(57)【要約】【化１】2007501805.tif 000020  バニロイド受容体ＶＲ１の有力なアンタゴニストであり、人間におけるｉ）急性もしくは慢性の痛みもしくは痒み；ｉｉ）炎症；ｉｉｉ）胃腸及び尿路障害；ならびにｉｖ）気管気管支及び横隔膜機能不全の処置及び／又は予防に有用である新規なピリジルピペラジニルウレアを開示する。
2007501805.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式：
【化１】
2007501805.tif 000012
［式中、
Ｒ１は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−７シクロアルキル、ペルハロＣ１−４アルキル及び−ＮＲａＲｂ（ここでＲａ及びＲｂは独立して−Ｈ、−Ｃ１−４アルキル及び−Ｃ２−４アルケニルであるか、又は結合している窒素と一緒になって、他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は４〜７個のメンバーを有し、場合により１個の炭素が＞Ｏ、−Ｎ＝、＞ＮＨ又は＞（Ｃ１−４アルキル）で置き換えられていることができ且つ場合により環中に１個の不飽和結合を有することができる）より成る群から選ばれる置換基であり、
ここで該−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル又は−Ｃ２−６アルキニル一次置換基（ｐｒｉｍａｒｙ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）は、場合によりハロ、−Ｃ３−７シクロアルキル、ペルハロＣ１−４アルキル、ペルハロＣ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、−Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル及び−ＣＯＮＲａＲｂより成る群から選ばれる置換基でモノ−置換されていることができるか、
あるいはまた、
２個のＲ１は一緒になってピペラジニレン又はホモピペラジニレン環のいずれか２個の非隣接炭素メンバーの間の架橋基を形成し、架橋基は−Ｃ１−４アルキレン−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−より成る群から選ばれ；
Ｒ２は−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、フェニル、−ＯＣ１−６アルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＯＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ５−７シクロアルキル（ここで炭素メンバーが結合点であり且つ１個のメンバーがＯ、Ｓ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−６アルキル）で置き換えられている）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここでＲｙ及びＲｚは独立してＨ、Ｃ１−４アルキル及びＣ２−４アルケニルから選ばれるか、あるいは結合している窒素と一緒になって、他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は４〜７個のメンバーを有し、場合により１個の炭素が＞Ｏ、＝Ｎ−、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置き換えられていることができが且つ場合により環中に１個の不飽和結合を有していることができる）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＣＯＲｔ（ここでＲｔはＨ又はＣ１−６アルキルである）、−（Ｎ−Ｒｔ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）フェニル、−（Ｓ＝（Ｏ）０−２）−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−ＳＣＦ３、ハロ、ペルハロＣ１−４アルキル、ペルハロＣ１−４アルコキシ、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＯＣ１−６アルキルより成る群から選ばれる置換基であり、
ここで該−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル又は−Ｃ２−６アルキニル一次置換基は、場合によりフェニル、−ＯＣ１−６アルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＯＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ５−７シクロアルキル（ここで炭素メンバーが結合点であり且つ１個のメンバーが＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−６アルキル）で置き換えられている）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＣＯＲｔ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）フェニル、−（Ｓ＝（Ｏ）０−２）−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−ＳＣＦ３、ハロ、ペルハロＣ１−４アルキル、ペルハロＣ１−４アルコキシ、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＯＣ１−６アルキルより成る群から選ばれる置換基でモノ−置換されていることができ；
Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは独立して、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、フェニル、−ＯＣ１−６アルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＯＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ５−７シクロアルキル（ここで炭素メンバーが結合点であり且つ１個のメンバーが＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−６アルキル）で置き換えられている）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｐ）Ｒｑ（ここでＲｐ及びＲｑは独立して−Ｈ、−Ｃ１−４アルキル及び−Ｃ２−４アルケニルから選ばれるか、あるいは結合している窒素と一緒になって、他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は４〜７個のメンバーを有し、場合により１個の炭素が＞Ｏ、＝Ｎ−、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置き換えられていることができ且つ場合により環中に１個の不飽和結合を有していることができる）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｐ）Ｒｑ、−（Ｎ−Ｒｓ）ＣＯＲｓ（ここでＲｓは−Ｈ又は−Ｃ１−６アルキルである）、−（Ｎ−Ｒｓ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）フェニル、−（Ｓ＝（Ｏ）０−２）−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｐ）Ｒｑ、−ＳＣＦ３、ハロ、ペルハロＣ１−４アルキル、ペルハロＣ１−４アルコキシ、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＯＣ１−６アルキルより成る群から選ばれる置換基であり、
ここで該−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル又は−Ｃ２−６アルキニル一次置換基は、場合によりフェニル、−ＯＣ１−６アルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＯＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ５−７シクロアルキル（ここで炭素メンバーが結合点であり且つ１個のメンバーが＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−６アルキル）で置き換えられている）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｐ）Ｒｑ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｐ）Ｒｑ、−（Ｎ−Ｒｓ）ＣＯＲｓ、−（Ｎ−Ｒｓ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）フェニル、−（Ｓ＝（Ｏ）０−２）−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｐ）Ｒｑ、−ＳＣＦ３、ハロ、ペルハロＣ１−４アルキル、ペルハロＣ１−４アルコキシ、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＯＣ１−６アルキルより成る群から選ばれる置換基でモノ−置換されていることができる］
を有するＶＲ１アンタゴニストあるいはその立体異性体又は製薬学的に許容され得る塩、エステル、アミド又はプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ１が：−Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ペント−２−イル、ヘキシル、ヘキシ−２−イル、エテニル、アリル、エチニル、プロピ−２−イニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、セプタフルオロ−ｎ−プロピル、セプタフルオロ−ｉ−プロピル、ノナフルオロ−ｎ−ブチル、ノナフルオロ−ｉ−ブチル、ノナフルオロ−ｔ−ブチル、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＣＨ３（ＣＨ（ＣＨ３）２）、イミダゾリジン−１−イル、２−イミダゾリン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−もしくは３−ピロリン−１−イル、２−ピラゾリニル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル及びホモピペリジン−１−イルより成る群から選ばれ、
ここで該メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ペント−２−イル、ヘキシル、ヘキシ−２−イル、エテニル、アリル、エチニル及びプロピ−２−イニル一次置換基は、場合により−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、シクロペンチル、シクロヘキシル、−シクロヘプチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、セプタフルオロ−ｎ−プロピル、セプタフルオロ−ｉ−プロピル、ノナフルオロ−ｎ−ブチル、ノナフルオロ−ｉ−ブチル、ノナフルオロ−ｔ−ブチル、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＣＨ３（ＣＨ（ＣＨ３）２）、イミダゾリジン−１−イル、２−イミダゾリン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−もしくは３−ピロリン−１−イル、２−ピラゾリニル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯＣＨ３、−ＳＯＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＯＮＣＨ３（ＣＨ（ＣＨ３）２）、−（Ｃ＝Ｏ）イミダゾリジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）−２−イミダゾリン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）ピラゾリジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）ピペリジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）（２−もしくは３−ピロリン−１−イル）、−（Ｃ＝Ｏ）−２−ピラゾリニル、−（Ｃ＝Ｏ）モルホリン−４−イル、−（Ｃ＝Ｏ）チオモルホリン−４−イル、−（Ｃ＝Ｏ）ピペラジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）ピロリジン−１−イル及び−（Ｃ＝Ｏ）ホモピペリジン−１−イルより成る群から選ばれる置換基でモノ−置換されていることができる請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が：−Ｈ、場合によりハロでモノ−置換されていることができるメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル及びｔ−ブチルより成る群から選ばれる請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が−Ｈ又はメチルである請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がウレア窒素に結合する炭素原子に結合している請求項１の化合物。
【請求項６】
２個のＲ１が一緒になって架橋基を形成し、好ましい架橋基が−ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ２−より成る群から選ばれる請求項１の化合物。
【請求項７】
２個のＲ１が一緒になって架橋基を形成し、架橋される炭素環メンバーが２個の環メンバーにより隔てられている請求項１の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が不在であるか、あるいは独立して：メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ペント−２−イル、ヘキシル、ヘキシ−２−イル、エテニル、アリル、エチニル、プロピ−２−イニル、フェニル、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−ｎ−プロピル、−Ｏ−ｉ−プロピル、−Ｏ−ｎ−ブチル、−Ｏ−ｉ−ブチル、−Ｏ−ｔ−ブチル、−Ｏ−ｎ−ペンチル、−Ｏペント−２−イル、−Ｏ−ヘキシル、−Ｏ−ヘキシ−２−イル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、−Ｏ−シクロペンチル、−Ｏ−シクロヘキシル、−Ｏ−シクロヘプチル、テトラヒドロピラン−２，３もしくは４−イル、テトラヒドロチオピラン−２，３もしくは４−イル、ピペリジン−２，３もしくは４−イル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ピペリジン−２，３もしくは４−イル、テトラヒドロフラン−２もしくは３−イル、テトラヒドロチオフェン−２もしくは３−イル、ピロリジン−２もしくは３−イル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ピロリジン−２もしくは３−イル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＣＨ３（ＣＨ（ＣＨ３）２）、イミダゾリジン−１−イル、２−イミダゾリン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−もしくは３−ピロリン−１−イル、２−ピラゾリニル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＯＮＣＨ３（ＣＨ（ＣＨ３）２）、−（Ｃ＝Ｏ）イミダゾリジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）−２−イミダゾリン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）ピラゾリジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）ピペリジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）（２−もしくは３−ピロリン−１−イル）、−（Ｃ＝Ｏ）−２−ピラゾリニル、−（Ｃ＝Ｏ）モルホリン−４−イル、−（Ｃ＝Ｏ）チオモルホリン−４−イル、−（Ｃ＝Ｏ）ピペラジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）ピロリジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）ホモピペリジン−１−イル、−ＮＨＣＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−（Ｃ＝Ｏ）フェニル、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯＣＨ３、−ＳＯＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＣＨ３（ＣＨ（ＣＨ３）２）、−（ＳＯ２）イミダゾリジン−１−イル、−（ＳＯ２）−２−イミダゾリン−１−イル、−（ＳＯ２）ピラゾリジン−１−イル、−（ＳＯ２）ピペリジン−１−イル、−（ＳＯ２）（２−もしくは３−ピロリン−１−イル）、−（ＳＯ２）−２−ピラゾリニル、−（ＳＯ２）モルホリン−４−イル、−（ＳＯ２）チオモルホリン−４−イル、−（ＳＯ２）ピペラジン−１−イル、−（ＳＯ２）ピロリジン−１−イル、−（ＳＯ２）ホモピペリジン−１−イル、−ＳＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、セプタフルオロ−ｎ−プロピル、セプタフルオロ−ｉ−プロピル、ノナフルオロ−ｎ−ブチル、ノナフルオロ−ｉ−ブチル、ノナフルオロ−ｔ−ブチル、−Ｏ−トリフルオロメチル、−Ｏ−ペンタフルオロエチル、−Ｏ−セプタフルオロ−ｎ−プロピル、−Ｏ−セプタフルオロ−ｉ−プロピル、−Ｏ−ノナフルオロ−ｎ−ブチル、−Ｏ−ノナフルオロ−ｉ−ブチル、−Ｏ−ノナフルオロ−ｔ−ブチル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−メチル、−ＣＯＯ−エチル、−ＣＯＯ−ｎ−プロピル、−ＣＯＯ−ｉ−プロピル、−ＣＯＯ−ｎ−ブチル、−ＣＯＯ−ｉ−ブチル、−ＣＯＯ−ｔ−ブチル、−ＣＯＯ−ｎ−ペンチル、−ＣＯＯ−ペント−２−イル、−ＣＯＯ−ヘキシル及び−ＣＯＯ−ヘキシ−２−イルより成る群から選ばれ、
