(57)【要約】  本発明は、下記一般式(Ｉ)のアミド化合物に関する。【化１】2007520466.tif 000300（式中、基及び残基Ａ、Ｂ、ｂ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、請求項１で与えられる意義を有する。）さらに、前記発明は、少なくとも１種の本発明のアミドを含有する薬物に関する。MCH受容体の拮抗活性のため、本発明の薬物は、代謝障害及び／又は摂食障害、特に脂肪過多症、過食症、拒食症、食欲過剰及び糖尿病の治療に好適である。
2007520466.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式Ｉのアミド化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、その混合物又は塩。
【化１】
2007520466.tif 000291
（式中、
Ｒ1、Ｒ2は、相互独立的に、Ｈ、Ｃ1-8-アルキル若しくはＣ3-7-シクロアルキル基（任意に基Ｒ11で一置換若しくは多置換されていてもよく、５、６若しくは７員シクロアルキル基の３位若しくは４位の-ＣＨ2-基を-Ｏ-、-Ｓ-若しくは-ＮＲ13-と置き換えてよい）、又はフェニル若しくはピリジニル基（任意に基Ｒ12で一置換若しくは多置換されていてもよく、及び／又はニトロで一置換されていてもよい）を意味し、或いは
Ｒ1とＲ2がＣ2-8-アルキレンブリッジを形成し、このとき、
−１若しくは２個の-ＣＨ2-基を相互独立的に-ＣＨ=Ｎ-若しくは-ＣＨ=ＣＨ-と置き換てよく、及び／又は
−１若しくは２個の-ＣＨ2-基を相互独立的に-Ｏ-、-Ｓ-、-ＳＯ-、-(ＳＯ2)-、-Ｃ=Ｎ-Ｏ-Ｒ18、-ＣＯ-、-Ｃ(=ＣＨ2)-若しくは-ＮＲ13-と置き換えてよく（ヘテロ原子が直接一緒に結合せず、かつ基-Ｃ=Ｎ-Ｏ-Ｒ18又は-ＣＯ-が直接基Ｒ1Ｒ2Ｎ-に結合しないように）、
同時に、前記アルキレンブリッジでは、１個以上のＨ原子をＲ14と置き換えてよく、かつ前記アルキレンブリッジは、１個又は２個の同一若しくは異なる炭素環式若しくはヘテロ環式基Cyで置換されていてもよく（該アルキレンブリッジと基Cyとの結合が、
−単結合若しくは二次結合によって、
−スピロ環式環系を形成する共通のＣ原子によって、
−縮合二環式環系を形成する２個の共通の隣接Ｃ原子及び／又はＮ原子によって、又は
−架橋環系を形成する３個以上のＣ原子及び／又はＮ原子によって
生じるように）、
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-4-アルキル又はフェニル-Ｃ1-3-アルキルを意味し、
Ｘは、単結合又はＣ1-8-アルキレンブリッジを意味し、このとき、
−基Ｒ1Ｒ2Ｎ-に直接結合していない-ＣＨ2-基を-ＣＨ=ＣＨ-若しくは-Ｃ（３重結合）Ｃ-と置き換えてよく、及び／又は
−基Ｒ1Ｒ2Ｎ-に直接結合していない１個の-ＣＨ2-基又は２個の非隣接-ＣＨ2-基を相互独立的に-Ｏ-、-Ｓ-、-(ＳＯ)-、-(ＳＯ2)-、-ＣＯ-若しくは-ＮＲ4-と置き換えてよく（各場合、２個のＯ、Ｓ若しくはＮ原子又はＯ原子とＳ原子が一緒に直接結合しないように）、
同時に、該ブリッジＸがＲ1に結合して、Ｒ1とＸに結合しているＮ原子を含めてヘテロ環式基を形成してもよく、該ブリッジＸがさらにＲ2に結合して、Ｒ2とＸに結合しているＮ原子を含めてヘテロ環式基を形成してもよく、かつ
該アルキレンブリッジの２個のＣ原子又は１個のＣ原子と１個のＮ原子が、さらなるＣ1-4-アルキレンブリッジで一緒に結合していてもよく、かつ
Ｃ原子がＲ10で置換されていてもよく、及び／又は１若しくは２個のＣ原子が、各場合、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル、Ｃ2-6-アルキニル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ4-7-シクロアルケニル及びＣ4-7-シクロアルケニル-Ｃ1-3-アルキルから選択される１個の置換基又は２個の同一若しくは異なる置換基で置換されていてもよく（２個のアルキル及び／又はアルケニル置換基が一緒に結合して炭素環式環系を形成していてもよい）、かつ
Ｗが単結合を意味し、同時に
Ｚが-Ｃ（３重結合）Ｃ-Ｃ(=Ｏ)-、-ＣＲ7a=ＣＲ7c-Ｃ(=Ｏ)-若しくは-ＣＲ7aＲ7b-ＣＲ7cＲ7d-Ｃ(=Ｏ)-を意味するか、又は
Ｗが-Ｃ(=Ｏ)-Ｃ（３重結合）Ｃ-を意味し、同時に
Ｚが単結合を意味し；かつ
Ｙは、Cyについて与えられる１つの意味を有し、
同時に、ＸがＹに結合して、Ｙに縮合した炭素環式基若しくはヘテロ環式基を形成していてもよく、及び／又は
任意に、Ｒ1がＹに結合して、基Ｘ及びＲ1とＸに結合しているＮ原子を含めて、Ｙに縮合したヘテロ環式基を形成していてもよく、かつ
Ａは、Cyについて与えられる１つの意味を有し、このときインデックスｂが値０を有する場合、基Cyは、ブリッジＷに対してオルト位の置換基としてアミノ基を持たず；
Ｂは、Cyについて与えられる１つの意味を有し、
ｂは、値０又は１を意味し、
Cyは、以下の意味：
−飽和３〜７員炭素環式基、
−不飽和４〜７員炭素環式基、
−フェニル基、
−ヘテロ原子としてＮ、Ｏ若しくはＳ原子を有する飽和４〜７員若しくは不飽和５〜７員ヘテロ環式基、
−ヘテロ原子として２個以上のＮ原子又は１若しくは２個のＮ原子と１個のＯ若しくはＳ原子を有する飽和若しくは不飽和５〜７員ヘテロ環式基、
−Ｎ、Ｏ及び／又はＳから選択される１個のヘテロ原子又は２個以上の同一若しくは異なるヘテロ原子を有する芳香族ヘテロ環式５若しくは６員基；
の１つから選択される炭素環式基若しくはヘテロ環式基を表し、
同時に、上記４、５、６若しくは７員基は２個の共通の隣接Ｃ原子によってフェニル環又はピリジン環に縮合していてよく、かつ
上記５、６若しくは７員基では、１個の-ＣＨ2-基又は２個の非隣接-ＣＨ2-基を相互独立的に-ＣＯ-、-Ｃ(=ＣＨ2)-、-(ＳＯ)-若しくは-(ＳＯ2)-基と置き換えてよく、かつ
上記飽和６若しくは７員基は、イミノ、Ｎ-(Ｃ1-4-アルキル)-イミノ、メチレン、Ｃ1-4-アルキル-メチレン又はジ-(Ｃ1-4-アルキル)-メチレンブリッジとの架橋環系として存在してもよく、かつ
上記環式基は、１個若しくは２個以上のＣ原子のところでＲ20にて一置換若しくは多置換されていてもよく、フェニル基の場合はさらにニトロで一置換されていてもよく、及び／又は１個以上のＮＨ基がＲ21で置換されていてもよく、
Ｒ4は、Ｒ17について与えられる１つの意味を有し、又はＣ2-6-アルケニル若しくはＣ3-6-アルキニルを意味し、
Ｒ7a、Ｒ7cは、Ｈ、Ｆ、Cl、Ｃ1-4-アルキル又はＣＦ3を意味し、
Ｒ7b、Ｒ7dは、Ｈ、Ｆ、Ｃ1-4-アルキルを意味し（Ｒ7b及びＲ7dがアルキル基を意味するときはＲ7bとＲ7dが一緒に結合してシクロプロピル基を形成していてもよい）；
Ｒ10は、ヒドロキシ、ヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ、Ｃ1-4-アルコキシ-Ｃ1-3-アルキル、カルボキシ、Ｃ1-4-アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ1-4-アルキル-アミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ、シクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、シクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ-Ｃ1-3-アルキル、アミノ-Ｃ1-3-アルコキシ、Ｃ1-4-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルコキシ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルコキシ、シクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ-Ｃ1-3-アルコキシ、アミノカルボニル、Ｃ1-4-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノカルボニル又はシクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ-カルボニルを意味し、
Ｒ11は、Ｃ2-6-アルケニル、Ｃ2-6-アルキニル、Ｒ15-Ｏ-、Ｒ15-Ｏ-Ｃ1-3-アルキル、Ｒ15-Ｏ-ＣＯ-、Ｒ15-ＣＯ-Ｏ-、Ｒ16Ｒ17Ｎ-、シアノ、Ｒ18Ｒ19Ｎ-ＣＯ-又はCyを意味し、
Ｒ12は、Ｒ20について与えられる１つの意味を有し、
Ｒ13は、Ｒ17について与えられる１つの意味を有し（但し、カルボキシを除く）、
Ｒ14は、ハロゲン、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル、Ｃ2-6-アルキニル、Ｒ15-Ｏ-、Ｒ15-Ｏ-ＣＯ-、Ｒ15-ＣＯ-、Ｒ15-ＣＯ-Ｏ-、Ｒ16Ｒ17Ｎ、Ｒ18Ｒ19Ｎ-ＣＯ-、Ｒ15-Ｏ-Ｃ1-3-アルキル、Ｒ15-Ｏ-ＣＯ-Ｃ1-3-アルキル、Ｒ15-Ｏ-ＣＯ-ＮＨ、Ｒ15-ＳＯ2-ＮＨ、Ｒ15-Ｏ-ＣＯ-ＮＨ-Ｃ1-3-アルキル、Ｒ15-ＳＯ2-ＮＨ-Ｃ1-3-アルキル、Ｒ15-ＣＯ-Ｃ1-3-アルキル、Ｒ15-ＣＯ-Ｏ-Ｃ1-3-アルキル、Ｒ16Ｒ17Ｎ-Ｃ1-3-アルキル、Ｒ18Ｒ19Ｎ-ＣＯ-Ｃ1-3-アルキル又はCy-Ｃ1-3-アルキルを意味し、
Ｒ15は、Ｈ、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、フェニル、フェニル-Ｃ1-3-アルキル、ピリジニル又はピリジニル-Ｃ1-3-アルキルを意味し、
Ｒ16は、Ｈ、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ4-7-シクロアルケニル、Ｃ4-7-シクロアルケニル-Ｃ1-3-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ2-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ-Ｃ2-3-アルキル、アミノ-Ｃ2-6-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-アミノ-Ｃ2-6-アルキル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-Ｃ2-6-アルキル又はシクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ-Ｃ2-6-アルキルを意味し、
Ｒ17は、Ｒ16について与えられる１つの意味を有し、又は
フェニル、フェニル-Ｃ1-3-アルキル、ピリジニル、ジオキソラン-2-イル、-ＣＨＯ、Ｃ1-4-アルキルカルボニル、カルボキシ、ヒドロキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシカルボニル、Ｃ1-4-アルコキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキルカルボニルアミノ-Ｃ2-3-アルキル、Ｎ-(Ｃ1-4-アルキルカルボニル)-Ｎ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-Ｃ2-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキルスルホニル、Ｃ1-4-アルキルスルホニルアミノ-Ｃ2-3-アルキル若しくはＮ-(Ｃ1-4-アルキルスルホニル)-Ｎ(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-Ｃ2-3-アルキルを意味し、
Ｒ18、Ｒ19は、相互独立的にＨ又はＣ1-6-アルキルを意味し、
Ｒ20は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル、Ｃ2-6-アルキニル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ1-4-アルキル、Ｒ22-Ｃ1-3-アルキルを意味し、又はＲ22について与えられる１つの意味を有し、
Ｒ21は、Ｃ1-4-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ2-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ-Ｃ2-6-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-アミノ-Ｃ2-6-アルキル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-Ｃ2-6-アルキル、シクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ-Ｃ2-6-アルキル、フェニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-カルボニル、Ｃ1-4-アルコキシ-カルボニル又はＣ1-4-アルキルスルホニルを意味し、
Ｒ22は、フェニル-Ｃ1-3-アルコキシ、シクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ-Ｃ2-4-アルコキシ、ＯＨＣ-、ＨＯ-Ｎ=ＨＣ-、Ｃ1-4-アルコキシ-Ｎ=ＨＣ-、Ｃ1-4-アルコキシ、Ｃ1-4-アルキルチオ、カルボキシ、Ｃ1-4-アルキルカルボニル、Ｃ1-4-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-4-アルキルアミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノカルボニル、シクロ-Ｃ3-6-アルキル-アミノ-カルボニル、シクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ-カルボニル、シクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ-Ｃ2-4-アルキル-アミノカルボニル、フェニル-アミノ-カルボニル、Ｃ1-4-アルキル-スルホニル、Ｃ1-4-アルキル-スルフィニル、Ｃ1-4-アルキル-スルホニルアミノ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ、Ｃ1-4-アルキル-カルボニル-アミノ、シクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ、フェニル-Ｃ1-3-アルキルアミノ、Ｎ-(Ｃ1-4-アルキル)-フェニル-Ｃ1-3-アルキルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルメチルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル、(4-モルフォリニル)カルボニル、(1-ピロリジニル)カルボニル、(1-ピペリジニル)カルボニル、(ヘキサヒドロ-1-アゼピニル)カルボニル、(4-メチル-1-ピペラジニル)カルボニル、メチレンジオキシ、アミノカルボニルアミノ又はアルキルアミノカルボニルアミノ-を意味し、
同時に、上記基及び遊離基、特にＡ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1〜Ｒ4、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ7d、Ｒ10〜Ｒ22では、各場合、１個以上のＣ原子がさらにＦで一置換若しくは多置換されていてもよく、及び／又は各場合、１若しくは２個のＣ原子が相互独立的にCl若しくはBrでさらに一置換されていてもよく、及び／又は各場合、１個以上のフェニル環が、群Ｆ、Cl、Br、Ｉ、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、アセチルアミノ、アミノカルボニル、シアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキルアミノ-Ｃ1-3-アルキル及びジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキルから選択される１、２若しくは３個の置換基をさらに含んでよく、及び／又はニトロで一置換されていてもよく、かつ
各場合、存在するカルボキシ基のＨ原子又はＮ原子に結合しているＨ原子をin vivo分解しうる基と置き換えてよい）、
（ここで、以下の但し書き(M1)〜(M14)に記載の化合物は含まれない：
(M1) N-[4-[[(メチルアミノ)スルホニル]メチル]フェニル]-3-[2-(ジメチルアミノ)-エチル]-1-H-インドール-5-プロパンアミドオキサレート、
(M2) 3-[2-[3-[3.6-ジヒドロ-4-(2-ナフチル)-1(2H)-ピリジニル]-2-ヒドロキシプロポキシ]フェニル]-N-メチル-N-フェニル-2-プロペンアミド、
(M3) 3-[2-[2-ヒドロキシ-3-[4-(1-ナフチル)-1-ピペリジニル]プロポキシ]フェニル]-N-メチル-N-フェニル-2-プロペンアミド、
(M4) 3-[2-[2-ヒドロキシ-3-[4-(2-ナフチル)-1-ピペリジニル]プロポキシ]フェニル]-N-メチル-N-フェニル-2-プロペンアミド、
(M5) 3-[2-[2-ヒドロキシ-3-[4-(2-ナフタリル)-1-ピペリジニル]プロポキシ]フェニル]-N-フェニル-2-プロペンアミド、
(M6) N-[4-[1-(1H-イミダゾール-1-イル)-2-メチルプロピル]フェニル]-3-フェニル-2-プロピンアミド、
(M7) 2'-[[3-(ジメチルアミノ)プロピル]チオ]-3-フェニル-プロピオルアニリド、
(M8) 2-(メチルチオ)-5-[[3-[4-(オクタデシルアミノ)フェニル]-1-オキソプロピル]アミノ]-安息香酸（トリフルオロ酢酸塩を含む）、
(M9) 4-アミノ-N-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-ベンゼンプロパンアミド、
(M10) 4-(ジメチルアミノ)-N-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-ベンゼンプロパンアミド、
(M11) β-メチル-4-[[3-[2-[(2-メチルフェニル)アミノ]-6-ベンゾオキサゾリル]-1-オキソプロピルアミノ]-ベンゼンプロパン酸、
(M12) 4-[3-[[1-オキソ-3-[2-(フェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]-プロピル]アミノ]フェノキシ]-ブタン酸、
(M13) 2-クロロ-5-[[1-オキソ-3-[4-[(5-フェニルペンチル)アミノ]フェニル]プロピル]アミノ]-安息香酸、
(M14) 2-クロロ-5-[[1-オキソ-3-[4-[(5-フェニルペンチル)アミノ]フェニル]プロピル]アミノ]-安息香酸メチル。）
【請求項２】
下記式Ia又はIbで特徴づけられる、請求項１記載のアミド化合物。
【化２】
2007520466.tif 000292
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｂ及びｂは、請求項１で与えた意味を有する。）
【請求項３】
下記式Ic又はIdで特徴づけられる、請求項１記載のアミド化合物。
【化３】
2007520466.tif 000293
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ7d、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｂ及びｂは、請求項１で与えた意味を有する。）
【請求項４】
Ｒ1、Ｒ2が、相互独立的に、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ2-4-アルキル、ＮＣ-Ｃ2-4-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ-Ｃ2-4-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ-カルボニル-Ｃ1-4-アルキル、カルボキシル-Ｃ1-4-アルキル、アミノ-Ｃ2-4-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-アミノ-Ｃ2-4-アルキル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-Ｃ2-4-アルキル、シクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ-Ｃ2-4-アルキル、ピロリジン-3-イル（該ＮＨ基はＲ13で置換されていてもよい）、ピロリジニル-Ｃ1-3-アルキル（該ＮＨ基はＲ13で置換されていてもよい）、ピペリジン-3-イル若しくは-4-イル（該ＮＨ基はＲ13で置換されていてもよい）、ピペリジニル-Ｃ1-3-アルキル（該ＮＨ基はＲ13で置換されていてもよい）、テトラヒドロピラン-3-イル若しくは-4-イル、テトラヒドロピラニル-Ｃ1-3-アルキル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロフラニル-Ｃ1-3-アルキル、フェニル、フェニル-Ｃ1-3-アルキル、ピリジル若しくはピリジル-Ｃ1-3-アルキルを意味し、
このとき、上述した基及び遊離基中、１個以上のＣ原子は、Ｆで一置換若しくは多置換されていてもよく、及び／又は１若しくは２個のＣ原子、特に１個のＣ原子は、相互独立的に、Cl若しくはBrで一置換されていてもよく、かつ
該フェニル若しくはピリジル基は、前記定義した基Ｒ12で一置換若しくは多置換されていてもよく、及び／又はニトロで一置換されていてもよく、かつ
シクロアルキル環は、ヒドロキシ、ヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキル又はＣ1-3-アルキルオキシから選択される置換基で一置換若しくは多置換されていてもよく、かつ
ヒドロキシ-Ｃ2-4-アルキル及びＣ1-4-アルコキシ-Ｃ2-4-アルキルに含まれるＣ2-4-アルキルブリッジは、さらにヒドロキシ、ヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキル又はＣ1-3-アルキルオキシでさらに一置換されていてもよく、かつ
基Ｒ1、Ｒ2の一方がＨを意味してもよく、かつ
Ｒ13が請求項１で定義したとおりであることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載のアミド化合物。
【請求項５】
Ｒ1とＲ2が、請求項１記載のアルキレンブリッジを形成し（Ｒ1Ｒ2Ｎ-が、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、2,5-ジヒドロ-1H-ピロール、1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン、2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン、ピペラジン（フリーなイミン官能はＲ13で置換されている）、ピペリジン-4-オン-オキシム、ピペリジン-4-オン-Ｏ-Ｃ1-4-アルキル-オキシム、モルフォリン及びチオモルフォリンから選択される基を意味するように）、
同時に、請求項１のとおりに、１個以上のＨ原子をＲ14と置き換えてよく、及び／又は１個又は２個の同一若しくは異なる炭素環式若しくはヘテロ環式基Cyで置換されていてもよく（請求項１で規定した様式で）、
同時に、Ｒ13、Ｒ14及びCyは、請求項１で与えた意味を有することを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載のアミド化合物。
【請求項６】
下記基：
【化４】
2007520466.tif 000294
が、以下の部分式の１つによって定義されることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載のアミド化合物。
【化５】
2007520466.tif 000295
【化６】
2007520466.tif 000296
【化７】
2007520466.tif 000297
（このとき、基Ｒ1Ｒ2Ｎ-によって形成されるヘテロ環中、１個以上のＨ原子をＲ14と置き換えてよく、及び／又はＨ原子をＣ3-7-シクロアルキル（Ｒ20で一置換又は多置換されていてもよい）として定義されるCyと置き換えてよく、かつ基Ｒ1Ｒ2Ｎ-によって形成されるヘテロ環に結合している環は、１個以上のＣ原子のところでＲ20にて一置換又は多置換されていてもよく、フェニル環の場合、さらにニトロで一置換されていてもよく、かつ
Ｘ'、Ｘ''は、相互独立的に、単結合又はＣ1-3-アルキレンを意味し、かつ
基ＹがＸ'又はＸ''にＣ原子によって結合している場合、Ｘ'、Ｘ''が-Ｃ1-3-アルキレン-Ｏ-、-Ｃ1-3-アルキレン-ＮＨ-又は-Ｃ1-3-アルキレン-Ｎ(Ｃ1-3-アルキル)-を意味することもあり、かつ
Ｘ''は、さらに-Ｏ-Ｃ1-3-アルキレン、-ＮＨ-Ｃ1-3-アルキレン又は-Ｎ(Ｃ1-3-アルキル)-Ｃ1-3-アルキレンをも意味し、かつ
基ＹがＸ''にＣ原子によって結合している場合、Ｘ''が-ＮＨ-、-Ｎ(Ｃ1-3-アルキル)-又は-Ｏ-をも意味し、
同時に、前記Ｘ'、Ｘ''について与えた意味中、各場合、Ｃ原子はＲ10、好ましくはヒドロキシ、ω-ヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル、ω-(Ｃ1-4-アルコキシ)-Ｃ1-3-アルキル及び／又はＣ1-4-アルコキシ基で置換されていてもよく、及び／又は１若しくは２個のＣ原子は、各場合、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル、Ｃ2-6-アルキニル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ4-7-シクロアルケニル及びＣ4-7-シクロアルケニル-Ｃ1-3-アルキルから選択される１個又は２個の同一若しくは異なる置換基で置換されていてもよく（２個のアルキル及び／又はアルケニル置換基が一緒に結合して炭素環式環系を形成していてもよい）かつ
Ｘ'、Ｘ''中、相互独立的に、各場合、１個以上のＣ原子は、Ｆで一置換若しくは多置換されていてもよく、及び／又は各場合、１若しくは２個のＣ原子は相互独立的に、Cl若しくはBrで一置換されていてもよく、かつ
Ｒ2、Ｒ10、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ20、Ｒ21及びＸは、請求項１で与えた意味を有する。）
【請求項７】
Ｘが、不分岐Ｃ1-4-アルキレンブリッジを意味し、かつ
基ＹがＸにＣ原子によって結合している場合、Ｘは、単結合、-ＣＨ2-ＣＨ=ＣＨ-、-ＣＨ2-Ｃ（３重結合）Ｃ-、Ｃ2-4-アルキレンオキシ又はＣ2-4-アルキレン-ＮＲ4をも意味し、
同時に、該ブリッジＸがＲ1に結合して、Ｒ1とＹに結合したＮ原子を含めてヘテロ環式基を形成してよく、かつ
Ｘ中、Ｃ原子はＲ10で置換されていてもよく、及び／又は１若しくは２個のＣ原子は、各場合、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル、Ｃ2-6-アルキニル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ4-7-シクロアルケニル及びＣ4-7-シクロアルケニル-Ｃ1-3-アルキルから選択される１個又は２個の同一若しくは異なる置換基で置換されていてもよく（２個のアルキル及び／又はアルケニル置換基が一緒に結合して炭素環式環系を形成していてもよい）、かつ
上記基及び遊離基において、１個以上のＣ原子はＦで一置換若しくは多置換されていてもよく、及び／又は１個若しくは２個のＣ原子は、相互独立的に、Cl若しくはBrで一置換されていてもよく、かつ
Ｒ1、Ｒ4及びＲ10は、請求項１で定義したとおりであることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載のアミド化合物。
【請求項８】
Ｘが、-ＣＨ2-、-ＣＨ2-ＣＨ2-又は-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-を意味し、かつ
基ＹがＸにＣ原子によって結合している場合、Ｘは-ＣＨ2-ＣＨ=ＣＨ-、-ＣＨ2-Ｃ（３重結合）Ｃ-、-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｏ-、-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｏ-、-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ4-又は-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ4-を意味することもあり、
同時に、ブリッジＸがＲ1に結合して、Ｒ1とＸに結合しているＮ原子を含めてヘテロ環式基を形成してもよく、かつ
Ｘ中、Ｃ原子はＲ10、好ましくはヒドロキシ、ヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ-Ｃ1-3-アルキル及び／又はＣ1-4-アルコキシ基で置換されていてもよく、及び／又は１若しくは２個のＣ原子は、各場合、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル、Ｃ2-6-アルキニル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ4-7-シクロアルケニル及びＣ4-7-シクロアルケニル-Ｃ1-3-アルキルから選択される１個又は２個の同一若しくは異なる置換基で置換されていてもよく（２個のアルキル及び／又はアルケニル置換基が一緒に結合して炭素環式環系を形成していてもよい）、かつ
各場合、１個以上のＣ原子は、Ｆで一置換若しくは多置換されていてもよく、及び／又は各場合、１若しくは２個のＣ原子は、相互独立的に、Cl若しくはBrで一置換されていてもよく、かつ
Ｒ1、Ｒ4及びＲ10は、請求項１で与えた１つの意味を有することを特徴とする請求項７記載のアミド化合物。
【請求項９】
基Ｙが、二価の環式基フェニル、ピリジニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インドリル、ジヒドロインドリル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロ-イソキノリニル及びベンゾオキサゾリルの中から選択され、
同時に、上記環式基は、１個以上のＣ原子のところでＲ20にて一置換若しくは多置換されていてもよく、フェニル基の場合、さらにニトロで一置換されていてもよく、及び／又は１個以上のＮ原子のところでＲ21にて置換されていてもよく、
同時に、Ｘが請求項１に記載されているようにＹに結合していてもよく、かつ
Ｘ、Ｒ20及びＲ21が請求項１で与えた意味を有することを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項に記載のアミド化合物。
【請求項１０】
基Ｙが、以下の二価の環式基の中から選択されることを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項に記載のアミド化合物。
【化８】
2007520466.tif 000298
（このとき、上記環式基は、１個以上のＣ原子のところでＲ20にて一置換若しくは多置換されていてもよく、フェニル基の場合、さらにニトロで一置換されていてもよく、及び／又は１個以上のＮＨ基がＲ21で置換されていてもよく、Ｒ20及びＲ21は、請求項１で定義したとおりである。）
【請求項１１】
基Ｙが基Ｘに結合して、Ｙに縮合した炭素環式基を形成しており、この形成された炭素環式基-Ｘ-Ｙが、下記式から選択されることを特徴とする請求項１〜１０のいずれか１項に記載のアミド化合物。
【化９】
2007520466.tif 000299
（このとき、上記二環式基中、該フェニル環は、Ｒ20で一置換若しくは多置換されていてもよく、或いはさらにニトロで一置換されていてもよく、かつ該飽和炭素環式環は、Ｃ1-3-アルキルで一置換若しくは二置換されていてもよい。）
【請求項１２】
基Ａが、フェニル、ピリジル又はナフチルを意味し、
同時に、上記環式基が、１個以上のＣ原子のところでＲ20にて一置換若しくは多置換されていてもよく、かつフェニル環の場合、さらにニトロで一置換されていてもよく、及び／又はＮＨ基がＲ21で置換されていてもよく、同時に、インデックスｂが値０を有する場合、基Ａは、前記ブリッジＷに対してオルト位の置換基としてアミノ基を持たず、かつ
Ｒ20及びＲ21が、請求項１で与えた意味を有することを特徴とする請求項１〜１１のいずれか１項に記載のアミド化合物。
【請求項１３】
ｂが値０を有することを特徴とする請求項１〜１２のいずれか１項に記載のアミド化合物。
【請求項１４】
ｂが値１を有し、かつＢが、フェニル、フラニル、チエニル及びピリジルから成る群より選択される意味を有し、
同時に、上記環式基が、１個以上のＣ原子のところでＲ20にて一置換若しくは多置換されていてもよく、かつフェニル環の場合、さらにニトロで一置換されていてもよく、かつ
Ｒ20が、請求項１で与えた意味を有することを特徴とする請求項１〜１３のいずれか１項に記載のアミド化合物。
【請求項１５】
Ｙが、請求項９又は１０及び１１のとおりに定義され、
Ａが、請求項１２のとおりに定義され、
Ｂが、請求項１４のとおりに定義され、かつ
ｂが、値０又は１を意味することを特徴とする請求項１〜１４のいずれか１項に記載のアミド化合物。
【請求項１６】
Ｒ1、Ｒ2が、請求項４と５又は４と６のとおりに定義され、
Ｘが、請求項７又は８のとおりに定義され、
Ｗ及びＺが、請求項２又は３のとおりに定義されることを特徴とする請求項１５記載のアミド化合物。
【請求項１７】
Ｒ20が、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、ＯＨ、シアノ、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｃ1-3-アルキル-アミノ、ジ-Ｃ1-3-アルキル-アミノ、カルボキシ又はＣ1-4-アルコキシ-カルボニルを意味する（このとき、複数存在する置換基Ｒ20は、同一又は異なる意味を有してよく、かつフェニル環の場合、置換基Ｒ20はさらにニトロで一置換されていてもよい）ことを特徴とする請求項１〜１６のいずれか１項に記載のアミド化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載のアミド化合物の生理学的に許容しうる塩。
【請求項１９】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の少なくとも１種のアミド化合物及び／又は請求項１８記載の塩を含み、任意に、１種以上の生理学的に許容しうる賦形剤を一緒に含有しうる組成物。
【請求項２０】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の少なくとも１種のアミド化合物及び／又は請求項１８記載の塩を含み、任意に、１種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤を一緒に含有しうる医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の少なくとも１種のアミド化合物及び／又は請求項１８記載の塩（請求項１の但し書き(M1)〜(M14)によって除外された化合物を含む）の、哺乳類の摂食行動に影響を及ぼすための使用。
【請求項２２】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の少なくとも１種のアミド化合物及び／又は請求項１８記載の塩（請求項１の但し書き(M1)〜(M14)によって除外された化合物を含む）の、哺乳類の体重を減らすため及び／又は哺乳類の体重の増加を予防するための使用。
【請求項２３】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の少なくとも１種のアミド化合物及び／又は請求項１８記載の塩（請求項１の但し書き(M1)〜(M14)によって除外された化合物を含む）の、MCH受容体拮抗活性を有する医薬組成物調製のための使用。
【請求項２４】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の少なくとも１種のアミド化合物及び／又は請求項１８記載の塩（請求項１の但し書き(M1)〜(M14)によって除外された化合物を含む）の、MCHによって引き起こされ、そうでなくても原因がMCHに関係する症候及び／又は疾患の予防及び／又は治療に好適な医薬組成物調製のための使用。
【請求項２５】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の少なくとも１種のアミド化合物及び／又は請求項１８記載の塩（請求項１の但し書き(M1)〜(M14)によって除外された化合物を含む）の、代謝障害及び／又は摂食障害、特に肥満症、過食症、神経性過食症、悪液質、拒食症、神経性拒食症及び食欲過剰の予防及び／又は治療に好適な医薬組成物調製のための使用。
【請求項２６】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の少なくとも１種のアミド化合物及び／又は請求項１８記載の塩（請求項１の但し書き(M1)〜(M14)によって除外された化合物を含む）の、肥満症に関連する疾患及び／又は障害、特に糖尿病（特にII型糖尿病）、糖尿病の合併症（糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害を含む）、インスリン抵抗性、病的糖耐性、脳出血、心機能不全、心臓血管疾患（特に動脈硬化症及び高血圧）、関節炎及び膝関節炎の予防及び／又は治療に好適な医薬組成物調製のための使用。
【請求項２７】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の少なくとも１種のアミド化合物及び／又は請求項１８記載の塩（請求項１の但し書き(M1)〜(M14)によって除外された化合物を含む）の、高脂血症、蜂窩織炎、脂肪蓄積、悪性肥満細胞症、全身性肥満細胞症、感情障害、情動障害、うつ病、不安、睡眠障害、生殖障害、性障害、記憶障害、てんかん、痴呆形態及びホルモン障害の予防及び／又は治療に好適な医薬組成物調製のための使用。
【請求項２８】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の少なくとも１種のアミド化合物及び／又は請求項１８記載の塩（請求項１の但し書き(M1)〜(M14)によって除外された化合物を含む）の、排尿障害、例えば尿失禁、機能亢進性膀胱、緊急、夜間多尿症及び夜尿症の予防及び／又は治療に好適な医薬組成物調製のための使用。
【請求項２９】
請求項１９〜２８のいずれか１項に記載の組成物又は医薬組成物の調製方法であって、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の少なくとも１種のアミド化合物及び／又は請求項１８記載の塩を非化学的方法で１種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤に組み入れることを特徴とする方法。
【請求項３０】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の少なくとも１種のアミド化合物及び／又は請求項１８記載の塩（請求項１の但し書き(M1)〜(M14)によって除外された化合物を含む）から選択される第１の活性物質と、
糖尿病の治療用活性物質、糖尿病合併症の治療用活性物質、肥満症の治療用活性物質（好ましくはMCHアンタゴニスト以外）、高血圧の治療用活性物質、高脂血症（動脈硬化症を含む）の治療用活性物質、関節炎の治療用活性物質、不安状態の治療用活性物質及びうつ病の治療用活性物質から成る群より選択される第２の活性物質を含み、
任意に１種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤を一緒に含有しうる医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規なアミド化合物、その生理学的に許容しうる塩並びにそのMCHアンタゴニストとしての使用及びそのMCHによって引き起こされ、又は他の何らかの様式でMCHと因果的に関連する症候及び／又は疾患の予防及び／又は治療に好適な医薬製剤の調製での使用に関する。本発明は、さらに、摂食行動に影響を及ぼすため、及び体重を減らすため、及び／又は哺乳類の体重の増加を予防するための本発明の化合物の使用に関する。本発明は、本発明の化合物を含有する組成物及び薬物、並びにその調製方法にも関する。この発明のさらなる目的は、本発明の化合物の製造方法に関する。
【０００２】
〔発明の背景〕
食物の摂取及び体内での食物の変換は全生物の生活の基本的部分である。従って、食物の摂取及び変換の偏りは、一般的に問題を引き起こし、病気の原因にもなる。最近10年間で、特に先進工業国の人々の生活様式及び栄養の変化が病的な過体重（肥満又は肥満症としても知られる）を促進した。罹患した人々では、肥満症は制限された運動性及び生活の質の低下に直接つながる。肥満症は、多くの場合、他の疾患、例えば、糖尿病、異常脂肪血症、高血圧、動脈硬化症及び冠心臓疾患をもたらすというさらなる因子がある。さらに、ただ体重が多いだけで支持器官及び運動器官のひずみを高め、これが関節炎又は骨関節炎のような慢性の疼痛及び疾患をもたらしうる。従って、肥満症は社会の重要な健康問題である。
肥満症という用語は、体内の脂肪組織の過剰を意味する。この関係では、肥満症は基本的に健康の危険につながる高レベルの肥満として考えるものとする。正常な個体と肥満症を患う個体との間に厳重な区別はないが、肥満症に伴う健康の危険は肥満レベルが上昇するにつれて連続的に高まると推定される。分かりやすくするため、本発明では、好ましくは、身長（メートル）の二乗で体重（キログラム）を除したものとして定義される肥満度指数（Body Mass Index（BMI））が25の値を超え、さらに特に30を超える個体を肥満症を患う個体とみなす。
物理的活動及び栄養の変化とは別に、体重を効率的に減らすための治療の選択肢は現在ない。しかし、肥満症は、重篤かつ生命を脅かしさえする疾患の発症の主要な危険因子なので、肥満症の予防及び／又は治療のための医薬的に活性な物質にアクセスできることがますます重要である。非常に最近提案された１つのアプローチは、MCHアンタゴニストの治療的使用である（とりわけ、WO 01/21577、WO 01/82925参照）。
メラニン濃縮ホルモン(Melanin-concentrating hormone)（MCH）は、19個のアミノ酸から成る環状ニューロペプチドである。MCHは主に哺乳類の視床下部で合成され、視床下部ニューロンの投射によって視床下部から脳の他の部分に移動する。その生物学的活性は、ヒトでは、ロドプシン関連GPCRのファミリー由来の２種の異なる糖タンパク質結合受容体（GPCR）、すなわち、MCH受容体１及び２（MCH-1R、MCH-2R）を介して媒介される。
動物モデルでのMCHの機能の調査は、エネルギーバランスを調節する、すなわち代謝活性及び食物摂取を変えることにおける該ペプチドの役割の良い指標を提供した[文献1,2]。例えば、MCHのラットに脳室内投与後、コントロール動物に比べて食物摂取量が増加した。さらに、コントロール動物よりMCHを多く産生するトランスジェニックラットは、高脂肪の食餌を与えた場合、実験的にMCHレベルを変えていない動物より有意に増量することによって反応した。食欲の上昇相とラットの視床下部内のMCH mRNAの量との間に正の相関関係があることも分かっている。しかし、MCHノックアウトマウスの実験は、MCHの機能を示す上で特に重要である。ニューロペプチドの損失は、コントロール動物より有意に食物摂取が少ない体脂肪量が減ったやせた動物をもたらす。
げっ歯類では、霊長類、フェレット及びイヌと異なり、二次MCH受容体サブタイプが今まで見出されていないので、げっ歯類ではMCHの食欲抑制効果は、おそらくG-Galpha-i-結合MCH-1Rを介して媒介されるだろう[文献3〜6]。MCH-1Rを損失後、ノックアウトマウスは、コントロール動物に比べて体脂肪量が少なく、エネルギー変換が高く、かつ高脂肪の食餌を与えたとき、体重が増えない。エネルギーバランスの調節におけるMCH系の重要さの別の指標は、受容体アンタゴニスト（SNAP-7941）の実験から生じる[文献3]。長期間の試験において、該アンタゴニストで処理した動物は有意に減量する。
その食欲抑制効果に加え、MCH-1RアンタゴニストSNAP-7941は、ラットに関する行動実験でさらに抗不安効果及び抗うつ効果をも果たす[文献3]。従って、MCH-MCH-1R系はエネルギーバランスの調節のみならず情動状態にも関与するという明白な指標がある。
【０００３】
文献：
1. Qu, D., et al., A role for melanin-concentrating hormone in the central regulation of feeding behaviour. Nature, 1996. 380(6571): p. 243-7.
2. Shimada, M., et al., Mice lacking melanin-concentrating hormone are hypophagic and lean. Nature, 1998. 396(6712): p. 670-4.
3. Borowsky, B., et al., Antidepressant, anxiolytic and anorectic effects of a melanin-concentrating hormone-1 receptor antagonist. Nat Med, 2002. 8(8): p. 825-30.
4. Chen, Y., et al., Targeted disruption of the melanin-concentrating hormone receptor-1 results in hyperphagia and resistance to diet-induced obesity. Endocrinology, 2002. 143(7): p. 2469-77.
5. Marsh, D.J., et al., Melanin-concentrating hormone 1 receptor-deficient mice are lean, hyperactive, and hyperphagic and have altered metabolism. Proc Natl Acad Sci U S A, 2002. 99(5): p. 3240-5.
6. Takekawa, S., et al., T-226296: A novel, orally active and selective melanin-concentrating hormone receptor antagonist. Eur J Pharmacol, 2002. 438(3): p. 129-35.
