(57)【要約】  構造（Ｉ）【化１】2007518734.tif 000030〔式中、Ｘは、構造（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）：【化２】2007518734.tif 000031を含むモノサッカリド基を含み、Ｂ及びＢ’は、独立して−Ｏ−、−ＣＨ２−及び結合から成る群から選ばれ、好ましくは−Ｏ−であり；Ｒ１は−Ｈ、保護基及び１価の炭化水素基から成る群から選ばれ；Ｒ２及びＲ３は独立して−Ｈ及び１価の炭化水素基から成る群から選ばれるか、或いはＲ２及びＲ３は一緒にアルキレン又はヘテロアルキレン鎖を形成して、それらが結合するＣ原子と一緒に環式系を与え；Ｒ４は−Ｈ及び１価の炭化水素基から成る群から選ばれ；Ｒ５−Ｒ１２は、独立して−Ｈ、−ＯＨ、Ｎ３、ハロゲン、−ＳＨ、ＯＲ１３、−ＳＲ１３’、−ＮＨＲ１４、−ＮＲ１４２及び基：【化３】2007518734.tif 000032（Ｂ’’は−Ｏ−、−ＣＨ２−及び結合から成る群から選ばれ、好ましくは−Ｏ−であり；Ｒ１−Ｒ４は独立して選ばれ、そして前に定義した通りであり；Ｒ１３及びＲ１３’は、独立して−Ｈ、１価の炭化水素基、保護基及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５から成る群から選ばれ；そしてＲ１４は−Ｈ、１価の炭化水素基、保護基及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５から成る群から選ばれ、ここで、Ｒ１５は−Ｈ及び１価の炭化水素基から成る群から選ばれる）から成る群から選ばれる〕を含むホスファーアミデート化合物、又は式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される誘導体若しくは代謝産物を提供する。本発明はまた、（Ｉ）の製造法及びその使用を提供する。【選択図】なし
2007518734.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造（Ｉ）：
【化１】
2007518734.tif 000020
〔式中、
Ｘは、構造（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）：
【化２】
2007518734.tif 000021
を含むモノサッカリド基を含み、
Ｂ及びＢ’は独立して、−Ｏ−、−ＣＨ２−及び結合、好ましくは−Ｏ−、から成る群から選ばれ；
Ｒ１は−Ｈ、保護基及び１価の炭化水素基から成る群から選ばれ；
Ｒ２及びＲ３は独立して−Ｈ及び１価の炭化水素基から成る群から選ばれるか、又はＲ２とＲ３は一緒にアルキレン又はヘテロアルキレン鎖を形成して、それらが結合するＣ原子と一緒に環系を与え；
Ｒ４は−Ｈ及び１価の炭化水素基から成る群から選ばれ；
Ｒ５−Ｒ１２は独立して、−Ｈ、−ＯＨ、Ｎ３、ハロゲン、−ＳＨ、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３’、−ＮＨＲ１４、−ＮＲ１４２及び基：
【化３】
2007518734.tif 000022
（式中、Ｂ’’は−Ｏ−、−ＣＨ２−及び結合、好ましくは−Ｏ−、から成る群から選ばれ；Ｒ１−Ｒ４は独立して選ばれ、そして前に定義した通りであり、Ｒ１３及びＲ１３’は独立して−Ｈ、１価の炭化水素基、保護基及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５から成る群から選ばれ；Ｒ１４は−Ｈ、１価の炭化水素基、保護基、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５から成る群から選ばれ；Ｒ１５は−Ｈ及び１価の炭化水素基から成る群から選ばれる）から成る群から選ばれる〕
を含むホスファーアミデート化合物、又は式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される誘導体若しくは代謝産物。
【請求項２】
Ｒ１が−Ｈ、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、Ｃ２−２０アルキニル、Ｃ３−３０シクロアルキル、Ｃ３−３０シクロアルケニル、Ｃ４−３０シクロアルキニル、Ｃ７−３０アラルキル、Ｃ７−３０アルカリール及び５−３０アリールから成る群から選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＣ１−１６アルキル、Ｃ２−１６アルケニル、Ｃ２−１６アルキニル、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルケニル、Ｃ４−２０シクロアルキニル、Ｃ７−２０アラルキル、Ｃ７−２０アルカリール及びＣ６−２０アリールから成る群から選ばれる、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が第１級若しくは第２級Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ５−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルキニル、Ｃ５−１１アル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルク−Ｃ５−１１アリール及びＣ５−１１アリールから成る群から選ばれる、請求項１ないし３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がメチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル、シクロヘキシル、オクチル、ノニル、ドデシル、エイコシル、ノルボルニル、アダマンチル、ビニル、プロペニル、シクロヘキセニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニル、トリル、ジメチルフェニル、トリメチルフェニル、エチルフェニル、プロピルフェニル、ビフェニル、ナフチル、メチルナフチル、アントリル、フェナントリル、ベンジルフェニル、ピレニル、アセナフチル、フェナレニル、アセアントリレニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル及びその構造異性体、好ましくはメチル、エチル、プロピル及びイソプロピル、から成る群から選ばれる、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がメチル、エチル、２−ブチル、ベンジル、好ましくはベンジル、から成る群から選ばれる、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２及びＲ３が独立して−Ｈ、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、Ｃ２−２０アルキニル、Ｃ３−３０シクロアルキル、Ｃ３−３０シクロアルケニル、Ｃ４−３０シクロアルキニル、Ｃ７−３０アラルキル、Ｃ７−３０アルカリール、及びＣ５−３０アリールから成る群から選ばれる、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２及びＲ３の少なくとも一つが−Ｈ、第１級、第２級及び第３級Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−７アル−Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルク−Ｃ５−７アリールから成る群から選ばれるか、或いはＲ２及びＲ３は一緒にアルキレン又はヘテロアルキレン鎖を形成して、それらが結合したＣ原子と一緒に、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、及びＣ４−８シクロアルキニルから選ばれる基を与える、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２及びＲ３の少なくとも一つが−Ｈ、メチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、フェニル、ヒドロキシフェニル、インドリル、チオール、アルキルチオ、チオアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルイミノ、イミノ、アルキル−ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−アルキル−、イミダゾリル、アミド及びカルボキシルから成る群から選ばれる、請求項１ないし８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２及びＲ３が、独立して−Ｈ、メチル、ベンジル、イソプロピル、プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルから成る群から選ばれるか、或いはＲ２及びＲ３は一緒にアルキレン又はヘテロアルキレン鎖を形成して、それらが結合したＣ原子と一緒に、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、及びＣ４−６シクロアルキニルから選ばれる基を与える、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が−Ｈ又はメチルである、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２及びＲ３の両方がメチルである、請求項１ないし１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が−Ｈ、そしてＲ３がメチルである、請求項１ないし１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２及びＲ３の両方が一緒にシクロペンチル環を形成する、請求項１ないし１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２及びＲ３の一方又は両方が、別々に又は一緒に、天然アミノ酸の側鎖に相当する、請求項１ないし１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
基−ＮＨ−ＣＲ２Ｒ３−ＣＯ２Ｒ１が−ＮＨ−ＣＨＲ３−ＣＯ２Ｒ１基であり、それはカルボキシ保護α−アミノ酸に相当する、請求項１ないし１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４が−Ｈ、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、Ｃ２−２０アルキニル、Ｃ３−３０シクロアルキル、Ｃ３−３０シクロアルケニル、Ｃ４−３０シクロアルキニル、Ｃ７−３０アラルキル、Ｃ７−３０アルカリール及びＣ５−３０アリールから成る群から選ばれる、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４がＣ１−１５アルキル、Ｃ２−１５アルケニル、Ｃ２−１５アルキニル、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルケニル、Ｃ４−２０シクロアルキニル、Ｃ７−２０アラルキル、Ｃ７−２０アルカリール及びＣ６−２０アリールから成る群から選ばれる、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４が置換された若しくは非置換のＣ７−１２アルカリール、置換された若しくは非置換のＣ７−１２アラルキル、及び置換された若しくは非置換のＣ６−１２アリールから成る群から選ばれる、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ４が１つ又はそれ以上の電子供与基を含む、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ４が、独立して−ＯＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｓ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メトキシエトキシ、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、ジメトキシメチル、ブトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、アセトキシル、プロピオニルオキシル、ブチリルオキシル、ベンゾイルオキシル、−ＮＨ２、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、メチルエチルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、ジ（２−ヒドロキシエチル）アミノ、ピペリジノ、モルホリノ、Ｎ−メチルピペラジニル、チオモルホリノ、アジリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル及びハロゲノ（フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む）から成る群から選ばれる１つ又はそれ以上の電子供与基で場合によっては置換された、フェニル、ベンジル若しくはピリジルから選ばれる、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ４が、パラ−メトキシ、パラ−クロロ、パラ−ブロモ、パラ−エトキシ、パラ−ＮＨ２、パラ−フェニル、オルト−メトキシ、オルト−クロロ、オルト−ブロモ、オルト−エトキシ、オルト−ＮＨ２及びオルト−フェニルから成る群から選ばれる１つ又はそれ以上の電子供与基で場合によっては置換された、フェニル、ベンジル若しくはピリジル、好ましくはＲ４がフェニル、パラ−メトキシフェニル、パラ−クロロフェニル、パラ−ブロモフェニル、パラ−エトキシフェニル、パラ−アミノフェニル及びパラ−フェニルフェニルから選ばれる、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ５−Ｒ１２が、独立して−Ｈ、−ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３及び基：
