(57)【要約】  本発明は呼吸器合胞体ウイルスの複製に対して阻害活性を示しかつ式（Ｉ）【化１】2007514720.tif 000130［式中、Ｇは、直接結合、または場合により置換されていてもよいＣ１−１０アルカンジイルであり、Ｒ１は、Ａｒ１、または単環式もしくは二環式複素環であり、Ｑは、Ｒ７、Ｒ７で置換されているピロリジニル、Ｒ７で置換されているピペリジニルまたはＲ７で置換されているホモピペリジニルであり、Ｒ２ａおよびＲ３ａの中の一方はハロ、場合により一置換もしくは多置換されていてもよいＣ１−６アルキル、場合により一置換もしくは多置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、ニトロ、ヒドロキシ、Ａｒ２、Ｎ（Ｒ４ａＲ４）、Ｎ（Ｒ４ａＲ４）スルホニル、Ｎ（Ｒ４ａＲ４ｂ）カルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ａｒ２オキシ、Ａｒ２Ｃ１−６アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルまたは−Ｃ（＝Ｚ）Ａｒ２から選択され、そしてＲ２ａおよびＲ３ａの中のもう一方は水素であり、Ｒ２ａが水素ではない場合にはＲ２ｂが水素、Ｃ１−６アルキルまたはハロゲンでありそしてＲ３ｂが水素であり、Ｒ３ａが水素ではない場合にはＲ３ｂが水素、Ｃ１−６アルキルまたはハロゲンでありそしてＲ２ｂが水素である］で表されるモルホリニル含有ベンズイミダゾール、これらのプロドラッグ、Ｎ−オキサイド、付加塩、第四級アミン、金属錯体または立体化学異性体形態に関する。本発明は更に前記化合物の製造およびそれらを含有させた組成物ばかりでなくそれらを薬剤として用いることにも関する。
2007514720.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2007514720.tif 000113
［式中、
Ｇは、直接結合、または場合によりヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ａｒ１Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ａｒ１Ｃ１−６アルキルチオ、ＨＯ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−、Ｃ１−６アルキルオキシ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−またはＡｒ１Ｃ１−６アルキルオキシ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−から成る群の置換基から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルカンジイルであり、
Ｒ１は、Ａｒ１、またはピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、キノリニル、キノキサリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ピリドピリジル、ナフチリジニル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジルまたは式
【化２】
2007514720.tif 000114
で表される基から選択される単環式もしくは二環式複素環であり、ここで、
前記単環式もしくは二環式複素環は各々場合によりハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ａｒ１、Ａｒ１Ｃ１−６アルキル、Ａｒ１Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−ＮＲ５ｃ、Ａｒ１−ＳＯ２−ＮＲ５ｃ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５ｃＲ５ｄ、ＨＯ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−、ハロ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−、Ｃ１−６アルキルオキシ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−、Ａｒ１Ｃ１−６アルキルオキシ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−およびモノーもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−から成る群の置換基から独立して選択される１個または可能ならば２個以上、例えば２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、
ｎは、各々独立して、１、２、３または４であり、
ｍは、各々独立して、１または２であり、
ｐは、各々独立して、１または２であり、
ｔは、各々独立して、０、１または２であり、
Ｑは、Ｒ７、Ｒ７で置換されているピロリジニル、Ｒ７で置換されているピペリジニルまたはＲ７で置換されているホモピペリジニルであり、ここで、
Ｒ７は、複素環で置換されているＣ１−６アルキルであるか、或はＲ７は、基−ＯＲ８と複素環の両方で置換されているＣ１−６アルキルであり、ここで、前記複素環はオキサゾリジン、チアゾリジン、１−オキソ−チアゾリジン、１，１−ジオキソチアゾリジン、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ヘキサヒドロオキサゼピン、ヘキサヒドロチアゼピン、１−オキソ−ヘキサヒドロチアゼピン、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロチアゼピンから成る群から選択され、ここで、前記複素環は各々が場合によりＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、アミノスルホニルおよびモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルから成る群から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＡｒ１Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ２ａおよびＲ３ａの中の一方はハロ、場合により一置換もしくは多置換されていてもよいＣ１−６アルキル、場合により一置換もしくは多置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、ニトロ、ヒドロキシ、Ａｒ２、Ｎ（Ｒ４ａＲ４ｂ）、Ｎ（Ｒ４ａＲ４ｂ）スルホニル、Ｎ（Ｒ４ａＲ４ｂ）カルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ａｒ２オキシ、Ａｒ２Ｃ１−６アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルまたは−Ｃ（＝Ｚ）Ａｒ２から選択され、そしてＲ２ａおよびＲ３ａの中のもう一方は水素であり、ここで、
＝Ｚは、＝Ｏ、＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５ａＲ５ｂ、＝ＣＨ２、＝ＣＨ−Ｃ１−６アルキル、＝Ｎ−ＯＨまたは＝Ｎ−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり、そして
Ｃ１−６アルキルおよびＣ２−６アルケニル上の任意の置換基は互いに同じであってもよいか或は異なってもよく、各々独立して、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｎ（Ｒ４ａＲ４ｂ）、Ｎ（Ｒ４ａＲ４ｂ）スルホニル、Ｈｅｔ、Ａｒ２、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｔ、Ａｒ２オキシ、Ａｒ２−Ｓ（＝Ｏ）ｔ、Ａｒ２Ｃ１−６アルキルオキシ、Ａｒ２Ｃ１−６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｔ、Ｈｅｔ−オキシ、Ｈｅｔ−Ｓ（＝Ｏ）ｔ、ＨｅｔＣ１−６アルキルオキシ、ＨｅｔＣ１−６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｔ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルおよび−Ｃ（＝Ｚ）Ａｒ２から成る群の置換基から選択され、
Ｒ２ａが水素ではない場合にはＲ２ｂが水素、Ｃ１−６アルキルまたはハロゲンでありそしてＲ３ｂが水素であり、
Ｒ３ａが水素ではない場合にはＲ３ｂが水素、Ｃ１−６アルキルまたはハロゲンでありそしてＲ２ｂが水素であり、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、互いに同じであってもよいか或は異なってもよく、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ２Ｃ１−６アルキル、（Ａｒ２）（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、モノ−およびジ−（Ｃ１−６アルキルオキシ）Ｃ１−６アルキル、（ヒドロキシＣ１−６アルキル）オキシＣ１−６アルキル、Ａｒ１Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ジヒドロキシＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキルオキシ）（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、（Ａｒ１Ｃ１−６アルキルオキシ）（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、Ａｒ１オキシ−Ｃ１−６アルキル、（Ａｒ１オキシ）（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノ−およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ１−６アルキル、カルボキシルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、モノ−およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキル、（Ｃ１−４アルキルオキシ）２Ｐ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−４アルキルオキシ）２Ｐ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、アミノスルホニル−Ｃ１−６アルキル、モノ−およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ａｒ２カルボニル、Ｈｅｔ−カルボニル、Ａｒ２Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノ−およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、Ａｒ２スルホニル、Ａｒ２Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ａｒ２、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−スルホニル、ＨｅｔＣ１−６アルキルスルホニルから成る群の置換基から選択され、
Ｒ５は、水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、互いに同じであってもよいか或は異なってもよく、各々独立して、水素またはＣ１−６アルキルであるか、或は
Ｒ５ａとＲ５ｂが一緒になって式−（ＣＨ２）ｓ−（ここで、ｓは４または５である）で表される二価基を形成していてもよく、
Ｒ５ｃおよびＲ５ｄは、互いに同じであってもよいか或は異なってもよく、各々独立して、水素またはＣ１−６アルキルであるか、或は
Ｒ５ｃとＲ５ｄが一緒になって式−（ＣＨ２）ｓ−（ここで、ｓは４または５である）で表される二価基を形成していてもよく、
Ａｒ１は、フェニルであるか、或はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキルオキシから選択される１個以上、例えば２、３または４個の置換基で置換されているフェニルであり、
Ａｒ２は、フェニル、Ｃ５−７シクロアルキルと縮合しているフェニル、またはハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキル、Ａｒ１−Ｃ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、シアノＣ２−６アルケニル、Ｒ６ｂ−Ｏ−Ｃ３−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シアノＣ２−６アルキニル、Ｒ６ｂ−Ｏ−Ｃ３−６アルキニル、Ａｒ１、Ｈｅｔ、Ｒ６ｂ−Ｏ−、Ｒ６ｂ−Ｓ−、Ｒ６ｃ−ＳＯ−、Ｒ６ｃ−ＳＯ２−、Ｒ６ｂ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６ａＲ６ｂ）、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−６アルキルチオ、Ｒ６ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ６ｂ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｎ（Ｒ６ａＲ６ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ６ｂ−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、Ｒ６ｂ−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、Ｒ６ｃ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｒ６ａＲ６ｂ）−Ｃ１−６アルキル、Ｒ６ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｒ６ｂ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｒ６ａＲ６ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｒ６ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ｂ−、Ｒ６ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、Ｒ６ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ｂ−Ｃ１−６アルキル、Ｒ６ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｒ６ａＲ６ｂ）−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−から選択される１個以上、例えば２、３、４または５個の置換基で置換されているフェニルであり、
Ｒ６ａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ１、Ａｒ１Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ａｒ１カルボニル、Ａｒ１Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ａｒ１スルホニル、Ａｒ１Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、（カルボキシル）−Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル）−Ｃ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、モノ−およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルＣ１−６アルキル、アミノスルホニルＣ１−６アルキル、モノ−およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル−Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ−カルボニル、Ｈｅｔ−スルホニル、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキルカルボニルであり、
Ｒ６ｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ１またはＡｒ１Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ６ｃは、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ１またはＡｒ１Ｃ１−６アルキルであり、
Ｈｅｔは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、フラニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、インドリニル、インドリルから選択される複素環であり、ここで、前記複素環は各々が場合によりオキソ、アミノ、Ａｒ１、Ｃ１−４アルキル、アミノＣ１−４アルキル、Ａｒ１Ｃ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、（ヒドロキシＣ１−６アルキル）アミノで置換されていてもよくかつ場合により更に１個または２個のＣ１−４アルキル基で置換されていてもよい］
で表される化合物、これのプロドラッグ、Ｎ−オキサイド、付加塩、第四級アミン、金属錯体または立体化学異性体形態。
【請求項２】
式：
【化３】
2007514720.tif 000115
［式中、
Ｒ５、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂは、請求項１で請求した通りであり、そして
Ａｌｋ１は、Ｃ１−６アルカンジイルであり、
Ｒ７ａは、オキサゾリジン、チアゾリジン、１−オキソ−チアゾリジン、１，１−ジオキソチアゾリジン、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ヘキサヒドロオキサゼピン、ヘキサヒドロチアゼピン、１−オキソ−ヘキサヒドロチアゼピンおよび１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロチアゼピンから成る群から選択される複素環であり、ここで、前記複素環は各々が場合によりＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、アミノスルホニルおよびモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルから成る群から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい］
で表される請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式：
【化４】
2007514720.tif 000116
［式中、Ｒ５、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂは、請求項１で請求した通りであり、そしてＡｌｋ１およびＲ７ａは、請求項２で請求した通りである］
で表される請求項１記載の化合物。
【請求項４】
式：
【化５】
2007514720.tif 000117
［式中、Ｒ５、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂは、請求項１で請求した通りであり、そしてＡｌｋ１およびＲ７ａは、請求項２で請求した通りである］
で表される請求項１記載の化合物。
【請求項５】
式：
【化６】
2007514720.tif 000118
［式中、Ｒ５、Ｇ、Ｒ１、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａは、請求項１で請求した通りであり、そしてＡｌｋ１およびＲ７ａは、請求項２で請求した通りであり、そして
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は、各々独立して、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキル、Ａｒ１−Ｃ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、シアノＣ２−６アルケニル、Ｒ６ｂ−Ｏ−Ｃ３−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シアノＣ２−６アルキニル、Ｒ６ｂ−Ｏ−Ｃ３−６アルキニル、Ａｒ１、Ｈｅｔ、Ｒ６ｂ−Ｏ−、Ｒ６ｂ−Ｓ−、Ｒ６ｃ−ＳＯ−、Ｒ６ｃ−ＳＯ２−、Ｒ６ｂ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６ａＲ６ｂ）、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−６アルキルチオ、Ｒ６ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ６ｂ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｎ（Ｒ６ａＲ６ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ６ｂ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｒ６ｂ−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、Ｒ６ｃ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｒ６ａＲ６ｂ）−Ｃ１−６アルキル、Ｒ６ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｒ６ｂ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｒ６ａＲ６ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｒ６ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ｂ−、Ｒ６ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、Ｒ６ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ｂ−Ｃ１−６アルキル、Ｒ６ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｒ６ａＲ６ｂ）−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−から選択され、そして
Ａｌｋは、Ｃ１−６アルカンジイルである］
で表される請求項１記載の化合物。
【請求項６】
式：
【化７】
2007514720.tif 000119
［式中、Ｒ５、Ｇ、Ｒ１、Ｒ４ａ、Ｒ２ｂは、請求項１で請求した通りであり、そしてＡｌｋ１およびＲ７ａは、請求項２で請求した通りであり、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＡｌｋは、請求項５で請求した通りである］
で表される請求項１記載の化合物。
【請求項７】
式：
【化８】
2007514720.tif 000120
［式中、Ｒ５、Ｇ、Ｒ１、Ｒ３ｂは、請求項１で請求した通りであり、そしてＡｌｋ１およびＲ７ａは、請求項２で請求した通りであり、Ｒ９、Ｒ１０およびＡｌｋは、請求項５で請求した通りであり、そして
Ｒ６ａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ１、Ａｒ１Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ａｒ１カルボニル、Ａｒ１Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ａｒ１スルホニル、Ａｒ１Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、（カルボキシル）−Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル）−Ｃ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、モノ−およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルＣ１−６アルキル、アミノスルホニルＣ１−６アルキル、モノ−およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル−Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ−カルボニル、Ｈｅｔ−スルホニル、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキルカルボニルであり、
Ｒ６ｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ１またはＡｒ１Ｃ１−６アルキルである］
で表される請求項１記載の化合物。
【請求項８】
式：
【化９】
2007514720.tif 000121
［式中、Ｒ５、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２ｂは、請求項１で請求した通りであり、そしてＡｌｋ１およびＲ７ａは、請求項２で請求した通りであり、Ｒ９、Ｒ１０およびＡｌｋは、請求項５で請求した通りであり、そしてＲ６ａおよびＲ６ｂは、請求項７で請求した通りである］
で表される請求項１記載の化合物。
【請求項９】
式：
【化１０】
2007514720.tif 000122
または式：
【化１１】
2007514720.tif 000123
［式中、Ｒ５、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂは、請求項１で請求した通りであり、そしてＡｌｋ１およびＲ７ａは、請求項２で請求した通りである］
で表される請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ７ａがオキサゾリジン、チアゾリジン、モルホリニル、チオモルホリニル、ヘキサヒドロオキサゼピン、ヘキサヒドロチアゼピンから成る群から選択される複素環であり、ここで、前記複素環が各々場合によりＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキルから成る群から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい請求項２から１０のいずれか記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ７ａが複素環であり、ここで、前記複素環がオキサゾリジン、チアゾリジン、モルホリニルまたはチオモルホリニルであり、ここで、前記複素環が各々場合によりＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキルから成る群から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい請求項２から１０のいずれか記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ７ａがモルホリニルである請求項２から１０のいずれか記載の化合物。
【請求項１３】
Ａｌｋがメチレンである請求項５から８のいずれか記載の化合物。
【請求項１４】
Ａｌｋ１がＣ１−４アルカンジイルである請求項２から１０のいずれか記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１がハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキル、Ａｒ１−Ｃ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、シアノＣ２−６アルケニル、Ｒ６ｂ−Ｏ−Ｃ３−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シアノＣ２−６アルキニル、Ｒ６ｂ−Ｏ−Ｃ３−６アルキニル、Ａｒ１、Ｈｅｔ、Ｒ６ｂ−Ｏ−、Ｒ６ｂ−Ｓ−、Ｒ６ｃ−ＳＯ−、Ｒ６ｃ−ＳＯ２−、Ｒ６ｂ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６ａＲ６ｂ）、ＣＦ３、Ｒ６ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ６ｂ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｎ（Ｒ６ａＲ６ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ６ｂ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｒ６ｂ−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、Ｒ６ｃ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｒ６ａＲ６ｂ）−Ｃ１−６アルキル、Ｒ６ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｒ６ｂ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｒ６ａＲ６ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルおよびＲ６ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ｂ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−から選択される請求項５から８のいずれか記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１がＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキル、Ａｒ１−Ｃ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、シアノＣ２−６アルケニル、Ｒ６ｂ−Ｏ−Ｃ３−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シアノＣ２−６アルキニル、Ｒ６ｂ−Ｏ−Ｃ３−６アルキニル、Ｒ６ｂ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｒ６ｂ−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、Ｒ６ｃ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｒ６ａＲ６ｂ）−Ｃ１−６アルキル、Ｒ６ｂ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルおよびＮ（Ｒ６ａＲ６ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルから選択される請求項５から８のいずれか記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１がＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキル、Ａｒ１−Ｃ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、シアノＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シアノＣ２−６アルキニル、Ｒ６ｂ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、アミノ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、Ｒ６ｂ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、アミノ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、モノ−およびジアミノ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルから選択される請求項５から８のいずれか記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１がＣ１−６アルキルまたはＲ６ｂ−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり、そしてＲ１０および／またはＲ１１がまた水素であってもよい請求項５から８のいずれか記載の化合物。
【請求項１９】
ＧがＣ１−１０アルカンジイルである請求項１から１８のいずれか記載の化合物。
【請求項２０】
Ｇがメチレンである請求項１から１８のいずれか記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１がＡｒ１、キノリニル、ベンゾイミダゾリル、式
【化１２】
2007514720.tif 000124