ここで該メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ペント−２−イル、ヘキシル、ヘキシ−２−イル、エテニル、アリル、エチニル及びプロピ−２−イニル一次置換基は、場合によりフェニル、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−ｎ−プロピル、−Ｏ−ｉ−プロピル、−Ｏ−ｎ−ブチル、−Ｏ−ｉ−ブチル、−Ｏ−ｔ−ブチル、−Ｏ−ｎ−ペンチル、−Ｏ−ペント−２−イル、−Ｏ−ヘキシル、−Ｏ−ヘキシ−２−イル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、−Ｏ−シクロペンチル、−Ｏ−シクロヘキシル、−Ｏ−シクロヘプチル、テトラヒドロピラン−２，３もしくは４−イル、テトラヒドロチオピラン−２，３もしくは４−イル、ピペリジン−２，３もしくは４−イル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ピペリジン−２，３もしくは４−イル、テトラヒドロフラン−２もしくは３−イル、テトラヒドロチオフェン−２もしくは３−イル、ピロリジン−２もしくは３−イル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ピロリジン−２もしくは３−イル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＣＨ３（ＣＨ（ＣＨ３）２）、イミダゾリジン−１−イル、２−イミダゾリン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−もしくは３−ピロリン−１−イル、２−ピラゾリニル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＯＮＣＨ３（ＣＨ（ＣＨ３）２）、−（Ｃ＝Ｏ）イミダゾリジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）−２−イミダゾリン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）ピラゾリジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）ピペリジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）（２−もしくは３−ピロリン−１−イル）、−（Ｃ＝Ｏ）−２−ピラゾリニル、−（Ｃ＝Ｏ）モルホリン−４−イル、−（Ｃ＝Ｏ）チオモルホリン−４−イル、−（Ｃ＝Ｏ）ピペラジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）ピロリジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）ホモピペリジン−１−イル、−ＮＨＣＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−（Ｃ＝Ｏ）フェニル、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯＣＨ３、−ＳＯＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＣＨ３（ＣＨ（ＣＨ３）２）、−（ＳＯ２）イミダゾリジン−１−イル、−（ＳＯ２）−２−イミダゾリン−１−イル、−（ＳＯ２）ピラゾリジン−１−イル、−（ＳＯ２）ピペリジン−１−イル、−（ＳＯ２）（２−もしくは３−ピロリン−１−イル）、−（ＳＯ２）−２−ピラゾリニル、−（ＳＯ２）モルホリン−４−イル、−（ＳＯ２）チオモルホリン−４−イル、−（ＳＯ２）ピペラジン−１−イル、−（ＳＯ２）ピロリジン−１−イル、−（ＳＯ２）ホモピペリジン−１−イル、−ＳＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、セプタフルオロ−ｎ−プロピル、セプタフルオロ−ｉ−プロピル、ノナフルオロ−ｎ−ブチル、ノナフルオロ−ｉ−ブチル、ノナフルオロ−ｔ−ブチル、−Ｏ−トリフルオロメチル、−Ｏ−ペンタフルオロエチル、−Ｏ−セプタフルオロ−ｎ−プロピル、−Ｏ−セプタフルオロ−ｉ−プロピル、−Ｏ−ノナフルオロ−ｎ−ブチル、−Ｏ−ノナフルオロ−ｉ−ブチル、−Ｏ−ノナフルオロ−ｔ−ブチル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−メチル、−ＣＯＯ−エチル、−ＣＯＯ−ｎ−プロピル、−ＣＯＯ−ｉ−プロピル、−ＣＯＯ−ｎ−ブチル、−ＣＯＯ−ｉ−ブチル、−ＣＯＯ−ｔ−ブチル、−ＣＯＯ−ｎ−ペンチル、−ＣＯＯ−ペント−２−イル、−ＣＯＯ−ヘキシル及び−ＣＯＯ−ヘキシ−２−イルより成る群から選ばれる置換基でモノ−置換されていることができる請求項１の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が不在であるか、あるいは−ＮＯ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、テトラヒドロピラニル、−ＣＮ、−ＮＯ２及び−ＳＯ２ＮＨ２より成る群から選ばれる請求項１の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂが独立して：メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ペント−２−イル、ヘキシル、ヘキシ−２−イル、エテニル、アリル、エチニル、プロピ−２−イニル、フェニル、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−ｎ−プロピル、−Ｏ−ｉ−プロピル、−Ｏ−ｎ−ブチル、−Ｏ−ｉ−ブチル、−Ｏ−ｔ−ブチル、−Ｏ−ｎ−ペンチル、−Ｏ−ペント−２−イル、−Ｏ−ヘキシル、−Ｏ−ヘキシ−２−イル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、−Ｏ−シクロペンチル、−Ｏ−シクロヘキシル、−Ｏ−シクロヘプチル、テトラヒドロピラン−２，３もしくは４−イル、テトラヒドロチオピラン−２，３もしくは４−イル、ピペリジン−２，３もしくは４−イル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ピペリジン−２，３もしくは４−イル、テトラヒドロフラン−２もしくは３−イル、テトラヒドロチオフェン−２もしくは３−イル、ピロリジン−２もしくは３−イル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ピロリジン−２もしくは３−イル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＣＨ３（ＣＨ（ＣＨ３）２）、イミダゾリジン−１−イル、２−イミダゾリン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−もしくは３−ピロリン−１−イル、２−ピラゾリニル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＯＮＣＨ３（ＣＨ（ＣＨ３）２）、−（Ｃ＝Ｏ）イミダゾリジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）−２−イミダゾリン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）ピラゾリジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）ピペリジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）（２−もしくは３−ピロリン−１−イル）、−（Ｃ＝Ｏ）−２−ピラゾリニル、−（Ｃ＝Ｏ）モルホリン−４−イル、−（Ｃ＝Ｏ）チオモルホリン−４−イル、−（Ｃ＝Ｏ）ピペラジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）ピロリジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）ホモピペリジン−１−イル、−ＮＨＣＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−（Ｃ＝Ｏ）フェニル、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯＣＨ３、−ＳＯＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＣＨ３（ＣＨ（ＣＨ３）２）、−（ＳＯ２）イミダゾリジン−１−イル、−（ＳＯ２）−２−イミダゾリン−１−イル、−（ＳＯ２）ピラゾリジン−１−イル、−（ＳＯ２）ピペリジン−１−イル、−（ＳＯ２）（２−もしくは３−ピロリン−１−イル）、−（ＳＯ２）−２−ピラゾリニル、−（ＳＯ２）モルホリン−４−イル、−（ＳＯ２）チオモルホリン−４−イル、−（ＳＯ２）ピペラジン−１−イル、−（ＳＯ２）ピロリジン−１−イル、−（ＳＯ２）ホモピペリジン−１−イル、−ＳＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、セプタフルオロ−ｎ−プロピル、セプタフルオロ−ｉ−プロピル、ノナフルオロ−ｎ−ブチル、ノナフルオロ−ｉ−ブチル、ノナフルオロ−ｔ−ブチル、−Ｏ−トリフルオロメチル、−Ｏ−ペンタフルオロエチル、−Ｏ−セプタフルオロ−ｎ−プロピル、−Ｏ−セプタフルオロ−ｉ−プロピル、−Ｏ−ノナフルオロ−ｎ−ブチル、−Ｏ−ノナフルオロ−ｉ−ブチル、−Ｏ−ノナフルオロ−ｔ−ブチル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−メチル、−ＣＯＯ−エチル、−ＣＯＯ−ｎ−プロピル、−ＣＯＯ−ｉ−プロピル、−ＣＯＯ−ｎ−ブチル、−ＣＯＯ−ｉ−ブチル、−ＣＯＯ−ｔ−ブチル、−ＣＯＯ−ｎ−ペンチル、−ＣＯＯ−ペント−２−イル、−ＣＯＯ−ヘキシル及び−ＣＯＯ−ヘキシ−２−イルより成る群から選ばれ、
ここで該メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ペント−２−イル、ヘキシル、ヘキシ−２−イル、エテニル、アリル、エチニル及びプロピ−２−イニル一次置換基は、場合によりフェニル、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−ｎ−プロピル、−Ｏ−ｉ−プロピル、−Ｏ−ｎ−ブチル、−Ｏ−ｉ−ブチル、−Ｏ−ｔ−ブチル、−Ｏ−ｎ−ペンチル、−Ｏ−ペント−２−イル、−Ｏ−ヘキシル、−Ｏ−ヘキシ−２−イル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、−Ｏ−シクロペンチル、−Ｏ−シクロヘキシル、−Ｏ−シクロヘプチル、テトラヒドロピラン−２，３もしくは４−イル、テトラヒドロチオピラン−２，３もしくは４−イル、ピペリジン−２，３もしくは４−イル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ピペリジン−２，３もしくは４−イル、テトラヒドロフラン−２もしくは３−イル、テトラヒドロチオフェン−２もしくは３−イル、ピロリジン−２もしくは３−イル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ピロリジン−２もしくは３−イル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＣＨ３（ＣＨ（ＣＨ３）２）、イミダゾリジン−１−イル、２−イミダゾリン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−もしくは３−ピロリン−１−イル、２−ピラゾリニル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＯＮＣＨ３（ＣＨ（ＣＨ３）２）、−（Ｃ＝Ｏ）イミダゾリジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）−２−イミダゾリン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）ピラゾリジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）ピペリジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）（２−もしくは３−ピロリン−１−イル）、−（Ｃ＝Ｏ）−２−ピラゾリニル、−（Ｃ＝Ｏ）モルホリン−４−イル、−（Ｃ＝Ｏ）チオモルホリン−４−イル、−（Ｃ＝Ｏ）ピペラジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）ピロリジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）ホモピペリジン−１−イル、−ＮＨＣＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−（Ｃ＝Ｏ）フェニル、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯＣＨ３、−ＳＯＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＣＨ３（ＣＨ（ＣＨ３）２）、−（ＳＯ２）イミダゾリジン−１−イル、−（ＳＯ２）−２−イミダゾリン−１−イル、−（ＳＯ２）ピラゾリジン−１−イル、−（ＳＯ２）ピペリジン−１−イル、−（ＳＯ２）（２−もしくは３−ピロリン−１−イル）、−（ＳＯ２）−２−ピラゾリニル、−（ＳＯ２）モルホリン−４−イル、−（ＳＯ２）チオモルホリン−４−イル、−（ＳＯ２）ピペラジン−１−イル、−（ＳＯ２）ピロリジン−１−イル、−（ＳＯ２）ホモピペリジン−１−イル、−ＳＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、セプタフルオロ−ｎ−プロピル、セプタフルオロ−ｉ−プロピル、ノナフルオロ−ｎ−ブチル、ノナフルオロ−ｉ−ブチル、ノナフルオロ−ｔ−ブチル、−Ｏ−トリフルオロメチル、−Ｏ−ペンタフルオロエチル、−Ｏ−セプタフルオロ−ｎ−プロピル、−Ｏ−セプタフルオロ−ｉ−プロピル、−Ｏ−ノナフルオロ−ｎ−ブチル、−Ｏ−ノナフルオロ−ｉ−ブチル、−Ｏ−ノナフルオロ−ｔ−ブチル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−メチル、−ＣＯＯ−エチル、−ＣＯＯ−ｎ−プロピル、−ＣＯＯ−ｉ−プロピル、−ＣＯＯ−ｎ−ブチル、−ＣＯＯ−ｉ−ブチル、−ＣＯＯ−ｔ−ブチル、−ＣＯＯ−ｎ−ペンチル、−ＣＯＯ−ペント−２−イル、−ＣＯＯ−ヘキシル及び−ＣＯＯ−ヘキシ−２−イルより成る群から選ばれる置換基でモノ−置換されていることができる請求項１の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂが独立して−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ブチル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロピラニル、ピペリジン−１−イル、１−シアノ−１−メチルエチル、２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、メチル、メトキシ、ニトロ、ベンジル、１−トリフルオロメチルエテニル、１−トリフルオロメチルエチル、ブチ−２−イル、ベンゾイル、ノナフルオロ−ｔ−ブチル及びセプタフルオロ−ｉ−プロピルより成る群から選ばれる請求項１の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３Ａがトリフルオロメチルである請求項１の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３Ｂが不在である請求項１の化合物。
【請求項１４】
該製薬学的に許容され得る塩が有効なカルボキシレート付加塩である請求項１の化合物。
【請求項１５】
該製薬学的に許容され得るカルボキシレート付加塩がナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウムより成る群から選ばれる請求項１４の化合物。
【請求項１６】
該製薬学的に許容され得る塩が有効なアミン付加塩である請求項１の化合物。
【請求項１７】
該製薬学的に許容され得るアミノ付加塩が臭化水素酸、ヨウ化水素酸、塩酸、過塩素酸、硫酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸及びサッカリン酸塩より成る群から選ばれる請求項１６の化合物。
【請求項１８】
該製薬学的に許容され得るエステルがｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、２，４，６−トリメチルベンジルオキシカルボニル、９−アントリルオキシカルボニル、ＣＨ３ＳＣＨ２ＣＯＯ−、テトラヒドロフル−２−イルオキシカルボニル、テトラヒドロピラン−２−イルオキシカルボニル、フル−２−ウルオキシカルボニル、ベンゾイルメトキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ピリジルメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２，２，２−トリブロモエトキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ｔ−アミルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、トリフェニルメトキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、２−ベンジルオキシフェニルオキシカルボニル、４−メチルチオフェニルオキシカルボニル又はテトラヒドロピラン−２−イルオキシカルボニルより成る群から選ばれる請求項１の化合物。
【請求項１９】
【化２】
2007501805.tif 000013
より成る群から選ばれる請求項１の化合物。
【請求項２０】
【化３】
2007501805.tif 000014
である請求項１の化合物。
【請求項２１】
製薬学的に許容され得る担体ならびにＶＲ１アンタゴニスト活性を有する式（Ｉ）：
【化４】
2007501805.tif 000015
［式中、
Ｒ１は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−７シクロアルキル、ペルハロＣ１−４アルキル及び−ＮＲａＲｂ（ここでＲａ及びＲｂは独立して−Ｈ、−Ｃ１−４アルキル及び−Ｃ２−４アルケニルであるか、又は結合している窒素と一緒になって、他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は４〜７個のメンバーを有し、場合により１個の炭素が＞Ｏ、−Ｎ＝、＞ＮＨ又は＞（Ｃ１−４アルキル）で置き換えられていることができ且つ場合により環中に１個の不飽和結合を有することができる）より成る群から選ばれる置換基であり、
ここで該−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル又は−Ｃ２−６アルキニル一次置換基は、場合によりハロ、−Ｃ３−７シクロアルキル、ペルハロＣ１−４アルキル、ペルハロＣ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、−Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル及び−ＣＯＮＲａＲｂより成る群から選ばれる置換基でモノ−置換されていることができるか、
あるいはまた、
２個のＲ１は一緒になってピペラジニレン又はホモピペラジニレン環のいずれか２個の非隣接炭素メンバーの間の架橋基を形成し、架橋基は−Ｃ１−４アルキレン−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−より成る群から選ばれ；
