(57)【要約】  本発明は、選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）のプロドラッグ及びその使用方法を提供する。本発明に係るＳＡＲＭプロドラッグは、骨粗鬆症、様々なホルモンに関連する病気（例えば、高齢男性におけるアンドロゲン減少（Androgen Decline in Aging Male：ADAM）に関連する病気、女性におけるアンドロゲン減少（Androgen Decline in Female：ADIF）に関連する病気、筋肉減少症）、肥満、ドライアイ、及び前立腺癌の治療及び発生率の減少に役立つ。また、このプロドラッグは、経口アンドロゲン代償療法、及び男性の避妊にも役立つ。
2007513998.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
。
【請求項２】
。
【請求項３】
。
【請求項４】
。
【請求項５】
。
【請求項６】
。
【請求項７】
。
【請求項８】
。
【請求項９】
。
【請求項１０】
。
【請求項１１】
。
【請求項１２】
。
【請求項１３】
。
【請求項１４】
。
【請求項１５】
。
【請求項１６】
。
【請求項１７】
。
【請求項１８】
。
【請求項１９】
。
【請求項２０】
。
【請求項２１】
。
【請求項２２】
。
【請求項２３】
。
【請求項２４】
。
【請求項２５】
。
【請求項２６】
。
【請求項２７】
。
【請求項２８】
。
【請求項２９】
。
【請求項３０】
。
【請求項３１】
。
【請求項３２】
。
【請求項３３】
。
【請求項３４】
。
【請求項３５】
。
【請求項３６】
。
【請求項３７】
。
【請求項３８】
。
【請求項３９】
。
【請求項４０】
。
【請求項４１】
。
【請求項４２】
。
【請求項４３】
。
【請求項４４】
。
【請求項４５】
。
【請求項４６】
。
【請求項４７】
精子形成を抑圧する方法であって、精子増殖を抑圧するのに効果的な量の請求項５８に記載のプロドラッグを患者に接触させることを含む方法。
【請求項４８】
男性の避妊方法であって、精子増殖を抑圧するのに効果的な量の請求項５８に記載のプロドラッグを男性患者に接触させることにより精子増殖を抑圧することを含む方法。
【請求項４９】
。
【請求項５０】
。
【請求項５１】
ホルモンに関連する健康状態を治療する方法であって、ホルモンに関連する健康状態に変化を与えるのに効果的な量の請求項５８に記載のプロドラッグを患者に接触させることを含む方法。
【請求項５２】
前立腺癌を治療する方法であって、前立腺癌を治療するのに効果的な量の請求項５８に記載のプロドラッグを患者に接触させることを含む方法。
【請求項５３】
。
【請求項５４】
。
【請求項５５】
前立腺癌の再発率を低減する方法であって、前立腺癌の再発率を低減するのに効果的な量の請求項５８に記載のプロドラッグを患者に接触させることを含む方法。
【請求項５６】
ドライアイを治療する方法であって、ドライアイを治療するのに効果的な量の請求項５８に記載のプロドラッグを患者に接触させることを含む方法。
【請求項５７】
。
【請求項５８】
化学構造式ＩＩ［［−B］］で表されることを特徴とする選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）化合物のプロドラッグ。
2007513998.tif 000178
ただし、Ｘは、結合部、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓｅ、ＰＲ、ＮＯ又はＮＲであり、
Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＲ３又はＳｎＲ３であり、
Ｑは、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＳＣＮ、ＮＣＳ、ＯＣＮ又はＮＣＯである。或いは、Ｑは、次の構造式Ａ、Ｂ又はＣで表される縮合環システムのベンゼン環と結合するようなものからなる。
2007513998.tif 000179
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、アルケニル又はＯＨであり、
Ｒ１は、次の構造式の１つであり、
2007513998.tif 000180
前記ＳＡＲＭ化合物はＲ１の適切ないずれかの原子に結合し、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ９は、互いに独立して、水素、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＳＣＮ、ＮＣＳ、ＯＣＮ、ＮＣＯ、結合部、表された位置にある前記ＳＡＲＭ化合物のＯ結合鎖若しくはＮ結合鎖、又は、
2007513998.tif 000181
であり、
ただし、Ｑ３及びＱ４は、互いに独立して、水素、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＳＣＮ、ＮＣＳ、ＯＣＮ又はＮＣＯである。
【請求項５９】
。
【請求項６０】
。
【請求項６１】
。
【請求項６２】
化学構造式Ｖ−Ｂで表されることを特徴とする選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）化合物のプロドラッグ。
2007513998.tif 000182
ただし、Ｘは、結合部、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓｅ、ＰＲ、ＮＯ又はＮＲであり、
Ｇは、Ｏ又はＳであり、
Ｔは、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３又はＣＦ２ＣＦ３であり、
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、アルケニル又はＯＨであり、
Ａは、次から選択される１つの環であり、
2007513998.tif 000183
Ｂは、次から選択される１つの環であり、
2007513998.tif 000184
Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＲ３又はＳｎＲ３であり、
Ｑ１及びＱ２は、互いに独立して、水素、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＳＣＮ、ＮＣＳ、ＯＣＮ、ＮＣＯ、又は、
2007513998.tif 000185
であり、
Ｑ３及びＱ４は、互いに独立して、水素、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＳＣＮ、ＮＣＳ、ＯＣＮ又はＮＣＯであり、
Ｗ１は、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ、ＮＯ又はＳであり、
Ｗ２は、Ｎ又はＮＯであり、
Ｒ１は、次の構造式の１つであり、
2007513998.tif 000186
前記ＳＡＲＭ化合物はＲ１の適切ないずれかの原子に結合し、
Ｒ７は、Ｏ又はＣＨ２であり、
Ｒ８は、Ｎ又はＣＨであり、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ９は、互いに独立して、水素、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＳＣＮ、ＮＣＳ、ＯＣＮ、ＮＣＯ、表された位置にある前記ＳＡＲＭ化合物の結合部、Ｏ結合鎖若しくはＮ結合鎖、又は、
2007513998.tif 000187
であり、
ただし、Ｑ３及びＱ４は、互いに独立して、水素、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＳＣＮ、ＮＣＳ、ＯＣＮ又はＮＣＯである。
【請求項６３】
。
【請求項６４】
。
【請求項６５】
。
【請求項６６】
化学構造式ＶＩＩ−Ｂで表されることを特徴とする選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）化合物のプロドラッグ。
2007513998.tif 000188
ただし、Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、アルキル、アリルアルキル、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＳＲであり、
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ、ＣＦ３又はＳｎＲ３であり、或いはＲ３は、次の構造のいずれかにより表される縮合環システムのベンゼン環と結合するようなものからなり、
2007513998.tif 000189
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、アルケニル又はＯＨであり、
Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ又はＳｎＲ３であり、
Ｑは、Ｈ、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ又はＳＲである。或いは、Ｑは、次の構造式Ａ、Ｂ又はＣで表される縮合環システムのベンゼン環と結合するようなものからなり、
2007513998.tif 000190
ｎは、１〜４の整数であり、
ｍは、１〜３の整数であり、
Ｒ１は、次の構造式の１つであり、
2007513998.tif 000191
ただし、Ｒ５、Ｒ６及びＲ９は、互いに独立して、水素、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＳＣＮ、ＮＣＳ、ＯＣＮ、ＮＣＯ、表された位置にある前記ＳＡＲＭ化合物の結合部、Ｏ結合鎖若しくはＮ結合鎖、又は、
2007513998.tif 000192
であり、
ただし、Ｑ３及びＱ４は、互いに独立して、水素、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＳＣＮ、ＮＣＳ、ＯＣＮ又はＮＣＯである。
【請求項６７】
。
【請求項６８】
。
【請求項６９】
。
【請求項７０】
化学構造式ＶＩＩＩ−Ｂで表されることを特徴とする請求項５８に記載のプロドラッグ。
2007513998.tif 000193
ただし、Ｒ１は、次の構造式の１つであり、
2007513998.tif 000194
ただし、Ｒ５、Ｒ６及びＲ９は、互いに独立して、水素、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＳＣＮ、ＮＣＳ、ＯＣＮ、ＮＣＯ、表された位置にある前記ＳＡＲＭ化合物の結合部、Ｏ結合鎖若しくはＮ結合鎖、又は、
2007513998.tif 000195
であり、
ただし、Ｑ３及びＱ４は、互いに独立して、水素、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＳＣＮ、ＮＣＳ、ＯＣＮ又はＮＣＯであり、
前記ＳＡＲＭ化合物はＲ１の適切ないずれかの原子に結合する。
【請求項７１】
。
【請求項７２】
。
【請求項７３】
。
【請求項７４】
化学構造式ＸＩ−Ｂで表されることを特徴とする請求項５８に記載のプロドラッグ。
2007513998.tif 000196
ただし、Ｒ１は、次の構造式の１つであり、
2007513998.tif 000197
ただし、Ｒ５、Ｒ６及びＲ９は、互いに独立して、水素、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＳＣＮ、ＮＣＳ、ＯＣＮ、ＮＣＯ、表された位置にある前記ＳＡＲＭ化合物の結合部、Ｏ結合鎖若しくはＮ結合鎖、又は、
2007513998.tif 000198
であり、
ただし、Ｑ３及びＱ４は、互いに独立して、水素、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＳＣＮ、ＮＣＳ、ＯＣＮ又はＮＣＯであり、
前記ＳＡＲＭ化合物はＲ１の適切ないずれかの原子に結合する。
【請求項７５】
。
【請求項７６】
。
【請求項７７】
。
【請求項７８】
化学構造式ＸＩＩＩ−Ｂで表されることを特徴とする請求項５８に記載のプロドラッグ。
2007513998.tif 000199
ただし、Ｒ１は、次の構造式の１つであり、
2007513998.tif 000200
ただし、Ｒ５、Ｒ６及びＲ９は、互いに独立して、水素、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＳＣＮ、ＮＣＳ、ＯＣＮ、ＮＣＯ、表された位置にある前記ＳＡＲＭ化合物の結合部、Ｏ結合鎖若しくはＮ結合鎖、又は、
2007513998.tif 000201
であり、
ただし、Ｑ３及びＱ４は、互いに独立して、水素、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＳＣＮ、ＮＣＳ、ＯＣＮ又はＮＣＯであり、
前記ＳＡＲＭ化合物はＲ１の適切ないずれかの原子に結合する。
【請求項７９】
。
【請求項８０】
。
【請求項８１】
。
【請求項８２】
化学構造式ＩＶ−Ｂで表されることを特徴とする請求項５８に記載のプロドラッグ。
2007513998.tif 000202
ただし、Ｒ１は、次の構造式の１つであり、
2007513998.tif 000203
ただし、Ｒ５、Ｒ６及びＲ９は、互いに独立して、水素、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＳＣＮ、ＮＣＳ、ＯＣＮ、ＮＣＯ、表された位置にある前記ＳＡＲＭ化合物の結合部、Ｏ結合鎖若しくはＮ結合鎖、又は、
2007513998.tif 000204
であり、
ただし、Ｑ３及びＱ４は、互いに独立して、水素、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＳＣＮ、ＮＣＳ、ＯＣＮ又はＮＣＯであり、
前記ＳＡＲＭ化合物はＲ１の適切ないずれかの原子に結合する。
【請求項８３】
。
【請求項８４】
。
【請求項８５】
。
【請求項８６】
化学構造式ＩＩで表されることを特徴とする選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）化合物のプロドラッグ。
2007513998.tif 000205
ただし、Ｘは、結合部、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓｅ、ＰＲ、ＮＯ又はＮＲであり、
Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＲ３又はＳｎＲ３であり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、アルケニル又はＯＨであり、
Ｑは、次の（ａ）若しくは（ｂ）のいずれかである。すなわち、
（ａ）Ｑは、次の構造式の１つである。
2007513998.tif 000206
ただし、Ｒ５、Ｒ６及びＲ９は、互いに独立して、水素、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＳＣＮ、ＮＣＳ、ＯＣＮ、ＮＣＯ、表された位置にある前記ＳＡＲＭ化合物の結合部、Ｏ結合鎖若しくはＮ結合鎖、又は、
2007513998.tif 000207
であり、
ただし、Ｑ３及びＱ４は、互いに独立して、水素、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＳＣＮ、ＮＣＳ、ＯＣＮ又はＮＣＯであり、
前記ＳＡＲＭ化合物はＱの適切ないずれかの原子に結合する。或いは、
（ｂ）Ｑは、次の構造式の１つで表される縮合環システムの環Ｂと結合するようなものからなる。
2007513998.tif 000208
【請求項８７】
化学構造式Ｌで表されることを特徴とする選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）化合物のプロドラッグ。
2007513998.tif 000209
ただし、Ｘは、結合部、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓｅ、ＰＲ、ＮＯ又はＮＲであり、
Ｑは、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＳＣＮ、ＮＣＳ、ＯＣＮ又はＮＣＯである。或いは、Ｑは、次の構造式Ａ、Ｂ又はＣで表される縮合環システムのベンゼン環と結合するようなものからなる。
2007513998.tif 000210
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、アルケニル又はＯＨであり、
Ｚは、次の（ａ）若しくは（ｂ）のいずれかである。すなわち、
（ａ）Ｚは、次の構造式の１つである。
2007513998.tif 000211
ただし、Ｒ７は、Ｏ又はＣＨ２であり、
Ｒ８は、Ｎ又はＣＨであり、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ９は、互いに独立して、水素、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＳＣＮ、ＮＣＳ、ＯＣＮ、ＮＣＯ、表された位置にある前記ＳＡＲＭ化合物の結合部、Ｏ結合鎖若しくはＮ結合鎖、又は、
2007513998.tif 000212
であり、
ただし、Ｑ３及びＱ４は、互いに独立して、水素、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＳＣＮ、ＮＣＳ、ＯＣＮ又はＮＣＯであり、
前記ＳＡＲＭ化合物はＺの適切ないずれかの原子に結合する。或いは、
（ｂ）Ｚは、次の構造式の１つで表される縮合環システムの環Ｂと結合するようなものからなる。
2007513998.tif 000213
【請求項８８】
化学構造式ＬＩで表されることを特徴とする請求項８６に記載のプロドラッグ。
2007513998.tif 000214
ただし、Ｘは、結合部、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓｅ、ＰＲ、ＮＯ又はＮＲであり、
Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＲ３又はＳｎＲ３であり、
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、アルケニル又はＯＨであり、
Ｑは、次の（ａ）若しくは（ｂ）のいずれかである。すなわち、
（ａ）Ｑは、次の構造式の１つである。
2007513998.tif 000215
ただし、Ｒ７は、Ｏ又はＣＨ２であり、
Ｒ８は、Ｎ又はＣＨであり、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ９は、互いに独立して、水素、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＳＣＮ、ＮＣＳ、ＯＣＮ、ＮＣＯ、結合部、表された位置にある前記ＳＡＲＭ化合物のＯ結合鎖若しくはＮ結合鎖、又は、
2007513998.tif 000216
であり、
ただし、Ｑ３及びＱ４は、互いに独立して、水素、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＳＣＮ、ＮＣＳ、ＯＣＮ又はＮＣＯであり、
前記ＳＡＲＭ化合物はＱの適切ないずれかの原子に結合する。或いは、
（ｂ）Ｑは、次の構造式の１つで表される縮合環システムの環Ｂと結合するようなものからなる。
2007513998.tif 000217
【請求項８９】
化学構造式ＬＩＩで表されることを特徴とする請求項８７に記載のプロドラッグ。
2007513998.tif 000218
ただし、Ｘは、結合部、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓｅ、ＰＲ、ＮＯ又はＮＲであり、
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、アルケニル又はＯＨであり、
Ｚは、次の（ａ）若しくは（ｂ）のいずれかである。すなわち、
（ａ）Ｚは、次の構造式の１つである。
2007513998.tif 000219
ただし、Ｒ７は、Ｏ又はＣＨ２であり、
Ｒ８は、Ｎ又はＣＨであり、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ９は、互いに独立して、水素、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＳＣＮ、ＮＣＳ、ＯＣＮ、ＮＣＯ、結合部、表された位置にある前記ＳＡＲＭ化合物のＯ結合鎖若しくはＮ結合鎖、又は、
2007513998.tif 000220
であり、
ただし、Ｑ３及びＱ４は、互いに独立して、水素、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＳＣＮ、ＮＣＳ、ＯＣＮ又はＮＣＯであり、
前記ＳＡＲＭ化合物はＺの適切ないずれかの原子に結合する。或いは、
（ｂ）Ｚは、次の構造式の１つで表される縮合環システムの環Ｂと結合するようなものからなる。
2007513998.tif 000221
【請求項９０】
。
【請求項９１】
。
【請求項９２】
。
【請求項９３】
。
【請求項９４】
。
【請求項９５】
。
【請求項９６】
選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）化合物の生体利用性を向上する方法であって、次の構造式の１つである前記ＳＡＲＭ化合物のキラル炭素に結合させることを特徴とする方法。
2007513998.tif 000222
【請求項９７】
。
【請求項９８】
選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）化合物の生体利用性を向上する方法であって、次の構造式の１つである前記ＳＡＲＭ化合物のＡ環又はＢ環に結合させることを特徴とする方法。
2007513998.tif 000223
【請求項９９】
。
【請求項１００】
。
【請求項１０１】
。
【請求項１０２】
。
【請求項１０３】
。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、選択的アンドロゲン受容体調節剤のプロドラッグ及びその使用方法に関するものである。本発明の選択的アンドロゲン受容体調節剤（selective androgen receptor modulator：SARM）のプロドラッグは、骨粗鬆症、様々なホルモンに関連する病気（例えば、高齢男性におけるアンドロゲン減少（Androgen Decline in Aging Male：ADAM）に関連する病気、女性におけるアンドロゲン減少（Androgen Decline in Female：ADIF）に関連する病気、筋肉減少症）、肥満、ドライアイ、及び前立腺癌の治療及び発生率の減少に役立つ。また、このプロドラッグは、経口アンドロゲン代償療法、及び男性の避妊にも役立つ。
【背景技術】
【０００２】
アンドロゲン受容体（ＡＲ）は、その内因性アンドロゲンとの活性を介して男性の性的発育及び機能の誘導を仲立ちする、リガンドが活性化された転写調節タンパク質である。アンドロゲンは、一般に、男性ホルモンとして知られている。男性ホルモンは、体内で睾丸及び副腎の皮質により生成される、又は実験室で合成されるステロイドである。アンドロゲン性ステロイドは、男性の性的特徴（例えば、筋肉や骨量）の発育及び維持、前立腺の成長、精子形成、及び男性の髪状態などの、多数の生理学的過程において重要な役割を果たす。前記した内因性のステロイド性アンドロゲンとしては、テストステロンやジヒドロテストステロン（dihydrotestosterone：DHT）がある。テストステロンは、睾丸から分泌される主要なステロイドである。また、テストステロンは、男性の血漿中に含まれている主要な循環アンドロゲンである。テストステロンは、多くの末梢組織で、５αレダクターゼによってＤＨＴに変換される。したがって、ＤＨＴは、ほとんどのアンドロゲン作用において、細胞内媒介物としての機能を果たすと考えられている。ＡＲは男性の性的発育及び機能に関与しているので、ＡＲは効果的な男性避妊や他のホルモン補充療法の目的に有望である。
【０００３】
この点について、男性ステロイド（例えば、テストステロン及びその派生物）の投与は、それらの化合物のゴナドトロピン抑制とアンドロゲン代用特性との組み合わせにより、特に有望である（Steinberger et al., Fertility and Sterility 28: 1320-28, 1977）。大量のテストステロンの長期投与は、精子増殖を完全に止める（無精子症）、又は精子増殖をとても低いレベルまで減少させる（精子減少）。
【０００４】
筋肉注射後にゆっくりと吸収されて男性ホルモン作用を強める、様々な種類のテストステロン・エステルが開発されている。テストステロン・エナント酸は、それらのエステルの中で最も幅広く使用されている。テストステロン・エナント酸は、男性避妊用のホルモン剤を実現するという点で有益である。しかし、週１回の注射が必要であることや、筋肉注射の直後にテストステロンのピーク水準が生理的環境を超えることなどのいくつかの欠点を含んでいる。
【０００５】
ＡＲと結合し、アンドロゲン又は抗アンドロゲンとしての機能を果たす非ステロイド性のリガンドは、報告されていない。そのため、アンドロゲン又は抗アンドロゲンに関する研究は、もっぱらステロイド系合成物に集中している。
【０００６】
次の（ａ）〜（ｇ）に役立つ化合物を開発するために、基礎科学と臨床レベルの両方において新規で革新的なアプローチが緊急に必要とされている。（ａ）男性の避妊。（ｂ）様々なホルモンに関連する病気（例えば、高齢男性におけるアンドロゲン減少（Androgen Decline in Aging Male：ADAM）に関連する病気）の治療。前記ＡＤＡＭに関連する病気としては、例えば、けん怠感、うつ病、性欲減退、性的不全、勃起不全、性腺機能低下症、脱毛症、貧血、肥満、筋肉減少症、骨減少症、骨粗鬆症、良性前立腺肥大症、気分・認識力の変調、及び前立腺腺癌がある。（ｃ）女性におけるアンドロゲン減少（Androgen Decline in Female：ADIF）に関連する病気の治療。ＡＤＩＦに関連する病気としては、例えば、性的不全、性欲減退、性腺機能低下症、筋肉減少症、骨減少症、骨粗鬆症、気分・認識力の変調、うつ病、貧血、脱毛症、肥満、子宮内膜症、乳ガン、子宮癌、及び卵巣癌がある。（ｄ）急性及び慢性の筋萎縮症の治療及び／又は予防。（ｅ）ドライアイの治療及び／又は予防。（ｆ）経口アンドロゲン代償療法。（ｇ）前立腺癌の発生率の減少、前立腺癌の停止、又は前立腺癌を退行させる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、ＳＡＲＭ化合物のプロドラッグを提供する。いくつかのＳＡＲＭ親化合物は、アンドロゲン受容体に対する非ステロイド性リガンドとしてのアンドロゲン活性及びタンパク同化作用を有する。このＳＡＲＭ親化合物は、単独で使用しても医薬品組成物として使用しても、次の（ａ）〜（ｈ）に役立つ。（ａ）男性の避妊。（ｂ）様々なホルモンに関連する病気（例えば、高齢男性におけるアンドロゲン減少（Androgen Decline in Aging Male：ADAM）に関連する病気）の治療。前記ＡＤＡＭに関連する病気としては、例えば、けん怠感、うつ病、性欲減退、性的不全、勃起不全、性腺機能低下症、脱毛症、貧血、肥満、筋肉減少症、骨減少症、骨粗鬆症、良性前立腺肥大症、気分・認識力の変調、及び前立腺腺癌がある。（ｃ）女性におけるアンドロゲン減少（Androgen Decline in Female：ADIF）に関連する病気の治療。ＡＤＩＦに関連する病気としては、例えば、性的不全、性欲減退、性腺機能低下症、筋肉減少症、骨減少症、骨粗鬆症、気分・認識力の変調、うつ病、貧血、脱毛症、肥満、子宮内膜症、乳ガン、子宮癌、及び卵巣癌がある。（ｄ）急性及び慢性の筋萎縮症の治療及び／又は予防。（ｅ）ドライアイの治療及び／又は予防。（ｆ）経口アンドロゲン代償療法。（ｇ）前立腺癌の発生率の減少、前立腺癌の停止、又は前立腺癌を退行させる。（ｈ）癌細胞のアポトーシスの誘発。
【０００８】
ある実施形態では、本発明は、化学構造式Ｉで表されるＳＡＲＭ化合物のプロドラッグを提供する。
2007513998.tif 000003
ただし、Ｇは、Ｏ又はＳであり、
Ｘは、Ｏであり、
Ｔは、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨＣＯＣＨ３又はＮＨＣＯＲであり、
Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＲ３又はＳｎＲ３であり、
Ｑは、アセトアミド又はトリフルオロアセトアミドであり、
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル又はＯＨであり、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３又はＣＦ２ＣＦ３である。
【０００９】
ある実施形態では、化学構造式ＩのＧは、Ｏである。他の実施形態では、化学構造式ＩのＴは、ＯＨである。他の実施形態では、化学構造式ＩのＲ１は、ＣＨ３である。他の実施形態では、化学構造式ＩのＺは、ＮＯ２である。他の実施形態では、化学構造式ＩのＺは、ＣＮである。他の実施形態では、化学構造式ＩのＹは、ＣＦ３である。他の実施形態では、化学構造式ＩのＱは、ＮＨＣＯＣＨ３である。他の実施形態では、化学構造式ＩのＱは、パラ位置にある。他の実施形態では、化学構造式ＩのＺは、パラ位置にある。他の実施形態では、化学構造式ＩのＹは、メタ位置にある。他の実施形態では、化学構造式Ｉにおいて、ＧはＯであり、ＴはＯＨであり、Ｒ１はＣＨ３であり、ＺはＮＯ２であり、ＹはＣＦ３であり、ＱはＮＨＣＯＣＨ３である。他の実施形態では、化学構造式Ｉにおいて、ＧはＯであり、ＴはＯＨであり、ＺはＣＮであり、ＹはＣＦ３であり、ＱはＮＨＣＯＣＨ３である。
【００１０】
他の実施形態では、本発明は、化学構造式ＩＩで表されるＳＡＲＭ化合物のプロドラッグを提供する。
2007513998.tif 000004
ただし、Ｘは、Ｏ又はＳであり、
Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＲ３又はＳｎＲ３であり、
Ｑは、アセトアミド又はトリフルオロアセトアミドであり、
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル又はＯＨであり、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３又はＣＦ２ＣＦ３である。
【００１１】
他の実施形態では、本発明は、化学構造式Ｖで表されるＳＡＲＭ化合物のプロドラッグを提供する。
2007513998.tif 000005
ただし、Ｘは、結合部、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓｅ、ＰＲ、ＮＯ又はＮＲであり、
Ｇは、Ｏであり、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３又はＣＦ２ＣＦ３であり、
Ｔは、ＯＨ、ＯＲ、−ＮＨＣＯＣＨ３又はＮＨＣＯＲであり、
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル又はＯＨであり、
Ａは、次から選択される環であり、
2007513998.tif 000006
Ｂは、次から選択される環であり、
2007513998.tif 000007
ただし、Ａ及びＢは、同時にはベンゼン環ではなく、
Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＲ３又はＳｎＲ３であり、
Ｑ１及びＱ２は、互いに独立して、水素、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＳＣＮ、ＮＣＳ、ＯＣＮ、ＮＣＯ、又は
2007513998.tif 000008
であり、
Ｑ３及びＱ４は、互いに独立して、水素、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＳＣＮ、ＮＣＳ、ＯＣＮ又はＮＣＯであり、
Ｗ１は、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ、ＮＯ又はＳであり、
Ｗ２は、Ｎ又はＮＯである。
【００１２】
他の実施形態では、本発明は、化学構造式Ｖで表されるＳＡＲＭ化合物のプロドラッグを提供する。
2007513998.tif 000009
ただし、Ｘは、結合部、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓｅ、ＰＲ、ＮＯ又はＮＲであり、
Ｇは、Ｏであり、
Ｔは、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨＣＯＣＨ３又はＮＨＣＯＲであり、
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル又はＯＨであり、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３又はＣＦ２ＣＦ３であり、
Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、アルキル、アリルアルキル、ＯＲ、ＮＨ２、ＳＲ、ＳＣＮ、ＮＣＳ、ＯＣＮ又はＮＣＯであり、
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ、ＣＦ３、ＳｎＲ３、或いは、Ｒ３は、次の構造式のいずれかにより表される縮合環システムのベンゼン環と結合するようなものからなり、
2007513998.tif 000010
Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ又はＳｎＲ３であり、
Ｑは、Ｈ、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ又はＳＲである。或いは、Ｑは、次の構造式Ａ、Ｂ又はＣで表される縮合環システムのベンゼン環と結合するようなものからなり、
2007513998.tif 000011
ｎは、１〜４の整数であり、
ｍは、１〜３の整数である。
【００１３】
他の実施形態では、本発明は、化学構造式ＶＩＩで表されるＳＡＲＭ化合物のプロドラッグを提供する。
