２，２７．４，３３．２，５１．５，５３．３，６０．５，１０９．９，１１８．９，１２１．２，１２７．５，１３２．２，１３３．０，１４６．１，１５６．１（２つのピークの重なりおよびいくつかの１３Ｃピークは、交換による広幅化のため、容易に同定できなかった。）ＡＰＰｌ−ＭＳ：（Ｍ＋１）＋３３１ｍ／ｚ。
【０２６９】
（実施例９４）
２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
３−ピリジニルボロン酸に４−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例９３Ｄに記載の手順に従って、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ１．４５（ｄ，３Ｈ），１．６３−．１７３（ｍ，１Ｈ），１．９４−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．２６（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．３２（ｍ，５Ｈ），３．４７−３．８３（ｍ，５Ｈ），４．０２−４．１３（ｍ，１Ｈ），７．９２−７．９８（ｍ，２Ｈ），８．０４−８．０７（ｍ，１Ｈ），８．２３−８．２７（ｍ，１Ｈ），８．８３−８．８７（ｍ，２Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ１５．１，３１．０，２３．４，３０．９，１１２．６，１１４．４，１２４．３，１２６．２，１３１．０，１３２．０，１３７．２，１４１．１，１４１．３，１４１．６，１５１．１（いくつかの１３Ｃピークは、交換による広幅化のため、容易に同定できなかった。）ＡＰＰＩ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋３０７ｍ／ｚ。
【０２７０】
（実施例９５）
５−（４−フルオロ−フェニル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル−エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４−フルオロフェニルボロン酸に４−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例９３Ｄに記載の手順に従って、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１８（ｄ，３Ｈ），１．５２−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｑ，１Ｈ），２．４６−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．６２（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．３５（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．７および８．３，１Ｈ），７．５４−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１９．５，２２．２，２７．４，３３．２，５１．６，５３．４，６０．５，１１５．１，１１５．３，１２１．３，１２８．５，１２８．６，１３４．３，１３７．８，１３７．８，１５５．４，１６０４．４，１６２．８（いくつかの１３Ｃピークは、交換による広幅化のため、容易に同定できなかった。）ＡＰＣＩ−ＭＳ：（Ｍ＋１）＋３２４ｍ／ｚ。
【０２７１】
（実施例９６）
１−（４−｛２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−フェニル）−エタノン
４−アセチルフェニルボロン酸に４−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例９３Ｄに記載の手順に従って、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，［（ＣＤ３）２ＳＯ］）δ１．０３（ｄ，３Ｈ），１．２６−１．３４（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．９１（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｑ，１Ｈ），２．３１−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．９２−３．０７（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．２８（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．８１−７．８４（ｍ，３Ｈ），８．００−８．０３（ｍ，２Ｈ）（ＤＭＳＯピークと重なったいくつかのピーク）；１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１９．５，２２．２，２６．９，２７．４，３３．１，５１．６，５３．３，６０．５，１２１．４，１２７．０，１２８．６，１３３．７，１３４．９，１４６．３，１５５．８，１９７．２（２つのピークの重なりおよびいくつかの１３Ｃピークは、交換による広幅化のため、容易に同定できなかった。）ＥＳＩ−ＭＳ：（Ｍ＋１）＋３４８ｍ／ｚ。
【０２７２】
（実施例９７）
３−｛２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−ベンゾニトリル
３−シアノフェニルボロン酸に４−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例９３Ｄに記載の手順に従って、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１９（ｄ，３Ｈ），１．５３−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｑ，１Ｈ），２．４７−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．６２（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．３５（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝１．７および８．３，１Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ），７．５８（ｄｔ，Ｊ＝１．４５および７．７，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｄｔ，Ｊ＝１．４および７．８，１Ｈ），７．８３−７．８６（ｔ，１Ｈ），７．８９（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１９．４，２２．１，２７．３，３３．１，５１．６，５３．３，６０．６，１１２．５，１１８．７，１２１．１，１２９．２，１２９．７，１３０．５，１３１．４，１３２．７，１４２．９，１５５．９（いくつかの１３Ｃピークは、交換による広幅化のため、容易に同定できなかった。）ＥＳＩ−ＭＳ：（Ｍ＋１）＋３３１ｍ／ｚ。
【０２７３】
（実施例９８）
１−（３−｛２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−フェニル）−エタノン
３−アセチルフェニルボロン酸に４−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例９３Ｄに記載の手順に従って、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１８（ｄ，３Ｈ），１．５３−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｑ，１Ｈ），２．４６−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），３．１４−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．３５（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝１．８および８．４，１Ｈ），７．５２（ｔ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄｑ，Ｊ＝１．０および７．７，１Ｈ），７．９０（ｄｑ，Ｊ＝１．０および７．７，１Ｈ），８．２２（ｔ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ３）δ１９．５，２２．２，２７．０，２７．４，３３．２，５１．６，５３．３，６０．５，１２１．３，１２６．３，１２６．８，１２８．６，１３１．７，１３４．１，１３７．２，１４２．１，１５５．７，１９７．６（いくつかの１３Ｃピークは、交換による広幅化のため、容易に同定できなかった。）ＥＳＩ−ＭＳ：（Ｍ＋１）＋３４８ｍ／ｚ。
