(57)【要約】  ヒトなどの温血動物において、erbB2受容体型チロシンキナーゼの阻害のみにより、または一部がその阻害により得られる抗増殖効果を得るのに使用するための、式(Ｉ)のキナゾリン誘導体（置換基は明細書中に定めたものである）。2007505873.tif 000068
2007505873.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉのキナゾリン誘導体：
【化１】
2007505873.tif 000058
またはその医薬的に許容できる塩
［式中：
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（３−７Ｃ）シクロアルキル−オキシおよび（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルコキシから選択され、
Ｒ１置換基内の任意の（２−６Ｃ）アルキレン鎖において隣接炭素原子は、場合により、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ３）、ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ３）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）およびＮ（Ｒ３）ＳＯ２から選択される基が鎖中へ挿入されることによって分離されていてもよく、Ｒ３は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、
Ｒ１置換基内のＣＨ２またはＣＨ３基はいずれも、場合により各ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１個以上のハロゲノもしくは（１−６Ｃ）アルキル置換基、または下記のものから選択される置換基をもつことができ：ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、オキソ、チオキソ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ；
Ｙは、水素、ハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルケニルおよび（２−４Ｃ）アルキニルから選択され；
ａは、０、１、２、３または４であり；
各Ｒ２は、同一でも異なってもよく、ハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルケニルおよび（２−４Ｃ）アルキニルから選択され；
Ｘ２は、直接結合であるか、あるいはＯ、Ｓ、ＯＣ（Ｒ４）２、ＳＣ（Ｒ４）２、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ４）、ＣＯおよびＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｒ４）２から選択され、各Ｒ４は同一でも異なってもよく、水素または（１−６Ｃ）アルキルから選択され、Ｑ２はアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｑ２は、場合により、下記のもの：ハロゲノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ホルミル、メルカプト、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、および次式の基：
−Ｘ４−Ｒ５
から選択される同一でも異なってもよい１個以上（たとえば１、２または３個）の置換基をもつことができ、
ここで、Ｘ４は直接結合であるか、あるいはＯ、ＣＯおよびＮ（Ｒ６）から選択され、Ｒ６は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｒ５は下記のものであり：ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、スルファモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイル−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ−（１−６Ｃ）アルキルまたは（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルキル、
−Ｘ２−Ｑ２内の任意のＣＨ２またはＣＨ３基は、場合により各ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１個以上（たとえば１、２または３個）のハロゲノもしくは（１−６Ｃ）アルキル置換基、またはヒドロキシ、シアノ、アミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−４Ｃ）アルキルアミノ］から選択される置換基をもつことができ；
Ｘ１は、直接結合またはＣ（Ｒ７）２であり、各Ｒ７は同一でも異なってもよく、水素および（１−４Ｃ）アルキルから選択され；
環Ｑ１は、４、５、６または７員飽和または部分不飽和ヘテロサイクリル基であり、１個の窒素ヘテロ原子、ならびに場合によりさらにＯ、ＳおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含み、この環は環炭素により基Ｘ１に結合し；
Ｍは、ＣＯおよびＳＯ２から選択され；
Ｘ３は、次式の基であり：
−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−（Ｑ３）ｍ−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｑ−
ここで、ｍは０または１であり、ｐは０、１、２、３または４であり、ｑは０、１、２、３または４であり、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ同一でも異なってもよく、水素および（１−６Ｃ）アルキルから選択され、
Ｑ３は、（３−７Ｃ）シクロアルキレンおよび（３−７Ｃ）シクロアルケニレンから選択され；
Ｚは、水素、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、および次式の基から選択され：
Ｑ４−Ｘ５−
ここで、Ｘ５は直接結合であるか、あるいはＯ、Ｎ（Ｒ１２）、ＳＯ２およびＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）から選択され、Ｒ１２は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ４は（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−４Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−４Ｃ）アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル−（１−４Ｃ）アルキルであり、
ただし、Ｘ５が直接結合である場合、Ｑ４はヘテロサイクリルであり、
ただし、ｍ、ｐおよびｑがすべて０である場合、Ｚはヘテロサイクリルであり、
Ｚ置換基内の任意の（２−６Ｃ）アルキレン鎖において隣接炭素原子は、場合により、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１３）、ＣＯ、−Ｃ＝Ｃ−および−Ｃ≡Ｃ−から選択される基が鎖中へ挿入されることによって分離されていてもよく、Ｒ１３は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、
Ｚ、Ｘ１またはＸ３基内において、ヘテロサイクリル環内のＣＨ２基以外のＣ任意のＨ２またはＣＨ３基は、場合により各ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１個以上のハロゲノもしくは（１−６Ｃ）アルキル置換基、または下記のものから選択される置換基をもつことができ：ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、
Ｑ１により表わされる任意のヘテロサイクリル基またはＺ置換基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により、下記のもの：ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、メルカプト、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、および次式の基：
−Ｘ６−Ｒ１４
から選択される同一でも異なってもよい１個以上（たとえば１、２または３個）の置換基をもつことができ、
ここで、Ｘ６は直接結合であるか、あるいはＯ、ＣＯ、ＳＯ２およびＮ（Ｒ１５）から選択され、Ｒ１５は水素または（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｒ１４は下記のものであり：ハロゲノ−（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、シアノ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−４Ｃ）アルキルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、
Ｑ１により表わされる任意のヘテロサイクリル基またはＺ置換基内の任意のヘテロサイクリル基はいずれも、場合により、１または２個のオキソまたはチオキソ置換基をもつことができる］。
【請求項２】
Ｒ１は、水素、ヒドロキシおよび（１−６Ｃ）アルコキシから選択され、
Ｒ１置換基内の任意の（２−６Ｃ）アルキレン鎖において隣接炭素原子は、場合により、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ３）、ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ３）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）およびＮ（Ｒ３）ＳＯ２から選択される基が鎖中へ挿入されることによって分離されていてもよく、Ｒ３は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、
Ｒ１置換基内の任意のＣＨ２またはＣＨ３基は、場合により各ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１個以上のハロゲノもしくは（１−６Ｃ）アルキル置換基、または下記のものから選択される置換基をもつことができる：ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、オキソ、チオキソ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、
請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項３】
Ｘ２がＣＯまたはＳＯである場合、ＭはＣＯではない、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項４】
Ｒ１は、水素、（１−６Ｃ）アルコキシ、シクロプロピル−（１−４Ｃ）アルコキシ、シクロブチル−（１−４Ｃ）アルコキシ、シクロペンチル−（１−４Ｃ）アルコキシおよびシクロヘキシル−（１−６Ｃ）アルコキシから選択され、
Ｒ１置換基内の任意のＣＨ２またはＣＨ３基は、場合により各ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１個以上のフルオロもしくはクロロ置換基、またはヒドロキシ、メトキシおよびエトキシから選択される置換基をもつことができる、
請求項１または３に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項５】
Ｒ１は、水素、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−フルオロエトキシ、２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシおよび２，２，２−トリフルオロエトキシから選択される、請求項４に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項６】
Ｒ１は水素および（１−３Ｃ）アルコキシから選択される、請求項４に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項７】
Ｒ１は水素である、請求項６に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項８】
Ｒ１はメトキシである、請求項６に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項９】
Ｙは水素、ハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシおよび（２−４Ｃ）アルキニルから選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項１０】
Ｙは水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシおよびエチニルから選択される、請求項９に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項１１】
Ｙはハロゲノである、請求項９に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項１２】
ａは０である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項１３】
Ｘ２はＯ、ＳおよびＯＣ（Ｒ４）２から選択され、各Ｒ４は独立して水素または（１−４Ｃ）アルキルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項１４】
Ｘ２はＯ、ＳおよびＯＣＨ２から選択される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項１５】
Ｘ２はＯである、請求項１４に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項１６】
Ｘ２はＳである、請求項１４に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項１７】
Ｘ２はＯＣＨ２である、請求項１４に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項１８】
Ｑ２はフェニルおよび５−または６−員単環式ヘテロアリール環から選択され、この環は独立して酸素、窒素および硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み、
Ｑ２は、場合により、下記のもの：ハロゲノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ホルミル、メルカプト、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、および次式の基：
−Ｘ４−Ｒ５
から選択される同一でも異なってもよい１個以上（たとえば１、２または３個）の置換基をもつことができ、
ここで、Ｘ４は直接結合であるか、あるいはＯ、ＣＯおよびＮ（Ｒ６）から選択され、Ｒ６は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｒ５は下記のものであり：ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、スルファモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイル−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ−（１−６Ｃ）アルキルまたは（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルキル、
−Ｑ２内の任意のＣＨ２またはＣＨ３基は、場合により各ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１個以上のハロゲノもしくは（１−６Ｃ）アルキル置換基、またはヒドロキシ、シアノ、アミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−４Ｃ）アルキルアミノ］から選択される置換基をもつことができる、
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項１９】
Ｑ２は、フェニル、ピリジル、ピラジニル、１，３−チアゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、１，３−オキサゾリルおよびイソオキサゾリルから選択され、
Ｑ２は、場合により、前記の請求項１８に定める同一でも異なってもよい１個以上の置換基をもつことができる、
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項２０】
Ｑ２はフェニル、ピリジル、ピラジニル、１，３−チアゾリルおよび１Ｈ−イミダゾリルから選択され、
Ｑ２は、場合により、前記の請求項１８に定める同一でも異なってもよい１個以上の置換基をもつことができる、
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項２１】
Ｑ２はフェニル、２−ピリジルおよび２−ピラジニルから選択され、
Ｑ２は、場合により、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシから選択される同一でも異なってもよい１、２または３個の置換基をもつことができる
請求項１〜２０のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項２２】
Ｑ２は２−ピリジル、６−メチル−ピリド−３−イル、３−フルオロフェニル、２−ピラジニル、１，３−チアゾール−２−イルおよび１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルから選択される、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項２３】
Ｘ１は直接結合およびＣＨ２から選択される、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項２４】
Ｑ１は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルから選択され、
Ｑ１は、環炭素原子により基Ｘ１−Ｏに結合し、
Ｑ１は、場合により、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、カルバモイル、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイルから選択される同一でも異なってもよい１個以上の置換基をもつことができ、
Ｑ１内の任意のヘテロサイクリル基は、場合によりオキソ置換基をもつことができる、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項２５】
Ｑ１は、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルから選択され、
Ｑ１は、環炭素原子により基Ｘ１−Ｏに結合し、
Ｑ１は、場合により、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、カルバモイル、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイルから選択される同一でも異なってもよい１個以上の置換基をもつことができ、
Ｑ１内の任意のヘテロサイクリル基は、場合によりオキソ置換基をもつことができる、
請求項１〜２４のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項２６】
Ｑ１は、アゼチジン−３−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イルまたはピペリジン−４−イルから選択され、
Ｑ１は、場合により、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、カルバモイル、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイルから選択される同一でも異なってもよい１個以上の置換基をもつことができ、
Ｑ１内のヘテロサイクリル基はいずれも、場合によりオキソ置換基をもつことができる、
請求項１〜２５のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項２７】
ＭはＣＯである、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項２８】
ＭはＳＯ２である、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項２９】
Ｘ３は式−（ＣＲ８Ｒ９）ｑ−の基であり、ｑは１、２、３または４であり、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ同一でも異なってもよく、水素および（１−６Ｃ）アルキルから選択され、
Ｘ３基内の任意のＣＨ２またはＣＨ３基は、場合により各ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１個以上のハロゲノ置換基をもつことができ、
Ｘ３置換基内の、２個の炭素原子に結合した任意のＣＨ２基または１個の炭素原子に結合した任意のＣＨ３基は、場合により各ＣＨ２またはＣＨ３基上に、ヒドロキシおよび（１−６Ｃ）アルコキシから選択される置換基をもつことができる、
請求項１〜２８のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項３０】
Ｘ３は、式−（ＣＲ８Ｒ９）−、−（ＣＲ８Ｒ９ＣＨ２）−、−（ＣＲ８Ｒ９ＣＨ２ＣＨ２）−、−（ＣＨ２ＣＲ８Ｒ９）−および−（ＣＨ２ＣＨ２ＣＲ８Ｒ９）−の基から選択され、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ同一でも異なってもよく、水素および（１−６Ｃ）アルキルから選択され、ただしＸ３中のＲ８またはＲ９基のうち少なくとも１つは（１−６Ｃ）アルキルであり、
Ｘ３基内の任意のＣＨ２またはＣＨ３基は、場合により各ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１個以上のハロゲノ置換基をもつことができ、
Ｘ３置換基内の、２個の炭素原子に結合した任意のＣＨ２基または１個の炭素原子に結合した任意のＣＨ３基は、場合により各ＣＨ２またはＣＨ３基上に、ヒドロキシおよび（１−６Ｃ）アルコキシから選択される置換基をもつことができる、
請求項１〜２９のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項３１】
Ｘ３は式−（ＣＨ２）ｑ−の基から選択され、ｑは１、２または３である、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項３２】
Ｘ３は−ＣＨ２−である、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項３３】
Ｚは、水素、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、および次式の基から選択され：
Ｑ４−Ｘ５−
ここで、Ｘ５は直接結合であるか、あるいはＯ、Ｎ（Ｒ１２）、ＳＯ２およびＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）から選択され、Ｒ１２は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ４は（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−４Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−４Ｃ）アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル−（１−４Ｃ）アルキルであり、
ただし、Ｘ５が直接結合である場合、Ｑ４はヘテロサイクリルであり、
ただし、ｍ、ｐおよびｑがすべて０である場合、Ｚはヘテロサイクリルであり、
Ｚ置換基内の任意の（２−６Ｃ）アルキレン鎖において隣接炭素原子は、場合により、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１３）、ＣＯ、−Ｃ＝Ｃ−および−Ｃ≡Ｃ−から選択される基が鎖中へ挿入されることによって分離されていてもよく、ここでＲ１３は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、
Ｚ基内において、ヘテロサイクリル環内のＣＨ２基以外の任意のＣＨ２またはＣＨ３基は、場合により各ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１個以上のハロゲノもしくは（１−６Ｃ）アルキル置換基、または下記のものから選択される置換基をもつことができ：ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、
Ｚ置換基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により、下記のもの：ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、メルカプト、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、および次式の基：
−Ｘ６−Ｒ１４
から選択される同一でも異なってもよい１個以上の置換基をもつことができ、
ここで、Ｘ６は直接結合であるか、あるいはＯ、ＣＯ、ＳＯ２およびＮ（Ｒ１５）から選択され、Ｒ１５は水素または（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｒ１４は下記のものであり：ハロゲノ−（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、シアノ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−４Ｃ）アルキルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、
Ｚ置換基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により、１または２個のオキソまたはチオキソ置換基をもつことができる、
請求項１〜３２のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項３４】
Ｚは、水素、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−［ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−［（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−アミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−［（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルコキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルコキシから選択される、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項３５】
Ｚは、水素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−メトキシエトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ、Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、ジ−エチルアミノ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ、Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−エチルアミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、モルホリノ、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルから選択され、
Ｚ内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシから選択される同一でも異なってもよい１または２個の置換基をもつことができる、
請求項１〜３４のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項３６】
Ｚは、水素、ヒドロキシおよびジメチルアミノから選択される、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項３７】
下記のいずれかから選択されるキナゾリン誘導体：
２−｛４−［（４−｛［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］アミノ｝キナゾリン−６−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエタノール；
２−（（２Ｓ）−２−｛［（４−｛［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］アミノ｝キナゾリン−６−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−イル）−２−オキソエタノール；
Ｎ−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−６−（｛（２Ｓ）−１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピロリジン−２−イル｝メトキシ）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−６−（｛（３Ｓ）−１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−３−イル｝オキシ）キナゾリン−４−アミン；
２−｛（３Ｓ）−３−［（４−｛［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］アミノ｝キナゾリン−６−イル）オキシ］ピロリジン−１−イル｝−２−オキソエタノール；
２−｛（３Ｓ）−３−［（４−｛［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］アミノ｝キナゾリン−６−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエタノール；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−（｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−６−（｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−［３−クロロ−４−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］−６−（｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）キナゾリン−４−アミン；
６−（｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−Ｎ−｛４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシフェニル｝キナゾリン−４−アミン；
６−（｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−Ｎ−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］キナゾリン−４−アミン；
６−（｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］キナゾリン−４−アミン；
６−（｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−Ｎ−｛４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−７−メトキシキナゾリン−４−アミン；
６−（｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−Ｎ−｛４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシフェニル｝−７−メトキシキナゾリン−４−アミン；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−（｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−アミン；
６−（｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−７−メトキシ−Ｎ−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］キナゾリン−４−アミン；
６−（｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−７−メトキシ−Ｎ−［３−メトキシ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−６−（｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−アミン；
Ｎ−［３−クロロ−４−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］−６−（｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−アミン；
６−（｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−７−メトキシ−Ｎ−［４−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］キナゾリン−４−アミン；
６−（｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−７−メトキシ−Ｎ−［３−メトキシ−４−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］キナゾリン−４−アミン；
６−（｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−Ｎ−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］キナゾリン−４−アミン；
６−（｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］キナゾリン−４−アミン；
６−（｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−Ｎ−［４−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−６−｛［１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル］メトキシ｝キナゾリン−４−アミン；
２−｛４−［（４−｛［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］アミノ｝−７−メトキシキナゾリン−６−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエタノール；
６−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）オキシ］−Ｎ−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−７−メトキシキナゾリン−４−アミン；
２−｛４−［（４−｛［３−クロロ−４−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］アミノ｝−７−メトキシキナゾリン−６−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエタノール；
６−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）オキシ］−Ｎ−［３−クロロ−４−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］−７−メトキシキナゾリン−４−アミン；
６−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）オキシ］−Ｎ−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］キナゾリン−４−アミン；
２−｛４−［（４−｛［３−クロロ−４−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］アミノ｝キナゾリン−６−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエタノール；
６−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）オキシ］−Ｎ−［３−クロロ−４−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−６−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−｛３−エチニル−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−７−メトキシ−６−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン；
７−メトキシ−６−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−［４−（１，３−チアゾール−２−イルチオ）フェニル］キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−［３−クロロ−４−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］−６−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チオ］フェニル｝−６−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チオ］フェニル｝−６−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン；
６−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−［４−（１，３−チアゾール−２−イルチオ）フェニル］キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チオ］フェニル｝−７−メトキシ−６−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン；
２−（４−｛［４−（｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）キナゾリン−６−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエタノール；
２−｛３−［（４−｛［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］アミノ｝キナゾリン−６−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝−２−オキソエタノール；および
２−（３−｛［４−（｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）キナゾリン−６−イル］オキシ｝アゼチジン−１−イル）−２−オキソエタノール；
またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項３８】
請求項１〜３７のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩を、医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む、医薬組成物。
【請求項３９】
医薬として使用するための、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項４０】
ヒトなどの温血動物において、抗増殖効果がｅｒｂＢ２受容体型チロシンキナーゼの阻害のみにより、または一部がその阻害により得られるものである抗増殖効果を得るのに使用するための、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項４１】
ヒトなどの温血動物においてｅｒｂＢ２受容体型チロシンキナーゼ阻害効果を得るのに使用するための、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項４２】
ヒトなどの温血動物において選択的なｅｒｂＢ２受容体型チロシンキナーゼ阻害効果を得るのに使用するための、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項４３】
請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩を製造するための、下記を含む方法：
方法（ａ）  ＭがＣＯである式Ｉの化合物を製造するために、好都合には適切な塩基の存在下で、式ＩＩのキナゾリン：
【化２】
2007505873.tif 000059
（式中のＲ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、ａ、Ｑ１およびＱ２は請求項１に定めたいずれかの意味を有し、ただし任意の官能基は必要であれば保護されている）を、式ＩＩＩのカルボン酸またはその反応性誘導体：
Ｚ−Ｘ３−ＣＯＯＨ
ＩＩＩ
（式中のＺおよびＸ３は請求項１に定めたいずれかの意味を有し、ただし任意の官能基は必要であれば保護されている）と結合させる；または
方法（ｂ）  好都合には適切な塩基の存在下で、方法（ａ）に関して前記に定めた式ＩＩのキナゾリンを、式ＩＶの化合物：
Ｚ−Ｘ３−Ｍ−Ｌ１
ＩＶ
（式中のＬ１は置換可能な基であり、Ｚ、Ｘ３およびＭは請求項１に定めたいずれかの意味を有し、ただし任意の官能基は必要であれば保護されている）と反応させる；
方法（ｃ）  Ｚが窒素によりＸ３に結合している式Ｉの化合物を製造するために、好都合には適切な塩基の存在下で、式Ｖの化合物：
【化３】
2007505873.tif 000060
（式中のＬ２は置換可能な基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ、Ｍ、ａ、Ｑ１およびＱ２は請求項１に定めたいずれかの意味を有し、ただし任意の官能基は必要であれば保護されている）を、式ＺＨの化合物（式中のＺは請求項１に定めたものであり、ただし任意の官能基は必要であれば保護されている）と反応させる；または
方法（ｄ）  好都合には適切な塩基の存在下で、式ＶＩのキナゾリン：
【化４】
2007505873.tif 000061
（式中のＬ３は置換可能な基であり、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ３、ＺおよびＱ１は請求項１に定めたいずれかの意味を有し、ただし任意の官能基は必要であれば保護されている）を、式ＶＩＩの化合物：
【化５】
2007505873.tif 000062
（式中のＲ２、ａ、Ｘ２、Ｑ２およびＹは請求項１に定めたいずれかの意味を有し、ただし任意の官能基は必要であれば保護されている）と反応させる；または
方法（ｅ）  Ｘ２がＯＣ（Ｒ４）２、ＳＣ（Ｒ４）２またはＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｒ４）２である式Ｉの化合物を製造するために、好都合には適切な塩基の存在下で、式ＶＩＩＩのキナゾリン：
【化６】
2007505873.tif 000063
（式中のＸ２ａはＯ、ＳまたはＮ（Ｒ４）であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｍ、Ｚ、Ｙ、ａおよびＱ１は請求項１に定めたいずれかの意味を有し、ただし任意の官能基は必要であれば保護されている）を、式ＩＸの化合物：
Ｑ２−Ｃ（Ｒ４）２−Ｌ４
ＩＸ
（式中のＬ４は置換可能な基であり、Ｑ２およびＲ４は請求項１に定めたいずれかの意味を有し、ただし任意の官能基は必要であれば保護されている）と反応させる；または
方法（ｆ）  Ｘ２がＯＣ（Ｒ４）２である式Ｉの化合物を製造するために、式Ｘのキナゾリン：
【化７】
2007505873.tif 000064
（式中のＲ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｍ、Ｚ、Ｙ、ａおよびＱ１は請求項１に定めたいずれかの意味を有し、ただし任意の官能基は必要であれば保護されている）を、式ＸＩのアルコール：
Ｑ２−Ｃ（Ｒ４）２−ＯＨ
ＸＩ
（式中のＱ２およびＲ４は請求項１に定めたいずれかの意味を有し、ただし任意の官能基は必要であれば保護されている）と結合させる；または
方法（ｇ）  式ＸＩＩのキナゾリン化合物：
【化８】
2007505873.tif 000065
（式中のＲ１、Ｒ２、Ｘ２、ａおよびＹは請求項１に定めたいずれかの意味を有し、ただし任意の官能基は必要であれば保護されている）を、式ＸＩＩＩのアルコール：
【化９】
2007505873.tif 000066
（式中のＸ１、Ｘ３、Ｍ、ＺおよびＱ１は請求項１に定めたいずれかの意味を有し、ただし任意の官能基は必要であれば保護されている）と結合させる；または
方法（ｈ）  好都合には適切な塩基の存在下で、方法（ｇ）に関して前記に定めた式ＸＩＩのキナゾリンを、式ＸＩＶの化合物：
【化１０】
2007505873.tif 000067
（式中のＬ５は置換可能な基であり、Ｘ１、Ｘ３、ＭおよびＺならびにＱ１は請求項１に定めたいずれかの意味を有し、ただし任意の官能基は必要であれば保護されている）と反応させる；
次いで必要であれば：
（ｉ）式Ｉのキナゾリン誘導体を式Ｉの他のキナゾリン誘導体に変換する；
（ｉｉ）存在する任意の保護基を好都合な手段で除去する；
（ｉｉｉ）医薬的に許容できる塩を形成する。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、抗腫瘍活性をもち、したがってヒトまたは動物の身体を処置するのに有用な、特定の新規なキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩類に関する。本発明はまた、それらのキナゾリン誘導体の製造方法、それらを含有する医薬組成物、および療法におけるそれらの使用、たとえばヒトなどの温血動物の充実性腫瘍疾患の予防または治療に用いる医薬の製造におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
細胞増殖の調節異常から起きる乾癬および癌などの疾患に対する現在の治療方式の多くは、DNA合成および細胞増殖を阻害する化合物を使用する。現在のところ、そのような治療に用いられる化合物は細胞に対して全般的に有毒ではあるが、腫瘍細胞など急速に分裂している細胞に対するそれらの高い効果が有益となりうる。これらの細胞毒性抗腫瘍薬を得るための別の方策、たとえば細胞信号伝達経路の選択的阻害剤が現在開発されつつある。これらのタイプの阻害剤は、腫瘍細胞に対して高選択性の作用を示す可能性をもつと思われ、したがってその療法が目的外の作用をもつ確率を低下させると思われる。
【０００３】
真核細胞は、生物体内の細胞間の連絡を可能にする多種多様な細胞外信号に絶えず応答している。これらの信号が、細胞内で増殖、分化、アポトーシスおよび運動性を含めた広範な物理的応答を調節する。細胞外信号は、増殖因子ならびにパラクリン（傍分泌）因子および内分泌因子を含めた多種多様な可溶性因子の形をとる。これらのリガンドは、特異的な膜貫通受容体に結合することにより細胞外信号を細胞内信号伝達経路に統合し、したがって細胞膜を越えてその信号を伝達し、個々の細胞をその細胞外信号に応答させる。これらの信号伝達プロセスの多くは、これらの多様な細胞応答を促進する可逆的なタンパク質リン酸化プロセスを利用している。標的タンパク質のリン酸化状態は、哺乳動物ゲノムがコードする全タンパク質の約1/3の調節に関与する特異的なキナーゼおよびホスファターゼにより調節される。リン酸化はこのように信号伝達プロセスにおける重要な調節機序であるので、これらの細胞内経路の乱れが異常な細胞増殖および分化をもたらし、したがって細胞トランスフォーメーションを促進することは意外ではない(Cohen et al, Curr Opin Chem Biol, 1999, 3, 459-465に概説)。
【０００４】
これらのキナーゼの多くが構成的に活性な形に変異すること、および／または過剰発現すると多様なヒト細胞のトランスフォーメーションをもたらすことが、広く示されている。これらの変異形および過剰発現形のキナーゼが大きな割合のヒト腫瘍に存在する(Kolibaba et al, Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133, F217-F248に概説)。チロシンキナーゼは多様な組織の増殖および分化において基本的な役割をもつので、新規な抗癌療法の開発に際してこれらの酵素に多くの注目が向けられた。この酵素ファミリーは２グループに分類される−受容体型および非受容体型チロシンキナーゼ、たとえばそれぞれEGF受容体およびSRCファミリー。ヒトゲノムプロジェクトを含めた多数の研究の結果から、ヒトゲノム中に約90種類のチロシンキナーゼが同定され、これらのうち58種類は受容体型、32種類は非受容体型である。これらは、20の受容体型チロシンキナーゼサブファミリーおよび10の非受容体型チロシンキナーゼサブファミリーに小分類できる(Robinson et al, Oncogene, 2000, 19, 5548-5557)。
【０００５】
受容体型チロシンキナーゼは、細胞複製を開始する細胞分裂信号の伝達に際して特に重要である。細胞膜を貫通しているこれらの大型糖タンパク質は、それらの特異的リガンド（たとえば、EGF受容体に対する上皮増殖因子(EGF)）に対する細胞外結合ドメインをもつ。リガンドが結合すると、その受容体の細胞内部分によりコードされる受容体キナーゼ酵素活性が活性化される。この活性により標的タンパク質中の鍵チロシンアミノ酸がリン酸化され、その結果、その細胞の細胞膜を越えて増殖信号が伝達される。
【０００６】
erbBファミリーの受容体型チロシンキナーゼにはEGFR、erbB2、erbB3およびerbB4が含まれ、これらはしばしば腫瘍細胞の増殖および生存の推進に関与することが知られている(Olayioye et al., EMBO J., 2000, 19, 3159に概説)。これを行う可能性のある１機序はタンパク質レベルでの受容体過剰発現によるものであり、これは一般に遺伝子増幅の結果として起きる。これは多くの一般的なヒト癌に観察されている(Klapper et al., Adv. Cancer Res., 2000, 77, 25に概説)：たとえば胸部癌(Sainsbury et al., Brit. J. Cancer, 1988, 58, 458; Guerin etal., Oncogene Res., 1988, 3, 21; Slamon et al., Science, 1989, 244, 707; Klijn et al., Breast Cancer Res. Treat., 1994, 29, 73；概説：Salomon et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol., 1995, 19, 183)、腺癌を含めた非小細胞性肺癌(NSCLC) (Cerny et al., Brit. J. Cancer, 1986, 54, 265; Reubi et al., Int. J. Cancer, 1990, 45, 269; Rusch et al., Cancer Research, 1993, 53, 2379; Brabender et al, Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850)および他の肺癌(Hendler et al., Cancer Cells, 1989, 7, 347; Ohsaki et al., Oncol. Rep., 2000, 7, 603)、膀胱癌(Neal et al., Lancet, 1985, 366; Chow et al., Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1957, Zhau et al., Mol Carcinog., 3, 254)、食道癌(Mukaida et al., Cancer, 1991, 68, 142)、消化器癌、たとえば結腸癌、直腸癌もしくは胃癌(Bolen et al., Oncogene Res., 1987, 1, 149; Kapitanovic et al., Gastroenterology, 2000, 112, 1103; Ross et al., Cancer Invest., 2001, 19, 554)、前立腺癌(Visakorpi et al., Histochem. J., 1992, 24, 481; Kumar et al., 2000, 32, 73; Scher et al., J. Natl. Cancer Inst., 2000, 92, 1866)、白血病(Konaka et al., Cell, 1984, 37, 1035, Martin-Subero et al., Cancer Genet Cytogenet., 2001, 127, 174)、卵巣癌(Hellstrom et al., Cancer Res., 2001, 61, 2420)、頭頚部癌(Shiga et al., Head Neck, 2000, 22, 599)、または膵臓癌(Ovotny et al., Neoplasma, 2001, 48, 188)。erbBファミリーの受容体型チロシンキナーゼの発現について、より多数のヒト腫瘍組織が検査されるのに伴って、それらの広範な存在および重要性が将来はさらに高まると予想される。
【０００７】
これらの受容体のうち１種類以上（特にerbB2）の不適正調節の結果、多くの腫瘍が臨床的にさらに攻撃性になり、したがって患者の予後の悪化と相関すると広く考えられている(Brabender et al, Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850; Ross et al, Cancer Investigation, 2001, 19, 554, Yu et al., Bioessays, 2000, 22.7, 673)。これらの臨床所見のほか、多数の前臨床情報が、erbBファミリーの受容体型チロシンキナーゼは細胞のトランスフォーメーションに関与することを示唆している。これには、多くの腫瘍細胞系が１種類以上のerbB受容体を過剰発現するという所見、およびEGFRまたはerbB2は非腫瘍細胞内へトランスフェクションした場合にこれらの細胞をトランスフォーメーションする能力をもつという所見が含まれる。erbB2を過剰発現するトランスジェニックマウスは乳腺に腫瘍を自然発症するので、この腫瘍形成能がさらに証明された。このほか、低分子阻害剤、優性ネガティブ体または阻止抗体で１種類以上のerbB活性をノックアウトすることにより抗増殖効果を誘発できることが、多数の前臨床試験で立証された(Mendelsohn et al., Oncogene, 2000, 19, 6550に概説)。したがって、これらの受容体型チロシンキナーゼの阻害剤は哺乳動物癌細胞の増殖の選択的阻害剤として有用なはずであると認識された(Yaish et al. Science, 1988, 242, 933, Kolibaba et al, Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133, F217-F248; Al-Obeidi et al, 2000, Oncogene, 19, 5690-5701; Mendelsohn et al, 2000, Oncogene, 19, 6550-6565)。この臨床データのほか、EGFRおよびerbB2に対する阻止抗体(それぞれc-225およびトラスツヅマブ(trastuzumab))を用いた所見は、特定の充実性腫瘍の治療に臨床的に有益であることを証明した(Mendelsohn et al, 2000, Oncogene, 19, 6550-6565に概説)。
【０００８】
多数の非悪性増殖性障害においてErbBタイプ受容体型チロシンキナーゼのメンバーの増幅および／または活性が検出され、したがってこれらが重要な役割をもつことが示唆された：たとえば乾癬(Ben-Bassat, Curr. Pharm. Des., 2000, 6, 933; Elder et al., Science, 1989, 243, 811)、良性前立腺肥大(BPH) (Kumar et al., Int. Urol. Nephrol., 2000, 32,73)、アテローム性硬化症および再狭窄(Bokemeyer et al., Kidney Int., 2000, 58, 549)。したがって、erbB2タイプ受容体型チロシンキナーゼの阻害剤はこれらおよび他の過剰な細胞増殖による非悪性障害の治療に有用であろうと期待される。
【０００９】
国際特許出願WO 96/09294、WO 96/15118、WO 96/16960、WO 96/30347、WO 96/33977、WO 96/33978、WO 96/33979、WO 96/33980、WO 96/33981、WO 97/03069、WO 97/13771、WO 97/30034、WO 97/30035、WO 97/38983、WO 98/02437、WO 98/02434、WO 98/02438、WO 98/13354、WO 99/35132、WO 99/35146、WO 01/21596、WO 01/21594、WO 01/55141およびWO 02/18372には、4-位にアニリノ置換基を備えた特定のキナゾリン誘導体が受容体型チロシンキナーゼの阻害活性をもつことが開示されている。
【００１０】
国際特許出願W0 1/94341には、5-置換基を備えた特定のキナゾリン誘導体はSrcファミリーの非受容体型チロシンキナーゼ、たとえばc-Src、c-Yesおよびc-Fynの阻害剤であることが開示されている。
【００１１】
国際特許出願WO 03/040108およびWO 03/040109には、5-置換基を備えた特定のキナゾリン誘導体はerbBファミリーのチロシンキナーゼ、特にEGFRおよびerbB2受容体型チロシンキナーゼの阻害剤であることが開示されている。
【００１２】
国際特許出願WO 2004/006846には、4-、6-および7-位にアニリノ置換基を備えた特定のキナゾリン誘導体がエフリン（ephrin）およびEGFR受容体型チロシンキナーゼの活性を調節することが開示されている。そのような化合物の具体例は、7-[(シクロプロピルメチル)オキシ]-N-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(メチルオキシ)キナゾリン-4-アミンである。
【００１３】
本発明者らは意外にも、6-位において特定のアルカノイルまたはスルホニル基を含む置換基で置換された特定のキナゾリン誘導体（より具体的には、6-位において、１個の窒素ヘテロ原子ならびに場合によりさらにO、SおよびNから選択される１または2個のヘテロ原子を含む4、5、6または7員飽和または部分不飽和ヘテロサイクリル基を含む置換基で置換され、このヘテロサイクリル基が窒素ヘテロ原子において特定のアルカノイルまたはスルホニル基で置換されたもの）が、有効な抗腫瘍活性をもつことを今回見いだした。本発明において開示する化合物が単一の生物学的プロセスに対する作用のみで薬理活性をもつと指摘するつもりはないが、本発明化合物は腫瘍細胞を増殖させる信号伝達段階に関与する１種類以上のerbBファミリー受容体型チロシンキナーゼの阻害により抗腫瘍効果をもたらすと考えられる。特に、本発明化合物はEGFRおよび／またはerbB2（特にerbB2）受容体型チロシンキナーゼの阻害により抗腫瘍効果をもたらすと考えられる。
【００１４】
一般に本発明化合物は、たとえばEGFRおよび／またはerbB2および／またはerbB4受容体型チロシンキナーゼの阻害によりerbB受容体型チロシンキナーゼファミリーに対して有効な阻害活性をもち、一方、他のキナーゼに対する阻害活性はより低い。さらに、一般に本発明化合物はEGFRチロシンキナーゼよりerbB2チロシンキナーゼに対して実質的により良好な効力をもち、したがってerbB2誘発腫瘍に効果的な処置を提供できる。したがって本発明による化合物は、erbB2チロシンキナーゼの阻害に十分であるがEGFR（または他の）チロシンキナーゼには有意の効果をもたない用量で投与することができる。本発明化合物により得られる選択的阻害は、erbB2チロシンキナーゼが仲介する状態の処置を提供することができ、一方では他のチロシンキナーゼの阻害に関連すると思われる不都合な副作用を減らすことができる。