【化４】
2007518734.tif 000023
（式中、Ｒ１−Ｒ４は先行請求項のいずれかに定義した通りである）から成る群から選ばれる、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ６−Ｒ８、Ｒ１１及びＲ１２が、独立して−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨＣ１−１０アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル及び−ＮＨ２から成る群から選ばれる、請求項１ないし２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ６−Ｒ８、Ｒ１１及びＲ１２が、独立して−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル及び−ＮＨ２から成る群から選ばれる、請求項１ないし２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ６−Ｒ８、Ｒ１１及びＲ１２が−ＯＨである、請求項１ないし２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ５及びＲ１０が、独立して−ＯＨ及び−ＯＣ１−１０アルキルから成る群から選ばれ、ここで該アルキル鎖は置換された若しくは非置換の、環式若しくは非環式であり、好ましくはＲ５及びＲ１０は−ＯＨである、請求項１ないし２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ５及びＲ１０がハロゲン、又はプリン若しくはピリミジン塩基を含まない、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４及びＲ１５が、独立して−Ｈ、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、Ｃ２−２０アルキニル、Ｃ３−３０シクロアルキル、Ｃ３−３０シクロアルケニル、Ｃ４−３０シクロアルキニル、Ｃ７−３０アラルキル、Ｃ７−３０アルカリール及びＣ５−３０アリールから成る群から選ばれる、請求項１ないし２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４及びＲ１５が、独立して−Ｈ、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ２−１５アルケニル、Ｃ２−１５アルキニル、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルケニル、Ｃ４−２０シクロアルキニル、Ｃ７−２０アラルキル、Ｃ７−２０アルカリール及びＣ６−２０アリールから成る群から選ばれる、請求項１ないし２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４及びＲ１５が、更に好ましくは独立して直鎖Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル及びＣ６−１２アリールから成る群から選ばれる、請求項１ないし２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４及びＲ１５が、独立してメチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル、シクロヘキシル、オクチル、ノニル、ドデシル、エイコシル、ノルボルニル、アダマンチル、ビニル、プロペニル、シクロヘキセニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニル、トリル、ジメチルフェニル、トリメチルフェニル、エチルフェニル、プロピルフェニル、ビフェニル、ナフチル、メチルナフチル、アントリル、フェナントリル、ベンジルフェニル、ピレニル、アセナフチル、フェナレニル、アセアントリレニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル及びその構造異性体、好ましくはメチル、エチル、プロピル及びイソプロピル、から成る群から選ばれる、請求項１ないし２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項３３】
（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）が、１つ又はそれ以上の基（Ａ）：
【化５】
2007518734.tif 000024
（式中、Ｒ１−Ｒ４は独立して選ばれ、そして先行請求項のいずれかに定義した通りである）で置換されたガラクトサミン、フルクトース、グルコサミン、ｎ−アセチルガラクトサミン、ガラクトース、ｎ−アセチルグルコサミン、グルコース、ムラミン酸、マンノース、ｎ−アセチルムラミン酸及びリボースから成る群から選ばれる、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項３４】
Ｘが、構造（ＩＶ）：
【化６】
2007518734.tif 000025
〔式中：
少なくともＲ１６は基（Ａ）：
【化７】
2007518734.tif 000026
（式中、Ｒ１−Ｒ４は独立して選ばれ、そして先行請求項のいずれかに定義した通りである）を含み；
Ｒ１７及びＲ１７’は、独立して−Ｈ及び基（Ａ）から成る群から選ばれ；
Ｒ１８は、−ＯＨ、−ＯＲ１９、ハロゲン、−ＳＲ１９’、Ｎ３、−ＮＲ２０２及び−ＮＨＲ２０（式中、Ｒ１９及びＲ１９’は、独立して−Ｈ、１価の炭化水素基、保護基及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１から成る群から選ばれ、Ｒ２０は−Ｈ、１価の炭化水素基、保護基及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１から成る群から選ばれ、ここで、Ｒ２１は−Ｈ及び１価の炭化水素基から成る群から選ばれる）から成る群から選ばれる〕を有する基を含む、先行請求項のいずれかに記載の化合物、又は式（ＩＶ）の薬学的に許容される誘導体若しくは代謝産物。
【請求項３５】
Ｒ１８が−ＯＨ、−ＮＨ２及び−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２２（式中、Ｒ２２はＣ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、Ｃ２−２０アルキニル、Ｃ３−３０シクロアルキル、Ｃ３−３０シクロアルケニル、Ｃ４−３０シクロアルキニル、Ｃ７−３０アラルキル、Ｃ７−３０アルカリール及びＣ５−３０アリールから成る群から選ばれる）から成る群から選ばれる、請求項３４記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１８が基−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２２である、請求項３４又は３５記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ２２がＣ１−１５アルキル、Ｃ２−１５アルケニル、Ｃ２−１５アルキニル、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルケニル、Ｃ４−２０シクロアルキニル、Ｃ７−２０アラルキル、Ｃ７−２０アルカリール及びＣ６−２０アリールから成る群から選ばれる、請求項３４ないし３６のいずれかに記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ２２が直鎖Ｃ１−１０アルキル、直鎖Ｃ２−１０アルケニル及びＣ６−１８アリールから成る群から選ばれる、請求項３４ないし３７のいずれかに記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ２２がメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、オクチル、ノニル、ドデシル、エイコシル、ノルボルニル、アダマンチル、ビニル、プロペニル、シクロヘキセニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニル、トリル、ジメチルフェニル、トリメチルフェニル、エチルフェニル、プロピルフェニル、ビフェニル、ナフチル、メチルナフチル、アントリル、フェナントリル、ベンジルフェニル、ピレニル、アセナフチル、フェナレニル、テトラヒドロナフチル、インダニル及びビフェニルから成る群から選ばれる、請求項３４ないし３８のいずれかに記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１８が−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３又はＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３である、請求項３４ないし３９のいずれかに記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１９、Ｒ１９’、Ｒ２０及びＲ２１が、独立して−Ｈ、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、Ｃ２−２０アルキニル、Ｃ３−３０シクロアルキル、Ｃ３−３０シクロアルケニル、Ｃ４−３０シクロアルキニル、Ｃ７−３０アラルキル、Ｃ７−３０アルカリール及びＣ５−３０アリールから成る群から選ばれる、請求項３４ないし４０のいずれかに記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ１９、Ｒ１９’、Ｒ２０及びＲ２１が、独立して−Ｈ、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ２−１５アルケニル、Ｃ２−１５アルキニル、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルケニル、Ｃ４−２０シクロアルキニル、Ｃ７−２０アラルキル、Ｃ７−２０アルカリール及びＣ６−２０アリールから成る群から選ばれる、請求項３４ないし４１のいずれかに記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ１９、Ｒ１９’、Ｒ２０及びＲ２１が、独立して直鎖Ｃ１−１０アルキル、直鎖Ｃ２−１０アルケニル及びＣ６−１８アリールから成る群から選ばれる、請求項３４ないし４２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ１９、Ｒ１９’、Ｒ２０及びＲ２１が、独立してメチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル、シクロヘキシル、オクチル、ノニル、ドデシル、エイコシル、ノルボルニル、アダマンチル、ビニル、プロペニル、シクロヘキセニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニル、トリル、ジメチルフェニル、トリメチルフェニル、エチルフェニル、プロピルフェニル、ビフェニル、ナフチル、メチルナフチル、アントリル、フェナントリル、ベンジルフェニル、ピレニル、アセナフチル、フェナレニル、アセアントリレニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、好ましくはメチル、エチル、プロピル及びイソプロピル、から成る群から選ばれる、請求項３４ないし４３のいずれかに記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ４がＣ１−２０アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２３、−ＮＲ２４２、−ＯＨ、−ＯＲ２５、−Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２７、−ＣＨ＝ＣＲ２８２、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを含む）（式中、Ｒ２３−２８は独立してＣ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、Ｃ２−２０アルキニル、Ｃ３−３０シクロアルキル、Ｃ３−３０シクロアルケニル、Ｃ４−３０シクロアルキニル、Ｃ７−３０アラルキル、Ｃ７−３０アルカリール及びＣ５−３０アリールから成る群から選ばれる）から成る群から選ばれる電子供与基を含む、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ２３−２８が、独立してＣ１−１５アルキル、Ｃ２−１５アルケニル、Ｃ２−１５アルキニル、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルケニル、Ｃ４−２０シクロアルキニル、Ｃ７−２０アラルキル、Ｃ７−２０アルカリール及びＣ６−２０アリールから成る群から選ばれる、請求項４５記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ２３−２８が、独立して直鎖Ｃ１−１０アルキル、直鎖Ｃ２−１０アルケニル及びＣ６−１２アリールから成る群から選ばれる、請求項４５又は４６記載の化合物。
【請求項４８】
化合物（Ｉ）が構造（Ｖ）：
【化８】
2007518734.tif 000027
〔式中：
Ｒ２９は、−Ｈ、保護基及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０（式中、Ｒ３０は−Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル及びＣ６−１２アリールから成る群から選ばれる）から成る群から選ばれ；
Ｒ１は、−Ｈ、保護基、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ７−１２アラルキル、Ｃ７−１２アルカリール及びＣ６−１２アリールから成る群から選ばれ；
Ｒ２及びＲ３は、独立して−Ｈ、メチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、フェニル、ヒドロキシフェニル、インドール、チオール、アルキルチオール、チオアルキル、ヒドロキシアルキル、アミン、アミノ、イミノ、アルキルイミノ、アルキル−ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−アルキル−、イミダゾール、アミド及びカルボキレートから成る群から選ばれ；
Ｒ４は、１つ又はそれ以上の電子供与基で置換されたＣ７−１８アラルキル又はＣ６−１２アリールから成る群から選ばれる〕
を有する先行請求項のいずれかに記載の化合物、又は式（Ｖ）の化合物の薬学的に許容される誘導体若しくは代謝産物。
【請求項４９】
Ｒ３０が−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３、Ｒ２が−Ｈ、Ｒ３が−Ｈ、−ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３又は−ＣＨ２Ｐｈ（ここで、Ｐｈはフェニルである）である、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
式（Ｉ）の化合物の製造法であって、式（ＶＩ）：
【化９】
2007518734.tif 000028
（式中：
Ｒ１−Ｒ４は独立して選ばれ、そして先行請求項のいずれかに定義した通りであり；そして
Ｙは脱離基である）
の化合物を、構造（ＶＩＩ）又は（ＶＩＩＩ）：
【化１０】
2007518734.tif 000029
（式中：
Ｅ及びＥ’は、独立して式（ＶＩ）の化合物から基Ｙを変位することができる求核性基から選ばれ；そして
Ｒ５−Ｒ１２は独立して選ばれ、そして先行請求項のいずれかに定義した通りである）を含む化合物と反応させることを特徴とする製造法。
【請求項５１】
ＹがＮ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、トリフレート、トシレート、メシラート、ブロシレート及びハライドから成る群から選ばれる、請求項５０記載の化合物。
【請求項５２】
ＹがＣｌ、Ｂｒ及びＩから選ばれ、好ましくはＣｌである、請求項５０記載の化合物。
【請求項５３】
請求項１ないし４９のいずれかに記載の化合物を、薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む薬学的組成物。
【請求項５４】
請求項１ないし４９のいずれかに記載の化合物を薬学的に許容される賦形剤と組み合わるステップを含む、薬学的組成物の製造法。
【請求項５５】
治療によるヒト又は動物の身体の薬物療法に使用するための、請求項１ないし４９のいずれかに記載の化合物。
【請求項５６】
関節炎、好ましくは骨関節炎、の治療用の医薬の製造法における請求項１ないし４９のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項５７】
癌の治療用の医薬の製造法における請求項１ないし４９のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項５８】
痛みの治療用の医薬の製造法における請求項１ないし４９のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項５９】
筋肉骨格症状の治療用の医薬の製造法における請求項１ないし４９のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項６０】
糖尿病の治療用の医薬の製造法における請求項１ないし４９のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項６１】
神経変性疾患の治療用の医薬の製造法における請求項１ないし４９のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項６２】
アルツハイマー病の治療用の医薬の製造法における請求項１ないし４９のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項６３】
関節炎、好ましくは骨関節炎、について患者を治療する方法であって、治療上有効量の請求項１ないし４９のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項６４】
癌について患者を治療する方法であって、治療上有効量の請求項１ないし４９のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項６５】
痛みについて患者を治療する方法であって、治療上有効量の請求項１ないし４９のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項６６】
筋肉骨格上の症状について患者を治療する方法であって、治療上有効量の請求項１ないし４９のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項６７】
糖尿病について患者を治療する方法であって、治療上有効量の請求項１ないし４９のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項６８】
神経変性疾患について患者を治療する方法であって、治療上有効量の請求項１ないし４９のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項６９】
アルツハイマー病について患者を治療する方法であって、治療上有効量の請求項１ないし４９のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はホスファーアミデート（phosphoramidate）誘導体、その組成物、及びその製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖類は生命に不可欠な成分であり、それらの同属体及び誘導体は多くの治療法、医薬及び処置の基礎を形成する。
【０００３】
糖類はしばしば極性親水性分子であり、低い生体利用効率及び受動拡散による低い細胞摂取に苦しむ傾向がある。糖類は細胞への活発な輸送に付され得る。しかしながら、これは細胞型によって異なり、高濃度で飽和可能であろう。
【０００４】
多くの糖類は、所望の機能を与えるために、細胞内でリン酸化反応を受ける。これは、生物学的系内の糖類の効力と利用率を制限する速度制限段階であり得る。
【０００５】
骨関節炎は英国で1年当たり１００万以上の人々に発症する。それはあまり治療されていない疾患で、全身的治療にはＮＳＡＩＤｓ、ＣＯＸ−２阻害剤及びその他の市販の治療薬が含まれる。外科手術は普通の治療であるが、それは非常に侵略的で、費用がかかり、そして利用性が限られている。
【０００６】
グルコサミンは関節炎、最も顕著には骨関節炎、の予防及び治療用の市販の薬学的組成物として広く使用されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
関節炎、好ましくは骨関節炎のための代替及び／又は改良された治療を提供するのが好ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の第１の観点によると、構造（Ｉ）：
【０００９】
【化１】
2007518734.tif 000003
【００１０】
〔式中、
Ｘは、構造(II)又は(III)：
【００１１】
【化２】
2007518734.tif 000004
【００１２】
を含むモノサッカリド基を含み、
Ｂ及びＢ’は独立して、−Ｏ−、−ＣＨ２−及び結合から成る群から選ばれ；
Ｒ１は−Ｈ、保護基及び１価の炭化水素基から成る群から選ばれ；
Ｒ２及びＲ３は独立して−Ｈ及び１価の炭化水素基から成る群から選ばれるか、又はＲ２とＲ３は一緒にアルキレン又はヘテロアルキレン鎖を形成して、それらが結合するＣ原子と一緒に環系を与え；
Ｒ４は−Ｈ及び１価の炭化水素基から成る群から選ばれ；
Ｒ５−Ｒ１２は独立して、−Ｈ、−ＯＨ、Ｎ３、ハロゲン、−ＳＨ、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３’、−ＮＨＲ１４、−ＮＲ１４２及び基：
【００１３】
【化３】
2007518734.tif 000005
【００１４】
（式中、Ｂ’’は−Ｏ−、−ＣＨ２−及び結合から成る群から選ばれ；Ｒ１−Ｒ４は独立して選ばれ、そして前に定義した通りであり、Ｒ１３及びＲ１３’は独立して−Ｈ、１価の炭化水素基、保護基及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５から成る群から選ばれ；Ｒ１４は−Ｈ、１価の炭化水素基、保護基、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５から成る群から選ばれ；Ｒ１５は−Ｈ及び１価の炭化水素基から成る群から選ばれる）から成る群から選ばれる〕
を含むホスファーアミデート化合物、又は式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される誘導体若しくは代謝産物が提供される。
【００１５】
Ｂ、Ｂ’’及びＢ’’’は、好ましくは−Ｏ−である。
【００１６】
Ｒ１は、好ましくは−Ｈ、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、Ｃ２−２０アルキニル、Ｃ３−３０シクロアルキル、Ｃ３−３０シクロアルケニル、Ｃ４−３０シクロアルキニル、Ｃ７−３０アラルキル、Ｃ７−３０アルカリール及びＣ５−３０アリールから成る群から選ばれる。
【００１７】
Ｒ１は、更に好ましくはＣ１−１６アルキル、Ｃ２−１６アルケニル、Ｃ２−１６アルキニル、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルケニル、Ｃ４−２０シクロアルキニル、Ｃ７−２０アラルキル、Ｃ７−２０  アルカリール及びＣ６−２０アリールから成る群から選ばれる。
