(57)【要約】  本発明は、ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミドの製造方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2007520491.tif 000044
で示されるベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミドの製造方法であって：
Ａ．下記工程：
工程１．３−クロロ−１−ブテン１−１：
【化２】
2007520491.tif 000045
をカリウムフタルイミド：
【化３】
2007520491.tif 000046
と、アルカリ金属炭酸塩塩基の存在下で反応させて、化合物１−２、Ｎ−（α−メチルアリル）フタルイミド：
【化４】
2007520491.tif 000047
をラセミ化合物として形成すること；
工程２．ラセミ化合物１−２をキラルクロマトグラフィーに付して、（Ｒ）−エナンチオマー１−３：
【化５】
2007520491.tif 000048
を得ること；
工程３．化合物１−３を、Ｃ１−６アルキルアミン、Ｃ２−６アルカノールアミンおよびＣ２−６アルキルジアミンからなる群から選択される第１のアミン−置換化合物と、アルコール性溶媒中で反応させて、反応生成物、２−アミノ−３−ブテンを得、ついで、反応生成物を、エタノールとの共沸蒸留により精製し、ついで、さらに、精製した反応生成物を、ガス状のＨＣｌで処理して、アミン塩酸塩１−４、２−アミノ−３−ブテン塩酸塩：
【化６】
2007520491.tif 000049
を得ること；
工程４．２−クロロスルホニルピリジンを、とアミン塩酸塩１−４とカップリングさせて、ピリジンスルホンアミドフラグメント１−５、（Ｒ）−２−ピリジンスルホニル−Ｎ−（α−メチルアリル）アミン：
【化７】
2007520491.tif 000050
を形成すること；
を含む、スルホンアミドフラグメントの調製；
Ｂ．下記工程：
工程１Ｂ．１，４−ペンタジエン−３−オール２−１：
【化８】
2007520491.tif 000051
をエポキシ化して、（２Ｓ，３Ｒ）−１，２−エポキシ−４−ペンテン−３−オール２−２：
【化９】
2007520491.tif 000052
を得ること；
工程２Ｂ．（２Ｓ，３Ｒ）−１，２−エポキシ−４−ペンテン−３−オール２−２をミツノブ反応に付して、窒素保護エポキシドフラグメント２−３、２−［（１Ｓ）−１−（２Ｒ）−オキシラニル−２−プロペニル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン：
【化１０】
2007520491.tif 000053
を得ること；
を含む、エポキシドフラグメントの調製；
Ｃ．下記工程：
工程５．スルホンアミドフラグメント１−５およびエポキシドフラグメント２−３を付加させて、Ｎ−（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−ヒドロキシ−４−ペンテニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−メチル−２−プロペニル］−２−ピリジンスルホンアミド３−１：
【化１１】
2007520491.tif 000054
を得ること；
工程６．化合物３−１を、遷移金属アルキリデン触媒と一緒に反応させて、化合物３−２、（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−４−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−７−メチル−１−（２−ピリジニルスルホニル）−１Ｈ−アゼピン−３−オール：
【化１２】
2007520491.tif 000055
を得ること；
工程７．化合物３−２を水素化して、ジヒドロ化合物３−３、（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−４−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−７−メチル−１−（２−ピリジニルスルホニル）−１Ｈ−アゼピン−３−オール：
【化１３】
2007520491.tif 000056
を得ること；
工程８．化合物３−３のアゼパノン４−アミノ基を脱保護して、アミノアルコール化合物３−４、（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−４−アミノ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−７−メチル−（２−ピリジニルスルホニル）−１Ｈ−アゼピン−３−オール：
【化１４】
2007520491.tif 000057
を得ること；
工程９Ａ．アミノアルコール３−４を、側鎖カルボン酸３−５、（２Ｓ）−２−［（２−ベンゾフラニルカルボニル）アミノ］−４−メチルペンタン酸：
【化１５】
2007520491.tif 000058
とカップリングさせて、アゼピンアルコール３−６、｛（Ｓ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−メチル−１−１（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド：
【化１６】
2007520491.tif 000059
を得ること；および
工程１０Ａ．アミノアルコール３−６を酸化して、式Ｉで示される化合物を得ること；
を含む、式Ｉで示される化合物を得る、スルホンアミドフラグメントおよびエポキシドフラグメントをカップリング；
を含む方法。
【請求項２】
３−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−３−メチル−１−（｛［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（２−ピリジニルスルホニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル］アミノ｝カルボニル）ブチル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド：
【化１７】
2007520491.tif 000060
の製造方法であって：
Ａ．下記工程：
工程１．３−クロロ−１−ブテン１−１：
【化１８】
2007520491.tif 000061
をカリウムフタルイミド：
【化１９】
2007520491.tif 000062
と、アルカリ金属炭酸塩塩基の存在下で反応させて、化合物１−２、Ｎ−（α−メチルアリル）フタルイミド：
【化２０】
2007520491.tif 000063
をラセミ化合物として形成すること；
工程２．ラセミ化合物１−２をキラルクロマトグラフィーに付して、（Ｒ）−エナンチオマー１−３：
【化２１】
2007520491.tif 000064
を得ること；
工程３．化合物１−３を、Ｃ１−６アルキルアミン、Ｃ２−６アルカノールアミンおよびＣ２−６アルキルジアミンからなる群から選択される第１のアミン−置換化合物と、アルコール性溶媒中で反応させて、反応生成物、２−アミノ−３−ブテンを形成し、ついで、反応生成物を、エタノールとの共沸蒸留により精製して、ついで、さらに、精製した反応生成物をガス状ＨＣｌで処理して、アミン塩酸塩１−４、２−アミノ−３−ブテン塩酸塩：
【化２２】
2007520491.tif 000065
を得ること；
工程４．２−クロロスルホニルピリジンをアミン塩酸塩１−４とカップリングさせて、ピリジンスルホンアミドフラグメント１−５、（Ｒ）−２−ピリジンスルホニル−Ｎ−（α−メチルアリル）アミン：
【化２３】
2007520491.tif 000066
を形成すること；
を含む、スルホンアミドフラグメントの調製；
Ｂ．下記工程：
工程１Ｂ．１，４−ペンタジエン−３−オール２−１：
【化２４】
2007520491.tif 000067
をエポキシ化して、（２Ｓ，３Ｒ）−１，２−エポキシ−４−ペンテン−３−オール２−２：
【化２５】
2007520491.tif 000068
を得ること；
工程２Ｂ．（２Ｓ，３Ｒ）−１，２−エポキシ−４−ペンテン−３−オール２−２をミツノブ反応に付して、窒素保護エポキシドフラグメント２−３、２−［（１Ｓ）−１−（２Ｒ）−オキシラニル−２−プロペニル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン：
【化２６】
2007520491.tif 000069
を形成すること；
を含む、エポキシドフラグメントの調製；
Ｃ．下記工程：
工程５．スルホンアミドフラグメント１−５およびエポキシドフラグメント２−３を付加させて、Ｎ−（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−ヒドロキシ−４−ペンテニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−メチル−２−プロペニル］−２−ピリジンスルホンアミド３−１：
【化２７】
2007520491.tif 000070
を得ること；
工程６．化合物３−１を、遷移金属アルキリデン触媒と反応させて、化合物３−２、（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−４−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−７−メチル−１−（２−ピリジニルスルホニル）−１Ｈ−アゼピン−３−オール：
【化２８】
2007520491.tif 000071
を得ること；
工程７．化合物３−２を水素化して、ジヒドロ化合物３−３、（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−４−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−７−メチル−１−（２−ピリジニルスルホニル）−１Ｈ−アゼピン−３−オール：
【化２９】
2007520491.tif 000072
を得ること；
工程８．化合物３−３のアゼパノン４−アミノ官能基を脱保護して、アミノアルコール化合物３−４、（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−４−アミノ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−７−メチル−（２−ピリジニルスルホニル）−１Ｈ−アゼピン−３−オール：
【化３０】
2007520491.tif 000073
を得ること；
工程９Ｂ．アミノアルコール３−４を側鎖カルボン酸６−３、Ｎ−［（３−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）カルボニル］−Ｌ−ロイシン：
【化３１】
2007520491.tif 000074
とカップリングさせて、アゼピンアルコール５−１、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−メチル−１−（２−ピリジニルスルホニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル］アミノ｝カルボニル）−３−メチルブチル］−３−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド：
【化３２】
2007520491.tif 000075
を得ること；および
工程１０．アミノアルコール５−１を酸化して、式ＩＩで示される化合物を得ること；
を含む、式Ｉで示される化合物を得る、スルホンアミドフラグメントおよびエポキシドフラグメントのカップリング；
を含む方法。
【請求項３】
工程１において、アルカリ金属炭酸塩塩基が、炭酸ナトリウム、炭酸リチウムおよび炭酸カリウムからなる群から選択され、反応が非プロトン性極性溶媒中で行われる、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
アルカリ金属炭酸塩塩基が炭酸カリウムであり、非プロトン性極性溶媒が１３５℃に加熱されたＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである、請求項３記載の方法。
【請求項５】
工程２において、キラルクロマトグラフィーが多重カラムクロマトグラフィーであり、第１ステージにおいて、豊富化に関してＳＭＢクロマトグラフィーを用いる第１パスが行われ、ついで、第２ステージにおいて、豊富化を強化するためのＭＣＣ、ＨＰＬＣおよび結晶化からなる群から選択される第２の分離法を用いる第２パスが行われる、２−ステージ「エンリッチング−ポリッシング」法の一部としてＭＣＣが用いられる、請求項１または２記載の方法。
【請求項６】
化合物１−３が８０〜１００％のエナンチオマー過剰率で得られる、請求項５記載の方法。
【請求項７】
化合物１−３が少なくとも９０％のエナンチオマー過剰率で得られる、請求項５記載の方法。
【請求項８】
第２の分離法が多重カラムクロマトグラフィーである、請求項５記載の方法。
【請求項９】
キラル固定相が、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ、ＷＨＥＬＫ−Ｏ １、Ｋｒｏｍａｓｉｌ ＤＮＢおよびＫｒｏｍａｓｉｌ ＴＴＢからなる群から選択される、請求項５記載の方法。
【請求項１０】
キラル固定相がＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤである、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
移動相が、ヘキサンおよびヘプタン、メタノール、エタノールおよび２−プロパノール、ＭＴＢＥ、酢酸エチル、アセトンおよびアセトニトリルからなる群から選択される単一成分または混合物である、請求項５記載の方法。
【請求項１２】
工程３において、Ｃ２−６アルカノールアミンがエタノールアミンであり、Ｃ２−６アルキルジアミンが１，２−ジアミノエタンであり、Ｃ１−６アルキルアミンがアミノメタンであり、アルコール性溶媒がエタノールである、請求項１または２記載の方法。
【請求項１３】
工程４が、アミン塩基の存在下、非プロトン性溶媒中で行われ、ここに、非プロトン性溶媒が、トルエン、テトラヒドロフラン、酢酸エチルおよび塩化メチレンからなる群から選択され、アミン塩基が、トリエチルアミン、ｉ−Ｐｒ２ＥｔＮおよびＮ−メチルモルホリンからなる群から選択される、請求項１または２記載の方法。
【請求項１４】
非プロトン性溶媒が塩化メチレンであり、アミン塩基がトリエチルアミンである、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
工程１Ｂにおいて、エポキシ化が、クメンヒドロペルオキシドおよびｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドからなる群から選択される過酸化物の存在下、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４および（−）−ジイソプロピルタートレート（（−）−ＤＩＰＴ）と、触媒量または化学量論的量の４Åモレキュラーシーブを用いて、塩化メチレン中−３０℃で行われる、請求項１または２記載の方法。
【請求項１６】
過酸化物がクメンヒドロペルオキシドである、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
工程２Ｂにおいて、ミツノブ反応が、フタルイミド、スクシニミド、４，５−ジクロロフタルイミドおよび１，８−ナフタルイミド、トリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボニレート（ＤＩＡＤ）からなる群から選択されるフタルイミドの存在下、トルエン、テトラヒドロフラン、酢酸エチルおよび塩化メチレンからなる群から選択される非プロトン性溶媒中で行われる、請求項１または２記載の方法。
【請求項１８】
フタルイミドがフタルイミドであり、非プロトン性溶媒が酢酸エチルであり、反応温度が２０〜３０℃である、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
