(57)【要約】  式（Ｉ）【化１】2007538049.tif 000054｛式中、Ｘは、ＮＲ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２であり、Ｒ１は、水素、シアノ、ハロ、カルボニル誘導体、メタンイミダミジル、Ｎ−ヒドロキシ−メタンイミダミジル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）メタンイミダミジル、Ｈｅｔ１またはＨｅｔ２であり、ｎは、１、２または３であり、Ｒ２は、（ｉ）基−ＣＯＯＲ４で置換されているアリール、（ｉｉ）基−ＣＯＯＲ４で置換されているアリールで置換されているＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、（ｉｉｉ）−ＮＲ５ａ−Ｃ（＝ＮＲ５ｂ）−ＮＲ５ｃＲ５ｄ、−Ｏ−ＮＲ５ａ−Ｃ（＝ＮＲ５ｂ）−ＮＲ５ｃＲ５ｄ、−スルホニル−Ｒ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９Ｒ１０、基（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）、（ａ−５）で置換されているＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、または（ｉｖ）式：（ａ−６）、（ｂ−２）、−ＣｐＨ２ｐ−ＣＨ（ＯＲ１４）−ＣｑＨ２ｑ−Ｒ１５、−ＣＨ２−ＣＨ２−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｍ−ＯＲ１４、−ＣＨ２−ＣＨ２−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１７ａＲ１７ｂで表される基であり、Ｒ３は、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、カルボニル誘導体、メタンイミダミジル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）メタンイミダミジル、Ｎ−ヒドロキシ−メタンイミダミジルまたはＨｅｔ１である｝で表される化合物、これらのＮ−オキサイド、塩、立体異性体形態、プロドラッグ、エステルおよび代謝産物。
2007538049.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007538049.tif 000045
｛式中、
Ｘは、二価基ＮＲ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２であり、
Ｒ１は、水素、シアノ、ハロ、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、Ｎ−（アリール）−Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、メタンイミダミジル、Ｎ−ヒドロキシ−メタンイミダミジル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）メタンイミダミジル、Ｈｅｔ１またはＨｅｔ２であり、
ｎは、１、２または３であり、
Ｒ２は、
ｉ）基−ＣＯＯＲ４で置換されているアリールであるか、或はＲ２は、
ｉｉ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル［ここで、前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキルは各々が各々個別に独立してアリールで置換されており、ここで、前記アリールは基−ＣＯＯＲ４で置換されている］であるか、或はＲ２は、
ｉｉｉ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル［これらは各々が個別に独立して−ＮＲ５ａ−Ｃ（＝ＮＲ５ｂ）−ＮＲ５ｃＲ５ｄ、−ＮＲ５ａ−Ｃ（＝ＮＲ５ｅ）−Ｒ５ｆ、−Ｏ−ＮＲ５ａ−Ｃ（＝ＮＲ５ｂ）−ＮＲ５ｃＲ５ｄ、−Ｏ−ＮＲ５ａ−Ｃ（＝ＮＲ５ｅ）−Ｒ５ｆ、−スルホニル−Ｒ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９Ｒ１０、基
【化２】
2007538049.tif 000046
から選択される基で置換されており、ここで、
Ｑ１は、各々独立して、直接結合、−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、
Ｑ２は、各々独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり、
Ｒ４は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキルであり、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄは、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはアリールＣ１−４アルキルであり、
Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆは、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはアリールＣ１−４アルキルであるか、或はＲ５ｅとＲ５ｆは一緒になって式−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−で表される二価のアルカンジイル基を形成していてもよく、
Ｒ６は、Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｒ５ａＲ５ｂ）、Ｃ１−４アルキルオキシ、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル−、チオモルホリン−４−イル−、１−オキソチオモルホリン−４−イルまたは１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニルオキシＣ１−４アルキルであり、
Ｒ８は、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシＣ１−４アルキル、アリールまたはアリールＣ１−４アルキルであり、
Ｒ９は、水素またはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ１０は、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２または基
【化３】
2007538049.tif 000047
であり、
Ｒ１１は、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ホルミル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールＣ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、アリールＣ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｒ５ａＲ５ｂＮ−カルボニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、アリールオキシＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ２であり、
Ｒ１２は、各々独立して、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、アリールＣ１−４アルキルオキシ、オキソ、スピロ（Ｃ２−４アルカンジオキシ）、スピロ（ジＣ１−４アルキルオキシ）、−ＮＲ５ａＲ５ｂであり、
Ｒ１３は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシまたはアリールＣ１−４アルキルオキシであるか、或は
Ｒ１３ａは、Ｃ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたはアリールＣ１−４アルキルオキシカルボニルであり、
Ｒ１３ｂは、各々、水素またはＣ１−４アルキルである］であるか、或はＲ２は、
ｉｖ）式：
【化４】
2007538049.tif 000048
−ＣｐＨ２ｐ−ＣＨ（ＯＲ１４）−ＣｑＨ２ｑ−Ｒ１５        （ｂ−３）
−ＣＨ２−ＣＨ２−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｍ−ＯＲ１４      （ｂ−４）
−ＣＨ２−ＣＨ２−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ 
（ｂ−５）
［ここで、基（ｂ−３）における−ＣｐＨ２ｐ−中の水素原子の中の１つおよび−ＣＨ（ＯＲ１４）−ＣｑＨ２ｑ−中の水素原子の中の１つ（Ｒ１４の一部ではない）は直接結合またはＣ１−４アルカンジイル基に置き換わっていてもよく、
ｐは、１、２または３であり、
ｑは、０、１、２または３であり、
ｍは、各々独立して、１から１０であり、
Ｒ１４は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、アリール、Ｃ１−４アルキルカルボニル、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈ２であり、
Ｒ１５は、シアノ、ＮＲ１６ａＲ１６ｂ、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、４−（Ｃ１−４アルキルカルボニル）−ピペラジニル、４−（Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル）−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、アリール、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｎ（Ｒ１６ａＲ１６ｂ）カルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニル、ホモピペリジン−１−イルカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジン−１−イルカルボニル、モルホリン−１−イルカルボニル、チオモルホリン−１−イルカルボニル、１−オキソチオモルホリン−１−イルカルボニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリン−１−イルカルボニルから成る群から選択される置換基であるか、或はＲ１５は、追加的に、基−ＣＯＯＲ４で置換されているアリール、または−ＮＲ５ａ−Ｃ（＝ＮＲ５ｂ）−ＮＲ５ｃＲ５ｄ、−ＮＲ５ａ−Ｃ（＝ＮＲ５ｅ）−Ｒ５ｆ、−Ｏ−ＮＲ５ａ−Ｃ（＝ＮＲ５ｂ）−ＮＲ５ｃＲ５ｄ、−Ｏ−ＮＲ５ａ−Ｃ（＝ＮＲ５ｅ）−Ｒ５ｆ、−スルホニル−Ｒ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９Ｒ１０、基（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）または（ａ−５）から選択される基であってもよく、ここで、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０および基（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）、（ａ−５）は独立して上記で定義した通りであり、
Ｒ１６ａおよびＲ１６ｂは、互いに独立して、水素またはＣ１−６アルキルであるか、或はアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニルおよびアリールから成る群から選択される置換基で置換されているＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂは、互いに独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはアリールＣ１−４アルキルであるか、或はＲ１７ａとＲ１７ｂはこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−４アルキル−ピペラジニル、４−（Ｃ１−４アルキルカルボニル）−ピペラジニル、４−（Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル）−ピペラジニル環を形成しており、
Ｒ１８は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニルまたはＣ１−４アルキルオキシカルボニルであり、
Ｒ１９は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたは基−ＣＯＯＲ４である］
で表される基であり、
Ｒ３は、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、メタンイミダミジル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）メタンイミダミジル、Ｎ−ヒドロキシ−メタンイミダミジルまたはＨｅｔ１であり、
アリールは、場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキルから成る群から各々が個別に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｈｅｔ１は、５員の環系［ここで、１、２、３または４個の環員は窒素、酸素および硫黄から成る群から各々個別に独立して選択されるヘテロ原子でありそして残りの環員は炭素原子であり、そしてここで、可能ならば、いずれかの窒素環員が場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、いずれかの環炭素原子が各々個別に独立して場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、アミノＣ２−６アルケニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ２−６アルケニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリール、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、オキソ、チオから成る群から選択される置換基で置換されていてもよく、そしてここで、前記フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびトリアゾリル部分はいずれも場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよい］であり、
Ｈｅｔ２は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルまたはトリアジニルであり、ここで、前記窒素含有６員芳香環は各々のいずれかの環炭素原子が場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよい｝
で表される化合物、これのＮ−オキサイド、立体異性体形態、ラセミ混合物、プロドラッグ、エステルまたは代謝産物。
【請求項２】
（１）ｎが１または２である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
（２−ａ）Ｒ１が水素、シアノ、ハロ、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、アリールアミノカルボニル、Ｎ−ヒドロキシ−メタンイミダミジル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−メタンイミダミジル、Ｈｅｔ１またはＨｅｔ２である請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
（２−ｊ）Ｒ１がシアノである請求項１または２記載の化合物。
【請求項５】
（３−ａ）ＸがＯであり、
（４−ａ−１）ＸがＮＲ２［ここで、Ｒ２はアリールで置換されているＣ１−１０アルキルであり、ここで、前記アリールは基−ＣＯＯＲ４で置換されている］であるか、
（４−ｂ−１）ＸがＮＲ２［ここで、Ｒ２は−ＮＲ５ａ−Ｃ（＝ＮＲ５ｂ）−ＮＲ５ｃＲ５ｄ、−Ｏ−ＮＲ５ａ−Ｃ（＝ＮＲ５ｂ）−ＮＲ５ｃＲ５ｄ、−スルホニル−Ｒ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９Ｒ１０、基（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）および（ａ−５）から選択される基で置換されているＣ１−１０アルキルである］であるか、
（４−ｃ−１）ＸがＮＲ２［ここで、Ｒ２は基（ｂ−１）であり、ここで、Ｒ１９は水素または−ＣＯＯＲ４であり、そしてここで、基（ｂ−１）中のＱ１は直接結合または−ＣＨ２−である］であるか、
（４−ｄ−１）ＸがＮＲ２［ここで、Ｒ２は基（ｂ−２）であり、ここで、Ｑ２はＯである］であるか、
（４−ｅ）ＸがＮＲ２［ここで、Ｒ２は基（ｂ−３）であり、ここで、ｑは１、２または３である］であるか、
（４−ｆ）ＸがＮＲ２［ここで、Ｒ２は基（ｂ−４）であり、ここで、ｍは１−６である］であるか、或は
（４−ｇ−１）ＸがＮＲ２［ここで、Ｒ２は基（ｂ−５）であり、ここで、ｍは１−５である］である、
請求項１から４記載の化合物。
【請求項６】
（４−ｅ）ＸがＮＲ２［ここで、Ｒ２は基（ｂ−３）であり、ここで、ｑは１、２または３である］である請求項１から４記載の化合物。
【請求項７】
（４−ｅ−５）ＸがＮＲ２［ここで、Ｒ２は基（ｂ−３）であり、ここで、Ｒ１５はＮＲ１６ａＲ１６ｂ、ピロリジニル、ピペリジニル、４−モルホリニルである］である請求項１から４記載の化合物。
【請求項８】
（５−ｇ）Ｒ３がニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）メタンイミダミジル、Ｎ−ヒドロキシ−メタンイミダミジル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、テトラゾリルであり、ここで、前記オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、テトラゾリルの各々が場合によりＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチルで置換されていてもよい請求項１から７のいずれか記載の化合物。
【請求項９】
（５−ｊ）Ｒ３がニトロである請求項１から７のいずれか記載の化合物。
【請求項１０】
１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
５−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エチル］−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、特に、
５−（２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、特に
５−（２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
である請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
薬剤として用いるための請求項１記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項１２】
請求項１から１０のいずれか１項記載の式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物を有効量で含有しかつ薬学的に許容される賦形剤を含有して成る薬剤組成物。
【請求項１３】
請求項１から９のいずれか記載の化合物を製造する方法であって、
（ａ）中間体（ＩＩ）にＮ−アルキル置換を受けさせることで式（Ｉ−ｂ）で表される化合物を得、
【化５】
2007538049.tif 000049
（ｂ）中間体（ＶＩ−ｄ）を環化させることで式（Ｉ−ｅ）で表される化合物を得る、
【化６】
2007538049.tif 000050
ことを特徴とする方法。
【請求項１４】
式
【化７】
2007538049.tif 000051
［式中、ｑ、Ｒ１、Ｒ３およびｎは、請求項１−９のいずれかで定義した通りである］
で表される化合物またはこれの塩または可能な立体化学異性体形態。
【請求項１５】
式
【化８】
2007538049.tif 000052
［式中、ｐ、Ｒ１、Ｒ３およびｎは、請求項１−９のいずれかで定義した通りである］
で表される化合物またはこれの塩または可能な立体化学異性体形態。
【請求項１６】
式
【化９】
2007538049.tif 000053
［式中、Ｒ１、Ｒ３およびｎは、請求項１−９のいずれかで定義した通りである］
で表される化合物またはこれの塩または可能な立体化学異性体形態。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−置換１−フェニル−１，５−ジヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−２−オン、類似物である１−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オンおよび１−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン、これらの化合物をＨＩＶ阻害剤として用いること、これらの化合物を含有させた薬剤組成物およびこれらの化合物および組成物を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
後天性免疫不全症候群（エイズ）を引き起こすウイルスはいろいろな名前で知られており、それらにはＴリンパ球ウイルスＩＩＩ（ＨＴＬＶ−ＩＩＩ）、リンパ節症関連ウイルス（ＬＡＶ）、エイズ関連ウイルス（ＡＲＶ）またはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）が含まれる。今日までに異なる２種類、即ちＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２が同定された。本明細書では以降、前記種類の両方を一般的に表す目的で用語ＨＩＶを用いる。
【０００３】
ＨＩＶに感染した患者の治療は現在のところＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド系逆転写酵素（ＮＮＲＴＩ）およびヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤（ＮｔＲＴＩ）を用いて行われている。そのような抗レトロウイルス薬は非常に有用であるにも拘らず、それらは共通した制限を有する、即ち公知薬剤があまり有効でなくなるか或は変異ＨＩＶウイルスに対して効果を示さないと言った様式でＨＩＶウイルスの中の標的酵素が変異を起こし得ると言った制限を有する。即ち、言い換えれば、ＨＩＶウイルスは如何なる有効な薬剤に対しても更に高い耐性を示すようになり、このことが治療が失敗する主要な原因である。その上、耐性ウイルスが新しく感染した人に持ち込まれる結果として薬剤が投与されていない患者の治療任意選択がひどく制限されることも分かっている。
【０００４】
現在のＨＩＶ治療は、たいてい、上述した種類のＨＩＶ阻害剤から選択した２種以上の活性材料を含有させた薬剤混合物を投与することを包含する。しかしながら、組み合わせ治療を用いたとしても薬剤耐性が生じ、その結果として、そのような組み合わせもあまり有効でなくなる。このことから、しばしば、治療医は前記抗レトロウイルス薬が変異ＨＩＶウイルスに対して示す有効性を取り戻すように活性薬剤の血漿中濃度を高くして行くことが強いられる可能性があり、その結果としてピルの負担が望ましくなく高くなってしまう。それによって、今度は、また、処方された治療を受諾しないと言った危険が増す可能性もある。
【０００５】
従って、一般に、新規な種類のＨＩＶ阻害剤を含む新規なＨＩＶ阻害剤組み合わせが継続して求められている。このように、化学的構造の観点ばかりでなく作用様式または両方の観点で現存の阻害剤とは異なる新規なＨＩＶ阻害剤が求められている。特に、野生型のＨＩＶウイルスに対して活性を示すばかりでなくまた益々より一般的になってきている耐性ＨＩＶウイルスに対しても活性を示す化合物が求められている。
【０００６】
現在用いられているＨＩＶ逆転写酵素阻害剤は異なる３種類に属する。それらにはＮＲＴＩ（これは細胞内で三燐酸ヌクレオシドに変化し、これが、逆転写酵素によって細長いウイルスＤＮＡの中に組み込まれる天然の三燐酸ヌクレオシドと競合する）が含まれる。そのような化合物は、結果としてＤＮＡの連鎖停止を起こさせるように、それを天然のヌクレオシドとは異ならせる化学的修飾を受けさている。現在入手可能なＮＲＴＩには、ジドブジン（ＡＺＴ）、ディダノシン（ｄｄＩ）、ザルシタビン（ｚａｌｃｉｔａｂｉｎｅ）（ｄｄＣ）、スタブジン（ｄ４Ｔ）、ラミブジン（３ＴＣ）およびアバカビル（ＡＢＣ）が含まれる。２番目の種類にはＮｔＲＴＩ、例えばテノホビルなどが含まれ、これの作用様式はＮＲＴＩのそれと同様である。ＮＲＴＩおよびＮｔＲＴＩは変異が起こると有効でなくなってしまう。３番目の種類にはＮＮＲＴＩが含まれ、これはＮＮＲＴＩ結合部位と相互作用することでＲＴ機構を阻害する。現在入手可能なＮＮＲＴＩにはネビラピン（ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ）、デラビルジンおよびエファビレンズ（ｅｆａｖｉｒｅｎｚ）が含まれるが、ＮＮＲＴＩ結合部位付近のアミノ酸の所に変異によって耐性が比較的速く出現し易いことが知られる。
【０００７】
従って、医学分野ではＨＩＶ逆転写酵素を標的にするさらなる抗感染性化合物、特に耐性発現が遅くかつ幅広い種類のＨＩＶウイルス変異体を防除し得る抗レトロウイルス性化合物が求められている。
【０００８】
ベンゾイルアルキルインドールピリジニウム化合物が抗ウイルス性化合物として特許文献１および２に開示されている。特定のベンゾイルアルキルインドールピリジニウム化合物の合成をＲｙａｂｏｖａ他が開示している（非特許文献１、２および３）。
【特許文献１】ＷＯ  ０２／０５５５２０
【特許文献２】ＷＯ  ０２／０５９１２３
【非特許文献１】Ｒｕｓｓｉａｎ  Ｃｈｅｍ．Ｂｕｌｌ．２００１、５０（８）、１４４９−１４５６
【非特許文献２】Ｃｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｏｍｐｄ．（Ｅｎｇｌ．Ｔｒａｎｓｌａｔ）３６；３；２０００；３０１−３０６
【非特許文献３】Ｋｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ．Ｓｏｅｄｉｎ．；ＲＵ；３；２０００；３６２−３６７
【発明の開示】
【０００９】
本発明の化合物は、化学的構造の観点ばかりでなく相互作用機構が公知ＲＴ阻害剤のそれとは異なる点で従来技術の化合物とは異なる。それらは野生型ＨＩＶに対して活性を示すばかりでなくまた変異ＨＩＶウイルス、特に現在入手可能な逆転写酵素（ＲＴ）阻害剤に対して耐性を示す変異ＨＩＶウイルスに対しても活性を示す。
【００１０】
従って、本発明は、１つの面において、式（Ｉ）：
【００１１】
【化１】
2007538049.tif 000003
【００１２】
｛式中、
Ｘは、二価基ＮＲ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２であり、
Ｒ１は、水素、シアノ、ハロ、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、Ｎ−（アリール）−Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、メタンイミダミジル、Ｎ−ヒドロキシ−メタンイミダミジル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）メタンイミダミジル、Ｈｅｔ１またはＨｅｔ２であり、