【００１８】
Ｒ１は、更に好ましくは第１級若しくは第２級のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ５−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルキニル、Ｃ５−１１アル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルク−Ｃ５−１１アリール及びＣ５−１１アリールから成る群から選ばれる。
【００１９】
好ましくは、Ｒ１はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル、シクロヘキシル、オクチル、ノニル、ドデシル、エイコシル、ノルボルニル、アダマンチル、ビニル、プロペニル、シクロヘキセニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニル、トリル、ジメチルフェニル、トリメチルフェニル、エチルフェニル、プロピルフェニル、ビフェニル、ナフチル、メチルナフチル、アントリル、フェナントリル、ベンジルフェニル、ピレニル、アセナフチル、フェナレニル、アセアントリレニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル及びその構造異性体から成る群から選ばれ、好ましくはメチル、エチル、プロピル及びイソプロピルから成る群から選ばれる。
【００２０】
好ましくは、Ｒ１はメチル、エチル、２−ブチル、ベンジルから成る群から選ばれる。好ましくはＲ１はベンジルである。
【００２１】
Ｒ２及びＲ３は、好ましくは独立して、−Ｈ、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、Ｃ２−２０アルキニル、Ｃ３−３０シクロアルキル、Ｃ３−３０シクロアルケニル、Ｃ４−３０シクロアルキニル、Ｃ７−３０アラルキル、Ｃ７−３０アルカリール、及びＣ５−３０アリールから成る群から選ばれる。
【００２２】
好ましくは、Ｒ２及びＲ３の少なくとも一つは、−Ｈ、第１級、第２級及び第３級のＣ１−６アルキル、Ｃ５−７アル−Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルク−Ｃ５−７アリールから成る群から選ばれるか、或いはＲ２とＲ３は一緒にアルキレン若しくはヘテロアルキレン鎖を形成して、それらが結合するＣ原子と一緒に、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル及びＣ４−８シクロアルキニルから選ばれる基を与える。
【００２３】
好ましくは、Ｒ２及びＲ３の少なくとも一つは、−Ｈ、メチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、フェニル、ヒドロキシフェニル、インドリル、チオール、アルキルチオ、チオアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルイミノ、イミノ、アルキル−ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−アルキル−、イミダゾリル、アミド及びカルボキシルから成る群から選ばれる。
【００２４】
好ましくは、Ｒ２及びＲ３は独立して、−Ｈ、メチル、ベンジル、イソプロピル、プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルから成る群から選ばれるか、或いはＲ２とＲ３は一緒にアルキレン若しくはヘテロアルキレン鎖を形成して、それらが結合したＣ原子と一緒にＣ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル及びＣ４−６シクロアルキニルから選ばれる基を与える。
【００２５】
好ましくはＲ２は−Ｈ又はメチルである。
【００２６】
好ましくはＲ２及びＲ３の両方はメチルである。
【００２７】
好ましくは、Ｒ２は−Ｈ、そしてＲ３はメチルである。
【００２８】
好ましくは、Ｒ２及びＲ３の両方は一緒にシクロペンチル環を形成する。
【００２９】
好ましくは、Ｒ２及びＲ３の一つ又は両方は、別々に又は一緒に、いずれかの天然アミノ酸の側鎖に相当する。
【００３０】
好ましくは、基−ＮＨ−ＣＲ２Ｒ３−ＣＯ２Ｒ１は−ＮＨ−ＣＨＲ３−ＣＯ２Ｒ１基であって、それはカルボキシ保護α−アミノ酸に相当する。
【００３１】
好ましくは基Ｒ３は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、グリシン、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリンのような天然アミノ酸の側鎖に相当する。
【００３２】
好ましくは、Ｒ２がＨの場合、非対称中心−ＣＨＲ３−における立体化学はＬ−アミノ酸に相当する。
【００３３】
Ｒ２とＲ３が異なる場合、非対称中心−ＣＲ２Ｒ３−の全ての立体異性形、即ち、Ｌ及びＤ立体異性体の両方は、本発明の範囲に入ることが意図される。
【００３４】
Ｒ４は、好ましくは−Ｈ、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、Ｃ２−２０アルキニル、Ｃ３−３０シクロアルキル、Ｃ３−３０シクロアルケニル、Ｃ４−３０シクロアルキニル、Ｃ７−３０アラルキル、Ｃ７−３０アルカリール及びＣ５−３０アリールから成る群から選ばれる。
【００３５】
Ｒ４は、更に好ましくはＣ１−１５アルキル、Ｃ２−１５アルケニル、Ｃ２−１５アルキニル、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルケニル、Ｃ４−２０シクロアルキニル、Ｃ７−２０アラルキル、Ｃ７−２０アルカリール及びＣ６−２０アリールから成る群から選ばれる。
【００３６】
Ｒ４は、好ましくは置換若しくは非置換のＣ７−１２アルカリール、置換若しくは非置換のＣ７−１２アラルキル、又は置換若しくは非置換のＣ６−１２アリールである。好ましくはＲ４は、１つ又はそれ以上の電子供与基で置換されたアルカリール、アラルキル又はアリールを含む。
【００３７】
本願で使用する”電子供与基”の用語は、同じ位置の水素原子よりも電子をそれ自体に引き付けない機能性を意味する。
【００３８】
Ｒ４がフェニル又はベンジル、特に電子供与基で置換されたフェニル又はベンジル基である場合、該化合物の安定性及び／又は活性が増大することが見出された。
【００３９】
好ましくはＲ４は、独立して−ＯＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｓ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メトキシエトキシ、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、ジメトキシメチル、ブトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、アセトキシル、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシル、ベンゾイルオキシル、−ＮＨ２、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、メチルエチルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、ジ（２−ヒドロキシエチル）アミノ、ピペリジノ、モルホリノ、Ｎ−メチルッペラジニル、チオモルホリノ、アジリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル及びハロゲノ（フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む）から成る群から選ばれる１つ又はそれ以上の電子供与基で場合によっては置換されたフェニル、ベンジル又はピリジルから選ばれる。
【００４０】
好ましくはＲ４は、パラ−メトキシ、パラ−クロロ、パラ−ブロモ、パラ−エトキシ、パラ−ＮＨ２、パラ−フェニル、オルト−メトキシ、オルト−クロロ、オルト−ブロモ、オルト−エトキシ、オルト−ＮＨ２及びオルト−フェニルから成る群から選ばれる１つ又はそれ以上の電子供与基で場合によっては置換されたフェニル、ベンジル又はピリジルから選ばれる。
【００４１】
好ましくはＲ４は、上記で規定した電子供与基でモノ−、ジ−又はトリ−置換され、好ましくはモノ−置換されている。
【００４２】
好ましくはＲ４は、フェニル、パラ−メトキシフェニル、パラ−クロロフェニル、パラ−ブロモフェニル、パラ−エトキシフェニル、パラ−アミノフェニル及びパラ−フェニルフェニルから選ばれる。
【００４３】
Ｒ５−Ｒ１２は、好ましくは独立して、−Ｈ、−ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３及び基：
【００４４】
【化４】
2007518734.tif 000006
【００４５】
（式中、Ｒ１−Ｒ４は独立して選ばれ、そして前に定義した通りである）から成る群から選ばれる。
【００４６】
好ましくは、基Ｒ５−Ｒ１２の少なくとも一つは−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３基である。
【００４７】
好ましくは、Ｒ５は−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ６は−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ７は−ＯＨ又は−ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、Ｒ８は−ＯＨであり、Ｒ９は−Ｈ又は−ＯＨであり、Ｒ１０は−ＯＨであり、Ｒ１１は−ＯＨであり、そしてＲ１２は−ＯＨである。
【００４８】
Ｒ６−Ｒ８、Ｒ１１及びＲ１２は、好ましくは独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨＣ１−１０アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル及び−ＮＨ２から成る群から選ばれる。
【００４９】
Ｒ６−Ｒ８、Ｒ１１及びＲ１２は、好ましくは独立して−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル及び−ＮＨ２から成る群から選ばれる。
【００５０】
Ｒ６は、好ましくは−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３基である。
【００５１】
Ｒ６−Ｒ８、Ｒ１１及びＲ１２は、好ましくは−ＯＨである。
【００５２】
Ｒ５及びＲ１０は、好ましくは独立して−ＯＨ及び−ＯＣ１−１０アルキルから成る群から選ばれ、ここで該アルキル鎖は置換されても若しくは非置換でもよく、環式でも非環式でもよい。
【００５３】
Ｒ５及びＲ１０は好ましくは−ＯＨである。
【００５４】
好ましくは、Ｒ５及びＲ１０はハロゲン、又はプリン若しくはピリミジン塩基を含まない。
【００５５】
Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４及びＲ１５は、好ましくは独立して−Ｈ、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、Ｃ２−２０アルキニル、Ｃ３−３０シクロアルキル、Ｃ３−３０シクロアルケニル、Ｃ４−３０シクロアルキニル、Ｃ７−３０アラルキル、Ｃ７−３０アルカリール及びＣ５−３０アリールから成る群から選ばれる。
【００５６】
Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４及びＲ１５は、更に好ましくは独立して−Ｈ、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ２−１５アルケニル、Ｃ２−１５アルキニル、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルケニル、Ｃ４−２０シクロアルキニル、Ｃ７−２０アラルキル、Ｃ７−２０アルカリール及びＣ６−２０アリールから成る群から選ばれる。
【００５７】
Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４及びＲ１５は、更に好ましくは独立して直鎖Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル及びＣ６−１２アリールから成る群から選ばれる。
【００５８】
