(57)【要約】  特定の非イミダゾール系複素環式化合物はヒスタミンＨ３受容体媒介型疾患の治療で用いるに有用なヒスタミンＨ３調節剤である。
2007531753.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒスタミンＨ３受容体調節活性を有する式（Ｉ）：
【化１】
2007531753.tif 000040
［式中、
Ａ−およびＢ−含有環中の
Ｉ）Ａ、Ｂ１およびＢ２はＣＨであるか、
ＩＩ）ＡはＣＨであり、Ｂ１およびＢ２の中の一方はＮでありそしてＢ１およびＢ２の中のもう一方はＣＨであるか、或は
ＩＩＩ）Ａは存在せず、Ｂ１はＣＨでありそしてＢ２はＯであり、
Ｌは、−Ｃ１−４アルキレン−または共有結合であり、
Ｑは、−（ＣＨ２）ｍＯ−、−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｃ−（ここで、−Ｏ−および−Ｃ≡Ｃ−部分は環と直接結合している）、カルボニルまたはチオカルボニルであり、
ｍは、２、３または４であり、
ｎは、１、２、３または４であり、
Ｒ１は、場合によりＲｐで一置換もしくは二置換されていてもよく、−Ｈ、−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ２−７アルケニル、−Ｃ２−７アルキニル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、およびＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨおよび＞ＮＣ１−４アルキルから選択されるヘテロ原子員の数が１または２でありかつ二重結合の数が０、１または２である５員、６員もしくは７員の単環式非芳香複素環式環から成る群から独立して選択され、
Ｒ２は、場合によりＲｐで一置換もしくは二置換されていてもよく、−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ２−７アルケニル、−Ｃ２−７アルキニル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、およびＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨおよび＞ＮＣ１−４アルキルから選択されるヘテロ原子員の数が１または２でありかつ二重結合の数が０、１または２である５員、６員もしくは７員の単環式非芳香複素環式環から成る群から独立して選択されるか、
或は、代りに、
Ｒ１とＲ２は結合している窒素と一緒になって環を形成していてもよく、ここで、前記環は
ｉ）４−７員の非芳香複素環式環（この複素環式環は、結合の窒素から少なくとも炭素員１個分離れて位置していてＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨおよび＞ＮＣ１−４アルキルから選択される追加的ヘテロ原子員の数が０または１であり、二重結合の数が０、１または２であり、カルボニルである炭素員の数が０、１または２でありかつ置換基Ｒｑの数が０、１または２である）、および
ｉｉ）ベンゾもしくはピリド縮合している４−７員の非芳香複素環式環（この複素環式環は、結合の窒素から少なくとも炭素員１個分離れて位置していてＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨおよび＞ＮＣ１−４アルキルから選択される追加的ヘテロ原子員の数が０または１であり、追加的二重結合の数が０または１であり、カルボニルである炭素員の数が０、１または２でありかつ置換基Ｒｑの数が０、１または２である）
から成る群から選択され、
Ｒｐは、独立して、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ピリジル、フラニル、チエニル、ベンジル、ピリミジニル、ピロリル、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−Ｏフェニル、−Ｏベンジル、−ＳＨ、−ＳＣ１−６アルキル、−ＳＣ３−６シクロアルキル、−Ｓフェニル、−Ｓベンジル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここで、ＲｙおよびＲｚは独
立してＨおよびＣ１−４アルキルから選択されるか、或はＲｙとＲｚは結合している窒素と一緒になってＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨおよび＞ＮＣ１−４アルキルから選択される追加的ヘテロ原子員を１または２員有する５員、６員もしくは７員の単環式複素環式環を形成していてもよく、ここで、前記環は場合により−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、ハロまたは−ＣＯＯＣ１−４アルキルで置換されていてもよい）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＳＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＯＯＣ１−４アルキルおよび−ＣＯＯＨから成る群から選択され、
Ｒｑは、独立して、−Ｃ１−６アルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３および−ＣＯＯＣ１−４アルキルから成る群から選択され、
Ｒ３は、場合によりＲｓで一置換もしくは二置換されていてもよく、−Ｈ、−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ２−７アルケニル、−Ｃ２−７アルキニル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、およびＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨおよび＞ＮＣ１−４アルキルから選択されるヘテロ原子員の数が１または２でありかつ二重結合の数が０、１または２である５員、６員もしくは７員の単環式非芳香複素環式環から成る群から独立して選択され、そして
Ｒ４は、場合によりＲｓで一置換もしくは二置換されていてもよく、−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ２−７アルケニル、−Ｃ２−７アルキニル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、およびＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨおよび＞ＮＣ１−４アルキルから選択されるヘテロ原子員の数が１または２でありかつ二重結合の数が０、１または２である５員、６員もしくは７員の単環式非芳香複素環式環から成る群から独立して選択され、
Ｒｓは、独立して、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ピリジル、フラニル、チエニル、ベンジル、ピリミジニル、ピロリル、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−Ｏフェニル、−Ｏベンジル、−ＳＨ、−ＳＣ１−６アルキル、−ＳＣ３−６シクロアルキル、−Ｓフェニル、−Ｓベンジル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここで、ＲｙおよびＲｚは独立してＨおよびＣ１−４アルキルから選択されるか、或はＲｙとＲｚは結合している窒素と一緒になってＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨおよび＞ＮＣ１−４アルキルから選択される追加的ヘテロ原子員を１または２員有する５員、６員もしくは７員の単環式複素環式環を形成していてもよく、ここで、前記環は場合により−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、ハロまたは−ＣＯＯＣ１−４アルキルで置換されていてもよい）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＳＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＯＯＣ１−４アルキルおよび−ＣＯＯＨから成る群から選択され、
