(57)【要約】本発明は、シクロオキシゲナーゼ−２介在疾患の治療に有用なジアリール−２−（５Ｈ）フラノンの一酸化窒素放出プロドラッグである式Ｉの新規な化合物を包含する。本発明はまた、シクロオキシゲナーゼ−２介在疾患を治療するための、式Ｉの化合物の使用を含むいくつかの医薬組成物及び治療方法を包含する。上記化合物は、慢性のシクロオキシゲナーゼ−２介在疾患または状態を治療するために低用量アスピリンとの併用療法として使用でき、しかも、血栓性心血管イベントのリスクを低下させる。2007520484.tif 000030
2007520484.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2007520484.tif 000029
［式中、
ｎは１−６の整数であり、
Ｒ１は、
（ａ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及び
（ｂ）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２
から成るグループから選択され、
Ｒ２及びＲ３の各々は独立に、
（ａ）水素、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｄ）Ｃ１−６アルキルチオ、
（ｅ）ＣＮ、
（ｆ）ＣＦ３、
（ｇ）Ｃ１−６アルキル、及び、
（ｈ）Ｎ３
から成るグループから選択され、
Ｒ４は、
（ａ）１−３個のハロ基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキル、
（ｂ）フェニル、ナフチル、または、各々が１−３個のハロ基で場合によっては置換されている５−もしくは６−員環の芳香族複素環、
（ｃ）−Ｏ−Ｒ５、及び、
（ｄ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）
から成るグループから選択され、
ｍは１−４の整数であり、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の各々は独立に、水素、及び、１−３個のハロ基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキル基から成るグループから選択される］
の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ１がＳ（Ｏ）２ＣＨ３であり、Ｒ２及びＲ３の双方が水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎが１、２または３である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４がＣ１−４アルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４がメチルである請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
非ステロイド系抗炎症剤による治療に感受性の炎症性疾患を治療するために、当該治療が必要な患者に無毒性治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与する治療方法。
【請求項７】
患者が血栓性心血管イベントのリスクもあり、患者が心血管イベントのリスクを低下させるアスピリン療法を受けている請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ＣＯＸ−１よりもＣＯＸ−２を選択的に阻害する活性物質によって有利に治療されるシクロオキシゲナーゼ介在疾患を治療するために、当該治療が必要な患者に無毒性治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与する治療方法。
【請求項９】
患者が血栓性心血管イベントのリスクもあり、患者が心血管イベントのリスクを低下させるアスピリン療法を受けている請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
慢性シクロオキシゲナーゼ−２介在疾患または状態を治療しかつ血栓性心血管イベントのリスクを抑えるために、当該治療を必要としかつ血栓性心血管イベントのリスクがあるヒト患者に、シクロオキシゲナーゼ−２介在疾患または状態の治療に有効な量の請求項１に記載の化合物及び血栓性心血管イベントのリスク低下に有効な量のアスピリンを同時または順次に経口投与する方法。
【請求項１１】
化合物を１日１回の用法で経口投与する請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
化合物を１日２回の用法で経口投与する請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
シクロオキシゲナーゼ２−選択的介在疾患または状態が、骨関節炎、リウマトイド関節炎及び慢性疼痛から成るグループから選択される請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
アスピリンを約３０ｍｇ−約１ｇの用量で投与する請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
アスピリンを約８０ｍｇ−約６５０ｍｇの用量で投与する請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
アスピリンを約８１ｍｇ−約３２５ｍｇの用量で投与する請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
アスピリンを１日１回経口投与する請求項１０に記載の方法。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物とアスピリンとを医薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
シクロオキシゲナーゼ−２の選択的インヒビターは、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）として知られた薬物のクラスのサブクラスである。ＮＳＡＩＤは、プロスタグランジンに誘発される疼痛や炎症プロセスに付随する腫脹の軽減に有効であるが、炎症プロセスに関連しない他のプロスタグランジン調節プロセスに影響を与える活性も有している。従って、多くの普及したＮＳＡＩＤは高用量で使用したときに命にかかわる腫瘍のような重篤な副作用を生じることがあり、このことがＮＳＡＩＤの治療薬としての可能性を制限している。ＮＳＡＩＤに代わるものはコルチコステロイドの使用であるが、これらはもっと激しい副作用があり、特に長期間療法の場合に副作用が強い。
【０００２】
従来のＮＳＡＩＤは、ヒトのアラキドン酸／プロスタグランジン経路で酵素シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）のような酵素を阻害することによってプロスタグランジンの産生を防止することが知見された。ＣＯＸ酵素に２つのアイソフォーム、即ち、生理的機能に関与する第一の酵素ＣＯＸ−１、及び、炎症組織で誘発される第二の酵素ＣＯＸ−２が存在するという発見が新しい研究方法をもたらした。慣用のＮＳＡＩＤは酵素の双方の形態をブロックするものであるが、炎症に関与する誘導酵素ＣＯＸ−２の同定は、炎症をより効果的に軽減しかつ副作用の発生を減らしその程度を弱める有力な阻害ターゲットを提供した。ロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸＲＴＭ）、エトリコキシブ（ＡＲＣＯＸＩＡＴＭ）、セレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸＲＴＭ）及びバルデコキシブ（ＢＥＸＴＲＥＴＭ）などのＣＯＸ−２インヒビター活性を有している多くの化合物が同定され、この分野でいっそうの研究が続けられている。
【０００３】
慢性シクロオキシゲナーゼ−２介在疾患または状態に罹患している多くの患者は高齢であり、従って、卒中、心筋虚血、心筋梗塞、狭心症、一過性虚血発作（ＴＩＡ；一過性黒内障）、可逆的虚血性神経性欠損のような血栓性心血管イベント、及び、いずれかの血管床（内臓、腎臓、大動脈、末梢血管など）の同様の血栓性イベントのリスクが高くなっている。更に、リウマトイド関節炎及び全身性ループスエリテマトーデスのような慢性炎症状態のある患者でも血栓性心血管イベントのリスクが高いという証拠がある。このような患者にはこのようなイベントのリスクを低下させる低用量アスピリン療法のような適正な治療を行うのが望ましい。しかしながら、ラットモデルにアスピリンと選択的ＣＯＸ−２インヒビターとを併用投与すると、どちらか一方の薬剤の単独投与の場合よりも実質的に重篤な胃傷害が生じることが報告されている。Ｆｉｏｒｕｃｃｉら，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．１２３，ｐｐ．１５９８−１６０６，２００２参照。従って、ＮＳＡＩＤよりも優れたＣＯＸ−２選択的インヒビターの利点の多くが、アスピリンと併用することによって相殺されてしまう。
【０００４】
非ステロイド系抗炎症薬のＮＯ放出形態は当業界で公知であり、胃腸及び心血管の安全性プロフィルを慣用の対応ＮＳＡＩＤよりも改善すると報告されている。更に、シクロオキシゲナーゼ−２選択的インヒビターのＮＯ放出形態は、２００１年６月２８日公開の国際特許ＷＯ０１／４５７０３に開示されている。
【０００５】
本発明は、シクロオキシゲナーゼ−２介在疾患または状態の治療に有用であり単独投与または低用量アスピリンと併用投与できる新規なシクロオキシゲナーゼ−２選択的インヒビターのニトロソ化プロドラッグを提供する。本発明は慢性シクロオキシゲナーゼ−２介在疾患または状態の治療に有効であり、血栓性心血管イベント及び潜在的腎副作用のリスクを効果的に低下させ、同時に、胃腸の潰瘍形成または出血のリスクを低下させる。
【発明の開示】
【０００６】
本発明は式Ｉの新規な化合物を包含する。化合物はシクロオキシゲナーゼ−２介在疾患の治療に有用なジアリール−２−（５Ｈ）−フラノンの一酸化窒素放出プロドラッグである：
【０００７】
【化２】
2007520484.tif 000003
【０００８】
本発明はまた、シクロオキシゲナーゼ−２介在疾患を治療するための、式Ｉの化合物の使用を含むいくつかの医薬組成物及び治療方法を包含する。上記化合物は、慢性シクロオキシゲナーゼ−２介在疾患または状態を治療するために低用量アスピリンと共に併用療法として使用でき、しかも、血栓性心血管イベントのリスクを低下させる。
【０００９】
本発明は、シクロオキシゲナーゼ−２介在疾患の治療に有用なジアリール−２−（５Ｈ）−フラノンにｉｎ  ｖｉｖｏで変換されるプロドラッグとして式Ｉ：
【００１０】
【化３】
2007520484.tif 000004
の新規な化合物または医薬的に許容されるその塩を包含する。
【００１１】
式中の、
ｎは１−６の整数であり、
Ｒ１は、
（ａ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及び
（ｂ）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２
から成るグループから選択され、
Ｒ２及びＲ３の各々は独立に、
