(57)【要約】  本発明は、ａ）式（ＩＩ）のニトリルおよびｂ）式（ＩＩＩ）のイソニトリルを製造する方法であって、ａ）カルボン酸アミド（ＲＣＯ−ＮＨ２）、カルボン酸のアンモニウム塩（ＲＣＯＯ−ＮＨ４＋）またはカルボン酸を、アンモニアまたはアンモニウム塩の存在下（ＲＣＯＯＨ＋ＮＨ３、ＲＣＯＯＨ＋ＮＨ４＋）で、またはｂ）ホルムアミド（Ｈ−ＣＯ−ＮＨＲ）またはアミンとギ酸の混合物を、無水環状ホスホン酸と、水を除去しながら、温度−３０〜＋１２０℃で反応させる、方法に関し、ここでＲは、任意に置換された直鎖状または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アルケニル基、アルキニル基またはアリール基またはヘテロアリール基である。無水環状ホスホン酸としては、式（Ｉ）の２，４，６−置換された１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシドを使用し、式中、ｘ＝３、４または５であり、Ｒ’は、それぞれ独立して、開鎖の、または分岐した、飽和または不飽和の直鎖状Ｃ１〜Ｃ１６アルキル基、あるいは環状Ｃ３〜Ｃ１６アルキル基、またはアリールもしくはヘテロアリールである。
2007518758.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）式（ＩＩ）のニトリルおよびｂ）式（ＩＩＩ）のイソニトリル
【化１】
2007518758.tif 000005
（式中、Ｒは、どのような置換基でも有することができ、直鎖状または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールまたはヘテロアリール基である）
を製造する方法であって、
ａ）カルボキサミド（ＲＣＯ−ＮＨ２）、カルボン酸のアンモニウム塩（ＲＣＯＯ−ＮＨ４＋）またはカルボン酸を、アンモニアまたはアンモニウム塩の存在下（ＲＣＯＯＨ＋ＮＨ３、ＲＣＯＯＨ＋ＮＨ４＋）で、または
ｂ）ホルムアミド（Ｈ−ＣＯ−ＮＨＲ）またはアミンとギ酸の混合物を、
無水環状ホスホン酸と、水を除去しながら、温度−３０〜＋１２０℃で反応させる、方法。
【請求項２】
前記無水環状ホスホン酸が、式（Ｉ）
【化２】
2007518758.tif 000006
（式中、ｘ＝３、４または５であり、
Ｒ’は、それぞれ独立して、開鎖の、または分岐した、飽和または不飽和の直鎖状Ｃ１〜Ｃ１６アルキル基、あるいは環状Ｃ３〜Ｃ１６アルキル基、またはアリールもしくはヘテロアリールである）
の２，４，６−置換された１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシドである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ’が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、特にエチル、プロピル、および／またはブチル基である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記無水環状ホスホン酸が、無水プロパンホスホン酸である、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記無水環状ホスホン酸が、アミドまたはホルムアミドを含む反応溶液に、溶融物として、または溶剤中に溶解させて加えられる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記無水環状ホスホン酸が、非プロトン性溶剤中に、好ましくは１：１〜１：２の比で加えられる、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記反応溶液が、前記無水ホスホン酸を加えた後で、前記反応温度に加熱される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
ニトリルを製造する場合、アンモニウム塩をカルボン酸（ＲＣＯＯＨ）と共に、塩基の存在下で、前記無水ホスホン酸と反応させる、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