【００１５】
一般に本発明化合物は好ましいDMPK特性、たとえば高い生物学的利用能および／または高い遊離血漿濃度を示す。
本発明の第１態様によれば、式Ｉのキナゾリン誘導体：
【００１６】
【化１】
2007505873.tif 000003
【００１７】
またはその医薬的に許容できる塩が提供される：
式中：
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（３−７Ｃ）シクロアルキル−オキシおよび（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルコキシから選択され、
Ｒ１置換基内の任意の（２−６Ｃ）アルキレン鎖において隣接炭素原子は、場合により、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ３）、ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ３）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）およびＮ（Ｒ３）ＳＯ２から選択される基が鎖中へ挿入されることによって分離されていてもよく、Ｒ３は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、
Ｒ１置換基内の任意のＣＨ２またはＣＨ３基は、場合により各ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１個以上のハロゲノもしくは（１−６Ｃ）アルキル置換基、または下記のものから選択される置換基：ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、オキソ、チオキソ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、をもつことができ；
Ｙは、水素、ハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルケニルおよび（２−４Ｃ）アルキニルから選択され；
ａは、０、１、２、３または４であり；
各Ｒ２は、同一でも異なってもよく、ハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルケニルおよび（２−４Ｃ）アルキニルから選択され；
Ｘ２は、直接結合であるか、あるいはＯ、Ｓ、ＯＣ（Ｒ４）２、ＳＣ（Ｒ４）２、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ４）、ＣＯおよびＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｒ４）２から選択され、各Ｒ４は同一でも異なってもよく、水素または（１−６Ｃ）アルキルから選択され、Ｑ２はアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｑ２は、場合により、下記のものから選択される同一でも異なってもよい１個以上（たとえば１、２または３個）の置換基：ハロゲノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ホルミル、メルカプト、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、および次式の基：
−Ｘ４−Ｒ５
をもつことができ、
ここで、Ｘ４は直接結合であるか、あるいはＯ、ＣＯおよびＮ（Ｒ６）から選択され、Ｒ６は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｒ５は下記のもの：ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、スルファモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイル−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ−（１−６Ｃ）アルキルまたは（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルキル、であり、
−Ｘ２−Ｑ２内の任意のＣＨ２またはＣＨ３基は、場合により各ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１個以上（たとえば１、２または３個）のハロゲノもしくは（１−６Ｃ）アルキル置換基、またはヒドロキシ、シアノ、アミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−４Ｃ）アルキルアミノ］から選択される置換基をもつことができ；
Ｘ１は、直接結合またはＣ（Ｒ７）２であり、各Ｒ７は同一でも異なってもよく、水素および（１−４Ｃ）アルキルから選択され；
環Ｑ１は、４、５、６または７員飽和または部分不飽和ヘテロサイクリル基であり、１個の窒素ヘテロ原子、ならびに場合によりさらにＯ、ＳおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含み、この環は環炭素により基Ｘ１に結合し；
Ｍは、ＣＯおよびＳＯ２から選択され；
Ｘ３は、次式の基であり：
−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−（Ｑ３）ｍ−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｑ−
ここで、ｍは０または１であり、ｐは０、１、２、３または４であり、ｑは０、１、２、３または４であり、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ同一でも異なってもよく、水素および（１−６Ｃ）アルキルから選択され、
Ｑ３は、（３−７Ｃ）シクロアルキレンおよび（３−７Ｃ）シクロアルケニレンから選択され；
Ｚは、水素、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、および次式の基から選択され：
Ｑ４−Ｘ５−
ここで、Ｘ５は直接結合であるか、あるいはＯ、Ｎ（Ｒ１２）、ＳＯ２およびＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）から選択され、Ｒ１２は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ４は（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−４Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−４Ｃ）アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル−（１−４Ｃ）アルキルであり、
ただし、Ｘ５が直接結合である場合、Ｑ４はヘテロサイクリルであり、
ただし、ｍ、ｐおよびｑがすべて０である場合、Ｚはヘテロサイクリルであり、
Ｚ置換基内の任意の（２−６Ｃ）アルキレン鎖において隣接炭素原子は、場合により、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１３）、ＣＯ、−Ｃ＝Ｃ−および−Ｃ≡Ｃ−から選択される基が鎖中へ挿入されることによって分離されていてもよく、Ｒ１３は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、
Ｚ、Ｘ１またはＸ３基内において、ヘテロサイクリル環内の任意のＣＨ２基以外のＣＨ２またはＣＨ３基は、場合により各ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１個以上のハロゲノもしくは（１−６Ｃ）アルキル置換基、または下記のもの：ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、から選択される置換基をもつことができ、
Ｑ１により表わされる任意のヘテロサイクリル基またはＺ置換基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により、下記のものから選択される同一でも異なってもよい１個以上（たとえば１、２または３個）の置換基をもつことができ：ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、メルカプト、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、および次式の基：
−Ｘ６−Ｒ１４
ここで、Ｘ６は直接結合であるか、あるいはＯ、ＣＯ、ＳＯ２およびＮ（Ｒ１５）から選択され、Ｒ１５は水素または（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｒ１４は下記のもの：ハロゲノ−（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、シアノ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−４Ｃ）アルキルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、であり、
Ｑ１により表わされる任意のヘテロサイクリル基またはＺ置換基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により、１または２個のオキソまたはチオキソ置換基をもつことができる。
【００１８】
本発明の第２態様によれば、下記の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩が提供される：
Ｒ１は、水素、ヒドロキシおよび（１−６Ｃ）アルコキシから選択され、
Ｒ１置換基内の任意の（２−６Ｃ）アルキレン鎖において隣接炭素原子は、場合により、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ３）、ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ３）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）およびＮ（Ｒ３）ＳＯ２から選択される基が鎖中へ挿入されることによって分離されていてもよく、これらにおいてＲ３は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、
Ｒ１置換基内の任意のＣＨ２またはＣＨ３基は、場合により各ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１個以上のハロゲノもしくは（１−６Ｃ）アルキル置換基、または下記のもの：ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、オキソ、チオキソ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから選択される置換基をもつことができ；そして、
Ｙ、ａ、Ｒ２、Ｘ２、Ｑ２、Ｘ、環Ｑ１、Ｍ、Ｘ３およびＺは、それぞれ前記に定めたものである。
【００１９】
特に、前記の式Ｉのキナゾリン誘導体において、Ｘ２がＣＯまたはＳＯである場合、ＭはＣＯではない。
本明細書において、総称”アルキル”には、直鎖および分枝鎖アルキル基の両方、たとえばプロピル、イソプロピルおよびt-ブチル、ならびに(3-7C)シクロアルキル基、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。しかし、個々のアルキル基、たとえば”プロピル”の表記は直鎖形のみに特定され、個々の分枝鎖アルキル基、たとえば”イソプロピル”の表記は分枝鎖形のみに特定され、個々のシクロアルキル基、たとえば”シクロペンチル”の表記は5-員環のみに特定される。同様な取決めを他の総称にも適用し、たとえば（１−６Ｃ）アルコキシにはメトキシ、エトキシ、シクロプロピルオキシおよびシクロペンチルオキシが含まれ、（１−６Ｃ）アルキルアミノにはメチルアミノ、エチルアミノ、シクロブチルアミノおよびシクロヘキシルアミノが含まれ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノにはジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−シクロブチル−Ｎ−メチルアミノおよびＮ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルアミノが含まれる。
【００２０】
前記に定めたある式Ｉの化合物が１個以上の不斉炭素原子のため光学活性形またはラセミ形で存在する場合、本発明は前記の活性をもつそのような光学活性形またはラセミ形をいずれもその定義に含むことを理解すべきである。さらに、キラル化合物の名称において(R,S)はスカレミ（scalemic）またはラセミ混合物を表わし、一方(R)および(S)は鏡像異性体を表わすことを理解すべきである。名称中に(R,S)、(R)または(S)が無い場合、その名称はいかなるスカレミまたはラセミ混合物をも表わすことを理解すべきである。その際、スカレミ混合物はRおよびS鏡像異性体を任意の相対割合で含有し、ラセミ混合物はRおよびS鏡像異性体を50:50の比率で含有する。光学活性形の合成は、当技術分野で周知の有機化学の標準法により、たとえば光学活性である出発物質からの合成、またはラセミ形の分割により実施できる。前記の活性も、後記の実験室標準法により評価することができる。
【００２１】
上で言及した包括的な基に関する適切な意味には、下記のものが含まれる。
アリールである場合の‘Ｑ’基のいずれか（たとえばＱ２）に適切な、または‘Ｑ’基内のアリール基に適切な意味は、たとえばフェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルである。
【００２２】
（３−７Ｃ）シクロアルキルである場合の‘Ｑ’基のいずれか（たとえばＱ４）に適切な、または‘Ｑ’基もしくはＲ１基内の（３−７Ｃ）シクロアルキル基に適切な意味は、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはビシクロ［２．２．１］ヘプチルであり、（３−７Ｃ）シクロアルケニルである場合の‘Ｑ’基のいずれか（たとえばＱ１）に適切な、または‘Ｑ’基内の（３−７Ｃ）シクロアルケニル基に適切な意味は、たとえばシクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルまたはシクロヘプテニルである。本明細書中でＱ３について用いる（３−７Ｃ）シクロアルキレンの表記は二価（３−７Ｃ）シクロアルカン連結基を表わし、この基は（３−７Ｃ）シクロアルキレン環中の異なる炭素原子により連結してもよく、あるいは（３−７Ｃ）シクロアルキレン環中の単一の炭素原子により連結してもよいことを理解すべきである。したがって、たとえば”シクロプロピレン”基の表記には、シクロプロプ−１，２−イレンおよび次式のシクロプロピリデン基が含まれる：
【００２３】
【化２】
2007505873.tif 000004
【００２４】
式中の＊はこの二価シクロプロピリデン基からの結合を表わす。
しかし、個々の（３−７Ｃ）シクロアルキレン、たとえばシクロプロピリデンの表記はその基のみに特定される。同様な取決めを、Ｑ３により表わされる（３−７Ｃ）シクロアルケニレン基に適用する。
【００２５】
（３−７Ｃ）シクロアルキル−オキシ基の表記には、たとえばシクロプロピル−オキシ、シクロブチル−オキシ、シクロペンチル−オキシ、シクロヘキシル−オキシ、シクロヘプチル−オキシまたはビシクロ［２．２．１］ヘプチル−オキシが含まれる。（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルコキシ基の表記には、たとえばシクロプロピル−（１−６Ｃ）アルコキシ、シクロブチル−（１−６Ｃ）アルコキシ、シクロペンチル−（１−６Ｃ）アルコキシ、シクロヘキシル−（１−６Ｃ）アルコキシ、シクロヘプチル−（１−６Ｃ）アルコキシまたはビシクロ［２．２．１］ヘプチル−（１−６Ｃ）アルコキシが含まれる。ここで（１−６Ｃ）アルコキシ基は、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシまたはブトキシであってよい。（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルコキシ基の具体的な意味には、たとえばシクロプロピルメトキシおよびシクロプロピルエトキシが含まれる。
【００２６】
ヘテロアリールである場合の‘Ｑ’基のいずれか（たとえばＱ２）に適切な、または‘Ｑ’基内のヘテロアリール基に適切な意味は、たとえば芳香族５−もしくは６−員単環式環または９−もしくは１０−員二環式環であって、独立して酸素、窒素および硫黄から選択される最高５個の環ヘテロ原子をもつものが含まれる：たとえばフリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアゼニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニルまたはナフチリジニル。
【００２７】
ヘテロサイクリルである場合の‘Ｑ’基のいずれか（たとえばＱ１またはＱ４）に適切な、または‘Ｑ’基内のヘテロサイクリル基に適切な意味は、たとえば非芳香族飽和（すなわち、最高飽和度をもつ環系）または部分飽和（すなわち、完全ではないある程度の不飽和度をもつ環系）３〜１０員単環式環または二環式環であって、独立して酸素、窒素および硫黄から選択される最高５個の環ヘテロ原子をもつものが含まれ、これらは別途特定しない限り、炭素結合または窒素結合することができる：たとえばオキシラニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニル、オキセパニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、１，１−ジオキソテトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、デカヒドロイソキノリニルまたはデカヒドロキノリニル、特にテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、１，４−オキサゼパニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジニル、ピペリジニルまたはピペラジニル、さらに特にテトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、モルホリノ、モルホリン−２−イル、ピペリジノ、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−２−イルまたはピペリジン−１−イル。ヘテロサイクリル基内の窒素または硫黄原子は、酸化されて対応するＮまたはＳオキシドになっていてもよい：たとえば１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、１−オキソテトラヒドロチエニル、１，１−ジオキソテトラヒドロピラニルまたは１−オキソテトラヒドロピラニル。１または２個のオキソまたはチオキソ置換基をもつそのような基に適切な意味は、たとえば２−オキソピロリジニル、２−チオキソピロリジニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−チオキソイミダゾリジニル、２−オキソピペリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２，５−ジオキソイミダゾリジニルまたは２，６−ジオキソピペリジニルである。
【００２８】
窒素含有ヘテロサイクリル基である場合の‘Ｑ’基のいずれか（たとえばＱ１）に適切な意味は、たとえば非芳香族飽和または部分飽和３〜１０員単環式環または二環式環であって、独立して酸素、窒素および硫黄から選択される最高５個の環ヘテロ原子をもち、ただし少なくとも１個のヘテロ原子は窒素であるものが含まれ、これらは別途特定しない限り炭素または窒素結合することができる。適切な意味には、たとえば少なくとも１個の窒素を含む前記の複素環式基が含まれる：たとえばアゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル（モルホリノを含む）、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、１，１−ジオキソテトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル（ピペリジノを含む）、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、デカヒドロイソキノリニルまたはデカヒドロキノリニル。
【００２９】
Ｑ１の具体的な意味は、１個の窒素ヘテロ原子ならびに場合により独立して酸素、窒素および硫黄から選択されるさらに１または２個のヘテロ原子を含む、炭素結合した４、５、６または７員単環式ヘテロサイクリル基であり、これらのヘテロサイクリル基は完全飽和または部分飽和であってよい。より具体的には、Ｑ１は、１個の窒素ヘテロ原子ならびに場合により独立して酸素、窒素および硫黄から選択されるさらに１個のヘテロ原子を含む、炭素結合した５または６員単環式ヘテロサイクリル基であり、これらのヘテロサイクリル基は部分飽和、または好ましくは完全飽和であってよい。よりさらに具体的には、Ｑ１は、１個の窒素ヘテロ原子ならびに場合により独立して酸素、窒素および硫黄から選択されるさらに１個のヘテロ原子を含む、炭素結合した完全飽和５または６員単環式ヘテロサイクリル基である。Ｑ１により表わされるそのような基の適切な意味には、前記に挙げた適切なヘテロサイクリル基、より具体的にはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル（これらはすべて環炭素によりＸ１に結合している）、より具体的には、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−２−イル、ピペラジン−２−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、さらに具体的には、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−２−イル、ピペラジン−２−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イルが含まれる。
【００３０】
誤解を避けるために、Ｑ１中の窒素原子（これに基ＺＸ３Ｍが結合している）は第四級化していない；すなわち基ＺＸ３Ｍは、このヘテロサイクリル環中のＮＨ基を置換することによりＱ１中の窒素原子に結合し、たとえばＱ１がピロリジン−２−イルである場合、基ＺＸ３Ｍはピロリジン−２−イル環の１−位に結合している。
【００３１】
ヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルキルである場合の’Ｑ’基に適切な意味は、たとえばヘテロサイクリルメチル、２−ヘテロサイクリルエチルおよび３−ヘテロサイクリルプロピルである。本発明は、‘Ｑ’基がヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルキル基ではなく、たとえば（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキルまたは（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキルが存在する場合に適切な対応する意味を含む。
【００３２】
‘Ｒ’基（Ｒ１〜Ｒ１５）、Ｙに適切な意味、またはＱ１、Ｑ２、Ｘ３もしくはＺ内の各種の基に適切な意味には、下記のものが含まれる：−
ハロゲノ：  フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード；
（１−６Ｃ）アルキル：  メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチル；
（２−８Ｃ）アルケニル：  ビニル、イソプロペニル、アリルおよびブツ−２−エニル；
（２−８Ｃ）アルキニル：  エチニル、２−プロピニルおよびブツ−２−イニル；
（１−６Ｃ）アルコキシ：  メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびブトキシ；
（２−６Ｃ）アルケニルオキシ：  ビニルオキシおよびアリルオキシ；
（２−６Ｃ）アルキニルオキシ：  エチニルオキシおよび２−プロピニルオキシ；
（１−６Ｃ）アルキルチオ：  メチルチオ、エチルチオおよびプロピルチオ；
（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル：  メチルスルフィニルおよびエチルスルフィニル；
（１−６Ｃ）アルキルスルホニル：  メチルスルホニルおよびエチルスルホニル；
（１−６Ｃ）アルキルアミノ：  メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノおよびブチルアミノ；
ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ：  ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノおよびジイソプロピルアミノ；
（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル：  メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルおよびｔ−ブトキシカルボニル；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル：  Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイルおよびＮ−プロピルカルバモイル；
Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル：  Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイル；
（２−６Ｃ）アルカノイル：  アセチル、プロピオニル、ブチリルおよびイソブチリル；
（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ：  アセトキシおよびプロピオニルオキシ；
（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ：  アセトアミドおよびプロピオンアミド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ：  Ｎ−メチルアセトアミドおよびＮ−メチルプロピオンアミド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル：  Ｎ−メチルスルファモイルおよびＮ−エチルスルファモイル；
Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル：  Ｎ，Ｎ−スルフジメチルスルファモイル；
（１−６Ｃ）スルフアルカンスルホニルアミノ：  スルフメタンスルホニルアミノおよびスルフエタンスルホニルアミノ；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）スルフアルカンスルホニルアミノ：  Ｎ−スルフメチルメタンスルホニルアミノおよびＮ−スルフメチルエタンスルホニルアミノ；
（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ：  アクリルアミド、メタクリルアミドおよびクロトンアミド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ：  Ｎ−メチルアクリルアミドおよびＮ−メチルクロトンアミド；
（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ：  プロピオールアミド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ：  Ｎ−メチルプロピオールアミド；
アミノ−（１−６Ｃ）アルキル：  アミノメチル、２−アミノエチル、１−アミノエチルおよび３−アミノプロピル；
（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル：  メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、２−メチルアミノエチル、２−エチルアミノエチルおよび３−メチルアミノプロピル；
ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル：  ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチルおよび３−ジメチルアミノプロピル；
ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル：  クロロメチル、２−クロロエチル、１−クロロエチルおよび３−クロロプロピル；
ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル：  ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチルおよび３−ヒドロキシプロピル；
（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル：  メトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチルおよび３−メトキシプロピル；
シアノ−（１−６Ｃ）アルキル：  シアノメチル、２−シアノエチル、１−シアノエチルおよび３−シアノプロピル；
（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキル：  メチルチオメチル、エチルチオメチル、２−メチルチオエチル、１−メチルチオエチルおよび３−メチルチオプロピル；
（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１−６Ｃ）アルキル：  スルフメチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニルメチル、２−メチルスルフィニルエチル、１−メチルスルフィニルエチルおよび３−メチルスルフィニルプロピル；
（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキル：  スルフメチルスルホニルメチル、エチルスルホニルメチル、２−メチルスルホニルエチル、１−メチルスルホニルエチルおよび３−メチルスルホニルプロピル；
（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル：  アセトアミドメチル、プロピオンアミドメチルおよび２−アセトアミドエチル；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル：  Ｎ−メチルアセトアミドメチル、２−（Ｎ−メチルアセトアミド）エチルおよび２−（Ｎ−メチルプロピオンアミド）エチル；
（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル：  メトキシカルボニルアミノメチル、エトキシカルボニルアミノメチル、ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルおよび２−メトキシカルボニルアミノエチル；
（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ−（１−６Ｃ）アルキル：  アセトキシメチル、２−アセトキシエチルおよび２−プロピオニルオキシエチル；
カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル：  カルバモイルメチル、１−カルバモイルエチル、２−カルバモイルエチルおよび３−カルバモイルプロピル；
（２−６Ｃ）アルカノイル−（１−６Ｃ）アルキル：  アセチルメチルおよび２−アセチルエチル；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル：  Ｎ−メチルカルバモイルメチル、Ｎ−エチルカルバモイルメチル、Ｎ−プロピルカルバモイルメチル、１−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル、１−（Ｎ−エチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ−エチルカルバモイル）エチルおよび３−（Ｎ−メチルカルバモイル）プロピル；
Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル：  Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エチルおよび３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）プロピル；
スルファモイル−（１−６Ｃ）アルキル：  スルファモイルメチル、１−スルファモイルエチル、２−スルファモイルエチルおよび３−スルファモイルプロピル；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル−（１−６Ｃ）アルキル：  Ｎ−メチルスルファモイルメチル、Ｎ−エチルスルファモイルメチル、Ｎ−プロピルスルファモイルメチル、１−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチル、２−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチルおよび３−（Ｎ−メチルスルファモイル）プロピル；ならびに
Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル−（１−６Ｃ）アルキル：  Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルエチル、１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル）エチルおよび３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）プロピル。
【００３３】
前記に定義したように、式−Ｘ２−Ｑ２の基においてＸ２がたとえばＯＣ（Ｒ４）２連結基である場合、式Ｉ中のフェニル環に結合しているのはＯＣ（Ｒ４）２連結基の酸素原子であって炭素原子ではなく、この炭素原子はＱ２基に結合している。同様にＸ２がＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｒ４）２連結基である場合、式Ｉ中のフェニル環に結合しているのはＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｒ４）２基の窒素原子であり、炭素原子はＱ２基に結合している。同様な取決めを、本明細書中で用いる他の基に適用する。たとえばＺが式Ｑ４−Ｘ５−の基であり、Ｘ５がＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）である場合、このＳＯ２基はＱ４に結合し、窒素原子が式Ｉ中のＸ３に結合している。同様にＸ３がＱ３−（ＣＲ８Ｒ９）ｍである場合、Ｑ３は式Ｉ中の基Ｚに結合し、（ＣＲ８Ｒ９）ｍ基は式Ｉ中のＭ基に結合している。
【００３４】
本明細書において、ある基内の任意の（２−６Ｃ）アルキレン鎖において隣接炭素原子は場合によりＯまたはＣ≡Ｃなどの基が鎖中へ挿入されることによって分離されていてもよいという表記は、アルキレン鎖中の２個の隣接炭素原子間に特定した基が挿入されることを表わすと理解すべきである。たとえばＺが２−ピロリジン−１−イルエトキシ基である場合、エチレン鎖中にＣ≡Ｃ基が挿入されると、４−ピロリジン−１−イルブツ−２−イニルオキシ基が生成する。
【００３５】
本明細書において、任意のＣＨ２またはＣＨ３基は場合により各ＣＨ２またはＣＨ３基上に１個以上のハロゲノもしくは（１−６Ｃ）アルキル置換基をもつことができると表記した場合、各ＣＨ２基上に適切には１または２個のハロゲノもしくは（１−６Ｃ）アルキル置換基が存在し、各ＣＨ３基上に１、２または３個のそのような置換基が存在する。
【００３６】
本明細書において、任意のＣＨ２またはＣＨ３基は場合により各ＣＨ２またはＣＨ３基上に前記に定めた置換基をもつことができると表記した場合、こうして形成される適切な置換基にはたとえば下記のものが含まれる：ヒドロキシ置換ヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルコキシ基、たとえば２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロポキシおよび２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロポキシ、ヒドロキシ置換ヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ基、たとえば２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロピルアミノおよび２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロピルアミノ、ならびにヒドロキシ置換（２−６）アルカノイル基、たとえばヒドロキシアセチル、２−ヒドロキシプロピオニルおよび２−ヒドロキシブチリル。
【００３７】
ある種の式Ｉの化合物は溶媒和形および非溶媒和形、たとえば水和形で存在する可能性があることを理解すべきである。本発明はerbB受容体型チロシンキナーゼに対する阻害効果を示すそのような溶媒和形をすべて含むことを理解すべきである。
【００３８】
ある種の式Ｉの化合物は多形性を示す可能性があり、本発明はerbB受容体型チロシンキナーゼに対する阻害効果を示すそのような形態をすべて含むことも理解すべきである。
本発明はerbB受容体型チロシンキナーゼに対する阻害効果を示す本発明の式Ｉの化合物のすべての互変異性性に関するものであることも理解すべきである。
【００３９】
式Ｉの化合物の医薬的に許容できる塩は、たとえば下記のものである：式Ｉの化合物の酸付加塩、たとえば無機酸または有機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸との酸付加塩、あるいはたとえば十分に酸性である式Ｉの化合物の塩、たとえばアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩、たとえばカルシウム塩もしくはマグネシウム塩、またはアンモニウム塩、あるいは有機塩基、たとえばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス-(2-ヒドロキシエチル)アミンとの塩。
【００４０】
本発明の具体的な新規化合物には、式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩類が含まれ、それらにおいて別途特定しない限りＲ１、Ｒ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ、Ｍ、ａおよびＺは前記または下記の節（ａ）〜（ｗｗｗｗｗｗｗｗ）に定めたいずれかの意味をもつ：−
（ａ）  Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（３−７Ｃ）シクロアルキル−オキシおよび（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルコキシ（特に水素、ヒドロキシおよび（１−６Ｃ）アルコキシ）から選択され、
Ｒ１置換基内の任意のＣＨ２またはＣＨ３基は、場合により各ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１個以上のハロゲノもしくは（１−６Ｃ）アルキル置換基、または下記のものから選択される置換基をもつことができる：ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、オキソ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ；
（ｂ）  Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（３−７Ｃ）シクロアルキル−オキシおよび（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルコキシ（特に水素、ヒドロキシおよび（１−６Ｃ）アルコキシ）から選択され、
Ｒ１置換基内の任意のＣＨ２またはＣＨ３基は、場合により各ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１個以上のハロゲノもしくは（１−６Ｃ）アルキル置換基、またはヒドロキシ、シアノ、アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノから選択される置換基をもつことができる；
（ｃ）  Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（３−７Ｃ）シクロアルキル−オキシおよび（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルコキシ（特に水素、ヒドロキシおよび（１−６Ｃ）アルコキシ）から選択され、
Ｒ１置換基内の任意のＣＨ２またはＣＨ３基は、場合により各ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１個以上のフルオロもしくはクロロ置換基、またはヒドロキシ、シアノ、アミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノから選択される置換基をもつことができる；
（ｄ）  Ｒ１は、水素、（１−６Ｃ）アルコキシ、シクロプロピル−（１−４Ｃ）アルコキシ、シクロブチリル−（１−４Ｃ）アルコキシ、シクロペンチル−（１−４Ｃ）アルコキシおよびシクロヘキシル−（１−４Ｃ）アルコキシから選択され、
Ｒ１置換基内の任意のＣＨ２またはＣＨ３基は、場合により各ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１個以上のフルオロもしくはクロロ置換基、またはヒドロキシ、メトキシおよびエトキシから選択される置換基をもつことができる；
（ｅ）  Ｒ１は、水素、ヒドロキシおよび（１−６Ｃ）アルコキシから選択され、
Ｒ１置換基内の任意のＣＨ２またはＣＨ３基は、場合により各ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１個以上のフルオロもしくはクロロ置換基、またはヒドロキシ、メトキシおよびエトキシから選択される置換基をもつことができる；
（ｆ）  Ｒ１は、水素、（１−６Ｃ）アルコキシ、シクロプロピルメトキシおよび２−シクロプロピルエトキシから選択され、
Ｒ１置換基内の任意のＣＨ２またはＣＨ３基は、場合により各ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１個以上のフルオロもしくはクロロ置換基、またはヒドロキシ、メトキシおよびエトキシから選択される置換基をもつことができる；
（ｇ）  Ｒ１は、水素、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−フルオロエトキシ、２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシおよび２，２，２−トリフルオロエトキシから選択される；
（ｈ）  Ｒ１は、水素および（１−３Ｃ）アルコキシから選択される；
（ｉ）  Ｒ１は、水素である；
（ｊ）  Ｒ１は、メトキシである；
（ｋ）  Ｙは、水素、ハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシおよび（２−４Ｃ）アルキニルから選択される；
（ｌ）  Ｙは、ハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルケニルおよび（２−４Ｃ）アルキニルから選択される；
（ｍ）  Ｙは、ハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシおよび（２−４Ｃ）アルキニルから選択される；
（ｎ）  Ｙは、水素、ハロゲノ、（１−４Ｃ）アルコキシおよび（２−４Ｃ）アルキニルから選択される；
（ｏ）  Ｙは、水素、ハロゲノおよび（１−４Ｃ）アルコキシから選択される；
（ｐ）  Ｙは、水素およびハロゲノから選択される；
（ｑ）  Ｙは、ハロゲノである；
（ｒ）  Ｙは、水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシおよびエチニルから選択される；
（ｓ）  Ｙは、水素、フルオロ、クロロおよびメトキシから選択される；
（ｔ）  Ｙは、水素、フルオロ、クロロおよびメチルから選択される；
（ｕ）  Ｙは、水素、フルオロ、クロロおよびブロモから選択される；
（ｖ）  Ｙは、水素、クロロおよびメトキシから選択される；
（ｗ）  Ｙは、水素およびクロロから選択される；
（ｘ）  Ｙは、水素である；
（ｙ）  Ｙは、クロロである；
（ｚ）  Ｙは、フルオロである；
（ａａ）  Ｙは、メトキシである；
（ｂｂ）  Ｙは、エチニルである；
（ｃｃ）  Ｙは、メチルである；
（ｄｄ）  ａは０、１または２であり、各Ｒ２は同一でも異なってもよく、ハロゲノから選択される；
（ｅｅ）  ａは０または１であり、Ｒ２はフルオロおよびクロロから選択される；
（ｆｆ）  ａは０である；
（ｇｇ）  ａは０であり、Ｙは水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシおよびエチニルから選択される；
（ｈｈ）  ａは０であり、Ｙはハロゲノ、特にクロロである；
（ｉｉ）  Ｘ２はＯ、ＳおよびＯＣ（Ｒ４）２から選択され、各Ｒ４は独立して水素または（１−４Ｃ）アルキニルである；
（ｊｊ）  Ｘ２は、Ｏ、ＳおよびＯＣＨ２から選択される；
（ｋｋ）  Ｘ２は、Ｏである；
（ｌｌ）  Ｘ２は、Ｓである；
（ｍｍ）  Ｘ２は、ＯＣＨ２である；
（ｎｎ）  Ｘ２はＯＣＨ２であり、Ｙはハロゲノ、特にクロロである；
（ｏｏ）  Ｘ２はＯＣＨ２であり、Ｙはクロロであり、ａは０である；
（ｐｐ）  Ｘ２はＯＣＨ２であり、Ｙは水素、ハロゲノ、（１−４Ｃ）アルコキシおよび（２−４Ｃ）アルキニルから選択される；
（ｑｑ）  Ｘ２はＯＣＨ２であり、Ｙは水素、クロロ、メトキシおよびエチニルから選択される；
（ｒｒ）  Ｘ２はＯＣＨ２であり、Ｙは水素、ハロゲノ、（１−４Ｃ）アルコキシおよび（２−４Ｃ）アルキニルから選択され、ａは０である；
（ｓｓ）  Ｘ２はＯＣＨ２であり、Ｙは水素、クロロ、メトキシおよびエチニルから選択され、ａは０である；
（ｔｔ）  Ｘ２はＳであり、Ｙは水素およびハロゲノ（特にクロロまたはフルオロ）から選択される；
（ｕｕ）  Ｘ２はＳであり、Ｙは水素およびハロゲノ（特にクロロまたはフルオロ）から選択され、ａは０である；
（ｖｖ）  Ｘ２はＯであり、Ｙは（１−４Ｃ）アルキル（特に（１−２Ｃ）アルキル、たとえばメチル）である；
（ｗｗ）  Ｘ２はＯであり、Ｙは（１−４Ｃ）アルキル（特に（１−２Ｃ）アルキル、たとえばメチル）であり、ａは０である；
（ｘｘ）  Ｑ２は、フェニルおよび５−または６−員単環式ヘテロアリール環から選択され、この環は独立して酸素、窒素および硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み、
Ｑ２は、場合により、下記のもの：ハロゲノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ホルミル、メルカプト、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、および次式の基：
−Ｘ４−Ｒ５
から選択される同一でも異なってもよい１個以上（たとえば１、２または３個）の置換基をもつことができ、
ここで、Ｘ４は直接結合であるか、あるいはＯ、ＣＯおよびＮ（Ｒ６）から選択され、Ｒ６は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｒ５は下記のもの：ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、スルファモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイル−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ−（１−６Ｃ）アルキルまたは（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルキル、であり；
Ｑ２内の任意のＣＨ２またはＣＨ３基は、場合により各ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１個以上（たとえば１、２または３個）のハロゲノもしくは（１−６Ｃ）アルキル置換基、またはヒドロキシ、シアノ、アミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−４Ｃ）アルキルアミノ］から選択される置換基をもつことができる；
（ｙｙ）  Ｑ２は、フェニルおよび５−または６−員単環式ヘテロアリール環から選択され、この環は１個の窒素ヘテロ原子ならびに場合により独立して酸素、窒素および硫黄から選択されるさらに１、２または３個のヘテロ原子を含み、
Ｑ２は、場合により、前記（ｘｘ）に定めたように同一でも異なってもよい１個以上（たとえば１、２または３個）の置換基をもつことができる；
（ｚｚ）  Ｑ２は、フェニルであり、
Ｑ２は、場合により、前記（ｘｘ）に定めたように同一でも異なってもよい１個以上（たとえば１、２または３個）の置換基をもつことができる；
（ａａａ）  Ｑ２は、５−または６−員単環式ヘテロアリール環であり、この環は１個のヘ窒素ヘテロ原子ならびに場合により酸素、窒素および硫黄から選択されるさらに１個のヘテロ原子を含み、
Ｑ２は、場合により、前記（ｘｘ）に定めたように同一でも異なってもよい１個以上（たとえば１、２または３個）の置換基をもつことができる；
（ｂｂｂ）  Ｑ２は、５−または６−員単環式ヘテロアリール環であり、この環は１個の窒素ヘテロ原子および場合によりさらに１個の窒素ヘテロ原子を含み、
Ｑ２は、場合により、前記（ｘｘ）に定めたように同一でも異なってもよい１個以上（たとえば１、２または３個）の置換基をもつことができる；
（ｃｃｃ）  Ｑ２は、フェニル、ピリジル、ピラジニル、１，３−チアゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、１，３−オキサゾリルおよびイソオキサゾリルから選択され、
Ｑ２は、場合により、前記（ｘｘ）に定めたように同一でも異なってもよい１個以上（たとえば１、２または３個）の置換基をもつことができる；
（ｄｄｄ）  Ｑ２はフェニル、ピリジル、ピラジニル、１，３−チアゾリルおよび１Ｈ−イミダゾリルから選択され、
Ｑ２は、場合により、前記（ｘｘ）に定めたように同一でも異なってもよい１個以上（たとえば１、２または３個）の置換基をもつことができる；
（ｅｅｅ）  Ｑ２は、ピリジル、ピラジニル、１，３−チアゾリルおよびイソオキサゾリルから選択され、
Ｑ２は、場合により、前記（ｘｘ）に定めたように同一でも異なってもよい１個以上（たとえば１、２または３個）の置換基をもつことができる；
（ｆｆｆ）  Ｑ２は、フェニル、ピリジルおよびピラジニルから選択され、
Ｑ２は、場合により、前記（ｘｘ）に定めたように同一でも異なってもよい１個以上（たとえば１、２または３個）の置換基をもつことができる；
（ｇｇｇ）  Ｑ２は、フェニル、２−、３−または４−ピリジル、２−ピラジニル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１，３−チアゾール−２−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チアゾール−５−イル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリルおよび５−イソオキサゾリルから選択され、
Ｑ２は、場合により、前記（ｘｘ）に定めたように同一でも異なってもよい１個以上（たとえば１、２または３個）の置換基をもつことができる；
（ｈｈｈ）  Ｑ２は、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、２−ピラジニル、１Ｈ−イミダゾール−２−イルおよび１，３−チアゾール−２−イルから選択され、
Ｑ２は、場合により、前記（ｘｘ）に定めたように同一でも異なってもよい１個以上（たとえば１、２または３個）の置換基をもつことができる；
（ｉｉｉ）  Ｑ２は、２−、３−または４−ピリジル、２−ピラジニル、１，３−チアゾール−２−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チアゾール−５−イル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリルおよび５−イソオキサゾリルから選択され、
Ｑ２は、場合により、前記（ｘｘ）に定めたように同一でも異なってもよい１個以上（たとえば１、２または３個）の置換基をもつことができる；
（ｊｊｊ）  Ｑ２は、２−ピリジル、２−ピラジニル、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チアゾール−５−イルおよび３−イソオキサゾリルから選択され、
Ｑ２は、場合により、前記（ｘｘ）に定めたように同一でも異なってもよい１個以上（たとえば１、２または３個）の置換基をもつことができる；
（ｋｋｋ）  Ｑ２は、フェニル、２−ピリジルおよび２−ピラジニルから選択され、
Ｑ２は、場合により、ハロゲノ（特にフルオロ）から選択される１または２個の置換基をもつことができる；
（ｌｌｌ）  Ｑ２は、ピラジニル（特に２−ピラジニル）であり、場合により、前記（ｘｘ）に定めたように同一でも異なってもよい１個以上（たとえば１、２または３個）の置換基をもつことができる；
（ｍｍｍ）  Ｑ２は、イソオキサゾリル（特にイソオキサゾール−３−イル）であり、場合により、前記（ｘｘ）に定めたように同一でも異なってもよい１個以上（たとえば１、２または３個）の置換基をもつことができる；
（ｎｎｎ）  Ｑ２は、ピリジル（特に２−ピリジルまたは３−ピリジル、さらに特に２−ピリジル）であり、場合により、前記（ｘｘ）に定めたように同一でも異なってもよい１個以上（たとえば１、２または３個）の置換基をもつことができる；
（ｏｏｏ）  Ｑ２は、１，３−チアゾリル（特に１，３−チアゾール−２−イル、１，３−チアゾール−４−イルまたは１，３−チアゾール−５−イル、さらに特に１，３−チアゾール−２−イル）であり、場合により、前記（ｘｘ）に定めたように同一でも異なってもよい１個以上（たとえば１、２または３個）の置換基をもつことができる；
（ｐｐｐ）  Ｑ２はフェニルであり、場合により、前記（ｘｘ）に定めたように同一でも異なってもよい１個以上（たとえば１、２または３個）の置換基をもつことができる；
（ｑｑｑ）  Ｑ２は１Ｈ−イミダゾリル（特に１Ｈ−イミダゾール−２−イル）であり、場合により、前記（ｘｘ）に定めたように同一でも異なってもよい１個以上（たとえば１、２または３個）の置換基をもつことができる；
（ｒｒｒ）  Ｑ２は、フェニルおよび５−または６−員単環式ヘテロアリール環から選択され、この環は独立して酸素、窒素および硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み、
Ｑ２は、場合により、下記のものから選択される同一でも異なってもよい１個以上（たとえば１、２または３個）の置換基をもつことができる：ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、ホルミル、メルカプト、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルおよび（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ；
（ｓｓｓ）  Ｑ２は、フェニルおよび５−または６−員単環式ヘテロアリール環から選択され、この環は１個の窒素ヘテロ原子ならびに場合により、独立して酸素、窒素および硫黄から選択されるさらに１または２個（特に１個）のヘテロ原子を含み、
Ｑ２は、場合により、前記（ｒｒｒ）に定めたように同一でも異なってもよい１個以上（たとえば１、２または３個）の置換基をもつことができる；
（ｔｔｔ）  Ｑ２は、フェニルであり、
Ｑ２は、場合により、前記（ｒｒｒ）に定めたように同一でも異なってもよい１個以上（たとえば１、２または３個）の置換基をもつことができる；
（ｕｕｕ）  Ｑ２は、５−または６−員単環式ヘテロアリール環であり、この環は１個の窒素ヘテロ原子ならびに場合により酸素、窒素および硫黄から選択されるさらに１個のヘテロ原子を含み、
Ｑ２は、場合により、前記（ｒｒｒ）に定めたように同一でも異なってもよい１個以上（たとえば１、２または３個）の置換基をもつことができる；
（ｖｖｖ）  Ｑ２は５−または６−員単環式ヘテロアリール環であり、この環は１個の窒素ヘテロ原子および場合によりさらに１個の窒素ヘテロ原子を含み、
Ｑ２は、場合により、前記（ｒｒｒ）に定めたように同一でも異なってもよい１個以上（たとえば１、２または３個）の置換基をもつことができる；
（ｗｗｗ）  Ｑ２は、フェニル、ピリジル、ピラジニル、１，３−チアゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、１，３−オキサゾリルおよびイソオキサゾリルから選択され、
Ｑ２は、場合により、前記（ｒｒｒ）に定めたように同一でも異なってもよい１個以上（たとえば１、２または３個）の置換基をもつことができる；
（ｘｘｘ）  Ｑ２は、フェニル、ピリジル、ピラジニル、１，３−チアゾリルおよび１Ｈ−イミダゾリルから選択され、
Ｑ２は、場合により、前記（ｒｒｒ）に定めたように同一でも異なってもよい１個以上（たとえば１、２または３個）の置換基をもつことができる；
（ｙｙｙ）  Ｑ２は、フェニル、ピリジルおよびピラジニルから選択され、
Ｑ２は、場合により、前記（ｒｒｒ）に定めたように同一でも異なってもよい１個以上（たとえば１、２または３個）の置換基をもつことができる；
（ｚｚｚ）  Ｑ２は、フェニル、２−、３−または４−ピリジル、２−ピラジニル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１，３−チアゾール−２−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チアゾール−５−イル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリルおよび５−イソオキサゾリルから選択され、
Ｑ２は、場合により、前記（ｒｒｒ）に定めたように同一でも異なってもよい１個以上（たとえば１、２または３個）の置換基をもつことができる；
（ａａａａ）  Ｑ２は、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、２−ピラジニル、１Ｈ−イミダゾール−２−イルおよび１，３−チアゾール−２−イルから選択され、
Ｑ２は、場合により、前記（ｒｒｒ）に定めたように同一でも異なってもよい１個以上（たとえば１、２または３個）の置換基をもつことができる；
前記（ｉｉ）に定めたように同一でも異なってもよいたとえば１、２または３個）
（ｂｂｂｂ）  Ｑ２は、フェニル、２−ピリジルおよび２−ピラジニルから選択され、
Ｑ２は、場合により、ハロゲノ（特にフルオロ）から選択される１または２個の置換基をもつことができる；
（ｃｃｃｃ）  Ｑ２は、ピラジニル（特に２−ピラジニル）であり、場合により、前記（ｒｒｒ）に定めたように同一でも異なってもよい１個以上（たとえば１、２または３個）の置換基をもつことができる；
（ｄｄｄｄ）  Ｑ２は、イソオキサゾリル（特にイソオキサゾール−３−イル）であり、場合により、前記（ｒｒｒ）に定めたように同一でも異なってもよい１個以上（たとえば１、２または３個）の置換基をもつことができる；
（ｅｅｅｅ）  Ｑ２は、ピリジル（特に２−ピリジルまたは３−ピリジル、さらに特に２−ピリジル）であり、場合により、前記（ｒｒｒ）に定めたように同一でも異なってもよい１個以上（たとえば１、２または３個）の置換基をもつことができる；
（ｆｆｆｆ）  Ｑ２は、１，３−チアゾリル（特に１，３−チアゾール−２−イル、１，３−チアゾール−４−イルまたは１，３−チアゾール−５−イル、さらに特に１，３−チアゾール−２−イル）であり、場合により、前記（ｒｒｒ）に定めたように同一でも異なってもよい１個以上（たとえば１、２または３個）の置換基をもつことができる；
（ｇｇｇｇ）  Ｑ２はフェニルであり、場合により、前記（ｒｒｒ）に定めたように同一でも異なってもよい１個以上（たとえば１、２または３個）の置換基をもつことができる；
（ｈｈｈｈ）  Ｑ２は、１Ｈ−イミダゾリル（特に１Ｈ−イミダゾール−２−イル）であり、場合により、前記（ｒｒｒ）に定めたように同一でも異なってもよい１個以上（たとえば１、２または３個）の置換基をもつことができる；
（ｉｉｉｉ）  Ｑ２は、フェニルおよび５−または６−員単環式ヘテロアリール環から選択され、この環は独立して酸素、窒素および硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み、
Ｑ２は、場合により、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニルおよび（１−６Ｃ）アルコキシから選択される同一でも異なってもよい１個以上（たとえば１、２または３個）の置換基をもつことができる；