工程５において、スルホンアミドフラグメント１−５およびエポキシドフラグメント２−３の付加が、触媒量または化学量論的量の中程度に強いアミンまたはホスファゼン塩基の存在下、アルコール性溶媒中で行われ、ここに、中程度に強いアミンまたはホスファゼン塩基が、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン（ＴＢＤ）、１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−１−メチル−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン（ＭＴＢＤ）、ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−トリ（ピロリジノ）ホスホラン（ＢＴＰＰ）、１−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２，４，４，４−ペンタキス（ジメチルアミノ）−２λ５，４λ５−カテナジ（ホスファゼン）（Ｐ２−ｔ−Ｂｕ）、ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホラン（Ｐ１−ｔ−Ｂｕ）、１−ｔｅｒｔ−ブチル−４，４，４−トリス（ジメチルアミノ）−２，２−ビス［トリス（ジメチルアミノ）−ホスホラニルイデナミノ］−２λ５，４λ５−カテナジ（ホスファゼン）（Ｐ４−ｔ−Ｂｕ）、１−エチル−２，２，４，４，４−ペンタキス（ジメチルアミノ）−２λ５，４λ５−カテナジ（ホスファゼン）（Ｐ２−Ｅｔ）からなる群から選択され、アルコール性溶媒が、イソプロパノール、エタノール、２−ブタノール、２−ペンタノール、エチレングリコール、グリセロールおよびｔｅｒｔ−ブチルアルコールからなる群から選択される、請求項１または２記載の方法。
【請求項２０】
中程度に強いホスファゼン塩基が、ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−トリ（ピロリジノ）ホスホラン（ＢＴＰＰ）であり、アルコール性溶媒が、還流温度のイソプロパノールである、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
工程６において、反応が非プロトン性溶媒の存在下で行われ、ここに、非プロトン性溶媒が、１，２ジクロロエタン、塩化メチレン、トルエンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）からなる群から選択され、遷移金属アルキリデン触媒が、１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニルイデン）ルテニウム（ｏ−イソプロポキシ−フェニルメチレン）ジクロライド、トリシクロヘキシルホスフィン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−イリデン］［ベンジリデン］ルテニウム（ＩＶ）ジクロライド、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ベンジリデンルテニウム（ＩＶ）ジクロライド、２，６−ジイソプロピルフェニル−イミドネオフィリデンモリブデン（ＶＩ）ビス（ヘキサフルオロ−ｔ−ブトキシド）からなる群から選択される、請求項１または２記載の方法。
【請求項２２】
非プロトン性溶媒が、１１０℃に加熱されたトルエンであり、遷移金属アルキリデン触媒が１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニルイデン）ルテニウム（ｏ−イソプロポキシ−フェニルメチレン）ジクロライドである、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
工程７において、水素化が、８０〜１５０ｐｓｉの水素圧で行われ；水素化触媒が、１０％ Ｐｄ／１６２５Ｃ（ｗｅｔ）、５％ Ｐｄ／１６２５Ｃ（ｗｅｔ）、１０％ Ｐｄ／２０２０Ｃ（ｗｅｔ）、１０％ Ｐｄ／２０５５Ｃ（ｗｅｔ）および１０％ Ｐｄ／３３１０Ｃ（ｗｅｔ）からなる群から選択される炭素担持パラジウム触媒であり、水素化が、ＴＨＦおよびメタノールからなる群から選択される溶媒中で行われる、請求項１または２記載の方法。
【請求項２４】
水素圧が１２０ｐｓｉであり、ＰＭＣ触媒が１０％ Ｐｄ／１６２５Ｃ（ｗｅｔ）であり、溶媒がＴＨＦである、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
ＴＨＦが５０℃に加熱されている、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
工程８が、メチルアミン、ジアミノエタンおよびヒドラジン一水和物からなる群から選択される第２のアミン−置換化合物の存在下で行われ、工程８が、メタノールまたはエタノールからなる群から選択されるアルコール性溶媒中で行われる、請求項１または２記載の方法。
【請求項２７】
第２のアミン−置換化合物がヒドラジン一水和物であり、アルコール性溶媒がエタノールである、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
エタノールが６０℃に加熱されている、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
工程９Ａにおいて、アミノアルコール３−４と側鎖カルボン酸３−５のカップリングが、０〜５℃で塩化メチレン中の１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣまたはＥＤＣ−ＨＣｌ）および３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＨＯＯＢｔ）の混合物中で行われる、請求項１記載の方法。
【請求項３０】
工程１０Ａにおいて、式Ｉで示される化合物を得るアゼピンアルコール３−６の酸化が、ジメチルスルホキシド中、無水酢酸の存在下で行われる、請求項１記載の方法。
【請求項３１】
ジメチルスルホキシドが３０〜３５℃に加熱されている、請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
式Ｉ：
【化３３】
2007520491.tif 000076
で示されるベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミドの製造方法であって：
Ａ．下記工程：
工程１．３−クロロ−１−ブテン１−１：
【化３４】
2007520491.tif 000077
とカリウムフタルイミド：
【化３５】
2007520491.tif 000078
を、ＤＭＦ中、１３５℃で、炭酸カリウムの存在下反応させて、化合物１−２、Ｎ−（α−メチルアリル）フタルイミド：
【化３６】
2007520491.tif 000079
をラセミ化合物として形成すること；
工程２．ラセミ化合物１−２を、キラル固定相としてＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤを、移動相としてエタノールを用いる多重カラムクロマトグラフィーに付して、（Ｒ）−エナンチオマー１−３：
【化３７】
2007520491.tif 000080
を少なくとも９０％のエナンチオマー過剰率で得ること；
工程３．化合物１−３をエタノールアミンと、エタノール中で反応させて、反応生成物、２−アミノ−３−ブテンを形成し、ついで、反応生成物を、エタノールとの共沸蒸留により精製し、ついで、精製した反応生成物を、ガス状のＨＣｌで処理して、アミン塩酸塩１−４、２−アミノ−３−ブテン塩酸塩：
【化３８】
2007520491.tif 000081
を得ること；
工程４．２−クロロスルホニルピリジンを、塩化メチレン中、ＴＥＡの存在下、２５℃で、アミン塩酸塩１−４とカップリングさせて、ピリジンスルホンアミドフラグメント１−５、（Ｒ）−２−ピリジンスルホニル−Ｎ−（α−メチルアリル）アミン：
【化３９】
2007520491.tif 000082
を形成すること；
を含むスルホンアミドフラグメントの調製；
Ｂ．下記工程：
工程１Ｂ．１，４−ペンタジエン−３−オール２−１：
【化４０】
2007520491.tif 000083
を、クメンヒドロペルオキシド、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４および（−）−ＤＩＰＴの存在下、４Åモレキュラーシーブを用いて、塩化メチレン中、−３０℃でエポキシ化して、（２Ｓ，３Ｒ）−１，２−エポキシ−４−ペンテン−３−オール２−２：
【化４１】
2007520491.tif 000084
を得ること；
工程２Ｂ．化合物２−２を、フタルイミド、トリフェニルホスフィンおよびＤＩＡＤの存在下、トルエン中、２０〜３０℃でミツノブ反応に付して、窒素保護エポキシドフラグメント２−３、２−［（１Ｓ）−１−（２Ｒ）−オキシラニル−２−プロペニル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン：
【化４２】
2007520491.tif 000085
を形成すること；
を含むエポキシドフラグメントの調製；
Ｃ．下記工程：
工程５．スルホンアミドフラグメント１−５およびエポキシドフラグメント２−３を、還流イソプロピルアルコール中、ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−トリ（ピロリジノ）ホスホラン（ＢＴＰＰ）の存在下で付加させて、Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−ヒドロキシ−４−ペンテニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−メチル−２−プロペニル］−２−ピリジンスルホンアミド３−１：
【化４３】
2007520491.tif 000086
を得ること；
工程６．化合物３−１を１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニルイデン）ルテニウム（ｏ−イソプロポキシ−フェニルメチレン）ジクロライドと、トルエン中、１１０℃で反応させて、化合物３−２、（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−４−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−７−メチル−１−（２−ピリジニルスルホニル）−１Ｈ−アゼピン−３−オール：
【化４４】
2007520491.tif 000087
を得ること；
工程７．化合物３−２を、１２０ｐｓｉの水素圧で、ＰＭＣ１０％Ｐｄ／１６２５Ｃ（ｗｅｔ）を用いて、ＴＨＦ中、５０℃で触媒水素化に付して、ジヒドロ化合物３−３、（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−４−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−７−メチル−１−（２−ピリジニルスルホニル）−１Ｈ−アゼピン−３−オール：
【化４５】
2007520491.tif 000088
を得ること；
工程８．化合物３−３のアゼパノン４−アミノ官能基を、ヒドラジン一水和物の存在下、エタノール中、６０℃で脱保護して、アミノアルコール化合物３−４、（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−４−アミノ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−７−メチル−（２−ピリジニルスルホニル）−１Ｈ−アゼピン−３−オール：
【化４６】
2007520491.tif 000089
を得ること；
工程９Ａ．アミノアルコール３−４を、側鎖カルボン酸３−５：
【化４７】
2007520491.tif 000090
と、塩化メチレン中のＥＤＣおよびＨＯＯＢｔの混合物中、０〜５℃でカップリングして、アゼピンアルコール３−６、｛（Ｓ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−メチル−１−１（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド：
【化４８】
2007520491.tif 000091
を得ること；および
工程１０Ａ．アミノアルコール３−６を、無水酢酸の存在下、ＤＭＳＯ中、３０〜３５℃で酸化して、式Ｉで示される化合物を得ること；
を含む、式Ｉで示される化合物を得る、スルホンアミドフラグメントおよびエポキシドフラグメントのカップリング；
を含む方法。
【請求項３３】
工程４で用いられる２−クロロスルホニルピリジンが、２−メルカプトピリジン、塩素ガスおよび濃ＨＣｌを反応させることにより工程４の前に調製される、請求項１または請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
請求項１または請求項３２の工程９Ａで用いられる側鎖カルボン酸３−５の製造方法であって：
工程１．ベンゾフラン−２−カルボン酸４−１：
【化４９】
2007520491.tif 000092
を、Ｎ−ヒドロキシスクシニミド４−２：
【化５０】
2007520491.tif 000093
とエステル化して、コハク酸エステル４−３：
【化５１】
2007520491.tif 000094
を得ること；および
工程２．コハク酸エステル４−３を（Ｌ）−ロイシン４−４：
【化５２】
2007520491.tif 000095
でアミド化して、側鎖カルボン酸３−５：
【化５３】
2007520491.tif 000096
を得ること；
を含む方法。
【請求項３５】
工程１がＥＤＣ・ＨＣｌの存在下で行われ、工程２が、ＣＦ３Ｃ（＝ＮＴＭＳ）ＯＴＭＳの存在下、ＤＭＦ中、室温にて行われる、請求項３５記載の方法。
【請求項３６】
請求項１または請求項３２の工程９Ａで用いられる側鎖カルボン酸３−５の製造方法であって：
工程１．ベンゾフラン−２−カルボニルクロライド４−５：
【化５４】
2007520491.tif 000097
を、（Ｌ）−ロイシン４−４でアミド化することを含む方法。
【請求項３７】
工程１が、ＮａＯＨおよびＫ２ＣＯ３の存在下、ＴＨＦ中１０〜１５℃で行われる、請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
式ＩＩ：
【化５５】
2007520491.tif 000098
で示される、３−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−３−メチル−１−（｛［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（２−ピリジニルスルホニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル］アミノ｝カルボニル）ブチル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドの製造方法であって：
Ａ．下記工程：
工程１．３−クロロ−１−ブテン１−１：
【化５６】
2007520491.tif 000099
をカリウムフタルイミド：
【化５７】
2007520491.tif 000100
と、ＤＭＦ中１３５℃で、炭酸カリウムの存在下で反応させて、化合物１−２、Ｎ−（α−メチルアリル）フタルイミド：
【化５８】
2007520491.tif 000101
をラセミ化合物として形成すること；
工程２．ラセミ化合物１−２を、キラル固定相としてＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤを、移動相としてエタノールを用いる多重カラムクロマトグラフィーに付して、（Ｒ）−エナンチオマー１−３：
【化５９】
2007520491.tif 000102
を、少なくとも９０％のエナンチオマー過剰率で得ること；
工程３．化合物１−３を、エタノールアミンと、エタノール中で反応させて反応生成物、２−アミノ−３−ブテンを形成し、ついで、反応生成物を、エタノールとの共沸蒸留により精製し、ついで、精製した反応生成物を、ガス状ＨＣｌで処理して、アミン塩酸塩１−４、２−アミノ−３−ブテン塩酸塩：
【化６０】
2007520491.tif 000103
を得ること；
工程４．２−クロロスルホニルピリジンを、塩化メチレン中、ＴＥＡの存在下、２５℃で、アミン塩酸塩１−４とカップリングさせて、ピリジンスルホンアミドフラグメント１−５、（Ｒ）−２−ピリジンスルホニル−Ｎ−（α−メチルアリル）アミン：
【化６１】
2007520491.tif 000104
を形成すること；
を含む、スルホンアミドフラグメントの調製；
Ｂ．下記工程：
工程１Ｂ．１，４−ペンタジエン−３−オール ２−１：
【化６２】
2007520491.tif 000105
を、クメンヒドロペルオキシド、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４および（−）−ＤＩＰＴの存在下、４Åモレキュラーシーブを用いて、塩化メチレン中−３０℃でエポキシ化して、（２Ｓ，３Ｒ）−１，２−エポキシ−４−ペンテン−３−オール ２−２：
【化６３】
2007520491.tif 000106
を得ること；
工程２Ｂ．化合物２−２を、フタルイミド、トリフェニルホスフィンおよびＤＩＡＤの存在下、トルエン中、２０〜３０℃でミツノブ反応に付して、窒素保護エポキシドフラグメント２−３、２−［（１Ｓ）−１−（２Ｒ）−オキシラニル−２−プロペニル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン：
【化６４】
2007520491.tif 000107
を形成すること；
を含む、エポキシドフラグメントの調製；
Ｃ．下記工程：