使用する前記塩基が、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ベンジルジメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンまたはピリジンである、請求項８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ニトリルおよびイソニトリルは、有機合成で極めて汎用性の高い中間体である。両化合物区分共、Ｃ−Ｎ多重結合の高い反応性を示し、その結果、多くのヘテロカルボニル反応を可能にする。現代の有機合成におけるその重要性は、これらの化合物区分の入手可能性に制約があるためにのみ、制限されている。ニトリルの標準的な製法は、カルボキサミドの脱水であり、これには多くの試薬、例えばＰＯＣｌ３、を使用できる。イソニトリルも同様に、ホルムアミドをＰＯＣｌ３で脱水することにより、得ることができ、例えば、Ｕｇｉ多成分反応に使用することができる。
【背景技術】
【０００２】
現代の有機合成では、化学的−、レギオ−および立体選択性試薬の重要性が爆発的に増加している。例えば、多くの官能基を含み、それらの幾つかは反応性に僅かな差しか無い複雑な分子中で、特定の酸基を、他の基に影響を及ぼさずに（例えばキラル官能基のエピマー化）、アミドに転化したい場合、非選択的な方法、例えばＳＯＣｌ２、は到底使用できない。オリゴペプチドでもエピマー化を起こさずに、傑出した選択性および収率を示す、極めて選択的にアミド結合を形成するための選択性の高い試薬は、無水プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ（登録商標））である。この試薬は、各種の溶剤中で市販されており、都合良く使用できる。この試薬の性能は非常に高いので、複雑な分子中でアミドおよびペプチド結合を形成する問題が、今日では解決されていると考えられる。
【０００３】
これまで、カルボン酸、カルボン酸のアンモニウム塩およびカルボキサミドを対応するニトリルに転化する問題、およびホルムアミドを対応するイソニトリルに転化する問題に対する同等の解決策は無い。公知の試薬は、所望の変換は達成できるが、他の部分も同様に影響を受ける。多くの場合、必要とされる激烈な条件により、立体中心でさえ確実にエピマー化される。
【０００４】
従って、カルボン酸、カルボン酸のアンモニウム塩およびカルボキサミドを、脱水により、対応するニトリルに、およびホルムアミドを、脱水により、対応するイソニトリルに転化できるが、同時に非常に高い化学的選択性を有し、さらに経済的に使用できる製法が非常に望ましい。幾つかの例により立証されるように、公知の試薬はこの問題を解決していない、すなわちＰＯＣｌ３は、塩基との組合せで、上記の反応を達成できるが、ほとんどすべての可能な官能基も同様にこの試薬と反応する。同様に、ニトリルにおける所望の変換をジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）で行うことができるが、同時に、部分的なエピマー化が起こることが多く、さらに悪いことに、その後の生成物として形成されるジシクロヘキシル尿素が、生成物からほとんど除去できないか、またはクロマトグラフィー分離によってしか除去できない特性を有することが多い。水溶性ＤＣＣ誘導体は、コストが非常に高く、入手が困難なので、経済的に使用できない。
【発明の開示】
【０００５】
ここで驚くべきことに、環状の２，４，６−置換された１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシドが、これらの問題すべてを解決し、カルボン酸、カルボン酸のアンモニウム塩およびカルボキサミドを、脱水により、対応するニトリルに、およびホルムアミドを、脱水により、対応するイソニトリルに転化するための、理想的で、選択性の高い試薬であり、望ましい脱エピマー化、および最大限のレギオ−および立体選択性も同時に観察される。
【０００６】
そこで、本発明は、ａ）式（ＩＩ）のニトリルおよびｂ）式（ＩＩＩ）のイソニトリル
【化１】
2007518758.tif 000003
を製造するための選択性の高い方法であって、
ａ）カルボキサミド（ＲＣＯ−ＮＨ２）、カルボン酸のアンモニウム塩（ＲＣＯＯ−ＮＨ４＋）またはカルボン酸を、アンモニアまたはアンモニウム塩の存在下（ＲＣＯＯＨ＋ＮＨ３、ＲＣＯＯＨ＋ＮＨ４＋）で、または