或は、代りに、
Ｒ３とＲ４は結合している窒素と一緒になって環を形成していてもよく、ここで、前記環は
ｉ）４−７員の非芳香複素環式環（この複素環式環は、結合の窒素から少なくとも炭素員１個分離れて位置していてＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨおよび＞ＮＣ１−４アルキルから選択される追加的ヘテロ原子員の数が０または１であり、二重結合の数が０、１または２であり、カルボニルである炭素員の数が０、１または２でありかつ置換基Ｒｔの数が０、１または２である）、および
ｉｉ）ベンゾもしくはピリド縮合している４−７員の非芳香複素環式環（この複素環式環は、結合の窒素から少なくとも炭素員１個分離れて位置していてＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨおよび＞ＮＣ１−４アルキルから選択される追加的ヘテロ原子員の数が０または１であり、追加的二重結合の数が０または１であり、カルボニルである炭素員の数が０、１または２でありかつ置換基Ｒｔの数が０、１または２である）
から成る群から選択され、
Ｒｔは、独立して、−Ｃ１−６アルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３および−ＣＯＯＣ１−４アルキルから成る群から選択される］
で表される化合物、およびこれの鏡像異性体、ジアステレオマー、水化物、溶媒和物、お
よび薬学的に受け入れられる塩、エステルおよびアミド。
【請求項２】
Ａ−およびＢ−含有環がピリジン、ピラジンおよびイソオキサゾールから成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａ、Ｂ１およびＢ２がＣＨであるか、Ｂ１がＮでありそしてＢ２およびＡがＣＨであるか、或はＡが存在せず、Ｂ１がＣＨでありそしてＢ２がＯである請求項１記載の化合物。
【請求項４】
前記Ａ−およびＢ−含有環がピリジンである請求項１記載の化合物。
【請求項５】
前記Ａ−およびＢ−含有環が３，６−二置換ピリジンである請求項１記載の化合物。
【請求項６】
前記Ａ−およびＢ−含有環が２，５−二置換ピリジンである請求項１記載の化合物。
【請求項７】
前記Ａ−およびＢ−含有環が２，５−二置換ピラジンである請求項１記載の化合物。
【請求項８】
前記Ａ−およびＢ−含有環が３，５−二置換イソオキサゾールである請求項１記載の化合物。
【請求項９】
ＡがＣＨである請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ａが存在しない請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｂ１がＣＨである請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｂ１がＮである請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｂ２がＣＨである請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｂ２がＯである請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
Ｌがメチレンである請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
Ｑがプロピレンオキシ、エチレンオキシ、プロピン−１−イレン、ブチン−１−イレン、カルボニルおよびチオカルボニルから成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
Ｑがプロピレンオキシ、ブチン−１−イレンまたはカルボニルである請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
Ｑがカルボニルである請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が独立して−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシエチル、ヒドロキシエチル、ピペリジニルエチル、モルホリニルエチル、ピリジルエチル、ジエチルアミノエチル、プロペニル、プロパルギル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびアゼパニルから成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が独立して−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシエチル、シクロプロピル、ピペリジニルエチル、モルホリニルエチル、ピリジルエチルおよびジエチルアミノエチルから成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１が独立して−Ｈ、メチルおよびメトキシエチルから成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２が独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシエチル、ヒドロキシエチル、ピペリジニルエチル、モルホリニルエチル、ピリジルエチル、ジエチルアミノエチル、プロペニル、プロパルギル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびアゼパニルから成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２が独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシエチル、シクロプロピル、ピペリジニルエチル、モルホリニルエチル、ピリジルエチルおよびジエチルアミノエチルから成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２が独立してメチルおよびメトキシエチルから成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１とＲ２が結合している窒素と一緒になってピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジンおよびピロリジンから成る群から選択される環を形成していてもよい請求項１記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１とＲ２が結合している窒素と一緒になってピペリジン、モルホリンおよびピペラジンから成る群から選択される環を形成していてもよい請求項１記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１とＲ２が結合している窒素と一緒になって４−フルオロピペリジンを形成していてもよい請求項１記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１とＲ２が結合している窒素と一緒になってピペリジンおよびモルホリンから成る群から選択される環を形成していてもよい請求項１記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ３が独立して−