(57)【要約】選択的ノルエピネフリン再摂取阻害剤は、体熱感、血管運動症状、衝動調節障害、または一般的な病状による人格変化の予防または治療に有効である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
体熱感、血管運動症状、衝動調節障害、または一般的な病状による人格変化の予防または治療方法であって、それを必要とする患者に対して、
アトモキセチン、またはその医薬的に許容できる塩と、
ラセミ体のレボキセチン、またはその医薬的に許容できる塩と、
（Ｓ，Ｓ）レボキセチン、またはその医薬的に許容できる塩と、
化学式（Ｉ）
【化１】
2007513945.tif 000359
の化合物であって、式中、ＸはＣ１−Ｃ４アルキルチオであり、ＹはＣ１−Ｃ２アルキルである化合物、またはその医薬的に許容できる塩と、
化学式（ＩＡ）
【化２】
2007513945.tif 000360
の化合物であって、式中、ｎは１、２、または３であり、Ｒ１はＣ２−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ１０シクロアルキルアルキルであり、任意のシクロアルキル部分内にある１つのＣ−Ｃ結合は、任意でＯ−Ｃ、Ｓ−Ｃ、またはＣ＝Ｃ結合と置き換えられ、また各グループは、１から７つのハロゲン置換基および／またはヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ（任意に１から３つのハロゲン原子で置換される）およびＣ１−Ｃ４アルコキシ（任意に１から３つのハロゲン原子で置換される）からそれぞれ独立に選択される１から３つの置換基で任意に置換され、Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−（式中ｘは０、１、または２である）（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、シアノ、ハロゲン、フェニル（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立に選択される１から３つの置換基で任意に置換される）、フェノキシ（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立に選択される１から３つの置換基で任意に置換さる）、または−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であるか、あるいはＲ３とともにさらにベンゼン環（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立に選択される１から３つの置換基で任意に置換される）を形成し、Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−（式中ｘは０、１、または２である）（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、シアノ、ハロゲン、フェニル（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立に選択される１から３つの置換基で任意に置換される）、フェノキシ（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立に選択される１から３つの置換基で任意に置換される）、または−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であるか、あるいはＲ２またはＲ４とともにさらにベンゼン環（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立に選択される１から３つの置換基で任意に置換される）を形成し、Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−（式中ｘは０、１、または２である）（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、シアノ、ハロゲン、フェニル（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立に選択される１から３つの置換基で任意に置換される）、フェノキシ（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立に選択される１から３つの置換基で任意に置換される）、または−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であるか、あるいはＲ３とともにさらにベンゼン環（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立に選択される１から３つの置換基で任意に置換される）を形成し、Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、またはハロゲンであり、Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、またはハロゲンであり、Ｒ７はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ８はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ９はＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシであり、またＲ１０はＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシである化合物、または化合物Ｎ−エチル−Ｎ−ベンジル−４ピペリジンアミンを除外するという条件で、その医薬的に許容できる塩と、
化学式（ＩＢ）
【化３】
2007513945.tif 000361
の化合物であって、式中、ＲｘはＨであり、ＲｙはＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒｚはそれぞれ独立にＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、ＸはＯを表し、ＹはＯＨまたはＯＲを表し、ＲはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ａｒ１はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ハロ、ヒドロキシ、ピリジル、チオフェニル、およびハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）からそれぞれ独立に選択される１、２、３、４、または５つの置換基で任意に置換されるフェニルからそれぞれ独立に選択される１、２、３、４、または５つの置換基（使用可能な置換位置の数に応じて）でそれぞれ置換されるフェニル環、または５員若しくは６員ヘテロアリール環であり、またＡｒ２はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、およびハロからそれぞれ独立に選択される１、２、３、４、または５つの置換基（使用可能な置換位置の数に応じて）でそれぞれ置換されるフェニル環、または５員若しくは６員ヘテロアリール環であり、ここで上述のＣ１−Ｃ４アルキル基は、それぞれ任意に１つ以上のハロ原子で置換される、化合物またはその医薬的に許容できる塩と、
化学式（ＩＣ）
【化４】
2007513945.tif 000362
の化合物であって、式中、ＡはＳまたはＯであり、ＲはＨであり、ＡｒはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ハロ、ヒドロキシ、ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ピリジル、チオフェニル、およびハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）からそれぞれ独立に選択される１、２、３、４、または５つの置換基で任意に置換されるフェニルからそれぞれ独立に選択される１、２、３、４、または５つの置換基で任意に置換されるフェニル基であり、Ｘはハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）からそれぞれ独立に選択される１、２、３、４、または５つの置換基で任意に置換されるフェニル基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、またはＣＨ２（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）基であり、Ｒ’はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ１はそれぞれ独立にＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、上述の各Ｃ１−Ｃ４アルキル基は、１つ以上のハロ原子で任意に置換され、但し、ＡがＯであるときは、ＸはＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、またはＣＨ２（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）基である、化合物またはその医薬的に許容できる塩と、
化学式（ＩＤ）
【化５】
2007513945.tif 000363
の化合物であって、式中、−Ｘ−は−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり、ｎは２または３であり、Ｒ１はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ３はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ニトリル、フェニル、または置換フェニルであり、Ｒ４およびＲ５はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルからそれぞれ独立に選択され、Ａｒは
【化６】
2007513945.tif 000364
および
【化７】
2007513945.tif 000365
を含むグループから選択され、式中Ｒ２ａはＨ、ハロ、メチル、またはエチルであり、Ｒ２ｂはＨ、ハロ、またはメチルであり、Ｒ２ｃはＨ、ハロ、メチル、トリフルオロメチル、ニトリル、またはメトキシであり、Ｒ２ｄはＨ、ハロ、メチル、またはエチルであり、Ｒ２ｅはＨ、ハロ、メチル、トリフルオロメチル、ニトリル、またはメトキシであり、Ｒ２ｆはＨまたはフルオロであり、−Ｙ−は−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ６）−であり、Ｒ６はＨまたはメチルである、化合物またはその医薬的に許容できる塩と、
化学式（ＩＥ）
【化８】
2007513945.tif 000366
の化合物であって、式中、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル（任意に１、２、または３つのハロ置換基、および／または−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（任意に１、２、または３つのＦ原子で置換される）、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＣＮ、−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、および−ＯＨから選択される１つの置換基で置換される）、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−（ＣＨ２）ｑ−Ａｒ２、または化学式（ｉ）
【化９】
2007513945.tif 000367
あるいは（ｉｉ）
【化１０】
2007513945.tif 000368
の基であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素またはＣ１−Ｃ２アルキルからそれぞれ独立に選択され、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は水素またはＣ１−Ｃ２アルキルからその都度独立に選択され、−Ｘ−は結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＳＯ２−であり、−Ｙ−は結合、−ＣＨ２−、または−Ｏ−であり、−Ｚは水素、−ＯＨ、または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）であり、ｐは０、１、または２であり、ｑは０、１、または２であり、ｒは０または１であり、ｓは０、１、２、または３であり、ｔは０、１、２、または３であり、Ａｒ１はフェニル、ピリジル、チアゾリル、ベンゾチオフェニル、またはナフチルであり、前記フェニル、ピリジル、またはチアゾリル基は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル（任意に１、２、または３つのＦ原子で置換される）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（任意に１、２、または３つのＦ原子で置換される）、および−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（任意に１、２、または３つのＦ原子で置換される）からそれぞれ独立に選択される１、２、または３つの置換基、および／またはピリジル、ピラゾール、フェニル（任意に１、２、または３つのハロ置換基で置換される）、およびフェノキシ（任意に１、２、または３つのハロ置換基で置換される）から選択される１つの置換基と置き換えられてよく、前記ベンゾチオフェニルまたはナフチル基は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル（任意に１、２、または３つのＦ原子で置換される）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（任意に１、２、または３つのＦ原子で置換される）、および−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（任意に１、２、または３つのＦ原子で置換される）からそれぞれ独立に選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換されてよく、Ａｒ２はナフチル、ピリジル、チアゾリル、フリル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、またはフェニルであり、前記ナフチル、ピリジル、チアゾリル、フリル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、またはフェニルは、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル（任意に１、２、または３つのＦ原子で置換される）、および−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（任意に１、２、または３つのＦ原子で置換される）からそれぞれ独立に選択される１、２、または３つの置換基で置換されてよく、但し、（ａ）化学式（ｉ）の基の環状部分は少なくとも３つの炭素原子および７つ以下の環原子を含まなければならず、（ｂ）−Ｘ−が−ＣＨ＝ＣＨ−の場合に、化学式（ｉ）の基の前記環状部分は少なくとも５つの炭素原子を含み、（ｃ）−Ｚが−ＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）である場合、−Ｘ−は−ＣＨ２−であり、（ｄ）−Ｙ−が−Ｏ−である場合、ｐは０とはならず、また（ｅ）化合物３−［（フェニルメチル）−（３Ｓ）−ピロリジニルアミノ］−プロパンニトリルは除外される、化合物またはその医薬的に許容できる塩と、
化学式（ＩＦ）
【化１１】
2007513945.tif 000369
の化合物であって、式中、
【化１２】
2007513945.tif 000370
は化学式（ａ）
【化１３】
2007513945.tif 000371
または化学式（ｂ）
【化１４】
2007513945.tif 000372
の基であり、
Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル（任意に１、２、または３つのハロ置換基、および／または−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（任意に１、２、または３つのＦ原子で置換される）、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＣＮ、−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、および−ＯＨから選択される１つの置換基で置換される）、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−（ＣＨ２）ｑ−Ａｒ２、または化学式（ｉ）
【化１５】
2007513945.tif 000373
または化学式（ｉｉ）
【化１６】
2007513945.tif 000374
の基であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素またはＣ１−Ｃ２アルキルからそれぞれ独立に選択され、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は水素またはＣ１−Ｃ２アルキルからその都度独立に選択され、−Ｘ−は結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＳＯ２−であり、−Ｙ−は結合、−ＣＨ２−、または−Ｏ−であり、−Ｚは水素、−ＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）であり、ｐは０、１、または２であり、ｑは０、１、または２であり、ｒは０または１であり、ｓは０、１、２、または３であり、ｔは０、１、２、または３であり、Ａｒ１はフェニル、ピリジル、チアゾリル、ベンゾチオフェニルまたはナフチルであり、前記フェニル、ピリジル、またはチアゾリル基はハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル（任意に１、２、または３つのＦ原子で置換される）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（任意に１、２、または３つのＦ原子で置換される）、および−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（任意に１、２、または３つのＦ原子で置換される）からそれぞれ独立に選択される１、２、または３つの置換基、および／またはピリジル、ピラゾール、フェニル（任意に１、２、または３つのハロ置換基で置換される）、ベンジル、およびフェノキシ（任意に１、２、または３つのハロ置換基で置換される）から選択される１つの置換基で置換されてよく、前記ベンゾチオフェニルまたはナフチル基は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル（任意に１、２、または３つのＦ原子で置換される）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（任意に１、２、または３つのＦ原子で置換される）、および−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（任意に１、２、または３つのＦ原子で置換される）からそれぞれ独立に選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換されてよく、Ａｒ２はナフチル、ピリジル、チアゾリル、フリル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、またはフェニルであり、前記ナフチル、ピリジル、チアゾリル、フリル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、またはフェニルは、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル（任意に１、２、または３つのＦ原子で置換される）、および−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（任意に１、２、または３つのＦ原子で置換される）からそれぞれ独立に選択される１、２、または３つの置換基で置換されてよく、但し、（ａ）化学式（ｉ）の基の環状部分は少なくとも３つの炭素原子および７つ以下の環状原子を含まなければならず、（ｂ）−Ｘ−が−ＣＨ＝ＣＨである場合は、化学式（ｉ）の基の環状部分が少なくとも５つの炭素原子を含み、また（ｃ）−Ｚが−ＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）である場合は、−Ｘ−が−ＣＨ２−であり、および（ｄ）−Ｙ−が−Ｏ−である場合は、ｐが０とならない、化合物またはその医薬的に許容できる塩と、
化学式（ＩＧ）
【化１７】
2007513945.tif 000375
の化合物であって、式中、−Ｘ−は−Ｓ−または−Ｏ−であり、ＲはＨ、またはＣ１−Ｃ４アルキルからそれぞれ独立に選択され、Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＯＲ３、または化学式（ｉ）
【化１８】
2007513945.tif 000376
の基であり、Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルキル、フェニル、またはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＣＯＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、および−ＳＯ２Ｒ６からそれぞれ独立に選択される１、２、または３つの置換基で置換されるフェニルであり、Ｒ５はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、カルボキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、および−ＳＯ２Ｒ８から選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はＨ、またはＣ１−Ｃ４アルキルからそれぞれ独立に選択され、−Ｚ−は結合、−ＣＨ２−、または−Ｏ−である化合物、またはその医薬的に許容できる塩と、
化学式（ＩＨ）
【化１９】
2007513945.tif 000377
の化合物であって、式中、
ＸはＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２またはＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、
ＲｘはＨ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
ＲｙはＨ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
３つ以下のＲｚ基がＣ１−Ｃ４アルキルであるという条件で、Ｒｚ基はそれぞれ独立にＨ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル（任意に１、２、または３つのハロゲン原子、および／またはＣ１−Ｃ４アルキルチオ（任意に１、２、または３つのフッ素原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（任意に１、２、または３つのフッ素原子で置換される）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフォニル、シアノ、−ＣＯ−Ｏ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、およびヒドロキシから選択される１つの置換基で置換される）、Ｃ２−Ｃ６アルケニル（任意に１、２、または３つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（１、２、または３つのハロゲン原子、および／またはＣ１−Ｃ４アルコキシおよびヒドロキシから選択される１つの置換基で任意に置換される）（前記シクロアルキル部分内にある１つの炭素炭素結合は、Ｏ−Ｃ、Ｓ−Ｃ、またはＣ＝Ｃ結合によって任意で置き換えられる）、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル（１、２、または３つのハロゲン原子、および／またはＣ１−Ｃ４アルコキシおよびヒドロキシから選択される１つの置換基で任意に置換される）（前記シクロアルキル部分内にある１つの炭素炭素結合は、Ｏ−Ｃ、Ｓ−Ｃ、またはＣ＝Ｃ結合によって任意で置き換えられる）、またはＣＨ２Ａｒ２であり、Ａｒ１およびＡｒ２はそれぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ４アルキル（任意に１、２、または３つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（任意に１、２、または３つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ（任意に１、２、または３つのハロゲン原子で置換される）、−ＣＯ−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、シアノ、−ＮＲＲ、−ＣＯＮＲＲ、ハロ、およびヒドロキシからそれぞれ独立に選択される（使用可能な置換位置の数に応じて）１、２、または３つの置換基、および／またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル（任意に１、２、または３つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（任意に１、２、または３つのハロゲン原子で置換される）、カルボキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、−ＮＲＲ、−ＣＯＮＲＲ、ＳＯ２ＮＲＲ、およびＳＯ２Ｒからそれぞれ独立に選択される１、２、または３つの置換基でそれぞれ任意で環置換されるピリジル、チオフェニル、フェニル、ベンジル、およびフェノキシから選択される１つの置換基とそれぞれ任意に置換されるフェニル環、または５員若しくは６員ヘテロアリール環であり、Ｒはそれぞれ独立にＨ、またはＣ１−Ｃ４アルキルである化合物、またはその医薬的に許容できる塩と、
を含むグループから選択される治療上有効量の選択的ノルエピネフリン再摂取阻害剤を投与することを含む方法。
【請求項２】
体熱感、血管運動症状、衝動調節障害、または一般的な病状による人格変化の治療用薬剤の製造に対する選択的ノルエピネフリン再摂取阻害剤の使用であって、
前記選択的ノルエピネフリン再摂取阻害剤は、
アトモキセチン、またはその医薬的に許容できる塩と、
ラセミ体のレボキセチン、またはその医薬的に許容できる塩と、
（Ｓ，Ｓ）レボキセチン、またはその医薬的に許容できる塩と、
化学式（Ｉ）
【化２０】
2007513945.tif 000378
の化合物であって、式中、ＸはＣ１−Ｃ４アルキルチオであり、ＹはＣ１−Ｃ２アルキルである化合物、またはその医薬的に許容できる塩と、
化学式（ＩＡ）
【化２１】
2007513945.tif 000379
の化合物であって、式中、ｎは１、２、または３であり、Ｒ１はＣ２−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ１０シクロアルキルアルキルであり、任意のシクロアルキル部分内にある１つのＣ−Ｃ結合は、任意でＯ−Ｃ、Ｓ−Ｃ、またはＣ＝Ｃ結合と置き換えられ、また各グループは、１から７つのハロゲン置換基および／またはヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ（任意に１から３つのハロゲン原子で置換される）およびＣ１−Ｃ４アルコキシ（任意に１から３つのハロゲン原子で置換される）からそれぞれ独立に選択される１から３つの置換基で任意に置換され、Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−（式中ｘは０、１、または２である）（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、シアノ、ハロゲン、フェニル（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立に選択される１から３つの置換基で任意に置換される）、フェノキシ（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立に選択される１から３つの置換基で任意に置換さる）、または−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であるか、あるいはＲ３とともにさらにベンゼン環（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立に選択される１から３つの置換基で任意に置換される）を形成し、Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−（式中ｘは０、１、または２である）（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、シアノ、ハロゲン、フェニル（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立に選択される１から３つの置換基で任意に置換される）、フェノキシ（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立に選択される１から３つの置換基で任意に置換される）、または−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であるか、あるいはＲ２またはＲ４とともにさらにベンゼン環（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立に選択される１から３つの置換基で任意に置換される）を形成し、Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−（式中ｘは０、１、または２である）（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、シアノ、ハロゲン、フェニル（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立に選択される１から３つの置換基で任意に置換される）、フェノキシ（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立に選択される１から３つの置換基で任意に置換される）、または−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であるか、あるいはＲ３とともにさらにベンゼン環（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立に選択される１から３つの置換基で任意に置換される）を形成し、Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、またはハロゲンであり、Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、またはハロゲンであり、Ｒ７はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ８はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ９はＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシであり、またＲ１０はＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシである化合物、または化合物Ｎ−エチル−Ｎ−ベンジル−４ピペリジンアミンを除外するという条件で、その医薬的に許容できる塩と、
化学式（ＩＢ）
【化２２】
2007513945.tif 000380
の化合物であって、式中、ＲｘはＨであり、ＲｙはＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒｚはそれぞれ独立にＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、ＸはＯを表し、ＹはＯＨまたはＯＲを表し、ＲはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ａｒ１はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ハロ、ヒドロキシ、ピリジル、チオフェニル、およびハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）からそれぞれ独立に選択される１、２、３、４、または５つの置換基で任意に置換されるフェニルからそれぞれ独立に選択される１、２、３、４、または５つの置換基（使用可能な置換位置の数に応じて）でそれぞれ置換されるフェニル環、または５員若しくは６員ヘテロアリール環であり、またＡｒ２はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、およびハロからそれぞれ独立に選択される１、２、３、４、または５つの置換基（使用可能な置換位置の数に応じて）でそれぞれ置換されるフェニル環、または５員若しくは６員ヘテロアリール環であり、ここで上述のＣ１−Ｃ４アルキル基は、それぞれ任意に１つ以上のハロ原子で置換される、化合物またはその医薬的に許容できる塩と、
化学式（ＩＣ）
【化２３】
2007513945.tif 000381
の化合物であって、式中、ＡはＳまたはＯであり、ＲはＨであり、ＡｒはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ハロ、ヒドロキシ、ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ピリジル、チオフェニル、およびハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）からそれぞれ独立に選択される１、２、３、４、または５つの置換基で任意に置換されるフェニルからそれぞれ独立に選択される１、２、３、４、または５つの置換基で任意に置換されるフェニル基であり、Ｘはハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）からそれぞれ独立に選択される１、２、３、４、または５つの置換基で任意に置換されるフェニル基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、またはＣＨ２（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）基であり、Ｒ’はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ１はそれぞれ独立にＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、上述の各Ｃ１−Ｃ４アルキル基は、１つ以上のハロ原子で任意に置換され、但し、ＡがＯであるときは、ＸはＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、またはＣＨ２（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）基である、化合物またはその医薬的に許容できる塩と、
化学式（ＩＤ）
【化２４】
2007513945.tif 000382
の化合物であって、式中、−Ｘ−は−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり、ｎは２または３であり、Ｒ１はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ３はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ニトリル、フェニル、または置換フェニルであり、Ｒ４およびＲ５はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルからそれぞれ独立に選択され、Ａｒは
【化２５】
2007513945.tif 000383
および
【化２６】
2007513945.tif 000384
を含むグループから選択され、式中Ｒ２ａはＨ、ハロ、メチル、またはエチルであり、Ｒ２ｂはＨ、ハロ、またはメチルであり、Ｒ２ｃはＨ、ハロ、メチル、トリフルオロメチル、ニトリル、またはメトキシであり、Ｒ２ｄはＨ、ハロ、メチル、またはエチルであり、Ｒ２ｅはＨ、ハロ、メチル、トリフルオロメチル、ニトリル、またはメトキシであり、Ｒ２ｆはＨまたはフルオロであり、−Ｙ−は−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ６）−であり、Ｒ６はＨまたはメチルである、化合物またはその医薬的に許容できる塩と、
化学式（ＩＥ）
【化２７】
2007513945.tif 000385
の化合物であって、式中、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル（任意で１、２、または３つのハロ置換基、および／または−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（任意に１、２、または３つのＦ原子で置換される）、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＣＮ、−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、および−ＯＨから選択される１つの置換基で置換される）、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−（ＣＨ２）ｑ−Ａｒ２、または化学式（ｉ）
【化２８】
2007513945.tif 000386
あるいは（ｉｉ）
【化２９】
2007513945.tif 000387
の基であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素またはＣ１−Ｃ２アルキルからそれぞれ独立に選択され、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は水素またはＣ１−Ｃ２アルキルからその都度独立に選択され、−Ｘ−は結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＳＯ２−であり、−Ｙ−は結合、−ＣＨ２−、または−Ｏ−であり、−Ｚは水素、−ＯＨ、または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）であり、ｐは０、１、または２であり、ｑは０、１、または２であり、ｒは０または１であり、ｓは０、１、２、または３であり、ｔは０、１、２、または３であり、Ａｒ１はフェニル、ピリジル、チアゾリル、ベンゾチオフェニル、またはナフチルであり、前記フェニル、ピリジル、またはチアゾリル基は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル（任意に１、２、または３つのＦ原子で置換される）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（任意に１、２、または３つのＦ原子で置換される）、および−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（任意に１、２、または３つのＦ原子で置換される）からそれぞれ独立に選択される１、２、または３つの置換基、および／またはピリジル、ピラゾール、フェニル（任意に１、２、または３つのハロ置換基で置換される）、およびフェノキシ（任意に１、２、または３つのハロ置換基で置換される）から選択される１つの置換基で置換されてよく、前記ベンゾチオフェニルまたはナフチル基は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル（任意に１、２、または３つのＦ原子で置換される）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（任意に１、２、または３つのＦ原子で置換される）、および−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（任意に１、２、または３つのＦ原子で置換される）からそれぞれ独立に選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換されてよく、Ａｒ２はナフチル、ピリジル、チアゾリル、フリル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、またはフェニルであり、前記ナフチル、ピリジル、チアゾリル、フリル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、またはフェニルは、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル（任意に１、２、または３つのＦ原子で置換される）、および−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（任意に１、２、または３つのＦ原子で置換される）からそれぞれ独立に選択される１、２、または３つの置換基で置換されてよく、但し、（ａ）化学式（ｉ）の基の環状部分は少なくとも３つの炭素原子および７つ以下の環原子を含まなければならず、（ｂ）−Ｘ−が−ＣＨ＝ＣＨ−の場合に、化学式（ｉ）の基の前記環状部分は少なくとも５つの炭素原子を含み、（ｃ）−Ｚが−ＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）である場合、−Ｘ−は−ＣＨ２−であり、（ｄ）−Ｙ−が−Ｏ−である場合、ｐは０とはならず、また（ｅ）化合物３−［（フェニルメチル）−（３Ｓ）−ピロリジニルアミノ］−プロパンニトリルは除外される、化合物またはその医薬的に許容できる塩と、
化学式（ＩＦ）
【化３０】
2007513945.tif 000388
の化合物であって、式中、
【化３１】
2007513945.tif 000389
は化学式（ａ）
【化３２】
2007513945.tif 000390
または化学式（ｂ）
【化３３】
2007513945.tif 000391
の基であり、
Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル（任意に１、２、または３つのハロ置換基、および／または−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（任意に１、２、または３つのＦ原子で置換される）、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＣＮ、−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、および−ＯＨから選択される１つの置換基で置換される）、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−（ＣＨ２）ｑ−Ａｒ２、または化学式（ｉ）
【化３４】
2007513945.tif 000392
または化学式（ｉｉ）
【化３５】
2007513945.tif 000393
の基であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素またはＣ１−Ｃ２アルキルからそれぞれ独立に選択され、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は水素またはＣ１−Ｃ２アルキルからその都度独立に選択され、−Ｘ−は結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＳＯ２−であり、−Ｙ−は結合、−ＣＨ２−、または−Ｏ−であり、−Ｚは水素、−ＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）であり、ｐは０、１、または２であり、ｑは０、１、または２であり、ｒは０または１であり、ｓは０、１、２、または３であり、ｔは０、１、２、または３であり、Ａｒ１はフェニル、ピリジル、チアゾリル、ベンゾチオフェニルまたはナフチルであり、前記フェニル、ピリジル、またはチアゾリル基はハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル（任意に１、２、または３つのＦ原子で置換される）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（任意に１、２、または３つのＦ原子で置換される）、および−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（任意に１、２、または３つのＦ原子で置換される）からそれぞれ独立に選択される１、２、または３つの置換基、および／またはピリジル、ピラゾール、フェニル（任意に１、２、または３つのハロ置換基で置換される）、ベンジル、およびフェノキシ（任意に１、２、または３つのハロ置換基で置換される）から選択される１つの置換基で置換されてよく、前記ベンゾチオフェニルまたはナフチル基は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル（任意に１、２、または３つのＦ原子で置換される）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（任意に１、２、または３つのＦ原子で置換される）、および−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（任意に１、２、または３つのＦ原子で置換される）からそれぞれ独立に選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換されてよく、Ａｒ２はナフチル、ピリジル、チアゾリル、フリル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、またはフェニルであり、前記ナフチル、ピリジル、チアゾリル、フリル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、またはフェニルは、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル（任意に１、２、または３つのＦ原子で置換される）、および−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（任意に１、２、または３つのＦ原子で置換される）からそれぞれ独立に選択される１、２、または３つの置換基で置換されてよく、但し、（ａ）化学式（ｉ）の基の環状部分は少なくとも３つの炭素原子および７つ以下の環状原子を含まなければならず、（ｂ）−Ｘ−が−ＣＨ＝ＣＨである場合は、化学式（ｉ）の基の環状部分が少なくとも５つの炭素原子を含み、また（ｃ）−Ｚが−ＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）である場合は、−Ｘ−が−ＣＨ２−であり、および（ｄ）−Ｙ−が−Ｏ−である場合は、ｐが０とならない、化合物またはその医薬的に許容できる塩と、
化学式（ＩＧ）
【化３６】
2007513945.tif 000394
の化合物であって、式中、−Ｘ−は−Ｓ−または−Ｏ−であり、ＲはＨ、またはＣ１−Ｃ４アルキルからそれぞれ独立に選択され、Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＯＲ３、または化学式（ｉ）
【化３７】
2007513945.tif 000395
の基であり、Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルキル、フェニル、またはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＣＯＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、および−ＳＯ２Ｒ６からそれぞれ独立に選択される１、２、または３つの置換基で置換されるフェニルであり、Ｒ５はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、カルボキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、および−ＳＯ２Ｒ８から選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はＨ、またはＣ１−Ｃ４アルキルからそれぞれ独立に選択され、−Ｚ−は結合、−ＣＨ２−、または−Ｏ−である化合物、またはその医薬的に許容できる塩と、
化学式（ＩＨ）
【化３８】
2007513945.tif 000396
の化合物であって、式中、
ＸはＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２またはＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、
ＲｘはＨ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
ＲｙはＨ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
３つ以下のＲｚ基がＣ１−Ｃ４アルキルであるという条件で、Ｒｚ基はそれぞれ独立にＨ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル（任意に１、２、または３つのハロゲン原子、および／またはＣ１−Ｃ４アルキルチオ（任意に１、２、または３つのフッ素原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（任意に１、２、または３つのフッ素原子で置換される）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフォニル、シアノ、−ＣＯ−Ｏ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、およびヒドロキシから選択される１つの置換基で置換される）、Ｃ２−Ｃ６アルケニル（任意に１、２、または３つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（１、２、または３つのハロゲン原子、および／またはＣ１−Ｃ４アルコキシおよびヒドロキシから選択される１つの置換基で任意に置換される）（前記シクロアルキル部分内にある１つの炭素炭素結合は、Ｏ−Ｃ、Ｓ−Ｃ、またはＣ＝Ｃ結合によって任意で置き換えられる）、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル（１、２、または３つのハロゲン原子、および／またはＣ１−Ｃ４アルコキシおよびヒドロキシから選択される１つの置換基で任意に置換される）（前記シクロアルキル部分内にある１つの炭素炭素結合は、Ｏ−Ｃ、Ｓ−Ｃ、またはＣ＝Ｃ結合によって任意で置き換えられる）、またはＣＨ２Ａｒ２であり、Ａｒ１およびＡｒ２はそれぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ４アルキル（任意に１、２、または３つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（任意に１、２、または３つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ（任意に１、２、または３つのハロゲン原子で置換される）、−ＣＯ−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、シアノ、−ＮＲＲ、−ＣＯＮＲＲ、ハロ、およびヒドロキシからそれぞれ独立に選択される（使用可能な置換位置の数に応じて）１、２、または３つの置換基、および／またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル（任意に１、２、または３つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（任意に１、２、または３つのハロゲン原子で置換される）、カルボキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、−ＮＲＲ、−ＣＯＮＲＲ、ＳＯ２ＮＲＲ、およびＳＯ２Ｒからそれぞれ独立に選択される１、２、または３つの置換基でそれぞれ任意で環置換されるピリジル、チオフェニル、フェニル、ベンジル、およびフェノキシから選択される１つの置換基とそれぞれ任意に置換されるフェニル環、または５員若しくは６員ヘテロアリール環であり、Ｒはそれぞれ独立にＨ、またはＣ１−Ｃ４アルキルである化合物、またはその医薬的に許容できる塩と、
を含むグループから選択される、選択的ノルエピネフリン再摂取阻害剤の使用。
【請求項３】
前記選択的ノルエピネフリン再摂取阻害剤がアトモキセチン塩酸塩である、請求項１の方法または請求項２の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬化学および中枢神経系薬の分野に関する。特に本発明は、体熱感または血管運動症状、衝動調節障害および一般的な病状による人格変化の予防または治療方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
＜体熱感＞
体熱感（「ほてり」としても知られる）は、胸部で始まり頸部および頭部に向けて移動する熱感覚を特徴とし、しばしば発汗、動悸、皮膚の紅潮を伴う。症状は３０秒から１０分続く。閉経後の女性の大部分が体熱感および寝汗（血管運動症状）を経験し、そのうちかなりの割合の女性が５年以上このような症状に苦しむことになる（心身医学（Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍ．  Ｍｅｄ．）（１９６５）２７：２６６；メディカル・ガイネコロジー・アンド・ソサイエティ（Ｍｅｄ．  Ｇｙｎｅｃｏｌ．  Ｓｏｃ．）（１９６９）４：２６８）。特に、両側卵巣摘出、放射線治療、またはＧｎＲＨ（ゴナドトロピン放出ホルモン）作動薬を用いた治療を受けた女性は体熱感を生じやすい（ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・オブステトリクス・アンド・ガイネコロジー（Ｂｒ．Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎａｅｃｏｌ．）（１９７７）８４：７６９）。男性もＧｎＲＨ作動薬を用いた治療後（ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディスン（Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．）（１９８１）３０５：６６３）または精巣摘除術後（泌尿器学（Ｕｒｏｌｏｇｙ）（１９８０）１６：６２０）に血管運動症状を経験することが報告されている。
【０００３】
数百年間、更年期障害は病気と見なされているにも関わらず、体熱感の原因の基礎にある正確なメカニズムは不明である。しかし、エストロゲンレベルの減少との関連（自然閉経またはその他のため）が広く容認されている。上述のように、自然、外科的、または化学的に誘発された卵巣障害を持つ女性は血管運動症状を患う。さらに、抗癌剤タモキシフェンは、５０％以上の患者に体熱感を誘発することが知られている（アーカイブス・オブ・インターナル・メディスン（Ａｒｃｈ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．）（１９９１）１５１：１８４２）。これは視床下部におけるエストロゲン受容体の拮抗作用（または部分的作動性）によるものと推定される。興味深いことに、卵巣発育不全のためにエストロゲンレベルの低い女性は、最初にホルモン補充療法を受けてから中断するまで体熱感を経験しない（臨床内分泌学（Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．）（Ｏｘｆ）（１９８５）２２：２９３）。エストロゲンまたはホルモン補充療法（それぞれＥＲＴまたはＨＲＴ）は現在、最も標準的な治療であり、治療を開始した女性の８０％以上において有効である。さらに、それは体熱感の病因においてエストロゲンの役割を支援している。
【０００４】
体熱感の発症自体は、視床下部における体温調節設定値の一時的な低下による中央媒介性であると考えられる（概要については、カナダ国立研究会議発行の生理学及び薬理学に関する学術誌（Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）（１９８７）６５：１３１２を参照）。体温調節プロセスの規制には、特にカテコールアミン、エストロゲン、テストステロン、オピオイド、およびセロトニンが関与する場合がある（概要については、メイヨークリニック紀要（Ｍａｙｏ．Ｃｌｉｎ．Ｐｒｏｃ．）（２００２）７７：１２０７を参照）。実際に、これら各ホルモン／神経伝達物質のシグナル伝達経路を調節する化合物が体熱感の治療用に対して評価されている。高血圧の治療に使用される、クロニジン、α−アドレナリン作動薬が臨床的に使用され、様々な結果をもたらしている。いくらかの有効性を報告している研究もあれば（例えば、米内科学紀要（Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．）（２０００）１３２：７８８；英国医学会会報（Ｂｒ．Ｍｅｄ．Ｊ．）（１９７４）ｉ，４０９）、有効性が確認できないとする研究もある（マチュリタス（Ｍａｔｕｒｉｔａｓ）（１９７８）１：２１；メディカル・ジャーナル・オブ・オーストラリア（Ｍｅｄ．Ｊ．Ａｕｓｔ．）（１９８６）１４４：３６９）。上述のように、エストロゲンは非常に効果的であり、禁忌でない現在の最適な治療法である。ダナゾール、抗癌特性を有するコルチコステロイドは、体熱感の治療においていくらかの有効性を示し（不妊学会誌（Ｆｅｒｔｉｌ．Ｓｔｅｒｉｌ．）（１９８５）４３：４０１）、メチルテストステロンとエストロゲンの組み合わせは著しい症状緩和を示した。オピオイド受容体拮抗薬ナロキソンが体熱感を効果的に治療できるかについては相反する報告がなされている（ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・オブステトリクス・アンド・ガイネコロジー（Ｂｒ．Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎａｅｃｏｌ．）（１９８１）８８：９１９；ジャーナル・オブ・クリニカル・エンドクリノロジー・アンド・メタボリズム（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．）（１９８４）５８：５７８；クリニカル・エンドクリノロジー（Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．）（１９８５）２２：２９３）。最近では、体熱感の治療に対する抗うつ剤の臨床効果に関する説明が掲載されている（体熱感におけるセロトニンの役割に関する概要については、マチュリタス（Ｍａｔｕｒｉｔａｓ）（２０００）３６：１５５を参照）。例えば、選択的セロトニン再摂取阻害剤（ＳＳＲＩ）フルオキセチン（ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．）（２００２）２０：１５８３）、およびパロキセチン（米国医学会誌（ＪＡＭＡ）（２００３）２８９：２８２７）は、いくらかの有効性を示した。さらに、セロトニンとノルエピネフリンの混合再摂取阻害特性を有するベンラファクシンが近年、臨床上の有効性を示している（ランセット（Ｌａｎｃｅｔ）（２０００）３５６：２０５９）。
【０００５】
上述のように体温調節設定値に影響すると想定されている前記薬剤に加えて、その他いくつかの体熱感治療法が調査されている。それらのうち、プロゲスチンが注目すべき有効性を示した。例えば、メゲストロールは体熱感を患う男女に等しく有効性を示した（ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディスン（Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．）（１９９４）３３１：３４７）。また酢酸デポメドロキシプロゲステロン（オブステトリクス・アンド・ガイネコロジー（Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．）（１９８４）６３：１）、および経皮プロゲステロンクリーム（オブステトリクス・アンド・ガイネコロジー（Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．）（１９９９）９４：２２５）についても調査されている。さらに、エストロゲンとプロゲスチンの組み合わせが有効性を示し、子宮摘出を受けた更年期後の女性に広く使用される。体熱感を治療するために検討された他の療法は、チボロン、エストロゲン、アンドロゲン、およびプロゲストゲン活性を有する化合物（ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・オブステトリクス・アンド・ガイネコロジー（Ｂｒ．Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．）（１９９８）１０５：９０４）、抗てんかんガバペンチン（神経学（Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ）（２０００）５４：２１６１）、ドーパミン拮抗薬ベラリプリド（オブステトリクス・アンド・ガイネコロジー（Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．）（１９９８）７２：６８８）、ビタミン（ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー（Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．（１９９８）１６：４９５）、ブラックコホッシュなどの薬草療法（ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー（Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．）（２００１）１９：２７３９）、および大豆タンパク（ジャーナル・オブ・ニュートリション（Ｊ．Ｎｕｔｒ．）（２００１）１３１（１１，ｓｕｐｐｌ．）：３０９５ｓ）を含む。
【０００６】
血管運動症状に対しては一見多くの治療法があるように思われるが、現在の治療法はどれも有効性に乏しいか、許容できない副作用を伴うか、または特定の患者集団にとって禁忌である。例えば、エストロゲン補充療法は、乳癌、子宮癌、卵巣癌、または静脈血栓塞栓症の履歴がある女性には推奨されない。また最近のデータでは、ＨＲＴは冠動脈疾患の女性には適さない可能性があることを示唆している。一般に、非ホルモン療法は完全に有効ではない（例えば、クロニジン）、および／または副作用をもたらす（ベンラファクシン、ガバペンチン）。そのため、現在の治療法の障害を克服する体熱感療法に対する医療ニーズはいまだ満たされていない。
【０００７】
＜衝動調節障害＞
精神疾患の分類と診断の手引（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）第４版新訂版（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲＴＭ）（（２０００）米国精神医学会（ワシントンＤＣ）は、「他に特定されない衝動調節障害」として知られる特異的な一連の疾患について記載している。これらの疾患は、当人または他人に対して有害な行為を行いたい衝動、欲動、または誘惑を抑えられないことを特徴とする。これらの疾患の大部分において、その個人は行為を実行する前に緊張感または興奮の高まりを感じ、行為の実行時には快楽、満足感、または安心感を経験する。その後、後悔、自責の念、または罪の意識に苛まれるかどうかはわからない。
【０００８】
ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲＴＭにおける不特定の衝動調節障害およびそのＤＳＭコード番号は、攻撃的衝動を抑えられず深刻な攻撃または物的破壊を招く不連続的症状を伴う、間欠性爆発性障害（３１２．３４）；個人的利用に必要ない物品または金銭を盗むことに対する衝動を抑えきれない症状を繰り返し伴う、窃盗癖（３１２．３２）；快楽、満足感、または緊張感の開放を目的とした放火パターンを伴う、放火癖（３１２．３３）；連続的および持続的な不適応賭博行為を伴う、病的賭博（３１２．３１）；快楽、満足感、または緊張感の開放を目的として自身の毛髪を連続的に引き抜き著しい脱毛をもたらす、抜毛癖（３１２．３９）；および上記の特定衝動調節障害または本手引きの他のセクションに記載の基準を満たさない衝動調節障害を伴う、他に特定されない衝動調節障害（３１２．３０）を含む。
【０００９】
研究では、衝動的攻撃の低減におけるアドレナリンベータ遮断薬の大量投与の利点を実証している。混合モノアミン再摂取阻害剤を用いた衝動行為を悪化させる、またその一因となる情緒不安定および不安の軽減が実証されている。しかし、現在、衝動調節障害の治療に対する特定の薬物療法はなく、非薬物／行動療法が、これら障害の治療においてわずかな成功を示しているにすぎない。そのため、衝動調節障害の治療に対する医療ニーズはいまだ満たされていない。
【００１０】
＜一般的な病状による人格変化＞
外傷性脳損傷、卒中、発作の手術、代謝性発作、または他の病状の患者は、しばしば人格の変化を経験する。ＤＳＭ−ＩＶは、一般的な病状の直接的な生理的影響によるものと判断される持続的人格障害として記載されている、一般的な病状による人格変化の診断基準（コード３１０．１）を含む。一般的な病状による人格変化の亜型は、不安定型（特色は情動不安定）、非抑制型（特色は衝動調節不良）、攻撃型（特色は攻撃的な行動）、無感動型（特色は著しい無感動および無関心）、妄想型（特色は不信感または妄想様観念）、他の型（特色は先のリストに含まれない）、結合型（複数の特色が顕著である場合に使用される）、および不特定型を含む。認知力の変化はＤＳＭ−ＩＶでは別の診断が適用されるため、一般的な病状による人格変化の診断は認知力の変化を含まない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
現在、一般的な病状による人格変化の治療に対する特定の薬物療法はない。そのため、一般的な病状による人格変化の治療に対する医療ニーズはいまだみたされていない。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、治療上有効量の選択的ノルエピネフリン再摂取阻害剤の投与を含む、患者の体熱感または血管運動症状の治療または予防方法を提供する。
【００１３】
別の実施例において、本発明は体熱感または血管運動症状の治療または予防用薬剤の製造に対する選択的ノルエピネフリン再摂取阻害剤の使用を提供する。
【００１４】
また本発明は、治療上有効量の選択的ノルエピネフリン再摂取阻害剤の投与を含む、患者の衝動調節障害の治療または予防方法を提供する。
【００１５】
別の実施例において、本発明は衝動調節障害の治療または予防用薬剤の製造に対する選択的ノルエピネフリン再摂取阻害剤の使用を提供する。
【００１６】
また本発明は、治療上有効量の選択的ノルエピネフリン再摂取阻害剤の投与を含む、患者の一般的な病状による人格変化の治療または予防方法を提供する。
【００１７】
別の実施例において、本発明は一般的な病状による人格変化の治療または予防用薬剤の製造に対する選択的ノルエピネフリン再摂取阻害剤の使用を提供する。
【００１８】
さらに、本発明の適用範囲は以下に提供する詳細な説明から明らかとなる。その詳細な説明と特定の例は本発明の好ましい実施例を示すが、本発明の精神および範囲内の様々な変更および修正は、この詳細な説明から当該技術分野に精通する者には明らかとなるため、それらは当然のことながら単なる例証の目的にすぎない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
以下の本発明の詳細な説明は、当該技術分野に精通する者が本発明を実施する際の援助となるよう提供される。そうであっても、当該技術分野において通常の技術を有する者であれば、本発明の発見の精神または範囲から逸脱することなく、本明細書に記載の実施例における修正および変更を行うことができるため、以下の詳細な説明は本発明を過度に制限すると解釈されてはならない。
【００２０】
本明細書で引用される各参照文献の内容は、参照することによりその全体がここに組み込まれる。
【００２１】
本発明は、治療上有効量の選択的ノルエピネフリン再摂取阻害剤の投与を含む、患者の体熱感または血管運動症状の治療または予防方法を提供する。好ましい実施例において、前記患者は更年期障害後の女性である。別の好ましい実施例において、前記患者は両側卵巣摘出、放射線治療、またはＧｎＲＨ（ゴナドトロピン放出ホルモン）作動薬を用いた治療を受けた女性である。別の好ましい実施例において、前記患者は自然、外科的、または化学的に誘発された卵巣障害を持つ女性である。別の好ましい実施例において、前記患者はＧｎＲＨ作動薬を用いた治療、または精巣摘除術を受けた男性である。別の好ましい実施例において、前記患者はヒト、特に抗癌剤タモキシフェンを用いた治療を受けた女性である。
【００２２】
また本発明は、治療上有効量の選択的ノルエピネフリン再摂取阻害剤の投与を含む、患者の衝動調節障害の治療または予防方法を提供する。好ましい実施例において、前記衝動調節障害は、間欠性爆発性障害、窃盗癖、放火癖、病的賭博、抜毛癖、および他に特定されない衝動調節障害を含むグループから選択される。
【００２３】
また本発明は、治療上有効量の選択的ノルエピネフリン再摂取阻害剤の投与を含む、患者の一般的な病状による人格変化の治療または予防方法を提供する。好ましい実施例において、前記人格変化は、不安定型、非抑制型、攻撃型、無感動型、妄想型、他の型、結合型、および不特定型を含むグループから選択される。
【００２４】
本発明の方法は、例えばノルエピネフリン再摂取の選択的阻害といった作用の新規機序に依存し、そのような予防的または治療上の処置を必要とする哺乳類に、有効量の選択的ノルエピネフリン再摂取阻害剤を投与することを含む。この機序は、哺乳類、好ましくはヒトにおいて有効である。
【００２５】
＜本発明において有効なノルエピネフリン再摂取阻害剤＞
以下で詳細に説明する化合物を含む多くの化合物が選択的ノルエピネフリン再摂取阻害剤であり、今後確実に、さらに多くが特定されるであろう。本発明を実施する際に、ウォン（Ｗｏｎｇ）ら，薬物開発研究（Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）６，３９７（１９８５）に記載のプロトコルにおいて、約１０００ｎＭ以下の５０％有効濃度を示す再摂取阻害剤を含むことが意図される。本発明の方法に有効なノルエピネフリン再摂取阻害剤は、直接作動薬または他の受容体における拮抗薬として作用する能力に対して、神経伝達物質の再摂取を選択的に阻害することを特徴とする。本発明の方法に有効な化合物は、少なくとも１０の要素によって、直接作動薬または他の受容体における拮抗薬として作用する能力に対して、ノルエピネフリンの再摂取を選択的に阻害することが好ましい。好ましくは、本発明の方法に有効な化合物は、少なくとも１００の要素によって、直接作動薬または他の受容体における拮抗薬として作用する能力に対して、ノルエピネフリンの再摂取を選択的に阻害する。特に、本発明の方法に有効な化合物は、ドーパミンおよびセロトニンの再摂取の阻害に対して、ノルエピネフリン再摂取の選択的阻害を示すことが好ましい。
【００２６】
本発明の組成および方法に有効なノルエピネフリン再摂取阻害剤は限定されない例として以下を含む。
１．アトモキセチン（以前はトモキセチンとして知られていた）、（Ｒ）−（−）−Ｎ−メチル−３−（２−メチル−フェノキシ）−３−フェニルプロピルアミンは、通常、塩酸塩として投与される。アトモキセチンは、米国特許４，３１４，０８１において最初に開示された。本明細書で使用する「アトモキセチン」という用語は、任意の酸付加塩または分子の遊離塩基を指す。ノルエピネフリン再摂取阻害剤としてのアトモキセチンの作用に関する説明については、例えばゲラート（Ｇｅｈｌｅｒｔ）ら（１９９３）のニューロサイエンス・レターズ（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）１５７：２０３−２０６を参照のこと。
２．米国特許４，２２９，４４９において最初に開示された抗うつ治療用レボキセチン（エドロナックス（Ｅｄｒｏｎａｘ）（登録商標）；プロリフト（Ｐｒｏｌｉｆｔ）（登録商標）；ベストラ（Ｖｅｓｔｒａ）（登録商標）；ノレボックス（Ｎｏｒｅｂｏｘ）（登録商標））、２−［α−（２−エトキシ）フェノキシ−ベンジル］モルフォリンは、通常、ラセミ体として投与される。レボキセチンは、選択的ノルエピネフリン再摂取阻害剤である。本明細書で使用する「レボキセチン」という用語は、任意の酸付加塩またはラセミ体として存在する分子の遊離塩基、あるいは鏡像異性体（Ｓ，Ｓ）−レボキセチンまたは（Ｒ，Ｒ）−レボキセチンのいずれかを指す。（Ｓ，Ｓ）−レボキセチンを好ましい選択的ノルエピネフリン再摂取阻害剤として使用することについては、ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ０１／０１９７３において開示されている。
３．化学式Ｉ
【化１】
2007513945.tif 000002
の化合物であって、式中、ＸはＣ１−Ｃ４アルキルチオであり、ＹはＣ１−Ｃ２アルキルである化合物、およびその医薬的に許容できる塩である。化学式Ｉの化合物は、米国特許５，２８１，６２４およびゲラート（Ｇｅｈｌｅｒｔ）ら（１９９５）のライフサイエンス（Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ），５５（２２）：１９１５−１９２０において記述されている。これらの化合物は、脳内のノルエピネフリン再摂取阻害剤であるとして開始されている。これらの化合物は立体異性体として存在し、ラセミ体だけでなく、個別の異性体の混合物と同様に分離された個別の異性体を含むことに注意する。例えば、化学式Ｉの化合物は、以下の模範種を含む。
Ｎ−エチル−３−フェニル−３−（２−メチルチオフェノキシ）プロピル−アミンベンゾエート；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−３−フェニル−３−（２−プロピルチオフェノキシ）−プロピルアミン塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−エチル−３−フェニル−３−（２−ブチルチオフェノキシ）プロピル−アミン；
Ｎ−メチル−３−フェニル−３−（２−エチルチオフェノキシ）プロピル−マロン酸アミン；
（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−フェニル−３−（２−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェノキシ）−プロピルアミンナフタレン−２−スルホン酸塩；および
（Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（２−メチルチオフェノキシ）−３−フェニル−プロピルアミン。
【００２７】
４．化学式（ＩＡ）
【化２】
2007513945.tif 000003
の化合物であって、式中、ｎは１、２、または３であり、Ｒ１はＣ２−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ１０シクロアルキルアルキルであり、任意のシクロアルキル部分内の１つのＣ−Ｃ結合は、任意でＯ−Ｃ、Ｓ−Ｃ、またはＣ＝Ｃ結合と置き換えられ、また各基は、１から７つのハロゲン置換基および／またはヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ（任意に１から３つのハロゲン原子で置換される）およびＣ１−Ｃ４アルコキシ（任意に１から３つのハロゲン原子で置換される）からそれぞれ独立に選択される１から３つの置換基で任意に置換され、Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−（式中ｘは０、１、または２である）（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、シアノ、ハロゲン、フェニル（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立に選択される１から３つの置換基で任意に置換される）、フェノキシ（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立に選択される１から３つの置換基で任意に置換される）、または−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であるか、あるいはＲ３とともにさらにベンゼン環（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立に選択される１から３つの置換基で任意に置換される）を形成し、Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−（式中ｘは０、１、または２である）（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、シアノ、ハロゲン、フェニル（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立に選択される１から３つの置換基で任意に置換される）、フェノキシ（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立に選択される１から３つの置換基で任意に置換される）、または−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であるか、あるいはＲ２またはＲ４とともにさらにベンゼン環（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立に選択される１から３つの置換基で任意に置換される）を形成し、Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−（式中ｘは０、１、または２である）（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、シアノ、ハロゲン、フェニル（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立に選択される１から３つの置換基で任意に置換される）、フェノキシ（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立に選択される１から３つの置換基で任意に置換される）、または−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であるか、あるいはＲ３とともにさらにベンゼン環（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立に選択される１から３つの置換基で任意に置換される）を形成し、Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）またはハロゲンであり、Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、またはハロゲンであり、Ｒ７はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ８はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ９はＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシであり、またＲ１０はＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシであり、但し化合物Ｎ−エチル−Ｎ−ベンジル−４ピペリジンアミンは除外する、化合物またはその医薬的に許容できる塩である。
【００２８】
化学式（ＩＡ）の化合物に関して、「Ｃ２−Ｃ１０アルキル」という用語は、２から１０の炭素原子を有する一価の非置換飽和直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。
【００２９】
化学式（ＩＡ）の化合物に関して、「Ｃ２−Ｃ１０アルケニル」という用語は、２から１０の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素炭素二重結合を含む一価の非置換飽和直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。
【００３０】
化学式（ＩＡ）の化合物に関して、「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」という用語は、３から８の炭素原子を有する一価の非置換飽和環状炭化水素基を意味する。
【００３１】
化学式（ＩＡ）の化合物に関して、「Ｃ４−Ｃ１０シクロアルキル」という用語は、少なくとも１つの炭素原子を有する二価の非置換飽和直鎖または分岐鎖炭化水素基によって置換される点に結合する３から９の炭素原子を有する一価の非置換飽和環状炭化水素基を意味する。
【００３２】
化学式（ＩＡ）の化合物に関して、「任意のシクロアルキル部分内の１つのＣ−Ｃ結合は、任意でＯ−Ｃ、Ｓ−Ｃ、またはＣ＝Ｃ結合と置き換えられる」という表現は、（ｉ）シクロアルキル環内にある任意の２つの隣接する炭素原子が単一結合ではなく二重結合によって結合される（その結果、各炭素原子上の置換基の数は減少する）または（ｉｉ）シクロアルキル環内にある任意の２つの隣接する炭素原子（およびその任意の置換基）の１つが酸素原子または硫黄原子によって置き換えられることのいずれかを意味する。この表現に包含されるＲ１基の例は、限定されない例として、
【化３】
2007513945.tif 000004
【化４】
2007513945.tif 000005
および
【化５】
2007513945.tif 000006
を含む。
【００３３】
化学式（ＩＡ）の化合物に関して、「ハロ」または「ハロゲン」という用語はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【００３４】
化学式（ＩＡ）の化合物に関して、「Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ」という用語は、硫黄原子によって置換される点に結合する１から４の炭素原子を有する一価の非置換飽和直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。
【００３５】
化学式（ＩＡ）の化合物に関して、「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ」という用語は、酸素原子によって置換される点に結合する１から４の炭素原子を有する一価の非置換飽和直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。
【００３６】
化学式（ＩＡ）の化合物に関して、「フェノキシ」という用語は、酸素原子によって置換される点に結合する一価の非置換フェニル基を意味する。
【００３７】
化学式（ＩＡ）の化合物に関して、上記の定義において異なる数の炭素原子を特定する類似した用語は類似の意味を持つ。
【００３８】
化学式（ＩＡ）の好ましい化合物は、ｎが１または２である化合物である。さらに好ましくは、ｎは１である。
【００３９】
化学式（ＩＡ）の好ましい化合物は、Ｒ７がＨまたはメチルである化合物である。さらに好ましくは、Ｒ７はＨである。
【００４０】
化学式（ＩＡ）の好ましい化合物は、Ｒ８がＨである化合物である。
【００４１】
化学式（ＩＡ）の好ましい化合物は、Ｒ９がＨまたはフルオロである化合物である。さらに好ましくは、Ｒ９はＨである。
【００４２】
化学式（ＩＡ）の好ましい化合物は、Ｒ１０がＨまたはフルオロである化合物である。さらに好ましくは、Ｒ１０はＨである。
【００４３】
化学式（ＩＡ）の好ましい化合物は、Ｒ１がそれぞれ１から３つのハロゲン原子またはメトキシ基で任意に置換されるＣ２−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ７シクロアルキルアルキルである化合物である。さらに好ましくは、Ｒ１がＣ２−Ｃ６アルキル（任意に１から３つのハロゲン原子またはメトキシ基で置換される）、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ７シクロアルキルアルキルである。適切なＣ２−Ｃ６アルキル基（任意に１から３つのハロゲン原子またはメトキシ基で置換される）は、例えば、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチルおよび２−メトキシエチルを含む。適切なＣ２−Ｃ６アルケニル基は、例えば２−メチル−２−プロペニルを含む。適切なＣ３−Ｃ６シクロアルキル基は、例えばシクロペンチルを含む。適切なＣ４−Ｃ７シクロアルキル基は、例えばシクロヘキシルメチルまたはシクロプロピルメチルを含む。
【００４４】
化学式（ＩＡ）の好ましい化合物は、Ｒ１が１から７つのハロゲン置換基、および／またはヒドロキシ、シアノ、およびＣ１−Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立に選択される１から３つの置換基で任意に置換されるＣ２−Ｃ１０アルキル基である化合物である。さらに好ましくは、Ｒ１はハロゲン、ヒドロキシ、およびＣ１−Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立に選択される１から３つの置換基で任意に置換されるＣ２−Ｃ１０アルキル基である。さらに好ましくは、Ｒ１は１から３つのハロゲン原子またはメトキシ基で任意に置換されるＣ２−Ｃ６アルキル基である。さらに好ましくは、Ｒ１はＣ２−Ｃ６アルキルである。さらに好ましくは、Ｒ１はエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、３，３−ジメチルブチル、および２−エチルブチルから選択される。最も好ましくは、Ｒ１はｎ−プロピル、ｎ−ブチル、およびイソブチルから選択される。
【００４５】
化学式（ＩＡ）の好ましい化合物は、Ｒ２がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−（式中ｘは０または２である）（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、シアノ、ハロゲン、フェニル（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立に選択される１から３つの置換基で任意に置換される）、またはフェノキシ（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立に選択される１から３つの置換基で任意に置換される）であるか、あるいはＲ３とともにさらにベンゼン環（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立に選択される１から３つの置換基で任意に置換される）を形成する化合物である。さらに好ましくは、Ｒ２はＣ１−Ｃ２アルキル（任意に１から５つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−（式中ｘは０または２である）（任意に１から５つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ（任意に１から５つのハロゲン原子で置換される）、シアノ、ハロゲン、フェニル（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキルおよびＣ１−Ｃ２アルコキシからそれぞれ独立に選択される１から３つの置換基で任意に置換される）またはフェノキシ（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキルおよびＣ１−Ｃ２アルコキシからそれぞれ独立に選択される１から３つの置換基で任意に置換される）であるか、あるいはＲ３とともにさらにベンゼン環（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキルおよびＣ１−Ｃ２アルコキシからそれぞれ独立に選択される１から３つの置換基で任意置に置換される）を形成する。さらに好ましくは、Ｒ２はＨ、メチル、トリフルオロメチル、メチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、トリフルオロメチルチオ、メチルスルフォニル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、フェニル、またはフェノキシであるか、あるいはＲ３とともにさらにベンゼン環を形成する。
【００４６】
化学式（ＩＡ）の好ましい化合物は、Ｒ２がＨでない化合物である。さらに好ましくは、Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルキル（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−（式中ｘは０または２である）（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、シアノ、ハロゲン、フェニル（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立に選択される１から３つの置換基で任意に置換される）またはフェノキシ（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立に選択される１から３つの置換基で任意に置換される）であるか、あるいはＲ３とともにさらにベンゼン環（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立に選択される１から３つの置換基で任意に置換される）を形成する。さらに好ましくは、Ｒ２はＣ１−Ｃ２アルキル（任意に１から５つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ２アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−（式中ｘは０または２）（任意に１から５つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ（任意に１から５つのハロゲン原子で置換される）、シアノ、ハロゲン、フェニル（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキルおよびＣ１−Ｃ２アルコキシからそれぞれ独立に選択される１から３つの置換基で任意に置換される）またはフェノキシ（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキルおよびＣ１−Ｃ２アルコキシからそれぞれ独立に選択される１から３つの置換基で任意に置換される）であるか、あるいはＲ３とともにさらにベンゼン環（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキルおよびＣ１−Ｃ２アルコキシからそれぞれ独立に選択される１から３つの置換基で任意に置換される）を形成する。さらに好ましくは、Ｒ２はメチル、トリフルオロメチル、メチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、トリフルオロメチルチオ、メチルスルフォニル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、フェニル、またはフェノキシであるか、あるいはＲ３とともにさらにベンゼン環を形成する。
【００４７】
化学式（ＩＡ）の好ましい化合物は、Ｒ３がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｓ−（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、シアノ、ハロゲン、フェニル（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立に選択される１から３つの置換基で任意に置換される）、フェノキシ（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立に選択される１から３つの置換基で任意に置換される）、または−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であるか、あるいはＲ２またはＲ４とともにさらにベンゼン環（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立に選択される１から３つの置換基で任意に置換される）を形成する。より好ましくは、Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ２アルキル（任意に１から５つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ２アルキル−Ｓ−（任意に１から５つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ（任意に１から５つのハロゲン原子で置換される）、シアノ、ハロゲン、フェニル（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキルおよびＣ１−Ｃ２アルコキシからそれぞれ独立に選択される１から３つの置換基で任意に置換される）、フェノキシ（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキルおよびＣ１−Ｃ２アルコキシからそれぞれ独立に選択される１から３つの置換基で任意に置換される）、または−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ２アルキル）であるか、あるいはＲ２またはＲ４とともにさらにベンゼン環（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキルおよびＣ１−Ｃ２アルコキシからそれぞれ独立に選択される１から３つの置換基で任意に置換される）を形成する。さらに好ましくは、Ｒ３はＨ、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、フェニル、フェノキシ、またはＣＯ２ＣＨ３であるか、あるいはＲ２またはＲ４とともにさらにベンゼン環を形成する。
【００４８】
化学式（ＩＡ）の好ましい化合物は、Ｒ４がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｓ−（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、シアノ、ハロゲン、フェニル（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立に選択される１から３つの置換基で任意に置換される）、または−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）である化合物であるか、あるいはＲ３とともにさらにベンゼン環（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立に選択される１から３つの置換基で任意に置換される）を形成する。より好ましくは、Ｒ４が水素、Ｃ１−Ｃ２アルキル（任意に１から５つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ２アルキル−Ｓ−（任意に１から５つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ（任意に１から５つのハロゲン原子で置換される）、シアノ、ハロゲン、フェニル（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキルおよびＣ１−Ｃ２アルコキシからそれぞれ独立に選択される１から３つの置換基で任意に置換される）、または−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ２アルキル）であるか、あるいはＲ３とともにさらにベンゼン環（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキルおよびＣ１−Ｃ２アルコキシからそれぞれ独立に選択される１から３つの置換基で任意に置換される）を形成する。さらに好ましくは、Ｒ４がＨ、メチル、トリフルオロメチル、メチルチオ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、フルオロ、クロロ、フェニル、またはＣＯ２ＣＨ３であるか、あるいはＲ３とともにさらにベンゼン環を形成する。
【００４９】
化学式（ＩＡ）の好ましい化合物は、Ｒ５がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル（任意に１から５つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（任意に１から５つのハロゲン原子で置換される）、またはハロゲンである化合物である。より好ましくは、Ｒ５が水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはハロゲンである。さらに好ましくは、Ｒ５が水素、メチル、メトキシ、フルオロ、またはクロロである。
【００５０】
化学式（ＩＡ）の好ましい化合物は、Ｒ６がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル（任意に１から５つのハロゲン原子で置換される）またはハロゲンである化合物である。より好ましくは、Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはハロゲンである。さらに好ましくは、Ｒ６はＨ、メチル、フルオロ、またはクロロである。
【００５１】
化学式（ＩＡ）の好ましい化合物は、基
【化６】
2007513945.tif 000007
が、フェニル、２−メチルフェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、２−（メチルチオ）フェニル、２−（ｔｅｒｔブチルチオ）フェニル、２−（トリフルオロメチルチオ）フェニル、２−（メチルスルフォニル）フェニル、２−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、２−（ジフルオロメトキシ）フェニル、２−（トリフルオロメトキシ）フェニル、２−シアノフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、２−ビフェニル、２−フェノキシフェニル、３−メチルフェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル、３−メトキシフェニル、３−エトキシフェニル、３−（ジフルオロメトキシ）フェニル、３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、３−シアノフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、３−ビフェニル、３−フェノキシフェニル、３−（メトキシカルボニル）フェニル、４−メチルフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（メチルチオ）フェニル、４−メトキシフェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−シアノフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ビフェニル、４−（メトキシカルボニル）フェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，４−ｂｉｓ（トリフルオロメチル）フェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、５−フルオロ−２−（トリフルオロメチルフェニル）、５−フルオロ−２−メトキシフェニル、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチルである化合物である。
【００５２】
別の実施例は、上記化学式（ＩＡ）の化合物のグループ（グループＡ）を提供する。ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はすべてＨである。
【００５３】
別の実施例は、上記化学式（ＩＡ）の化合物であって、式中Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のうち１つがＨではなく、その他がＨである化合物のグループ（グループＢ）を提供する。
【００５４】
グループＢの化合物は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がすべてＨであり、Ｒ２がＣ１−Ｃ４アルキル（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−（式中ｘは０、１、または２である）（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、シアノ、ハロゲン、フェニル（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立に選択される１から３つの置換基で任意に置換される）、フェノキシ（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立に選択される１から３つの置換基で任意に置換される）、または−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）である化合物（グループＢ２）を含む。
【００５５】
またグループＢの化合物は、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がすべてＨであり、Ｒ３がＣ１−Ｃ４アルキル（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−（式中ｘは０、１、または２である）（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、シアノ、ハロゲン、フェニル（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立に選択される１から３つの置換基で任意に置換される）、フェノキシ（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立に選択される１から３つの置換基で任意に置換される）、または−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）である化合物（グループＢ３）を含む。
【００５６】
またグループＢの化合物は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６がすべてＨであり、Ｒ４がＣ１−Ｃ４アルキル（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−（式中ｘは０、１、または２である）（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、シアノ、ハロゲン、フェニル（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立に選択される１から３つの置換基で任意に置換される）、フェノキシ（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立に選択される１から３つの置換基で任意に置換される）、または−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）である化合物（グループＢ４）を含む。
【００５７】
別の実施例は、上記化学式（ＩＡ）の化合物であって、式中Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のうち２つはＨではなく、その他が水素である化合物のグループ（グループＣ）を提供する。
【００５８】
グループＣの化合物は、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がすべてＨであり、Ｒ２がＣ１−Ｃ４アルキル（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−（式中ｘは０、１、または２である）（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、シアノ、ハロゲン、フェニル（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立に選択される１から３つの置換基で任意に置換される）、フェノキシ（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立に選択される１から３つの置換基で任意に置換される）、または−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であるか、あるいはＲ３とともにさらにベンゼン環（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立に選択される１から３つの置換基で任意に置換される）を形成し、またＲ３がＣ１−Ｃ４アルキル（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−（式中ｘは０、１、または２である）（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、シアノ、ハロゲン、フェニル（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立に選択される１から３つの置換基で任意に置換される）、フェノキシ（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立に選択される１から３つの置換基で任意に置換される）、または−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であるか、あるいはＲ２とともにさらにベンゼン環（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立に選択される１から３つの置換基で任意に置換される）を形成する化合物（グループＣ２，３）を含む。
【００５９】
グループＣの化合物は、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６がすべてＨであり、Ｒ２がＣ１−Ｃ４アルキル（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−（式中ｘは０、１、または２である）（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、シアノ、ハロゲン、フェニル（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立に選択される１から３つの置換基で任意に置換される）、フェノキシ（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立に選択される１から３つの置換基で任意に置換される）、または−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、またＲ４がＣ１−Ｃ４アルキル（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−（式中ｘは０、１、または２である）（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、シアノ、ハロゲン、フェニル（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立に選択される１から３つの置換基で任意に置換される）、フェノキシ（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立に選択される１から３つの置換基で任意に置換される）、または−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）である化合物（グループＣ２，４）を含む。
【００６０】
またグループＣの化合物は、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６がすべてＨであり、Ｒ２がＣ１−Ｃ４アルキル（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−（式中ｘは０、１、または２である）（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、シアノ、ハロゲン、フェニル（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立に選択される１から３つの置換基で任意に置換される）、フェノキシ（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立に選択される１から３つの置換基で任意に置換される）、または−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）である。またＲ５がＣ１−Ｃ４アルキル（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、またはハロゲンである化合物（グループＣ２，５）を含む。
【００６１】
またグループＣの化合物は、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がすべてＨであり、Ｒ２がＣ１−Ｃ４アルキル（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−（式中ｘは０、１、または２である）（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、シアノ、ハロゲン、フェニル（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立に選択される１から３つの置換基で任意に置換される）、フェノキシ（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立に選択される１から３つの置換基で任意に置換される）、または−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）である。またＲ６がＣ１−Ｃ４アルキル（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、またはハロゲンである化合物（グループＣ２，６）を含む。