工程５．スルホンアミドフラグメント１−５およびエポキシドフラグメント２−３を、還流イソプロピルアルコール中、ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−トリ（ピロリジノ）ホスホラン（ＢＴＰＰ）の存在下で付加させて、Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−ヒドロキシ−４−ペンテニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−メチル−２−プロペニル］−２−ピリジンスルホンアミド３−１：
【化６５】
2007520491.tif 000108
を得ること；
工程６．化合物３−１を、１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニルイデン）ルテニウム（ｏ−イソプロポキシ−フェニルメチレン）ジクロライドと、トルエン中、１１０℃で反応させて、化合物３−２、（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−４−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−７−メチル−１−（２−ピリジニルスルホニル）−１Ｈ−アゼピン−３−オール：
【化６６】
2007520491.tif 000109
を得ること；
工程７．化合物３−２を、１２０ｐｓｉの水素圧で、ＰＭＣ１０％Ｐｄ／１６２５Ｃ（ｗｅｔ）を用いて、ＴＨＦ中５０℃で触媒水素化して、ジヒドロ化合物３−３、（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−４−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−７−メチル−１−（２−ピリジニルスルホニル）−１Ｈ−アゼピン−３−オール：
【化６７】
2007520491.tif 000110
を得ること；
工程８．化合物３−３のアゼパノン４−アミノ官能基を、ヒドラジン一水和物の存在下、エタノール中６０℃で脱保護して、アミノアルコール化合物３−４、（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−４−アミノ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−７−メチル−（２−ピリジニルスルホニル）−１Ｈ−アゼピン−３−オール：
【化６８】
2007520491.tif 000111
を得ること；
工程９Ｂ：アミノアルコール３−４を、側鎖カルボン酸６−３：
【化６９】
2007520491.tif 000112
と、塩化メチレン中の１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣまたはＥＤＣ・ＨＣｌ）、３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＨＯＯＢｔ）およびＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）の混合物中、０〜５℃でカップリングさせて、アゼピンアルコール５−１、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−メチル−１−（２−ピリジニルスルホニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル］アミノ｝カルボニル）−３−メチルブチル］−３−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド：
【化７０】
2007520491.tif 000113
を得ること；および
工程１０Ｂ、アゼピンアルコール５−１を、無水酢酸の存在下、ジメチルスルホキシド中、３０〜３５℃で酸化して、式ＩＩで示される化合物を得ること；
を含む、式Ｉで示される化合物を得る、スルホンアミドフラグメントおよびエポキシドフラグメントのカップリング；
を含む方法。
【請求項３９】
工程９Ｂで用いられる側鎖カルボン酸６−３を調製するための、請求項２または３８記載の方法であって、下記工程：
工程１：３−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸６−１：
【化７１】
2007520491.tif 000114
を、Ｎ−ヒドロキシスクシニミド４−２：
【化７２】
2007520491.tif 000115
でエステル化して、コハク酸エステル６−２：
【化７３】
2007520491.tif 000116
を得ること；および
工程２：コハク酸エステル６−２を（Ｌ）−ロイシン４−４：
【化７４】
2007520491.tif 000117
でアミド化して、側鎖カルボン酸６−３：
【化７５】
2007520491.tif 000118
を得ること；
を含む方法。
【請求項４０】
工程１がＥＤＣ・ＤＭＦの存在下で行われる、請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
工程２が、１０％の水性エタノール中ＥＴ３Ｎの存在下、５〜１０℃で行われる、請求項３９記載の方法。
【請求項４２】
【化７６】
2007520491.tif 000119
（Ｒ）−Ｎ−（α−メチルアリル）フタルイミド；
【化７７】
2007520491.tif 000120
（Ｒ）−２−ピリジンスルホニル−Ｎ−（α−メチルアリル）アミン；
【化７８】
2007520491.tif 000121
２−［（１Ｓ）−１−（２Ｒ）−オキシラニル−２−プロペニル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン；
【化７９】
2007520491.tif 000122
からなる群から選択される化合物。
【請求項４３】
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−ヒドロキシ−４−ペンテニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−メチル−２−プロペニル］−２−ピリジンスルホンアミド；
【化８０】
2007520491.tif 000123
（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−４−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−７−メチル−１−（２−ピリジニルスルホニル）−１Ｈ−アゼピン−３−オール；
【化８１】
2007520491.tif 000124
（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−４−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−７−メチル−１−（２−ピリジニルスルホニル）−１Ｈ−アゼピン−３−オール；
からなる群から選択される化合物。
【請求項４４】
【化８２】
2007520491.tif 000125
（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−４−アミノ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−７−メチル−（２−ピリジニルスルホニル）−１Ｈ−アゼピン−３−オール；
【化８３】
2007520491.tif 000126
（２Ｓ）−２−［（２−ベンゾフラニルカルボニル）アミノ］−４−メチルペンタン酸；および
【化８４】
2007520491.tif 000127
｛（Ｓ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−メチル−１−１（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド、
からなる群から選択される化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミドおよび３−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−３−メチル−１−（｛［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（２−ピリジニルスルホニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル］アミノ｝カルボニル）ブチル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドの製造方法に関する。
【０００２】
発明の背景
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド（式Ｉ、下記する）および３−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−３−メチル−１−（｛［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（２−ピリジニルスルホニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル］アミノ｝カルボニル）ブチル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（式ＩＩ、下記する）は、２００１年９月２７日に公開された国際公開ＷＯ０１／７０２３２（出典明示により本明細書に組み入れる）に開示されている、システインプロテアーゼ阻害剤である。かかる化合物は、システインプロテアーゼが関連する疾患、特に過剰骨または軟骨喪失の疾患、例えば骨粗鬆症、歯周炎および関節炎；およびある種の寄生虫症、例えばマラリアの治療に有用である。
【０００３】
【化１】
2007520491.tif 000002
【化２】
2007520491.tif 000003
【０００４】
ＷＯ０１／７０２３２は、また、スキーム、特にスキーム２および３において、ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド、３−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−３−メチル−１−（｛［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（２−ピリジニルスルホニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル］アミノ｝カルボニル）ブチル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドおよび関連化合物の製造方法を開示している。
【０００５】
ＷＯ０１／７０２３２に開示されている合成は、グラブス環化工程を利用して、コアの７員アゼパノン環系を構築する、小規模多工程直線的方法である。例えば、出発物質Ｚ−Ｄ−アラニノールは、必ずしも容易に市販量で入手することができず、Ｚ−Ｄ−アラニノールの場合には、式Ｉで示される化合物および関連化合物の商業生産に必要とされるキログラム量を得るには非常に高価な製品を必要とするだろう。グラブス環化についで、得られたテトラヒドロアザペンを、３−クロロペルオキシ安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）でエポキシ化して、３：１の比のｃｉｓ−／ｔｒａｎｓ−エポキシドを得、これをクロマトグラフィーにより分離する。ついで、単離されたエポキシドを別個に処理する。アジ化ナトリウム開環により、１のエポキシドに関する位置異性体の混合物を得、他のエポキシドに関してはただ１つの位置異性体を得る。有機アジドのシュタウディンガー還元により、アミノ−アルコールジアステレオマーの合成を完了する。アミノ−アルコールジアステレオマーを、Ｂｏｃ−Ｌ−ロイシンとカップリングさせ、Ｃｂｚ保護基を除去する。２−クロロスルホニルピリジンを、２−メルカプトピリジン／塩素ガス／濃ＨＣｌから使用前に調製し、遊離アミンとカップリングさせて、スルホンアミドを形成する。Ｂｏｃ基をＨＣｌで除去し、アミン−ＨＣｌを、式Ｉで示される化合物が望ましい場合、所望のカルボン酸である２−ベンゾフランカルボン酸とカップリングさせる。ついで、デス−マーティンペルヨウジナン酸化を用いてケトンを得る。α−アミノケトン立体中心を、還流温度に加熱したＥｔ３Ｎ／ＭｅＯＨでエピマー化して、最初の生成物を正確な立体化学で得る。
【０００６】
式ＩおよびＩＩで示される化合物の小規模合成に有用であるが、ＷＯ０１／７０２３２に開示された方法は、商業規模の生産に最適ではない。式ＩおよびＩＩで示される化合物の商業規模の生産の要求を満たす方法が必要とされている。
【０００７】
発明の概要
本発明の目的は、式Ｉ：
【化３】
2007520491.tif 000004
で示されるベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミドの製造方法、および、式ＩＩ：
【化４】
2007520491.tif 000005
で示される３−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−３−メチル−１−（｛［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（２−ピリジニルスルホニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル］アミノ｝カルボニル）ブチル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドの製造方法を提供することであって、該化合物は、システインおよびセリンプロテアーゼ、より特別にはシステインプロテアーゼ、さらにより特別にはパパインスーパーファミリーのシステインプロテアーゼ、さらにより特別にはカテプシンファミリーの、最も特別にはカテプシンＫのシステインプロテアーゼを阻害し、かかるプロテアーゼの活性を変化させることにより治療的に修飾することができる疾患の治療に有用である。
本発明の他の目的は、式ＩおよびＩＩで示される化合物の製造に有用な中間を製造すること、ならびにかかる中間体の製造方法を提供する。
【０００８】
発明の詳細な記載
本発明は、式Ｉ：
【化５】
2007520491.tif 000006
で示される、ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミドの製造方法、および式ＩＩ：
【化６】
2007520491.tif 000007
で示される３−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−３−メチル−１−（｛［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（２−ピリジニルスルホニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル］アミノ｝カルボニル）ブチル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドの製造方法を提供する。
【０００９】
一般的に、本発明は、式ＩおよびＩＩで示される化合物の製造方法、特に市販規模での製造方法を提供する。参照を容易にするために、下記スキームにおいて記載するのに化合物番号を用いる。
【００１０】
式ＩおよびＩＩで示される化合物の実験規模の方法は、ＷＯ０１／７０２３２に開示されている。本発明の方法は、市販規模における式ＩおよびＩＩで示される化合物の最も好ましい製造方法である。
【００１１】
本発明の方法は、下記工程：
Ａ．下記工程：
工程１．３−クロロ−１−ブテン１−１：
【化７】
2007520491.tif 000008
を、カリウムフタルイミド：
【化８】
2007520491.tif 000009
と、アルカリ金属炭酸塩塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸リチウムまたは炭酸ナトリウムの存在下で反応させて、化合物１−２Ｎ−（α−メチルアリル）フタルイミド；
【化９】
2007520491.tif 000010
をラセミ化合物として得ること；
【００１２】
工程２．ラセミ化合物１−２をキラルクロマトグラフィーに付して、（Ｒ）−エナンチオマー１−３：
【化１０】
2007520491.tif 000011
を、好ましくは少なくとも９０％のエナンチオマー過剰率で得ること（本発明は、クロマトグラフィー、特に多重カラムクロマトグラフィー（ＭＣＣ）の使用により行われる分割法を利用する。バッチクロマトグラフィーとは対照的に、ＭＣＣは、連続向流吸着法である−米国特許第２，９８５，５８９号を参照）；
【００１３】
工程３．化合物１−３を、Ｃ１−６アルキルアミン、Ｃ２−６アルカノールアミンまたはＣ２−６アルキルジアミンと反応させ、ついで、エタノールと共沸蒸留し、ガス状ＨＣｌで処理して、化合物１−４、（Ｒ）−３−アミノ−１−ブテン塩酸塩：
【化１１】
2007520491.tif 000012
を得ること；
【００１４】
工程４．２−クロロスルホニルピリジンを、アミン塩酸塩１−４と、トリアルキルアミン塩基の存在下でカップリングさせて、ピリジンスルホンアミドフラグメント１−５、（Ｒ）−２−ピリジンスルホニル−Ｎ−（α−メチルアリル）アミン：
