(57)【要約】  亜鉛金属および適切な活性剤を伴う反応による、式（Ｉ）2007501220.tif 000010（式中、Ｘ、Ｙ、Ｐ’およびＢは、説明において与えられた意味を有する。）の化合物の還元的脱離反応を含み、二価亜鉛が、前記有機相への無機硫化物溶液の添加によって、相当する硫化亜鉛の沈殿により有機相から除去されることを特徴とする、２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシヌクレオシドおよび２’，３’−ジデオキシヌクレオシドの調製方法が記載される。
2007501220.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2007501220.tif 000005
（式中、Ｐ’は、水素または適切な保護基Ｐを表し、
Ｂは、天然のまたは修飾された、場合によって置換されたプリンもしくはピリミジン塩基または５員もしくは６員単環式または１１員もしくは１２員二環式の、少なくとも１つの窒素原子を含む、場合によって置換された複素環式系を表す。）の２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシヌクレオシドを調製するための、亜鉛金属および適切な活性剤との反応による、式
【化２】
2007501220.tif 000006
（式中、ＸおよびＹは、ハロゲンまたはアシルオキシ基ＲＣＯＯ−を交互に表し、
Ｐ’およびＢは、上で与えられた意味を有する。）の化合物の還元的脱離反応を含み、前記二価亜鉛が、前記有機相へのアルカリ金属またはアルカリ土類金属硫化物溶液の添加による、相当する硫化亜鉛の沈殿により有機相から除去されることを特徴とする方法。
【請求項２】
Ｐ’が、アシル基ＲＣＯ−（ここで、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ５アルキルＲ１、好ましくはメチル、または基Ｒ１ＣＯＯＣ（Ｒ２Ｒ３）−（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、好ましくはメチルを表す。）を表す。）を表し、
Ｂが、場合によって置換された天然プリンまたはピリミジン塩基、好ましくはアデニン、イノシン、５−Ｆ−シトシン、ヒポキサンチンまたはチミンを表し、
ＸおよびＹは、臭素およびアシルオキシ基ＲＣＯＯ−（ここで、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ５アルキルＲ１、好ましくはメチルまたは基Ｒ１ＣＯＯＣ（Ｒ２Ｒ３）−（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルＲ１、好ましくはメチルを表す。）を表す。）を交互に表す、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記活性剤が、銅、酢酸およびアンモニウムまたはホスホニウム塩、好ましくはアンモニウムまたはホスホニウム塩から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記有機相が、テトラヒドロフラン、ジメチルアセトアミド、アルコール、アセトニトリル、塩素化溶媒およびジメチルスルホキシドならびにこれらの混合物等の溶媒から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記硫化物溶液が、双極性非プロトン性溶媒および水、好ましくは水から選択される極性溶媒を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記硫化物溶液が、出発物質に関して少なくとも１当量、好ましくは僅かに過剰の量において、選択されたアルカリ金属またはアルカリ土類金属硫化物を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記無機硫化物が、アルカリ金属またはアルカリ土類金属硫化物、好ましくは硫化ナトリウムである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記沈殿させた硫化亜鉛が、ろ過により除去される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
式
【化３】
2007501220.tif 000007
（式中、Ｘ＝Ｙ＝Ｈであり、Ｐ’およびＢは上記で与えられる意味を有する。）の対応する２’，３’−ジデオキシヌクレオシドを与えるために、式Ｉの化合物の二重結合の還元反応をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
式Ｉ（式中、Ｐ’は水素を表す。）の対応する化合物を与えるために、式
【化４】
2007501220.tif 000008
（式中、Ｐ’は保護基Ｐを表し、Ｂは上記で与えられる意味を有する。）の化合物の脱保護反応をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
式ＩＩ（式中、Ｐ’は水素を表す。）の対応する化合物を与えるために、式
【化５】
2007501220.tif 000009