Ｒ２は−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、フェニル、−ＯＣ１−６アルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＯＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ５−７シクロアルキル（ここで炭素メンバーが結合点であり且つ１個のメンバーがＯ、Ｓ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−６アルキル）で置き換えられている）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここでＲｙ及びＲｚは独立してＨ、Ｃ１−４アルキル及びＣ２−４アルケニルから選ばれるか、あるいは結合している窒素と一緒になって、他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は４〜７個のメンバーを有し、場合により１個の炭素が＞Ｏ、＝Ｎ−、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置き換えられていることができ且つ場合により環中に１個の不飽和結合を有していることができる）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＣＯＲｔ（ここでＲｔはＨ又はＣ１−６アルキルである）、−（Ｎ−Ｒｔ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）フェニル、−（Ｓ＝（Ｏ）０−２）−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−ＳＣＦ３、ハロ、ペルハロＣ１−４アルキル、ペルハロＣ１−４アルコキシ、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＯＣ１−６アルキルより成る群から選ばれる置換基であり、
ここで該−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル又は−Ｃ２−６アルキニル一次置換基は、場合によりフェニル、−ＯＣ１−６アルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＯＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ５−７シクロアルキル（ここで炭素メンバーが結合点であり且つ１個のメンバーが＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−６アルキル）で置き換えられている）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＣＯＲｔ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）フェニル、−（Ｓ＝（Ｏ）０−２）−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−ＳＣＦ３、ハロ、ペルハロＣ１−４アルキル、ペルハロＣ１−４アルコキシ、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＯＣ１−６アルキルより成る群から選ばれる置換基でモノ−置換されていることができ；
Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは独立して、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、フェニル、−ＯＣ１−６アルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＯＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ５−７シクロアルキル（ここで炭素メンバーが結合点であり且つ１個のメンバーが＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−６アルキル）で置き換えられている）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｐ）Ｒｑ（ここでＲｐ及びＲｑは独立して−Ｈ、−Ｃ１−４アルキル及び−Ｃ２−４アルケニルから選ばれるか、あるいは結合している窒素と一緒になって、他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は４〜７個のメンバーを有し、場合により１個の炭素が＞Ｏ、＝Ｎ−、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置き換えられていることができ且つ場合により環中に１個の不飽和結合を有していることができる）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｐ）Ｒｑ、−（Ｎ−Ｒｓ）ＣＯＲｓ（ここでＲｓは−Ｈ又は−Ｃ１−６アルキルである）、−（Ｎ−Ｒｓ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）フェニル、−（Ｓ＝（Ｏ）０−２）−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｐ）Ｒｑ、−ＳＣＦ３、ハロ、ペルハロＣ１−４アルキル、ペルハロＣ１−４アルコキシ、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＯＣ１−６アルキルより成る群から選ばれる置換基であり、
ここで該−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル又は−Ｃ２−６アルキニル一次置換基は、場合によりフェニル、−ＯＣ１−６アルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＯＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ５−７シクロアルキル（ここで炭素メンバーが結合点であり且つ１個のメンバーが＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−６アルキル）で置き換えられている）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｐ）Ｒｑ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｐ）Ｒｑ、−（Ｎ−Ｒｓ）ＣＯＲｓ、−（Ｎ−Ｒｓ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）フェニル、−（Ｓ＝（Ｏ）０−２）−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｐ）Ｒｑ、−ＳＣＦ３、ハロ、ペルハロＣ１−４アルキル、ペルハロＣ１−４アルコキシ、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＯＣ１−６アルキルより成る群から選ばれる置換基でモノ−置換されていることができる］
の化合物あるいはその立体異性体又は製薬学的に許容され得る塩、エステル、アミド又はプロドラッグの治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項２２】
急性もしくは慢性の痛みもしくは痒みに苦しむ哺乳類に、ＶＲ１アンタゴニスト活性を有する式（Ｉ）：
【化５】
2007501805.tif 000016
［式中、
Ｒ１は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−７シクロアルキル、ペルハロＣ１−４アルキル及び−ＮＲａＲｂ（ここでＲａ及びＲｂは独立して−Ｈ、−Ｃ１−４アルキル及び−Ｃ２−４アルケニルであるか、又は結合している窒素と一緒になって、他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は４〜７個のメンバーを有し、場合により１個の炭素が＞Ｏ、−Ｎ＝、＞ＮＨ又は＞（Ｃ１−４アルキル）で置き換えられていることができ且つ場合により環中に１個の不飽和結合を有することができる）より成る群から選ばれる置換基であり、
ここで該−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル又は−Ｃ２−６アルキニル一次置換基は、場合によりハロ、−Ｃ３−７シクロアルキル、ペルハロＣ１−４アルキル、ペルハロＣ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、−Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル及び−ＣＯＮＲａＲｂより成る群から選ばれる置換基でモノ−置換されていることができるか、
あるいはまた、
２個のＲ１は一緒になってピペラジニレン又はホモピペラジニレン環のいずれか２個の非隣接炭素メンバーの間の架橋基を形成し、架橋基は−Ｃ１−４アルキレン−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−より成る群から選ばれ；
Ｒ２は−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、フェニル、−ＯＣ１−６アルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＯＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ５−７シクロアルキル（ここで炭素メンバーが結合点であり且つ１個のメンバーがＯ、Ｓ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−６アルキル）で置き換えられている）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここでＲｙ及びＲｚは独立してＨ、Ｃ１−４アルキル及びＣ２−４アルケニルから選ばれるか、あるいは結合している窒素と一緒になって、他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は４〜７個のメンバーを有し、場合により１個の炭素が＞Ｏ、＝Ｎ−、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置き換えられていることができ且つ場合により環中に１個の不飽和結合を有していることができる）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＣＯＲｔ（ここでＲｔはＨ又はＣ１−６アルキルである）、−（Ｎ−Ｒｔ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）フェニル、−（Ｓ＝（Ｏ）０−２）−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−ＳＣＦ３、ハロ、ペルハロＣ１−４アルキル、ペルハロＣ１−４アルコキシ、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＯＣ１−６アルキルより成る群から選ばれる置換基であり、
ここで該−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル又は−Ｃ２−６アルキニル一次置換基は、場合によりフェニル、−ＯＣ１−６アルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＯＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ５−７シクロアルキル（ここで炭素メンバーが結合点であり且つ１個のメンバーが＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−６アルキル）で置き換えられている）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＣＯＲｔ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）フェニル、−（Ｓ＝（Ｏ）０−２）−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−ＳＣＦ３、ハロ、ペルハロＣ１−４アルキル、ペルハロＣ１−４アルコキシ、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＯＣ１−６アルキルより成る群から選ばれる置換基でモノ−置換されていることができ；
Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは独立して、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、フェニル、−ＯＣ１−６アルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＯＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ５−７シクロアルキル（ここで炭素メンバーが結合点であり且つ１個のメンバーが＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−６アルキル）で置き換えられている）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｐ）Ｒｑ（ここでＲｐ及びＲｑは独立して−Ｈ、−Ｃ１−４アルキル及び−Ｃ２−４アルケニルから選ばれるか、あるいは結合している窒素と一緒になって、他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は４〜７個のメンバーを有し、場合により１個の炭素が＞Ｏ、＝Ｎ−、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置き換えられていることができ且つ場合により環中に１個の不飽和結合を有していることができる）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｐ）Ｒｑ、−（Ｎ−Ｒｓ）ＣＯＲｓ（ここでＲｓは−Ｈ又は−Ｃ１−６アルキルである）、−（Ｎ−Ｒｓ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）フェニル、−（Ｓ＝（Ｏ）０−２）−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｐ）Ｒｑ、−ＳＣＦ３、ハロ、ペルハロＣ１−４アルキル、ペルハロＣ１−４アルコキシ、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＯＣ１−６アルキルより成る群から選ばれる置換基であり、
ここで該−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル又は−Ｃ２−６アルキニル一次置換基は、場合によりフェニル、−ＯＣ１−６アルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＯＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ５−７シクロアルキル（ここで炭素メンバーが結合点であり且つ１個のメンバーが＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−６アルキル）で置き換えられている）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｐ）Ｒｑ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｐ）Ｒｑ、−（Ｎ−Ｒｓ）ＣＯＲｓ、−（Ｎ−Ｒｓ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）フェニル、−（Ｓ＝（Ｏ）０−２）−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｐ）Ｒｑ、−ＳＣＦ３、ハロ、ペルハロＣ１−４アルキル、ペルハロＣ１−４アルコキシ、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＯＣ１−６アルキルより成る群から選ばれる置換基でモノ−置換されていることができる］
の化合物あるいはその立体異性体又は製薬学的に許容され得る塩、エステル、アミド又はプロドラッグの治療的に有効な量を投与する段階を含んでなる、哺乳類における急性もしくは慢性の痛みもしくは痒みの処置もしくは予防方法。
【請求項２３】
変形性関節症、回旋腱板障害、慢性関節リウマチ、炎症性関節炎、線維筋肉痛、群発生頭痛、片頭痛、頭痛、洞性頭痛（ｓｉｎｕｓ  ｈｅａｄａｃｈｅ）、緊張性頭痛、歯痛、熱傷、日焼け、皮膚炎、乾癬、湿疹、昆虫刺痛もしくは咬傷、骨折、靭帯捻挫、足底筋膜炎、肋軟骨炎、腱炎、滑液包炎、テニス肘、ピッチャー肘、膝蓋骨腱炎、反復緊張損傷（ｒｅｐｅｔｉｔｉｖｅ  ｓｔｒａｉｎ  ｉｎｊｕｒｙ）、筋筋膜症候群、筋肉緊張、筋炎、顎関節障害、断端痛、腰部緊張、頸部緊張、むち打ち、膀胱痙攣、間質性膀胱炎、尿路感染症、尿管仙痛、腎仙痛、咽頭炎、単純疱疹、口内炎、外耳炎、中耳炎、灼熱口症候群（ｂｕｒｎｉｎｇ  ｍｏｕｔｈ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、粘膜炎（ｍｕｃｏｓｉｔｉｓ）、食道痛、胃食道逆流、膵臓炎、腸炎、過敏性腸障害、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、憩室症、憩室炎、痔、肛門裂傷、直腸炎、直腸痛、胆嚢炎、分娩、出産、腸ガス（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｇａｓ）、腹痛、月経痙攣、骨盤痛、バルボディニア（ｖｕｌｖｏｄｙｎｉａ）、膣炎、睾丸痛、胸膜炎、心膜炎、挫傷、擦過傷、末梢ニューロパシー、糖尿病性ニューロパシー、急性肝性神経痛、ヘルペス−後神経痛、三叉神経痛、舌咽神経痛、非定型顔面痛、カウザルギー、反射性交感神経ジストロフィー、坐骨神経痛、頚部、胸郭もしくは腰部神経根障害、上腕プレキソシパシー（ｂｒａｃｈｉａｌ  ｐｌｅｘｏｐａｔｈｙ）、腰部プレキソパシー、幻想肢痛、後頭神経痛、肋間神経痛、眼窩上神経痛、鼡径神経痛、感覚異常性大腿神経痛、陰部大腿神経痛、手根管症候群、モートンの神経腫、乳房切除−後症候群、胸部フィステル形成術−後症候群、ポリオ−後症候群、ギヤン−バレー症候群、レーノー症候群、冠状動脈痙攣（プリンズメタル型もしくは異型狭心症）、食道痙攣、骨溶解性転移、骨芽細胞転移、原発性骨ガン、骨のガン性浸潤、内臓ガン痛、ニューロパシー性ガン痛、パジェット病及び多発性骨髄腫
より成る群から選ばれる状態から生ずる該急性もしくは慢性の痛みの処置もしくは予防のための請求項２２の方法。
【請求項２４】
腎臓もしくは肝臓胆管障害、免疫障害、薬物適用反応及び未知／突発性状態より成る群から選ばれる皮膚科学的もしくは炎症性の状態から生ずる該痒みの処置もしくは予防のための請求項２２の方法。
【請求項２５】
炎症に苦しむ哺乳類に、ＶＲ１アンタゴニスト活性を有する式（Ｉ）：
【化６】
2007501805.tif 000017
［式中、
Ｒ１は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−７シクロアルキル、ペルハロＣ１−４アルキル及び−ＮＲａＲｂ（ここでＲａ及びＲｂは独立して−Ｈ、−Ｃ１−４アルキル及び−Ｃ２−４アルケニルであるか、又は結合している窒素と一緒になって、他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は４〜７個のメンバーを有し、場合により１個の炭素が＞Ｏ、−Ｎ＝、＞ＮＨ又は＞（Ｃ１−４アルキル）で置き換えられていることができ且つ場合により環中に１個の不飽和結合を有することができる）より成る群から選ばれる置換基であり、
ここで該−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル又は−Ｃ２−６アルキニル一次置換基は、場合によりハロ、−Ｃ３−７シクロアルキル、ペルハロＣ１−４アルキル、ペルハロＣ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、−Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル及び−ＣＯＮＲａＲｂより成る群から選ばれる置換基でモノ−置換されていることができるか、
あるいはまた、