（ａ）水素、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｄ）Ｃ１−６アルキルチオ、
（ｅ）ＣＮ、
（ｆ）ＣＦ３、
（ｇ）Ｃ１−６アルキル、及び、
（ｈ）Ｎ３
から成るグループから選択され、
Ｒ４は、
（ａ）１−３個のハロ基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキル、
（ｂ）フェニル、ナフチル、または、各々が１−３個のハロ基で場合によっては置換されている５−もしくは６−員環の芳香族複素環、
（ｃ）−Ｏ−Ｒ５、及び、
（ｂ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）
から成るグループから選択され、
ｍは１−４の整数であり、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の各々は独立に、水素、及び、１−３個のハロ基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキル基から成るグループから選択される。
【００１２】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ１がＳ（Ｏ）２ＣＨ３であり、Ｒ２及びＲ３の双方が水素である式Ｉの化合物を包含する。
【００１３】
本発明の別の実施態様は、ｎが１、２または３である式Ｉの化合物を包含する。
【００１４】
本発明の別の実施態様は、Ｒ４がＣ１−４アルキルである式Ｉの化合物を包含する。
【００１５】
本発明の別の実施態様は、Ｒ４がメチルである式Ｉの化合物を包含する。
【００１６】
本発明はまた、式Ｉの化合物と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物を包含する。
【００１７】
本発明はまた、非ステロイド系抗炎症剤による治療に感受性の炎症性疾患を治療するために、当該治療が必要な患者に無毒性治療有効量の式１の化合物を投与する治療方法を包含する。この実施態様には、患者が血栓性心血管イベントのリスクもあり、患者が心血管イベントのリスクを低下させるアスピリン療法を受けている上記方法も含まれる。
【００１８】
本発明の別の実施態様は、ＣＯＸ−１よりもＣＯＸ−２を選択的に阻害する活性物質によって有利に治療されるシクロオキシゲナーゼ介在疾患を治療するために、当該治療が必要な患者に無毒性治療有効量の式Ｉの化合物を投与する治療方法を包含する。この実施態様には、患者が血栓性心血管イベントのリスクもあり、患者が心血管イベントのリスクを低下させるアスピリン療法を受けている上記方法も含まれる。
【００１９】
本発明の別の実施態様は、慢性シクロオキシゲナーゼ−２介在疾患または状態を治療しかつ血栓性心血管イベントのリスクを低下させるために、当該治療を必要としかつ血栓性心血管イベントのリスクがあるヒト患者に、シクロオキシゲナーゼ−２介在疾患または状態の治療に有効な量の式Ｉの化合物及び血栓性心血管イベントのリスク低下に有効な量のアスピリンを同時または順次に経口投与する方法を包含する。この実施態様には、式Ｉの化合物を１日１回の用法で経口投与する上記方法も含まれる。この実施態様には、式Ｉの化合物を１日２回の用法で経口投与する上記方法も含まれる。この実施態様には、シクロオキシゲナーゼ−２選択的介在疾患または状態が、骨関節炎、リウマトイド関節炎及び慢性疼痛から成るグループから選択される上記方法も含まれる。この実施態様には、アスピリンを約３０ｍｇ−約１ｇの用量で投与する上記方法も含まれる。この実施態様には、アスピリンを約８０ｍｇ−約６５０ｍｇの用量で投与する上記方法も含まれる。この実施態様には、アスピリンを約８１ｍｇ−約３２５ｍｇの用量で投与する上記方法も含まれる。この実施態様には、アスピリンを１日１回経口投与する上記方法も含まれる。
【００２０】
本発明はまた、式Ｉの化合物とアスピリンとを医薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物を包含する。
【００２１】
“ハロゲン”または“ハロ”という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを含む。
【００２２】
“アルキル”という用語は、指定された数の炭素原子を有している線状または分枝状の構造及びその組合せを意味する。従って、例えばＣ１−６アルキルは、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｓ−及びｔ−ブチル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、１，１−ジメチルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含む。
【００２３】
“アルコキシ”という用語は、指定された数の炭素原子を有している直鎖状または分枝状構造のアルコキシ基を意味する。例えばＣ１−６アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなどを含む。
【００２４】
“アルキルチオ”という用語は、指定された数の炭素原子を有している直鎖状または分枝状構造のアルキルチオ基を意味する。例えばＣ１−６アルキルチオは、メチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオなどを含む。
【００２５】
“５−または６−員環の芳香族複素環”という用語は、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン及びトリアジンを意味する。
【００２６】
本文中に記載の化合物のあるものは、オレフィン二重結合を含み、異なる記述がない限り、Ｅ及びＺの双方の幾何異性体を含意する。式Ｉの化合物は、１つまたは複数の非対称中心を含むことができ、従って、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単一鏡像異性体、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして生じ得る。本発明は式Ｉの化合物のこのような異性体形態をすべて包含する。
【００２７】
“慢性シクロオキシゲナーゼ−２介在疾患または状態を治療する”という用語は、シクロオキシゲナーゼ−２酵素を阻害することによって有利に治療または予防できる慢性の疾患または状態の治療または予防を意味する。この用語は、リューマチ熱、インフルエンザまたは他のウイルス感染に付随する症状、普通の風邪、背中の下部及び首の痛み、月経困難症、頭痛、偏頭痛（急性及び予防的処置）、歯痛、捻挫及び挫傷、筋肉炎、神経痛、滑膜炎、リウマトイド関節炎のような関節炎、変性関節疾患（骨関節炎）、痛風及び強直性脊椎炎、急性、亜急性及び慢性の筋肉骨格疼痛症候群例えば粘液嚢炎、火傷、創傷、外科及び歯科処置後の痛みのような様々な状態の疼痛、発熱及び炎症の軽減、並びに、手術痛の先制処置を包含する。更にこの用語は、細胞の腫瘍性形質転換及び転移性腫瘍の増殖の阻害を包含し、従って癌の治療を包含する。この用語はまた、子宮内膜症及びパーキンソン病の治療を含み、また、糖尿病性網膜障害及び腫瘍起因性血管形成で生じるようなシクロオキシゲナーゼ介在増殖異常の治療を含む。“治療する”という用語は、患者の疾患または状態の徴候及び症状を軽減する治療だけでなく、無症状患者の疾患または症状の発症または進行を防ぐ予防的処置も意味する。
【００２８】
“血栓性心血管イベント”は、血小板凝集、血栓形成及びその後の虚血性臨床イベントによって生じることが知られているタイプの急激なイベントのいずれかであると定義される。このようなイベントの例は、血栓性または血栓塞栓性脳卒中、心筋虚血、心筋梗塞、狭心症、一過性虚血発作（ＴＩＡ；一過性黒内障）、可逆的虚血性神経性欠損、いずれかの血管床（内臓、腎臓、大動脈、末梢血管など）の同様の血栓性イベントである。
【００２９】
“血栓性心血管イベントのリスクがある当該治療が必要な患者”という用語は、シクロオキシゲナーゼ−２介在疾患の治療を必要としており同時に血栓性心血管イベントのリスクがある患者を意味する。当業者は、シクロオキシゲナーゼ−２介在疾患または状態の治療を必要としており同時に血栓性心血管イベントに罹るリスクがある患者を診断できる。例えば、心筋梗塞の病歴がある５０歳以上の骨関節炎患者がこのような患者に該当するであろう。血栓性心血管イベントの別の危険要因は、高血圧、高コレステロール血症、真性糖尿病、慢性腎障害、喫煙、及び、このようなイベントの個人的または家族的病歴である。患者への薬物の併用投与は、自己投与及び他者による患者への投与の双方を含む。
【００３０】
“治療有効量”という用語は、研究者、獣医師、内科医または他の臨床医が求める組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する薬物または医薬の量を意味する。この用語はまた、組織、系、動物またはヒトで研究者、獣医師、内科医または他の臨床医が防止を求める生物学的または医学的イベントの発生リスクを防止または低減する医薬の量を包含する。シクロオキシゲナーゼ−２のインヒビターは、ＮＳＡＩＤの慣用の用量レベル以下の用量レベルで投与し得る。本発明に使用される式Ｉの化合物の適当な用量レベルは後述する。化合物は１日１回または２回の投与計画で投与し得る。
【００３１】
“リスク低下に有効な量”という用語は、組織、系、動物またはヒトで研究者、獣医師、内科医または他の臨床医が防止を求める生物学的または医学的イベントの発生リスクを防止または低減する医薬の量を意味する。アスピリンは、１日１回約３０ｍｇ−約１ｇの用量、好ましくは約８０ｍｇ−約６５ｍｇの用量で投与される。
【００３２】
“同時に投与する”という用語は、薬剤を実質的に同時に投与することを意味する。“同時に投与する”という用語は、単一の医薬剤形で２種類の薬剤を投与することだけでなく、各有効物質をそれ自体の個別の医薬投与配合物として投与することを含む。個別の投与配合物を使用する場合には、薬剤を本質的に同じ時期、即ち同時に投与できる。
【００３３】
“順次に投与する”という用語は、時間をずらせて薬剤を別々に投与することを意味する。例えば、アスピリンと本発明の化合物との有効な医薬効果が患者に実質的に同時に自覚されるように薬剤を順次に投与する。従って、例えば、本発明の化合物とアスピリンとを１日１回の用法で投与する場合、２つの薬剤の順次投与の間隔は１２時間以内である。
【００３４】
本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩を有効成分として含み、更に、医薬的に許容される担体及び場合によっては他の治療成分を含有し得る。“医薬的に許容される塩”という用語は、無機塩基及び有機塩基のような医薬的に許容される無毒性塩を生じる塩基から製造された塩を含む。無機塩基に由来の塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩である。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウムの塩が特に好ましい。医薬的に許容される無毒性有機塩基に由来の塩は、第一級、第二級及び第三級アミン、天然産生置換アミンのような置換アミン、環状アミンの塩、及び、塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどである。