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシエチル、ヒドロキシエチル、ピペリジニルエチル、モルホリニルエチル、ピリジルエチル、ジエチルアミノエチル、プロペニル、プロパルギル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびアゼパニルから成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ３が独立して−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシエチル、シクロプロピル、ピペリジニルエチル、モルホリニルエチル、ピリジルエチルおよびジエチルアミノエチルから成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ３が独立して−Ｈ、メチルおよびメトキシエチルから成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ４が独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシエチル、ヒドロキシエチル、ピペリジニルエチル、モルホリニルエチル、ピリジルエチル、ジエチルアミノエチル、プロペニル、プロパルギル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピロリル、ピロリジニル、ピ
ペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびアゼパニルから成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ４が独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシエチル、シクロプロピル、ピペリジニルエチル、モルホリニルエチル、ピリジルエチルおよびジエチルアミノエチルから成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ４が独立してメチルおよびメトキシエチルから成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ３とＲ４が結合している窒素と一緒になってピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジンおよびピロリジンから成る群から選択される環を形成していてもよい請求項１記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ３とＲ４が結合している窒素と一緒になってピペリジン、モルホリンおよびピペラジンから成る群から選択される環を形成していてもよい請求項１記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ３とＲ４が結合している窒素と一緒になって４−フルオロピペリジンを形成していてもよい請求項１記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ３とＲ４が結合している窒素と一緒になってピペリジンおよびピペラジンから成る群から選択される環を形成していてもよい請求項１記載の化合物。
【請求項３９】
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（６−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン−３−イル）−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（６−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−３−イル）−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（５−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イル）−メタノン；
２−ピペリジン−１−イルメチル−５−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−ピリジン；
４−［５−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−モルホリン；
５−ピペリジン−１−イルメチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ピリジン；
４−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−モルホリン；
２−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−５−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［６−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［６−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［６−（２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
｛６−［（２−ジエチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
４−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イル］
−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［２−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−ピリジン−４−イル］−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［２−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−５−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン；
４−［５−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ピリジン−３−イルメチル］−モルホリン；
２−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−６−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン；
４−［６−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ピリジン−２−イルメチル］−モルホリン；
（２−メトキシ−エチル）−［６−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ピリジン−２−イルメチル］−アミン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（５−ピペリジン−１−イルメチル−ピラジン−２−イル）−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（５−モルホリン−４−イルメチル−ピラジン−２−イル）−メタノン；
４−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−ピペリジン；
４−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−モルホリン；
（２−メトキシ−エチル）−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−アミン；および