【００６２】
またグループＣの化合物は、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６がすべてＨであり、Ｒ３がＣ１−Ｃ４アルキル（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−（式中ｘは０、１、または２である）（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、シアノ、ハロゲン、フェニル（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立に選択される１から３つの置換基で任意に置換される）、フェノキシ（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立に選択される１から３つの置換基で任意に置換される）、または−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であるか、あるいはＲ４とともにさらにベンゼン環（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立に選択される１から３つの置換基で任意に置換される）を形成し、またＲ４がＣ１−Ｃ４アルキル（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−（式中ｘは０、１、または２である）（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、シアノ、ハロゲン、フェニル（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立に選択される１から３つの置換基で任意に置換される）、フェノキシ（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立に選択される１から３つの置換基で任意に置換される）、または−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であるか、あるいはＲ３とともにさらにベンゼン環（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立に選択される１から３つの置換基で任意に置換される）を形成する化合物（グループＣ３，４）を含む。
【００６３】
またグループＣの化合物は、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ６がすべてＨであり、Ｒ３がＣ１−Ｃ４アルキル（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−（式中ｘは０、１、または２である）（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、シアノ、ハロゲン、フェニル（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立に選択される１から３つの置換基で任意に置換される）、フェノキシ（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立に選択される１から３つの置換基で任意に置換される）、または−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、またＲ５がＣ１−Ｃ４アルキル（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（任意に１から７つのハロゲン原子で置換される）、またはハロゲンである化合物（グループＣ３，５）を含む。
【００６４】
上述のグループＡ、Ｂ、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｃ、Ｃ２，３、Ｃ２，４、Ｃ２，５、Ｃ２，６、Ｃ３，４、およびＣ３，５つのいずれかに分類される化学式（ＩＡ）の化合物の場合、ｎは好ましくは１または２であり、より好ましくは１である。
【００６５】
上述のグループＡ、Ｂ、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｃ、Ｃ２，３、Ｃ２，４、Ｃ２，５、Ｃ２，６、Ｃ３，４、およびＣ３，５つのいずれかに分類される化学式（ＩＡ）の化合物の場合、Ｒ７は好ましくはＨまたはメチルであり、より好ましくはＨである。
【００６６】
上述のグループＡ、Ｂ、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｃ、Ｃ２，３、Ｃ２，４、Ｃ２，５、Ｃ２，６、Ｃ３，４、およびＣ３，５つのいずれかに分類される化学式（ＩＡ）の化合物の場合、Ｒ８は好ましくはＨである。
【００６７】
上述のグループＡ、Ｂ、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｃ、Ｃ２，３、Ｃ２，４、Ｃ２，５、Ｃ２，６、Ｃ３，４、およびＣ３，５つのいずれかに分類される化学式（ＩＡ）の化合物の場合、Ｒ９は好ましくはＨまたはフルオロであり、より好ましくはＨである。
【００６８】
上述のグループＡ、Ｂ、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｃ、Ｃ２，３、Ｃ２，４、Ｃ２，５、Ｃ２，６、Ｃ３，４、およびＣ３，５つのいずれかに分類される化学式（ＩＡ）の化合物の場合、Ｒ１０は好ましくはＨまたはフルオロであり、より好ましくはＨである。
【００６９】
上述のグループＡ、Ｂ、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｃ、Ｃ２，３、Ｃ２，４、Ｃ２，５、Ｃ２，６、Ｃ３，４、およびＣ３，５つのいずれかに分類される化学式（ＩＡ）の化合物の場合、Ｒ１は好ましくは、任意に１から７つのハロゲン置換基で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキル基、および／またはヒドロキシ、シアノ、およびＣ１−Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立に選択される１から３つの置換基で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキル基である。
【００７０】
上述のグループＡ、Ｂ、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｃ、Ｃ２，３、Ｃ２，４、Ｃ２，５、Ｃ２，６、Ｃ３，４、およびＣ３，５つのいずれかに分類される化学式（ＩＡ）の化合物の場合、ｎは好ましくは１であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は好ましくはＨであり、Ｒ１は好ましくは、任意に１から７つのハロゲン置換基で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキル基、および／またはヒドロキシ、シアノ、およびＣ１−Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立に選択される１から３つの置換基で置換されるＣ２−Ｃ１０アルキル基である。
【００７１】
５．化学式（ＩＢ）
【化７】
2007513945.tif 000008
の化合物であって、式中、ＲｘはＨであり、ＲｙはＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒｚはそれぞれ独立にＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、ＸはＯを表し、ＹはＯＨまたはＯＲを表し、ＲはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ａｒ１はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ハロ、ヒドロキシ、ピリジル、チオフェニル、およびハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）からそれぞれ独立に選択される１、２、３、４、または５つの置換基で任意に置換されるフェニルからそれぞれ独立に選択される１、２、３、４、または５つの置換基（使用可能な置換位置の数に応じて）でそれぞれ置換されるフェニル環、または５員若しくは６員ヘテロアリール環であり、Ａｒ２はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、およびハロからそれぞれ独立に選択される１、２、３、４、または５つの置換基（使用可能な置換位置の数に応じて）でそれぞれ置換されるフェニル環、または５員あるいは６員ヘテロアリール環であり、上述のＣ１−Ｃ４アルキル基は、それぞれ任意に１つ以上のハロ原子で置換される化合物、およびその医薬的に許容できる塩である。
【００７２】
上記化学式（ＩＢ）の好ましい化合物は、Ａｒ１がフェニル、ピリジル、ピリミジル、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾリル、イソキサゾリル、チオフェニル、フラニル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルであり、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）からそれぞれ独立に選択される１、２、３、４、または５つの置換基で任意に置換されるＣ１−Ｃ４アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ハロ、ヒドロキシ、ピリジル、チオフェニル、およびフェニルからそれぞれ独立に選択される１、２、３、４、または５つの置換基（使用可能な置換位置の数に応じて）でそれぞれ置換され、またＡｒ２がフェニル、ピリジル、ピリミジル、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾリル、イソキサゾリル、チオフェニル、フラニル、イミダゾリル、またはトリアゾリルであり、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、およびハロからそれぞれ独立に選択される１、２、３、４、または５つの置換基（使用可能な置換位置の数に応じて）でそれぞれ置換され、上述の各Ｃ１−Ｃ４アルキル基が１つ以上のハロ原子で任意に置換される化合物である。
【００７３】
上述の化学式（ＩＢ）の化合物の場合、Ａｒ１は１、２、３、４、または５つの置換基、より好ましくは１または２つの置換基で置換されるフェニル環、または５員若しくは６員ヘテロアリール環であることが好ましい。
【００７４】
上述の化学式（ＩＢ）の化合物の場合、Ａｒ１は置換フェニル環、または置換５員若しくは６員ヘテロアリール環である場合は、それらの置換基の１つ以下がピリジル、チオフェニル、または任意で置換フェニル基であることが好ましい。
【００７５】
上述の化学式（ＩＢ）の好ましい化合物は、Ａｒ１が、２位に結合された置換基を含む化合物である。つまり、前記置換基は、Ａｒ１を分子の残りに結合するメチレン基に結合する点を形成する原子に隣接する原子に結合される。例えば、Ａｒ１がフェニルの場合は、オルト置換されることが好ましい。
【００７６】
上述の化学式（ＩＢ）のさらに好ましい化合物は、ＲｘがＨであり、ＲｙがＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒｚがそれぞれ独立にＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、ＸがＯを表し、ＹがＯＨまたはＯＲを表し、ＲがＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ａｒ１およびＡｒ２が、フェニル、および置換フェニルを含むグループからそれぞれ独立に選択される化合物、またその医薬的に許容できる塩である。このさらに好ましい実施例において、前記Ａｒ１基は置換または非置換フェニルである場合がある。例えば、Ａｒ１は非置換フェニルであるか、好ましくは１、２、３、４、または５つの置換基、好ましくは１または２、例えば１つの置換基で置換されるフェニルであってよい。二置換の場合、前記置換フェニル基は、好ましくは２位および５位で置換される。一置換の場合、前記置換フェニル基は、好ましくは２位で置換される。適切な置換基は、例えばＣ１−Ｃ４アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ハロ、およびハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）で任意に置換されるフェニルを含む。このさらに好ましい実施例において、前記Ａｒ２基は、置換または非置換フェニルである場合がある。例えば、Ａｒ２は１、２、３、４、または５つの置換基、好ましくは１つの置換基で置換される。適切な置換基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、特にハロを含む。
【００７７】
化学式（ＩＢ）の化合物に関して使用される「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、１、２、３、または４炭素原子の直鎖および分岐鎖アルキル基を含み、非置換または置換であってよい。Ｃ１−Ｃ２アルキル基が好ましい。適切な置換基は、ハロ、特にＣｌおよび／またはＦを含む。したがって、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」という用語はハロアルキルを含む。特に好ましい置換Ｃ１−Ｃ４アルキル基はトリフルオロメチルである。異なる数の炭素原子を定義する類似の用語（例えば、Ｃ１−Ｃ３アルキル）は、類似の意味を持つ。ＲｙがＣ１−Ｃ４アルキルである場合は、非置換であることが好ましい。ＲｚがＣ１−Ｃ４アルキルである場合は、非置換であることが好ましい。
【００７８】
化学式（ＩＢ）の化合物に関して使用される「５員ヘテロアリール環」は、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員芳香環を意味する。前記環に合計３以下のヘテロ原子が存在することが好ましい。より好ましくは、前記環に合計１以下のヘテロ原子が存在することが好ましい。前記用語は、例えば、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チオフェニル基、フラニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、およびチアジアゾリル基を含む。
【００７９】
化学式（ＩＢ）の化合物に関して使用される「６員ヘテロアリール環」は、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員芳香環を意味する。前記環に合計３以下のヘテロ原子が存在することが好ましい。より好ましくは、前記環に合計２以下のヘテロ原子が存在することが好ましい。さらに好ましくは、前記環に合計１以下のヘテロ原子が存在することが好ましい。前記用語は、例えば、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジニル基、およびトリアジニル基を含む。
【００８０】
化学式（ＩＢ）の化合物に関して使用される「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩを含み、好ましくはＦまたはＣｌである。
【００８１】
化学式（ＩＢ）の化合物に関して使用される「ピリジル」は、２−ピリジル、３−ピリジル、および４−ピリジルを含む。
【００８２】
化学式（ＩＢ）の化合物に関して使用される「ピリミジル」は、２−ピリミジル、４−ピリミジル、および５−ピリミジルを含む。
【００８３】
化学式（ＩＢ）の化合物に関して使用される「ピリダジニル」は、３−ピリダジニルおよび４−ピリダジニルを含む。
【００８４】
化学式（ＩＢ）の化合物に関して使用される「ピラジニル」は、２−ピラジニルおよび３−ピラジニルを含む。
【００８５】
化学式（ＩＢ）の化合物に関して使用される「トリアジニル」は、２−（１，３，５−トリアジニル）、３−、５−、および６−（１，２，４−トリアジニル）、および４−および５−（１，２，３−トリアジニル）を含む。
【００８６】
化学式（ＩＢ）の化合物に関して使用される「チアゾリル」は、２−チアゾリル、４−チアゾリル、および５−チアゾリルを含む。
【００８７】
化学式（ＩＢ）の化合物に関して使用される「イソチアゾリル」は、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、および５−イソチアゾリルを含む。
【００８８】
化学式（ＩＢ）の化合物に関して使用される「オキサゾリル」は、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、および５−オキサゾリルを含む。
【００８９】
化学式（ＩＢ）の化合物に関して使用される「イソキサゾリル」は、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、および５−イソキサゾリルを含む。
【００９０】
化学式（ＩＢ）の化合物に関して使用される「チオフェニル」は、２−チオフェニルおよび３−チオフェニルを含む。
【００９１】
化学式（ＩＢ）の化合物に関して使用される「フラニル」は、２−フラニルおよび３−フラニルを含む。
【００９２】
化学式（ＩＢ）の化合物に関して使用される「ピロリル」は、２−ピロリルおよび３−ピロリルを含む。
【００９３】
化学式（ＩＢ）の化合物に関して使用される「イミダゾリル」は、２−イミダゾリルおよび４−イミダゾリルを含む。
【００９４】
化学式（ＩＢ）の化合物に関して使用される「トリアゾリル」は、１−トリアゾリル、４−トリアゾリル、および５−トリアゾリルを含む。
【００９５】
化学式（ＩＢ）の化合物に関して使用される「オキサジアゾリル」は、４−および５−（１，２，３−オキサジアゾリル）、３−および５−（１，２，４−オキサジアゾリル）、３−（１，２，５−オキサジアゾリル）、２−（１，３，４−オキサジアゾリル）を含む。
【００９６】
化学式（ＩＢ）の化合物に関して使用される「チアジアゾリル」は、４−および５−（１，２，３−チアジアゾリル）、３−および５−（１，２，４−チアジアゾリル）、３−（１，２，５−チアジアゾリル）、２−（１，３，４−チアジアゾリル）を含む。
【００９７】
上述の化学式（ＩＢ）の化合物の場合、好ましくはＲｙはＨまたはＭｅである。より好ましくは、ＲｙはＨである。
【００９８】
上述の化学式（ＩＢ）の化合物の場合、好ましくはＲｚがそれぞれＨであるか、または０、１、２、または３つのＲｚがＭｅである。より好ましくは、１つのＲｚのみがＭｅである。最も好ましくは、すべてのＲｚがＨである。
【００９９】
上述の化学式（ＩＢ）の化合物の場合、好ましくはＹはＯＨまたはＯＭｅである。より好ましくは、ＹはＯＨである。
【０１００】
上述の化学式（ＩＢ）の化合物の場合、ＲｙおよびすべてのＲｚがＨであり、ＹがＯＨであることが好ましい。
【０１０１】
上述の化学式（ＩＢ）の化合物の場合、好ましい立体化学は以下のように示される。
【化８】
2007513945.tif 000009
【０１０２】
化学式（ＩＢ）の化合物の好ましいグループは、化学式（ＩＩＢ）
【化９】
2007513945.tif 000010
によって表される化合物であって、式中、Ｒ１およびＲ２はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ハロ、およびフェニルからそれぞれ独立に選択され、Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびハロから選択される化合物、およびその医薬的に許容できる塩である。
【０１０３】
上述の化学式（ＩＢ）または（ＩＩＢ）の化合物の場合、Ｒ１は、好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル（特に、トリフルオロメチル）、Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（特に、メトキシまたはトリフルオロメトキシ）、Ｆまたはフェニル（Ｐｈ）である。Ｒ２は、好ましくはＨである。またＲ２は、好ましくはＦである。Ｒ３は、好ましくはＨである。
【０１０４】
化学式（ＩＢ）の特に好ましい化合物は、１−モルフォリン−２−イル−１−フェニル−２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エタノールおよび２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−１−モルフォリン−２−イル−１−フェニル−エタノールである。これら両化合物の場合、（Ｓ，Ｒ）立体異性体が好ましい。これら両化合物の場合、好ましい塩の形態は塩酸塩である。
【０１０５】
６．化学式（ＩＣ）
【化１０】
2007513945.tif 000011
の化合物であって、式中、ＡはＳまたはＯであり、ＲはＨであり、ＡｒはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ハロ、ヒドロキシ、ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ピリジル、チオフェニル、およびハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）からそれぞれ独立に選択される１、２、３、４、または５つの置換基で任意に置換されるフェニルからそれぞれ独立に選択される１、２、３、４、または５つの置換基で任意に置換されるフェニル基であり、Ｘはハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）からそれぞれ独立に選択される１、２、３、４、または５つの置換基で任意に置換されるフェニル基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、またはＣＨ２（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）基であり、Ｒ’はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ１はそれぞれ独立にＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、上述の各Ｃ１−Ｃ４アルキル基は、１つ以上のハロ原子で任意に置換され、但し、ＡがＯのとき、ＸはＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、またはＣＨ２（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）基である、化合物またはその医薬的に許容できる塩である。
【０１０６】
上述の化学式（ＩＣ）の化合物の場合、ＡはＳであることが好ましい。
【０１０７】
上述の化学式（ＩＣ）の化合物の場合、Ａｒは１、２、３、４、または５つの置換基、より好ましくは１または２つの置換基で置換されるフェニルであることが好ましい。Ａｒが置換フェニルである場合、それら置換基の１つ以下がピリジル、チオフェニル、または任意で置換されたフェニル基であることが好ましい。
【０１０８】
上述の化学式（ＩＣ）の好ましい化合物は、Ａｒがオルト置換された化合物である。
【０１０９】
上述の化学式（ＩＣ）のさらに好ましい化合物は、化学式（ＩＣａ）
【化１１】
2007513945.tif 000012
の化合物であって、式中、ＲはＨであり、Ａｒはフェニル基であり、Ｘはフェニル基であり、Ｒ’はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ１はそれぞれ独立にＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである化合物、およびその医薬的に許容できる塩である。これらのさらに好ましい化合物の場合、Ａｒ基は置換または非置換フェニルである場合がある。例えば、Ａｒは非置換フェニル、または１、２、３、４、または５つの置換基、好ましくは１または２つ、例えば１つの置換基で置換されるフェニルであってよい。二置換の場合、前記置換フェニル基は、好ましくは２位および５位で置換される。一置換の場合、前記置換フェニル基は、好ましくは２位で置換される。適切な置換基は、例えばＣ１−Ｃ４アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ハロ、およびハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）で任意に置換されるフェニルを含む。これらのさらに好ましい化合物の場合、Ｘ基は置換または非置換フェニルである場合がある。例えば、Ｘは１、２、３、４、または５つの置換基、好ましくは１つの置換基で置換されるフェニルであってよい。適切な置換基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、およびハロを含む。
【０１１０】
化学式（ＩＣ）の化合物に関して使用される「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、１、２、３、または４つの炭素原子の直鎖および分岐鎖アルキル基を含み、非置換または置換であってよい。Ｃ１−Ｃ２アルキル基が好ましい。適切な置換基はハロを含む。したがって、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」という用語はハロアルキルを含む。異なる数の炭素原子を定義する類似の用語（例えば、Ｃ１−Ｃ３アルキル）は、類似の意味を持つ。Ｒ’がＣ１−Ｃ４アルキルである場合は、非置換であることが好ましい。Ｒ１がＣ１−Ｃ４アルキルである場合は、非置換であることが好ましい。
【０１１１】
化学式（ＩＣ）の化合物に関して使用される「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを含む。
【０１１２】
化学式（ＩＣ）の化合物に関して使用される「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩを含み、好ましくはＦまたはＣｌである。
【０１１３】
化学式（ＩＣ）の化合物に関して使用される「ピリジル」は、２−ピリジル、３−ピリジル、および４−ピリジルを含む。
【０１１４】
化学式（ＩＣ）の化合物に関して使用される「チオフェニル」は、２−チオフェニルおよび３−チオフェニルを含む。
【０１１５】
上述の化学式（ＩＣ）の化合物の場合、好ましくはＲ’はＨまたはＭｅである。より好ましくは、Ｒ’はＨである。
【０１１６】
上述の化学式（ＩＣ）の化合物の場合、好ましくはＲ１がそれぞれＨであるか、または０、１、２、または３つのＲ１がＭｅである。より好ましくは、１つのＲ１のみがＭｅである。最も好ましくは、すべてのＲ１がＨである。
【０１１７】
上述の化学式（ＩＣ）の化合物の場合、Ｒ’およびすべてのＲ１がＨであることが好ましい。
【０１１８】
特に好ましいＡｒ基の置換Ｃ１−Ｃ４アルキル基は、トリフルオロメチルである。
【０１１９】
化学式（ＩＣ）の化合物の好ましいグループは、化学式（ＩＩＣ）
【化１２】
2007513945.tif 000013
で表される基であって、式中、Ｒ２およびＲ３はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ハロ、およびフェニルからそれぞれ独立に選択され、Ｒ４はＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される基、およびその医薬的に許容できる塩である。Ｒ２は、好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル（特に、トリフルオロメチル）、Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（特に、メトキシまたはトリフルオロメトキシ）、Ｆ、またはＰｈである。Ｒ３は、好ましくはＨである。またＲ３は、好ましくはＦである。Ｒ４は、好ましくはＨである。
【０１２０】
７．化学式（ＩＤ）
【化１３】
2007513945.tif 000014
の化合物であって、式中、−Ｘ−は−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり、ｎは２または３であり、Ｒ１はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ３はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ニトリル、フェニル、または置換フェニルであり、Ｒ４およびＲ５はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルからそれぞれ独立に選択され、Ａｒは
【化１４】
2007513945.tif 000015
および
【化１５】
2007513945.tif 000016
を含むグループから選択され、式中、Ｒ２ａはＨ、ハロ、メチル、またはエチルであり、Ｒ２ｂはＨ、ハロ、またはメチルであり、Ｒ２ｃはＨ、ハロ、メチル、トリフルオロメチル、ニトリル、またはメトキシであり、Ｒ２ｄはＨ、ハロ、メチル、またはエチルであり、Ｒ２ｅはＨ、ハロ、メチル、トリフルオロメチル、ニトリル、またはメトキシであり、Ｒ２ｆはＨまたはフルオロであり、−Ｙ−は−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ６）−であり、Ｒ６はＨまたはメチルである化合物、およびその医薬的に許容できる塩である。
【０１２１】
化学式（ＩＤ）の化合物に関して使用される用語「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、１、２、３、または４つの炭素原子の直鎖および分岐鎖アルキル基を含む。したがって、前記用語「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルを含む。Ｃ１−Ｃ２アルキル基が好ましい。特に好ましいＣ１−Ｃ４アルキル基は、メチルまたはエチルである。
【０１２２】
化学式（ＩＤ）の化合物に関して使用される用語「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩを含み、好ましくはＦまたはＣｌである。
【０１２３】
化学式（ＩＤ）の化合物に関して使用される用語「置換フェニル」は、１、２、３、４、または５つの置換基、好ましくは１または２つ、例えば１つの置換基で置換されるフェニルを意味する。適切な置換基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ハロ、および例えばＣ１−Ｃ４アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、またはハロで任意に置換されるフェニルを含む。
【０１２４】
化学式（ＩＤ）の化合物に関して使用される用語「Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）」または「Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）」は、酸素または硫黄原子を介して置換点に結合される上述のＣ１−Ｃ４アルキル基を意味する。Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）またはＳ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基は、例えばメトキシ、エトキシ、チオメチル、またはチオエチルを含む。
【０１２５】
化学式（ＩＤ）の好ましい化合物は、化学式（ＩＤａ）
【化１６】
2007513945.tif 000017
で表され、式中、−Ｘ−、ｎ、Ｒ１、Ｒ３およびＡｒは上記の化学式（ＩＤ）で定義される値を有する。
【０１２６】
化学式（ＩＤ）または（ＩＤａ）の化合物において、−Ｘ−は−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）−であり、Ｒ４およびＲ５はともにＨであるか、またはＲ４およびＲ５はともに同じＣ１−Ｃ４アルキルである。
【０１２７】
化学式（ＩＤ）または（ＩＤａ）の化合物において、Ａｒは（ｉ）であることが好ましい。好ましくは、Ａｒが（ｉ）およびＲ２ｃがＨである。より好ましくは、化学式（ＩＤ）または（ＩＤａ）の化合物において、Ａｒは（ｉ）、Ｒ２ｃはＨ、および（ａ）Ｒ２ａはＨまたはメチル、Ｒ２ｂはＨ、およびＲ２ｆはＨであるか、または（ｂ）Ｒ２ａはＨ、Ｒ２ｂはハロ、好ましくはフルオロまたはクロロ、およびＲ２ｆはＨまたはフルオロである。
【０１２８】
化学式（ＩＤ）または（ＩＤａ）の好ましい化合物の別のグループは、Ａｒが（ｉｉ）、および−Ｙ−が−Ｓ−である化合物である。より好ましくは、Ａｒが２−チオフェニルまたは３−チオフェニルである。
【０１２９】
化学式（ＩＤ）の化合物のさらに好ましいグループは、化学式（ＩＩＤ）
【化１７】
2007513945.tif 000018
で表され、式中、ｎは２または３であり、Ｒ１はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｒ３はＨ、ハロ、フェニル、または置換フェニル、Ｒ２ａはＨ、ハロ、メチル、またはエチル、Ｒ２ｂはＨ、ハロ、またはメチルである化合物、およびその医薬的に許容できる塩である。
【０１３０】
化学式（ＩＤ）（ＩＤａ）および（ＩＩＤ）の好ましい化合物は、ｎが３である化合物、またはＲ１がＨ、メチル、またはｎ−プロピルである化合物、あるいはＲ３がＨまたはハロである化合物である。
【０１３１】
８．化学式（ＩＥ）
【化１８】
2007513945.tif 000019
の化合物であって、式中、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル（任意に１、２、または３つのハロ置換基、および／または−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（任意に１、２、または３つのＦ原子で置換される）、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＣＮ、−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、および−ＯＨから選択される１つの置換基で置換される）、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−（ＣＨ２）ｑ−Ａｒ２、または化学式（ｉ）
【化１９】
2007513945.tif 000020
あるいは（ｉｉ）
【化２０】
2007513945.tif 000021
の基であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素またはＣ１−Ｃ２アルキルからそれぞれ独立に選択され、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は水素またはＣ１−Ｃ２アルキルからその都度独立に選択され、−Ｘ−は結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＳＯ２−であり、−Ｙ−は結合、−ＣＨ２−、または−Ｏ−であり、−Ｚは水素、−ＯＨ、または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）であり、ｐは０、１、または２であり、ｑは０、１、または２であり、ｒは０または１であり、ｓは０、１、２、または３であり、ｔは０、１、２、または３であり、Ａｒ１はフェニル、ピリジル、チアゾリル、ベンゾチオフェニル、またはナフチルであり、前記フェニル、ピリジル、またはチアゾリル基は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル（任意に１、２、または３つのＦ原子で置換される）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（任意に１、２、または３つのＦ原子で置換される）、および−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（任意に１、２、または３つのＦ原子で置換される）からそれぞれ独立に選択される１、２、または３つの置換基、および／またはピリジル、ピラゾール、フェニル（任意に１、２、または３つのハロ置換基で置換される）、およびフェノキシ（任意に１、２、または３つのハロ置換基で置換される）から選択される１つの置換基で置換されてよく、前記ベンゾチオフェニルまたはナフチル基は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル（任意に１、２、または３つのＦ原子で置換される）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（任意に１、２、または３つのＦ原子で置換される）、および−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（任意に１、２、または３つのＦ原子で置換される）からそれぞれ独立に選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換されてよく、Ａｒ２はナフチル、ピリジル、チアゾリル、フリル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、またはフェニルであり、前記ナフチル、ピリジル、チアゾリル、フリル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、またはフェニルは、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル（任意に１、２、または３つのＦ原子で置換される）、および−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（任意に１、２、または３つのＦ原子で置換される）からそれぞれ独立に選択される１、２、または３つの置換基で置換されてよく、但し（ａ）化学式（ｉ）の基の環状部分は少なくとも３つの炭素原子および７つ以下の環原子を含まなければならず、（ｂ）−Ｘ−が−ＣＨ＝ＣＨ−の場合、化学式（ｉ）の基の前記環状部分が少なくとも５つの炭素原子を含み、（ｃ）−Ｚが−ＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）である場合、−Ｘ−が−ＣＨ２−であり、（ｄ）−Ｙ−が−Ｏ−である場合、ｐは０とならず、また（ｅ）化合物３−［（フェニルメチル）−（３Ｓ）−ピロリジニルアミノ］−プロパンニトリルは除外される、化合物またはその医薬的に許容できる塩である。
【０１３２】
化学式（ＩＥ）に関して、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」という用語は、１から６つの炭素原子を有する一価の非置換飽和直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。
【０１３３】
化学式（ＩＥ）に関して、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」という用語は、２から６つの炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素原子二重結合を含む一価の非置換不飽和直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。
【０１３４】
化学式（ＩＥ）に関して、「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」という用語は、３から６つの炭素原子を有する一価の非置換飽和環状炭化水素基を意味する。
【０１３５】
化学式（ＩＥ）に関して、「Ｃ１−Ｃ６アルキレン」という用語は、１から６つの炭素原子を有する二価の非置換飽和直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。
【０１３６】
化学式（ＩＥ）に関して、「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【０１３７】
化学式（ＩＥ）に関して、「Ｃ１−Ｃ４ジフルオロアルキル」という用語は、１から４つの炭素原子を有する一価の非置換飽和直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。ここで、２つの水素原子は２つのフルオロ原子と置き換えられる。好ましくは、前記２つのフルオロ原子が同一の炭素原子に結合される。
【０１３８】
化学式（ＩＥ）に関して、「Ｃ１−Ｃ４トリフルオロアルキル」という用語は、１から４つの炭素原子を有する一価の非置換飽和直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。ここで、３つの水素原子は３つのフルオロ原子と置き換えられる。好ましくは、前記３つのフルオロ原子が同一の炭素原子に結合される。
【０１３９】
化学式（ＩＥ）に関して、「フェノキシ」という用語は、酸素原子によって置換される点に結合される一価の非置換フェニル基を意味する。
【０１４０】
化学式（ＩＥ）に関して、「ピリジル」という用語は、２−ピリジル、３−ピリジル、および４−ピリジルを含む。
【０１４１】
化学式（ＩＥ）に関して、「フリル」という用語は、２−フリルおよび３−フリルを含む。２−フリルが好ましい。
【０１４２】
化学式（ＩＥ）に関して、「チオフェニル」という用語は、２−チオフェニルおよび３−チオフェニルを含む。
【０１４３】
化学式（ＩＥ）に関して、「チアゾリル」という用語は、２−チアゾリル、４−チアゾリル、および５−チアゾリルを含む。
【０１４４】
化学式（ＩＥ）に関して、「ピラゾール」という用語は、１−ピラゾール、３−ピラゾール、および４−ピラゾールを含む。１−ピラゾールが好ましい。
【０１４５】
化学式（ＩＥ）に関して、「ベンゾチオフェニル」という用語は、２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、４−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、６−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、および７−ベンゾ［ｂ］チオフェニルを含む。
【０１４６】
化学式（ＩＥ）に関して、「ナフチル」という用語は、１−ナフチルおよび２−ナフチルを含む。１−ナフチルが好ましい。
【０１４７】
化学式（ＩＥ）に関して、異なる数の炭素原子を特定する類似した用語は類似の意味を持つ。例えば、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」および「Ｃ１−Ｃ３アルキル」という用語は、それぞれ１から４つおよび１から３つの炭素原子を有する一価の非置換飽和直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。「Ｃ１−Ｃ４アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルを含む。「Ｃ１−Ｃ３アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、およびイソプロピルを含む。
【０１４８】
化学式（ＩＥ）に関して、ｓが２または３の場合、各Ｒ５および／または各Ｒ６が異なることが好ましい。同様に、ｔが２または３の場合、各Ｒ７および／または各Ｒ８が異なることが好ましい。
【０１４９】
化学式（ＩＥ）の好ましい化合物は、Ｒ１がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＣＨ２−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＯＣＦ３、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｑ−Ａｒ２、または化学式（ｉａ）、
【化２１】
2007513945.tif 000022
【化２２】
2007513945.tif 000023
または（ｉｉ）
【化２３】
2007513945.tif 000024
の基であり、式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、−Ｘ−、−Ｙ−、ｐ、ｑ、ｒ、およびｓは上述の値を有し、ｍは１、２、または３であり、ｎは１、２、または３であり、ｔは２、３、または４であり、−Ａｒ１はフェニル、ピリジル、チアゾリル、またはナフチルであり、前記フェニル、ピリジル、またはチアゾリル基は、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４ジフルオロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４トリフルオロアルキル）、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ２トリフルオロアルキル）からそれぞれ独立に選択される１、２、または３の置換基、および／またはピリジル、ピラゾール、フェニル（任意で１、２、または３つのハロ置換基で置換される）、およびフェノキシ（任意に１、２、または３つのハロ置換基で置換される）から選択される１つの置換基で置換されてよく、前記ナフチル基は、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４ジフルオロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４トリフルオロアルキル）、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ２トリフルオロアルキル）からそれぞれ独立に選択される１、２、または３の置換基で任意に置換されてよく、Ａｒ２は、ナフチル、ピリジル、チアゾリル、フリル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、またはフェニルであり、前記ナフチル、ピリジル、チアゾリル、フリル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、またはフェニルは、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリフルオロメチル、および−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）からそれぞれ独立に選択される１、２、または３つの置換基で置換されてよい化合物、およびその医薬的に許容できる塩である。
【０１５０】
化学式（ＩＥ）の好ましい化合物は、Ｒ２が水素である化合物である。別の好ましい実施例において、Ｒ３およびＲ４は水素である。より好ましくは、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が水素である。
【０１５１】
化学式（ＩＥ）の好ましい化合物は、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ水素である化合物である。別の好ましい実施例において、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ水素である。より好ましくは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８が水素である。
【０１５２】
化学式（ＩＥ）の好ましい化合物は、Ｒ１がＣ１−Ｃ６アルキルである化合物である。より好ましくは、Ｒ１がｎ−プロピル、１−メチルエチル、２−メチルプロピル、３，３−ジメチルプロピルである。
【０１５３】
化学式（ＩＥ）の好ましい化合物は、Ｒ１が−（Ｃ４−Ｃ５アルキレン）である化合物である。より好ましくは、Ｒ１は２，２−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、または３，３−ジメチル−３−ヒドロキシプロピルである。
【０１５４】
化学式（ＩＥ）の好ましい化合物は、Ｒ１が化学式（ｉ）の基であり、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ水素である化合物である。より好ましくは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がそれぞれ水素である。
【０１５５】
化学式（ＩＥ）の好ましい化合物は、Ｒ１が化学式（ｉｉ）の基であり、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ水素である化合物である。より好ましくは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がそれぞれ水素である。
【０１５６】
化学式（ＩＥ）の好ましい化合物は、Ｒ１が化学式（ｉ）の基であり、ｒが０であり、ｓが２であり、ｔが２であり、−Ｚが水素であり、−Ｘ−が−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＳＯ２−である化合物である。より好ましくは、Ｒ１が化学式（ｉ）の基であり、ｒが０であり、ｓが２であり、ｔが１または２であり、−Ｚが水素であり、−Ｘ−が−Ｏ−である。
【０１５７】
化学式（ＩＥ）の好ましい化合物は、Ｒ１が化学式（ｉ）の基であり、ｒが０であり、ｓが１、２、または３であり、ｔが１であり、−Ｚが水素であり、−Ｘ−が−ＣＨ２−である化合物である。
【０１５８】
化学式（ＩＥ）の好ましい化合物は、Ｒ１が化学式（ｉ）の基であり、ｒが１であり、ｓが０、１、２、または３であり、ｔが１であり、−Ｚが水素であり、−Ｘ−が−ＣＨ２−である化合物である。
【０１５９】
化学式（ＩＥ）の好ましい化合物は、Ｒ１が化学式（ｉａ）の基である化合物である。より好ましくは、Ｒ１が化学式（ｉａ）の基であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がそれぞれ水素である。
【０１６０】
化学式（ＩＥ）の好ましい化合物は、Ｒ１が化学式（ｉｂ）の基である化合物である。より好ましくは、Ｒ１が化学式（ｉｂ）の基であり、ｒが１であり、ｔが３であり、Ｒ７およびＲ８がそれぞれ水素である。
【０１６１】
化学式（ＩＥ）の好ましい化合物は、Ｒ１が−（−ＣＨ２）ｍ−ＣＦ３である化合物である。より好ましくは、Ｒ１が−（−ＣＨ２）ｍ−ＣＦ３であり、ｍが１、２、または３である。
【０１６２】
化学式（ＩＥ）の好ましい化合物は、Ｒ１が−（−ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）である化合物である。より好ましくは、Ｒ１が−（−ＣＨ２）３−Ｓ−ＣＨ３である。
【０１６３】
化学式（ＩＥ）の好ましい化合物は、Ｒ１が−ＣＨ２−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）である化合物である。より好ましくは、Ｒ１が−ＣＨ２−ＣＯＯＣＨ３である。
【０１６４】
化学式（ＩＥ）の好ましい化合物は、Ｒ１が−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）である化合物である。より好ましくは、Ｒ１が（Ｃ３−Ｃ４アルキレン）−ＯＣＨ３である。
【０１６５】
化学式（ＩＥ）の好ましい化合物は、Ｒ１が−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）である化合物である。より好ましくは、Ｒ１が−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−シクロブチルである。
【０１６６】
化学式（ＩＥ）の好ましい化合物は、Ｒ１が−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）である化合物である。
【０１６７】
化学式（ＩＥ）の好ましい化合物は、Ｒ１が−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＯＣＦ３である化合物である。より好ましくは、Ｒ１が−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＣＦ３である。
【０１６８】
化学式（ＩＥ）の好ましい化合物は、Ｒ１が−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＣＮである化合物である。より好ましくは、Ｒ１が−（Ｃ２−Ｃ４アルキレン）−ＣＮである。最も好ましくは、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＮまたは−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＮである。
【０１６９】
化学式（ＩＥ）の好ましい化合物は、Ｒ１が−（ＣＨ２）ｑ−Ａｒ２であり、ｑが１である化合物である。より好ましくは、Ｒ１が−（ＣＨ２）ｑ−Ａｒ２であり、ｑが１であり、−Ａｒ２がピリジル、フェニル、またはハロ、トリフルオロメチル、またはＣ１−Ｃ４アルキルからそれぞれ独立に選択された１、２、または３つの置換基で置換されたフェニルである。
【０１７０】
化学式（ＩＥ）の好ましい化合物は、−Ａｒ１がフェニル；ハロ、トリフルオロメチル、およびＣ１−Ｃ４アルキルからそれぞれ独立に選択される１、２、または３つの置換基、および／またはフェニル、および１、２、または３つのハロ置換基で置換されるフェニル、ピリジル、ピラゾール、フェノキシ、および１、２、または３つのハロ置換基で置換されるフェノキシから選択される１つの置換基で置換されるフェニル；ピリジル；またはハロ、トリフルオロメチル、およびＣ１−Ｃ４アルキルからそれぞれ独立に選択される１、２、または３つの置換基、および／またはフェニル、および１、２、または３つのハロ置換基で置換されるフェニルから選択される１つの置換基で置換されるピリジルである。より好ましくは、−Ａｒ１がフェニル、またはハロ、トリフルオロメチル、およびＣ１−Ｃ４アルキルからそれぞれ独立に選択される１、２、または３つの置換基、および／またはフェニル、１、２、または３つのハロ置換基で置換されるフェニル、ピリジル、ピラゾール、フェノキシ、および１、２、または３つのハロ置換基で置換されるフェノキシで置換されるフェニルである。最も好ましくは、−Ａｒ１がハロ、トリフルオロメチル、およびＣ１−Ｃ４アルキルからそれぞれ独立に選択される１、または２つの置換基、および／またはフェニル、１、２、または３つのハロ置換基で置換されるフェニル、ピリジル、ピラゾール、フェノキシ、および１、２、または３つのハロ置換基で置換されるフェノキシから選択される１つの置換基で置換されるフェニルである。適切な−Ａｒ１基は、例えば、２−メチルチオフェニル、２−メチルフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−イソプロポキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−ジフルオロメトキシフェニル、２−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、２−（１，１’−ビフェニル）、２−フェノキシフェニル、２−ベンジルフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、３−クロロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−メチルフェニル、３−トリフルオロチオメトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３−トリフルオロメチル−５−フルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，３−ジメチルフェニル、２−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、２−クロロ−３−メチルフェニル、２−メチル−３−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，４−ジメチル、２，４−ジフルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−メチル−４−クロロフェニル、２−メトキシ−４−フルオロフェニル、２−トリフルオロメチル−５−フルオロフェニル、２，５−ジメチルフェニル、４−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル、２−クロロ−５−フルオロフェニル、２−（トリフルオロメチル）−６−フルオロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、および３−クロロ−４−フルオロフェニルを含む。一般に、−Ａｒ１がピリジルで置換されるフェニルである場合は、３−ピリジルが好ましい。
【０１７１】
化学式（ＩＥ）の好ましい化合物は、−Ａｒ１がピリジル、またはハロ、トリフルオロメチル、およびＣ１−Ｃ４アルキルからそれぞれ独立に選択される１、２、または３つの置換基、および／またはフェニル、および１、２、または３つのハロ置換基で置換されるフェニルから選択される１つの置換基で置換されるピリジルである化合物である。より好ましくは、−Ａｒ１がハロ、トリフルオロメチル、およびＣ１−Ｃ４アルキルからそれぞれ独立に選択される１または２つの置換基、および／またはフェニル、および１、２、または３つのハロ置換基で置換されるフェニルから選択される１つの置換基で置換されるピリジルである。適切な−Ａｒ１基は、例えば３−フェニル−２−ピリジルを含む。一般に、−Ａｒ１が置換ピリジルである場合は、置換２−ピリジルが好ましい。
【０１７２】
９．化学式（ＩＦ）
【化２４】
2007513945.tif 000025
の化合物であって、式中、
【化２５】
2007513945.tif 000026
は化学式（ａ）
【化２６】
2007513945.tif 000027
または化学式（ｂ）
【化２７】
2007513945.tif 000028
の基であり、
Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル（任意に１、２、または３つのハロ置換基、および／または−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（任意に１、２、または３つのＦ原子で置換される）、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＣＮ、−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、および−ＯＨから選択される１つの置換基で置換される）、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−（ＣＨ２）ｑ−Ａｒ２、または化学式（ｉ）
【化２８】
2007513945.tif 000029
または化学式（ｉｉ）
【化２９】
2007513945.tif 000030
の基であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素またはＣ１−Ｃ２アルキルからそれぞれ独立に選択され、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は水素またはＣ１−Ｃ２アルキルからその都度独立に選択され、−Ｘ−は結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＳＯ２−であり、−Ｙ−は結合、−ＣＨ２−、または−Ｏ−であり、−Ｚは水素、−ＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）であり、ｐは０、１、または２であり、ｑは０、１、または２であり、ｒは０または１であり、ｓは０、１、２、または３であり、ｔは０、１、２、または３であり、Ａｒ１はフェニル、ピリジル、チアゾリル、ベンゾチオフェニルまたはナフチルであり、前記フェニル、ピリジル、またはチアゾリル基はハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル（任意に１、２、または３つのＦ原子で置換される）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（任意に１、２、または３つのＦ原子で置換される）、および−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（任意に１、２、または３つのＦ原子で置換される）からそれぞれ独立に選択される１、２、または３つの置換基、および／またはピリジル、ピラゾール、フェニル（任意に１、２、または３つのハロ置換基で置換される）、ベンジル、およびフェノキシ（任意に１、２、または３つのハロ置換基で置換される）から選択される１つの置換基で置換されてよく、前記ベンゾチオフェニルまたはナフチル基は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル（任意に１、２、または３つのＦ原子で置換される）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（任意に１、２、または３つのＦ原子で置換される）、および−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（任意に１、２、または３つのＦ原子で置換される）からそれぞれ独立に選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換されてよく、Ａｒ２はナフチル、ピリジル、チアゾリル、フリル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、またはフェニルであり、前記ナフチル、ピリジル、チアゾリル、フリル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、またはフェニルは、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル（任意に１、２、または３つのＦ原子で置換される）、および−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（任意に１、２、または３つのＦ原子で置換される）からそれぞれ独立に選択される１、２、または３つの置換基で置換されてよく、但し、（ａ）化学式（ｉ）の基の環状部分が少なくとも３つの炭素原子および７つ以下の環状原子を含まなければならず、（ｂ）−Ｘ−が−ＣＨ＝ＣＨである場合、化学式（ｉ）の基の環状部分が少なくとも５つの炭素原子を含み、（ｃ）−Ｚが−ＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）である場合、−Ｘ−が−ＣＨ２−であり、および（ｄ）−Ｙ−が−Ｏ−である場合は、ｐが０とならない、化合物またはその医薬的に許容できる塩である。
【０１７３】
化学式（ＩＦ）に関して、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」という用語は、１から６つの炭素原子を有する一価の非置換飽和直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。
【０１７４】
化学式（ＩＦ）に関して、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」という用語は、２から６つの炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素炭素二重結合を含む一価の非置換不飽和直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。
【０１７５】
化学式（ＩＦ）に関して、「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」という用語は、３から６つの炭素原子を有する一価の非置換飽和環状炭化水素基を意味する。
【０１７６】
化学式（ＩＦ）に関して、「Ｃ１−Ｃ６アルキレン」という用語は、１から６つの炭素原子を有する二価の非置換飽和直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。
【０１７７】
化学式（ＩＦ）に関して、「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【０１７８】
化学式（ＩＦ）に関して、「Ｃ１−Ｃ４ジフルオロアルキル」という用語は、１から４つの炭素原子を有する一価の非置換飽和直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味し、ここで２つの水素原子は２つのフルオロ原子で置換される。好ましくは、前記フルオロ原子は同一の炭素原子と結合される。
【０１７９】
化学式（ＩＦ）に関して、「Ｃ１−Ｃ４トリフルオロアルキル」という用語は、１から４つの炭素原子を有する一価の非置換飽和直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味し、ここで３つの水素原子は３つのフルオロ原子で置換される。好ましくは、前記３つのフルオロ原子は同一の炭素原子と結合される。
【０１８０】
化学式（ＩＦ）に関して、「フェノキシ」という用語は、酸素原子によって置換される点に結合される一価の非置換フェニル基を意味する。
【０１８１】
化学式（ＩＦ）に関して、「ピリジル」という用語は、２−ピリジル、３−ピリジル、および４−ピリジルを含む。
【０１８２】
化学式（ＩＦ）に関して、「フリル」という用語は、２−フリルおよび３−フリルを含む。２−フリルが好ましい。
【０１８３】
化学式（ＩＦ）に関して、「チオフェニル」という用語は、２−チオフェニルおよび３−チオフェニルを含む。
【０１８４】
化学式（ＩＦ）に関して、「チアゾリル」という用語は、２−チアゾリル、４−チアゾリル、および５−チアゾリルを含む。
【０１８５】
化学式（ＩＦ）に関して、「ピラゾール」という用語は、１−ピラゾール、３−ピラゾール、および４−ピラゾールを含む。１−ピラゾールが好ましい。
【０１８６】
化学式（ＩＦ）に関して、「ベンゾチオフェニル」という用語は、２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、４−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、６−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、および７−ベンゾ［ｂ］チオフェニルを含む。
【０１８７】
化学式（ＩＦ）に関して、「ナフチル」という用語は、１−ナフチルおよび２−ナフチルを含む。１−ナフチルが好ましい。
【０１８８】
化学式（ＩＦ）に関して、異なる数の炭素原子を定義する類似の用語は、類似の意味を持つ。例えば、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」および「Ｃ１−Ｃ３アルキル」は、それぞれ１から４つ、および１から３つの炭素原子を有する一価の非置換飽和直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。前記「Ｃ１−Ｃ４アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルを含む。前記「Ｃ１−Ｃ３アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、およびイソプロピルを含む。
【０１８９】
化学式（ＩＦ）に関して、ｓが２または３の場合は、Ｒ５および／またはＲ６はそれぞれ異なることが好ましい。同様に、ｔが２または３の場合は、Ｒ７および／またはＲ８はそれぞれ異なることが好ましい。
【０１９０】
化学式（ＩＦ）の好ましい化合物は、化学式（ＩＦ’）
【化３０】
2007513945.tif 000031
の化合物であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡｒ１は、上記の化学式（ＩＦ）において定義される値を有する。
【０１９１】
化学式（ＩＦ）の好ましい化合物は、化学式（ＩＦ’’）
【化３１】
2007513945.tif 000032
の化合物であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡｒ１は、上記の化学式（ＩＦ）において定義される値を有する。
【０１９２】
化学式（ＩＦ）の好ましい化合物は、Ｒ１がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＣＨ２−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＯＣＦ３、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｑ−Ａｒ２、または化学式（ｉａ）、
【化３２】
2007513945.tif 000033
【化３３】
2007513945.tif 000034
または（ｉｉ）
【化３４】
2007513945.tif 000035
の基であり、
式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、−Ｘ−、−Ｙ−、ｐ、ｑ、ｒ、およびｓは上記で定義された値を有し、ｍは１、２、または３であり、ｎは１、２、または３であり、ｔは２、３、または４であり、−Ａｒ１はフェニル、ピリジル、チアゾリル、またはナフチルであり、前記フェニル、ピリジル、またはチアゾリル基はハロ、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４ジフルオロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４トリフルオロアルキル）、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ２トリフルオロアルキル）からそれぞれ独立に選択される１、２、または３つの置換基、および／またはピリジル、ピラゾール、フェニル（１、２、または３つのハロ置換基で置換される）、およびフェノキシ（１、２、または３つのハロ置換基で置換される）から選択される１つの置換基で置換されてよく、前記ナフチル基は、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４ジフルオロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４トリフルオロアルキル）、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ２トリフルオロアルキル）からそれぞれ独立に選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換されてよく、Ａｒ２はナフチル、ピリジル、チアゾリル、フリル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、またはフェニルであり、前記ナフチル、ピリジル、チアゾリル、フリル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、またはフェニルは、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリフルオロメチル、および−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）からそれぞれ独立に選択される１、２、または３つの置換基で置換されてよい化合物である。
【０１９３】
化学式（ＩＦ）の好ましい化合物は、Ｒ２が水素である化合物である。別の好ましい実施例において、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ水素である。より好ましくは、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が水素である。
【０１９４】
化学式（ＩＦ）の好ましい化合物は、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ水素である化合物である。別の好ましい実施例において、Ｒ７およびＲ８がそれぞれ水素である。より好ましくは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８が水素である。
【０１９５】
化学式（ＩＦ）の好ましい化合物は、Ｒ１がＣ１−Ｃ６アルキルである化合物である。より好ましくは、Ｒ１がｎ−プロピル、１−メチルエチル（ｉ−プロピル）、２−メチルプロピル（ｉ−ブチル）、２−メチルブチル、２，２−ジメチルブチルである。
【０１９６】
化学式（ＩＦ）の好ましい化合物は、Ｒ１が−（Ｃ４−Ｃ５アルキレン）−ＯＨである化合物である。より好ましくは、Ｒ１が２，２−ジメチル−２−ヒドロキシエチルまたは３，３−ジメチル−３−ヒドロキシプロピルである。
【０１９７】
化学式（ＩＦ）の好ましい化合物は、Ｒ１が化学式（ｉ）の基であり、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ水素である化合物である。より好ましくは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がそれぞれ水素である。
【０１９８】
化学式（ＩＦ）の好ましい化合物は、Ｒ１が化学式（ｉｉ）の基であり、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ水素である化合物である。より好ましくは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がそれぞれ水素である。
【０１９９】
化学式（ＩＦ）の好ましい化合物は、Ｒ１が化学式（ｉ）の基であり、ｒが０または１であり、ｓが２であり、ｔが１または２であり、−Ｚが水素であり、−Ｘ−が−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＳＯ２−である化合物である。より好ましくは、Ｒ１が化学式（ｉ）の基であり、ｒが０または１であり、ｓが２であり、ｔが１または２であり、−Ｚが水素であり、−Ｘ−が−Ｏ−、例えばテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、または（テトラヒドロフラン−３−イル）メチルである。最も好ましくは、Ｒ１が化学式（ｉ）の基であり、ｒが０であり、ｓが２であり、ｔが１または２であり、−Ｚが水素であり、−Ｘ−が−Ｏ−、例えばテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロフラン−３−イルである。
【０２００】
化学式（ＩＦ）の好ましい化合物は、Ｒ１が化学式（ｉ）の基であり、ｒが０であり、ｓが１、２、または３であり、ｔが１であり、−Ｚが水素であり、−Ｘ−が−ＣＨ２−、例えばシクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
【０２０１】
化学式（ＩＦ）の好ましい化合物は、Ｒ１が化学式（ｉ）の基であり、ｒが１であり、ｓが０、１、２、または３であり、ｔが１であり、−Ｚが水素であり、−Ｘ−が−ＣＨ２−である。
【０２０２】
化学式（ＩＦ）の好ましい化合物は、Ｒ１が化学式（ｉａ）の基である化合物である。より好ましくは、Ｒ１が化学式（ｉａ）の基であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がそれぞれ水素である。
【０２０３】
化学式（ＩＦ）の好ましい化合物は、Ｒ１が化学式（ｉｂ）の基である化合物である。より好ましくは、Ｒ１が化学式（ｉｂ）の基であり、ｒが１であり、ｔが３であり、およびＲ７、およびＲ８がそれぞれ水素である。
【０２０４】
化学式（ＩＦ）の好ましい化合物は、Ｒ１が−（ＣＨ２）ｍ−ＣＦ３である化合物である。より好ましくは、Ｒ１が−（ＣＨ２）ｍ−ＣＦ３であり、ｍが１、２、または３である。
【０２０５】
化学式（ＩＦ）の好ましい化合物は、Ｒ１が−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）である化合物である。より好ましくは、Ｒ１が−（ＣＨ２）３−Ｓ−ＣＨ３である。
【０２０６】
化学式（ＩＦ）の好ましい化合物は、Ｒ１が−ＣＨ２−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）である化合物である。より好ましくは、Ｒ１が−ＣＨ２−ＣＯＯＣＨ３である。
【０２０７】
化学式（ＩＦ）の好ましい化合物は、Ｒ１が−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）である化合物である。より好ましくは、Ｒ１が−（Ｃ３−Ｃ４アルキレン）−ＯＣＨ３である。
【０２０８】
化学式（ＩＦ）の好ましい化合物は、Ｒ１が−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）である化合物である。より好ましくは、Ｒ１が−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−シクロブチルである。
【０２０９】
化学式（ＩＦ）の好ましい化合物は、Ｒ１が−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）である化合物である。
【０２１０】
化学式（ＩＦ）の好ましい化合物は、Ｒ１が−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＯＣＦ３である化合物である。より好ましくは、Ｒ１が−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＣＦ３である。
【０２１１】
化学式（ＩＦ）の好ましい化合物は、Ｒ１が−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＣＮである化合物である。より好ましくは、Ｒ１が−（Ｃ２−Ｃ４アルキレン）−ＣＮである。最も好ましくは、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＮまたは−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＮである。
【０２１２】
化学式（ＩＦ）の好ましい化合物は、Ｒ１が−（ＣＨ２）ｑ−Ａｒ２であり、ｑが１である化合物である。より好ましくは、Ｒ１が−（ＣＨ２）ｑ−Ａｒ２であり、ｑが１であり、−Ａｒ２がピリジル、フェニル、またはハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）からそれぞれ独立に選択される１、２、または３つの置換基で置換されるフェニルである。
【０２１３】
化学式（ＩＦ）の好ましい化合物は、−Ａｒ１がフェニル；ハロ、トリフルオロメチル、およびＣ１−Ｃ４アルキルからそれぞれ独立に選択される１、２、または３つの置換基、および／またはフェニル、１、２、または３つのハロ置換基、ピリジル、ピラゾール、フェノキシ、および１、２、または３つのハロ置換基で置換されるフェノキシから選択される１つの置換基で置換されるフェニル；ピリジル；またはハロ、トリフルオロメチル、およびＣ１−Ｃ４アルキルからそれぞれ独立に選択される１、２、または３つの置換基、および／またはフェニル、および１、２、または３つのハロ置換基で置換されるフェニルから選択される１つの置換基で置換されるピリジルである化合物である。より好ましくは、−Ａｒ１がフェニル、またはハロ、トリフルオロメチル、およびＣ１−Ｃ４アルキルからそれぞれ独立に選択される１、２、または３つの置換基、および／またはフェニル、および１、２、または３つのハロ置換基、ピリジル、ピラゾール、フェノキシ、および１、２、または３つのハロ置換基で置換されるフェノキシから選択される１つの置換基で置換されるフェニルである。最も好ましくは、−Ａｒ１がハロ、トリフルオロメチル、およびＣ１−Ｃ４アルキルからそれぞれ独立に選択される１、２、または３つの置換基、および／またはフェニル、および１、２、または３つのハロ置換基、ピリジル、ピラゾール、フェノキシ、および１、２、または３つのハロ置換基で置換されるフェノキシからそれぞれ独立に選択される１または２つのフェニル置換基である。適切な−Ａｒ１基は、例えば、２−メチルチオフェニル、２−メチルフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−イソプロポキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−ジフルオロメトキシフェニル、２−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、２−（１，１’−ビフェニル）、２−フェノキシフェニル、２−ベンジルフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、３−クロロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−メチルフェニル、３−トリフルオロチオメトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３−トリフルオロメチル−５−フルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，３−ジメチルフェニル、２−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、２−クロロ−３−メチルフェニル、２−メチル−３−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，４−ジメチル、２，４−ジフルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−メチル−４−クロロフェニル、２−メトキシ−４−フルオロフェニル、２−トリフルオロメチル−５−フルオロフェニル、２，５−ジメチルフェニル、４−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル、２−クロロ−５−フルオロフェニル、２−（トリフルオロメチル）−６−フルオロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、および３−クロロ−４−フルオロフェニルを含む。一般に、−Ａｒ１がピリジルで置換されるフェニルである場合は、３−ピリジルが好ましい。
【０２１４】
化学式（ＩＦ）の好ましい化合物は、−Ａｒ１がピリジル、またはハロ、トリフルオロメチル、およびＣ１−Ｃ４アルキルからそれぞれ独立に選択される１、２、または３つの置換基、および／またはフェニル、および１、２、または３つのハロ置換基で置換されるフェニルから選択される１つの置換基で置換されるピリジルである化合物である。より好ましくは、−Ａｒ１がハロ、トリフルオロメチル、およびＣ１−Ｃ４アルキルからそれぞれ独立に選択される１または２つの置換基、および／またはフェニル、および１、２、または３つのハロ置換基で置換されるフェニルから選択される１つの置換基で置換されるピリジルである。適切な−Ａｒ１基は、例えば、３−フェニル−２−ピリジルを含む。一般に、−Ａｒ１が置換ピリジルである場合、置換２−ピリジルが好ましい。
【０２１５】
１０．化学式（ＩＧ）
【化３５】
2007513945.tif 000036
の化合物であって、式中、−Ｘ−は−Ｓ−または−Ｏ−であり、ＲはＨ、またはＣ１−Ｃ４アルキルからそれぞれ独立に選択され、Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＯＲ３、または化学式（ｉ）
【化３６】
2007513945.tif 000037
の基であり、Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルキル、フェニル、またはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＣＯＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、および−ＳＯ２Ｒ６からそれぞれ独立に選択される１、２、または３つの置換基で置換されるフェニルであり、Ｒ５はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、カルボキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、および−ＳＯ２Ｒ８から選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はＨ、またはＣ１−Ｃ４アルキルからそれぞれ独立に選択され、−Ｚ−は結合、−ＣＨ２−、または−Ｏ−である化合物、またはその医薬的に許容できる塩である。
【０２１６】
化学式（ＩＧ）に関して、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」という用語は、１から４つの炭素原子を有する一価の非置換飽和直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。したがって、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルを含む。
【０２１７】
化学式（ＩＧ）に関して、「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ」という用語は、酸素原子によって置換される点に結合される１から４つの炭素原子を有する一価の非置換飽和直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。従って、「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ」という用語は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシを含む。
【０２１８】
化学式（ＩＧ）に関して、「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【０２１９】
化学式（ＩＧ）の好ましい化合物は、−Ｘ−が−Ｓ−である化合物である。
【０２２０】
化学式（ＩＧ）の好ましい化合物は、−Ｘ−が−Ｏ−である化合物である。
【０２２１】
化学式（ＩＧ）の好ましい化合物は、Ｒ２がフェニルである化合物である。
【０２２２】
化学式（ＩＧ）の好ましい化合物は、すべてのＲ基が水素である化合物である。
【０２２３】
化学式（ＩＧ）の好ましい化合物は、化学式（ＩＩＧ）
【化３７】
2007513945.tif 000038
によって表される化合物であり、式中、Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＣＯＯＲ３、または化学式（ｉ）
【化３８】
2007513945.tif 000039
の基であり、Ｒ５はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、カルボキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、および−ＳＯ２Ｒ８から選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、およびＲ９はＨ、またはＣ１−Ｃ４アルキルからそれぞれ独立に選択され、−Ｚは結合、−ＣＨ２−、または−Ｏ−である化合物、またはその医薬的に許容できる塩である。
【０２２４】
化学式（ＩＧ）または（ＩＩＧ）の好ましい化合物は、置換基Ｒ１が上記の化学式（ＩＧ）において番号が付けられているようにピリジン環の３つの位置に存在する。より好ましくは、前記置換基Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、シアノ、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、トリフルオロメチル、または化学式（ｉ）の基である。Ｒ１が−ＣＯＮＲ３Ｒ４の場合は、Ｒ３およびＲ４がともに水素であることが好ましい。Ｒ１がＣ１−Ｃ４アルキルの場合は、メチルが好ましい。
【０２２５】
化学式（ＩＧ）または（ＩＩＧ）の好ましい化合物は、置換基Ｒ１が化学式（ｉ）の基である化合物である。
【０２２６】
化学式（ＩＧ）または（ＩＩＧ）の好ましい化合物は、Ｒ１が化学式（ｉ）の基であり、−Ｚ−が結合、およびＲ５がＨまたはハロである化合物である。
【０２２７】
化学式（ＩＧ）または（ＩＩＧ）の好ましい化合物は、Ｒ１が化学式（ｉ）の基であり、−Ｚ−が−ＣＨ２−または−Ｏ−であり、Ｒ５が水素である化合物である。
【０２２８】
化学式（ＩＧ）または（ＩＩＧ）の好ましい化合物は、置換基Ｒ１が上記の化学式（ＩＧ）において番号が付けられているようにピリジン環の５つの位置に存在する。より好ましくは、前記置換Ｒ１がブロモ、クロロ、またはヨードから選択される。
【０２２９】
１１．化学式（ＩＨ）
【化３９】
2007513945.tif 000040
の化合物であって、式中、
ＸはＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２またはＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、
ＲｘはＨ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
ＲｙはＨ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
３つ以下のＲｚ基がＣ１−Ｃ４アルキルであるという条件で、Ｒｚ基はそれぞれ独立にＨ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル（任意に１、２、または３つのハロゲン原子、および／またはＣ１−Ｃ４アルキルチオ（任意に１、２、または３つのフッ素原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（任意に１、２、または３つのフッ素原子で置換される）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフォニル、シアノ、−ＣＯ−Ｏ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、およびヒドロキシから選択される１つの置換基で置換される）、Ｃ２−Ｃ６アルケニル（任意に１、２、または３つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（１、２、または３つのハロゲン原子、および／またはＣ１−Ｃ４アルコキシおよびヒドロキシから選択される１つの置換基で任意に置換される）（前記シクロアルキル部分内にある１つの炭素炭素結合は、Ｏ−Ｃ、Ｓ−Ｃ、またはＣ＝Ｃ結合によって任意で置き換えられる）、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル（１、２、または３つのハロゲン原子、および／またはＣ１−Ｃ４アルコキシおよびヒドロキシから選択される１つの置換基で任意に置換される）（前記シクロアルキル部分内にある１つの炭素炭素結合は、Ｏ−Ｃ、Ｓ−Ｃ、またはＣ＝Ｃ結合によって任意で置き換えられる）、またはＣＨ２Ａｒ２であり、
Ａｒ１およびＡｒ２はそれぞれ独立に、またはＣ１−Ｃ４アルキル（任意に１、２、または３つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（任意に１、２、または３つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ（任意に１、２、または３つのハロゲン原子で置換される）、−ＣＯ−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、シアノ、−ＮＲＲ、−ＣＯＮＲＲ、ハロ、およびヒドロキシからそれぞれ独立に選択される（使用可能な置換位置の数に応じて）１、２、または３つの置換基、および／またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル（任意に１、２、または３つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（任意に１、２、または３つのハロゲン原子で置換される）、カルボキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、−ＮＲＲ、−ＣＯＮＲＲ、ＳＯ２ＮＲＲ、およびＳＯ２Ｒからそれぞれ独立に選択される１、２、または３つの置換基とそれぞれ任意で環置換されるピリジル、チオフェニル、フェニル、ベンジル、およびフェノキシから選択される１つの置換基でそれぞれ任意で置換されるフェニル環、または５員若しくは６員ヘテロアリール環であり、
Ｒはそれぞれ独立にＨ、またはＣ１−Ｃ４アルキルである化合物、
またはその医薬的に許容できる塩である。
【０２３０】
化学式（ＩＨ）の化合物に関して、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」という用語は、１から４つの炭素原子を有する一価の非置換飽和直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。したがって、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」という用語は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルを含む。
【０２３１】
化学式（ＩＨ）の化合物に関して、「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ」という用語は、二価の酸素基によって置換される点に結合される１から４つの炭素原子を有する一価の非置換飽和直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。したがって、「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ」という用語は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピロキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシを含む。
【０２３２】
化学式（ＩＨ）の化合物に関して、「Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ」という用語は、二価の硫黄基によって置換される点に結合される１から４つの炭素原子を有する一価の非置換飽和直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。したがって、「Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ」という用語は、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、およびｔｅｒｔ−ブチルチオを含む。
【０２３３】
化学式（ＩＨ）の化合物に関して、「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」という用語は、３から６つの炭素原子を有する一価の非置換飽和環状炭化水素基を意味する。したがって、「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」という用語は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを含む。
【０２３４】
化学式（ＩＨ）の化合物に関して、「Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル」という用語は、少なくとも１つの炭素原子を有する二価の非置換飽和直鎖または分岐鎖炭化水素基によって置換される点に結合される３から６つの炭素原子を有する一価の非置換飽和環状炭化水素基を意味する。したがって、「Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル」という用語は、例えば、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、およびシクロヘキシルメチルを含む。
【０２３５】
化学式（ＩＨ）の化合物に関して、「ここで、シクロアルキル部分内にある１つの炭素炭素結合は、Ｏ−Ｃ、Ｓ−Ｃ、またはＣ＝Ｃ結合によって任意で置き換えられる」という表現は、（ｉ）シクロアルキル環内にある任意の２つの隣接する炭素原子が単一結合ではなく、二重結合によって結合される（したがって、各炭素原子上の置換基の数が減少する）、または（ｉｉ）シクロアルキル環内にある任意の２つの隣接する炭素原子の１つ（およびその上にある任意の置換基）が酸素または硫黄原子によって置き換えられてよいことを意味する。Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルという用語と併せて使用される場合、この表現に含まれる基の例は、例えば、
【化４０】
2007513945.tif 000041
【化４１】
2007513945.tif 000042
および
【化４２】
2007513945.tif 000043
である。
Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアルキルという用語と併せて使用される場合、この表現に含まれる基の例は、例えば、
【化４３】
2007513945.tif 000044
【化４４】
2007513945.tif 000045
および
【化４５】
2007513945.tif 000046
である。
【０２３６】
化学式（ＩＨ）の化合物に関して、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」という用語は、２から６つの炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素炭素二重結合を含む一価の非置換不飽和直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。したがって、「Ｃ１−Ｃ４アルケニル」という用語は、例えば、エテニル、プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、およびブテニルを含む。
【０２３７】
化学式（ＩＨ）の化合物に関して、「Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ」という用語は、二価の酸素基によって置換される点に結合される環において３から６つの炭素原子を有する一価の非置換飽和環状炭化水素基を意味する。したがって、「Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ」という用語は、例えば、シクロプロポキシを含む。
【０２３８】
化学式（ＩＨ）の化合物に関して、「Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフォニル」という用語は、二価のＳＯ２基によって置換される点に結合される１から４つの炭素原子を有する一価の非置換飽和直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。したがって、「Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフォニル」という用語は、例えば、メチルスルフォニルを含む。
【０２３９】
化学式（ＩＨ）の化合物に関して、異なる数の炭素原子を特定する上記の定義に類似した用語は類似の意味を持つ。
【０２４０】
化学式（ＩＨ）の化合物に関して、「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【０２４１】
化学式（ＩＨ）の化合物に関して、「フェノキシ」という用語は、二価の酸素基によって置換される点に結合される一価の非置換フェニル基を意味する。
【０２４２】
化学式（ＩＨ）の化合物に関して、「５員ヘテロアリール環」という用語は、窒素、酸素、および硫黄からそれぞれ独立に選択される１つ以上のヘテロ原子を含む５員芳香環を意味する。好ましくは、前記環が合計３つ以下のヘテロ原子を含む。より好ましくは、前記環が合計２つ以下のヘテロ原子を含む。より好ましくは、前記環が合計１つ以下のヘテロ原子を含む。前記用語は、例えば、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チオフェニル基、フラニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、オキサジアゾリル基、およびチアジアゾリル基を含む。
【０２４３】
化学式（ＩＨ）の化合物に関して、ここで使用される「チアゾリル」は、２−チアゾリル、４−チアゾリル、および５−チアゾリルを含む。
【０２４４】
化学式（ＩＨ）の化合物に関して、ここで使用される「イソチアゾリル」は、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、および５−イソチアゾリルを含む。
【０２４５】
化学式（ＩＨ）の化合物に関して、ここで使用される「オキサゾリル」は、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、および５−オキサゾリルを含む。
【０２４６】
化学式（ＩＨ）の化合物に関して、ここで使用される「イソキサゾリル」は、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、および５−イソキサゾリルを含む。
【０２４７】
化学式（ＩＨ）の化合物に関して、ここで使用される「チオフェニル」は、２−チオフェニル、および３−チオフェニルを含む。
【０２４８】
化学式（ＩＨ）の化合物に関して、ここで使用される「フラニル」は、２−フラニル、および３−フラニルを含む。
【０２４９】
化学式（ＩＨ）の化合物に関して、ここで使用される「ピロリル」は、２−ピロリル、および３−ピロリルを含む。
【０２５０】
化学式（ＩＨ）の化合物に関して、ここで使用される「イミダゾリル」は、２−イミダゾリル、および４−イミダゾリルを含む。
【０２５１】
化学式（ＩＨ）の化合物に関して、ここで使用される「トリアゾリル」は、１−トリアゾリル、４−トリアゾリル、および５−トリアゾリルを含む。
【０２５２】
化学式（ＩＨ）の化合物に関して、ここで使用される「オキサジアゾリル」は、４−および５−（１，２，３−オキサジアゾリル）、３−および５−（１，２，４−オキサジアゾリル）、３−（１，２，５−オキサジアゾリル）、２−（１，３，４−オキサジアゾリル）を含む。
【０２５３】
化学式（ＩＨ）の化合物に関して、ここで使用される「チアジアゾリル」は、４−および５−（１，２，３−チアジアゾリル）、３−および５−（１，２，４−チアジアゾリル）、３−（１，２，５−チアジアゾリル）、２−（１，３，４−チアジアゾリル）を含む。
【０２５４】
化学式（ＩＨ）の化合物に関して、「６員へテロアリール環」という用語は、窒素、酸素、および硫黄からそれぞれ独立に選択される１つ以上のヘテロ原子を含む６員芳香環を意味する。好ましくは、前記環が合計３つ以下のヘテロ原子を含む。より好ましくは、前記環が合計２つ以下のヘテロ原子を含む。より好ましくは、前記環が合計１つ以下のヘテロ原子を含む。前記用語は、例えば、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、およびトリアジニル基を含む。
【０２５５】
化学式（ＩＨ）の化合物に関して、ここで使用される「ピリジル」は、２−ピリジル、３−ピリジル、および４−ピリジルを含む。
【０２５６】
化学式（ＩＨ）の化合物に関して、ここで使用される「ピリミジル」は、２−ピリミジル、４−ピリミジル、および５−ピリミジルを含む。
【０２５７】
化学式（ＩＨ）の化合物に関して、ここで使用される「ピラジニル」は、２−ピラジニル、および３−ピラジニルを含む。
【０２５８】
化学式（ＩＨ）の化合物に関して、ここで使用される「ピリダジニル」は、３−ピリダジニル、および４−ピリダジニルを含む。
【０２５９】
化学式（ＩＨ）の化合物に関して、ここで使用される「トリアジニル」は、２−（１，３，５−トリアジニル）、３−、５−、および６−（１，２，４−トリアジニル）、４−および５−（１，２，３−トリアジニル）を含む。
【０２６０】
化学式（ＩＨ）の化合物に関して、「オルト」という用語は、Ａｒ１が化学式（ＩＨ）の残りの化合物に結合する位置に隣接するＡｒ１芳香環上の位置を指す。
【０２６１】
化学式（ＩＨ）の好ましい化合物は、ＸがＯＨ、  Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはＮＨ２である化合物である。より好ましくは、ＸがＯＨまたはＮＨ２である。最も好ましくは、ＸがＯＨである。
【０２６２】
化学式（ＩＨ）の好ましい化合物は、ＲｘがＨまたはメチルである化合物である。最も好ましくはＲｘがＨである。
【０２６３】
化学式（ＩＨ）の好ましい化合物は、ＲｙがＨまたはメチルである化合物である。最も好ましくはＲｙがＨである。
【０２６４】
化学式（ＩＨ）の好ましい化合物は、３つ以下のＲｚ基がメチルであることを条件として、Ｒｚがそれぞれ独立にＨまたはメチルである化合物である。最も好ましくは、ＲｚはそれぞれＨである。
【０２６５】
化学式（ＩＨ）の好ましい化合物は、Ｒ１がＣ１−Ｃ６アルキル（任意に１、２、または３つのハロゲン原子、および／またはＣ１−Ｃ４アルキルチオ（任意に１、２、または３つのフッ素原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（任意に１、２、または３つのフッ素原子で置換される）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシから選択される１つの置換基で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフォニル、シアノ、−ＣＯ−Ｏ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、およびヒドロキシから選択される１つの置換基で置換される）である。より好ましくは、Ｒ１がＣ１−Ｃ６アルキルである（任意に１、２、または３つのハロゲン原子、および／またはＣ１−Ｃ４アルコキシ（任意に１、２、または３つのフッ素原子で置換される）、シアノ、およびヒドロキシから選択される１つの置換基で置換される）。より好ましくは、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルである（任意に１、２、または３つのハロゲン原子で置換される）。より好ましくは、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルである（任意に１、２、または３つのフッ素原子で置換される）。本実施例においてＲ１の特定の識別例は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、および４，４，４−トリフルオロブチルを含む。
【０２６６】
化学式（ＩＨ）の好ましい化合物は、Ｒ１がＣ２−Ｃ６アルケニルである（任意に１、２、または３つのハロゲン原子で置換される）。
【０２６７】
化学式（ＩＨ）の好ましい化合物は、Ｒ１がＣ３−Ｃ６シクロアルキル（任意に１、２、または３つのハロゲン原子、および／またはＣ１−Ｃ４アルコキシおよびヒドロキシから選択される１つの置換基）である化合物である。前記シクロアルキル部分内にある１つの炭素炭素結合は、Ｏ−Ｃ、Ｓ−Ｃ、またはＣ＝Ｃ結合によって任意で置き換えられる。より好ましくは、Ｒ１はＣ３−Ｃ６シクロアルキル（任意で１、２、または３つのハロゲン原子、および／またはＣ１−Ｃ４アルコキシおよびヒドロキシから選択される１つの置換基）である。前記シクロアルキル部分内にある１つの炭素炭素結合は、Ｏ−Ｃ結合によって任意で置き換えられる。より好ましくは、Ｒ１はＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。前記シクロアルキル部分内にある１つの炭素炭素結合は、Ｏ−Ｃ結合によって任意で置き換えられる。本実施例におけるＲ１の特定の識別例は、シクロプロピル、シクロペンチル、およびテトラヒドロピラニル（特にテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）を含む。
【０２６８】
化学式（ＩＨ）の好ましい化合物は、Ｒ１がＣ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル（任意に１、２、または３つのハロゲン原子、および／またはＣ１−Ｃ４アルコキシおよびヒドロキシから選択される１つの置換基）である化合物である。前記シクロアルキル部分内にある１つの炭素炭素結合は、Ｏ−Ｃ、Ｓ−Ｃ、またはＣ＝Ｃ結合によって任意で置き換えられる。
【０２６９】
化学式（ＩＨ）の好ましい化合物は、Ｒ１がＣＨ２Ａｒ２である化合物である。式中、Ａｒ２は上記に定義されるとおりである。より好ましくは、Ｒ１が  ＣＨ２Ａｒ２である。式中、Ａｒ２はフェニル環、またはピリジル（好ましくは２−ピリジル）環であり、Ｃ１−Ｃ４アルキル（任意に１、２、または３つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ（任意に１、２、または３つのハロゲン原子で置換される）、ハロ、およびヒドロキシからそれぞれ独立選択される１、２、または３つの置換基で置換されてよい。より好ましくは、Ｒ１はＣＨ２Ａｒ２である。式中、Ａｒ２は前述のように任意に置換されるフェニル環である。より好ましくは、Ｒ１はＣＨ２Ａｒ２である。式中、Ａｒ２はＣ１−Ｃ４アルキル（任意に１、２、または３つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（任意に１、２、または３つのハロゲン原子で置換される）、ハロ、およびヒドロキシからそれぞれ独立に選択される１または２つの置換基で任意に置換されるフェニル環である。本実施例におけるＲ１の特定の識別例は、フェニルメチルおよび（２−メトキシ−フェニル）メチルを含む。
【０２７０】
化学式（ＩＨ）の好ましい化合物は、Ａｒ１がフェニル環、または５員あるいは６員ヘテロアリール環である化合物であり、それぞれオルト位置において、Ｃ１−Ｃ４アルキル（任意で１、２、または３つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（任意に１、２、または３つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ（任意に１、２、または３つのハロゲン原子で置換される）、−ＣＯ−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、シアノ、−ＮＲＲ、−ＣＯＮＲＲ、ハロ、ヒドロキシ、ピリジル、チオフェニル、フェニル、ベンジル、およびフェノキシから選択される置換基で置換される。オルト置換基はそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル（任意に１、２、または３つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（任意に１、２、または３つのハロゲン原子で置換される）、カルボキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、−ＮＲＲ、−ＣＯＮＲＲ、ＳＯ２ＮＲＲ、およびＳＯ２Ｒからそれぞれ独立に選択される１、２、または３つの置換基と（環が存在する位置で）任意で環置換される。また（オルト置換基に加えて）前記化合物はそれぞれ、Ｃ１−Ｃ４アルキル（任意に１、２、または３つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（任意に１、２、または３つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ（任意に１、２、または３つのハロゲン原子で置換される）、−ＣＯ−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、シアノ、−ＮＲＲ、−ＣＯＮＲＲ、ハロ、およびヒドロキシからそれぞれ独立に選択される１または２つの置換基で任意にさらに置換される。より好ましくは、Ａｒ１はフェニル環、またはピリジル（好ましくは２−ピリジル）環であり、それぞれ前述のように任意でさらに置換される。より好ましくは、Ａｒ１は化学式（ａ）