で表される基、ピラジニルまたはピリジルであるか、或はＡｒ１、キノリニル、ベンゾイミダゾリル、式（ｃ−４）で表される基がハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ａｒ１、Ａｒ１Ｃ１−６アルキル、Ａｒ１Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−ＮＲ５ｃ−、Ａｒ１−ＳＯ２−ＮＲ５ｃ−、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５ｃＲ５ｄ、ＨＯ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−、ハロ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−、Ｃ１−６アルキルオキシ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−、Ａｒ１Ｃ１−６アルキルオキシ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−およびモノーもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−から成る群から独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されていてもよく、ｎが各々独立して１、２、３または４であり、ｍが各々独立して１または２であり、Ａｒ１、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄが請求項１で請求した通りである請求項１から１９のいずれか記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１がＡｒ１、キノリニル、ベンゾイミダゾリル、ｍが２である式（ｃ−４）で表される基、ピラジニルまたはピリジルであり、ここで、前記基の各々が場合によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ａｒ１Ｃ１−６アルキルオキシ、（Ｃ１−６アルキルオキシ）Ｃ１−６アルキルオキシから成る群から選択される１、２または３個の基で置換されていてもよい請求項１から２０のいずれか記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１が場合によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシから成る群から選択される１、２または３個の基で置換されていてもよいフェニル；キノリニル；ｍが２で場合によりＣ１−６アルキルから選択される２個以下の基で置換されていてもよい基（ｃ−４）；場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよいベンゾイミダゾリル；場合によりヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ベンジルオキシおよびＣ１−６アルキルオキシから選択される１または２個の基で置換されていてもよいピリジル；場合によりＣ１−６アルキルから選択される３個以下の基で置換されていてもよいピラジニル；またはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ａｒ１Ｃ１−６アルキルオキシ、（Ｃ１−６アルキルオキシ）Ｃ１−６アルキルオキシから成る群から選択される１または２個の基で置換されているか或は場合により置換されていてもよいピリジルである請求項１から２０のいずれか記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１が場合によりヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ベンジルオキシおよびＣ１−６アルキルオキシから選択される１または２個の基で置換されていてもよいピリジルである請求項１から２０のいずれか記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１が場合によりヒドロキシルおよびＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシから選択される１または２個の基で置換されていてもよいピリジルである請求項１から２０のいずれか記載の化合物。
【請求項２６】
適宜、Ｒ２ａおよびＲ３ａの中の一方が−Ｎ（Ｒ４ａＲ４ｂ）、（Ｒ４ａＲ４ｂ）Ｎ−ＣＯ−、Ｃ１−６アルキル［ヒドロキシ、シアノ、Ａｒ２、Ｈｅｔまたは−Ｎ（Ｒ４ａＲ４ｂ）から選択される１または２個の置換基で置換されている］およびＣ２−６アルケニル［シアノまたはＡｒ２で置換されている］から選択されそしてＲ２ａおよびＲ３ａの中のもう一方が水素であり、そして
Ｒ２ａが水素ではない場合にはＲ２ｂが水素、Ｃ１−６アルキルまたはハロゲンでありそしてＲ３ｂが水素であり、
Ｒ３ａが水素ではない場合にはＲ３ｂが水素、Ｃ１−６アルキルまたはハロゲンでありそしてＲ２ｂが水素である、
請求項１から２５のいずれか記載の化合物。
【請求項２７】
適宜、Ｒ２ａおよびＲ３ａの中の一方が（Ｒ４ａＲ４ｂ）Ｎ−ＣＯ−、Ｃ１−６アルキル［場合によりヒドロキシ、Ａｒ２、Ｈｅｔまたは−Ｎ（Ｒ４ａＲ４ｂ）で置換されていてもよい］およびＣ２−６アルケニル［Ａｒ１で置換されている］から選択されそしてＲ２ａおよびＲ３ａの中のもう一方が水素であるか、或は
Ｒ２ａが水素ではない場合にはＲ２ｂが水素またはＣ１−６アルキルでありそしてＲ３ｂが水素であり、
Ｒ３ａが水素ではない場合にはＲ３ｂが水素またはＣ１−６アルキルでありそしてＲ２ｂが水素であり、
Ａｒ２、Ｈｅｔ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが式（Ｉ）で表される化合物の定義または本明細書に示すいずれかのサブグループに示した通りである、
請求項１から２６のいずれか記載の化合物。
【請求項２８】
適宜、Ｒ２ｂおよびＲ３ｂの両方が水素である請求項２６または２７のいずれか記載の化合物。
【請求項２９】
２−［６−｛［２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−５−メチル−フェニルアミノ］−メチル｝−２−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−６−メチル−ピリジン−３−オールである請求項１記載の化合物。
【請求項３０】
薬剤として用いるための請求項１から２９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３１】
薬学的に受け入れられる担体および請求項１から２９のいずれか１項記載の化合物を活性材料として治療的に有効な量で含んで成る医薬組成物。
【請求項３２】
ＲＳＶを阻害する薬剤を製造するための請求項１から２９のいずれか記載化合物の使用。
【請求項３３】
請求項１から２９のいずれか記載の化合物を製造する方法であって、
（ａ）下記の反応スキーム：
【化１３】
2007514720.tif 000125
に示すように式（ＩＩ）で表される中間体と反応体（ＩＩＩ）を反応させ、
（ｂ）下記の反応スキーム：
【化１４】
2007514720.tif 000126
［ここで、Ｒ１２はＣ１−６アルキルであり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは請求項１から２８で定義した通りであるが、水素以外である］
に示すように化合物（Ｉ−１−ａ）または（Ｉ−１−ｂ）に還元を受けさせることで化合物（Ｉ−２−ａ）または（Ｉ−２−ｂ）を得た後、（Ｉ−２−ａ）または（Ｉ−２−ｂ）の中のアルコール基に穏やかな酸化剤を用いた酸化を受けさせることで中間体（Ｉ−３−ａ）または（Ｉ−３−ｂ）を得、そして次に（Ｉ−３−ａ）または（Ｉ−３−ｂ）にアルキル置換を受けさせることで（Ｉ−４−ａ）または（Ｉ−４−ｂ）を得た後、それに更にアルキル置換を受けさせることで（Ｉ−５−ａ）または（Ｉ−５−ｂ）を得、
（ｃ）（Ｉ−２−ａ）または（Ｉ−２−ｂ）の中のアルコール基を脱離基に変化させた後、そのようにして得た生成物をアミンと反応させることで（Ｉ−６−ａ）または（Ｉ−６−ｂ）を得、
【化１５】
2007514720.tif 000127
（ｄ）ウィッティヒまたはウィッティヒ−ホーナー手順を用いて中間体（Ｉ−３−ａ）または（Ｉ−３−ｂ）を化合物（Ｉ−７−ａ）または（Ｉ−７−ｂ）に変化させ、（Ｉ−７−ａ）または（Ｉ−７−ｂ）中の二重結合に選択的還元を受けさせることで化合物（Ｉ−８−ａ）または（Ｉ−８−ｂ）を得、（Ｉ−９−ａ）または（Ｉ−９−ｂ）の中のシアノ基に還元を受けさせてメチレン−アミン基にすることで（Ｉ−１０−ａ）または（Ｉ−１０−ｂ）を得、後者にモノ−もしくはジアルキル置換を受けさせることで化合物（Ｉ−１１−ａ）または（Ｉ−１１−ｂ）または（Ｉ−１２−ａ）または（Ｉ−１２−ｂ）を得、
【化１６】
2007514720.tif 000128
【化１７】
2007514720.tif 000129
［ここで、Ａｌｋ１はＣ４−６アルカンジイルであり、Ｒ２ａ−１は、請求項１−２８のいずれかで定義した如きアルケニル上の置換基のいずれかであり、好適にはＲ２ａ−１はＡｒ２またはＣＮである］
そして場合により、そのようにして得た式（Ｉ）で表される化合物を適切な塩基または酸で処理することでそれの薬学的に受け入れられる塩基付加塩もしくは酸付加塩形態に変化させてもよく、そして逆に、塩基付加塩もしくは酸付加塩形態を酸または塩基で処理することで式（Ｉ）で表される化合物の遊離形態を得てもよい、
ことを含んで成る方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗ウイルス活性、特に呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）の複製に対して阻害活性を示すモルホリニル含有ベンゾイミダゾールに関する。本発明は、更に、本化合物の製造およびそれらを含有させた組成物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトＲＳＶ、即ち呼吸器合胞体ウイルスは、パラミクソウイルス科の一員、即ちウシＲＳＶウイルスと一緒のニューモビリダエ（ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅ）亜科の一員である大型ＲＮＡウイルスである。ヒトＲＳＶは、世界中のあらゆる年齢の人の多種多様な呼吸器病の一因になっている。それは幼児期および小児期の下部呼吸器病の主要な原因である。幼児全体の中の半分以上が人生の最初の年にＲＳＶに接触しそしてほとんど全部が最初の２年の内に接触する。低年齢小児が感染すると肺損傷がもたらされる可能性があり、それが数年間持続しかつその後の人生における慢性肺病（慢性喘鳴、喘息）の一因になる可能性がある。年長の小児および成人がＲＳＶに感染するとしばしば（悪性）普通感冒に苦しむことになる。老齢になると再び感染し易くなり、ＲＳＶが老齢者に数多く発生する肺炎（結果として大きな度合で死亡がもたらされる）に関係していると考えられている。
【０００３】
所定サブグループに属するウイルスに感染したとしても同じサブグループに属するＲＳＶ分離株による後の感染（次の冬季の）に対して保護されることはない。このように、存在するサブタイプは２種類、即ちＡおよびＢのみであるにも拘らず、ＲＳＶによる再感染は一般的である。
【０００４】
ＲＳＶ感染に対抗する使用で今日までに認可された薬剤は３種類のみである。１番目の薬剤はリバビリン、即ちヌクレオシド類似物であり、これは入院している子供にとって重大なＲＳＶ感染をエーロゾルで治療するものである。それの使用は投与経路がエーロゾルであること、毒性があること（催奇形性の危険性があること）、高価であることおよび効力が非常に変動することで制限されている。他の２種類の薬剤、即ちＲｅｓｐｉＧａｍ（商標）およびパリビズマブ（ｐａｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、即ちポリクローナルおよびモノクローナル抗体免疫刺激剤は予防様式で用いることを意図したものである。
【０００５】
安全で有効なＲＳＶワクチンを開発しようとする他の試みは今まで全部が失敗に終わっている。失活させたワクチンで病気に対する保護を行おうとすることは失敗に終わっており、実際、ある場合には、次の感染時の方が病気状態が増進する。生存力を低下させたワクチンも試みられたが、それの効果も限られていた。ＲＳＶ複製に対抗するに有効で投与が容易な無毒の薬剤が明らかに求められている。
【０００６】
以前に、ベンゾイミダゾールおよびイミダゾピリジンがＲＳＶ複製阻害剤として特許文献１、２および３に記述された。
【０００７】
数系列のベンゾイミダゾリルおよびイミダゾピリジニルピペリジンが抗ヒスタミン特性を有する化合物としてＪａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ｎ．Ｖ．の特許、特許出願および公開に記述されている。例えば特許文献４、５、６、７、非特許文献１を参照のこと。
【特許文献１】ＷＯ  ０１／００６１１
【特許文献２】ＷＯ  ０１／００６１２
【特許文献３】ＷＯ  ０１／００６１５
【特許文献４】ヨーロッパ特許出願公開第５  ３１８号
【特許文献５】ヨーロッパ特許出願公開第９９  １３９号
【特許文献６】ヨーロッパ特許出願公開第１４５  ０３７号
【特許文献７】ＷＯ−９２／０１６８７
【非特許文献１】Ｊａｎｓｓｅｎｓ  Ｆ．他、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２８巻、ｎｏ．１２、１９３４−１９４３頁（１９８５）
【発明の開示】
【０００８】
本発明は、式（Ｉ）
【０００９】
【化１】
2007514720.tif 000003
【００１０】
［式中、
Ｇは、直接結合、または場合によりヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ａｒ１Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ａｒ１Ｃ１−６アルキルチオ、ＨＯ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−、Ｃ１−６アルキルオキシ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−またはＡｒ１Ｃ１−６アルキルオキシ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−から成る群の置換基から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルカンジイルであり、
Ｒ１は、Ａｒ１、またはピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、キノリニル、キノキサリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ピリドピリジル、ナフチリジニル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジルまたは式
【００１１】
【化２】
2007514720.tif 000004
【００１２】
で表される基から選択される単環式もしくは二環式複素環であり、ここで、
前記単環式もしくは二環式複素環は各々場合によりハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ａｒ１、Ａｒ１Ｃ１−６アルキル、Ａｒ１Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−ＮＲ５ｃ、Ａｒ１−ＳＯ２−ＮＲ５ｃ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５ｃＲ５ｄ、ＨＯ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−、ハロ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−、Ｃ１−６アルキルオキシ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−、Ａｒ１Ｃ１−６アルキルオキシ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−およびモノーもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−から成る群の置換基から独立して選択される１個または可能ならば２個以上、例えば２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、
ｎは、各々独立して、１、２、３または４であり、
ｍは、各々独立して、１または２であり、
ｐは、各々独立して、１または２であり、
ｔは、各々独立して、０、１または２であり、
Ｑは、Ｒ７、Ｒ７で置換されているピロリジニル、Ｒ７で置換されているピペリジニルまたはＲ７で置換されているホモピペリジニルであり、ここで、
Ｒ７は、複素環で置換されているＣ１−６アルキルであるか、或はＲ７は、基−ＯＲ８と複素環の両方で置換されているＣ１−６アルキルであり、ここで、前記複素環はオキサゾリジン、チアゾリジン、１−オキソ−チアゾリジン、１，１−ジオキソチアゾリジン、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ヘキサヒドロオキサゼピン、ヘキサヒドロチアゼピン、１−オキソ−ヘキサヒドロチアゼピン、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロチアゼピンから成る群から選択され、ここで、前記複素環は各々が場合によりＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、アミノスルホニルおよびモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルから成る群から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＡｒ１Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ２ａおよびＲ３ａの中の一方はハロ、場合により一置換もしくは多置換されていてもよいＣ１−６アルキル、場合により一置換もしくは多置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、ニトロ、ヒドロキシ、Ａｒ２、Ｎ（Ｒ４ａＲ４ｂ）、Ｎ（Ｒ４ａＲ４ｂ）スルホニル、Ｎ（Ｒ４ａＲ４ｂ）カルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ａｒ２オキシ、Ａｒ２Ｃ１−６アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルまたは−Ｃ（＝Ｚ）Ａｒ２から選択され、そしてＲ２ａおよびＲ３ａの中のもう一方は水素であり、ここで、
＝Ｚは、＝Ｏ、＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５ａＲ５ｂ、＝ＣＨ２、＝ＣＨ−Ｃ１−６アルキル、＝Ｎ−ＯＨまたは＝Ｎ−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり、そして
Ｃ１−６アルキルおよびＣ２−６アルケニル上の任意の置換基は互いに同じであってもよいか或は異なってもよく、各々独立して、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｎ（Ｒ４ａＲ４ｂ）、Ｎ（Ｒ４ａＲ４ｂ）スルホニル、Ｈｅｔ、Ａｒ２、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｔ、Ａｒ２オキシ、Ａｒ２−Ｓ（＝Ｏ）ｔ、Ａｒ２Ｃ１−６アルキルオキシ、Ａｒ２Ｃ１−６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｔ、Ｈｅｔ−オキシ、Ｈｅｔ−Ｓ（＝Ｏ）ｔ、ＨｅｔＣ１−６アルキルオキシ、ＨｅｔＣ１−６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｔ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルおよび−Ｃ（＝Ｚ）Ａｒ２から成る群の置換基から選択され、
Ｒ２ａが水素ではない場合にはＲ２ｂが水素、Ｃ１−６アルキルまたはハロゲンでありそしてＲ３ｂが水素であり、
Ｒ３ａが水素ではない場合にはＲ３ｂが水素、Ｃ１−６アルキルまたはハロゲンでありそしてＲ２ｂが水素であり、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、互いに同じであってもよいか或は異なってもよく、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ２Ｃ１−６アルキル、（Ａｒ２）（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、モノ−およびジ−（Ｃ１−６アルキルオキシ）Ｃ１−６アルキル、（ヒドロキシＣ１−６アルキル）オキシＣ１−６アルキル、Ａｒ１Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ジヒドロキシＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキルオキシ）（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、（Ａｒ１Ｃ１−６アルキルオキシ）（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、Ａｒ１オキシ−Ｃ１−６アルキル、（Ａｒ１オキシ）（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノ−およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ１−６アルキル、カルボキシル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、モノ−およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキル、（Ｃ１−４アルキルオキシ）２−Ｐ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−４アルキルオキシ）２Ｐ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、アミノスルホニル−Ｃ１−６アルキル、モノ−およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ａｒ２カルボニル、Ｈｅｔ−カルボニル、Ａｒ２Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノ−およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、Ａｒ２スルホニル、Ａｒ２Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ａｒ２、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−スルホニル、ＨｅｔＣ１−６アルキルスルホニルから成る群の置換基から選択され、
Ｒ５は、水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、互いに同じであってもよいか或は異なってもよく、各々独立して、水素またはＣ１−６アルキルであるか、或は
Ｒ５ａとＲ５ｂが一緒になって式−（ＣＨ２）ｓ−（ここで、ｓは４または５である）で表される二価基を形成していてもよく、
Ｒ５ｃおよびＲ５ｄは、互いに同じであってもよいか或は異なってもよく、各々独立して、水素またはＣ１−６アルキルであるか、或は
Ｒ５ｃとＲ５ｄが一緒になって式−（ＣＨ２）ｓ−（ここで、ｓは４または５である）で表される二価基を形成していてもよく、
Ａｒ１は、フェニルであるか、或はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキルオキシから選択される１個以上、例えば２、３または４個の置換基で置換されているフェニルであり、
Ａｒ２は、フェニル、Ｃ５−７シクロアルキルと縮合しているフェニル、またはハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキル、Ａｒ１−Ｃ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、シアノＣ２−６アルケニル、Ｒ６ｂ−Ｏ−Ｃ３−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シアノＣ２−６アルキニル、Ｒ６ｂ−Ｏ−Ｃ３−６アルキニル、Ａｒ１、Ｈｅｔ、Ｒ６ｂ−Ｏ−、Ｒ６ｂ−Ｓ−、Ｒ６ｃ−ＳＯ−、Ｒ６ｃ−ＳＯ２−、Ｒ６ｂ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６ａＲ６ｂ）、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−６アルキルチオ、Ｒ６ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ６ｂ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｎ（Ｒ６ａＲ６ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ６ｂ−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、Ｒ６ｂ−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、Ｒ６ｃ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｒ６ａＲ６ｂ）−Ｃ１−６アルキル、Ｒ６ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｒ６ｂ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｒ６ａＲ６ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｒ６ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ｂ−、Ｒ６ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、Ｒ６ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ｂ−Ｃ１−６アルキル、Ｒ６ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｒ６ａＲ６ｂ）−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−から選択される１個以上、例えば２、３、４または５個の置換基で置換されているフェニルであり、
Ｒ６ａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ１、Ａｒ１Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ａｒ１カルボニル、Ａｒ１Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ａｒ１スルホニル、Ａｒ１Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、（カルボキシル）−Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル）−Ｃ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、モノ−およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルＣ１−６アルキル、アミノスルホニルＣ１−６アルキル、モノ−およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル−Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ−カルボニル、Ｈｅｔ−スルホニル、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキルカルボニルであり、
Ｒ６ｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ１またはＡｒ１Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ６ｃは、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ１またはＡｒ１Ｃ１−６アルキルであり、
Ｈｅｔは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、フラニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、インドリニル、インドリルから選択される複素環であり、ここで、前記複素環は各々が場合によりオキソ、アミノ、Ａｒ１、Ｃ１−４アルキル、アミノＣ１−４アルキル、Ａｒ１Ｃ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、（ヒドロキシＣ１−６アルキル）アミノで置換されていてもよくかつ場合により更に１個または２個のＣ１−４アルキル基で置換されていてもよい］
で描写可能なＲＳＶ複製阻害剤、これらのプロドラッグ、Ｎ−オキサイド、付加塩、第四級アミン、金属錯体および立体化学異性体形態に関する。
【００１３】
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、またはこれのプロドラッグ、Ｎ−オキサイド、付加塩、第四級アミン、金属錯体および立体化学異性体形態をＲＳＶ複製阻害用薬剤の製造で用いることに関する。或は、本発明は、温血動物におけるＲＳＶ複製を阻害する方法に関し、この方法は、式（Ｉ）で表される化合物、またはこれのプロドラッグ、Ｎ−オキサイド、付加塩、第四級アミン、金属錯体および立体化学異性体形態を有効量で投与することを含んで成る。
【００１４】
本発明は、さらなる面において、式（Ｉ）で表される新規な化合物ばかりでなく前記化合物の製造方法にも関する。
【００１５】
本文の全体に渡って用いる如き用語「プロドラッグ」は、薬理学的に受け入れられる誘導体が生体内変換を受ける結果として生じる生成物が前記式（Ｉ）で表される化合物で定義した如き活性薬剤であるような誘導体、例えばエステルおよびアミドなどを意味する。プロドラッグを一般的に記述しているＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎによる引用文献［Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第８版、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｉｎｔ．Ｅｄ．１９９２、「Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ」、１３−１５頁］を引用することによって組み入れる。プロドラッグは、水溶解度および生体利用度が良好であることで特徴づけられ、そしてインビボで容易に代謝を受けて活性のある阻害剤になる。
【００１６】
Ｒ２ａおよびＲ３ａの定義で用いる如き用語「多置換Ｃ１−６アルキル」および「多置換Ｃ２−６アルケニル」は置換基を２個以上、例えば置換基を２、３、４、５または６個、特に置換基を２または３個、更に特別には置換基を２個有するＣ１−６アルキル基を含んで成ることを意味する。置換基の数の上限は置き換わり得る水素原子の数ばかりでなく当該置換基の一般的特性、例えばかさ高さなど（そのような特性によって本分野の技術者は前記上限を決定することができるであろう）によって決まる。
【００１７】
Ｇの定義で用いる如き用語「場合により１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルカンジイル」は置換基の数が０、１、２またはそれ以上、例えば置換基の数が０、１、２、３、４、５または６、特に置換基の数が０、１、２または３、更に特別には置換基の数が０、１または２のＣ１−１０アルカンジイル基を含んで成ることを意味する。ここでもまた置換基の数の上限は上述した要因で決まる。
【００１８】
「ポリハロＣ１−６アルキル」を１つの基としてか或は例えばポリハロＣ１−６アルキルオキシの場合のように基の一部として本明細書の上および以下で用いる場合、これはモノ−もしくはポリハロ置換Ｃ１−６アルキル、特に１、２、３、４、５、６またはそれ以上の数のハロ原子で置換されているＣ１−６アルキル、例えば１個以上のフルオロ原子で置換されているメチルもしくはエチル、例えばジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルであるとして定義する。また、パーフルオロＣ１−６アルキル基（これは水素原子の全部がフルオロ原子に置き換わっているＣ１−６アルキル基である）、例えばペンタフルオロエチルなども含まれる。ポリハロＣ１−４アルキルの定義の範囲内でアルキル基にハロゲン原子が２個以上結合している場合、そのハロゲン原子は同じまたは異なってもよい。
【００１９】
Ｒ１の定義における単環式もしくは二環式複素環は各々が場合により１個または可能ならば２個以上の置換基、例えば２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい。場合により置換されていてもよい前記複素環の置換基の数は特に４以下、３以下、２以下、または置換基の数は１以下であってもよい。
【００２０】
Ａｒ１またはＡｒ２は各々置換されていないフェニルまたは１個以上の置換基、例えば５または４個の置換基で置換されているフェニルであってもよく、置換基の数は好適には３以下、または置換基の数は２以下、または置換基の数は１である。
【００２１】
特にＡｒ２の置換基の中に挙げる如き基「Ｒ６ｂ−Ｏ−Ｃ３−６アルケニル」または「Ｒ６ｂ−Ｏ−Ｃ３−６アルキニル」は飽和炭素原子上にＲ６ｂ−Ｏ−基を有する。
【００２２】
ヒドロキシＣ１−６アルキル基が酸素原子または窒素原子上に置換基として存在する場合、これは好適にはヒドロキシ基と酸素もしくは窒素が少なくとも炭素原子２個分離れて位置するヒドロキシＣ２−６アルキル基である。
【００２３】
例えばＲ４ａおよびＲ４ｂの定義などで挙げる如きジヒドロキシＣ１−６アルキル基は特に異なる炭素原子上に置換基として存在する２個のヒドロキシ置換基を有するＣ１−６アルキル基である。用語（Ｃ１−６アルキルオキシ）（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキルオキシ）Ｃ１−６アルキル、（Ａｒ１Ｃ１−６アルキルオキシ）（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキルは、それぞれ、Ｃ１−６アルキルオキシばかりでなくヒドロキシ基でも置換されているＣ１−６アルキル基、２個のＣ１−６アルキルオキシ基で置換されているＣ１−６アルキル、およびＡｒ１Ｃ１−６アルキルオキシとヒドロキシ基で置換されているＣ１−６アルキル基を指す。これらの基の中のＣ１−６アルキル基上の置換基は、好適にはＲ４ａおよび／またはＲ４ｂをつなげている窒素原子と結合している炭素以外の炭素原子上に存在する。