【０２７４】
（実施例９９）
５−（３−メトキシ−フェニル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
３−メトキシフェニルボロン酸に４−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例９３Ｄに記載の手順に従って、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３δ１．１８（ｄ，３Ｈ），１．５２−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｑ，１Ｈ），２．４６−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．６２（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），６．８６（ｄｑ，Ｊ＝１．３および８．２，１Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ），７．２２（ｄｑ，Ｊ＝１．０および７．７，１Ｈ），７．８４（ｔ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１．７および８．３，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１９．５，２２．２，２７．４，３３．２，５１．６，５３．４，５５．４，６０．６，１１１．９，１１２．９，１１９．７，１２１．４，１２９．３，１３５．１，１４３．２，１５５．３，１５９．４（いくつかの１３Ｃピークは、交換による広幅化のため、容易に同定できなかった。）ＥＳＩ−ＭＳ：（Ｍ＋１）＋３３６ｍ／ｚ。
【０２７５】
（実施例１００）
５−フラン−２−イル−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−フランボロン酸に４−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例９３Ｄに記載の手順に従って、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１８（ｄ，３Ｈ），１．５１−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．９４（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｑ，１Ｈ），２．４６−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．６２（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．３４（ｍ，２Ｈ），６．４６（ｑ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝０．８および３．４，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝０．８および１．９，１Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１９．４，２２．１，２７．３，３３．１，５１．６，５３．３，６０．６，１０３．７，１１１．４，１１８．４，１２５．１，１４１．０，１５４．４，１５５．４（いくつかの１３Ｃピークは、交換による広幅化のため、容易に同定できなかった。）ＥＳＩ−ＭＳ：（Ｍ＋１）＋２９６ｍ／ｚ。
【０２７６】
（実施例１０１）
５−（２，６−ジフルオロ−ピリジン−３−イル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
（２，６−ジフルオロ−３−ピリジニル）ボロン酸に４−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例９３Ｄに記載の手順に従って、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１８（ｄ，３Ｈ），１．５３−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．９６（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｑ，１Ｈ），２．４６−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．６３（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．３５（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．９および８．１，１Ｈ），７．８４（ｄｔ，Ｊ＝１．７および８．４，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄｔ，Ｊ＝７．８および９．６，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１９．４，２２．１，２７．３，３３．１，５１．６，５３．３，６０．６，１０６．０−１０６．４（ｄｄ），１２１．１−１２１．２（ｄｄ），１２２．５，１４４．８，１５５．９，１６０．７，１６０．８（いくつかの１３Ｃピークは、交換による広幅化のため、容易に同定できなかった。）ＥＳＩ−ＭＳ：（Ｍ＋１）＋３４３ｍ／ｚ。
【０２７７】
（実施例１０２）
５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
（６−メトキシ−３−ピリジニル）ボロン酸に４−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例９３Ｄに記載の手順に従って、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１８（ｄ，３Ｈ），１．５２−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｑ，１Ｈ），２．４６−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．６２（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝０．７および８．６，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝１．７および８．３，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．６および８．６，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝０．７および２．５，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１９．４，２２．１，２７．４，３３．１，５１．６，５３．４，５３．６，６０．６，１１０．４，１２０．９，１３０．７，１３１．８，１３７．４，１４４．６，１５５．４，１６２．７（いくつかの１３Ｃピークは、交換による広幅化のため、容易に同定できなかった。）ＥＳＩ−ＭＳ：（Ｍ＋１）＋３３７ｍ／ｚ。
【０２７８】
（実施例１０３）