2007513998.tif 000012
ただし、Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、アルキル、アリルアルキル、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＳＲであり、
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ、ＣＦ３、ＳｎＲ３、或いは、Ｒ３は、次の構造のいずれかにより表される縮合環システムのベンゼン環と結合するようなものからなり、
2007513998.tif 000013
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、アルケニル又はＯＨであり、
Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ又はＳｎＲ３であり、
Ｑは、Ｈ、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ又はＳＲである。或いは、Ｑは、次の構造式Ａ、Ｂ又はＣで表される縮合環システムのベンゼン環と結合するようなものからなり、
2007513998.tif 000014
ｎは、１〜４の整数であり、
ｍは、１〜３の整数である。
【００１４】
他の実施形態では、本発明は、化学構造式ＶＩＩＩで表されるＳＡＲＭ化合物のプロドラッグを提供する。
2007513998.tif 000015
【００１５】
他の実施形態では、本発明は、化学構造式ＸＩで表されるＳＡＲＭ化合物のプロドラッグを提供する。
2007513998.tif 000016
【００１６】
他の実施形態では、本発明は、化学構造式ＸＩＩＩで表されるＳＡＲＭ化合物のプロドラッグを提供する。
2007513998.tif 000017
【００１７】
他の実施形態では、本発明は、化学構造式ＸＩＶで表されるＳＡＲＭ化合物のプロドラッグを提供する。
2007513998.tif 000018
ただし、Ｘは、結合部、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓｅ、ＰＲ、ＮＯ又はＮＲであり、
Ｇは、Ｏ又はＳであり、
Ｔは、ＯＨ、ＯＲ、−ＮＨＣＯＣＨ３又はＮＨＣＯＲであり、
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、アルケニル又はＯＨであり、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３又はＣＦ２ＣＦ３であり、
Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、アルキル、アリルアルキル、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＣＮ、ＮＣＳ、ＯＣＮ又はＮＣＯであり、
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ、ＣＦ３、ＳｎＲ３、或いは、Ｒ３は、次の構造のいずれかにより表される縮合環システムのベンゼン環と結合するようなものからなり、
2007513998.tif 000019
Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ又はＳｎＲ３であり、
Ｑは、Ｈ、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ又はＳＲである。或いは、Ｑは、次の構造式Ａ、Ｂ又はＣで表される縮合環システムのベンゼン環と結合するようなものからなり、
2007513998.tif 000020
ｎは、１〜４の整数であり、
ｍは、１〜３の整数であり、
ｐは、２〜５の整数である。
【００１８】
他の実施形態では、本発明は、化学構造式ＸＶＩＩで表されるＳＡＲＭ化合物のプロドラッグを提供する。
2007513998.tif 000021
ただし、Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、アルキル、アリルアルキル、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＳＲであり、
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ、ＣＦ３又はＳｎＲ３、或いは、Ｒ３は、次の構造式のいずれかにより表される縮合環システムのベンゼン環と結合するようなものからなり、
2007513998.tif 000022
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル又はＯＨであり、
Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ又はＳｎＲ３であり、
Ｑは、Ｈ、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ又はＳＲである。或いは、Ｑは、次の構造式Ａ、Ｂ又はＣで表される縮合環システムのベンゼン環と結合するようなものからなり、
2007513998.tif 000023
ｎは、１〜４の整数であり、
ｍは、１〜３の整数であり、
ｐ‘は、１〜４の整数である。
【００１９】
他の実施形態では、本発明は、化学構造式ＩＶで表されるＳＡＲＭ化合物のプロドラッグを提供する。
2007513998.tif 000024
【００２０】
他の実施形態では、本発明は、本発明のＳＡＲＭのプロドラッグを含む化合物及び、適切な担体若しくは希釈剤を提供する。他の実施形態では、本発明は、効果的な量の本発明のＳＡＲＭのプロドラッグ及び、薬学的に許容される担体若しくは希釈剤を含む医薬化合物を提供する。
【００２１】
他の実施形態では、本発明は、精子形成を抑圧する方法であって、精子増殖を抑圧するのに効果的な量のＳＡＲＭのプロドラッグを患者に接触させることを含む方法を提供する。
【００２２】
他の実施形態では、本発明は、男性の避妊方法であって、精子増殖を抑圧するのに効果的な量のＳＡＲＭのプロドラッグを男性患者に接触させることにより精子増殖を抑圧することを含む方法を提供する。
【００２３】
他の実施形態では、本発明は、ホルモン療法であって、アンドロゲンに依存した健康状態に変化を与えるのに効果的な量のＳＡＲＭのプロドラッグを患者に接触させることを含む方法を提供する。
【００２４】
他の実施形態では、本発明は、ホルモン補充療法であって、アンドロゲンに依存した健康状態に変化を与えるのに効果的な量のＳＡＲＭのプロドラッグを患者に接触させることを含む方法を提供する。
【００２５】
他の実施形態では、本発明は、ホルモンに関連する健康状態を治療する方法であって、ホルモンに関連する（容態）に変化を与えるのに効果的な量のＳＡＲＭのプロドラッグを患者に接触させることを含む方法を提供する。
【００２６】
他の実施形態では、本発明は、前立腺癌を治療する方法であって、前立腺癌を治療するのに効果的な量のＳＡＲＭのプロドラッグを患者に接触させることを含む方法を提供する。
【００２７】
他の実施形態では、本発明は、前立腺癌の発生を低減する方法であって、前立腺癌の発生を低減するのに効果的な量のＳＡＲＭのプロドラッグを患者に接触させることを含む方法を提供する。
【００２８】
他の実施形態では、本発明は、前立腺癌の進行を遅らせる方法であって、前立腺癌の進行を遅らせるのに効果的な量のＳＡＲＭのプロドラッグを患者に接触させることを含む方法を提供する。
【００２９】
他の実施形態では、本発明は、前立腺癌の再発率を低減する方法であって、前立腺癌の再発率を低減するのに効果的な量のＳＡＲＭのプロドラッグを患者に接触させることを含む方法を提供する。
【００３０】
他の実施形態では、本発明は、ドライアイを治療する方法であって、ドライアイを治療するのに効果的な量のＳＡＲＭのプロドラッグを患者に接触させることを含む方法を提供する。
【００３１】
他の実施形態では、本発明は、ドライアイの発生を低減する方法であって、ドライアイの発生を低減するのに効果的な量のＳＡＲＭのプロドラッグを患者に接触させることを含む方法を提供する。
【００３２】
他の実施形態では、本発明は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）を結合する方法であって、ＳＡＲＭのプロドラッグに前記ＡＲを接触させることを含む方法を提供する。
【００３３】
他の実施形態では、本発明は、化学構造式ＩＩ−Ｂで表されるＳＡＲＭ化合物のプロドラッグを提供する。
2007513998.tif 000025
ただし、Ｘは、結合部、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓｅ、ＰＲ、ＮＯ又はＮＲであり、
Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＲ３又はＳｎＲ３であり、
Ｑは、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＳＣＮ、ＮＣＳ、ＯＣＮ又はＮＣＯである。或いは、Ｑは、次の構造式Ａ、Ｂ又はＣで表される縮合環システムのベンゼン環と結合するようなものからなり、
2007513998.tif 000026
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、アルケニル又はＯＨであり、
Ｒ１は、下に定義するようなものであり、ＳＡＲＭ化合物はＲ１の適切ないずれかの原子に結合する。
【００３４】
他の実施形態では、本発明は、化学構造式Ｖ−Ｂで表されるＳＡＲＭ化合物のプロドラッグを提供する。
2007513998.tif 000027
ただし、Ｘは、結合部、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓｅ、ＰＲ、ＮＯ又はＮＲであり、
Ｇは、Ｏ又はＳであり、
Ｔは、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３又はＣＦ２ＣＦ３であり、
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、アルケニル又はＯＨであり、
Ａは、次から選択される環であり、
2007513998.tif 000028
Ｂは、次から選択される環であり、
2007513998.tif 000029
ただし、Ａ及びＢは、同時にはベンゼン環ではなく、
Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＲ３又はＳｎＲ３であり、
Ｑ１及びＱ２は、互いに独立して、水素、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＳＣＮ、ＮＣＳ、ＯＣＮ、ＮＣＯ、又は
2007513998.tif 000030
であり、
Ｑ３及びＱ４は、互いに独立して、水素、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＳＣＮ、ＮＣＳ、ＯＣＮ又はＮＣＯであり、
Ｗ１は、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ、ＮＯ又はＳであり、
Ｗ２は、Ｎ又はＮＯであり、Ｒ１は、下に定義するようなものであり、ＳＡＲＭ化合物はＲ１の適切ないずれかの原子に結合する。
【００３５】
他の実施形態では、本発明は、化学構造式ＶＩＩ−Ｂで表されるＳＡＲＭ化合物のプロドラッグを提供する。
2007513998.tif 000031
ただし、Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、アルキル、アリルアルキル、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＳＲであり、
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ、ＣＦ３、ＳｎＲ３、或いは、Ｒ３は、次の構造のいずれかにより表される縮合環システムのベンゼン環と結合するようなものからなり、
2007513998.tif 000032
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、アルケニル又はＯＨであり、
Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ又はＳｎＲ３であり、
Ｑは、Ｈ、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ又はＳＲである。或いは、Ｑは、次の構造式Ａ、Ｂ又はＣで表される縮合環システムのベンゼン環と結合するようなものからなり、
2007513998.tif 000033
ｎは、１〜４の整数であり、
ｍは、１〜３の整数である。
Ｒ１は、下に定義するようなものであり、ＳＡＲＭ化合物はＲ１の適切ないずれかの原子に結合する。
【００３６】
他の実施形態では、本発明は、化学構造式ＶＩＩＩ−Ｂで表されるＳＡＲＭ化合物のプロドラッグを提供する。
2007513998.tif 000034
ただし、Ｒ１は、下に定義するようなものであり、ＳＡＲＭ化合物はＲ１の適切ないずれかの原子に結合する。
【００３７】
他の実施形態では、本発明は、化学構造式ＸＩ−Ｂで表されるＳＡＲＭ化合物のプロドラッグを提供する。
2007513998.tif 000035
ただし、Ｒ１は、下に定義するようなものであり、ＳＡＲＭ化合物はＲ１の適切ないずれかの原子に結合する。
【００３８】
他の実施形態では、本発明は、化学構造式ＸＩＩＩ−Ｂで表されるＳＡＲＭ化合物のプロドラッグを提供する。
2007513998.tif 000036
ただし、Ｒ１は、下に図示する構造式の１つであり、ＳＡＲＭ化合物はＲ１の適切ないずれかの原子に結合する。
【００３９】
他の実施形態では、本発明は、化学構造式ＩＶ−Ｂで表されるＳＡＲＭ化合物のプロドラッグを提供する。
2007513998.tif 000037
ただし、Ｒ１は、下に図示する構造式の１つであり、ＳＡＲＭ化合物はＲ１の適切ないずれかの原子に結合する。
【００４０】
Ｒ１と呼ばれる数字−“Ｂ”により識別される上記構造式のＳＡＲＭの変異は、次の構造式の１つであり、
2007513998.tif 000038
ただし、Ｒ７は、Ｏ又はＣＨ２であり、
Ｒ８は、Ｎ又はＣＨであり、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ９は、互いに独立して、水素、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＳＣＮ、ＮＣＳ、ＯＣＮ、ＮＣＯ、表された位置にある前記ＳＡＲＭ化合物の結合部、又は、
2007513998.tif 000039
であり、
ただし、Ｑ３及びＱ４は、互いに独立して、水素、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＳＣＮ、ＮＣＳ、ＯＣＮ又はＮＣＯである。
【００４１】
他の実施形態では、本発明は、化学構造式ＩＩで表されるＳＡＲＭ化合物のプロドラッグを提供する。
2007513998.tif 000040
ただし、Ｘは、結合部、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓｅ、ＰＲ、ＮＯ又はＮＲであり、
Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＲ３又はＳｎＲ３であり、
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、アルケニル又はＯＨであり、
Ｑは、次の（ａ）若しくは（ｂ）のいずれかである。すなわち、
（ａ）Ｑは、次の構造式の１つである。
2007513998.tif 000041
ただし、Ｒ７は、Ｏ又はＣＨ２であり、
Ｒ８は、Ｎ又はＣＨであり、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ９は、互いに独立して、水素、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＳＣＮ、ＮＣＳ、ＯＣＮ、ＮＣＯ、表された位置にある前記ＳＡＲＭ化合物の結合部、又は、
2007513998.tif 000042
であり、
ただし、Ｑ３及びＱ４は、互いに独立して、水素、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＳＣＮ、ＮＣＳ、ＯＣＮ又はＮＣＯであり、
前記ＳＡＲＭ化合物はＱの適切ないずれかの原子に結合する。或いは、
（ｂ）Ｑは、次の構造式の１つで表される縮合環システムの環Ｂと結合するようなものからなる。
2007513998.tif 000043
【００４２】
他の実施形態では、本発明は、化学構造式Ｌで表されるＳＡＲＭ化合物のプロドラッグを提供する。
2007513998.tif 000044
ただし、Ｘは、結合部、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓｅ、ＰＲ、ＮＯ又はＮＲであり、
Ｑは、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＳＣＮ、ＮＣＳ、ＯＣＮ又はＮＣＯである。或いは、Ｑは、次の構造式Ａ、Ｂ又はＣで表される縮合環システムのベンゼン環と結合するようなものからなる。
2007513998.tif 000045
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、アルケニル又はＯＨであり、
Ｚは、次の（ａ）若しくは（ｂ）のいずれかである。すなわち、
（ａ）Ｚは、次の構造式の１つである。
2007513998.tif 000046
ただし、Ｒ７は、Ｏ又はＣＨ２であり、
Ｒ８は、Ｎ又はＣＨであり、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ９は、互いに独立して、水素、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＳＣＮ、ＮＣＳ、ＯＣＮ、ＮＣＯ、表された位置にある前記ＳＡＲＭ化合物の結合部、又は、
2007513998.tif 000047
であり、
ただし、Ｑ３及びＱ４は、互いに独立して、水素、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＳＣＮ、ＮＣＳ、ＯＣＮ又はＮＣＯであり、
前記ＳＡＲＭ化合物はＺの適切ないずれかの原子に結合する。或いは、
（ｂ）Ｚは、次の構造式の１つで表される縮合環システムの環Ｂと結合するようなものからなる。
2007513998.tif 000048
【００４３】
他の実施形態では、本発明は、化学構造式ＬＩで表されるＳＡＲＭ化合物のプロドラッグを提供する。
2007513998.tif 000049
ただし、Ｘは、結合部、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓｅ、ＰＲ、ＮＯ又はＮＲであり、
Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＲ３又はＳｎＲ３であり、
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、アルケニル又はＯＨであり、
Ｑは、次の（ａ）若しくは（ｂ）のいずれかである。すなわち、
（ａ）Ｑは、次の構造式の１つである。
2007513998.tif 000050
ただし、Ｒ７は、Ｏ又はＣＨ２であり、
Ｒ８は、Ｎ又はＣＨであり、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ９は、互いに独立して、水素、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＳＣＮ、ＮＣＳ、ＯＣＮ、ＮＣＯ、表された位置にある前記ＳＡＲＭ化合物の結合部、又は、
2007513998.tif 000051
であり、
ただし、Ｑ３及びＱ４は、互いに独立して、水素、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＳＣＮ、ＮＣＳ、ＯＣＮ又はＮＣＯであり、
前記ＳＡＲＭ化合物はＱの適切ないずれかの原子に結合する。或いは、
（ｂ）Ｑは、次の構造式の１つで表される縮合環システムの環Ｂと結合するようなものからなる。
2007513998.tif 000052
【００４４】
他の実施形態では、本発明は、化学構造式ＬＩＩで表されるＳＡＲＭ化合物のプロドラッグを提供する。
2007513998.tif 000053
ただし、Ｘは、結合部、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓｅ、ＰＲ、ＮＯ又はＮＲであり、
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、アルケニル又はＯＨであり、
Ｚは、次の（ａ）若しくは（ｂ）のいずれかである。すなわち、
（ａ）Ｚは、次の構造式の１つである。
2007513998.tif 000054
ただし、Ｒ７は、Ｏ又はＣＨ２であり、
Ｒ８は、Ｎ又はＣＨであり、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ９は、互いに独立して、水素、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＳＣＮ、ＮＣＳ、ＯＣＮ、ＮＣＯ、結合部、表された位置にある前記ＳＡＲＭ化合物のＯ結合鎖若しくはＮ結合鎖、又は、
2007513998.tif 000055
であり、
ただし、Ｑ３及びＱ４は、互いに独立して、水素、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＳＣＮ、ＮＣＳ、ＯＣＮ又はＮＣＯであり、
前記ＳＡＲＭ化合物はＺの適切ないずれかの原子に結合する。或いは、
（ｂ）Ｚは、次の構造式の１つで表される縮合環システムの環Ｂと結合するようなものからなる。
2007513998.tif 000056
【発明を実施するための最良の形態】
【００４５】
本発明は、ＳＡＲＭ（selective androgen receptor modulator：SARM）化合物のプロドラッグを提供する。いくつかのＳＡＲＭ親化合物は、アンドロゲン受容体（androgen receptor：AR）に対する非ステロイド性リガンドとしてのアンドロゲン活性及びタンパク同化作用を有することが知られている。このＳＡＲＭ親化合物は、単独で使用しても医薬品組成物として使用しても、次の（ａ）〜（ｈ）に役立つ。（ａ）男性の避妊。（ｂ）様々なホルモンに関連する病気（例えば、高齢男性におけるアンドロゲン減少（Androgen Decline in Aging Male：ADAM）に関連する病気）の治療。前記ＡＤＡＭに関連する病気としては、例えば、けん怠感、うつ病、性欲減退、性的不全、勃起不全、性腺機能低下症、脱毛症、貧血、肥満、筋肉減少症、骨減少症、骨粗鬆症、良性前立腺肥大症、気分・認識力の変調、及び前立腺腺癌がある。（ｃ）女性におけるアンドロゲン減少（Androgen Decline in Female：ADIF）に関連する病気の治療。ＡＤＩＦに関連する病気としては、例えば、性的不全、性欲減退、性腺機能低下症、筋肉減少症、骨減少症、骨粗鬆症、気分・認識力の変調、うつ病、貧血、脱毛症、肥満、子宮内膜症、乳ガン、子宮癌、及び卵巣癌がある。（ｄ）急性及び慢性の筋萎縮症の治療及び／又は予防。（ｅ）ドライアイの治療及び／又は予防。（ｆ）経口アンドロゲン代償療法。（ｇ）前立腺癌の発生率の減少、前立腺癌の停止、又は前立腺癌を退行させる。（ｈ）癌細胞のアポトーシスの誘発。
【００４６】
ある実施形態では、本発明は、化学構造式Ｉで表されるＳＡＲＭ化合物のプロドラッグを提供する。
2007513998.tif 000057
ただし、Ｇは、Ｏ又はＳであり、
Ｘは、Ｏであり、
Ｔは、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨＣＯＣＨ３又はＮＨＣＯＲであり、
Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＲ３又はＳｎＲ３であり、
Ｑは、アセトアミド又はトリフルオロアセトアミドであり、
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル又はＯＨであり、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３又はＣＦ２ＣＦ３である。
【００４７】
ある実施形態では、化学構造式ＩのＧは、Ｏである。他の実施形態では、化学構造式ＩのＴは、ＯＨである。他の実施形態では、化学構造式ＩのＲ１は、ＣＨ３である。他の実施形態では、化学構造式ＩのＺは、ＮＯ２である。他の実施形態では、化学構造式ＩのＺは、ＣＮである。他の実施形態では、化学構造式ＩのＹは、ＣＦ３である。他の実施形態では、化学構造式ＩのＱは、ＮＨＣＯＣＨ３である。他の実施形態では、化学構造式ＩのＱは、パラ位置にある。他の実施形態では、化学構造式ＩのＺは、パラ位置にある。他の実施形態では、化学構造式ＩのＹは、メタ位置にある。他の実施形態では、化学構造式Ｉにおいて、ＧはＯであり、ＴはＯＨであり、Ｒ１はＣＨ３であり、ＺはＮＯ２であり、ＹはＣＦ３であり、ＱはＮＨＣＯＣＨ３である。他の実施形態では、化学構造式Ｉにおいて、ＧはＯであり、ＴはＯＨであり、ＺはＣＮであり、ＹはＣＦ３であり、ＱはＮＨＣＯＣＨ３である。
【００４８】
他の実施形態では、本発明は、化学構造式ＩＩで表されるＳＡＲＭ化合物のプロドラッグを提供する。
2007513998.tif 000058
ただし、Ｘは、Ｏ又はＳであり、
Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＲ３又はＳｎＲ３であり、
Ｑは、アセトアミド又はトリフルオロアセトアミドであり、
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル又はＯＨであり、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３又はＣＦ２ＣＦ３である。
【００４９】
ある実施形態では、化学構造式ＩＩのＺは、ＮＯ２である。他の実施形態では、化学構造式ＩＩのＺは、ＣＮである。他の実施形態では、化学構造式ＩＩのＹは、ＣＦ３である。他の実施形態では、化学構造式ＩＩのＱは、ＮＨＣＯＣＨ３である。他の実施形態では、化学構造式ＩＩのＺは、ＮＯ２であり、Ｙは、ＣＦ３であり、Ｑは、ＮＨＣＯＣＨ３である。他の実施形態では、化学構造式ＩＩのＺは、ＣＮであり、Ｙは、ＣＦ３であり、Ｑは、ＮＨＣＯＣＨ３である。
【００５０】
ある実施形態では、本発明のＳＡＲＭプロドラッグは、インビボでの、アンドロゲン受容体に対する非ステロイド性リガンドとしてのアンドロゲン活性及びタンパク同化作用を有する。他の実施形態では、本発明のＳＡＲＭプロドラッグは、アンドロゲン受容体アゴニストである。
【００５１】
ある実施形態では、本発明のＳＡＲＭプロドラッグは、ＳＡＲＭの親化合物に関連してプロドラッグの水溶解度を増大させる改質を有する。他の実施形態では、本発明のプロドラッグは、ＳＡＲＭの親化合物に関連してプロドラッグの水溶解度を減少させる改質を有する。他の実施形態では、本発明のプロドラッグは、ＳＡＲＭに関連してプロドラッグの生体利用性を向上させる改質を有する。ある実施形態では、生体利用性は経口バイオアベイラビリティ（生体利用性）である。他の実施形態では、本発明のプロドラッグは、ＳＡＲＭに関連してプロドラッグの毒性を減少させる改質を有する。
【００５２】
他の実施形態では、本発明は、化学構造式Ｖで表されるＳＡＲＭ化合物のプロドラッグを提供する。
2007513998.tif 000059
ただし、Ｘは、結合部、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓｅ、ＰＲ、ＮＯ又はＮＲであり、
Ｇは、Ｏであり、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３又はＣＦ２ＣＦ３であり、
Ｔは、ＯＨ、ＯＲ、−ＮＨＣＯＣＨ３又はＮＨＣＯＲであり、
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル又はＯＨであり、
Ａは、次から選択される環であり、
2007513998.tif 000060
Ｂは、次から選択される環であり、
2007513998.tif 000061
ただし、Ａ及びＢは、同時にはベンゼン環ではなく、
Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＲ３又はＳｎＲ３であり、
Ｑ１及びＱ２は、互いに独立して、水素、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＳＣＮ、ＮＣＳ、ＯＣＮ、ＮＣＯ、又は
2007513998.tif 000062
であり、
Ｑ３及びＱ４は、互いに独立して、水素、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＳＣＮ、ＮＣＳ、ＯＣＮ又はＮＣＯであり、
Ｗ１は、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ、ＮＯ又はＳであり、
Ｗ２は、Ｎ又はＮＯである。
【００５３】
他の実施形態では、本発明は、化学構造式Ｖで表されるＳＡＲＭ化合物のプロドラッグを提供する。
2007513998.tif 000063
ただし、Ｘは、結合部、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓｅ、ＰＲ、ＮＯ又はＮＲであり、
Ｇは、Ｏであり、
Ｔは、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨＣＯＣＨ３又はＮＨＣＯＲであり、
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル又はＯＨであり、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３又はＣＦ２ＣＦ３であり、
Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、アルキル、アリルアルキル、ＯＲ、ＮＨ２、ＳＲ、ＳＣＮ、ＮＣＳ、ＯＣＮ又はＮＣＯであり、
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ、ＣＦ３、ＳｎＲ３、或いは、Ｒ３は、次の構造式のいずれかにより表される縮合環システムのベンゼン環と結合するようなものからなり、
2007513998.tif 000064
Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ又はＳｎＲ３であり、
Ｑは、Ｈ、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ又はＳＲである。或いは、Ｑは、次の構造式Ａ、Ｂ又はＣで表される縮合環システムのベンゼン環と結合するようなものからなり、
2007513998.tif 000065
ｎは、１〜４の整数であり、
ｍは、１〜３の整数である。
【００５４】
他の実施形態では、本発明は、化学構造式ＶＩＩで表されるＳＡＲＭ化合物のプロドラッグを提供する。
2007513998.tif 000066
ただし、Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、アルキル、アリルアルキル、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＳＲであり、
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ、ＣＦ３、ＳｎＲ３、或いは、Ｒ３は、次の構造のいずれかにより表される縮合環システムのベンゼン環と結合するようなものからなり、
2007513998.tif 000067
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、アルケニル又はＯＨであり、
Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ又はＳｎＲ３であり、
Ｑは、Ｈ、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ又はＳＲである。或いは、Ｑは、次の構造式Ａ、Ｂ又はＣで表される縮合環システムのベンゼン環と結合するようなものからなり、
2007513998.tif 000068
ｎは、１〜４の整数であり、
ｍは、１〜３の整数である。
【００５５】
他の実施形態では、本発明は、化学構造式ＶＩＩＩで表されるＳＡＲＭ化合物のプロドラッグを提供する。
2007513998.tif 000069
【００５６】
他の実施形態では、本発明は、化学構造式ＸＩで表されるＳＡＲＭ化合物のプロドラッグを提供する。
2007513998.tif 000070
【００５７】
他の実施形態では、本発明は、化学構造式ＸＩＩＩで表されるＳＡＲＭ化合物のプロドラッグを提供する。
2007513998.tif 000071
【００５８】
他の実施形態では、本発明は、化学構造式ＸＩＶで表されるＳＡＲＭ化合物のプロドラッグを提供する。
2007513998.tif 000072
ただし、Ｘは、結合部、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓｅ、ＰＲ、ＮＯ又はＮＲであり、
Ｇは、Ｏ又はＳであり、
Ｔは、ＯＨ、ＯＲ、−ＮＨＣＯＣＨ３又はＮＨＣＯＲであり、
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、アルケニル又はＯＨであり、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３又はＣＦ２ＣＦ３であり、
Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、アルキル、アリルアルキル、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＣＮ、ＮＣＳ、ＯＣＮ又はＮＣＯであり、
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ、ＣＦ３、ＳｎＲ３、或いは、Ｒ３は、次の構造のいずれかにより表される縮合環システムのベンゼン環と結合するようなものからなり、