（式中、Ｐ’は保護基Ｐを表し、ＸおよびＹはＨを表し、Ｂは上記で与えられる意味を有する。）の化合物の脱保護反応をさらに含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
請求項１から１０に記載の方法を含む、５−フルオロ−２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−β−Ｄ−シチジン、スタブジン、ジデオキシアデノシン、ジダノシンおよびザルシタビンの調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシヌクレオシドおよび２’，３’−ジデオキシヌクレオシドの調製方法に関し、さらに詳しくは、亜鉛および適切な活性剤を伴う、２’，３’−ジデオキシ−２’（３’）−（ハロ）−３’（２’）−アシルヌクレオシドの還元的脱離を含む、これらの化合物の調製方法に関し、前記方法は、工業的観点から特に有利な、反応媒体から二価亜鉛の除去のための新規な手順を特徴とする。
【背景技術】
【０００２】
２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシヌクレオシドおよび２’，３’−ジデオキシヌクレオシドは、重要な薬剤分類、即ち、一般的に抗腫瘍および抗ウイルス活性を与えられている「ヌクレオシドミミック」の分類の部分を形成する。構造的観点から、これらの化合物はヌクレオシドの糖部分における変化の数、特に、２’，３’位置におけるヒドロキシル基の欠如（ジデオキシ）および２’，３’二重結合の、場合による存在（ジデヒドロ）によって特徴付けられる。
【０００３】
記載することのできる２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシヌクレオシド分類の例としては、スタブジン（Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ、Ｎｏ．８８８１、２００１）、５−フルオロ−２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−β−Ｄ−シチジン（β−Ｄ−Ｆｄ４Ｃ）（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９９８）、８、３２４５−３２５０）および５−フルオロ−２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−β−Ｌ−シチジン（β−Ｌ−Ｆｄ４Ｃ）（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９９８）、８、３２４５−３２５０）が挙げられる。
【０００４】
有利な固有の薬剤的性質を有することに加えて、２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシヌクレオシドは、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８９）、５４、２２１７−２２２５およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８９）、５４、４７８０−４７８５において報告されている様に、対応する２’，３’−ジデヒドロ前駆体の２’，３’二重結合を還元することにより得られても良いその他の分類のヌクレオシドミミック、例えば、ジダノシン（Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ  Ｎｏ．３１２５、２００１）ジデオキシアデノシン（Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ  Ｎｏ．３１２８、２００１）およびザルシタビン（Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ  Ｎｏ．１０１６３、２００１）等の２’，３’−ジデオキシヌクレオシドの調製において中間体としても使用される。
【０００５】
文献は、２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシヌクレオシドを合成するための様々な方法を開示している。
【０００６】
その中でも特に重要な方法は、亜鉛および適切な活性剤との反応による、適切に保護された２’，３’−ジデオキシ−２’（３’）−（ハロ）−３’（２’）−アシルヌクレオシドの還元的脱離方法である。
【０００７】
これらの方法の例は、ＥＰ３３４３６８（Ｍａｎｓｕｒｉら）に記載されており、そこにおいては、亜鉛および銅との反応による２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシヌクレオシドの合成が記載されており、米国特許第５４６６７９３号明細書（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ）においては、亜鉛および酢酸による反応が記載され、およびイタリア特許出願第ＭＩ２０００Ａ０００８１０（Ａｒｃｈｉｍｉｃａ  Ｓ．ｐ．Ａ．）においては、亜鉛およびアンモニウムまたはホスホニウム塩で行われる上述の還元的脱離を経由する、スタブジンおよびその前駆体の調製が報告されている。
【０００８】
これら全ての反応においては、使用される活性系に関係なく、二価亜鉛がレドックス反応の副生成物として形成される。