好ましくはＲ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４及びＲ１５は、独立してメチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル、シクロヘキシル、オクチル、ノニル、ドデシル、エイコシル、ノルボルニル、アダマンチル、ビニル、プロペニル、シクロヘキセニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニル、トリル、ジメチルフェニル、トリメチルフェニル、エチルフェニル、プロピルフェニル、ビフェニル、ナフチル、メチルナフチル、アントリル、フェナントリル、ベンジルフェニル、ピレニル、アセナフチル、フェナレニル、アセアントリレニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル及びその構造異性体、好ましくはメチル、エチル、プロピル及びイソプロピルから成る群から選ばれる。
【００５９】
好ましい化合物（Ｉ）は、１つ又はそれ以上の下記の基（Ａ）で置換された、ガラクトサミン、フルクトース、グルコサミン、ｎ−アセチルガラクトサミン、ガラクトース、ｎ−アセチルグルコサミン、グルコース、ムラミン酸、マンノース、ｎ−アセチルムラミン酸及びリボースから成る群から選ばれるモノサッカリド（単糖類）（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）を含む：
【００６０】
【化５】
2007518734.tif 000007
【００６１】
好ましい化合物（Ｉ）は、基（Ａ）で置換されたＮ−アセチルグルコサミンである。
【００６２】
基（Ａ）中、Ｒ１−Ｒ４は独立して選ばれ、そして前に定義した通りである。
【００６３】
好ましくは、本発明は、基（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の全ての可能な光学異性形を包含する。好ましくは基（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）は、天然のモノサッカリド同属体中の優位な光学異性体に似るように選ばれる。好ましくは、基（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の各キラル中心における対掌性は、それぞれ独立してＲ又はＳ配置に固定される。基（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の各キラル中心における対掌性は、混合配置であってもよい。
【００６４】
好ましくは、本発明の化合物はオクタノール／水分配係数（ｌｏｇＰ）が１−３の範囲、好ましくは１．５−２．５の範囲、好ましくは約２である。
【００６５】
特に好ましい態様において、Ｘは構造（ＩＶ）を有する基、又は式（ＩＶ）の化合物の薬学的に許容される誘導体又は代謝産物を含む。
【００６６】
【化６】
2007518734.tif 000008
【００６７】
式中、少なくともＲ１６は基（Ａ）：
【００６８】
【化７】
2007518734.tif 000009
【００６９】
（式中、
Ｒ１−Ｒ４は独立して選ばれ、そして前に定義した通りであり；
Ｒ１７及びＲ１７’は独立して−Ｈ及び基（Ａ）から成る群から選ばれ；
Ｒ１８は−ＯＨ、−ＯＲ１９、ハロゲン、−ＳＲ１９’、Ｎ３、−ＮＲ２０２及び−ＮＨＲ２０から成る群から選ばれ、ここでＲ１９及びＲ１９’は独立してＨ、１価の炭化水素基、保護基及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１から成る群から選ばれ、Ｒ２０は−Ｈ、１価の炭化水素基、保護基及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１から成る群から選ばれ、ここでＲ２１は−Ｈ及び１価の炭化水素基から成る群から選ばれる）を含む。
【００７０】
好ましくは、基Ｒ１７又はＲ１７’の一つが基（Ａ）である場合、他のＲ１７又はＲ１７’は−Ｈである。
【００７１】
Ｒ１７及び１７’は好ましくは−Ｈである。
【００７２】
Ｒ１８は、好ましくは−ＯＨ、−ＮＨ２及び−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２２から成る群から選ばれ、ここでＲ２２はＣ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、Ｃ２−２０アルキニル、Ｃ３−３０シクロアルキル、Ｃ３−３０シクロアルケニル、Ｃ４−３０シクロアルキニル、Ｃ７−３０アラルキル、Ｃ７−３０アルカリール及びＣ５−３０アリールから成る群から選ばれる。
【００７３】
Ｒ１８は、更に好ましくは基−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２２である。
【００７４】
Ｒ２２は、好ましくはＣ１−１５アルキル、Ｃ２−１５アルケニル、Ｃ２−１５アルキニル、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルケニル、Ｃ４−２０シクロアルキニル、Ｃ７−２０アラルキル、Ｃ７−２０アルカリール及びＣ６−２０アリールから成る群から選ばれる。
【００７５】
Ｒ２２は、更に好ましくは直鎖Ｃ１−１０アルキル、直鎖Ｃ２−１０アルケニル及びＣ６−１８アリールから成る群から選ばれる。
【００７６】
更に好ましくは、Ｒ２２はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、オクチル、ノニル、ドデシル、エイコシル、ノルボルニル、アダマンチル、ビニル、プロペニル、シクロヘキセニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニル、トリル、ジメチルフェニル、トリメチルフェニル、エチルフェニル、プロピルフェニル、ビフェニル、ナフチル、メチルナフチル、アントリル、フェナントリル、ベンジルフェニル、ピレニル、アセナフチル、フェナレニル、テトラヒドロナフチル、インダニル及びビフェニルから成る群から選ばれる。
【００７７】
好ましくはＲ１８は−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３又はＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３である。
【００７８】
Ｒ１９、Ｒ１９’、Ｒ２０及びＲ２１は、好ましくは、独立して−Ｈ、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、Ｃ２−２０アルキニル、Ｃ３−３０シクロアルキル、Ｃ３−３０シクロアルケニル、Ｃ４−３０シクロアルキニル、Ｃ７−３０アラルキル、Ｃ７−３０アルカリール及びＣ５−３０アリールから成る群から選ばれる。
【００７９】
Ｒ１９、Ｒ１９’、Ｒ２０及びＲ２１は、更に好ましくは、独立して−Ｈ、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ２−１５アルケニル、Ｃ２−１５アルキニル、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルケニル、Ｃ４−２０シクロアルキニル、Ｃ７−２０アラルキル、Ｃ７−２０アルカリール及びＣ６−２０アリールから成る群から選ばれる。
【００８０】
Ｒ１９、Ｒ１９’、Ｒ２０及びＲ２１は、更に好ましくは、独立して直鎖Ｃ１−１０アルキル、直鎖Ｃ２−１０アルケニル及びＣ６−１８アリールから成る群から選ばれる。
【００８１】
好ましくは、Ｒ１９、Ｒ１９’、Ｒ２０及びＲ２１は、独立してメチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル、シクロヘキシル、オクチル、ノニル、ドデシル、エイコシル、ノルボルニル、アダマンチル、ビニル、プロペニル、シクロヘキセニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニル、トリル、ジメチルフェニル、トリメチルフェニル、エチルフェニル、プロピルフェニル、ビフェニル、ナフチル、メチルナフチル、アントリル、フェナントリル、ベンジルフェニル、ピレニル、アセナフチル、フェナレニル、アセアントリレニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニリル、好ましくはメチル、エチル、プロピル及びイソプロピルから成る群から選ばれる。
【００８２】
前に定義した化合物（Ｉ）若しくは（ＩＶ）、又は以下に定義する化合物（Ｖ）及び（ＶＩ）中のＲ４の一部を含み得る好ましい電子供与基は、Ｃ１−２０アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２３、−ＮＲ２４２、−ＯＨ、−ＯＲ２５、−Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２７、−ＣＨ＝ＣＲ２８２、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを含む）を含み、ここでＲ２３−２８は、独立してＣ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、Ｃ２−２０アルキニル、Ｃ３−３０シクロアルキル、Ｃ３−３０シクロアルケニル、Ｃ４−３０シクロアルキニル、Ｃ７−３０アラルキル、Ｃ７−３０アルカリール及びＣ５−３０アリールから成る群から選ばれる。
【００８３】
更に好ましくは、Ｒ２３−２８は、独立してＣ１−１５アルキル、Ｃ２−１５アルケニル、Ｃ２−１５アルキニル、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルケニル、Ｃ４−２０シクロアルキニル、Ｃ７−２０アラルキル、Ｃ７−２０アルカリール及びＣ６−２０アリールから成る群から選ばれる。
【００８４】
更に好ましくは、Ｒ２３−２８は、独立して直鎖Ｃ１−１０アルキル、直鎖Ｃ２−１０アルケニル及びＣ６−１２アリールから成る群から選ばれる。
【００８５】
本発明の特に好ましい態様において、化合物（Ｉ）は構造（Ｖ）を有し、又は式（Ｖ）の化合物の薬学的に許容される誘導体又は代謝産物を含む：
【００８６】
【化８】
2007518734.tif 000010
【００８７】
式中：
Ｒ２９は−Ｈ、保護基及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０から成る群から選ばれ、ここでＲ３０は−Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル及びＣ６−１２アリールから成る群から選ばれ；
Ｒ１は−Ｈ、保護基、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ７−１２アラルキル、Ｃ７−１２アルカリール及びＣ６−１２アリールから成る群から選ばれ；
Ｒ２及びＲ３は独立して−Ｈ、メチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、フェニル、ヒドロキシフェニル、インドール、チオール、アルキルチオール、チオアルキル、ヒドロキシアルキル、アミン、アミノ、イミノ、アルキルイミノ、アルキル−ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−アルキル−、イミダゾール、アミド、及びカルボキシレートから成る群から選ばれ；
Ｒ４は、１つ又はそれ以上の電子供与基で置換されたＣ７−１８アラルキル若しくはＣ６−１２アリールから成る群から選ばれる。
【００８８】
好ましくは、Ｒ３０は−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３、Ｒ２は好ましくは−Ｈ、Ｒ３は好ましくは−Ｈ、−ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３又は−ＣＨ２Ｐｈ（ここでＰｈはフェニルである）である。
【００８９】
本発明の第２の観点によると、式（Ｉ）の化合物の製造法が提供され、該製造法は、式（ＶＩ）：
【００９０】
【化９】
2007518734.tif 000011
【００９１】
（式中：
Ｒ１−Ｒ４は独立して選ばれ、そして前と同じ定義を有し、そして
Ｙは脱離基である）
の化合物を、構造（ＶＩＩ）又は（ＶＩＩＩ）：
【００９２】
【化１０】
2007518734.tif 000012
【００９３】
（式中：
Ｅ及びＥ’は独立して、式（ＶＩ）の化合物から基Ｙを変位させることができる求核性基から選ばれ；そして
Ｒ５−Ｒ１２は独立して選ばれ、そして前と同じ定義を有する）
を含む化合物と反応させることを含む。
【００９４】
好ましくは、Ｅ及びＥ’は両方とも−ＯＨである。この態様において、構造（ＶＩＩ）又は（ＶＩＩＩ）は、それぞれ下に示される構造（ＩＸ）及び（Ｘ）で示される。
【００９５】
【化１１】
