(57)【要約】【化１】2007531775.tif 000344  Ａｒが場合により置換されていることができるフェニル、ピリジル又はピリミジニル基であり、置換基Ｒ１、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１９及びＲ２０は明細書で定義される通りである式（Ｉ）のキノロンカルボン酸誘導体、それらを含有する製薬学的組成物及びガンのような高増殖性疾患の処置におけるそれらの使用方法を開示し、特許請求する。
2007531775.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造（Ｉ）
【化１】
2007531775.tif 000310
［式中、
Ｒ１は
−Ｆ、
−Ｃｌ、
−Ｂｒ、
−ＮＯ２、
場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）又は
−ＮＲ２Ｒ３｛ここで、
Ｒ２及びＲ３は独立してＨ又は場合によりハロゲンで置換されていることができるＣ１−３アルキルである｝
を示し；
Ｒ４は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）を示し；
Ａｒは：
【化２】
2007531775.tif 000311
｛ここで
Ｒ５は
−Ｆ、
−Ｃｌ、
−Ｂｒ、
場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）、
場合によりハロゲンで置換されていることができる−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、
場合によりハロゲンで置換されていることができる−Ｓ（Ｃ１−３アルキル）、
−ＣＮ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
−ＳＯ２ＮＨ２、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
−ＮＯ２；又は
−ＮＲ６Ｒ７｛ここで
Ｒ６及びＲ７は独立してＨ又は場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）である｝
を示す｝；
【化３】
2007531775.tif 000312
｛ここで
Ｒ８は
−ＣＮ、
場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）、
場合によりハロゲンで置換されていることができる−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２又は
−ＳＯ２ＮＨ２
を示す｝；あるいは
【化４】
2007531775.tif 000313
｛ここで
Ｒ９は−Ｆ、−Ｃｌ又は−Ｂｒを示す｝
を示し；
Ｒ１０は
−Ｃｌ、
−Ｂｒ、
場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）、
場合によりハロゲンで置換されていることができる−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）又は
−ＣＮ
を示し；
ＺはＣ又はＮを示し；
ＺがＣである場合、Ｒ１１は大括弧により囲まれる２個の環原子の一方の上に位置し、大括弧により囲まれる２個の環原子の他方はＨ又はＲ１９置換基を有し、そして
ＺがＣである場合、Ｒ１１は
【化５】
2007531775.tif 000314
｛ここで
Ｒ１２は
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、
−ＯＨ、
−場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）、
−場合によりハロゲンで置換されていることができる−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）又は
−ＣＨ２ＯＲ１３
｛ここで
Ｒ１３はＨ又は場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）を示す｝
を示す｝
【化６】
2007531775.tif 000315
｛ここで
Ｒ１４はＨ又は場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）を示し、
Ｒ１５はシクロアルキル部分が場合により−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）、場合によりハロゲンで置換されていることができる−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）及び−ＣＨ２ＯＲ１６の群から独立して選ばれる最高で２個の置換基で置換されていることができる−（ＣＨ２）０−２（Ｃ３−６シクロアルキル）を示し、ここで
Ｒ１６はＨ又は場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）を示す｝；ならびに
【化７】
2007531775.tif 000316
｛ここで
Ｒ１７はＨ又は場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）を示し、
Ｒ１８は場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）を示す｝；あるいは
【化８】
2007531775.tif 000317
を示し；
但し、Ｒ１１が−ＣＨ２−ＮＲ１７Ｒ１８である場合、
Ｒ１０は−Ｂｒ、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｃｌ又は場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）であり；
ＺがＮである場合、Ｒ１１は大括弧により囲まれる炭素原子上に位置し、そして
Ｒ１１は
【化９】
2007531775.tif 000318
を示し、
ここで
Ｒ１２は上記で定義された通りであり；
Ｒ１９は
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、
場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）又は
場合によりハロゲンで置換されていることができる−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）
を示し；
Ｒ２０は
−ＮＨＲ２１又は
−ＯＲ２２
を示し、
ここで
Ｒ２１及びＲ２２はそれぞれ独立してＨ又は場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）である］
を有する化合物又はその製薬学的に許容され得る塩もしくは水和物。
【請求項２】
Ｒ１が
−Ｆ、
−Ｃｌ、
−Ｂｒ又は
場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）
を示し；
Ｒ４が存在せず； 
Ａｒが：
【化１０】
2007531775.tif 000319
｛ここで
Ｒ５は
−Ｆ、
−Ｃｌ、
−Ｂｒ、
場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）、
場合によりハロゲンで置換されていることができる−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、
場合によりハロゲンで置換されていることができる−Ｓ（Ｃ１−３アルキル）、
−ＣＮ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
−ＳＯ２ＮＨ２、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
−ＮＯ２；又は
−ＮＲ６Ｒ７｛ここで
Ｒ６及びＲ７は独立してＨ又は場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）である｝
を示す｝；
【化１１】
2007531775.tif 000320
｛ここで
Ｒ８は
−ＣＮ、
場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）、
場合によりハロゲンで置換されていることができる−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２又は
−ＳＯ２ＮＨ２
を示す｝；あるいは
【化１２】
2007531775.tif 000321
｛ここで
Ｒ９は−Ｆ、−Ｃｌ又は−Ｂｒを示す｝
を示し；
Ｒ１０が
−Ｃｌ、
場合によりハロゲンで置換されていることができる−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）又は
−ＣＮ
を示し；
ＺがＣを示し；
Ｒ１１が大括弧により囲まれる２個の環原子の一方の上に位置し、大括弧により囲まれる２個の環原子の他方はＨ又はＲ１９置換基を有し、
Ｒ１１が
【化１３】
2007531775.tif 000322
｛ここで
Ｒ１２は
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、
−ＯＨ、
場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）、
場合によりハロゲンで置換されていることができる−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）又は
−ＣＨ２ＯＲ１３
｛ここで
Ｒ１３はＨ又は場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）を示す｝
を示す｝
【化１４】
2007531775.tif 000323
｛ここで
Ｒ１４はＨ又は場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）を示し、
Ｒ１５はシクロアルキル部分が場合により−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）、場合によりハロゲンで置換されていることができる−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）及び−ＣＨ２ＯＲ１６の群から独立して選ばれる最高で２個の置換基で置換されていることができる−（ＣＨ２）０−２（Ｃ３−６シクロアルキル）を示し、ここで
Ｒ１６はＨ又は場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）を示す｝；あるいは
【化１５】
2007531775.tif 000324
｛ここで
Ｒ１７はＨ又は場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）を示し、
Ｒ１８は場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）を示す｝；
を示し；
但し、Ｒ１１が−ＣＨ２−ＮＲ１７Ｒ１８である場合、
Ｒ１０は−Ｂｒ、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｃｌ又は場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）であり；
Ｒ１９が
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、
場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）又は
場合によりハロゲンで置換されていることができる−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）
を示し；そして
Ｒ２０が
−ＯＲ２２
を示し；
ここで
Ｒ２２はＨ又は場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）である
請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が存在しないか、又は
−Ｆ、
−Ｃｌ及び
−Ｂｒ
から選ばれる１個の置換基を示し；
Ｒ４が存在せず；
Ａｒが：
【化１６】
2007531775.tif 000325
｛ここで
Ｒ５は
−Ｆ、
−Ｃｌ、
−Ｂｒ、
場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）、
場合によりハロゲンで置換されていることができる−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）又は
−ＣＮ
を示す｝；
【化１７】
2007531775.tif 000326
｛ここで
Ｒ８は
−ＣＮ、
場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）又は
場合によりハロゲンで置換されていることができる−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）
を示す｝；あるいは
【化１８】
2007531775.tif 000327
｛ここで
Ｒ９は−Ｆ、−Ｃｌ又は−Ｂｒを示す｝
を示し；
Ｒ１０が
−Ｃｌ又は
−場合によりハロゲンで置換されていることができる−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）
を示し；
ＺがＣを示し；
Ｒ１１が大括弧により囲まれる２個の環原子の一方の上に位置し、大括弧により囲まれる２個の環原子の他方はＨ又はＲ１９置換基を有し、
Ｒ１１が
【化１９】
2007531775.tif 000328
｛ここで
Ｒ１４はＨ又は場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）を示し、
Ｒ１５はシクロアルキル部分が場合により−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）、場合によりハロゲンで置換されていることができる−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）及び−ＣＨ２ＯＲ１６の群から独立して選ばれる最高で２個の置換基で置換されていることができる−（ＣＨ２）０−２（Ｃ３−６シクロアルキル）を示し、ここで
Ｒ１６はＨ又は場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）を示す｝；あるいは
【化２０】
2007531775.tif 000329
｛ここで
Ｒ１７はＨ又は場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）を示し、
Ｒ１８は場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）を示す｝
を示し；
但し、Ｒ１１が−ＣＨ２−ＮＲ１７Ｒ１８である場合、
Ｒ１０は−Ｂｒ、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｃｌ又は場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）であり；
Ｒ１９が
−Ｆ、−Ｃｌ又は−Ｂｒ
を示し；そして
Ｒ２０が
−ＯＲ２２
を示し；ここで
Ｒ２２はＨである
請求項１の化合物。
【請求項４】
【表１】
2007531775.tif 000330
【表２】
2007531775.tif 000331
【表３】
2007531775.tif 000332
【表４】
2007531775.tif 000333
【表５】
2007531775.tif 000334
【表６】
2007531775.tif 000335
【表７】
2007531775.tif 000336
【表８】
2007531775.tif 000337
【表９】
2007531775.tif 000338
【表１０】
2007531775.tif 000339
【表１１】
2007531775.tif 000340
【表１２】
2007531775.tif 000341
【表１３】
2007531775.tif 000342
【表１４】
2007531775.tif 000343
より成る群から選ばれる化合物。
【請求項５】
請求項１の化合物及び製薬学的に許容され得る賦形剤を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項６】
有効な量の請求項１の化合物を哺乳類患者に投与することを含んでなる高増殖障害の処置方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ある種のキノロンカルボン酸誘導体及び高−増殖障害（ｈｙｐｅｒ−ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）の予防もしくは処置のためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
キノロン誘導体は、抗バクテリア性及び抗ウイルス性を有することが既知である。例えば特許文献１（Ｂａｙｅｒ  ＡＧ）；非特許文献１；特許文献２（Ｂａｙｅｒ  ＡＧ）；特許文献３（Ｂａｙｅｒ  ＡＧ）；特許文献４（Ｂａｙｅｒ  ＡＧ）；特許文献５（Ｂａｙｅｒ  ＡＧ）；特許文献６；特許文献７（Ｂａｙｅｒ  ＡＧ）；特許文献８（Ｍｅｄｉｏｌａｎｕｍ  Ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｃｉ）；特許文献９（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ）；特許文献１０（Ｖｉｔａ−Ｉｎｖｅｓｔ）；特許文献１１（Ｍｏｒｐｈｏｃｈｅｍ  ＡＧ）；特許文献１２（Ｍｏｒｐｈｏｃｈｅｍ  ＡＧ）；特許文献１３（Ｍｏｒｐｈｏｃｈｅｍ  ＡＧ）；特許文献１４（Ｓａｎｋｙｏ）を参照されたい。
【０００３】
いくつかのキノロン誘導体は抗腫瘍性を有するとしても認識されている。例えば非特許文献２を参照されたい。
【０００４】
当該技術分野は常に新規な抗腫瘍剤を欲している。抗腫瘍性を有する新規なキノロン誘導体は本発明の主題である。
【０００５】
【特許文献１】国際公開第９６／０２５１０号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９６／０２５１１号パンフレット
【特許文献３】国際公開第９６／０２５３３号パンフレット
【特許文献４】国際公開第９６／０２５３２号パンフレット
【特許文献５】欧州特許第６１２７３１号明細書
【特許文献６】国際公開第０１／３６４０８号パンフレット
【特許文献７】米国特許第５，６３９，８８６号明細書
【特許文献８】欧州特許第０５３１９５８号明細書
【特許文献９】国際公開第０２／０５９１１６号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第０３／００２５６０号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第０３／０３２９６２号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第０３／０３１４４３号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第０３／０３１４４１号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第９９／４２１０６号パンフレット
【非特許文献１】Ｆｉｌｉｐｐｏｎｉ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｊ．Ｃｏｍｐｕｔｅｒ−Ａｉｄｅｄ  Ｍｏｌ．Ｄｅｓｉｇｎ，１５，２００１年，２０３−２１７
【非特許文献２】Ｔｏｍｉｔａ，ｅｔ  ａｌ．著，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４５，２００２年，５５６４−５５７５
【発明の開示】
【０００６】
簡単なまとめ
１つの態様において、本発明は構造式（Ｉ）を有する化合物に関する。
【０００７】
【化１】
2007531775.tif 000003
この式において、種々の基は広く下記の通りに定義される：
Ｒ１は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＯ２、場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）又は−ＮＲ２Ｒ３｛ここで、Ｒ２及びＲ３は独立してＨ又は場合によりハロゲンで置換されていることができるＣ１−３アルキルである｝を示す。
【０００８】
Ｒ４は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）を示す。
【０００９】
Ａｒは
【００１０】
【化２】
2007531775.tif 000004
｛ここでＲ５は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）、場合によりハロゲンで置換されていることができる−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、場合によりハロゲンで置換されていることができる−Ｓ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＯ２又は−ＮＲ６Ｒ７｛ここでＲ６及びＲ７は独立してＨ又は場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）である｝を示す｝；
【００１１】
【化３】
2007531775.tif 000005
｛ここでＲ８は−ＣＮ、場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）、場合によりハロゲンで置換されていることができる−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２又は−ＳＯ２ＮＨ２を示す｝；あるいは
【００１２】
【化４】
2007531775.tif 000006
｛ここでＲ９は−Ｆ、−Ｃｌ又は−Ｂｒを示す｝
を示す。
【００１３】
Ｒ１０は−Ｃｌ、−Ｂｒ、場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）、場合によりハロゲンで置換されていることができる−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）又は−ＣＮを示す。
【００１４】
ＺはＣ又はＮを示す。
【００１５】
ＺがＣである場合、Ｒ１１は大括弧により囲まれる２個の環原子の一方の上に位置し、大括弧により囲まれる２個の環原子の他方はＨ又はＲ１９置換基を有し、そしてＲ１１は
【００１６】
【化５】
2007531775.tif 000007
｛ここでＲ１２は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）、場合によりハロゲンで置換されていることができる−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）又は−ＣＨ２ＯＲ１３｛ここでＲ１３はＨ又は場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）を示す｝を示す｝
【００１７】
【化６】
2007531775.tif 000008
｛ここでＲ１４はＨ又は場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）を示し；Ｒ１５は、シクロアルキル部分が場合により−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、
−ＯＨ、場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）、場合によりハロゲンで置換されていることができる−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）及び−ＣＨ２ＯＲ１６の群から独立して選ばれる最高で２個の置換基で置換されていることができる−（ＣＨ２）０−２（Ｃ３−６シクロアルキル）を示し、ここでＲ１６はＨ又は場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）を示す｝；
【００１８】
【化７】
2007531775.tif 000009
｛ここでＲ１７はＨ又は場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）を示し、Ｒ１８は場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）を示す｝；あるいは
【００１９】
【化８】
2007531775.tif 000010
を示し；
但し、Ｒ１１が−ＣＨ２−ＮＲ１７Ｒ１８である場合、Ｒ１０は−Ｂｒ、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｃｌ又は場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）である。
【００２０】
ＺがＮである場合、Ｒ１１は大括弧により囲まれる炭素原子上に位置し、そしてＲ１１は
【００２１】
【化９】
2007531775.tif 000011
を示し、ここでＲ１２は上記で定義された通りである。
【００２２】
Ｒ１９は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）又は場合によりハロゲンで置換されていることができる−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）を示す。
【００２３】
Ｒ２０は−ＮＨＲ２１又は−ＯＲ２２を示し；ここでＲ２１及びＲ２２はそれぞれ独立してＨ又は場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）である。
【００２４】
これらの材料の製薬学的に許容され得る塩及び水和物も本発明の範囲内である。
【００２５】
本発明は、請求項１の化合物及び製薬学的に許容され得る賦形剤を含んでなる製薬学的
組成物にも関する。
【００２６】
本発明は、有効な量の請求項１の化合物を哺乳類の患者に投与することを含んでなる高増殖障害の処置方法にも関する。
【００２７】
詳細な記述
上記の通り、本発明の化合物は一般的構造式（Ｉ）により記述される。
【００２８】
【化１０】
2007531775.tif 000012
その最も広い態様において、Ｒ１は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＯ２、場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）又は−ＮＲ２Ｒ３｛ここで、Ｒ２及びＲ３は独立してＨ又は場合によりハロゲンで置換されていることができるＣ１−３アルキルである｝を示す。好ましくは、Ｒ１は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）を示す。より好ましくは、Ｒ１は存在しないか、又は−Ｆ、−Ｃｌ及び−Ｂｒから選ばれる１個の置換基を示す。
【００２９】
その最も広い態様において、Ｒ４は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）を示す。好ましくは、Ｒ４は存在しない。
【００３０】
その最も広い態様において、Ａｒは
【００３１】
【化１１】
2007531775.tif 000013
｛ここでＲ５は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）、場合によりハロゲンで置換されていることができる−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、場合によりハロゲンで置換されていることができる−Ｓ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＯ２又は−ＮＲ６Ｒ７｛ここでＲ６及びＲ７は独立してＨ又は場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）である｝を示す｝；
【００３２】
【化１２】
2007531775.tif 000014
｛ここでＲ８は−ＣＮ、場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）、場合によりハロゲンで置換されていることができる−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２又は−ＳＯ２ＮＨ２を示す｝；あるいは
【００３３】
【化１３】
2007531775.tif 000015
｛ここでＲ９は−Ｆ、−Ｃｌ又は−Ｂｒを示す｝
を示す。
【００３４】
より好ましくは、Ａｒは：
【００３５】
【化１４】
2007531775.tif 000016
｛ここでＲ５は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）、場合によりハロゲンで置換されていることができる−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）又は−ＣＮを示す｝；
【００３６】
【化１５】
2007531775.tif 000017
｛ここでＲ８は−ＣＮ、場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）又は場合によりハロゲンで置換されていることができる−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）を示す｝；あるいは
【００３７】
【化１６】
2007531775.tif 000018
｛ここでＲ９は−Ｆ、−Ｃｌ又は−Ｂｒを示す｝
を示す。
【００３８】
その最も広い態様において、Ｒ１０は−Ｃｌ、−Ｂｒ、場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）、場合によりハロゲンで置換されていることができる−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）又は−ＣＮを示す。好ましくは、Ｒ１０は−Ｃｌ、場合によりハロゲンで置換されていることができる−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）又は−ＣＮを示す。より好ましくは、Ｒ１０は−Ｃｌ又は場合によりハロゲンで置換されていることができる−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）を示す。
【００３９】
その最も広い態様において、ＺはＣ又はＮを示す。好ましくは、ＺはＣを示す。
【００４０】
その最も広い態様において、ＺがＣである場合、Ｒ１１は大括弧により囲まれる２個の環原子の一方の上に位置し、大括弧により囲まれる２個の環原子の他方はＨ又はＲ１９置換基を有し、そしてＲ１１は
【００４１】
【化１７】
2007531775.tif 000019
｛ここでＲ１２は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）、場合によりハロゲンで置換されていることができる−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）又は−ＣＨ２ＯＲ１３｛ここでＲ１３はＨ又は場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）を示す｝を示す｝
【００４２】
【化１８】
2007531775.tif 000020
｛ここでＲ１４はＨ又は場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）を示し；Ｒ１５は、シクロアルキル部分が場合により−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）、場合によりハロゲンで置換されていることができる−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）及び−ＣＨ２ＯＲ１６の群から独立して選ばれる最高で２個の置換基で置換されていることができる−（ＣＨ２）０−２（Ｃ３−６シクロアルキル）を示し、ここでＲ１６はＨ又は場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）を示す｝；
【００４３】
【化１９】
2007531775.tif 000021
｛ここでＲ１７はＨ又は場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）を示し、Ｒ１８は場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）を示す｝；あるいは
【００４４】
【化２０】
2007531775.tif 000022
を示し；
但し、Ｒ１１が−ＣＨ２−ＮＲ１７Ｒ１８である場合、Ｒ１０は−Ｂｒ、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｃｌ又は場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）である。
【００４５】
好ましくは、Ｒ１１は大括弧により囲まれる２個の環原子の一方の上に位置し、大括弧により囲まれる２個の環原子の他方はＨ又はＲ１９置換基を有し、そしてＲ１１は
【００４６】
【化２１】
2007531775.tif 000023
｛ここでＲ１２は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）、−場合によりハロゲンで置換されていることができる−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）又は−ＣＨ２ＯＲ１３｛ここでＲ１３はＨ又は場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）を示す｝を示す｝
【００４７】
【化２２】
2007531775.tif 000024
｛ここでＲ１４はＨ又は場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）を示し、Ｒ１５は、シクロアルキル部分が場合により−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）、場合によりハロゲンで置換されていることができる−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）及び−ＣＨ２ＯＲ１６の群から独立して選ばれる最高で２個の置換基で置換されていることができる−（ＣＨ２）０−２（Ｃ３−６シクロアルキル）を示し；ここでＲ１６はＨ又は場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）を示す｝；あるいは
【００４８】
【化２３】
2007531775.tif 000025
｛ここでＲ１７はＨ又は場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）を示し、Ｒ１８は場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）を示す｝；
を示し；
但し、Ｒ１１が−ＣＨ２−ＮＲ１７Ｒ１８である場合、Ｒ１０は−Ｂｒ、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｃｌ又は場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）である。
【００４９】
より好ましくは、Ｒ１１は大括弧により囲まれる２個の環原子の一方の上に位置し、大括弧により囲まれる２個の環原子の他方はＨ又はＲ１９置換基を有し、そしてＲ１１は
【００５０】
【化２４】
2007531775.tif 000026
｛ここでＲ１４はＨ又は場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）を示し；Ｒ１５は、シクロアルキル部分が場合により−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）、場合によりハロゲンで置換されていることができる−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）及び−ＣＨ２ＯＲ１６の群から独立して選ばれる最高で２個の置換基で置換されていることができる−（ＣＨ２）０−２（Ｃ３−６シクロアルキル）を示し；ここでＲ１６はＨ又は場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）を示す｝；あるいは
【００５１】
【化２５】
2007531775.tif 000027
｛ここでＲ１７はＨ又は場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）を示し、Ｒ１８は場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）を示す｝
を示し；
但し、Ｒ１１が−ＣＨ２−ＮＲ１７Ｒ１８である場合、Ｒ１０は−Ｂｒ、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｃｌ又は場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）である。
【００５２】
その最も広い態様において、ＺがＮである場合、Ｒ１１は大括弧により囲まれる炭素原子上に位置し、そしてＲ１１は
【００５３】
【化２６】
2007531775.tif 000028
を示し、ここでＲ１２は上記で定義された通りである。
【００５４】
その最も広い態様において、Ｒ１９は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）又は場合によりハロゲンで置換されていることができる−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）を示す。より好ましくは、Ｒ１９は−Ｆ、−Ｃｌ又は−Ｂｒを示す。
【００５５】
その最も広い態様において、Ｒ２０は−ＮＨＲ２１又は−ＯＲ２２を示し；ここでＲ２１及びＲ２２はそれぞれ独立してＨ又は場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）である。より好ましくは、Ｒ２０は−ＯＲ２２を示し；ここでＲ２２はＨである。
【００５６】
第２の且ついくらかもっと狭い態様において、本発明は構造式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５７】
【化２７】
2007531775.tif 000029
この第２の態様において、式の種々の基は以下の通りに定義される：
Ｒ１は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）を示す。
【００５８】
Ｒ４は存在しない。
【００５９】
Ａｒは：
【００６０】
【化２８】
2007531775.tif 000030
｛ここでＲ５は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）、場合によりハロゲンで置換されていることができる−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、場合によりハロゲンで置換されていることができる−Ｓ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＯ２又は−ＮＲ６Ｒ７｛ここでＲ６及びＲ７は独立してＨ又は場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）である｝を示す｝；
【００６１】
【化２９】
2007531775.tif 000031
｛ここでＲ８は−ＣＮ、場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）、場合によりハロゲンで置換されていることができる−Ｏ（Ｃ１−３アルキル
）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２又は−ＳＯ２ＮＨ２を示す｝；あるいは
【００６２】
【化３０】
2007531775.tif 000032
｛ここでＲ９は−Ｆ、−Ｃｌ又は−Ｂｒを示す｝
を示す。
【００６３】
Ｒ１０は−Ｃｌ、場合によりハロゲンで置換されていることができる−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）又は−ＣＮを示す。
【００６４】
ＺはＣを示す。
【００６５】
Ｒ１１は大括弧により囲まれる２個の環原子の一方の上に位置し、大括弧により囲まれる２個の環原子の他方はＨ又はＲ１９置換基を有し、そしてＲ１１は
【００６６】
【化３１】
2007531775.tif 000033
｛ここでＲ１２は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）、場合によりハロゲンで置換されていることができる−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）又は−ＣＨ２ＯＲ１３｛ここでＲ１３はＨ又は場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）を示す｝を示す｝；
【００６７】
【化３２】
2007531775.tif 000034