（ｊｊｊｊ）  Ｑ２は、フェニルおよび５−または６−員単環式ヘテロアリール環から選択され、この環は１個の窒素ヘテロ原子ならびに場合により、独立して酸素、窒素および硫黄から選択されるさらに１または２個（特に１個）のヘテロ原子を含み、
Ｑ２は、場合により、前記（ｉｉｉｉ）に定めたように同一でも異なってもよい１個以上（たとえば１、２または３個）の置換基をもつことができる；
（ｋｋｋｋ）  Ｑ２は、フェニルであり、
Ｑ２は、場合により、前記（ｉｉｉｉ）に定めたように同一でも異なってもよい１個以上（たとえば１、２または３個）の置換基をもつことができる；
（ｌｌｌｌ）  Ｑ２は、５−または６−員単環式ヘテロアリール環であり、この環は１個の窒素ヘテロ原子ならびに場合により酸素、窒素および硫黄から選択されるさらに１個のヘテロ原子を含み、
Ｑ２は、場合により、前記（ｉｉｉｉ）に定めたように同一でも異なってもよい１個以上（たとえば１、２または３個）の置換基をもつことができる；
（ｍｍｍｍ）  Ｑ２はフェニル、ピリジル、ピラジニル、１，３−チアゾリルおよび１Ｈ−イミダゾリルから選択され、
Ｑ２は、場合により、前記（ｉｉｉｉ）に定めたように同一でも異なってもよい１個以上（たとえば１、２または３個）の置換基をもつことができる；
（ｎｎｎｎ）  Ｑ２はフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、２−ピラジニル、１Ｈ−イミダゾール−２−イルおよび１，３−チアゾール−２−イルから選択され、
Ｑ２は、場合により、前記（ｉｉｉｉ）に定めたように同一でも異なってもよい１個以上（たとえば１、２または３個）の置換基をもつことができる；
（ｏｏｏｏ）  Ｑ２は、フェニル、２−ピリジル、２−ピラジニル、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チアゾール−５−イルおよびイソオキサゾール−３−イルから選択され、
Ｑ２は、場合により、下記のものから選択される同一でも異なってもよい１個以上（たとえば１、２または３個）の置換基をもつことができる：ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、（２−４Ｃ）アルカノイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−４Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−４Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル−（２−４Ｃ）アルカノイルアミノ、ハロゲノ−（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、シアノ−（１−４Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−４Ｃ）アルキルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−（１−４Ｃ）アルキル；
（ｐｐｐｐ）  Ｑ２は、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、２−ピラジニル、１，３−チアゾール−２−イルおよび１Ｈ−イミダゾール−２−イルから選択され、
Ｑ２は、場合により、前記（ｏｏｏｏ）に定めたように同一でも異なってもよい１個以上（たとえば１、２または３個）の置換基をもつことができる；
（ｑｑｑｑ）  Ｑ２は、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジルおよび２−ピラジニルから選択され、
Ｑ２は、場合により、前記（ｏｏｏｏ）に定めたように同一でも異なってもよい１個以上（たとえば１、２または３個）の置換基をもつことができる；
（ｒｒｒｒ）  Ｑ２は、フェニル、２−ピリジル、２−ピラジニル、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チアゾール−５−イルおよびイソオキサゾール−３−イルから選択され、
Ｑ２は、場合により、下記のものから選択される同一でも異なってもよい１個以上（たとえば１、２または３個）の置換基をもつことができる：フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、２−プロピニル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、メチルアミノ、エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、アセトキシ、アセトアミド、フルオロメチル、２−フルオロエチル、クロロメチル、２−クロロエチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、シアノメチル、２−シアノエチル、カルボキシメチル、２−カルボキシメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノメチル、２−アミノエチル、２−（メチルアミノ）エチル、２−（エチルアミノ）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）エチル、カルバモイルメチル、Ｎ−メチルカルバモイルメチルおよびＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル；
（ｓｓｓｓ）  Ｑ２は、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、２−ピラジニル、１，３−チアゾール−２−イルおよび１Ｈ−イミダゾール−２−イルから選択され、
Ｑ２は、場合により、前記（ｒｒｒｒ）に定めたように同一でも異なってもよい１個以上（たとえば１、２または３個）の置換基をもつことができる；
（ｔｔｔｔ）  Ｑ２はフェニル、２−ピリジル、３−ピリジルおよび２−ピラジニルから選択され、
Ｑ２は、場合により、前記（ｒｒｒｒ）に定めたように同一でも異なってもよい１個以上（たとえば１、２または３個）の置換基をもつことができる；
（ｕｕｕｕ）  Ｑ２は、２−ピリジル、２−ピラジニル、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チアゾール−５−イルおよびイソオキサゾール−３−イルから選択され、
Ｑ２は、場合により、前記（ｒｒｒｒ）に定めたように同一でも異なってもよい１、２または３個の置換基をもつことができる；
（ｖｖｖｖ）  Ｑ２は、フェニル、２−ピリジルおよび２−ピラジニルから選択され、
Ｑ２は、場合により、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシから選択される同一でも異なってもよい１、２または３個の置換基をもつことができる；
（ｗｗｗｗ）  Ｑ２はフェニルであり、場合により、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチルおよびメトキシから選択される同一でも異なってもよい１個以上（たとえば１、２または３個）の置換基をもつことができる；
（ｘｘｘｘ）  Ｑ２は、フェニルであり、ハロゲノ（特にフルオロおよびクロロ、さらに特にフルオロ）から選択される同一でも異なってもよい１または２個の置換基をもつ；
（ｙｙｙｙ）  Ｑ２は、３−フルオロフェニルである；
（ｚｚｚｚ）  Ｑ２は、ピリジルであり、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシから選択される１または２個の置換基をもつことができる；
（ａａａａａ）  Ｑ２は、２−ピリジルであり、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシから選択される１または２個の置換基をもつことができる；
（ｂｂｂｂｂ）  Ｑ２は３−ピリジルであり、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシから選択される１または２個の置換基をもつことができる；
（ｃｃｃｃｃ）  Ｑ２は、２−ピリジルおよび６−メチルピリド−３−イルから選択される；
（ｄｄｄｄｄ）  Ｑ２は、２−ピリジルである；
（ｅｅｅｅｅ）  Ｑ２は、６−メチルピリド−３−イルである；
（ｆｆｆｆｆ）  Ｑ２は、２−ピラジニルであり、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシから選択される同一でも異なってもよい１または２個の置換基をもつことができる；
（ｇｇｇｇｇ）  Ｑ２は、２−ピラジニルである；
（ｈｈｈｈｈ）  Ｑ２は、１，３−チアゾール−２−イルであり、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシから選択される同一でも異なってもよい１または２個の置換基をもつことができる；
（ｉｉｉｉｉ）  Ｑ２は、１，３−チアゾール−２−イルである；
（ｊｊｊｊｊ）  Ｑ２は、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルであり、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシから選択される同一でも異なってもよい１または２個の置換基をもつことができる；
（ｋｋｋｋｋ）  Ｑ２は、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルである；
（ｌｌｌｌｌ）  Ｑ２は、２−ピリジル、６−メチルピリド−３−イル、３−フルオロフェニル、２−ピラジニル、１，３−チアゾール−２−イルおよび１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルから選択される；
（ｍｍｍｍｍ）  Ｑ２は、３−フルオロフェニル、２−ピリジルおよび２−ピラジニルから選択される；
（ｎｎｎｎｎ）  Ｑ２は、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、２−ピラジニル、１，３−チアゾール−２−イルおよび１Ｈ−イミダゾール−２−イルから選択され、
Ｑ２は、場合により、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキルアミノから選択される同一でも異なってもよい１、２または３個の置換基をもつことができ、
Ｘ２はＯＣＨ２、ＯおよびＳから選択される；
（ｏｏｏｏｏ）  Ｑ２は、フェニル、２−ピリジル、２−ピラジニル、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チアゾール−５−イルおよびイソオキサゾール−３−イルから選択され、
Ｑ２は、場合により、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキルアミノから選択される同一でも異なってもよい１、２または３個の置換基をもつことができ、
Ｘ２は、ＯＣＨ２である；
（ｐｐｐｐｐ）  Ｑ２は、フェニル、２−ピリジルおよび２−ピラジニルから選択され、
Ｑ２は、場合により、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキルアミノから選択される同一でも異なってもよい１、２または３個の置換基をもつことができ、
Ｘ２は、ＯＣＨ２であり、
ａは、０である；
（ｑｑｑｑｑ）  Ｑ２は１，３−チアゾール−２−イルおよび１Ｈ−イミダゾール−２−イルから選択され、
Ｑ２は、場合により、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキルアミノから選択される同一でも異なってもよい１、２または３個の置換基をもつことができ、
Ｘ２は、Ｓである；
（ｒｒｒｒｒ）  Ｑ２は、３−ピリジルであり、
Ｑ２は、場合により、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキルアミノから選択される同一でも異なってもよい１、２または３個の置換基をもつことができ、
Ｘ２はＯである；
（ｓｓｓｓｓ）  Ｑ２は、２−ピリジルおよび３−ピリジル（特に２−ピリジル）から選択され、
Ｑ２は、場合により（１−４Ｃ）アルキル置換基（たとえばメチル）をもち、
Ｘ２は、Ｏであり、
ａは、０であり、
Ｙは、（１−４Ｃ）アルキル（たとえばメチル）である；
（ｔｔｔｔｔ）  Ｑ２は、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、２−ピラジニル、１，３−チアゾール−２−イルおよび１Ｈ−イミダゾール−２−イルから選択され、
Ｑ２は、場合により、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキルアミノから選択される同一でも異なってもよい１、２または３個の置換基をもつことができ、
Ｘ２は、ＯＣＨ２、ＯおよびＳから選択され、
ａは、０であり、
Ｙは、水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシおよびエチニルから選択される；
（ｕｕｕｕｕ）  Ｑ２はフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、２−ピラジニル、１，３−チアゾール−２−イルおよび１Ｈ−イミダゾール−２−イルから選択され、
Ｑ２は、場合により、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキルアミノから選択される同一でも異なってもよい１、２または３個の置換基をもつことができ、
Ｘ２は、ＯＣＨ２であり、
ａは、０であり、
Ｙは、水素、クロロ、メトキシおよびエチニルから選択される；
（ｖｖｖｖｖ）  Ｑ２は、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、２−ピラジニル、１，３−チアゾール−２−イルおよび１Ｈ−イミダゾール−２−イルから選択され、
Ｑ２は、場合により、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキルアミノから選択される同一でも異なってもよい１、２または３個の置換基をもつことができ、
Ｘ２は、Ｏであり、
ａは、０であり、
Ｙは、メチルである；
（ｗｗｗｗｗ）  Ｑ２は、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、２−ピラジニル、１，３−チアゾール−２−イルおよび１Ｈ−イミダゾール−２−イルから選択され、
Ｑ２は、場合により、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキルアミノから選択される同一でも異なってもよい１、２または３個の置換基をもつことができ、
Ｘ２は、Ｓであり、
ａは、０であり、
Ｙは、水素、フルオロおよびクロロから選択される；
（ｘｘｘｘｘ）  Ｘ１は、直接結合およびＣＨ２から選択される；
（ｙｙｙｙｙ）  Ｘ１は、Ｃ（Ｒ７）２であり、各Ｒ７は同一でも異なってもよく、水素および（１−４Ｃ）アルキルから選択される；
（ｚｚｚｚｚ）  Ｘ１は、ＣＨ２である；
（ａａａａａａ）  Ｘ１は、直接結合である；
（ｂｂｂｂｂｂ）  Ｑ１は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピラジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルから選択され、
Ｑ１は、環炭素原子により基Ｘ１−Ｏに結合し、
Ｑ１は、場合により、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、カルバモイル、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイルから選択される同一でも異なってもよい１個以上（たとえば１、２または３個）の置換基をもつことができ、
Ｑ１内のヘテロサイクリル基はいずれも、場合によりオキソ置換基をもつことができる；
（ｃｃｃｃｃｃ）  Ｑ１は、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルから選択され、
Ｑ１は、環炭素原子により基Ｘ１−Ｏに結合し、
Ｑ１は、場合により、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、カルバモイル、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイルから選択される同一でも異なってもよい１個以上（たとえば１、２または３個）の置換基をもつことができ、
Ｑ１内のヘテロサイクリル基はいずれも、場合によりオキソ置換基をもつことができる；
（ｄｄｄｄｄｄ）  Ｑ１は、アゼチジン−２−イル、アゼチジン−３−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、チオモルホリン−２−イル、チオモルホリン−３−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−２−イル、２−、３−または４−ホモピペリジニル、２、３、５、６または７−ホモピペラジニルから選択され、
Ｑ１は、場合により、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、カルバモイル、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイルから選択される同一でも異なってもよい１個以上（たとえば１、２または３個）の置換基をもつことができ、
Ｑ１内のヘテロサイクリル基はいずれも、場合によりオキソ置換基をもつことができる；
（ｅｅｅｅｅｅ）  Ｑ１は、アゼチジン−３−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イルまたはピペリジン−４−イルから選択され、
Ｑ１は、場合により、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、カルバモイル、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイルから選択される同一でも異なってもよい１個以上（たとえば１、２または３個）の置換基をもつことができ、
Ｑ１内のヘテロサイクリル基はいずれも、場合によりオキソ置換基をもつことができる；
（ｆｆｆｆｆｆ）  Ｑ１は、ピペリジニルであり、
Ｑ１は、場合により、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、カルバモイル、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイルから選択される同一でも異なってもよい１個以上（たとえば１、２または３個）の置換基をもつことができ、
Ｑ１内のピペリジニル基はいずれも、場合によりオキソ置換基をもつことができる；
（ｇｇｇｇｇｇ）  Ｑ１は、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イルおよびピペラジン−２−イルから選択され、
Ｑ１は、場合により、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、カルバモイル、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイルから選択される同一でも異なってもよい１個以上（たとえば１、２または３個）の置換基をもつことができ、
Ｑ１内のヘテロサイクリル基はいずれも、場合によりオキソ置換基をもつことができる；
（ｈｈｈｈｈｈ）  Ｑ１は、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イルおよびピペリジン−４−イルから選択され、
Ｑ１は、場合により、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、カルバモイル、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイルから選択される同一でも異なってもよい１個以上（たとえば１、２または３個）の置換基をもつことができ、
Ｑ１内のヘテロサイクリル基はいずれも、場合によりオキソ置換基をもつことができる；
（ｉｉｉｉｉｉ）  Ｑ１は、ピロリジン−２−イルおよびピペリジン−２−イルから選択され、
Ｑ１は、場合により、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、カルバモイル、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイルから選択される同一でも異なってもよい１個以上（たとえば１、２または３個）の置換基をもつことができ、
Ｑ１内のヘテロサイクリル基はいずれも、場合によりオキソ置換基をもつことができる；
（ｊｊｊｊｊｊ）  Ｑ１は、ピロリジン−２−イルであり、
Ｑ１は、場合により、フルオロ、ヒドロキシ、オキソ、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシから選択される同一でも異なってもよい１または２個の置換基をもつことができる；
（ｋｋｋｋｋｋ）  Ｑ１は、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イルおよびピペリジン−４−イルから選択され、
Ｑ１は、場合により、フルオロ、ヒドロキシ、オキソ、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシから選択される同一でも異なってもよい１または２個の置換基をもつことができる；
（ｌｌｌｌｌｌ）  Ｑ１は、ピペリジン−４−イルから選択され、
Ｑ１は、場合により、フルオロ、ヒドロキシ、オキソ、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシから選択される同一でも異なってもよい１または２個の置換基をもつことができる；
（ｍｍｍｍｍｍ）  Ｑ１は、ピロリジン−２−イルである；
（ｎｎｎｎｎｎ）  Ｑ１は、ピロリジン−３−イルである；
（ｏｏｏｏｏｏ）  Ｑ１は、ピペリジン−２−イルである；
（ｐｐｐｐｐｐ）  Ｑ１は、ピペリジン−３−イルである；
（ｑｑｑｑｑｑ）  Ｑ１は、ピペリジン−４−イルである；
（ｒｒｒｒｒｒ）  Ｑ１は、アゼチジン−３−イルである；
（ｓｓｓｓｓｓ）  Ｑ１は、アゼチジン−３−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イルまたはピペリジン−４−イルから選択され、
Ｑ１は、場合により、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、カルバモイル、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイルから選択される同一でも異なってもよい１個以上（たとえば１、２または３個）の置換基をもつことができ、
Ｑ１内のヘテロサイクリル基はいずれも、場合によりオキソ置換基をもつことができ、
Ｘ１は直接結合およびＣＨ２から選択される；
（ｔｔｔｔｔｔ）  Ｑ１−Ｘ１は、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イル、アゼチジン−３−イル、ピロリジン−２−イルメチルおよびピロリジン−３−イルメチルから選択され、
Ｑ１は、場合により、フルオロ、ヒドロキシ、オキソ、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシから選択される同一でも異なってもよい１または２個の置換基をもつことができる；
（ｕｕｕｕｕｕ）  Ｑ１−Ｘ１は、ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジン−３−イルメチル、モルホリン−２−イルメチル、モルホリン−３−イルメチル、ピペリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチルおよびピペラジン−２−イルメチルから選択され、
Ｑ１は、場合により、フルオロ、ヒドロキシ、オキソ、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシから選択される同一でも異なってもよい１または２個の置換基をもつことができる；
（ｖｖｖｖｖｖ）  Ｑ１−Ｘ１は、ピロリジン−２−イルメチルおよびピロリジン−３−イルメチルから選択され、
Ｑ１は、場合により、ヒドロキシ、オキソ、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシから選択される同一でも異なってもよい１または２個の置換基をもつことができる；
（ｗｗｗｗｗｗ）  Ｑ１−Ｘ１は、ピペリジン−４−イルおよびピペリジン−３−イルから選択され、
Ｑ１は、場合により、ヒドロキシ、オキソ、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシから選択される同一でも異なってもよい１または２個の置換基をもつことができる；
（ｘｘｘｘｘｘ）  Ｑ１−Ｘ１は、アゼチジン−３−イルであり、
Ｑ１は、場合により、ヒドロキシ、オキソ、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシから選択される同一でも異なってもよい１または２個の置換基をもつことができる；
（ｙｙｙｙｙｙ）  基Ｑ１−Ｘ１−Ｏ−は、ピロリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−３−イルオキシおよびピペリジン−４−イルオキシから選択され、
ピペリジニル基は、場合により、フルオロ、ヒドロキシ、オキソ、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシから選択される同一でも異なってもよい１または２個の置換基をもつことができる；
（ｚｚｚｚｚｚ）  Ｑ１−Ｘ１は、ピペリジン−４−イルメチルであり、このピペリジニル基は、場合により、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、（１−３Ｃ）アルキルおよび（１−３Ｃ）アルコキシから選択される同一でも異なってもよい１または２個の置換基をもつことができる；
（ａａａａａａａ）  Ｑ１−Ｘ１は、ピペリジン−４−イルである；
（ｂｂｂｂｂｂｂ）  Ｑ１−Ｘ１は、ピペリジン−３−イルである；
（ｃｃｃｃｃｃｃ）  Ｑ１−Ｘ１は、アゼチジン−３−イルである；
（ｄｄｄｄｄｄｄ）  Ｑ１−Ｘ１は、ピロリジン−２−イルメチルである；
（ｅｅｅｅｅｅｅ）  Ｑ１−Ｘ１は、ピロリジン−３−イルメチルである；
誤解を避けるために、前記の（ｂｂｂｂｂ）〜（ｅｅｅｅｅｅｅ）に記載したＱ１により表わされる環はすべて環窒素において、式Ｉによる基Ｚ−Ｘ３−Ｍ−で置換されている；
（ｆｆｆｆｆｆｆ）  Ｍは、ＣＯである；
（ｇｇｇｇｇｇｇ）  Ｍは、ＳＯ２である；
（ｈｈｈｈｈｈｈ）  Ｘ３は、式−（Ｑ３）ｍ−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｑ−の基および式−（ＣＲ８Ｒ９）ｑ−（Ｑ３）ｍ−の基から選択され、ここで、ｍは０または１であり、ｑは０、１、２、３または４であり、Ｑ３、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は前記に定めたものである；
（ｉｉｉｉｉｉｉ）  Ｘ３は、式−Ｑ３−の基、たとえば（３−７Ｃ）シクロアルキレン、たとえばシクロプロピリデンである；
（ｊｊｊｊｊｊｊ）  Ｘ３は、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、メチレン−（３−６Ｃ）シクロアルキレン、（３−６Ｃ）シクロアルキレン−メチレン−、エチレン−（３−６Ｃ）シクロアルキレンおよび（３−６Ｃ）シクロアルキレン−エチレン−から選択され、
Ｘ３基内のＣＨ２またはＣＨ３基はいずれも、場合により各ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１個以上のハロゲノ置換基をもつことができ、
Ｘ３置換基内の、２個の炭素原子に結合した任意のＣＨ２基または１個の炭素原子に結合した任意のＣＨ３基は、場合により各ＣＨ２またはＣＨ３基上に、ヒドロキシおよび（１−６Ｃ）アルコキシから選択される置換基をもつことができる；
（ｋｋｋｋｋｋｋ）  Ｘ３は、式−（ＣＲ８Ｒ９）ｑ−の基であり、
ｑは１、２、３または４であり、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ同一でも異なってもよく、水素および（１−６Ｃ）アルキルから選択され、
Ｘ３基内の任意のＣＨ２またはＣＨ３基は、場合により各ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１個以上のハロゲノ置換基をもつことができ、
Ｘ３置換基内の、２個の炭素原子に結合した任意のＣＨ２基または１個の炭素原子に結合した任意のＣＨ３基は、場合により各ＣＨ２またはＣＨ３基上に、ヒドロキシおよび（１−６Ｃ）アルコキシから選択される置換基をもつことができる；
（ｌｌｌｌｌｌｌ）  Ｘ３は、式−（ＣＲ８Ｒ９）ｑ−の基であり、
ｑは１、２、３または４であり、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ同一でも異なってもよく、水素および（１−６Ｃ）アルキルから選択され、ただしＸ３中のＲ８およびＲ９基うち少なくとも１つは（１−６Ｃ）アルキルであり、
Ｘ３基内の任意のＣＨ２またはＣＨ３基は、場合により各ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１個以上のハロゲノ置換基をもつことができ、
Ｘ３置換基内の、２個の炭素原子に結合した任意のＣＨ２基または１個の炭素原子に結合した任意のＣＨ３基は、場合により各ＣＨ２またはＣＨ３基上に、ヒドロキシおよび（１−６Ｃ）アルコキシから選択される置換基をもつことができる；
（ｍｍｍｍｍｍｍ）    Ｘ３は、式−（ＣＲ８Ｒ９）−、−（ＣＲ８Ｒ９ＣＨ２）−、−（ＣＲ８Ｒ９ＣＨ２ＣＨ２）−、−（ＣＨ２ＣＲ８Ｒ９）−および−（ＣＨ２ＣＨ２ＣＲ８Ｒ９）−の基から選択され、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ同一でも異なってもよく、水素および（１−６Ｃ）アルキルから選択され、ただしＸ３中のＲ８またはＲ９基のうち少なくとも１つは（１−６Ｃ）アルキルであり、
Ｘ３基内の任意のＣＨ２またはＣＨ３基は、場合により各ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１個以上のハロゲノ置換基をもつことができ、
Ｘ３置換基内の、２個の炭素原子に結合した任意のＣＨ２基または１個の炭素原子に結合した任意のＣＨ３基は、場合により各ＣＨ２またはＣＨ３基上に、ヒドロキシおよび（１−６Ｃ）アルコキシから選択される置換基をもつことができる；
（ｎｎｎｎｎｎｎ）  Ｘ３は、式−（ＣＲ８Ｒ９）−、−（ＣＲ８Ｒ９ＣＨ２）−、−（ＣＲ８Ｒ９ＣＨ２ＣＨ２）−、−（ＣＨ２ＣＲ８Ｒ９）−および−（ＣＨ２ＣＨ２ＣＲ８Ｒ９）−の基から選択され、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ同一でも異なってもよく、水素および（１−６Ｃ）アルキルから選択され、ただしＸ３中のＲ８またはＲ９基のうち少なくとも１つは分枝鎖（１−６Ｃ）アルキルであり、
Ｘ３基内の任意のＣＨ２またはＣＨ３基は、場合により各ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１個以上のハロゲノ置換基をもつことができ、
Ｘ３置換基内の、２個の炭素原子に結合した任意のＣＨ２基または１個の炭素原子に結合した任意のＣＨ３基は、場合により各ＣＨ２またはＣＨ３基上に、ヒドロキシおよび（１−６Ｃ）アルコキシから選択される置換基をもつことができる；
（ｏｏｏｏｏｏｏ）  Ｘ３は、式−（ＣＲ８Ｒ９）−、−（ＣＲ８Ｒ９ＣＨ２）−、−（ＣＲ８Ｒ９ＣＨ２ＣＨ２）−、−（ＣＨ２ＣＲ８Ｒ９）−および−（ＣＨ２ＣＨ２ＣＲ８Ｒ９）−の基から選択され、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ同一でも異なってもよく、水素および（１−６Ｃ）アルキルから選択され、ただしＸ３中のＲ８またはＲ９基のうち少なくとも１つは、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルから選択される分枝鎖アルキルであり、
Ｘ３基内の任意のＣＨ２またはＣＨ３基は、場合により各ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１個以上のハロゲノ置換基をもつことができ、
Ｘ３置換基内の、２個の炭素原子に結合した任意のＣＨ２基または１個の炭素原子に結合した任意のＣＨ３基は、場合により各ＣＨ２またはＣＨ３基上に、ヒドロキシおよび（１−６Ｃ）アルコキシから選択される置換基をもつことができる；
（ｐｐｐｐｐｐｐ）  Ｘ３は、式−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＲ８Ｒ９）−、−（ＣＲ８Ｒ９ＣＨ２）−および−（ＣＨ２ＣＲ８Ｒ９）−の基から選択され、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ同一でも異なってもよく、水素、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−３Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキルから選択され、ただしＲ８およびＲ９が両方とも水素であることはない；
（ｑｑｑｑｑｑｑ）  Ｘ３は、式−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨＲ８）−、−（ＣＨＲ８ＣＨ２）−および−（ＣＨ２ＣＨＲ８）−の基から選択され、
Ｒ８は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−３Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキルから選択される；
（ｒｒｒｒｒｒｒ）  Ｘ３は、式−（ＣＨ２）ｑ−の基から選択され、ｑは１、２または３であり、特にｑは１または２である；
（ｓｓｓｓｓｓｓ）  Ｘ３は、−ＣＨ２−である；
（ｔｔｔｔｔｔｔ）  Ｚは、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、および次式の基から選択され：
Ｑ４−Ｘ５−
ここで、Ｘ５は直接結合であるか、あるいはＯ、Ｎ（Ｒ１２）、ＳＯ２およびＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）から選択され、Ｒ１２は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ４は（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−４Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−４Ｃ）アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル−（１−４Ｃ）アルキルであり、
ただし、Ｘ５が直接結合である場合、Ｑ４はヘテロサイクリルであり、
ただし、ｍ、ｐおよびｑがすべて０である場合、Ｚはヘテロサイクリルであり、
Ｚ置換基内の任意の（２−６Ｃ）アルキレン鎖において隣接炭素原子は、場合により、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１３）、ＣＯ、−Ｃ＝Ｃ−および−Ｃ≡Ｃ−から選択される基が鎖中へ挿入されることによって分離されていてもよく、Ｒ１３は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、
Ｚ基内において、ヘテロサイクリル環内のＣＨ２基以外の任意のＣＨ２またはＣＨ３基は、場合により各ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１個以上のハロゲノもしくは（１−６Ｃ）アルキル置換基、または下記のもの：ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、から選択される置換基をもつことができ、
Ｚ置換基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により、下記のものから選択される同一でも異なってもよい１個以上（たとえば１、２または３個）の置換基をもつことができ：ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、メルカプト、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、および次式の基：
−Ｘ６−Ｒ１４
ここで、Ｘ６は直接結合であるか、あるいはＯ、ＣＯ、ＳＯ２およびＮ（Ｒ１５）から選択され、Ｒ１５は水素または（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｒ１４は下記のものであり：ハロゲノ−（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、シアノ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−４Ｃ）アルキルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、
Ｚ置換基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により、１または２個のオキソまたはチオキソ置換基をもつことができる；
（ｕｕｕｕｕｕｕ）  Ｚは、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、ならびに次式の基から選択され：
Ｑ４−Ｘ５−
ここで、Ｘ５は直接結合であるか、あるいはＯ、Ｎ（Ｒ１２）、ＳＯ２およびＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）から選択され、Ｒ１２は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ４は（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−４Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−４Ｃ）アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル−（１−４Ｃ）アルキルであり、
ただし、Ｘ５が直接結合である場合、Ｑ４はヘテロサイクリルであり、
ただし、ｍ、ｐおよびｑがすべて０である場合、Ｚはヘテロサイクリルであり、
Ｚ中のヘテロサイクリル基はいずれも、酸素、窒素および硫黄から選択される１または２個のヘテロ原子を含む、炭素結合した単環式完全飽和４、５、６または７員単環式ヘテロサイクリル基であり、
Ｚ基内において、ヘテロサイクリル環内のＣＨ２基以外のＣＨ２またはＣＨ３基はいずれも、場合により各ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１個以上のハロゲノもしくは（１−６Ｃ）アルキル置換基、または下記のもの：ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、から選択される置換基をもつことができ、
Ｚ置換基内のヘテロサイクリル基はいずれも、場合により、下記のもの：ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、メルカプト、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、および次式の基：
−Ｘ６−Ｒ１４
から選択される同一でも異なってもよい１個以上（たとえば１、２または３個）の置換基をもつことができ、
ここで、Ｘ６は直接結合であるか、あるいはＯ、ＣＯ、ＳＯ２およびＮ（Ｒ１５）から選択され、Ｒ１５は水素または（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｒ１４は下記のものであり：ハロゲノ−（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、シアノ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−４Ｃ）アルキルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、
Ｚ置換基内のヘテロサイクリル基はいずれも、場合により、１または２個のオキソまたはチオキソ置換基をもつことができる；
（ｖｖｖｖｖｖｖ）  Ｚは、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、および次式の基から選択され：
Ｑ４−Ｘ５−
ここで、Ｘ５は直接結合であるか、あるいはＯおよびＮ（Ｒ１２）から選択され、Ｒ１２は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ４は（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−４Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−４Ｃ）アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル−（１−４Ｃ）アルキルであり、
ただし、Ｘ５が直接結合である場合、Ｑ４はヘテロサイクリルであり、
ただし、ｍ、ｐおよびｑがすべて０である場合、Ｚはヘテロサイクリルであり、
Ｚ内のヘテロサイクリル基はいずれも、酸素および窒素から選択される１個の窒素ヘテロ原子ならびに場合により酸素、窒素および硫黄から選択されるさらに１個のヘテロ原子を含む、炭素結合した単環式、非芳香族完全飽和または部分飽和４、５、６または７員単環式ヘテロサイクリル基であり、
Ｚ基内において、ヘテロサイクリル環内のＣＨ２基以外の任意のＣＨ２またはＣＨ３基は、場合により各ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１個以上のハロゲノもしくは（１−６Ｃ）アルキル置換基、または下記のものから選択される置換基をもつことができ：ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、
Ｚ置換基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により、下記のもの：ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、メルカプト、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、および次式の基：
−Ｘ６−Ｒ１４
から選択される同一でも異なってもよい１個以上（たとえば１、２または３個）の置換基をもつことができ、
ここで、Ｘ６は直接結合であるか、あるいはＯ、ＣＯ、ＳＯ２およびＮ（Ｒ１５）から選択され、Ｒ１５は水素または（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｒ１４は下記のものである：ハロゲノ−（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、シアノ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−４Ｃ）アルキルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−（１−４Ｃ）アルキル；
（ｗｗｗｗｗｗｗ）  Ｚは、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、および次式の基から選択され：
Ｑ４−Ｘ５−
ここで、Ｘ５は直接結合であるか、あるいはＯおよびＮ（Ｒ１２）から選択され、Ｒ１２は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ４は（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−４Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−４Ｃ）アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル−（１−４Ｃ）アルキルであり、
ただし、Ｘ５が直接結合である場合、Ｑ４はヘテロサイクリルであり、
ただし、ｍ、ｐおよびｑがすべて０である場合、Ｚはヘテロサイクリルであり、
Ｚ中の任意のヘテロサイクリル基は、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニル、オキセパニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニルおよびホモピペラジニルから選択され、これらのヘテロサイクリル基は、それらが結合している基に炭素結合または窒素結合することができ、
Ｚ基内において、ヘテロサイクリル環内のＣＨ２基以外の任意のＣＨ２またはＣＨ３基は、場合により各ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１個以上のハロゲノもしくは（１−６Ｃ）アルキル置換基、または下記のものから選択される置換基をもつことができ：ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、
Ｚ置換基内のヘテロサイクリル基はいずれも、場合により、下記のもの：ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、メルカプト、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、および次式の基：
−Ｘ６−Ｒ１４
から選択される同一でも異なってもよい１個以上（たとえば１、２または３個）の置換基をもつことができ、
ここで、Ｘ６は直接結合であるか、あるいはＯ、ＣＯ、ＳＯ２およびＮ（Ｒ１５）から選択され、Ｒ１５は水素または（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｒ１４は下記のものである：ハロゲノ−（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、シアノ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−４Ｃ）アルキルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−（１−４Ｃ）アルキル；
（ｘｘｘｘｘｘｘ）  Ｚは、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−［ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−［（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−アミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−［（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルコキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルコキシ、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、モルホリノ、ホモピペリジン−１−イル、ホモピペラジン−１−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニル、および次式の基から選択され：
Ｑ４−Ｘ５−
ここで、Ｘ５はＯおよびＮ（Ｒ１２）から選択され、Ｒ１２は水素または（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｑ４は（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−４Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−４Ｃ）アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル−（１−４Ｃ）アルキルであり、
ただし、ｍ、ｐおよびｑがすべて０である場合、Ｚはヘテロサイクリルであり、
Ｚ中のヘテロサイクリル基はいずれも、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニル、オキセパニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニルから選択され、これらのヘテロサイクリル基は、それらが結合している基に炭素結合または窒素結合することができ、
Ｚ基内において、ヘテロサイクリル環内のＣＨ２基以外の任意のＣＨ２またはＣＨ３基は、場合により各ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１個以上のハロゲノもしくは（１−６Ｃ）アルキル置換基、または下記のものから選択される置換基をもつことができ：ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、
Ｚ置換基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により、下記のもの：ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、メルカプト、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、および次式の基：
−Ｘ６−Ｒ１４
から選択される同一でも異なってもよい１個以上（たとえば１、２または３個）の置換基をもつことができ、
ここで、Ｘ６は直接結合であるか、あるいはＯ、ＣＯ、ＳＯ２およびＮ（Ｒ１５）から選択され、Ｒ１５は水素または（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｒ１４は下記のものである：ハロゲノ−（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、シアノ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−４Ｃ）アルキルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−（１−４Ｃ）アルキル；
（ｙｙｙｙｙｙｙ）  Ｚは、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−［ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−［（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−アミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−［（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−アミノ、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、モルホリノ、ホモピペリジン−１−イルおよびホモピペラジン−１−イルから選択され、
Ｚ基内の任意のＣＨ２またはＣＨ３基は、場合により各ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１個以上のフルオロ置換基、またはヒドロキシ、シアノ、アミノ、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノから選択される置換基をもつことができ、
Ｚ置換基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノから選択される同一でも異なってもよい１個以上（たとえば１、２または３個）の置換基をもつことができる；
（ｚｚｚｚｚｚｚ）  Ｚは、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルコキシ、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニル、および次式の基から選択され：
Ｑ４−Ｘ５−
ここで、Ｘ５はＯであり、Ｑ４は（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−４Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−４Ｃ）アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル−（１−４Ｃ）アルキルであり、
ただし、ｍ、ｐおよびｑがすべて０である場合、Ｚはヘテロサイクリルであり、
Ｚ中のヘテロサイクリル基はいずれも、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニルおよびオキセパニルから選択され、
Ｚ基内の任意のＣＨ２またはＣＨ３基は、場合により各ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１個以上のフルオロ置換基、またはヒドロキシ、シアノ、アミノ、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノから選択される置換基をもつことができ、
Ｚ置換基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノから選択される同一でも異なってもよい１個以上（たとえば１、２または３個）の置換基をもつことができる；
（ａａａａａａａａ）  Ｚは、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−［ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−［（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−アミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−［（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルコキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルコキシから選択される；
（ｂｂｂｂｂｂｂｂ）  Ｚは、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−メトキシエトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ、Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、ジ−エチルアミノ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ、Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−エチルアミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、モルホリノ、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルから選択され、
Ｚ内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシから選択される同一でも異なってもよい１または２個の置換基をもつことができる；
（ｃｃｃｃｃｃｃｃ）  Ｚは、Ｎ−［ヒドロキシ−（２−４Ｃ）アルキル］−アミノ、Ｎ−［（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルキル］−アミノ、Ｎ−［ヒドロキシ−（２−４Ｃ）アルキル］−Ｎ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−［ヒドロキシ−（２−４Ｃ）アルキル］−アミノ、Ｎ−［（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルキル］−Ｎ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノおよびヒドロキシ−（２−４Ｃ）アルコキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルコキシから選択される；
（ｄｄｄｄｄｄｄｄ）  Ｚは、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、モルホリノ、ホモピペリジン−１−イルおよびホモピペラジン−１−イルから選択され（特に、Ｚはピロリジン−１−イル、ピペリジノ、ピペラジン−１−イルおよびモルホリノから選択される）、
Ｚ内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル、アセチル、プロピオニル、２−フルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、シアノメチル、ヒドロキシアセチル、アミノアセチル、メチルアミノアセチル、エチルアミノアセチル、ジメチルアミノアセチルおよびＮ−メチル−Ｎ−エチルアミノアセチルから選択される同一でも異なってもよい１個以上（たとえば１、２または３個）の置換基をもつことができる；
（ｅｅｅｅｅｅｅｅ）  Ｚは、ヒドロキシである；
（ｆｆｆｆｆｆｆｆ）  Ｚは、水素、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、および次式の基から選択され：
Ｑ４−Ｘ５−
ここで、Ｘ５は直接結合であるか、あるいはＯ、Ｎ（Ｒ１２）、ＳＯ２およびＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）から選択され、Ｒ１２は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ４は（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−４Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−４Ｃ）アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル−（１−４Ｃ）アルキルであり、
ただし、Ｘ５が直接結合である場合、Ｑ４はヘテロサイクリルであり、
ただし、ｍ、ｐおよびｑがすべて０である場合、Ｚはヘテロサイクリルであり、
Ｚ置換基内の任意の（２−６Ｃ）アルキレン鎖において隣接炭素原子は、場合により、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１３）、ＣＯ、−Ｃ＝Ｃ−および−Ｃ≡Ｃ−から選択される基が鎖中へ挿入されることによって分離されていてもよく、Ｒ１３は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、
Ｚ基内において、ヘテロサイクリル環内のＣＨ２基以外の任意のＣＨ２またはＣＨ３基は、場合により各ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１個以上のハロゲノもしくは（１−６Ｃ）アルキル置換基、または下記のものから選択される置換基をもつことができ：ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、
Ｚ置換基内のヘテロサイクリル基はいずれも、場合により、下記のもの：ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、メルカプト、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、および次式の基：
−Ｘ６−Ｒ１４
から選択される同一でも異なってもよい１個以上（たとえば１、２または３個）の置換基をもつことができ、
ここで、Ｘ６は直接結合であるか、あるいはＯ、ＣＯ、ＳＯ２およびＮ（Ｒ１５）から選択され、Ｒ１５は水素または（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｒ１４は下記のものであり：ハロゲノ−（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、シアノ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−４Ｃ）アルキルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、
Ｚ置換基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により、１または２個のオキソまたはチオキソ置換基をもつことができる；
（ｇｇｇｇｇｇｇｇ）  Ｚは、水素、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノおよび（１−６Ｃ）アルコキシ、ならびに次式の基から選択され：
Ｑ４−Ｘ５−
ここで、Ｘ５は直接結合であるか、あるいはＯ、Ｎ（Ｒ１２）、ＳＯ２およびＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）から選択され、Ｒ１２は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ４は（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−４Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−４Ｃ）アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル−（１−４Ｃ）アルキルであり、
ただし、Ｘ５が直接結合である場合、Ｑ４はヘテロサイクリルであり、