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（６−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン−３−イル）−メタンチオン；
から成る群から選択される化合物。
【請求項４０】
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（６−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン−３−イル）−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（６−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−３−イル）−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（５−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イル）−メタノン；
２−ピペリジン−１−イルメチル−５−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−ピリジン；
４−［５−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−モルホリン；
２−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−５−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［６−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［６−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
｛６−［（２−ジエチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン
−１−イル）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［２−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−ピリジン−４−イル］−メタノン；
３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−５−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン；
４−［５−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ピリジン−３−イルメチル］−モルホリン；
２−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−６−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン；
４−［６−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ピリジン−２−イルメチル］−モルホリン；
（２−メトキシ−エチル）−［６−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ピリジン−２−イルメチル］−アミン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（５−ピペリジン−１−イルメチル−ピラジン−２−イル）−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（５−モルホリン−４−イルメチル−ピラジン−２−イル）−メタノン；
４−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−ピペリジン；および
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（６−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン−３−イル）−メタンチオン；
から成る群から選択される化合物。
【請求項４１】
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（６−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン−３−イル）−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（５−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イル）−メタノン；
２−ピペリジン−１−イルメチル−５−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−ピリジン；
２−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−５−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［６−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
｛６−［（２−ジエチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［２−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−ピリジン−４−イル］−メタノン；
３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−５−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン；
２−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−６−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（５−ピペリジン−１−イルメチル−ピラジン−２−イル）−メタノン；
４−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−イソオキサゾール−５−イルメ
チル］−ピペリジン；および
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（６−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン−３−イル）−メタンチオン；
から成る群から選択される化合物。
【請求項４２】
前記薬学的に受け入れられる塩が有効なアミノ付加塩である請求項１記載の化合物。
【請求項４３】
前記薬学的に受け入れられる塩が臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、しゅう酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、燐酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、こはく酸塩、酒石酸塩、ナフチレート、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクチオビオネートおよびラウリルスルホン酸塩から成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項４４】
薬学的に受け入れられる担体を含有しかつヒスタミンＨ３受容体調節活性を有する式（Ｉ）：