2007513998.tif 000073
Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ又はＳｎＲ３であり、
Ｑは、Ｈ、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ又はＳＲである。或いは、Ｑは、次の構造式Ａ、Ｂ又はＣで表される縮合環システムのベンゼン環と結合するようなものからなり、
2007513998.tif 000074
ｎは、１〜４の整数であり、
ｍは、１〜３の整数であり、
ｐは、２〜５の整数である。
【００５９】
他の実施形態では、本発明は、化学構造式ＸＶＩＩで表されるＳＡＲＭ化合物のプロドラッグを提供する。
2007513998.tif 000075
ただし、Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、アルキル、アリルアルキル、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＳＲであり、
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ、ＣＦ３又はＳｎＲ３、或いは、Ｒ３は、次の構造式のいずれかにより表される縮合環システムのベンゼン環と結合するようなものからなり、
2007513998.tif 000076
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル又はＯＨであり、
Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ又はＳｎＲ３であり、
Ｑは、Ｈ、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ又はＳＲである。或いは、Ｑは、次の構造式Ａ、Ｂ又はＣで表される縮合環システムのベンゼン環と結合するようなものからなり、
2007513998.tif 000077
ｎは、１〜４の整数であり、
ｍは、１〜３の整数であり、
ｐ‘は、１〜４の整数である。
【００６０】
他の実施形態では、本発明は、化学構造式ＩＶで表されるＳＡＲＭ化合物のプロドラッグを提供する。
2007513998.tif 000078
【００６１】
他の実施形態では、親ＳＡＲＭ化合物は、ＺがＮＯ２である上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、親ＳＡＲＭ化合物は、ＺがＣＮである上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、親ＳＡＲＭ化合物は、ＺがＣＯＯＨである上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、親ＳＡＲＭ化合物は、ＺがＣＯＲである上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、親ＳＡＲＭ化合物は、ＺがＮＨＣＯＲである上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、親ＳＡＲＭ化合物は、ＺがＣＯＮＨＲである上記化学構造式のうち１つの化合物である。
【００６２】
他の実施形態では、親ＳＡＲＭ化合物は、ＹがＣＦ３である上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、親ＳＡＲＭ化合物は、ＹがＦである上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、親ＳＡＲＭ化合物は、ＹがＩである上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、親ＳＡＲＭ化合物は、ＹがＢｒである上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、親ＳＡＲＭ化合物は、ＹがＣｌである上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、親ＳＡＲＭ化合物は、ＹがＣＮである上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、親ＳＡＲＭ化合物は、ＹがＣＲ３である上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、親ＳＡＲＭ化合物は、ＹがＳｎＲ３である上記化学構造式のうち１つの化合物である。
【００６３】
他の実施形態では、親ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＮＨＣＯＣＨ３である上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、親ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＦである上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、親ＳＡＲＭ化合物は、Ｑがアルキルである上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、親ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＩである上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、親ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＢｒである上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、親ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＣｌである上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、親ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＣＦ３である上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、親ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＣＮである上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、親ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＣＲ３である上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、親ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＳｎＲ３である上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、親ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＮＲ２である上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、親ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＮＨＣＯＣＦ３である上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、親ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＮＨＣＯＲである上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、親ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＮＨＣＯＮＨＲである上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、親ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＮＨＣＯＯＲである上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、親ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＯＣＯＮＨＲである上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、親ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＣＯＮＨＲである上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、親ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＮＨＣＳＣＨ３である上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、親ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＮＨＣＳＣＦ３である上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、親ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＮＨＣＳＲである上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、親ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＮＨＳＯ２ＣＨ３である上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、親ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＮＨＳＯ２Ｒである上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、親ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＯＲである上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、親ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＣＯＲである上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、親ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＯＣＯＲである上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、親ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＯＳＯ２Ｒである上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、親ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＳＯ２Ｒである上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、親ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＳＲである上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、親ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＳＣＮである上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、親ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＮＣＳである上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、親ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＯＣＮである上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、親ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＮＣＯである上記化学構造式のうち１つの化合物である。
【００６４】
他の実施形態では、親ＳＡＲＭ化合物は、Ｒがアルキルである上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、親ＳＡＲＭ化合物は、Ｒがハロアルキルである上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、親ＳＡＲＭ化合物は、Ｒがジハロアルキルである上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、親ＳＡＲＭ化合物は、Ｒがトリハロアルキルである上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、親ＳＡＲＭ化合物は、ＲがＣＨ２Ｆである上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、親ＳＡＲＭ化合物は、ＲがＣＨＦ２である上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、親ＳＡＲＭ化合物は、ＲがＣＦ３である上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、親ＳＡＲＭ化合物は、ＲがＣＦ２ＣＦ３である上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、親ＳＡＲＭ化合物は、Ｒがアリルである上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、親ＳＡＲＭ化合物は、Ｒがフェニルである上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、親ＳＡＲＭ化合物は、ＲがＦである上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、親ＳＡＲＭ化合物は、ＲがＩである上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、親ＳＡＲＭ化合物は、ＲがＢｒである上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、親ＳＡＲＭ化合物は、ＲがＣｌである上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、親ＳＡＲＭ化合物は、Ｒがアルケニルである上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、親ＳＡＲＭ化合物は、ＲがＯＨである上記化学構造式のうち１つの化合物である。
【００６５】
他の実施形態では、親ＳＡＲＭ化合物は、Ｒ１がＣＨ３である上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、親ＳＡＲＭ化合物は、Ｒ１がＣＨ２Ｆである上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、親ＳＡＲＭ化合物は、Ｒ１がＣＨＦ２である上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、親ＳＡＲＭ化合物は、Ｒ１がＣＦ３である上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、親ＳＡＲＭ化合物は、Ｒ１がＣＨ２ＣＨ３である上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、親ＳＡＲＭ化合物は、Ｒ１がＣＦ２ＣＦ３である上記化学構造式のうち１つの化合物である。
【００６６】
上記化学式における、Ｘ，Ｙ，Ｚ，Ｇ，Ｔ，Ｑ，ＲおよびＲ１の各置換基は、本発明の別の実施形態を表す。さらに、上記各置換基の列挙された各位置は、本発明の別の実施形態を表す。さらに、上記各整数の列挙された各数字は、本発明の別の実施形態を表す。
【００６７】
ある実施形態では、本発明のプロドラッグは、親ＳＡＲＭ化合物に関連するプロドラッグの水溶解性を変える改良点を有する。他の実施形態では、本発明のプロドラッグは、ＳＡＲＭに関連するプロドラッグの生物学的利用能（バイオアベイラビリティ）を増大する改良点を有する。ある実施形態では、生物学的利用能は経口バイオアベイラビリティである。
【００６８】
ある実施形態では、本発明は、本発明のＳＡＲＭのプロドラッグを含む化合物及び、適切な担体若しくは希釈剤を提供する。他の実施形態では、本発明は、効果的な量の本発明のＳＡＲＭのプロドラッグを含む化合物及び、薬学的に許容される担体若しくは希釈剤を提供する。
【００６９】
他の実施形態では、本発明は、精子形成を抑圧する方法であって、精子増殖を抑圧するのに効果的な量のＳＡＲＭのプロドラッグを患者に接触させることを含む方法を提供する。
【００７０】
他の実施形態では、本発明は、男性の避妊方法であって、精子増殖を抑圧するのに効果的な量のＳＡＲＭのプロドラッグを男性患者に接触させることにより精子増殖を抑圧することを含む方法を提供する。
【００７１】
他の実施形態では、本発明は、ホルモン療法であって、アンドロゲンに依存した健康状態に変化を与えるのに効果的な量のＳＡＲＭのプロドラッグを患者に接触させることを含む方法を提供する。
【００７２】
他の実施形態では、本発明は、ホルモン補充療法であって、アンドロゲンに依存した健康状態に変化を与えるのに効果的な量のＳＡＲＭのプロドラッグを患者に接触させることを含む方法を提供する。
【００７３】
他の実施形態では、本発明は、ホルモンに関連する健康状態を治療する方法であって、ホルモンに関連する（容態）に変化を与えるのに効果的な量のＳＡＲＭのプロドラッグを患者に接触させることを含む方法を提供する。
【００７４】
他の実施形態では、本発明は、前立腺癌を治療する方法であって、前立腺癌を治療するのに効果的な量のＳＡＲＭのプロドラッグを患者に接触させることを含む方法を提供する。
【００７５】
他の実施形態では、本発明は、前立腺癌の発生を低減する方法であって、前立腺癌の発生を低減するのに効果的な量のＳＡＲＭのプロドラッグを患者に接触させることを含む方法を提供する。
【００７６】
他の実施形態では、本発明は、前立腺癌の進行を遅らせる方法であって、前立腺癌の進行を遅らせるのに効果的な量のＳＡＲＭのプロドラッグを患者に接触させることを含む方法を提供する。
【００７７】
他の実施形態では、本発明は、前立腺癌の再発率を低減する方法であって、前立腺癌の再発率を低減するのに効果的な量のＳＡＲＭのプロドラッグを患者に接触させることを含む方法を提供する。
【００７８】
さらに、アンドロゲン受容体のシミュレーションは涙の生成をシミュレートし、本発明のＳＡＲＭプロドラッグはドライアイの治療に使用されうる。従って、本発明は、ドライアイを治療する方法であって、ドライアイを治療するのに効果的な量のＳＡＲＭのプロドラッグを患者に接触させることを含む方法を提供する。
【００７９】
他の実施形態では、本発明は、ドライアイの発生を低減する方法であって、ドライアイの発生を低減するのに効果的な量のＳＡＲＭのプロドラッグを患者に接触させることを含む方法を提供する。
【００８０】
他の実施形態では、本発明は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）を結合する方法であって、ＳＡＲＭのプロドラッグに前記ＡＲを接触させることを含む方法を提供する。
【００８１】
他の実施形態では、本発明は、化学構造式ＩＩ−Ｂで表されるＳＡＲＭ化合物のプロドラッグを提供する。
2007513998.tif 000079
ただし、Ｘは、結合部、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓｅ、ＰＲ、ＮＯ又はＮＲであり、
Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＲ３又はＳｎＲ３であり、
Ｑは、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＳＣＮ、ＮＣＳ、ＯＣＮ又はＮＣＯである。或いは、Ｑは、次の構造式Ａ、Ｂ又はＣで表される縮合環システムのベンゼン環と結合するようなものからなり、
2007513998.tif 000080
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、アルケニル又はＯＨであり、
Ｒ１は、下に定義するようなものであり、ＳＡＲＭ化合物はＲ１の適切ないずれかの原子に結合する。
【００８２】
他の実施形態では、本発明は、化学構造式Ｖ−Ｂで表されるＳＡＲＭ化合物のプロドラッグを提供する。
2007513998.tif 000081
ただし、Ｘは、結合部、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓｅ、ＰＲ、ＮＯ又はＮＲであり、
Ｇは、Ｏ又はＳであり、
Ｔは、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３又はＣＦ２ＣＦ３であり、
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、アルケニル又はＯＨであり、
Ａは、次から選択される環であり、
2007513998.tif 000082
Ｂは、次から選択される環であり、
2007513998.tif 000083
ただし、Ａ及びＢは、同時にはベンゼン環ではなく、
Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＲ３又はＳｎＲ３であり、
Ｑ１及びＱ２は、互いに独立して、水素、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＳＣＮ、ＮＣＳ、ＯＣＮ、ＮＣＯ、又は
2007513998.tif 000084
であり、
Ｑ３及びＱ４は、互いに独立して、水素、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＳＣＮ、ＮＣＳ、ＯＣＮ又はＮＣＯであり、
Ｗ１は、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ、ＮＯ又はＳであり、
Ｗ２は、Ｎ又はＮＯであり、Ｒ１は、下に定義するようなものであり、ＳＡＲＭ化合物はＲ１の適切ないずれかの原子に結合する。
【００８３】
他の実施形態では、本発明は、化学構造式ＶＩＩ−Ｂで表されるＳＡＲＭ化合物のプロドラッグを提供する。
2007513998.tif 000085
ただし、Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、アルキル、アリルアルキル、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＳＲであり、
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ、ＣＦ３、ＳｎＲ３、或いは、Ｒ３は、次の構造のいずれかにより表される縮合環システムのベンゼン環と結合するようなものからなり、
2007513998.tif 000086
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、アルケニル又はＯＨであり、
Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ又はＳｎＲ３であり、
Ｑは、Ｈ、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ又はＳＲである。或いは、Ｑは、次の構造式Ａ、Ｂ又はＣで表される縮合環システムのベンゼン環と結合するようなものからなり、
2007513998.tif 000087
ｎは、１〜４の整数であり、
ｍは、１〜３の整数である。
Ｒ１は、下に定義するようなものであり、ＳＡＲＭ化合物はＲ１の適切ないずれかの原子に結合する。
【００８４】
他の実施形態では、本発明は、化学構造式ＶＩＩＩ−Ｂで表されるＳＡＲＭ化合物のプロドラッグを提供する。
2007513998.tif 000088
ただし、Ｒ１は、下に定義するようなものであり、ＳＡＲＭ化合物はＲ１の適切ないずれかの原子に結合する。
【００８５】
他の実施形態では、本発明は、化学構造式ＸＩ−Ｂで表されるＳＡＲＭ化合物のプロドラッグを提供する。
2007513998.tif 000089
ただし、Ｒ１は、下に定義するようなものであり、ＳＡＲＭ化合物はＲ１の適切ないずれかの原子に結合する。
【００８６】
他の実施形態では、本発明は、化学構造式ＸＩＩＩ−Ｂで表されるＳＡＲＭ化合物のプロドラッグを提供する。
2007513998.tif 000090
ただし、Ｒ１は、下に図示する構造式の１つであり、ＳＡＲＭ化合物はＲ１の適切ないずれかの原子に結合する。
【００８７】
他の実施形態では、本発明は、化学構造式ＩＶ−Ｂで表されるＳＡＲＭ化合物のプロドラッグを提供する。
2007513998.tif 000091
ただし、Ｒ１は、下に図示する構造式の１つであり、ＳＡＲＭ化合物はＲ１の適切ないずれかの原子に結合する。
【００８８】
Ｒ１と呼ばれる数字−“Ｂ”により識別される上記構造式のＳＡＲＭの変異は、次の構造式の１つであり、
2007513998.tif 000092
ただし、Ｒ７は、Ｏ又はＣＨ２であり、
Ｒ８は、Ｎ又はＣＨであり、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ９は、互いに独立して、水素、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＳＣＮ、ＮＣＳ、ＯＣＮ、ＮＣＯ、表された位置にある前記ＳＡＲＭ化合物の結合部、Ｏ結合鎖若しくはＮ結合鎖、又は、
2007513998.tif 000093
であり、
ただし、Ｑ３及びＱ４は、互いに独立して、水素、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＳＣＮ、ＮＣＳ、ＯＣＮ又はＮＣＯである。
【００８９】
他の実施形態では、本発明は、化学構造式ＩＩで表されるＳＡＲＭ化合物のプロドラッグを提供する。
2007513998.tif 000094
ただし、Ｘは、結合部、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓｅ、ＰＲ、ＮＯ又はＮＲであり、
Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＲ３又はＳｎＲ３であり、
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、アルケニル又はＯＨであり、
Ｑは、次の（ａ）若しくは（ｂ）のいずれかである。すなわち、
（ａ）Ｑは、次の構造式の１つである。
2007513998.tif 000095
ただし、Ｒ７は、Ｏ又はＣＨ２であり、
Ｒ８は、Ｎ又はＣＨであり、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ９は、互いに独立して、水素、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＳＣＮ、ＮＣＳ、ＯＣＮ、ＮＣＯ、表された位置にある前記ＳＡＲＭ化合物の結合部、Ｏ結合鎖若しくはＮ結合鎖、又は、
2007513998.tif 000096
であり、
ただし、Ｑ３及びＱ４は、互いに独立して、水素、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＳＣＮ、ＮＣＳ、ＯＣＮ又はＮＣＯであり、
前記ＳＡＲＭ化合物はＱの適切ないずれかの原子に結合する。或いは、
（ｂ）Ｑは、次の構造式の１つで表される縮合環システムの環Ｂと結合するようなものからなる。
2007513998.tif 000097
【００９０】
他の実施形態では、本発明は、化学構造式Ｌで表されるＳＡＲＭ化合物のプロドラッグを提供する。
2007513998.tif 000098
ただし、Ｘは、結合部、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓｅ、ＰＲ、ＮＯ又はＮＲであり、
Ｑは、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＳＣＮ、ＮＣＳ、ＯＣＮ又はＮＣＯである。或いは、Ｑは、次の構造式Ａ、Ｂ又はＣで表される縮合環システムのベンゼン環と結合するようなものからなる。
2007513998.tif 000099
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、アルケニル又はＯＨであり、
Ｚは、次の（ａ）若しくは（ｂ）のいずれかである。すなわち、
（ａ）Ｚは、次の構造式の１つである。
2007513998.tif 000100
ただし、Ｒ７は、Ｏ又はＣＨ２であり、
Ｒ８は、Ｎ又はＣＨであり、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ９は、互いに独立して、水素、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＳＣＮ、ＮＣＳ、ＯＣＮ、ＮＣＯ、表された位置にある前記ＳＡＲＭ化合物の結合部、Ｏ結合鎖若しくはＮ結合鎖、又は、
2007513998.tif 000101
であり、
ただし、Ｑ３及びＱ４は、互いに独立して、水素、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＳＣＮ、ＮＣＳ、ＯＣＮ又はＮＣＯであり、
前記ＳＡＲＭ化合物はＺの適切ないずれかの原子に結合する。或いは、
（ｂ）Ｚは、次の構造式の１つで表される縮合環システムの環Ｂと結合するようなものからなる。
2007513998.tif 000102
【００９１】
他の実施形態では、本発明は、化学構造式ＬＩで表されるＳＡＲＭ化合物のプロドラッグを提供する。
2007513998.tif 000103
ただし、Ｘは、結合部、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓｅ、ＰＲ、ＮＯ又はＮＲであり、
Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＲ３又はＳｎＲ３であり、
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、アルケニル又はＯＨであり、
Ｑは、次の（ａ）若しくは（ｂ）のいずれかである。すなわち、
（ａ）Ｑは、次の構造式の１つである。
2007513998.tif 000104
ただし、Ｒ７は、Ｏ又はＣＨ２であり、
Ｒ８は、Ｎ又はＣＨであり、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ９は、互いに独立して、水素、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＳＣＮ、ＮＣＳ、ＯＣＮ、ＮＣＯ、表された位置にある前記ＳＡＲＭ化合物の結合部、Ｏ結合鎖若しくはＮ結合鎖、又は、
2007513998.tif 000105
であり、
ただし、Ｑ３及びＱ４は、互いに独立して、水素、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＳＣＮ、ＮＣＳ、ＯＣＮ又はＮＣＯであり、
前記ＳＡＲＭ化合物はＱの適切ないずれかの原子に結合する。或いは、
（ｂ）Ｑは、次の構造式の１つで表される縮合環システムの環Ｂと結合するようなものからなる。
2007513998.tif 000106
【００９２】
他の実施形態では、本発明は、化学構造式ＬＩＩで表されるＳＡＲＭ化合物のプロドラッグを提供する。
2007513998.tif 000107
ただし、Ｘは、結合部、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓｅ、ＰＲ、ＮＯ又はＮＲであり、
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、アルケニル又はＯＨであり、
Ｚは、次の（ａ）若しくは（ｂ）のいずれかである。すなわち、
（ａ）Ｚは、次の構造式の１つである。
2007513998.tif 000108
ただし、Ｒ７は、Ｏ又はＣＨ２であり、
Ｒ８は、Ｎ又はＣＨであり、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ９は、互いに独立して、水素、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＳＣＮ、ＮＣＳ、ＯＣＮ、ＮＣＯ、表された位置にある前記ＳＡＲＭ化合物の結合部、Ｏ結合鎖若しくはＮ結合鎖、又は、
2007513998.tif 000109
であり、
ただし、Ｑ３及びＱ４は、互いに独立して、水素、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＳＣＮ、ＮＣＳ、ＯＣＮ又はＮＣＯであり、
前記ＳＡＲＭ化合物はＺの適切ないずれかの原子に結合する。或いは、
（ｂ）Ｚは、次の構造式の１つで表される縮合環システムの環Ｂと結合するようなものからなる。
2007513998.tif 000110
【００９３】
他の実施形態では、本発明は、化学構造式ＬＩＩＩで表される合成中間体を提供する。
2007513998.tif 000111
ただし、
Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ又はＳｎＲ３であり、
Ｑは、Ｈ、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ又はＳＲである。或いは、Ｑは、次の構造式Ａ、Ｂ又はＣで表される縮合環システムのベンゼン環と結合するようなものからなる。