｛ここでＲ１４はＨ又は場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）を示し、Ｒ１５は、シクロアルキル部分が場合により−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）、場合によりハロゲンで置換されていることができる−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）及び−ＣＨ２ＯＲ１６の群から独立して選ばれる最高で２個の置換基で置換されていることができる−（ＣＨ２）０−２（Ｃ３−６シクロアルキル）を示し；ここでＲ１６はＨ又は場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）を示す｝；あるいは
【００６８】
【化３３】
2007531775.tif 000035
｛ここでＲ１７はＨ又は場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）を示し、Ｒ１８は場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）を示す｝；
を示し；
但し、Ｒ１１が−ＣＨ２−ＮＲ１７Ｒ１８である場合、Ｒ１０は−Ｂｒ、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｃｌ又は場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）である。
【００６９】
Ｒ１９は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）又は場合によりハロゲンで置換されていることができる−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）を示す。
【００７０】
Ｒ２０は−ＯＲ２２を示し；ここでＲ２２はＨ又は場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）である。
【００７１】
さらに別の且つもっと狭い態様において、本発明は構造式（Ｉ）の化合物に関する。
【００７２】
【化３４】
2007531775.tif 000036
この式において、式の種々の基は以下の通りに定義される：
Ｒ１は存在しないか、又は−Ｆ、−Ｃｌ及び−Ｂｒから選ばれる１個の置換基を示す。
【００７３】
Ｒ４は存在しない。
【００７４】
Ａｒは：
【００７５】
【化３５】
2007531775.tif 000037
｛ここでＲ５は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）、場合によりハロゲンで置換されていることができる−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）又は−ＣＮを示す｝；
【００７６】
【化３６】
2007531775.tif 000038
｛ここでＲ８は−ＣＮ、場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）又は場合によりハロゲンで置換されていることができる−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）を示す｝；あるいは
【００７７】
【化３７】
2007531775.tif 000039
｛ここでＲ９は−Ｆ、−Ｃｌ又は−Ｂｒを示す｝
を示す。
【００７８】
Ｒ１０は−Ｃｌ又は−場合によりハロゲンで置換されていることができる−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）を示す。
【００７９】
ＺはＣを示す。
【００８０】
Ｒ１１は大括弧により囲まれる２個の環原子の一方の上に位置し、大括弧により囲まれる２個の環原子の他方はＨ又はＲ１９置換基を有し、そしてＲ１１は
【００８１】
【化３８】
2007531775.tif 000040
｛ここでＲ１４はＨ又は場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）を示し、；Ｒ１５は、シクロアルキル部分が場合により−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）、場合によりハロゲンで置換されていることができる−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）及び−ＣＨ２ＯＲ１６の群から独立して選ばれる最高で２個の置換基で置換されていることができる−（ＣＨ２）０−２（Ｃ３−６シクロアルキル）を示し；ここでＲ１６はＨ又は場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）を示す｝；あるいは
【００８２】
【化３９】
2007531775.tif 000041
｛ここでＲ１７はＨ又は場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）を示し、Ｒ１８は場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）を示す｝
を示し；
但し、Ｒ１１が−ＣＨ２−ＮＲ１７Ｒ１８である場合、Ｒ１０は−Ｂｒ、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｃｌ又は場合によりハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−３アルキル）である。
【００８３】
Ｒ１９は−Ｆ、−Ｃｌ又は−Ｂｒを示す。
【００８４】
Ｒ２０は−ＯＲ２２を示し；ここでＲ２２はＨである。
【００８５】
用語の定義
「Ｃ１−３アルキル」という用語は、１〜３個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基を意味する。そのような基にはメチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルが含まれる。
【００８６】
「Ｃ１−３アルコキシ」という用語は、Ｏ原子に結合した１〜８個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基を意味する。Ｏ原子は、分子の残りの部分へのアルコキシ置換基の結合の点である。そのような基にはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ及びイソプロポキシが含まれる。
【００８７】
「Ｃ３−６シクロアルキル」という用語は、３〜６個の炭素を含有する環状炭化水素環を意味する。そのような基にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが含まれる。
【００８８】
本出願において「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒから選ばれる原子を意味し、ここでＣｌ及びＦが好ましく、Ｆが最も好ましい。
【００８９】
「場合によりハロゲンで置換されていることができる」という用語は、考慮中の部分が非置換であることができるか、又は１個から可能な最大数までのハロゲン置換基を有し得ることを意味する。ハロゲン置換基は同じかもしくは異なることができる。
【００９０】
式Ｉの化合物は、下記に示される反応スキーム１に示される方法により製造される。
【００９１】
【化４０】
2007531775.tif 000042
反応スキーム１に示される通り、式（Ｉ）の化合物の製造は、式（ＩＶ）、式（Ｖ）及
び式（ＶＩＩ）の重要出発材料から行なわれる。
【００９２】
式（ＩＶ）のエトキシメチレンケトエステルは商業的に入手可能であるか、又は対応する酸クロリド（ＩＩ）から製造される。ＭｇＣｌ２により促進される（ＩＩ）とマロン酸エステルの反応は、塩基水溶液加水分解及び酸性（例えばＴｓＯＨ）脱カルボキシル化の後、中間ケトエステル（ＩＩＩ）を与える。無水酢酸のような脱水剤の存在下における（ＩＩＩ）とオルトギ酸トリエチルとの縮合は、式（ＩＶ）の化合物を与える。
【００９３】
（ＩＶ）と式（Ｖ）のアミノ化合物との反応は、不活性溶媒中か又は溶媒なしで（ｎｅａｔ）行なわれ、式（ＶＩ）のエナミノケトエステルを与える。式（ＶＩＩ）のキノロンへの（ＶＩ）の環化は、炭酸カリウムのような塩基中の反応により行なわれ、適したクラウンエーテル（例えば１８−クラウン−６）の添加により促進される。
【００９４】
Ｒ１０がアルコキシ基以外である式（Ｉ）の化合物の製造のために、式（ＶＩＩＩ）のピペラジンをＤＭＳＯのような極性溶媒中でキノロン（ＶＩＩ）と反応させ、ジイソプロピルエチルアミン（Ｈｕｎｉｇ’ｓ塩基、ＤＩＥＡ）のような非−求極性塩基により促進し、式（Ｉａ）のエステル［Ｒ２０がＯ−アルキルである（Ｉ）］を製造する。（Ｉａ）の酸加水分解（例えばＨＣｌ水溶液）は、式（Ｉｂ）の化合物［Ｒ２０がＯＨであり、Ｒ２がアルコキシ又はハロアルコキシ基以外である（Ｉ）］を与える。
【００９５】
Ｒ１０がアルコキシ基である式（Ｉ）の化合物の製造のために、式（ＶＩＩ）のキノロンを最初に式（Ｘ）の酸に加水分解し（例えばＨＣｌ水溶液）、それを今度は錯体化剤、例えばＢＦ３の存在下で式（ＶＩＩＩ）のピペラジンと反応させ、式（Ｉｂ）の化合物［Ｒ２０がＯＨであり、Ｒ１０がアルコキシ基である（Ｉ）］を与える。
【００９６】
式（Ｉａ）及び式（Ｉｂ）の化合物は加水分解を行なうことにより、又は式Ｒ２０ＯＨの適したアルコールとのエステル化反応により、所望通りに相互転換可能である。Ｒ２０がＮＨＲ２１である式（Ｉ）の化合物は、式Ｒ２１ＮＨ２の適したアミンを式（Ｉｂ）のカルボン酸化合物と直接、あるいは（Ｉｂ）の酸クロリド又は混合無水物への転換により反応させることによって製造される。あるいはまた、当該技術分野において既知の標準的な方法により、式（Ｉａ）のエステル化合物を式Ｒ２１ＮＨ２のアミンと一緒に加熱することによりＲ２０がＮＨＲ２１である式（Ｉ）の化合物を製造することができる。
【００９７】
式（Ｖ）のアニリン又はアミノピリジンは、商業的に入手可能であるか、又は当該技術分野における熟練者に既知の標準的な方法、例えば対応するニトロ化合物の還元により製造される。
【００９８】
式（ＶＩＩＩ）のアリールピペラジンは、商業的に入手可能であるか、又は当該技術分野における熟練者に既知の標準的な方法、例えばアリールハライドとピペラジンのカップリングから製造される。
【００９９】
上記の一般的スキームに記載される方法を用い、且つ適した出発材料を選ぶことにより、本発明の化合物を製造することができる。本発明の代表的な例の製造に用いられる条件の詳細は、下記に実験法において記載される。
【０１００】
中間体又は式（Ｉ）の化合物に結合した敏感なもしくは反応性の置換基は、上記の製造の間に保護し、且つ脱保護することが必要であり得ることが理解されるべきである。一般に当該技術分野において周知の通常の方法により保護基を加え、且つ除去することができる［例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｓｔｈｅｓｉｓ；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ，１９９９年を参照されたい］。
【０１０１】
本発明の化合物の製薬学的に許容され得る塩の使用も本発明の範囲内である。「製薬学的に許容され得る塩」という用語は、意図される治療的使用のために許容され得る性質を有する本発明の化合物の無機もしくは有機塩を指す。例えば：Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ
ａｌ．著，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６，１９７７年，１−１９を参照されたい。
【０１０２】
本発明の化合物の代表的な塩には、当該技術分野において周知の手段により例えば無機もしくは有機酸もしくは塩基から生成する通常の無毒性塩及び第４級アンモニウム塩も含まれる。例えばそのような酸付加塩には酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、桂皮酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、イタコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレート及びウンデカン酸塩が含まれる。酸付加塩という用語は、本発明の化合物が形成することができる水和物及び溶媒付加形態も含んでなる。そのような形態の例は、例えば水和物、アルコラートなどである。
【０１０３】
塩基塩はアルカリ金属塩、例えばカリウム及びナトリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム及びマグネシウム塩ならびにジシクロヘキシルアミン及びＮ−メチル−Ｄ−グルカミンのような有機塩基とのアンモニウム塩を含む。さらに、塩基性窒素含有基をメチル、エチル、プロピル及びブチルクロリド、ブロミド及びヨーダイドのような低級アルキルハライド；硫酸ジメチル、ジエチル及びジブチルを含む硫酸ジアルキル；ならびに硫酸ジアミル、デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルクロリド、ブロミド及びヨーダイドのような長鎖ハライド、ベンジル及びフェネチルブロミドを含むアラルキルハライドならびに他のような薬剤を用いて第４級化することができる。
【０１０４】
本発明の化合物のエステルは、無毒性の製薬学的に許容され得るエステル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル又はペンチルエステルを含むアルキルエステルである。フェニル−Ｃ１−Ｃ５アルキルのようなさらに別のエステルを用いることができるが、メチルエステルが好ましい。
【０１０５】
本発明において用いられる化合物は、所望の種々の置換基の位置及び性質に依存して１個もしくはそれより多い不斉中心を含有し得る。不斉炭素原子は（Ｒ）−又は（Ｓ）−立体配置で存在することができるか、あるいは（Ｒ）−及び（Ｓ）−立体配置を有する化合物の混合物であることができる。ある場合には、与えられる結合、例えば特定の化合物の２個の置換された芳香環を連結する中心結合の回りの制限された回転のためにも不斉が存在し得る。すべてのそのような立体配置（エナンチオマー及びジアステレオマーを含む）が本発明の範囲内に含まれることが意図されている。好ましい化合物は、より望ましい生物学的活性を生む本発明の化合物の絶対立体配置を有するものである。本発明の化合物の分離された、純粋な、又は部分的に精製された異性体又はラセミ混合物も本発明の範囲内に含まれる。
【０１０６】
以下の特定の実施例は、本明細書に記載される本発明を例示するために示されるが、いかようにも本発明の範囲を制限するとみなされてはならない。
【実施例】
【０１０７】
本発明の実験的実施例
一般．これらの実験中で用いられるすべてのアミン及びアリールピペラジンは、表１中に挙げられる商業的供給源から購入された。
【０１０８】
【表１】
2007531775.tif 000043
【０１０９】
【表２】
2007531775.tif 000044
【０１１０】
ＨＰＬＣ−エレクトロスプレー質量スペクトル（ＨＰＬＣ  ＥＳ−ＭＳ）は、クォーターナリーポンプ、可変波長検出器、ＹＭＣ  Ｐｒｏ  Ｃ１８  ２．０ｍｍｘ２３ｍｍカラム）及びエレクトロスプレーイオン化を用いるＦｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱイオントラップ質量分析計が備えられたＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  １１００  ＨＰＬＣを用いて得た。４分に及ぶ９０％Ａから９５％Ｂまでの勾配溶離をＨＰＬＣ上で用いた。緩衝液Ａは９８％水、２％アセトニトリル及び０．０２％ＴＦＡであり、緩衝液Ｂは９８％アセトニトリル、２％水及び０．０１８％ＴＦＡであった。源中のイオンの数に従う可変イオンタイム（ｖａｒｉａｂｌｅ  ｉｏｎ  ｔｉｍｅ）を用い、１４０から１２００ａｍｕまでスペクトルを走査した。
【０１１１】
プロトン（１Ｈ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ  ＧＮ−Ｏｍｅｇａ  ３００（３００ＭＨｚ）分光光度計を用い、標準としてＭｅ４Ｓｉ（δ  ０．００）又は残留プロトン化溶媒（ＣＨＣｌ３  δ  ７．２６；ＭｅＯＨ  δ  ３．３０；ＤＭＳＯ  δ  ２．４９）を用いて測定された。炭素（１３Ｃ）ＮＭＲスペクトルは、Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ  ＧＮ−Ｏｍｅｇａ  ３００（７５ＭＨｚ）分光光度計を用い、標準として溶媒（ＣＤＣｌ３  δ  ７７．０；ｄ３−ＭｅＯＤ；δ  ４９．０；ｄ６−ＤＭＳＯ  δ  ３９．５）を用いて測定された。
【０１１２】
キラル分離は、商業的に入手可能なＣｈｉｒａｃｅｌＲ  ＡＤ  ＨＰＬＣカラムを用い、０．１％のトリフルオロ酢酸が加えられたヘキサン中のイソプロパノールの勾配（１％から１５％）を用いて溶離させて行なわれた。
【０１１３】
略語及び頭字語
本明細書で以下の略語が用いられる場合、それらは以下の意味を有する：
ａｂｓ            絶対
Ａｃ２Ｏ          無水酢酸
ａｎｈｙ          無水
ａｑ              水性
ｃａｌｃｄ        計算値
ＣｅｌｉｔｅＲ    珪藻土濾過剤，ＲＣｅｌｉｔｅ  Ｃｏｒｐ．
ｃｏｎｃ          濃
ｄ                日
ＤＡＢＣＯ        １，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
ＤＢＵ            １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン
ＤＩＡ            ジイソプロピルアミン
ＤＩＥＡ          ジイソプロピルエチルアミン（Ｈｕｎｉｇ’ｓ  塩基）
ＤＭＦ            Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ          ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ        酢酸エチル
ＥｔＯＨ          エタノール（１００％）
Ｅｔ２Ｏ          ジエチルエーテル
ｈ                時間
１Ｈ  ＮＭＲ      プロトン核磁気共鳴分光分析法
ＨＰＬＣ          高性能液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ            イソプロピルアミン
ＬＣ−ＭＳ        液体クロマトグラフィー−質量分析法
ｍ／ｚ            質量対電荷比
ＭｅＯＨ          メタノール
ｍｉｎ            分
ＭＴＢＥ          ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＮＭＲ            核磁気共鳴分光分析法
Ｒｆ              保持因子（ＴＬＣ）
ＲＴ              保持時間（ＨＰＬＣ）
ｒｔ              室温
ＳＭ              出発材料
ＴＥＡ            トリエチルアミン
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
ＴＦＡ            トリフルオロ酢酸
ＴＬＣ            薄層クロマトグラフィー
【０１１４】
中間体の製造
中間体Ａ：４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニルアミンの製造
【０１１５】
【化４１】
2007531775.tif 000045
段階１：１−（４−ニトロベンジル）−ピロリジンの製造
【０１１６】
【化４２】
2007531775.tif 000046
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の４−ニトロベンジルブロミド（５ｇ）の溶液に、ピロリジン（５．５ｍＬ）を室温で一度に加え、混合物を３時間攪拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）は遅く動く１個のスポットが現れたことを示し、ＳＭは観察されなかった。反応混合物を濃縮して溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して粗１−（４−ニトロベンジル）−ピロリジンを与えた。
段階２：表題化合物４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニルアミンの製造
段階１からの粗生成物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、触媒としてラネイ−Ｎｉを用い、且つ大気圧の水素下で水素化した。反応混合物を室温で終夜攪拌した。ＴＬＣは、遅く動く新しいスポットを示した。沈殿を濾過し、溶液を濃縮して３．５ｇの４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニルアミンを油として与えた。（収率８６％）1H NMR (DMSO, ppm): δ
6.88 (d, 2H), 6.45(d, 2H), 4.88 (s, 2H), 2.32 (m, 4H), 1.64 (m, 4H).  LC-MS: 177 [M+H]+
【０１１７】
中間体Ｂ：８−クロロ−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルの製造：
【０１１８】
【化４３】
2007531775.tif 000047
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の２−（３−クロロ−２，４，５−トリフルオロベンゾイル）−３−エトキシアクリル酸エチル（０．５ｇ）の溶液に、−１０℃より低温で４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニルアミン（中間体Ａ，０．２６ｇ）を加えた。反応物を室温に温め、さらに３時間攪拌した。ＴＬＣ（ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２，１：９）は、新しいスポットが生成したのを示した。溶媒を除去し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）を用いて残留物を溶解し、１８−クラウン−６（０．１９ｇ）及び炭酸カリウム（０．４１ｇ）で処理し、４時間還流させた。溶液を室温に冷却し、得られる沈殿を濾過し、溶媒を濃縮した。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈを用いてシリカゲルカラム上で残留物を精製し（１０ｇシリカゲル）、ＣＨ２Ｃｌ２中の０％から１０％のＭｅＯＨを用いて溶離させた。溶媒を除去した後、０．３ｇの黄色沈殿が得られた（収率５０％）。ＬＣ−ＭＳは、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４７を有する所望の生成物を示した。1H NMR (CDCl3): δ 1.40 (t, 3H); 1.84(m, 4H); 2.56
(m, 4H); 3.72 (s, 2H); 4.38 (q, 2H); 7.28-7.49 (q, 4H); 8.33 (dd,1H); 8.46 (s, 1H).
【０１１９】
中間体Ｃ：６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルの製造：
【０１２０】
【化４４】
2007531775.tif 000048
ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニルアミン（中間体Ａ，１．５９ｇ，９．０ミリモル）の溶液にジイソプロピルエチルアミン（３．７ｍＬ，１８ミリモル）を加えた。次いで混合物に室温で（２Ｚ）−３−エトキシ−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メトキシベンゾイル）アクリル酸エチル（３．０ｇ，９．０ミリモル）を加え、続いてＤＢＵ（２．６５ｍＬ，１８ミリモル）を加えた。反応混合物は暗褐色に変った。室温で２．５時間攪拌した後、沈殿が生成した。沈殿に水（１００ｍＬ）を加えた。１０分間の攪拌の後、固体を濾過し、豊富な量の水で濯ぎ、続いて少量のエーテルで濯ぎ、３．０６ｇ（７７％）の表題化合物６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルを無色の固体として与えた。1H NMR (CDCl3): δ 8.2 (s, 1H),7.9 (t, 1H), 7.5-7.4 (dd, 4H), 4.2 (q, 2H), 3.7 (s, 2H), 3.3 (s, 3H),
2.4 (m,4H), 1.7 (s, 4H), 1.3-1.2 (t, 3H).
【０１２１】
中間体Ｄ：８−［クロロ（ジフルオロ）メトキシ］−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルの製造
【０１２２】
【化４５】
2007531775.tif 000049
段階１：２，４，５−トリフルオロ−３−（トリクロロメトキシ）ベンゾイルクロリドの合成
【０１２３】
【化４６】
2007531775.tif 000050
２，４，５−トリフルオロ−３−メトキシベンゾイルクロリド（４００ｇ，１，７８モ
ル）を４−クロロベンゾトリフルオリド（１０００ｍＬ）中に溶解した。次いで２ｇのＰＣｌ３を加え、混合物を１２５℃に加熱した。この温度で照射下において、出発材料が完全に転換されるまで（ＧＣにより検査）、溶液中に塩素を通過させた。８日後、溶媒を減圧下における蒸留により除去し、２，４，５−トリフルオロ−３−（トリクロロメトキシ）ベンゾイルクロリド（粗収量７４１ｇ）を与えた。
段階２：２，４，５−トリフルオロ−３−（クロロジフルオロメトキシ）ベンゾイルフルオリドの合成
【０１２４】
【化４７】
2007531775.tif 000051
フッ化水素（１８８ｍＬ）及び塩化アンチモン（Ｖ）（３ｇ）をスチール容器中で混合した。容器に２，４，５−トリフルオロ−３−（トリクロロメトキシ）ベンゾイルクロリド（２１６ｇ，０．６６モル）を少しづつ加えた。容器を密閉し、１０バールの窒素で加圧し、１３０℃に１４時間加熱した。室温で容器の内容物を氷上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で数回抽出した。有機層を合わせ、乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。生成物２，４，５−トリフルオロ−３−（クロロジフルオロ−メトキシ）ベンゾイルフルオリドを蒸留により精製した，２０ミリバールにおいて沸点８０℃（収量：１４５ｇ）。
段階３：３−オキソ−３−［２，４，５−トリフルオロ−３−（クロロジフルオロ−メトキシ）フェニル］−プロパン酸エチルの合成
【０１２５】
【化４８】
2007531775.tif 000052
ＭｇＣｌ２（３９．２ｇ，０．４１０モル）を０℃においてアセトニトリル（２００ｍＬ）中に溶解した。１時間後、マロン酸ジエチル（６９ｇ，０．４３１モル）を室温で加えた。混合物を０℃に冷却し、２時間かけてトリエチルアミン（１１３ｍＬ，０，８１３モル）を加えた。次いで２，４，５−トリフルオロ−３−（クロロジフルオロメトキシ）−ベンゾイルクロリド（１２０ｇ，０．４０７モル）を０℃で溶液に加え、０℃でさらに４時間攪拌した。反応混合物が室温まで温まるのを許し、さらに２４時間攪拌した。４００ｍＬの５Ｎ  ＨＣｌを加えることにより反応を仕上げ、ＭＴＢＥで数回抽出し、乾燥し、溶媒を除去した。この粗材料を次いで３８０ｍＬの水中に懸濁させ、４−トルエンスルホン酸（４ｇ）を加え、懸濁液を８時間加熱還流した。室温に冷却した後、有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、溶媒を除去した。３−オキソ−３−［２，４，５−トリフルオロ−３−（クロロジフルオロ−メトキシ）フェニル］−プロパン酸エチルの粗収量  １２３ｇ。
段階４：３−エトキシ−２−［２，４，５−トリフルオロ−３−（クロロ−ジフルオロメトキシ）ベンゾイル］−アクリル酸エチルの合成
【０１２６】
【化４９】
2007531775.tif 000053
３−オキソ−３−［２，４，５−トリフルオロ−３−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル］−プロパン酸エチル（段階３の生成物，１１０ｇ，０．３１７モル）を７７ｍＬ（０，８２５モル）の無水酢酸と混合した。次いでオルトギ酸トリエチル（７５ｇ，０．５０７モル）を室温で加え、反応混合物を１２０℃に１０時間加熱した。試薬及び溶媒を蒸発させ、生成物（３−エトキシ−２−［２，４，５−トリフルオロ−３−（クロロジフルオロメトキシ）−ベンゾイル］アクリル酸エチル，収量１１１ｇ）を真空中で乾燥した。
段階５：（２Ｚ）−２−｛３−［クロロ（ジフルオロ）メトキシ］−２，４，５−トリフルオロベンゾイル｝−３−｛［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］アミノ｝アクリル酸エチルの製造：
【０１２７】
【化５０】
2007531775.tif 000054
３−エトキシ−２−［２，４，５−トリフルオロ−３−（クロロジフルオロメトキシ）ベンゾイル］−アクリル酸エチル（段階４の生成物，３ｇ，７．７７ミリモル）をエタノール（５０ｍＬ）中に溶解した。４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニルアミン（中間体Ａ，１．２４ｇ，７．０６ミリモル）を−１０℃で溶液に加えた。反応混合物を室温で２．５時間攪拌し、溶液を蒸発乾固し、ヘキサン中の５０％酢酸エチルからヘキサン中の１００％酢酸エチルを用いる短シリカゲルカラムの後に所望の生成物を集めた。この生成物はＬＣ−ＭＳにより純度９０％であり、さらなる精製なしで次の段階に供した。
段階６：表題化合物、８−［クロロ（ジフルオロ）メトキシ］−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルの製造
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の（２Ｚ）−２−｛３−［クロロ（ジフルオロ）メトキシ］−２，４，５−トリフルオロベンゾイル｝−３−｛［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］アミノ｝アクリル酸エチル（段階５の生成物，４ｇ，７．５ミリモル）、炭酸カリウム（２．９３ｇ，２１．２ミリモル）、１８−クラウン−６（０．５６ｇ，２．１２ミリモル）の溶液を４時間還流させ、次いで室温に冷却し、濾過し、濃縮し、純粋な生成物（２．２ｇ，収率５７％）を単シリカゲルカラムにより精製し、メタノール／ジクロロメタン（３／９７）を用いて溶離させた。1H NMR (CD2Cl2): δ 8.42(s, 1H), 8.37(t,1H), 7.64(br, 2H), 7.32(d, 2H), 4.39(q, 2H), 3.88(br, 2H), 2.75(br, 4H),1.94(br, 4H), 1.40(t, 3H).
【０１２８】
中間体Ｅ：８−［トリフルオロメトキシ］−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルの製造：
【０１２９】
【化５１】
2007531775.tif 000055
段階１：２，４，５−トリフルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイルフルオリドの合成
【０１３０】
【化５２】
2007531775.tif 000056
フッ化水素（２６４ｍＬ）及び塩化アンチモン（Ｖ）（６ｇ）をスチール容器中で混合した。次いで２，４，５−トリフルオロ−３−（クロロジフルオロメトキシ）ベンゾイルフルオリド（中間体Ｂ，段階２の生成物，１４１ｇ，０．５モル）を少しづつ加えた。容器を密閉し、１０バールの窒素で加圧し、１６０℃に１４時間加熱した。室温で容器の内容物を氷上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で数回抽出した。有機層を合わせ、乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。蒸留により所望の生成物２，４，５−トリフルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイルフルオリドが得られた（８０℃，６０ミリバール，収量５７ｇ）。段階２：３−エトキシ−２−［２，４，５−トリフルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−アクリル酸エチルの合成
【０１３１】
【化５３】
2007531775.tif 000057
中間体Ｄの合成において記載された案に従い、中間体Ｄの合成の段階３における２，４，５−トリフルオロ−３−（クロロ−ジフルオロメトキシ）ベンゾイルフルオリドの代わりに２，４，５−トリフルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイルフルオリドを用いることにより、表題化合物の合成を行なった。
段階３：３−｛［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］アミノ｝−２−［２，４，５−トリフルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］アクリル酸エチルの合成
【０１３２】
【化５４】
2007531775.tif 000058
３−エトキシ−２−［２，４，５−トリフルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］アクリル酸エチル（２．０ｇ，５．２ミリモル，段階２の生成物）をＥｔＯＨ（無水，５０．０ｍＬ）中に溶解し、次いで０℃に冷却した。［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］アミンジヒドロクロリド（１．２９ｇ，５．２ミリモル，中間体Ａ）及びトリエチルアミン（２．１７ｍＬ，１５．５ミリモル，３当量）を加え、混合物が室温に温まるのを許し、２時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。真空中で溶媒を除去し、３−｛［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］アミノ｝−２−［２，４，５−トリフルオロ−３−（トリ−フルオロメトキシ）ベンゾイル］アクリル酸エチルをさらなる精製なしで用いた。
段階４：表題化合物、８−［トリフルオロメトキシ］−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルの合成：
３−｛［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］アミノ｝−２−［２，４，５−トリフルオロ−３−（トリ−フルオロメトキシ）ベンゾイル］アクリル酸エチル（約５．２ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（２．１５ｇ，１５．５ミリモル，３当量）及び１８−クラウン−６（９５７ｍｇ，１．５５ミリモル，０．３当量）を加えた。混合物を２時間加熱還流した；ＬＣ−ＭＳは出発材料が消えたことを示した。反応物を室温に冷却し、濾過し、固体をＴＨＦで濯いだ。真空中で濾液から溶媒を除去し、ヘキサンを油に加えた。沈殿を濾過し、乾燥炉中で乾燥して８００ｍｇ（段階３及び４を合わせて３２％）の６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−８−［トリフルオロメトキシ］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルをオフ−ホワイト色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ  ＲＴ  ２．１３分；［Ｍ＋Ｈ］＋４９７．８。
【０１３３】
中間体Ｆ：８−クロロ−６，７−ジフルオロ−１−［４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルの製造：
【０１３４】
【化５５】
2007531775.tif 000059
段階１：２−（３−クロロ−２，４，５−トリフルオロベンゾイル）−３−｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］アミノ｝アクリル酸エチルの合成
【０１３５】
【化５６】
2007531775.tif 000060
ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中の２−（３−クロロ−２，４，５−トリフルオロベンゾイル）−３−エトキシアクリル酸エチル（１５ｇ，４４．５５ミリモル）の溶液に、ＥｔＯＨ中の４−アミノベンジルアルコール（５．５０ｇ，４４．６６ミリモル）の溶液を、約−３０℃で加えた。添加の最後に明黄色の固体が生成した。次いで反応物を室温で２時間攪拌した。次いで減圧下で溶媒を除去し、１００ｍＬの２−プロパノールを加えた。フラスコを冷蔵庫中に終夜置いた。生成する黄色の固体を濾過し、次いでヘキサン／２−プロパノール（９０／１０）及び次いでヘキサンで洗浄し、所望の生成物を黄色の粉末として与えた（１４．４ｇ，７８％）。1H NMR (DMSO-d6): δ12.32(d, 1H); 8.57 (d, 1H); 7.66
(m, 1H); 7.49 (m, 2H); 7.37 (m, 2H); 5.25 (m, 1H);4.94 (m, 2H); 4.04 (m, 2H); 1.04 (t, 3H). MS [M+H]+: 414.0 m/z.  計算値 413. RT(LC-MS): 3.40 分 TLC (CH2Cl2/MeOH中の2M NH3  95/5) Rf = 0.32
段階２：表題化合物、８−クロロ−６，７−ジフルオロ−１−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルの合成
ＴＨＦ（６００ｍＬ）中の２−（３−クロロ−２，４，５−トリフルオロベンゾイル）−３−｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］アミノ｝アクリル酸エチル（１４ｇ，３３．８４ミリモル）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１４．０３ｇ，１０１．５ミリモル）及び１８−クラウン−６（２．６８ｇ，１０．１５ミリモル）を加えた。混合物を室温で約４０分間攪拌した（すべてのＳＭが消費されるまでＴＬＣ検査）。固体を濾過した。溶媒を除去した。粗生成物をカラムにより（メタノール中の２Ｍ  ＮＨ３を１−３％含むＣＨ２Ｃｌ２）精製し、次いで酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、８−クロロ−６，７−ジフルオロ−１−［４−（ヒドロキシ−メチル）フェニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルをオフホワイト色の粉末として与えた（１２．８ｇ，９６％）。1H NMR (DMSO-d6): δ 8.34 (s, 1H); 8.21 (t, 1H);7.56 (d, 2H, J = 8); 7.48 (d, 2H, J = 8); 5.38 (t 1H); 4.60 (d, 2H, J = 4.8);4.23 (q, 2H); 1.26 (t, 3H).  MS [M+H]+: 394.4 m/z. 計算値 393.  RT (LC-MS): 2.54 分 TLC (CH2Cl2/MeOH中の2M NH
3  95/5) Rf =0.31
【０１３６】
本発明の製造実施例
実施例１：８−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−７−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−１−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０１３７】
【化５７】
2007531775.tif 000061
段階１：８−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−７−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）−１−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルの製造
【０１３８】
【化５８】
2007531775.tif 000062
ＤＭＳＯ（４５ｍＬ）中の８−クロロ−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（中間体Ｂ，３．０ｇ）、１−（２−ピリジルフェニル）ピペラジン（２．２ｇ）及びＤＩＥＡ（２．４ｍＬ）の溶液を１００℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、沈殿を生成させた。沈殿を濾過し、イソプロパノールで洗浄し、高真空下に５０℃で終夜乾燥して２．６２ｇの所望の生成物を与えた（収率６６％）。1H NMR (CDCl3): δ
8.45 (s, 1H), 8.16(m, 2H), 7.5 (m, 3H), 7.24 (m, 2H), 6.6 (m, 2H), 4.4 (q, 2H),
3.8 (s, 2H), 3.6(wide, 4H), 3.4 (s, 4H), 2.7 (s, 4H), 1.9 (s, 4H), 1.4 (t, 3H).