２個のＲ１は一緒になってピペラジニレン又はホモピペラジニレン環のいずれか２個の非隣接炭素メンバーの間の架橋基を形成し、架橋基は−Ｃ１−４アルキレン−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−より成る群から選ばれ；
Ｒ２は−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、フェニル、−ＯＣ１−６アルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＯＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ５−７シクロアルキル（ここで炭素メンバーが結合点であり且つ１個のメンバーがＯ、Ｓ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−６アルキル）で置き換えられている）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここでＲｙ及びＲｚは独立してＨ、Ｃ１−４アルキル及びＣ２−４アルケニルから選ばれるか、あるいは結合している窒素と一緒になって、他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は４〜７個のメンバーを有し、場合により１個の炭素が＞Ｏ、＝Ｎ−、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置き換えられていることができ、且つ場合により環中に１個の不飽和結合を有していることができる）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＣＯＲｔ（ここでＲｔはＨ又はＣ１−６アルキルである）、−（Ｎ−Ｒｔ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）フェニル、−（Ｓ＝（Ｏ）０−２）−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−ＳＣＦ３、ハロ、ペルハロＣ１−４アルキル、ペルハロＣ１−４アルコキシ、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＯＣ１−６アルキルより成る群から選ばれる置換基であり、
ここで該−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル又は−Ｃ２−６アルキニル一次置換基は、場合によりフェニル、−ＯＣ１−６アルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＯＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ５−７シクロアルキル（ここで炭素メンバーが結合点であり且つ１個のメンバーが＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−６アルキル）で置き換えられている）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＣＯＲｔ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）フェニル、−（Ｓ＝（Ｏ）０−２）−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−ＳＣＦ３、ハロ、ペルハロＣ１−４アルキル、ペルハロＣ１−４アルコキシ、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＯＣ１−６アルキルより成る群から選ばれる置換基でモノ−置換されていることができ；
Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは独立して、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、フェニル、−ＯＣ１−６アルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＯＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ５−７シクロアルキル（ここで炭素メンバーは結合点であり且つ１個のメンバーが＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−６アルキル）で置き換えられている）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｐ）Ｒｑ（ここでＲｐ及びＲｑは独立して−Ｈ、−Ｃ１−４アルキル及び−Ｃ２−４アルケニルから選ばれるか、あるいは結合している窒素と一緒になって、他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は４〜７個のメンバーを有し、場合により１個の炭素が＞Ｏ、＝Ｎ−、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置き換えられていることができ且つ場合により環中に１個の不飽和結合を有していることができる）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｐ）Ｒｑ、−（Ｎ−Ｒｓ）ＣＯＲｓ（ここでＲｓは−Ｈ又は−Ｃ１−６アルキルである）、−（Ｎ−Ｒｓ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）フェニル、−（Ｓ＝（Ｏ）０−２）−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｐ）Ｒｑ、−ＳＣＦ３、ハロ、ペルハロＣ１−４アルキル、ペルハロＣ１−４アルコキシ、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＯＣ１−６アルキルより成る群から選ばれる置換基であり、
ここで該−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル又は−Ｃ２−６アルキニル一次置換基は、場合によりフェニル、−ＯＣ１−６アルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＯＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ５−７シクロアルキル（ここで炭素メンバーが結合点であり且つ１個のメンバーが＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−６アルキル）で置き換えられている）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｐ）Ｒｑ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｐ）Ｒｑ、−（Ｎ−Ｒｓ）ＣＯＲｓ、−（Ｎ−Ｒｓ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）フェニル、−（Ｓ＝（Ｏ）０−２）−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｐ）Ｒｑ、−ＳＣＦ３、ハロ、ペルハロＣ１−４アルキル、ペルハロＣ１−４アルコキシ、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＯＣ１−６アルキルより成る群から選ばれる置換基でモノ−置換されていることができる］
の化合物あるいはその立体異性体又は製薬学的に許容され得る塩、エステル、アミド又はプロドラッグの治療的に有効な量を投与する段階を含んでなる、哺乳類における炎症の処置もしくは予防方法。
【請求項２６】
炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎及びクローン病）、乾癬及び乾癬性関節炎、慢性関節リウマチ、重症筋無力症、多発性硬化症、硬皮症、糸球体腎炎、膵臓炎、炎症性肝炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、ブドウ膜炎ならびにアテローム性動脈硬化症、心筋炎、心膜炎及び脈管炎を含む炎症の心臓血管性発現より成る群から選ばれる疾患及び状態の炎症性発現の該処置もしくは予防のための請求項２５の方法。
【請求項２７】
胃腸及び尿路障害に苦しむ哺乳類に、ＶＲ１アンタゴニスト活性を有する式（Ｉ）：
【化７】
2007501805.tif 000018
［式中、
Ｒ１は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−７シクロアルキル、ペルハロＣ１−４アルキル及び−ＮＲａＲｂ（ここでＲａ及びＲｂは独立して−Ｈ、−Ｃ１−４アルキル及び−Ｃ２−４アルケニルであるか、又は結合している窒素と一緒になって、他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は４〜７個のメンバーを有し、場合により１個の炭素が＞Ｏ、−Ｎ＝、＞ＮＨ又は＞（Ｃ１−４アルキル）で置き換えられていることができ且つ場合により環中に１個の不飽和結合を有することができる）より成る群から選ばれる置換基であり、
ここで該−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル又は−Ｃ２−６アルキニル一次置換基は、場合によりハロ、−Ｃ３−７シクロアルキル、ペルハロＣ１−４アルキル、ペルハロＣ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、−Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル及び−ＣＯＮＲａＲｂより成る群から選ばれる置換基でモノ−置換されていることができるか、
あるいはまた、
２個のＲ１は一緒になってピペラジニレン又はホモピペラジニレン環のいずれか２個の非隣接炭素メンバーの間の架橋基を形成し、架橋基は−Ｃ１−４アルキレン−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−より成る群から選ばれ；
Ｒ２は−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、フェニル、−ＯＣ１−６アルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＯＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ５−７シクロアルキル（ここで炭素メンバーが結合点であり且つ１個のメンバーがＯ、Ｓ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−６アルキル）で置き換えられている）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここでＲｙ及びＲｚは独立してＨ、Ｃ１−４アルキル及びＣ２−４アルケニルから選ばれるか、あるいは結合している窒素と一緒になって、他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は４〜７個のメンバーを有し、場合により１個の炭素が＞Ｏ、＝Ｎ−、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置き換えられていることができ且つ場合により環中に１個の不飽和結合を有していることができる）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＣＯＲｔ（ここでＲｔはＨ又はＣ１−６アルキルである）、−（Ｎ−Ｒｔ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）フェニル、−（Ｓ＝（Ｏ）０−２）−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−ＳＣＦ３、ハロ、ペルハロＣ１−４アルキル、ペルハロＣ１−４アルコキシ、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＯＣ１−６アルキルより成る群から選ばれる置換基であり、
ここで該−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル又は−Ｃ２−６アルキニル一次置換基は、場合によりフェニル、−ＯＣ１−６アルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＯＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ５−７シクロアルキル（ここで炭素メンバーが結合点であり且つ１個のメンバーが＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−６アルキル）で置き換えられている）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＣＯＲｔ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）フェニル、−（Ｓ＝（Ｏ）０−２）−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−ＳＣＦ３、ハロ、ペルハロＣ１−４アルキル、ペルハロＣ１−４アルコキシ、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＯＣ１−６アルキルより成る群から選ばれる置換基でモノ−置換されていることができ；
Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは独立して、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、フェニル、−ＯＣ１−６アルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＯＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ５−７シクロアルキル（ここで炭素メンバーが結合点であり且つ１個のメンバーが＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−６アルキル）で置き換えられている）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｐ）Ｒｑ（ここでＲｐ及びＲｑは独立して−Ｈ、−Ｃ１−４アルキル及び−Ｃ２−４アルケニルから選ばれるか、あるいは結合している窒素と一緒になって、他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は４〜７個のメンバーを有し、場合により１個の炭素が＞Ｏ、＝Ｎ−、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置き換えられていることができ且つ場合により環中に１個の不飽和結合を有していることができる）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｐ）Ｒｑ、−（Ｎ−Ｒｓ）ＣＯＲｓ（ここでＲｓは−Ｈ又は−Ｃ１−６アルキルである）、−（Ｎ−Ｒｓ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）フェニル、−（Ｓ＝（Ｏ）０−２）−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｐ）Ｒｑ、−ＳＣＦ３、ハロ、ペルハロＣ１−４アルキル、ペルハロＣ１−４アルコキシ、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＯＣ１−６アルキルより成る群から選ばれる置換基であり、
ここで該−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル又は−Ｃ２−６アルキニル一次置換基は、場合によりフェニル、−ＯＣ１−６アルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＯＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ５−７シクロアルキル（ここで炭素メンバーが結合点であり且つ１個のメンバーが＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−６アルキル）で置き換えられている）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｐ）Ｒｑ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｐ）Ｒｑ、−（Ｎ−Ｒｓ）ＣＯＲｓ、−（Ｎ−Ｒｓ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）フェニル、−（Ｓ＝（Ｏ）０−２）−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｐ）Ｒｑ、−ＳＣＦ３、ハロ、ペルハロＣ１−４アルキル、ペルハロＣ１−４アルコキシ、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＯＣ１−６アルキルより成る群から選ばれる置換基でモノ−置換されていることができる］
の化合物あるいはその立体異性体又は製薬学的に許容され得る塩、エステル、アミド又はプロドラッグの治療的に有効な量を投与する段階を含んでなる、哺乳類における胃腸及び尿路障害の処置もしくは予防方法。
【請求項２８】
吐気、嘔吐、腸痙攣、腸鼓脹、膀胱痙攣、尿意緊迫、便意緊迫及び切迫尿失禁より成る群から選ばれる該胃腸及び尿路障害の処置もしくは予防のための請求項２７の方法。
【請求項２９】
気管気管支及び横隔膜機能不全に苦しむ哺乳類に、ＶＲ１アンタゴニスト活性を有する式（Ｉ）：
【化８】
2007501805.tif 000019
［式中、
Ｒ１は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−７シクロアルキル、ペルハロＣ１−４アルキル及び−ＮＲａＲｂ（ここでＲａ及びＲｂは独立して−Ｈ、−Ｃ１−４アルキル及び−Ｃ２−４アルケニルであるか、又は結合している窒素と一緒になって、他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は４〜７個のメンバーを有し、場合により１個の炭素が＞Ｏ、−Ｎ＝、＞ＮＨ又は＞（Ｃ１−４アルキル）で置き換えられていることができ且つ場合により環中に１個の不飽和結合を有することができる）より成る群から選ばれる置換基であり、
ここで該−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル又は−Ｃ２−６アルキニル一次置換基は、場合によりハロ、−Ｃ３−７シクロアルキル、ペルハロＣ１−４アルキル、ペルハロＣ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、−Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル及び−ＣＯＮＲａＲｂより成る群から選ばれる置換基でモノ−置換されていることができるか、
あるいはまた、
２個のＲ１は一緒になってピペラジニレン又はホモピペラジニレン環のいずれか２個の非隣接炭素メンバーの間の架橋基を形成し、架橋基は−Ｃ１−４アルキレン−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−より成る群から選ばれ；