【０００９】
当業者には良く知られている通り、最終の２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシヌクレオシドが治療的に活性な分子を表す場合は、考えられる毒物学的意味合いで、および、米国特許第５４６６７９３号明細書および米国特許第５２９０９２７号明細書において検討されている様な、中間体として使用されかつ触媒的水素化に掛けられる場合は、水素化触媒についての亜鉛の中毒作用の故に、最終の２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシヌクレオシドにおける二価亜鉛の存在を最少にすることが必要である。
【００１０】
上述の方法は、十分な収率において所望の生成物を得ることができるが、それらは、使用される二価亜鉛の除去のための方法のために、まさに工業的適用性が制限されている。特に、十分な純度の最終生成物を得るために、ＥＰ３３４３６８Ａ２（Ｄ４Ｕ  合成、１６頁）においては、製造された粗生成物についてクロマトグラフ精製が使用され、一方、特許出願第ＭＩ２０００Ａ０００８１０においては、かなり複雑な仕上げが行われている。
【００１１】
より一般に、このタイプの生成物から二価亜鉛を除去するための、文献において報告されている方法としては次の様なものが挙げられる：
クロマトグラフ方法（Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．Ｂ  ３６（１９８２）２５１−２５３）；
大量の塩基性イオン交換樹脂、例えば、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ  ２７（通常は、生成物１ｇ当り２０〜３０ｍｌの樹脂）の添加による、水酸化亜鉛としての二価亜鉛の沈殿と、それに続く水酸化亜鉛のろ過（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８９）５４、４７８０−４７８５）。水酸化亜鉛のろ過は、多くの場合、ゲルの形成により困難であることが示される；
キレート剤、特にＥＤＴＡでの水性洗浄による二価亜鉛の抽出、この場合、全ての亜鉛を除去するためにはかなりの量のＥＤＴＡが必要とされ（生成物１ｇ当り約１０ｇのＥＤＴＡ）（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ＆  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ（１９９６）１５、４７−５８）、さらに、この方法は、生成物が水に溶解するか部分的に溶解する場合は、生成物の水性相への実質的損失の故に使用できない。
【００１２】
要するに、上で列挙された方法は、特に骨の折れるものでありおよび／または大規模で都合よく適用することができず、二価亜鉛の除去は、現在、２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシヌクレオシドを調製するための、その他の点では有利なこの合成経路の工業的使用において、主要な未解決問題の１つを代表するものである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明者は、特に簡単で、有効かつ工業的に適用が容易で、文献において記載された方法に関して非常に有利な２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシヌクレオシドの調製を行う、このタイプの反応における二価亜鉛を除去するための、新規な方法を見出した。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
したがって、本発明の対象は、式
【００１５】
【化６】
2007501220.tif 000003
（式中、Ｐ’は、水素または適切な保護基Ｐを表し、Ｂは、天然のまたは修飾された、場合によって置換されたプリンもしくはピリミジン塩基または５員もしくは６員単環式または１１員もしくは１２員二環式の、少なくとも１つの窒素原子を含む、場合によって置換された複素環式系を表す。）の２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシヌクレオシドを調製するための、亜鉛金属および適切な活性剤との反応による、式
【００１６】
【化７】
2007501220.tif 000004
（式中、ＸおよびＹは、ハロゲンまたはアシルオキシ基ＲＣＯＯ−を交互に表し、Ｐ’およびＢは、上で与えられた意味を有する。）の化合物の還元的脱離反応を含み、前記二価亜鉛が、前記有機相へのアルカリ金属またはアルカリ土類金属硫化物溶液の添加による、相当する硫化亜鉛の沈殿により有機相から除去されることを特徴とする方法である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明の対象である、式Ｉの２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシヌクレオシドの調製方法は、式ＩＩの化合物の還元的脱離反応を含む。
【００１８】
上記式Ｉおよび式ＩＩの化合物において、置換基Ｐ’、Ｐ、Ｂ、ＸおよびＹは、以下の意味を有する：