ｎは、１、２または３であり、
Ｒ２は、
ｉ）基−ＣＯＯＲ４で置換されているアリールであるか、或はＲ２は、
ｉｉ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル［ここで、前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキルは各々が各々個別に独立してアリールで置換されており、ここで、前記アリールは基−ＣＯＯＲ４で置換されている］であるか、或はＲ２は、
ｉｉｉ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル［これらは各々が個別に独立して−ＮＲ５ａ−Ｃ（＝ＮＲ５ｂ）−ＮＲ５ｃＲ５ｄ、−ＮＲ５ａ−Ｃ（＝ＮＲ５ｅ）−Ｒ５ｆ、−Ｏ−ＮＲ５ａ−Ｃ（＝ＮＲ５ｂ）−ＮＲ５ｃＲ５ｄ、−Ｏ−ＮＲ５ａ−Ｃ（＝ＮＲ５ｅ）−Ｒ５ｆ、−スルホニル−Ｒ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９Ｒ１０、基
【００１３】
【化２】
2007538049.tif 000004
【００１４】
から選択される基で置換されており、ここで、
Ｑ１は、各々独立して、直接結合、−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、
Ｑ２は、各々独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり、
Ｒ４は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキルであり、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄは、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはアリールＣ１−４アルキルであり、
Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆは、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはアリールＣ１−４アルキルであるか、或はＲ５ｅとＲ５ｆは一緒になって式−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−で表される二価のアルカンジイル基を形成していてもよく、
Ｒ６は、Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｒ５ａＲ５ｂ）、Ｃ１−４アルキルオキシ、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル−、チオモルホリン−４−イル−、１−オキソチオモルホリン−４−イルまたは１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニルオキシＣ１−４アルキルであり、
Ｒ８は、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシＣ１−４アルキル、アリールまたはアリールＣ１−４アルキルであり、
Ｒ９は、水素またはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ１０は、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２または基
【００１５】
【化３】
2007538049.tif 000005
【００１６】
であり、
Ｒ１１は、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ホルミル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールＣ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、アリールＣ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｒ５ａＲ５ｂＮ−カルボニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、アリールオキシＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ２であり、
Ｒ１２は、各々独立して、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、アリールＣ１−４アルキルオキシ、オキソ、スピロ（Ｃ２−４アルカンジオキシ）、スピロ（ジＣ１−４アルキルオキシ）、−ＮＲ５ａＲ５ｂであり、
Ｒ１３は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシまたはアリールＣ１−４アルキルオキシであるか、或は
Ｒ１３ａは、Ｃ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたはアリールＣ１−４アルキルオキシカルボニルであり、
Ｒ１３ｂは、各々、水素またはＣ１−４アルキルである］であるか、或はＲ２は、
ｉｖ）式：
【００１７】
【化４】
2007538049.tif 000006
【００１８】
−ＣｐＨ２ｐ−ＣＨ（ＯＲ１４）−ＣｑＨ２ｑ−Ｒ１５        （ｂ−３）
−ＣＨ２−ＣＨ２−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｍ−ＯＲ１４      （ｂ−４）
−ＣＨ２−ＣＨ２−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ 
（ｂ−５）
［ここで、基（ｂ−３）における−ＣｐＨ２ｐ−中の水素原子の中の１つおよび−ＣＨ（ＯＲ１４）−ＣｑＨ２ｑ−中の水素原子の中の１つ（Ｒ１４の一部ではない）は直接結合またはＣ１−４アルカンジイル基に置き換わっていてもよく、
ｐは、１、２または３であり、
ｑは、０、１、２または３であり、
ｍは、各々独立して、１から１０であり、
Ｒ１４は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、アリール、Ｃ１−４アルキルカルボニル、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈ２であり、
Ｒ１５は、シアノ、ＮＲ１６ａＲ１６ｂ、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、４−（Ｃ１−４アルキルカルボニル）−ピペラジニル、４−（Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル）−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、アリール、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｎ（Ｒ１６ａＲ１６ｂ）カルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニル、ホモピペリジン−１−イルカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジン−１−イルカルボニル、モルホリン−１−イルカルボニル、チオモルホリン−１−イル−カルボニル、１−オキソチオモルホリン−１−イルカルボニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリン−１−イルカルボニルから成る群から選択される置換基であるか、或はＲ１５は、追加的に、基−ＣＯＯＲ４で置換されているアリール、または−ＮＲ５ａ−Ｃ（＝ＮＲ５ｂ）−ＮＲ５ｃＲ５ｄ、−ＮＲ５ａ−Ｃ（＝ＮＲ５ｅ）−Ｒ５ｆ、−Ｏ−ＮＲ５ａ−Ｃ（＝ＮＲ５ｂ）−ＮＲ５ｃＲ５ｄ、−Ｏ−ＮＲ５ａ−Ｃ（＝ＮＲ５ｅ）−Ｒ５ｆ、−スルホニル−Ｒ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９Ｒ１０、基（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）または（ａ−５）から選択される基であってもよく、ここで、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０および基（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）、（ａ−５）は独立してこの上で定義した通りであり、
Ｒ１６ａおよびＲ１６ｂは、互いに独立して、水素またはＣ１−６アルキルであるか、或はアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニルおよびアリールから成る群から選択される置換基で置換されているＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂは、互いに独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはアリールＣ１−４アルキルであるか、或はＲ１７ａとＲ１７ｂはこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−４アルキル−ピペラジニル、４−（Ｃ１−４アルキルカルボニル）−ピペラジニル、４−（Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル）−ピペラジニル環を形成しており、
Ｒ１８は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニルまたはＣ１−４アルキルオキシカルボニルであり、
Ｒ１９は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたは基−ＣＯＯＲ４である］
で表される基であり、
Ｒ３は、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、メタンイミダミジル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）メタンイミダミジル、Ｎ−ヒドロキシ−メタンイミダミジルまたはＨｅｔ１であり、
アリールは、場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキルから成る群から各々が個別に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｈｅｔ１は、５員の環系［ここで、１、２、３または４環員は窒素、酸素および硫黄から成る群から各々個別に独立して選択されるヘテロ原子でありそして残りの環員は炭素原子であり、そしてここで、可能ならば、いずれかの窒素環員が場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、いずれかの環炭素原子が各々個別に独立して場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、アミノＣ２−６アルケニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ２−６アルケニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリール、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、オキソ、チオから成る群から選択される置換基で置換されていてもよく、そしてここで、前記フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびトリアゾリル部分はいずれも場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよい］であり、
Ｈｅｔ２は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルまたはトリアジニルであり、ここで、前記窒素含有６員芳香環は各々のいずれかの環炭素原子が場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよい｝
で描写可能な１−フェニル−１，５−ジヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−２−オンおよび類似物、およびこれらのＮ−オキサイド、塩、第四級アンモニウム塩、立体異性体形態、プロドラッグ、エステルおよび代謝産物に関する。
【００１９】
本発明は、特別な面において、Ｒ１がシアノであり、ＸがＯまたはＮＲ２［ここで、Ｒ２はこの上に示した如く置換されているＣ１−１０アルキルである］であるか或はＲ２が式（ｂ−３）または（ｂ−４）で表される直鎖基であり、ｎが１でありそしてＲ３がニトロである式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【００２０】
本明細書で用いる如き「Ｃ１−４アルキル」は、基としてか或は基の一部として、炭素原子数が１から４の直鎖もしくは分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−１−プロピルなどを定義するものであり、「Ｃ１−６アルキル」は、Ｃ１−４アルキル基および炭素原子数が５または６の高級同族体、例えば１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、２−メチル−１−ブチル、２−メチル−１−ペンチル、２−エチル−１−ブチル、３−メチル−２−ペンチルなどを包含する。用語「Ｃ１−１０アルキル」は、基としてか或は基の一部として、Ｃ１−６アルキル基および炭素原子数が７から１０の高級同族体、例えば１−ヘプチル、２−ヘプチル、２−メチル−１−ヘキシル、２−エチル−１−ヘキシル、１−オクチル、２−オクチル、２−メチル−１−ヘプチル、２−メチル−２−ヘプチル、１−ノニル、２−ノニル、２−メチル−１−オクチル、２−メチル−２−オクチル、１−デシル、２−デシル、３−デシル、２−メチル−１−デシルなどを包含する。
【００２１】
用語「Ｃ２−６アルケニル」は、基としてか或は基の一部として、飽和炭素−炭素結合を有しかつ二重結合を少なくとも１個有する炭素原子数が２から６の直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えばプロペニル、ブテン−１−イル、ブテン−２−イル、２−ブテン−１−イル、３−ブテン−１−イル、ペンテン−１−イル、ペンテン−２−イル、２−ペンテン−２−イル、ヘキセン−１−イル、ヘキセン−２−イル、ヘキセン−３−イル、２−メチルブテン−１−イル、１−メチル−２−ペンテン−１−イルなどを定義するものである。用語「Ｃ２−１０アルケニル」は、基としてか或は基の一部として、Ｃ２−６アルケニル基および二重結合を少なくとも１個有する炭素原子数が７から１０の高級同族体、例えばヘプテン−１−イル、２−ヘプテン−１−イル、３−ヘプテン−１−イル、オクテン−１−イル、２−オクテン−１−イル、３−オクテン−１−イル、ノネン−１−イル、２−ノネン−１−イル、３−ノネン−１−イル、４−ノネン−１−イル、デセン−１−イル、２−デセン−１−イル、３−デセン−１−イル、４−デセン−１−イル、１−メチル−２−ヘキセン−１−イルなどを包含することを定義するものである。二重結合の数が１のＣ２−６アルケニルまたはＣ２−１０アルケニル基が好適である。Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−１０アルケニル基がヘテロ原子と結合している時にはいつでも、好適には、それらは飽和炭素原子を通してヘテロ原子と結合している。Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−１０アルケニルの中で好適なサブグループは、アルケニル基が本明細書に指定するように炭素原子を３から６または３から１０個有するＣ３−６アルケニルまたはＣ３−１０アルケニルである。
【００２２】
用語「Ｃ３−７シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルの総称である。
【００２３】
用語「Ｃ１−４アルカンジイル」は、炭素原子数が１から４の二価の直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチレン、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，２−プロパンジイル、２，３−ブタンジイルなどを定義するものであり、炭素原子数が１から４の二価のＣ１−４アルキル、特にメチレン、１，２−エタンジイル、１，１−エタンジイル、１，２−プロパンジイル、１，３−プロパンジイル、１，２−ブタンジイル、１，３−ブタンジイル、１，４−ブタンジイルを指す。「Ｃ２−４アルカンジイル」は、同様に、炭素原子数が２から４の二価の炭化水素原子を指す。特に、連結結合を持つ炭素原子が互いに次に（隣接する位置に）位置するＣ１−４アルカンジイル基に興味が持たれ、そのような基を時にはエチレン、プロピレンおよびブチレンと呼ぶ。
【００２４】
「Ｃ２−４アルカンジオキシ」は、オキシ（−Ｏ−）基を２個有する炭素原子数が２−４の直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基、例えば１，２−エタンジオキシ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）、１，３−プロパンジオキシ（−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−）、１，２−プロパンジオキシ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−）、１，４−ブタンジオキシ（−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−）などを指す。
【００２５】
用語「スピロ（Ｃ２−４アルカンジオキシ）」および「スピロ（ジＣ４−４アルキルオキシ）」は、Ｃ２−４アルカンジオキシおよびジＣ１−４アルキルオキシ基が同じ炭素原子と結合していることで前者が環を形成していることを指す。
【００２６】
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードの総称である。
【００２７】
ヒドロキシＣ１−６アルキル基は、酸素原子または窒素原子が置換されている時、好適には、ヒドロキシ基と酸素もしくは窒素が少なくとも炭素原子２個分離れて位置するヒドロキシＣ２−６アルキル基である。
【００２８】
用語「メタンイミダミジル」をＣｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ（ＣＡＳ）に従って用い、これは式Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−で表される基を指すが、この基をまた「アミジン」と呼ぶこともあり得る。Ｎ−ヒドロキシ−メタンイミダミジルも同様にＣＡＳ命名法に従って用い、これは式Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−で表される基またはこれの互変異性体ＨＮ＝Ｃ（−ＮＨ−ＯＨ）−を指すが、この基をまた「ヒドロキシアミジン」と呼ぶこともあり得る。
【００２９】
用語「ヒドロキシカルボニル」はカルボキシル基（−ＣＯＯＨ）を指す。
【００３０】
アリール基は、場合により１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、特に場合により１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよいフェニル、好適には１、２または３個の置換基で置換されているフェニルである。
【００３１】
Ｈｅｔ１は、特に、この上に示した如き５員の環系であり、この環系は芳香系である。より詳細には、Ｈｅｔ１は、環系が酸素、硫黄または窒素を１個含有しかつ場合によりさらなる窒素原子を１、２または３個含有していていてもよくそして残りの環員が炭素原子である前記５員の環系である。更に詳細には、Ｈｅｔ１は、環系が酸素、硫黄または窒素原子を１個含有しかつ場合によりさらなる窒素原子を１、２または３個含有していていてもよくそして残りの環員が炭素原子である前記５員の芳香環系である。このパラグラフに述べたケースでは、各場合とも、Ｈｅｔ１は場合により前記式（Ｉ）で表される化合物ばかりでなく式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかの定義で本明細書に示した置換基のいずれかで置換されていてもよい。
【００３２】
Ｈｅｔ１環の例は、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル［各々が個別に独立して場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、アミノＣ２−６アルケニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ２−６アルケニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリール、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、オキソ、チオから成る群から選択される置換基で置換されていてもよく、そしてここで、前記フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびトリアゾリル部分はいずれも場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよい］である。
【００３３】
基（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−５）、（ａ−６）および（ｂ−１）上の置換基Ｒ１２、Ｒ１３、−ＣＯＯＲ４、Ｒ１３ａ、Ｒ１８、Ｒ１９は、いずれの環炭素原子（基Ｑ１の原子を包含）の所に位置していてもよい。好適には、置換基Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１３ａ、Ｒ１８またはＲ１９は環窒素原子からα位の所に位置せず、特に、前記置換基のいずれかがオキソ、スピロ（Ｃ２−４アルカンジイルジオキシ）、スピロ（ジＣ１−４アルキルオキシ）、−ＮＲ５ａＲ５ｂ、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルオキシの場合にα位に位置しない。特に、置換基Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１３ａ、Ｒ１８またはＲ１９がＱ１の炭素原子上に位置するか或はＱ１がＱ１が結合している環炭素原子上の直接結合である基（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−５）、（ａ−６）および（ｂ−１）に興味が持たれる。
【００３４】
基（ａ−３）、（ａ−４）および（ａ−６）の中の連結結合は如何なる環炭素原子（基Ｑ１の原子を包含）の所に位置していてもよい。
【００３５】
いろいろな複素環のいろいろな異性体が本明細書の全体に渡って用いる如き定義の範囲内に存在し得ることを注目すべきである。例えば、オキサジアゾリルは１，２，４−オキサジアゾリルまたは１，３，４−オキサジアゾリルまたは１，２，３−オキサジアゾリルであってもよく、同様にチアジアゾリルは１，２，４−チアジアゾリルまたは１，３，４−チアジアゾリルまたは１，２，３−チアジアゾリルであってもよく、ピロリルは１Ｈ−ピロリルまたは２Ｈ−ピロリルであってもよい。
【００３６】
また、本定義で用いる分子部分いずれか上の基の位置はそのような部分が化学的に安定である限り前記部分上の如何なる場所であってもよいことも注目すべきである。例えば、ピリジルには２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルが含まれ、ペンチルには１−ペンチル、２−ペンチルおよび３−ペンチルが含まれ、モルホリニルには４−モルホリニル、３−モルホリニルおよび２−モルホリニルが含まれる。
【００３７】
いずれかの変項（例えばハロゲンまたはＣ１−４アルキル）がいずれかの成分中に２回以上存在する場合、各定義は独立している。
【００３８】
本文の全体に渡って用いる如き用語「プロドラッグ」は、薬理学的に受け入れられる誘導体が生体内生体変換を受ける結果として生じる生成物が前記式（Ｉ）で表される化合物で定義した如き活性薬剤であるような誘導体、例えばエステル、アミドおよびホスフェートなどを意味する。プロドラッグを一般的に記述しているＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎによる引用文献［Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第８版、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｉｎｔ．Ｅｄ．１９９２、「Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ」、１３−１５頁］を引用することによって組み入れる。プロドラッグは、好適には、優れた溶解性を示し、向上した生体利用度を示しかつ生体内で容易に代謝を受けて活性のある阻害剤になる。本発明の化合物のプロドラッグの調製は、本化合物に存在する官能基に修飾をその修飾を受けた部分が常規の操作または生体内で開裂を起こして親化合物になるような様式で受けさせることで実施可能である。
【００３９】
ヒドロキシまたはカルボキシル基を有する式（Ｉ）で表される化合物から生じさせた生体内で加水分解を起こし得る薬学的に受け入れられるエステルプロドラッグが好適である。生体内で加水分解を起こし得るエステルは、ヒトまたは動物の体の中で加水分解を起こして親の酸またはアルコールをもたらすエステルである。カルボキシに適した薬学的に受け入れられるエステルには、Ｃ１−６アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチルなど、Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチルなど、フタリジルエステル、Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルなど、１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルなど、およびＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルなどが含まれ、それらを本発明の化合物が有するいずれかのカルボキシ基の所に生じさせてもよい。
【００４０】
ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）で表される化合物の生体内加水分解性エステルには、無機エステル、例えばホスフェートエステルおよびα−アシルオキシアルキルエーテルなど、そしてエステルが生体内で加水分解を起こす結果として親のヒドロキシ基をもたらす関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシ−メトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシが含まれる。ヒドロキシの場合に選択する生体内加水分解性エステル形成基には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、および置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキルカーボネートエステルをもたらす）、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートをもたらす）、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが含まれる。ベンゾイル上の置換基の例には、環の窒素原子がメチレン基を通してベンゾイル環の３位もしくは４位に結合するモルホリノおよびピペラジノが含まれる。