【００３５】
本発明の化合物が塩基性であるとき、塩は、無機及び有機の酸のような医薬的に許容される塩を生じる酸から製造し得る。このような酸は、酢酸、アジピン酸、アスパラギン酸、１，５−ナフタレン二スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、１，２−エタン二スルホン酸、エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコ酸、２−ナフタレンスルホン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、ピバル酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデカン酸、１０−ウンデセン酸、などである。
【００３６】
式Ｉの化合物は、ｉｎ  ｖｉｖｏでジアリール−２−（５Ｈ）−フラノンに変換されるシクロオキシゲナーゼ−２選択的インヒビターのプロドラッグである。化合物はまた、ｉｎ  ｖｉｖｏで一酸化窒素を放出し、これは胃腸及び潜在的に腎の安全性プロフィルの改善に寄与すると考えられている。従って、本発明の化合物は、慢性のシクロオキシゲナーゼ−２介在疾患または状態を治療するために低用量アスピリンと併用投与でき、血栓性心血管イベント及び潜在的に腎副作用のリスクを効果的に低下させ、同時に、胃腸の潰瘍形成または出血のリスクを低下させる。従って、高血圧及び心血管疾患のある患者及び潜在的に腎機能不全の患者に本発明の化合物を投与すると、ＮＳＡＩＤ及び現用のシクロオキシゲナーゼ−２選択的インヒビターを上回る効果が実際に得られるであろう。
【００３７】
本発明のプロドラッグの活性部分にはシクロオキシゲナーゼ−２活性があり、従って式Ｉの化合物は、リューマチ熱、インフルエンザまたは他のウイルス感染に付随する症状、普通の風邪、背中の下部及び首の痛み、月経困難症、頭痛、偏頭痛（急性及び予防的処置）、歯痛、捻挫及び挫傷、筋肉炎、神経痛、滑膜炎、リウマトイド関節炎のような関節炎、変性関節疾患（骨関節炎）、痛風及び強直性脊椎炎、急性、亜急性及び慢性の筋肉骨格疼痛症候群例えば粘液嚢炎、火傷、創傷、外科及び歯科処置後の痛みのような様々な状態の疼痛、発熱及び炎症の軽減、並びに、手術痛の先制処置に有用である。更にこのような化合物は、細胞の腫瘍性形質転換及び転移性腫瘍の増殖を阻害し、従って癌の治療に使用できる。式Ｉの化合物はまた、子宮内膜症及びパーキンソン病の治療または予防に有用であろう。
【００３８】
式Ｉの化合物はまた、収縮性プロスタノイドの合成を防止することによってプロスタノイド誘発平滑筋収縮を阻害し、従って月経困難症、早産及び喘息の治療に有用であろう。
【００３９】
上記に定義の本発明のプロドラッグの活性部分が高いシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）活性及び／またはシクロオキシゲナーゼ−１よりもシクロオキシゲナーゼ−２に選択性を有しているので、式Ｉの化合物は、特に慣用の非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が患者に禁忌である場合の代替薬として有用であろう。このような患者は、消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎の患者、または、胃腸病変の再発病歴のある患者；胃腸出血、貧血を含む凝固異常、例えば、低プロトロンビン血症、血友病またはその他の出血問題（血小板機能の低下または損傷を含む）のある患者；腎臓病（例えば、腎機能損傷）患者；外科手術前または抗凝固剤が投与されている患者；ＮＳＡＩＤ誘発喘息に罹り易い患者、などである。
【００４０】
同様に式Ｉの化合物は、現在他の薬剤または成分と併用投与されている製剤中の慣用のＮＳＡＩＤの部分的代替薬または全面的代替薬として有用であろう。従って別の特徴によれば本発明は、無毒性治療有効量の上記に定義の式Ｉの化合物と、１種または複数の成分、例えば、アセトミノフェンまたはフェナセチンなどの別の疼痛緩和剤；コデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メサドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルフィン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン及びペンタゾシンなどの麻薬性鎮痛薬；カフェインのような相乗因子；Ｈ２−アンタゴニスト；水酸化アルミニウムまたはマグネシウム；シメチコーン；フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドフェドリン、オキシメタゾリン、エフィネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンまたはレボ−デオキシエフェドリンなど充血除去薬；コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタンまたはデキストロメトルファンなどの鎮咳薬；利尿薬；鎮静性または非鎮静性の抗ヒスタミン；オメプラゾールのようなプロトンポンプインヒビターと、を含む上記に定義のシクロオキシゲナーゼ−２介在疾患の治療用医薬組成物を包含する。本発明はまた、偏頭痛の治療または予防のために、リザトリプタン、スマトリプタン、ゾルミトリプタン及びナラトリプタンのような５−ＨＴアゴニストとの併用投与を含む。本発明は更に、無毒性治療有効量の式Ｉの化合物を、場合によっては１種または複数の上記に挙げたような成分との併用投与によって治療を要する患者に投与する、シクロオキシゲナーゼ介在疾患の治療方法を含む。
【００４１】
本発明の化合物は、シクロオキシゲナーゼ−２のインヒビターのプロドラッグであり、従って、上記に挙げたようなシクロオキシゲナーゼ−２介在疾患の治療に有用である。この活性は、シクロオキシゲナーゼ−１よりもシクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害する化合物の能力によって示される。従って、本発明の化合物の活性化合物に変換される能力、従って、シクロオキシゲナーゼ介在疾患を治療する能力は、アラキドン酸、シクロオキシゲナーゼ−１またはシクロオキシゲナーゼ−２及び式Ｉの化合物の存在下で合成されたプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）の量を後述のアッセイに説明する手順で測定することによって証明できる。ＩＣ５０値は得られたＰＧＥ２合成量を非阻害対照に比べて５０％に戻すために必要なインヒビターの濃度を表す。これらのシクロオキシゲナーゼ介在疾患のいずれかを治療するために、式Ｉの化合物を、医薬的に許容される慣用の無毒性担体、アジュバント及び賦形剤を含有する投与単位配合物として、経口、局所、非経口、吸入スプレーまたは直腸内に投与するとよい。本発明の化合物は、口腔の頬側または舌下の粘膜経由で投与し得る。本文中に使用した非経口という用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、槽内への注射または注入技術を含む。本発明の化合物はまた、鼻腔、肺（吸入エアロゾル）または眼内経路で投与し得る。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコなどの温血動物の治療に加えて、本発明の化合物はヒトの治療に有効である。
【００４２】
上記に記述したとおり、定義したようなシクロオキシゲナーゼ−２介在疾患を治療する医薬組成物は、場合によっては上記に挙げた１種または複数の成分を含み得る。
【００４３】
有効成分を含有している医薬組成物は、経口使用に適した形態、例えば、錠剤、トローチ剤、甘味入り錠剤、水性または油性の懸濁液、分散性の粉末または顆粒、エマルジョン、硬質または軟質のカプセル、または、シロップ剤もしくはエリキシル剤などの形態にすることができる。経口使用するための組成物は、当業界で公知の医薬組成物製造方法のいずれかによって調製すればよく、このような組成物は、医薬的にエレガントで服用し易い製剤とするために、甘味料、着香料、着色剤及び保存剤から成るグループから選択された１種または複数の補佐物質を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に適した医薬的に許容される無毒性賦形剤と混合された有効成分を含有している。これらの賦形剤は、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；例えばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸のような造粒剤及び崩壊剤；例えばデンプン、ゼラチンまたはアラビアガムのような結合剤、及び、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクのような滑沢剤であろう。錠剤は剤皮なしでもよく、または、胃腸管での崩壊及び吸収を遅延させこれによって長期間にわたる持続作用を与えるように公知技術によって剤皮をかけてもよい。例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートのような徐放材料を使用し得る。また、調節放出される浸透圧性治療用錠剤を形成するために米国特許第４，２５６，１０８号、第４，１６６，４５２号及び第４，２６５，８７４号に記載された技術によって錠剤に剤皮をかけてもよい。
【００４４】
経口使用する配合物はまた、有効成分を炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンのような不活性固体希釈剤に混合した硬質ゼラチンカプセルにしてもよく、または、有効成分を水または油媒体例えばピーナツ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油に混合した軟質ゼラチンカプセルにしてもよい。
【００４５】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合された活性物質を含有している。このような賦形剤は、例えばカルボキシメチル−セルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントガム及びアラビアガムのような懸濁化剤であり、分散剤または湿潤剤は、天然産生ホスファチド例えばレシチン、または、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、または、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレン−オキシセタノール、または、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールに由来の部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、または、エチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトールに由来の部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートでよい。水性懸濁液はまた、エチルもしくはｎ−プロピル，ｐ−ヒドロキシベンゾエートのような１種または複数の保存剤、１種または複数の着色剤、１種または複数の着香料、及び、スクロース、サッカリンもしくはアスパルテームのような１種または複数の甘味料を含有し得る。