【０００４】
特許文献では、特定のアミン化合物がMCHアンタゴニストとして提案されている。すなわち、WO 01/21577（Takeda）は、とりわけ肥満症の治療用のMCHアンタゴニストとして下記式の化合物を開示している。
【化１】
2007520466.tif 000003
【０００５】
上記式中、Ar1は環式基を意味し、Ｘはスペーサーを意味し、Ｙは結合又はスペーサーを意味し、Arは非芳香環に縮合していてもよい芳香環を意味し、Ｒ1及びＲ2は、相互独立的にＨ又は炭化水素基を意味し、Ｒ1とＲ2が隣接Ｎ原子と一緒にＮ含有ヘテロ環を形成していてもよく、かつＲ2とArがスピロ環式環を形成していてもよく、Ｒが隣接Ｎ原子と一緒にＹとＮ含有ヘテロ環を形成していてもよい。
【０００６】
さらに、WO 01/82925（Takeda）も、肥満症の治療用のMCHアンタゴニストとして下記式の化合物を開示している。
【化２】
2007520466.tif 000004
【０００７】
上記式中、Ar1は環式基を意味し、Ｘ及びＹはスペーサー基を意味し、Arは、任意に置換されていてもよい多環式芳香環を意味し、Ｒ1及びＲ2は、相互独立的にＨ又は炭化水素基を意味し、Ｒ1とＲ2が隣接Ｎ原子と一緒にＮ含有ヘテロ環を形成していてもよく、かつＲ2が隣接Ｎ原子と一緒にＹとＮ含有ヘテロ環を形成していてもよい。
EP 0 237 678 A1は、偏頭痛治療用のインドール誘導体を開示している。実施例４は、化合物N-[4-[[(メチルアミノ)スルホニル]メチル]フェニル]-3-[2-(ジメチルアミノ)-エチル]-1-H-インドール-5-プロパンアミド オキサレートについて述べている。
JP 2000086603は、5-HT1A受容体アンタゴニストとして使用する、2-ヒドロキシプロポキシ基を有するプロペンアミド誘導体を開示している。
WO 99/29674は、レチノイド代謝のインヒビターとしてN-イミダゾリル-及びN-トリアゾリルアルキル-フェニル-アセトアミド誘導体を開示している。物質N-[4-[1-(1H-イミダゾール-1-イル)-2-メチルプロピル]フェニル]-3-フェニル-2-プロピンアミド(propinamide)が化合物番号198として言及されている。
J. Krapchoらは、表題“2'-(3-ジメチルアミノプロピルチオ)シンナムアニリド(cinanserin)及び関連化合物”の論文（J. Med. Chem. (1969), 12(1), 164-6）で、その他いろいろあるが、化合物2'-[[3-(ジメチルアミノ)プロピル]チオ]-3-フェニル-プロピオルアニリド(propiolanilide)について述べている。
WO 2001002344は、VEGF受容体アンタゴニストとしてアミノ安息香酸誘導体を開示し、とりわけ、化合物2-(メチルチオ)-5-[[3-[4-(オクタデシルアミノ)フェニル]-1-オキソプロピル]アミノ]-安息香酸について述べている。
【０００８】
JP 04054118は、5-リポキシゲナーゼインヒビターとして4-(アシルアミノ)フェノールを提案し、とりわけ、化合物4-アミノ-N-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-ベンゼンプロパンアミド及び4-(ジメチルアミノ)-N-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-ベンゼンプロパンアミドに言及している。
[[(ベンゾオキシゾリルアルカノイル)アミノ]フェニル]アルカノエートの製造及びそのインテグリン受容体リガンドとしての適合性がWO 2000049005に記載されている。とりわけ、化合物β-メチル-4-[[3-[2-[(2-メチルフェニル)アミノ]-6-ベンゾオキサゾリル]-1-オキソプロピルアミノ]-ベンゼンプロパン酸について言及している。
WO 2000005223は、VCAM-1及び／又はフィブロネクチンとインテグリン受容体VLA-4との相互作用のインヒビターとしてベンゾオキサゾール誘導体を開示している。とりわえ、化合物4-[3-[[1-オキソ-3-[2-(フェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]プロピル]アミノ]フェノキシ]-ブタン酸に言及している。
EDG-1受容体アゴニストとしてのカルボン酸誘導体の製造についてWO 2002092068に記載されている。とりわけ、2-クロロ-5-[[1-オキソ-3-[4-[(5-フェニルペンチル)アミノ]フェニル]プロピル]アミノ]-安息香酸及びその対応するメチルエステルについて言及している。
公開された国際出願WO 2004/072018は、MCH受容体のアンタゴニストとしてアミン誘導体を提案している。下記一般式に包含される化合物のみならず、多くの異なった個々の化合物も公表されている。
【化３】
2007520466.tif 000005
【０００９】
〔発明の目的〕
本発明の目的は、新規なアミド化合物、特にMCHアンタゴニストとして有効なアミド化合物を提供することである。
本発明は、哺乳類の食習慣に影響を及ぼし、特に哺乳類の減量を果たし、及び／又は体重の増加を予防するために使用可能な新規なアミド化合物を提供することをも企図する。
本発明は、MCHによって引き起こされ或いはそうでなくても因果関係的にMCHに関連する症候及び／又は疾患の予防及び／又は治療に適する新規な医薬組成物を提供することをさらに企図する。特に、この発明の目的は、肥満症及び／又は糖尿病のような代謝障害並びに肥満症及び糖尿病と関連する疾患及び／又は障害の治療用の医薬組成物を提供することである。本発明の他の目的は、本発明の化合物の有利な使用を示すことと関係する。本発明は、本発明のアミド化合物の製造方法を提供することをも企図する。本発明の他の目的は、前記所見及び後述する所見から当業者には即座に明らかになるだろう。
【００１０】
〔発明の対象〕
第１局面では、本発明は、下記一般式Ｉのアミド化合物：
【化４】
2007520466.tif 000006
（式中、
Ｒ1、Ｒ2は、相互独立的に、Ｈ、Ｃ1-8-アルキル若しくはＣ3-7-シクロアルキル基（任意に基Ｒ11で一置換若しくは多置換されていてもよく、５、６若しくは７員シクロアルキル基の３位若しくは４位の-ＣＨ2-基を-Ｏ-、-Ｓ-、-ＮＲ13-と置き換えてよい）、又はフェニル若しくはピリジニル基（任意に基Ｒ12で一置換若しくは多置換されていてもよく、及び／又はニトロで一置換されていてもよい）を意味し、或いは
Ｒ1とＲ2がＣ2-8-アルキレンブリッジを形成し、このとき、
−１若しくは２個の-ＣＨ2-基を相互独立的に-ＣＨ=Ｎ-若しくは-ＣＨ=ＣＨ-と置き換てよく、及び／又は
−１若しくは２個の-ＣＨ2-基を相互独立的に-Ｏ-、-Ｓ-、-ＳＯ-、-(ＳＯ2)-、-Ｃ=Ｎ-Ｏ-Ｒ18、-ＣＯ-、-Ｃ(=ＣＨ2)-若しくは-ＮＲ13-と置き換えてよく（ヘテロ原子が直接一緒に結合せず、かつ基-Ｃ=Ｎ-Ｏ-Ｒ18又は-ＣＯ-が直接基Ｒ1Ｒ2Ｎ-に結合しないように）、
同時に、前記アルキレンブリッジでは、１個以上のＨ原子をＲ14と置き換えてよく、かつ前記アルキレンブリッジは、１個又は２個の同一若しくは異なる炭素環式若しくはヘテロ環式基Cyで置換されていてもよく（該アルキレンブリッジと基Cyとの結合が、
−単結合若しくは二次結合によって、
−スピロ環式環系を形成する共通のＣ原子によって、
−縮合二環式環系を形成する２個の共通の隣接Ｃ原子及び／又はＮ原子によって、又は
−架橋環系を形成する３個以上のＣ原子及び／又はＮ原子によって
生じるように）、
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-4-アルキル又はフェニル-Ｃ1-3-アルキルを意味し、
Ｘは、単結合又はＣ1-8-アルキレンブリッジを意味し、このとき、
−基Ｒ1Ｒ2Ｎ-に直接結合していない-ＣＨ2-基を-ＣＨ=ＣＨ-若しくは-Ｃ（３重結合）Ｃ-と置き換えてよく、及び／又は
【００１１】
−基Ｒ1Ｒ2Ｎ-に直接結合していない１個の-ＣＨ2-基又は２個の非隣接-ＣＨ2-基を相互独立的に-Ｏ-、-Ｓ-、-(ＳＯ)-、-(ＳＯ2)-、-ＣＯ-若しくは-ＮＲ4-と置き換えてよく（各場合、２個のＯ、Ｓ若しくはＮ原子又はＯ原子とＳ原子が一緒に直接結合しないように）、
同時に、該ブリッジＸがＲ1に結合して、Ｒ1とＸに結合しているＮ原子を含めてヘテロ環式基を形成してもよく、該ブリッジＸがさらにＲ2に結合して、Ｒ2とＸに結合しているＮ原子を含めてヘテロ環式基を形成してもよく、かつ
該アルキレンブリッジの２個のＣ原子又は１個のＣ原子と１個のＮ原子が、さらなるＣ1-4-アルキレンブリッジで一緒に結合していてもよく、かつ
Ｃ原子がＲ10で置換されていてもよく、及び／又は１若しくは２個のＣ原子が、各場合、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル、Ｃ2-6-アルキニル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ4-7-シクロアルケニル及びＣ4-7-シクロアルケニル-Ｃ1-3-アルキルから選択される１個の置換基又は２個の同一若しくは異なる置換基で置換されていてもよく（２個のアルキル及び／又はアルケニル置換基が一緒に結合して炭素環式環系を形成していてもよい）、かつ
Ｗが単結合を意味し、同時に
Ｚが-Ｃ（３重結合）Ｃ-Ｃ(=Ｏ)-、-ＣＲ7a=ＣＲ7c-Ｃ(=Ｏ)-若しくは-ＣＲ7aＲ7b-ＣＲ7cＲ7d-Ｃ(=Ｏ)-を意味するか、又は
Ｗが-Ｃ(=Ｏ)-Ｃ（３重結合）Ｃ-を意味し、同時に
Ｚが単結合を意味し；かつ
Ｙは、Cyについて与えられる１つの意味を有し、
同時に、ＸがＹに結合して、Ｙに縮合した炭素環式基若しくはヘテロ環式基を形成していてもよく、及び／又は
任意に、Ｒ1がＹに結合して、基Ｘ及びＲ1とＸに結合しているＮ原子を含めて、Ｙに縮合したヘテロ環式基を形成していてもよく、かつ
Ａは、Cyについて与えられる１つの意味を有し、このときインデックスｂが値０を有する場合、基Cyは、ブリッジＷに対してオルト位の置換基としてアミノ基を持たず；
Ｂは、Cyについて与えられる１つの意味を有し、
ｂは、値０又は１を意味し、
【００１２】
Cyは、以下の意味：の１つから選択される炭素環式基若しくはヘテロ環式基を意味し、
−飽和３〜７員炭素環式基、
−不飽和４〜７員炭素環式基、
−フェニル基、
−ヘテロ原子としてＮ、Ｏ若しくはＳ原子を有する飽和４〜７員若しくは不飽和５〜７員ヘテロ環式基、
−ヘテロ原子として２個以上のＮ原子又は１若しくは２個のＮ原子と１個のＯ若しくはＳ原子を有する飽和若しくは不飽和５〜７員ヘテロ環式基、
−Ｎ、Ｏ及び／又はＳから選択される１個のヘテロ原子又は２個以上の同一若しくは異なるヘテロ原子を有する芳香族ヘテロ環式５若しくは６員基；
の１つから選択される炭素環式基若しくはヘテロ環式基を意味し、
同時に、上記４、５、６若しくは７員基は２個の共通の隣接Ｃ原子によってフェニル環又はピリジン環に縮合していてよく、かつ
上記５、６若しくは７員基では、１個の-ＣＨ2-基又は２個の非隣接-ＣＨ2-基を相互独立的に-ＣＯ-、-Ｃ(=ＣＨ2)-、-(ＳＯ)-若しくは-(ＳＯ2)-基と置き換えてよく、かつ
上記飽和６若しくは７員基は、イミノ、Ｎ-(Ｃ1-4-アルキル)-イミノ、メチレン、Ｃ1-4-アルキル-メチレン又はジ-(Ｃ1-4-アルキル)-メチレンブリッジとの架橋環系として存在してもよく、かつ
上記環式基は、１個若しくは２個以上のＣ原子のところでＲ20にて一置換若しくは多置換されていてもよく、フェニル基の場合はさらにニトロで一置換されていてもよく、及び／又は１個以上のＮＨ基がＲ21で置換されていてもよく、
Ｒ4は、Ｒ17について与えられる１つの意味を有し、又はＣ2-6-アルケニル若しくはＣ3-6-アルキニルを意味し、
Ｒ7a、Ｒ7cは、Ｈ、Ｆ、Cl、Ｃ1-4-アルキル又はＣＦ3を意味し、
Ｒ7b、Ｒ7dは、Ｈ、Ｆ、Ｃ1-4-アルキルを意味し（Ｒ7b及びＲ7dがアルキル基を意味するときはＲ7bとＲ7dが一緒に結合してシクロプロピル基を形成していてもよい）；
【００１３】
Ｒ10は、ヒドロキシ、ヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ、Ｃ1-4-アルコキシ-Ｃ1-3-アルキル、カルボキシ、Ｃ1-4-アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ1-4-アルキル-アミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ、シクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、シクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ-Ｃ1-3-アルキル、アミノ-Ｃ1-3-アルコキシ、Ｃ1-4-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルコキシ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルコキシ、シクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ-Ｃ1-3-アルコキシ、アミノカルボニル、Ｃ1-4-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノカルボニル又はシクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ-カルボニルを意味し、
Ｒ11は、Ｃ2-6-アルケニル、Ｃ2-6-アルキニル、Ｒ15-Ｏ-、Ｒ15-Ｏ-Ｃ1-3-アルキル、Ｒ15-Ｏ-ＣＯ-、Ｒ15-ＣＯ-Ｏ-、Ｒ16Ｒ17Ｎ-、シアノ、Ｒ18Ｒ19Ｎ-ＣＯ-又はCyを意味し、
Ｒ12は、Ｒ20について与えられる１つの意味を有し、
Ｒ13は、Ｒ17について与えられる１つの意味を有し（但し、カルボキシを除く）、
Ｒ14は、ハロゲン、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル、Ｃ2-6-アルキニル、Ｒ15-Ｏ-、Ｒ15-Ｏ-ＣＯ-、Ｒ15-ＣＯ-、Ｒ15-ＣＯ-Ｏ-、Ｒ16Ｒ17Ｎ、Ｒ18Ｒ19Ｎ-ＣＯ、Ｒ15-Ｏ-Ｃ1-3-アルキル、Ｒ15-Ｏ-ＣＯ-Ｃ1-3-アルキル、Ｒ15-Ｏ-ＣＯ-ＮＨ-、Ｒ15-ＳＯ2-ＮＨ、Ｒ15-Ｏ-ＣＯ-ＮＨ-Ｃ1-3-アルキル、Ｒ15-ＳＯ2-ＮＨ-Ｃ1-3-アルキル、Ｒ15-ＣＯ-Ｃ1-3-アルキル、Ｒ15-ＣＯ-Ｏ-Ｃ1-3-アルキル、Ｒ16Ｒ17Ｎ-Ｃ1-3-アルキル、Ｒ18Ｒ19Ｎ-ＣＯ-Ｃ1-3-アルキル又はCy-Ｃ1-3-アルキルを意味し、
Ｒ15は、Ｈ、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、フェニル、フェニル-Ｃ1-3-アルキル、ピリジニル又はピリジニル-Ｃ1-3-アルキルを意味し、
Ｒ16は、Ｈ、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ4-7-シクロアルケニル、Ｃ4-7-シクロアルケニル-Ｃ1-3-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ2-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ-Ｃ2-3-アルキル、アミノ-Ｃ2-6-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-アミノ-Ｃ2-6-アルキル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-Ｃ2-6-アルキル又はシクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ-Ｃ2-6-アルキルを意味し、
Ｒ17は、Ｒ16について与えられる１つの意味を有し、又は
フェニル、フェニル-Ｃ1-3-アルキル、ピリジニル、ジオキソラン-2-イル、-ＣＨＯ、Ｃ1-4-アルキルカルボニル、カルボキシ、ヒドロキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシカルボニル、Ｃ1-4-アルコキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキルカルボニルアミノ-Ｃ2-3-アルキル、Ｎ-(Ｃ1-4-アルキルカルボニル)-Ｎ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-Ｃ2-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキルスルホニル、Ｃ1-4-アルキルスルホニルアミノ-Ｃ2-3-アルキル若しくはＮ-(Ｃ1-4-アルキルスルホニル)-Ｎ(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-Ｃ2-3-アルキルを意味し、
【００１４】
Ｒ18、Ｒ19は、相互独立的にＨ又はＣ1-6-アルキルを意味し、
Ｒ20は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル、Ｃ2-6-アルキニル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ1-4-アルキル、Ｒ22-Ｃ1-3-アルキルを意味し、又はＲ22について与えられる１つの意味を有し、
Ｒ21は、Ｃ1-4-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ2-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ-Ｃ2-6-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-アミノ-Ｃ2-6-アルキル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-Ｃ2-6-アルキル、シクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ-Ｃ2-6-アルキル、フェニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-カルボニル、Ｃ1-4-アルコキシ-カルボニル又はＣ1-4-アルキルスルホニルを意味し、
Ｒ22は、フェニル-Ｃ1-3-アルコキシ、シクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ-Ｃ2-4-アルコキシ、ＯＨＣ、ＨＯ-Ｎ=ＨＣ、Ｃ1-4-アルコキシ-Ｎ=ＨＣ、Ｃ1-4-アルコキシ、Ｃ1-4-アルキルチオ、カルボキシ、Ｃ1-4-アルキルカルボニル、Ｃ1-4-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-4-アルキルアミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノカルボニル、シクロ-Ｃ3-6-アルキル-アミノ-カルボニル、シクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ-カルボニル、シクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ-Ｃ2-4-アルキル-アミノカルボニル、フェニル-アミノ-カルボニル、Ｃ1-4-アルキル-スルホニル、Ｃ1-4-アルキル-スルフィニル、Ｃ1-4-アルキル-スルホニルアミノ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ、Ｃ1-4-アルキル-カルボニル-アミノ、シクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ、フェニル-Ｃ1-3-アルキルアミノ、Ｎ-(Ｃ1-4-アルキル)-フェニル-Ｃ1-3-アルキルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルメチルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル、(4-モルフォリニル)カルボニル、(1-ピロリジニル)カルボニル、(1-ピペリジニル)カルボニル、(ヘキサヒドロ-1-アゼピニル)カルボニル、(4-メチル-1-ピペラジニル)カルボニル、メチレンジオキシ、アミノカルボニルアミノ又はアルキルアミノカルボニルアミノ-を意味し、
同時に、上記基及び遊離基、特にＡ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1〜Ｒ4、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ7d、Ｒ10〜Ｒ22では、各場合、１個以上のＣ原子がさらにＦで一置換若しくは多置換されていてもよく、及び／又は各場合、１若しくは２個のＣ原子が相互独立的にCl若しくはBrでさらに一置換されていてもよく、及び／又は各場合、１個以上のフェニル環が、群Ｆ、Cl、Br、Ｉ、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、アセチルアミノ、アミノカルボニル、シアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキルアミノ-Ｃ1-3-アルキル及びジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキルから選択される１、２若しくは３個の置換基をさらに含んでよく、及び／又はニトロで一置換されていてもよく、かつ
各場合、存在するカルボキシ基のＨ原子又はＮ原子に結合しているＨ原子をin vivo分解しうる基と置き換えてよい）、
その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、その混合物及び塩に関するが、以下の但し書き(M1)〜(M14)に記載の化合物は含まれない。
【００１５】
(M1) N-[4-[[(メチルアミノ)スルホニル]メチル]フェニル]-3-[2-(ジメチルアミノ)-エチル]-1-H-インドール-5-プロパンアミドオキサレート、
(M2) 3-[2-[3-[3.6-ジヒドロ-4-(2-ナフチル)-1(2H)-ピリジニル]-2-ヒドロキシプロポキシ]フェニル]-N-メチル-N-フェニル-2-プロペンアミド、
(M3) 3-[2-[2-ヒドロキシ-3-[4-(1-ナフチル)-1-ピペリジニル]プロポキシ]フェニル]-N-メチル-N-フェニル-2-プロペンアミド、
(M4) 3-[2-[2-ヒドロキシ-3-[4-(2-ナフチル)-1-ピペリジニル]プロポキシ]フェニル]-N-メチル-N-フェニル-2-プロペンアミド、
(M5) 3-[2-[2-ヒドロキシ-3-[4-(2-ナフタリル)-1-ピペリジニル]プロポキシ]フェニル]-N-フェニル-2-プロペンアミド、
(M6) N-[4-[1-(1H-イミダゾール-1-イル)-2-メチルプロピル]フェニル]-3-フェニル-2-プロピンアミド(propinamide)、
(M7) 2'-[[3-(ジメチルアミノ)プロピル]チオ]-3-フェニル-プロピオルアニリド(propiolanilide)、
(M8) 2-(メチルチオ)-5-[[3-[4-(オクタデシルアミノ)フェニル]-1-オキソプロピル]アミノ]-安息香酸（トリフルオロ酢酸塩を含む）、
(M9) 4-アミノ-N-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-ベンゼンプロパンアミド、
(M10) 4-(ジメチルアミノ)-N-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-ベンゼンプロパンアミド、
(M11) β-メチル-4-[[3-[2-[(2-メチルフェニル)アミノ]-6-ベンゾオキサゾリル]-1-オキソプロピルアミノ]-ベンゼンプロパン酸、
(M12) 4-[3-[[1-オキソ-3-[2-(フェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]-プロピル]アミノ]フェノキシ]-ブタン酸、
(M13) 2-クロロ-5-[[1-オキソ-3-[4-[(5-フェニルペンチル)アミノ]フェニル]プロピル]アミノ]-安息香酸、
(M14) 2-クロロ-5-[[1-オキソ-3-[4-[(5-フェニルペンチル)アミノ]フェニル]プロピル]アミノ]-安息香酸メチル。
【００１６】
WO 2004/072018に開示されている個々の化合物に照らして、好ましくは以下の化合物を本発明には含めない：
N-(4-ペンチル-フェニル)-3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-プロピオンアミド,
N-(4-ブロモ-フェニル)-3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-プロピオンアミド,
N-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-プロピオンアミド,
N-(4-ブロモ-フェニル)-3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-アクリルアミド,
N-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-アクリルアミド,
N-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-プロピオンアミド,
N-(4'-クロロ-3-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-プロピオンアミド。
【００１７】
本発明の化合物（生理学的に許容しうる塩を含む）は、MCH受容体、特にMCH-1受容体のアンタゴニストとして特に有効であり、かつMCH受容体結合研究で非常に良い親和性を示す。さらに、本発明の化合物はMCH受容体に関して高い乃至非常に高い選択性を有する。一般的に、本発明の化合物は低毒性であり、口経路でよく吸収され、かつ良い脳内移行性、特に脳接近性を有する。
本発明は、個々の光学異性体、個々のジアステレオマー、エナンチオマー又はラセミ体の混合物の形態、互変異性体の形態及び遊離塩基又は薬理学的に安全な酸との対応する酸付加塩の形態の化合物にも関する。本発明の主題は、１個以上の水素原子を重水素で置き換えた本発明の化合物（その塩を含む）をも包含する。
本発明は、上述し、また後述するような本発明のアミド化合物の生理学的に許容しうる塩をも包含する。
この発明には、少なくとも１種の本発明のアミド化合物及び／又は本発明の塩を含み、任意に１種以上の生理学的に許容しうる賦形剤を一緒に含みうる組成物をも包含される。
この発明には、少なくとも１種の本発明のアミド化合物及び／又は本発明の塩を含み、任意に１種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤を一緒に含みうる医薬組成物をも包含される。
本発明は、少なくとも１種の本発明のアミド化合物及び／又は本発明の塩（但し書き(M1)〜(M14)によって除外した化合物を含む）の、哺乳類の摂食行動に影響を及ぼすための使用にも関する。
本発明は、少なくとも１種の本発明のアミド化合物及び／又は本発明の塩（但し書き(M1)〜(M14)によって除外した化合物を含む）の、哺乳類の体重を減らすため、及び／又は哺乳類の体重の増加を予防するための使用にも関する。
【００１８】
本発明は、少なくとも１種の本発明のアミド化合物及び／又は本発明の塩（但し書き(M1)〜(M14)によって除外した化合物を含む）の、MCH受容体拮抗活性、特にMCH-1受容体拮抗活性を有する医薬組成物調製のための使用にも関する。
さらに、本発明は、少なくとも１種の本発明のアミド化合物及び／又は本発明の塩（但し書き(M1)〜(M14)によって除外した化合物を含む）の、MCHによって引き起こされ、又はそうでなくても原因がMCHに関係する症候及び／又は疾患の予防及び／又は治療に好適な医薬組成物調製のための使用に関する。
本発明は、少なくとも１種の本発明のアミド化合物及び／又は本発明の塩（但し書き(M1)〜(M14)によって除外した化合物を含む）の、代謝障害及び／又は摂食障害、特に肥満症、過食症、神経性過食症、悪液質、拒食症、神経性拒食症及び食欲過剰の予防及び／又は治療に好適な医薬組成物調製のための使用にも関する。
本発明は、少なくとも１種の本発明のアミド化合物及び／又は本発明の塩（但し書き(M1)〜(M14)によって除外した化合物を含む）の、肥満症に関連する疾患及び／又は障害、特に糖尿病（特にII型糖尿病）、糖尿病の合併症（糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害を含む）、インスリン抵抗性、病的糖耐性、脳出血、心機能不全、心臓血管疾患（特に動脈硬化症及び高血圧）、関節炎及び膝関節炎の予防及び／又は治療に好適な医薬組成物調製のための使用にも関する。
さらに、本発明は、少なくとも１種の本発明のアミド化合物及び／又は本発明の塩（但し書き(M1)〜(M14)によって除外した化合物を含む）の、高脂血症、蜂窩織炎、脂肪蓄積、悪性肥満細胞症、全身性肥満細胞症、感情障害、情動障害、うつ病、不安、睡眠障害、生殖障害、性障害、記憶障害、てんかん、痴呆形態及びホルモン障害の予防及び／又は治療に好適な医薬組成物調製のための使用に関する。
本発明の別の目的は、少なくとも１種の本発明のアミド化合物及び／又は本発明の塩（但し書き(M1)〜(M14)によって除外した化合物を含む）の、排尿障害、例えば尿失禁、機能亢進性膀胱、緊急、夜間多尿症及び夜尿症の予防及び／又は治療に好適な医薬組成物調製のための使用である。
【００１９】
さらに、本発明は、本発明の医薬組成物の調製方法であって、少なくとも１種の本発明のアミド化合物及び／又は本発明の塩を非化学的方法で１種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤に組み入れることを特徴とする方法に関する。
本発明は、さらに、本発明のアミド化合物及び／又は対応する塩（但し書き(M1)〜(M14)によって除外した化合物を含）から選択される第１の活性物質と、糖尿病の治療用活性物質、糖尿病合併症の治療用活性物質、肥満症の治療用活性物質（好ましくはMCHアンタゴニスト以外）、高血圧の治療用活性物質、高脂血症（動脈硬化症を含む）の治療用活性物質、関節炎の治療用活性物質、不安状態の治療用活性物質及びうつ病の治療用活性物質から成る群より選択される第２の活性物質を含み、任意に１種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤を一緒に含有しうる医薬組成物に関する。
【００２０】
〔発明の詳細な説明〕
特に指定しない限り、基、残基及び置換基、特にＡ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1〜Ｒ4、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ7d、Ｒ10〜Ｒ22、及びインデックスｂは、前述した意味を有する。
基、残基及び／又は置換基が化合物中に１より多く存在する場合、各場合に同一又は異なる意味を有しうる。
この発明の好ましい態様は、各場合下記式Ia、Ib、Ic及びIdで表される化合物を含む。
【００２１】
【化５】
2007520466.tif 000007
【００２２】
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ7d、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｂ及びｂは、上述した意味及び後述する意味、特に好ましいとして言及した意味を有する。
基Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ7dの特に好ましい定義はＨ又はメチル、特にＨである。
後述する個々の基及び置換基のの好ましい定義は、本発明の式Ｉの化合物、特に各場合、式Ia、Ib、Ic及びIdで表される４つの態様に関係する。
置換基Ｒ3の好ましい意味は、Ｈ、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ3-6-シクロアルキル又はＣ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル；特にＨ又はＣ1-3-アルキルである。Ｒ3は、特に好ましくはＨ又はメチル、特にＨを意味する。
置換基Ｒ1及びＲ2は、別個の基として上述し、また後述する意味を有し、或いはブリッジとして相互に結合しうる。分かりやすくするため、まずは別個の基としてＲ1とＲ2の好ましい意味について述べてから、相互に結合してブリッジを形成している基Ｒ1及びＲ2の好ましい意味について述べる。従って、本発明の好ましい化合物は、別個の基として以下に述べるＲ1及びＲ2の１つの好ましい意味と、その後で述べる相互に結合してブリッジを形成している基Ｒ1及びＲ2の１つの好ましい意味を併せ持つ。
Ｒ1とＲ2が一緒にアルキレンブリッジによって結合していない場合、Ｒ1及びＲ2は、相互独立的に、好ましくはＣ1-8-アルキル若しくはＣ3-7-シクロアルキル基（任意に基Ｒ11で一置換又は多置換されていてもよく、５、６若しくは７員シクロアルキル基の３若しくは４位の-ＣＨ2-基を-Ｏ-、-Ｓ-若しくは-ＮＲ13-で置き換えてよい）、又はフェニル若しくはピリジニル基（任意に、基Ｒ12で一置換若しくは多置換されていてもよく、及び／又はニトロで一置換されていてもよい）を意味し、基Ｒ1及びＲ2の１つがＨを意味してもよい。
【００２３】
好ましくは、基Ｒ1、Ｒ2は、相互独立的にＣ1-6-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ2-4-アルキル、ＮＣ-Ｃ2-4-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ-Ｃ2-4-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ-カルボニル-Ｃ1-4-アルキル、カルボキシル-Ｃ1-4-アルキル、アミノ-Ｃ2-4-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-アミノ-Ｃ2-4-アルキル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-Ｃ2-4-アルキル、シクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ-Ｃ2-4-アルキル、ピロリジン-3-イル（該ＮＨ基はＲ13で置換されていてもよい）、ピロリジニル-Ｃ1-3-アルキル（該ＮＨ基はＲ13で置換されていてもよい）、ピペリジン-3-イル若しくは-4-イル（該ＮＨ基はＲ13で置換されていてもよい）、ピペリジニル-Ｃ1-3-アルキル（該ＮＨ基はＲ13で置換されていてもよい）、テトラヒドロピラン-3-イル若しくは-4-イル、テトラヒドロピラニル-Ｃ1-3-アルキル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロフラニル-Ｃ1-3-アルキル、フェニル、フェニル-Ｃ1-3-アルキル、ピリジル若しくはピリジル-Ｃ1-3-アルキルを意味し、このとき、上述した基及び遊離基中、１個以上のＣ原子は、Ｆで一置換若しくは多置換されていてもよく、及び／又は１若しくは２個のＣ原子、特に１個のＣ原子は、相互独立的に、Cl若しくはBrで一置換されていてもよく、かつ該フェニル若しくはピリジル基は、前記定義した基Ｒ12で一置換若しくは多置換されていてもよく、及び／又はニトロで一置換されていてもよく、かつ基Ｒ1、Ｒ2の１つがＨを意味してもよい。好ましくは、上記シクロアルキル環は、ヒドロキシ、ヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキル又はＣ1-3-アルキルオキシ、特にヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メチル及びメトキシから選択される置換基で一置換若しくは多置換されていてもよい。また、好ましくはヒドロキシ-Ｃ2-4-アルキル及びＣ1-4-アルコキシ-Ｃ2-4-アルキルに含まれるＣ2-4-アルキルブリッジは、さらにヒドロキシ、ヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキル又はＣ1-3-アルキルオキシ、特にヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メチル又はメトキシでさらに一置換されていてもよい。上記フェニル又はピリジル基の好ましい置換基Ｒ12は、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、シアノ、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、アセチルアミノ、アミノカルボニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキルアミノ-Ｃ1-3-アルキル及びジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキルから選択され、さらにフェニル基はニトロで一置換されていてもよい。
【００２４】
基Ｒ1及び／又はＲ2の特に好ましい定義は、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、テトラヒドロピラン-3若しくは-4-イル、テトラヒドロピラニル-Ｃ1-3-アルキル、ピペリジン-3若しくは-4-イル（該ＮＨ基はＲ13で置換されていてもよい）、ピペリジニル-Ｃ1-3-アルキル（該ＮＨ基はＲ13で置換されていてもよい）、フェニル、ピリジル、フェニル-Ｃ1-3-アルキル、ピリジル-Ｃ1-3-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ2-4-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ-Ｃ2-4-アルキル、アミノ-Ｃ2-4-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-アミノ-Ｃ2-4-アルキル-及びジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-Ｃ2-4-アルキルから選択され、このとき、シクロアルキル環は、ヒドロキシ、ヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキル又はＣ1-3-アルキルオキシ、特にヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メチル及びメトキシから選択される置換基で一置換、二置換又は三置換されていてもよく、かつヒドロキシ-Ｃ2-4-アルキル-及びＣ1-4-アルコキシ-Ｃ2-4-アルキル-に含まれるＣ2-4-アルキルブリッジは、さらにヒドロキシ、ヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキル又はＣ1-3-アルキルオキシ、特にヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メチル又はメトキシで一置換されていてもよく、かつアルキル基は、Ｆで一置換若しくは多置換されていてもよく、及び／又はClで一置換されていてもよく、かつ基Ｒ1及びＲ2の１つがＨを意味してもよい。
Ｒ13は、好ましくはＨ、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ1-4-アルキルカルボニル又はＣ1-4-アルキルオキシカルボニルを意味する。特に好ましくは、Ｒ13は、Ｈ又はＣ1-4-アルキル、特にＨ、メチル、エチル又はプロピルを意味する。
【００２５】
基Ｒ1及び／又はＲ2の最も特に好ましい定義は、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ピリジル、フェニルメチル、ピリジルメチル、テトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロピラン-4-イル-メチル、ピペリジン-4-イル（該Ｎ原子のところでＲ13にて置換されていてもよい）、又はピペリジン-4-イル-メチル（該Ｎ原子のところでＲ13にて置換されていてもよい）から成る群より選択され、このとき、上記エチル、プロピル及びブチル基は、アミノ、メチルアミノ若しくはジメチルアミノで一置換されていてもよく、又はヒドロキシ、メトキシ若しくはエトキシで一置換若しくは二置換されていてもよく、かつ上記シクロアルキル環は、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル若しくはメチルで一置換若しくは二置換されていてもよく、かつメチル基は、フッ素で一置換若しくは多置換されていてもよく、かつ基Ｒ1及びＲ2の１つがＨを意味してもよい。
基Ｒ1及び／又はＲ2の最も特に好ましい定義の例は、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、2-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシ-プロピル、3-ヒドロキシプロピル、2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル、2-メトキシエチル、3-アミノ-プロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、(1-ヒドロキシシクロプロピル)メチル、フェニル、ピリジル、フェニルメチル、ピリジルメチル、テトラヒドロピラン-4-イル、N-メチル-ピペリジン-4-イル、N-(メチルカルボニル)-ピペリジン-4-イル 及びN-(tert.ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルであり、このとき、ヒドロキシアルキル基は、ヒドロキシでさらに置換されていてもよく、かつ基Ｒ1、Ｒ2の１つがＨを意味してもよい。
置換基Ｒ1が、好ましいとして上述した１つの意味（Ｈ以外）を有する場合、置換基Ｒ2は、最も特に好ましくはＨ、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、2-ヒドロキシエチル又は2-メトキシエチルを意味する。
【００２６】
基Ｒ1、Ｒ2の一方又は両方が、2-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル、2-メトキシエチル、3-アミノ-プロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、(1-ヒドロキシシクロプロピル)メチル、フェニル、ピリジル、フェニルメチル、ピリジルメチル、テトラヒドロピラン-4-イル、N-メチル-ピペリジン-4-イル、N-(メチルカルボニル)-ピペリジン-4-イル及びN-(tert.ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イル、特に2-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル、2-メトキシエチル、テトラヒドロピラン-4-イル、シクロプロピルメチル及び(1-ヒドロキシシクロプロピル)メチル（ヒドロキシアルキル基は、さらにヒドロキシで置換されていてもよい）から選択される１つ以上の基を意味する、本発明の化合物、特に式Ic又はIdで意味しうる当該化合物も好ましい。
特に好ましくは、基Ｒ1、Ｒ2の少なくとも一方、最も特に好ましくは、両方の基がＨ以外の意味を有する。
【００２７】
Ｒ1とＲ2がアルキレンブリッジを形成する場合、これは好ましくはＣ3-7-アルキレンブリッジであり、このとき、
−Ｒ1Ｒ2Ｎ基のＮ原子に隣接しない-ＣＨ2-基を-ＣＨ=ＣＨ-と置き換えてよく、及び／又は
−好ましくはＲ1Ｒ2Ｎ基のＮ原子に隣接しない-ＣＨ2-基-ＣＨ2-を-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｃ(=Ｎ-Ｏ-Ｒ18)-、-ＣＯ-、-Ｃ(=ＣＨ2)-又は-ＮＲ13-、特に好ましくは-Ｏ-、-Ｓ-又は-ＮＲ13-と置き換えてよく（ヘテロ原子が一緒に直接結合せず、かつ基-Ｃ=Ｎ-Ｏ-Ｒ18又は-ＣＯ-が基Ｒ1Ｒ2Ｎ-に直接結合しないように）、
同時に、前記定義したアルキレンブリッジ中、１個以上のＨ原子をＲ14と置き換えてよく、かつ
前記定義したアルキレンブリッジは、炭素環式基又はヘテロ環式基Cyで置換されていてもよい（該アルキレンブリッジと基Cyとの結合が、
−単結合若しくは二次結合によって、
−スピロ環式環系を形成する共通のＣ原子によって、
−縮合二環式環系を形成する２個の共通の隣接Ｃ原子及び／又はＮ原子によって、又は
−架橋環系を形成する３個以上のＣ原子及び／又はＮ原子によって
生じるように）。
Ｒ13は、好ましくはＨ、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ1-4-アルキルカルボニル又はＣ1-4-アルキルオキシカルボニルを意味する。特に好ましくは、Ｒ13は、Ｈ又はＣ1-6-アルキル、特にＨ、メチル、エチル又はプロピルを意味する。
また、好ましくはＲ1とＲ2は、Ｒ1Ｒ2Ｎ-が、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、2,5-ジヒドロ-1H-ピロール、1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン、2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン、ピペラジン（フリーなイミン官能はＲ13で置換されている）、ピペリジン-4-オン、ピペリジン-4-オン-オキシム、ピペリジン-4-オン-Ｏ-Ｃ1-4-アルキル-オキシム、モルフォリン及びチオモルフォリンから選択される基、
特にピロリジン、ピペリジン、2,5-ジヒドロ-1H-ピロール、モルフォリン、チオモルフォリン及びピペラジン（フリーなイミン官能はＲ13で置換されている）から選択される基を意味するようにアルキレンブリッジを形成し、
【００２８】
同時に、Ｒ1及びＲ2の一般定義により、１個以上のＨ原子をＲ14と置き換えてよく、及び／又は上記基は、Ｒ1及びＲ2の一般定義に従って特定した様式で１個又は２個の同一若しくは異なる炭素環式基又はヘテロ環式基Cyで置換されていてもよい。このための特に好ましい基Cyは、フェニル、Ｃ3-7-シクロアルキル、アザ-Ｃ4-7-シクロアルキル、特にフェニル、Ｃ3-6-シクロアルキル、シクロ-Ｃ3-5-アルキレンイミノ、及びN-Ｃ1-4-アルキル-(アザ-Ｃ4-6-シクロアルキル)であり、該環式基Cyは上述したように置換されていてもよい。
Ｒ1とＲ2で形成されるアルキレンブリッジ（-ＣＨ2基を上述したように置き換えてよい）は、上述したように、１個又は２個の同一若しくは異なる炭素環式基又はヘテロ環式基Cyで置換されていてもよい。
アルキレンブリッジが基Cyに単結合で結合している場合、Cyは、好ましくは、Ｃ3-7-シクロアルキル、シクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ、ピペラジニル、1H-イミダゾール、チエニル及びフェニル、特にＣ3-6-シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニル（上述したように置換されていてよく、特に該Ｎ原子は各場合Ｃ1-4-アルキルで置換されていてもよい）から成る群より選択される。
アルキレンブリッジが、スピロ環式環系を形成する共通のＣ原子で基Cyに結合している場合、Cyは、好ましくは、Ｃ3-7-シクロアルキル、アザ-Ｃ4-8-シクロアルキル、オキサ-Ｃ4-8-シクロアルキル、2,3-ジヒドロ-1H-キナゾリン-4-オン、特にシクロペンチル及びシクロヘキシル（上述したように置換されていてよく、特に該Ｎ原子は各場合Ｃ1-4-アルキルで置換されていてもよい）から成る群より選択される。
アルキレンブリッジが、縮合二環式環系を形成する２つの共通の隣接Ｃ及び／又はＮ原子で基Cyに結合している場合、Cyは、好ましくは、Ｃ4-7-シクロアルキル、アザ-Ｃ4-7-シクロアルキル、フェニル、チエニル、特にフェニル及びピロリジニル（上述したように置換されていてよく、特に該Ｎ原子は各場合Ｃ1-4-アルキルで置換されていてもよい）から成る群より選択される。
アルキレンブリッジが、架橋環系を形成する３個以上のＣ及び／又はＮ原子で基Cyに結合している場合、Cyは、好ましくは、Ｃ4-8-シクロアルカン又はアザ-Ｃ4-8-シクロアルカン、特にシクロペンタン、シクロヘキサン、ピロリジン又はピペリジン（各場合、該Ｎ原子はＣ1-4-アルキルで置換されていてもよい）を意味する。
【００２９】
特に好ましくは、下記基
【化６】
2007520466.tif 000008
が、以下の部分式の１つによって定義される。
【００３０】
【化７】
2007520466.tif 000009
【００３１】
【化８】
2007520466.tif 000010
【００３２】
【化９】
2007520466.tif 000011
【００３３】
このとき、基Ｒ1Ｒ2Ｎ-によって形成されるヘテロ環中、１個以上のＨ原子をＲ14と置き換えてよく、及び／又はＨ原子をＣ3-7-シクロアルキル（Ｒ20、特にＦ、ヒドロキシ、Ｃ1-3-アルキル、ＣＦ3、Ｃ1-3-アルキルオキシ、ＯＣＦ3又はヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキルで一置換又は多置換されていてもよい）として定義されるCyと置き換えてよく、かつ基Ｒ1Ｒ2Ｎ-によって形成されるヘテロ環に結合している環は、１個以上のＣ原子のところでＲ20にて一置換又は多置換されていてもよく、フェニル環の場合、さらにニトロで一置換されていてもよく、かつ
Ｘ'、Ｘ''は、相互独立的に、単結合又はＣ1-3-アルキレンを意味し、かつ
基ＹがＸ'又はＸ''にＣ原子によって結合している場合、Ｘ'、Ｘ''が-Ｃ1-3-アルキレン-Ｏ-、-Ｃ1-3-アルキレン-ＮＨ-又は-Ｃ1-3-アルキレン-Ｎ(Ｃ1-3-アルキル)-を意味することもあり、かつ
Ｘ''は、さらに-Ｏ-Ｃ1-3-アルキレン、-ＮＨ-Ｃ1-3-アルキレン又は-Ｎ(Ｃ1-3-アルキル)-Ｃ1-3-アルキレンをも意味し、かつ
基ＹがＸ''にＣ原子によって結合している場合、Ｘ''が-ＮＨ-、-Ｎ(Ｃ1-3-アルキル)-又は-Ｏ-を意味することもあり、
同時に、前記Ｘ'、Ｘ''について与えた意味中、各場合、Ｃ原子はＲ10、好ましくはヒドロキシ、ω-ヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル、ω-(Ｃ1-4-アルコキシ)-Ｃ1-3-アルキル及び／又はＣ1-4-アルコキシ基で置換されていてもよく、及び／又は１若しくは２個のＣ原子は、各場合、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル、Ｃ2-6-アルキニル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ4-7-シクロアルケニル及びＣ4-7-シクロアルケニル-Ｃ1-3-アルキルから選択される１個又は２個の同一若しくは異なる置換基で置換されていてもよく（２個のアルキル及び／又はアルケニル置換基が一緒に結合して炭素環式環系を形成していてもよい）、かつ
Ｘ'、Ｘ''中、相互独立的に、各場合、１個以上のＣ原子は、Ｆで一置換若しくは多置換されていてもよく、及び／又は各場合、１若しくは２個のＣ原子は相互独立的に、Cl若しくはBrで一置換されていてもよく、かつ
このとき、Ｒ2、Ｒ10、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ18、Ｒ20、Ｒ21及びＸは、上記意味及び後述する意味を有する。
【００３４】
好ましくは、Ｘ'、Ｘ''は、相互独立的に、単結合又はＣ1-3-アルキレンを意味し、かつ基ＹがＸ'又はＸ''にＣ原子によって結合している場合、Ｘ'、Ｘ''が-Ｃ1-3-アルキレン-Ｏ、-Ｃ1-3-アルキレン-ＮＨ又は-Ｃ1-3-アルキレン-Ｎ(Ｃ1-3-アルキル)を意味することもあり、かつＸ''はさらに-Ｏ-Ｃ1-3-アルキレン、-ＮＨ-Ｃ1-3-アルキレン又は-Ｎ(Ｃ1-3-アルキル)-Ｃ1-3-アルキレンをも意味し、基ＹがＸ''にＣ原子によって結合している場合、Ｘ''は-ＮＨ、-Ｎ(Ｃ1-3-アルキル)-又は-Ｏ-をも意味する。特に好ましくは、Ｘ'、Ｘ''は、相互独立的に、単結合又はメチレンを意味し、基ＹがＸ'又はＸ''にＣ原子によって結合している場合、Ｘ'、Ｘ''は-ＣＨ2-Ｏ-、-ＣＨ2-ＮＨ-又は-ＣＨ2-Ｎ(Ｃ1-3-アルキル)-を、お意味し、かつ基ＹがＸ''にＣ原子によって結合している場合、Ｘ''は-ＮＨ-、-Ｎ(Ｃ1-3-アルキル)又は-Ｏ-をも意味する。
【００３５】
上記Ｒ1Ｒ2Ｎ-の好ましい意味及び特に好ましい意味において、置換基Ｒ14の以下の定義が好ましい：Ｆ、Cl、Br、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ2-4-アルケニル、Ｃ2-4-アルキニル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ、ω-(Ｃ1-4-アルコキシ)-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-カルボニル、カルボキシ、Ｃ1-4-アルコキシカルボニル、ヒドロキシ-カルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ-カルボニルアミノ、Ｃ1-4-アルコキシ-カルボニルアミノ-Ｃ1-3-アルキル、アミノ、Ｃ1-4-アルキル-アミノ、Ｃ3-7-シクロアルキル-アミノ、N-(Ｃ3-7-シクロアルキル)-N-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、N-(Ｃ3-7-シクロアルキル)-N-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、シクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ-Ｃ1-3-アルキル、アミノカルボニル、Ｃ1-4-アルキル-アミノ-カルボニル、Ｃ3-7-シクロアルキル-アミノ-カルボニル、N-(Ｃ3-7-シクロアルキル)-N-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-カルボニル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-カルボニル、ピリジニル-オキシ、ピリジニル-アミノ、ピリジニル-Ｃ1-3-アルキル-アミノ。基Ｒ14の上記意味において、１個以上のＣ原子は、Ｆで一置換若しくは多置換されていてもよく、及び／又は１若しくは２個のＣ原子は、相互独立的に、Cl若しくはBrで一置換されていてもよく、特にアルキル基は、フッ素で一置換若しくは多置換されていてもよい。
置換基Ｒ14の最も特に好ましい意味は、Ｆ、Cl、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ、Ｃ1-4-アルコキシ-Ｃ1-3-アルキル、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、N-(Ｃ3-7-シクロアルキル)-N-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、シクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ-Ｃ1-3-アルキル、アミノカルボニル及びピリジルアミノである。基Ｒ14の上記意味において、１個以上のＣ原子、特にアルキル基は、フッ素で一置換若しくは多置換されていてもよい。
基Ｒ1Ｒ2Ｎ-によって形成されるヘテロ環中、Ｈ原子をＣ3-7-シクロアルキル（Ｒ20で一置換若しくは多置換されていてもよい）を意味するCyと置き換えた場合、Cyは、好ましくはＣ3-6-シクロアルキルを意味し、かつＲ20は、好ましくはＦ、ヒドロキシ、Ｃ1-3-アルキル、ＣＦ3、Ｃ1-3-アルキルオキシ、ＯＣＦ3又はヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル、特にＦ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、ＣＦ3、ＯＣＦ3又はヒドロキシメチルを意味する。Cyの特に好ましい意味は、Ｃ3-6-シクロアルキル及び1-ヒドロキシ-Ｃ3-5-シクロアルキルである。
【００３６】
最も好ましくは、下記基
【化１０】
2007520466.tif 000012
が、以下の部分式Ｉの１つによって定義される。
【００３７】
【化１１】
2007520466.tif 000013
【００３８】
このとき、基Ｒ1Ｒ2Ｎ-によって形成されるヘテロ環中、１個以上のＨ原子をＲ14と置き換えてよく、及び／又はＨ原子をＣ3-7-シクロアルキル（Ｒ20、特にＦ、ヒドロキシ、Ｃ1-3-アルキル、ＣＦ3、Ｃ1-3-アルキルオキシ、ＯＣＦ3又はヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル、特に好ましくはＦ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、ＣＦ3、ＯＣＦ3又はヒドロキシメチルで一置換又は多置換されていてもよい）を意味するCyと置き換えてよく、かつ
基Ｒ1Ｒ2Ｎ-によって形成されるヘテロ環に結合している環は、１個以上のＣ原子のところでＲ20にて一置換若しくは多置換されていてもよく、又はフェニル環の場合、さらにニトロで一置換されていてもよく、かつ
Ｒ14は、各場合、相互独立的に、Ｆ、Cl、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキルオキシ、Ｃ1-4-アルコキシ-Ｃ1-3-アルキル、ピリジルアミノ又はアミノカルボニルを意味し（各場合、１個以上のＣ原子、特にアルキル基はＦで一置換若しくは多置換されていてもよい）；最も特に好ましくはメチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチル、1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル、1-ヒドロキシシクロプロピル、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、ピリジルアミノ又はアミノカルボニルを意味し；かつ
Ｒ13は、前記定義どおりであり、特にＨ又はＣ1-3-アルキルを意味する。
【００３９】
本発明の化合物、特に式Ic又はIdで意味しうる当該化合物も好ましく、ここで、下記基
【化１２】
2007520466.tif 000014
は、以下の部分式の１つによって定義され、
【化１３】
2007520466.tif 000015
（式中、Ｈ原子を上述したように置き換えてよく、かつ基Ｒ1Ｒ2Ｎ-によって形成されるヘテロ環に結合している環は、１個以上のＣ原子のところでＲ20にて一置換若しくは多置換、好ましくは一置換されていてもよく、フェニル環の場合、さらにニトロで一置換されていてもよい）、
【００４０】
或いは、下記基
【化１４】
2007520466.tif 000016
は、以下の部分式の１つによって定義される。
【化１５】
2007520466.tif 000017
（式中、基Ｒ1Ｒ2Ｎ-によって形成されるヘテロ環の少なくとも１個のＨ原子は、ヒドロキシ、ヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル、1-ヒドロキシ-Ｃ3-5-シクロアルキル、Ｃ1-4-アルキルオキシ及びＣ1-4-アルコキシ-Ｃ1-3-アルキルから選択される置換基で置換されており、かつ基Ｒ1Ｒ2Ｎ-によって形成されるヘテロ環の１個以上、好ましくは１又は２個のＨ原子はさらに前記定義した置換基Ｒ14で置換されていてもよく、及び／又は基Ｒ1Ｒ2Ｎ-によって形成されるヘテロ環のＨ原子をＣ3-6-シクロアルキル（Ｒ20、特にＦ、ヒドロキシ、Ｃ1-3-アルキル、ＣＦ3、Ｃ1-3-アルキルオキシ、ＯＣＦ3又はヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル、特に好ましくはＦ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、ＣＦ3、ＯＣＦ3又はヒドロキシメチルで一置換若しくは多置換されていてもよい）を意味するCyと置き換えてよい。
【００４１】
好ましくは、ＸはＣ1-6-アルキレンブリッジを意味し、このとき、
−ＣＨ=ＣＨ-若しくは-Ｃ（３重結合）Ｃ-と置き換えてよく、及び／又は
−Ｒ1Ｒ2Ｎ-基のＮ原子に隣接していない-ＣＨ2-基を-Ｏ-、-Ｓ-、-ＣＯ-若しくは-ＮＲ4-、特に好ましくは-Ｏ-、-Ｓ-若しくは-ＮＲ4-と置き換えてよく（各場合、２個のＯ、Ｓ若しくはＮ原子、又はＯ及びＳ原子が直接一緒に結合しないように）、
同時に、Ｒ4がＹに結合して、相互にヘテロ環式環系を形成してよく、
同時に、該ブリッジＸがＲ1に結合して、Ｒ1とＸに結合したＮ原子を含めてヘテロ環式基を形成してよく、かつ
該アルキレンブリッジの２個のＣ原子又はＣ原子とＮ原子がさらなるＣ1-4-アルキレンブリッジによって一緒に結合してもよく、かつ
Ｃ原子はＲ10で置換されていてもよく、及び／又は１若しくは２個のＣ原子は、それぞれＣ1-6-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル、Ｃ2-6-アルキニル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ4-7-シクロアルケニル及びＣ4-7-シクロアルケニル-Ｃ1-3-アルキルから選択される１個若しくは２個の同一若しくは異なる置換基で置換されていてもよい（２個のアルキル及び／又はアルケニル置換基が一緒に結合して炭素環式環系、特にシクロプロピル、シクロブチル若しくはシクロペンチル基を形成していてもよい）。
【００４２】
好ましくは、基Ｘ中、基Ｒ1Ｒ2Ｎ-に直接隣接している-ＣＨ2-基は-Ｏ-、-Ｓ-、-(ＳＯ)-、-(ＳＯ2)-、-ＣＯ-又は-ＮＲ4-と置き換えない。
基Ｘ中、１又は２個の-ＣＨ2-基を相互独立的に-Ｏ-、-Ｓ-、-(ＳＯ)-、-(ＳＯ2)-、-ＣＯ-又は-ＮＲ4-と置き換える場合、好ましくは、少なくとも２個のＣ原子を有するアルキレンブリッジによってＲ1Ｒ2Ｎ-基からこれら基を離す。
基Ｘ中、２個の-ＣＨ2基を相互独立的に-Ｏ-、-Ｓ-、-(ＳＯ)-、-(ＳＯ2)-、-ＣＯ-又は-ＮＲ4-と置き換える場合、好ましくは、少なくとも２個のＣ原子を有するアルキレンブリッジによって相互にこれら基を離す。
基Ｘ中、アルキレンブリッジの-ＣＨ2-基を本発明に従って置き換える場合、好ましくはヘテロ原子、二重結合又は三重結合にこの-ＣＨ2-基を直接連結しない。
好ましくは、アルキレンブリッジＸ、Ｘ'又はＸ''はイミノ基を持たず、或いは最高１個のイミノ基しか持たない。アルキレンブリッジＸ、Ｘ'又はＸ''内のイミノ基の位置は、好ましくは、アミノ基ＮＲ1Ｒ2若しくは別の隣接アミノ基と一緒にアミノ官能が形成されないように、又は２個のＮ原子が相互に隣接しないように選択される。
Ｘ、Ｘ'又はＸ''中、Ｃ原子が置換されている場合、好ましい置換基は、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ2-4-アルケニル、Ｃ2-4-アルキニル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、ヒドロキシ、ω-ヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル、ω-(Ｃ1-4-アルコキシ)-Ｃ1-3-アルキル及びＣ1-4-アルコキシ基の中から選択される。さらに、Ｘ、Ｘ'又はＸ''において、Ｃ原子が二置換され、及び／又は１若しくは２個のＣ原子が一置換若しくは二置換されてよく、このとき、好ましい置換基は、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ2-4-アルケニル、Ｃ2-4-アルキニル、Ｃ3-7-シクロアルキル及びＣ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキルの中から選択され、かつ２個のＣ1-4-アルキル-及び／又はＣ2-4-アルケニル置換基が一緒に結合して飽和若しくは一不飽和炭素環式環を形成してもよい。
有利には、Ｃ2-4-アルキレンオキシ、特に-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｏ-を意味する基Ｘは、ヒドロキシ置換基を持たない。
Ｘ、Ｘ'又はＸ''中の１又は２個のＣ原子の最も特に好ましい置換基は、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルから選択され、１個のＣ原子上の２個のアルキル置換基が一緒に結合して炭素環式環を形成してもよい。
上述し、また後述するブリッジＸ、Ｘ'及び／又はＸ''の置換基の定義及びブリッジＸ、Ｘ'及び／又はＸ''自体の定義において、各場合、１個以上のＣ原子がさらにＦで一置換若しくは多置換されていてもよく、及び／又は各場合、１若しくは２個のＣ原子が、相互独立的に、さらにCl若しくはBrで一置換されていてもよい。
基Ｘ、Ｘ'又はＸ''中、１個以上のＣ原子がヒドロキシ及び／又はＣ1-4-アルコキシ基で置換されている場合、その置換されているＣ原子は、好ましくは別のヘテロ原子に直接隣接しない。
好ましくは、Ｘは不分岐Ｃ1-4-アルキレンブリッジを意味し、かつ
基ＹがＸにＣ原子によって結合している場合、Ｘは、
-ＣＨ2-ＣＨ=ＣＨ-、-ＣＨ2-Ｃ（３重結合）Ｃ-、Ｃ2-4-アルキレンオキシ又はＣ2-4-アルキレン-ＮＲ4、特にＣ2-4-アルキレンオキシ又はＣ2-4-アルキレン-ＮＲ4-をも意味し、
同時に、Ｒ4がＹに結合して、ヘテロ環式環系を形成してよく、
同時に、該ブリッジＸがＲ1に結合して、Ｒ1とＹに結合したＮ原子を含めてヘテロ環式基を形成してよく、かつ
Ｘ中、Ｃ原子はＲ10で置換されていてもよく、及び／又は１若しくは２個のＣ原子は、各場合、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル、Ｃ2-6-アルキニル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ4-7-シクロアルケニル及びＣ4-7-シクロアルケニル-Ｃ1-3-アルキルから選択され、特にＣ1-3-アルキルから選択される１個又は２個の同一若しくは異なる置換基で置換されていてもよく（２個のアルキル及び／又はアルケニル置換基が一緒に結合して炭素環式環系を形成していてもよい）、かつ
【００４３】
上記基及び遊離基において、１個以上のＣ原子はＦで一置換若しくは多置換されていてもよく、及び／又は１個若しくは２個のＣ原子は、相互独立的に、Cl若しくはBrで一置換されていてもよく、かつ
Ｒ1、Ｒ4及びＲ10は、前記定義どおりである。
置換基Ｒ10は、好ましくはヒドロキシ、ヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ-Ｃ1-3-アルキル及び／又はＣ1-4-アルコキシ基、特にヒドロキシ、ヒドロキシメチル又はメトキシを意味する。
置換基Ｒ4の好ましい意味はＨ、Ｃ1-6-アルキル及びＣ3-6-アルケニルである。特に好ましくは、Ｒ4はＨ又はＣ1-3-アルキルを意味する。Ｒ4がＹに結合してヘテロ環式環系を形成する場合、Ｒ4の特に好ましい意味は、Ｃ2-6-アルキル及びＣ2-6-アルケニルである。
Ｒ4がＹに結合してヘテロ環式環系を形成する場合、Ｙは、好ましくはフェニルを意味し、Ｒ4は、好ましくはＣ2-6-アルキル又はＣ2-6-アルケニルを意味する。好ましいヘテロ環式環系は、インドール、ジヒドロインドール、キノリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン及びベンゾオキサゾールである。
【００４４】
特に好ましくは、Ｘは-ＣＨ2-、-ＣＨ2-ＣＨ2-又は-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-を意味し、かつ
基ＹがＸにＣ原子（基Ｙの）によって結合している場合、Ｘは-ＣＨ2-ＣＨ=ＣＨ-、-ＣＨ2-Ｃ（３重結合）Ｃ-、-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｏ-、-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｏ-又は-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ4-又は-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ4-、特に-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｏ-、-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｏ-、-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ4-又は-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ4-を意味することもあり、
同時に、Ｒ4がＹに結合してヘテロ環式環系を形成してもよく、
同時に、ブリッジＸがＲ1に結合して、Ｒ1とＸに結合しているＮ原子を含めてヘテロ環式基を形成してもよく、かつ
Ｘ中、Ｃ原子はＲ10で置換されていてもよく、及び／又は１若しくは２個のＣ原子は、相互独立的に、それぞれ１個若しくは２個の同一若しくは異なるＣ1-4-アルキル基で置換されていてもよく（２個のアルキル基が一緒に結合して炭素環式環系を形成しうる）；好ましくは、Ｘ中、１若しくは２個のＣ原子は、それぞれ相互独立的に１個若しくは２個の同一若しくは異なるＣ1-3-アルキル基で置換されていてもよく（２個のアルキル基が一緒に結合して炭素環式環系、特にシクロプロピル基を形成しうる）、かつ
各場合、１個以上のＣ原子は、Ｆで一置換若しくは多置換されていてもよく、及び／又は各場合、１若しくは２個のＣ原子は、相互独立的に、Cl若しくはBrで一置換されていてもよく、好ましくは各場合、１個以上のＣ原子はＦで一置換若しくは多置換されている。
【００４５】
最も特に好ましくは、基ＹがＸにＣ原子（基Ｙの）によって結合している場合、Ｘは、-ＣＨ2-、-ＣＨ2-ＣＨ2-、-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-、1,1-シクロプロピレン、-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｏ-、-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｏ-、-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ4-又は-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ4-を意味し、このとき、これら基は置換されず、或いは該アルキレンブリッジは指定したとおりに置換され、好ましくはメチル及び／又はフッ素で一置換若しくは二置換されている。
基Ｒ4は、Ｒ4がＹに結合してヘテロ環式環系を形成している場合、好ましくはビニルのみを意味する。
基Ｘは、好ましくはカルボニル基を含まない。
Ｙが縮合二環式環系を意味する場合、基Ｘの好ましい定義は、単結合、-ＣＨ2-、-ＣＨ2-ＣＨ2-又は-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-、特に単結合、-ＣＨ2-又は-ＣＨ2-ＣＨ2-、最も特に好ましくは-ＣＨ2又は-ＣＨ2-ＣＨ2であり、特定したように置換されていてもよい。
インデックスｂが値１を有する場合、Ｘは、特に好ましくは-ＣＨ2-又は1,1-シクロプロピレンを意味する。-ＣＨ2-に相当するＸは、Ｙに結合して特定したような二環式環系を形成してよく、この目的では、該-ＣＨ2ブリッジはＣ2-3-アルキルで置換される。該-ＣＨ2-ブリッジは、Ｃ1-3-アルキルを含む群から相互独立的に選択される１又は２個の置換基を含むことができ、２個のアルキル基が一緒に結合して炭素環式環系を形成してもよい。
インデックスｂが値０を有する場合、Ｘは、特に好ましくは-ＣＨ2-ＣＨ2-、-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｏ-、-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｏ-、-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ4-又は-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ4-を意味し、同時に、上記基は、Ｃ1-3-アルキルを含む群から相互独立的に選択される１又は２個の置換基を含むことができ、２個のアルキル基が一緒に結合して炭素環式環系を形成してもよい。
ブリッジＸは、単結合をも意味しうる。Ｙが二環式環系を意味する場合、好ましくは、ブリッジＸは単結合のみを形成する。また好ましくは、本発明の化合物を部分式Ia、Ib又はIdの１つで表せる場合、特に部分式Ia又はIbの１つ、最も特に好ましくは部分式Ibで表せる場合、ブリッジＸは単結合のみを意味する。
【００４６】
基Ｙは、好ましくは、二価の環式基フェニル、ピリジニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インドリル、ジヒドロインドリル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロ-イソキノリニル又はベンゾオキサゾリルの中から選択される意味を有し、上記環式基は、１個以上のＣ原子のところでＲ20にて一置換若しくは多置換されていてもよく、フェニル基の場合、さらにニトロで一置換されていてもよく、及び／又は１個以上のＮ原子がＲ21で置換されていてもよい。前述したように、Ｒ1がＹに結合し、及び／又はＸがＹに結合してよい。
基Ｙがフェニル又はピリジニルを意味する場合、ブリッジＸ及びＺは、好ましくはパラ位でＹに結合する。
【００４７】
特に好ましくは、基Ｙは、下記の二価の環式基の中から選択される意味を有する。
【化１６】
2007520466.tif 000018
【００４８】
特に、Ｙは、以下の１つの意味を有する。
【化１７】
2007520466.tif 000019
【００４９】
同時に、上記環式基は、１個以上のＣ原子のところでＲ20にて一置換若しくは多置換されていてもよく、フェニル基の場合、さらにニトロで一置換されていてもよく、及び／又は１個以上のＮＨ基はＲ21で置換されていてもよい。
基Ｙが基Ｘに結合して、Ｙに縮合した炭素環式基又はヘテロ環式基を形成しうる。相互に結合した基-Ｘ-Ｙ-の好ましい定義は、以下の基を含むリストから選択される。
【化１８】
2007520466.tif 000020
【００５０】
同時に、上記二環式基において、フェニル環は、Ｒ20で一置換若しくは多置換されていてもよく、又はさらにニトロで一置換されていてもよく、かつ飽和炭素環式環は、Ｃ1-3-アルキルで一置換若しくは二置換されていてもよい。
基Ｙは、好ましくは置換されず、又は一置換若しくは二置換されている。
基Ｙの特に好ましい置換基Ｒ20は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ2-4-アルキニル、Ｃ1-4-アルコキシカルボニル、Ｃ1-4-アルコキシ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ-カルボニルアミノ、アミノ、Ｃ1-4-アルキル-アミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ、アミノカルボニル、Ｃ1-4-アルキル-アミノ-カルボニル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-カルボニル、-ＣＨ=Ｎ-ＯＨ及び-ＣＨ=Ｎ-Ｏ-Ｃ1-4-アルキルから成る群より選択される。
基Ｙの最も特に好ましい置換基Ｒ20は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルコキシ、Ｃ1-4-アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、又はフェニル環の場合さらにニトロから成る群より選択される。
【００５１】
最も特に好ましくは、基Ｙは、下記部分式の置換フェニレンを意味する。
【化１９】
2007520466.tif 000021
式中、Ｌ1は、Ｒ20について前述した１つの意味を有し、特にＦ、Cl、Br、Ｉ、ＣＨ3、ＣＦ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ＣＮ、アミノ又はＮＯ2を意味し、或いはＨを意味する。
【００５２】
基Ａの好ましい意味はアリール又はヘテロアリールである。
好ましくは、基Ａは、環式基フェニル、ピリジニル又はナフチルの中から選択され、これら基は、１個以上のＣ原子のところでＲ20にて一置換若しくは多置換されていてもよく、かつフェニル環の場合、さらにニトロで一置換されていてもよく、同時に、基Ａは、ブリッジＷに対してオルト位に置換基としてアミノ基を含まない。