【００４１】
式（Ｉ）で表される化合物の塩を治療で用いる場合の塩は対イオンが薬学的または生理学的に受け入れられる塩である。しかしながら、また、薬学的に受け入れられない対イオンを有する塩も例えば式（Ｉ）で表される薬学的に受け入れられる化合物を製造または精製する時などに使用可能である。塩が薬学的に受け入れられるか或は受け入れられないかに拘わらず、あらゆる塩を本発明の範囲内に包含させる。
【００４２】
本発明の化合物が形成し得る薬学的に受け入れられるか或は生理学的に許容される付加塩形態の調製は、便利に、適切な酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸など、硫酸、ヘミ硫酸、硝酸、燐酸など、または有機酸、例えば酢酸、アスパラギン酸、ドデシル硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ニコチン酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、しゅう酸、マロン酸、こはく酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などを用いて実施可能である。
【００４３】
逆に、前記酸付加塩形態を適切な塩基で処理することで遊離塩基形態に変化させることも可能である。
【００４４】
また、酸性プロトンを含有する式（Ｉ）で表される化合物を適切な有機および無機塩基で処理することで無毒の金属もしくはアミン付加塩基塩形態に変化させることも可能である。適切な塩基塩形態には、例えばアンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩など、およびアミノ酸との塩、例えばアルギニン、リシンなどとの塩が含まれる。
【００４５】
逆に、前記塩基付加塩形態を適切な酸で処理することで遊離酸形態に変化させることも可能である。
【００４６】
用語「塩」は、また、本発明の化合物が形成し得る水化物および溶媒付加形態も包含する。そのような形態の例は、例えば水化物、アルコラートなどである。
【００４７】
本明細書で用いる如き用語「第四級アンモニウム塩」は、式（Ｉ）で表される化合物の塩基性窒素と適切な第四級化剤、例えば場合により置換されていてもよいアルキルハライド、アリールハライドまたはアリールアルキルハライド、例えばヨウ化メチルまたはヨウ化ベンジルなどとの反応によって式（Ｉ）で表される化合物が形成し得る第四級アンモニウム塩を定義するものである。また、良好な脱離基を有する他の反応体、例えばトリフルオロメタンスルホン酸アルキル、メタンスルホン酸アルキルおよびｐ−トルエンスルホン酸アルキルなどを用いることも可能である。第四級アミンは正帯電している窒素を有する。薬学的に受け入れられる対イオンには、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロアセテートおよびアセテートが含まれる。イオン交換樹脂を用いてその選択した対イオンを導入することも可能である。
【００４８】
特別な第四級アンモニウム塩は、基−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５ａＲ５ｂ）、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル−、ＮＲ１６ａＲ１６ｂまたはＮＲ１７ａＲ１７ｂから生じさせた第四級アンモニウム塩である。そのような第四級化基は式−（ＮＲ７Ｒ８Ｒ８ａ）＋、−（ＮＲ９Ｒ１０Ｒ８ａ）＋、−（ＮＲ５ａＲ５ｂＲ８ａ）＋、−（ＮＲ１６ａＲ１６ｂＲ８ａ）＋、−（ＮＲ１７ａＲ１７ｂＲ８ａ）＋、
【００４９】
【化５】
2007538049.tif 000007
【００５０】
で描写可能であり、ここで、Ｒ８ａは、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルまたはヒドロキシＣ１−６アルキルであり、特に、Ｒ８ａは、各々独立して、Ｃ１−６アルキルまたはアリールＣ１−６アルキルである。
【００５１】
本化合物のＮ−オキサイド形態は、これに１個または数個の窒素原子が酸化されていわゆるＮ−オキサイドになっている式（Ｉ）で表される化合物を包含させることを意味する。
【００５２】
本化合物の数種はまた互変異性形態でも存在し得る。そのような形態を前記式に明確には示さなかったが、それらを本発明の範囲内に包含させることを意図する。例えば、Ｈｅｔの定義の範囲内で、５員の芳香複素環、例えば１，２，４−オキサジアゾールなどは５位がヒドロキシまたはチオ基で置換されていてもよく、従って、以下に示すように個々の互変異性形態と平衡状態にある。
【００５３】
【化６】
2007538049.tif 000008
【００５４】
本明細書の上で用いた如き用語「本発明の化合物の立体化学異性体形態」は、本発明の化合物が持ち得る同じ配列の結合で結合している同じ原子で構成されてはいるが交換不能な異なる三次元構造を有する可能なあらゆる化合物を定義するものである。特に記述することも指示することもない限り、ある化合物の化学的表示は、当該化合物が持ち得る可能なあらゆる立体化学的異性体形態の混合物を包含する。そのような混合物は当該化合物の基本的分子構造を有するあらゆるジアステレオマーおよび／または鏡像異性体を含有している可能性がある。本発明の化合物のあらゆる立体化学的異性体形態（高純度の形態または互いの混合物の形態の両方）を本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【００５５】
本明細書に挙げる如き化合物および中間体の高純度の立体異性体形態を、前記化合物もしくは中間体と同じ基本的分子構造を有する他の鏡像異性体もしくはジアステレオマー形態を実質的に含有しない異性体であるとして定義する。特に、用語「立体異性体的に高純度」は、立体異性体過剰度が少なくとも８０％（即ち、ある異性体が最小限で９０％でありかつ可能な他の異性体が最大で１０％）から立体異性体過剰度が１００％（即ち、ある異性体が１００％でその他がゼロ）に及ぶ化合物もしくは中間体、より特別には立体異性体過剰度が９０％から１００％、更により特別には立体異性体過剰度が９４％から１００％、最も特別には立体異性体過剰度が９７％から１００％に及ぶ化合物もしくは中間体に関する。用語「鏡像異性体的に高純度」および「ジアステレオマー的に高純度」も同様な様式で理解されるべきであるが、この場合にはそれぞれ当該混合物の鏡像異性体過剰度およびジアステレオマー過剰度に関する。
【００５６】
本技術分野で公知の手順を適用することで本発明の化合物および中間体の高純度の立体異性体形態を得ることができる。例えば、光学活性酸もしくは塩基を用いてそれらのジアステレオマー塩を生じさせてそれを選択的に結晶化させることを通して、鏡像異性体を互いから分離することができる。その例は酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンホスルホン酸である。別法として、キラル固定相を用いたクロマトグラフィー技術で鏡像異性体を分離することも可能である。また、相当する高純度の立体化学異性体形態の適切な出発材料を用いることでもそのような高純度の立体化学異性体形態を生じさせることができるが、但し反応が立体特異的に起こることを条件とする。特定の立体異性体が望まれる場合、好適には、立体特異的調製方法を用いて前記化合物の合成を行ってもよい。そのような方法では有利に鏡像異性体的に高純度の出発材料を用いる。
【００５７】
通常の方法を用いて式（Ｉ）のジアステレオマーラセミ混合物を個別に得ることができる。有利に使用可能な適切な物理的分離方法は、例えば選択的結晶化およびクロマトグラフィー、例えばカラムクロマトグラフィーなどである。
【００５８】
また、本発明に本化合物に存在する原子のあらゆる同位元素を包含させることも意図する。同位元素には同じ原子番号を有するが質量数が異なる原子が含まれる。一般的な例として、限定するものでないが、水素の同位元素にはトリチウムおよびデュテリウムが含まれる。炭素の同位元素にはＣ−１３およびＣ−１４が含まれる。
【００５９】
用語「式（Ｉ）で表される化合物」または「本化合物」または同様な用語を本明細書の以下で用いる場合にはいつでも、それに一般式（Ｉ）で表される化合物、それらのＮ−オキサイド、塩、立体異性体形態、ラセミ混合物、プロドラッグ、エステルおよび代謝産物ばかりでなくそれらの第四級化窒素類似物を包含させることを意味する。本発明の１つの態様は、式（Ｉ）で表される化合物のＮ−オキサイドを包含するサブグループまたは本明細書に示す式（Ｉ）で表される化合物のサブグループ（これらの塩または立体異性体形態のいずれも包含）のいずれかである。
【００６０】
また、式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれにも前記化合物のプロドラッグ、Ｎ−オキサイド、付加塩、第四級アミンおよび立体化学異性体形態のいずれも包含させることを意味すると理解されるべきである。
【００６１】
本発明の態様は、
（１）ｎが１または２であるか、或は
（１−ａ）ｎが１である、
本明細書に示す式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【００６２】
本発明のさらなる態様は、
（２）Ｒ１が水素、シアノ、ハロ、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、アリールアミノカルボニル、Ｎ−ヒドロキシ−メタンイミダミジル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−メタンイミダミジル、Ｈｅｔ１またはＨｅｔ２であるか、
（２−ａ）Ｒ１が水素、シアノ、ハロ、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｎ−ヒドロキシ−メタンイミダミジル、Ｈｅｔ１またはピリジニルであるか、
（２−ｂ）Ｒ１が水素、シアノ、ハロ、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｎ−ヒドロキシ−メタンイミダミジル、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル［これらは各々が個別に独立して場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、アミノＣ２−６アルケニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ２−６アルケニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリール、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、オキソ、チオから成る群から選択される置換基で置換されていてもよく、そしてここで、前記フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびトリアゾリル部分はいずれも場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよい］であるか、
（２−ｃ）Ｒ１が水素、シアノ、ハロ、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｎ−ヒドロキシ−メタンイミダミジル、ピリジニル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、テトラゾリル［後者の４つは場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、アミノＣ２−６アルケニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ２−６アルケニル、アリール、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、オキソ、チオで置換されていてもよい］であるか、
（２−ｄ）Ｒ１が水素、シアノ、ブロモ、テトラゾリルまたはオキサジアゾリル［場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、アミノＣ２−６アルケニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ２−６アルケニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリール、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、オキソ、チオから成る群から選択される置換基で置換されていてもよい］であるか、
（２−ｅ）Ｒ１が水素、シアノ、ハロ、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｎ−ヒドロキシ−メタンイミダミジル、ピリジニル、フラニル、テトラゾリル、オキサジアゾリル［後者は場合によりＣ１−４アルキル、ハロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキル、アミノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、アミノＣ２−６アルケニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ２−６アルケニル、オキソ、チオで置換されていてもよい］であるか、
（２−ｆ）Ｒ１が水素、シアノ、ハロ、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｎ−ヒドロキシ−メタンイミダミジル、ピリジニル、フラニル、テトラゾリル、オキサジアゾリル［後者は場合によりＣ１−４アルキル、トリフルオロメチル、アミノＣ２−６アルケニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ２−６アルケニル、オキソ、チオで置換されていてもよい］であるか、
（２−ｇ）Ｒ１がシアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニルであるか、
（２−ｈ）Ｒ１がシアノ、メチルオキシカルボニル、メチルアミノカルボニル、エチルオキシカルボニルまたはエチルアミノカルボニルであるか、或は
（２−ｉ）Ｒ１がシアノおよびエチルアミノカルボニルであるか、或は
（２−ｊ）Ｒ１がシアノである、
本明細書に示す式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【００６３】
本発明のさらなる態様は、
（３）ＸがＯまたはＳであるか、或は
（３−ａ）ＸがＯである、
本明細書に示す式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【００６４】
本発明のさらなる態様は、
（４）ＸがＮＲ２｛ここで、
Ｒ２は、基−ＣＯＯＲ４で置換されているアリールであるか、或は
Ｒ２は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル［ここで、前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキルは各々が各々個別に独立してアリールで置換されており、ここで、前記アリールは基−ＣＯＯＲ４で置換されているか、或は前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキルは各々が個別に独立して−ＮＲ５ａ−Ｃ（＝ＮＲ５ｂ）−ＮＲ５ｃＲ５ｄ、−ＮＲ５ａ−Ｃ（＝ＮＲ５ｅ）−Ｒ５ｆ、−Ｏ−ＮＲ５ａ−Ｃ（＝ＮＲ５ｂ）−ＮＲ５ｃＲ５ｄ、−Ｏ−ＮＲ５ａ−Ｃ（＝ＮＲ５ｅ）−Ｒ５ｆ、−スルホニル−Ｒ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９Ｒ１０、基
【００６５】
【化７】
2007538049.tif 000009
【００６６】
から選択される基で置換されており、ここで、
Ｑ１は、各々独立して、直接結合、−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、
Ｒ４は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキルであり、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄは、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはアリールＣ１−４アルキルであり、
Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆは、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはアリールＣ１−４アルキルであるか、或はＲ５ｅとＲ５ｆは一緒になって式−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−で表される二価のアルキレン基を形成していてもよく、
Ｒ６は、Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｒ５ａＲ５ｂ）、Ｃ１−４アルキルオキシ、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル−、チオモルホリン−４−イル−、１−オキソチオモルホリン−４−イルまたは１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルであり、
Ｒ７は、水素またはヒドロキシＣ１−４アルキルであり、
Ｒ８は、ヒドロキシＣ１−４アルキルであり、
Ｒ９は、水素またはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ１０は、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２または基
【００６７】
【化８】
2007538049.tif 000010
【００６８】
であり、
Ｒ１１は、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ホルミル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールＣ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、アリールＣ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｒ５ａＲ５ｂＮ−カルボニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、アリールオキシＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ２であり、
Ｒ１２は、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、アリールＣ１−４アルキルオキシ、オキソ、スピロ（Ｃ２−４アルキレンジオキシ）、スピロ（ジＣ１−４アルキルオキシ）、−ＮＲ５ａＲ５ｂであり、
Ｒ１３は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシまたはアリールＣ１−４アルキルオキシである]であるか、或は
Ｒ２は、式：
【００６９】
【化９】
2007538049.tif 000011
【００７０】
−ＣｐＨ２ｐ−ＣＨ（ＯＲ１４）−ＣｑＨ２ｑ−Ｒ１５        （ｂ−３）
−ＣＨ２−ＣＨ２−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｍ−ＯＲ１４      （ｂ−４）
−ＣＨ２−ＣＨ２−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｍ−ＮＲ５ａＲ５ｂ 
（ｂ−５）
［ここで、基（ｂ−３）における−ＣｐＨ２ｐ−中の水素原子の中の１つおよび−ＣＨ（ＯＲ１４）−ＣｑＨ２ｑ−中の水素原子の中の１つ（Ｒ１４の一部ではない）は直接結合またはＣ１−４アルカンジイル基に置き換わっていてもよく、
ｐは、１、２または３であり、
ｑは、０、１、２または３であり、
ｍは、１から１０であり、
Ｒ１４は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、アリール、Ｃ１−４アルキルカルボニル、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈ２であり、
Ｒ１５は、シアノ、ＮＲ１６ａＲ１６ｂ、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、アリール、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニル、ホモピペリジン−１−イルカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジン−１−イルカルボニル、モルホリン−１−イルカルボニル、チオモルホリン−１−イルカルボニル、１−オキソチオモルホリン−１−イルカルボニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリン−１−イルカルボニルから成る群から選択される置換基であり、そしてここで、Ｒ１５は、追加的に、基−ＣＯＯＲ４で置換されているアリール、または−ＮＲ５ａ−Ｃ（＝ＮＲ５ｂ）−ＮＲ５ｃＲ５ｄ、−ＮＲ５ａ−Ｃ（＝ＮＲ５ｅ）−Ｒ５ｆ、−Ｏ−ＮＲ５ａ−Ｃ（＝ＮＲ５ｂ）−ＮＲ５ｃＲ５ｄ、−Ｏ−ＮＲ５ａ−Ｃ（＝ＮＲ５ｅ）−Ｒ５ｆ、−スルホニル−Ｒ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９Ｒ１０、基（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）から選択される基であってもよく、ここで、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０および基（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）は独立してこの上で定義した通りであり、
Ｒ１６ａは、水素またはＣ１−４アルキルであるか、或はアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリニルから成る群から選択される置換基で置換されているＣ１−４アルキルであり、
Ｒ１６ｂは、水素またはＣ１−４アルキルであるか、或はアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリニルから成る群から選択される置換基で置換されているＣ１−４アルキルであり、
Ｒ１８は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはアリールＣ１−４アルキルであり、
Ｒ１９は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたは基−ＣＯＯＲ４である］
で表される基である｝であるか、或は
（４−ａ）ＸがＮＲ２［ここで、Ｒ２は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキルであり、ここで、前者の３つの基は各々が独立してアリールで置換されており、ここで、前記アリールは基−ＣＯＯＲ４で置換されている］であるか、或は
（４−ａ−１）ＸがＮＲ２［ここで、Ｒ２はアリールで置換されているＣ１−１０アルキルであり、ここで、前記アリールは基−ＣＯＯＲ４で置換されている］であるか、或は
（４−ａ−２）ＸがＮＲ２［ここで、Ｒ２は基−ＣＯＯＲ４で置換されているフェニルで置換されているＣ１−６アルキルである］であるか、或は
（４−ａ−３）ＸがＮＲ２［ここで、Ｒ２は基−ＣＯＯＲ４でパラ位が置換されているフェニルで置換されているＣ１−６アルキルである］であるか、或は
（４−ｂ）ＸがＮＲ２［ここで、Ｒ２は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキルであり、ここで、前者の３つの基は各々が独立して−ＮＲ５ａ−Ｃ（＝ＮＲ５ｂ）−ＮＲ５ｃＲ５ｄ、−Ｏ−ＮＲ５ａ−Ｃ（＝ＮＲ５ｂ）−ＮＲ５ｃＲ５ｄ、−スルホニル−Ｒ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９Ｒ１０、基（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）および（ａ−５）から選択される基で置換されている］であるか、
（４−ｂ−１）ＸがＮＲ２［ここで、Ｒ２は−ＮＲ５ａ−Ｃ（＝ＮＲ５ｂ）−ＮＲ５ｃＲ５ｄ、−Ｏ−ＮＲ５ａ−Ｃ（＝ＮＲ５ｂ）−ＮＲ５ｃＲ５ｄ、−スルホニル−Ｒ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９Ｒ１０、基（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）および（ａ−５）から選択される基で置換されているＣ１−１０アルキルである］であるか、
（４−ｂ−２）ＸがＮＲ２［ここで、Ｒ２は−ＮＲ５ａ−Ｃ（＝ＮＲ５ｂ）−ＮＲ５ｃＲ５ｄ、−Ｏ−ＮＲ５ａ−Ｃ（＝ＮＲ５ｂ）−ＮＲ５ｃＲ５ｄ、−スルホニル−Ｒ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９Ｒ１０、基（ａ−１）、（ａ−２）および（ａ−３）から選択される基で置換されているＣ１−１０アルキルである］であるか、
（４−ｂ−３）ＸがＮＲ２［ここで、Ｒ２は（４−ｂ−１）または（４−ｂ−２）に挙げた基で置換されているＣ１−６アルキルである］であるか、
（４−ｂ−４）ＸがＮＲ２［ここで、Ｒ２は−ＮＲ５ａ−Ｃ（＝ＮＲ５ｂ）−ＮＲ５ｃＲ５ｄ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９Ｒ１０、基（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）および（ａ−５）から選択される基で置換されているＣ１−６アルキルである］であるか、
（４−ｂ−５）ＸがＮＲ２［ここで、Ｒ２は−ＮＲ５ａ−Ｃ（＝ＮＲ５ｂ）−ＮＲ５ｃＲ５ｄ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９Ｒ１０、基（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）から選択される基で置換されているＣ１−６アルキルである］であるか、
（４−ｃ）ＸがＮＲ２［ここで、Ｒ２は基（ｂ−１）である］であるか、
（４−ｃ−１）ＸがＮＲ２［ここで、Ｒ２は基（ｂ−１）であり、ここで、Ｒ１９は水素または−ＣＯＯＲ４であり、そしてここで、基（ｂ−１）中のＱ１は直接結合または−ＣＨ２−である］であるか、
（４−ｄ）ＸがＮＲ２［ここで、Ｒ２は基（ｂ−２）である］であるか、
（４−ｄ−１）ＸがＮＲ２［ここで、Ｒ２は基（ｂ−２）であり、ここで、Ｑ２はＯである］であるか、
（４−ｅ）ＸがＮＲ２［ここで、Ｒ２は基（ｂ−３）であり、ここで、ｑは１、２または３である］であるか、
（４−ｅ−１）ＸがＮＲ２［ここで、Ｒ２は基（ｂ−３）であり、ここで、ｐは１でありそしてｑは１である］であるか、
（４−ｅ−２）ＸがＮＲ２［ここで、Ｒ２は基（ｂ−３）であり、ここで、Ｒ１５は、シアノ、ＮＲ１６ａＲ１６ｂ、ピロリジニル、ピペリジニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、モルホリニル、アリール、イミダゾリル、ピリジル、ヒドロキシカルボニル、Ｎ（Ｒ１６ａＲ１６ｂ）カルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジン−１−イルカルボニル、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９Ｒ１０、基（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）または（ａ−５）である］であるか、
