(57)【要約】本発明は、少なくとも一つの被覆されたアミスルプリド粒子、および組成物の口腔分散投与に適用される少なくとも一つの医薬的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする、活性成分アミスルプリドの経口投与用の新規な固形医薬組成物に関する。  より詳しくは、該新規な組成物は、口腔分散性のアミスルプリド錠剤の形態で提供され得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも一つのコーティングされたアミスルプリド粒子、および組成物の口腔分散投与に適した少なくとも一つの医薬的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする、活性成分アミスルプリドの経口投与用の固形医薬組成物。
【請求項２】
前記の少なくとも一つのコーティングされたアミスルプリド粒子が、その表面に、脂質コーティングおよびポリマーコーティングからなる群から選択されるコーティングを有するアミスルプリド粒子からなることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記のコーティングが、脂肪酸モノ−、ジ−およびトリグリセライド、ポリグリセリルモノエステルおよびジエステル、ポリエチレングリコールモノエステルおよびジエステル、プロピレングリコールエステル、スクロースの脂肪酸エステル、脂肪酸および脂肪族アルコール、植物性ワックス、動物性ワックス、石油ワックスおよび合成ワックス、ならびにこれらの混合物からなる群から選択される脂質材料を含む脂質コーティングであることを特徴とする、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記の脂質材料が、硬化ヒマシ油、および脂肪酸モノ−、ジ−およびトリグリセライドとポリエチレングリコールモノエステルおよびジエステルとの混合物、ならびにこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記のコーティングが、セルロースベースのポリマー、アクリルポリマー、ビニルポリマー、およびカルボキシビニルポリマー、ならびにこれらの混合物からなる群から選択されるポリマーを含むポリマーコーティングであることを特徴とする、請求項２に記載の組成物。
【請求項６】
前記のポリマーコーティングが、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロース、ならびにこれらの混合物からなる群から選択されるセルロースベースのポリマーを含むことを特徴とする、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記のポリマーコーティングが、アクリルポリマー、メタクリルポリマー、アンモニオメタクリレートコポリマー、ポリアクリレートおよびポリメタクリレート、ならびにこれらの混合物からなる群から選択されるアクリルポリマーを含むことを特徴とする、請求項５に記載の組成物。
【請求項８】
前記の少なくとも一つのコーティングされたアミスルプリド粒子が、少なくとも一つの、アミスルプリド粒子のマイクロカプセル化工程を含む方法によって得られることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記の少なくとも一つのコーティングされたアミスルプリド粒子が、約21 μm〜1000 μmの間の大きさであることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項１０】
前記の少なくとも一つのコーティングされたアミスルプリド粒子が、コーティングされたアミスルプリド粒子の総重量に対して、約1重量％〜約50重量％の割合のコーティングをその表面に有するアミスルプリド粒子からなることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項１１】
前記の少なくとも一つのコーティングされたアミスルプリド粒子が、コーティングされたアミスルプリド粒子の総重量に対して、約40重量％〜約99重量％の間の割合のアミスルプリドを含むことを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項１２】
前記の少なくとも一つのコーティングされたアミスルプリド粒子が、その表面にコーティングを有し、約20μm〜約700 μmの間の大きさのアミスルプリド粒子からなることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項１３】
前記の少なくとも一つのコーティングされたアミスルプリド粒子が、その表面にコーティングを有する球状のアミスルプリドからなり、さらに結合剤、希釈剤および界面活性剤ならびにこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも一つの球状化された賦形剤を含むことを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項１４】
前記の少なくとも一つの球状化された賦形剤が、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロースおよびラウリル硫酸ナトリウム、ならびにこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記の少なくとも一つのコーティングされたアミスルプリド粒子が、その表面にコーティングを有し、可能ならば、アミスルプリドの結晶化の少なくとも一つの工程を含む方法によって得られるアミスルプリド粒子からなることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項１６】
組成物の口腔分散投与に適した、前記の少なくとも一つの医薬的に許容される賦形剤が、崩壊剤、唾液分泌剤および結合特性を有する希釈剤、ならびにこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜１５のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項１７】
組成物の口腔分散投与に適した、前記の少なくとも一つの医薬的に許容される賦形剤が、クロスポビドン、クロスカルメロース、澱粉およびその誘導体、低置換ヒドロキシプロピルセルロース誘導体、アルギン酸およびその塩、クエン酸およびその塩、およびポリオール、ならびにこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
組成物の口腔分散投与に適した前記の少なくとも一つの医薬的に許容される賦形剤が、組成物の総重量に対して、約2重量％〜約90重量％の間の割合で存在することを特徴とする、請求項１〜１７のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項１９】
前記の少なくとも一つのコーティングされたアミスルプリド粒子、および組成物の口腔分散投与に適した前記の少なくとも一つの医薬的に許容される賦形剤とともに、味のマスキングに適した少なくとも一つの医薬的に許容される賦形剤も含むことを特徴とする、請求項１〜１８のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項２０】
味マスキングに適した前記の少なくとも一つの医薬的に許容される賦形剤が、天然香味料、合成香味料および合成甘味料、ならびにこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
味マスキングに適した前記の少なくとも一つの医薬的に許容される賦形剤が、組成物の総重量に対して、約0.1重量％〜約6重量％の間の割合で存在することを特徴とする、請求項１９または２０に記載の組成物。
【請求項２２】
希釈剤、潤沢剤、流動化剤、湿潤剤、着色料、pH調整剤および結合剤、ならびにこれらの混合物からなる群から選択される、固形剤用の少なくとも一つの賦形剤も含むことを特徴とする、請求項１〜２１のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項２３】
前記の固形剤用の少なくとも一つの賦形剤が、微結晶性セルロース、ラクトース、グリシン、マグネシウムステアレート、コロイダルシリカ、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、セルロースベースのポリマー、アクリルポリマー、植物性油、ガムおよびゼラチン、ならびにこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
アミスルプリドが、(R,S)−アミスルプリド、アミスルプリドの左旋性および右旋性異性体、アミスルプリド誘導体、または左旋性および右旋性異性体の一方の誘導体であり、これらの誘導体がアミスルプリドもしくは左旋性および右旋性異性体の一方、ならびにこれらの混合物の医薬的に許容される酸との付加塩、第4級アンモニウム塩およびオキサイドから選択されることを特徴とする、請求項１〜２３のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項２５】
アミスルプリドが(R,S)−アミスルプリドであることを特徴とする、請求項１〜２４のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項２６】
アミスルプリドが組成物の総重量に対して、約5重量％〜約80重量％の割合で存在することを特徴とする、請求項１〜２５のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項２７】
組成物の総重量に対して：
−少なくとも一つのコーティングされたアミスルプリド粒子の形態にある(R,S)−アミ  スルプリドを、約10重量％〜約40重量％；
−口腔分散投与用の賦形剤を、約3重量％〜約85重量％；
−味マスキング用の賦形剤を、約1重量％〜約5重量％；
−固形剤用賦形剤を、約1重量％〜約86重量％
含むことを特徴とする、請求項１〜２６のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項２８】
口腔分散性の錠剤の形態にあることを特徴とする、請求項１〜２７のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項２９】
アミスルプリドを、50〜800 mgの間の用量で含む口腔分散性の錠剤の形態にあることを特徴とする、請求項１〜２８のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項３０】
アミスルプリドの即時放出をもたらすことを特徴とする、請求項１〜２９のいずれか一つに記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミスルプリドを含み、口腔分散性の形態にある新規な固形医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アミスルプリド、すなわち4−アミノ−N−[(1−エチル−2−ピロリジニル)メチル]−5−(エチルスルホニル)−2−メトキシベンズアミド、その異性体およびそのいくつかの誘導体は、特にUS特許4 401 822の公開された部分において、Thominetらによって記載されている。