好ましくは、基Ａは、Ｃ1-4-アルキル-スルホニルアミノ、Ｃ1-4-アルキル-カルボニル-アミノ、Ｃ1-4-アルキル-スルホニルアミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-カルボニル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル及びフェニルカルボニルアミノから成る群より選択される置換基を持たない。他の好ましくない置換基は、アミノカルボニル、Ｃ1-4-アルキルアミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノカルボニル、シクロ-Ｃ3-6-アルキル-アミノ-カルボニル、シクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ-カルボニル、シクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ-Ｃ2-4-アルキル-アミノカルボニル、フェニル-アミノ-カルボニル、アミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキルアミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、シクロ-Ｃ3-6-アルキル-アミノ-カルボニル-Ｃ1-3-アルキル、シクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ-カルボニル-Ｃ1-3-アルキル、シクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ-Ｃ2-4-アルキル-アミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル及びフェニル-アミノ-カルボニル-Ｃ1-3-アルキルである。
さらに、基Ａは、好ましくは、各場合ブリッジＷのオルト位に、ニトロ及びtert-ブチルオキシカルボニルアミノから成る群より選択される置換基を持たない。
ｂが値０を有する場合、基Ａは、好ましくは一置換、二置換又は三置換されている。
ｂが値１を有する場合、基Ａは、好ましくは置換されず、又は一置換若しくは二置換されている。
ｂが値１を有し、かつ基Ａが一置換されている場合、該置換基は、好ましくは基Ｗに対してオルト位にある。
【００５３】
最も特に好ましくは、Ａは以下の基の１つである。
【化２０】
2007520466.tif 000022
【００５４】
このとき、上記基は上述したようにＲ20で一置換若しくは多置換されていてもよく、インデックスｂが値０を有する場合、基Ａは、ブリッジＷに対してオルト位に置換基としてアミノ基を持たない。ｂが値１を有するときは、基Ａについて与えてフェニル及びピリジルの定義が好ましい。
基Ａの特に好ましい置換基Ｒ20は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル、-ＣＨＯ、ヒドロキシ、ヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ2-4-アルキニル、カルボキシ、Ｃ1-4-アルコキシカルボニル、Ｃ1-4-アルコキシ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ-カルボニルアミノ、アミノ、Ｃ1-4-アルキル-アミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ、シクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ、アミノカルボニル、Ｃ1-4-アルキル-アミノ-カルボニル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-カルボニル、-ＣＨ=Ｎ-ＯＨ及び-ＣＨ=Ｎ-Ｏ-Ｃ1-4-アルキルの中から選択される。
基Ａの最も特に好ましい置換基Ｒ20は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、Ｃ1-4-アルコキシカルボニル、Ｃ1-4-アルキル-アミノ-及びジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノの中から選択される。
ｂが値０を有する場合、基Ａの特に好ましい意味は下記部分式の置換フェニルである。
【００５５】
【化２１】
2007520466.tif 000023
【００５６】
式中、
Ｌ2は、Ｒ20について与えた１つの意味を有し、又はＨを意味し、好ましくはＦ、Cl、Br、Ｉ、ＣＨ3、ＣＦ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3、ＣＮ又はＮＯ2；特に好ましくはＦ、Cl又はBrであり；
Ｌ3は、Ｒ20について与えた１つの意味を有し、又はＨを意味し、好ましくはＦ、Cl、Br、Ｉ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｏ、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルコキシ、-ＣＯＯ-Ｃ1-4-アルキル又は-ＣＯＯＨ；特に好ましくはＦ、Cl、Br、Ｃ1-4-アルキル、ＣＦ3、メトキシ、ＯＣＦ3、ＣＮ又はＮＯ2；最も特に好ましくはCl、Br、ＣＦ3又はＮＯ2であり；
ｑは、値０、１又は２を有する。
但し、該フェニル基は、ニトロ基では、多くても一置換しかされない。
特に好ましくは、Ａは、上記部分式の置換フェニルであって、式中、ｑが１又は２を意味し、及び／又は少なくとも１つの置換基Ｌ2が、置換基Ｌ3に対してメタ位にある。
Ａの別の好ましい部分式は、特にｂが値０を有する場合、下記式である。
【００５７】
【化２２】
2007520466.tif 000024
【００５８】
式中、基Ｗへの結合は、位置番号２又は３のＣ原子によって果たされ、かつＬ2及びＬ3は、前記定義どおりである。
ｂが値１を有する場合、基Ｂの好ましい意味は、上述したように置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールである。
基Ｂの好ましい定義は、フェニル、ピリジル、チエニル及びフラニルから成る群より選択される。特に好ましくは、基Ｂはフェニルを意味する。上述したように定義される基Ｂは、Ｒ20で一置換若しくは多置換されていてもよく、フェニル基はさらにニトロで一置換されていてもよい。好ましくは、基Ｂは一置換、二置換又は三置換され、特に一置換又は二置換されている。一置換の場合、置換基は、好ましくは基Ａに対してオルト位又はパラ位、特にパラ位に配置される。
基Ｂの特に好ましい置換基Ｒ20は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、Ｃ1-4-アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ2-4-アルキニル、カルボキシ、Ｃ1-4-アルコキシカルボニル、Ｃ1-4-アルコキシ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ-カルボニルアミノ、アミノ、Ｃ1-4-アルキル-アミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ、シクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ、アミノカルボニル、Ｃ1-4-アルキル-アミノ-カルボニル及びジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-カルボニルから成る群より選択される。
基Ｂの最も特に好ましい置換基Ｒ20は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ＣＦ3、Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ及びトリフルオロメトキシ又はニトロ；特にフッ素、塩素、臭素、メトキシ、ＣＦ3及びトリフルオロメトキシから成る群より選択される。
一般的に、Ｒ4は、Ｒ17について与えた１つの意味、好ましくはＲ16について与えた１つの意味を有する。
置換基Ｒ4の特に好ましい意味は、Ｈ、Ｃ1-6-アルキル及びＣ3-6-アルケニルである。Ｒ4がＹに結合してヘテロ環式環系を形成する場合、Ｒ4の特に好ましい意味は、Ｃ2-6-アルキル及びＣ2-6-アルケニルである。
Ｒ11がＣ2-6-アルケニル又はＣ2-6-アルキニル基の場合、定義-ＣＨ=ＣＨ2、-ＣＨ=ＣＨ(ＣＨ3)、-ＣＨ=Ｃ(ＣＨ3)2、Ｃ（３重結合）ＣＨ及び-Ｃ（３重結合）Ｃ-ＣＨ3が好ましい。
置換基Ｒ20は、好ましくは以下の構造要素を持たない：
ａ）-ＣＯ-アリール又は-ＣＯ-ヘテロアリール、特に-ＣＯ-フェニル（ヘテロアリール、アリール及びフェニルは置換されていてもよい）、
ｂ）-Ｃ(=ＮＨ)-ＮＨ（該Ｈ原子は置換されていてもよい）及び／又は
ｃ）-ＮＨ-ＣＯ-ＮＨ（該Ｈ原子は置換されていてもよい）。
基Ｒ20の一般的に好ましい定義はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ1-4-アルコキシ、Ｃ1-4-アルコキシカルボニル又はアミノであり、前記定義したように、各場合、１個以上のＣ原子はさらにＦで一置換若しくは多置換されていてもよく、及び／又は各場合、１若しくは２個のＣ原子は、相互独立的に、さらにCl若しくはBrで一置換されていてもよい。特に好ましくは、Ｒ20はＦ、Cl、Br、Ｉ、ＯＨ、シアノ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソ-プロポキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はアミノを意味する。
基Ｒ21の好ましい定義は、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ1-4-アルキルカルボニル、Ｃ1-4-アルコキシカルボニル、Ｃ1-4-アルキルスルホニル、-ＳＯ2-ＮＨ2、-ＳＯ2-ＮＨ-Ｃ1-3-アルキル、-ＳＯ2-Ｎ(Ｃ1-3-アルキル)2及びシクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ-スルホニルであり、前記定義したように、各場合、１個以上のＣ原子はさらにＦで一置換若しくは多置換されていてもよく、及び／又は各場合、１若しくは２個のＣ原子は、相互独立的に、さらにCl若しくはBrで一置換されていてもよい。
【００５９】
Ｒ21の最も特に好ましい意味は、Ｈ、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ1-4-アルキルカルボニル、Ｃ1-4-アルコキシカルボニル、特にＨ及びＣ1-3-アルキルである。
Cyは、好ましくはＣ3-7-シクロアルキル、特にＣ5-7-シクロアルキル基、Ｃ5-7-シクロアルケニル基、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、アリール又はヘテロアリールを意味し、このとき、アリール又はヘテロアリールは、好ましくは単環式又は縮合二環式環系を意味し、かつ上記環式基は、１個以上のＣ原子のところでＲ20にて一置換若しくは多置換されていてもよく、かつフェニル基の場合、さらにニトロで一置換されていてもよく、及び／又は１個以上のＮＨ基はＲ21で置換されていてもよい。
【００６０】
本発明の好ましい化合物は、１つ以上の基、遊離基、置換基及び／又はインデックスが好ましいとして上述した１つの意味を有する当該化合物である。
本発明の特に好ましい化合物は、
ブリッジＸが-ＣＨ2、-ＣＨ2-ＣＨ2、-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2又は1,1-シクロプロピレンを意味し、かつ
基ＹがＸにＣ原子（基Ｙの）によって結合している場合、Ｘが-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｏ-、-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｏ-、-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ4-又は-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ4-を意味することもあり、
同時に、Ｘについて述べた基は置換されておらず、或いは上述したアルキレンブリッジは、好ましくはメチル及び／又はフッ素で一置換若しくは二置換され、２個のメチル基が一緒に結合してシクロプロピル環を形成していてもよく；かつ
基Ｙが以下の１つの意味を有し、
【化２３】
2007520466.tif 000025
【００６１】
又は、基Ｙが基Ｘに結合して、Ｙに縮合した炭素環式若しくはヘテロ環式基を形成し、この基-Ｘ-Ｙ-が、下記式を意味し、
【化２４】
2007520466.tif 000026
上記フェニル環又はヘテロ原子を含有する二環式基は、Ｒ20で一置換若しくは多置換されていてもよく、かつフェニル環はさらにニトロで一置換されていてもよく、該インダン骨格中の飽和炭素環式環は、Ｃ1-3-アルキルで一置換若しくは二置換されていてもよく、かつ
基Ａは、以下の１つの部分式を意味し、
【化２５】
2007520466.tif 000027
（Ｒ20で一置換若しくは多置換されていてもよく、インデックスｂが値０を有する場合、基Ａは、ブリッジＷに対してオルト位に置換基としてアミノ基を持たない）、かつ
基Ｂはフェニル（Ｒ20で一置換若しくは多置換されていてもよい）を意味し、かつ
ｂは値０又は１を意味する、当該化合物である。
【００６２】
本発明の最も特に好ましい化合物は、Ａ、Ｂ、ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＷが相互独立的に、上述した１つ以上の好ましい意味を有する当該化合物である。
この発明の好ましい群の化合物は、以下の式、特に好ましくは下記式Ia.1、Ia.2a、Ia.2b、Ia.3、Ia.5、Ia.6、Ia.7、Ia.8、Ib.1、Ib.2、Ic.1及びId.1で表すことができる。
【００６３】
【化２６】
2007520466.tif 000028
【００６４】
【化２７】
2007520466.tif 000029
【００６５】
【化２８】
2007520466.tif 000030
【００６６】
このとき、式Ia.1〜Ia.8、Ib.1、Ic.1及びId.1に含まれる、-ＣＨ2-、-ＣＨ2-ＣＨ2-、-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ4-、-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ4-、-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｏ-及び-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｏ-を意味するブリッジＸは、Ｃ1-3-アルキル及びＣ3-5-シクロアルキルから成る群より相互独立的に選択される１若しくは２個の置換基を持ってよく、２個のアルキル置換基が一緒に結合してＣ3-6-シクロアルキル基を形成してもよく；特に好ましくは、これらブリッジＸ、特に-ＣＨ2-を意味するＸは、１若しくは２個のメチル置換基を持ってよく、２個のメチル置換基が一緒に結合してシクロプロピル基を形成してよく；かつ
Ｌ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ20は、上述した意味を有し、１つより多く存在する置換基は、同一若しくは異なる意味を有し；かつ特に
Ｒ1、Ｒ2は、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、テトラヒドロピラン-3若しくは-4-イル、テトラヒドロピラニル-Ｃ1-3-アルキル、ピペリジン-3若しくは-4-イル（該ＮＨ基はＲ13で置換されていてもよい）、ピペリジニル-Ｃ1-3-アルキル（該ＮＨ基はＲ13で置換されていてもよい）、フェニル、ピリジル、フェニル-Ｃ1-3-アルキル、ピリジル-Ｃ1-3-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ2-4-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ-Ｃ2-4-アルキル、アミノ-Ｃ2-4-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-アミノ-Ｃ2-4-アルキル及びジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-Ｃ2-4-アルキルの中から相互独立的に選択され、このとき、シクロアルキル環は、ヒドロキシ、ヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキル又はＣ1-3-アルキルオキシ、特にヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メチル及びメトキシから選択される置換基で一置換、二置換若しくは三置換されていてもよく、かつヒドロキシ-Ｃ2-4-アルキル-及びＣ1-4-アルコキシ-Ｃ2-4-アルキルに含まれるＣ2-4-アルキルブリッジは、さらにヒドロキシ、ヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキル又はＣ1-3-アルキルオキシ、特にヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メチル又はメトキシで一置換されていてもよく、かつアルキル基はＦで一置換若しくは多置換されていてもよく、及び／又はClで一置換されていてもよく、かつ基Ｒ1及びＲ2の１つがＨを意味してもよく；或いは
【００６７】
Ｒ1、Ｒ2が、下記基
【化２９】
2007520466.tif 000031
が、以下の１つの部分式で定義されるように相互に結合し、
【化３０】
2007520466.tif 000032
【００６８】
（このとき、基Ｒ1Ｒ2Ｎ-によって形成されるヘテロ環中、１個以上のＨ原子をＲ14と置き換えてよく、及び／又はＨ原子をCy（Ｒ20で一置換若しくは多置換されているＣ3-6-シクロアルキル、特にＦ、ヒドロキシ、Ｃ1-3-アルキル、ＣＦ3、Ｃ1-3-アルキルオキシ、ＯＣＦ3 若しくはヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル、特に好ましくはＦ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、ＣＦ3、ＯＣＦ3若しくはヒドロキシメチルを有するＣ3-6-シクロアルキルを意味する）と置き換えてよく、かつ
基Ｒ1Ｒ2Ｎ-によって形成されるヘテロ環は一置換若しくは多置換されていてもよく、好ましくは１個以上のＣ原子のとろこでＲ20にて一置換され、フェニル環の場合、さらにニトロで一置換されていてもよい）かつ
Ｒ3は、好ましくはＨ又はメチルを意味し、
Ｒ14は、各場合相互独立的に、Ｆ、Cl、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキルオキシ、Ｃ1-4-アルコキシ-Ｃ1-3-アルキル、ピリジルアミノ又はアミノカルボニルを意味し、各場合、１個以上のＣ原子は、Ｆでさらに一置換若しくは多置換されていてもよく、又は各場合、Ｃ原子がClで一置換されていてもよく；最も特に好ましくは、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチル、1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、ピリジルアミノ又はアミノカルボニルを意味し；かつ
Ｒ13は、Ｈ、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ1-4-アルキルカルボニル又はＣ1-4-アルキルオキシカルボニルを意味し；特に好ましくはＨ又はＣ1-3-アルキルを意味し；かつ
Ｑは、ＣＨ又はＮを意味し（ＣＨはＲ20で置換されていてもよい）、
Ｌ1は、好ましくはフッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ1-4-アルコキシカルボニル、アミノ又はニトロを意味し；特に好ましくはフッ素、塩素、臭素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、シアノ、アミノ又はニトロを意味し；
ｐは値０又は１を有し、
Ｒ20は、各場合相互独立的に、好ましくはフッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ2-4-アルキニル、カルボキシ、Ｃ1-4-アルコキシカルボニル、Ｃ1-4-アルコキシ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ-カルボニルアミノ、アミノ、Ｃ1-4-アルキル-アミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ、アミノカルボニル、Ｃ1-4-アルキル-アミノ-カルボニル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-カルボニルを意味し、このとき、インデックスｂが値０を有する場合、基CyはブリッジＷに対してオルト位に置換基としてアミノ基を持たず；
特に好ましくは、Ｒ20は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、Ｃ1-4-アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ2-4-アルキニル、カルボキシ、Ｃ1-4-アルコキシカルボニル-及びＣ1-4-アルコキシ-Ｃ1-3-アルキルから選択され；
最も特に好ましくは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ＣＦ3、Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ及びトリフルオロメトキシ又はニトロを意味し；
ｒ、ｓは、各場合位相互独立的に、値０、１、２又は３を有し、好ましくは少なくとも１つのインデックスｒ若しくはｓは、値０を意味せず、かつ
但し書き(M1)〜(M14)の化合物は含まれない。
【００６９】
式Ia.1〜Id.2に含まれる基
【化３１】
2007520466.tif 000033
は、有利には以下の置換パターンを有する。
【化３２】
2007520466.tif 000034
（式中、Ｒ20は、Ｈを含む前述した意味の１つを有し、かつ１つより多くの置換基Ｒ20が存在する場合、同一若しくは異なる意味を有してよく、好ましくは少なくとも１つの置換基Ｒ20はＨ以外の意味を有する。）
【００７０】
本発明によれば、実施例及び表に列挙される化合物（その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、その混合物及び塩を含む）が好ましい。特に好ましい化合物を以下に列挙し、関連する実施例番号を角括弧で示す：
3-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-プロピオン酸-(4'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-アミド [1-8];
3-{4-[4-(ピリジン-2-イルアミノ)-ピペリジン-1-イルメチル]-フェニル}-プロピオン酸-(4'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-アミド [1-11];
3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-プロピオン酸-(4'-クロロ-3-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-アミド [1.17];
3-[4-(4-メチル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-プロピオン酸-(4'-クロロ-2'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-アミド [1-18];
3-[4-((Ｒ)-2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-イルメチル)-フェニル]-プロピオン酸-(4'-クロロ-3-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-アミド [1-20];
3-[4-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-プロピオン酸-(4'-クロロ-3-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-アミド [1-21];
3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-プロピオン酸-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-メチル-アミド [1-23];
3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-プロピオン酸-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アミド [1-33];
3-{4-[4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-ピペリジン-1-イルメチル]-フェニル}-プロピオン酸-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アミド [1-34];
3-[4-(4-メチル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-プロピオン酸-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アミド [1-35];
3-[4-(4-メトキシ-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-プロピオン酸-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アミド [1-36];
3-[4-(4-ヒドロキシ-4-メチル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-プロピオン酸-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アミド [1-37];
3-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-プロピオン酸-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アミド [1-38];
3-{4-[(シクロヘキシル-エチル-アミノ)-メチル]-フェニル}-プロピオン酸-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アミド [1-52];
3-{4-[シクロペンチル-メチル-アミノ)-メチル]-フェニル}-プロピオン酸-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アミド [1-425];
3-(1-ピロリジン-1-イル-インダン-5-イル)-プロピオン酸-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アミド [2-3];
3-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-プロピオン酸-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-アミド [3-6];
3-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-プロピオン酸-[4-(4-メトキシ-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-アミド [3-13];
3-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-プロピオン酸-[4-(4-メチル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-アミド [3-14];
3-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-プロピオン酸-{4-[(シクロプロピルメチル-メチル-アミノ)-メチル]-フェニル}-アミド [3-15];
3-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-プロピオン酸-[4-(4-ヒドロキシ-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-アミド [3-17];
3-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-プロピオン酸-[4-(4-ヒドロキシ-l-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-アミド [3-18];
3-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-プロピオン酸-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-アミド [3-25];
3-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-プロピオン酸-[4-(3,5-ジメチル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-アミド [3-29];
【００７１】
3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-[4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-アミド [3-38];
3-(2,4-ジクロロ-フェニル)-プロピオン酸-[3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-アミド [4-1];
3-(2,4-ジクロロ-フェニル)-プロピオン酸-[3-メトキシ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-アミド-ハイドロクロライド [4-7];
3-(4-クロロ-フェニル)-プロピオン酸-[1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-インドール-5-イル]-アミド [4-10];
3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-[1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-インドール-5-イル]-アミド [4-11];
3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-[3-ブロモ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-アミド [4-15];
3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-[3-ニトロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-アミド [4-17];
3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-[3-メトキシ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-アミド-ハイドロクロライド [4-20];
3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-[3-メチル-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-アミド [4-21];
3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-[4-(3-ジエチルアミノ-エトキシ)-3-フルオロ-フェニル]-アミド [4-25];
3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-{3-クロロ-4-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エチルアミノ]-フェニル}-アミド [4-27];
3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-[3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エチル)-フェニル]-アミド [4-31];
3-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-プロピオン酸-[3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-アミド [4-35];
3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-{3-メトキシ-4-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-アミド [4-270];
3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-{4-[2-(3,5-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-3-メトキシ-フェニル}-アミド [4-271];
3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-{4-[2-(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-3-メトキシ-フェニル}-アミド [4-277];
3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-{4-[2-(シクロプロピルメチル-メチル-アミノ)-エトキシ]-3-メトキシ-フェニル}-アミド-ハイドロクロライド [4-278];
3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-{4-[2-(シクロプロピルメチル-プロピル-アミノ)-エトキシ]-3-メトキシ-フェニル}-アミド-ハイドロクロライド [4-279];
(E)-N-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-[4-(4-メチル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-アクリルアミド [5-2];
(E)-N-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-[4-(4-メトキシ-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-アクリルアミド [5-4];
1-{4-[(E)-2-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イルカルバモイル)-ビニル]-ベンジル}-ピペリジン-4-カルボン酸アミド [5-6];
(E)-N-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-(4-{[メチル-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-アクリルアミド [5-7];
(E)-N-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-[4-(4-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-アクリルアミド [5-8];
(E)-N-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-[4-((Ｓ)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イルメチル)-フェニル]-アクリルアミド [5-9];
【００７２】
(E)-N-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-アクリルアミド [5-13];
(E)-N-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-(4-シクロプロピルアミノメチル-フェニル)-アクリルアミド [5-14];
(E)-N-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-{4-[(シクロプロピルメチル-メチル-アミノ)-メチル]-フェニル}-アクリルアミド [5-17];
(E)-N-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-{4-[(シクロヘキシル-メチル-アミノ)-メチル]-フェニル}-アクリルアミド [5-19];
(E)-N-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-{4-[(シクロヘキシル-メチル-アミノ)-メチル]-フェニル}-アクリルアミド [5-21];
(E)-N-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-[4-(2,6-ジメチル-モルフォリン-4-イルメチル)-フェニル]-アクリルアミド [5-23];
(E)-3-[4-(8-アザ-スピロ[4,5]デカ-8-イルメチル)-フェニル]-N-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アクリルアミド [5-25];
(E)-N-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-(4-{[(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-アクリルアミド [5-27];
(E)-N-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-[4-(3-ピペリジン-1-イル-ピロリジン-1-イルメチル)-フェニル]-アクリルアミド [5-28]
N-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-[4-(4-メチル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-プロピオンアミド [6-2];
N-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-[4-(4-メトキシ-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-プロピオンアミド [6-3];
N-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-(4-モルフォリン-4-イルメチル-フェニル)-プロピオンアミド [6-4];
1-{4-[2-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イルカルバモイル)-エチル]-ベンジル}-ピペリジン-4-カルボン酸アミド [6-5];
N-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-[4-(4-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-プロピオンアミド [6-6];
N-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-[4-((Ｓ)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イルメチル)-フェニル]-プロピオンアミド [6-7];
N-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-[4-((Ｒ)-2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-イルメチル)-フェニル]-プロピオンアミド [6-8];
N-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-[4-(4-ヒドロキシ-4-メチル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-プロピオンアミド [6-9];
N-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-プロピオンアミド [6-11];
N-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-(4-{[メチル-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-プロピオンアミド [6-12];
N-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-{4-[(シクロプロピルメチル-メチル-アミノ)-メチル]-フェニル}-プロピオンアミド [6-13];
N-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-(4-{[(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-プロピオンアミド [6-14];
N-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-{4-[(シクロプロピル-メチル-アミノ)-メチル]-フェニル}-プロピオンアミド [6-15];
N-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-[4-(ヘキサヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2-イルメチル)-フェニル]-プロピオンアミド [6-16];
N-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-(4-{[(2-メトキシ-エチル)-メチル-アミノ]-メチル}-フェニル)-プロピオンアミド [6-17];
3-{4-[(ベンジル-メチル-アミノ)-メチル]-フェニル}-N-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-プロピオンアミド [6-18];
N-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-(4-{[メチル-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-プロピオンアミド [6-19];
N-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-(4-{[メチル-(2-フェノキシ-エチル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-プロピオンアミド [6-20];
N-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-[4-(2,6-ジメチル-モルフォリン-4-イルメチル)-フェニル]-プロピオンアミド [6-21];
N-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-{4-[(シクロヘキシル-メチル-アミノ)-メチル]-フェニル}-プロピオンアミド [6-22];
N-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-[4-(5-メチル-2,5-ジアザ-biシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルメチル)-フェニル]-プロピオンアミド [6-23];
【００７３】
N-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-[4-(3-ピペリジン-1-イル-ピロリジン-1-イルメチル)-フェニル]-プロピオンアミド [6-25];
N-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-[4-((3Ｓ.5Ｒ)-3,5-ジメチル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-プロピオンアミド [6-26];
3-(4-{[(3-アミノ-プロピル)-メチル-アミノ]-メチル}-フェニル)-N-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-プロピオンアミド [6-27];
3-[4-(8-アザ-スピロ[4.5]デカ-8-イルメチル)-フェニル]-N-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-プロピオンアミド [6-28];
N-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-[4-((Ｒ)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イルメチル)-フェニル]-プロピオンアミド [6-29];
N-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-{4-[(メチル-ピリジン-3-イルメチル-アミノ)-メチル]-フェニル}-プロピオンアミド [6-33];
N-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-{4-[(シクロヘキシル-エチル-アミノ)-メチル]-フェニル}-プロピオンアミド [6-35];
N-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-(4-シクロヘキシルアミノメチル-フェニル)-プロピオンアミド [6-39];
N-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-{4-[(シクロヘキシル-イソプロピル-アミノ)-メチル]-フェニル}-プロピオンアミド [6-40];
N-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-(4-シクロペンチルアミノメチル-フェニル)-プロピオンアミド [6-41];
N-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-(4-{[エチル-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-プロピオンアミド [6-42];
その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、その混合物及び塩を含む。
【００７４】
ここで、本発明の化合物を記述するためにこれまでに用い、また以後使用するいくつかの表現についてさらに完全に定義する。
用語ハロゲンは、Ｆ、Cl、Br及びＩ、特にＦ、Cl及びBrの中から選択される原子を意味する。
用語Ｃ1-n-アルキル（ｎは３〜８の値を有する）は、１〜ｎ個のＣ原子を有する飽和した分岐若しくは不分岐の炭化水素基を意味する。該基の例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-ペンチル、ネオ-ペンチル、tert-ペンチル、n-ヘキシル、イソ-ヘキシル等が挙げられる。例えばヒドロキシ-Ｃ2-4-アルキル又はＣ1-4-アルコキシ-Ｃ2-4-アルキル中のＣ2-4-アルキル基のような置換アルキル基も分岐若しくは不分岐でよい。
用語Ｃ1-n-アルキレン（ｎは３〜８の値を有する）は、１〜ｎ個のＣ原子を有する飽和した分岐若しくは不分岐の炭化水素ブリッジを意味する。該基の例として、メチレン(-ＣＨ2-)、エチレン(-ＣＨ2-ＣＨ2-)、1-メチル-エチレン(-ＣＨ(ＣＨ3)-ＣＨ2-)、1,1-ジメチル-エチレン(-Ｃ(ＣＨ3)2-ＣＨ2-)、n-プロパ-1,3-イレン(-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-)、1-メチルプロパ-1,3-イレン(-ＣＨ(ＣＨ3)-ＣＨ2-ＣＨ2-)、2-メチルプロパ-1,3-イレン(-ＣＨ2-ＣＨ(ＣＨ3)-ＣＨ2-)等、及び対応する鏡-対称形が挙げられる。
用語Ｃ2-n-アルケニル（ｎは３〜６の値を有する）は、２〜ｎ個のＣ原子と、少なくとも１個のＣ=Ｃ-二重結合を有する分岐若しくは不分岐の炭化水素基を意味する。該基の例として、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、イソ-プロペニル、1,3-ブタジエニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル, 4-ヘキセニル, 5-ヘキセニル等が挙げられる。
用語Ｃ2-n-アルキニル（ｎは３〜６の値を有する）は、２〜ｎ個のＣ原子と、少なくとも１個のＣ（３重結合）Ｃ-三重結合を有する分岐若しくは不分岐の炭化水素基を意味する。該基の例として、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、イソ-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、2-メチル-1-プロピニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、3-メチル-2-ブチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、5-ヘキシニル等が挙げられる。
用語Ｃ1-n-アルコキシは、Ｃ1-n-アルキル-Ｏ-基を意味し、ここで、Ｃ1-n-アルキルは上記定義どおりである。該基の例として、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソ-プロポキシ、n-ブトキシ、イソ-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-ペントキシ、イソ-ペントキシ、ネオ-ペントキシ、tert-ペントキシ、n-ヘキソキシ、イソ-ヘキソキシ等が挙げられる。
用語Ｃ1-n-アルキルチオはＣ1-n-アルキル-Ｓ-基を意味し、ここで、Ｃ1-n-アルキルは上記定義どおりである。該基の例として、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソ-プロピルチオ、n-ブチルチオ、イソ-ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ、n-ペンチルチオ、イソ-ペンチルチオ、ネオ-ペンチルチオ、tert-ペンチルチオ、n-ヘキシルチオ、イソ-ヘキシルチオ等が挙げられる。
用語Ｃ1-n-アルキルカルボニルは、Ｃ1-n-アルキル-Ｃ(=Ｏ)-基を意味し、ここで、Ｃ1-n-アルキルは、上記定義どおりである。該基の例として、メチルカルボニル、エチルカルボニル、n-プロピルカルボニル、イソ-プロピルカルボニル、n-ブチルカルボニル、イソ-ブチルカルボニル、sec-ブチルカルボニル、tert-ブチルカルボニル、n-ペンチルカルボニル、イソ-ペンチルカルボニル、ネオ-ペンチルカルボニル、tert-ペンチルカルボニル、n-ヘキシルカルボニル、イソ-ヘキシルカルボニル等が挙げられる。
用語Ｃ3-n-シクロアルキルは、３〜ｎ個のＣ原子を有する飽和した一炭素環式、二炭素環式、三炭素環式又はスピロ炭素環式、特に一炭素環式基を意味する。該基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、ビシクロ[3,2,1]オクチル、スピロ[4,5]デシル、ノルピニル(norpinyl)、ノルボニル(norbonyl)、ノルカリル(norcaryl)、アダマンチル(adamantyl)等が挙げられる。
用語Ｃ5-n-シクロアルケニルは、５〜ｎ個のＣ原子を有する一不飽和の一炭素環式、二炭素環式、三炭素環式又はスピロ炭素環式基を意味する。該基の例として、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル等が挙げられる。
【００７５】
用語Ｃ3-n-シクロアルキルカルボニルは、Ｃ3-n-シクロアルキル-Ｃ(=Ｏ)基を意味し、ここで、Ｃ3-n-シクロアルキルは上記定義どおりである。
用語アリールは、炭素環式の芳香族環系、例えばフェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、ビフェニレニル等を意味する。“アリール”の特に好ましい意味はフェニルである。
用語シクロ-Ｃ3-7-アルキレンイミノは、３〜７個のメチレン単位と、イミノ基を含む４〜７員環を意味し、該分子の残基への結合はイミノ基によって生じる。
用語シクロ-Ｃ3-7-アルキレンイミノ-カルボニルは、イミノ基を介してカルボニル基に結合している上記定義どおりのシクロ-Ｃ3-7-アルキレンイミノ環を意味する。
この出願で使用される用語ヘテロアリールは、少なくとも１個のＣ原子に加え、Ｎ、Ｏ及び／又はＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含むヘテロ環式の芳香族環系を意味する。該基の例として、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,3,5-トリアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリジニル、ピラジニル、1,2,3-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、1,3,5-トリアジニル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、テトラゾリル、チアジアジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル(チアナフテニル)、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、プリニル、キナゾリニル、キノジリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル(pteridinyl)、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニル等が挙げられる。用語ヘテロアリールは、部分的にハロゲン化したヘテロ環式の芳香族環系、特に上で列挙したものも含む。このような部分的にハロゲン化した環系の例は、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、ピロリニル、ピラゾリニル、インドリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゼピニル等である。特に好ましくは、ヘテロアリールはヘテロ芳香族の一環式又は二環式環系を意味する。
アリール-Ｃ1-n-アルキル、ヘテロアリール-Ｃ1-n-アルキル等のような用語は、アリール又はヘテロアリール基で置換されている、上記定義どおりのＣ1-n-アルキルを指す。
上述した多くの用語は式又は基の定義で繰り返し使用することができ、各場合、相互独立的に上述した意味の１つを有する。
【００７６】
特に基Cyの定義において使用される、例えば“不飽和の炭素環式基”又は“不飽和のヘテロ環式基”中の用語“不飽和”は、一不飽和若しくは多不飽和の基に加え、対応する全体的に不飽和の基を含むが、特に一不飽和及び二不飽和の基である。
この出願で使用される用語“任意に置換されていてもよい”は、指摘している基が置換されず、又は指定した置換基で一置換若しくは多置換されていることを意味する。問題の基が多置換されている場合、その置換基は同一でも異なってもよい。
これまでに使用し、また以後使用する、環式基において、この環式基の中心に向かって置換基の結合が示される様式は、特に言及しない限り、この置換基が、Ｈ原子を有する環式基のいずれのフリーな位置にも結合しうることを示している。
従って、以下の例では、
【化３３】
2007520466.tif 000035
ｓ＝１の場合、置換基Ｒ20は、フェニル環のどのフリーな位置に結合してもよく；ｓ＝２の場合、選択された置換基Ｒ20は、フェニル環の異なるフリーな位置に相互に異なって結合しうる。
【００７７】
存在する任意のカルボキシ基のＨ原子又はＮ原子（イミノ又はアミノ基）に結合しているＨ原子は、各場合、in vivo分解しうる基と置き換えてよい。Ｎ原子からin vivo分解しうる基とは、例えば、ヒドロキシ基、アシル基、例えばベンジル若しくはピリジノイル基、又はＣ1-16-アルカノイル基、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブタノイル、ペンタノイル若しくはヘキサノイル基、アリルオキシカルボニル基、Ｃ1-16-アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、tert.ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、オクチルオキシカルボニル、ノニルオキシカルボニル、デシルオキシカルボニル、ウンデシルオキシカルボニル、ドデシルオキシカルボニル若しくはヘキサデシルオキシカルボニル基、フェニル-Ｃ1-6-アルコキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、フェニルエトキシカルボニル若しくはフェニルプロポキシカルボニル基、Ｃ1-3-アルキルスルホニル-Ｃ2-4-アルコキシカルボニル、Ｃ1-3-アルコキシ-Ｃ2-4-アルコキシ-Ｃ2-4-アルコキシカルボニル又はＲeＣＯ-Ｏ-(ＲfＣＲg)-Ｏ-ＣＯ-基を意味し（式中、
Ｒeは、Ｃ1-8-アルキル、Ｃ5-7-シクロアルキル、フェニル又はフェニル-Ｃ1-3-アルキル基を意味し、
Ｒfは、水素原子、Ｃ1-3-アルキル、Ｃ5-7-シクロアルキル又はフェニル基を意味し、かつ
Ｒgは、水素原子、Ｃ1-3-アルキル又はＲeＣＯ-Ｏ-(ＲfＣＲg)-Ｏ基（Ｒe〜Ｒgは、前記定義どおりである）、
同時にフタルイミド基は、アミノ基のさらなる可能性であり、かつ上述したエステル基は、in vivoでカルボキシ基に変換しうる基として使用してもよい。
上記残基及び置換基は、上述したように、フッ素で一置換若しくは多置換されていてもよい。好ましいフッ素化アルキル基は、フルオロメチル、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルである。好ましいフッ素化アルコキシ基は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシである。好ましいフッ素化アルキルスルフィニル及びアルキルスルホニル基は、トリフルオロメチルスルフィニル及びトリフルオロメチルスルホニルである。
本発明の一般式Ｉの化合物は、酸性基、優先的にはカルボキシル基、及び／又は塩基性基、例えばアミノ官能を有しうる。従って、一般式Ｉの化合物は、内服用塩として、医薬的に使用しうる無機酸（例えば塩酸、硫酸、リン酸、スルホン酸）若しくは有機酸（例えば、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸若しくは酢酸）との塩として、又は医薬的に使用しうる塩基（例えば、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の水酸化物若しくは炭酸塩、水酸化亜鉛若しくは水酸化アンモニウム、又は他にもいろいろあるが例えばジエチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミンのような有機アミン）との塩として存在しうる。
本発明の化合物は、一般原則として知られている合成法を用いて得られる。好ましくは、この発明の目的でもある以下にさらに完全に説明する調製方法と同様にして本化合物を得る。以下に使用する略語については、実験セクションの序文で定義しており、或いは当業者は、既にこのような略語に精通している。
以下に列挙する出発原料又は中間生成物が、アミン官能を有する基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ又はＢを含む場合、これら基は、好ましくは、例えばBoc、Fmoc又はCbz保護基による保護形態で使用され、標準的方法を用いて反応の最後に遊離される。
【００７８】
ダイアグラム１：
【化３４】
2007520466.tif 000036
【００７９】
一般式Ibの化合物を得るため、例えばパラジウム（リガンドがあるか又はなし）のような触媒とヨウ化銅の存在下、例えばジオキサン、DMF、トルエン、アセトニトリル若しくはTHFのような溶媒又は溶媒混合物中、例えばトリエチルアミンのようなアミン塩基又は炭酸セシウムのような無機塩基を用いて-20℃〜200℃の温度で、薗頭(Sonogashira)カップリングで一般式A1の化合物を一般式A2の化合物と反応させる。
【００８０】
ダイアグラム２：
【化３５】
2007520466.tif 000037
【００８１】
式６の化合物を得るため、式１のアニリン誘導体を式２の化合物と反応させる。化合物２がアリールホウ酸誘導体の場合、化合物３への反応は、例えばパラジウムのような触媒（リガンドがあるか又はなし）の存在下、例えば、ジオキサン、DMF、トルエン、THF若しくは水を含む溶媒又は溶媒混合物中、例えばトリエチルアミン又は炭酸カリウムのような塩基を用いて周囲温度〜200℃の温度で行われる。アリールホウ酸に代えて、例えばスズ又は亜鉛化合物のような有機金属アリール化合物を使用することもできる。化合物２がアルキン誘導体の場合、化合物３を得るための反応は、例えばパラジウム（リガンドがあるか又はなし）のような触媒とヨウ化銅の存在下、例えばジオキサン、DMF、トルエン、アセトニトリル若しくはTHFを含む溶媒又は溶媒混合物中、例えばトリエチルアミンのような塩基を用いて-20℃〜200℃の温度で、薗頭カップリングとして行われる。化合物４は、塩基と、例えばCDI、TBTU又はDCCのような活性化試薬の存在下、式３の化合物をプロピンカルボン酸と反応させることによって得られる。プロピンカルボン酸の代わりに、プロピンカルボン酸クロライドを使用することもできる。式４の化合物を前述したような薗頭カップリングによって式６の化合物に反応させうる。或いは、上述したような薗頭カップリングで式４の化合物を化合物７と反応させうる。結果の式８の化合物は、トリエチルアミンのような塩基の存在下、例えばジクロロメタンのような不活性溶媒中、０℃〜50℃の温度でメタンスルホン酸クロライドと反応させることによってスルホン酸誘導体に変換される。式６の化合物への反応では、メシラート９に代えて類似のトシラート又は対応するハロゲン化合物を使用できる。式９の化合物を例えばTHFのような溶媒中、０℃〜150℃の温度で対応するアミンと反応させると式６の化合物が生じる。
【００８２】
ダイアグラム3a：
【化３６】
2007520466.tif 000038
一般式A4の化合物を得るため、例えばパラジウム（リガンドがあるか又はなし）のような触媒とヨウ化銅の存在下、例えばジオキサン、DMF、トルエン、アセトニトリル若しくはTHFのような溶媒又は溶媒混合物中、例えばトリエチルアミンのようなアミン塩基又は炭酸セシウムのような無機塩基を用いて-20℃〜200℃の温度で、薗頭カップリングで一般式A3の化合物をプロピオン酸のエステル、好ましくはプロピオン酸エチルと反応させる。一般式A4の化合物は、エステル開裂の過程で一般式A5の化合物に変換される。エステル開裂は、エタノール、ジオキサン又はTHFのような溶媒中、水を添加し、又は添加せずに、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム又は炭酸カリウムのような無機塩基の存在下、０℃〜150℃の温度で起こりうる。エステル開裂は、THF又はジオキサンのような有機溶媒中、酸、例えば塩酸又は硫酸の存在下でも可能である。
【００８３】
ダイアグラム3b：
【化３７】
2007520466.tif 000039
一般式A5の化合物は、一般式7Aの化合物を、例えばジオキサン、エタノール又はTHFのような有機溶媒中、水を添加し、又は水を添加せずに、カリウムtert.ブトキシド、水酸化ナトリウム又はナトリウムエトキシドのような塩基と、０℃〜150℃の温度で反応させることによっても調製することができる。しかし、この反応で、一般式A7の化合物を０℃〜150℃の温度でピリジン又はキノリンと反応させることもできる。一般式7Aの化合物は、例えば四塩化炭素のような溶媒中、-20℃〜100℃の温度、好ましくは０℃〜周囲温度の温度で一般式A6を臭素化することによって得られる。
【００８４】
ダイアグラム3c：
【化３８】
2007520466.tif 000040
一般式Iaの化合物は、例えばDMF、THF、ジオキサン、アセトニトリル又はトルエンのような有機溶媒中、例えばトリエチルアミンのような塩基と、例えばCDI、TBTU又はDCCのような活性化試薬との存在下、一般式A8の化合物を一般式A5の化合物と反応させることによって得られる。化合物A5に代えて、カルボン酸クロライド又は化合物A5の混合無水物を使用することも可能である。
【００８５】
ダイアグラム４：
【化３９】
2007520466.tif 000041
【００８６】
一般式Icの化合物は、有利には、例えばメタノール、エタノール、THF又はジオキサンのような有機溶媒中、ラネーニッケル、パラジウム又は白金のような触媒の存在下、０℃〜150℃の温度で一般式A12の化合物の水素化によって得られる。しかし、化合物A12の化合物Icへの反応は、他の水素移動試薬の存在下でも起こりうる。一般式A12の化合物は、例えばDMF、THF、ジオキサン、アセトニトリル又はトルエンのような有機溶媒中、例えばトリエチルアミンのような塩基と、例えばCDI、TBTU又はDCCのような活性化試薬との存在下で一般式A9の化合物を一般式A11の化合物と反応させることによって得られる。化合物A9に代えて、化合物A9のカルボン酸クロライドを使用することもできる。化合物Icは、A9とA11のA12への反応で上述したような条件下で一般式A10の化合物を一般式A11の化合物と反応させることによっても得られる。一般式A10の化合物は、A12のIcへの反応と同様に一般式A9の化合物の還元によって得られる。
【００８７】
ダイアグラム５：
【化４０】
2007520466.tif 000042
【００８８】
一般式A21の化合物は以下のように得られる。ケイ皮酸誘導体A13を、例えばメタノール、THF若しくはジオキサンのような有機溶媒共に又は有機溶媒なしで周囲温度〜200℃の温度でギ酸オルトメチルと反応させて保護されたケイ皮酸誘導体A14にする。これを、TBTUとトリエチルアミンの存在下、例えばDMF又はTHFのような有機溶媒中、０℃〜周囲温度の温度で一般式A11のアミンとのアミド連結の過程で波の反応させて一般式A15の化合物を得る。一般式A16の化合物は、例えばジクロロメタン、クロロホルム若しくは水又はこれらの組合せのような溶媒中、０℃〜100℃の温度で、例えばトリフルオロ酢酸のような酸を化合物A15に作用させて得られる。例えばTHFのような有機溶媒中、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素ナトリウムのようなヒドリド移動薬の作用による化合物A16の還元により一般式A17の化合物を得る。ジクロロメタンのような有機溶媒中、トリエチルアミンのような塩基の存在下、０℃〜100℃の温度でA17をメタンスルホン酸クロライドと反応させて一般式A18の化合物を得る。A17をA18に変換するため、塩化チオニルを使用することもできる。化合物A20は、DMF、アセトニトリル又はTHFのような有機溶媒中、０℃〜100℃の温度でA18を一般式A19の化合物と反応させて得られる。一般式A21の化合物は、例えばメタノール、エタノール、THF又はジオキサンのような有機溶媒中、ラネーニッケル、パラジウム又は白金のような触媒の存在下、０℃〜150℃の温度での一般式A20の化合物の水素化によって得られる。しかし、化合物A20の化合物A21への反応は、他の水素移動試薬の存在下で行うことも可能である。
【００８９】
本発明の化合物は、有利には、以下の実施例で述べる方法でも得られ、これらの方法を当業者が文献、例えば、WO 04/024702、WO 04/039780及びWO 04/039764から知っている方法と併用してもよい。
主に通常の方法で式(Ｉ)の立体異性化合物を分離しうる。ジアステレオマーは、その異なる物理化学的性質に基づいて、例えば適切な溶媒からの分別結晶化によって、高圧液体クロマトグラフィー若しくはカラムクロマトグラフィーによって、キラル若しくは好ましくは非キラル固定相を用いて分離される。
一般式(Ｉ)に包含されるラセミ化合物は、例えば、適切なキラル固定相(例えばChiral AGP, Chiralpak AD)上HPLCによって分離しうる。塩基性官能又は酸性官能を含むラセミ化合物は、光学的に活性な酸、例えば(+)若しくは(-)-酒石酸、(+)若しくは(-)-ジアセチル酒石酸、(+)若しくは(-)-モノメチル酒石酸又は(+)-樟脳スルホン酸、或いは光学的に活性な塩基、例えば(R)-(+)-1-フェニルエチルアミン、(S)-(-)-1-フェニルエチルアミン又は(S)-ブルシンと反応させると生じるジアステレオ異性の光学的に活性な塩をによっても分離できる。
異性体を分離する通常の方法によって、一般式(Ｉ)の化合物のラセミ化合物を、等モル量の上記光学的に活性な酸又は塩基と溶媒中で反応させ、その結果の結晶性のジアステレオ異性の光学的に活性な塩をその異なる溶解度を用いて分離する。この反応は、その塩の溶解度の点で十分に異なることを条件に、いずれのタイプの溶媒中で行ってもよい。好ましくは、メタノール、エタノール又はその混合物、例えば、50：50の体積比の混合物を使用する。次に、光学的に活性な塩をそれぞれ水に溶かし、塩基、例えば炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム、又は適切な酸、例えば希塩酸若しくはメタンスルホン酸水溶液で慎重に中和し、このようにして、対応する遊離化合物が(+)若しくは(-)形態で得られる。
(R)若しくは(S)配置の適切な反応成分と上述した合成を行うことによって、(R)若しくは(S)エナンチオマーのみ、又は２つの光学活性なジアステレオ異性化合物の混合物を得ることもできる。
【００９０】
既に述べたように、式(Ｉ)の化合物をその塩、好ましくは医薬用途のため、生理学的及び薬理学的に許容しうるその塩に変換しうる。これら塩は、一方では、無機若しくは有機酸との生理学的及び薬理学的に許容しうる酸付加塩として存在しうる。他方、酸性的に結合している水素の場合、式(Ｉ)の化合物を無機塩基との反応によって、対イオンとしてアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属カチオンを有する生理学的及び薬理学的に許容しうる塩に変換することもできる。例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸を用いて酸付加塩を調製しうる。さらに、上記酸の混合物を使用しうる。酸性的に結合している水素を有する式(Ｉ)の化合物のアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩を調製するため、好ましくはアルカリ及びアルカリ土類金属の水酸化物及び水素化物を使用するが、アルカリ金属、特にナトリウムとカリウムの水酸化物及び水素化物が好ましく、水素化ナトリウムと水素化カリウムが最も好ましい。
【００９１】
本発明の化合物（生理学的に許容しうる塩を含む）は、MCH受容体、特にMCH-1受容体のアンタゴニストとして有効であり、MCH受容体結合研究で良い親和性を示す。MCH-アンタゴニスト特性の薬理学的試験システムについては、以下の実験セクションで述べる。
MCH受容体のアンタゴニストとして本発明の化合物は、MCHによって引き起こされ、又は何らかの他の様式でMCHに原因が関連する症候及び／又は疾患の予防及び／又は治療用の医薬的に活性な物質として有利に適している。一般的に、本発明の化合物は毒性が低く、経口で良く吸収され、かつ良い脳内移行性、特に脳接近性を有する。
従って、少なくとも１種の本発明の化合物を含むMCHアンタゴニストは、例えばラット、マウス、モルモット、ノウサギ、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウマ、ブタ、ヤギ、モンキーのような哺乳類、特にヒトにおいて、MCHによって引き起こされ、又はそうでなくても原因がMCHに関係している症候及び／又は疾患の治療及び／又は予防のために特に適する。
MCHによって引き起こされ、又はそうでなくても原因がMCHに関係している疾患は、特に代謝障害、例えば肥満症、及び摂食障害、例えば過食症（神経性過食症を含む）である。適応肥満症として、特に外因性肥満症、高インスリン性肥満症、過血漿性肥満症、下垂体性脂肪過多症、減血漿性肥満症、甲状腺機能低下肥満症、視床下部性肥満、症候性肥満症、小児肥満、上半身肥満、食事性肥満症、性機能低下性肥満、中心性肥満が挙げられる。この範囲の適応症には、悪液質、拒食症及び過食症も含まれる。
本発明の化合物は、空腹感を低減し、食欲を制止し、摂食行動を制御し、及び／又は満腹感を誘発するために特に好適である。
【００９２】
さらに、MCHによって引き起こされ、又はそうでなくても原因がMCHに関係している疾患として、高脂血症、蜂窩織炎、脂肪蓄積、悪性肥満細胞症、全身性肥満細胞症、感情障害、情緒障害、うつ病、不安状態、生殖障害、性障害、記憶障害、てんかん、痴呆形態及びホルモン障害も挙げられる。
本発明の化合物は、他の病気及び／又は疾患、特に例えば、糖尿病、特にII型糖尿病、高血糖症、特に慢性高血糖症、糖尿病の合併症（糖尿病性網膜症、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性腎症などを含む）、インスリン抵抗性、病的糖耐性、脳出血、心不全、心臓血管疾患、特に動脈硬化症及び高血圧、関節炎及び膝関節炎のような肥満症に随伴する病気及び／又は疾患の予防及び／又は治療用活性物質としても好適である。
本発明のMCHアンタゴニスト及び製剤は、有利には、例えば糖尿病の食事療法のような食事療法、及び運動と併用しうる。
本発明の化合物が有利に適する別範囲の適応症は、例えば尿失禁、機能亢進性膀胱、夜間多尿症、夜尿症のような排尿障害であるが、前記機能亢進性膀胱及び尿失禁は、良性前立腺肥大症に関連していてもいなくてもよい。
【００９３】
このような効果を果たすために必要な薬用量は、静脈内又は皮下経路で、0.001〜30mg/kg(体重)、好ましくは0.01〜5mg/kg(体重)であり、経口若しくは鼻腔経路又は吸入では、0.01〜50mg/kg(体重)、好ましくは0.1〜30mg/kg(体重)、各場合、１日１〜３回である。
この目的のため、本発明に従って調製される式Ｉの化合物は、任意に、後述する他の活性物質と共に、１種以上の生理学的に許容しうる賦形剤、不活性な通常の担体及び／又は希釈剤、例えば、コーンスターチ、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水/エタノール、水/グリセロール、水/ソルビトール、水/ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪物質（例えば硬質脂肪）又はこれらの適宜の混合物と配合されて、通常のガレヌス製剤、例えばプレーン若しくはコーティング錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、溶液剤、エマルジョン剤、シロップ剤、吸入用エアゾール剤、軟膏剤又は座剤が製造される。
医薬組成物に加え、本発明は、本発明の少なくとも１種のアミド化合物及び／又は本発明の塩を含み、任意に１種以上の生理学的に許容しうる賦形剤を一緒に含有しうる組成物も含む。このような組成物は、本発明の化合物が組み入れられている例えば食品（固体又は液体でよい）でもよい。
上述した併用では、追加の活性物質、特に上述した１つの適応症に関して例えば本発明のMCHアンタゴニストの治療効果を増強する活性物質、及び／又は本発明のMCHアンタゴニストの用量を減少させうる活性物質として使用することができる。好ましくは、１種以上の追加の活性物質は、以下のものから選択される。
−糖尿病の治療用活性物質、
−糖尿病の合併症の治療用活性物質、
−肥満症の治療用活性物質、好ましくはMCHアンタゴニスト以外の活性物質
−高血圧の治療用活性物質、
−高脂血症（動脈硬化症を含む）の治療用活性物質、
−関節炎の治療用活性物質、
−不安状態の治療用活性物質、
−うつ病の治療用活性物質。
【００９４】
以下、上述したカテゴリーの活性物質について例を用いて詳細に説明する。
糖尿病の治療用活性物質の例は、インスリン感作物質、インスリン分泌促進剤、ビグアナイド系化合物、インスリン、α-グルコシダーゼインヒビター、β3アドレノ受容体アゴニストである。
インスリン感作物質として、ピオグリタゾンとその塩(好ましくは塩酸塩)、トログリタゾン、ロシグリタゾンとその塩(好ましくはマレイン酸塩)、JTT-501、GI-262570、MCC-555、YM-440、DRF-2593、BM-13-1258、KRP-297、R-119702及びGW-1929が挙げられる。
インスリン分泌促進剤として、スルホニルウレア、例えばトルブタミド、クロロプロパミド、トラザミド、アセトへキサミド、グリクロピラミドとそのアンモニウム塩、グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリド(glimepiride)が挙げられる。インスリン分泌促進剤のさらなる例は、レパグリド、ナテグリニド、ミチグリニド(mitiglinide)(KAD-1229)及びJTT-608である。
ビグアナイド系化合物として、メトホルミン、ブホルミン及びフェンホルミンが挙げられる。