５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４−メタンスルホニルフェニルボロン酸に４−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例９３Ｄに記載の手順に従って、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１８（ｄ，３Ｈ），１．５２−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｑ，１Ｈ），２．４７−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．６２（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．３５（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝１．８および８．４，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄｔ，Ｊ＝１．９および８．６，２Ｈ），７．９７（ｄｔ，Ｊ＝２．０および８．６，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１９．５，２２．２，２７．４，３３．２，４４．８，５１．５，５３．３，６０．５，１２１．４，１２７．５，１２７．７，１３２．９，１３７．９，１４７．２，１５６．１（２つのピークの重なりおよびいくつかの１３Ｃピークは、交換による広幅化のため、容易に同定できなかった。）ＥＳＩ−ＭＳ：（Ｍ＋１）＋３８４ｍ／ｚ。
【０２７９】
（実施例１０４）
５−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２，４−ジメトキシ−５−ピリミジニルボロン酸に４−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例９３Ｄに記載の手順に従って、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１８（ｄ，３Ｈ），１．５２−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．００−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｑ，１Ｈ），２．４７−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．６３（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．３５（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１．６および８．２，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１９．５，２２．２，２７．４，３３．１，５１．６，５３．４，５４．２，５４．９，６０．６，１１６．８，１２２．８，１２６．６，１５５．４，１５７．１，１６３．７，１６７．７（いくつかの１３Ｃピークは、交換による広幅化のため、容易に同定できなかった。）ＤＣＩ−ＭＳ：（Ｍ＋１）＋３６８ｍ／ｚ。
【０２８０】
（実施例１０５）
５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
３，４−（メチレンジオキシ）フェニルボロン酸に４−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例９３Ｄに記載の手順に従って、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１７（ｄ，３Ｈ），１．５１−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９９−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｑ，１Ｈ），２．４５−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．６２（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．３４（ｍ，２Ｈ），５．９８（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），７．０６−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝１．５および８．３，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１９．５，２２．１，２７．４，３３．１，５１．６，５３．３，６０．５，１００．９，１０７．８，１０８．３  １２０．５，１２１．２，１３５．１，１３６．１，１４６．２，１４７．６，１５５．２（いくつかの１３Ｃピークは、交換による広幅化のため、容易に同定できなかった。）ＤＣＩ−ＭＳ：（Ｍ＋１）＋３５０ｍ／ｚ。
【０２８１】
（実施例１０６）
５−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
３−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジンに４−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例９３Ｄに記載の手順に従って、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１８（ｄ，３Ｈ），１．５３−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．９６（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｑ，１Ｈ），２．４８−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．６３（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），７．４１−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１９．５，２２．２，２７．４，３３．１，５１．６，５３．４，５５．７，６０．６，１１９．１，１２１．３，１３１．４，１３５．０，１３７．９，１４０．５，１５５．３，１５５．８（いくつかの１３Ｃピークは、交換による広幅化のため、容易に同定できなかった。）ＤＣＩ−ＭＳ：（Ｍ＋１）＋３３７ｍ／ｚ。
【０２８２】
（実施例１０７）
５−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２，６−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジンに４−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例９３Ｄに記載の手順に従って、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１８（ｄ，３Ｈ），１．５１−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．９４（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｑ，１Ｈ），２．４６−２．５４（ｍ，４Ｈ），２．５６−２．６３（ｍ，４Ｈ），３．１３−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１．７および８．２，１Ｈ），７．４４−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１９．５，２２．１，２３．７，２４．４，２７．４，３３．１，５１．６，５３．３，６０．６，１２０．２，１２１．３，１３３．７，１３４．３，１３７．６，１５４．７，１５５．３，１５５．６（いくつかの１３Ｃピークは、交換による広幅化のため、容易に同定できなかった。）ＤＣＩ−ＭＳ：（Ｍ＋１）＋３３５ｍ／ｚ。
【０２８３】
（実施例１０８）
４−｛２−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−安息香酸メチルエステル
４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸に４−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例９３Ｄに記載の手順に従って、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１８（ｄ，３Ｈ），１．５３−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．９４（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｑ，１Ｈ），２．４７−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．６２（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝１．７および８．３，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｄｔ，Ｊ＝１．９および８．６，２Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｄｔ，Ｊ＝１．９および８．６，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１９．５，２２．２，２７．４，３３．２，５１．６，５２．２，５３．３，６０．６，１２１．４，１２６．９，１２７．９，１２９．７，１３３．９，１４６．１，１５５．７，１６６．６（２つのピークの重なりおよびいくつかの１３Ｃピークは、交換による広幅化のため、容易に同定できなかった。）ＤＣＩ−ＭＳ：（Ｍ＋１）＋３６４ｍ／ｚ。