【０００３】
アミスルプリドは、精神病の治療、より詳しくは偏執性および増殖性精神分裂症、急性譫妄精神病の治療、ならびに統合失調症の欠乏症状、残留性精神病発展および減速による阻害症状の治療においても用いられる、非定型の抗精神病薬である。
アミスルプリドは、優性な第一次陰性症状の治療においても用いられる。
アミスルプリドは、気分変調の治療においても有用である。
【０００４】
アミスルプリドは、一般に100、200または400mgの用量をそれぞれ含む錠剤の形態で経口投与されることが知られている(Vidal, 2003年版, Solian（商標）1736頁および1738頁のモノグラフ)。
しかしながら、経口投与されるアミスルプリドの1日用量はしばしば多く、急性精神病エピソードの場合には、1200mg／日となることもあり得る。
したがって、アミスルプリドで治療される患者は、１日にいくつかの錠剤を服用しなければならない。
しかしながら、これらの患者のうちの何人かは、彼らの病的症状の事実だけで困難を被るか、または明らかに、多数の錠剤を定期的に服用したがらず、したがって彼らの処方を正しく守ろうとさえしない。
【発明の開示】
【０００５】
したがって本発明は、アミスルプリドの新規な経口用の剤形を開発するものである。
アミスルプリドのより多い用量、例えば600mgより多い用量を含む錠剤を開発することが最初に考えられた。しかしながら、そのような錠剤はあまりにも大きいため、患者によって容易に燕下されないことが分かった。
【０００６】
研究結果は、アミスルプリドの用量100mg、200mgおよび400mgを含む錠剤の範囲が、依然として最も適当であることを示した。
次いで、特にアミスルプリド錠剤の1日の服用回数を減少させるために、同時に該活性成分の治療効果を維持、もしくは改善さえしながら、アミスルプリドの腸内吸収を延長および／または強化することが考えられた。
【０００７】
特に、ベンズアミド（特にアミスルプリド）および吸収プロモーター（特にP−グリコプロテイン阻害剤）の組合せを含む組成物について記載しているWO00/51563が挙げられ得る。この組合せは、ベンズアミドの腸内吸収を改善、つまり腸内バリアを交差するベンズアミドのフラクションを増加させ（1頁、21〜23行）、このようにして、定められた有効量のための投与量を減少させ、かつ1日の服用回数を減少させるのを可能にすることを意図する（2頁、23−26行）。
【０００８】
しかしながら、アミスルプリド活性成分の主な問題は、服用回数に関わらず、錠剤が患者によって正しく服用されるのを確実にすることにあることが見出された。
この処方の順守という問題は、治療される特定の疾患を考えると、特に、良質な服用、つまりアミスルプリド錠剤の効果的な燕下を保証する外的援助の介入を必要とする、最も無口な患者の場合において、実際に非常に重大である。
【０００９】
その理由は、無口な患者は、吐き出すことによって後で錠剤を取り除くために、患者の口腔内に隠された錠剤を保ちながら、特に彼らに与えられた水を燕下することによって、アミスルプリド錠剤の服用を擬態する傾向があることが見出されたからである。
実際は、特に病院において、この種の擬態をより容易にさせる、外的援助のための限定された時間だけが各患者にあてられ、このことが患者の健康に関わる実際の問題を構成している。
【００１０】
この活性成分アミスルプリドに伴うもう一つの問題は、その非常に強い苦味にある。
この苦味の度合を定量化するのを可能にするために、6人の対象者のパネルが、アミスルプリドの苦味が、口内で放出され得るアミスルプリドを1mg含む錠剤で検出されることを見出すのを可能にした。この苦味は、錠剤が、口内で放出され得るアミスルプリドを8mg含むとき、許容されなくなる。
【００１１】
しかしながら、いずれの燕下についても許容されない、口内の苦味を感知することなく、いかなる擬態の回避も可能にする、アミスルプリドの100〜400mgの用量での経口投与の重要度は、このようにして、処方の順守の実際の改善を得るために、特に最も無口な患者の場合において測定される。
【００１２】
しかしながら、処方の順守というこの問題は、最も無口でない患者の場合、医師が、しばしば正しく治療が行われた数ヵ月後に、安定させようと努めたことも考慮されるべきである。
その理由は、医薬の外観もしくは服用形態における単純な変化が、前記の患者の危険な不安定化を引き起こし得るということであり、このことは、すでにアミスルプリドで治療された患者、特に精神分裂症患者の医師によって許容されている。
【００１３】
最後に、アミスルプリドのような活性成分用の医薬組成物におけるいずれかの変化は、好ましくは、医薬の外観の他に、いかなる不安定化も防止するために、患者によってすでに使用された錠剤によって有利に提供される薬物動態を保つのを可能にすべきであることも医師によって許容されている。
【００１４】
ここに、活性成分アミスルプリドは、経口投与されたとき、この活性成分の部分的な胃腸吸収に起因し得る、限られたバイオアベイラビリティー（約48％）を有することが見出された。
したがって、放出プロフィールへの特定の変質は、脳への不十分な通過を引き起こし得る。
この活性成分の特定の問題を解決するのを可能にする、アミスルプリドの経口投与用の新規な固形医薬組成物が、全く驚いたことに、かつ思いがけなく見出された。