（４−ｅ−３）ＸがＮＲ２［ここで、Ｒ２は基（ｂ−３）であり、ここで、Ｒ１４は水素であり、そしてＲ１５は、シアノ、ＮＲ１６ａＲ１６ｂ、ピロリジニル、ピペリジニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、モルホリニル、アリール、イミダゾリル、ピリジル、ヒドロキシカルボニル、Ｎ（Ｒ１６ａＲ１６ｂ）カルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたは４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジン−１−イルカルボニルである］であるか、
（４−ｅ−４）ＸがＮＲ２［ここで、Ｒ２は基（ｂ−３）であり、ここで、ｐは１でありそしてｑは１であり、そしてＲ１５は、シアノ、ＮＲ１６ａＲ１６ｂ、ピロリジニル、ピペリジニル、４−モルホリニル、アリール、イミダゾリル、ピリジル、ヒドロキシカルボニルまたはＮ（Ｒ１６ａＲ１６ｂ）カルボニルである］であるか、
（４−ｅ−５）ＸがＮＲ２［ここで、Ｒ２は基（ｂ−３）であり、ここで、Ｒ１５は、ＮＲ１６ａＲ１６ｂ、ピロリジニル、ピペリジニル、４−モルホリニルである］であるか、
（４−ｅ−６）ＸがＮＲ２［ここで、Ｒ２は基（ｂ−３）であり、ここで、Ｒ１５はピロリジニル、ピペリジニル、４−モルホリニルである］であるか、
（４−ｅ−６）ＸがＮＲ２［ここで、Ｒ２は基（ｂ−３）であり、ここで、Ｒ１５はピロリジニルである］であるか、
（４−ｆ）ＸがＮＲ２［ここで、Ｒ２は基（ｂ−４）であり、ここで、ｍは１−６である］であるか、
（４−ｆ−１）ＸがＮＲ２［ここで、Ｒ２は基（ｂ−４）であり、ここで、Ｒ１４は、水素またはＣ１−４アルキルである］であるか、
（４−ｆ−２）ＸがＮＲ２［ここで、Ｒ２は基（ｂ−４）であり、ここで、ｍは１−５であり、そしてＲ１４は、水素またはＣ１−４アルキルである］であるか、
（４−ｇ）ＸがＮＲ２［ここで、Ｒ２は基（ｂ−５）である］であるか、
（４−ｇ−１）ＸがＮＲ２［ここで、Ｒ２は基（ｂ−５）であり、ここで、ｍは１−５である］である、
この上に示した式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【００７１】
本発明のさらなる態様は、
（５）Ｒ３が水素、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）メタンイミダミジル、Ｎ−ヒドロキシ−メタンイミダミジルまたはＨｅｔ１であるか、
（５−ａ）Ｒ３がニトロ、シアノ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）メタンイミダミジル、Ｎ−ヒドロキシ−メタンイミダミジルまたはＨｅｔ１であるか、
（５−ｂ）Ｒ３がニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）メタンイミダミジル、Ｎ−ヒドロキシ−メタンイミダミジルまたはＨｅｔ１であるか、
（５−ｃ）Ｒ３がニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）メタンイミダミジル、Ｎ−ヒドロキシ−メタンイミダミジル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル［ここで、前記フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルは各々が場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、アミノＣ２−６アルケニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ２−６アルケニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリール、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、オキソ、チオから成る群から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、そしてここで、前記フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびトリアゾリル部分はいずれも場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよい］であるか、
（５−ｄ）Ｒ３がニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）メタンイミダミジル、Ｎ−ヒドロキシ−メタンイミダミジル、オキサジアゾリル、チエニル、チアゾリル、フラニル、イソオキサゾリル［ここで、前記オキサジアゾリル、チエニル、チアゾリル、フラニル、イソオキサゾリルは各々がＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、アミノＣ２−６アルケニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ２−６アルケニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリール、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、オキソ、チオから成る群から選択される置換基で置換されていてもよく、そしてここで、前記フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびトリアゾリル部分はいずれも場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよい］であるか、
（５−ｅ）Ｒ３がニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）メタンイミダミジル、Ｎ−ヒドロキシ−メタンイミダミジル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、チアゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、テトラゾリル［ここで、前記オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、チアゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、テトラゾリルは各々が場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、アミノＣ２−６アルケニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ２−６アルケニル、フラニル、イソオキサゾリル、Ｃ１−４アルキル置換イソオキサゾリル、アリール、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、オキソ、チオで置換されていてもよい］であるか、
（５−ｆ）Ｒ３がニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）メタンイミダミジル、Ｎ−ヒドロキシ−メタンイミダミジル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、チアゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、テトラゾリル［ここで、前記オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、チアゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、テトラゾリルは各々が場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、シアノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アリールＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ２−６アルケニル、フラニル、イソオキサゾリル、Ｃ１−４アルキル置換イソオキサゾリル、アリール、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、オキソ、チオで置換されていてもよい］であるか、
（５−ｇ）Ｒ３がニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）メタンイミダミジル、Ｎ−ヒドロキシ−メタンイミダミジル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、テトラゾリル［ここで、前記オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、テトラゾリルは各々が場合によりＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチルで置換されていてもよい］であるか、
（５−ｈ）Ｒ３がニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニルであるか、
（５−ｉ）Ｒ３がニトロであるか、
（５−ｊ）フェニル環上のＲ３基が縮合ピリジン部分中の窒素原子に向かい合う位置に存在する、
この上に示した式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【００７２】
本発明のさらなる態様は、
（６）Ｒ４が水素またはＣ１−４アルキルであるか、或は
（６−１）Ｒ４が水素である、
この上に示した式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【００７３】
本発明のさらなる態様は、
（７）Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅおよびＲ５ｆが各々独立して水素またはＣ１−４アルキルであるか或はＲ５ｅとＲ５ｆが一緒になって式−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−で表される二価のアルカンジイル基を形成していてもよいか、
（７−ａ）Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅおよびＲ５ｆが各々独立して水素またはＣ１−４アルキルであるか、
（７−ｂ）Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅおよびＲ５ｆが各々独立して水素である、
この上に示した式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【００７４】
本発明のさらなる態様は、
（８）Ｒ６がＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｒ５ａＲ５ｂ）、Ｃ１−４アルキルオキシ、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル−であるか、
（８−ａ）Ｒ６がＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｒ５ａＲ５ｂ）、Ｃ１−４アルキルオキシ、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル−であるか、
（８−ｂ）Ｒ６がＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｒ５ａＲ５ｂ）、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル−であり、ここで、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが独立して水素またはＣ１−４アルキルである、
この上に示した式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【００７５】
本発明の他の態様は、下記の制限：
（９−ａ）Ｒ７が水素またはヒドロキシＣ１−４アルキルである、
（９−ｂ）Ｒ８がヒドロキシＣ１−４アルキルである、
（９−ｃ）Ｒ９が水素である、
の中の１つ以上が当てはまるこの上に示した式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【００７６】
本発明の更に他の態様は、
（１０）Ｒ１０がＨｅｔ１、ピリジル、ピリミジニルまたは基（ａ−６）であるか、
（１０−ａ）Ｒ１０が各々が場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよいイミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルであるか或はＲ１０がピリミジルまたはピリミジニルまたは基（ａ−６）であるか、
（１０−ｂ）Ｒ１０がピリミジル、ピリミジニルまたは基（ａ−６）であるか、
（１０−ｃ）Ｒ１０が基（ａ−６）である、
この上に示した式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【００７７】
本発明の更に他の態様は、
（１１）Ｒ１１がアリール、アリールＣ１−４アルキル、ホルミル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、アリールＣ１−４アルキルオキシカルボニル、モノ−およびジＣ１−４アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、ピリジルまたはピリミジニルであるか、
（１１−ａ）Ｒ１１がアリール、アリールＣ１−４アルキル、ホルミル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、ピリジルまたはピリミジニルであるか、
（１１−ｂ）Ｒ１１がアリール、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシＣ１−４アルキルまたはピリジルである、
この上に示した式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【００７８】
本発明の更に他の態様は、
（１２）Ｒ１２がヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、オキソ、スピロ（Ｃ２−４アルカンジイルジオキシ）、スピロ（ジＣ１−４アルキルオキシ）、−ＮＲ５ａＲ５ｂである、
（１２−ａ）基（ａ−２）中にＲ１２基が１個存在し、Ｒ１２がヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、オキソ、−ＮＲ５ａＲ５ｂであるか、或は基（ａ−２）中にＲ１２基が２個存在する時には両方が独立してＣ１−４アルキル、スピロ（Ｃ２−４アルカンジイルジオキシ）またはスピロ（ジＣ１−４アルキルオキシ）である、そして
（１２−ｂ）Ｒ１２がヒドロキシまたはＣ１−４アルキルである、
この上に示した式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【００７９】
本発明の更に他の態様は、下記の制限：
（１３−ａ）Ｑ１が直接結合または−ＣＨ２−であるか、或は
（１３−ｂ）Ｑ２がＯまたはＳであるか、或は
（１３−ｂ−１）Ｑ２がＯである、
の中の１つ以上が当てはまるこの上に示した式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【００８０】
本発明の更に他の態様は、下記の制限：
（１４−ａ）Ｒ１３が水素またはヒドロキシであるか、
（１４−ｂ）Ｒ１３ａがＣ１−４アルキルであるか、
（１４−ｃ）Ｒ１３ｂが水素である、
の中の１つ以上が当てはまるこの上に示した式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【００８１】
本発明の更に他の態様は、
（１５）Ｒ１４が水素、Ｃ１−４アルキルまたはアリールＣ１−４アルキルであるか、
（１５−ａ）Ｒ１４が水素またはＣ１−４アルキルであるか、
（１５−ｂ）Ｒ１４が水素である、
この上に示した式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【００８２】
本発明のさらなる態様は、
（１６）Ｒ１５がシアノ、ＮＲ１６ａＲ１６ｂ、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、４−（Ｃ１−４アルキルカルボニル）−ピペラジニル、４−（Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル）−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、アリール、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｎ（Ｒ１６ａＲ１６ｂ）カルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニル、ホモピペリジン−１−イルカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジン−１−イルカルボニル、モルホリン−１−イルカルボニル、チオモルホリン−１−イルカルボニル、１−オキソチオモルホリン−１−イルカルボニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリン−１−イルカルボニルから成る群から選択されるか、或は追加的に、Ｒ１５が基−ＣＯＯＲ４で置換されているアリールであってもよいか、或は−ＮＲ５ａ−Ｃ（＝ＮＲ５ｂ）−ＮＲ５ｃＲ５ｄ、−ＮＲ５ａ−Ｃ（＝ＮＲ５ｅ）−Ｒ５ｆ、−Ｏ−ＮＲ５ａ−Ｃ（＝ＮＲ５ｂ）−ＮＲ５ｃＲ５ｄ、−Ｏ−ＮＲ５ａ−Ｃ（＝ＮＲ５ｅ）−Ｒ５ｆ、−スルホニル−Ｒ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９Ｒ１０、基（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）から選択される基であるか、
（１６−ａ）Ｒ１５がシアノ、ＮＲ１６ａＲ１６ｂ、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、４−（Ｃ１−４アルキルカルボニル）−ピペラジニル、４−（Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル）−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、アリール、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｎ（Ｒ１６ａＲ１６ｂ）カルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニル、ホモピペリジン−１−イルカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジン−１−イルカルボニル、モルホリン−１−イルカルボニル、チオモルホリン−１−イルカルボニル、１−オキソチオモルホリン−１−イルカルボニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリン−１−イルカルボニルから成る群から選択されるか、
（１６−ｂ）Ｒ１５がシアノ、ＮＲ１６ａＲ１６ｂ、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、４−（Ｃ１−４アルキルカルボニル）−ピペラジニル、４−（Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル）−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、アリール、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｎ（Ｒ１６ａＲ１６ｂ）カルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルから成る群から選択されるか、
（１６−ｃ）Ｒ１５がＮＲ１６ａＲ１６ｂ、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、４−（Ｃ１−４アルキルカルボニル）−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニルから成る群から選択されるか、
（１６−ｄ）Ｒ１５がＮＲ１６ａＲ１６ｂ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニルから成る群から選択されるか、
（１６−ｅ）Ｒ１５がピロリジニル、ピペリジニルから成る群から選択される、
この上に示した式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【００８３】
本発明のさらなる態様は、
（１７）Ｒ１６ａおよびＲ１６ｂが互いに独立して水素またはＣ１−４アルキルであるか或はアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニルおよびアリールから成る群から選択される置換基で置換されているＣ１−４アルキルであるか、
（１７−ａ）Ｒ１６ａおよびＲ１６ｂが互いに独立して水素またはＣ１−４アルキルであるか或はアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニルから成る群から選択される置換基で置換されているＣ１−４アルキルであるか、
（１７−ｂ）Ｒ１６ａおよびＲ１６ｂが互いに独立して水素またはＣ１−４アルキルである、
この上に示した式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【００８４】
本発明のさらなる態様は、
（１８）Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂが互いに独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはアリールＣ１−４アルキルであるか或はＲ１７ａおよびＲ１７ｂがこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、ピペラジニルまたは４−Ｃ１−４アルキル−ピペラジニル環を形成しているか、
（１８−ａ）Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂが互いに独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはアリールＣ１−４アルキルであるか、
（１８−ｂ）Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂが互いに独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはアリールＣ１−４アルキルである、
この上に示した式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【００８５】
本発明のさらなる態様は、
（１９）Ｒ１８が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはアリールＣ１−４アルキルであるか、
（１９−ａ）Ｒ１８が各々独立して水素である、
この上に示した式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【００８６】
本発明のさらなる態様は、
（２０）Ｒ１９が水素、Ｃ１−４アルキルまたは基−ＣＯＯＲ４であるか、
（２０−ａ）Ｒ１９が水素である、
この上に示した式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【００８７】
本発明のさらなる態様は、
（２１）アリールが場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロから成る群から各々が独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであるか、
（２１−ａ）アリールが場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノおよびニトロから各々が独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、
この上に示した式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【００８８】
本発明のさらなる態様は、
（２２）Ｈｅｔ１が５員の芳香環系［ここで、１、２、３または４環員は窒素、酸素および硫黄から成る群から各々個別に独立して選択されるヘテロ原子でありそして残りの環員は炭素原子であり、そしてここで、可能ならば、いずれかの窒素環員が場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、いずれかの環炭素原子が各々個別に独立して場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、シアノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ２−６アルケニル、イソオキサゾリル、アリール、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、オキソ、チオから成る群から選択される置換基で置換されていてもよく、そしてここで、前記イソオキサゾリルは場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよい］であるか、
（２２−ａ）Ｈｅｔ１がフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル［これらは各々が個別に独立して場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、アミノＣ２−６アルケニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ２−６アルケニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリール、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、オキソ、チオから成る群から選択される置換基で置換されていてもよく、そしてここで、前記フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびトリアゾリル部分はいずれも場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよい］である、
この上に示した式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【００８９】
本発明のさらなる態様は、
（２３）Ｈｅｔ２がピリジルまたはピリミジニル（両方とも場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよい）であるか、
（２３−ａ）Ｈｅｔ２がピリジルまたはピリミジニルであるか、
（２３−ｂ）Ｈｅｔ２がピリジルである、
この上に示した式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【００９０】
本発明のさらなる態様は、
（２４）ｐが１、２であるか、
（２４−ａ）ｐが１である、