インスリンとして、動物、特にヤギ又はブタから得たインスリン、動物から得たインスリンから酵素的に合成した半合成ヒトインスリン、例えば大腸菌又は酵母菌から遺伝子操作によって得たヒトインスリンが挙げられる。さらに、用語インスリンには、塩化亜鉛から得られるインスリン-亜鉛(0.45〜0.9質量％の亜鉛を含有)及びプロタミン-インスリン-亜鉛、硫酸プロタミン及びプロタミンインスリンも含まれる。インスリンは、インスリンフラグメント又は誘導体(例えばINS-1等)からも得られる。
インスリンには、例えば効果の発生時間と持続時間に関して異なる種類のものも含まれ(“超即時作用型”、“即時作用型”、“二相型”、“中間型”、“持続作用型”など)、患者の病的状態によって選択される。
α-グルコシダーゼインヒビターとして、アカルボース、ボグリボース(voglibose)、ミグリトール(miglitol)、エミグリテート(emiglitate)が挙げられる。
β3アドレノ受容体アゴニストとして、AJ-9677、BMS-196085、SB-226552、AZ40140が挙げられる。
上記以外の糖尿病治療用活性物質として、エルゴセット(ergoset)、プラムリンタイド(pramlintide)、レプチン、BAY-27-9955並びにグリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、タンパク質チロシンホスファターゼ1Bインスリン、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、グリパジド(glipazide)、グリブリドが挙げられる。
【００９５】
糖尿病の合併症の治療用活性物質として、例えばアルドースレダクターゼインヒビター、グリコシル化インヒビター及びタンパク質キナーゼCインヒビター、DPPIVブロッカー、GLP-1又はGLP-2類似体及びSGLT-2インヒビターが挙げられる。
アルドースレダクターゼインスリンは、例えば、トルレスタット(tolrestat)、エパルレスタット(epalrestat)、イミレスタット(imirestat)、ゼナレスタット(zenarestat)、SNK-860、ゾプルレスタット(zopolrestat)、ARI-50i、AS-3201である。
グリコシル化インヒビターの例は、ピマゲジン(pimagedine)である。
タンパク質キナーゼCインヒビターは、例えば、NGF、LY-333531である。
DPPIVブロッカーは、例えば、LAF237(Novartis)、MK431(Merck)並びに815541、823093及び825964(すべてGlaxoSmithkline)である。
GLP-1類似体は、例えば、リラグリチド(Liraglutide)(NN2211)(NovoNordisk)、CJC1131(Conjuchem)、エキセナチド(Exenatide)(Amylin)である。
SGLT-2 インヒビターは、例えば、AVE-2268(Aventis)及びT-1095(Tanabe,Johnson&Johnson)である。
上記以外の糖尿病合併症用活性物質として、アルプロスタジル、塩酸チアピリド(thiapride hydrochloride)、シロスタゾール、塩酸メキシレチン、エチルエンコサペンテート(ethyl eicosapentate)、メマンチン、ピマゲジン(pimagedine)(ALT-711)である。
【００９６】
肥満症の治療用活性物質、特にMCHアンタゴニスト以外の活性物質としてリパーゼインヒビター及び食欲抑制薬が挙げられる。
リパーゼインヒビターの好ましい例は、オーリスタットである。
好ましい食欲抑制薬の例は、フェンテルミン、マチンドール、フルオキセチン、シブトラミン、バイアミン(baiアミン)、(S)-シブトラミン、SR-141716、NGD-95-1である。
上記以外の肥満症治療用活性物質としてリプスタチン(lipstatin)が挙げられる。
さらに、この用途の目的では、抗-肥満活性物質の活性物質群には、そのβ3アゴニスト、甲状腺模倣活性物質及びNPYアンタゴニストが強調されるであろう食欲抑制薬も含まれる。好ましい抗-肥満又は食欲抑制活性物質とみなしうる範囲の活性物質を以下の追加リストで例を用いて示す：フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、フェンテルミン、コレシストキニン-A(以後、CCK-Aと呼ぶ)アゴニスト、モノアミン再取込みインヒビター(例えば、シブトラミンのような)、交感神経模倣活性物質、セロトニン作動性活性物質(例えば、デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン又は5-HT2Cアゴニスト、例えばBVT.933若しくはAPD356のような)、ドーパミンアンタゴニスト(例えば、ブロモクリプチン又はプラミペキソールのような)、メラノサイト刺激ホルモン受容体アゴニスト又は模倣物、メラノサイト刺激ホルモンの類似体、カンナビノイド受容体アンタゴニスト(Rimonabant, ACOMPLIA TM)、MCHアンタゴニスト、OBタンパク質(以後、レプチンと呼ぶ)、レプチン類似体、レプチン受容体アゴニスト、ガラニン(galanine)アンタゴニスト、GIリパーゼインヒビター又は減少剤(reducer)(例えばオーリスタット)。他の食欲抑制薬として、ボンベシンアゴニスト、デヒドロエピアンドロステロン若しくはその類似体、グルココルチコイド受容体アゴニスト及びアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド-1受容体（例えばエキセンディンのような）及び毛様体の神経栄養因子（例えば、アキソキン(axokine)ような）が挙げられる。この文脈では、末梢神経組織内で脂肪酸酸化を増やすことによって体重を減らす治療形態に言及すべきであり、例えば、アセチル-CoAカルボキシラーゼのインヒビター が挙げられる。
【００９７】
高血圧の治療用活性物質として、アンギオテンシン変換酵素のインヒビター、カルシウムアンタゴニスト、カリウムチャンネル開口薬及びアンギオテンシンIIアンタゴニストが挙げられる。
アンギオテンシン変換酵素のインヒビターとして、カプトプリル、エナラプリル、アラセプリル、デラプリル(塩酸塩)、リシノプリル(lisinopril)、イミダプリル、ベナゼプリル(benazepril)、シラザプリル、テモカプリル(temocapril)、トランドラプリル(trandolapril)、マニジピン(塩酸塩)が挙げられる。
カルシウムアンタゴニストの例は、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン(efonidipine)、ニカルジピンである。
カリウムチャンネル開口薬として、レブクロマカリム(levcromakalim)、L-27152、AL0671、NIP-121が挙げられる。
アンギオテンシンIIアンタゴニストとして、テルミサルタン(telmisartan)、ロサルタン(losartan)、カンデサルタンシレキセチル(candesartan cilexetil)、バルサルタン(valsartan)、イルベルサルタン(irbesartan)、CS-866、E4177が挙げられる。
【００９８】
高脂血症（動脈硬化症を含む）の治療用活性物質として、HMG-CoAレダクターゼインヒビター、フィブラート系化合物が挙げられる。
HMG-CoAレダクターゼインヒビターとして、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン(lovastatin)、アトルバスタチン、フルバスタチン(fluvastatin)、リパンチル(lipantil)、セリバスタチン(cerivastatin)、イタバスタチン(itavastatin)、ZD-4522及びそれらの塩が挙げられる。
フィブラート系化合物として、ベザフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート及びシムフィブラートが挙げられる。
関節炎の治療用活性物質として、NSAID(非ステロイド系抗炎症薬)、特にCOX2インヒビター、例えば、メロキシカム(meloxicam)又はイブプロフェンが挙げられる。
不安状態の治療用活性物質として、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、オキソゾラム(oxozolam)、メダゼパム、クロキサゾラム、ブロマゼパム、ロラゼパム、アルプラゾラム、フルジアゼパムが挙げられる。
うつ病の治療用活性物質として、フルオキセチン、フルボキサミン、イミプラミン、パロキセチン、セルトラミン(sertraline)が挙げられる。
これら活性物質の投与量は、便宜的に、最低の通常の推奨用量の1/5から通常の推奨用量の1/1までである。
【００９９】
別の態様では、本発明は、本発明の少なくとも１種のアルキン化合物及び／又は本発明の塩の、哺乳類の摂食行動に影響を及ぼすための使用にも関する。この使用は、特に、本発明の化合物が空腹感を低減し、食欲を制止し、摂食行動を制御し、及び／又は満腹感を生じさせるために適切でありうるという事実に基づいている。摂食行動は、有利には、食物摂取量を減らすように影響を受ける。従って、本発明の化合物は、有利には、体重を減らすために使用される。本発明の別の使用は、例えば、以前に減量処置を取ったことがあるある人及び低体重を維持することに関心がある人の体重増加の予防である。この態様では、使用は、好ましくは非治療的使用である。このような非治療的使用は、例えば外観を変えるための美容的使用でよく、或いは一般的健康を改善するための使用でよい。本発明の化合物は、好ましくは、いずれの摂食障害をも患っていると診断されていない、肥満症、過食症、糖尿病と診断されず、及び／又は排尿障害、特に尿失禁と診断されていない、哺乳類、特にヒトに対して非治療的に使用される。好ましくは、本発明の化合物は身長（メートル）の二乗で体重（キログラム）を除したものとして定義される肥満度指数(BMI)が30のレベル未満、特に25未満の人のための非治療的使用に適する。
以下の実施例は、本発明を説明することを意図している。
【０１００】
備考：
調製した化合物については、原則としてIR、1H-NMR及び／又は質量スペクトルを得た。特に言及しない限り、Ｒf値は、既製のシリカゲル60 TLCプレートF254(E. Merck, Darmstadt, Item no. 1.05714)を用いてチャンバー飽和なしで決定した。表題Aloxの下で得られたＲf値は、既製の60 TLCプレートF254(E. Merck, Darmstadt, 品番1.05713)を用いてチャンバー飽和なしで決定した。溶出液について指定される比は、問題の溶媒の体積単位に基づく。NH3の場合に指定される体積単位は、水中のNH3濃縮溶液についてである。クロマトグラフィー精製では、Messrs Millipore(MATREXTM, 35-70 my)製のシリカゲルを使用する。クロマトグラフィー精製では、Alox(E. Merck, Darmstadt, 標準化酸化アルミニウム90, 63-200μm, 品番:1.01097.9050)を使用する。指定したHPLCデータは、以下に示すパラメーターの下に測定した：
分析用カラム：Zorbaxカラム(Agilent Technologies)、SB(安定バンド)−C18；3.5μm；4.6×75mm；カラム温度：30℃；流れ：0.8mL/分；注入体積：5μL；254nmで検出(方法Ａ及びＢ)。
対称300(水)、3.5μm；4.6×75mm；カラム温度：30℃；流れ：0.8mL/分；注入体積：5μL；254nmで検出(方法Ｃ)
方法Ａ：水：アセトニトリル：ギ酸 9:1:0.01→1:9:0.01 9分間
方法Ｂ：水：アセトニトリル：ギ酸 9:1:0.01→1:9:0.01 4分間、次いで6分 1:9:0.01
方法Ｃ：水：アセトニトリル：ギ酸 9:1:0.01の後1:9:0.014分間、次いで6分 1:9:0.01
分取用カラム：Zorbaxカラム(Agilent Technologies)、SB(安定バンド)−C18；3.5μm；30×100mm；カラム温度：周囲温度；流れ：30mL/分；254nmで検出。
分取用HPLC精製では、原則として、分析用HPLCデータを得るときに用いたものと同じ勾配を使用した。
重量制御下で生成物を収集し、生成物を含むフラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥させる。
コンフィギュレーションについて特定に情報がない場合、純粋なエナンチオマーがあるのか、部分的又は全体的なラセミ化が起こっているかどうか明らかでない。
【０１０１】
以下の略語を上記及び以下に使用する。
abs.  無水
Boc  tert-ブトキシカルボニル
Cbz  ベンジルオキシカルボニル
CDI  N,N'-カルボニルジイミダゾール
CDT  1,1'-カルボニルジ(1,2,4-トリアゾール)
DMF  N,N-ジメチルホルムアミド
Et  エチル
エーテル  ジエチルエーテル
EtOAc  酢酸エチル
EtOH  エタノール
Fmoc  9-フルオレニルメトキシカルボニル
sat.  飽和
semiconc.  半濃縮
HCl  塩酸
HOAc  酢酸
HOBt  1-ヒドロキシベンゾトリアゾール-ヒドラジド水和物
ヒューニッヒ塩基  N-エチルジイソプロピルアミン
HV  高真空
i. vac.  真空中(真空下)
KOH  水酸化カリウム
conc.  濃縮した
Me  メチル
MeOH  メタノール
MTBE  メチル-tert-ブチルエーテル
NaCl  塩化ナトリウム
NaOH  水酸化ナトリウム
org.  有機
Ph  フェノール
RT  周囲温度(約20℃)
TBTU  2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム-テトラフルオロボレート
TEBAC  トリエチルベンジルアンモニウムクロライド
TFA  トリフルオロ酢酸
THF  テトラヒドロフラン
→＊  基の結合部位を示す
これまで示した構造式及び以後示す構造式中、Ｃ原子にあるＨ原子、並びに例えばヒドロキシル又はアミノ基中のようなＯ原子及びＮ原子にあるＨ原子は、明確なので、通常示されない。
【０１０２】
実施例1.1：
3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-プロピオン酸-(4-プロパ-1-イニル-フェニル)-アミド
【化４１】
2007520466.tif 000043
【０１０３】
1.1.a. 4-プロパ-1-イニル-フェニルアミン
5.47g(25mmol)の4-ヨードアニリン、0.878g(1.25mmol)のビストリフェニルホスフィン パラジウム ジクロライド、0.47g(2.5mmol)のヨウ化銅(I)及び20mlのピペリジンを加圧装置に入れる。次に、6.1バールの気体プロピレンを加圧装置に導管で導きと、温度が39℃に上昇する。そこで、水で冷却する。混合物を周囲温度で２時間撹拌してから反応混合物を酢酸エチルと水で抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、エバポレートし、残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー(溶出液：シクロヘキサン/酢酸エチル=4:1)で精製する。
収量：2.1g(理論の64%)
C9H9N (M= 131.17)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 132
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 132
1.1.b. プロピオン酸-(4-プロパ-1-イニル-フェニル)-アミド
1.2g(5.86mmol)のDCCを0℃で10mlのジクロロメタン中の375mg(5.35mmol)のプロピオン酸の溶液に加え、混合物を30分間撹拌する。次にジクロロメタンに溶かした0.7g(5.35mmol)の4-プロパ-1-イニル-フェニルアミンをゆっくり一滴ずつ加え、混合物を再び0℃で２時間撹拌する。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液をエバポレートする。シリカゲル上カラムクロマトグラフィー(溶出液：ジクロロメタン/エタノール=40:1)で精製する。
収量：0.7g(理論の71.4%)
C12H9NO(M=183.21)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 184
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 184
Rf値：0.65(シリカゲル,ジクロロメタン/エタノール/酢酸 20:1)
1.1.c. 1-(4-ヨードベンジル)-ピロリジン
50mlのジクロロメタン中の5g(16.83mmol)の4-ヨードベンジルブロマイド、1.41ml(17mmol)のピロリジン及び4.8ml(34.43mmol)のトリエチルアミンの溶液を周囲温度で14時間撹拌する。反応混合物を水と混ぜ合わせ、有機相を分け、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。
収量：4g(理論の82.7%)
C11H14IN(M=287.14)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 288
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 288
1.1.d. 3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-プロピオン酸-(4-プロパ-1-イニル-フェニル)-アミド
10mlのアセトニトリルを脱気し、0.35ml(2mmol)のエチルジイソプロピルアミン及び0.2g(0.69mmol)の1-(4-ヨードベンジル)-ピロリジンと混ぜ合わせる。次に、混合物を再び脱気し、13mgのヨウ化銅(I)、34mgのテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム及び137mg(0.75mmol)のプロピオン酸-(4-プロパ-1-イニル-フェニル)-アミドを連続的に加える。反応混合物を周囲温度で24時間撹拌してから60mgのプロピオン酸-(4-プロパ-1-イニル-フェニル)-アミドと混ぜ合わせる。24時間後、混合物をエバポレートする。シリカゲル上カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール/アンモニア=30:1:0.1→20:1:0.1)で精製する。
収量：24mg(理論の10%)
C23H22N2O(M=342.44)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 343
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 343
Rf値： 0.2 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア = 10:1:0.1)
【０１０４】
実施例1.2：
3-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-プロピオン酸-(4-プロパ-1-イニル-フェニル)-アミド
【化４２】
2007520466.tif 000044
【０１０５】
1.2.a. 3-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-プロピオン酸-(4-プロパ-1-イニル-フェニル)-アミド
40mlのTHFを脱気し、2.62g(8.03mmol)の炭酸セシウム及び4-ヨードベンジルアルコールと混ぜ合わせて再び脱気する。この反応混合物に、連続して138mg(0.12mmol)のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、53mg(0.28mmol)のヨウ化銅(I)及び0.7g(3.2mmol)のプロピオン酸- (4-プロパ-1-イニル-フェニル)-アミドを加える。周囲温度で24時間混合物を撹拌してから反応混合物をエバポレートする。残留物の精製は、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー(溶出液：ジクロロメタン/エタノール= 60:1)で行う。
収量：0.5g(理論の57.8%)
C19H15NO2(M= 289.33)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 290
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 290
Rf値：0.21 (シリカゲル,ジクロロメタン/エタノール = 50:1)
1.2.b. -4-[(4-プロパ-1-イニル-フェニルカルバモイル)-エチニル]-ベンジル メタンスルホネート
0.14ml(1.8mmol)のメタンスルホン酸クロライドを、20mlのジクロロメタン中の0.5g(1.72mmol)の3-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-プロピオン酸(4-プロパ-1-イニル-フェニル)-アミドと0.49ml(3.6mmol)のトリエチルアミンの溶液に周囲温度で一滴ずつゆっくり加え、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌する。それを水で３回抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を蒸留して残留物をジイソプロピルエーテルと撹拌する。
収量：0.48g(理論の75.6%)
C20H17NO4S(M=367.42)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 368
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 368
Rf値： 0.48 (シリカゲル, ジクロロメタン/エタノール = 20:1)
1.2.c. 3-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-プロピオン酸-(4-プロパ-1-イニル-フェニル)-アミド
5mlのTHF中の0.5mg(0.13mmol)の4-[(4-プロパ-1-イニル-フェニルカルバモイル)-エチニル]-ベンジルメタンスルホネート、0.028ml(0.28mmol)のピペリジンの反応混合物を周囲温度で14時間撹拌する。反応混合物をエバポレートする。精製は、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー(溶出液：ジクロロメタン/エタノール= 25:1→15:1)で行う。
収量：13mg(理論の26.8%)
融点：180〜181℃
C24H24N2O (M= 356.47)
計算値：分子イオンピーク(M+H)+: 357
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 357
Rf値：0.21 (シリカゲル, ジクロロメタン/エタノール = 20:1)
【０１０６】
以下の化合物は、実施例1.2.cと同様に調製される：
【化４３】
2007520466.tif 000045
Rf値：  A= (シリカゲル, ジクロロメタン/エタノール/ 20:1)
【０１０７】
実施例1.8：
3-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-プロピオン酸-(4'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-アミド
【化４４】
2007520466.tif 000046
【０１０８】
1.8.a. プロピオン酸-(4'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-アミド
プロピオン酸と4'-メトキシ-ビフェニル-4-イルアミンから実施例1.1.bと同様に調製される。
収量：1.3g(理論の17.2%)
C16H13NO2(M=251.28)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 252
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 252
Rf値： 0.6 (シリカゲル, ジクロロメタン/エタノール = 20:1)
1.8.b. 3-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-プロピオン酸-(4'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-アミド
ヨードベンジルアルコールとプロピオン酸-(4'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-アミドから実施例1.2.aと同様に調製される。
収量：0.21g(理論の22.9%)
C23H19NO3(M= 357.41)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 358
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 358
Rf値： 0.35 (シリカゲル, ジクロロメタン/エタノール = 20:1)
1.8.c. 4-[(4'-メトキシ-ビフェニル-4-イルカルバモイル)-エチニル]-ベンジルメタンスルホネート
3-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-プロピオン酸-(4'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-アミドとメタンスルホン酸クロライドから実施例1.2.bと同様に調製される。
収量：0.18g(理論の70.3%)
C24H21NO5S(M= 435.50)
Rf値：0.58 (シリカゲル, ジクロロメタン/エタノール = 20:1)
1.8.d. 3-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-プロピオン酸-(4'メトキシ-フェニル)-アミド
4-[(4'-メトキシ-ビフェニル-4-イルカルバモイル)-エチニル]-ベンジルメタンスルホネートとピペリジンから実施例1.2.cと同様に調製される。
収量：5mg(理論の18.8%)
融点：170℃
C28H28N2O2(M= 424.54)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 425
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 425
Rf値：0.28 (シリカゲル, ジクロロメタン/エタノール = 20:1)
【０１０９】
以下の化合物は、実施例1.8.dと同様に調製される：
【化４５】
2007520466.tif 000047
Rf値：  A= (シリカゲル, ジクロロメタン/エタノール/アンモニア 20:1)
B= (シリカゲル, ジクロロメタン/エタノール/アンモニア 5:1)
【０１１０】
実施例1.17：
3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-プロピオン酸-(4'-クロロ-3-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-アミド
【化４６】
2007520466.tif 000048
【０１１１】
1.17.a. 4'-クロロ-3-フルオロ-ビフェニル-4-イルアミン
10mlのメタノールに溶かした1.95g(12.47mmol)の4-クロロフェニルホウ酸及び10mlの水に溶かした3.9g(36.79mmol)の炭酸ナトリウムを連続的に、90mlのジオキサン中の2.28g(12mmol)の4-ブロモ-2-フルオロアニリンと0.6g(0.51mmol)テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムの反応混合物に添加し、80℃で14時間撹拌する。次に、酢酸エチルを加え、反応混合物をろ過する。ろ液をエバポレートし、酢酸エチルと水で抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。精製は、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー(溶出液：シクロヘキサン/ 酢酸エチル=3:1)で行う。
収量：2g(理論の75.2%)
C12H9FN(M= 221.66)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 222
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 222
Rf値： 0.41 (シリカゲル, シクロヘキサン/酢酸エチル 3:1)
1.17.b. プロピオン酸-(4'-クロロ-3-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-アミド
4'-クロロ-3-フルオロ-ビフェニル-4-イルアミンとプロピオン酸から実施例1.1.bと同様に調製される。
収量：0.16g(理論の43.7%)
C15H9ClFNO (M= 273.69)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 274/276
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 274/276
Rf値： 0.3 (シリカゲル, シクロヘキサン/酢酸エチル 3:1)
1.17.c. 3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-プロピオン酸-(4'-クロロ-3-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-アミド
1-(4-ヨードベンジル)-ピロリジンとプロピオン酸-(4'-クロロ-3-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-アミドから実施例1.1.dと同様に調製される。
収量：20mg(理論の13%)
融点：136℃
C26H22ClFN2O (M= 432.92)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 433/435/437
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 433/435/437
Rf値： 0.3 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア = 10:1:0.1)
【０１１２】
実施例1.18: 
3-[4-(4-メチル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-プロピオン酸-(4'-クロロ-2'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-アミド
【化４７】
2007520466.tif 000049
【０１１３】
1.18.a. 3-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-プロピオン酸-(4'-クロロ-2'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-アミド
プロピオン酸-(4'-クロロ-3-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-アミドと4-ヨードベンジルアルコールから実施例1.2.aと同様に調製される。
収量：0.4g(理論の41%)
C22H15ClFNO2 (M= 379.82)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 380/382
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 380/382
Rf値： 0.5 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア=20:1:0.1)
1.18.b. 4-[(4'-クロロ-2'-フルオロ-ビフェニル-4-イルカルバモイル)-エチニル]-ベンジル メタンスルホネート
3-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-プロピオン酸-(4'-クロロ-2'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-アミドとメタンスルホン酸クロライドから実施例1.2.bと同様に調製される。
収量：0.23g(理論の50%)
C23H17ClFN2OS (M= 457.91)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 456/458
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 456/458
Rf値： 0.5 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア = 20:1:0.1)
1.18.c. 3-[4-(4-メチル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-プロピオン酸-(4'-クロロ-2'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-アミド
4-[(4'-クロロ-2'-フルオロ-ビフェニル-4-イルカルバモイル)-エチニル]-ベンジルメタンスルホネートと4-メチルピペリジンから実施例1.2.cと同様に調製される。
収量：13mg(理論の21%)
融点：149〜150℃
C28H26ClFN2O (M= 460.98)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 461/463
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 461/463
Rf値： 0.3 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア = 20:1:0.1)
【０１１４】
実施例1.2.cと同様に以下の化合物を調製した：
【化４８】
2007520466.tif 000050
Rf値：  A= (シリカゲル, ジクロロメタン/エタノール/アンモニア 20:1:0.1)
B= (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア 10:1:0.1)
【０１１５】
実施例1.23: 
3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-プロピオン酸-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-メチル-アミド
【化４９】
2007520466.tif 000051
【０１１６】
1.23.a. プロピオン酸-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アミド
4'-クロロ-ビフェニル-4-イルアミンとプロピオン酸から実施例1.1.bと同様に調製される。
収量：0.4g(理論の29.2%)
C15H10ClNO (M= 255.70)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 256/258
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 256/258
Rf値： 0.35 (シリカゲル, ジクロロメタン/エタノール 20:1)
1.23.b. プロピオン酸-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-メチル-アミド
75mg(1.72mmol)の水素化ナトリウム(55%)を、10mlのTHF中の0.4g(1.56mmol)のプロピオン酸-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アミドの溶液に0℃で加え、この温度で１時間撹拌する。次に、0.098ml(1.56mmol)のヨウ化メチルを一滴ずつ加え、混合物を14時間撹拌しながら、反応混合物を周囲温度に戻す。反応混合物を水と酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。精製は、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー(溶出液：シクロヘキサン/酢酸エチル=3:1)で行う。
収量：0.15g(理論の35.6%)
C16H12ClNO (M= 269.73)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 270/272
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 270/272
Rf値： 0.61 (シリカゲル, シクロヘキサン/酢酸エチル 1:1
1.23.c. 3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-プロピオン酸-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-メチル-アミド
1-(4-ヨードベンジル)-ピロリジンとプロピオン酸-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-メチル-アミドから実施例1.1.dと同様に調製される。
収量：38mg(理論の25.4%)
融点：161〜164℃
C27H25ClN2O (M= 428.96)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 429/431
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 429/431
Rf値： 0.41 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア = 10:1:0.1)
【０１１７】
実施例1.24：
3-[4-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-プロピオン酸-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-メチル-アミド-ジトリフルオロアセテート
【化５０】
2007520466.tif 000052
【０１１８】
1.24.a. 1-(4-ヨードベンジル)-4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン
4-ヨードベンジルブロマイドと4-ピロリジン-1-イル-ピペリジンから実施例1.1.cと同様に調製される。
収量：0.57g(理論の51%)
C16H23IN (M= 370.28)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 371
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 371
Rf値：0.3 (シリカゲル, ジクロロメタン/エタノール 20:1)
1.24.b. 3-[4-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-プロピオン酸-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-メチル-アミド-ジトリフルオロアセテート
1-(4-ヨードベンジル)-4-ピロリジン-1-イル-ピペリジンとプロピオン酸-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-メチル-アミドから実施例1.1.dと同様に調製される。
収量：5mg(理論の4%)
融点：161〜164℃
C32H34ClN3O × 2 CF3CO2H(M= 740.14)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 512/514
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 512/514
Rf値：0.41 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア = 10:1:0.1)
【０１１９】
実施例1.25：
3-[4-(4-メチル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-プロピオン酸-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-メチル-アミド
【化５１】
2007520466.tif 000053
【０１２０】
1.25.a. 3-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-プロピオン酸-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-メチル-アミド
4-ヨードベンジルアルコールとプロピオン酸-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-メチル-アミドから実施例1.2.aと同様に調製される。
収量：0.52g(理論の90%)
C23H18ClNO2 (M= 375.85)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 376/378
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 376/378
Rf値： 0.4 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア = 10:1:0.1)
1.25.b. 4-{[(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-メチル-カルバモイル]-エチニル}-ベンジル メタンスルホネート
3-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-プロピオン酸-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-メチル-アミドから実施例1.2.bと同様に調製される。
収量：0.54g(理論の100%)
C24H20ClNO4S (M= 453.94)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 454/456
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 454/456
1.25.c. 3-[4-(4-メチル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-プロピオン酸-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-メチル-アミド
4-{[(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-メチル-カルバモイル]-エチニル}-ベンジルメタンスルホネートと4-メチルピペリジンから実施例1.2.cと同様に調製される。
収量：8mg(理論の16%)
C29H29ClN2O (M= 457.02)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 457/459
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 457/459
Rf値：0.41(シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア = 10:1:0.1)
【０１２１】
以下の化合物は、実施例1.2.cと同様に調製される：
【化５２】
2007520466.tif 000054
Rf値：  A=(シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア 10:1:0.1)
【０１２２】
実施例1.33：
3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-プロピオン酸-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アミド
【化５３】
2007520466.tif 000055
【０１２３】
1.33.a. 1-(4-トリメチルシラニルエチニル-ベンジル)-ピロリジン
1g(3.48mmol)の1-(4-ヨードベンジル)-ピロリジン、5mlのピペリジン、105mg(0.091mmol)のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム及び10mg(0.053mmol)のヨウ化銅(I)の反応混合物を０℃に冷却する。この温度で0.59ml(4.18mmol)のトリメチルシリルアセチレンを一滴ずつ加えてから冷浴を除去する。これを周囲温度で３時間撹拌してから塩化アンモニウム飽和水溶液と混ぜ合わせ、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。精製は、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー(溶出液：シクロヘキサン/酢酸エチル=1:1)で行う。
収量：0.75g(理論の83.6%)
C16H23NSi(M=257.45)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 258
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 258
1.33.b. 1-(4-エチニル-ベンジル)-ピロリジン
10mlのジクロロメタンと10mlのメタノール中の0.75g(2.91mmol)の1-(4-トリメチルシラニルエチニル-ベンジル)-ピロリジンの溶液を2.4mlの1M 水酸化ナトリウム溶液と混ぜ合わせ、周囲温度で３時間撹拌する。反応混合物をエバポレートし、残留物を水と酢酸エチルで抽出する。有機相を活性炭と撹拌し、ろ過してから硫酸ナトリウム上で乾燥させる。
収量：0.4g(理論の74.1%)
C13H15N (M= 185.27)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 186
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 186
1.33.c. (4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-プロピオン酸
5.98ml(14.85mmol)の1.6M ブチルリチウム溶液(n-ヘキサン中)を一滴ずつ50mlのTHF中の2.3g(12.41mmol)の1-(4-エチニル-ベンジル)-ピロリジン溶液に-78℃で添加し、この温度で１時間撹拌する。反応混合物にドライアイスを加える。反応混合物を周囲温度にもどして14時間撹拌する。反応混合物を希塩酸と混ぜ合わせ、ジクロロメタンで抽出する。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。硫酸ナトリウムを分離し、溶媒を除去する。
収量：0.3g(理論の10.5%)
C14H15NO2(M= 229.28)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 230
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 230
Rf値： 0.15 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア = 9:1:0.1)
1.33.d. 3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-プロピオン酸-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アミド
30mlのDMF中の0.3g(1.30mmol)の(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-プロピオン酸、0.27g(1.32mmol)の4'-クロロ-ビフェニル-4-イルアミン、0.42g(1.32mmol)のTBTU及び0.18ml(1.32mmol)のトリエチルアミンの溶液を周囲温度14時間撹拌する。反応混合物をエバポレートし、残留物を水とジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。精製は、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー(溶出液：ジクロロメタン/エタノール=10:1)で行う。
収量：0.095g(理論の17.5%)
融点：180℃〜
C26H23ClN2O (M= 414.93)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 415/417
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 415/417
Rf値：0.3 (シリカゲル, ジクロロメタン/エタノール = 5:1)
【０１２４】
実施例1.34：
3-{4-[4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-ピペリジン-1-イルメチル]-フェニル}-プロピオン酸-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アミド
【化５４】
2007520466.tif 000056
【０１２５】
1.34.a. 2-[1-(4-ヨードベンジル)-ピペリジン-4-イル]-プロパン-2-オール
4-ヨードベンジルブロマイドと2-ピペリジン-4-イル-プロパン-2-オールから実施例1.1.cと同様に調製される。
収量：1.01g(理論の67%)
C15H22INO(M= 359.25)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 360
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 360
Rf値： 0.4 (シリカゲル, ジクロロメタン/エタノール 20:1)
1.34.b. 3-{4-[4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-ピペリジン-1-イルメチル]-フェニル}-プロピオン酸-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アミド
2-[1-(4-ヨードベンジル)-ピペリジン-4-イル]-プロパン-2-オールとプロピオン酸-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アミドから実施例1.1.dと同様に調製される。
収量：45mg(理論の30%)
融点：194〜195℃
C30H31ClN2O2(M= 487.04)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 487/489
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 487/489
Rf値：0.3 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア = 10:1:0.1)
【０１２６】
実施例1.35：
3-[4-(4-メチル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-プロピオン酸-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アミド
【化５５】
2007520466.tif 000057
【０１２７】
1.35.a. 1-(4-ヨードベンジル)-4-メチル-ピペリジン
4-ヨードベンジルブロマイドと4-メチル-ピペリジンから実施例1.1.cと同様に調製される。
収量：0.95g(理論の71.6%)
C13H18IN (M= 315.20)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 316
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 316
Rf値： 0.6 (シリカゲル, ジクロロメタン/エタノール 20:1)
1.35.b. 3-[4-(4-メチル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-プロピオン酸-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アミド
1-(4-ヨードベンジル)-4-メチル-ピペリジンとプロピオン酸-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アミドから実施例1.1.dと同様に調製される。
収量：50mg(理論の27%)
C28H27ClN2O (M= 442.99)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 443/445
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 443/445
Rf値： 0.45(シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール = 10:1)
【０１２８】
実施例1.36：
3-[4-(4-メトキシ-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-プロピオン酸-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アミド
【化５６】
2007520466.tif 000058
【０１２９】
1.36.a. 1-(4-ヨードベンジル)-4-メトキシ-ピペリジン
4-ヨードベンジルブロマイドと4-メトキシ-ピペリジンから実施例1.1.cと同様に調製される。
収量：0.93g(理論の66.7%)
C13H18INO (M= 331.19)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 332
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 332
Rf値：0.55(シリカゲル, ジクロロメタン/エタノール 20:1)
1.36.b. 3-[4-(4-メトキシ-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-プロピオン酸-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アミド
1-(4-ヨードベンジル)-4-メトキシ-ピペリジンとプロピオン酸-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アミドから実施例1.1.dと同様に調製される。
収量：25mg(理論の13%)
融点：145〜146℃
C28H27ClN2O2(M= 458.99)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 459/461
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 459/461
Rf値：0.4(シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール = 10:1)
【０１３０】
実施例1.37：
3-[4-(4-ヒドロキシ-4-メチル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-プロピオン酸-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アミド
【化５７】
2007520466.tif 000059
【０１３１】
1.37.a. 1-(4-ヨードベンジル)-4-メチル-ピペリジン-4-オール
4-ヨードベンジルブロマイドと4-メチル-ピペリジン-4-オールから実施例1.1.cと同様に調製される。
収量：0.22g(理論の30%)
C13H18INO (M= 331.19)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 332
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 332
Rf値：0.45 (シリカゲル, ジクロロメタン/エタノール 20:1)
1.37.b. 3-[4-(4-ヒドロキシ-4-メチル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-プロピオン酸-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アミド
1-(4-ヨードベンジル)-4-メチル-ピペリジン-4-オールとプロピオン酸-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アミドから実施例1.1.dと同様に調製される。
収量：25mg(理論の13%)
融点：192〜193℃
C28H27ClN2O2(M= 458.99)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 459/461
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 459/461
Rf値：0.2 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール = 10:1)
【０１３２】
実施例1.38：
3-[4-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-プロピオン酸-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アミド
【化５８】
2007520466.tif 000060
【０１３３】
1.38.a. 3-[4-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-プロピオン酸-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アミド
1-(4-ヨードベンジル)-4-ピロリジン-1-イル-ピペリジンとプロピオン酸-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アミドから実施例1.1.dと同様に調製される。
収量：15mg(理論の7%)
融点：191〜192℃
C31H32ClN3O(M= 498.07)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 498/500
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 498/500
Rf値：0.45 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア = 10:1:0.1)
【０１３４】
実施例1.39：
3-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-プロピオン酸-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アミド
【化５９】
2007520466.tif 000061
【０１３５】
1.39.a. 1-(4-ヨードベンジル)-ピペリジン
4-ヨードベンジルブロマイドとピペリジンから実施例1.1.cと同様に調製される。
収量：0.85g(理論の67%)
C12H16IN (M= 301.17)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 322
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 302
Rf値： 0.55 (シリカゲル, ジクロロメタン/エタノール 20:1)
1.39.b. 3-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-プロピオン酸-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アミド
1-(4-ヨードベンジル)-ピペリジンとプロピオン酸-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アミドから実施例1.1.dと同様に調製される。
収量：6mg(理論の4%)
融点：179.5℃
C27H25ClN2O (M= 428.96)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 429/431
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 429/431
Rf値： 0.5 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア = 10:1:0.1)
【０１３６】
実施例1.40：
3-{4-[シクロプロピルメチル-メチル-アミノ]-メチル}-フェニル}-プロピオン酸-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アミド
【化６０】
2007520466.tif 000062
【０１３７】
1.40.a. プロピオン酸-(4'クロロ-ビフェニル-4-イル)-アミド
36mlの1モル濃度のDCC溶液(ジクロロメタン中)を一滴ずつ-10℃で120mlのジクロロメタン中の4.9g(70mmol)のプロピオン酸の溶液に加え、混合物を30分撹拌する。次に、ジクロロメタンに溶かした7g(34.37mmol)の4'-クロロ-ビフェニル-4-イルアミンをゆっくり一滴ずつ加え、混合物を-8℃で2時間撹拌する。反応混合物をセライトでろ過し、再びメタノールで洗浄し、ろ液をエバポレートする。精製は、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー(溶出液：シクロヘキサン/酢酸エチル=6:1→2:1)で行う。
収量：7.6g(理論の95%)
C15H10ClNO (M=255.70)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 256/8 (Cl)
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 256/8 (Cl)
Rf値： 0.2 (シリカゲル, シクロヘキサン/酢酸エチル 1:1)
1.40.b 3-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-プロピオン酸-4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アミド
10g(30.69mmol)の炭酸セシウムと2.4g(10.26mmol)の4-ヨードベンジルアルコールを120mlのTHFに入れ、氷/メタノール浴内で-15℃に冷却し、アルゴンで洗浄し、脱気する。この反応混合物に連続して660mg(0.57mmol)のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムと240mg(1.26mmol)のヨウ化銅(I)を加え、混合物を再び脱気する。最後に、3.2g(12.52mmol)のプロピオン酸-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)アミドを加える。混合物を周囲温度で24時間撹拌してから反応混合物をエバポレートする。残留物を水と酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、エバポレートし、残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー(溶出液：ジクロロメタン/メタノール=30:1)で精製する。
収量：2g(理論の54%)
C22H16ClNO2(M= 361.82)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 362/4 (Cl)
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 362/4 (Cl)
Rf値： 0.35 (シリカゲル, ジクロロメタン/エタノール/アンモニア 20:1:0.1)
1.40.c. 3-(4-クロロメチル-フェニル)-プロピオン酸-(4'クロロ-ビフェニル-4-イル)-アミド
0.45ml(5.81mmol)のメタンスルホン酸クロライドを周囲温度で100mlのジクロロメタン中の2g(3.87mmol)の3-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-プロピオン酸-4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アミドと1.56ml(11.2mmol)のトリエチルアミンの溶液にゆっくり一滴ずつ加え、反応混合物を周囲温度で24時間撹拌する。これを水で３回洗浄し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を蒸留し、残留物をジイソプロピルエーテルと撹拌し、吸引ろ過する。
収量：0.8g(理論の54%)
C22H15Cl2NO (M= 380.27)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 380/2/4 (Cl2)
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 380/2/4 (Cl2)
Rf値： 0.7 (シリカゲル, ジクロロメタン/エタノール = 50:1)
1.40.d. 3-{4-[シクロプロピルメチル-メチル-アミノ]-メチル}-フェニル}-プロピオン酸-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アミド
5mlのアセトン中の70mg(0.18mmol)の3-(4-クロロメチル-フェニル)-プロピオン酸-(4'クロロ-ビフェニル-4-イル)-アミド、19mg(0.19mmol)のシクロプロピルメチル-メチルアミン及び51mg(0.37mmol)の炭酸カリウムの反応混合物を還流温度で24時間撹拌する。反応混合物をエバポレートする。残留物を水と酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、エバポレートし、残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー(溶出液：ジクロロメタン/メタノール=100:0→50:50)で精製する。
収量：30mg(理論の38%)
融点：181℃
C27H25ClN2O (M= 428.95)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 429/31(Cl)
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 429/31(Cl)
Rf値：0.5 (シリカゲル, ジクロロメタン/エタノール/アンモニア = 20:1:0.1)
【０１３８】
以下の化合物は、実施例1.40.dと同様に調製される：
【化６１】
2007520466.tif 000063
【化６２】
2007520466.tif 000064
Rf値：  A= (シリカゲル, ジクロロメタン/エタノール/アンモニア 20:1:0.1)
B= (シリカゲル, ジクロロメタン/エタノール/アンモニア 50:1:0.1)
【０１３９】
実施例1.54：
3-(4-{[(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-(2-メトキシ-エチル)アミノ]-メチル}-フェニル)-プロピオン酸-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)アミドトリフルオロアセテート
【化６３】
2007520466.tif 000065
【０１４０】
5mlのアセトン中の70mg(0.18mmol)の3-(4-クロロメチル-フェニル)-プロピオン酸-(4'クロロ-ビフェニル-4-イル)-アミド、19mg(0.19mmol)の1-(2-メトキシ-エチルアミノ)-2-メチル-プロパン-2-オール及び51mg(0.37mmol)の炭酸カリウムの反応混合物を還流温度で24時間撹拌する。反応混合物をエバポレートする。残留物を水と酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、エバポレートし、残留物をまずすべてシリカゲル上(溶出液：ジクロロメタン/メタノール=100:0→50:50)、次いでRP-18上(溶出液：水＋0.1%のトリフルオロ酢酸/アセトニトリル＋0.1%トリフルオロ酢酸=100:0→50:50)のカラムクロマトグラフィーで精製する。
収量：11mg(理論の11%)
C29H31ClN2O3*C2HF3O2(M= 605.04)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 491/93 (Cl)
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 491/93 (Cl)
【０１４１】
以下の化合物は、実施例1.54と同様に調製される：
【化６４】
2007520466.tif 000066
【０１４２】
実施例1.58：
3-{4-[(メチル-ピリジン-2-イルメチル-アミノ)-メチル-フェニル]-プロピオン酸-(4'クロロ-ビフェニル-4-イル)アミド
【化６５】
2007520466.tif 000067
【０１４３】
5mlのアセトン中の55mg(0.15mmol)の3-(4-クロロメチル-フェニル)-プロピオン酸-(4'クロロ-ビフェニル-4-イル)-アミド、18.3mg(0.159mmol)のメチル-ピリジン-2-イルメチル-アミン及び51mg(0.37mmol)の炭酸カリウムの反応混合物を還流温度で24時間撹拌する。反応混合物をエバポレートする。残留物を水及びジイソプロピルエーテルと摩砕し、生成物を吸引ろ過し、空中で乾燥させる。
収量：20mg(理論の30%)
融点：217〜218℃
C29H24ClN3O(M= 465.97)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 466/468 (Cl)
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 466/468 (Cl)
【０１４４】
以下の化合物は、実施例1.58と同様に調製される：
【化６６】
2007520466.tif 000068
【０１４５】
以下の化合物は、実施例1.2.cと同様に調製される：
【化６７】
2007520466.tif 000069
【０１４６】
【化６８】
2007520466.tif 000070
【０１４７】
【化６９】
2007520466.tif 000071
【０１４８】
【化７０】
2007520466.tif 000072
【０１４９】
【化７１】
2007520466.tif 000073
【０１５０】
【化７２】
2007520466.tif 000074
【０１５１】
【化７３】
2007520466.tif 000075
【０１５２】
【化７４】
2007520466.tif 000076
【０１５３】
【化７５】
2007520466.tif 000077
【０１５４】
【化７６】
2007520466.tif 000078
【０１５５】
【化７７】
2007520466.tif 000079
【０１５６】
【化７８】
2007520466.tif 000080
【０１５７】
【化７９】
2007520466.tif 000081
【０１５８】
【化８０】
2007520466.tif 000082
【０１５９】
【化８１】
2007520466.tif 000083
【０１６０】
【化８２】
2007520466.tif 000084
【０１６１】
【化８３】
2007520466.tif 000085
【０１６２】
【化８４】
2007520466.tif 000086
【０１６３】
【化８５】
2007520466.tif 000087
【０１６４】
【化８６】
2007520466.tif 000088
【０１６５】
【化８７】
2007520466.tif 000089
【０１６６】
【化８８】
2007520466.tif 000090
【０１６７】
【化８９】
2007520466.tif 000091
【０１６８】
【化９０】
2007520466.tif 000092
【０１６９】
【化９１】
2007520466.tif 000093
【０１７０】
【化９２】
2007520466.tif 000094
【０１７１】
【化９３】
2007520466.tif 000095
【０１７２】
【化９４】
2007520466.tif 000096
【０１７３】
【化９５】
2007520466.tif 000097
【０１７４】
【化９６】
2007520466.tif 000098
【０１７５】
【化９７】
2007520466.tif 000099
【０１７６】
実施例1.422：
3-[4-(1-アミノ-シクロプロピル)-フェニル]-プロピオン酸-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アミドトリフルオロアセテート
【化９８】
2007520466.tif 000100
【０１７７】
1.422.a：1-(4-ブロモ-フェニル)-シクロプロピル]カルバミン酸tert-ブチル
10g(29.04mmol)の1-(4-ブロモベンゼン)1-シクロプロパンカルボン酸と6.07ml(43.55mmol)のトリエチルアミンを63mlのtert-ブタノールに溶かす。RTで9.68ml(43.55mmol)のジフェニルホスホリルアジド(DPPA)を一滴ずつ加え、15時間還流させる。次に、14.69g(65.27mmol)のピロ炭酸ジ-tert.ブチルを加え、混合物をさらに15時間還流させる。溶媒を蒸留して残留物を酢酸エチルに取り、連続して5%のクエン酸、炭酸水素ナトリウム飽和溶液と塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸留する。
収量：6.00g(理論の66%)
C14H14BrNO2(M= 312.20)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 312/14 (Br)
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 312/14 (Br)
Rf値： 0.8 (シリカゲル, ジクロロメタン/エタノール = 20:1)
1.422.b. [1-(4-ヨード-フェニル)-シクロプロピル]カルバミン酸tert-ブチル
0.43ml(4mmol)のN,N'-ジメチルエチレンジアミンを、15mlの1,4-ジオキサン中の0.4g(2mmol)のヨウ化銅(I)、6.2g(19.86mmol)の[1-(4-ブロモ-フェニル)-シクロプロピル]カルバミン酸tert-ブチル及び6g(40mmol)のヨウ化ナトリウムの反応混合物に添加し、窒素下で24時間還流させる。次に、冷ました懸濁液を30%のアンモニア溶液を混ぜ合わせ、蒸留水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸留する。
収量：6.60g(理論の93%)
C14H18INO2(M= 359.20)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 360
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 360
Rf値： 0.8 (シリカゲル, ジクロロメタン/エタノール = 50:1)
1.422.c. 3-[4-(1-tert-ブトキシカルボニル-アミノ-シクロプロピル)-フェニル]-プロピオン酸-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)アミド
1.4g(4.2mmol)の炭酸セシウムと0.5g(1.4mmol)の[1-(4-ヨード-フェニル)-シクロプロピル]カルバミン酸tert-ブチルを20mlのTHFに入れ、氷/メタノール浴内で-15℃に冷却し、アルゴンですすぎ、脱気する。この反応混合物に、160mg(0.14mmol)のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムと30mg(0.158mmol)のヨウ化銅(I)を連続して加え、混合物を再び脱気する。最後に0.5g(1.4mmol)のプロピオン酸-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)アミドを加える。混合物を周囲温度で24時間撹拌してから反応混合物をエバポレートする。残留物を水及び酢酸エチルと摩砕し、吸引ろ過し、酢酸エチルで洗浄し、空中で乾燥させる。
収量：0.4g(理論の59%)