Ｐ’は、水素または、本明細書において使用される還元条件、例えば、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓにより記載されている還元条件に耐えるヒドロキシル官能のための保護基Ｐを表し、Ｐ’は、好ましくは保護基Ｐを表す。
【００１９】
好ましくは、Ｐは、場合によって置換されたベンジルまたはトリチルまたは中程度の酸性条件下で安定なシリル基、例えば、ｔ−ブチルジメチルシリルまたはｔ−ブチルジフェニルシリル、またはアシルＲＣＯ−（ここで、Ｒは、Ｈ、アルキルＲ１、場合によって置換されたアリールＡｒまたは基Ｒ１ＣＯＯＣ（Ｒ２Ｒ３）−（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｈまたは線状もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ１１アルキルを表す。）を表す。）を表す。
【００２０】
好ましくは、Ｐは、アシル基ＲＣＯ−（ここで、ＲはＣ１〜Ｃ５アルキルＲ１、好ましくはメチルまたはエチル、または場合によって置換されたアリールＡｒ、好ましくはｐ−メチルフェニル、または基Ｒ１ＣＯＯＣ（Ｒ２Ｒ３）−（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、好ましくはメチルを表す。）を表す。）を表す。
【００２１】
Ｂは、天然形または場合によって置換された、例えば、フッ素化されたもしくはメチレート化された、または環上で修飾された、例えば、アザ置換されたプリンまたはピリミジン塩基、または少なくとも１つの窒素原子を含む、５員単環式複素環式系、例えば場合によって置換されたイミダゾール、ピラゾールまたはチアゾール、または６員単環式複素環式系、例えば場合によって置換されたトリアジン、または１１員または１２員二環式複素環式系（６，５および６，６系）、例えば場合によって置換されたベンズイミダゾール、を表す。好ましい塩基は、天然のまたは場合によって置換された、例えばフッ素化されたまたはメチレート化されたプリンまたはピリミジン塩基、例えばアデノシン、イノシン、５−フルオロシチジンおよびメチルウリジンである。
【００２２】
ＸおよびＹは、塩素、臭素およびヨウ素から選択されるハロゲンならびにアシルオキシ基ＲＣＯＯ−（ここで、Ｒは上記で与えられる意味を有する。）を交互に表す。
【００２３】
好ましくは、ＸおよびＹは、臭素およびアシルオキシ基ＲＣＯＯ−（ここで、Ｒは、メチルおよびエチル、好ましくはメチルから選択されるアルキルＲ１またはｐ−メチルフェニル、または基Ｒ１ＣＯＯＣ（Ｒ２Ｒ３）−（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はメチルを表す。）を表す。）を交互に表す。
【００２４】
特に好ましい式ＩＩの化合物の例は、ＸおよびＹが、臭素およびアシルオキシ基ＲＣＯＯ−（ここで、Ｒは、好ましくはＣＨ３基またはＣＨ３ＣＯＯＣ（ＣＨ３）２−基を表す。）を交互に表し、Ｐ’が、アシルＲＣＯ−のための保護基（ここで、ＲはＣＨ３基またはＣＨ３ＣＯＯＣ（ＣＨ３）２−基を表す。）を表し、Ｂが、アデニン、５−Ｆ−シトシン、イノシン、ヒポキサンチンまたはチミンを表す化合物である。本発明によれば、特に好ましい式ＩＩの化合物は、基Ｐおよび基Ｘ（またはＹ）が同じである化合物である。
【００２５】
いずれの場合においても、選択される塩基Ｂおよび保護基Ｐの特定の構造は、本発明の目的を拘束するものではなく、その範囲を制限するものとして解釈されてはならない。
【００２６】
式ＩＩの前駆体は、文献、例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５２９０９２７号明細書またはＥＰ３３４３６８において記載されている方法によって調製され得る。
【００２７】
本発明方法の式Ｉの化合物を与えるための式ＩＩの化合物の還元的脱離反応は、亜鉛金属および適切な活性剤、例えば、銅（ＥＰ３３４３６８）または酢酸（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８９）５４、４７８０−４７８５）、または、好ましくはアンモニウムまたはホスホニウム塩（ＭＩ２０００Ａ０００８１０）（これらは、参照により本明細書に組み込まれる。）との反応により、当該技術分野において既に述べられている条件によって行われる。
【００２８】
この最後の変形は、高収率であり、その他の知られている方法に比べて副生成物の形成が少なく、および処置が困難なその他の潜在的に毒性の金属を使用しないで式Ｉの生成物を得ることを可能とするので、特に好ましい。然しながら、本発明の対象である二価亜鉛を除去するための方法は、使用される活性剤にかかわりなく、このタイプの還元的脱離反応においてその一般的適用性を維持している。
【００２９】
上述の還元的脱離反応の一般的実験条件は、一般に０℃〜６０℃、好ましくは２０℃〜３０℃の温度において、テトラヒドロフラン、ジメチルアセトアミド、アルコール（メタノール、エタノールまたはイソプロパノール）、アセトニトリル、塩素化溶媒（塩化メチレン）、ジメチルスルホキシドまたはこれらの溶媒の混合物（例えば、アセトニトリル−塩化メチレン）等の溶媒、亜鉛（１〜５当量、好ましくは２〜４当量）および銅金属またはカルボン酸（例えば酢酸、または、好ましくはアンモニウムまたはホスホニウム塩）等の活性剤（０．１〜３当量、好ましくは０．５〜１．５当量）の使用を含む。一般的な実験条件、特に、好ましい試薬の当量および反応温度は、使用される基体および溶媒によって変動するが、本発明の範囲を限定するものではない。