【化１２】
2007520491.tif 000013
を形成すること；
を含む、スルホンアミドフラグメントの調製；
【００１５】
Ｂ．下記工程：
工程１Ｂ．１，４−ペンタジエン−３−オール２−１：
【化１３】
2007520491.tif 000014
をエポキシ化して、（２Ｓ，３Ｒ）−１，２−エポキシ−４−ペンテン−３−オール２−２：
【化１４】
2007520491.tif 000015
を得ること；
【００１６】
工程２Ｂ．エポキシド２−２をミツノブ反応に付して、窒素−保護エポキシドフラグメント２−３、２−［（１Ｓ）−１−（２Ｒ）−オキシラニル−２−プロペニル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン：
【化１５】
2007520491.tif 000016
を形成すること；
を含む、エポキシドフラグメントの調製；および
【００１７】
Ｃ．下記工程：
工程５．スルホンアミドフラグメント１−５およびエポキシドフラグメント２−３を反応させて、Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−ヒドロキシ−４−ペンテニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−メチル−２−プロペニル］−２−ピリジンスルホンアミド３−１：
【化１６】
2007520491.tif 000017
を得ること；
【００１８】
工程６．化合物３−１を、閉環転位用の、遷移金属アルキリデン触媒、好ましくは１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニルイデン）ルテニウム（ｏ−イソプロポキシ−フェニルメチレン）ジクロライドと反応させて、化合物３−２、（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−４−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−７−メチル−１−（２−ピリジニルスルホニル）−１Ｈ−アゼピン−３−オール：
【化１７】
2007520491.tif 000018
を得ること；
【００１９】
工程７．化合物３−２を水素化して、ジヒドロ化合物３−３、（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−４−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−７−メチル−１−（２−ピリジニルスルホニル）−１Ｈ−アゼピン−３−オール：
【化１８】
2007520491.tif 000019
を得ること；
【００２０】
工程８．化合物３−３のアゼパノン４−アミノ官能基を脱保護して、アミノアルコール化合物３−４、（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−４−アミノ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−７−メチル−（２−ピリジニルスルホニル）−１Ｈ−アゼピン−３−オール：
【化１９】
2007520491.tif 000020
を得ること；
（これらの工程は、式ＩおよびＩＩで示される化合物の調製に用いられる）
【００２１】
工程９Ａ（式Ｉ）．アミノアルコール３−４を側鎖カルボン酸３−５、（２Ｓ）−２−［（２−ベンゾフラニルカルボニル）アミノ］−４−メチルペンタン酸：
【化２０】
2007520491.tif 000021
とカップリングさせて、アゼピンアルコール３−６、ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−メチル−１−１（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド：
【化２１】
2007520491.tif 000022
を得ること；および
工程１０Ａ（式Ｉ）．アミノアルコール３−６を酸化して、式Ｉで示される化合物を得ること；
【００２２】
あるいは、式ＩＩで示される化合物に関しては：
工程９Ｂ（式ＩＩ）．アミノアルコール３−４を側鎖カルボン酸６−３Ｎ−［（３−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）カルボニル］−Ｌ−ロイシン：
【化２２】
2007520491.tif 000023
とカップリングさせて、アゼピンアルコール５−１、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−メチル−１−（２−ピリジニルスルホニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル］アミノ｝カルボニル）−３−メチルブチル］−３−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド：
【化２３】
2007520491.tif 000024
を得ること；
工程１０Ｂ（式ＩＩ）．アミノアルコール５−１を酸化して、式ＩＩで示される化合物を得ること；
を含む、スルホンアミドフラグメントおよびエポキシドフラグメントのカップリング；
を含む。
【００２３】
下記反応条件を、本発明の方法で利用する：
Ａ．スルホンアミドフラグメントの調製
工程１．この工程は、炭酸ナトリウム、炭酸リチウムおよび炭酸カリウムからなる群から選択されるアルカリ金属炭酸塩塩基、好ましくは炭酸カリウムの存在下、非プロトン性非極性溶媒中、好ましくは１３５℃に加熱したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で行われる。
【００２４】
工程２．ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）、臨界前／超臨界液体クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）および多重カラムクロマトグラフィー（ＭＣＣ）からなる群から選択されるキラルクロマトグラフィー法をこの工程において用いることができる。好ましくは、キラル固定相を用いる米国特許第２，９８５，５８９号に記載のＭＣＣを用いて、化合物１−３を８０〜１００％のエナンチオマー過剰率、好ましくは少なくとも９０％のエナンチオマー過剰率で得ることができる。
適当には、ＭＣＣは、ＭＣＣ法の最も効率的な実施法の一つである、フォーゾーンカスケード（fourzone cascade）装置にて行われる−米国特許第２，９８５，５８９号（上掲）を参照のこと。
ＭＣＣ分離の最適な条件は、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）から得られる溶出特性を分析することにより容易に同定することができる。重要なパラメータは：支持体の充填能、移動相強度、選択性、温度および供給物溶解度である。これらのパラメータの最適化は、費用効率の良い分離の条件を同定するのに役に立つ。ＭＣＣ操作の条件の同定に用いられる方法論は、Journal of Chromatography A, 702(1995) 97-112に議論および例示されている。
【００２５】
好ましいＭＣＣ法は、豊富化に関してＭＣＣを用いる第１パスを用い、ついで、豊富化を強化するための別の分離法を用いる、２−ステージ「エンリッチング−ポリッシング（enriching-polishing）」法の一部として用いることができる。第２のステージは、別のＭＣＣステージであってもよい。別法として、第２ステージは、異なる方法、例えばＨＰＬＣまたは結晶化であってもよい。
ＭＣＣに適したキラル固定相は、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫおよびＣＨＩＲＡＬＣＥＬの登録商標でＣｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから販売されているものを含む。ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ、シリカゲル上にコートされたアミロース誘導体が、特に適していることが見出されている。他の適当なキラル固定相（ＣＳＰ）は、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ、ＷＨＥＬＫ−Ｏ １、Ｋｒｏｍａｓｉｌ ＤＮＢ、Ｋｒｏｍａｓｉｌ ＴＴＢであり、それぞれ、Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｒｅｇｉｓ ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓおよびＥｋａ Ｎｏｂｅｌにより販売されている。
移動相は、Ｃ５−Ｃ７アルカン（特に、ヘキサンおよびヘプタン）、Ｃ１−Ｃ３アルカノール（特に、メタノール、エタノールおよび２−プロパノール）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、酢酸エチル、アセトンおよびアセトニトリルの単一成分または混合物であってもよく、最も好ましくはエタノールである。本明細書で用いられる場合、「ヘキサン」および「ヘプタン」なる用語は、その直鎖および分枝鎖異性体を意味する。
【００２６】
工程３．この工程は、それぞれ、ｎが２〜６であるＯＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２、ｎが２〜６であるＨ２Ｎ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２、ｎが０〜５であるＨ３Ｃ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２であるからなる群から選択され、より好ましくはエタノールアミン、アミノメタンおよび１，２−ジアミノエタンから選択される、Ｃ２−６アルカノールアミン、Ｃ２−６アルキルジアミンまたはＣ１−６アルキルアミン、好ましくは、エタノールアミンを利用し、好ましくはＣ１−６アルキルアルコールからなる群から選択されるアルコール性溶媒、最も好ましくはエタノール中で行われる。アミンを、エタノールとの常圧共沸蒸留にて精製し、ついで、ガスＨＣｌで処理して、塩酸塩を単離する。
【００２７】
工程４．この工程は、２−クロロスルホニルピリジンの存在下、非プロトン性溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、または塩化メチレン中、最も好ましくは塩化メチレン中、２５℃で、アミン塩基、例えばトリエチルアミン、ｉ−Ｐｒ２ＥｔＮ、またはＮ−メチルモルホリンと、最も好ましくはトリエチルアミンと行う。
【００２８】
Ｂ．エポキシドフラグメントの調製
工程１Ｂ．このエポキシ化は、標準的なシャープレス不斉エポキシ化条件を用いて行うことができる。この工程は、最も好ましくは、クメンヒドロペルオキシドまたはｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドの存在下、触媒または化学量論量のＴｉ（ＯｉＰｒ）４および（−）−ジイソプロピルタートレート（（−）−ＤＩＰＴ）で、４Åモレキュラーシーブを用いて、塩化メチレン中、−３０℃で行われる。
工程２Ｂ．この工程におけるミツノブ反応は、最も好ましくは、フタルイミド、トリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）の存在下、非プロトン性溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、酢酸エチルまたは塩化メチレン中、好ましくは、２０〜３０℃に加熱した酢酸エチル中で行われる。用いることができる他のフタルイミドは、スクシニミド、４，５−ジクロロフタルイミドまたは１，８−ナフタルイミドを含む。
【００２９】
Ｃ．スルホンアミドフラグメントおよびエポキシドフラグメントのカップリング
工程５．スルホンアミドフラグメント１−５およびエポキシドフラグメント２−３の付加は、触媒量または化学量論量の中程度に強いアミンまたはホスファゼン塩基、例えば１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン（ＴＢＤ）、１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−１−メチル−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン（ＭＴＢＤ）、ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−トリ（ピロリジノ）ホスホラン（ＢＴＰＰ）、１−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２，４，４，４−ペンタキス（ジメチルアミノ）−２λ５，４λ５−カテナジ（ホスファゼン）（Ｐ２−ｔ−Ｂｕ）、ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホラン（Ｐ１−ｔ−Ｂｕ）、１−ｔｅｒｔ−ブチル−４，４，４−トリス（ジメチルアミノ）−２，２−ビス［トリス（ジメチルアミノ）−ホスホラニルイデナミノ］−２λ５，４λ５−カテナジ（ホスファゼン）（Ｐ４−ｔ−Ｂｕ）、１−エチル−２，２，４，４，４−ペンタキス（ジメチルアミノ）−２λ５，４λ５−カテナジ（ホスファゼン）（Ｐ２−Ｅｔ）、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルイミノ−トリ（ピロリジノ）ホスホラン（ＢＴＰＰ）の存在下、アルコール性溶媒中、例えばイソプロパノール、エタノール、２−ブタノール、２−ペンタノール、エチレングリコール、グリセロールまたはｔｅｒｔ−ブチルアルコール中、最も好ましくはイソプロパノール中、還流温度に加熱することにより生じる。
【００３０】
工程６．この工程は、好ましくは、１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニルイデン）ルテニウム（ｏ−イソプロポキシ−フェニルメチレン）ジクロライドの存在下、トルエン中１１０℃で進行する。別法として、非プロトン性溶媒、例えば塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もまた用いることができる。遷移金属アルキリデン触媒トリシクロヘキシルホスフィン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−イリデン］［ベンジリデン］ルテニウム（ＩＶ）ジクロライド、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ベンジリデンルテニウム（ＩＶ）ジクロライド、２，６−ジイソプロピルフェニル−イミドネオフィリデンモリブデン（ＶＩ）ビス（ヘキサフルオロ−ｔ−ブトキシド）も、別法として、この方法において用いることができる。
【００３１】
工程７．ジヒドロ化合物３−３を与える化合物３−２の水素化は、８０〜５０ｐｓｉ、好ましくは１２０ｐｓｉの水素圧で、炭素担持パラジウム触媒、例えばＰＭＣ触媒［１０％Ｐｄ／１６２５Ｃ（ｗｅｔ）、５％Ｐｄ／１６２５Ｃ（ｗｅｔ）、１０％Ｐｄ／２０２０Ｃ（ｗｅｔ）、１０％Ｐｄ／２０５５Ｃ（ｗｅｔ）、１０％Ｐｄ／３３１０Ｃ（ｗｅｔ）］を用いて、ＴＨＦまたはメタノール中、好ましくはＴＨＦ中、５０℃での触媒水素化反応を用いて行う。
【００３２】
工程８．化合物３−３のアゼパノン４−アミノ官能基の脱保護は、適当なアミン置換化合物、好ましくはメチルアミン、ジアミノエタンまたはヒドラジン一水和物、最も好ましくはヒドラジン一水和物の存在下、アルコール性溶媒、例えばメタノールまたはエタノール中、好ましくは６０℃に加熱したエタノール中で行う。
【００３３】
工程９Ａ（式Ｉ）．側鎖カルボン酸３−５とアミノアルコール３−４とのカップリングは、好ましくは、塩化メチレン中の１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣまたはＥＤＣ・ＨＣｌ）および３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＨＯＯＢｔ）の混合物中、０〜５℃で行う。
【００３４】
工程１０Ａ（式Ｉ）．式Ｉで示される化合物を得るアゼピンアルコール３−６の酸化は、好ましくは、ジメチルスルホキシド中無水酢酸の存在下、３０〜３５℃で行われる。
【００３５】
式ＩＩで示される化合物に関する工程９Ｂおよび１０Ｂ
工程９Ｂ（式ＩＩ）．アミノアルコール３−４の側鎖カルボン酸６−３とのカップリングは、好ましくは、塩化メチレン中１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣまたはＥＤＣ・ＨＣｌ）、３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＨＯＯＢｔ）およびＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）の混合物中、０〜５℃で行われる。