2007513998.tif 000112
【００９４】
他の実施形態では、本発明は、メチル基が次の構造式の１つにより置換され、上記合成中間体から導かれるプロドラッグを提供する。
2007513998.tif 000113
【００９５】
他の実施形態では、本発明は、化学構造式ＬＩＶで表される合成中間体を提供する。
2007513998.tif 000114
ただし、Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ又はＳｎＲ３であり、
Ｑは、Ｈ、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ又はＳＲである。或いは、Ｑは、次の構造式Ａ、Ｂ又はＣで表される縮合環システムのベンゼン環と結合するようなものからなり、
2007513998.tif 000115
Ｗは、ＮＯ２又はＯＨであり、
Ｎは、１，２，３又は４である。
【００９６】
他の実施形態では、本発明は、Ｗが次の構造式の１つにより置換され、上記合成中間体から導かれるプロドラッグを提供する。
2007513998.tif 000116
【００９７】
他の実施形態では、本発明は、化学構造式ＬＶで表される合成中間体を提供する。
2007513998.tif 000117
ただし、Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ又はＳｎＲ３であり、
Ｑは、Ｈ、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ又はＳＲである。或いは、Ｑは、次の構造式Ａ、Ｂ又はＣで表される縮合環システムのベンゼン環と結合するようなものからなり、
2007513998.tif 000118
Ｎは、１，２，３又は４である。
【００９８】
他の実施形態では、本発明は、ＯＨが次の構造式の１つにより置換され、上記合成中間体から導かれるプロドラッグを提供する。
2007513998.tif 000119
【００９９】
他の実施形態では、ＳＡＲＭプロドラッグは、ＺがＮＯ２である上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭプロドラッグは、ＺがＣＮである上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭプロドラッグは、ＺがＣＯＯＨである上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭプロドラッグは、ＺがＣＯＲである上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭプロドラッグは、ＺがＮＨＣＯＲである上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭプロドラッグは、ＺがＣＯＮＨＲである上記化学構造式のうち１つの化合物である。
【０１００】
他の実施形態では、ＳＡＲＭプロドラッグは、ＹがＣＦ３である上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭプロドラッグは、ＹがＦである上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭプロドラッグは、ＹがＩである上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭプロドラッグは、ＹがＢｒである上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭプロドラッグは、ＹがＣｌである上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭプロドラッグは、ＹがＣＮである上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭプロドラッグは、ＹがＣＲ３である上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭプロドラッグは、ＹがＳｎＲ３である上記化学構造式のうち１つの化合物である。
【０１０１】
他の実施形態では、ＳＡＲＭプロドラッグは、ＱがＮＨＣＯＣＨ３である上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭプロドラッグは、ＱがＦである上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭプロドラッグは、Ｑがアルキルである上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭプロドラッグは、ＱがＩである上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭプロドラッグは、ＱがＢｒである上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭプロドラッグは、ＱがＣｌである上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭプロドラッグは、ＱがＣＦ３である上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭプロドラッグは、ＱがＣＮである上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭプロドラッグは、ＱがＣＲ３である上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭプロドラッグは、ＱがＳｎＲ３である上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭプロドラッグは、ＱがＮＲ２である上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭプロドラッグは、ＱがＮＨＣＯＣＦ３である上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭプロドラッグは、ＱがＮＨＣＯＲである上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭプロドラッグは、ＱがＮＨＣＯＮＨＲである上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭプロドラッグは、ＱがＮＨＣＯＯＲである上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭプロドラッグは、ＱがＯＣＯＮＨＲである上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭプロドラッグは、ＱがＣＯＮＨＲである上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭプロドラッグは、ＱがＮＨＣＳＣＨ３である上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭプロドラッグは、ＱがＮＨＣＳＣＦ３である上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭプロドラッグは、ＱがＮＨＣＳＲである上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭプロドラッグは、ＱがＮＨＳＯ２ＣＨ３である上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭプロドラッグは、ＱがＮＨＳＯ２Ｒである上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭプロドラッグは、ＱがＯＲである上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭプロドラッグは、ＱがＣＯＲである上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭプロドラッグは、ＱがＯＣＯＲである上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭプロドラッグは、ＱがＯＳＯ２Ｒである上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭプロドラッグは、ＱがＳＯ２Ｒである上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭプロドラッグは、ＱがＳＲである上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭプロドラッグは、ＱがＳＣＮである上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭプロドラッグは、ＱがＮＣＳである上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭプロドラッグは、ＱがＯＣＮである上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭプロドラッグは、ＱがＮＣＯである上記化学構造式のうち１つの化合物である。
【０１０２】
他の実施形態では、ＳＡＲＭプロドラッグは、Ｒがアルキルである上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭプロドラッグは、Ｒがハロアルキルである上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭプロドラッグは、Ｒがジハロアルキルである上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭプロドラッグは、Ｒがトリハロアルキルである上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭプロドラッグは、ＲがＣＨ２Ｆである上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭプロドラッグは、ＲがＣＨＦ２である上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭプロドラッグは、ＲがＣＦ３である上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭプロドラッグは、ＲがＣＦ２ＣＦ３である上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭプロドラッグは、Ｒがアリルである上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭプロドラッグは、Ｒがフェニルである上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭプロドラッグは、ＲがＦである上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭプロドラッグは、ＲがＩである上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭプロドラッグは、ＲがＢｒである上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭプロドラッグは、ＲがＣｌである上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭプロドラッグは、Ｒがアルケニルである上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭプロドラッグは、ＲがＯＨである上記化学構造式のうち１つの化合物である。
【０１０３】
他の実施形態では、ＳＡＲＭプロドラッグは、Ｒ１がＣＨ３である上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭプロドラッグは、Ｒ１がＣＨ２Ｆである上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭプロドラッグは、Ｒ１がＣＨＦ２である上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭプロドラッグは、Ｒ１がＣＦ３である上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭプロドラッグは、Ｒ１がＣＨ２ＣＨ３である上記化学構造式のうち１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭプロドラッグは、Ｒ１がＣＦ２ＣＦ３である上記化学構造式のうち１つの化合物である。
【０１０４】
上記化学式における、Ｘ，Ｙ，Ｚ，Ｇ，Ｔ，Ｑ，ＲおよびＲ１の各置換基は、本発明の別の実施形態を表す。さらに、上記各置換基の列挙された各位置は、本発明の別の実施形態を表す。さらに、上記各整数の列挙された各数字は、本発明の別の実施形態を表す。
【０１０５】
ここに表された各構造式における、各位置の各置換基は、本発明の別の実施形態を表す。ここに表された構造式中のｎ，ｍ及び他の数字表示の各数値は、本発明の別の実施形態を表す。
【０１０６】
本発明の構造式中の記号“O”は、単結合で表されているときは、ある実施形態では、−ＯＨを意味する。他の実施形態では、“O”は、Ｏ−を意味する。各可能性は、本発明の別の実施形態を表す。
【０１０７】
他の実施形態では、本発明は、プロドラッグの改良が上記プロドラッグに表されるように付随され、下に表される親ＳＡＲＭ化合物（“選択的アンドロゲン受容体調節剤”部分）のうち１つのプロドラッグを提供する。
【０１０８】
他の実施形態では、本発明は、次の構造式の１つをＳＡＲＭのキラル炭素へ付随することを含む、ＳＡＲＭ化合物の生体利用性を向上する方法を提供する。
2007513998.tif 000120
【０１０９】
ある実施形態では、“生体利用性”は、組織特異性の生体利用性を意味する。他の実施形態では、“生体利用性”は、技術的に知られている他の全ての生体利用性を意味する。
【０１１０】
他の実施形態では、本発明は、キラル炭素へ付随する上述の構造式の１つを前記ＳＡＲＭの環Ａ又は環Ｂに付随することを含む、生体利用性を向上する方法を提供する。
【０１１１】
他の実施形態では、本発明は、生体利用性を向上する方法において上述の構造式の１つを前記ＳＡＲＭのキラル炭素に付随することを含む、ＳＡＲＭ化合物の溶解性を変える方法を提供する。
【０１１２】
他の実施形態では、本発明は、生体利用性を向上する方法において上述の構造式の１つを前記ＳＡＲＭのキラル炭素に付随することを含む、ＳＡＲＭ化合物の溶解性を変える方法を提供する。
【０１１３】
他の実施形態では、本発明は、生体利用性を向上する方法において上述の構造式の１つを前記ＳＡＲＭのキラル炭素に付随することを含む、ＳＡＲＭ化合物の毒性を低減する方法を提供する。
【０１１４】
他の実施形態では、本発明は、生体利用性を向上する方法において上述の構造式の１つを前記ＳＡＲＭの環Ａ又は環Ｂに付随することを含む、ＳＡＲＭ化合物の毒性を低減する方法を提供する。
【０１１５】
他の実施形態では、本発明は、ＳＡＲＭ化合物の１つが、オキサゾロン、オキサゾール又はイソオキサゾールの１つ（例えば次の構造式）を追加することによって改良されたプロドラッグを提供する。
2007513998.tif 000121
【０１１６】
ある実施形態では、“キラル炭素”は、ＳＡＲＭ化合物の骨格のカルボニル炭素に隣接する炭素を意味する。
【０１１７】
《定義》
ある実施形態では、置換基Ｒは、アルキル基、ハロアルキル基、ジハロアルキル基、トリハロアルキル基、ＣＨ２Ｆ基、ＣＨＦ２基、ＣＦ３基、ＣＦ２ＣＦ３基、アリル基、フェニル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル基、又はヒドロキシル（ＯＨ）基である。
【０１１８】
“プロドラッグ”という用語は、ある実施形態では、加水分解、エステル化、ジエステル化、活性化、塩生成などの反応によりインビボで生物活性物質に変換される物質を意味する。他の実施形態では、“プロドラッグ”は、水溶解度が減少したドラッグの誘導体を意味する。他の実施形態では、“プロドラッグ”は、生物学的利用能（バイオアベイラビリティ）が増加されたドラッグの誘導体を意味する。他の実施形態では、“プロドラッグ”は、毒性が減少したドラッグの誘導体を意味する。他の実施形態では、“プロドラッグ”は、特定の生体組織又は体液のパーティションが向上したドラッグの誘導体を意味する。他の実施形態では、“プロドラッグ”は、親化合物に対する薬剤学的性質が変化したドラッグの誘導体を意味する。他の実施形態では、“プロドラッグ”は、親化合物に対する薬剤学的性質が変化したドラッグの誘導体を意味する。プロドラッグが抽出されるＳＡＲＭ化合物は、“親ＳＡＲＭ化合物”又は“親化合物”と呼ばれる。
【０１１９】
他の実施形態では、“プロドラッグ”は、親化合物に対して輸送特性が強化されたドラッグの誘導体である。ある実施形態では、強化された輸送特性は、標的組織に対して濃度が増加することである。他の実施形態では、特異的な組織への輸送の増加は、特定の輸送メカニズムを介して起こる。他の実施形態では、強化された輸送特性は、非標的組織に対して濃度が減少することである。他の実施形態では、プロドラッグの修飾は、活性ドラッグが体循環に吸収される組織が活性ドラッグに露出するのを制限しつつ、前記組織が露出するのを防止する。
【０１２０】
他の実施形態では、プロドラッグは、酵素（例えば、生体還元性酵素又は低酸素組織（例えば、ＤＴジアフォラーゼ、ＮＡＤＲＨレダクターゼ、キサンチン酸脱水素酵素など）に多い酵素）によって酵素的に活性化される。他の実施形態では、プロドラッグは、標的組織内で、その組織内に存在する組織特異的酵素又は疾患特異的酵素（例えば、ＰＳＡ、ＰＳＭＡ、バクテリア又はウイルス酵素など）によって酵素的に活性化される。他の実施形態では、プロドラッグでは、触媒抗体によって酵素的に活性化される。
【０１２１】
他の実施形態では、プロドラッグ修飾は、初回通過代謝を最小化する。他の実施形態では、プロドラッグ修飾は、親化合物の官能特性をマスクする。他の実施形態では、プロドラッグ修飾は、他の製剤の特性を高める（例えば、分析的又は製造的のための物理化学的特性）。
【０１２２】
他の実施形態では、プロドラッグ修飾は親化合物に、特有の薬物速度論的特性を与える。他の実施形態では、前記特性は、持続放出である。他の実施形態では、前記特性は、投与経路の親和性である。他の実施形態では、前記特性は、吸収相である。
【０１２３】
他の実施形態では、プロドラッグは、公知のプロドラッグである。
【０１２４】
“アルキル”基は、直鎖型、分枝型及び環状の飽和脂肪族炭化水素である。ある実施形態では、アルキル基は、１〜１２個の炭素を有する。他の実施形態では、アルキル基は、１〜７個の炭素を有する。ある実施形態では、アルキル基は、１〜６個の炭素を有する。ある実施形態では、アルキル基は、１〜４個の炭素を有する。アルキル基は、ハロゲン基、水酸基、アルコキシ・カルボニル基、アミド基、アルキルアミド基、ジアルキルアミド基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルボニル基、チオ基、及びチオアルキル基から成る群より選択される１つ又は複数の基と置換又は無置換される。
【０１２５】
“ハロアルキル”基は、上記に定義したアルキル基を１つ又は複数のハロゲン原子（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）で置換したものである。“ハロゲン”は、周期表ＶＩＩ族の元素（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）である。
【０１２６】
“アリル”基は、ハロゲン基（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）、ハロアルキル基、水酸基、アルコキシ・カルボニル基、アミド基、アルキルアミド基、ジアルキルアミド基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルボニル基、チオ基、及びチオアルキル基から成る群より選択される１つ又は複数の基と置換又は無置換される、少なくとも１つの炭素環式芳香族基又は複素環式芳香族基を有する芳香族基である。アリル環としては、例えば、フェニル、ナフチル、ピラニル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピリジニル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリルなどがある（ただし、これらに限定されるものではない）。
【０１２７】
“ヒドロキシル”基は、ＯＨ基である。“アルケニル”基は、少なくとも１つの炭素間二重結合を有する基である。
【０１２８】
“アリルアルキル”基は、アリル基と結合したアルキル基である。なお、アルキル基とアリル基は、上記に定義したとおりである。アリルアルキル基としては、例えば、ベンジル基がある。
【０１２９】
ある実施形態では、本発明は、プロドラッグの類似体の使用に関する。他の実施形態では、本発明は、その誘導体の使用に関する。他の実施形態では、本発明は、その異性体の使用に関する。他の実施形態では、本発明は、その代謝産物の使用に関する。他の実施形態では、本発明は、その薬学的に許容される塩の使用に関する。他の実施形態では、本発明は、その医薬品の使用に関する。他の実施形態では、本発明は、その水和物の使用に関する。他の実施形態では、本発明は、そのＮ酸化物の使用に関する。他の実施形態では、本発明は、その多形体の使用に関する。他の実施形態では、本発明は、その結晶の使用に関する。
【０１３０】
他の実施形態では、本発明は、本発明に係るＳＡＲＭ化合物の類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、多形体、又は結晶を任意に組み合わせたものの使用に関する。
【０１３１】
ここで定義される“異性体”という用語は、光学異性体とその類似体、構造異性体とその類似体、及び配座異性体とその類似体などを含む（ただし、これらに限定されるものではない）。
【０１３２】
ある実施形態では、本発明は、ＳＡＲＭプロドラッグの様々な光学異性体の使用を含む。本発明に係るＳＡＲＭプロドラッグが少なくとも１つのキラル中心を有していることは、当業者には周知である。したがって、本発明に係る方法で使用されるＳＡＲＭプロドラッグは、光学的活性体又はラセミ体内で、存在しており、単離されている。ある化合物は、多形性を示す。当然のことながら、本発明は、前述したアンドロゲンに関連する病気の治療に有用である特性を有する、任意のラセミ体、光学活性体、多形型、立体異性形状、又はそれらの混合物を含む。ある実施形態では、ＳＡＲＭプロドラッグは、純粋な（Ｒ）異性体である。他の実施形態では、ＳＡＲＭプロドラッグは、純粋な（Ｓ）異性体である。他の実施形態では、ＳＡＲＭプロドラッグは、（Ｒ）異性体と（Ｓ）異性体との混合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭプロドラッグは、同量の（Ｒ）異性体と（Ｓ）異性体とを含むラセミ混合物である。当該技術分野では、光学活性体を生成する方法は周知である（例えば、再結晶法によるラセミ体の分解、光学体活体開始物質の合成、キラル合成、又はキラル固定相を使用したクロマトグラフ分離など）。
【０１３３】
本発明は、例えばクエン酸や塩酸のような有機酸又は無機酸を有するアミノ置換化合物の“薬学的に許容される塩”を提供する。また、本発明は、ここに記載した化合物のアミノ置換基のＮ酸化物を提供する。薬学的に許容される塩は、例えば水酸化ナトリウムのような無機塩基を処理することにより、フェノール化合物から生成することもできる。また、フェノール化合物のエステルは、脂肪族カルボン酸と芳香族カルボン酸（例えば、酢酸エステルと安息香酸エステル）から生成することもできる。
【０１３４】
本発明は、さらに、ＳＡＲＭプロドラッグの誘導体を提供する。“誘導体”という用語は、エーテル誘導体、酸誘導体、アミノ誘導体、エステル誘導体などを含む（ただし、これらに限定されるものではない）。さらに、本発明は、ＳＡＲＭプロドラッグの水和物を提供する。“水和物”という用語は、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物などを含む（ただし、これらに限定されるものではない）。
【０１３５】
本発明は、さらに、ＳＡＲＭプロドラッグの代謝産物を提供する。“代謝産物”という用語は、代謝作用又は代謝過程によって、別の物質から生成された物質を意味する。
【０１３６】
本発明は、さらに、ＳＡＲＭプロドラッグの医薬品を提供する。“医薬品”という用語は、医薬品としての使用に適した組成物を意味する。
【０１３７】
本発明は、さらに、ＳＡＲＭ化合物の結晶を提供する。さらに、本発明は、ＳＡＲＭ化合物の多形体を提供する。“結晶”という用語は、結晶状態の物質を意味する。“多形体”という用語は、特別な物理的性質（例えば、Ｘ線回折、ＩＲスペクトル、融点など）を有する、物質の特別な結晶状態を意味する。
【０１３８】
原子を説明する際の“適切”は、ある実施形態では、指定された位置で反応するのに適した原子である。他の実施形態では、“適切”は、立体的に接近しやすい原子である。他の実施形態では、“適切”は、生物活性（例えば、加水分解する能力）を損なうことなく共役する原子である。他の実施形態では、“適切”は、化学分野の当業者なら容易に理解できるその他の定義の用語である。
【０１３９】
《選択的アンドロゲン受容体調節プロドラッグの生物活性》
選択的アンドロゲン受容体調節剤（selective androgen receptor modulator：SARM）化合物は、新しい種類のアンドロゲン受容体標的物質（androgen receptor targeting agent：ARTA）であり、次の（ａ）〜（ｈ）に役立つことが知られている。（ａ）男性の避妊。（ｂ）様々なホルモンに関連する病気（例えば、高齢男性におけるアンドロゲン減少（Androgen Decline in Aging Male：ADAM）に関連する病気）の治療。前記ＡＤＡＭに関連する病気としては、例えば、けん怠感、うつ病、性欲減退、性的不全、勃起不全、性腺機能低下症、脱毛症、貧血、肥満、筋肉減少症、骨減少症、骨粗鬆症、良性前立腺肥大症、気分・認識力の変調、及び前立腺腺癌がある。（ｃ）女性におけるアンドロゲン減少（Androgen Decline in Female：ADIF）に関連する病気の治療。ＡＤＩＦに関連する病気としては、例えば、性的不全、性欲減退、性腺機能低下症、筋肉減少症、骨減少症、骨粗鬆症、気分・認識力の変調、うつ病、貧血、脱毛症、肥満、子宮内膜症、乳ガン、子宮癌、及び卵巣癌がある。（ｄ）急性及び慢性の筋萎縮症の治療及び／又は予防。（ｅ）ドライアイの治療及び／又は予防。（ｆ）経口アンドロゲン代償療法。（ｇ）前立腺癌の発生率の減少、前立腺癌の停止、又は前立腺癌を退行させる。（ｈ）癌細胞のアポトーシスの誘発。ここでは、プロドラッグが抽出されるＳＡＲＭ親化合物の性質について説明する。ある実施形態では、プロドラッグは、ＳＡＲＭ親化合物又は他のＳＡＲＭ化合物を生成すべく、患者内でＡＲ（アンドロゲン受容体）結合活性によって生物学的に処理されるようにデザインされている。
【０１４０】
ここで使用される、細胞外シグナル伝達分子の受容体は、まとめて“細胞シグナル伝達受容体”と呼ばれている。多くの細胞シグナル伝達受容体は、細胞表面上の膜貫通タンパク質である。それらの受容体は、細胞外シグナル伝達分子（すなわちリガンド）と結合すると活性化し、細胞の行動を変える細胞内シグナル伝達のカスケードを生成する。その一方、ある場合では、受容体は細胞の内部にあり、それらの受容体を活性化するためには、シグナル伝達リガンドは細胞内に進入しなければならない。そのため、それらのシグナル伝達分子は、細胞の血漿膜を透過して拡散できるように、十分に小さく、疎水性である必要がある。
【０１４１】
ステロイドホルモンは、小さな疎水性分子の一例であって、標的細胞の血漿膜を透過して直接的に拡散し、細胞内細胞シグナル伝達受容体と結合する。これら受容体は、構造的に関連しており、細胞内受容体スーパーファミリー（又はステロイドホルモン受容体スーパーファミリー）を構成する。ステロイドホルモン受容体としては、プロゲステロン受容体、エストロゲン受容体、アンドロゲン受容体、及び鉱質コルチノイド受容体がある。ある実施形態では、本発明は、特に、アンドロゲン受容体をとする。
【０１４２】
リガンドが容体に結合することに加えて、リガンド結合を妨げるべく受容体をブロックすることもできる。物質が受容体に結合するとき、ボール及びソケット立体配置において、３次元受容体構造物質によって作成された空間に、物質の３次元構造が適合する。ボールがソケットにより良く適合すればするほど、堅固に保持される。この現象は、親和性と呼ばれる。物質の親和性がオリジナルのホルモンと比較して高ければ高いほど、ホルモンを受容し、より頻繁に結合部位と結合する。一度結合すると、信号は受容体を介して細胞内へと送信され、何らかの方法で細胞を反応させる。このことを活性化と呼ぶ。活性化すると、活性化された受容体は、その後、特定遺伝子の転写を直接的に調整する。ただし、物質及び受容体は、細胞を活性化するために、親和性以外のいくつかの特性を有している。物質の原子と、受容体の原子との間には、化学結合が生じる。ある場合には、これは、活性化プロセスを開始する（シグナル伝達と呼ばれる）のに十分な受容体の立体配置の変化を導く。
【０１４３】
ある実施形態では、本発明は、アゴニスト化合物であるＳＡＲＭ化合物のプロドラッグを対象とする。受容体アゴニストは、受容体と結合して、その受容体を活性化させる物質である。したがって、ある実施形態では、本発明に係るＳＡＲＭ化合物は、ステロイド性ホルモン受容体と結合して活性化するのに有用である。ある実施形態では、本発明に係るアゴニスト化合物は、アンドロゲン受容体と結合するアゴニストである。他の実施形態では、アゴニスト化合物は、アンドロゲン受容体に対して高い親和性を有する。また、他の実施形態では、アゴニスト化合物は、タンパク同化作用を有する。他の実施形態では、本発明は、アンドロゲン受容体に対する非ステロイド性リガンドとしてのアゴニスト活性及びタンパク同化作用を有するＳＡＲＭ化合物を提供する。
【０１４４】
他の実施形態では、本発明は、アンタゴニスト化合物であるＳＡＲＭ化合物のプロドラッグを対象とする。受容体アゴニストは、受容体と結合して、その受容体を不活性化させる物質である。したがって、ある実施形態では、本発明に係るＳＡＲＭ化合物は、ステロイドホルモン受容体と結合し不活性するのに有用である。ある実施形態では、他の実施形態では、本発明に係るアンタゴニスト化合物は、アンドロゲン受容体と結合するアンタゴニストである。他の実施形態では、本発明に係るアンタゴニスト化合物は、アンドロゲン受容体に対して高い親和性を有する。
【０１４５】
さらに他の実施形態では、本発明に係るＳＡＲＭ親化合物は、部分的ＡＲアゴニスト／アンタゴニストとして分類することもできる。ＳＡＲＭ化合物は、ある組織内ではＡＲアゴニストであり、ＡＲ反応遺伝子の転写を増加させる（例えば、筋肉同化効果）。また、ＳＡＲＭ化合物は、他の組織内では、ＡＲにおいて阻止因子して作用し、天然アンドロゲンのアゴニスト作用を予防する。
【０１４６】
本発明に係るＳＡＲＭ親化合物がＡＲアゴニストであるかアンタゴニストであるかを判断するための分析方法は、当該技術分野では周知である。例えば、ＡＲアゴニスト活性は、ＳＡＲＭ化合物における、ＡＲを含んでいる組織（例えば、前立腺や精嚢）の成長を維持及び／又は刺激する能力を、重量測定によってモニタリングすることで測定できる。ＡＲアンタゴニスト活性は、ＳＡＲＭ化合物における、ＡＲ含有組織の成長を阻害する能力をモニタリングすることで測定できる。
【０１４７】
後記する実施例３〜６に示すように、化合物はＡＲを刺激し、選択的同化作用を有する。また、ある場合には、アンドロゲン活性を有する。したがって、患者内でＳＡＲＭ化合物に変換されるＳＡＲＭプロドラッグの投与は、ここに開示した病気を治療する効果的な方法である。
【０１４８】
本発明に係る化合物は、ＡＲ（アンドロゲン受容体）と、可逆的又は不可逆的に結合する。ある実施形態では、ＡＲは、哺乳類のＡＲである。他の実施形態では、ＡＲは、ヒトのＡＲである。ある実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、哺乳類（例えば、ヒト）のＡＲに可逆的に結合する。受容体に対する化合物の可逆的な結合は、結合後に化合物が受容体から脱離できることを意味する。
【０１４９】
他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、哺乳類（例えば、ヒト）のアンドロゲン受容体と不可逆的に結合する。したがって、ある実施形態では、本発明に係る化合物は、アンドロゲン受容体（すなわち共有結合構造）のアルキル化が可能な、官能基（例えば、親和性標識）を有している。この場合、ＳＡＲＭ化合物は、受容体と不可逆的に結合する（したがって、内在性リガンドＤＨＴやテストステロンなどのステロイドによって置換されない）アルキル化因子である。ここでは、“アルキル化因子”という用語は、ＤＮＡ、ＲＮＡ及び酵素などの細胞成分をアルキル化する（共有結合を形成する）因子と定義する。アルキル化因子は高い反応性を有する化学物質であり、アルキル・ラジカルを生物学的に活性な分子内に取り込むことによりその正常な機能を阻害する。アルキル化成分は、細胞成分の求核性成分と相互作用する親電子基である。
【０１５０】
本発明のある実施形態では、本発明に係るＳＡＲＭ化合物をアンドロゲン受容体に結合させる方法を提供する。この方法は、ＳＡＲＭ化合物をアンドロゲン受容体に結合させるのに効果的な条件下で、アンドロゲン受容体に、ＳＡＲＭ化合物、及び／又はその類似体、異性体、代謝産物、誘導体、薬学的に許容される塩、医薬品、Ｎ酸化物或いはそれらの任意の組み合わせを接触させる過程を含んでいる。アンドロゲン受容体にＳＡＲＭ化合物を結合させることによって、本発明に係る化合物が男性避妊と多くのホルモン療法に役立つ。アゴニスト化合物はアンドロゲン受容体と結合して、そのアンドロゲン受容体を活性化する。アンタゴニスト化合物はアンドロゲン受容体と結合して、そのアンドロゲン受容体を不活性化する。