【化４６】
2007513945.tif 000047
の基であり、式中、Ａは窒素またはＣＲ６（好ましくはＣＲ６）であり、Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルキル（任意に１、２、または３つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（任意に１、２、または３つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ（任意に１、２、または３つのハロゲン原子で置換される）、ハロ、ヒドロキシ、ピリジル、チオフェニル、フェニル（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル（任意に１、２、または３つのハロゲン原子で置換される）、またはＣ１−Ｃ４アルコキシ（任意に１、２、または３つのハロゲン原子で置換される）からそれぞれ独立に選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換される）、またはフェノキシ（任意に１、２、または３つのハロゲン原子で置換される）であり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル（任意に１、２、または３つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（任意に１、２、または３つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ（任意に１、２、または３つのハロゲン原子で置換される）、ハロ、またはヒドロキシであり、Ｒ６（存在する場合）はＨである。より好ましくは、Ａｒ１が化学式（ａ）の基であり、ＡはＣＲ６であり、Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルキル（任意に１、２、または３つのフッ素原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（任意に１、２、または３つのフッ素原子で置換される）、またはフェニル（任意に１、２、または３つのフッ素原子で置換される）であり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はＨまたはＦであり、Ｒ６はＨである。Ａｒ１の特定の識別例は、２−メトキシ−フェニル、２−エトキシ−フェニル、２−トリフルオロメトキシ−フェニル、２−フェニル−フェニル、２−（３−フルオロ−フェニル）−フェニル、２−メトキシ−５−フルオロ−フェニル、および２−フェニル−５−フルオロ−フェニルを含む。
【０２７１】
上記の化学式（ＩＨ）の化合物は、少なくとも２つの非対称炭素原子を有することが好ましい。構造式が１つ以上のキラル中心における立体化学を特定しない化学式（ＩＨ）の化合物は、すべての可能な立体異性体、および１つ以上の各キラル中心における立体異性に起因するすべての可能な立体異性体の混合物（限定を目的とせずラセミ混合物を含む）を含む。化学式（ＩＨ）の好ましい化合物は、化学式（ＩＩＨ）
【化４７】
2007513945.tif 000048
の化合物であって、式中、Ｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒ１、およびＡｒ１は上記の化学式（Ｉ）に対して定義されるとおりである化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【０２７２】
化学式（ＩＨ）の好ましい化合物は、化学式（ＩＩＩＨ）
【化４８】
2007513945.tif 000049
の化合物であって、式中、Ｘ、Ｒ１、およびＡｒ１は上記の化学式（ＩＨ）に対して定義されるとおりである化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【０２７３】
化学式（ＩＨ）の好ましい化合物は、化学式（ＩＩＩＨ）の化合物であって、式中、ＸはＯＨまたはＮＨ２であり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル（任意に１、２、または３つのハロゲン原子、および／またはＣ１−Ｃ４アルキルチオ（任意に１、２、または３つのフッ素原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（任意に１、２、または３つのフッ素原子で置換される）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフォニル、シアノ、−ＣＯ−Ｏ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、およびヒドロキシから選択される１つの置換基で任意に置換される）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（１、２、または３つのハロゲン原子、および／または  Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびヒドロキシから選択される１つの置換基で任意に置換される）（前記シクロアルキル部分内にある１つの炭素炭素結合はＯ−Ｃ、Ｓ−Ｃ、またはＣ＝Ｃ結合によって任意で置き換えられる）、またはＣＨ２Ａｒ２であり、式中Ａｒ２はフェニル環、またはピリジル（好ましくは２−ピリジル）環であって、それぞれＣ１−Ｃ４アルキル（任意に１、２、または３つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（任意に１、２、または３つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ（任意に１、２、または３つのハロゲン原子で置換される）、ハロ、およびヒドロキシからそれぞれ独立に選択される１、２、または３つの置換基で置換され、Ａｒ１はフェニル環、または５員あるいは６員ヘテロアリール環であって、それぞれオルト位置において、Ｃ１−Ｃ４アルキル（任意に１、２、または３つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（任意に１、２、または３つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ（任意に１、２、または３つのハロゲン原子で置換される）、−ＣＯ−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、シアノ、−ＮＲＲ、−ＣＯＮＲＲ、ハロ、ヒドロキシ、ピリジル、チオフェニル、フェニル、ベンジル、およびフェノキシから選択される置換基で置換され、オルト置換基はそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル（任意に１、２、または３つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（任意に１、２、または３つのハロゲン原子で置換される）、カルボキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、−ＮＲＲ、−ＣＯＮＲＲ、ＳＯ２ＮＲＲ、およびＳＯ２Ｒからそれぞれ独立に選択される１、２、または３つの置換基と（環が存在する位置で）任意で環置換され、また（オルト置換基に加えて）それらはそれぞれ、Ｃ１−Ｃ４アルキル（任意に１、２、または３つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（任意に１、２、または３つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ（任意に１、２、または３つのハロゲン原子で置換される）、−ＣＯ−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、シアノ、−ＮＲＲ、−ＣＯＮＲＲ、ハロ、およびヒドロキシからそれぞれ独立に選択される１または２つの置換基で任意にさらに置換される化合物、またはその医薬的に許容できる塩である。
【０２７４】
化学式（ＩＨ）の好ましい化合物は、化学式（ＩＶＨ）
【化４９】
2007513945.tif 000050
の化合物であって、式中、ＸはＯＨまたはＮＨ２であり、Ｒ１がＣ１−Ｃ６アルキル（任意に１、２、または３つのハロゲン原子、および／またはＣ１−Ｃ４アルコキシ（任意に１、２、または３つのフッ素原子で置換される）、シアノ、およびヒドロキシから選択される１つの置換基で任意に置換される）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（１、２、または３つのハロゲン原子、および／または  Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびヒドロキシから選択される１つの置換基で任意に置換される）、前記シクロアルキル部分内にある１つの炭素炭素結合はＯ−Ｃ結合またはＣＨ２Ａｒ２によって任意で置き換えられ、式中Ａｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル（任意に１、２、または３つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（任意に１、２、または３つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ（任意に１、２、または３つのハロゲン原子で置換される）、ハロ、およびヒドロキシからそれぞれ独立に選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換されるフェニル環であり、Ａは窒素またはＣＲ６（好ましくはＣＲ６）であり、Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルキル（任意に１、２、または３つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（任意に１、２、または３つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ（任意に１、２、または３つのハロゲン原子で置換される）、ハロ、ヒドロキシ、ピリジル、チオフェニル、フェニル（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル（任意に１、２、または３つのハロゲン原子で置換される）、またはＣ１−Ｃ４アルコキシ（任意に１、２、または３つのハロゲン原子で置換される）からそれぞれ独立に選択される）、またはフェノキシ（任意に１、２、または３つのハロゲン原子で置換される）であり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル（任意に１、２、または３つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（任意に１、２、または３つのハロゲン原子で置換される）Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ（任意に１、２、または３つのハロゲン原子で置換される）、ハロ、またはヒドロキシであり、Ｒ６は（存在する場合）Ｈである化合物、またはその医薬的に許容できる塩である。
【０２７５】
化学式（ＩＨ）の好ましい化合物は、化学式（ＶＨ）
【化５０】
2007513945.tif 000051
の化合物であって、式中、ＸはＯＨまたはＮＨ２であり、Ｒ１がＣ１−Ｃ６アルキル（任意に１、２、または３つのフッ素原子で置換される）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり、ここで前記シクロアルキル部分内にある１つの炭素炭素結合はＯ−Ｃ結合またはＣＨ２Ａｒ２によって任意に置き換えられ、式中Ａｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル（任意に１、２、または３つのハロゲン原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（任意に１、２、または３つのハロゲン原子で置換される）、ハロ、およびヒドロキシからそれぞれ独立に選択される１または２つの置換基で任意に置換されるフェニル環であり、
Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルキル（任意に１、２、または３つのフッ素原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（任意に１、２、または３つのフッ素原子で置換される）、またはフェニル（任意に１、２、または３つのフッ素原子で置換される）であり、Ｒ５はＨまたはＦである化合物、またはその医薬的に許容できる塩である。
【０２７６】
化学式（ＩＨ）の好ましい化合物は、化学式（ＶＩＨ）
【化５１】
2007513945.tif 000052
の化合物であって、式中、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル（任意に１、２、または３つのフッ素原子で置換される）、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、前記シクロアルキル部分内にある１つの炭素炭素結合はＯ−Ｃ結合によって任意で置き換えられ、Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルキル（任意に１、２、または３つのフッ素原子で置換される）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（任意に１、２、または３つのフッ素原子で置換される）、またはフェニル（任意に１、２、または３つのフッ素原子で置換される）であり、Ｒ５はＨまたはＦである化合物、またはその医薬的に許容できる塩である。
【０２７７】
上記の化学式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＧ）、および（ＩＨ）の範囲に含まれる化合物は、選択的ノルエピネフリン再摂取阻害剤である。生体アミントランスポーターは、シナプス間隙内の生体アミン神経伝達物質の量を制御する。各トランスポーターの阻害によって、シナプス間隙内の神経伝達物質の濃度が上昇する。上記の化学式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＧ）、および（ＩＨ）の化合物およびその医薬的に許容できる塩は、以下に記載するシンチレーション近接アッセイを使用して判別されるように、前記ノルエピネフリントランスポーターにおいて好ましくは１０００ｎＭ未満、より好ましくは５００ｎＭ未満のＫｉ値を示す。上記の化学式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＧ）、および（ＩＨ）のより好ましい化合物、およびその医薬的に許容できる塩は、前記ノルエピネフリントランスポーターにおいて好ましくは１００ｎＭ未満のＫｉ値を示す。上記の化学式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＧ）、および（ＩＨ）のより好ましい化合物、およびその医薬的に許容できる塩は、前記ノルエピネフリントランスポーターにおいて好ましくは５０ｎＭ未満のＫｉ値を示す。上記の化学式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＧ）、および（ＩＨ）の特に好ましい化合物、およびその医薬的に許容できる塩は、前記ノルエピネフリントランスポーターにおいて好ましくは２０ｎＭ未満のＫｉ値を示す。好ましくは、これらの化合物が、少なくとも５つ、より好ましくは少なくとも１０の要素によって、セロトニンおよびドーパミントランスポーターに関連する前記ノルエピネフリントランスポーターを選択的に阻害する。
【０２７８】
さらに、本発明の上記の化学式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＧ）、および（ＩＨ）の化合物は、好ましくは酸に安定である。有利なことに、これらは肝酵素シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ２Ｄ６）と（基質としても阻害剤としても）弱い相互作用を有する。つまり、以下に記載するＣＹＰ２Ｄ６によると、好ましくはＣＹＰ２Ｄ６経路を介して７５％未満の代謝を示し、また以下に記載するＣＹＰ２Ｄ６阻害剤アッセイによると、好ましくは＞６μＭのＩＣ５０を示す。
【０２７９】
本発明において有効なノルエピネフリン再摂取阻害剤は、他の神経伝達物質、例えば、セロトニンおよびドーパミンの再摂取よりノルエピネフリンの再摂取に対して選択的である。また、前記ノルエピネフリン再摂取阻害剤は、他の受容体において著しい直接作動活性または遮断薬作用を示さないことが好ましい。特に、前記ノルエピネフリン再摂取阻害剤は、アトモキセチン、レボキセチン、（Ｓ，Ｓ）−レボキセチン、（Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（２−メチル−チオフェノキシ）−３−フェニルプロピルアミン、および上記の化学式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＧ）、および（ＩＨ）の化合物から選択されることが好ましい。
【０２８０】
本発明は、ここに開示する化合物からなる医薬組成、またはその医薬的に許容できる塩を、医薬的に許容できる担体、希釈剤、または賦形剤とともに使用することを含む。
【０２８１】
熟練した読者であれば、本発明において使用される化合物の大部分またはすべてが塩を形成することができること、また塩状の薬剤はしばしば遊離塩基に比べて結晶化および精製が容易であるため、一般に使用されることが理解される。すべての場合において、上述の薬剤を塩として使用することは、本明細書の記載に含まれると考えられ、しばしば好まれる。また、すべての化合物の医薬的に許容できる塩がその名称に含まれる。
【０２８２】
本発明に使用される化合物の多くはアミンであるため、多くの無機酸および有機酸のいずれとも反応して、医薬的に許容できる酸付加塩を形成する。本発明の化合物のいくつかの遊離アミンは、通常、室温でオイル状であるため、処理および投与を容易にするために、前記遊離アミンをその医薬的に許容できる酸付加塩に変換することが好ましい。これは、後者が通常、室温で固体であるためである。そのような塩を形成するために一般に用いられる酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸、およびｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などの有機酸である。したがって、このような医薬的に許容できる塩の例は、硫酸、ピロ硫酸、重硫酸、亜硫酸、重亜硫酸、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、メタリン酸、ピロリン酸、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸、プロピオン酸、デカン酸、カプリル酸、アクリル酸、ギ酸、イソ酪酸、カプロン酸、ヘプタン酸、プロピオル酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、スベリン酸、セバシン酸、フマル酸、マレイン酸、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸、  クロロ安息香酸、メチル安息香酸、ジニトロ安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、メトキシ安息香酸、フタル酸、スルホン酸、キシレンスルホン酸、フェニル酢酸、フェニルプロピオン酸、フェニル酪酸、クエン酸、乳酸、ｂ−ヒドロキシ酪酸、グリコレート、酒石酸、メタンスルホン酸、プロパンスルホン酸、ナフタレン酸−１−スルホン酸、ナフタレン酸−２−スルホン酸、マンデル酸などである。好ましい医薬的に許容できる塩は、塩酸を用いて形成された塩である。
【０２８３】
上記の化学式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＧ）、および（ＩＨ）の化合物の医薬的に許容できる塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、またはリン酸などの無機酸、または、有機カルボン酸、または有機スルホン酸、例えば、アセトキシ安息香酸、クエン酸、グリコール酸、ｏ−マンデル酸−１、マンデル酸−ｄｌ、マンデル酸ｄ、マレイン酸、メソ酒石酸一水和物、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸、ナフタレンジスルホン酸、ナフトエ酸、シュウ酸、パルミチン酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ピリジルヒドロキシピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、およびキシナホ酸などの有機酸を用いて形成される塩を含む酸付加塩を含む。
【０２８４】
医薬的に許容できる塩に加えて、他の塩を化合物の精製、またはその他、例えば医薬的に許容できる酸付加塩の合成において媒介物として使用することができる。あるいは同定、特性決定、または精製に有効である。
【０２８５】
本発明は、選択的ノルエピネフリン再摂取阻害作用を示す組成の投与を含む。前記組成は、個別または併用で選択的にノルエピネフリン再摂取を阻害する１つ以上の薬剤を含むことができる。
【０２８６】
本発明に使用される薬剤の用量は、最終分析において、当該薬剤に関する知識、臨床試験において判別される併用した場合の当該薬剤の特性、および当該医師が治療を行っている患者の疾患以外の疾患を含む患者の特性を使用して、当該ケースの担当医師によって設定されなければならない。用量の概要およびいくつかの好ましい用量は以下のとおりである。
【０２８７】
アトモキセチン：
成人および青年：約５ｍｇから約２００ｍｇ／日、好ましくは約６０から約１５０ｍｇ／日の範囲、より好ましくは約６０から約１３０ｍｇ／日、さらに好ましくは約５０から１２０ｍｇ／日。
【０２８８】
幼児および児童：約０．２から約３．０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．５から約１．８ｍｇ／ｋｇ／日の範囲。
【０２８９】
レボキセチン：ラセミレボキセチンは、約２から約２０ｍｇ／日、より好ましくは約４から約１０ｍｇ／日、さらに好ましくは約６から約１０ｍｇ／日の範囲で患者に投与することができる。剤形に応じて、１日の服用量を２回までに分けて少量投与することができる。光学的に純粋な（Ｓ，Ｓ）レボキシチンの成人に対して好ましい１日服用量は、患者１人あたり約０．１ｍｇから約１０ｍｇ／日の範囲であり、より好ましくは約０．５ｍｇから約８−１０ｍｇ／日である。小児に対して効果的なレボキセチンの１日服用量は少量で、通常、約０．１ｍｇから４−５ｍｇ／日の範囲である。光学的に純粋な（Ｓ，Ｓ）−レボキセチンを含む組成を用いた治療は、ノルエピネフリンの再摂取の阻害において、（Ｒ，Ｒ）−および（Ｓ，Ｓ）−レボキセチンのラセミ混合物を含む組成に比べ、約５から約８．５倍効果的であるため、低用量が採用できる。ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ０１／０１９７３は、（Ｓ，Ｓ）レボキセチンの用量に関する追加の詳細を含む。
【０２９０】
化学式Ｉの化合物：約０．０１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、好ましい１日の服用量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇであり、約０．１ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇが理想的である。
【０２９１】
上記の化学式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＧ）、および（ＩＨ）の化合物：患者１人あたり約５から約５００ｍｇ／日、より好ましくは、約２５から約３００ｍｇ／日の有効成分。
【０２９２】
当該医薬組成は、製剤技術において周知の方法で合成される。担体または賦形剤は、有効成分の賦形剤または媒体として機能できる固体、半固体、または液体の物質であってよい。適切な担体または賦形剤は、当該技術において周知である。当該医薬組成は、経口、吸入、非経口、または局所使用に適用することができ、錠剤、カプセル、エアロゾル、吸入、坐剤、液体、懸濁液などの形状で患者に投与することができる。
【０２９３】
本発明の方法に有効な化合物は、例えば、不活性の希釈液またはカプセル、あるいは錠剤に圧縮して経口投与することができる。経口治療投与の目的で、当該化合物を賦形剤と組み合わせたり、錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウエハー、チューイングガムなどの形状で使用することができる。これらの製剤は、本発明の化合物、有効成分を少なくとも４％含む必要があるが、特定の形状によって変えることができ、単位重量の４％から約７０％が好ましい。適切な用量が得られる量の当該化合物が組成に含まれる。本発明の方法に有効な好ましい組成および製剤は、当該技術に精通する者によって判断することができる。
【０２９４】
錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは、１つ以上の以下の佐剤を含むこともできる。微晶性セルロース、ガムトラガカント、またはゼラチンなどのバインダー；スターチまたはラクトースなどの賦形剤、アルギニン酸、プリモゲル、コーンスターチなどの分解剤；マグネシウムステアレートまたあステロテックスなどの潤滑剤；膠様シリコン二酸化物などの流動促進剤；および添加可能なスクロースまたはサッカリンなどの甘味剤あるいはペパーミント、メチルサリチル酸塩、またはオレンジ香味料などの香料添加剤。調剤形態がカプセルである場合、上記のタイプの材料に加えて、ポリエチレングリコールまたは脂肪油などの液体担体を含むことができる。その他の投与形態は、例えばコーティングなど、調剤の物理的形状を修正する他の様々な材料を含むことができる。したがって、錠剤またはピルは、砂糖、セラック、または他のコーティング剤でコーティングすることができる。シロップは、本化合物に加えて、甘味剤としてスクロース、および特定の保存料、染料および着色料、および香味料を含むことができる。これらの様々な組成の合成に使用される材料は、使用量で医薬的に純粋および非毒性である必要がある。
【０２９５】
Ｒ−（−）−Ｎ−メチル３−（（２−メチルフェニル）オキシ）−３−フェニル−１−アミノプロパン塩酸塩（アトモキセチン）の投与に有効な剤形は、Ｒ−（−）−Ｎ−メチル３−（（２−メチルフェニル）オキシ）−３−フェニル−１−アミノプロパン塩酸塩と希釈剤および潤滑剤の乾燥混合物で構成される。ゼラチン化されたコーンスターチなどのスターチは、ジメチコーンなどの適切な希釈剤およびシリコン油、硬質ゼラチンカプセルに使用する適切な潤滑剤である。適切な剤形は、約０．４から２６％のＲ−（−）−Ｎ−メチル３−（（２−メチルフェニル）オキシ）−３−フェニル−１−アミノプロパン塩酸塩、約７３から９９％スターチ、および約０．２から１．０％のシリコン油を含んで合成される。以下の表は、特に好ましいアトモキセチン剤形を示す。
【表１−１】
2007513945.tif 000053
【表１−２】
2007513945.tif 000054
【０２９６】
非経口治療用投与の目的で、本発明に使用する化合物は、溶液または懸濁液に混合することができる。これらの製剤は通常、本発明の化合物を少なくとも０．１％含むが、その重量の０．１から約９０％の間で変えることができる。適切な用量が得られる量の当該化合物が組成に含まれる。また溶液または懸濁液は、１つ以上の以下の佐剤を含むことができる。注射用水、食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合成溶媒などの滅菌希釈剤；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミンテトラ酢酸などのキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩などの緩衝液、および塩化ナトリウムまたはＤ形グルコースなどの強性調整剤。非経口製剤は、ガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジ、または複数回投与瓶に封入できる。好ましい組成および製剤は、当該技術分野において通常の技術を有する者によって判断される。
【０２９７】
＜ノルエピネフリン再摂取の阻害＞
化合物のノルエピネフリンの再摂取阻害能は、ウォン（Ｗｏｎｇ）らの一般的な手順によって測定できる。
【０２９８】
体重１５０−２５０ｇの雄のスプレーグ−ドーリーラットの首を切断し、速やかに脳を取り出す。０．３２Ｍスクロースおよび１０ｍＭグルコースを含む９ボリュームの媒体中で、脳皮質を均質化する。１０００ｘｇで１０分間、および１７，０００ｘｇで２８分間分画遠心した後、精製されていないシナプトソーム製剤を分離する。最終ペレットを同一の媒体に懸濁し、同日中に使用するまで氷中で保存する。
【０２９９】
３Ｈ−ノルエピネフリンのシナプトソーム摂取は以下のように定義される。皮層シナプトソーム（タンパク質１ｍｇに相当する）をグルコース１０ｍＭ、イプロニアジド０．１ｍＭ、アスコルビン酸１ｍＭ、ＥＤＴＡ０．１７ｍＭ、および３Ｈ−ノルエピネフリン５０ｎＭも含むクレブス重炭酸媒体１ｍＬ中において３７℃で５分間培養する。反応混合物を２ｍＬの氷冷したクレブス重炭酸緩衝液で速やかに希釈し、セルハーベスター（ブランデル（Ｂｒａｎｄｅｌ）、ゲイサーズバーグ、メリーランド）を用いて真空下でろ過する。フィルターを約５ｍＬの氷冷した０．９％食塩水で２度洗浄し、シンチレーション計数によって３Ｈ−ノルエピネフリンの摂取を評価する。４℃での３Ｈ−ノルエピネフリンの累積はバックグラウンドであると考慮し、すべての計測から差し引く。３Ｈ−ノルエピネフリン累積（ＩＣ５０値）の５０％阻害に必要な試験化合物の濃度は、直線回帰分析によって判定される。
【０３００】
本発明の方法は、小児、青少年および成人の治療において有効であることに注意されたい。本発明の目的において、小児は思春期齢以下の患者であるとし、青少年は約１８歳までの思春期齢の患者であるとし、また成人は１８歳以上の患者であるとする。
【０３０１】
＜化学式（ＩＡ）の化合物の合成＞
化学式（ＩＡ）の化合物は、従来の有機化学技術によって合成してよく、また固相合成によっても合成される。本明細書において、「ｂｏｃ」という略語は窒素保護基ｔ−ブチルオキシカルボニルを指す。本明細書において、「ＴＦＡ」という略語はトリフルオロ酢酸を指す。本明細書において、「ＤＭＦ」という略語はジメチルホルムアミドを指す。本明細書において、「ＳＰＥ」という略語は固相抽出を指す。本明細書において、「ＡＣＥ−Ｃｌ」という略語はα−クロロエチルクロロギ酸を指す。
【０３０２】
Ｒ８が水素である場合の、適切な３段階の従来の合成を以下に示すスキーム１Ａにおいて概説する。
【化５２】
2007513945.tif 000055
【０３０３】
ｂｏｃ保護４−ピペリドン（ＩＩＡ）を、アミンを用いて還元的にアミノ化して４−アミノ−ピペリジン（ＩＩＩＡａまたはＩＩＩＡｂ）を得る。アデルヒドまたはケトンを用いて第２の還元アミノ化を行い、化学式（ＩＡ）（ＩＶＡ）のｂｏｃ保護化合物を得る。ｂｏｃ基を酸性状況下で除去して、化学式（ＩＡ）の化合物（ここでＲ８はＨ）を得る。必要な場合は、化学式（ＩＡ）の化合物（ここでＲ８はＨ）を適量の適切な酸を付加することによって適切な塩に変換してもよい。上記（および下記）のスキームにおいて、Ｒ１からＲ７、Ｒ９、Ｒ１０およびｎは先に定義されたとおりであり、ｍは０、１、または２であり、Ｒ１１およびＲ１２はＲ１１−ＣＨ−Ｒ１２＝Ｒ１となるよう選択される。
【０３０４】
上記の図ではｂｏｃ窒素保護基が使用されているが、当然のことながら他の窒素保護基（例えば、アセチル、ベンジル、またはベンゾキシカルボニル）を、使用する窒素保護基に適切な脱保護ステップとともに使用することもできる。同様に、他の還元剤（例えば、ＮａＢＨ４またはＬｉＡｌＨ４）を還元アミノ化ステップにおいて使用し、また他の酸（例えば、ＨＣｌ）を脱保護ステップに使用してもよい。
【０３０５】
第２還元アミノ化ステップの代替として、化合物ＩＩＩＡａまたはＩＩＩＡｂを以下のスキーム１Ｂに示すようにアルキル化してもよい（Ｌは適切な離脱基、例えばＢｒまたはトシルを表す）。
【化５３】
2007513945.tif 000056
【０３０６】
ｂｏｃ以外の窒素保護を適切な脱保護ステップとともに再度使用することもできる。同様に、炭酸カリウム（例えば、ＮａＨ）以外の塩基をアルキル化ステップに使用してもよい。
【０３０７】
基本的に上記の第１スキームと同一の化学反応を用いて、以下に示すスキーム１Ｃにおいて概説されるように、固相パラレル合成技術によって化学式（ＩＡ）の化合物（ここでＲ８はＨ）を合成してもよい。
【化５４】
2007513945.tif 000057
【０３０８】
ピペリドン水和物をポリスチレン樹脂に結合して、樹脂結合ピペリドン（ＶＡ）を得る。アリコートを還元的にアミノ化して、樹脂結合第２級アミン（ＶＩＡ）を得る。樹脂結合第２級アミンはさらにアルデヒドまたはケトンを用いた還元的アミノ化を経て第３級アミン（ＶＩＩＡ）を生成する。前記樹脂およびＳＰＥからの酸性分裂によって、化学式（ＩＡ）の化合物（ここでＲ８はＨ）が得られる。これは、例えばＳＣＸ−２イオン交換樹脂を用いるイオン交換方法によって精製してもよい。
【０３０９】
上記の図ではＮａＢＨ（ＯＡｃ）３が使用されているが、当然のことながら他の還元剤（例えば、ＮａＢＨ４またはＬｉＡｌＨ４）を、還元アミノ化ステップにおいて使用し、また他の酸（例えば、ＨＣｌ）を脱保護ステップに使用してもよい。上記に図示されたｐ−ニトロフェニル炭酸塩−ポリスチレン樹脂以外の固相樹脂を使用してもよい。
【０３１０】
Ｒ８がＣ１−Ｃ４アルキルである場合の従来の合成ルートを、以下に示すスキーム１Ｄにおいて概説する。
【化５５】
2007513945.tif 000058
【０３１１】
アルキルリチウム試薬を用いてベンジル保護４−ピペリドン（ＶＩＩＩＡ）をアルキル化し、４−アミノ−ピペリジノール（ＩＸＡ）を得る。強い酸性状態でアルキルニトリルまたはアルキルアミドを用いて処理することによって、第２級アミド（ＸＡ）を得る。これを脱保護、ｂｏｃ保護、および還元すると第２級アミン（ＸＩＡ）が得られる。前記第２級アミン（ＸＩＡ）のアルキル化した後、ｂｏｃ基を除去することによって、化学式（ＩＡ）の化合物（ここでＲ８はＣ１−Ｃ４アルキル）が得られる。上記のスキームにおいて、Ｌは先に定義されるように離脱基であり、Ｒ１３はＲ１３−ＣＨ２＝Ｒ１となるよう選択される。
【０３１２】
上記の図ではベンジルおよびｂｏｃ窒素保護基が使用されているが、当然のことながら、代わりに他の窒素保護基をそれらの窒素保護基に適切な脱保護ステップとともに使用することもできる。同様に、他の還元剤をアミドカルボニル還元ステップにおいて使用してよく、また他の有機金属または塩基を各アルキル化ステップに使用してもよい。
【０３１３】
＜化学式（ＩＢ）の化合物の合成＞
ＹがＯＨである化学式（ＩＢ）の化合物を導く合成を概説する一般的なスキームを以下に示す（スキーム１Ｂ）。明確にするために、Ａｒ２はフェニルとして示され、ＲｙおよびＲｚは水素として示される。当然のことながら、類似の方法をＡｒ２、Ｒｙ、およびＲｚの他の考えられる識別に適用することができる。
【化５６】
2007513945.tif 000059
【０３１４】
化学式（ＩＢ）の化合物は、適切な有機金属派生物を付加することによって（方法Ａ）、タイプ１ＢのＮ−ベンジル−ケトモルホリンから従来の有機化学技術を用いて合成でき、またはスキーム１Ｂに概説されるように、適切な有機金属試薬をタイプ２Ｂのエポキシドに付加することによって（方法Ｂ）合成することができる。
【０３１５】
スキーム２Ｂに概略を示すように、タイプ１Ｂのラセミ中間体は、適切なアリール有機金属試薬を用いてＮ−ベンジルシアノモルフォリン５Ｂ（ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）１９９３，３６，ｐｐ６８３−６８９）を縮合した後、酸加水分解することによって得られる。タイプ１ＢのラセミＮ−ベンジル−アリール−ケトモルホリンをキラルＨＰＬＣ分離することによって、必要な単一の鏡像異性体、例えばタイプ６Ｂ（スキーム２Ｂ）の（２Ｓ）−Ｎ−ベンジル−アリール−ケトモルホリンが得られる。
【化５７】
2007513945.tif 000060
【０３１６】
市販のハロゲン化ベンジルマグネシウム、またはグリニャール技術を使用して対応するハロ−ベンジル派生物から合成したハロゲン化ベンジルマグネシウムを用いて、タイプ６Ｂのキラル（２Ｓ）−Ｎ−ベンジル−アリール−ケトモルホリンを縮合することによって、タイプ３Ｂの第３級アルコールを得る。この場合、既存の非対称中心のエピマー化は観察されず（ｅｅ／ｄｄの決定はキラルＨＰＣＬを使用して行うことができる）、非常に高い全体ジアステレオ異性体の余剰（スキーム３Ｂを参照）が観察される。タイプ４Ｂの最終化合物は、タイプ３Ｂの化合物上のＮ−ベンジル保護基を切断した後得られる。脱保護は、触媒パラジウム水素添加分解、またはＡＣＥ−Ｃｌ（１−クロロギ酸クロロエチル）とのカルバミン酸交換を使用してタイプ７Ｂの中間体を得た後、スキーム３Ｂに示されるメタノリシスによって行うことができる。
【化５８】
2007513945.tif 000061
【０３１７】
さらに中間体３Ｂは、例えば、スキーム４Ｂに示すタイプ８Ｂのオルト臭化物派生物とアリールボロン酸との有機金属タイプ結合を用いてさらに合成できる。明確にするために、Ａｒ１およびその置換基（Ｒ１）はフェニルとして示され、置換は２位置で生じる。当然のことながら、他の考えられるＡｒ１およびＲ１の識別、および他の考えらる置換位置に類似の方法を適用することができる。またこのアプローチは、以下の特定例において詳述されるような固相合成によって実施できる。
【化５９】
2007513945.tif 000062
【０３１８】
化学式（ＩＢ）の化合物の代替合成ルートは、方法Ｂ（スキーム１Ｂを参照）である。タイプ１ＢのラセミＮ−ベンジル−ケトモルホリンからタイプ２Ｂの中間体エポキシドの形成は、例えば、ヨウ化スルホキソニウム、および水素化ナトリウムなどの適切な塩基を用いて行うことができる。市販のアリール有機金属、または対応するハロアリール派生物から合成されるアリール有機金属を用いた２Ｂの縮合によって、ジアステレオ異性体の混合物として、タイプ３Ｂの中間体が得られる。最終脱保護は、上述のように行うことができる（スキーム３Ｂを参照）。方法Ｂを使用して生成された最終化合物は、キラルＨＰＬＣを用いて精製できる。
【０３１９】
本発明の化学式（ＩＢ）（ここでＹはＯＲ、およびＲはＣ１−Ｃ４アルキル）の化合物は、スキーム５Ｂに示すように、タイプ３Ｂの中間体を標準アルキル化した後、モルホリンＮ原子を脱保護することによって合成できる。適切な強塩基は、当該技術分野において熟練する者に周知であり、例えば水素化ナトリウムを含む。同様に、適切なアルキル化剤は、当該技術分野において熟練する者に周知であり、例えばヨウ化メチルなどのハロゲン化Ｃ１−Ｃ４アルキルを含む。
【化６０】
2007513945.tif 000063
【０３２０】
＜化学式（ＩＣ）の化合物の合成＞
化学式（ＩＣ）の化合物は、以下のスキーム１Ｃで概説されるように、従来の有機化学技術によって、Ｎ−ベンジル−シアノモルホリン１Ｃ（ルートＡ）またはＮ−ベンジルモルホリノ２Ｃ（ルートＢ）から合成される。明確にするために、Ｘはフェニルとして示され、またＲ’およびＲ１はＨとして示される。当然のことながら、他の考えられるＸ、Ｒ’、およびＲ１の識別に類似の方法を適用することができる。
【化６１】
2007513945.tif 000064
【０３２１】
ルートＡの詳細をスキーム２Ｃに示す。
【化６２】
2007513945.tif 000065
【０３２２】
アミノアルコール４Ｃａは、グリニャール試薬を用いたＮ−ベンジル−シアノモルホリン１Ｃ反応後、キラルＨＰＬＣ上で分離されるラセミフェニルケトン３Ｃを生じる酸加水分解によって得られる。次に、ＤＩＰ−Ｃｌを用いて（２Ｓ）−フェニルケトン３Ｃａを還元すると、高ジアステレオマー余剰中に４Ｃａが生じる。必要なアリールチオールと置き換えた後、アミノアルコール４Ｃａを臭化ベンジル５Ｃａに変換して、望ましいＮ−置換アリールチオモルホリンを得る。必要なヒドロキシアリール化合物と置き換えることによって、類似の方法でＮ−置換アリールオキシモルホリンを得てもよい。代わりに、水素化ナトリウムなどの強塩基をアミノアルコール４Ｃａに付加して求核アルコキシドを形成した後、適切な離脱基（例えば、Ｆ）で置換されるＡｒ基とのＳＮＡｒ反応によってＮ−置換アリールオキシモルホリンを得てもよい。第３級アミンの脱保護によって、最終生成物が得られる。
【０３２３】
ルートＢの詳細をスキーム３Ｃに示す。
【化６３】
2007513945.tif 000066
【０３２４】
リチウムジイソプロピルアミドなどの強塩基を用いてＮ−ベンジルモルホリン２Ｃを低温で処理した後、ベンズアルデヒドを付加して、ジアステレオマー対６Ｃａ、６Ｃｂおよび６Ｃｃ、６Ｃｄの２：１混合物としてアルドール付加化合物６Ｃａ−６Ｃｄが得る。これは従来のクロマトグラフ法を用いて分離してよい。ボラン試薬を用いて高温で還元すると、ジアステレオマーアミノアルコール対４Ｃａ、４Ｃｂおよび４Ｃｃ、４Ｃｄがそれぞれ得られる。
【０３２５】
アミノアルコール対４Ｃａ、４Ｃｂは、スキーム４Ｃで概説されるように、臭化物５Ｃａ、５Ｃｂに変換でき、さらにラセミアリールチオモルホリンに変換できる。アミノアルコール対４Ｃｃ、４Ｃｄは、対応するメシル酸に変換できる。必要なチオールと置き換えた後、窒素保護基を除去することによって、２つのジアステレオマーのラセミ混合物としてアリールチオールモルホリンが得られる。前記ラセミアリールチオールモルホリンは、キラルＨＰＬＣ技術を用いて鏡像異性的に純粋な性生物に分離できる。Ｎ−置換アリールオキシモルホリンは、必要なヒドロキシアリール化合物を置き換えることによって、類似の方法で得てもよい。
【化６４】
2007513945.tif 000067
【０３２６】
アリール置換モルホリン３３Ｃ、３５Ｃ、３７Ｃは、スキーム５Ｃで概説されるように、モルホリノ２Ｃから得られる。
【化６５】
2007513945.tif 000068
【０３２７】
９Ｃを導く代替ルートをスキーム６Ｃに概説する。このルートはキラル補助を利用して、鏡像異性的に純粋な形態の９Ｃを生成する。
【化６６】
2007513945.tif 000069
【０３２８】
＜化学式（ＩＤ）の化合物の合成＞
化学式（ＩＤ）の化合物は、以下の方法を使用して合成できる。
ラセミ生成物の合成に使用される合成ルートを概説する一般的なスキームを以下に示す。キラルＨＰＬＣを使用して、すべての活性ラセミ酸を単一の鏡像異性体に分離し、また容易に適切な塩に変換することができる。
【０３２９】
化学式（ＩＤ）（ここでＡｒは（ｉ）、Ｒ２ｃはＨ）の化合物は、以下のスキーム１Ｄに示すように合成できる。
【化６７】
2007513945.tif 000070
【０３３０】
キノリン−２−１（１Ｄ）またはその対応する４−オキソおよび４−チオ派生物は、バックウォルド（米国化学会誌（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．），１２３，２００１，ｐ．７７２７）によって報告されたものに修正条件を使用して、Ｎ−アリール化することができる。例えば、キノリン−２−１（１Ｄ）を、１，４−ジオキサンなどの有機溶媒中で、Ａｒ−Ｂｒ（ここで、Ａｒは（ｉ）、またＲ２ｃは水素）の３等価物、トランス−シクロヘキサンジアミンの０．２等価物、ヨウ化銅（ＣｕＩ）の０．２等価物、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）の２．１等価物と１２５℃で一晩反応させる。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの適切な有機溶媒中のリチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ）などの強塩基を用いて、−７８℃で処理した後、ヨウ化アルキルなどのハロゲン化アルキルを付加することによって、結果として生じるＮ−アリール化キノリン−２−１（２Ｄ）をアルキル化して、対応する３−アルキル化Ｎ−アリール化キノリン−２−１派生物（３Ｄ）を生成することができる。１−ブロモ−２−クロロエタンなどの１，２−ジハロエタン、または１−ブロモ−３−クロロプロパンなどの１，３−ジハロプロパンに上記と同様のアルキル化条件を使用して、４Ｄまたは５Ｄを生成する。ここで、ｎはそれぞれ２または３である。これらのハロ類似体は、望ましいアミン生成物に対して理想的な前駆体として選択した。例えば、ヨウ化カリウム（ＫＩ）といった触媒量の適切なヨウ化物の存在下で、エタノール中１００℃で水溶性メチルアミンを用いて４Ｄまたは５Ｄを処理すると、ラセミアミン生成物６Ｄおよび７Ｄがそれぞれ適度な収率で得られる。
【０３３１】
化学式（ＩＤ）（ここで、Ａｒは（ｉ）、Ｒ２ｃはＨ、ｎは３）の化合物は、スキーム２Ｄに示す代替化学反応を用いて合成できる。
【化６８】
2007513945.tif 000071
【０３３２】
ハロゲン化アリル（例えば、アルキル化剤としての臭化アリル）を使用し、前述のアルキル化手順を用いて、キノリン−２−１（２Ｄおよび３Ｄ）をアルキル化して、対応する３−アリル−Ｎ−アリール化キノリン−２−１（１１Ｄ）が得られる。次に、ＴＨＦなどの適切な溶媒に９−ＢＢＮなどの適切なボランを組み込むヒドロホウ素化手順によって、前記アリル類似体を対応する第１級アルコール１２Ｄに変換することができる。例えば、水酸化ナトリウムなどの適切な塩基の存在下で、エタノールなどの溶媒中の水溶性過酸化水素などの反応条件を使用する酸化処理によって、カラムクロマトグラフィー精製後、中から高収率のアルコール生成物が得られた。トリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で、塩化メシルなどのハロゲン化メシルをＴＨＦなどの適切な溶媒中、０℃から室温の適切な温度で反応させることによって、前記アルコールを清潔にメシル酸に変換した。結果として生じるメシル酸をスキーム１Ｄにおいて上述のアミノ化ステップに直接使用して、高収率の最終ラセミ目的物１３Ｄを得る。
【０３３３】
一連のＮ−アリール化類似体を合成するために、上級中間体を合成した。臭化アリールまたはヨウ化アリール、２および３−ハロチオフェン、２および３−ハロフラン、あるいは２および３−ハロピロールといった一連の置換ハロゲン化アリールを用いてＮ−アリール化を行うことができる。中間体１９Ｄの合成に使用される合成ルートを以下のスキーム３Ｄに示す。
【化６９】
2007513945.tif 000072
【０３３４】
化学式（ＩＤ）（ここで、ｎは３）の化合物は、スキーム３Ｄに示すように合成できる。この方法は、特にＡｒが（ｉ）で、Ｒ２ｃがＨ、またはＡｒが（ｉｉ）であり、−Ｙ−が−Ｓ−である化合物に適している。
【０３３５】
ティー・ダブリュー・グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）の「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」，ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ），ニューヨーク州，ニューヨーク，１９９１（以下、「グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）」と称する）に記載されているような適切なアミド保護基を使用して、キノリン−２−１（１Ｄ）を保護することができる。例えば、４−メトキシベンジル基を用いて、キノリン−２−１（１Ｄ）を保護することができる。例えば水素化ナトリウムなどの適切な塩基を、ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で使用して保護反応を行い、次に４−塩化メトキシベンジルなどのハロゲン化４−メトキシベンジルと反応  させることによって、対応する窒素保護派生物１４Ｄを高収率で得られる。前述の方法で、この中間体をＲ１  が水素であるアリル類似体１６Ｄａに直接変換することができ、またはアルキル類似体１５Ｄに変換することができる。アルキル類似体１５Ｄは、ハロゲン化アリルを用いて次にアルキル化され、アリル類似体１６Ｄｂを生じる。ここでＲ１はＣ１−Ｃ４アルキルである。同様のヒドロホウ素化を使用して、スキーム２Ｄに記載されるメシル化およびアミン化シーケンスによって、両アミン１８Ｄａ−ｂが得られた。保護キノリン−２−１の脱保護は、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）において示されるような任意の適切な脱保護条件を使用して実施できる。例えば、トリフルオロ酢酸およびアニソールを６５℃で使用して、４−メトキシベンジル基を清潔に切断できる。結果として生じる生成物は、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）において記載されているような適切な窒素保護基を用いて、第２級アミン上で選択的に保護できる。例えば、第２級アミンは、Ｂｏｃ基で保護できる。この反応は、ＴＨＦなどの適切な溶媒中のＢｏｃ無水物を用いて行い、数グラムの１９Ｄａ−ｂを得ることができる。前述のＮ−アリル化条件を使用する様々な臭化アリールを用いた１９Ｄａ−ｂの反応、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）において記載されているような適切な脱保護条件を使用する脱保護によって、一連の最終ラセミ目的物２１Ｄａ−ｂまたは２２Ｄａ−ｂが得られる。例えば、Ｂｏｃ基で保護される化合物は、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）の存在下、ジクロロメタン（ＤＣＭ）などの適切な有機溶媒中で脱保護できる。
【０３３６】
Ｒ３がハロ基、例えばクロロまたはブロモである中間体１９Ｄａ−ｂを使用して、化学式（ＩＤ）の化合物を得ることができる。ここで、Ｒ３はスズキ（Ｓｕｚｕｋｉ）結合を介する化合物２４Ｄなどのフェニル基である。以下のスキーム４Ｄを参照。
【化７０】
2007513945.tif 000073
【０３３７】
Ｒ３が例えば臭化物である中間体１９Ｄａ−ｂを、上記のスキーム３Ｄに記載のように、例えば４−メトキシベンジルなどの適切なアミド保護基を用いて窒素保護し、次にスズキ（Ｓｕｚｕｋｉ）条件の下フェニルボロン酸と結合して、フェニル類似体２３Ｄを生成できる。ＴＦＡを用いて４−メトキシベンジル基を脱保護し、結果として生じる第２級アミンをＢｏｃなどの適切な窒素保護基で保護した後、前述の方法を用いてＮアリール化およびＢｏｃ保護することによって、最終目的物２４Ｄが得られた。
【０３３８】
当然のことながら、Ｒ３が臭化物またはクロロである化学式（ＩＤａ）の化合物は、対応するハロキノリン−２−１から開始して、上記のスキーム１Ｄから４Ｄに示すように合成できる。代わりに、合成の幾つかの段階における適切な中間体のハロゲン化を含む追加ステップも含めて、上述のようにＲ３が水素である対応するキノリン−２−１（１Ｄ）から合成することができる。例えば、室温などの適切な温度で、ＤＭＦなどの適切な溶媒中のＮ−クロロスクシンイミドを使用して、スキーム２Ｄにおけるキノリン−２−１（１Ｄ）をハロゲン化し、Ｒ３がＣｌである対応する６−クロロ−キノリン−２−１（１Ｄ）を得ることができる。
【０３３９】
代わりに、スキーム３ＤにおいてＲ３がＨである中間体（１９Ｄａ−ｂ）を、ＤＭＦなどの適切な溶媒中、Ｎ−クロロおよびＮ−ブロモスクシンイミドの存在下でハロゲン化して、対応する６−クロロおよび６−ブロモキノリン−２−１（２０Ｄａ−ｃ）を得ることができる。
【化７１】
2007513945.tif 000074
【０３４０】
当然のことながら、上記のスキーム１Ｄから４Ｄは、Ａｒが（ｉ）、Ｒ２ｃが水素である化学式（ＩＤ）の化合物の合成方法に関する。Ａｒが（ｉ）、Ｒ２ｃが水素以外となり得る化学式（ＩＤ）の化合物は、対応するＮ−アリール化キノリン−２−１（２７Ｄ）から開始し、上述の一般的な方法のいずれかを使用して合成できる。前記中間体の一般的な合成方法をスキーム５Ｄに示す。市販の３−（２−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸２５Ｄは、標準的なアミド結合条件を使用してアミド２６Ｄに変換することができ、またバックウォルド（Ｂｕｃｗａｌｄ）らの方法（テトラヒドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ），１９９６，５２，ｐ．７５２５）の方法に従い、分子内パラジウム触媒環化によってＮ−アリール化キノリン−２−１（２７Ｄ）に変換できる。
【化７２】
2007513945.tif 000075
【０３４１】
＜化学式（ＩＥ）の化合物の合成＞
化学式（ＩＥ）の化合物は、従来の有機化学技術、および固相合成によって合成できる。化学式（ＩＥ）の化合物は、以下のスキーム１Ｅに示す化学式（ＩＶＥ）の３−アミノピロリジン中間体を介して合成できる。
【化７３】
2007513945.tif 000076
【０３４２】
市販されているＲ２が水素である化学式（ＩＩＩＥ）の３−ヒドロキシピロリジンは、ティー・ダブリュー・グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）の「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」，ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ），ニューヨーク州，ニューヨーク，１９９１（以下、「グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）」と称する）に記載されているような適切な窒素保護基を用いて保護できる。例えば、３−Ｒ−ヒドロキシピロリジン（ＩＩＩＥ）は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（ｂｏｃ）で保護できる。この保護反応は、例えば、トリエチルアミン（ＴＥＡ）または４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）などの塩基存在下で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジクロロメタン（ＤＣＭ）などの適切な溶媒中のＢｏｃ  無水物を使用して行うことができる。当然のことながら、Ｒ２がＣ１−Ｃ２アルキルである化学式（ＩＥ）の化合物の場合、化学式（ＩＩＩＥ）の３−ヒドロキシピロリジンは、適切なＣ１−Ｃ２アルキル有機金属の付加を介して、容易に使用可能な３−ピロリジノから合成できる。窒素保護−３−ヒドロキシピロリジンのヒドロキシ基は、例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物、またはメシル酸などの適切な離脱基（Ｌ）に変換できる。例えば、窒素保護ヒドロキシピロリジンを、ＤＣＭなどの溶媒中、塩化メシルおよびトリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で、メシル酸に変換することができる。次に、前記メシル酸を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの適切な溶媒中で対応するアジドと置き換える。このアジド中間体は、活性炭上のパラジウムなどの適切な触媒の存在下、メタノールまたはエタノールなどの適切な溶媒中で、水素化を介して対応する化学式（ＩＶＥ）の窒素保護アミノピロリジンに変換できる。
【０３４３】
Ｒ４が水素である化学式（ＩＥ）の化合物の場合、中間体（ＩＶＥ）を化学式Ｒ３−ＣＯ−Ａｒ１のケトンを使用し、還元アルキル化を介してアルキル化することができる。ここで、Ｒ３およびＡｒ１は上記の化学式（ＩＥ）の値を有する。当該還元アルキル化は、例えば、活性炭上のパラジウムなどの適切な触媒の存在下、エタノールなどの適切な溶媒中で、水素化反応として行うことができる。代わりに、前記還元アルキル化は、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３などの適切なボラン酸の存在下、および任意で酢酸などの適切な酸の存在下、例えばジクロロエタン（ＤＣＥ）などの適切な溶媒中で行うことができる。
【０３４４】
Ｒ４が水素である化学式（ＶＥ）の中間体は、Ｒ２が化学式（ＩＥ）に対して定義された値を有する化学式（ＶＩＥ）の容易に使用可能な３−アミノピロリジンを還元アルキル化した後、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）において定義されるような適切な保護基を用いてピロリジン環中の窒素を保護することによって、以下のスキーム２Ｅに示すように合成できる。
【化７４】
2007513945.tif 000077
【０３４５】
例えば、当該還元アルキル化は、化学式Ａｒ１−ＣＯ−Ｒ３のケトン存在下で実行できる。ここで、Ａｒ１およびＲ３は上記の化学式（ＩＥ）の値を有する。ケトンを用いたアミノピロリジンの初期縮合は、ｐ−トルエンスルホン酸などの適切な酸の存在下、トルエンなどの適切な溶媒中で行う。次に、結果として生じるイミノピロリジン中間体は、例えばｂｏｃ基などで保護できる。当該反応は、ｂｏｃ無水物およびＤＭＡＰなどの適切な塩基の存在下、ＤＣＭなどの適切な溶媒中で行うことができる。前記イミンは、活性炭上のパラジウムなどの適切な触媒の存在下、エタノールなどの適切な溶媒中で水素化を介して還元され、対応する化学式（ＶＥ）のアミンを生成する。
【０３４６】
化学式（ＶＥ）の中間体は、化学式Ｒ９−ＣＨＯのアルデヒドを使用し、還元アルキル化を介して化学式（ＶＩＩＩＥ）の化合物に変換できる。ここで、Ｒ９はＲ９−ＣＨ２＝Ｒ１となるよう選択され、またＲ１は上記の化学式（ＩＥ）に対して定義される値を有する。当該還元アルキル化は、標準的な方法、例えばＡｒ１−ＣＯ−Ｒ３のケトンを用いて上述のように行うことができる。
【化７５】
2007513945.tif 000078
【０３４７】
例えば、化学式（ＶＥ）の化合物は、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３などの適切なボラン酸の存在下、および任意で酢酸などの適切な酸の存在下、ジクロロエタン（ＤＣＥ）などの適切な溶媒中で、Ｒ９−ＣＨＯを用いてアルキル化することができる。
【０３４８】
Ｒ３およびＲ４が水素である化学式（ＩＥ）の化合物の場合、アセトニトリルなどの化学式Ａｒ１ＣＨ２Ｌ１（ここで、Ｌ１は塩化物、臭化物、ヨウ化物、またはメシル酸などの適切な離脱基）の化合物を使用して、炭酸カリウムなどの適切な塩基、およびアセトニトリルなどの適切な溶媒の存在下で中間体（ＶＥ）のアルキル化を行って、対応する化学式（ＶＩＩＩＥ）ａの中間体を生成することができる。当然のことながら、Ａｒ１ＣＲ３Ｒ４−Ｌ１（ここで、Ｒ３およびＲ４はＣ１−Ｃ２アルキル）を用いて同様の反応を行うことができる。
【化７６】
2007513945.tif 000079
【０３４９】
Ｒ１が−ＣＨ２−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）である化学式（ＩＥ）の化合物は、中間体（ＶＥ）を化学式Ｌ２−ＣＨ２−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）（ここで、Ｌ２は臭化物、塩化物、またはヨウ化物などの適切な離脱基）の化合物と反応させることによって合成できる。前記反応は、水素化ナトリウムなどの適切な塩基の存在下、ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で行うことができる。
【化７７】
2007513945.tif 000080
【０３５０】
Ｒ１が−（ＣＨ２）ｍ−ＣＦ３である化学式（ＩＥ）の化合物は、中間体（ＶＥ）を化学式ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｍ１−ＣＦ３（ここで、ｍ１は０、１、または２）の化合物と反応させることによって合成できる。当該酸は、その無水物または塩化アクリルとして活性化してよく、またトリエチルアミンおよび職場医療のＤＭＡＰなどの適切な塩基の存在下、ＤＣＭなどの適切な溶媒中で反応させる。結果として生じるアミドは、適切なボランの存在下、化学式（ＶＩＩＩＥ）ｃのアミンに還元できる。例えば、ｍが１である化合物の場合、ＢＨ３−ＭＥ２Ｓボラン−硫化ジメチル複合体の存在下、ＴＨＦなどの適切な溶媒中で還元を行うことができる。
【化７８】
2007513945.tif 000081
【０３５１】
Ｒ１が−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＯＨである化学式（ＩＥ）の化合物は、中間体（ＶＥ）をエポキシドと反応させることによって合成できる。例えば、Ｒ１が−（ＣＨ２）−Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨである化合物の場合、化学式（ＶＥ）の中間体を水溶性エタノールなどの適切な溶媒中で２，２−ジメチルオキシランと反応させる。
【化７９】
2007513945.tif 000082
【０３５２】
代わりに、Ｒ１が−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＯＨである化学式（ＩＥ）の化合物は、炭酸水素ナトリウムなどの塩基の存在下、アセトニトリルなどの溶媒中で、中間体（ＶＥ）をブロモ酢酸メチルなどのｗ−ハロアルカン酸と反応させることによって合成できる。次に、中間体エステルをＴＨＦ中で臭化マグネシウムメチルの２等価物と反応させて、第３級アルコール（ＶＩＩＩＥ）ｄを生成する。
【化８０】
2007513945.tif 000083
【０３５３】
当然のことながら、上記のスキーム８Ｅは、−ＣＨ２−より長いアルキレン鎖に適用する。
【０３５４】
Ｒ１が−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＯＣＦ３、または−（Ｃ１−Ｃ  ５アルキレン）−ＣＮである化学式（ＩＥ）の化合物は、それぞれ化学式Ｌ２−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｌ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｌ２−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｌ２−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、Ｌ２−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｌ２−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＯＣＦ３、またはＬ２−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＣＮの化合物（ここでＬ２は塩化物、臭化物、ヨウ化物、またはメシル酸などの適切な離脱基）を用いて、炭酸カリウムなどの適切な塩基の存在下、アセトニトリルなどの適切な溶媒中で、中間体（ＶＥ）をアルキル化することによって合成でき、対応する化学式（ＶＩＩＩＥ）ｅの中間体が得られる。
【化８１】
2007513945.tif 000084
【０３５５】
Ｒ１が化学式（ｉ）の基である化学式（ＩＥ）の化合物は、スキーム１０Ｅに示すＲ１が４−テトラヒドロピラニルである化合物の合成を使用して合成できる。化学式（ＩＶＥ）の化合物は、Ａｒ１−ＣＯ−Ｒ３のケトンを用いる上述の方法のように、標準的な方法を使用し、還元アルキル化を介してアルキル化できる。例えば、化学式（ＩＶＥ）の化合物は、水素化ホウ素ナトリウムまたはＮａＢＨ（ＯＡｃ）３などの適切なボランの存在下、任意で酢酸などの酸の存在下、ジクロロエタン（ＤＣＥ）などの適切な溶媒の存在下、４−テトラヒドロピラノを用いてアルキル化できる。次に、炭酸カリウムなどの適切な塩基およびアセトニトリルなどの適切な溶媒の存在下、Ｌ１が塩化物、臭化物、ヨウ化物、またはメシル酸などの適切な離脱基である化学式Ａｒ１ＣＨ２Ｌ１の化合物を用いて、第２級アミンをアルキル化すると、対応する化学式（ＶＩＩＩＥ）ｆの中間体が得られる。当然のことながら、上述のような反応は、Ｒ３およびＲ４がＣ１−Ｃ２アルキルであるＡｒ１−ＣＲ３Ｒ４−Ｌ１を用いて行うことができる。
【化８２】
2007513945.tif 000085
【０３５６】
当然のことながら、Ｒ１が化学式（ｉ）の基であり、ｒが１である化学式（ＩＥ）の化合物の場合、還元アミノ化は同様の反応条件を用いるが、対応する４−テトラヒドロピラノの代わりに、化学式
【化８３】
2007513945.tif 000086
の対応する相同アルデヒドを使用して行うことができる。代わりに、Ｒ１が化学式（ｉ）の基であり、ｒが１である化学式（ＩＥ）の化合物は、以下のスキーム１１Ｅに示すように、アミドを形成した後、このアミドの対応するアミンとの結合を還元することによって合成することができる。
【化８４】
2007513945.tif 000087
【０３５７】
結合反応は、当該技術分野において知られる標準的な方法を用いて行うことができる。またアミド結合の還元は、一般的な方法によって、例えば、スキーム６で使用されるような同様な還元条件、例えば、ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ（ボランジメチルスルフィド複合体）の存在下、ＴＨＦなどの適切な溶媒中で行うことができる。
【０３５８】
代わりに、Ｒ１が化学式（ｉ）の基であり、ｒが０である化学式（ＩＥ）の化合物は、−Ｚが水素、ｓが１、ｔが２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がそれぞれ水素、および−Ｘ−が−Ｏ−（例えば、Ｒ１が２−テトラヒドロフラニル）である化合物に対するスキーム１２Ｅに示すプロセスによって合成できる。化学式（ＩＶＥ）の化合物を、化学式
【化８５】
2007513945.tif 000088
（式中、Ｌ４は塩化物、臭化物、ヨウ化物、メシル酸、またはトシル酸などの適切な離脱基）の化合物を用いて、炭酸カリウムなどの適切な塩基の存在下、アセトニトリルなどの適切な溶媒中でアルキル化すると、対応する第２級アミンが得られ、次にこれを化学式Ａｒ１ＣＨ２Ｌ１（ここで、Ｌ１は塩化物、臭化物、ヨウ化物、またはメシル酸などの適切な離脱基）の化合物を用いて、炭酸カリウムなどの適切な塩基の存在下、アセトニトリルなどの適切な溶媒中でアルキル化すると、化学式（ＶＩＩＩＥ）ｆの対応する中間体が得られる。当然のことながら、上述のような同様の反応は、Ｒ３およびＲ４がＣ１−Ｃ２アルキルであるＡｒ１−ＣＲ３Ｒ４−Ｌ１を用いて行うことができる。
【化８６】
2007513945.tif 000089
【０３５９】
テトラヒドロフラニル中間体は、対応する３−ヒドロキシテトラヒドロフランから合成できる。ここで、ヒドロキシ基は標準的な方法を用いて離脱基に変換される。
【０３６０】
Ｒ１が化学式（ｉ）の基であり、−Ｘ−が−ＳＯ２−である化学式（ＩＥ）の化合物は、対応する中間体（ＶＩＩＩＥ）ｆから合成できる。ここで、チオエーテルは以下のスキーム１３Ｅに示すように、対応するスルホキシドに酸化される。
【化８７】
2007513945.tif 000090
【０３６１】
Ｒ１が化学式（ｉｉ）の基である化学式（ＩＥ）の化合物は、スキーム１４に示すＲ１がオキサビシクロ［３，２，１］オクタン−３−イルである化合物の合成を使用して合成できる。化学式（ＩＶＥ）の化合物は、還元アルキル化を介して、ケトンＡｒ１−ＣＯ−Ｒ３を用いる上述の方法のような標準的な方法を用いてアルキル化できる。例えば、化学式（ＩＶＥ）の化合物は、オキサビシクロ［３，２，１］オクタン−３−１を用いて、ホウ化水素またはＮａＢＨ（ＯＡｃ）３などの適切なボランの存在下、任意で酢酸などの酸の存在下、ジクロロエタン（ＤＣＥ）などの適切な溶媒中でアルキル化できる。次に、第２級アミンを、化学式Ａｒ１ＣＨ２Ｌ１（ここで、Ｌ１は塩化物、臭化物、ヨウ化物、またはメシル酸などの適切な離脱基）の化合物を用いて、炭酸カリウムなどの適切な塩基の存在下、アセトニトリルなどの適切な溶媒中でアルキル化すると、対応する化学式（ＶＩＩＩＥ）ｌの中間体が得られる。当然のことながら、上述のような同様の反応は、Ｒ３およびＲ４がＣ１−Ｃ２アルキルであるＡｒ１−ＣＲ３Ｒ４−Ｌ１を用いて行うことができる。
【化８８】
2007513945.tif 000091
【０３６２】
オキサビシクロ［３，２，１］オクタン−３−１中間体は、エー・イー・ヒル（Ａ  Ｅ  Ｈｉｌｌ）、ジー・グリーンウッド（Ｇ  Ｇｒｅｅｎｗｏｏｄ）、およびエイチ・エム・アール・ホフマン（Ｈ  Ｍ  Ｒ  Ｈｏｆｆｍａｎｎ）ＪＡＣＳ  １９７３，９５，１３３８に記載の方法に従って合成する。当然のことながら、Ｒ１  が化学式（ｉ）の基であり、ｒが１である化学式（ＩＥ）の化合物の場合、還元アミノ化は、同様の反応条件を用いるが、対応するオキサビシクロ［３，２，１］オクタン−３−１の代わりに、化学式
【化８９】
2007513945.tif 000092
の対応する相同アルデヒドを用いて行うことができる。
【０３６３】
Ａｒ１が置換または非置換ピリジル基である化学式（ＩＥ）の化合物は、スキーム１５Ｅに示すＲ３およびＲ４が水素、およびＡｒ１が３−フェニルピリド−２−イルである化合物に対するプロセスによって合成できる。
【化９０】
2007513945.tif 000093
【０３６４】
化学式（ＩＶＥ）の化合物は、ケトンＡｒ１−ＣＯ−Ｒ３を用いる上述の方法のような標準的な方法を使用し、還元アルキル化を介してアルキル化できる。例えば、化学式（ＩＶＥ）の化合物は、化学式
【化９１】
2007513945.tif 000094
のアルデヒドを用いて、水素化ホウ素ナトリウムまたはＮａＢＨ（ＯＡｃ）３などの適切なボランの存在下、任意で酢酸などの酸の存在下、ジクロロエタン（ＤＣＥ）などの適切な溶媒中でアルキル化できる。次に、第２級アミンを、Ｒ１を取り込む上述の一般的方法を使用してアルキル化する。中間アルデヒドは、以下のスキーム１６Ｅに示すように、容易に使用できる３−フェニルピコリネートを対応するアルコールに還元した後、アルデヒドに酸化することによって合成できる。
【化９２】
2007513945.tif 000095
【０３６５】
前記還元ステップは、水素化ホウ素リチウムなどの適切な還元剤の存在下、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で行うことができる。アルデヒドの酸化は、塩化オキサリルおよびＤＣＭ中のＤＭＳＯなどのスワーン（Ｓｗｅｒｎ）条件下で行うことができる。
【０３６６】
Ａｒ１が置換または非置換フェニル基である化学式（ＩＥ）の化合物は、スキーム１７Ｅに示すＲ３およびＲ４が水素、Ａｒ１が２−（３−ピリジル）フェニルである化合物に対するプロセスによって合成できる。
【化９３】
2007513945.tif 000096
【０３６７】
化学式（ＩＶＥ）の化合物は、ケトンＡｒ１−ＣＯ−Ｒ３を用いる上述の方法のような標準的な方法を使用し、還元アルキル化を介してアルキル化できる。例えば、化学式（ＩＶＥ）の化合物は、化学式
【化９４】
2007513945.tif 000097
のアルデヒドを用いて、水素化ホウ素ナトリウムまたはＮａＢＨ（ＯＡｃ）３などの適切なボランの存在下、任意で酢酸などの酸の存在下、ジクロロエタン（ＤＣＥ）などの適切な溶媒中でアルキル化できる。次に、第２級アミンを、Ｒ１を取り込む上述の一般的な方法を用いてアルキル化できる。中間体アルデヒドは、以下のスキーム１８Ｅに示すように、３−ブロモピリジン、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４などの適切なパラジウム触媒、および炭酸カリウムなどの適切な塩基の存在下、アセトニトリルなどの適切な溶媒中で、パラジウム結合を介して市販の２−ホルミルフェニルボロン酸から合成できる。
【化９５】
2007513945.tif 000098
【０３６８】
Ａｒ１が１−ピラゾール基で置換されるフェニル基である化学式（ＩＥ）の化合物は、スキーム１９Ｅに示すプロセスによって合成できる。
【化９６】
2007513945.tif 000099
【０３６９】
ピラゾール基は、化学式（ＶＩＩＩＥ）ｍ’（ここで、Ｌ５は、臭化物、塩化物、またはヨウ化物などの適切な離脱基）の化合物を、炭酸カリウムなどの適切な塩基および触媒量のヨウ化銅の存在下、例えばＤＭＦなどの適切な溶媒中で反応させることによって取り込むことができる。（ＶＩＩＩＥ）ｍ’の化合物は、Ａｒ１が塩化物、臭化物、またはヨウ化物などのハロゲン原子で置換されるフェニル基である化合物に対する上述の方法のいずれかによって合成できる。
【０３７０】
当然のことながら、次に任意の中間体（ＶＩＩＩＥ）、（ＶＩＩＩＥ）ａ−ｍをグリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）において記述されているような適切な脱保護条件を用いて脱保護すると、対応する化学式（ＩＥ）の化合物が得られる。例えば、保護基がｂｏｃ基である場合、脱保護反応は、トリフルオロ酢酸の存在下、ＤＣＭなどの適切な溶媒中で行うことができる。代わりに、当該反応を塩酸エタノール中で行うことができる。
【化９７】
2007513945.tif 000100
【０３７１】
また、以下のスキーム２１Ｅに示すルートに従う固相合成によってＲ３およびＲ４がともに水素である化学式（ＩＥ）の化合物を合成してもよい。
【化９８】
2007513945.tif 000101
【０３７２】
この手順は、ポリスチレン樹脂上で行うことが好ましい。当該プロセスは、すべての考えられる化合物が、一連の前駆体Ａｒ１ＣＨＯおよびＲ９ＣＨＯから合成されるように、組み合わせた様式で実行してよい。ここで、Ｒ９はＲ９−ＣＨ２＝Ｒ１、Ｒ１およびＡｒ１が化学式（ＩＥ）に対する上述の値を有するように選択される。このシーケンスは、樹脂結合中間体の特徴付けを行うことなく実行される。ステップ（ｉ）において、３−トリフルオロアセトアミド−ピロリジンは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルレチルアミンなどの塩基の存在下、ＤＭＦなどの溶媒中で、４−ニトロフェニルカルボン酸活性のポリスチレン樹脂を用いた反応によって、固定サポートに結合する。ステップ（ｉｉ）において、トリフルオロアセトアミド保護基は、水溶性の水酸化リチウムなどの塩基を用いて水素化することによって切断する。次にステップ（ｉｉｉ）において、第１級アミンを、トリメチルオルトホルム酸などの脱水剤の存在下、置換ベンズアルデヒドを用いて縮合して、中間体イミンを形成する。ステップ（ｉｖ）において、イミンをシアノボロヒドリドナトリウムなどのボラン還元剤を用いて、酢酸を含むＤＭＦなどの溶媒中で還元する。次にステップ（ｖ）において、結果として生じる第２級アミンをトリアセトキシボロヒドリドナトリウムなどの還元剤の存在下、ＤＭＦなどの溶媒中でアルデヒドを用いて還元アルキル化する。ステップ（ｖｉ）において、最後に望ましい生成物を、水溶性トリフルオロ酢酸などの酸を用いて樹脂から切断する。
【０３７３】
＜化学式（ＩＦ）の化合物の合成＞
化学式（ＩＦ）の化合物は、従来の有機化学技術および固相合成によって合成できる。
【０３７４】
化学式（ＩＦ’）の化合物は、以下に示す一般的な方法によって合成できる。当然のことながら、以下のスキーム１Ｆを参照して詳細に説明されるように、キヌクリジンの窒素原子は既に第３級アミンであるため保護する必要がないことを除いて、同様の方法を化学式（ＩＦ’’）の化合物に使用することができる。
【０３７５】
化学式（ＩＦ’）の化合物は、以下のスキーム１Ｆに示すように、化学式（ＩＶＦ）の３−アミノピペリジン中間体を介して合成できる。
【化９９】
2007513945.tif 000102
【０３７６】
市販されているＲ２が水素である化学式（ＩＩＩＦ）の３−ヒドロキシピペリドンは、ティー・ダブリュー・グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）の「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」，ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ），ニューヨーク州，ニューヨーク，１９９１（以下、「グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）」と称する）に記載されているような適切な窒素保護基で保護される。例えば、３−Ｒ−ヒドロキシピペリジン（ＩＩＩＦ）は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（ｂｏｃ）で保護できる。この保護反応は、例えば、トリエチルアミン（ＴＥＡ）または４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）などの塩基の存在下で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジクロロメタン（ＤＣＭ）のような適切な溶媒中のＢｏｃ無水物を使用して行うことができる。当然のことながら、Ｒ２がＣ１−Ｃ２アルキルである化学式（ＩＦ）の化合物の場合、化学式（ＩＩＩＦ）の３−ヒドロキシピペリジンは、適切なＣ１−Ｃ２アルキル有機金属の添加を介して、容易に使用できる３−ピロリジノンから合成される。窒素保護−３−ヒドロキシピペリジンのヒドロキシ基は、例えば、クロロ、ブロモ、ヨードまたはメシル酸などの適切な離脱基（Ｌ）に変換される。例えば、窒素保護ヒドロキシピペリジンを、ＤＣＭなどの溶媒中、塩化メシルおよびトリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で、メシル酸に変換することができる。次に、前記メシル酸を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの適切な溶媒中で対応するアジドと置き換える。このアジド中間体は、活性炭上のパラジウムなどの適切な触媒の存在下、メタノールまたはエタノールなどの適切な溶媒中で、水素化を介して対応する化学式（ＩＶ）の窒素保護アミノピペリジンに変換できる。
【０３７７】
Ｒ４が水素である化学式（ＩＦ）の化合物の場合、中間体（ＩＶＦ）を化学式Ｒ３−ＣＯ−Ａｒ１のケトンを使用し、還元アルキル化を介してアルキル化することができる。ここで、Ｒ３およびＡｒ１は、上記の化学式（ＩＦ）の値を有する。当該還元アルキル化は、例えば、活性炭上のパラジウムなどの適切な触媒の存在下、エタノールなどの適切な溶媒中で、水素化反応として行うことができる。代わりに、前記還元アルキル化は、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３などの適切なボラン酸の存在下、および任意で酢酸などの適切な酸の存在下、例えばジクロロメタン（ＤＣＥ）などの適切な溶媒中で行うことができる。
【０３７８】
代替として、Ｒ４が水素である化学式（ＶＦ）の中間体を、以下のスキーム２Ｆに示すように、Ｒ２が上記の化学式（ＩＦ）に対して定義された値を有する化学式（ＶＩＦ）の容易に使用できる３−アミノピペリジンを還元アルキル化した後、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）において定義されるような適切な保護基を使用してピペリジン環中の窒素の保護により合成する。
【化１００】
2007513945.tif 000103
【０３７９】
例えば、当該還元アルキル化は、化学式Ａｒ１−ＣＯ−Ｒ３のケトンの存在下で実行できる。ここで、Ａｒ１およびＲ３は上記の化学式（ＩＦ）で定義された値を有する。ケトンを使用したアミノピペリジンの初期縮合は、ｐ−トルエンスルホン酸などの適切な酸の存在下、トルエンなどの適切な溶媒中で行う。次に、得られたイミノピペリジン中間体は、例えばｂｏｃ基などで保護できる。当該反応は、ｂｏｃ無水物およびＤＭＡＰなどの適切な塩基の存在下、ＤＣＭなどの適切な溶媒中で行うことができる。前記イミンは、活性炭上のパラジウムなどの適切な触媒の存在下、エタノールなどの適切な溶媒中で水素化を介して還元され、対応する化学式（ＶＦ）のアミンを生成する。
【０３８０】
化学式（ＶＦ）の中間体は、化学式Ｒ９−ＣＨＯのアルデヒドを使用し、還元アルキル化を介して化学式（ＶＩＩＩＦ）の化合物に変換できる。ここで、Ｒ９をＲ９−ＣＨ２＝Ｒ１となるよう選択され、またＲ１は上記の化学式（ＩＦ）に対して定義される値を有する。当該還元アルキル化は、標準的な方法、例えば、上述のようにＡｒ１−ＣＯ−Ｒ３のケトンを使用して行うことができる。
【化１０１】
2007513945.tif 000104
【０３８１】
例えば，化学式（ＶＦ）の化合物は、ＮａＢＨ（Ｏａｃ）３などの適切なボラン酸の存在下、および任意で酢酸などの適切な酸の存在下、ジクロロエタン（ＤＣＥ）などの適切な溶媒中でＲ９−ＣＨＯを用いてアルキル化することができる。
【０３８２】
Ｒ３およびＲ４が水素である化学式（ＩＦ）の化合物の場合、化学式Ａｒ１ＣＨ２Ｌ１（ここで、Ｌ１はクロロ、ブロモ、ヨードまたはメシル酸などの適切な離脱基である）の化合物を用いて、炭酸カリウムなどの適切な塩基、およびアセトニトリルなどの適切な溶媒の存在下で、中間体（ＶＦ）のアルキル化を行って、対応する化学式（ＶＩＩＩＦ）ａの中間体を得る。当然のことながら、Ｒ３およびＲ４がＣ１−Ｃ２アルキルであるＡｒ１−ＣＲ３Ｒ４−Ｌ１を用いて、同様の反応を行うことができる。
【化１０２】
2007513945.tif 000105
【０３８３】
Ｒ１がＣＨ２−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）である化学式（ＩＦ）の化合物は、中間体（ＶＦ）を、化学式ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）（ここで、Ｌ２は、例えばブロモ、クロロ，またはヨードなどの適切な離脱基である）の化合物と反応させて合成する。前記の反応は、水素化ナトリウムなどの適切な塩基の存在下、ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で行うことができる。
【化１０３】
2007513945.tif 000106
【０３８４】
Ｒ１が（ＣＨ２）ｍ−ＣＦ３である化学式（ＩＦ）の化合物は、中間体（ＶＦ）を化学式ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）（ｍ−１）−ＣＦ３の化合物と反応させて合成する。酸は、その無水物または塩化アシルとして活性化され、トリエチルアミンおよび触媒に十分な量のＤＭＡＰなどの適切な塩基の存在下、ＤＣＭなどの適切な溶媒中で反応する。得られたアミドは、適切なボラン酸の存在下、化学式（ＶＩＩＩＦ）ｃのアミンに還元される。例えば、ｍが１である化合物の場合、還元は、ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓボラン−ジメチルスルフィド複合体の存在下、ＴＨＦなどの適切な溶媒中で実行される。
【化１０４】
2007513945.tif 000107
【０３８５】
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＯＨである化学式（ＩＦ）の化合物は、中間体（ＶＦ）をエポキシドと反応させて合成する。例えば、Ｒ１が−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）  ２−ＯＨである化合物の場合、化学式（ＶＦ）の中間体は、水溶性エタノールなどの適切な溶媒中で、２，２−ジメチルオキシレンと反応させる。
【化１０５】
2007513945.tif 000108
【０３８６】
代替として、Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＯＨである化学式（ＩＦ）の化合物は、中間体（ＶＦ）をアセトニトリルなどの溶媒中、炭酸水素ナトリウムなどの塩基の存在下、ブロモ酢酸メチルなどのω−ハロアルカン酸と反応させて合成する。次に、中間体エステルを、ＴＨＦ中で２当量の臭化メチルマグネシウムと反応させ、第３級アルコール（ＶＩＩＩＦ）ｄを得る。
【化１０６】
2007513945.tif 000109
【０３８７】
当然のことながら、上記スキーム８Ｆは、−ＣＨ２−より長いアルキレン鎖に適用される。
【０３８８】
Ｒ１が−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＯＣＦ３または−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＣＮである化学式（ＩＦ）の化合物は、それぞれ化学式Ｌ２−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｌ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｌ２−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｌ２−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、Ｌ２−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｌ２−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＯＣＦ３またはＬ２−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＣＮの化合物（ここで、Ｌ２はクロロ、ブロモ、ヨード、メシル酸などの適切な離脱基である）を使用して、炭酸カリウムなどの適切な塩基、およびアセトニトリルなどの適切な溶媒の存在下で、中間体（ＶＦ）をアルキル化して合成し、対応する化学式（ＶＩＩＩＦ）ｅの中間体を得る。
【化１０７】
2007513945.tif 000110
【０３８９】
Ｒ１が化学式（ｉ）の基である化学式（ＩＦ）の化合物は、Ｒ１が４−テトラヒドロピラニルである化合物の場合、スキーム１０Ｆに示す合成を使用して生成される。化学式（ＩＶＦ）の化合物は、Ａｒ１−ＣＯ−Ｒ３のケトンを用いた上述のように、標準的な方法を使用して還元アルキル化を介してアルキル化する。例えば、化学式（ＩＶＦ）の化合物は、水素化ホウ素ナトリウムまたはＮａＢＨ（ＯＡｃ）３などの適切なボランの存在下、および任意で酢酸などの酸の存在下、ジクロロエタン（ＤＣＥ）などの適切な溶媒中で４−テトラヒドロピラノンを用いてアルキル化する。そして、第２級アミンを、炭酸カリウムなどの適切な塩基およびアセトニトリルなどの適切な溶媒の存在下、化学式Ａｒ１ＣＨ２Ｌ１の化合物（ここでＬ１はクロロ、ブロモ、ヨードまたはメチル酸）を用いてアルキル化し、対応する化学式（ＶＩＩＩＦ）ｆの中間体を得る。当然のことながら、上述のように、同様の反応がＡｒ１−ＣＲ３Ｒ４−Ｌ１（ここで、Ｒ３およびＲ４はＣ１−Ｃ２アルキル）を使用して実行できる。
【化１０８】
2007513945.tif 000111
【０３９０】
当然のことながら、Ｒ１が化学式（ｉ）の基で、ｒが１である化学式（ＩＦ）の化合物の場合、還元アミノ化は、対応する４−テトラヒドロヒドロピラノンの代わりに、化学式の対応する相同アルデヒドを用いて、同様の反応条件を使用して実行する。
【化１０９】
2007513945.tif 000112
代替として、Ｒ１が化学式（ｉ）の基で、ｒが１である化学式（ＩＦ）の化合物は、アミドの形成後、以下のスキーム１１Ｆで示すように、このアミド結合を対応するアミンに還元して合成する。
【化１１０】
2007513945.tif 000113
スキーム１１Ｆ
【０３９１】
結合反応は、当該技術分野で知られる標準的な方法を使用して実行される。アミノ結合の還元も、当該技術分野で知られる一般的な方法、例えば、スキーム６Ｆで使用したような同様の還元条件であるＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ（ボラン−ジメチル−ススフィド複合体）の存在下、ＴＨＦのような適切な溶媒中で実行される。
【０３９２】
代替として、Ｒ１が化学式（ｉ）の基で、ｒが０である化学式（ＩＦ）の化合物は、Ｚが水素、ｓが１、ｔが２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８がそれぞれ水素、およびＸ−がＯ−（すなわち、Ｒ１がテトラヒドロフラン−３−イル）である化合物の場合、スキーム１２Ｆで示すプロセスで合成される。化学式（ＩＶＦ）の化合物を、炭酸カリウムなどの適切な塩基の存在下、およびアセトニトリルなどの適切な溶媒中で、Ｌ４がクロロ、ブロモ、ヨード，メシル酸またはトシル酸のような適切な離脱基である化学式
【化１１１】
2007513945.tif 000114
の化合物とアルキル化すると、対応する第２級アミンを生成できる。この第２級アミンは、続いて、炭酸カリウムなどの適切な塩基およびアセトニトリルなどの適切な溶媒の存在下で、化学式Ａｒ１ＣＨ２Ｌ１（ここで、Ｌ１がクロロ、ブロモ、ヨードまたはメシル酸などの適切な離脱基である）の化合物とアルキル化すると、化学式（ＶＩＩＩＦ）ｆの対応する中間体が得られる。
当然のことながら、上述のように、同様の反応がＡｒ１−ＣＲ３Ｒ４−Ｌ１（ここで、Ｒ３およびＲ４はＣ１−Ｃ２アルキル）を使用して実行できる。
【化１１２】
2007513945.tif 000115
【０３９３】
テトラヒドロフラニル中間体は、一般的な方法を使用して、対応する３−ヒドロキシテトラヒドロフランから生成される。ここで、ヒドロキシ基は、標準的な方法を使用して離脱基に変換される。
【０３９４】
Ｒ１が化学式（ｉ）の基で、Ｘ−がＳＯ２−である化学式（ＩＦ）の化合物は、対応する中間体（ＶＩＩＩＦ）ｆから生成される。ここで、チオエーテルは、以下のスキーム１３Ｆで示すように対応するスルホキシドに酸化される。
【化１１３】
2007513945.tif 000116
【０３９５】
Ｒ１が化学式（ｉｉ）の基である化学式（ＩＦ）の化合物は、Ｒ１がオキサビシクロ［３、２、１］オクタン−３−イルである化合物の場合、スキーム１４Ｆで示す合成により生成される。化学式（ＩＶＦ）の化合物は、Ａｒ１−ＣＯ−Ｒ３のケトンを用いた上述のような一般的な方法を使用して還元アルキル化を介してアルキル化される。例えば、化学式（ＩＶＦ）の化合物は、水素化ホウ素ナトリウムまたはＮａＢＨ（Ｏａｃ）３などの適切なボラン酸の存在下、また任意で酢酸などの酸の存在下、ジクロロエタン（ＤＣＥ）などの適切な溶媒中で、オキサビシクロ［３、２、１］オクタン−３−オンを用いてアルキル化される。そして、第２級アミンを、炭酸カリウムなどの適切な塩基およびアセトニトリルなどの適切な溶媒の存在下で、化学式Ａｒ１ＣＨ２Ｌ１の化合物を用いてアルキル化し、化学式（ＶＩＩＩＦ）ｊの対応する中間体を生成する。ここで、Ｌ１は、クロロ、ブロモ、ヨードまたはメシル酸などの適切な離脱基である。当然のことながら、上述のように、同様の反応が、Ａｒ１−ＣＲ３Ｒ４−Ｌ１を使用して実行できる。ここで、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ２アルキルである。
【化１１４】
2007513945.tif 000117
【０３９６】
オキサビシクロ［３、２、１］オクタン−３−オン中間体は、エー・イー・ヒル（Ａ  Ｅ  Ｈｉｌｌ）、ジー・グリーンウッド（Ｇ  Ｇｒｅｅｎｗｏｏｄ）、およびエイチ・エム・アール・ホフマン（Ｈ  Ｍ  Ｒ  Ｈｏｆｆｍａｎｎ）ＪＡＣＳ  １９７３，９５，１３３８に記載の方法に従い生成された。当然のことながら、Ｒ１が化学式（ｉ）の基で、ｒが１の化学式（ＩＦ）の化合物の場合、還元アミノ化は、対応するオキサビシクロ［３、２、１］オクタン−３−オンの代わりに化学式
【化１１５】
2007513945.tif 000118
の対応する相同アルデヒドを使用し、同様の反応条件で実行される。
【０３９７】
Ａｒ１が置換または非置換ピリジル基である化学式（ＩＦ）の化合物は、Ｒ３およびＲ４が水素で、Ａｒ１が３−フェニルピリド−２−イルである化合物の場合、スキーム１５Ｆに示すプロセスにより生成される。
【化１１６】
2007513945.tif 000119
【０３９８】
化学式（ＩＶＦ）の化合物は、Ａｒ１−ＣＯ−Ｒ３のケトンを使用する上述のように、標準的な方法により、還元アルキル化を介してアルキル化される。例えば、化学式（ＩＶＦ）の化合物は、化学式
【化１１７】
2007513945.tif 000120
のアルデヒドを用いて、水素化ホウ素ナトリウムまたはＮａＢＨ（Ｏａｃ）３のような適切なボラン酸の存在下、また任意で酢酸のような酸の存在下、ジクロロエタン（ＤＣＥ）のような適切な溶媒中でアルキル化される。そして、第２級アミンは、Ｒ１を取り込むために、上述の一般的な方法を用いてアルキル化できる。中間アルデヒドは、容易に使用できる３−フェニルピコリン酸を対応するアルコールに還元した後、以下のスキーム１６Ｆに示すようにアルデヒドに酸化して生成される。
【化１１８】
2007513945.tif 000121
【０３９９】
還元工程は、水素化ホウ素リチウムなどの適切な還元剤の存在下、テトラヒドロフランのような適切な溶媒の存在下で行われる。アルデヒドへの酸化は、ＤＣＭ中の塩化オキザリルおよびＤＭＳＯなどのスワーン（Ｓｗｅｒｎ）条件下で実行される。
【０４００】
Ａｒ１が置換または非置換フェニル基である化学式（ＩＦ）の化合物は、Ｒ３およびＲ４が水素で、Ａｒ１が２−（３−ピリジル）フェニルである化合物の場合、スキーム１７Ｆで示すプロセスにより生成される。
【化１１９】
2007513945.tif 000122
【０４０１】
化学式（ＩＶＦ）の化合物は、Ａｒ１−ＣＯ−Ｒ３のケトンを用いる上述のように標準的な方法を使用して還元アルキル化を介してアルキル化される。例えば、化学式（ＩＶＦ）の化合物は、化学式
【化１２０】
2007513945.tif 000123
のアルデヒドを用いて、水素化ホウ素ナトリウムまたはＮａＢＨ（Ｏａｃ）３などの適切なボラン酸の存在下、また任意で酢酸などの酸の存在下、ジクロロエタン（ＤＣＥ）などの適切な溶媒中でアルキル化される。次に、第２級アミンは、Ｒ１を取り込むために、上述の一般的な方法を用いてアルキル化される。中間アルデヒドは、以下のスキーム１８Ｆで示すように、３−ブロモピリジン、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４などの適切なパラジウム触媒、炭酸カリウムなどの適切な塩基の存在下、アセトニトリルなどの適切な溶媒中で、パラジウムの結合を介して市販の２−ホルミルフェニルボロン酸から生成される。
【化１２１】
2007513945.tif 000124
【０４０２】
Ａｒ１が１−ピラゾールで置換されたフェニル基である化学式（ＩＦ）の化合物は、スキーム１９Ｆで示すプロセスにより生成される。
【化１２２】
2007513945.tif 000125
【０４０３】
ピラゾール基は、炭酸カリウムなどの適切な塩基、および触媒量のヨウ化銅の存在下、例えばＤＭＦなどの適切な溶媒中で、化学式（ＶＩＩＩＦ）ｍの化合物をピラゾールと反応させて取り込む。ここで、Ｌ５は、ブロモ、クロロまたはヨードなどの適切な離脱基である。化学式（ＶＩＩＩＦ）ｍの化合物は、Ａｒ１が、クロロ、ボロモまたはヨードのようなハロゲン原子で置換される、上述のいずれかの方法により生成される。
【０４０４】
当然のことながら、いずれの中間体（ＶＩＩＩＦ）、（ＶＩＩＩＦ）ａ−ｍも、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）に記述のような適切な脱保護条件を使用して脱保護し、化学式（ＩＦ）の対応する化合物を得る。例えば、保護基がｂｏｃ基であれば、脱保護反応は、ＤＣＭなどの適切な溶媒中のトリフルオロ酢酸を用いて実行できる。代替として、この反応は、塩酸エタノール中で行うことができる。
【化１２３】
2007513945.tif 000126
【０４０５】
Ｒ３およびＲ４が共に水素である化学式（ＩＦ）の化合物は、以下のスキーム２１Ｆで示すルートによる固相合成により生成される。
【化１２４】
2007513945.tif 000127
【０４０６】
この手順は、ポリスチレン樹脂上で行うことが望ましい。一連の前駆体Ａｒ１ＣＨＯおよびＲ９ＣＨＯからすべての考えられる化合物が生成されるように組み合わせの様式で行う。ここで、Ｒ９は、Ｒ９−ＣＨ２＝Ｒ１およびＡｒ１が、化学式（ＩＦ）に対する上述の値を有するように選択される。この手順は、樹脂結合中間体の特徴付けを行わずに実行される。ステップ（ｉ）において、３−トリフルオロアセトアミド−ピペリジンは、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、ＤＭＦのような溶媒中で、４−ニトロフェニルカルボン酸活性のポリスチレン樹脂を用いた反応により固体支持体に結合する。ステップ（ｉｉ）において、トリフルオロアセトアミド保護基は、水溶性水酸化リチウムなどの塩基を用いて水素化して切断する。ステップ（ｉｉｉ）において、第１級アミンを、トリメチルオルトホルム酸などの脱水剤の存在下、置換ベンズアルデヒドを用いて縮合し、中間体イミンを形成する。ステップ（ｉｖ）において、イミンを、シアノボロヒドリドナトリウムなどのボラン還元剤を用いて、酢酸を含むＤＭＦなどの溶媒中で還元する。ステップ（ｖ）において、得られた第２級アミンをトリアセトキシボロヒドリドナトリウムなどの還元剤の存在下、ＤＭＦなどの溶媒中でアルデヒドを用いて還元アルキル化する。ステップ（ｖｉ）において、所要の生成物を、最後に、水溶性トリフルオロ酢酸などの酸を用いて樹脂から切断する。
【０４０７】
＜化学式（ＩＧ）の化合物の合成＞
化学式（ＩＧ）の化合物は、以下のスキームＩＧに概説されるように窒素保護−２−シアノモルホリンから、従来の有機化学技術により生成される。ＲおよびＲ２は、上記の化学式（ＩＧ）に対して定義された値を有し、Ｐは、ティー・ダブリュー・グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）の「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」，ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ），ニューヨーク州，ニューヨーク，１９９１（以下、「グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）」と称する）に記載されているような適切な窒素保護基である。例えば、適切な窒素保護基はベンジル基である。
【化１２５】
2007513945.tif 000128
【０４０８】
フェニルケトン（ＩＩＩＧ）は、窒素保護−２−シアノモルホリンをＧｒｉｇｎａｒｄ試薬、次に酸加水分解と反応させてラセミフェニルケトンを得る。このラセミフェニルケトンをキラルＨＰＬＣ上で分離してもよい。
【０４０９】
化学式（ＩＧ）の化合物は、以下のスキーム２Ｇに示すように、化学式（ＩＩＩＧ）の窒素保護モルホリンケトン中間体から生成できる。
【化１２６】
2007513945.tif 000129
【０４１０】
ケトンは、当該技術分野で知られる標準的な方法を使用して、化学式（ＩＶＧ）または（ＩＶＧ）ａの対応する（２Ｓ）または（２Ｒ）アルコールに還元される。例えば、ケトンは、［（−）−Ｂ−クロロジイソピノカムフェニルボラン］の存在下、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの適切な溶媒中で還元され、（２Ｓ）アルコールを生成する。
【０４１１】
得られたアルコールを適切な離脱基に変換する。適切な離脱基にはブロモ、クロロ、ヨードのようなハロ基およびメシル酸などのスルホン酸基を含む。Ｌがハロ基の時、使用されるアルコールは（２５）エナンチオマー（ＩＶＧ）で、逆立体化学を用いて反応させる。例えば、Ｌがブロモの時、臭素化反応は、臭化トリフェニルホスフィンなどの臭素化剤の存在下、クロロホルムなどの適切な溶媒中で実行できる。Ｌがメシル酸基の時、使用されるアルコールは（２Ｒ）エナンチオマー（ＩＶＧ）ａで、塩化メチル酸および適切な塩基の存在下で保持立体化学を用いて反応させる。
【０４１２】
化学式（ＶＧ）の得られた中間体は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の混合物のような適切な溶媒中で、離脱基をカリウムチオールアセテートなどのチオール酢酸塩と置き換えて、化学式（ＶＩＧ）の対応するメチルエタンチオエートに変換できる。
【０４１３】
化学式（ＶＩＩＧ）メタンチオール中間体は、メタノール（多様な塩基に使用できるもの。しかし、還元剤としても作用し、チオールの酸化を防ぎ、よって二量化を阻止するため、チオメトキシドが好まれる。参考：オー・ビー・ウォレスおよびディー・エム・スプリンガー（Ｏ．Ｂ．Ｗａｌｌａｃｅ  ＆  Ｄ．Ｍ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ）、「テトラヒドロンレター」（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）、１９９８、３９（１８）、ｐｐ２６９３〜２６９４）などの適切な溶媒の存在下で、メチルエタンチオエート（ＶＩＧ）をチオメトキシドナトリウムなどの適切なチオメトキシドと反応させて生成できる。
【０４１４】
本分子のピリジル部分は、当該技術分野で知られる一般的な方法により取り込まれる。特に、有効な方法は、メタンチオール（ＶＩＩＧ）を、水素化ナトリウム、フッ化セシウムまたはメトキシドなトリウムなどの適切な塩基の存在下、ＤＭＦのような適切な溶媒中で、Ｒ１が上述の値で、Ｌ１がフルオロ、ブロモ、ヨードまたはメシル酸のような離脱基である化学式
【化１２７】
2007513945.tif 000130
の化合物と反応させることである。
【０４１５】
−Ｘ−が−Ｏ−である化学式（ＩＧ）の化合物は、化学式（ＩＶＧ）の（２Ｓ）アルコールを上記の化学式（ＶＩＩＩＧ）の化合物と反応させることにより、類似した形態で生成できる。
【０４１６】
化学式（ＩＧ）の化合物合成の最終工程は、モルホリン環の脱保護からなる。脱保護の条件は、選択された保護基による。適切な脱保護の条件は、Ｇｒｅｅｎｅ（グリーン）に記述されている。例えば、窒素保護基がベンジル基の時、脱保護反応はポリマー支持されたジイイソプロピルアミン（ＰＳ−ＤＩＥＡ）および１−クロロエチルクロロホルメート（ＡＣＥ−Ｃｌ）の存在下、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中で実行し、次にメタノールと反応させて、化学式（ＩＧ）の化合物を得る。
【０４１７】
化学式（ＩＧ）の化合物は、代替的に、ピリジル環中の適切な置換基を派生することにより合成し、スキーム３Ｇで示すように所要の置換Ｒ１を得る。例えば、Ｒ１がＣＦ３である化学式（ＩＧ）の化合物は、上述のスキーム３Ｇに示すように、化学式（ＶＩＩＩＧ）中のＲ１の代わりにＬ２が分子に導入される中間体（ＩＸＧ）’の反応により生成できる。基Ｌ２は、ヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロなどの適切な離脱基である。離脱基は、ヨウ化銅、例えば、フッ化カリウムなどの適切な塩基、（トリフルオロメチル）トリメチルシランなどのトリフルオロメチル基の適切な供給源の存在下、ＤＭＦおよびＮ−メチル−ピロリジノン（ＮＭＰ）の混合物などの適切な溶媒中で反応させてトリフルオロメチル基に変換する。得られた化学式（ＸＧ）の化合物は、上述の技術方法を使用して脱保護される。
【化１２８】
2007513945.tif 000131
【０４１８】
−Ｘ−が−Ｓ−である化学式（ＩＧ）の化合物は、以下のスキーム４Ｇに示すように、化学式（ＶＩＧ）の中間体メチルエタンチオエートから代替的に直接生成される。
【化１２９】
2007513945.tif 000132
【０４１９】
反応は、当該技術分野で知られる一般的な方法により実行される。例えば中間体（ＶＩＧ）を、Ｒ１およびＬ１が上で定義された値である化学式（ＶＩＩＩＧ）の化合物と、メトキシドナトリウムなどの適切な塩基の存在下、例えば、ＤＭＦなどの適切な溶媒中で反応させる。
【０４２０】
次に、−Ｘ−が−Ｓ−である化学式（ＩＸＧ）の得られた化合物を、スキーム４Ｇにおいて、上述した方法を使用して脱保護し、−Ｘ−が−Ｓ−である化学式（ＩＧ）の化合物を得る。この方法は、Ｌ１およびＲ１が例えば、それぞれフルオロおよびブロモのようなハロゲン基の時、特に有効である。代替として、反応を、水酸化ナトリウムなどの適切な塩基の存在下、エタノールと水の混合物などの適切な溶媒中で行うことができる。この方法は、Ｌ１がハロゲン基で、Ｒ１がＣＮまたはＣＯＮＲ３Ｒ４（Ｒ３およびＲ４が上記の化学式（ＩＧ）に対して定義された値を有する）の時に、特に有効である。
【０４２１】
−Ｘ−が−Ｓ−である化学式（ＩＧ）の化合物においても、以下のスキーム５Ｇで示すように化学式（ＶＧ）の中間体を使用した代替方法で生成できる。
【化１３０】
2007513945.tif 000133
【０４２２】
中間体（ＶＧ）の離脱基は、炭酸カリウムなどの適切な塩基の存在下、ＤＭＦなどの適切な溶媒中、Ｒ１が上記の化学式（ＩＧ）に対して定義された値を有する化学式（ＸＩＧ）の適切なチオールで置換される。次に、−Ｘ−が−Ｓ−である化学式（ＩＸＧ）の得られた中間体は、上のスキーム５Ｇで述べたように脱保護される。
【０４２３】
上記の化学式（ＶＩＩＩＧ）（Ｌ２がＲ１の場所に導入される類似体を含む）の中間体は、市販されている。これは、Ｌ１がハロゲン基で、Ｒ１（またはＬ２）が、水素、メチル、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＮＣＯＣＣｌ３およびＮＳＯ２Ｐｈから選択された値を有する中間体の場合である。
【０４２４】
Ｒ１が化学式（ｉ）の基である化学式（ＶＩＩＩＧ）の中間体は、当該技術分野において知られる方法を使用して容易に合成できる。Ｒ１が化学式（ｉ）の基で、Ｚ−が結合（スキーム６Ｇ）、−ＣＨ２−（スキーム７Ｇ）、Ｏ−（スキーム８Ｇ）の値を有する化学式（ＶＩＩＩＧ）の化合物の合成方法を以下に３つ示す。当然のことながら、これらの方法は、単なる説明であり、当該技術分野で知られる数多くの代替方法が使用できる。
【０４２５】
上述のように、Ｒ１が化学式（ｉ）の基で、Ｚ−が結合である化学式（ＶＩＩＩＧ）の中間体は、以下のスキーム６Ｇに示すパラジウム結合により生成できる。
【化１３１】
2007513945.tif 000134
【０４２６】
反応は、例えば、パラジウムアセテートなどの適切なパラジウム触媒、トリフェニルホスフィンなどの適切なリガンドの存在下、アセトニトリルなどの適切な溶媒中で、Ｌ１が上述の値を有し、Ｌ３が、例えば、化学式（ＸＩＩＩＧ）の対応するフェニルボロン酸をもつブロモまたはクロロなどのハロゲン基のような適切な離脱基である化学式（ＸＩＩＧ）の容易に使用できるピリジンを反応させて実行できる。代替として、パラジウム触媒は、例えば、ビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）ジクロライドは、ビス（ジフェニルホスフィン）ブタンなどの適切なリガンド、炭酸ナトリウムなどの適切な塩基の存在下、エタノールなどの適切な溶媒中で使用され、Ｒ１が化学式（ｉ）の基で、−Ｚ−が結合である化学式（ＶＩＩＩＧ）の高収量の中間体が得られるとして、当該技術分野で知られる。
【０４２７】
Ｒ１が化学式（ｉ）の基で、−Ｚ−が−ＣＨ２−である化学式（ＶＩＩＩＧ）の中間体は、以下のスキーム７Ｇに示すように合成できる。
【化１３２】
2007513945.tif 000135
【０４２８】
Ｌ１が上述（好ましくはフルオロ）の値を有する化学式（ＸＩＶＧ）の容易に使用できるピリジン化合物を、Ｒ５が上記の化学式（ＩＧ）に対して定義された値を有する化学式（ＸＶＧ）の適切なベンズアルデヒドと、ｎ−ブチルリチウムまたはリチウムジイソプロピルアミドなどの適切な塩基の存在下、ＴＨＦなどの適切な溶媒中で反応させ、化学式（ＸＶＩＧ）アルコールを得る。次に、前記アルコールは、活性炭上のパラジウムなどの適切な触媒の存在下、エタノールなどの適切な溶媒中、対応するベンジル派生（ＶＩＩＩＧ）（式中、Ｒ１は化学式（ｉ）の基で、−Ｚ−は水素化された−ＣＨ２−である）を得るために還元される。
【０４２９】
Ｒ１が化学式（ｉ）の基で、−Ｚ−が−Ｏ−である化学式（ＶＩＩＩＧ）の中間体は、以下のスキーム８Ｇに示す方法により生成される。
【化１３３】
2007513945.tif 000136
【０４３０】
Ｌ１が上述の値を有する化学式（ＸＶＩＩＧ）の容易に使用できるピリジノールを、第二銅アセテート、粉末４Å分子シーブス、トリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中、化学式（ＸＩＩＩＧ）のフェニルボロン酸と反応して、Ｒ１が化学式（ｉ）の基で、−Ｚ−が−Ｏ−である化学式（ＶＩＩＩＧ）の中間体を得る。
【０４３１】
−Ｘ−が−Ｏ−である化学式（ＩＧ）の化合物は、当該技術分野で知られる標準的な方法を使用して、従来の化学技術により、（２Ｒ）アルコール（ＩＶＧ）ａから合成できる。例えば、スキーム９Ｇに示すように、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシリルなどの適切なホスフィンの存在下、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、（ＤＭＥ）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの適切な溶媒を使用して、前記アルコールを、化学式（ＸＶＩＩＩＧ）のピリジン、またはＲ１が上記の化学式（ＩＧ）に対して定義した値をもつこのピリジンのケトン互変異性体と反応させることにより、合成できる。これは、ディー・得る・コミンス（Ｄ．Ｌ．Ｃｏｍｉｎｓ）およびジー・ジェイ・ジャンフア（Ｇ．Ｊｉａｎｈｕａ）、「テトラヒドロンレター」Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）、１９９４、３５（１８）、ｐｐ２８１９〜２８２２において記述されている。この反応は、通常、（２Ｓ）に逆立体中心を用いて実行される。
【化１３４】
2007513945.tif 000137
【０４３２】
前述のように、Ｘ−がＯ−である化学式（ＩＧ）の化合物は、代替的に、水酸化カリウムなどの適切な塩基を使用して、ベンゼンまたはトルエンなどの適切な溶媒中、エー・ジェイ・エス・ダガン（Ａ．Ｊ．Ｓ．Ｄｕｇｇａｎ）らによる、「合成」（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、１９８０、７、ｐ５７３で記述されたような１８−クラウン−６などの相移動触媒の存在下で、（２Ｓ）アルコール（ＩＶＧ）を、Ｌ１が好ましくはクロロで、Ｒ１が上記の化学式（ＩＧ）に対して定義された値を有する化学式（ＶＩＩＩＧ）のピリジンと反応させることにより合成できる。
【化１３５】
2007513945.tif 000138
【０４３３】