LC-MS: 590 [M+H]+, RT 1.75 分
段階２：表題化合物、８−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−７−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）−１−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸の製造
イソプロパノール（７７ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（７ｍＬ）及びＨＣｌ（濃，１５ｍＬ）より成る混合溶媒中の段階１の生成物（２．３７ｇ）の混合物を１００℃で終夜加熱した。ＬＣ−ＭＳは、ｍ／ｚ５６２における［Ｍ＋Ｈ］＋を有する１個の純粋な生成物のピークを示
した。溶液を室温に冷却した後、黄色の沈殿が生成した。沈殿を濾過し、イソプロパノールで３回洗浄し、高真空下に５０℃で終夜乾燥して１．７ｇの黄色の生成物を与えた。1H
NMR (DMSO): δ 11.3 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.15(d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.7 (d, 2H), 7.3 (d, 1H), 6.9(t, 1H), 4.45 (d, 2H), 3.8 (s, 2H), 3.7 (wide, 4H), 3.3 (s, 4H), 3.1 (m, 2H),2.04 (m, 2H), 1.9 (m, 2H).  LC-MS: 562 [M+H]+, RT 1.83 分
【０１３９】
実施例２：８−クロロ−６−フルオロ−７−［４−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０１４０】
【化５９】
2007531775.tif 000063
実施例１に関して記載された方法を用い、段階１において１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンを用いて実施例２を製造した。ＬＣ−ＭＳ：５７９［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．５６分。
【０１４１】
実施例３：８−クロロ−６−フルオロ−７−［４−（４−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０１４２】
【化６０】
2007531775.tif 000064
実施例１に関して記載された方法を用い、段階１において１−（４−クロロフェニル）ピペラジンを用いて実施例３を製造した。ＬＣ−ＭＳ：５９５［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．９２分。
【０１４３】
実施例４：８−クロロ−６−フルオロ−７−［４−（２−シアノフェニル）−ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−１−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１
，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０１４４】
【化６１】
2007531775.tif 000065
実施例１に関して記載された方法を用い、段階１において２−ピペラジン−１−イルベンゾニトリルを用いて実施例４を製造した。ＬＣ−ＭＳ：５８６［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．５８分。
【０１４５】
実施例５：８−クロロ−７−｛４−［２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］ピペラジン−１−イル｝−６−フルオロ−４−オキソ−１−［４（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０１４６】
【化６２】
2007531775.tif 000066
実施例１に関して記載された方法を用い、段階１において１−（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジンを用いて実施例５を製造した。ＬＣ−ＭＳ：６８２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．７３分。
【０１４７】
実施例６：８−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−７−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）−１−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０１４８】
【化６３】
2007531775.tif 000067
実施例１と類似の案を用い、段階１において２−ピペラジン−１−イルピリミジンを用いて実施例６を製造した。1H NMR (DMSO): δ 11.2 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.4(d, 2H),
8.1 (d, 1H), 7.8 (d, 2H), 7.7 (d, 2H), 6.6 (t, 1H), 4.45 (d, 2H), 3.8(s, 4H), 3.4 (m, 2H), 3.3 (s, 4H), 3.1 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.9 (m,2H).  LC-MS: 563 [M+H]+, RT 2.35 分。
【０１４９】
実施例７：８−クロロ−７−［４−（３−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−４−オキソ−１−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０１５０】
【化６４】
2007531775.tif 000068
実施例１に関して記載された方法を用い、段階１において２−ピペラジン−１−イルニコチノニトリルを用いて実施例７を製造した。ＬＣ−ＭＳ：５８７［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．４７分。
【０１５１】
実施例８：８−クロロ−７−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−４−オキソ−１−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０１５２】
【化６５】
2007531775.tif 000069
実施例１に関して記載された方法を用い、段階１において１−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジンを用いて実施例８を製造した。ＬＣ−ＭＳ：５９７［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．７６分。
【０１５３】
実施例９：７−｛４−［３−（アミノカルボニル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−８−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−１−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０１５４】
【化６６】
2007531775.tif 000070
実施例１に関して記載された方法を用い、段階１において用いて実施例９を製造した。ＬＣ−ＭＳ：６０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  １．９９分。
【０１５５】
実施例１０：７−｛４−［２−（アミノカルボニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−８−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−１−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０１５６】
【化６７】
2007531775.tif 000071
実施例１に関して記載された方法を用い、段階１において用いて実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：６０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．２１分。
【０１５７】
実施例１１：８−クロロ−６−フルオロ−７−［４−（２−メチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−１−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０１５８】
【化６８】
2007531775.tif 000072
実施例１に関して記載された方法を用い、段階１において１−（２−メチルフェニル）ピペラジンを用いて実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：５７５［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．８２分。
【０１５９】
実施例１２：８−クロロ−７−［４−（４−エトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−４−オキソ−１−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０１６０】
【化６９】
2007531775.tif 000073
実施例１に関して記載された方法を用い、段階１において１−（４−エトキシフェニル）ピペラジンを用いて実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：６０５［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．３７分。
【０１６１】
実施例１３：８−クロロ−６−フルオロ−７−［４−（６−メチルピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−１−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０１６２】
【化７０】
2007531775.tif 000074
実施例１に関して記載された方法を用い、段階１において１−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペラジンを用いて実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：５７６［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  １．８５分。
【０１６３】
実施例１４：８−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−１−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−７−｛４−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０１６４】
【化７１】
2007531775.tif 000075
実施例１に関して記載された方法を用い、段階１において用いて実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：６３０［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ３．２８分。
【０１６５】
実施例１５：８−クロロ−７−［４−（２−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−４−オキソ−１−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０１６６】
【化７２】
2007531775.tif 000076
実施例１に関して記載された方法を用い、段階１において２−ピペラジン−１−イルベンゾニトリルを用いて実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  分。
【０１６７】
実施例１６：８−クロロ−７−［４−（２−エトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−４−オキソ−１−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０１６８】
【化７３】
2007531775.tif 000077
実施例１に関して記載された方法を用い、段階１において１−（２−エトキシフェニル）ピペラジンを用いて実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：６０７［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．４９分。
【０１６９】
実施例１７：８−クロロ−６−フルオロ−１−｛４−［（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル］フェニル｝−４−オキソ−７−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０１７０】
【化７４】
2007531775.tif 000078
実施例２７の製造に関して記載される方法を用いて実施例を製造した。、段階２において（３Ｓ）−ピロリジン−３−オールの代わりに２−メチルピロリジンを用い、段階３において２−ピペラジン−１−イルピリミジンの代わりに１−ピリジン−２−イルピペラジンを用いた。ＬＣ−ＭＳ：５７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．３９分。
【０１７１】
実施例１８：８−クロロ−６−フルオロ−−７−［４−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−１−｛４−［（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル］フェニル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０１７２】
【化７５】
2007531775.tif 000079
実施例２７の製造に関して記載される方法を用いて実施例を製造した。、段階２において（３Ｓ）−ピロリジン−３−オールの代わりに２−メチルピロリジンを用い、段階３において２−ピペラジン−１−イルピリミジンの代わりに１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンを用いた。ＬＣ−ＭＳ：５９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ３．１７分。
【０１７３】
実施例１９：８−クロロ−１−｛４−［（２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）メチル］フェニル｝−６−フルオロ−４−オキソ−７−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０１７４】
【化７６】
2007531775.tif 000080
実施例２７の製造に関して記載される方法を用いて実施例を製造した。、段階２において（３Ｓ）−ピロリジン−３−オールの代わりに２，５−ジメチルピロリジンを用い、段階３において２−ピペラジン−１−イルピリミジンの代わりに１−ピリジン−２−イルピペラジンを用いた。ＬＣ−ＭＳ：５９０．６［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  １．９７分。
【０１７５】
実施例２０：８−クロロ−１−｛４−［（２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル］フェニル｝−６−フルオロ−４−オキソ−７−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０１７６】
【化７７】
2007531775.tif 000081
実施例２７の製造に関して記載される方法を用いて実施例を製造した。、段階２において（３Ｓ）−ピロリジン−３−オールの代わりに２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロールを用いた。ＬＣ−ＭＳ：５８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．９４分。
【０１７７】
実施例２１：８−クロロ−６−フルオロ−１−（４−｛［（２Ｒ）−２−（メトキシ−メチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−４−オキソ−７−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０１７８】
【化７８】
2007531775.tif 000082
実施例２７の製造に関して記載される方法を用いて実施例を製造した。、段階２において（３Ｓ）−ピロリジン−３−オールの代わりに（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジンを用い、段階３において２−ピペラジン−１−イルピリミジンの代わりに１−ピリジン−２−イルピペラジンを用いた。ＬＣ−ＭＳ：６０６［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  １．９０分。
【０１７９】
実施例２２：８−クロロ−６−フルオロ−１−（４−｛［（２Ｒ）−２−（メトキシ−メチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−４−オキソ−７−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０１８０】
【化７９】
2007531775.tif 000083
実施例２７の製造に関して記載される方法を用いて実施例を製造した。、段階２において（３Ｓ）−ピロリジン−３−オールの代わりに（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジンを用いた。ＬＣ−ＭＳ：６０７［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．４２分。
【０１８１】
実施例２３：８−クロロ−６−フルオロ−７−［４−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−１−（４−｛［（２Ｒ）−２−（メトキシ−メチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０１８２】
【化８０】
2007531775.tif 000084
実施例２７の製造に関して記載される方法を用いて実施例を製造した。、段階２において（３Ｓ）−ピロリジン−３−オールの代わりに（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジンを用い、段階３において２−ピペラジン−１−イルピリミジンの代わりに１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンを用いた。ＬＣ−ＭＳ：６２３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．６９分。
【０１８３】
実施例２４：８−クロロ−６−フルオロ−１−（４−｛［（２Ｓ）−２−（メトキシ−メチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−４−オキソ−７−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０１８４】
【化８１】
2007531775.tif 000085
実施例２７の製造に関して記載される方法を用いて実施例を製造した。、段階２において（３Ｓ）−ピロリジン−３−オールの代わりに（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジンを用い、段階３において２−ピペラジン−１−イルピリミジンの代わりに１−ピリジン−２−イルピペラジンを用いた。ＬＣ−ＭＳ：６０６［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  １．９９分。
【０１８５】
実施例２５：８−クロロ−６−フルオロ−７−［４−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−１−（４−｛［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０１８６】
【化８２】
2007531775.tif 000086
実施例２７の製造に関して記載される方法を用いて実施例を製造した。、段階２において（３Ｓ）−ピロリジン−３−オールの代わりに（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジンを用い、段階３において２−ピペラジン−１−イルピリミジンの代わりに１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンを用いた。ＬＣ−ＭＳ：６２３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ３．１９分。
【０１８７】
実施例２６：８−クロロ−６−フルオロ−１−（４−｛［（２Ｓ）−２−（メトキシ−メチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−４−オキソ−７−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０１８８】
【化８３】
2007531775.tif 000087
実施例２７の製造に関して記載される方法を用いて実施例を製造した。、段階２において（３Ｓ）−ピロリジン−３−オールの代わりに（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジンを用いた。ＬＣ−ＭＳ：６０７［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．４１分。
【０１８９】
実施例２７：８−クロロ−６−フルオロ−１−（４−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−４−オキソ−７−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０１９０】
【化８４】
2007531775.tif 000088
段階１：８−クロロ−６−フルオロ−１−［４−（ヒドロキシ−メチル）フェニル］−４−オキソ−７−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルの製造
【０１９１】
【化８５】
2007531775.tif 000089
エーテル／ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ，１：１）中の８−クロロ−６，７−ジフルオロ−１−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（中間体Ｆ，３．２ｇ，８．２ミリモル）の溶液を０℃においてＰＢｒ３（４．９ミリモル，ＣＨ２Ｃｌ２中の１Ｎ溶液の４．９ｍＬ）で処理し、室温で１０分間攪拌した。次いで反応混合物をエーテルと氷水の混合物中に注いだ。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。次いで酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により所望の生成物を明黄色の粉末として単離した（２．９５ｇ，７８％）。1H NMR (DMSO-d6): δ 8.39 (s,1H);  8.21 (t, 1H); 7.64 (m, 4H); 4.80 (s, 2H); 4.23 (q, 2H); 1.26 (t,3H).   MS [M+H]+: 456.4 m/z. 計算値 455.  RT(LC-MS): 3.33分。
TLC (CH2Cl2/MeOH中の2M NH3 95/5) Rf = 0.53
段階２：８−クロロ−６，７−ジフルオロ−１−（４−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルの製造
【０１９２】
【化８６】
2007531775.tif 000090
ＣＨ２Ｃｌ２中の８−クロロ−６−フルオロ−１−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−４−オキソ−７−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（５００ｍｇ，１．０９ミリモル）の溶液に０℃において（３Ｓ）−ピロリジン−３−オール（１９０ｍｇ，２．１９ミリモル）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ブライン、次いで水で洗浄した。有機層を乾燥し、次いで濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムにより精製し（ＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ３を１％から５％含むＣＨ２Ｃｌ２）、所望の生成物を白色の粉末として与えた（３７６ｍｇ，７４％）。1H NMR (DMSO-d6): δ 8.37 (s, 1H);  8.21(t, 1H); 7.54 (d, J = 8.4, 2H); 7.46 (d, J = 8.4, 2H); 4.70 (d, J = 4.4, 1H);4.23 (m, 3H); 3.69 (q, 2H); 2.71 (m, 1H); 2.60(m, 1H); 2.46(m, 1H); 2.34(m,1H); 2.03(m ,1H); 1.57(m, 1H); 1.26 (t, 3H).  MS [M+H]+: 463.1 m/z.計算値 462.  RT (LC-MS): 2.44 分。 TLC (CH2Cl2/MeOH中の2M NH3 95/5) Rf = 0.22
段階３：８−クロロ−６−フルオロ−１−（４−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−４−オキソ−７−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルの製造
【０１９３】
【化８７】
2007531775.tif 000091
２ｍＬのＤＭＳＯ中の８−クロロ−６，７−ジフルオロ−１−（４−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（１００ｍｇ，０．２２ミリモル）、２−（１−ピペラジニル）ピリミジン（１１０ｍｇ，０．６５ミリモル）及びＤＩＥＡ（０．２８ｇ，２．１６ミリモル）の溶液を９０℃で２４時間加熱した。真空下で溶媒を除去し、粗混合物をＨＰＬＣにより精製して所望の生成物をオフホワイト色の粉末として与えた（１０３ｍｇ，６３％）。1H NMR (CD3OD): δ 8.35 (m,3H); 7.95 (d, J = 12, 1H); 7.47 (m, 4H); 6.64 (t, 1H); 4.70 (d, J = 4.8, 1H);4.23 (m, 3H); 3.79 (s, broad, 4H); 3.67 (q, 2H); 3.18 (s, 4H); 2.71(m, 1H);2.63(m, 1H); 2.45(m, 1H); 2.35 (m, 1H); 2.03 (m, 1H); 1.58 (m, 1H); 1.26 (t,3H).   MS [M+H]+: 607.3 m/z. 計算値606.  RT(LC-MS):
2.70分。
段階４：表題化合物の製造
ｉＰｒＯＨ／ＨＣｌ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／０．５ｍＬ／０．５ｍＬ）中の８−クロロ−６−フルオロ−１−（４−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−４−オキソ−７−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（３０ｍｇ，０．０５ミリモル）の溶液を９５℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を除去した。冷２−プロパノールを加えた。生成する沈殿を濾過し、２−プロパノール／ヘキサンで洗浄して所望の生成物を明黄色の粉末として与えた（１８ｍｇ，５６％）。1H NMR (DMSO-d6): δ 11.20 (broads, 1 H), 8.58 (m, 1H); 8.37 (d, J = 4.4, 2H); 8.13 (d, J = 11.6, 1H); 7.84 (m,4H); 6.67 (t, 1H); 4.50 (m, 4H); 3.83 (s, broad 4H); 3.57 (m, 1H); 3.43 (m,1H);
3.26 (m, 6H); 2.99 (m, 0.5H); 2.31 (m, 0.5H); 2.04 (m, 1H). MS [M+H]+:579.2 m/z. 計算値578.  RT (LC-MS): 2.80分。
【０１９４】
実施例２８：８−クロロ−６−フルオロ−１−（４−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−４−オキソ−７−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０１９５】
【化８８】
2007531775.tif 000092
実施例２７の製造に関して記載される方法を用いて実施例を製造した。、段階３において２−ピペラジン−１−イルピリミジンの代わりに１−ピリジン−２−イルピペラジンを用いた。ＬＣ−ＭＳ：５７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．２２分。
【０１９６】
実施例２９：８−クロロ−６−フルオロ−７−［４−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−１−（４−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０１９７】
【化８９】
2007531775.tif 000093
実施例２７の製造に関して記載される方法を用いて実施例を製造した。、段階３において２−ピペラジン−１−イルピリミジンの代わりに１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンを用いた。ＬＣ−ＭＳ：５９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．５６分。
【０１９８】
実施例３０：８−クロロ−７−［４−（２−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−１−（４−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０１９９】
【化９０】
2007531775.tif 000094
実施例２７の製造に関して記載される方法を用いて実施例を製造した。段階３において２−ピペラジン−１−イルピリミジンの代わりに２−ピペラジン−１−イルベンゾニトリルを用いた。ＬＣ−ＭＳ：６０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．５９分。
【０２００】
実施例３１：８−クロロ−６−フルオロ−７−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−（４−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０２０１】
【化９１】
2007531775.tif 000095
実施例２７の製造に関して記載される方法を用いて実施例を製造した。段階２において（３Ｓ）−ピロリジン−３−オールの代わりに（３Ｒ）−ピロリジン−３−オールを用い、段階３において２−ピペラジン−１−イルピリミジンの代わりに１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンを用いた。ＬＣ−ＭＳ：５９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ３．０６分。
【０２０２】
実施例３２：８−クロロ−７−［４−（２−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−１−（４−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０２０３】
【化９２】
2007531775.tif 000096
実施例２７の製造に関して記載される方法を用いて実施例を製造した。段階２において（３Ｓ）−ピロリジン−３−オールの代わりに（３Ｒ）−ピロリジン−３−オールを用い、段階３において２−ピペラジン−１−イルピリミジンの代わりに２−ピペラジン−１−イルベンゾニトリルを用いた。ＬＣ−ＭＳ：６０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ３．１１分。
【０２０４】
実施例３３：８−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−７−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）−１−［６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０２０５】
【化９３】
2007531775.tif 000097
段階１：５−ニトロピリジン−２−カルバルデヒドの製造
【０２０６】
【化９４】
2007531775.tif 000098
２−メチル−５−ニトロピリジン（３ｇ）、酸化セレン（ＩＶ）（２．９ｇ）、１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の混合物を４時間還流させた。ＣｅｌｉｔｅＲベッドを介して得られる黒色の固体を濾過し、エーテルで洗浄した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、再度濾過した。濾液をエーテルで２回抽出し、溶媒を濃縮した。残留物を短シリカゲルカラムで精製し、ヘキサン中の２０％酢酸エチルを用いて溶離させ、１．０ｇのオレンジ色の沈殿２を与えた（収率３５％）。1H NMR (CD2Cl2): δ 10
.15 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.7 (d, 1H), 8.15(s, 1H).
段階２：５−ニトロ−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジンの製造
【０２０７】
【化９５】
2007531775.tif 000099
１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中の５−ニトロピリジン−２−カルバルデヒド及びピロリジンの混合物を、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド及び酢酸で処理した。反応混合物を室温で終夜攪拌した。ＬＣ−ＭＳは、ｍ／ｚ２０８［Ｍ＋Ｈ］＋において所望の生成物の主ピークを示した。１Ｎ  ＮａＯＨの添加により反応混合物をクエンチングし、ジクロロメタンで希釈し、ＣｅｌｉｔｅＲベッドを通過させた。有機相を短シリカゲルカラムに注ぎ、ジクロロメタン中の２％ＭｅＯＨ（１Ｎ  ＮＨ３を含有する）を用いて溶離させ、暗色の粗生成物を与えた。溶媒を濃縮し、短カラムを用いて残留物を精製し、ヘキサン中の２０％酢酸エチルを用いて溶離させ、１．０ｇの所望の生成物をオレンジ色の沈殿として与えた（収率７３％）。
段階３：６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−アミンの製造
【０２０８】
【化９６】
2007531775.tif 000100
酢酸エチル（１０ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）中の５−ニトロ−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン（０．５ｇ）の溶液に、窒素雰囲気下でラネイ−Ｎｉを加えた。バルーンを用いて溶液を水素でパージし、ＴＬＣにより調べた。１時間の反応後、ＴＬＣ（１９：１，ＣＨ２Ｃｌ２−２Ｎ  ＮＨ３を含むＭｅＯＨ，１９：１）は、すべての出発材料が消費され、２個の遅く動くスポットが現れたことを示した。さらに１時間水素化を続け、その時点にＴＬＣは１個のスポットを示した。触媒を濾過し、溶媒を濃縮して０．３３ｇの所望の生成物を明黄色の油として与えた（収率７７％）。
段階４：８−クロロ−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１−［６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルの製造
【０２０９】
【化９７】
2007531775.tif 000101
この中間体は、中間体Ｂの合成に関して記載された方法を用い、４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニルアミンの代わりに６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−アミン（段階３の生成物）を用いて合成された（収率７１％）。1H NMR (CD2Cl2): δ 8.6 (d,1H), 8.4 (s, 1H), 8.3 (q, 1H), 7.7 (s, 2H), 4.3 (q, 2H), 4.0 (s, 2H), 3.6 (s,2H), 2.7 (s, 4H), 1.9 (s, 4H), 1.4 (t, 3H).
段階５：８−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−７−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）−１−［６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルの製造
【０２１０】
【化９８】
2007531775.tif 000102
ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中の８−クロロ−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１−［６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（８０ｍｇ）、２−（１−ピペラジニル）ピリミジン（５０ｍｇ）及びＤＩＥＡ（０．０６ｍＬ）の溶液を９０℃で終夜加熱した。熱を除去し、混合物を室温に冷却した。溶媒を濃縮し、残留物をカラム（１０ｇのシリカゲル）上で精製し、ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ  ０％から１０％を用いて溶離させ、２５ｍｇの純粋な沈殿及び３６ｍｇの不純な沈殿を与えた。Ｒｆ＝０．４５（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）。不純な沈殿を再びシリカゲルカラム上で精製した。合計で４３ｍｇの所望の生成物が得られた（収率４０％）。1H NMR (CD2Cl2): δ 8.6 (d, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.3 (d,1H), 8.1 (d, 2H), 7.8 (s, 1H), 6.5 (t, 1H), 4.4 (q, 2H), 4.3 (s, 2H), 3.9(wide, 4H), 3.3 (s, 4H), 3.1 (wide, 4H), 2.1 (s, 4H), 1.4 (t, 3H).  LC-MS:m/z 592
[M+H]+, RT 2.70分。
段階６：表題化合物の製造
ＩＰＡ、ＨＣｌ（濃）及び水（１００：２０：１０）より成る混合溶媒（１．５ｍＬ）中の６（４３ｍｇ）の溶液を９０℃で終夜加熱した。溶媒を濃縮した。得られる沈殿をイソプロパノールで処理し、濾過し、イソプロパノールで洗浄し、高真空下で終夜乾燥し、１３ｍｇ（収率２６％）の７（２ＨＣｌ塩）を与えた。1H NMR (D2O): δ 8.9 (m, 2H), 
8.5 (s, 2H), 8.1 (m, 2H), 7.9 (m,1H), 6.9 (s, 1H), 4.8 (s, 2H), 4.0 (s, 2H), 3.9
(s, 2H), 3.8 (s, 4H), 3.6 (s,4H), 3.4 (s, 2H), 2.3 (s, 2H), 2.17 (s, 2H).  LC-MS: 564 [M+H]+, RT 2.25分。
【０２１１】
実施例３４：８−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−７−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−１−［６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０２１２】
【化９９】
2007531775.tif 000103
段階４において２−（１−ピペラジニル）ピリミジンの代わりに２−（１−ピペラジニル）ピリジンを用いる以外は、実施例３３の合成において記載したと類似の方法を用いた。ＬＣ−ＭＳ：５６３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  １．７４分。
【０２１３】
実施例３５：８−クロロ−７−［４−（３−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−４−オキソ−１−［６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０２１４】
【化１００】
2007531775.tif 000104
段階４において２−（１−ピペラジニル）ピリミジンの代わりに２−ピペラジン−１−イルニコチノニトリルを用いる以外は、実施例３３の合成において記載したと類似の方法を用いた。ＬＣ−ＭＳ：５８８［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．５４分。
【０２１５】
実施例３６：８−クロロ−７−［４−（２−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−４−オキソ−１−［６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０２１６】
【化１０１】
2007531775.tif 000105
段階４において２−（１−ピペラジニル）ピリミジンの代わりに２−ピペラジン−１−イルベンゾニトリルを用いる以外は、実施例３３の合成において記載したと類似の方法を用いた。ＬＣ−ＭＳ：５８７［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．６６分。
【０２１７】
実施例３７：８−クロロ−６−フルオロ−７−［４−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−１−［６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０２１８】
【化１０２】
2007531775.tif 000106
段階４において２−（１−ピペラジニル）−ピリミジンの代わりに１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンを用いる以外は、実施例３３の合成において記載されたと類似の方法を用いた。ＬＣ−ＭＳ：５８０［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．５９分。
【０２１９】
実施例３８：８−クロロ−７−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−４−オキソ−１−［６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０２２０】
【化１０３】
2007531775.tif 000107
段階４において２−（１−ピペラジニル）ピリミジンの代わりに１−（４−クロロフェニル）ピペラジンを用いる以外は、実施例３３の合成において記載されたと類似の方法を用いた。ＬＣ−ＭＳ：５９６［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．８４分。
【０２２１】
実施例３９：８−クロロ−７−［４−（２−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０２２２】
【化１０４】
2007531775.tif 000108
段階１：４−（ブロモメチル）−２−フルオロ−１−ニトロベンゼンの製造
【０２２３】
【化１０５】
2007531775.tif 000109
２Ｌの丸底フラスコに、７００ｍＬのジクロロメタン中の３−フルオロ−４−ニトロトルエン（７．２ｇ）を入れた。これに５００ｍＬの水及び次いで臭素酸カリウム（３１ｇ）を加え、続いて亜硫酸水素ナトリウム（３２ｇ）を１６時間内に２００ｍＬの水中の溶液としてロートから滴下した。反応物を分液ロートに移し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、ＮａＨＣＯ３水溶液及び水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させて油を与えた。週末を経て油を冷凍機中に入れ、粗黄色沈殿（１０．５５ｇ）を与えた。カラム（１２５ｇシリカゲル）を用いて粗生成物を精製し、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０から２０％）を用いて溶離させ、３．２ｇの白色の沈殿を与えた（収率５８％）。1H NMR (CD2Cl2
): δ 8.05(t, 1H), 7.35 (m, 2H), 4.5 (s, 2H).
段階２：１−（３−フルオロ−４−ニトロベンジル）ピロリジンの製造
【０２２４】
【化１０６】
2007531775.tif 000110
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の４−（ブロモメチル）−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（２．４ｇ）及びＤＩＥＡ（３．６ｍＬ）の溶液を、０℃において２０ｍＬのＴＨＦ中の２．６５ｇのピロリジンにゆっくり加えた。溶液を室温で６時間攪拌した。沈殿を濾過し、溶媒を濃縮した。短シリカゲルカラムを用いて残留物を精製し、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（２０から６０％）を用いて溶離させ、１．８ｇの所望の生成物を明黄色の油として６５％の収率で与えた。
段階３：２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）アニリンの製造
【０２２５】
【化１０７】
2007531775.tif 000111
ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中の１−（３−フルオロ−４−ニトロベンジル）ピロリジン（１．８５ｇ）の溶液に、窒素雰囲気下でラネイ−Ｎｉを加えた。バルーンを用いて溶液を水素でパージし、ＴＬＣにより検査した。２時間の反応後、ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−２Ｎ
ＮＨ３を含むＭｅＯＨ，１９：１）はすべての出発材料が消費されたことを示した。遅く動くスポットが観察された。触媒を濾過し、溶媒を濃縮して１．５ｇの所望の生成物を明黄色の油として９３％の収率で与えた。1H NMR (CD2Cl2): δ 7.0 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.7 (q, 1H), 3.8 (s,2H), 3.3 (s, 2H), 2.5 (m, 4H), 1.8 (m, 4H).