【０１５１】
本発明によって治療することができるアンドロゲン依存症としては、例えば、性腺機能低下症、筋肉減少症、赤血球新生、骨粗鬆症、アンドロゲン（例えば、テストステロン）のレベルが低いことが原因である他の症状などの高齢に関連する病気が挙げられる。
【０１５２】
本発明の他の実施形態では、癌細胞のアポトーシスを誘発する方法を提供する。この方法は、癌細胞に、癌細胞のアポトーシスを誘発するのに効果的な量のＳＡＲＭ化合物、及び／又はその類似体、異性体、代謝産物、誘導体、薬学的に許容される塩、医薬品、Ｎ酸化物或いはそれらの任意の組み合わせを接触させる過程を含んでいる。
【０１５３】
ここで定義されている“接触”という用語は、本発明に係るＳＡＲＭ化合物が、試験管、フラスコ、組織培養、チップ、アレイ、プレート、マイクロプレート、毛細管などの内部にある、酵素を含有するサンプル内に導入され、ＳＡＲＭを酵素に結合可能な温度又は時間で培養することを意味する。サンプルに、ＳＡＲＭ又は他の特異結合成分を接触させる方法は、当業者に周知であり、実施する分析方法の種類に応じて選択できる。また培養方法は標準的なものであり、当業者に周知である。
【０１５４】
他の実施形態では、“接触”という用語は、本発明に係るＳＡＲＭ化合物が治療対象の患者に投与され、インビボでＳＡＲＭ化合物がアンドロゲン受容体と接触可能であることを意味する。
【０１５５】
“骨粗鬆症”は、カルシウムや骨タンパク質の不足に起因する骨質量の減少を伴う、骨が薄くなる病気である。骨粗鬆症にかかると、骨折しやすくなる。また、骨折した際に、治るのが遅くなったり、うまく治らなかったりする。骨粗鬆症を放置すると、姿勢の変化、身体の異常、可動域の減少をもたらす。
【０１５６】
“前立腺肥大症（benign prostatic hyperplasia：BPH）”は、良性の前立腺肥大であり、任意の臓器に見られる最も一般的な悪性でない増殖異常であり、成人男性における疾病率の主たる原因である。ＢＰＨは、５０歳以上の男性では７５％以上に発生し、９０歳代迄には有病率は８８％にも達する。ＢＰＨは、しばしば、前立腺を横切る尿道（尿道前立腺部）の一部を段階的に圧迫する。このことは、膀胱が完全に空にならないので、患者に頻繁に尿意を覚えさせる。尿流の妨げは、排尿の制御不能（所望時に排尿開始することの障害を含む）や、残留尿による失禁防止の困難をもたらす。溢流性尿失禁は、尿路閉塞と排尿の失敗をもたらす。
【０１５７】
“うつ病”という用語は、肉体、気分、及び意識を含めた病気のことであり、その人が食事をしたり睡眠を取ったり、自己確認したり、物事について考察する行動に影響を与える。うつ病の兆候及び症候としては、活動に対する興味の消失、過食又は拒食、感情の消失、無気力、絶望感、悲観、罪悪感又は孤独感、社会逃避、疲労、睡眠障害、集中力低下、記憶障害、決断障害、情動不安、頭痛、消化不良、又は慢性的痛みがある。
【０１５８】
“脱毛症”という用語は、医学的には脱毛（alopecia）として知られており、非常に一般的なタイプの男性型脱毛症のことである。脱毛症は、一般的には、頭皮の部分的な脱毛から始まる。また、その後、完全な脱毛状態になることもあり、体毛脱毛を伴うこともある。脱毛症とは男性及び女性の双方に生じる。
【０１５９】
“貧血”という用語は、血液中で、赤血球数が通常の数よりも少ない、又はヘモグロビン含有量が通常よりも少ない状態を意味する。このとき、血液の酸素運搬量は、減少する。貧血の人は、すぐに疲労感を覚え、蒼白となり、動悸を覚え、息切れする。貧血は次の４つの主要な原因（ａ〜ｄ）によって引き起こされる。ａ）出血（失血）、ｂ）溶血（赤血球の過剰破壊）、ｃ）赤血球生成不足、及びｄ）異常ヘモグロビン。貧血には様々なタイプがあり、再生不良性貧血、ベンゼン中毒、ファンコーニ貧血、新生児溶血性疾患遺伝性球状赤血球症、鉄欠乏性貧血、大理石骨病、悪性貧血、鎌状細胞貧血、地中海貧血症、脊髄形成異常症候群、及び様々な骨髄疾患などがある。ここに定義するように、本発明のＳＡＲＭ化合物は、上記した貧血の１つ又は複数のタイプの貧血を、予防及び／又は治療するのに役立つ。
【０１６０】
“肥満”という用語は、正常な体重を大きく超過した状態を意味する。従来、理想的な体重を２０％超過すると肥満であると考えられてきた。肥満は、肥満度指数（Body to Mass Index：BMI）が３０以上であるとして国立衛生研究所（National Institute of Health：NIH）によってより正確に定義されてきた。肥満は、しばしば多因子性であり、遺伝的及び行動的な要素の双方に起因する。肥満による体重超過は、健康に大きく関係する。例えば、次のような様々な病気となるリスクを増大させる。２型（成人）糖尿病、高血圧、脳卒中（脳血管障害、ＣＶＡ：cerebrovascular accident）、心臓麻痺（心筋梗塞、ＭＩ：myocardial infarction）、心不全（うっ血性心不全）、癌（前立腺、大腸、直腸癌など）、胆石及び胆嚢の病気（胆嚢炎）、痛風及び痛風関節炎、膝、臀部及び下背の骨関節炎（変性性関節炎）、睡眠時無呼吸（睡眠時の呼吸不全、血中酸素濃度の低下）、及びピックウィック症候群（肥満、赤面、呼吸低下、及び傾眠）など。ここに定義するように、“肥満”という用語は、上述した肥満に関連する状態及び病気のいずれか１つを含む。したがって、本発明に係るＳＡＲＭ化合物は、肥満及び上述した肥満に関連する状態及び病気のいずれか１つを、予防及び／又は治療するのに役立つ。
【０１６１】
《選択的アンドロゲン受容体調節剤》
本発明に係るＳＡＲＭ化合物は、ある実施形態では、アンドロゲン又は抗アンドロゲン活性、及びタンパク同化作用を有する、新しい種類のＡＲ標的物質である。他の実施形態では、本発明に係るＳＡＲＭ化合物は、ＡＲ（アンドロゲン受容体）に対する非ステロイド性リガンドである。
【０１６２】
他の実施形態では、このＳＡＲＭ化合物は、その生物活性によりサブグループに分類される。例えば、他のＳＡＲＭ化合物は、筋肉又は骨に対してアゴニスト作用を有さないが、いくつかのＳＡＲＭ化合物は、筋肉又は骨に対してアゴニスト作用を有する。
【０１６３】
ＡＲは、その内因性アンドロゲン（男性ホルモン）との活性を介して男性の性的発育及び機能の誘導を仲立ちする、リガンドが活性化された転写調節タンパク質である。アンドロゲン（例えば、ＤＨＴやテストステロン）は、体内で睾丸及び副腎の皮質により生成される、又は実験室で合成されるステロイドである。したがって、ある実施形態では、このＳＡＲＭは、従来知られている非ステロイドのＳＡＲＭのＡＲリガンドとは異なったＡＲリガンドである。
【０１６４】
受容体アゴニストは、ある実施形態では、受容体と結合して、その受容体を活性化させる物質である。受容体の部分的アゴニストは、受容体と結合して、その受容体を部分的に活性化させる物質である。受容体アンタゴニストは、受容体と結合して、その受容体を不活性にする物質である。ある実施形態では、本発明に係るＳＡＲＭ化合物は組織選択性効果を有し、ある物質は、組織に依存するアゴニスト、部分的アゴニスト及び／又はアンタゴニストである。例えば、ＳＡＲＭ化合物は、筋肉組織を刺激すると同時に、前立腺組織を抑制する。ある実施形態では、本発明に係るＳＡＲＭ化合物はＡＲアゴニストである。他の実施形態では、本発明に係るＳＡＲＭ化合物はＡＲアンタゴニストである。本発明に係る化合物がＡＲアゴニストであるかアンタゴニストであるかを判断するための分析方法は、当該技術分野では周知である。例えば、ＡＲアゴニスト活性は、ＳＡＲＭ化合物における、ＡＲを含んでいる組織（例えば、前立腺や精嚢）の成長を維持及び／又は刺激する能力を、重量測定によってモニタリングすることで測定できる。ＡＲアンタゴニスト活性は、ＳＡＲＭ化合物における、ＡＲ含有組織の成長を阻害する能力をモニタリングすることで測定できる。
【０１６５】
他の実施形態では、本発明に係るＳＡＲＭ化合物は、ＡＲの部分的アゴニスト又はアンタゴニストとして分類することもできる。ＳＡＲＭはある組織内ではＡＲアゴニストであり、ＡＲ反応遺伝子の転写を増加させる（例えば、筋肉同化効果）。他の組織内では、天然アンドロゲンのアゴニスト作用を予防するために、ＡＲにおいてテストステロン及び／又はジヒドロテストステロン（dihydrotestosterone：DHT）の阻止因子して作用する。
【０１６６】
ある実施形態では、本発明に係るＳＡＲＭ化合物は、ＡＲと、可逆的又は不可逆的に結合する。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＡＲと可逆的に結合する。ある実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、アンドロゲン受容体と不可逆的に結合する。本発明に係るＳＡＲＭ化合物は、ＡＲ（すなわち共有結合構造）のアルキル化が可能な官能基（親和性標識）を有している。この場合、ＳＡＲＭ化合物は、受容体と不可逆的に結合する（したがって、内在性リガンドＤＨＴやテストステロンなどのステロイドによって置換されない）。
【０１６７】
ある実施形態では、ＳＡＲＭ化合物が患者に投与される。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物の類似体が患者に投与される。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物の異性体が患者に投与される。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物の代謝産物が患者に投与される。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物の誘導体が患者に投与される。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物の薬学的に許容される塩が患者に投与される。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物の医薬品が患者に投与される。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物の水和物が患者に投与される。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物のＮ酸化物が患者に投与される。他の実施形態では、本発明に係る方法では、ＳＡＲＭ化合物の類似体、異性体、代謝産物、誘導体、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、及びＮ酸化物の任意の組み合わせが患者に投与される。
【０１６８】
ある実施形態では、本発明は、ＳＡＲＭの様々な光学異性体の使用を含む。本発明に係るＳＡＲＭが少なくとも一つのキラル中心を有していることは、当業者には用意に理解できるであろう。したがって、本発明に係る方法で使用されるＳＡＲＭは、光学的活性体又はラセミ体内で存在し、単離されている。ある化合物は、多形性を示す。当然のことながら、本発明は、前述したアンドロゲンに関連する病気の治療に有用である特性を有する、任意のラセミ体、光学活性体、多形型、立体異性形状、又はそれらの混合物を含む。ある実施形態では、ＳＡＲＭは、純粋な（Ｒ）異性体である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、純粋な（Ｓ）異性体である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、（Ｒ）異性体と（Ｓ）異性体との混合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、同量の（Ｒ）異性体と（Ｓ）異性体とを含むラセミ混合物である。当該技術分野では、光学活性体を生成する方法は周知である（例えば、再結晶法によるラセミ体の分解、光学体活体開始物質の合成、キラル合成、又はキラル固定相を使用したクロマトグラフ分離など）。
【０１６９】
本発明は、他の実施形態では、例えばクエン酸や塩酸のような、有機酸又は無機酸を有するアミノ置換化合物の“薬学的に許容される塩”を含む。また、本発明は、上述した化合物のアミノ置換基のＮ酸化物を含む。薬学的に許容される塩は、例えば水酸化ナトリウムのような無機塩基を処理することによって、フェノール化合物から生成することもできる。また、フェノール化合物のエステルは、脂肪族及び芳香族カルボン酸（例えば、酢酸エステルと安息香酸エステル）から生成することもできる。
【０１７０】
本発明は、さらに、ＳＡＲＭ化合物の誘導体を含む。“誘導体”という用語は、エーテル誘導体、酸誘導体、アミノ誘導体、エステル誘導体などを含む（ただし、これらに限定されるものではない）。本発明は、さらに、ＳＡＲＭ化合物の水和物を含む。“水和物”という用語は、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物などを含む（ただし、これらに限定されるものではない）。
【０１７１】
本発明は、さらに、ＳＡＲＭ化合物の代謝産物を含む。“代謝産物”という用語は、代謝作用又は代謝過程によって、別の物質から生成された物質を意味する。
【０１７２】
本発明は、さらに、ＳＡＲＭ化合物の医薬品を含む。“医薬品”という用語は、医薬品としての使用に適した組成物を意味する。
【０１７３】
ある実施形態では、本発明に係るＳＡＲＭ化合物は、次の化学構造式Ｉで表される化合物である。
2007513998.tif 000122
ただし、Ｇは、Ｏ又はＳであり、
Ｘは、結合部、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓｅ、ＰＲ、ＮＯ又はＮＲであり、
Ｔは、ＯＨ、ＯＲ、−ＮＨＣＯＣＨ３又はＮＨＣＯＲであり、
Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＲ３又はＳｎＲ３であり、
Ｑは、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ又はＳＲである。或いは、Ｑは、次の構造式Ａ、Ｂ又はＣで表される縮合環システムのベンゼン環と結合するようなものからなり、
2007513998.tif 000123
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、ハロゲン、アルケニル又はＯＨであり、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３又はＣＦ２ＣＦ３である。
【０１７４】
他の実施形態では、本発明のＳＡＲＭ化合物は、化学構造式ＩＩで表される。
2007513998.tif 000124
ただし、Ｘは、結合部、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓｅ、ＰＲ、ＮＯ又はＮＲであり、
Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＲ３又はＳｎＲ３であり、
Ｑは、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＳＣＮ、ＮＣＳ、ＯＣＮ又はＮＣＯである。或いは、Ｑは、次の構造式Ａ、Ｂ又はＣで表される縮合環システムのベンゼン環と結合するようなものからなり、
2007513998.tif 000125
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、ハロゲン、アルケニル又はＯＨであり、
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、アルケニル又はＯＨである。
【０１７５】
ある実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＸがＯである構造式ＩＩの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＺがＮＯ２である構造式ＩＩの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＺがＣＮである構造式ＩＩの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＹがＣＦ３である構造式ＩＩの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＮＨＣＯＣＨ３である構造式ＩＩの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＦある構造式ＩＩの化合物である。
【０１７６】
ある実施形態では、構造式ＩＩの化合物中の置換基Ｒは、アルキル基である。他の実施形態では、置換基Ｒは、ハロアルキル基である。他の実施形態では、置換基Ｒは、ジハロアルキル基である。他の実施形態では、置換基Ｒは、トリハロアルキル基である。他の実施形態では、置換基Ｒは、ＣＨ２Ｆ部分である。他の実施形態では、置換基Ｒは、ＣＨＦ２部分である。他の実施形態では、置換基Ｒは、ＣＦ３Ｆ部分である。他の実施形態では、置換基Ｒは、ＣＦ２ＣＦ３部分である。他の実施形態では、置換基Ｒは、アリル基である。他の実施形態では、置換基Ｒは、フェニル基である。他の実施形態では、置換基Ｒは、Ｆ部分である。他の実施形態では、置換基Ｒは、Ｉである。他の実施形態では、置換基Ｒは、Ｂｒである。他の実施形態では、置換基Ｒは、Ｃｌである。他の実施形態では、置換基Ｒは、アルケニル基である。他の実施形態では、置換基Ｒは、ＯＨ部分である。各置換基は本発明の別の実施形態を表す。
【０１７７】
他の実施形態では、本発明のＳＡＲＭ化合物は、化学構造式ＩＩＩで表される化合物である。
2007513998.tif 000126
ただし、Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、Ｉ、ＣＦ３、Ｂｒ、Ｃｌ、又はＳｎＲ３である。
【０１７８】
ある実施形態では、化合物（ＩＩＩ）中のＺは、ＮＯ２である。他の実施形態では、化合物（ＩＩＩ）中のＺは、ＣＮである。他の実施形態では、化合物（ＩＩＩ）中のＹは、ＣＦ３である。他の実施形態では、化合物（ＩＩＩ）中のＱは、ＣＮである。
【０１７９】
他の実施形態では、本発明のＳＡＲＭ化合物は、化学構造式ＩＶで表される化合物である。
2007513998.tif 000127
【０１８０】
他の実施形態では、本発明のＳＡＲＭ化合物は、化学構造式Ｖで表される化合物である。
2007513998.tif 000128
ただし、Ｘは、結合部、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓｅ、ＰＲ、ＮＯ又はＮＲであり、
Ｇは、Ｏであり、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３又はＣＦ２ＣＦ３であり、
Ｔは、ＯＨ、ＯＲ、−ＮＨＣＯＣＨ３又はＮＨＣＯＲであり、
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル又はＯＨであり、
Ａは、次から選択される環であり、
2007513998.tif 000129
Ｂは、次から選択される環であり、
2007513998.tif 000130
ただし、Ａ及びＢは、同時にはベンゼン環ではなく、
Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＲ３又はＳｎＲ３であり、
Ｑ１及びＱ２は、互いに独立して、水素、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＳＣＮ、ＮＣＳ、ＯＣＮ、ＮＣＯ、又は
2007513998.tif 000131
であり、
Ｑ３及びＱ４は、互いに独立して、水素、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＳＣＮ、ＮＣＳ、ＯＣＮ又はＮＣＯであり、
Ｗ１は、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ、ＮＯ又はＳであり、
Ｗ２は、Ｎ又はＮＯである。
【０１８１】
ある実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＸがＯである構造式Ｖの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＧがＯである構造式Ｖの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＴがＯＨである構造式Ｖの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、Ｒ１がＣＨ３である構造式Ｖの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＺがＮＯ２である構造式Ｖの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＺがＣＮである構造式Ｖの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＹがＣＦ３である構造式Ｖの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、Ｑ１がＮＨＣＯＣＨ３である構造式Ｖの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、Ｑ１がＦである構造式Ｖの化合物である。
【０１８２】
ある実施形態では、置換基Ｚ及びＹは、これら置換基を有する環（以下、「環Ａ」という）の任意の場所に位置することができる。ある実施形態では、置換基Ｚは、環Ａのパラ位置にある。他の実施形態では、置換基Ｙは、環Ａのメタ位置にある。他の実施形態では、置換基Ｚは環Ａのパラ位置にあり、置換基Ｙは環Ａのメタ位置にある。
【０１８３】
ある実施形態では、置換基Ｑ１及びＱ２は、これら置換基を有する環（以下、「環Ｂ」という）の任意の場所に位置することができる。ある実施形態では、置換基Ｑ１は環Ｂのパラ位置にある。他の実施形態では、置換基Ｑ２はＨである。他の実施形態では、置換基Ｑ１は環Ｂのパラ位置にあり、置換基Ｑ２はＨである。他の実施形態では、置換基Ｑ１はＮＨＣＯＣＨ３であって環Ｂのパラ位置にあり、置換基Ｑ２はＨである。
【０１８４】
上記可変の各置換基は、本発明の別の実施形態を表す。さらに、上記各置換基の上に列挙された各位置は、本発明の別の実施形態を表す。
【０１８５】
他の実施形態では、本発明のＳＡＲＭ化合物は、化学構造式ＶＩで表される化合物である。
2007513998.tif 000132
ただし、Ｘは、結合部、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓｅ、ＰＲ、ＮＯ又はＮＲであり、
Ｇは、Ｏであり、
Ｔは、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨＣＯＣＨ３又はＮＨＣＯＲであり、
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル又はＯＨであり、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３又はＣＦ２ＣＦ３であり、
Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、アルキル、アリルアルキル、ＯＲ、ＮＨ２、ＳＲ、ＳＣＮ、ＮＣＳ、ＯＣＮ又はＮＣＯであり、
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ、ＣＦ３、ＳｎＲ３、或いは、Ｒ３は、次の構造式のいずれかにより表される縮合環システムのベンゼン環と結合するようなものからなり、
2007513998.tif 000133
Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ又はＳｎＲ３であり、
Ｑは、Ｈ、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ又はＳＲである。或いは、Ｑは、次の構造式Ａ、Ｂ又はＣで表される縮合環システムのベンゼン環と結合するようなものからなり、
2007513998.tif 000134
ｎは、１，２，３又は４の整数であり、
ｍは、１，２又は３の整数である。
【０１８６】
ある実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＸがＯである構造式ＶＩの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＧがＯである構造式ＶＩの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＺがＮＯ２である構造式ＶＩの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＺがＣＮである構造式ＶＩの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＹがＣＦ３である構造式ＶＩの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＮＨＣＯＣＨ３である構造式ＶＩの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、Ｑ１がＦである構造式ＶＩの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＴがＯＨである構造式ＶＩの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、Ｒ１がＣＨ３である構造式ＶＩの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＦであり、Ｒ２がＣＨ３ある構造式ＶＩの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＦであり、Ｒ２がＣｌである構造式ＶＩの化合物である。
【０１８７】
ある実施形態では、置換基Ｚ、Ｙ及びＲ３は、これら置換基を有する環Ａの任意の場所に位置することができる。ある実施形態では、置換基Ｚは、環Ａのパラ位置にある。他の実施形態では、置換基Ｙは、環Ａのメタ位置にある。他の実施形態では、置換基Ｚは環Ａのパラ位置にあり、置換基Ｙは環Ａのメタ位置にある。
【０１８８】
ある実施形態では、置換基Ｑ及びＲ２は、これら置換基を有する環の任意の場所に位置することができる。ある実施形態では、置換基Ｑは環Ｂのパラ位置にある。他の実施形態では、置換基Ｑは環Ｂのパラ位置にある。他の実施形態では、置換基ＱはＮＨＣＯＣＨ３であって環Ｂのパラ位置にある。
【０１８９】
ある実施形態では、整数ｍ及びｎが１より大きいとき、置換基Ｒ２及びＲ３は１つの特定の置換基に限定されず、上に列記された置換基の任意の組み合わせであってよい。
【０１９０】
上記可変の各置換基は、本発明の別の実施形態を表す。さらに、上記各置換基の上に列挙された各位置は、本発明の別の実施形態を表す。さらに、上記各整数の上に列挙された各数値は、本発明の別の実施形態を表す。
【０１９１】
他の実施形態では、本発明のＳＡＲＭ化合物は、化学構造式ＶＩＩで表される化合物である。
2007513998.tif 000135
ただし、Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、アルキル、アリルアルキル、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＳＲであり、
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ、ＣＦ３、ＳｎＲ３、或いは、Ｒ３は、次の構造のいずれかにより表される縮合環システムのベンゼン環と結合するようなものからなり、
2007513998.tif 000136
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、アルケニル又はＯＨであり、
Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ又はＳｎＲ３であり、
Ｑは、Ｈ、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ又はＳＲである。或いは、Ｑは、次の構造式Ａ、Ｂ又はＣで表される縮合環システムのベンゼン環と結合するようなものからなり、
2007513998.tif 000137
ｎは、１〜４の整数であり、
ｍは、１〜３の整数である。
【０１９２】
ある実施形態では、ＳＡＲＭは、ＺがＮＯ２である構造式ＶＩＩの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、ＺがＣＮである構造式ＶＩＩの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、ＹがＣＦ３である構造式ＶＩＩの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、ＱがＮＨＣＯＣＨ３である構造式ＶＩＩの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、ＱがＦである構造式ＶＩＩの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、ＱがＦであり、Ｒ２がＣＨ３である構造式ＶＩＩの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、ＱがＦであり、Ｒ２がＣｌである構造式ＶＩＩの化合物である。
【０１９３】
化合物ＶＩについて上述したように、ある実施形態では、置換基Ｚ、Ｙ及びＲ３は、環Ａの任意の場所に位置することができ、ある実施形態では、置換基Ｑ及びＲ２は、環Ａの任意の場所に位置することができる。さらに、上述したように、整数ｍ及びｎが１より大きいとき、置換基Ｒ２及びＲ３は１つの特定の置換基に限定されず、上に列記された置換基の任意の組み合わせであってよい。
【０１９４】
上記可変の各置換基は、本発明の別の実施形態を表す。さらに、上記各置換基の上に列挙された各位置は、本発明の別の実施形態を表す。さらに、上記各整数の上に列挙された各数値は、本発明の別の実施形態を表す。
【０１９５】
他の実施形態では、本発明のＳＡＲＭ化合物は、化学構造式ＶＩＩＩで表される化合物である。
2007513998.tif 000138
【０１９６】
他の実施形態では、本発明のＳＡＲＭ化合物は、化学構造式ＩＸで表される化合物である。
2007513998.tif 000139
【０１９７】
他の実施形態では、本発明のＳＡＲＭ化合物は、化学構造式Ｘで表される化合物である。
2007513998.tif 000140
【０１９８】
他の実施形態では、本発明のＳＡＲＭ化合物は、化学構造式ＸＩで表される化合物である。
2007513998.tif 000141
【０１９９】
他の実施形態では、本発明のＳＡＲＭ化合物は、化学構造式ＸＩＩで表される化合物である。
2007513998.tif 000142
【０２００】
他の実施形態では、本発明のＳＡＲＭ化合物は、化学構造式ＸＩＩＩで表される化合物である。
2007513998.tif 000143
【０２０１】
他の実施形態では、本発明のＳＡＲＭ化合物は、化学構造式ＸＩＶで表される化合物である。
2007513998.tif 000144
【０２０２】
ある実施形態では、ｐは２である。他の実施形態では、ｐは３である。他の実施形態では、ｐは４である。他の実施形態では、ｐは５である。置換基の残りは上の化学構造式ＶＩに示した通りである。
【０２０３】
他の実施形態では、本発明のＳＡＲＭ化合物は、化学構造式ＸＶで表される化合物である。
2007513998.tif 000145
【０２０４】
他の実施形態では、本発明のＳＡＲＭ化合物は、化学構造式ＸＶＩで表される化合物である。
2007513998.tif 000146
【０２０５】
他の実施形態では、本発明のＳＡＲＭ化合物は、化学構造式ＸＶＩＩで表される化合物である。
2007513998.tif 000147
【０２０６】
他の実施形態では、ｐは１である。ある実施形態では、ｐは２である。他の実施形態では、ｐは３である。他の実施形態では、ｐは４である。置換基の残りは上の化学構造式ＶＩＩに示した通りである。
【０２０７】
他の実施形態では、本発明のＳＡＲＭ化合物は、化学構造式ＸＶＩＩＩで表される化合物である。
2007513998.tif 000148
【０２０８】
ある実施形態では、ＳＡＲＭは、Ｑがアセトアミド（ＮＨＣＯＣＨ３）である化学構造式ＸＶＩＩＩの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、Ｑがトリフルオロアセトアミド（ＮＨＣＯＣＦ３）である化学構造式ＸＶＩＩＩの化合物である。
【０２０９】
他の実施形態では、ＳＡＲＭは、ＺがＮＯ２である構造式ＸＶＩＩＩの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、ＺがＣＮである構造式ＸＶＩＩＩの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、ＺがＣＯＲである構造式ＸＶＩＩＩの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、ＺがＣＯＮＨＲである構造式ＸＶＩＩＩの化合物である。
【０２１０】
他の実施形態では、ＳＡＲＭは、ＹがＣＦ３である構造式ＸＶＩＩＩの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、ＹがＩである構造式ＸＶＩＩＩの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、ＹがＢｒである構造式ＸＶＩＩＩの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、ＹがＣｌである構造式ＸＶＩＩＩの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、ＹがＳｎＲ３である構造式ＸＶＩＩＩの化合物である。
【０２１１】
他の実施形態では、ＳＡＲＭは、Ｒがアルキル基である構造式ＸＶＩＩＩの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、ＲがＯＨである構造式ＸＶＩＩＩの化合物である。
【０２１２】