【００４６】
液体配合物は、自己乳化性ドラッグデリバリーシステム及びＮａｎｏＣｒｙｓｔａｌＲＴＭ技術の使用を含む。シクロデキストリン包接複合体も利用できる。
【００４７】
油性懸濁液は、有効成分を落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココヤシ油のような植物油または液体パラフィンのような鉱油に懸濁させることによって配合し得る。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールを含有し得る。呑み易い経口製剤を提供するために上記に挙げたような甘味料及び着香料を添加するとよい。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保存可能になる。
【００４８】
水を加えて水性懸濁液を調製するための適当な分散性粉末及び顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤及び１種または複数の保存剤と混合された有効成分を提供する。適当な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤の例は上記に記載した。追加の賦形剤、例えば、甘味料、着香料及び着色剤も存在し得る。
【００４９】
本発明の医薬組成物はまた水中油型エマルジョンの形態でもよい。油相はオリーブ油もしくは落花生油のような植物油または液体パラフィンのような鉱油またはこれらの混合物でよい。適当な乳化剤は、天然産生ホスファチド、例えば、ダイズ、レシチン、及び、脂肪酸と無水ヘキシトールとに由来のエステルまたは部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、及び、上記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートである。エマルジョンはさらに甘味料及び着香料を含有し得る。
【００５０】
シロップ剤及びエリキシル剤には、甘味料、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースを配合するとよい。このような配合物は、粘滑薬、保存剤、着香料及び着色剤も含有し得る。医薬組成物は水性または油性の注射可能な滅菌懸濁液の形態でよい。この懸濁液は、上記に挙げたような適当な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤を使用して公知技術に従って配合し得る。注射可能な滅菌製剤はまた、非経口的に許容される無毒性希釈剤または溶媒中の注射可能な滅菌溶液または懸濁液でもよく、例えば１，３−ブタンジオールの溶液でよい。使用し得る適格なビヒクル及び溶媒は、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液である。更に、滅菌した不揮発油を溶媒または懸濁媒体として使用するのも便利である。このためには、合成のモノ−またはジグリセリドのような口当たりのよい不揮発油のいずれかを使用するとよい。更に、オレイン酸のような脂肪酸を注射剤の調製に使用できる。
【００５１】
式Ｉの化合物はまた薬物を直腸投与する座薬剤の形態で投与されてもよい。これらの組成物は、常温で固体であるが直腸温度で液体になり従って直腸内で融解して薬物を放出する適当な無刺激性賦形剤に薬物を混合することによって調製できる。このような材料はカカオ脂及びポリエチレングリコールである。
【００５２】
局部使用には、式Ｉの化合物を含有しているクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液などを使用する。（本願では局部使用に洗口剤及び含嗽剤を含める）。
【００５３】
本発明の医薬組成物はまた、トゥイーン８０、トゥイーン２０、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ（ｄ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）及びＧｅｌｕｃｉｒｅＲＴＭのような吸収増進剤を使用してもよい。
【００５４】
上記に記述した状態の治療には、１日に体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ−約１４０ｍｇ、あるいは、１日に患者あたり約０．５ｍｇ−約７ｇのオーダの用量レベルが有効である。例えば、１日に体重１ｋｇあたり約０．０１−約５０ｍｇ、あるいは、１日に患者あたり約０．５ｍｇ−約３．５ｇ、好ましくは１日に患者あたり２．５ｍｇ−１ｇの化合物を投与することによって炎症を効果的に治療し得る。
【００５５】
単一剤形を製造するために担体材料と組合せることができる有効成分の量は、治療される宿主、特定の投与モード次第で変更されるであろう。例えば、ヒトに経口投与される配合物は、全組成物の約５−約９５パーセントの範囲の好適量の担体材料に配合された０．５ｍｇ−５ｇの活性物質を含有し得る。投与単位形態は一般に、約１ｍｇ−約５００ｍｇの有効成分、典型的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、または、１０００ｍｇの有効成分を含有しているであろう。
【００５６】
しかしながら、いずれか特定の患者の具体的な用量レベルは、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄速度、併用薬物、治療される特定疾患の重篤度のような多様な要因に左右されるであろう。
【００５７】
合成方法
シクロオキシゲナーゼ−２選択的インヒビターとして有用なスチルベン誘導体は米国特許第５，８４９，９４３号に開示されている。該特許の記載内容全体が参照によって本発明に含まれるものとする。
【００５８】
ＣＯＸ−２インヒビターとして有用なジアリール−２−（５Ｈ）−フラノンは当業界で公知であり、米国特許第５，４７４，９９５号に開示されている。該特許の記載内容全体が参照によって本発明に含まれるものとする。ＣＯＸ−２インヒビターとして有用なジアリール−２−（５Ｈ）−フラノンの製造方法は米国特許第５，８４０，９２４号に開示されている。該特許の記載内容全体が参照によって本発明に含まれるものとする。商品名ＶＩＯＸＸで販売されているロフェコキシブは当業界で公知であり、市販されている。
【００５９】
本発明の化合物は以下の合成スキームに従って合成できる。
【００６０】
【化４】
2007520484.tif 000005
【００６１】
スキーム１に使用した略号
Ｄ．Ｍ．＝Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬
ＨＦ．ｐｙｒ＝フッ化水素ピリジン（７０／３０）
【００６２】
生物活性定量アッセイ
式Ｉの化合物は、それらの生物活性を定量するために以下のアッセイを使用して試験できる。
【００６３】
シクロオキシゲナーゼ活性の阻害
全細胞及びミクロソームのシクロオキシゲナーゼアッセイで化合物をシクロオキシゲナーゼ活性インヒビターとして試験する。これらのアッセイはいずれもアラキドン酸に応答したプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）合成をラジオイムノアッセイによって測定する。全細胞アッセイに使用し、またミクロソームアッセイ用のミクロソームの作製に使用した細胞は、ヒト骨肉種１４３細胞（これはシクロオキシゲナーゼ−２を特異的に発現する）及びヒトＵ−９３７細胞（これはシクロオキシゲナーゼ−１を特異的に発現する）である。これらのアッセイでは、アラキドネート付加物の非存在下と存在下との間のプロスタグランジンＥ２合成の差を１００％活性と定義する。ＩＣ５０値は、ＰＧＥ２合成を非阻害対照で得られた値に比べて５０％に戻すために必要な推定インヒビターの濃度を表す。
【００６４】
Ａ．ミクロソームシクロオキシゲナーゼアッセイ
Ｃｏｘミクロソーム画分を従来の記載通りに調製する（Ｐｅｒｃｉｖａｌら，Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．（１９９４）３１５：１１１−１１８）。１０μｇ／ｍｌのＣｏｘ−１またはＣｏｘ−２の各々のミクロソーム画分を補充した５０ｍＭのＫＰｉ，ｐＨ８．０、１μＭのヘム、１ｍＭのフェノール中で酵素反応を行わせる。１μｌのＤＭＳＯまたは試験化合物（ＤＭＳＯ中の１００倍濃縮予製液）を１００μｌのバッファに加える。１０μｌの１００μＭアラキドン酸添加の１５分後に酵素反応を開始させる。酵素反応を室温で５分間進行させた後、１０μｌの１ＮのＨＣｌを加えて反応停止させる。次いでＥＩＡ（Ａｓｓａｙ  Ｄｅｓｉｇｎｓ）を製造業者の指示通りに使用してＰＧＥ２レベルを定量する。
【００６５】
このアッセイは、転換前の本発明のプロドラッグがＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２の双方に不活性であることを証明するために使用し得る。
【００６６】
Ｂ．ヒト全血シクロオキシゲナーゼアッセイ
理論
全血は、ＣＯＸ−２インヒビター及びＮＳＡＩＤのような抗炎症性化合物の生化学的効能を研究するためのタンパク質及び細胞に富む培地を提供する。シクロオキシゲナーゼの２つのアイソフォーム（ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２）に対するこれらの化合物の阻害活性を試験するためには、ヒト血液をリポ多糖（ＬＰＳ）で２４時間刺激してＣＯＸ−２を誘発するか、または、血液を自然に凝固させてＣＯＸ−１を活性化する。インキュベーションの終了時にＣＯＸ−２及びＣＯＸ−１の活性の読出しとしてそれぞれプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）及びトロンボキサンＢ２（ＴＸＢ２）の産生をイムノアッセイによって測定する。
【００６７】
方法
従来技術（Ｂｒｉｄｅａｕら，１９９６）に報告されたＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２の活性を定量するヒト全血アッセイは以下に記載の手順で行う。
【００６８】
１．ＣＯＸ−２（ＬＰＳ−誘発ＰＧＥ２産生）：
健康な男性供血者から静脈穿刺によって新鮮血液をヘパリン化した管に採取する。これらの被験者は明らかな炎症状態がなく、採血前の少なくとも７日間はＮＳＡＩＤを全く服用していない。血液を先ず、１００μｇ／ｍｌの細菌性リポ多糖（ＬＰＳ）（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍ，＃Ｌ−２６３０大腸菌，血清型０１１１：Ｂ４；リン酸塩緩衝生食液中の０．１％ｗ／ｖのウシ血清アルブミンに希釈）と共にプレインキュベートする。５分後、ＬＰＳ−処理血液の５００μＬのアリコートを２μＬのビヒクル（ＤＭＳＯ）またはＤＭＳＯ中の２μＬの試験化合物と共に３７℃で２４時間インキュベートする（ＣＯＸ−２誘発）。時点０の非刺激の（ＬＰＳ非使用）対照血液をブランクとして使用する。２４時間のインキュベーション終了後、血液を４０℃、３，０００ｒｐｍで１０分間遠心して血漿を得る。エンザイムイムノアッセイキット（Ａｓｓａｙ  Ｄｅｓｉｇｎｓ，９０１−００１）を製造業者の指示通りに使用して血漿中のＰＧＥ２を定量する。