【００１５】
この新規な組成物は、特に、該組成物が、最も無口でない患者によって依然使用可能のままであると同時に、最も無口な患者による処方の順守を著しく改善するのを可能にする限り、かかるすべての患者の治療における真の改善を構成する。
【００１６】
したがって本発明は、少なくとも一つのコーティングされたアミスルプリド粒子、および組成物の口腔分散投与に適した、少なくとも一つの医薬的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする、活性成分アミスルプリドの経口投与用の新規な固形医薬組成物に関する。
【００１７】
本発明によれば、「口腔分散投与」という用語は、組成物は口内に含まれてから好ましくは90秒未満で燕下される必要があるが、崩壊した組成物を燕下するために噛んだり水を飲んだりしなくても、固形組成物（特に錠剤）を口腔内で好ましくは30秒未満で急速に崩壊することによる経口投与を意味する。
【００１８】
したがって、本発明によれば、「口腔分散投与」という用語は、特に、「標準的な」経口投与、すなわち患者が例えば胃中で何らかの崩壊が始まる前に、崩壊していない固形組成物（特に、標準的な錠剤）を燕下する経口投与とは異なって、患者によって嚥下される前の固形組成物の口腔内崩壊による経口投与を意味する。
【００１９】
したがって、当業者は特に、標準的なゲルカプセル剤の包みもしくはサッシェが、口腔分散投与などに適した医薬的に許容される賦形剤であると考えられないことを理解する。
【００２０】
本発明によれば、「アミスルプリド」という用語は、(R,S)アミスルプリド、つまりSolian（商標）の名称でSanofi−Synthelabo社によって市販されている医薬製剤中に存在するラセミ混合物（例えば、Finorga社による製品）、アミスルプリドの左旋性または右旋性異性体、アミスルプリド誘導体、または左旋性もしくは右旋性異性体の一方の誘導体であり、この誘導体はアミスルプリドもしくは左旋性および右旋性異性体の一方、またはこれらの混合物の医薬的に許容される酸との付加塩、第4級アンモニウム塩またはオキサイドを意味する。
【００２１】
本発明によれば、「アミスルプリド粒子」という用語は、可能ならば、完全もしくは不完全な球形もしくは球状の形態にあるか、または造粒処理（湿式造粒、溶融結合剤による造粒、粉末および／または液体でのマウンティングによる造粒、押出−球状化による回転造粒および造粒）、流動化処理、噴霧処理、小球化処理によるか、またはアミスルプリドの結晶化処理によって得られるもののような、当業者に公知のその他のいずれかの粒子の形態にある、アミスルプリドを含む粒子を意味する。
【００２２】
したがって、当業者は、このアミスルプリド粒子が、特に結晶化処理によって得られるとき、アミスルプリドだけを含み得るか、またはこのアミスルプリド粒子が、下記のようにして造粒処理によって得られるとき、アミスルプリド粒子の形成処理を行うことによって得られる少なくとも一つの物質、特に球状化された賦形剤も含み得ることを理解する。
【００２３】
本発明による固形組成物は、組成物の口腔分散投与に適した、前記の少なくとも一つの医薬的に許容される賦形剤との混合物の形態にある、一つより多いコーティングされたアミスルプリド粒子を当然含み得る。
【００２４】
上で定義されたように、コーティングされたアミスルプリド粒子は、好ましくは、その表面に、脂質コーティングおよびポリマーコーティングからなる群から選択されるコーティングを有するアミスルプリド粒子からなる。
アミスルプリド粒子をコーティングするのに用いられ得る、脂質およびポリマーコーティング処理は、当業者に周知である。
【００２５】
「ホットメルトコーティング」としても知られている脂質コーティングは、ホットメルトコーティング剤、例えば油またはワックスをスプレーすることによる、粒子の高温コーティング処理である。
この処理は、特に、Glatt社によって販売されているようなGPCG1タイプの流動空気床装置中で有利に行われ得る。
【００２６】
水もしくは有機媒体を用いて公知の方法で行われるポリマーコーティングは、ポリマー、ならびに可塑剤、特にステアリン酸、トリエチルシトレートおよび／またはジブチルセバケートのような公知の添加剤、および／またはタルク、Syloid（商標）（シリカゲル）のようなシリカ誘導体、もしくはマグネシウムステアレートのようなノンスティックの、水もしくは有機溶媒の溶液または分散液をスプレーすることによる、粒子のコーティング処理である。
コーティング工程に続いて、残留溶媒を蒸発させ、コーティング膜を形成させるための熟成工程が行われ得る。このポリマーコーティング処理は、流動空気床装置中で行われ得る。
【００２７】
アミスルプリド粒子が脂質コーティングを含むとき、この脂質コーティングは、好ましくは、以下からなる群から選択される脂質材料を含む：
−  グリセリルモノステアレート、グリセリルジステアレート、硬化綿実油、硬化パー    ム油、硬化大豆油、硬化ヒマシ油、およびより一般的に、硬化植物性油のような、    6〜32の炭素原子を含む鎖から形成される、好ましくは飽和脂肪酸のモノ−、ジ−およびトリグリセライド。
グリセリル トリス(12−ヒドロキシステアレート)(RN CAS 8001−78−3)の名前    で知られている硬化ヒマシ油、特にCutina HR（商標）の名前で販売されている製品が好ましい。
【００２８】
−  ジグリセリルモノステアレート、トリグリセリルモノステアレート、ヘキサグリセ    リルジパルミテートおよびデカグリセリルジステアレートのような、ポリグリセリ    ルモノエステルおよびジエステル；