工程１０Ｂ（式ＩＩ）．アゼピンアルコール５−１を酸化して、式ＩＩで示される化合物を得、好ましくはジメチルスルホキシド中無水酢酸の存在下、３０〜３５℃で行う。
【００３６】
スキーム１〜６は、本発明の最も好ましい具体例を示す。
【化２４】
2007520491.tif 000025
【００３７】
【化２５】
2007520491.tif 000026
【００３８】
【化２６】
2007520491.tif 000027
【００３９】
【化２７】
2007520491.tif 000028
【００４０】
最も好ましい具体例において、スキーム１〜３および６に示すような以下の反応条件が好ましい：
【００４１】
Ａ．スルホンアミドフラグメントの調製
工程１．３−クロロ−１−ブテン１−１を、炭酸カリウムの存在下、ジメチルホルムアミド中、１３５℃の温度で、カリウムフタルイミドと反応させて、化合物１−２（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（α−メチルアリル）フタルイミドを得る。典型的には、この工程は、８０重量％の収率で進行する。この工程は、Semenow, D. et al J.Am.Chem.Soc. 1958, 80, 5472に記載されている。
【００４２】
工程２．化合物１−２のキラルクロマトグラフィーにより、好ましくはキラル固定相としてＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤを、移動相としてエタノールを用いる多重カラムクロマトグラフィーにより、（Ｒ）−エナンチオマー１−３を、少なくとも９０％、好ましくは９０％を超えるエナンチオマー過剰率で得る。典型的には、この工程は、４０重量％の収率で進行する。化合物１−２のエナンチオマーを分離する多重カラムクロマトグラフィーは、新規である。
【００４３】
工程３．化合物１−３を、好ましくは、エタノール中エタノールアミンと、３５℃で反応させて、ついで、反応生成物２−アミノ−３−ブタンをエタノールと大気圧で共沸蒸留し、ついで、精製した反応生成物をガス状ＨＣｌで処理して、アミン塩２−アミノ−３−ブテン塩酸塩１−４を得る。典型的には、この工程は、８５重量％の収率で進行する。この工程は、米国特許第４，５４４，７５５号（Hagen, et al）に記載されている。２−アミノ−３−ブテンとエタノールとの共沸蒸留は、事前に報告されていない。
【００４４】
工程４．２−クロロスルホニルピリジンを、トリエチルアミン（ＴＥＡ）を含有する塩化メチレン中、２５℃で、アミン塩酸塩１−４とカップリングさせて、スルホンアミド１−５（Ｒ）−２−ピリジンスルホニル−Ｎ−（α−メチルアリル）アミンを形成する。典型的には、この工程は、９０重量％の収率で進行する。この工程は、Goulaouic-Dubois, C. et al Tetrahedron 1995, 51, 12573に記載されている。
【００４５】
Ｂ．エポキシドフラグメントの調製
工程１Ｂ．（２Ｓ，３Ｒ）−１，２−エポキシ−４−ペンテン−３−オール２−２を得る、１，４−ペンタジエン−３−オール２−１のエポキシ化は、好ましくは、クメンヒドロペルオキシド、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４および（−）−ＤＩＰＴの存在下、４Åモレキュラーシーブを用いて、塩化メチレン中、−３０℃で行われる。典型的には、この工程は、５０〜８０重量％の収率で進行する。この工程は、Romero, A.; Wong, C.-H. J. Org. Chem. 2000, 65, 8264に記載されている。
【００４６】
工程２Ｂ．この工程におけるミツノブ反応は、好ましくは、フタルイミド、トリフェニルホスフィンおよびＤＩＡＤの存在下、酢酸エチル中、２０〜３０℃で行われる。典型的には、この工程は、６５重量％の収率で進行する。この工程は、Kurihara, M., et al., Tetrahedron Lett. 1999, 40, 3183に記載されている。
【００４７】
Ｃ．スルホンアミドフラグメントおよびエポキシドフラグメントのカップリング
工程５．スルホンアミドフラグメント１−５およびエポキシドフラグメント２−３の付加は、還流温度に加熱したイソプロピルアルコール中、ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−トリ（ピロリジノ）ホスホラン（ＢＴＰＰ）の存在下で行われる。典型的には、この工程は、８０重量％の収率で進行する。ピリジンスルホンアミドのエポキシドへの添加は、事前に報告されていない。
【００４８】
工程６．この工程は、好ましくは、１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニルイデン）ルテニウム（ｏ−イソプロポキシ−フェニルメチレン）ジクロライドの存在下、トルエン中、１１０℃で行われる。典型的には、この工程は、８０重量％の収率で進行する。この工程は、Grubbs, R. H.; Scholl, M., et al., J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 3783に記載されている。
【００４９】
工程７．ジヒドロ化合物３−３を得る化合物３−２の水素化は、好ましくは、８０〜１２０ｐｓｉ、好ましくは８０ｐｓｉの水素で炭素担持パラジウム触媒、例えばＰＭＣ１０％Ｐｄ／１６２５Ｃ（ｗｅｔ）を用いて、ＴＨＦ中５０℃で行われる。典型的には、この工程は、９０重量％の収率で進行する。この工程は、Sibi, M. P.; Christensen, J. W., J. Org. Chem. 1999, 64, 6434に記載されいてる。
【００５０】
工程８．化合物３−３のアゼパノン４−アミノ官能基の脱保護は、好ましくは、ヒドラジン一水和物の存在下、エタノール中６０℃で行われる。典型的には、この工程は、８０重量％の収率で進行する。この工程は、Parkes, K. E. B.; Bushnell, D. J. et al., J. Org. Chem. 1994, 59, 3656に記載されている。
【００５１】
工程９Ａ．アミノアルコール３−４と側鎖カルボン酸３−５との収束カップリングは、好ましくは、塩化メチレン中のＥＤＣおよびＨＯＯＢｔの混合物中、０〜５℃で行われる。典型的には、この工程は、８０重量％の収率で進行する。この工程は、Koenig, W.; Geiger, R. Chem. Ber. 1970, 103, 2024および2034に記載されている。
【００５２】
工程１０Ａ．式Ｉで示される化合物を得るアゼピンアルコール３−６の酸化は、好ましくは、無水酢酸の存在下、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中、３０〜３５℃で行われる。典型的には、この工程は、７５重量％の収率で進行する。この工程は、Albright, J.D.; Goldman, L. J.Am. Chem. Soc. 1965, 87, 4214に記載されている。
【００５３】
あるいは、式ＩＩで示される化合物の場合：
工程９Ｂ．アミノアルコール３−４と側鎖カルボン酸６−３との収束カップリングは、好ましくは、塩化メチレン中のＥＤＣ、ＨＯＯＢｔおよびＮＭＭの混合物中、０〜５℃で行われる。典型的には、この工程は、８０重量％の収率で進行する。この工程は、Koenig, W.; Geiger, R. Chem. Ber. 1970, 103, 2024および2034に記載されている。
【００５４】
工程１０Ｂ．式ＩＩで示される化合物を得るアゼピンアルコールの酸化は、好ましくは、無水酢酸の存在下、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中、３０〜３５℃で行われる。典型的には、この工程は、７５重量％の収率で進行する。この工程は、Albright, J.D.; Goldman, L. J.Am. Chem. Soc. 1965, 87, 4214に記載されている。
【００５５】
本発明の方法において、工程４で用いる２−クロロスルホニルピリジンは、工程４の前に、工程１Ａにおいて濃ＨＣｌ中の２−メルカプトピリジンおよび塩素ガスから調製する。工程１Ａの実行順は、工程４の前に行われる限り準用ではない。
【００５６】
さらに、本発明者らは、上記工程９Ａで用いられる新規側鎖カルボン酸３−５の製造方法を見出した。
一般的には、スキーム４に言及するが、側鎖カルボン酸３−５は、下記工程：
工程１．コハク酸エステル４−３を得る、ベンゾフラン−２−カルボン酸４−１のＮ−ヒドロキシスクシニミド４−２でのエステル化；および
工程２．側鎖カルボン酸３−５を得る、コハク酸エステル４−３の（Ｌ）−ロイシン４−４でのアミド化；
を含む方法で調製される。
【００５７】
【化２８】
2007520491.tif 000029
【００５８】
スキーム４に示される最も好ましい具体例において、以下の反応条件が好ましい。
工程１：この工程は、好ましくは、ＥＤＣ・ＨＣＬの存在下で行われる。
工程２：このカップリングは、好ましくは、ＣＦ３Ｃ（＝ＮＴＭＳ）ＯＴＭＳを用いて、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中、室温にて行われる。
【００５９】
一般的に、スキーム６に言及するが、側鎖カルボン酸６−３は、下記工程：
工程１．コハク酸エステル６−２を得る、３−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸６−１のＮ−ヒドロキシスクシニミド４−２でのエステル化；および
工程２．側鎖カルボン酸６−３を得る、コハク酸エステル６−２の（Ｌ）−ロイシン４−４でのアミド化；
を含む新規方法により調製される。
【００６０】
【化２９】
2007520491.tif 000030
【００６１】
スキーム６に示される、最も好ましい具体例において、以下の反応条件が好ましい。
工程１：この工程は、好ましくは、ＥＤＣ・ＤＭＦの存在下で行われる。
工程２：このカップリングは、好ましくは、ＥＴ３Ｎを用いて、１０％水性エタノール中、５〜１０℃で行われる。
【００６２】
中間体６−１は、以下の方法で調製される：
【化３０】
2007520491.tif 000031
【００６３】
本発明の方法は、国際公開ＷＯ０１／７０２３２に開示されている方法よりも、特に市販規模の製造に対していくつかの利点を有する：
１．  本発明の方法は、良好な総収率を与える、式Ｉで示される化合物のより効率的な合成法である；
２．  本発明の方法は、特に市販規模で有害であることがよく知られているアジド物質を使用しない；
３．  アジド工程を除外することにより、エポキシドをアジドで開環することによる生成されるアミノアルコールの混合物を形成しない。本発明の方法において、アミノアルコール官能基はキラルで得られ、混合物を与えない；
４．  最終生成物の立体化学が工程６において固定され、混合物に関連する問題の取り扱いを排除する；および
５．  最終生成物の窒素立体化学が、工程２Ｂのミツノブ反応において早期に設定され、それにより、最終合成工程においてエピマーを分離するための平衡およびクロマトグラフィー工程の必要性を排除する。
【００６４】
新規中間体およびその製造方法
本発明は：
【化３１】
2007520491.tif 000032
（Ｒ）−Ｎ−（α−メチルアリル）フタルイミド、スキーム１における化合物１−３；
【化３２】
2007520491.tif 000033
（Ｒ）−２−ピリジンスルホニル−Ｎ−（α−メチルアリル）アミン、スキーム１における化合物１−５；
【化３３】
2007520491.tif 000034
２−［（１Ｓ）−１−（２Ｒ）−オキシラニル−２−プロペニル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、スキーム２における化合物２−３；
【化３４】
2007520491.tif 000035
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−ヒドロキシ−４−ペンテニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−メチル−２−プロペニル］−２−ピリジンスルホンアミド、スキーム３における化合物３−１；
【化３５】
2007520491.tif 000036
（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−４−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−７−メチル−１−（２−ピリジニルスルホニル）−１Ｈ−アゼピン−３−オール、スキーム３における化合物３−２；
【化３６】
2007520491.tif 000037
（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−４−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−７−メチル−１−（２−ピリジニルスルホニル）−１Ｈ−アゼピン−３−オール、スキーム３における化合物３−３；
【化３７】
2007520491.tif 000038
（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−４−アミノ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−７−メチル−（２−ピリジニルスルホニル）−１Ｈ−アゼピン−３−オール、スキーム３における化合物３−４；
【化３８】
2007520491.tif 000039
（２Ｓ）−２−［（２−ベンゾフラニルカルボニル）アミノ］−４−メチルペンタン酸、スキーム３における化合物３−５；および
【化３９】
2007520491.tif 000040
｛（Ｓ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−メチル−１−１（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド、スキーム３における化合物３−６；
【化４０】
2007520491.tif 000041
１−（｛［（４Ｚ）−４−（エテニルイミノ）−３−メチル−５−メチリデン−４，５−ジヒドロ−２−フラニル］カルボニル｝オキシ）−２，５−ピロリジンジオン、スキーム６における化合物６−２；
【化４１】
2007520491.tif 000042
【化４２】
2007520491.tif 000043
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−メチル−１−（２−ピリジニルスルホニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル］アミノ｝カルボニル）−３−メチルブチル］−３−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、スキーム５における化合物５−１；
からなる群から選択される新規中間体を提供する。
【００６５】
上記した新規中間体のいずれか１つの調製を行う上記したスキーム１〜６における一連の工程およびそれに伴う記載は、各々、かかる新規中間体の新規製造方法を構成する。
【００６６】
本発明の有用性
本発明は、商業規模で費用対効果に優れた、プロテアーゼ阻害剤として、特にシステインおよびセリンプロテアーゼの阻害剤として、より特別にはシステインプロテアーゼの阻害剤として、さらにより特別にはパパインスーパーファミリーのシステインプロテアーゼの阻害剤として、さらにより特別にはカテプシンファミリーのシステインプロテアーゼの阻害剤として、最も特別にはカテプシンＫの阻害剤として有用な、式ＩおよびＩＩで示される化合物の製造方法を提供する。
【００６７】
式ＩおよびＩＩで示される化合物は、特に、システインプロテアーゼが関連する疾患（ニューモシスティス・カリニ（pneumocystis carinii）、トリプサノーマ・クルージ（Trypanosoma cruzi）、トリプサノーマ・ブルセイ（Trypanosoma Brucei）、およびクリチジア・フシクラタ（Crithidia fusiculata）による感染症を含む）、ならびに、住血吸虫症、マラリア、腫瘍転移、異染性白質萎縮症、筋ジストロフィー、筋萎縮；および特にカテプシンＫが関連する疾患、最も特別には過剰骨または軟骨喪失疾患、（骨粗鬆症、歯肉疾患（歯肉炎および歯周炎を含む）、関節炎、より特別には変形性関節症および関節リウマチ、パジェット病を含む）；悪性高カルシウム血症および代謝性骨疾患の治療に有用である。
【００６８】