ただし、ｍ、ｐおよびｑがすべて０である場合、Ｚはヘテロサイクリルであり、
Ｚ中の任意のヘテロサイクリル基は、酸素、窒素および硫黄から選択される１または２個のヘテロ原子を含む、炭素結合した単環式完全飽和４、５、６または７員単環式ヘテロサイクリル基であり、
Ｚ基内において、ヘテロサイクリル環内のＣＨ２基以外の任意のＣＨ２またはＣＨ３基はいずれも、場合により各ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１個以上のハロゲノもしくは（１−６Ｃ）アルキル置換基、または下記のものから選択される置換基をもつことができ：ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、
Ｚ置換基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により、下記のもの：ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、メルカプト、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、および次式の基：
−Ｘ６−Ｒ１４
から選択される同一でも異なってもよい１個以上（たとえば１、２または３個）の置換基をもつことができ、
ここで、Ｘ６は直接結合であるか、あるいはＯ、ＣＯ、ＳＯ２およびＮ（Ｒ１５）から選択され、Ｒ１５は水素または（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｒ１４は下記のものであり：ハロゲノ−（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、シアノ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−４Ｃ）アルキルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、
Ｚ置換基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により、１または２個のオキソまたはチオキソ置換基をもつことができる；
（ｈｈｈｈｈｈｈｈ）  Ｚは、水素、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノおよび（１−６Ｃ）アルコキシ、ならびに次式の基から選択され：
Ｑ４−Ｘ５−
ここで、Ｘ５は直接結合であるか、あるいはＯおよびＮ（Ｒ１２）から選択され、Ｒ１２は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ４は（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−４Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−４Ｃ）アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル−（１−４Ｃ）アルキルであり、
ただし、Ｘ５が直接結合である場合、Ｑ４はヘテロサイクリルであり、
ただし、ｍ、ｐおよびｑがすべて０である場合、Ｚはヘテロサイクリルであり、
Ｚ中の任意のヘテロサイクリル基は、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニル、オキセパニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニルから選択され、これらのヘテロサイクリル基は、それらが結合している基に炭素結合または窒素結合することができ、
Ｚ基内において、ヘテロサイクリル環内のＣＨ２基以外の任意のＣＨ２またはＣＨ３基は、場合により各ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１個以上のハロゲノもしくは（１−６Ｃ）アルキル置換基、または下記のものから選択される置換基をもつことができ：ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、
Ｚ置換基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により、下記のもの：ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、メルカプト、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、および次式の基：
−Ｘ６−Ｒ１４
から選択される同一でも異なってもよい１個以上（たとえば１、２または３個）の置換基をもつことができ、
ここで、Ｘ６は直接結合であるか、あるいはＯ、ＣＯ、ＳＯ２およびＮ（Ｒ１５）から選択され、Ｒ１５は水素または（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｒ１４は下記のものである：ハロゲノ−（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、シアノ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−４Ｃ）アルキルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−（１−４Ｃ）アルキル；
（ｉｉｉｉｉｉｉｉ）  Ｚは、水素、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−［ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−［（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−アミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−［（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルコキシ、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、モルホリノ、ホモピペリジン−１−イル、ホモピペラジン−１−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニル、および次式の基から選択され：
Ｑ４−Ｘ５−
ここで、Ｘ５はＯおよびＮ（Ｒ１２）から選択され、Ｒ１２は水素または（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｑ４は（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−４Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−４Ｃ）アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル−（１−４Ｃ）アルキルであり、
ただし、ｍ、ｐおよびｑがすべて０である場合、Ｚはヘテロサイクリルであり、
Ｚ中の任意のヘテロサイクリル基は、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニル、オキセパニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニルから選択され、これらのヘテロサイクリル基は、それらが結合している基に炭素結合または窒素結合することができ、
Ｚ基内において、ヘテロサイクリル環内のＣＨ２基以外の任意のＣＨ２またはＣＨ３基は、場合により各ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１個以上のハロゲノもしくは（１−６Ｃ）アルキル置換基、または下記のものから選択される置換基をもつことができ：ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、
Ｚ置換基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により、下記のもの：ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、メルカプト、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、および次式の基：
−Ｘ６−Ｒ１４
から選択される同一でも異なってもよい１個以上（たとえば１、２または３個）の置換基をもつことができ、
ここで、Ｘ６は直接結合であるか、あるいはＯ、ＣＯ、ＳＯ２およびＮ（Ｒ１５）から選択され、Ｒ１５は水素または（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｒ１４は下記のものである：ハロゲノ−（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、シアノ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−４Ｃ）アルキルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−（１−４Ｃ）アルキル；
（ｊｊｊｊｊｊｊｊ）  Ｚは、水素、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−［ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−［（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−アミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−［（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルコキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルコキシから選択される；
（ｋｋｋｋｋｋｋｋ）  Ｚは、水素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−メトキシエトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ、Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、ジ−エチルアミノ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ、Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−エチルアミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、モルホリノ、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルから選択され、
Ｚ内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシから選択される同一でも異なってもよい１または２個の置換基をもつことができる；
（ｌｌｌｌｌｌｌｌ）  Ｚは、水素である；
（ｍｍｍｍｍｍｍｍ）  Ｚは、ヒドロキシである；
（ｎｎｎｎｎｎｎｎ）  Ｚは、ジメチルアミノである；
（ｏｏｏｏｏｏｏｏ）  Ｚは、前記の（ｔｔｔｔｔｔｔ）〜（ｎｎｎｎｎｎｎｎ）のいずれかに定めたものであり、
Ｘ３は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＲ８Ｒ９）−、−（ＣＲ８Ｒ９ＣＨ２）−、−（ＣＨ２ＣＲ８Ｒ９）−および（３−６Ｃ）シクロアルケニレン（たとえばシクロプロピレン、たとえば１，１−シクロプロピレン）から選択され、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ同一でも異なってもよく、水素、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−３Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキルから選択され、ただしＲ８およびＲ９が両方とも水素であることはなく、
Ｍは、ＣＯである；
（ｐｐｐｐｐｐｐｐ）  Ｚは、前記の（ｔｔｔｔｔｔｔ）〜（ｎｎｎｎｎｎｎｎ）のいずれかに定めたものであり、
Ｘ３は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＲ８Ｒ９）−、−（ＣＲ８Ｒ９ＣＨ２）−、−（ＣＨ２ＣＲ８Ｒ９）−および（３−６Ｃ）シクロアルケニレン（たとえばシクロプロピレン、たとえば１，１−シクロプロピレン）から選択され、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ同一でも異なってもよく、水素、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−３Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキルから選択され、ただしＲ８およびＲ９が両方とも水素であることはなく、
Ｍは、ＳＯ２である；
（ｑｑｑｑｑｑｑｑ）  Ｚ−Ｘ３−Ｍは、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、たとえばメチルスルホニルである；
（ｒｒｒｒｒｒｒｒ）  Ｚ−Ｘ３−Ｍは、（２−４Ｃ）アルカノイル、たとえばアセチルである；
（ｓｓｓｓｓｓｓｓ）  Ｚ−Ｘ３−Ｍは、ヒドロキシ−（２−４Ｃ）アルカノイル、たとえばヒドロキシアセチルである；
（ｔｔｔｔｔｔｔｔ）  Ｚ−Ｘ３−Ｍは、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−４Ｃ）アルカノイル、たとえば（ジメチルアミノ）アセチルである；
（ｕｕｕｕｕｕｕｕ）  Ｚ−Ｘ３−Ｍは、メチルスルホニル、アセチル、ヒドロキシアセチルおよび（ジメチルアミノ）アセチルから選択される；
（ｖｖｖｖｖｖｖｖ）  Ｚ−Ｘ３−は、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニル、オキセパニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニルおよびホモピペラジニルから選択され、これらのヘテロサイクリル基は、炭素原子により式Ｉ中のカルボニル基に結合しており、
Ｚ−Ｘ３内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシおよび（２−４Ｃ）アルカノイルから選択される同一でも異なってもよい１または２個の置換基をもつことができ、
Ｍは、ＣＯである；ならびに
（ｗｗｗｗｗｗｗｗ）  Ｚ−Ｘ３−は、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニル、オキセパニルから選択され（たとえばＺ−Ｘ３は、テトラヒドロフラン−２−イルまたはテトラヒドロピラン−２−イルから選択される）、
Ｍは、ＣＯである。
【００４１】
本発明の具体的な態様は、下記の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩である：
Ｒ１は、水素および（１−３Ｃ）アルコキシから選択され（たとえば、Ｒ１は水素またはメトキシ、特に水素である）；
Ｘ１は、直接結合またはＣＨ２であり；
Ｘ２はＯ、ＳおよびＯＣＨ２から選択され；
Ｑ２は、ヘテロアリールまたはフェニルであり、
Ｑ２は、場合により、下記のもの：ハロゲノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ホルミル、メルカプト、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、および次式の基：
−Ｘ４−Ｒ５
から選択される同一でも異なってもよい１個以上（たとえば１、２または３個）の置換基をもつことができ、
ここで、Ｘ４は直接結合であるか、あるいはＯ、ＣＯおよびＮ（Ｒ６）から選択され、Ｒ６は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｒ５は下記のものであり：ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、スルファモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイル−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ−（１−６Ｃ）アルキルまたは（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルキル、
Ｑ２内の任意のＣＨ２またはＣＨ３基は、場合により各ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１個以上（たとえば１、２または３個）のハロゲノもしくは（１−６Ｃ）アルキル置換基、またはヒドロキシ、シアノ、アミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−４Ｃ）アルキルアミノ］から選択される置換基をもつことができ；
Ｍは、ＣＯであり；
Ｒ２、Ｙ、Ｑ１、Ｘ３、ａおよびＺは前記に定めたものである。
【００４２】
この態様において、Ｑ２の具体的な意味は５または６員ヘテロアリール環であり、１個の窒素ヘテロ原子、ならびに場合によりさらにＯ、ＳおよびＮから選択される１個のヘテロ原子を含み、Ｑ２は場合により前記に定めた１個以上の置換基をもつことができる。
【００４３】
この態様において、Ｘ２の具体的な意味はＯＣＨ２である。
この態様において、ａの具体的な意味は０または１、特に０である。
この態様において、Ｚは好ましくは水素ではない。
【００４４】
本発明の他の態様は、下記の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩である：
Ｒ１は、水素および（１−３Ｃ）アルコキシから選択され（たとえば、Ｒ１は水素またはメトキシ、特に水素である）；
Ｙは、ハロゲノ（特にクロロ）、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシおよび（２−４Ｃ）アルキニルから選択され；
ａは、０または１であり；
Ｒ２は、ハロゲノであり；
Ｘ２は、Ｏ、ＳおよびＯＣＨ２から選択され；
Ｑ２は、フェニル、ならびに５または６員ヘテロアリール環であって１個の窒素ヘテロ原子ならびに場合によりさらにＯ、ＳおよびＮから選択される１個のヘテロ原子を含むものから選択され、
Ｑ２は、場合により、下記のものから選択される同一でも異なってもよい１個以上（たとえば１、２または３個）の置換基をもつことができる：ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、（２−４Ｃ）アルカノイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−４Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−４Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル−（２−４Ｃ）アルカノイルアミノ、ハロゲノ−（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、シアノ−（１−４Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−４Ｃ）アルキルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−（１−４Ｃ）アルキル；
Ｘ１は、直接結合またはＣＨ２であり；
Ｑ１は、ピロリジニルおよびピペリジニルから選択され、
Ｑ１は、場合により、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシから選択される同一でも異なってもよい１または２個の置換基をもつことができ、
Ｑ１は、場合によりオキソ置換基をもつことができ、
Ｑ１は、環炭素により基Ｘ１に結合しており；
Ｍは、ＣＯであり；
Ｘ３は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＲ８Ｒ９）−、−（ＣＲ８Ｒ９ＣＨ２）−、−（ＣＨ２ＣＲ８Ｒ９）−および（３−６Ｃ）シクロアルケニレン（たとえばシクロプロピレン、たとえばシクロプロピリデン）から選択され、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ同一でも異なってもよく、水素、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−３Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキルから選択され、ただしＲ８およびＲ９が両方とも水素であることはなく；
Ｚは、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−［ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−［（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−アミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−［（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルコキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルコキシから選択される。
【００４５】
この態様において、Ｘ１の具体的な意味はＣＨ２であり、Ｑ１は、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イルおよびピペリジン−４−イルから選択される。さらに具体的には、この態様においてＸ１はＣＨ２であり；Ｑ１はピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イルおよびピペリジン−４−イルから選択され；Ｚ−Ｘ３はヒドロキシメチル、アミノメチル、（１−４Ｃ）アルキルアミノメチルおよびジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノメチルから選択される（より具体的にはＺ−Ｘ３はヒドロキシメチルまたはジ−メチルアミノメチル、さらにより具体的にはＺ−Ｘ３はヒドロキシメチルである）。
【００４６】
この態様において、Ｑ２の具体的な意味はピリジル、ピラジニル、１，３−チアゾリルまたはイソオキサゾリルであり、より具体的にはＱ２は２−ピリジルおよび２−ピラジニルから選択され、
Ｑ２は、場合によりこの態様について前記に定めた１個以上の置換基をもつことができる。
【００４７】
本発明の他の態様は、下記の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩である：
Ｒ１は、水素および（１−３Ｃ）アルコキシから選択され（たとえば、Ｒ１は水素またはメトキシ、特に水素である）；
Ｙは、水素、ハロゲノおよび（１−４Ｃ）アルコキシから選択され；
ａは、０または１であり；
Ｒ２は、ハロゲノであり；
Ｘ２は、ＯＣＨ２であり；
Ｑ２は、フェニルであり、場合により１または２個のハロゲノ（特にフルオロ）置換基をもつことができ；
Ｘ１は、直接結合またはＣＨ２であり；
Ｑ１は、ピロリジニルおよびピペリジニルから選択され、
Ｑ１は、場合により、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシから選択される同一でも異なってもよい１または２個の置換基をもつことができ、
Ｑ１は、場合によりオキソ置換基をもつことができ、
Ｑ１は、環炭素により基Ｘ１に結合しており；
Ｍは、ＣＯであり；
Ｘ３は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＲ８Ｒ９）−、−（ＣＲ８Ｒ９ＣＨ２）−、−（ＣＨ２ＣＲ８Ｒ９）−および（３−６Ｃ）シクロアルケニレン（たとえばシクロプロピレン、たとえばシクロプロピリデン）から選択され、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ同一でも異なってもよく、水素、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−３Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキルから選択され、ただしＲ８およびＲ９が両方とも水素であることはなく；
Ｚは、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−［ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−［（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−アミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−［（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルコキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルコキシから選択される。
【００４８】
この態様において、Ｘ１の具体的な意味はＣＨ２であり、Ｑ１は、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イルおよびピペリジン−４−イルから選択される。さらに具体的には、この態様においてＸ１はＣＨ２であり；Ｑ１はピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イルおよびピペリジン−４−イルから選択され；Ｚ−Ｘ３はヒドロキシメチル、アミノメチル、（１−４Ｃ）アルキルアミノメチルおよびジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノメチルから選択される（より具体的にはＺ−Ｘ３はヒドロキシメチルまたはジ−メチルアミノメチル、さらにより具体的にはＺ−Ｘ３はヒドロキシメチルである）。
【００４９】
この態様において、Ｑ２の具体的な意味はフルオロおよびクロロから選択される同一でも異なってもよい１または２個の置換基で置換されたフェニルであり、たとえばＱ２は３−フルオロフェニルであり；ａは０であり；Ｙは水素、クロロおよびメトキシから選択される（特にＹはメトキシである）。
【００５０】
本発明の他の態様は、下記の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩である：
Ｒ１は、水素および（１−３Ｃ）アルコキシから選択され（たとえば、Ｒ１は水素またはメトキシ、特に水素である）；
Ｙは、ハロゲノ（特にクロロ）から選択され；
ａは、０または１であり；
Ｒ２は、ハロゲノであり；
Ｘ２は、ＯＣＨ２であり；
Ｑ２は２−ピリジルおよび２−ピラジニルから選択され、これらは場合により、（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシおよびハロゲノ（特にフルオロ）から選択される同一でも異なってもよい１または２個の置換基をもつことができ；
Ｘ１は、直接結合またはＣＨ２であり；
Ｑ１は、ピロリジニルおよびピペリジニルから選択され、
Ｑ１は、場合により、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシから選択される同一でも異なってもよい１または２個の置換基をもつことができ、
Ｑ１は、場合によりオキソ置換基をもつことができ、
Ｑ１は、環炭素により基Ｘ１に結合しており；
Ｍは、ＣＯであり；
Ｘ３は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＲ８Ｒ９）−、−（ＣＲ８Ｒ９ＣＨ２）−、−（ＣＨ２ＣＲ８Ｒ９）−および（３−６Ｃ）シクロアルケニレン（たとえばシクロプロピレン、たとえばシクロプロピリデン）から選択され、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ同一でも異なってもよく、水素、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−３Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキルから選択され、ただしＲ８およびＲ９が両方とも水素であることはなく；
Ｚは、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−［ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−［（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−アミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−［（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルコキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルコキシから選択される。
【００５１】
この態様において、Ｘ１の具体的な意味はＣＨ２であり、Ｑ１は、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イルおよびピペリジン−４−イルから選択される。さらに具体的には、この態様においてＸ１はＣＨ２であり；Ｑ１はピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イルおよびピペリジン−４−イルから選択され；Ｚ−Ｘ３はヒドロキシメチル、アミノメチル、（１−４Ｃ）アルキルアミノメチルおよびジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノメチルから選択される（より具体的にはＺ−Ｘ３はヒドロキシメチルまたはジ−メチルアミノメチル、さらにより具体的にはＺ−Ｘ３はヒドロキシメチルである）。
【００５２】
この態様において、Ｑ２の具体的な意味は２−ピリジルまたは２−ピラジニルであり；ａは０であり；Ｙはクロロである。
式Ｉの化合物の他の態様は、式ＩＡのキナゾリン誘導体：
【００５３】
【化３】
2007505873.tif 000005
【００５４】
またはその医薬的に許容できる塩である：
式中：
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（３−７Ｃ）シクロアルキル−オキシおよび（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルコキシから選択され、
Ｒ１置換基内の任意の（２−６Ｃ）アルキレン鎖において隣接炭素原子は、場合により、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ３）、ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ３）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）およびＮ（Ｒ３）ＳＯ２から選択される基が鎖中へ挿入されることによって分離されていてもよく、Ｒ３は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、
Ｒ１置換基内の任意のＣＨ２またはＣＨ３基は、場合により各ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１個以上のハロゲノもしくは（１−６Ｃ）アルキル置換基、または下記のものから選択される置換基をもつことができ：ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、オキソ、チオキソ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ；
Ｙは、水素、ハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルケニルおよび（２−４Ｃ）アルキニルから選択され；
ａは、０、１、２、３または４であり；
各Ｒ２は、同一でも異なってもよく、ハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルケニルおよび（２−４Ｃ）アルキニルから選択され；
Ｘ２は、直接結合であるか、あるいはＯ、Ｓ、ＯＣ（Ｒ４）２、ＳＣ（Ｒ４）２、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ４）、ＣＯおよびＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｒ４）２から選択され、各Ｒ４は同一でも異なってもよく、水素または（１−６Ｃ）アルキルから選択され、Ｑ２はアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｑ２は、場合により、下記のもの：ハロゲノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ホルミル、メルカプト、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、および次式の基：
−Ｘ４−Ｒ５
から選択される同一でも異なってもよい１個以上（たとえば１、２または３個）の置換基をもつことができ、
ここで、Ｘ４は直接結合であるか、あるいはＯ、ＣＯおよびＮ（Ｒ６）から選択され、Ｒ６は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｒ５は下記のものであり：ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、スルファモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイル−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ−（１−６Ｃ）アルキルまたは（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルキル、
−Ｘ２−Ｑ２内の任意のＣＨ２またはＣＨ３基は、場合により各ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１個以上（たとえば１、２または３個）のハロゲノもしくは（１−６Ｃ）アルキル置換基、またはヒドロキシ、シアノ、アミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−４Ｃ）アルキルアミノ］から選択される置換基をもつことができ；
Ｍは、ＣＯおよびＳＯ２から選択され；
Ｘ３は、次式の基であり：
−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−（Ｑ３）ｍ−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｑ−
ここで、ｍは０または１であり、ｐは０、１、２、３または４であり、ｑは０、１、２、３または４であり、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ同一でも異なってもよく、水素および（１−６Ｃ）アルキルから選択され、
Ｑ３は、（３−７Ｃ）シクロアルキレンおよび（３−７Ｃ）シクロアルケニレンから選択され；
Ｚは、水素、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、および次式の基から選択され：
Ｑ４−Ｘ５−
ここで、Ｘ５は直接結合であるか、あるいはＯ、Ｎ（Ｒ１２）、ＳＯ２およびＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）から選択され、Ｒ１２は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ４は（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−４Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−４Ｃ）アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル−（１−４Ｃ）アルキルであり、
ただし、Ｘ５が直接結合である場合、Ｑ４はヘテロサイクリルであり、
ただし、ｍ、ｐおよびｑがすべて０である場合、Ｚはヘテロサイクリルであり、
Ｚ置換基内の任意の（２−６Ｃ）アルキレン鎖において隣接炭素原子は、場合により、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１３）、ＣＯ、−Ｃ＝Ｃ−および−Ｃ≡Ｃ−から選択される基が鎖中へ挿入されることによって分離されていてもよく、Ｒ１３は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、
Ｚ、Ｘ１またはＸ３基内において、ヘテロサイクリル環内のＣＨ２基以外の任意のＣＨ２またはＣＨ３基は、場合により各ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１個以上のハロゲノもしくは（１−６Ｃ）アルキル置換基、または下記のものから選択される置換基をもつことができ：ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、
Ｑ１により表わされる任意のヘテロサイクリル基またはＺ置換基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により、下記のもの：ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、メルカプト、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、および次式の基：
−Ｘ６−Ｒ１４
から選択される同一でも異なってもよい１個以上（たとえば１、２または３個）の置換基をもつことができ、
ここで、Ｘ６は直接結合であるか、あるいはＯ、ＣＯ、ＳＯ２およびＮ（Ｒ１５）から選択され、Ｒ１５は水素または（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｒ１４は下記のものであり：ハロゲノ−（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、シアノ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−４Ｃ）アルキルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、
Ｑ１により表わされる任意のヘテロサイクリル基またはＺ置換基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により、１または２個のオキソまたはチオキソ置換基をもつことができる。
【００５５】
この態様において、Ｒ１の具体的な意味は、水素、ヒドロキシまたは（１−６Ｃ）アルコキシ、より具体的には水素または（１−３Ｃ）アルコキシ（たとえばメトキシ）である。
【００５６】
この態様において、Ｙの具体的な意味は、水素、ハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシまたは（２−４Ｃ）アルキニルである。より具体的には、Ｙは水素、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシおよびエチニルから選択される。
【００５７】
この態様において、ａの具体的な意味は０または１、より具体的には０である。
この態様において、Ｘ２の具体的な意味はＯ、ＳまたはＯＣ（Ｒ４）２であり、各Ｒ４は独立して水素または（１−４Ｃ）アルキルである。より具体的にはＸ２はＯ、ＳまたはＯＣＨ２から選択される。
【００５８】
この態様において、Ｑ２の具体的な意味は（場合により置換された）フェニルまたは５もしくは６員単環式ヘテロアリール環であり、この環は１個の窒素ヘテロ原子、ならびに場合によりさらに独立して酸素、窒素および硫黄から選択される１または２個（特に１個）のヘテロ原子を含む。より具体的には、Ｑ２はフェニル、ピリジル、ピラジニル、１，３−チアゾリルおよび１Ｈ−イミダゾリル（たとえば２−ピリジル、６−メチル−ピリド−３−イル、３−フルオロフェニル、２−ピラジニル、１，３−チアゾール−２−イルおよび１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）から選択される。
【００５９】
この態様において、Ｘ３の具体的な意味は式−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−の基であり、ｐは０、１または２であり、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ同一でも異なってもよく、水素および（１−４Ｃ）アルキルから選択される。たとえばＸ３の具体的な意味は−ＣＨ２−である。
【００６０】
この態様において、Ｚの具体的な意味は、水素、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノまたはジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノである。より具体的には、Ｚは水素、ヒドロキシおよびジメチルアミノから選択される。
【００６１】
式Ｉの化合物の他の態様は、式ＩＢのキナゾリン誘導体：
【００６２】
【化４】
2007505873.tif 000006
【００６３】
またはその医薬的に許容できる塩である：
式中：
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（３−７Ｃ）シクロアルキル−オキシおよび（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルコキシから選択され、
Ｒ１置換基内の任意の（２−６Ｃ）アルキレン鎖において隣接炭素原子は、場合により、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ３）、ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ３）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）およびＮ（Ｒ３）ＳＯ２から選択される基が鎖中へ挿入されることによって分離されていてもよく、Ｒ３は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、
Ｒ１置換基内の任意のＣＨ２またはＣＨ３基は、場合により各ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１個以上のハロゲノもしくは（１−６Ｃ）アルキル置換基、または下記のものから選択される置換基をもつことができ：ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、オキソ、チオキソ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ；
Ｙは、水素、ハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルケニルおよび（２−４Ｃ）アルキニルから選択され；
ａは、０、１、２、３または４であり；
各Ｒ２は、同一でも異なってもよく、ハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルケニルおよび（２−４Ｃ）アルキニルから選択され；
Ｘ２は、直接結合であるか、あるいはＯ、Ｓ、ＯＣ（Ｒ４）２、ＳＣ（Ｒ４）２、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ４）、ＣＯおよびＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｒ４）２から選択され、各Ｒ４は同一でも異なってもよく、水素または（１−６Ｃ）アルキルから選択され、Ｑ２はアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｑ２は、場合により、下記のもの：ハロゲノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ホルミル、メルカプト、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、および次式の基：
−Ｘ４−Ｒ５
から選択される同一でも異なってもよい１個以上（たとえば１、２または３個）の置換基をもつことができ、
ここで、Ｘ４は直接結合であるか、あるいはＯ、ＣＯおよびＮ（Ｒ６）から選択され、Ｒ６は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｒ５は下記のものであり：ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、スルファモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイル−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ−（１−６Ｃ）アルキルまたは（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルキル、
−Ｘ２−Ｑ２内の任意のＣＨ２またはＣＨ３基は、場合により各ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１個以上（たとえば１、２または３個）のハロゲノもしくは（１−６Ｃ）アルキル置換基、またはヒドロキシ、シアノ、アミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−４Ｃ）アルキルアミノ］から選択される置換基をもつことができ；
Ｍは、ＣＯおよびＳＯ２から選択され；
Ｘ３は、次式の基であり：
−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−（Ｑ３）ｍ−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｑ−
ここで、ｍは０または１であり、ｐは０、１、２、３または４であり、ｑは０、１、２、３または４であり、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ同一でも異なってもよく、水素および（１−６Ｃ）アルキルから選択され、
Ｑ３は、（３−７Ｃ）シクロアルキレンおよび（３−７Ｃ）シクロアルケニレンから選択され；
Ｚは、水素、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、および次式の基から選択され：
Ｑ４−Ｘ５−
ここで、Ｘ５は直接結合であるか、あるいはＯ、Ｎ（Ｒ１２）、ＳＯ２およびＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）から選択され、Ｒ１２は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ４は（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−４Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−４Ｃ）アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル−（１−４Ｃ）アルキルであり、
ただし、Ｘ５が直接結合である場合、Ｑ４はヘテロサイクリルであり、
ただし、ｍ、ｐおよびｑがすべて０である場合、Ｚはヘテロサイクリルであり、
Ｚ置換基内の任意の（２−６Ｃ）アルキレン鎖において隣接炭素原子は、場合により、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１３）、ＣＯ、−Ｃ＝Ｃ−および−Ｃ≡Ｃ−から選択される基が鎖中へ挿入されることによって分離されていてもよく、Ｒ１３は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、
Ｚ、Ｘ１またはＸ３基内において、ヘテロサイクリル環内のＣＨ２基以外の任意のＣＨ２またはＣＨ３基は、場合により各ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１個以上のハロゲノもしくは（１−６Ｃ）アルキル置換基、または下記のものから選択される置換基をもつことができ：ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、
Ｑ１により表わされるヘテロサイクリル基またはＺ置換基内のヘテロサイクリル基はいずれも、場合により、下記のもの：ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、メルカプト、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、および次式の基：
−Ｘ６−Ｒ１４
から選択される同一でも異なってもよい１個以上（たとえば１、２または３個）の置換基をもつことができ、
ここで、Ｘ６は直接結合であるか、あるいはＯ、ＣＯ、ＳＯ２およびＮ（Ｒ１５）から選択され、Ｒ１５は水素または（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｒ１４は下記のものであり：ハロゲノ−（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、シアノ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−４Ｃ）アルキルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、
Ｑ１により表わされる任意のヘテロサイクリル基またはＺ置換基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により、１または２個のオキソまたはチオキソ置換基をもつことができる。
【００６４】
この態様において、Ｒ１の具体的な意味は、水素、ヒドロキシまたは（１−６Ｃ）アルコキシ、より具体的には水素である。
この態様において、Ｙの具体的な意味は、水素、ハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシまたは（２−４Ｃ）アルキニルである。より具体的には、Ｙはハロゲノ、たとえばクロロから選択される。
【００６５】
この態様において、ａの具体的な意味は０である。
この態様において、Ｘ２の具体的な意味はＯ、ＳまたはＯＣ（Ｒ４）２であり、各Ｒ４は独立して水素または（１−４Ｃ）アルキルである。より具体的には、Ｘ２はＯＣ（Ｒ４）２から選択され、各Ｒ４は独立して水素または（１−２Ｃ）アルキルであり、たとえばＸ２はＯＣＨ２である。
【００６６】
この態様において、Ｑ２の具体的な意味は、場合により置換された５または６員単環式ヘテロアリール環であり、この環は１個の窒素ヘテロ原子、ならびに場合によりさらに独立して酸素、窒素および硫黄から選択される１または２個（特に１個）のヘテロ原子を含む。より具体的には、Ｑ２はピリジル、ピラジニル、１，３−チアゾリルおよび１Ｈ−イミダゾリル（たとえば２−ピリジル、６−メチル−ピリド−３−イル、３−フルオロフェニル、２−ピラジニル、１，３−チアゾール−２−イルおよび１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、特に２−ピリジル）から選択される。
【００６７】
この態様において、Ｍの具体的な意味はＣＯである。
この態様において、Ｘ３の具体的な意味は式−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−の基であり、ｐは０、１または２であり、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ同一でも異なってもよく、水素および（１−４Ｃ）アルキルから選択される。たとえばＸ３の具体的な意味は−ＣＨ２−である。
【００６８】
この態様において、Ｚの具体的な意味は、水素、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノまたはジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノである。より具体的には、Ｚはヒドロキシおよびジメチルアミノから選択される。
【００６９】
式Ｉの化合物の他の態様は、式ＩＣのキナゾリン誘導体：
【００７０】
【化５】
2007505873.tif 000007
【００７１】
またはその医薬的に許容できる塩である：
式中：
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（３−７Ｃ）シクロアルキル−オキシおよび（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルコキシから選択され、
Ｒ１置換基内の任意の（２−６Ｃ）アルキレン鎖において隣接炭素原子は、場合により、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ３）、ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ３）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）およびＮ（Ｒ３）ＳＯ２から選択される基が鎖中へ挿入されることによって分離されていてもよく、Ｒ３は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、
Ｒ１置換基内の任意のＣＨ２またはＣＨ３基は、場合により各ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１個以上のハロゲノもしくは（１−６Ｃ）アルキル置換基、または下記のものから選択される置換基をもつことができ：ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、オキソ、チオキソ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ；
Ｙは、水素、ハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルケニルおよび（２−４Ｃ）アルキニルから選択され；
ａは、０、１、２、３または４であり；
各Ｒ２は、同一でも異なってもよく、ハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルケニルおよび（２−４Ｃ）アルキニルから選択され；
Ｘ２は、直接結合であるか、あるいはＯ、Ｓ、ＯＣ（Ｒ４）２、ＳＣ（Ｒ４）２、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ４）、ＣＯおよびＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｒ４）２から選択され、各Ｒ４は同一でも異なってもよく、水素または（１−６Ｃ）アルキルから選択され、Ｑ２はアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｑ２は、場合により、下記のもの：ハロゲノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ホルミル、メルカプト、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、および次式の基：
−Ｘ４−Ｒ５
から選択される同一でも異なってもよい１個以上（たとえば１、２または３個）の置換基をもつことができ、
ここで、Ｘ４は直接結合であるか、あるいはＯ、ＣＯおよびＮ（Ｒ６）から選択され、Ｒ６は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｒ５は下記のものであり：ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、スルファモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイル−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ−（１−６Ｃ）アルキルまたは（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルキル、
−Ｘ２−Ｑ２内の任意のＣＨ２またはＣＨ３基は、場合により各ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１個以上（たとえば１、２または３個）のハロゲノもしくは（１−６Ｃ）アルキル置換基、またはヒドロキシ、シアノ、アミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−４Ｃ）アルキルアミノ］から選択される置換基をもつことができ；
Ｍは、ＣＯおよびＳＯ２から選択され；
Ｘ３は、次式の基であり：
−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−（Ｑ３）ｍ−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｑ−
ここで、ｍは０または１であり、ｐは０、１、２、３または４であり、ｑは０、１、２、３または４であり、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ同一でも異なってもよく、水素および（１−６Ｃ）アルキルから選択され、
Ｑ３は、（３−７Ｃ）シクロアルキレンおよび（３−７Ｃ）シクロアルケニレンから選択され；
Ｚは、水素、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、および次式の基から選択され：
Ｑ４−Ｘ５−
ここで、Ｘ５は直接結合であるか、あるいはＯ、Ｎ（Ｒ１２）、ＳＯ２およびＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）から選択され、Ｒ１２は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ４は（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−４Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−４Ｃ）アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル−（１−４Ｃ）アルキルであり、
ただし、Ｘ５が直接結合である場合、Ｑ４はヘテロサイクリルであり、
ただし、ｍ、ｐおよびｑがすべて０である場合、Ｚはヘテロサイクリルであり、
Ｚ置換基内の任意の（２−６Ｃ）アルキレン鎖において隣接炭素原子は、場合により、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１３）、ＣＯ、−Ｃ＝Ｃ−および−Ｃ≡Ｃ−から選択される基が鎖中へ挿入されることによって分離されていてもよく、Ｒ１３は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、
Ｚ、Ｘ１またはＸ３基内において、ヘテロサイクリル環内のＣＨ２基以外の任意のＣＨ２またはＣＨ３基は、場合により各ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１個以上のハロゲノもしくは（１−６Ｃ）アルキル置換基、または下記のものから選択される置換基をもつことができ：ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、
Ｑ１により表わされる任意のヘテロサイクリル基またはＺ置換基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により、下記のもの：ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、メルカプト、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、および次式の基：
−Ｘ６−Ｒ１４
から選択される同一でも異なってもよい１個以上（たとえば１、２または３個）の置換基をもつことができ、
ここで、Ｘ６は直接結合であるか、あるいはＯ、ＣＯ、ＳＯ２およびＮ（Ｒ１５）から選択され、Ｒ１５は水素または（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｒ１４は下記のものであり：ハロゲノ−（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、シアノ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−４Ｃ）アルキルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、
Ｑ１により表わされる任意のヘテロサイクリル基またはＺ置換基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により、１または２個のオキソまたはチオキソ置換基をもつことができる。
【００７２】
この態様において、Ｒ１の具体的な意味は、水素、ヒドロキシまたは（１−６Ｃ）アルコキシ、より具体的には水素である。
この態様において、Ｙの具体的な意味は、ハロゲノ、たとえばクロロである。
【００７３】
この態様において、ａの具体的な意味は０である。
この態様において、Ｘ２の具体的な意味はＯＣ（Ｒ４）２であり、各Ｒ４は独立して水素または（１−４Ｃ）アルキルである。より具体的には、Ｘ２はＯＣＨ２である。
【００７４】