−  Gattefosse社によって、「Gelucire 50/13（商標）」および「Gelucire 50/02（商    標）」の名前でそれぞれ販売されている製品のような、ポリエチレングリコールモ    ノエステルおよびジエステル、特にモノ−、ジ−およびトリグリセライドとのこれ    らの混合物。
より具体的には、「Gelucire 50/13（商標）」と「Gelucire 50/02（商標）」の混    合物が用いられ得る；
【００２９】
−  ポリエチレングリコールモノステアレートのようなプロピレングリコールエステル    ；
−  スクロースモノステアレートまたはスクロースモノパルミテートのような、6〜32    の炭素原子を含む鎖から形成される、スクロースの脂肪酸エステル；
−  ステアリン酸、セチルアルコールまたはステアリルアルコールのような、6〜32の    炭素原子を含む鎖から形成される、脂肪酸および脂肪族アルコール；
−  ホホバワックス、カルナバワックス、カカオ脂、蜜蝋、ラノリンまたはパラフィン    ワックスのような植物性ワックス、動物性ワックス、石油ワックスおよび合成ワッ    クス；
ならびにこれらの混合物。
【００３０】
アミスルプリド粒子がポリマーコーティングを含むとき、コーティングは、好ましくは、セルロースベースのポリマー、アクリルポリマー、ビニルポリマーおよびカルボキシビニルポリマー、ならびにこれらの混合物からなる群から選択されるポリマーを含む。
【００３１】
ポリマーコーティングがセルロースベースのポリマーを含むとき、ポリマーは、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロース、ならびにこれらの混合物からなる群から有利に選択され得る。
【００３２】
FMC BioPolymer社によってAquacoat（商標）の名前で販売されている製品のような、水性分散液中のエチルセルロースが特に用いられ得る。
好ましくは、ポリマーコーティングは、アクリルポリマー、メタクリルポリマー、アンモニオメタクリレートコポリマー（特にEudragit（商標）RLおよびRS製品）、ポリアクリレート（特にEudragit（商標）NE）およびポリメタクリレート（特にEudragit（商標）E）、ならびにこれらの混合物からなる群から選択されるアクリルポリマーを含む。
【００３３】
本発明による組成物中に存在するコーティングされたアミスルプリド粒子は、アミスルプリド粒子の少なくとも一つのマイクロカプセル化工程を含む方法によっても有利に得られる。マイクロカプセル化は、当業者に周知の方法、特にコアセルベーション（相分離）によって達成され得る。
【００３４】
上記のように、本発明による組成物が、マイクロカプセル化、脂質コーティングおよび／またはポリマーコーティングによって得られるものから選択される、異種のコーティングされたアミスルプリド粒子の混合物を含み得ることは言うまでもない。
【００３５】
本発明による固形組成物中に存在するコーティングされたアミスルプリド粒子は、好ましくは約21μm〜約1000μmの間の大きさ、特に約31μm〜約800μmの間の大きさ、より詳しくは約91μm〜約550μmの間の大きさである。
【００３６】
コーティングされたアミスルプリド粒子中のコーティングの割合は、コーティングされたアミスルプリド粒子の総重量に対して、好ましくは約1重量%〜約50重量%の間であり、より詳しくは約7重量%〜約35重量%の間である。
【００３７】
コーティングされたアミスルプリド粒子中のアミスルプリドの割合は、コーティングされたアミスルプリド粒子の総重量に対して、好ましくは約40重量%〜約99重量%の間である。
【００３８】
以下の実施例で説明されるように、コーティングおよびアミスルプリドのこれらの各割合は、特に、コーティングされたアミスルプリド粒子の製造条件を考慮して、当業者によってそれぞれ決定され得る。
【００３９】
本発明による固形組成物中に存在するコーティングされたアミスルプリド粒子は、アミスルプリド粒子の製造処理後の選別によって測定されるように、好ましくは約20μm〜約700μmの間の大きさ、特に約30μm〜約600μmの間の大きさ、そしてより詳しくは約90μm〜約500μmの間の大きさにあるアミスルプリド粒子からなる。
【００４０】
本発明による組成物に用いられるアミスルプリド粒子は、上で定義されたように、当業者に公知の方法、特に造粒または結晶化によって製造され得る。
したがって、造粒は、特に湿式造粒、溶融結合剤による造粒、粉末および／または液体を用いたマウンティングによる造粒、回転造粒、または押出−球状化による造粒であり得る。これらの造粒の主なルートは次の原理：粉末もしくは液体をスプレーすることによる凝集またはマウンティングに基づいている。
【００４１】
本発明による固形組成物のアミスルプリド粒子を製造するために、好ましくは湿式造粒処理または押出−球状化造粒が用いられる。
本発明の一つの好ましい具体例によれば、アミスルプリド粒子は、造粒によって得られる、アミスルプリドを含む長球である。
【００４２】
したがってアミスルプリドの長球は、好ましくは、結合剤、希釈剤および界面活性剤、ならびにこれらの混合物からなる群から選択される、少なくとも一つの球状化された賦形剤も含む。
【００４３】
アミスルプリドの造粒に好ましい結合剤のうち、ポビドンK30のような、特に湿式造粒用のポビドン（またはポリビニルピロリドン；PVP）、KlucelJF（商標）の名前でAqualon社により販売されているヒドロキシプロピルセルロースのような、特に押出−球状化による造粒用のセルロースベースのポリマー、ガム、アクリルポリマー、ポリエチレングリコール(PEG)、ゼラチンおよび脂質材料が挙げられる。