【００２４】
本明細書で用いる如きＣ１−３アルキルは、基としてか或は基の一部として、炭素原子数が１から３の直鎖もしくは分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチルなどを定義するものであり、Ｃ１−４アルキルは、基としてか或は基の一部として、炭素原子数が１から４の直鎖もしくは分枝鎖飽和炭化水素基、例えばＣ１−３アルキルで定義した基およびブチルなどを定義するものであり、Ｃ２−４アルキルは、基としてか或は基の一部として、炭素原子数が２から４の直鎖もしくは分枝鎖飽和炭化水素基、例えばエチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチルなどを定義するものであり、Ｃ１−６アルキルは、基としてか或は基の一部として、炭素原子数が１から６の直鎖もしくは分枝鎖飽和炭化水素基、例えばＣ１−４アルキルで定義した基およびペンチル、ヘキシル、２−メチルブチルなどを定義するものであり、Ｃ１−９アルキルは、基としてか或は基の一部として、炭素原子数が１から９の直鎖もしくは分枝鎖飽和炭化水素基、例えばＣ１−６アルキルで定義した基およびヘプチル、オクチル、ノニル、２−メチルヘキシル、２−メチルヘプチルなどを定義するものであり、Ｃ１−１０アルキルは、基としてか或は基の一部として、炭素原子数が１から１０の直鎖もしくは分枝鎖飽和炭化水素基、例えばＣ１−９アルキルで定義した基およびデシル、２−メチルノニルなどを定義するものである。
【００２５】
本明細書で用いる用語「Ｃ３−６アルケニル」は、基としてか或は基の一部として、これに二重結合を少なくとも１個、好適には二重結合を１個有する炭素原子数が３から６の直鎖もしくは分枝鎖不飽和炭化水素基、例えばプロペニル、ブテン−１−イル、ブテン−２−イル、ペンテン−１−イル、ペンテン−２−イル、ヘキセン−１−イル、ヘキセン−２−イル、ヘキセン−３−イル、２−メチルブテン−１−イルなどを包含させることを意味する。本明細書で用いる用語「Ｃ２−６アルケニル」は、基としてか或は基の一部として、これにＣ３−６アルケニル基およびエチレンを包含させることを意味する。用語「Ｃ３−６アルキニル」は、三重結合を１個有する炭素原子数が３から６の直鎖もしくは分枝鎖不飽和炭化水素基、例えばプロピニル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ペンチン−１−イル、ペンチン−２−イル、ヘキシン−１−イル、ヘキシン−２−イル、ヘキシン−３−イル、２−メチル−ブチン−１−イルなどを定義するものである。本明細書で用いる用語「Ｃ２−６アルキニル」は、基としてか或は基の一部として、これにＣ３−６アルキニル基およびエチニルを包含させることを意味する。
【００２６】
Ｃ３−７シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルの総称である。
【００２７】
Ｃ２−５アルカンジイルは、炭素原子数が２から５の二価の直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基、例えば１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，２−プロパンジイル、２，３−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイルなどを定義するものであり、Ｃ１−４アルカンジイルは、炭素原子数が１から４の二価の直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチレン、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイルなどを定義するものであり、Ｃ１−６アルカンジイルは、これにＣ１−４アルカンジイルおよび炭素原子数が５から６の高級相同物、例えば１，５−ペンタンジイル、１，６−ヘキサンジイルなどを包含させることを意味し、Ｃ１−１０アルカンジイルは、これにＣ１−６アルカンジイルおよび炭素原子数が７から１０の高級相同物、例えば１，７−ヘプタンジイル、１，８−オクタンジイル、１，９−ノナンジイル、１，１０−デカンジイルなどを包含させることを意味する。
【００２８】
本明細書で用いる如き用語「Ｒ７は、基−ＯＲ８と複素環の両方で置換されているＣ１−６アルキルである」は、Ｃ１−６アルキル基が置換基を２個持つ、即ち基−ＯＲ８と複素環を持ちかつＣ１−６アルキル部分の炭素原子を通して分子の残りと連結していることを指す。好適には、基−ＯＲ８はヘテロ原子（例えば窒素原子）と隣接していない（α位に位置しない）炭素原子（Ｃ１−６アルキル部分の）と連結している。より好適には、基−ＯＲ８と複素環の両方で置換されているＣ１−６アルキルである基Ｒ７は、式−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ８）−ＣＨ２で描写可能な基である。
【００２９】
Ｒ７の中の複素環は好適にはこれの窒素原子を通して基Ｃ１−６アルキルと連結している。基ヘキサヒドロオキサゼピン、ヘキサヒドロチアゼピン、１−オキソ−ヘキサヒドロチアゼピンおよび１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロチアゼピンは好適には１，４−ヘキサヒドロオキサゼピン、１，４−ヘキサヒドロチアゼピン、１−オキソ−１，４−ヘキサヒドロチアゼピンおよび１，１−ジオキソ−１，４−ヘキサヒドロチアゼピンである。
【００３０】
本明細書の上で用いた如き用語（＝Ｏ）は、これに炭素原子が結合するとカルボニル部分を構成し、これに硫黄原子が結合するとスルホキサイド部分を構成し、そして２個の前記用語に硫黄原子が結合するとスルホニル部分を構成する。用語（＝Ｎ−ＯＨ）は、これに炭素原子が結合するとヒドロキシイミン部分を構成する。
【００３１】
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称である。ポリハロＣ１−６アルキルを基または基の一部としてこの上および本明細書の以下で用いる場合、これはモノ−もしくはポリハロ置換Ｃ１−６アルキル、特に１個以上のフルオロ原子を有するメチル、例えばジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルなどであるとして定義する。ポリハロＣ１−４アルキルの定義の範囲内でアルキル基にハロゲン原子が２個以上結合している場合、これらのハロゲン原子は同じまたは異なってもよい。
【００３２】
いずれかの分子部分上の基の位置を前記定義で用いた場合、その位置はそれが化学的に安定である限り前記部分上の如何なる場所であってもよいことを注目すべきである。
【００３３】
変項の定義で用いた基には特に明記しない限り可能なあらゆる異性体が含まれる。例えば、ピリジルには２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルが含まれ、ペンチルには１−ペンチル、２−ペンチルおよび３−ペンチルが含まれる。
【００３４】
いずれかの成分にいずれかの変項が２回以上存在する場合、各定義は独立している。
【００３５】
用語「式（Ｉ）で表される化合物」または「本化合物」または同様な用語を本明細書の以下で用いる場合にはいつでも、それに一般式（Ｉ）で表される化合物、それらのプロドラッグ、Ｎ−オキサイド、付加塩、第四級アミン、金属錯体および立体化学異性体形態を包含させることを意味する。式（Ｉ）で表される化合物の興味の持たれるサブグループまたはそれのいずれかのサブグループは式（Ｉ）で表される化合物のＮ−オキサイド、塩およびあらゆる立体異性体形態である。
【００３６】
式（Ｉ）で表される化合物の数種は不斉中心を１個以上含有することで立体化学異性体形態として存在し得ることは理解されるであろう。
【００３７】
本明細書の上で用いた如き用語「立体化学異性体形態」は、式（Ｉ）で表される化合物が持ち得る同じ配列の結合で結合している同じ原子で構成されてはいるが交換不能な異なる三次元構造を有する可能なあらゆる化合物を定義するものである。
【００３８】
特に記述することも指示することもない限り、ある化合物の化学的表示は、当該化合物が持ち得る可能なあらゆる立体化学的異性体形態の混合物を包含する。そのような混合物は当該化合物の基本的分子構造を有するあらゆるジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーを含有している可能性がある。本発明の化合物のあらゆる立体化学的異性体形態（高純度の形態または互いの混合物の形態の両方）を本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【００３９】
本明細書に挙げる如き化合物および中間体の高純度の立体異性体形態を、前記化合物もしくは中間体と同じ基本的分子構造を有する他のエナンチオマーもしくはジアステレオマー形態を実質的に含有しない異性体であるとして定義する。特に、用語「立体異性体的に高純度」は、立体異性体過剰度が少なくとも８０％（即ち、ある異性体が最小限で９０％でありかつ可能な他の異性体が最大で１０％）から立体異性体過剰度が１００％（即ち、ある異性体が１００％でその他がゼロ）に及ぶ化合物もしくは中間体、より特別には立体異性体過剰度が９０％から１００％、更により特別には立体異性体過剰度が９４％から１００％、最も特別には立体異性体過剰度が９７％から１００％に及ぶ化合物もしくは中間体に関する。用語「エナンチオマー的に高純度」および「ジアステレオマー的に高純度」も同様な様式で理解されるべきであるが、この場合には当該混合物のそれぞれエナンチオマー過剰度およびジアステレオマー過剰度に関する。
【００４０】
本発明の化合物および中間体の高純度の立体異性体形態は、本技術分野で公知の手順を適用することで入手可能である。例えば、光学活性酸もしくは塩基を用いてそれらのジアステレオマー塩を生じさせてそれを選択的に結晶化させることを通して、エナンチオマーを互いから分離することができる。その例は酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンホスルホン酸である。別法として、キラル固定相を用いたクロマトグラフィー技術でエナンチオマーを分離することも可能である。また、相当する高純度の立体化学異性体形態の適切な出発材料を用いることでもそのような高純度の立体化学異性体形態を生じさせることができるが、但し反応が立体特異的に起こることを条件とする。特定の立体異性体が望まれる場合、好適には、立体特異的調製方法を用いて前記化合物の合成を行う。そのような方法では有利にエナンチオマー的に高純度の出発材料を用いる。
【００４１】
通常の方法を用いて式（Ｉ）のジアステレオマーラセミ混合物を個別に得ることができる。有利に使用可能な適切な物理的分離方法は、例えば選択的結晶化およびクロマトグラフィー、例えばカラムクロマトグラフィーなどである。
【００４２】
式（Ｉ）で表される化合物、これらのプロドラッグ、Ｎ−オキサイド、塩、溶媒和物、第四級アミンまたは金属錯体およびこれらの調製で用いる中間体の中の数種に関して、絶対的立体化学配置を実験的に測定することは行わなかった。本分野の技術者は、本技術分野で公知の方法、例えばＸ線回折などを用いてそのような化合物の絶対的配置を測定することができるであろう。
【００４３】
また、本発明に本化合物に存在する原子のあらゆる同位元素を包含させることも意図する。同位元素には同じ原子番号を有するが質量数が異なる原子が含まれる。一般的な例として、限定するものでないが、水素の同位元素にはトリチウムおよびデュテリウムが含まれる。炭素の同位元素にはＣ−１３およびＣ−１４が含まれる。
【００４４】
前記式（Ｉ）で表される化合物の塩を治療で用いる場合の対イオンは薬学的に受け入れられる対イオンである。しかしながら、また、薬学的に受け入れられない酸および塩基の塩も有用であり、例えば薬学的に受け入れられる化合物を調製または精製している時に用いるに有用である。薬学的に受け入れられるか或は受け入れられないかに拘らず、あらゆる塩が本発明の範囲内に含まれる。
【００４５】
本明細書の上に挙げた如き薬学的に受け入れられる酸および塩基付加塩に式（Ｉ）で表される化合物が形成し得る治療的に活性な無毒の酸および塩基付加塩形態を包含させることを意味する。そのように薬学的に受け入れられる酸付加塩を、便利には、塩基形態をそのような適切な酸で処理することで得ることができる。適切な酸には、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸など、硫酸、硝酸、燐酸など、または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、しゅう酸（即ちエタン二酸）、マロン酸、こはく酸（即ちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸（即ちヒドロキシブタン二酸）、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などが含まれる。
【００４６】
逆に、前記塩形態を適切な塩基で処理して遊離塩基形態にすることで、それに変換を受けさせることも可能である。
【００４７】
また、酸プロトンを含有する式（Ｉ）で表される化合物を適切な有機および無機塩基で処理することで、それらの無毒の金属もしくはアミン付加塩形態に変化させることも可能である。適切な塩基塩形態には、例えばアンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属の塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどの塩、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル、−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミンの塩、そしてアミノ酸、例えばアルギニン、リシンなどとの塩が含まれる。
【００４８】
本明細書の上で用いた如き用語「付加塩」にはまた式（Ｉ）で表される化合物ばかりでなくこれの塩が形成し得る溶媒和物も含まれる。そのような溶媒和物は例えば水化物、アルコラートなどである。
【００４９】
本明細書の上で用いた如き用語「第四級アミン」は、式（Ｉ）で表される化合物の塩基性窒素と適切な第四級化剤、例えば場合により置換されていてもよいアルキルハライド、アリールハライドまたはアリールアルキルハライド、例えばヨウ化メチルまたはヨウ化ベンジルなどとの反応によって式（Ｉ）で表される化合物が形成し得る第四級アンモニウム塩を定義するものである。また、良好な脱離基を有する他の反応体、例えばトリフルオロメタンスルホン酸アルキル、メタンスルホン酸アルキルおよびｐ−トルエンスルホン酸アルキルなどを用いることも可能である。第四級アミンは正帯電している窒素を有する。薬学的に受け入れられる対イオンには、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロアセテートおよびアセテートが含まれる。イオン交換樹脂を用いてこの選択した対イオンを導入することも可能である。
【００５０】
本化合物のＮ−オキサイド形態に１個または数個の窒素原子が酸化されていわゆるＮ−オキサイドになっている式（Ｉ）で表される化合物を包含させることを意味する。
【００５１】
式（Ｉ）で表される化合物は金属と結合する特性、キレート化合物を形成する特性、錯体を形成する特性を持ち得、従って、金属錯体または金属キレートとして存在する可能性があることは理解されるであろう。そのような式（Ｉ）で表される化合物の金属化誘導体を本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【００５２】
また、式（Ｉ）で表される化合物の数種は互変異性体形態でも存在し得る。そのような形態を前記式に明確には示さなかったが、それらも本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【００５３】
本発明の１つの態様は、式（Ｉ−ａ）：
【００５４】
【化３】
2007514720.tif 000005
【００５５】
［式中、Ｑ、Ｒ５、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂは、本明細書に明記した式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかの定義で明記した通りである］
で表される化合物に関する。
【００５６】
本発明の別の態様は、式（Ｉ−ｂ）：
【００５７】
【化４】
2007514720.tif 000006
【００５８】
［式中、Ｑ、Ｒ５、Ｇ、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂは、本明細書に明記した式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかの定義で明記した通りである］
で表される化合物に関する。
【００５９】
本発明の１つの特別な態様は、式（Ｉ−ａ−１）：
【００６０】
【化５】
2007514720.tif 000007
【００６１】
［式中、Ｑ、Ｒ５、Ｇ、Ｒ１、Ｒ４ａおよびＲ２ｂは、本明細書に明記した式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかの定義で明記した通りであり、そして
Ａｌｋは、Ｃ１−６アルカンジイルであり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は、互いに独立して、式（Ｉ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれかの定義で明記した如きＡｒ２上の置換基と同じ意味を有し、そしてＲ１０および／またはＲ１１はまた水素であってもよい］
で表される化合物に関する。
【００６２】
本発明の別の特別な態様は、式（Ｉ−ｂ−１）：
【００６３】
【化６】
2007514720.tif 000008
【００６４】
［式中、Ｑ、Ｒ５、Ｇ、Ｒ１、Ｒ４ａおよびＲ３ｂは、本明細書に明記した式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかの定義で明記した通りであり、そして
Ａｌｋは、Ｃ１−６アルカンジイルであり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は、互いに独立して、式（Ｉ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれかの定義で明記した如きＡｒ２上の置換基と同じ意味を有し、そしてＲ１０および／またはＲ１１はまた水素であってもよい］
で表される化合物に関する。
【００６５】
本発明の更に他の態様は、式：
【００６６】
【化７】
2007514720.tif 000009
【００６７】
または式：
【００６８】
【化８】
2007514720.tif 000010
【００６９】
［式中、（Ｉ−ｃ）または（Ｉ−ｄ）中の基Ｒ５、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂは、本明細書に明記した式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかの定義で明記した通りであり、そして
Ａｌｋ１は、Ｃ１−６アルカンジイルであり、
Ｒ７ａは複素環であるが、この後者は、本明細書に明記した式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかの定義で基Ｒ７に関して明記した複素環の意味を有する］
で描写可能な化合物の群である。
【００７０】
興味の持たれるサブグループは、式：
【００７１】
【化９】
2007514720.tif 000011
【００７２】
［ここで、（Ｉ−ｃ−１）、（Ｉ−ｃ−２）、（Ｉ−ｃ−３）、（Ｉ−ｃ−４）、（Ｉ−ｃ−５）、（Ｉ−ｃ−６）、（Ｉ−ｄ−１）または（Ｉ−ｄ−２）中の基Ｒ５、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂは、本明細書に明記した式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかの定義で明記した通りであり、そして基Ａｌｋ、Ａｌｋ１、Ｒ７ａ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は、この上に明記した通りであるか或は本明細書に明記した式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかに明記した通りであり、そして（Ｉ−ｃ−５）および（Ｉ−ｃ−６）中のＲ６ａおよびＲ６ｂは、本明細書に明記した式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかの定義で明記した通りである］
で表される化合物を包含するサブグループである。
【００７３】
好適なサブグループは、Ｒ７ａがオキサゾリジン、チアゾリジン、モルホリニル、チオモルホリニル、ヘキサヒドロオキサゼピン、ヘキサヒドロチアゼピンから成る群から選択される複素環であり、ここで、前記複素環の各々が場合によりＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、アミノスルホニルおよびモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルから成る群から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、好適には、前記複素環の各々が場合によりＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルから成る群から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、より好適には、前記複素環の各々が場合によりＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキルから成る群から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい式（Ｉ）で表される化合物のサブグループである。
【００７４】
より好適なサブグループは、Ｒ７ａが複素環であり、ここで、前記複素環がオキサゾリジン、チアゾリジン、モルホリニルまたはチオモルホリニルであり、ここで、前記複素環が各々場合によりＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキルから成る群から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい式（Ｉ）で表される化合物のサブグループである。
【００７５】
更に好適なサブグループは、Ｒ７ａが複素環であり、ここで、前記複素環がモルホリニルまたはチオモルホリニルであり、ここで、前記複素環が各々場合によりＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルおよびアミノカルボニルＣ１−６アルキルから成る群から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい式（Ｉ）で表される化合物のサブグループである。
【００７６】
更に好適なサブグループは、Ｒ７ａが複素環であり、ここで、前記複素環が場合によりＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキルから成る群から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいモルホリニルである式（Ｉ）で表される化合物のサブグループである。
【００７７】
最も好適なサブグループは、Ｒ７ａがモルホリニルである式（Ｉ）で表される化合物のサブグループである。
【００７８】
更に好適なサブグループは、Ａｌｋがエチレンまたはメチレンであり、より好適にはＡｌｋがメチレンであるサブグループである。
【００７９】
更に好適なサブグループは、Ａｌｋ１がＣ１−４アルカンジイルであり、より好適にはＡｌｋ１がＣ２−３アルカンジイルであるサブグループである。
【００８０】
（Ｉ−ａ−１）、（Ｉ−ｂ−１）、（Ｉ−ｃ−３）または（Ｉ−ｃ−４）中のＲ４ａは、好適には、水素、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキルである。
【００８１】
（Ｉ−ａ−１）、（Ｉ−ｂ−１）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）（Ｉ−ｃ−１）、（Ｉ−ｃ−２）、（Ｉ−ｃ−３）、（Ｉ−ｃ−４）、（Ｉ−ｃ−５）（Ｉ−ｃ−６）、（Ｉ−ｄ−１）または（Ｉ−ｄ−２）では、
好適には、基Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１が互いに独立してＣ１−６アルキルまたはＲ６ｂ−Ｏ−Ｃ１−６アルキルでありそしてＲ１０および／またはＲ１１がまた水素であってもよいか、或は
より好適には、Ｒ９、Ｒ１０が互いに独立してＣ１−６アルキルまたはＲ６ｂ−Ｏ−Ｃ１−６アルキルでありそしてＲ１１が水素であるか、或は
更により好適には、Ｒ９、Ｒ１０がＣ１−６アルキルでありそしてＲ１１が水素であるか、或は
Ｒ９がＣ１−６アルキルであり、Ｒ１０がＲ６ｂ−Ｏ−Ｃ１−６アルキルでありそしてＲ１１が水素である。
【００８２】
この上で定義した式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）などで表される化合物のサブグループばかりでなく本明細書で定義した他の如何なるサブグループにもまたそのような化合物のプロドラッグ、Ｎ−オキサイド、付加塩、第四級アミン、金属錯体および立体化学異性体形態のいずれも包含させることを意味すると理解されるべきである。
【００８３】
式（Ｉ）で表される化合物の特別なサブグループは、ＧがＣ１−１０アルカンジイル、より特別にはＧがメチレンである式（Ｉ）で表される化合物または本明細書に明記する式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【００８４】
式（Ｉ）で表される化合物の他の特別なサブグループは、
（ａ）Ｒ１がＡｒ１ではないか、或は
（ｂ）Ｒ１がＡｒ１または単環式複素環［これは式（Ｉ）で表される化合物の定義またはこれのサブグループのいずれかに明記する如くである］である、
式（Ｉ）で表される化合物または本明細書に明記する式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【００８５】
式（Ｉ）で表される化合物の特別なさらなるサブグループは、
（ｃ）Ｒ１が場合によりハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ａｒ１、Ａｒ１Ｃ１−６アルキル、Ａｒ１Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−ＮＲ４ａ−、Ａｒ１−ＳＯ２−ＮＲ４ａ−、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４ａＲ４ｂ、ＨＯ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−、ハロ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−、Ｃ１−６アルキルオキシ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−、Ａｒ１Ｃ１−６アルキルオキシ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−およびモノーもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−から成る群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいピリジルであるか、或はより特別には、
（ｄ）Ｒ１がヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ａｒ１Ｃ１−６アルキルオキシおよび（Ｃ１−６アルキルオキシ）Ｃ１−６アルキルオキシから成る群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されているピリジルであり、好適には
（ｅ）Ｒ１がヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロおよびＣ１−６アルキルオキシから成る群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されているピリジルであるか、或は
（ｆ）Ｒ１がヒドロキシおよびＣ１−６アルキルから成る群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されているピリジルであり、より好適には
（ｇ）Ｒ１がヒドロキシおよびＣ１−６アルキルで置換されているピリジルであるか、或はより好適には
（ｈ）Ｒ１がヒドロキシおよびメチルで置換されているピリジルであるか、或は
（ｉ）Ｒ１が３−ヒドロキシ−６−メチルピリジ−２−イルである、
式（Ｉ）で表される化合物または本明細書に明記する式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【００８６】
さらなる態様には、
（ｊ）Ｒ１がＡｒ１、キノリニル、ベンゾイミダゾリル、式
【００８７】
【化１０】
2007514720.tif 000012
【００８８】
で表される基、ピラジニルまたはピリジルであるか、或は
（ｋ）Ｒ１がＡｒ１、キノリニル、ベンゾイミダゾリル、またはｍが２である式（ｃ−４）で表される基、ピラジニルまたはピリジルであり、ここで、
（ｊ）および（ｋ）中の基の各々が場合により式（Ｉ）で表される化合物の定義で明記した置換基で置換されていてもよく、特にピリジルがこの上の（ａ）から（ｉ）に明記した如く置換されていてもよい、
式（Ｉ）で表される化合物または本明細書に明記する式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれも含まれる。
【００８９】
さらなる態様には、
（ｌ）Ｒ１がＡｒ１、キノリニル、ベンゾイミダゾリル、またはｍが２である式（ｃ−４）で表される基、ピラジニルまたはピリジルであり、ここで、前記基の各々が場合によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ａｒ１Ｃ１−６アルキルオキシ、（Ｃ１−６アルキルオキシ）Ｃ１−６アルキルオキシから成る群から選択される１、２または３個の基で置換されていてもよいか、或はより具体的には、
（ｍ）Ｒ１がＡｒ１、キノリニル、ベンゾイミダゾリル、またはｍが２である式（ｃ−４）で表される基、ピラジニルまたはピリジルであり、ここで、前記基の各々が場合によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ベンジルオキシから成る群から選択される１、２または３個の基で置換されていてもよいか、或はより具体的には、
（ｎ）Ｒ１が場合によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシから成る群から選択される１、２または３個の基で置換されていてもよいフェニル；キノリニル；ｍが２で場合によりＣ１−６アルキルから選択される２個以下の基で置換されていてもよい基（ｃ−４）；場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよいベンゾイミダゾリル；場合によりヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ベンジルオキシおよびＣ１−６アルキルオキシから選択される１または２個の基で置換されていてもよいピリジル；場合によりＣ１−６アルキルから選択される３個以下の基で置換されていてもよいピラジニル；またはこの上の（ａ）−（ｉ）に明記した如く置換されているか或は場合により置換されていてもよいピリジルであるか、或は
（ｏ）Ｒ１が場合によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシから成る群から選択される１または２個の基で置換されていてもよいフェニルであるか、
（ｐ）Ｒ１がキノリニルであるか、
（ｑ）Ｒ１がｍが２で場合によりＣ１−６アルキルから選択される２個以下の基で置換されていてもよい基（ｃ−４）であるか、
（ｒ）Ｒ１が場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよいベンゾイミダゾリル；場合によりヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ベンジルオキシおよびＣ１−６アルキルオキシから選択される１または２個の基で置換されていてもよいピリジルであるか、
（ｓ）Ｒ１が場合によりＣ１−６アルキルから選択される３個以下の基で置換されていてもよいピラジニルである、
式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれも含まれる。
【００９０】
式（Ｉ）で表される化合物の好適なサブグループまたは式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかは、Ｇが直接結合またはメチレンでありそしてＲ１がこの上の（ａ）−（ｓ）で明記した如くであるサブグループである。更に、Ｇが直接結合でありそしてＲ１が基（ｃ−４）、特にｍが２で場合によりＣ１−６アルキルから選択される２個以下の基で置換されていてもよい基（ｃ−４）である式（Ｉ）で表される化合物または本明細書に明記するサブグループのいずれも好適である。更に、ＧがメチレンでありそしてＲ１がこの上の（ａ）−（ｓ）で明記した如くであるが基（ｃ−４）以外である式（Ｉ）で表される化合物または本明細書に明記するサブグループのいずれも好適である。
【００９１】
式（Ｉ）で表される化合物の更に特別なサブグループは、Ｒ５が水素である式（Ｉ）で表される化合物または本明細書に明記する式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【００９２】
式（Ｉ）で表される化合物の他の特別なサブグループは、ＱがＲ７である式（Ｉ）で表される化合物または本明細書に明記する式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【００９３】