【化２】
2007531753.tif 000041
［式中、
Ａ−およびＢ−含有環中の
Ｉ）Ａ、Ｂ１およびＢ２はＣＨであるか、
ＩＩ）ＡはＣＨであり、Ｂ１およびＢ２の中の一方はＮでありそしてＢ１およびＢ２の中のもう一方はＣＨであるか、或は
ＩＩＩ）Ａは存在せず、Ｂ１はＣＨでありそしてＢ２はＯであり、
Ｌは、−Ｃ１−４アルキレン−または共有結合であり、
Ｑは、−（ＣＨ２）ｍＯ−、−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｃ−（ここで、−Ｏ−および−Ｃ≡Ｃ−部分は環と直接結合している）、カルボニルまたはチオカルボニルであり、
ｍは、２、３または４であり、
ｎは、１、２、３または４であり、
Ｒ１は、場合によりＲｐで一置換もしくは二置換されていてもよく、−Ｈ、−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ２−７アルケニル、−Ｃ２−７アルキニル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、およびＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨおよび＞ＮＣ１−４アルキルから選択されるヘテロ原子員の数が１または２でありかつ二重結合の数が０、１または２である５員、６員もしくは７員の単環式非芳香複素環式環から成る群から独立して選択され、
Ｒ２は、場合によりＲｐで一置換もしくは二置換されていてもよく、−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ２−７アルケニル、−Ｃ２−７アルキニル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、およびＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨおよび＞ＮＣ１−４アルキルから選択されるヘテロ原子員の数が１または２でありかつ二重結合の数が０、１または２である５員、６員もしくは７員の単環式非芳香複素環式環から成る群から独立して選択されるか、
或は、代りに、
Ｒ１とＲ２は結合している窒素と一緒になって環を形成していてもよく、ここで、前記環は
ｉ）４−７員の非芳香複素環式環（この複素環式環は、結合の窒素から少なくとも炭素員１個分離れて位置していてＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨおよび＞ＮＣ１−４アルキルから選択
される追加的ヘテロ原子員の数が０または１であり、二重結合の数が０、１または２であり、カルボニルである炭素員の数が０、１または２でありかつ置換基Ｒｑの数が０、１または２である）、および
ｉｉ）ベンゾもしくはピリド縮合している４−７員の非芳香複素環式環（この複素環式環は、結合の窒素から少なくとも炭素員１個分離れて位置していてＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨおよび＞ＮＣ１−４アルキルから選択される追加的ヘテロ原子員の数が０または１であり、追加的二重結合の数が０または１であり、カルボニルである炭素員の数が０、１または２でありかつ置換基Ｒｑの数が０、１または２である）
から成る群から選択され、
Ｒｐは、独立して、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ピリジル、フラニル、チエニル、ベンジル、ピリミジニル、ピロリル、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−Ｏフェニル、−Ｏベンジル、−ＳＨ、−ＳＣ１−６アルキル、−ＳＣ３−６シクロアルキル、−Ｓフェニル、−Ｓベンジル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここで、ＲｙおよびＲｚは独立してＨおよびＣ１−４アルキルから選択されるか、或はＲｙとＲｚは結合している窒素と一緒になってＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨおよび＞ＮＣ１−４アルキルから選択される追加的ヘテロ原子員を１または２員有する５員、６員もしくは７員の単環式複素環式環を形成していてもよく、ここで、前記環は場合により−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、ハロまたは−ＣＯＯＣ１−４アルキルで置換されていてもよい）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＳＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＯＯＣ１−４アルキルおよび−ＣＯＯＨから成る群から選択され、
Ｒｑは、独立して、−Ｃ１−６アルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３および−ＣＯＯＣ１−４アルキルから成る群から選択され、
Ｒ３は、場合によりＲｓで一置換もしくは二置換されていてもよく、−Ｈ、−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ２−７アルケニル、−Ｃ２−７アルキニル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、およびＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨおよび＞ＮＣ１−４アルキルから選択されるヘテロ原子員の数が１または２でありかつ二重結合の数が０、１または２である５員、６員もしくは７員の単環式非芳香複素環式環から成る群から独立して選択され、そして
Ｒ４は、場合によりＲｓで一置換もしくは二置換されていてもよく、−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ２−７アルケニル、−Ｃ２−７アルキニル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、およびＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨおよび＞ＮＣ１−４アルキルから選択されるヘテロ原子員の数が１または２でありかつ二重結合の数が０、１または２である５員、６員もしくは７員の単環式非芳香複素環式環から成る群から独立して選択され、
Ｒｓは、独立して、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ピリジル、フラニル、チエニル、ベンジル、ピリミジニル、ピロリル、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−Ｏフェニル、−Ｏベンジル、−ＳＨ、−ＳＣ１−６アルキル、−ＳＣ３−６シクロアルキル、−Ｓフェニル、−Ｓベンジル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここで、ＲｙおよびＲｚは独立してＨおよびＣ１−４アルキルから選択されるか、或はＲｙとＲｚは結合している窒素と一緒になってＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨおよび＞ＮＣ１−４アルキルから選択される追加的ヘテロ原子員を１または２員有する５員、６員もしくは７員の単環式複素環式環を形成していてもよく、ここで、前記環は場合により−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、ハロまたは−ＣＯＯＣ１−４アルキルで置換されていてもよい）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＳＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＯＯＣ１−４アルキルおよび−ＣＯＯＨから成る群から選択され、