ｂ）ホルムアミド（Ｈ−ＣＯ−ＮＨＲ）またはアミンとギ酸の混合物を、
無水環状ホスホン酸と、水を除去しながら、温度−３０〜＋１２０℃で反応させる、方法に関し、ここでＲは、どのような置換基でも有することができ、直鎖状または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールまたはヘテロアリール基である。
【０００７】
本発明の好ましい実施態様では、無水環状ホスホン酸は、式（Ｉ）の２，４，６−置換された１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシドである。
【化２】
2007518758.tif 000004
式中、ｘ＝３、４または５であり、
Ｒ’は、それぞれ独立して、開鎖の、または分岐した、飽和または不飽和の直鎖状Ｃ１〜Ｃ１６アルキル基、特にＣ２〜Ｃ１２アルキル基、あるいは環状Ｃ３〜Ｃ１６アルキル基、またはアリールもしくはヘテロアリールである。Ｒ’がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、特にエチル、プロピル、および／またはブチル基である、式（Ｉ）の無水ホスホン酸が特に好ましく、最も好ましくは無水プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ）である。
【０００８】
ニトリル（ＩＩ）およびイソニトリル（ＩＩＩ）への脱水は、一般的に温度−３０〜＋１２０℃で行うことができ、好ましくは温度＋３０〜＋７０℃であり、一般的に低い温度が高い選択性に相関している。反応時間は、使用する温度によって異なり、一般的に１〜１２時間、特に３〜６時間である。
【０００９】
環状無水ホスホン酸は、溶融物または溶剤中に溶解させた液体混合物として反応媒体に加えることができる。適当な溶剤は、無水ホスホン酸との副反応を起こさない溶剤であり、これらの溶剤は、すべての非プロトン性有機溶剤、例えばリグロイン、ブタン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジエチルアセトアミド、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリルまたはそれらの混合物であり、特にジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジエチルアセトアミド、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリルまたはそれらの混合物が特に好ましく、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリルまたはそれらの混合物が非常に好ましく、ＴＨＦ、酢酸エチルまたは酢酸ブチルが特に好ましい。
【００１０】
無水ホスホン酸は、出発化合物に対して少なくとも化学量論的に加えるが、超化学量論的に、例えば１：２の比で、加えることもできる。
【００１１】
反応は、適当なアミドまたはホルムアミドを最初に溶剤中に入れ、次いで反応温度に加熱し、続いて無水ホスホン酸を溶融物または上記溶剤の一種に入れた溶液として計量供給することにより、所望のニトリルまたはイソニトリルに転化させる様式で行うのが好ましい。
【００１２】
無水ホスホン酸のその後の生成物は一般的に水溶性が非常に高いので、反応生成物は、好ましくは加水分解および単純な相分離で単離する。単離すべき生成物の性質に応じて、後抽出が必要になる場合もある。その後に形成される無水ホスホン酸生成物は、その後に続く反応を妨害しない場合が多いので、得られた反応溶液を直接使用しても、非常に良い結果をもたらすことが多い。アミンをイソニトリルに転化する場合、これは、アミン（Ｈ−ＣＯ−ＮＨＲ）をギ酸および無水ホスホン酸と反応させることにより、非常に手際よく行うことができ、最初にホルムアミドを形成し、このホルムアミドが最終的にイソニトリルに脱水される。同様に、先行技術の方法により、アミンを先ずホルムアミドに転化し（例えばギ酸エステルで）、次いでそれを環状無水ホスホン酸と反応させてイソニトリルを得ることも可能である。
【００１３】