2007518734.tif 000013
【００９６】
式中：
Ｒ５−Ｒ１２は独立して選ばれ、そして前と同じ定義を有する。
【００９７】
用語”脱離基”は一般に、求核試薬により容易に移動可能な基を云う。かかる脱離基は当業界で良く知られている。かかる脱離基の例には、N-ヒドロキシスクシンイミド、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール、トリフレート、トシレート、メシラート、ブロシラート（brosylates）、及びハライドが含まれるが、これらに限定されない。
【００９８】
Ｙは好ましくはＣｌ、Ｂｒ及びＩから選ばれ、好ましくはＣｌである。
【００９９】
上記方法は好ましくは溶媒、好ましくは有機溶媒、好ましくは乾燥有機溶媒の存在下で実施される。
【０１００】
好ましい有機溶媒には、炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、ケトン類、アルコール類、ニトリル類、アミン類、エステル類、カーボネート類、及びそれらの混合物が含まれる。
【０１０１】
好ましい溶媒には、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジフェニルエーテル、アニソール、ジメトキシベンゼン、ピリジン、トリメチルアミン及びトリエチルアミンが含まれる。
【０１０２】
上記方法は、好ましくは周囲温度（２５°Ｃ）未満で実施される。更に好ましくは、反応は０°Ｃ未満、更に好ましくは−２０°Ｃ未満、好ましくは−３０°Ｃ未満で実施される。
【０１０３】
反応は好ましくは塩基の存在下、好ましくは有機塩基の存在下で実施される。例えば、Ｎ-メチルイミダゾールが好ましい。
【０１０４】
本発明の化合物は関節炎、特に骨関節炎の治療に特に有用であることが見出された。
【０１０５】
本願で使用される、用語“１価の炭化水素基”とは、場合によっては炭素骨格中又は炭素骨格上で１つ又はそれ以上のヘテロ原子により置換された１つ又はそれ以上の水素原子を含む炭素骨格を含有する直鎖、分岐鎖、環式、非環式、複素環式、飽和又は不飽和のいずれかの基を云う。用語“１価の炭化水素基”は、以下に定義する用語“アルキル”、“アルケニル”、“アルキニル”、“シクロアルキル”、“シクロアルケニル”、“シクロアルキニル”、“アルカリール”、“アラルキル”及び“アリール”を包含することが意図される。
【０１０６】
本願で使用される用語“アルキル”とは、直鎖若しくは分岐鎖の飽和の１価炭化水素基であって、指示された数の炭素原子を有し、場合によっては炭素骨格中又は炭素骨格上で１つ又はそれ以上のヘテロ原子により置換されたものを云う。
【０１０７】
本願で使用される用語“アルケニル”とは、直鎖若しくは分岐鎖の不飽和の１価炭化水素基であって、指示された数の炭素原子を有し、場合によっては炭素骨格中又は炭素骨格上で１つ又はそれ以上のヘテロ原子により置換され、そして炭素−炭素二重結合の識別する特徴を有するものを云う。
【０１０８】
本願で使用される用語“アルキニル”とは、直鎖若しくは分岐鎖の不飽和の１価炭化水素基であって、指示された数の炭素原子を有し、場合によっては炭素骨格中又は炭素骨格上で１つ又はそれ以上のヘテロ原子により置換され、そして炭素−炭素三重結合の識別する特徴を有するものを云う。
【０１０９】
本願で使用される用語“シクロアルキル”とは、環式飽和１価炭化水素基であって、指示された数の炭素原子を有し、場合によっては炭素骨格中又は炭素骨格上で１つ又はそれ以上のヘテロ原子により置換されたものを云う。
【０１１０】
本願で使用される用語“シクロアルケニル”及び“シクロアルキニル”とは、環式不飽和１価炭化水素基であって、場合によっては炭素骨格中又は炭素骨格上で１つ又はそれ以上のヘテロ原子により置換されたものを云う。“シクロアルケニル” は炭素−炭素二重結合により特徴付けられ、そして“シクロアルキニル”は炭素−炭素三重結合により特徴付けられる。
【０１１１】
本願で使用される用語“アリール”とは、１つ又は２つの環を有する１価の不飽和の芳香族炭素環式基であって、場合によっては炭素骨格中又は炭素骨格上で１つ又はそれ以上のヘテロ原子により置換されたものを云い、例えばフェニル、ナフチル、インダニル又はビフェニルを云うか、或いは１価の不飽和の芳香族複素環式基であって、場合によっては炭素骨格中又は炭素骨格上で１つ又はそれ以上のヘテロ原子により置換されたものを云い、例えばキノリル、ジヒドロイソオキサゾリル、フラニル、イミダゾリル、ピリジル、フタルイミド、チエニル、チオフェニル、ピロリル等を云う。例示的複素環式基には、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオナフチル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル、オキシインドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、７-アザインドリル、イソインダゾリル、ベンゾピラニル、クマリニル、イソクマリニル、キノリル、イソキノリル、ナプトリジニル（napthridinyl）、シンノリニル、キナゾリニル、ピリドピリジル、ベンゾオキサジニル、キノオキサジニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル及びカルボリニルが含まれる。アリール基が１つよりも多くの環を含む場合は、該環は融合しても二環式でもよい。
【０１１２】
本願で使用される用語“アルカリール”とは、トルイルのような、アルキル置換基を有するアリール基を云う。結合はアリール基を介する。かかる基は指示された数の炭素原子を有し、そして炭素骨格中又は炭素骨格上で１つ又はそれ以上のヘテロ原子により置換されてもよい。
【０１１３】
本願で使用される用語“アラルキル”とは、ベンジルのような、アリール置換基を有するアルキル基を云う。結合はアルキル基を介する。かかる基は指示された数の炭素原子を有し、そして炭素骨格中又は炭素骨格上で１つ又はそれ以上のヘテロ原子により置換されてもよい。
【０１１４】
本願で使用される用語“置換された”とは、有機化合物のあらゆる許容される置換基を含むことを意図する。広い観点では、許容される置換基には、非環式及び環式の、分岐鎖及び非分岐鎖の、炭素環式及び複素環式の、芳香族及び非芳香族の、有機化合物の置換基が含まれる。許容される置換基は、適当な有機化合物について１つ又はそれ以上であることができ、そして同じでも異なってもよい。本発明の目的には、窒素のようなヘテロ原子は、水素置換基及び/又はヘテロ原子の原子価を満足する、本願に記載した有機化合物のあらゆる許容される置換基を有してもよい。本発明はどのような方法でも有機化合物の許容される置換基により限定されるものではない。
【０１１５】
本願で使用される用語“ヘテロ原子”はＮ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、Ｓｉ及びハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを含む）を含む。
【０１１６】
本願で使用される用語“保護基”とは、１つ又はそれ以上のヒドロキシル基、アミン基又はカルボキシル基に結合している場合、反応がこれらの基で起きるのを防止する基を云い、その保護基は慣用の化学的又は酵素的ステップにより除去されて、ヒドロキシル、カルボキシル又はアミン基を再構築することができる。
【０１１７】
本願で使用される用語“アミン保護基”とは、アミン基の置換基であって、分子中の他の官能基が反応している間、アミン基を封鎖又は保護するのに通常使用される置換基を云う。
【０１１８】
かかるアミン保護基の例には、ホルミル(”For”)基、トリチル基、フタルイミド基、トリクロロアセチル基、クロロアセチル、ブロモアセチル、及びヨードアセチル基、ウレタン型封鎖基、例えばt-ブトキシカルボニル(”Boc”)、２−（４−ビフェニリル）プロピル−２−オキシカルボニル(”Bpoc”)、２−フェニルプロピル−２−オキシカルボニル（”Ｐｏｃ”）、２−（４−キセニル）イソプロポキシカルボニル、１，１−ジフェニルエチル−１−オキシカルボニル、１，１−ジフェニルプロピル−１−オキシカルボニル、２−（３，５−ジメトキシフェニル）プロピル−２−オキシカルボニル(”Ddz”)、２−（ｐ−トルイル）プロピル−２−オキシカルボニル、シクロペンタニルオキシカルボニル、１−メチルシクロペンタニルオキシカルボニル、シクロヘキサニルオキシカルボニル、１−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−（４−トルイルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（メチルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスフィノ）エトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル(”Fmoc”)、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、１−（トリメチルシリルメチル）プロップ−１−エニルオキシカルボニル、５−ベンゾイソオキサリルメトキシカルボニル、４−アセトキシベンジルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−エチニル−２−プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、１−ピペリジルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル(”Cbz”)、４−フェニルベンジルオキシカルボニル、２−メチルベンジルオキシカルボニル、アルファ−２，４，５，−テトラメチルベンジルオキシカルボニル(”Tmz”)、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、４−フルオロベンジルオキシカルボニル、４−クロロベンジルオキシカルボニル、３−クロロベンジルオキシカルボニル、２−クロロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、３−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−シアノベンジルオキシカルボニル、４−（デシルオキシ）ベンジルオキシカルボニル等；ベンゾイルメチルスルホニル基、ジチアスクシノイル(”Dts”)、２−(ニトロ)フェニルスルフェニル基(”Nps”)、ジフェニル−ホスフィンオキシド基、及び同様のアミン保護基が含まれる。好ましいアミン保護基はBoc、Cbz及びFmocである。
【０１１９】
本願で使用される用語“ヒドロキシ保護基”とは、ヒドロキシル基を、分子中の他の官能基が反応している間、封鎖又は保護するのに通常使用される基を云う。
【０１２０】
ヒドロキシ保護基の例には、テトラヒドロピラニル、２−メトキシプロピル、１−エトキシエチル、メトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、メチルチオメチル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、トリチル、４−メトキシトリチル、４，４’−ジメトキシトリチル、４，４’，４”−トリメトキシトリチル、ベンジル、アリル、−トリメチルシリル、（ｔ−ブチル）ジメチルシリル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等が含まれる。
【０１２１】
本願で使用される用語“カルボキシル保護基”とは、カルボン酸基のエステル誘導体の一つで、化合物中の他の官能基上で反応が行われている間、カルボン酸基を封鎖又は保護するために通常用いられるものを云う。かかるカルボン酸保護基の例には、ｔ−ブチル、ベンジル、４−ニトロベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、２，４，６−トリメトキシベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、３，４−メチレンジオキシベンジル、ベンズヒドリル、４，４’−ジメトキシトリチル、４，４’，４”−トリメトキシトリチル、２−フェニルプロピル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、フェナシル、２，２，２−トリクロロエチル、β−（トリメチルシリル）エチル、β−（ジ（ｎ−ブチル）メチルシリル）エチル、ｐ−トルエンスルホニルエチル、４−ニトロベンジルスルホニルエチル、アリル、シンナミル、１−（トリメチルシリルメチル）−プロペニル及び同様の基が含まれる。
【０１２２】