Ｘ−が−Ｏ−である化学式（ＩＧ）の化合物は、代替的に、ベンゼンのような非極溶媒中、ＬがＢｒである中間体（ＶＧ）を−Ｌ１が−Ｏａｇで、Ｒ１が上記の化学式（ＩＧ）に対して定義された値を有する化学式（ＶＩＩＩＧ）のピリジンと反応させることにより合成される。これは、ユー・ショルコフ（Ｕ．Ｓｃｈｏｌｌｋｏｐｆ）らによる「リービグス・アナレン・デル・ケミー」（Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．  Ｃｈｅｍ．）、１９７２、７６５、ｐｐ１５３〜１７０およびジー・シー・ホプスキン（Ｇ．Ｃ．Ｈｏｐｋｉｎｓ）らによる「有機化学」（Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．）、１９６７、３２、ｐｐ４０４０に記載されている。
【０４３４】
＜化学式（ＩＨ）の化合物の合成＞
化学式（ＩＨ）の化合物は従来の有機化学技術により合成される。化学式（ＩＨ）の化合物の合成ルートを概略した一般的なスキームは、以下に示す。明確にするために、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは、水素であるが、当然のことながら、類似方法がＲｘ、ＲｙおよびＲｚの他の可能な要素に適用できる。
【０４３５】
化学式（ＸＨ）、（ＸＩＨ）および（ＸＩＩＨ）の重要な中間体は、以下に示す（Ｐは窒素保護基を表す）ように合成される。
【化１３６】
2007513945.tif 000139
【０４３６】
窒素保護エタノールアミンは、２−クロロアクリロニトリルと反応して、マイケル（Ｍｉｃｈａｅｌ）付加物を生成し、次に、マイケル（Ｍｉｃｈａｅｌ）付加物をカリウムｔ−ブトキシドのような塩基でその場で処理して化学式（ＸＨ）の化合物を得る。化学式（ＸＨ）の化合物を、Ｈ２ＳＯ４／エタノール中で加水分解させて化学式（ＸＩＨ）のエステルを得る。これは、代わりに、（ＸＩＨ）の溶液をＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシアミンおよびトリメチルアルミニウムの事前に混合された溶液（ＸＩＨ）に添加することにより、化学式（ＸＩＩＨ）のワインレブ（Ｗｅｉｎｒｅｂ）アミドへ変換される。適切な窒素保護基は、当該技術分野の者には周知である。適切な窒素保護基の詳しい情報は、よく知られたテオドラ・ダブリュー・グリーン（Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）およびピーター・ジー・ワッツ（Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）の「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」，ジョン・ウィリー・アンド・サンズ・インク（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．）、ニューヨーク、１９９９、ｐｐ４９４〜６５３）のテキストに記載されている。ベンジルは、特に好ましい窒素保護基である。
【０４３７】
ＸがＮＨ２である化学式（ＩＨ）の窒素保護された化合物は、以下に示す化合物から合成される。
【化１３７】
2007513945.tif 000140
【０４３８】
ルートＡにおいて、中間体（ＸＨ）は、過剰のグリニャール（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）試薬、Ａｒ１ＣＨ２ＭｇＢｒで処理して、ＸがＮＨ２およびＲ１がＣＨ２Ａｒ２（ここで、Ａｒ２＝Ａｒ１）である化学式（ＩＨ）の窒素保護された化合物を得る。ルートＢにおいて、中間体（ＸＨ）は、１当量のグリニャール（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）試薬、Ｒ１ＭｇＢｒ、次に１当量のグリニャール（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）試薬、Ａｒ１ＣＨ２ＭｇＢｒで処理して、ＸがＮＨ２である化学式（ＩＨ）の窒素保護された化合物を得る。代替として、グリニャール（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）試薬のＡｒ１ＣＨ２ＭｇＢｒを最初に添加し、Ｒ１ＭｇＢｒを次に加える。好ましくは、チタニウムイソプロポキシドのようなＬｅｗ酸を、グリニャール（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）試薬添加の間（チャレット、エー・ビー（Ｃｈａｒｅｔｔｅ，  Ａ．Ｂ．）；ガグノン、エー（Ｇａｇｎｏｎ，  Ａ）；ジェーンズ、エム（Ｊａｎｅｓ，  Ｍ）；メロン、シー（Ｍｅｌｌｏｎ，  Ｃ）による「テトラヒドロンレター（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ）」、１９９８、３９（２９）、５１４７〜５１５０およびチャレット、エー・ビー（Ｃｈａｒｅｔｔｅ，  Ａ．Ｂ．）；ガグノン、エー（Ｇａｇｎｏｎ，  Ａ）による「テトラヒドロン：非対称（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ）」、１９９９、１０（１０）、１９６１〜１９６８参照）に反応混合物に添加する。
【０４３９】
ＸがＯＨで、Ｒ１がＣＨ２Ａｒ２（ここで、Ａｒ２＝Ａｒ１）ある化学式（ＩＨ）の窒素保護された化合物は、以下に示す化学式（ＸＩＨ）の化合物から生成される。
【化１３８】
2007513945.tif 000141
【０４４０】
中間体（ＸＩＨ）を、過剰のグリニャール（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）試薬Ａｒ１ＣＨ２ＭｇＢｒで処理し、ＸがＯＨで、Ｒ１がＣＨ２Ａｒ２（ここで、Ａｒ２＝Ａｒ１）ある化学式（ＩＨ）の窒素保護された化合物を得る。
【０４４１】
ＸがＯＨである化学式（ＩＨ）の窒素保護された化合物は、以下に示す化学式（ＸＩＩＨ）のワインレブ（Ｗｅｉｎｒｅｂ）アミドから生成される。
【化１３９】
2007513945.tif 000142
【０４４２】
（ＸＩＩＨ）の溶液に、必要グリニャール（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）試薬Ｒ１ＭｇＢｒの溶液を添加し、化学式（ＸＩＩＩＨ）の化合物を得る。化学式（ＸＩＩＩＨ）のケトンの溶液に、グリニャール（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）試薬Ａｒ１ＣＨ２ＭｇＢｒの溶液を添加し、ＸがＯＨである化学式（ＩＨ）の窒素保護された化合物を得る。
【０４４３】
化学式（ＸＩＩＩＨ）のケトンは、以下に示す異なるルートからも得られる。
【化１４０】
2007513945.tif 000143
【０４４４】
窒素保護されたモルホリノンの溶液を、リチウムジイソプロピルアミドのような強塩基で処理する。この溶液に、アルデヒドＲ１ＣＨＯを添加する。例えば、ボラン−ＴＨＦ複合体を使用してモルホリンカルボニル基を還元した後、スワーン（Ｓｗｅｒｎ）酸化条件を使用してアルコールを酸化して化学式（ＸＩＩＩＨ）の化合物を得る。この化合物を前記スキームで述べたようにさらに反応させて、ＸがＯＨである化学式（ＩＨ）の窒素保護された化合物を得る。
【０４４５】
ＸがＣ１−Ｃ４アルコキシである化学式（ＩＨ）の窒素保護された化合物は、以下に示すようにＸがＯＨである化学式（ＩＨ）の窒素保護された化合物の一般的なアルキル化により合成される。
【化１４１】
2007513945.tif 000144
【０４４６】
適切な強塩基は、当該技術分野の者には周知のとおり、例えば、水素化ナトリウムを含む。適切なアルキル化剤は、当該技術分野の者には周知のとおり、例えば、ヨウ化メチルのようなＣ１−Ｃ４ハロゲン化アルキルを含む。
【０４４７】
ＸがＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）である化学式（ＩＨ）の窒素保護された化合物は、還元アルキル化条件下、または当該技術分野の者には周知の、例えば、ヨウ化メチルなどのＣ１−Ｃ４ハロゲン化アルキルを含む適切なアルキル化剤を使用して、Ｘ＝ＮＨ２である化学式（ＩＨ）の化合物の処理により合成される。
【０４４８】
本発明の窒素保護された化合物は一般的な有機化学を使用して、化学式（ＩＨ）のさらに窒素保護された化合物を生成する。例えば、以下に示すＡｒ１−Ｂｒ派生とフェニルボロン酸間の有機金属系結合で、Ａｒ１−フェニル派生が得られる。
【化１４２】
2007513945.tif 000145
【０４４９】
化学式（ＩＨ）の化合物は、以下に示す窒素保護された中間体の脱保護により得られる。
【化１４３】
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適切な脱保護方法の関する詳細は、上に引用した「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」のテキストに記載されている。
【０４５０】
当然のことながら、上記の化学式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＧ）および（ＩＨ）の化合物は、１つまたはそれ以上の不斉炭素原子を保有し、本発明において、特定の個々の立体異性体が好まれる。構造式が１つまたはそれ以上のキラル中心で立体化学を特定しない本仕様において、全ての異性体およびずべての可能な異性体の混合物（ラセミ混合物を含むが、これに限定されない）を含むが、これは、１つまたはそれ以上の各キラル中心における立体異性の結果である。
【０４５１】
化学式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＧ）および（ＩＨ）の化合物の薬理的学プロファイルを、以下に示す。上の好適な例示化合物は、以下に述べるシンチレーション近接検定を使用して決定されるように、ノルエピネフリントランスポータでＫｉ値が１μｍ以下、好ましくは５００ｎＭ以下を示す。さらに、上の好適な例示化合物は、以下に述べるシンチレーション近接検定を使用した少なくとも５つの要因によると、セロトニンおよびドーパミントランスポータと比較して、選択的にノルエピネフリンとランスポータを阻害する。
【０４５２】
以下の実施例は上記の化学式（１Ａ）と調製方法を示す。
【０４５３】
＜実施例１Ａ：Ｎ−（２メチルプロピル）−Ｎ−［（２フルオロフェニル）メチル］ピピペリジン−４アミンフマル酸＞
乾燥した試験管（５０ｍｌ）に、窒素下で黄／オレンジ溶液を得るためにｔｅｒｔブチル−４−（２メチルプロピルアミノ）ピペリジン−１カルボキシル酸（０．２００ｇ，０．７８ｍモル）、２−フルオロベンズアルデヒド（０．０８７ｍｌ，０．１０２，０．８１９ｍモル）およびチタンイソプロポキシド（０．２６８ｍｌ，０．９３７ｍモル）を加えた。溶液を９０℃に２時間加熱した。溶液を冷却して、エタノール（５ｍｌ）を加えた。次に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０３０ｇ，０．７８０ｍモル）を加え、２日間撹拌した。さらに、水素化ホウ素ナトリウム（０．３００ｇ，７．８０ｍモル）を加え、６時間後にメタノール（１０ｍｌ）で希釈し２０時間撹拌した。溶液は、真空で濃縮され、ジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、無水酢酸（０．３７１ｍｌ，３９．００ｍモル）を加え、３０分撹拌した。溶液をメタノール（１０ｍｌ）で希釈し、ＳＣＸ−２カラムを通すと油状物（０．１５０ｇ，０．４１２ｍモル）が得られた。
【０４５４】
得られた油状物を、ジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）が加えられた。反応は、薄層クロマトグラフィ（１００％エチルアセテート；反応物ｒ．ｆ．０．４、生産物０．０）で監視された。２時間後、反応を、真空で濃縮し、ジクロロメタン（ｃ．ａ．２５ｍｌ）と共沸し、メタノール（ｃ．ａ．５ｍｌ）と混合し、ＳＣＸ−２カラムに通した。得られた無色の油状物を、逆相クロマトグラフィを使用して精製し、真空下で濃縮し、５Ｍ塩酸（１０ｍｌ）に溶解して、９０℃に３時間加熱した。この溶液を冷凍乾燥すると、油状物（０．０４９ｇ，０．１８５ｍモル）が得られる。得られた油状物を、ＳＣＸ−２カラムに通し、水性アセトニトリル（ｃ．ａ．２０ｍｌ）に溶解し、フマル酸（０．０２１４ｇ，０．１８５０ｍモル）を加えた。５分後、溶液を冷凍乾燥して白色固体（０．０７０ｇ，０．１８５ｍモル）の表題化合物を得た。δＨ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）７．４７（１Ｈ，ｔ，Ａｒ），７．２５（１Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．１３（１Ｈ，ｔ，Ａｒ），７．０２（１Ｈ，ｔ，Ａｒ），６．７０（２Ｈ，ｓ，フマル酸），３．２１（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ２Ａｒ），３．４５（２Ｈ，ｄ，ＣＨ），２．９５（２Ｈ，ｔ，ＣＨ），２．８２（１Ｈ，ｔ，ＣＨ），２．２９（２Ｈ，ｄ，ＮＣＨ２），２．００（２Ｈ，ｄ，ＣＨ），１．８０（２Ｈ，ｔ，ｍ），１．６８（１Ｈ，ｔ，ＣＨ），０．８５（６Ｈ，ｄ，ＣＨＭｅ２）。ＬＣＭＳ１２分こう配，Ｒｔ＝１．９９分，（Ｍ＋＋１）＝２６５．２。
【０４５５】
＜実施例２Ａ；Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−［（２−ビフェニル）メチル］ピペリジン−４−アミンフマル酸＞
１００ｍｌ丸底フラスコに、窒素下で、１，１−ジメチルエチル４−［（２−ブロモフェニルエチル）（３，３−ジメチルブチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシル酸（０．６７５ｇ、１．４９ｍモル、１．０当量．）、フェニルボロン酸（０．３６３ｇ、２．９８ｍモル、２．０当量．）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１０４ｇ、０．１５ｍモル、０．１当量．）、炭酸ナトリウム（０．１５８ｇ、２．９８ｍモル、２．０当量．）、テトラヒドロフラン対水（５０ｍｌ）の比率が１対１の混合物を加えた。混合物は９０℃で２時間加熱された。反応混合物を冷却し、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）に注いだ。この有機混合物を、水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ、水性、８０ｍｌ）で洗浄し、暗黄色油状物（１．１８ｇ）を得るために真空で濃縮した。この油状物を、ＩＳＣＯコンビフラッシュシステム（ジクロロメタンこう配溶出ＳｉＯ２（１２０ｇ）；０〜１０％メタノール（＋５％７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）で４０分）を使用して自動フラッシュクロマトグラフィで精製すると黄色の油状物（０．６８３ｇ）が得られた。この油状物を、さらにＩＳＣＯコンビフラッシュシステム（エチルアセテートこう配溶出ＳｉＯ２（１２０ｇ）で４０分）を使用して自動フラッシュクロマトグラフィにより精製して、黄色の油状物（０．５４９ｇ、８２％）として１，１−ジメチルエチル４−［（｛２−ビフェニル｝メチル）（３，３−ジメチルブチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシル酸を得た。ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のこの油状物（０．５４９ｇ、１．２２ｍモル、１．０当量．）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（ＴＦＡ）（１．３６ｍｌ、１８．２７ｍモル、１５当量）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒とＴＦＡを真空下で除去した。得られた油状物をメタノールと混合し、ＳＣＸ−２（１０ｇ）カラムにかけた。カラムをメタノール（５０ｍｌ）で洗浄した。そして基本材料は、メタノール（５０ｍｌ）中の２Ｎアンモニアを使用して溶出された。真空下でアンモニア／メタノール混合物から溶媒を除去し、無色油状物（０．２７ｇ）を得た。この油状物は、バイオテージ平行フレックス浄化システム（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｐａｒａｌｌｅｌ  Ｆｌｅｘ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ）（ＵＶ誘導ＨＰＬＣ）により精製された後、無色の油状物（０．１３２ｇ）を得るためＳＣＸ−２処理（遊離塩基を得るため）を行った。メタノール中のこの油状物の溶液をメタノール中のフマル酸（０．０４４ｇ、０．３８ｍモル、１当量）の溶液に加えた。混合物を数分間撹拌し、エチルアセテートとシクロヘキサンを加えた。得られた沈殿物を濾過して収集して、白色固体（０．１２１ｇ、１７％）の表題化合物を得た。δＨ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）７．５０−７．４７（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．３５−７．１８（７Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．１０−７．０７（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），６．６１（３Ｈ，ｓ，フマル酸ＣＨ），３．５８（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２Ａｒ），３．２５−３．２４（２Ｈ，ｍ，ＮＣＨ２），２．７４（２Ｈ，ｄｔ，ＮＣＨ２），２．６７−２．５７（１Ｈ，ｍ，ＮＣＨ），２．３４−２．２９（２Ｈ，ｍ，ＮＣＨ２），１．６５−１．４５（４Ｈ，ｍ，ＣＣＨ２），１．１３−１．０８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２ｔＢｕ），０．７０（９Ｈ，ｓ，ＣＨ３）；ＬＣＭＳ１２分，Ｒｔ＝４．３分，（Ｍ＋＋１）＝３５１。
【０４５６】
＜実施例３Ａ：Ｎ−（２−エチルブチル）−Ｎ−［（２−ビフェニル）メチル］ピペリジン−４−アミンフマル酸＞
実施例２Ａの上記記載の方法で、１，１−ジメチルエチル４−［（２−ブロモフェニルエチル）（２−エチルブチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシル酸を使用した。エタノール、ジエチルエーテル、シクロヘキサンからのフマル酸塩単離で、白色固体（０．２３８ｇ、３４％）の表題化合物を得た。δＨ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）７．５９−７．５７（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．４５−７．２７（７Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．１９−７．１６（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），６．６９（１．５Ｈ，ｓ，フマル酸ＣＨ），３．６２（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２Ａｒ），３．３４−３．３２（２Ｈ，ｍ，ＮＣＨ２），２．７９（２Ｈ，ｄｔ，ＮＣＨ２），２．６６−２．５７（１Ｈ，ｍ，ＮＣＨ），２．２１（２Ｈ，ｄ，ＮＣＨ２），１．６４−１．５０（４Ｈ，ｍ，ＣＣＨ２），１．３８−１．１７（５Ｈ，ｍ，ＣＨ（ＣＨ２Ｍｅ）２），０．７８（６Ｈ，ｔ，ＣＨ３）；ＬＣＭＳ１２分，Ｒｔ＝５．１分，（Ｍ＋＋１）＝３５１。
【０４５７】
＜実施例４Ａ：Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−［（２−ビフェニル）メチル］ピペリジン−４−アミンフマル酸＞
（ｉ）１，２−ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のシクロヘキシルアミン（０．４６１ｇ、４．０８ｍモル、１．０２当量．）の溶液を、１−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（０．７９７ｇ、４．００ｍモル、１．０当量．）に加えた。これに、ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中のトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（０．８６５ｇ、４．０８ｍモル、１．０２当量．）の溶液を加えた。この混合物を週末、窒素下、室温で撹拌された。そして、反応混合物に水（１０ｍｌ）を加え、混合物を数分勢いよく撹拌した。塩素化有機物層を疎水性フリットに通してメタノール（１０ｍｌ）で希釈し、ＳＣＸ−２（１０ｇ）カラムにかけた。カラムをメタノール（５０ｍｌ）で洗浄し、基本材料をメタノール中の２Ｎアンモニアで溶出した。アンモニア／エタノール溶液を、真空下で濃縮し、淡黄色の油状物（１．２ｇ）を得た。これを、ＩＳＣＯコンビフラッシュシステム（エチルアセテートこう配溶出ＳｉＯ２（４０ｇ）、０〜１０％メタノールで４０分）を使用して自動フラッシュクロマトグラフィにより精製して、無色の油状物（０．９８ｇ、８３％）の１，１−ジメチルエチル４−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシル酸を得た。δＨ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）４．０３−４．００（２Ｈ，ｍ，ＮＣＨ２），２．８３−２．７５（２Ｈ，ｍ，ＮＣＨ２），２．６０−２．４９（１Ｈ，ｍ，ＮＣＨ），２．４５（２Ｈ，ｄ，ＮＣＨ２），１．１８−０．８３（１５Ｈ，ｍ，ＣＣＨ２），１．４５（９Ｈ，ｓ，ＯＣ（ＣＨ３）３）；ＬＣＭＳ６分，Ｒｔ＝２．７分，（Ｍ＋＋１）＝２９７。
【０４５８】
（ｉｉ）乾燥アセトニトリル５ｍｌ中の１，１−ジメチルエチル−４−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシル酸（０．２４５ｇ、０．８４０ｍモル、１．０当量．）、２−フェニルベンジル臭化物（０．１８５ｍｌ、１．０１ｍモル、１．２当量．）の溶液に、無水炭酸カリウム（０．１９ｇ、１．３５ｍモル、１．６当量．）を加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物は、白色固体を得るために真空下で濃縮された。白色固体を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）と混合し、水（１０ｍｌ）で洗浄した。ジクロロメタン層を、疎水性フリットに通し、メタノール（１０ｍｌ）で希釈した。この溶液を、ＳＣＸ−２（１０ｇ）カラムにかけた。カラムはメタノール（５０ｍｌ）で洗浄され、基本材料はメタノール（５０ｍｌ）中の２Ｎアンモニアを使用して溶出された。真空下でアンモニア／メタノール溶液を濃縮して、無色の油状物（０．３４４ｇ、９０％）を得た。ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のこの油状物（０．３４４ｇ、０．７４ｍモル、１．０当量．）の溶液に、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（０．８３ｍｌ、１１．２ｍモル、１５当量）を加えた。この溶液を、室温で一夜撹拌した。溶媒とＴＦＡを真空下で除去した。得られた油状物をメタノールと混合し、ＳＣＸ−２（１０ｇ）にかけた。カラムをメタノール（５０ｍｌ）で洗浄した。基本材料はメタノール（５０ｍｌ）中の２Ｎアンモニアを使用して溶出された。真空下でアンモニア／メタノール混合物から溶媒を除去し、無色の油状物（０．２９８ｇ、９９％）を得た。油状物をメタノールと混合した。この溶液にメタノール中のフマル酸（０．０９５ｇ、０．０８ｍモル、１当量）の溶液を加えてから、ジエチルエーテルとシクロヘキサンを加えた。得られた沈殿物を濾過して収集し、白色固体（０．３０２ｇ、７６％）の表題化合物を得た。δＨ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）７．５８（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），７．４５−７．２９（７Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．１８（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），６．７０（２Ｈ，ｓ，ｆｕｍａｒａｔｅＣＨ），３．６４（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２Ａｒ），３．３３−３．３２（２Ｈ，ｍ，ＮＣＨ２），２．７９（２Ｈ，ｄｔ，ＮＣＨ２），２．６５−２．５４（１Ｈ，ｍ，ＮＣＨ），２．１７（２Ｈ，ｄ，ＮＣＨ２），１．７４−１．４７（９Ｈ，ｍ，ＣＣＨ２），１．２８−１．１１（４Ｈ，ｍ，ＣＨ，ＣＣＨ２），０．７８−０．６７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）；ＬＣＭＳ  １２分，Ｒｔ＝５．０分，（Ｍ＋＋１）＝３６３。
【０４５９】
＜実施例５Ａ：Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［（２−ビフェニル）メチル］ピペリジン−４−アミンフマル酸＞
実施例４Ａの前記記載の方法で、１，１−ジメチルエチル４−［（シクロプロピルメチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシル酸と２−臭化フェニルベンジルを使用した。メタノールとジエチルエーテルからのフマル酸塩の単離で白色固体（０．４８５ｇ、７４％）の表題化合物を得た。δＨ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）７．６８（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ），７．４７−７．２９（７Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．２１（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），６．７２（２Ｈ，ｓ，フマルＣＨ），３．７６（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２Ａｒ），３．３８−３．３４（２Ｈ，ｍ，ＮＣＨ２），２．９２−２．８２（３Ｈ，ｍ，ＮＣＨ，ＮＣＨ２），２．３２（２Ｈ，ｄ，ＮＣＨ２），１．７９−１．５７（４Ｈ，ｍ，ＣＣＨ２），０．７７−０．６６（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），０．４６−０．４０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），０．０３−−０．０２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）；ＬＣＭＳ１２分，Ｒｔ＝３．５分，（Ｍ＋＋１）＝３２１。
【０４６０】
＜実施例６Ａ：Ｎ−（３−メチルブチル）−Ｎ−（２−フェノキシフェニル）メチル］ピペリジン−４−アミンジフマレート＞
（ｉ）１０％Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ、１０％重量）に、窒素下で、エタノール（６０ｍｌ）中の１−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（１０．０ｇ、５０．１ｍモル、１．０当量．）およびイソアミルアミン（４．４６ｇ、５１．２ｍモル、１．０２当量．）の溶液を加えた。これは、パール水素化装置（Ｐａｒｒｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｏｒ）を使用して、６０ｐｓｉで一夜水素化された。触媒を、セリットで濾過して除去した。溶媒を、真空下で除去し、無色で少し濁った油状物（１３．５９ｇ、１００％）として１，１−ジメチルエチル４−［（３−メチルブチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシル酸を得た。δＨ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）４．０５−４．０２（２Ｈ，ｍ，ＮＣＨ２），２．８２−２．７５（２Ｈ，ｍ，ＮＣＨ２），２．６６−２．５４（３Ｈ，ｍ，ＮＣＨ，ＮＣＨ２），１．８６−１．８２（２Ｈ，ｍ，ＣＣＨ２），１．６２（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，ＣＨＭｅ２），１．４５（９Ｈ，ｓ，ＯＣ（ＣＨ３）３），１．４１−１．１７（４Ｈ，ｍ，ＣＣＨ２），０．９０（６Ｈ，ｄ，Ｃ（ＣＨ３）２）；ＬＣＭＳ６分，Ｒｔ＝２．７分，（Ｍ＋＋１）＝２７１。
【０４６１】
（ｉｉ）１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル４−［（３−メチルブチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシル酸の溶液に、２−フェノキシベンズアルデヒドを加えた。これに、ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中のトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（３．０当量．）の溶液を加えた。この混合物を、室温の水素化で３日間撹拌した。反応混合物に水（１０ｍｌ）を加え、混合物を数分勢いよく撹拌した。塩素化有機物層を、水除去のため疎水性フリットに通し、メタノール（１０ｍｌ）で希釈し、ＳＣＸ−２（１０ｇ）カラムにかけた。カラムをメタノール（５０ｍｌ）で洗浄し、基本材料は、メタノール中の２Ｎアンモニアで溶出した。アンモニア／メタノール溶液を、真空下で濃縮して、無色の油状物の１，１−ジメチルエチル４−［（２−フェノキシフェニルエチル）（３−メチルブチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシル酸を得た。ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のこの油状物の溶液にトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１５当量）を加えた。溶液を室温で一夜撹拌した。溶媒とＴＦＡを、真空下で除去した。得られた油状物をメタノールと混合し、ＳＣＸ−２（１０ｇ）カルムにかけた。カラムをメタノール（５０ｍｌ）で洗浄した。基本材料を、メタノール（５０ｍｌ）の２Ｍアンモニアを使用して溶出した。真空下でアンモニア／メタノール混合物から溶媒を除去すると、無色の油状物が得られた。油状物をメタノールと混合した。この溶液に、メタノール（１当量）中のフマル酸の溶液を加えた。混合物を２分間撹拌した後、エチルアセテートとシクロヘキサンを加えた。得られた沈殿物を濾過して回収して白色固体（０．２６４ｇ、３０％）の表題化合物を得た。δＨ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）７．４６（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ），７．２６−７．１６（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．１０−７．０４（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．００−６．９５（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），６．８６−６．７９（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），６．６１（４Ｈ，ｓ，フマル酸ＣＨ），３．６８（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２Ａｒ），３．３３−３．２８（２Ｈ，ｍ，ＮＣＨ２），３．０４−２．９６（３Ｈ，ｍ，ＮＣＨ，ＮＣＨ２），２．５６−２．５１（２Ｈ，ｍ，ＮＣＨ２），１．９１−１．８７（２Ｈ，ｍ，ＣＣＨ２），１．７６−１．６２（２Ｈ，ｍ，ＣＣＨ２），１．５２−１．４１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），１．３０−１．２３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），０．７４（６Ｈ，ｄ，ＣＨ３）；ＬＣＭＳ１２分，Ｒｔ＝４．２分，（Ｍ＋＋１）＝３５３。
【０４６２】
＜実施例７Ａ：Ｎ−（３−メチルブチル）−Ｎ−［（２−ビフェニル）メチル］ピペリジン−４−アミンジフマレート＞
実施例４Ａの前記記載された方法で、１，１−ジメチルエチル４−［（３−メチルブチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシル酸および２−臭化フェニルベンジルを使用した。メタノールおよびジエチルエーテルからフマル塩酸を単離して、白色固体（０．２３９ｇ、２４％）の表題化合物を得た。δＨ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）７．４９（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ），７．３５−７．１８（７Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ），６．６１（４Ｈ，ｓ，フマル酸ＣＨ），３．６２（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２Ａｒ），３．２５（２Ｈ，ｍ，ＮＣＨ２），２．７８−２．５９（３Ｈ，ｍ，ＮＣＨ，ＮＣＨ２），２．３６−２．３１（２Ｈ，ｍ，ＮＣＨ２），１．６４−１．４５（４Ｈ，ｍ，ＣＣＨ２），１．４２−１．３１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），１．１３−１．０５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），０．６９（６Ｈ，ｄ，ＣＨ３）；ＬＣＭＳ１２分，Ｒｔ＝４．１分，（Ｍ＋＋１）＝３３７。
【０４６３】
以下の実施例は上記の化学式（ＩＢ）とそれらの調製方法を示す。
【０４６４】
＜中間体の合成＞
＜（４−ベンジル−モルホリン−２−ｙｌ）−ペニル−メタノンの調製＞
Ｎ２下で、Ａ１６００ＬＧＬ反応器に、順次２−クロロアクリロニトリル（３３．２ｋｇ、３７９モル）および２１℃のトルエン（１１４Ｌ）を投入した。次に、Ｎ−ベンジルエタノールアミン（５７ｋｇ、３７７モル）を加え、反応混合物を室温で１７時間扇動した。そして混合物をトルエン（３３６Ｌ）で希釈し、−１２．４℃に冷却し、カリウムｔ−ブトキシド（４２．３ｋｇ、３７７モル）を１０回に分けて加えて１３．７℃≦Ｔｍａｓｓ≦−２．８℃に保った。混合物を、約０℃で２．５時間扇動し、超純水（１４２．５Ｌ）を加えクエンチして２．１℃≦Ｔｍａｓｓ≦８．７℃に保った。水層（１７６ｋｇ）は撹拌後の３５分後に分離し、混合物は１５℃に達し、トルエン層は超純水（１４２．５Ｌ）で洗浄され、水層（１６２ｋｇ）が分離された。そして、１６２ｋｇのトルエンを蒸留するために、有機層をＴｍａｓｓ≦６０℃に保ち、減圧下（１５０ｍｂａｒｓ）で濃縮した。そして濾過液をトルエン（１１４Ｌ）で希釈し、室温で１．２５時間撹拌しながらＳｉＯ２（メルクシリカゲル６０，０．０６３〜０．１ｍｍ、７４．１ｋｇ）処理した。ＳｉＯ２を濾過し、トルエン（２ｘ１１４Ｌ）ですすいだ。次に、３５１．８ｋｇのトルエン（ＫＦ：０．０１％ｗ／ｗＨ２Ｏ）を蒸留するために濾過液をＴｍａｓｓ≦６０℃に保ち、減圧下（１５０ｍｂａｒｓ）で濃縮した。
【０４６５】
４−ベンジル−モルホリン−２−カルボニトリル（１６９、２ｋｇ）の溶液をトルエン（１５７Ｌ）で希釈し、０℃に冷却して、反応混合物に塩化フェニルマグネシウム（ＴＨＦ中の２５ｗｔ．％溶液，２１３ｋｇ，３８９モル，１．３６モル当量）を（３．５時間かけて）ゆっくり加えて、３℃≦Ｔｍａｓｓ≦７℃を保った。反応混合物を、Ｔｍａｓｓ〜０℃で２時間撹拌した。そして、酢酸／水混合物（２２９Ｌ，３３／６７  ｖ／ｖ）添加前に１０分間撹拌して５℃に冷却しながら、酢酸（８．５５Ｌ，Ｔｍａｓｓ＝５（登録商標）１７．２℃）を添加してクエンチを実行した。クエンチ実行中、Ｔｍａｓｓが２０℃（基本的にＴｍａｓｓ＝４．６℃〜１０．４℃）を超えないような速度で添加が行われた。混合物を、室温で一夜撹拌し、水層（２８５．８ｋｇ）を抽出した。
【０４６６】
トルエン層を０℃に冷却し、５ＮＮａＯＨ水溶液（４２０．１ｋｇ）をゆっくり添加して、２．４℃≦Ｔｍａｓｓ≦１１℃を保った。反応混合物を１時間撹拌し、水層（４９４．８ｋｇ）を抽出した。３５６．２ｋｇのトルエンを蒸留するために、トルエン層をＴｍａｓｓ≦６０℃に保ち、減圧下（５０ｍｂａｒｓ）で濃縮してイソプロパノール（１８０．４ｋｇ）を添加した。１８６．４ｋｇのトルエンを蒸留するために、Ｔｍａｓｓ≦６０℃に保ち、トルエンを減圧下（１００ｍｂａｒｓ）で除去してイソプロパノール（１３５ｋｇ）を添加した。１３１ｋｇのトルエンを蒸留するために、トルエンの最終蒸留をＴｍａｓｓ≦６０℃に保ち、減圧下（５０ｍｂａｒｓ）で実行して、イソプロパノール（４９．４ｋｇ）を最終的に混合物に添加し、溶液を結晶になるまで（１７分）室温で撹拌した。
【０４６７】
超純水（１２５．４Ｌ）を加え、混合物を一夜室温で撹拌し、１時間、約０℃に冷却した。沈殿物を濾過し、冷水／イソプロパノール  ５０／５０／ｖ／ｖ溶液（７６．６ｋｇ）ですすいだ。湿った沈殿物を真空状態で９６時間、Ｔｊａｃｋ＝３５℃で乾燥させ、総収量５９％のオフホワイト粉末の表題化合物を得た。表題化合物は、上述の分別結晶化プロセスにより分割できる。
＜（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−（３−フルオロ−フェニル）−メタノンの調製＞
【化１４４】
2007513945.tif 000147
【０４６８】
窒素下、１０℃で乾燥ジエチルエーテル（１００ｍｌ）中の４−ベンジル−モルホリン−２−カルボニトリル（１０ｇ、５０ｍモル）の溶液に、３−臭化フルオロフェニルマグネシウム（テトラヒドロフラン中の０．５Ｎ溶液，１２０ｍｌ，６０ｍモル、１．２当量、アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）またはリーケメタル（Ｒｉｅｋｅ  Ｍｅｔａｌｓ）から入手可能）を添加（３０分）し、さらに、反応混合物を３０分間、１０℃で撹拌した。そして反応を室温に温め、１時間撹拌した。次に、反応を０℃に冷却し、塩酸（２Ｎ水溶液、５０ｍｌ）を添加してクエンチし、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。その溶液を真空状態で濃縮し、残留物を水酸化ナトリウム（２Ｎ水溶液、６０ｍｌ）に混合した。水溶液はジエチルエーテルで抽出された。有機性の部分を回収し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、溶媒を減圧下で除去して、褐色油状物（１５ｇ、１００％）の表題化合物を得た。ＦＩＡ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３００．１。
＜２−クロロメチル−４−フルオロ−１−メトキシ−ベンゼンの調製＞
＜ａ）（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−メタノール＞
【化１４５】
2007513945.tif 000148
【０４６９】
窒素環境下−１０℃でメタノール中の２−メトキシ−５−フルオロベンズアルデヒド（１１．０９３ｇ、１当量―アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）から入手可能）の溶液に、ＮａＢＨ４（７．５１５ｇ、２．７当量）を少量づつ添加した。溶液を室温に加温し、３０分後、反応溶媒を減圧下で除去し、ジクロロメタンと置き換えた。本溶液を氷水の中に注ぎ、さらにジクロロメタンで抽出した。有機性の部分を収集し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を減圧下で除去して、油状物（９．７９４ｇ、８７％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： ２．５８（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９および４．３Ｈｚ），６．９４（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５および３．１Ｈｚ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７および３．１Ｈｚ）。
＜ｂ）２−クロロメチル−４−フルオロ−１−メトキシ−ベンゼン＞
【化１４６】
2007513945.tif 000149
【０４７０】
純（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−メタノール（１９．５８７ｇ、１当量）を窒素環境下、７８℃で純ＳＯＣｌ２（４２．２ｍＬ，４．６当量）に添加し、溶液を室温に加温し、ガスの発生が止まるまで撹拌した。同量の無水トルエンをフラスコに添加し、溶液を６０℃に加熱した。冷めてから反応溶液を氷水の中に注いだ。トルエン層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶液を減圧下で除去した。組成物を昇華（６０〜８０℃／０．０５ｍＢａｒｒ）して、白色固体（１３．４０ｇ、６１％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： ３．８７（ｓ，３Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），６．７９−７．２０（ｍ，３Ｈ）。
＜１−クロロメチル−２−イソプロポキシ−ベンゼンの調製＞
＜ａ）（２−イソプロポキシ−フェニル）−メタノール＞
【化１４７】
2007513945.tif 000150
【０４７１】
２−エタノール中のヒドロキシベンジルアルコール（２１．０４ｇ、１当量、アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）より入手可能）、ヨウ化イソプロピル（３２．３ｍＬ，１．９当量、アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）より入手可能）およびＫ２ＣＯ３（７１．４２ｇ、３当量）の混合物を３時間還流した。冷めてから反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去してジクロロメタンと置き換えて、濾過し、溶媒を除去して、油状物（２７．７５１ｇ、９９％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： １．３７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．５５（ｂｓ，１Ｈ），４．５０−４．７０（ｍ，３Ｈ），６．７８−６．９０（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．２５（ｍ，２Ｈ）。
＜ｂ）１−クロロメチル−２−イソプロポキシ−ベンゼン＞
【化１４８】
2007513945.tif 000151
【０４７２】
２−クロロメチル−４−フルオロ−１−メトキシ−ベンゼンの調製に上記の一般工程を使用し、以下の処理を行い、表題化合物を調製した。
【０４７３】
組反応物をシリカゲル上のクロマトグラフィに付し、蒸留（４０〜６０／０．０５ｍＢａｒ）前に１：９エチルアセテート／ヘプタンを溶出した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： １．３７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．５０−４．７０（ｍ，３Ｈ），６．８０−７．００（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．３０（ｍ，２Ｈ）。
＜化学式（ＩＢ）の化合物の合成＞
＜実施例１Ｂ（Ｓ，Ｒ）−２−（２−メトキシ−フェニル）−１−モルホリン−２−イル−１−ペニル−エタノール塩酸＞
＜ａ）１−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−２−（２−メトキシ−フェニル）−１−フェニル−エタノール＞
【化１４９】
2007513945.tif 000152
【０４７４】
窒素環境下、室温で固体マグネシウム形成（９．５ｇ、２８当量．）を、一夜、磁気撹拌棒で勢いよく撹拌した。そして、マグネシウムを、乾燥ジメチルエーテルで覆い、懸濁液に１，２−ジブロモエタン（５０μＬ）を添加した。冷水浴を適用し、次に、最高温度１５℃に保たれた、ジエチルエーテル（７１ｍＬ）中の１−クロロメチル−２−メトキシ−ベンゼン（１８．１８ｇ、５当量、アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）より入手可能）を滴下しながら加えた。得られた黒い懸濁液を室温で３０分間撹拌し、２０℃に冷却した。ジエチルエーテル（５０ｍｌ）中の（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−フェニルメタノン（４ｇ、１当量）の溶液をカニューレを経由して滴下しながら加えた。反応混合物を室温に加温するため２時間以上放置してからＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）の飽和水溶液を添加しクエンチした。水溶液をジエチルエーテルで抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で蒸発させ、７ｇの黄色い無定形固体を得た。本化合物を次の工程にさらに精製することなく使用した。ＦＩＡ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０４．
＜ｂ）２−（２−メトキシ−フェニル）−１−モルホリン−２−イル−１−フェニル−エタノール塩酸＞
【化１５０】
2007513945.tif 000153
【０４７５】
窒素環境下、室温でエチルアセテート（１００ｍｌ）中の１−（４−ベンジル−モルホリン−２イル）−２−（２−メトキシ−フェニル）−１−フェニル−エタノール（１ｇ、１当量）の溶液に、ギ酸アンモニウム（３．９ｇ，２５当量）を加え、次に木炭上のパラジウム（１０％，１ｇ）を加えた。反応混合物を１時間還流するために加熱し、室温に冷却してセリットをとおして濾過した。全ての揮発物を真空下で蒸発させ、得られた固体を分取ＨＰＬＣにより精製した。分離した白色固体をエタノールと混合した。塩化水素を加え（ジメチルエーテル中の大過剰の２Ｍ溶液）、混合物を透明な溶液になるまで撹拌した。そして、全ての発揮物を真空中で蒸発させ、６５０ｍｇの白色固体（７５％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  Ｄ６） ：２．４３−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．９２（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．２３（ｍ，３Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），４．１０−４．１９（ｍ，２Ｈ），６．６６−６．７２（ｍ，２Ｈ），６．９８−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．２０（ｍ，５Ｈ），９．３２（ｂｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（１２分法）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１４＠Ｒｔ３．９６分シングルメジャーピーク。
＜実施例２Ｂ（Ｓ，Ｒ）２−（２−エトキシ−フェニル）−１−モルホリン−２−イル−１−フェニル−エタノール塩酸＞
＜ａ）１−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−２−（２−エトキシ−フェニル）−１−フェニル−エタノール＞
【化１５１】
2007513945.tif 000154
【０４７６】
実施例１Ｂａの１−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−２−（２−メトキシ−フェニル）−１−フェニル−エタノールの合成方法で、市場で入手可能な２−臭化エトキシベンジルマグネシウム（リーケメタル（Ｒｉｅｋｅ−Ｍｅｔａｌｓ）より入手可能）を出発材料として使用し、重要な変更を行わず実施して表題化合物を得た。ＦＩＡ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１８。
＜ｂ）２−（２−エトキシ−フェニル）−１−モルホリン−２−イル−１−フェニル−エタノール塩酸＞
【化１５２】
2007513945.tif 000155
【０４７７】
実施例１Ｂｂの２−（２−メトキシ−フェニル）−１−モルホリン−２−イル−１−フェニル−エタノール塩酸の合成方法で、重要な変更を行わず実施して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  Ｄ６） ：１．１１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ），２．４３−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．９６（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．２７（ｍ，３Ｈ），３．５５−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．９２（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．２０（ｍ，２Ｈ），６．６８−６．７４（ｍ，２Ｈ），７．０１−７．１８（ｍ，８Ｈ），８．９２（ｂｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ（１２分法）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８＠Ｒｔ４．５７分シングルメジャーピーク。
＜実施例３Ｂ：（Ｓ，Ｒ）２−（２−イソプロポキシ）−１−モルホリン−２−イル−１−フェニル−エタノール塩酸＞
＜ａ）１−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−２−（２−イソプロポキシ−フェニル）−１−フェニル−エタノール＞
【化１５３】
2007513945.tif 000156
【０４７８】
窒素環境下、室温で固体マグネシウム形成（４．６ｇ、４８当量）を、一夜、磁気撹拌棒で勢いよく撹拌した。マグネシウムを乾燥テトラヒドロフランで覆った。冷水浴を適用し、テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中の１−クロロメチル−２−イソプロポキシ−ベンゼン（３、０ｇ、４当量、上述のように調製）を滴下しながら加えた。徐々に球電子を添加している間、発熱は観察されなかったので、添加終了後３個のヨウ素結晶を加えて、反応の開始を促進した。この添加後、反応熱は５０℃に上昇して、１時間室温に加温される前に急激に８℃に冷めた。得られた黒い懸濁液を１０℃に冷却して、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−フェニルメタノン（１．２ｇ、１当量）の溶液を滴下しながら加えた。反応混合物を室温に加温するため３０分以上放置してから、セリットを通して濾過する前にＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）の飽和水溶液を加えてクエンチした。水溶液をジエチルエーテルで抽出し、有機相をＭｇＳＯ４をで乾燥させ、真空中で蒸発させ、３ｇの黄色い無定形固体を得た。本化合物を次の工程にさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（６分法）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２＠Ｒｔ３．２５分メジャーピーク。
＜ｂ）２−（２−イソプロポキシ−フェニル）−１−モルホリン−２−イル−１−フェニル−エタノール塩酸＞
【化１５４】
2007513945.tif 000157
【０４７９】
実施例１Ｂｂの２−（２−メトキシ−フェニル）−１−モルホリン−２−イル−１−フェニル−エタノール塩酸の合成方法で、重要な変更を行わず実施して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ  Ｄ３） ：１．１２−１．１６（ｍ，６Ｈ），２．５１−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．８９−３．１４（ｍ，４Ｈ），３．５６−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．９９−４．０３（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．４４（ｍ，１Ｈ），６．５０−６．５５（ｍ，１Ｈ），６．６６−６．７３（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．９８（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．２０（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ（１２分法）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４２＠Ｒｔ４．９０分メジャーピーク。
＜実施例４Ｂ：（Ｓ，Ｒ）１−（３−フルオロ−フェニル）−２−（２−メトキシ−フェニル）−１−モルホリン−２−イル−エタノール塩酸＞
＜ａ）１−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−１−（３−フルオロ−フェニル）−２−（２−メトキシ−フェニル）−エタノール＞
【化１５５】
2007513945.tif 000158
【０４８０】
市場で入手可能な２−臭化メトキシベンジルマグネシウム（リーケメタル（Ｒｉｅｋｅ−Ｍｅｔａｌｓ）より入手可能）（８０ｍｌ、３当量）の磁気的に撹拌した０．２５Ｍテトラヒドロフラン溶液を窒素環境下で−１０℃に冷却し、これに純（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−１−（３−フルオロ−フェニル）−メタノン（２．１ｇ、１当量）を添加した。溶液を室温に加温し、質量分析法を使用して反応過程を測定した。１．５時間後、２−臭化メトキシベンジルマグネシウム（１４ｍｌ、０．５当量）を再び反応に加え、さらに０．５時間後にＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）の飽和水溶液を加えて反応を停止させた。水溶液をジエチルエーテルで抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させて、２．８ｇの黄色い無定形固体を得た。化合物を次の工程にさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（６分法）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２２＠Ｒｔ３．０３および２．８６分メジャーピーク。
＜ｂ）（Ｓ，Ｒ）−１−（３−フルオロ−フェニル）−２−（２−メトキシ−フェニル）−１−モルホリン−２−イル−エタノール塩酸＞
【化１５６】
2007513945.tif 000159
【０４８１】
窒素環境下、室温でエチルアセテート（１００ｍｌ）中の１−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−１−（３−フルオロ−フェニル）−２−（２−メトキシ−フェニル）−エタノール（２．８ｇ、１当量）の溶液にギ酸アンモニウム（４．３ｇ，１０当量）を加え、次に木炭上のパラジウム（１０％，２．７ｇ）を加えた。反応混合物を１時間還流するため加熱し、室温に冷却してからセリットを通して濾過した。全ての発揮物を真空中で蒸発させ、得られた固体を分取ＨＰＬＣにより精製すると所望のジアステレオマーが得られた。さらなるキラル分取ＨＰＬＣ後に活性エナンチオマーが得られた。次に白色固体の活性エナンチオマーをエタノールと混合し、塩化水素を加え（ジメチルエーテル中の大過剰２Ｍ溶液）、混合物を透明になるまで撹拌した。そして、全ての発揮物を真空下で蒸発させて、４４７ｍｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  Ｄ６） ：２．４９−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．９３（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．３３（ｍ，４Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．８５−３．９２（ｍ，１Ｈ），４．０７−４．２０（ｍ，２Ｈ），６．７０−６．７５（ｍ，２Ｈ），６．９２−７．１０（ｍ，５Ｈ），７．２０−７．２７（ｍ，１Ｈ），９．０８（ｂｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（１２分法）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３２．Ｒｔ  ４．１１分。
＜実施例５Ｂ：（Ｓ，Ｒ）１−モルホリン−２−イル−１−フェニル−２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エタノール塩酸＞
＜ａ）１−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−１−フェニル−２−（２−トリフルオロ−フェニル）−エタノール＞
【化１５７】
2007513945.tif 000160
【０４８２】
マグネシウム形成（２４．２ｇ、０．９３５モル，２当量．）とジエチルエーテル（３００ｍｌ）をＮ２下で反応器に投入した。ジメチルエーテル（３００ｍｌ）中の２−臭化トリフルオロメトキシベンジル（１６５ｇ、０．６４７モル、１．３当量．）を別のロートに投入した。ヨウ素結晶と２−臭化トリフルオロメトキシベンジル溶液少量を反応混合物に加え、反応混合物を撹拌して反応を開始させた。そして残りの２−臭化トリフルオロメトキシベンジル溶液を滴下しながら加え、反応混合物の温度を３５℃以下に保った。添加終了後、混合物を２３℃でさらに５分撹拌した。ジメチルエーテル（２．１Ｌ）中の（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−フェニル−メタノン（１４０ｇ、０．４９８モル）を滴下しながら加え、反応混合物の温度を２５℃以下に保った。得られた混合物はを２０℃で１時間撹拌した。飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（７００ｍｌ）と水（７００ｍｌ）を加えて、反応混合物をクエンチした。固体を濾過し、ジエチルエーテル（２００ｍｌ）で洗浄した。濾過液を別のロートに入れ、層を分離した。水層をジエチルエーテル（１Ｌ）で抽出した。有機層を混合し、濾過物を真空下で約２リットルまで濃縮した。溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過して、濾過物をジエチルエーテル（２００ｍｌ）で洗浄した。濾過物を真空下で濃縮してオレンジ色の油状物を得た。残留物を２回トルエン（５００ｍｌ）に溶解し、固形物に濃縮した。２３５ｇ（１０３％）の未精製の表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：６．８０−７．０７ｐｐｍ，１１Ｈ，ｍｐ；７．０４−７．０１ｐｐｍ，１Ｈ，ｍｐ；７．０１−６．８６ｐｐｍ，１Ｈ，ｄｔ；６．８４−６．８０ｐｐｍ，１Ｈ，ｄ；３．９８−４．０３ｐｐｍ，１Ｈ，ｄｔ；３．８６−３．８９ｐｐｍ，１Ｈ，ｄｄ；３．７０−３．６０ｐｐｍ，１Ｈ，ｄｔ；３．５２−３．５８ｐｐｍ，１Ｈ，ｄ；３．３７−３．４２ｐｐｍ，１Ｈ，ｄ；３．１３−３．３７ｐｐｍ，１Ｈ，ｄ；３．０５−３．０８ｐｐｍ，１Ｈ，ｄ；２．４４−２．４５ｐｐｍ，１Ｈ，ｄ；２．３０−２．００ｐｐｍ，３Ｈ，ｍｐ。
＜ｂ）（Ｓ，Ｒ）１−モルホリン−２−イル−１−フェニル−２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エタノール塩酸＞
【化１５８】
2007513945.tif 000161
【０４８３】
ステンレススチールのブチ水素化反応器（Ｂｕｃｈｉｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎｒｅａｃｔｏｒ）に、１−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−１−フェニル−２−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−エタノール（２３０ｇ、０．５０３モル）、メタノール（１Ｌ）、メタノール（５００ｍｌ）中のＰｄ／Ｃ懸濁液（１０％、４６ｇ、２０％負荷）および器具洗浄からのメタノール（５００ｍｌ）を投入した。エタノール（１．６Ｎ、４６０ｍｌ、０．７３６モル，１．５当量．）中のＨＣｌ溶液を添加し、反応器をＨ２（３Ｂａｒ）で圧力をかけた。反応混合物を４０℃に加熱し、３時間撹拌した。反応化合物を２０℃に冷却し、Ｎ２洗浄した。触媒を濾取し、メタノール（０．５Ｌ）で洗浄した。濾過液を真空下で濃縮し、黄色い固体を得た。１９８ｇ（９７．５％）の未精製の表題化合物を得た。反応器に未精製の表題化合物（１９０ｇ、０．４７モル）とＮ２下のトルエン（６．６５Ｌ）を投入した。懸濁液を還流下で加熱し、全ての固体が溶けるまでトルエン（１５０ｍｌ）を加えた。溶液を還流下でさらに１５分撹拌して２０℃までゆっくり冷却した。懸濁液を２０℃で１時間撹拌した。固体を濾過してトルエン（６８０ｍｌ）で洗浄し、真空下４０℃で乾燥させた。１５８．５ｇ（８３．４％）の純無定形表題化合物を得た。
【０４８４】
他に以下の方法が使用できる。ガラス内張窒素浄化水素化装置（ｇｌａｓｓ−ｌｉｎｅｄ  ｎｉｔｒｏｇｅｎ  ｐｕｒｇｅｄ  ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｏｒ）に１−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−１−フェニル−２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エタノール塩酸（１５０ｇ、３０３．７ｍモル），純水（３５２ｍＬ）、ｉ−ＰｒＯＨ（３７５ｍＬ）および５％Ｐｄ／Ｃ（３０ｇ、５０％水、Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｍａｔｔｈｅｙタイプ４４０）を投入した。そして、不均一な反応混合物を２５ｐｓｉ窒素で５回浄化し、５０ｐｓｉ水素で５回浄化して、室温で水素化を実行した。当初のＴｍａｓｓは２２℃で、水素化中の最大Ｔｍａｓｓは２３℃であった。反応器を勢いよく撹拌した。２時間後のプロセス解析は、完全な水素分解を示した。水素化を３時間後に終了した。窒素浄化反応混合物を、事前に７５ｍＬの５０／５０／ｖ／ｖ  イソプロパノール／水混合物を浸透させたフィフロフィルタ（５６ｇ）を通して室温で濾過し、３００ｍＬの５０／５０／ｖ／ｖ  イソプロパノール／水混合物洗浄した。濾過液は室温で一夜保管した。濾過液を減圧下（典型的な６２２ｇ蒸留）、４０〜５０℃で濃縮した。反応混合物を室温に冷まし、撹拌した。３時間後、１ｍｌの溶液を取り出し、０℃に冷却して結晶化を誘発した。これらの採種結晶を反応混合部物に加えて数分後に沈殿物が確認された。混合物を室温で２時間扇動した。結晶を濾過して水（３０ｍＬ）で洗浄した。それから、沈殿物を４時間、窒素を流入（０．１ｂａｒ）した減圧下（４００ｍｍＨｇ）で乾燥させて、多形水化物（１０３．５、８１％収量）の表題化合物を得た。
＜実施例６Ｂ：（Ｓ，Ｒ）２−ビフェニル−２−イル−１−モルホリン−２−イル−１−フェニル−エタノール塩酸＞
＜ａ）１−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−２−ビフェニル−２−イル−１−フェニル−エタノール＞
【化１５９】
2007513945.tif 000162
【０４８５】
１−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−２−（２−ブロモ−フェニル）−１−フェニル−エタノール（０．５０ｇ、１．０当量．以下の実施例１５Ｂによる調製）およびフェニルボロン酸（０．４０２ｇ、３．０当量．、アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）より入手可能）をエタノール／水（２／１、７．５ｍＬ）混合物中に懸濁して、Ｐｄ（Ｐｈ３）４（０．０２２ｇ、０．０４当量．）およびＫ２ＣＯ３（０．６５４ｇ、４．３０当量．）をそれぞえ順に加えた。混合物を窒素環境下で８０℃に加熱した。１６時間後、反応体を室温に冷まし、セリックをとおして濾過し、そしてエチルアセテートで抽出した。有機層を混合し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮して、黄色い油状物が得られた。この黄色い油状物をシリカゲル（１０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）上のカラムクロマトグラフィにより精製して、白色固体の表題化合物０．４９１ｇ（９８％）を得た。
＜ｂ）（Ｓ，Ｒ）２−ビフェニル−２−イル−１−モルホリン−２−イル−１−フェニル−エタノール塩酸＞
【化１６０】
2007513945.tif 000163
【０４８６】
実施例１Ｂｂの２−（２−メトキシ−フェニル）−１−モルホリン−２−イル−１−フェニル−エタノール塩酸の合成方法で、重要な変更を行わず実施して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  Ｄ６） ：２．１６−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．８９（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｓ，２Ｈ），３．６１−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．９３−３．９８（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｂｓ，１Ｈ），６．８０−６．９２（ｍ，５Ｈ），７．０４−７．１７（ｍ，５Ｈ），７．２７−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．３９（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（１２分法）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６０＠Ｒｔ５．１５分シングルメジャーピーク。
＜実施例７Ｂ：（Ｓ，Ｒ）２−（２−クロロ−フェニル）−１−モルホリン−２−イル−１−フェニルエタノール塩酸＞
＜ａ）１−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−２−（２−クロロ−フェニル）−１−フェニル−エタノール＞
【化１６１】
2007513945.tif 000164
【０４８７】
実施例１Ｂｂの１−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−２−（２−メトキシ−フェニル）−１−フェニル−エタノールの合成方法で、２−塩化クロロベンジル（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）より入手可能）を出発材料として使用し、重要な健康を行わず実施して、表題化合物を得た。ＦＩＡ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０８および４１０。
＜ｂ）（Ｓ，Ｒ）２−（２−クロロ−フェニル）−１−モルホリン−２−イル−１−フェニル−エタノール塩酸＞
【化１６２】
2007513945.tif 000165
【０４８８】
実施例５Ｂｂの（Ｓ，Ｒ）１−モルホリン−２−イル−１−フェニル−２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エタノール塩酸の合成方法で、重要な変更を行わず実施して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  Ｄ６） ：２．４５−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．９３（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．３８（ｍ，３Ｈ），３．８９−３．９７（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．１８（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．２６（ｍ，７Ｈ），９．２４（ｂｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ（１２分法）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１８−３２０＠Ｒｔ４．３６分シングルピーク。
＜実施例８Ｂ：（Ｓ，Ｒ）２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−１−モルホリン−２−イル−１−フェニル−エタノール塩酸＞
＜ａ）１−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−１−フェニル−エタノール＞
【化１６３】
2007513945.tif 000166
【０４８９】
マグネシウム形成（２１．６ｇ、０．８８８モル、２当量）およびジエチルエーテルをＮ２下で反応器に投入した。ジエチルエーテル（２００ｍＬ）中の５−フルオロ−２−メトキシベンジルクロライド（１１６ｇ、０．６６４モル、１．５当量）を添加ロートに投入した。ヨウ素結晶と５−フルオロ−２−メトキシベンジルクロライド溶液を少量加え、反応混合物を撹拌し、反応を開始させた。５−フルオロ−２メトキシベンジルクロライド溶液の残留物を滴下しながら加えて反応混合物の温度を２８℃以下に保った。添加完了後混合物を１９℃でさらに５分間撹拌すると、白色懸濁液が形成された。ジエチルエーテル（１．８Ｌ）中の（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−フェニル−メタノン（１２５ｇ、０．４４４モル）の溶液を滴下しながら加えて、反応混合物の温度を２５℃以下に保った。得られた沈殿物を２時間撹拌した。反応混合物を飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（６２５ｍｌ）および水（５００ｍｌ）を加えてクエンチして、温度を２０℃以下に保った。混合物を３０分間撹拌し、固体を濾過して水（１２５ｍｌ）およびジエチルエーテル（２００ｍｌ）で洗浄した。濾過液は別のロートに投入し、層を分離した。水層をジエチルエーテル（１Ｌ）で抽出した。有機層を混合し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾過物をジエチルエーテル（１００ｍｌ）で洗浄した。濾過液を真空下で濃縮した。２０１ｇの黄色固体（１０７％）の表題化合物が得られた。そして、表題化合物（２００ｇ、０．４７４モル）を窒素下、イソプロパノール（４００ｍｌ）で懸濁した。全固体が溶解するまで、懸濁液を還流下で加熱した。溶液を撹拌しながら４時間以上かけて２０℃まで冷ました。固体を濾過し、イソプロパンール（１００ｍｌ）で洗浄し、真空下、４０℃で乾燥させた。１５８ｇ（７９％）の純表題化合物が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：６．９９−７．２６ｐｐｍ，１０Ｈ，ｍｐ；６．６０−６．７１ｐｐｍ，１Ｈ，ｄｔ；６．４９−６．６０ｐｐｍ，１Ｈ，ｄｄ；６．３１−６．４４ｐｐｍ，１Ｈ，ｄｄ；３．９２−４．０１ｐｐｍ，１Ｈ，ｄｔ；３．８０−３．９０ｐｐｍ，１Ｈ，ｄｄ；３．６４−３．７３ｐｐｍ，１Ｈ，ｄｄ；３．５９−３．６４ｐｐｍ，１Ｈ，ｄ；３．５２−３．５９ｐｐｍ，３＋１Ｈ，２ｓ；３．３７−３．４５ｐｐｍ，１Ｈ，ｄ；３．０７−３．１７ｐｐｍ，１Ｈ，ｄ；２．８４−２．９２ｐｐｍ，１Ｈ，ｄ；２．４３−２．５３ｐｐｍ，１Ｈ，ｄ；２．２０−２．２８ｐｐｍ，１Ｈ，ｄ；１．９８−２．１１ｐｐｍ，２Ｈ，ｍｐ。
＜ｂ）（Ｓ，Ｒ）２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−１−モルホリン−２−イル−１−フェニル−エタノール塩酸＞
【化１６４】
2007513945.tif 000167
【０４９０】
ガラス製水素化用メタノール（１．５５Ｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０％、３１ｇ、２０％負荷）、１−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−１−フェニル−エタノール（１５５ｇ、０．３６８モル）およびフラスコにエタノール（２．５Ｎ、２３３ｍｌ、０．５８２モル、１．６当量）中のＨＣｌ溶液を投入した。反応器をＰａｒｒ装置に設置し、Ｈ２（４９Ｐｓｉ）で圧力をかけた。反応混合物を一夜２０〜１５℃で振とうした。触媒を濾過し、メタノール（０．５Ｌ）で洗浄した。濾過液を真空下で濃縮した。１０９．５ｇ（８１％）の未精製の表題化合物が得られた。触媒を再びメタノール（２ｘ５００ｍｌ）で洗浄した。濾過液を混合し、真空下で濃縮した。２１．７ｇ（１６％）の二回目の未精製の表題化合物が得られた。反応器に未精製の表題化合物（１３１ｇ、０．３５６モル）およびイソプロパノール（１．３Ｌ）をＮ２下で投入した。懸濁液を還流下で４時間加熱した。混合物を２０℃に冷却し、固体を濾過し、イソプロパノール（１３０ｍｌ）で洗浄し、窒素下、５０℃で乾燥させた。１１５．９ｇ（８８．５％収量）の純表題化合物が得られた。
＜実施例９Ｂ：（Ｓ，Ｒ）１−モルホリン−２−イル−１−フェニル−２−（２−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−エタノールアセテート＞
＜ａ）１−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−１−フェニル−２−（２−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−エタノール＞
【化１６５】
2007513945.tif 000168
【０４９１】
例１Ｂａの１−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−２−（２−メトキシ−フェニル）−１−フェニル−エタノールの合成方法で、出発材料に１−ブロモメチル−２−トリフルオロメチルスルファニル−ベンゼン（フルオロケム（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ  Ｌｔｄ）から入手可能）を使用し、重要な変更を行わずに実施して、表題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） ：２．０５−２．３３（ｍ，３Ｈ），２．４９−２．６５（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．９１−４．０８（ｍ，２Ｈ），４．０９−４．２２（ｍ，１Ｈ），６．９１−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．４２（ｍ，１２Ｈ），７．５０−７．６３（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
＜ｂ）（Ｓ，Ｒ）１−モルホリン−２−イル−１−フェニル−２−（２−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−エタノールアセテート＞
【化１６６】
2007513945.tif 000169
【０４９２】
乾燥テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の１−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−１−フェニル−２−（２−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−エタノール（２１８ｍｇ、１当量）および固体支持されたＨｕｎｉｇベース（アルゴノート（Ａｒｇｏｎａｕｔ）より入手可能、１ｇ、５当量）の溶液に、ＡＣＥ−Ｃｌ（５０２μＬ，１０当量）を窒素環境下、０℃で添加した。反応混合物を４８時間室温に加温するため放置した。全ての発揮物を真空下で蒸発させ、得られた固体をメタノール（５０ｍｌ）と混合し、一夜室温で撹拌した。溶液を酸性イオン交換絡むを通して濾過し、所要部分を蒸発乾固した。得られた固体を分取ＨＰＬＣにより精製して、６２ｍｇの無色油状物の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） ：２．０１（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．９４（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５７Ｈｚ），３．８５−３．９６（ｍ，２Ｈ），４．０１−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｂｓ，４Ｈ），６．９０−６．９３（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．２６（ｍ，７Ｈ），７．５５−７．５８（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ（１２分法）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８４＠Ｒｔ５．１３分シングルピーク。
＜実施例１０Ｂ：（Ｓ、Ｒ）１−モルホリン−２−イル−１−フェニル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノール＞
＜ａ）４−ベンジル−２−（２−フェニル−オキシラニル）−モルホリン）＞
【化１６７】
2007513945.tif 000170
【０４９３】
ジメチルホルムアミド（１７ｍＬ）中のヨウ化トリメチルスルホキソニウム（７８３ｍｇ、１当量）および水素化ナトリウム（１４２ｍｇ、１当量）の混合物に、窒素環境下、０℃でジメチルスルホキシド（２５１μＬ、１当量）を添加し、得られた懸濁液３０分間撹拌した。そして、ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−フェニル−メタノン（１ｇ、１当量）の溶液を滴下しながら加えた。撹拌を３０分間続け、反応を水（５０ｍＬ）を加えて止めた。水溶液をジメチルエーテルで抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させた。組成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィを使用して精製した。エチルアセテート／ヘプタン（２０／８０）の混合物で溶出して、２ジアステレオマー混合の無色の油状物（７８％）８２５ｍｇとして表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（６分法）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９６＠Ｒｔ１．８８分シングルピーク。
＜ｂ）１−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−１−フェニル−２−（２−トリフルオロメチルフェニル）−エタノール＞
【化１６８】
2007513945.tif 000171
【０４９４】
窒素環境下、室温のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のマグネシウム形成の懸濁液に、テトラヒドロフラン（３２ｍＬ）中の１−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ベンゼン（７．６ｇ、５当量、アクロス（Ａｃｒｏｓ）より入手可能）の溶液を添加し、混合物を１時間撹拌した。溶液を７８℃に冷却し、ヨウ化銅（６４６ｍｇ）を加え、次にテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の４−ベンジル−２−（２−フェニル−オキシラニル）−モルホリン（２ｇ、１当量）の溶液を滴下しながら加えた。得られた混合物を２時間以上室温に加温し、水処理（１０ｍＬ）溶液をジエチルエーテルで抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させた。組成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィを使用して精製した。エチルアセテート／ヘプタン（１０／９０）の混合物で溶出して、無色の油状物（１２％）３５２ｍｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（６分法）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２＠Ｒｔ３．０５分メジャーピーク。
＜ｃ）（Ｓ、Ｒ）１−モルホリン−２−イル−１−フェニル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノール＞
【化１６９】
2007513945.tif 000172
【０４９５】
窒素環境下、室温でエタノール（１５ｍＬ）中の１−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−１−フェニル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノール（３５２ｍｇ、１当量）の溶液に、ギ酸アンモニウム（５０７ｍｇ、１０当量）を添加し、続いて木炭上のパラジウムａｒｃｏａｌ（１０％３５５ｍｇ）を添加した。反応化合物を１時間加熱還流し、室温に冷却してセリットをとおして濾過した。全ての発揮物を真空下で蒸発させ、白色固体（９４％）２６５ｍｇの表題化合物が得られた。エナンチオマー混合物をキラルＨＰＬＣを使用して分解し単一エナンチオマーの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） ：２．２５−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．８７（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．８８Ｈｚ），３．７１−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．８８Ｈｚ），４．０２−４．０５（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．８６（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．３４（ｍ，７Ｈ），７．５３−７．５５（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ（１２分法）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５２＠Ｒｔ４．７３分シングルピーク。
＜実施例１１Ｂ：（Ｓ，Ｒ）２−（２−クロロ−フェニル）−１−（３−フルオロ−フェニル）−１−モルホリン−２−イル−エタノール塩酸＞
＜ａ）１−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−２−（２−クロロ−フェニル）−１−（３−フルオロ−フェニル）−エタノール＞
【化１７０】
2007513945.tif 000173
【０４９６】
４Ｂａの１−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−１−（３−フルオロ−フェニル）−２−（２−メトキシ−フェニル）−エタノールの合成方法で、２−クロロベンジルクロライド（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）より入手可能））出発材料として使用し、重要な変更を行わず実行して表題化合物を得た。この表題化合物を次の工程にさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（６分法）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２６＠Ｒｔ２．８５分メジャーピーク。
＜ｂ）（Ｓ，Ｒ）２−（２−クロロ−フェニル）−１−（３−フルオロ−フェニル）−１−モルホリン−２−イル−エタノール塩酸＞
【化１７１】
2007513945.tif 000174
【０４９７】
窒素環境下で乾燥１，２−ジクロロエタン（４０ｍＬ０中の１−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−２−（２−クロロ−フェニル）−１−（３−フルオロ−フェニル）−エタノール（３．２ｇ、１当量）の溶液に、ＡＣＥ−Ｃｌ（２０．３３ｇ、５当量）を添加した。反応混合物を一夜室温で撹拌し、完全に還流した。全ての発揮物を真空下で蒸発させ、得られた残留物をアセトニトリルに溶解した。この溶液をイオン交換カラムにとおして濾過し、濾過液をメタノール（５０ｍＬ）と混合し、３時間還流した。溶液を再び酸性イオン交換カラムにとおして濾過し、所要部分を蒸発乾固した。得られた固体を次に分取ＨＰＬＣ、続いてキラルＨＰＬＣにより精製した。精製活性エナンチオマーをエタノールに混合し、塩化水素を加え（ジエチルエーテル中の大過剰の２Ｍ溶液）、混合物を撹拌した。そして、全ての発揮物を真空下で蒸発させて、白色固体（１８％）５１９ｍｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  Ｄ６） ：２．４３−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｂｓ，１Ｈ），３．９２−４．００（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．２３（ｍ，２Ｈ），６．９６−７．２９（ｍ，８Ｈ），９．３２−９．４５（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（１２分法）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３６。
＜実施例１２Ｂ：（Ｓ、Ｒ）１−モルホリン−２イル−１−フェニル−２−ｏ−トリル−エタノール塩酸＞
＜ａ）１−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−１−フェニル−２−ｏ−トリル−エタノール＞
【化１７２】
2007513945.tif 000175
【０４９８】
実施例１Ｂｂの１−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−２−（２−メトキシ−フェニル）−１−フェニル−エタノールの合成方法で、市場で入手可能な２−臭化メチルベンジルマグネシウム（リーケメタル（Ｒｉｅｋｅ−Ｍｅｔａｌｓ）より入手可能）を出発材料として使用し、重要な変更を行わずに実施して標記の化合物を得た。ＦＩＡ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８８。
＜ｂ）（Ｓ、Ｒ）１−モルホリン−２−イル−１−フェニル−２−ｏ−トリル−エタノール塩酸＞
【化１７３】
2007513945.tif 000176
【０４９９】
実施例１Ｂｂの２−（２−メトキシ−フェニル）−１−モルホリン−２−イル−１−フェニル−エタノール塩酸の合成方法で、重要な変更を行わずに実行して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  Ｄ６） ：１．６２（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．７８−３．０１（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．９０−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．２５（ｍ，２Ｈ），６．８９−７．２８（ｍ，９Ｈ），９．２１−９．５５（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（１２分法）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９８シングルピーク。
＜実施例１３Ｂ：（Ｓ，Ｒ）１−モルホリン−２−イル−１，２−ジフェニル−エタノール塩酸＞
＜ａ）１−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−１，２−ジフェニル−エタノール＞
【化１７４】
2007513945.tif 000177
【０５００】
実施例１Ｂａの１−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−２−（２−メトキシ−フェニル）−１−フェニル−エタノールの合成方法で、市場で入手可能な臭化ベンジルマグネシウム（ティー・シー・アイ・アメリカ（ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ）より入手可能）を出発材料として使用し、重要な変更を行わずに実施して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７４．１メジャーシングルピーク＠３．８２分。
＜ｂ）（Ｓ、Ｒ）１−モルホリン−２−イル−１，２−ジフェニル−エタノール塩酸＞
【化１７５】
2007513945.tif 000178
【０５０１】
実施例１Ｂｂの２−（２−メトキシ−フェニル）−１−モルホリン−２−イル−１−フェニル−エタノール塩酸の合成方法で、重要な変更を行わずに実施して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） ：２．３６−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．９１（ｍ，３Ｈ），３．１６−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．８２（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．１１（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．８３（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．１２（ｍ，３Ｈ），７．１６−７．２７（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８４．１シングルピーク＠３．８２分。
＜実施例１４Ｂ：（Ｓ，Ｒ）２−（２−フルオロ−フェニル）−１−モルホリン−２−イル−１−フェニル−エタノール塩酸＞
＜ａ）１−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−２−（２−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−エタノール＞
【化１７６】
2007513945.tif 000179
【０５０２】
実施例１Ｂａの１−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−２−（２−メトキシ−フェニル）−１−フェニル−エタノールの合成方法で、市場で入手可能な２−フルオロ−ベンジルマグネシウムクロライド（リーケメタル（Ｒｉｅｋｅ  Ｍｅｔａｌｓ）より入手可能）を出発材料として使用し、重要な変更を行わずに実施して、表題化合物を得た。ＦＩＡ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９２．１。
＜ｂ）（Ｓ，Ｒ）２−（２−フルオロ−フェニル）−１−モルホリン−２−イル−１−フェニル−エタノール塩酸＞
【化１７７】
2007513945.tif 000180
【０５０３】
実施例１Ｂｂの２−（２−メトキシ−フェニル）−１−モルホリン−２−イル−１−フェニル−エタノール塩酸の合成方法で、重要な変更を行わずに実施して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  Ｄ６） ：２．４０−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．９７（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．２９（ｍ，３Ｈ），３．８９−３．９６（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．１９（ｍ，２Ｈ），５．４７（ｂｓ，１Ｈ），６．８２−６．９４（ｍ，２Ｈ），７．０１−７．２５（ｍ，７Ｈ），９．２８−９．３８（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０２．１シングルメジャーピーク＠３．８２分。
＜実施例１５Ｂ：（Ｓ、Ｒ）２−（２−ブロモ−フェニル）−１−フェニル−１−モルホリン−２−イル−エタノール＞
＜ａ）１−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−２−（２−ブロモ−フェニル）−１−フェニル−エタノール＞
【化１７８】
2007513945.tif 000181
【０５０４】
実施例１Ｂａの１−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−２−（２−メトキシ−フェニル）−１−フェニル−エタノールの合成方法で、市場で入手可能な２−臭化ブロモベンジルマグネシウム（Ｒｉｅｋｅ−Ｍｅｔａｌより入手可能）を出発材料として使用し、重要な変更を行わずに実行して、表題化合物を得た。ＦＩＡ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２／４５４。
＜ｂ）（Ｓ，Ｒ）１−モルホリン−２−イル−２−（２−ブロモ−フェニル）−１−フェニル−エタノール＞
【化１７９】
2007513945.tif 000182
【０５０５】
実施例５Ｂｂの（Ｓ、Ｒ）１−モルホリン−２−イル−１−フェニル−２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エタノールの合成方法で、重要な変更を行わずに実施して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） ：２．６４−２．６８（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．３３（ｍ，３Ｈ），３．４５−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．９９−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），６．９８−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．５９（ｍ，７Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ（６分法）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６２．３＠Ｒｔ２．８５分シングルピーク。
＜実施例１６Ｂ：（Ｓ，Ｒ）２−（２’−クロロ［１−１’ビフェニル］−２−イル）−１−モルホリン−２−イル−１−フェニル−エタノール塩酸＞
＜ａ）２−（２’−クロロ［１−１’ビフェニル］−２−イル）−１−フェニル−１−［４−（フェニルメチル）モルホリン−２−イル］エタノール＞
【化１８０】
2007513945.tif 000183
【０５０６】
実施例６Ｂａの合成方法で、２−クロロフェニルボロン酸（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）より入手可能）を出発材料として使用し、重要な変更を行わずに実施して表題化合物を得た。ＦＩＡ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８５。
＜ｂ）（Ｓ，Ｒ）２−（２’−クロロ［１−１’ビフェニル］−２−イル）−１−モルホリン−２−イル−１−フェニル−エタノール塩酸＞
【化１８１】
2007513945.tif 000184
【０５０７】
実施例６Ｂｂの合成方法で、重要な変更を行わずに実行して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） ：２．１０−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．８７（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），３．６３−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．９７（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｂｓ，１Ｈ），６．８０−６．９２（ｍ，５Ｈ），７．０４−７．１７（ｍ，５Ｈ），７．２７−７．３７（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（１２分法）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３＠Ｒｔ４．７５分シングルメジャーピーク。
＜実施例１７Ｂ：４−フルオロ−２−（２−モルホリン−２−イル−２−フェニルプロピル）フェノール塩酸＞
＜ａ）４−フルオロ−２−（２−モルホリン−２−イル−２−フェニルプロピル）フェノール塩酸＞
【化１８２】
2007513945.tif 000185
【０５０８】
マイクロ波器にナトリウムチオメトキシド（１３当量、１８６ｍｇ）を、無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−｛２−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−１−メチル−１−フェニルエチル｝モルホリン塩酸（７５．２ｍｇ、０．２０４ｍモル、上の実施例８で記載の合成方法）の溶液に一度で加えた。さらに、反応器を密封して１５０ワットのＣＥＭ−Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ電子レンジ加熱すると、５分で１１０℃に達し、この温度を６分持続した。反応器を室温に冷やし、反応混合物をメタノール（５ｍＬ）に混合してＳＣＸ−２クロマトグラフィで精製して、透明な油状物（５０ｍｇ）の遊離塩基を得た。一般的な方法に沿って、白色固体（５２ｍｇ、７２％塩形成後）の塩酸塩を得た。ＭＷ３５３．８３；Ｃ１８Ｈ２２ＮＯ３ＦＣｌ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：７．２９−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．０８（２Ｈ，ｍ），６．５３−６．５０（２Ｈ，ｍ），６．３０−６．２６（１Ｈ，ｍ），４．１８（１Ｈ，ｄｄ，１２．６Ｈｚ，２．６Ｈｚ），４．０２（１Ｈ，ｄｄ，１０．９Ｈｚ，２．３Ｈｚ），３．８６（１Ｈ，ｔｄ，１２．６Ｈｚ，２．６Ｈｚ），３．６０（１Ｈ，1/2ＡＢ），３．１６（１Ｈ，ｄ，１２．６Ｈｚ），３．０８−２．９０（３Ｈ，ｍ），２．５８（１Ｈ，ｍ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）１２８．４；ＬＣＭＳ：（１２分法）ｍ／ｚ  ３１８．１［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］＋＠Ｒｔ３．９５４分。
＜実施例１８Ｂ：２−（２−フルオロ−６−クロロ−フェニル）−１−モルホリン−２−イル−１−フェニル−エタノール塩酸＞
＜ａ）１−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−エタノール＞
【化１８３】
2007513945.tif 000186
【０５０９】
無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の２−クロロ−６−フルオロベンジルマグネシウムクロライド（１２．８ｍＬ、３．２０ｍモル、３当量、リーケメタル（Ｒｉｅｋｅ  Ｍｅｔａｌｓ）より入手可能）の撹拌した溶液に、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−フェニル−メタノン（３００ｍｇ、１．０７ｍモル、１当量）の溶液を、窒素下、０℃で１５分かけて滴下しながら添加した。反応物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を２時間以上かけて室温に加温し、さらに１８時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解した。有機溶液を水性飽和溶液ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄した。水溶液を疎水相分離装置を使用してジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタンを真空下で蒸発させ、メタノール（２ｍＬ）に溶解した。サンプルをＳＣＸ−２（５ｇ）に結合し、メタノール（３０ｍＬ）で洗浄した。サンプルをメタノール（３０ｍＬ）中の２Ｍアンモニアを使用して溶出した。溶媒をリアクチサーモ  ブローダウンステーション（ｒｅａｃｔｉ−ｔｈｅｒｍ  ｂｌｏｗ  ｄｏｗｎ  ｓｔａｔｉｏｎ）を使用して蒸発させ、４５０ｍｇの黄色い無定形固体を得た。この物質は、さらに精製することなく工程ｂ）に使用された。ＬＣＭＳ（６分法）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２６＠Ｒｔ３．２７分メジャーピーク。
＜ｂ）２−（２−フルオロ−６−クロロ−フェニル）−１−モルホリン−２−イル−１−フェニル−エタノール塩酸＞
【化１８４】
2007513945.tif 000187
【０５１０】
窒素環境下、エチルアセテート（１５ｍＬ）中の１−（４−ベンジル−モルホリン−２−、イル）−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１−フェニル−エタノール（４５０ｍｇ、１当量）の溶液に、ギ酸アンモニア（１．６９ｇ、２５当量）を添加し、続いて木炭上のパラジウム（１０％、４５０ｇ）を加えた。反応混合物を１．５時間加熱還流し、室温に冷却して、セリットをとおして濾過した。全ての発揮物を真空下で蒸発させ、得られた固体を分取ＨＰＬＣにより精製した。摘出した白色固体をエタノールに混合した。塩化水素を添加し（ジエチルエーテル中の大過剰２Ｍ溶液）、混合物を透明な溶液になるまで撹拌した。そして、全ての発揮物を真空下で蒸発させ、白色固体１４７ｍｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ  Ｄ４） ：２．５１−２．６１（ｄ，１Ｈ），２．７９−２．９１（ｔ，１Ｈ），２．９６−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．５４（ｑ，２Ｈ），３．８２−３．９７（ｔ，１Ｈ），４．０９−４．２４（ｔ，２Ｈ），６．７３−６．８４（ｔ，１Ｈ），６．９３−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．２１（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（１２分法）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３６＠Ｒｔ４．４４分シングルメジャーピーク。
＜実施例１９Ｂ：２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−１−モルホリン−２−イル−１−フェニル−エタノール塩酸＞
＜ａ）１−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−１−フェニル−エタノール＞
【化１８５】
2007513945.tif 000188
【０５１１】
実施例１８Ｂａの１−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１−フェニル−エタノールの合成方法で、２，５−ジメトキシベンジルマグネシウムクロライドを出発材料（リーケメタル（Ｒｉｅｋｅ  Ｍｅｔａｌｓ）より入手可能）として使用し、重要な変更を行わずに実施して、表題化合物を得た。この物質はさらなる精製をすることなく工程ｂ）に使用された。ＬＣＭＳ（６分法）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３４＠Ｒｔ３．１０分メジャーピーク。
＜ｂ）２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−１−モルホリン−２−イル−１−フェニル−エタノール塩酸＞
【化１８６】
2007513945.tif 000189
【０５１２】
実施例１８Ｂｂの２−（２−フルオロ−６−クロロ−フェニル）−１−モルホリン−２−イル−１−フェニル−エタノール塩酸の合成方法で、重要な変更を行わずに実施して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ  Ｄ４） ：２．５３−２．６２（ｄ，１Ｈ），２．８６−３．１０（ｍ，３Ｈ），３．１３−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．５１（ｍ，６Ｈ），３．８１−３．９３（ｔ，１Ｈ），４．０２−４．０８（ｄ，１Ｈ），４．１５−４．２５（ｄ，１Ｈ），６．２８−６．３３（ｓ，１Ｈ），６．４９−６．６４（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．２２（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（１２分法）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４４＠Ｒｔ４．１５分シングルメジャーピーク。
＜実施例２０Ｂ：２−（２，４ジフルオロ−フェニル）−１−モルホリン−２−イル−１−フェニル−エタノール塩酸＞
＜ａ）１−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−２−（２，４−ジフロロ−フェニル）−１−フェニル−エタノール＞
【化１８７】
2007513945.tif 000190
【０５１３】
実施例１８Ｂａの１−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１−フェニル−エタノールの合成方法で、２，４−臭化ジフルオロベンジルマグネシウムを出発材料として使用し、重要な変更を行わずに実施して、表題化合物を得た。この物質はさらに精製されずに工程ｂ）で使用された。ＬＣＭＳ（６分法）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１０＠Ｒｔ３．１９分メジャーピーク。
＜ｂ）２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−モルホリン−２−イル−１−フェニル−エタノール塩酸＞
【化１８８】
2007513945.tif 000191
【０５１４】
実施例１８Ｂｂの２−（２−フルオロ−６−クロロ−フェニル）−１−モルホリン−２−イル−１−フェニル−エタノール塩酸の合成方法で、重要な変更を行わずに実施して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ  Ｄ４） ：２．４８−２．５９（ｄ，１Ｈ），２．８７−３．０９（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．９５（ｔ，１Ｈ），４．０２−４．１１（ｄ，１Ｈ），４．１３−４．２５（ｄ，１Ｈ），６．４８−６．６０（ｍ，２Ｈ），７．７０−６．９８（ｍ，１Ｈ）７．０８−７．２８（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（１２分法）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２０＠Ｒｔ４．２０分メジャーピーク。
＜実施例２１Ｂ：２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１−モルホリン−２−イル−１−フェニル−エタノール塩酸の調製＞
＜ａ）１−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１−フェニル−エタノール＞
【化１８９】
2007513945.tif 000192
【０５１５】
実施例１８Ｂａの１−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１−フェニル−エタノールの合成方法で、２，６−ジクロロベンジルマグネシウムクロライド（リーケメタル（Ｒｉｅｋｅ  Ｍｅｔａｌｓ）より入手可能を出発材料として使用し、重要な変更を行わずに実行して、表題化合物を得た。この物質は、更なる精製をせずに工程ｂ）で使用された。ＬＣＭＳ（６分法）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２＠Ｒｔ３．４９分メジャーピーク。
＜ｂ）２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１−モルホリン−２−イル−１−フェニル−エタノール塩酸＞
【化１９０】
2007513945.tif 000193
【０５１６】