Ｒ２は−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、フェニル、−ＯＣ１−６アルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＯＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ５−７シクロアルキル（ここで炭素メンバーが結合点であり且つ１個のメンバーがＯ、Ｓ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−６アルキル）で置き換えられている）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここでＲｙ及びＲｚは独立してＨ、Ｃ１−４アルキル及びＣ２−４アルケニルから選ばれるか、あるいは結合している窒素と一緒になって、他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は４〜７個のメンバーを有し、場合により１個の炭素が＞Ｏ、＝Ｎ−、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置き換えられていることができ且つ場合により環中に１個の不飽和結合を有していることができる）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＣＯＲｔ（ここでＲｔはＨ又はＣ１−６アルキルである）、−（Ｎ−Ｒｔ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）フェニル、−（Ｓ＝（Ｏ）０−２）−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−ＳＣＦ３、ハロ、ペルハロＣ１−４アルキル、ペルハロＣ１−４アルコキシ、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＯＣ１−６アルキルより成る群から選ばれる置換基であり、
ここで該−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル又は−Ｃ２−６アルキニル一次置換基は、場合によりフェニル、−ＯＣ１−６アルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＯＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ５−７シクロアルキル（ここで炭素メンバーが結合点であり且つ１個のメンバーが＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−６アルキル）で置き換えられている）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＣＯＲｔ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）フェニル、−（Ｓ＝（Ｏ）０−２）−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−ＳＣＦ３、ハロ、ペルハロＣ１−４アルキル、ペルハロＣ１−４アルコキシ、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＯＣ１−６アルキルより成る群から選ばれる置換基でモノ−置換されていることができ；
Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは独立して、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、フェニル、−ＯＣ１−６アルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＯＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ５−７シクロアルキル（ここで炭素メンバーが結合点であり且つ１個のメンバーが＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−６アルキル）で置き換えられている）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｐ）Ｒｑ（ここでＲｐ及びＲｑは独立して−Ｈ、−Ｃ１−４アルキル及び−Ｃ２−４アルケニルから選ばれるか、あるいは結合している窒素と一緒になって、他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は４〜７個のメンバーを有し、場合により１個の炭素が＞Ｏ、＝Ｎ−、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置き換えられていることができ且つ場合により環中に１個の不飽和結合を有していることができる）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｐ）Ｒｑ、−（Ｎ−Ｒｓ）ＣＯＲｓ（ここでＲｓは−Ｈ又は−Ｃ１−６アルキルである）、−（Ｎ−Ｒｓ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）フェニル、−（Ｓ＝（Ｏ）０−２）−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｐ）Ｒｑ、−ＳＣＦ３、ハロ、ペルハロＣ１−４アルキル、ペルハロＣ１−４アルコキシ、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＯＣ１−６アルキルより成る群から選ばれる置換基であり、
ここで該−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル又は−Ｃ２−６アルキニル一次置換基は、場合によりフェニル、−ＯＣ１−６アルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＯＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ５−７シクロアルキル（ここで炭素メンバーが結合点であり且つ１個のメンバーが＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−６アルキル）で置き換えられている）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｐ）Ｒｑ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｐ）Ｒｑ、−（Ｎ−Ｒｓ）ＣＯＲｓ、−（Ｎ−Ｒｓ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）フェニル、−（Ｓ＝（Ｏ）０−２）−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｐ）Ｒｑ、−ＳＣＦ３、ハロ、ペルハロＣ１−４アルキル、ペルハロＣ１−４アルコキシ、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＯＣ１−６アルキルより成る群から選ばれる置換基でモノ−置換されていることができる］
の化合物あるいはその立体異性体又は製薬学的に許容され得る塩、エステル、アミド又はプロドラッグの治療的に有効な量を投与する段階を含んでなる、哺乳類における気管気管支及び横隔膜機能不全の処置もしくは予防方法。
【請求項３０】
咳、喘息、気管支痙攣、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、気腫及びしゃっくり（ｈｉｃｃｕｐｓ）（しゃっくり（ｈｉｃｃｏｕｇｈｓ）、しゃっくり（ｓｉｎｇｕｌｔｕｓ））より成る群から選ばれる状態と関連する該気管気管支及び横隔膜機能不全の処置もしくは予防のための請求項２９の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規なバニロイド受容体ＶＲ１剤を目的とする。さらに特定的には、本発明は、ＶＲ１の有力なアンタゴニストであり、且つ人間におけるｉ）急性もしくは慢性の痛みもしくは痒み；ｉｉ）炎症；ｉｉｉ）胃腸及び尿路障害；ならびにｉｖ）気管気管支及び横隔膜機能不全の処置及び／又は予防に有用である新規なピリジルピペラジニルウレアに関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
一次求心性ニューロンにより伝達される感覚情報は、その外部環境をサンプリングし（ｓａｍｐｌｅ）且つそれに反応する能力及び内部ホメオスタシスを保持する能力を生物に与える。この情報のいくつかは、痛みを含む多様な感覚で意識的知覚に伝達される。他の情報は意識レベルに達しないが、より低いレベルの反射に関与する。一般に痛み及び不快は、影響を受ける器官系に依存して種々に認知され、平滑もしくは骨格筋痙攣、吐気、嘔吐及び膀胱もしくは腸の排泄切迫のような反射応答の成分を直接もしくは間接的に含み得る。
【０００３】
侵害受容性ニューロンは、組織損傷又は有害な可能性のある刺激ならびに炎症もしくは虚血状態の間に生ずる細胞外空間における変化の検出を媒介する。例は熱、局所的組織アシドーシス及び組織拡張もしくは伸張である（非特許文献１）。有害な化学的、熱的及び機械的刺激は、感覚神経節（例えば後根、結節性及び三叉神経節）中の小さい直径の感覚ニューロン（侵害受容器）の末梢神経終末を興奮させ、痛み及び他の形態の物理的不快として認知されるシグナルを開始させる。侵害受容器は有害な刺激を電気シグナルに変換し（膜脱分極）、それは順方向性（前方伝達の）活動電位の引き金を引き、それは感覚部位からＣＮＳに伝搬される。特定のイオンチャンネル及び受容体の変調は、感覚ニューロン末端において発生器電位を媒介する。これらの繊維のサブセット又は密接に関連する種類も痒み（ｐｒｕｒｉｔｕｓ）（かゆみ（ｉｔｃｈ））の感覚を伝達する。
【０００４】
有害な化学的薬剤には外因性及び内因性物質、例えば炎症の化学的媒介物質の両方が含まれる。炎症の状態の下で、侵害受容器応答は増感される。増強された侵害受容器興奮性は同じ刺激への応答を大きく増幅する。
【０００５】
重要なことに、侵害受容性繊維は求心性の役割と同様に、炎症状態における遠心性の役割を果たす。小繊維の刺激は順方向性伝搬（アクソン反射）の他に、神経伝達物質の逆方向性（逆行性）放出（ｄｉｓｃｈａｒｇｅ）に導く。神経末端の局所的環境におけるそのような神経活性物質の放出は、神経化学的カスケード及び組織の炎症に寄与する細胞応答において重要な役割を果たす（非特許文献２；非特許文献３）。かくして炎症状態は神経分泌に導く侵害受容の悪循環となり得、さらなる炎症及び侵害受容を生ずる。
【０００６】
植物由来バニロイド化合物（例えばカプサイシン（ｃａｐｓａｉｃｉｎ）、ホットチリペッパーの刺激性成分及びその極端に有力な類似物質、レシニフェラトキシン（ｒｅｓｉｎｉｆｅｒａｔｏｘｉｎ））は、侵害受容器を選択的に脱分極させ、灼熱性の痛みの感覚を引き出すことが知られている。これらの化合物は粘膜表面に特に刺激性であり、用量及び適用される場所に依存して、咳、涙液分泌、気管支漏、鼻漏を起こさせ、気管支収縮のような平滑筋反射を引き出す。かくしてカプサイシンは、侵害受容的／ホメオスタシス的求心性経路を活性化する生理学的／内因性刺激の作用を模している。感覚生物学における最近の進歩は、バニロイドに関する受容体、プロトン（すなわち酸性溶液）及び熱を同定した。侵害受容器の高められた活性は、人間及び動物における望ましくない傷み、炎症状態、体温調節ならびに平滑筋緊張及び反射の制御に寄与するので、この経路におけるシグナリングの変調はこれらの臨床的症候群の緩和及び治療において重要である（非特許文献４）。
【０００７】
カプサゼピン（ｃａｐｓａｚｅｐｉｎｅ）、ＶＲ１アンタゴニストは、特異的なＶＲ１薬理学と一致するやり方で、モルモットにおいてカプサイシン及びクエン酸により引き起こされる咳を阻止する（非特許文献５）。これは、カプサゼピンが鎮咳薬として有用であり得ることを示す。
【０００８】
ＶＲ１アンタゴニストの投与は、ラット及びモルモットの両方における２つの前臨床痛みモデルで鎮痛及び抗−痛覚過敏性を有することが示された。ラットにおける足の炎症の完全フロイントアジュバントモデルにおいて、ＶＲ１アンタゴニスト化合物の投与は、足の熱的痛覚過敏性の逆転を生ずることが示された。ラットにおける部分的坐骨神経結紮モデルにおいて、ＶＲ１アンタゴニストの投与は機械的痛覚過敏性を低下させることが示された。これらの結果は、足の炎症及び部分的坐骨神経結紮により引き起こされる類似の完全フロイントアジバントのモルモットモデルにおいても示された。以下の参照文献はＶＲ１アンタゴニストとしてのＢＣＴＣの試験管内特性化を開示している：非特許文献６。以下の参照文献は、２つのラット痛みモデルにおけるＢＣＴＣの前臨床的結果を開示している：非特許文献７。以下の参照文献は、モルモット痛みモデルにおけるＶＲ１アンタゴニスト、カプサゼピンの前臨床的結果を開示しており、その場合、カプサゼピンは炎症性及びニューロパシー性痛みのモデルにおける機械的痛覚過敏性を逆転させる：非特許文献８。
【０００９】
特許文献１に、ある種のジピリジルピペラジニルウレアであるＶＲ１アンタゴニストが開示されている。公開された請求項４２及び４３ならびに実施例９３、９４及び９８を特に引用する。
【特許文献１】国際公開第０２／０８２２１号パンフレット
【非特許文献１】Ｗａｌｌ，ＰＤ  ａｎｄ  Ｍｅｌｚａｃｋ，Ｒ著，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ，１９９４年，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ
【非特許文献２】Ｌｉｎ，Ｑ．；Ｚｏｕ，Ｘ．；Ｗｉｌｌｓ，Ｗ．Ｄ．著，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．８４（５），２０００年，２６９５−２６９８
【非特許文献３】Ｓａｕｅｒ，Ｓ．Ｋ．；Ｂｏｖｅ．Ｇ．Ｍ．；Ａｖｅｒｂｅｃｋ，Ｂ；Ｒｅｅｈ，Ｐ．Ｗ．著，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ９２（１），１９９９年，３１９−２５
【非特許文献４】Ｃａｔｅｒｉｎａ，Ｍ．Ｊ．著，Ｐａｉｎ  １０５（１−２），２００３年，５−９
【非特許文献５】Ｌａｌｌｏｏ，Ｕ．Ｇ．；Ｆｏｘ，Ａ．Ｊ．；Ｂｅｌｖｉｓｉ，Ｍ．Ｇ．；Ｃｈｕｎｇ，Ｋ．Ｆ．；Ｂａｒｎｅｓ，Ｐ．Ｊ．著，Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．７９（４），１９９５年，１０８２−７
【非特許文献６】Ｖａｌｅｎｚａｎｏ，Ｋ．Ｊ．；Ｇｒａｎｔ，Ｅ．Ｒ．；Ｗｕ，Ｇ．；Ｈａｃｈｉｃｈａ，Ｍ．；Ｓｃｈｍｉｄ，Ｌ．；Ｔａｆｅｓｓｅ，Ｌ．；Ｓｕｎ，Ｑ．；Ｔｏｔｓｈｔｅｙｎ，Ｙ．；Ｆｒａｎｃｉｓ，Ｊ．；Ｌｉｍｂｅｒｉｓ，Ｊ．；Ｍａｌｉｋ，Ｓ．；Ｗｈｉｔｔｅｍｏｒｅ，Ｅ．Ｒ．；Ｈｏｄｇｅｓ，Ｄ．著，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３０６（１），２００３年，３７７−８６
【非特許文献７】Ｐｏｍｏｎｉｓ，Ｊ．Ｄ．；Ｈａｒｒｉｓｏｎ，Ｊ．Ｅ．；Ｍａｒｋ，Ｌ．；Ｂｒｉｓｔｏｌ，Ｄ．Ｒ．；Ｖａｌｅｎｚａｎｏ，Ｋ．Ｊ．；Ｗａｌｋｅｒ，Ｋ．著，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３０６（１）（２００３年，３８７−９３
【非特許文献８】Ｗａｌｋｅｒ，Ｋ．Ｍ．；Ｕｒｂａｎ，Ｌ．；Ｍｅｄｈｕｒｓｔ，Ｓ．Ｊ．；Ｐａｔｅｌ，Ｓ．；Ｐａｎｅｓａｒ，Ｍ．；Ｆｏｘ，Ａ．Ｊ．；Ｍｃｌｎｔｙｒｅ，Ｐ．著，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３０４（１），２００３年，５６−６２
【発明の開示】
【００１０】
発明の概略
本発明により、一般式：
【００１１】
【化１】
2007501805.tif 000003
【００１２】
［式中、
Ｒ１は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−７シクロアルキル、ペルハロＣ１−４アルキル及び−ＮＲａＲｂ（ここでＲａ及びＲｂは独立して−Ｈ、−Ｃ１−４アルキル及び−Ｃ２−４アルケニルであるか、又は結合している窒素と一緒になって、他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は４〜７個のメンバーを有し、場合により１個の炭素が＞Ｏ、−Ｎ＝、＞ＮＨ又は＞（Ｃ１−４アルキル）で置き換えられていることができ且つ場合により環中に１個の不飽和結合を有することができる）より成る群から選ばれる置換基であり、
ここで該−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル又は−Ｃ２−６アルキニル一次置換基（ｐｒｉｍａｒｙ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）は、場合によりハロ、−Ｃ３−７シクロアルキル、ペルハロＣ１−４アルキル、ペルハロＣ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、−Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル及び−ＣＯＮＲａＲｂより成る群から選ばれる置換基でモノ−置換されていることができるか、
あるいはまた、
２個のＲ１は一緒になってピペラジニレン又はホモピペラジニレン環のいずれか２個の非隣接炭素メンバーの間の架橋基を形成し、架橋基は−Ｃ１−４アルキレン−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−より成る群から選ばれ；
Ｒ２は−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、フェニル、−ＯＣ１−６アルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＯＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ５−７シクロアルキル（ここで炭素メンバーが結合点であり且つ１個のメンバーがＯ、Ｓ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−６アルキル）で置き換えられている）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここでＲｙ及びＲｚは独立してＨ、Ｃ１−４アルキル及びＣ２−４アルケニルから選ばれるか、あるいは結合している窒素と一緒になって、他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は４〜７個のメンバーを有し、場合により１個の炭素が＞Ｏ、＝Ｎ−、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置き換えられていることができ且つ場合により環中に１個の不飽和結合を有していることができる）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＣＯＲｔ（ここでＲｔはＨ又はＣ１−６アルキルである）、−（Ｎ−Ｒｔ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）フェニル、−（Ｓ＝（Ｏ）０−２）−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−ＳＣＦ３、ハロ、ペルハロＣ１−４アルキル、ペルハロＣ１−４アルコキシ、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＯＣ１−６アルキルより成る群から選ばれる置換基であり、
ここで該−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル又は−Ｃ２−６アルキニル一次置換基は、場合によりフェニル、−ＯＣ１−６アルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＯＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ５−７シクロアルキル（ここで炭素メンバーが結合点であり且つ１個のメンバーが＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−６アルキル）で置き換えられている）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＣＯＲｔ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）フェニル、−（Ｓ＝（Ｏ）０−２）−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−ＳＣＦ３、ハロ、ペルハロＣ１−４アルキル、ペルハロＣ１−４アルコキシ、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＯＣ１−６アルキルより成る群から選ばれる置換基でモノ−置換されていることができ；
Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは独立して、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、フェニル、−ＯＣ１−６アルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＯＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ５−７シクロアルキル（ここで炭素メンバーが結合点であり且つ１個のメンバーが＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−６アルキル）で置き換えられている）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｐ）Ｒｑ（ここでＲｐ及びＲｑは独立して−Ｈ、−Ｃ１−４アルキル及び−Ｃ２−４アルケニルから選ばれるか、あるいは結合している窒素と一緒になって、他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は４〜７個のメンバーを有し、場合により１個の炭素が＞Ｏ、＝Ｎ−、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置き換えられていることができ且つ場合により環中に１個の不飽和結合を有していることができる）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｐ）Ｒｑ、−（Ｎ−Ｒｓ）ＣＯＲｓ（ここでＲｓは−Ｈ又は−Ｃ１−６アルキルである）、−（Ｎ−Ｒｓ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）フェニル、−（Ｓ＝（Ｏ）０−２）−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｐ）Ｒｑ、−ＳＣＦ３、ハロ、ペルハロＣ１−４アルキル、ペルハロＣ１−４アルコキシ、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＯＣ１−６アルキルより成る群から選ばれる置換基であり、
ここで該−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル又は−Ｃ２−６アルキニル一次置換基は、場合によりフェニル、−ＯＣ１−６アルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＯＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ５−７シクロアルキル（ここで炭素メンバーが結合点であり且つ１個のメンバーが＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ又は＞Ｎ（Ｃ１−６アルキル）で置き換えられている）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｐ）Ｒｑ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｐ）Ｒｑ、−（Ｎ−Ｒｓ）ＣＯＲｓ、−（Ｎ−Ｒｓ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）フェニル、−（Ｓ＝（Ｏ）０−２）−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｐ）Ｒｑ、−ＳＣＦ３、ハロ、ペルハロＣ１−４アルキル、ペルハロＣ１−４アルコキシ、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＯＣ１−６アルキルより成る群から選ばれる置換基でモノ−置換されていることができる］
を有するＶＲ１アンタゴニストあるいはその立体異性体又は製薬学的に許容され得る塩、エステル、アミド又はプロドラッグが提供される。
【００１３】
発明の詳細な記述
好ましくは、Ｒ１は：−Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ペント−２−イル、ヘキシル、ヘキシ−２−イル、エテニル、アリル、エチニル、プロピ−２−イニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、セプタフルオロ−ｎ−プロピル、セプタフルオロ−ｉ−プロピル、ノナフルオロ−ｎ−ブチル、ノナフルオロ−ｉ−ブチル、ノナフルオロ−ｔ−ブチル、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＣＨ３（ＣＨ（ＣＨ３）２）、イミダゾリジン−１−イル、２−イミダゾリン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−もしくは３−ピロリン−１−イル、２−ピラゾリニル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル及びホモピペリジン−１−イルより成る群から選ばれ、
ここで該メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ペント−２−イル、ヘキシル、ヘキシ−２−イル、エテニル、アリル、エチニル及びプロピ−２−イニル一次置換基は、場合により−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、シクロペンチル、シクロヘキシル、−シクロヘプチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、セプタフルオロ−ｎ−プロピル、セプタフルオロ−ｉ−プロピル、ノナフルオロ−ｎ−ブチル、ノナフルオロ−ｉ−ブチル、ノナフルオロ−ｔ−ブチル、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＣＨ３（ＣＨ（ＣＨ３）２）、イミダゾリジン−１−イル、２−イミダゾリン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−もしくは３−ピロリン−１−イル、２−ピラゾリニル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯＣＨ３、−ＳＯＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＯＮＣＨ３（ＣＨ（ＣＨ３）２）、−（Ｃ＝Ｏ）イミダゾリジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）−２−イミダゾリン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）ピラゾリジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）ピペリジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）（２−もしくは３−ピロリン−１−イル）、−（Ｃ＝Ｏ）−２−ピラゾリニル、−（Ｃ＝Ｏ）モルホリン−４−イル、−（Ｃ＝Ｏ）チオモルホリン−４−イル、−（Ｃ＝Ｏ）ピペラジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）ピロリジン−１−イル及び−（Ｃ＝Ｏ）ホモピペリジン−１−イルより成る群から選ばれる置換基でモノ−置換されていることができる。
【００１４】
より好ましくは、Ｒ１は：−Ｈ、場合によりハロでモノ−置換されていることができるメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル及びｔ−ブチルより成る群から選ばれる。最も好ましくは、Ｒ１は−Ｈ又はメチルである。好ましいＲ１は、ウレア窒素に結合する炭素原子に結合している。もちろん、Ｒ１が水素以外である場合、立体中心が得られる。この立体中心においてＲ又はＳ立体配置を有する化合物を精製することができる。
【００１５】
２個のＲ１が一緒になって架橋基を形成する場合、好ましい架橋基は−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−である。好ましくは、２個の環メンバーにより隔てられた炭素環メンバーが架橋される。
【００１６】
好ましくは、Ｒ２は不在であるか、あるいは独立して：メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ペント−２−イル、ヘキシル、ヘキシ−２−イル、エテニル、アリル、エチニル、プロピ−２−イニル、フェニル、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−ｎ−プロピル、−Ｏ−ｉ−プロピル、−Ｏ−ｎ−ブチル、−Ｏ−ｉ−ブチル、−Ｏ−ｔ−ブチル、−Ｏ−ｎ−ペンチル、−Ｏペント−２−イル、−Ｏ−ヘキシル、−Ｏ−ヘキシ−２−イル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、−Ｏ−シクロペンチル、−Ｏ−シクロヘキシル、−Ｏ−シクロヘプチル、テトラヒドロピラン−２，３もしくは４−イル、テトラヒドロチオピラン−２，３もしくは４−イル、ピペリジン−２，３もしくは４−イル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ピペリジン−２，３もしくは４−イル、テトラヒドロフラン−２もしくは３−イル、テトラヒドロチオフェン−２もしくは３−イル、ピロリジン−２もしくは３−イル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ピロリジン−２もしくは３−イル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＣＨ３（ＣＨ（ＣＨ３）２）、イミダゾリジン−１−イル、２−イミダゾリン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−もしくは３−ピロリン−１−イル、２−ピラゾリニル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＯＮＣＨ３（ＣＨ（ＣＨ３）２）、−（Ｃ＝Ｏ）イミダゾリジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）−２−イミダゾリン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）ピラゾリジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）ピペリジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）（２−もしくは３−ピロリン−１−イル）、−（Ｃ＝Ｏ）−２−ピラゾリニル、−（Ｃ＝Ｏ）モルホリン−４−イル、−（Ｃ＝Ｏ）チオモルホリン−４−イル、−（Ｃ＝Ｏ）ピペラジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）ピロリジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）ホモピペリジン−１−イル、−ＮＨＣＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−（Ｃ＝Ｏ）フェニル、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯＣＨ３、−ＳＯＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＣＨ３（ＣＨ（ＣＨ３）２）、−（ＳＯ２）イミダゾリジン−１−イル、−（ＳＯ２）−２−イミダゾリン−１−イル、−（ＳＯ２）ピラゾリジン−１−イル、−（ＳＯ２）ピペリジン−１−イル、−（ＳＯ２）（２−もしくは３−ピロリン−１−イル）、−（ＳＯ２）−２−ピラゾリニル、−（ＳＯ２）モルホリン−４−イル、−（ＳＯ２）チオモルホリン−４−イル、−（ＳＯ２）ピペラジン−１−イル、−（ＳＯ２）ピロリジン−１−イル、−（ＳＯ２）ホモピペリジン−１−イル、−ＳＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、セプタフルオロ−ｎ−プロピル、セプタフルオロ−ｉ−プロピル、ノナフルオロ−ｎ−ブチル、ノナフルオロ−ｉ−ブチル、ノナフルオロ−ｔ−ブチル、−Ｏ−トリフルオロメチル、−Ｏ−ペンタフルオロエチル、−Ｏ−セプタフルオロ−ｎ−プロピル、−Ｏ−セプタフルオロ−ｉ−プロピル、−Ｏ−ノナフルオロ−ｎ−ブチル、−Ｏ−ノナフルオロ−ｉ−ブチル、−Ｏ−ノナフルオロ−ｔ−ブチル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−メチル、−ＣＯＯ−エチル、−ＣＯＯ−ｎ−プロピル、−ＣＯＯ−ｉ−プロピル、−ＣＯＯ−ｎ−ブチル、−ＣＯＯ−ｉ−ブチル、−ＣＯＯ−ｔ−ブチル、−ＣＯＯ−ｎ−ペンチル、−ＣＯＯ−ペント−２−イル、−ＣＯＯ−ヘキシル及び−ＣＯＯ−ヘキシ−２−イルより成る群から選ばれ、
ここで該メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ペント−２−イル、ヘキシル、ヘキシ−２−イル、エテニル、アリル、エチニル及びプロピ−２−イニル一次置換基は、場合によりフェニル、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−ｎ−プロピル、−Ｏ−ｉ−プロピル、−Ｏ−ｎ−ブチル、−Ｏ−ｉ−ブチル、−Ｏ−ｔ−ブチル、−Ｏ−ｎ−ペンチル、−Ｏ−ペント−２−イル、−Ｏ−ヘキシル、−Ｏ−ヘキシ−２−イル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、−Ｏ−シクロペンチル、−Ｏ−シクロヘキシル、−Ｏ−シクロヘプチル、テトラヒドロピラン−２，３もしくは４−イル、テトラヒドロチオピラン−２，３もしくは４−イル、ピペリジン−２，３もしくは４−イル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ピペリジン−２，３もしくは４−イル、テトラヒドロフラン−２もしくは３−イル、テトラヒドロチオフェン−２もしくは３−イル、ピロリジン−２もしくは３−イル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ピロリジン−２もしくは３−イル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＣＨ３（ＣＨ（ＣＨ３）２）、イミダゾリジン−１−イル、２−イミダゾリン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−もしくは３−ピロリン−１−イル、２−ピラゾリニル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＯＮＣＨ３（ＣＨ（ＣＨ３）２）、−（Ｃ＝Ｏ）イミダゾリジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）−２−イミダゾリン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）ピラゾリジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）ピペリジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）（２−もしくは３−ピロリン−１−イル）、−（Ｃ＝Ｏ）−２−ピラゾリニル、−（Ｃ＝Ｏ）モルホリン−４−イル、−（Ｃ＝Ｏ）チオモルホリン−４−イル、−（Ｃ＝Ｏ）ピペラジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）ピロリジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）ホモピペリジン−１−イル、−ＮＨＣＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−（Ｃ＝Ｏ）フェニル、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯＣＨ３、−ＳＯＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＣＨ３（ＣＨ（ＣＨ３）２）、−（ＳＯ２）イミダゾリジン−１−イル、−（ＳＯ２）−２−イミダゾリン−１−イル、−（ＳＯ２）ピラゾリジン−１−イル、−（ＳＯ２）ピペリジン−１−イル、−（ＳＯ２）（２−もしくは３−ピロリン−１−イル）、−（ＳＯ２）−２−ピラゾリニル、−（ＳＯ２）モルホリン−４−イル、−（ＳＯ２）チオモルホリン−４−イル、−（ＳＯ２）ピペラジン−１−イル、−（ＳＯ２）ピロリジン−１−イル、−（ＳＯ２）ホモピペリジン−１−イル、−ＳＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、セプタフルオロ−ｎ−プロピル、セプタフルオロ−ｉ−プロピル、ノナフルオロ−ｎ−ブチル、ノナフルオロ−ｉ−ブチル、ノナフルオロ−ｔ−ブチル、−Ｏ−トリフルオロメチル、−Ｏ−ペンタフルオロエチル、−Ｏ−セプタフルオロ−ｎ−プロピル、−Ｏ−セプタフルオロ−ｉ−プロピル、−Ｏ−ノナフルオロ−ｎ−ブチル、−Ｏ−ノナフルオロ−ｉ−ブチル、−Ｏ−ノナフルオロ−ｔ−ブチル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−メチル、−ＣＯＯ−エチル、−ＣＯＯ−ｎ−プロピル、−ＣＯＯ−ｉ−プロピル、−ＣＯＯ−ｎ−ブチル、−ＣＯＯ−ｉ−ブチル、−ＣＯＯ−ｔ−ブチル、−ＣＯＯ−ｎ−ペンチル、−ＣＯＯ−ペント−２−イル、−ＣＯＯ−ヘキシル及び−ＣＯＯ−ヘキシ−２−イルより成る群から選ばれる置換基でモノ−置換されていることができる。より好ましくは、Ｒ２は不在であるか、あるいは−ＮＯ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、テトラヒドロピラニル、−ＣＮ、−ＮＯ２及び−ＳＯ２ＮＨ２より成る群から選ばれる。
【００１７】