【００４４】
特に、押出−球状化による造粒に好ましい希釈剤のうち、AvicelPH101（商標）の名前でFMC BioPolymer社により販売されている製品のような、微結晶性セルロースが挙げられる。
特に、押出−球状化による造粒用の、当業者に公知の界面活性剤のうち、ラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【００４５】
本発明のもう一つの具体例によれば、アミスルプリド粒子は、球状結晶化のような、アミスルプリドの結晶化の少なくとも一つの工程を含む方法によっても得られる。
前記の内容を考慮すれば、上記のコーティングされたアミスルプリド粒子のコーティングが、アミスルプリドの味、特にその苦味を有利にマスクし得ることを当業者は理解する。
【００４６】
すなわち、本発明によれば、前記の少なくとも一つのコーティングされたアミスルプリド粒子は、その表面に、アミスルプリドの味をマスクするためのコーティングを有するアミスルプリド粒子からなる。
好ましくは、そのようなコーティングは、アミスルプリドの速時放出に対して顕著な効果を有さない。つまり、活性成分（アミスルプリド）のin vivo放出動態は、患者によってすでに使用されている、アミスルプリドの速時放出を有する医薬組成物と比べて、本発明による組成物では実質的に変わっていない。
【００４７】
すなわち、本発明によれば、好ましくは、前記の少なくとも一つのコーティングされたアミスルプリド粒子は、アミスルプリドの放出を実質的に変質させることなく、その表面に、アミスルプリドの味をマスクするためのコーティングを有するアミスルプリド粒子からなる。
したがって、好ましくは、本発明による組成物は、アミスルプリドの即時放出性を有する組成物である。
【００４８】
本発明によれば、「アミスルプリドの即時放出性を有する組成物」という用語は、ヨーロッパ薬局方4.4.項に記載のin vitro溶解性試験に従って、パドル溶解装置（100 rpmで撹拌）を用い、0.1M塩酸緩衝液中、37℃で、30分未満でアミスルプリドの少なくとも80重量%をin vitro溶解させる組成物を意味する。
【００４９】
本発明による固形組成物の口腔分散投与に適した医薬的に許容される賦形剤（以下、「口腔分散投与用の賦形剤」という）は、好ましくは、崩壊剤、唾液分泌剤および結合特性を有する希釈剤、ならびにこれらの混合物からなる群から選択される。
【００５０】
崩壊剤のうち、特にクロスポビドン（すなわち架橋ポリビニルピロリドン）、クロスカルメロース（すなわち架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、澱粉および予めゼラチン化された変性澱粉およびカルボキシメチル澱粉のようなそれらの誘導体、低置換ヒドロキシプロピルセルロース誘導体、アルギン酸およびその塩、ならびにこれらの混合物が挙げられる。
【００５１】
唾液分泌剤のうち、特に、造粒化された無水クエン酸のような、クエン酸およびクエン酸塩が挙げられる。
結合特性を有する希釈剤のうち、特にポリオール、より詳しくはマンニトール、ソルビトール、ラクチトール、キシリトール、エリスリトールおよび誘導体、マルチトール、ならびにこれらの混合物、特に一緒に噴霧されたキシリトール／ソルビトールが挙げられる。
【００５２】
組成物の口腔分散投与に適した医薬的に許容される賦形剤は、好ましくは、組成物の総重量に対して、約2重量%〜約90重量%の間の割合、より詳しくは約3重量%〜約85重量%の間の割合で存在する。
【００５３】
より詳しくは、本発明による組成物の口腔分散投与に適した医薬的に許容される賦形剤を構成し得る、崩壊剤、唾液分泌剤、および結合特性を有する希釈剤の各割合は、本発明による固形組成物の総重量に対して、好ましくは：
−  崩壊剤が約2重量%〜約50重量%（好ましくは約2重量%〜約20重量%）；
−  唾液分泌剤が約1重量%〜約15重量%（好ましくは約1重量%〜約5重量%）；および／または
−  結合特性を有する希釈剤が約1重量%〜約90重量%である。
【００５４】
本発明による固形組成物は、前記の少なくとも一つのコーティングされたアミスルプリド粒子、および組成物の口腔分散投与に適した、前記の少なくとも一つの医薬的に許容される賦形剤とともに、当業者に公知の賦形剤のような、味マスキングに適した少なくとも一つの医薬的に許容される賦形剤（以下、「味マスキング用の賦形剤」ともいう）も有利に含み得る。
【００５５】
好ましくは、味マスキングに適した、医薬的に許容される賦形剤は、天然香味料、合成香味料および合成甘味料、ならびにこれらの混合物からなる群から選択される。粉末もしくは造粒された形態にある合成甘味料、特にアスパルテームが用いられ得る。
味マスキングに適した医薬的に許容される賦形剤の割合は、組成物の総重量に対して、好ましくは約0.1重量%〜約6重量%の間であり、より詳しくは約1重量%〜約5重量%の間である。
【００５６】
最後に、本発明による固形組成物は、錠剤またはパステルのような固形医薬製剤の圧縮による製造、保存および／または投与のために当業者に公知の賦形剤（以下、「固形製剤用の賦形剤」という）のような、少なくとも一つの医薬的に許容される賦形剤も有利に含み得る。
【００５７】
この固形製剤用の賦形剤は、特に、希釈剤、滑沢剤、流動化剤、湿潤剤、着色料、pH調整剤および結合剤、ならびにこれらの混合物からなる群から選択される。