“薬学的に許容される誘導体”とは、受容者に投与すると化合物（Ｉ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）を（直接的に又は間接的に）提供することができる、薬学的に許容される塩、エステル又はかかるエステルの塩、又は他の化合物を云う。
【０１２３】
薬学的に許容される塩は一般に酸付加塩であり、該塩は好ましくは治療上許容される無機又は有機酸、例えば強鉱酸、例えばハロゲン化水素、の酸付加塩である。好ましい塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、脂肪族若しくは芳香族のカルボン酸若しくはスルホン酸、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、フェニル酢酸、安息香酸、4-アミノ安息香酸、アントラニル酸、4-ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、4-アミノサリチル酸、パモン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルスルファミン酸及びアスコルビン酸、が含まれる。遊離カルボキシ基を有する化合物については、薬学的に許容される塩は、塩基、例えばナトリウム塩のようなアルカリ金属塩、からも誘導されるが、薬学的に許容されるアミンから誘導される。
【０１２４】
化合物（Ｉ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）に関して本願で使用される用語“誘導体”及び“代謝産物”には、天然の糖類代謝産物、例えばグルコース-６リン酸、フルクトース６リン酸及びグルコサミン-６リン酸、は含まれない。
【０１２５】
本発明の更なる観点によると、本発明の化合物を薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む薬学的組成物が提供される。
【０１２６】
本発明の更なる観点によると、本発明の化合物を薬学的に許容される賦形剤と組み合わせるステップを含む薬学的組成物の製造法が提供される。
【０１２７】
本発明の化合物は、治療(therapy)による人間又は動物の体の医療的治療方法に使用し得る。
【０１２８】
本発明の化合物は、関節炎、好ましくは骨関節炎、の治療に使用される医薬の製造法に使用し得る。
【０１２９】
本発明の化合物は、癌の治療に使用される医薬の製造法に使用し得る。
【０１３０】
本発明の化合物は、痛みの治療に使用される医薬の製造法に使用し得る。
【０１３１】
本発明の化合物は、筋肉骨格上の（muscaloskeletal）症状の治療に使用される医薬の製造法に使用し得る。
【０１３２】
本発明の化合物は、糖尿病の治療に使用される医薬の製造法に使用し得る。
【０１３３】
本発明の化合物は、神経変性疾患の治療に使用される医薬の製造法に使用し得る。
【０１３４】
本発明の化合物は、アルツハイマー病の治療に使用される医薬の製造法に使用し得る。
【０１３５】
本発明は更に、関節炎、好ましくは骨関節炎、について患者を治療する方法であって、治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１３６】
本発明は更に、癌について患者を治療する方法であって、治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１３７】
本発明は更に、痛みについて患者を治療する方法であって、治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１３８】
本発明は更に、筋肉骨格上の症状について患者を治療する方法であって、治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１３９】
本発明は更に、糖尿病について患者を治療する方法であって、治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１４０】
本発明は更に、神経変性疾患について患者を治療する方法であって、治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１４１】
本発明は更に、アルツハイマー病について患者を治療する方法であって、治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１４２】
本発明で使用される医薬は、静脈内、筋肉内、腹膜内、皮下、経皮、気道（エアロゾル）、直腸、膣及び局部的（頬及び舌下を含む）投与を含む、経口又は非経口の経路により投与することができる。
【０１４３】
経口投与には、本発明の化合物は一般に、錠剤若しくはカプセル剤の形態、粉末若しくは顆粒として、又は水溶液若しくは水性懸濁液として提供されるであろう。
【０１４４】
経口用の錠剤は、活性成分を、薬学的に許容される賦形剤、例えば不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、甘味剤、風味剤、着色剤及び保存料、と混合して含み得る。適当な不活性希釈剤には、炭酸ナトリウム及びカルシウム、リン酸ナトリウム及びカルシウム、及びラクトースが含まれ、一方、コーンスターチ及びアルギン酸は適当な崩壊剤である。結合剤には澱粉及びゼラチンが含まれ得るが、一方潤滑剤は、もし存在するなら、一般にステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであろう。所望により、錠剤をモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリンのような材料で被覆して、胃腸管内での吸収を遅らせてもよい。
【０１４５】
経口用のカプセル剤には、活性成分を固体希釈剤と混合した硬カプセル剤、及び活性成分を水、又はピーナツ油、液体パラフィン若しくはオリーブ油のような油と混合した軟カプセル剤が含まれる。
【０１４６】
直腸投与用の配合物は、座薬として、例えばココアバター又はサリチル酸エステル若しくは塩を含む適当な基材と一緒に提供し得る。
【０１４７】
筋肉内、腹膜内、皮下及び静脈内の使用のためには、本発明の化合物は一般に殺菌水溶液若しくは水性懸濁液として、適当なｐＨ及び等張性に調整して提供されるであろう。適当な水性ビヒクルにはリンゲル溶液及び等張性塩化ナトリウムが含まれる。本発明による水性懸濁液は、セルロース誘導体、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン及びトラガカントゴムのような懸濁剤、及びレシチンのような湿潤剤を含んでもよい。水性懸濁液用の適当な保存料には、ｐ-ヒドロキシ安息香酸エチル及びｎ-プロピルが含まれる。
【０１４８】
本発明の化合物は、リポソーム配合物としても提供し得る。
【０１４９】
一般に適当な投与量は、１日当り、受容者の体重１ｋｇ当り、０．０１から１０ｍｇの範囲、好ましくは０．２から１．０ｍｇの範囲であろう。所望の投与量を、好ましくは１日に１回与えるが、２、３、４、５又は６以上の分割投与量として、１日中適当な間隔で投与してもよい。これらの分割投与量は、単位投与形態、例えば単位投与形態当り活性成分を１０ないし１５００ｍｇ、好ましくは２０ないし１０００ｍｇ、そして好ましくは５０ないし７００ｍｇ含む単位投与形態で投与し得る。
【０１５０】
本発明を、下記の実施例に関して記述する。以下は例示だけのためであり、詳細についての変更は本発明の範囲内ですることができることを理解されたい。
【実施例】
【０１５１】
実験
一般的方法
薄層クロマトグラフィー：薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)を、市販のメルクキーゼルゲル（Merck Kieselgel）プレート上で行い、そして分離した成分を、紫外線(２４５ｎｍ及び３６６ｎｍ）を使用して視覚化した。
【０１５２】
カラムクロマトグラフィー：カラムクロマトグラフィーを、固定相としてウォールムシリカ（Woelm silica）（３２−６３ｍｍ）を使用して行った。ガラスカラムに適当な溶離液中で重力下でスラリーを充填した。サンプルを、同じ溶離液中の高濃度溶液として適用するか、又はシリカゲルに予備吸収させた。生成物を含むフラクションをＴＬＣで同定し、プールし、そして溶媒を減圧除去した。
【０１５３】
ＮＭＲ分光法：1Ｈ、13Ｃ、31Ｐ及び19ＦをＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＰＸ３００分光計に、操作周波数それぞれ３００、７５、１２１及び２８２ＭＨｚで記録した。31Ｐ−ＮＭＲは、外部標準としての８５％リン酸に対するδの単位で記録し、正のシフトは低磁場側(downfield)である。下記の略語をＮＭＲシグナルの指示に使用する：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、（三重項）、ｑ（四重項）、ｂｓ（ブロードなシグナル）、ｄｄ（二重の二重項）。
【０１５４】
溶媒及び試薬：使用した全ての溶媒は無水で、アルドリッヒ（Aldrich）から購入したままで使用した。全ての試薬は受け入れたままで使用した。全てのガラス製品は、１３０ｏＣで数時間又は一晩オーブン乾燥し、そして乾燥窒素流下で放冷した。
【０１５５】
フェニル（メトキシ−Ｌ−アラニニル）ホスホロクロリデートの製造：
【０１５６】
【化１２】
2007518734.tif 000014
【０１５７】
ジクロロリン酸フェニル（３．５４ｍｌ，２３．７ミリモル）及びＬ−アラニン−メチルエステル塩酸塩（３．２９ｇ，２３．７ミリモル）を無水ＤＣＭ３０ｍｌに懸濁した。乾燥ＤＣＭ２０ｍｌ中の無水トリエチルアミン（６．５ｍｌ，４７．４ミリモル）を−７８℃で窒素下で滴下した。添加後、反応混合物を室温でゆっくり暖めそして１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして得られた固体を無水エーテル（２ｘ２０ｍｌ）で洗い、濾過し、そして濾液を乾燥して、粗生成物（６．０５ｇ，９２％）を油状物として得、それを下記のステップに更に精製することなく使用した。
31P nmr (CDCl3, 121 MHz):9.16,8.82。
【０１５８】
Ｎ−アセチルグルコサミン−６−［フェニル（メトキシ−Ｌ−アラニル）］ホスファーアミデート［ＧＬＵ３］の製造：
【０１５９】
【化１３】
2007518734.tif 000015
【０１６０】
Ｎ−アセチルグルコサミン（１．５ｇ，６．７８ミリモル）の無水ピリジン（１００ｍｌ）懸濁液に、アルゴン雰囲気下で−４０℃でＮ−メチルイミダゾール（２．７ｍｌ，３３．９ミリモル）を加えた。
【０１６１】
次に、乾燥ＴＨＦ１２ｍｌ中のフェニル（メトキシ−Ｌ−アラニニル）ホスホロクロリデート（２．２５ｇ，８．１３ミリモル）を１５分にわたり滴下し、そして反応混合物を室温で−４０℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をカラムクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９８：２）の溶離液、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）の溶離液を使用して精製して、純粋な生成物（１００ｍｇ，３％）を白色泡状体として得た。
1H-nmr (d6-DMSO; 300 MHz): 7.70 (1H, d, J=8.0Hz, NH), 7.41-7.16 (5H, m, OPh), 6.61 (1H, m, OH-1),5.93 (1H, m, NH-Ala), 5.20 (1H, m, OH-4), 4.97 (1H, m, H-1), 4.77 (1H, d, J=4.77, 3-OH), 4.24 及び 4.07 (2H, m, H-6), 3.85 (2H, m, CH-Ala + H-5), 3.66-3.44 (5H, m, COOCH3 + H-2 + H-3), 3.15 (1H, m, H-4), 1.85 (3H, s, NHCOCH3), 1.23 (3H, m, CH3-Ala).
13C-nmr (d6-DMSO; 75 MHz): 20.0 (CH3-Ala), 23.0 (23.1 NHCOCH3), 49.9 及び 50.0 (CH-Ala), 52.1 及び 52.2 (COOCH3), 54.5 (C-2), 66.3 (C-6), 70.4, 70.5, 70.6, 70.7 (C-5 及び C-3), 71.1 (C-4), 91.1 (C-1), 120.4 及び 120.5, 124.7, 129.7 及び 129.9, 151.0 及び 151.1 (OPh), 169.7 及び 169.9 (NHCOCH3), 173.9 及び 170.0 (COOCH3).