窒素環境下、室温でエチルアセテート（１５ｍＬ）中の１−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１−フェニル−エタノール（４５０ｍｇ，１当量）の溶液に、ギ酸アンモニア（１．６９ｇ、２５当量）を添加し、続いて木炭上のパラジウム（１０％、４５ｍｇ．）を加えた。反応化合物を３時間加熱還流して、室温に冷却して、セリットをとおして濾過した。全ての発揮物を真空下で蒸発させ、得られた固体を分取ＨＰＬＣにより精製した。分離した白色固体をエタノールに混合した。塩化水素を加え（ジエチルエーテル中の大過剰の２Ｍ溶液）、混合物を透明な溶液になるまで撹拌した。そして、全ての発揮物を真空下で蒸発させ、６０ｍｇの表題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ  Ｄ４） ：２．５２−２．６１（ｄ，１Ｈ），２．７９−２．９６（ｔ，１Ｈ），２．９８−３．１３（ｔ，１Ｈ），３．１５−３．１９（ｓ，１Ｈ），３．５６−３．７１（ｑ，２Ｈ），３．８８−４．０２（ｔ，１Ｈ），４．１０−４．２１（ｄ，１Ｈ），４．２９−４．３９（ｄ，１Ｈ），６．９７−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．２１（ｍ，７Ｈ）。ＬＣＭＳ（１２分法）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５２＠Ｒｔ４．６３分シングルメジャーピーク。
＜実施例２２Ｂ：２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１−モルホリン−２−イル−１−フェニル−エタノール塩酸の調製＞
＜ａ）１−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１−フェニル−エタノール＞
【化１９１】
2007513945.tif 000194
【０５１７】
実施例１８Ｂａの１−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１−フェニル−エタノールの合成方法で、２，５−ジクロロベンジルマグネシウムクロライドを出発材料（リーケメタル（Ｒｉｅｋｅ  Ｍｅｔａｌｓ）より入手可能）として使用し、重要な変更を行わずに実施して、表題化合物を得た。この物質は、さらなる精製をせずに工程ｂ）で使用された。ＬＣＭＳ（６分法）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２＠Ｒｔ３．４８分メジャーピーク。
＜ｂ）２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１−モルホリン−２−イル−１−フェニル−エタノール塩酸＞
【化１９２】
2007513945.tif 000195
【０５１８】
実施例２１Ｂｂの１−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１−フェニル−エタノールの合成方法を、重要な変更を行わずに実施して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ  Ｄ４） ：２．４９−２．６１（ｄ，１Ｈ），２．８８−３．１１（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．５３（ｄ，１Ｈ），３．８２−３．９６（ｍ，１Ｈ），４．０４−４．２５（ｍ，２Ｈ），６．９０−７．００（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．２９（ｍ，７Ｈ）。ＬＣＭＳ（１２分法）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５２＠Ｒｔ４．８６分メジャーピーク。
＜実施例２３Ｂ：２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１−モルホリン−２−イル−１−フェニル−エタノール塩酸の調製＞
＜ａ）１−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１−フェニル−エタノール＞
【化１９３】
2007513945.tif 000196
【０５１９】
実施例１８Ｂａの１−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１−フェニル−エタノールの合成方法で、２，５−臭化ジフルオロベンジルマグネシウムを出発材料（リーケメタル（Ｒｉｅｋｅ  Ｍｅｔａｌｓ）より入手可能）として使用し、重要な変更を行わずに実施して、表題化合物を得た。ステップｂ）において、この材料はさらなる精製を行わずに用いられた。。ＬＣＭＳ（６分法）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１０＠Ｒｔ３．１１分メジャーピーク。
＜ｂ）２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１−モルホリン−２−イル−１−フェニル−エタノール塩酸＞
【化１９４】
2007513945.tif 000197
【０５２０】
実施例１８Ｂｂの２−（２−フルオロ−６−クロロ−フェニル）−１−モルホリン−２−イル−１−フェニル−エタノール塩酸の合成方法を重要な変更を行わずに実施して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ  Ｄ４） ：２．４８−２．５９（ｄ，１Ｈ），２．８７−３．０９（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．９５（ｔ，１Ｈ），４．０２−４．１１（ｄ，１Ｈ），４．１３−４．２５（ｄ，１Ｈ），６．６２−６．７７（ｍ，３Ｈ），７．０８−７．２８（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（１２分法）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２０＠Ｒｔ４．２０分シングルメージャーピーク。
＜実施例２４Ｂ：２−（２フルオロ−５−フェニル−フェニル）−１−モルホリン−２−イル−１−フェニル−エタノール塩酸の調製＞
＜ａ）１−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−２−（−２−ビフェニル−５−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−エタノール＞
【化１９５】
2007513945.tif 000198
【０５２１】
実施例１８Ｂａの１−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１−フェニル−エタノールの合成方法で、２−フェニル−５−臭化フルオロベンジルマグネシウムを出発材料として使用し、重要な変更を行わずに実行して、表題化合物を得た。この物質は、さらなる精製をせずに工程ｂ）に使用された。ＬＣＭＳ（６分法）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８＠Ｒｔ３．６２分メジャーピーク。
＜ｂ）２−（２フルオロ−５−フェニル−フェニル）−１−モルホリン−２−イル−１−フェニル−エタノール塩酸＞
【化１９６】
2007513945.tif 000199
【０５２２】
実施例１８Ｂｂの２−（２−フルオロ−６−クロロ−フェニル）−１−モルホリン−２−イル−１−フェニル−エタノール塩酸の合成方法を、重要な変更をせずに実施して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ  Ｄ４） ：２．３５−２．４８（ｄ，１Ｈ），２．７７−２．９１（ｔ，１Ｈ），２．９１−３．０４（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．８７（ｍ，２Ｈ），４．０１−４．１４（ｄ，１Ｈ），６．７０−６．８９（ｍ，５Ｈ），６．９８−７．１１（ｍ，４Ｈ），７．１４−７．２５（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（１２分法）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７８＠Ｒｔ５．２２分メジャーピーク。
【０５２３】
＜化学式（ＩＢ）の化合物の固相合成＞
本発明の化合物のうち、Ａｒ１は、芳香基（ピリジル、チオフェニル、任意で置換フェニル）で置換され、以下に示す経路（黒い点はポリスチレン樹脂を表す）を使用して、固相合成により調製できる。
【化１９７】
2007513945.tif 000200
【０５２４】
配列は、樹脂結合中間体なしで、ポリスチレン樹脂上で実行するのが好ましい。
【０５２５】
ｉ）ｐ−ニトロフェニルカーボネート樹脂（ノババイオケム（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ））の部分試料（５２ｍｇ、０．０５ｍモル）を、４．５ｍｌミニブロック（ＭｉｎｉＢｌｏｃｋ）反応管（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）に分配した。各樹脂にＤＭＦ（０．５ｍｌ）、続いてＤＭＦ（０．５ｍｌ、０．１ｍモル）中の２−（２−ブロモ−フェニル）−１−モルホリン−２−イル−１−フェニル−エタノールの溶液０．２Ｍを添加した。反応管を密封し、２４時間軌道振とうして撹拌した。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（３ｘ１．０ｍｌ）、ＤＭＦ（１．０ｍｌ）中のジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍｌ）の溶液、そして最後にＤＭＦ（４ｘ１．０ｍｌ）で洗浄した。
【０５２６】
ｉｉ）各樹脂に、ＤＭＦ（０．５ｍｌ、１．０ｍモル）中の任意に置き換えられたアリール硼酸の溶液２Ｍ、ＤＭＦ（０．２ｍｌ、０．１ｍモル）中のトリフェニルホスフィンの溶液０．５Ｍ、ＤＭＦ（０．２ｍｌ、０．０５ｍモル）中のＰｄ（ＩＩ）アセテートの溶液０．２５Ｍおよび水（０．１ｍｌ、０．１２５ｍモル）中のセシウムカーボネートの溶液１．２５Ｍを添加した。反応管を密封して、２０時間８０度で軌道振とう、および加熱した。反応物を環境温度に冷却し、樹脂をＤＭＦ（２ｘ１．０ｍｌ）、ＭｅＯＨ（３ｘ１．０ｍｌ）およびＤＣＭ（４ｘ１．０ｍｌ）で洗浄した。
【０５２７】
ｉｉｉ）各樹脂に、ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ混合物（９５：５ｖ／ｖ、１ｍｌ）を添加した。反応管を密封し、６時間軌道振とうして撹拌した。反応物を濾過し、ＤＣＭ（２ｘ２ｍｌ）で洗浄した。適切な濾過と洗浄を組み合わせ、発揮性の成分を真空蒸発により除去した。各樹脂をＭｅＯＨ（１ｍｌ）に溶解し、溶液をＭｅＯＨ洗浄ＳＣＸ−２カートリッジ（０．５ｇ／３．０ｍｌ）（ジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ）クロマトグラフィ）に適用した。排出後、重力下でカートリッジをＭｅＯＨ（２．５ｍｌ）で洗浄し、そして、産出物をＭｅＯＨ（２．５ｍｌ）中のアンモニアの溶液２Ｍを使用して溶出した。発揮性の成分を真空蒸発で除去し、所要の物質を得た。この物質を分取ＬＣＭＳにより精製した。
【０５２８】
この方法により、以下を調製した。
【０５２９】
＜実施例２５Ｂ＞
２−（４’−メチル−ビフェニル−２−イル）−１−モルホリン−２−イル−１−フェニル−エタノール、ＲＴ（６分こう配）３．１１分，［Ｍ＋Ｈ］＋３７４．２。
【０５３０】
＜実施例２６Ｂ＞
２−（４’−クロロ−ビフェニル−２−イル）−１−モルホリン−２−イル−１−フェニル−エタノール、ＲＴ（６分こう配）３．３６分，［Ｍ＋Ｈ］＋３９４．２。
【０５３１】
＜実施例２７Ｂ＞
２−（４’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−１−モルホリン−２−イル−１−フェニル−エタノール、ＲＴ（６分こう配）３．３７分，［Ｍ＋Ｈ］＋３９０．２。
【０５３２】
＜実施例２８Ｂ＞
２−（３’−フルオロ−ビフェニル−２−イル）−１−モルホリン−２−イル−１−フェニル−エタノール、ＲＴ（６分こう配）３．３９分，［Ｍ＋Ｈ］＋３７８．４。
【０５３３】
＜実施例２９Ｂ＞
２−（３’−クロロ−ビフェニル−２−イル）−１−モルホリン−２−イル−１−フェニル−エタノール、ＲＴ（６分こう配）３．５３分，［Ｍ＋Ｈ］＋３９４．４。
【０５３４】
＜実施例３０Ｂ＞
２−（３’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−１−モルホリン−２−イル−１−フェニル−エタノール、ＲＴ（６分こう配）３．３１分，［Ｍ＋Ｈ］＋３９０．４。
【０５３５】
＜実施例３１Ｂ＞
２−（３’−メチル−ビフェニル−２−イル）−１−モルホリン−２−イル−１−フェニル−エタノール、ＲＴ（６分こう配）３．４５分，［Ｍ＋Ｈ］＋３７４．４。
【０５３６】
＜実施例３２Ｂ＞
２−（２’，５’−ジクロロ−ビフェニル−２−イル）−１−モルホリン−２−イル−１−フェニル−エタノール、ＲＴ（６分こう配）３．７１分，［Ｍ＋Ｈ］＋４２８．３。
【０５３７】
＜実施例３３Ｂ＞
２−（２’，４’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−１−モルホリン−２−イル−１−フェニル−エタノール、ＲＴ（６分こう配）３．５９分，［Ｍ＋Ｈ］＋３８８．４。
【０５３８】
＜実施例３４Ｂ＞
２−（２’，４’−ジメトキシ−ビフェニル−２−イル）−１−モルホリン−２−イル−１−フェニル−エタノール、ＲＴ（６分こう配）３．３３分，［Ｍ＋Ｈ］＋４２０．４。
【０５３９】
＜実施例３５Ｂ＞
１−モルホリン−２−イル−１−フェニル−２−（２−ピリジン−３−イル−フェニル）−エタノール、ＲＴ（６分こう配）２．１７分，［Ｍ＋Ｈ］＋３６１．４。
【０５４０】
＜実施例３６Ｂ＞
１−モルホリン−２−イル−１−フェニル−２−（２−チオフェン−３−イル−フェニル）−エタノール、３．２５分，［Ｍ＋Ｈ］＋３６６．４。
【０５４１】
＜実施例３７Ｂ＞
２−（３’，４’−ジクロロ−ビフェニル−２−イル）−１−モルホリン−２−イル−１−フェニル−エタノール、ＲＴ（６分こう配）３．５６分，［Ｍ＋Ｈ］＋４２８．１。
【０５４２】
以下の実施例は、上記の化学式（ＩＣ）の化合物とその調製方法を表したものである。
＜実施例１Ｃ〜１７Ｃ調製のための一般合成工程＞
【０５４３】
以下のセクションに含まれる数値は、本文のスキーム２Ｃから６Ｃに説明した化合物を示す。
【０５４４】
＜一般工程１Ｃ：ラセミＮ−置き換えアリールチオールの調製＞
無水ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の５Ｃａ，５Ｃｂ（０．０２ｇ、０．５２ｍモル）および必要アリールチオール（１．１当量）の溶液に、窒素下、室温でセシウムカーボネート（１．１当量，０．１９ｇ、０．５７ｍモル）を添加した。反応混合物を２時間９５℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、エチルアセテートで希釈して、順次、水、食塩で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、最後に真空下で濃縮した。
【０５４５】
＜一般工程２Ｃａ：Ｎ−置換アリールチオールの脱保護化＞
窒素下、室温で無水ジクロロメタン（５ｍｌ）中の必要Ｎ−ベンジルアリールチオールの溶液に、固体支持されたヒューニッヒ（Ｈｕｎｉｇ）ベース（アルゴノート（Ａｒｇｏｎａｕｔ）、３．５６ｍモル／ｇ，２当量）とα−クロロエチルクロロホルメート（３〜１０当量）を加えた。反応混合物を４０℃に加熱し、ＬＣＭＳ解析を行った。完了後、反応混合物を濾過し、樹脂をジクロロメタンで洗浄した。混合した有機相を真空下で濃縮した。メタノール（ＨＰＬＣグレード、２５ｍｌ）を添加し、溶液を１．５〜４時間、６０℃に加熱した。出発材料の消費完了後、メタノール溶液を蒸発させ、固体を得た。この固体は、詳細のように、個々の化合物のためにさらに精製された。
【０５４６】
＜一般工程２Ｃｂ：Ｎ−置換アリールチオールの脱保護化＞
室温でエチルアセテート中の必要Ｎ−ベンジルアリールチオール（１当量）の溶液に、フェニルクロロホルメート（３当量）を添加した。混合物を２時間、加温還流した。そして、混合物を室温に冷却し、３０％ＮａＯＨの水を１時間かけて添加した。二相を室温で１．５時間撹拌し、有機層を分離した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してエチルアセテートですすいだ。
【０５４７】
エチルアセテート中のカルバメートとベンジルクロライドの混合物に、エタノール中の５．６Ｍジメチルアミンを添加した。溶液を２時間加温還流（７０〜７２℃）した。室温で冷却後、水と１２Ｎ  ＨＣｌを添加し、混合物を１０分間撹拌した。層を分離し、有機相を水で２回洗浄した。そして有機層を、結晶化されるまで濃縮（Ｔ＝５０℃）した。ＭｅＯＨを加えて、約４０％の溶媒を減圧下で除去した。この工程を繰り返した。不均一な混合物を室温で０．５時間撹拌し、濾過した。沈殿物をＭｅＯＨで２回洗浄し、減圧下、４０℃で乾燥させるとカルバメートが得られる。
【０５４８】
３０％ＮａＯＨおよび６５℃に加温されたイソプロパノールの二相混合物に、カルバメートを添加した。不均一な混合物を４時間加温還流して、室温に冷却し、一夜扇動した。有機層を減圧下で濃縮して、得られた黄色い固体をＡｃＯＥｔと１Ｎ  ＮａＯＨの混合物に加えた。層の分離後、有機層を１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄した。水層を混合し、ＡｃＯＥｔで抽出した。混合された有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固すると遊離アミンがえられる。
【０５４９】
＜一般工程３Ｃ：アミン類の塩酸塩への転換＞
乾燥ジエチルエーテル（１ｍｌ）中の必要アミンの溶液に、塩酸（ジエチルエーテル中の１Ｍ溶液の５００μｌ）を加えた。白い沈殿物が即座に形成された。そして、沈殿物を５分間、音波処理した。エーテルを窒素流で吹き飛ばし、サンプルを数時間、高真空下で乾燥させ、白色固体のほぼ定量を得た。
【０５５０】
＜一般工程４Ｃ：アルドールの置換ベンズアルデヒド添加＞
＜３８Ｃａ，３８Ｃｂ；３９Ｃａ、３９Ｃｂ；４０Ｃａ，４０Ｃｂの調製＞
Ｎ−ベンジルモルホリロン（１．０当量）と必要アルデヒド（１．１当量）を窒素下で無水テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）に溶解し、反応物を−７８℃に冷却した。そして、リチウムジイソプロピルアミド（ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン中の２Ｍ溶液の１．１当量）を約２０分かけて添加した。この間、反応温度を−７８℃以下に維持した。得られた黄色い溶液を１時間、−７８℃で撹拌し、室温に加温させた。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液（２５ｍｌ）でクエンチし、エチルアセテートに抽出した。混合有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、黄色い油状物を得た。この油状物はシリカゲル（溶出物；エチルアセテート／ヘキサン７０／１００／［ｖ／ｖ］）上のカラムクロマトグラフィにより精製された。
【０５５１】
＜一般工程５Ｃ：置換アルドール付加物の還元＞
＜４１Ｃａ，４１Ｃｂ；４２Ｃａ，４２Ｃｂ；４３Ｃａ，４３Ｃｂの調製＞
窒素下、室温で無水テトラヒドロフラン中の必要アミド３８Ｃａ，３８Ｃｂ，３９Ｃａ，３９Ｃｂまたは４０Ｃａ，４０Ｃｂ（１．１ｍモル）の溶液に、ゆっくりボラン（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液の４当量）を添加した。溶液を６０℃で２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、乾燥メタノール（過剰）をゆっくり加え、続いて水性塩酸溶液（１Ｍ、過剰）を添加した。反応混合物を１時間６０℃に加熱し、水性炭酸カリウム（１Ｍ、過剰）でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、黄色い油状物を得た。この油状物はシリカゲル（溶出物；エチルアセテート／ヘキサン１０／１００［ｖ／ｖ］）上のカラムクロマトグラフィにより精製された。
＜実施例１Ｃ〜１７Ｃの合成のための中間体の調製＞
＜４−ベンジルモルホリン３−オン（２Ｃ）＞
【化１９８】
2007513945.tif 000201
【０５５２】
ｔｅｒｔ−ブタノール（０．９１）中のＮ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）クロロアセトアミド（６２７．７ｇ、２．７６モル）の溶液を、２５〜３０℃に加温しながら窒素下で撹拌した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ｔｅｒｔ−ブタノール２．９０モル、１．０５当量中の２．８９７１の１Ｍ溶液）を２時間かけて添加した。そして、反応混合物を室温で９０分撹拌した。氷水（６１）を加え、得られた濁った溶液をエチルアセテートで抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、薄褐色の油状物（４４１ｇ、８４％）を得た。この油状物をさらに精製されることなく次の工程に使用した。；ＭＷ１９１．２３；Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ２；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２９−７．４０（５Ｈ，ｍ），４．６７（２Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｓ），３．８７（２Ｈ，ｔ，５Ｈｚ），３．３１（２Ｈ，ｔ，５Ｈｚ）；ＬＣＭＳ：（１２分法）ｍ／ｚ１９２［Ｍ＋Ｈ］＋＠Ｒｔ１．００分。
＜（２Ｓ）−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−フェニル−メタノン（３Ｃａ）および（２Ｒ）−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−フェニル−メタノン（３Ｃｂ）＞
【化１９９】
2007513945.tif 000202
【０５５３】
化学式（ＩＢ）の化合物の「中間体の合成」セクションで上述。
＜（Ｓ）−フェニル［（２Ｓ）−４−（フェニルメチル）モルホリン−２−イル］メタノール（４Ｃａ）＞
【化２００】
2007513945.tif 000203
【０５５４】
窒素下、テトラヒドロフラン（３００ｍｌ）中の［（−）−Ｂ−クロロジソピノカンフェニルボラン］（４５ｇ、１４０ｍモル）の撹拌した溶液に、３Ｃａ（７．９７ｇ、２８．４ｍモル）を一度で添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、２Ｍ水性水酸化ナトリウム溶液から抽出してエチルアセテートへ抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。組成物をクロロホルム／メタノール（１：１［ｖ／ｖ］）に混合し、１５０ｇＳＣＸ−２イオン交換樹脂に吸収させた。メタノールでボラン残留物を溶出後、産出物をメタノール中の２Ｍアンモニアで溶出した。真空下で溶媒を除去し、黄色の油状物を得た。この油状物を、フラッシュクロマトグラフィ（溶出物；エチルアセテート／イソヘキサン８０／２０［ｖ／ｖ］）でさらに精製した。溶媒の除去後、産出物は静置して結晶化（６．７３ｇ、８４％）した。ＭＷ２８３．３７；Ｃ１８Ｈ２１ＮＯ２；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３２−７．４５（１０Ｈ，ｍ），４．６７（１Ｈ，ｄ，７Ｈｚ），４．０３（１Ｈ，ｄｔ，１１Ｈｚおよび２Ｈｚ），３．８６−３．７３（２Ｈ，ｍ），３．６４（１Ｈ，ｄ，１３Ｈｚ），３．３９（１Ｈ，ｄ，１３Ｈｚ），３．３０（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），２．６８（１Ｈ，ｄ，１２Ｈｚ），２．５６（１Ｈ，ｄ，１０Ｈｚ），２．２８−２．１５（２Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２８４［Ｍ＋Ｈ］＋＠Ｒｔ０．９５分。
＜（２Ｓ）−２−［（Ｒ）−ブロモ（フェニル）メチル］−４−（フェニルメチル）モルホリン（５Ｃａ）＞
【化２０１】
2007513945.tif 000204
【０５５５】
窒素下、無水クロロホルム（２００ｍｌ）中の４Ｃａ（４．７１ｇ、１６．６ｍモル）の溶液に、二臭化トリフェニルホスフィン（１４．０４ｇ、３３．２６ｍモル）を添加した。反応混合物を６０℃で一夜加熱した。混合物を室温に冷却して、飽和水溶性炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカ（溶出物；エチルアセテート／イソヘキサンこう配１０／９０〜３０／７０［ｖ／ｖ］）上のフラッシュクロマトグラフィで精製し、白色固体（４．６３ｇ、８１％）の５Ｃａを得た。ＭＷ３４６．２７；Ｃ１８Ｈ２０ＢｒＮＯ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１４−７．３９（１０Ｈ，ｍ），４．８３（１Ｈ，ｄ，７Ｈｚ），４．０１（１Ｈ，ｂｒ，ｔ，８Ｈｚ），３．７３（１Ｈ，ｂｒ，ｄ，１１Ｈｚ），３．６０−３．４８（２Ｈ，ｍ），３．３９（１Ｈ，ｄ，１２Ｈｚ），３．２０（１Ｈ，ｄ，１１Ｈｚ），２．５０（１Ｈ，ｄ，１０Ｈｚ），２．０７（２Ｈ，ｔ，１０Ｈｚ）；ＬＣＭＳ：（６分法）ｍ／ｚ３４６［Ｍ］＋＠Ｒｔ２．５１分。
＜（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］−４−（フェニルメチル）モルホリン−３−オン（６Ｃａ）＞および
＜（２Ｓ）−２−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］−４−（フェニルメチル）モルホリン−３−（６Ｃｂ）＞および
＜（２Ｒ）−２−［（Ｓ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］−４−（フェニルメチル）モルホリン−３−オン（６Ｃｃ））＞および
＜（２Ｒ）−２−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］−４−（フェニルメチル）モルホリン−３−オン（６Ｃｄ）＞
【化２０２】
2007513945.tif 000205
【化２０３】
2007513945.tif 000206
【化２０４】
2007513945.tif 000207
【化２０５】
2007513945.tif 000208
【０５５６】
窒素下、−７８℃の無水テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中の２Ｃ（５．０２ｇ、２６ｍモル）の撹拌した溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン中の１．５当量、３９ｍモル、１９．５ｍｌの２Ｍ溶液）を約２０分かけて添加した。この間、反応温度を−７５℃以下に維持した。得られた褐色の溶液を、−７８℃でさらに３０分撹拌した後、約３０分以上かけて、窒素下、−７８℃で無水テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中のベンズアルデヒド（１．２当量、３．２９ｇ、３１ｍモル）の溶液を添加した。この間、反応温度を−７５℃以下に維持した。得られた黄色い溶液を−７８℃で１時間撹拌した後、１時間以上かけてゆっくり室温に加温させた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）を添加して、注意深くクエンチし、テトラヒドロフランを真空で蒸発させた。得られた濁った水溶性溶液をジクロロメタンで抽出し、有機抽出物を混合して、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ジクロロメタンを真空中で蒸発させて、濃厚な褐色油状物（９．２ｇ）を得た。この油状物を静置して一部結晶化した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（溶出物；エチルアセテート／ジクロロメタン１０／９０〜２０／８０こう配［ｖ／ｖ］）で精製した後、６Ｃａ，６Ｃｂがを薄赤結晶（２．４６ｇ，３２％）として得た。ＭＷ２９７．３６；Ｃ１８Ｈ１９ＮＯ３；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３６−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．３１（６Ｈ，ｍ），６．８６−６．９１（２Ｈ，ｍ），５．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ３  Ｈｚ），４．７１（１Ｈ，ｄ，１４Ｈｚ），４．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ３  Ｈｚ），４．２５（１Ｈ，ｄ，１４Ｈｚ），４．２０（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），３．８９（１Ｈ，ｄｄｄ，１２Ｈｚ，３Ｈｚ，２Ｈｚ），３．６７（１Ｈ，ｄｔ，１１Ｈｚ，３Ｈｚ），３．１６（１Ｈ，ｄｔ，１２Ｈｚおよび４Ｈｚ），２．８６（１Ｈ，ｂｒ，ｄ，１２Ｈｚ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２９８［Ｍ＋Ｈ］＋＠Ｒｔ１．２４分。６Ｃｃ，６Ｃｄを２Ｃが混入した褐色油状物（１．４２ｇ）として分離する。エチルアセテートで摩砕すると、白色固体（０．４８４ｇ，６％）の純６Ｃｃ，６Ｃｄを得た。ＭＷ２９７．３６；Ｃ１８Ｈ１９ＮＯ３；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．５５−７．６１（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．５０（６Ｈ，ｍ），７．２５−７．３１（２Ｈ，ｍ），５．２１（１Ｈ，ｄ，２Ｈｚ），５．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７  Ｈｚおよび２Ｈｚ），４．７３（２Ｈ，ｓ），４．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８  Ｈｚ），４．０１（１Ｈ，ｄｄｄ，１２Ｈｚ，３Ｈｚ，２Ｈｚ），３．７７（１Ｈ，ｄｔ，１１Ｈｚ，４Ｈｚ），３．５０（１Ｈ，ｄｔ，１２Ｈｚ，４Ｈｚ），３．１６（１Ｈ，ｂｒ，ｄ，１２Ｈｚ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２９８［Ｍ＋Ｈ］＋＠Ｒｔ１．２４分。
＜（Ｓ）−フェニル［（２Ｓ）−４−（フェニルメチル）モルホリン−２−イル］メタノール（４Ｃａ）＞
および
＜（Ｒ）−フェニル［（２Ｒ）−４−（フェニルメチル）モルホリン−２−イル］メタノール（４Ｃｂ）＞
【化２０６】
2007513945.tif 000209
【化２０７】
2007513945.tif 000210
【０５５７】
窒素下、室温で無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中の６Ｃａ，６Ｃｂ（０．０３３ｇ、１．１ｍモル）の溶液に、ボラン（テトラヒドロフラン４．４ｍモル中の４当量、４．４ｍｌの１Ｍ溶液）をゆっくり添加した。溶液を６０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、乾燥メタノール（２ｍｌ）をゆっくり添加して過剰のボラン試薬をクエンチした。水性塩酸溶液（２ｍｌの１Ｍ溶液）を添加した後、反応混合物を１時間６０℃に加熱した。有機溶媒を真空で蒸発させ、濃縮溶液を水性炭酸カリウム溶液（１０ｍｌの１Ｍ溶液）に注ぎ、ジエチルエーテル（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。混合有機層を塩水、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（溶出物；ヘキサン／エチルアセテート／トリエチルアミン９０／９／１［ｖ／ｖ／ｖ］）で精製し、粘度な油状物（０．１９ｇ，６０％）を得た。ＭＷ２８３．３７；Ｃ１８Ｈ２１ＮＯ２；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４５−７．３２（１０Ｈ，ｍ），４．６７（１Ｈ，ｄ，７Ｈｚ），４．０３（１Ｈ，ｄｔ，１１Ｈｚ，２．７Ｈｚ），３．８６−３．７３（２Ｈ，ｍ），３．６４（１Ｈ，ｄ，１３Ｈｚ），３．３９（１Ｈ，ｄ，１３Ｈｚ），３．３０（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），２．６８（１Ｈ，ｄ，１３Ｈｚ），２．５６（１Ｈ，ｄ，１１Ｈｚ），２．２８−２．１５（２Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２８４［Ｍ＋Ｈ］＋＠Ｒｔ０．９５分。
＜（Ｒ）−［（２Ｓ）−４−ベンジルモルホリニル］（フェニル）メタノール（４Ｃｃ）＞
および
＜（Ｓ）−［（２Ｒ）−４−ベンジルモルホリニル］（フェニル）メタノール（４Ｃｄ）＞
【化２０８】
2007513945.tif 000211
【化２０９】
2007513945.tif 000212
【０５５８】
４Ｃａ，４Ｃｂの調製に述べた方法を使用して、６Ｃｃ，６Ｃｄ（０．１４ｇ、０．４５ｍモル）から始め、４Ｃｃ，４Ｃｄを粘度油状物（０．０９８ｇ、６８％）として得た。ＭＷ２８３．３７；Ｃ１８Ｈ２１ＮＯ２；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１７−７．２８（１０Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｄ，４Ｈｚ），３．８８（１Ｈ，ｄｔ，１１Ｈｚ，３Ｈｚ），３．７２（１Ｈ，ｍ），３．６１−３．６８（１Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｄ，１３Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄ，１３Ｈｚ），２．５２（２Ｈ，ｂｒ，ｔ，１２Ｈｚ），２．１７（１Ｈ，ｔ，１１Ｈｚ），２．０８（１Ｈ，ｔｄ，１１Ｈｚ，３Ｈｚ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２８４［Ｍ＋Ｈ］＋＠Ｒｔ０．９８分。
＜（２Ｓ）−２−［（Ｒ）−ブロモ（フェニル）メチル］−４−（５Ｃａ）＞
および
＜（２Ｒ）−２−［（Ｓ）−ブロモ（フェニル）メチル］−４−（フェニルメチル）モルホリン（５Ｃｂ）＞
【化２１０】
2007513945.tif 000213
【化２１１】
2007513945.tif 000214
【０５５９】
窒素下、室温で無水ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の４Ｃａ，４Ｃｂ（１０．２７ｇ、３６．２９ｍモル）の溶液に、新たに結晶化したトリフェニルホスフィン（１３．３２ｇ、５０．８０ｍモル、１．４当量）、続いて無水ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の溶液として四臭化炭素（１６．８５ｇ、５０．８ｍモル、１．４当量）を添加した。１５分後、反応混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、飽和水性溶液炭酸水素ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮させて、橙色の油状物（４２．０ｇ）を得た。橙色の油状物にジエチルエーテル（２００ｍｌ）を添加し、得られた懸濁液を３０分音波処理した。傾瀉し、さらなるジエチルエーテルを加えてプロセスを繰り返した。混合有機抽出物を真空で濃縮し、橙色の固体（２２．０ｇ）を得た。この固体はフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶出物；エチルアセテート／ヘキサン／トリエチルアミン１０／８９．５／０．５［ｖ／ｖ／ｖ］）で精製された。５Ｃａ，５Ｃｂを白色固体（７．２０ｇ、５７％）として得た。代替手順；反応混合物を、ジクロロメタン（１４ｘ２５０ｍｌ）で洗浄したシリカ（１６０ｇ）濾過パッドに注ぐ。溶媒を真空で除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィ（溶出物；エチルアセテート／ヘキサン／トリエチルアミンこう配５／９４．５／０．５〜１０／８９．５／０．５［ｖ／ｖ／ｖ］）で精製し、白色固体（６．０５ｇ、４８％）を得た。ＭＷ３４６．２７；Ｃ１８Ｈ２０ＢｒＮＯ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１４−７．３９（１０Ｈ，ｍ），４．８３（１Ｈ，ｄ，７Ｈｚ），４．０１（１Ｈ，ｂｒ，ｔ，８Ｈｚ），３．７３（１Ｈ，ｂｒ，ｄ，１１Ｈｚ），３．４８−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．３９（１Ｈ，ｄ，１２Ｈｚ），３．２０（１Ｈ，ｄ，１１Ｈｚ），２．５０（１Ｈ，ｄ，１０Ｈｚ），２．０７（２Ｈ，ｔ，１１Ｈｚ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３４８／３４６［Ｍ＋Ｈ］＋＠Ｒｔ１．２０分。
＜４−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］モルホリン−（２Ｓ）−カルボニトリル（４７Ｃａ）＞
および
＜４−［（１Ｒ）１−フェニルエチル］モルホリン−（２Ｒ）−カルボニトリル（４７Ｃｂ）＞
【化２１２】
2007513945.tif 000215
【０５６０】
ジエチルエーテル（１０ｍｌ）中の（Ｒ）−（−）−２−ヒドロキシエチル−α−フェネチルアミン（１．６５ｇ、１０．０ｍモル）に、室温で２−クロロアクリロニトリル（０．８０ｍｌ、１０．０ｍモル）を撹拌しながら添加した。混合物を室温で４．５日撹拌し、２−クロロアクリロニトリル（０．８ｍｌ、１０．０ｍモル）を添加した。さらに３．５日撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮し、油状物を得た。油状物を乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解し、窒素下で０℃に冷却し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．２３ｇ、１１．０）を加えた。溶液を０℃で２時間撹拌し、そして１．５時間還流して冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、水性飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機相を２Ｎ塩酸で抽出し、固体重炭酸ナトリウムを添加して水溶液の基本を作成し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、褐色油状物に蒸発させた。組成物をフラッシュクロマトグラフィ（溶出物；エチルアセテート／ヘキサンこう配１００％エチルアセテート５０／５０［ｖ／ｖ］）で精製し、無色の油状物（０．５８ｇ、２７％）の４７Ｃａ，４７Ｃｂを得た。ＭＷ２１６．２９；Ｃ１３Ｈ１６Ｎ２Ｏ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．２５−７．３８（５Ｈ，ｍ），４．６（１Ｈ，ｄｄ），４．５４（１Ｈ，ｄｄ），３．９１−４．０６（２Ｈ，ｍ），３．６６−３．８２（２Ｈ，ｍ），３．３９−３．４９（２Ｈ，ｍ），２．３０−２．８９（４Ｈ，ｍ），１．３９（３Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２１７。
＜フェニル｛（２Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］モルホリン−２−イル｝メタノン（４８Ｃａ）＞
および
＜フェニル｛（２Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］モルホリン−２−イル｝メタノン（４８Ｃｂ）＞
【化２１３】
2007513945.tif 000216
【化２１４】
2007513945.tif 000217
【０５６１】
窒素下、０℃で乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の４７Ｃａ，４７Ｃｂ（０．５７ｇ、２．６４ｍモル）の撹拌した溶液に、テトラヒドロフラン（２．０Ｍ、２．６７ｍｌ）中の塩化フェニルマグネシウムの溶液を２分かけて滴下しながら加えた。淡黄色の溶液を０℃で３０分撹拌し、そして室温に加温した。２時間後、混合物を冷却し、２Ｍ塩酸でクエンチし、１時間、室温で勢いよく撹拌した。水を加え、エチルアセテートで抽出した後、混合有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させて、油状物（０．６３ｇ）を得た。カラムクロマトグラフィ（溶出物；エチルアセテート／ヘキサンこう配０／１００〜２０／８０［ｖ／ｖ］）で精製した後、４８Ｃａを油状物（０．１５ｇ、１９％）として得た。ＭＷ２９５．３８；Ｃ１９Ｈ２１ＮＯ２；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．００（２Ｈ，ｄ），７．６０（１Ｈ，ｔ），７．５０（２Ｈ，ｔ），７．２０−７．３５（５Ｈ，ｍ），４．９６（１Ｈ，ｄ），３．９３−４．００（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．８０（１Ｈ，ｍ），３．４１（１Ｈ，ｑ），３．２５（１Ｈ，ｂｒ，ｄ），２．５９（１Ｈ，ｂｒ，ｄ），２．１３−２．３６（２Ｈ，ｍ），１．３８（３Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２９６続いて油状物（０．２７ｇ，３５％％）として４８Ｃｂ１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．９０（２Ｈ，ｄ），７．５４（１Ｈ，ｔ），７．４５（２Ｈ，ｔ），７．２０−７．３８（５Ｈ，ｍ），４．８５（１Ｈ，ｄ），４．０５−４．１２（１Ｈ，ｍ），３．８０−３．９２（１Ｈ，ｍ），３．４３（１Ｈ，ｑ），２．８６−３．００（２Ｈ，ｍ），２．２９−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．２１（１Ｈ，ｔ），１．３８（３Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２９６。
＜（Ｒ）−フェニル｛（２Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］モルホリン−２−イル｝メタノール（５０Ｃ）＞
【化２１５】
2007513945.tif 000218
【０５６２】
０℃に冷却されたジクロロメタン（４ｍｌ）中の４８Ｃａ（０．０８ｇ、０．２６ｍモル）およびトリフェニルシラン（０．３４ｇ、１．３１ｍモル）の撹拌した溶液に、三フッ化ホウ素エーテレート（０．０９ｇ、０．６６ｍモル）、続いてトリフルオロ酢酸（０．３６ｍｌ、６３ｍモル）を加えた。反応混合物を室温に加温し、３時間後ジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈し、水性重炭酸ナトリウムで中和した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、所要の物質を得た。これは、塩酸塩として精製され、イソプロパノールとジエチルエーテル（０．０５ｇ、６９％）から結晶化した。ＭＷ２９７．４；Ｃ１９Ｈ２３ＮＯ２；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（フリーベース）７．０８−７．２９（１０Ｈ，ｍ），４．７８（１Ｈ，ｄ），３．９０−４．００（１Ｈ，ｍ），３．５７−３．６８（２Ｈ，ｍ），３．３３（１Ｈ，ｑ），２．５３−２．６４（１Ｈ，ｍ），２．３７−２．４７（１Ｈ，ｍ），２．０９−２．２６（２Ｈ，ｍ），１．２９（３Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２９８。
＜（Ｒ）−フェニル｛（２Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］モルホリン−２−イル｝メチルメタンスルホン酸（５１Ｃ）＞
【化２１６】
2007513945.tif 000219
【０５６３】
室温でジクロロメタン（１ｍｌ）中の５０Ｃ（０．０５ｇ、０．１７ｍモル）の溶液に、ポリマー支持されたヒューニッヒ（Ｈｕｎｉｇ）ベース（アルゴノート（Ａｒｇｏｎａｕｔ）、３．５６ｍモル／ｇ、０．０８９ｇ、０．３２ｍモル、１．９当量）およびメタンスルホニルクロライド（０．０２ｇ、０．１９ｍモル）を加えた。混合物を窒素下で６時間撹拌してから濾過し、真空で濃縮した。組成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶出物；エチルアセテート／ヘプタン３３／６７［ｖ／ｖ］）で精製し、無色の油状物（０．０３５ｇ、５５％％）の５１Ｃを得た。ＭＷ３７５．４９；Ｃ２０Ｈ２５ＮＯ４Ｓ１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．２０−７．３５（１０Ｈ，ｍ），５．４６（１Ｈ，ｄ），３．７９−３．８８（２Ｈ，ｍ），３．５９（１Ｈ，ｔｄ），３．４（１Ｈ，ｑ），２．６８−２．７８（２Ｈ，ｍ），２．６８（３Ｈ，ｓ），２．０３−２．２４（２Ｈ，ｍ），１．３４（３Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３７６。
＜（２Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−２−（（Ｓ）−フェニル｛［２−（５２Ｃ）］}＞
【化２１７】
2007513945.tif 000220
【０５６４】
乾燥、脱気したジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）中の５１Ｃ（０．０３５ｇ、０．０９３ｍモル）、炭酸カリウム（０．０２６ｇ、０．１９ｍモル）および２−トリフルオロメチルベンゼンチオールの混合物を、窒素下、室温で３日間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、無色の油状物（０．０３ｇ、７１％）を得た。。フラッシュカラムクロマトグラフィ（溶出物；エチルアセテート／ヘプタン２０／８０［ｖ／ｖ］）で精製し、無色の油状物（０．０３ｇ、７１％）の５２Ｃを得た。
ＭＷ４５７．５６；Ｃ２６Ｈ２６Ｆ３ＮＯＳ１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．５３（１Ｈ，ｄ），７．１０−７．２８（１３Ｈ，ｍ），４．３９（１Ｈ，ｄ），３．８５−４．０４（２Ｈ，ｍ），３．８（１Ｈ，ｔｄ），３．３５（１Ｈ，ｑ），２．７０（１Ｈ，ｄ），２．４０（１Ｈ，ｄ），２．３０（１Ｈ，ｔｄ），２．１０−２．２０（１Ｈ，ｍ），１．２９（３Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４５８。
＜実施例１Ｃ：（２Ｓ）−２（（Ｓ）−フェニル｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ｝メチル）モルホリン（９Ｃ）＞
（Ｓ）−フェニル［（２Ｓ）−４−（フェニルメチル）モルホリン−２−イル］メチル２−トリフルオロメチル）フェニルスルフィド（８Ｃ）＞
【化２１８】
2007513945.tif 000221
【０５６５】
反応を１時間以上行った（６．０４ｇ）と一般工程１Ｃを修正し、５Ｃａ（４．００ｇ、１１．５５ｍモル）、２−トリフルオロメチルチオフェノール（２．４７ｇ、１３．８６ｍモル、１．２当量）およびがジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）中のセシウムカーボネート（４．９５ｇ、１５．２４ｍモル，１．１当量）から化合物８Ｃを褐色の油状物として得た。油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶出物；ヘキサン／エチルアセテートこう配１００〜９０／１０［ｖ／ｖ］）で精製して、黄色い油状物（４．８３ｇ、９４％）を得た。ＭＷ４４３．５４；Ｃ２５Ｈ２４Ｆ３ＮＯＳ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６０（１Ｈ，ｄｄ，７Ｈｚ，１Ｈｚ），７．１７−７．３９（１３Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｄ，７Ｈｚ），３．９７−４．１２（２Ｈ，ｍ），３．７３（１Ｈ，ｄｔ，１０Ｈｚ，２Ｈｚ），３．５９（１Ｈ，ｄ，１３Ｈｚ），３．３７（１Ｈ，ｄ，１３Ｈｚ），２．５７−２．６８（２Ｈ，ｍ）；２．１８−２．３８（２Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ（２．５分法）：ｍ／ｚ４４５［Ｍ＋Ｈ］＋＠Ｒｔ１．５０分。
＜（２Ｓ）−２−（（Ｓ）−フェニル｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ｝メチル）モルホリン（９Ｃ）＞
【化２１９】
2007513945.tif 000222
【０５６６】
一般工程２Ｃａを適用し、無水ジクロロメタン（７５ｍｌ）中の８Ｃ（５．２５ｇ、１１．８４ｍモル）、固体支持されたヒューニッヒ（Ｈｕｎｉｇ）ベース（アルゴノート（Ａｒｇｏｎａｕｔ）、３．５６ｍモル／ｇ、６．６４ｇ、２３．６７ｍモル、２当量）およびクロロエチルクロロホルメートから化合物９Ｃ（実施例１Ｃ）を得た。溶媒の蒸発後、薄褐色の固体（５．６０ｇ）が得られた。この固体をイソプロパノールから再結晶化した。固体をエチルアセテートで懸濁し、水酸化ナトリウム（５０ｍｌ）の１Ｍ溶液）の溶液で洗浄した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させて、無色油状物（３．１０ｇ、７４％）の遊離アミンを得た。ＭＷ３５３．４１；Ｃ１８Ｈ１８Ｆ３ＮＯＳ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４６（１Ｈ，ｄ，８Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，７Ｈｚ），７．０５−７．２（７Ｈ，ｍ），４．２８（１Ｈ，ｄ，８Ｈｚ），３．９２（１Ｈ，ｄ，１１Ｈｚ），３．８０（１Ｈ，ｑ，７Ｈｚ），３．５８（１Ｈ，ｄｔ，２Ｈｚおよび１１Ｈｚ），２．６９−２．８７（２Ｈ，ｍ），２．５９（２Ｈ，ｄ，６Ｈｚ），２．１３−１．９０（１Ｈ，ｂｒｓ）；ＬＣＭＳ（１０分法）：ｍ／ｚ３５４［Ｍ＋Ｈ］＋＠Ｒｔ５．２６分。９の塩酸塩は一般工程３Ｃを実施して得られた。
【０５６７】
スキーム６Ｃによると、化合物９Ｃ（実施例１Ｃ）の調製の代替方法は、以下のとおりである。
【０５６８】
乾燥ジクロロメタン（１ｍｌ）中のポリマー支持されたヒューニッヒ（Ｈｕｎｉｇ）ベース（０．１１ｇ、０．４０ｍモル）および５２Ｃ（０．０３ｇ、０．０６６ｍモル）の懸濁液に、窒素下、室温でα−クロロエチルクロロホルメート（０．０９ｇ、０．０６６ｍモル）を添加した。混合物を週末にかけて室温で撹拌し、濾過して、真空で濃縮した。これをメタノールに混合し、７０℃で２時間加熱し、冷却して、ＳＣＸクロマトグラフィ（溶出物；アンモニア／メタノール１／１［ｖ／ｖ］）で精製して、無色の油状物（０．０１ｇ、４３％の９Ｃを得た。本文で略記された経路により得られた９Ｃの分光データは、上述の９Ｃで得られたデータと同じである。
＜実施例２Ｃ：（２Ｓ）−２−（（Ｓ）−フェニル｛［２−（チオメチル）フェニル］チオ｝メチル）モルホリン（１１Ｃ）＞
＜（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−｛［２−（メチルチオ）フェニル］チオ｝（フェニル）メチル］−４−（フェニルメチル）モルホリン（１０Ｃ）＞
【化２２０】
2007513945.tif 000223
【０５６９】
混合物を５０℃で１．５時間加熱し、室温に冷まし、メタノールに混合し、ＳＣＸ−２（１００ｇ）で処理したと一般工程１Ｃを修正し、、ジメチルホルムアミド（３５ｍｌ）中の５Ｃａ（４．０ｇ、１１．５５ｍモル）、２−メチルサルフェニル−チオフェノール（２．１７ｇ、１３．８６ｍモル、１．２当量）およびセシウムカーボネート（４．４２ｇ、１３．６３ｍモル、１．１８当量）から化合物１０Ｃを得た。ＳＣＸ−２をメタノールで洗浄した。１０Ｃが、ＳＣＸクロマトグラフィ（溶出物；アンモニア／メタノール１／１［ｖ／ｖ］）および真空で溶媒除去の後、白色の固体（４．９２ｇ）を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（溶出物；エチルアセテート／イソヘキサンこう配１０／９０〜３０／７０［ｖ／ｖ］）で精製して、白色の固体（４．０４ｇ、８３％）の１０Ｃを得た。ＭＷ４２１．６３；Ｃ２７Ｈ２７ＮＯＳ２；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．０３−７．１５（６Ｈ，ｍ），６．９３−６．９９（２Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｔｄ，７Ｈｚ，１Ｈｚ），４．３１（１Ｈ，ｄ，８Ｈｚ），３．９５（１Ｈ，ｂｒ，ｄ，１２Ｈｚ），３．８３（１Ｈ，ｔｄ，８Ｈｚ，３．８Ｈｚ），３．５９（１Ｈ，ｔｄ，１１Ｈｚおよび３Ｈｚ），２．８２（１Ｈ，ｔｄ，１２ＨｚおよびＨｚ），２．６１−２．７５（３Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），１．７３（１Ｈ，ｂｒ，ｓ）；ＬＣＭＳ（６分法）：ｍ／ｚ４２２［Ｍ＋Ｈ］＋＠Ｒｔ３．３６分。
＜（２Ｓ）−２−（（Ｓ）−フェニル｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ｝メチル）モルホリン（１１Ｃ）＞
【化２２１】
2007513945.tif 000224
【０５７０】
一般工程２Ｃａを適用し、無水ジクロロメタン（７５ｍｌ）中の１０Ｃ（４．０２ｇ、９．５３ｍモル）、固体支持されたヒューニッヒ（Ｈｕｎｉｇ）ベース（アルゴノート（Ａｒｇｏｎａｕｔ）、３．５６ｍモル／ｇ、５．０２ｇ、１７．８７ｍモル、２当量）およびα−クロロメチルクロロホルメート（３．０９ｍｌ、２８．６ｍモル、３当量）から化合物１１Ｃ（実施例２Ｃ）を得た。混合物を、４０℃で１．５時間加熱し、室温で一夜撹拌した。反応混合物を濾過し、真空で蒸発させると薄橙色の液体が得られる。これを、メタノール（７０ｍｌ）に混合し、４０℃で２時間加熱した。白色の固体が溶液に沈殿し、それをメタノールに混合し、ＳＣＸクロマトグラフィ（抽出物；アンモニア／メタノール１／１［ｖ／ｖ］）により精製した。真空で蒸発させた後、１１Ｃを、薄黄色の油状物（３．１３ｇ、９９％）として得た。ＭＷ３３１．５０；Ｃ１８Ｈ２１ＮＯＳ２；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．０３−７．１５（６Ｈ，ｍ），６．９３−６．９９（２Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｔｄ，７Ｈｚ，２Ｈｚ），４．３１（１Ｈ，ｄ，８Ｈｚ），３．９５（１Ｈ，ｂｒ，ｄ，１２Ｈｚ），３．８３（１Ｈ，ｔｄ，８Ｈｚ，４Ｈｚ），３．５９（１Ｈ，ｔｄ，１１Ｈｚ，３Ｈｚ），２．８２（１Ｈ，ｔｄ，１２Ｈｚ，３Ｈｚ），２．６１−２．７５（３Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），１．７３（１Ｈ，ｂｒ，ｓ）。薄黄色油状物をイソプロパノール（〜２００ｍｌ）に混合し、濾過したと一般工程３Ｃを修正し、化合物１１Ｃを塩酸塩に変換した。塩化水素（ジエチルエーテル１９ｍモル中の１９ｍｌの１Ｍ溶液）を添加し、白い沈殿物を得た。この沈殿物に、さらにジエチルエーテル（〜５０ｍｌ）を加えた。固体を濾過して分離し、ジエチルエーテルで洗浄し、白色固体（３．０３ｇ、７８％）として１１Ｃの塩酸塩を得た。ＭＷ３６７．９６；Ｃ１８Ｈ２２ＣｌＮＯＳ２；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：９．９４（２Ｈ，ｂｒ，ｓ），７．０６−７．１８（６Ｈ，ｍ），６．９４−７．０３（２Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｔ，７Ｈｚ），４．２４−４．３２（１Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｄ，６Ｈｚ），３．８９−４．０６（２Ｈ，ｍ），３．１８（２Ｈ，ｂｒ，ｔ，１２Ｈｚ），２．９９（２Ｈ，ｂｒ，ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ）；ＬＣＭＳ（１０分法）：ｍ／ｚ３３２［Ｍ−ＨＣｌ］＋＠Ｒｔ５．０７分。
＜実施例３Ｃ：（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−｛［２−（１−メチルエチル）フェニル］チオ｝（フェニル）メチルモルホリン（１３Ｃ）］＞
＜（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−｛［２−（１−メチルエチル）フェニル］チオ｝（フェニル）メチル］−４−（フェニルメチル）モルホリン（１２Ｃ）＞
【化２２２】
2007513945.tif 000225
【０５７１】
混合物を９０℃で２０分加熱し、室温に冷まし、エチルアセテート（５０ｍｌ）に混合し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて黄色い油状物を得、それをＳＣＸクロマトグラフィ（溶出物；アンモニア／メタノール１／１［ｖ／ｖ］）で精製したと一般工程１Ｃを修正し、ジメチルホルムアミド（３５ｍｌ）中の５Ｃａ（４．０４ｇ、１１．６６ｍモル）、２−イソプロピルサルフェニル−チオフェノール（２．３５ｍｌ、１４ｍモル、１．２当量）およびセシウムカーボネート（４．５６ｇ、１４ｍモル，１．２当量）から化合物１２Ｃを得た。溶媒を真空で除去し、白色の固体（４．４５，９１％）の１２Ｃを得た。ＭＷ４１７．６２；Ｃ２７Ｈ３１ＮＯＳ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１４−７．２６（７Ｈ，ｍ），７．０３−７．１（６Ｈ，ｍ），６．８６−６．９２（１Ｈ，ｍ），４．１０（１Ｈ，ｄ，８Ｈｚ），３．８８−３．９４（２Ｈ，ｍ），３．６２（１Ｈ，ｔｄ，１１Ｈｚ，２Ｈｚ），３．３７−３．４７（２Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｄ，１３Ｈｚ），２．５０（２Ｈ，ｄ，１１Ｈｚ），２．１２−２．２９（２Ｈ，ｍ），１．０５（３Ｈ，ｄ，７Ｈｚ），０．９２（３Ｈ，ｄ，７Ｈｚ）；ＬＣＭＳ（６分法）：ｍ／ｚ４１８［Ｍ＋Ｈ］＋＠Ｒｔ３．７２分。
＜（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−｛［２−（１−メチルエチル）フェニル］チオ｝（フェニル）メチル］モルホリン（１３Ｃ）＞
【化２２３】
2007513945.tif 000226
【０５７２】
一般工程２Ｃａを適用し、無水クロロメタン中（５０ｍｌ）の１２Ｃ（４．４４ｇ、１０．６５ｍモル）、固体支持されたヒューニッヒ（Ｈｕｎｉｇ）ベース（アルゴノート（Ａｒｇｏｎａｕｔ）、３．５６ｍモル／ｇ、６．０５ｇ、２１．５４ｍモル、２当量）およびα−クロロエチルクロロホルメート（３．３０ｍｌ、３２．０ｍモル、３当量）から化合物１３Ｃ（実施例３Ｃ）を得た。混合物を４０℃で１．５時間加熱し、一夜、室温で撹拌した。反応混合物を濾過し、真空で濃縮し、薄黄色の液体を得た。これを、メタノール（５０ｍｌ）に混合し、６０℃で１．５時間加熱した。反応物を室温に冷まし、ＳＣＸクロマトグラフィ（溶出物；アンモニア／メタノール１／１［ｖ／ｖ］）で精製し、薄黄色の油状物の１３Ｃを得た。ＭＷ３２７．４９；Ｃ２０Ｈ２５ＮＯＳ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２２（１Ｈ，ｄ，８Ｈｚ），７．０３−７．１３（７Ｈ，ｍ），６．８７−６．９２（１Ｈ，ｍ），４．０４（１Ｈ，ｄ，８Ｈｚ），３．９４−３．９９（１Ｈ，ｍ），３．７９（１Ｈ，ｔｄ，９Ｈｚ，３Ｈｚ），３．６１（１Ｈ，ｔｄ，１１Ｈｚ，３Ｈｚ），３．４１（１Ｈ，ｓｅｐｔ．，７Ｈｚ），２．８２（１Ｈ，ｔｄ，１２Ｈｚおよび３Ｈｚ），２．７２（１Ｈ，ｂｒ，ｄ，１２Ｈｚ），２．５２−２．６３（２Ｈ，ｍ），１．７０（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），１．０５（３Ｈ，ｄ，７Ｈｚ），０．９１（３Ｈ，ｄ，７Ｈｚ）。薄黄色の油状物をエーテル（５０ｍｌ）に混合し、濾過したと一般工程３Ｃを修正して、化合物１３Ｃを塩酸塩に変換した。塩化水素を乾燥ジエチルエーテル（ジエチルエーテル中の１９ｍｌの１Ｍ溶液）に添加し、白い沈殿物を得た。これに、さらにジエチルエーテル（５０ｍｌ）を加えた。反応混合物を濃縮して、残留物をジエチルエーテルで洗浄し、白色固体（２．７６ｇ、６９％５Ｃａからの全収量）を得た。ＭＷ３６３．９５；Ｃ２０Ｈ２５ＮＯＳ．ＨＣｌ；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：９．９１（２Ｈ，ｂｒ，ｓ），７．０５−７．２２（７Ｈ，ｍ），６．９１−６．９６（２Ｈ，ｍ），４．２３−４．３１（１Ｈ，ｍ），４．０８−３．９０（３Ｈ，ｍ），３．３１−３．４１（１Ｈ，ｍ），３．０４−３．２１（２Ｈ，ｂｒ，ｍ），２．９１−２．９９（２Ｈ，ｂｒ，ｍ），１．０６（３Ｈ，ｄ，７Ｈｚ），０．９３（３Ｈ，ｄ，７Ｈｚ）；ＬＣＭＳ（１０分法）：ｍ／ｚ３２７［Ｍ−ＨＣｌ］＠Ｒｔ５．７分。
＜実施例４Ｃ：（２Ｓ）２−［（Ｓ）−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルチオ）（フェニル）メチル］モルホリン（１５Ｃ）＞
＜（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルチオ）（フェニル）メチル］−４−（フェニルメチル）モルホリン（１４Ｃ）＞
【化２２４】
2007513945.tif 000227
【０５７３】
混合物を９０℃で２０分加熱して、室温に冷まし、エチルアセテート（５０ｍｌ）に混合し、水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させ、黄色い油状物を得た一般工程１Ｃを修正し、ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中の５Ｃａ（２．１６ｇ、６．２４ｍモル）、２−フェニルサルフェニル−チオフェノール（２．３５ｍｌ、１４ｍモル、１．２当量）およびセシウムカーボネート（２．４３ｇ、７．５ｍモル、１．２当量）から化合物１４Ｃを得た。ＳＣＸクロマトグラフィ（溶出物；アンモニア／メタノール１／１［ｖ／ｖ］）で精製してから真空で蒸発させ、白色の固体（０．５９ｇ、９０％）の１４Ｃを得た。ＭＷ４５１．６４；Ｃ３０Ｈ２９ＮＯＳ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：６．９３−７．３４（１９Ｈ，ｍ），３．９２（１Ｈ，ｂｒ，ｄ，６Ｈｚ），３．６３−３．７６（２Ｈ，ｍ），３．４５（１Ｈ，ｔ，１０Ｈｚ），３．３３（１Ｈ，ｄ，１３Ｈｚ），３．１７（１Ｈ，ｄ，１２Ｈｚ），２．３９（１Ｈ，ｄ，１２Ｈｚ），２．２０（１Ｈ，ｄ，１１Ｈｚ），１．９７−２．０７（１Ｈ，ｍ），１．８２−１．９２（１Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ（６分法）：ｍ／ｚ４５２［Ｍ＋Ｈ］＋＠Ｒｔ３．６９分。
＜（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルチオ）（フェニル）メチル］モルホリン（１５Ｃ）＞
【化２２５】
2007513945.tif 000228
【０５７４】
一般工程２Ｃａを適用し、無水クロロエチルジクロロメタン（５０ｍｌ）中の１４Ｃ（２．９５ｇ、６．５４ｍモル）、固体支持されたヒューニッヒ（Ｈｕｎｉｇ）ベース（アルゴノート（Ａｒｇｏｎａｕｔ）、３．５６ｍモル／ｇ、１３．０６ｇ、２１．５４ｍモル，２当量）およびα−クロロエチルクロロホルメート（２．０ｍｌ、１９．６ｍモル、３当量）から化合物１５Ｃ（実施例４Ｃ）を得た。反応混合物を真空で濃縮し、薄黄色い液体を得た。これを、メタノール（７０ｍｌ）に混合し、４０℃で２時間加熱した。白色の固体が溶液に沈殿し、それをメタノールに混合し、ＳＣＸクロマトグラフィ（溶出物；アンモニア／メタノール１／１［ｖ／ｖ］）で精製した。真空で溶媒を除去し、薄黄色の油状物の１５Ｃを得た。ＭＷ３６１．５１；Ｃ２３Ｈ２３ＮＯＳ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．０−７．４５（１４Ｈ，ｍ），３．９５（１Ｈ，ｄ，８Ｈｚ），３．６５−３．８５（２Ｈ，ｍ），３．３５（１Ｈ，ｄ，１２Ｈｚ），３．２（１Ｈ，ｄ，１２Ｈｚ），２．４５（１Ｈ，ｄ，１０Ｈｚ），２．２０（１Ｈ，ｄ，１０Ｈｚ），２．０−２．１５（１Ｈ，ｍ），１．８−２．０（１Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ（１２分法）：ｍ／ｚ３６３［Ｍ＋Ｈ］＋＠Ｒｔ３．００分。薄黄色の油状物をイソプロパノール（〜２００ｍｌ）に混合し、濾過したと、一般工程３Ｃを修正し、１５Ｃを塩酸塩に変換した。塩化水素（ジエチルエーテル中の１９ｍｌの１Ｍ溶液）を添加し、白い沈殿物を得た。これを、さらにジエチルエーテル（〜５０ｍｌ）に添加した。固体を濾過して分離し、ジエチルエーテルで洗浄し、白色固体（１．９５ｇ、７５％５Ｃａからの全収量）として１５Ｃの塩酸塩を得た。ＭＷ３９７．９７；Ｃ２３Ｈ２３ＮＯＳ．ＨＣｌ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：９．８０（２Ｈ，ｂｒ，ｓ），７．３８−７．０３（１２Ｈ，ｍ），６．９０−６．９６（２Ｈ，ｍ），３．８５−４．００（２Ｈ，ｍ），３．７２−３．８２（１Ｈ，ｍ），３．６６（１Ｈ，ｄ，５Ｈｚ），２．９８−３．１０（１Ｈ，ｍ），２．８１（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），２．６２（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）；ＬＣＭＳ（１２分法）：ｍ／ｚ３６２［Ｍ＋Ｈ］＋＠Ｒｔ２．９９分。
＜実施例５Ｃ：（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［（２−フルオロフェニル）チオ］（フェニル）メチル］モルホリン（１７Ｃ）＞
＜（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［（２−フルオロフェニル）チオ］（フェニル）メチル］−４−フェニルメチル）モルホリン（１６Ｃａ）＞
および
＜（２Ｒ）−２−［（Ｒ）−［（２−フルオロフェニル）チオ］（フェニル）メチル］−４−フェニルメチル）モルホリン（１６Ｃｂ）＞
【化２２６】
2007513945.tif 000229
【０５７５】
一般工程１Ｃを適用し、ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中の５Ｃａ，５Ｃｂ（０．１１４ｇ、０．３３ｍモル）、２−フルオロチオフェノール（０．０４５ｇ、０．３６ｍモル、１．２当量）およびセシウムカーボネート（０．１２ｇ、０．３６ｍモル、１．２当量）から薄黄色の油状物（０．１４ｇ，６５％）のとして、化合物１６Ｃａ，１６Ｃｂを得た。ＭＷ３９３．５３；Ｃ２４Ｈ２４ＦＮＯＳ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１２−７．３６（１２Ｈ，ｍ），６．８７−６．９９（２Ｈ，ｍ），４．４８（１Ｈ，ｄ，８Ｈｚ），４．００−４．１１（２Ｈ，ｍ），３．７７（１Ｈ，ｔｄ，１１Ｈｚ，２Ｈｚ），３．６０（１Ｈ，ｄ，１３Ｈｚ），３．３７（１Ｈ，ｄ，１３Ｈｚ）；２．６３（２Ｈ，ｔ，１０Ｈｚ），２．１６−２．３１（２Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ（２．５分法）：ｍ／ｚ３９４［Ｍ＋Ｈ］＋＠Ｒｔ１．４１分。
＜（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［（２−フルオロフェニル）チオ］（フェニル）メチル］モルホリン（１７Ｃ）＞
【化２２７】
2007513945.tif 000230
【０５７６】
一般工程２Ｃａを適用し、無水ジクロロメタン（５ｍｌ）中の１６Ｃａ，１６Ｃｂ（０．７２ｇ，０．１８ｍモル）、固体支持されたヒューニッヒ（Ｈｕｎｉｇ）ベース（アルゴノート（Ａｒｇｏｎａｕｔ），３．５６ｍモル／ｇ，２．０ｇ，０．５６ｍモル，３当量）およびα−クロロエチルクロロホルメート（０．６２ｍｌ，０．５６ｍモル，３当量）から粘度の黄色い油状物（０．０４６ｇ，８２％）のとして、物化合物１７Ｃ（実施例５Ｃ）を得た。この粘度の黄色い油状物から、１７ＣをキラルＨＰＬＣ（０．０１６ｇ）で分離した後、単体異性体として得た。キラルＬＣ（ＡＤ）：１０．８３分ＬＣ純度＝９１％（ＵＶ２５４ｎｍ）／９８％（ＥＬＳ）；ＬＣＭＳ（１０分法）：ｍ／ｚ３０４［Ｍ＋Ｈ］＋＠Ｒｔ５．８２分；ＨＰＬＣ純度＝８４％（ＵＶ２１５ｎｍ）／９８％（ＥＬＳ）；ＭＷ３０３．４１；Ｃ１７Ｈ１８ＦＮＯＳ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１３−７．００（７Ｈ，ｍ），６．８７−６．７６（２Ｈ，ｍ），４．２９（１Ｈ，ｄ，９Ｈｚ），３．９８−３．９３，（１Ｈ，ｍ），３．７８（１Ｈ，ｔｄ，９Ｈｚおよび４Ｈｚ），３．６０（１Ｈ，ｔｄ，１１Ｈｚおよび３Ｈｚ），２．８２（１Ｈ，ｔｄ，１２Ｈｚ，３Ｈｚ），２．７６−２．７０（１Ｈ，ｍ），２．５７−２．５３，（２Ｈ，ｍ），ＮＨシグナル観察されず；ＬＣＭＳ（１０分法）：ｍ／ｚ３０４［Ｍ＋Ｈ］＋＠Ｒｔ５．８４分；ＨＰＬＣ純度＝１００％％（ＥＬＳ）。一般工程３Ｃを適用し、化合物１７Ｃを、塩酸塩に変換した。
＜実施例６Ｃ：（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［（２−エチルフェニル）チオ］（フェニル）メチル］モルホリン（１９Ｃ）＞
＜（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［（２−エチルフェニル）チオ］（フェニル）メチル］−４−（フェニルメチル）モルホリン（１８Ｃａ）＞
および
＜（２Ｒ）−２−［（Ｒ）−［（２−エチルフェニル）チオ］（フェニル）メチル］−４−（フェニルメチル）モルホリン（１８Ｃｂ）＞
【化２２８】
2007513945.tif 000231
【０５７７】
反応混合物を９５℃に２時間加熱したと、一般工程を修正し、ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の５Ｃａ，５Ｃｂ（０．２ｇ，０．５８ｍモル）、２−エチル−チオフェノール（０．１６ｇ，１．１６ｍモル，２当量）およびセシウムカーボネート（０．２３ｇ，０．７ｍモル、１．２当量）から化合物１８Ｃａ，１８Ｃｂを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（溶出物；エチルアセテート／ヘキサン９／１［ｖ／ｖ］）で精製し、白色固体（０．１５ｇ，６５％％）を得た。ＭＷ４０３．５９；Ｃ２６Ｈ２９ＮＯＳ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：６．９６−７．４０（１４Ｈ，ｍ），４．２２（１Ｈ，ｄ，７Ｈｚ），３．９６−４．０１（２Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｔｄ，１１Ｈｚおよび２Ｈｚ），３．５２（１Ｈ，ｄ，１３Ｈｚ），３．３２（１Ｈ，ｄ，１３Ｈｚ），２．６８（２Ｈ，ｑ，８Ｈｚ），２．５９（２Ｈ，ｂｒｄ，１２Ｈｚ），２．０６−２．２１（２Ｈ，ｍ），１．１２（３Ｈ，ｔ，７Ｈｚ）；ＬＣＭＳ（２．５分法）ｍ／ｚ４０４［Ｍ＋Ｈ］＋＠Ｒｔ１．４９分。
＜（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［（２−エチルフェニル）チオ］（フェニル）メチル］モルホリン（１９Ｃ）＞
【化２２９】
2007513945.tif 000232
【０５７８】
一般工程２Ｃａを適用し、無水ジクロロメタン（５ｍｌ）中の１８Ｃａ，１８Ｃｂ（０．１８ｇ，０．５２ｍモル）、固体支持されたヒューニッヒ（Ｈｕｎｉｇ）ベース（アルゴノート（Ａｒｇｏｎａｕｔ），３．５６ｍモル／ｇ，３．７ｇ，１．０４ｍモル，２当量）およびα−クロロエチルクロロホルメート（０．３４ｍｌ，３．１２ｍモル，３当量）から粘度の黄色い油状物（０．２１ｇ，８６％）として化合物１９Ｃ（実施例６Ｃ）を得た。この粘度の黄色い油状物から１９Ｃを、キラルＯＤ半分取カラムのキラルＨＰＬＣで分離して得た。キラルＬＣ（ＯＤ）：１５．９５分ＬＣ純度＝１００％（ＵＶ２５４ｎｍ）／１００％（ＥＬＳ）；ＭＷ３１３．４７；Ｃ１９Ｈ２３ＮＯＳ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１７（１Ｈ，ｄ，８Ｈｚ），７．１２−７．０５（５Ｈ，ｍ），７．０１（２Ｈ，ｄ，４Ｈｚ），６．８７−６．９３（１Ｈ，ｍ），４．０７（１Ｈ，ｄ，８Ｈｚ），３．９２−３．９７（１Ｈ，ｍ），３．７４−３．８０（１Ｈ，ｍ），３．５９（１Ｈ，ｔｄ，１１Ｈｚ，３Ｈｚ），２．８０（１Ｈ，ｔｄ，１２Ｈｚおよび３Ｈｚ），２．７１（１Ｈ，ｂｒ，ｄ，１２Ｈｚ），２．６３−２．５４（４Ｈ，ｍ），１．６４（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），１．０４（３Ｈ，ｔ，８Ｈｚ）；ＬＣＭＳ（１０分法）：ｍ／ｚ３１４［Ｍ＋Ｈ］＋＠Ｒｔ５．９２分。一般工程３Ｃを適用し、１９Ｃを、塩酸塩に変換した。ＭＷ３４９．９３；Ｃ１９Ｈ２３ＮＯＳ．ＨＣｌ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．１０（２Ｈ，ｂｒ，ｓ），７．１３−７．２８（８Ｈ，ｍ），７．０２−７．０８（１Ｈ，ｍ），４．３６（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），４．０１−４．１７（３Ｈ，ｂｒ，ｍ），３．１６−３．３１（２Ｈ，ｂｒ，ｍ），２．９２−３．０９（２Ｈ，ｂｒ，ｍ），２．７１（２Ｈ，ｑ，８Ｈｚ），１．１５（３Ｈ，ｔ，７Ｈｚ）。
＜実施例７Ｃ：（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］チオ｝（フェニル）メチル］モルホリン（２１Ｃ）＞
＜（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］チオ｝（フェニル）メチル］−４−（フェニルメチル）モルホリン（２０Ｃａ）＞
および
＜（２Ｒ）−２−［（Ｒ）−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］チオ｝（フェニル）メチル］−４−（フェニルメチル）モルホリン（２０Ｃｂ）＞
【化２３０】
2007513945.tif 000233
【０５７９】
反応物を９５℃で２．５時間加熱したと一般工程１Ｃを修正し、ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の５Ｃａ，５Ｃｂ（０．１８ｇ，０．５２ｍモル、２−メトキシチオフェノール（０．０７４ｍｌ，０．５７ｍモル，１．２当量）およびセシウムカーボネート（０．１７ｇ，０．５２ｍモル，１．２当量）から化合物２０Ｃａ，２０Ｃｂを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（溶出物；エチルアセテート／ヘキサンこう配１５／８５〜２５／７５［ｖ／ｖ］）で精製し、粘度な黄色い油状物（０．１７ｇ，８３％）を得た。ＭＷ４０５．５６；Ｃ２５Ｈ２７ＮＯ２Ｓ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．０１−７．２６（１２Ｈ，ｍ），６．５８−６．６３（２Ｈ，ｍ），４．３９（１Ｈ，ｄ，７Ｈｚ），３．８６−３．９１（２Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．５６−３．６２（１Ｈ，ｍ），３．４２（１Ｈ，ｄ，１１Ｈｚ）；３．２１（１Ｈ，ｄ，１１Ｈｚ），２．４６−２．５２（２Ｈ，ｍ），２．０１−２．１１（２Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ（１０分法）：ｍ／ｚ４０６［Ｍ＋Ｈ］＋＠ＲＴ６．０９分。
＜（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］チオ｝（フェニル）メチル］モルホリン（２１Ｃ）＞
【化２３１】
2007513945.tif 000234
【０５８０】
一般工程２Ｃａを適用し、無水ジクロロメタン（５ｍｌ）中の２０Ｃａ，２０Ｃｂ（０．１ｇ，０．２５ｍモル）、固体支持されたヒューニッヒ（Ｈｕｎｉｇ）ベース（アルゴノート（Ａｒｇｏｎａｕｔ），３．５６ｍモル／ｇ，１．７８ｇ，０．５ｍモル，２当量）およびα−クロロエチルクロロホルメート（０．１６ｍｌ，１．５ｍモル，３当量）から粘度の黄色い油状物（０．０６ｇ，７７％）として化合物２１Ｃ（実施例７Ｃ）得た。この粘度の黄色い油状物から、２１ＣをキラルセルＯＪ分取カラムのキラルＨＰＬＣで分離して得た。キラルＬＣ：１１．４５分ＬＣ純度＝１００％；ＭＷ３１５．４４；Ｃ１８Ｈ２１ＮＯ２Ｓ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１４−７．３４（７Ｈ，ｍ），６．７４−６．８４（２Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｄ，８Ｈｚ），４．１０（１Ｈ，ｄ，１１Ｈｚ），３．８５−４．００（４Ｈ，ｍ），３．７４（１Ｈ，ｄｔ，１Ｈｚ，１１Ｈｚ），２．８２−３．０２（２Ｈ，ｍ），２．６６−３．０２（３Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ（１０分法）：ｍ／ｚ３１６［Ｍ＋Ｈ］＋＠Ｒｔ４．８７分。一般工程３Ｃを行うと、２１Ｃが塩酸塩に変換した。
＜実施例８Ｃ：（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（｛２−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝チオ）（フェニル）メチル］モルホリン（２３Ｃ）＞
＜（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（｛２−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝チオ）（フェニル）メチル］−４−（フェニルメチル）モルホリン（２２Ｃａ）＞
および
＜（２Ｒ）−２−［（Ｒ）−（｛２−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝チオ）（フェニル）メチル］−４−（フェニルメチル）モルホリン（２２Ｃｂ）＞
【化２３２】
2007513945.tif 000235
【０５８１】
反応混合物を９５℃に３時間加熱したと一般工程１Ｃを修正し、ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中の５Ｃａ，５Ｃｂ（０．５７ｇ、１．７ｍモル）、２−イソプロポキシ−チオフェノール（０．９４ｇ，５．６１ｍモル）およびセシウムカーボネート（２．１８ｇ，６．７２ｍモル，１．２当量）から化合物２２Ｃａ，２２Ｃｂを得た。ＳＣＸクロマトグラフィ（溶出物；アンモニア／メタノール１／１［ｖ／ｖ］）で精製し、２２Ｃａ，２２Ｃｂを暗い黄色の油状物（０．５６ｇ，７６％％）として得た。ＭＷ４３３．６２；Ｃ２７Ｈ３１ＮＯ２Ｓ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．０１−７．２４（７Ｈ，ｍ），６．９４−７．０９（５Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，８Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｔｄ，８Ｈｚ，１Ｈｚ），４．４２−４．５１（２Ｈ，ｍ），３．８３−３．９２（２Ｈ，ｍ），３．５６（１Ｈ，ｔｄ，１１Ｈｚおよび３Ｈｚ），３．４２（１Ｈ，ｄ，１３Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｄ，１３Ｈｚ），２．５２（１Ｈ，ｄ，１１Ｈｚ），２．４６（１Ｈ，ｄ，１１Ｈｚ），２．０５−２．１７（２Ｈ，ｍ），１．２９（３Ｈ，ｄ，６Ｈｚ），１．２７（３Ｈ，ｄ，６Ｈｚ）；ＬＣＭＳ（２．５分法）：ｍ／ｚ４３４［Ｍ＋Ｈ］＋＠ＲＴ１．４４分。
＜（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（｛２−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝チオ）（フェニル）メチル］モルホリン（２３Ｃ）＞
【化２３３】
2007513945.tif 000236
【０５８２】
一般工程２Ｃａを適用し、ＯＤ半分取カラムのキラルＨＰＬＣを使用して分離した粘度の黄色い油状物（０．４１ｇ，９３％）として、化合物２３Ｃ（実施例８Ｃ）を２２Ｃａ，２２Ｃｂ（０．５６ｇ，１．３ｍモル）、固体支持されたヒューニッヒ（Ｈｕｎｉｇ）ベース（アルゴノート（Ａｒｇｏｎａｕｔ），３．５６ｍモル／ｇ，０．７３ｇ，２．６ｍモル，２当量）および無水ジクロロメタン中（５ｍｌ）のα−クロロエチルクロロホルメート（０．１６ｍｌ，１．５ｍモル，３当量）から得た。キラルＬＣ（ＯＤ）：１２．５１分．ＬＣ純度＝１００％（ＵＶ２５４ｎｍ）／１００％（ＥＬＳ）；ＭＷ３４３．４９；Ｃ２０Ｈ２５ＮＯ２Ｓ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１３−７．２０（１Ｈ，ｍ），６．９６−７．１２（６Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｄ，８Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｔｄ，７Ｈｚ，１Ｈｚ），４．４８（１Ｈ，ｓｅｐｔ．，６Ｈｚ），４．３８（１Ｈ，ｄ，７Ｈｚ），３．９０−３．９５（１Ｈ，ｍ），３．７３（１Ｈ，ｔｄ，８Ｈｚ，４Ｈｚ），３．５４（１Ｈ，ｔｄ，１１Ｈｚおよび３Ｈｚ），２．７９（１Ｈ，ｔｄ，１２Ｈｚおよび３Ｈｚ），２．６２−２．７２（３Ｈ，ｍ），１．５５（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），１．３２（３Ｈ，ｄ，６Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｄ，６Ｈｚ）；ＬＣＭＳ（１０分法）：ｍ／ｚ３４４［Ｍ＋Ｈ］＋＠Ｒｔ６．１９分；ＨＰＬＣ純度＝９２％（ＵＶ２１５ｎｍ）。一般工程３Ｃを適用し、２３Ｃを塩酸塩に変換した。ＭＷ３７９．９５；Ｃ２０Ｈ２５ＮＯ２Ｓ．ＨＣｌ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：９．８１−１０．０４（２Ｈ，ｂｒ，ｍ），７．０３−７．２５（７Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｄ，８Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｔ，７Ｈｚ），４．５１（１Ｈ，ｓｅｐｔ．，６Ｈｚ），４．３１（１Ｈ，ｄ，６Ｈｚ），４．１５−４．２３（１Ｈ，ｍ），３．８３−４．０３（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．１８（２Ｈ，ｍ），２．８０−３．０３（２Ｈ，ｍ），１．３１（３Ｈ，ｄ，６Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｄ，６Ｈｚ）。
＜実施例９Ｃ：２−｛［（Ｓ）−（２Ｓ）−モルホリン−２−イル（フェニル）メチル］チオ｝フェニルトリフルオロメチルエーテル（２５Ｃ）＞
＜（２Ｓ）−４−（フェニルメチル）−２−［（Ｓ）−フェニル（｛２−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝チオ）メチル］モルホリン（２４Ｃａ）＞
および
＜（２Ｓ）−４−（フェニルメチル）−２−［（Ｓ）−フェニル（｛２−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝チオ）メチル］モルホリン（２４Ｃｂ）＞
【化２３４】
2007513945.tif 000237
【０５８３】
反応を９５℃で１．５時間加熱したと一般工程１Ｃを変更し、ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中の５Ｃａ，５Ｃｂ（０．０１１ｇ，０．３３ｍモル）、２−トリフルオロメトキシチオフェノール（１．２当量，０．０７７ｇ，０．３９ｍモル）およびセシウムカーボネート（０．１５ｇ，０．４７ｍモル，１．２当量）から化合物２４Ｃａ，２４Ｃｂを得た。反応混合物を室温に冷やし、エチルアセテート（２０ｍｌ）で希釈し、順次、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、最後に真空で蒸発させ、薄黄色の油状物（０．１４ｇ，９２％）を得た。ＭＷ４５９．５３；Ｃ２５Ｈ２４Ｆ３ＮＯ２Ｓ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１３−７．４１（１３Ｈ，ｍ），７．０８−７．１３（１Ｈ，ｍ），４．５１（１Ｈ，ｄ，８Ｈｚ），３．９９−４．０７（２Ｈ，ｍ），３．７３（１Ｈ，ｔｄ，９Ｈｚ，２．５Ｈｚ），３．５７（１Ｈ，ｄ，１３Ｈｚ），３．３７（１Ｈ，ｄ，１３Ｈｚ）；２．５７−２．６６（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．３１（２Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ（１０分法）：ｍ／ｚ４６０［Ｍ＋Ｈ］＋＠Ｒｔ６．６９分。
＜２−｛［（Ｓ）−（２Ｓ）−モルホリン−２−イル（フェニル）メチル］チオ｝フェニルトリフルオロメチルエーテル（２５Ｃ）＞
【化２３５】
2007513945.tif 000238
【０５８４】
一般工程２Ｃａを適用し、無水ジクロロメタン（５ｍｌ）中の２４Ｃａ，２４Ｃｂ（０．０６ｇ，０．１３ｍモル）、固体支持されたヒューニッヒ（Ｈｕｎｉｇ）ベース（アルゴノート（Ａｒｇｏｎａｕｔ），３．５６ｍモル／ｇ，０．０７３ｇ，０．０２６ｍモル，２当量）およびα−クロロエチルクロロホルメート（０．０４ｍｌ，０．３９ｍモル，３当量）から粘度の黄色い油状物（０．０２１ｇ，４４％）として化合物２５Ｃ（実施例９Ｃ）を得た。この粘度の黄色い油状物から、キラルＯＤ半分取カラムのキラルＨＰＬＣで分離して、２５Ｃを得た。キラルＬＣ（ＯＪ）：１２．６０分ＬＣ純度＝９８％（ＵＶ２５４ｎｍ）／１００％（ＥＬＳ）；ＭＷ３６９．４１；Ｃ１８Ｈ１８Ｆ３ＮＯ２Ｓ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．０２−７．２１（８Ｈ，ｍ），６．９１−６．９６（１Ｈ，ｍ），４．２８（１Ｈ，ｄ，８Ｈｚ），３．９３（１Ｈ，ｂｒ，ｄ１１Ｈｚ），３．７５−３．８１（１Ｈ，ｍ），３．６０（１Ｈ，ｔｄ，１１Ｈｚおよび３Ｈｚ），２．７１−２．８６（２Ｈ，ｍ），２．６１（２Ｈ，ｄ，６Ｈｚ），１．９０（１Ｈｂｒ，ｓ）；ＬＣＭＳ（１０分法）：ｍ／ｚ３７０［Ｍ＋Ｈ］＋＠Ｒｔ５．８６分。
＜実施例１０Ｃ：（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［（２−メチルフェニル）チオ］（フェニル）メチル］モルホリン（２７Ｃ）＞
＜（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［（２−メチルフェニル）チオ］（フェニル）メチル］−４−（フェニルメチル）モルホリン（２６Ｃａ）＞
および
＜（２Ｒ）−２−［（Ｒ）−［（２−メチルフェニル）チオ］（フェニル）メチル］−４−（フェニルメチル）モルホリン（２６Ｃｂ）＞
【化２３６】
2007513945.tif 000239
【０５８５】
一般工程１Ｃを適用し、ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中の５Ｃａ，５Ｃｂ（０．１ｇ，０．２９ｍモル）、２−メチルチオフェノール（０．０４ｍｌ，０．３１ｍモル）およびセシウムカーボネート（０．１２５ｇ，０．３７ｍモル，１．２当量）から無色の油状物（０．１３ｇ，８５％）；の化合物２６Ｃａ，２６Ｃｂを得た。ＭＷ３８９．５６；Ｃ２５Ｈ２７ＮＯＳ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：６．８４−７．２４（１４Ｈ，ｍ），４．１４（１Ｈ，ｄ，８Ｈｚ），３．８５−３．９５（２Ｈ，ｍ），３．６０（１Ｈ，ｄｔ，１０Ｈｚ，３Ｈｚ），３．４２（１Ｈ，ｄ，１３Ｈｚ）；３．２１（１Ｈ，ｄ，１３Ｈｚ），２．４６−２．５４（２Ｈ，ｍ），２．１８（３Ｈ，ｓ），１．９７−２．１３（２Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ（２．５分法）：ｍ／ｚ３９０［Ｍ＋Ｈ］＋＠ＲＴ１．４９分。
＜（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［（２−メチルフェニル）チオ］（フェニル）メチル］モルホリン（２７Ｃ）＞
【化２３７】
2007513945.tif 000240
【０５８６】
一般工程２Ｃａを適用し、無水ジクロロメタン（５ｍｌ）中の２６Ｃａ，２６Ｃｂ（０．０４ｇ，０．１２ｍモル）、固体支持されたヒューニッヒ（Ｈｕｎｉｇ）ベース（アルゴノート（Ａｒｇｏｎａｕｔ），３．５６ｍモル／ｇ，０．８９ｇ，０．２４ｍモル，２当量）およびα−クロロエチルクロロホルメート（０．０４ｍｌ，０．３６ｍモル，３当量）から粘度の黄色い油状物（０．０３ｇ、７５％）として化合物２７Ｃ（実施例１０Ｃ）を得た。この粘度の黄色い油状物から、キラル分離して２７Ｃを得た。キラルＬＣ（ＯＪ）：１５．８４分ＬＣ純度＝９８．５７％（ＵＶ２５４ｎｍ）；ＭＷ２９９．４４；Ｃ１８Ｈ２１ＮＯＳ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：６．８６−７．２１（９Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｄ，７Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），３．５８（１Ｈ，ｂｒｓ），２．３４−３．１（４Ｈ，ｍ），２．２０（３Ｈ，ｓ）；１．４１−２．０４（２Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ（１０分法）：ｍ／ｚ３００［Ｍ＋Ｈ］＋＠ＲＴ５．０８分。一般工程３Ｃを適用し、２７Ｃを塩酸塩に変換した。
＜実施例１１Ｃ：（２Ｓ）−２−｛（Ｓ）−フェニル［（２−プロピルフェニル）チオ］メチル｝モルホリン（２９Ｃ）＞
＜（Ｓ）−フェニル［（２Ｓ）−４−（フェニルメチル）モルホリン−２−イル］メチル−２−プロピルフェニルスルフィド（２８Ｃａ）＞
および
＜（Ｒ）−フェニル［（２Ｒ）−４−（フェニルメチル）モルホリン−２−イル］メチル−２−プロピルフェニルスルフィド（２８Ｃｂ）＞
【化２３８】
2007513945.tif 000241
【０５８７】
反応を９５℃で３時間加熱したと一般工程１Ｃを修正し、ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の５Ｃａ（０．５３ｇ，１．５０ｍモル）、２−ｎ−プロピルチオフェノール（０．０２５ｇ，１．６５ｍモル）およびセシウムカーボネート（０．５９ｇ，１．８ｍモル，１．２当量）から化合物２８Ｃａ，２８Ｃｂを得た。ＳＣＸカラムクロマトグラフィ（溶出物；アンモニアメタノール１／１［ｖ／ｖ］）で精製し、暗い黄色の油状物（０．５６ｇ，９０％％）の２８Ｃａ，２８Ｃｂを得た。ＭＷ４１７．６２；Ｃ２７Ｈ３１ＮＯＳ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２３−７．１２（６Ｈ，ｍ），７．０６−７．１１（５Ｈ，ｍ），６．９７−６．９９（２Ｈ，ｍ），６．８７−６．９２（１Ｈ，ｍ），４．１３（１Ｈ，ｄ，８Ｈｚ），３．８６−３．９４（２Ｈ，ｍ），３．６１（１Ｈ，ｔｄ，１１Ｈｚ，２Ｈｚ），３．４４（１Ｈ，ｄ，１３Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｄ，１３Ｈｚ），２．４６−２．５９（４Ｈ，ｍ），２．０１−２．１４（２Ｈ，ｍ），１．３４−１．５２（２Ｈ，ｍ），０．８３（３Ｈ，ｔ，７Ｈｚ）；ＬＣＭＳ（２．５分法）：ｍ／ｚ４１８［Ｍ＋Ｈ］＋＠Ｒｔ１．５５分。
＜（２Ｓ）−２−｛（Ｓ）−フェニル［（２−プロピルフェニル）チオ］メチル｝モルホリン（２９Ｃ）＞
【化２３９】
2007513945.tif 000242
【０５８８】
一般工程２Ｃａを適用し、無水ジクロロメタン（５ｍｌ）中の２８Ｃａ，２８Ｃｂ（０．５６ｇ，１．３５ｍモル）、固体支持されたヒューニッヒ（Ｈｕｎｉｇ）ベース（アルゴノート（Ａｒｇｏｎａｕｔ），３．５６ｍモル／ｇ，０．７５ｇ，２．７ｍモル，２当量）およびα−クロロエチルクロロホルメート（０．４４ｍｌ，４．０５ｍモル，３当量）から粘度の黄色い油状物（０．４１ｇ，９３％）として化合物２９Ｃ（実施例１１Ｃ）を得た。ＭＷ３２７．４９；Ｃ２０Ｈ２５ＮＯＳ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１７（１Ｈ，ｂｒ，ｄ，７Ｈｚ），７．０７−７．１２（５Ｈ，ｍ），６．９６−７．００（２Ｈ，ｍ），６．８８−６．９３（１Ｈ，ｍ），４．０７（１Ｈ，ｄ，８Ｈｚ），３．９３−３．９８（１Ｈ，ｍ），３．７４−３．８０（１Ｈ，ｍ），３．６０（１Ｈ，ｔｄ，１１Ｈｚ，３Ｈｚ），２．８１（１Ｈ，ｔｄ，１２Ｈｚおよび３Ｈｚ），２．７２（１Ｈ，ｂｒ，ｄ，１２Ｈｚ），２．４８−２．６２（４Ｈ，ｍ），１．３６−１．５９（３Ｈ，ｍ），０．８３（３Ｈ，ｔ，７Ｈｚ）；ＬＣＭＳ（２．５分法）：ｍ／ｚ３２８［Ｍ＋Ｈ］＋＠Ｒｔ１．４０分（シングルメジャーピーク）。
＜実施例１２Ｃ：メチル２−｛［（Ｓ）−（２Ｓ）−モルホリン−２−イル（フェニル）メチル］チオ｝ベンゾエート（３１Ｃ）＞
＜メチル−２−（｛（Ｓ）−フェニル［（２Ｓ）−４−（フェニルメチル）モルホリン−２−イル］メチル｝チオ）ベンゾエート（３０Ｃａ）＞
および
＜メチル−２−（｛（Ｒ）−フェニル［（２Ｒ）−４−（フェニルメチル）モルホリン−２−イル］メチル｝チオ）ベンゾエート（３０Ｃｂ）＞
【化２４０】
2007513945.tif 000243
【０５８９】
溶媒を脱気し、メチルサリチレートを添加する前に窒素で浄化したと一般工程１Ｃを修正して、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の５Ｃａ，５Ｃｂ（０．５ｇ，１．４５ｍモル）、メチルチオサリチレート（０．４９ｇ，２．８９ｍモル）および炭酸ナトリウム（０．２１ｇ，１．５２ｍモル）から化合物３０Ｃａ，３０Ｃｂを得た。反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、反応混合物を水に注ぎ、ジエチルメーテルで２回抽出した。有機層を水で洗浄し、真空で乾燥させた。ＳＣＸカラムクロマトグラフィ（溶出部物；アンモニア／メタノール１／１［ｖ／ｖ］）により精製した後、３０Ｃａ，３０Ｃｂを無色の固体（０．１８ｇ，２９％％）として得た。ＭＷ４３３．５７；Ｃ２６Ｈ２７ＮＯ３Ｓ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．６５−８．８５（１Ｈ，ｍ），６．９５−７．４５（１３Ｈ，ｍ），４．４５（１Ｈ，ｄ，８Ｈｚ），３．８５−４．０５（１Ｈ，ｍ），３．８（３Ｈ，ｓ），３．６５（１Ｈ，ｄｔ，１Ｈｚおよび７Ｈｚ），３．５５（１Ｈ，ｄ，１１Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄ，１１Ｈｚ），２．５−２．６（２Ｈ，ｍ）；２．０−２．１５（２Ｈ，ｍ）；ＦＩＡ：ｍ／ｚ４６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜Ｍｅｔｈｙｌ２−｛［（Ｓ）−（２Ｓ）−モルホリン−２−イル（フェニル）メチル］チオ｝ベンゾエート（３１Ｃ）＞
【化２４１】
2007513945.tif 000244
【０５９０】
一般工程２Ｃａを適用し、無水ジクロロメタン中（５ｍｌ）の３０Ｃａ，３０Ｃｂ（０．２ｇ，０．４６ｍモル）、固体支持されたヒューニッヒ（Ｈｕｎｉｇ）ベース（アルゴノート（Ａｒｇｏｎａｕｔ），３．５６ｍモル／ｇ，０．０８ｇ，２．７７ｍモル，６当量）およびα−クロロエチルクロロホルメート（０．５ｍｌ，４．６２ｍモル，１０当量）から白色固体（０．１６ｇ，９１％）の化合物３１Ｃ（実施例１２Ｃ）を得た。この白色固体から、キラルＯＪ半分取カラムのキラルＨＰＬＣを使用して分離し、３１Ｃを得た。キラルＬＣ（ＯＪ）：１２．３２分．ＬＣ純度＝１００％（ＵＶ２５４ｎｍ）；ＭＷ３４３．４５．一般工程３Ｃを適用し、３１を塩酸塩に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：９．３０−９．５（１Ｈ，ｍ），７．７５−７．８０（１Ｈ，ｍ），７．１−７．５５（８Ｈ，ｍ），４．８２（１Ｈ，ｄ，８Ｈｚ），３．９５−４．１５（２Ｈ，ｍ），３．６５．３．９（３Ｈ，ｍ），３．５５（３Ｈ，ｓ），２．８０−３．２５（２Ｈ，ｍ）。
＜実施例１３Ｃ：（２Ｓ）−２−（（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ｝メチル）モルホリン（３３Ｃ）＞
＜（２Ｓ）−２−（（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ｝メチル）−４−（フェニルメチル）モルホリン（３２Ｃａ）＞
および
＜（２Ｒ）−２−（（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ｝メチル）−４−（フェニルメチル）モルホリン（３２Ｃｂ）＞
【化２４２】
2007513945.tif 000245
【０５９１】
一般工程４Ｃを適用し、スキーム５Ｃで略記したように、３８Ｃａ，３８Ｃｂから白色固体の化合物３２Ｃａ，３２Ｃｂをカラムクロマトグラフィ（０．２８ｇ，６７％）後に得た。ＭＷ４６１．５３；Ｃ２５Ｈ２３Ｆ４ＮＯＳ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）６．７５−７．６５（１Ｈ，ｍ），６．８５−７．３３（１２Ｈ，ｍ），４．４５（２Ｈ，ｄ，８Ｈｚ），３．６−３．７５（２Ｈ，ｍ），３．４５（１Ｈ，ｄ１２Ｈｚ），３．３（１Ｈ，ｄ１２Ｈｚ），２．４５−２．７（２Ｈ，ｂｒ，ｍ），），２．１−２．３（２Ｈ，ｂｒ，ｍ）；ＦＩＡ：ｍ／ｚ４６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜（２Ｓ）−２−（（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ｝メチル）モルホリン（３３Ｃ）＞
【化２４３】
2007513945.tif 000246
【０５９２】
一般工程２Ｃａを適用し、無水ジクロロメタン（５ｍｌ）中の３２Ｃａ，３２Ｃｂ（０．２８ｇ，０．６１５ｍモル）、固体支持されたヒューニッヒ（Ｈｕｎｉｇ）ベース（アルゴノート（Ａｒｇｏｎａｕｔ），３．５６ｍモル／ｇ，０．１９ｇ，０．６８ｍモル，１．１当量）およびα−クロロエチルクロロホルメート（０．０７ｍｌ，０．６８ｍモル，１．１当量）から無色の油状物（０．２２ｇ，９５％）として３３Ｃ（実施例１３Ｃ）を得た。この無色の油状物から、３３ＣキラルＯＪ半分取カラムのキラルＨＰＬＣで分離して、３３Ｃを得た。
キラルＬＣ（ＯＪ）：１３．３３分．ＬＣ純度＝９８．３７％（ＵＶ２５４ｎｍ）；ＭＷ３７１．４；Ｃ１８Ｈ１７Ｆ４ＮＯＳ．ＬＣＭＳ（１２分法）：ｍ／ｚ３７２［Ｍ＋Ｈ］＋＠Ｒｔ５．２分。３３Ｃ一般工程３Ｃを適用し、３３Ｃを塩酸塩に変換した。ＭＷ４０７．８６；Ｃ１８Ｈ１７Ｆ４ＮＯＳ．ＨＣｌ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）９．８−１０．２（１Ｈ，ｂｒ），７．４−７．６（１Ｈ，ｍ），（６．８５−７．４５（８Ｈ，ｍ），４．０５−４．４５（４Ｈ，ｂｒ，ｍ），２．９０−３．４１（４Ｈ，ｂｒ，ｍ）。
＜実施例１４Ｃ：（２Ｓ）−２−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ｝メチル）モルホリン（３５Ｃ）＞
＜（２Ｓ）−２−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ｝メチル）−４−（フェニルメチル）モルホリン（３４Ｃａ）＞
および
＜（２Ｒ）−２−（（Ｒ）−（４−クロロフェニル）｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ｝メチル）−４−（フェニルメチル）モルホリン（３４Ｃｂ）＞
【化２４４】
2007513945.tif 000247
【０５９３】
反応を室温で１．５時間撹拌したと一般工程１Ｃを修正し、スキーム５Ｃで略記したように、化合物３９Ｃａ，３９Ｃｂ（０．４ｇ，１．０６ｍモル，１．１当量）、セシウムカーボネート（０．３３ｇ，１．０ｍモル，１．１当量）および２−トリフルオロメチルベンゼンチオール（０．１９ｇ，１．０６ｍモル，１．１当量）から白色固体（０．４０９ｇ，８０％）の３４Ｃａ，３４Ｃｂをカラムクロマトグラフィ（溶出物；こう配ヘキサン／エチルアセテート１０／９０〜２５／７５［ｖ／ｖ］）後に得た。ＭＷ４７７．９８；Ｃ２５Ｈ２３Ｆ３ＣｌＮＯＳ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．１−７．６５（１３Ｈ，ｍ），４．４５（１Ｈ，ｄ，８Ｈｚ），３．８５−４．０（２Ｈ，ｍ），３．５５（１Ｈ，ｍ），３．３（１Ｈ，ｄ１２Ｈｚ），３．３（１Ｈ，ｄ１２Ｈｚ），２．４５−２．６５（２Ｈ，ｂｒ），），２．１−２．３（２Ｈ，ｂｒ，ｍ）；ＦＩＡ：ｍ／ｚ４７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜（２Ｓ）−２−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ｝メチル）モルホリン（３５Ｃ）＞  
【化２４５】
2007513945.tif 000248
【０５９４】
一般工程２Ｃａを適用し、無水ジクロロメタン（５ｍｌ）中の３４Ｃａ，３４Ｃｂ（０．４１ｇ，０．８６ｍモル）、固体支持されたヒューニッヒ（Ｈｕｎｉｇ）ベース（アルゴノート（Ａｒｇｏｎａｕｔ），３．５６ｍモル／ｇ，０．２７ｇ，０．９４ｍモル，１．１当量）およびα−クロロエチルクロロホルメート（０．１０ｍｌ，０．９４ｍモル，１．１当量）から無色の油状物（０．２８ｇ，８４％ｙｉｅｌｄ）として化合物３５Ｃ（実施例１４Ｃ）を得た。この無色の油状物から、３５ＣをキラルＰａｋ−ＡＤＯＪ半分取カラムのキラルＨＰＬＣを使用して分離して得た。ＭＷ３８７．８５；Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＦ３ＮＯＳ；ＬＣＭＳ（１２分法）：ｍ／ｚ３７２［Ｍ＋Ｈ］＋＠Ｒｔ５．２分．一般工程３Ｃを適用し、３５Ｃを塩酸塩に変換した。ＭＷ４２３．９６；Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＦ３ＮＯＳ．ＨＣｌ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：９．８−１０．２（１Ｈ，ｂｒ），７．４−７．６（１Ｈ，ｍ），７．０７−７．３５（７Ｈ，ｍ），３．８−４．４５（４Ｈ，ｂｒ，ｍ），２．８５−３．４５（４Ｈ，ｂｒ，ｍ）。
＜実施例１５Ｃ：（２Ｓ）−２−（（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）｛［２−（メチルオキシ）フェニル］チオ｝メチル）モルホリン（３７Ｃ）＞
＜（２Ｓ）−２−（（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）｛［２−（メチルオキシ）フェニル］チオ｝メチル）−４−（フェニルメチル）モルホリン（３６Ｃａ）＞
および
＜（２Ｒ）−２−（（Ｒ）−（２−フルオロフェニル）｛［２−（メチルオキシ）フェニル］チオ｝メチル）−４−（フェニルメチル）モルホリン（３６Ｃｂ）＞
【化２４６】
2007513945.tif 000249
【０５９５】
反応混合物を２時間９５℃に加熱し、室温で１８時間撹拌したと一般工程１Ｃを修正して、７Ｃａ，７Ｃｂ（０．４５ｇ，１．１７ｍモル）、セシウムカーボネート（０．４２ｇ，１．２９ｍモル，１．１当量）および２−メトキシ−チオフェノール（０．８２ｇ、５．８７ｍモル）から化合物３６Ｃａ，３６Ｃｂを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（溶出物；ヘプタン／エチルアセテート８０／２０［ｖ／ｖ］）で精製した後、３６Ｃａ，３６Ｃｂが無色の油状物（０．３６ｇ，７２％％）として得られた。ＭＷ４２３．５５；Ｃ２５Ｈ２６ＦＮＯＳ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：６．６５−７．５（１３Ｈ，ｍ），４．９（１Ｈ，ｄ，７Ｈｚ），３．９−４．０５（２Ｈ，ｍ），３．８（３Ｈ，ｓ），３．６（１Ｈ，ｄｔ，８Ｈｚおよび１Ｈｚ），３．４５（１Ｈ，ｄ，１３Ｈｚ），３．１５（１Ｈ，ｄ，１３Ｈｚ），２．６０（２Ｈ，ｔ，８Ｈｚ），２．０５−２．２（２Ｈ，ｍ）；ＦＩＡ：ｍ／ｚ４２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜（２Ｓ）−２−（（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）｛［２−（メチルオキシ）フェニル］チオ｝メチル）モルホリン（３７Ｃ）＞
【化２４７】
2007513945.tif 000250
【０５９６】
一般工程２Ｃａを適用し、無水ジクロロメタン（５ｍｌ）中の３６Ｃａ，３６Ｃｂ（０．４３ｇ，１．０２ｍモル）、固体支持されたヒューニッヒ（Ｈｕｎｉｇ）ベース（アルゴノート（Ａｒｇｏｎａｕｔ），３．５６ｍモル／ｇ，０．３７ｇ，１．１２ｍモル，１．１当量）およびα−クロロエチルクロロホルメート（１．０８ｍｌ，１０．１２ｍモル，１０当量）から、無色の油状物（０．３４ｇ，９９％）として化合物３７Ｃ（実施例１５Ｃ）をキラルＰａｋ−ＡＤ半分取カラムのキラルＨＰＬＣで分離した後に得た。
キラルＬＣ：１２．８６分．ＬＣ純度＝９９．１（ＵＶ２５４ｎｍ）；ＭＷ３６９．８９；Ｃ１８Ｈ２０ＦＮＯＳ；ＦＩＡ：ｍ／ｚ３３４［Ｍ＋Ｈ］＋。一般工程３Ｃを適用し、３７Ｃを塩酸塩に変換した。ＭＷ３３３．４３；Ｃ１８Ｈ２０ＦＮＯＳ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２−７．３（１Ｈ，ｍ），６．８５−７．２（８Ｈ，ｍ），４．８５（１Ｈ，ｄ，８Ｈｚ），３．９５−４．１５（２Ｈ，ｍ），３．８５．３．９（３Ｈ，ｍ），３．７（１Ｈ，ｄｔ，１Ｈｚおよび７Ｈｚ），２．６−３．０（４Ｈ，ｍ）。
＜実施例１６Ｃ：２−［２−メチル−１−（２−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−プロピル］−モルホリン（５６Ｃ）＞
＜４−ベンジル−２−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−モルホリン−３−オン（５３Ｃ）＞
【化２４８】
2007513945.tif 000251
【０５９７】
窒素下、７８℃のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中の撹拌した２Ｃ（５．０５ｇ，２６．４ｍモル）の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（１４．５ｍｌｏｆａ２Ｍｓｏｌｕｔｉｏｎ，２９．０ｍモル）を４０分以上かけて滴下して加えた。反応混合物を３０分以上同じ温度で撹拌した後、テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中のイソブチルアルデヒド（２．６３ｍｌ，２９．０ｍモル）の溶液を３０分以上かけて滴下して加えた。１時間後、反応混合物を室温に温め、飽和塩化アンモニウム溶液を添加してクエンチした。ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ジアステレオマーの混合物の５３Ｃを得た。真空で濃縮し、一つのジアステレオマーが白色固体（５３Ｃａ：０．９９ｇ）として沈殿した。残りの母液をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中の３０％エチルアセテート［ｖ／ｖ］）で精製し、５３Ｃ（２．０６ｇ）を得た。ＭＷ２６３．３４；Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ３；ＬＣＭＳ（６分法）：ｍ／ｚ２８６［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＲＴ＝２．７４８。
＜１−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−２−メチル−プロパン−１−ｏｌ（５４Ｃ）＞
【化２４９】
2007513945.tif 000252
【０５９８】
窒素下、室温でテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の５３Ｃ（１．９７ｇ，７．４７ｍモル）溶液に、ボランーテトラヒドロフラン複合体（３０ｍｌの１Ｍ溶液，ｃａ４当量．）を添加した。反応を、６０℃に加熱し、ＴＬＣ−分析を実施した。全出発材料が溶解されてから、数滴のメタノールを添加し、近似量の１Ｎ塩酸を加え、さらに１時間加熱した。有機溶媒を真空下で除去し、残りの溶液を１Ｍ炭酸カリウム溶液（３０ｍｌ）に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィ（ヘキサン中の１５％エチルアセテートからこう配［ｖ／ｖ］）で精製して、５４Ｃ（１．８ｇ，９７％）を得た。ＭＷ２４９．３６；Ｃ１５Ｈ２３ＮＯ２；ＬＣＭＳ（６分法）：ｍ／ｚ２５０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ＝０．８３８。
＜４−ベンジル−２−［２−メチル−１−（２−トリフルオロメチルフェニルスルファニルｌ）−プロピル］−モルホリン（５５Ｃ）＞
【化２５０】
2007513945.tif 000253
【０５９９】