より詳しくは、好ましい希釈剤のうち、Avicel PH105（商標）の名前で販売されている製品のような微結晶性セルロース、Ludipress（商標）の名前で販売されている製品のようなラクトース、および／またはGlycine BN 500（商標）のようなグリシンが挙げられる。
Ludipress（商標）は、直接打錠用の賦形剤、ラクトース(93%)、PVP (3.5%)および架橋PVP (3.5%)の混合物である。
【００５８】
好ましい滑沢剤のうち、マグネシウムステアレートが挙げられる。
最後に、好ましい流動化剤のうち、Aerosil（商標）の名前でDegussa社によって販売されている製品のようなコロイダルシリカが挙げられる。
【００５９】
好ましい結合剤のうち、ポリエチレングリコール、ポビドン（すなわちポリビニルピロリドン；PVP）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース (HPMC)もしくはヒドロキシプロピルセルロース (HPC)のようなセルロースベースのポリマー、エチルセルロース、Eudragit（商標）の名前で販売されているもののようなアクリルポリマー、植物性油、ガムおよびゼラチンが挙げられる。
【００６０】
上で定義されたように、本発明による医薬組成物中に含まれるアミスルプリドは、(R,S)−アミスルプリド、アミスルプリドの左旋性および右旋性異性体、アミスルプリド誘導体、または左旋性および右旋性異性体の一方の誘導体であり、これらの誘導体は、アミスルプリドもしくは左旋性および右旋性異性体の一方、ならびにこれらの混合物の医薬的に許容される酸との付加塩、第4級アンモニウム塩およびオキサイドから選択される。
【００６１】
好ましくは、本発明による医薬組成物中に含まれるアミスルプリドは、(R,S)−アミスルプリドである。
アミスルプリドは、組成物の総重量に対して、約5重量%〜約80重量%の間の割合で本発明による組成物中に存在する。
【００６２】
好ましくは、本発明による固形組成物は、組成物の総重量に対して：
−  少なくとも一つのコーティングされたアミスルプリド粒子の形態にある(R,S)−アミスルプリドを約10重量%〜約40重量%；
−  口腔分散投与用の賦形剤を約3重量%〜約85重量%；
−  味マスキング用の賦形剤を約1重量%〜約5重量%；
−  固形製剤用の賦形剤を約1重量%〜約86重量%
含む。
【００６３】
本発明による固形組成物は、好ましくは錠剤の形態にある。
したがって、本発明の一つの好ましい具体例によれば、活性成分アミスルプリドの経口投与用の本発明による固形医薬組成物は、上で定義されたように、少なくとも一つのコーティングされたアミスルプリド粒子、組成物の口腔分散投与に適した少なくとも一つの医薬的に許容される賦形剤、および固形製剤用の少なくとも一つの賦形剤を含み、錠剤の形態にあることを特徴とする。
【００６４】
本発明による固形組成物は、アミスルプリドを、好ましくは50〜800mgの間の用量、特に100〜400mgの間の用量で含む、口腔分散性の錠剤の形態にある。より詳しくは、この口腔分散性の錠剤は、アミスルプリドを、100mg、200mgまたは400mgの用量で含み得る。
【００６５】
そのような口腔分散性のアミスルプリド錠剤は、例えばSVIAC PR12回転打錠機で、好ましくは16mmの穴に対して600daNより小さい圧力で直接打錠することによって製造され得る。
したがって、本発明の組成物は、標準的な固形製剤、特に錠剤の外観を維持しているという利点を有し、患者が望む場合には、少量の水とともに服用することもできる。
【００６６】
以下の実施例は、本発明を説明するものであり、したがって、決してその範囲を制限して解釈され得ない。
【００６７】
実施例1：湿式造粒によって得られるアミスルプリドの長球
アミスルプリドの長球の形態にあるアミスルプリド粒子を、以下の成分（表１）を用いて、湿式造粒によって製造する：
【００６８】
表１
【表１】
2007516188.tif 000002
【００６９】
1 (R,S)−アミスルプリド（Finorga社製）
2 Kollidon（商標）（BASF販売）
【００７０】
この処理を、Zanchetta Roto P50造粒−乾燥混合機(MGS)中で、以下の方法で行う。まず、アミスルプリドをポビドンK30（結合剤）と混合する。次いで、得られた混合物を次の連続工程：イソプロパノールでの湿潤、造粒、球状化および溶媒を除去するための乾燥に付す。
このようにして得られたアミスルプリドの長球を、スクリーン中で、125μm〜500μmの間の大きさに較正する。
75%より高い収率が、125μm〜500μmの間の大きさのこれらのアミスルプリドの長球について見出される（該収率は、較正された長球の質量比を測定することによって計算される）。
【００７１】
実施例2：押出−球状化によって得られるアミスルプリドの長球
長球状の形態にあるアミスルプリドの長球を、以下の成分（表２）を用いて、押出−球状化によって製造する：
【００７２】
表２
【表２】
2007516188.tif 000003
【００７３】
1 (R,S)−アミスルプリド（Finorga製）
2 Klucel JF（商標）（Hercules販売）
3 Avicel PH101（FMC Biopolymer販売）
【００７４】
この処理を、以下の方法で行う。アミスルプリドを、Diosna造粒混合機中で、微結晶性セルロース、精製水、ヒドロキシプロピルセルロースおよびラウリル硫酸ナトリウムと混合する。次いで、得られた混合物を、以下の工程によって造粒に付す：Fuji Paudal TDG110押出機による押出、Fuji Paudal Q400整粒機中での球状化、および水を除去するためのオーブン乾燥。このようにして得られたアミスルプリドの長球を、スクリーン上で125〜500μmの間に較正する。