31P nmr (CDCl3, 121 MHz): 4.88, 4.54.
【０１６２】
Ｎ−アセチルグルコサミン−３，６−［フェニル（メトキシ−Ｌ−アラニル）］ビス−  ホスファーアミデート［ＧＬＵ２］：
【０１６３】
【化１４】
2007518734.tif 000016
【０１６４】
これもまた上記の反応から、白色泡状体（４００ｍｇ，８％）として単離した。
1H-nmr (d6-DMSO; 300 MHz): 7.71 (1H, d, J = 8.1 Hz, NH), 7.36 及び 7.17 (10H, m, 2 x OPh), 6.99 (1H, m, OH-1), 5.99 (2H, m, NH-Ala), 5.53 (1H, m, OH-4), 5.01 (1H, m, H-1), 4.43-4.13 (3H, m, H-3 + H-6), 3.90 (4H, m, 2x CH-Ala, + H-5 + H-2), 3.57 (7H, m, 2x COOCH3 + H-4), 7.76 (3H, s, NHCOCH3), 1.24 (6H, m, 2x CH3-Ala).
13C-nmr (d6-DMSO; 75 MHz): 20.0 (CH3-Ala), 22.9 (NHCOCH3), 50.0 及び 50.1 (CH-Ala), 52.1 (COOCH3), 53.0 (C-2), 65.7 (C-6), 69.5, 70.3, 78.3 (C-5, C-4, C-3), 91.2 (C-1), 120.5, 120.5, 124.8, 129.8, 129.9, 151.1, 151.1, 159.3 (2x OPh), 169.8 (NHCOCH3), 174.1 (COOCH3).
31P nmr (CDCl3, 121 MHz): 6.32, 6.22, 5.57, 4.64.
【０１６５】
4-メトキシフェニルホスホロジクロリデートの製造：
【０１６６】
【化１５】
2007518734.tif 000017
【０１６７】
乾燥エーテル１００ｍｌ中の乾燥トリエチルアミン（４．２ｍｌ，３０ミリモル）及びｐ−メトキシフェノール（３．７２ｇ，３０ミリモル）を、オキシ塩化リン（２．８０ｍｌ，３０ミリモル）を含む乾燥エーテル（５０ｍｌ）の攪拌溶液に−７８℃で窒素下で滴下した。添加後、反応混合物を室温でゆっくり暖めそして１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物（６．６ｇ，９２％）を油状物として得、それを次のステップに、更に精製することなく使用した。
31P nmr (CDCl3, 121 MHz)：5.4
【０１６８】
４−メトキシフェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）ホスホロクロリデートの製造：
【０１６９】
【化１６】
2007518734.tif 000018
【０１７０】
４−メトキシフェニルホスホロジクロリデート（６．６ｇ，２７．３８ミリモル）及びＬ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（５．９１ｇ，２７．３８ミリモル）を、無水ＤＣＭ１００ｍｌに懸濁した。乾燥ＤＣＭ２０ｍｌ中の無水トリエチルアミン（７．６ｍｌ，５７．７７ミリモル）を−７８℃で窒素下で滴下した。添加の後、反応混合物を室温でゆっくり暖め、そして１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして得られた固体を無水エーテル（２ｘ２０ｍｌ）で洗い、濾過し、そして濾液を乾燥して減少させて、粗生成物（９．６６ｇ，９２％）を油状物として得、それを次のステップに、更に精製することなく使用した。
31P nmr (CDCl3, 121 MHz): 9.8, 9.5
【０１７１】
Ｎ−アセチルグルコサミン−６−［４−メトキシフェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニル）］ホスファーアミデート［ＧＬＵ５］の製造：
【０１７２】
【化１７】
2007518734.tif 000019
【０１７３】
Ｎ−アセチルグルコサミン（２．０ｇ，９．０４ミリモル）の無水ピリジン（１００ｍｌ）懸濁液に、アルゴン雰囲気下で−４０℃でＮ−メチルイミダゾール（３．６ｍｌ，４５．２５ミリモル）を加えた。次に、乾燥ＴＨＦ８．６ｍｌ中の４−メトキシフェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）ホスホロクロリデート（４．１６ｇ，１０．８ミリモル）を１５分にわたり滴下し、そして反応混合物を室温で−４０℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をカラムクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９８：２）の溶離液、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）の溶離液を使用して精製して、純粋な生成物（４００ｍｇ，９％）を白色泡状体として得た。
1H-nmr (d6-DMSO; 300 MHz): 7.74 (1H, d, J = 7.8 Hz, NH), 7.43 及び 7.42 (5H, sapp, Bz), 7.18-6.91 (4H, m, OPh), 6.65 (1H, m, OH-1), 5.94 (1H, m, NH-Ala), 5.27-5.11 (3H, m, OH-4 + CH2Bz), 5.01 (1H, m, H-1), 4.81 (1H, m, 3-OH), 4.26 及び 4.09 (2H, m, H-6), 3.94 (2H, m, CH-Ala + H-5), 3.77 (1H, s, OCH3), 3.69 (1H, m, H-2), 3.61(1H, m, H-3) 3.17 (1H, m, H-4), 1.90 (3H, s, NHCOCH3), 1.23 (3H, m, CH3-Ala).
13C-nmr (d6-DMSO; 75 MHz): 20.0 及び 20.1 (CH3-Ala), 23.0 (23.1 NHCOCH3), 50.1 及び 50.2 (CH-Ala), 54.5 (C-2), 66.3 及び 66.3 (CH2Bz + C-6), 70.5, 70.7, 71.1 (C-4 + C-5 + C-3), 91.1 (C-1), 114.8, 121.5 及び 121.5, 128.2, 及び 128.2, 128.4, 128.8, 136.3, 144.6, 156.2 (OPh + Bz), 169.7 (NHCOCH3), 173.40 (COOBz).
31P nmr (CDCl3, 121 MHz): 5.53, 5.41.
【０１７４】
生物学的検定：
方法：関節軟骨を無菌条件下で、骨格的に成熟した牛（１８ヶ月以上）の中足指節関節（飛節）から採取した。該関節軟骨を小さい片に四角に切り、そして１０％胎児牛血清、５０μｇ／ｍｌのゲンタマイシンを含むダルベッコの変性イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で、２〜３日予備培養した。予備培養後、軟骨スライスをＤＭＥＭ中で３回洗い、次に２４穴培養プレートに、１穴当り、ＤＭＥＭ単独（対照）又はＤＭＥＭと本発明のグルコサミン若しくは化学的に変性されたグルコサミン誘導体（処理済）とを２．５、５、１０及び１５ｍＭ濃度で含む媒体０．５ｍｌ中に軟骨１０−２０ｍｇになるように分配し、そしてそれらを更に３０−６０分間、これらの誘導体の存在下又は不存在下で予備培養した。これらの培養物のレプリカセットを次に１０ｎｇ／ｍｌインターロイキン−１（ＩＬ−１α）に晒し、そして更に４−６日培養した。各実験培養条件を３通り設定した。従って、試験した実験培養条件は：
（ｉ）対照：ＤＭＥＭ単独；
（ｉｉ）処理済：ＤＭＥＭ＋グルコサミン若しくは変性グルコサミンを２．５、５、１０及び１５ｍＭ濃度；
（ｉｉｉ）対照＋ＩＬ−１α：ＤＭＥＭ＋１０ｎｇ／ｍｌ  ＩＬ−１α；及び、
（ｉｖ）処理済＋ＩＬ−１α：ＤＭＥＭ＋グルコサミン若しくは変性グルコサミンを２．５、５、１０及び１５ｍＭ濃度＋１０ｎｇ／ｍｌ  ＩＬ−１α
であった。
【０１７５】
４−６日間の培養の終わりに、媒体を組織外植片の小片から分離し、下記の分析を行った：
(i)Farndale et al, (1986) Biochem. Biophys. Acta 883: 173-177に記載されたジメチルメチレンブルー（ＤＭＭＢ）法を使用して、硫酸化グルコサミノグリカン放出（軟骨プロテオグリカン分解の尺度）についての媒体の分析
（ｉｉ）媒体中のラクテートレベル（細胞生存性及び代謝の尺度）：Curtis et al, (2002), Proceedings of the Nutrition Society 61:3871-389;
(iii)それぞれアグレカナーゼ（ＡＤＡＭＴＳ−４及び−５）又はマトリックスメタロプロテイナーゼのいずれかで分解された軟骨プロテオグリカン（アグレカン）代謝産物を検出するための、ｍＡｂｓ  ＢＣ−３及びＢＣ−１４を使用した媒体サンプルのウェスタンブロット分析； Caterson et al, (2000) Matrix Biology 19:333-344;
(iv)軟骨外植片をTriReagent(シグマ)で抽出して、ＲＮＡ及びＤＮＡを単離し、そしてQuiagenカラム上の精製後、ＲＴ−ＰＣＲにより種々の軟骨マトリックスタンパク質、例えばプロテオグリカン、コラーゲン、アグレカナーゼ（ＡＤＡＭＴＳ−４及び−５）及びマトリックスメタロプロテイナーゼ、の遺伝子プロフィール発現について分析した; Curtis et al, (2002) Arthritis and Rheumatism 46:1544-1553;
(v)軟骨外植片を４ＭグアニジンＨＣｌでも抽出し、そしてマトリックスタンパク質及びプロテオグリカンをウエスタンブロット分析により分析した; Little et al, (2002) Matrix Biology 21: 271-288、及び
(vi)培養物の複製セットを放射線標識硫酸塩導入に使用して、軟骨プロテオグリカン生合成及び軟骨代謝を測定した。
【国際調査報告】
2007518734.tif 000033
2007518734.tif 000034
2007518734.tif 000035