段階４：８−クロロ−６，７−ジフルオロ−１−［２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルの製造
【０２２６】
【化１０８】
2007531775.tif 000112
この中間体は、中間体Ｂの合成に関して記載された方法を用い、４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニルアミンの代わりに２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）アニリン（段階３の生成物）を用いて合成された（収率８９％）。  1H NMR (CD2Cl2): δ 8.6 (dd, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.2(m, 2H), 5.33 (s, 1H), 4.1 (q, 2H), 3.6 (s, 2H), 2.5 (s, 4H), 1.8 (s, 4H), 1.1(t, 3H).
段階５：８−クロロ−７−［４−（シアノフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルの製造
【０２２７】
【化１０９】
2007531775.tif 000113
ＤＭＳＯ（２．４ｍＬ）中の８−クロロ−６，７−ジフルオロ−１−［２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（１１０ｍｇ）、１−（２−シアノフェニル）−ピペラジン（１０７ｍｇ）及びＤＩＥＡ（０．１ｍＬ）の溶液を９０℃で終夜加熱した。熱を除去し、混合物を室温に冷却した。溶媒を濃縮し、カラム（１０ｇシリカゲル）を用いて残留物を精製し、ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ（０から３％）を用いて溶離させ、６０ｍｇの所望の生成物を黄色の沈殿として４０％の収率で与えた。  1H NMR (CDCl3):δ 8.4 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.0 (m, 2H),4.4 (s, 2H), 3.9 (wide, 2H), 3.5 (s, 4H), 3.3 (s, 4H), 2.8 (wide, 2H), 2.0 (s,4H), 1.6 (wide, 2H), 1.4 (t, 3H).  LC-MS: 632 m/z [M+H]+, RT 2.72 分。
段階６：表題化合物の製造
ＩＰＡ、ＨＣｌ（濃）及び水（１００：２０：１０）から成る混合溶媒（３ｍＬ）中の８−クロロ−７−［４−（シアノフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチル（４０ｍｇ）の溶液。溶液を９０℃で終夜加熱した。溶媒を濃縮して沈殿を与えた。沈殿をイソプロパノールで処理し、濾過し、イソプロパノールで洗浄した。得られる沈殿を高真空下で終夜乾燥し、２５ｍｇの純粋な
生成物を黄色の沈殿（２ＨＣｌ塩）として５４％の収率で与えた。  1H NMR(DMSO): δ 11.0 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.8 (d, 2H), 7.7 (d, 1H), 7.6(m, 1H), 7.2
(d, 1H), 7.1 (t, 1H), 4.5 (s, 2H), 3.4 (s, 6H), 3.3 (s, 4H), 3.1(s, 2H), 2.1 (s, 2H), 1.9 (m, 2H).  LC-MS: 604 m/z [M+H]+, RT 3.21分。
【０２２８】
実施例４０：８−クロロ−６−フルオロ−１−［２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−４−オキソ−７−［４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０２２９】
【化１１０】
2007531775.tif 000114
段階５において１−（２−シアノフェニル）−ピペラジンの代わりに２−ピペラジン−１−イルピリミジンを用いる以外は、実施例３９の合成において記載したと類似の方法を用いた。ＬＣ−ＭＳ：５８１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．９４分。
【０２３０】
実施例４１：８−クロロ−６−フルオロ−７−［４−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−１−［２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０２３１】
【化１１１】
2007531775.tif 000115
段階５において１−（２−シアノフェニル）−ピペラジンの代わりに１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンを用いる以外は、実施例３９の合成において記載したと類似の方法を用いた。ＬＣ−ＭＳ：５９７［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ３．１７分。
【０２３２】
実施例４２：８−クロロ−７−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０２３３】
【化１１２】
2007531775.tif 000116
段階５において１−（２−シアノフェニル）−ピペラジンの代わりに１−（４−クロロフェニル）ピペラジンを用いる以外は、実施例３９の合成において記載したと類似の方法を用いた。ＬＣ−ＭＳ：６１３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ３．３９分。
【０２３４】
実施例４３：８−クロロ−６−フルオロ−１−［２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−４−オキソ−７−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０２３５】
【化１１３】
2007531775.tif 000117
段階５において１−（２−シアノフェニル）−ピペラジンの代わりに１−フェニルピペラジンを用いる以外は、実施例３９の合成において記載したと類似の方法を用いた。ＬＣ−ＭＳ：５７９［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ３．０９分。
【０２３６】
実施例４４：８−クロロ−６−フルオロ−１−［２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−７−［４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０２３７】
【化１１４】
2007531775.tif 000118
段階５において１−（２−シアノフェニル）−ピペラジンの代わりに１−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペラジンを用いる以外は、実施例３９の合成において記載したと類似の方法を用いた。ＬＣ−ＭＳ：５９４［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．１９分。
【０２３８】
実施例４５：８−クロロ−７−［４−（３−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０２３９】
【化１１５】
2007531775.tif 000119
段階５において１−（２−シアノフェニル）−ピペラジンの代わりに２−ピペラジン−１−イルニコチノニトリルを用いる以外は、実施例３９の合成において記載したと類似の方法を用いた。ＬＣ−ＭＳ：６０５［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．６７分。
【０２４０】
実施例４６：８−クロロ−６−フルオロ−１−［２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−４−オキソ−７−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０２４１】
【化１１６】
2007531775.tif 000120
段階５において１−（２−シアノフェニル）−ピペラジンの代わりに１−ピリジン−２−イルピペラジンを用いる以外は、実施例３９の合成において記載したと類似の方法を用いた。ＬＣ−ＭＳ：５８０［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  １．９９分。
【０２４２】
実施例４７：８−クロロ−７−［４−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０２４３】
【化１１７】
2007531775.tif 000121
段階５において１−（２−シアノフェニル）−ピペラジンの代わりに６−ピペラジン−１−イルニコチノニトリルを用いる以外は、実施例３９の合成において記載したと類似の方法を用いた。ＬＣ−ＭＳ：６０５［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．６６分。
【０２４４】
実施例４８：８−クロロ−７−［４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０２４５】
【化１１８】
2007531775.tif 000122
段階５において１−（２−シアノフェニル）−ピペラジンの代わりに４−ピペラジン−１−イルベンゾニトリルを用いる以外は、実施例３９の合成において記載したと類似の方法を用いた。ＬＣ−ＭＳ：６０４［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．７６分。
【０２４６】
実施例４９：８−クロロ−６−フルオロ−１−（４−｛［メトキシ（メチル）−アミノ］メチル｝フェニル）−４−オキソ−７−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０２４７】
【化１１９】
2007531775.tif 000123
段階１：（４−｛［メトキシ（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）アミンの製造
【０２４８】
【化１２０】
2007531775.tif 000124
段階１においてピロリジンの代わりにＮ，Ｏ−ジメチル−ヒドロキシルアミンＨＣｌ塩を用いる以外は、中間体Ａの合成に関して記載された案を用いてアニリンを製造した。
段階２：表題化合物の製造
段階４において２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）アニリンの代わりに（４−｛［メトキシ（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）アミンを用い、且つ段階５において１−（２−シアノフェニル）−ピペラジンの代わりに１−ピリジン−２−イルピペラジンを用いる以外は、実施例３９の合成に関して記載された方法を用いて実施例を製
造した。ＬＣ−ＭＳ：５５２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．４１分。
【０２４９】
実施例５０：８−クロロ−６−フルオロ−１−（４−｛［メトキシ（メチル）−アミノ］メチル｝フェニル）−４−オキソ−７−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０２５０】
【化１２１】
2007531775.tif 000125
段階５において１−ピリジン−２−イルピペラジンの代わりに２−ピペラジン−１−イルピリミジンを用いる以外は、実施例４９の合成において記載したと類似の方法を用いた。ＬＣ−ＭＳ：５５３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ３．３７分。
【０２５１】
実施例５１：８−クロロ−６−フルオロ−７−［４−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−１−（４−｛［メトキシ（メチル）−アミノ］メチル｝フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０２５２】
【化１２２】
2007531775.tif 000126
段階５において１−ピリジン−２−イルピペラジンの代わりに１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンを用いる以外は、実施例４９の合成において記載したと類似の方法を用いた。ＬＣ−ＭＳ：５６９［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ３．７７分。
【０２５３】
実施例５２：８−クロロ−７−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−１−（４−｛［メトキシ（メチル）−アミノ］メチル｝フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０２５４】
【化１２３】
2007531775.tif 000127
段階５において１−ピリジン−２−イルピペラジンの代わりに１−（４−クロロフェニル）ピペラジンを用いる以外は、実施例４９の合成において記載したと類似の方法を用いた。ＬＣ−ＭＳ：５８５［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ４．１５分。
【０２５５】
実施例５３：８−クロロ−７−［４−（２−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−１−（４−｛［メトキシ（メチル）−アミノ］メチル｝フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０２５６】
【化１２４】
2007531775.tif 000128
段階５において１−ピリジン−２−イルピペラジンの代わりに２−ピペラジン−１−イルベンゾニトリルを用いる以外は、実施例４９の合成において記載したと類似の方法を用いた。ＬＣ−ＭＳ：５７６［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ３．７８分。
【０２５７】
実施例５４：８−クロロ−７−［４−（３−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−１−（４−｛［メトキシ（メチル）−アミノ］メチル｝フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０２５８】
【化１２５】
2007531775.tif 000129
段階５において１−ピリジン−２−イルピペラジンの代わりに２−ピペラジン−１−イルニコチノニトリルを用いる以外は、実施例４９の合成において記載したと類似の方法を用いた。ＬＣ−ＭＳ：５７７［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ３．６０分。
【０２５９】
実施例５５：８−クロロ−６−フルオロ−１−（４−｛［（２−メトキシエチル）−（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）−４−オキソ−７−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０２６０】
【化１２６】
2007531775.tif 000130
段階１：４−｛［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝アニリンの製造
【０２６１】
【化１２７】
2007531775.tif 000131
段階１においてピロリジンの代わりに２−メトキシ−Ｎ−メチルエタナミンを用いる以外は中間体Ａの合成に関して記載された案を用いてアニリンを製造した。
段階２：表題化合物の製造
段階４において２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）アニリンの代わりに４−｛［（２−メトキシエチル）（メチル）−アミノ］メチル｝アニリンを用い、且つ段階５において１−（２−シアノフェニル）−ピペラジンの代わりに１−ピリジン−２−イルピペラジンを用いる以外は、実施例３９の合成に関して記載された方法を用いて実施
例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：５８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  １．９６分。
【０２６２】
実施例５６：８−クロロ−１−｛４−［（シクロペンチルアミノ）−メチル］フェニル｝−６−フルオロ−４−オキソ−７−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０２６３】
【化１２８】
2007531775.tif 000132
段階１：８−クロロ−６−フルオロ−１−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−４−オキソ−７−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルの製造
【０２６４】
【化１２９】
2007531775.tif 000133
１０ｍＬの乾燥ＤＭＳＯ中の８−クロロ−６，７−ジフルオロ−１−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（中間体Ｆ，２ｇ，５．０８ミリモル）及び１−（２−ピリジル）ピペラジン（２．４９ｇ，１５．２ミリモル）の溶液に、Ｈｕｎｉｇ’ｓ塩基（６．５６ｇ，５０．８ミリモル）を加えた。溶液を９０℃で終夜加熱した。沈殿が生成した。混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過した。固体を酢酸エチル及び次いでヘキサンで洗浄し、所望の生成物を白色の粉末として与えた（２．０３ｇ，７４％）。 1HNMR (DMSO-d6): δ 8.34 (s, 1H); 8.09 (m, 1H); 7.94 (d, J = 12,1H); 7.53 (m, 5H); 6.83 (d, J = 8.4, 1H); 6.64 (m, 1H); 5.38 (t, 1H); 4.59 (d,J = 5.6, 2H); 4.22 (q, 2H); 3.58 (s, broad, 4H); 3.23 (s, 4H); 1.26 (t,3H).  MS [M+H]+: 537.1 m/z.  計算値 536. RT(LC-MS): 1.97分。
段階２：１−［４−（ブロモメチル）フェニル］−８−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−７−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルの製造
【０２６５】
【化１３０】
2007531775.tif 000134
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の８−クロロ−６−フルオロ−１−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−４−オキソ−７−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（２ｇ，３．７２ミリモル）の溶液をＰＢｒ３（２．８ｍＬ，ＣＨ２Ｃｌ２中の１Ｍ溶液）で処理し、次いで室温で終夜攪拌した。次いで反応混合物を濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムにより精製し（メタノール中の２Ｍ  ＮＨ３の１から３％を含むＣＨ２Ｃｌ２）、所望の生成物を明黄色の粉末として与えた（１．６８ｇ，７１％）。1H NMR (DMSO-d6): δ8.37 (s, 1H); 8.09 (m, 1H); 7.94 (d, J = 12, 1H); 7.63 (m, 2H); 7.53 (m, 2H);6.84 (d, J = 8.8, 1H); 6.64
(m, 1H); 4.79 (s, 2H); 4.22 (q, 2H); 3.55 (s,broad, 4H); 3.16 (s, 4H); 1.26 (t,
3H).  MS [M+H]+: 599.1 m/z.計算値 599.  RT (LC-MS): 2.46分。
段階３：８−クロロ−１−｛４−［（シクロペンチルアミノ）−メチル］フェニル｝−６−フルオロ−４−オキソ−７−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルの製造
【０２６６】
【化１３１】
2007531775.tif 000135
２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１−［４−（ブロモメチル）フェニル］−８−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−７−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（３．４ｇ，５．６７ミリモル）の溶液に、室温でシクロペンチルアミン（４．８ｇ，５６．７ミリモル）を加えた。溶液を室温で終夜攪拌した。反応が終了した後（ＴＬＣに従って）、溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲルカラムにより精製し（メタノール中の２Ｍ  ＮＨ３の１％から５％を含むＣＨ２Ｃｌ２）、所望の生成物を白色の粉末として与えた（２．３１ｇ，６７％）。1H NMR (DMSO-d6): δ 8.33 (s,1H); 8.09 (m, 1H); 7.94 (d, J = 12, 1H); 7.53 (m, 5H); 6.83 (d,
J = 8.8, 1H);6.64(m, 1H); 4.22 (q, 2H); 3.75 (s, 2H); 3.32 (s, broad, 4H); 3.23
(s, 4H);3.04 (t, 1H); 1.74 (m, 2H); 1.65 (m, 2H); 1.48(m, 2H); 1.42 (m, 2H); 1.26 (t,3H).   MS [M+H]+: 604.2 m/z. 計算値 603.  RT(LC-MS): 1.84分。 TLC (CH2Cl2/
MeOH中の2M NH395/5) Rf = 0.32
段階４：表題化合物の製造
ｉＰｒＯＨ／ＨＣｌ／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ／１０ｍＬ／５ｍＬ）中の８−クロロ−１−｛４−［（シクロペンチルアミノ）メチル］フェニル｝−６−フルオロ−４−オキソ−７−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチル（２．３ｇ，３．８１ミリモル）の溶液を１００℃で終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、エーテルを加えた。生成する沈殿を濾過し、２−プロパノール／ヘキサンで洗浄し、所望の生成物を明黄色の粉末として与えた（２ｇ，８１％）。1H NMR (DMSO-d6): δ 9.46 (s,broad, 2H); 8.54 (s, 1H); 8.14 (d, J = 12, 1H); 8.03 (d, J = 5.6, 1H); 7.91 (m,1H); 7.79 (d, J = 8, 2H); 7.69 (d J = 8, 2H); 7.32 (m, 1H); 6.90 (m, 1H); 4.24(m, 2H); 3.79 (s, broad, 4H); 3.48 (m, 1H); 3.37 (s, 4H); 2.02
(m, 2H); 1.74(m, 4H); 1.53 (m, 2H).   MS [M+H]+: 576.3 m/z. 計算値575.  RT (LC-MS): 2.42分。
【０２６７】
実施例５７：８−クロロ−１−｛４−［（シクロペンチルアミノ）メチル］−フェニル｝−６−フルオロ−４−オキソ−７−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０２６８】
【化１３２】
2007531775.tif 000136
段階１において１−ピリジン−２−イルピペラジンの代わりに２−ピペラジン−１−イルピリミジンを用いる以外は、実施例５６の合成に関して記載された方法を用いて実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：５７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．９４分。
【０２６９】
実施例５８：８−クロロ−１−｛４−［（シクロブチルアミノ）メチル］−フェニル｝−６−フルオロ−４−オキソ−７−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０２７０】
【化１３３】
2007531775.tif 000137
段階３においてシクロペンチルアミンの代わりにシクロブチルアミンを用いる以外は、実施例５６の合成に関して記載された方法を用いて実施例を製造した。  1H NMR (DMSO-d
6): δ  9.64(s, broad, 2H);  8.54 (s, 1H); 8.14 (d, J = 12, 1H); 8.04 (d, J = 4.8,1H); 7.90 (m, 1H); 7.75 (d, J = 8.4, 2H); 7.69 (d J = 8.4, 2H); 7.29 (m, 1H);6.89 (m, 1H); 4.14 (m, 2H); 3.94 (m, broad, 5H); 3.37 (s, 4H); 2.29 (m, 4H);1.83 (m, 2H). LC-MS: 562.1 [M+H]+, RT 1.94分。
【０２７１】
実施例５９：８−クロロ−１−｛４−［（シクロプロピルアミノ）−メチル］フェニル｝−６−フルオロ−４−オキソ−７−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０２７２】
【化１３４】
2007531775.tif 000138
段階３においてシクロペンチルアミンの代わりにアジリジンを用いる以外は、実施例５６の合成に関して記載された方法を用いて実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：５４８［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  １．８１分。
【０２７３】
実施例６０：８−クロロ−１−｛４−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−フェニル｝−６−フルオロ−４−オキソ−７−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０２７４】
【化１３５】
2007531775.tif 000139
段階３においてシクロペンチルアミンの代わりにアジリジンを用い、且つ段階１において１−ピリジン−２−イルピペラジンの代わりに２−ピペラジン−１−イルピリミジンを用いる以外は、実施例５６の合成に関して記載された方法を用いて実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：５４９［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．３３分。
【０２７５】
実施例６１：８−クロロ−１−（４−｛［シクロヘキシル（メチル）アミノ］−メチル｝フェニル）−６−フルオロ−４−オキソ−７−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０２７６】
【化１３６】
2007531775.tif 000140
段階１においてシクロペンチルアミンの代わりにＮ−メチルシクロヘキシルアミンを用いる以外は、実施例５６の合成に関して記載された方法を用いて実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：６０４［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．０２分。
【０２７７】
実施例６２：８−クロロ−１−（４−｛［シクロヘキシル（メチル）アミノ］−メチル｝フェニル）−６−フルオロ−４−オキソ−７−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０２７８】
【化１３７】
2007531775.tif 000141
段階３においてシクロペンチルアミンの代わりにＮ−メチルシクロヘキシルアミンを用い、且つ段階１において１−ピリジン−２−イルピペラジンの代わりに２−ピペラジン−１−イルピリミジンを用いる以外は、実施例５６の合成に関して記載された方法を用いて実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：６０５．７［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．５４分。
【０２７９】
実施例６３：８−クロロ−６−フルオロ−７−［４−（２−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−１−［３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０２８０】
【化１３８】
2007531775.tif 000142
段階１：２−（３−クロロ−２，４，５−トリフルオロベンゾイル）−３−｛［３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］アミノ｝アクリル酸エチルの合成
【０２８１】
【化１３９】
2007531775.tif 000143
２−（３−クロロ−２，４，５−トリフルオロベンゾイル）−３−エトキシアクリル酸エチル（５．０ｇ，１４．８ミリモル）をＥｔＯＨ（無水，５０．０ｍＬ）中に溶解し、次いで０℃に冷却した。［３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］アミン（実施例１３７の段階１の生成物，２．８３ｇ，１４．８ミリモル）を加え、混合物が室温に温まるのを許し、２時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。沈殿を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、約２０ｍＬの体積のＥｔＯＨを残した。室温で３０分間放置した後、さらなる沈殿を集め、合わせた固体を真空中で乾燥して５．０ｇ（７０％）の２−（３−クロロ−２，４，５−トリフルオロベンゾイル）−３−｛［３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］アミノ｝アクリル酸エチルを与え、それをさらなる精製なしで次の段階に持ち越した。
段階２：８−クロロ−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１−［３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルの合成
【０２８２】
【化１４０】
2007531775.tif 000144
２−（３−クロロ−２，４，５−トリフルオロベンゾイル）−３−｛［３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］アミノ｝アクリル酸エチル（５．０ｇ，１０．４ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（４．３１ｇ，３１．２ミリモル，３当量）及び１８−クラウン−６（１．９２ｇ，３．１２ミリモル，０．３当量）を加えた
。混合物を１８時間加熱還流した；ＬＣ−ＭＳは出発材料が消失したことを示した。反応物を室温に冷却し、濾過し、固体をＴＨＦで濯いだ。濾液から真空中で溶媒を除去し、油にヘキサンを加え、混合物を１８時間攪拌した。沈殿を濾過し、乾燥炉中で乾燥し、４．５０ｇ（９４％）の８−クロロ−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１−［３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルをオフ−ホワイト色の固体として与えた。
段階３：８−クロロ−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１−［３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルの合成
【０２８３】
【化１４１】
2007531775.tif 000145
実施例１１９の段階１に示される方法に従い、１−（２−フルオロフェニル）ピペラジンを８−クロロ−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１−［３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルに加え、８−クロロ−６−フルオロ−７−［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−１−［３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルを与えた。1H NMR (アセトン-d6) δ8.46 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.51-7.56 (m, 2H), 7.46-7.50 (m, 2H), 7.04-7.12 (m,3H), 6.96-7.01 (m, 1H), 4.26 (dd, 2H), 3.53 (dd, 2H), 3.42 (br s, 4H), 3.18 (brs, 4H), 2.41 (br s, 4H), 1.52-1.58 (m, 4H), 1.43-1.45 (m, 2H), 1.31 (t, 3H); LC-MS RT 2.65分; [M+H]+ 621.8.
段階４：表題化合物の合成
実施例１１９の段階２に示される方法に従ってエステルを加水分解した。ＨＰＬＣを用いて残留物を精製し、８−クロロ−６−フルオロ−７−［４−（２−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−１−［３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩を与えた。1H
NMR (CD3OD) δ 8.73 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.67-7.23 (m, 4H),6.97-7.08 (m, 4H),
4.42 (dd, 2H), 3.46-3.57 (m, 6H), 3.17 (br s, 4H), 2.98-3.04(m, 2H), 1.93-1.99 (m, 2H), 1.77-1.88 (m, 3H), 1.51-1.55 (m, 1 H); LC-MS RT 2.86分; [M+H]+ 593.3.
【０２８４】
実施例６４：８−クロロ−７−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−４−オキソ−１−［３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０２８５】
【化１４２】
2007531775.tif 000146
段階３において１−（２−フルオロフェニル）ピペラジンの代わりに１−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジンを用いる以外は、実施例６３の合成に関して記載された方法を用いて実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：６１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．９１分。
【０２８６】
実施例６５：８−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−１−［３−（ピペリジン−１−イル−メチル）フェニル］−７−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０２８７】
【化１４３】
2007531775.tif 000147
段階３において１−（２−フルオロフェニル）ピペラジンの代わりに１−ピリジン−２−イルピペラジンを用いる以外は、実施例６３の合成に関して記載された方法を用いて実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：５７６．６［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  １．８４分。
【０２８８】
実施例６６：８−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−１−［３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］−７−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０２８９】
【化１４４】
2007531775.tif 000148
段階３において１−（２−フルオロフェニル）ピペラジンの代わりに２−ピペラジン−１−イルピリミジンを用いる以外は、実施例６３の合成に関して記載された方法を用いて実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：５７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．３４分。
【０２９０】
実施例６７：８−クロロ−６−フルオロ−７−［４−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−１−［３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０２９１】
【化１４５】
2007531775.tif 000149
段階３において１−（２−フルオロフェニル）ピペラジンの代わりに１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンを用いる以外は、実施例６３の合成に関して記載された方法を用いて実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：５９４［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．６２分。
【０２９２】
実施例６８：８−クロロ−７−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−４−オキソ−１−［３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０２９３】
【化１４６】
2007531775.tif 000150
段階３において１−（２−フルオロフェニル）ピペラジンの代わりに１−（３−クロロフェニル）ピペラジンを用いる以外は、実施例６３の合成に関して記載された方法を用いて実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：６０９．９［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．８５分。
【０２９４】
実施例６９：８−クロロ−１−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝−６−フルオロ−４−オキソ−７−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０２９５】
【化１４７】
2007531775.tif 000151
段階１：Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−ニトロフェニル）エタナミンの製造
【０２９６】
【化１４８】
2007531775.tif 000152
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−ニトロフェネチルブロミド（３．１ｇ）の溶液を２０ｍＬのジメチルアミン（メタノール中の２Ｎ）に加えた。溶液を室温で終夜攪拌した。混合物をさらに８０℃で終夜加熱し、次いで溶媒を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて残留物を精製し、１．０ｇの所望の生成物を３８％の収率で与えた。
段階２：４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アニリンの製造
【０２９７】
【化１４９】
2007531775.tif 000153
５−ニトロ−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン（１ｇ）の溶液をＡｒで５分間パージし、次いで１０％Ｐｄ／Ｃ触媒を加え、続いてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた。混合物を水素雰囲気下（バルーン）で８時間攪拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅＲベッドに通過させ、濾液を濃縮して０．５ｇの所望の生成物を５９％の収率で与えた。段階３：８−クロロ−１−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０２９８】
【化１５０】
2007531775.tif 000154
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の２−（３−クロロ−２，４，５−トリフルオロベンゾイル）−３−エトキシアクリル酸エチル（１．０ｇ）の溶液を−１０℃において４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アニリン（０．５ｇ）で処理した。反応物を室温で終夜攪拌した。溶媒を濃縮した後、残留物を５０ｍＬのＣＨ３ＣＮ中に溶解した。この溶液に０．２４ｇの１８−クラウン−６、０．８２ｇの炭酸カリウムを加え、反応混合物を４時間加熱還流した。得られる沈殿を濾過し、溶媒を濃縮して白色の沈殿を与えた。還流条件下でＨＣｌ（水溶液，濃）、水及びエタノールを用い、酸性条件下でエステルを終夜加水分解し、０．１２ｇの白色の沈殿を与えた（収率８％）。  1H NMR (CD3OD) δ 8.7 (s, 1H), 8.4
(t, 1H), 7.6 (s, 4H), 3.5 (q,2H), 3.2 (q, 2H), 3.0 (s, 6H). LC-MS: 407 [M+H]+, RT 2.20分。
段階４：表題化合物の製造
８−クロロ−１−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（３０ｍｇ）の溶液に、ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中の１−（２−ピリジル）ピペラジン（６０ｍｇ）及びＤＡＢＣＯ（４０ｍｇ）を加え、反応混合物を９０℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、それは所望の生成物を白色の沈殿として生成させた。ＨＰＬＣを用いて粗生成物を精製し、３．６ｍｇの８−クロロ−１−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝−６−フルオロ−４−オキソ−７−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸を与えた（収率９％）。1H NMR (CD3OD) δ 8.7 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.05 (t, 1H), 7.96(d, 1H), 7.5 (s, 4H), 7.4 (d, 1H), 7.0 (t, 1H), 3.82 (s, 4H), 3.5 (m, 6H), 3.2(q, 2H), 3.0 (s, 6H). LC-MS550 (mw+1),
RT 1.77分。
【０２９９】
実施例７０：８−クロロ−７−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０３００】
【化１５１】
2007531775.tif 000155
最後の段階に１−ピリジン−２−イルピペラジンの代わりに１−（３−クロロフェニル）ピペラジンを用いる以外は、実施例６９の合成に関して記載された方法を用いて実施例を製造した。1H NMR (CD3OD): δ 8.5 (s,1H), 8.16 (d, 1H), 7.55 (m, 4H), 7.2 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 3.44 (m, 6H), 3.2(m, 4H), 3.0 (s, 6H).  LC-MS: 609.9 [M+H]+, RT 2.85分。
【０３０１】
実施例７１：８−クロロ−１−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝−６−フルオロ−４−オキソ−７−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０３０２】
【化１５２】
2007531775.tif 000156
最後の段階に１−ピリジン−２−イルピペラジンの代わりに２−ピペラジン−１−イルピリミジンを用いる以外は、実施例６９の合成に関して記載された方法を用いて実施例を製造した。1H NMR (CD3OD): δ 8.7 (s,1H), 8.3 (d, 1H), 8.16 (t, 1H), 7.5 (m, 4H),
6.6 (t, 1H), 3.8 (s, 4H), 3.5 (q,2H), 3.36 (s, 4H), 3.2 (q, 2H), 3.0 (s, 6H).  LC-MS: 609.9 [M+H]+,RT 2.85分。
【０３０３】
実施例７２  ６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−７−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）−１−［４−(ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０３０４】
【化１５３】
2007531775.tif 000157
段階１．６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１−［４−(ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成
【０３０５】
【化１５４】
2007531775.tif 000158
６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１−［４−(ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（中間体Ｃ，３．０６ｇ，６．９ミリモル）をＥｔＯＨ／ＨＣｌ／Ｈ２Ｏ（１００／１２．５／１２．５，１００ｍＬ）の混合物に加え、次いで７０℃に１８時間加熱した。溶液を室温に冷却し、沈殿を濾過により集め、水で濯ぎ、豊富な量のエーテルで濯ぎ、次いで乾燥して２．６５ｇ（９３％）の６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１−［４−(ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸を無色の固体として与えた。  1H NMR δ 10.9 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.1 (t, 1H),7.8-7.7 (dd, 4H), 4.5 (d, 2H), 3.4 (m, 4H), 3.1 (s, 3H), 2.0-1.9 (m, 4H).