化合物５５Ｃを２段階の工程で、５４Ｃから得た。室温でジクロロメタン（５０ｍｌ）中の撹拌した５４Ｃ（１．８ｇ，７．２ｍモル）の溶液に、固体支持されたヒューニッヒ（Ｈｕｎｉｇ）ベース（アルゴノート（Ａｒｇｏｎａｕｔ），３．５６ｍモル／ｇ，６．２ｇ，２２ｍモル，３当量）、続いてメタンスルホニルクロライド（１．１２ｍｌ，１４ｍモル）を添加した。１時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、濾過物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、黄色い油状物（２．９３ｇの分離組成物）の中間メシレートを得た。組成物をジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）に混合し、２−トリフルオロメチルベンゼンチオール（２．１ｍｌ，１４ｍモル）および固体支持されたヒューニッヒ（Ｈｕｎｉｇ）ベース（アルゴノート（Ａｒｇｏｎａｕｔ），３．５６ｍモル／ｇ，０．５５ｇ，１．９５ｍモル）を添加し、混合物を７０℃に加熱し、７２時間撹拌した。水（５０ｍｌ）および水酸化ナトリウム（７０ｍｌの２Ｎ溶液）を加えて、反応をクエンチした。水層をジエチルエーテル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。イオン交換クロマトグラフィ、続いて分取ＨＰＬＣで精製し、５５Ｃを得た。ＭＷ４０９．５２；Ｃ２２Ｈ２６Ｆ３ＮＯＳ；ＬＣＭＳ（６分法）：ｍ／ｚ４１０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ＝３．３９８。
＜２−［２−メチル−１−（２−トリフルオロメチルフェニルサルファニル）−プロピル］−モルホリン（５６Ｃ）＞
【化２５１】
2007513945.tif 000254
【０６００】
一般工程を２Ｃａを適用し、無水ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の５５Ｃ（０．８ｇ，１．９５ｍモル）、固体支持されたヒューニッヒ（Ｈｕｎｉｇ）ベース（アルゴノート（Ａｒｇｏｎａｕｔ），３．５６ｍモル／ｇ，１．６５ｇ，５．８５ｍモル，３当量）およびα−クロロエチルクロロホルメート（０．４ｍｌ，３．９ｍモル，２当量）から無色の油状物（０．５ｇ，８５％収量）として化合物５６Ｃ（実施例１６Ｃ）を得た。エタノール［ｖ／ｖ］中の５０％ヘプタンを使用したキラルＣｅｌ−ＯＤ（３６７１）カラム上のキラルＨＰＬＣで２フラクション（Ｒｔ＝８．７９３分および１０．４４３分）を得た。フマール酸塩５６Ｃへの転換は、ジエチルエーテルに溶解し、少量のメタノールを添加して行われた。５６Ｃのデータは、フラクションＲｔ＝８．７９３分から得た。ＭＷ４３５．４６；Ｃ１９Ｈ２４Ｆ３ＮＯ５Ｓ；１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ３−ＭｅＯＤ）：６．２−６．３（２Ｈ，ｍ），６．１−６．２（１Ｈ，ｍ），５．２（１Ｈ，ｓ），２．６−２．７（２Ｈ，ｍ），２．２−２．４（１Ｈ，ｍ），１．６−１．９（４Ｈ，ｍ），１．６−１．７（１Ｈ，ｍ），−０．４−−０．５（６Ｈ，ｍ）。
＜実施例１７Ｃ：２−［２−メチル−１−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）−プロピル］−モルホリン（５８Ｃ）＞
＜４−ベンジル−２−［２−メチル−１−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）−プロピル］−モルホリン（５７Ｃ）＞
【化２５２】
2007513945.tif 000255
【０６０１】
窒素下、氷冷の乾燥ジメチルフォルムアミド（２ｍｌ）中の５３Ｃａ（０．１４６ｇ，０．５８５ｍモル）の溶液に、水素化ナトリウム（油状物中の２６ｍｇの６０％分散液，０．６４４ｍモル）を少量つづ添加した。２−フルオロ−ベンゾトリフロライド（０．０７ｍｌ，０．６６ｍモル）を添加する前に、反応を３０分間室温に温めた。１２時間撹拌した後、さらに試薬の０．５相当量を加え、反応を３０分間４０℃に加熱してから、さらに２時間６０℃に加熱した。組反応物質をイオン交換カラムクロマトグラフィ、続いて分取ＨＰＬＣで精製し、５７Ｃ（０．２０８ｇ，９２％収量）を得た。ＭＷ３９３．４５；Ｃ２２Ｈ２６Ｆ３ＮＯ２；ＬＣＭＳ（６分法）：ｍ／ｚ３９４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ＝３．１５０。
＜２−［２−メチル−１−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピル］−モルホリン（５８Ｃ）＞
【化２５３】
2007513945.tif 000256
【０６０２】
一般工程２Ｃを適用し、無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の５７Ｃ（０．２１ｇ，０．５３ｍモル）、固体支持されたヒューニッヒ（Ｈｕｎｉｇ）ベース（アルゴノート（Ａｒｇｏｎａｕｔ），３．５６ｍモル／ｇ，０．４５ｇ，１．５ｍモル，３当量）およびα−クロロエチルクロロホルメート（０．１１ｍｌ，１．０６ｍモル，２当量）から無色の油状物（０．１４７ｇ，９２％収量）として化合物５８Ｃ（実施例１７Ｃ）を得た。ＭＷ３０３．３３；Ｃ１５Ｈ２０Ｆ３ＮＯ２；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．５−７．６（１Ｈ，ｍ），７．２−７．４（１Ｈ，ｍ），７．０−７．１（１Ｈ，ｍ），６．８−６．９５（１Ｈ，ｍ），４．１５−４．２５（１Ｈ，ｍ），３．６−３．９（２Ｈ，ｍ），３．４−３．６（１Ｈ，ｍ），２．６−２．９（４Ｈ，ｍ），２．１５（１Ｈ，ｂｒ，ｓ）１．８−２．１（１Ｈ，ｍ），１．１−１．２（６Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ（１２分法）：ｍ／ｚ３０４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ＝４．８６２。
【０６０３】
以下の実施例は、上記の化学式（ＩＤ）とその調整方法を示す。
【０６０４】
＜スキーム１Ｄ中間体の調製＞
＜１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２Ｄａ）＞
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１Ｄａ）（１．４７ｇ．１０ｍモル）、Ｋ２ＣＯ３（２．９ｇ，２１ｍモル）、ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン１，２−ジアミン（２４０μＬ，２ｍモル）およびブロモベンゼン（３．１６ｍＬ，３０ｍモル）の撹拌した混合物を、窒素環境下、１２５℃で５分間加熱して、反応混合物を脱酸素化した。ヨウ化第一銅（３８０ｍｇ，２ｍモル）を一度に加え、反応混合物を一夜、１２５℃で還流した。室温に冷ました後、反応混合物をエチルアセテート（１００ｍＬ）に注ぎ、水で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をエーテル（１００ｍＬ）および冷却（氷浴）処理し、濾過した後に、白色固体（１．７７ｇ，７９％）の産物を得た。
【０６０５】
＜６−フルオロ−１−ｐ−トリル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２Ｄｂ）＞
これは、未精製の物質を得るために、６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１Ｄｂ）（６１７ｍｇ，３．７ｍモル）および４−ブロモトルエン（１．９１ｇ，１１ｍモル）を使用し、（２Ｄａ）で述べた方法を適用して調製した。この未精製物質を、自動クロマトグラフィ（シリカ）（０〜６０％エチルアセテート／シクロヘキサンこう配）で精製し、薄褐色の固体（８８０ｍｇ，９２％）の産物を得た。
【０６０６】
＜３−メチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（３Ｄａ）＞
窒素下、７８℃の無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（２Ｄａ）（８９２ｍｇ，４ｍモル）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（４．４ｍＬ，ヘキサン中の１Ｍ溶液，４．４ｍモル）を１０分以上かけて滴下しながら加えた。反応混合物を７８℃で３０分間放置し、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のヨウ化メチル（２９８μＬ，４．８ｍモル）溶液を少量づつ添加した。反応混合物をゆっくり室温に温め、水でクエンチ（２ｍＬ）し、エチルアセテート（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（シリカ，こう配１００％ヘキサン対エチルアセテート／ヘキサン３：１０）で精製し、油状物（６６７ｍｇ，７０％）の産物を得た。
【０６０７】
＜３−エチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（３Ｄｂ）＞
これは、アルキル化剤として１−ヨードエタン（１２５μＬ，１．１当量．）を使用し、１．５ｍモルスケールで（３Ｄａ）に類似した方法で調整した。未精製産物（３７８ｍｇ）を直接、次の工程に使用した。
【０６０８】
＜３−（３−クロロ−プロピル）−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（４Ｄａ）＞
窒素下、７８℃の無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（２Ｄａ）（８９２ｍｇ，４ｍモル）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（４．４ｍＬ，ヘキサン中の１Ｍ溶液，４．４ｍモル）を１０分かけて滴下しながら加えた。反応混合物を３０分間７８℃で放置し、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１−ブロモ−３−クロロプロパン（４０５μＬ，４．４ｍモル）を滴下しながら加えた。反応混合物をゆっくり室温に温め、水でクエンチ（２ｍＬ）し、エチルアセテート（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。未精製の産物（１．２ｇ）を直接、次の工程に使用した。
【０６０９】
＜３−（３−クロロ−プロピル）−６−フルオロ−１−ｐ−トリル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（４Ｄｂ）＞
これは、１−ブロモ−３−クロロプロパン（１４０μＬ，１．４ｍモル）をアルキル化剤として使用し、（４Ｄａ）で述べた方法を適用して、（２Ｄｂ）（３００ｍｇ，１．１７ｍモル）から調製した。未精製の産物（３９９ｍｇ）を直接、次の工程に使用した。
【０６１０】
＜３−（２−クロロ−エチル）−１−フェニル−３，４−ジハイドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（４Ｄｃ）＞
これは、１−ブロモ−２−クロロエタン（３６５μＬ，４．４ｍモル）をアルキル化剤として使用し、（４Ｄａ）で述べた方法を適用して、（２Ｄａ）（８９２ｍｇ，４．０ｍモル）から調製した。未精製の産物（１ｇ）を直接、次の工程に使用した。
【０６１１】
＜３−（３−クロロ−プロピル）−３−メチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（５Ｄａ）＞
これは、１−ブロモ−３−クロロプロパン（２７０μＬ，２．７ｍモル）をアルキル化剤として使用し、（４Ｄａ）で述べた方法を適用して、（３Ｄａ）（４６２ｍｇ，１．９５ｍモル）から調製した。未精製の産物（６５０ｍｇ）を直接、次の工程に使用した。
【０６１２】
＜３−（３−クロロ−プロピル）−３−エチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（５Ｄｂ）＞
これは、１−ブロモ−３−クロロプロパン（１７９μＬ，１．８ｍモル）をアルキル化剤として使用し、（４Ｄａ）で述べた方法を適用して、（３Ｄｂ）（３７８ｍｇ，１．５ｍモル）から調製した。未精製の産物（５２８ｍｇ）を直接、次の工程に使用した。
【０６１３】
＜スキーム１Ｄ実施例＞
＜実施例１Ｄ：３−（３−メチルアミノ−プロピル）−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（６Ｄａ）＞
（４Ｄａ）（１．２ｇ，４ｍモル）の溶液、ヨウ化カリウム（２００ｍｇ，１．２ｍモル）および、エタノール（３０ｍＬ）中の水性４０％メチルアミン（１２ｍＬ）を窒素下、１００℃で３時間還流した。反応混合物を冷まし、水に注ぎ、エチルアセテート（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。産物を分取ＬＣＭＳで精製し、５００ｍｇのラセミ体を得た。ラセミ体をキラルＨＰＬＣを使用して、個々のエナンチオマーに分離した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（ラセミ体および異性体）δ１．５−１．７３（ｍ，４Ｈ），１．８８−１．９７（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，２Ｈ），２．７０−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．９２（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１５．４５，５．２８Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝７．７３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．５２（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（１２分法）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９５＠Ｒｔ４．０分（１００％）。
【０６１４】
＜実施例２Ｄ：６−フルオロ−３−（３−メチルアミノ−プロピル）−１−ｐ−トリル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（６Ｄｂ）＞
これは、未精製の産物を得るために、未精製の（４Ｄｂ）（３９９ｍｇ）を使用して、（６Ｄａ）と同一の方法で調製した。この未精製の産物を分取ＬＣＭＳで精製して、産物（３５ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（ラセミ体）δ１．４０−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．７５−１．９０（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．８３（ｍ，２Ｈ），３．０１−３．０８（ｍ，１Ｈ），６．２１−６．２６（ｍ，１Ｈ），６．６２−６．６８（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（１２分法）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２７＠Ｒｔ４．８分（１００％）。
【０６１５】
＜実施例３Ｄ：３−（２−メチルアミノ−エチル）−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（６Ｄｃ）＞
これは、ラセミ体（８０ｍｇ）を得るために、未精製の（４Ｄｃ）（１ｇ）を使用し、（６Ｄａ）と同一の方法で調製した。ラセミ体をキラルＨＰＬＣを使用して、個々のエナンチオマーに分離した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（ラセミ体および異性体）δｐｐｍ１．６４−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｂｒ，１Ｈ），２．０３−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．７１−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．９４（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．２１（ｍ，１Ｈ），６．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．９１，１．３２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．５４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（１２分法）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８１＠Ｒｔ３．８２分（１００％）。
【０６１６】
＜実施例４Ｄ：３−メチル−３−（３−メチルアミノ−プロピル）−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（７Ｄａ）＞
これは、未精製の産物（１９８ｍｇ）を得るために、未精製の（５Ｄａ）（６５０ｍｇ）を使用して、（６Ｄａ）と同一の方法で調製した。この未精製産物を分取ＬＣＭＳで精製した。精製されたラセミ体をキラルＨＰＬＣを使用して、個々のエナンチオマーに分離した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（異性体）δｐｐｍ１．２７（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｂｒ，１Ｈ），１．５３−１．６６（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝６．１２Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１５．６４Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１５．６４Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．９１，１．３２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｔｄ，Ｊ＝７．２１，１．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｔｄ，Ｊ＝７．６８，１．９８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．５３（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（１２分法）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０９＠Ｒｔ４．２１分（１００％）。
【０６１７】
＜実施例５Ｄ：３−エチル−３−（３−メチルアミノ−プロピル）−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（７Ｄｂ）＞
これは、未精製の産物（１０５ｍｇ）を得るために、未精製の（５Ｄｂ）（５２８ｍｇ）を使用し、（６Ｄａ）と同一の方法で調製した。この未精製の産物を分取ＬＣＭＳで精製した。精製されたラセミ体をキラルＨＰＬＣを使用して、個々のエナンチオマーに分離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（ラセミ体）δ０．９３（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，３Ｈ），１．５６−１．７５（ｍ，６Ｈ），１．９１（ｂｓ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．５５−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１５．８２，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１５．８２，１Ｈ），６．２５−６．２８（ｍ，１Ｈ），６．９４−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４−７．５２（ｍ，２Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）（異性体Ｄ−酒石酸塩）δ０．８５（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，３Ｈ），１．４５−１．７５（ｍ，６Ｈ），２．５７（ｓ，２Ｈ），２．８３−２．８９（ｍ，２Ｈ），３．０１−３．０６（ｄ，Ｊ＝１６．０１，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），６．１１−６．１４（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．９７（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，２Ｈ），７．１５−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（１２分法）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２３＠Ｒｔ４．９分（９８％）。
【０６１８】
＜スキーム２Ｄ中間体の調製＞
＜１−ｐ−トリル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２Ｄｃ）＞
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１Ｄａ）（４．４１ｇ．３０ｍモル）、Ｋ２ＣＯ３（８．７ｇ，６３ｍモル）、ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン１，２−ジアミン（７２０μＬ，２ｍモル）および４−ブロモトルエン（１５．４ｇ，９０ｍモル）の撹拌した混合物を、窒素環境下、１２５℃で５分間加熱して、反応混合物を脱酸素下した。ヨウ化第一銅（１．１４ｇ，２ｍモル）を一度に加え、反応混合物を１２５℃で、一夜還流した。反応混合物を室温に冷ました後、セリットをとおして濾過し、エチルアセテート（１００ｍＬ）に注ぎ、水で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。エーテル（２００ｍＬ）と冷却（氷浴）で残留物を処理し、濾過後に白色固体（６．２ｇ，８７％）の産物を得た。
【０６１９】
＜１−フェニル−３−プロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（３Ｄｃ）＞
これは、（２Ｄａ）（６６９ｍｇ，３ｍモル）およびアルキル化剤としての１−ヨードプロパン（３５２μｌ，１．２当量）から調製した。未精製産物（７８０ｍｇ）を直接、次の工程で使用した。
【０６２０】
＜３−エチル−１−ｐ−トリル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（３Ｄｄ）＞
これは、（２Ｄｃ）（７１１ｍｇ，３ｍモル）およびアルキル化剤としての１−ヨードプロパン（２６５μｌ，１．２当量）から調製した。未精製産物（８００ｍｇ）を直接、次の工程で使用した。
【０６２１】
＜３−プロピル−１−ｐ−トリル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（３Ｄｅ）＞
これは、（２Ｄｃ）（７１１ｍｇ，３ｍモル）およびアルキル化剤としての１−ヨードプロパン（３５２μｌ，１．２当量）から調製した。未精製産物（８４０ｍｇ）を直接、次の工程で使用した。
【０６２２】
＜３−ブチル−１−ｐ−トリル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（３Ｄｆ）＞
これは、（２Ｄｃ）（７１１ｍｇ，３ｍモル）およびアルキル化剤としての１−ヨードブタン（３５４μｌ，１．１当量）から調製した。未精製産物（７９０ｍｇ）を直接、次の工程で使用した。
【０６２３】
＜３−Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−１−ｐ−ｔｏｌｙｌ−３，４−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−キノリン−２−オン（３Ｄｇ）＞
これは、（２Ｄｃ）（７１１ｍｇ，３ｍモル）およびアルキル化剤としての１−ヨードプロパン（３３０μｌ，１．１当量）から調製した。未精製産物（８０６ｍｇ）を直接、次の工程で使用した。
【０６２４】
＜３−アリル−３−エチル−１−ｐ−トリル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１１Ｄｂ）＞
窒素下、７８℃の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（３Ｄｄ）（８００ｍｇ，２．７ｍモル）の溶液に、１０分以上かけてＬｉＨＭＤＳ（ヘキサン中の３ｍＬ，１Ｍ溶液，３ｍモル）を滴下しながら加えた。反応混合物を７８℃で３０分間放置し、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の臭化アリル（２８０μＬ，３．２ｍモル）を滴下しながら加えた。反応混合物をゆっくり室温に温め、水（２ｍＬ）でクエンチし、エチルアセテート（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。未精製産物（９２０ｍｇ）を直接、次の工程に使用した。
【０６２５】
＜３−エチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）−１−ｐ−トリル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１２Ｄｂ）＞
窒素下、０℃で無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の（１１Ｄｂ）（７３２ｍｇ，２．４ｍモル）の溶液に、１０分以上かけて９−ＢＢＮ（ＴＨＦ中の１２ｍＬ，０．５Ｍ溶液，６ｍモル，２．５当量）を滴下しながら加えた。反応混合物を室温に温め、一夜攪拌した。得られた黄色の溶液を、０℃に冷まして、エタノール（３ｍＬ）、続いてａｑ．ＮａＯＨ（１．８ｍＬ，３Ｎ溶液）で注意深くクエンチした。最後に、ａｑ．Ｈ２Ｏ２（１．８ｍＬ，３７％溶液）を滴下して加え、内部反応混合物の温度を５〜１０℃に保った。反応混合物を室温に温め、９０分還流した。反応混合物を室温に冷まし、エチルアセテートに注ぎ、水で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。未精製の産物を自動クロマトグラフィ（シリカ）（０〜６０％エチルアセテート／シクロヘキサンこう配）で精製し、透明の油状物（５４０ｍｇ，７０％）の（１２Ｄｂ）を得た。
【０６２６】
＜スキーム２Ｄ実施例＞
＜実施例６Ｄ：３−エチル−３−（３−メチルアミノプロピル）−１−ｐ−トリル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１３Ｄｂ）＞
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（１２Ｄｂ）（５４０ｍｇ，１．６７ｍモル）およびトリエチルアミン（３５０μＬ，２．５ｍモル）の溶液に、窒素下、０℃でＴＨＦ（１ｍＬ）中のメタンスルホニルクロライド（１４２μＬ，１．８ｍモル）を滴下しながら加えた。反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。反応混合物をエチルアセテートに注ぎ、水で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。未精製のメシレート（６７０ｍｇ，１００％）をエタノール（１０ｍＬ）および水性４０％メチルアミン（５ｍＬ）に溶解し、窒素下、６５℃で２時間加熱した。反応混合物を冷まし、水に注ぎ、エチルアセテート（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。産物をＳＣＸ−２で精製し、３８４ｍｇのラセミ体を得た。ラセミ体をキラルＨＰＬＣを使用して、個々のエナンチオマーに分離した。各エナンチオマーをＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、最少量の暖かいメタノールに溶解した１当量のＤ−酒石酸で処理した。得られた溶液を濃縮し、固体は真空で乾燥させ、アミンのＤ−酒石酸塩をえた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（ラセミ体）δ０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，３Ｈ），１．４９−１．７５（ｍ，６Ｈ），１．８１（ｂｒ，１Ｈ），２．４０（ｓ，６Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝１５．８２Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１５．８２Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−７．０８（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，２Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）（異性体Ｄ−酒石酸塩）δ０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，３Ｈ），１．５４−１．８４（ｍ，６Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．９１−３．００（ｍ，３Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝１５．８３Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），６．２２−６．２７（ｍ，１Ｈ），６．８０−７．０７（ｍ，４Ｈ），７．２１−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（１２分法）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３７＠Ｒｔ５．２１分（１００％）。
【０６２７】
＜実施例７Ｄ：３−（３−メチルアミノ−プロピル）−１−フェニル−３−プロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１３Ｄａ）＞
これは、２３３ｍｇのラセミ体を得るために、上で述べた（３Ｄｄ〜１３Ｄｂ）と同じ合成手順を適用し、（３Ｄｃ）（７８０ｍｇ，２．９ｍモル）から調製した。ラセミ体をキラルＨＰＬＣを使用して個々のエナンチオマーに分離し、各エナンチオマーを（１３Ｄｂ）で述べたＤ−酒石酸塩に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（ラセミ体）δ０．８８（ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，３Ｈ），１．２６−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．７８（ｍ，７Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１５．８３Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝１５．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．２５−６．２８（ｍ，１Ｈ），６．９４−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．５２（ｍ，２Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）（異性体Ｄ−酒石酸塩）δ０．７７−０．８２（ｔ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，３Ｈ），１．２４−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｂｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．８４−２．８９（ｍ，３Ｈ），３．０１−３．０６（ｄ，Ｊ＝１５．８３Ｈｚ，１Ｈ），３．２０−３．２２（ｑ，Ｊ＝１．５５Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），６．１１−６．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．７２，２．２６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−６．９７（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．３９（ｔ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．４８（ｔ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（１２分法）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３７＠Ｒｔ５．２分（１００％）。
【０６２８】
＜実施例８Ｄ：３−（３−メチルアミノ−プロピル）−３−プロピル−１−ｐ−トリル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１３Ｄｃ）＞
これは、３９３ｍｇのラセミ体を得るために、上で述べた（３Ｄｄ〜１３Ｄｂ）と同じ合成手順を適用し、（３Ｄｅ）（８４０ｍｇ，２．６ｍモル）から調製した。ラセミ体をキラルＨＰＬＣを使用して個々のエナンチオマーに分離し、各エナンチオマーを（１３Ｄｂ）で述べたＤ−酒石酸塩に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（ラセミ体）δ０．８８（ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，３Ｈ），１．２０−１．７５（ｍ，１１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１５．６４Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝１５．６４Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−７．０７（ｍ，４Ｈ），７．１４−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３１（ｍ，２Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）（異性体Ｄ−酒石酸塩）δ０．９１（ｔ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，３Ｈ），１．２８−１．８５（ｍ，８Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．９４−２．９９（ｍ，３Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝１５．８２Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），６．２５−６．２８（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．０７（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（１２分法）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５１＠Ｒｔ５．６分（１００％）。
【０６２９】
＜実施例９Ｄ：３−ブチル−３−（３−メチルアミノ−プロピル）−１−ｐ−トリル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１３Ｄｄ）＞
これは、３３４ｍｇのラセミ体を得るために、上で述べた（３Ｄｄ〜１３Ｄｂ）と同じ合成手順を適用し、（３Ｄｆ）（７９０ｍｇ，２．７ｍモル）から調製した。ラセミ体をキラルＨＰＬＣを使用して個々のエナンチオマーに分離し、各エナンチオマーを（１３Ｄｂ）で述べたＤ−酒石酸塩に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（ラセミ体）δ０．８７（ｔ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ），１．２０−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．５５−１．７４（ｍ，６Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１５．６３Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝１５．６３Ｈｚ，１Ｈ），６．２８−６．３１（ｍ，１Ｈ），６．９３−７．００（ｍ，２Ｈ），７．０２−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，２Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）（異性体Ｄ−酒石酸塩）δ０．９０（ｔ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ），１．２０−１．８５（ｍ，１０Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．９４−２．９９（ｍ，３Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝１５．８２Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），６．２５−６．２８（ｍ，１Ｈ），７．００−７．０７（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（１２分法）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６５＠Ｒｔ５．９分（１００％）。
【０６３０】
＜実施例１０Ｄ：３−イソプロピル−３−（３−メチルアミノ−プロピル）−１−ｐ−トリル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１３Ｄｅ）＞
これは、３０７ｍｇのラセミ体を得るために、上で述べた（３Ｄｄ〜１３Ｄｂ）と同じ合成手順を適用し、（３Ｄｇ）（８０６ｍｇ，２．８９ｍモル）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（ラセミ体）δｐｐｍ０．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．９５，６．８８Ｈｚ，６Ｈ），１．３９−１．８８（ｍ，５Ｈ），２．１２−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１５．９２Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１５．９２Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．８２，１．０４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−７．０６（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝６．９７，１．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（１２分法）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５１＠Ｒｔ５．５５分（１００％）。
【０６３１】
＜実施例１１Ｄ：６−クロロ−３−エチル−３−（３−メチルアミノ−プロピル）−１−ｐ−トリル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１３Ｄｆ）＞
これは、２０５ｍｇのラセミ体を得るために、上で述べた同じ合成手順を適用し、（１Ｄｃ）から調製した。ラセミ体をキラルＨＰＬＣを使用して個々のエナンチオマーに分離し、各エナンチオマーを（１３Ｄｂ）で述べたＤ−酒石酸塩に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（ラセミ体）δｐｐｍ０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，３Ｈ），１．５０−１．７５（ｍ，６Ｈ），２．１５（ｂｒ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．５５−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１６．０１Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１６．０１Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．６７，２．４５Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，２Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）（異性体，Ｄ−酒石酸塩）δｐｐｍ０．８４（ｔ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，３Ｈ），１．４０−１．７５（ｍ，６Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．９２（ｍ，３Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝１６．２０Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．９８（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（１２分法）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１／３７３＠Ｒｔ５．７５分（１００％）。
【０６３２】
＜実施例１２Ｄ：６−クロロ−１−（４−クロロ−フェニル）−３−エチル−３−（３−メチルアミノ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１３Ｄｇ）＞
これは、２２２ｍｇのラセミ体を得るために、上で述べた同じ合成手順を適用し、（１Ｄｃ）から調製した。このラセミ体を分取ＬＣＭＳで精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（ラセミ体）δｐｐｍ０．８４（ｔ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，３Ｈ），１．４０−１．７０（ｍ，６Ｈ），２．３５（ｂｒ，４Ｈ），２．４９−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝１６．０１Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１６．０１Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．６７，２．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０４，２．８３，２．４５Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．４３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（１２分法）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９１／３９３＠Ｒｔ５．６７分（９２％）。
【０６３３】
＜スキーム３Ｄ中間体の調製＞
＜１−（４−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１４Ｄ）＞
空気撹パドル、温度計、窒素バブラーおよび均圧滴下ロートを装備した５リットルのフランジ首フラスコに水素化ナトリウム（２５．５ｇ，６０％油分散液，０．６３７ｍｏｌ）および４０−６０ｐｅｔ．エーテル（１００ｍｌ）を充填した。混合物を少し撹拌し、窒素下で定着させた。上澄み液を傾瀉した後、容器をジメチルホルムアミド（２リットル）で充填した。よく撹拌した懸濁液を外側の氷浴を使用して７〜８℃に冷やした。そして、無水ジメチルホルムアミド（５００ｍｌ）中の３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１ａ）（７３．６ｇ，０．５モル）の溶液を２５分かけて滴下して加えた。混合物を７−８℃で３０分間撹拌して、４−メチオキシベンジルクロライド（１０２ｇ，０．６５モル，１．３当量．）を１０分かけて添加した。反応混合物を＜１０℃で２時間撹拌し、室温に加温し、一夜撹拌した。撹拌したを氷／水（２．５リットル）でクエンチし、外から氷浴を使用して１５℃に冷やした。白色固体を濾過して分離し、水で洗浄した。真空下、４０℃で一夜乾燥させた後、生産物（１１３．４ｇ，８５％）を得た。
【０６３４】
＜１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１５Ｄ）＞
窒素下、−７８℃で無水ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の（１４）（２０ｇ，７５ｍモル）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ヘキサン中の７８．６ｍＬ，１Ｍ溶液，７８．６ｍモル）を１０分かけて滴下して加えた。反応混合物を３０分間７８℃で放置して、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の臭化メチル（５．１３ｍＬ，８３ｍモル）の溶液を滴下して加えた。反応混合物をゆっくり室温に加温し、水で（５０ｍＬ）クエンチし、エチルアセテート（４００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、次の工程に直接使用する黄色の固体（２１ｇ，１００％）の産物を得た。
【０６３５】
＜３−アリル−１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１６Ｄｂ）＞
窒素下、７８℃で無水ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の（１５Ｄ）（２０．５ｇ，７３ｍモル）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ヘキサン中の８０ｍＬ，１Ｍ溶液，８０ｍモル）を１０分かけて滴下して加えた。反応混合物を７８℃で３０分間放置して、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の臭化アリル（７．６ｍＬ，８７ｍモル）の溶液を滴下して加えた。反応混合部ｔをゆっくり室温に加温し、水（１００ｍＬ）でクエンチし、エチルアセテート（４００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、次の工程に直接使用する橙色の油状物（２３．９ｇ，１００％）の産物を得た。
【０６３６】
＜３−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−３，４，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１７Ｄｂ）＞
窒素下、０℃で無水ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の（１６Ｄｂ）（２３．９ｇ，７４ｍモル）の溶液に、９−ＢＢＮ（ＴＨＦ，１８５ｍモル，２．５当量．中の３７０ｍＬ，０．５Ｍ溶液）を１０分かけて滴下して加えた。反応混合物を室温に加温し、一夜撹拌した。得られた黄色い溶液をに冷まして、慎重にエタノール（９５ｍＬ）、続いてａｑ．ＮａＯＨ（６０ｍＬ，３Ｎ溶液）でクエンチした。最後にａｑ．Ｈ２Ｏ２（６０ｍＬ，３７％溶液）を滴下して加え、内部反応混合物の温度を５〜１０℃に維持した。反応混合物を室温に温め、９０分還流した。反応混合物を室温に冷まし、エチルアセテートと水に注ぎ、抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。未精製産物を自動クロマトグラフィ（シリカ）（０〜８０％エチルアセテート／シクロヘキサンこう配）を使用して精製し、透明な油状物（２１．３ｇ，８４％）の生産物を得た。
【０６３７】
＜１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−３−（３−メチルアミノ−プロピル）−３，４，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１８Ｄｂ）＞
無水ＴＨＦ（４５０ｍＬ）中の（１７Ｄｂ）（１８ｇ、５３ｍモル）およびトリエチルアミン（１１．１ｍＬ、７９ｍモル）の溶液に、窒素下、０℃でＴＨＦ（５０ｍＬ）中のメタンスルホニルクロライド（４．５２ｍＬ，５８ｍモル）の溶液に滴下して加えた。反応混合物を室温に加温し、３時間撹拌した。反応混合物をエチルアセテートと水に注ぎ、抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。未精製のメシレート（２２ｇ，９９％）をエタノール（５００ｍＬ）と水性４０％メチルアミン（２００ｍＬ）に溶解し、窒素下で２時間、６５℃で加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮してエチルアセテート（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、未精製生産物（１７．８ｇ，９６％）を得た。
【０６３８】
＜メチル−［３−（３−メチル−２−オキソ−１，２，３，４，４ａ，８ａ−ヘクサヒドロ−キノリン−３−ｙｌ）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９Ｄｂ）＞
トリフルオロ酢酸（２５０ｍＬ）中の（１８Ｄｂ）（１７．８ｇ，５０．５ｍモル）およびアニソール（５．５ｍＬ，５０．５ｍモル）の混合物を窒素下で２時間、６５℃で加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、メタノール（１０ｍＬ）に溶解した。メタノール溶液をＳＣＸ−２カラム（３００ｇ，メタノールで事前洗浄）に適用し、溶液が無色になるまで、メタノール（約１リットル）で洗浄した。生産物をメタノール中（５００ｍＬ）の２ＮＮＨ３で溶出し、基本溶液を濃縮して、３−メチル−３−（３−メチルアミノ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（９ｇ，７７％）を得た。０℃の無水ＴＨＦ（３５０ｍＬ）中のこのアミンの溶液に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（８．３４ｇ，９７％，５０．５ｍモル）を滴下して加えた。反応混合物を室温に加温し、３時間撹拌した。反応混合物をエチルアセテート（４００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）に注ぎ、抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黄色い固体（１２．２６ｇ，１００％）の生産物を得た。この物質を、さらに精製することなく使用した。
【０６３９】
＜メチル−［３−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３−ｙｌ）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９Ｄａ）＞
これは、上述の同じ合成手順を使用して、（１４Ｄ）から調整した。
【０６４０】
＜［３−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３−イル）−プロピル］−メチル−カルバミン酸ンｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０Ｄａ）＞
０℃で無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の（１９Ｄａ）（２．７５ｇ，８．６ｍモル）の溶液に、無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ−クロロサクシンイミド（１．１７ｇ，８．７ｍモル）を滴下して加えた。反応混合物を室温に温め、一夜撹拌して、エチルアセテート（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）に注ぎ、抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黄色い油状物（３ｇ，９８％）の生産物を得た。この油状物を、さらに精製することなく使用した。
【０６４１】
＜スキーム３Ｄ実施例＞
＜実施例１３Ｄ：３−（３−メチルアミノ−プロピル）−１−ｐ−トリル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２１Ｄａ）＞
１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）中の（１９Ｄａ）（１００ｍｇ．０．３１ｍモル）、Ｋ２ＣＯ３（９２ｍｇ，０．６６ｍモル）、ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン１，２−ジアミン（８μＬ，０．０６ｍモル）および４−ブロモトルエン（１６２ｍｇ，０．９４ｍモル）の撹拌した混合物を、反応混合物脱酸素化のため、５分間、窒素環境、１２５℃で加熱した。ヨウ化第一銅を（１２ｍｇ，０．０６ｍモル）一度に加え、反応混合物を１２５℃で一夜還流した。室温に冷ました後、反応混合物をエチルアセテート（１００ｍＬ）に注ぎ、水で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。未精製生産物を自動クロマトグラフィ（シリカ）（０〜８０％エチルアセテート／シクロヘキサンこう配）で精製し、Ｂｏｃ保護された生産物（７０ｍｇ，５４％）を得た。ＤＣＭ（２ｍＬ）中のこの生産物（７０ｍｇ，０．１７モル）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１９７μＬ，２．５５ｍモル，１５当量．）を添加した。反応混合物を、９０分間、室温で撹拌し、真空で濃縮し、エチルアセテート（５０ｍＬ）およびａｑ．ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）に注ぎ、抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、未精製生産物をＳＣＸ−２で精製し、ラセミ体（４０ｍｇ，７５％）を得た。ラセミ体を、キラルＨＰＬＣを使用して個々のエナンチオマーに分離した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（ラセミ体）δ１．４９−１．７７（ｍ，３Ｈ），１．８６−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｂｓ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．６１−２．６６（ｔ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ，２Ｈ），２．６８−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．９０（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．１７（ｍ，１Ｈ），｀６．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−７．０３（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１３−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）（異性体，Ｄ−酒石酸塩）δ１．６４（ｂｓ，１Ｈ），１．８９（ｂｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．９１−３．０６（ｍ，３Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１５．２６Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），６．３２−６．３５（ｍ，１Ｈ），７．００−７．１２（ｍ，４Ｈ），７．２８−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（１２分法）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０９＠Ｒｔ４．７分（１００％）。
【０６４２】
＜実施例１４Ｄ：６−クロロ−３−（３−メチルアミノ−プロピル）−１−ｐ−ｔトリル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２１Ｄｎ）＞
これは、ラセミ体（８６ｍｇ）を得るために、（２１Ｄａ）で述べた同じ方法を使用して（２０Ｄａ）（１３２ｍｇ，０．２９ｍモル）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（ラセミ体および異性体）δ１．５０−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．９０（ｍ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．６３−２．８２（ｍ，５Ｈ），３．００−３．０７（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝２．４５，８．６６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝２．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（１２分法）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４３／３４５＠Ｒｔ５．２分（９６％）。
【０６４３】
＜実施例１５Ｄ：１−（３−フルオロフェニル）−３−（３−メチルアミノ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２１Ｄｂ）＞
これは、ラセミ体（８３ｍｇ）を得るために、（２１Ｄａ）で述べた同じ２段階工程を使用して（１９Ｄａ）（２００ｍｇ，０．６３ｍモル）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（ラセミ体）δ１．６０−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｂｒ，３Ｈ），２．６４（ｂｓ，３Ｈ），２．７２−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．８６−３．０９（ｍ，４Ｈ），６．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．７２，１．５１０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−７．２３（ｍ，６Ｈ），７．４３−７．５１（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（１２分法）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１３＠Ｒｔ４．４分（１００％）。
【０６４４】
＜実施例１６Ｄ：１−（４−クロロフェニル）−３−（３−メチルアミノ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２１Ｄｃ）＞
これは、未精製生産物を得るために、（２１Ｄａ）で述べた同じ２段階工程を使用して（１９Ｄａ）（１２２ｍｇ，０．３８ｍモル）から調製した。この生産物をＳＣＸ−２で精製して、ラセミ体（７０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（ラセミ体）δ１．４９−１．７３（ｍ，３Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝６．７９，７．１５Ｈｚ，２Ｈ），２．６８−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．９３（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１５．４３，５．３７Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．７３，１．１４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．４８（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（１２分法）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２９／３３１＠Ｒｔ５．１分（９０％）。
【０６４５】
＜実施例１７Ｄ：１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（３−メチルアミノ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２１Ｄｄ）＞
これは、未精製生産物を得るために、（２１Ｄａ）で述べた同じ２段階工程を使用して（１９Ｄａ）（１５０ｍｇ，０．４７ｍモル）から調製した。この生産物をＳＣＸ−２で精製して、ラセミ体（１１１ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（ラセミ体）δ１．４９−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．８３（ｂｓ，１Ｈ），１．８５−１．９７（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝１３．５６，６．５９Ｈｚ，２Ｈ），２．６８−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．９４（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１５．４５，５．２８Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．７３，０．９３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−７．１１（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（１２分法）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６３／３６５＠Ｒｔ５．４分（９２％）。
【０６４６】
＜実施例１８Ｄ：１−（３−クロロフェニル）−３−（３−メチルアミノ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２１Ｄｅ）＞
これは、未精製生産物を得るために、（２１Ｄａ）で述べた同じ２段階工程を使用して（１９Ｄａ）（２００ｍｇ，０．６３ｍモル）から調製した。この生産物をＳＣＸ−２で精製して、ラセミ体（１３８ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（ラセミ体）δ１．５０−１．７７（ｍ，３Ｈ），１．８９−１．９６（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝６．８９Ｈｚ，２Ｈ），２．６９−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．９３（ｍ，１Ｈ，），３．１０−３．１７（ｍ，１Ｈ），６．３３−６．３６（ｍ，１Ｈ），６．９７−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．４７（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（１２分法）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２９／３３１＠Ｒｔ５．０１分（９０％）。
【０６４７】
＜実施例１９Ｄ：１−（４−フルオロフェニル）−３−（３−メチルアミノ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２１Ｄｆ）＞
これは、未精製生産物を得るために、（２１Ｄａ）で述べた同じ２段階工程を使用して（１９Ｄａ）（２００ｍｇ，０．６３ｍモル）から調製した。この生産物をＳＣＸ−２で精製して、ラセミ体（４８ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（ラセミ体）δ１．２６−１．２８（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｂｓ，１Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），２．８５−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．５１（ｍ，５Ｈ），６．３２−６．３４（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．１９（ｄ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，５Ｈ），９．４６（ｂｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（１２分法）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１３＠Ｒｔ４．５分（１００％）。
【０６４８】
＜実施例２０Ｄ：１−（４−エチルフェニル）−３−（３−メチルアミノ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２１Ｄｇ）＞
これは、ラセミ体（６１ｍｇ）を得るために、（２１Ｄａ）で述べた同じ２段階工程を使用して（１９Ｄａ）（１４８ｍｇ，０．４６ｍモル）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（ラセミ体）δ１．２５−１．３０（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．６７−２．９２（ｍ，９Ｈ），３．１１−３．１６（ｍ，１Ｈ），６．３４−６．３７（ｍ，１Ｈ），６．９４−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．１１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１７−７．２０（ｄ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（１２分法）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２３＠Ｒｔ５．４分（９８％）。
【０６４９】
＜実施例２１Ｄ：３−メチル−３−（３−メチルアミノ−プロピル）−１−ｐ−トリル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２１Ｄｈ）＞
これは、ラセミ体を得るために、（２１Ｄａ）で述べた同じ工程を使用して（１９Ｄｂ）（８０６ｍｇ，２．８９ｍモル）から調製した。このラセミ体をキラルＨＰＬＣを使用して、個々のエナンチオマーに分離した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（ラセミ体および異性体）δ１．２４（ｓ，３Ｈ），１．６０−１．６５（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝１５．７３Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１５．７３Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｂｒ，１Ｈ），６．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．９１，１．１３Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ），７．１０−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（１２分法）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２３＠Ｒｔ５．０６分（１００％）。
【０６５０】
＜実施例２２Ｄ：１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−３−（３−メチリルアミノ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２１Ｄｉ）＞
これは、ラセミ体（９７ｍｇ）を得るために、（２１Ｄａ）で述べた同じ工程を使用して（１９Ｄｂ）（１００ｍｇ，０．３０ｍモル）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（ラセミ体）δｐｐｍ１．２５（ｓ，３Ｈ），１．５５−１．６５（ｍ，４Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝１５．８２Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１５．８２Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｂｒ，１Ｈ），６．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．９１，０．９４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（１２分法）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４３／３４５＠Ｒｔ５．０９分（１００％）。
【０６５１】
＜実施例２３Ｄ：１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−３−（３−メチルアミノ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２１Ｄｊ）＞
これは、未精製生産物を得るために、（２１Ｄａ）で述べた同じ２段階工程を使用して（１９Ｄｂ）（１００ｍｇ，０．３０ｍモル）から調製した。この生産物をＳＣＸ−２で精製して、ラセミ体（１００ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（ラセミ体）δｐｐｍ１．２５（ｓ，３Ｈ），１．５５−１．６５（ｍ，４Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝１５．４５Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｓ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１５．４５Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．９１，１．１３Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−７．１０（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．１６，１．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．３５（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（１２分法）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５＠Ｒｔ４．８５分（９７％）。
【０６５２】
＜実施例２４Ｄ：３−メチル−３−（３−メチルアミノ−プロピル）−１−ｍ−トリル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２１Ｄｋ）＞
これは、未精製生産物を得るために、（２１Ｄａ）で述べた同じ２段階工程を使用して（１９Ｄｂ）（１００ｍｇ，０．３０ｍモル）から調製した。この生産物をＳＣＸ−２で精製して、ラセミ体（９０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（ラセミ体）δｐｐｍ１．２６（ｓ，３Ｈ），１．５０−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．７５（ｓ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝１５．６４Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１５．６４Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．８２，１．０４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−７．０７（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝１３．６６，７．６３Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（１２分法）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２３＠Ｒｔ５．０９分（９８％）。
【０６５３】
＜実施例２５Ｄ：１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−３−（３−メチルアミノ−プルピル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２１Ｄｌ）＞
これは、未精製生産物を得るために、（２１Ｄａ）で述べた同じ２段階工程を使用して（１９Ｄｂ）（１００ｍｇ、０．３０ｍモル）から調製した。この生産物をＳＣＸ−２で精製して、ラセミ体（９５ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（ラセミ体）δｐｐｍ１．２６（ｓ，３Ｈ），１．５０−１．６５（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｂｒ，１Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝１５．８２Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１５．８２Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．０１，１．０４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４−６．８３（ｍ，２Ｈ），６．８３−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．９７−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．０６，１．２２Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（１２分法）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５＠Ｒｔ４．８７分，（９７％）。
【０６５４】
＜実施例２６Ｄ：６−クロロ−３−（３−メチルアミノ−プロピル）−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２１Ｄｍ）＞
これは、未精製生産物を得るために、（２１Ｄａ）で述べた同じ２段階工程を使用して（２０Ｄａ）（２８５ｍｇ、０．８ｍモル）から調製した。この生産物を分取ＬＣＭＳで精製して、ラセミ体（６２ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（ラセミ体）δ１．４９−１．７６（ｍ，３Ｈ），１．８６−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｂｓ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．６１−２．９５（ｍ，４Ｈ），３．０９−３．１６（ｍ，１Ｈ），６．２４−６．２７（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．６７，２．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．５２（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（１２分法）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２９／３３１＠Ｒｔ５．０４分（９３％）。
【０６５５】
＜実施例２７Ｄ：６−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−３−（３−メチルアミノ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２１Ｄｏ）＞
これは、未精製生産物を得るために、（２１Ｄａ）で述べた同じ２段階工程を使用して（２０Ｄａ）（１６０ｍｇ、０．４５ｍモル）から調製した。この生産物を分取ＬＣＭＳで精製して、ラセミ体（５２ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（ラセミ体）δ１．５７−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．９（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，２Ｈ），２．６４（ｓ，１Ｈ），２．６８−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．８９（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．１３（ｍ，３Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（１２分法）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６３／３６５＠Ｒｔ５．４分（７２％）。
【０６５６】
＜実施例２８Ｄ：６−クロロ−３−メチル−３−（３−メチルアミノ−プロピル）−１−ｐ−トリル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２１Ｄｐ）＞
これは、ラセミ体（４７０ｍｇ）を得るために、（２１Ｄａ）で述べた同じ工程を使用して（２０Ｄｂ）（４９０ｍｇ，１．３４ｍモル）から調製した。ラセミ体をキラルＨＰＬＣを使用して、個々のエナンチオマーに分離した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（ラセミ体）δ１．２５（ｓ，３Ｈ），１．５０−１．６５（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．６０（ｍ，３Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝１６．０１Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１６．０１Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．７６，２．３５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，２Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）（異性体ヘミ−Ｄ−酒石酸塩）δ１．１５（ｓ，３Ｈ），１．５０−１．７５（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｂｒ，２Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝１６．２０Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．２５（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．７０（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（１２分法）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５７／３５９＠Ｒｔ５．４３分（１００％）。
【０６５７】
＜実施例２９Ｄ：６−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−３−（３−メチルアミノ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２１Ｄｑ）＞
これは、ラセミ体（４２５ｍｇ）を得るために、（２１Ｄａ）で述べた同じ工程を使用して（２０Ｄｂ）（４９０ｍｇ，１．３４ｍモル）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（ラセミ体）δｐｐｍ１．２５（ｓ，３Ｈ），１．５０−１．６５（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｂｒ，１Ｈ），２．５０−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝１６．２０Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１６．２０Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．５７，２．３５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．５０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（１２分法）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７７／３７９＠Ｒｔ５．２６分（９４％）。
【０６５８】
＜実施例３０Ｄ：３−メチル−３−（３−メチルアミノ−プロピル）−１−チオフェン
−２−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２２Ｄａ）＞
これは、未精製生産物を得るために、（２１Ｄａ）で述べた同じ２段階工程を使用して（１９Ｄｂ）（２００ｍｇ，０．６０ｍモル）から調整した。この生産物をＳＣＸ−２で精製して、ラセミ体（１２５ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（ラセミ体）δｐｐｍ１．２５（ｓ，３Ｈ），１．５０−１．６５（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．６０（ｂｒ，２Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝１６．２０Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１６．２０Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｂｒ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．０１，０．８５Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝３．５８，１．３２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝５．６５，１．３２Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（１２分法）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１５＠Ｒｔ４．３５分（９８％）。
【０６５９】
＜実施例３１Ｄ：３−メチル−３−（３−メチルアミノ−プロピル）−１−チオフェン−３−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２２Ｄｂ）＞
これは、未精製生産物を得るために、（２１Ｄａ）で述べた同じ２段階工程を使用して（１９Ｄｂ）（２００ｍｇ，０．６０ｍモル）から調製した。この生産物をＳＣＸ−２−２で精製して、ラセミ体（１２８ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２４（ｓ，３Ｈ），１．５０−１．６５（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝１５．８２Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１５．８２Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｂｒ，１Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．１０，０．９４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝５．０９，１．３２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｔｄ，Ｊ＝７．３５，１．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔｄ，Ｊ＝７．７７，１．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝３．２０，１．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．０９，３．２０Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（１２分法）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１５＠Ｒｔ４．２９分（１００％）。
【０６６０】
＜スキーム４Ｄ中間体の調製＞
＜｛３−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３−イル］−プロピル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３Ｄ）＞
＜ステップ（ｉ）＞
水素化ナトリウム（３４０ｍｇ，ミネラル油６０％分散液，８．５５ｍモル，１．３当量）を、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の（２０Ｄｃ）（２．７ｇ．６．５７ｍモル）の溶液に０℃で少量ずつ添加した。反応混合物をこの温度で３０分間放置して、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−メトキシベンジルクロライド（１．１６ｍＬ，８．５５ｍモル，１．３当量）を１０分かけて滴下して加えた。反応混合物をゆっくり室温に温め、１時間後、エチルアセテート（２００ｍＬ）に注ぎ、水（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。未精製の生産物を自動クロマトグラフィ（シリカ）（０〜８０％エチルアセテート／シクロヘキサンこう配）を使用して精製し、４−メトキシベンジル保護６−ブロモ前駆体（２．２ｇ，６３％）を得た。
【０６６１】
＜ステップ（ｉｉ）＞
ステップ（ｉ）からの生産物（１００ｍｇ，０．２３ｍモル）、フェニルボロン酸（８５ｍｇ，０．７０ｍモル，３当量）、Ｋ２ＣＯ３（１３８ｍｇ，１ｍモル，４．３当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１ｍｇ，０．００９ｍモル，０．０４当量．）をエタノール（１ｍＬ）と水（０．６ｍＬ）の中に懸濁した。反応混合物を一夜８０℃で加熱し、室温に冷まし、セリットをとおして濾過した。濾過物をエチルアセテート（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）に注ぎ、抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、生産物（２３Ｄ）（１２０ｍｇ，９８％）を得た。この生産物は、さらに精製することなく使用した。
【０６６２】
＜メチル−［３−（３−メチル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３−イル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル＞
＜ステップ（ｉｉｉ）および（ｉｖ）＞
（２３Ｄ）（１２０ｍｇ，０．２３ｍモル）およびトリフルオロ酢酸（２．３ｍＬ）中のアニソール（２５μＬ，０．２３ｍモル）の混合物を窒素化、６５℃で４時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をメタノール（２ｍＬ）に溶解した。メタノール溶液をＳＣＸ−２カラム（５ｇ）に適用し、カラムをメタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。生産物をメタノール（５０ｍＬ）中の２ＮＥｔ３Ｎで溶出し、基本溶液を濃縮して、３−メチル−３−（３−メチルアミノ−プロピル）−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（７２ｍｇ，１００％）を得た。０℃で無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中のこのアミン（７２ｍｇ，０．２３ｍモル）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５３ｍｇ，９７％，０．２４ｍモル）を一度に加えた。反応混合物を室温に加温し、３時間撹拌した。反応混合物をエチルアセテート（２５ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に注ぎ、抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮してＢｏｃ保護前駆体（９５ｍｇ，１００％）を得た。この材料はさらに精製することなく使用した。
【０６６３】
＜スキーム４Ｄ実施例＞
＜実施例３２Ｄ：３−メチル−３−（３−メチルアミノ−プロピル）−６−フェニル−１−ｐ−トリル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２４Ｄ）＞
これは、未精製の生産物を得るために、（１９Ｄａ〜２１Ｄａ）で上述の同じ２段階工程を使用して、上のＢｏｃ保護前駆体（９５ｍｇ，０．２３ｍモル）から調製した。この未精製の生産物をＳＣＸ−２で精製し、ラセミ体（５３ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（ラセミ体）δ１．２９（ｓ，３Ｈ），１．５０−１．７０（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｓ，６Ｈ），２．５５−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１５．６４Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１５．６４Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｂｒ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｍ，４Ｈ），７．４１（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（１２分法）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９＠Ｒｔ６．０６分（１００％）。
【０６６４】
以下の実施例は、上記の化学式（ＩＥ）の化合物とその調製方法を示す。
【０６６５】
＜中間体の調製＞
＜１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−アミノプロピロリジン−１−カルボキシル＞
＜ａ）１，１−ジメチルエチル（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシル＞
固体ジｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３８．８ｇ，１７８ｍモル）を、乾燥ジクロロメタン（３００ｍＬ）中の（３Ｒ）−ピロリジン−３−ｏｌ塩酸（２０ｇ、１６２ｍモル）、トリエチルアミン（２４．８ｍＬ，１７８ｍモル）および４−（ジメチルアミノ）−ピリジン（２０ｍｇ）の撹拌した溶液に数回に分けて１５分かけて添加した。室温で２時間撹拌した後、混合物をクエン酸水、次に塩水で洗浄した。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空で蒸発させ、油状物を得た。これを、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィで精製し、エチルアセテート／シクロヘキサン（２０：８０〜６０：４０）で溶出し、固体の表題化合物を得た。
【０６６６】
＜（ｂ）１，１−ジメチルエチル（３Ｒ）−３−［（メチルスルホニル）オキシ］−ピロリジン−１−カルボキシル＞
メタンスルホニルクロライド（５．２６ｍＬ，６８ｍモル）を、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンン１−カルボキシ（１０．６ｇ，５６．７ｍモル）およびトリエチルアミン（１１．８ｍＬ，８５ｍモル）の撹拌した溶液に、−１０℃で５分かけて滴下して加えた。０℃で１時間撹拌した後、反応を水を加えてクエンチした。有機層を塩水で洗浄し、濾過し、真空で乾燥させ、油状物を得た。これを、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィで精製し、エチルアセテート／シクロヘキサン（２５：７５〜５０：５０）で溶出し、表題化合物の油状物を得た。
【０６６７】
＜（ｃ）１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−アジドピロリジン−１−カルボキシ＞
Ｓｏｄｉｕｍ  ａｚｉｄｅ（４．４ｇ，６７．４ｍモル）を、乾燥ジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル（３Ｒ）−３−［（メチルスルホニル）オキシ］−ピロリジン−１−カルボキシ（１４．３ｇ，５４ｍモル）の溶液に添加し、得られた懸濁液を６５℃で８時間加熱した。室温に冷まし、反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層をさらに２回水で洗浄し、それから塩水で洗浄した。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空で蒸発させ、油状物を得た。これをシリカ上のフラッシュクロマトグラフィで精製し、ジエチルエーテル／シクロヘキサン（２０：８０〜４０：６０）で溶出し、油状物の表題化合物を得た。
【０６６８】
＜（ｄ）１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボキシル＞
メタノール（１５０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−アジドピロリジン−１−カルボキシ（９．０ｇ，２．９７ｍモル）および５％パラジウム担持炭素（０．７０ｇ）の混合物をＰａｒｒの装置で４時間６５ｐ．ｓ．ｉ．で水素化した。触媒をセリットをとおして濾過して除去し、溶媒を真空で蒸発させ、油状物を得た。得られた表題化合物をさらに精製せずに後続の反応に使用した。
【０６６９】
１，１−ジメチルエチル（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−カルボキシルを（３Ｓ）−ピロリジン−３−ｏｌから上述のように同様に調製した。
【０６７０】
＜１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［（１−メチルエチル）アミノ］−ピロリジン−１−カルボキシル＞
メタノール（７５ｍＬ）とアセテート（１５ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボキシ（３．０ｇ）および５％パラジウム担持炭素（０．３５ｇ）の混合物をＰａｒｒの装置で３時間６５ｐ．ｓ．ｉ．で水素化した。触媒をセリットをとおして濾過して除去し、溶媒を真空で蒸発させ、油状物を得た。得られた表題化合物をさらに精製せずに後続の反応に使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ：１．１１−１．１９（ｍ，６Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．５５−１．７５（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．９３−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．７０（ｍ，４Ｈ）
【０６７１】
次の第２級アミンを、適切なアルデヒドまたはケトンを伴う１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボキシルの還元アルキル化により同様に調製した。
＜１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（チクロペンチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシ＞
＜１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［（シクロへキシルメチル）アミノ］−ピロリジン−１−カルボキシ＞
＜１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル｝アミノ）ピロリジン−１−カルボキシ＞
【０６７２】
＜方法Ａ＞
＜ａ）（３Ｓ）−Ｎ−｛（Ｅ）−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチリデン｝−ピロリジン−３−アミン＞
３（Ｓ）−ピロリジン−３−アミン（０．４５ｇ，５．２ｍモル）およびトリフルオロメチルベンズアルデヒド（０．８７ｇ，５．０ｍモル）、４−トルエンスルホン酸のクリスタルおよびトルエンを撹拌しながら１日ＤｅａｎーＳｔａｒｋ装置を使用して還流した。溶液を真空で蒸発させ、褐色の油状物（Ｍ＋Ｈ＝２４３）として表題化合物を得た。（Ｍ＋Ｈ＝２４３）
【０６７３】
＜ｂ）１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（｛（Ｅ）−［２−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチリデン｝アミノ）ピロリジン−１−カルボキシ＞
（３Ｓ）−Ｎ−｛（Ｅ）−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチリデン｝−ピロリジン−３−アミン（１．２１ｇ，５ｍモル）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．１ｇ，５．０５ｍモル）続いてＤＭＡＰ（６０ｍｇ，０．５ｍモル）を添加した。窒素下で４時間撹拌した後、溶液を真空で蒸発させ、褐色の油状物（Ｍ＋Ｈ＝３４３）として表記化合物を得た。
【０６７４】
＜ｃ）１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（｛［２−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル｝アミノ）ピロリジン−１−カルボキシ＞
１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（｛（Ｅ）−［２−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチリデン｝アミノ）ピロリジン−１−ｃカルボキシル（１．７１ｇ，５ｍモル）を、５％パラジウム担待炭素（２５０ｍｇ）の存在下、エタノール（６０ｍｌ）中、６５ｐｓｉで水素化した。３．５時間後、触媒を濾取し、濾過液を真空で蒸発させ、油状物を得た。油状物をシリカ上の自動フラッシュクロマトグラフィで精製し、シクロヘキサン中の１０％エチルアセテート（１０：９０〜５０：５０）で溶出し、無色の油状物（１．０ｇ，５８％；Ｍ＋Ｈ＝３４５）として表題化合物を得た。（１．０ｇ，５８％；Ｍ＋Ｈ＝３４５）．
【０６７５】
＜方法Ｂ＞
＜ａ）（３Ｓ）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピロリジン−３−アミン＞
３（Ｓ）−ピロリジン−３−アミン（４ｇ，４６．５ｍモル）、２−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（９．１ｇ，４６．５ｍモル）、５％パラジウム担持炭素（０．４ｇ）およびエタノール（１５０ｍＬ）の混合物を、Ｐａｒｒ水素化装置を使用し、６０ｐｓｉで３時間水素化した。触媒を濾取し、濾過液を真空で蒸発させ、油状物の表題化合物を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝２４５．
【０６７６】
＜ｂ）１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（｛［２−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル｝アミノ）ピロリジン−１−カルボキシル＞
（３Ｓ）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピロリジン−３−アミン（１２ｇ，４９．２ｍモル）を、ジクロロメタン（１２０ｍＬ）に溶解して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１０．７ｇ，４９．２ｍモル）およびＤＭＡＰ（４０ｍｇ，０．３３ｍモル）を添加した。窒素化で１日撹拌した後、溶液を真空下で蒸発させ、油状物を得た。油状物をシリカ上の自動フラッシュクロマトグラフィで精製し、シクロヘキサン中のエチルアセテート（０：１００〜４０：６０）で溶出し、無色の油状物として表記化合物を得ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３４５．
【０６７７】
＜１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル｝アミノ）ピロリジン−１−カルボキシ＞
１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシル（５ｇ）および４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（５．１５ｇ，２６．８ｍモル）を、室温で１６時間メタノール中で撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（１．６２ｇ，２６．８ｍモル）を徐々に加えた。得られた溶液をさらに室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させて水を加え、溶液をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を陽イオン交換樹脂（Ｉｓｏｌｕｔｅ（商標）ＳＣＸ−２）で洗浄したメタノールに吸収させた。メタノール中の７Ｎアンモニアで溶出して、基本成分をカラムから回収した。得られた溶液を真空で濃縮し、油状物として所要の化合物を得た。これは、さらにシリカゲル上のカラムクロマトグラフィで精製され、アセテート／イソヘキサン（０：１００〜４０：６０）で溶出した。表題化合物をさらに精製することなく後続の反応に使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ：７．３７−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２０（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．５２−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｍ，３Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．０（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
【０６７８】
次の第２級アミンを、適切なベンズアルデヒドを伴う１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシルの還元アルキル化により同様に調製した。
＜１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−｛［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−アミノ｝ピロリジン−１−カルボキシル＞
＜１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−｛［（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボキシ＞
＜１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−｛［（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−メチル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボキシル＞
【０６７９】
＜実施例１Ｅ：（３Ｓ）−Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−｛［３，５−ジクロロフェニル］−メチル｝ピロリジン−３−アミンＤ−タルトレート＞
＜ａ）１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（（１−メチルエチル）−｛［３，５−ジクロロフェニル］メチル｝アミノ）−ピロリジン−１−カルボキシル＞
１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［（１−メチルエチル）アミノ］−ピロリジン−１−カルボキシル（１ｇ，４．４ｍモル）および３，５−ジクロロベンズアルデヒド（１．５３ｇ，８．７７ｍモル）の溶液に、窒素環境下、室温で徐々にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１．３ｇ，６．１ｍモル）を添加した。反応を室温で７２時間撹拌して、真空で蒸発乾固させた。残留物を水性飽和炭酸水素ナトリウム／ジクロロメタン混合物に混合した。水層をさらにジクロロメタン（３Ｘ）で抽出し、混合有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で蒸発乾固した。得られた残留物をメタノールに溶解し、陽イオン交換樹脂（Ｉｓｏｌｕｔｅ（商標）ＳＣＸ−２）をとおして濾過した。メタノール中の２Ｎアンモニアで溶出することにより、基本成分をカラムから回収した。この溶液を真空で濃縮し、黄色い油状物として所要の化合物を得た。この黄色い油状物をさらに精製することなく、次の工程に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ：０．９５−１．０４（ｍ，６Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．５６−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．８−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．９−３．０９（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．５６（ｍ，３Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），７．１５−７．２７（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３８７／３８９／３９１．
【０６８０】
＜ｂ）（３Ｓ）−Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−｛［３，５−ジクロロフェニル］メチル｝−ピロリジン−３−アミンＤ−タルトレート＞
１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（（１−メチルエチル）−｛［３，５−ジクロロフェニル］メチル｝アミノ）ピロリジン−１−カルボキシ（１．３６ｇ，３．５１ｍモル）を、ジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ，２：１）の混合物に溶解し、室温で３０分撹拌した。反応溶液を真空で濃縮し、ＭｅＯＨに再溶解した。この溶液を陽イオン交換樹脂（Ｉｓｏｌｕｔｅ（商標）ＳＣＸ−２）をとおして濾過した。基本成分をメタノール中の２Ｎアンモニアで溶出することにより分離し、さらに、ＵＶ誘導ｐｒｅｐ−ＬＣで精製した。所要の化合物を、上述の陽イオン交換樹脂をとおして酸性ｐｒｅｐ−ＬＣ移動相から分離した。真空で蒸発させた後、残留物を熱いシクロヘキサン（５ｍＬ）に溶解し、これを、等モル量のＤ−酒石酸（４５０ｍｇ）に添加し、最少量の熱いイソパノールに溶解した。この溶液を真空で蒸発させ、固体の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δＨ：０．９５−０．９９（ｍ，６Ｈ），１．５８−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．９１−２．００（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．９７−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．６７（ｍ，４Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），７．３７−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．４５（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝２８７／２８９／２９１．