この上に示した式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【００９１】
本発明のさらなる態様は、
（２５）ｐが１、２、３であるか、
（２５−ａ）ｑが１、２であるか、
（２５−ｂ）ｑが１である、
この上に示した式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【００９２】
本発明のさらなる態様は、
（２６）ｍが１−８であるか、
（２６−ａ）ｍが１−６であるか、
（２６−ｂ）ｍが１−４であるか、
（２６−ｃ）ｍが１−３であるか、
（２６−ｄ）ｍが１−２である、
この上に示した式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【００９３】
式（Ｉ）で表される化合物のサブグループはこの上に示した制限の中の１つ以上のいずれかの組み合わせが当てはまる式（Ｉ）で表される化合物の群を構成していると理解されるべきである。ある制限の定義の範囲内の変項が１つ以上存在する場合、それらの変項は各々がこれらの変項に関する制限に示した意味のいずれかを持ち得る。例えば、Ｒ２の制限の範囲内の基ＮＲ５ａＲ５ｂを挙げる場合、基Ｒ５ａおよびＲ５ｂはＲ５ａおよびＲ５ｂに関する制限の中に挙げた意味のいずれかを持ち得る。
【００９４】
式（Ｉ）で表される化合物の特別な群は、Ｒ１、Ｒ３およびｎが式（Ｉ）で表される化合物の定義に示した通りでありかつＲ２が制限（４）に示した通りである群である。
【００９５】
１つの態様において、この上に示した式（Ｉ）で表される化合物またはサブグループのいずれかにおけるｎは１でありそしてフェニル環上のＲ３基は本明細書の以下に示すように縮合ピリジン部分中の窒素原子に対してパラ位に存在する（本明細書では以降式（Ｉ−ａ）で表される化合物と呼ぶ）。
【００９６】
【化１０】
2007538049.tif 000012
【００９７】
式（Ｉ−ａ）で表される化合物の別のサブグループは、Ｒ３がニトロである式（Ｉ−ａ）で表される化合物（本明細書では以降式（Ｉ−ａ−１）で表される化合物と呼ぶ）である。
【００９８】
サブグループの化合物の例は下記である：
（ｉ）Ｒ３がニトロでありそしてＲ１がシアノ、ハロ、アミノカルボニル、Ｎ−ヒドロキシ−メタンイミダミジル、Ｈｅｔ１である式（Ｉ−ａ）で表される化合物、後者の化合物の中のさらなるサブグループは、Ｒ３がニトロであり、ＸがＯであるか或はＸがＮＲ２［ここで、Ｒ２は基（ｂ−３）であり、ここで、Ｒ１４は水素であり、そしてＲ１５はシアノ、ＮＲ１６ａＲ１６ｂ、ピロリジニル、ピペリジニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、モルホリニル、ヒドロキシカルボニルである］であるか或はＸがＮＲ２［ここで、Ｒ２は基（ｂ−４）であり、ここで、Ｒ１４は水素またはＣ１−４アルキルであり、そしてＲ１は制限（２−ｄ）から（２−ｊ）に示す通りである］である式（Ｉ−ａ）で表される化合物、
（ｉｉ）Ｒ３がニトロでありそしてＲ１がシアノでありそしてＸがＯである式（Ｉ−ａ）で表される化合物［適切な化合物は、Ｒ１がシアノでありそしてＲ３がニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）メタンイミダミジル、Ｎ−ヒドロキシ−メタンイミダミジルまたはＨｅｔ１である式（Ｉ−ａ）で表される化合物である］、
（ｉｉｉ）Ｒ１がシアノであり、ＸがＯであるか或はＸがＮＲ２［ここで、Ｒ２は式（ｂ−３）で表される基であり、ここで、ｐは１であり、ｑは１であり、Ｒ１４は水素であり、Ｒ１５はシアノ、ＮＲ１６ａＲ１６ｂ、ピロリジニル、ピペリジニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、モルホリニル、アリール、イミダゾリル、ピリジル、ヒドロキシカルボニル、Ｎ（Ｒ１６ａＲ１６ｂ）カルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたは４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジン−１−カルボニルである］であるか或はＸがＮＲ２［ここで、Ｒ２は式（ｂ−４）で表される基であり、ここで、ｍは１、２または３であり、Ｒ１４は水素またはＣ１−４アルキルであり、そしてＲ３は制限（５−ｄ）、（５−ｅ）、（５−ｆ）または（５−ｇ）に示す通りである］である式（Ｉ−ａ）で表される化合物。
【００９９】
別の化合物のサブグループには式（Ｉ）で表される化合物が塩として含まれ、ここでは、そのような塩をトリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、クロロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、しゅう酸塩、酢酸塩およびクエン酸塩から選択する。
【０１００】
好適な化合物は、表１および２に挙げる化合物、より詳細には番号が１−９および４３の化合物のいずれかである。
【０１０１】
特に興味の持たれる化合物は、
１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
５−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エチル］−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、特に、
５−（２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、特に
５−（２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
である。
【０１０２】
興味の持たれる他の化合物には、この上に示した興味の持たれる化合物およびこれらの塩および可能な立体異性体またはこの上に示した興味の持たれる化合物およびこれらのＮ−オキサイド、塩および可能な立体異性体が含まれる。
【０１０３】
本発明の化合物はＨＩＶ逆転写酵素を阻害しかつまたＨＩＶ逆転写酵素に類似した逆転写酵素も阻害し得る。そのような類似性は、本技術分野で公知のプログラム（ＢＬＡＳＴを包含）を用いて決定可能である。１つの態様におけるアミノ酸レベルの類似性は、少なくとも２５％、興味の持たれることに少なくとも５０％、より興味の持たれることに少なくとも７５％である。別の態様において、本発明の化合物をＨＩＶ逆転写酵素と比較した時の結合ポケットの所のアミノ酸レベルの類似性は少なくとも７５％、特に少なくとも９０％である。
【０１０４】
本発明の化合物にＨＩＶ−１以外の他のレンチウイルス、例えばＳＩＶおよびＨＩＶ−２などを用いた試験を受けさせることができる。
【０１０５】
本発明の化合物は、抗ウイルス分析実施例に記述しかつ例示するように、ＥＣ５０とＣＣ５０の間の比率で測定した時に良好な選択性を示し得る。本発明の化合物は、また、好ましい特異性も示し得る。レンチウイルスに対する活性を他のレトロウイルス、例えばＭＬＶなどに対するそれと対比させかつウイルス以外の病原体に対するそれと対比させた時にそれらの間に大きな隔たりが存在する。
【０１０６】
市販のＨＩＶ逆転写酵素阻害剤を用いて、ＨＩＶ逆転写酵素がある薬剤に対して示す「感受性」または別法として「耐性」の標準を設定する。現存の商業的ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤（エファビレンズ、ネンビラピンおよびデラビルジンを包含）は患者の中のＨＩＶウイルス集団に対する効果を経時的に失う可能性がある。その理由は、現存するＨＩＶウイルス集団、通常は主に野生型ＨＩＶ逆転写酵素が個々のＨＩＶ逆転写酵素阻害剤の存在による圧力下で変異を起こして異なる変異体になりそしてその変異体が同じＨＩＶ逆転写酵素阻害剤に対してほとんど感受性を示さなくなることによる。このような現象が起こった場合、それは耐性変異体と呼ばれる。そのような変異体はある種の特別なＨＩＶ逆転写酵素阻害剤に耐性を示すばかりでなくまた他の複数の市販ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤にも耐性を示し、それは多剤耐性ＨＩＶ逆転写酵素と呼ばれる。ある変異体が特別なＨＩＶ逆転写酵素阻害剤に対して示す耐性を表す１つの方法は、前記ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤が変異ＨＩＶ逆転写酵素に対して示すＥＣ５０と前記ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤が野生型ＨＩＶ逆転写酵素に対して示すＥＣ５０の間の比率を取る方法である。前記比率はまたフォールドチェンジインレジスタンス（ｆｏｌｄ  ｃｈａｎｇｅ  ｉｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）（ＦＲ）とも呼ばれる。ＥＣ５０値は、細胞の５０％をウイルスの細胞変性効果から保護するに要する当該化合物の量を表す値である。
【０１０７】
病院で生じる変異体の多くはネビラピン、エファビレンズ、デラビルジンの如き市販のＨＩＶ逆転写酵素阻害剤に対して１００以上のフォールドレジスタンスを示す。ＨＩＶ逆転写酵素の臨床的に関連した変異体は、コドン位置１００、１０３および１８１の所に変異を有することで特徴づけ可能である。本明細書で用いる如きコドン位置は、蛋白質配列の中のアミノ酸の位置を意味する。位置１００、１０３および１８１の所の変異は非ヌクレオシド系ＲＴ阻害剤に関係している（Ｄ’Ａｑｕｉｌａ他、Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  ＨＩＶ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２００２、１０、１１−１５）。そのような臨床関連変異ＨＩＶ逆転写酵素の例を表１に挙げる。
【０１０８】
【表１】
2007538049.tif 000013
【０１０９】
興味の持たれる群の化合物は、少なくとも１種の変異ＨＩＶ逆転写酵素に対して０．０１から１００の範囲、適切には０．１から１００の範囲、より適切には０．１から５０の範囲、更により適切には０．１から３０の範囲のフォールドレジスタンスを示す式（Ｉ）で表される化合物である。特に、少なくとも１種の変異ＨＩＶ逆転写酵素に対して０．１から約２０の範囲のフォールドレジスタンスを示す式（Ｉ）で表される化合物に興味が持たれ、少なくとも１種の変異ＨＩＶ逆転写酵素に対して０．１から１０の範囲のフォールドレジスタンスを示す式（Ｉ）で表される化合物に更に大きな興味が持たれる。
【０１１０】
興味が持たれる群の化合物は、本明細書に記述する方法に従って測定して、ＨＩＶ逆転写酵素のアミノ酸配列の中に野生型配列と対比した時に１００、１０３および１８１から選択した位置の中の少なくとも１つの位置に変異、特に位置１００、１０３および１８１から選択した少なくとも２つの位置に変異を有するＨＩＶ種（ｇｅｎｂａｎｋ登録が例えばＭ３８４３２、Ｋ０３４５５、ｇｉ３２７７４２の種）に対して０．０１から１００の範囲のフォールドレジスタンスを示す式（Ｉ）で表される化合物である。前記興味の持たれる群の化合物の中で更により大きな興味が持たれる化合物は、０．１から１００の範囲、特に０．１から５０の範囲、より特別には０．１から３０の範囲内のフォールドレジスタンスを示す化合物である。前記興味の持たれる群の化合物の中で最も興味の持たれる化合物は、０．１から２０の範囲、特に０．１から１０の範囲内のフォールドレジスタンスを示す化合物である。
【０１１１】
１つの態様は、少なくとも１種の臨床関連変異ＨＩＶ逆転写酵素に対して上述した範囲内のフォールドレジスタンスを示す本発明の化合物に関する。
【０１１２】
特別なサブグループの化合物は、本明細書に記述する方法に従ってインビトロ選別を受けさせた時に野生型ウイルスに比べてＩＣ５０が１μＭ以下、適切にはＩＣ５０が１００ｎＭ以下の式（Ｉ）で表される化合物である。
【０１１３】
本化合物が現在公知のＲＴ阻害剤の圧力下で変異を起こした逆転写酵素（ＲＴ）を有するＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＳＩＶおよびＨＩＶウイルスを阻害する能力を有することに加えて現在公知のＲＴ阻害剤と交差耐性を示さないことは、本化合物を公知ＮＮＲＴＩおよびＮＲＴＩと比較した時に本化合物がＲＴ酵素と結合する様式がそれらが結合する様式と異なることを示している。作用様式が異なることを示す他の指標は、本発明の化合物をＡＴＰ存在下で投与した時の活性が高くかつヌクレオシドと競合する挙動を示すことで分かるであろうように本発明の化合物がリボヌクレオチド感受性を示す点にある。従って、本発明の化合物はヌクレオシド競合性逆転写酵素阻害剤であると分類分けすることができる。
【０１１４】
本発明の化合物は抗レトロウイルス特性、特にヒトにおける後天性免疫不全症候群（エイズ）の病因媒体であるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に対して抗レトロウイルス特性を示す。ＨＩＶウイルスは優先的にＣＤ４受容体含有細胞、例えばヒトＴ４細胞などに感染してそれらを崩壊させるか或はそれらの正常な機能、特に免疫系の調整を変化させる。その結果として、感染した患者はＴ４細胞の数が激減し、その上、Ｔ４細胞が異常な挙動を示すようになる。従って、免疫防御系が感染および／または腫瘍を防除することができなくなりそしてＨＩＶに感染した被験体は一般に日和見感染、例えば肺炎などまたは癌などで死亡する。ＨＩＶ感染に伴う他の病気には、血小板減少症、カポジ肉腫および進行性脱髄で特徴づけられる中枢神経系感染（結果として認知症および進行性構音障害、運動失調および見当識障害などの如き症状が現れる）が含まれる。ＨＩＶ感染は更にまた抹消神経障害、進行性全身性リンパ節腫（ＰＧＬ）およびエイズ関連症候群（ＡＲＣ）も伴う。ＨＩＶウイルスはまたＣＤ８受容体含有細胞にも感染する。ＨＩＶウイルスの他の標的細胞には小グリア細胞、樹枝状細胞、Ｂ細胞およびマクロファージが含まれる。
【０１１５】
本発明の化合物またはこれのサブグループのいずれもそのような好ましい薬理学的特性を有することから、上述した病気に対抗する薬剤としてか或はそれの予防で使用可能であるか、或は上述した病気の治療または予防方法で使用可能である。前記薬剤としての使用または治療方法は、式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループに属する化合物をＨＩＶ感染に伴う病気の予防または治療に有効な量でＨＩＶに感染した被験体、特にヒト患者に全身投与することを包含する。
【０１１６】
本発明は、さらなる面において、式（Ｉ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれかをＨＩＶ感染または感染に伴う病気を予防、治療または防除するに有用な薬剤を製造する時に用いることに関する。
【０１１７】
本発明は、別の面において、式（Ｉ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれかをＨＩＶウイルス、特に変異ＨＩＶ逆転写酵素を有するＨＩＶウイルス、より特別には多剤耐性変異ＨＩＶ逆転写酵素を有するＨＩＶウイルスの複製を阻害するに有用な薬剤を製造する時に用いることに関する。
【０１１８】
本発明は、更に別の面において、式（Ｉ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれかをＨＩＶウイルスの逆転写酵素が変異を起こしたＨＩＶウイルス、特に多剤耐性変異ＨＩＶ逆転写酵素を有するＨＩＶウイルスによる感染に伴う病気を予防、治療または防除するに有用な薬剤を製造する時に用いることに関する。
【０１１９】
式（Ｉ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれもまた哺乳動物におけるＨＩＶ感染または感染に伴う病気を予防、治療または防除する方法で用いるにも有用であり、この方法は、前記哺乳動物に式（Ｉ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれかを有効量で投与することを包含する。
【０１２０】
別の面において、式（Ｉ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれも哺乳動物における変異ＨＩＶウイルスによる感染または変異ＨＩＶウイルス感染に伴う病気を予防、治療または防除する方法で用いるに有用であり、この方法は、前記哺乳動物に式（Ｉ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれかを有効量で投与することを包含する。
【０１２１】
別の面において、式（Ｉ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれも哺乳動物における多剤耐性ＨＩＶウイルスによる感染またはそれの感染に伴う病気を予防、治療または防除する方法で用いるに有用であり、この方法は、前記哺乳動物に式（Ｉ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれかを有効量で投与することを包含する。
【０１２２】
更に別の面において、式（Ｉ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれもＨＩＶウイルス、特に変異ＨＩＶ逆転写酵素を有するＨＩＶウイルス、より特別には多剤耐性変異ＨＩＶ逆転写酵素を有するＨＩＶウイルスの複製を阻害する方法で用いるに有用であり、これは、それを必要としている哺乳動物に式（Ｉ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれかを有効量で投与することを包含する。
【０１２３】
本発明の方法に記述する如き哺乳動物は好適にはヒトである。
【０１２４】
本発明の化合物はまたＨＩＶを含有するか或はＨＩＶに接触したと思われる生体外サンプルを阻害する時にも使用可能である。従って、本化合物はＨＩＶを含有するか或は含有すると思われるか或はＨＩＶに接触したと思われる体液サンプルに存在するＨＩＶを阻害する目的で使用可能である。
【０１２５】
本化合物を製造する個々の反応手順を以下に記述する。以下に記述する製造では、反応生成物を媒体から単離してもよく、そして必要ならば、本技術分野で一般に公知の方法論、例えば抽出、結晶化、磨り潰しおよびクロマトグラフィーなどに従って精製を実施してもよい。
【０１２６】
Ｘが基ＮＲ２である式（Ｉ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ｂ）で表すことができる］の調製は、以下の反応スキームに概略を示すように、式（ＩＩ）で表される中間体に適切なＮ−アルキル化剤を用いたＮ−アルキル置換を受けさせることで実施可能である。式（ＩＩ−ａ）で表される中間体はＲ２置換基が水素である式（Ｉ）で表される化合物の類似物である。
【０１２７】
【化１１】
2007538049.tif 000014
【０１２８】
１つの態様におけるＮ−アルキル化用反応体は、Ｗが脱離基である式Ｒ２−Ｗ（ＩＩＩ−ａ）で描写可能な反応体である。適切な脱離基はハロ、特にクロロ、ブロモおよびヨード、または他の脱離基、例えばスルホネート、例えばトシレート、メシレートなどである。この種類のＮ−アルキル置換反応は適切な塩基、例えばアルカリ金属の水素化物、例えば水素化ナトリウムもしくはカリウムなど、またはアルカリもしくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩または水素炭酸塩など、例えば炭酸ナトリウムもしくはカリウム、水酸化ナトリウムもしくはカリウム、水酸化カルシウム、炭酸水素ナトリウムもしくはカリウムなどの存在下の適切な溶媒中で実施可能である。
【０１２９】
式（Ｉ−ｂ）で表される化合物の数種の調製をまた適宜還元アミノ化反応で実施することも可能であり、そのような反応は、中間体（ＩＩ−ａ）と中間体Ｒ２−ａ＝Ｏ（ＩＩＩ−ｂ）［ここで、Ｒ２−ａはＲ２と同じ意味を有するが、但しそれはケトン官能のアルデヒドを生じ得る炭素原子を持つことを条件とする］を反応させることを包含する。この反応は水素および適切な触媒、特に貴金属触媒、例えばＰｄまたはＰｔなどの存在下で通常は適切な溶媒、例えばエーテルまたはアルコールなど中で実施可能である。
【０１３０】
また、Ｒ２基をエポキシドから生じさせることでＲ２基のいくつかを導入することも可能である。この種類の反応は特にＲ２が基（ｂ−３）、（ｂ−４）または（ｂ−５）である場合にＲ２基を導入するに適する。
【０１３１】
【化１２】
2007538049.tif 000015
【０１３２】
例えば、Ｒ２が基（ｂ−３）［ここで、ｐは１でありそして基−ＮＲａＲｂはＲ１５の中の特定の基、例えば−ＮＲ１６ａＲ１６ｂ、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、基（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）または（ａ−５）であり、ここで、前記複素環、例えばピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニルなどはいずれもＣｑＨ２ｑ部分上に窒素原子を通して置換されている］である式（Ｉ−ｂ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ｃ−１）で表すことができる］の調製は、Ｒ２が水素である式（ＩＩ−ａ）で表される中間体と式（ＩＩＩ−ｃ）で表されるエポキシドを反応させることで実施可能である。アルコール（Ｃ−ＯＨ）をアミン（Ｃ−Ｎ）に変化させるに適した反応を用いて、前記の結果として得た式（ＩＶ−ａ）で表される中間体を−ＮＲａＲｂがこの上に示した如くである式（Ｉ−ｃ−１）で表される化合物に変化させることができる。そのアルコール基を適切な脱離基に変化させた後、アミンＨ−ＮＲａＲｂと反応させる。代替の実施では、アルコール基をアゾジカルボキシレート／トリフェニルホスフィン反応体、例えばジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）などを用いた光延型反応に続く適切なアミンを用いた反応でアミン結合に変化させることも可能である。そのようにして得た式（Ｉ−ｃ−１）で表される化合物にＯ−アルキル置換またはＯ−アシル化を受けさせることでＲ１４が水素以外である化合物（Ｉ−ｃ−１）の類似物を得ることができる。
【０１３３】
ヒドロキシルをアミノに変化させる反応、例えばこの上に記述した光延反応などを用いた同様な方法で中間体（ＩＩ）をエポキシド（ＩＩＩ−ｄ）と反応させることでエポキシド（ＩＶ−ｂ）を得る。後者とアミンを以下の反応スキームに概略を示すようにして反応させることで式（Ｉ−ｃ−２）で表される化合物を得る。また、この式（Ｉ−ｃ−２）で表される化合物にＯ−アルキル置換またはＯ−アシル化をこの上のパラグラフに記述した如く受けさせることも可能である。
【０１３４】
【化１３】
2007538049.tif 000016
【０１３５】
代替手順として、中間体（ＩＩ−ａ）を式
【０１３６】
【化１４】
2007538049.tif 000017
【０１３７】
で表されるエポキシドと反応させることでＲ２が基（ｂ−３）［ここで、Ｒ１５はアミノ置換基−ＮＲａＲｂである］である式（Ｉ）で表される化合物を直接得ることも可能である。
【０１３８】
また、式（ＩＶ−ｂ）で表される中間体をアルカノールアミンと反応させることで式（Ｉ−ｃ−３）で表される化合物を得た後、それを還化させて化合物（Ｉ−ｃ−４）［これはＲ２が式（ａ−４）で表される基で置換されているアルキルである式（Ｉ）で表される化合物である］を得ることも可能である。この還化は酸、例えば塩酸などの存在下で水を除去するか或は適切な脱水剤、例えばスルホニルアミド、例えばアリールスルホニルイミダゾールなどの存在下で実施可能である。これらの反応を以下の反応スキームに示し、スキーム中のＲａはＲ１３ａの意味を有するが、但しそれは水素以外であることを条件とする。ＲａはまたＮ−保護基であってもよく、これを後で除去することでＲ１３ａが水素である化合物を得ることができる。
【０１３９】
【化１５】
2007538049.tif 000018
【０１４０】
Ｒ２が基（ｂ−４）［ここで、Ｒ１４は水素である］である式（Ｉ）で表される化合物である式（Ｉ−ｄ）で表される化合物の調製は、以下の反応スキームに概略を示すように、式（ＩＩ）で表される中間体を用いて出発してこれをエチレンオキサイドと反応させることで式（Ｖ）で表される中間体を得た後にさらなるエチレンオキサイド部分を制御して付加させることで実施可能である。
【０１４１】
【化１６】
2007538049.tif 000019
【０１４２】
その結果として得た化合物（Ｉ−ｄ）にアルキル置換を受けさせることでＲ１４基が水素以外である（ｂ−４）基を有する式（Ｉ）で表される化合物を生じさせることができる。さもなければ、アルコールをアミンに変化させる適切な反応を用いて前記化合物（Ｉ−ｄ）を相当するアミン（ｂ−５）に変化させることも可能である。
【０１４３】
本発明のさらなる面は、式（ＩＶ−ａ）、（ＩＶ−ｂ）および（Ｖ）で表される中間体が新規な化合物であることに関する。前記式（ＩＶ−ａ）および（Ｖ）で表される中間体も前記式（Ｉ）で表される化合物と同様なＨＩＶ阻害特性を有することを見いだした。従って、本発明は、さらなる面において、この上に示した構造式の式（ＩＶ−ａ）または（ＩＶ−ｂ）で表される化合物またはこれの酸付加塩または立体異性体を提供する。そのような酸付加塩は前記式（Ｉ）で表される化合物に関して記述したそれらと同じである。薬学的に受け入れられる酸付加塩が好適である。式（ＩＶ−ａ）および（Ｖ）で表される中間体を適切な薬製剤に調製してもよく、そしてそれらを前記式（Ｉ）で表される化合物に関して記述した使用および方法と同様な様式で用いてもよい。
【０１４４】
Ｒ２が−ＣＯＯＲ４基で置換されているフェニル基である式（Ｉ）で表される化合物は適切なＮ−アリール置換反応で得ることができる。この反応手順では、中間体（ＩＩ−ａ）を適切に置換されているアリール基と反応させる。
【０１４５】
Ｒ２が基（ｂ−１）である化合物の調製は、適切な脱離基を有するピロリジン、ピペリジンまたはホモピペリジン誘導体から出発して実施可能である。同様に、Ｒ２が基（ｂ−２）である化合物の調製も適切な脱離基を有するモルホリンから出発して実施可能である。必要ならば、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジンまたはモルホリン基が有する窒素原子を適切なＮ−保護基（例えばベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニルなど）で保護しておいてもよく、それを後で除去する。
【０１４６】
Ｒ２がこの上に示したように−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９Ｒ１０、基（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）または（ａ−５）から選択される基で置換されているＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキルである式（Ｉ−ｂ）で表される化合物の調製は、中間体（ＩＩ）を用いて出発してこれと脱離基を２個持つＣ１−１０アルカン、Ｃ２−１０アルケニルまたはＣ３−７シクロアルカンを前記脱離基の中の一方のみが置換されるように制御した様式で反応させることを通して実施可能である。その後、そのようにして得た中間体を適切なアミンと反応させることで２番目の脱離基に置換を受けさせる。例えば、（ＩＩ）を二ハロゲン化Ｃ１−１０アルカンジイルと反応させた後にアミンＨ−ＮＲ７Ｒ８、Ｈ−ＮＲ９Ｒ１０または別のアミンと反応させてもよい。いくつかまたは数種の官能基を保護しそして後で保護基を除去する他の同様な変法を用いることも可能である。
【０１４７】
ＸがＯでありそしてＲ２がシアノである式（Ｉ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ｄ）で表す］の調製は以下の反応スキームに概略を示すようにして実施可能である。
【０１４８】
【化１７】