C29H27ClN2O3(M= 486.99)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 487/89 (Cl)
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 487/89 (Cl)
Rf値： 0.62 (シリカゲル, シクロヘキサン/酢酸エチル 1:1)
1.422.d. 3-[4-(1-アミノ-シクロプロピル)フェニル]プロピオン酸-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アミド トリフルオロアセテート
1ml(12.92mmol)のトリフルオロ酢酸を20mlのジクロロメタン中の0.24g(0.49mmol)の3-[4-(1-tert-ブトキシカルボニル-アミノ-シクロプロピル)-フェニル]-プロピオン酸-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)アミドの溶液に加え、24時間撹拌する。次に、回転式エバポレーションで溶媒を除去し、残留物をトルエンと混ぜ合わせて再び回転式エバポレーションに供する。この残留物をジクロロメタンと摩砕し、吸引ろ過し、空中で乾燥させる。
収量：0.22g(理論の89%)
C24H19ClN2O*C2HF3O2(M=500.90)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 387 (Cl)
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 387 (Cl)
融点＝160〜164℃
【０１７８】
実施例1.423：
3-[4-(1-メチルアミノ-シクロプロピル)フェニル]プロピオン酸-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アミド トリフルオロアセテート
【化９９】
2007520466.tif 000101
【０１７９】
1.423.a: [1-(4-ヨード-フェニル)-シクロプロピル]メチル-カルバミン酸tert-ブチル
131mg(3mmol)の水素化ナトリウム(55%)をRTにて20mlのDMF中の1g(2.78mmol)の[1-(4-ヨード-フェニル)-シクロプロピル]カルバミン酸tert-ブチルの溶液に加え、混合物を30分間RTで撹拌する。次に0.287ml(4.4mmol)のヨウ化メチルを一滴ずつ加え、混合物を24時間撹拌する。回転式エバポレーションで溶媒を除去する。残留物を水と酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。回転式エバポレーションで溶媒を除去する。
収量：1g(理論の96%)
C15H20INO2(M= 373.23)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 374
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 374
Rf値： 0.68 (シリカゲル, シクロヘキサン/酢酸エチル 3:1)
1.423.b: 3-[4-(1-tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ-シクロプロピル)-フェニル]-プロピオン酸-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)アミド
2.28g(7mmol)の炭酸セシウムと1g(2.68mmol)の[1-(4-ヨード-フェニル)-シクロプロピル]-メチルカルバミン酸tert-ブチルを20mlのTHFに入れ、氷/メタノール浴内で-15℃に冷却し、アルゴンですすぎ、脱気する。この反応混合物に、連続して180mg(0.16mmol)のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムと50mg(0.263mmol)のヨウ化銅(I)を加え、再び混合物を脱気する。0.75g(2.9mmol)のプロピオン酸-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)アミドを最後に加える。混合物を周囲温度で24時間撹拌してから反応混合物をエバポレートする。残留物を水と酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転式エバポレーションで溶媒を除去する。精製は、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー(溶出液：シクロヘキサン/酢酸エチル 2:1)で行う。
収量：0.75g(理論の56%)
C30H29ClN2O3(M= 501.02)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 501/3 (Cl)
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 501/3 (Cl)
Rf値： 0.75 (シリカゲル, シクロヘキサン/酢酸エチル 1:1)
1.423.c: 3-[4-(1-メチルアミノ-シクロプロピル)フェニル]プロピオン酸-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アミド
3-[4-(1-tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ-シクロプロピル)-フェニル]-プロピオン酸-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)アミドから実施例1.422.dと同様に調製される。
収量：0.43g(理論の56%)
C25H21ClN2O*C2HF3O2(M= 514.92)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 401/3 (Cl)
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 401/3 (Cl)
融点＝217.3℃
【０１８０】
実施例1.424：
3-{4-[1-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-シクロプロピル]-フェニル}-プロピオン酸-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)アミド
【化１００】
2007520466.tif 000102
【０１８１】
1.424.a:1-(4-ヨード-フェニル)-シクロプロピルアミン
3ml(38.76mmol)のトリフルオロ酢酸を40mlのジクロロメタン中の1g(2.78mmol)の[1-(4-ヨード-フェニル)-シクロプロピル]カルバミン酸tert-ブチルの溶液に加え、24時間撹拌する。回転式エバポレーションで溶媒を除去し、残留物をトルエンと混ぜ合わせてから再び回転式エバポレーションで溶媒を除去する。この残留物を20mlの水中の0.39g(2.8mmol)の炭酸カリウムの溶液に加え、RTで30分間撹拌する。水相をジクロロメタンで抽出し、その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転式エバポレーションで溶媒を除去する。
収量：0.7g(理論の97%)
C9H10IN(M= 259.09)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 260
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 260
1.424.b:1[1-1-(4-ヨード-フェニル)シクロプロピル]-4-メチルピペリジン
0.55g(4mmol)の炭酸カリウムを20mlのN,N-ジメチルホルムアミド中の0.5g(1.93mmol)の1-(4-ヨード-フェニル)-シクロプロピルアミンと0.89g(2mmol)の1,5-ジブロモ-3-メチルペンタンの反応混合物に加え、80℃で24時間撹拌する。溶媒をエバポレートし、残留物を酢酸エチルと水で抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。精製は。カラムクロマトグラフィー(溶出液：シクロヘキサン/酢酸エチル 3:1)で行う。
収量：0.065g(理論の10%)
C15H20IN(M= 341.23)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 342
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 342
Rf値： 0.65 (シリカゲル, シクロヘキサン/酢酸エチル 3:1)
1.424.c: 3-{4-[1-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-シクロプロピル]-フェニル}-プロピオン酸(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)アミド
1[1-1-(4-ヨード-フェニル)シクロプロピル]-4-メチルピペリジンとプロピオン酸-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)アミドから実施例1.424.bと同様に調製される。
収量：20mg(理論の24%)
C30H29ClN2O(M= 469.02)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 469/71 (Cl)
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 469/71 (Cl)
Rf値：0.3(シリカゲル, シクロヘキサン/酢酸エチル 3:1)
融点＝128〜129℃
【０１８２】
実施例1.425：
3-{4-[シクロペンチル-メチル-アミノ]-メチル}-フェニル}-プロピオン酸-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アミド
【化１０１】
2007520466.tif 000103
【０１８３】
3-(4-クロロメチル-フェニル)-プロピオン酸-(4'クロロ-ビフェニル-4-イル)-アミドとメチル-シクロペンチルアミンから実施例1.40と同様に調製される。
収量：10mg(理論の316%)
融点：217〜219℃
C28H27ClN2O(M= 442.98)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 443/45(Cl)
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 443/45(Cl)
【０１８４】
実施例2.1.：
3-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-フェニル]-プロピオン酸-ビフェニル-4-イルアミド
【化１０２】
2007520466.tif 000104
2.1.a. 2-(4-ヨード-フェニル)-エタノール
0.474g(2.48mmol)のヨウ化銅(I)、5g(24.86mmol)の2-(4-ブロモ-フェニル)-エタノール及び7.45g(49.73mmol)のヨウ化ナトリウムをアルゴン雰囲気下のフラスコに連続的に加える。0.438g(4.97mmol)のジメチレンジアミンと25mlのジオキサンを加え、反応混合物を14時間還流させる。次いで反応混合物を20mlの濃アンモニア溶液と周囲温度で混ぜ合わせ、100mlの水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を水で３回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。
収量：5.4g(理論の87.5%)
C8H9IO(M= 248.06)
計算値：分子イオンピーク (M)+: 248
実測値：分子イオンピーク (M)+: 248
Rf値： 0.6 (シリカゲル, ジクロロメタン/エタノール = 10:1)
2.1.b. 2-(4-ヨード-フェニル)-エチル メタンスルホネート
2-(4-ヨード-フェニル)-エタノールとメタンスルホン酸クロライドから実施例1.2.bと同様に調製される。
収量：5.7g(理論の77.4%)
C9H11IOS(M= 326.15)
計算値：分子イオンピーク (M)+: 326
実測値：分子イオンピーク (M)+: 326
2.1.c. 1-[2-(4-ヨード-フェニル)-エチル]-ピロリジン
1ml(12.26mmol)のピロリジンを30mlのDMF中の2g(6.13mmol)の2-(4-ヨード-フェニル)-エチルメタンスルホネートの溶液に加え、反応溶液を70℃で６時間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を水で３回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。硫酸ナトリウムを分け、溶媒を除去する。
収量：1.28g(理論の69.3%)
C12H16IN(M= 301.17)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 302
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 302
Rf値：0.4(シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール = 10:1)
2.1.d. プロピオン酸-ビフェニル-4-イルアミド
9.38g(45.5mmol)のDCCをバッチ式で-15℃にて100mlのジクロロメタン中の2.89g(41.36mmol)のプロピオン酸に加え、１時間撹拌する。-15℃にて7g(41.36mmol)のビフェニル-4-イルアミンの溶液を30mlのジクロロメタンに一滴ずつ加え、２時間撹拌する。この時間後、冷浴を除去して反応混合物を周囲温度に戻す。20gのセライトを反応混合物に加えてからろ過する。ろ液を真空中エバポレートする。残留物をアセトニトリルと混ぜ合わせて撹拌する。この懸濁液をろ過し、ろ液をエバポレートし、残留物を石油エーテル及びペンタンと撹拌する。ろ過で固体を単離する。
収量：5.5g(理論の60.1%)
C15H11NO(M= 221.26)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 222
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 222
Rf値： 0.7 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール = 10:1)
2.1.e. 3-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-フェニル]-プロピオン酸-ビフェニル-4-イルアミド
25mlのTHFを脱気して0.25g(0.83mmol)の1-[2-(4-ヨード-フェニル)-エチル]-ピロリジン、0.81g(2.49mmol)の炭酸セシウム、16mg(0.083mmol)のヨウ化銅(I)及び38mg(0.033mmol)のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムと混ぜ合わせる。この混合物を再び脱気して184mg(0.83mmol)のプロピオン酸-ビフェニル-4-イルアミドを加える。反応混合物を周囲温度で3時間撹拌、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を水で３回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。精製は、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール/アンモニア=10:1:0.1)で行う。
収量：90mg(理論の27.5%)
融点：180〜189℃
C27H26N2O(M= 394.52)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 395
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 395
【０１８５】
実施例2.2.：
3-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-フェニル]-プロピオン酸-4-クロロ-フェニルアミド
【化１０３】
2007520466.tif 000105
【０１８６】
2.2.a. プロピオン酸-(4-クロロ-フェニル)-アミド
プロピオン酸と4-クロロ-アニリンから実施例1.1.bと同様に調製される。
収量：0.56g(理論の31.2%)
C9H6ClNO(M= 179.60)
計算値：分子イオンピーク (M-H)-: 178/180
実測値：分子イオンピーク (M-H)-: 178/180
Rf値： 0.53 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア = 90:10:1)
2.2.b. 3-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-フェニル]-プロピオン酸-4-クロロ-フェニルアミド
プロピオン酸-(4-クロロ-フェニル)-アミドと1-[2-(4-ヨード-フェニル)-エチル]-ピロリジンから実施例2.1.eと同様に調製される。
収量：80mg(理論の34.1%)
融点：153〜154℃
C21H21ClNO (M= 352.86)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 353/355
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 353/355
【０１８７】
実施例2.3.：
3-(1-ピロリジン-1-イル-インダン-5-イル)-プロピオン酸-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アミド
【化１０４】
2007520466.tif 000106
【０１８８】
2.3.a. 5-ブロモ-インダン-1-オール
100mlのイソプロパノール中の5g(22.98mmol)の5-ブロモ-1-インダノンの溶液に0.987g(23mmol)の水素化ホウ素ナトリウムを周囲温度で加え、反応混合物を5時間撹拌する。次に、慎重に硫酸水素カリウムを添加して酸性のpHを得、反応混合物をtert.ブチルメチルエーテルで抽出する。有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で抽出してから硫酸マグネシウムで乾燥させる。硫酸マグネシウムの除去後、ろ液を真空中エバポレートする。残留物をtert.ブチルメチルエーテルに溶かし、希炭酸水素ナトリウム溶液と水で連続して抽出する。次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、活性炭を通してろ過する。ろ液を真空中エバポレートする。
収量：3.6g(理論の73.5%)
C9H9BrO (M= 213.07)
Rf値：0.6 (シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル = 6:4)
2.3.b. 5-ブロモ-1-クロロ-インダン
冷ジクロロメタンに溶かした3.09ml(37.45mmol)の塩化チオニルを-10℃にて200mlのジクロロメタン中の3.8g(17.83mmol)の5-ブロモ-インダン-1-オールの溶液に一滴ずつ加える。反応混合物をゆっくり周囲温度に戻し、周囲温度で14時間撹拌する。氷と100mlの希炭酸水素ナトリウム溶液を連続して加える。有機相を50mlの水で２回抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸留する。
収量：3.7g(理論の90%)
C9H8BrCl (M= 231.52)
Rf値：0.91 (シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル = 6:4)
2.3.c. 1-(5-ブロモ-インダン-1-イル)-ピロリジン
7ml(85.23mmol)のピロリジンを0℃にて250mlのジクロロメタン中の3.71g(16.92mmol)の5-ブロモ-1-クロロ-インダンの溶液に加える。反応混合物を周囲温度に戻して24時間撹拌する。反応混合物を水で１回抽出し、有機相を硫酸水素カリウム溶液で抽出する。水相をジクロロメタンで１回抽出する。水相を炭酸ナトリウム溶液で塩基性にして生成物を遊離させる。この溶液をジクロロメタンで抽出し、有機相を水で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。
収量：1.81g(理論の42.4%)
C13H16BrN(M= 266.18)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 266/268
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 266/268
2.3.d. 1-(5-ヨード-インダン-1-イル)-ピロリジン
1-(5-ブロモ-インダン-1-イル)-ピロリジンから実施例2.1.aと同様に調製される。
収量：1.42g(理論の83.5%)
C13H16IN (M= 313.18)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 314
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 314
2.3.e. (1-ピロリジン-1-イル-インダン-5-イル)-プロピオン酸
アルゴン雰囲気下、0℃にて、0.5g(1.59mmol)の1-(5-ヨード-インダン-1-イル)-ピロリジンと123μl(2mmol)のプロピオン酸を25mlのアセトニトリルに溶かす。この溶液に0.66ml(4.79mmol)のトリエチルアミン、30mg(0.16mmol)のヨウ化銅(I)及び80mg(0.11mmol)のジトリフェニルホスフィン パラジウムジクロライドを加え、混合物を２時間撹拌しながら溶液を周囲温度に戻す。精製は、分取用HPLC(溶出液：ジクロロメタン/メタノール/アンモニア=8:2:0.2)で行う。
収量：0.1g(理論の24.5%)
C16H17NO(M= 255.31)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 256
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 256
2.3.f. 3-(1-ピロリジン-1-イル-インダン-5-イル)-プロピオン酸-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アミド
5mlの無水THF中の0.1g(0.39mmol)の(1-ピロリジン-1-イル-インダン-5-イル)-プロピオン酸と47μl(0.43mmol)のN-メチルモルフォリンの溶液を56μl(0.43mmol)のクロロギ酸イソブチルと-15℃にて混ぜ合わせ、10分間撹拌する。次に、87mg(0.43mmol)の4'-クロロ-ビフェニル-4-イルアミンを周囲温度で加え、反応混合物を14時間撹拌する。反応混合物に3mlのジクロロメタンを加え、反応混合物を48時間撹拌する。反応混合物をろ過し、ろ液をエバポレートし、水と混ぜ合わせ、ジクロロメタンで抽出する。有機相をエバポレートする。精製は、分取用HPLC(溶出液：ジクロロメタン/メタノール/アンモニア=8:2:0.2)で行う。
収量：9mg(理論の5.7%)
C28H25ClN2O(M= 440.97)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 441/443
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 441/443
【０１８９】
実施例2.4.：
3-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-フェニル]-プロピオン酸-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アミド
【化１０５】
2007520466.tif 000107
【０１９０】
2.3.a. 3-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-フェニル]-プロピオン酸-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アミド
プロピオン酸-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アミドと1-[2-(4-ヨード-フェニル)-エチル]-ピロリジンから実施例2.1.eと同様に調製される。
収量：70mg(理論の32.8%)
融点：217〜218℃
C27H25ClN2O(M= 428.96)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 429/431
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 429/431
Rf値：0.3 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール=10:1)
【０１９１】
実施例2.5.：
3-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-フェニル]-プロピオン酸-(4-プロパ-1-イニル-フェニル)-アミド
【化１０６】
2007520466.tif 000108
【０１９２】
2.4.a. 3-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-フェニル]-プロピオン酸-(4-プロパ-1-イニル-フェニル)-アミド
プロピオン酸-(4-プロパ-1-イニル-フェニル)-アミドと1-[2-(4-ヨード-フェニル)-エチル]-ピロリジンから実施例2.1.eと同様に調製される。
収量：20mg(理論の11%)
融点：198〜199℃
C24H24N2O(M= 356.47)
Rf値：0.1(シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール=10:1)
【０１９３】
実施例3.1.：
3-フェニル-プロピオン酸-[4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-メチル-アミド
【化１０７】
2007520466.tif 000109
【０１９４】
3.1.a. ジエチル-[2-(4-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-アミン
88.7g(515.41mmol)の(2-クロロ-エチル)-ジエチル-アミン-ハイドロクロライドを周囲温度で600mlのDMF中の71.7g(515.41mmol)のp-ニトロフェノールと284.94g(2.061mol)の炭酸カリウムの懸濁液に加え、反応混合物を80℃に８時間加熱する。反応混合物をエバポレートし、残留物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を水で３回抽出して硫酸ナトリウム上で乾燥させる。乾燥剤をろ過し、ろ液をエバポレートする。
収量：110.52g(理論の90%)
C12H18N2O3(M= 238.28)
Rf値：0.52 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール = 10:1)
3.1.b. 4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミン
700mlのメタノール中の110.52g(0.464mol)のジエチル-[2-(4-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-アミンと17gのラネーニッケルの反応混合物を30時間20℃かつ3バールの水素で水素化する。触媒をろ過し、ろ液をエバポレートする。
収量：93g(理論の96.2%)
C12H20N2O(M= 208.30)
計算値：分子イオンピーク (M)+: 209
実測値：分子イオンピーク (M)+: 209
3.1.c. [4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-カルバミン酸メチル
76.38g(366.66mmol)の4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミンと101.65ml(733.33mmol)のトリエチルアミンを400mlのTHFに溶かす。この溶液に200mlのTHF中の49.16g(366.66mmol)のピロカルバミン酸ジメチルの溶液を25℃にて45分以内で一滴ずつ加え、混合物を周囲温度で２時間撹拌する。反応混合物をエバポレートし、残留物を水に加え、酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた有機相を水で２回抽出する。有機相をエバポレートし、その間に生じた沈殿をろ過する。ろ液をさらにエバポレートする。精製は、酸化アルミニウム上カラムクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチル/石油エーテル=3:1)で行う。
収量：63.3g(理論の64.8%)
C14H22N2O3(M= 266.34)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 267
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 267
Rf値：0.62(酸化アルミニウム, 酢酸エチル/石油エーテル=3:1)
3.1.d. [4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-メチル-アミン
300mlの無水THFに溶かした30g(112.63mmol)の[4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-カルバミン酸メチルを、600mlの無水THF中の10.68g(281.59mmol)の水素化アルミニウムリチウムの懸濁液に窒素雰囲気下で氷冷しながらゆっくり一滴ずつ加える。混合物を14時間撹拌しながら、反応混合物を周囲温度に戻す。反応をモニターした後、7gの水素化アルミニウムリチウムを加え、混合物を14時間撹拌する。60mlの20%水酸化ナトリウム溶液を添加して反応を停止させる。沈殿をろ過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄する。ろ液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を蒸留する。
収量：24.7g(理論の98.6%)
C13H22N2O(M= 222.33)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 223
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 223
Rf値：0.44(シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア = 10:1)
3.1.e. 3-フェニル-プロピオン酸-[4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-メチル-アミド
30mlのTHFと2mlのDMF中の0.29g(2mmol)のフェニル-プロピオン酸、0.44g(2mmol)の[4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-メチル-アミン、0.7g(2.2mmol)のTBTU、0.29g(2.2mmol)のHOBT及び0.51ml(3mmol)のヒューニッヒ塩基の溶液を周囲温度で14時間撹拌する。反応混合物をエバポレートする。精製は、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=80:20)で行う。
収量：130mg(理論の18.5%)
C22H26N2O2(M=350.46)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 351
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 351
Rf値：0.39 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール = 80:20)
【０１９５】
実施例3.2.：
3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピオン酸-[4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-メチル-アミド
【化１０８】
2007520466.tif 000110
【０１９６】
3.2.a. 3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピオン酸-[4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-メチル-アミド
溶媒としてジクロロメタン中、[4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-メチル-アミンと(4-メトキシ-フェニル)-プロピオン酸から実施例3.1.eと同様に調製される。
収量：300mg(理論の46.3%)
C23H28N2O3(M= 380.49)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 381
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 381
Rf値：0.42(シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール = 80:20)
【０１９７】
実施例3.3：
3-(4-クロロ-フェニル)-プロピオン酸-[4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-メチル-アミド
【化１０９】
2007520466.tif 000111
【０１９８】
3.3.a. 3-(4-クロロ-フェニル)-プロピオン酸-[4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-メチル-アミド
溶媒としてジクロロメタン中、[4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-メチル-アミンと(4-クロロ-フェニル)-プロピオン酸から実施例3.1.eと同様に調製される。
収量：36mg(理論の5%)
C22H25ClN2O2(M= 384.91)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 385/387
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 385/387
Rf値：0.4 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア = 90:10:1)
【０１９９】
実施例3.4：
3-(2,4-ジクロロ-フェニル)-プロピオン酸-[4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-アミド
【化１１０】
2007520466.tif 000112
【０２００】
3.4.a. 2,3-ジブロモ-3-(2,4-ジクロロ-フェニル)-プロパンカルボン酸
20mlの四塩化炭素に溶かした9.45g(59.14mmol)の臭素を0℃にて、500mlの四塩化炭素中の11.67g(53.76mmol)の2,6-ジクロロケイ皮酸に一滴ずつ加え、混合物を周囲温度で３時間撹拌する。溶媒を蒸留し、残留物を石油エーテルと混ぜ合わせる。固体をろ過し、循環空気乾燥器内で50℃にて乾燥させる。
収量：19.22g(理論の94.9%)
融点：184〜185℃
C9H6Br2Cl2O2(M= 376.86)
3.4.b. (2,4-ジクロロ-フェニル)-プロピオン酸
130mlのtert-ブタノール中の19.2g(50.94mmol)の2,3-ジブロモ-3-(2,4-ジクロロ-フェニル)-プロパンカルボン酸の溶液を、温度が40℃を超えないようにバッチ式で総量22.86(203.78mmol)のカリウムtert.ブトキシドと混ぜ合わせる。この温度でさらに90分間混合物を撹拌する。反応混合物を2Nの塩酸中に注ぎ、沈殿を酢酸エチルに取る。有機相を水で３回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。乾燥剤をろ過し、溶媒を蒸留する。残留物を循環空気乾燥器内で80℃にて乾燥させる。
収量：9.73g(理論の88.8%)
融点：168〜171℃
C9H4Cl2O2(M= 215.03)
Rf値：0.5 (シリカゲル, ジクロロメタン/エタノール/氷酢酸 = 10:1:0.1)
3.4.c. 3-(2,4-ジクロロ-フェニル)-プロピオン酸-[4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-アミド
4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミンと(2,4-ジクロロ-フェニル)-プロピオン酸から実施例2.3.fと同様に調製される。
収量：0.62g(理論の85%)
融点：107〜109℃
C21H22Cl2N2O2(M= 405.32)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 405/407/409
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 405/407/409
Rf値：0.6(シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア = 5:1:0.1)
【０２０１】
実施例3.5：
3-(2,4-ジクロロ-フェニル)-プロピオン酸-[4-(2-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-アミド
【化１１１】
2007520466.tif 000113
【０２０２】
3.5.a. 3-(2,4-ジクロロ-フェニル)-プロピオン酸-[4-(2-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-アミド
4-(2-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニルアミンと(2,4-ジクロロ-フェニル)-プロピオン酸から実施例3.4.cと同様に調製される。
収量：0.41g(理論の65.2%)
融点：70〜72℃
C22H24Cl2N2O2(M= 419.35)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 419/421/423
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 419/421/423
Rf値：0.4 (シリカゲル, ジクロロメタン/エタノール/アンモニア=5:1:0.01)
【０２０３】
実施例3.6：
3-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-プロピオン酸-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-アミド
【化１１２】
2007520466.tif 000114
【０２０４】
3.6.a. (E)-3-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アクリル酸エチル
50mlのジオキサン中の1.124g(4.04mmol)の(E)-3-(4-ブロモ-フェニル)-アクリル酸エチルの溶液に周囲温度で173mg(0.15mmol)のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムと4.4ml(8.8mmol)の2M炭酸ナトリウム溶液を加える。この反応混合物に、10mlのメタノールに溶かした0.689g(4.404mmol)の4-クロロ-フェニルホウ酸を加え、５時間還流させる。反応混合物をエバポレートし、残留物をジクロロメタンに取り、水で抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。精製は、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー(溶出液：石油エーテル/酢酸エチル=9:1)で行う。
収量：0.94g(理論の74.4%)
C17H15ClO2(M= 286.76)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 287/289
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 287/289
Rf値：0.44(シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル = 40:10)
3.6.b. [(E)-3-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アクリル酸
30mlのエタノール中の0.9g(3.13mmol)の(E)-3-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アクリル酸エチルの溶液に6.27mlの1M 水酸化ナトリウム溶液を加え、周囲温度で３時間撹拌する。6.27mlの1N 塩酸を添加して反応を停止させ、反応混合物を２時間撹拌する。混合物をエバポレートし、残留物を水と混ぜ合わせて沈殿をろ過する。沈殿を繰り返し水洗し、真空乾燥チャンバー内で80℃にて乾燥させる。
収量：0.68g(理論の67%)
C15H11ClO2(M= 258.70)
計算値：分子イオンピーク (M-H)-: 257/259
実測値：分子イオンピーク (M-H)-: 257/259
Rf値：0.5 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール = 90:10)
3.6.c. (E)-3-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-N-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-アクリルアミド
[(E)-3-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アクリル酸と4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニルアミンから実施例3.1.eと同様に調製される。
収量：0.57g(理論の62.9%)
融点：265〜270℃
C27H27ClN2O(M=430.98)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 431/433
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 431/433
Rf値： 0.31 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール = 90:10)
3.6.d. 2,3-ジブロモ-3-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-N-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-プロピオンアミド
15mlのジクロロメタン中の150mg(0.348mmol)の(E)-3-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-N-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-アクリルアミドの懸濁液を0.02ml(0.383mmol)の臭素と混ぜ合わせ、周囲温度で３時間撹拌する。反応混合物をエバポレートし、残留物を石油エーテルから再結晶させ、真空乾燥チャンバー内で70℃にて乾燥させる。
収量：0.19g(理論の92.4%)
融点：145〜150℃
C27H27Br2ClNO2 l(M= 590.79)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 589/591/593/595
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 589/591/593/595
Rf値： 0.47 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア = 90:10:1)
3.6.e. 3-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-プロピオン酸-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-アミド
2.3-ジブロモ-3-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-N-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-プロピオンアミドから実施例3.4.bと同様に調製される。
収量：26mg(理論の23.9%)
C27H25ClN2O l(M= 428.96)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 429/431 実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 429/431
Rf値： 0.42 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア = 90:10:1)
【０２０５】
実施例3.7：3-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-プロピオン酸-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-メチル-アミド
【化１１３】
2007520466.tif 000115
【０２０６】
3.7.a. 2,3 ジブロモ-3-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル) プロピオン酸
370mlの四塩化炭素中の15g(58mmol)の3-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)アクリル酸の懸濁液に3.3ml(64.22mmol)の臭素を一滴ずつ周囲温度で加え、周囲温度３時間撹拌する。得られた沈殿を吸引ろ過し、石油エーテルで洗浄し、循環空気乾燥器内で70℃にて乾燥させる。
収量：24g(理論の99%)
融点：230〜234℃
C15H11Br2ClO2(M= 418.51)
Rf値：0.2(シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール= 90:10)
3.7.b. (4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-プロピオン酸
270mlのTHF中の24g(57.35mmol)の2,3 ジブロモ-3-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)プロピオン酸の溶液を、温度が40℃を超えないようにバッチ式で25.74g(229.39mmol)のカリウムtert.ブトキシドと混ぜ合わせる。この温度でさらに3.5時間混合物を撹拌する。反応混合物を氷水/濃塩酸上に注ぎ、沈殿を酢酸エチルに取る。有機相を水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。乾燥剤をろ過し、溶媒を蒸留する。残留物を石油エーテルと撹拌し、吸引ろ過する。
収量：14.2g(理論の97%)
C15H9ClO2(M= 256.68)
Rf値： 0.45 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/氷酢酸= 90:10:0.1)
3.7.c. 3-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-プロピオン酸-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-メチル-アミド
20mlの無水THF中の0.26g(1mmol)の(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-プロピオン酸と0.12ml(1.1mmol)のN-メチルモルフォリンの溶液を-15℃で0.14ml(1.1mmol)のクロロギ酸イソブチルと混ぜ合わせ、10分間撹拌する。10mlのTHFに溶かした0.225g(1.1mmol)のメチル-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-アミンを加え、反応混合物が周囲温度に達するまで２時間撹拌する。反応混合物をエバポレートし、残留物をジクロロメタンに溶かす。有機相を水で２回洗浄してから硫酸ナトリウム上で乾燥させる。乾燥剤をろ過し、溶媒を蒸留する。残留物をエーテルと摩砕し、吸引ろ過し、真空乾燥チャンバー内で80℃にて乾燥させる。
収量：220mg(理論の50%)
融点：237〜239℃
C28H27ClN2O(M= 442.98)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 443/445 (Cl)
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 443/445 (Cl)
Rf値： 0.5(シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール = 90:10)
【０２０７】
実施例3.8：3-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-プロピオン酸-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-アミド
【化１１４】
2007520466.tif 000116
【０２０８】
20mlの無水THF中の0.26g(1mmol)の(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-プロピオン酸と0.12ml(1.1mmol)のN-メチルモルフォリンの溶液を-15℃にて0.14ml(1.1mmol)のクロロギ酸イソブチルと混ぜ合わせ、10分間撹拌する。7mlのTHFに溶かした0.226g(1.1mmol)の4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニルアミンを加え、周囲温度に達するまで反応混合物を２時間撹拌する。反応混合物をエバポレートし、残留物をジクロロメタンに溶かす。有機相を２回水で洗浄してから硫酸ナトリウム上で乾燥させる。乾燥剤をろ過し、溶媒を蒸留する。残留物をエーテルと摩砕し、吸引ろ過する。精製は、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール/アンモニア=90/10/0.1)で行う。
収量：60mg(理論の14%)
融点：182〜185℃
C27H26ClN3O(M=443.97)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 444/446 (Cl)
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 444/446 (Cl)
Rf値： 0.4(シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール性アンモニア=90:10:0.1)
【０２０９】
実施例3.9.：3-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-プロピオン酸-[4-(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-アミド
【化１１５】
2007520466.tif 000117
【０２１０】
(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-プロピオン酸と4-(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニルアミンから実施例3.8.と同様に調製される。
収量：100mg(理論の22%)
融点：158〜163℃
C29H29ClN2O(M= 457.01)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 458/460 (Cl)
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 458/460 (Cl)
Rf値： 0.50 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール性アンモニア = 90:10:0.1)
【０２１１】
実施例3.10：3-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-プロピオン酸-{4-[(シクロヘキシル-メチル-アミノ)-メチル]-フェニル}-アミド
【化１１６】
2007520466.tif 000118
【０２１２】
(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-プロピオン酸と4-[(シクロヘキシル-メチル-アミノ)-メチル]-フェニルアミンハイドロクロライドから実施例3.8.と同様に調製される。
収量：60mg(理論の13%)
融点：205〜210℃
C29H29ClN2O(M=457.01)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 457/459 (Cl)
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 457/459 (Cl)
Rf値：0.60 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール = 90:10)
【０２１３】
実施例3.11：BI00017862
3-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)プロピオン酸-(4-{[(2-メトキシ-エチル)-メチル-アミノ]-メチル}-フェニル)-アミド
【化１１７】
2007520466.tif 000119
【０２１４】
(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-プロピオン酸と4-{[(2-メトキシ-エチル)-メチル-アミノ]-メチル}-フェニルアミンから実施例3.8.と同様に調製される。
収量：150mg(理論の35%)
融点：130〜133℃
C26H25ClN2O2(M= 432.94)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 433/435 (Cl)
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 433/435 (Cl)
Rf値：0.50 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア = 90:10:1)
【０２１５】
実施例3.12: 
3-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-プロピオン酸-[4-(3,5-ジメチル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-アミド
【化１１８】
2007520466.tif 000120
【０２１６】
20mlの無水THF中の0.26g(1mmol)の(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-プロピオン酸と0.12ml(1.1mmol)のN-メチルモルフォリンの溶液を0.14ml(1.1mmol)のクロロギ酸イソブチルと-15℃にて混ぜ合わせ、10分間撹拌する。7mlのTHFに溶かした0.240mg(1.1mmol)の4-[(3,5-ジメチル-シクロヘキシルアミノ)-メチル]-フェニルアミンを加え、反応混合物を16時間撹拌する。反応混合物をエバポレートする。精製は、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=90/10)で行う。
収量：300mg(理論の66%)
融点：209〜214℃
C29H29ClN2O(M=457.01)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 457/459 (Cl)
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 457/459 (Cl)
Rf値：0.60(シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール=90:10)
【０２１７】
以下の化合物は、実施例3.12.と同様に調製される：
【化１１９】
2007520466.tif 000121
Rf値：  A= (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア 90:10:0.1)
B= (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール 90:10) 
【０２１８】
実施例3.18：3-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-プロピオン酸-[4-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-アミド
【化１２０】
2007520466.tif 000122
【０２１９】
3.18.a 4-(4-ニトロ-ベンジル)-ピペリジン-4-オール
500mlのジクロロメタン中の41.5g(0.410mol)の4-ヒドロキシピペリジンの溶液に137ml(0.983mol)のトリエチルアミンを加える。次に56.28g(0.328mol)の4-ニトロベンジルクロライドをゆっくり添加する。反応混合物を12時間沸騰させる。生じた固体を吸引ろ過し、ろ液を水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。溶媒をエバポレートする。
収量：66.45g(理論の86%)
C12H16N2O3(M= 236.27)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 237
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 237
3.18.b. 4-(4-アミノ-ベンジル)-ピペリジン-4-オール
660mlのメタノール中の66.45g(0.281mol)の4-(4-ニトロ-ベンジル)-ピペリジン-4-オールの溶液に6.6gのラネーニッケルを加える。周囲温度かつ3バールの水素で13時間反応混合物を水素化する。触媒をろ過し、ろ液をエバポレートする。
収量：64.5g(理論の111%)
C12H18N2O(M=206.28)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 207
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 207
3.18.c. 4-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ピペリジン-1-イルメチル]-フェニルアミン
30mlのジメチルホルムアミド中の4.13g(20mmol)の4-(4-アミノ-ベンジル)-ピペリジン-4-オールと3.4g(50mmol)のイミダゾール溶液に3.3g(22mmol)のtert.ブチルジメチルクロロシランを加える。反応混合物を周囲温度で16時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、エーテルと水で抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、エバポレートする。精製は酸化アルミニウム上カラムクロマトグラフィー(溶出液：石油エーテル/酢酸エチル 90:10)で行う。
収量：1.65g(理論の26%)
C18H32N2OSi(M=320.55)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 321
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 321
Rf値：0.80(酸化アルミニウム, 石油エーテル/酢酸エチル = 1:1)
3.18.d. 3-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)プロピオン酸-{4-[(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミン)-メチル]-フェニル}-アミド
20mlの無水THF中の0.26g(1mmol)の(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-プロピオン酸と0.12mlの(1.1mmol)のN-メチルモルフォリンの溶液を-15℃にて0.14ml(1.1mmol)のクロロギ酸イソブチルと混ぜ合わせ、10分間撹拌する。7mlのTHFに溶かした0.350g(1.1mmol)の4-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ピペリジン-1-イルメチル]-フェニルアミンを加え、反応混合物を４時間撹拌する。反応混合物をエバポレートする。残留物を30mlのテトラヒドロフランに溶かし、0.95g(3mmol)のフッ化テトラブチルアンモニウム水和物と混ぜ合わせる。反応混合物を周囲温度で16時間撹拌する。さらに0.5g(1.5mmol)のフッ化テトラブチルアンモニウム水和物を加え、周囲温度でさらに16時間混合物を撹拌する。最後の工程を２回以上繰り返す。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタンと水で抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥剤をろ過し、ろ液をエバポレートする。精製はシリカゲル上カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=90/10)で行う。
収量：100mg(理論の23%)
融点：243〜247℃
C27H25ClN2O2(M= 444.95)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 445/447 (Cl)
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 445/447 (Cl)
Rf値： 0.40 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア = 90:10:1)
【０２２０】
実施例3.19:3-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)プロピオン酸-[1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-インドール-5-イル]-アミド
【化１２１】
2007520466.tif 000123
【０２２１】
3.19.a. 5-ニトロ-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-インドール
500mlのDMF中の16.22g(0.1mol)の5-ニトロインドール、35g(0.205mol)の1-(2-クロロ-エチル)-ピロリジン-ハイドロクロライド及び51g(0.369mol)の炭酸カリウムの反応混合物を周囲温度で48時間撹拌してからろ過する。ろ液をエバポレートし、残留物をジクロロメタンに溶かして硫酸ナトリウム上で乾燥させる。乾燥剤をろ過し、ろ液をエバポレートする。
収量：25g(理論の96.3%)
C14H17N3O2(M= 259.31)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 260
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 260
Rf値：0.65 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア = 90:10:1)
3.19.b. 5-アミノ-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-インドール
溶媒としてTHF中、5-ニトロ-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-インドールから実施例3.1.bと同様に調製される。
収量：0.83g(理論の93.9%)
C14H19N3(M= 229.32)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 230
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 230
Rf値：0.37 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア = 90:10:1)
3.19.c. 3-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)プロピオン酸-[1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-インドール-5-イル]-アミド 
溶媒としてTHF中、5-アミノ-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-インドールと(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-プロピオン酸から実施例3.7.c.と同様に調製される。
収量：230mg(理論の49%)
C29H26ClN3O(M= 467.99)
融点：224〜227℃
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 468/470 (Cl)
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 468/470 (Cl)
Rf値： 0.4 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール = 90:10)
【０２２２】
実施例3.20：3-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-プロピオン酸-(3-クロロ-4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-アミド
【化１２２】
2007520466.tif 000124
【０２２３】
3.20.a：(2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-メタノール
400mlのテトラヒドロフラン中の.41.1g(0.2mol)の2-クロロ-4-ニトロ安息香酸の溶液に35.9g(0.22mol)の1,1'-カルボニルジイミダゾールをゆっくり加える。反応混合物を35℃で1.5時間撹拌する。緑色の反応混合物を氷冷し、400mlの水中の26.5g(0.7mol)の水素化ホウ素ナトリウムの溶液を最高20℃で一滴ずつ加える。1.5時間撹拌後、反応混合物を200mlの水で希釈してから250mlの半濃塩酸で中和する。これを１時間撹拌してから酢酸エチルで２回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。乾燥剤をろ過し、溶媒をエバポレートする。残留物を石油エーテルで結晶化させ、吸引ろ過し、乾燥チャンバー内で50℃にて乾燥させる。
収量：37.66g(理論の100%)
融点：62〜64℃
C7H6ClNO3(M= 187.58)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 187/189 (Cl)
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 187/189 (Cl)
Rf値：0.70 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール = 90:10)
3.20.b. 2-クロロ-1-クロロメチル-4-ニトロ-ベンゼン
11.6ml(160mmol)の塩化チオニルと1mlのジメチルホルムアミドを300mlのジクロロメタン中の15g(80mmol)の2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-メタノールの溶液に加え、この全ロットを2時間還流させる。次に、溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶かし、水洗する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥剤をろ過し、ろ液をエバポレートする。油性生成物。
収量：16.8g(理論の102%)
C7H5Cl2NO2(M= 206.03)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 205/7/9 (Cl2)
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 205/7/9 (Cl2)
Rf値：0.90(シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール = 90:10)
3.20.c. 1-(2-クロロ-4-ニトロ-ベンジル)-ピペリジン
2g(9.71mmol)の2-クロロ-1-クロロメチル-4-ニトロ-ベンゼンを周囲温度でゆっくり4ml(40.04mmol)のピペリジンに加える。15分後、反応混合物を酢酸エチルと混ぜ合わせて水で２回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥剤をろ過し、ろ液をエバポレートする。油性生成物。
収量：2.39g(理論の97%)
C12H15ClN2O2(M= 254.71)
Rf値：0.30(シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル = 6:1)
3.20.d 3-クロロ-4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニルアミン
0.4gのラネーニッケルを100mlのテトラヒドロフラン中の2.37g(9.31mmol)の1-(2-クロロ-4-ニトロ-ベンジル)-ピペリジンの溶液に加え、周囲温度かつ3バールの水素で水素化する。水素取込みが終わった後、触媒をろ過し、ろ液をエバポレートする。
収量：1.88g(理論の90%)
C12H17ClN2(M= 224.73)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 255/7 (Cl)
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 255/7 (Cl)
Rf値： 0.20(シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール = 90:10)
3.20.e 3-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-プロピオン酸(3-クロロ-4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-アミド
(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-プロピオン酸と3-クロロ-4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニルアミンから実施例3.7.cと同様に調製される。
収量：0.1g(理論の22%)
融点：277〜281℃
C27H24Cl2N2O(M= 463.4)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 463/5/7 (Cl2)
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 463/5/7 (Cl2)
Rf値：0.50(シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール = 90:10)
【０２２４】
以下の化合物は、実施例3.20と同様に調製される：
【化１２３】
2007520466.tif 000125
Rf値：  A= (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール 90:10)
B= (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア 90:10:0.1)
【０２２５】
実施例3.24：3-(4'クロロ-ビフェニル-4-イル)-プロピオン酸-[3-クロロ-4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-アミドハイドロクロライド
【化１２４】
2007520466.tif 000126
(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-プロピオン酸と3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミンから実施例3.7.cと同様に調製される。
収量：0.28g(理論の58%)
融点：226〜233℃
C27H26Cl2N2O2(M= 481.41)*HCl
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 481/3/5 (Cl2)
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 481/3/5 (Cl2)
Rf値： 0.45 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール = 90:10)
【０２２６】
実施例3.25：
3-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-プロピオン酸-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-アミド
【化１２５】
2007520466.tif 000127
【０２２７】
3.25.a. 5-ブロモ-2-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン
1.15g(1.63mmol)のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、0.311g(1.63mmol)のヨウ化銅(I)及び50mlのトリエチルアミンを250mlの無水THF中の20g(81.89mmol)の2,5-ジブロモピリジンの溶液にアルゴン雰囲気下で加える。即座に、この反応混合物に17℃で20mlのTHF中の13ml(90.14mmol)のトリメチルシリルアセチレンの溶液を一滴ずつ加える。10分後、冷却を除く。20分後、温度は30℃である。この混合物を20℃に冷却し、簡単に撹拌する。反応混合物をエバポレートし、残留物を酢酸エチルに取り、炭酸水素ナトリウム溶液で２回抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させる。精製は、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー(溶出液：石油エーテル)で行う。
収量：20.4g(理論の98%)
C10H12BrNSi(M= 254.20)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 254/256
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 254/256
Rf値：0.72(シリカゲル, 石油エーテル)
3.25.b. 5-(4-クロロ-フェニル)-2-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン
アルゴン雰囲気中、6.93g(6mmol)のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムと17mlの2M 炭酸ナトリウム溶液を350mlのジオキサン中の20.4g(80.25mmol)の5-ブロモ-2-トリメチルシラニルエチニル-ピリジンと26.33g(160mml)の4-クロロフェニルホウ酸の溶液に加え、30分毎に7mlの2M 炭酸ナトリウム溶液を添加しながれ反応混合物を90℃で５時間撹拌する。次に、周囲温度で1000mlの酢酸エチルを加え、混合物を400mlの炭酸水素ナトリウム溶液で抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させる。精製は、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー(溶出液：石油エーテル→石油エーテル/酢酸エチル=9:1)で行う。
収量：7.9g(理論の34.4%)
C16H16ClNSi(M= 285.85)
計算値：分子イオンピーク (M-H)-: 286/288
実測値：分子イオンピーク (M-H)-: 286/288
Rf値：0.6(シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル = 8:2)
3.25.c. 5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン
80mlのメタノール中の7.4g(25.88mmol)の5-(4-クロロ-フェニル)-2-トリメチルシラニルエチニル-ピリジンと7.18g(52mmol)の炭酸カリウムの反応混合物を周囲温度で30分間撹拌する。500mlのジクロロメタンを加え、反応混合物を水と炭酸水素ナトリウム溶液で抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させる。精製は、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー(溶出液：石油エーテル→石油エーテル/酢酸エチル=8:2)で行う。
収量：2g(理論の36.2%)
C13H8ClN(M= 213.66)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 214/216
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 214/216
3.25.d. [5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-プロピオン酸
30mlの無水THF中の0.5g(2.34mmol)の5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジンの溶液に1.6ml(2.46mmol)のブチルリチウム溶液(ヘキサン中1.6M)を-10℃で一滴ずつ加え、混合物を-8℃で５分間撹拌する。反応混合物をバッチ式で-70℃のドライアイスと混ぜ合わせ、周囲温度で１時間撹拌し、エバポレートする。残留物を5mlの水に懸濁させ、1.6mlの1N塩酸と混ぜ合わせると沈殿が生じる。次に、酢酸エチルを加え、懸濁液をろ過する。固体を真空乾燥チャンバー内で70℃にて乾燥させる。
収量：0.25g(理論の41.5%)
融点：210℃
C14H8ClNO2 l(M= 257.67)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 258/260
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 258/260
3.25.e. 3-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-プロピオン酸-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-アミド
[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-プロピオン酸と4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニルアミンから実施例2.3.fと同様に調製される。
収量：0.2g(理論の48%)
C26H24ClN3O l(M= 429.95)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 430/432
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 430/432
Rf値： 0.4 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア = 90:10:0.1)
【０２２８】
以下の化合物は、実施例3.25と同様に調製される：
【化１２６】
2007520466.tif 000128
Rf値：  A= (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール 90:10)
B= (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア 90:10:0.1) 
【０２２９】
以下の化合物は、実施例3.25と同様に調製される：
【化１２７】
2007520466.tif 000129
Rf値：  A= (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア 90:10:0.1)
【０２３０】
実施例3.32：3-(3-クロロ-ビフェニル-4-イル)-プロピオン酸-[3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)フェニル]-アミドハイドロクロライド
【化１２８】
2007520466.tif 000130
【０２３１】
3.32.a. トリフルオロ-メタンスルホン酸3-クロロ-ビフェニル-4-イルエステル
5mlのジクロロメタンに溶かした6.7ml(40.32mmol)のトリフルオロメタンスルホン酸無水物を-10〜-5℃にて100mlのジクロロメタン中の7.5g(36.65mmol)の3-クロロ-ビフェニル-4-オールと6.1ml(44mmol)のトリエチルアミンの溶液に一滴ずつ加える。混合物を30分間撹拌する。反応溶液を水で抽出し、有機相を分け、アロックス(alox)フリットを通してろ過する。ろ液をエバポレーションで濃縮する。
収量：12g(理論の97%)
C13H8ClF3O3S (M= 336.72)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 336/338 (Cl)
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 336/338 (Cl)
Rf値： 0.7 (シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル = 5:1)
3.32.b. tert-ブチル-(3-クロロ-ビフェニル-4-イルエチニル)-ジメチル-シラン
0.84g(1.2mmol)のビス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)-クロライド、0.23g(1.2mmol)のヨウ化銅(I)及び6.28ml(33.6mmol)の(tert-ブチルジメチルシリル)アセチレンをアルゴン雰囲気下で50mlの無水ジメチルホルムアミドと13.31ml(96mmol)のトリエチルアミン中の8.1g(24mmol)の3-クロロ-ビフェニル-4-イルトリフルオロ-メタンスルホネートの溶液に加える。周囲温度で反応混合物を24時間撹拌する。反応混合物をエバポレートし、残留物を酢酸エチルに取り、水で抽出する。有機相を乾燥させる。精製は、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー(溶出液：石油エーテル/酢酸エチル 4:1)で行う。
収量：8.4g(理論の107%)
C20H23ClSi(M=326.94)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 327/329 (Cl)
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 327/329 (Cl)
Rf値： 0.7(シリカゲル, 石油エーテル/トルエン 9:1)
3.32.c. 3-クロロ-4-エチニル-ビフェニル
7.85g(24mmol)のtert-ブチル-(3-クロロ-ビフェニル-4-イルエチニル)-ジメチル-シランを150mlの無水テトラヒドロフランに溶かし、5℃にてバッチ式で11.4g(36mmol)のフッ化テトラブチルアンモニウム*3H2Oと混ぜ合わせる。30分後に反応混合物が周囲温度に達する。そこで、溶媒を蒸発させ、残留物をエーテルと水で抽出する。有機相を乾燥させ、活性炭と混ぜ合わせ、セライトを通してろ過する。ろ液をエバポレートする。精製は、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー(溶出液：石油エーテル/酢酸エチル 20:1)で行う。
収量：4.7g(理論の92%)
C14H9Cl(M= 212.67)
Rf値：0.6(シリカゲル, 石油エーテル/トルエン 5:1)
【０２３２】
3.32.d. (3-クロロ-ビフェニル-4-イル)-プロピオン酸
100mlの無水テトラヒドロフラン中の4.7g(22.1mmol)の3-クロロ-4-エチニル-ビフェニルの溶液に-10〜-20℃にて13.8ml(22.1mmol)のブチルリチウム溶液(ヘキサン中1.6M)を一滴ずつ加え、５分後-60℃に冷却する。この温度で反応混合物にドライアイスをバッチ式で加え、反応混合物をゆっくり周囲温度に戻す。そこで、溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルと1Mの塩酸で抽出する。有機相を乾燥させ、乾燥剤をろ過して溶媒を蒸発させて濃縮する。残留物を石油エーテルと撹拌し、吸引ろ過し、循環空気乾燥器内で80℃にて乾燥させる。
収量：4.8g(理論の85%)
C15H9ClO2(M= 256.68)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 257/259 (Cl)
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 257/259 (Cl)
Rf値： 0.2(シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/氷酢酸 90:10:0.1)
3.32.e. 3-(3-クロロ-ビフェニル-4-イル)-プロピオン酸-[3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)フェニル]-アミドハイドロクロライド
(3-クロロ-ビフェニル-4-イル)-プロピオン酸と3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミンから実施例3.8.aと同様に調製される。
収量：0.35g(理論の68%)
融点：195〜200℃
C27H26Cl2N2O2*HCl (M= 517.87)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 481/3/5 (Cl2)
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 481/3/5 (Cl2)
Rf値： 0.6(シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア = 90:10:0.1)
【０２３３】
実施例3.33：3-(3-クロロ-ビフェニル-4-イル)-プロピオン酸-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-アミドハイドロクロライド
【化１２９】
2007520466.tif 000131
【０２３４】
(3-クロロ-ビフェニル-4-イル)-プロピオン酸と4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニルアミンから実施例3.8.と同様に調製される。
収量：0.35g(理論の75%)
融点：260〜265℃
C27H25ClN2O*HCl (M= 465.41)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 429/31 (Cl)
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 429/31 (Cl)
Rf値：0.6(シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア = 90:10:0.1)
【０２３５】
実施例3.34：
3-(2,4-ジクロロ-フェニル)-プロピオン酸-[4-(2-ジエチルアミノ-エチル)-フェニル]-アミド-ハイドロクロライド
【化１３０】
2007520466.tif 000132
【０２３６】
3.34.a. 3-(2,4-ジクロロ-フェニル)-プロピオン酸-[4-(2-ジエチルアミノ-エチル)-フェニル]-アミド-ハイドロクロライド
4-(2-ジエチルアミノ-エチル)-フェニルアミンと(2,4-ジクロロ-フェニル)-プロピオン酸から実施例2.3.fと同様に調製される。
収量：0.3g(理論の47%)
融点：204〜208℃
C21H22Cl2N2O(M= 425.78)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 389/391/393
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 389/391/393
Rf値：0.6(シリカゲル, ジクロロメタン/エタノール/アンモニア = 5:1:0.01)
【０２３７】
実施例3.35：
3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-[4-(2-ジエチルアミノ-エチル)-フェニル]-アミド
【化１３１】
2007520466.tif 000133
【０２３８】
90mg(0.44mmol)の4-(2-ジエチルアミノ-エチル)-フェニルアミンと99mg(0.40mmol)の2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸から実施例2.3.fと同様に調製される。
収量：71mg(理論の42%)
融点：145〜150℃
C22H22ClF3N2O(M=422.88)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 423/425
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 423/425
Rf値：0.30 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール = 9:1)
【０２３９】
実施例3.36
3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-{4-[N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-メチルアミノ]-フェニル}-アミド-ホルメート
【化１３２】
2007520466.tif 000134
【０２４０】
90mg(0.44mmol)の4-[N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-メチルアミノ]-フェニルアミン(製法は国際特許出願WO 01/27081を参照)と99mg(0.40mmol)の2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸から実施例2.3.f.と同様に調製される。
収量：64mg(理論の38%)
C21H21ClF3N3O*CH2O2(M= 469.89)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 424/426
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 424/426
Rf値： 0.35 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール = 9:1)
【０２４１】
実施例3.37
3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-[4-(2-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-アミド
【化１３３】
2007520466.tif 000135
【０２４２】
67mg(0.3mmol)の4-(2-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニルアミンと75mg(0.3mmol)の(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸から実施例 2.3.f.と同様に調製される。
収量：71mg(理論の52%)
融点：172〜176℃
C23H24ClF3N2O2(M= 452.90)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 453/455
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 453/455
Rf値： 0.30 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール = 9:1)
【０２４３】
実施例3.38
3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-[4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-アミド
【化１３４】
2007520466.tif 000136
【０２４４】
69mg(0.33mmol)の4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミンと75mg(0.30mmol)の(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸から実施例2.3.fと同様に調製される。
収量：70mg(理論の53%)
融点：194〜197℃
C22H22ClF3N2O2(M= 438.88)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 439/441
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 439/441
Rf値： 0.35 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール = 9:1)
【０２４５】
実施例3.39
3-(2-クロロ-4-メチル-フェニル)-プロピオン酸-[4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-メチル-アミド
【化１３５】
2007520466.tif 000137
【０２４６】
[4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-メチル-アミンと(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸から実施例2.3.fと同様に調製される。
収量：60mg(理論の22%)
融点：135〜138℃
C23H24ClF3N2O2(M= 452.90)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 453/455
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 453/455
Rf値： 0.4 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール = 9:1)
【０２４７】
実施例3.40
3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-(4-ジエチルアミノメチル-フェニル)-アミド
【化１３６】
2007520466.tif 000138
【０２４８】
4-ジエチルアミノメチル-フェニルアミンと(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸から実施例2.3.fと同様に調製される。
収量：72mg(理論の59%)
C21H20ClF3N2O(M= 408.85)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 409/411
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 409/411
Rf値： 0.35 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール = 9:1)
【０２４９】
実施例3.41：3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)プロピオン酸(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-アミドハイドロクロライド
【化１３７】
2007520466.tif 000139
【０２５０】
4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニルアミンと(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸から実施例2.3.fと同様に調製される。
収量：170mg(理論の40%)
C22H20ClF3N2O(M= 420.86)
融点：193〜195℃
計算値：分子イオンピーク (M-H)-: 419/421(Cl)
実測値：分子イオンピーク (M-H)-: 419/421 (Cl)
Rf値：0.5(シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール = 9:1)
【０２５１】
実施例3.42
3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-[4-(2-イミダゾール-1-イル-エトキシ)-フェニル]-アミド
【化１３８】
2007520466.tif 000140
【０２５２】
4-(2-イミダゾール-1-イル-エトキシ)-フェニルアミンと(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸から実施例2.3.fと同様に調製される。
収量：78mg(理論の60%)
融点：182〜186℃
C21H15ClF3N3O2(M= 433.82)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 434/436
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 434/436
Rf値：0.33(シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール = 9:1)
【０２５３】
実施例3.43
3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-[4-(2-ピラゾール-1-イル-エトキシ)-フェニル]-アミド
【化１３９】
2007520466.tif 000141
【０２５４】
4-(2-ピラゾール-1-イル-エトキシ)-フェニルアミンと(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸から実施例2.3.fと同様に調製される。
収量：56mg(理論の43%)
融点：120〜125℃
C21H15ClF3N3O2(M= 433.82)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 434/436
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 434/436
Rf値：0.6(シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール = 9:1)
【０２５５】
実施例3.44 
3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-[4-(2-[1,2,4]トリアゾール-4-イル-エトキシ)-フェニル]-アミド
【化１４０】
2007520466.tif 000142
【０２５６】
4-(2-[1,2,4]トリアゾール-4-イル-エトキシ)-フェニルアミンと(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸から実施例2.3.fと同様に調製される。
収量：51mg(理論の39.4%)
融点：223〜227℃
C20H14ClF3N4O2(M=434.80)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 435/437
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 435/437
Rf値：0.31(シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール = 9:1)
【０２５７】
実施例3.45：3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸{4-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-アミドハイドロクロライド
【化１４１】
2007520466.tif 000143
【０２５８】
3.45.a. 4-メチル-1-[2-(4-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-ピペリジン
200mg(4.2mmol)の水素化ナトリウム(55%)を0℃にて10mlのジメチルホルムアミド中の0.54g(3.83mmol)の1-フルオロ-4-ニトロベンゼンと0.6g(4.2mmol)の2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エタノールの溶液にアルゴン雰囲気下で加える。反応混合物を0℃で２時間撹拌してから周囲温度でさらに1.5時間撹拌する。反応混合物をエバポレートし、残留物を水と酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、乾燥剤をろ過し、ろ液をエバポレートする。精製は、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー(溶出液：ジクロロメタン/メタノール 9:1)で行う。
収量：700mg(理論の69%)
C14H20N2O3(M= 264.32)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 265
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 265
Rf値：0.7(シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール = 9:1)
【０２５９】
3.45.b. 4-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニルアミン
10mlのメタノール中の680mg(2.57mmol)の4-メチル-1-[2-(4-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-ピペリジンと80mgのパラジウム(木炭上10%)の反応混合物を周囲温度かつ3バールの水素で4.5時間水素化する。触媒を吸引ろ過し、ろ液をエバポレートする。
収量：540mg(理論の90%)
C14H22N2O(M= 234.34)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 235
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 235
Rf値：0.33(シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア = 90:10:0.1)
3.45.c. 3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸{4-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-アミドハイドロクロライド
4-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニルアミンと(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸から実施例3.7.c.と同様に調製される。
収量：230mg(理論の49%)
C24H24ClF3N2O2(M=464.91)*HCl
融点：240〜245℃
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 465/467 (Cl)
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 465/467 (Cl)
Rf値：0.6(シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール = 9:1)
【０２６０】
以下の化合物は、上記実施例と同様に調製される：
【化１４２】
2007520466.tif 000144
【０２６１】
【表１】
2007520466.tif 000145
【０２６２】
【表２】
2007520466.tif 000146
【０２６３】
【表３】
2007520466.tif 000147
【０２６４】
【表４】
2007520466.tif 000148
【０２６５】
【表５】
2007520466.tif 000149
【０２６６】
【表６】
2007520466.tif 000150
【０２６７】
【表７】
2007520466.tif 000151
【０２６８】
以下の化合物は、実施例3.20と同様に調製される：
【化１４３】
2007520466.tif 000152
Rf値：  A= (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール 90:10)
B= (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア 90:10:0.1)
【０２６９】
実施例3.168：
3-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-プロピオン酸-[4-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-アミド
【化１４４】
2007520466.tif 000153
【０２７０】
[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-プロピオン酸と4-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ピペリジン-1-イルメチル]-フェニルアミンから実施例2.3.fと同様に調製される。THF中のシリルエーテルの溶液にフッ化テトラブチルアンモニウムを添加することによってシリル基の切断を行う。
収量：0.25g(理論の43%)
融点：186〜190℃
C26H24ClN3O2(M= 445.94)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 446/448
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 446/448
Rf値：0.6(シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア = 90:10:0.1)
【０２７１】
実施例4.1：
3-(2,4-ジクロロ-フェニル)-プロピオン酸-[3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-アミド
【化１４５】
2007520466.tif 000154
【０２７２】
4.1.a. [2-(2-クロロ-4-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-ジエチル-アミン
350mlのDMF中の35g(0.202mol)の2-クロロ-4-ニトロ-フェノールの溶液に112g(0.81mol)の炭酸カリウムを加える。反応混合物を35g(0.203mol)の(2-クロロ-エチル)-ジエチル-アミンハイドロクロライドと混ぜ合わせ、80℃で３時間、周囲温度14時間撹拌する。反応混合物をエバポレートし、残留物を1000mlの水に注ぎ、この混合物を酢酸エチルで３回抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥剤をろ過し、ろ液をエバポレートする。
収量：49.6g(理論の90%)
C12H17ClN2O3(M= 272.73)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 273
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 273
Rf値： 0.36 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール = 90:10)
4.1.b. [2-(2-クロロ-4-アミノ-フェノキシ)-エチル]-ジエチル-アミン
4.5時間の反応時間でメタノール中の[2-(2-クロロ-4-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-ジエチル-アミンから実施例3.1.bと同様に調製される。
収量：36.12g(理論の81.8%)
C12H19ClN2O(M= 242.75)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 243/245
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 243/245
Rf値：0.36(シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール = 90:10)
4.1.c. (2,4-ジクロロ-フェニル)-プロピオン酸クロライド
15mlの無水トルエン中の0.34g(1.58mmol)の(2,4-ジクロロ-フェニル)-プロピオン酸と0.14ml(1.9mmol)の塩化チオニルの反応混合物を70℃で３時間撹拌してからエバポレートする。残留物を無水トルエンに取り、この溶液を蒸発乾固させる。この手順をもう一度繰り返し、残留物をその粗製状態でさらに反応させる。
4.1.d. 3-(2,4-ジクロロ-フェニル)-プロピオン酸-[3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-アミド
0.37g(1.58mmol)の(2,4-ジクロロ-フェニル)-プロピオン酸クロライドを15mlの無水トルエンに溶かし、10mlの無水トルエンに溶かした0.77g(3.16mmol)の[2-(2-クロロ-4-アミノ-フェノキシ)-エチル]-ジエチル-アミンと、氷冷しながら混ぜ合わせて周囲温度で４時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルと希アンモニア水溶液で抽出する。有機相を水で抽出して硫酸ナトリウム上で乾燥させる。精製は、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー(溶出液：ジクロロメタン/メタノール=9:1)で行う。得られた生成物を石油エーテルから再結晶させ、真空乾燥チャンバー内で50℃にて乾燥させる。
収量：0.21g(理論の30.2%)
融点：98〜100℃
C21H21Cl3N2O2(M= 439.77)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 439/441/443
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 439/441/443
Rf値：0.5(シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア = 9:1:0.1)
【０２７３】
実施例4.2：
3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-[3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-アミド
【化１４６】
2007520466.tif 000155
【０２７４】
4.2.a. (2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸クロライド
(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸から実施例4.1.cと同様に調製される。該化合物をその粗製状態でさらに反応させる。
4.2.b. 3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-[3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-アミド
(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸クロライドと[2-(2-クロロ-4-アミノ-フェノキシ)-エチル]-ジエチル-アミンから実施例4.1.dと同様に調製される。
収量：0.26g(理論の27.5%)
C22H21Cl2F3N2O2(M= 473.32)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 473/475
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 473/475
Rf値：0.5(シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア = 9:1:0.1)
【０２７５】
実施例4.3：
3-ピリジン-2-イル-プロピオン酸-[3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-アミド-ハイドロクロライド
【化１４７】
2007520466.tif 000156
【０２７６】
4.3.a. ピリジン-2-イル-プロピオン酸
30mlの無水THF中の1g(9.7mmol)の2-エチニルピリジンの溶液に6.3mlのn-ブチルリチウム溶液(ヘキサン中1.6M)を-10℃で一滴ずつ加え、30分間撹拌する。-78℃にてバッチ式でドライアイスを加え、反応混合物を周囲温度まで加温する。約１時間後、反応混合物をエバポレートし、残留物を氷冷しながら10mlの1N塩酸に取る。沈殿をろ過し、イソプロパノールとジエチルエーテルですすぎ、真空乾燥チャンバー内で70℃にて乾燥させる。
収量：0.6g(理論の42%)
融点：130℃
C8H5NO2(M= 147.13)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 148
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 148
4.3.b. 3-ピリジン-2-イル-プロピオン酸-[3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-アミド-ハイドロクロライド
ピリジン-2-イル-プロピオン酸と[2-(2-クロロ-4-アミノ-フェノキシ)-エチル]-ジエチル-アミンから実施例2.3.fと同様に調製される。
収量：0.37g(理論の53.3%)
C20H22ClN3O2 X HCl (M= 408.33)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 372/374
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 372/374
Rf値：0.5(シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア = 9:1:0.1)
【０２７７】
実施例4.4：
3-ビフェニル-4-イル-プロピオン酸-[3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-アミド
【化１４８】
2007520466.tif 000157
【０２７８】
4.4.a. 3-ビフェニル-4-イル-2.3-ジブロモ-プロパンカルボン酸
3-ビフェニル-4-イル-アクリル酸から実施例3.4.aと同様に調製される。
収量：5g(理論の91.2%)
融点：200〜203℃
C15H12Br2O2(M= 384.07)
Rf値：0.4(シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/酢酸 = 90:10:1)
4.4.b. ビフェニル-4-イル-プロピオン酸
3-ビフェニル-4-イル-2.3-ジブロモ-プロパンカルボン酸から実施例3.4.bと同様に調製される。
収量：2.8g(理論の96.8%)
C15H10O2(M= 222.24)
融点：170℃
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 223
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 223
Rf値： 0.4 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/酢酸 = 90:10:1)
4.4.c. ビフェニル-4-イル-プロピオン酸クロライド
ビフェニル-4-イル-プロピオン酸から実施例4.1.cと同様に調製される。該化合物をその粗製状態でさらに反応させる。
4.4.d. 3-ビフェニル-4-イル-プロピオン酸-[3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-アミド
ビフェニル-4-イル-プロピオン酸クロライドと[2-(2-クロロ-4-アミノ-フェノキシ)-エチル]-ジエチル-アミンから実施例4.1.dと同様に調製される。
収量：0.28g(理論の31.3%)
融点：105〜108℃
C27H27ClN2O2(M=446.98)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 447/449
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 447/449
Rf値： 0.5 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア = 9:1:0.1)
【０２７９】
実施例4.5：
3-(2,4,6-トリクロロ-フェニル)-プロピオン酸-[3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-アミド-ハイドロクロライド
【化１４９】
2007520466.tif 000158
【０２８０】
4.5.a. トリフェニル-(2,4,6-トリクロロ-フェニルエチニル)-シラン
アルゴン雰囲気中で9g(34.6mmol)の1-ブロモ-2,4,6-トリクロロベンゼン、9.8g(34.45mmol)のトリフェニルシリルアセチレン及び15mlのトリエチルアミンを100mlの無水ジオキサンに溶かし、90℃で0.2g(1.04mmol)のヨウ化銅(I)及び1.2g(1.04mmol)のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムと混ぜ合わせて20時間撹拌する。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液をエバポレートする。残留物を酢酸エチルに取り、水で抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。精製は、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー(溶出液：石油エーテル/トルエン= 5:1)で行う。生成物を石油エーテルから再結晶させ、真空乾燥チャンバー内で70℃にて乾燥させる。
収量：6.9g(理論の43%)
融点：115〜120℃
C26H17Cl3Si(M= 463.87)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 463/465/467/469
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 463/465/467/469
Rf値：0.6(シリカゲル, 石油エーテル/ トルエン= 4:1)
4.5.b. 1,3,5-トリクロロ-2-エチニル-ベンゼン
50mlの無水THF中の5g(10.8mmol)のトリフェニル-(2,4,6-トリクロロ-フェニルエチニル)-シランと4.2g(16.2mmol)のフッ化テトラブチルアンモニウムの反応混合物を周囲温度で半時間撹拌してからエバポレートする。残留物をジエチルエーテルと水に取り、抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。精製は、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー(溶出液：石油エーテル/トルエン= 9:1)で行う。
収量：0.46g(理論の20.7%)
Rf値：0.6(シリカゲル, 石油エーテル/トルエン= 9:1)
4.5.c. (2,4,6-トリクロロ-フェニル)-プロピオン酸
トリフェニル-(2,4,6-トリクロロ-フェニルエチニル)-シランとドライアイスから実施例4.3.aと同様に調製される。
収量：3.3g(理論の77.7%)
融点：170〜175℃
C9H3Cl3O2(M= 249.48)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 249/251/253
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 249/251/253
Rf値： 0.4 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/酢酸 = 50:10:1)
4.5.d. 3-(2,4,6-トリクロロ-フェニル)-プロピオン酸-[3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-アミド-ハイドロクロライド
(2,4,6-トリクロロ-フェニル)-プロピオン酸と[2-(2-クロロ-4-アミノ-フェノキシ)-エチル]-ジエチル-アミンから実施例2.3.fと同様に調製される。
収量：0.72g(理論の82.9%)
融点：188〜191℃
C21H20Cl4N2O2 X HCl (M= 510.67)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 473/475/477/479/481
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 473/475/477/479/481
Rf値： 0.4 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア= 90:10:0.1)
【０２８１】
実施例4.6：
3-(2,4-ジクロロ-フェニル)-プロピオン酸-[3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-アミド-ハイドロクロライド
【化１５０】
2007520466.tif 000159
【０２８２】
4.6.a. [2-(2-クロロ-4-ニトロ-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
1.6g(33mmol)の水素化ナトリウム(油中50%)を0℃にて50mlのDMF中の5.3g(30mmol)の3-クロロ-4-フルオロ-ニトロベンゼンと4.3g(33mmol)の3-ジエチルアミノプロパン-1-オール溶液に加え、２時間撹拌する。混合物を周囲温度に温めて１時間撹拌する。反応混合物をエバポレートし、水と混ぜ合わせて酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。精製は、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー(溶出液：ジクロロメタン/メタノール/アンモニア=9:1:0.1)で行う。
収量：8g(理論の93%)
C13H19ClN2O3(M= 286.76)
Rf値：0.3(シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア = 90:10:0.1)
4.6.b. [2-(2-クロロ-4-アミノ-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
メタノール中の[2-(2-クロロ-4-ニトロ-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミンから8時間の反応時間で実施例3.1.bと同様に調製される。
収量：6.7g(理論の93.5%)
C13H21ClN2O(M= 256.77)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 257/259
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 257/259
Rf値：0.4 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア = 50:10:0.1)
4.6.c. 3-(2,4-ジクロロ-フェニル)-プロピオン酸-[3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-アミド-ハイドロクロライド
[2-(2-クロロ-4-アミノ-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミンと(2,4-ジクロロ-フェニル)-プロピオン酸から実施例3.4.cと同様に調製される。
収量：0.62g(理論の84.3%)
融点：180〜185℃
C22H23Cl3N2O2 X HCl(M= 490.26)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 453/455/457/459
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 453/455/457/459
Rf値：0.7(シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア = 50:10:0.1)
【０２８３】
実施例4.7：
3-(2,4-ジクロロ-フェニル)-プロピオン酸-[3-メトキシ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-アミド-ハイドロクロライド
【化１５１】
2007520466.tif 000160
【０２８４】
4.7.a. 3-(2,4-ジクロロ-フェニル)-プロピオン酸-[3-メトキシ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-アミド-ハイドロクロライド
(2,4-ジクロロ-フェニル)-プロピオン酸クロライドと[2-(2-メトキシ-4-アミノ-フェノキシ)-エチル]-ジエチル-アミンから実施例2.3.fと同様に調製される。
収量：0.25g(理論の31.2%)
融点：205〜207℃
C22H24Cl2N2O3 X HCl (M= 471.81)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 435/437/439
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 435/437/439
Rf値：0.6(シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア = 50:10:0.1)
【０２８５】
実施例4.8：
3-(2,4-ジクロロ-フェニル)-プロピオン酸-[2-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-アミド
【化１５２】
2007520466.tif 000161
【０２８６】
4.8.a. [2-(3-クロロ-4-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-ジエチル-アミン
3-クロロ-4-ニトロ-フェノールと(2-クロロ-エチル)-ジエチル-アミンハイドロクロライドから実施例4.1.aと同様に調製される。
収量：1.25g(理論の79.5%)
C12H17ClN2O3(M= 272.73)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 273/275
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 273/275
Rf値：0.44 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール = 90:10)
4.8.b. [2-(3-クロロ-4-アミノ-フェノキシ)-エチル]-ジエチル-アミン
酢酸エチル中の[2-(3-クロロ-4-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-ジエチル-アミンから実施例3.1.bと同様に調製される。
収量：1.05g(理論の95.4%)
C12H19ClN2O(M= 242.75)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 243/245
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 243/245
Rf値： 0.41 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール = 90:10)
4.8.c. 3-(2,4-ジクロロ-フェニル)-プロピオン酸-[2-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-アミド-ハイドロクロライド
(2,4-ジクロロ-フェニル)-プロピオン酸クロライドと[2-(3-クロロ-4-アミノ-フェノキシ)-エチル]-ジエチル-アミンから実施例2.3.fと同様に調製される。
収量：0.53g(理論の65.5%)
融点：128〜130℃
C21H21Cl3N2O2 X HCl(M= 476.23)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 439/441/443
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 439/441/443
Rf値：0.7(シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア = 50:10:0.1)
【０２８７】
実施例4.9：
3-(4-クロロ-フェニル)-プロピオン酸-[1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-インドール-5-イル]-アミド
【化１５３】
2007520466.tif 000162
【０２８８】
4.9.a. 5-ニトロ-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-インドール
500mlのDMF中の16.22g(0.1mol)の5-ニトロインドール、35g(0.205mol)の1-(2-クロロ-エチル)-ピロリジン-ハイドロクロライド及び51g(0.369mol)の炭酸カリウムの反応混合物を周囲温度で48時間撹拌してからろ過する。ろ液をエバポレートし、残留物をジクロロメタンに溶かして硫酸ナトリウム上で乾燥させる。乾燥剤をろ過し、ろ液をエバポレートする。
収量：25g(理論の96.3%)
C14H17N3O2(M= 259.31)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 260
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 260
Rf値： 0.65 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア = 90:10:1)
4.9.b. 5-アミノ-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-インドール
溶媒としてTHF中の5-ニトロ-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-インドールから実施例3.1.bと同様に調製される。
収量：0.83g(理論の93.9%)
C14H19N3(M= 229.32)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 230
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 230
Rf値： 0.37 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア = 90:10:1)
4.9.c. 3-(4-クロロ-フェニル)-プロピオン酸-[1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-インドール-5-イル]-アミド
溶媒としてTHF中の5-アミノ-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-インドールと(4-クロロ-フェニル)-プロピオン酸から実施例3.1.eと同様に調製される。
収量：186mg(理論の47.5%)
C23H22ClN3O(M= 391.90)
融点：135〜144℃
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 393/394
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 393/394
Rf値：0.4 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア = 90:10:1)
【０２８９】
実施例4.10：
3-(4-クロロ-フェニル)-プロピオン酸-[1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-インドール-5-イル]-アミド
【化１５４】
2007520466.tif 000163
溶媒としてTHF中の5-アミノ-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-インドールと(2,4-ジクロロ-フェニル)-プロピオン酸から実施例3.1.eと同様に調製される。
収量：133mg(理論の31.2%)
C23H21Cl2N3O(M= 426.34)
融点：127〜129℃
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 426/428/430
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 426/428/430
Rf値： 0.4 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア = 90:10:1)
【０２９０】
実施例4.11：
3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-[1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-インドール-5-イル]-アミド
【化１５５】
2007520466.tif 000164
【０２９１】
4.11.a. (2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸エチル
50mlのTHF中の0.556mlの(5.42mmol)プロピオン酸エチル、875mg(2.8mmol)の3-クロロ-4-ヨード-ベンゾトリフルオライド、214mg(0.3mmol)のビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロライド、57.1mg(0.3mmol)のヨウ化銅(I)及び1.17g(3.6mmol)の炭酸セシウムの反応混合物を脱気し、アルゴン雰囲気下、周囲温度で24時間撹拌する。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液と混ぜ合わせ、酢酸エチルで２回抽出する。混ぜ合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。
収量：0.65g(理論の43.3%)
C12H8ClF3O2(M= 276.64)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 277/279
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 277/279
4.11.b. (2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸
0.65g(1.175mmol)の(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸エチルを20mlのエタノールに溶かし、2mlの2M水酸化ナトリウム溶液と混ぜ合わせて周囲温度で３時間撹拌する。反応混合物をエバポレートし、残留物を水に取り、酢酸エチルで抽出する。水相を2mlの1M塩酸と混ぜ合わせて周囲温度で１時間撹拌する。これを酢酸エチルで３回抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。
収量：0.14g(理論の48%)
C10H4ClF3O2(M= 248.59)
計算値：分子イオンピーク (M-H)-: 247/249
実測値：分子イオンピーク (M-H)-: 247/249
Rf値：0.09(シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル= 4:1)
4.11.c. 3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-[1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-インドール-5-イル]-アミド
5-アミノ-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-インドールと(2-クロロ-4-トリフルオロフェニル)-プロピオン酸から実施例2.3.fと同様に調製される。
収量：160mg(理論の66.5%)
C24H21ClF3N3O(M= 459.90)
融点：200〜205℃
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 460/462
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 460/462
Rf値：0.45(シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール= 90:10:)
【０２９２】
実施例4.12：
3-(2,4-ジクロロ-フェニル)-プロピオン酸-[2-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ベンゾオキサゾール-5-イル]-アミド
【化１５６】
2007520466.tif 000165
【０２９３】
4.12.a. 5-ニトロ-2-ビニル-ベンゾオキサゾール
1.54g(10mmol)の2-アミノ-4-ニトロフェノール、1.36g(10mmol)の3-クロロプロピオン酸エチル及び20gのポリリン酸の反応混合物を170℃で２時間撹拌する。周囲温度で炭酸水素ナトリウム飽和溶液を添加して混合物を中和する。水相をジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。精製は、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー(溶出液：ジクロロメタン/エタノール = 20:1)で行う。
収量：0.3g(理論の15.8%)
C9H6N2O3(M= 190.16)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 191
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 191
Rf値：0.8(シリカゲル, ジクロロメタン/エタノール = 20:1)
4.12.b. 5-ニトロ-2-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ベンゾオキサゾール
8mlのエタノール中の1g(5.25mmol)の5-ニトロ-2-ビニル-ベンゾオキサゾールと0.66ml(8mmol)のピロリジンの溶液を周囲温度で２時間撹拌する。反応溶液をエバポレートする。精製は、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー(溶出液：ジクロロメタン/エタノール/アンモニア = 20:1:0.1)で行う。
収量：0.74g(理論の53.9%)
C13H15N3O3(M= 261.28)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 262
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 262
Rf値： 0.2 (シリカゲル, ジクロロメタン/エタノール/アンモニア = 20:1:0.1)
4.12.c. 5-アミノ-2-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ベンゾオキサゾール
20mlのエタノール中の0.74g(2.83mmol)の5-ニトロ-2-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ベンゾオキサゾールと0.1gのパラジウム(活性炭上10%)の反応混合物を3バールかつ20℃で３時間水素化する。触媒をろ過し、ろ液をエバポレートする。
収量：0.6g(理論の91.6%)
C13H17N3O(M= 231.30)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 232
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 232
Rf値： 0.3 (シリカゲル, ジクロロメタン/エタノール/アンモニア = 20:1:0.1)
4.12.d. 3-(2,4-ジクロロ-フェニル)-プロピオン酸-[2-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ベンゾオキサゾール-5-イル]-アミド
5-アミノ-2-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ベンゾオキサゾールと(2,4-ジクロロフェニル)-プロピオン酸から実施例3.1.eと同様に調製される。
収量：43mg(理論の33.1%)
C22H19Cl2N3O2(M= 428.32)
融点：130℃
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 428/430/432
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 428/430/432
C13H17N3O(M= 231.30)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 232
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 232
Rf値： 0.21 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア = 10:1:0.1)
【０２９４】
実施例4.13：3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-(2-ピロリジン-1-イルメチル-ベンゾオキサゾール-5-イル)-アミド
【化１５７】
2007520466.tif 000166
【０２９５】
4.13.a 2-クロロメチル-5-ニトロ-ベンゾオキサゾール
10.5ml(77.87mmol)の2-クロロ-オルト酢酸を110mlのエタノール中の12g(77.86mmol)の2-アミノ-4-ニトロフェノールの溶液に加え、この全ロットを3時間80℃で加熱する。反応混合物を水に注ぎ、生じた沈殿を吸引ろ過し、水で数回洗浄する。循環空気乾燥器内で80℃にて生成物を乾燥させる。
収量：14.2g(理論の86%)
C8H5ClN2O3(M= 212.59)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 213/215 (Cl)
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 213/215 (Cl)
4.13.b. 5-ニトロ-2-ピロリジン-1-イルメチル-ベンゾオキサゾール
30mlのジメチルホルムアミド中の3g(14.11mmol)の2-クロロメチル-5-ニトロ-ベンゾオキサゾール、1.5ml(17.97mmol)のピロリジン及び3.9g(28.22mmol)の炭酸カリウムの反応混合物を4時間50℃で撹拌する。反応混合物を水で希釈し、ジイソプロピルエーテルでカバーする。沈殿した黄色固体を吸引ろ過し、再び洗浄し、循環空気乾燥器内で60℃にて乾燥させる。
収量：1.8g(理論の52%)
C12H13N3O3(M= 247.25)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 248
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 248
Rf値：0.4(シリカゲル, ジクロロメタン/エタノール = 20:1)
4.13.c. 2-ピロリジン-1-イルメチル-ベンゾオキサゾール-5-イルアミン
5-ニトロ-2-ピロリジン-1-イルメチル-ベンゾオキサゾールから実施例4.12.cと同様に調製される。
収量：1.1g(理論の70%)
C12H15N3O(M= 217.27)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 218
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 218
Rf値：0.6(酸化アルミニウム, ジクロロメタン/エタノール = 20:1)
4.13.d. 3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸 (2-ピロリジン-1-イルメチル-ベンゾオキサゾール-5-イル)-アミド
0.2g(0.92mmol)の2-ピロリジン-1-イルメチル-ベンゾオキサゾール-5-イルアミンと0.2g(0.8mmol)の(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸から実施例2.3.fと同様に調製される。
収量：290mg(理論の81%)
C22H17ClF3N3O2(M= 447.84)
融点：218〜223℃
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 448/450 (Cl)
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 448/450 (Cl)
Rf値：0.33(シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール = 19:1)
【０２９６】
実施例4.14
3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-[3-エトキシカルボニル-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-アミド
【化１５８】
2007520466.tif 000167
【０２９７】
4.14.a. 2-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-5-ニトロ-安息香酸エチル
1.06g(5.00mmol)の2-フルオロ-5-ニトロ-安息香酸エチルと0.58ml(5.00mmol)の2-ジエチルアミノエタノールを20mlのジメチルホルムアミドに溶かし、0℃にて0.36g(7.45mmol)の水素化ナトリウム(50%)を加える。混合物を0℃にて45分間撹拌し、氷水に注ぎ、最後に酢酸エチルで３回抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除去し、溶出液として石油エーテル/酢酸エチル 4.1を用いてシリカゲルカラムに残留物を通して精製する。
収量：0.30g(理論の19%)
C15H22N2O5(M= 310.35)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 311
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 311
Rf値：0.1(シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル 4:1)
4.14.b. 5-アミノ-2-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-安息香酸エチル
酢酸エチル中の0.30gの2-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-5-ニトロ-安息香酸エチルから実施例3.1.b.と同様に調製される。
収量：0.27g(理論の100%)
C15H24N2O3(M= 280.37)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 281
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 281
Rf値：0.40(シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア = 39:1:0.1)
4.14.c. 3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-[3-エトキシカルボニル-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-アミド
99mg(0.40mmol)の(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸と120mg(0.44mmol)の5-アミノ-2-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-安息香酸エチルから実施例2.3.f.と同様に調製される。
収量：44mg(理論の22%)
C25H26ClF3N2O4(M= 510.94)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 511/513
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 511/513
Rf値：0.35(シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール = 9:1)
【０２９８】
実施例4.15
3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-[3-ブロモ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-アミド
【化１５９】
2007520466.tif 000168
【０２９９】
4.15.a. [2-(2-ブロモ-4-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-ジエチル-アミン
0.66g(2.00mmol)の2-ブロモ-1-フルオロ-4-ニトロ-ベンゼンと0.40ml(3.00mmol)の2-ジエチルアミノ-エタノールから始めて方法4.13.a.と同様に調製される。
収量：0.95g(理論の100%)
C12H17BrN2O3 (M= 317.185)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 317/319
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 317/319
Rf値： 0.50 (シリカゲル, ジクロロメタン /メタノール 9:1).