カルボン酸のアンモニウム塩（ＲＣＯＯ−ＮＨ４＋）をニトリルに転化する場合、これは、上記の方法と同様に、無水ホスホン酸と共に単に加熱することにより、行うことができる。これによって、いずれかのアンモニウム塩、好ましくは塩化アンモニウムまたは硫酸アンモニウム、をカルボン酸に加え、次いでそれらを、塩基の存在下で無水ホスホン酸と反応させることにより、カルボン酸をニトリルに転化する、非常に手際の良い、同様に、極めて選択的な方法が得られる。
【００１４】
適当な塩基は、例えば第３級アミン、例えばトリエチルアミン、トリプロピルアミン、ベンジルジメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンまたはピリジンである。塩基は、カルボン酸に対して、典型的には１〜２当量の比、好ましくは１〜１．２当量の比で加える。
【００１５】
本方法は、転化すべきカルボン酸を炭化水素またはエステル、例えば酢酸エチルまたは酢酸ブチル、に入れた溶液または懸濁液を、少なくとも１当量のアンモニアガスで飽和させ、続いて無水ホスホン酸で処理する様式で行うこともできる。
【００１６】
上記の手順はすべて、収率が非常に良く（典型的には９０〜１００％、特に＞９５％）、同時に副反応およびエピマー化が起きないのが特徴である。本発明の反応の選択性は、９７〜１００％、特に９９〜１００％であることが多い。
【００１７】
以下に本発明を例により説明するが、これらの例は本発明を制限するものではない。
【００１８】
例１  ベンズアミドの、ベンゾニトリルへの脱水
先ずベンズアミド１ｍｏｌを酢酸エチル１５０ｍｌに入れ、４５℃に加熱する。Ｔ３Ｐの酢酸エチル溶液（５０％ｗ／ｗ）１．２ｍｏｌを１時間かけて計量供給し、次いでこの混合物をこの温度でさらに３時間攪拌する。この時点で、反応ＧＣは、１００％転化を示す。室温に冷却した後、水１８０ｍｌを加え、相を分離した。有機相を留別した。この反応の単離収率は９６％であった。
【００１９】
例２  Ｎ−ホルミル−ｏ−トリルアミンの、ｏ−トリルイソニトリルへの脱水
先ずＮ−ホルミル−ｏ−トリルアミン１ｍｏｌを酢酸エチル５０ｍｌに入れ、５５℃に加熱する。Ｔ３Ｐの酢酸エチル溶液（５０％ｗ／ｗ）０．１２ｍｏｌを１時間かけて計量供給し、次いでこの混合物をこの温度でさらに２時間攪拌する。この時点で、反応ＧＣは、＞９９％転化を示す。０℃に冷却した後、水２５ｍｌを加え、相を分離した。溶剤を留別した後、イソニトリルが収率は９７％で残り、ＨＰＬＣ純度は９８％（ａ／ａ）であった。
【００２０】
例３  安息香酸アンモニウムの脱水
先ず安息香酸アンモニウム１ｍｏｌを酢酸ブチル１８０ｍｌに入れ、４５℃に加熱する。Ｔ３Ｐの酢酸ブチル溶液（５０％ｗ／ｗ）１．２ｍｏｌを１時間かけて計量供給し、次いでこの混合物をこの温度でさらに６時間攪拌する。この時点で、反応ＧＣは、＞９９％転化を示す。室温に冷却した後、水１４０ｍｌを加え、相を分離した。有機相を蒸留した。この反応の単離収率は９４％であった。
【００２１】
例４  安息香酸からベンゾニトリルトリル
安息香酸１モル、塩化アンモニウム１．０５ｍｏｌおよびトリエチルアミン１．０８ｍｏｌを酢酸エチル１００ｍｌ中に懸濁させ、６５℃に加熱する。Ｔ３Ｐの酢酸エチル溶液（５０％ｗ／ｗ）１．２ｍｏｌを１時間かけて計量供給し、次いでこの混合物をこの温度でさらに３時間攪拌する。この時点で、反応ＧＣは、９９．８％転化を示した。室温に冷却した後、水１５０ｍｌを加え、相を分離した。有機相を蒸留した。この反応の単離収率は９４％であった。
【００２２】
例５  Ｎ−ホルミル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの脱水
先ずＮ−ホルミル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル１ｍｍｏｌモルを酢酸エチル１０ｍｌに入れ、２８℃に加熱する。Ｔ３Ｐの酢酸エチル溶液（５０％ｗ／ｗ）１．１ｍｍｏｌを１時間かけて計量供給し、次いでこの混合物をこの温度でさらに３時間攪拌する。この時点で、反応ＨＰＬＣは、反応物の完全な消費を示した。０℃に冷却した後、水５ｍｌを加え、相を分離した。最高３０℃で溶剤を慎重に留別した後、所望のキラルイソニトリルが無色オイルとして、粗製物収率９９％で残留した。イソニトリルの反応は、急速なラセミ化が起こるので、一度に行うべきである。
【国際調査報告】
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