この態様において、Ｑ２の具体的な意味は、場合により置換された５または６員単環式ヘテロアリール環であり、この環は１個の窒素ヘテロ原子、ならびに場合によりさらに独立して酸素、窒素および硫黄から選択される１または２個（特に１個）のヘテロ原子を含む。より具体的には、Ｑ２はピリジル、ピラジニル、１，３−チアゾリルおよび１Ｈ−イミダゾリル（たとえば２−ピリジル、６−メチル−ピリド−３−イル、３−フルオロフェニル、２−ピラジニル、１，３−チアゾール−２−イルおよび１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、特に２−ピリジル）から選択される。
【００７５】
この態様において、Ｍの具体的な意味はＣＯである。
この態様において、Ｘ３の具体的な意味は式−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−の基であり、ｐは０、１または２であり、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ同一でも異なってもよく、水素および（１−４Ｃ）アルキルから選択される。たとえばＸ３の具体的な意味は−ＣＨ２−である。
【００７６】
この態様において、Ｚの具体的な意味は、水素、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノまたはジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノである。より具体的には、Ｚはヒドロキシおよびジメチルアミノから選択される。
【００７７】
式Ｉの化合物の他の態様は、式ＩＤのキナゾリン誘導体：
【００７８】
【化６】
2007505873.tif 000008
【００７９】
またはその医薬的に許容できる塩である：
式中：
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（３−７Ｃ）シクロアルキル−オキシおよび（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルコキシから選択され、
Ｒ１置換基内の任意の（２−６Ｃ）アルキレン鎖において隣接炭素原子は、場合により、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ３）、ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ３）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）およびＮ（Ｒ３）ＳＯ２から選択される基が鎖中へ挿入されることによって分離されていてもよく、Ｒ３は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、
Ｒ１置換基内の任意のＣＨ２またはＣＨ３基は、場合により各ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１個以上のハロゲノもしくは（１−６Ｃ）アルキル置換基、または下記のものから選択される置換基をもつことができ：ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、オキソ、チオキソ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ；
Ｙは、水素、ハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルケニルおよび（２−４Ｃ）アルキニルから選択され；
ａは、０、１、２、３または４であり；
各Ｒ２は、同一でも異なってもよく、ハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルケニルおよび（２−４Ｃ）アルキニルから選択され；
Ｘ２は、直接結合であるか、あるいはＯ、Ｓ、ＯＣ（Ｒ４）２、ＳＣ（Ｒ４）２、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ４）、ＣＯおよびＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｒ４）２から選択され、各Ｒ４は同一でも異なってもよく、水素または（１−６Ｃ）アルキルから選択され、Ｑ２はアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｑ２は、場合により、下記のもの：ハロゲノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ホルミル、メルカプト、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、および次式の基：
−Ｘ４−Ｒ５
から選択される同一でも異なってもよい１個以上（たとえば１、２または３個）の置換基をもつことができ、
ここで、Ｘ４は直接結合であるか、あるいはＯ、ＣＯおよびＮ（Ｒ６）から選択され、Ｒ６は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｒ５は下記のものであり：ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、スルファモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイル−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ−（１−６Ｃ）アルキルまたは（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルキル、
−Ｘ２−Ｑ２内の任意のＣＨ２またはＣＨ３基は、場合により各ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１個以上（たとえば１、２または３個）のハロゲノもしくは（１−６Ｃ）アルキル置換基、またはヒドロキシ、シアノ、アミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−４Ｃ）アルキルアミノ］から選択される置換基をもつことができ；
Ｍは、ＣＯおよびＳＯ２から選択され；
Ｘ３は、次式の基であり：
−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−（Ｑ３）ｍ−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｑ−
ここで、ｍは０または１であり、ｐは０、１、２、３または４であり、ｑは０、１、２、３または４であり、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ同一でも異なってもよく、水素および（１−６Ｃ）アルキルから選択され、
Ｑ３は、（３−７Ｃ）シクロアルキレンおよび（３−７Ｃ）シクロアルケニレンから選択され；
Ｚは、水素、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、および次式の基から選択され：
Ｑ４−Ｘ５−
ここで、Ｘ５は直接結合であるか、あるいはＯ、Ｎ（Ｒ１２）、ＳＯ２およびＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）から選択され、Ｒ１２は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ４は（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−４Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−４Ｃ）アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル−（１−４Ｃ）アルキルであり、
ただし、Ｘ５が直接結合である場合、Ｑ４はヘテロサイクリルであり、
ただし、ｍ、ｐおよびｑがすべて０である場合、Ｚはヘテロサイクリルであり、
Ｚ置換基内の任意の（２−６Ｃ）アルキレン鎖において隣接炭素原子は、場合により、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１３）、ＣＯ、−Ｃ＝Ｃ−および−Ｃ≡Ｃ−から選択される基が鎖中へ挿入されることによって分離されていてもよく、Ｒ１３は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、
Ｚ、Ｘ１またはＸ３基内において、ヘテロサイクリル環内のＣＨ２基以外の任意のＣＨ２またはＣＨ３基は、場合により各ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１個以上のハロゲノもしくは（１−６Ｃ）アルキル置換基、または下記のものから選択される置換基をもつことができ：ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、
Ｑ１により表わされる任意のヘテロサイクリル基またはＺ置換基内の任意のヘテロサイクリル基はいずれも、場合により、下記のもの：ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、メルカプト、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、および次式の基：
−Ｘ６−Ｒ１４
から選択される同一でも異なってもよい１個以上（たとえば１、２または３個）の置換基をもつことができ、
ここで、Ｘ６は直接結合であるか、あるいはＯ、ＣＯ、ＳＯ２およびＮ（Ｒ１５）から選択され、Ｒ１５は水素または（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｒ１４は下記のものであり：ハロゲノ−（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、シアノ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−４Ｃ）アルキルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、
Ｑ１により表わされる任意のヘテロサイクリル基またはＺ置換基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により、１または２個のオキソまたはチオキソ置換基をもつことができる。
【００８０】
この態様において、Ｒ１の具体的な意味は、水素、ヒドロキシまたは（１−６Ｃ）アルコキシ、より具体的には水素である。
この態様において、Ｙの具体的な意味は、ハロゲノ、たとえばクロロである。
【００８１】
この態様において、ａの具体的な意味は０である。
この態様において、Ｘ２の具体的な意味はＯＣ（Ｒ４）２であり、各Ｒ４は独立して水素または（１−４Ｃ）アルキルである。より具体的には、Ｘ２はＯＣＨ２である。
【００８２】
この態様において、Ｑ２の具体的な意味は、場合により置換された５または６員単環式ヘテロアリール環であり、この環は１個の窒素ヘテロ原子、ならびに場合によりさらに独立して酸素、窒素および硫黄から選択される１または２個（特に１個）のヘテロ原子を含む。より具体的には、Ｑ２はピリジル、ピラジニル、１，３−チアゾリルおよび１Ｈ−イミダゾリル（たとえば２−ピリジル、６−メチル−ピリド−３−イル、３−フルオロフェニル、２−ピラジニル、１，３−チアゾール−２−イルおよび１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、特に２−ピリジル）から選択される。
【００８３】
この態様において、Ｘ３の具体的な意味は式−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−の基であり、ｐは０、１または２であり、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ同一でも異なってもよく、水素および（１−４Ｃ）アルキルから選択される。たとえばＸ３の具体的な意味は−ＣＨ２−である。
【００８４】
この態様において、Ｚの具体的な意味は、水素、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノまたはジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノである。より具体的には、Ｚは水素およびヒドロキシから選択される。
【００８５】
式Ｉの化合物の他の態様は、式ＩＥのキナゾリン誘導体：
【００８６】
【化７】
2007505873.tif 000009
【００８７】
またはその医薬的に許容できる塩である：
式中：
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（３−７Ｃ）シクロアルキル−オキシおよび（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルコキシから選択され、
Ｒ１置換基内の任意の（２−６Ｃ）アルキレン鎖において隣接炭素原子は、場合により、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ３）、ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ３）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）およびＮ（Ｒ３）ＳＯ２から選択される基が鎖中へ挿入されることによって分離されていてもよく、Ｒ３は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、
Ｒ１置換基内の任意のＣＨ２またはＣＨ３基は、場合により各ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１個以上のハロゲノもしくは（１−６Ｃ）アルキル置換基、または下記のものから選択される置換基をもつことができ：ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、オキソ、チオキソ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ；
Ｙは、水素、ハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルケニルおよび（２−４Ｃ）アルキニルから選択され；
ａは、０、１、２、３または４であり；
各Ｒ２は、同一でも異なってもよく、ハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルケニルおよび（２−４Ｃ）アルキニルから選択され；
Ｘ２は、直接結合であるか、あるいはＯ、Ｓ、ＯＣ（Ｒ４）２、ＳＣ（Ｒ４）２、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ４）、ＣＯおよびＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｒ４）２から選択され、各Ｒ４は同一でも異なってもよく、水素または（１−６Ｃ）アルキルから選択され、Ｑ２はアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｑ２は、場合により、下記のもの：ハロゲノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ホルミル、メルカプト、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、および次式の基：
−Ｘ４−Ｒ５
から選択される同一でも異なってもよい１個以上（たとえば１、２または３個）の置換基をもつことができ、
ここで、Ｘ４は直接結合であるか、あるいはＯ、ＣＯおよびＮ（Ｒ６）から選択され、Ｒ６は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｒ５は下記のものであり：ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、スルファモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイル−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ−（１−６Ｃ）アルキルまたは（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルキル、
−Ｘ２−Ｑ２内の任意のＣＨ２またはＣＨ３基は、場合により各ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１個以上（たとえば１、２または３個）のハロゲノもしくは（１−６Ｃ）アルキル置換基、またはヒドロキシ、シアノ、アミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−４Ｃ）アルキルアミノ］から選択される置換基をもつことができ；
Ｍは、ＣＯおよびＳＯ２から選択され；
Ｘ３は、次式の基であり：
−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−（Ｑ３）ｍ−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｑ−
ここで、ｍは０または１であり、ｐは０、１、２、３または４であり、ｑは０、１、２、３または４であり、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ同一でも異なってもよく、水素および（１−６Ｃ）アルキルから選択され、
Ｑ３は、（３−７Ｃ）シクロアルキレンおよび（３−７Ｃ）シクロアルケニレンから選択され；
Ｚは、水素、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、および次式の基から選択され：
Ｑ４−Ｘ５−
ここで、Ｘ５は直接結合であるか、あるいはＯ、Ｎ（Ｒ１２）、ＳＯ２およびＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）から選択され、Ｒ１２は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ４は（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−４Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−４Ｃ）アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル−（１−４Ｃ）アルキルであり、
ただし、Ｘ５が直接結合である場合、Ｑ４はヘテロサイクリルであり、
ただし、ｍ、ｐおよびｑがすべて０である場合、Ｚはヘテロサイクリルであり、
Ｚ置換基内の任意の（２−６Ｃ）アルキレン鎖において隣接炭素原子は、場合により、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１３）、ＣＯ、−Ｃ＝Ｃ−および−Ｃ≡Ｃ−から選択される基が鎖中へ挿入されることによって分離されていてもよく、Ｒ１３は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、
Ｚ、Ｘ１またはＸ３基内において、ヘテロサイクリル環内のＣＨ２基以外の任意のＣＨ２またはＣＨ３基は、場合により各ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１個以上のハロゲノもしくは（１−６Ｃ）アルキル置換基、または下記のものから選択される置換基をもつことができ：ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、
Ｑ１により表わされる任意のヘテロサイクリル基またはＺ置換基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により、下記のもの：ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、メルカプト、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、および次式の基：
−Ｘ６−Ｒ１４
から選択される同一でも異なってもよい１個以上（たとえば１、２または３個）の置換基をもつことができ、
ここで、Ｘ６は直接結合であるか、あるいはＯ、ＣＯ、ＳＯ２およびＮ（Ｒ１５）から選択され、Ｒ１５は水素または（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｒ１４は下記のものであり：ハロゲノ−（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、シアノ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−４Ｃ）アルキルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、
Ｑ１により表わされる任意のヘテロサイクリル基またはＺ置換基内の任意のヘテロサイクリル基はいずれも、場合により、１または２個のオキソまたはチオキソ置換基をもつことができる。
【００８８】
この態様において、Ｒ１の具体的な意味は水素である。
この態様において、Ｙの具体的な意味は、ハロゲノ（たとえばクロロまたはフルオロ、より具体的にはクロロ）または（１−４Ｃ）アルキル（たとえばメチル）である。
【００８９】
この態様において、ａの具体的な意味は０である。
この態様において、Ｘ２の具体的な意味はＯまたはＯＣ（Ｒ４）２であり、各Ｒ４は独立して水素または（１−４Ｃ）アルキルである。より具体的には、Ｘ２はＯおよびＯＣＨ２から選択される。
【００９０】
この態様において、Ｑ２の具体的な意味は、場合により置換された５または６員単環式ヘテロアリール環であり、この環は１個の窒素ヘテロ原子、ならびに場合によりさらに独立して酸素、窒素および硫黄から選択される１または２個（特に１個）のヘテロ原子を含む。より具体的には、Ｑ２はフェニル、ピリジル、ピラジニル、１，３−チアゾリルおよび１Ｈ−イミダゾリル（たとえば２−ピリジル、６−メチル−ピリド−３−イル、３−フルオロフェニル、２−ピラジニル、１，３−チアゾール−２−イルまたは１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、特に２−ピリジルまたは６−メチル−ピリド−３−イル）から選択される。
【００９１】
この態様において、Ｍの具体的な意味はＣＯである。
この態様において、Ｘ３の具体的な意味は式−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−の基であり、ｐは０、１または２であり、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ同一でも異なってもよく、水素および（１−４Ｃ）アルキルから選択される。たとえばＸ３の具体的な意味は−ＣＨ２−である。
【００９２】
この態様において、Ｚの具体的な意味はヒドロキシである。
本発明の具体的な化合物は、たとえば下記のものから選択される１種類以上の式Ｉのキナゾリン誘導体である：
２−｛４−［（４−｛［３−クロロ−４−（ピロリジン−２−イルメトキシ）フェニル］アミノ｝キナゾリン−６−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエタノール；
２−（（２Ｓ）−２−｛［（４−｛［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］アミノ｝キナゾリン−６−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−イル）−２−オキソエタノール；
２−｛（３Ｓ）−３−［（４−｛［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］アミノ｝キナゾリン−６−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエタノール；
６−（｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−Ｎ−｛４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシフェニル｝−７−メトキシキナゾリン−４−アミン；および
Ｎ−［３−クロロ−４−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］−６−（｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−アミン；
またはその医薬的に許容できる塩。
【００９３】
本発明の具体的な化合物は、たとえば下記のものから選択される１種類以上の式Ｉのキナゾリン誘導体である：
２−｛４−［（４−｛［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］アミノ｝キナゾリン−６−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエタノール；
２−（（２Ｓ）−２−｛［（４−｛［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］アミノ｝キナゾリン−６−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−イル）−２−オキソエタノール；
Ｎ−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−６−（｛（２Ｓ）−１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピロリジン−２−イル｝メトキシ）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−６−（｛（３Ｓ）−１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−３−イル｝オキシ）キナゾリン−４−アミン；
２−｛（３Ｓ）−３−［（４−｛［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］アミノ｝キナゾリン−６−イル）オキシ］ピロリジン−１−イル｝−２−オキソエタノール；
２−｛（３Ｓ）−３−［（４−｛［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］アミノ｝キナゾリン−６−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエタノール；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−（｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−６−（｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−［３−クロロ−４−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］−６−（｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）キナゾリン−４−アミン；
６−（｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−Ｎ−｛４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシフェニル｝キナゾリン−４−アミン；
６−（｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−Ｎ−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］キナゾリン−４−アミン；
６−（｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］キナゾリン−４−アミン；
６−（｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−Ｎ−｛４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−７−メトキシキナゾリン−４−アミン；
６−（｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−Ｎ−｛４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシフェニル｝−７−メトキシキナゾリン−４−アミン；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−（｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−アミン；
６−（｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−７−メトキシ−Ｎ−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］キナゾリン−４−アミン；
６−（｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−７−メトキシ−Ｎ−［３−メトキシ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−６−（｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−アミン；
Ｎ−［３−クロロ−４−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］−６−（｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−アミン；
６−（｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−７−メトキシ−Ｎ−［４−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］キナゾリン−４−アミン；
６−（｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−７−メトキシ−Ｎ−［３−メトキシ−４−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］キナゾリン−４−アミン；
６−（｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−Ｎ−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］キナゾリン−４−アミン；
６−（｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］キナゾリン−４−アミン；
６−（｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−Ｎ−［４−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−６−｛［１−メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル］メトキシ｝キナゾリン−４−アミン；
２−｛４−［（４−｛［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］アミノ｝−７−メトキシキナゾリン−６−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエタノール；
６−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）オキシ］−Ｎ−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−７−メトキシキナゾリン−４−アミン；
２−｛４−［（４−｛［３−クロロ−４−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］アミノ｝−７−メトキシキナゾリン−６−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエタノール；
６−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）オキシ］−Ｎ−［３−クロロ−４−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］−７−メトキシキナゾリン−４−アミン；
６−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）オキシ］−Ｎ−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］キナゾリン−４−アミン；
２−｛４−［（４−｛［３−クロロ−４−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］アミノ｝キナゾリン−６−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエタノール；
６−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）オキシ］−Ｎ−［３−クロロ−４−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−６−｛［１−メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−｛３−エチニル−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−７−メトキシ−６−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン；
７−メトキシ−６−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−［４−（１，３−チアゾール−２−イルチオ）フェニル］キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−［３−クロロ−４−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］−６−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チオ］フェニル｝−６−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チオ］フェニル｝−６−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン；
６−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−［４−（１，３−チアゾール−２−イルチオ）フェニル］キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チオ］フェニル｝−７−メトキシ−６−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン；
２−（４−｛［４−（｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）キナゾリン−６−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエタノール；
２−｛３−［（４−｛［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］アミノ｝キナゾリン−６−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝−２−オキソエタノール；および
２−（３−｛［４−（｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）キナゾリン−６−イル］オキシ｝アゼチジン−１−イル）−２−オキソエタノール；
またはその医薬的に許容できる塩。
【００９４】
本発明の具体的な化合物は、たとえば下記のものから選択される１種類以上の式Ｉのキナゾリン誘導体である：
２−｛４−［（４−｛［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］アミノ｝キナゾリン−６−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエタノール；
２−（（２Ｓ）−２−｛［（４−｛［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］アミノ｝キナゾリン−６−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−イル）−２−オキソエタノール；
Ｎ−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−６−（｛（２Ｓ）−１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピロリジン−２−イル｝メトキシ）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−６−（｛（３Ｓ）−１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−３−イル｝オキシ）キナゾリン−４−アミン；
２−｛（３Ｓ）−３−［（４−｛［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］アミノ｝キナゾリン−６−イル）オキシ］ピロリジン−１−イル｝−２−オキソエタノール；
２−｛（３Ｓ）−３−［（４−｛［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］アミノ｝キナゾリン−６−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエタノール；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−（｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−６−（｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−［３−クロロ−４−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］−６−（｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）キナゾリン−４−アミン；
６−（｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−Ｎ−｛４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシフェニル｝キナゾリン−４−アミン；
６−（｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−Ｎ−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］キナゾリン−４−アミン；
６−（｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］キナゾリン−４−アミン；
６−（｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−Ｎ−｛４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−７−メトキシキナゾリン−４−アミン；
６−（｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−Ｎ−｛４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシフェニル｝−７−メトキシキナゾリン−４−アミン；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−（｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−アミン；
６−（｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−７−メトキシ−Ｎ−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］キナゾリン−４−アミン；
６−（｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−７−メトキシ−Ｎ−［３−メトキシ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−６−（｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−アミン；
Ｎ−［３−クロロ−４−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］−６−（｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−アミン；
６−（｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−７−メトキシ−Ｎ−［４−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］キナゾリン−４−アミン；
６−（｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−７−メトキシ−Ｎ−［３−メトキシ−４−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］キナゾリン−４−アミン；
６−（｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−Ｎ−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］キナゾリン−４−アミン；
６−（｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］キナゾリン−４−アミン；
６−（｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−Ｎ−［４−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−６−｛［１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル］メトキシ｝キナゾリン−４−アミン；
またはその医薬的に許容できる塩。
【００９５】
本発明の具体的な化合物は、たとえば下記のものから選択される１種類以上の式Ｉのキナゾリン誘導体である：
２−｛４−［（４−｛［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］アミノ｝キナゾリン−６−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエタノール；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−（｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−アミン；
Ｎ−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−６−（｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−アミン；
２−｛４−［（４−｛［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］アミノ｝−７−メトキシキナゾリン−６−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエタノール；および
６−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）オキシ］−Ｎ−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］キナゾリン−４−アミン；
またはその医薬的に許容できる塩。
【００９６】
本発明の具体的な化合物は、たとえば下記のものから選択される１種類以上の式ＩＡのキナゾリン誘導体である：
２−｛４−［（４−｛［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］アミノ｝キナゾリン−６−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエタノール；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−（｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−６−（｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−［３−クロロ−４−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］−６−（｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）キナゾリン−４−アミン；
６−（｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−Ｎ−｛４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシフェニル｝キナゾリン−４−アミン；
６−（｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−Ｎ−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］キナゾリン−４−アミン；
６−（｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］キナゾリン−４−アミン；
６−（｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−Ｎ−｛４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−７−メトキシキナゾリン−４−アミン；
６−（｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−Ｎ−｛４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシフェニル｝−７−メトキシキナゾリン−４−アミン；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−（｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−アミン；
６−（｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−７−メトキシ−Ｎ−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］キナゾリン−４−アミン；
６−（｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−７−メトキシ−Ｎ−［３−メトキシ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−６−（｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−アミン；
Ｎ−［３−クロロ−４−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］−６−（｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−アミン；
６−（｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−７−メトキシ−Ｎ−［４−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］キナゾリン−４−アミン；
６−（｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−７−メトキシ−Ｎ−［３−メトキシ−４−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］キナゾリン−４−アミン；
６−（｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−Ｎ−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］キナゾリン−４−アミン；
６−（｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］キナゾリン−４−アミン；
６−（｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−Ｎ−［４−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］キナゾリン−４−アミン；
２−｛４−［（４−｛［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］アミノ｝−７−メトキシキナゾリン−６−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエタノール；
６−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）オキシ］−Ｎ−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−７−メトキシキナゾリン−４−アミン；
２−｛４−［（４−｛［３−クロロ−４−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］アミノ｝−７−メトキシキナゾリン−６−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエタノール；
６−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）オキシ］−Ｎ−［３−クロロ−４−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］−７−メトキシキナゾリン−４−アミン；
６−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）オキシ］−Ｎ−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］キナゾリン−４−アミン；
２−｛４−［（４−｛［３−クロロ−４−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］アミノ｝キナゾリン−６−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエタノール；
６−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）オキシ］−Ｎ−［３−クロロ−４−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−６−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−｛３−エチニル−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−７−メトキシ−６−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン；
７−メトキシ−６−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−［４−（１，３−チアゾール−２−イルチオ）フェニル］キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−［３−クロロ−４−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］−６−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チオ］フェニル｝−６−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チオ］フェニル｝−６−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン；
６−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−［４−（１，３−チアゾール−２−イルチオ）フェニル］キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チオ］フェニル｝−７−メトキシ−６−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン；および
２−（４−｛［４−（｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）キナゾリン−６−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエタノール；
またはその医薬的に許容できる塩。
【００９７】
本発明の具体的な化合物は、たとえば下記のものから選択される１種類以上の式ＩＢのキナゾリン誘導体である：
Ｎ−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−６−（｛（３Ｓ）−１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−３−イル｝オキシ）キナゾリン−４−アミン；および
２−｛（３Ｓ）−３−［（４−｛［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］アミノ｝キナゾリン−６−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエタノール；
またはその医薬的に許容できる塩。
【００９８】
本発明の具体的な化合物は、たとえば下記のものから選択される１種類以上の式ＩＣのキナゾリン誘導体である：
２−（（２Ｓ）−２−｛［（４−｛［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］アミノ｝キナゾリン−６−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−イル）−２−オキソエタノール；および
Ｎ−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−６−（｛（２Ｓ）−１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピロリジン−２−イル｝メトキシ）キナゾリン−４−アミン；
またはその医薬的に許容できる塩。
【００９９】
本発明の具体的な化合物は、たとえば下記のものから選択される１種類以上の式ＩＤのキナゾリン誘導体である：
２−｛（３Ｓ）−３−［（４−｛［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］アミノ｝キナゾリン−６−イル）オキシ］ピロリジン−１−イル｝−２−オキソエタノール；および
Ｎ−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−６−｛［１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル］メトキシ｝キナゾリン−４−アミン；
またはその医薬的に許容できる塩。
【０１００】
本発明の具体的な化合物は、たとえば下記のものから選択される１種類以上の式ＩＥのキナゾリン誘導体である：
２−｛３−［（４−｛［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］アミノ｝キナゾリン−６−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝−２−オキソエタノール；および
２−（３−｛［４−（｛３−メチル−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）キナゾリン−６−イル］オキシ｝アゼチジン−１−イル）−２−オキソエタノール；
またはその医薬的に許容できる塩。
【０１０１】
式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩は、化学的に関連する化合物の製造に適用できることが知られているいずれかの方法により製造できる。適切な方法には、たとえば国際特許出願ＷＯ９６／１５１１８、ＷＯ０１／９４３４１、ＷＯ０３／０４０１０８およびＷＯ０３／０４０１０９に示されるものが含まれる。そのような方法を式Ｉのキナゾリン誘導体の製造に用いた場合、本発明の他の態様として提供され、下記の代表的な変法により説明される。これらにおいて、別途記載しない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ、Ｍ、Ｑ１、Ｑ２、ａおよびＺは前記に定めたいずれかの意味をもつ。必要な出発物質は有機化学の標準法により得ることができる。そのような出発物質の製造を下記の代表的な変法と関連して記載し、後記の実施例に記載する。あるいは、必要な出発物質は本明細書に示したものと同様な方法で得ることができ、それらは当業者に自明である。
【０１０２】
方法（ａ）  ＭがＣＯである式Ｉの化合物を製造するために、好都合には適切な塩基の存在下で、式ＩＩのキナゾリン：
【０１０３】
【化８】
2007505873.tif 000010
【０１０４】
（式中のＲ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、ａ、Ｑ１およびＱ２は前記に定めたいずれかの意味を有し、ただし任意の官能基は必要であれば保護されている）を、式ＩＩＩのカルボン酸またはその反応性誘導体：
Ｚ−Ｘ３−ＣＯＯＨ
ＩＩＩ
（式中のＺおよびＸ３は前記に定めたいずれかの意味を有し、ただし任意の官能基は必要であれば保護されている）と結合させる；または
方法（ｂ）  好都合には適切な塩基の存在下で、方法（ａ）に関して前記に定めた式ＩＩのキナゾリンを、式ＩＶの化合物：
Ｚ−Ｘ３−Ｍ−Ｌ１
ＩＶ
（式中のＬ１は置換可能な基であり、Ｚ、Ｘ３およびＭは前記に定めたいずれかの意味を有し、ただし任意の官能基は必要であれば保護されている）と反応させる；
方法（ｃ）  Ｚが窒素によりＸ３に結合している式Ｉの化合物を製造するために、好都合には適切な塩基の存在下で、式Ｖの化合物：
【０１０５】
【化９】
2007505873.tif 000011
【０１０６】
（式中のＬ２は置換可能な基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ、Ｍ、ａ、Ｑ１およびＱ２は前記に定めたいずれかの意味を有し、ただし必要であれば任意の官能基は保護されている）を、式ＺＨの化合物（式中のＺは前記に定めたものであり、ただし任意の官能基は必要であれば保護されている）と反応させる；または
方法（ｄ）  好都合には適切な塩基の存在下で、式ＶＩのキナゾリン：
【０１０７】
【化１０】
2007505873.tif 000012
【０１０８】
（式中のＬ３は置換可能な基であり、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ３、ＺおよびＱ１は前記に定めたいずれかの意味を有し、ただし必要であれば任意の官能基は保護されている）を、式ＶＩＩの化合物：
【０１０９】
【化１１】
2007505873.tif 000013
【０１１０】
（式中のＲ２、ａ、Ｘ２、Ｑ２およびＹは前記に定めたいずれかの意味を有し、ただし任意の官能基は必要であれば保護されている）と反応させる；または
方法（ｅ）  Ｘ２がＯＣ（Ｒ４）２、ＳＣ（Ｒ４）２またはＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｒ４）２である式Ｉの化合物を製造するために、好都合には適切な塩基の存在下で、式ＶＩＩＩのキナゾリン：
【０１１１】
【化１２】
2007505873.tif 000014
【０１１２】
（式中のＸ２ａはＯ、ＳまたはＮ（Ｒ４）であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｍ、Ｚ、Ｙ、ａおよびＱ１は前記に定めたいずれかの意味を有し、ただし必要であれば任意の官能基は保護されている）を、式ＩＸの化合物：
Ｑ２−Ｃ（Ｒ４）２−Ｌ４
ＩＸ
（式中のＬ４は置換可能な基であり、Ｑ２およびＲ４は前記に定めたいずれかの意味を有し、ただし任意の官能基は必要であれば保護されている）と反応させる；または
方法（ｆ）  Ｘ２がＯＣ（Ｒ４）２である式Ｉの化合物を製造するために、式Ｘのキナゾリン：
【０１１３】
【化１３】
2007505873.tif 000015
【０１１４】
（式中のＲ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｍ、Ｚ、Ｙ、ａおよびＱ１は前記に定めたいずれかの意味を有し、ただし必要であれば任意の官能基は保護されている）を、式ＸＩのアルコール：
Ｑ２−Ｃ（Ｒ４）２−ＯＨ
ＸＩ
（式中のＱ２およびＲ４は前記に定めたいずれかの意味を有し、ただし任意の官能基は必要であれば保護されている）と結合させる；または
方法（ｇ）  式ＸＩＩのキナゾリン化合物：
【０１１５】
【化１４】
2007505873.tif 000016
【０１１６】
（式中のＲ１、Ｒ２、Ｘ２、ａおよびＹは前記に定めたいずれかの意味を有し、ただし必要であれば任意の官能基は保護されている）を、式ＸＩＩＩのアルコール：