【０２８４】
（実施例１０９）
２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−５−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４−メチルスルファニルフェニルボロン酸に４−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例９３Ｄに記載の手順に従って、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１８（ｄ，３Ｈ），１．５２−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｑ，１Ｈ），２．４６−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．５７−２．６２（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．３４（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄｔ，Ｊ＝２．２および８．５，２Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．７および８．４，１Ｈ），７．５２−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６．４，１９．４，２２．１，２７．４，３３．１，５１．６，５３．４，６０．６，１２１．１，１２６．８，１２７．４，１３４．６，１３６．３，１３８．６，１５５．２（２つのピークの重なりおよびいくつかの１３Ｃピークは、交換による広幅化のため、容易に同定できなかった。）ＤＣＩ−ＭＳ：（Ｍ＋１）＋３５２ｍ／ｚ。
【０２８５】
（実施例１１０）
５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
３，５−ジフルオロフェニルボロン酸に４−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例９３Ｄに記載の手順に従って、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１８（ｄ，３Ｈ），１．５２−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｑ，１Ｈ），２．４７−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．６３（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．３５（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｔｔ，Ｊ＝２．３および８．９，１Ｈ），７．１０−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．８および８．４，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１９．５，２２．２，２７．３，３３．２，５１．６，５３．３，６０．６，１０１．６（ｔ），１０９．７（ｄ），１０９．９（ｄ），１２１．１，１３２．８，１４５．０（ｔ），１５５．９，１６１．４（ｄ），１６３．９（ｄ）（いくつかの１３Ｃピークは、交換による広幅化のため、容易に同定できなかった。）ＤＣＩ−ＭＳ：（Ｍ＋１）＋３４２ｍ／ｚ。
【０２８６】
（実施例１１１）
２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−５−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジンに４−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例９３Ｄに記載の手順に従って、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２１（ｄ，３Ｈ），１．５５−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｑ，１Ｈ），２．５２−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．６７（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．３７（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝１．７および８．３，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），８．９９（ｓ，２Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１９．３，２２．２，２７．３，３３．１，５１．６，５３．３，６０．８，１２０．８，１２７．８，１３４．８，１５４．５，１５６．１，１５６．４（１つのピークの重なりおよびいくつかの１３Ｃピークは、交換による広幅化のため、容易に同定できなかった。）ＤＣＩ−ＭＳ：（Ｍ＋１）＋３０８ｍ／ｚ。
【０２８７】
（実施例１１２）
８−｛２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−キノリン
８−キノリニルボロン酸に４−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例９３Ｄに記載の手順に従って、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１５（ｄ，３Ｈ），１．４７−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｑ，１Ｈ），２．４５−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．６０（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．３２（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝４．１および８．２，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１．６および８．２，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．２および８．０，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．４および７．２，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．５および８．１，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝１．８および８．３，１Ｈ），８．９１（ｄｄ，Ｊ＝１．８および４．２，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１９．３，２２．１，２７．５，３３．１，５１．７，５３．４，６０．６，１２０．６，１２４．５，１２６．０，１２６．８，１２８．５，１３０．４，１３３．１，１３６．０，１４１．２，１４５．８，１４９．６，１５４．７（いくつかの１３Ｃピークは、交換による広幅化のため、容易に同定できなかった。）ＤＣＩ−ＭＳ：（Ｍ＋１）＋３５７ｍ／ｚ。
【０２８８】
（実施例１１３）
ジメチル−（４−｛２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−フェニル）−アミン