【００３０】
本発明による方法は、０℃〜６０℃、好ましくは１５℃〜３０℃の温度で、好ましくは水溶性であるアルカリ金属およびアルカリ土類金属硫化物の、例えば硫化ナトリウムの溶液の添加によって、好ましくは水溶液の添加によって、有機相からの、好ましくは反応媒体からの、二価亜鉛の硫化亜鉛としての沈殿による除去によって特徴付けられる。
【００３１】
有機相、好ましくは反応媒体は、一般的に、テトラヒドロフラン、ジメチルアセトアミド、アルコール、例えば、メタノール、エタノールまたはイソプロパノール、アセトニトリル、塩化メチレン等の塩素化溶媒、ジメチルスルホキシドまたはこれらの溶媒の混合物例えば、アセトニトリル−塩化メチレン混合物、好ましくはテトラヒドロフランまたはアセトニトリルおよび塩化メチレンの混合物から成る。
【００３２】
硫化物溶液は、非プロトン性双極性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドおよび水、好ましくは水から一般的に選択される極性溶媒、および出発物質に関して少なくとも１当量、好ましくは僅かに過剰の量において選択された硫化物を含む。
【００３３】
好ましい無機硫化物は、高い水溶性のアルカリ金属またはアルカリ土類金属硫化物、例えば硫化ナトリウム、硫化カリウムおよび硫化リチウムであり、好ましくは硫化ナトリウムである。
【００３４】
硫化物溶液は、一般に、選択される硫化物を最少量の溶媒において、０℃〜１００℃、好ましくは４０℃〜６０℃の温度で溶解することにより調製される。
【００３５】
好ましい実施形態において、二価亜鉛は、１５℃〜３０℃の温度で維持された、テトラヒドロフランまたはアセトニトリルおよび塩化メチレンの混合物における反応溶液に直接に硫化ナトリウム（４５〜５５℃で溶解した）の水溶液を添加することによる、硫化亜鉛の沈殿により除去される。
【００３６】
この様にして形成された硫化亜鉛の除去は、通常の方法、例えば、遠心分離、デカンテーションまたはろ過により行われても良い。
【００３７】
本発明方法により得られ得る式Ｉ（Ｐ’＝Ｐ）の好ましい化合物の例は、５’−アシル−２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシアデノシン、５’−アシル−２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシイノシン、５’−アシル−２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’５−フルオロシチジン、５’−アシル−２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−シチジン、５’−アシル−２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシメチルウリジンであり、さらに好ましくは、５’−（２−アセトキシブチリル）−２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシチジン（式Ｉ、Ｐ＝ＣＨ３ＣＯＯＣ（ＣＨ３）２ＣＯ−、Ｂ＝５−フルオロシトシン）、５’−（２−アセトキシブチリル）−２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシアデノシン（式Ｉ、Ｐ＝ＣＨ３ＣＯＯＣ（ＣＨ３）２ＣＯ−、Ｂ＝アデニン）、５’−（２−アセトキシブチリル）−２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシイノシン（式Ｉ、Ｐ＝ＣＨ３ＣＯＯＣ（ＣＨ３）２ＣＯ−、Ｂ＝ヒポキサンチン）および５’−アセチルスタブジン（式Ｉ、Ｐ＝ＣＨ３ＣＯ、Ｂ＝チミン）である。
【００３８】
本発明に従って得られる式Ｉの化合物は、次いで、当該技術分野において良く知られている方法またはその後の反応により、ほとんど工業的適用性のない更なる不経済かつ複雑な精製処理の必要なしに、相当する脱保護２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシヌクレオシド（式Ｉ、Ｐ’＝Ｈ）を与えるために単純な脱保護に掛けられても良い。本発明の１つの特に好ましい態様として、本発明により調製される、相当する５’−保護２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロヌクレオシド（式Ｉ、Ｐ’＝Ｐ）の、場合によってワンポット反応として、単純な脱保護による５−フルオロ−２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−β−Ｄ−シチジン（式Ｉ、Ｐ’＝Ｈ、Ｂ＝５−フルオロシチジン）、スタブジン（Ｐ’＝Ｈ、Ｂ＝チミン）の調製が挙げられる。
【００３９】
あるいは、式Ｉの化合物、好ましくは保護形態（Ｐ＝Ｐ’）の化合物は、その後の反応、好ましくは、通常の条件下で、場合によってワンポット反応として、この場合においては、５’脱保護後に、相当する２’，３’−ジデオキシヌクレオシド（式ＩＩ、Ｘ＝Ｙ＝Ｐ’＝Ｈ）を与えるための２’，３’二重結合の還元に掛けられても良い。