上記可変の各置換基は、本発明の別の実施形態を表し、さらに、上記各置換基の上に列挙された各位置は、本発明の別の実施形態を表す。
【０２１３】
他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、化学構造式ＸＩＸで表される化合物である。
2007513998.tif 000149
ただし、Ｘは、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓｅ、ＰＲ、ＮＯ又はＮＲであり、
Ｔは、ＯＨ、ＯＲ、−ＮＨＣＯＣＨ３又はＮＨＣＯＲであり、
Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ又はＳｎＲ３であり、
Ｑは、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ又はＳＲである。或いは、Ｑは、次の構造式Ａ、Ｂ又はＣで表される縮合環システムのベンゼン環と結合するようなものからなり、
2007513998.tif 000150
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、アルケニル又はＯＨであり、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３又はＣＦ２ＣＦ３である。
【０２１４】
上記可変の各置換基は、本発明の別の実施形態を表す。さらに、上記各置換基の上に列挙された各位置は、本発明の別の実施形態を表す。
【０２１５】
ある実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＸがＯである上記構造式の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、Ｘが結合部である上記構造式の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＸがＣＨ２である上記構造式の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＸがＮＨである上記構造式の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＸがＳｅである上記構造式の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＸがＰＲである上記構造式の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＸがＮＯである上記構造式の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＸがＮＲである上記構造式の化合物である。
【０２１６】
ある実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＧがＯである上記構造式の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＧがＳである上記構造式の化合物である。
【０２１７】
ある実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＴがＯＨである上記構造式の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＴがＯＲである上記構造式の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＴがＮＨＣＯＣＨ３である上記構造式の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＴがＮＨＣＯＲである上記構造式の化合物である。
【０２１８】
ある実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＺがＮＯ２である上記構造式の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＺがＣＮである上記構造式の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＺがＣＯＯＨである上記構造式の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＺがＣＯＲである上記構造式の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＺがＮＨＣＯＲである上記構造式の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＺがＣＯＮＨＲである上記構造式の化合物である。
【０２１９】
ある実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＹがＣＦ３である上記構造式の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＹがＦである上記構造式の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＹがＩである上記構造式の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＹがＢｒである上記構造式の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＹがＣｌである上記構造式の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＹがＣＮである上記構造式の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＹがＣＲ３である上記構造式の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＹがＳｎＲ３である上記構造式の化合物である。
【０２２０】
他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＮＨＣＯＣＨ３である上記構造式の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＦである上記構造式の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、Ｑがアルキルである上記構造式の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＩである上記構造式の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＢｒである上記構造式の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＣｌである上記構造式の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＣＦ３である上記構造式の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＣＮである上記構造式の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＣＲ３である上記構造式の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＳｎＲ３である上記構造式の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＮＲ２である上記構造式の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＮＨＣＯＣＦ３である上記構造式の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＮＨＣＯＲである上記構造式の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＮＨＣＯＮＨＲである上記構造式の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＮＨＣＯＯＲである上記構造式の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＯＣＯＮＨＲである上記構造式の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＣＯＮＨＲである上記構造式の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＮＨＣＳＣＨ３である上記構造式の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＮＨＣＳＣＦ３である上記構造式の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＮＨＣＳＲである上記構造式の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＮＨＳＯ２ＣＨ３である上記構造式の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＮＨＳＯ２Ｒる上記構造式の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＯＲである上記構造式の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＣＯＲである上記構造式の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＯＣＯＲである上記構造式の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＯＳＯ２Ｒである上記構造式の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＳＯ２Ｒである上記構造式の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＳＲである上記構造式の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＳＣＮである上記構造式の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＮＣＳである上記構造式の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＯＣＮである上記構造式の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＮＣＯである上記構造式の化合物である。
【０２２１】
他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ベンゼン環と結合するＱが次の構造式Ａ、Ｂ又はＣで表される縮合環システムである上記構造式のうち１つの化合物である。
2007513998.tif 000151
【０２２２】
他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、Ｒがアルキルである上記構造式の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、Ｒがハロアルキルである上記構造式の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、Ｒがジハロアルキルである上記構造式の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、Ｒがトリハロアルキルである上記構造式の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＲがＣＨ２Ｆである上記構造式の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＲがＣＨＦ２である上記構造式の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＲがＣＦ３である上記構造式の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＲがＣＨ２ＣＦ３である上記構造式の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、Ｒがアリルである上記構造式の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、Ｒがフェニルである上記構造式の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＲがＦである上記構造式の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＲがＩである上記構造式の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＲがＢｒである上記構造式の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＲがＣｌである上記構造式の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、Ｒがアルケニルである上記構造式の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＲがＣＨである上記構造式の化合物である。
【０２２３】
他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、Ｒ１がＣＨ３である上記構造式の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、Ｒ１がＣＨ２Ｆである上記構造式の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、Ｒ１がＣＨＦ２である上記構造式の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、Ｒ１がＣＦ３である上記構造式の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、Ｒ１がＣＨ２ＣＨ３である上記構造式の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、Ｒ１がＣＦ２ＣＦ３である上記構造式の化合物である。
【０２２４】
上記化学式における、Ｘ，Ｙ，Ｚ，Ｇ，Ｔ，Ｑ，ＲおよびＲ１の各置換基は、本発明の別の実施形態を表す。さらに、上記各置換基の列挙された各位置は、本発明の別の実施形態を表す。さらに、上記各整数の列挙された各数字は、本発明の別の実施形態を表す。
【０２２５】
他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、化学構造式ＸＸで表される化合物である。
2007513998.tif 000152
【０２２６】
他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、化学構造式ＸＸＩで表される化合物である。
2007513998.tif 000153
【０２２７】
他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、化学構造式ＸＸＩＩで表される化合物である。
2007513998.tif 000154
【０２２８】
他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、化学構造式ＸＸＩＩＩで表される化合物である。
2007513998.tif 000155
【０２２９】
他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、化学構造式ＸＸＩＶで表される化合物である。
2007513998.tif 000156
【０２３０】
他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、化学構造式ＸＸＶで表される化合物である。
2007513998.tif 000157
【０２３１】
他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、化学構造式（ＸＸＶＩ）で表される化合物である。
2007513998.tif 000158
【０２３２】
他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、化学構造式（ＸＸＶＩＩ）で表される化合物である。
2007513998.tif 000159
【０２３３】
他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、化学構造式（ＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物である。
2007513998.tif 000160
【０２３４】
他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、化学構造式（ＸＸＩＸ）で表される化合物である。
2007513998.tif 000161
【０２３５】
他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、化学構造式（ＸＸＸ）で表される化合物である。
2007513998.tif 000162
【０２３６】
他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、化学構造式（ＸＸＸＩ）で表される化合物である。
2007513998.tif 000163
【０２３７】
他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、化学構造式（ＸＸＸＩＩ）で表される化合物である。
2007513998.tif 000164
【０２３８】
他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、化学構造式（ＸＸＸＩＩＩ）で表される化合物である。
2007513998.tif 000165
【０２３９】
他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、化学構造式（ＸＸＸＩＶ）で表される化合物である。
2007513998.tif 000166
【０２４０】
他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、化学構造式（ＸＸＸＶ）で表される化合物である。
2007513998.tif 000167
【０２４１】
他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、化学構造式（ＸＸＸＶＩ）で表される化合物である。
2007513998.tif 000168
【０２４２】
他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、化学構造式（ＸＸＸＶＩＩ）で表される化合物である。
2007513998.tif 000169
【０２４３】
他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、化学構造式（ＸＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物である。
2007513998.tif 000170
【０２４４】
他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、化学構造式（ＸＸＸＩＸ）で表される化合物である。
2007513998.tif 000171
【０２４５】
他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＦである構造式ＸＸＩＸの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＣｌである構造式ＸＸＩＸの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＢｒである構造式ＸＸＩＸの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＩである構造式ＸＸＩＸの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＮＨＣＯＣＨ３である構造式ＸＸＩＸの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＮＨＣＯＣＦ３である構造式ＸＸＩＸの化合物である。
【０２４６】
他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＹがＩである構造式ＸＸＩＸの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＹがＣＦ３である構造式ＸＸＩＸの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＹがＢｒである構造式ＸＸＩＸの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＹがＣｌである構造式ＸＸＩＸの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＹがＳｎＲ３である構造式ＸＸＩＸの化合物である。構造式ＸＸＩＸの各Ｙ及びＱの各置換基は、構造式ＸＸＩＸの別の実施形態を表す。
【０２４７】
他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、化学構造式（ＸＬ）で表される化合物である。
2007513998.tif 000172
【０２４８】
他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、化学構造式（Ｌ）で表される化合物である。
2007513998.tif 000173
【０２４９】
他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＦである構造式Ｌの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＣｌである構造式Ｌの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＢｒである構造式Ｌの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＩである構造式Ｌの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＮＨＣＯＣＨ３である構造式Ｌの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＮＨＣＯＣＦ３である構造式Ｌの化合物である。
【０２５０】
他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＺがＮＯ２である構造式Ｌの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＺがＣＮである構造式Ｌの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＺがＣＯＯＨである構造式Ｌの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＺがＣＯＲである構造式Ｌの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＺがＮＨＣＯＲである構造式Ｌの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＺがＣＯＮＨＲである構造式Ｌの化合物である。構造式Ｌの各Ｚ及びＱの各置換基は、構造式Ｌの別の実施形態を表す。
【０２５１】
他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、化学構造式（ＬＩ）で表される化合物である。
2007513998.tif 000174
【０２５２】
他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＦである構造式ＬＩの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＣｌである構造式ＬＩの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＢｒである構造式ＬＩの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＩである構造式ＬＩの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＮＨＣＯＣＨ３である構造式ＬＩの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＮＨＣＯＣＦ３である構造式ＬＩの化合物である。
【０２５３】
他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＹがＩである構造式ＬＩの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＹがＣＦ３である構造式ＬＩの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＹがＢｒである構造式ＬＩの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＹがＣｌである構造式ＬＩの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＹがＳｎＲ３である構造式ＬＩの化合物である。構造式ＬＩの各Ｙ及びＱの各置換基は、構造式ＬＩの別の実施形態を表す。
【０２５４】
他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、化学構造式（ＬＩＩ）で表される化合物である。
2007513998.tif 000175
【０２５５】
他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＺがＮＯ２である構造式ＬＩＩの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＺがＣＮである構造式ＬＩＩの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＺがＣＯＯＨである構造式ＬＩＩの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＺがＣＯＲである構造式ＬＩＩの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＺがＮＨＣＯＲである構造式ＬＩＩの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＺがＣＯＮＨＲである構造式ＬＩＩの化合物である。構造式ＬＩＩの各Ｚ及びＱの各置換基は、構造式ＬＩＩの別の実施形態を表す。
【０２５６】
“アルキル”基は、ある実施形態では、直鎖型、分枝型及び環状の飽和脂肪族炭化水素である。ある実施形態では、アルキル基は、１〜１２個の炭素を有する。他の実施形態では、アルキル基は、１〜７個の炭素を有する。ある実施形態では、アルキル基は、１〜６個の炭素を有する。ある実施形態では、アルキル基は、１〜４個の炭素を有する。アルキル基は、ハロゲン基、水酸基、アルコキシ・カルボニル基、アミド基、アルキルアミド基、ジアルキルアミド基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルボニル基、チオ基、及びチオアルキル基から成る群より選択される１つ又は複数の基と置換又は無置換される。
【０２５７】
“アルケニル”基は、ある実施形態では、１つ以上の二重結合を有する直鎖型、分枝型及び環状を含んでいる不飽和炭化水素である。アルケニル基は、１つの二重結合、２つの二重結合、３つの二重結合などを有している。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、シクロヘキセニルなどがある。アルケニル基は、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、水酸基、アルコキシ・カルボニル基、アミド基、アルキルアミド基、ジアルキルアミド基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルボニル基、チオ基、及びチオアルキル基から成る群より選択される一つ又は複数の基と無置換又は置換される。
【０２５８】
“ハロアルキル”基は、ある実施形態では、上記に定義したアルキル基を１つ又は複数のハロゲン原子（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）で置換したものである。
【０２５９】
“アリル”基は、ある実施形態では、ハロゲン基（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）、ハロアルキル基、水酸基、アルコキシ・カルボニル基、アミド基、アルキルアミド基、ジアルキルアミド基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルボニル基、チオ基、及びチオアルキル基から成る群より選択される１つ又は複数の基と置換又は無置換される、少なくとも１つの炭素環式芳香族基又は複素環式芳香族基を有する芳香族基である。アリル環としては、例えば、フェニル、ナフチル、ピラニル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピリジニル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリルなどがある（ただし、これらに限定されるものではない）。
【０２６０】
“ヒドロキシル”基は、ある実施形態では、ＯＨ基である。“アルケニル”基は、ある実施形態では、少なくとも１つの炭素間二重結合を有する基である。ハロ基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである。
【０２６１】
“アリルアルキル”基は、ある実施形態では、アリル基と結合したアルキル基である。なお、アルキル基とアリル基は、上記に定義したとおりである。アリルアルキル基としては、例えば、ベンジル基がある。
【０２６２】
《医薬品組成物》
“医薬品組成物”は、ある実施形態では、“治療上の効果的な量”の活性化成分、すなわちＳＡＲＭ化合物と、薬学的に許容される担体又は希釈液とを組み合わせたものである。ここで使用される“治療上の効果的な量”は、与条件及び投薬計画について治療効果を与える量を意味する。
【０２６３】
ＳＡＲＭ物質を含んでいる医薬品組成物は、当業者に周知の方法によって、患者に投与される。前記方法としては、例えば、非経口、側癌的（paracanceraly）、経粘膜的、経皮的、筋肉内、静脈内、皮内、皮下、腹膜内、脳室内、脳内、膣内又は腫瘍内投与がある。
【０２６４】
ある実施形態では、医薬品組成物は、経口投与されるので、経口投与に適した形状（すなわち、固体又は液体製剤）に形成される。適切な固形の経口製剤としては、錠剤、カプセル、ピル、顆粒、ペレットなどがある。適切な液体製剤としては、溶液、懸濁液、分散液、乳濁液、油などなどがある。本発明のある実施形態では、ＳＡＲＭ化合物はカプセル状に形成される。この実施形態では、本発明に係る組成物は、ＳＡＲＭ活性化合物及び不活性担体（又は希釈液）に加えて、硬ゲル化カプセルを含む。
【０２６５】
さらに、他の実施形態では、医薬品組成物は、液体製剤の静脈内注射、動脈内注射又は筋肉内注射によって投与される。適切な液体製剤としては、溶液、懸濁液、分散液、乳濁液、油などがある。ある実施形態では、医薬品組成物は、静脈内投与に適した形状に形成され、静脈内に投与される。他の実施形態では、医薬品組成物は、動脈内投与に適した形状に形成され、動脈内に投与される。他の実施形態では、医薬品組成物は、筋肉内投与に適した形状に形成され、筋肉内に投与される。
【０２６６】
さらに、他の実施形態では、医薬品組成物は、局所投与に適した形状に形成され、体の表面に局所的に投与される。適切な局所性製剤としては、ゲル、軟膏、クリーム、ローション、液滴などがある。局所的な投与のためには、ＳＡＲＭ物質又はその誘導体であって生理学的に耐容性を示すもの（例えば、塩、エステル、Ｎ酸化物など）が調製され、薬品担体を用いて又は用いることなく、生理学的に認容されている希釈液として、水溶液、懸濁液、又は乳状液として投与される。
【０２６７】
さらに、他の実施形態では、医薬品組成物は、直腸座薬や尿道座薬などの座薬として投与される。さらに、他の実施形態では、医薬品組成物は、ペレットの皮下埋め込みによって投与される。さらなる実施形態では、ペレットは、長時間にわたるＳＡＲＭ物質の徐放をもたらす。
【０２６８】
他の実施形態では、活性化合物は、小胞（特にリポソーム）に送達される（Langer, Science 249:1527-1533 (1990)、Treat et al., in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 353-365 (1989); Lopez-Berestein, ibid, pp. 317-327； see generally ibid）。
【０２６９】
ここで使用される“薬学的に許容される担体又は希釈液”は、当業者に周知である。担体又は希釈液としては、固体製剤のための固体担体又は希釈液、液体製剤のための液体担体又は希釈液、又はその混合物がある。
【０２７０】
固体担体／希釈液として、ガム、デンプン（例えば、コーンスターチ、予めゲル化された（pregeletanized）デンプン）、糖（例えば、乳糖、マンニトール、ショ糖、ブドウ糖）、セルロース系材料（例えば、微結晶性セルロース）、アクリル酸塩（例えば、ポリメチルアクリレート）、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、滑石、又はこれらの混合物がある（ただし、これらに限定されるものではない）。