或は、代りに、
Ｒ３とＲ４は結合している窒素と一緒になって環を形成していてもよく、ここで、前記環は
ｉ）４−７員の非芳香複素環式環（この複素環式環は、結合の窒素から少なくとも炭素員１個分離れて位置していてＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨおよび＞ＮＣ１−４アルキルから選択される追加的ヘテロ原子員の数が０または１であり、二重結合の数が０、１または２であり、カルボニルである炭素員の数が０、１または２でありかつ置換基Ｒｔの数が０、１または２である）、および
ｉｉ）ベンゾもしくはピリド縮合している４−７員の非芳香複素環式環（この複素環式環は、結合の窒素から少なくとも炭素員１個分離れて位置していてＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨおよび＞ＮＣ１−４アルキルから選択される追加的ヘテロ原子員の数が０または１であり、追加的二重結合の数が０または１であり、カルボニルである炭素員の数が０、１または２でありかつ置換基Ｒｔの数が０、１または２である）
から成る群から選択され、
Ｒｔは、独立して、−Ｃ１−６アルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３および−ＣＯＯＣ１−４アルキルから成る群から選択される］
で表される化合物、またはこれの鏡像異性体、ジアステレオマー、水化物、溶媒和物、または薬学的に受け入れられる塩、エステルまたはアミドを治療的に有効な量で含んで成る薬剤組成物。
【請求項４５】
哺乳動物における睡眠／覚醒および覚醒／不眠障害（例えば不眠症および時差ボケ）を包含する神経障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、学習および記憶障害、認知機能障害、片頭痛、神経性炎症、認知症、軽度認識障害（認知症前兆）、アルツハイマー病、てんかん、脱力発作を伴うか或は伴わないナルコレプシー、脱力発作、睡眠／覚醒恒常性障害、突発性傾眠、日中の異様な眠気（ＥＤＳ）、概日リズム障害、睡眠／疲労障害、疲労、睡眠時無呼吸を伴う眠気、閉経期ホルモン変化による睡眠障害、パーキンソン関連疲労、ＭＳ関連疲労、鬱関連疲労、化学療法誘発疲労、摂食障害、肥満、乗り物酔い、めまい、統合失調症、薬物乱用、双極性障害、躁病および鬱病から成る群から選択されるＣＮＳ疾患を治療または予防する方法であって、それに苦しんでいる哺乳動物にヒスタミンＨ３受容体調節活性を有する式（Ｉ）：
【化３】
2007531753.tif 000042
［式中、
Ａ−およびＢ−含有環中の
Ｉ）Ａ、Ｂ１およびＢ２はＣＨであるか、
ＩＩ）ＡはＣＨであり、Ｂ１およびＢ２の中の一方はＮでありそしてＢ１およびＢ２の中のもう一方はＣＨであるか、或は
ＩＩＩ）Ａは存在せず、Ｂ１はＣＨでありそしてＢ２はＯであり、
Ｌは、−Ｃ１−４アルキレン−または共有結合であり、
Ｑは、−（ＣＨ２）ｍＯ−、−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｃ−（ここで、−Ｏ−および−Ｃ≡Ｃ−部分は環と直接結合している）、カルボニルまたはチオカルボニルであり、
ｍは、２、３または４であり、
ｎは、１、２、３または４であり、
Ｒ１は、場合によりＲｐで一置換もしくは二置換されていてもよく、−Ｈ、−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ２−７アルケニル、−Ｃ２−７アルキニル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、およびＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨおよび＞ＮＣ１−４アルキルから選択されるヘテロ原子員の数が１または２でありかつ二重結合の数が０、１または２である５員、６員もしくは７員の単環式非芳香複素環式環から成る群から独立して選択され、
Ｒ２は、場合によりＲｐで一置換もしくは二置換されていてもよく、−Ｃ１−７アルキル
、−Ｃ２−７アルケニル、−Ｃ２−７アルキニル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、およびＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨおよび＞ＮＣ１−４アルキルから選択されるヘテロ原子員の数が１または２でありかつ二重結合の数が０、１または２である５員、６員もしくは７員の単環式非芳香複素環式環から成る群から独立して選択されるか、
或は、代りに、
Ｒ１とＲ２は結合している窒素と一緒になって環を形成していてもよく、ここで、前記環は
ｉ）４−７員の非芳香複素環式環（この複素環式環は、結合の窒素から少なくとも炭素員１個分離れて位置していてＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨおよび＞ＮＣ１−４アルキルから選択される追加的ヘテロ原子員の数が０または１であり、二重結合の数が０、１または２であり、カルボニルである炭素員の数が０、１または２でありかつ置換基Ｒｑの数が０、１または２である）、および
ｉｉ）ベンゾもしくはピリド縮合している４−７員の非芳香複素環式環（この複素環式環は、結合の窒素から少なくとも炭素員１個分離れて位置していてＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨおよび＞ＮＣ１−４アルキルから選択される追加的ヘテロ原子員の数が０または１であり、追加的二重結合の数が０または１であり、カルボニルである炭素員の数が０、１または２でありかつ置換基Ｒｑの数が０、１または２である）
から成る群から選択され、
Ｒｐは、独立して、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ピリジル、フラニル、チエニル、ベンジル、ピリミジニル、ピロリル、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−Ｏフェニル、−Ｏベンジル、−ＳＨ、−ＳＣ１−６アルキル、−ＳＣ３−６シクロアルキル、−Ｓフェニル、−Ｓベンジル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここで、ＲｙおよびＲｚは独立してＨおよびＣ１−４アルキルから選択されるか、或はＲｙとＲｚは結合している窒素と一緒になってＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨおよび＞ＮＣ１−４アルキルから選択される追加的ヘテロ原子員を１または２員有する５員、６員もしくは７員の単環式複素環式環を形成していてもよく、ここで、前記環は場合により−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、ハロまたは−ＣＯＯＣ１−４アルキルで置換されていてもよい）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＳＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＯＯＣ１−４アルキルおよび−ＣＯＯＨから成る群から選択され、
Ｒｑは、独立して、−Ｃ１−６アルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３および−ＣＯＯＣ１−４アルキルから成る群から選択され、