興味の持たれる化合物は、ＱがＲ７でありそして後者が複素環で置換されているＣ１−６アルキルであるか、或はＲ７が基−ＯＲ８と複素環の両方で置換されているＣ１−６アルキルであり、ここで、前記複素環がオキサゾリジン、チアゾリジン、モルホリニル、チオモルホリニル、ヘキサヒドロオキサゼピン、ヘキサヒドロチアゼピンから成る群から選択され、ここで、前記複素環の各々が場合によりＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、アミノスルホニルおよびモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルから成る群から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、好適には、前記複素環の各々が場合によりＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルから成る群から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、より好適には、前記複素環の各々が場合によりＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキルから成る群から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい式（Ｉ）で表される化合物または本明細書に明記するサブグループのいずれかである。
【００９４】
興味の持たれる化合物のサブグループは、ＱがＲ７でありそして後者が複素環で置換されているＣ１−６アルキルであるか、或はＲ７が基−ＯＲ８と複素環の両方で置換されているＣ１−６アルキルであり、ここで、前記複素環がオキサゾリジン、チアゾリジン、モルホリニルまたはチオモルホリニルであり、ここで、前記複素環が各々場合によりＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキルから成る群から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい式（Ｉ）で表される化合物または本明細書に明記するサブグループのいずれかである。
【００９５】
更に興味の持たれる化合物のサブグループは、ＱがＲ７でありそして後者が複素環で置換されているＣ１−６アルキルであるか、或はＲ７が基−ＯＲ８と複素環の両方で置換されているＣ１−６アルキルであり、ここで、前記複素環がモルホリニルまたはチオモルホリニルであり、ここで、前記複素環が各々場合によりＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルおよびアミノカルボニルＣ１−６アルキルから成る群から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい式（Ｉ）で表される化合物または本明細書に明記するサブグループのいずれかである。
【００９６】
更に興味の持たれる化合物のサブグループは、ＱがＲ７でありそして後者が場合によりＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキルから成る群から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいモルホリニルで置換されているＣ１−６アルキルであり、好適にはＱがＲ７でありそして後者がモルホリニルで置換されているＣ１−６アルキルである式（Ｉ）で表される化合物または本明細書に明記するサブグループのいずれかである。
【００９７】
式（Ｉ）で表される化合物の他の特別なサブグループは、ＱがＲ７で置換されているピロリジニル、Ｒ７で置換されているピペリジニルまたはＲ７で置換されているホモピペリジニルであり、特にＱがＲ７で置換されているピペリジニルである式（Ｉ）で表される化合物または本明細書に明記する式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【００９８】
式（Ｉ）で表される化合物の更に別の特別なサブグループは、ＱがＲ７で置換されているピロリジニル、Ｒ７で置換されているピペリジニルまたはＲ７で置換されているホモピペリジニルであり、特にＱがＲ７で置換されているピペリジニルであり、ここで、
（ａ）各Ｒ７が複素環で置換されているＣ１−６アルキルであるか、或はＲ７が基−ＯＲ８と複素環の両方で置換されているＣ１−６アルキルであり、ここで、前記複素環がオキサゾリジン、チアゾリジン、モルホリニル、チオモルホリニル、ヘキサヒドロオキサゼピンまたはヘキサヒドロチアゼピンであり、ここで、前記複素環の各々が場合によりＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、アミノスルホニルおよびモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルから成る群から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、好適には、前記複素環の各々が場合によりＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルから成る群から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、より好適には、前記複素環の各々が場合によりＣ１−６アルキルから成る群から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいか、或は
（ｂ）各Ｒ７が複素環で置換されているＣ１−６アルキルであるか、或はＲ７が基−ＯＲ８と複素環の両方で置換されているＣ１−６アルキルであり、ここで、前記複素環がオキサゾリジン、チアゾリジン、モルホリニルまたはチオモルホリニルであり、ここで、前記複素環の各々が場合によりＣ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルおよびアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキルから成る群から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいか、或は
（ｃ）各Ｒ７が複素環で置換されているＣ１−６アルキルであるか、或はＲ７が基−ＯＲ８と複素環の両方で置換されているＣ１−６アルキルであり、ここで、前記複素環がモルホリニルまたはチオモルホリニルであり、ここで、前記複素環の各々が場合によりＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルおよびアミノカルボニルＣ１−６アルキルから成る群から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいか、或は
（ｄ）各Ｒ７が場合によりＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキルから成る群から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいモルホリニルで置換されているＣ１−６アルキルであるか、或は好適には、
（ｅ）ＱがＲ７でありそして後者がモルホリニルで置換されているＣ１−６アルキルである、
式（Ｉ）で表される化合物または本明細書に明記する式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【００９９】
特に興味の持たれる化合物は、Ｒ８が水素である式（Ｉ）で表される化合物または本明細書に明記するサブグループのいずれかの化合物である。
【０１００】
式（Ｉ）で表される化合物の他のサブグループは、
（ａ）Ｒ４ａおよびＲ４ｂが各々独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ２Ｃ１−６アルキル、（Ａｒ２）（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、モノ−およびジ−（Ｃ１−６アルキルオキシ）Ｃ１−６アルキル、（ヒドロキシＣ１−６アルキル）オキシＣ１−６アルキル、Ａｒ１Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ジヒドロキシＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキルオキシ）（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、（Ａｒ１Ｃ１−６アルキルオキシ）（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、Ａｒ１オキシ−Ｃ１−６アルキル、（Ａｒ１オキシ）（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノ−およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ１−６アルキル、カルボキシル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、モノ−およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキル、（Ｃ１−４アルキルオキシ）２−Ｐ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−４アルキルオキシ）２Ｐ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、アミノスルホニル−Ｃ１−６アルキル、モノ−およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ａｒ２カルボニル、Ｈｅｔ−カルボニル、Ａｒ２Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ａｒ２およびＨｅｔから選択されるか、或は
（ｂ）Ｒ４ａおよびＲ４ｂが各々独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ２Ｃ１−６アルキル、（Ａｒ２）（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、モノ−およびジ−（Ｃ１−６アルキルオキシ）Ｃ１−６アルキル、（ヒドロキシＣ１−６アルキル）オキシＣ１−６アルキル、Ａｒ１Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ジヒドロキシＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキルオキシ）（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、（Ａｒ１Ｃ１−６アルキルオキシ）（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、Ａｒ１オキシ−Ｃ１−６アルキル、（Ａｒ１オキシ）（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノ−およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ１−６アルキル、カルボキシル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、モノ−およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキル、（Ｃ１−４アルキルオキシ）２−Ｐ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−４アルキルオキシ）２Ｐ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、アミノスルホニル−Ｃ１−６アルキル、モノ−およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル−Ｃ１−６アルキル、Ａｒ２およびＨｅｔから選択されるか、或は
（ｃ）Ｒ４ａおよびＲ４ｂが各々独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ２Ｃ１−６アルキル、（Ａｒ２）（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキルオキシ）Ｃ１−６アルキル、（ヒドロキシＣ１−６アルキル）オキシＣ１−６アルキル、Ａｒ１Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ａｒ１オキシ−Ｃ１−６アルキル、（Ａｒ１オキシ）（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノ−およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ１−６アルキル、カルボキシルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、モノ−およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルＣ１−６アルキル、（Ｃ１−４アルキルオキシ）２−Ｐ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−４アルキルオキシ）２Ｐ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、アミノスルホニル−Ｃ１−６アルキル、モノ−およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル−Ｃ１−６アルキルおよびＡｒ１から選択されるか、或は
（ｄ）Ｒ４ａおよびＲ４ｂが各々独立して水素、Ｃ１−６アルキル、（Ａｒ２）（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキルオキシ）Ｃ１−６アルキル、（ヒドロキシＣ１−６アルキル）オキシＣ１−６アルキル、Ａｒ１Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ａｒ１オキシ−Ｃ１−６アルキル、（Ａｒ１オキシ）（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノ−およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ１−６アルキル、カルボキシル−Ｃ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、モノ−およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルＣ１−６アルキル、（Ｃ１−４アルキルオキシ）２−Ｐ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−４アルキルオキシ）２Ｐ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、アミノスルホニル−Ｃ１−６アルキル、モノ−およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル−Ｃ１−６アルキルおよびＡｒ１から選択される、
式（Ｉ）で表される化合物または本明細書に明記する式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【０１０１】
式（Ｉ）で表される化合物の興味の持たれるサブグループは、
（ｅ）Ｒ４ａおよびＲ４ｂが各々独立して水素、モルホリニル−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキルオキシ）Ｃ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノ−およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ１−６アルキル、カルボキシル−Ｃ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、モノ−およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルＣ１−６アルキル、アミノスルホニル−Ｃ１−６アルキル、モノ−およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル−Ｃ１−６アルキルおよびＡｒ１から選択されるか、或は
（ｆ）Ｒ４ａおよびＲ４ｂが各々独立して水素、ヒドロキシＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキルオキシ）Ｃ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノ−およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ１−６アルキル、カルボキシルＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、モノ−およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキルから選択されるか、或は
（ｇ）Ｒ４ａおよびＲ４ｂが各々独立して水素、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、モノ−およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルＣ１−６アルキルから選択されるか、或は
（ｈ）Ｒ４ａおよびＲ４ｂが各々独立して水素、ヒドロキシＣ１−６アルキルおよびアミノカルボニルＣ１−６アルキルから選択される、
式（Ｉ）で表される化合物または本明細書に明記する式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【０１０２】
式（Ｉ）で表される化合物の興味の持たれる他のサブグループは、Ｒ４ａが水素でありそしてＲ４ｂがこの上で限定した定義（ａ）から（ｈ）に明記した通りである式（Ｉ）で表される化合物または本明細書に明記する式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【０１０３】
式（Ｉ）で表される化合物の他のサブグループは、
（ａ）Ａｒ２がフェニル、Ｃ５−７シクロアルキルと縮合しているフェニル、またはハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキル、Ａｒ１−Ｃ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、シアノＣ２−６アルケニル、Ｒ６ｂ−Ｏ−Ｃ３−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シアノＣ２−６アルキニル、Ｒ６ｂ−Ｏ−Ｃ３−６アルキニル、Ａｒ１、Ｈｅｔ、Ｒ６ｂ−Ｏ−、Ｒ６ｂ−Ｓ−、Ｒ６ｃ−ＳＯ−、Ｒ６ｃ−ＳＯ２−、Ｒ６ｂ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６ａＲ６ｂ）、ＣＦ３、ＣＦ３−オキシ、ＣＦ３−チオ、Ｒ６ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ６ｂ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｎ（Ｒ６ａＲ６ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ６ｂ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｒ６ｂ−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、Ｒ６ｃ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｒ６ａＲ６ｂ）−Ｃ１−６アルキル、Ｒ６ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｒ６ｂ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｒ６ａＲ６ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｒ６ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ｂ−、Ｒ６ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、Ｒ６ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ｂ−Ｃ１−６アルキル、Ｒ６ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｒ６ａＲ６ｂ）−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−から選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニルであるか、
（ｂ）Ａｒ２がフェニル、Ｃ５−７シクロアルキルと縮合しているフェニル、またはハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキル、Ａｒ１−Ｃ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、シアノＣ２−６アルケニル、Ｒ６ｂ−Ｏ−Ｃ３−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シアノＣ２−６アルキニル、Ｒ６ｂ−Ｏ−Ｃ３−６アルキニル、Ａｒ１、Ｈｅｔ、Ｒ６ｂ−Ｏ−、Ｒ６ｂ−Ｓ−、Ｒ６ｃ−ＳＯ−、Ｒ６ｃ−ＳＯ２−、Ｒ６ｂ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６ａＲ６ｂ）、ＣＦ３、Ｒ６ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ６ｂ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｎ（Ｒ６ａＲ６ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ６ｂ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｒ６ｂ−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、Ｒ６ｃ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｒ６ａＲ６ｂ）−Ｃ１−６アルキル、Ｒ６ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｒ６ｂ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｒ６ａＲ６ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｒ６ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ｂ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−から選択される１、２または３個の置換基、または１または２個の置換基で置換されているフェニルであるか、
（ｃ）Ａｒ２がフェニル、Ｃ５−７シクロアルキルと縮合しているフェニル、またはハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキル、Ａｒ１−Ｃ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、シアノＣ２−６アルケニル、Ｒ６ｂ−Ｏ−Ｃ３−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シアノＣ２−６アルキニル、Ｒ６ｂ−Ｏ−Ｃ３−６アルキニル、Ａｒ１、Ｈｅｔ、Ｒ６ｂ−Ｏ−、Ｒ６ｂ−Ｓ−、Ｒ６ｃ−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６ａＲ６ｂ）、ＣＦ３、Ｒ６ｂ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｎ（Ｒ６ａＲ６ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ６ｂ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｒ６ｂ−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、Ｒ６ｃ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｒ６ａＲ６ｂ）−Ｃ１−６アルキル、Ｒ６ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｒ６ｂ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｒ６ａＲ６ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｒ６ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ｂ−から選択される１、２または３個、または１または２個の置換基で置換されているフェニルであるか、
（ｄ）Ａｒ２がフェニル、Ｃ５−７シクロアルキルと縮合しているフェニル、またはＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキル、Ａｒ１−Ｃ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、シアノＣ２−６アルケニル、Ｒ６ｂ−Ｏ−Ｃ３−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シアノＣ２−６アルキニル、Ｒ６ｂ−Ｏ−Ｃ３−６アルキニル、Ｒ６ｂ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｒ６ｂ−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、Ｒ６ｃ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｒ６ａＲ６ｂ）−Ｃ１−６アルキル、Ｒ６ｂ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｒ６ａＲ６ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルから選択される１、２または３個、または１または２個の置換基で置換されているフェニルであるか、
（ｅ）Ａｒ２がフェニルであるか、或はＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキル、Ａｒ１−Ｃ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、シアノＣ２−６アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ３−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シアノＣ２−６アルキニル、ヒドロキシ−Ｃ３−６アルキニル、Ｒ６ｂ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、アミノ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｒ６ａＲ６ｂ）−Ｃ１−６アルキル、Ｒ６ｂ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、アミノ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、モノ−およびジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルから選択される１、２または３個、または１または２個の置換基で置換されているフェニルであるか、
（ｆ）Ａｒ２がフェニルであるか、或はＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキル、Ａｒ１−Ｃ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、シアノＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シアノＣ２−６アルキニル、Ｒ６ｂ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、アミノ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、Ｒ６ｂ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、アミノ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、モノ−およびジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルから選択される１、２または３個、または１または２個の置換基で置換されているフェニルであるか、
（ｇ）Ａｒ２がフェニルであるか、或はＣ１−６アルキル、Ｒ６ｂ−Ｏ−Ｃ１−６アルキルおよびアミノ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルから選択されるか或はＣ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルおよびアミノ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルから選択される１、２または３個、または１または２個の置換基で置換されているフェニルである、
式（Ｉ）で表される化合物または本明細書に明記する式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【０１０４】
この上の（ａ）−（ｇ）の下で明記した如きＡｒ２上の置換基に関する制限を好適には基Ｒ２ａの一部であるＡｒ２のいずれにも基−ＮＲ４ａＲ４ｂ（ここで、Ｒ４ａおよび／またはＲ４ｂが基Ａｒ２である）で置換されているＣ１−６アルキルであるＲ３ａにも適用する。
【０１０５】
式（Ｉ）で表される化合物の他のサブグループは、
（ｈ）Ａｒ２がＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキル、Ａｒ１−Ｃ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、シアノＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シアノＣ２−６アルキニル、Ｒ６ｂ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、アミノ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、Ｒ６ｂ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、アミノ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されておりかつ場合により更にこの上の制限（ａ）から（ｇ）に挙げたＡｒ２の置換基の１個または２個で置換されていてもよいフェニルであるか、或は
（ｉ）Ａｒ２がＲ６ｂ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、アミノ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されているフェニルであるか、或はヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、アミノ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されておりかつ場合により更にこの上の制限（ａ）から（ｇ）に挙げたＡｒ２上の置換基の１個または２個で置換されていてもよいフェニルである、
式（Ｉ）で表される化合物または本明細書に明記する式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【０１０６】
この上の（ｈ）−（ｉ）の下で明記した如きＡｒ２上の置換基に関する制限を好適には基Ｒ２ａの一部であるＡｒ２のいずれにも基Ａｒ２で置換されているＣ１−６アルキルであるＲ３ａにも適用する。
【０１０７】
さらなるサブグループは、
（ａ）Ｒ６ａが特に水素、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ１、Ａｒ１Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ａｒ１カルボニル、Ａｒ１Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、（カルボキシル）−Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル）−Ｃ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、モノ−およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルＣ１−６アルキル、アミノスルホニルＣ１−６アルキル、モノ−およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ−カルボニル、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキルカルボニルであるか、
（ｂ）Ｒ６ａがより詳細には水素、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ１、Ａｒ１Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、（カルボキシル）−Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル）−Ｃ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、モノ−およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルＣ１−６アルキル、アミノスルホニルＣ１−６アルキル、モノ−およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキルであるか、