【００６９】
２．ＣＯＸ−１（凝血誘発ＴＸＢ２産生）
男性または女性の供血者から新鮮血液を凝固防止剤非含有の吸引容器に採取する。これらの被験者は明らかな炎症状態がなく、採血前の少なくとも７日間はＮＳＡＩＤを全く服用していない。２μＬのＤＭＳＯまたは２μＬの試験化合物を予め充填したポリプロピレン管に５００μＬのアリコートを直ちに移す。管を旋回させ、３７℃で１時間インキュベートして血液を凝固させる。インキュベーション終了後、遠心（４０℃、３，０００ｒｐｍで１０分間）によって血清を採取する。エンザイムイムノアッセイキット（Ａｓｓａｙ  Ｄｅｓｉｇｎｓ，９０１−００２）を製造業者の指示通りに使用して採取した血清のＴＸＢ２を定量する。
【００７０】
代表的なラット足浮腫アッセイ−プロトコル
理論
カラゲナン誘発ラット足浮腫アッセイは、急性炎症に対する慣用の非選択的ＮＳＡＩＤの効能を評価するための確立されたアッセイである（Ｗｉｎｔｅｒａｎｄ  Ｆｌａｔａｋｅｒ，１９６５；Ｍｕｋｈｅｒｊｅｅら，１９９６；Ｖｉｎｅｇａｒら，１９８７）。
【００７１】
方法
雄のスプレーグ−ドーリーラット（２００−２５０ｇ）を１６−１８時間絶食させた後、ビヒクル（０．５％メトセル）または試験化合物を経口投与する。１時間後、片方の後足の踝の上方の処に耐久マーカーで線を引き、モニターすべき足領域を限定した。アルキメデスの水排除の原理に基づくプレスチモメーター（Ｕｇｏ−Ｂａｓｉｌｅ，Ｉｔａｌｙ）を使用して足の体積（Ｖ０）を測定する。次に１％のカラゲナン（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍ）を含む０．０５ｍＬの生食液を２７−ゲージ針の付いた注射器でラットの足裏に注射する（即ち、片足あたり５００μｇのカラゲナン）。３時間後、足の体積（Ｖ３）を再度測定し、足の体積増加（Ｖ３−Ｖ０）を計算する。足の浮腫をビヒクル対照群に比較し、対照群の値を０％として阻害パーセントを算定する。
【００７２】
ラットのＮＳＡＩＤ−誘発胃障害
理論
慣用のＮＳＡＩＤの顕著な副作用は、ヒトに胃病変を生じさせる能力である。ラットはＮＳＡＩＤの作用に敏感であり、現在慣用のＮＳＡＩＤの胃腸副作用を評価するためにこれまで常用されている。このアッセイでは、ＮＳＡＩＤ誘発胃腸損傷を、５１Ｃｒ−ＥＤＴＡの経口投与後の尿の５１Ｃｒ排泄を測定することによって観察する。尿の５１Ｃｒ排泄は、動物及びヒトの胃腸の健全性を検出するための確立された高感度技術である。
【００７３】
方法
雄のスプレーグ−ドーリーラット（１５０−２００ｇ）に試験化合物を一回（急性投与）または数日間で複数回（慢性投与）経口投与する。最終用量の投与後直ちに、ラットに５１Ｃｒ−ＥＤＴＡ（１０μＣｉ／ラット）を経口投与する。動物を一匹ずつ代謝ケージに入れ、餌と水は自由に摂取させる。２４時間の尿を収集し、尿の５１Ｃｒ排泄を総摂取量のパーセントとして計算する。
【００７４】
リスザルのタンパク質喪失性胃障害
理論
タンパク質喪失性胃障害（胃腸管の循環性細胞及び血漿タンパク質の出現として示される）はＮＳＡＩＤ用量限定性の重大な副作用である。これは、５１ＣｒＣｌ３溶液の静脈内投与によって定量的に測定できる。この同位体イオンは、細胞及び血清のグロビン及び細胞の小胞体に盛んに結合できる。従って同位体投与後の２４時間に集めた糞便中に現れる放射能を測定すると、タンパク質喪失性胃障害の高感度で定量的な指数が得られる。
【００７５】
方法
雄のリスザル（０．８−１．４ｋｇ）のグループを１％メトセルまたは試験化合物を数日間多数回投与するガバージュによって処理する。最終の薬物ビヒクル投与の１時間後に５１Ｃｒ（１ｍｌ／ｋｇのＰＢＳ中で５μＣｉ／ｋｇ）を静脈内投与し、代謝ケージ内の糞便を２４時間収集し、排泄された５１Ｃｒをガンマ−カウンティングによって測定する。糞便中の５１Ｃｒの排泄を注射全量のパーセントとして計算する。
【００７６】
雄のスプレーグ−ドーリーラットのラット大動脈平滑筋輪
ラット大動脈平滑筋輪の作製
高用量（８０−１００ｍｇ／ｋｇ）のペントバルビトンナトリウムの腹腔内注射によって雄のスプレーグ−ドーリーラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ））を安楽死させる。胸大動脈を速やかに摘出し、酸素付加した（９５％のＯ及び５％のＣＯ２）温かい（３７℃）クレブスバッファ（１ミリモルあたりの組成：ＮａＣＩ（１１９）；ＫＣＩ（４．６９）；ＣａＣｌ２．Ｈ２Ｏ（２．５２）；ＭｇＳＯ４．７Ｈ２Ｏ（０．５７）；ＮａＨＣＯ２（２５）；ＮａＨ２ＰＯ．，．Ｈ２Ｏ（１．０１）及びブドウ糖（１１．１））を収容したシャーレに直ちに入れる。立体解剖顕微鏡下で大動脈を清浄化し、付着している脂肪や結合組織を除去する。組織を各々が約２−３ｍｍ長さの輪状切片に裁断する。
【００７７】
種々の条件下の組織の緩和を測定する実験のために、ステンレススチールの組織ホルダーとステンレススチールのＵ形ワイヤとを大動脈輪の内腔に挿入する。組織ホルダーで器官槽の底部に輪を固定し、Ｕ形スチールワイヤの末端に細い絹糸を結びつけ、ＦＴ−２０２変換器に接続する。次に、組織ホルダーとスチールワイヤとを大動脈輪と共に、新しいクレブスバッファを満たした５ｍｌ容の二重ジャケットで温度制御したガラス製の器官槽（Ｒａｄｎｏｔｉ  Ｇｌａｓｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．，Ｍｏｎｒｏｖｉａ，ＣＡ）に吊り下げる。９５％Ｏ２及び５％ＣＯ２の混合物を槽の底部の多孔性焼結ディスクから吹き込む。輪に初期静止張力１．５ｇを与え、調製標本を初期張力で約９０分間平衡させる。この平衡期間中は槽流体を１５分毎に交換し、予め温めた（３７℃）新しいクレブスバッファに入れ換える。低ノイズＥＴＨ−４００バイオアンプリファイア（ＣＢ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ，Ｍｉｌｏｒｄ，ＭＡ）によって初期増幅した後の静止時の大動脈筋のアイソメトリック張力と種々の刺激に対するその応答とを、Ｐｏｗｅｒ  Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ  ６１００コンピューターに、ＭａｃＬａｂ  ８／Ｓコンピューターインターフェイス（ＣＢ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）を介して記録する。組織片の収縮性応答性を１０ＴＭのフェニレフリンで確定し、この組織片を薬物と共に２０分間インキュベートして定常収縮レベルを確定する。
【００７８】
緩和効果を試験するために、組織槽のフェニレフリンで予め収縮させた組織片に試験化合物を累積濃度０．１μＭ−０．１ｍＭで添加する。直前の濃度で緩和が平坦域レベルに到達したときだけ試験化合物の濃度を増加する。
【００７９】
ラットの胃糜爛モデル
アスピリンと併用投与された本発明の組合せの胃保護効果は以下のアッセイによって評価し得る。
【００８０】
雄のウイスター系ラット（２００−２５０ｇ）を実験前の１６−１８時間絶食させた。アスピリン、アスピリンと併用するロフェコキシブ（別々の投与）またはアスピリンと併用する試験化合物（別々の投与）を実験当日の朝、０．５％メトセル中で１ｍｌ／ｋｇの用量で与えた。３時間後、ＣＯ２吸入によって動物を安楽死させ、胃を摘出し、生食液で洗浄して、造影処理の準備をした。デジタルカメラを使用して胃の顕微鏡写真を撮影し、処理グループについて予備知識のない観察者が映像ソフトウェアを使用して胃の糜爛を測定した。胃の糜爛の長さをｍｍで測定し、各胃について、全部の糜爛の全長を計算し、胃損傷スコアとした。
【００８１】
このモデルは、Ｓ．Ｆｉｏｒｕｃｃｉら，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．１２３，ｐｐ．１５９８−１６０６，２００２及びＭ．Ｓｏｕｚａ，ら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．Ｌｉｖｅｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．，ｖｏｌ．２８５，ｐｐ．Ｇ５４−Ｇ６１，２００３にも記載されている。
【００８２】
代表的実施例
次に本発明を以下の非限定実施例によって説明する。異なる記述がないならば実施例は以下の条件で行った。
【００８３】
すべての処理を室温または周囲温度、即ち、１８−２５℃の範囲の温度で行った。溶媒の蒸発は回転蒸発器を使用し、減圧下（６００−４０００パスカル：４．５−３０ｍｍ．Ｈｇ）に６０℃以下の浴温度で行った。反応の進行は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって追跡し、反応時間は単なる代表例である。融点は補正しない値であり、“ｄ”は分解を表す。融点は記載の手順で調製した材料で得られた値である。いくつかの調製物は多形性を有しているので異なる融点をもつ材料を単離し得る。すべての最終生成物の構造及び純度は以下の技術の少なくとも１つによって確認した：ＴＬＣ、マススペクトロメトリー、核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトロメトリーまたは微量分析データ。収率は単なる代表例である。ＮＭＲデータが与えられているとき、該データは、指定溶媒を使用して３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚで測定した主要診断プロトンのデルタ（δ）値を内部標準であるテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対するｐｐｍで示している。シグナル形態には慣用の略号を使用する：ｓ．一重項；ｄ，二重項；ｔ．三重項；ｍ．多重項；ｂｒ．ｂｒｏａｄ；など。更に、“Ａｒ”  は芳香族シグナルを意味する。化学記号は常用の意味を有している。以下の略号も使用した：ｖ（容量），ｗ（重量），ｂ．ｐ．（沸点），ｍ．ｐ．（融点），Ｌ（リットル），  ｍＬ（ミリリットル），ｇ（グラム），ｍｇ（ミリグラム），ｍｏｌ（モル），ｍｍｏｌ（ミリモル），ｅｑ（当量）。
【００８４】
使用した略号の意味を以下に示す：
Ａｃ＝アセチル
Ｂｏｃ−Ｇｌｙｃｉｎｅ＝Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−グリシン
ＤＩＢＡＬ＝水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＡＰ＝４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＦ．ｐｙｒ＝フッ化水素ピリジン（７０／３０）
ＴＢＳ＝ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル
ＴＢＳＣｌ＝ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルクロリド
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
アルキル基略号
Ｍｅ＝メチル
Ｅｔ＝エチル
ｔ−Ｂｕ＝第三級ブチル
以下の構造：
【００８５】
【化５】
2007520484.tif 000006