Ｒ３は、場合によりＲｓで一置換もしくは二置換されていてもよく、−Ｈ、−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ２−７アルケニル、−Ｃ２−７アルキニル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、およびＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨおよび＞ＮＣ１−４アルキルから選択されるヘテロ原子員の数が１または２でありかつ二重結合の数が０、１または２である５員、６員もしくは７員の単環式非芳香複素環式環から成る群から独立して選択され、そして
Ｒ４は、場合によりＲｓで一置換もしくは二置換されていてもよく、−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ２−７アルケニル、−Ｃ２−７アルキニル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、およびＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨおよび＞ＮＣ１−４アルキルから選択されるヘテロ原子員の数が１または２でありかつ二重結合の数が０、１または２である５員、６員もしくは７員の単環式非芳香複素環式環から成る群から独立して選択され、
Ｒｓは、独立して、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ピリジル、フラニル、チエニル、ベンジル、ピリミジニル、ピロリル、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−Ｏフェニル、−Ｏベンジル、−ＳＨ、−ＳＣ１−６アルキル、−ＳＣ３−６シクロアルキル、−Ｓフェニル、−Ｓベンジル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここで、ＲｙおよびＲｚは独
立してＨおよびＣ１−４アルキルから選択されるか、或はＲｙとＲｚは結合している窒素と一緒になってＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨおよび＞ＮＣ１−４アルキルから選択される追加的ヘテロ原子員を１または２員有する５員、６員もしくは７員の単環式複素環式環を形成していてもよく、ここで、前記環は場合により−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、ハロまたは−ＣＯＯＣ１−４アルキルで置換されていてもよい）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＳＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＯＯＣ１−４アルキルおよび−ＣＯＯＨから成る群から選択され、
或は、代りに、
Ｒ３とＲ４は結合している窒素と一緒になって環を形成していてもよく、ここで、前記環は
ｉ）４−７員の非芳香複素環式環（この複素環式環は、結合の窒素から少なくとも炭素員１個分離れて位置していてＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨおよび＞ＮＣ１−４アルキルから選択される追加的ヘテロ原子員の数が０または１であり、二重結合の数が０、１または２であり、カルボニルである炭素員の数が０、１または２でありかつ置換基Ｒｔの数が０、１または２である）、および
ｉｉ）ベンゾもしくはピリド縮合している４−７員の非芳香複素環式環（この複素環式環は、結合の窒素から少なくとも炭素員１個分離れて位置していてＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨおよび＞ＮＣ１−４アルキルから選択される追加的ヘテロ原子員の数が０または１であり、追加的二重結合の数が０または１であり、カルボニルである炭素員の数が０、１または２でありかつ置換基Ｒｔの数が０、１または２である）
から成る群から選択され、
Ｒｔは、独立して、−Ｃ１−６アルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３および−ＣＯＯＣ１−４アルキルから成る群から選択される］
で表される化合物、またはこれの鏡像異性体、ジアステレオマー、水化物、溶媒和物、または薬学的に受け入れられる塩、エステルまたはアミドを治療的に有効な量で投与する段階を含んで成る方法。
【請求項４６】
哺乳動物における上気道アレルギー反応、喘息、かゆみ、鼻詰まりおよびアレルギー性鼻炎から成る群から選択されるヒスタミンＨ３受容体媒介型疾患を治療または予防する方法であって、それに苦しんでいる哺乳動物にヒスタミンＨ３受容体調節活性を有する式（Ｉ）：
【化４】
2007531753.tif 000043
［式中、
Ａ−およびＢ−含有環中の
Ｉ）Ａ、Ｂ１およびＢ２はＣＨであるか、
ＩＩ）ＡはＣＨであり、Ｂ１およびＢ２の中の一方はＮでありそしてＢ１およびＢ２の中のもう一方はＣＨであるか、或は
ＩＩＩ）Ａは存在せず、Ｂ１はＣＨでありそしてＢ２はＯであり、
Ｌは、−Ｃ１−４アルキレン−または共有結合であり、
Ｑは、−（ＣＨ２）ｍＯ−、−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｃ−（ここで、−Ｏ−および−Ｃ≡Ｃ−部分は環と直接結合している）、カルボニルまたはチオカルボニルであり、
ｍは、２、３または４であり、
ｎは、１、２、３または４であり、
Ｒ１は、場合によりＲｐで一置換もしくは二置換されていてもよく、−Ｈ、−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ２−７アルケニル、−Ｃ２−７アルキニル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、および
Ｏ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨおよび＞ＮＣ１−４アルキルから選択されるヘテロ原子員の数が１または２でありかつ二重結合の数が０、１または２である５員、６員もしくは７員の単環式非芳香複素環式環から成る群から独立して選択され、
Ｒ２は、場合によりＲｐで一置換もしくは二置換されていてもよく、−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ２−７アルケニル、−Ｃ２−７アルキニル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、およびＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨおよび＞ＮＣ１−４アルキルから選択されるヘテロ原子員の数が１または２でありかつ二重結合の数が０、１または２である５員、６員もしくは７員の単環式非芳香複素環式環から成る群から独立して選択されるか、
或は、代りに、
Ｒ１とＲ２は結合している窒素と一緒になって環を形成していてもよく、ここで、前記環は
ｉ）４−７員の非芳香複素環式環（この複素環式環は、結合の窒素から少なくとも炭素員１個分離れて位置していてＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨおよび＞ＮＣ１−４アルキルから選択される追加的ヘテロ原子員の数が０または１であり、二重結合の数が０、１または２であり、カルボニルである炭素員の数が０、１または２でありかつ置換基Ｒｑの数が０、１または２である）、および
ｉｉ）ベンゾもしくはピリド縮合している４−７員の非芳香複素環式環（この複素環式環は、結合の窒素から少なくとも炭素員１個分離れて位置していてＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨおよび＞ＮＣ１−４アルキルから選択される追加的ヘテロ原子員の数が０または１であり、追加的二重結合の数が０または１であり、カルボニルである炭素員の数が０、１または２でありかつ置換基Ｒｑの数が０、１または２である）
から成る群から選択され、