段階２．｛６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１−［４−(ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル｝カルボニルジフルオリドボレートの合成
【０３０６】
【化１５５】
2007531775.tif 000159
三フッ化ホウ素エーテラート（１３ｍＬ，１０６ミリモル）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１−［４−(ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（段階１の生成物，２．６５ｇ，６．４ミリモル）の溶液に室温でゆっくり加えた。反応物を７０℃に１８時間加熱し、次いで室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、沈殿を濾過により集め、３．３ｇの（わずかに湿った）｛６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１−［４−(ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル｝カルボニルジフルオリドボレートを無色の固体として与えた。1H NMR δ 9.8 (s, 1H), 9.1 (s, 1H),8.5-8.4 (t, 1H), 7.8-7.7 (dd, 4H), 4.5 (d, 2H), 3.4 (m, 4H), 3.2 (m, 3H), 2.0(m, 4H).
段階３．表題化合物の合成
｛６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１−［４−(ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル｝カルボニルジフルオリドボレート（段階２の生成物，３．３０ｇ，約６．４ミリモル）をアセトニトリル（５０．０ｍＬ）中に溶解し、１−ピリジン−２−イルピペラジン（４．６６ｇ，２８．５ミリモル）を加えた。溶液を４０℃に１８時間加熱し、次いで室温に冷却した。真空中でアセトニトリルを除去し、固体を水中に溶解し、１Ｍ  ＨＣｌを用いてｐＨ７に中和した。沈殿が固化するまでそれを水中でさらに１８時間攪拌した。次いで濾過により沈殿を集め、３．７６ｇの無色の固体を与えた。固体をＥｔＯＨ（４０．０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０．０ｍＬ）及びトリエチルアミン（５．２ｍＬ）中に溶解し、溶液を１８時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。次いで固体を水中に取り上げ、５０％ＮａＯＨ（水溶液）でｐＨ１２まで塩基性とし、次いで濃ＨＣｌを用いてｐＨ７に中和して戻した。水層をクロロホルム／イソプロパノール（３：１）で４回抽出した。合わせたクロロホルム／イソプロパノール層を、水が無色のままになるまで数回の水洗で抽出した。真空中で有機層から溶媒を除去し、６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−７−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）−１−［４−(ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸を与えた。1H NMR: δ 10.7 (s, 1H ), 8.4 (s, 1H),8.0 (d, 1H), 7.9 (dd, 1H) 7.7 (m, 4H), 7.3 (bs, 1H), 6.8
(bs, 1H), 4.5 (d, 2H),3.7 (m, 4H), 3.6 (m, 8H), 3.2 (m, 3H), 2.0-1.8 (m, 4H). LC-MS: 607 [M+H]+, RT 2.49分。
【０３０７】
実施例７３：６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−７−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）−１−［４−(ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０３０８】
【化１５６】
2007531775.tif 000160
段階３において１−ピリジン−２−イルピペラジンの代わりに２−ピペラジン−１−イルピリミジンを用いる以外は、実施例７２の合成に関して記載された方法を用いて実施例７３を製造した。ＬＣ−ＭＳ：５５９［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．８０分。
【０３０９】
実施例７４：６−フルオロ−７−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−８−メトキシ−４−オキソ−１−［４−(ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０３１０】
【化１５７】
2007531775.tif 000161
段階３において１−ピリジン−２−イルピペラジンの代わりに１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンを用いる以外は、実施例７２の合成に関して記載された方法を用いて実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：５７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．６５分。
【０３１１】
実施例７５：６−フルオロ−７−［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−８−メトキシ−４−オキソ−１−［４−(ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０３１２】
【化１５８】
2007531775.tif 000162
段階３において１−ピリジン−２−イルピペラジンの代わりに１−（２−フルオロフェニル）ピペラジンを用いる以外は、実施例７２の合成に関して記載された方法を用いて実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：５７５．８［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．７１分。
【０３１３】
実施例７６：７−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１−［４−(ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０３１４】
【化１５９】
2007531775.tif 000163
段階３において１−ピリジン−２−イルピペラジンの代わりに１−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジンを用いる以外は、実施例７２の合成に関して記載された方法を用いて実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：５９４［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．７６分。
【０３１５】
実施例７７：７−［４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１−［４−(ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０３１６】
【化１６０】
2007531775.tif 000164
段階３において１−ピリジン−２−イルピペラジンの代わりに４−ピペラジン−１−イルベンゾニトリルを用いる以外は、実施例７２の合成に関して記載された方法を用いて実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：５８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．６５分。
【０３１７】
実施例７８：７−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１−［４−(ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０３１８】
【化１６１】
2007531775.tif 000165
段階３において１−ピリジン−２−イルピペラジンの代わりに１−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）エタノンを用いる以外は、実施例７２の合成に関して記載された方法を用いて実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：５８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．３３分。
【０３１９】
実施例７９：７−［４−（３−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１−［４−(ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０３２０】
【化１６２】
2007531775.tif 000166
段階３において１−ピリジン−２−イルピペラジンの代わりに２−ピペラジン−１−イルニコチノニトリルを用いる以外は、実施例７２の合成に関して記載された方法を用いて実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：５８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．５７分。
【０３２１】
実施例８０：７−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１−［４−(ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０３２２】
【化１６３】
2007531775.tif 000167
段階３において１−ピリジン−２−イルピペラジンの代わりに１−（４−クロロフェニル）ピペラジンを用いる以外は、実施例７２の合成に関して記載された方法を用いて実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：５９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．９０分。
【０３２３】
実施例８１：７−［４−（２−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１−［４−(ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０３２４】
【化１６４】
2007531775.tif 000168
段階３において１−ピリジン−２−イルピペラジンの代わりに２−ピペラジン−１−イルベンゾニトリルを用いる以外は、実施例７２の合成に関して記載された方法を用いて実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：５８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．７１分。
【０３２５】
実施例８２：６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１−［４−(ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−７−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０３２６】
【化１６５】
2007531775.tif 000169
段階３において１−ピリジン−２−イルピペラジンの代わりに１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジンを用いる以外は、実施例７２の合成に関して記載された方法を用いて実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：６２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ３．００分。
【０３２７】
実施例８３：６−フルオロ−８−メトキシ−７−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−１−［４−(ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０３２８】
【化１６６】
2007531775.tif 000170
段階３において１−ピリジン−２−イルピペラジンの代わりに１−［２−（メトキシ）フェニル］ピペラジンを用いる以外は、実施例７２の合成に関して記載された方法を用いて実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：５８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．４０分。
【０３２９】
実施例８４：６−フルオロ−８−メトキシ−７−［４−（２−ニトロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−１−［４−(ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０３３０】
【化１６７】
2007531775.tif 000171
段階３において１−ピリジン−２−イルピペラジンの代わりに４−（２−ニトロフェニル）ピペラジンを用いる以外は、実施例７２の合成に関して記載された方法を用いて実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：６０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．７８分。
【０３３１】
実施例８５：６−フルオロ−７−［４−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−８−メトキシ−４−オキソ−１−［４−(ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０３３２】
【化１６８】
2007531775.tif 000172
段階３において１−ピリジン−２−イルピペラジンの代わりに４−（３−フルオロフェニル）ピペラジンを用いる以外は、実施例７２の合成に関して記載された方法を用いて実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：５７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ３．１９分。
【０３３３】
実施例８６：７−［４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１−［４−(ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０３３４】
【化１６９】
2007531775.tif 000173
段階３において１−ピリジン−２−イルピペラジンの代わりに４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジンを用いる以外は、実施例７２の合成に関して記載された方法を用いて実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：６２５．９［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．９２分。
【０３３５】
実施例８７：６−フルオロ−７−［４−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］−８−メトキシ−４−オキソ−１−［４−(ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０３３６】
【化１７０】
2007531775.tif 000174
段階３において１−ピリジン−２−イルピペラジンの代わりに４−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）ピペラジンを用いる以外は、実施例７２の合成に関して記載された方法を用いて実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：６２０．５［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．７２分。
【０３３７】
実施例８８：６−フルオロ−８−メトキシ−７−｛４−［２−（メチルチオ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−４−オキソ−１−［４−(ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０３３８】
【化１７１】
2007531775.tif 000175
段階３において１−ピリジン−２−イルピペラジンの代わりに１−［２−（メチルチオ）フェニル］ピペラジンを用いる以外は、実施例７２の合成に関して記載された方法を用いて実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：６０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．９９分。
【０３３９】
実施例８９：７−［４−（２−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１−［４−(ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０３４０】
【化１７２】
2007531775.tif 000176
段階１：６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１−［４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルの製造
【０３４１】
【化１７３】
2007531775.tif 000177
この中間体は、４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニルアミンの代わりに４−（ピペリジン−１−イルメチル）アニリンを用いる以外は、中間体Ｃの合成に関して記載された方法を用いて製造された。
段階２：表題化合物の製造
表題化合物は、６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）−フェニル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（中間体Ｃ）の代わりに６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１−［４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルを用い、且つ段階３において１−ピリジン−２−イルピペラジンの代わりに２−ピペラジン−１−イルベンゾニトリルを用いる以外は、実施例７２の合成に関して記載された方法を用いて製造された。ＬＣ−ＭＳ：５９６．５［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．６１分。
【０３４２】
実施例９０：７−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１−［４−(ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０３４３】
【化１７４】
2007531775.tif 000178
段階２において２−ピペラジン−１−イルベンゾニトリルの代わりに１−（４−クロロフェニル）ピペラジンを用いる以外は、実施例８９の合成に関して記載された方法を用いることにより実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：５９６．５［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．６１分。ＬＣ−ＭＳ：６０５．６［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．８１分。
【０３４４】
実施例９１：６−フルオロ−８−メトキシ−７−［４−（２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−１−［４−(ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０３４５】
【化１７５】
2007531775.tif 000179
段階２において２−ピペラジン−１−イルベンゾニトリルの代わりに１−（２−ニトロフェニル）ピペラジンを用いる以外は、実施例８９の合成に関して記載された方法を用いることにより実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：６１６．４［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．７０分。
【０３４６】
実施例９２：１−｛４−［(ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−７−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０３４７】
【化１７６】
2007531775.tif 000180
段階１：１−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルの製造
【０３４８】
【化１７７】
2007531775.tif 000181
この中間体は、４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニルアミンの代わりに４−［（ジメチルアミノ）メチル］アニリンを用いる以外は、中間体Ｃの合成に関して記載された方法を用いて製造された。
段階２：表題化合物の製造
次いで６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（中間体Ｃ）の代わりに１−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルを用いる以外は実施例７２の合成に関して記載された方法を用いることにより、実施例を製造した。  1H NMR: δ 8.4 (s, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.9 (d, 2H),7.7 (s, 4H), 7.2 (bs, 1H), 6.9 (bs, 1H), 4.4 (d, 2H), 3.2 (t, 3H), 2.7 (m, 4H),2.4 (m, 4H), 1.1 (t, 6H). LC-MS: 532 [M+H]+, RT 1.62分。
【０３４９】
実施例９３：１−｛４−［(ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−６−フルオロ−７−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０３５０】
【化１７８】
2007531775.tif 000182
段階３において１−ピリジン−２−イルピペラジンの代わりに１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンを用いる以外は、実施例９２の合成に関して記載された方法を用いることにより、実施例を製造した。  1H NMR: δ 8.6 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.7 (s, 4H),7.5 (m, 2H), 7.2 (t, 2H), 4.4 (s, 2H), 3.6 (m, 4H), 3.5 (m, 4H), 3.3 (s, 3H),2.9 (t, 6H). LC-MS: 549.3 [M+H]+,RT 2.52分。
【０３５１】
実施例９４：１−｛４−［(ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−６−フルオロ−７−［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０３５２】
【化１７９】
2007531775.tif 000183
段階３において１−ピリジン−２−イルピペラジンの代わりに１−（２−フルオロフェニル）ピペラジンを用いる以外は、実施例９２の合成に関して記載された方法を用いることにより、実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：５４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．６３分。
【０３５３】
実施例９５：７−［４−（２−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−｛４−［(ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０３５４】
【化１８０】
2007531775.tif 000184
段階３において１−ピリジン−２−イルピペラジンの代わりに２−ピペラジン−１−イルベンゾニトリルを用いる以外は、実施例９２の合成に関して記載された方法を用いることにより、実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：５５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．６９分。
【０３５５】
実施例９６：１−｛４−［(ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−７−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０３５６】
【化１８１】
2007531775.tif 000185
段階３において１−ピリジン−２−イルピペラジンの代わりに２−ピペラジン−１−イルピリミジンを用いる以外は、実施例９２の合成に関して記載された方法を用いることにより、実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：５３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．３６分。
【０３５７】
実施例９７：１−｛４−［(ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−７−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０３５８】
【化１８２】
2007531775.tif 000186
段階３において１−ピリジン−２−イルピペラジンの代わりに１−フェニルピペラジンを用いる以外は、実施例９２の合成に関して記載された方法を用いることにより、実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：５３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．５５分。
【０３５９】
実施例９８：７−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−｛４−［(ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０３６０】
【化１８３】
2007531775.tif 000187
段階３において１−ピリジン−２−イルピペラジンの代わりに１−（３−クロロフェニル）ピペラジンを用いる以外は、実施例９２の合成に関して記載された方法を用いることにより、実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：５６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．９１分。
【０３６１】
実施例９９：１−｛４−［(ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−６−フルオロ−８−メトキシ−７−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０３６２】
【化１８４】
2007531775.tif 000188
段階３において１−ピリジン−２−イルピペラジンの代わりに１−（２−メトキシフェニル）ピペラジンを用いる以外は、実施例９２の合成に関して記載された方法を用いることにより、実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：５６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．３６分。
【０３６３】
実施例１００：１−｛４−［(ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−７−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０３６４】
【化１８５】
2007531775.tif 000189
段階３において１−ピリジン−２−イルピペラジンの代わりに１−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジンを用いる以外は、実施例９２の合成に関して記載された方法を用いることにより、実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：５９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．９９分。
【０３６５】
実施例１０１：７−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−｛４−［(ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０３６６】
【化１８６】
2007531775.tif 000190
段階３において１−ピリジン−２−イルピペラジンの代わりに１−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジンを用いる以外は、実施例９２の合成に関して記載された方法を用いることにより、実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：５６７．８［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．６８分。
【０３６７】
実施例１０２：７−［４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−｛４−［(ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０３６８】
【化１８７】
2007531775.tif 000191
段階３において１−ピリジン−２−イルピペラジンの代わりに４−ピペラジン−１−イルベンゾニトリルを用いる以外は、実施例９２の合成に関して記載された方法を用いることにより、実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：５５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．５５分。
【０３６９】
実施例１０３：７−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−｛４−［(ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０３７０】
【化１８８】
2007531775.tif 000192
段階３において１−ピリジン−２−イルピペラジンの代わりに１−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）エタノンを用いる以外は、実施例９２の合成に関して記載された方法を用いることにより、実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：５７３．５［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．４６分。
【０３７１】
実施例１０４：１−｛４−［(ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−６−フルオロ−８−メトキシ−７−［４−（２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０３７２】
【化１８９】
2007531775.tif 000193
段階３において１−ピリジン−２−イルピペラジンの代わりに１−（２−ニトロフェニル）ピペラジンを用いる以外は、実施例９２の合成に関して記載された方法を用いることにより、実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：５７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．６３分。
【０３７３】
実施例１０５：１−｛４−［(ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝−６−フルオロ−７−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０３７４】
【化１９０】
2007531775.tif 000194
段階１：１−｛４−［（ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルの製造
【０３７５】
【化１９１】
2007531775.tif 000195
この中間体は、４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニルアミンの代わりに４−［（ジエチルアミノ）メチル］アニリンを用いる以外は、中間体Ｃの合成に関して記載された方法を用いて製造された。
段階２：表題化合物の製造
次いで段階１において６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（中間体Ｃ）の代わりに１−｛４−［（ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルを用い、且つ段階１において１−ピリジン−２−イルピペラジンの代わりに１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンを用いる以外は実施例７２の合成に関して記載された方法を用いることにより、実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：５７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ３．０８分。
【０３７６】
実施例１０６：１−｛４−［(ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−７−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０３７７】
【化１９２】
2007531775.tif 000196
段階３において１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンの代わりに２−ピペラジン−１−イルピリミジンを用いる以外は、実施例１０５の合成に関して記載された方法を用いることにより実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：５６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．８３分。
【０３７８】
実施例１０７：１−｛４−［(ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝−６−フルオロ−８−メトキシ−７−［４−（２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０３７９】
【化１９３】
2007531775.tif 000197
段階３において１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンの代わりに１−（２−ニトロフェニル）ピペラジンを用いる以外は、実施例１０５の合成に関して記載された方法を用いることにより実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：５６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．８３分。ＬＣ−ＭＳ：６０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ３．１７分。
【０３８０】
実施例１０８：７−［４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−｛４−［(ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０３８１】
【化１９４】
2007531775.tif 000198
段階３において１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンの代わりに４−ピペラジン−１−イルベンゾニトリルを用いる以外は、実施例１０５の合成に関して記載された方法を用いることにより実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：５８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ３．０９分。
【０３８２】
実施例１０９：７−［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−｛４−［(ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０３８３】
【化１９５】
2007531775.tif 000199
段階３において１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンの代わりに１−（２−クロロフェニル）ピペラジンを用いる以外は、実施例１０５の合成に関して記載された方法を用いることにより実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：５９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ３．３１分。
【０３８４】
実施例１１０：１−｛４−［(ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝−６−フルオロ−８−メトキシ−７−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０３８５】
【化１９６】
2007531775.tif 000200
段階３において１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンの代わりに１−（２−メトキシフェニル）ピペラジンを用いる以外は、実施例１０５の合成に関して記載された方法を用いることにより実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：５８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．４０分。
【０３８６】
実施例１１１：１−｛４−［(ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝−７−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０３８７】
【化１９７】
2007531775.tif 000201
段階３において１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンの代わりに１−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジンを用いる以外は、実施例１０５の合成に関して記載された方法を用いることにより実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：５９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ
２．８１分。
【０３８８】
実施例１１２：１−｛４−［(ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−７−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０３８９】
【化１９８】
2007531775.tif 000202
段階３において１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンの代わりに１−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジンを用いる以外は、実施例１０５の合成に関して記載された方法を用いることにより実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：６２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ３．０２分。
【０３９０】
実施例１１３：７−［４−（３−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１−｛４−［(ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０３９１】
【化１９９】
2007531775.tif 000203
段階３において１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンの代わりに２−ピペラジン−１−イルニコチノニトリルを用いる以外は、実施例１０５の合成に関して記載された方法を用いることにより実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：５８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．５６分。
【０３９２】
実施例１１４：１−｛４−［(ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝−６−フルオロ−７−［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０３９３】
【化２００】
2007531775.tif 000204
段階３において１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンの代わりに１−（２−フルオロフェニル）ピペラジンを用いる以外は、実施例１０５の合成に関して記載された方法を用いることにより実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：５７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．７９分。
【０３９４】
実施例１１５：７−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−｛４−［(ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０３９５】
【化２０１】
2007531775.tif 000205
段階３において１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンの代わりに１−（３−クロロフェニル）ピペラジンを用いる以外は、実施例１０５の合成に関して記載された方法を用いることにより実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：５９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ３．３１分。
【０３９６】
実施例１１６：７−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−｛４−［(ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０３９７】
【化２０２】
2007531775.tif 000206
段階３において１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンの代わりに１−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）エタノンを用いる以外は、実施例１０５の合成に関して記載された方法を用いることにより実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：６０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．６２分。
【０３９８】
実施例１１７：７−［４−（２−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−｛４−［(ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０３９９】
【化２０３】
2007531775.tif 000207
段階３において１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンの代わりに２−ピペラジン−１−イルベンゾニトリルを用いる以外は、実施例１０５の合成に関して記載された方法を用いることにより実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：５８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．６０分。
【０４００】
実施例１１８：７−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−｛４−［(ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０４０１】
【化２０４】
2007531775.tif 000208
段階３において１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンの代わりに１−（４−クロロフェニル）ピペラジンを用いる以外は、実施例１０５の合成に関して記載された方法を用いることにより実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：５９３．４［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．８２分。
【０４０２】
実施例１１９：７−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−４−オキソ−１−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−８−（トリフルオロメトキシ）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０４０３】
【化２０５】
2007531775.tif 000209
段階１：７−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−４−オキソ−１−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−８−（トリフルオロメトキシ）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルの合成
【０４０４】
【化２０６】
2007531775.tif 000210
６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−８−（トリフルオロメトキシ）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（中間体Ｅ，１００ｍｇ，０．２０ミリモル）、ＤＡＢＣＯ（０．１６ｍＬ，１．０ミリモル，５当量）及び１−（３−クロロフェニル）ピペラジン（１３８ｍｇ，０．７１ミリモル，３．５当量）を、４０ｍＬのバイアル（９５ｍｍｘ２８ｍｍ）中のアセトニトリル（３．０ｍＬ）に加えた。隔壁を含有するネジブタでバイアルを密閉し、１００℃において回転振盪器上に５日間置いた。混合物を室温に冷却し、沈殿を濾過により集め、メタノール（約２ｍＬ）で濯ぎ、次いで乾燥して４０ｍｇ（２９％）の７−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−４−オキソ−１−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−８−（トリフルオロメトキシ）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルを与えた。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.53 (d,1H), 7.46 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 6.98 (t, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.80 (dd, 1H),4.21 (dd, 2H), 3.67 (br s, 2H), 3.34-3.36 (m, 10H), 2.46-2.49 (m, 2H),1.71-1.74 (m, 4H), 1.26 (t, 3H).
段階２：表題化合物の合成
７−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−４−オキソ−１−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−８−（トリフルオロメトキシ）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（２５ｍｇ，０．０３７ミリモル）をイソ−プロピルアルコール／ＨＣｌ（濃）／Ｈ２Ｏ（８／２／１）（５ｍＬ）の混合物中に取り上げ、２時間加熱還流した。溶液を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去し、２３ｍｇ（８９％）の７−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−４−オキソ−１−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−８−（トリフルオロメトキシ）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸を塩酸塩として与えた。  1H NMR (DMSO-d6) δ 10.67-10.69 (m, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.75-7.80 (m, 4H), 7.21(t, 1H), 6.97-6.99 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.70 (dd, 1H), 4.44 (d, 2H),3.73-3.44 (m, 10 H), 3.00-3.07 (m, 2H), 1.96-2.04 (m, 2H), 1.84-1.90 (m, 2 H);LC-MS RT 2.96分; [M+H]+  645.7.
【０４０５】
実施例１２０：６−フルオロ−７−［４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−１−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−８−（トリフルオロメトキシ）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０４０６】
【化２０７】
2007531775.tif 000211
段階１において１−（３−クロロフェニル）ピペラジンの代わりに１−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペラジンを用い、実施例１１９と類似の案を用いて実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：６２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．９６分。
【０４０７】
実施例１２１：６−フルオロ−７−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−１−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−８−（トリ
フルオロメトキシ）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０４０８】
【化２０８】
2007531775.tif 000212
段階１において１−（３−クロロフェニル）ピペラジンの代わりに１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンを用い、実施例１１９と類似の案を用いて実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：６２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．１１分。
【０４０９】
実施例１２２：６−フルオロ−７−［４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−１−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−８−（トリフルオロメトキシ）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０４１０】
【化２０９】
2007531775.tif 000213
段階１において１−（３−クロロフェニル）ピペラジンの代わりに１−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジンを用い、実施例１１９と類似の案を用いて実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：６２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．２７分。
【０４１１】
実施例１２３：６−フルオロ−４−オキソ−７−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−１−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−８−（トリフルオロメトキシ）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０４１２】
【化２１０】
2007531775.tif 000214
段階１において１−（３−クロロフェニル）ピペラジンの代わりに２−ピペラジン−１−イルピリミジンを用い、実施例１１９と類似の案を用いて実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：６１３．７［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．４５分。
【０４１３】
実施例１２４：６−フルオロ−４−オキソ−７−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−１−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−８−（トリフルオロメトキシ）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０４１４】
【化２１１】
2007531775.tif 000215
段階１において１−（３−クロロフェニル）ピペラジンの代わりに１−ピリジン−２−イルピペラジンを用い、実施例１１９と類似の案を用いて実施例を製造した。1H NMR(CD3OD): δ 8.73 (s, 1H), 8.17 (d,1H), 8.09 (ddd, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.46 (d, 1 H),7.05 (t, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.87-3.89 (m, 4 H), 3.53-3.55 (m, 6H), 3.24-3.28(m, 2H), 2.22-2.56 (m, 2H), 2.08-2.11 (m, 2H); LC-MS RT 1.94分; [M+H]+612.5.
【０４１５】
実施例１２５：７−［４−（３−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−４−オキソ−１−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−８−（トリフルオロメトキシ）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０４１６】
【化２１２】
2007531775.tif 000216
段階１において１−（３−クロロフェニル）ピペラジンの代わりに２−ピペラジン−１−イルニコチノニトリルを用い、実施例１１９と類似の案を用いて実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：６３７．４［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．６０分。
【０４１７】
実施例１２６：１−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−６−フルオロ−４−オキソ−７−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）−８−（トリフルオロメトキシ）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０４１８】
【化２１３】
2007531775.tif 000217
段階１：１−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−８−（トリフルオロメトキシ）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルの合成
【０４１９】
【化２１４】
2007531775.tif 000218
この中間体は、段階３において４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニルアミンの代わりに４−［（ジメチルアミノ）メチル］アニリンを用いる以外は中間体Ｅの合成に関し
て記載された方法を用いて製造された。
段階２：表題化合物の製造
表題化合物は、段階１において６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−８−（トリフルオロメトキシ）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルの代わりに１−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−８−（トリフルオロメトキシ）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルを用い、且つ１−（３−クロロフェニル）ピペラジンの代わりに１−ピリジン−２−イルピペラジンを用いて、実施例１１９の合成に関して記載したと類似の方法を用いて製造された。ＬＣ−ＭＳ：５８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  １．９２分。
【０４２０】
実施例１２７：１−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−６−フルオロ−７−［４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−８−（トリフルオロメトキシ）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０４２１】
【化２１５】
2007531775.tif 000219
１−ピリジン−２−イルピペラジンの代わりに１−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペラジンを用い、実施例１２６と類似の案を用いて実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：６００．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．０９分。
【０４２２】
実施例１２８：１−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−６−フルオロ−４−オキソ−７−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）−８−（トリフルオロメトキシ）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０４２３】
【化２１６】
2007531775.tif 000220
１−ピリジン−２−イルピペラジンの代わりに２−ピペラジン−１−イルピリミジンを用い、実施例１２６と類似の案を用いて実施例を製造した。1H NMR (CD3OD): δ 8.73 (s, 1H), 8.51(d, 2H), 8.20 (d, 1H), 7.76 (dd, 4H), 6.89 )t, 1H), 4.48 (s, 2 H), 3.