（ｃ）Ｒ６ａが更に詳細には水素、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ１Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、（カルボキシル）−Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル）−Ｃ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、モノ−およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルＣ１−６アルキル、アミノスルホニルＣ１−６アルキル、モノ−およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキルであるか、
（ｄ）Ｒ６ａが更に詳細には水素、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ１Ｃ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、（カルボキシル）−Ｃ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、アミノスルホニルＣ１−６アルキル、モルホリニルＣ１−６アルキルであり、（ｅ）Ｒ６ａが更に詳細には水素、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、アミノスルホニルＣ１−６アルキルであるか、或は
（ｅ）Ｒ６ａが水素、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ１またはＡｒ１Ｃ１−６アルキルであるか、或はＲ６ａが水素またはＣ１−６アルキルであるか、或はＲ６ａが水素である、
式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【０１０８】
さらなるサブグループは、
（ｆ）Ｒ６ｂが好適には水素またはＣ１−６アルキルであるか、より好適には水素であり、
（ｇ）Ｒ６ｃが好適にはＣ１−６アルキルである、
式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【０１０９】
式（Ｉ）で表される化合物の群または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかにおいて、
（ａ）Ａｒ１は好適にはフェニルであるか、或はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、トリフルオロメチルおよびＣ１−６アルキルオキシから選択される３個以下の置換基または２個以下の置換基、または１個の置換基で置換されているフェニルであるか、
（ｂ）Ａｒ１はより好適にはフェニルであるか、或はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキルオキシから選択される３個以下の置換基または２個以下の置換基、または１個の置換基で置換されているフェニルであるか、
（ｃ）Ａｒ１はより好適にはフェニルであるか、或はハロおよびＣ１−６アルキルから選択される３個以下の置換基または２個以下の置換基、または１個の置換基で置換されているフェニルである。
【０１１０】
式（Ｉ）で表される化合物の他のサブグループは、
（ａ）Ｈｅｔがテトラヒドロフラニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、インドリニル、インドリルであり、それが場合によりオキソ、アミノ、Ａｒ１、Ｃ１−４アルキル、アミノＣ１−４アルキル、Ａｒ１Ｃ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、（ヒドロキシＣ１−６アルキル）アミノで置換されていてもよくかつ場合により更に１個または２個のＣ１−４アルキル基で置換されていてもよいか、或は
（ｂ）Ｈｅｔがテトラヒドロフラニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、インドリニル、インドリルであり、それが場合によりオキソ、アミノ、Ａｒ１、Ｃ１−４アルキル、アミノＣ１−４アルキルで置換されていてもよくかつ場合により更に１個または２個のＣ１−４アルキル基で置換されていてもよいか、或は
（ｃ）Ｈｅｔがフラニル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ピリミジニル、キノリニル、インドリニル（場合により１個または２個のＣ１−４アルキル基で置換されていてもよい）であるか、或は
（ｄ）Ｈｅｔが場合により１個または２個のＣ１−４アルキル基で置換されていてもよいモルホリニルであるか、或は
（ｄ）Ｈｅｔがモルホリニルである、
式（Ｉ）で表される化合物または本明細書に明記する式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【０１１１】
本発明の特別な態様は、Ｑ、Ｇ、Ｒ１およびＲ５がこの上で式（Ｉ）の定義で明記した通りであるか或は本明細書に明記する式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかに示した通りであり、そして
（ａ）Ｒ２ａおよびＲ３ａの中の一方が−Ｎ（Ｒ４ａＲ４ｂ）、（Ｒ４ａＲ４ｂ）Ｎ−ＣＯ−、Ｃ１−６アルキル［ヒドロキシ、シアノ、Ａｒ２、Ｈｅｔまたは−Ｎ（Ｒ４ａＲ４ｂ）から選択される１または２個の置換基で置換されている］およびＣ２−６アルケニル［シアノまたはＡｒ２で置換されている］から選択されそしてＲ２ａおよびＲ３ａの中のもう一方が水素であるか、或は
（ｂ）Ｒ２ａおよびＲ３ａの中の一方が−Ｎ（Ｒ４ａＲ４ｂ）、（Ｒ４ａＲ４ｂ）Ｎ−ＣＯ−；場合によりヒドロキシ、シアノ、Ａｒ２、Ｈｅｔまたは−Ｎ（Ｒ４ａＲ４ｂ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ヒドロキシおよびＡｒ２で置換されているＣ１−６アルキルおよびシアノまたはＡｒ２で置換されているＣ２−６アルケニルから選択されそしてＲ２ａおよびＲ３ａの中のもう一方が水素であるか、或は
（ｃ）Ｒ２ａおよびＲ３ａの中の一方が（Ｒ４ａＲ４ｂ）Ｎ−ＣＯ−；場合によりヒドロキシ、Ａｒ２、Ｈｅｔまたは−Ｎ（Ｒ４ａＲ４ｂ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；およびＡｒ２で置換されているＣ２−６アルケニルから選択されそしてＲ２ａおよびＲ３ａの中のもう一方が水素であり、そして
Ｒ２ａが水素ではない場合にはＲ２ｂが水素、Ｃ１−６アルキルまたはハロゲンでありそしてＲ３ｂが水素であり、
Ｒ３ａが水素ではない場合にはＲ３ｂが水素、Ｃ１−６アルキルまたはハロゲンでありそしてＲ２ｂが水素であり、
Ａｒ２、Ｈｅｔ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが式（Ｉ）で表される化合物の定義または本明細書に明記するサブグループのいずれかに示した通りである、
式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【０１１２】
本発明の別の特別な態様は、Ｑ、Ｇ、Ｒ１およびＲ５がこの上で式（Ｉ）の定義で明記した通りであるか或は本明細書に明記する式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかに示した通りであり、そして
（ｄ）Ｒ２ａおよびＲ３ａの中の一方が（Ｒ４ａＲ４ｂ）Ｎ−ＣＯ−；場合によりヒドロキシ、Ａｒ２、Ｈｅｔまたは−Ｎ（Ｒ４ａＲ４ｂ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；およびＡｒ１で置換されているＣ２−６アルケニルから選択されそしてＲ２ａおよびＲ３ａの中のもう一方が水素であるか、或は
（ｅ）Ｒ２ａおよびＲ３ａの中の一方が（Ｒ４ａ）ＨＮ−ＣＯ−；場合によりヒドロキシ、Ａｒ２、Ｈｅｔ、−ＮＨ（Ｒ４ａ）または−Ｎ（Ｒ４ａ）Ａｒ２で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；およびＡｒ１で置換されているＣ２−６アルケニルから選択されそしてＲ２ａおよびＲ３ａの中のもう一方が水素であるか、或は
（ｆ）Ｒ２ａおよびＲ３ａの中の一方が場合によりヒドロキシ、Ａｒ２、Ｈｅｔ、−ＮＨ（Ｒ４ａ）または−Ｎ（Ｒ４ａ）Ａｒ２で置換されていてもよいＣ１−６アルキルでありそしてＲ２ａおよびＲ３ａの中のもう一方が水素であるか、或は
（ｇ）Ｒ２ａおよびＲ３ａの中の一方が場合によりヒドロキシ、Ａｒ２、−ＮＨ（Ｒ４ａ）または−Ｎ（Ｒ４ａ）Ａｒ２で置換されていてもよいＣ１−６アルキルでありそしてＲ２ａおよびＲ３ａの中のもう一方が水素であるか、
（ｈ）Ｒ２ａおよびＲ３ａの中の一方が場合により−ＮＨ（Ｒ４ａ）または−Ｎ（Ｒ４ａ）Ａｒ２で置換されていてもよいＣ１−６アルキルでありそしてＲ２ａおよびＲ３ａの中のもう一方が水素であるか、
（ｉ）Ｒ２ａおよびＲ３ａの中の一方が場合により−ＮＨ（Ｒ４ａ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキルでありそしてＲ２ａおよびＲ３ａの中のもう一方が水素であるか、
（ｊ）Ｒ２ａおよびＲ３ａの中の一方が場合により−Ｎ（Ｒ４ａ）Ａｒ２で置換されていてもよいＣ１−６アルキルでありそしてＲ２ａおよびＲ３ａの中のもう一方が水素であるか、
Ｒ２ａが水素ではない場合にはＲ２ｂが水素またはＣ１−６アルキルでありそしてＲ３ｂが水素であり、
Ｒ３ａが水素ではない場合にはＲ３ｂが水素またはＣ１−６アルキルでありそしてＲ２ｂが水素であり、
Ａｒ２、Ｈｅｔ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが式（Ｉ）で表される化合物の定義または本明細書に明記するサブグループのいずれかに示した通りである、
式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【０１１３】
本発明の別の特別な態様は、Ｑ、Ｇ、Ｒ１およびＲ５がこの上で式（Ｉ）の定義で明記した通りであるか或は本明細書に明記する式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかに示した通りであり、Ｒ２ａおよびＲ３ａがこの上の（ａ）−（ｊ）で定義した通りでありそしてＲ２ｂおよびＲ３ｂが両方とも水素である式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【０１１４】
本発明の別の態様は、Ｑ、Ｇ、Ｒ１およびＲ５がこの上で式（Ｉ）の定義で明記した通りであるか或は本明細書に明記する式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかに示した通りであり、（ｋ）Ｒ２ａおよびＲ３ａの中の一方がＣ１−６アルキルでありそしてＲ２ａおよびＲ３ａの中のもう一方が水素であり、Ｒ２ａが水素ではない場合にはＲ２ｂがＣ１−６アルキルでありそしてＲ３ｂが水素であり、Ｒ３ａが水素ではない場合にはＲ３ｂがＣ１−６アルキルでありそしてＲ２ｂが水素である式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【０１１５】
本発明の更に別の態様は、Ｑ、Ｇ、Ｒ１およびＲ５がこの上で式（Ｉ）の定義で明記した通りであるか或は本明細書に明記する式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかに示した通りであり、Ｒ２ａおよびＲ３ａの中の一方が−Ｎ（Ｒ４ａＲ４ｂ）（ここで、Ｒ４ｂは水素である）で置換されているＣ１−６アルキルから選択されそしてＲ２ａおよびＲ３ａの中のもう一方が水素であり、そしてＲ２ａが水素ではない場合にはＲ２ｂが水素でありそしてＲ３ｂが水素であり、Ｒ３ａが水素ではない場合にはＲ３ｂが水素でありそしてＲ２ｂが水素である式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【０１１６】
本発明の更に別の態様は、Ｑ、Ｇ、Ｒ１およびＲ５がこの上に明記した通りであるか或は本明細書に明記する化合物のサブグループのいずれかに示した通りであり、Ｒ２ａおよびＲ３ａの中の一方が−Ｎ（Ｒ４ａＲ４ｂ）で置換されているＣ１−６アルキルから選択されそしてＲ２ａおよびＲ３ａの中のもう一方が水素であり、そしてＲ２ａが水素ではない場合にはＲ２ｂが水素でありそしてＲ３ｂが水素であり、Ｒ３ａが水素ではない場合にはＲ３ｂが水素でありそしてＲ２ｂが水素であり、そして更に、
Ｒ４ａがＡｒ２であり、そして
Ｒ４ｂがＣ１−６アルキル、Ａｒ２Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ａｒ１Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキルオキシ）（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、（Ａｒ１Ｃ１−６アルキルオキシ）（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノ−およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、モノ−およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキル、ＨｅｔまたはＨｅｔ−Ｃ１−６アルキルである、
式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【０１１７】
好適な化合物は、表１から１３に挙げる化合物、より詳細には、化合物番号１から１２８、１３１から１５３、１６１から１６４、１７１から１８２、１８５、および１９２から２９３である。
【０１１８】
最も好適な化合物は
−  表１に示す化合物３［これを実施例１１に例示し、これの名称は２−［６−｛［２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−５−メチル−フェニルアミノ］−メチル｝−２−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−６−メチル−ピリジン−３−オールである］、
−  表２に示す化合物５８［これを実施例１４に例示し、これの名称は２−［６−｛［（３，５−ジメチル−フェニル）−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−メチル｝−２−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−６−メチル−ピリジン−３−オールである］、
−  表２に示す化合物５９［これの名称は２，２−［６−｛［（３，５−ジメチル−フェニル）−（３−アミノカルボニル−プロピル）−アミノ］−メチル｝−２−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−６−メチル−ピリジン−３−オールである］
ばかりでなくこれらのプロドラッグ、Ｎ−オキサイド、付加塩、第四級アミンおよび金属錯体、特に前記３化合物およびこれらの酸付加塩である。
【０１１９】
式（Ｉ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれかの調製は下記の反応スキームに示すようにして実施可能である。
【０１２０】
【化１１】
2007514720.tif 000013
【０１２１】
このスキームにおいて、Ｑ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５は、この上で式（Ｉ）で表される化合物またはこれらのサブグループのいずれかの化合物で定義した意味を有する。Ｗは適切な脱離基、好適にはクロロまたはブロモである。このスキームの反応を典型的に適切な溶媒、例えばエーテル、例えばＴＨＦなど、ハロゲン置換炭化水素、例えばジクロロメタン、ＣＨＣｌ３など、トルエン、非プロトン性極性溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＡなど中で実施する。反応中に遊離して来る酸を捕捉する目的で塩基を添加してもよい。望まれるならば、特定の触媒、例えばヨウ化物塩（例えばＫＩ）などを添加してもよい。
【０１２２】
式（Ｉ）で表される化合物を本技術分野で公知の官能基変換反応（本明細書の以下に記述する反応を包含）に従って互いに変化させることができる。
【０１２３】
Ｒ２ａまたはＲ３ａがＣ１−６アルコキシカルボニルまたはＣ１−６アルコキシカルボニルで置換されているＣ１−６アルキルである式（Ｉ）で表される化合物に還元を例えばＬｉＡｌＨ４などを用いて受けさせることでＲ２ａまたはＲ３ａがヒドロキシＣ１−６アルキルである相当する化合物を生じさせることができる。後者の基に酸化を例えばＭｎＯ２などを用いて受けさせることでアルデヒド基を生じさせ、それに更にアミンによる誘導体化、例えば還元アミノ化方法による誘導体化を受けさせることで相当するＣ１−６アルキルアミンまたは誘導体化アミンを生じさせることができる。別法として、Ｒ２ａまたはＲ３ａがヒドロキシＣ１−６アルキルである式（Ｉ）で表される化合物を例えば適切なハロゲン化剤、例えばＳＯＣｌ２またはＰＯＣｌ３などで処理することで相当するハロＣ１−６アルキル化合物に変化させることができ、その後、その化合物をアミンまたはアミン誘導体と反応させる。
【０１２４】
化合物（Ｉ−１−ａ）または（Ｉ−ｌ−ｂ）に還元を受けさせることで化合物（Ｉ−２−ａ）または（Ｉ−２−ｂ）を得た後、（Ｉ−２−ａ）または（Ｉ−２−ｂ）の中のアルコール基に穏やかな酸化剤を用いた酸化を受けさせることで中間体（Ｉ−３−ａ）または（Ｉ−３−ｂ）を得、そして次に（Ｉ−３−ａ）または（Ｉ−３−ｂ）にアルキル置換を受けさせることで（Ｉ−４−ａ）または（Ｉ−４−ｂ）を得た後、それに更にアルキル置換を受けさせることで（Ｉ−５−ａ）または（Ｉ−５−ｂ）を得る反応は下記の反応スキームで描写可能である［ここで、Ｒ１２はＣ１−６アルキルであり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは本明細書および請求項で定義した通りであるが、水素以外である］：
【０１２５】
【化１２】
2007514720.tif 000014
【０１２６】
以下に示すスキームでは、（Ｉ−２−ａ）または（Ｉ−２−ｂ）の中のアルコール基を脱離基に変化させた後、そのようにして得た生成物をアミンと反応させることで（Ｉ−６−ａ）または（Ｉ−６−ｂ）を得る：
【０１２７】
【化１３】
2007514720.tif 000015
【０１２８】
Ｒ２ａまたはＲ３ａがアルデヒドである式（Ｉ）で表される化合物をウィッティヒ反応またはウィッティヒ−ホーナー反応でＲ２ａまたはＲ３ａがＣ２−６アルケニルまたは置換Ｃ２−６アルケニルである相当する化合物に変化させることができる。前者の場合には、トリフェニルホスフィンおよびハロ誘導体から出発して、ウィッティヒ型試薬、例えばトリフェニルホスホニウミリドなどを反応に不活性な適切な溶媒、例えばエーテルなどに入れて用いる。ウィッティヒ−ホーナー（Ｗｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ）反応では、ホスホネート、例えば式ジ（Ｃ１−６アルキルオキシ）−Ｐ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＮで表される反応体などを塩基、好適には強塩基の存在下で用いて非プロトン性有機溶媒中で反応を実施する。Ｒ２ａまたはＲ３ａがＣ２−６アルケニルまたは置換Ｃ２−６アルケニルである化合物に還元を例えば水素を適切な触媒、例えばラネーＮｉなどの存在下で用いて受けさせることで相当する飽和アルキルを生じさせることができる。
【０１２９】
ウィッティヒまたはウィッティヒ−ホーナー手順を用いて中間体（Ｉ−３−ａ）または（Ｉ−３−ｂ）を化合物（Ｉ−７−ａ）または（Ｉ−７−ｂ）に変化させ、（Ｉ−７−ａ）または（Ｉ−７−ｂ）中の二重結合に選択的還元を受けさせることで化合物（Ｉ−８−ａ）または（Ｉ−８−ｂ）を得、（Ｉ−９−ａ）または（Ｉ−９−ｂ）の中のシアノ基に還元を受けさせてメチレン−アミン基にすることで化合物（Ｉ−１０−ａ）または（Ｉ−１０−ｂ）を得、後者にモノ−もしくはジアルキル置換を受けさせることで化合物（Ｉ−１１−ａ）または（Ｉ−１１−ｂ）または（Ｉ−１２−ａ）または（Ｉ−１２−ｂ）を得る反応は下記の反応スキームで描写可能である［ここで、Ａｌｋ１はＣ４−６アルカンジイルであり、Ｒ２ａ−１は、本明細書および請求項で定義した如きアルケニル上の置換基のいずれかであり、好適にはＲ２ａ−１はＡｒ２またはＣＮである］：
【０１３０】
【化１４】
2007514720.tif 000016
【０１３１】
【化１５】
2007514720.tif 000017
【０１３２】
また、Ｒ２ａまたはＲ３ａがアルデヒドである式（Ｉ）で表される化合物にグリニヤール型反応による誘導体化を受けさせることでアリールもしくはアルキル基を導入することも可能である。
【０１３３】
ニトロ基に還元を受けさせてそれをアミノ基にした後、それにアルキル置換を受けさせることでモノ−もしくはジアルキルアミノ基を生じさせるか、或はアシル化を受けさせることでアリールカルボニルアミノまたはアルキルカルボニルアミノ基などを生じさせることができる。シアノ基に還元を受けさせてアミノメチレン基を生じさせてもよく、それに誘導体化を同様に受けさせてもよい。
【０１３４】
前記式（Ｉ）で表される化合物の調製で用いるいろいろな中間体は公知の化合物であるか或は公知化合物の類似物であり、これらの調製は本分野の技術者が容易に利用することができる本技術分野で公知の方法論の修飾形に従って実施可能である。本明細書の以下にいろいろな中間体調製をいくらかより詳細に示す。
【０１３５】
【化１６】
2007514720.tif 000018
【０１３６】
１番目の段階で、ジアミノベンゼン（ＩＶ）に環化を尿素を用いて適切な溶媒、例えばキシレンなど中で受けさせることでベンゾイミダゾロン（Ｖ）を生じさせる。後者をＷがこの上に示した如き脱離基であるベンゾイミダゾール誘導体（Ｖ）に変化、特に（Ｖ）を適切なハロゲン化剤、例えばＰＯＣｌ３などと反応させることで変化させた後、その結果として得た中間体（ＶＩ）をアミン誘導体（ＶＩＩ）と反応させることで中間体（ＩＩ）を得る。
【０１３７】
三価窒素をＮ−オキサイド形態に変化させることが本技術分野で公知の手順に従って式（Ｉ）で表される化合物を相当するＮ−オキサイド形態に変化させることができる。前記Ｎ−オキサイド化反応は一般に前記式（Ｉ）で表される出発材料を適切な有機もしくは無機過酸化物と反応させることで実施可能である。適切な無機過酸化物には、例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムなどが含まれ、適切な有機過酸化物にはペルオキシ酸、例えばベンゼンカルボペルオキソ酸またはハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸など、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸など、アルキルヒドロパーオキサイド、例えばｔ−ブチルヒドロパーオキサイドなどが含まれ得る。適切な溶媒は、例えば水、低級アルカノール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエンなど、ケトン、例えば２−ブタノンなど、ハロゲン置換炭化水素、例えばジクロロメタンなど、およびそのような溶媒の混合物である。
【０１３８】
本技術分野で公知の手順を適用することで式（Ｉ）で表される化合物の立体化学的に高純度の異性体形態を得ることができる。ジアステレオマーの分離は物理的方法、例えば選択的結晶化およびクロマトグラフィー技術、例えば向流分配液クロなどで実施可能である。
【０１３９】
本明細書の上に記述した方法で生じさせた如き前記式（Ｉ）で表される化合物は一般にエナンチオマーのラセミ混合物であり、これは本技術分野で公知の分割手順に従って互いに分離可能である。充分に塩基性または酸性である式（Ｉ）のラセミ化合物を適切なキラリティーを持つ酸またはキラリティーを持つ塩基のそれぞれと反応させて相当するジアステレオマー塩形態に変化させてもよい。その後、例えば選択的もしくは分別結晶化などで前記ジアステレオマー塩形態を分離した後、アルカリまたは酸を用いてエナンチオマーをそれから遊離させる。エナンチオマー形態の式（Ｉ）で表される化合物を分離する別の様式は、液クロ、特にキラル固定相を用いた液クロの使用を伴う。また、適切な出発材料の相当する高純度の立体化学異性体形態を用いて前記高純度の立体化学異性体形態を生じさせることも可能であるが、但しその反応が立体特異的に起こることを条件とする。特定の立体異性体が望まれる場合、好適には、立体特異的製造方法を用いて前記化合物の合成を行うことになるであろう。そのような方法では有利にエナンチオマー的に高純度の出発材料を用いることになるであろう。
【０１４０】
本発明は、さらなる面において、本明細書に明記する如き式（Ｉ）で表される化合物または本明細書に明記する如き式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかの化合物を治療的に有効な量で含有しかつ薬学的に受け入れられる担体を含有して成る薬剤組成物に関する。これに関連した治療的に有効な量は、ウイルス感染、特にＲＳＶウイルス感染した被験体または感染する危険性のある被験体における感染に対して予防的に作用するか、安定化させるか或は軽減するに充分な量である。本発明は、さらなる面において、本明細書に明記する如き薬剤組成物を製造する方法に関し、この方法は、薬学的に受け入れられる担体と治療的に有効な量の本明細書に明記する如き式（Ｉ）で表される化合物または本明細書に明記する如き式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかの化合物を密に混合することを含んで成る。
【０１４１】
従って、本発明の化合物またはこれのサブグループのいずれかを投与の目的で調合していろいろな薬剤形態物を生じさせることができる。適切な組成物として、全身投与用薬剤で通常用いられるあらゆる組成物を挙げることができる。本発明の薬剤組成物を調製する時、個々の化合物（場合により付加塩形態もしくは金属錯体として）を活性材料として有効量で薬学的に受け入れられる担体と一緒に密な混合物として組み合わせるが、そのような担体が取り得る形態は投与に望まれる製剤の形態に応じて幅広く多様である。望ましくは、本薬剤組成物を特に経口、直腸、経皮または非経口注入投与に適した単位投薬形態物にする。例えば、本組成物を経口投薬形態で調製する時には、通常の薬剤媒体のいずれも使用可能であり、例えば経口用液状製剤、例えば懸濁液、シロップ、エリキシルおよび溶液などの場合には水、グリコール、油、アルコールなど、または粉末、ピル、カプセルおよび錠剤の場合には固体状担体、例えば澱粉、糖、カオリン、滑剤、結合剤、崩壊剤などを用いてもよい。投与の容易さが理由で錠剤およびカプセルが最も有利な経口投薬単位形態物に相当し、この場合には明らかに固体状の薬剤担体を用いる。非経口用組成物の場合の担体は、一般に、少なくとも大部分が無菌水を含んで成るが、例えば溶解性を補助する目的で他の材料を含有させることも可能である。例えば、注射可能な溶液を調製することも可能であり、この場合の担体には食塩水溶液、グルコース溶液または食塩水溶液とグルコース溶液の混合物が含まれる。また、注射可能な懸濁液を調製することも可能であり、この場合には、適切な液状担体、懸濁剤などを用いてもよい。また、使用直前に液状形態の調剤に変化させることを意図する固体形態の製剤も含まれる。経皮投与に適した組成物の場合、その担体に場合により浸透増強剤および／または適切な湿潤剤を含めてもよく、それを場合により僅かな比率のいずれかの性質の適切な添加剤と一緒に組み合わせてもよいが、そのような添加剤は皮膚に有害な影響を有意な度合でもたらすことのない添加剤である。
【０１４２】
また、本発明の化合物を経口吸入または注入で投与することも可能であり、その場合には、そのような様式による投与を行う目的で本技術分野で用いられる方法および製剤を用いる。このように、一般的には、本発明の化合物を溶液、懸濁液または乾燥粉末の形態で肺に投与してもよく、この場合、溶液が好適である。溶液、懸濁液または乾燥粉末を経口吸入もしくは注入で送達する目的で開発された如何なるシステムも本化合物の投与で用いるに適する。
【０１４３】
このように、本発明は、また、口経由による吸入もしくは注入で投与するに適した薬剤組成物も提供し、これは、式（Ｉ）で表される化合物および薬学的に受け入れられる担体を含んで成る。本発明の化合物を好適には溶液を噴霧もしくはエーロゾル化投薬物として吸入させることで投与する。
【０１４４】
投与が容易でありかつ投薬が均一であることから上述した薬剤組成物を投薬単位形態に調合するのが特に有利である。本明細書で用いる如き投薬単位形態物は、各単位が所望の治療効果がもたらされるように計算して前以て決めておいた量の活性材料を必要な薬剤担体と一緒に含有する単位投薬物として用いるに適した物理的に個々別々の単位を指す。そのような投薬単位形態物の例は錠剤（刻み目付きまたは被覆錠剤を包含）、カプセル、ピル、座薬、粉末パケット、ウエハース、注射可能溶液または懸濁液など、そしてそれらを複数に分離させた物である。
【０１４５】
前記式（Ｉ）で表される化合物は抗ウイルス特性を示す。本発明の化合物および方法を用いて治療可能なウイルス感染には、オルソ−およびパラミクソウイルス、特にヒトおよびウシ呼吸器ウイルス（ＲＳＶ）によってもたらされる感染が含まれる。その上、本発明のいろいろな化合物はＲＳＶの変異株に対しても活性を示す。加うるに、本発明のいろいろな化合物は好ましい薬物動態学的プロファイルも示しかつ生体利用度の点で魅力的な特性を有するが、そのような特性には、半減期、ＡＵＣおよび最高値が満足されること、および好ましくない現象、例えば効果の速やかな発現および組織による保持が充分ではないと言った現象がないことが含まれる。
【０１４６】
本化合物がＲＳＶに対して示すインビトロ抗ウイルス活性を本説明の実験部分の中に記述する如き試験で試験し、かつまた、ウイルス減少検定で立証することができる。本化合物がＲＳＶに対して示すインビボ抗ウイルス活性は、Ｗｙｄｅ他［Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９８）、３８、３１−４２］が記述した如きコットンラットを用いた試験モデルで立証可能である。
【０１４７】
前記式（Ｉ）で表される化合物またはこれのいずれかのサブグループ、これらのプロドラッグ、Ｎ−オキサイド、付加塩、第四級アミン、金属錯体および立体化学異性体形態は抗ウイルス特性、特に抗ＲＳＶ特性を有することから、ウイルス感染、特にＲＳＶ感染に苦しんでいる人の治療およびそのような感染の予防で用いるに有用である。本発明の化合物は一般にウイルス、特に呼吸器ウイルスに感染した温血動物の治療で用いるに有用であり得る。
【０１４８】
従って、本発明の化合物またはこれのサブグループのいずれも薬剤として使用可能である。前記薬剤としての使用または治療方法は、ウイルスに感染した被験体またはウイルスに感染し易い被験体にウイルス感染、特にＲＳＶ感染に伴う状態を防除するに有効な量を全身投与することを包含する。
【０１４９】
本発明は、また、本化合物またはこれのサブグループのいずれかをウイルス感染、特にＲＳＶ感染の治療または予防用の薬剤を製造する時に用いることにも関する。
【０１５０】
その上、本発明は、ウイルス、特にＲＳＶに感染したか或はウイルスに感染する危険性のある温血動物を治療する方法にも関し、この方法は、本明細書に明記する如き式（Ｉ）で表される化合物または本明細書に明記する如き式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかの化合物を抗ウイルス有効量で投与することを含んで成る。
【０１５１】
１日当たりの抗ウイルス有効量は一般に体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇから５００ｍｇ、より好適には体重１ｋｇ当たり０．１ｍｇから５０ｍｇであろうと考えている。必要な投薬量をその日全体に渡って適切な間隔で２、３、４またはそれ以上のサブドースとして投与する方が適切である可能性がある。そのようなサブドースは活性材料が単位投薬形態物１単位当たりに例えば１から１０００ｍｇ、特に５から２００ｍｇ入っている単位投薬形態物として調合可能である。
【０１５２】
正確な投薬量および投与頻度は、本分野の技術者に良く知られているように、使用する式（Ｉ）で表される個々の化合物、治療すべき個々の状態、治療すべき状態のひどさ、個々の患者の年齢、体重、性、疾患の度合および一般的身体状態ばかりでなく個人が服用している可能性のある他の薬剤に依存する。その上、治療すべき被験体が示す反応に応じそして／または本発明の化合物を処方する医者の評価に応じて１日当たりの有効量を少なくするか或は多くしてもよいことも明らかである。従って、本明細書の上に挙げた１日当たりの有効量の範囲は単なる指針である。
【０１５３】
また、式（Ｉ）で表される化合物と別の抗ウイルス薬の組み合わせを薬剤として用いることも可能である。従って、本発明は、また、抗ウイルス治療で同時、個別または逐次的に用いる組み合わせ製剤として（ａ）式（Ｉ）で表される化合物および（ｂ）別の抗ウイルス性化合物を含有する製品にも関する。いろいろな薬剤を薬学的に受け入れられる担体と一緒に単一の製剤として組み合わせてもよい。例えば、ＲＳＶ感染を治療または予防する目的で、本発明の化合物をインターフェロン−ベータまたは腫瘍壊死因子−アルファと組み合わせてもよい。
【実施例】
【０１５４】
以下の実施例は本発明を例示することを意図したものであり、それに限定することを意図したものでない。
【０１５５】
本実施例で用いる用語「化合物５８、化合物１４３など」は表中の同じ化合物を指す。
【０１５６】
本化合物を下記の方法の中の１つを用いたＬＣ／ＭＳで分析した：
ＬＣＴ：１００から９００ａｍｕまで走査するモードである正モードのエレクトロスプレーイオン化；Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８（Ｗａｔｅｒｓ、Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ）５μｍ、３．９ｘ１５０ｍｍ）；流量１ｍｌ／分。２種類の可動相（可動相Ａ：６．５ｍＭの酢酸アンモニウムが８５％＋アセトニトリルが１５％；可動相Ｂ：６．５ｍＭの酢酸アンモニウムが２０％＋アセトニトリルが８０％）を用いて、Ａが１００％が３分間そして５分間かけてＢが１００％に至らせ、Ｂが１００％が６分間そして３分かけてＡが１００％に至らせ、そして再びＡが１００％の平衡状態が３分間の勾配で流した。
ＺＱ：１００から１０００ａｍｕまで走査する正と負の両方の（脈動）モードのエレクトロスプレーイオン化；Ｘｔｅｒｒａ  ＲＰ  Ｃ１８（Ｗａｔｅｒｓ、Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ）５μｍ、３．９ｘ１５０ｍｍ）；流量１ｍｌ／分。２種類の可動相（可動相Ａ：６．５ｍＭの酢酸アンモニウムが８５％＋アセトニトリルが１５％；可動相Ｂ：６．５ｍＭの酢酸アンモニウムが２０％＋アセトニトリルが８０％）を用いて、Ａが１００％が３分間そして５分間かけてＢが１００％に至らせ、Ｂが１００％が６分間そして３分かけてＡが１００％に至らせ、そして再びＡが１００％の平衡状態が３分間の勾配条件で流した。