【０２７１】
液体製剤の場合、薬学的に許容される担体としては、水溶性又は非水性の溶液、懸濁液、乳濁液、又は油がある。非水溶媒の例としては、プロピレン・グリコール、ポリエチレン・グリコールや、オレイン酸エチルなどの注射用有機エステルがある。水溶性担体としては、水、アルコール性／水溶性の溶液、乳濁液、又は生理食塩水及び緩衝培地を含む懸濁液がある。油の例としては、石油、動物性、植物性、又は合成されたものがある（例えば、ラッカセイ油、大豆油、鉱油、オリーブ油、ひまわり油、魚肝油）。
【０２７２】
非経口媒体（皮下注射、静脈内注射、動脈内注射、又は筋肉内注射用）としては、塩化ナトリウム溶液、リンガーブドウ糖、ブドウ糖及び塩化ナトリウム、乳酸加リンガーオイル及び固定油がある。経静脈媒体としては、液体及び栄養補充薬、電解質補充薬（例えば、リンガーブドウ糖に基づくもの）などがある。一例としては、界面活性剤及び他の薬学的に許容されるアジュバントを添加した、又は添加しない、水や油などの無菌液がある。一般に、水、生理食塩水、水溶性ブドウ糖や関連糖液、及びプロピレン・グリコール又はポリエチレン・グリコールなどのグリコールは、特に、注射用溶液に適した液体担体である。油の例としては、石油、動物性、植物性、又は合成されたものがある（例えば、ラッカセイ油、大豆油、鉱油、オリーブ油、ひまわり油、魚肝油）。
【０２７３】
また、この医薬品組成物は、さらに、結合剤（例えば、アカシア、コーンスターチ、ゼラチン、カルボマー、エチルセルロース、グアールガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン）、崩壊剤（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸、二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グアールガム、澱粉グリコール酸エステルナトリウム）、種々のｐＨ及びイオン強度の緩衝液（例えば、トリス−ＨＣＩ、アセテート、リン酸塩）、界面に対する吸収を予防するためのアルブミン又はゼラチンのような添加物、洗剤（例えば、トウィーン２０、トウィーン８０、プルロニックＦ６８、胆汁酸塩）、プロテアーゼインヒビター、界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、浸透エンハンサー、可溶化剤（例えば、グリセロール、ポリエチレングリセロール）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール）、安定剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、粘度上昇剤（例えば、カルボマー、コロイド状二酸化ケイ素、エチルセルロース、グアールガム）、甘味料（例えば、アスパルテーム、クエン酸）、防腐剤（例えば、チメロサール、ベンジルアルコール、パラオキシ安息香酸エステル類）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレン・グリコール、ラウリル硫酸ナトリウム）、流動助剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）、可塑剤（例えば、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル）、乳化剤（例えば、カルボマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム）、ポリマーコーティング（例えば、ポロキサマー又はポロキサミン）、被覆及び膜形成剤（例えば、エチルセルロース、アクリル酸塩、ポリメタクリル酸塩）、及び／又はアジュバントを含むことができる。
【０２７４】
ある実施形態では、この医薬品組成物は、投与後にＳＡＲＭ化合物を長時間に渡って放出する徐放組成物である。徐放又は持続放出組成物としては、脂溶性の持続性薬剤（例えば、脂肪酸、ワックス、オイル）がある。他の実施形態では、この医薬品組成物は、投与後に全てのＳＡＲＭ化合物を直ちに放出する即放組成物である。
【０２７５】
さらに他の実施形態では、この医薬品組成物は、徐放システムによって送達される。例えば、薬剤は、静脈内注入、植込型浸透圧ポンプ、経皮パッチ、リポソーム、又は他の投与形態により投与される。ある実施形態では、ポンプを使用することができる（Langer, supra; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987)、Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)）。他の実施形態では、高分子材料を使用することができる。さらに他の実施形態では、徐放システムは、治療ターゲットすなわち脳の近くに設けることが可能である。その場合、必要とされるのは全身投与量のほんの一部である（例えば、Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp.115-138 (1984)を参照）。他の徐放システムは、Langer（Science 249:1527-1533 (1990)）によるレビューに記載されている。
【０２７６】
この医薬品組成物は、ポリマー化合物（例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ヒドロゲルなど）の粒子状製剤や、リポソーム、マイクロエマルション、ミセル、単層又は多層状の小胞、赤血球ゴースト、スフェロプラストへの活性物質の結合を含むことができる。そのような組成物は、物理的状態、溶解度、安定性、インビボでの放出速度、及びインビボでの排出速度に影響を与える。
【０２７７】
本発明は、ポリマー（例えば、ポロキサマー又はポロキサミン）で被覆された粒子状組成物を含む。また、組織特異性受容体、リガンド又は抗原に対する抗体と結合した、或いは組織特異性受容体のリガンドと結合した化合物も本発明に含まれる。
【０２７８】
また、本発明は、水溶性ポリマーの共有結合によって修飾された化合物を含む。前記水溶性ポリマーとしては、例えば、ポリエチレン・グリコール、ポリエチレン・グリコールとポリプロピレン・グリコールのコポリマー、カルボキシメチル・セルロース、デキストラン、ポリビニル・アルコール、ポリビニルピロリドン、又はポリプロリンがある。これらの修飾された化合物は、対応する修飾されていない化合物と比較して、静脈注射後、血液中で著しく長い半減期を示すことが知られている（Abuchowski et al., 1981; Newmark et al., 1982; and Katre et al., 1987）。また、そのような修飾は、水溶液中における化合物の溶解度を高め、凝集を予防し、化合物の物理的及び化学的安定性を向上させ、化合物の免疫原性及び反応性を著しく低下させる。そのため、修飾されていない化合物よりも低い頻度又は少ない投与量でポリマー化合物を投与することにより、インビボでの望ましい生物学的活性が得られる。
【０２７９】
活性成分を含有する医薬品組成物の作成は、当該技術分野で周知である（例えば、混合、顆粒化又は錠剤形成によって作成する）。活性治療成分はしばしば、薬学的に許容され活性化成分と適合する媒体と混合される。経口投与の場合、ＳＡＲＭ物質又はその誘導体であって生理学的に耐容性を示すもの（例えば、塩、エステル、Ｎ酸化物など）は、この目的に使用されることが慣例となっている添加物（例えば、媒体、安定剤又は不活性希釈液など）と混合され、慣例的な方法によって投与に適した形状（例えば、錠剤、コート錠、硬又は軟ゼラチンカプセル、水溶性、アルコール性又は油性溶液）に変更される。非経口投与の場合は、ＳＡＲＭ物質又はその誘導体であって生理学的に耐容性を示すもの（例えば、塩、エステル、Ｎ酸化物など）は、所望であればこの目的に用いられることが慣例になっている適切な物質（例えば、可溶化剤など）によって、溶液、懸濁液又は乳濁液に変換される。
【０２８０】
活性成分は、中和された薬学的に許容される塩の形態で、医薬品組成物内に配合することができる。薬学的に許容される塩としては、例えば、無機酸（例えば、塩酸、リン酸）や有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸）によって形成される酸付加塩（ポリペプチド又は抗体分子の遊離アミノ基で形成される）がある。遊離カルボキシル基から形成された塩は、例えば、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム又は水酸化第二鉄や、有機塩基（例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、２−エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカインなど）などからも得られる。
【０２８１】
医学的に使用するために、ＳＡＲＭの塩は、薬学的に許容される塩になり得る。また、他の塩は、本発明に係る化合物又はその薬学的に許容される塩の作成に使用される。本発明に係る化合物の適切な薬学的に許容される塩としては、例えば、本発明に係る化合物の溶液と、薬学的に許容される酸（例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸）の溶液とを混合することによって形成した酸付加塩がある。
【０２８２】
ここで使用される“投与”という用語は、本発明に係るＳＡＲＭ化合物を患者に接触させることを意味する。ここで使用される投与は、インビトロ（すなわち試験管内）又はインビボ（すなわち、例えばヒトなどの生体の細胞又は組織内）で実施される。ある実施形態では、本発明は、本発明に係る化合物を患者に投与することを含んでいる。
【０２８３】
他の実施形態では、“接触”という用語は、本発明に係るＳＡＲＭ化合物が治療対象の患者に投与され、ＳＡＲＭ化合物がインビボでアンドロゲン受容体と接触可能であることを意味する。
【０２８４】
ある実施形態では、本発明に係るＳＡＲＭ化合物は、唯一の活性化成分として投与される。また、１つ又は複数の治療物質と一緒にＳＡＲＭ化合物を投与することを含む、ホルモン治療、前立腺癌治療、前立腺癌の進行を遅らせる、及び、前立腺癌の再発を予防及び／又は治療するための方法も本発明の範囲に含まれる。前記治療物質としては、これらに限定されるものではないがＬＨＲＨ類似体、可逆的抗アンドロゲン、抗エストロゲン、抗癌剤、５−αレダクターゼ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、プロゲスチン、別の核ホルモン受容体を介して作用する物質、選択的エストロゲン受容体調節剤（selective estrogen receptor modulator：SERM）、プロゲステロン、エストロゲン、ＰＤＥ５抑制剤、アポモルヒネ、ビスホスフォネート、及び、１つ以上のさらなるＳＡＲＭ（例えば、アゴニスト作用を有する他のＳＡＲＭ）がある。
【０２８５】
したがって、ある実施形態では、本発明に係る方法は、ＳＡＲＭ化合物をＬＨＲＨ類似体と一緒に投与することを含む。ある実施形態では、本発明に係る方法は、ＳＡＲＭ化合物を可逆的抗アンドロゲンと一緒に投与することを含む。ある実施形態では、本発明に係る方法は、ＳＡＲＭ化合物を抗エストロゲンと一緒に投与することを含む。ある実施形態では、本発明に係る方法は、ＳＡＲＭ化合物を抗癌剤と一緒に投与することを含む。ある実施形態では、本発明に係る方法は、ＳＡＲＭ化合物を５−αレダクターゼ阻害剤と一緒に投与することを含む。ある実施形態では、本発明に係る方法は、ＳＡＲＭ化合物をアロマターゼ阻害剤と一緒に投与することを含む。ある実施形態では、本発明に係る方法は、ＳＡＲＭ化合物をプロゲスチンと一緒に投与することを含む。ある実施形態では、本発明に係る方法は、ＳＡＲＭ化合物を、別の核ホルモン受容体を介して作用する物質と一緒に投与することを含む。ある実施形態では、本発明に係る方法は、ＳＡＲＭ化合物を選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）と一緒に投与することを含む。ある実施形態では、本発明に係る方法は、ＳＡＲＭ化合物をプロゲステロンと一緒に投与することを含む。ある実施形態では、本発明に係る方法は、ＳＡＲＭ化合物をエストロゲンと一緒に投与することを含む。ある実施形態では、本発明に係る方法は、ＳＡＲＭ化合物をＰＤＥ５抑制剤と一緒に投与することを含む。ある実施形態では、本発明に係る方法は、ＳＡＲＭ化合物をアポモルヒネと一緒に投与することを含む。ある実施形態では、本発明に係る方法は、ＳＡＲＭ化合物をビスホスフォネートと一緒に投与することを含む。ある実施形態では、本発明に係る方法は、ＳＡＲＭ化合物を、１つ以上のさらなるＳＡＲＭと一緒に投与することを含む。
【０２８６】
次の実施例は、本発明の実施形態をより詳細に説明するためのものである。ただし、これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【０２８７】
《実施例１：ＳＡＲＭ化合物の合成》
以下、化合物ＶＩＩＩの合成について説明する。また、それと同時に、出発原料は異なるが、化合物ＸＩの合成についても説明する。
【０２８８】
〈ステップ１：（２Ｒ）−１−メタクリロイルピロリジン−２−カルボン酸（前駆化合物Ａ）の合成〉
Ｄ−プロリン（１４．９３ｇ、０．１３ｍｏｌ）を７１ｍＬの２Ｎ ＮａＯＨに溶解させ、氷浴で冷却し、その結果生じたアルカリ溶液をアセトン（７１ｍＬ）で希釈する。氷浴内のＤ−プロリン水溶液に、塩化メタクリロイル（１３．５６ｇ、０．１３ｍｏｌ）のアセトン溶液（７１ｍＬ）と２Ｎ ＮａＯＨ溶液（７１ｍＬ）とを同時に４０分間以上加えた。混合物の温度は、塩化メタクリロイルを加える間は、１０〜１１℃に保った。撹拌後（３時間、室温）、混合物を温度３５〜４５℃で真空蒸発させて、アセトンを除去した。その結果生じた溶液をエチルエーテルで洗浄し、濃縮ＨＣｌによってｐＨ２まで酸性化した。酸性混合物をＮａＣｌによって飽和させ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。複合抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、セライトでろ過し、真空で蒸発させ、無色油として粗生成物を得た。エチルエーテル及びヘキサンからの油の再結晶により、１６．２（６８％）の所望する化合物が無色結晶で得られた。ｍｐ １０２−１０３℃（ｌｉｔ．［２１４］ｍｐ１０２．５−１０３．５℃）；この化合物のＮＭＲスペクトルは、標記の化合物に２つの回転異性体が存在することを証明した。第１の回転異性体としては、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．２８（ｓ）及び５．１５（ｓ）があり、第２の回転異性体としては、５．１５（ｓ）及び５．０３（ｓ）がある（両方の回転異性体の合計２Ｈ、ビニルＣＨ２）。第１の回転異性体については４．４８−４．４４、第２の回転異性体については４．２４−４．２０（ｍ）であり（両回転の合計は１時間、キラル中心にはＣＨ）、３．５７−３．３８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．２７−２．１２（１Ｈ，ＣＨ），１．９７−１．７２（ｍ，６Ｈ，ＣＨ２，ＣＨ，Ｍｅ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δは、主要な回転異性体については７３．３，１６９．１，１４０．９，１１６．４，５８．３，４８．７，２８．９，２４．７，１９．５であり、小さい方の回転異性体については１７４．０，１７０．０，１４１．６，１１５．２，６０．３，４５．９，３１．０，２２．３，１９．７である。ＩＲ（ＫＢｒ）３４３７（ＯＨ），１７３７（Ｃ＝Ｏ），１６４７（ＣＯ，ＣＯＯＨ），１５８４，１５０８，１４５９，１３６９，１３４８，１１７８ｃｍ−１；［α］Ｄ２６＋８０．８°（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）；Anal. Calcd. For Ｃ９Ｈ１３ＮＯ３：Ｃ ５９．００，Ｈ ７．１５，Ｎ ７．６５。Found：Ｃ ５９．１３，Ｈ ７．１９，Ｎ ７．６１。
【０２８９】
〈ステップ２：（３Ｒ，８ａＲ）−３−ブロモメチル−３−メチル−テトラヒドロ−ピロロ［２，１ｃ］［１，４］オキサジン−１，４−ジオン（前駆化合物Ｂ）の合成〉
室温、アルゴン下で、７０ｍＬのＤＭＦに化合物Ａ（１６．１ｇ、８８ｍｍｏｌ）を溶解させた撹拌溶液に、１００ｍＬのＤＭＦにＮＢＳ（２３．５ｇ、０．１３２ｍｏｌ）を溶解させた溶液を滴下して加え、結果として生じた混合物を３日間撹拌した。溶媒を真空で除去すると、黄色の固形物が沈殿した。その固形物を水中で懸濁し、室温で一晩撹拌し、ろ過し、乾燥することにより、１８．６（８１％）（乾燥時には重量が３４％まで小さくなる）の黄色の固形物としての標記化合物を得た。ｍｐ １５２−１５４℃（ｌｉｔ．［２１４］ｍｐ １０７−１０９℃ for the S-isomer）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．６９（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ at chiral center），４．０２（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＨａ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＨｂ），３．５３−３．２４（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），２．３０−２．２０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），２．０４−１．７２（ｍ，３Ｈ，ＣＨ２ and ＣＨ），１．５６（ｓ，２Ｈ，Ｍｅ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６７．３，１６３．１，８３．９，５７．２，４５．４，３７．８，２９．０，２２．９，２１．６；ＩＲ（ＫＢｒ）３４７４，１７４５（Ｃ＝Ｏ），１６８７（Ｃ＝Ｏ），１４４８，１３７７，１３６０，１３０８，１２２７，１１５９，１０６２ｃｍ−１；［α］Ｄ２６＋１２４．５°（ｃ＝１．３，chloroform），Anal. Calcd. for Ｃ９Ｈ１２ＢｒＮＯ３：Ｃ ４１．２４，Ｈ ４．６１，Ｎ ５．３４．Found：Ｃ ４１．４６，Ｈ ４．６４，Ｎ ５．３２．
〈ステップ３：（２Ｒ）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸（図１中の化合物♯１）の合成〉
３００ｍＬの２４％ＨＢｒにブロモラクトン（bromolactone）（化合物Ｂ）（１８．５ｇ、７１ｍｍｏｌ）を溶解させた混合物を１時間加熱還流した。結果として生じた溶液をブライン（２００ｍＬ）で希釈し、エチルアセテート（１００ｍＬ×４）によって抽出した。複合抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ×４）で洗浄した。水溶液を濃縮ＨＣｌによってｐＨ＝１まで酸性化し、その後、エチルアセテート（１００ｍＬ×４）によって抽出した。複合有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、セライトでろ過し、真空で蒸発乾固した。トルエンからの再結晶により、１０．２ｇ（８６％）の所望する化合物が無色結晶で得られた。ｍｐ １０７−１０９℃（ｌｉｔ．［２１４］ｍｐ １０９−１１３℃ for the S-isomer）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．６３（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＨａ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＨｂ），１．３５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３４３４（ＯＨ），３３００−２５００（ＣＯＯＨ），１７３０（Ｃ＝Ｏ），１４４９，１４２１，１３８０，１２９２，１１９３，１０８５ｃｍ−１；［α］Ｄ２６＋１０．５°（ｃ＝２．６，ＭｅＯＨ）；Anal. Calcd. for Ｃ４Ｈ７ＢｒＯ３：Ｃ ２６．２５，Ｈ ３．８６．Found：Ｃ ２６．２８，Ｈ ３．７５．
〈ステップ４：Ｎ−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−（２Ｒ）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（図１中の化合物♯４）の合成〉
アルゴン下で、５〜−１０℃で、７０ｍＬのＤＭＡ（ジメチルアセトアミド）にブロモ酸（図１中の化合物♯１）（１１．０ｇ、６０ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に、塩化チオニル（８．６ｇ、７１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。結果として生じた混合物を同一条件下で２時間撹拌して、図１中の化合物♯２を生成した。上記溶液に８０ｍＬのＤＭＡに４−ニトロ−３−（トリメチル−アニリン（１２．４ｇ、６０ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を滴下して加え、結果として生じた混合物を室温で一晩撹拌した（化合物ＸＩを合成する際は、ＤＭＡの代わりに、臭化テトラエチルアンモニウム（ＴＥＡ）とＴＨＦの混合物を使用する）。高真空オイルポンプを用いて、ロータベーパー（Rotavapor）上で溶媒を除去した。残余を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、エチルエーテル（１００ｍＬ×３）で抽出した。複合抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、セライトでろ過し、溶離液として塩化メチレンを用いてフラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲルで精製し、１８．０ｇ（８０％）の所望する化合物を得た。ｍｐ ９８−１００℃（Ｒｆ＝０．２，シリカゲル，ＣＨ２Ｃ１２）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．５４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．３７（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＨａ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＨｂ），１．４８（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７３．６（Ｃ＝Ｏ），１４３．０，１２７．２，１２３．２，１２２．６（ｑ，Ｊ＝３３．０Ｈｚ），１２２．０（ｑ，Ｊ＝２７１．５Ｈｚ），１１８．３（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７４．４，４１．４，２４．９；ＩＲ（ＫＢｒ）３３４４（ＯＨ），１６８０（Ｃ＝Ｏ），１５９９，１５４８（Ｃ＝Ｃ，Ａｒ），１４２７，１３６３，１１６１ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３７０．８（Ｍ）＋；Anal. Calcd. for Ｃ１１Ｈ１０ＢｒＮ２Ｏ４：Ｃ ３５．６０，Ｈ ２．７２，Ｎ ７．５５．Found：Ｃ ３５．６８，Ｈ ２．７２，Ｎ ７．４９．
〈ステップ５：Ｎ−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−（２Ｓ）−３−［４−（アセチルアミノ）フェノキシ］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（化合物ＶＩＩＩ；図１中の化合物♯６）の合成〉
化合物ＶＩＩＩは、次のようにして、化合物♯４から作成する。化合物♯４（０．３７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４−アセトアミドフェノール（０．２３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．２８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、相間移動触媒（１０％の塩化ベンジルトリブチルアンモニウムを２０ｍＬのメチルエチルケトンに溶解させたもの）を、アルゴン下で一晩加熱還流した。この反応により、ブロモヒドリンはエポキシドに変換される。そしてエポキシドは、同じ所望のエーテル生成物を得るために開環される（化合物ＸＩを合成する際は、この反応は、２つのステップで行われる。第１のステップは、溶媒としてアセトンを使用して、エポキシドを生成する。第２のステップは、溶媒としてブタノンを使用して、置換反応を行う）。この反応の次には、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を行い、結果として得られた混合物をセライトでろ過し、真空で濃縮して乾燥させた。フラッシュコラム・クロマトグラフィーでシリカゲル（ヘキサン−エチルアセテート，３：１）を精製し、０．３８ｇ（８６％）（Ｒｆ＝０．１８ヘキサン−エチルアセテート，３：１）の所望の化合物を淡黄色粉末として生成した。ｍｐ ７０−７４℃，固形物はエチルアセテート及びヘキサンから再結晶化可能；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．７５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．５６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．４５−７．４２（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．８５−６．８２（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．２５（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），４．１７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＨａ），３．９４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＨｂ），１．９８（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．４３．（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７４．６（Ｃ＝Ｏ），１６７．７，１５４．２，１４３．３，１４１．６，１３２．８，１２７．４，１２３．０，１２２．７（ｑ，Ｊ＝３３．０Ｈｚ），１２２．１（ｑ，Ｊ＝２７１．５Ｈｚ），１２０．１，１１８．３（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１１４．６，７４．９，７３．８，２３．８，２３．０；ＩＲ（ＫＢｒ）３３６４（ＯＨ），１６６８（Ｃ＝Ｏ），１５９９，１５１２（Ｃ＝Ｃ，Ａｒ），１４５７，１４１５，１３５１，１３２３，１２３９，１１５０,１０４６ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６４．１（Ｍ＋Ｎａ）＋，Anal. Calcd. for Ｃ１９Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ６：Ｃ ５１．７１，Ｈ ４．１１，Ｎ ９．５２．Found：Ｃ ５２．３３，Ｈ ４．４０，Ｎ ９．０１．
種々のＳＡＲＭ化合物の合成には、記載されている反応スキームの変形を用いた。例えば、化合物ＩＶ、化合物ＸＩ、化合物ＸＩＩＩなどのパラＣＮメタ−トリフルオロメチル置換基をＡ環に含むＳＡＲＭ化合物を合成するために、４−ニトロ−３−トリフルオロメチル−アニリンに代えて４−シアノ−３−トリフルオロメチル−アニリンを用いた。
【０２９０】
所望のエーテル製品を与えるべく、種々のフェノール化合物による臭化物の置換が可能な臭素中間体を用いた。例えば、化合物ＩＸやＸＩなどのパラＦ置換基をＢ環に含むＳＡＲＭ化合物を合成するために、４−アセトアミドフェノールに代えて４−フルオロフェノールを用いた。
【０２９１】
例として、化合物ＸＩの合成について図２（ステップ１〜６）に示す。
【０２９２】
《実施例２：ＳＡＲＭプロドラッグの合成》
リン酸エステル修飾プロドラッグ及びリン酸ジエチルエステル修飾プロドラッグを合成するための起始点としてＳＡＲＭ化合物を用いた。以下の実験プロトコル（手順書）は、化合物ＸＩからのＳＡＲＭプロドラッグの調製について説明しているが、本発明の全てのＳＡＲＭ化合物に一般的に当てはめることが可能である。
【０２９３】
リン酸１−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−１−フェニルカルバモイル）−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ｌ−メチル−エチルエステルジエチルエステル（図２の構造７）の合成は、以下のように行った。無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）及び１ＮのＮａＯＨ／ＴＨＦ（１８．２ｍＬ）に溶解したＮ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアミド（構造６、化合物ＸＩ、１．７９２ｇ、４．６８７２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、アルゴン雰囲気下で、ＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶解したクロロリン酸ジエチル（５．４ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）の溶液を１滴ずつ３０分間加えた。反応混合物を一晩（１５時間）室温で撹拌し、これに２ＮのＮａＯＨ水溶液を加えた。得られた清澄溶液を室温で３０分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、相を分離した。１ＮのＮａＯＨにより有機相を洗浄し、混合水相をｐＨ５にして酢酸エチルで抽出した。採取した有機相を水洗し、無水ＮａＳＯ４で乾燥させた。真空下で溶媒を除き、１０％〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて未精製の残分をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、リン酸１−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−１−フェニルカルバモイル）−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ｌ−メチル−エチルエステルジエチルエステル（図２の構造７）を油状塊（１．４９５ｇ、６１．５％）として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ10.42 (s, 1H, NH), 8.38 (d, J=1.5 Hz, 1H, ArH), 8.24 (d, J=8.5 Hz, 1H, ArH), 8.15 (d, J=9.0 Hz, 1H, ArH), 7.13-7.09 (m, 2H, ArH), 6.97-6.95 (m, 2H, ArH), 4.46 (d, J=10.5 Hz, 1H,-CHz), 4.41 (d, J=10.5 Hz, 1H, -CH2), 4.13-4.02 (m, 4H, 2*-CH2), 1.77 (s, 3H, -CH3), 1.22 (t, J=7 Hz, 7Hz, 3H,-CH3), 
リン酸モノ−［１−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−１−メチル−エチル］エステル（図２の構造８）を構造７から以下のように合成した。無水塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解した構造７（０．３５３ｇ、０．６８０９ｍｍｏｌ）の撹拌冷溶液に、アルゴン雰囲気下で、０℃でヨードトリメチルシラン（０．８１７ｇ、４，０８５４ｍｍｏｌ）を１滴ずつ加えた。混合物を０℃で１時間及び室温で１時間撹拌した。真空下で溶媒を除去し、残分を０℃まで冷却し、アセトン（２５ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合物で処置して、シリルエステルの中間体を加水分解した。０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を室温で一晩（１６時間）撹拌した。真空下で溶媒を除き、酢酸エチルで残分を抽出し、無水ＮａＳＯ４で乾燥させた。真空下で溶媒を除き、残分を塩化メチレン（１０ｍＬ）で処置し、真空下で再度溶媒を除いて、濃赤色の固体としてリン酸モノ−［１−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−１−メチル−エチルエステル（構造８、０．３０９ｇ、９８％）を得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ11.60-11.59 (bs, 2H, OH), 10.59 (s, 1H, NH), 8.36 (s, 1H, ArH), 8.19-8.11 (m, 2H, ArH), 7.12-7.06 (m, 2H, ArH), 6.96-6.92 (m, 2H, ArH), 4.39 (d, J=9.6 Hz, 1H, -CH2), 4.27 (d, J=9.9 Hz, 1H, -CH2) & 1.74 (s, 3H,-CH3). Mass (ESI) m/z: 462 (M-H)+, 461.