99-4.01(m, 4H), 3.44-3.46 (m, 4H), 2.93 (s, 6H); LC-MS: 587.2[M+H]+, RT 2.40分。
【０４２４】
実施例１２９：１−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−６−フルオロ−７−［４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−８−（トリフルオロメトキシ）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０４２５】
【化２１７】
2007531775.tif 000221
１−ピリジン−２−イルピペラジンの代わりに１−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジンを用い、実施例１２６と類似の案を用いて実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：６００．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．２４分。
【０４２６】
実施例１３０：７−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−６−フルオロ−４−オキソ−８−（トリフルオロメトキシ）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０４２７】
【化２１８】
2007531775.tif 000222
１−ピリジン−２−イルピペラジンの代わりに１−（３−クロロフェニル）ピペラジンを用い、実施例１２６と類似の案を用いて実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：６１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．９２分。
【０４２８】
実施例１３１：１−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−６−フルオロ−７−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−８−（トリフルオロメトキシ）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０４２９】
【化２１９】
2007531775.tif 000223
１−ピリジン−２−イルピペラジンの代わりに１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンを用い、実施例１２６と類似の案を用いて実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：６０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．７９分。
【０４３０】
実施例１３２：１−｛４−［（ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝−６−フルオロ−４−オキソ−７−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）−８−（トリフルオロメトキシ）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０４３１】
【化２２０】
2007531775.tif 000224
段階１：１−｛４−［（ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−８−（トリフルオロメトキシ）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルの合成
【０４３２】
【化２２１】
2007531775.tif 000225
この中間体は、段階３において４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニルアミンの代わりに４−［（ジエチルアミノ）メチル］アニリンを用いる以外は中間体Ｅの合成に関して記載された方法を用いて製造された。
段階２：表題化合物の製造
表題化合物は、６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−８−（トリフルオロ−メトキシ）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルの代わりに１−｛４−［（ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−−８−（トリフルオロメトキシ）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルを用いて、実施例１１９の合成に関して記載したと類似の方法を用いて製造された。ＬＣ−ＭＳ：６１４．８［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．０８分。
【０４３３】
実施例１３３：１−｛４−［（ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝−６−フルオロ−４−オキソ−７−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）−８−（トリフルオロメトキシ）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルの製造
【０４３４】
【化２２２】
2007531775.tif 000226
１−ピリジン−２−イルピペラジンの代わりに２−ピペラジン−１−イルピリミジンを用い、実施例１３２と類似の案を用いて実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：６１５．８［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．５８分。
【０４３５】
実施例１３４：７−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−１−｛４−［（ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝−６−フルオロ−４−オキソ−８−（トリフルオロメトキシ）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０４３６】
【化２２３】
2007531775.tif 000227
１−ピリジン−２−イルピペラジンの代わりに１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジンを用い、実施例１３２と類似の案を用いて実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：６６１．８［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ３．２７分。
【０４３７】
実施例１３５：１−｛４−［（ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝−６−フルオロ−７−［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−８−（トリフルオロメトキシ）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０４３８】
【化２２４】
2007531775.tif 000228
１−ピリジン−２−イルピペラジンの代わりに１−（２−フルオロフェニル）ピペラジンを用い、実施例１３２と類似の案を用いて実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：６３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．９４分。
【０４３９】
実施例１３６：７−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−｛４−［（ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝−６−フルオロ−４−オキソ−８−（トリフルオロメトキシ）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０４４０】
【化２２５】
2007531775.tif 000229
１−ピリジン−２−イルピペラジンの代わりに１−（３−クロロフェニル）ピペラジンを用い、実施例１３２と類似の案を用いて実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：６４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ３．０６分。
【０４４１】
実施例１３７：１−｛４−［（ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝−７−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−４−オキソ−８−（トリフルオロメトキシ）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０４４２】
【化２２６】
2007531775.tif 000230
１−ピリジン−２−イルピペラジンの代わりに１−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジンを用い、実施例１３２と類似の案を用いて実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：６４９．６［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．９４分。
【０４４３】
実施例１３８：１−｛４−［（ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝−６−フルオロ−４−オキソ−７−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−８−（トリフルオロメトキシ）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０４４４】
【化２２７】
2007531775.tif 000231
１−ピリジン−２−イルピペラジンの代わりに１−フェニルピペラジンを用い、実施例１３２と類似の案を用いて実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：６１３．５［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．６８分。
【０４４５】
実施例１３９：６−フルオロ−１−（４−｛［（２Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−４−オキソ−７−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）−８−（トリフルオロメトキシ）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０４４６】
【化２２８】
2007531775.tif 000232
段階１：４−｛［（２Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］メチル｝アニリンの製造
【０４４７】
【化２２９】
2007531775.tif 000233
この中間体は、段階１においてピロリジンの代わりに（２Ｓ）−２−メチルピペリジンを用いる以外は、中間体Ａの合成に関して記載された方法を用いて製造された。
段階２：６，７−ジフルオロ−１−（４−｛［（２Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−４−オキソ−８−（トリフルオロメトキシ）−１，４−ジヒド
ロキノリン−３−カルボン酸エチルの製造
【０４４８】
【化２３０】
2007531775.tif 000234
この中間体は、段階３において４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニルアミンの代わりに４−｛［（２Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］メチル｝アニリンを用いる以外は、中間体Ｅの合成に関して記載された方法を用いて製造された。
段階３：表題化合物の製造
表題化合物は、段階１において６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−８−（トリフルオロメトキシ）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルの代わりに６，７−ジフルオロ−１−（４−｛［（２Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−４−オキソ−８−（トリフルオロメトキシ）−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルを用い、且つ１−ピリジン−２−イルピペラジンの代わりに２−ピペラジン−１−イルピリミジンを用い、実施例１１９の合成に関して記載されたと類似の方法を用いて製造された。ＬＣ−ＭＳ：６０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．５３分。
【０４４９】
実施例１４０：６−フルオロ−４−オキソ−１−［３−（ピペリジン−１−イル−メチル）フェニル］−７−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）−８−（トリフルオロメトキシ）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０４５０】
【化２３１】
2007531775.tif 000235
段階１：［３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］アミンの製造
【０４５１】
【化２３２】
2007531775.tif 000236
ピペリジン（５．２６ｍＬ，５３ミリモル，２．３当量）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１−（ブロモメチル）−３−ニトロベンゼン（５．０ｇ，２３ミリモル）の溶液に室温で加えた。混合物を３時間攪拌し、次いでピペリジンヒドロブロミドを濾過し、真空中で濾液から溶媒を除去した。油を３回トルエン（約２０ｍＬ）中に溶解し、次いで真空中で濃縮し、過剰のピペリジンを除去した。次いで油をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解し、フラスコを窒素でパージした。ラネイニッケル（スラリ，２００ｍｇ）をフラスコに加え、フラスコを水素で３回パージした。反応物を水素下で２日間攪拌した。触媒を濾過し、溶媒を真空中で除去し、４ｇ（９１％）の［３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］アミンを与えた。
段階２：３−｛［３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］アミノ｝−２−［２，４，５−トリフルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］アクリル酸エチルの製造
【０４５２】
【化２３３】
2007531775.tif 000237
３−エトキシ−２−［２，４，５−トリフルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］アクリル酸エチル（２．０ｇ，５．２ミリモル）をＥｔＯＨ（無水，５０．０ｍＬ）中に溶解し、次いで０℃に冷却した。［３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］アミン（９８５ｍｇ，５．２ミリモル）を加え、混合物が室温に温まるのを許し、２時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳ分析は反応が完了したことを示した。溶媒を真空中で除去し、さらなる精製なしで３−｛［３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］アミノ｝−２−［２，４，５−トリフルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］アクリル酸エチルを取り上げた。ＬＣ−ＭＳ  ＲＴ  ２．８８分；［Ｍ＋Ｈ］＋  ５３１．１。
段階３：６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１−［３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］−８−（トリフルオロメトキシ）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルの製造
【０４５３】
【化２３４】
2007531775.tif 000238
３−｛［３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］アミノ｝−２−［２，４，５−トリフルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］アクリル酸エチル（約５．２ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（２．１５ｇ，１５．５ミリモル，３当量）及び１８−クラウン−６（９５７ｍｇ，１．５５ミリモル，０．３当量）を加えた。混合物を２時間加熱還流した；ＬＣ−ＭＳは出発材料が消失したことを示した。反応物を室温に冷却し、濾過し、固体をＴＨＦで濯いだ。真空中で濾液から溶媒を除去し、ヘキサンを油に加え、混合物を１８時間攪拌した。沈殿を濾過し、乾燥炉中で乾燥し、１２００ｍｇ（４５％，２段階）の６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１−［３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］−８−（トリフルオロ−メトキシ）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルをオフホワイト色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ  ＲＴ  ２．２４分；［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１２．０。
【０４５４】
３−｛［３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］アミノ｝−２−［２，４，５−トリフルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］アクリル酸エチル（約５．２ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（２．１５ｇ，１５．５ミリモル，３当量）及び１８−クラウン−６（９５７ｍｇ，１．５５ミリモル，０．３当量）を加えた。混合物を２時間加熱還流した；ＬＣ−ＭＳは出発材料が消失したことを示した。反応物を室温に冷却し、濾過し、固体をＴＨＦで濯いだ。真空中で濾液から溶媒を除去し、ヘキサンを油に加え、混合物を１８時間攪拌した。沈殿を濾過し、乾燥炉中で乾燥し、１２００ｍｇ（４５％，２段階）の６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１−［３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］−８−（トリフルオロ−メトキシ）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルをオフホワイト色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ  ＲＴ  ２．２４分；［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１２．０。
段階４：６−フルオロ−４−オキソ−１−［３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］−７−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）−８−（トリフルオロメトキシ）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルの合成
【０４５５】
【化２３５】
2007531775.tif 000239
これは実施例１１９の段階１に記載された方法に従って、段階３の生成物及び１−ピリジン−２−イルピペラジンを用いて合成された。1H NMR (アセトン-d6): δ8.41 (s, 1H), 8.13 (ddd, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.47-7.56 (m, 5H), 6.83 (d, 1 H),6.65 (ddd, 1H),
4.26 (dd, 2H), 3.67 (t, 4H), 3.54 (s, 2H), 3.36-3.37 (m, 4H),2.42-2.44 (m, 4H),
1.55-1.60 (m, 4H), 1.47-1.49 (m, 2H), 1.31 (t, 3H); LC-MS:654.9 [M+H]+, RT 1.97分。
段階５：表題化合物の合成：
実施例１１９の段階２に記載された方法に従うことにより、段階４の生成物の加水分解を行なった。1H NMR (CD3OD): δ 8.76 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.08 (ddd, 1H),7.98 (ddd, 1H), 7.87 (br s, 1H), 7.72-7.74 (m, 3H), 7.44 (d, 1H), 7.05 (m, 1H),4.44 (d
d, 2H), 3.85 (t, 4H), 3.48-3.63 (m, 6H), 3.01-3.08 (m, 2H), 1.96-2.00(m, 2H), 1.79-1.91 (m, 3H), 1.54-1.58 (m, 1H); LC-MS: 626.3 [M+H]+, RT 2.07分。
【０４５６】
実施例１４１：６−フルオロ−７−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−１−［３−（ピペリジン−１−イル−メチル）フェニル］−８−（トリフルオロメトキシ）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０４５７】
【化２３６】
2007531775.tif 000240
段階４において１−ピリジン−２−イルピペラジンの代わりに１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンを用い、実施例１４０と類似の案を用いて実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：６４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．８６分。
【０４５８】
実施例１４２：７−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−４−オキソ−１−［３−（ピペリジン−１−イル−メチル）フェニル］−８−（トリフルオロメトキシ）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造（６）
【０４５９】
【化２３７】
2007531775.tif 000241
段階４において１−ピリジン−２-イルピペラジンの代わりに１−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジンを用い、実施例１４０と類似の案を用いて実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：６６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．９８分。
【０４６０】
実施例１４３：６−フルオロ−４−オキソ−１−［３−（ピペリジン−１−イル−メチル）フェニル］−７−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル］−８−（トリフルオロメトキシ）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０４６１】
【化２３８】
2007531775.tif 000242
段階４において１−ピリジン−２−イルピペラジンの代わりに２−ピペラジン−１−イルピリミジンを用い、実施例１４０と類似の案を用いて実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：６２７．８［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．４６分。
【０４６２】
実施例１４４：６−フルオロ−７−［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−１−［３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］−８−（トリフルオロメトキシ）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０４６３】
【化２３９】
2007531775.tif 000243
段階４において１−ピリジン−２−イルピペラジンの代わりに１−（２−フルオロフェニル）ピペラジンを用い、実施例１４０と類似の案を用いて実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：６４３．８［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．８２分。
【０４６４】
実施例１４５：７−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−４−オキソ−１−［３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］−８−（トリフルオロメトキシ）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０４６５】
【化２４０】
2007531775.tif 000244
段階４において１−ピリジン−２−イルピペラジンの代わりに１−（３−クロロフェニル）ピペラジンを用い、実施例１４０と類似の案を用いて実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：６６０［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．９４分。
【０４６６】
実施例１４６：８−［クロロ（ジフルオロ）メトキシ］−６−フルオロ−４−オキソ−７−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）−１−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０４６７】
【化２４１】
2007531775.tif 000245
段階１：８−［クロロ（ジフルオロ）メトキシ］−６−フルオロ−４−オキソ−７−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）−１−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルの製造
【０４６８】
【化２４２】
2007531775.tif 000246
ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の８−［クロロ（ジフルオロ）メトキシ］−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，４−ジヒ
ドロ−キノリン−３−カルボン酸エチル（中間体Ｄ，０．７８ｇ，１．５２ミリモル）、１−（２−ピリジル）ピペラジン（０．７４ｇ，４．５６ミリモル）及びＤＩＥＡ（０．５９ｇ，４．５６ミリモル）の溶液を９５℃で１８時間加熱した。出発材料８−［クロロ（ジフルオロ）メトキシ］−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルが１８時間内にすべて消費されるまで、ＬＣ−ＭＳにより反応を監視した。溶媒を除去して乾燥させた後、得られる固体をシリカゲルカラムにより精製し、メタノール／ジクロロメタン（３／９７）を用いて溶離させた。純粋な生成物が黄色の泡として得られた（０．６ｇ，収率６０％）。ＬＣ−ＭＳ  ６５６［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．１０分。
段階２：表題化合物の製造：
ＩＰＡ／Ｈ２Ｏ／ＨＣｌ（１００：１０：２０）中の８−［クロロ（ジフルオロ）メトキシ］−６−フルオロ−４−オキソ−７−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）−１−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチル（０．６ｇ，０．９ミリモル）の溶液を９０℃で終夜加熱した。ＬＣ−ＭＳは出発材料が残されていないことを示した。溶媒の除去の後、粗生成物をＩＰＡ／メタノール（１００／１）からの再結晶により精製した。純粋な生成物は黄色の固体として得られた（３２０ｍｇ，収率５０％）。LC-MS 628 [M+H]+, RT 2.10分。  1H NMR (メタノール-d4):8.73(s, 1H), 8.21(d, 1H), 8.10-7.95(m, 2H), 7.80(d, 2H), 7.72(d, 2H), 7.41(d,1H), 7.03(t, 1H), 4.55(s, 2H), 3.84 (s, 4H), 3.58(s, 6H), 3.28(s, 2H), 2.3(s,2H), 2.10(s, 2H). LC-MS: 628 [M+H]+,RT 1.92分。
【０４６９】
実施例１４７：８−［クロロ（ジフルオロ）メトキシ］−６−フルオロ−７−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−１−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸の製造
【０４７０】
【化２４３】
2007531775.tif 000247
実施例１４６と類似の案を用い、段階１において１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンを用いて実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：６４５［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．７２分。
【０４７１】
実施例１４８：８−［クロロ（ジフルオロ）メトキシ］−７−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−４−オキソ−１−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸の製造
【０４７２】
【化２４４】
2007531775.tif 000248
実施例１４６と類似の案を用い、段階１において１−（４−クロロフェニル）ピペラジンを用いて実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：６６１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．８９分。
【０４７３】
実施例１４９：８−［クロロ（ジフルオロ）メトキシ］−７−［４−（３−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−４−オキソ−１−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸の製造
【０４７４】
【化２４５】
2007531775.tif 000249
実施例１４６と類似の案を用い、段階１において２−ピペラジン−１−イルニコチノニトリルを用いて実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：６５３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．５３分。
【０４７５】
実施例１５０：８−［クロロ（ジフルオロ）メトキシ］−７−［４−（２，４−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−４−オキソ−１−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸の製造
【０４７６】
【化２４６】
2007531775.tif 000250
実施例１４６と類似の案を用い、段階１において１−（２，４−ジメチルフェニル）ピペラジンを用いて実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：６５５［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ３．５８分。
【０４７７】
実施例１５１：８−［クロロ（ジフルオロ）メトキシ］−７−［４−（３，４−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−４−オキソ−１−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸の製造
【０４７８】
【化２４７】
2007531775.tif 000251
実施例１４６と類似の案を用い、段階１において１−（３，４−ジメチルフェニル）ピペラジンを用いて実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：６５５［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ３．２９分。
【０４７９】
実施例１５２：８−［クロロ（ジフルオロ）メトキシ］−６−フルオロ−４−オキソ−７−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−１−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸の製造
【０４８０】
【化２４８】
2007531775.tif 000252
実施例１４６と類似の案を用い、段階１において１−フェニルピペラジンを用いて実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ＬＣ−ＭＳ：６２７［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ３．２５分。
【０４８１】
実施例１５３：６−フルオロ−４−オキソ−７−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−１−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−８−（トリフルオロメトキシ）−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸の製造
【０４８２】
【化２４９】
2007531775.tif 000253
実施例１４６と類似の案を用い、段階１において２−ピペラジン−１−イルピリミジンを用いて実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ＬＣ−ＭＳ：６１３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．５５分。
【０４８３】
実施例１５４：８−［クロロ（ジフルオロ）メトキシ］−１−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−６−フルオロ−４−オキソ−７−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０４８４】
【化２５０】
2007531775.tif 000254
段階１：４−［（ジメチルアミノ）メチル］アニリンの製造
【０４８５】
【化２５１】
2007531775.tif 000255
この中間体は、ピロリジンの代わりにジメチルアミンを用いる以外は、中間体Ａの製造に関して記載された方法を用いて製造された。
段階２：８−［クロロ（ジフルオロ）メトキシ］−１−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルの製造
【０４８６】
【化２５２】
2007531775.tif 000256
この中間体は、段階５において４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニルアミンの代わりにジメチルアミンを用いる以外は、中間体Ｄの製造に関して記載された方法を用いて製造された。
段階３：表題化合物の製造：
この実施例は、合成の段階１において中間体Ｄの代わりに８−［クロロ（ジフルオロ）メトキシ］−１−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルを用いる以外は、実施例１４６の製造に関して記載された方法を用いて製造された。ＬＣ−ＭＳ：６０７［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．４９分。
【０４８７】
実施例１５５：８−［クロロ（ジフルオロ）メトキシ］−１−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−６−フルオロ−７−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０４８８】
【化２５３】
2007531775.tif 000257
１−ピリジン−２−イルピペラジンの代わりに１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンを用い、実施例１５４と類似の案を用いて実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：６１９［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．６５分。
【０４８９】
実施例１５６：８−［クロロ（ジフルオロ）メトキシ］−７−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０４９０】
【化２５４】
2007531775.tif 000258
１−ピリジン−２−イルピペラジンの代わりに１−（４−クロロフェニル）ピペラジンを用い、実施例１５４と類似の案を用いて実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：６３５［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．８２分。
【０４９１】
実施例１５７：８−［クロロ（ジフルオロ）メトキシ］−１−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−６−フルオロ−４−オキソ−７−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０４９２】
【化２５５】
2007531775.tif 000259
１−ピリジン−２−イルピペラジンの代わりに２−ピペラジン−１−イルピリミジンを用い、実施例１５４と類似の案を用いて実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：６０３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．５５分。
【０４９３】
実施例１５８：８−［クロロ（ジフルオロ）メトキシ］−７−［４−（３−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０４９４】
【化２５６】
2007531775.tif 000260
１−ピリジン−２−イルピペラジンの代わりに２−ピペラジン−１−イルニコチノニトリルを用い、実施例１５４と類似の案を用いて実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：６２７［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ３．０２分。
【０４９５】
実施例１５９：８−［クロロ（ジフルオロ）メトキシ］−１−｛４−［（ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝−６−フルオロ−４−オキソ−７−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０４９６】
【化２５７】
2007531775.tif 000261
段階１：４−［（ジエチルアミノ）メチル］アニリンの製造
【０４９７】
【化２５８】
2007531775.tif 000262
この中間体は、ピロリジンの代わりにジエチルアミンを用いる以外は、中間体Ａの製造に関して記載された方法を用いて製造された。
段階２：８−［クロロ（ジフルオロ）メトキシ］−１−｛４−［（ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルの製造
【０４９８】
【化２５９】
2007531775.tif 000263
この中間体は、段階５において４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニルアミンの代わりに４−［（ジエチルアミノ）メチル］アニリンを用いる以外は、中間体Ｄの製造に関して記載された方法を用いて製造された。
段階３：表題化合物の製造：この実施例は、合成の段階１において中間体Ｄの代わりに８−［クロロ（ジフルオロ）メトキシ］−１−｛４−［（ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エ
チルを用いる以外は、実施例１４７の製造に関して記載された方法を用いて製造された。ＬＣ−ＭＳ：６３０［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．５１分。
【０４９９】
実施例１６０：８−［クロロ（ジフルオロ）メトキシ］−１−｛４−［（ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝−６−フルオロ−４−オキソ−７−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０５００】
【化２６０】
2007531775.tif 000264
１−ピリジン−２−イルピペラジンの代わりに２−ピペラジン−１−イルピリミジンを用い、実施例１５９と類似の案を用いて実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：６３１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．４７分。
【０５０１】
実施例１６１：８−［クロロ（ジフルオロ）メトキシ］−７−［４−（３−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１−｛４−［（ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０５０２】
【化２６１】
2007531775.tif 000265
１−ピリジン−２−イルピペラジンの代わりに２−ピペラジン−１−イルニコチノニトリルを用い、実施例１５９と類似の案を用いて実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：６５５［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．６０分。
【０５０３】
実施例１６２：８−［クロロ（ジフルオロ）メトキシ］−７−［４−（２−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−｛４−［（ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０５０４】
【化２６２】
2007531775.tif 000266
１−ピリジン−２−イルピペラジンの代わりに２−ピペラジン−１−イルベンゾニトリルを用い、実施例１５９と類似の案を用いて実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：６５４［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．７３分。