［実施例１］
【０１５７】
【化１７】
2007514720.tif 000019
【０１５８】
３，４−ジアミノ安息香酸エチルエステル（０．１６６モル）と尿素（０．１９９モル）をキシレン（３００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を還流下で１２時間撹拌した。この反応物を室温に冷却した。沈澱物を濾別し、キシレンそしてジイソプロピルエーテルで濯いだ後、乾燥させることで中間体ａ−１を３２ｇ（９３％、融点：＞２６０℃）得た。
【０１５９】
ａ−１（０．０７３モル）をＰＯＣｌ３（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を１００℃で撹拌した。濃ＨＣｌ（約１．５ｍｌ）をａ−１が溶解するまで非常に注意深く滴下した。この混合物を１２０℃で６時間撹拌した。溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物をＨ２Ｏ／氷で取り上げ、Ｋ２ＣＯ３（粉末）で塩基性にした後、酢酸エチル＋１０％メタノールで抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させることで中間体ａ−２を１３．５ｇ得た（８３％、融点：１７８℃）。
【０１６０】
ａ−２（０．０３５６モル）とＮ−プロピルアミノ−モルホリン（０．０４２７モル）の混合物を１２０℃で４時間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨで取り上げた。その有機層を水中１０％のＫ２ＣＯ３で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物（１１．９ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９４／６／０．２；１５−４０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体ａ−３を６ｇ得た（４７％）。
【０１６１】
ａ−３（０．０１８モル）とａ−４（０．０２７モル）とＫ２ＣＯ３（０．０５４モル）をＣＨ３ＣＮ（１００ｍｌ）とジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を８０℃で１２時間撹拌した。溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏで取り上げた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物を２−プロパノンから結晶化させた。沈澱物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄した後、乾燥させることで中間体１−６を２．８ｇ得た（３４％、融点：１７６℃）。その母層に蒸発を乾固まで受けさせた後、シリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９３／７／０．７；１５−４０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＣＨ３ＣＮ／ジイソプロピルエーテルから結晶化させることで中間体ａ−５を１．６ｇ得た（２０％、融点：１８４℃）。
【０１６２】
ａ−５（０．００３５モル）をテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物をＮ２流下で５℃に冷却した。ＬｉＡｌＨ４（０．０１０５モル）を分割して加えた。この混合物を５℃で１時間に続いて室温で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏを最少量で加えた。ＣＨ２Ｃｌ２を加えた。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物を２−プロパノン／ジイソプロピルエーテルから結晶化させた。沈澱物を濾別した後、乾燥させることで中間体ａ−７を１．２ｇ（８３％）得た。この画分の一部（０．１ｇ）を２−プロパノン／ＣＨ３ＣＮ／ジイソプロピルエーテルから結晶化させた。沈澱物を濾別した後、乾燥させることで０．０７４ｇ得た（融点：１９２℃）。中間体ａ−８（融点：１３４℃）を同様な様式で調製した。
【０１６３】
ａ−７（０．００２４モル）とＭｎＯ２（２ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で１２時間撹拌した後、セライトの上に置いて濾過した。セライトをＨ２Ｏで洗浄した。その濾液の溶媒を乾固まで蒸発させることで中間体ａ−９を０．９ｇ得た（９０％、融点：２０６℃）。中間体ａ−１０を同様な様式で調製した。
［実施例２］
【０１６４】
【化１８】
2007514720.tif 000020
【０１６５】
テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）の溶液にＮ２流下５℃でＬｉＡｌＨ４（０．１４６モル）を分割して加えた。次に、ｂ−１（０．０７３モル）をテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。この混合物を５℃で３時間撹拌した。次に、Ｈ２Ｏを最少量で添加した後、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９０／１０）の溶液を加えた。その結果として得た混合物を乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させることで中間体ｂ−２を１２．６ｇ得た（９５％、融点：１７９℃）。
【０１６６】
ｂ−２（０．０６９モル）とＮ−プロピルアミノ−モルホリン（０．２０７モル）の混合物を１２５℃で４時間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨで取り上げた。有機層を水中１０％のＫ２ＣＯ３で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物（３７ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９０／１０／０．５；２０−４５μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体ｂ−３を１６．５ｇ得た（８２％）。
【０１６７】
ｂ−３（０．０３９６モル）とｂ−４（０．０４７５モル）とＫ２ＣＯ３（０．１１８８モル）をジメチルホルムアミド（１１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で１２時間撹拌した。この反応物を氷／水の中に注ぎ込んだ。その水層をＫ２ＣＯ３（粉末）で飽和状態にした後、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９５／５）の溶液で抽出した。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９０／１０／１；２０−４５μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体ｂ−５を５．４ｇ（３３％、融点：１９２℃）および中間体ｂ−６を５ｇ（３１％、融点：１３４℃）得た。
【０１６８】
ｂ−５（０．０００６モル）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた５℃の混合物にＳＯＣｌ２（０．８１ｍｌ）を滴下した。この混合物を５℃で２時間撹拌した後、室温にして、１２時間撹拌した。溶媒を乾固まで蒸発させることで中間体ｂ−７を０．４２ｇ（１００％）得た。
［実施例３］
【０１６９】
【化１９】
2007514720.tif 000021
【０１７０】
ｃ−１［３−（４−メチル−２−ニトロ−フェニル）−プロペ−２−エン−１−オール、０．００２６モル］をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた０℃の溶液にＴｉＣｌ３（Ｈ２Ｏ中１５％）（０．０２６モル）を滴下した。この混合物を０℃で３０分間に続いて室温で１２時間撹拌し、Ｈ２Ｏの中に注ぎ込んだ後、０℃でＫ２ＣＯ３を用いてゆっくり塩基性にした。ＥｔＯＡｃを加えた。この混合物をセライトの上に置いて濾過した。セライトをＥｔＯＡｃで洗浄した。その濾液に傾斜法を受けさせた。その有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．４ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９７／３／０．１）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。中間体ｃ−２の収量：０．１ｇ［３−（２−アミノ−４−メチル−フェニル）−プロペ−２−エン−１−オール、２４％］。
［実施例４］
【０１７１】
【化２０】
2007514720.tif 000022
【０１７２】
ｄ−１（４−メチル−２−ニトロ−フェノール、０．００６５３モル）と２−ブロモ−エタノール（０．００６５３用いて）とＫ２ＣＯ３（０．０１３１モル）をＣＨ３ＣＮ（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を還流下で６時間撹拌した後、室温に冷却した。その溶液に濃縮を受けさせた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２で取り上げた後、Ｈ２Ｏで洗浄した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、濃縮した。中間体ｄ−２の収量：１．３ｇ［２−（４−メチル−２−ニトロ−フェノキシ）−エタノール、１００％］。この化合物を次の反応段階で直接用いた。
【０１７３】
ｄ−２［２−（４−メチル−２−ニトロ−フェノキシ）−エタノール、０．００６６モル］とラネーニッケル（１．３ｇ）をＣＨ３ＯＨ（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を３バールの圧力下室温で２時間受けさせた。その溶液をセライトの詰め物に通して濾過した。その詰め物をＣＨ３ＯＨで洗浄した後、その濾液に濃縮を受けさせた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２で取り上げた。沈澱物を濾別した後、乾燥させた。中間体ｄ−３の収量：０．４１ｇ［２−（２−アミノ−４−メチル−フェノキシ）−エタノール、３７％、融点：１３５℃］。
［実施例５］
【０１７４】
【化２１】
2007514720.tif 000023
【０１７５】
ｅ−１［３−（４−メチル−２−ニトロ−フェニル）−アクリル酸エチルエステル、０．００６３モル］を７ＮのＮＨ３／ＣＨ３ＯＨ溶液（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を８０℃で２４時間撹拌した後、室温に冷却しそして蒸発させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２で取り上げた。沈澱物を濾別した後、乾燥させた。ｅ−２の収量：０．７８ｇ［３−（４−メチル−２−ニトロ−フェニル）−アクリルアミド、６０％、融点：２０８℃］。
【０１７６】
ｅ−２［３−（４−メチル−２−ニトロ−フェニル）−アクリルアミド、０．００３７モル］とラネーニッケル（０．７ｇ）をＣＨ３ＯＨ（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を室温で２時間受けさせた後、それをセライトの上に置いて濾過した。セライトをＣＨ３ＯＨで洗浄した。その濾液に蒸発を受けさせた。ｅ−３の収量：０．７ｇ［３−（２−アミノ−４−メチル−フェニル）−プロピオンアミド、１００％］。
［実施例６］
【０１７７】
【化２２】
2007514720.tif 000024
【０１７８】
ｆ−１［２−（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−エタノール、０．００２モル］とラネーニッケル（０．００２モル）をＣＨ３ＯＨ（２０ｍｌ）とチオフェン（０．５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を３バールの圧力下室温で１時間受けさせた後、それをセライトの上に置いて濾過した。セライトをＣＨ３ＯＨで洗浄した。その濾液に蒸発を受けさせた。ｆ−２の収量：０．４ｇ［２−（２−アミノ−４−ブロモ−フェニル）−エタノール、９１％］。
【０１７９】
ｆ−２［２−（２−アミノ−４−ブロモ−フェニル）−エタノール、０．００４６モル］とＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０００４モル）をジオキサン（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の混合物にＮ２流下でトリブチル−ビニル−スタナン（０．００９２モル）を滴下した。この混合物を８０℃で１２時間撹拌し、Ｈ２Ｏの中に注ぎ込んだ後、酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（３．４ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９４／４／０．１；１５−４０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。ｆ−３の収量：０．２１ｇ［２−（２−アミノ−４−ビニル−フェニル）−エタノール、２８％］。
［実施例７］
【０１８０】
【化２３】
2007514720.tif 000025
【０１８１】
ｇ−１［４−ブロモ−１−メチル−２−ニトロ−ベンゼン、０．０１０４モル］とｇ−２（３−チオフェンホウ素酸、０．０１５６モル）とＨ２Ｏ中２ＭのＮａ２ＣＯ３（３０ｍｌ）とＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．００１０４モル）をジオキサン（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を還流下で２時間撹拌した。この反応物を室温に冷却した後、酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。ｇ−３の収量：３．７ｇ［３−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−チオフェン、１００％］。この粗化合物を次の反応段階で直接用いた。
【０１８２】
ｇ−３［３−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−チオフェン、０．００５０２モル］とパラホルムアルデヒド（０．００２モル）とＨ２Ｏ中４０％のＴｒｉｔｏｎ  Ｂ（０．１１ｍｌ）をＤＭＳＯ（１．１ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を９０℃で３時間撹拌した。この粗溶液をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。ｇ−４の収量：０．４４ｇ［２−（２−ニトロ−４−チオフェン−３−イル−フェニル）−エタノール、３５％］。
【０１８３】
ｇ−４［２−（２−ニトロ−４−チオフェン−３−イル−フェニル）−エタノール、０．００１７６モル］とラネーニッケル（０．４ｇ）をＣＨ３ＯＨ（４０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を３バールの圧力下室温で２時間受けさせた後、それをセライトの上に置いて濾過した。セライトをＣＨ３ＯＨで洗浄した。その濾液に蒸発を受けさせた。ｇ−５の収量：０．３７ｇ［２−（２−アミノ−４−チオフェン−３−イル−フェニル）−エタノール、９６％］。
［実施例８］
【０１８４】
【化２４】
2007514720.tif 000026
【０１８５】
ｈ−１［２−（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−エタノール、０．００２０５モル］とｈ−２（フラン−３−ホウ素酸、０．００３０７モル）とＨ２Ｏ中２ＭのＮａ２ＣＯ３（７．５ｍｌ）とＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０００２０５モル）をジオキサン（７．５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を還流下で３時間撹拌した。この反応物を室温に冷却した後、酢酸エチルを加えた。その有機層を分離し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。ｈ−３の収量：０．８ｇ［２−（４−フラン−３−イル−２−ニトロ−フェニル）−エタノール、７３％］。
【０１８６】
ｈ−３［２−（４−フラン−３−イル−２−ニトロ−フェニル）−エタノール、０．００１５モル］とラネーニッケル（０．３ｇ）をＣＨ３ＯＨ（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を３バールの圧力下室温で２時間受けさせた後、それをセライトの上に置いて濾過した。セライトをＣＨ３ＯＨで洗浄した。その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９８／２／０．２；１０μｍ）で精製した。ｈ−４の収量：０．０９ｇ［２−（２−アミノ−４−フラン−３−イル−フェニル）−エタノール、３０％］。
［実施例９］
【０１８７】
【化２５】
2007514720.tif 000027
【０１８８】
ｉ−１（１−ヨード−４−メチル−２−ニトロ−ベンゼン、０．００３８モル）とメチル−ビニルケトン（０．００７６モル）とＥｔ３Ｎ（０．００７６モル）とＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０００１９モル）をＣＨ３ＣＮ（６ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物をマイクロ波オーブン（１００℃、１００Ｗ）の中で５分間撹拌した。次に、この反応物をセライトの詰め物に通して濾過した後、その濾液に濃縮を受けさせた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／シクロヘキサンが７０／３０）で精製した。ｉ−２の収量：０．６５ｇ［４−（４−メチル−２−ニトロ−フェニル）−ブテ−３−エン−２−オン、７８％、融点：５８℃］。
【０１８９】
ｉ−２［４−（４−メチル−２−ニトロ−フェニル）−ブテ−３−エン−２−オン、０．００３１６モル］をＣＨ３ＯＨ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた０℃の溶液にＮａＢＨ４（０．００６３３モル）を滴下した。この反応物を０℃で１時間撹拌した後、氷の上に注いだ。その水層に酢酸エチルによる抽出を受けさせた。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。ｉ−３の収量：０．６５ｇ［４−（４−メチル−２−ニトロ−フェニル）−ブテ−３−エン−２−オール、１００％］。この粗化合物を次の反応段階で直接用いた。
【０１９０】
ｉ−３［４−（４−メチル−２−ニトロ−フェニル）−ブテ−３−エン−２−オール、０．００３１６モル］とラネーニッケル（０．６ｇ）をＣＨ３ＯＨ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を３バールの圧力下室温で２時間受けさせた後、セライトを用いて濾過した。セライトをＣＨ３ＯＨで洗浄した。その濾液に蒸発を受けさせた。ｉ−４の収量：０．５ｇ［４−（２−アミノ−４−メチル−フェニル）−ブタン−２−オール、８８％］。
［実施例１０］
【０１９１】
【化２６】
2007514720.tif 000028
【０１９２】
ｊ−１（０．０００４モル）と３，５−ジメチル−アニリン（０．０００５モル）とＮａＢＨ３ＣＮ（０．０００５モル）をＣＨ３ＣＮ（２５ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の混合物にＣＨ３ＣＯ２Ｈ（０．２ｍｌ）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。ＣＨ３ＣＯ２Ｈ（０．２ｍｌ）を加えた。この混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２で取り上げた。その有機層を水中１０％のＫ２ＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物（０．２４ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９０／１０／０．２；１０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．１５ｇ、６０％）を２−プロパノン／ＣＨ３ＣＮ／ジイソプロピルエーテルから結晶化させた。沈澱物を濾別した後、乾燥させることで２−［６−［（３，５−ジメチル−フェニルアミノ）−メチル］−２−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−６−メチル−ピリジン−３−オール（ｊ−２の例、化合物２３、４８％、融点：１９９℃）を０．１２１ｇ得た。
［実施例１１］
【０１９３】
【化２７】
2007514720.tif 000029
【０１９４】
ｋ−１（０．０００４モル）と３−（２−アミノ−４−メチル−フェニル）−プロパン−１−オール（０．０００５モル）と固体状担体に担持されているＢＨ３ＣＮ（０．０００７モル）をＣＨ３ＯＨ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の混合物にＣＨ３ＣＯ２Ｈ（０．２ｍｌ）を加えた。この混合物を室温で１２時間撹拌した。前記固体状担体を濾別し、ＣＨ３ＯＨで濯いだ後、その濾液の濃縮を受けさせた。その残留物を水中１０％のＫ２ＣＯ３溶液で取り上げた後、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９５／５）で抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９２／８／１；１０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物を２−プロパノン／ジイソプロピルエーテルから結晶化させた。沈澱物を濾別した後、乾燥させることで２−［６−｛［２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−５−メチル−フェニルアミノ］−メチル｝−２−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−６−メチル−ピリジン−３−オール（ｋ−２の例、化合物３、８２％、融点：２０８℃）を０．２２３ｇ得た。
［実施例１２］
【０１９５】
【化２８】
2007514720.tif 000030
【０１９６】
ｌ−１（０．００５１モル）とＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０００５モル）とＣｕＩ（０．０００５モル）をＥｔ３Ｎ（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にｌ−２（０．０１０３モル）をＮ２流下で滴下した。この混合物を室温で４時間撹拌し、Ｈ２Ｏの中に注ぎ込んだ後、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（２．１ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／シクロヘキサンが７０／３０）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。中間体ｌ−３の収量：１ｇ（７９％）。
【０１９７】
ｌ−４（０．０００４モル）とｌ−３（０．０００７モル）をＣＨ３ＯＨ（３ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の混合物にＣＨ３ＣＯ２Ｈ（５滴）に続いて固体状担体に担持されているＢＨ３ＣＮ（０．０００９モル）を加えた。この混合物を室温で４８時間撹拌した後、濾過しそしてＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨで洗浄した。その濾液に濃縮を受けさせた。中間体ｌ−５の収量：０．４ｇ（１００％）。この生成物を次の反応段階で直接用いた。
【０１９８】
ｌ−５（０．０００４モル）とｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．００００４モル）をＥｔＯＨ（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を６０℃で１２時間撹拌した。３ＮのＨＣｌ（５滴）を加えた。この混合物を６０℃で３時間撹拌した後、室温に冷却しそして蒸発させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨで取り上げた。その有機層を１０％のＫ２ＣＯ３で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．３３ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９４／６／０．５）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をジエチルエーテルから結晶化させた。沈澱物を濾別した後、乾燥させた。２−［６−｛［２−（３−ヒドロキシ−プロピ−１−イニル）−５−メチル−フェニルアミノ］−メチル｝−２−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−６−メチル−ピリジン−３−オール（ｌ−６、化合物３４、６％、融点：２２５℃）の収量：０．０１６ｇ。
［実施例１３］
【０１９９】
【化２９】
2007514720.tif 000031
【０２００】
ｍ−１（０．０００３４７モル）とｍ−２（０．０００４１モル）とＫ２ＣＯ３（０．００１７３モル）をジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を８０℃で３時間撹拌した。この反応物を室温に冷却した後、水中１０％のＫ２ＣＯ３溶液の中に注ぎ込んだ。その溶液をＫ２ＣＯ３（粉末）で飽和状態にした後、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９５／５）で抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物（０．１５ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９５／５／０．５；１０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体ｍ−３を０．０３ｇ得た（［１５％、混合物Ｅ／Ｚ（８９／１１）］／
ｍ−３（０．０００１０６モル）と１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０２０ｇ）をＣＨ３ＯＨ（１５ｍｌ）とテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を３バールの圧力下室温で６時間受けさせた。その反応物をセライトの上に置いて濾過した。そのセライトを濯いだ後、その濾液に蒸発を乾固まで受けさせた。その残留物（０．０６ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９３／７／０．５；１０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．０２８ｇ）を２−プロパノン／ジイソプロピルエーテルから結晶化させることで３−（４−｛［３−（３−ヒドロキシ−６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−２−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−３，５−ジメチル−フェニル）−プロピオニトリル（ｍ−４、化合物４９、３５％、融点：１１４℃）を０．０２１ｇ得た。
【０２０１】
ベンゾイミダゾール部分の５位が置換されている異性体の合成を中間体ａ−１０から出発してスキームＪおよびＫに記述した手順に類似した手順で実施した。
［実施例１４］
【０２０２】
【化３０】
2007514720.tif 000032
【０２０３】
（ａ）アニリンｎ−２の合成：
【０２０４】
【化３１】
2007514720.tif 000033
【０２０５】
３−ブロモ−アニリン（０．０３７モル）と２−ブロモ−エタノール（０．０７４モル）とトリエチルアミン（０．０５５５モル）をトルエン（３５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を還流下で１２時間撹拌した。この反応物を室温に冷却した後、沈澱物を濾別した。その濾液の溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物（２２ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９８／２／０．１；２０−４５μｍ）で実施した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで２−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−エタノールを４．８ｇ（６０％）得た。
【０２０６】
５−（３，５−ジメチル−フェニルアミノ）−ペンタン酸エチルエステルおよび３−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−プロピオン酸エチルエステルおよび４−ｍ−トリルアミノ−ブタン−１−スルホン酸アミドおよび燐酸２−（３，５−ジメチル−フェニルアミノ）−エチルエステルジエチルエステルおよび［２−（３，５−ジメチル−フェニルアミノ）−エチル］−ホスホン酸ジエチルエステルおよび４−ｍ−トリルアミノ−ブタン−１−スルホン酸メチルアミドを同様な様式で調製した。
【０２０７】
【化３２】
2007514720.tif 000034
【０２０８】
３，５−ジメチル−アニリン（０．０４モル）と２−ブロモ−エタノール（０．０３３モル）とＫ２ＣＯ３（０．０３３モル）をＣＨ３ＣＮ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を８０℃で１２時間撹拌した。この反応物を室温に冷却した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９５／５）で取り上げた後、水中飽和状態のＫ２ＣＯ３溶液で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９８／２／０．１；２０−４５μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで２−（３，５−ジメチル−フェニルアミノ）−エタノールを１．９ｇ（２９％）得た。
【０２０９】
３−（３，５−ジメチル−フェニルアミノ）−プロピオン酸エチルエステルおよび４−（３，５−ジメチル−フェニルアミノ）−酪酸エチルエステルおよび（３，５−ジメチル−フェニル）−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンおよび［２−（３，５−ジメチル−フェニルアミノ）−エチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを同様な様式で調製した。
【０２１０】
【化３３】
2007514720.tif 000035
【０２１１】
３−（３，５−ジメチル−フェニルアミノ）−プロピオン酸エチルエステル（０．００２６モル）をＣＨ３ＯＨ中７ＮのＮＨ３溶液に入れて密封容器内で８０℃で撹拌した。この反応物を室温に冷却した後、溶媒を乾固まで蒸発させることで３−（３，５−ジメチル−フェニルアミノ）−プロピオンアミドを０．５ｇ（１００％）得た。
【０２１２】
４−（３，５−ジメチル−フェニルアミノ−ブチルアミドおよび４−ｍ−トリルアミノ−ブチルアミドおよび３−ｍ−トリルアミノ−プロピオンアミドおよび３−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−プロピオンアミドを同様な様式で調製した。
【０２１３】
【化３４】
2007514720.tif 000036
【０２１４】
ＬｉＡｌＨ４（０．００３４モル）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に入れることで生じさせたスラリーにＮ２流下５℃で３−（３，５−ジメチル−フェニルアミノ）−プロピオン酸エチルエステル（０．００２２６モル）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に入れて滴下した。この混合物を５℃で１時間撹拌した。最少量の水およびＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９５／５）を加えた。その溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させることで３−（３，５−ジメチル−フェニルアミノ−プロパン−１−オールを０．３５ｇ（８６％）得た。５−（３，５−ジメチル−フェニルアミノ）−ペンタン−１−オールを同様な様式で調製した。
【０２１５】
【化３５】
2007514720.tif 000037
【０２１６】
３，５−ジメチル−フェニルアミン（０．０２８９モル）と１−ブロモ−３−メチル−ブタン−２−オン（０．０３４７モル）とＮＥｔ３（０．０４３３モル）をトルエン（８０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を１２０℃で２４時間撹拌した。沈澱物を濾過した。その濾液に蒸発を乾固まで受けさせた。その残留物（６．３ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔが９５／５；１５−４０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。１−（３，５−ジメチル−フェニルアミノ）−３−メチル−ブタン−２−オンの収量：０．７８９ｇ（１３％）。
【０２１７】