好ましくは、Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは独立して：メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ペント−２−イル、ヘキシル、ヘキシ−２−イル、エテニル、アリル、エチニル、プロピ−２−イニル、フェニル、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−ｎ−プロピル、−Ｏ−ｉ−プロピル、−Ｏ−ｎ−ブチル、−Ｏ−ｉ−ブチル、−Ｏ−ｔ−ブチル、−Ｏ−ｎ−ペンチル、−Ｏ−ペント−２−イル、−Ｏ−ヘキシル、−Ｏ−ヘキシ−２−イル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、−Ｏ−シクロペンチル、−Ｏ−シクロヘキシル、−Ｏ−シクロヘプチル、テトラヒドロピラン−２，３もしくは４−イル、テトラヒドロチオピラン−２，３もしくは４−イル、ピペリジン−２，３もしくは４−イル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ピペリジン−２，３もしくは４−イル、テトラヒドロフラン−２もしくは３−イル、テトラヒドロチオフェン−２もしくは３−イル、ピロリジン−２もしくは３−イル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ピロリジン−２もしくは３−イル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＣＨ３（ＣＨ（ＣＨ３）２）、イミダゾリジン−１−イル、２−イミダゾリン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−もしくは３−ピロリン−１−イル、２−ピラゾリニル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＯＮＣＨ３（ＣＨ（ＣＨ３）２）、−（Ｃ＝Ｏ）イミダゾリジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）−２−イミダゾリン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）ピラゾリジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）ピペリジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）（２−もしくは３−ピロリン−１−イル）、−（Ｃ＝Ｏ）−２−ピラゾリニル、−（Ｃ＝Ｏ）モルホリン−４−イル、−（Ｃ＝Ｏ）チオモルホリン−４−イル、−（Ｃ＝Ｏ）ピペラジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）ピロリジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）ホモピペリジン−１−イル、−ＮＨＣＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−（Ｃ＝Ｏ）フェニル、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯＣＨ３、−ＳＯＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＣＨ３（ＣＨ（ＣＨ３）２）、−（ＳＯ２）イミダゾリジン−１−イル、−（ＳＯ２）−２−イミダゾリン−１−イル、−（ＳＯ２）ピラゾリジン−１−イル、−（ＳＯ２）ピペリジン−１−イル、−（ＳＯ２）（２−もしくは３−ピロリン−１−イル）、−（ＳＯ２）−２−ピラゾリニル、−（ＳＯ２）モルホリン−４−イル、−（ＳＯ２）チオモルホリン−４−イル、−（ＳＯ２）ピペラジン−１−イル、−（ＳＯ２）ピロリジン−１−イル、−（ＳＯ２）ホモピペリジン−１−イル、−ＳＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、セプタフルオロ−ｎ−プロピル、セプタフルオロ−ｉ−プロピル、ノナフルオロ−ｎ−ブチル、ノナフルオロ−ｉ−ブチル、ノナフルオロ−ｔ−ブチル、−Ｏ−トリフルオロメチル、−Ｏ−ペンタフルオロエチル、−Ｏ−セプタフルオロ−ｎ−プロピル、−Ｏ−セプタフルオロ−ｉ−プロピル、−Ｏ−ノナフルオロ−ｎ−ブチル、−Ｏ−ノナフルオロ−ｉ−ブチル、−Ｏ−ノナフルオロ−ｔ−ブチル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−メチル、−ＣＯＯ−エチル、−ＣＯＯ−ｎ−プロピル、−ＣＯＯ−ｉ−プロピル、−ＣＯＯ−ｎ−ブチル、−ＣＯＯ−ｉ−ブチル、−ＣＯＯ−ｔ−ブチル、−ＣＯＯ−ｎ−ペンチル、−ＣＯＯ−ペント−２−イル、−ＣＯＯ−ヘキシル及び−ＣＯＯ−ヘキシ−２−イルより成る群から選ばれ、
ここで該メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ペント−２−イル、ヘキシル、ヘキシ−２−イル、エテニル、アリル、エチニル及びプロピ−２−イニル一次置換基は、場合によりフェニル、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−ｎ−プロピル、−Ｏ−ｉ−プロピル、−Ｏ−ｎ−ブチル、−Ｏ−ｉ−ブチル、−Ｏ−ｔ−ブチル、−Ｏ−ｎ−ペンチル、−Ｏ−ペント−２−イル、−Ｏ−ヘキシル、−Ｏ−ヘキシ−２−イル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、−Ｏ−シクロペンチル、−Ｏ−シクロヘキシル、−Ｏ−シクロヘプチル、テトラヒドロピラン−２，３もしくは４−イル、テトラヒドロチオピラン−２，３もしくは４−イル、ピペリジン−２，３もしくは４−イル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ピペリジン−２，３もしくは４−イル、テトラヒドロフラン−２もしくは３−イル、テトラヒドロチオフェン−２もしくは３−イル、ピロリジン−２もしくは３−イル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ピロリジン−２もしくは３−イル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＣＨ３（ＣＨ（ＣＨ３）２）、イミダゾリジン−１−イル、２−イミダゾリン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−もしくは３−ピロリン−１−イル、２−ピラゾリニル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＯＮＣＨ３（ＣＨ（ＣＨ３）２）、−（Ｃ＝Ｏ）イミダゾリジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）−２−イミダゾリン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）ピラゾリジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）ピペリジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）（２−もしくは３−ピロリン−１−イル）、−（Ｃ＝Ｏ）−２−ピラゾリニル、−（Ｃ＝Ｏ）モルホリン−４−イル、−（Ｃ＝Ｏ）チオモルホリン−４−イル、−（Ｃ＝Ｏ）ピペラジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）ピロリジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）ホモピペリジン−１−イル、−ＮＨＣＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−（Ｃ＝Ｏ）フェニル、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯＣＨ３、−ＳＯＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＣＨ３（ＣＨ（ＣＨ３）２）、−（ＳＯ２）イミダゾリジン−１−イル、−（ＳＯ２）−２−イミダゾリン−１−イル、−（ＳＯ２）ピラゾリジン−１−イル、−（ＳＯ２）ピペリジン−１−イル、−（ＳＯ２）（２−もしくは３−ピロリン−１−イル）、−（ＳＯ２）−２−ピラゾリニル、−（ＳＯ２）モルホリン−４−イル、−（ＳＯ２）チオモルホリン−４−イル、−（ＳＯ２）ピペラジン−１−イル、−（ＳＯ２）ピロリジン−１−イル、−（ＳＯ２）ホモピペリジン−１−イル、−ＳＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、セプタフルオロ−ｎ−プロピル、セプタフルオロ−ｉ−プロピル、ノナフルオロ−ｎ−ブチル、ノナフルオロ−ｉ−ブチル、ノナフルオロ−ｔ−ブチル、−Ｏ−トリフルオロメチル、−Ｏ−ペンタフルオロエチル、−Ｏ−セプタフルオロ−ｎ−プロピル、−Ｏ−セプタフルオロ−ｉ−プロピル、−Ｏ−ノナフルオロ−ｎ−ブチル、−Ｏ−ノナフルオロ−ｉ−ブチル、−Ｏ−ノナフルオロ−ｔ−ブチル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−メチル、−ＣＯＯ−エチル、−ＣＯＯ−ｎ−プロピル、−ＣＯＯ−ｉ−プロピル、−ＣＯＯ−ｎ−ブチル、−ＣＯＯ−ｉ−ブチル、−ＣＯＯ−ｔ−ブチル、−ＣＯＯ−ｎ−ペンチル、−ＣＯＯ−ペント−２−イル、−ＣＯＯ−ヘキシル及び−ＣＯＯ−ヘキシ−２−イルより成る群から選ばれる置換基でモノ−置換されていることができる。より好ましくは、Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは独立して−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ブチル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロピラニル、ピペリジン−１−イル、１−シアノ−１−メチルエチル、２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、メチル、メトキシ、ニトロ、ベンジル、１−トリフルオロメチルエテニル、１−トリフルオロメチルエチル、ブチ−２−イル、ベンゾイル、ノナフルオロ−ｔ−ブチル及びセプタフルオロ−ｉ−プロピルより成る群から選ばれる。最も好ましくは、Ｒ３Ａはトリフルオロメチルである。Ｒ３Ｂが不在であるのも好ましい。
【００１８】
「その製薬学的に許容され得る塩及びエステル」は、薬品化学者に明らかな本発明の化合物の塩及びエステル形態、すなわち無毒性であり、且つ該本発明の化合物の薬物動力学的性質に好適に影響するものを指す。好適な薬物動力学的性質を有する化合物は薬品化学者に明らかであり、すなわち無毒性であり、且つ十分な嗜好性（ｐａｌａｔａｂｉｌｉｔｙ）、吸収、分布、代謝及び排泄を与える薬物動力学的性質を有するものである。選択においてやはり重要な、より実際的な性質の他の因子は、原料のコスト、得られるバルク薬剤の結晶化の容易さ、収率、安定性、吸湿性及び流動性である。さらに、カルボキシレートの許容され得る塩はナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウムを含む。適したカチオン性塩の例は臭化水素酸、ヨウ化水素酸、塩酸、過塩素酸、硫酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸及びサッカリン酸を含む。適したエステルの例には、１個もしくはそれより多いカルボキシル置換基がｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、２，４，６−トリメチルベンジルオキシカルボニル、９−アントリルオキシカルボニル、ＣＨ３ＳＣＨ２ＣＯＯ−、テトラヒドロフル−２−イルオキシカルボニル、テトラヒドロピラン−２−イルオキシカルボニル、フル−２−ウルオキシカルボニル、ベンゾイルメトキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ピリジルメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２，２，２−トリブロモエトキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ｔ−アミルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、トリフェニルメトキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、２−ベンジルオキシフェニルオキシカルボニル、４−メチルチオフェニルオキシカルボニル又はテトラヒドロピラン−２−イルオキシカルボニルで置き換えられたエステルが含まれる。
【００１９】
本発明の好ましい化合物は：
【００２０】
【化２】
2007501805.tif 000004
【００２１】
より成る群から選ばれる。
【００２２】
特定の態様において、本発明の好ましい化合物は
【００２３】
【化３】
2007501805.tif 000005
【００２４】
から選ばれる。
【００２５】
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグをその範囲内に含む。一般にそのようなプロドラッグは、生体内で必要な化合物に容易に転換され得る化合物の官能基誘導体であろう。かくして本発明の処置方法において、「投与」という用語は、特定的に開示される化合物又は特定的に開示されないが患者への投与の後に生体内で規定される化合物に転換される化合物を用いる、記載される種々の障害の処置を包含するものとする。適したプロドラッグ誘導体の選択及び製造のための通常の方法は、例えば“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
【００２６】
本発明に従う化合物が少なくとも１個のキラル中心を有する場合、それらは従ってエナンチオマーとして存在し得る。化合物が２個又はそれより多いキラル中心を有する場合、それらはさらにジアステレオマーとして存在し得る。すべてのそのような異性体及びそれらの混合物が本発明の範囲内に包含されることが理解されるべきである。さらに、化合物に関する結晶性形態のいくつかは多型として存在し得、且つ従って本発明内に含まれることが意図されている。さらに、化合物のいくつかは水（すなわち水和物）又は通常の有機溶媒と溶媒和物を形成することができ、そのような溶媒和物も本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【００２７】
本発明に従う化合物の製造方法が立体異性体の混合物を生ずる場合、これらの異性体を調製的クロマトグラフィーのような通常の方法により分離することができる。化合物をラセミ体において製造することができるか、あるいはエナンチオ特異的合成によるか又は分割により、個々のエナンチオマーを製造することができる。例えば光学的に活性な酸、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸との塩の形成によるジアステレオマー対の形成、続く分別結晶化及び遊離の塩基の再生のような標準的な方法により、化合物をそのエナンチオマー成分に分割することができる。ジアステレオマーエステル又はアミドの形成、続くクロマトグラフィー分離及びキラル助剤の除去により、化合物を分割することもできる。あるいはまた、キラルＨＰＬＣカラムを用いて化合物を分離することができる。
【００２８】
ピリジルピペラジニルウレアは、下記の通りに概述される合成法により製造される。
【００２９】
【化４】
2007501805.tif 000006
【００３０】
スキーム１に従って本発明の化合物を製造することができ、スキーム１によると、適切に置換された２−ハロピリジン、好ましくは２−クロロもしくは２−ブロモピリジンを溶媒中で、適した温度においてピペラジン又はホモピペラジンで処理し、ピリジルピペラジンを与える。好ましい態様においては、高められた温度における溶媒中で、ピペラジン又はホモピペラジンを過剰に用いる。より好ましくは、ピペラジン又はホモピペラジンをアルコール溶媒、好ましくは１−ブタノールなどの中で用い、選ばれる溶媒の沸点で反応を行なう。次いでピリジルピペラジン又はピリジルホモピペラジンを溶媒中で、好ましくはＤＭＳＯなどの中で、室温においてアミノ−ピリジンカルバメート、好ましくはフェニルカルバメートで処理し、式（Ｉ）の化合物を与える。
【００３１】
本発明の化合物の製造のためのいずれかのプロセスの間に、関連する分子のいずれかの上の敏感なもしくは反応性の基を保護することが必要であるか、及び／又は望ましいかも知れない。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９に記載されているもののような通常の保護基により達成することができる。保護基は、続く簡便な段階に、当該技術分野から既知の方法を用いて除去され得る。
【００３２】
本発明の化合物（それらの製薬学的に許容され得る塩及び製薬学的に許容され得る溶媒和物を含む）を単独で投与することができるが、それらは一般に、意図される投与経路及び標準的な製薬学的又は獣医学的習慣に関連して選ばれる製薬学的担体、賦形剤又は希釈剤と混合されて投与されるであろう。かくして本発明は、式（Ｉ）の化合物及び１種もしくはそれより多い製薬学的に許容され得る担体、賦形剤又は希釈剤を含んでなる製薬学的及び獣医学的組成物を目的とする。
【００３３】
化合物の錠剤又はカプセルを１回に１個、あるいは適宜２個もしくはそれより多く投与することができる。徐放性調剤中で化合物を投与することもできる。あるいはまた、一般式（Ｉ）の化合物を吸入により、又は座薬もしくはペッサリーの形態で投与することができるか、あるいはそれらをローション、溶液、クリーム、軟膏もしくは散布用粉剤（ｄｕｓｔｉｎｇ  ｐｏｗｄｅｒ）の形態で局所的に適用することができる。経皮的投与の別の手段は皮膚パッチの使用による。例えばポリエチレングリコール又は液体パラフィンの水性乳剤から成るクリーム中に化合物を導入することができる。白蝋又は白色ワセリン基剤から成る軟膏中に、必要であり得る安定剤及び防腐剤と一緒に１〜１０重量％の濃度でそれらを導入することもできる。いくつかの適用のために、組成物は好ましくはデンプンもしくはラクトースのような賦形剤を含有する錠剤の形態で、あるいは単独でもしくは賦形剤と混合物してカプセル又は小卵（ｏｖｕｌｅｓ）中で、あるいは風味剤又は着色剤を含有するエリキサー、溶液又は懸濁剤の形態で経口的に投与される。組成物（ならびに単独の化合物）を、例えば空洞内に（ｉｎｔｒａｃａｖｅｒｎｏｓａｌｌｙ）、静脈内に、筋肉内に、皮下に、硬膜外に、包膜内に又は脳室内に、非経口的に注入することもできる。この場合、組成物は適した担体又は希釈剤を含むであろう。非経口的投与のために、組成物は無菌の水溶液の形態で最も良く用いられ、それは他の物質、例えば溶液を血液と等張にするのに十分な塩又は単糖類を含有することができる。頬的又は舌下投与のために、錠剤又はロゼンジの形態で組成物を投与することができ、それは通常の方法で調製され得る。
【００３４】
さらなる例として、本明細書に記載される本発明の化合物の１種もしくはそれより多くを活性成分として含有する製薬学的及び獣医学的組成物は、通常の製薬学的配合法に従って単数種もしくは複数種の化合物を製薬学的担体と緊密に混合することにより調製することができる。担体は、所望の投与経路（例えば経口的、非経口的）に依存して多用な形態をとることができる。かくして懸濁剤、エリキサー及び溶液のような液体の経口用調製物のために、適した担体及び添加剤には水、グリコール、油、アルコール、風味剤、防腐剤、安定剤、着色剤などが含まれ；粉剤、カプセル及び錠剤のような固体の経口用調製物のために、適した担体及び添加剤にはデンプン、糖類、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる。固体の経口用調製物に糖類のような物質をコーティングすることもできるか、あるいは主要な吸収部位を調整するために腸溶コーティングすることができる。非経口的投与のために、担体は通常無菌水から成り、且つ溶解性又は防腐を向上させるために他の成分を加えることができる。適した添加剤と一緒に水性担体を使用する注入可能な懸濁剤又は溶液を調製することもできる。
【００３５】
有利には、本発明の化合物を１日１回の投薬量において投与することができるか、あるいは１日の合計投薬量を１日２、３又は４回の分割された投薬量で投与することができる。さらに、適した鼻内ビヒクルの局所的使用を介して鼻内形態で、又は当該技術分野における熟練者に周知の経皮皮膚パッチを介して本発明の化合物を投与することができる。経皮送達システムの形態で投与するために、もちろん投薬量投与は投薬管理全体を通じて断続的ではなくて継続的であろう。
【００３６】
本化合物又はその製薬学的組成物の治療的に有効な使用量は、平均的な（７０ｋｇ）人間の場合に１日当たり約０．００１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、特に約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇ、あるいはさらに特定的に約１ｍｇ〜約２５０ｍｇの活性成分の投薬量範囲を含んでなる。経口的投与の場合、処置されるべき患者への投薬量の症状的調節のために、製薬学的組成物は好ましくは０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０及び５００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で与えられる。