【０５０５】
実施例１６３：８−［クロロ（ジフルオロ）メトキシ］−１−｛４−［（ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝−６−フルオロ−７−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０５０６】
【化２６３】
2007531775.tif 000267
１−ピリジン−２−イルピペラジンの代わりに１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンを用い、実施例１５９と類似の案を用いて実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：６４７［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．７６分。
【０５０７】
実施例１６４：８−［クロロ（ジフルオロ）メトキシ］−７−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−｛４−［（ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０５０８】
【化２６４】
2007531775.tif 000268
１−ピリジン−２−イルピペラジンの代わりに１−（４−クロロフェニル）ピペラジンを用い、実施例１５９と類似の案を用いて実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：６６３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．９４分。
【０５０９】
実施例１６５：８−［クロロ（ジフルオロ）メトキシ］−１−（４−｛［エチル（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）−６−フルオロ−４−オキソ−７−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０５１０】
【化２６５】
2007531775.tif 000269
段階１：４−｛［エチル（メチル）アミノ］メチル｝アニリンの製造
【０５１１】
【化２６６】
2007531775.tif 000270
この中間体は、ピロリジンの代わりにＮ−メチル−Ｎ’−エチルアミンを用いる以外は、中間体Ａの製造に関して記載された方法を用いて製造された。
段階２：８−［クロロ（ジフルオロ）メトキシ］−１−（４−｛［エチル（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルの製造
【０５１２】
【化２６７】
2007531775.tif 000271
この中間体は、段階５において４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニルアミンの代わりに４−｛［エチル（メチル）アミノ］メチル｝アニリンを用いる以外は、中間体Ｄの製造に関して記載された方法を用いて製造された。
段階３：表題化合物の製造
この実施例は、合成の段階１において中間体Ｄの代わりに８−［クロロ（ジフルオロ）メトキシ］−１−（４−｛［エチル（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルを用い、且つ１−ピリジン−２−イルピペラジンの代わりに２−ピペラジン−１−イルピリミジンを用いる以外は、実施例１４６の製造に関して記載された方法を用いて製造された。ＬＣ−ＭＳ：６１７［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．４９分。
【０５１３】
実施例１６６：８−［クロロ（ジフルオロ）メトキシ］−７−［４−（３−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１−（４−｛［エチル（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０５１４】
【化２６８】
2007531775.tif 000272
２−ピペラジン−１−イルピリミジンの代わりに２−ピペラジン−１−イルニコチノニトリルを用い、実施例１６４と類似の案を用いて実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：６４１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．５８分。
【０５１５】
実施例１６７：８−［クロロ（ジフルオロ）メトキシ］−１−（４−｛［エチル（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）−６−フルオロ−７−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０５１６】
【化２６９】
2007531775.tif 000273
２−ピペラジン−１−イルピリミジンの代わりに１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンを用い、実施例１６４と類似の案を用いて実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：６３３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．７６分。
【０５１７】
実施例１６８：８−［クロロ（ジフルオロ）メトキシ］−７−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−（４−｛［エチル（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０５１８】
【化２７０】
2007531775.tif 000274
２−ピペラジン−１−イルピリミジンの代わりに１−（４−クロロフェニル）ピペラジンを用い、実施例１６４と類似の案を用いて実施例を製造した。ＬＣ−ＭＳ：６４９［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．９２分。
【０５１９】
実施例１６９：８−シアノ−６−フルオロ−４−オキソ−７−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）−１−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０５２０】
【化２７１】
2007531775.tif 000275
段階１：８−シアノ−６−フルオロ−４−オキソ−７−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）−１−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルの製造
【０５２１】
【化２７２】
2007531775.tif 000276
乾燥ＤＭＳＯ中の［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］アミン塩酸塩（０．１２ｇ，０．５６ミリモル）の懸濁液をＨｕｎｉｇ’ｓ塩基（０．１４ｇ，１．１２ミリモル）で処理し、続いて（２Ｚ）−２−（３−シアノ−２，４，５−トリフルオロベンゾイル）−３−エトキシアクリル酸エチル（０．９ｇ，０．５５ミリモル）及びＤＢＵ（０．１７ｇ，１．１２ミリモル）で処理した。混合物を室温で２時間攪拌した。次いで１−（２−ピリジル）ピペラジン（０．２７ｇ，１．６５ミリモル）及び追加のＨｕｎｉｇ’ｓ塩基（０．５７ｇ，４．４ミリモル）を反応溶液に加えた。反応物を１００℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を除去した。ＨＰＬＣ精製は所望の生成物を黄色の粉末として与えた（７０．２ｍｇ，２０％）。1H NMR (DMSO-d6: δ9.97 (broad s, 1H); 8.32 (s, 1H); 8.16 (d, J = 12.4, 1H); 8.08 (m, 1H); 7.82(d, J = 8.4, 2H);
7.72 (d, J = 8.4, 2H); 7.66 (t, 1H); 6.99 (d, J = 8.4, 1H);6.74 (t, 1H); 4.49 (d, J = 5.6, 2H); 4.24 (q, 2H); 3.62 (s, 4H); 3.44 (s, 4H);3.39 (m, 2H); 3.12 (m,
2H); 2.05 (m, 2H); 1.89 (m, 2H); 1.27 (t,3H).   MS [M+H]+: 581.3 m/z. 計算値 580.  RT(LC-MS): 1.76分。
段階２：表題化合物の製造
メタノール（２ｍＬ）中の８−シアノ−６−フルオロ−４−オキソ−７−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）−１−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（５０ｍｇ，０．０８ミリモル）の溶液に１Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）を加えた。溶液を室温で３時間攪拌した。反応の後、１Ｎ  ＨＣｌを用いて反応物を中和し、次いでｉＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３（１：３）で抽出した。有機層をブライン及び水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗材料をＨＰＬＣにより精製し、８−シアノ−６−フルオロ−４−オキソ−７−（４−ピリジン−２−イルピペ
ラジン−１−イル）−１−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸を明黄色の粉末として与えた（３２ｍｇ，５１％）。  1H NMR (DMSO-d6): δ 11.74 (s, broad, 1H); 8.57 (s,1H); 8.29 (d, J = 12.4, 1H); 8.04 (m, 1H); 7.93 (d, J = 8.4, 2H); 7.82 (d, J =8.4, 2H); 7.18 (m, 1H); 6.83 (m, 1H); 4.49 (d, J = 5.6, 2H); 3.78 (s, 4H); 3.58(s, 4H); 3.35 (m, 2H); 3.04(m,
2H); 2.00 (m, 2H); 1.92 (m, 2H). MS [M+H]+:553.2 m/z. 計算値 552.  RT (LC-MS): 1.71分。
【０５２２】
実施例１７０：８−クロロ−１−（４−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）−６−フルオロ−４−オキソ−７−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０５２３】
【化２７３】
2007531775.tif 000277
実施例２７の製造に関して記載された方法を用いて実施例を製造した。段階２において（３Ｓ）−ピロリジン−３−オールの代わりにアミノメチルシクロプロパンを用い、且つ段階３において２−ピペラジン−１−イルピリミジンの代わりに１−ピリジン−２−イルピペラジンを用いた。％）。  1H-NMR (DMSO-d6): δ  9.44(s, broad, 2H); 8.55 (s, 1H); 8.14 (d, J = 12, 1H); 8.03 (m, 1H); 7.91 (m, 1H);7.76 (d, J = 8.4, 2H); 7.69
(d, J = 8.4, 2H); 7.30 (m, 1H); 6.91 (m,1H); 4.26 (m, 2H); 3.78 (m, broad, 4H);
3.37 (s, 4H); 2.86 (m, 2H); 1.16 (m,1H); 0.62 (m, 2H); 0.41 (m, 2H).   MS (M+H)+: 562.1m/z. 計算値561.  RT (LC/MS): 1.39分。
【０５２４】
実施例１７１：８−クロロ−１−（４−シクロヘキシルアミノメチル−フェニル）−６−フルオロ−４−オキソ−７−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０５２５】
【化２７４】
2007531775.tif 000278
実施例２７の製造に関して記載された方法を用いて実施例を製造した。段階２において（３Ｓ）−ピロリジン−３−オールの代わりにシクロヘキシルアミンを用い、且つ段階３において２−ピペラジン−１−イルピリミジンの代わりに１−ピリジン−２−イルピペラジンを用いた。1H-NMR (DMSO-d6): δ 9.35 (s, broad, 2H); 8.54 (s, 1H); 8.14 (d,J = 12, 1H); 8.03 (m, 1H); 7.91 (m, 1H); 7.80 (d, J = 8.4, 2H); 7.69 (d, J =8.4, 2H); 7.30 (m, 1H); 6.89 (m, 1H); 4.26 (m, 2H); 3.78 (m, broad, 4H); 3.37(s, 4H); 2.98 (m, 1H); 2.15 (m, 2H); 1.80 (m, 2H); 1.63 (m, 1H); 1.47 (m, 2H);1.27 (m, 3H). MS (M+H)+: 590.1,  (LC/MS): RT 0.98分。
【０５２６】
実施例１７２：８−クロロ−６−フルオロ−１−｛４−［（２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−４−オキソ−７−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸の製造
【０５２７】
【化２７５】
2007531775.tif 000279
実施例２７の製造に関して記載された方法を用いて実施例を製造した。段階２において（３Ｓ）−ピロリジン−３−オールの代わりに２−アミノ−シクロペンタノールを用い、且つ段階３において２−ピペラジン−１−イルピリミジンの代わりに１−ピリジン−２−イルピペラジンを用いた。1H-NMR (DMSO-d6): δ   9.70 (broad, 1H); 9.55 (broad,1H); 8.54 (s, 1H); 8.13 (d, J = 12, 1H); 8.02 (m, 1H); 7.93 (m, 1H); 7.80 (d, J= 7.6, 2H); 7.69 (d, J = 8, 2H); 7.34 (m, 1H); 6.92 (t, 1H); 4.33 (m, 3H); 3.80(s, broad, 4H); 3.37 (m, 4H); 3.20 (m, 1H); 2.07 (m, 1H); 1.97 (m, 1H); 1.76(m, 3H); 1.53 (m, 1H).  MS (M+H)+: 592.2,(LC/MS): RT 1.41分。
【０５２８】
実施例１７３：８−クロロ−１−｛４−［（２−クロロ−シクロペンチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−６−フルオロ−４−オキソ−７−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸の製造
【０５２９】
【化２７６】
2007531775.tif 000280
実施例２７の製造に関して記載された方法を用いて実施例を製造した。段階２において（３Ｓ）−ピロリジン−３−オールの代わりに２−アミノ−１−クロロシクロペンタンを用い、且つ段階３において２−ピペラジン−１−イルピリミジンの代わりに１−ピリジン−２−イルピペラジンを用いた。  1H-NMR (DMSO-d6): δ  9.80 (broad, 1H); 9.34 (broad, 1H); 8.53 (s, 1H); 8.14 (d, J = 12, 1H); 8.04(m, 1H); 7.86 (m, 1H); 7.82 (m, 4H); 7.24 (m, 1H); 6.86 (m, 1H); 4.83 (m, 1H);4.29 (m, 2H); 3.74 (m, 4H); 3.38
(m, 5H); 2.19 (m, 2H); 2.04 (m, 1H); 1.95 (m,2H); 1.74 (m, 1H).  MS (M+H)+: 610.1, (LC/MS): RT2.12分。
【０５３０】
実施例１７４：８−クロロ−１−｛４−［（２−シクロヘキシル−イソプロピル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−６−フルオロ−４−オキソ−７−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸の製造
【０５３１】
【化２７７】
2007531775.tif 000281
実施例２７の製造に関して記載された方法を用いて実施例を製造した。段階２において（３Ｓ）−ピロリジン−３−オールの代わりにシクロヘキシル−イソプロピルアミンを用い、且つ段階３において２−ピペラジン−１−イルピリミジンの代わりに１−ピリジン−２−イルピペラジンを用いた。1H-NMR (DMSO-d6): δ   9.44 (s, broad, 1H); 8.60 (s,1H); 8.14 (d, J = 11.6, 1H); 8.04 (m, 1H); 7.94 (d, J = 8, 1H); 7.87 (m, 1H);7.84 (d, J = 8.4, 1H); 7.72 (m, 2H); 7.27 (m, 1H); 6.88 (m, 1H); 4.53 (m, 2H);3.76 (m, broad, 4H); 3.14 (m, 5H); 2.22 (m, 2H); 1.80 (m, 2H); 1.61 (m, 3H);1.43 (d, J = 6.8, 3H); 1.38 (d, J = 6.4, 3H); 1.29 (m, 3H); 1.13 (m, 1H). MS (M+H)+: 632.2, (LC/MS): RT 1.89分。
【０５３２】
実施例１７５：８−クロロ−６−フルオロ−１−（２−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−７−［４−（６−メチルピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０５３３】
【化２７８】
2007531775.tif 000282
段階１：１−（３−フルオロ−４−ニトロベンジルブロミド）の製造
【０５３４】
【化２７９】
2007531775.tif 000283
３Ｌの丸底フラスコ中で３−フルオロ−４−ニトロトルエン（１０ｇ，６４ミリモル）を塩化メチレン（１Ｌ）中に溶解した。溶液に５００ｍＬの水を加え、続いて臭素酸カリウム（４３ｇ，２５７ミリモル）を加えた。５００ｍＬの水中の亜硫酸水素ナトリウム（５３ｇ）を反応混合物に１０時間かけて滴下した。有機層を分離し、洗浄し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム上で、０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤として用いて精製し、９．７ｇ（６４％）の所望の生成物を与えた。
段階２：１−（３−フルオロ−４−ニトロベンジル）−ピロリジンの製造
【０５３５】
【化２８０】
2007531775.tif 000284
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の１−（３−フルオロ−４−ニトロベンジルブロミド）（９ｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（３．６ｍＬ）の溶液に、２０ｍＬのＴＨＦ中のピロリジン（２．６５ｇ）を０℃において加えた。反応混合物を室温で６時間攪拌した。得られる沈殿を濾過し、濾液を濃縮して所望の生成物を与え（２．８ｇ，１００％）、それをさらなる精製なしで次の段階に用いた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２２５，（ＬＣ／ＭＳ）：ＲＴ
０．９１分。
段階３：１−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イル−メチルフェニルアミンの製造
【０５３６】
【化２８１】
2007531775.tif 000285
３０ｍＬのＭｅＯＨ中の触媒ラネイ−Ｎｉに１−（３−フルオロ−４−ニトロベンジル）−ピロリジン（２．８ｇ）の溶液を加えた。混合物を水素の雰囲気下で（バルーン）４時間攪拌した。次いでセライトの栓を介して反応混合物を濾過し、濃縮して所望の生成物を明黄色の油として与えた（１．５ｇ，６２％）。
段階４：８−クロロ−６，７−ジフルオロ−１−（２−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルの製造：
【０５３７】
【化２８２】
2007531775.tif 000286
この中間体は、４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニルアミンの代わりに２−フルオロ−４−ピロリジン−１−イル−メチルフェニルアミンを用いる以外は、中間体Ｂの製造に関して記載された方法を用いて製造された。
段階５：表題化合物の製造：この実施例は、合成の段階１において中間体Ｂの代わりに８−クロロ−６，７−ジフルオロ−１−（２−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルを用い、１−（２−ピリジルフェニル）ピペラジンの代わりに１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジンを用いる以外は、実施例１の製造に関して記載された方法を用いて製造された。ＬＣ−ＭＳ：５９４［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  １．９２分。
【０５３８】
実施例１７６：８−クロロ−６−フルオロ−７−［４−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−１−（２−メトキシ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０５３９】
【化２８３】
2007531775.tif 000287
段階１：４−アミノ−３−メトキシフェニルメタノールの製造
【０５４０】
【化２８４】
2007531775.tif 000288
メタノール（２５０ｍＬ）中の３−メトキシ−４−ニトロベンジルアルコール（５ｇ，２７ミリモル）の溶液を、１０％Ｐｄ−Ｃ（５モル％）を含有するフラスコに加えた。混合物を水素雰囲気下で終夜攪拌した。次いでセライトの栓を介して反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム上でＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶離させて精製し、純粋な生成物を無色の油として与えた（０．５ｇ，１５％）。
段階２：８−クロロ−６，７−ジフルオロ−１−（４−ヒドロキシメチル−２−メトキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルの製造：
【０５４１】
【化２８５】
2007531775.tif 000289
この中間体は、段階１においてアミノベンジルアルコールの代わりに４−アミノ−３−メトキシフェニルメタノールを用いる以外は、中間体Ｆの製造に関して記載された方法を用いて製造された。
段階３：表題化合物の製造：合成の段階１において中間体Ｆの代わりに８−クロロ−６，７−ジフルオロ−１−（４−ヒドロキシメチル−２−メトキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルを用い、段階２において（３Ｓ）−ピロリジン−３−オールの代わりにピロリジンを用い、且つ段階３において２−ピペラジン−１−イルピリミジンの代わりに１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンを用いる以外は、実施例２７の製造に関して記載された方法を用いてこの実施例を製造した。ＬＣ−Ｍ
Ｓ：６０９［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．８５分。
【０５４２】
実施例１７７：８−クロロ−６−フルオロ−７−［４−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−１−（２−メトキシ−４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０５４３】
【化２８６】
2007531775.tif 000290
この実施例は、段階３においてピロリジンの代わりにピペリジンを用いる以外は、実施例１７６の製造に関して記載された方法を用いて製造された。ＬＣ−ＭＳ：６２３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．９１分。
【０５４４】
実施例１７８：８−クロロ−１−（４−シクロブチルアミノメチル−２−メトキシフェニル）−６−フルオロ−７−［４−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０５４５】
【化２８７】
2007531775.tif 000291
この実施例は、段階３においてピロリジンの代わりにシクロブチルアミンを用いる以外は、実施例１７６の製造に関して記載された方法を用いて製造された。ＬＣ−ＭＳ：６０９［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ３．１９分。
【０５４６】
実施例１７９：８−クロロ−１−（４−シクロペンチルアミノメチル−２−メトキシフェニル）−６−フルオロ−７−［４−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０５４７】
【化２８８】
2007531775.tif 000292
この実施例は、段階３においてピロリジンの代わりにシクロペンチルアミンを用いる以外は、実施例１７６の製造に関して記載された方法を用いて製造された。ＬＣ−ＭＳ：６２３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．９１分。
【０５４８】
実施例１８０：８−（クロロ−ジフルオロメトキシ）−１−（４−シクロペンチルアミノメチル−フェニル）−６−フルオロ−４−オキソ−７−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０５４９】
【化２８９】
2007531775.tif 000293
段階１：８−（クロロ−ジフルオロメトキシ）−１−（４−シクロペンチルアミノメチル−フェニル）−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルの製造
【０５５０】
【化２９０】
2007531775.tif 000294
この中間体は、段階５において４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニルアミン（中間体Ａ）の代わりに４−シクロペンチルアミノメチル−フェニルアミンを用いる以外は、中間体Ｄの製造に関して記載された方法を用いて製造された。
段階２：表題化合物の製造
この実施例は、中間体Ｄの代わりに８−（クロロ−ジフルオロメトキシ）−１−（４−シクロペンチルアミノメチル−フェニル）−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルを用いる以外は、実施例１４６の製造に関して記載された方法を用いて製造された。ＬＣ−ＭＳ：６４２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．７１分。
【０５５１】
実施例１８１：８−（クロロ−ジフルオロメトキシ）−１−（４−シクロペンチルアミノメチル−フェニル）−６−フルオロ−４−オキソ−７−［４（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０５５２】
【化２９１】
2007531775.tif 000295
この実施例は、段階２において１−ピリジン−２−イルピペラジンの代わりに１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンを用いる以外は、実施例１８０の製造に関して記載された方法を用いて製造された。ＬＣ−ＭＳ：６５９［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．９６分。
【０５５３】
実施例１８２：１−（４−シクロペンチルアミノメチル−フェニル）−６−フルオロ−７−［４−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−８−トリフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０５５４】
【化２９２】
2007531775.tif 000296
段階１：１−（４−シクロペンチルアミノメチル−フェニル）−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−８−トリフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルエステルの製造
【０５５５】
【化２９３】
2007531775.tif 000297
この中間体は、段階３において４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニルアミン（中間体Ａ）の代わりに４−シクロペンチルアミノメチル−フェニルアミンを用いる以外は、中間体Ｅの製造に関して記載された方法を用いて製造された。
段階２：表題化合物の製造
この実施例は、段階１において中間体Ｅの代わりに１−（４−シクロペンチルアミノメチル−フェニル）−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−８−トリフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルエステルを用い、且つ１−（３−クロロフェニル）ピペラジンの代わりに１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンを用いる以外は、実施例１１９の製造に関して記載された方法を用いて製造された。ＬＣ−ＭＳ：６４３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．８８分。
【０５５６】
実施例１８３：１−（４−シクロペンチルアミノメチル−フェニル）−６−フルオロ−７−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−８−クロロジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０５５７】
【化２９４】
2007531775.tif 000298
この実施例は、段階２において１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンの代わりに１−ピリジン−２−イルピペラジンを用いる以外は、実施例１８２の製造に関して記載された方法を用いて製造された。ＬＣ−ＭＳ：６２６［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．７７分。
【０５５８】
実施例１８４：８−クロロ−７−［４−（３−シアノピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−１−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０５５９】
【化２９５】
2007531775.tif 000299
この実施例は、段階１において２−フルオロ−４−ニトロトルエンを用い、且つ段階５において１−（６−メチルピリジン−２−イル）−ピペラジンの代わりに２−ピペラジン−１−イル−ニコチノニトリルを用いる以外は、実施例１７５の製造に関して記載された方法を用いて製造された。ＬＣ−ＭＳ：６０５［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ３．０９分。
【０５６０】
実施例１８５：８−クロロ−７−［４−（２−シアノフェニル）−ピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−１−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０５６１】
【化２９６】
2007531775.tif 000300
この実施例は、段階５において２−ピペラジン−１−イル−ニコチノニトリルの代わりに２−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリルを用いる以外は、実施例１８４の製造に関して記載された方法を用いて製造された。ＬＣ−ＭＳ：６０４［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ３．１９分。
【０５６２】
実施例１８６：８−クロロ−７−［４−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−１−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０５６３】
【化２９７】
2007531775.tif 000301
この実施例は、段階５において２−ピペラジン−１−イル−ニコチノニトリルの代わりに１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンを用いる以外は、実施例１８４の製造に関して記載された方法を用いて製造された。ＬＣ−ＭＳ：５９７［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ３．１１分。
【０５６４】
実施例１８７：８−クロロ−７−［４−（４−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−１−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０５６５】
【化２９８】
2007531775.tif 000302
この実施例は、段階５において２−ピペラジン−１−イル−ニコチノニトリルの代わりに１−（４−クロロフェニル）ピペラジンを用いる以外は、実施例１８４の製造に関して記載された方法を用いて製造された。ＬＣ−ＭＳ：６１３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ３．３３分。
【０５６６】
実施例１８８：８−クロロ−７−［４−（４−シアノフェニル）−ピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−１−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０５６７】
【化２９９】
2007531775.tif 000303
この実施例は、段階５において２−ピペラジン−１−イル−ニコチノニトリルの代わりに１−（４−シアノフェニル）ピペラジンを用いる以外は、実施例１８４の製造に関して記載された方法を用いて製造された。ＬＣ−ＭＳ：６０４［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ３．１２分。
【０５６８】
実施例１８９：８−クロロ−１−（４−シクロヘキシルアミノメチル−フェニル）−６−フルオロ−４−オキソ−７−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０５６９】
【化３００】
2007531775.tif 000304
この実施例は、段階１において１−ピリジン−２−イルピペラジンの代わりに２−ピペラジン−１−イルピリミジンを用い、且つ段階３においてシクロペンチルアミンの代わりにシクロヘキシルアミンを用いる以外は、実施例５６の製造に関して記載された方法を用いて製造された。ＬＣ−ＭＳ：５９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．６０分。
【０５７０】
実施例１９０：８−クロロ−１−｛４［（４−シクロヘキシルメチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−６−フルオロ−４−オキソ−７−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０５７１】
【化３０１】
2007531775.tif 000305
この実施例は、段階１において１−ピリジン−２−イルピペラジンの代わりに２−ピペラジン−１−イルピリミジンを用い、且つ段階３においてシクロペンチルアミンの代わりにＣ−シクロヘキシル−メチルアミンを用いる以外は、実施例５６の製造に関して記載された方法を用いて製造された。ＬＣ−ＭＳ：６０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．７６分。1H NMR (DMSO-d6): δ 9.02 (s, 1H), 8.53(s, 1H), 8.34 (d, 2H), 8.10 (d, 1H), 7.33-7.66 (m, 4H), 6.63 (t, 1H), 4.22 (d,2H), 3.80 (m, 3H), 3.50 (m, 3H), 2.73 (d,
2H), 1.64-1.73 (m, 7H), 1.15-1.18 (m,3H), 0.80-0.99 (m, 2 H).
【０５７２】
実施例１９１：８−クロロ−１−（４−シクロブチルアミノメチル−フェニル）−６−フルオロ−４−オキソ−７−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０５７３】
【化３０２】
2007531775.tif 000306
この実施例は、段階１において１−ピリジン−２−イルピペラジンの代わりに２−ピペラジン−１−イルピリミジンを用い、且つ段階３においてシクロペンチルアミンの代わりにシクロブチルアミンを用いる以外は、実施例５６の製造に関して記載された方法を用いて製造された。ＬＣ−ＭＳ：５６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．８６分。
【０５７４】
実施例１９２：７−［４−（４−シアノフェニル）−ピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０５７５】
【化３０３】
2007531775.tif 000307
この実施例は、段階２において２−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリルの代わりに４−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリルを用いる以外は、実施例８９の製造に関して記載された方法を用いて製造された。ＬＣ−ＭＳ：５９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ３．０８分。
【０５７６】
実施例１９３：６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−７−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０５７７】
【化３０４】
2007531775.tif 000308
この実施例は、段階２において２−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリルの代わりに２−ピペラジン−１−イルピリミジンを用いる以外は、実施例８９の製造に関して記載された方法を用いて製造された。LC-MS: 573.1 [M+H]+, RT 2.38分。 1H NMR(DMSO-d6): δ
10.20 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.37 (d, 2H), 7.87 (d,1H), 7.72 (d, 4H), 6.64 (t, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.50-3.84 (m, 5H), 3.32 (d, 2H),3.17 (s, 3H), 2.86 (d, 2H), 1.69-1.83 (m, 4H), 1.30-1.37 (m, 1H), 1.03 (d, 1H).
【０５７８】
実施例１９４：６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−７−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造
【０５７９】
【化３０５】
2007531775.tif 000309
この実施例は、段階２において２−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリルの代わりに１−ピリジン−２−イルピペラジンを用いる以外は、実施例８９の製造に関して記載された方法を用いて製造された。ＬＣ−ＭＳ：５７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  １．５２分。
【０５８０】
本発明の方法に有用な組成物
式Ｉの化合物は、それが製薬学的に許容され得る組成物として調製されると、本明細書でさらに記載される状態の予防もしくは処置のための本方法において有用である。製薬学的に許容され得る組成物は、製薬学的に許容され得る担体と混合された式Ｉの化合物である。製薬学的に許容され得る担体は、比較的無毒性であり且つ活性成分の有効活性と一致する濃度において患者に害がなく、担体に帰せられ得る副作用が活性成分の有益な効果を損なわないいずれかの担体である。
【０５８１】
組成物をその意図される投与の経路のために調製するのに適宜用いられ得る通常用いられる製薬学的成分には：
酸性化剤（例には、これらに限られないが酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸が含まれる）；
アルカリ性化剤（例には、これらに限られないがアンモニア水、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンが含まれる）；
吸着剤（例には、これらに限られないが粉末セルロース及び活性炭が含まれる）；
エアゾールプロペラント（例には、これらに限られないが二酸化炭素、ＣＣｌ２Ｆ２、Ｆ２ＣｌＣ−ＣＣｌＦ２及びＣＣｌＦ３が含まれる）；
空気置換剤（例には、これらに限られないが窒素及びアルゴンが含まれる）；
抗菌・カビ性防腐剤（例には、これらに限られないが安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムが含まれる）；
抗微生物性防腐剤（例には、これらに限られないがベンズアルコニウムクロリド、ベンズエトニウムクロリド、ベンジルアルコール、セチルピリジニウムクロリド、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀及びチメロサル（ｔｈｉｍｅｒｏｓａｌ）が含まれる）；
酸化防止剤（例には、これらに限られないがアスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、メタ重亜硫酸ナトリウムが含まれる）；
結合材料（例には、これらに限られないがブロックポリマー、天然及び合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン、ポリシロキサン及びスチレン−ブタジエンコポリマーが含まれる）；
緩衝剤（例には、これらに限られないがメタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウム及びクエン酸ナトリウム二水和物が含まれる）；
保有剤（ｃａｒｒｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）（例には、これらに限られないがアカシアシロップ、芳香性シロップ、芳香性エリキサー、チェリーシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、コーン油、鉱油、ピーナツ油、ごま油、制菌性塩化ナトリウム注入及び注入用の制菌性水が含まれる）；
キレート化剤（例には、これらに限られないがエデテート二ナトリウム及びエデト酸が含まれる）；
着色剤（例には、これらに限られないがＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．３、ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ
Ｎｏ．２０、ＦＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  Ｎｏ．６、ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ  Ｎｏ．２、Ｄ＆Ｃ  Ｇｒｅｅｎ  Ｎｏ．５、Ｄ＆Ｃ  Ｏｒｅｎｇｅ  Ｎｏ．５、Ｄ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．８、カラメル及び酸化第二鉄赤が含まれる）；