１−（３，５−ジメチル−フェニルアミノ）−３−メチル−ブタン−２−オン（０．００３８モル）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）とＣＨ３ＯＨ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた５℃の溶液にＮａＢＨ４（０．００４６モル）を分割して加えた。この混合物を室温で６時間撹拌し、１０％のＫ２ＣＯ３の中に注ぎ込んだ後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９９／１／０．１；２０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。１−（３，５−ジメチル−フェニルアミノ）−３−メチル−ブタン−２−オールの収量：０．２５ｇ（５２％、融点：６５℃）。
【０２１８】
【化３６】
2007514720.tif 000038
【０２１９】
３，５−ジメチル−フェニルアミン（０．０４２２モル）と２−フェノキシメチル−オキシラン（０．０４２２モル）をＥｔＯＨ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を８０℃で１２時間撹拌した後、室温に冷却した。沈澱物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄した後、乾燥させた。その母層に蒸発を乾固まで受けさせた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２；１０μｍ）で精製した。２画分集めた後、溶媒を蒸発させた。中間体１−（３，５−ジメチル−フェニルアミノ）−３−フェノキシ−プロパン−２−オールの収量：０．４ｇ（４％、融点：６５℃）。
（ｂ）最終的化合物ｎ−４およびｎ−５の合成：
【０２２０】
【化３７】
2007514720.tif 000039
【０２２１】
ｎ−３（０．０００６９５モル）と２−（３，５−ジメチル−フェニルアミノ）−エタノール（０．０００９モル）とＫ２ＣＯ３（０．００３５モル）をジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を８０℃で４時間撹拌した。Ｈ２Ｏを加えた。その溶液をＫ２ＣＯ３（粉末）で飽和状態にした後、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９５／５）で抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．５ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９３／７／０．５；１５−４０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで画分１を０．１２０ｇ（３１％）と画分２を０．０４５ｇ（１２％）得た。画分１をＣＨ３ＣＮ／ジイソプロピルエーテルから結晶化させた。沈澱物を濾過し、ジイソプロピルエーテルで濯いだ後、乾燥させることで２−［６−｛［（３，５−ジメチル−フェニル）−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−メチル｝−２−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−６−メチル−ピリジン−３−オール（化合物５８、化合物ｎ−４の例；２６％、融点：１８０℃）を０．１ｇ得た。画分２を２−プロパノン／ジイソプロピルエーテルから結晶化させた。沈澱物を濾過し、ジイソプロピルエーテルで濯いだ後、乾燥させることで２−［６−［４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−２，６−ジメチルベンジル］−２−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−６−メチル−ピリジン−３−オール（化合物１４３、化合物ｎ−５の例；４％、融点：１６２℃）を０．０１６ｇ得た。
【０２２２】
【化３８】
2007514720.tif 000040
【０２２３】
化合物ｎ−４に関して記述した如く調製した４−｛（３，５−ジメチル−フェニル）−［３−（３−ヒドロキシ−６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−２−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−酪酸エチルエステル（化合物７１）（０．０００１７５モル）とＬｉＯＨ／Ｈ２Ｏ（０．０００３５モル）をテトラヒドロフラン（８ｍｌ）とＨ２Ｏ（８ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で１２時間撹拌した。テトラヒドロフランを蒸発させた後、水中１ＮのＮａＯＨ溶液を加えた。その溶液にＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９５／５）による抽出を受けさせた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＨ２Ｏで取り上げた。沈澱物を濾別した後、乾燥させることで４−｛（３，５−ジメチル−フェニル）−［３−（３−ヒドロキシ−６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−２−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−酪酸を０．０５９ｇ得た（化合物６２、５６％、融点：１２１℃）。
【０２２４】
【化３９】
2007514720.tif 000041
【０２２５】
化合物ｎ−４に関して記述した如く調製した（２−｛（３，５−ジメチル−フェニル）−［３−（３−ヒドロキシ−６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−２−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（０．０００１２モル）を水中３ＮのＨＣｌ溶液（１０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で１２時間撹拌した。沈澱物を濾別した後、水中１０％のＫ２ＣＯ３溶液で取り上げた。その溶液をＫ２ＣＯ３（粉末）で飽和状態にした後、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９５／５）で抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物（０．０７ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９２／８／１；１０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＣＨ３ＣＮ／ＣＨ３ＯＨ／ジイソプロピルエーテルから結晶化させることで２−［６−｛［（２−アミノ−エチル）−（３，５−ジメチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−２−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−６−メチル−ピリジン−３−オール（化合物６６、４４％、融点：１９６℃）を０．０３ｇ得た。
［実施例１５］
【０２２６】
【化４０】
2007514720.tif 000042
【０２２７】
ｏ−１（０．０１２５モル）とｏ−２（０．０１４５モル）とＣｓ２ＣＯ３（０．０６０５モル）をジメチルホルムアミド（３００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を８０℃で４時間撹拌し、氷水の中に注ぎ込んだ後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（１１．３ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９３／７／０．５；１５−４０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：２．６ｇ（３５％）。この画分を２−プロパノン／ＣＨ３ＯＨ／ジイソプロピルエーテルから結晶化させた。沈澱物を濾別した後、乾燥させた。４−｛（３，５−ジメチル−フェニル）−［３−（３−ヒドロキシ−６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−２−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−ブチルアミドの収量：２．１７ｇ（ｏ−３、化合物５９、２９％、融点：１７０℃）。
［実施例１６］
【０２２８】
【化４１】
2007514720.tif 000043
【０２２９】
ｐ−１（０．００１１モル）とＮ−（プロピルアミノ）−モルホリン（０．００４４モル）の混合物を１３０℃で４時間乾燥した後、室温にして、Ｈ２Ｏで取り上げ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．３２８ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／トリエチルアミンが９９／１／０．１から９０／１０／１；１０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体ｐ−２を０．２１６ｇ（６８％）得た。
【０２３０】
ｐ−２（０．０００７モル）とｐ−３（０．０００８モル）とＫ２ＣＯ３（０．００３モル）をジメチルホルムアミド（６ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を７０℃で１２時間撹拌した後、室温にし、Ｈ２Ｏで取り上げそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．５ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９３／７／０．５に続いてトルエン／ｉＰｒＯＨ／ＮＨ４ＯＨが８０／２０／１；１０μｍ）で精製した。２画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで画分１を０．１３ｇと画分２を０．０３６ｇ得た。画分１をジイソプロピルエーテルで取り上げた。沈澱物を濾別した後、乾燥させることで２−［４，６−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−ベンゾイミダゾール−１−イル−メチル］−６−メチル−ピリジン−３−オールを０．１ｇ得た（ｐ−４、化合物１５４、３３％、融点２２８℃）。画分２をジイソプロピルエーテルで取り上げた。沈澱物を濾別した後、乾燥させることで２−［５，７−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−ベンゾイミダゾール−１−イル−メチル］−６−メチル−ピリジン−３−オールを０．０３ｇ得た（ｐ−５、化合物１５６、１０％、融点２３４℃）。
［実施例１７］
【０２３１】
【化４２】
2007514720.tif 000044
【０２３２】
ｑ−１（０．０６モル）とＰＯＣｌ３（１００ｍｌ）の混合物を１００℃に加熱した後、１２ＮのＨＣｌ（２．５ｍｌ）を非常に注意深く滴下した。次に、この反応物を１２０℃で１２時間撹拌した後、室温に冷却した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、その残留物に水中１０％の炭酸カリウム溶液を加えた。その結果として生じた沈澱物を濾別し、水で濯いだ後、乾燥させることでｑ−２を１０ｇ得た（９３％、融点：１５２℃）。
【０２３３】
ｑ−２（０．０２２モル）とｑ−３（０．０８８モル）を１３０℃で１２時間撹拌した。次に、この反応物を室温に冷却し、その残留物をアセトンで取り上げた後、沈澱物を濾別した。そのアセトン溶液に濃縮を減圧下で受けさせた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９５／５／０．１）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることでｑ−４を５ｇ（７２％）得た。
【０２３４】
ｑ−４（０．０１５８モル）とｑ−５（０．０１９モル）と炭酸カリウム（０．０５５３モル）をジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を７０℃で２４時間撹拌した。溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９０／１０）で取り上げた。その有機層を水中１０％のＫ２ＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物を２−プロパノンで取り上げた。沈澱物を濾別し、Ｈ２Ｏで洗浄した後、乾燥させることでｑ−６とｑ−７を５ｇ得た（５０／５０の混合物、７３％）。
【０２３５】
ｑ−６とｑ−７の混合物（０．０１０３モル）を水中４８％のＨＢｒ溶液（５０ｍｌ）に入れて６０℃で１２時間撹拌した。溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９０／１０）で取り上げた。水中１０％のＫ２ＣＯ３溶液を加えた。その水層をＫ２ＣＯ３（粉末）で飽和状態にした。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させることでｑ−８とｑ−９を３．７ｇ（１００％）得た。この生成物を次の反応段階で直接用いた。
【０２３６】
ｑ−８（０．０００６モル）とｑ−９（０．０００６モル）とＮ−（２−クロロ−エチル）−モルホリン・ＨＣｌ（０．００１６モル）とＫ２ＣＯ３（０．００４８モル）をジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で４８時間撹拌した。溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２で取り上げた。その混合物を濾過した。その濾液に蒸発を乾固まで受けさせた。その残留物（１．２ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９０／１０／０．５；１０μｍ）で精製した。２画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで画分１を０．０２３ｇ（４％）と画分２を０．１２ｇ（１８％）得た。画分１をＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３ＣＮ／ジイソプロピルエーテルから結晶化させた。沈澱物を濾別した後、乾燥させることで２−［５，７−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イルエチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−６−メチル−ピリジン−３−オールを０．０２ｇ得た（ｑ−１０、化合物１６２、３％、融点２２６℃）。画分２をＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３ＣＮ／ジイソプロピルエーテルから結晶化させた。沈澱物を濾別した後、乾燥させることで２−［４，６−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イルエチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−６−メチル−ピリジン−３−オールを０．１ｇ得た（ｑ−１１、化合物１７０、１５％、融点２３７℃）。
［実施例１８］
【０２３７】
【化４３】
2007514720.tif 000045
【０２３８】
３−｛４−［１−（３−ヒドロキシ−６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステル（ｒ−１、０．００００９モル、融点：１７２℃）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にＮ２流下５℃でＬｉＡｌＨ４（０．０００２モル）を加えた。この混合物を５℃で１時間に続いて室温で３時間撹拌した。最少量のＨ２Ｏおよび酢酸エチルを加えた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を乾燥まで蒸発させた。その残留物を２−プロパノン／ＣＨ３ＣＮ／ジイソプロピルエーテルから結晶化させた。沈澱物を濾別した後、乾燥させることで２−｛２−［１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−４，６−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝−６−メチル−ピリジン−３−オールを０．０２６ｇ得た（ｒ−２、６８％、融点：２０９℃）。
【０２３９】
ｒ−２（０．０００１モル）とＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）の混合物を氷浴で冷却した。ＳＯＣｌ２（０．０００５モル）を滴下した。この混合物を５℃で１時間に続いて室温で１２時間撹拌した。ＳＯＣｌ２（０．０００５モル）を加えた。この混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を乾固まで蒸発させることで中間体ｒ−３（ＨＣｌ、１００％）を０．０６ｇ得た。この生成物を次の反応段階で直接用いた。
【０２４０】
ｒ−３（０．０００１モル）とモルホリン（０．０００３モル）とＫ２ＣＯ３（０．００１１モル）をＣＨ３ＣＮ（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を７０℃で６時間撹拌した。溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏで取り上げた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物（０．０６ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨが８８／１１／１；５μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで２−［４，６−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イルプロピル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−６−メチル−ピリジン−３−オールを０．０１６ｇ得た（ｒ−４、化合物１６１、１８％、融点２２３℃）。
［実施例１９］
【０２４１】
【化４４】
2007514720.tif 000046
【０２４２】
ｓ−１（０．１６６モル）と尿素（０．１９９モル）をキシレン（３００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を還流下で１２時間撹拌した。この反応物を室温に冷却した。沈澱物を濾別し、キシレンそしてジイソプロピルエーテルで濯いだ後、乾燥させることで中間体ｓ−２を３２ｇ得た（９３％、融点：＞２６０℃）。
【０２４３】
ｓ−２（０．０７３モル）をＰＯＣｌ３（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を１００℃で撹拌した。濃ＨＣｌ（約１．５ｍｌ）をｓ−２が溶解するまで注意深く滴下した。この混合物を１２０℃で６時間撹拌した。溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物をＨ２Ｏ／氷で取り上げ、Ｋ２ＣＯ３（粉末）で塩基性にした後、酢酸エチル＋１０％メタノールで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させることで中間体ｓ−３を１３．５ｇ得た（８３％、融点：１７８℃）。
【０２４４】
ｓ−３（０．０５１モル）とｓ−４（０．０５６モル）の混合物を１６０℃で２時間撹拌した。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏで取り上げた後、水中１０％のＫ２ＣＯ３溶液で塩基性にした。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール／ＮＨ４ＯＨが９５／５／０．５）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体ｓ−５を１５．３ｇ（７９％）得た。
【０２４５】
ｓ−５（０．０３９６モル）とｓ−６（０．０５９モル）とＫ２ＣＯ３（０．１５８４モル）をＣＨ３ＣＮ（１８０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら１２時間還流させた。溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２で取り上げた。その有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物（２０ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：トルエン／２−プロパノール／ＮＨ４ＯＨが８５／１５／１；２０−４５μｍ）で精製した。２画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで画分１を５．３ｇ（２７％）と画分２を６．３ｇ（３２％）得た。画分１を２−プロパノン／ＣＨ３ＣＮ／ジイソプロピルエーテル中で２回結晶化させた。沈澱物を濾別した後、乾燥させることで中間体ｓ−７を４．９ｇ得た（２５％、融点：１７９℃）。
【０２４６】
ｓ−７（０．００３モル）をテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にＮ２流下５℃でＬｉＡｌＨ４（０．００９モル）を分割して加えた。この反応物を５℃で１時間に続いて室温で１２時間撹拌した。酢酸エチルおよびＨ２Ｏを注意深く加えた後、その水層をＫ２ＣＯ３（粉末）で飽和状態にした。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させた後、セライトの上に置いて濾過した。その濾液の蒸発を乾固まで受けさせることで中間体ｓ−８を１．３ｇ（９７％）得た。この粗生成物を次の反応段階で直接用いた。
【０２４７】
ｓ−８（０．００２８モル）と１０％Ｐｄ／Ｃ（２．５ｇ）をＣＨ３ＯＨ（４０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を８バールの圧力下４０℃で１２時間受けさせた後、セライトを用いて濾過した。セライトをＣＨ３ＯＨ／テトラヒドロフラン（５０／５０）の溶液で洗浄した。その濾液に蒸発を乾固まで受けさせることで中間体ｓ−９を１．８ｇ得た（９５％、融点：２６０℃）。
【０２４８】
ｓ−９（０．００２７モル）とＮ−（２−クロロ−エチル）−モルホリン・ＨＣｌ（０．００３２モル）とトリエチルアミン（０．００６７モル）をジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を５０℃で４８時間撹拌し、氷水の中に注ぎ込んだ後、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨが８５／１４／１；３５−７０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物を２−プロパノン／ジイソプロピルエーテルで取り上げた。沈澱物を濾別した後、乾燥させることで中間体ｓ−１０を０．８ｇ得た（化合物１６８、６１％、融点：１４７℃）。
【０２４９】
ｓ−１０（０．００１４モル）とＭｎＯ２（１．６ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で１２時間撹拌した後、セライトの上に置いて濾過した。その濾液の溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物を２−プロパノン／ジイソプロピルエーテルから結晶化させた。沈澱物を濾別した後、乾燥させることで中間体ｓ−１１を０．４７ｇ得た（６７％、融点：１３６℃）。
【０２５０】
ｓ−１１（０．０００５モル）と３，５−ジメチル−アニリン（０．０００６モル）とＮａＢＨ３ＣＮ（０．０００６モル）をＣＨ３ＣＮ（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の混合物にＣＨ３ＣＯ２Ｈ（０．３ｍｌ）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。ＣＨ３ＣＯ２Ｈ（０．３ｍｌ）を加えた。この混合物を室温で６時間撹拌した。溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２で取り上げた。その有機層を水中１０％のＫ２ＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物（０．２６ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９０／１０／１；５μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．１２ｇ、３６％）をＣＨ３ＣＮ／ジイソプロピルエーテルから結晶化させた。沈澱物を濾別した後、乾燥させることで２−｛６−［（３，５−ジメチル−フェニルアミノ）−メチル］−２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝−６−メチル−ピリジン−３−オール（ｓ−１２、化合物１６３、２１％、融点：１５０℃）を０．０７ｇ得た。
［実施例２０］
【０２５１】
【化４５】
2007514720.tif 000047
【０２５２】
ＮａＨ（０．００３７モル）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にＮ２流下５℃でベンジル−ジエチルホスホネート（０．００１９モル）を加えた。この混合物を５℃で３０分間撹拌した。ｔ−１（０．０００６モル）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。この混合物を５℃で１時間に続いて室温で１２時間撹拌した。Ｈ２Ｏを加えた。この混合物に酢酸エチルによる抽出を受けさせた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物をＣＨ３ＯＨから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで６−メチル−２−｛２−［２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−スチリル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝−ピリジン−３−オールを０．１３ｇ得た（ｔ−２；化合物１６９、３７％、融点：２２４℃）。
【０２５３】
ｔ−２（０．０００２モル）と１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０３５ｇ）をＣＨ３ＯＨ（５ｍｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を８バールの圧力下室温で６時間受けさせた後、それをセライトの上に置いて濾過した。セライトをＨ２Ｏで洗浄した。その濾液に蒸発を乾固まで受けさせた。その残留物を２−プロパノンで取り上げた。沈澱物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄した後、乾燥させることで６−メチル−２−｛２−［２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−フェネチル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝−ピリジン−３−オールを０．０８ｇ得た（ｔ−３；化合物１６５、７２％、融点：１５９℃）。
［実施例２１］
【０２５４】
【化４６】
2007514720.tif 000048
【０２５５】
ｕ−１（シス＋トランスの混合物）（０．０３７９モル）とｕ−２（０．０４１６モル）とＫ２ＣＯ３（０．１１３６モル）の混合物を８０℃で１２時間撹拌した。Ｈ２Ｏを加えた。この混合物にＣＨ２Ｃｌ２による抽出を受けさせた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（１０ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９７／３／０．１；３５−７０μｍ）で精製した。２画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体ｕ−３（トランス）を３ｇ（２９％）と中間体ｕ−４（シス）を７．３ｇ（７１％）得た。
【０２５６】
ｕ−４（０．０２７９モル）を水中３ＮのＨＣｌ溶液（５０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で１２時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３（粉末）を加えた。ＣＨ２Ｃｌ２を加えた。その水層をＫ２ＣＯ３（粉末）で飽和状態にした。その混合物にＣＨ２Ｃｌ２による抽出を受けさせた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体ｕ−６を４．３９ｇ（９３％）得た。同様にしてｕ−５を調製した。
【０２５７】
ｕ−７（０．００８５モル）とｕ−６（０．０２５５モル）の混合物を１２０℃で４時間撹拌した。水中１０％のＫ２ＣＯ３溶液を加えた。その水層をＫ２ＣＯ３（粉末）で飽和状態にした。この混合物にＣＨ２Ｃｌ２による抽出を受けさせた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（４．１ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９０／１０／１；１５−４０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体ｕ−８を１．６ｇ（５９％）得た。
【０２５８】
ｕ−８（０．００４８モル）とｕ−９（０．００５８モル）とＫ２ＣＯ３（０．０１４５モル）をジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で２４時間撹拌し、Ｈ２Ｏの中に注ぎ込み、Ｋ２ＣＯ３（粉末）で飽和状態にした後、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物（３．３ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９０／１０／０．５；１５−４０μｍ）で精製した。２画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体ｕ−１０を０．５５ｇ（２６％）と中間体ｕ−１１を０．３６ｇ（１７％）得た。少量の中間体ｕ−１０を２−プロパノン／ＣＨ３ＣＮ／ジイソプロピルエーテルから結晶化させた。沈澱物を濾別した後、乾燥させることで０．０４ｇ得た（化合物１７５、融点：１９９℃）。少量の中間体ｕ−１１を２−プロパノン／ＣＨ３ＣＮ／ジイソプロピルエーテルから結晶化させた。沈澱物を濾別した後、乾燥させることで０．０４ｇ得た（化合物１８７、融点：２２７℃）。
【０２５９】
ｕ−１０（０．００１１モル）とＭｎＯ２（１ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）とＣＨ３ＯＨ（３ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で１２時間撹拌した後、セライトの上に置いて濾過した。セライトをＨ２Ｏで洗浄した。その濾液に蒸発を乾固まで受けさせることで中間体ｕ−１２を０．５ｇ（１００％）得た。この粗生成物を次の反応段階で直接用いた。
【０２６０】
ｕ−１２（０．０００５モル）と３，５−ジメチル−アニリン（０．０００６モル）とＮａＢＨ３ＣＮ（０．０００６モル）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にＣＨ３ＣＯ２Ｈ（０．２５ｍｌ）を加えた。この混合物を室温で１２時間撹拌した。水中１０％のＫ２ＣＯ３溶液を加えた。その混合物をＫ２ＣＯ３（粉末）で飽和状態にした。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９５／５／０．１；３５−７０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．２５ｇ、８０％）を２−プロパノン／ＣＨ３ＣＮ／ジイソプロピルエーテルから結晶化させた。沈澱物を濾別した後、乾燥させることで２−｛２−［３−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−プロピルアミノ］−６−［（３，５−ジメチル−フェニルアミノ）−メチル］−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝−６−メチル−ピリジン−３−オール（ｕ−１３、化合物１７２、５９％、融点：１９２℃）を０．１８３ｇ得た。
［実施例２２］
【０２６１】
【化４７】
2007514720.tif 000049
【０２６２】
モルホリン（０．０１１６モル）とエピクロロヒドリン（０．０１１６モル）をエタノール（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を乾固まで蒸発させることで中間体ｖ−１を２．０８ｇ（１００％）得た。この粗生成物を次の反応段階で直接用いた。
【０２６３】
ｖ−１（０．０１１６モル）とカリウムフタルイミド（０．０１２７６モル）をジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を還流下で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２で取り上げた後、Ｈ２Ｏで洗浄した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させることで中間体ｖ−２を３．４ｇ（１００％）得た。この粗生成物を次の反応段階で直接用いた。
【０２６４】
ｖ−２（０．０１１６モル）とヒドラジン（１５ｍｌ）をエタノール（３５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を８０℃で１時間撹拌した。この反応物を室温に冷却した。沈澱物を濾別した後、エタノールそしてＣＨ２Ｃｌ２で濯いだ。水中１０％のＫ２ＣＯ３溶液を加えた。その水層をＫ２ＣＯ３（粉末）で飽和状態にした後、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９５／５）で抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させることで中間体ｖ−３を１４．８ｇ（８０％）得た。この粗生成物を次の反応段階で直接用いた。