を有しているＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬は当業界で公知である。
Ｄｅｓｓ，Ｄ．Ｂ．；Ｍａｒｔｉｎ，Ｊ．Ｃ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｓｏｃ．，１９８３，４８，４１５５参照。
【実施例１】
【００８６】
５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル（２Ｚ）−４−（アセチルオキシ）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニルブト−２−エノエート
【００８７】
【化６】
2007520484.tif 000007
【００８８】
段階１：（２Ｚ）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−フェニルブト−２−エン−１，４−ジオール
【００８９】
【化７】
2007520484.tif 000008
【００９０】
−７８℃で撹拌した１．５Ｌのジクロロメタン中の１１０ｇの４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−フェニル−５Ｈ−フラン−２−オンの溶液に１５０ｍＬのＤＩＢＡＬを滴下した。得られた混合物を室温に加温して一夜撹拌した。次に、反応混合物を−７８℃に冷却し、１．２Ｌの１ＭのＮａＯＨ水溶液を滴下した。添加後、得られた混合物を室温に加温し、有機相を分離した。水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を集めて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。蒸発後に１１０ｇの標題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ７．６９（ｄ，２Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），７．１６−７．０５（ｍ，５Ｈ），４，６６（ｄ，２Ｈ），４．６３（ｄ，２Ｈ），４．１９（ｔ，１Ｈ，ＯＨ），４．１７（ｔ，１Ｈ，ＯＨ），３．０４（ｓ，３Ｈ）。
【００９１】
段階２：（２Ｚ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−フェニルブト−２−エン−１−オール
【００９２】
【化８】
2007520484.tif 000009
【００９３】
−７８℃で撹拌した１ＬのＴＨＦ中の１１０ｇの（２Ｚ）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−フェニルブト−２−エン−１，４−ジオールと５０ｇのイミダゾールとの溶液に、２５０ｍＬのジクロロメタン中の５１ｇのＴＢＳＣｌの溶液を滴下した。得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。次いでブラインを添加し、室温に加温した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を集めて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。得られた粗材料をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、２５．６ｇの標題化合物が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ７．６９（ｄ，２Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ），７．１８−７．０４（ｍ，５Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｄ，２Ｈ），３．９６（ｔ，１Ｈ，ＯＨ），３．０３（ｓ，３Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ），０．０１（ｓ，６Ｈ）。
【００９４】
段階３：（２Ｚ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−フェニルブト−２−エニルアセテート
【００９５】
【化９】
2007520484.tif 000010
【００９６】
１Ｌのジクロロメタン中の４６ｇの（２Ｚ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−フェニルブト−２−エン−１−オールと１２０ｍｍｏｌのＤＭＡＰとの溶液に１２０ｍｍｏｌの無水酢酸を滴下した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムに充填し、ＥｔＯＡｃによって溶出させると、５０．５ｇの標題化合物が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ７．６８（ｄ，２Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），７．１５−７．０４（ｍ，５Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），０．８１（ｓ，９Ｈ），−０．０３（ｓ，６Ｈ）。
【００９７】
段階４：（２Ｚ）−４−ヒドロキシ−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−フェニルブト−２−エニルアセテート
【００９８】
【化１０】
2007520484.tif 000011
【００９９】
１２５ｍＬのＭｅＣＮ中の５０．５ｇの（２Ｚ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−フェニルブト−２−エニルアセテートの溶液に、１０ｍＬのＰｙＨＦを添加し、得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を６００ｍＬのトルエンで希釈し、シリカゲルカラムに充填し、ＥｔＯＡｃで溶出させた。溶媒を蒸発させると、３８．３ｇの標題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ７．６８（ｄ，２Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ），７．１５−７．００（ｍ，５Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｄ，２Ｈ），４．０９（ｔ，１Ｈ，ＯＨ），３．０２（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ）。
【０１００】
段階５：（２Ｚ）−４−（アセチルオキシ）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニルブト−２−エン酸
【０１０１】
【化１１】
2007520484.tif 000012
【０１０２】
５００ｍＬのジクロロメタン中の３８．３ｇの（２Ｚ）−４−ヒドロキシ−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−フェニルブト−２−エニルアセテートの溶液に、４７ｇのＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次に２ｍＬの水を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで混合物を濾過し蒸発させた。このようにして得られた粗生成物を２００ｍＬのＴＨＦと２００ｍＬのｔ−ＢｕＯＨとの溶媒混合物に溶解した。得られた混合物に、３０ｍＬの２−メチル−２−ブテンを添加し、次いで２００ｍＬの１．２Ｍのリン酸及び２００ｍＬの１ＭのＮａＣｌＯ２を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を集めて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をエーテルから再結晶させることによって精製すると、３７ｇの標題化合物が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ７．７６（ｄ，２Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），７．１８−７．１２（ｍ，３Ｈ），７．１２−７．０８（ｍ，２Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ）。
【０１０３】
段階６：５，６−ジブロモヘキシルアセテート
【０１０４】
【化１２】
2007520484.tif 000013
【０１０５】
−７８℃のＣＨ２Ｃｌ２（７５０ｍＬ，０．４Ｍ）中のヘキサ−５−エン−１−オール（３０．９ｇ，３０９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（４１．５ｇ，３４０ｍｍｏｌ，１．１当量）の溶液に、無水酢酸（３２．１ｍＬ，３４０ｍｍｏｌ，１．１当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。生成物を２０％ＥＡ／Ｈｅｘを使用するシリカゲルプラグに通すと、所望生成物（４２．７ｇ，収率＝９７％）が無色の油として得られた。この化合物を直接に臭素化に使用した。−７８℃のＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍＬ，０．５Ｍ）中のヘキサ−５−エン−１−イルアセテート（４２．７ｇ，３００ｍｍｏｌ）の溶液に、臭素（３３０ｍＬ，３３０ｍｍｏｌ，１．１当量）を添加した。反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次いで室温に加温した。溶媒を蒸発させると、所望生成物（８９ｇ，収率＝９８％）が帯黄色油として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ４．３８−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｔ，２Ｈ），３．９５−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．８０（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．６２（ｍ，３Ｈ），１．５６−１．４８（ｍ，１Ｈ）。
【０１０６】
段階７：５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシルアセテート
【０１０７】
【化１３】
2007520484.tif 000014
【０１０８】