2007538049.tif 000020
【０１４９】
中間体である３−ヒドロキシベンゾフラン（ＶＩ−ａ）と適切なアニリン誘導体を縮合させる結果として３−フェニルアミノベンゾフラン（ＶＩ−ｂ）を生じさせる［Ｖ．Ａ．Ａｚｉｍｏｖ、Ｓ．Ｙｕ．Ｒｙａｂｏｖａ、Ｌ．Ｍ．ＡｌｅｋｓｅｅｖａおよびＶ．Ｇ．Ｇｒａｎｉｋ、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ２０００、３６、１２７２−１２７５］。（ＶＩ−ａ）から（ＶＩ−ｂ）への変換を典型的には適切な溶媒、例えば炭化水素、例えばトルエンなど中で典型的には触媒量の酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸などを存在させて実施する。その３−フェニルアミノベンゾフラン（ＶＩ−ｂ）にホルミル化を例えばオキシ塩化燐をＤＭＦ中で用いることなどで受けさせた後、加水分解を受けさせる。そのホルミル化誘導体（ＶＩ−ｃ）から化合物（ＶＩ−ｄ）への変換をシアノアセテート誘導体を典型的には適切な溶媒、例えばアルコール、例えばイソプロパノールなどに入れて用いて塩基、好適には第三級アミン塩基、例えばトリエチルアミンなどを存在させて起こさせることができる。その後、中間体（ＶＩ−ｄ）の環化を高温で起こさせることで化合物（ＶＩ−ｅ）を生じさせる。この環化反応に適切な溶媒はグリコール、例えばエチレングリコールなどである。
【０１５０】
この合成経路を用いてまたＲ１がシアノ以外である化合物（Ｉ−ｅ）の類似物、特にＲ１がＣ１−４アルキルオキシカルボニルである化合物（Ｉ−ｅ）の調製を（ＶＩ−ｃ）とジ（Ｃ１−４アルキル）マロン酸エステルの反応で実施することも可能である。
【０１５１】
ＸがＳである式（Ｉ）で表される化合物の調製は、中間体（ＶＩ−ａ）の硫黄類似物、即ち３−ヒドロキシベンゾチエンを用い、この上に概略を示した同じ手順に従って化合物（Ｉ−ｅ）の硫黄類似物を生じさせることで実施可能である。本技術分野で公知の酸化手順、例えば適切な過酸化物による処理などを用いて後者を相当するスルホキサイド（ＸがＳＯである）またはスルホン（ＸがＳＯ２である）に変化させることができる。
【０１５２】
本技術分野で公知の変換技術を用いて前記式（Ｉ）で表される化合物をいろいろな置換基を有する式（Ｉ）で表される他の化合物に移行させることも可能である。例えば、Ｒ３がニトロである式（Ｉ）で表される化合物に還元を受けさせることでＲ３をアミノにした後、それにさらなる誘導体化を受けさせてもよい。変換反応のさらなる例を実験部分に示す。
【０１５３】
Ｒ１がシアノである式（Ｉ）で表される化合物に加水分解を受けさせることでＲ１がヒドロキシカルボニルである相当する式（Ｉ）で表される化合物を生じさせた後、それにエステル化を受けさせることでＲ１がＣ１−４アルキルオキシカルボニルである式（Ｉ）で表される化合物を得ることができる。カルボキシルをアミドに変化させるか或はアルキルエステルをアミドに変化させる本技術分野で公知の変換反応を用いて、その後者、即ちヒドロキシカルボニル誘導体を相当するアミドに変化させることができる。
【０１５４】
本技術分野で公知のエステル化手順を用いることで、−ＣＯＯＲ４基［ここで、Ｒ４は水素である］を有する式（Ｉ）で表される化合物を相当するエステルに変化させることができる。その逆に、適切な加水分解手順、例えば酸または塩基媒体中で起こさせる加水分解などでエステルを遊離酸に変化させることも可能である。
【０１５５】
チオモルホリニル基を有する式（Ｉ）で表される化合物に適切な有機もしくは無機過酸化物を用いた酸化を受けさせることで相当する１−オキソチオモルホリニルまたは１，１−ジオキソチオモルホリニル含有化合物を生じさせることができる。適切な無機過酸化物には、例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムなどが含まれ、適切な有機過酸化物には過酸、例えば過安息香酸またはハロ置換過安息香酸、例えば３−クロロ−過安息香酸など、過アルカン酸、例えば過酢酸など、アルキルヒドロパーオキサイド、例えばｔ−ブチルヒドロパーオキサイドなどが含まれ得る。好適には、制御した酸化手順を用いることで１−オキソチオモルホリニル類似物を得る。
【０１５６】
また、三置換窒素をＮ−オキサイド形態に変化させるに適することが本技術分野で公知の手順に従って式（Ｉ）で表される化合物を相当するＮ−オキサイド形態に変化させることも可能である。前記Ｎ−オキサイド化反応は一般に前記式（Ｉ）で表される出発材料を適切な有機もしくは無機過酸化物と反応させることで実施可能である。適切な無機過酸化物には、例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムなどが含まれ、適切な有機過酸化物には過酸、例えば過安息香酸またはハロ置換過安息香酸、例えば３−クロロ−過安息香酸など、過アルカン酸、例えば過酢酸など、アルキルヒドロパーオキサイド、例えばｔ−ブチルヒドロパーオキサイドなどが含まれ得る。適切な溶媒は、例えば水、低級アルカノール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエンなど、ケトン、例えば２−ブタノンなど、ハロゲン置換炭化水素、例えばジクロロメタンなど、およびそのような溶媒の混合物である。
【０１５７】
本化合物に存在する塩基性窒素に第四級化を本技術分野で公知の手順に従って本分野の通常の技術者に公知の作用剤のいずれかを用いて受けさせることも可能であり、そのような作用剤には例えば低級アルキルのハロゲン化物、硫酸ジアルキル、長鎖ハロゲン化物およびハロゲン化アラルキルが含まれる。
【０１５８】
前記式（Ｉ）で表される化合物の調製で用いるいろいろな中間体は公知化合物である一方、他の化合物は公知化合物の類似物であり、それらは本分野の技術者が容易に利用できる本技術分野で公知の方法を修飾した下記の方法に従って調製可能である。中間体のいろいろな調製を本明細書の以下にいくらかより詳細に示す。以下の反応スキームにおける基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎは、前記式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかに関して示した意味を有する。Ｗは脱離基、例えばトシル、メシル、ハロ、特にクロロまたはブロモを表す。
【０１５９】
式（ＩＩ）で表される中間体の調製は、以下の反応スキームに概略を示すようにして実施可能である。
【０１６０】
【化１８】
2007538049.tif 000021
【０１６１】
中間体（ＩＩ）の合成では、１−Ｃ１−４アルキルカルボニル−３−ヒドロキシ−インドール（ＶＩＩ−ａ）から出発して、これを置換アニリンと縮合させて３−（フェニルアミノ）インドール（ＶＩＩ−ｂ）を生じさせる。前記縮合反応は酸性環境、例えば酸性溶媒、例えば酢酸などを用いるか或は溶媒、例えばトルエン、ベンゼン、アルコールなどを適切な酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸などの存在下で用いて高温で実施可能である。次に、中間体（ＶＩＩ−ｂ）に脱アシルを塩基、例えばトリエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムまたは炭酸カリウムなどを適切な溶媒、例えばメタノールまたはエタノールなど中で用いて好適には高温で受けさせることで中間体（ＶＩＩ−ｃ）を生じさせる。中間体（ＶＩＩ−ｃ）にホルミル化を例えばビルスメイヤー（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ）反応などを適用して受けさせる結果としてインドールアルデヒド（ＶＩＩ−ｄ）を生じさせる。中間体（ＶＩＩ−ｄ）と反応体（ＶＩＩ−ｅ）を縮合させる結果として中間体（ＶＩＩ−ｆ）を生じさせる。（ＶＩＩ−ｅ）中の基Ｐ１、Ｐ２およびＲｃは、中間体（ＶＩＩ−ｆ）を得る目的で用いる反応の種類に応じていろいろな意味を持ち得る。１つの態様では、前記縮合を式Ｒ１−ＣＨ２−ＣＯＯＲｃで表される置換酢酸エステル［これは、Ｐ１がＲ１であり、Ｐ２がＨでありそしてＲｃがＣ１−６アルキルまたはアリールＣ１−６アルキルである中間体（ＶＩＩ−ｅ）である］を用いたＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ型の反応で塩基、例えばトリエチルアミン、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、ピペリジンなどを用いて幅広く多様な溶媒中で実施可能である。別法として、ウィッティヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応またはウィッティヒ−ホーナー（Ｈｏｒｎｅｒ）反応を用いることも可能である。前者の場合にはウィッティヒ型反応体、例えばトリフェニルホスホニウミリドなどを用いる。ウィッティヒ変換を反応に不活性な適切な溶媒、例えばエーテルなど中でトリフェニルホスフィンおよび式Ｒ１−ＣＨ（ハロ）−ＣＯＯＲ４ａで表されるハロアシティックアシッド（ｈａｌｏ  ａｃｉｔｉｃ  ａｃｉｄ）エステルから出発して実施する。ウィッティヒ−ホーナー反応の実施では、ホスホネート、例えば式ジ（Ｃ１−６アルキルオキシ）−Ｐ（＝Ｏ）−ＣＨ（Ｒ１）−ＣＯＯＲ４ａで表される反応体などを用いて塩基、好適には強塩基の存在下の非プロトン性有機溶媒中で実施する。その後、中間体（ＶＩＩ−ｆ）の環化を高温の溶媒、例えばエチレングリコール、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイド、グライム、ジグライムなど中で起こさせることで中間体（ＩＩ）を生じさせる。
【０１６２】
この上に示した反応スキームに挙げた方法の中の反応段階の順を変えることも可能である。例えば、脱アシルを実施する前にホルミル化を実施することも可能である。
【０１６３】
このような合成経路は特にＲ１がシアノである式（ＩＩ）で表される中間体を製造しようとする時に有用である。それを用いてまたＲ１がアミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、Ｎ−（アリール）−Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｈｅｔ１またはＨｅｔ２である中間体を製造することも可能である。この反応経路で得た式（ＩＩ）で表される中間体に官能基変換反応、例えばシアノをカルボキシルに変化させる加水分解、カルボキシルをアミドに変化させる変換などを受けさせることで、それをＲ１が他の意味を有する式（ＩＩ）で表される類似中間体に変化させることも可能である。
【０１６４】
その上、そのような合成経路は特にＲ３がニトロまたはシアノである式（ＩＩ）で表される中間体を調製する時にも有用である。１つの態様におけるＲ３はパラ−ニトロであり、そのような方法ではパラ−ニトロアニリンを用いて出発する。
【０１６５】
別法として、式（ＩＩ−ａ）で表される中間体［これはＲ１がシアノである式（ＩＩ）で表される中間体である］の調製を以下の反応スキームに概略を示すようにして実施することも可能である。
【０１６６】
【化１９】
2007538049.tif 000022
【０１６７】
この上に示した反応スキームに記述したようにして生じさせた中間体（ＶＩＩ−ｂ）と塩化クロロアセチルまたはこれの機能的誘導体を適切には高温で反応させることで式（ＶＩＩＩ−ａ）で表される中間体を生じさせる。後者の式（ＶＩＩＩ−ａ）で表される中間体に脱保護を適切な塩基、例えばトリエチルアミン、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムなどを用いてメタノールまたはエタノールの如き溶媒中で受けさせる。そのようにして生じさせた中間体（ＶＩＩＩ−ｂ）にシアン化カリウムまたはシアン化テトラブチルアンモニウムを用いた変換を受けさせることで相当するシアノ誘導体（ＶＩＩＩ−ｂ）を生じさせる。このシアノ誘導体（ＶＩＩＩ−ｂ）の環化を最初にＰＯＣｌ３をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で用いたビルスメイヤーホルミル化に続く環化を包含する２段階手順で起こさせることで中間体（ＩＩ−ａ）を生じさせる。
【０１６８】
式（ＩＩ−ｂ）で表される中間体［これはＲ１が水素である式（ＩＩ）で表される中間体である］の調製は以下の反応スキームに概略を示すようにして実施可能である。
【０１６９】
【化２０】
2007538049.tif 000023
【０１７０】
このような合成経路は特にＲ３がシアノ、ニトロまたはＣ１−６アルキルオキシカルボニルである式（Ｉ）で表される化合物の調製で用いるに有用である。
【０１７１】
この上に概略を示したようにして生じさせた中間体（ＶＩＩ−ｂ）と無水酢酸を触媒、例えばピリジンまたはジメチルアミノピリジンなどの存在下で適切には高温で反応させることで式（ＩＸ−ａ）で表される中間体を生じさせる。そのようにして生じさせた式（ＩＸ−ａ）で表される中間体にビルスメイヤー反応を用いたホルミル化をＰＯＣｌ３をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で用いて受けさせることで中間体（ＩＸ−ｂ）を生じさせた後、更に、それの環化を例えば酸水溶液環境、例えばＨＣｌ水溶液中などで起こさせることで中間体（ＩＩ−ｂ）を生じさせることができる。
【０１７２】
本技術分野で公知の官能基変換反応を用いることで式（ＩＩ−ａ）または（ＩＩ−ｂ）で表される中間体を式（ＩＩ）で表される他の中間体に変化させることができる。例えば、Ｒ３がＢｒの場合、複素環式ホウ酸塩およびパラジウムを用いてＢｒを複素環式環に変化させることができる。さもなければ、Ｒ３がＣ１−６アルキルオキシカルボニルの場合、加水分解反応を用いて前記基を相当するカルボン酸またはアミドに変化させることができるか或はエステルまたはカルボン酸のそれぞれにアミド反応を受けさせることも可能である。また、Ｒ３がシアノの場合、本技術分野で公知の環化手順を用いて、それを複素環、例えばテトラゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリルなどに変化させることができる。
【０１７３】
本発明の化合物は本質的に薬剤としてか、互いの混合物としてか或は薬製剤の形態で動物、好適には哺乳動物、特にヒトで用いることができる。
【０１７４】
従って、本発明は式（Ｉ）で表される化合物の中の少なくとも１種を活性剤として有効量で含有することに加えて通常の薬学的に無毒の賦形剤および助剤も含有する薬製剤にも関する。そのような薬製剤に含有させる式（Ｉ）で表される化合物の量は０．１から９０重量％であってもよい。そのような薬製剤の調製は本分野の技術者に本質的に公知の様式で実施可能である。この目的で、式（Ｉ）で表される化合物を１種以上の固体状もしくは液状薬学的賦形剤および助剤および望まれるならば他の薬学的に活性な化合物と組み合わせて一緒にすることで適切な投与形態もしくは投薬形態物にした後、それを薬製品としてヒト用薬剤または獣医学用薬剤として用いてもよい。
【０１７５】
本発明に従う化合物を含有させた薬剤の投与は経口、非経口、例えば静脈内、直腸、吸入または局所投与などで実施可能であるが、好適な投与経路は個々のケース、例えば治療すべき疾患の個々の過程などに依存する。経口投与が好適である。
【０１７６】
本分野の技術者は、専門知識を基にして、所望の薬製剤に適した助剤を周知している。溶媒に加えてまたゲル形成剤、座薬基材、錠剤助剤および他の活性化合物担体、抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、風味矯味薬、防腐剤、可溶化剤、持続性薬効果を達成する作用剤、緩衝用物質または着色剤なども有用である。
【０１７７】
また、本発明の化合物と抗レトロウイルス性化合物の組み合わせも使用可能である。従って、ＨＩＶ感染およびＨＩＶ感染に伴う病気、例えば後天性免疫不全症候群（エイズ）またはエイズ関連症候群（ＡＲＣ）などを予防、防除または治療する目的で、本発明の化合物を例えば結合阻害剤、融合阻害剤、共受容体結合阻害剤、ＲＴ阻害剤、ヌクレオシド系ＲＴＩ、ヌクレオチド系ＲＴＩ、ＮＮＲＴＩ、ＲＮＡ分解酵素Ｈ阻害剤、ＴＡＴ阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ブリコシル化阻害剤、侵入阻害剤などと組み合わせて共投与してもよい。
【０１７８】
そのような組み合わせはいずれも相乗効果をもたらす可能性があり、それによって、ウイルス感染およびそれに伴う症状を防止するか、実質的に軽減するか或は完全になくすことができる。
【０１７９】
従って、本発明は、さらなる面において、また、
（ａ）本発明の化合物、特に本明細書に定義する如き式（Ｉ）で表される化合物または本明細書に示すサブグループのいずれかの式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、塩、立体異性体形態、プロドラッグ、エステルまたは代謝産物と
（ｂ）別の抗レトロウイルス性化合物、特に別のＨＩＶ阻害剤、
を含有する組み合わせにも関する。
【０１８０】
加うるに、本発明は、
（ａ）本発明の化合物、特に本明細書に定義する如き式（Ｉ）で表される化合物または本明細書に示すサブグループのいずれかの式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、塩、立体異性体形態、プロドラッグ、エステルまたは代謝産物と
（ｂ）結合阻害剤、例えば硫酸デキストラン、スラミン、ポリアニオン、可溶ＣＤ４、ＰＲＯ−５４２、ＢＭＳ−８０６など、融合阻害剤、例えばＴ２０、Ｔ１２４９、ＲＰＲ  １０３６１１、ＹＫ−ＦＨ３１２、ＩＣ  ９５６４、５−ヘリックス、Ｄ−ペプチド  ＡＤＳ−Ｊ１など、共受容体結合阻害剤、例えばＡＭＤ  ３１００、ＡＭＤ−３４６５、ＡＭＤ７０４９、ＡＭＤ３４５１（Ｂｉｃｙｃｌａｍｓ）、ＴＡＫ  ７７９、Ｔ−２２、ＡＬＸ４０−４Ｃ、ＳＨＣ−Ｃ（ＳＣＨ３５１１２５）、ＳＨＣ−Ｄ、ＰＲＯ−１４０、ＲＰＲ１０３６１１など、ＲＴ阻害剤、例えばフォスカルネットおよびプロドラッグなど、ヌクレオシド系ＲＴＩ、例えばＡＺＴ、３ＴＣ、ＤＤＣ、ＤＤＩ、Ｄ４Ｔ、Ａｂａｃａｖｉｒ、ＦＴＣ、ＤＡＰＤ（Ａｍｄｏｘｏｖｉｒ）、ｄＯＴＣ（ＢＣＨ−１０６５２）、フォジブジン、ＤＰＣ  ８１７など、ヌクレオチド系ＲＴＩ、例えばＰＭＥＡ、ＰＭＰＡ（テノフォビル）など、ＮＮＲＴＩ、例えばネヴィラピン、デラビルジン、エファビレンズ、８および９−Ｃｌ  ＴＩＢＯ（チビラピン）、ロビリド、ＴＭＣ−１２５、ダピビリン、ＭＫＣ−４４２、ＵＣ７８１、ＵＣ  ７８２、Ｃａｐｒａｖｉｒｉｎｅ、ＱＭ９６５２１、ＧＷ４２０８６７Ｘ、ＤＰＣ  ９６１、ＤＰＣ９６３、ＤＰＣ０８２、ＤＰＣ０８３、カラノリド  Ａ、ＳＪ−３３６６、ＴＳＡＯ、４”−脱アミノＴＳＡＯ、ＭＶ１５０、ＭＶ０２６０４８、ＰＮＵ−１４２７２１など、ＲＮＡ分解酵素Ｈ阻害剤、例えばＳＰ１０９３Ｖ、ＰＤ１２６３３８など、ＴＡＴ阻害剤、例えばＲＯ−５−３３３５、Ｋ１２、Ｋ３７など、インテグラーゼ阻害剤、例えばＬ  ７０８９０６、Ｌ  ７３１９８８、Ｓ−１３６０など、プロテアーゼ阻害剤、例えばアムプレナビルおよびフォサムプレナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、インジナビル、ロピナビル、パリナビル、ＢＭＳ  １８６３１６、アタザナビル、ＤＰＣ  ６８１、ＤＰＣ  ６８４、チプラナビル、ＡＧ１７７６、モゼナビル、ＤＭＰ−３２３、ＧＳ３３３３、ＫＮＩ−４１３、ＫＮＩ−２７２、Ｌ７５４３９４、Ｌ７５６４２５、ＬＧ−７１３５０、ＰＤ１６１３７４、ＰＤ１７３６０６、ＰＤ１７７２９８、ＰＤ１７８３９０、ＰＤ１７８３９２、ＰＮＵ  １４０１３５、ＴＭＣ−１１４、マスリニックアシッド（ｍａｓｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）、Ｕ−１４０６９０など、グリコシル化阻害剤、例えばカスタノスペルミン、デオキシノジリマイシンなど、侵入阻害剤ＣＧＰ６４２２２など［本明細書では以降グループ（ｂ）に属する薬剤と呼ぶ］から選択される薬剤のいずれか、
を含有する組み合わせにも関する。
【０１８１】
１つの態様では、この上に示した如き材料（ａ）と（ｂ）を含有する組み合わせを提供するが、この場合の本発明の化合物は化合物（Ｉ−ａ）、これのＮ−オキサイド、塩、立体異性体形態、プロドラッグ、エステルまたは代謝産物である。
【０１８２】
別の態様では、この上に示した如き材料（ａ）と（ｂ）を含有する組み合わせを提供するが、ここでは、本発明の化合物を
１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
５−（２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エチル］−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、特に
５−（２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
およびこれらのＮ−オキサイド、塩および可能な立体異性体［これらのグループを本明細書では以降「化合物（Ｉ−ｆ）のグループ」と呼ぶ］から成る群から選択する。
【０１８３】
本発明の態様は、（ａ）本明細書に示す如き式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループ、特に式（Ｉ−ａ）で表される化合物のサブグループまたは化合物（Ｉ−ｆ）のグループのいずれかの化合物（Ｎ−オキサイド、塩、立体異性体形態、プロドラッグ、エステルおよび代謝産物を包含）の中の１種以上と（ｂ）下記：
（ｉ）１種以上の融合阻害剤、例えばＴ２０、Ｔ１２４９、ＲＰＲ  １０３６１１、ＹＫ−ＦＨ３１２、ＩＣ  ９５６４、５−ヘリックス、Ｄ−ペプチド  ＡＤＳ−Ｊ１、エンフビルチド（ＥＮＦ）、ＧＳＫ−８７３，１４０、ＰＲＯ−５４２、ＳＣＨ−４１７，６９０、ＴＮＸ−３５５、マラビロック（ＵＫ−４２７，８５７）など、好適には１種以上の融合阻害剤、例えばエンフビルチド（ＥＮＦ）、ＧＳＫ−８７３，１４０、ＰＲＯ−５４２、ＳＣＨ−４１７，６９０、ＴＮＸ−３５５、マラビロック（ＵＫ−４２７，８５７）など、
（ｉｉ）１種以上のヌクレオシド系ＲＴＩ、例えばＡＺＴ、３ＴＣ、ザルチタビン（ｄｄＣ）、ｄｄＩ、ｄ４Ｔ、Ａｂａｃａｖｉｒ（ＡＢＣ）、ＦＴＣ、ＤＡＰＤ（Ａｍｄｏｘｏｖｉｒ）、ｄＯＴＣ（ＢＣＨ−１０６５２）、フォジブジン、Ｄ−Ｄ４ＦＣ［ＤＰＣ  ８１７またはＲｅｖｅｒｓｅｔ（商標）］、アロブジン（ＭＩＶ−３１０またはＦＬＴ）、エルブシタビン（ＡＣＨ−１２６，４４３）など、好適には１種以上のヌクレオシド系ＲＴＩ、例えばＡＺＴ、３ＴＣ、ザルシタビン（ｄｄＣ）、ｄｄＩ、ｄ４Ｔ、Ａｂａｃａｖｉｒ（ＡＢＣ）、ＦＴＣ、ＤＡＰＤ（Ａｍｄｏｘｏｖｉｒ）、Ｄ−Ｄ４ＦＣ［ＤＰＣ  ８１７またはＲｅｖｅｒｓｅｔ（商標）］、アロブジン（ＭＩＶ−３１０またはＦＬＴ）、エルブシタビン（ＡＣＨ−１２６，４４３）など、
（ｉｉｉ）ヌクレオチド系ＲＴＩ、例えばＰＭＥＡ、ＰＭＰＡ（ＴＤＦまたはテノフォビル）またはテノフォビル  ジソプロキシル  フマレートなど、好適にはテノフォビルまたはテノフォビル  ジソプロキシル  フマレート、
（ｉｖ）１種以上のＮＮＲＴＩ、例えばネヴィラピン、デラビルジン、エファビレンズ、８および９−Ｃｌ  ＴＩＢＯ（チビラピン）、ロビリド、ＴＭＣ−１２５、４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−ベンゾニトリル（ＴＭＣ２７８またはＲ２７８４７４）、ダピビリン（Ｒ１４７６８１またはＴＭＣ１２０）、ＭＫＣ−４４２、ＵＣ７８１、ＵＣ  ７８２、Ｃａｐｒａｖｉｒｉｎｅ、ＱＭ９６５２１、ＧＷ４２０８６７Ｘ、ＤＰＣ  ９６１、ＤＰＣ９６３、ＤＰＣ０８２、ＤＰＣ０８３（またはＢＭＳ−５６１３９０）、カラノリド  Ａ、ＳＪ−３３６６、ＴＳＡＯ、４”−脱アミノＴＳＡＯ、ＭＶ１５０、ＭＶ０２６０４８、ＰＮＵ−１４２７２１など、好適には１種以上のＮＮＲＴＩ、例えばネヴィラピン、デラビルジン、エファビレンズ、ＴＭＣ−１２５、ＴＭＣ２７８、ＴＭＣ１２０、カプラビリン、ＤＰＣ０８３、カラノリド  Ａなど、
（ｖ）１種以上のプロテアーゼ阻害剤、例えばアムプレナビルおよびフォサムプレナビル、ロピナビル、リトナビル［ばかりでなくリトナビルとロピナビルの組み合わせ、例えばＫａｌｅｔｒａ（商標）］、ネルフィナビル、サキナビル、インジナビル、パリナビル、ＢＭＳ  １８６３１６、アタザナビル、ＤＰＣ  ６８１、ＤＰＣ  ６８４、チプラナビル、ＡＧ１７７６、モゼナビル、ＤＭＰ−３２３、ＧＳ３３３３、ＫＮＩ−４１３、ＫＮＩ−２７２、Ｌ７５４３９４、Ｌ７５６４２５、ＬＧ−７１３５０、ＰＤ１６１３７４、ＰＤ１７３６０６、ＰＤ１７７２９８、ＰＤ１７８３９０、ＰＤ１７８３９２、ＰＮＵ  １４０１３５、ＴＭＣ−１１４、マスリニックアシッド、Ｕ−１４０６９０など、特に１種以上のプロテアーゼ阻害剤、例えばアムプレナビルおよびフォサムプレナビル、ロピナビル、リトナビル［ばかりでなくリトナビルとロピナビルの組み合わせ］、ネルフィナビル、サキナビル、インジナビル、アタザナビル、チプラナビル、ＴＭＣ−１１４など、
から選択した１種以上のＨＩＶ阻害剤を含んで成る組み合わせである。
【０１８４】
本発明のさらなる面では、本明細書に示す如き式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループ、特に式（Ｉ−ａ）で表される化合物のサブグループまたは化合物（Ｉ−ｆ）のグループのいずれかの化合物（Ｎ−オキサイド、塩、立体異性体形態、プロドラッグ、エステルおよび代謝産物を包含）の中の少なくとも１種の化合物と他の少なくとも２種類の異なる抗レトロウイルス薬を含んで成る組み合わせを提供する。
【０１８５】
１つの態様は、前記他の異なる２種類の抗レトロウイルス薬が
（ｉ）２種類のヌクレオシド系転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、
（ｉｉ）ヌクレオシド系（ＮＲＴＩ）とヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤（ＮｔＲＴＩ）、
（ｉｉｉ）ＮＲＴＩとＮＮＲＴＩ、
（ｉｖ）ＮＲＴＩとプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、
（ｖ）２種類のＮＲＴＩとＰＩ、
（ｖｉ）ＮＲＴＩと融合阻害剤、
であるこの上のパラグラフに示した如き組み合わせである。
【０１８６】
この上のパラグラフに記述した組み合わせの中のＮＲＴＩ、ＮｔＲＴＩ、ＮＮＲＴＩ、ＰＩおよび融合阻害剤は、材料（ａ）と（ｂ）を含んで成る組み合わせである態様に関して上述したＮＲＴＩ、ＮｔＲＴＩ、ＮＮＲＴＩ、ＰＩおよび融合阻害剤（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）または（ｖ）の群から選択可能である。
【０１８７】
この上に挙げた組み合わせの中で特に興味の持たれる組み合わせは、式（Ｉ）または（Ｉ−ａ）で表される本発明の化合物、即ちこの上に示した如き化合物（Ｉ−Ｐ）のグループに属する化合物と
（１）エンフビルチド（ＥＮＦ）、ＧＳＫ−８７３，１４０、ＰＲＯ−５４２、ＳＣＨ−４１７，６９０、ＴＮＸ−３５５、マラビロック（ＵＫ−４２７，８５７）から選択した融合阻害剤、
（２）ネヴィラピン、デラビルジン、エファビレンズ、ＴＭＣ−１２５、ＴＭＣ２７８、ＴＭＣ１２０、カプラビリン、ＤＰＣ０８３、カラノリド  Ａから選択したＮＮＲＴＩ、
（３）ＡＺＴ、３ＴＣ、ザルシタビン（ｄｄＣ）、ｄｄＩ、ｄ４Ｔ、Ａｂａｃａｖｉｒ（ＡＢＣ）、ＦＴＣ、ＤＡＰＤ（Ａｍｄｏｘｏｖｉｒ）、Ｄ−Ｄ４ＦＣ［ＤＰＣ  ８１７またはＲｅｖｅｒｓｅｔ（商標）］、アロブジン（ＭＩＶ−３１０またはＦＬＴ）、エルブシタビン（ＡＣＨ−１２６，４４３）から選択したＮＲＴＩ、
（４）テノフォビルまたはテノフォビル  ジソプロキシル  フマレートから選択したＮｔＲＴＩ、
（５）アムプレナビルおよびフォサムプレナビル、ロピナビル、リトナビル［ばかりでなくリトナビルとロピナビルの組み合わせ］、ネルフィナビル、サキナビル、インジナビル、アタザナビル、チプラナビル、ＴＭＣ−１１４から選択したＰＩ、