【０６８１】
次の実施例は、実施例１Ｅで上述したように、適切な置換ベンズアルデヒドを伴う１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［（１−メチルエチル）アミノ］−ピロリジン−１−カルボキシルの還元アルキル化により、同様に調製された。
【０６８２】
＜実施例２Ｅ：（３Ｓ）−Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−｛［２−（メチルチオ）フェニル］メチル｝−ピロリジン−３−アミンフマル酸＞
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ：０．９９（ｓ，６Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），３．０１−２．８５（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．１９（ｍ，４Ｈ），３．６７（ｄｄ，２Ｈ），６．６０（ｓ，２Ｈ），７．１０−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ）；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝２６５．
【０６８３】
次の実施例は、実施例１Ｅで上述したように、適切なベンズアルデヒドを伴う、１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］−ピペリジン−１−カルボキシルの還元アルキル化により、同様に調製された。
【０６８４】
＜実施例３Ｅ：（３Ｓ）−Ｎ−（シクロへキシルメチル）−Ｎ−｛［２−（メチルチオ）フェニル］−メチル｝ピロリジン−３−アミンフマル酸＞
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ：０．８６−０．６９（ｓ，３Ｈ），１．２２−１．１２（ｍ，３Ｈ），１．４１−１．２９（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．６７（ｍ，５Ｈ），２．１６−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｄ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），３．２３−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．２８（ｍ，４Ｈ），３．７８−３．５５（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｓ，２Ｈ），７．３５−７．３２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３１９．
【０６８５】
＜実施例４Ｅ：（３Ｓ）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−［（２−フルオロフェニル）メチル］−ピロリジン−３−アミンフマル酸＞
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ：０．８３−０．７５（ｓ，６Ｈ），１．２４−１．１７（ｍ，３Ｈ），１．４８−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．６８（ｍ，５Ｈ），２．０３−１．９２（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｄ，２Ｈ），３．２５−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．３２（ｍ，４Ｈ），３．８１−３．６２（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｓ，２Ｈ），７．２０−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．４２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝２９１．
【０６８６】
＜実施例５Ｅ：（３Ｓ）−Ｎ−［（２−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（シクロへキシルメチル）−ピロリジン−３−アミンフマル酸＞
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ：０．８９−０．７７（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．１３（ｍ，３Ｈ），１．３６（ｄ，６Ｈ），１．４９−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．６８（ｍ，５Ｈ），２．１５−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｄ，２Ｈ），３．２０−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．２３（ｍ，４Ｈ），３．７５−３．４２（ｍ，２Ｈ），４．６９−４．６１（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｓ，２Ｈ），６．９８−６．８８（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．５０−７．１９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３０７．
【０６８７】
＜実施例６Ｅ：（３Ｓ）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−（｛２−［ｌ−（メチルエチル）オキシ］−フェニル｝メチル）ピロリジン−３−アミンフマル酸＞
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ：０．８９−０．７７（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．１３（ｍ，３Ｈ），１．３６−１．３４（ｄｄ，６Ｈ），１．４９−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．６８（ｍ，５Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ，ｍ），２．３５（ｄ，２Ｈ），３．２０−３．０６３．２０−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．２３（ｍ，４Ｈ），３．７５−３．４２（ｍ，２Ｈ），４．６９−４．６１（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｓ，２Ｈ），６．９８−６．８８（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．５０−７．１９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３３１．
【０６８８】
＜実施例７Ｅ：（３Ｓ）−Ｎ−｛［５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−３−アミンＤ−タルトレート＞
＜ａ）１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ｙｌ）アミノ］ピロリジン−１−カルボキシ＞
純テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（１８．７ｇ，１００ｍモル）および１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボキシル（２６．１ｇ，１４０．１ｍモル）を、無水ジクロロエタン（１４０ｍＬ）を添加する前に一緒に２０分間撹拌した。そして溶液を窒素下、０℃に冷まし、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５９．２ｇ，２８１ｍモル）を徐々に添加しながら撹拌した。反応を室温に温め、５日間撹拌した後、反応溶液を慎重に冷たい水性炭酸水素ナトリウム溶液に注いだ。相を分離し、水層をジクロロメタンで洗浄した。混合有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で濃縮した。未精製の生産物を、シリカ上の自動フラッシュクロマトグラフィで精製し、エチルアセテート中のメタノール（０：１００〜３０：７０）で溶出し、オフホワイトの固体として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δＨ：１．１３−１．２９（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．５５−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．８７−２．００（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓｅｐ，１Ｈ），２．９１（ｓｅｘ，１Ｈ），３．１０−３．４５（ｍ，６Ｈ），３．８１（ｄｔ，２Ｈ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝２７１，［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］＝２１５．
【０６８９】
＜ｂ）（３Ｓ）−Ｎ−｛［５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ｙｌ）ピロリジン−３−アミンＤ−タルトレート＞
無水ジクロロエタン（５０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］ピロリジン−１−カルボキシ（１．１２ｇ，４．２ｍモル）および５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（４．５６ｇ，２３．８ｍモル）の溶液に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３．８６ｇ，１８．３ｍモル）を徐々に添加した。反応混合物を窒素下、室温で撹拌し、反応過程をＭＳで観察した。２日後、さらに５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（０．９８ｇ，５．１ｍモル）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３．００ｇ，１４．２ｍモル）の試液を加え、さらに２日後、反応は完了した。反応溶液を慎重に冷たい飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、ＴＰＴＦＥ疎水性フリットをとおして濾過した。有機相を真空で濃縮し、残留物をメタノールに溶解した。メタノール溶液は、陽イオン交換樹脂（Ｉｓｏｌｕｔｅ（商標）ＳＣＸ−２）をとおして濾過し、基本の要素をメタノール中の２Ｎアンモニアで溶出することにより分離した。真空で濃縮した後、残留物をジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（２：１）で再溶解し、４時間室温で撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、メタノールに再溶解した。メタノール溶液は、陽イオン交換樹脂（Ｉｓｏｌｕｔｅ（商標）ＳＣＸ−２）をとおして濾過し、基本の要素をメタノール中の２Ｎアンモニアで溶出することにより分離した。未精製の生産物をＵＶ誘導ｐｒｅｐ−ＬＣで精製し、所要の化合物を、上述のように陽イオン交換樹脂をとおして、酸性ｐｒｅｐ−ＬＣ移動相から得た。基本の生産物を、熱いシクロヘキサンも溶解し、これを最少量の熱いイソプロパノールに溶解した等モル量のＤ−酒石酸に添加した。溶液を一夜冷まし、次の日に得られた固体を濾取し、真空で乾燥させ、白い結晶固形物として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δＨ：１．４０−１．８０（ｍ，５Ｈ），１．９１−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．９３（ｄｄ，１Ｈ），２．９７−３．１１（ｄｔ，１Ｈ），３．１２−３．３１（ｍ，４Ｈ），３．６９−３．９６（ｍ，７Ｈ），７．４９−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．９０−７．９９（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３４７．
【０６９０】
次の実施例は、実施例７Ｅで上述のように、１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］ピロリジン−１−カルボキシルおよび適切なベンズアルデヒドから同様に調製された。
【０６９１】
＜実地例８Ｅ：（３Ｓ）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチルｌ｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−３−アミンヘミ−Ｄ−タルトレート＞
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δＨ：１．３５−１．７５（ｍ，５Ｈ），１．９０−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．９４−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２５（ｍ，４Ｈ），３．６７−３．９０（ｍ，６Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），７．６６（ｔ，２Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３２９．
【０６９２】
＜実施例９Ｅ：（３Ｓ）−Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−５−フルオロフェニル］メチル｝ピロリジン−３−アミンフマル酸＞
＜ａ）１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（（１−メチルエチル）−｛［２−（トリフルオロメチル）−５−フルオロフェニル］メチル｝アミノ）−ピロリジン−１−カルボキシ＞
アセトニトリル（５ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［（１−メチルエチル）アミノ］ピロリジン−１−カルボキシル（０．３４ｇ，１．５ｍモル）および２−（トリフルオロメチル）−５−臭化フルオロベンジル（０．５８ｇ，２．２５ｍモル）の溶液を、無水炭酸ナトリウム（０．４１ｇ，３ｍモル）とともに２４時間、加熱還流した。反応混合物を冷却し、エチルアセテートで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、真空で蒸発させ、油状物を得た。これを、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィで精製し、アセテート／シクロヘキサン（０：１００〜１０：９０）で溶出し、油状物の表題化合物を得た。
【０６９３】
＜ｂ）（３Ｓ）−Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−５−フルオロフェニル］メチル｝ピロリジン−３−アミンフマル酸＞
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）、ジクロロメタン（８ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）の混合物中の１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（（１−メチルエチル）−｛［２−（トリフルオロメチル）−５−フルオロフェニル］−メチル｝アミノ）−ピペリジン−１−カルボキシル（０．２６ｇ）の溶液を、３時間室温で撹拌した。反応混合物を真空で蒸発させた。未精製混合物をメタノールに混合し、ＳＣＸ−２イオン交換カートリッジに吸収させた。初回メタノールで洗浄した後、産物を２Ｍメタノール性アンモニアで溶出し、収集した一部を真空で蒸発させた。未精製の生産物をメタノールに混合し、メタノール中のフマール酸（１当量．）を添加した。溶媒を真空で除去し、得られたガムをジエチルエーテルで摩砕した。固体を濾取し、真空下、５０℃で乾燥させ、オフホワイトの微結晶表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ：１．０９（ｄ，３Ｈ），１．１０（ｄ，３Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｄｔ，１Ｈ），７．７３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３０５．
【０６９４】
次の実施例は、実施例９Ｅで上述のように、上の工程ｂ）の適切な臭化ベンジルを使用して、同様に調製される。
【０６９５】
＜実施例１０Ｅ：（３Ｓ）−Ｎ−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−ピロリジン−３−アミンフマル酸＞
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ：０．９５（ｄ，６Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｄｄ，１Ｈ），２．９３（ｓｅｐｔ，１Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，３Ｈ），６．７０（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｄｄ，１Ｈ），７．２５−７．４８（ｍ，７Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝２９５．
【０６９６】
＜実施例１１Ｅ：メチル（（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル｝アミノ）アセテートＤ−タルトレート＞
６０％水素化ナトリウム油中分散剤（３９ｍｇ，０．９５ｍモル）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（｛［２−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル｝アミノ）ピロリジン−１−カルボキシル（２５０ｍｇ，０．７３ｍモル）に添加した。窒素下、５０℃で１時間加熱した後、メチルブロモアセテート（１２３ｍｇ，０．７３ｍモル）を添加した。５０℃で一夜加熱した後、過剰の水を加え、生産物をエーテルに抽出した。エーテルを水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で蒸発させて、油状物（４６０ｍｇ）を得た。油状物をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を添加した。１日撹拌した後、溶液を真空で蒸発させ、油状物を得た。油状物を分取ＬＣＭＳを使用して精製し、酢酸塩としての生産物を得た。このアセテート塩を陽イオン交換樹脂（Ｉｓｏｌｕｔｅ（商標）ＳＣＸ−２）に吸収させて遊離塩基に転換し、メタノール中の２Ｎアンモニアで基本フラクションを溶出した。得られた油状物をＤ−酒石酸塩（エタノール／ジエチルエーテルから結晶化）に変換し、白色固体として表記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ：１．８４−１９６（ｍ，１Ｈ），２．０６−２．１４（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．３７（２ｘｍ，６Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．７７−３．８６ｑｕｉｎ，１Ｈ），３．９１−４．０６（ｑ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），７．３２−７．３６（ｔ，１Ｈ），７．４９−７．５４（ｔ，１Ｈ），７．５６−７．５９（ｄ，１Ｈ），７．７６−７．８９（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３１７．
【０６９７】
次の実施例は、２−メチルプロパンアルデヒドで一回目の還元アルキル化、続いて、適切なベンズアルデヒドおよび次の脱保護で二回目の還元アルキル化をすることにより１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボキから調製される。
【０６９８】
＜実施例１２Ｅ：（３Ｓ）−Ｎ−｛［２−（メトキシ）フェニル］メチル｝−Ｎ−（２−メチルプロピル）ピロリジン−３−アミンフマル酸＞
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ：０．８２（ｄｄ，６Ｈ），１．６６（ｓｅｐｔ，１Ｈ），１．７９−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．９２−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．９６−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），６．８０−６．８７（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ）；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝２６３．
【０６９９】
次の実施例は、適切なアルデヒドまたはケトン、および次の脱保護で還元アルキル化をすることにより、１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル｝アミノ）ピロリジン−１−カルボキシルから調製された。
【０７００】
＜実施例１３Ｅ：（３Ｓ）−Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル｝ピロリジン−３−アミンフマル酸＞
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ：７．９８−８．００（ｄ，１Ｈ），７．６０−７．６８（ｄ＋ｔ，２Ｈ），７．３８−７．４３（ｔ，１Ｈ），６．７０（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｂｓ，２Ｈ），３．７４−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．４０（Ｍ，５Ｈ），２．９６−３．１０（ｍ，３Ｈ），２．０８−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．０８−１．１１（ｄｄ，６Ｈ）；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝２８７．
【０７０１】
＜実施例１４Ｅ：（３Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−ピロリジン−３−アミンフマル酸＞
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ：８．００−８．０３（ｄ，１Ｈ），７．６７−７．７６（ｄ＋ｔ，２Ｈ），７．４７−７．５２（ｔ，１Ｈ），６．７７（ｓ，２Ｈ），３．８９−４．０３（ｑ，２Ｈ），３．６５−３．７５（ｑｕｉｎ，２Ｈ），３．４３−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．２３（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．８４（ｑ，２Ｈ），２．１９−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．３０（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．１０−１．１５（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝２７３．
【０７０２】
＜実施例１５Ｅ：（３Ｓ）−Ｎ−プロピル−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−ピロリジン−３−アミンフマル酸＞
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ：７．９２−７．９４（ｄ，１Ｈ），７．６０−７．６９）ｄ＋ｔ，２Ｈ），７．４０−７．４５（ｔ，１Ｈ），６．６９−６．７３（ｓ，２Ｈ），３．８２−３．９８（ｑ，２Ｈ），５．５９−３．６９（ｑｕｉｎ，１Ｈ），３．３５−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．８０−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．５９（ｑ，２Ｈ），２．１０−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９０−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．５６（ｑｕｉｎ，２Ｈ），０．８６−０．９１（Ｔ，３Ｈ）；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝２８７．
【０７０３】
＜実施例１６Ｅ：（３Ｓ）−Ｎ−（チクロへキシルメチル）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル｝ピロリジン−３−アミンフマル酸＞
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ：７７．８９−７．９２（ｄ，１Ｈ），７．６１−７．７０（ｄ＋ｔ，２Ｈ），７．４１−７．４９（ｔ，１Ｈ），６．７０（ｓ，２Ｈ），３．８１−３．９５（ｑ，２Ｈ），３．５６−３．６７（ｑｕｉｎ，１Ｈ），３．３１−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．４１（ｄ，２Ｈ），２．０６−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．７０−２．０１（ｍ，６Ｈ），１．３４−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．１２−１．２３（ｍ，１Ｈ），０．８３−０．８９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３４１．
【０７０４】
＜実施例１７Ｅ：（３Ｓ）−Ｎ−ブチル−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル｝−ピロリジン−３−アミンフマル酸＞
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ：７．９１−７．９４（ｄ，１Ｈ），７．６０−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．４５（ｔ，１Ｈ），６．７０（ｓ，２Ｈ），３．８２−３．９６（ｑ，２Ｈ），３．５９−３．６９（ｑｕｉｎ，１Ｈ），３．３２−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．１５（ｑ，１Ｈ），２．５８−２．６３（ｔ，２Ｈ），２．１０−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９０−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．１７−１．３７（ｍ，２Ｈ），０．８７−０．９１（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３０１．
【０７０５】
＜実施例１８Ｅ：（３Ｓ）−Ｎ−（２−エチルブチル）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル｝ピロリジン−３−アミンセスキフマル酸＞
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ：７．７７−７．８０（ｄ，１Ｈ），７．４９−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．３４（ｔ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１．５Ｈ），３．７０−３．８１（ｑ，２Ｈ），３．４６−３．５７（ｑｕｉｎ，１Ｈ），３．２０−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．９４−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．３４（ｄ，２Ｈ），１．９７−２．０７（ｍ１Ｈ），１．７８−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．０５−１．４０（ｍ，５Ｈ），０．６９−０．７６（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３２９．
【０７０６】
＜実施例１９Ｅ：（３Ｓ）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−３−アミンフマル酸＞
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ：７．７６−７．７８（ｄ，１Ｈ），７．５０−７．６０（ｄ＋ｔ，２Ｈ），７．３２−７．３７（ｔ，１Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ），３．７５−３．８９（ｑ，２Ｈ），３．４８−３．５９（ｑｕｉｎ，１Ｈ），３．１２６−３．２２（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．０５（ｄｄ，１Ｈ），２．７５−２．８０（ｔ，２Ｈ），２．１８−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．９３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３４１．
【０７０７】
＜実施例２０Ｅ：（３Ｓ）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル｝ピロリジン−３−アミンＤ−タルトレート＞
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ：７．８３−７．８６（ｄ，１Ｈ），７．４９−７．５８（ｔ＋ｓ，２Ｈ），７．２９−７．３８（ｍ，２Ｈ），６．２３−６．２６（ｍ，１Ｈ），６．１４−６．１５（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），３．７８−３．９１（ｑ，２Ｈ），３．６６−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．５５（ｍ，３Ｈ），２．３０−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．９６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３２５．
【０７０８】
＜実施例２１Ｅ：（３Ｓ）−Ｎ−［３−（メチルチオ）プロピル］−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル｝ピロリジン−３−アミンＤ−タルトレート＞
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ：７．９０−７．９２（ｄ，１Ｈ），７．６１−７．７０（ｄ＋ｔ，２Ｈ），７．４１−７．４６（ｔ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．８４−３．９７（ｑ，２Ｈ），３．５９−３．６９（ｑｕｉｎ，１Ｈ），３．３８−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．７７（ｄｔ，２Ｈ），２．４８−２．５２（ｔ，２Ｈ），２．０８−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．８９−２．０８（ｓ＋ｍ，４Ｈ），１．６９−１．７９（ｑｕｉｎ，２Ｈ）；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３３３．
【０７０９】
＜実施例２２Ｅ：Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミンフマル酸＞
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ：７．９３−７．９６（ｄ，１Ｈ），７．６０−７．６８（ｑ，２Ｈ），７．２３−７．４４（ｍ，６Ｈ），６．６９（ｓ，２Ｈ），３．８３−３．９４（ｓ，２Ｈ），３．６１−３．８０（ｍ，３Ｈ），３．３２−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．２５（ｍ，２Ｈ），１．９９−２．２２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３３５．
【０７１０】
＜実施例２３Ｅ：（３Ｓ）−Ｎ−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピロリジン−３−アミンフマル酸＞
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ：７．８５−７．８７（ｄ，１Ｈ），７．６１−７．６４（ｄ，１Ｈ），７．５２−７．５８（ｔ，１Ｈ），７．２１−７．４０（ｍ，３Ｈ），６．８１−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｓ，２Ｈ），３．６１−３．９７（ｍ，８Ｈ），３．１６−３．４４（ｍ，４Ｈ），１．２０−２．２１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３６５．
【０７１１】
＜実施例２４Ｅ：（３Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−ピロリジン−３−アミンフマル酸＞
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ：７．９０−７．９２（ｄ，２Ｈ），７．６６−７．６９（ｄ，２Ｈ），７．５９−７．６４（ｔ，２Ｈ），７．４０−７．４５（ｔ，２Ｈ），６．６９（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，４Ｈ），３．６２−３−７４（ｑｕｉｎ，１Ｈ），３．３６−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．２４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝４０３．
【０７１２】
以下の実施例は、上式（ＩＦ）の化合物およびその調製方法を示す。
【０７１３】
＜中間体の調製＞
＜１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシル＞
＜ｅ）１，１−ジメチルエチル（３Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシル＞
固体ジｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２６．６ｇ、１２２ｍモル）を、乾燥ジクロロメタン（３００ｍＬ）中の（３Ｒ）−ピペリジン−３−ｏｌ塩酸（１５．２５ｇ，１１１ｍモル）、トリエチルアミン（３０．９ｍＬ，２２２ｍモル）および４−（ジメチルアミノ）−ピリジン（５０ｍｇ）の撹拌した溶液に１５分かけて数回に分け添加した。室温で１８時間撹拌した後、混合物をクエン酸水、そして塩水で洗浄した。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空で蒸発させ、油状物を得た。これは、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより精製し、エチルアセテート／シクロヘキサン（２０：８０〜８０：２０）で溶出し、固体の表題化合物を得た。
【０７１４】
＜ｆ）１，１−ジメチルエチル（３Ｒ）−３−［（メチルスルホニル）オキシ］−ピペリジン−１−カルボキシル＞
メタンスルホニルクロライド（９．５６ｍＬ，１２４ｍモル）を、ジクロロメタン（３００ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル（３Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシル（２０．７ｇ，１０３ｍモル）およびトリエチルアミン（２１．５ｍＬ，１５４ｍモル）の溶液に、０℃で１０分かけて滴下して加えた。０℃で３時間撹拌した後、反応を水を加えてクエンチした。有機相を塩水で洗浄し、で乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空で蒸発させ、油状物を得た。これは、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィで精製し、エチルアセテート／シクロヘキサン（２０：８０〜５０：５０）で溶出し、油状物の表題化合物を得た。
【０７１５】
＜ｇ）１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−アジドピペリジン−１−カルボキシル＞
アジドナトリウム（７．６５ｇ，１１８ｍモル）を、乾燥ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル（３Ｒ）−３−［（メチルスルホニル）オキシ］−ピペリジン−１−カルボキシル（２１．９ｇ，７８．５ｍモル）の溶液に添加し、得られた懸濁液を７０℃で４８時間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物を水で希釈し、エチルアセテートに抽出した。有機相を２回水で２回、続いて塩水で洗浄した。有機抽出物を、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空で蒸発させ、油状物を得た。これは、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィで精製し、エチルアセテート／シクロヘキサン（１０：９０〜５０：５０）で溶出し、油状物の表題化合物を得た。
【０７１６】
＜ｈ）１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシル＞
メタノール（１００ｍＬ）中の１，１−ジメチルメチル（３Ｓ）−３−アジドピペリジン−１−カルボキシル（７．５ｇ）および１０％パラジウム担持炭素（０．７５ｇ）の混合物を、７０ｐ．ｓ．ｉ．で１６時間、Ｐａｒｒ装置で水素化した。触媒をセリットをとおして濾過することにより除去し、溶媒を真空で蒸発させ、油状物を得た。得られた表記化合物をさらに精製することなく後続の反応に使用した。
【０７１７】
＜２−（ブロモメチル）−４−フルオロ−１，１’−ビフェニル＞
＜ａ）メチル５−フルオロ−２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］−オキシ｝ベンゾエート＞
５−フルオロサリチル酸メチルエステル（２８．２ｇ，１６６ｍモル）を、乾燥ジメチルホルムアミド（１６５ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（油中６０％）（７．３０ｇ、１．１ｅｑ）を０℃で３０分かけて少量づつ加えながら撹拌した。反応混合物を室温でさらに３０分撹拌して、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（６２．８ｇ，１．０５ｅｑ）を３０分かけて少しづつ加え、３時間撹拌のため放置した。混合物をジエチルエーテルで希釈し、順次、水、塩水で洗浄した。有機層を混合し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。得られた油状物をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィで精製し、エチルアセテート／シクロヘキサン（１０：９０〜４０：６０）で溶出し、油状物の表題化合物を得た。
【０７１８】
＜ｂ）メチル４−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキシル＞
乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）に、パラジウムアセテート（６３５ｍｇ，０．０５ｅｑ）、トリシクロへキシルホスフィン（９５２ｍｇ，０．０６ｅｑ）、フッ化カリウム（１０．８５ｇ，３．３ｅｑ）およびフェニルボロン酸（７．６ｇ，１．１ｅｑ）を混合し、反応混合物に５分間、窒素を通した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル５−フルオロ−２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ベンゾエート（１７．１２ｇ，５６．７ｍモル）の溶液を一度に添加し、反応混合物を、窒素下で５時間還流撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、エチルアセテートで希釈して、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。得られた油状物をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィで精製し、エチルアセテート／シクロヘキサン（３：９７〜１０：９０）で溶出し、油状物の表題化合物を得た。
【０７１９】
＜ｃ）（４−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メタノール＞
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル４−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキシル（３ｇ，１３．１ｍモル）の溶液を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の水素化リチウムアルミニウムペレット（１ｇ，２６ｍモル）の懸濁液に、０℃で添加した。添加後、反応混合物を窒素下、６０℃で２時間加熱した。反応を０℃に冷まし、過剰のリチウムアルミニウムを水、つづいて１Ｎ水酸化ナトリウム（２ｍＬ）を加えて破壊した。混合物をジエチルエーテルに抽出し、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。得られた油状物をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィで精製し、エチルアセテート／ヘプタン（２：９８〜２５：７５）で溶出し、油状物の表題化合物を得た。
＜ｄ）２−（ブロモメチル）−４−フルオロ−１，１’−ビフェニル＞
【０７２０】
二臭化トリフェニルホスフィン（３５．５ｇ，２ｅｑ）を、クロロホルム（２５０ｍＬ）中の（４−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メタノール（８．５ｇ，４２ｍモル）の溶液に一度に添加した。反応混合物を６０℃で加熱し、一夜撹拌するため放置した。固体を濾取し、溶媒を真空で除去した。得られた油状物をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィで精製し、エチルアセテート／シクロヘキサン（０：１００〜３０：７０）で溶出し、油状物の表題化合物を得た。
【０７２１】
＜実施例１Ｆ：（３Ｓ）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル｝ピペリジン−３−アミン，フマル酸＞
＜ａ）１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（｛［２−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシル＞
１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシル（１．０ｇ，５ｍモル）、２−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（０．８７ｇ，５ｍモル）、５％木炭上のパラジウム（０．３５ｇ）およびエタノール（４０ｍＬ）を、６０ｐｓｉで２．５時間、Ｐａｒｒ水素化装置を使用して水素化した。触媒を濾取し、濾過液を蒸発させた。得られた油状物をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィで精製し、し、エチルアセテート／シクロヘキサン（０：１００〜７５：２５）で溶出し、油状物の表題化合物を得た。
【０７２２】
＜ｂ）１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（（２−メチルプロピル）｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシル＞
トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（０．２３ｇ，１．０８ｍモル）を、撹拌した１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシル（０．１９ｇ，０．５３ｍモル）、イソブチルアルデヒド（０．１２ｇ，１．６ｍモル）および１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）の溶液に添加した。窒素化、室温で１日撹拌後、反応混合物をメタノール（６ｍＬ）で希釈し、陽イオン交換樹脂（Ｉｓｏｌｕｔｅ（商標）ＳＣＸ−２）に吸収させた。メタノール（２５ｍＬ）でカートリッジを洗浄した後、基本成分をメタノール中の２Ｎアンモニアで溶出することにより分離し、溶出物を蒸発させ、油状物を得た。
【０７２３】
＜ｃ）（３Ｓ）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル｝ピペリジン−３−アミン，フマル酸＞
１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（（２−メチルプロピル）｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシル（０．１３９ｍｇ、０．３３５ｍモル）、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）を１日室温で撹拌した。溶液を真空で蒸発させ、油状物を得、その油状物をメタノールに再溶解し、陽イオン交換樹脂（Ｉｓｏｌｕｔｅ（商標）ＳＣＸ−２）をとおして濾過した。基本の要素を、メタノール中の２Ｎアンモニアで溶出することにより分離した。溶出物を真空で蒸発させ、得られた油状物をフマル酸塩（エタノール／エーテルからの結晶化）に転換し、白色固体の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δＨ７．７７−７．７４（ｄ，Ｈ），７．５１−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２２（ｔ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．７９−３．６６（ｑ，２Ｈ），３．２１−３．０８（ｍ，４Ｈ），２．８３−２．６１（ｍ，３Ｈ），２．２８−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．３７（ｍ，３Ｈ），０．７７−７２（ｔ，６Ｈ）；ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝３１５．
【０７２４】
以下の実施例は、実施例１Ｆで上述したように、適切なアルデヒドまたはケトン、および次の脱保護を伴う１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（｛［２−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシルの還元アルキル化により同様に調製された。
【０７２５】
＜実施例２Ｆ：（３Ｓ）−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル｝ピペリジン−３−アミン，Ｄ−タルトレート＞
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δＨ７．７９−７．８６（ｄ，１Ｈ），７．４７−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３２（ｔ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），３．７３−３．８４（ｔ，２Ｈ），３．１６−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．８９（ｍ，３Ｈ），２．４７−２．５２（ｔ，２Ｈ），１．８４−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．３３（ｍ，２Ｈ），０．７５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３４３．
【０７２６】
＜実施例３Ｆ：（３Ｓ）−Ｎ−シクロへキシル−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル｝ピペリジン−３−アミン，Ｄ−タルトレート＞
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δＨ７．８８−７．９１（ｄ，１Ｈ），７．５１−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．３４（ｔ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．６８−３．８３（ｑ，２Ｈ），３．４３−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．２７（ｍ，１Ｈ），２．８７−３．００（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．４５（ｄｄ，１Ｈ），２．２２−２．２９（ｄｄ，１Ｈ），２．２２−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．２７−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．０８−１．２２（ｍ，２Ｈ），０．９７−１．０３（１Ｈ），０．６３−０．７４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３４１．
【０７２７】
＜実施例４Ｆ：（３Ｓ）−Ｎ−｛［５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルピペリジン−３−アミン，Ｌ−タルトレート＞
＜ａ）１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシル＞
１，１−ジメチルエチル−（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシル（２ｇ，１１ｍモル）、４Ｈ−テトラヒドロピラン−４−オン（１．１ｇ，１１ｍモル）およびジクロロエタン（４０ｍＬ）を、窒素下、室温で１５分間撹拌した。トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（２．９ｇ，１４ｍモル）を３０分かけて３ロット添加し、一夜撹拌した。反応を水（５０ｍＬ）で希釈し、２ＮＮａＯＨ溶液を添加し、ベースを作成した。１時間撹拌後、混合物をジクロロメタンで抽出し、混合有機抽出物を塩素で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空で蒸発させて油状物の表記化合物を得た。
【０７２８】
＜ｂ）（３Ｓ）−Ｎ−｛［５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルピペリジン−３−アミン，Ｌ−酒石酸＞
１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシルを、実施例１ｂ）およびｃ）で上述したように、５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドで還元アルキル化してから、脱保護化し、Ｌ−酒石酸塩として結晶化して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δＨ７．７４−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．０５−６．９８（ｔ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．９９−３．８５（ｍ，４Ｈ），３．４３−２．５８（ｍ，８Ｈ），２．０２−１．４２（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３６１．
【０７２９】
以下の実施例は、実施例４Ｆで上述したように、適切なベンズアルデヒドおよび次の脱保護を伴う１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボキシルの還元アルキル化により同様に調製された。
【０７３０】
＜実施例５Ｆ：（３Ｓ）−Ｎ−［（２−クロロ−５−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルピペリジン−３−アミン，Ｌ−タルトレート＞
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δＨ７．３２−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．８５（ｔ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），３．９０−３．８４（ｍ，４Ｈ），３．３２−３．１７（ｍ，４Ｈ），３．０８−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．６７（ｍ，３Ｈ），１．９８−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．４６（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３２７／３２９．
【０７３１】
＜実施例６Ｆ：（３Ｓ）−Ｎ−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルピペリジン−３−アミン，セスキ−Ｌ−タルトレート＞
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δＨ７．５１−７．４８（ｄ，１Ｈ），７．３５−７．１７（ｍ，７Ｈ），７．０８−７．０５（ｄ，１Ｈ），３．３０（ｓ，１．５Ｈ），３．７９−３．７４（ｄｄ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．２５−３．１０（ｍ，９Ｈ），３．２０−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．５１（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３５１．
【０７３２】
＜実施例７Ｆ：（３Ｓ）−Ｎ−［（２−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルピペリジン−３−アミン，Ｄ−タルトレート＞
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δＨ７．５２−７．４９（ｄ，１Ｈ），７．２６−７．８７（ｍ，３Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），３．９２−３．８０（ｍ，４Ｈ），３．１６−２．３４（ｍ，４Ｈ），２．９２−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．６６（ｍ，３Ｈ），１．９３−１８７（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．３９（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３０９／３１１．
【０７３３】
＜実施例８Ｆ：（３Ｓ）−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピペリジン−３−アミン，Ｄ−タルトレート＞
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δＨ７．９８−７．９５（ｄ，１Ｈ），７．７１−７．６２（ｑ，２Ｈ），７．４７−７．４２（ｔ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．１４−３．９８（ｍ，４Ｈ），３．４３−３．２９（ｍ，４Ｈ），３．１１−２．８２（ｍ，４Ｈ），２．０６−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．６６（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３４３．
【０７３４】
＜実施例９Ｆ：（３Ｓ）−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル｝ピペリジン−３−アミン，Ｌ−タルトレート＞
＜ａ）１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（チクロペンチルアミノ）−ピペリジン−１−カルボキシル＞
メタノール（８０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシル（２．１ｇ，１０．５ｍモル）、シクロペンタノン（４．６５ｍＬ，５２．５ｍモル）および１０％木炭上のパラジウム（０．２ｇ）を、Ｐａｒｒ水素化装置で、一夜６０ｐｓｉで水素化した。触媒を濾取し、濾過物を真空で蒸発させた。得られた油状物をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィで精製し、エチルアセテート／シクロヘキサン（１５：８５〜３０：７０）で溶出し、油状物の表題化合物を得た。
【０７３５】
＜ｂ）１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（シクロペンチル｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシル＞
アセトニトリル（３ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（シクロペンチルアミノ）−ピペリジン−１−カルボキシル（１５５ｍｇ，０．５７７ｍモル）、２−（トリフルオロメチル）臭化ベンジル（０．１０５ｍＬ，１．２ｅｑ）および無水炭酸カリウム（１２８ｍｇ，１．６ｅｑ）を窒素下、２日間加熱還流した。反応混合物を室温に冷まし、エチルアセテートで希釈し、水、そして塩水で洗浄した。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４させ、濾過し蒸発させた。得られた油状物をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィで精製し、エチルアセテート／シクロヘキサン（０：１００〜３０：７０）で溶出し、油状物として表題化合物を得た。
【０７３６】
＜ｃ）（３Ｓ）−Ｎ−チクロペンチル−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル｝ピペリジン−３−アミン，Ｌ−タルトレート＞
１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（シクロペンチル｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシル（１６０ｍｇ，０．３８ｍモル）、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）およびジクロロメタン（２ｍＬ）を室温で一夜撹拌した。溶液を真空で蒸発させ、油状物を得、その油状物をメタノールに再溶解し、陽イオン交換樹脂Ｉｓｏｌｕｔｅ（商標）ＳＣＸ−２）をとおして濾過した。基本の要素を、メタノール中の２Ｎアンモニアで溶出することにより分離した。溶出物を真空で蒸発させ、得られた油状物をＬ−酒石酸塩（アセトニトリル／水１：１から冷凍乾燥）に変換し、白色固体の表記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δＨ７．８９−７．８６（ｄ，１Ｈ），７．５４−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２５（ｔ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），３．９０−３．７８（ｑ，２Ｈ），３．３０−３．１８（ｍ，４Ｈ），３．０５−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．５９（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．３０（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３２７．
【０７３７】
以下の実施例は、適切な臭化ベンジルおよび次の脱保護をともなう１，１−ジメチルエチル（３Ｒ）−３−（シクロペンチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシルの反応により、上述の実施例９Ｆと同様に調製された。
【０７３８】
＜実施例１０Ｆ：（３Ｓ）−Ｎ−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−Ｎ−シクロペンチル−ピペリジン−３−アミン，Ｌ−タルトレート＞
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δＨ７．５７−７．５５（ｄ，１Ｈ），７．３５−７．１３（ｍ，７Ｈ），７．０６−７．０３（ｄ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．１２−２．９８（ｍ，３Ｈ），２．８２−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．４２（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．１９（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３３５．
【０７３９】
＜実施例１１Ｆ：（３Ｓ）−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（［５−フルオロ−１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−ピペリジン−３−アミン，Ｌ−タルトレート＞
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δＨ７．３５−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．１８−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．８５（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．０６（ｍ，３Ｈ），２．８２−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．５８（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．１９（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３５３．
【０７４０】
＜実施例１２Ｆ：（３Ｓ）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピペリジン−３−アミン，Ｌ−タルトレート＞
＜ａ）１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシル＞
窒素の５％木炭上のパラジウム（０．０５ｇ）に、エタノール（２０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル−（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシル（０．５０ｇ，２．５ｍモル）およびテトラヒドロフラン−３−カルボキシアルデヒド（５０％ｗ／ｗｉｎｗａｔｅｒ）（０．５０ｇ，２．５ｍモル）の溶液を添加した。反応混合物をＰａｒｒ水素化装置で、一夜６０ｐｓｉで水素化した。触媒をセリットを通して濾過して除去し、溶媒を真空で除去して、無色、多少濁った油状物の１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［（テトラヒドロフラン−３−いるメチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシを得た。
【０７４１】
＜ｂ）（３Ｓ）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピペリジン−３−アミン，Ｌ−タルトレート＞
１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシル（０．６７ｇ，２．３６ｍモル）の溶液に、２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（０．９３ｍＬ，７．０７ｍモル）を添加した。この混合物に、ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中のトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（１．５０ｇ、７．０７ｍモル）を添加し、週末中、窒素下室温で撹拌のため放置した。反応混合物を水（１０ｍＬ）に加えて、溶液を勢いよく数分撹拌した。塩素化有機相を、直接シリカカラムに吸収させ、生産物をメタノール／エチルアセテート（０：１００〜３０：７０）で溶出した。得られた白っぽい黄色の油状物をメタノールに混合し、陽イオン交換樹脂（Ｉｓｏｌｕｔｅ（商標）ＳＣＸ−２）に吸収させた。メタノール（２５ｍＬ）でカートリッジを洗浄後、基本の要素をメタノール中の２Ｎアンモニアで溶出して分離し、溶出物を蒸発させ、無色の油状として１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−｛（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）｛［２−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル｝アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシルを得た。
【０７４２】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のこの油状物（０．８２ｇ、１．８５ｍモル）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２．０６ｍＬ，２７．８ｍモル）を添加した。反応混合物を、室温で一夜撹拌してから、溶媒を真空で除去した。得られた油状物をメタノールに混合し、陽イオン交換樹脂（Ｉｓｏｌｕｔｅ（商標）ＳＣＸ−２）に吸収させた。メタノール（５０ｍＬ）で、カートリッッジを洗浄後、基本の要素をメタノールの２Ｎアンモニアで溶出して分離した。溶出物を真空で蒸発させ、無色の油状物を得た。ジアステレオマーを、ｈｐｌｃ（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈカラム；９８％ヘプタン，２％エタノールおよび０．２％ジエチルアミン）．で分離した。速溶出異性体をメタノールに混合し、これに、メタノール中のＬ−酒石酸（０．０４６ｇ、０．３１ｍモル）の溶液に添加した。溶媒を真空で除去し、得られた油状物をジエチルエーテルで摩砕した。得られた懸濁液を濾過して、白色固体の表題化合物を得た。
【０７４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δＨ７．７５（１Ｈ，ｄ），７．５８−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．２９（１Ｈ，ｍ），４．３０（３Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｓ），３．７０−３．５３（３Ｈ，ｍ），３．４２−３．３１（２Ｈ，ｍ），３．１６（１Ｈ，ｍ），２．９０−２．６７（３Ｈ，ｍ），２．５４−２．３４（２Ｈ，ｍ），２．３４−２．２０（１Ｈ，ｍ），１．９５−１．８４（３Ｈ，ｍ），１．６３−１．４５（３Ｈ，ｍ）；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３４３．
【０７４４】
以下の実施例は、実施例１Ｆで上述のように、ラセミ１，１−ジメチルエチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシルから調製された。
【０７４５】
＜実施例１３Ｆ：Ｎ−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピペリジン−３−アミン＞
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ８．０４−７．９５（ｄ，１Ｈ），７．５７−７．５４（ｄ，１Ｈ），７．４８−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９３−６．８８（ｔ，１Ｈ），６．８３−６．８０（ｄ，１Ｈ），３．９４−３．８６（ｄ，２Ｈ），３．２０−３．１８（ｄ，１Ｈ），２．９４−２．９０（ｄ，１Ｈ），２．６８−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．４０（ｄｔ，１Ｈ），２．０８−２．０４（ｄ，１Ｈ），１．７６−１．７２（ｄ，１Ｈ），１．５２−１．２５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３７９．
【０７４６】
＜実施例１４Ｆ：Ｎ−シクロへキシル−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−ピペリジン−３−アミン＞
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ８．０１−７．９３（ｄ，１Ｈ），７．５９−７．５６（ｄ，１Ｈ），７．５１−７．４６（ｔ，１Ｈ），７．３０−７．１９（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．１５−３．１１（ｄ，１Ｈ），３．０２−２．９８（ｄ，１Ｈ），２．８８−２．８０（ｄ，１Ｈ），２．５５−２．４１（ｍ，３Ｈ），１．９３−１．０１（ｍ，１４）；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３４１．
【０７４７】
＜実施例１５Ｆ：Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル｝ピペリジン−３−アミン＞
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ７．９３−７．９６（ｄ，１Ｈ），７．５５−７．６１（ｄ，１Ｈ），７．４７−７．５１（ｔ，１Ｈ），７．１８−７．３５（ｍ，６Ｈ），３．７７−３．９０（ｑ，２Ｈ），３．６４−３．７４（ｑ，２Ｈ），３．１７−３．２０（ｄ，１Ｈ），２．９１−２．９５（ｄ，１Ｈ），２．５３−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．４８（ｄｔ，１Ｈ），１．９７−２．０６（ｄ，１Ｈ），１．２２−１．８２（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３４９．
【０７４８】
＜実施例１６Ｆ：（３Ｓ）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル｝−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン，セスキフマル酸＞
＜ａ）（３Ｓ）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン＞
トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（１８．７ｇ，８８．３ｍモル）を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン二塩酸（５ｇ，２５．１ｍモル）および２−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（４．８１ｇ，２７．６ｍモル）の撹拌した溶液に２０分かけて少量づつ添加した。窒素下で４日撹拌した後、混合物を過剰の水で希釈し、２Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性化し、１時間撹拌した。生産物をジクロロメタンに抽出し、真空で蒸発させ、油状物を得、これを２Ｎ塩酸に溶解した。エーテルで洗浄した後、水相を２Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で蒸発させて、油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ：７．６２−７．６９（ｔ，２Ｈ），７．５０−７．５５（ｔ，１Ｈ），７．３２−７．３７（ｔ，１Ｈ），３．８３−３．９６（ｑ，２Ｈ），３．１−３．１９（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．９３（ｍ，５Ｈ），２．４２−２．４９（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．３２−１．５３）；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝２８５．
【０７４９】
＜ｂ）（３Ｓ）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル｝−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン，セスキフマル酸＞
（３Ｓ）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン（０．３０ｇ，１．０６ｍモル）、イソブチルアルデヒド（０．１５２ｇ，２．１ｍモル）および１，２−ジクロロエタン（６ｍＬ）を窒素下、室温で１５分撹拌した。トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（０．４９２ｇ、２．３２ｍモル）を１５分かけて２ロット添加した。１日後、ＴＬＣは、不完全な反応を示したので、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（０．２４ｇ，１．１５ｍモル）を添加し、混合物を５日間、５０℃で加熱した。室温に冷却後、メタノールを加え、混合物を１時間撹拌した。この溶液を陽イオン交換樹脂（Ｉｓｏｌｕｔｅ（商標）ＳＣＸ−２）をとおして濾過し、基本の一部をメタノール中の２Ｎアンモニアで溶出して分離し、真空で蒸発させた後、油状物を得た。未精製の生産物を分取ＬＣＭＳを使用して精製し、酢酸塩として生産物を得た。この酢酸塩を、上述のように、陽イオン交換樹脂を使用して遊離塩基に転換した。遊離塩基をフマル酸塩に転換し、エタノール／ジエチルエーテルから白色固体として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ：７．８８−７．９１（ｄ，１Ｈ），７．５１−７．５８（ｍ，Ｈ），７．３０−７．３５（ｔ，１Ｈ），６．６０（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．８５（ｑ，２Ｈ），３．４２−４．５０（ｍ，１Ｈ），２．８８−３．２６（ｍ，６Ｈ），２．２５−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．２３（ｍ，３Ｈ），１．７４−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．６３（ｍ，２Ｈ），０．７８−０．８３（ｔ，６Ｈ）；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３４１．
【０７５０】
以下の実施例は、実施例１６Ｆで上述のように、（３Ｓ）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−アザビシクロ−［２．２．２］オクタン−３−アミンおよび適切な置換ベンズアルデヒドから、同様に調製された。
【０７５１】
＜実施例１７Ｆ：（３Ｓ）−Ｎ−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン，Ｄ−タルトレート＞
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ：７．５０−７．４７（ｄ，１Ｈ），７．３８−７．１８（ｍ，７Ｈ），７．０９−７．０６（ｄｄ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．５８−３．５４（ｄ，１Ｈ），３．４３−３．３９（ｄ，１Ｈ），３．２５−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．９０（４Ｈ），２．６８−２．６３（ｔ，１Ｈ），２．４５−２．３９（ｄｑ，１Ｈ），２．１６−１．９８（ｍ，３Ｈ），１．８３−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．３１−１．２２（ｑｕｉｎ，１Ｈ），０．６５−０．６１（ｔ，６Ｈ）；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３４９．
【０７５２】
＜実施例１８Ｆ：（３Ｓ）−Ｎ−｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン，Ｌ−タルトレート＞
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ：７．９４−７．８９（ｔ，１Ｈ），７．３４−７．２７（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｓ，４．２９），３．８１−３．６６（ｑ，２Ｈ），３．５１−３．４４（ｔ，１Ｈ），３．４０−２．８９（ｍ，６Ｈ），２．３７−２．０４（ｍ，４Ｈ），１．９３−１．３８（ｍ，４Ｈ），０．８２−０．７６（ｄｄ，６Ｈ）；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３５９．
【０７５３】
＜実施例１９Ｆ：（３Ｓ）−Ｎ−［（４−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン，Ｌ−タルトレート＞
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ：７．４０−７．０８（ｍ，７Ｈ）．６．６８−６．９１（ｄｔ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．５６−４．０（ｑ，２Ｈ），３．３１−２．９６（ｍ，５Ｈ），２．７２−２．６７（ｔ，１Ｈ），２．５８−２．５２（ｄｑ，１Ｈ），２．１８−１．３０（ｍ，８Ｈ），０．７０−０．６８（ｄｄ，６Ｈ）；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３６７．
【０７５４】
以下の実施例は上式（ＩＧ）の化合物とその調製方法を示す。
＜中間体の調製＞
＜（２Ｓ）−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−フェニルｌ−メタノン＞
【化２５４】
2007513945.tif 000257
【０７５５】
表題の「実施例１Ｃ〜１７Ｃの合成のための中間体の調製」のセクションで上述。
＜（Ｓ）−フェニル［（２Ｓ）−４−（フェニルメチル）モルホリン−２−イル］メタノール（２）＞
【化２５５】
2007513945.tif 000258
【０７５６】
表題の「実施例１Ｃ〜１７Ｃの合成のための中間体の調製」のセクションで上述。
＜（２Ｓ）−２−［（Ｒ）−ブロモ（フェニル）メチル］−４−（フェニルメチル）モルホリン（３）＞
【化２５６】
2007513945.tif 000259
【０７５７】
クロロホルム（２００ｍｌ）中の（Ｓ）−フェニル［（２Ｓ）−４−（フェニルメチル）モルホリン−２−イル］メタノール（２）（４．７１ｇ，１６．６３ｍモル）の溶液に、二臭化トリフェニルホスフィン（１４．０４ｇ，３３．２６ｍモル）を添加した。混合物を一夜、６００Ｃで加熱した。混合物を室温に冷まし、飽和炭酸ナトリウム溶液（水性，〜１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空で濃縮した。得られた残留物を自動フラッシュクロマトグラフィ（ＩＳＣＯシステム：１２０ｇカラム，イソヘキサン１０−３０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、白色固体（４．６３ｇ，８０％）の（２Ｓ）−２−［（Ｒ）−ブロモ（フェニル）メチル］−４−（フェニルメチル）モルホリン（３）を得た。ＬＣＭＳ６ｍｉｎこう配方法，Ｒｔ＝２．５ｍｉｎ，（Ｍ＋Ｈ＋）＝３４６／３４８
＜Ｓ−｛（Ｓ）−フェニル［（２Ｓ）−４−（フェニルメチル）モルホリン−２−イル］メチル｝エタンチオエート（５）＞
【化２５７】
2007513945.tif 000260
【０７５８】
１：１無水ＴＨＦ：ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の（２Ｓ）−２−［（Ｒ）−ブロモ（フェニル）メチル］−４−（フェニルメチル）モルホリン（３）（１．７６ｇ，５．０８ｍモル）およびカリウムチオールアセテート（１．１６ｇ，１０．１６ｍモル）の溶液を、窒素下、４０℃で一夜、撹拌した。混合物をアセトニトリルに混合し、ＳＣ１０−２カラム（４ｘ１０ｇ）にかけた。ＳＣ１０−２カラムをさらにアセトニトリルで洗浄した。所要の化合物を４：１アセトニトリル：Ｅｔ３Ｎで溶出した。これを、真空で濃縮し、橙色の油状物を得た。この油状物を自動フラッシュクロマトグラフィ（ＩＳＣＯシステム：３５ｇＳｉＯ２Ｒｅｄｉｓｅｐカラム，１０−３０％ＥｔＯＡｃイソヘキサンで４０分）で精製し、琥珀色の結晶固体（１．５４ｇ，８９％）のＳ−｛（Ｓ）−フェニル［（２Ｓ）−４−（フェニルメチル）モルホリン−２−イル］メチル｝エタンチオエート（５）を得た。ＬＣＭＳ６ｍｉｎこう配方法，Ｒｔ＝２．５ｍｉｎ，（Ｍ＋Ｈ＋）＝３４２
＜（Ｓ）−フェニル［（２Ｓ）−４−（ｐフェニルメチル）モルホリン−２−イル］メタンチオール（６）＞
【化２５８】
2007513945.tif 000261
【０７５９】
Ｓ−｛（Ｓ）−フェニル［（２Ｓ）−４−（フェニルメチル）モルホリン−２−イル］メチル｝エタンチオエート（５）（１１．０２ｇ，３２．３ｍモル）を、窒素下でメタノール（１００ｍｌ，乾燥，脱気）に混合した。これに、ナトリウムチオメトキシド（２．２６ｇ，３２．３ｍモル）（固体）を一度に添加した。反応混合物を室温で２時間、撹拌のため、放置した。そして、溶液を水性ＨＣｌ（０．１Ｍ）溶液に加えた。これを、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空で濃縮し、黄色い固体（９．５９ｇ，９９％）の（Ｓ）−フェニル［（２Ｓ）−４−（フェニルメチル）モルホリン−２−イル］メタンチオール（６）を得た。ＬＣＭＳ６ｍｉｎこう配方法，Ｒｔ＝２．７ｍｉｎ，（Ｍ＋Ｈ＋）＝３００
【実施例】
【０７６０】
＜実施例１Ｇ：（２Ｓ）−２−｛（Ｓ）−フェニル［（３−フェニルピリジン−２−イル）チオ］メチル｝モルホリンヘミフマル酸＞
【化２５９】
2007513945.tif 000262
【０７６１】
ｉ）アセトニトリル（３ｍｌ）中のパラジウムアセテート（０．０２６ｇ，０．１２ｍモル）に、トリフェニルホスフィン（０．１２２ｇ，０．４６ｍモル）を、窒素下、室温で添加した。混合物を１５分間撹拌のため放置した。この混合物に、水（蒸留，１ｍｌ），フェニルボロン酸（０．８４６ｇ，６．９４ｍモル）、３−ブロモ−２−フルオロピリジン（１．０２ｇ，５．７８ｍモル）および炭酸ナトリウム（４．８０ｇ、３４．７０ｍモル）を添加した。反応混合物を一夜、７０℃で加熱した。室温に冷却後、反応混合物を直接４０ｇＲｅｄｉｓｅｐＳｉＯ２カラムにかけ、自動フラッシュクロマトグラフィ（ＩＳＣＯシステム，シクロヘキサン中０〜３０％エチルアセテート、４０分かけてこう配溶出）により成分を分離した。これから、非常に白っぽい黄色の油状物（１．００ｇ，１００％）として２−フルオロ−３−フェニルピリジンを得た。ＬＣＭＳ６ｍｉｎこう配方法，Ｒｔ＝３．７ｍｉｎ，（Ｍ＋Ｈ＋）＝１７４．
【０７６２】
ｉｉ）乾燥、脱気のＤＭＦ（１０ｍｌ）中の（Ｓ）−フェニル２Ｓ）−４−（フェニルメチル）モルホリン−２−イル］メタンチオール（６）（１．５０ｇ，５．０１ｍモル）および２−フルオロ−３−フェニルピリジン（２．４４ｇ，１４．０９ｍモル）の溶液に、窒素下で水素化ナトリウム（６０％油中分散液，０．２４ｇ，６．０１ｍモル）を滴下した混合物を、撹拌のため室温で放置した。反応混合物を、水を加えず（シクロヘキサンで事前調整した）１２０ｇＳｉＯ２Ｒｅｄｉｓｅｐカラムにかけた。自動フラッシュクロマトグラフィ（ＩＳＣＯシステム，クロロヘキサン中０〜３０％エチルアセテート、４０ｍｌ／分流出で４０分かけてこう配溶出）で、橙色の油状物（２．２６ｇ）を得た。クロマトグラフィを、クロマトグラフィ（ＩＳＣＯシステム，４０ｇカラム，シクロヘキサン中０３０％エチルアセテート、３０ｍｌ／分流量で４０分かけてこう配溶出）を使用して繰り返し、淡橙色の油状物（１．６５ｇ，７３％）として（２Ｓ）−２−｛（Ｓ）−フェニル［（３−フェニルピリジン−２−イル）チオ］メチル｝−４−（フェニルメチル）モルホリンを得た。ＬＣＭＳ６ｍｉｎこう配方法，Ｒｔ＝４．０ｍｉｎ，（Ｍ＋Ｈ＋）＝４５３．
【０７６３】
ｉｉｉ）無水ＤＣＭ（５ｍｌ）中のポリマー支持されたジイソプロピルアミン（３．７８ｍモル／ｇ，０．５４ｇ，２．０３ｍモル）および（２Ｓ）−２−｛（Ｓ）−フェニル［（３−フェニルピリジン−２−イル）チオ］メチル｝−４−（フェニルメチル）モルホリン（０．１８４ｇ，０．４１ｍモル）に、１−クロロエチルクロロホルメート（０．２２ｍｌ，２．０３ｍモル）の溶液を、窒素下、室温で添加した。混合物を、４０℃で３．７５時間加熱した。反応混合物を濾過し、真空で濃縮して、メタノール（５ｍｌ）に混合した。溶液を一夜、室温で撹拌のため放置した。それから、反応混合物を、直接ＳＣ１０−２にかけた。ＳＣ１０−２カラムをメタノールで洗浄した。表記化合物を、２ＮＮＨ３／メタノールで溶出した。これを、真空で濃縮し、白い泡状物（０．１４８ｇ，１００％）として、（２Ｓ）−２−｛（Ｓ）−フェニル［（３−フェニルピリジン−２−イル）チオ］メチル｝モルホリンを得た。これに、メタノール中のフマル酸（１．１当量，０．０５２ｇ）の溶液を添加した。得られた溶液を濾過し、真空で濃縮した。得られた白色固体に、メタノール（１．５ｍｌ）を添加した。これを、数分間撹拌して、残りの固体を濾過により収集し、白色固体（０．１２７ｇ）として、（２Ｓ）−２−｛（Ｓ）−フェニル［（３−フェニルピリジン−２−イル）チオ］メチル｝モルホリンのヘミフマル酸塩を得た。ＬＣＭＳ１２ｍｉｎこう配方法，Ｒｔ＝５．５ｍｉｎ，（Ｍ＋Ｈ＋）＝３６３
＜実施例２Ｇ：（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−｛［３−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］チオ｝（フェニル）メチル］モルホリンフマル酸＞
【化２６０】
2007513945.tif 000263
【０７６４】
ｉ）ビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．０５４ｇ，０．１４ｍモル）および１，４−ビス（ジフェニルホスフィン）ブタン（０．０９１ｇ，０．２１ｍモル）に、窒素下で乾燥トルエン（６ｍｌ）に加え、混合物を３０分撹拌した。これに、エタノール（１．４ｍｌ）中の３−ブロモ−２−フルオロピリジン（０．５０ｇ，２．８３ｍモル）、続いて、エタノール（２．４ｍｌ）中の４−フルオロフェニルボロン酸（０．７９３ｇ，５．６７ｍモル）の溶液を添加した。これに、水性飽和炭酸ナトリウム（１Ｍ，２．８３ｍｌ，２．８３ｍモル）を添加した。混合物を２４時間、６０℃、さらに１６時間７５℃で加熱した。有機相を、直接４０ｇＲｅｄｉｓｅｐＳｉＯ２カラムにかけ、成分を自動フラッシュクロマトグラフィ（ＩＳＣＯシステム，シクロヘキサン中の０３０％エチルアセテート、こう配溶出４０分）で分離した。これで、白色固体（０．３８７ｇ，７１％）の３−（４−フルオロフェニル）−２−フルオロピリジン（０．３８７ｇ，７１％）を得た。．ＬＣＭＳ６ｍｉｎこう配方法，Ｒｔ＝３．６ｍｉｎ，（Ｍ＋Ｈ＋）＝１９２
【０７６５】
ｉｉ）無水脱気ＤＭＦ（３ｍｌ）中の（Ｓ）−フェニル［（２Ｓ）−４−（フェニルメチル）モルホリン２−イル］メタンチオール（６）（０．５０５ｇ，１．６９ｍモル）および３−（４−フルオロフェニル）−２−フルオロピリジン（０．３８７ｇ，２．０２ｍモル）の溶液に、フッ化セシウム（０．３８５ｇ，２．５４ｍモル）を、窒素下で添加した。混合物を、週末にかけて６５℃で加熱した。この後、反応混合物を冷まし、直接ＳＣ１０−２カラムにかけた。ＳＣ１０−２カラムをメタノールで洗浄した。（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−｛［３−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］チオ｝（フェニル）メチル］−４−（フェニルメチル）モルホリンを、２ＮＮＨ３／メタノールで溶出した。これを、真空で濃縮し、橙色の固体（０．６４９ｇ）を得た。これを、自動フラッシュクロマトグラフィ（ＩＳＣＯシステム，４０ｇＳｉＯ２Ｒｅｄｉｓｅｐカラム，シクロヘキサン中の０３０％エチルアセテート、３０ｍｌ／分流出で４０分こう配溶出４０分）で精製し、オフホワイトの泡状物（０．３９５ｇ，５０％）として、（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−｛［３−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］チオ｝（フェニル）メチル］−４−（フェニルメチル）モルホリンを得た。ＬＣＭＳ６ｍｉｎこう配方法，Ｒｔ＝３．３ｍｉｎ，（Ｍ＋Ｈ＋）＝４７１．
【０７６６】
ｉｉｉ）モルホリン窒素の脱保護を、ポリマー支持されたジイソプロピルアミン（３．７８ｍモル／ｇ，１．０９ｇ，４．１４ｍモル）、（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−｛［３−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］チオ｝（フェニル）メチル］−４−（フェニルメチル）モルホリン（０．３９０ｇ，０．８３ｍモル）、乾燥ＤＣＭ（２０ｍｌ）、１−クロロエチルクロロホルメート（０．４５ｍｌ，４．１４ｍモル）およびメタノール（２０ｍｌ）を使用して、実施例１Ｇで述べた方法と手順に従って実行した。白っぽい黄色の油状物（０．２３２ｇ，７４％）の（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−｛［３−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］チオ｝（フェニル）メチル］モルホリンを得た。この油状物をエチルアセテートに混合した。これに、メタノールのフマル酸（１．１当量、０．０７１ｇ）の溶液を添加した。得られた固体を濾過して収集し、白色固体（０．１１５ｇ）を得た。これを、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３／Ｅｔ２Ｏから再結晶化して白色固体（０．０６１ｇ）を得た。ＬＣＭＳ１２ｍｉｎこう配方法，Ｒｔ＝５．４ｍｉｎ，（Ｍ＋Ｈ＋）＝３８１
＜実施例３Ｇ：（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−｛［３−（３−クロロフェニル）ピリジン−２−イル］チオ｝（フェニル）メチル］モルホリンフマル酸＞
【化２６１】
2007513945.tif 000264
【０７６７】
ｉ）ビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．０５４ｇ，０．１４ｍモル）および１，４−ビス（ジフェニルホスフィン）ブタン（０．０９１ｇ，０．２１ｍモル）に、窒素化で乾燥トルエン（６ｍｌ）を加え、混合物を３０分撹拌した。これに、エタノール（１．４ｍｌ）中の３−ブロモ−２−フルオロピリジン（０．５０ｇ，２．８３ｍモル）、続いてエタノール（２．４ｍｌ）中の３−クロロフェニルボロン酸（０．８８７ｇ，５．６７ｍモル）の溶液を添加した。これに、炭酸ナトリウム（１Ｍ，２．８３ｍｌ，２．８３ｍモル）の水溶液を添加した。混合物を６０℃で２４時間、さらに７５℃で１６時間加熱した。有機相を、直接４０ｇＲｅｄｉｓｅｐＳｉＯ２カラムにかけ、成分を自動フラッシュクロマトグラフィ（ＩＳＣＯシステム，シクロヘキサン中の０〜３０％エチルアセテート、こう配抽出４０分）で分離した。そして、オフホワイトの固体（０．３３３ｇ，５７％）の３−（３−クロロフェニル）−２−フルオロピリジンを得た。ＬＣＭＳ６ｍｉｎこう配方法，Ｒｔ＝４．０ｍｉｎ，（Ｍ＋Ｈ＋）＝２０８．
【０７６８】
ｉｉ）乾燥、脱気のＤＭＦ（３ｍｌ）中の（Ｓ）−フェニル［（２Ｓ）−４−（フェニルメチル）モルホリン−２−イル］メタンチオール（６）（０．４００ｇ，１．３４ｍモル）および３−（３−クロロフェニル）−２−フルオロピリジン（０．３３３ｇ、１．６０ｍモル）の溶液に、窒素下でフッ化セシウム（０．３０５ｇ、２．００ｍモル）を添加した。混合物を週末にかけて６５℃で加熱した。そして、反応混合物を冷ました。得られた固体を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭに混合し、直接ＳＣ１０−２カラムにかけた。ＳＣ１０−２カラムをメタノールで洗浄した。（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−｛［３−（３−クロロフェニル）ピリジン−２−イル］チオ｝（フェニル）メチル］−４−（フェニルメチル）モルホリンを、２ＮＮＨ３／メタノールで溶出した。これを、真空で濃縮し、白い泡状物（０．５５５ｇ）を得た。これを、自動フラッシュクロマトグラフィ（ＩＳＣＯシステム，シクロヘキサン中の０３０％エチルアセテート、４０ｍｌ／分流出で４０分こう配溶出）で精製し、白い泡状物（０．２５８ｇ，４０％）の（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−｛［３−（３−クロロフェニル）ピリジン−２−イル］チオ｝（フェニル）メチル］−４−（フェニルメチル）モルホリンを得た。ＬＣＭＳ６ｍｉｎこう配方法，Ｒｔ＝４．２ｍｉｎ，（Ｍ＋Ｈ＋）＝４８７．
【０７６９】
ｉｉｉ）モルホリン窒素の脱保護をポリマー支持されたジイソプロピルアミン（３．７２ｍモル／ｇ，０．７０ｇ，１．８０ｍモル）、（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−｛［３−（３−クロロフェニル）ピリジン−２−イル］チオ｝（フェニル）メチル］−４−（フェニルメチル）モルホリン（０．２５５ｇ，０．５２ｍモル）、乾燥ＤＣＭ（１５ｍｌ）、１−クロロエチルクロロホルメート（０．２９ｍｌ，２．６２ｍモル）およびメタノール（１５ｍｌ）を使用して、実施例１Ｇで述べた方法と手順に従って実行した。これにより、無色の残留物を得た。この残留物をエチルアセテートに混合した。これに、メタノール中のフマル酸（１．１当量，０．０６２ｇ）の溶液を添加した。得られた固体に不純物が含まれていた場合、母液と再混合し、ＵＶ誘導ＰｒｅｐＨＰＬＣ（Ｆｌｅｘ）装置で精製し、ＳＣ１０−２で処理し、淡黄色の油状物（０．１２７ｇ，６５％）として（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−｛［３−（３−クロロフェニル）ピリジン−２−イル］チオ｝（フェニル）メチル］モルホリンを得この油状物をＭｅＯＨ／ＤＣＭに混合した。これに、メタノール中のフマル酸（１．１当量，０．０１４５ｇ）の溶液、続いてＥｔ２Ｏを添加した。得られた結晶を濾過して収集し、白色固体（０．０４７ｇ）の（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−｛［３−（３−クロロフェニル）ピリジン−２−イル］チオ｝（フェニル）メチル］モルホリン（１：１フマル酸塩）を得た。ＬＣＭＳ１２ｍｉｎこう配方法，Ｒｔ＝５．７ｍｉｎ，（Ｍ＋Ｈ＋）＝３９７
＜実施例４Ｇ：（２Ｓ）−２−［｛［３−（２−クロロフェニル）ピリジン−２−イル］チオ｝（フェニル）メチル］モルホリンフマル酸＞
【化２６２】
2007513945.tif 000265
【０７７０】
ｉ）アセトニトリル（３ｍｌ）中のパラジウムアセテート（０．００２５ｇ，０．００１１ｍモル）に、トリフェニルホスフィン（０．０１１９ｇ，０．０４５ｍモル）を、室温窒素下で添加した。混合物を１５分撹拌のため放置した。この混合物に、水（蒸留，１ｍｌ）、２−クロロフェニルボロン酸（０．１０６ｇ，０．６８ｍモル），３−ブロモ−２−フルオロピリジン（０．１０ｇ，０．５７ｍモル）および炭酸カリウム（０．４７０ｇ，３．４０ｍモル）を添加した。反応混合物を６０℃、そして５時間かけて７５℃に上げて加熱して、室温に冷ました。反応混合物を、ＭｅＯＨに添加し、これを、ＭｅＯＨで事前調整したＳＣ１０−２カラム（１０ｇ）にかけた。カラムをＭｅＯＨで洗浄し、得られた溶液を真空で濃縮し、橙色の油状物（０．１９６ｇ）を得た。油状物を自動フラッシュクロマトグラフィで精製した。（ＩＳＣＯシステム，１０ｇＲｅｄｉｓｅｐＳｉＯ２カラム，シクロヘキサン中の０〜３０％エタノールアセテート、こう配溶出４０分）これにより、無色の油状物（０．０５０ｇ，４２％）の２−フルオロ−３−（２−クロロフェニル）ピリジンを得た。ＬＣＭＳ６ｍｉｎこう配方法，Ｒｔ＝３．３ｍｉｎ，（Ｍ＋Ｈ＋）＝２０８
【０７７１】
ｉｉ）乾燥、脱気ＤＭＦ（２ｍｌ）中の（Ｓ）−フェニル［（２Ｓ）−４−（フェニルメチル）モルホリン−２−イル］メタンチオール（６）（０．２８８ｇ，０．９６ｍモル）および３−（２−クロロフェニル）−２−フルオロピリジン（０．４０ｇ，１．９３ｍモル）の溶液に、窒素下で水素化ナトリウム（６０％油中分散液，０．０．０４６ｇ，１．１５ｍモル）を添加した。この混合物を週末にかけて室温で撹拌するために放置した。反応混合物を、４０ｇＲｅｄｉｓｅｐＳｉＯ２カラムに直接かけた。成分を自動フラッシュクロマトグラフィ（ＩＳＣＯシステム，シクロヘキサン０３０％エチルアセテート、４０ｍｌ／分流量で３０分こう配溶出）を使用して溶出し、白色固体（０．０２１ｇ，５％）の（２Ｓ）−２−［｛［３−（２−クロロフェニル）ピリジン−２−イル］チオ｝（フェニル）メチル］−４−（フェニルメチル）モルホリンを得た。ＬＣＭＳ６ｍｉｎこう配方法，Ｒｔ＝４．３ｍｉｎ，（Ｍ＋Ｈ＋）＝４８７．
【０７７２】
ｉｉｉ）モルホリンの脱保護化窒素の脱保護を、ポリマー支持されたジイソプロピルアミン（３．７８ｍモル／ｇ，０．０５７ｇ，０．２１６ｍモル）、（２Ｓ）−２−［｛［３−（２−クロロフェニル）ピリジン−２−イル］チオ｝（フェニル）メチル］−４−（フェニルメチル）モルホリン（０．０２１ｇ，０．０４３ｍモル）、乾燥ＤＣＭ（２ｍｌ）、１−クロロエチルクロロホルメート（０．０２４ｍｌ，０．２１６ｍモル）およびメタノール（２ｍｌ）を使用して、実施例１Ｇで述べた方法と手順に従い実行した。無色の残留物（０．０１７ｇ，１００％）を得た。この残留物をエチルアセテートに混合した。これに、メタノール中のフマル酸（１当量，０．００５ｇ）の溶液を添加した。容量を減らし、Ｅｔ２Ｏを添加した。得られた固体を濾過して収集し、白っぽい緑色の固体（０．０１２ｇ）として、（２Ｓ）−２−［｛［３−（２−クロロフェル）ピリジン−２−イル］チオ｝（フェニル）メチル］モルホリン（１：１フマル酸）のフマル酸塩を得た。ＬＣＭＳ１２ｍｉｎこう配方法，Ｒｔ＝５．４ｍｉｎ，（Ｍ＋Ｈ＋）＝３９７
＜実施例５Ｇ：（２Ｓ）−２−（（Ｓ）−フェニル｛［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］チオ｝メチル）モルホリン＞
【化２６３】
2007513945.tif 000266
【０７７３】
ｉ）フッ化カリウム（０．０４８ｇ，０．８４ｍモル）およびヨウ化第一銅（０．１５９ｇ，０．８４ｍモル）を完全に撹拌し、ホットエアガンで２０分減圧下で乾燥させた。得られた黄色い固体に室温で、無水ＮＭＰ（０．５ｍｌ）中の（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［（３−ヨードピリジン−２−イル）チオ］（フェニル）メチル］−４−（フェニルメチル）モルホリン（実施例１５で調製したように）（０．１９０ｇ，０．３８ｍモル）、続いて無水ＤＭＦ（０．５ｍｌ）、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（０．１１ｍｌ，０．７６ｍモル）を添加した。室温で３日後、温度は５０℃に上昇した。反応混合物を一夜、５０℃で加熱した。室温に冷まし、さらに（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（０．１１ｍｌ，０．７６ｍモル）を反応混合物に加え、室温で一夜撹拌のため、放置した。反応混合物にＭｅＯＨを添加して、ＭｅＯＨで事前調整したＳＣ１０−２カラム（１０ｇ）にかけた。カラムをＭｅＯＨで洗浄した。基本の材料を２Ｎ  ＮＨ３／メタノールで溶出した。これを、真空で濃縮し、淡黄色の固体（０．１９９ｇ）を得た。これを自動フラッシュクロマトグラフィ（ＩＳＣＯシステム，３ｘ４ｇ平行ＲｅｄｉｓｅｐＳｉＯ２カラム，シクロヘキサン中の０２０％エチルアセテート、４０分かけてこう配溶出）で精製し、白い泡状物（０．１０８ｇ，５７％出発材料の回復）の（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［（３−ヨードピリジン−２−イル）チオ］（フェニル）メチル］−４−（フェニルメチル）モルホリン、および無色の油状物（０．０３３ｇ，２０％）の（２Ｓ）−２−（（Ｓ）−フェニル｛［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］チオ｝メチル）−４−（フェニルメチル）モルホリンを得た。ＬＣＭＳ６ｍｉｎこう配方法，Ｒｔ＝４．２ｍｉｎ，（Ｍ＋Ｈ＋）＝４４５
【０７７４】
ｉｉ）ポリマー支持されたジイソプロピルアミン（３．７２ｍモル／ｇ，０．０９７ｇ，０．３６ｍモル）と乾燥ＤＣＭ（０．５ｍｌ）中の（２Ｓ）−２−（（Ｓ）−フェニル｛［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］チオ｝メチル）−４−（フェニルメチル）モルホリン（０．０．０３２ｇ，０．０７ｍモル）の懸濁液に、１−クロロエチルクロロホルメート（０．０３９ｍｌ，０．３６ｍモル）を窒素下、室温で添加した。混合物を２時間４０℃で加熱した。反応混合物を濾過し、真空で濃縮し、メタノール（０．５ｍｌ）に混合した。溶液を一夜、室温で撹拌のため放置した。この後、反応混合物を直接ＳＣ１０−２カラムにかけた。ＳＣ１０−２カラムをメタノールで洗浄した。所要の化合物を２Ｎ  ＮＨ３／メタノールで溶出した。これを、真空で濃縮し、淡黄色の油状物（０．０２４ｇ）を得た。淡黄色の油状物を自動ＰｒｅｐＬＣＭＳシステムで精製して、ＳＣ１０−２で処理して遊離塩基として遊離し、真空で濃縮して、白色固体（０．００５ｇ，２０％）の（２Ｓ）−２−（（Ｓ）−フェニル｛［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］チオ｝メチル）モルホリンを得た。ＬＣＭＳ１２ｍｉｎこう配方法，Ｒｔ＝４．９ｍｉｎ，（Ｍ＋Ｈ＋）＝３５４
＜実施例６Ｇ：（２Ｓ）−２−（（Ｓ）−フェニル｛［３−（フェニルメチル）ピリジン−２−イル］チオ｝メチル）モルホリンフマル酸＞
【化２６４】
2007513945.tif 000267
【０７７５】
ｉ）窒素下、乾燥ＴＨＦ（２５ｍｌ）の入った１００ｍｌの丸底フラスコに、０℃でｎ−ブチルリチウム（ヘプタン中１．６Ｍ溶液，３．９９ｍｌ、６．３９ｍモル）、続いてリチウムジイソプロパノール（ＴＨＦ／ｎ−ヘプタン中の２Ｍ溶液，３．１９ｍｌ，６．３９ｍモル）を添加した。反応混合物を、０℃で１時間撹拌のため、放置した。混合物を７０℃に冷却し、２−フルオロピリジンを添加した。溶液を７０℃で４時間撹拌した。溶液にベンズアルデヒド（０．７１ｍｌ，６．９７ｍモル）を添加した。これを−７０℃で１時間撹拌のため放置してから、水（１００ｍｌ）を加えた。室温に温めでから、溶液をクロロホルム（２ｘ１００ｍｌ）で溶出した。混合溶出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空で濃縮して、黄色の油状物（１．５８ｇ）を得た。自動フラッシュクロマトグラフィ（ＩＳＣＯシステム，Ｒｅｄｉｓｅｐ１０ｇＳｉＯ２カラム，シクロヘキサン中０〜３０％エチルアセテート、２０ｍｌ／分流量で３０分かけてこう配溶出）で精製し、黄色の油状物（０．７１ｇ，５９％）の２−フルオロ−３−（フェニル−１−ヒドロキシメチル）ピリジンを得た。ＦＩＡ（Ｍ＋Ｈ＋）＝２０４
【０７７６】
ｉｉ）窒素下で５％Ｐｄ／Ｃ（０．０７ｇ）にエタノール（５０ｍｌ）中の２−フルオロ−３−（１−ヒドロキシ−１−フェニルメチル）ピリジン（０．７１ｇ，３．５ｍモル）の溶液を添加した。これを、６０ｐｓｉＨ２でＰａｒｒ水素化装置にかけ、週末にかけて放置した。反応混合物をセリットにとおしで濾過した。得られた溶液から溶媒を除去し、淡黄色の油状物を得た。これを自動フラッシュクロマトグラフィ（ＩＳＣＯシステム，１０ｇＳｉＯ２Ｒｅｄｉｓｅｐカラム，シクロヘキサン中０３０％エチルアセテート、２０ｍｌ／分流量で４０分かけてこう配溶出）で精製し、無色の油状物（０．１８ｇ，２７％）の２−フルオロ−３−（フェニルメチル）ピリジンを得た。
【０７７７】
ｉｉｉ）乾燥、脱気のＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の（Ｓ）−フェニル［（２Ｓ）−４−（フェニルメチル）モルホリン−２−ｙｌ］メタンチオール（６）（０．２７ｇ，０．９１ｍモル）および２−フルオロ−３−（１−ヒドロキシ−１−フェニルメチル）ピリジン（０．１７ｇ，０．９１ｍモル）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％油中分散液，０．０７ｇ，１．８２ｍモル）の溶液を窒素下で添加した。混合物を室温で一夜撹拌のため放置した。さらに、水素化ナトリウム（６０５ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｉｎｏｉｌ，０．０７ｇ，１．８２ｍモル）およびＤＭＦ（１ｍｌ）を添加した。５時間後、室温で反応混合物をＭｅＯＨに混合し、ＳＣ１０−２カラムにかけた。ＳＣ１０−２カラムをメタノールで洗浄した。（２Ｓ）−２−（（Ｓ）−フェニル｛［３−（フェニルメチル）ピリジン−２−イル］チオ｝メチル）−４−（フェニルメチル）モルホリンを２ＮＮＨ３／メタノールで溶出した。これを真空で濃縮し、黄色の残留物（０．３６ｇ）を得た。残留物を自動フラッシュクロマトグラフィ（ＩＳＣＯシステム，３５ｇＳｉＯ２Ｒｅｄｉｓｅｐカラム，シクロヘキサン中０〜３０％エチルアセテート、４０ｍｌ／分流量で４０分かけてこう配溶出）で精製し、淡黄色の油状物（０．１０ｇ，２４％）の（２Ｓ）−２−（（Ｓ）−フェニル｛［３−（フェニルメチル）ピリジン−２−イル］チオ｝メチル）−４−（フェニルメチル）モルホリンを得た。ＬＣＭＳ６ｍｉｎこう配方法，Ｒｔ＝３．８ｍｉｎ，（Ｍ＋Ｈ＋）＝４６７
【０７７８】
ｉｖ）モルホリン窒素の脱保護化を、ポリマー支持されたジイソプロピルアミン（３．７８ｍモル／ｇ，０．２８ｇ，１．０７ｍモル）、（２Ｓ）−２−（（Ｓ）−）フェニル）｛［３−（フェニルメチル−２−イル］チオ｝メチル）−４−（フェ二ルメチル）モルホリン（０．０９２ｇ，０．２０ｍモル）、乾燥ＤＣＭ（５ｍｌ）、１−クロロエチルクロロホルメート（０．１２ｍｌ，１．０７ｍモル）およびメタノール（５ｍｌ）を使用して、実施例１Ｇで述べた方法と手順で実行した。そして、無色の残留物（０．０７６ｇ，９４％）の（２Ｓ）−２−（（Ｓ）−））ニル｛［３−（）］）ル］｝ル）ピ］ジン−２−イル］チオ｝メチル）モルホリンを得た。この油状物をエチルアセテートに混合した。これに、メタノール中のフマル酸（１．１当量、０．０２６ｇ）の溶液を添加した。得られた溶液を真空で濃縮し、得られた油状物をエチルアセテートで摩砕した。固体を濾過して収集し、白色固体（０．０７０ｇ）として（２Ｓ）−２−（（Ｓ）−フェニル｛［３−（フェニルメチル）ピリジン−２−イル］チオ｝メチル）モルホリン（１：１フマル酸塩）のフマル酸塩を得た。Ｒｔ＝５．６ｍｉｎ，（Ｍ＋Ｈ＋）＝３７７
＜実施例７Ｇ：（２Ｓ）−２−（（Ｓ）−フェニル｛［３−（フェニルオキシ）ピリジン−２−イル］チオ｝メチル）モルホリンフマル酸＞
【化２６５】
2007513945.tif 000268
【０７７９】
ｉ）１００ｍｌ丸底フラスコに、２−クロロ−３−ピリジノール（０．５０ｇ，３．８６ｍモル）、酢酸第二銅（０．７０ｇ、３．８６ｍモル），フェニルボロン酸（０．９４ｇ，７．７２ｍモル）および粉末４Å分子シーブスを加えた。この混合物に、ＤＣＭ（３９ｍｌ）続いてトリエチルアミン（２．６９ｍｌ、１９．３０ｍモル）を添加した。これを、窒素下で一夜撹拌した。反応混合物を水（７５ｍｌ）に注いで、エチルアセテート（３ｘ７５ｍｌ）で抽出した。混合抽出物を真空で濃縮し、褐色の油状物（０．６５ｇ）を得た。自動フラッシュクロマトグラフィ（ＩＳＣＯシステム，Ｒｅｄｉｓｅｐ３５ｇＳｉＯ２カラム、シクロヘキサン中０〜２０％エチルアセテート、４０分かけてこう配溶出）で精製し、無色の油状物（０．３２ｇ，４１％）の２−クロロ−３−フェノキシピリジンを得た。ＬＣＭＳ６ｍｉｎ  こう配方法，Ｒｔ＝３．６ｍｉｎ，（Ｍ＋Ｈ＋）＝２０６
【０７８０】