そのライフサイクルにシステインプロテアーゼを利用することが知られている寄生生物（およびそれら寄生生物により引き起こされる疾患）は、トリプサノーマ・クルージ、トリプサノーマ・ブルセイ［トリパノソーマ症（アフリカ睡眠病、シャーガス病）］、メキシコリーシュマニア（Leishmania mexicana）、ピファノリーシュマニア（Leishmania pifanoi）、大型リーシュマニア（Leishmania major）（リーシュマニア症）、マンソン住血吸虫（Schistosoma mansoni）（住血吸虫症）、オンコセルカ・ボルバラス（Onchocerca volvulus）［回旋糸状虫症（河川盲目症）］ブルギア・パハンギィ（Brugia pahangi）、赤痢アメーバ（Entamoeba histolytica）、ランブル鞭毛虫（Giardia lambia）、蠕虫、捻転胃虫（Haemonchus contortus）および肝蛭（Fasciola hepatica）、ならびにスピロメトラ属、旋毛虫属、鉤虫属および回虫属の蠕虫、およびクリプトスポリジウム属、アイメリア属、トキソプラズマ属およびネグレリア属の原虫を含む。本発明の方法により調製される式ＩおよびＩＩで示される化合物は、システインプロテアーゼの活性を改変することにより治療的に修飾されていてもよい、これらの寄生生物により引き起こされる疾患の治療に適している。特に、かかる化合物は、ファルシパイン（falcipain）を阻害することにより、マラリアの治療に有用である。
【００６９】
また、転移新生物細胞は、典型的には、周囲マトリックスを分解する高レベルのタンパク分解酵素を発現し、ある種の腫瘍および転移新生物は、本発明の方法により調製される式ＩおよびＩＩで示される化合物で効果的に治療することができる。
【００７０】
一般
核磁気共鳴スペクトルは、それぞれＢｒｕｋｅｒ ＡＭ ３００またはＢｒｕｋｅｒ ＡＣ ４００分光計を用いて、３００または４００ＭＨｚのいずれかで測定した。ＣＤＣｌ３は重クロロホルムであり、ＤＭＳＯ−ｄ６はヘキサジュウテリオジメチルスルホキシドであり、ＣＤ３ＯＤはテトラジュウテリオメタノールである。化学シフトは、内部標準テトラメチルシランから低磁場への百万分の部（δ）で記録する。ＮＭＲデータに関する略号は以下の通りである：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｄｄ＝ダブレットダブレット、ｄｔ＝ダブレットトリプレット、ａｐｐ＝見かけ、ｂｒ＝ブロード。Ｊは、ヘルツで測定したＮＭＲカップリング定数を意味する。連続赤外（ＩＲ）スペクトルは、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ６８３赤外分光計で測定し、フーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）スペクトルは、Ｎｉｃｏｌｅｔ Ｉｍｐａｃｔ ４００Ｄ赤外分光計で測定した。ＩＲおよびＦＴＩＲスペクトルは、トランスミッションモードで測定し、帯域は端数の逆数で記録した（ｃｍ−１）。質量スペクトルは、高速原子衝突（ＦＡＢ）またはエレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化法を用いる、ＶＧ ７０ ＦＥ、ＰＥ Ｓｙｘ ＡＰＩ ＩＩＩまたはＶＧ ＺＡＢ ＨＦ装置から得た。元素分析は、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ２４０Ｃ元素分析計を用いて得た。融点は、Ｔｈｏｍａｓ−Ｈｏｏｖｅｒ融点測定装置を用いて得、補正していない。すべての温度は摂氏で記載する。
ＡｎａｌｔｅｃｈシリカゲルＧＦおよびＥ．Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０Ｆ−２５４薄層プレートを、薄層クロマトグラフィーに用いた。フラッシュおよび重力クロマトグラフィーの両方を、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０（２３０〜４００メッシュ）シリカゲルで行った。
【００７１】
実施例
以下の実施例において、温度は摂氏（℃）である。特記しない限り、出発物質はすべて市販のものである。すべての化合物番号は、スキームに示した化合物に言及している。さらなる詳述なく、当業者は前記記載により本発明の全範囲を利用することができる。これらの実施例は本発明を説明するものであってその範囲を限定するものではない。本発明者らが要求する範囲は特許請求の範囲に記載する。
【００７２】
実施例１
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド
２−［（１Ｓ）−１−（２Ｒ）−オキシラニル−２−プロペニル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（化合物２−３）の調製
酢酸エチル（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−１，２−エポキシ−４−ペンテン−３−オール（化合物２−２）（１ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（３．１４ｇ、１１．９７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２０〜２５℃で、トリフェニルホスフィンが溶解するまで撹拌した。ついで、フタルイミド（１．７５ｇ、１１．８９ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。分離フラスコにおいて、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）を酢酸エチル（５ｍＬ）中に溶解した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート溶液を、滴下漏斗で化合物２−２の溶液に約１時間にわたって滴下した。この添加の間、反応温度を２０〜３０℃に保持した。添加が完了した後、溶液を濃縮して乾燥し、トルエン中で構築した。混合物を０〜５℃に冷却し、この温度を１時間保持した。固体を濾過し、冷（０〜５℃）トルエン（２×３ｍＬ）で洗浄した。有機物を合し、テトラブチルアンモニウムブロマイド（０．１ｇ）を加え、２０％のＮａ２ＣＯ３溶液（４ｍＬ）および水（４ｍＬ）で洗浄した。塩化マグネシウム（０．９５ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）およびセライト（０．９５ｇ）を加えた。溶液を２０〜２５℃で１２時間撹拌し、ついで、濾過した。濾過した固体をトルエン（３ｍＬ）で洗浄した。合した有機物を濃縮して、油を得た。典型的なカラム反応に関する化合物２−３の収率は、約７５％であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｍ，２Ｈ）．６．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．３，１０．４，７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．３，１．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄｄｄｄ，Ｊ＝７．４，７．０，１．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，３．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ）；ｍｐ６２．０−６４．０℃
【００７３】
Ｎ−（α−メチルアリル）フタルイミド（化合物１−２）の調製
２．０Ｌの三首フラスコに圧縮空気駆動式スターラーおよび熱電対を取り付けた。フラスコをカリウムフタルイミド（９２．６ｇ、０．５ｍｏｌ、１．０等量）およびジメチルホルムアミド（７６０ｇ、８０５ｍＬ）で満たした。無水炭酸カリウム粉末（１３．８ｇ、０．１０ｍｏｌ、０．２０等量）、ついで、３−クロロ−１−ブテン１−１（５８．９ｇ、６５．４ｍＬ、０．６５ｍｏｌ、１．３０等量）を加え、反応物を１３２〜１３５℃で４．０時間加熱した。４０〜５０℃での減圧蒸留により反応物を濃縮した（約１２０ｍＬ）。反応物を４０℃に冷却し、ついで、水（８５０ｍＬ）を４０℃で１５分にわたって添加することにより生成物を沈殿させた。この温度で１０分間沈殿物を撹拌し、ついで、ゆっくりと反応物を２０℃に冷却し、１０〜１５分間撹拌した。反応物を１５℃に冷却し、５〜１０分間撹拌した。生成物を濾過し、水（１００ｍＬ、各々２５℃）で２回洗浄した。９〜１３℃に冷却した４５／５５エタノール／水（２００ｍＬ）で洗浄した。化合物１−２を、２時間空気乾燥し、ついで、減圧オーブンで１０ｍｍＨｇ４２℃、窒素流雰囲気下で、１５時間乾燥して、白色固体（８５ｇ、８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８３（ｄｄ，２Ｈ），７．７１（ｄｄ，２Ｈ），６．２６−６．１４（ｍ，１Ｈ），５．２７−５．１５（ｄｄ，オーバーラップ，２Ｈ），４．９６（マルチプレット，１Ｈ），１．５８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２）；ｍｐ８６．０−８７．０℃
【００７４】
多重カラムクロマトグラフィーを用いる（Ｒ）−Ｎ−（α−メチルアリル）フタルイミド（化合物１−３）の単離に関する方法Ｉ
ラセミ化合物１−２を、０．６ｌ／ｈ（異性体の総濃度：３３ｇ／エタノール１ｌ）の流速で、総量０．７ｋｇのＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（カラム当たり８７．５ｇ）を充填した、約８ｃｍの長さ、４．８ｃｍ ＩＤの８つのカラムからなるＳＭＢシステムに供給した。エタノールを、流速４．５ｌ／ｈで溶出液として用いた。結果として、抽出物を、流速４．７ｌ／ｈで得、化合物１−３を含有するラフィネートを、流速０．５ｌ／ｈで得た。抽出物およびラフィネート中の化合物を、溶媒を蒸発させた後に白色固体として回収した。９４．２％〜９７．１％光学純度およびラフィネート回収率９０％であった。ラフィネート（９５．５％光学純度）：ｍｐ９１−９３℃；［α］Ｄ２５＝−３９．６°（ＴＨＦ、ｃ＝０．８６６）．
【００７５】
多重カラムクロマトグラフィーを用いる（Ｒ）−Ｎ−（α−メチルアリル）フタルイミド（化合物１−３）の単離に関する方法ＩＩ
ラセミ化合物１−２（３００ｋｇ）を、流速１．２５ｌ／ｈ（異性体の総濃度：１４ｇ／６０／４０：ＥｔＯＨ／ヘプタン１ｌ）で、１４．４ｋｇのＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（カラム当たり１．８ｋｇ）を充填した、８．８ｃｍの長さ、２０ｃｍ ＩＤの８つのカラムからなるＳＭＢに供給した。エタノール／ヘプタンの６０／４０混合物を、流速６．８５ｌ／ｈで溶出液として用いた。分離を３６〜３８ｂａｒの圧で、３０℃の一定の温度で行った。結果として、抽出物を流速６．２０ｌ／ｈで得、化合物１−３を含有するラフィネートを流速１．９０ｌ／ｈで得た。抽出物およびラフィネート中の化合物を、溶媒を蒸発させた後白色固体として回収した。９８．７％〜９８．８％光学純度およびラフィネート回収率９４．１％であった。ラフィネート、１４５ｋｇ（９８．８％光学純度）：ｍｐ９１−９３℃；［α］Ｄ２５＝−３９．６°（ＴＨＦ、ｃ＝０．８６６）。平均生成速度は、１日あたり６．７ｋｇの供給量であった。対応する生産量は０．４７ｋｇ供給／日／ｋｇＣＳＰであった。
【００７６】
（Ｒ）−３−アミノ−１−ブテン塩酸塩（化合物１−４）の調製
２５０ｍＬの三首フラスコに圧縮空気駆動式スターラーおよび熱電対を取り付けた。反応器を、キラルＳＭＢクロマトグラフィーからの化合物１−３のエタノール溶液で満たした。溶液は、乾燥エタノール（１１４．５ｍＬ）中に化合物１−３（５５．１４ｇ、１等量、０．２７４ｍｏｌ）を含有する。フラスコにエタノールアミン（７０ｍＬ、４．２等量）を加え、反応器を３１〜３３℃に加熱し、窒素雰囲気下で５〜８時間撹拌した。ついで、反応器に、ショートパス蒸留装置を取り付け、エタノールおよび遊離アミン（ｂｐ６０〜６１℃）を大気圧で共沸混合物として蒸留した。ポットの温度を９０〜９５℃とし、エタノール＋アミン蒸留液の温度は８０〜８２℃であった。回収したフラクションの重量は１０７ｇであった。アミン／エタノール混合物を乾燥ＨＣｌで、１０℃で、溶液がｐＨ＝１．５〜２．５（ｐＨ紙）となるまで処理した。減圧下で溶液の容量を６０〜６５％減少させ、溶液を常温に冷却し、１０ｍＬのＴＢＭＥを加えた。溶液を、アミン塩酸塩の種結晶（０．０５ｇ）を含有する５℃のＴＢＭＥ（１５７ｇ、２１２ｍＬ）溶液に加えた。５℃で１５分間、ー１０℃で１時間撹拌した。固体を回収し、１２ｍＬのＴＢＭＥ／エタノール（ｖ／ｖ９５：５）でクエンチし、＜５℃に冷却した。４０℃で５時間一定の重量まで減圧オーブンで乾燥した。白色固体（２７．３ｇ、９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４８（ｂｓ，３Ｈ，ＮＨ３＋），６．０４−５．９２（ｍ，１Ｈ），５．４７（ｄｄ，１Ｈ）５．３５（ｄｄ，１Ｈ），３．９２，（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７３Ｈｚ）；ｍｐ１２３．０−１２５．０ｏＣ．
【００７７】
（Ｒ）−２−ピリジンスルホニル−Ｎ−（α−メチルアリル）アミン（化合物１−５）の調製
５００ｍＬの三首丸底フラスコに、温度計およびオーバーヘッドスターラーを取り付けた。塩化メチレン（５０ｍＬ）をフラスコに入れ、ついで、化合物１−４（４．９６ｇ、４６．１ｍｍｏｌ、１等量）およびトリエチルアミン（１４．１ｍＬ、１０．２ｇ、１０１．４ｍｍｏｌ、２．２等量）を加えた。ついで、得られた懸濁液を氷浴で０℃に冷却した。ついで、塩化メチレン中の２−クロロスルホニルピリジン（１２０．１ｇ、５１．４ｍｍｏｌ、１．１等量、７．６％ｗ／ｗ）の溶液をゆっくりと反応物に加えた。反応物を３〜５時間、０〜５℃で撹拌した。ついで、反応混合物を５００ｍＬの分離漏斗に移し、生成物を脱イオン水（１００ｍＬ）、１０％クエン酸水溶液（１００ｍＬ）、脱イオン水（１００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）および脱イオン水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮して、白色固体（７．４４ｇ、７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７２（ブロードｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ、いくつかのカップリングを有する，Ｊ＝７．６，４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．５，１０．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ｍｐ６０．０−６１．０℃
【００７８】
コハク酸エステル４−３の調製
磁気スターラーバー、温度計および窒素注入口を備えた２Ｌの三首フラスコに、ベンゾフラン２−カルボン酸（１００ｇ）、Ｎ−ヒドロキシスクシニミド（７８．２ｇ、１．１等量）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６２０ｍｌ）を加えた。懸濁液を撹拌し、氷浴で５℃に冷却した。ＥＤＣ・ＨＣｌ（１４２ｇ、１．２等量）を滴下した（３部で、１分毎に加えた）。温度は添加中に２０℃まで上昇した。氷浴を除去し、懸濁液を２５℃で９時間撹拌した。溶液を氷浴で冷却し、水（１．５Ｌ）に注いだ。酢酸エチル（１．５Ｌ、５００ｍｌ）で抽出し、合した有機層を水（２×５００ｍｌ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（５００ｍｌ）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去して、黄色固体を得た。固体を酢酸エチル（４０ｍｌ）、ｔ−ブチルメチルエーテル（２００ｍｌ）およびイソプロピルエーテル（２００ｍｌ）で処理した。減圧下で濾過し、固体をｉＰｒ２Ｏ（５０ｍｌ）で洗浄した。固体を減圧下４０℃で４時間で乾燥して、淡黄色固体を得た（１３６ｇ、８５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，０．５Ｈｚ），７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５６（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，７．３Ｈｚ），２．９５（ｓ，４Ｈ）
【００７９】
（２Ｓ）−２−［（２−ベンゾフラニルカルボニル）アミノ］−４−メチルペンタン酸（化合物３−５）の調製Ｉ