（６）（３）に示した如きＮＲＴＩと（５）に示した如きＰＩ、
（７）（３）に示した如き異なる２種類のＮＲＴＩ、
（８）（３）に示した如きＮＲＴＩと（２）に示した如きＮＮＲＴＩ、
（９）（３）に示した如き異なる２種類のＮＲＴＩと（２）に示した如きＮＮＲＴＩ、
（１０）（３）に示した如き異なる２種類のＮＲＴＩと（５）に示した如きＰＩ、
（１１）（３）に示した如きＮＲＴＩと（４）に示した如きＮｔＲＴＩ、または
（１２）ＮＲＴＩと（１）に示した如き融合阻害剤、
を含んで成る組み合わせである。
【０１８８】
本発明のある種の態様は、３ＴＣを含有させていない本明細書に概略を示した如き組み合わせである。
【０１８９】
本発明は、また、（ａ）本発明の化合物、特に本明細書に定義する如き式（Ｉ）で表される化合物または本明細書に定義する如きサブグループのいずれかの式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、塩、立体異性体形態、プロドラッグ、エステルおよび代謝産物、または本明細書に示す如きサブグループのいずれかの化合物と（ｂ）別の抗レトロウイルス性化合物をレトロウイルス感染、例えばＨＩＶ感染などを治療、特に多剤耐性レトロウイルスによる感染を治療する時に同時、個別または逐次的に用いる目的で組み合わせ製剤として含有させた製品にも関する。
【０１９０】
この上に示した組み合わせはいずれも相乗効果を示す可能性があり、それによって、ウイルス感染およびそれに伴う症状を防止、実質的に軽減または完全になくすことができる。
【０１９１】
この上に記述した組み合わせまたは製品のいずれかを用いてＨＩＶ感染およびＨＩＶ感染に伴う病気、例えば後天性免疫不全症候群（エイズ）またはエイズ関連症候群（ＡＲＣ）などを予防、防除または治療することができる。従って、さらなる面では、ＨＩＶに感染したか或はＨＩＶに感染する危険性のある哺乳動物、特にヒトを治療する方法を提供し、この方法は、前記哺乳動物、特に前記ヒトに本明細書に示す如き組み合わせまたは製品を投与することを含んで成る。
【０１９２】
また、本発明の化合物を免疫賦活剤（例えばブロピリミン、抗−ヒトアルファインターフェロン抗体、ＩＬ−２、メチオニンエンケファリン、インターフェロンアルファおよびナルトレキソン）に加えて抗生物質（例えばペンタミジンイソチオレート）、サイトカイン（例えばＴｈ２）サイトカイン調節剤、ケモカインまたはケモカインの調節剤、ケモカイン受容体（例えばＣＣＲ５、ＣＸＣＲ４）、ケモカイン受容体の調節剤またはホルモン（例えば成長ホルモン）と一緒に組み合わせて投与することでＨＩＶ感染およびそれの症状を軽減、防除またはなくすことも可能である。そのような組み合わせ治療薬はいろいろな製剤の状態で同時にか、逐次的にか或は互いに独立して投与可能である。別法として、そのような組み合わせを単一の製剤として投与することも可能であり、それによって、活性材料が前記製剤から同時または個別に放出されるようにする。
【０１９３】
また、本発明の化合物を当該薬剤を個人に投与した後に起こる代謝を調節する調節剤と組み合わせて投与することも可能である。そのような調節剤には、シトクロム、例えばシトクロムＰ４５０の所の代謝を妨害する化合物が含まれる。シトクロムＰ４５０のイソ酵素が数種存在していて、それらの中の１つがシトクロムＰ４５０  ３Ａ４であることが知られている。リトナビルがシトクロムＰ４５０による代謝の調節剤の例である。そのような組み合わせ治療薬をいろいろな製剤の状態で同時、逐次的または互いに独立して投与してもよい。別法として、そのような組み合わせを単一の製剤として投与することも可能であり、それによって、活性材料が前記製剤から同時または個別に放出されるようにする。そのような調節剤の投与は本発明の化合物と同じまたは異なる比率で実施可能である。本発明の化合物に対する前記調節剤の重量比（調節剤：本発明の化合物）を好適には１：１以下、より好適には前記比率を１：３以下、適切には前記比率を１：１０以下、より適切には前記比率を１：３０以下にする。
【０１９４】
本発明の化合物を経口投与形態にする場合、これを適切な添加剤、例えば賦形剤、安定剤または不活性希釈剤などと混合した後、通常方法で適切な投与形態物、例えば錠剤、被覆錠剤、硬質カプセル、水溶液、アルコール溶液または油溶液などにする。適切な不活性担体の例はアラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、燐酸カリウム、ラクトース、グルコースまたは澱粉、特にコーンスターチである。この場合の調製は乾燥した粒子または湿った粒子の両方として実施可能である。適切な油状賦形剤または溶媒は植物もしくは動物油、例えばヒマワリ油またはタラ肝油などである。水溶液またはアルコール溶液に適した溶媒は水、エタノール、糖溶液またはこれらの混合物である。また、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールも他の投与形態物用のさらなる助剤として用いるに有用である。
【０１９５】
本活性化合物を皮下または静脈内投与する場合、望まれるならば、それをそれ用の通常の物質、例えば可溶化剤、乳化剤またはさらなる助剤と一緒にして溶液、懸濁液または乳液にする。また、前記式（Ｉ）で表される化合物に凍結乾燥を受けさせることも可能であり、その得た凍結乾燥品を例えば注射または輸液用製剤を製造する目的で用いてもよい。適切な溶媒は、例えば水、生理学的食塩溶液またはアルコール、例えばエタノール、プロパノール、グリセロールなどに加えてまた糖溶液、例えばグルコースまたはマンニトール溶液など、または別法として、この挙げたいろいろな溶媒の混合物である。
【０１９６】
エーロゾルまたはスプレーの形態で投与するに適した薬製剤は、例えば前記式（Ｉ）で表される化合物またはこれの生理学的に許容される塩を薬学的に受け入れられる溶媒、例えばエタノールまたは水または前記溶媒の混合物などに入れることで生じさせた溶液、懸濁液または乳液などである。必要ならば、そのような製剤にまた追加的に他の薬学的賦形剤、例えば界面活性剤、乳化剤および安定剤などばかりでなく噴射剤などを含有させることも可能である。そのような製剤に通常は本活性化合物を約０．１から５０％、特に約０．３から３重量％の濃度で含有させる。
【０１９７】
前記式（Ｉ）で表される化合物が薬組成物中で示す溶解度および／または安定性を向上させる目的で、α−、β−またはγ−シクロデキストリンまたはこれらの誘導体を用いるのが有利であり得る。また、共溶媒、例えばアルコールなども前記式（Ｉ）で表される化合物が薬組成物中で示す溶解性および／または安定性を向上させる可能性がある。水性組成物の調製では、本主題化合物の付加塩の方が高い水溶性を示すことから明らかにより適切である。
【０１９８】
適切なシクロデキストリンはα−、β−またはγ−シクロデキストリン（ＣＤ）、またはシクロデキストリンのアンヒドログルコース単位が有するヒドロキシ基の１個以上がＣ１−６アルキル、特にメチル、エチルまたはイソプロピルなどで置換（例えば無作為にメチル化されたβ−ＣＤなど）；ヒドロキシＣ１−６アルキル、特にヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルまたはヒドロキシブチル；カルボキシＣ１−６アルキル、特にカルボキシルメチルまたはカルボキシルエチル；Ｃ１−６アルキルカルボニル、特にアセチル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキルまたはカルボキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、特にカルボキシメトキシプロピルまたはカルボキシエトキシプロピル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシＣ１−６アルキル、特に２−アセチルオキシプロピルで置換されているそれらのエーテルおよび混合エーテルである。錯化剤および／または可溶化剤として、β−ＣＤ、無作為にメチル化されたβ−ＣＤ、２，６−ジメチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−γ−ＣＤ、２−ヒドロキシプロピル−γ−ＣＤおよび（２−カルボキシメトキシ）プロピル−β−ＣＤ、特に２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤ（２−ＨＰ−β−ＣＤ）が特に注目に価する。
【０１９９】
用語「混合エーテル」は、シクロデキストリンが有する少なくとも２個ヒドロキシ基がいろいろな基、例えばヒドロキシ−プロピルおよびヒドロキシエチルなどでエーテル化されているシクロデキストリン誘導体を表す。
【０２００】
本化合物をシクロデキストリンまたはこれの誘導体と組み合わせて調製する興味の持たれる方法がヨーロッパ特許出願公開第７２１，３３１に記述されている。そこに記述されている製剤は抗菌・カビ性の活性材料を用いて調製されているが、それらは本発明の化合物を調製する時にも等しく興味が持たれる。そこに記述されている製剤は特に経口投与に適し、抗菌・カビ剤を活性材料として含有し、シクロデキストリンまたはこれの誘導体を可溶化剤として充分な量で含有し、水性の酸性媒体を多量の液状担体として含有しかつ当該組成物の調製を非常に簡潔にするアルコール系共溶媒を含有して成る。また、薬学的に受け入れられる甘味剤および／または風味剤を添加することで前記製剤をより口に合うようにすることも可能である。
【０２０１】
本発明の化合物が薬剤組成物中で示す溶解性を向上させる他の便利な方法がＷＯ  ９４／０５２６３、ＷＯ  ９８／４２３１８、ヨーロッパ特許出願公開第４９９，２９９およびＷＯ  ９７／４４０１４（全部引用することによって本明細書に組み入れられる）に記述されている。
【０２０２】
より詳細には、本化合物を（ａ）式（Ｉ）で表される化合物と（ｂ）１種以上の薬学的に受け入れられる水溶性重合体を含んで成る固体状分散体で構成されている粒子を治療的に有効な量で含んで成る薬剤組成物の状態に調製してもよい。
【０２０３】
用語「固体状分散体」は、少なくとも２種類の成分を含んで成っていて一方の成分が他の成分１種または２種以上の全体に渡って多少ともむらなく分散している固体状態（液体または気体状態とは対照的に）の系を定義するものである。前記成分の分散体がその系が化学的および物理的に全体に渡って均一または均質であるか或は熱力学で定義される如き１相で構成されているような状態の時、そのような固体状分散体は「固溶体」と呼ばれる。固溶体が好適な物理的系である、と言うのは、その中に入っている成分を一般にそれを投与した有機体が容易に生体利用することができるからである。
【０２０４】
用語「固体状分散体」に、また、固溶体に比べて全体に渡る均質度が低い分散体も包含させる。そのような分散体は化学的および物理的に全体に渡って均一ではないか或は相を２相以上含んで成る。
【０２０５】
そのような粒子に入れる水溶性重合体は便利にこれを２％の水溶液として溶液が２０℃になるように溶解させた時に１から１００ｍＰａ．ｓの見かけ粘度を示す重合体である。
【０２０６】
好適な水溶液重合体はヒドロキシプロピルメチルセルロース、即ちＨＰＭＣである。メトキシ置換度が約０．８から約２．５でヒドロキシプロピルモル置換度が約０．０５から約３．０のＨＰＭＣは一般に水に溶解する。メトキシ置換度は、セルロース分子が有するアンヒドログルコース単位当たりに存在するメチルエーテル基の平均数を指す。ヒドロキシ−プロピルモル置換度は、セルロース分子が有するアンヒドログルコース単位の各々が反応したプロピレンオキサイドの平均モル数を指す。
【０２０７】
本明細書の上で定義した如き粒子の調製は、最初に当該成分の固体状分散体を生じさせた後に場合により前記分散体を粉砕または製粉することで実施可能である。固体状分散体を製造する技術はいろいろ存在し、それには溶融押出し加工、噴霧乾燥および溶液蒸発が含まれるが、溶融押出し加工が好適である。
【０２０８】
更に、本化合物をナノ粒子の形態に調製するのも便利であり得、それの表面に表面修飾剤を有効平均粒径が１０００ｎｍ未満に維持されるほどの量で吸着させる。有用な表面修飾剤には、抗レトロウイルス薬の表面に物理的に接着するが抗レトロウイルス薬と化学的には結合しない表面修飾剤が含まれると考えている。
【０２０９】
適切な表面修飾剤は好適には公知の薬学的有機および無機賦形剤から選択可能である。そのような賦形剤にはいろいろな重合体、低分子量のオリゴマー、天然産物および界面活性剤が含まれる。好適な表面修飾剤には非イオン性およびアニオン性界面活性剤が含まれる。
【０２１０】
本化合物を調製する更に別の興味の持たれる方法は、本化合物を親水性重合体の中に混合しそしてその混合物を被膜として多数の小型ビードの上に付着させて良好な生体利用度を示す組成物を生じさせることで薬剤組成物を調製することを包含し、それは便利に製造可能でありかつ経口投与に適した薬学的投薬形態物を調製しようとする場合に適する。
【０２１１】
前記ビードは（ａ）中心の円形もしくは球形コア、（ｂ）親水性重合体と抗レトロウイルス薬の被膜および（ｃ）密封被覆用重合体層を含んで成る。
【０２１２】
前記ビードの中のコアとして用いるに適した材料は多様であるが、但し前記材料が薬学的に受け入れられかつ適切な寸法および堅さを有することを条件とする。そのような材料の例は重合体、無機物質、有機物質、糖およびこれらの誘導体である。
【０２１３】
投与経路は被験体の状態、共薬物療法などに依存し得る。
【０２１４】
本発明の別の面は、式（Ｉ）で表される化合物を可能性のある薬剤がＨＩＶ逆転写酵素を阻害し得るか、ＨＩＶの増殖を阻害し得るか或は両方を阻害し得るかを測定する試験または検定で標準または試薬として用いるに有効な量で含有して成るキットまたは容器に関する。本発明のこの面は薬剤研究プログラムで使用可能である。
【０２１５】
本発明の化合物は、耐性を発現する病気、例えばＨＩＶなどを臨床的に管理しようとする時の表現型耐性監視検定、例えば公知の組換え検定などで使用可能である。特に有用な耐性監視システムはＡｎｔｉｖｉｒｏｇｒａｍ（商標）として知られる組換え検定である。Ａｎｔｉｖｉｒｏｇｒａｍ（商標）は、高度に自動化された高処理量の第２世代組換え検定であり、これを用いて本発明の化合物に対する感受性、特にウイルス感受性を測定することができる［Ｈｅｒｔｏｇｓ  Ｋ他、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、１９９８；４２（２）：２６９−２７６（引用することによって組み入れられる）］。
【０２１６】
本発明の化合物に、この化合物が向上した組織保持性および半減期を示すように局在化した部位と共有結合を形成し得る化学反応性部分を含有させてもよい。本明細書で用いる如き用語「化学反応性基」は、共有結合を形成し得る化学基を指す。反応性基は一般に水環境下で安定でありかつ通常はカルボキシ、ホスホリルまたは便利なアシル基（エステルまたは混合無水物のいずれかとして）、またはイミデートまたはマレイミデートであり、それによって、標的部位、例えば血液成分、例えばアルブミンなどが有する官能基、例えばアミノ基、ヒドロキシまたはチオールなどと共有結合を形成させることができる。本発明の化合物をマレイミドまたはこれの誘導体と結合させることで接合体を生じさせることも可能である。
【０２１７】
本発明は、さらなる面において、ＨＩＶウイルスに感染したか或はＨＩＶウイルスに感染する危険性のある患者を治療する方法を提供し、この方法は、本明細書に示す如き式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループの化合物と別のＨＩＶ阻害剤（これは本明細書に挙げるＨＩＶ阻害剤のいずれであってもよい）の組み合わせを有効量で投与することを含んで成る。
【０２１８】
本化合物またはこれの生理学的に許容される塩１種または２種以上を投与する量は個々のケースに依存するが、一般に、効果が最適になるように個々のケースの状態に適合させるべきである。従って、それは勿論投与の頻度および治療または予防の目的で各ケースで用いる化合物の効力および作用期間に依存するばかりでなくまた感染および症状の性質およびひどさおよび治療すべきヒトまたは動物の性、年齢、体重、共療法および個人の反応そして治療が急を要するか或は予防であるかに依存する。式（Ｉ）で表される化合物を体重が約７５ｋｇの患者に投与する場合の１日当たりの用量は一般に１ｍｇから３ｇ、好適には３ｍｇから１ｇ、より好適には５ｍｇから０．５ｇである。この用量を個々の投薬の形態でか或は数回に分割した形態、例えば２、３または４回に分割した個々の投薬の形態で投与してもよい。
【０２１９】
実施例
以下の実施例に式（Ｉ）で表される化合物およびこれらの中間体の製造ばかりでなくそれらが示す薬理学的特性を示す。本実施例で本発明の範囲を限定するとして解釈されるべきでない。
【実施例１】
【０２２０】
【化２１】
2007538049.tif 000024
【０２２１】
中間体ｆの合成を市販の１−アセチル−１Ｈ−インドール−３−オールａを用いて出発した。中間体ａと４−ニトロアニリンの縮合を還流条件下の酢酸中で起こさせることで１−アセチル−３−（（４−ニトロフェニル）アミノ）インドール（ｂ）を生じさせた［Ｖａｌｅｚｈｅｖａ他、Ｃｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｏｍｐｄ．（Ｅｎｇｌ．Ｔｒａｎｓｌ．）；１４；１９７８；７５７，７５９，７６０；Ｋｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ．Ｓｏｅｄｉｎ．；１４；１９７８；９３９］。中間体ｂに脱アシルをトリエチルアミンを用いて還流メタノール中で受けさせそして中間体ｃにホルミル化をオキシ塩化燐を用いてジメチルホルムアミド中で受けさせる結果として中間体ｄを生じさせた［Ｒｙａｂｏｖａ，Ｓ．Ｙｕ．；Ｔｕｇｕｓｈｅｖａ，Ｎ．Ｚ．；Ａｌｅｋｓｅｅｖａ，Ｌ．Ｍ．；Ｇｒａｎｉｋ，Ｖ．Ｇ．；Ｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．Ｊ．（Ｅｎｇｌ．Ｔｒａｎｓｌ．）；ＥＮ；３０；７；１９９６；４７２−４７７；Ｋｈｉｍ．Ｆａｒｍ．Ｚｈ．；ＲＵ；３０；７；１９９６；４２−４６］。中間体ｄとシアノ酢酸エチルのＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合を触媒量のトリエチルアミンの存在下で起こさせた後、中間体ｅの分子内環化を還流下の１，２−エタンジオール中で起こさせることで中間体ｆ（２，５−ジヒドロ−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル）を生じさせた［Ｒｙａｂｏｖａ，Ｓ．Ｙｕ．；Ａｌｅｋｓｅｅｖａ，Ｌ．Ｍ．；Ｇｒａｎｉｋ，Ｂ．Ｇ．；Ｃｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｏｍｐｄ．（Ｅｎｇｌ．Ｔｒａｎｓｌａｔ．）３６；３；２０００；３０１−３０６；Ｋｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ．Ｓｏｅｄｉｎ．；ＲＵ；３；２０００；３６２−３６７］。
【０２２２】
より詳細には、１−アセチル−１Ｈ−インドール−３−オール（ａ）（０．１１４モル、２０ｇ）を酢酸（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に４−ニトロアニリン（１．５当量、０．１７１モル、２３．６５ｇ）を加えた。この混合物を還流に５時間加熱した後、室温に冷却した。オレンジ色の沈澱物を濾別した後、イソプロパノールそしてジイソプロピルエーテルで洗浄することで中間体ｂを得た（２０．７１ｇ、収率＝６２％、純度（ＬＣ）＞９８％）。
【０２２３】
中間体ｂ（０．０７０モル、２０．７１ｇ）をメタノール（２００ｍｌ）およびトリエチルアミン（３当量、０．２１０モル、２１．２７ｇ）と混合した後、その混合物を還流に４時間加熱し、室温に冷却した後、減圧下で蒸発させることで乾燥した粉末を得た。その租生成物ｃ［純度（ＬＣ）＞９５％］をそのまま次の段階で用いた。
【０２２４】
氷冷Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（本明細書では以降ＤＭＦと呼ぶ）（５０ｍｌ）に内部温度を＜１０℃に維持しながらオキシ塩化燐（３当量、０．２１０モル、３２．２２ｇ）を滴下した後、その冷混合物を１時間撹拌した。次に、ｃをＤＭＦ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を滴下したが、この滴下中の反応温度を＜１０℃に維持した。氷浴を取り外した後、その反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。この混合物を氷水（１リットル）の中に注ぎ込んだ後、６０℃に一晩加熱し、そして室温に冷却した。沈澱物を濾過で単離し、逐次的に水、イソプロパノールそしてジイソプロピルエーテルで洗浄することで中間体ｄを得た（１５．９３ｇ、収率＝８１％、純度（ＬＣ）＞９５％］。
【０２２５】
ｄ（０．０５６ミリモル、１５．９３ｇ）をイソプロパノール（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にトリエチルアミン（１．５当量、０．０８５モル、８．５９ｇ）およびシアノ酢酸エチル（０．０６８モル、７．６９ｇ）を加えた。この混合物を還流に２時間加熱し、室温に冷却し、濾過した後、その残留物を逐次的にイソプロパノールそしてジイソプロピルエーテルで洗浄することで中間体ｅを得た［Ｓ．Ｙｕ．Ｒｙａｂｏｖａ、Ｌ．Ｍ．Ａｌｅｋｓｅｅｖａ、Ｂ．Ｇ．Ｇｒａｎｉｋ、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ２０００、３６、３０１−３０６］［１６．４２ｇ、収率＝７８％、純度（ＬＣ）＞９５％］。
【０２２６】
ｅ（０．０４３モル、１６．４２ｇ）をエチレングリコール（２００ｍｌ）に入れることで生じさせた懸濁液を撹拌しながら還流に２時間加熱した後、室温に冷却した。沈澱物を濾過で単離した後、逐次的にイソプロパノールそしてジイソプロピルエーテルで洗浄した。粗中間体ｆを下記のようにしてＤＭＦ／水から結晶化させた：粗沈澱物を温ＤＭＦ（２５０ｍｌ）に溶解させた。その温溶液に水（１００ｍｌ）を加え、その溶液を室温に冷却すると中間体ｆが沈澱してきた。その沈澱物を濾過で単離した後、逐次的にイソプロパノールそしてジイソプロピルエーテルで洗浄することで中間体ｆを得た［１０．５２ｇ、収率＝７３％、純度（ＬＣ）＞９８％］。
１ＨＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：６．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ約８Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ約８Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ約８Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ約８Ｈｚ），７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．７０（ＩＨ，ｓ），１２．００（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【実施例２】
【０２２７】
【化２２】
2007538049.tif 000025
【０２２８】
中間体ｆ（０．８４５ｇ、２．５６ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた冷（０℃）溶液にグリシドール（２当量、５．１２ミリモル、０．３７９ｇ）、トリフェニルホスフィン（２当量、５．１２ミリモル、１．３４２ｇ）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）（２当量、５．１２ミリモル、１．０３５ｇ）を加えた後、この混合物をＮ２雰囲気下室温で一晩撹拌した。次に、ピロリジン（２０当量、５１．１６ミリモル、３．６４ｇ）を加えた後の混合物を７０℃に３時間加熱した。この反応混合物に蒸発を減圧下で受けさせた後、その乾燥残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：メタノール中７ＮのＮＨ３／ジクロロメタンが５／９５）で精製することで化合物２を黄色粉末として得た［１．０６ｇ、収率＝９１％、純度（ＬＣ）＞９８％］。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ８．９（１Ｈ，ｓ），８．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ約８Ｈｚ），７．９（２Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ約９Ｈｚ），７．４（１Ｈ，ｔ，Ｊ約８Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ約８Ｈｚ），６．１（１Ｈ，ｄ，Ｊ約８Ｈｚ），５．１（１Ｈ，ｓ），４．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊａｂ約１５Ｈｚ，Ｊｄ約４Ｈｚ），４．４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊａｂ約１５Ｈｚ，Ｊｄ約６Ｈｚ），４．０（１Ｈ，ｓ），２．６−２．３（６Ｈ，ｍ），１．５７（４Ｈ，ｍ）。
【実施例３】
【０２２９】
【化２３】
2007538049.tif 000026
【０２３０】
化合物２（０．１０８ｇ、０．２３６ミリモル）を無水酢酸（３ｍｌ）に入れて還流下で２時間撹拌した。冷却すると沈澱物が生じた。その沈澱物を濾別した後、イソプロパノールそしてジイソプロピルエーテルで洗浄することで化合物２１を得た［０．１０３ｇ、収率＝８７％、純度（ＬＣ）＞９５％］。
【実施例４】
【０２３１】
【化２４】
2007538049.tif 000027
【０２３２】
グリシドール（１．５当量、０．６７３ｇ、９．０８３ミリモル）とトリフェニルホスフィン（１．５当量、２．３８２ｇ、９．０８３ミリモル）とＤＩＡＤ（１．５当量、１．８３７ｇ、９．０８３ミリモル）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解させた後、窒素雰囲気下０℃で１時間撹拌した。中間体ｆ（２．００ｇ、６．０５５ミリモル）を加えた後の反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加すると粗中間体ｇが沈澱してきた。その沈澱物を濾過で単離し、水で洗浄した後、エタノール（２０ｍｌ）に溶解させた。その混合物を５０℃に加熱した後、室温に冷却した。沈澱物を濾別した後、エタノールそしてジイソプロピルエーテルで洗浄することでエポキシドｇを得た［１．８６７ｇ、収率＝７４．２％、純度（ＬＣ）＝９３％］。
【０２３３】
ｇ（０．２００ｇ、０．４１４ミリモル）をＤＭＦ（３ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに水中４０％のジメチルアミン溶液（１０当量、４．１４ミリモル、０．５２４ｍｌ）を加えた。この混合物を６５℃に一晩加熱した後、室温に冷却すると反応生成物が反応混合物から沈澱してきた。その生成物を濾別した後、水、イソプロパノールそしてジイソプロピルエーテルで洗浄した。ＤＭＦを用いた再結晶化で化合物２０を得た［０．１００ｇ、収率＝５６％、純度（ＬＣ）＞９５％］。
【０２３４】
化合物２０（５０ｍｇ、０．１２０ミリモル）をＤＭＦ（３ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに水素化ナトリウム（１．２当量、０．１４４ミリモル、鉱油中６０％のＮａＨ懸濁液を６ｍｇ）および硫酸ジメチル（１０当量、１．２０ミリモル、０．１５０ｇ）を加えた後、その反応混合物を窒素雰囲気下室温で１時間撹拌した。水を加えた後、その水層を酢酸エチルで洗浄した。その水層に濃縮を減圧下で受けさせた後、その残留物に水／メタノール混合物を用いた再結晶化を受けさせた。結晶を濾過で単離した後、イソプロパノールそしてジイソプロピルエーテルで洗浄することで化合物１３を得た［０．０３６ｇ、収率＝６０％、純度＝８９％］。