ｉｉ）乾燥、脱気のＤＭＦ（３ｍｌ）中の（Ｓ）−フェニル［（２Ｓ）−４−（フェニルメチル）モルホリン−２−イル］メタンチオール（６）（０．３５２ｇ，１．１８ｍモル）および２−クロロ−３−フェノキシピリジン（０．２９ｇ，１．４１ｍモル）の溶液に、窒素下、フッ化セシウム（０．１７９ｇ、１．１８ｍモル）を添加した。混合物を５５℃で２日間撹拌のため放置した。さらにフッ化セシウム（０．０６３ｇ、０．４１ｍモル）を添加し、溶液を５５℃で５時間加熱した。反応混合物を冷まし、水を加えず、３５ｇＳｉＯ２Ｒｅｄｉｓｅｐカラム（シクロヘキサンで事前に調整）にかけた。自動フラッシュクロマトグラフィ（ＩＳＣＯシステム，シクロヘキサン中０〜４０％エチルアセテート、３０ｍｌ／分流量で４０分かけてこう配溶出）で、黄色の油状物（２．２６ｇ）を得た。これをＭｅＯＨに混合し、ＳＣ１０−２にかけた。ＳＣ１０−２カラムをメタノールで洗浄した。表記化合物を２ＮＮＨ３／メタノールで溶出した。これを、真空で濃縮し、淡橙色の油状物（０．０９２ｇ，１７％）として（２Ｓ）−２−｛（Ｓ）−フェニル［（３−フェニルオキシピリジン−２−イル）チオ］メチル｝−４−（フェニルメチル）モルホリンを得た。ＬＣＭＳ６ｍｉｎこう配方法，Ｒｔ＝３．６ｍｉｎ，（Ｍ＋Ｈ＋）＝４６９
【０７８１】
ｉｉｉ）モルホリン窒素の脱保護化を、を、ポリマー支持されたジイソプロピルアミン（３．７８ｍモル／ｇ，０．２６ｇ，０．９８ｍモル）、（２Ｓ）−２−｛（Ｓ）−フェニル）［３−（フェニルオキシピリジン−２−イル）チオ］メチル｝−４−（フェニルメチル）モルホリン（０．０９２ｇ、０．２０ｍモル）、乾燥ＤＣＭ（５ｍｌ）、１−クロロエチルクロロホルメート（０．１１ｍｌ、０．９８ｍモル）およびメタノール（５ｍｌ）を使用して、実施例１Ｇで述べた方法と手順で実行した。そして、淡黄色の油状物（０．０７０ｇ，９５％）として（２Ｓ）−２−（（Ｓ）−フェニル｛［３−（フェニルオキシ）ピリジン−２−イル］チオ｝メチル）モルホリンを得た。この油状物をエチルアセテートに混合した。これに、メタノール中のフマル酸（１．１当量，０．０２４ｇ）の溶液を添加した。得られた溶液を真空で濃縮し、得られた油状物をエチルアセテートで摩砕した。固体を濾過して収集し、オフホワイト固体（０．０９４ｇ）として（２Ｓ）−２−（（Ｓ）−フェニル｛［３−（フェニルオキシ）ピリジン−２−イル］チオ｝メチル）モルホリン（１：１フマル酸塩）のフマル酸塩を得た。ＬＣＭＳ１２ｍｉｎこう配方法，Ｒｔ＝５．５ｍｉｎ，（Ｍ＋Ｈ＋）＝３７９
＜実施例８Ｇ：（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［（３−クロロピリジン−２−イル）チオ］（フェニル）メチル］モルホリンフマル酸＞
【化２６６】
2007513945.tif 000269
【０７８２】
ｉ）乾燥、脱気のＤＭＦ（３ｍｌ）中の（Ｓ）−フェニル［（２Ｓ）−４−（フェニルメチル）モルホリン−２−イル］メタンチオール（６）（０．４４６ｇ，１．４９ｍモル）および２，３−ジクロロピリジン（０．２４６ｇ、１．６７ｍモル）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％油中分散液，０．０６１ｇ、１．５３ｍモル）を窒素下で添加した。混合物を、室温で一夜撹拌のため放置した。反応混合物を、ＭｅＯＨに混合し、ＳＣ１０−２カラムにかけた。ＳＣ１０−２カラムをメタノールで洗浄した。（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［（３−クロロピリジン−２−イル）チオ］（フェニル）メチル］−４−（フェニルメチル）モルホリンを、２ＮＮＨ３／メタノールで溶出した。これを、真空で濃縮し、淡黄色の油状物（０．６１ｇ）として（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［（３−クロロピリジン−２−イル）チオ］（フェニル）メチル］−４−（フェニルメチル）モルホリンを得た。ＬＣＭＳ６ｍｉｎこう配方法，Ｒｔ＝３．５ｍｉｎ，（Ｍ＋Ｈ＋）＝４１１
【０７８３】
ｉｉ）モルホリン窒素の脱保護化を、ポリマー支持されたジイソプロピルアミン（３．７８ｍモル／ｇ，０．３９ｇ，１．４６ｍモル），（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［（３−クロロピリジン−２−イル）イオ］（フェニル）メチル］−４−（フェニルメチル）モルホリン（０．１２０ｇ，０．２９２ｍモル）、乾燥ＤＣＭ（１５ｍｌ）、１−クロロエチルクロロホルメート（０．１６ｍｌ，１．４６ｍモル）およびメタノール（１５ｍｌ）を使用して、実施例１Ｇで述べた方法と手順で実行した。これから、淡黄色の油状物（０．０９２ｇ，９８％）の（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［（３−クロロピリジン−２−イル）チオ］（フェニル）メチル］モルホリンを得た。これにメタノール中のフマル酸（１当量、０．０３３ｇ）の溶液を添加した。得られた溶液を真空で濃縮し、ＩＰＡから結晶化された油状物を得た。固体を濾過して収集し、白色固体（０．１１１ｇ）として（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［（３−クロロピリジン−２−イル）チオ］（フェニル）メチル］モルホリン（１：１フマル酸塩）のフマル酸塩を得た。ＬＣＭＳ１２ｍｉｎこう配方法，Ｒｔ＝４．８ｍｉｎ，（Ｍ＋Ｈ＋）＝３２１
＜実施例９Ｇ：（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［（３−メチルピリジン−２−イル）チオ］（フェニル）メチル］モルホリンフマル酸＞
【化２６７】
2007513945.tif 000270
【０７８４】
ｉ）ＤＭＦ（１ｍｌ）中のＳ−｛（Ｓ）−フェニル［（２Ｓ）−４−（フェニルメチル）モルホリン−２−イル］メチル｝エタンチオエート（５）（０．１００ｇ，０．２９３ｍモル）および２−フルオロ−３−メチルピリジン（０．３２５ｇ、２．９３ｍモル）の脱気した溶液に、メトキシドナトリウム（０．０１６ｇ、０．２９３ｍモル）を添加した。反応混合物を、窒素下室温で一夜撹拌のため、放置した。反応混合物をメタノールで希釈し、ＭｅＯＨで事前に調整したＳＣ１０−２（５ｇ）カラムにかけた。カラムをＭｅＯＨで洗浄して、基本材料を２ＮＮＨ３／メタノールで溶出した。このアンモニア溶液を真空で濃縮し、橙色の油状物（０．０６７ｇ）を得た。この油状物を自動フラッシュクロマトグラフィ（ＩＳＣＯシステム、ＲｅｄｉｓｅｐＳｉＯ２カラム、シクロヘキサン中０〜２０％エチルアセテート、４０分かけてこう配溶出）で精製し、無色の油状物（０．０５５ｇ，４４％）として（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［（３−メチルピリジン−２−イル）チオ］（フェニル）メチル］−４−（フェニルメチル）モルホリンを得た。ＬＣＭＳ６ｍｉｎこう配方法，Ｒｔ＝２．９ｍｉｎ，（Ｍ＋Ｈ＋）＝３９１
【０７８５】
ｉｉ）乾燥ＤＣＭ（５ｍｌ）中のポリマー支持されたジイソプロピルアミン（３．７８ｍモル／ｇ，０．１６７ｇ，０．６４ｍモル）および（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［（３−メチルピリジン−２−イル）チオ］（フェニル）メチル］−４−（フェニルメチル）モルホリン（０．０５０ｇ，０．１３ｍモル）の懸濁液に、窒素下、室温で１−クロロエチルクロロホルメート（０．０７０ｍｌ，０．６４ｍモル）を添加した。混合物を、４００Ｃで１．５時間加熱した。反応混合物を濾過し、真空で濃縮してメタノール（５ｍｌ）に混合した。溶液を室温で２．５時間撹拌のため放置した。そして、反応混合物を、ＳＣ１０−２カラムに直接かけた。ＳＣ１０−２カラムをメタノールで洗浄した。表記化合物の遊離塩基を２ＮＮＨ３／メタノールで溶出した。このアンモニアの溶液を真空で濃縮し、橙色の油状物（０．０３７．ｇ，９７％）の（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［（３−メチリウピリジン−２−イル）チオ］（フェニル）メチル］モルホリンを得た。この油状物をメタノールに混合した。これに、メタノール中のフマル酸（１当量，０．０１４ｇ）の溶液を添加した。これを数分撹拌して、ＥｔＯＡｃ、続いてイソヘキサンを添加した。得られた沈殿物を濾過して収集し、白色固体（０．０４８ｇ）を得た。これをエチルアセテートおよびイソヘキサンで再結晶化し、白色固体（０．０１３ｇ）として（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［（３−メチルピリジン−２−イル）チオ］（フェニル）メチル］モルホリン（１：１フマル酸塩）のフマル酸塩を得た。ＬＣＭＳ１２ｍｉｎこう配方法，Ｒｔ＝４．５ｍｉｎ，（Ｍ＋Ｈ＋）＝３０１
＜実施例１０Ｇ：（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−｛［３−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イル］チオ｝（フェニル）メチル］モルホリンフマル酸＞
【化２６８】
2007513945.tif 000271
【０７８６】
ｉ）ビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（０．０５４ｇ，０．１４ｍモル）および１，４−ビス（ジフェニルホスフィン）ブタン（０．０９１ｇ，０．２１ｍモル）に、窒素下、乾燥トルエン（６ｍｌ）を加え、混合物を３０分撹拌した。これに、エタノール（１．４ｍｌ）中の３−ブロモ−２−フルオロピリジン（０．５０ｇ，２．８３ｍモル）続いてエタノール（２．４ｍｌ）中の４−クロロフェニルボロン酸（０．８８７ｇ，５．６７ｍモル）の溶液を添加した。これに、炭酸ナトリウム（１Ｍ，２．８３ｍｌ，２．８３ｍモル）の水性溶液を加えた。混合物を６０℃で２４時間、７５℃で１６時間加熱した。有機相を４０ｇＲｅｄｉｓｅｐＳｉＯ２に直接かけ、成分を自動フラッシュクロマトグラフィ（ＩＳＣＯシステム，シクロヘキサン中０３０％エチルアセテート、４０分かけてこう配溶出）で分離した。そして、白色固体（０．３２３ｇ，５５％）の３−（４−クロロフェニル）−２−フルオロピリジンを得た。ＬＣＭＳ６ｍｉｎこう配方法，Ｒｔ＝４．０ｍｉｎ，（Ｍ＋Ｈ＋）＝２０８
【０７８７】
ｉｉ）乾燥、脱気したＤＭＦ（３ｍｌ）中の（Ｓ）−フェニル［（２Ｓ）−４−（フェニルメチル）モルホリン−２−イル］メタンチオール（６）（０．３８８ｇ，１．３０ｍモル）および３−（４−クロロフェニル）−２−フルオロピリジン（０．３２３ｇ，１．５６ｍモル）の溶液に、フッ化セシウム（０．２９５ｇ，１．９４ｍモル）を窒素下で添加した。混合物を週末にかけて６５℃で加熱した。そして、反応混合物を室温に冷ました。得られた固体をＭｅＯＨ／ＤＣＭに混合し、ＳＣ１０−２カラムにかけた。ＳＣ１０−２カラムをメタノール、続いて、２Ｎ  ＮＨ３／メタノールで洗浄した。アンモニア溶液を真空で濃縮し、橙色の泡状物（０．５１４ｇ）として（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−｛［３−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イル］チオ｝（フェニル）メチル］−４−（フェニルメチル）モルホリンを得た。これを、自動フラッシュクロマトグラフィ（ＩＳＣＯシステム，シクロヘキサン中０３０％エチルアセテート、４０ｍｌ／分流量で４０分かけてこう配溶出）で精製し、白い泡状物（０．１７８ｇ，２８％）の（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−｛［３−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イル］チオ｝（フェニルメチル］−４−（フェニルメチル）モルホリンを得た。ＬＣＭＳ６ｍｉｎこう配方法，Ｒｔ＝４．２ｍｉｎ，（Ｍ＋Ｈ＋）＝４８７
【０７８８】
ｉｉｉ）モルホリン窒素の脱保護化を、ポリマー支持されたジイソプロピルアミン（３．７８ｍｏｌｅ／ｇ，０．４８ｇ，１．８０ｍモル），（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−｛［３−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イル］チオ｝（フェニル）メチル］−４−（フェニルメチル）モルホリン（０．１７５ｇ，０．３６ｍモル）、乾燥ＤＣＭ（１０ｍｌ）、１−クロロエチルクロロホルメート（０．２０ｍｌ，１．８０ｍモル）およびメタノール（１０ｍｌ）を使用して、実施例１Ｇで述べた方法と手順で実行した。これにより、無色の残留物（０．１２９ｇ，９０％）を得た。この残留物をエチルアセテートに混合した。これに、メタノール中のフマル酸（１．１当量，０．０３５ｇ）の溶液を加えた。得られた固体を母液に再混合し、ＵＶ誘導ＰｒｅｐＨＰＬＣ（Ｆｌｅｘ）装置で精製し、ＳＣ１０−２で処理して、黄色の固体を得た。これを、さらに自動フラッシュクロマトグラフィ（ＩＳＣＯスステム，Ｒｅｄｉｓｅｐ４ｇＳｉＯ２カラム，ジクロロメタン中０５％メタノール、４０分かけてこう配溶出、続いてジクロロメタン中０５％メタノール、１０ｍｌ／分流量で１０分）で精製し、淡黄色の油状物（０．０４９ｇ，３４％）として、（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−｛［３−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イル］チオ｝（フェニル）メチル］モルホリンを得た。この油状物をエチルアセテートに混合した。これに、メタノール中のフマル酸（１．１当量，０．０１４５ｇ）の溶液を添加した。得られた溶液を真空で濃縮し、ＭｅＯＨおよびＥｔ２Ｏから再結晶化した。固体を濾過して収集し、白色固体（０．０４７ｇ）として（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−｛［３−（４−）クロロフェニル）ピリジン−２−イル］チオ｝（フェニル）メチル］モルホリン（１：１フマル酸塩）のフマル酸塩を得た。ＬＣＭＳ１２ｍｉｎこう配方法，Ｒｔ＝５．７ｍｉｎ，（Ｍ＋Ｈ＋）＝３９７
実施例１１Ｇ：（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［（５−ブロモピリジン−２−イル）チオ］（フェニル）メチル］モルホリンフマル酸
【化２６９】
2007513945.tif 000272
【０７８９】
ｉ）乾燥メタノール（２ｍｌ）中のＳ−｛（Ｓ）−フェニル［（２Ｓ）−４−（フェニルメチル）モルホリン−２−イル］メチル｝エタンチオエート（５）（０．２５ｇ、０．７３ｍモル）の溶液に、ナトリウムメトキシド（０．０４０ｇ、０．７３ｍモル）を窒素下で添加した。これを室温で１時間撹拌のため放置した。メタノールを真空下除去し、ＤＭＦ（１ｍｌ）と置換えた。これに、５−ブロモ−２−フルオロピリジン（０．１１ｍｌ、１．０２ｍモル）を添加した。反応混合物を一夜、窒素下、室温で撹拌のため放置した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、３５ｇＲｅｄｉｓｅｐカラムに直接かけた。自動フラッシュクロマトグラフィ（ＩＳＣＯシステム，Ｒｅｄｉｓｅｐ３５ｇＳｉＯ２カラム、シクロヘキサン中０〜２０％エチルアセテート、４０分かけてこう配溶出）で精製し、無色の油状物（０．１８６ｇ，５６％）として（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［（５−ブロモピジリン−２−イル）チオ］（フェニル）メチル］−４−（フェニルメチル）モルホリンを得た。ＬＣＭＳ６ｍｉｎこう配方法，Ｒｔ＝３．６ｍｉｎ，（Ｍ＋Ｈ＋）＝４５５／４５７
【０７９０】
ｉｉ）乾燥ＤＣＭ（１０ｍｌ）中のポリマー支持されたジイソプロピルアミン（３．７８ｍモル／ｇ，０．１０８ｇ，２０．４ｍモル）および（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［（５−ブロモピリジン−２−イル）チオ］（フェニル）メチル］−４−（フェニルメチル）モルホリン（０．１８６ｇ，０．４０８ｍモル）の懸濁液に、窒素下、室温で１−クロロエチルクロロホルメート（０．２２ｍｌ，２．０４ｍモル）を添加した。混合物を、４００Ｃで２．５時間加熱した。反応混合物を濾過し、真空で濃縮させ、メタノール（１０ｍｌ）に混合した。溶液を一夜室温で撹拌のため放置した。そして、反応混合物をＳＣ１０−２カラム（５ｇ）に直接かけた。ＳＣ１０−２カラムをメタノールで洗浄した。所要の化合物を２Ｎ  ＮＨ３／メタノールで溶出した。これを真空で濃縮し、無色の油状物（０．１０８．ｇ，７２％）の（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［（５−ブロモピリジン−２−イル）チオ］（フェニル）メチル］モルホリンを得た。この油状物をエタノールに混合した。これに、エタノール中のフマル酸（１．２当量，０．０４１ｇ）の溶液に加えた。溶媒を真空で除去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃで摩砕した。この固体を濾過して収集し、白色固体（０．１０５ｇ）として（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［（５−ブロモピリジン−２−イル）チオ］（フェニル）メチル］モルホリン（１：１フマル酸塩）のフマル酸塩を得た。ＬＣＭＳ１２ｍｉｎこう配方法，Ｒｔ＝５．０ｍｉｎ，（Ｍ＋Ｈ＋）＝３６５／３６７
＜実施例１２Ｇ：２−｛［（Ｓ）−（２Ｓ）−モルホリン−２−イル（フェニル）メチル］チオ｝ピリジン−３−カルボアミドフマル酸＞
【化２７０】
2007513945.tif 000273
【０７９１】
ｉ）エタノール（３ｍｌ）中のＳ−｛（Ｓ）−フェニル［（２Ｓ）−４−（フェニルメチル）モルホリン−２−イル］メチル｝エタンチオエート（５）（０．１００ｇ，０．２９３ｍモル）および２−クロロニコチンアミド（０．０４６ｇ，０．２９３ｍモル）の脱気した溶液に、水（２Ｍ、０．２９３ｍｌ，０．５８６ｍモル）中の水酸化ナトリウムの溶液を添加した。得られた溶液を一夜室温で撹拌した。さらなる２−クロロニコチンアミド（０．０４６ｇ，０．２９３ｍモル）を反応混合物に添加して、一夜４０℃で加熱した。反応混合物をメタノールで希釈し、ＭｅＯＨで事前に調整したＳＣ１０−２カラムにかけた。カラムをＭｅＯＨで洗浄し、基本材料を２ＮＮＨ３／メタノールで溶出した。このアンモニア溶液を真空で濃縮し、淡橙色の残留物（０．１２４ｇ，１００％）として２−（｛［（Ｓ）−フェニル［（２Ｓ）−４−（フェニルメチル）モルホリン−２−イル］メチル｝チオ）ピリジン−３−カルボアミドを得た。ＬＣＭＳ６ｍｉｎこう配方法，Ｒｔ＝２．１ｍｉｎ，（Ｍ＋Ｈ＋）＝４２０
【０７９２】
ｉｉ）乾燥ＤＣＭ（１０ｍｌ）中のポリマー支持されたジイソプロピルアミン（３．７８ｍモル／ｇ，０．３８ｇ，１．４７ｍモル）および２−（｛［（Ｓ）−フェニル［（２Ｓ）−４−（フェニルメチル）モルホリン−２−イル］メチル］］チオ］ピリジン−３−カルボアミド（０．１２３ｇ，０．２９ｍモル）の懸濁液に、室温、窒素下で１−クロロエチルクロロホルメート（０．１６ｍｌ，１．４７ｍモル）を添加した。混合物を２時間４００Ｃで加熱した。反応混合物を濾過し、真空で濃縮し、淡黄色の残留物を得た。これをメタノール（１０ｍｌ）に混合し、溶液を室温で３時間撹拌のため放置した。そして、反応混合物をＳＣ１０−２カラムに直接かけた。ＳＣ１０−２カラムをメタノールで洗浄し、さらに基本成分を２Ｎ  ＮＨ３／メタノールで溶出した。アンモニア溶液を真空で濃縮し、淡黄色の油状物（０．０９７ｇ，１００％）の２−｛［（Ｓ）−（２Ｓ）−モルホリン−２−イル（フェニル）メチル］チオ｝ピリジン−３−カルボアミドを得た。淡黄色の油状物をメタノールに混合した。これに、メタノール中のフマル酸（１当量、０．０１５３ｇ）の溶液を添加した。これを数分撹拌してから、ＥｔＯＡｃを添加した。得られた沈殿物を濾過して収集し、白色固体（０．０９５ｇ）として２−｛［（Ｓ）−（２Ｓ）−モルホリン−２−イル（フェニル）メチル］チオ｝ピリジン−３−カルボアミド（１：１フマル酸塩）のフマル酸塩を得た。ＬＣＭＳ１２ｍｉｎこう配方法，Ｒｔ＝２．４ｍｉｎ，（Ｍ＋Ｈ＋）＝３３０
＜実施例１３Ｇ：２−｛［（Ｓ）−（２Ｓ）−モルホリン−２−イル（フェニル）メチル］チオ｝ピリジン−３−カルボニトリルフマル酸＞
【化２７１】
2007513945.tif 000274
【０７９３】
ｉ）エタノール（１．５ｍｌ）中のＳ−｛（Ｓ）−フェニル［（２Ｓ）−４−（フェニルメチル）モルホリン−２−イル］メチル｝エタンチオエート（５）（０．０５０ｇ，０．１４７ｍモル）および２−クロロ−３−シアノピリジン（０．０２０ｇ，０．１４６ｍモル）の脱気した溶液に、水（２Ｍ，０．１４６ｍｌ，０．２９３ｍモル）中の水酸化ナトリウムの溶液を添加した。得られた溶液を室温で最大１７時間まで撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、ＭｅＯＨで事前調整したＳＣ１０−２カラムにかけた。カラムをＭｅＯＨで洗浄し、基本材料を２Ｎ  ＮＨ３／メタノールで溶出した。このアンモニア溶液を真空で濃縮し、オフホワイトの固体（０．０５５ｇ，９３％）として２−（｛［（Ｓ）−フェニル［（２Ｓ）−４−（フェニルメチル）モルホリン−２−イル］メチル｝チオ）ピリジン−３−カルボニトリルを得た。ＬＣＭＳ６ｍｉｎこう配方法，Ｒｔ＝２．８ｍｉｎ，（Ｍ＋Ｈ＋）＝４０２
【０７９４】
ｉｉ）乾燥ＤＣＭ（５ｍｌ）中のポリマー支持されたジイソプロピルアミン（３．７８ｍモル／ｇ，０．１８１ｇ，０．６８５ｍモル）および２−（｛［（Ｓ）−フェニル［（２Ｓ）−４−（フェニルメチル）モルホリン−２−イル］メチル｝チオ）ピリジン−３−カルボニトリル（０．０５５ｇ，０．１３７ｍモル）の懸濁液に、室温、窒素下で１−クロロエチルクロロホルメート（０．０７５ｍｌ，０．６８５ｍモル）を添加した。混合物を２時間４０℃で加熱した。反応混合物を濾過し、真空で濃縮して淡橙色の液体を得た。これをメタノール（５ｍｌ）に混合し、一夜室温で撹拌のため放置した。そして、反応混合物をＳＣ１０−２カラムに直接かけた。ＳＣ１０−２カラムをメタノールで洗浄し、さらに基本材料を２ＮＮＨ３／メタノールで溶出した。アンモニア溶液を真空で濃縮し、淡黄色の油状物（０．０４１ｇ，９５％）として２−｛［（Ｓ）−（２Ｓ）−モルホリン−２−イル（フェニル）メチル］チオ｝ピリジン−３−カルボニトリルを得た。淡黄色の油状物をメタノールに混合した。これに、メタノール中のフマル酸（１当量、０．０１５３ｇ）の溶液を添加した。これを数分撹拌してから、ＥｔＯＡｃ、次にシクロヘキサンを添加した。得られた沈殿物を濾過して収集し、白色固体（０．０４２ｇ）として２−｛［（Ｓ）−（２Ｓ）−モルホリン−２−イル（フェニル）メチル］チオ｝ピリジン−３−カルボニトリル（１：１フマル酸塩）のフマル酸塩を得た。ＬＣＭＳ１２ｍｉｎこう配方法，Ｒｔ＝４．６ｍｉｎ，（Ｍ＋Ｈ＋）＝３１２
＜実施例１４Ｇ：（２Ｓ）−２−［フェニル（ピリジン−２−イルチオ）メチル］モルホリン塩酸塩＞
【化２７２】
2007513945.tif 000275
【０７９５】
ｉ）無水ＤＭＦ中の（Ｒ）−フェニル［（２Ｓ）−４−（フェニルメチル）モルホリン−２−イル］メチルメタンスルホン酸（０．７０ｇ，１．９４ｍモル）および２−メルカプトピリジン（０．５４ｇ，４．８４ｍモル）の撹拌した溶液に、室温、窒素下で、炭酸カリウム（０．８０ｇ，５．８１ｍモル）を添加した。反応を室温で６日間撹拌のため放置した。反応混合物をメタノールで希釈し、ＭｅＯＨで事前調整したＳＣ１０−２カラムにかけた。カラムをＭｅＯＨで洗浄し、基本材料を２Ｎ  ＮＨ３／メタノールで溶出した。このアンモニア溶液を真空で濃縮し、橙色の残留物（０．８８１ｇ）を得た。自動フラッシュクロマトグラフィ（ＩＳＣＯシステム、イソヘキサン中０〜３０％エチルアセテート、３０分かけてこう配抽出）で精製し、無色の油状物（０．２４５ｇ，３４％）として（２Ｓ）−２−［フェニル（ピリジン−２−イルチオ）メチル］−４−（フェニルメチル）モルホリンを得た。ＬＣＭＳ６ｍｉｎこう配方法，Ｒｔ＝２．７ｍｉｎ，（Ｍ＋Ｈ＋）＝３７７．
【０７９６】
ｉｉ）モルホリン窒素の脱保護化を、ポリマー支持されたジイソプロピルアミン（３．７８ｍモル／ｇ，０．４３ｇ，１．６４ｍモル）、（２Ｓ）−２−［フェ］ル（ピリジン−２−イルチオ）メチル］−４−（フェニルメチル）モルホリン（０．１０３ｇ，０．２７４ｍモル）、乾燥ＤＣＭ（１０ｍｌ）、１−クロロエチルクロロホルメート（０．１５ｍｌ，１．３７ｍモル）およびメタノール（１０ｍｌ）を使用して、実施例１Ｇで述べた方法と手順で実行した。これにより、淡黄色の油状物（０．０５８ｇ，７４％）を得た。この残留物を自動フラッシュクロマトグラフィ（ＩＳＣＯシステム，ＳｉＯ２Ｒｅｄｉｓｅｐカラム、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）で精製し、無色の油状物（０．０４４ｇ，５４％）を得た。この油状物をエチルアセテートに混合した。これに、ジオキサン（４Ｍ，０．１ｍｌ）中の塩酸の溶液を添加した。真空で濃縮し、白色固体（０．０４５ｇ）として（２Ｓ）−２−［フェニル（ピリジン−２−イルチオ）メチル］の塩酸塩を得た。ＬＣＭＳ６ｍｉｎこう配方法，Ｒｔ＝１．８ｍｉｎ，（Ｍ＋Ｈ＋）＝２８７
＜実施例１５Ｇ：（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［（３−ヨードピリジン−２−イル）チオ］（フェニル）メチル］モルホリンフマル酸＞
【化２７３】
2007513945.tif 000276
【０７９７】
ｉ）脱気したＤＭＦ（３ｍｌ）中の（Ｓ）−フェニル［（２Ｓ）−４−（フェニルメチル）モルホリン−２−イル］メタンチオール（６）（０．５０ｇ，１．６７ｍモル）および２−クロロ−３−ヨードピリジン（０．４８ｇ，２．００ｍモル）に、窒素下、室温でフッ化セシウム（０．３８ｇ，２．５０ｍモル）に添加した。混合物を３日間、５５〜７５０Ｃで加熱した。有機相を、３５ｇＩＳＣＯカラム（ＳｉＯ２）に直接のせ、自動フラッシュクロマトグラフィ（シクロヘキサン中０３０％ＥｔＯＡｃ、３０分）を使用してカラムにかけ、淡黄色の結晶固体（０．５５ｇ）を得た。固体をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１：１）に混合し、ＭｅＯＨで事前調整したＳＣ１０−２カラム（１０ｇ）にかけた。カラムをＭｅＯＨで洗浄し、２−クロロ−３−ヨードピリジンを除去して、さらに基本材料を２Ｎ  ＮＨ３／メタノールで溶出した。アンモニア溶液を真空で濃縮し、淡黄色の固体（０．１９ｇ，２３％）として（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［（３−ヨードピリジン−２−イル）チオ］（フェニル）メチル］−４−（フェニルメチル）モルホリンを得た。ＬＣＭＳ６ｍｉｎこう配方法，Ｒｔ＝３．８ｍｉｎ，（Ｍ＋Ｈ＋）＝５０３
【０７９８】
ｉｉ）乾燥ＤＣＭ（１．５ｍｌ）中のポリマー支持されえたジイソプロピルアミン（３．７２ｍモル／ｇ，０．２８５ｇ，１．０６ｍモル）および（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［（３−ヨードピリジン−２−イル）チオ］（フェニル）メチル］−４−（フェニルメチル）モルホリン（０．１０７ｇ，０．２１ｍモル）の懸濁液に、室温、窒素下で１−クロロエチルクロロホルメート（０．１１６ｍｌ，１．０６ｍモル）を添加した。混合物を２時間４００Ｃで加熱した。反応混合物を濾過し、真空で濃縮して、淡橙色の液体を得た。これをメタノール（１．５ｍｌ）に混合し、溶液を一夜、室温で撹拌のため放置した。室温で一夜撹拌した後、反応混合物をＳＣ１０−２カラムにかけた。ＳＣ１０−２カラムを洗浄して基本材料を２Ｎ  ＮＨ３／メタノールで溶出した。アンモニア溶液を真空で濃縮し、淡黄色の油状物（０．０４７ｇ，５３％）の（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［（３−ヨードピリジン−２−イル）チオ］（フェニル）メチル］モルホリンを得た。この油状物をメタノールに混合し、これに、メタノール中のフマル酸（１当量，０．０１３ｇ）の溶液を添加した。これを数分撹拌して、ＥｔＯＡｃ、次にＥｔ２Ｏを加えた。得られた沈殿物を濾過して収集し、白色固体（０．０３６ｇ）として、（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［（３−ヨードピリジン−２−イル）チオ］（フェニル）メチル］モルホリン（１：１フマル酸塩）のフマル酸塩を得た。ＬＣＭＳ１２ｍｉｎこう配方法，Ｒｔ＝４．９ｍｉｎ，（Ｍ＋Ｈ＋）＝４１３
【０７９９】
以下の実施例は上式（ＩＨ）の化合物およびその調製方法を示す。
【０８００】
化学式（ＩＨ）の化合物の実施例は、スキーム１Ｈで略記したように、Ｎ−ベンジル−モルホリン−２カルボキシル酸エチルエステル１から慣用的な有機化学技術により調製された。
【化２７４】
2007513945.tif 000277
スキーム１Ｈ
【０８０１】
１をＷｅｉｎｒｅｂアミド２へ転換し、次に適切なＧｒｉｇｎａｒｄ試薬で処理すると、表１Ｈに挙げたケトンが得られる。
【表２−１】
2007513945.tif 000278
【表２−２】
2007513945.tif 000279
【０８０２】
シクロプロピル−置換ケトン７７は、スキーム４Ｈで挙げたように代替的にＮ−ベンジルモルホリンから得られる。
【化２７５】
2007513945.tif 000280
スキーム４Ｈ
【０８０３】
リチウムジイソプロピルアミドのような強力なベースでベンジル−モルホリンを処理し、続いてシクロプロピルメチルアルデヒドを添加すると、７５が得られる。７５を、例えばボラン−ＴＨＦ複合体で還元すると、７６が得られる。７６の溶液を、ジメチルスルホキシドおよび塩化オキザリルの予め混合した溶液を添加すると、７７が得られる。
【０８０４】
適切な置換ベンジルＧｒｉｇｎａｒｄ試薬と表１Ｈに挙げたケトンの反応で、スキーム２Ｈで略記したように表２Ｈで挙げたＮ−ベンジル置換第３級アルコールが得られる。
【化２７６】
2007513945.tif 000281
スキーム２Ｈ
【０８０５】
スキーム３Ｈで述べた脱ベンジル化と塩形成は、表２Ｈで挙げた第３級アルコール塩を導く。
【化２７７】
2007513945.tif 000282
スキーム３Ｈ
【表３−１】
2007513945.tif 000283
【表３−２】
2007513945.tif 000284
【０８０６】
実施例１Ｈから２２Ｈは、キラル的に純粋なエステル１ｂを使用したこの配列で、鏡像異性的な純粋な形態で得られる。１から１ｂおよび１ａへの分解能はキラルＨＰＬＣをとおして達成される。ベンジルＧｒｉｇｎａｒｄ試薬の添加は、立体選択的プロセスで、極少量の第２ジアステレオマーを伴う１つのジアステレオマーを優勢的に与える。ベンジル基の除去中にエピマー化は観察されなかった。代替的に、鏡像異性的純粋な生成物が、ブチルオキシカルボニルまたはカルボベンジルオキシなどのＮ−保護された類似体の転換、続いてキラルＨＰＬＣによる分離により得られる。Ｎ−保護基は、鏡像異性的に高濃度の生成物を導く。
【０８０７】
＜実施例１Ｈから２２Ｈの調製のための一般合成工程＞
＜一般工程１：Ｎ−ベンジルモルホリンアルキルケトンの調製＞
０℃の無水ＴＨＦ中のカルボアミド２または２ｂの溶液に、必要Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬（１または２部分試料中の１、２〜３ｅｑ）の溶液を添加する。反応混合物を室温に温め、４５分から２時間撹拌のため放置して、１Ｍ塩酸または飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ＤＣＭまたはエチルアセテートで抽出する。混合有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して対応するアルキルケトン３〜１０および７７を得る。
＜一般工程２：Ｎ−ベンジル第３級アルコールの調製＞
【化２７８】
2007513945.tif 000285
【０８０８】
０℃の無水ＴＨＦ中のケトン３〜１０および７７の溶液に、必要ベンジルＧｒｉｇｎａｒｄ試薬（１．１〜１．５ｅｑ）の溶液を添加する。反応混合物を室温に温め、１〜２時間撹拌のため放置して、冷水を加えてクエンチする。ＤＣＭ中の水相を抽出した後、混合有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、標記Ｎ−第３級アルコールを得る。精製の詳細は各化合物ごとに挙げる。
【０８０９】
＜一般工程３：Ｎ−ベンジル第３級アルコールの脱ベンジル化＞
無水ＤＣＭ中の必要Ｎ−ベンジル第３級アルコールの溶液に、固体支持されたＨｕｎｉｇベース（Ａｒｇｏｎａｕｔ、３．５６ｍモル／ｇ、２−４ｅｑ）およびα−クロロエチルクロロホルメート（３〜１０ｅｑ）を、窒素下、室温で添加する。反応混合物を４０℃に加熱し、反応をＦＩＡ＋およびＬＣＭＤ解析でモニターする。完了後、反応混合物を濾過し、樹脂をＤＣＭで洗浄する。混合有機相を真空で濃縮する。メタノールを添加し、溶液を６０℃で１．５〜８時間加熱する。出発材料の消費完了後、メタノール溶液を蒸発させ、生成物を得る。この生成物は、各化合物ごとの詳細のとおり、さらに精製される。
【０８１０】
＜一般工程４：アミン類の塩酸塩への転換＞
乾燥ジエチルエーテル（５〜１０ｍｌ）中の必要アミンの溶液に、塩酸（ジエチルエーテル中１．２ｅｑ、１Ｍ溶液）を添加する。エーテルを窒素気流で吹き飛ばすか真空で除去し、サンプルを高真空で数時間乾燥させるか、冷凍乾燥（アセトニトリル／水１：１［ｖ／ｖ］）させ、ほぼ定量収率で塩酸塩を得る。
【０８１１】
＜一般工程５：ベンジルＧｒｉｇｎａｒｄ試薬の調製＞
このような試薬は、当業者には周知の方法（Ｆｉｅｓｅｒ、Ｌ．ＦおよびＦｉｅｓｅｒ、Ｍ．Ｆの「有機合成の試薬」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．、Ｖｏｌ．１、ｐｐ．４１５〜４２４、または、Ｍａｒｃｈ、Ｊ．「アドバンス有機化学」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．，３ｒｄＥｄ．、ｐｐ．５５８〜５６１）の実施例を参照）を使用して必要ハロゲン化ベンジルから調製される。必要ハロゲン化ベンジルは市場で入手可能、または以前出版された資料の方法を使用して調製される。
＜実施例１Ｈ〜２２Ｈの合成の中間体の調製＞
＜４−ベンジル−モルホリン−２カルボニトリル＞
【化２７９】
2007513945.tif 000286
【０８１２】
氷水で冷やされた機械撹拌棒付１リットルの反応器を、Ｎ−ベンジルエタノールアミン（１７２．２ｇ；１  当量．Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙより入手可能）で充填する。２−クロロアクリロニトリル（１００ｇ；１当量．Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙより入手可能）を２分かけて滴下して加える。氷浴および、つづいて１５℃の冷浴で、温度を２３℃〜２９℃に維持した。一夜室温（水浴）で撹拌した後、混合物をテトラヒドロフランに溶解し、氷／ＮａＣｌ浴で−５℃に冷却した２Ｌの反応器に移動する。テトラヒドロフランの全量は１．３５Ｌである。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１４８ｇ；１：１当量．）を１時間かけて少量ずつ加え、反応温度を０±２℃に維持する。１時間０℃で撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５００ｍｌ）でクエンチした。水相をジエチルエーテル（５００ｍｌ）で抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、乾固蒸発させる。表題化合物（１４９．８ｇ；６５％）を、１ｋｇのＳｉＯ２の２５０ｇ乾燥残留物の後、以下のこう配で溶出して得る。
【表４−１】
2007513945.tif 000287
【表４−２】
2007513945.tif 000288
【０８１３】
＜（Ｒ，Ｓ）−４−ベンジル−モルホリン−２−カルボキシル酸エチルエステル（１ａ、１ｂ）＞
【化２８０】
2007513945.tif 000289
【０８１４】
エタノール（１０３０ｍｌ）中の４−ベンジル−モルホリン−２−カルボニトリルの撹拌した溶液を、濃縮された硫酸（１６５ｍｌ）を少量ずつ添加して処理する。（発熱、内部温度が周囲温度〜６５℃に上がる）そして、混合物を６６時間加熱還流する。溶液を冷まし、真空で半量に濃縮し、水性炭酸カリウム（泡に注意）で塩基性化し、生成物をジエチルエーテルに抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で乾固蒸発させ、油状物を得る。この材料をさらに高真空で取り出す。収量＝１２１．３ｇ（８７％）
＜（Ｒ，Ｓ）−４−ベンジル−モルホリン−２−カルボキシル酸メトキシ−メチル−アミド（２ａ、２ｂ）＞
【化２８１】
2007513945.tif 000290
【０８１５】
窒素下、０℃で無水ＤＣＭ（２００ｍｌ）中のＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン（６．６ｇ，６７．６ｍモル）の懸濁液に、トリメチルアルミニウム（ヘキサン中の２Ｍ溶液，３４ｍｌ，６７．６ｍモル）の溶液を、３０分かけて少量ずつ添加する。反応混合物を室温に温め、１２時間撹拌のため放置した。無水ＤＣＭ（１００ｍｌ）中のエステル１ａ，１ｂ（６．７４ｇ，２７ｍモル）の溶液を、３０分かけて添加し、反応混合物を一夜撹拌のため放置してから、慎重にリン酸緩衝液（リン酸水素二ナトリウム，ｐＨ８）を加える。沈殿物をセリットで濾過して除去し、残尤物をクロロホルムで洗浄する。有機相を真空で濃縮し、水で洗浄する。水相をクロロホルムで再び抽出し、有機相を混合して塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空で蒸発させて、黄色の油状物の２ａ，２ｂを得る。代替として、反応を以下の手順で行う。エステル１ａ，１ｂ（１ｅｑ）の溶液を添加して、反応混合物を１時間撹拌のため放置し、リン酸緩衝液（リン酸水素二ナトリウム，ｐＨ８）、次に水を添加してクエンチする。水相をＤＣＭで再抽出し、有機相を混合し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ＤＣＭを真空で蒸発させて、黄色の油状物（３．３６ｇ，４７％）の２ａ，２ｂを得る。ＭＷ２６４．３３；Ｃ１４Ｈ２０Ｎ２Ｏ３；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４７−７．２２（５Ｈ，ｍ），４．５５（１Ｈ，ｄ，１．５Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｄｄ，１１．５Ｈｚ，１．７Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｄｔ，１１．５Ｈｚ，２．２Ｈｚ），３．６５（３Ｈ，ｓ）３．５６（２Ｈ，ｍ），３．１７（３Ｈ，ｓ），２．９３（１Ｈ，ｄ，１１．３Ｈｚ），２．６８（１Ｈ，ｄ，１１．３Ｈｚ），２．３０（２Ｈ，ＡＢ，１１．３Ｈｚ）；ＬＣＭＳ：（６分法）ｍ／ｚ２６５［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｔ０．６５ｍｉｎ．
＜２−フェニル−５−臭化フルオロベンジル＞
【化２８２】
2007513945.tif 000291
【０８１６】
表題化合物を、資料プロセス（ＪＡＣＳ，２０００，１２２，４０２０〜４０２８）に従い、市場で入手可能な（Ａｌｄｒｉｃｈ）５−フルオロサリチル酸から、５工程で調製する。ＭＷ２６５．１３；Ｃ１３Ｈ１０ＢｒＦ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４８−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．２６−７．１９（１Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｔｄ，８．３Ｈｚ，２．８Ｈｚ），４．３９（２Ｈ，ｓ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：−１１４．７２．
＜（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−メタノール＞
【化２８３】
2007513945.tif 000292
【０８１７】
窒素下、−１０℃でメタノール中の２−メトキシ−５−フルオロベンズアルデヒド（１１．０９３ｇ，１当量．Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙより入手可能）の溶液に、ＮａＢＨ４（７．５１５ｇ，２．７当量．）を少量ずつ添加する。溶液を室温に温め、３０分後、反応溶媒を減圧下で除去し、ジクロロメタンで置換えた。この溶液を氷水に注ぎ、さらにジクロロメタンで抽出する。有機フラクションを収集し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を減圧下で除去し、油状物（９．７９４ｇ，８７％）の表題化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： ２．５８（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９および４．３Ｈｚ），６．９４（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５および３．１Ｈｚ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７および３．１Ｈｚ）．
＜５−フルオロ−２−塩化メトキシベンジル＞
【化２８４】
2007513945.tif 000293
【０８１８】
純（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−メタノール（１９．５８７ｇ，１当量．）を窒素環境下、−７８℃で純ＳＯＣｌ２（４２．２ｍｌ，４．６当量．）に添加し、溶液を室温に加温し、ガスの発生が終わるまで撹拌する。等量の無水トルエンをフラスコに加え、溶液を６０℃に加熱する。冷めたら、反応溶液を氷水に注ぐ。トルエン相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を減圧下で除去する。組成物を昇華（６０〜８０℃／０．０５ｍＢａｒｒ）させ、白色固体（１３．４０ｇ，６１％）の表題化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： ３．８７（ｓ，３Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），６．７９−７．２０（ｍ，３Ｈ）．
【０８１９】
＜２−メトキシ−５−臭化フルオロベンジルマグネシウム＞
マグネシウム形成（２１．６ｇ，０．８８８ｍｏｌｅ，２ｅｑ．）およびジエチルエーテル（３００ｍｌ）を窒素下で反応器に投入した。ジエチルエーテル（２００ｍｌ）中の５−フルオロ−２−塩化メトキシベンジル（１１６ｇ，０．６６４ｍｏｌｅ，１．５ｅｑ．）の溶液を別のロートに投入する。ヨード結晶および微少量の５−フルオロ−２−塩化メトキシベンジル溶液を加え、反応混合物を反応を開始させるため撹拌する。残りの５−フルオロ−２−塩化メトキシベンジル溶液を滴下して加え、反応混合物を２８℃以下に維持する。混合物を１９℃でさらに５分間撹拌し、添加後白い懸濁液を生成する。
＜１−［４−（フェニルメチル）モルホリン−２−イル］エタン−１−オン（３）＞
【化２８５】
2007513945.tif 000294
【０８２０】
化合物３は、一般工程１を適用し、自動カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ｎヘプタン，１４〜１００％こう配）で精製後、２ｂ（０．７３０ｇ，２．８ｍモル）および、市場で入手可能な無水ＴＨＦｃ（２５ｍｌ）中の（Ａｌｄｒｉｃｈ）臭化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液，３ｍｌ，３ｍモル，１．１ｅｑ）（０．３ｇ，４９％）から得られる。ＭＷ２３５．３３；Ｃ１４Ｈ２１ＮＯ２．ＬＣＭＳ（６分法）ｍ／ｚ２２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ１．５５ｍｉｎ．
＜１−［４−（フェニルメチル）モルホリン−２−イル］プロパン−１−オン（４）＞
【化２８６】
2007513945.tif 000295
【０８２１】
化合物４は、一般工程１を適用し、黄色の油状物（５８３ｍｇ，８９％）として、２ｂ（０．７０ｇ，２．６５ｍモル）および市場で入手可能な無水ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の臭化（Ａｌｄｒｉｃｈ）エチルマグネシウム（２．６５ｍｌ，７．９４ｍモル，３ｅｑ）から得られる。ＭＷ２４９．３６；Ｃ１５Ｈ２３ＮＯ２．
＜２−メチル−１−［４−（フェニルメチル）モルホリン−２−イル］プロパン−１−オン（５）＞
【化２８７】
2007513945.tif 000296
【０８２２】
化合物５は、一般工程１を適用し、黄色の油状物（２．６８ｇ，８９％）として、２ｂ（３．０１８ｇ，１１．４ｍモル）および市場で入手可能なＴＨＦ（１００ｍｌ）中の（Ａｌｄｒｉｃｈ）塩化イソプロピルマグネシウム（２Ｍ／ＴＨＦ，１７．１ｍｌ，３４．３ｍモル，３ｅｑ）から得られる。ＭＷ２６３．３８；Ｃ１６Ｈ２５ＮＯ２）；ＬＣＭＳ（６分法）：ｍ／ｚ２４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ２．４１ｍｉｎ．
＜３−メチル−１−［４−（フェニルメチル）モルホリン−２−イル］ブタン−１−オン（６）＞
【化２８８】
2007513945.tif 000297
【０８２３】
化合物６は、一般工程１を適用し、無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の２（１０ｇ，３７ｍモル）および市場で入手可能な（Ａｌｄｒｉｃｈ）臭化イソブチルマグネシウム（ジエチルエーテル中２Ｍ溶液，５６ｍモル，２８ｍｌ，１．５ｅｑ）から得られる。１時間撹拌した後、反応を水性塩酸（１５０ｍｌ）の添加によりクエンチする。ＴＨＦを真空で除去し、飽和重炭酸ナトリウムの溶液を添加しｐＨを調製した後、ジエチルエーテルを加える。有機相を混合し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去する。６を８０％純度に分離する（８．７ｇ，純生成物に対して６７％）ＭＷ２６１．３７；Ｃ１６Ｈ２３ＮＯ２；ＬＣＭＳ：（６分法）ｍ／ｚ２６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ２．７５３ｍｉｎ．
＜シクロペンチル［４−（フェニルメチル）モルホリン−２−イル］メタノン（７）＞
【化２８９】
2007513945.tif 000298
【０８２４】
化合物７は、一般工程１を適用し、黄色の油状物として１定量収率で、無水テトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）中の２（３．３６ｇ，１２．７ｍモル）および市場で入手可能なアルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）臭化シクロペンチルマグネシウム（ジエチルエーテル中２Ｍ溶液，１９．１ｍｌ，３８．２ｍモル，３ｅｑ）から得られる。ＭＷ２７３．３８；Ｃ１７Ｈ２３ＮＯ２；ＬＣＭＳ：（６分法）ｍ／ｚ２７４［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ２．２４ｍｉｎ．
＜［４−（フェニルメチル）モルホリン−２−イル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン（８）＞
【化２９０】
2007513945.tif 000299
【０８２５】
化合物８は、一般工程１を適用し、無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の２（２．８４ｇ，１０．７４ｍモル）および市場で入手可能な（Ａｌｄｒｉｃｈ）４−テトラヒドロピラニルマグネシウムクロライド（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．９８，１９６５，３７５７）（テトラヒドロフラン中２Ｍ溶液，６．５ｍｌ，１３ｍモル，１．２ｅｑ）から得られる。３０分後、さらに４−テトラヒドロピラニルマグネシウムクロライドを添加した（ジエチルエーテル中２Ｍ溶液，６．５ｍｌ，１３ｍモル，１ｅｑ．）。２時間撹拌した後、反応混合物を塩化アンモニウム溶液（３０ｍｌ）およびエチルアセテート（３０ｍｌ）を添加しクエンチする。水相をエチルアセテート（３０ｍｌ）で再抽出し、有機相を混合し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去した。得られた残留物をイオン交換クロマトグラフィで精製し、黄色の油状物（２．９８ｇ，９６％）として８を得る。ＭＷ２８９．３８；Ｃ１７Ｈ２３ＮＯ３．ＬＣＭＳ：（６分法）ｍ／ｚ２９０［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ２．２０ｍｉｎ．
＜５，５，５−トリフルオロ−１−［４−（フェニルメチル）モルホリン−２−イル］ブタン−１−オン（９）＞
【化２９１】
2007513945.tif 000300
【０８２６】
化合物９は、一般工程１を適用し、ＴＨＦ（４５ｍｌ）中の２ｂ（１．３８ｇ，５．２３ｍモル）および３，３，３−臭化トリフルオロプロピルマグネシウム（２０．９ｍｌｓ，１０．５０ｍモル，２ｅｑ）から得られる。３，３，３−臭化トリフルオロプロピルマグネシウムは、一般工程５を適用して、市場より入手可能な（Ａｌｄｒｉｃｈ）３，３，３−トリフルオロプロピルから得られる。イオン交換クロマトグラフィで精製して、油状物（１．２４ｇ，７８．７％）の９を得る。ＭＷ３０１．３１；Ｃ１５Ｈ１８Ｆ３ＮＯ２．ＬＣＭＳ（６分法）：ｍ／ｚ３０２．４［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ２．６６ｍｉｎ．
＜５，５，５−トリフルオロ−１−［４−（フェニルメチル）モルホリン−２−イル］ペンタン−１−オン（１０）＞
【化２９２】
2007513945.tif 000301
【０８２７】
化合物１０は、無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の２（０．７１７ｇ，２．７１ｍモル）および４，４，４−臭化トリフルオロブチルマグネシウム（ジエチルエーテル中０．５Ｍ溶液，６．５ｍｌ，３．２５ｍモル，１．２ｅｑ）から得られる。４，４，４−臭化トリフルオロブチルマグネシウムは、一般工程５を適用して、市場より入手可能な（Ａｌｄｒｉｃｈ）３，３，３−トリフルオロプロピルから得られる。３０分後、さらに０．３ｅｑの４，４，４−臭化トリフルオロブチルマグネシウム（ジエチルエーテル中０．５Ｍ溶液，２．５ｍｌ）を添加する。２時間撹拌した後、溶媒を真空で除去し、水（２０ｍｌ）およびエチルアセテート（３０ｍｌ）を残留物に加えた。有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空から除去し、透明の油状物（０．９８５ｇ）として１０を得る。１０は、さらに精製することなく、次の工程に使用する。ＭＷ３１５．３４；Ｃ１６Ｈ２０ＮＯ２Ｆ３；ＬＣＭＳ：（６分法）ｍ／ｚ３１６［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ２．９ｍｉｎ．
＜４−ベンジルモルホリン−３−オン＞
【化２９３】
2007513945.tif 000302
【０８２８】
ｔｅｒｔ−ブタノールＡ（０．９ｌ）中のＮ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）クロロアセトアミド（６２７．７ｇ，２．７６ｍｏｌ）の溶液に、窒素下で２５〜３０℃に加温しながら撹拌した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ｔｅｒｔブタノール中の２．８９７ｌの１Ｍ溶液，２．９０ｍｏｌ，１．０５ｅｑ）を２時間かけて添加した。反応混合物を室温で９０分間撹拌した。冷水（６１）を加え、得られた濁った溶液をエチルアセテートで抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させて、薄褐色の油状物（４４１ｇ，８４％）を得る。この油状物をさらに精製することなく次の工程に使用する。ＭＷ１９１．２３；Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ２；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２９−７．４０（５Ｈ，ｍ），４．６７（２Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｓ），３．８７（２Ｈ，ｔ，５Ｈｚ），３．３１（２Ｈ，ｔ，５Ｈｚ）；ＬＣＭＳ：（１２分法）ｍ／ｚ１９２［Ｍ＋Ｈ］＋＠Ｒｔ１．００ｍｉｎ．
＜４−ベンジル−２−（シクロプロピル−ヒドロキシ−メチル）−モルホリン−３−オン（７５）＞
【化２９４】
2007513945.tif 000303
【０８２９】
ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の４−ベンジル−モルホリン−３−オン（９．５ｇ，５０ｍモル）の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液，２７ｍｌ，５４ｍモル，１．１ｅｑ）を−７８℃で２０分かけて滴下して加えてから、シクロプロピルメチルアルデヒド（３．８５ｍｌ，５５ｍモル，１．１ｅｑ）をゆっくり添加する。−７８℃で１時間撹拌後、反応混合物を室温に加温し、さらに６時間撹拌する。反応をＥｔＯＡｃおよび塩水を添加してクエンチする。混合有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で還元する。自動カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，０〜１５％こう配）で精製し、４−ベンジル−モルホリン−３−オンを主不純物とする７０％純物の７５を得る。この生成物を次の工程で直接使用する。ＭＷ２６１．３２；Ｃ１５Ｈ１９ＮＯ３；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ＬＣＭＳ：（６分法）ｍ／ｚ２６１．３２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ２．２３
＜（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−シクロプロピルメタノール（７６）＞
【化２９５】
2007513945.tif 000304
【０８３０】
ボラン−ＴＨＦ複合体（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液，３０ｍｌ，３０ｍモル，４．１ｅｑ）を、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の７５の溶液にゆっくり添加する。反応を６０℃に加熱する。２４時間後、ＭｅＯＨおよび塩酸（２Ｍ，過剰）を添加し、得られた混合物を、１時間同じ温度で加熱する。飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびＥｔＯＡｃを慎重に添加し、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。混合有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去する。イオン交換クロマトグラフィで精製し、７６（１．１ｇ，６１％）を得る。ＭＷ２４７．３４；Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ２；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ＬＣＭＳ：（６分法）ｍ／ｚ０．６４［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ２．４８ｍｉｎ．
＜シクロプロピル［４−（フェニルメチル）モルホリン−２−イル］メタノン（７７）＞
【化２９６】
2007513945.tif 000305
【０８３１】
ＤＣＭ（４．５ｍｌ）中のジメチルスルホキシド（０．６９ｍｌ，９．７ｍモル，２．２ｅｑ）の溶液に、ＤＣＭ（２．５ｍｌ）中の塩化オキザリル（２．４３ｍｌ，４．８５ｍモル，１．１ｅｑ）をゆっくり添加し、次にＤＣＭ（０．７ｍｌ）中の７６（１．０９ｇ，４．４１ｍモル）の溶液を、窒素下、−６０℃で加える。１５分撹拌した後、トリエチルアミン（３．１４ｍｌ，２２．１ｍモル，５ｅｑ）を添加し、１５分撹拌を続ける。水を加えてから、層を分離する。水層をＤＣＭで洗浄する。混合有機層を塩酸で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去する。自動カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン，２０〜５０こう配）を使用して精製し、黄色の油状物（０．６９ｇ，６４％）の７７を得る。ＭＷ２４５．３２；Ｃ１５Ｈ１９ＮＯ２；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ＬＣＭＳ：（６分法）ｍ／ｚ２４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ１．０９５ｍｉｎ．
＜実施例１Ｈ：１−［１，１’−ビフェニルｌ］−２−イル−２−モルホリン−２−イルプロパン−２−ｏｌ塩酸（１２）の調製＞
＜１−［１，１’−ビフェニル］−２−イル−２−［４−（フェニルメチル）モルホリン−２−イルプロパン−２−ｏｌ（１１）］＞
【化２９７】
2007513945.tif 000306
【０８３２】
化合物１１は、一般工程２を適用し、無水ＴＨＦ（７ｍｌ）中の２−臭化フェニルベンジルマグネシウム（ジエチルエーテル中０．２５Ｍ溶液，５．５ｍｌ，１．３８ｍモル）および３（２７５ｍｇ，１．２５ｍモル）から調製する。２−臭化フェニルベンジルマグネシウムを一般工程５を適用し、市場で入手可能な（Ａｌｄｒｉｃｈ）２−臭化フェニルベンジルから得る。さらに、等量の２−臭化フェニルベンジルマグネシウム１０ｍｌ，２．５ｍモル）を添加して、反応を冷水（７ｍｌ）でクエンチする。１１をイオン交換（５ｇカラム）および自動カラムクロマトグラフィ（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンこう配）後、７５％の純度で油状物として得、さらに精製することなく次の工程に使用する（０．２３ｍｇ分離材料）。ＭＷ３８７．５３；Ｃ２６Ｈ２９ＮＯ２．ＬＣＭＳ（６分法）：ｍ／ｚ３８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ３．３７ｍｉｎ．
＜１−［１，１’−ビフェニル］−２−イル−２−モルホリン−２−イルプロパン−２−ｏｌ塩酸（１２）＞
【化２９８】
2007513945.tif 000307
【０８３３】
１２は、一般工程３を適用し、ＤＣＭ（５ｍｌ）中の１１（２０４ｍｇ，０．５３ｍモル）、α−クロロエチル（０．２３ｍｌ，２．１１ｍモル）およびポリマー支持されたＨｕｎｉｇベース（０．２３ｍｌ，２．１１ｍモル）から得る。イオン交換クロマトグラフィ、続いて、分取ＬＣＭＳを使用して精製し、一般工程４を適用し、塩酸塩に転換して泡状物（１０２ｍｇ，６５％）の１２を得る。ＭＷ２９７．３６；Ｃ１９Ｈ２３ＮＯ２．ＨＣｌ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δＨ７．１５−７．３９（８Ｈ，ｍ），７．０７−７．１１（１Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｄｄ，３．０Ｈｚ，１３．０Ｈｚ），３．５６−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．２０−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｔ，１２．５Ｈｚ），２．８２−２．９９（４Ｈ，ｍ），０．６０（３Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（１２分法）：ｍ／ｚ２９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ４．３８ｍｉｎ．
＜実施例２Ｈ：１−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−モルホリン−２−イルブタン−２−ｏｌ塩酸（１４）の調製＞
＜１−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−［４−（フェニルメチル）モルホリン−２−イル］ブタン−２−ｏｌ（１３）＞
【化２９９】
2007513945.tif 000308
【０８３４】
化合物１３は、一般工程２を適用し、無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の４（５８３ｍｇ，２．５ｍモル）および２−メトキシ−５−臭化フルオロベンジルマグネシウム（５．５ｍｌ，２．７５ｍモル，１．１ｅｑ）から得る。さらに、等量の２−メトキシ−５−臭化フルオロベンジルマグネシウム（ジエチルエーテル中の２Ｍ溶液，１０ｍｌ，５．０ｍモル）を３０分後に添加し、混合物を室温に加温し、一夜撹拌のため放置する。イオン交換クロマトグラフィで精製した後、１３を６７％の純度（７０２ｍｇ）で黄色の油状物として得る。化合物をさらに精製することなく次の工程に使用する。ＭＷ３７３．４７，Ｃ２２Ｈ２８ＦＮＯ３．ＬＣＭＳ（６分法）ｍ／ｚ３７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ３．１７ｍｉｎ．
＜１−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−モルホリン−２−イルブタン−２−ｏｌ塩酸（１４）＞
【化３００】
2007513945.tif 000309
【０８３５】
１４は、一般工程３を適用し、ＤＣＭ中の１３（７１７ｍｇ，１．９ｍモル）、α−クロロエチルクロロホルメート（０．８３ｍｌ，３．８４ｍモル，４ｅｑ）およびポリマー支持されたＨｕｎｉｇベース（１．０８ｇ，３．８４ｍモル，２ｅｑ）から得る。イオン交換クロマトグラフィ、続いて分取ＬＣＭＳで精製した後、一般工程４を適用し、塩酸塩に転換して、固体（１８５ｍｇ，３０％）の１４を得る。ＭＷ３１９．８１；Ｃ１５Ｈ２２ＦＮＯ３．ＨＣｌ．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δＨ６．９４（１Ｈ，ｄｔ，１．５Ｈｚ，９Ｈｚ），６．８１−６．８４（２Ｈ，ｍ），４．０７（１Ｈ，ｄｄ，３．５，１３Ｈｚ），３．６７−３．７６（４Ｈ，ｍ），３．５６（１Ｈ，ｄｄ，２．５Ｈｚ，１１Ｈｚ），３．３３（１Ｈ，ｍ），３．１４−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．００−３．０８（２Ｈ，ｍ），２．８４（２Ｈ，ＡＢ，１４Ｈｚ），１．３７−１．５１（１Ｈ，ｍ），１．０５−１．１９（１Ｈ，ｍ），０．８２（３Ｈ，ｔ，７．５Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（１２分法）：ｍ／ｚ２８４．１［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］＋，ＲＴ３．７６ｍｉｎ．
＜実施例３Ｈ：２−モルホリン−２−イル−１−｛２−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝ブタン−２−ｏｌ塩酸（１６）の調製＞
＜２−［４−（フェニルメチル）モルホリン−２−イル］−１−｛２−［トリフルオロメチル］オキシ］フェニル｝ブタン−２−ｏｌ（１５）＞
【化３０１】
2007513945.tif 000310
【０８３６】
化合物１５は、一般工程２を適用し、無水ＴＨＦ（３１ｍｌ）中の４（１．１ｍｇ，４．７１ｍモル）および市場で入手可能な（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ）２−臭化トリフルオロメトキシベンジルマグネシウム（１０．４ｍｌ，５．１９ｍモル，１．１ｅｑ）から得る。３０分後、さらに等量の２−臭化トリフルオロメトキシベンジルマグネシウム（ジエチルエーテル中０．５Ｍ溶液，４．７１ｍｌ，２．３６ｍモル）を添加する。イオン交換クロマトグラフィで精製し、油状物（１．８８ｇ，９８％）の１５を得る。ＭＷ４０９．４５；Ｃ２２Ｈ２６Ｆ３ＮＯ３．ＬＣＭＳ（６分法）：ｍ／ｚ４１０．４［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ３．２８ｍｉｎ．
＜２−モルホリン−２−イル−１−｛２−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝ブタン−２−ｏｌ塩酸（１６）＞
【化３０２】
2007513945.tif 000311
【０８３７】
１６は、一般工程３を適用し、ＤＣＭ（４０ｍｌ）中の１５（１．８８ｇ，４．５９ｍモル）、α−クロロエチルクロロホルメート（１．９８ｍｌ，１８．４ｍモル）およびポリマー支持されたＨｕｎｉｇベース（２．５８ｇ，９．１８ｍモル）から得る。イオン交換クロマトグラフィ、続いて自動カラムクロマトグラフィ（０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭこう配）を使用して精製し、一般工程４を適用して塩酸塩に転換し、白色固体の１６（２５８．５ｍｇ，１７％）を得る。ＭＷ３１９．３３，Ｃ１５Ｈ２０Ｆ３ＮＯ３．ＨＣｌ．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δＨ７．５３（１Ｈ，ｄｄ，２Ｈｚ，７．５Ｈｚ），７．２７−７．３８（３Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｄｄ，３．５Ｈｚ，１３Ｈｚ），３．８５（１Ｈ，ｔｄ，３Ｈｚ，１３Ｈｚ），３．７０（１Ｈ，ｄｄ，２Ｈｚ，１１Ｈｚ），３．４４（１Ｈ，ｄ，１３Ｈｚ），３．２７−３．３４（１Ｈ，ｍ），３．１２−３．２２（２Ｈ，ｍ），３．０７（１Ｈ，ｄ，１４Ｈｚ），２．９６（１Ｈ，ｄ，１４Ｈｚ），１．５５（１Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，７．５Ｈｚ），１．２６（１Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，７．５Ｈｚ），０．９３（３Ｈ，ｔ，７．５Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（１２分法）：ｍ／ｚ３２０．４［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ２．７７ｍｉｎ．
＜実施例４Ｈ：１−［１，１’−ビフェニル］−２−イル−２−モルホリン−２−イルブタン−２−ｏｌ塩酸（１８）の調製＞
＜１−［１，１’−ビフェニル］−２−イル−２−［４−（フェニルメチル）モルホリン−２−イルブタン−２−ｏｌ（１７）］＞
【化３０３】
2007513945.tif 000312
【０８３８】
化合物１７は、一般工程２を適用し、無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の３（６０１ｍｇ，２．５８ｍモル）および２−臭化フェニルベンジルマグネシウム（ジエチルエーテル中０．２５Ｍ溶液，１１．５ｍｌ，２．８４ｍモル）から得る。２−臭化フェニルベンジルマグネシウムは、一般構成５を適用し、市場で入手可能な（Ａｌｄｒｉｃｈ）２−臭化フェニルベンジルから調製する。さらに、等量の２−臭化フェニルベンジルマグネシウムを添加する。イオン交換クロマトグラフィ、続いて自動カラムクロマトグラフィ（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン，こう配）で精製し、次の工程で直接使用する９１％純度の無色の油状物として１７（７０５ｍｇ，６８％）を得る。ＭＷ４０１．５５，Ｃ２７Ｈ３１ＮＯ２．ＬＣＭＳ（６分法）：ｍ／ｚ４０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ３．５６ｍｉｎ
＜１−［１，１’−ビフェニル］−２−イル−２−モルホリン−２−イルブタン−２−ｏｌ塩酸（１８）＞
【化３０４】
2007513945.tif 000313
【０８３９】
１８は、一般工程３を適用し、ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の１７（７０５ｍｇ，１．７６ｍモル）、α−クロロエチルクロロホルメート（０．７６ｍｌ，７．０２ｍモル）およびポリマー支持されたＨｕｎｉｇベース（９８８ｇ，３．５２ｍモル）から得る。イオン交換クロマトグラフィ、つづいて自動カラムクロマトグラフィ（５〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭこう配）で精製し、一般工程４を適用し、塩酸塩に転換して黄色の包状物の１８（０．３７ｇ，６２％）を得る。ＭＷ３４７．８２，Ｃ２０Ｈ２５ＮＯ２．ＨＣｌ１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δＨ７．４３−７．４６（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．３４（３Ｈ，ｍ），７．１４−７．２５（５Ｈ，ｍ），７．０６−７．１１（１Ｈ，ｍ），３．９４（１Ｈ，ｄｄ，３．５Ｈｚ，１３Ｈｚ），３．５５−３．６４（１Ｈ，ｍ），３．３７（１Ｈ，ｄｄ，１．５Ｈｚ，１１Ｈｚ），３．０９（２Ｈ，ｄ，１２．５Ｈｚ），２．８０−２．９９（４Ｈ，ｍ），１．１１−１．２３（１Ｈ，ｍ），０．９１（１Ｈ，ｍ），０．３８（３Ｈ，ｔ，７．５Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（１２分法）：ｍ／ｚ３１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ４．６７ｍｉｎ．
＜実施例５Ｈ：１−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−３−メチル−２−モルホリン−２−イルブタン−２−ｏｌ塩酸（２０）の調製＞
＜１−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−３−メチル−２−［４−（フェニルメチル）モルホリン−２−イル］ブタン−２−ｏｌ（１９）＞
【化３０５】
2007513945.tif 000314
【０８４０】
化合物１９は、一般工程２を適用し、無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の５（０．７ｇ，２．８３ｍモル）および２−メトキシ−臭化ベンジルマグネシウム（６．２ｍｌ，３．１１ｍモル，１．１ｅｑ）から得る。さらに、等量の２−メトキシ−５−フルオロ−臭化ベンジルマグネシウム（８．４９ｍｌ，４．２５ｍモル）を添加し、混合物を室温に加温し、一夜撹拌のため放置する。さらに自動カラムクロマトグラフィ（０〜２５％ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃこう配）を使用して精製し、１９（０．５３ｇ，４８％）を得る。ＭＷ３８７．５；Ｃ２３Ｈ３０ＦＮＯ３．ＬＣＭＳ（６分法）：ｍ／ｚ３８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ３．２１ｍｉｎ．
＜１−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−３−メチル−２−モルホリン−２−イルブタン−２−塩酸（２０）＞
【化３０６】
2007513945.tif 000315
【０８４１】
２０は、一般工程４を適用し、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の１９（５２３ｍｇ，１．３５ｍモル）、α−クロロエチルクロロホルメート（０．５８ｍｌ，５．４０ｍモル，４ｅｑ）およびＰＳ−ＤＩＥＡ（０．７６ｇ，２．７０ｍモル，２ｅｑ）から得る。イオン交換クロマトグラフィで精製し、一般工程４を適用し、塩酸塩に転換し、オフホワイトの固体（０．２６ｇ，５８％）として２０を得る。ＭＷ３３３．８３，Ｃ１６Ｈ２４ＦＮＯ３．ＨＣｌ．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δＨ７．１０（１Ｈ，ｄ，９．５Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｄ，６Ｈｚ），４．０７（１Ｈ，ｄｄ，３．５Ｈｚ，１３Ｈｚ），３．７１−３．８８（５Ｈ，ｍ），３．２１−３．４７（２Ｈ，ｍ），２．９９−３．１１（４Ｈ，ｍ），１．８（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，７Ｈｚ），１．０４（３Ｈ，ｄ，７Ｈｚ），０．９４（３Ｈ，ｄ，７．０Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（１２分法）：ｍ／ｚ２９８［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］＋，ＲＴ４．２９ｍｉｎ．
＜実施例６Ｈ：３−メチル−１−［２−メチルオキシ）フェニル］−２−モルホリン−２−イルブタン−２−ｏｌ塩酸（２２ａ，２２ｂ）の調製＞
＜２−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−１−（２−メトキシ−フェニル）−３−メチル−ブタン−２−ｏｌ（２１）＞
【化３０７】
2007513945.tif 000316
【０８４２】
化合物２１は、一般工程１を適用し、無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の５（１．５ｇ，６．０６ｍモル）および２−臭化メトキシベンジルマグネシウム（Ｒｉｅｋｅ−Ｍｅｔａｌｓより入手可能）（ＴＨＦ中０．２５Ｍ溶液，３３．９ｍｌ，８．４９ｍモル）から得る。自動カラムクロマトグラフィ（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタンこう配）を使用して精製し、無色の油状物（１．４５ｇ，８４％）として２１を得る。ＭＷ３６９．５１，Ｃ２３Ｈ３１ＮＯ３．ＨＣｌ．ＬＣＭＳ（６分法）：ｍ／ｚ３７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ２．７７ｍｉｎ．
＜３−メチル−１−［２−メチルオキシ］フェニル］−２−モルホリン−２−イルブタン−２−ｏｌ塩酸（２２ａ，２２ｂ）＞
【化３０８】
2007513945.tif 000317
【０８４３】
２２ａ，２２ｂは、一般工程３を適用し、ＤＣＭ（４５ｍｌ）中の２１（１．２４ｍｇ，３．３７ｍモル）、α−クロロエチルクロロホルメート（３．６３ｍｌ，３３．７ｍモル）およびポリマー支持されたＨｕｎｉｇベース（４．７２ｇ，１６．８ｍモル）から得る。イオン交換クロマトグラフィ、続いて分取ＨＰＬＣ（ヘプタン：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ８５：１５：０．２こう配）を使用して、第一溶出エナンチオマーの２２ａ（ＲＴ９．５ｍｉｎ）、第二溶出エナンチオマーの２２ｂを得る。二つのエナンチオマーを、それぞれ塩酸２２ａ（１４６ｍｇ）および２２ｂ（１３８ｍｇ）に転換し、白色固体（２８％全合計収量）を得る。ＭＷ３１５．８４；Ｃ１６Ｈ２５ＮＯ３．ＨＣｌ．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δＨ７．２２−７．３４（２Ｈ，ｍ），６．８５−６．９５（２Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｄｄ，３．６１２．８Ｈｚ），３．８６−３．９（４Ｈ，ｍ），３．７７（１Ｈ，ｔｄ，２．４５Ｈｚ，１２．４Ｈｚ），３．２２−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．２４（１Ｈ，ｄ，１２．８Ｈｚ），２．９５−３．１１（４Ｈ，ｍ），１．８３（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，６．８Ｈｚ），１．１６（３Ｈ，ｄ，７．０Ｈｚ），０．９５（３Ｈ，ｄ，７．０Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（１２分法）：ｍ／ｚ２８０．２［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］＋，ＲＴ４．０５ｍｉｎ．
＜実施例７Ｈ：１−［２−エチルオキシ）フェニル］−３−メチル−２−モルホリン−２−イルブタン−２−ｏｌ塩酸（２４ａ，２４ｂ）の調製＞
＜１−［２−エチルオキシ］フェニル］−３−メチル−２−［４−フェニルメチル］モルホリン−２−イルブタン−２−ｏｌ（２３）＞
【化３０９】
2007513945.tif 000318
【０８４４】
化合物２３は、一般工程２を適用し、無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の５（１．５ｇ，６．０６ｍモル）および２−塩化エトキシベンジルマグネシウム（Ｒｉｅｋｅ−Ｍｅｔａｌｓより入手可能）（ＴＨＦ中０．２５Ｍ溶液，３４ｍｌ，８．４９ｍモル）から得る。カラムクロマトグラフィ（１００％ＤＣＭ〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭこう配、続いて１００％ＤＣＭ〜１：１ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭこう配）で繰り返し精製した後、無色の油状物（０．８ｇ，３５％）の２３を得る。ＭＷ３８３．５４，Ｃ２４Ｈ３３ＮＯ３．ＬＣＭＳ（６分法）：ｍ／ｚ３８４．４［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ３．０４ｍｉｎ．
＜１−［２−エチルオキシ］フェニル］−３−メチル−２−モルホリン−２−イルブタン−２−ｏｌ塩酸（２４ａ，２４ｂ）＞
【化３１０】
2007513945.tif 000319
【０８４５】
２４ａ，４ｂは、一般工程３を適用し、ＤＣＭ（３０ｍｌ）中の２３（７６６ｍｇ，２．０ｍモル）、α−クロロエチルクロロホルメート（０．８６ｍｌ，８．０ｍモル）およびポリマー支持されたＨｕｎｉｇベース（１．１２ｇ，４．０ｍモル）から得る。イオン交換クロマトグラフィ、続いて自動カラムクロマトグラフィ（０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭこう配）およびキラル分取クロマトグラフィ（ヘプタン：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ９５：５：０．２こう配，キラルセルＡＤ）を使用して、第一溶出エナンチオマーのＲＴ１３．４０ｍｉｎ、第二溶出エナンチオマーのＲＴ１５．６３ｍｉｎを得る。それぞれ塩酸２４ａ（８５ｍｇ）および２４ｂ（７９ｍｇ）に転換し、褐色の固体（２８％全合計収量）を得る。（２８％ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｙｉｅｌｄ）．ＭＷ２９３．３６；Ｃ１７Ｈ２７ＮＯ３．ＨＣｌ．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δＨ７．０６−７．０９（１Ｈ，ｍ），６．９５−７．０１（１Ｈ，ｍ），６．６６−６．７５（２Ｈ，ｍ），３．８０−３．９２（３Ｈ，ｍ），３．４６−３．６３（２Ｈ，ｍ），２．９６−３．１５（２Ｈ，ｍ），２．６６−２．８６（４Ｈ，ｍ），１．５４−１．６３（１Ｈ，ｍ），１．２２（３Ｈ，ｔ，７．０Ｈｚ），０．８２（３Ｈ，ｄ，７．０Ｈｚ），０．７１（３Ｈ，ｄ，７．０Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（１２分法）：ｍ／ｚ２９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ４．６０ｍｉｎ．
＜実施例８Ｈ：３−メチル−２−モルホリン−２−イル−１−｛２−［（トリフルオロメチル）オキシ］ブタン−２−ｏｌ塩酸塩（２６）｝＞
＜３−メチル−２−［４−（フェニルメチル）モルホリン−２−イル］−１−｛２−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝ブタン−２−ｏｌ（２５）＞
【化３１１】
2007513945.tif 000320
【０８４６】
化合物２５は、一般工程３を適用し、無水ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の５（９５３ｍｇ，３．８５ｍモル）および市場で入手可能な（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ）２−臭化トリフルオロメトキシベンジルマグネシウム（８．４８ｍｌ，４．２４ｍモル，１．１ｅｑ）および、さらなる２−臭化トリフルオロメトキシベンジルマグネシウム（３．８５ｍｌ，１．９３ｍモル）の添加から得られる。イオン交換クロマトグラフィで精製し、さらに精製せずに（１．５３ｇの分離材料）次の工程で使用する純度８６％の黄色の２５を得る。ＭＷ４２３．３８；Ｃ２３Ｈ２８Ｆ３ＮＯ３．ＬＣＭＳ（６分法）ｍ／ｚ４２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ３．５３ｍｉｎ．
＜３−メチル−２−モルホリン−２−イル−１−｛２−［（トリフルオロメチル）オキシ］ブタン−２−ｏｌ塩酸（２６）｝＞
【化３１２】
2007513945.tif 000321
【０８４７】
２６は、一般工程３を適用し、ＤＣＭ（３０ｍｌ）中の２５（１．５３ｇ，３．６１ｍモル）、α−クロロエチルクロロホルメート（１．５５ｍｌ，１４．５ｍモル，４ｅｑ）およびポリマー支持されたＨｕｎｉｇベース（２．０３ｇ，７．２３ｍモル，２ｅｑ）から得る。イオン交換クロマトグラフィ（０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭこう配）で精製し、一般工程４を適用して塩酸塩に転換し、黄色の油状物（０．４ｇ，２９％）の２６を得る。ＭＷ３７９．８２；Ｃ１６Ｈ２２Ｆ３ＮＯ３．ＨＣｌ．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δＨ７．４６（１Ｈ，ｄｄ，１．５Ｈｚ，７．５Ｈｚ），７．１４−７．２４（３Ｈ，ｍ），３．９４（１Ｈ，ｄｄ，３．５Ｈｚ，１３Ｈｚ），３．８０（１Ｈ，ｄｄ，２．５Ｈｚ，１１．５Ｈｚ）３．６９（１Ｈ，ｔｄ，２．５Ｈｚ，１３Ｈｚ），３．２７（１Ｈ，ｄ，１３Ｈｚ），３．１３（１Ｈ，ｄ，１２．５Ｈｚ），２．７２−３．０２（４Ｈ，ｍ），１．７０（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，７Ｈｚ），０．９４（３Ｈ，ｄ，７Ｈｚ），０．８４（３Ｈ，ｄ，７．０Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（１２分法）：ｍ／ｚ３３４．４［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ２．９４ｍｉｎ．
＜実施例９Ｈ：１−［１，１’−ビフェニル］−２−イル−３−メチル−２−モルホリン−２−イルブタン−２−ｏｌ塩酸（２８）の調ꏨ麼戼㹲鲼볯銈볯醼볯醼胢銈菣閃苣讃菣붼裢銼裢ꒂ菣銈볯銈菣膃菣銈볯銈볯钼裢袼菣Ꞃ菣ꮃ菣膃菣覼菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣뾂菣銈볯銈뷯貽볯銼볯覼볯麼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔷㌱㐹⸵楴≦㈾〰㔷㌱㐹⸵楴쉦゠〰㈳㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯鞼臣膀룤겈럥讨볯銂臩ꢔ臣膀蓧뒰볯ꢼ볯袼볯閼뷯貽볯궸臣閼볯邼볯鞼뷯貼볯躼볯鎼뷯ꊃ菣覼臣袂臣銼裢궇賥閃苣讃菣馃菣뢂菣麃苣趃苣Ꚃ菣袼볯銼볯閼뷯貽볯鎼볯醼볯趽菣ꮃ볯誁苣뎁胣閁苣ꪁ苣覭蟩꺁볯銈蟨隌菣Ꞃ菣ꮃ菣뎃苣ꮃ菣낂菣랂苣ꂃꧨ겖볯醼볯躼볯趽뷯貼볯躼볯隼뷯ꊃ菣覼臣覂뻥讂胣銼裢궇賥閃苣讃菣馃菣뢂菣麃苣趃苣Ꚃ菣꾁胣肸裨ꖷ꣧閼苣ꦁ铧鞁胣芸ꃥꞁ藥讉迥붃臣袼볯貽뷯銽뷯莽뷯覼볯銈蟨隌菣Ꞃ菣ꮃ菣뎃苣ꮃ臣覂ꫨ붣臣鮁苣芀苣ꪂ菣꒺迦꾂菣麃菣낂菣閃苣膀臣ꖁ臣ꚁ蟨開苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣袼볯鲀볯邼볯ꖼ뷯꾼볯莽볯躽裢颃菣뾂菣鎁臣超볯銂뷤ꢔ臣ꚁ닧붣臣膀닦뚊觧袼볯躼볯隼뷯貼볯邼볯覼臣銼볯銂뻥讂胣궼볯钼볯閼볯閼볯鮼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯颼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹢볯꾼볯躼볯ꎼ볯뎼볯隼裥閳볯骼뷯込뷯钼볯隼볯銼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵貼볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲴猯扵鎼볯钼볯趽뷯躽볯㲎牢ਾ볯醼裢뮼볯貼볯馀裢鎃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈苣ꮃ裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꊃ菣鮃菣뎃裢銼裢ꒂ菣隃苣뎃裢銼裢辽뷯ꦡ藩袼볯颼볯麼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔷㌱㐹⸵楴≦㈾〰㔷㌱㐹⸵楴쉦゠〰㈳㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 銼볯꾁胣肸裨ꖷ꣧鎼苣ꦁ铧鞁胣꒼볯궼볯鞼뷯貽볯궸臣銼볯袼볯邼볯趽뷯貼볯躼볯鞼볯趽菣ꮃ볯膀뇎裢꾂菣궃苣膃菣꾂菣궃菣ꮃ菣벃菣袼볯躼볯銼뷯貽볯鎼볯馼뷯ꊃ菣覼臣袂臣鶃菣麃菣꾔賦閁苣龁볯閽뷯覽뷯馃菣릂볯邼볯閼볯螽볯醼볯馼볯趽菣ꮃ볯讁苣鞾苣芀뗧邈觧銂苣ꪂ菣꒺迦꾂菣麃菣낂菣閃苣ꞁ닧붣臣ꚁ룤겈럥讨볯銂臩ꢔ臣膀ꇥ뢅ꇥꮁ믨鮏臣膀駧늉鯥鎽볯邼볯銼볯螽볯鞼볯薼볯꺁볯颼苣鞾苣芀볯랼볯隼볯躼볯醼볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲑猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲗猯扵꺼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵躼볯ꎼ뷯躼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯覼듎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꢼ⼼畳㹢볯躼볯醼裢鞼볯隼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯馼裢鞼볯钼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯閼볯醼볯貼뷯蒽볯钼볯骽볯醼볯ꢼ뷯覼볯鎼볯隼볯銈볯躼볯醼볯銼볯貼뷯覼볯鎼볯邼볯銈볯躼볯馼볯钼볯貼뷯覼볯銼볯馼볯袼볯ꢼ볯钽뷯貼볯ꢼ뷯貼볯銼볯隼볯骽볯貼볯躼볯邼볯醼볯貼뷯蒽볯醼볯貼볯醼볯閼볯骽볯貼볯躼볯鞼볯醼볯貼뷯薽뷯钽뷯钽볯鞼볯骽볯貼볯躼볯閼볯鎼볯貼뷯貼볯ꢼ뷯覼볯邼볯隼볯袼볯ꢼ볯蒽볯鞼볯骽볯躼볯ꎼ볯뎼볯醼볯蚈돦覼볯趽볯骽볯銼볯躼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뒼⼼畳㹢볯躼볯銼뷯覽뷯躼戼㹲鲼껥붖뻤醼볯ꢼ볯醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃볯醼볯醼胢銈菣閃苣讃菣붼裢銼裢ꒂ菣覼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꊃ菣鮃菣뎃裢銼裢ꒂ菣隃苣뎃裢銼裢辽뷯ꦡ藩ꦡ볯鎼볯覼臣뾪ꏨ麼戼㹲鲼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣뮼볯貼볯馀裢鎃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈볯钼裢袼菣Ꞃ菣ꮃ菣膃菣覼菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣뾂菣銈볯銈뷯貽ꇥ뢅ꇥ袼볯馼볯붼볯㲞牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰ㄵ㤳㔴琮晩㸢〲㜰ㄵ㤳㔴琮晩ꃂ〰㌰㐲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯颼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧銼볯꾁胣肸裨ꖷ꣧銼苣ꦁ铧袼臣覂臣銼裢閃苣讃菣銈볯銈蟨隌菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꮃ菣낂菣랂苣ꂃ볯邼볯鎼볯薽뷯貼볯趽뷯貼볯躼볯醼뷯ꊃ菣銂볯邼裥貾臣뮷諥覼臣膀蓧뒰볯ꢼ볯袼볯邼뷯貽볯궸臣閼볯醼볯醼볯螽볯钼볯閼볯趽菣ꮃ볯誁苣뎁볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢閼裢궇賥閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣麃苣趃苣Ꚃ菣袼볯ꢼ볯궸볯躼볯궼볯醼볯躼볯趽뷯貼볯躼볯鎼뷯ꊃ菣覼臣覂뻥讂胣銼裢閃苣讃菣銈볯銈蟨隌菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꮃ菣낂菣랂苣ꂃ臣肸裨ꖷ꣧閼苣ꦁ铧鞁胣銼裢閃苣讃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꮃ臣覂뻥讂胣ꒂ苣뎃뫤鮏苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ胣骶臣ꚁ蟨開苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣袼볯鲀볯邼볯ꖼ뷯꾼볯莽볯躽裢颃菣뾂菣鎁臣超볯ꞁ닧붣臣膀볯隼볯钴뫥꺁믩늉臣릲諧ꦉ臣鞁臣銼볯銂뻥讂胣鎁臣릲諧ꦉ臣膀곦꺁럥讨볯醼볯閼볯螽鯥躏鷦首볯ꮁ鯧ꖎ뷤ꢔ臣貂苣芀볯랼볯醼볯躼볯颼볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲘猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲓猯扵꺼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵躼볯ꎼ볯뎼볯隼裥閳볯骼뷯込뷯钼볯钼볯閼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵貼볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲴猯扵鎼볯鞼볯趽뷯躽戼㹲鲼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣뮼볯貼볯馀裢鎃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣뾂菣銈볯銈뷯貽ꇥ뢅볯鎼볯覼볯㲞牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰ㄵ㤳㔴琮晩㸢〲㜰ㄵ㤳㔴琮晩ꃂ〰㌰㔲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯颼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†볯邼臣膀룤겈럥讨볯銂臩ꢔ臣膀볯ꎼ볯袼볯邼뷯貽볯궸臣銼볯袼볯躼볯颼뷯貼볯躼볯鎼뷯ꊃ菣覼胣캁銈苣궃菣ꢂ菣ꮃ苣궃菣鮃菣ꆃ菣袃볯醼볯閼볯趽뷯貼볯躼볯鎼뷯ꊃ菣覼臣袂臣鶃菣麃菣꾔賦閁苣龁볯閽뷯覽뷯馃菣릂臣覂뻥讂胣蒵裦ꦉ苣膀苣ꪂ菣꒺迦꾂菣麃菣낂菣閃苣膀蟨開苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣袼볯鲀볯邼볯궼뷯꾼볯込볯ꎼ볯鎁臣超볯钼볯螽苣ꦃ菣覼胣蚈迥겼볯궼볯銂뷤ꢔ臣ꚁ닧붣臣讂胣肸裨ꖷ꣧钼苣ꦁ铧鞁胣ꦡ藩ꦡ臣ꊻ迦鞁胣蒻觨꺁鯥鎽볯邼볯鎼뷯貼볯銼볯覼臣鎼볯銂뻥讂胣궼볯鎼볯馼볯馼볯鮼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯隼⼼畳㹢볯꺼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵躼볯ꎼ뷯躼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯覼듎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꢼ⼼畳㹢볯躼볯邼裢鞼볯鎼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯鞼裢鞼볯醼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯邼볯醼볯貼뷯蒽볯銼볯閼볯骽볯颼볯閼볯骽볯貼볯躼볯鎼볯醼볯貼뷯貼뷯銽볯醼볯ꢼ뷯覼볯鎼볯閼볯袼볯ꢼ볯钽볯醼볯ꢼ뷯覼볯鎼볯邼볯銈볯躼볯銼볯銼볯貼뷯覼볯銼볯鞼볯銈볯躼볯颼볯鎼볯貼뷯覼볯銼볯隼볯袼볯ꢼ볯钽볯醼볯躼볯ꢼ뷯覼볯醼볯閼볯袼볯ꢼ볯醽뷯覽뷯钽뷯钽볯鞼볯骽볯貼볯躼볯钼볯鎼볯貼뷯貼볯ꢼ뷯覼볯邼볯閼볯袼볯ꢼ볯蒽볯鞼볯骽볯躼볯ꎼ볯뎼볯醼볯蚈돦覼볯趽볯骽볯钼볯躼볯뮼볯銈볯ꎼ뷯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뒼⼼畳㹢볯躼볯钼뷯覽뷯躼戼㹲鲼껥붖뻤醼볯ꢼ볯醼裢뮼볯銈菣ꮃ苣궃裢銼裢袼菣膃菣ꪂ苣랂볯閃苣讃菣붼裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꊃ菣鮃菣뎃裢銼裢ꒂ菣銈菣뎃苣뎃裢銼裢辽뷯ꦡ藩袼볯銼볯꺁ꫨ붣볯㲞牢ਾ볯醼裢뮼볯銈菣ꮃ苣궃裢銼裢袼菣膃菣ꪂ苣랂볯閃苣讃菣붼裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢뮼볯銈볯閃苣讃菣ꆃ菣ꮃ볯ꊃ菣鮃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼菣뎃苣뎃裢銼裢辽뷯袼볯醼볯麼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔷㌱㐹⸵楴≦㈾〰㔷㌱㐹⸵楴쉦゠〰㈳㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯醼臣膀룤겈럥讨볯銂臩ꢔ臣ꚁ胣뺹蟧뒼볯ꚼ볯醼볯趽뷯覼룤꺁볯袼볯隼볯趽뷯貼볯躼볯颼뷯ꊃ菣覼臣袂臣銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈蟨隌菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꮃ菣낂菣랂苣ꂃ볯鎼볯馼볯趽뷯貼볯躼볯隼뷯ꊃ菣貼볯躼볯薽뷯覼臣覂뻥讂胣ꒂ苣뎃뫤鮏苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ胣骶臣ꚁ蟨開苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣袼볯鲀볯邼볯ꖼ뷯꾼볯莽볯躽裢颃菣뾂菣鎁臣超볯ꞁ닧붣臣膀닦뚊觧袼볯钼볯趽뷯貼볯鎼볯钴뫥覼臣鎼볯銂뻥讂胣궼볯钼볯醼볯閼볯鮼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹢볯꺼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵躼볯ꎼ볯뎼볯隼裥閳볯骼뷯込뷯钼볯銼볯銼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵貼볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲴猯扵鎼볯钼볯趽뷯躽볯㲎牢ਾ볯醼裢뮼볯銈菣ꮃ苣궃裢銼裢袼菣膃菣ꪂ苣랂볯閃苣讃菣붼裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꊃ菣鮃菣뎃裢銼裢ꒂ菣骃菣뾂菣銈볯銈뷯貽ꇥ뢅볯鎼볯覼볯㲞牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰ㄵ㤳㔴琮晩㸢〲㜰ㄵ㤳㔴琮晩ꃂ〰㌰㜲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯颼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†볯銼臣膀룤겈럥讨볯銂臩ꢔ臣膀볯ꎼ볯袼볯邼뷯貽볯궸臣鎼볯袼볯钼볯趽뷯貼볯躼볯銼뷯ꊃ菣覼胣캁銈苣궃菣ꢂ苣뎃苣궃菣鮃菣ꆃ菣袃볯邼볯钼볯趽뷯貼볯躼볯鞼뷯ꊃ菣貼볯薽뷯覼臣袂臣鶃菣麃菣꾔賦閁苣ꢼ뷯躽뷯螽菣벃苣讁苣鞾苣芀苣ꪂ菣꒺迦꾂菣麃菣낂菣閃苣膀뛧蒁臣蚈迥겼볯궼볯銂뷤ꢔ臣ꚁ닧붣臣膀룤겈럥讨볯銂臩ꢔ臣膀ꇥ뢅ꇥꮁ믨鮏臣膀駧늉鯥鎽볯邼볯醼볯螽볯鎼볯薼볯꺁볯銼苣鞾苣芀볯랼볯钼볯躼볯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晩ꃂ〰㌰㈳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯颼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧鎼볯꾁胣肸裨ꖷ꣧銼苣ꦁ铧鞁胣ꆄ냦뒼볯ꚼ볯銼볯趽뷯覼룤꺁볯袼볯躼볯螽볯馼볯閼볯趽菣ꮃ볯誁苣뎁볯銈蟨隌菣Ꞃ菣ꮃ菣뎃苣ꮃ菣낂菣랂苣ꂃ볯邼볯銼볯궼뫦늶볯钼볯躼볯趽뷯貼볯邼볯閼뷯ꊃ菣貼볯躼볯薽뷯覼臣覂ꫨ붣臣讂胣銼裢궇賥閃苣讃菣馃菣뢂菣麃苣趃苣Ꚃ菣銂胣肸裨ꖷ꣧閼苣ꦁ铧鞁胣芸ꃥꞁ藥讉迥붃臣袼볯貽뷯銽뷯莽뷯覼볯銈蟨隌菣Ꞃ菣ꮃ菣뎃苣ꮃ臣覂ꫨ붣臣讂胣趏뿥꺁껥蚺苣莿臣龁苣ꮁ胣閁苣ꮁ볯覭蟩꺁볯銈蟨隌菣Ꞃ菣ꮃ菣뎃苣ꮃ菣낂菣랂苣ꂃ苣뮷諥馁苣芀蟨開苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣袼볯鲀볯閼볯貼볯钽볯ꆼ뷯込뷯銈菣鞃苣뎃볯鎁臣超볯ꞁ닧붣臣膀볯鞼볯銼볯邼볯螽볯閼볯薼볯銂뻥讂胣鎁苣銂胣閁苣ꮁ닧붣臣讂臣ꢁ臣辁곦꺁럥讨臣뾽铧馁苣芀볯랼볯銼볯躼볯醼볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲙猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲕猯扵꺼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵躼볯ꦼ볯骼뷯込뷯钼볯邼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵躼戼㹲鲼볯銈볯醼볯醼胢銈菣閃苣讃菣붼裢銼裢ꒂ菣銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ裢骃菣뾂菣銈볯銈뷯貽볯鎼볯膽볯鎼볯芽볯麼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔷㌱㐹⸵楴≦㈾〰㔷㌱㐹⸵楴쉦゠〰㌳㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯颼臣膀룤겈럥讨볯銂臩ꢔ臣膀볯ꎼ볯袼볯邼뷯貽볯궸臣鎼볯袼볯躼볯鞼뷯貼볯躼볯醼뷯ꊃ菣覼胣캁銈苣궃菣ꢂ菣ꮃ苣궃菣鮃菣ꆃ菣袃볯銼볯邼볯趽뷯貼볯馼볯鎼뷯ꊃ菣覼臣袂臣鶃菣麃菣꾔賦閁苣龁볯閽뷯覽뷯馃菣릂볯銼볯鞼뷯貼볯躼볯趽菣ꮃ볯讁苣鞾苣芀苣ꪂ菣꒺迦꾂菣麃菣낂菣閃苣ꞁ닧붣臣膀볯薽볯ꢼ볯뢂苣膃菣ꢂ菣蚃菣讁苣邵駦隌臣ꚁ駧蒁鯥鎽볯鞼볯颼뷯螽볯钼볯薼볯꺁볯颼苣鞾苣芀볯랼볯鎼볯躼볯颼볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲒猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲙猯扵꺼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵躼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꢼ⼼畳㹢볯躼볯馼裢鞼볯钼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯鎼裢鞼볯銼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯馼裢鎼볯馼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯隼볯醼볯貼뷯蒽볯醼볯躼볯ꢼ뷯貼볯躼볯ꢼ뷯覼볯鎼볯醼볯袼볯ꢼ볯蒽뷯貼볯銼볯颼볯骽볯銼볯躼볯ꢼ뷯覼볯銼볯颼볯銈볯躼볯钼볯鎼볯貼뷯覼볯銼볯鞼볯袼볯ꢼ볯钽볯醼볯躼볯ꢼ뷯覼볯醼볯閼볯銈볯躼볯颼볯醼볯貼뷯覼볯醼볯銼볯袼볯ꢼ볯蒽뷯貼볯躼볯閼볯骽볯醼볯躼볯ꢼ뷯覼볯邼볯馼볯袼볯ꢼ볯蒽뷯貼볯躼볯閼볯骽볯醼볯躼볯ꢼ뷯覼볯邼볯颼볯袼볯ꢼ볯蒽볯鎼볯銼볯骽볯貼볯躼볯颼볯鎼볯貼뷯貼볯躼볯ꢼ뷯覼볯겼볯궼볯袼볯銼裥閳볯骼뷯込뷯鎼볯邼볯鎼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵貼볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲴猯扵閼볯隼볯趽뷯躽볯㲎牢ਾ볯閃苣讃菣ꆃ菣ꮃ裢銼裢뮼볯貼볯馀裢鎃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈苣ꮃ菣膃菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣膃菣隃菣ꮃ볯ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꮂ菣鲃苣랂菣袼뷯芽뷯銈볯颼뷯貼뷯芽뷯銈볯颼뷯覼볯㲞牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰ㄵ㤳㔴琮晩㸢〲㜰ㄵ㤳㔴琮晩ꃂ〰㌰㐳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯颼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†菣뎃苣ꮃ苣궃菣鮃菣ꆃ菣袃볯邼볯鎼볯趽뷯貼볯躼볯醼뷯ꊃ菣覼苣膀ꫧꂴ룤膀껥ꦸ臣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢룤꺁苣ꢂ菣ꮃ苣벃菣ꮃ臣袂臣뒰臣뢇뿦늶룤꺁볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯躼볯醼뷯覼苣뒼臣鎼볯膽볯鎼볯芽볯鞼볯颼뷯螽볯銼볯醼볯趽菣ꮃ볯꺁鋦貋臣龁럦袐觧ꮁ럦ꂊ臣讂胣醼駦鎖뻥膀迥鲿苣랰냦袼볯閼뷯貽볯ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀볯ꎼ볯ꞁ룥袇臣讂胣貺鯧銂臣覂臣꒼볯궼臣蚈鯩鞁胣랷郥覜ꧦ閃菣꾂苣ꞃ菣銂ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀鳧목臣뢒駧閁臣讂胣蚈鯩鞁臣릲諧ꦉ苣ꪇ该ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ볯邼胣鎼볯薼볯钽볯ꆼ뷯込뷯銈菣鞃苣뎃臣蚁藩覼胣骶臣ꚁ苣ꦃ菣蚈迥꾂菣麃菣낂菣閃苣袼菣鞃苣뎃볯ꖼ뷯꾼볯骼볯ꖼ볯鎼볯骼볯閼볯邼볯銼臣蚁藩貼苣ꦃ菣뮂菣ꆼ볯銈볯覼苣뾽铧鞁臣뺲ꏨ鞁胣견룤뚺蟥ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃臣莽뷯骽裢鎼볯膽볯늼볯銼볯隼볯趽뷯躽볯誁苣뎁胣견뫤뚺蟥ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃臣莽뷯骽裢鎼볯芽볯늼볯銼볯馼볯趽뷯躽볯貏雦銂胣ꆄ觨꺁닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥讂胣궼볯钼볯鎼볯隼볯鮼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯겼볯궼볯袼볯蚈돦覼볯趽볯骽볯閼볯躼볯뮼볯銈볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵膽뷯蒽볯馼볯躼볯뮼볯讼볯膽볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵鮼볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲴猯扵閼볯鎼볯趽뷯躽볯㲎牢ਾ볯醼裢뮼볯貼볯馀裢鎃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈苣ꮃ裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꊃ菣鮃菣뎃裢銼裢ꒂ菣骃菣뾂菣銈볯銈뷯貽ꇥ뢅볯鎼볯膽볯麼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔷㌱㐹⸵楴≦㈾〰㔷㌱㐹⸵楴쉦゠〰㌳㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 醃菣뢂苣ꂃ详膌苧ꂴ볯醼볯薼蟩辇볯銂胣ꢂ苣躃菣ꮃ볯醼볯趽뷯覼룤꺁苣뢅苣뎃菣讃苣ꂃ苣뒼臣莽뷯骽裢鎼볯膽볯邼볯鎼볯螽볯邼볯颼볯趽菣ꮃ볯꺁鋦貋臣龁뫦늶臣膀ꫧꂴ룤膀껥ꦸ臣뮷諥馁苣芀룤螝룤ꪁ럦袐觧銂볯邼裥鎖諥놆苩膵臣膀껥ꦸ臣랆臣鞁臣뮂菣莃菣醃菣覃臣뺿臩馁苣芀뿦躁뛦銂鳧목臣莿룧鞁胣ꒂ苣뎃뫤鮏苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ臣뺲ꏨ鞁볯肸裨ꖷ꣧钼苣ꦁ铧鞁臣ꦡ藩ꦡ臣ꊻ迦鞁胣蒻觨꺁鯥鎽臣鎼볯膽볯邼볯銼볯螽볯鞼볯薼볯銂뻥讂胣궼볯鎼볯閼볯馼볯鮼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯馼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꢼ볯貽볯㲎畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯캉㲴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲨猯扵鞼볯钼볯袼볯ꢼ볯芽뷯覼볯鞼볯醼볯銈볯躼볯鎼볯颼볯貼뷯覼볯鎼볯颼볯袼볯ꢼ볯芽뷯覼볯鎼볯鎼볯銈볯躼볯鞼볯銼볯貼뷯覼볯鎼볯銼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯鞼裢鎼볯醼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯钼볯醼볯貼뷯貼뷯銽볯貼볯躼볯鞼裢醼볯醼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯鎼裢醼볯邼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯銼볯鎼볯貼뷯貼볯ꢼ뷯覼볯邼볯隼볯袼볯ꢼ볯蒽볯隼볯骽볯躼볯ꎼ볯뎼볯醼볯蚈돦覼볯趽볯骽볯钼볯躼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뒼⼼畳㹢볯躼볯邼뷯覽뷯躼戼㹲鲼껥붖뻤醼볯ꢼ볯醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃볯醼볯醼胢銈菣閃苣讃菣붼裢銼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꊃ菣鮃菣뎃裢銼裢ꒂ菣骃菣뾂菣銈볯銈뷯貽ꇥ뢅볯钼볯覼臣뾪ꏨ麼戼㹲鲼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣뮼볯貼볯馀裢鎃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈苣ꮃ裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢뮼볯銈볯閃苣讃菣ꆃ菣ꮃ볯ꊃ菣鮃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼菣뎃苣뎃裢銼裢辽뷯袼볯馼볯覼볯㲞牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰ㄵ㤳㔴琮晩㸢〲㜰ㄵ㤳㔴琮晩ꃂ〰㌰㘳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯颼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧鎼볯꾁胣肸裨ꖷ꣧銼苣ꦁ铧鞁胣隼볯邼볯馼볯螽볯鎼볯隼볯趽菣ꮃ볯誁苣뎁볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢閼裢궇賥閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣麃苣趃苣Ꚃ菣袼苣ꢂ菣ꮃ苣벃菣ꮃ룤邼볯閼볯뚺뛦醼볯銼뷯醽볯讁苣뾪ꏨ馁苣芀볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢閼裢궇賥閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣麃苣趃苣Ꚃ菣銂胣肸裨ꖷ꣧閼苣ꦁ铧鞁胣銼裢閃苣讃菣銈볯銈蟨隌菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꮃ臣覂뻥讂胣躁觥銼裢閃苣讃菣銈볯銈蟨隌菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꮃ菣낂菣랂苣ꂃ苣꒮룦ꞁ뛧蒁臣뮷諥鞁胣趏뿥銂볯芙雩릒详꺁臣膂铦꺽臣讂胣閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣袼볯钽볯ꆼ뷯込苣꾂菣颃苣떂菣閼볯鲀볯邼볯讽볯鎁臣超볯ꞁ닧붣臣膀닧ꚺ臣릲諧ꦉ볯醼볯鎼볯螽볯颼볯薼볯꺁볯馼苣鞾苣芀볯랼볯钼볯躼볯邼볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲙猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲔猯扵ꚼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲎猯扵겼볯궼볯骼볯隼裥閳볯趽볯骽볯钼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뒼⼼畳㹢볯躼볯颼뷯覽뷯躼戼㹲鲼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣뮼볯貼볯馀裢鎃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃苣뎃裢銼裢辽뷯ꦡ藩袼볯邼볯麼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔷㌱㐹⸵楴≦㈾〰㔷㌱㐹⸵楴쉦゠〰㌳㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 钼볯꾁胣肸裨ꖷ꣧鎼苣ꦁ铧鞁胣ꆄ냦꒼볯궼볯鎼볯趽뷯覼룤꺁볯馼볯醼볯鎼볯螽볯銼볯馼볯趽菣ꮃ볯膀뇎裢꾂菣궃苣膃菣꾂菣궃菣ꮃ菣벃菣袼볯躼볯趽뷯覼臣袂臣몛뷤꾔賦閁苣龁볯閽뷯覽뷯馃菣릂臣覂ꫨ붣臣讂胣ꒂ苣뎃뫤鮏苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ臣뺲ꏨ鞁胣颲뫥꺁닦뚊觧袼볯躼볯醼뷯貼볯銼볯覼臣誁鯩ꦡ鿥꺁볯邼苣鞾苣芀臣覂臣떼볯銈ꫨ躰裥随볯ꎼ볯뎼苣뾽铧鞁臣뺲ꏨ鞁胣肸裨ꖷ꣧钼苣ꦁ铧鞁臣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