【００４０】
上述の還元的脱離、本発明による亜鉛の除去、２’，３’二重結合のその後の還元により得られても良いこれらの化合物（式ＩＩ、Ｐ’＝Ｈ、Ｘ＝Ｙ＝Ｈ）の好ましい例は、ジデオキシアデノシン（ｄｄＡ、ＩＩ、Ｐ’＝Ｘ＝Ｙ＝Ｈ、Ｂ＝アデニン）、ジダノシン（ＩＩ、Ｐ’＝Ｘ＝Ｙ＝Ｈ、Ｂ＝イノシン）およびザルシタビン（ＩＩ、Ｐ’＝Ｘ＝Ｙ＝Ｈ、Ｂ＝シチジン）である。
【００４１】
以下の実験的テストは、さらに明確に本発明を例示することを目的とするものであって、本発明を限定しようとするものではない。
【実施例１】
【００４２】
５−フルオロ−２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−β−Ｄ−シチジン（β−Ｄ−Ｆｄ４Ｃ）
２−アセトキシブチリルブロマイド（５６ｍｌ）は、５℃で、酢酸エチル（１９５ｍｌ）およびアセトニトリル（４７ｍｌ）中の５−フルオロシチジン（２５ｇ）の懸濁液に滴下する。反応混合物は、１５〜２０℃で終夜撹拌し、次いで、溶液は５℃に冷却し、水（２９０ｍｌ）中の炭酸水素カリウム（６３ｇ）の溶液は、１５℃より下に温度を保持しながら添加する。反応混合物は、水性相が約８のｐＨを有することをチェックしながら２５℃で３０分間撹拌する。相を分離し、水性相を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出する。一緒にした有機相は、水（１２５ｍｌ）中の塩化ナトリウムの１５％溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒は減圧下で約３０℃で蒸発させ、次いで、残渣を無水テトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）中に入れる。亜鉛粉末（１２．５ｇ）およびトリブチルアミンヒドロブロマイド（１２．８ｇ）を約２０℃で添加する。反応物質塊の温度は２７〜３０℃までゆっくりと上昇し、次いで、反応混合物は３５℃で３時間撹拌する。
【００４３】
存在する固体を徐々にろ過し、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）で洗浄し、水（１２ｍｌ）に５０℃で溶解した硫化ナトリウム九水和物（２３ｇ）の溶液を添加する。この様にして得られた懸濁液は、約１時間、２０〜２５℃で撹拌し、次いで、硫化亜鉛をろ過し、透明な溶液を減圧下で３０〜３５℃で蒸発させる。
【００４４】
残渣はメタノール（８０ｍｌ）中に入れ、溶媒は真空下で蒸発させる。残渣はメタノール（２００ｍｌ）に再溶解し、メタノール中の３０％ナトリウムメトキシド（１．７ｇ）を添加し、反応混合物は、終夜２０〜２５℃で撹拌する。
【００４５】
約１００ｍｌのメタノールを減圧下で蒸発させ、次いで、得られた固体をろ過し、冷メタノール（１５ｍｌ）で洗浄する。得られた生成物は乾燥し、約１０ｇの粗乾燥５−フルオロ−２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−β−Ｄ−シチジン（β−Ｄ−Ｆｄ４Ｃ）を与える。生成物は、メタノール（４００ｍｌ）において３５℃で溶解し、次いで、不溶解物質は徐々にろ過する。この様にして得られた溶液は、減圧下で３５℃で、約６０ｍｌまで蒸発させる。懸濁液は０〜５℃に冷却し、この温度で約１時間撹拌する。固体をろ過し、冷メタノール（１０ｍｌ）で洗浄し、真空下３０℃で乾燥し、８．９ｇの純粋な５−フルオロ−２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−β−Ｄ−シチジン（β−Ｄ−Ｆｄ４Ｃ）を得る（収率４１％）。融点：１８５〜１８６℃。
【実施例２】
【００４６】
ジデオキシアデノシン（ｄｄＡ）
アデノシン（１０ｇ）はアセトニトリル（１００ｍｌ）に懸濁し、アセトニトリル（８０ｍｌ）に溶解した２−アセトキシブチリルブロマイド（２０．５ｍｌ）は、２０〜２５℃で、ゆっくりと滴下する。添加の最後に、反応混合物は、約２時間撹拌する。次いで、水（１８０ｍｌ）中の炭酸水素カリウム（４５ｇ）の溶液および塩化メチレン（１５０ｍｌ）を、反応混合物に滴下する。相を分離し、水性相を塩化メチレン（５０ｍｌ）で抽出する。一緒にした有機相は、減圧下で濃縮される。残渣をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、亜鉛粉末（５ｇ）およびトリブチルアミンヒドロブロマイド（５．１ｇ）を約２０℃で添加する。反応物質塊の温度は２７〜３０℃までゆっくりと上昇し、次いで、反応混合物は３５℃で３時間撹拌する。
【００４７】