125μm〜500μmの間の大きさのアミスルプリドの長球について、95%より高い収率が見られる。
【００７５】
実施例3：硬化ヒマシ油でコーティングされたアミスルプリドの長球
硬化ヒマシ油（Cutina HR（商標）Sidobre Sinnova販売）でコーティングされた長球の形態にある、コーティングされたアミスルプリド粒子を、実施例１に従って製造されるアミスルプリドの長球（1500g）を用いて製造する。
理論的コーティングは、コーティングされた長球の重量に対して、16.7重量%を示す。
【００７６】
操作条件は、トップスプレー構造を有するGPCG1タイプの Glatt流動空気床装置中、以下のとおりである：
−  合計時間：40分；
−  空気流速：105 Nm3/h；
−  空気噴出温度：124℃；
−  スプレー圧力：2バール。
【００７７】
操作収率は95%より高い。コーティングの前と後の、アミスルプリド球のスライスの写真で、コーティングが均一であり、非常に微細（約20μmの薄さ）であることが観察される。
味の試験は、このコーティングがアミスルプリドの苦味をマスクしていることを観察するのを可能にする。
【００７８】
実施例4：Gelucire（商標）でコーティングされたアミスルプリドの長球
モノ−、ジ−およびトリグリセライドを有するポリエチレングリコールのモノエステルおよびジエステルの混合物（Gelucire 50/02（商標）Gattefosse販売）でコーティングされた長球の形態にある、コーティングされたアミスルプリド粒子を、実施例１に従って製造されたアミスルプリドの長球（1000g）を用いて製造する。コーティングの理論量は、コーティングされた長球の重量に対して、16.67重量%を示す。
【００７９】
操作条件は、トップスプレー構造を有するGPCG1タイプのGlatt流動空気床装置中、以下のとおりである：
−  時間：40分；
−  空気流速：105 Nm3/h；
−  噴出空気温度：65℃
−  スプレー圧力：2バール。
操作収率は95%より高い。
味の試験は、このコーティングがアミスルプリドの苦味をマスクしていることを観察するのを可能にする。
【００８０】
実施例5：エチルセルロースでコーティングされたアミスルプリドの長球
実施例１に従って製造されたアミスルプリドの長球（700g）から出発して、固体を23.40%、つまりエチルセルロースを16.54%含む溶液でコーティングされたアミスルプリドの長球の形態にある、コーティングされたアミスルプリド粒子を製造する。
−  ヒドロキシプロピルセルロース(HPMC)、
−  Aquacoat（商標）（FMC BioPolymer販売）、および
−  Syloid（商標）
を含む水性分散液の形態で、エチルセルロースを用いる。
この分散液を、Wurster構造のGPCG1タイプのGlatt流動空気床装置中で、アミスルプリドの長球にスプレーする。
コーティング膜は、以下の組成（表３）を有する：
【００８１】
表３
【表３】
2007516188.tif 000004
【００８２】
味の試験は、アミスルプリドの苦味が、コーティングされたアミスルプリドの長球の重量に対して、22.14重量%の該コーティング（エチルセルロースを15.64%含む）でマスクされていることを観察するのを可能にする。
【００８３】
実施例6：アクリルポリマーでコーティングされたアミスルプリドの長球
実施例１に従って製造されたアミスルプリドの長球（1000g）を用いて，固体を23%、つまりRohm& Haasによって販売されているEudragit Eを15.75%含む溶液でコーティングされたアミスルプリドの長球の形態にある、コーティングされたアミスルプリド粒子を製造する。
【００８４】
マグネシウムステアレート、ラウリル硫酸ナトリウムおよびジブチルセバケートを含む水性分散液の形態で、ポリマーEudragit E（商標）を用いる。
分散液を、Wurster構造のGPCG1タイプのGlatt流動空気床装置中で、アミスルプリドの長球にスプレーする。
コーティング膜は、以下の組成（表４）を有する：
【００８５】
表４
【表４】
2007516188.tif 000005
味の試験は、コーティングされたアミスルプリドの長球の重量に対して、14.5重量%の該コーティング（Eudragit E（商標）ポリマーを10.25%含む）でマスクされていることを観察するのを可能にする。
【００８６】
実施例7：口腔分散性のアミスルプリド錠剤
本実施例におけるコーティングされたアミスルプリド粒子は、実施例５で得られた、コーティングされたアミスルプリドの長球である。
各成分と混合した後、16mmの穴を有するSviac PR12回転打錠機で、600daNより小さい圧力で直接打錠することによって、口腔分散性のアミスルプリド錠剤を製造する。これらの錠剤は、以下の組成（表５）を有する：
【００８７】
表５
【表５】
2007516188.tif 000006
【００８８】
1 Glycine BN 500
2 Ludipress（商標）
3 Kollidon CL（商標）
【国際調査報告】
2007516188.tif 000007
2007516188.tif 000008
2007516188.tif 000009
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