磁気スターラーバー、温度計、３００ｍｌの滴下漏斗および窒素注入口を備えた３Ｌの三首フラスコに、（Ｌ）−ロイシン（７２．３ｇ、１．０５等量）およびＤＭＦ（１．０Ｌ）を加えた。Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリルトリフルオロアセトアミド（ＢＳＴＦＡ）（２８３ｇ、２．１等量）を滴下漏斗に加え、反応懸濁液に、２５℃で５分間加えた。添加の間十分な発熱反応が起こらなかった。混合物を、混合物が無色透明の溶液になるまで３時間撹拌した。化合物４−３（１３６ｇ、１等量）を２５℃で加え、黄色溶液を２５℃で１１２時間撹拌した。溶液を氷浴で５℃に冷却して、１０％クエン酸水溶液（１．０Ｌ）に注いだ。酢酸エチル（２×１．０Ｌ）で抽出し、合した有機層を水（３×５００ｍｌ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（８００ｍｌ）で洗浄した。減圧下で溶媒を除去して、固体ケークを得た。ｉＰｒ２Ｏ（４００ｍｌ）を加え、固体をｉＰｒ２Ｏ（２００ｍｌ）で洗浄した。固体を減圧下で乾燥して、化合物３−５を灰白色細針状物質として得た（９６．５ｇ、６７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，０．８Ｈｚ），６．９８（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．９０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，８．３，５．０Ｈｚ），１．８５（ｍ，３Ｈ），１．０４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）；ｍｐ１４９．０−１５０．５℃
【００８０】
（２Ｓ）−２−［（２−ベンゾフラニルカルボニル）アミノ］−４−メチルペンタン酸（化合物３−５）の調製ＩＩ
１６００Ｌの反応容器に、水（３００ｋｇ）および炭酸カリウム（２０．２ｋｇ）を加え、２２℃で撹拌して透明な溶液を得た。反応容器に水酸化ナトリウム（１２．８ｋｇ）を加え、２２℃を維持して、ｐＨ１２〜１３とした。ついで、Ｌ−ロイシン（３５ｋｇ）を加えて、透明な溶液を得、ついで、ＴＨＦ（１８０ｋｇ）を加えた。混合物を１０〜１５℃に冷却し、ＴＨＦ（７０ｋｇ）中ベンゾフラン−２−カルボニルクロライド（４３．８ｋｇ）の溶液を、温度を１０〜１５℃に維持しながらゆっくりと１．５時間にわたって加えた。反応混合物を１０〜１５℃で３０分間撹拌した。３５％ＨＣｌ（４３ｋｇ）および脱イオン水（３６ｋｇ）を、温度を１０〜１５℃に維持しながら滴下して、ｐＨ２．０とした。混合物を３０分間撹拌し、トルエン（２００ｋｇ）を加え、１０分間撹拌した。安定させた後、底の水層を除去し、有機層を脱イオン水（１５０ｋｇ）で洗浄した。有機層をチャコール（２ｋｇ）で処理し、混合物を３０分間撹拌した。チャコールを濾過により除去し、ＴＨＦを蒸留して除去して、溶媒を２５０Ｌとした。混合物を９０℃に加熱して、均質な溶液を得、５〜１０℃に撹拌しながらゆっくりと冷却して、白色結晶の懸濁液を形成した。懸濁液を１時間５〜１０℃で撹拌し、固体を濾過した。湿ったケークを再び冷トルエン（５〜１０℃、８０ｋｇ）中に懸濁させ、濾過により生成物を回収し、減圧下４０℃で乾燥して、白色固体を得た（５２．９ｋｇ、７９％）。
【００８１】
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−ヒドロキシ−４−ペンテニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−メチル−２−プロペニル］−２−ピリジンスルホンアミド（化合物３−１）の調製
１５Ｌの反応容器に、エポキシフタルイミド２−３（４６２ｇ、２．０１ｍｏｌ）、ピリジンスルホンアミド１−５（４１６ｇ、１．９６ｍｏｌ）および２−プロパノール（２０００ｍＬ）を室温にて加えた。混合物をこの温度で撹拌し、ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−トリ（ピロリジノ）ホスホラン（ＢＴＰＰ）（３０ｍｌ、０．０９８ｍｏｌ、５ｍｏｌ％）を加えた。反応混合物を８０〜８５℃に２０時間加熱し、ついで、３５℃に冷却し、１０％クエン酸溶液（１０００ｍＬ）を加えた。ついで、水（２０００ｍＬ）を加え、温度を３２〜３５℃の範囲に保持した。種結晶（１．７０ｇ）を加え、混合物を３０分間激しく撹拌した。ついで、水（４０００ｍＬ）を、温度を３５〜３７℃に保ちながら３０分間にわたって加えた。水の添加が完了すると、混合物を４℃に冷却し、この温度を１０分間保持した。混合物を濾過し、湿ったケークを水（２０００ｍＬ）および冷２−プロパノール−水（１：１、１０００ｍＬ、０〜５℃）で洗浄した。ケークを減圧下室温にて乾燥して、ＳＢ７１９１４５（７１０ｇ、８２．１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６３（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９２（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ），７．８５（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，４．８，１．２Ｈｚ），６．３０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．１，１０．２，８．４Ｈｚ），５．８４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．４，１０．８，５．１Ｈｚ），５．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），５．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），５．１４（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３，９．０，２．７Ｈｚ），４．４１（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．３，２．７Ｈｚ），３．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０，９．０Ｈｚ），１．３１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；ｍｐ９５．６−９７．５℃
【００８２】
（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−４−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−７−メチル−１−（２−ピリジニルスルホニル）−１Ｈ−アゼピン−３−オール（化合物３−２）の調製
２Ｌの三首丸底フラスコに、トルエン（８００ｍｌ、１１容量）およびジエン３−１（７０．６ｇ、１６０ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌しながら、混合物を減圧下で脱気し、ついで、窒素を室温にて充填した。３回この操作を繰り返した。フラスコに１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニルイデン）ルテニウム（ｏ−イソプロポキシ−フェニルメチレン）ジクロライド（５０２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、０．５ｍｏｌ％）を加え、減圧下で混合物を脱気し、窒素を室温にて充填した。この操作を２回繰り返した。反応混合物を１１０℃に５〜２４時間加熱し、ついで、混合物を６０℃に冷却した。テトラキス（ヒドロキシメチル）ホスホニウムクロライド８０％水溶液（５．０ｍｌ、２８．０ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（２．３５ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２〜１５時間６０℃で激しく撹拌した。混合物を４０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ）およびシクロヘキサン（８００ｍｌ）を加えた。混合物を室温に冷却し、３０分間撹拌した。固体を濾過し、濾過ケークを水（２×１００ｍＬ）およびイソプロパノール（２×５０ｍＬ）で洗浄した。固体を減圧下３５℃で２４時間乾燥して、白色固体を得た（５６．２ｇ、８５％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８９（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，７．８，１．８Ｈｚ），７．８５（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，４．８，１．２Ｈｚ），５．６１（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６，４．５Ｈｚ），４．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），３．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．５，４．５Ｈｚ），１．３９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；ｍｐ１９７．０−１９８．０℃
【００８３】
（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−４−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−７−メチル−１−（２−ピリジニルスルホニル）−１Ｈ−アゼピン−３−オール（化合物３−３）の調製
テトラヒドロアゼピン３−２（１１．４ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／１６２５Ｃ（５．７ｇ、５０％水、ＰＭＣ）を、テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中に懸濁させ、混合物を６０℃で圧力容器中、Ｈ２（１００−１５０ｐｓｉ）雰囲気下で３〜５時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、セライトのパッドで濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、灰白色固体を得、少量の酢酸エチル（１５ｍｌ）で洗浄し、減圧下で固体を乾燥して、化合物３−３を白色微結晶として得た（９．３５ｇ、８１％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９０（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，７．５，１．５Ｈｚ），７．８３（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，４．８，１．２Ｈｚ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｂｒ，１Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，３Ｈ），１．２６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；１９３．０−１９４．５℃
【００８４】
（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−４−アミノ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−７−メチル−（２−ピリジニルスルホニル）−１Ｈ−アゼピン−３−オール（化合物３−４）の調製
ペルヒドロアゼピン３−３（８．９３ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を、エタノール（１２０ｍｌ、１９０プルーフ）中に懸濁させ、５０〜５５℃に加熱した。ヒドラジン一水和物（５．２ｍｌ、１０７ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を７０〜７５℃で１時間加熱した。完了すると、混合物を３５℃に冷却し、塩化メチレン（３６０ｍＬ、８ｖｏｌ）を反応混合物に加えた。反応物を−５℃に冷却し、−５℃で１０分間撹拌した。固体を濾過し、濾液を減圧下で蒸留して、最小限度の容量（約９０ｍＬ）とした。水（２７ｍＬ）および塩化メチレン（５４ｍＬ）を加え、室温にて３０分間激しく撹拌した。層を安定させ、水層を除去した。水層を塩化メチレン（２７ｍＬ）で洗浄し、有機相を合し、減圧下で濃縮して、化合物３−４を淡黄色油として得た（６．４０ｇ、８０％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５９（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｍ，４Ｈ），０．９８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）
【００８５】
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−メチル−１−１（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド（化合物３−６）の調製
１Ｌの三首フラスコに、塩化メチレン（１８５ｍＬ）中のアミノアルコール３−４（３０．９１ｇ、１０８．３１ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。フラスコにカルボン酸３−５（２９．８ｇ、１０８．３１ｍｍｏｌ、１等量）およびＨＯＯＢｔ（０．１８ｇ、１．０８ｍｍｏｌ、０．０１等量）を加え、０〜５℃に冷却した。フラスコにＥＤＣＩ（２２．８ｇ、１１９．１４ｍｍｏｌ、１．１等量）を加え、反応物を０〜５℃で５時間撹拌した。５時間後、反応の進行をＨＰＬＣにより確認した。３％ＮａＨＣＯ３（１８６ｍＬ）を反応物に加え、よく混合し、層を分離した。底の塩化メチレン層を回収した。水層を塩化メチレン（３１ｍＬ）で抽出した。有機層を合し、水（１８６ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮して乾燥し、トルエン（３７２ｍＬ）を加え、９５〜１００℃に加熱し、５分間撹拌した。溶液を５８℃に３０分間冷却し、種結晶（１０ｍｇ、０．０３％ｗ／ｗ）を加えた。５２〜５５℃で３０分間撹拌し、メチルｔ−ブチルエーテル（３１０ｍＬ）を５２〜５５℃で３０分にわたって加えた。懸濁液を１５℃に４５分にわたって冷却し、固体を濾過した。濾過ケークをメチルｔ−ブチルエーテル（１８６ｍＬ）で洗浄し、４２〜４５℃で減圧オーブンにて２４時間乾燥して、白色固体を得た（５２．７ｇ、９０％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６９（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９３（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ），７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．５１（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，６．９，１．２Ｈｚ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９２（ｂｒ，１Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２，２．７Ｈｚ），３．９４（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２，１．８Ｈｚ），３．０８（ｂｒ，１Ｈ），１．７５（ｍ，６Ｈ），１．３８（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９９（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）
【００８６】
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド（式Ｉで示される化合物）のＴＢＭＥ溶媒和物の調製