【００３７】
本発明の活性化合物又はその製薬学的組成物の治療的に有効な投薬量は、所望の効果に従って変わるであろうことも、当該技術分野における熟練者に明らかである。従って、投与されるべき最適投薬量は容易に決定され得、用いられる特定の化合物、投与の様式、調製物の濃度及び疾患状態の進行度とともに変るであろう。さらに、患者の年令、体重、食事及び投与の時間を含む、処置されている特定の患者と関連する因子は、十分な治療レベルに投薬量を調節する必要性を生ずるであろう。かくして、上記の投薬量は、平均的な場合の例である。もちろん、もっと多いかもしくは少ない投薬量範囲がメリットがある（ｍｅｒｉｔｅｄ）個々の事例があり得、そのような事例は本発明の範囲内である。
【００３８】
本発明は、本発明の製薬学的及び獣医学的組成物の成分の１種もしくはそれより多くが充填された１個もしくはそれより多い容器を含んでなる製薬学的又は獣医学的包装品もしくはキットも提供する。場合により、医薬品又は生物学的製品（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ）の製造、使用又は販売を統制する政府機関により定められた形態における注意書きがそのような単数もしくは複数の容器に伴うことができ、その注意書きは人間への投与のための製造、使用又は販売の機関による承認を反映する。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物は、バニロイドＶＲ１イオンチャンネルのモジュレーターとして、１種もしくはそれより多いバニロイド受容体の変調により影響される疾患又は状態を哺乳類において処置又は予防するための方法において有用である。そのような方法は、そのような処置又は予防の必要な哺乳類に、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物、塩又は溶媒和物を投与することを含んでなる。特に式（Ｉ）の化合物は：ｉ）急性もしくは慢性の痛みもしくは痒み；ｉｉ）炎症；ｉｉｉ）胃腸及び尿路障害；ならびにｉｖ）気管気管支及び横隔膜機能不全の予防又は処置の方法において有用である。
【００４０】
単に例として、式（Ｉ）の化合物は：変形性関節症、回旋腱板障害、慢性関節リウマチ、炎症性関節炎、線維筋肉痛、群発生頭痛、片頭痛、頭痛、洞性頭痛（ｓｉｎｕｓ  ｈｅａｄａｃｈｅ）、緊張性頭痛、歯痛、熱傷、日焼け、皮膚炎、乾癬、湿疹、昆虫刺痛もしくは咬傷、骨折、靭帯捻挫、足底筋膜炎、肋軟骨炎、腱炎、滑液包炎、テニス肘、ピッチャー肘、膝蓋骨腱炎、反復緊張損傷（ｒｅｐｅｔｉｔｉｖｅ  ｓｔｒａｉｎ  ｉｎｊｕｒｙ）、筋筋膜症候群、筋肉緊張、筋炎、顎関節障害、断端痛、腰部緊張、頸部緊張、むち打ち、膀胱痙攣、間質性膀胱炎、尿路感染症、尿管仙痛、腎仙痛、咽頭炎、単純疱疹、口内炎、外耳炎、中耳炎、灼熱口症候群（ｂｕｒｎｉｎｇ  ｍｏｕｔｈ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、粘膜炎（ｍｕｃｏｓｉｔｉｓ）、食道痛、胃食道逆流、膵臓炎、腸炎、過敏性腸障害、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、憩室症、憩室炎、痔、肛門裂傷、直腸炎、直腸痛、胆嚢炎、分娩、出産、腸ガス（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｇａｓ）、腹痛、月経痙攣、骨盤痛、バルボディニア（ｖｕｌｖｏｄｙｎｉａ）、膣炎、睾丸痛、胸膜炎、心膜炎、挫傷、擦過傷、末梢ニューロパシー、糖尿病性ニューロパシー、急性肝性神経痛、ヘルペス−後神経痛、三叉神経痛、舌咽神経痛、非定型顔面痛、カウザルギー、反射性交感神経ジストロフィー、坐骨神経痛、頚部、胸郭もしくは腰部神経根障害、上腕プレキソシパシー（ｂｒａｃｈｉａｌ  ｐｌｅｘｏｐａｔｈｙ）、腰部プレキソパシー、幻想肢痛、後頭神経痛、肋間神経痛、眼窩上神経痛、鼡径神経痛、感覚異常性大腿神経痛、陰部大腿神経痛、手根管症候群、モートンの神経腫、乳房切除−後症候群、胸部フィステル形成術−後症候群、ポリオ−後症候群、ギヤン−バレー症候群、レーノー症候群、冠状動脈痙攣（プリンズメタル型もしくは異型狭心症）、食道痙攣、骨溶解性転移、骨芽細胞転移、原発性骨ガン、骨のガン性浸潤、内臓ガン痛、ニューロパシー性ガン痛、パジェット病及び多発性骨髄腫より成る群から選ばれる状態から生ずる急性もしくは慢性の痛みの処置に有用である。類似して、式（Ｉ）の化合物は：腎臓もしくは肝臓胆管障害、免疫障害、薬物適用反応及び未知／突発性状態より成る群から選ばれる皮膚科学的もしくは炎症性の状態から生ずる痒みの処置に有用である。
【００４１】
単に例として、式（Ｉ）の化合物は：炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎及びクローン病）、乾癬及び乾癬性関節炎、慢性関節リウマチ、重症筋無力症、多発性硬化症、硬皮症、糸球体腎炎、膵臓炎、炎症性肝炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、ブドウ膜炎ならびにアテローム性動脈硬化症、心筋炎、心膜炎及び脈管炎を含む炎症の心臓血管性発現より成る群から選ばれる疾患及び状態の炎症性発現の処置に有用である。
【００４２】
単に例として、式（Ｉ）の化合物は：吐気、嘔吐、腸痙攣、腸鼓脹、膀胱痙攣、尿意緊迫、便意緊迫及び切迫尿失禁より成る群から選ばれる胃腸及び尿路障害の処置に有用である。
【００４３】
単に例として、式（Ｉ）の化合物は：咳、喘息、気管支痙攣、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、気腫及びしゃっくり（しゃっくり（ｈｉｃｃｏｕｇｈｓ）、しゃっくり（ｓｉｎｇｕｌｔｕｓ））より成る群から選ばれる状態と関連する気管気管支及び横隔膜機能不全の処置に有用である。
【実施例】
【００４４】
本発明を例示するために、以下の実施例を含む。これらの実施例は本発明を制限しない。それらは単に本発明の実施方法を示唆するものとする。当該技術分野における熟練者は、彼らに明らかな本発明の他の実施方法を見出すことができるであろう。しかしながら、それらの方法は本発明の範囲内であるとみなされる。
実験
ＮＭＲスペクトルは、ＢｒｕｋｅｒモデルＤＰＸ４００（４００ＭＨｚ）分光計上で得た。下記の１Ｈ  ＮＭＲデータのフォーマットは：テトラメチルシラン参照よりｐｐｍ低磁場における化学シフト（多重度，Ｈｚにおけるカップリング定数Ｊ，積分）である。
【００４５】
フラッシュカラムクロマトグラフィーは、以下の商業的に入手可能な予備充填カラム：Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓ（ＳｉＯ２  ４０ｇ），Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ（ＳｉＯ２  ９０ｇ），Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｌ（ＳｉＯ２  １２０ｇ），Ｂｉｏｔａｇｅ  ６５Ｍ（ＳｉＯ２  ３００ｇ）の１つを用いるＩＳＣＯ  Ｆｏｘｙ  ２００システムを使用して行なわれた。
実施例１
【００４６】
【化５】
2007501805.tif 000007
【００４７】
４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミド
【００４８】
【化６】
2007501805.tif 000008
【００４９】
Ａ．１−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン．  １−ブタノール（４００ｍＬ）中の２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジン（１０ｇ）及びピペラジン（４７ｇ）の溶液を加熱還流した。１８時間後、得られる混合物を減圧下で濃縮し、次いで酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を除去した。残留物のクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；５−１０％  メタノール中の２Ｍアンモニア／ジクロロメタン）は、表題化合物を固体として与えた（１０ｇ）。融点：３８．８〜４２．９℃。
【００５０】
【化７】
2007501805.tif 000009
【００５１】
Ｂ．（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステル．  テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の２−アミノ−５−トリフルオロメチルピリジン（４ｇ）の溶液を０℃に冷却し（氷浴）、３０分間攪拌した。次いで滴下ロートを介してテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のクロロギ酸フェニル（３．１ｍＬ）の溶液を混合物に滴下した。１８時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ重炭酸ナトリウム（２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を除去した。固体のクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；０−１％  メタノール中の２Ｍアンモニア／ジクロロメタン）は、表題化合物を白色の固体として与えた（３ｇ）。融点：２０３．６〜２０４．８℃。
Ｃ．４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミド．  ジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）中の段階Ａの生成物（３ｇ）及び段階Ｂの生成物（３．７ｇ）の溶液を１８時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（５００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム（２ｘ２００ｍＬ）及び水（３ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を除去した。着色固体のクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；２０−４０％酢酸エチル／ヘキサン）は、表題化合物を白色の固体として与えた（４．３ｇ）。融点：８９．４〜８９．８℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．５３−８．５０（ｍ，２Ｈ），８．０６−８．０３（ｍ，１Ｈ），８．００−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１９（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．７１（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．２７（ｍ，４Ｈ）。元素分析：Ｃ１７Ｈ１５Ｆ６Ｎ５Ｏに関する計算値，Ｃ  ４８．６９，Ｈ  ３．６１，Ｎ  １６．７０；測定値，Ｃ  ４８．９０，Ｈ  ３．６１，Ｎ  １６．５４。
比較実施例Ａ
【００５２】
【化８】
2007501805.tif 000010
【００５３】
４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミド
表題化合物を製造したが、これは本発明の一部ではない。それは国際公開第０２／０８２２１号パンフレットに開示される化合物９３である。
【００５４】
生物学的実施例
機能アッセイ：カプサイシン−誘導Ｃａ２＋流入の遮断
Ｅｆｆｅｃｔｅｎｅの非−リポソーム脂質に基づくトランスフェクションキット（Ｑｉａｇｅｎ）を用い、ｐｃＤＮＡ３．１ｚｅｏ（＋）中にクローニングされたヒトＶＲ１を用い、ＨＥＫ２９３細胞をトランスフェクションした（ｈＶＲ１／ＨＥＫ２９３）。ｈＶＲ１／ＨＥＫ２９３細胞を、１０％胎児ウシ血清及びペニシリン／ストレプトマイシン（５０単位／ｍＬ）が補足されたＤｕｌｂｅｃｃｏの修正イーグル培地（ＤＭＥＭ，Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）中で、５％ＣＯ２中で３７℃において、ゼオシン（２００μｇ／ｍｌ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中の選択下に、単層として機械的手順で生育させた。酸性培地露出を避けるために、細胞を頻繁に、３〜５日毎に継代培養した（ｐａｓｓａｇｅｄ）。細胞は酵素又はＣａ２＋キレート剤なしで継代培養された。トランスフェクションされた細胞を、ポリ−Ｄ−リシンがコーティングされた黒壁９６−ウェルプレート（Ｂｉｏｃｏａｔ；Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ＃３５４６４０）上に、ウェル当たり約４０，０００個の細胞において播種し、培地中で少なくとも１日、密集近くまで生育させた。実験の日に、１２−プロング（ｐｒｏｎｇ）アスピレーターを用いて培地を手動により除去し、プルロン酸（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）（０．０４％；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を含む１００μＬのＦｌｕｏ−３／ＡＭ（２μＭ；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）中で、室温において暗所で１時間インキュベーションした。細胞の負荷の後、色素溶液を吸引し、１６０μＬの緩衝液をすべてのウェルに加え、続いてＦｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲＴＭ装置，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，ＣＡ）を用いて細胞内Ｃａ２＋レベルをアッセイし、同時にすべてのウェルにおいてＦｌｕｏ−３蛍光を監視した（λｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ＝４８８ｎｍ，λｅｍｍｉｓｓｉｏｎ＝５４０ｎｍ）。アンタゴニストをオンラインで（ｏｎ  ｌｉｎｅ）加え（２０μＬ／秒の速度で１６０μＬに加えられる２０μＬ中で９−倍濃度）、アゴニスト添加の前の３分間、３秒毎に蛍光カウントを取った。あるいはまた、上記のＦｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒを用いてすべてのウェルに化合物を加えたが、アゴニストを用いる挑戦の前に暗所中に室温で６０分間保存した。ＩＣ５０値は３及び６０分の両方のインキュベーション時間後に類似であり、データを合わせた。最終的濃度の１５ｎＭカプサイシンを用いて細胞に挑戦し（２０μＬ／秒の速度で１８０μＬに加えられる２０μＬ中で最終濃度の１０−倍で適用した）、アゴニスト添加に続き、最初の２５秒間は１Ｈｚ及びさらなる９０秒間は０．３３Ｈｚのサンプリング速度で蛍光カウントを取った。これらの研究で用いられたカプサイシンの濃度（１５ｎＭ）は、この系におけるヒト組換えＶＲ１に関するおおよそのＥＣ８０であった。添加が行なわれた直後にウェルの内容物を３回混合した（４０μＬ混合体積）。これらの実験のために用いられた塩水緩衝液は（ｍＭで）：１３０  ＮａＣｌ，２  ＫＣｌ，１  ＭｇＣｌ２，２  ＣａＣｌ２，２０  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４を含有した。９６ウェルプレートの二重の列における（ｉｎ  ｄｕｐｌｉｃａｔｅ  ｒｏｗｓ）各細胞のウェルを、半対数増加で増加する濃度のアンタゴニストに暴露することにより、遮断の濃度依存性を決定した。第１１段の細胞は３０μＭ（最終的濃度）の化合物に暴露された。第１０段の細胞は１０μＭ（最終的濃度）の化合物に暴露された。これらの濃度のそれぞれは、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ倍液（最終的濃度の９−倍における（上記を参照されたい））からエッペンドルフ管中で作られ、化合物プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｖ−底９６ウェルプレート）に加えられた。他のすべてのウェルに百八十（１８０）μＬの緩衝液を加えた。残りの希釈は、８−チャンネルピペッターを用い、第１１段からの溶液の２０μＬを第９段に移し、第１０段からの溶液の２０μＬを第８段に移し、第９段からの溶液の２０μＬを第７段に移し、以下同様にして系列的に行なわれた。化合物の転移後にウェルの内容物を磨砕した。キャリー−オーバーを避けるために、各転移の後にピペットの先を交換した。カプサイシンへの１．５分間の暴露の後、ピーク及び最終的レベルを測定することにより、カプサイシン応答の大きさを決定した。これらの値の低い方を用いてＩＣ５０値を計算した。非−線形回帰プログラム（ＰＲＩＳＭＴＭソフトウェア，ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いてデータを分析した。
【００５５】
［３Ｈ］レシニフェラトキシン結合アッセイ
Ｈａｎｋ’ｓ  Ｂａｌａｎｃｅｄ  Ｓａｌｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎを用いて細胞を洗浄することにより、細胞膜を調製した。細胞分離緩衝液（Ｓｉｇｍａ）を用いて細胞を分離させ、次いで１０００ｘｇで５分間遠心した。５．８ｍＭ  ＮａＣｌ、３２０ｍＭ  スクロース、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．７５ｍＭ  ＣａＣｌ２及び５ｍＭ  ＫＣｌを含有する冷たい２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液，ｐＨ７．４中で細胞ペレットを均質化し、１０００ｘｇで１５分間遠心した。次いで得られる上澄み液を４０００ｘｇで１５分間遠心した。ペレット膜を−８０℃で保存した。結合アッセイ法は、以前に記載されたもの（Ｓｚａｌｌａｓｉ  ａｎｄ  Ｂｌｕｍｂｅｒｇ，１９９３年）から修正された。要するに、０．２５ｍｇ／ｍＬの脂肪酸非含有ウシ血清アルブミンを含有する０．５ｍＬのＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）中の示される濃度の［３Ｈ］ＲＴＸ（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ）と一緒に、ｍＬの膜当たり約１２０μｇのタンパク質を３７℃で６０分間インキュベーションし、次いで反応混合物を４℃に冷却した。α１−酸糖タンパク質（０．１ｍｇ）を各試料に加え、４℃で１５分間インキュベーションした。試料を１８，５００ｇで１５分間遠心した。ペレットを含有する微小遠心管の先を切断した。２００ｎＭの非標識ＲＴＸの存在下で非−特異的結合を調べた。シンチレーションカウンティングにより、結合放射性を定量した。非−線形回帰プログラム（ＰＲＩＳＭＴＭソフトウェア，ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）に基づいてＫｉを計算する。
【００５６】
【表１】
2007501805.tif 000011
【国際調査報告】
2007501805.tif 000021
2007501805.tif 000022
2007501805.tif 000023
2007501805.tif 000024