4.15.b. 3-ブロモ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミン
酢酸エチル中の1.10g(3.47mmol)の[2-(2-ブロモ-4-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-ジエチル-アミンから実施例3.1.b.と同様に調製される。
収量：0.58g(理論の58%)
C12H19BrN2O(M= 287.202)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 287/289
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 287/289
Rf値：0.30(シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール 9:1)。
4.15.c. 3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-[3-ブロモ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-アミド
450mg(1.80mmol)の(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸と550mg(1.92mmol)の3-ブロモ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミンから実施例2.3.f.と同様に調製される。
収量：370mg(理論の40%)
C22H21BrClF3N2O2(M= 517.77)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 517/519/521
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 517/519/521
Rf値：0.45(シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール = 19:1)
【０３００】
実施例4.16：3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-[3-ブロモ-4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)-フェニル]-アミド
【化１６０】
2007520466.tif 000169
【０３０１】
4.16.a. 4-[2-(2-ブロモ-4-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-モルフォリン
92mg(1.9mmol)の水素化ナトリウム(55%)を0℃にて、アルゴン雰囲気下20mlのジメチルホルムアミド中の0.3g(1.27mmol)の3-ブロモ-4-クロロ-ニトロベンゼンと0.15ml(1.27mmol)ので溶液に加える。反応混合物を0℃で２時間撹拌してから氷水に注ぐ。水相を酢酸エチルで３回抽出する。有機相を乾燥させ、乾燥剤をろ過し、ろ液をエバポレートする。精製は、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー(溶出液：ジクロロメタン/メタノール 19:1)で行う。
収量：230mg(理論の55%)
C12H15BrN2O4(M= 331.16)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 331/333 (Br)
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 331/333 (Br)
4.16.b. 3-ブロモ-4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)-フェニルアミン
50mlの酢酸エチル中の220mg(0.66mmol)の4-[2-(2-ブロモ-4-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-モルフォリンと100mgのラネーニッケルの反応混合物を周囲温度かつ3バールの水素で水素化する。触媒を吸引ろ過し、ろ液をエバポレートする。精製は、酸化アルミニウムカラムクロマトグラフィー(溶出液：石油エーテル/酢酸エチル 1:1)で行う。
収量：100mg(理論の50%)
C12H17BrN2O2(M= 301.18)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 301/303 (Br)
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 301/303 (Br)
4.16.c. 3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-[3-ブロモ-4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)-フェニル]-アミド
100mg(0.33mmol)の3-ブロモ-4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)-フェニルアミンと75mg(0.3mmol)の(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸から実施例2.3.fと同様に調製される。
収量：130mg(理論の82%)
C22H19BrClF3N2O3(M= 531.75)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 529/531/533 (Br, Cl)
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 529/531/533 (Br, Cl)
Rf値：0.33(酸化アルミニウム, 石油エーテル/酢酸エチル = 1:1)
【０３０２】
実施例4.17
3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-[3-ニトロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-アミド
【化１６１】
2007520466.tif 000170
【０３０３】
4.17.a. N-[4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-3-ニトロ-フェニル]-アセトアミド
0.74g(7.29mmol)の硝酸カリウムを-10℃にてバッチ式で25mLの濃硫酸中の1.52g(6.07mmol)のN-[4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-アセトアミドの溶液に加え、混合物を1時間-10℃で撹拌する。反応混合物を氷と濃アンモニア水の混合物上に注ぎ、水相を酢酸エチルで徹底的に抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させてエバポレートする。
収量：1.8g(理論の100%)
C14H21N3O4 (M= 295.34)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 296
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 296
Rf値：0.50(Alox, ジクロロメタン/メタノール 39:1)。
4.17.b. 4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-3-ニトロ-フェニルアミン
半濃塩酸水溶液中の1.85g(6.26mmol)のN-[4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-3-ニトロ-フェニル]-アセトアミドの溶液にを2時間100℃で撹拌し、周囲温度に冷まし、氷と濃アンモニア水で塩基性にし、水相を酢酸エチルで徹底的に抽出する。混ぜ合わせた有機相を水洗して硫酸ナトリウム上で乾燥させる。
収量：1.38g(理論の87%)
C12H19N3O3 (M= 253.30)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 254
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 254
Rf値：0.68 (Alox, ジクロロメタン/メタノール 39:1)。
4.17.c. 3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-[3-ニトロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-アミド
450mg(1.80mmol)の(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸と500mg(1.98mmol)の4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-3-ニトロ-フェニルアミンから実施例2.3.f.と同様に調製される。
収量：590mg(理論の68%)
C22H21ClF3N3O4(M= 483.87)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 484/486
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 484/486
Rf値：0.40(シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール = 9:1)
【０３０４】
実施例4.18：
3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-[3-クロロ-4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-アミド-ホルメート
【化１６２】
2007520466.tif 000171
【０３０５】
99mg(0.40mmol)の(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸と110mg(0.44mmol)の[2-(2-クロロ-4-アミノ-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミンから実施例2.3.f.と同様に調製される。
収量：49mg(理論の25%)
融点：112〜116℃
C23H22Cl2F3N2O2 x CH2O2 (M= 533.37)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 487/489/491
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 487/489/491
Rf値：0.35 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール = 9:1)
【０３０６】
実施例4.19：
3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-[3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-メチル-アミド
【化１６３】
2007520466.tif 000172
【０３０７】
4.19.a. [3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-カルバミン酸tert.ブチル
ジクロロメタン中、3.00g(12.4mmol)の3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミンと2.97g(13.6mmol)のジ-tert-ブチル-ピロカーボネートで始めて方法3.1.c.と同様に調製される。
収量：2.85g(理論の67%)
C17H27ClN2O3 (M= 342.86)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 343/345
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 343/345
4.19.b. [3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-メチルアミン
テトラヒドロフラン中、2.85g(8.31mmol)の[3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-カルバミン酸tert.ブチルと10.63ml(24.9mmol)の10%水素化アルミニウムリチウム溶液から実施例3.1.d.と同様に調製される。
収量：0.72g(理論の34%)
C13H21ClN2O(M= 256.77)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 257/259
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 257/259
Rf値：0.80(シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール/アンモニア 9:1:0.1).
4.19.c. 3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-[3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-メチルアミド
99mg(0.40mmol)の(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸と110mg(0.44mmol)の[3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-メチルアミンから実施例2.3.f.と同様に調製される。
収量：54mg(理論の28%)
融点：97〜100℃
C23H23Cl2F3N2O2(M= 487.35)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 487/489/491
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 487/489/491
Rf値：0.35(シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール = 9:1)
【０３０８】
実施例4.20：
3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-[3-メトキシ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-アミド-ハイドロクロライド
【化１６４】
2007520466.tif 000173
【０３０９】
75mg(0.30mmol)の(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸と79mg(0.33mmol)の[2-(2-メトキシ-4-アミノ-フェノキシ)-エチル]-ジエチル-アミンから実施例2.3.f.と同様に調製される。
収量：14mg(理論の10%)
C23H24ClF3N2O3(M= 468.90)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 469/471
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 469/471
Rf値： 0.35 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール = 9:1)
【０３１０】
実施例4.21：
3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-[3-メチル-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-アミド
【化１６５】
2007520466.tif 000174
【０３１１】
4.21.a. ジエチル-[2-(2-メチル-4-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-アミン
0.92g(19.2mmol)の水素化ナトリウム(油中50%)をアルゴン雰囲気下0℃にて50mLのDMF中の2.70g(17.4mmol)の2-フルオロ-5-ニトロ-トルエンと2.54ml(19.2mmol)の2-ジエチルアミノエタノールの溶液に加え、混合物を0℃で2時間、及び周囲温度で1時間撹拌する。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルに取り、水で抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中エバポレートする。溶出液としてジクロロメタン/メタノール 9:1を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
収量：3.1g(理論の71%)
C13H20N2O3 (M= 252.31)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 253
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 253
Rf値： 0.60 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール 9:1)
4.21.b. 4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-3-メチル-フェニルアミン
3.10g(12.3mmol)のジエチル-[2-(2-メチル-4-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-アミンを250mLの酢酸エチルに溶かし、0.55gのラネーニッケルを加え、混合物を3.4×105Pa(50psi)及び周囲温度で36時間水素化する。触媒をろ過し、ろ液を真空中エバポレートする。
収量：2.70g(理論の99%)
C13H22N2O(M=222.33)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 223
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 223
Rf値：0.35(シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール 9:1)
4.21.c. 3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-[3-メチル-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-アミド
75mg(0.30mmol)の(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸と73mg(0.33mmol)の4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-3-メチル-フェニルアミンから実施例2.3.f.と同様に調製される。
収量：134mg(理論の99%)
C23H24ClF3N2O2(M= 452.90)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 453/455
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 453/455
Rf値：0.40(シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール = 9:1)
【０３１２】
実施例4.22
3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-[3-アミノ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-アミド
【化１６６】
2007520466.tif 000175
【０３１３】
870mg(10.3mmol)の炭酸水素ナトリウムと1.17g(5.17mmol)の塩化スズ(II)-二水和物を周囲温度で50mlの酢酸エチル中の250mg(0.52mmol)の3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-[3-ニトロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-アミドの溶液に加える。混合物を12時間還流させる。冷却後、水を加えて有機相を分ける。水相を酢酸エチルで２回以上抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ溶媒を除去する。残留物の精製は、Alox上カラムクロマトグラフィー(溶出液：ジクロロメタン/メタノール=39:1)で行う。
収量：100mg(理論の43%)
融点：127〜130℃
C22H23ClF3N3O2(M= 453.89)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 454/456
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 454/456
Rf値：0.60(Alox, ジクロロメタン/メタノール = 39:1)
【０３１４】
実施例4.23：
3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-[4-(3-ジエチルアミノ-エトキシ)-3-メタンスルホニルアミノ-フェニル]-アミド
【化１６７】
2007520466.tif 000176
【０３１５】
5mlのピリジン中の0.1g(0.22mmol)の3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-[3-アミノ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-アミドの溶液に0.019ml(0.242mmol)のメタンスルホン酸クロライドを0℃にて一滴ずつ加える。反応混合物をゆっくり周囲温度に戻して３時間撹拌する。反応混合物を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を蒸留する。残留物を凍結乾燥する。
収量：101mg(理論の86.3%)
融点：57〜60℃
C23H25ClF3N3O4S (M= 531.98)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 532/534
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 532/534
Rf値：0.32(シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール = 9:1)
【０３１６】
実施例4.24：
3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-[4-(3-ジエチルアミノ-エトキシ)-3-メトキシ-フェニル]-メチル-アミド
【化１６８】
2007520466.tif 000177
【０３１７】
4.24.a. [4-(3-ジエチルアミノ-エトキシ)-3-メトキシ-フェニル]-カルバミン酸tert.ブチル
4-(3-ジエチルアミノ-エトキシ)-3-メトキシ-フェニルアミンから3.1.cと同様に調製される。
収量：0.26g(理論の91.6%)
C18H30N2O4(M= 338.45)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 339
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 339
Rf値：0.45(シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア = 9:1:0.1)
4.24.b. [4-(3-ジエチルアミノ-エトキシ)-3-メトキシ-フェニル]-メチル-アミン
[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-3-メトキシ-フェニル]-カルバミン酸tert.ブチルから3.1.dと同様に調製される。
収量：0.08g(理論の44.7%)
C14H24N2O2(M= 252.36)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 253
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 253
4.24.c. 3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-[4-(3-ジエチルアミノ-エトキシ)-3-メトキシ-フェニル]-メチル-アミド
(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸と[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-3-メトキシ-フェニル]-メチル-アミンから実施例2.3.f.と同様に調製される。
収量：33mg(理論の30%)
C24H26ClF3N2O3(M= 482.93)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 483/485
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 483/485
Rf値：0.43(シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール = 9:1)
【０３１８】
実施例4.25：
3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-[4-(3-ジエチルアミノ-エトキシ)-3-フルオロ-フェニル]-アミド
【化１６９】
2007520466.tif 000178
【０３１９】
4.25.a. [ジエチル-[3-(2-フルオロ-4-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-アミン
3,4-ジフルオロ-ニトロベンゼンと2-ジエチルアミノエタノールから4.6.aと同様に調製される。
収量：6.94g(理論の87.4%)
C12H17FN2O3(M= 256.27)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 257
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 257
Rf値： 0.46 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア = 9:1:0.1)
4.25.b. 4-(3-ジエチルアミノ-エトキシ)-3-フルオロ-フェニルアミン
[ジエチル-[3-(2-フルオロ-4-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-アミンから3.1.bと同様に調製される。
収量：5.93g(理論の97.1%)
C12H19FN2O(M= 226.29)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 229
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 227
Rf値：0.33(シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア = 9:1:0.1)
4.25.c. 3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-[4-(3-ジエチルアミノ-エトキシ)-3-フルオロ-フェニル]-アミド
(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸と4-(3-ジエチルアミノ-エトキシ)-3-フルオロ-フェニルアミンから実施例2.3.f.と同様に調製される。
収量：0.14g(理論の33.5%)
融点：85〜88℃
C22H21ClF4N2O2(M= 456.87)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 455/457
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 455/457
Rf値： 0.35 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール = 9:1)
【０３２０】
実施例4.26：
3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-{3-クロロ-4-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-アミド
【化１７０】
2007520466.tif 000179
【０３２１】
4.26.a. 1-[2-(2-クロロ-4-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-4-メチル-ピペリジン
100mlのジクロロメタン中の7.8g(27.81mmol)の1-(2-ブロモ-エトキシ)-2-クロロ-4-ニトロ-ベンゼンと10.14ml(84mmol)の4-メチルピペリジンの反応混合物を周囲温度で18時間撹拌する。この溶液を400gのAlox act. II-III上カラムクロマトグラフィー(溶出液：ジクロロメタン/メタノール=49:1)で精製する。
収量：6.9g(理論の83%)
C14H19ClN2O3(M= 298.77)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 209/301
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 209/301
Rf値：0.48(Alox, 石油エーテル/酢酸エチル=3:1)
4.26.b. 3-クロロ-4-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニルアミン
1-[2-(2-クロロ-4-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-4-メチル-ピペリジンから3.1.bと同様に調製される。
収量：3.66g(理論の59%)
C14H21ClN2O(M= 268.78)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 269/271
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 269/271
Rf値： 0.52 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール = 9:1)
4.26.c. 3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-{3-クロロ-4-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-アミド
(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸と3-クロロ-4-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニルアミンから実施例2.3.fと同様に調製される。
収量：0.33g(理論の66%)
C24H23Cl2F3N2O2(M= 499.36)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 499/501/503
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 499/501/503
Rf値：0.68(Alox, ジクロロメタン/メタノール = 49:1)
【０３２２】
実施例4.27：
3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-{3-クロロ-4-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エチルアミノ]-フェニル}-アミド
【化１７１】
2007520466.tif 000180
【０３２３】
4.27.a. (2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エチル]-アミン
100mlのDMF中の12.02g(32.45mmol)の2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エチルアミンを17.94g(64.82mmol)の炭酸カリウムと混ぜ合わせ、周囲温度で15分間撹拌する。次に5.81g(32.45mmol)の3-クロロ-4-フルオロ-ニトロベンゼンを加えて反応混合物を18時間撹拌する。反応混合物を氷水中に注ぎ、結晶性残留物をろ過する。
収量：8.85g(理論の91.6%)
C14H20ClN3O2(M= 297.78)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 298/300
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 298/300
4.27.b. 2-クロロ-N1-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エチル]-ベンゼン-1,4-ジアミン
(2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エチル]-アミンから3.1.bと同様に調製される。
収量：7g(理論の89.3%)
C14H22ClN3(M= 267.80)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 268/270
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 268/270
Rf値： 0.6 (Alox, ジクロロメタン/メタノール = 49:1)
4.27.c. 3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-{3-クロロ-4-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エチルアミノ]-フェニル}-アミド
(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸と2-クロロ-N1-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エチル]-ベンゼン-1,4-ジアミンから実施例2.3.f.と同様に調製される。
収量：0.35g(理論の70.2%)
C24H24Cl2F3N3O(M= 498.38)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 455/457
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 455/457
【０３２４】
実施例4.28：
3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-[3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エチルアミノ)-フェニル]-アミド-ホルメート
【化１７２】
2007520466.tif 000181
【０３２５】
4.28.a. N'-(2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-N,N-ジエチル-エタン-1,2-ジアミン
N1,N1-ジエチル-エタン-1,2-ジアミンと3-クロロ-4-フルオロ-ニトロベンゼンから4.25.aと同様に調製される。
収量：9.2g(理論の99.1%)
C12H18ClN3O2(M= 271.74)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 272/274
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 272/274
Rf値： 0.72 (Alox, ジクロロメタン/メタノール = 49:1)
4.28.b. 2-クロロ-N1-(2-ジエチルアミノ-エチル)-ベンゼン-1,4-ジアミン
N'-(2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-N,N-ジエチル-エタン-1,2-ジアミンから3.1.bと同様に調製される。
収量：6.15g(理論の78%)
C12H20ClN3(M= 241.76)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 242/244
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 242/244
Rf値： 0.62 (Alox, ジクロロメタン/メタノール = 49:1)
4.28.c. 3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-[3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エチルアミノ)-フェニル]-アミド
(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸と2-クロロ-N1-(2-ジエチルアミノ-エチル)-ベンゼン-1,4-ジアミンから実施例2.3.f.と同様に調製される。
収量：0.17g(理論の32.8%)
C22H22Cl2F3N3O x HCOOH (M= 518.36)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 472/474/476
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 472/474/476
【０３２６】
実施例4.29：
3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-[3-クロロ-4-(4-メチル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-アミド
【化１７３】
2007520466.tif 000182
【０３２７】
4.29.a. 1-(2-クロロ-4-ニトロ-ベンジル)-4-メチル-ピペリジン
1g(4.85mmol)の2-クロロ-4-ニトロベンジルクロライドをゆっくり一滴ずつ2ml(16.22mmol)の4-メチルピペリジンに周囲温度で加え、混合物を15分間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈して水で２回抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、エバポレートする。
収量：1.3g(理論の99.7%)
C13H17ClN2O2(M= 268.74)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 269/271
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 269/271
Rf値：0.4 (Alox, 石油エーテル)
4.29.b. 3-クロロ-4-(4-メチル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニルアミン
1-(2-クロロ-4-ニトロ-ベンジル)-4-メチル-ピペリジンから3.1.bと同様に調製される。
収量：0.93g(理論の80%)
C12H20ClN3(M= 241.76)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 242/244
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 242/244
Rf値：0.59(Alox, 石油エーテル/酢酸エチル=3:1)
4.29.c. 3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-[3-クロロ-4-(4-メチル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-アミド
(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸と3-クロロ-4-(4-メチル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニルアミンから実施例2.3.f.と同様に調製される。
収量：25mg(理論の5.3%)
C23H21Cl2F3N2O(M= 469.33)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 469/471/473
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 469/471/473
Rf値：0.59(Alox, 石油エーテル/酢酸エチル = 3:1)
【０３２８】
実施例4.30：3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-(3-クロロ-4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)アミド
【化１７４】
2007520466.tif 000183
【０３２９】
4.30.a. 1-(2-クロロ-4-ニトロ-ベンジル)-ピペリジン
4ml(40mmol)のピペリジンと2g(9.71mmol)の2-クロロ-4-ニトロベンジルクロライドから実施例4.29.a.と同様に調製される。
収量：2.39g(理論の97%)
C12H15ClN2O2(M= 254.71)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 255/257 (Cl)
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 255/257 (Cl)
Rf値： 0.32 (シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル = 6:1)
4.30.b. 3-クロロ-4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニルアミン
1-(2-クロロ-4-ニトロ-ベンジル)-ピペリジンから実施例3.1.bと同様に調製される。
収量：1.88g(理論の90%)
C12H17ClN2(M= 224.73)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 225/227 (Cl)
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 225/227 (Cl)
Rf値： 0.2 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール = 9:1)
4.30.c. 3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-(3-クロロ-4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)アミド
(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸と3-クロロ-4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニルアミンから実施例2.3.f.と同様に調製される。
収量：200mg(理論の44%)
C22H19Cl2F3N2O (M= 455.3) x HCl
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 455/457/459 (Cl)
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 455/457/459 (Cl)
Rf値： 0.49 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール = 9:1)
【０３３０】
実施例4.31：
3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-[3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エチル)-フェニル]-アミド
【化１７５】
2007520466.tif 000184
【０３３１】
4.31.a. (2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-酢酸クロライド
(2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-酢酸から4.1.cと同様に調製される。さらに精製せずに生成物を他の反応で使用する。
収量：8.8g(理論の100%)
C8H5Cl2NO3(M= 234.04)
4.31.b. 2-(2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-N,N-ジエチル-アセトアミド
酢酸エチル中、(2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-酢酸クロライドとジエチルアミンから4.1.dと同様に調製される。
収量：3.7g(理論の100%)
C12H15ClN2O3(M= 270.71)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 271/273
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 271/273
Rf値：0.45(シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル = 1:1)
4.31.c. [2-(2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-エチル]-ジエチル-アミン
130mlのTHF中の3.7g(13.67mmol)の2-(2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-N,N-ジエチル-アセトアミドの溶液に周囲温度で65ml(65mmol)の1M ボラン-THF溶液を一滴ずつ加え、４時間撹拌する。反応混合物をエバポレートし、残留物を15mlのメタノール及び15mlの希塩酸と混ぜ合わせる。この混合物を100℃で15分間撹拌し、冷却して水で希釈する。炭酸ナトリウム溶液で混合物をアルカリ性にして酢酸エチルで２回抽出する。混ぜ合わせた有機相を水で２回、飽和食塩水で１回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。精製は、Alox, 中性, act.II-III上カラムクロマトグラフィー(溶出液：石油エーテル/酢酸エチル= 4:1)で行う。
収量：2.1g(理論の59.8%)
C12H17ClN2O2(M= 256.73)
Rf値：0.63(Alox, 石油エーテル/酢酸エチル= 3:1)
4.31.d. 3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エチル)-フェニルアミン
[2-(2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-エチル]-ジエチル-アミンから3.1.bと同様に調製される。
収量：1.8g(理論の100%)
C12H19ClN2(M= 226.75)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 227/229
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 227/229
Rf値：0.63(Alox, 石油エーテル/酢酸エチル= 1:1)
4.31.e. 3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-[3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エチル)-フェニル]-アミド
(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸とクロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エチル)-フェニルアミンから実施例2.3.f.と同様に調製される。
収量：0.21g(理論の46.8%)
C22H21Cl2F3N2O(M= 457.32)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 457/459/461
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 457/459/461
Rf値：0.63(Alox, 石油エーテル/酢酸エチル= 1:1)
実施例4.32：
3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-{3-クロロ-4-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エチル]-フェニル}-アミド
【化１７６】
2007520466.tif 000185
【０３３２】
4.32.a. 3-クロロ-4-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エチル]-フェニルアミン
(2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-酢酸クロライドから4.28.a〜cと同様に調製される。
収量： 0.71 g (99.3 % of theory)
C14H21ClN2(M= 252.79)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 253/255
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 253/255
4.32.b. 3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-{3-クロロ-4-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エチル]-フェニル}-アミド
(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸と3-クロロ-4-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エチル]-フェニルアミンから実施例2.3.f.と同様に調製される。
収量：0.21g(理論の45.3%)
C24H23Cl2F3N2O(M= 483.36)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 483/485/487
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 483/485/487
Rf値： 0.65 (Alox, 石油エーテル/酢酸エチル= 1:1)
【０３３３】
実施例4.33：
3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-{3-クロロ-4-[2-(シクロプロピル-メチル-アミノ)-エチル]-フェニル}-アミド
【化１７７】
2007520466.tif 000186
【０３３４】
4.33.a. [(E)-2-(2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-ビニル]-ジメチル-アミン
200mlのTHF中の8.49g(48mmol)の2-クロロ-4-ニトロトルエンと15.03ml(72.8mmol)のtert.ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタンの反応混合物を５時間還流させる。反応溶液をエバポレートし、残留物を石油エーテルと混ぜ合わせる。沈殿をろ過し、石油エーテルですすぎ、高真空下で周囲温度にて乾燥させる。さらに精製せずに他の反応で生成物を使用する。
収量：11g
C10H11ClN2O2(M= 226.66)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 227/229
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 227/229
Rf値： 0.55 (シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル = 3:1)
4.33.b. (2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-アセトアルデヒド
200mlのエタノール中の10g(30.88mmol)の[(E)-2-(2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-ビニル]-ジメチル-アミンの溶液に50mlの1N塩酸を一滴ずつ加えてから反応混合物を１時間還流させる。反応混合物をエバポレートし、水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。精製は、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー(溶出液：石油エーテル/酢酸エチル=3:1)で行う。
収量：4.5g(理論の73%)
C8H6ClNO3(M= 199.59)
Rf値：0.62(シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル = 1:1)
4.33.c. [2-(2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-エチル]-シクロプロピル-メチル-アミン
1.07g(10mmol)のN-メチル-シクロプロピルアミンを50mlのTHF中の1g(5.01mmol)の(2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-アセトアルデヒドの溶液に加えてから4.46g(20mmol)のナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(95%)を加える。反応混合物を周囲温度で120時間撹拌してから炭酸水素ナトリウム飽和溶液中に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。精製は、Alox, 中性, act.II-III上カラムクロマトグラフィー(溶出液：石油エーテル/酢酸エチル=5:1)で行う。
収量：0.75g(理論の58.8%)
C12H15ClN2O2(M= 254.71)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 255/257
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 255/257
Rf値： 0.61 (Alox, 石油エーテル/酢酸エチル= 5:1)
4.33.d. 3-クロロ-4-[2-(シクロプロピル-メチル-アミノ)-エチル]-フェニルアミン
[2-(2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-エチル]-シクロプロピル-メチル-アミンから3.1.bと同様に調製される。
収量：0.6g(理論の100%)
C12H17ClN2(M= 224.73)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 225/227
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 225/227
Rf値：0.57(Alox, 石油エーテル/酢酸エチル= 1:1)
4.33.e. 3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-{3-クロロ-4-[2-(シクロプロピル-メチル-アミノ)-エチル]-フェニル}-アミド
(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸と3-クロロ-4-[2-(シクロプロピル-メチル-アミノ)-エチル]-フェニルアミンから実施例2.3.f.と同様に調製される。
収量：15mg(理論の3.4%)
C22H19Cl2F3N2O(M= 455.31)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 455/457/459
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 455/457/459
Rf値：0.3 (Alox, 石油エーテル/酢酸エチル= 3:1)
【０３３５】
実施例4.34：
3-(2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-プロピオン酸-[3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-アミド
【化１７８】
2007520466.tif 000187
【０３３６】
4.34.a. (2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-プロピオン酸エチル
3-クロロ-4-ヨード-ニトロベンゼンとプロピオン酸エチルから4.11.aと同様に調製される。
収量：1.6g(理論の46.5%)
C11H8ClNO4(M= 253.64)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 254/256
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 254/256
Rf値：0.6(シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル = 6:1)
4.34.b. (2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-プロピオン酸
(2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-プロピオン酸エチルから4.11.bと同様に調製される。
収量：0.76g(理論の66.8%)
C9H4ClNO4(M= 225.59)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 225/227
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 225/227
4.34.c. 3-(2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-プロピオン酸-[3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-アミド
(2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-プロピオン酸と3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミンから実施例2.3.f.と同様に調製される。
収量：0.49g(理論の54.4%)
C21H21Cl2N3O4(M= 450.32)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 448/450/452
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 448/450/452
Rf値： 0.36 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール = 9:1)
【０３３７】
実施例4.35：
3-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-プロピオン酸-[3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-アミド
【化１７９】
2007520466.tif 000188
【０３３８】
4.35.a. (4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-プロピオン酸エチル
3-クロロ-4-ヨード-ブロモベンゼンとプロピオン酸エチルから4.11.aと同様に調製される。
収量：0.97g(理論の48.2%)
C11H8BrClO2(M= 287.54)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 287/289/291
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 287/289/291
Rf値： 0.62 (シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル = 6:1)
4.35.b. (4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-プロピオン酸
(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-プロピオン酸エチルから4.11.bと同様に調製される。
収量：0.8g(理論の93.4%)
C9H4BrClO2(M= 259.48)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 258/260/262
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 258/260/262
4.35.c. 3-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-プロピオン酸-[3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-アミド
(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-プロピオン酸と3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミンから実施例2.3.f.と同様に調製される。
収量：0.25g(理論の64.5%)
C21H21BrCl2N2O2(M= 484.22)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 483/485/487/489
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 483/485/487/489
Rf値： 0.86 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール = 49:1)
【０３３９】
以下の化合物は、上記実施例と同様に調製される：
【化１８０】
2007520466.tif 000189
【０３４０】
【化１８１】
2007520466.tif 000190
【０３４１】
【化１８２】
2007520466.tif 000191
【０３４２】
【化１８３】
2007520466.tif 000192
【０３４３】
【化１８４】
2007520466.tif 000193
【０３４４】
【化１８５】
2007520466.tif 000194
【０３４５】
【化１８６】
2007520466.tif 000195
【０３４６】
【化１８７】
2007520466.tif 000196
【０３４７】
【化１８８】
2007520466.tif 000197
【０３４８】
【化１８９】
2007520466.tif 000198
【０３４９】
【化１９０】
2007520466.tif 000199
【０３５０】
【化１９１】
2007520466.tif 000200
【０３５１】
【化１９２】
2007520466.tif 000201
【０３５２】
【化１９３】
2007520466.tif 000202
【０３５３】
【化１９４】
2007520466.tif 000203
【０３５４】
【化１９５】
2007520466.tif 000204
【０３５５】
【化１９６】
2007520466.tif 000205
【０３５６】
【化１９７】
2007520466.tif 000206
【０３５７】
実施例4.270：
3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-{3-メトキシ-4-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-アミド
【化１９８】
2007520466.tif 000207
【０３５８】
4.270.a. 1-[2-(2-メトキシ-4-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-4-メチル-ピペリジン
1-(2-ブロモ-エトキシ)-2-メトキシ-4-ニトロ-ベンゼンと4-メチルピペリジンから方法1.1.cと同様に調製される。
収量：0.7g(理論の88.2%)
C15H22N2O4 (M= 294.35)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 295
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 295
Rf値： 0.5 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール 9:1).
4.270.b. 3-メトキシ-4-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニルアミン
1-[2-(2-メトキシ-4-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-4-メチル-ピペリジンから実施例3.1.b.と同様に調製される。
収量：0.51g(理論の81.1%)
C15H24N2O2(M= 264.37)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 265
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 265
Rf値：0.3 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール 9:1)。
4.270.c. 3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-{3-メトキシ-4-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-アミド
(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸と3-メトキシ-4-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニルアミンから実施例2.3.f.と同様に調製される。
収量：70mg(理論の23.5%)
融点：207〜209℃
C25H26ClF3N2O3(M= 494.94)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 495/497
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 495/497
Rf値： 0.45 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール = 9:1)
【０３５９】
実施例4.271：
3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-{4-[2-(3,5-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-3-メトキシ-フェニル}-アミド
【化１９９】
2007520466.tif 000208
【０３６０】
4.271.a. 1-[2-(2-メトキシ-4-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-3,5-ジメチル-ピペリジン
1-(2-ブロモ-エトキシ)-2-メトキシ-4-ニトロ-ベンゼンと3,5-ジメチルピペリジンから方法1.1.cと同様に調製される。
収量：0.4g(理論の48.1%)
C16H24N2O4 (M= 308.38)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 309
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 309
Rf値： 0.5 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール 9:1).
4.271.b. 4-[2-(3,5-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-3-メトキシ-フェニルアミン
1-[2-(2-メトキシ-4-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-3,5-ジメチル-ピペリジンから実施例3.1.b.と同様に調製される。
収量：0.35g(理論の96.9%)
C15H24N2O2(M= 264.37)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 279
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 279
Rf値： 0.3 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール 9:1)。
4.271.c. 3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-{4-[2-(3,5-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-3-メトキシ-フェニル}-アミド
(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸と4-[2-(3,5-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-3-メトキシ-フェニルアミンから実施例2.3.f.と同様に調製される。
収量：160mg(理論の52.1%)
融点：196〜201℃
C26H28ClF3N2O3(M= 508.97)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 509/511
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 509/511
Rf値： 0.5 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール = 9:1)
【０３６１】
実施例4.272：
3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-{4-[2-((S)-2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-イル)-エトキシ]-3-メトキシ-フェニル}-アミド
【化２００】
2007520466.tif 000209
【０３６２】
4.272.a. {(S)-1-[2-(2-メトキシ-4-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-ピロリジン-2-イル}-メタノール
1-(2-ブロモ-エトキシ)-2-メトキシ-4-ニトロ-ベンゼンと(S)-1-ピロリジン-2-イル-メタノールから方法1.1.cと同様に調製される。
収量：0.2g(理論の25%)
C14H20N2O5 (M= 296.32)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 297
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 297
Rf値：0.55(シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール 9:1).
4.272.b. {(S)-1-[2-(4-アミノ-2-メトキシ-フェノキシ)-エチル]-ピロリジン-2-イル}-メタノール
{(S)-1-[2-(2-メトキシ-4-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-ピロリジン-2-イル}-メタノールから実施例3.1.b.と同様に調製される。
収量：0.15g(理論の83.4%)
C14H22N2O3(M= 266.34)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 267
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 267
Rf値： 0.15 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール 9:1)。
4.272.c. 3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-{4-[2-((S)-2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-イル)-エトキシ]-3-メトキシ-フェニル}-アミド
(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸と{(S)-1-[2-(4-アミノ-2-メトキシ-フェノキシ)-エチル]-ピロリジン-2-イル}-メタノールから実施例2.3.f.と同様に調製される。
収量：140mg(理論の58.9%)
融点：300℃で分解
C24H24ClF3N2O4(M= 496.91)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 497/499
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 497/499
Rf値： 0.2 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール = 9:1)
【０３６３】
実施例4.273：
3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-[3-メトキシ-4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)-フェニル]-アミド
【化２０１】
2007520466.tif 000210
【０３６４】
4.273.a. 4-[2-(2-メトキシ-4-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-モルフォリン
1-(2-ブロモ-エトキシ)-2-メトキシ-4-ニトロ-ベンゼンとモルフォリンから方法1.1.cと同様に調製される。
収量：0.3g(理論の39.4%)
C13H18N2O5 (M= 282.29)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 283
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 283
Rf値： 0.6 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール 9:1).
4.273.b. 3-メトキシ-4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)-フェニルアミン
4-[2-(2-メトキシ-4-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-モルフォリンから実施例3.1.b.と同様に調製される。
収量：0.23g(理論の85.8%)
C13H20N2O3(M= 252.31)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 253
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 253
Rf値： 0.5 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール 9:1)。
4.273.c. 3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-[3-メトキシ-4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)-フェニル]-アミド
(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸と3-メトキシ-4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)-フェニルアミンから実施例2.3.f.と同様に調製される。
収量：20mg(理論の6.9%)
融点：209〜211℃
C23H22ClF3N2O4(M= 482.89)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 483/485
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 483/485
Rf値： 0.5 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール = 9:1)
【０３６５】
実施例4.274：3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)プロピオン酸-{3-メトキシ-4-[2-(4-メトキシ-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル}アミド
【化２０２】
2007520466.tif 000211
【０３６６】
4.274.a. 4-メトキシ-1-[2-(2-メトキシ-4-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-ピペリジン
1g(3.62mmol)の1-(2-ブロモ-エトキシ)-2-メトキシ-4-ニトロ-ベンゼンと1.25g(10.87mmol)の4-メトキシピペリジンから実施例1.1.cと同様に調製される。
収量：1g(理論の89%)
C15H22N2O5 (M= 310.35)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 311
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 311
Rf値： 0.5 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール 9:1).
4.274.b. 3-メトキシ-4-[2-(4-メトキシ-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニルアミン
1g(3.22mmol)の4-メトキシ-1-[2-(2-メトキシ-4-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-ピペリジンから実施例3.1.b.と同様に調製される。
収量：0.85g(理論の94%)
C15H24N2O3(M= 280.36)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 281
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 281
Rf値： 0.6 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール 9:1)
4.274.c. 3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)プロピオン酸-{3-メトキシ-4-[2-(4-メトキシ-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル}アミド
150mg(0.6mmol)の(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸と186mg(0.66mmol)の3-メトキシ-4-[2-(4-メトキシ-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニルアミンから実施例2.3.f.と同様に調製される。
収量：20mg(理論の7%)
融点：195〜197℃
C25H26ClF3N2O4(M= 510.93)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 511/513 (Cl)
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: (M+H)+: 511/513 (Cl)
Rf値： 0.3 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール = 9:1)
【０３６７】
実施例4.275：3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-{4-[2-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-エトキシ]-3-メトキシ-フェニル}-アミド-ホルメート
【化２０３】
2007520466.tif 000212
【０３６８】
4.275.a. 2-[2-(2-メトキシ-4-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン
1g(3.622mmol)の1-(2-ブロモ-エトキシ)-2-メトキシ-4-ニトロ-ベンゼンと1.36ml(10.87mmol)の1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリンから実施例1.1.cと同様に調製される。
収量：1.4g(理論の77%)
C18H20N2O4 (M= 328.36)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 329
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 329
Rf値：0.7(シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール 9:1)。
4.275.b. 4-[2-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-エトキシ]-3-メトキシ-フェニルアミン
1.4g(2.77mmol)の2-[2-(2-メトキシ-4-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-1,2.3,4-テトラヒドロ-イソキノリン(65%)から実施例3.1.bと同様に調製される。
収量：1.2g(理論の94%)
C18H22N2O2(M= 298.38)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 299
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 299
Rf値： 0.5 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール 9:1)
4.275.c. 3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-{4-[2-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-エトキシ]-3-メトキシ-フェニル}-アミド-ホルメート
150mg(0.6mmol)の(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸と304mg(0.66mmol)の4-[2-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-エトキシ]-3-メトキシ-フェニルアミン(65%)から実施例2.3.f.と同様に調製される。
収量：17mg(理論の5%)
融点：92〜95℃
C28H24ClF3N2O3(M=528.96)*CH2O2
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 529/531 (Cl)
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 529/531 (Cl)
Rf値： 0.55 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール = 9:1)
【０３６９】
実施例4.276：1-(2-{4- [3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-2-メトキシ-フェノキシ}-エチル)-ピペリジン-4-カルボン酸アミド
【化２０４】
2007520466.tif 000213
【０３７０】
4.276.a. 1-[2-(2-メトキシ-4-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-ピペリジン-4-カルボン酸アミド
1g(3.622mmol)の1-(2-ブロモ-エトキシ)-2-メトキシ-4-ニトロ-ベンゼンと1.4g(10.87mmol)のピペリジン-4-カルボン酸アミドから実施例1.1.cと同様に調製される。
収量：1.05g(理論の90%)
C15H21N3O5 (M= 323.34)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 324
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 324
Rf値：0.4 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア 9:1:0.1)。
4.276.b. 1-[2-(4-アミノ-2-メトキシ-フェノキシ)-エチル]-ピペリジン-4-カルボン酸アミド
1g(3.1mmol)の1-[2-(2-メトキシ-4-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-ピペリジン-4-カルボン酸アミドから実施例3.1.b.と同様に調製される。
収量：0.8g(理論の88%)
C15H23N3O3(M= 298.38)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 294
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 294
Rf値： 0.3 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア 9:1:0.1)
4.276.c. 3-(1-(2-{4- [3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-2-メトキシ-フェノキシ}-エチル)-ピペリジン-4-カルボン酸アミド
150mg(0.6mmol)の(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸と194mg(0.66mmol)の1-[2-(4-アミノ-2-メトキシ-フェノキシ)-エチル]-ピペリジン-4-カルボン酸アミドから実施例2.3.f.と同様に調製される。
収量：310mg(理論の98%)
融点：150℃
C25H25ClF3N3O4(M=523.93)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 524/526 (Cl)
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 524/526 (Cl)
Rf値： 0.4 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア = 9:1:0.1)
【０３７１】
実施例4.277：3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-{4-[2-(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-3-メトキシ-フェニル}-アミド
【化２０５】
2007520466.tif 000214
【０３７２】
4.277.a. 1-[2-(2-メトキシ-4-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-2,6-ジメチル-ピペリジン
1g(3.622mmol)の1-(2-ブロモ-エトキシ)-2-メトキシ-4-ニトロ-ベンゼンと1.5ml(10.87mmol)の2,6-ジメチル-ピペリジンから実施例1.1.cと同様に調製される。
収量：0.85g(理論の76%)
C16H24N2O4 (M= 308.37)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 309
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 309
Rf値： 0.55 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール 9:1).
4.277.b. 4-[2-(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-3-メトキシ-フェニルアミン
0.84g(2.72mmol)の1-[2-(2-メトキシ-4-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-2,6-ジメチル-ピペリジンから実施例3.1.b.と同様に調製される。
収量：0.65g(理論の86%)
C16H26N2O2(M= 278.39)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 279
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 279
Rf値： 0.1 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール 9:1)
4.277.c. 3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-{4-[2-(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-3-メトキシ-フェニル}-アミド
150mg(0.6mmol)の(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸と185mg(0.663mmol)の4-[2-(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-3-メトキシ-フェニルアミンから実施例2.3.f.と同様に調製される。
収量：150mg(理論の49%)
融点：225〜227℃
C26H28ClF3N2O3(M=508.96)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 509/511 (Cl)
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 509/511 (Cl)
Rf値： 0.2 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール 9:1)
【０３７３】
実施例4.278：3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-{4-[2-(シクロプロピルメチル-メチル-アミノ)-エトキシ]-3-メトキシ-フェニル}-アミド-ハイドロクロライド
【化２０６】
2007520466.tif 000215
【０３７４】
4.278.a. シクロプロピルメチル-[2-(2-メトキシ-4-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-メチル-アミン
1g(3.62mmol)の1-(2-ブロモ-エトキシ)-2-メトキシ-4-ニトロ-ベンゼンと900mg(10.57mmol)のシクロプロピル-メチル-アミンから実施例1.1.cと同様に調製される。
収量：0.95g(理論の94%)
C14H20N2O4 (M= 280.32)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 281
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 281
Rf値： 0.4 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール 9:1).