室温のＣＨ３ＣＮ（６００ｍＬ，０．２８２Ｍ）中の５，６−ジブロモヘキシルアセテート（８９ｇ，２９５ｍｍｏｌ）の溶液に硝酸銀（２００ｇ，１１８０ｍｍｏｌ，４当量）を添加した。反応混合物を８０℃で一夜撹拌し、次いで蒸発乾固した。残渣をＥｔＯＡｃに懸濁させ、超音波処理し、シリカゲルプラグで濾過し、ＥＡで洗浄した。勾配（５分間の０−５％、３０分間の５−５５％、１０分間の５５−７０％のＥＡ／Ｈｅｘ）を使用するコンビ−フラッシュ３×１２０ｇシリカゲルカートリッジによって生成物を精製すると、所望生成物（６５．２ｇ，収率＝８３％）が帯黄色油として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ５．５２−５．４６（ｍ，１Ｈ），５．００（ｄｄ，１Ｈ），４．７２（ｄｄ，１Ｈ），４．０５−４．０３（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．８８−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．５０（ｍ，２Ｈ）。
【０１０９】
段階８：６−ヒドロキシヘキサン−１，２−ジイルジニトレート
【０１１０】
【化１４】
2007520484.tif 000015
【０１１１】
０℃のＴＨＦ−ＥｔＯＨ（１：１，０．４９２Ｍ）中の５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシルアセテート（３１．３ｇ，１１８ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ，１２６ｍＬ，２５１ｍｍｏｌ，２．１当量）を５分間で滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止させ、ＥＡで３回抽出した。集めた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。勾配（５分間の０−５％、３０分間の５−５５％、１０分間の５５−７０％のＥＡ／Ｈｅｘ）を使用するコンビ−フラッシュ２×１２０ｇシリカゲルカートリッジによって生成物を精製すると、所望生成物（２４．５ｇ，収率＝９２％）が淡黄色油として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ５．５３−５．４７（ｍ，１Ｈ），５．００（ｄｄ，１Ｈ），４．７２（ｄｄ，１Ｈ），３．５５（ｄ，２Ｈ），３．５０（ｔ，１Ｈ），１．８８−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．５１（ｍ，４Ｈ）。
【０１１２】
段階９：５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル（２Ｚ）−４−（アセチルオキシ）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニルブト−２−  エノエート
【０１１３】
【化１５】
2007520484.tif 000016
【０１１４】
２．５ｇの（２Ｚ）−４−（アセチルオキシ）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニルブト−２−エン酸、１０ｍｍｏｌの５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキサン−１−オール、１５ｍｍｏｌのＤＭＡＰ及び１０ｍｍｏｌのＥＤＣＩの溶液を室温で３時間撹拌した。次に、ＡｃＯＨ（２ｍＬ）を添加し、混合物をシリカゲルパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（１５−５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、２．４５ｇの所望生成物が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ７．７９（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．２１−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．０８（ｍ，２Ｈ），５．５２−５．４４（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｄｄ，１Ｈ），４．７２（ｄｄ，１Ｈ），４．２９（ｔ，２Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．８９−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．４８（ｍ２Ｈ）。
【実施例２】
【０１１５】
（５Ｒ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル（２Ｚ）−４−（アセチルオキシ）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニルブト−２−エノエート
【０１１６】
【化１６】
2007520484.tif 000017
【０１１７】
段階１：ヘキサ−５−エン−１−イル４−ニトロベンゾエート
【０１１８】
【化１７】
2007520484.tif 000018
【０１１９】
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（３５０ｍＬ，０．５７Ｍ）中のヘキサ−５−エン−１−オール（２０．０ｇ，２００ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３３．７ｍＬ，２４０ｍｍｏｌ，１．２当量）、ＤＭＡＰ（１．２２ｇ，１０ｍｍｏｌ，０．０５当量）を添加し、次いで４−ニトロソベンゾイルクロリド（３９ｇ，２１０ｍｍｏｌ，１．０５当量）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。集めた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。勾配（５分間の０−５％、３０分間の５−２５％、１０分間の２５−４０％のＥＡ／Ｈｅｘ）を使用するコンビ−フラッシュ２×１２０ｇシリカゲルカートリッジによって生成物を精製すると、所望生成物（３５ｇ，収率＝７０％）が帯黄色油として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．３６（ｄ，２Ｈ），８．２６（ｄ，２Ｈ），５．８７−５．７９（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｄ，１Ｈ），４．９４（ｄ，１Ｈ），４．３８（ｔ，２Ｈ），２．１４（ｍ，  ２Ｈ），１．８４−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．５４（ｍ，２Ｈ）。
【０１２０】
段階２：（５Ｒ）−５，６−ジヒドロキシヘキシル４−ニトロベンゾエート
【０１２１】
【化１８】
2007520484.tif 000019
【０１２２】
０℃のｔ−ＢｕＯＨ−Ｈ２Ｏ（１：１，０．０７７Ｍ）中のＡＤ−ｍｉｘ−ベータ（３４ｇ）の溶液にヘキサ−５−エン−１−イル４−ニトロベンゾエート（６ｇ，２４．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で一夜撹拌した。反応混合物を２５０ｍＬのＥＡで希釈し、１０ｇのメタ亜硫酸ナトリウムを加えて反応停止させ、０℃で３０分間撹拌した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃによって３回抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。化合物をエーテルで再結晶させ、低温室で一夜撹拌し、これを２回行うと、３．３ｇの標題化合物が白色固体として得られた（Ｍｏｓｈｅｒ誘導体分析によれば９９％超のｅ．ｅ．）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．３６（ｄ，２Ｈ），８．２７（ｄ，２Ｈ），４．３８（ｔ，２Ｈ），３．６２−３．５４（ｍ，３Ｈ），３．４９−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．３５（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．４０（ｍ，１Ｈ）。
【０１２３】
段階３：（５Ｒ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル４−ニトロベンゾエート
【０１２４】
【化１９】
2007520484.tif 000020
【０１２５】
−７８℃のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ，０．５６５Ｍ）中の硝酸（８ｍＬ，１７８ｍｍｏｌ，１５．７５当量）の溶液に、硫酸（２ｍＬ，３７．５ｍｍｏｌ，３．３２当量）を添加し、次いで（５Ｒ）−５，６−ジヒドロキシヘキシル４−ニトロベンゾエート（２．５ｇ，８．８３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を氷（約２００ｇ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。集めた有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。勾配（５分間の０−５％、２５分間の５−４０％、１０分間の４０−７０％のＥＡ／Ｈｅｘ）を使用するコンビ−フラッシュ１２０ｇシリカゲルカートリッジによって生成物を精製すると、所望生成物（３．１ｇ，収率＝９１％）が粘性の帯黄色油として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．３５（ｄ，２Ｈ），８．２６（ｄ，２Ｈ），５．５６−５．５２（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｄｄ，１Ｈ），４．７５（ｄｄ，１Ｈ），４．４１（ｔ，２Ｈ），１．９８−１．８８（ｍ，４Ｈ），１．７６−１．６６（ｍ，２Ｈ）。
【０１２６】
段階４：（２Ｒ）−６−ヒドロキシヘキサン−１，２−ジイルジニトレート
【０１２７】
【化２０】
2007520484.tif 000021
【０１２８】
０℃のＴＨＦ−ＥｔＯＨ（１：１，０．５Ｍ）中の（５Ｒ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル４−ニトロベンゾエート（３．１ｇ，８．３ｍｍｏｌ）  の溶液に２Ｎの水酸化ナトリウム（１０ｍＬ，２０ｍｍｏｌ，２当量）を５分間で滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。集めた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。勾配（５分間の０−５％、３０分間の５−５５％、１０分間の５５−７０％のＥＡ／Ｈｅｘ）を使用するコンビ−フラッシュ１２０ｇシリカゲルカートリッジによって生成物を精製すると、所望生成物（１．５１ｇ，収率＝８１％）が無色の油として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ５．５２−５．４８（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｄｄ，１Ｈ），４．７２（ｄｄ，１Ｈ），３．５６−３．５０（ｍ，３Ｈ），１．８８−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．５０（ｍ，４Ｈ）。
【０１２９】