存在する固体を徐々にろ過し、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）で洗浄し、水（４．８ｍｌ）に５０℃で溶解した硫化ナトリウム一水和物（９．２ｇ）の溶液を添加する。この様にして得られた懸濁液は、約１時間、２０〜２５℃で撹拌し、次いで、硫化亜鉛をろ過し、透明な溶液を減圧下で３０〜３５℃で蒸発させる。残渣はイソプロパノール（５０ｍｌ）中に入れ、溶媒は真空下で蒸発させる。残渣はイソプロパンール（１５０ｍｌ）において懸濁し、木炭上の５％パラジウム（３ｇ）を添加し、混合物は、２〜３バールで、５０℃で２時間水素化される。触媒を徐々にろ過し、イソプロパノール（７５ｍｌ）で洗浄し、次いで、３０％水酸化ナトリウム（９ｍｌ）を、２０〜２５℃で添加され、反応混合物は２０〜２５℃で２時間撹拌する。この様にして形成された不溶解物質を徐々にろ過し、イソプロパノールにおける透明な溶液は減圧下で濃縮される。残渣は還流エタノール（９０ｍｌ）において再溶解し、次いで、生成物は、室温で結晶化させるために放置され、その後、０〜５℃に冷却し、懸濁液がこの温度で約１時間撹拌する。固体をろ過し、冷エタノール（１０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥し、３ｇのジデオキシアデノシン（ｄｄＡ）を得る（収率３８％）。融点：１８２〜１８３℃。
【実施例３】
【００４８】
ジダノシン（ｄｄＩ）
イノシン（１０ｇ）は、アセトニトリル（１８０ｍｌ）に懸濁し、アセトニトリル（４０ｍｌ）に溶解した２−アセトキシブチリルブロマイド（２０．５ｍｌ）は、２０〜２５℃で、ゆっくりと滴下する。添加の最後に、反応混合物は、約３時間撹拌する。次いで、水（１８０ｍｌ）中の炭酸水素カリウム（４５ｇ）の溶液および塩化メチレン（１５０ｍｌ）を、反応混合物に滴下する。相を分離し、水性相を塩化メチレン（５０ｍｌ）で抽出する。一緒にした有機相は、減圧下で濃縮される。残渣をテトラヒドロフラン（１６０ｍｌ）に溶解し、亜鉛粉末（５ｇ）およびトリブチルアミンヒドロブロマイド（１０ｇ）を約２０℃で添加する。反応物質塊の温度は２７〜３０℃までゆっくりと上昇し、次いで、反応混合物は３５℃で３時間撹拌する。
【００４９】
存在する亜鉛を徐々にろ過し、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）で洗浄し、水（４．８ｍｌ）に５０℃で溶解した硫化ナトリウム九水和物（９．２ｇ）の溶液を添加する。無水硫酸マグネシウム（１０ｇ）を添加し、この様にして得られた懸濁液は、約１時間、２０〜２５℃で撹拌し、次いで、硫化亜鉛をろ過する。
【００５０】
濃水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）をテトラヒドロフラン溶液に添加され、反応混合物は、２０〜２５℃で１時間撹拌し、沈殿物を得る。テトラヒドロフランを固体から分離し、この固体はメタノール（２００ｍｌ）において懸濁される。木炭上の５％パラジウム（５．５ｇ）を添加し、混合物は、２〜３バールで水素化される。触媒を徐々にろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣は水（５０ｍｌ）に溶解し、溶液は、希塩酸で約ｐＨ７とされる。得られた溶液は減圧下で蒸発乾固し、残渣はイソプロパノール（５０ｍｌ）に懸濁される。塩を徐々にろ過し、溶液は約２０ｍｌまで濃縮される。この様にして得られた懸濁液は０〜５℃に冷却し、この温度で終夜撹拌する。固体をろ過し、イソプロパノール（５ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥し、２ｇのジダノシンを得る（収率２３％）。融点：１７７〜１７８℃。
【実施例４】
【００５１】
５’−アセチルスタブジン（５’−Ａｃｄ４Ｔ）
亜鉛粉末（１６ｇ）ならびにテトラヒドロフラン（７１０ｍｌ）およびジメチルスルホキシド（４０ｍｌ）における、特許出願ＭＩ２０００Ａ０００８１０において記載された様に調製された２’−ブロモ−３’，５’−ジアセチルチミジン（５０ｇ）の溶液を一緒に添加する。次いで、トリブチルアミンヒドロブロマイド（４９ｇ）を添加する。反応物質塊の温度は２７〜３０℃までゆっくりと上昇し、次いで、反応混合物は３５℃で３時間撹拌する。
【００５２】
存在する亜鉛を徐々にろ過し、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）で洗浄し、水（１５．５ｍｌ）に５０℃で溶解した硫化ナトリウム九水和物（２９．６ｇ）の溶液を添加する。無水硫酸マグネシウム（１２５ｇ）を添加し、この様にして得られた懸濁液は、約６時間、２０〜２５℃で撹拌し、次いで、硫化亜鉛をろ過する。この様にして得られた溶液は、減圧下で蒸発させ、残渣はイソプロパノール（２３０ｍｌ）に入れ、懸濁液は４０℃で３０分間、次いで、２０〜２５℃で４時間撹拌する。この様にして得られた固体をろ過し、イソプロパノール（５０ｍｌ）で洗浄する。粗湿潤生成物は温イソプロパノール（５８０ｍｌ）に溶解し、２０〜２５℃に冷却し、懸濁液はこの温度で１時間撹拌する。固体をろ過し、イソプロパノール（５０ｍｌ）で洗浄し、真空下４０℃で乾燥し、１８ｇの５’−アセチルスタブジン（収率５５％）を得る。融点：１７９〜１８０℃。
【手続補正書】
【提出日】平成18年4月4日(2006.4.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2007501220.tif 000011
（式中、Ｐ’は、水素または適切な保護基Ｐを表し、
Ｂは、天然のまたは修飾された、場合によって置換されたプリンもしくはピリミジン塩基または５員もしくは６員単環式または１１員もしくは１２員二環式の、少なくとも１つの窒素原子を含む、場合によって置換された複素環式系を表す。）の２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシヌクレオシドを調製するための、亜鉛金属および適切な活性剤との反応による、式