4.278.b. 4-[2-(シクロプロピルメチル-メチル-アミン)-エトキシ]-3-メトキシ-フェニルアミン
950mg(3.4mmol)のシクロプロピルメチル-[2-(2-メトキシ-4-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-メチル-アミンから実施例3.1.b.と同様に調製される。
収量：0.68g(理論の80%)
C14H22N2O2(M= 250.34)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 251
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 251
Rf値： 0.35 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア 9:1:0.1)
4.278.c. 3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-{4-[2-(シクロプロピルメチル-メチル-アミノ)-エトキシ]-3-メトキシ-フェニル}-アミド-ハイドロクロライド
150mg(0.6mmol)の(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸と166mg(0.66mmol)の4-[2-(シクロプロピルメチル-メチル-アミン)-エトキシ]-3-メトキシ-フェニルアミンから実施例2.3.f.と同様に調製される。
収量：130mg(理論の45%)
融点：173〜176℃
C24H24ClF3N2O3(M=480.91)*HCl
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 481/483 (Cl)
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 481/483 (Cl)
Rf値： 0.2 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール 9:1)
【０３７５】
実施例4.279：3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-{4-[2-(シクロプロピルメチル-プロピル-アミノ)-エトキシ]-3-メトキシ-フェニル}-アミド-ハイドロクロライド
【化２０７】
2007520466.tif 000216
【０３７６】
4.279.a. シクロプロピルメチル-[2-(2-メトキシ-4-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-プロピル-アミン
1g(3.62mmol)の1-(2-ブロモ-エトキシ)-2-メトキシ-4-ニトロ-ベンゼンと1.51ml(10.57mmol)のシクロプロピル-メチル-プロピル-アミンから実施例1.1.cと同様に調製される。
収量：0.95g(理論の85%)
C16H24N2O4 (M= 308.37)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 309
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 309
Rf値：0.4 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール 9:1)。
4.279.b. 4-[2-(シクロプロピルメチル-プロピル-アミノ)-エトキシ]-3-メトキシ-フェニルアミン
950mg(3.1mmol)のシクロプロピルメチル-[2-(2-メトキシ-4-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-プロピル-アミンから実施例3.1.b.と同様に調製される。
収量：0.74g(理論の86%)
C16H26N2O2(M= 278.39)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 279
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 279
Rf値： 0.4 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア 9:1:0.1)
4.279.c. 3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-{4-[2-(シクロプロピルメチル-プロピル-アミノ)-エトキシ]-3-メトキシ-フェニル}-アミド-ハイドロクロライド
150mg(0.6mmol)の(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸と185mg(0.66mmol)の4-[2-(シクロプロピルメチル-プロピル-アミノ)-エトキシ]-3-メトキシ-フェニルアミンから実施例2.3.f.と同様に調製される。
収量：180mg(理論の59%)
融点：185〜188℃
C26H28ClF3N2O3(M=508.96)*HCl
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 509/511 (Cl)
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 509/511 (Cl)
Rf値： 0.35 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール 9:1)
【０３７７】
実施例4.281：
3-(3-ブロモ-ビフェニル-4-イル)-プロピオン酸-{3-クロロ-4-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エチル]-フェニル}-アミド
【化２０８】
2007520466.tif 000217
【０３７８】
4.281a. 3-ブロモ-ビフェニル-4-イルアミン
60mlのDMSO中の13.008g(76.8mmol)のビフェニル-4-イルアミンの溶液に周囲温度で8.7ml(76.8mmol)の48%臭化水素溶液を一滴ずつ加え、混合物を14時間撹拌する。これを100℃に１時間加熱してから混合物を冷まして水に注ぐ。アンモニア溶液を添加して反応混合物をアルカリ性にし、生じた沈殿をろ過して水洗する。精製は、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー(溶出液：ジクロロメタン)で行う。
収量：11.3g(理論の60%)
C12H10BrNO (M= 248.19)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 248/250 (Cl)
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 248/250 (Cl)
4.281b. 3-ヨード-ビフェニル-4-イルアミン
120mlの酢酸中の7.3g(29.4mmol)の3-ブロモ-ビフェニル-4-イルアミンの溶液を6mlの濃塩酸と周囲温度で混合し、15℃に冷却して30分間撹拌する。この反応混合物に15℃で7mlの水中の2g(28.9mmol)の亜硝酸ナトリウムの溶液をゆっくり一滴ずつ加え、30分間撹拌する。次に、5℃にて28mlの水中の5.4g(32.5mmol)のヨウ化カリウムをゆっくり一滴ずつ加えて混合物を撹拌する。30分後、2.95gのチオ硫酸ナトリウムを加え、混合物をさらに30分間撹拌する。反応混合物をエバポレートし、水/酢酸エチルと混ぜ合わせる。水相を再び酢酸エチルで抽出し、混ぜ合わせた水相を水で１回抽出して硫酸ナトリウム上で乾燥させる。精製は、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー(溶出液：石油エーテル)で行う。
収量：6.6g(理論の85%)
C12H8BrI(M= 359.00)
計算値：分子イオンピーク (M)+: 358/360 (Br)
実測値：分子イオンピーク (M)+: 358/360 (Br)
4.281c. (3-ブロモ-ビフェニル-4-イルエチニル)-tert-ブチル-ジメチル-シラン
3-ヨード-ビフェニル-4-イルアミンとtert-ブチル-エチニル-ジメチル-シランから1.1.dと同様に調製される。
収量：0.52g(理論の72%)
C20H23BrSi(M= 371.38)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 371/373 (Br)
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 371/373 (Br)
4.281.d 3-ブロモ-4-エチニル-ビフェニル
8mlの無水THFの495mg(1.33mmol)の(3-ブロモ-ビフェニル-4-イルエチニル)-tert-ブチル-ジメチル-シランの溶液に1.99ml(1.99mmol)の1Mフッ化テトラブチルアンモニウム溶液(THF中)を5℃にてバッチ式で加える。反応混合物を周囲温度でさらに30分撹拌してエバポレートする。残留物をジエチルエーテル及び水と混ぜ合わせ、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。
収量：0.34g(理論の99%)
C14H9Br(M= 257.12)
計算値：分子イオンピーク (M-H)-: 255/257 (Br)
実測値：分子イオンピーク (M-H)-: 255/257 (Br)
4.281e. (3-ブロモ-ビフェニル-4-イル)-プロピオン酸
3-ブロモ-4-エチニル-ビフェニルと二酸化炭素から4.3.aと同様に調製される。
収量：2.5g(理論の89%)
C15H9BrO2(M= 301.13)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 301/303 (Br)
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 301/303 (Br)
Rf値： 0.3 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール 90:10)
4.281.f. 3-(3-ブロモ-ビフェニル-4-イル)-プロピオン酸-{3-クロロ-4-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エチル]-フェニル}-アミド
(3-ブロモ-ビフェニル-4-イル)-プロピオン酸と3-クロロ-4-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エチル]-フェニルアミンから実施例2.3.f.と同様に調製される。
収量：0.24g(理論の50%)
C29H28BrClN2O(M= 535.90)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 535/37/39
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 535/37/39
Rf値： 0.48 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール 90:10)
【０３７９】
実施例4.282：
3-(3-ブロモ-ビフェニル-4-イル)-プロピオン酸-[3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エチル)-フェニル]-アミド-ハイドロクロライド
【化２０９】
2007520466.tif 000218
【０３８０】
(3-ブロモ-ビフェニル-4-イル)-プロピオン酸と3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エチル)-フェニルアミンから実施例2.3.f.と同様に調製される。
収量：95mg(理論の23.8%)
C27H26BrClN2O*HCl(M= 546.32)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 509/11/13
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 509/11/13
Rf値： 0.3 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール 90:10)
【０３８１】
実施例4.283：
3-(3-ブロモ-ビフェニル-4-イル)-プロピオン酸-[3-クロロ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-フェニル]-アミド
【化２１０】
2007520466.tif 000219
【０３８２】
(3-ブロモ-ビフェニル-4-イル)-プロピオン酸と3-クロロ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-フェニルアミンから実施例2.3.f.と同様に調製される。
収量：140mg(理論の27.2%)
C27H24BrClN2O l(M= 507.84)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 507/09/11
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 507/09/11
【０３８３】
実施例4.284：
3-(3-ブロモ-ビフェニル-4-イル)-プロピオン酸-{3-クロロ-4-[2-(4-ヒドロキシ-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル)-エチル]-フェニル}-アミド
【化２１１】
2007520466.tif 000220
【０３８４】
(3-ブロモ-ビフェニル-4-イル)-プロピオン酸と1-[2-(4-アミノ-2-クロロ-フェニル)-エチル]-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-4-オールから実施例2.3.f.と同様に調製される。
収量：36mg(理論の10.5%)
C29H25BrClF3N2O2(M= 605.87)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 605/07/09
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 605/07/09
【０３８５】
実施例4.285：
3-ピリジン-3-イル-プロピオン酸-[3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-アミド
【化２１２】
2007520466.tif 000221
【０３８６】
ピリジン-3-イル-プロピオン酸と[2-(2-クロロ-4-アミノ-フェノキシ)-エチル]-ジエチル-アミンから実施例2.3.fと同様に調製される。
収量：0.42g(理論の66.4%)
融点：118〜120℃
C20H22ClN3O2(M= 371.86)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 372/374
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 372/374
Rf値： 0.4 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア = 9:1:0.1)
【０３８７】
実施例5.1：
(E)-N-(4'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-アクリルアミド
【化２１３】
2007520466.tif 000222
【０３８８】
5.1.a. (E)-3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-アクリル酸エチル
40mlのDMF中の0.69ml(8.2mmol)のピロリジンと2.05g(14.86mmol)の炭酸カリウムの懸濁液に2g(7.43mmol)の(E)-3-(4-ブロモメチル-フェニル)-アクリル酸エチルを加え、周囲温度で18時間撹拌する。反応混合物をエバポレートし、残留物を水と酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、エバポレートし、残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー(溶出液：ジクロロメタン/メタノール/アンモニア=90:10:1)で精製する。
収量：0.3g(理論の15.6%)
C16H21NO2(M= 259.35)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 260
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 260
Rf値： 0.5 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア 90:10:1)
5.1.b. (E)-3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-アクリル酸
メタノール、THF及び水の1:1混合物20ml中の0.3g(1.15mmol)の(E)-3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-アクリル酸エチルと0.4g(9.53mmol)の水酸化リチウム-一水和物の反応混合物を周囲温度で48時間撹拌する。反応混合物をエバポレートし、残留物を水で希釈し、塩酸で酸性にする。混合物をエバポレートし、メタノール及びジクロロメタンと混ぜ合わせ、ろ過し、ろ液を蒸発乾固させる。
収量：0.27g
C14H17NO2(M= 231.29)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 232
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 232
Rf値：開始スポット(シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア 90:10:1)
5.1.c. (E)-N-(4'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-アクリルアミド
(E)-3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-アクリル酸と4'-メトキシ-ビフェニル-4-イル-アミンから3.1.eと同様に調製される。
収量：74mg(理論の15.4%)
融点：199〜200℃
C27H28N2O2(M= 412.53)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 413
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 413
Rf値： 0.77 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア = 80:20:1)
【０３８９】
実施例5.2：
(E)-N-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-[4-(4-メチル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-アクリルアミド
【化２１４】
2007520466.tif 000223
【０３９０】
5.2.a. (E)-3-(4-ジメトキシメチル-フェニル)-アクリル酸
38.81ml(0.354mmol)のトリメチルオルトホルメートを350mlのメタノール中の25g(0.141mol)の(E)-3-(4-ホルミル-フェニル)-アクリル酸の懸濁液に加え、混合物を48時間還流させる。冷却後、反応混合物をろ過し、ろ液をエバポレートする。残留物を500mlのジクロロメタンに取り、Celiteを通してろ過する。ろ液をエバポレートして150mlにし、0℃に冷却する。生じた沈殿をろ過し、ジクロロメタン/石油エーテル(1:1)で洗浄し、循環空気乾燥器内で60℃にて乾燥させる。
収量：12.05g(理論の31.5%)
C12H14O4 (M= 222.24)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 245
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 245
Rf値：0.6 (シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル = 1:1)
5.2.b. (E)-N-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-(4-ジメトキシメチル-フェニル)-アクリルアミド
(E)-3-(4-ジメトキシメチル-フェニル)-アクリル酸と4'-クロロ-ビフェニル-4-イル-アミンから3.1.eと同様に調製される。
収量：9.8g
C24H22ClNO3 (M= 407.90)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 408/410
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 408/410
Rf値：0.3 (シリカゲル, ジクロロメタン/エタノール 20:1)
5.2.c. (E)-N-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-(4-ホルミル-フェニル)-アクリルアミド
70mlの水と21mlのトリフルオロ酢酸を280mlのクロロホルム中の9.8g(24.02mmol)の(E)-N-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-(4-ジメトキシメチル-フェニル)-アクリルアミドの懸濁液に加え、反応混合物を周囲温度で８時間撹拌する。これをクロロホルムと水で希釈し、有機相を分けて水で抽出する。有機相を乾燥させ、シリカゲルを通してろ過し、溶媒を蒸留する。
収量：5.5g
C22H16ClNO2 (M= 361.83)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 362/364
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 362/364
Rf値：0.6 (シリカゲル, シクロヘキサン/酢酸エチル 1:1)
5.2.d. (E)-N-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-[4-(4-メチル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-アクリルアミド
(E)-N-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-(4-ホルミル-フェニル)-アクリルアミドと4-メチル-ピペリジンから4.30.cと同様に調製される。
収量：80mg(理論の21.7%)
融点：207〜208℃
C28H29ClN2O(M= 445.00)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 445/447
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 445/447
Rf値： 0.76 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール = 10:1)
【０３９１】
実施例5.3：
(E)-N-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-[4-(cis-3,5-ジメチル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-アクリルアミド
【化２１５】
2007520466.tif 000224
【０３９２】
5.3.a. (E)-N-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-アクリルアミド
200mlのTHF中の4.4g(12.16mmol)の(E)-N-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-(4-ホルミル-フェニル)-アクリルアミドの溶液を氷酢酸でpH 3に調整し、8.14g(36.48mmol)のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドと混ぜ合わせて周囲温度で18時間撹拌する。反応混合物を水中に注ぎ、沈殿をろ過する。ろ液を酢酸エチルで抽出し、水洗して硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を除去して残留物を、前記ろ過した固体と混ぜ合わせる。精製は、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー(溶出液：ジクロロメタン/エタノール/アンモニア=30:1:0.1)で行う。
収量：3.2g(理論の72.4%)
C22H18ClNO2 (M= 363.84)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 364/366
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 364/366
Rf値： 0.2(シリカゲル, ジクロロメタン/エタノール = 20:1)
5.3.b. (E)-N-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-(4-クロロメチル-フェニル)-アクリルアミド
100mlのジクロロメタン中の2.1g(5.77mmol)の(E)-N-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-アクリルアミドの懸濁液を1.7ml(12.19mmol)のトリエチルアミンと、次いで0.46ml(5.88mmol)のメタンスルホン酸クロライドと混ぜ合わせる。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、水で希釈し、ジクロロメタンで数回抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥さ、シリカゲルを通してろ過し、ろ液をエバポレートする。
収量：0.4g(理論の18.1%)
C22H17Cl2NO (M= 382.29)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 381/383/385
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 381/383/385
5.3.c. (E)-N-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-[4-(シス-3,5-ジメチル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-アクリルアミド
(E)-N-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-(4-クロロメチル-フェニル)-アクリルアミドとシス-3,5-ジメチルピペリジンから1.2.cと同様に調製される。
収量：30mg(理論の30%)
融点：217〜218℃
C29H31ClN2O (M= 459.03)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 459/461
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 459/461
【０３９３】
以下の化合物は、実施例5.3.cと同様に調製される：
【化２１６】
2007520466.tif 000225
【０３９４】
Rf値：  A= (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール (10:1)
B= (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア (10:1:0.1)
【０３９５】
実施例5.14.
(E)-N-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-(4-シクロプロピルアミノメチル-フェニル)-アクリルアミド
【化２１７】
2007520466.tif 000226
【０３９６】
10mlのアセトン中の100mg(0.26mmol)の(E)-N-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-(4-クロロメチル-フェニル)-アクリルアミド、70mg(0.77mmol)の2-メトキシ-エチルメチルアミン及び140mg(1mmol)の炭酸カリウムの反応混合物を還流温度で24時間撹拌する。反応混合物をエバポレートする。残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー(溶出液：ジクロロメタン/エタノール/アンモニア 20/1/0.1)で精製する。
収量：92mg(理論の81%)
融点：222〜223℃
C26H27ClN2O2(M= 434.96)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 435/37(Cl)
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 435/37(Cl)
Rf値： 0.4 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア = 20:1:0.1)
【０３９７】
以下の化合物は、実施例5.14と同様に調製される：
【化２１８】
2007520466.tif 000227
【化２１９】
2007520466.tif 000228
【０３９８】
Rf値：  A= (シリカゲル, ジクロロメタン/エタノール/アンモニア (20:1:0.1)
B= (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア (10:1:0.1)
実施例5.29：(E)-N-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-(4-{[メチル-(4-メチル-シクロヘキシル)アミノ]-メチル}-フェニル)-アクリルアミド
【化２２０】
2007520466.tif 000229
【０３９９】
5.29.a. 4-[(E)-2-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イルカルバモイル)-ビニル]-ベンジルメタンスルホネート
200mlのジクロロメタン中の2.3g(6.3mmol)の(E)-N-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-アクリルアミドの懸濁液を1.94ml(13.9mmol)のトリエチルアミンと混ぜ合わせてから0.54ml(6.92mmol)のメタンスルホン酸クロライドと混ぜ合わせる。反応混合物を周囲温度で18時間撹拌し、水で希釈し、ジクロロメタンで数回抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、シリカゲルを通してろ過し、ろ液をエバポレートする。
収量：1.85g(理論の67%)
C23H20ClNO4S (M= 441.93)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 442/444 (Cl)
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 442/444 (Cl)
Rf値： 0.73 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア = 90:10: 1)
5.29.b. (E)-N-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-(4-{[メチル-(4-メチル-シクロヘキシル)アミノ]-メチル}-フェニル)-アクリルアミド
10mlのジクロロメタン中の100mg(0.226mmol)の4-[(E)-2-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イルカルバモイル)-ビニル]-ベンジルメタンスルホネート、37.34mg(0.29mmol)のメチル-(4-メチル-シクロヘキシル)-アミン及び0.1mlのトリエチルアミンの反応混合物を周囲温度で18時間撹拌する。反応混合物を水とジクロロメタンで抽出し、有機相を分けて乾燥させ、エバポレートする。残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー(溶出液：ジクロロメタン/メタノール/アンモニア 90:10:1)で精製する。
収量：52mg(理論の49%)
C30H33ClN2O (M= 473.05)
融点：227〜258℃
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 473/475 (Cl)
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 473/475 (Cl)
Rf値： 0.48 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア = 90:10:1)
【０４００】
以下の化合物は、実施例5.29.bと同様に調製される：
【化２２１】
2007520466.tif 000230
【０４０１】
Rf値：  A= (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア (90:10:1)
実施例5.33：
(E)-N-(4'クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-(4-シクロヘキシルアミノメチル-フェニル)-アクリルアミド
【化２２２】
2007520466.tif 000231
【０４０２】
5mlのテトラヒドロフラン中の150mg(0.39mmol)の(E)-N-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-(4-クロロメチル-フェニル)-アクリルアミドの懸濁液に0.082ml(0.72mmol)のシクロヘキシルアミンを加え、混合物を18時間還流させる。反応混合物を水に注ぎ、生じた沈殿を吸引ろ過する。さらなる精製は、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー(溶出液：ジクロロメタン/メタノール 95:5−50:50)で行う。
収量：70mg(理論の40%)
C28H29ClN2O(M= 444.99)
融点：247〜248℃
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 445/447 (Cl)
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 445/447 (Cl)
【０４０３】
実施例5.34：(E)-N-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-(4-{[(2-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-メチル-アミノ]-メチル}-フェニル)-アクリルアミド
【化２２３】
2007520466.tif 000232
【０４０４】
(E)-N-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-(4-クロロメチル-フェニル)-アクリルアミドと2-メチルアミノ-シクロヘキサノールから実施例5.33.と同様に調製される。
収量：90mg(理論の48%)
C29H31ClN2O2(M= 475.02)
融点：210〜211℃
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 475/477 (Cl)
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 475/477 (Cl)
【０４０５】
実施例5.35：4-({-[(E)-2-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イルカルバモイル)-ビニル]-ベンジル}-メチル-アミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
【化２２４】
2007520466.tif 000233
【０４０６】
0.5g(2.34mmol)の4-メチルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを5mlのジメチルホルムアミド中の300mg(0.79mmol)の(E)-N-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-(4-クロロメチル-フェニル)-アクリルアミドの懸濁液に加え、混合物80℃で18時間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、生じた沈殿を吸引ろ過する。さらなる精製は、少量のメタノールからかき混ぜて出すことによって行う。
収量：200mg(理論の45%)
C33H38ClN3O3(M= 560.13)
融点：168〜169℃
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 560/562 (Cl)
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 560/562 (Cl)
【０４０７】
実施例5.36：(E)-N-(4'クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-{4[(メチル-ピペリジン-4-イル-アミノ)-メチル]-フェニル}-アクリルアミド x トリフルオロ酢酸アセテート
【化２２５】
2007520466.tif 000234
【０４０８】
1mlのトリフルオロ酢酸を25mlのジクロロメタン中の170mg(0.3mmol)の4-({-[(E)-2-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イルカルバモイル)-ビニル]-ベンジル}-メチル-アミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(実施例5.35)の懸濁液に加え、混合物を周囲温度で18時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、1:1の酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから残留物を結晶化させる。沈殿した固体を吸引ろ過し、循環空気乾燥器内で60℃にて乾燥させる。
収量：70mg(理論の40%)
C28H30ClN3O(M= 460.02)*トリフルオロ酢酸アセテート
融点：207〜208℃
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 460/462 (Cl)
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 460/462 (Cl)
【０４０９】
実施例5.37：
(E)-3-(4-{[(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-メチル-アミノ]-メチル}-フェニル)-N-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アクリルアミド
【化２２６】
2007520466.tif 000235
【０４１０】
0.017ml(0.18mmol)の無水酢酸を4mlの酢酸中の50mg(0.087mmol)の(E)-N-(4'クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-{4[(メチル-ピペリジン-4-イル-アミノ)-メチル]-フェニル}-アクリルアミド×トリフルオロ酢酸アセテートの溶液に加え、混合物を周囲温度で18時間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、アンモニアで塩基性にする。生じた沈殿を吸引ろ過して水洗する。生成物を循環空気乾燥器内で60℃にて乾燥させる。
収量：20mg(理論の46%)
C30H32ClN3O2(M= 502.05)
融点：225〜226℃
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 502/504 (Cl)
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 502/504 (Cl)
【０４１１】
実施例5.38：
(E)-N-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-(4-{[シクロヘキシル-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-アクリルアミド
【化２２７】
2007520466.tif 000236
【０４１２】
0.24g(1.7mmol)の2-シクロヘキシルアミノ-エタノールを10mlのジメチルホルムアミド中の130mg(0.34mmol)の(E)-N-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-(4-クロロメチル-フェニル)-アクリルアミドの懸濁液に加え、混合物を80℃で48時間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、生じた沈殿を吸引ろ過して水洗する。この固体を循環空気乾燥器内で50℃にて乾燥させる。
収量：20mg(理論の10%)
C30H33ClN2O2(M= 489.05)
融点：178〜179℃
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 489/491 (Cl)
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 489/491 (Cl)
【０４１３】
実施例5.39:
(E)-N-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-{4-[(シクロペンチル-メチル-アミノ)-メチル]-フェニル}-アクリルアミド
【化２２８】
2007520466.tif 000237
【０４１４】
5mlのテトラヒドロフラン中の200mg(0.523mmol)の(E)-N-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-(4-クロロメチル-フェニル)-アクリルアミド、295mg(1.56mmol)のシクロペンチル-メチル-アミンシュウ酸アセテート及び0.44ml(3.12mmol)のトリエチルアミンの反応混合物を18時間還流させる。反応混合物を水に注ぎ、生じた沈殿を吸引ろ過する。さらなる精製は、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー(溶出液：ジクロロメタン/メタノール 10:1)で行う。
収量：10mg(理論の4%)
C28H29ClN2O(M= 445.0)
融点：209〜210℃
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 445/447 (Cl)
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 445/447 (Cl)
【０４１５】
以下の化合物は、実施例5.3.cと同様に調製される：
【化２２９】
2007520466.tif 000238
【０４１６】
【化２３０】
2007520466.tif 000239
【０４１７】
【化２３１】
2007520466.tif 000240
【０４１８】
【化２３２】
2007520466.tif 000241
【０４１９】
【化２３３】
2007520466.tif 000242
【０４２０】
【化２３４】
2007520466.tif 000243
【０４２１】
【化２３５】
2007520466.tif 000244
【０４２２】
【化２３６】
2007520466.tif 000245
【０４２３】
【化２３７】
2007520466.tif 000246
【０４２４】
【化２３８】
2007520466.tif 000247
【０４２５】
【化２３９】
2007520466.tif 000248
【０４２６】
【化２４０】
2007520466.tif 000249
【０４２７】
【化２４１】
2007520466.tif 000250
【０４２８】
【化２４２】
2007520466.tif 000251
【０４２９】
【化２４３】
2007520466.tif 000252
【０４３０】
実施例6.1：
N-(4'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-プロピオンアミド
【化２４４】
2007520466.tif 000253
【０４３１】
30mlのメタノール中の60mg(0.14mmol)の(E)-N-(4'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-アクリルアミドと10mgのラネーニッケルの反応混合物を４時間水素化する。触媒をろ過し、ろ液を蒸発乾固させる。
収量：56mg(理論の93.2%)
融点：185〜188℃
C27H30N2O2 (M= 414.55)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 415
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 415
Rf値： 0.29 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア = 90:10:1)
【０４３２】
実施例6.2：
N-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-[4-(4-メチル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-プロピオンアミド
【化２４５】
2007520466.tif 000254
【０４３３】
15mlの酢酸エチルと15mlのメタノール中の80mg(0.18mmol)の(E)-N-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-[4-(4-メチル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-アクリルアミドと20mgのラネーニッケルの反応混合物を3.4×105Pa(50psi)及び周囲温度で1時間水素化する。触媒をろ過し、ろ液を蒸発乾固させてジイソプロピルエーテルと撹拌する。
収量：40mg(理論の49.7%)
融点：150〜151℃
C28H31ClN2O (M= 447.02)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 447/449
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 447/449
Rf値： 0.5 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール = 10:1)
【０４３４】
以下の化合物は、実施例6.2.と同様に調製される：
【化２４６】
2007520466.tif 000255
【０４３５】
Rf値：  前記指定どおりのA、B
C= (シリカゲル, ジクロロメタン/エタノール/アンモニア 20/1/0.1)
【０４３６】
実施例6.12：
N-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-(4-{[メチル-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-プロピオンアミド
【化２４７】
2007520466.tif 000256
【０４３７】
10mlのN,N-ジメチルホルムアミド中の60mg(0.13mmol)の(E)-N-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-(4-{[メチル-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-アクリルアミドと20mgのラネーニッケルの反応混合物を3.4×105Pa(50psi)及び周囲温度で３時間水素化する。触媒をろ過し、ろ液を蒸発乾固させる。精製は、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー(溶出液：ジクロロメタン/メタノール/アンモニア 20/1/0.1)で行う。
収量：22mg(理論の29%)
融点：167〜173℃
C28H31ClN2O2(M= 463.01)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 463/65 (Cl)
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 463/65 (Cl)
【０４３８】
以下の化合物は、実施例6.12.と同様に調製される：
【化２４８】
2007520466.tif 000257
【０４３９】
【化２４９】
2007520466.tif 000258
【０４４０】
実施例6.29
N-(4'クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-[4-(R)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イルメチル)-フェニル]-プロピオンアミド
【化２５０】
2007520466.tif 000259
【０４４１】
10mlのN,N-ジメチルホルムアミド中の40mg(0.09mmol)の3-[4-((R)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イルメチル)-フェニル]-プロピオン酸(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)アミドと10mgのラネーニッケルの反応混合物を3.4×105Pa(50psi)及び周囲温度で３時間水素化する。触媒をろ過し、ろ液を蒸発乾固させる。精製は、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー(溶出液：ジクロロメタン/メタノール/アンモニア 15/1/0.1)で行う。
収量：20mg(理論の50%)
融点：169〜170℃
C26H26ClN2O2(M= 434.96)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 435/37 (Cl)
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 435/37 (Cl)
【０４４２】
以下の化合物は、実施例6.29.と同様に調製される：
【化２５１】
2007520466.tif 000260
【０４４３】
実施例6.32：
N-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-{4-[(メチル-ピリジン-4-イルメチル-アミノ)-メチル]-フェニル}-プロピオンアミド
【化２５２】
2007520466.tif 000261
【０４４４】
6.32.a N-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-(4-シアノ-フェニル)-プロピオンアミド
6ml(43.04mmol)のトリエチルアミンと13.73g(42.75mmol)のTBTUを150mlのN,N-ジメチルホルムアミド中の7.5g(42.81mmol)の4-シアノ-フェニルプロピオン酸の反応混合物に加え、混合物お30分間RTで撹拌する。さらに6ml(43.04mmol)のトリエチルアミンと8.72g(42.83mmol)の4'-クロロ-ビフェニル-4-イルアミンを加えて混合物を24時間RTで撹拌する。この溶液を大量の水と混合物￥し、沈殿したN-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-(4-シアノ-フェニル)-プロピオンアミドを吸引ろ過し、水で洗浄し、最後にジイソプロピルエーテルで洗浄する。真空乾燥チャンバー内で黄色固体を6時間50℃及び20mbarにて乾燥させる。
収量：14.22g(理論の92%)
C22H17ClN2O(M= 360.84)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 361/63 (Cl)
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 361/63 (Cl)
Rf値： 0.5 (シリカゲル, ジクロロメタン/エタノール = 20:1)
6.32.b N-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-(4-ホルミル-フェニル)-プロピオンアミド
水で湿らせた3gのラネーニッケルと14.22g(39.41mmol)のN-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-(4-シアノ-フェニル)-プロピオンアミドの反応混合物に100mlのギ酸を加えて20時間還流させる。触媒を吸引ろ過し、ろ液を大量の水で希釈する。沈殿したN-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-(4-ホルミル-フェニル)-プロピオンアミドを吸引ろ過して酢酸エチルに溶かす。有機相をまず最初に2モル濃度の水酸化ナトリウム溶液、次いで水、最後に塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム及び活性炭上で乾燥させ、回転式エバポレーションで溶媒から遊離させる。
収量：11.7g(理論の57%)
C22H18ClNO2(M= 363.84)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 364/66 (Cl)
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 364/66 (Cl)
Rf値： 0.5 (シリカゲル, シクロヘキサン/酢酸エチル = 1:1)
6.32.c N-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-プロピオンアミド
200mlのテトラヒドロフラン中の11.7g(22.51mmol)のN-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-(4-ホルミル-フェニル)-プロピオンアミドの反応溶液にまず最初に8mlの氷酢酸を加えてから15.1g(67.53mmol)のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを加えて混合物を20時間RTで撹拌する。反応混合物を大量の水に注ぎ、生じた沈殿を吸引ろ過する。これをシリカゲル上カラムクロマトグラフィー(溶出液：ジクロロメタン/アセトン 15/1→10/1)で精製する。
収量：5.46g(理論の66%)
C22H20ClNO2(M= 365.85)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 366/68 (Cl)
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 366/68 (Cl)
Rf値： 0.35 (シリカゲル, ジクロロメタン/アセトン = 10:1)
6.32.d N-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-(4-クロロメチル-フェニル)-プロピオンアミド
50mlのジクロロメタン中の2g(5.47mmol)のN-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-プロピオンアミドと1.56ml(11.2mmol)のトリエチルアミンの溶液に0.43ml(5.6mmol)のメタンスルホン酸クロライドをゆっくり一滴ずつ周囲温度で加え、反応混合物を周囲温度で24時間撹拌する。これを水で抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を蒸留し、残留物をジイソプロピルエーテルと撹拌し、吸引ろ過する。
収量：1.45g(理論の69%)
C22H19Cl2NO(M= 384.3)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 384/86/88 (Cl2)
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 384/86/88 (Cl2)
Rf値： 0.45 (シリカゲル, ジクロロメタン/エタノール = 50:1)
6.32.e N-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-{4-[(メチル-ピリジン-4-イルメチル-アミノ)-メチル]-フェニル}-プロピオンアミド
5mlのアセトン中の70mg(0.18mmol)のN-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-(4-クロロメチル-フェニル)-プロピオンアミド、18mg(0.15mmol)のメチルピリジン-4-イルメチルアミン及び41mg(0.3mmol)の炭酸カリウムの反応混合物を還流温度で24時間撹拌する。反応混合物をエバポレートする。残留物を水及びジイソプロピルエーテルと摩砕し、吸引ろ過して空中乾燥させる。
収量：52mg(理論の87%)
融点：102℃
C29H28ClN3O(M= 470.01)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 470/72(Cl)
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 470/72(Cl)
【０４４５】
【化２５３】
2007520466.tif 000262
以下の化合物は、実施例6.32.eと同様に調製される：
【化２５４】
2007520466.tif 000263
【０４４６】
実施例6.38.
3-[4-(ベンジルアミノ-メチル)-フェニル]-N-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-プロピオンアミド
【化２５５】
2007520466.tif 000264
【０４４７】
5mlのアセトン中の70mg(0.18mmol)のN-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-(4-クロロメチル-フェニル)-プロピオンアミド、16mg(0.15mmol)のベンジルアミン及び41mg(0.3mmol)の炭酸カリウムの反応混合物を還流温度で24時間撹拌する。反応混合物をエバポレートする。残留物を水及びジイソプロピルエーテルと摩砕し、吸引ろ過して空中乾燥させる。残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー(溶出液：ジクロロメタン/エタノール/アンモニア 30/1/0.1)で精製する。
収量：23mg(理論の40%)
融点：176℃
C29H27ClN2O(M= 454.99)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 455/57(Cl)
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 455/57(Cl)
【０４４８】
以下の化合物は、実施例6.38と同様に調製される：
【化２５６】
2007520466.tif 000265
【０４４９】
Rf値：  A= (シリカゲル, ジクロロメタン/エタノール/アンモニア 20:1:0.1)
実施例6.43.
N-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-(4-シクロプロピルアミノメチル-フェニル)-プロピオンアミドトリフルオロアセテート
【化２５７】
2007520466.tif 000266
【０４５０】
5mlのアセトン中の70mg(0.18mmol)のN-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-(4-クロロメチル-フェニル)-プロピオンアミド、16mg(0.15mmol)のシクロプロピルアミン及び41mg(0.3mmol)の炭酸カリウムの反応混合物を還流温度で24時間振とうさせる。反応混合物をエバポレートする。残留物を水及びジイソプロピルエーテルと摩砕し、吸引ろ過して空中乾燥させる。残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー(溶出液：ジクロロメタン/エタノール/アンモニア 30/1/0.1)で精製してからRP-18上カラムクロマトグラフィー(溶出液：水＋0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリル＋0.1%トリフルオロ酢酸100/0→50/50)で精製する。
収量：24mg(理論の36%)
融点：208℃
C25H25ClN2O*C2HF3O2(M= 518.96)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 405/07(Cl)
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 405/07(Cl)
【０４５１】
以下の化合物は、実施例6.43と同様に調製される：
【化２５８】
2007520466.tif 000267
【０４５２】
実施例6.45：
3-[4-(8-アザ-スピロ[4.5]デカ-8-イルメチル)-フェニル]-N-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-N-メチル-プロピオンアミド
【化２５９】
2007520466.tif 000268
【０４５３】
3-[4-(8-アザ-スピロ[4.5]デカ-8-イルメチル)-フェニル]-プロピオン酸(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)メチル-アミドから実施例6.29と同様に調製される。
収量：43mg(理論の86%)
融点：119℃
C32H37ClN2O(M= 501.10)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 501/07(Cl)
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 501/03(Cl)
【０４５４】
以下の化合物は、実施例6.2と同様に調製される：
【化２６０】
2007520466.tif 000269
【０４５５】
【化２６１】
2007520466.tif 000270
【０４５６】
【化２６２】
2007520466.tif 000271
【０４５７】
【化２６３】
2007520466.tif 000272
【０４５８】
【化２６４】
2007520466.tif 000273
【０４５９】
【化２６５】
2007520466.tif 000274
【０４６０】
【化２６６】
2007520466.tif 000275
【０４６１】
【化２６７】
2007520466.tif 000276
【０４６２】
【化２６８】
2007520466.tif 000277
【０４６３】
【化２６９】
2007520466.tif 000278
【０４６４】
【化２７０】
2007520466.tif 000279
【０４６５】
【化２７１】
2007520466.tif 000280
【０４６６】
【化２７２】
2007520466.tif 000281
【０４６７】
【化２７３】
2007520466.tif 000282
【０４６８】
【化２７４】
2007520466.tif 000283
【０４６９】
実施例6.217：
2-(4-モルフォリン-4-イルメチル-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アミド
【化２７５】
2007520466.tif 000284
【０４７０】
ジアゾメタンの調製：5〜0℃で、下層の3mlの40%水酸化カリウム溶液上の10mlのジエチルエーテルに0.15g(1.48mmol)のN-ニトロソ-N-メチルウレアを手で振り混ぜながら添加する。反応混合物を10分間放置してから黄色のエーテル溶液をデカントして水酸化カリウム上で乾燥させる。
20mlのジエチルエーテル中の80mg(0.19mmol)の(E)-N-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-3-(4-モルフォリン-4-イルメチル-フェニル)-アクリルアミド(製法については6.4参照)と202mg(0.001mmol)の酢酸パラジウム(II)の懸濁液に、上記のように調製した黄色のジアゾメタンをゆっくり一滴ずつ0℃にて加える。この暗色反応混合物を30分間撹拌する。反応混合物を二倍量のジアゾメタン溶液と２回混合する。反応の終了後、この懸濁液に10mlの氷酢酸を一滴ずつ加え、炭酸水素ナトリウム溶液で数回抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥剤をろ過し、ろ液をエバポレートする。さらなる精製は、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー(溶出液：ジクロロメタン/エタノール/アンモニア 30:1:0.1)で行う。
収量：32mg(理論の82.6%)
C27H27ClN2O2(M= 446.97)
融点：187〜188℃
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 447/449 (Cl)
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 447/449 (Cl)
Rf値： 0.3 (シリカゲル, ジクロロメタン/エタノール/アンモニア = 20:1:0.1)
【０４７１】
実施例7.1：
3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-(2-ピペリジン-1-イル-キノリン-6-イル)-アミド
【化２７６】
2007520466.tif 000285
【０４７２】
7.1.a. 6-アミノ-2-ピペリジン-2-イル-キノリン
6-ニトロ-2-ピペリジン-2-イル-キノリンから3.1.bと同様に調製される。
収量：0.79g(理論の59.6%)
C14H17N3 (M= 227.31)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 228
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 228
Rf値： 0.37 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール 19:1)
7.1.b. 3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-(2-ピペリジン-1-イル-キノリン-6-イル)-アミド
(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸と6-アミノ-2-ピペリジン-2-イル-キノリンから実施例2.3.f.と同様に調製される。
収量：170mg(理論の37.1%)
融点：176〜179℃
C24H19ClF3N3O(M= 457.88)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 456/458
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 456/458
Rf値： 0.62 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール = 19:1)
【０４７３】
実施例7.2：
3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-(2-イソプロピルアミノ-キノリン-6-イル)-アミド
【化２７７】
2007520466.tif 000286
【０４７４】
7.2.a. イソプロピル-(6-ニトロ-キノリン-2-イル)-アミン
2.55ml(29.96mmol)のイソプロピルアミンを50mlのエタノール中の1.25g(5.99mmol)の2-クロロ-6-ニトロ-キノリンの溶液に加え、混合物を周囲温度で18時間撹拌する。反応混合物をマイクロ波内で２時間65℃に加熱する。反応混合物をエバポレートし、残留物を20mlのDMFに取り、2.55ml(29.96mmol)のイソプロピルアミンと混ぜ合わせて周囲温度で18時間撹拌する。反応混合物をエバポレートし、残留物を酢酸エチル及び水と混ぜ合わせる。有機相を水で２回抽出する。水相を酢酸エチルで２回抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させてから溶媒を除去する。
収量：0.75g(理論の54.1%)
C12H13N3O2 (M= 221.25)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 232
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 232
Rf値： 0.48 (シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル 2:1)
7.2.b. N2-イソプロピル-キノリン-2,6-ジアミン
イソプロピル-(6-ニトロ-キノリン-2-イル)-アミンから3.1.bと同様に調製される。
収量：0.51g(理論の78.1%)
C12H15N3 (M= 201.27)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 202
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 202
Rf値： 0.25 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール 19:1)
7.2.c. 3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-(2-イソプロピルアミノ-キノリン-6-イル)-アミド
(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸とN2-イソプロピル-キノリン-2,6-ジアミンから実施例2.3.f.と同様に調製される。
収量：140mg(理論の46.3%)
融点：57〜60℃
C22H17ClF3N3O(M= 431.84)
計算値：分子イオンピーク (M+H)+: 432/434
実測値：分子イオンピーク (M+H)+: 432/434
Rf値： 0.49 (シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル 2:1)
【０４７５】
以下の化合物は、実施例7.1と同様に調製される：
【化２７８】
2007520466.tif 000287
【０４７６】
【化２７９】
2007520466.tif 000288
【０４７７】
【化２８０】
2007520466.tif 000289
【０４７８】
以下、MCH受容体拮抗活性を定量するためのいくつかの試験方法について述べる。さらに、例えばHoogduijn Mらにより論文“ヒト皮膚内でメラニン濃縮ホルモンとその受容体が発現されて機能を営む(Melanin-concentrating hormone and its receptor are expressed and functional in human skin)”(Biochem. Biophys. Res Commun. 296 (2002) 698-701)で記載されているように、cAMP生成のMCH受容体媒介阻害を阻害することによって、またKarlsson OP及びLofas S.により論文“表面プラズモン共鳴バイオセンサーの応用のためのG-タンパク質結合受容体のフロー媒介表面上再構成(Flow-Mediated On-Surface Reconstitution of G-Protein Coupled Receptors for Applications in Surface Plasmon Resonance Biosensors)”(Anal. Biochem. 300 (2002), 132-138)で記載されているように、アンタゴニスト物質の存在下でのMCHのMCH受容体への結合のプラズモン共鳴によるバイオセンサー測定によって、当業者に公知の他の試験方法を使用しうる。MCH受容体の拮抗活性を試験する他の方法は、前述した参考文献及び特許文書に含まれており、その使用した試験方法の説明は、この出願に取り込まれる。
【０４７９】
MCH-1受容体結合試験
方法：hMCH-1Rトランスフェクト細胞へのMCH結合
種：ヒト
試験細胞：CHO/Galpha16細胞にhMCH-1Rが安定してトランスフェクトされている
結果：IC50値
ヒトhMCH-1Rで安定してトランスフェクトされているCHO/Galpha16細胞由来の膜を注射器(0.6×25mmの針)で再懸濁させて、試験緩衝液(50mM HEPES,10mM MgCl2,2mM EGTA,pH 7.00;0.1%ウシ血清アルブミン(プロテアーゼフリー),0.021%バシトラシン,1μg/mlのアプロチニン,1μg/mlのロイペプチン及び1μMのホスホラミドン)で5〜15μg/mlの濃度に希釈する。
この膜フラクション(1〜3μgのタンパク質を含有)200μlを、100pMの125I-チロシルメラニン濃縮ホルモン(125I-MCH；NENから商業的に入手可能)と共に、最終体積250μl中の試験化合物の濃度を増やしながら、周囲温度で60分間インキュベートする。インキュベーション後、0.5% PEI処理したガラス繊維フィルター(GF/B, Unifilter Packard)を通してセル-ハーベスターを用いて反応液をろ過する。測定装置(TopCount of Packard)で、シンチレーションを起こす発光物質(Packard Microscint 20)の添加後、フィルターに保持された膜結合放射能を定量する。
インキュベーション時間中、１μMのMCHの存在下で結合した放射能として、非特異的結合を定義する。
１つの受容体結合部位と仮定して、濃度-結合曲線の分析を行う。
標準：
非標識MCHは、受容体結合について0.06〜0.15nMのIC50値の標識125I-MCHと競合する。該放射性リガンドのKD値は0.156nMである。
【０４８０】
MCH-1受容体-結合Ca2+動員(mobilisation)試験
方法：ヒトMCH(FLIPR384)によるカルシウム動員試験
種：ヒト
試験細胞：安定してhMCH-R1でトランスフェクトされているCHO/Galpha16細胞
結果：第１の測定：基準(MCH 10-6M)の刺激％
第２の測定：pKB値
試薬：HBSS(10x)(GIBCO)
HEPES緩衝液(1M)(GIBCO)
Pluronic F-127(Molecular Probes)
Fluo-4(Molecular Probes)
Probenecid(Sigma)
MCH(Bachem)
ウシ血清アルブミン(プロテアーゼフリー)(Serva)
DMSO(Serva)
Ham's F12  (BioWhittaker)
FCS(BioWhittaker)
L-グルタミン(GIBCO)
ハイグロマイシンB(GIBCO)
PENStrep(BioWhittaker)
ゼオシン(Invitrogen)
【０４８１】
クローンCHO/Galpha16 hMCH-R1細胞をHam's F12細胞培養基(L-グルタミンを有する;BioWhittaker; Cat.No.: BE12-615F)内で培養する。これは、500ml当たり10%のFCS、1%のPENStrep、5mlのL-グルタミン(200mMの原液)、3mlのハイグロマイシンB(PBS中50mg/ml)及び1.25mlのゼオシン(100μg/mlの原液)を含む。実験の１日前に細胞を384-ウェルマイクロタイタープレート(透明ベースで黒壁付き；Costar製)上に2500細胞/キャビティの密度で塗布し、上記培地内で、37℃、5%のCO2及び95%の相対湿度にて一晩培養する。実験の日に、2mMのFluo-4と4.6mMのProbenicidを加えた細胞培養基と共に、37℃で45分間前記細胞をインキュベートする。蛍光染料で充填した後、0.07%のProbenicidと混ぜ合わせたハンクス緩衝液(1×HBSS,20mM HEPES)で細胞を４回洗浄する。この試験物質を、2.5%のDMSOと混ぜ合わせたハンクス緩衝液で希釈する。最後の洗浄工程の５分後、FLIPR384装置(Molecular Devices；励起波長：488nm；発光波長：バンドパス510〜570nm)で、384-ウェルマイクロタイタープレート内の物質の存在下で、刺激されない細胞のバックグラウンド蛍光を測定する。細胞を刺激するため、0.1%のBSAを有するハンクス緩衝液でMCHを希釈し、最後の洗浄工程の35分後に384-ウェル細胞培養プレートにピペットで入れてからFLIPR384装置でMCH刺激蛍光を測定する。
【０４８２】
データ分析：
第１の測定：相対的な蛍光マイナスバックグラウンド蛍光のピークとして細胞のCa2+動員を測定し、基準(MCH 10-6M)の最大シグナルのパーセンテージとして表す。この測定は、試験物質のいずれかの可能なアゴニスト効果を同定するのに役立つ。
第２の測定：相対的な蛍光マイナスバックグラウンド蛍光のピークとして細胞のCa2+動員を測定し、基準(MCH 10-6M,シグナルは100％に標準化される)の最大シグナルのパーセンテージとして表す。試験物質がある場合とない場合(指定濃度)のMCH用量活性のEC値曲線を、GraphPad Prism 2.01曲線プログラムによりグラフ的に決定する。MCHアンタゴニストは、プロットしたグラフの右にMCH刺激曲線をシフトさせる。
阻害は、以下のpKB値として表される：
pKB=log(EC50(試験物質+MCH)/EC50(MCH)-1)-log c(試験物質)
本発明の化合物（その塩を含む）は、上記試験でMCH受容体拮抗活性を示す。上記MCH-1受容体結合試験を用いて約10-10〜0-5M、特に10-9〜10-6Mの用量範囲の拮抗活性が得られる。
上記MCH-1受容体結合試験を用いて以下のIC50値を決定した。
【０４８３】
【化２８１】
2007520466.tif 000290
【０４８４】
以下、いくつかの製剤例について述べる。ここで、用語“活性物質”は、本発明の１種以上の化合物（その塩を含む）を意味する。記載した１種以上の活性物質との組合せの場合、用語“活性物質は、追加の活性物質をも包含する。
〔実施例Ａ〕
１mgの活性物質を含有する散剤吸入用カプセル剤
組成：
散剤吸入用の１カプセル剤は以下の成分を含む：
活性物質                 1.0mg
ラクトース              20.0mg
硬ゼラチンカプセル      50.0mg
71.0mg
調製方法：
吸入のために必要な粒子サイズに活性物質を粉砕する。粉砕した活性物質をラクトースと均質に混合する。この混合物を硬ゼラチンカプセルに詰める。
【０４８５】
〔実施例Ｂ〕
１mgの活性物質を含有するRespimat(登録商標)用の吸入液
組成：
１噴霧は以下の成分を含む：
活性物質                  1.0mg
塩化ベンザルコニウム      0.002mg
エデト酸二ナトリウム      0.0075mg
純水を加えて             15.0μl
調製方法：
活性物質と塩化ベンザルコニウムを水に溶かし、Respimat(登録商標)カートリッジに詰める。
【０４８６】
〔実施例Ｃ〕
１mgの活性物質を含有する噴霧器用の吸入液
組成：
１バイアルは以下の成分を含む：
活性物質                  0.1g
塩化ナトリウム            0.18g
塩化ベンザルコニウム      0.002g
純水を加えて             20.0ml
調製方法：
活性物質、塩化ナトリウム及び塩化ベンザルコニウムを水に溶かす。
【０４８７】
〔実施例Ｄ〕
１mgの活性物質を含有する噴霧剤タイプの計量エアゾール
組成：
１噴霧は以下の成分を含む：
活性物質               1.0mg
レシチン               0.1%
噴霧ガスを加えて      50.0μl
調製方法：
微粉化した活性物質をレシチンと噴霧ガスの混合物に均質に懸濁させる。この懸濁液を、計量バルブを備えた加圧容器に移す。
【０４８８】
〔実施例Ｅ〕
１mgの活性物質を含有する鼻スプレー
組成：
活性物質                  1.0mg
塩化ナトリウム            0.9mg
塩化ベンザルコニウム      0.025mg
エデト酸二ナトリウム      0.05mg
純水を加えて              0.1ml
調製方法：
活性物質と賦形剤を水に溶かし、対応容器に移す。
【０４８９】
〔実施例Ｆ〕
５ml当たり５mgの活性物質を含有する注射液
組成：
活性物質                    5mg
グルコース                250mg
ヒト血清アルブミン         10mg
グリコフロール            250mg
注射用水を加えて            5ml
製法：
グリコフロールとグルコースを注射用水(WfI)に溶かし；ヒト血清アルブミンを加え；加熱して活性成分を溶解させ；WfIで指定体積にし；窒素ガス下でアンプルに移す。
【０４９０】
〔実施例Ｇ〕
20ml当たり100mgの活性物質を含有する注射液
組成：
活性物質                             100mg
リン酸ニ水素一カリウム=KH2PO4         12mg
リン酸水素二ナトリウム=Na2HPO4・2H2O   2mg
塩化ナトリウム                       180mg
ヒト血清アルブミン                    50mg
ポリソルベート(Polysorbate) 80        20mg
注射用水を加えて                      20ml
製法：
ポリソルベート80、塩化ナトリウム、リン酸二水素一カリウム及びリン酸水素二ナトリウムを注射用水(WfI)に溶かし；ヒト血清アルブミンを加え；加熱して活性成分を溶解させ；WfIで指定体積にし；アンプルに移す。
【０４９１】
〔実施例Ｈ〕
10mgの活性物質を含有する凍結乾燥物
組成：
活性物質                10mg
マンニトール           300mg
ヒト血清アルブミン      20mg
製法：
マンニトールを注射用水(WfI)に溶かし；ヒト血清アルブミンを加え；加熱して活性成分を溶解させ；WfIで指定体積にし；バイアルに移し；凍結乾燥する。
凍結乾燥物用溶媒：
ポリソルベート80＝Tween 80      20mg
マンニトール                   200mg
注射用水を加えて                10ml
製法：
ポリソルベート80とマンニトールを注射用水(WfI)に溶かし；アンプルに移す。
【０４９２】
〔実施例Ｉ〕
20mgの活性物質を含有する錠剤
組成：
活性物質                     20mg
ラクトース                  120mg
トウモロコシデンプン         40mg
ステアリン酸マグネシウム      2mg
ポビドン(Povidone) K 25      18mg
製法：
活性物質、ラクトース及びトウモロコシデンプンを均質に混合し；ポビドンの水溶液で顆粒化し；ステアリン酸マグネシウムと混合し；錠剤成形機で圧縮し；錠剤重量200mgとする。
【０４９３】
〔実施例Ｊ〕
20mgの活性物質を含有するカプセル剤
組成：
活性物質                       20mg
トウモロコシデンプン           80mg
高分散シリカ                    5mg
ステアリン酸マグネシウム      2.5mg
製法：
活性物質、トウモロコシデンプン及びシリカを均質に混合し；ステアリン酸マグネシウムと混合し；カプセル充填機で３号サイズの硬ゼラチンカプセルに混合物を詰める。
【０４９４】
〔実施例Ｋ〕
50mgの活性物質を含有する座剤
組成：
活性物質                                   50mg
硬質脂肪(Adeps solidus)を適量加えて      1700mg 
製法：
硬質脂肪を約38℃で融かし；粉砕した活性物質を溶融硬質脂肪に均質に分散させ；約35℃に冷ました後、チルド型に注ぐ。
【０４９５】
〔実施例Ｌ〕
１ml当たり10mgの活性物質を含有する注射液
組成：
活性物質                10mg
マンニトール            50mg
ヒト血清アルブミン      10mg
注射用水を加えて         1ml
製法：
マンニトールを注射用水(WfI)に溶かし；ヒト血清アルブミンを加え；加熱して活性成分を溶解させ；WfIで指定体積にし；窒素ガス下でアンプルに移す。
【国際調査報告】
2007520466.tif 000301
2007520466.tif 000302
2007520466.tif 000303
2007520466.tif 000304
2007520466.tif 000305
2007520466.tif 000306
2007520466.tif 000307
2007520466.tif 000308
2007520466.tif 000309
2007520466.tif 000310