【０１１７】
【化１５】
2007505873.tif 000017
【０１１８】
（式中のＸ１、Ｘ３、Ｍ、ＺおよびＱ１は前記に定めたいずれかの意味を有し、ただし任意の官能基は必要であれば保護されている）と結合させる；または
方法（ｈ）  好都合には適切な塩基の存在下で、方法（ｇ）に関して前記に定めた式ＸＩＩのキナゾリンを、式ＸＩＶの化合物：
【０１１９】
【化１６】
2007505873.tif 000018
【０１２０】
（式中のＬ５は置換可能な基であり、Ｘ１、Ｘ３、ＭおよびＺならびにＱ１は前記に定めたいずれかの意味を有し、ただし任意の官能基は必要であれば保護されている）と反応させる；
次いで必要であれば：
（ｉ）式Ｉのキナゾリン誘導体を式Ｉの他のキナゾリン誘導体に変換する；
（ｉｉ）存在するいずれかの保護基を好都合な手段で除去する；
（ｉｉｉ）医薬的に許容できる塩を形成する。
【０１２１】
前記反応の具体的な条件は下記のとおりである：
方法(a)
この結合反応は、適切な結合剤、たとえばカルボジイミド、または適切なペプチド結合剤、たとえばＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスフェート（ＨＡＴＵ）もしくはカルボジイミド、たとえばジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下に、場合により触媒、たとえばジメチルアミノピリジンもしくは４−ピロリジノピリジンの存在下で実施するのが好都合である。
【０１２２】
この結合反応は、適切な塩基の存在下で実施するのが好都合である。適切な塩基は、たとえば有機アミン塩基、たとえばピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジ−イソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンもしくはジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、またはたとえばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩、たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウムである。
【０１２３】
この反応は、適切な不活性溶媒もしくは希釈剤、たとえばエステル、たとえば酢酸エチル、ハロゲン化溶媒、たとえば塩化メチレン、クロロホルムもしくは四塩化炭素、エーテル類、たとえばテトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサン、芳香族溶媒、たとえばトルエン、または双極性非プロトン溶媒、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オンもしくはジメチルスルホキシドの存在下で実施するのが好都合である。この反応は、たとえば０〜１２０℃の温度、好都合には周囲温度またはその付近の温度で実施するのが好都合である。
【０１２４】
式IIIのカルボン酸の”反応性誘導体”という用語は、式IIのキナゾリンと反応して対応するアミドを生成するカルボン酸誘導体を意味する。式IIIのカルボン酸の適切な反応性誘導体は、たとえば下記のものである：ハロゲン化アシル、たとえば前記酸と無機酸塩化物（たとえば塩化チオニル）の反応により形成される塩化アシル；混合酸無水物、たとえば前記の酸とクロロホルメート（たとえばクロロギ酸イソブチル）の反応により形成される酸無水物；活性エステル、たとえば前記の酸とフェノール類（たとえばペンタフルオロフェノール）、エステル（たとえばトリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニル）もしくはアルコール類（たとえばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールまたはN-ヒドロキシベンゾトリアゾール）の反応により形成されるエステル；またはアシルアジド、たとえば前記の酸とアジド（たとえばジフェニルホスホリルアジド）の反応により形成されるアジド；シアン化アシル、たとえば前記の酸とシアン化物（たとえばシアン化ジエチルホスホリル）の反応により形成されるシアン化物。このようなカルボン酸の反応性誘導体とアミン（たとえば式IIの化合物）の反応は当技術分野で周知であり、たとえばそれらを塩基（たとえば前記のもの）の存在下に、適切な溶媒（たとえば前記のもの）中で反応させることができる。この反応は、前記の温度で好都合に実施できる。
【０１２５】
式IIのキナゾリンは、常法により得ることができる。たとえば反応経路１に記載：
【０１２６】
【化１７】
2007505873.tif 000019
【０１２７】
deprotect: 脱保護; coupling: 結合
式中のＲ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ、Ｍ、Ｑ１、Ｑ２、ａおよびＺは前記に定めたいずれかの意味をもち、ただし必要であれば任意の官能基は保護されており、その後、存在するいずれかの保護基を好都合な手段で除去する；Ｐｇ１は適切なヒドロキシ保護基（たとえば（２−４Ｃ）アルカノイル基、たとえばアセチル）であり；Ｐｇ２は適切なアミノ保護基（たとえばｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ））である。
【０１２８】
注釈：
(i)方法(f)で用いるものと同様なミツノブ（光延）条件下での結合
(ii)方法(d)と同様な条件。
【０１２９】
式IIaの出発キナゾリンは、当技術分野で既知の標準法により製造できる。
式IIbのアルコール類は市販化合物であるか、あるいは文献中に既知であるか、あるいは当技術分野で既知の標準法により製造できる。たとえばＸ１がＣＨ２である場合、反応経路２に示すように、対応する酸またはそのエステルの還元による。
【０１３０】
【化１８】
2007505873.tif 000020
【０１３１】
TMS-diazomethane: TMS-ジアゾメタン
方法(b)
適切な置換可能な基Ｌ１には、たとえばハロゲノ、たとえばクロロが含まれる。
【０１３２】
この結合反応は、適切な塩基の存在下で実施するのが好都合である。たとえば適切な塩基、たとえば有機アミン塩基、たとえばピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジ−イソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンもしくはジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、またはたとえばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、またはたとえばアルカリ金属水素化物、たとえば水素化ナトリウムの存在下で実施するのが好都合である。
【０１３３】
この反応は、適切な不活性溶媒もしくは希釈剤、たとえばハロゲン化溶媒、たとえば塩化メチレン、クロロホルムもしくは四塩化炭素、エーテル類、たとえばテトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサン、芳香族溶媒、たとえばトルエン、または双極性非プロトン溶媒、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オンもしくはジメチルスルホキシドの存在下で実施するのが好都合である。
【０１３４】
式ＩＶの化合物は市販化合物であるか、あるいは文献中に既知であるか、あるいは当技術分野で既知の標準法により製造できる。
方法(c)
Ｌ２で表わされる適切な置換可能な基には、たとえばハロゲノまたはスルホニルオキシ基、たとえばクロロ、ブロモ、メチルスルホニルオキシまたはトルエン−４−スルホニルオキシ基が含まれる。特に、基Ｌ１はクロロである。
【０１３５】
この結合反応は、適切な塩基、たとえば方法(a)に関して記載したいずれかの塩基の存在下で実施するのが好都合である。
この反応は、適切な不活性溶媒もしくは希釈剤、たとえばハロゲン化溶媒、たとえば塩化メチレン、クロロホルムもしくは四塩化炭素、エーテル類、たとえばテトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサン、エステル、たとえば酢酸エチル、芳香族溶媒、たとえばトルエン、または双極性非プロトン溶媒、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オンもしくはジメチルスルホキシドの存在下で実施するのが好都合である。
【０１３６】
出発物質として用いる式Vの化合物は、たとえば好都合には適切な塩基の存在下で、方法(a)に関して前記に定めた式IIの化合物を式Vaの化合物と反応させることにより製造できる：
Ｌ２−Ｘ３−Ｍ−Ｌ４
Ｖａ
式中のＸ３およびＭは前記に定めたものであり、Ｌ２およびＬ４は置換可能な基であり、ただしＬ４はＬ２より不安定である。
【０１３７】
Ｌ２およびＬ４で表わされる適切な置換可能な基には、たとえばハロゲノ、たとえばクロロが含まれる。
この反応は、式Ｖのキナゾリンと式ＺＨの化合物の反応について前記に定めた不活性溶媒もしくは希釈剤の存在下で実施するのが好都合である。
【０１３８】
式ＺＨおよびＶａの化合物は市販化合物であるか、あるいは文献中に既知であるか、あるいは当技術分野で既知の標準法により製造できる。
好都合には、方法（ｃ）の態様において式Ｉのキナゾリンは、式ＩＩのキナゾリンと式Ｖａの化合物を反応させ、次いで式Ｖの化合物を単離せずに、得られた生成物を直接に式ＺＨの化合物と反応させることにより、式ＩＩのキナゾリンから直接製造できる。この反応により、式Ｉのキナゾリンを式ＩＩのキナゾリンから出発して単一反応器内で製造できる。
【０１３９】
方法(d)
Ｌ３で表わされる適切な置換可能な基には、たとえばハロゲノ（特にクロロ）、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホニルオキシまたはアリールスルホニル基、たとえばクロロ、ブロモ、メトキシ、フェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ、メチルチオ、メタンスルホニル、メタンスルホニルオキシまたはトルエン−４−スルホニルオキシ基が含まれる。
【０１４０】
この反応は、適切な酸の存在下で実施するのが好都合である。適切な酸には、たとえば塩化水素ガス（ジエチルエーテルまたはジオキサンに溶解したものが好都合）または塩酸が含まれる。
【０１４１】
あるいは、Ｌ３がハロゲノ（特にクロロ）である式ＶＩのキナゾリン誘導体と式ＶＩＩの化合物を酸または塩基の不存在下で反応させることができる。この反応では、ハロゲノ脱離基の置換により酸ＨＬ３がその場で形成され、反応が自動触媒される。
【０１４２】
あるいは、式ＶＩのキナゾリンと式ＶＩＩの化合物の反応を適切な塩基の存在下で実施できる。適切な塩基は、たとえば方法(a)に関して定めた塩基、たとえば有機アミン塩基、たとえばジイソプロピルエチルアミンである。
【０１４３】
上記の反応は、適切な不活性溶媒もしくは希釈剤、たとえばアルコール類もしくはエステル、たとえばメタノール、エタノール、イソプロパノールもしくは酢酸エチル、ハロゲン化溶媒、たとえば塩化メチレン、クロロホルムもしくは四塩化炭素、エーテル類、たとえばテトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサン、芳香族溶媒、たとえばトルエン、または双極性非プロトン溶媒、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オンもしくはジメチルスルホキシドの存在下で実施するのが好都合である。上記の反応は、たとえば０〜２５０℃、好都合には４０〜８０℃の温度、または好ましくは溶媒を使用する場合は溶媒の還流温度もしくはその付近で実施するのが好都合である。
【０１４４】
式ＶＩのキナゾリンは、常法により、たとえば式ＶＩａのキナゾリン：
【０１４５】
【化１９】
2007505873.tif 000021
【０１４６】
（式中のＲ１は前記に定めたものであり、ただし任意の官能基は必要であれば保護されている）を前記に定めた式ＸＩＩＩのアルコールと結合させ、その後、存在するいずれかの保護基を常法により除去することにより製造できる。
【０１４７】
この結合反応は、方法(f)に関して後記に述べるものと同様なミツノブ反応条件下で実施するのが適切である。式ＶＩａのキナゾリンは反応経路１の記載に従って製造できる。
式ＶＩＩの化合物は市販化合物であるか、あるいは文献中に既知であるか、あるいは当技術分野で既知の標準法により製造できる。たとえばＸ２がＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒ４）、ＯＣ（Ｒ４）２、ＳＣ（Ｒ４）２またはＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｒ４）２である式ＶＩＩの化合物は、反応経路３に従って製造できる：
【０１４８】
【化２０】
2007505873.tif 000022
【０１４９】
reduction: 還元
式中のＬ５は前記に定めた適切な置換可能な基（たとえばハロゲノ、たとえばクロロ）であり、Ｑ２、Ｘ２、Ｙ、Ｒ２およびａは前記に定めたいずれかの意味をもち、ただし必要であれば任意の官能基は保護されており、その後、存在するいずれかの保護基を常法により除去する。
【０１５０】
（ｉ）  式ＨＸ２Ｑ２の化合物は市販されているか、あるいは文献中に既知であるか、あるいは当技術分野で既知の標準法により製造できる。たとえば式Ｑ２ＣＨ２ＯＨの化合物は既知の方法により、たとえば対応する式Q2COORのエステル［Rは、たとえば(1-6C)アルキルである］を適切な還元剤、たとえば水素化ホウ素ナトリウムで還元し、次いでエステル加水分解することにより製造できる。
【０１５１】
（ｉｉ）  工程（ｉｉ）におけるニトロ基の還元は、標準条件下で、たとえば白金／カーボン、パラジウム／カーボン、酸化白金もしくはニッケル触媒上での接触水素化、金属、たとえば鉄、塩化チタン、塩化スズＩＩまたはインジウムによる処理、または他の適切な還元剤、たとえば亜二チオン酸ナトリウムによる処理により実施できる。
【０１５２】
Ｘ２がＯＣ（Ｒ４）２、ＳＣ（Ｒ４）２またはＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｒ４）２である式ＶＩＩの化合物は、たとえば反応経路４に従って製造できる：
【０１５３】
【化２１】
2007505873.tif 000023
【０１５４】
reduction: 還元
式中のＬ１は方法（ｅ）に関して後記に定める適切な脱離基であり、Ｘ２ａは方法（ｅ）に関して前記に定めたものである。
【０１５５】
工程（ｉ）：方法（ｅ）に用いるものと同様な条件；
工程（ｉｉ）：反応経路３に用いるものと同様な条件。
Ｘ２がＯＣ（Ｒ４）２である式ＶＩＩの化合物は、反応経路４の適切な出発ニトロフェノール（Ｘ２ａＨはＯＨである）と式Ｑ２Ｃ（Ｒ４）２ＯＨの化合物を、好都合には方法（ｆ）に関して後記に述べるものと同様なミツノブ反応条件下で反応させることによっても製造できる。
【０１５６】
方法(e)
式ＩＸの化合物中の適切な置換可能な基Ｌ４は、たとえばハロゲノまたはスルホニルオキシ基、たとえばフルオロ、クロロ、メチルスルホニルオキシまたはトルエン−４−スルホニルオキシ基である。適切な基Ｌ４はフルオロもしくはクロロまたはメチルスルホニルオキシである。
【０１５７】
式ＶＩＩＩのキナゾリンと式ＩＸの化合物の反応は、適切な塩基、たとえば方法（ａ）に関して記載したいずれかの塩基、たとえばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、たとえば炭酸カリウムの存在下で実施するのが好都合である。
【０１５８】
式ＶＩＩＩのキナゾリンと式ＩＸの化合物の反応は、適切な不活性溶媒もしくは希釈剤、たとえばハロゲン化溶媒、たとえば塩化メチレン、クロロホルムもしくは四塩化炭素、エーテル類、たとえばテトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサン、芳香族溶媒、たとえばトルエン、または双極性非プロトン溶媒、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オンもしくはジメチルスルホキシドの存在下で実施するのが好都合である。この反応は、たとえば２５〜１００℃の温度、好都合には周囲温度またはその付近の温度で実施するのが好都合である。
【０１５９】
式ＩＸの化合物は市販化合物であるか、あるいは文献中に既知であるか、あるいは当技術分野で既知の標準法により製造できる。
式ＶＩＩＩのキナゾリンは、常法により、たとえば式ＶＩの化合物（方法（ｄ）に関して前記に定めたもの）を式ＶＩＩＩａの化合物：
【０１６０】
【化２２】
2007505873.tif 000024
【０１６１】
（式中のR2、X2a、aおよびY前記に定めたものであり、ただし任意の官能基は必要であれば保護されている）と反応させ、その後、存在するいずれかの保護基を常法により除去することにより製造できる。この反応は、方法(d)に用いるものと同様な条件を用いて実施できる。
【０１６２】
式VIIIaの化合物は市販化合物であるか、あるいは文献中に既知であるか、あるいは当技術分野で既知の標準法により製造できる。
方法(f)
式Xのキナゾリンと式ＸＩのアルコールの結合反応は、ミツノブ結合反応を用いて実施するのが適切である。適切なミツノブ条件は周知であり、たとえば適切な第三級ホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジアルキルの存在下に、有機溶媒、たとえばＴＨＦ、または適切にはジクロロメタン中において、０〜６０℃の温度、好都合には周囲温度またはその付近の温度での反応が含まれる。適切な第三級ホスフィンには、たとえばトリ−ｎ−ブチルホスフィンまたは特にトリフェニルホスフィンが含まれる。適切なアゾジカルボン酸ジアルキルには、たとえばアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）または適切にはアゾジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル（ＤＴＡＤ）またはアゾジカルボン酸ジイソプロピルが含まれる。ミツノブ反応の詳細は、Tet. Letts., 31, 699, (1990); ミツノブ反応, D.L.Hughes, Organic Reactions, 1992, Vol.42, 335-656; およびミツノブ反応の進歩, D.L.Hughes, Organic Preparations and Procedures International, 1996, Vol.28, 127-164に記載されている。
【０１６３】
式Ｘのキナゾリンは、たとえば式ＶＩの化合物（方法（ｄ）に関して定めたもの）を式ＶＩＩＩａの化合物（基Ｘ２ａＨはＯＨである）と反応させることにより製造できる。式ＸＩの化合物は市販化合物であるか、あるいは文献中に既知であるか、あるいは当技術分野で既知の標準法により製造できる。
【０１６４】
方法(g)
この結合反応は、前記に方法(f)について述べたものと同様な条件を用いて実施できる。
【０１６５】
式XIIのキナゾリンは、常法により、たとえば前記に定めた式VIaのキナゾリンを前記に定めた式VIIのアニリンと反応させることにより製造できる。この反応は、前記に方法(d)について述べたものと同様な条件を用いて実施できる。
【０１６６】
出発物質として用いる式XIIIのアルコールは、常法により製造できる。式XIIIのアルコールは、当技術分野で周知の常法により、たとえば本明細書中の実施例に示す方法により製造できる。
【０１６７】
方法(h)
Ｌ５により表わされる適切な脱離基には、たとえばハロゲノ、たとえばクロロまたはブロモが含まれる。この反応は、本明細書中に方法（ｂ）に関して記載したいずれか適切な塩基の存在下で実施できる。この反応は、方法（ｂ）に関して前記に述べたものと同様な条件を用いて実施できる。
【０１６８】
式ＸＩＶの化合物は、常法により製造できる。
式Ｉのキナゾリンは、前記の方法から遊離塩基の形で得ることができ、あるいは塩、すなわち酸付加塩の形で得ることができる。塩形の式Ｉの化合物から遊離塩基形を得たい場合、その塩を適切な塩基、たとえばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または水酸化物、たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムで処理するか、あるいはアンモニア、たとえばメタノール性アンモニア溶液、たとえばメタノール中の7Nアンモニアで処理することができる。
【０１６９】
前記の方法に用いる保護基は一般に、その基の保護に適切なものを、文献に記載された、または当業者に既知のいずれかの基から選択し、常法により導入することができる。保護基は、その保護基の除去に適切な、文献に記載された、または当業者に既知のいずれかの好都合な方法により除去することができ、そのような方法は、その分子中の他の箇所にある基に及ぼす妨害を最小限に抑えて、その保護基を除去するように選択される。
【０１７０】
便宜のために保護基の具体例を以下に示す。以下において、たとえば低級アルキル中の”低級”は、それを適用した基が好ましくは１〜４個の炭素原子をもつことを表わす。これらの例が限定ではないことは理解されるであろう。保護基の除去のための具体例を以下に示す場合、これらは限定ではない。具体的に述べていない保護基および脱保護方法の使用も、もちろん本発明の範囲に含まれる。
【０１７１】
カルボキシ保護基は、エステル形成性脂肪族もしくは芳香脂肪族アルコール、またはエステル形成性シラノールの残基であってよい（これらのアルコール類またはシラノール類は、好ましくは1〜20個の炭素原子を含む）。カルボキシ保護基の例には、下記のものが含まれる：直鎖または分枝鎖(1-12C)アルキル基（たとえばイソプロピルおよびt-ブチル）；低級アルコキシ-低級アルキル基（たとえばメトキシメチル、エトキシメチルおよびイソブトキシメチル）；低級アシルオキシ-低級アルキル基（たとえばアセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチルおよびピバロイルオキシメチル）；低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルキル基（たとえば１−メトキシカルボニルオキシエチルおよび１−エトキシカルボニルオキシエチル）；アリール−低級アルキル基（たとえばベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、ベンゾヒドリルおよびフタリジル）；トリ（低級アルキル）シリル基（たとえばトリメチルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリル）；トリ（低級アルキル）シリル−低級アルキル基（たとえばトリメチルシリルエチル）；ならびに（２−６Ｃ）アルケニル基（たとえばアリル）。カルボキシ保護基を除去するのに特に適切な方法には、たとえば酸−、塩基−、金属−または酵素−触媒による開裂が含まれる。
【０１７２】
ヒドロキシ保護基の例には、下記のものが含まれる：低級アルキル基（たとえばt-ブチル）；低級アルケニル基（たとえばアリル）；低級アルカノイル基（たとえばアセチル）；低級アルコキシカルボニル基（たとえばt-ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル基（たとえばアリルオキシカルボニル）；アリール−低級アルコキシカルボニル基（たとえばベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニルおよび４−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリ（低級アルキル）シリル基（たとえばトリメチルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリル）；ならびにアリール−低級アルキル基（たとえばベンジル）。
【０１７３】
アミノ保護基の例には、下記のものが含まれる：ホルミル、アリール−低級アルキル基（たとえばベンジル、ならびに置換ベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジルおよび２，４−ジメトキシベンジル、ならびにトリフェニルメチル）；ジ−４−アニシルメチルおよびフリルメチル基；低級アルコキシカルボニル基（たとえばｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル基（たとえばアリルオキシカルボニル）；アリール−低級アルコキシカルボニル基（たとえばベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニルおよび４−ニトロベンジルオキシカルボニル）；低級アルカノイルオキシアルキル基（たとえばピバロイルオキシメチル）；トリアルキルシリル基（たとえばトリメチルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリル）；アルキリデン基（たとえばメチリデン）；ならびにベンジリデンおよび置換ベンジリデン基。
【０１７４】
ヒドロキシ保護基およびアミノ保護基を除去するのに特に適切な方法には、２−ニトロベンジルオキシカルボニルなどの基についてはたとえば酸−、塩基−、金属−または酵素−触媒による加水分解、ベンジルなどの基については水素化、２−ニトロベンジルオキシカルボニルなどの基については光分解が含まれる。たとえばｔ−ブトキシカルボニル保護基は、トリフルオロ酢酸を用いる酸触媒加水分解によりアミノ基から除去できる。
【０１７５】
反応条件および試薬に関する全般的な手引きについてはAdvanced Organic Chemistry, 4th Edition, by J. March, Wiley & Sons発行, 1992、保護基に関する全般的な手引きについてはProtective Groups in Organic Synthesis, 第2版, by T. Green et al., 同様にJohn Wiley & Son発行を参照されたい。
【０１７６】
本発明化合物中の特定の環置換基を前記方法の前または直後に標準的な芳香族置換反応により導入し、あるいは一般的な官能基修飾により形成でき、したがってこれらが本発明の方法観点に含まれることは自明であろう。そのような反応および修飾には、たとえば芳香族置換反応による置換基導入、置換基の還元、置換基のアルキル化および置換基の酸化が含まれる。そのような方法のための試薬および反応条件は当業者に周知である。芳香族置換反応の具体例には、濃硝酸を用いるニトロ基導入；たとえばハロゲン化アシルおよびルイス酸（たとえば三塩化アルミニウム）を用いるフリーデル・クラフツ条件下でのアシル基導入；ハロゲン化アルキルおよびルイス酸（たとえば三塩化アルミニウム）を用いるフリーデル・クラフツ条件下でのアルキル基導入；ならびにハロゲノ基導入が含まれる。
【０１７７】
式Ｉのキナゾリン誘導体の医薬的に許容できる塩、たとえば酸付加塩が必要な場合、それはたとえば常法によるキナゾリン誘導体と適切な酸の反応により得ることができる。
前記のように、本発明によるある化合物は、１以上のキラル中心をもつ場合があり、したがって立体異性体として存在する可能性がある（たとえばＱ１がピロリジン−２−イルである場合）。立体異性体は、常法により、たとえばクロマトグラフィーまたは分別結晶化により分離できる。鏡像異性体は、分別結晶化、分割またはＨＰＬＣによるラセミ体分離により単離できる。ジアステレオ異性体は、ジアステレオ異性体の物理的特性の相異を利用して、たとえば分別結晶化、ＨＰＬＣまたはフラッシュクロマトグラフィーによる分離により単離できる。あるいは、キラル出発物質から、ラセミ化もしくはエピマー化を起こさない条件下でのキラル合成、またはキラル試薬を用いる誘導体化により、個々の立体異性体を製造できる。特定の立体異性体を単離する際、他の立体異性体を実質的に含有しない状態で、たとえば他の立体異性体の含量が２０重量％未満、特に１０重量％未満、さらに特に５重量％未満で単離することが適切である。
【０１７８】
式Ｉのキナゾリン誘導体の製造に関する前記セクションにおいて、”不活性溶媒”という表現は、目的生成物の収率に不都合な影響を及ぼす様式で出発物質、試薬または生成物と反応することのない溶媒を表わす。
【０１７９】
本発明化合物を別法により、場合によってはさらに好都合な方法で得るために、前記の工程を異なる順序で実施できること、および／または個々の反応を全経路の異なる段階で実施できることは、当業者に自明であろう（たとえば、個々の反応に関連する前記の中間体と異なる中間体に対して化学変換を行うことができる）。
【０１８０】
前記方法に用いたある種の中間体は新規であり、本発明の他の態様をなす。したがって、式IIの化合物またはその塩が提供される。この中間体は、中間体の塩の形であってもよい。そのような塩類は医薬的に許容できるものである必要はない。たとえばそのような塩類が式Ｉの化合物の製造に有用な場合、中間体を医薬的に許容できるものではない形で製造することが有用であろう。
【０１８１】
生物学的アッセイ
本発明化合物の阻害活性は、インビボ活性を異種移植試験で評価する前に、非細胞ベースのタンパク質チロシンキナーゼアッセイおよび細胞ベースの増殖アッセイにより評価された。
【０１８２】
a)タンパク質チロシンキナーゼリン酸化アッセイ
この試験では、EGFRチロシンキナーゼ酵素によるチロシン含有ポリペプチド基質のリン酸化を被験化合物が阻害する能力を測定する。
【０１８３】
組換えによるEGFR、erbB2およびerbB4の細胞内フラグメント（それぞれ寄託番号X00588、X03363およびL07868）をクローニングし、バキュロウイルス／Sf21系において発現させた。氷冷した細胞溶解用緩衝液（20mMのN-2-ヒドロキシエチルピペリジン-N'-2-エタンスルホン酸(HEPES) pH7.5、150mMのNaCl、10%のグリセロール、1%のTriton X-100、1.5mMのMgCl2、1mMのエチレングリコール-ビス(β-アミノエチルエーテル) N',N',N',N'-四酢酸(EGTA)）＋プロテアーゼ阻害剤で処理し、次いで遠心によって澄明化することにより、これらの細胞から細胞溶解物を調製した。
【０１８４】
これらの組換えタンパク質の構成性キナーゼ活性を、それらが合成ペプチド（比率6:3:1のグルタミン酸、アラニンおよびチロシンのランダムコポリマーからなる）をリン酸化する能力により測定した。具体的には、Maxisorb（商標）96-ウェル-イムノプレートを合成ペプチドでコーティングした（200μlのリン酸緩衝化生理食塩水(PBS)中における0.2μgのペプチド、次いで4℃でインキュベート）。プレートを50mMのHEPES（pH 7.4）中において室温で洗浄して、結合していない過剰の合成ペプチドを除去した。ペプチドコーティングしたプレート内で、室温の100mM HEPES（pH 7.4）中において、各酵素に対するKm濃度のアデノシン三リン酸(ATP)、10mMのMnCl2、0.1mMのNa3VO4、0.2mMのDL-ジチオトレイトール(DTT)、0.1%のTriton X-100を、DMSO中の被験化合物（最終濃度2.5%）と共に室温で20分間インキュベートすることにより、EGFRまたはerbB2活性を評価した。アッセイの液体成分を除去することにより反応を停止し、続いてプレートをPBS-T（0.5%のTween 20を含むリン酸緩衝化生理食塩水）で洗浄した。
【０１８５】
固定化されたホスホ-ペプチド反応生成物を免疫学的方法で検出した。まず、マウスにおいて産生させた抗ホスホチロシン一次抗体(4G10、Upstate Biotechnologyから)と共に室温で90分間、プレートをインキュベートした。十分に洗浄した後、西洋わさびペルオキシダーゼ(HRP)結合したヒツジ抗マウス二次抗体(NXA931、Amershamから)により室温で60分間、プレートを処理した。さらに洗浄した後、基質として22'-アジノ-ジ-[3-エチルベンゾチアゾリンスルホナート(6)]二アンモニウム塩結晶(ABTS(商標)、Rocheから)を用いて比色法でプレートの各ウェルのHRP活性を測定した。
【０１８６】
発色の定量、したがって酵素活性の定量は、405nmにおける吸光度をMolecular Devices ThermoMaxマイクロプレートリーダーで測定することにより行われた。その化合物に関するキナーゼ阻害をＩＣ５０値として表示した。これは、このアッセイにおいてリン酸化を５０％阻害するのに必要な化合物濃度の計算により判定された。リン酸化の範囲を陽性（ビヒクル−プラスＡＴＰ）および陰性（ビヒクル−マイナスＡＴＰ）対照値から計算した。
【０１８７】
b)EGFRが推進するKB細胞増殖のアッセイ
このアッセイは、被験化合物がＫＢ細胞(American Type Culture Collection (ATCC))から入手したヒト上咽頭癌)の増殖を阻害する能力を測定する。
【０１８８】
10%のウシ胎仔血清、2mMのグルタミンおよび非必須アミノ酸を含有する、ダルベッコの改変イーグル培地(DMEM)中で、7.5% CO2空気インキュベーター内において37℃でKB細胞を培養した。トリプシン／エチレンジアミン四酢酸(EDTA)を用いて、保存フラスコから細胞を収穫した。血球計数器により細胞密度を測定し、トリパンブルー溶液を用いて生存率を計算した後、2.5%の木炭ストリッピングした血清、1 mMのグルタミンおよび非必須アミノ酸を含有する、DMEM中において、7.5% CO2中で96ウェルプレートの各ウェル当たり１．２５ｘ１０３個の密度で接種し、４時間定着させた。
【０１８９】
プレートに付着させた後、細胞をEGF (最終濃度1 ng/ml)の存在下および不存在下、ならびにジメチルスルホキシド(DMSO) (最終0.1%)中におけるある濃度範囲の被験化合物の存在下および不存在下で処理した後、4日間インキュベートした。このインキュベーション期間に続いて、50μlの3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド(MTT) (原液5mg/ml)を2時間添加することにより細胞数を測定した。次いでMTT溶液を傾斜除去し、プレートを軽く叩いて乾燥させ、100μlのDMSOを添加して細胞を溶解した。
【０１９０】
溶解した細胞の405nmにおける吸光度をMolecular Devices ThermoMaxマイクロプレートリーダーで読み取った。増殖の阻害をIC50値として表示した。これは、増殖を50%阻害するのに必要な化合物濃度の計算により判定された。増殖の範囲を陽性(ビヒクル-プラスATP)および陰性(ビヒクル-マイナスATP)対照値から計算した。
【０１９１】
c)クローン24ホスホ-erbB2細胞アッセイ
この免疫蛍光エンドポイントアッセイは、標準法によりMCF7細胞に全長erbB2遺伝子をトランスフェクションして全長野生型erbB2タンパク質を過剰発現する細胞を得ることにより作製したMCF7（乳癌）由来細胞系（以下、‘クローン24’細胞）において、被験化合物がerbB2のリン酸化を阻害する能力を測定する。
【０１９２】
クローン24細胞を、増殖培地（10%のウシ胎仔血清、2mMのグルタミンおよび1.2mg/mlのG418を含有する、フェノールレッドを含まないダルベッコの改変イーグル培地(DMEM)）中で、7.5% CO2空気インキュベーター内において37℃で培養した。PBS (リン酸緩衝化生理食塩水、pH7.4、Gibco No. 10010-015)中で１回洗浄し、2mlのトリプシン(1.25mg/ml)／エチレンジアミン四酢酸(EDTA) (0.8mg/ml)溶液を用いて、T75保存フラスコから細胞を収穫した。細胞を増殖培地に再懸濁した。血球計数器により細胞密度を測定し、トリパンブルー溶液を用いて生存率を計算し、さらに増殖培地中に希釈した後、底の透明な96ウェルプレート(Packard, No. 6005182)に各ウェル当たり1 x 104個の密度で(100μl中)接種した。
【０１９３】
３日後、増殖培地をウェルから除去し、erbB2阻害化合物を含む、または含まないアッセイ培地（フェノールレッドを含まないDMEM、2mMのグルタミン、1.2mg/mlのG418）100ulと交換した。プレートを4時間、インキュベーターに戻しておき、次いでPBS中の20%ホルムアルデヒド溶液20μlを各ウェルに添加し、プレートを室温に30分間放置した。この固定溶液をマルチチャネルピペットで除去し、100μlのPBSを各ウェルに添加し、次いでマルチチャネルピペットで除去し、50μlのPBSを各ウェルに添加した。次いでプレートをシールし、4℃で最高2週間保存した。
【０１９４】
室温で免疫染色を行った。ウェルを200μlのPBS / Tween 20 （1袋のPBS / Tween乾燥粉末(Sigma, No. P3563)を1 Lの二回蒸留H2Oに添加することにより調製）で１回、プレート洗浄器により洗浄し、次いで200μlのブロッキング溶液（5% Marvel乾燥スキムミルク(Nestle)、PBS /Tween 20中）を添加し、10分間インキュベートした。ブロッキング溶液をプレート洗浄器により除去し、200μlの0.5% Triton X-100 / PBSを添加して細胞を透析可能な状態にした。10分後、プレートを200μlのPBS / Tween 20 で洗浄し、次いで200μlのブロッキング溶液を再び添加し、15分間インキュベートした。ブロッキング溶液をプレート洗浄器により除去した後、30μlのウサギポリクローナル抗ホスホErbB2 IgG抗体(エピトープホスホ-Tyr 1248, SantaCruz, No. SC-12352-R)をブロッキング溶液中に1:250希釈して各ウェルに添加し、2時間インキュベートした。次いでこの一次抗体溶液をプレート洗浄器によりウェルから除去し、続いて200μlのPBS / Tween 20で2回、プレート洗浄器により洗浄した。次いで30μlのAlexa-Fluor 488ヤギ抗ウサギIgG二次抗体(Molecular Probes, No. A-11008)をブロッキング溶液中に1:750希釈して各ウェルに添加した。この段階で黒色バッキングテープでシールすることにより、これ以後、可能な限りプレートを露光から保護した。プレートを45分間インキュベートし、次いで二次抗体溶液をウェルから除去し、続いて200ulのPBS / Tween 20で2回、プレート洗浄器により洗浄した。次いで100μlのPBSを各プレートに添加し、10分間インキュベートし、次いでプレート洗浄器により除去した。次いでさらに100μlのPBSを各プレートに添加し、次いで長時間インキュベートすることなく、プレート洗浄器により除去した。次いで50μlのPBSを各ウェルに添加し、プレートを黒色バッキングテープで再シールし、分析するまで4℃で最高2日間保存した。
【０１９５】
各ウェルの蛍光信号をAcumen Explorer計測器(Acumen Bioscience Ltd.)で測定した。これはレーザー走査により形成される画像の形態を迅速に定量するために使用できるプレートリーダーである。予め設定した閾値を超える蛍光物体の数を測定するようにこの計測器を設定し、これによりerbB2タンパク質のリン酸化状態の尺度が得られた。各化合物について得られた蛍光用量応答データを、曲線フィッティング分析を行うのに適切なソフトウェアパッケージ（たとえばOrigin）に輸出した。erbB2リン酸化の阻害をIC50値として表示した。これは、erbB2リン酸化信号を50%阻害するのに必要な化合物濃度の計算により判定された。
【０１９６】
d)インビボBT-474異種移植体アッセイ
このアッセイは、被験化合物が雌スイス(Swiss)無胸腺マウス(Alderley Park, nu/nu 遺伝子型)においてBT-474腫瘍細胞異種移植体(ヒト哺乳動物癌、Dr Baselgaから入手、Laboratorio Recerca Oncologica, Paseo Vall D'Hebron 119-129, Barcelona 08035,スペイン)の増殖を阻害する能力を測定する(Baselga, J. et al. (1998) Cancer Research, 58, 2825-2831)。
【０１９７】
雌スイス無胸腺(nu/nu 遺伝子型)マウスは、Alderley Parkで陰圧アイソレーター(PFI Systems Ltd.)内において繁殖および飼育された。マウスをバリヤー施設内に12時間の明暗サイクルで収容し、殺菌した飼料と水を任意に摂取させた。すべての操作を少なくとも8週令のマウスについて実施した。各動物につき、培養したばかりの細胞1 x 107個を50% Matrigel含有-無血清培地100μl中で皮下注射することにより、BT-474腫瘍細胞異種移植体をドナーマウスの後側腹部内に樹立した。移植後14日目にマウスを10匹のグループにランダムに分けた後、0.1ml/10g体重で１日１回投与する化合物またはビヒクル対照で処理した。両側ノギス測定により腫瘍体積を週2回評価した；式(長さ x 幅) x O(長さ x 幅) x (π/6)を使用：長さは腫瘍の最長直径であり、幅は対応する直角方向の直角であった。対照と処理グループの腫瘍体積の平均変化を比較することにより、処理開始からの増殖阻害を計算し、2グループ間の統計的有意性をスチューデントのt検定により評価した。
【０１９８】
式Ｉの化合物の薬理学的特性は予想どおり構造変化に伴って変動するが、一般に式Ｉの化合物がもつ活性は、前記の試験(a)、(b)および(c)のうち１以上において下記の濃度または用量で立証できる:-
試験（ａ）：−  たとえば０．００１〜１μＭの範囲のＩＣ５０；
試験（ｂ）：−  たとえば０．００１〜５μＭの範囲のＩＣ５０；
試験（ｃ）：−  たとえば０．００１〜５μＭの範囲のＩＣ５０；
試験（ｄ）：−  たとえば１〜２００  ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の活性。
【０１９９】
試験(d)において、本発明の被験化合物の有効量で、生理学的に許容できない毒性はみられなかった。したがって、本明細書に定める式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩を下記の用量範囲で投与する場合、不都合な毒性はないと予想される。
【０２００】
たとえば表Ａに本発明による代表的な化合物の活性を示す。表Ａの欄２は、EGFRチロシンキナーゼによるタンパク質リン酸化の阻害に関する試験（ａ）からのＩＣ５０データを示す；欄３は、erbB2チロシンキナーゼによるタンパク質リン酸化の阻害に関する試験(a)からのＩＣ５０データを示す；欄4は、前記の試験(c)でのマウスMCF7由来細胞系におけるerbB2リン酸化の阻害に関するＩＣ５０データを示す
【０２０１】
【表１】
2007505873.tif 000025
【０２０２】
本発明の他の態様によれば、前記に定めた式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩を、医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む、医薬組成物が提供される。
【０２０３】
本発明の組成物は、経口用に適切な剤形（たとえば錠剤、トローチ剤、硬もしくは軟カプセル剤、水性もしくは油性の懸濁剤、乳剤、分散性の散剤もしくは顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤として）、局所用に適切な剤形（たとえばクリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または水性もしくは油性の液剤もしくは懸濁剤として）、吸入による投与に適切な剤形（たとえば微細に分割した散剤または液体エアゾル剤として）、吹入れによる投与に適切な剤形（たとえば微細に分割した散剤として）、非経口投与に適切な剤形（たとえば静脈内、皮下、筋肉内もしくは筋肉内投与用の無菌水性もしくは油性液剤として、または直腸投与用の坐剤として）であってよい。
【０２０４】
本発明の組成物は、常法により当技術分野で周知の一般的な医薬賦形剤を用いて得ることができる。たとえば経口用組成物は１種類以上の着色剤、甘味剤、着香剤および／または保存剤を含有することができる。
【０２０５】
１種類以上の賦形剤と組み合わせて単一剤形を製造する有効成分の量は、処置されるホストおよび個々の投与経路に応じて必然的に異なるであろう。たとえばヒトに経口投与するための配合物は、一般にたとえば０．５ｍｇ〜０．５ｇの有効薬剤（より適切には０．５〜１００ｍｇ、たとえば１〜３０ｍｇ）を、適切かつ好都合な量の賦形剤と配合して含有するであろう。賦形剤の量は、全組成物の約５〜約９８重量％であってよい。
【０２０６】
治療または予防のための式Ｉのキナゾリン誘導体の投与量は、症状の性質および重症度、動物または患者の年齢および性別、ならびに投与経路に応じて、周知の医療原理に従って当然異なるであろう。
【０２０７】
式Ｉのキナゾリン誘導体を治療または予防のために使用する際には、一般にたとえば０．１ｍｇ／ｋｇ〜７５ｍｇ／ｋｇ体重の１日量となるように投与し、必要ならば分割量で投与する。一般に、非経口経路を用いる場合には低い方の量を投与する。たとえば静脈内投与には、一般にたとえば０．１ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の投与量を用いる。同様に、吸入による投与には、たとえば０．０５ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の投与量を用いる。しかし経口投与、特に錠剤の形での投与が好ましい。一般に単位剤形は約０．５ｍｇ〜０．５ｇの本発明化合物を含有するであろう。
【０２０８】
本発明者らは、本発明の化合物が抗増殖特性、たとえば抗癌特性をもつことを見いだした。これは、それらのerb-B、特にEGFR、さらに特にerbB2受容体型チロシンキナーゼ阻害活性に由来するものであると考えられる。さらに、本発明によるある種の化合物は、EGFRチロシンキナーゼなど他のチロシンキナーゼ酵素に対するよりerbB2受容体型チロシンキナーゼに対して実質的により良好な効力をもつ。そのような化合物はerbB2受容体型チロシンキナーゼに対して十分な効力をもつので、erbB2受容体型チロシンキナーゼの阻害に十分であって、一方ではEGFRなど他のチロシンキナーゼに対してはほとんど活性を示さず、または有意に低い活性しか示さない量で使用できる。そのような化合物は、erbB2受容体型チロシンキナーゼの選択的阻害に有用であると思われ、たとえばerbB2が推進する腫瘍の効果的な処置に有用であると思われる。したがって本発明化合物は、erb-B、特にerbB2受容体型チロシンキナーゼのみにより仲介される、または一部が仲介される疾患または病的状態の処置に有用であると期待される。すなわち本発明化合物は、その処置を必要とするヒトなどの温血動物において、erb-B、特にerbB2受容体型チロシンキナーゼ阻害効果を得るために使用できる。したがって本発明化合物は、erb-B、特にerbB2受容体型チロシンキナーゼを阻害することを特徴とする、悪性細胞の処置方法を提供する。特に本発明化合物は、erb-B、特にerbB2受容体型チロシンキナーゼのみにより仲介される、または一部が仲介される抗増殖効果および／またはプロアポトーシス効果および／または抗浸潤効果を得るために使用できる。特に本発明化合物は、これらの腫瘍細胞の増殖および生存を推進する信号伝達段階に関与するerb-B、特にerbB2受容体型チロシンキナーゼの阻害に感受性である腫瘍の予防または治療に有用であると期待される。したがって本発明化合物は、抗増殖効果をもたらすことにより、多数の過増殖性障害の治療および／または予防に有用であると期待される。これらの障害には、たとえば乾癬、良性前立腺肥大（BPH）、アテローム性硬化症および再狭窄、ならびに特にerb-B、さらに特にerbB-2受容体型チロシンキナーゼが推進する腫瘍が含まれる。そのような良性または悪性腫瘍はいかなる組織にも影響を及ぼす可能性があり、これには非充実性腫瘍、たとえば白血病、多発性骨髄腫またはリンパ腫、ならびに充実性腫瘍、たとえば胆管、骨、膀胱、脳／CNS、胸部、結腸直腸、子宮頚部、子宮内膜、胃、頭頚部、肝臓、肺、筋肉、神経、食道、卵巣、膵臓、側膜／腹膜、前立腺、腎臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮および外陰の腫瘍が含まれる。
【０２０９】
本発明のこの態様によれば、医薬として使用するための式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩が提供される。
したがって本発明のこの態様によれば、ヒトなどの温血動物において抗増殖効果を得るのに用いる医薬の製造における、前記に定めた式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
【０２１０】
本発明の他の態様によれば、その処置を必要とするヒトなどの温血動物において抗増殖効果を得る方法であって、動物に有効量の前記に定めた式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法が提供される。
【０２１１】
本発明の他の態様によれば、ヒトなどの温血動物において抗増殖効果を得るのに使用するための式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩が提供される。
本発明の他の態様によれば、ヒトなどの温血動物において、erbB2受容体型チロシンキナーゼの阻害のみにより、または一部がその阻害により得られる抗増殖効果を得るのに用いる医薬の製造における、前記に定めた式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
【０２１２】
本発明の他の態様によれば、その処置を必要とするヒトなどの温血動物において、erbB2受容体型チロシンキナーゼの阻害のみにより、または一部がその阻害により得られる抗増殖効果を得る方法であって、動物に有効量の前記に定めた式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法が提供される。
【０２１３】
本発明の他の態様によれば、ヒトなどの温血動物において、erbB2受容体型チロシンキナーゼの阻害のみにより、または一部がその阻害により得られる抗増殖効果を得るのに使用するための式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩が提供される。
【０２１４】
本発明の他の態様によれば、erb-B、特にerbB2受容体型チロシンキナーゼのみにより仲介される、または一部が仲介される疾患または病的状態（たとえば本明細書中に述べる癌）の処置に用いる医薬の製造における、前記に定めた式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
【０２１５】
本発明の他の態様によれば、その処置を必要とするヒトなどの温血動物において、erb-B、特にerbB2受容体型チロシンキナーゼのみにより仲介される、または一部が仲介される疾患または病的状態（たとえば本明細書中に述べる癌）を処置する方法であって、動物に有効量の前記に定めた式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法が提供される。
【０２１６】
本発明の他の態様によれば、erb-B、特にerbB2受容体型チロシンキナーゼのみにより仲介される、または一部が仲介される疾患または病的状態（たとえば本明細書中に述べる癌）の処置に使用するための式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩が提供される。
【０２１７】
本発明の他の態様によれば、腫瘍細胞の増殖をもたらす信号伝達段階に関与するerbB2受容体型チロシンキナーゼの阻害に感受性である腫瘍の予防または治療に用いる医薬の製造における、前記に定めた式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
【０２１８】
本発明の他の態様によれば、その処置を必要とするヒトなどの温血動物において、腫瘍細胞の増殖および／または生存をもたらす信号伝達段階に関与するerbB2受容体型チロシンキナーゼの阻害に感受性である腫瘍を予防または治療する方法であって、動物に有効量の前記に定めた式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法が提供される。
【０２１９】
本発明の他の態様によれば、腫瘍細胞の増殖および／または生存を推進する信号伝達段階に関与するerbB2受容体型チロシンキナーゼの阻害に感受性である腫瘍の予防または治療に使用するための式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩が提供される。
【０２２０】
本発明の他の態様によれば、erbB2受容体型チロシンキナーゼ阻害効果を得るのに用いる医薬の製造における、前記に定めた式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
【０２２１】
本発明の他の態様によれば、その処置を必要とするヒトなどの温血動物において、erbB2受容体型チロシンキナーゼ阻害効果を得る方法であって、動物に有効量の前記に定めた式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法が提供される。
【０２２２】
本発明の他の態様によれば、erbB2受容体型チロシンキナーゼ阻害効果を得るのに使用するための式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩が提供される。
本発明の他の態様によれば、選択的なerbB2キナーゼ阻害効果を得るのに用いる医薬の製造における、前記に定めた式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
【０２２３】
本発明の他の態様によれば、その処置を必要とするヒトなどの温血動物において、選択的なerbB2キナーゼ阻害効果を得る方法であって、動物に有効量の前記に定めた式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法が提供される。
【０２２４】
本発明の他の態様によれば、選択的なerbB2キナーゼ阻害効果を得るのに使用するための式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩が提供される。
”選択的なerbB2キナーゼ阻害効果”とは、式Ｉのキナゾリン誘導体が他のキナーゼに対するよりerbB2受容体型チロシンキナーゼに対してより有効であることを意味する。特にある種の本発明化合物は、他のerb-B受容体型チロシンキナーゼ、特にEGFRチロシンキナーゼなど他のキナーゼに対するより、erbB2受容体型チロシンキナーゼに対してより有効である。たとえば本発明による選択的なerb-B2キナーゼ阻害剤は、適切なアッセイ法におけるIC50値から判定して、EGFRチロシンキナーゼに対するよりerbB2受容体型チロシンキナーゼに対して少なくとも5倍、好ましくは少なくとも10倍有効である（たとえば、特定の被験化合物について、前記のようにクローン24ホスホ-erbB2細胞アッセイ（細胞におけるerb-B2チロシンキナーゼ阻害活性の尺度）からのIC50値をKB細胞アッセイ（細胞におけるEGFRチロシンキナーゼ阻害活性の尺度）からのIC50値と比較することによる）。
【０２２５】
本発明の他の態様によれば、癌、たとえば白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、胆管癌、骨癌、膀胱癌、脳／CNS癌、胸部癌、結腸直腸癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、胃癌、頭頚部癌、肝癌、肺癌、筋肉癌、神経癌、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、側膜／腹膜癌、前立腺癌、腎癌、皮膚癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌および外陰癌から選択される癌の処置に用いる医薬の製造における、前記に定めた式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
【０２２６】
本発明の他の態様によれば、その処置を必要とするヒトなどの温血動物において、癌、たとえば白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、胆管癌、骨癌、膀胱癌、脳／CNS癌、胸部癌、結腸直腸癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、胃癌、頭頚部癌、肝癌、肺癌、筋肉癌、神経癌、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、側膜／腹膜癌、前立腺癌、腎癌、皮膚癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌および外陰癌から選択される癌を処置する方法であって、動物に有効量の前記に定めた式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法が提供される。
【０２２７】
本発明の他の態様によれば、癌、たとえば白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、胆管癌、骨癌、膀胱癌、脳／CNS癌、胸部癌、結腸直腸癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、胃癌、頭頚部癌、肝癌、肺癌、筋肉癌、神経癌、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、側膜／腹膜癌、前立腺癌、腎癌、皮膚癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌および外陰癌から選択される癌の処置に使用するための式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩が提供される。
【０２２８】
前記に定める抗増殖処置は、唯一の療法として適用でき、あるいは本発明のキナゾリン誘導体のほかに一般的な外科処置または放射線療法または化学療法を伴うことができる。そのような化学療法には、下記の抗腫瘍薬のカテゴリーのうち１以上を含めることができる：
前記のように、個々の疾患の治療または予防処置に必要な投与量は、特に処置されるホスト、投与経路、および処置される疾患の重症度に応じて必然的に異なるであろう。
【０２２９】
前記に定める抗増殖処置は、唯一の療法として適用でき、あるいは本発明のキナゾリン誘導体のほかに一般的な外科処置または放射線療法または化学療法を伴うことができる。そのような化学療法には、下記の抗腫瘍薬のカテゴリーのうち１以上を含めることができる：
(i)  癌医療に用いられる抗増殖／抗新生物薬およびその組合わせ、たとえばアルキル化薬（たとえばシスプラチン（cis-platin）、カルボプラチン（carboplatin）、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン（melphalan）、クロラムブシル（chlorambucil）、ブスルファン（busulfan）およびニトロソ尿素）；代謝拮抗薬（たとえば葉酸代謝拮抗薬、たとえばフルオロピリミジン類、たとえば5-フルオロウラシルおよびテガフル（tegafur）、ラルチトレキセド（raltitrexed）、メトトレキセド（methotrexate）、シトシンアラビノシド（cytosine arabinoside）およびヒドロキシ尿素）；抗腫瘍性抗生物質（たとえばアントラサイクリン類、たとえばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン（doxorubicin）、ダウノマイシン（daunomycin）、エピルビシン（epirubicin）、イダルビシン（idarubicin）、マイトマイシン-C（mitomycin-C）、ダクチノマイシン（dactinomycin）およびミトラマイシン（mithramycin））；細胞分裂抑制薬（たとえばツルニチニチソウアルカロイド、たとえばビンクリスチン（vincristine）、ビンブラスチン（vinblastine）、ビンデシン（vindesine）およびビノレルビン（vinorelbine）、ならびにタキソイド類、たとえばタキソール（taxol）およびタキソテレ（taxotere））；ならびにトポイソメラーゼ阻害剤（たとえばエピポドフィロトキシン類、たとえばエトポシド（etoposide）およびテニポシド（teniposide）、アムサクリン（amsacrine）、トポテカン（topotecan）およびカンプトテシン（camptothecin））；
(ii)  細胞増殖抑制薬、たとえば抗エストロゲン薬（たとえばタモキシフェン（tamoxifen）、トレミフェン（toremifene）、ラロキシフェン（raloxifene）、ドロロキシフェン（droloxifene）およびイオドキシフェン（iodoxyfene））、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（たとえばフルベストラント（fulvestrant））、抗アンドロゲン薬（たとえばビカルタミド（bicalutamide）、フルタミド（flutamide）、ニルタミド（nilutamide）および酢酸シプロテロン（cyproterone acetate））、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト（たとえばゴセレリン（goserelin）、ロイプロレリン（leuprorelin）およびブセレリン（buserelin））、プロゲストーゲン類（たとえば酢酸メゲストロール（megestrol acetate）、アロマターゼ阻害剤（たとえばアナストロゾール（anastrozole）、レトロゾール（letrozole）、ボラゾール（vorazole）およびエキセメスタン（exemestane））、ならびに5α-レダクターゼ阻害剤、たとえばフィナステリド（finasteride）；