【０２６５】
中間体ｖ−５の調製を中間体ｕ−８で記述した手順と類似した様式で実施した。中間体ｖ−７（２ｇ、３１％、融点：１８４℃）およびｖ−８（２．１ｇ；３３％、融点：２０８℃）の調製をｕ−１０およびｕ−１１の調製で記述した手順に類似した様式で実施した。中間体ｖ−９（０．７７ｇ；７７％、融点：１５２℃）の調製を中間体ｕ−１２で記述した手順に類似した様式で実施した。
【０２６６】
ｖ−９（０．０００４７モル）と３，５−ジメチル−アニリン（０．０００５６モル）と固体状担体に担持されているＢＨ３ＣＮ（０．０００７０５モル）をＣＨ３ＯＨ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の混合物にＣＨ３ＣＯ２Ｈ（０．２ｍｌ）を加えた。この混合物を室温で１８時間撹拌した。前記固体状担体を濾別し、ＣＨ３ＯＨで濯いだ後、その濾液に濃縮を受けさせた。その残留物を水中１０％のＫ２ＣＯ３溶液で取り上げた。その水層をＫ２ＣＯ３（粉末）で飽和状態にした後、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９５／５）で抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９５／５／０．１；３５−７０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．２ｇ）を２−プロパノン／ジイソプロピルエーテルから結晶化させた。沈澱物を濾別した後、乾燥させることで２−［６−［（３，５−ジメチル−フェニルアミノ）−メチル］−２−（２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−６−メチル−ピリジン−３−オール（ｖ−１０、化合物１７１、６２％、融点：１９８℃）を０．１５４ｇ得た。
［実施例２３］
【０２６７】
【化４８】
2007514720.tif 000050
【０２６８】
中間体ｗ−２の調製を中間体ｕ−８で記述した手順と類似した様式で実施した。中間体ｗ−４（０．２８ｇ、２８％）およびｗ−５（０．０２５ｇ；２６％）の調製をｕ−１０およびｕ−１１に記述した手順に類似した様式で実施した。中間体ｗ−６（０．０２０ｇ；８０％）の調製を中間体ｕ−１２で記述した手順に類似した様式で実施した。
【０２６９】
２−［５−［（３，５−ジメチル−フェニルアミノ）−メチル］−２−（３−［１，４］オキサゼパン−４−イル−プロピルアミノ）−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−６−メチル−ピリジン−３−オール（ｗ−７、化合物１７４、０．００７ｇ、２８％）の調製を化合物ｖ−１０で記述した手順に類似した様式で実施した。
［実施例２４］
【０２７０】
【化４９】
2007514720.tif 000051
【０２７１】
ｘ−１（０．０６３５モル）とｘ−２（０．０６３５モル）とＫ２ＣＯ３（０．１９モル）をＣＨ３ＣＮ（１１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を８０℃で１２時間撹拌した後、室温に冷却し、氷の上に注いだ後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させた。収量：２０．２ｇ（９６％）。次に、３ＮのＨＣｌ（２００ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）を加えた後の反応物を室温で１２時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３を添加した。ＣＨ２Ｃｌ２を加えた。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させた。中間体ｘ−３の収量：８．４ｇ（６０％）。
【０２７２】
ｘ−４（０．０１７３モル）とｘ−３（０．０２６モル）の混合物を１２５℃で４時間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨで取り上げた。有機層を飽和Ｋ２ＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物（９ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９０／１０／０．５；２０−４５μｍ）で精製した。２画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。中間体ｘ−５の収量：０．７ｇ（１０％）。
【０２７３】
ｘ−５（０．００１８モル）とｘ−６（０．００２２モル）とＫ２ＣＯ３（０．００５６モル）をジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で１２時間撹拌し、氷の上に注ぎ、Ｋ２ＣＯ３で飽和状態にした後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物（１．４ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９３／７／０．５；５−４０μｍ）で精製した。２画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体ｘ−７を０．２９ｇ（３１％）と中間体ｘ−８を０．２ｇ（２２％）。
【０２７４】
ｘ−７（０．０００３モル）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた５℃の混合物にＳＯＣｌ２（０．００１５ｍｌ）を加えた。この混合物を５℃で２時間撹拌した後、室温で１２時間撹拌した。溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物をジイソプロピルエーテルで取り上げた。沈澱物を濾別した後、乾燥させた。中間体ｘ−９の収量：０．１９８ｇ（ＨＣｌ塩、１００％）。
【０２７５】
ｘ−９（０．０００３モル）と３，５−ジメチルアニリン（０．０００３モル）とＫ２ＣＯ３（０．００１５モル）をジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を８０℃で４時間撹拌し、氷水の中に注ぎ、Ｋ２ＣＯ３で飽和状態にした後、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物（０．１７ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９３／７／０．５；１０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。中間体ｘ−１０の収量：０．０２３ｇ（１３％）。
【０２７６】
ｘ−１０（０．００００４モル）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた５℃の混合物にＬｉＡｌＨ４（０．００００８モル）を加えた。この混合物を５℃で２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏの中に注ぎ込んだ。ＣＨ２Ｃｌ２を加えた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．０２３ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９２／８／０．５；１０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：２−（６−［（３，５−ジメチル−フェニルアミノ）−メチル］−２−｛３−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−モルホリン−４−イル］−プロピルアミノ｝−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−６−メチル−ピリジン−３−オールを０．００９ｇ（ｘ−１１、化合物１８１、４１％）。
［実施例２５］
【０２７７】
【化５０】
2007514720.tif 000052
【０２７８】
ｙ−２（０．００１２モル）とｙ−１（０．００７３モル）の混合物を１６０℃で２時間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨで取り上げた。その有機層を１０％のＫ２ＣＯ３で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物（１．５ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９６／４／０．２；１５−４０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。中間体ｙ−３の収量：０．０８ｇ（１１％）。
【０２７９】
ｙ−３（０．０００１モル）を７ＮのＮＨ３／ＣＨ３ＯＨ（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を密封容器に入れて８０℃で２４時間撹拌した。溶媒を乾固まで蒸発させた。中間体ｙ−４の収量：０．０７５ｇ（１００％）。この粗化合物を次の反応段階で直接用いた。
【０２８０】
ｙ−４（０．０００１モル）とＰｄ／Ｃ（０．０３ｇ）をＣＨ３ＯＨ（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を３バールの圧力下室温で２時間受けさせた後、セライトを用いて濾過した。セライトをＨ２Ｏで洗浄した。その濾液に蒸発を乾固まで受けさせた。その残留物を２−プロパノン／ジイソプロピルエーテルから結晶化させた。沈澱物を濾別した後、乾燥させた。収量：２−（４−｛３−［１−（３−ヒドロキシ−６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−プロピル｝−モルホリン−２−イル）−アセトアミドを０．０３４ｇ（ｙ−５、化合物１９１、５５％、融点：１４８℃）。
［実施例２６］
【０２８１】
【化５１】
2007514720.tif 000053
【０２８２】
ｚ−１（０．０００７モル）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた５℃の混合物にＳＯＣｌ２（０．００３５モル）を滴下した。この混合物を５℃で２時間撹拌した後、室温で１２時間撹拌した。溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物をジイソプロピルエーテルで取り上げた。沈澱物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄した後、乾燥させた。中間体ｚ−２の収量：０．４１５ｇ（４ＨＣｌ、１００％）。
【０２８３】
ｚ−２（０．００１４モル）とｚ−３（０．００１６モル）とＫ２ＣＯ３（０．００７モル）をジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を８０℃で４時間撹拌し、氷水の中に注ぎ、Ｋ２ＣＯ３で飽和状態にした後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物（１ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９３／７／１；１０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：遊離塩基を０．２２ｇ（２６％）。この画分を２−プロパノン／ジイソプロピルエーテル／７ＮのＨＣｌに溶解させることで塩酸塩に変化させた。沈澱物を濾別した後、乾燥させた。収量：４−｛（３，５−ジメチル−フェニル）−［３−（３−ヒドロキシ−６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−２−（２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−ブチルアミドのＨＣｌ塩を０．２５ｇ（ｚ−４、化合物１７８、４ＨＣｌ、２４％、融点：１６４℃）。
［実施例２７］
【０２８４】
【化５２】
2007514720.tif 000054
【０２８５】
ａａ−１（０．０１０４モル）とａａ−２（０．０１１４モル）とＣｓ２ＣＯ３（０．００３４モル）をジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で１２時間撹拌し、氷の上に注ぎ、Ｋ２ＣＯ３で飽和状態にした後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物（８．６ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９４／６／０．５）で精製した。２画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。Ｆ１とＦ２を得た。Ｆ１をＣＨ３ＯＨ／２−プロパノン／ジイソプロピルエーテルから結晶化させた。沈澱物を濾過した後、乾燥させた。中間体ａａ−３の収量：０．７５ｇ（化合物３１１、１６％、融点：１６０℃）。Ｆ２を少量のＣＨ３ＯＨ／２−プロパノン／ジイソプロピルエーテルから結晶化させた。沈澱物を濾過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した後、乾燥させた。中間体ａａ−４の収量：０．４ｇ（化合物３３６、９％、融点：２０２℃）。
【０２８６】
ａａ−３（０．０００５モル）とＭｎＯ２（２．５ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）とＣＨ３ＯＨ（少しの量）に入れることで生じさせた混合物を室温で３時間撹拌した後、セライトの上に置いて濾過した。セライトをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。その濾液に蒸発を乾固まで受けさせた。中間体ａａ−５の収量：０．２１ｇ（８４％）。
【０２８７】
ａａ−５（０．０００４モル）とａａ−６（０．０００５モル）と固体状担体に担持されているＢＨ３ＣＮ（０．０００７モル）をＣＨ３ＯＨ（１５ｍｌ）とＣＨ３ＣＯ２Ｈ（１．５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で２４時間撹拌した後、濾過した。その濾液に蒸発を乾固まで受けさせた。その残留物（０．２５ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９５／５／０．５；５μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物を２−プロパノンから結晶化させた。沈澱物を濾別した後、乾燥させた。収量：２−（２−｛［３−（２，３−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−５−イル）−２−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−４−メチル−フェニル）−エタノールを０．０６８ｇ（ａａ−７、化合物１９３、２５％、融点：１６２℃）。
［実施例２８］
【０２８８】
【化５３】
2007514720.tif 000055
【０２８９】
ａａ−３（０．０００３モル）をＣＨ２Ｃｌ２（０．００１６モル）に入れることで生じさせた５℃の溶液にＳＯＣｌ２（０．００１６ｍｌ）を滴下した。この混合物を５℃で２時間撹拌した後、室温で１２時間撹拌した。溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物をジイソプロピルエーテルで取り上げた。沈澱物を濾別した後、乾燥させた。中間体ａｂ−１の収量：０．１６ｇ（４ＨＣｌ、７８％）。
【０２９０】
ａｂ−１（０．０００３モル）とａｂ−２（０．０００３モル）とＣｓ２ＣＯ３（０．００１６モル）をジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を８０℃で３時間撹拌し、氷の上に注ぎ、Ｋ２ＣＯ３で飽和状態にした後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物（０．４５ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨが８９／１０／１；１０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．０７ｇ）を２−プロパノン／ジイソプロピルエーテルから結晶化させた。沈澱物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄した後、乾燥させた。収量：４−｛（３，５−ジメチル−フェニル）−［３−（２，３−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノキサリン−５−イル）−２−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−ブチルアミドを０．０７ｇ（ａｂ−３、化合物２１３、１７％、融点：１０９℃）。
［実施例２９］
【０２９１】
【化５４】
2007514720.tif 000056
【０２９２】
中間体ａｃ−３（化合物３２７、２４％、融点：２５４℃）およびａｃ−４（化合物３５９、１７％、融点：２４２℃）の合成をＣｓ２ＣＯ３の代わりにＫ２ＣＯ３を用いる以外は中間体ａａ−３およびａａ−４に記述した手順に従って実施した。
【０２９３】
中間体ａｃ−５（８０％、融点：２０８℃）の合成を中間体ａａ−５に記述した手順に従って実施した。
【０２９４】
最終的化合物２−［６−｛［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−メチル−フェニルアミノ］−メチル｝−２−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−ピリジン−３−オール（ａｃ−７、化合物１９２、８１％、融点：１９２℃）の合成を最終的化合物ａａ−７に記述した手順に従って実施した。
［実施例３０］
【０２９５】
【化５５】
2007514720.tif 000057
【０２９６】
中間体ａｄ−１（４ＨＣｌ、１００％）の合成を中間体ａｂ−１に記述した手順に従って実施した。
【０２９７】
最終的化合物４−｛（３，５−ジメチル−フェニル）−［３−（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルメチル）−２−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−ブチルアミド（ａｄ−３、化合物２２８、１７％、融点：１７０℃）合成を最終的化合物ａｂ−３に記述した手順に従って実施した。
［実施例３１］
【０２９８】
【化５６】
2007514720.tif 000058
【０２９９】
ａｅ−１（０．０２０５モル）とＮａＨ（０．０２２６モル）をジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に、ａｅ−２（０．０２４６モル）をジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。この混合物を５０℃で４８時間撹拌した。溶媒を乾固まで蒸発させた。Ｈ２Ｏを加えた。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物（１１ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９５／５／０．５から９３／７／０．５；１５−４０μｍ）で精製した。２画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体ａｅ−３を３．６ｇ（４１％）および中間体ａｅ−４を２．３ｇ（２６％）。
【０３００】
中間体ａｅ−５（６２％、融点：１３０℃）の合成を中間体ａａ−５に記述した手順に従って実施した。
【０３０１】
最終的化合物３−（４−メチル−２−｛［２−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−３−（３，５，６−トリメチル−ピラジン−２−イルメチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェニル）−プロパン−１−オール（ａｅ−７、化合物２５５、４１％、融点：１２０℃）合成を最終的化合物ａａ−７に記述した手順に従って実施した。
［実施例３２］
【０３０２】
【化５７】
2007514720.tif 000059
【０３０３】
中間体ａｆ−１（４ＨＣｌ、１００％）の合成を中間体ａｂ−１に記述した手順に従って実施した。
【０３０４】
最終的化合物２−｛（３，５−ジメチル−フェニル）−［２−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−３−（３，５，６−トリメチル−ピラジン−２−イルメチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−エタノール（ａｆ−３、化合物２３３、２４％、融点：１４０℃）の合成をＣｓ２ＣＯ３の代わりにＫ２ＣＯ３を用いる以外は最終的化合物ａｂ−３に記述した手順に従って実施した。
［実施例３３］
【０３０５】
【化５８】
2007514720.tif 000060
【０３０６】
中間体ａｇ−３（３１％）およびａｇ−４（３０％）の合成を中間体ａａ−３およびａａ−４に記述した手順に従って実施した。
【０３０７】
中間体ａｇ−５（８６％）の合成を中間体ａａ−５に記述した手順に従って実施した。
【０３０８】
最終的化合物３−（２−｛［３−（６−ブロモ−ピリジン−２−イルメチル）−２−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−４−メチル−フェニル）−プロパン−１−オール（ａｇ−７、化合物２６７、５６％、融点：１４１℃）の合成を最終的化合物ａａ−７に記述した手順に従って実施した。
［実施例３４］
【０３０９】
【化５９】
2007514720.tif 000061
【０３１０】
中間体ａｈ−１（４ＨＣｌ、８９％）の合成を中間体ａｂ−１に記述した手順に従って実施した。
【０３１１】
最終的化合物４−［［３−（６−ブロモ−ピリジン−２−イルメチル）−２−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−（３，５−ジメチル−フェニル）−アミノ］−ブチルアミド（ａｈ−３、化合物２６１、１８％、融点：８２℃）の合成を最終的化合物ａｂ−３に記述した手順に従って実施した。
［実施例３５］
【０３１２】
【化６０】
2007514720.tif 000062
【０３１３】
中間体ａｉ−３（化合物３２５、１９％、融点：１６７℃）およびａｉ−４（化合物３５８、９％、融点：１７３℃）の合成を中間体ａｅ−３およびａｅ−４に記述した手順に従って実施した。
【０３１４】
中間体ａｉ−５（１００％）の合成を中間体ａａ−５に記述した手順に従って実施した。
【０３１５】
最終的化合物３−（４−メチル−２−｛［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルメチル）−２−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェニル）−プロパン−１−オール（ａｉ−７、化合物２１８、７０％、融点：１９８℃）の合成を最終的化合物ａａ−７に記述した手順に従って実施した。
［実施例３６］
【０３１６】
【化６１】
2007514720.tif 000063
【０３１７】
中間体ａｊ−１（４ＨＣｌ、１００％）の合成を中間体ａｂ−１に記述した手順に従って実施した。
【０３１８】
最終的化合物４−｛（３，５−ジメチル−フェニル）−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルメチル）−２−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−ブチルアミド（ａｊ−３、化合物２３０、２１％、融点：２０６℃）の合成を最終的化合物ａｂ−３に記述した手順に従って実施した。
［実施例３７］
【０３１９】
【化６２】
2007514720.tif 000064
【０３２０】
中間体ａｋ−３（化合物３４６、１６％、融点：１３５℃）およびａｋ−４（化合物３６０、１２％、融点：１３８℃）の合成をＣｓ２ＣＯ３の代わりにＫ２ＣＯ３を用いる以外は中間体ａａ−３およびａａ−４に記述した手順に従って実施した。
【０３２１】
中間体ａｋ−５（７０％）の合成を中間体ａａ−５に記述した手順に従って実施した。
【０３２２】
最終的化合物３−（２−｛［３−（３−メトキシ−６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−２−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−４−メチル−フェニル）−プロパン−１−オール（ａｋ−７、化合物２１９、３８％、融点：１３２℃）の合成を最終的化合物ａａ−７に記述した手順に従って実施した。
［実施例３８］
【０３２３】
【化６３】
2007514720.tif 000065
【０３２４】
中間体ａｌ−１（４ＨＣｌ、１００％）の合成を中間体ａｂ−１に記述した手順に従って実施した。
【０３２５】
最終的化合物−｛（３，５−ジメチル−フェニル）−［３−（３−メトキシ−６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−２−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−ブチルアミド（ａｌ−３、化合物２１０、１６％、融点：１３０℃）の合成を最終的化合物ａｂ−３に記述した手順に従って実施した。
［実施例３９］
【０３２６】
【化６４】
2007514720.tif 000066
【０３２７】
中間体ａｍ−３（化合物３０８、８％、融点：２３０℃）およびａｍ−４（化合物３２２、１２％、融点：２３５℃）の合成を中間体ａａ−３およびａａ−４に記述した手順に従って実施した。
【０３２８】
中間体ａｍ−５（４６％）の合成を中間体ａａ−５に記述した手順に従って実施した。
【０３２９】
最終的化合物４−ブロモ−２−［６−｛［２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−５−メチル−フェニルアミノ］−メチル｝−２−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−フェノール（ａｍ−７、化合物２０１、４２％、融点：１３４℃）の合成を最終的化合物ａａ−７に記述した手順に従って実施した。
［実施例４０］
【０３３０】
【化６５】
2007514720.tif 000067
【０３３１】
中間体ａｎ−３（２２％、融点：１９８℃）およびａｎ−４（１９％、融点：２００℃）の合成をＣｓ２ＣＯ３の代わりにＫ２ＣＯ３を用いる以外は中間体ａａ−３およびａａ−４に記述した手順に従って実施した。
【０３３２】
中間体ａｎ−５（８２％、融点：１４８℃）の合成を中間体ａａ−５に記述した手順に従って実施した。
【０３３３】
最終的化合物３−（４−メチル−２−｛［２−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−３−キノリン−８−イルメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェニル）−プロパン−１−オール（ａｎ−７、化合物２３４、５０％、融点：１６５℃）の合成を最終的化合物ａａ−７に記述した手順に従って実施した。
［実施例４１］
【０３３４】
【化６６】
2007514720.tif 000068
【０３３５】
中間体ａｏ−１（４ＨＣｌ、１００％）の合成を中間体ａｂ−１に記述した手順に従って実施した。
【０３３６】
最終的化合物４−｛（３，５−ジメチル−フェニル）−［２−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−３−キノリン−８−イルメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−ブチルアミド（ａｏ−３、化合物２２３、１６％、融点：１５４℃）の合成をＣｓ２ＣＯ３の代わりにＫ２ＣＯ３を用いる以外は最終的化合物ａｂ−３に記述した手順に従って実施した。
【０３３７】
下記の表に前記実施例の中のいずれか１つに従って製造した化合物を挙げる。
【０３３８】
【表１】
2007514720.tif 000069
【０３３９】
【表２】
2007514720.tif 000070
【０３４０】
【表３】
2007514720.tif 000071
【０３４１】
【表４】
2007514720.tif 000072
【０３４２】
【表５】
2007514720.tif 000073
【０３４３】
【表６】
2007514720.tif 000074
【０３４４】
【表７】
2007514720.tif 000075
【０３４５】
【表８】
2007514720.tif 000076
【０３４６】
【表９】
2007514720.tif 000077
【０３４７】
【表１０】
2007514720.tif 000078
【０３４８】
【表１１】
2007514720.tif 000079
【０３４９】
【表１２】
2007514720.tif 000080
【０３５０】
【表１３】
2007514720.tif 000081
【０３５１】
【表１４】
2007514720.tif 000082
【０３５２】
【表１５】
2007514720.tif 000083
【０３５３】
【表１６】
2007514720.tif 000084
【０３５４】
【表１７】
2007514720.tif 000085
【０３５５】
【表１８】
2007514720.tif 000086
【０３５６】
【表１９】
2007514720.tif 000087
【０３５７】
【表２０】
2007514720.tif 000088
【０３５８】
【表２１】
2007514720.tif 000089
【０３５９】
【表２２】
2007514720.tif 000090
【０３６０】
【表２３】
2007514720.tif 000091
【０３６１】
【表２４】
2007514720.tif 000092
【０３６２】
【表２５】
2007514720.tif 000093
【０３６３】
【表２６】
2007514720.tif 000094
【０３６４】
【表２７】
2007514720.tif 000095
【０３６５】
【表２８】
2007514720.tif 000096
【０３６６】
【表２９】
2007514720.tif 000097
【０３６７】
【表３０】
2007514720.tif 000098
【０３６８】
【表３１】
2007514720.tif 000099
【０３６９】
【表３２】
2007514720.tif 000100
【０３７０】
【表３３】
2007514720.tif 000101
【０３７１】
【表３４】
2007514720.tif 000102
【０３７２】
【表３５】
2007514720.tif 000103
【０３７３】
【表３６】
2007514720.tif 000104
【０３７４】
【表３７】
2007514720.tif 000105
【０３７５】
【表３８】
2007514720.tif 000106
【０３７６】
【表３９】
2007514720.tif 000107
【０３７７】
【表４０】
2007514720.tif 000108
【０３７８】
【表４１】
2007514720.tif 000109
【０３７９】
【表４２】
2007514720.tif 000110
【０３８０】
【表４３】
2007514720.tif 000111
【０３８１】
【表４４】
2007514720.tif 000112
［実施例４２］
【０３８２】
呼吸器合胞体ウイルスに対する活性に関するインビトロ選別
ウイルスによって引き起こされる細胞病に対して試験を受けさせた化合物が達成した保護パーセント（抗ウイルス活性またはＥＣ５０）およびそれらが示す細胞毒性（ＣＣ５０）の両方を用量反応曲線から計算した。抗ウイルス効果の選択性をＣＣ５０（細胞の５０％に細胞毒性をもたらす用量）をＥＣ５０（細胞の５０％に対して抗ウイルス活性）で割ることで計算した選択指数（ＳＩ）で示す。この上に示した実験部分に示した表に、調製した化合物の各々が属する分類を挙げる。活性分類「Ａ」に属する化合物が示すｐＥＣ５０（モル単位で表した時のＥＣ５０の−ｌｏｇ）は７に等しいか或はそれ以上である。活性分類「Ｂ」に属する化合物が示すｐＥＣ５０値は６から７の範囲である。活性分類「Ｃ」に属する化合物が示すｐＥＣ５０値は６に等しいか或はそれ以下である。
【０３８３】
試験化合物が示すＥＣ５０およびＣＣ５０を測定する目的でテトラゾニウムが基になった自動化比色試験を用いた。プラスチック製の平底９６穴ミクロタイタートレーにＦＣＳを５％（ＦＬＵの場合には０％）およびＨｅｐｅｓ緩衝剤を２０ｍＭ補充しておいたイーグル基礎培地を１８０μｌ充填した。その後、３個の穴を１組にして、それらに化合物の原液（最終的試験濃度ｘ７．８）を４５μｌの体積で加えることで、それらがウイルス感染細胞および偽感染細胞に対して示す効果を同時に評価した。ロボットシステムを用いて５種類の５倍希釈液を前記ミクロタイタートレーの中で直接作成した。各試験に未処置ウイルス対照およびＨｅｌａ細胞対照を含めた。３列の中の２列に約１００ＴＣＩＤ５０の呼吸器合胞体ウイルスを５０μｌの体積で加えた。３番目の列に培地を同じ体積で加えることで当該化合物が抗ウイルス活性の測定で用いた濃度と同じ濃度で示す細胞毒性を測定した。インキュベーションを２時間実施した後、全ての穴にＨｅｌａ細胞の懸濁液（４ｘ１０５個の細胞／ｍｌ）を５０μｌの体積で加えた。この培養物をＣＯ２が５％の雰囲気の中で３７℃でインキュベートした。感染から７日後に細胞毒性および抗ウイルス活性を分光光度法で測定した。前記ミクロタイタートレーの各穴にＭＴＴ（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロマイド）の溶液を２５μｌ加えた。前記トレーを３７℃で更に２時間インキュベートした後、培地を各カップから除去した。２−プロパノールを１００μｌ添加することでホルマザン結晶を溶解させた。前記トレーを板振とう器上に１０分間置くことでホルマザン結晶の完全な溶解を得た。最後に、８チャンネルのコンピューター制御フォトメーター（Ｍｕｌｔｉｓｋａｎ  ＭＣＣ、Ｆｌｏｗ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を用いて吸光度の読み取りを２つの波長（５４０および６９０ｎｍ）で実施した。６９０ｎｍの所の測定吸光度を５４０ｎｍの所の吸光度から自動的に差し引くことで比特異的吸収の影響をなくした。
【国際調査報告】
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