【化２】
2007501220.tif 000012
（式中、ＸおよびＹは、ハロゲンまたはアシルオキシ基ＲＣＯＯ−を交互に表し、
Ｐ’およびＢは、上で与えられた意味を有する。）の化合物の還元的脱離反応を含み、前記二価亜鉛が、前記有機相へのアルカリ金属またはアルカリ土類金属硫化物溶液の添加による、相当する硫化亜鉛の沈殿により有機相から除去されることを特徴とする方法。
【請求項２】
Ｐ’が、アシル基ＲＣＯ−（ここで、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ５アルキルＲ１、好ましくはメチル、または基Ｒ１ＣＯＯＣ（Ｒ２Ｒ３）−（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、好ましくはメチルを表す。）を表す。）を表し、
Ｂが、場合によって置換された天然プリンまたはピリミジン塩基、好ましくはアデニン、イノシン、５−Ｆ−シトシン、ヒポキサンチンまたはチミンを表し、
ＸおよびＹは、臭素およびアシルオキシ基ＲＣＯＯ−（ここで、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ５アルキルＲ１、好ましくはメチルまたは基Ｒ１ＣＯＯＣ（Ｒ２Ｒ３）−（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルＲ１、好ましくはメチルを表す。）を表す。）を交互に表す、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記活性剤が、銅、酢酸およびアンモニウムまたはホスホニウム塩、好ましくはアンモニウムまたはホスホニウム塩から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記有機相が、テトラヒドロフラン、ジメチルアセトアミド、アルコール、アセトニトリル、塩素化溶媒およびジメチルスルホキシドならびにこれらの混合物等の溶媒から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記硫化物溶液が、双極性非プロトン性溶媒および水、好ましくは水から選択される極性溶媒を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記硫化物溶液が、出発物質に関して少なくとも１当量、好ましくは僅かに過剰の量において、選択されたアルカリ金属またはアルカリ土類金属硫化物を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記無機硫化物が、アルカリ金属またはアルカリ土類金属硫化物、好ましくは硫化ナトリウムである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記沈殿させた硫化亜鉛が、ろ過により除去される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
式
【化３】
2007501220.tif 000013
（式中、Ｘ＝Ｙ＝Ｈであり、Ｐ’およびＢは上記で与えられる意味を有する。）の対応する２’，３’−ジデオキシヌクレオシドを与えるために、式Ｉの化合物の二重結合の還元反応をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
式Ｉ（式中、Ｐ’は水素を表す。）の対応する化合物を与えるために、式
【化４】
2007501220.tif 000014
（式中、Ｐ’は保護基Ｐを表し、Ｂは上記で与えられる意味を有する。）の化合物の脱保護反応をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
式ＩＩ（式中、Ｐ’は水素を表す。）の対応する化合物を与えるために、式
【化５】
2007501220.tif 000015
（式中、Ｐ’は保護基Ｐを表し、ＸおよびＹはＨを表し、Ｂは上記で与えられる意味を有する。）の化合物の脱保護反応をさらに含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
請求項１から１０に記載の方法を含む、５−フルオロ−２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−β−Ｄ−シチジン、スタブジン、ジデオキシアデノシン、ジダノシンおよびザルシタビンの調製方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
【化７】
2007501220.tif 000016
（式中、ＸおよびＹは、ハロゲンまたはアシルオキシ基ＲＣＯＯ−を交互に表し、Ｐ’およびＢは、上で与えられた意味を有する。）の化合物の還元的脱離反応を含み、前記二価亜鉛が、前記有機相へのアルカリ金属またはアルカリ土類金属硫化物溶液の添加による、相当する硫化亜鉛の沈殿により有機相から除去されることを特徴とする方法である。
【国際調査報告】
2007501220.tif 000017
2007501220.tif 000018