段階５：（５Ｒ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル（２Ｚ）−４−（アセチルオキシ）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニルブト−２−エノエート
【０１３０】
【化２１】
2007520484.tif 000022
【０１３１】
４０ｍＬのジクロロメタン中の３ｇの（２Ｚ）−４−（アセチルオキシ）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニルブト−２−エン酸、１．７ｇの（２Ｒ）−６−ヒドロキシヘキサン−１，２−ジイルジニトレート、１０ｍｍｏｌのＤＭＡＰ及び１０ｍｍｏｌのＥＤＣＩの溶液を、室温で２時間撹拌した。次いで、無水酢酸（０．５ｍＬ）を添加し、混合物をシリカゲルパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（１５−５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、２．８ｇの所望化合物が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ７．７９（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．２１−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．０８（ｍ，２Ｈ），５．５２−５．４４（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｄｄ，１Ｈ），４．７２（ｄｄ，１Ｈ），４．２９（ｔ，２Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．８９−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．４８（ｍ，２Ｈ）。
【実施例３】
【０１３２】
４，５−ビス（ニトロオキシ）ペンチル（２Ｚ）−４−（アセチルオキシ）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニルブト−２−エノエート
【０１３３】
【化２２】
2007520484.tif 000023
【０１３４】
段階１：４，５−ビス（ニトロオキシ）ペンチルアルコール
【０１３５】
【化２３】
2007520484.tif 000024
【０１３６】
２５℃の１５０ｍＬのＥｔＯＨ中の１８．７ｇの４，５−ビス（ニトロオキシ）  ペンチルアセテートの溶液に２．９６ｇのＮａＯＨを添加した。混合物を９０分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３を添加して反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。フラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、６．３ｇの所望化合物がオレンジ色の油として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ５．５６（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｄｄ，１Ｈ），４．７３（ｄｄ，１Ｈ），３．６８（ｔ，１Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．６４（ｍ，２Ｈ）。
【０１３７】
段階２：４，５−ビス（ニトロオキシ）ペンチル（２Ｚ）−４−（アセチルオキシ）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニルブト−２−  エノエート
【０１３８】
【化２４】
2007520484.tif 000025
【０１３９】
０℃の２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１．７２ｇの（２Ｚ）−４−（アセチルオキシ）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニルブト−２−エン酸の溶液に、１．０６ｇの４，５−ビス（ニトロオキシ）ペンチルアルコール、２２５ｍｇのＤＭＡＰ及び９７０ｍｇのＥＤＣＩを添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、硫酸カルシウムで乾燥した。フラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、１ｇの標題化合物が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ７．７７（ｄ，２Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），７．１８−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄｄ，２Ｈ），５．５３−５．５０（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｄｄ，１Ｈ），４．６９（ｄｄ，１Ｈ），４．３１（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｓ，２Ｈ），１．８９（ｍ，７Ｈ）。
【実施例４】
【０１４０】
３，４−ビス（ニトロオキシ）ブチル（２Ｚ）−４−（アセチルオキシ）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニルブト−２−エノエート
【０１４１】
【化２５】
2007520484.tif 000026
【０１４２】
段階１：３，４−ビス（ニトロオキシ）ブチルアルコール
【０１４３】
【化２６】
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【０１４４】
１５０ｍＬのアセトン中の２７．８ｇのブタン−１，２，４−トリオールの溶液に、２７．３ｍＬの２，２−ジメトキシプロパン及び１０ｍｇのＰＴＳＡを室温で添加した。反応混合物を３時間撹拌し、次いで２００ｍｇのＮａＨＣＯ３を加えて反応停止させた。１５分間撹拌後、溶媒を蒸発させた。６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用し、シリカゲルパッドで粗化合物を濾過すると、３０ｇの所望化合物が無色の油として得られた。この化合物を直接に次の段階で使用した。０℃の２００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の２０ｇの２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エタノールの溶液に、３３．５ｇのＤＭＡＰ及び２６ｍＬの無水酢酸を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで短いシリカゲルパッドで濾過することによって反応停止させた。フラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、２０．７ｇの所望化合物が無色の油として得られた。この化合物を直接に次の段階で使用した。−７８℃で硫酸（４０ｍＬ）を硝酸（２０ｍＬ）に添加し、次いで０℃で１０分間撹拌した。−７８℃の２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１０ｇの２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エチルアセテートの溶液を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。１Ｌ容のエルレンマイヤーフラスコで反応混合物を５００ｇの氷に加えて反応停止させた。次に化合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、流酸ナトリウムで乾燥した。粗化合物をより以上に精製することなく直接に次の段階で使用した。２５℃の４０ｍＬのＥｔＯＨ中の５．１ｇの３，４−ビス（ニトロオキシ）ブチルアセテートの溶液に、８５５ｍｇのＮａＯＨを添加した。混合物を１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３を加えて反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。フラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、１ｇの所望化合物が帯黄色油として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ５．７１−５．６６（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，１Ｈ），４．７６（ｄｄ，１Ｈ），３．９７（ｔ，１Ｈ），３．７７−３．６８（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９５（ｍ，２Ｈ）。
【０１４５】
段階２：３，４−ビス（ニトロオキシ）ブチル（２Ｚ）−４−（アセチルオキシ）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニルブト−２−エノエート
【０１４６】
【化２７】
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【０１４７】
０℃の３０ｍＬのＣＨ２Ｃ１２中の１．７２ｇの（２Ｚ）−４−（アセチルオキシ）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニルブト−２−エン酸の溶液に、７５０ｍｇの３，４−ビス（ニトロオキシ）ブチルアルコール、５６０ｍｇのＤＭＡＰ及び８８０ｍｇのＥＤＣＩを添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌを加えて反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。フラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、９３０ｍｇの標題化合物が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ７．７７（ｄ，２Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），７．１７−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄｄ，２Ｈ），５．５６−５．５２（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．９５（ｄｄ，１Ｈ），４．６９（ｄｄ，１Ｈ），４．４７−４．４１（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．１９（ｍ，  ２Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ）。
【国際調査報告】
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