(iii)  癌細胞の浸潤を阻害する薬物（たとえばメタロプロテイナーゼ阻害剤、たとえばマリマスタット（marimastat）およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤）；
(iv)  増殖因子機能の阻害剤、たとえばそのような阻害剤には下記のものが含まれる：増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体（たとえば抗erbB2抗体トラスツヅマブ（trastuzumab）[ハーセプチン（Herceptin）商標]および抗erbB1抗体セツキシマブ（cetuximab）[C225])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤、たとえば他の上皮増殖因子ファミリー阻害剤（たとえばEGFRファミリーチロシンキナーゼの阻害剤、たとえばN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン-4-アミン(ゲフィチニブ(gefitinib)、AZD1839）、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミン（エルロチニブ(erlotinib)、OSI-774）および6-アクリルアミド-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン-4-アミン(CI 1033)）、たとえば血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤およびたとえば肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；
(v)  抗血管形成薬、たとえば血管内皮増殖因子の作用を阻害するもの（たとえば抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベカシズマブ（bevacizumab）[アバスチン(Avastin)商標]、国際特許出願WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856およびWO 98/13354に開示される化合物）、および他の機序により作用する化合物（たとえばリノミド（linomide）、インテグリンαvβ3機能の阻害剤、およびアンギオスタチン（angiostatin））；
(vi)  血管損傷薬、たとえばコンブレタスタチンA4（Combretastatin A4）、ならびに国際特許出願WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434およびWO 02/08213に開示される化合物；
(vii)  アンチセンス療法薬、たとえば前記に挙げた標的に対するもの、たとえばISIS 2503、抗-rasアンチセンス；
(viii)  遺伝子療法、たとえば異常な遺伝子、たとえば異常なp53または異常なBRCA1もしくはBRCA2を置換する方法、GDEPT（gene-directed enzyme pro-drug therapy）法、たとえばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌性ニトロレダクターゼ酵素を用いる方法、および化学療法または放射線療法に対する患者の耐容性を高める方法、たとえば多剤耐性遺伝子療法を含む；ならびに
(ix)  免疫療法、たとえば患者の腫瘍細胞の免疫原性を高めるエクスビボおよびインビボ法、たとえばインターロイキン2、インターロイキン4または顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインによるトランスフェクション、T-細胞アネルギーを低下させる方法、トランスフェクションした免疫細胞、たとえばサイトカイントランスフェクションした樹状細胞を用いる方法、サイトカイントランスフェクションした腫瘍細胞系を用いる方法、および抗イディオタイプ抗体を用いる方法を含む。
【０２３０】
そのような併用処置は、個々の処置成分の同時、逐次または個別投与により達成できる。そのような組合わせ製剤には、前記用量範囲の本発明化合物、および承認された投与範囲内の他の療法有効薬剤を使用する。
【０２３１】
この態様の本発明によれば、前記に定めた式Ｉのキナゾリン誘導体、および癌の併用療法に関して前記に定めた追加の抗腫瘍薬を含む、医薬製剤が提供される。
式Ｉの化合物は主に温血動物（ヒトを含む）に使用する療法薬として有用であるが、それらはerbB受容体型チロシンプロテインキナーゼの作用を阻害する必要がある場合はいつでも有用である。たとえばそれらは新規な生物学的試験法の開発に使用する生物学的標準品として、また新規な薬理作用薬の探索に有用である。
【０２３２】
本発明を限定ではない以下の実施例により説明する。実施例中、別途記載しない限り下記のとおりである：
(i)  温度は摂氏（℃）で示される；操作は室温または周囲温度、すなわち18〜25℃の温度で行われた；
(ii)  有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた；溶媒の蒸発は、ロータリーエバポターを用いて減圧下に(600〜4000パスカル；4.5〜30mmHg)、最高60℃の浴温で行われた；
(iii)  クロマトグラフィーは、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグラフィー(TLC)はシリカゲルプレート上で行われた；
(iv)  一般に、反応経過をTLCおよび／または分析用LC-MSにより追跡し、反応時間は説明のために示したものにすぎない；
(v)  最終生成物は満足すべきプロトン核磁気共鳴(NMR)スペクトルおよび／または質量スペクトルのデータを示した；
(vi)  収率は説明のために示したにすぎず、必ずしも綿密なプロセス開発により得ることができるものではない；より多量の材料が必要な場合は製造を繰り返した；
(vii)  NMRデータを示した場合、それは主要な診断用プロトンに関するデルタ値の形であり、別途指示しない限り溶媒としてペルジュウテリオジメチルスルホキシド(DMSO-d6)を用いて300 MHzで測定した、内標準としてのテトラメチルシラン(TMS)に対する百万分率(ppm)で示される；以下の略号を用いた：s, 一重線; d, 二重線; t, 三重線; q, 四重線; m, 多重線; b, 幅広い；
(viii)  化学記号はそれらの通常の意味をもつ；SI単位および記号を用いた；
(ix)  溶媒比は体積：体積(v/v)で示される；
(x)  質量分析は、70電子ボルトの電子エネルギーにより化学イオン化(CI)方式で、直接曝露プローブを用いて実施された；指示した場合、イオン化を電子衝撃(EI)、高速原子衝突(FAB)またはエレクトロスプレー(ESP)により行った；m/z値を示す；一般に母体質量を示すイオンのみを報告する；別途記載しない限り、引用した質量イオンは(MH)＋であり、これはプロトン付加した質量イオンを表わす；M＋の表示は電子を失うことにより生成した質量イオンを表わす；M-H＋の表示はプロトンを失うことにより生成した質量イオンを表わす；
(xi)  別途記載しない限り、不斉置換した炭素原子および／または硫黄原子を含む化合物を分割しなかった；
(xii)  合成を前記の実施例と同様であると記載した場合、使用量はその前記実施例で用いたものと等しいミリモル比である；
(xiii)  すべてのマイクロ波反応をCEM Discover（商標）マイクロ波式合成装置で実施した；
(xiv)  調製用高速液体クロマトグラフィー(HPLC)は、Gilson装置により下記の条件で行われた：
カラム：  21 mm x 10 cm Hichrom RPB
溶媒A：  水 + 0.1% トリフルオロ酢酸
溶媒B：  アセトニトリル+ 0.1% トリフルオロ酢酸
流速：  18 ml / 分
実施時間：  15分、5〜95% Bの勾配10分を伴う
波長：  254 nm、バンド幅10 nm
注入体積：  2.0〜4.0 ml；
(xv)  下記の略号を用いた：
HATU    O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフェニルホスフェート；
DIAD    アゾジカルボン酸ジイソプロピル；
THF    テトラヒドロフラン；
DMF    N,N-ジメチルホルムアミド；
DMA    N,N-ジメチルアセトアミド；
DCM    ジクロロメタン；
DMSO    ジメチルスルホキシド；
IPA    イソプロピルアルコール；
エーテル    ジエチルエーテル；
TFA    トリフルオロ酢酸；
EtOAc    酢酸エチル。
【０２３３】
実施例１
2-{4-[(4-{[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン-6-イル)オキシ]ピペリジン-1-イル}-2-オキソエタノール
【０２３４】
【化２３】
2007505873.tif 000026
【０２３５】
HATU (234 mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(715μl)、グリコール酸(47 mg)およびN-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)キナゾリン-4-アミン(189 mg)の、DCM (5 ml)中における混合物を、一夜撹拌した。この溶液を真空濃縮し、EtOAcからDCM−5%メタノールまでを溶離剤として用いるクロマトグラフィーにより残留物を精製した。得られた生成物をポリマー支持したカーボネート(Argonaut technologiesから)で処理して、表題化合物を白色固体として得た(65 mg, 31%); NMRスペクトル(DMSO-d6) 1.60 - 1.80 (m, 2H), 1.95 - 2.11 (m, 2H), 3.32 - 3.49 (m, 2H), 3.58 - 3.69 (m, 1H), 4.13 (d, 2H), 4.53 (t, 1H), 4.80 - 4.90 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.35 - 7.40 (m, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.89 (dt, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.60 (dt, 1H)および9.54 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 520。
【０２３６】
出発物質として用いたＮ−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−４−アミンを下記に従って製造した：
ＤＭＦ（５００μｌ）を、６−アセトキシ−３，４−ジヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（６．０ｇ）の、塩化チオニル（４５ｍｌ）中における懸濁液に添加し、混合物を９０℃に３時間撹拌した。揮発性物質を蒸発により除去し、残留物をトルエン（２０ｍｌ）と共沸させて、酢酸４−クロロキナゾリン−６−イル（７．６１ｇ，９９％）を固体として得た。これを精製せずに使用した; NMRスペクトル(CDCl3) 9.10 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 2.38 (s, 3H)。
【０２３７】
酢酸4-クロロキナゾリン-6-イル(7.61 g)をメタノール中の7Nアンモニア(100 ml)に溶解し、窒素下で１時間撹拌した。この溶液の体積を約２ｍｌに減らし、ジエチルエーテルで摩砕処理して、４−クロロキナゾリン−６−オール（４．２０ｇ，８０％）をベージュ色固体として得た; NMRスペクトル(DMSO-d6) 8.85 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H)。
【０２３８】
4-クロロキナゾリン-6-オール(250 mg)をDCM (10 ml)中において、トリフェニルホスフィン(540 mg)、1-t-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシピペリジン(414 mg)およびDIAD (420 mg)で処理し、窒素下で20時間撹拌した。酢酸エチル−イソヘキサンを溶離剤として用いるクロマトグラフィーにより溶液を精製して、4-[(4-クロロキナゾリン-6-イル)オキシ]ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチル(96%)を白色固体として得た; 質量スペクトル MH+ 364。
【０２３９】
4-[(4-クロロキナゾリン-6-イル)オキシ]ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチル(580 mg)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(281μl)含有IPA (8 ml)中において、3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)アニリン(377 mg, WO 96/15118の例13の記載に従って得た)で処理し、80℃に4時間加熱した。混合物を冷却し、HCl (ジオキサン中4M) (1.61 ml)で処理し、一夜撹拌した。この溶液を真空濃縮し、DCM−5%メタノール−0.2% NH4OHを溶離剤として用いるクロマトグラフィーにより残留物を精製して、N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)キナゾリン-4-アミンを得た(191 mg, 25%); 質量スペクトル MH+ 462。
【０２４０】
実施例２
2-((2S)-2-{[(4-{[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン-6-イル)オキシ]メチル}ピロリジン-1-イル)-2-オキソエタノール
【０２４１】
【化２４】
2007505873.tif 000027
【０２４２】
グリコール酸およびN-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-6-[(2S)-ピロリジン-2-イルメトキシ]キナゾリン-4-アミンを用いて実施例１に記載した方法を繰り返した。収率39%; NMRスペクトル(DMSO-d6) 1.88 - 2.15 (m, 4H), 3.35 - 3.50 (m, 2H), 4.40 - 4.15 (m, 3H), 4.23 - 4.30 (m, 1H), 4.37 - 4.44 (m, 1H), 4.62 (t, 1H), 5.30 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.38 (ddd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.89 (dt, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.60 (dt, 1H); 質量スペクトル MH+ 520。
【０２４３】
出発物質として用いたN-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-6-[(2S)-ピロリジン-2-イルメトキシ]キナゾリン-4-アミンを下記に従って製造した：
4-クロロキナゾリン-6-オールおよび(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを用いて実施例１に記載した方法（出発物質の製造）を繰り返し、(2S)-2-{[(4-クロロキナゾリン-6-イル)オキシ]メチル}ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを白色固体として90%の収率で得た; 質量スペクトル MH+ 364。
【０２４４】
次いで(2S)-2-{[(4-クロロキナゾリン-6-イル)オキシ]メチル}ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを、実施例１に記載したものと同じ方法（出発物質の製造）で3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)アニリンと反応させて、N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-6-[(2S)-ピロリジン-2-イルメトキシ]キナゾリン-4-アミンを20%の収率で得た; 質量スペクトル MH+ 462。
【０２４５】
実施例３
N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-6-({(2S)-1-[(ジメチルアミノ)アセチル]ピロリジン-2-イル}メトキシ)キナゾリン-4-アミン
【０２４６】
【化２５】
2007505873.tif 000028
【０２４７】
N,N-ジメチルグリシンおよびN-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-6-[(2S)-ピロリジン-2-イルメトキシ]キナゾリン-4-アミンを用いて実施例１に記載した方法を繰り返した。収率22%; NMRスペクトル(DMSO-d6) 1.88 - 2.17 (m, 4H), 2.22 (s, 6H), 3.09 (dd, 2H), 3.47 - 3.65 (m, 2H), 4.13 (dd, 1H), 4.24 (dd, 1H), 4.34 - 4.42 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.89 (dt, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 9.53 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 547。
【０２４８】
出発物質として用いたN-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-6-[(2S)-ピロリジン-2-イルメトキシ]キナゾリン-4-アミンを、実施例２の記載（出発物質の製造）に従って製造した。
【０２４９】
実施例４
N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-6-({(3S)-1-[(ジメチルアミノ)アセチル]ピペリジン-3-イル}オキシ)キナゾリン-4-アミン
【０２５０】
【化２６】
2007505873.tif 000029
【０２５１】
N,N-ジメチルグリシンおよびN-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-6-[(3S)-ピペリジン-3-イルオキシ]キナゾリン-4-アミンを用いて実施例１に記載した方法を繰り返した。収率44%; NMRスペクトル(DMSO-d6) 1.52 - 1.63 (m, 1H), 1.80 - 1.97 (m, 1H), 1.65 - 1.79 (m, 1H), 2.03 - 2.17 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 3.42 - 3.52 (m, 1H), 3.53 - 3.59 (m, 1H), 3.67 - 3.82 (m, 1H), 4.15 (dt, 1H), 4.37 (ddd, 1H), 4.71 (dd, 1H), 5.09 (dt, 1H), 5.40 (s, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.68 - 7.81 (d + m, 3H), 7.94 - 8.05 (m, 3H), 8.67 (d, 1H), 8.85 - 8.90 (m, 1H), 9.02 - 9.05 (m, 1H), 9.57 - 9.69 (m, 1H) and 12.20 (s, 1H), 12.36; 質量スペクトル MH+547。
【０２５２】
出発物質として用いたN-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-6-[(3S)-ピペリジン-3-イルオキシ]キナゾリン-4-アミンを下記に従って製造した：
4-クロロキナゾリン-6-オールおよび(3R)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルを用いて実施例１に記載した方法（出発物質の製造）を繰り返し、(3S)-3-[(4-クロロキナゾリン-6-イル)オキシ]ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルを白色固体として3%の収率で得た; 質量スペクトル MH+ 364。
【０２５３】
次いで(3S)-3-[(4-クロロキナゾリン-6-イル)オキシ]ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルを、実施例１に記載した方法（出発物質の製造）で3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)アニリンと反応させて、N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-6-[(3S)-ピペリジン-3-イルオキシ]キナゾリン-4-アミンを42%の収率で得た; 質量スペクトル MH+ 462。
【０２５４】
実施例５
2-{(3S)-3-[(4-{[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン-6-イル)オキシ]ピロリジン-1-イル}-2-オキソエタノール
【０２５５】
【化２７】
2007505873.tif 000030
【０２５６】
グリコール酸およびN-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-6-[(3S)-ピロリジン-3-イルオキシ]キナゾリン-4-アミンを用いて実施例１に記載した方法を繰り返した。収率14%; NMRスペクトル (DMSO-d6) 2.11 - 2.35 (m, 2H), 3.42 - 3.57 (m, 1H), 3.59 - 3.84 (m + dd, 3H), 4.01 (t, 1H), 4.07 (d, 1H), 4.60 (dt, 1H), 5.27 (d, 1H), 5.31 (s, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.38 (ddd, 1H), 7.51 - 7.57 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.69 - 7.78 (m, 2H), 7.88 (dd, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.98 - 8.02 (m, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.59 - 8.62 (m, 1H), 9.58 (m, 1H); 質量スペクトル MH+ 506。
【０２５７】
出発物質として用いたN-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-6-[(3S)-ピロリジン-3-イルオキシ]キナゾリン-4-アミンを下記に従って製造した：
4-クロロキナゾリン-6-オールおよび(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを用いて実施例１に記載した方法（出発物質の製造）を繰り返し、(3S)-3-[(4-クロロキナゾリン-6-イル)オキシ]ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを白色固体として90%の収率で得た; 質量スペクトル MH+ 350。
【０２５８】
(3S)-3-[(4-クロロキナゾリン-6-イル)オキシ]ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを、実施例１に記載したものと同じ方法（出発物質の製造）で3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)アニリンと反応させて、N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-6-[(3S)-ピロリジン-3-イルオキシ]キナゾリン-4-アミンを40%の収率で得た; 質量スペクトル MH+ 462。
【０２５９】
実施例６
2-{(3S)-3-[(4-{[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン-6-イル)オキシ]ピペリジン-1-イル}-2-オキソエタノール
【０２６０】
【化２８】
2007505873.tif 000031
【０２６１】
グリコール酸およびN-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-6-[(3S)-ピペリジン-3-イルオキシ]キナゾリン-4-アミンを用いて実施例１に記載した方法を繰り返した。収率21%; NMRスペクトル(DMSO-d6) 1.49 - 1.65 (m, 1H), 1.70 - 1.94 (m, 2H), 2.00 - 2.15 (m, 1H), 3.35 - 3.58 (m, 2H), 3.59 - 4.20 (m, 3H), 3.80 - 3.95 (m, 1H), 4.50 - 4.78 (m, 2H), 5.34 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.35 - 7.40 (m, 1H), 7.50 - 7.55 (m, 1H), 7.56 - 7.63 (m, 1H), 7.68 - 7.80 (m, 2H), 8.85 - 8.05 (m, 3H), 8.52 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 9.58 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 520。
【０２６２】
出発物質として用いたN-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-6-[(3S)-ピペリジン-3-イルオキシ]キナゾリン-4-アミンを、実施例４の記載（出発物質の製造）に従って製造した。
【０２６３】
実施例７
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-6-({1-[(ジメチルアミノ)アセチル]ピペリジン-4-イル}オキシ)キナゾリン-4-アミン
【０２６４】
【化２９】
2007505873.tif 000032
【０２６５】
クロロアセチルクロリド(42μl, 0.52 mmol)を、N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-6-[(ピペリジン-4-イル)オキシ]キナゾリン-4-アミン(250 mg, 0.52 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.11 ml, 0.63 mmol)の、ジクロロメタン(4 ml)中における氷冷混合物に添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いでジオキサン中の3Mジメチルアミン(0.52 ml, 1.56 mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、次いでジクロロメタン中に希釈した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空蒸発させた後、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(溶離剤: ジクロロメタン中、3%から5%までの7Nメタノール性アンモニア)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(170 mg, 58%); NMRスペクトル: (CDCl3) 1.8-2.0 (m, 4H), 2.26 (s, 6H), 3.13 (m, 2H), 3.5-3.7 (m, 2H), 3.8-3.9 (m, 2H), 4.69 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 6.97 (d, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.67 (s, 1H); 質量スペクトル: MH+ 564。
【０２６６】
出発物質として用いたN-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-6-[(ピペリジン-4-イル)オキシ]キナゾリン-4-アミンを下記に従って製造した：
エーテル中の2.6 M塩化水素(10 ml, 26 mmol)を、4-[(4-クロロキナゾリン-6-イル)オキシ]ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチル(2.25 g, 6.45 mmol, 実施例１、出発物質の製造の記載に従って製造)および3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリン(1.6 g , 6.45 mmol, 国際特許出願 WO 03/40108, アストラゼネカ, 参考例8.1)の、アセトニトリル(50 ml)中における溶液に添加した。混合物を70℃に2時間加熱し、室温に冷却した。混合物を真空濃縮し、水とジクロロメタンの間で分配した。この溶液をアンモニア水の添加によりpH 11の酸性にし、ジクロロメタンで2回抽出した。有機層を合わせて水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(溶離剤: ジクロロメタン中10%メタノール、次いでジクロロメタン中10%から15%までの7Nメタノール性アンモニア)により精製して、N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-6-[(ピペリジン-4-イル)オキシ]キナゾリン-4-アミンを得た(620 mg, 22%). NMRスペクトル: (DMSO d6) 1.53 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 4.64 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.27-7.34 (m, 3H), 7.47 (m, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 9.54 (s, 1H); 質量スペクトル: MH+ 479。
【０２６７】
実施例８
N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-6-({1-[(ジメチルアミノ)アセチル]ピペリジン-4-イル}オキシ)キナゾリン-4-アミン
【０２６８】
【化３０】
2007505873.tif 000033
【０２６９】
実施例７の方法を繰り返し、ただしN-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-6-[(ピペリジン-4-イル)オキシ]キナゾリン-4-アミン(97 mg, 0.21 mmol, 実施例１、出発物質の製造の記載に従って製造)を用いて、表題化合物を得た(29 mg, 26%); NMRスペクトル: (CDCl3) 1.7-2.0 (m, 4H), 2.24 (s, 6H), 3.11 (m, 2H), 3.45-3.75 (m, 2H), 3.7-3.85 (m, 2H), 4.65 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 6.98 (d, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.7-7.9 (m, 3H), 8.35 (br s, 1H), 8.58 (br d, 1H), 8.65 (s, 1H); 質量スペクトル: MH+ 547。
【０２７０】
実施例９
N-[3-クロロ-4-(ピラジン-2-イルメトキシ)フェニル]-6-({1-[(ジメチルアミノ)アセチル]ピペリジン-4-イル}オキシ)キナゾリン-4-アミン
【０２７１】
【化３１】
2007505873.tif 000034
【０２７２】
イソプロパノール中の5N塩化水素(63μl, 0.31 mmol)を、イソプロパノール(1 ml)中の4-クロロ-6-({1-[(ジメチルアミノ)アセチル]ピペリジン-4-イル}オキシ)キナゾリン(100 mg, 0.29 mmol)、3-クロロ-4-(ピラジン-2-イルメトキシ)アニリン(68 mg, 0.29 mmol)に添加した。混合物を80℃で90分間撹拌した。冷却後、沈殿を濾過し、イソプロパノールですすぎ、調製用HPLC-MSシステムのHPLCカラム(C18, 5ミクロン, 直径19 mm, 長さ100 mm)上、水(5%のメタノールおよび1%の酢酸を含有)とアセトニトリル（勾配）の混合物で溶離して精製した。真空濃縮した後、残留物をアンモニア水とジクロロメタンの間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を固体として得た(59 mg, 37%); NMRスペクトル: (CDCl3) 1.8-2.0 (m, 4H), 2.28 (s, 6H), 3.13 (s, 2H), 3.4-3.7 (m, 2H), 3.8-3.9 (m, 2H), 4.76 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.82 (m, 2H), 8.57 (s, 2H), 8.62 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.97 (s, 1H); 質量スペクトル: MH+ 548。
【０２７３】
出発物質として用いた3-クロロ-4-(ピラジン-2-イルメトキシ)アニリンを下記に従って製造した：
粉末状水酸化カリウム(3.4 g, 60 mmol)を、2-クロロ-1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(10.5 g, 60 mmol)およびピラジン-2-イルメタノール(6.6 g, 60 mmol; Maury G. et al., Bull. Soc. Chem. Belg. 1982, 91, 153)の混合物に添加した。臭化テトラブチルアンモニウム(50 mg)を添加し、混合物を80℃に１時間加熱し、室温に冷却した。残留物をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(溶離剤: ジクロロメタン中の5% 酢酸エチル)により精製して、2-[(2-クロロ-4-ニトロフェニル)オキシメチル]ピラジン(6.4 g, 40%)を黄色固体として得た; NMRスペクトル: (CDCl3) 5.41 (s, 2H), 7.14 (d, 1H), 8.18 (dd, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.61 (d, 2H), 8.94 (s, 1H)。
【０２７４】
2-[(2-クロロ-4-ニトロフェニル)オキシメチル]ピラジン(6.4 g, 24 mmol)および酸化白金(400 mg)の、酢酸エチル中における混合物を、室温で水素（大気圧）下に2時間撹拌した。触媒を濾過し、溶媒を真空蒸発させた後、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル中の60% 酢酸エチル)により精製して、3-クロロ-4-(ピラジン-2-イルメトキシ)アニリンを得た(5 g, 90%); NMRスペクトル: (CDCl3) 3.53 (s br, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.53 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 8.54 (s, 2H), 8.95 (s, 1H)。
【０２７５】
出発物質として用いた3-クロロ-4-(ピラジン-2-イルメトキシ)アニリンは、下記の別法により製造することもできる：
ピラジン-2-イルメタノール(1.5 g)をDMA (25 ml)に溶解し、この溶液を0℃に冷却した。油中の60%水素化ナトリウム分散液(0.6 g)を少量ずつ添加し、混合物を0℃で10分間撹拌した。3-クロロ-4-フルオロニトロベンゼン(2.18 g)の、DMA (25 ml)中における溶液を、15分間かけて添加し、反応混合物を室温に高め、3時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム(100 ml)を添加し、沈殿した固体を濾別し、50%酢酸エチル／イソヘキサンで溶離するクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を濃縮して、3-クロロ-4-(2-ピラジニルメトキシ)ニトロベンゼンを褐色固体として得た(1.25 g, 38%)。
【０２７６】
3-クロロ-4-(2-ピラジニルメトキシ)ニトロベンゼン(1.25 g)の、酢酸エチル(100 ml)中における溶液を、カーボン上10%パラジウム(400 mg)により周囲温度で一夜、接触水素化した。反応混合物をケイソウ土で濾過し、濾液を濃縮して、3-クロロ-4-(2-ピラジニルメトキシ)アニリンを黄色固体として得た(1.03 g, 94%)。
【０２７７】
出発物質として用いた4-クロロ-6-({1-[(ジメチルアミノ)アセチル]ピペリジン-4-イル}オキシ)キナゾリンを下記に従って製造した：
クロロアセチルクロリド(1.2 ml, 15 mol)を、4-ヒドロキシピペリジン(1 g, 10 mmol)の、酢酸エチル(150 ml)および飽和炭酸ナトリウム水溶液(75 ml)中における二層溶液に滴加した。混合物を室温で2時間撹拌した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた後、1-クロロアセチル-4-ヒドロキシピペリジン(1.5 g, 84%)を得た; 質量スペクトル: MH+ 178。
【０２７８】
1-クロロアセチル-4-ヒドロキシピペリジン(1.5g, 8.4 mmol)およびTHF中の2Mジメチルアミン(13 ml, 25.3 mmol)を、室温で１時間撹拌した。混合物をジエチルエーテルで希釈した。濾過した後、このエーテル溶液を真空蒸発させると、1-ジメチルアミノアセチル-4-ヒドロキシピペリジン(1.45 g, 93%)が油として得られ、これは凝固した; 質量スペクトル: MH+ 187。
【０２７９】
ジクロロメタン(40 ml)中の4-クロロキナゾリン-6-オール(900 mg, 4.8 mmol)を、トリフェニルホスフィン(1.6 g, 6 mmol)、1-ジメチルアミノアセチル-4-ヒドロキシピペリジン(900 mg, 4.8 mmol)およびアザジカルボン酸ジ-t-ブチル(1.4 g, 6 mmol)で処理し、窒素下で20時間撹拌した。溶離剤としてジクロロメタン中0%から2%までのメタノール性アンモニアを用いるクロマトグラフィーによりこの溶液を精製して、4-クロロ-6-({1-[(ジメチルアミノ)アセチル]ピペリジン-4-イル}オキシ)キナゾリン(1.09 g, 78%)を白色固体として得た; 質量スペクトル MH+ 349。
【０２８０】
実施例１０
実施例９に記載したものと同様な方法で、適切な4-クロロキナゾリンを、IPAおよび塩化水素中の適切なアミンと反応させ、ただしアニリンとの反応後、生成物を単離し、IPAおよびジエチルエーテルで洗浄して、表Ｉに示す化合物を塩酸塩として得た。
【０２８１】
【表２】
2007505873.tif 000035
【０２８２】
注釈：
[1]  6-({1-[(ジメチルアミノ)アセチル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-N-{4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]-3-メトキシフェニル}キナゾリン-4-アミン(129 mg, 75%); NMRスペクトル: (DMSO d6) 1.64 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 2.83 (s, 6H), 3.2-3.45 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.99 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 5.15 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.31 (m, 3H), 7.46 (m, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.59 (m, 1H); 質量スペクトル: MH+ 560。
【０２８３】
出発物質として用いた4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]-3-メトキシアニリンを、WO 99/35146, p.64に記載された方法で製造した; 質量スペクトル MH+ 248。
[2]  6-({1-[(ジメチルアミノ)アセチル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-N-[4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]キナゾリン-4-アミン(116 mg, 71%); NMRスペクトル: (DMSO d6) 1.64 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.83 (s, 6H), 3.2-3.45 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 5.15 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.89 (m, 2H), 8.62 (m, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.6 (m, 1H); 質量スペクトル: MH+ 513。
【０２８４】
出発物質として用いた4-(ピリジン-2-イルメトキシ)アニリンを、Bromidge S. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 1867に記載された方法で製造した。
[3]  6-({1-[(ジメチルアミノ)アセチル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-N-[3-メトキシ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]キナゾリン-4-アミン(135 mg, 78%); NMRスペクトル: (DMSO d6) 1.65 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.83 (s, 6H), 3.2-3.45 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.97 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 5.09 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.87 (m, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 9.55 (m, 1H); 質量スペクトル: MH+ 543。
【０２８５】
出発物質として用いた3-メトキシ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)アニリンを下記に従って製造した：
無水DMF(80 ml)中の2-ピコリルクロリド塩酸塩(5.2 g, 32 mmol)を、2-メトキシ-4-ニトロフェノール(4.9 g, 29 mmol)および炭酸カリウム(11.9 g, 86 mmol)の懸濁液に添加した。混合物を100℃で3時間撹拌し、室温に冷却し、水に注入した。生成した沈殿を濾過し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、2-メトキシ-4-ニトロ-1-(ピリジン-2-イルメトキシ)ベンゼンを得た(7 g, 93%); 質量スペクトル: MH+ 261。
【０２８６】
12N塩酸(8 ml)、次いで塩化スズ(II)(8 g, 42 mmol)を、2-メトキシ-4-ニトロ-1-(ピリジン-2-イルメトキシ)ベンゼン(2.3 g, 9 mmol)の、メタノール(35 ml)中における溶液に添加した。混合物を95℃に5時間加熱した。冷却した反応混合物を水で希釈し、固体炭酸カリウムで中和した。急速撹拌しながら酢酸エチルを添加した。得られた混合物をセライトのパッドにより濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮して、3-メトキシ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)アニリン(1.46 g, 70%)を褐色の油として得た; 質量スペクトル: MH+ 231。
【０２８７】
[4]  6-({1-[(ジメチルアミノ)アセチル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-N-{4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-7-メトキシキナゾリン-4-アミン(106 mg, 71%); NMRスペクトル: (DMSO d6) 1.64 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 2.08-2.17 (m, 2H), 2.82 (s, 6H), 3.1-3.3 (m, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.33 (s, 2H), 5.17 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.32 (m, 3H), 7.45 (m, 1H), 7.63 (d, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.57 (m 1H); 質量スペクトル: MH+ 560。
【０２８８】
4-(3-フルオロベンジルオキシ)アニリンをWO 98/02434, p.45に記載された方法で製造した。
出発物質4-クロロ-6-({1-[(ジメチルアミノ)アセチル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-7-メトキシキナゾリンを下記に従って製造した：
酢酸4-クロロ-7-メトキシキナゾリン-6-イル(WO 01/66099の例25-5の記載に従って製造, 10.1 g, 40 mmol)の、6Nメタノール性アンモニア(200 ml)中における懸濁液を、室温で90分間撹拌した。溶媒を真空蒸発させた。水を添加し、得られた懸濁液を濾過した。得られた固体を水、エーテルで洗浄し、高真空下で五酸化リンの存在下に乾燥させて、4-クロロ-7-メトキシキナゾリン-6-オールを得た(7.9 g, 94%); NMRスペクトル: (DMSO d6) 4.02 (s, 3H), 7.40 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 8.81 (s, 1H)。
【０２８９】
アザジカルボン酸ジ-t-ブチル(759 mg, 3.3 mmol)を少量ずつ、4-クロロ-7-メトキシキナゾリン-6-オール(462 mg, 2.2 mmol)、1-ジメチルアミノアセチル-4-ヒドロキシピペリジン(490 mg, 2.6 mmol, 実施例９、出発物質の製造の記載に従って製造)およびトリフェニルホスフィン(865 mg, 3.3 mmol)の、ジクロロメタン(20 ml)中における氷冷溶液に添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させた後、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(溶離剤: ジクロロメタン中、0%から2%までの7Nメタノール性アンモニア)により精製して、4-クロロ-6-({1-[(ジメチルアミノ)アセチル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-7-メトキシキナゾリンを得た(804 mg, 94%); NMRスペクトル: (CDCl3) 1.90-2.15 (m, 4H), 2.29 (s, 6H), 3.15 (s, 2H), 3.60-3.70 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.81 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 8.87 (s, 1H); 質量スペクトル: MH+ 379。
【０２９０】
[5]  6-({1-[(ジメチルアミノ)アセチル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-N-{4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]-3-メトキシフェニル}-7-メトキシキナゾリン-4-アミン(110 mg, 70%); NMRスペクトル: (DMSO d6) 1.64 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 2.08-2.17 (m, 2H), 2.82 (s, 6H), 3.2-3.45 (m, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.97 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 4.33 (s, 2H), 5.13 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 7.11 (d, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.25-7.32 (m, 3H), 7.46 (m, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.56 (m, 1H); 質量スペクトル: MH+ 590。
【０２９１】
[6]  N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-6-({1-[(ジメチルアミノ)アセチル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン(116mg, 73%); NMRスペクトル: (DMSO d6) 1.65 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 2.08-2.17 (m, 2H), 2.82 (s, 6H), 3.2-3.45 (m, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 4.33 (s, 2H), 5.12 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.33 (m, 4H), 7.48 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.66 (m, 1H), 8.79 (s, 1H), 9.54 (m, 1H); 質量スペクトル: MH+ 594。
【０２９２】
出発物質3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリンを実施例７、出発物質の製造の記載に従って製造した。
[7]  6-({1-[(ジメチルアミノ)アセチル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-7-メトキシ-N-[4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]キナゾリン-4-アミン(110 mg, 75%); NMRスペクトル: (DMSO d6) 1.63 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 2.08-2.17 (m, 2H), 2.83 (s, 6H), 3.2-3.45 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.01 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 5.20 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.88 (m, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.82 (m, 1H), 9.60 (m, 1H); 質量スペクトル: MH+ 543。
【０２９３】
[8]  6-({1-[(ジメチルアミノ)アセチル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-7-メトキシ-N-[3-メトキシ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]キナゾリン-4-アミン(120 mg, 78%); NMRスペクトル: (DMSO d6) 1.65 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 2.08-2.17 (m, 2H), 2.83 (s, 6H), 3.2-3.45 (m, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.00 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 5.14 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.88 (m, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 9.60 (m, 1H); 質量スペクトル: MH+ 573。
【０２９４】
[9]  N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-6-({1-[(ジメチルアミノ)アセチル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン(107 mg, 69%); NMRスペクトル: (DMSO d6) 1.63 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 2.08-2.18 (m, 2H), 2.83 (s, 6H), 3.2-3.45 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 4.02 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 5.20 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.81(s, 2H), 9.57 (m, 1H); 質量スペクトル: MH+ 577。
【０２９５】
出発物質3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)アニリンを実施例１、出発物質の製造の記載に従って製造した。
[10]  N-[3-クロロ-4-(ピラジン-2-イルメトキシ)フェニル]-6-({1-[(ジメチルアミノ)アセチル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン(120 mg, 78%); NMRスペクトル: (DMSO d6) 1.63 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 2.08-2.18 (m, 2H), 2.83 (s, 6H), 3.2-3.45 (m, 2H), 3.59 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 4.02 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 5.20 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.81(s, 2H), 8.87 (s, 1H), 9.57 (m 1H); 質量スペクトル: MH+ 578。
【０２９６】
出発物質3-クロロ-4-(ピラジン-2-イルメトキシ)アニリンを実施例９、出発物質の製造の記載に従って製造した。
[11]  6-({1-[(ジメチルアミノ)アセチル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-7-メトキシ-N-[4-(ピラジン-2-イルメトキシ)フェニル]キナゾリン-4-アミン(63 mg, 65%); NMRスペクトル: (DMSO d6) 1.66 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 2.08-2.18 (m, 2H), 2.83 (s, 6H), 3.2-3.45 (m, 2H), 3.59 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 4.32 (s, 2H), 5.10 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.63 (d, 2H), 8.61(s br, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 9.55 (m, 1H); 質量スペクトル: MH+ 544。
【０２９７】
出発物質として用いた4-(ピラジン-2-イルメトキシ)アニリンを、実施例９に3-クロロ-4-(ピラジン-2-イルメトキシ)アニリンについて記載したものと同様な方法で製造した：4-フルオロ-1-ニトロベンゼンとピラジン-2-イルメタノールを反応させて、2-(4-ニトロフェノキシメチル)ピラジンを得た[(100 mg, 43%); NMRスペクトル: (CDCl3) 5.34 (s, 2H), 7.10 (d, 2H), 8.24 (d, 2H), 8.60 (s, 2H), 8.82 (s, 1H)]。次いでこれを減圧下で酸化白金触媒の存在下に、実施例９、出発物質の製造に記載した方法により還元して、4-(ピラジン-2-イルメトキシ)アニリンを得た[73 mg, 85%, 質量スペクトル: MH+ 202]。
【０２９８】
[12]  6-({1-[(ジメチルアミノ)アセチル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-7-メトキシ-N-[3-メトキシ-4-(ピラジン-2-イルメトキシ)フェニル]キナゾリン-4-アミン(71 mg, 61%); NMRスペクトル: (DMSO d6) 1.65 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 2.08-2.18 (m, 2H), 2.83 (s, 6H), 3.2-3.45 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.00 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 5.16 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 8.66-8.69 (m, 3H), 8.78 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 9.55 (m, 1H); 質量スペクトル: MH+ 574。
【０２９９】
出発物質3-メトキシ-4-(ピラジン-2-イルメトキシ)アニリンを下記により得た：
アザジカルボン酸ジ-tブチル(272 mg, 1.2 mmol)およびピラジン-2-イルメタノール(130 mg, 1.2 mmol)を順に、2-メトキシ-4-ニトロフェノール(200 mg, 1.2 mmol)およびトリフェニルホスフィン(310 mg, 1.2 mmol)の、ジクロロメタン(6 ml)中における氷冷混合物に添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させた後、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル中、10%:10%から40%:40%までの酢酸エチル-ジクロロメタン)により精製して、トリフェニルホスフィンオキシドを含有する2-[(2-メトキシ-4-ニトロフェノキシ)メチル]ピラジンを得た(282 mg): 質量スペクトル: MH+ 262。
【０３００】
2-[(2-メトキシ-4-ニトロフェノキシ)メチル]ピラジンを、酸化白金の存在下で、実施例９、出発物質の製造に記載したものと同様な方法で水素化することにより還元して、3-メトキシ-4-(ピラジン-2-イルメトキシ)アニリンを得た(270mg, 62重量％のトリフェニルホスフィンオキシドを含有; 94%; 質量スペクトル: MH+ 232)。
【０３０１】
実施例１１