【実施例５】
【０２３５】
【化２５】
2007538049.tif 000028
【０２３６】
化合物ｇ（０．４００ミリモル、１．０４ミリモル）をＤＭＦ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにチオモルホリン（５当量、５．１８ミリモル、０．５３４ｇ）を加えた。この混合物を６５℃に一晩加熱した後、室温に冷却した。その混合物を濾過した後、水、イソプロパノールそしてジイソプロピルエーテルで洗浄した。その固体に再結晶化をＤＭＦを用いて受けさせ、固体を濾別した後、イソプロパノールそしてジイソプロピルエーテルで洗浄することで化合物９を得た［０．３５２ｇ、収率＝６６．７％、純度（ＬＣ）＞９６％］。
【０２３７】
化合物９（０．２２７ｇ、０．４６４ミリモル）をジクロロメタン（４ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながらこれに３−クロロ過安息香酸（２．２当量、０．１７６ｇ、１．０２ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で２０分間撹拌した。この時間の間に反応生成物が溶液から沈澱してきた。その結晶を濾過で単離した後、ジクロロメタンそしてジイソプロピルエーテルで洗浄することで化合物１５を得た［０．２０８ｇ、収率＝８０％、純度（ＬＣ）＝９３％］。
【実施例６】
【０２３８】
【化２６】
2007538049.tif 000029
【０２３９】
化合物ｇ（０．３００ｇ、０．６２１ミリモル）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解させた。２−メチルアミノ−エタノール（１０当量、６．２１ミリモル、０．４６７ｇ）を加えた後の反応混合物を６５℃に一晩加熱した。それを室温に冷却すると固体が反応混合物から沈澱し、それを濾過で単離した後、水、イソプロパノールそしてジイソプロピルエーテルで洗浄した。その固体に再結晶化をＤＭＦを用いて受けさせ、その固体を濾別した後、イソプロパノールそしてジイソプロピルエーテルで洗浄することで化合物ｈを得た［０．１９３ｇ、収率＝５６％、純度（ＬＣ）＞８３％］。
【０２４０】
ＣａＣｌ２乾燥用管を取り付けておいたフラスコの中で化合物ｈ（０．１９３ｇ、０．４１８ミリモル）をＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解させて０℃に冷却した。水素化ナトリウム（２．５当量、１．０５ミリモル、鉱油中６０％のＮａＨ懸濁液を４２ｍｇ）を一度に加えた後の混合物を０℃で２０分間撹拌した。ｐ−トルエンスルホニルイミダゾール（１．１当量、０．１０２ｇ、０．４６０ミリモル）を加えた後の反応混合物を室温で一晩撹拌した。蒸発を減圧下で起こさせそしてその粗反応混合物を逆相ＨＰＬＣで精製することで化合物２４を得た［６ｍｇ、収率＝３％、純度（ＬＣ）＞９５％］。
【実施例７】
【０２４１】
【化２７】
2007538049.tif 000030
【０２４２】
化合物ｆ（２．０ｇ、６．０５５ミリモル）をＤＭＦ（２５ｍｌ）に溶解させた。水素化ナトリウム（１．２当量、鉱油中６０％のＮａＨ懸濁液を０．２９０ｇ、７．２６６ミリモル）を加えた後の反応混合物を１００℃に１時間加熱した後、室温に冷却した。１−ブロモ−３−クロロ−プロパン（１．５当量、１．４３０ｇ、９．０８３ミリモル）を加えた後の混合物を室温で３時間撹拌した。水を添加すると反応生成物ｉが沈澱してきた。その固体を濾過で単離した後、水、イソプロパノールそしてジイソプロピルエーテルで洗浄することで中間体ｉを暗オレンジ色の粉末として得た［２．３３４ｇ、収率＝９５％、純度（ＬＣ）＞９５％］。
【０２４３】
化合物ｉ（０．１５０ｇ、０．３６９ミリモル）と１−アセチルピペラジン（３当量、１．１１ミリモル、０．１４２ｇ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に入れて混合した。その混合物を７０℃に５時間加熱した。２回目の１−アセチルピペラジン（３当量、１．１１ミリモル、０．１４２ｇ）を加えた後の混合物を７０℃に一晩加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、水で沈澱を起こさせ、それを濾別した後、逐次的にイソプロパノールそしてジイソプロピルエーテルで洗浄した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール：９／１）による精製で化合物３５を得た［０．１２２ｇ、収率＝６３％、純度（ＬＣ）＝９４％）。
【実施例８】
【０２４４】
【化２８】
2007538049.tif 000031
【０２４５】
２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）エタノール（２当量、０．１４５ｇ、０．９０８ミリモル）とトリフェニルホスフィン（２当量、０．２３８ｇ、０．９０８ミリモル）とＤＩＡＤ（２当量、０．１８４ｇ、０．９０８ミリモル）をＤＭＦ（４ｍｌ）に入れて混合した後、０℃で１５分間撹拌した。化合物ｆ（０．１５０ｇ、０．４５４ミリモル）を加えた後の混合物を室温で一晩撹拌した。水を加えた後、沈澱物を濾過で単離した。その沈澱物をエタノールと混合して５０℃に加熱した。それを室温に冷却した後、沈澱物を濾別し、エタノールそしてジイソプロピルエーテルで洗浄することで化合物４０を得た［０．１７０ｇ、収率＝７９．４％、純度（ＬＣ）＞９５％］。
【実施例９】
【０２４６】
【化２９】
2007538049.tif 000032
【０２４７】
ｆ（０．５００ｇ、１．５１ミリモル）と炭酸カリウム（１．２５６ｇ、９．０６ミリモル、６当量）と２−（２−クロロ−エトキシ）−エタノール（１．１２８ｇ、９．０６ミリモル、６当量）とヨウ化テトラブチルアンモニウム（１．６７３ｇ、３．５１ミリモル、３当量）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を窒素下で６０℃に１０時間加熱した。その温溶液に水を加え、沈澱物を濾別した後、イソプロパノールそしてジイソプロピルエーテルで洗浄することで化合物ｊを得た［０．４６０ｇ、収率＝５８．１％、純度＝８３％］。
【０２４８】
化合物ｊ（０．４６０ｇ、１．１０ミリモル）とピリジン（０．４３４ｇ、５．５０ミリモル、５当量）と塩化メタンスルホニル（０．３７７ｇ、３．３０ミリモル、３当量）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で２４時間撹拌した。この反応混合物にジクロロメタンを用いた希釈を透明な溶液が得られるまで受けさせた後、その溶液を１Ｎの塩酸溶液そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。その有機相に蒸発を減圧下で受けさせることで粗中間体ｋ（純度＝８３％）を得て、それをそのまま次の段階で用いた。
【０２４９】
粗化合物ｋ（０．１８１ｇ、０．３７ミリモル）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にジエチルアミン（０．２６６ｇ、３．７ミリモル、１０当量）を加えた後、その混合物を６０℃に８時間加熱した。その混合物に水を加えると反応生成物が沈澱してきた。その沈澱物を濾過で単離した後、イソプロパノールそしてジイソプロピルエーテルで洗浄した。その生成物を更にシリカゲル使用クロマトグラフィーにかけてジクロロメタン／メタノール（９０／１０）を溶離剤として用いることによる精製で化合物２７を得た［０．０３０ｇ、収率＝１７％（２段階）、純度＝９９．５％］。
【実施例１０】
【０２５０】
【化３０】
2007538049.tif 000033
【０２５１】
化合物ｆ（６ミリモル、２．００ｇ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水素化ナトリウム（２当量、１２．１ミリモル、鉱油中６０％のＮａＨを４８４ｍｇ）を加えた後、その混合物を５０℃に１時間加熱した。この混合物を室温に冷却した後、１−ブロモ−３−クロロエタン（５当量、１５ミリモル、４．３４３ｇ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。その化合物１が入っている反応混合物（純度＝８５％）をそのまま次の段階で用いた。
【０２５２】
前記化合物１の粗反応混合物（５ｍｌ、０．５１ミリモル）に３−メチルピペリジン（１．５当量、０．７６ミリモル、０．０７６ｇ）を加えた後、その混合物を７０℃に５時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した後、その反応生成物を調製用逆相ＨＰＬＣで精製することで化合物３１を得た［０．０２５ｇ、収率＝９．７％、純度（ＬＣ）＞９０％］。
【実施例１１】
【０２５３】
【化３１】
2007538049.tif 000034
【０２５４】
ｆ（６．０６ミリモル、２．００ｇ）を無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にＮ２雰囲気下で３−ブロモ−１−プロパノール（２．５当量、１５．１ミリモル、２．１０ｇ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１当量、６．０６ミリモル、２．２４ｇ）および炭酸カリウム（２．５当量、１５．１ミリモル、２．０９ｇ）を加えた。この混合物を室温で４８時間撹拌した。この反応混合物に蒸発を減圧下で受けさせることで乾燥した残留物を得た。その残留物を水と混合し、ジクロロメタンで抽出し、その有機画分を一緒にして乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下で蒸発させることで乾燥した粉末を得た。その粉末をエタノールそしてジイソプロピルエーテルで洗浄することで中間体ｍを得た［２．３０ｇ、収率＝９７．８％、純度（ＬＣ）＝９０．７％］。
【０２５５】
中間体ｍ（６．０ミリモル、２．３０ｇ）とＮ−ヒドロキシフタルイミド（２．００当量、１２．１ミリモル、１．９７ｇ）とトリフェニルホスフィン（２．００当量、１２．１ミリモル、３．１７ｇ）を無水ＤＭＦ（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を０℃に冷却した。この温度でジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２．００当量、１２．１ミリモル、２．４５ｇ）を滴下した後、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物に蒸発を減圧下で受けさせることで乾燥した粉末を得て、その残留物を水と混合した。その生成物をジクロロメタンで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過そして蒸発を減圧下で実施した後、その粉末をメタノールで洗浄しそして真空下５０℃で乾燥させることで化合物ｎを得た［２．３１ｇ、収率＝７１．６％、純度（ＬＣ）＝９７％］。
【０２５６】
ｎ（０．６９ミリモル、０．３７ｇ）をメタノール（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に一水化ヒドラジン（１０当量、６．９ミリモル、０．３４５ｇ）を加えた。この混合物を還流に３０分間加熱した後、減圧下で蒸発させることで乾燥した粉末を得た。水を加え、生成物をジクロロメタンで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過そして蒸発を減圧下で実施することで化合物ｏを得た［２７０ｍｇ、収率＝９７％、純度（ＬＣ）＝９１．５％］。
【０２５７】
ｏ（０．３４ミリモル、１３５ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にＮ２雰囲気下で（ｔ−ブトキシカルボニルイミノ−ピラゾール−１−イル−メチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１．２当量、０．４０２ミリモル、１２５ｍｇ）を加えた。この混合物を室温で１０時間撹拌した。この反応混合物を水と混合した後、沈澱物を濾別した。その生成物にカラムクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン：２：９８）を用いた精製を受けさせることで化合物ｐを得た［１４７ｍｇ、収率＝６８．０％、純度（ＬＣ）＝９６％］。
【０２５８】
ｐ（０．１２ミリモル、７５ｍｇ）をジクロロメタン（２５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加えた。この混合物を室温で１０時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物にエタノールを用いた結晶化を受けさせることで化合物２５を得た［１３ｍｇ、収率＝２５％、純度（ＬＣ）＝９３％］。
【実施例１２】
【０２５９】
【化３２】
2007538049.tif 000035
【０２６０】
中間体ｆ（１０５ｍｇ、０．３１８ミリモル）と１−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）−エタン（７６ｍｇ、０．４１ミリモル）とＫ２ＣＯ３（５７ｍｇ、０．４１ミリモル）をＤＭＦ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で４８時間撹拌した。その反応混合物を水（２０ｍｌ）と酢酸エチル（３０ｍｌ）の間で分離させ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、蒸発させた。その残留物をジエチルエーテル（３ｍｌ）に入れて磨り潰した後、濾別した。黄色の斜方晶をジエチルエーテルそしてヘキサンで洗浄することで目標の生成物４を得た［５１ｍｇ、収率＝３７％］。
【実施例１３】
【０２６１】
【化３３】
2007538049.tif 000036
【０２６２】
中間体ｆ（２００ｍｇ、０．６０６ミリモル）とトリフェニルホスフィン（３１８ｍｇ、１．２１ミリモル）と２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エタノール（２４０μｌ、１．２１ミリモル）を無水ＤＭＦ（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にＮ２下でＤＩＡＤ（０．２４５ｇ、１．２１ミリモル）を加えた。２時間後の反応混合物を水と酢酸エチルの間で分離させ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、蒸発させた。その粗材料をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：１００％ＴＨＦ）にかけて精製することで目標の生成物１１を黄色粉末として得た（８９ｍｇ、収率＝３１％）。
【実施例１４】
【０２６３】
【化３４】
2007538049.tif 000037
【０２６４】
化合物ｆ（２００ｍｇ、０．６０６ミリモル）とＫ２ＣＯ３（１２６ｍｇ、０．９０８ミリモル）とヨウ化テトラブチルアンモニウム（３００ｍｇ、０．８１２ミリモル）と４−（ブロモメチル）安息香酸メチル（２５０ｍｇ、１１．０９ミリモル）をＴＨＦ（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を６５℃で１２時間撹拌した。次に、溶媒を蒸発させた後、その残留物を酢酸エチルと水の間で分離させ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、蒸発させた。その残留物をジエチルエーテルに入れて磨り潰した後、濾別することで目標の生成物ｑを黄色粉末として得た［２６０ｍｇ、収率＝８９％、純度（ＬＣ）＞９８％］。
【０２６５】
４−［［３−シアノ−１−（４−ニトロフェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−５−イル］メチル］安息香酸メチル（ｑ）（２６０ｍｇ、０．５４３ミリモル）とＬｉＯＨ（１７０ｍｇ、７．０６ミリモル）を（ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ；５：４：１、３０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を室温で７２時間撹拌した。この反応混合物を水と酢酸エチルの間で分離させ、その水層のｐＨを濃塩酸で２に調整し、酢酸エチルで抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：溶離剤：１００％ＴＨＦ）による精製で目標の生成物１０を黄色粉末として得た（２０ｍｇ、収率＝７．９％）。
【実施例１５】
【０２６６】
ＸがＯである化合物の合成
【０２６７】
【化３５】
2007538049.tif 000038
【０２６８】
３−ヒドロキシベンゾフランｒ（０．０３７３モル、５ｇ）をトルエン（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に４−ニトロアニリン（１当量、０．０３７３モル、５．１４９ｇ）および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を加えた。この混合物を還流に２時間加熱した後、室温に冷却した。沈澱物を濾別した後、イソプロパノールそしてジイソプロピルエーテルで洗浄することで中間体ｓを得た［Ｖ．Ａ．Ａｚｉｍｏｖ、Ｓ．Ｙｕ．Ｒｙａｂｏｖａ、Ｌ．Ｍ．ＡｌｅｋｓｅｅｖａおよびＶ．Ｇ．Ｇｒａｎｉｋ、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ２０００、３６、１２７２−１２７５］［６．２８ｇ、収率＝６６％、純度（ＬＣ）＞９５％］。
【０２６９】
氷冷ＤＭＦ（２０ｍｌ）にオキシ塩化燐（３当量、０．０７４モル、１１．３６ｇ）を内部温度を＜１０℃に維持しながら滴下した。次に、中間体ｓ（０．０２４モル、６．１０ｇ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を滴下したが、この滴下中の反応温度を＜１０℃に維持した。その反応混合物を０℃で２時間撹拌した。この混合物を氷水（２５０ｍｌ）の中に注ぎ込み、６０℃に２時間加熱した後、室温に冷却した。沈澱物を濾過で単離した後、逐次的に水、イソプロパノールそしてジイソプロピルエーテルで洗浄することで中間体ｔを得た［Ｖ．Ａ．Ａｚｉｍｏｖ、Ｓ．Ｙｕ．Ｒｙａｂｏｖａ、Ｌ．Ｍ．ＡｌｅｋｓｅｅｖａおよびＶ．Ｇ．Ｇｒａｎｉｋ、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ２０００、３６、１２７２−１２７５］［５．９８ｇ、収率＝８６％、純度（ＬＣ）＝９５％］。
【０２７０】
中間体ｔ（７．０３６ミリモル、２．００ｇ）をイソプロパノール（２５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながらこれにトリエチルアミン（１．５当量、１０．５５ミリモル、１．０６８ｇ）およびシアノ酢酸エチル（１．２当量、８．４４ミリモル、０．９５５ｇ）を加えた。この混合物を還流に４時間加熱し、室温に冷却し、濾別した後、沈澱物を逐次的にイソプロパノールそしてジイソプロピルエーテルで洗浄することで中間体ｕを得た［２．００ｇ、収率＝７５％、純度（ＬＣ）＞９５％］。
【０２７１】
中間体ｕ（５．３０ミリモル、２．００ｇ）をエチレングリコール（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた懸濁液を撹拌しながら還流に１時間加熱した後、室温に冷却した。沈澱物を濾過で単離した後、逐次的にイソプロパノールそしてジイソプロピルエーテルで洗浄した。生成物に結晶化をＤＭＦ／水を用いて受けさせた。沈澱物を濾過で単離した後、逐次的にイソプロパノールそしてジイソプロピルエーテルで洗浄することで化合物４２を得た［１．０６５ｇ、収率＝６１％、純度（ＬＣ）＞９８％］。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ９．０５（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ約８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ約７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ約７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ約８．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２７２】
以下の表に本発明の化合物の実施例を挙げるが、これらの化合物はこの上に示した合成スキームに類似したスキームを用いて生じさせた化合物である。
【０２７３】
以下の表中の見出しが「ｒｆ」の縦列に滞留時間を挙げそして縦列「（Ｍ＋Ｈ）＋」に分子イオンの質量を挙げる。
【０２７４】
滞留時間の測定では下記の装置を用いた：ＨＰＬＣ装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９０（ポンプ＋オートサンプラー）、Ｗａｔｅｒｓ  ９９６（光ダイオードアレイ検出器）；
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８  ２．５μｍ
５０ｘ４．６ｍｍ。下記が測定パラメーターであった：
温度：３０℃
可動相：
Ａ：１０ｍＭのＨＣＯＯＮＨ４＋Ｈ２Ｏ中０．１％のＨＣＯＯＨ
Ｂ：ＣＨ３ＣＮ中０．１％のＨＣＯＯＨ
勾配：０分：１５％Ｂ、５分：９５％Ｂ、７分：９５％Ｂ
平衡時間：２分間
流量：１．２ｍｌ／分
注入体積：１ｍｇ／ｍｌの溶液を３ｕｌ
分子イオンの測定では下記のＭＳ検出器を用いた：Ｗａｔｅｒｓ  ＬＣＴ；
イオン化：正もしくは負モードのエレクトロスプレー
【０２７５】
【表２】
2007538049.tif 000039
【０２７６】
【表３】
2007538049.tif 000040
【０２７７】
【表４】
2007538049.tif 000041
【０２７８】
【表５】
2007538049.tif 000042
【０２７９】
【表６】
2007538049.tif 000043
【実施例１６】
【０２８０】
ＨＩＶ逆転写酵素のインビトロ阻害
この検定の実施ではキットＴＲＫ  １０２２（Ａｍｅｒｓｈａｍ
Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）をこの製造業者の使用説明書に従って用いたが、ここでは、その指示を若干修飾した。試験化合物を１００％ＤＭＳＯで１／４の段階で希釈した後、培地Ａ（１／５０の希釈率；培地Ａ：ＲＰＭＩ  １６４０＋１０％  ＦｅｔａｌＣｌｏｎｅ  ＩＩ＋ゲンタマイシン２０ｍｇ／Ｌ）に移した。穴に化合物（培地Ａ中２％のＤＭＳＯに入れた）を２５μｌまたは培地Ａ中２％のＤＭＳＯを２５μｌ加えた。各穴にマスターミックスを２５．５μｌ［マスターミックス：５μｌのプライマー／テンプレートビード、１０μｌの検定用緩衝液、０．５μｌのトレーサー（３Ｈ−ＴＴＰ）、５μｌのＨＩＶ  ＲＴ酵素溶液（最終的な酵素活性が５０μｌの反応物当たり１５ｍＵになる量）、５μｌの培地Ａ］加えた。そのプレートを密封し、放射能として標識を付けた後、３７℃で４時間インキュベートした。次に、各穴に停止用溶液を１００μｌ加えた（Ｒ１を除いて）。ＴｏｐＣｏｕｎｔを用いて放射能の計数を実施した。
【０２８１】
化合物１、２および９はインビトロでＨＩＶ逆転写酵素を阻害し、従って、逆転写酵素を阻害させようとしてそれを活性のある代謝産物に変える必要はない。
【実施例１７】
【０２８２】
細胞検定
本発明の化合物に抗ウイルス活性に関する試験を細胞検定で受けさせたが、その細胞検定を以下の手順に従って実施した。
【０２８３】
ＨＩＶ感染もしくは模擬感染ＭＴ４細胞をいろいろな濃度の阻害剤の存在下で５日間インキュベートした。このインキュベーション期間が終了した時、阻害剤が全く入っていない対照培養物ではＨＩＶに感染した細胞の全部が複製ウイルスによって死滅していた。ＭＴＴ（これは生きている細胞のミトコンドリアの中でのみ水溶性の黄色テトラゾニウム色素が水に不溶な紫色のホルマザンに変化する）の濃度を測定することで細胞生存度を測定した。結果として生じたホルマザン結晶をイソプロパノールで溶解させた後、その溶液が５４０ｎｍの所に示す吸光度を監視した。その値は５日間のインキュベーションが完了した時点で培養物の中に残存する生きている細胞の数と直接相互に関係している。当該化合物の阻害活性をウイルス感染細胞に関して監視して、ＥＣ５０およびＥＣ９０として表した。これらの値はそれぞれウイルスの細胞病原性効果から細胞の５０％および９０％を保護するに要する化合物の量に相当する。当該化合物が示す毒性を模擬感染細胞を用いて測定して、それをＣＣ５０として表したが、これは細胞の増殖を５０％阻害するに要する化合物の濃度に相当する。選択指数（ＳＩ）（ＣＣ５０／ＥＣ５０比）は当該阻害剤が示す抗ＨＩＶ活性の選択性の指標である。結果を例えばｐＥＣ５０またはｐＣＣ５０値として報告する場合にはいつも、その結果をそれぞれＥＣ５０またはＣＣ５０として表した結果の対数に負号をつけた値として表す。
【０２８４】
以下の表３に本発明のいろいろな化合物に関して前記試験で得たｐＥＣ５０値を挙げる。
【０２８５】
【表７】
2007538049.tif 000044
【実施例１８】
【０２８６】
製剤
カプセル
活性材料［ｉｎ  ｃａｓｕでは式（Ｉ）で表される化合物］を有機溶媒、例えばエタノール、メタノールまたは塩化メチレン、好適にはエタノールと塩化メチレンの混合物に溶解させる。重合体、例えばポリビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体（ＰＶＰ−ＶＡ）またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（典型的には５ｍＰａ．ｓ）を有機溶媒、例えばエタノール、メタノール、塩化メチレンなどに溶解させる。適切には、そのような重合体をエタノールに溶解させる。前記重合体と化合物の溶液を混合した後、噴霧乾燥させる。化合物／重合体の比率を１／１から１／６に選択する。中間的範囲は１／１．５から１／３であり得る。適切な比率は１／６であり得る。次に、その噴霧乾燥させた粉末、即ち固体状分散体を投与用カプセルの中に充填する。１カプセル中の薬剤充填量を使用するカプセルの大きさに応じて５０から１００ｍｇの範囲にする。
【０２８７】
膜被覆錠剤
錠剤中心部の調製
式（Ｉ）で表される化合物が１００ｇでラクトースが５７０ｇで澱粉が２００ｇの混合物を充分に混合した後、５ｇのドデシル硫酸ナトリウムと１０ｇのポリビニルピロリドンを約２００ｍｌの水に入れることで生じさせた溶液で湿らせる。その湿らせた粉末混合物をふるいにかけ、乾燥させた後、再びふるいにかける。次に、微結晶性セルロースを１００ｇおよび水添植物油を１５ｇ加える。その全体を充分に混合した後、圧縮して錠剤にすることで、各々が活性材料を１０ｍｇ含有する錠剤を１０，０００個得る。
【０２８８】
被覆
１０ｇのメチルセルロースを７５ｍｌの変性エタノールに入れることで生じさせた溶液に５ｇのエチルセルロースを１５０ｍｌのジクロロメタンに入れることで生じさせた溶液を加える。次に、ジクロロメタンを７５ｍｌおよび１，２，３−プロパントリオールを２．５ｍｌ加える。１０ｇのポリエチレングリコールを溶融させた後、７５ｍｌのジクロロメタンに溶解させる。後者の溶液を前者に加えた後、オクタデカン酸マグネシウムを２．５ｇ、ポリビニルピロリドンを５ｇおよび濃カラー懸濁液を３０ｍｌ加えた後、その全体を均一にする。被覆装置を用いて、そのようにして得た混合物で前記錠剤中心部を被覆する。
【国際調査報告】
2007538049.tif 000055
2007538049.tif 000056