５００ｍＬの三首フラスコに、窒素雰囲気下、アルコール３−６（２０ｇ、３７ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（２００ｍＬ、Ｈ２Ｏ濃度＜０．０１％）を加え、３５℃で完全に溶解するまで撹拌した。無水酢酸（１０ｍＬ、２．８８等量）を加え、撹拌を約１５時間、３０〜３５℃で続けた。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。８％ｗ／ｖＮａＨＣＯ３溶液（１２０ｍＬ）を、制御しながら加え、混合物を室温にて１５分間撹拌した。層を安定させ、底の水層を除去した。８％ｗ／ｖＮａＨＣＯ３溶液（１２０ｍＬ）での洗浄を繰り返し、層を分離し、底の水層を除去した。水（１００ｍＬ）を有機層に加え、１５分間撹拌し、層を分離し、底の水層を除去した。酢酸エチル層を濃縮して乾燥した。残渣をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）中に溶解し、暖ＴＢＭＥ（２００ｍＬ、５０−５５℃）を加えた。溶液に種を加え、粘性懸濁液が形成するまで撹拌した。暖ＴＢＭＥ（２００ｍＬ、５０−５５℃）を加え、懸濁液を−１０℃に２時間にわたって冷却した。懸濁液を−１０℃で３０分間撹拌し、固体を濾過し、濾過ケークを冷ＴＢＭＥ（１００ｍＬ、５℃）で洗浄し、減圧下で乾燥して、白色固体を得た（２０．９ｇ、９０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝０．８，１．７，４．７Ｈｚ），８．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），８．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝１．７，７．８，７．８Ｈｚ），７．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝０．８，１．１，７．８Ｈｚ），７．７７（ｄｍ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．６９（ｍ），７．６７（ｄｍ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．６２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），７．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝１．３，７．３，８．５Ｈｚ），７．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝０．８，７．４，８．５Ｈｚ），４．８７（ｍ），４．５９（ｍ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１８．９Ｈｚ），４．２６（ｍ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１８．９Ｈｚ），３．０７（ｓ），１．９２（ｍ），１．６９（ｍ），１．５８（ｍ），１．１０（ｓ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），０．８３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；ｍｐ１０１−１０５℃
【００８７】
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド（式Ｉで示される化合物）の調製
トルエン（１２ｍＬ）をベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド（４．２３ｇ）に加え、スラリーを８０℃に加熱して、固体を溶解した。溶液を５５℃に冷却し、種物質（０．１重量％）を加えた。スラリーを５５℃で１時間保持し、ついで、ゆっくりと０℃に冷却した。生成物を濾過し、減圧下４０℃で乾燥して、白色結晶性固体を得た（３．７８ｇ、８９．４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝０．８，１．７，４．７Ｈｚ），８．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），８．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝１．７，７．８，７．８Ｈｚ），７．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝０．８，１．１，７．８Ｈｚ），７．７７（ｄｍ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．６９（ｍ），７．６７（ｄｍ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．６２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），７．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝１．３，７．３，８．５Ｈｚ），７．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝０．８，７．４，８．５Ｈｚ），４．８７（ｍ），４．５９（ｍ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１８．９Ｈｚ），４．２６（ｍ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１８．９Ｈｚ），１．９２（ｍ），１．６９（ｍ），１．５８（ｍ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），０．８３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；ｍｐ１５１．０−１５３．０℃
【００８８】
実施例２
３−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−３−メチル−１−（｛［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（２−ピリジニルスルホニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル］アミノ｝カルボニル）ブチル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
３−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（６−１）の調製
窒素雰囲気下、フラスコに、ＴＨＦ（６００ｍＬ、１．８０ｍｏｌ、５．０等量）中の３ＭのメチルマグネシウムクロライドおよびＴＨＦ（５００ｍＬ）を加えた。溶液を６０〜６５℃に加熱し、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の３−ヒドロキシピコリン酸（１）（５０ｇ、０．３６ｍｏｌ）、トリエチルアミン（５０ｍＬ、０．３６ｍｏｌ）を、約３時間にわたって反応混合物に加えた。２時間加熱還流を続けた。反応物を５〜１０℃に冷却し、ギ酸メチル（４４ｍＬ）を、反応温度を２０℃未満にしながら加えた。１０℃で、１０％のＨＣｌを加えてｐＨ３〜４とした。分離漏斗に移し、層を分離した。上部の有機相を除去し、水相をＴＨＦ（２５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合し、１３〜１５容量に濃縮し、水（１７０ｍＬ）を加えた。減圧蒸留を、すべてのＴＨＦが除去されるまで続けた。溶液を１０℃に冷却し、０．５時間撹拌し、濾過し、１−（３−ヒドロキシピリジン２−イル）エタノン（２）を黄褐色固体（３８．１ｇ、７７％収率）として得た。
【００８９】
フラスコにアセトン（５４０ｍＬ、１５容量）、１−（３−ヒドロキシピリジン２−イル）エタノン（２）（３６．０ｇ、０．２６ｍｏｌ）、炭酸カリウム（７２．５３ｇ、０．５３ｍｏｌ、２等量）およびｔ−ブチルブロモアセテート（５１．２６ｇ、０．２６ｍｏｌ、１等量）を加えた。反応物を加熱還流し、この温度で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。混合物を濾過し、濾過ケークをアセトン（７２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、ＴＢＭＥ（７２０容量）を加えた。水（２５０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌し、底の水層を除去した。有機層を濃縮して、乾燥して、１，１−ジメチルエチル［（２−アセチル−３−ピリジニル）オキシ］アセテート（３）を黄褐色固体として得た（５２．７ｇ、８０％収率）。
【００９０】
フラスコに、窒素雰囲気下、１，１−ジメチルエチル［（２−アセチル−３−ピリジニル）オキシ］アセテート（３）（５１．４２ｇ、０．２０ｍｏｌ）およびｔ−ブタノール（１５００ｍＬ、３０容量）を加えた。３０℃に加熱し、カリウムｔ−ブトキシド（４５．９８ｇ、０．４１ｍｏｌ、２．０等量）を加えた。反応物を６０℃に１時間加熱した。３ＮのＨＣｌ（１１０ｍＬ）を、ｐＨが約３となるまで、反応混合物を４０℃に冷却しながら加えた。３０分間４０℃で撹拌し、ついで、室温に冷却し、固体を濾過した。濾過ケークを脱イオン水（２５０ｍＬ）中に室温にて懸濁させた。固体を濾過し、濾過ケークを脱イオン水（５０ｍＬ）で洗浄し、約４０℃で減圧オーブンにて乾燥して、３−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（４）を黄褐色固体として得た（２８．０７ｇ、７７％収率）。
【００９１】
１−（｛［（４Ｚ）−４−（エテニルイミノ）−３−メチル−５−メチリデン−４，５−ジヒドロ−２−フラニル］カルボニル｝オキシ）−２，５−ピロリジンジオン（６−２）の調製
フラスコに、塩化メチレン（２６８ｍＬ）、Ｎ−ヒドロキシスクシニミド（１９．２ｇ、０．１６７ｍｏｌ、１．１等量）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３４．８ｇ、０．１８２ｍｏｌ、１．２等量）および３−メチルフロ［３、２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（４）（２６．８ｇ、０．１５１ｍｏｌ）を加えた。フラスコに、ＤＭＦ（１６．１ｍＬ、０．６容量）を加えた。常温で５．５時間加熱した。反応物の容量を、減圧蒸留により最小限に減少し、脱イオン水（１７０ｍＬ）を加えた。固体を濾過し、濾過ケークを水（１１５ｍＬ）で洗浄した。固体を減圧下３０℃で１６時間乾燥して、１−（｛［（４Ｚ）−４−（エテニルイミノ）−３−メチル−５−メチリデン−４，５−ジヒドロ−２−フラニル］カルボニル｝オキシ）−２，５−ピロリジンジオン（５）を淡黄色固体として得た（３５．３ｇ、８５％重率）。
【００９２】
Ｎ−［（３−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）カルボニル］−Ｌ−ロイシン（６−３）の調製
１−（｛［（４Ｚ）−４−（エテニルイミノ）−３−メチル−５−メチリデン−４，５−ジヒドロ−２−フラニル］カルボニル｝オキシ）−２，５−ピロリジンジオン（５）（３４ｇ、０．１２４ｍｏｌ）、Ｌ−ロイシン（１６．９ｇ、０．１２９ｍｏｌ、１．０４等量）、ＥｔＯＨ（１９０プルーフ、１７０ｍＬ）および脱イオン水（６８ｍＬ）を加えた。反応混合物を５〜１０℃に冷却し、トリエチルアミン（１７．３ｍＬ、０．１２４ｍｏｌ、１等量）を８分間にわたって加えた。冷却を止め、常温で約１６時間撹拌した。脱イオン水（１７０ｍＬ）を加え、ｐＨを約３．０に、１０％ＨＣｌ（４０ｍＬ）を用いて調節した。０．５時間撹拌し、固体を濾過した。濾過ケークを脱イオン水（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下３０℃で乾燥して、Ｎ−［（３−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）カルボニル］−Ｌ−ロイシン（６）を白色固体として得た（３３．２ｇ、９２％収率）。
【００９３】
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−メチル−１−（２−ピリジニルスルホニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル］アミノ｝カルボニル）−３−メチルブチル］−３−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（５−１）の調製
フラスコに、（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−４−アミノ−７−メチル−１−（２−ピリジニルスルホニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−オール（７）（４０．２ｇ、１４１ｍｍｏｌ）、Ｎ−［（３−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）カルボニル］−Ｌ−ロイシン（６）（４１．０ｇ、１４１ｍｍｏｌ）および１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（０．４６ｇ、２．８２ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ％）を加えた。塩化メチレン（２０５ｍＬ、５容量）を加え、混合物を約５℃に冷却した。Ｎ−メチルモルホリン（１５．６ｍＬ、１４１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物をこの温度で、反応物が透明な溶液になるまで撹拌した。ＥＤＣ・ＨＣｌ（３２．４ｇ、１６９ｍｍｏｌ、１．２等量）を一度に加え、混合物をこの温度で３０分間撹拌した。混合物を室温に約３０分で加温し（１７〜２４℃）、撹拌を４時間続けた。反応混合物を減圧下で濃縮して、最小限の容量にした。酢酸エチル（４８０ｍＬ）および１０％クエン酸水溶液（２４０ｍＬ、６容量）を加え、激しく撹拌し、層を分離した。水層を吸い出し、Ｈ２Ｏ（２４０ｍＬ）を加えた。激しく撹拌し、層を分離した。水層を吸い出し、８％ＮａＨＣＯ３水溶液（２４０ｍＬ）を加えた。激しく撹拌し、層を分離した、水層を吸い出し、Ｈ２Ｏ（２４０ｍＬ）を加えた。激しく撹拌し、層を分離した。水層を吸い出し、有機相を濃縮して乾燥して、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−メチル−１−（２−ピリジニルスルホニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル］アミノ｝カルボニル）−３−メチルブチル］−３−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（８）を黄褐色固体として得た（７１ｇ、９０％収率）。
【００９４】
３−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−３−メチル−１−（｛［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（２−ピリジニルスルホニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル］アミノ｝カルボニル）ブチル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（式ＩＩ）の調製
フラスコに、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−メチル−１−（２−ピリジニルスルホニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル］アミノ｝カルボニル）−３−メチルブチル］−３−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（８）（２２ｇ、３９ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（２２０ｍＬ）を加え、３５℃に加熱した。無水酢酸（１１．３ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ、３等量）を一度に加え、撹拌を１２時間続けた。８％ｗ／ｖＮａＨＣＯ３溶液（１７０ｍｌ）を２０分にわたって加えた。添加が完了した後、層を安定させて、水層を除去した。８％ｗ／ｖＮａＨＣＯ３溶液（１７０ｍｌ）での洗浄を繰り返し、層を安定させ、水層を除去した。水（２２０ｍＬ）を有機層に加え、層を安定させ、水層を除去した。有機層を濃縮して、乾燥し、残渣をクロロホルム（１７６ｍＬ）中に溶解した。ｔ−ブチルメチルエーテル（４４ｍＬ）および種結晶［２２ｍｇ、（９）］を加えた。ＴＢＭＥ（１５４ｍＬ）を２０分間にわたって加え、温度を４５℃で維持した。１時間撹拌し、５℃に冷却し、１時間撹拌した。固体を濾過し、濾過ケークをＴＢＭＥ（４４ｍＬ）で洗浄した。湿ったケークを減圧下７０℃で１２時間以上乾燥して、３−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−３−メチル−１−（｛［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（２−ピリジニルスルホニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル］アミノ｝カルボニル）ブチル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（９）（１７ｇ、８０％収率）を得た。
【００９５】
上記明細書および実施理恵は、本発明の化合物の製造および使用方法を完全に感じする。しかしながら、本発明は、上記した特定の具体例に限定されるものではなく、そのすべての修飾も特許請求の範囲内に含む。本明細書に記載した種々の雑誌、特許および他の刊行物は、出典明示により本明細書に組み入れる。
【国際調査報告】
2007520491.tif 000128