6-({1-[(ジメチルアミノ)アセチル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-N-[4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニル]キナゾリン-4-アミン
【０３０２】
【化３２】
2007505873.tif 000036
【０３０３】
アザジカルボン酸ジ-tブチル(92 mg, 0.4 mmol)を、6-({1-[(ジメチルアミノ)アセチル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-N-(4-ヒドロキシフェニル)キナゾリン-4-アミン(84 mg, 0.19 mmol)、3-フルオロベンジルアルコール(26μl, 0.24 mmol)およびトリフェニルホスフィン(104 mg, 0.4 mmol)の、ジクロロメタン(2 ml)中における混合物に添加した。１時間撹拌した後、アザジカルボン酸ジ-tブチル(45 mg, 0.2 mmol)、3-フルオロベンジルアルコール(26μl, 0.24 mmol)およびトリフェニルホスフィン(55 mg, 0.2 mmol)を追加して、反応を完了させた。１時間後、混合物を真空蒸発させ、シリカゲル上でのクロマトグラフィー(溶離剤: ジクロロメタン中2%の7Nメタノール性アンモニア)により精製して、表題化合物を得た(30 mg, 30%); NMRスペクトル: (CDCl3) 1.90 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 2.29 (s, 6H), 3.14 (s, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.86 (m, 2H), 4.70 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 7.02 (m, 3H), 7.20 (m, 4H), 7.36 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.87 (d, 1H), 8.65 (s, 1H); 質量スペクトル: MH+ 530。
【０３０４】
6-({1-[(ジメチルアミノ)アセチル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-N-(4-ヒドロキシフェニル)キナゾリン-4-アミンを下記に従って製造した：
4-クロロ-6-({1-[(ジメチルアミノ)アセチル]ピペリジン-4-イル}オキシ)キナゾリン（実施例１０、出発物質の製造の記載に従って製造）を、実施例１０に記載したものと同様な方法でIPAおよびHCl中の4-ヒドロキシアニリンと反応させて、6-({1-[(ジメチルアミノ)アセチル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-N-(4-ヒドロキシフェニル)キナゾリン-4-アミンを二塩酸塩として得た。次いでこの二塩酸塩をジクロロメタン中5%の7Nメタノール性アンモニアに溶解し、濾過し、濾液を蒸発させ、残留物をジエチルエーテル中で摩砕処理して、6-({1-[(ジメチルアミノ)アセチル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-N-(4-ヒドロキシフェニル)キナゾリン-4-アミンを得た(86 mg, 62%); 質量スペクトル: MH+ 422。
【０３０５】
実施例１２
6-({1-[(ジメチルアミノ)アセチル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-N-[3-メトキシ-4-(ピラジン-2-イルメトキシ)フェニル]キナゾリン-4-アミン
【０３０６】
【化３３】
2007505873.tif 000037
【０３０７】
調製したばかりのメタンスルホン酸ピラジン-2-イルメチル(90 mg, 0.48 mmol; Piera et al., An. Quim., 1979, 75, 899に記載の方法に従って製造)の、ジメチルアセトアミド(2 ml)中における溶液を、6-({1-[(ジメチルアミノ)アセチル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-N-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)キナゾリン-4-アミン二塩酸塩(168 mg, 0.32 mmol)および炭酸カリウム(220 mg, 1.6 mmol)に添加した。混合物を室温で18時間撹拌した。濾過した後、混合物を調製用HPLC-MSシステムのHPLCカラム(C18, 5ミクロン, 直径19 mm, 長さ100 mm)に注入し、水(5%のメタノールおよび1%の酢酸を含有)とアセトニトリル（勾配）の混合物で溶離した。溶媒を蒸発させた後、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(溶離剤: ジクロロメタン中5%の7Nメタノール性アンモニア)により精製して、表題化合物を遊離塩基として得た(17 mg, 10%); NMRスペクトル: (CDCl3) 1.90 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 2.29 (s, 6H), 3.14 (s, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.72 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 7.0-7.3 (m, 4H), 7.48 (m, 2H), 7.88 (d, 1H), 8.56 (d, 2H), 8.67 (s, 1H), 8.90 (s, 1H); 質量スペクトル: MH+ 544。
【０３０８】
出発物質6-({1-[(ジメチルアミノ)アセチル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-N-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)キナゾリン-4-アミン二塩酸塩を下記に従って製造した：
4-クロロ-6-({1-[(ジメチルアミノ)アセチル]ピペリジン-4-イル}オキシ)キナゾリン（実施例９、出発物質の製造の記載に従って製造）を、実施例１０に記載したものと同様な方法でIPAおよびHCl中の4-ヒドロキシ-3-メトキシアニリン(Chem. Ber., 1897, 30, 2444の記載に従って製造)と反応させ、続いて単離し、IPAおよびジエチルエーテルで洗浄して、6-({1-[(ジメチルアミノ)アセチル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-N-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)キナゾリン-4-アミン二塩酸塩を得た(300 mg, 79%, 質量スペクトル: MH+ 452)。
【０３０９】
実施例１３
6-({1-[(ジメチルアミノ)アセチル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-N-[4-(ピラジン-2-イルメトキシ)フェニル]キナゾリン-4-アミン
【０３１０】
【化３４】
2007505873.tif 000038
【０３１１】
6-({1-[(ジメチルアミノ)アセチル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-N-(4-ヒドロキシフェニル)キナゾリン-4-アミン二塩酸塩およびメタンスルホン酸ピラジン-2-イルメチルを用いて実施例１２に記載した方法を繰り返し、表題化合物を得た(22 mg, 13%); NMRスペクトル: (CDCl3) 1.89 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 2.29 (s, 6H), 3.14 (s, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.84 (m, 2H), 4.71 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 7.08 (d, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.87 (d, 1H), 8.57 (d, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.86 (s, 1H); 質量スペクトル: MH+514。
【０３１２】
出発物質6-({1-[(ジメチルアミノ)アセチル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-N-(4-ヒドロキシフェニル)キナゾリン-4-アミン二塩酸塩を下記に従って製造した：
4-クロロ-6-({1-[(ジメチルアミノ)アセチル]ピペリジン-4-イル}オキシ)キナゾリン（実施例９、出発物質の製造の記載に従って製造）を、実施例９に記載したものと同様な方法でIPAおよびHCl中の4-ヒドロキシ-アニリンと反応させ、続いて単離し、IPAおよびジエチルエーテルで洗浄して、6-({1-[(ジメチルアミノ)アセチル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-N-(4-ヒドロキシフェニル)キナゾリン-4-アミン二塩酸塩を得た(325 mg, 91%, 質量スペクトル: MH+ 422)。
【０３１３】
実施例１４
N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-6-{[1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル]メトキシ}キナゾリン-4-アミン
【０３１４】
【化３５】
2007505873.tif 000039
【０３１５】
N,N-ジイソプロピルエチルアミン(628μl)、メタンスルホニルクロリド(84μl)およびN-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-6-(ピロリジン-3-イルメトキシ)キナゾリン-4-アミン(166 mg)の、DCM (5 ml)中における混合物を、一夜撹拌した。この溶液を真空濃縮し、溶離剤として酢酸エチルからDCM−5%メタノールまでを用いるクロマトグラフィーにより残留物を精製して、表題化合物を白色固体として得た(85 mg, 44%); NMRスペクトル(DMSO-d6) 1.79 - 1.90 (m, 1H), 2.11 - 2.20 (m, 1H), 2.76 - 2.85 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 3.14 - 3.20 (m, 2H), 3.37 - 3.45 (m, 1H), 3.50 - 3.55 (dd, 1H), 4.11 - 4.17 (dd, 1H), 4.18 - 4.23 (dd, 1H), 5.30 (s, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.86 - 7.93 (m, 2H), 8.00 (d, 1H), 8.50 ( s, 1H), 8.61 (d, 1H) and 9.57 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 540。
【０３１６】
出発物質として用いたN-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-6-(ピロリジン-3-イルメトキシ)キナゾリン-4-アミンを下記に従って製造した：
4-クロロキナゾリン-6-オールおよび3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを用いて実施例１（出発物質の製造）に記載した方法を繰り返し、3-{[(4-クロロキナゾリン-6-イル)オキシ]メチル}ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを白色固体として収率46%で得た; 質量スペクトル MH+ 364。
【０３１７】
3-{[(4-クロロキナゾリン-6-イル)オキシ]メチル}ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルおよび3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)アニリンを用いて実施例１（出発物質の製造）に記載した方法を繰り返し、N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-6-(ピロリジン-3-イルメトキシ)キナゾリン-4-アミンを収率56%で得た; 質量スペクトル MH+ 462。
【０３１８】
実施例１５
2-{4-[(4-{[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-7-メトキシキナゾリン-6-イル)オキシ]ピペリジン-1-イル}-2-オキソエタノール
【０３１９】
【化３６】
2007505873.tif 000040
【０３２０】
N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-7-メトキシ-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)キナゾリン-4-アミン(300 mg, 0.61 mmol)、グリコール酸(46 mg, 0.61 mmol), ジイソプロピルエチルアミン(0.21 ml, 1.22 mmol)およびHATU (278 mg, 0.73 mmol)の、ジクロロメタン(10 ml)中における懸濁液を、室温で撹拌した。懸濁液は１時間後に均質になり、18時間の撹拌後に沈殿が生成した。沈殿を濾過し、高真空下で乾燥させて、表題化合物(141 mg, 42%)を淡色固体として得た; NMRスペクトル: (DMSO-d6) 1.74-1.65 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.13 (d, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.94-7.87 (m, 3H), 8.45 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 9.43 (s, 1H); 質量スペクトル: MH+ 550。
【０３２１】
出発物質として用いたN-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-7-メトキシ-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)キナゾリン-4-アミンを下記に従って製造した：
3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)アニリン(598 mg, 2.54 mmol)およびイソプロパノール中の5N塩化水素(0.5 ml, 2.5 mmol)を、メタノール(10 ml)中の4-[(4-クロロ-7-メトキシキナゾリン-6-イル)オキシ]ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチル(1 g, 40 mmol; WO 2003/082831の例16の記載に従って製造)に添加した。混合物を80℃で90分間撹拌した。混合物を蒸発乾固した後、残留物をDCM (25 ml)およびTFA (15 ml)に溶解した。混合物を室温で90分間撹拌した。溶媒を真空蒸発させ、残留物をトルエンと共沸させた。メタノール中の7Nアンモニア(5 ml)およびDCM (30 ml)を添加した。溶媒を蒸発させた後、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(溶離剤: DCM中6%から9%までの7Nメタノール性アンモニア)により精製して、N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-7-メトキシ-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)キナゾリン-4-アミン(897 mg, 72%)を淡色固体として得た; 質量スペクトル: MH+ 492。
【０３２２】
実施例１６
6-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)オキシ]-N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-7-メトキシキナゾリン-4-アミン
【０３２３】
【化３７】
2007505873.tif 000041
【０３２４】
無水酢酸(90μl, 0.91 mmol)を、N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-7-メトキシ-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)キナゾリン-4-アミン(300 mg, 0.61 mmol)および炭酸カリウム(210 mg, 1.52 mmol)の、アセトン(10 ml)中における懸濁液に滴加した。混合物を室温で90分間撹拌した。固体を濾別した。メタノール中の7Nアンモニア(5 ml)を添加し、溶媒を真空蒸発させた。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(溶離剤: DCM中2%から5%までの7Nメタノール性アンモニア)により精製して、表題化合物(262 mg, 80%)を淡色固体として得た; NMRスペクトル: (CDCl3) 2.0-1.7 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 3.41 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.65 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 6.99 (d, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.90 (m, 1H), 8.60 (m, 2H); 質量スペクトル: MH+534。
【０３２５】
実施例１７
2-{4-[(4-{[3-クロロ-4-(ピラジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-7-メトキシキナゾリン-6-イル)オキシ]ピペリジン-1-イル}-2-オキソエタノール
【０３２６】
【化３８】
2007505873.tif 000042
【０３２７】
N-[3-クロロ-4-(ピラジン-2-イルメトキシ)フェニル]-7-メトキシ-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)キナゾリン-4-アミン(300 mg, 0.61 mmol)およびグリコール酸(46 mg, 0.61 mg)を用いて実施例１５に記載した方法を繰り返し、表題化合物(215 mg, 64%)を淡色固体として得た; NMRスペクトル: (DMSO-d6) 1.73-1.67 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.14 (d, 2H), 4.58 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 9.46 (m, 1H); 質量スペクトル: MH+ 551。
【０３２８】
出発物質として用いたN-[3-クロロ-4-(ピラジン-2-イルメトキシ)フェニル]-7-メトキシ-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)キナゾリン-4-アミンを、4-[(4-クロロ-7-メトキシキナゾリン-6-イル)オキシ]ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチル(1 g, 2.54 mmol)および3-クロロ-4-(ピラジン-2-イルメトキシ)アニリン(5.98 mg, 2.54 mmol)から、実施例１５、出発物質に記載した経路で製造した(1.19 g, 95%); 質量スペクトル: MH+ 493。
【０３２９】
実施例１８
6-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)オキシ]-N-[3-クロロ-4-(ピラジン-2-イルメトキシ)フェニル]-7-メトキシキナゾリン-4-アミン
【０３３０】
【化３９】
2007505873.tif 000043
【０３３１】
N-[3-クロロ-4-(ピラジン-2-イルメトキシ)フェニル]-7-メトキシ-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)キナゾリン-4-アミン(300 mg, 0.61 mmol)および無水酢酸(90μl, 0.91 mmol)を用いて実施例１６に記載した方法を繰り返し、表題化合物(255 mg, 78%)を淡色固体として得た; NMRスペクトル: (DMSO-d6) 1.63 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.05 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.78 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 9.42 (m, 1H); 質量スペクトル: MH+ 535。
【０３３２】
実施例１９
6-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)オキシ]-N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]キナゾリン-4-アミン
【０３３３】
【化４０】
2007505873.tif 000044
【０３３４】
N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)キナゾリン-4-アミン(250 mg, 0.54 mmol)および無水酢酸(77μl, 0.81 mmol)を用いて実施例１６に記載した方法を繰り返し、表題化合物(171 mg, 63%)を淡色固体として得た; NMRスペクトル: (CDCl3) 2.0-1.7 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 3.45 (m, 1H), 3.79-3.66 (m, 3H), 4.70 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.66 (s, 1H); 質量スペクトル: MH+504。
【０３３５】
実施例２０
2-{4-[(4-{[3-クロロ-4-(ピラジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン-6-イル)オキシ]ピペリジン-1-イル}-2-オキソエタノール
【０３３６】
【化４１】
2007505873.tif 000045
【０３３７】
N-[3-クロロ-4-(ピラジン-2-イルメトキシ)フェニル]-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)キナゾリン-4-アミン(250 mg, 0.54 mmol)およびグリコール酸(41 mg, 0.54 mg)を用いて実施例１５に記載した方法を繰り返し、ただし反応終了時に反応混合物を5%炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層をMgSO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(溶離剤: DCM中5%から7%までの7Nメタノール性アンモニア)により精製して、表題化合物(215 mg, 64%)を淡色固体として得た; NMRスペクトル: (CDCl3 + 2滴のDMSO-d6) 2.01-1.93 (m, 4H), 3.30 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.81 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.86 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.86-7.74 (m, 4H), 8.58 (s, 2H), 8.62 (s, 1H), 8.97 (s, 2H); 質量スペクトル: MH+ 521。
【０３３８】
出発物質として用いたN-[3-クロロ-4-(ピラジン-2-イルメトキシ)フェニル]-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)キナゾリン-4-アミンを、4-[(4-クロロキナゾリン-6-イル)オキシ]ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチル(1 g, 2.75 mmol)および3-クロロ-4-(ピラジン-2-イルメトキシ)アニリン(757 mg, 2.75 mmol)から、実施例１５、出発物質に記載した方法で製造した(1.19 g, 95%); 質量スペクトル: MH+ 463。
【０３３９】
実施例２１
6-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)オキシ]-N-[3-クロロ-4-(ピラジン-2-イルメトキシ)フェニル]キナゾリン-4-アミン
【０３４０】
【化４２】
2007505873.tif 000046
【０３４１】
N-[3-クロロ-4-(ピラジン-2-イルメトキシ)フェニル]-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)キナゾリン-4-アミン(250 mg, 0.54 mmol)および無水酢酸(66μl, 0.70 mmol)を用いて実施例１６に記載した方法を繰り返し、表題化合物(208 mg, 76%)を淡色固体として得た; NMRスペクトル: (CDCl3) 2.0-1.7 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 3.45 (m, 1H), 3.75-3.65 (m, 3H), 4.69 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 7.04 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.19 (s br, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.97 (s, 1H); 質量スペクトル: MH+ 505。
【０３４２】
実施例２２
N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-6-{[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリン-4-アミン
【０３４３】
【化４３】
2007505873.tif 000047
【０３４４】
4-クロロ-6-{[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリン(0.070 g)および3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)アニリン(0.048 g)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.101 ml)含有IPA (3 ml)中で4時間、加熱還流した。この溶液を冷却し、固体を濾別した。これをアセトニトリルで摩砕処理して、N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-6-{[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリン-4-アミンを白色固体として得た(0.056 g, 53%); 質量スペクトル M+ 540。
【０３４５】
出発物質として用いた4-クロロ-6-{[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリンを下記に従って製造した：
キナゾリン-4,6-ジオール(3.46 g, J. Med. Chem., 1983, 26, 420の記載に従って製造)を、DMF (200 ml)中、0℃で、水素化ナトリウム(油中60%) (0.85 g)により処理し、周囲温度で2時間撹拌した。塩化ピバロイル(3.82 g)を0℃で添加し、混合物を一夜撹拌した。この溶液をEtOAcと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、蒸発させた。溶離剤として酢酸エチル−イソヘキサンを用いるクロマトグラフィーにより残留物を精製して、ピバリン酸(6-ヒドロキシ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)メチルを得た(1.21 g, 21%); NMRスペクトル(DMSO-d6) 1.14 (s, 9H), 5.93 (s, 2H), 7.26 - 7.31 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 10.20 (s, 1H); 質量スペクトル M+276。
【０３４６】
ピバリン酸(6-ヒドロキシ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)メチル(0.878 g)を、トリフェニルホスフィン(0.96 g)および4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸t-ブチル(0.74 g)を含有するDCM (35 ml)中で、DCM (5 ml)中のアザジカルボン酸t-ブチル(0.84 g)により冷却下で処理し、混合物を一夜撹拌した。溶離剤として酢酸エチル−イソヘキサンを用いるクロマトグラフィーにより混合物を精製して、4-[(3-{[(2,2-ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ]ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルを得た(1.33 g, 91%); 質量スペクトル M+ 459。
【０３４７】
4-[(3-{[(2,2-ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ]ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチル(1.26 g)を、アセトニトリル(20 ml)中でHCl (ジオキサン中4.0M) (2.73 ml)により処理し、1.5時間撹拌した。この溶液を蒸発させ、DCM (20 ml)に溶解した。トリエチルアミン(0.76 ml)、次いでメタンスルホニルクロリド(0.27 ml)を添加し、溶液を１時間撹拌し、蒸発させた。残留物をメタノール中のアンモニア(50 ml)に溶解し、溶液を一夜撹拌した。混合物を蒸発させ、溶離剤としてメタノール−DCMを用いるクロマトグラフィーにより残留物を精製して、6-{[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリン-4-オールを得た(0.60 g, 68%); 質量スペクトル M+ 323。
【０３４８】
6-{[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリン-4-オール(0.60 g)を、塩化チオニル(8 ml)中でDMF (0.128 ml)により処理し、窒素下で2時間、加熱還流した。溶液を蒸発させ、トルエンと共沸させて、4-クロロ-6-{[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリンを得た(0.747 g, 100%)。
【０３４９】
実施例２３
N-{3-エチニル-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-7-メトキシ-6-{[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリン-4-アミン
【０３５０】
【化４４】
2007505873.tif 000048
【０３５１】
N-{3-エチニル-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-7-メトキシ-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)キナゾリン-4-アミン(0.052 g)をDCM (5 ml)に懸濁し、メタンスルホニルクロリド(0.007 ml)を添加し、周囲温度で3時間撹拌した。トリエチルアミン(0.012 ml)、続いてメタンスルホニルクロリド(0.007 ml)を添加し、周囲温度でさらに20時間撹拌した。この溶液を濾過し、濾液を真空蒸発させた。調製用HPLCにより精製して、N-{3-エチニル-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-7-メトキシ-6-{[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリン-4-アミンを白色固体として得た(0.0163 g, 31%); 質量スペクトル M+ 577。
【０３５２】
出発物質として用いたN-{3-エチニル-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-7-メトキシ-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)キナゾリン-4-アミンを下記に従って製造した：
4-[(4-クロロ-7-メトキシキナゾリン-6-イル)オキシ]ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチル(0.122 g)および3-エチニル-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリン(0.075 g, WO 2003/04010の参考例30.1の記載に従って製造)を、エーテル中の2.0 M HCl(2 ml)を含有するIPA (5 ml)中で4時間、加熱還流した。この溶液を冷却し、固体を濾別して、表題化合物を得た(0.116 g, 75%); NMRスペクトル(DMSO-d6) 1.9 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 3.2 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 4.0 (s, 3H), 4.4 (s, 1H), 5.1 (m, 1H), 5.3 (s, 2H), 7.2 (t, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.31 - 7.33 (m, 3H), 7.5 (q, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.8 (s, 1H); 質量スペクトル M+ 499。
【０３５３】
実施例２４
7-メトキシ-6-{[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-N-[4-(1,3-チアゾール-2-イルチオ)フェニル]キナゾリン-4-アミン
【０３５４】
【化４５】
2007505873.tif 000049
【０３５５】
7-メトキシ-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-N-[4-(1,3-チアゾール-2-イルチオ)フェニル]キナゾリン-4-アミン(0.020 g)を用いて実施例２３に記載した方法を繰り返し、7-メトキシ-6-{[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-N-[4-(1,3-チアゾール-2-イルチオ)フェニル]キナゾリン-4-アミンを白色固体として得た(0.0212 g, 98%); 質量スペクトル M+ 544。
【０３５６】
出発物質として用いた7-メトキシ-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-N-[4-(1,3-チアゾール-2-イルチオ)フェニル]キナゾリン-4-アミンは、実施例２３、出発物質の方法に従い、4-[(4-クロロ-7-メトキシキナゾリン-6-イル)オキシ]ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルおよび4-(1,3-チアゾール-2-イルチオ)アニリンを用いて製造された; 0.050 g, 21%; NMRスペクトル (DMSO-d6); 1.9 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 3.2 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 4.0 (s, 3H), 5.2 (m, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.8 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 8.8 (m, 1H), 8.86 (m, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.92 (s, 1H); 質量スペクトル M- 464。
【０３５７】
出発物質として用いた4-(1,3-チアゾール-2-イルチオ)アニリンを下記に従って製造した（たとえばUS-3679695の例10も参照）：
実施例９に3-クロロ-4-(ピラジン-2-イルメトキシ)アニリンを製造するための別法に記載した方法を、1-フルオロ-4-ニトロベンゼンおよび1,3-チアゾール-2-チオールを用いて繰り返し、2-[(4-ニトロフェニル)チオ]-1,3-チオールを収率68%で、4-(1,3-チアゾール-2-イルチオ)アニリンを収率84%で得た; 質量スペクトル M+ 209。
【０３５８】
実施例２５
N-[3-クロロ-4-(ピラジン-2-イルメトキシ)フェニル]-6-{[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリン-4-アミン
【０３５９】
【化４６】
2007505873.tif 000050
【０３６０】
4-クロロ-6-{[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリン(0.107 g)および3-クロロ-4-(ピラジン-2-イルメトキシ)アニリン(0.089 g)を用いて実施例２２に記載した方法を繰り返し、表題化合物を白色結晶として収率24%で得た; NMRスペクトル(DMSO-d6) 1.79 - 1.90 (m, 2H), 2.09 - 2.19 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 3.18 - 3.26 (m, 2H), 3.37 - 3.44 (m, 2H), 4.91 - 4.98 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.68 - 7.72 (m, 1H), 7.75 - 7.79 (m, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.43 - 8.47 (m, 1H), 8.67 - 8.73 (m, 2H), 8.88 (d, 2H), 10.52 (s, 1H), 11.48 - 11.57 (m, 1H); 質量スペクトル M+ 541。
【０３６１】
実施例２６
N-{3-フルオロ-4-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)チオ]フェニル}-6-{[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリン-4-アミン
【０３６２】
【化４７】
2007505873.tif 000051
【０３６３】
4-クロロ-6-{[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリンおよび3-フルオロ-4-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)チオ]アニリン(WO 2003040108の例6.2の記載に従って製造)を用いて実施例２２に記載した方法を繰り返し、表題化合物を白色結晶として収率57%で得た; NMRスペクトル(DMSO-d6) 1.75 - 1.86 (m, 2H), 2.09 - 2.18 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 3.18 - 3.27 (m, 2H), 3.38 - 3.46 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 5.05 - 5.12 (m, 1H), 7.53 - 7.60 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.76 - 7.88 (m, 3H), 7.95 (d, 1H), 8.04 - 8.09 (m, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 12.04 (s, 1H); 質量スペクトル M+ 529。
【０３６４】
実施例２７
N-{3-クロロ-4-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)チオ]フェニル}-6-{[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリン-4-アミン
【０３６５】
【化４８】
2007505873.tif 000052
【０３６６】
4-クロロ-6-{[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリンおよび3-クロロ-4-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)チオ]アニリン(WO-96/15118の例10の記載に従って製造)を用いて実施例２２に記載した方法を繰り返し、表題化合物を白色結晶として収率68%で得た; NMRスペクトル(DMSO-d6) 1.74 - 1.86 (m, 2H), 2.10 - 2.18 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 3.19 - 3.27 (m, 2H), 3.39 - 3.46 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 5.07 - 5.14 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.76 - 7.81 (m, 1H), 7.88 - 8.00 (m, 3H), 8.24 (d, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.95 (s, 1H), 12.28 (s, 1H); 質量スペクトル M+547。
【０３６７】
実施例２８
6-{[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-N-[4-(1,3-チアゾール-2-イルチオ)フェニル]キナゾリン-4-アミン
【０３６８】
【化４９】
2007505873.tif 000053
【０３６９】
4-クロロ-6-{[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリンおよび4-(1,3-チアゾール-2-イルチオ)アニリン(実施例２４の記載に従って製造)を用いて実施例２２に記載した方法を繰り返し、表題化合物を白色結晶として収率63%で得た; NMRスペクトル(DMSO-d6) 1.80 - 1.90 (m, 2H), 2.09 - 2.19 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 3.19 - 3.28 (m, 2H), 3.37 - 3.45 (m, 2H), 4.96 - 5.03 (m, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.75 - 7.79 (m, 2H), 7.80 - 7.82 (m, 2H), 7.91 - 7.96 (m, 3H), 8.54 - 8.57 (m, 1H), 8.94 (s, 1H), 11.76 (s, 1H); 質量スペクトル M+ 514。
【０３７０】
実施例２９
N-{3-フルオロ-4-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)チオ]フェニル}-7-メトキシ-6-{[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリン-4-アミン
【０３７１】
【化５０】
2007505873.tif 000054
【０３７２】
N-{3-フルオロ-4-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)チオ]フェニル}-7-メトキシ-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)キナゾリン-4-アミンを用いて実施例２３に記載した方法を繰り返し、N-{3-フルオロ-4-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)チオ]フェニル}-7-メトキシ-6-{[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリン-4-アミンを白色結晶として得た(0.0488 g, 34%); 質量スペクトル M- 557。
【０３７３】
出発物質として用いたN-{3-フルオロ-4-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)チオ]フェニル}-7-メトキシ-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)キナゾリン-4-アミンは、実施例２３、出発物質に記載した方法に従い、4-[(4-クロロ-7-メトキシキナゾリン-6-イル)オキシ]ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルおよび3-フルオロ-4-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)チオ]アニリン(WO 2003040108の参考例6.2の記載に従って製造)を用いて製造され、N-{3-フルオロ-4-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)チオ]フェニル}-7-メトキシ-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)キナゾリン-4-アミンを得た(0.293 g, 定量的); NMRスペクトル(DMSO-d6); 1.9 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 3.2 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 5.3 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.70 (d, 0.5H), 7.75 (d, 1H), 7.80 (d, 0.5H), 7.87 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.10 (dd, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.0 (m, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.17 (m, 1H); 質量スペクトル M+481。
【０３７４】
実施例３０
2-(4-{[4-({3-メチル-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン-6-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール
【０３７５】
【化５１】
2007505873.tif 000055
【０３７６】
アセトキシアセチルクロリド(98μl, 0.91 mmol)を、N-{3-メチル-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)キナゾリン-4-アミン(366 mg, 0.83 mmol)およびトリエチルアミン(138μl, 0.99 mmol)の、DCM (10 ml)中における氷冷溶液に滴加した。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を蒸発乾固した後、ピロリジン(0.68 ml, 8.3 mmol)を添加し、混合物を65℃で2時間撹拌した。冷却し、溶媒を蒸発させた後、調製用HPLC-MSシステムのHPLCカラム(C18, 5ミクロン, 直径19 mm, 長さ100 mm)上、水(5%のメタノールおよび1%の酢酸を含有)とアセトニトリル（勾配）の混合物で溶離して、残留物を精製した。合わせた画分を真空蒸発させた。残留物をアンモニア水中に希釈し、DCMで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、表題化合物(172 mg, 41%)を淡色固体として得た; NMRスペクトル(CDCl3) 2.00-1.90 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 3.26 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.84-3.75 (m, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.78 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.67 (s, 1H); 質量スペクトル: MH+ 500。
【０３７７】
出発物質として用いたN-{3-メチル-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)キナゾリン-4-アミンを下記に従って製造した：
水素化ナトリウム(25.6 g, 油中の60%分散液, 0.64 mol)を少量ずつ、5-ヒドロキシ-2-メチルピリジン(70 g, 0.64 mol)の、DMA (700 ml)中における溶液に、温度を40℃より低く維持しながら添加した。添加が終了した時点で混合物を室温で１時間撹拌し、DMA (100 ml)中の2-フルオロ-5-ニトロトルエン(91.3 g, 0.59 mol)を徐々に添加した。混合物を80℃で3時間撹拌し、次いで冷却した。溶媒を真空蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル中の30%酢酸エチル)により精製して、2-メチル-5-(2-メチル-4-ニトロフェノキシ)ピリジン(141 g, 98%)を油として得た; NMRスペクトル(CDCl3); 2.43 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 6.74 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.32 (s, 1H)。
【０３７８】
2-メチル-5-(2-メチル-4-ニトロフェノキシ)ピリジン(141 g, 0.58 mol)および木炭上10%パラジウム(13 g)の、酢酸エチル(200 ml)およびエタノール(700 ml)中における混合物を、水素雰囲気下(1.2バール)で5時間撹拌した。反応の完了後、混合物を窒素でパージし、触媒を濾去した。濾液を蒸発乾固して、3-メチル-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]アニリン(120.6 g, 98%)を白色固体として得た; 質量スペクトル MH+ 215。
【０３７９】
3-メチル-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]アニリンと4-[(4-クロロキナゾリン-6-イル)オキシ]ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルを、実施例１５、出発物質に記載した方法で結合させて、N-{3-メチル-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)キナゾリン-4-アミンを得た(412 mg, 93%); 質量スペクトル: MH+ 442。
【０３８０】
実施例３１
2-{3-[(4-{[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン-6-イル)オキシ]アゼチジン-1-イル}-2-オキソエタノール
【０３８１】
【化５２】
2007505873.tif 000056
【０３８２】
6-(アゼチジン-3-イルオキシ)-N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]キナゾリン-4-アミン(279 mg, 0.64 mmol)およびアセトキシアセチルクロリドを用いて実施例３０に記載した方法を繰り返し、ただしジイソプロピルエチルアミンをトリエチルアミンの代わりに使用し、アセトキシ脱保護工程を65℃ではなく45℃で2時間実施した。溶媒を蒸発させた後、混合物をジクロロメタン中で摩砕処理して、表題化合物(234 mg, 74%)を淡色固体として得た; NMRスペクトル: (DMSO d6) 3.92 (m, 1H), 3.97 (d, 2H), 4.22 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 5.05 (t, 1H), 5.25 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 9.60 (s br, 1H); 質量スペクトル: MH+ 492。
【０３８３】
出発物質として用いた6-(アゼチジン-3-イルオキシ)-N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]キナゾリン-4-アミンを下記に従って製造した：
ジオキサン中の塩化水素(4M, 69 ml, 274 mmol)を、酢酸4-クロロキナゾリン-6-イル(15.3 g, 69 mmol)および3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)アニリン(17.7 g, 75 mmol)の、アセトニトリル(580 ml)中における溶液（油浴中で100℃に加熱）に添加した。混合物を4時間還流した。冷却後、溶媒を真空蒸発させた。残留物を7Nアンモニア−メタノール(100 ml)に溶解し、混合物を室温で1.5時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させた。残留物を水で摩砕処理した。生成した固体を濾過し、高真空下で乾燥させて、4-{[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン-6-オール(25.2 g, 97%)を固体として得た; 質量スペクトル: MH+ 379。
【０３８４】
アザジカルボン酸ジ-t-ブチル(485 mg, 2.11 mmol)を少量ずつ、THF (10 ml)中のトリフェニルホスフィン(553 mg, 2.11 mmol)（-20℃に冷却）に添加した。混合物を-20℃で15分間撹拌した。1-t-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシアゼチジン(219 mg, 1.26 mmol; Falgueyret, J.P., J. Med. Chem, 2001, 44, 94の記載に従って製造)を少量ずつ添加し、混合物を-20℃で15分間撹拌した。4-{[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン-6-オール(400 mg, 1.05 mmol)を添加し、混合物を70に24時間加熱した。冷却後、溶媒を真空蒸発させ、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(溶離剤: ジクロロメタン中2%から5%までの7Nメタノール性アンモニア)により精製して、3-[(4-{[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン-6-イル)オキシ]アゼチジン-1-カルボン酸t-ブチル(413 mg, 73%)を固体として得た; 質量スペクトル: MH+ 534。
【０３８５】
3-[(4-{[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン-6-イル)オキシ]アゼチジン-1-カルボン酸t-ブチル(413 mg, 0.77 mmol)を、DCM (5 ml)−トリフルオロ酢酸(5 ml)中において室温で75分間撹拌した。溶媒を真空蒸発させた。残留物をDCMに溶解した。これをアンモニア水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾固して、6-(アゼチジン-3-イルオキシ)-N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]キナゾリン-4-アミンを得た(270 mg, 80%); 質量スペクトル: MH+ 434。
【０３８６】
実施例３２
2-(3-{[4-({3-メチル-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン-6-イル]オキシ}アゼチジン-1-イル)-2-オキソエタノール
【０３８７】
【化５３】
2007505873.tif 000057
【０３８８】
6-(アゼチジン-3-イルオキシ)-N-{3-メチル-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}キナゾリン-4-アミン(300 mg, 0.72 mmol)およびアセトキシアセチルクロリドを用いて実施例３０に記載した方法を繰り返し、表題化合物(94 mg, 27%)を淡色固体として得た。ただしジイソプロピルエチルアミンをトリエチルアミンの代わりに使用し、アセトキシ脱保護工程を65℃ではなく60℃で2時間実施した; NMRスペクトル: (DMSO d6) 2.23 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.92 (m, 1H), 3.97 (d, 2H), 4.23 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 5.05 (t, 1H), 5.24 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.78-7.65 (m, 4H), 8.18 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.60 (s br, 1H); 質量スペクトル: MH+ 472。
【０３８９】
出発物質として用いた6-(アゼチジン-3-イルオキシ)-N-{3-メチル-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}キナゾリン-4-アミンを下記に従って製造した：
実施例３１、出発物質に記載した方法で、3-メチル-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]アニリンを酢酸4-クロロキナゾリン-6-イルに結合させて、4-({3-メチル-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン-6-オールを得た(8.4 g, 定量的); 質量スペクトル: MH+ 359。
【０３９０】
4-({3-メチル-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン-6-オールと1-t-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシアゼチジンをミツノブ反応条件下で結合させて(実施例３１、出発物質に記載した方法を使用)、3-{[4-({3-メチル-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン-6-イル]オキシ}アゼチジン-1-カルボン酸t-ブチルを得た(946 mg, 67%); 質量スペクトル MH+ 514。
【０３９１】
3-{[4-({3-メチル-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン-6-イル]オキシ}アゼチジン-1-カルボン酸t-ブチルを脱保護して(実施例３１、出発物質に記載した方法を使用)、6-(アゼチジン-3-イルオキシ)-N-{3-メチル-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}キナゾリン-4-アミンを得た(653 mg, 86%); 質量スペクトル MH+ 414。
【国際調査報告】
2007505873.tif 000069
2007505873.tif 000070
2007505873.tif 000071
2007505873.tif 000072