透明化剤（例には、これに限られないがベントナイトが含まれる）；
乳化剤（例には、これらに限られないがアラビアゴム、セトマクロゴル（ｃｅｔｏｍａｃｒｏｇｏｌ）、セチルアルコール、グリセリルモノステアレート、レシチン、ソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレン５０ステアレートが含まれる）；
カプセル封入剤（例には、これらに限られないがゼラチン及び酢酸フタル酸セルロースが含まれる）；
風味剤（例には、これらに限られないがアニス油、シナモン油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油及びバニリンが含まれる）；
保湿剤（例には、これらに限られないがグリセロール、プロピレングリコール及びソルビトールが含まれる）；
研和剤（例には、これらに限られないが鉱油及びグリセリンが含まれる）；
油（例には、これらに限られないがアラキス油、鉱油、オリーブ油、ピーナツ油、ごま油及び植物油が含まれる）；
軟膏基剤（例には、これらに限られないがラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ペトロラタム、親水性ペトロラタム、白色軟膏（ｗｈｉｔｅ  ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、黄色軟膏（ｙｅｌｌｏｗ  ｏｉｎｔｍｅｎｔ）及びバラ水軟膏が含まれる）；
浸透増進剤（経皮送達）（例には、これらに限られないがモノヒドロキシもしくはポリヒドロキシアルコール、一−もしくは多価アルコール、飽和もしくは不飽和脂肪アルコール、飽和もしくは不飽和脂肪エステル、飽和もしくは不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトン及びウレアが含まれる）；
可塑剤（例には、これらに限られないがフタル酸ジエチル及びグリセロールが含まれる）；
溶媒（例には、これらに限られないがエタノール、コーン油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱油、オレイン酸、ピーナツ油、精製水、注入用水、注入用の無菌水及び灌注のための無菌水が含まれる）；
硬化剤（例には、これらに限られないがセチルアルコール、セチルエステルワックス、微結晶性ワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、白蝋及び黄蝋が含まれる）；
座薬基剤（例には、これらに限られないがココアバター及びポリエチレングリコール（混合物）が含まれる）；
界面活性剤（例には、これらに限られないがベンズアルコニウムクロリド、ノノキシノール１０、オクストキシノール９（ｏｘｔｏｘｙｎｏｌ  ９）、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム及びソルビタンモノパルミテートが含まれる）；
懸濁化剤（例には、これらに限られないが寒天、ベントナイト、カーボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカント及びビーゴムが含まれる）；
甘味剤（例には、これらに限られないがアスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトール及びスクロースが含まれる）；
錠剤抗−接着剤（例には、これらに限られないがステアリン酸マグネシウム及びタルクが含まれる）；
錠剤結合剤（例には、これらに限られないがアラビアゴム、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮可能な糖（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｌｅ  ｓｕｇａｒ）、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、非−架橋ポリビニルピロリドン及び予備ゼラチン化デンプンが含まれる）；
錠剤及びカプセル希釈剤（例には、これらに限られないが二塩基性リン酸カルシウム、カオリン、ラクトース、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトール及びデンプンが含まれる）；
錠剤コーティング剤（例には、これらに限られないが液体グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース及びシェラックが含まれる）；
錠剤直接圧縮賦形剤（例には、これに限られないが二塩基性リン酸カルシウムが含まれる）；
錠剤崩壊剤（例には、これらに限られないがアルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムデンプングリコレート及びデンプンが含まれる）；
錠剤滑り剤（例には、これらに限られないがコロイドシリカ、コーンスターチ及びタルクが含まれる）；
錠剤滑択剤（例には、これらに限られないがステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸及びステアリン酸亜鉛が含まれる）；
錠剤／カプセル不透明化剤（例には、これに限られないが二酸化チタンが含まれる）；
錠剤研磨剤（例には、これらに限られないがカルナバ蝋及び白蝋が含まれる）；
増粘剤（例には、これらに限られないが密蝋、セチルアルコール及びパラフィンが含まれる）；
等張剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ  ａｇｅｎｔｓ）（例には、これらに限られないがデキストロース及び塩化ナトリウムが含まれる）；
粘度向上剤（例には、これらに限られないがアルギン酸、ベントナイト、カーボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム及びトラガカントが含まれる）；ならびに
湿潤剤（例には、これらに限られないがヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、ソルビトールモノオレート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレート及びポリオキシエチレンステアレートが含まれる）
が含まれる。
【０５８２】
例えば以下を含む即時、遅延又は時間調節（ｔｉｍｅｄ）放出調製物として調製される有効な通常の投薬単位形態物を用い、当該技術分野において周知の製薬学的に許容され得る担体と一緒に、本発明の化合物を投与することができる。
【０５８３】
経口的投与のために、化合物を固体又は液体調製物、例えばカプセル、丸薬、錠剤、トローチ、ロゼンジ、融解剤（ｍｅｌｔｓ）、粉剤、溶液、懸濁剤又は乳剤に調製することができ、製薬学的組成物の製造に関する技術分野に既知の方法に従って調製することができる。固体単位投薬形態物はカプセルであることができ、それは例えば界面活性剤、滑択剤、及び不活性充填剤、例えばラクトース、スクロース、リン酸カルシウム及びコーンスターチを含有する通常の硬質−又は軟質−殻ゼラチン型のものであることができる。
【０５８４】
アラビアゴム、コーンスターチ又はゼラチンのような結合剤、投与に続く錠剤の破壊及び溶解を助けることを目的とする崩壊剤、例えばポテトデンプン、アルギン酸、コーンス
ターチ及びグアゴム、トラガカントゴム、アラビアゴム、錠剤顆粒化の流れを向上させ、錠剤ダイ及びパンチの表面への錠剤材料の接着を妨げることを目的とする滑択剤、例えばタルク、ステアリン酸又はステアリン酸マグネシウム、カルシウムもしくは亜鉛、色素、着色剤ならびに錠剤の美的質を強化し、錠剤を患者により許容され得るものとすることを目的とする風味剤、例えばペパーミント、冬緑油又はチェリー風味料と組み合わせてラクトース、スクロース及びコーンスターチのような通常の錠剤基剤を用い、本発明で用いられる化合物を錠剤化することができる。経口用液体投薬形態物において用いるのに適した賦形剤には、製薬学的に許容され得る界面活性剤、懸濁化剤又は乳化剤が添加されているか又は添加されていないリン酸二カルシウム及び希釈剤、例えば水及びアルコール類、例えばエタノール、ベンジルアルコール及びポリエチレンアルコールが含まれる。種々の他の材料がコーティングとして、又は投薬単位の物理的形態を他に改変するために存在することができる。例えば錠剤、丸薬又はカプセルをシェラック、糖又は両方でコーティングすることができる。
【０５８５】
分散可能な粉末及び顆粒は水性懸濁剤の調製に適している。それらは分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤及び１種もしくはそれより多い防腐剤と混合された活性成分を与える。適した分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は、すでに上記で挙げたものにより代表される。追加の賦形剤、例えば上記のもののような甘味剤、風味剤及び着色剤も存在することができる。
【０５８６】
本発明の製薬学的組成物は、水中油型乳剤の形態にあることもできる。油相は植物油、例えば液体パラフィン又は植物油の混合物であることができる。適した乳化剤は（１）天然に存在するゴム、例えばアラビアゴム及びトラガカントゴム、（２）天然に存在するホスファチド類、例えば大豆及びレシチン、（３）脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導されるエステル又は部分的エステル、例えばソルビタンモノオレート、（４）該部分的エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレートであることができる。乳剤は甘味剤及び風味剤を含有することもできる。
【０５８７】
植物油、例えばアラキス油、オリーブ油、ごま油又はココナツ油あるいは鉱油、例えば液体パラフィン中に活性成分を懸濁させることにより、油性懸濁剤を調製することができる。油性懸濁剤は増粘剤、例えば蜜蝋、硬質パラフィン又はセチルアルコールを含有することができる。懸濁剤は１種もしくはそれより多い防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはｎ−プロピル；１種もしくはそれより多い着色剤；１種もしくはそれより多い風味剤；ならびに１種もしくはそれより多い甘味剤、例えばスクロース又はサッカリンを含有することもできる。
【０５８８】
甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースを用いてシロップ及びエリキサーを調製することができる。そのような調剤は粘滑薬及び防腐剤、例えばメチル及びプロピルパラベンならびに風味剤及び着色剤を含有することもできる。
【０５８９】
本発明の化合物を非経口的に、すなわち皮下、静脈内、眼内、滑膜内、筋肉内又は腹腔内に、製薬学的担体と一緒の生理学的に許容され得る希釈剤中の化合物の注入可能な投薬として投与することもでき、担体は水、食塩水、デキストロース水溶液及び関連する糖溶液、アルコール、例えばエタノール、イソプロパノール又はヘキサデシルアルコール、グリコール類、例えばプロピレングリコール又はポリエチレングリコール、グリセロールケタール類、例えば２，２−ジメチル−１，１−ジオキソラン−４−メタノール、エーテル類、例えばポリ（エチレングリコール）４００、油、脂肪酸、脂肪酸エステル又は脂肪酸グリセリドあるいはアセチル化脂肪酸グリセリドのような無菌の液体又は液体の混合物であることができ、製薬学的に許容され得る界面活性剤、例えばせっけん又は洗剤、懸濁化剤、例えばペクチン、カーボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースもしくはカルボキシメチルセルロース又は乳化剤及び他の製薬学的添加剤が添加されるか又は添加されない。
【０５９０】
本発明の非経口用調剤において用いられ得る油の例は石油、動物、植物もしくは合成起源のもの、例えばピーナツ油、大豆油、ごま油、綿実油、コーン油、オリーブ油、ペトロラタム及び鉱油である。適した脂肪酸にはオレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸及びミリスチン酸が含まれる。適した脂肪酸エステルは、例えばオレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルである。適したせっけんには脂肪酸アルカリ金属、アンモニウム及びトリエタノールアミン塩が含まれ、適した洗剤にはカチオン性洗剤、例えばジメチルジアルキルアンモニウムハライド、アルキルピリジニウムハライド及びアルキルアミンアセテート；アニオン性洗剤、例えばアルキル、アリール及びオレフィンスルホネート、アルキル、オレフィン、エーテル及びモノグリセリドサルフェートならびにスルホスクシネート；非イオン性洗剤、例えば脂肪アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド及びポリ（オキシエチレン−オキシプロピレン）又はエチレンオキシドもしくはプロピレンオキシドコポリマー；ならびに両性洗剤、例えばアルキル−ベータ−アミノプロピオネート及び２−アルキルイミダゾリン第４級アンモニウム塩ならびに混合物が含まれる。
【０５９１】
本発明の非経口用組成物は、典型的には約０．５重量％〜約２５重量％の活性成分を溶液中に含有するであろう。防腐剤及び緩衝剤も有利に用いられ得る。注入の部位における刺激を最小にするか又は取り除くために、そのような組成物は約１２〜約１７の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）を有する非−イオン性界面活性剤を含有することができる。そのような調剤中の界面活性剤の量は約５重量％〜約１５重量％の範囲である。界面活性剤は上記のＨＬＢを有する単一の成分であることができるか、あるいは所望のＨＬＢを有する２種もしくはそれより多い成分の混合物であることができる。
【０５９２】
非経口用調剤中で用いられる界面活性剤の例はポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルの種類、例えばソルビタンモノオレート及びプロピレンオキシドとプロピレングリコールの縮合により生成するエチレンオキシドと疎水性塩基の高分子量付加物である。
【０５９３】
製薬学的組成物は無菌の注入可能な水性懸濁剤の形態にあることができる。そのような懸濁剤は既知の方法に従い、適した分散剤もしくは湿潤剤及び懸濁化剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム；天然に存在するホスファチド、例えばレシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えばヘプタデカ−エチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分的エステルの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレートあるいはエチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導される部分的エステルの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレートであることができる分散剤又は湿潤剤を用いて調製され得る。
【０５９４】
無菌の注入可能な調製物は、無毒性の非経口的に許容され得る希釈剤もしくは溶媒中の無菌の注入可能な溶液又は懸濁剤であることもできる。用いられ得る希釈剤及び溶媒は、例えば水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液及び等張グルコース溶液である。さらに、無菌の固定油が溶媒又は懸濁媒体として通常用いられる。この目的のために、合成モノ−もしくはジグリセリドを含むいずれの無刺激の固定油を用いることもできる。さらにオレイン酸のような脂肪酸を注入可能なものの調製において用いることができる。
【０５９５】
本発明の組成物を、薬剤の直腸的投与のための座薬の形態で投与することもできる。これらの組成物は、常温で固体であるが直腸温度で液体であり、従って直腸で融解して薬剤
を放出する適した無−刺激性賦形剤と薬剤を混合することにより調製され得る。そのような材料は、例えばココアバター及びポリエチレングリコールである。
【０５９６】
本発明の方法において用いられる他の調剤は、経皮送達装置（「パッチ」）を用いる。制御された量で本発明の化合物を継続的又は断続的に注入するために、そのような経皮パッチを用いることができる。製薬学的薬剤の送達のための経皮パッチの構成及び使用は当該技術分野において周知である（例えば引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる１９９１年６月１１日に発行された米国特許第５，０２３，２５２号明細書を参照されたい）。そのようなパッチを製薬学的薬剤の継続的的、パルス的あるいはオンデマンド送達用に構成することができる。
【０５９７】
非経口的投与のための放出制御調剤にはリポソーム、ポリマー微小球及びポリマーゲル調剤が含まれ、それらは当該技術分野において既知である。
【０５９８】
機械的送達装置を介して製薬学的組成物を患者に導入するのが望ましいか、又は必要であり得る。製薬学的薬剤の送達のための機械的送達装置の構成及び使用は当該技術分野において周知である。例えば脳に直接薬剤を投与するための直接法は通常、血液−脳関門を迂回するために患者の脳室系内に薬剤送達カテーテルを置くことを含む。体の特定の解剖学的領域に薬剤を輸送するために用いられる１つのそのような移植可能な送達システムは、１９９１年４月３０日に発行された米国特許第５，０１１，４７２号明細書に記載されている。
【０５９９】
本発明の組成物は、一般に担体又は希釈剤と呼ばれる他の通常の製薬学的に許容され得る配合成分も必要通りもしくは所望通りに含有することができる。適した投薬形態におけるそのような組成物の調製のための通常の方法を用いることができる。そのような成分及び方法には、それぞれ引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる以下の参照文献に記載されているものが含まれる：Ｐｏｗｅｌｌ，Ｍ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ著，“Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ”ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ５２（５），１９９８年，２３８−３１１；Ｓｔｒｉｃｋｌｅｙ，Ｒ．Ｇ著，“Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｆｏｕｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｍａｒｋｅｔｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ（１９９９）−Ｐａｒｔ−１”ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ５３（６），１９９９年，３２４−３４９；ならびにＮｅｍａ，Ｓ．ｅｔ
ａｌ著，“Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｕｓｅ  ｉｎ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ”ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ５１（４），１９９７年，１６６−１７１。
【０６００】
当該技術分野における熟練者は、先の情報を用い、本発明をその最大限の程度まで利用できると思われる。そうではあるが、以下は本発明の方法において用いられ得る製薬学的調剤の例である。それらは例示の目的のみのためであり、いかようにも本発明を制限するとみなされるべきではない。
【０６０１】
本発明に従う製薬学的組成物をさらに以下の通りに例示することができる：
【０６０２】
無菌静脈内（ＩＶ）溶液：本発明の所望の化合物の５ｍｇ／ｍＬ溶液を無菌の注入可能な水を用いて作り、必要ならｐＨを調節する。無菌の５％デキストロースを用い、投与のために溶液を１〜２ｍｇ／ｍＬに希釈し、６０分に及ぶ静脈内輸液として投与する。
【０６０３】
静脈内投与のための凍結乾燥粉剤：（ｉ）凍結乾燥粉末としての１００〜１０００ｍｇの本発明の所望の化合物、（ｉｉ）３２〜３２７ｍｇ／ｍＬのクエン酸ナトリウム及び（ｉｉｉ）３００〜３０００ｍｇのデキストラン  ４０を用いて無菌調製物を調製することができる。無菌の注入可能な食塩水又はデキストロース５％を用い、調剤を１０〜２０ｍｇ／ｍＬの濃度に再構成し、それをさらに食塩水又はデキストロース５％を用いて０．２〜０．４ｍｇ／ｍＬに希釈し、静脈内ボーラス又は１５〜６０分に及ぶ静脈内輸液により投与する。
【０６０４】
筋肉内懸濁剤：筋肉内注入のために以下の溶液又は懸濁剤を調製することができる：
５０ｍｇ／ｍＬの所望の水−不溶性の本発明の化合物
５ｍｇ／ｍＬのナトリウムカルボキシメチルセルロース
４ｍｇ／ｍＬのＴＷＥＥＮ  ８０
９ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム
９ｍｇ／ｍＬのベンジルアルコール
【０６０５】
硬質殻カプセル：標準的なツーピース硬質ガランチンカプセルのそれぞれに１００ｍｇの粉末活性成分、１５０ｍｇのラクトース、５０ｍｇのセルロース及び６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを充填することにより、多数の単位カプセルを調製する。
【０６０６】
軟質ゼラチンカプセル：大豆油、綿実油又はオリーブ油のような消化可能な油中の活性成分の混合物を調製し、容量形ポンプにより溶融ゼラチン中に注入し、１００ｍｇの活性成分を含有する軟質ゼラチンカプセルを形成する。カプセルを洗浄し、乾燥する。活性成分をポリエチレングリコール、グリセリン及びソルビトールの混合物中に溶解し、水混和性薬剤混合物を調製することができる。
【０６０７】
錠剤：投薬単位が１００ｍｇの活性成分、０．２ｍｇのコロイド二酸化ケイ素、５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、２７５ｍｇの微結晶性セルロース、１１ｍｇのデンプン及び９８．８ｍｇのラクトースであるように、通常の方法により多数の錠剤を調製する。適した水性及び非−水性コーティングを適用し、より口に合うようにするか、優雅さ及び安定性を向上させるか、あるいは吸収を遅らせることができる。
【０６０８】
即時放出錠剤／カプセル：これらは通常の方法及び新規な方法により作られる固体の経口用投薬形態物である。これらの単位は薬物の即時の溶解及び送達のために、水なしで経口的に摂取される。活性成分は、糖、ゼラチン、ペクチン及び甘味剤のような成分を含有する液体中に混合される。これらの液体を凍結乾燥及び固体状態抽出法により固体の錠剤又はカプセルに固化させる。粘弾性及び熱弾性糖及びポリマー又は泡起性成分と一緒に薬剤化合物を圧縮し、水の必要のない即時放出を目的とする多孔質マトリックスを作ることができる。
【０６０９】
ガンの処置方法
本明細書に記載される化合物及び組成物を高−増殖障害の処置又は予防のために用いることができる。所望の薬理学的効果の達成のために、本発明の化合物又は組成物の有効量を必要のある患者に投与することができる。本発明の目的の場合、患者は、本明細書でさらに記載される特定の障害のための処置（予防的処置を含む）の必要な人間を含む哺乳類である。化合物又は組成物の製薬学的に有効な量は、処置されている特定の高−増殖障害に所望の結果を生むか、又は影響を及ぼす量である。
【０６１０】
高−増殖障害には充実性腫瘍、例えば乳房、気道、脳、生殖器、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭部及び頚部、甲状腺、上皮小体のガン及びそれらの遠隔転移が含まれるがこ
れらに限られない。それらの障害にはリンパ腫、肉腫及び白血病も含まれる。
【０６１１】
乳ガンの例には浸潤性腺管ガン、浸潤性小葉ガン、上皮内導管ガン（ｄｕｃｔａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｉｎ  ｓｉｔｕ）及び上皮内小葉ガン（ｌｏｂｕｌａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｉｎ  ｓｉｔｕ）が含まれるが、これらに限られない。
【０６１２】
気道のガンの例には、小−細胞及び非−小−細胞肺ガンならびに気管支腺腫及び胸膜肺芽腫が含まれるが、これらに限られない。
【０６１３】
脳のガンの例には脳幹及び眼下神経膠腫（ｈｙｐｏｐｈｔａｌｍｉｃ  ｇｌｉｏｍａ）、小脳及び大脳星状細胞腫、髄芽細胞腫、脳室上衣細胞腫ならびに神経外胚葉及び松果腫瘍が含まれるが、これらに限られない。
【０６１４】
男性生殖器の腫瘍には前立腺及び精巣ガンが含まれるが、これらに限られない。女性生殖器の腫瘍には、子宮内膜、子宮頚、卵巣、膣及び外陰ガンならびに子宮の肉腫が含まれるが、これらに限られない。
【０６１５】
消化管の腫瘍には、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸及び唾液腺ガンが含まれるが、これらに限られない。
【０６１６】
尿路の腫瘍には、膀胱、陰茎、腎臓、腎盤、尿管及び尿道ガンが含まれるが、これらに限られない。
【０６１７】
眼のガンには眼内黒色腫及び網膜芽細胞腫が含まれるが、これらに限られない。
【０６１８】
肝臓ガンの例には、肝細胞ガン（線維層板変異体（ｆｉｂｒｏｌａｍｅｌｌａｒ  ｖａｒｉａｎｔ）を有するかもしくは有していない肝細胞ガン）、胆管ガン（肝臓内胆管ガン）及び混合肝細胞胆管ガンが含まれるが、これらに限られない。
【０６１９】
皮膚ガンには、扁平上皮細胞ガン、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚ガン及び非−黒色腫皮膚ガンが含まれるが、これらに限られない。
【０６２０】
頭部−及び−頚部ガンには、喉頭／下咽頭／鼻咽頭／口腔咽頭ガンならびに唇及び口腔ガンが含まれるが、これらに限られない。
【０６２１】
リンパ腫には、ＡＩＤＳ−関連リンパ腫、非−ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ−細胞リンパ腫、ホジキン病及び中枢神経系のリンパ腫が含まれるが、これらに限られない。
【０６２２】
肉腫には、軟組織（ｓｏｆｔ  ｔｉｓｓｕｅ）の肉腫、骨肉種、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫及び横紋筋肉腫が含まれるが、これらに限られない。
【０６２３】
白血病には、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病及びヘアリー・セル白血病が含まれるが、これらに限られない。
【０６２４】
上記の障害は人間において十分に特性化されているが、他の哺乳類においても類似の病因を以って存在する。従って本発明の方法を、脈管形成及び／又は増殖依存性障害の処置のために、必要のある人間を含む哺乳類に施すことができる。
【０６２５】
本発明の方法の化合物の抗−増殖活性を、例えば下記の試験管内腫瘍細胞増殖アッセイにおけるそれらの試験管内活性により示すことができる。試験管内での腫瘍細胞増殖アッ
セイにおける活性と臨床的設定における抗−腫瘍活性の間の関連は当該技術分野において十分に確立されている。例えばタキソール（ｔａｘｏｌ）（Ｓｉｌｖｅｓｔｒｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌｓ，１１（６），１９９３年，５２８−３５）、タキソテレ（ｔａｘｏｔｅｒｅ）（Ｂｉｓｓｅｒｙ  ｅｔ  ａｌ．著，Ａｎｔｉ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ，６（３），１９９５年，３３９）及びトポイソメラーゼ阻害剤（Ｅｄｅｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３７（５），１９９６年，３８５−９３）の治療的利用性は、試験管内腫瘍増殖アッセイを用いて示された。
【０６２６】
本明細書に記載される化合物及び組成物は、それらの塩及びエステルを含んで、抗−増殖活性を示し、かくして高−増殖と関連する障害の予防もしくは処置に有用である。以下に記載されるアッセイは、本明細書で同定される障害の処置に関連する化合物の活性を決定することができる方法の１つである。
【０６２７】
試験管内腫瘍細胞増殖アッセイ
付着Ｈ４６０ヒト非−小細胞肺ガン及びＣｏｌｏ２０５ヒト結腸ガン細胞系をＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  ａｎｄ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）から購入し、１０％熱不活化胎児ウシ血清（Ｇｉｂｃｏ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）が補足されたＲＰＭＩ−１６４０生育培地中で、５％ＣＯ２の加湿雰囲気中で３７℃において保持した。
【０６２８】
試験管内における腫瘍細胞系の増殖の測定のために、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６Ｒ  Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｏｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎキット，ＭＴＳ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を用いた。この方法は、細胞生存力の尺度としてテトラゾリウム色素の生物還元を監視する。０日に、指数的に増殖する細胞をトリプシン処理し、１０％ＦＣＳ、１００ｕ／ｍｌのペニシリンＧ及び１００ｕｇ／ｍｌのストレプトマイシンサルフェートが補足されたＲＰＭＩ−１６４０生育培地中に再懸濁させ、９６ウェルミクロタイタープレート中にウェル当たり２０００個の細胞において播種した。細胞を３７℃において５％ＣＯ２の加湿雰囲気中で終夜インキュベーションした。１日に、２Ｘ最終的アッセイ濃度において、化合物の系列希釈を調製した。１００マイクロリットルの２Ｘ溶液を試験ウェルに二重に加え、標準ウェルには試験化合物を加えなかった。最終的な薬剤濃度は、５点用量−応答曲線において０から１０〜２０ｕｍの範囲であった。細胞を３７℃において５％ＣＯ２の加湿雰囲気中で、試験化合物の存在下で７２時間インキュベーションした。７２時間の化合物暴露の後、各ウェルに４０ｕｌのＰｒｏｍｅｇａ  ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６Ｒ  Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｏｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎを加え、４９０ｎＭにおける吸光度をマルチ−ウェルプレートリーダーを用いて測定した。以下の式を用いて増殖のパーセント阻止を計算した：
１００Ｘ（１−Ａｂｓｏｒｂａｎｃｅｔｒｅａｔｅｄ−Ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ／
（Ａｂｓｏｒｂａｎｃｅｃｏｎｔｒｏｌ−Ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ）
式中：
Ａｂｓｏｒｂａｎｃｅｔｒｅａｔｅｄ＝細胞と試験化合物の試験ウェルにおける４９０ｎＭでの吸光度
Ａｂｓｏｒｂａｎｃｅｃｏｎｔｒｏｌ＝試験化合物なしの細胞の標準ウェルにおける４９０ｎＭでの吸光度
Ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ＝培地を含有し、細胞なしのウェルにおける４９０ｎＭでの吸光度
である。
【０６２９】
細胞の５０％の増殖を阻止するのに必要な試験化合物の濃度（ＩＣ５０）を線形回帰分
析により決定した。
【０６３０】
本発明の代表的な化合物を上記のＣｏｌｏ２０５ヒト結腸ガン細胞系試験管内アッセイにおいて調べてヒト結腸ガン細胞増殖を阻止することが見出され、それは以下の通りにまとめられる：
【０６３１】
＜５００ｎＭのＩＣ５０を有する化合物
実施例番号：1, 2, 4, 6, 7, 13, 15, 17, 18, 19,21, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 35, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44,45, 48, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 69, 72, 73, 74, 77,79, 85, 88, 89, 90, 92,93, 96, 97, 98, 102, 105, 106, 108,
110, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119,120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 130, 131, 132, 133, 135, 136, 137,138, 139, 146, 147, 148, 149, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 158, 159, 161, 162,163, 164, 165, 166, 167, 168, 170, 171, 172, 174, 175, 176, 177, 178, 180, 181,182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 191, 192, 193及び194。
【０６３２】
５００〜２，０００ｎＭのＩＣ５０を有する化合物
実施例番号：3,5, 8, 9, 11, 14, 16,22,34,36, 46,47, 55, 70, 75, 76, 78, 80, 81,
83, 84, 86, 87, 91, 94, 95, 99, 101, 103, 107,109, 111, 129, 134, 140, 141, 143, 145, 150, 157, 160, 169, 173及び179。
【０６３３】
２，０００〜２０，０００ｎＭのＩＣ５０を有する化合物
実施例番号：10, 12, 20, 33, 49, 50, 51, 52,53,54, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 71, 82, 100, 104, 112, 142, 144及び190。
【０６３４】
上記の方法に基づき、且つ標準的毒性試験により、及び哺乳類における上記で同定した状態の予防もしくは処置の決定のための標準的薬理学的アッセイにより、及びこれらの結果を、これらの状態の処置に用いられる既知の薬剤の結果と比較することにより上記の疾患もしくは障害の予防もしくは処置に関して有用な化合物を評価するために既知の他の標準的な実験室法に基づき、本発明の化合物の有効投薬量をそれぞれの所望の適応症の予防もしくは処置のために容易に決定することができる。これらの状態の１つの予防及び／又は処置において投与されるべき活性成分の量は、用いられる特定の化合物及び投薬単位、投与の様式、処置の持続期間（予防的処置を含む）、処置される患者の年令及び性別ならびに予防及び／又は処置されるべき状態の性質及び程度のような考慮事項に従って広く変わり得る。
【０６３５】
投与されるべき活性成分の合計量は、一般に１日に体重のｋｇ当たり約０．００１ｍｇ〜約３００ｍｇ、そして好ましくは体重のｋｇ当たり約０．１０ｍｇ〜約１５０ｍｇの範囲であろう。単位投薬量は約０．５ｍｇ〜約１５００ｍｇの活性成分を含有することができ、１日当たり１回もしくはそれより多数回投与することができる。静脈内、筋肉内、皮下及び非経口的注入ならびに輸液法の使用を含む注入による投与のための１日の投薬量は、好ましくは合計体重のｋｇ当たり０．０１〜２００ｍｇであろう。１日の直腸的投薬量管理は、好ましくは合計体重のｋｇ当たり０．０１〜２００ｍｇであろう。１日の膣的投薬量管理は、好ましくは合計体重のｋｇ当たり０．０１〜２００ｍｇであろう。１日の局所的投薬量管理は、好ましくは１日に１〜４回投与される０．１〜２００ｍｇであろう。経皮的濃度は、好ましくはｋｇ当たり０．０１〜２００ｍｇの１日の投薬量を保持するのに必要な濃度であろう。１日の吸入投薬量管理は、好ましくは合計体重のｋｇ当たり０．０１〜１００ｍｇであろう。
【０６３６】
もちろん、各患者に関する特定の初期及び継続投薬量管理は、診療する診断医により決
定される状態の性質及び重度、用いられる特定の化合物の活性、患者の年令及び全身的状態、投与の時間、投与の経路、薬剤の排出の速度、薬剤の組み合わせなどに従って変わるであろう。本発明の化合物もしくは組成物又はその製薬学的に許容され得る塩もしくはエステルの望ましい投与の様式及び投薬の回数は、通常の予防及び／又は処置試験を用いて当該技術分野における熟練者が突き止めることができる。
【０６３７】
本発明の化合物を単独の製薬学的薬剤として、あるいは１種もしくはそれより多い他の製薬学的薬剤と組み合わせて投与することができ、ここで組み合わせは許容され得ない悪影響を引き起こさない。例えば本発明の化合物を他の抗−高−増殖薬又は他の適応薬（ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ  ａｇｅｎｔｓ）などと、ならびにそれらの混合物及び組み合わせと組み合わせることができる。
【０６３８】
例えば組成物に加えられ得る場合による抗−高−増殖薬には、引用することによりその記載事項が本明細書の内容となるＭｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，（１９９６）の第１１版においてガン化学療法薬管理に関して挙げられている化合物、例えばアスパラギナーゼ（ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ）、ブレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、コラスパセ（ｃｏｌａｓｐａｓｅ）、シクロホスファミド、シタラビン（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）、ダカルバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）、ダクチノマイシン（ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）（アドリアマイシン（ａｄｒｉａｍｙｃｉｎｅ））、エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、５−フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシウレア、イフォスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、ロイコボリン（ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ）、ロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）、メクロレタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、６−メルカプトプリン、メスナ（ｍｅｓｎａ）、メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、ミトマイシン  Ｃ（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ  Ｃ）、ミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、プレドニゾロン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、プレドニゾン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、プロカルバジン（ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ）、ラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎ）、ストレプトゾシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）、タモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、チオグアニン、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）及びビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）が含まれるが、これらに限られない。
【０６３９】
本発明の組成物と一緒に用いるのに適した他の抗−高−増殖薬には、引用することによりその記載事項が本明細書の内容となるＧｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（第９版），Ｍｏｌｉｎｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．編集，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ出版，１９９６年，１２２５−１２８７頁で、腫瘍疾患の処置及び／又は予防において用いられるべく認められている化合物、例えばアミノグルテチミド、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、５−アザシチジン  クラドリビン（５−ａｚａｃｙｔｉｄｉｎｅ  ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）、ブスルファン（ｂｕｓｕｌｆａｎ）、ジエチルスチルベストロール、２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、エリトロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、５−フルオロデオキシウリジン、５−フルオロデオキシウリジンモノホスフェート、フルダラビンホスフエート（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、フルオキシメステロン（ｆｌｕｏｘｙｍｅｓｔｅｒｏｎｅ）、フルタミド（ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、インターフェロン、メドロキシプロゲステロンアセテート（ｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）、メゲ
ストロールアセテート（ｍｅｇｅｓｔｒｏｌ  ａｃｅｔａｔｅ）、メルファラン（ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、ミトタン（ｍｉｔｏｔａｎｅ）、パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、ペントスタチン（ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎ）、Ｎ−ホスホノアセチル−Ｌ−アスパルテート（ＰＡＬＡ）、プリカマイシン（ｐｌｉｃａｍｙｃｉｎ）、セムスチン（ｓｅｍｕｓｔｉｎｅ）、テニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、テストステロンプロピオネート（ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ  ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、チオテパ（ｔｈｉｏｔｅｐａ）、トリメチルメラミン、ウリジン及びビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）が含まれるが、これらに限られない。
【０６４０】
本発明の組成物と一緒に用いるのに適した他の抗−高−増殖薬には、エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）、イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、ラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎ）及びトポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）のような他の抗−ガン剤が含まれるが、これらに限られない。
【０６４１】
本明細書又は本明細書に開示されている本発明の実施を考慮することから、本発明の他の態様は当該技術分野における熟練者に明らかとなるであろう。明細書及び実施例は単に例として考えられ、本発明の真の範囲及び精神は上記の請求項により示されることが意図されている。
【国際調査報告】
2007531775.tif 000345
2007531775.tif 000346
2007531775.tif 000347
2007531775.tif 000348