４−（ジメチルアミノ）−フェニルボロン酸に４−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例９３Ｄに記載の手順に従って、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１７（ｄ，３Ｈ），１．５０−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｑ，１Ｈ），２．４４−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｓ，６Ｈ），３．１２−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．３３（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄｔ，Ｊ＝２．６および８．８，２Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝１．７および８．３，１Ｈ），７．５１−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１９．５，２２．１，２７．５，３３．２，４０．９，５１．７，５３．４，６０．５，１１２．７，１２０．９，１２７．６，１３０．０，１３５．４，１４９．２，１５４．８（３つのピークの重なりおよびいくつかの１３Ｃピークは、交換による広幅化のため、容易に同定できなかった。）ＤＣＩ−ＭＳ：（Ｍ＋１）＋３４９ｍ／ｚ。
【０２８９】
（実施例１１４）
５−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジンに４−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例９３Ｄに記載の手順に従って、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１８（ｄ，３Ｈ），１．５３−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．９６（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｑ，１Ｈ），２．４８−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｓ，６Ｈ），３．１１−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．３５（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝０．６および８．５および３．０，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝１．７および８．３，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．６および７．７および８．４，１Ｈ），８．４３−８．４４（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１９．５，２２．２，２７．３，３３．２，５１．６，５３．３，６０．６，１０９．１（ｄ），１２１．１，１３０．５，１３５．３（ｄ），１３９．５（ｄ），１４５．４（ｄ），１５５．９，１６２．２（ｄ）（いくつかの１３Ｃピークは、交換による広幅化のため、容易に同定できなかった。）ＤＣＩ−ＭＳ：（Ｍ＋１）＋３２５ｍ／ｚ。
【０２９０】
（実施例１１５）
生物活性の決定
本発明の代表的な化合物のヒスタミン−３受容体リガンド（Ｈ３受容体リガンド）としての有効性を決定するために、次のテストを前述の方法に従って行なった（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１８８  ：２１９−２２７（１９９０）；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２７５：５９８−６０４（１９９５）；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２７６：１００９−１０１５（１９９６）；および  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２２：３０９９−３１０８（１９７３））。
【０２９１】
簡潔に言うと、オスのＳＤラット脳皮質を、２０，５００ｒｐｍに設定されたポリトロンを使ってプロテアーゼインヒビターカクテル（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）含有の５０ｍＭトリス−ＨＣｌ／５ｍＭのＥＤＴＡ中で均質化（１ｇ組織／１０ｍＬ緩衝剤）した。この均質物を４０，０００ｘｇで２０分間遠心分離にかけた。上澄み液をデカント、ペレットを計量した。ペレットを、プロテアーゼインヒビターと共に４０ｍＬの５０ｍＭトリス−ＨＣｌ／５ｍＭのＥＤＴＡの中で再懸濁させて、４０，０００ｘｇで２０分間遠心分離機にかけた。膜ペレットを、プロテアーゼインヒビターと共に６．２５容積（ペレット１グラム湿重量あたり）の５０ｍＭトリス−ＨＣｌ／５ｍＭのＥＤＴＡの中で再懸濁させ、アリコートを、アッセイで使用されるまで液体窒素で凍結し、−７０℃にて保存した。ラット皮質膜（１２ｍｇ湿重量／チューブ）を、０．５ｍＬの全インキュベーション容積の５０ｍＭトリス−ＨＣｌ／５ｍＭのＥＤＴＡ（ｐＨ７．７）の中で、Ｈ３受容体アンタゴニストの有るものと無いものを、（３Ｈ）−Ｎ−α−メチルヒスタミン（〜０．６ｎＭ）と共にインキュベートした。テスト化合物をＤＭＳＯに溶かし、２０ｍＭの溶液を得て、連続的に希釈した。次いで、膜の添加によりインキュベーション分析を始める前に、インキュベーション混合物に加えた。チオペラミド（３μＭ）を用いて、非特異性結合を決定した。結合インキュベーションを２５℃にて３０分間行ない、２ｍＬの氷冷５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．７）を加えることで終了させ、そして０．３％ポリエチレンイミン浸漬Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒプレート（Ｐａｃｋａｒｄ）を通してろ過した。これらのフィルターをさらに２ｍＬの氷冷５０ｍＭトリス−ＨＣｌで４回洗浄し、１時間乾燥した。液体シンチレーション計数法を使って放射能を決定した。結果をＨｉｌｌトランスフォーメーション（ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ）により解析し、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を使ってＫｉ値を決定した。
【０２９２】
本発明の代表的な化合物は、約８１０ｎＭから約０．１２ｎＭの結合親和性によりヒスタミン−３受容体に結合した。好ましい本発明の化合物は、約１００ｎＭから約０．１２ｎＭの結合親和性によりヒスタミン−３受容体に結合した。より好ましい本発明の化合物は、約２０ｎＭから約０．１２ｎＭの結合親和性によりヒスタミン−３受容体に結合した。
【０２９３】
本発明の化合物は、受容体の活性を変えることによって、ヒスタミン−３受容体の機能を調整するヒスタミン−３受容体リガンドである。これらの化合物は、受容体の定常活性を抑制する逆アゴニストであり得る。また、これらは、受容体活性化アゴニストの作用を完全にブロックするアンタゴニストであり得る。これらの化合物はまた、部分的にヒスタミン−３受容体受容体をブロックし、または受容体を活性化させる部分的なアゴニストであり得るか、または、受容体を活性化するアゴニストであり得る。
【０２９４】
前述の詳細な記述および併記の実施例は、単に例示的なものであり、添付の特許請求の範囲およびこの均等物によりのみ定義される本発明の範囲を限定するものと捉えるべきではないことは理解される。開示した実施態様に対するさまざまな変更および修正は、当業者には明白であろう。このような変化および修正は、本発明の化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製剤および／または使用方法に関することを限定なしで含み、本発明の精神および範囲から外れないでなされることが可能である。本明細書中において引用されたすべての参考文献は、参照により組み入れられる。矛盾する場合は、定義を含めて、本願の開示が優先されるであろう。
【国際調査報告】
2007501858.tif 000014
2007501858.tif 000015