《実施例３：ＳＡＲＭ化合物のアナボリック活性対アンドロゲン活性の比率はテストステロンより高い比率を示す》
ここで述べているＳＡＲＭ化合物及びそのプロドラッグをデザインし、合成し、インビトロとインビボの薬理活性値を求めた。去勢動物において、インビトロのアンドロゲン受容体結合親和性と、アンドロゲン依存の組織成長を維持する能力とを調査した。アンドロゲン活性を重量によって測定されるような前立腺及び精嚢の成長を維持及び／または刺激するＳＡＲＭ化合物の能力としてモニタした。アナボリック活性を重量によって測定されるような肛門挙筋の成長を維持及び／または刺激するＳＡＲＭ化合物の能力としてモニタした。
【０２９４】
ＳＡＲＭ化合物、特に化合物ＶＩＩＩのインビトロ活性は、高いアンドロゲン受容体結合親和性（Ｋｉ＝７．５ｎＭ）を示した。ＳＡＲＭ化合物、特に化合物ＶＩＩＩを用いた動物実験は、当該化合物が強力な非ステロイド性のアンドロゲン薬（男性ホルモン薬）及びアナボリック薬（タンパク同化薬）であることを示した。これらの調査には４つのラット群、即ち、（１）無傷対照、（２）去勢対照、（３）プロピオン酸テストステロン（１００μｇ／日）で処置した去勢動物、（４）化合物ＶＩＩＩ（１０００μｇ／日）で処置した去勢動物を用いた。テストステロン及び化合物ＶＩＩＩの送達は、一定の速度で１４日間皮下浸透圧ポンプを介して行った。
【０２９５】
その結果を図３に示す。去勢は、アンドロゲン組織（例えば前立腺及び精嚢）及びタンパク同化組織（例えば肛門挙筋）の重量を有意に減少させたが、動物の体重（ＢＷ）にはほとんど影響しなかった。去勢動物をプロピオン酸テストステロンまたは化合物ＶＩＩＩにより処置すると、アンドロゲン組織の重量は同程度に維持された。化合物ＶＩＩＩは、プロピオン酸テストステロンと類似のアンドロゲン活性を有した（即ち前立腺重量と精嚢重量は同じ）が、タンパク同化剤としての有効性はずっと優れていた。化合物ＶＩＩＩは、検査した用量でプロピオン酸テストステロンより大きなアナボリック活性を示した（即ち肛門挙筋は無傷対照動物と同じ重量に維持され、テストステロンに対して観察されたものより大きかった）。
【０２９６】
これらの発見は、アンドロゲン受容体に対するＳＡＲＭ化合物の組織選択的アンドロゲン及びアナボリック活性（即ち、異なるアンドロゲン及びアナボリック効力）を示している。
【０２９７】
《実施例４：選択的アナボリック活性はＳＡＲＭの一般的な特性である》
４つの新規な非ステロイド性アンドロゲン（化合物ＩＸ、ＶＩＩＩ、ＸＸＩ、ＸＬ）のインビボ有効性及び急性毒性を調べた。インビトロアッセイは、これらの化合物が高い親和性でアンドロゲン受容体と結合することを確立した。４つの化合物の構造及び名称を以下に示す。
2007513998.tif 000176
化合物ＩＸ      Ｒ＝Ｆ
化合物ＶＩＩＩ  Ｒ＝ＮＨＣＯＣＨ３
化合物ＸＸＩ    Ｒ＝ＣＯＣＨ３
化合物ＸＬ      Ｒ＝ＣＯＣ２Ｈ５
【０２９８】
〈実験方法〉
材料。化合物ＩＸ、ＶＩＩＩ、ＸＸＩ、ＸＬのＳ異性体及び化合物ＩＸのＲ異性体を例１に記載されているように合成した。プロピオン酸テストステロン（ＴＰ）、ポリエチレングリコール３００（ＰＥＧ３００、試薬等級）及び中性緩衝ホルマリン（１０％ｗ／ｖ）をシグマケミカル社（Sigma Chemical Company（St Louis, MO））から購入した。アルゼット浸透圧ポンプ（モデル２００２）をアルザ社（Alza Corp.（Palo Alto, CA））から購入した。
【０２９９】
動物。体重９０〜１００ｇの未成熟オスＳＤラットをハーラン・バイオサイエンス社（Harlan Biosciences（Indianapolis, IN））から購入した。動物は、食料及び水を適宜与えて１２時間の明暗サイクルに維持した。動物実験プロトコルは、研究機関の動物管理使用委員会（Institutional Laboratory Animal Care and Use Committee）により評価及び承認されたものである。
【０３００】
研究デザイン。ラットを無作為に２９の群に分けた。１つの群につき動物は５匹であった。処置群は、表１に記載の通りである。薬物治療開始の１日前に、群２〜２９の動物を個々にケージから取り出し、重量を測定し、ケタミン／キシラジン（８７／１３ｍｇ／ｋｇ、約１ｍＬ／ｋｇ）の腹腔内投与により麻酔をかけた。麻酔が概ね効いた（即ちつま先をつねっても反応がない）とき、識別のために動物の耳にマーキングした。動物を無菌パッド上に載置し、腹部及び陰嚢をベータダイン及び７０％アルコールで洗浄した。各精巣を外科的に切除する前に睾丸上の組織を結紮するべく滅菌クリップを用いて正中陰嚢切開により精巣を切除した。手術創部位をステンレス鋼創傷クリップで閉じ、その部位をベータダインで洗浄した。動物を無菌パッド上で（立てるようになるまで）回復させ、その後ケージに戻した。
【０３０１】
【表１】
2007513998.tif 000177
【０３０２】
２４時間後、群２〜２９の動物にケタミン／キシラジンで再度麻酔をかけ、肩甲部にアルゼット浸透圧ポンプ（モデル２００２）を皮下に埋め込んだ。この例では、肩甲部を剃毛し、洗浄し（ベータダイン及びアルコール）、無菌小刀を用いて小切開（１ｃｍ）を行った。浸透圧ポンプを挿入し、創傷部位をステンレス鋼創傷クリップで閉じた。動物を回復させ、ケージに戻した。浸透圧ポンプにはポリエチレングリコール３００（ＰＥＧ３００）に溶解した適切な処理剤（表１に示されている）を詰めた。移植の１日前に適切な溶液を浸透圧ポンプに充填した。薬物治療への動物の急性毒性の徴候（例えば嗜眠、粗毛）を毎日モニタした。
【０３０３】
薬物治療から１４日後、ラットにケタミン／キシラジンで麻酔をかけた。動物は、麻酔下で瀉血により殺処分した。腹大動脈の静脈穿刺により血液サンプルを採取し、完全な血液細胞分析に送った。血液の一部を別の管に採り、１２，０００ｇで１分間遠心し、血漿層を切除して−２０℃で凍結させた。腹側前立腺、精嚢、肛門挙筋、肝臓、腎臓、脾臓、肺、心臓を切除し、外来組織を除去し、重量を測定し、１０％中性緩衝ホルマリンを含むバイアルに入れた。保存組織を組織病理学的解析のためにＧＴｘ社（GTx, Inc.）に送った。
【０３０４】
データ解析のため、全ての器官の重量を体重補正し、一要因の分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって統計学上有意な差を調べるために分析した。アンドロゲン活性値を求める指標として前立腺及び精嚢の重量を用い、アナボリック活性値を求めるために肛門挙筋重量を用いた。
【０３０５】
〈結果〉
去勢ラットモデルにおいて、投与から１４日後の化合物ＩＸ、ＶＩＩＩ、ＸＸＩ、ＸＬのＳ異性体と化合物ＩＸのＲ異性体のアンドロゲン活性及びアナボリック活性を調べた。アナボリック効果及びアンドロゲン効果の陽性対照としてプロピオン酸テストステロンを漸増用量で用いた。
【０３０６】
図４及び５に示すように、偽薬（vehicle）で処理した去勢ラットの前立腺、精嚢、肛門挙筋の重量は、内因性アンドロゲン産物が取り除かれたことにより有意に減少した。男性ホルモンとタンパク同化のステロイドであるプロピオン酸テストステロンの外因的投与は、用量依存的な方法で去勢ラットの前立腺、精嚢、肛門挙筋の重量を増加させた。去勢動物において、化合物ＩＸのＲ異性体と化合物ＸＸＩ及びＸＬのＳ異性体は、前立腺、精嚢、肛門挙筋の重量に対する効果を示さなかった（データ示さず）。化合物ＶＩＩＩ（図４）及び化合物ＩＸ（図５）のＳ異性体の投与により、前立腺、精嚢、肛門挙筋の重量が用量依存的に増加した。プロピオン酸テストステロンと比較すると、化合物ＶＩＩＩは、前立腺及び精嚢の重量の増加には相対的に低い効力及び内因性活性を示したが、肛門挙筋の重量の増加には相対的に高い効力及び内因性活性を有していた。０．３ｍｇ／日の低い用量では、化合物ＶＩＩＩは、去勢動物の肛門挙筋重量を無傷動物のレベルに維持することができた。
【０３０７】
化合物ＩＸは化合物ＶＩＩＩより更に高い組織選択性を示したが、全体的には僅かに効能が低かった（図４及び５における前立腺及び精嚢への効果に比べて）。化合物ＶＩＩＩと同様に、化合物ＩＸは、前立腺及び精嚢の成長を刺激することなしに肛門挙筋重量を有意に増加させた（即ち前立腺及び精嚢重量が、無傷動物またはプロピオン酸テストステロンで処置した動物において観察される重量の２０％以下であった）。
【０３０８】
従って、アナボリック組織におけるＡＲの選択的刺激作用は（アンドロゲン組織におけるＡＲ刺激作用に関連して）ＳＡＲＭの一般的な特性であり、化合物ＶＩＩＩに特異なものではない。
【０３０９】
更に、体重または他の器官（即ち肝臓、腎臓、脾臓、肺、心臓）の重量に有意な効果を有するＳＡＲＭ化合物はなかった。被処置動物の診断血液学的検査及び目視検査によって調べられるような急性毒性の徴候を示す化合物もなかった。重要なことであるが、下表２〜３に示すように、化合物ＶＩＩＩは０．５ｍｇ／日の用量（即ち最大のアナボリック効果を示した用量）では黄体形成ホルモン（ＬＨ）または卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の産出を抑制しなかった。
表２    化合物ＶＩＩＩ及びＴＰの血漿ＦＳＨレベルへの効果

対照            化合物ＶＩＩＩ      ＴＰ（0.5mg／日）
（0.5mg／日）                        
68.6±6.3†‡        69.6±11.7†‡        58.0±6.9*†‡
表３    化合物ＶＩＩＩ及びＴＰの血漿ＬＨレベルへの効果

対照            化合物ＸＸＩ        ＴＰ（0.5mg／日）
（0.5mg／日）                        
8.704±1.709†‡    8.644±2.799†‡      6.702±1.513†‡
＊  対照群と比較してｐ＜０．０５
†  無傷群と比較してｐ＜０．０５
‡  半睾丸摘出群と比較してｐ＜０．０５
要するに、化合物ＶＩＩＩ及びＩＸは、内因性アンドロゲンを除いた後に肛門挙筋の重量を維持するようなアナボリック活性を示した。アナボリック活性の選択性はプロピオン酸テストステロンより大きかった。更に、化合物ＩＶは、肛門挙筋成長の最大刺激作用を誘発可能な用量でＦＳＨレベルを抑制しない。従って、ＳＡＲＭは、受精能の変調、赤血球生成、骨粗鬆症、性的欲求を来たしている男女と、前立腺癌であるか或いは前立腺癌になりやすい（ハイリスク）男性に、治療的に施用される。
【０３１０】
《実施例５：イヌにおける化合物ＶＩＩＩの薬物動態》
Ｓ−化合物ＶＩＩＩの薬物動態の特性をビーグル犬において決定した。調査には、オスメス各３匹、全部で６匹のビーグル犬を含む、４治療４期のクロスオーバ・デザインを用いた。各動物には、溶液３ｍｇ／ｋｇの静脈内投与、溶液１０ｍｇ／ｋｇの静脈内投与、溶液１０ｍｇ／ｋｇの経口投与、カプセル１０ｍｇ／ｋｇの経口投与を順不同で行った。治療と治療の間には１週間のウォッシュアウト（休薬）期間を設けた。薬剤投与から７２時間までの間、血漿サンプルを採取した。有効なＨＰＬＣ法によって血漿化合物ＶＩＩＩ濃度を分析した。クリアランス（ＣＬ）、分布容積（Ｖｓｓ）、半減期（Ｔ１／２）、及び他の薬物動態パラメータは、非コンパートメント解析法により決定した。結果は、ＩＶ投与後、化合物ＶＩＩＩがイヌの血漿から消えるまでに終末Ｔ１／２が約４時間、ＣＬが４．４ｍｌ／分／ｋｇであったことを示している。溶液の静脈内投与及び経口投与、カプセルの経口投与を行った後の化合物ＶＩＩＩの血漿濃度−時間プロフィールをそれぞれ図６、図７及び図８に示す。薬物動態は、用量にも性にも非依存であった。化合物ＶＩＩＩの経口的バイオアベイラビリティは剤形によって異なり、平均すると溶液で３８％、カプセルで１９％であった。従って、化合物ＶＩＩＩはビーグル犬において中程度の半減期、緩徐なクリアランス、中程度のバイオアベイラビリティを示したが、これにより、経口的にバイオアベイラブルな組織選択的アンドロゲン受容体修飾因子の新たなクラスの第１のものとして同定される。
【０３１１】
《実施例６：ＨＰＬＣによる化合物ＶＩＩＩの分析》
逆相高圧液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）アッセイを展開し、イヌの血漿中の化合物ＶＩＩＩ濃度を定量した。静脈穿刺によって得たイヌの血液サンプルを１０００ｇで１５分間遠心した。サンプルは分析まで−２０℃で保存した。個々のサンプルを急速解凍し、一定分量（０．５ｍｏｌ）に内部標準物質（２００μｇ／ｍｌのＣＭ−ＩＩ−８７水溶液を２０μｌ）を加えた。１ｍｌのアセトニトリルの一定分量をサンプルに加えて血漿タンパク質を沈殿させた。サンプルをボルテックスで撹拌し、その後１０００ｇで１５分間遠心した。容器を傾けて上清をガラス抽出管に移し、７．５ｍｌの酢酸エチルを加えた。抽出混合物を室温で２０分間放置し、この間にボルテックスで数回撹拌した。サンプルを１０００ｇで１０分間遠心し、有機相を除いて円錐底のガラス管の中に入れた。窒素下で有機相を蒸発させた。サンプルを２００μｌの移動相（アセトニトリル：水の比が３５：６５）中で再構成し、ＨＰＬＣインジェクションのためのオートサンプラーバイアル（ウォーターズ社（Waters Corp., Milord, MA）製のウォーターズ７１７プラス・オートサンプラー）に移した。水に溶解した３５％（ｖ／ｖ）のアセトニトリルの定組成移動相を１ｍｌ／分の流速でポンピングした（ウォーターズ社製のモデル５１０）。固定相は、ＣＩＳ逆相カラム（ノバパックＣ１８、３．９×１５０ｍｍ）であった。２７０ｎｍでのＵＶ検出（ウォーターズ社製のモデル４８６吸収度検出器）により検体をモニタした。化合物ＶＩＩＩ、ＣＭ−ＩＩ−８７に対する保持時間は、それぞれ１１．１分間、１６．９分間であった。クロマトグラフィーデータを採取し、ミレニアム（Millenium）ソフトウェアを用いて解析した。各サンプルにおける化合物ＶＩＩＩの血漿濃度は、校正曲線との比較によって決定した。校正曲線は、既知量の化合物ＶＩＩＩをイヌの血漿に加えることによって作製した。校正曲線中で用いられるイヌの血漿サンプル中の最終的な化合物ＶＩＩＩ濃度は、０．０８μｇ／ｍｌ、０．２μｇ／ｍｌ、０．４μｇ／ｍｌ、２μｇ／ｍｌ、４μｇ／ｍｌ、１０μｇ／ｍｌ、２０μｇ／ｍｌであった。校正曲線はこの濃度範囲では線形であり、０．９９３５以上の相関係数を示した。基準に対する日内及び日間の変動係数は、０．０８μｇ／ｍｌで６．４％から２０μｇ／ｍｌで７．９％までに及んでいた。
【０３１２】
融点の決定にはトーマス・フーバー毛管融点装置（Thomas-Hoover Capillary Melting Point Apparatus）を用いたが、補正は行わなかった。パーキンエルマー（Perkin Elmer）社製のシステム２０００型ＦＴ−ＩＲ（フーリエ変換赤外分光光度計）で赤外線スペクトルを記録した。旋光度の決定には、オートポール（Autopol，登録商標）自動旋光計（フェアフィールド社（Fairfield（New Jersey））製のルドルフリサーチモデルＩＩＩ−５８９−１０）を用いた。タンパク質及び炭素１３の磁気共鳴スペクトルは、ブルカー（Bruker）ＡＸ３００スペクトロメータにより求めた（１Ｈ、１３Ｃに対してそれぞれ３００ＭＨｚ、７５ＭＨｚ）。化学シフト値は、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対してｐｐｍ（δ）として報告されている。スペクトルのデータは、与えられた構造と一致した。質量スペクトルの決定には、ブルカーＨＰ社製のエスクァイアＬＣシステム（Bruker-HP Esquire LC System）を用いた。元素分析はアトランティック・マイクロラボ社（Atlantic Microlab Inc.（Norcross, GA））が実施したが、得られた値は理論値の０．４％以内であった。ルーチンの薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、アルミニウムプレート上でシリカゲルによって行った（アルドリッチケミカル社（Aldrich Chemical Company Inc., Milwaukee, WI）のシリカゲル６０Ｆ２５４、２０×２０ｃｍ）。シリカゲル（メルク社製のシリカゲル６０：２３０〜４００メッシュ）上でフラッシュクロマトグラフィーを実施した。蒸留によってテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を金属ナトリウムで乾燥させた。Ｐ２Ｏ５から蒸留によってアセトニトリル（ＭｅＣＮ）及び塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）を乾燥させた。
【０３１３】
《実施例７：ＳＡＲＭプロドラッグは生物活性を示す》
〈材料及び実験方法〉
材料。例１〜２に記載されているように化合物ＸＩ及びそのリン酸エステル及びリンジエチル酸エステルを合成する。プロピオン酸テストステロン（ＴＰ）、ポリエチレングリコール３００（ＰＥＧ３００、試薬等級）及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、シグマケミカル社から購入した。
【０３１４】
動物。体重２０〜２７ｇ、約６週齢のオスのＣＤ−１マウスをチャールズリバー研究所（Charles River Laboratory（Wilmington, MA））から購入した。動物は、食料及び水を適宜与えて１２時間の明暗サイクルに維持した。動物実験プロトコルは、研究機関の動物管理使用委員会により評価及び承認されたものである。
【０３１５】
研究デザイン。マウスの重量を測定し、無作為に１２の群に分ける。１つの群につき動物は７匹である。処置群を表４に示す。薬物治療の当日、全ての群の動物を個々にケージから取り出し、ケタミン／キシラジン（８７／１３ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内投与により麻酔をかける。麻酔が概ね効いた（即ちつま先をつねっても反応がない）とき、識別のために動物の耳にマーキングする。動物を無菌パッド上に載置し、腹部及び陰嚢をベータダイン及び７０％アルコールで洗浄する。群２〜１２では、各精巣を外科的に切除する前に睾丸上の組織を結紮するべく滅菌クリップを用いて正中陰嚢切開により精巣を切除する。手術創部位をステンレス鋼創傷クリップで閉じ、切開部位に抗生軟膏を塗布する。群１の動物には擬似手術を施す（正中切開後に皮膚を縫合する）。
【０３１６】
去勢完了後に経口胃管栄養法または皮下注射によって適切な用量を投与する。投与を１日１回、１０日間続け、次にケタミン／キシラジンでマウスに麻酔をかけ、その後瀉血により安楽死させる。血液の一部は、３，０００×ｇで１分間遠心し、血漿層を切除して−２０℃で凍結させる。腹側前立腺、精嚢及び肛門挙筋を切除し、外来組織を除去し、重量を測定する。
【０３１７】
器官重量を体重補正し、一要因の分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって統計学上有意な差を調べるために分析する。アンドロゲン活性値を求める指標として前立腺及び精嚢の重量を用い、アナボリック活性値を求める指標として肛門挙筋重量を用いた。
【０３１８】
〈結果〉
ＳＡＲＭプロドラッグは、親ＳＡＲＭ化合物と類似の比率でアナボリック活性及びアンドロゲン活性を有することがわかった。この初期実験は、ＳＡＲＭプロドラッグの正確な効力を測定するのではなくむしろＳＡＲＭプロドラッグが親化合物に類似した生物活性を示すことを確立するために設計されたものである。
【０３１９】
《実施例８：ＳＡＲＭプロドラッグは親ＳＡＲＭ化合物に代謝される》
殺処分前後の種々の時点で前述の例から得た動物からの血漿サンプルにおいて化合物ＸＩ及びそのリン酸エステル及びリンジエチル酸エステルの濃度を測定する。上記各化合物の投与により、血漿中に有意なレベルの親ＳＡＲＭ化合物が見られる。
【０３２０】
《実施例９：ＳＡＲＭプロドラッグは、親化合物より低いＡＲへの親和性を示す》
化合物ＸＩ及びそのリン酸エステル及びリンジエチル酸エステルのアンドロゲン受容体（ＡＲ）に対する親和性は実施比較結合調査において評価するが、実施方法は文献（Marhefka CA, J Med Chem 47(4): 993-8, 2004）に記載されている通りである。親ＳＡＲＭ化合物は、ＡＲに対する親和性がいずれのプロドラッグよりもかなり高いことがわかった。従って、親化合物は、生物学的に活性を有する化合物であり得る。
【０３２１】
《実施例１０：ＳＡＲＭプロドラッグは親ＳＡＲＭ化合物とは異なる水溶解性を示す》
生物活性を有することを示すＳＡＲＭプロドラッグの水溶解性を確認し、親ＳＡＲＭ化合物と比較する。プロドラッグ修飾は、溶解性を変えることがわかっている。ある場合には、高い水溶解性は、胃腸管での薬剤の溶解を増加させるので、バイオアベイラビリティに有利である。別の場合では、水溶解性が低いと、胃腸上皮などの粘膜からの薬剤の浸透増加によって、バイオアベイラビリティが高くなる。
【０３２２】
《実施例１１：ＳＡＲＭプロドラッグは親ＳＡＲＭ化合物と比較して高い効力を示す》
例７に記載されている実験を繰り返し、今回は各化合物の６つの異なる濃度を用いる。結果は、プロドラッグ修飾が薬剤に高い効力を与えることを示している。ある場合には、修飾は、薬剤のバイオアベイラビリティを向上させることによって効力を向上させる。別の場合では、修飾は化合物の半減期を増加させる。別の場合では、修飾は、その生物活性が必要な組織、即ち、骨組織、筋組織、付帯的な性器などにおける化合物の濃度を高める。
【０３２３】
《実施例１２：インビトロのＳＡＲＭプロドラッグの親ＳＡＲＭ化合物への変換》
必要な酵素を調べて、化合物ＸＩのリン酸エステル及びリンジエチル酸エステルを親化合物に変換する機構を決定する。プロドラッグは、肝酵素（例えばアルキルホスファターゼ）によって親化合物に脱リン酸化されて、肝臓下の再吸収を促進し、それゆえ薬剤の生物学的半減期を増加させることがわかっている。従って、プロドラッグの効力が親化合物と比較して高いことが説明される。
【０３２４】
当業者であれば、本発明は上記した内容に限定されるものではないことは容易に理解できるであろう。本発明の範囲は、特許請求の範囲によって規定される。
【図面の簡単な説明】
【０３２５】
【図１】化合物ＶＩＩＩの合成スキームである。
【図２】化合物ＸＩ及びそのプロドラッグの合成スキームである。
【図３】化合物ＶＩＩＩのアンドロゲン／アナボリック活性を示す。ラットは、処置しないままにするか（無傷対照）、去勢するか（去勢対照）、プロピオン酸テストステロン（ＴＰ）で処置するか、或いは化合物ＶＩＩＩで処置し、アンドロゲン反応性組織（前立腺、精嚢、肛門挙筋）の重量及び体重の増加を決定した。
【図４】化合物ＶＩＩＩのアンドロゲン／アナボリック活性を示す。ラットは、処置しないままにするか（無傷対照）、去勢するか（去勢対照）、０．１ｍｇ／日、０．３ｍｇ／日、０．５ｍｇ／日、０．７５ｍｇ／日、及び１．０ｍｇ／日のＴＰで処置するか、或いは０．１ｍｇ／日、０．３ｍｇ／日、０．５ｍｇ／日、０．７５ｍｇ／日、及び１．０ｍｇ／日の化合物ＶＩＩＩで処置し、アンドロゲン反応性組織（前立腺、精嚢、肛門挙筋）の重量及び体重の増加を決定した。
【図５】化合物ＩＸのアンドロゲン／アナボリック活性を示す。ラットは、処置しないままにするか（無傷対照）、去勢するか（去勢対照）、０．１ｍｇ／日、０．３ｍｇ／日、０．５ｍｇ／日、０．７５ｍｇ／日、及び１．０ｍｇ／日のＴＰで処置するか、或いは０．１ｍｇ／日、０．３ｍｇ／日、０．５ｍｇ／日、０．７５ｍｇ／日、及び１．０ｍｇ／日の化合物ＩＩＩで処置し、アンドロゲン反応性組織（前立腺、精嚢、肛門挙筋）の重量及び体重の増加を決定した。
【図６】ビーグル犬において３ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇを静脈内投与後の化合物ＶＩＩＩの平均血漿濃度−時間プロフィールである。
【図７】ビーグル犬において溶液で１０ｍｇ／ｋｇを経口投与後の化合物ＶＩＩＩの平均血漿濃度−時間プロフィールである。
【図８】ビーグル犬においてカプセルで静脈内投与後の化合物ＶＩＩＩの平均血漿濃度−時間プロフィールである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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