Ｒｐは、独立して、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ピリジル、フラニル、チエニル、ベンジル、ピリミジニル、ピロリル、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−Ｏフェニル、−Ｏベンジル、−ＳＨ、−ＳＣ１−６アルキル、−ＳＣ３−６シクロアルキル、−Ｓフェニル、−Ｓベンジル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここで、ＲｙおよびＲｚは独立してＨおよびＣ１−４アルキルから選択されるか、或はＲｙとＲｚは結合している窒素と一緒になってＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨおよび＞ＮＣ１−４アルキルから選択される追加的ヘテロ原子員を１または２員有する５員、６員もしくは７員の単環式複素環式環を形成していてもよく、ここで、前記環は場合により−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、ハロまたは−ＣＯＯＣ１−４アルキルで置換されていてもよい）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＳＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＯＯＣ１−４アルキルおよび−ＣＯＯＨから成る群から選択され、
Ｒｑは、独立して、−Ｃ１−６アルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３および−ＣＯＯＣ１−４アルキルから成る群から選択され、
Ｒ３は、場合によりＲｓで一置換もしくは二置換されていてもよく、−Ｈ、−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ２−７アルケニル、−Ｃ２−７アルキニル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、およびＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨおよび＞ＮＣ１−４アルキルから選択されるヘテロ原子員の数が１または２でありかつ二重結合の数が０、１または２である５員、６員もしくは７員の単環式非芳香複素環式環から成る群から独立して選択され、そして
Ｒ４は、場合によりＲｓで一置換もしくは二置換されていてもよく、−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ２−７アルケニル、−Ｃ２−７アルキニル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、およびＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨおよび＞ＮＣ１−４アルキルから選択されるヘテロ原子員の数が１または２でありかつ二重結合の数が０、１または２である５員、６員もしくは７員の単環式非芳香複素環式環から成る群から独立して選択され、
Ｒｓは、独立して、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ３−６シクロアル
キル、フェニル、ピリジル、フラニル、チエニル、ベンジル、ピリミジニル、ピロリル、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−Ｏフェニル、−Ｏベンジル、−ＳＨ、−ＳＣ１−６アルキル、−ＳＣ３−６シクロアルキル、−Ｓフェニル、−Ｓベンジル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここで、ＲｙおよびＲｚは独立してＨおよびＣ１−４アルキルから選択されるか、或はＲｙとＲｚは結合している窒素と一緒になってＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨおよび＞ＮＣ１−４アルキルから選択される追加的ヘテロ原子員を１または２員有する５員、６員もしくは７員の単環式複素環式環を形成していてもよく、ここで、前記環は場合により−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、ハロまたは−ＣＯＯＣ１−４アルキルで置換されていてもよい）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＳＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＯＯＣ１−４アルキルおよび−ＣＯＯＨから成る群から選択され、
或は、代りに、
Ｒ３とＲ４は結合している窒素と一緒になって環を形成していてもよく、ここで、前記環は
ｉ）４−７員の非芳香複素環式環（この複素環式環は、結合の窒素から少なくとも炭素員１個分離れて位置していてＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨおよび＞ＮＣ１−４アルキルから選択される追加的ヘテロ原子員の数が０または１であり、二重結合の数が０、１または２であり、カルボニルである炭素員の数が０、１または２でありかつ置換基Ｒｔの数が０、１または２である）、および
ｉｉ）ベンゾもしくはピリド縮合している４−７員の非芳香複素環式環（この複素環式環は、結合の窒素から少なくとも炭素員１個分離れて位置していてＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨおよび＞ＮＣ１−４アルキルから選択される追加的ヘテロ原子員の数が０または１であり、追加的二重結合の数が０または１であり、カルボニルである炭素員の数が０、１または２でありかつ置換基Ｒｔの数が０、１または２である）
から成る群から選択され、
Ｒｔは、独立して、−Ｃ１−６アルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３および−ＣＯＯＣ１−４アルキルから成る群から選択される］
で表される化合物、またはこれの鏡像異性体、ジアステレオマー、水化物、溶媒和物、または薬学的に受け入れられる塩、エステルまたはアミドを治療的に有効な量で投与する段階を含んで成る方法。
【請求項４７】
ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴで検出可能なように放射能標識が付けられている請求項１記載の化合物。
【請求項４８】
ヒスタミン媒介型疾患を検査する方法であって、請求項１記載の化合物に１８Ｆ標識を付けるか或は１１Ｃ標識を付けてそれを陽電子放出型断層撮影（ＰＥＴ）分子プローブとして用いる段階を含んで成る方法。
【請求項４９】
アレルギー性鼻炎、鼻詰まりまたはアレルギー性うっ血を治療する方法であって、（ａ）被験体に請求項１記載の化合物を共同有効量で投与しかつ（ｂ）前記被験体にヒスタミンＨ１拮抗薬を共同有効量で投与することを含んで成る方法。
【請求項５０】
鬱病、気分障害または統合失調症を治療する方法であって、（ａ）被験体に請求項１記載の化合物を共同有効量で投与しかつ（ｂ）前記被験体に選択的セロトニン再取り込み阻害剤を共同有効量で投与することを含んで成る方法。
【請求項５１】
ナルコレプシー、日中の異様な眠気（ＥＤＳ）、アルツハイマー病、鬱病、注意欠陥多動性障害、ＭＳ関連疲労、麻酔後のフラフラの状態、認識機能障害、統合失調症、脳性麻痺を伴う痙直、加齢による記憶力低下、突発性傾眠または時差ボケを治療する方法であって、（ａ）被験体に請求項１記載の化合物を共同有効量で投与しかつ（ｂ）前記被験体に
モダフィニルを共同有効量で投与することを含んで成る方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一連の５員および６員の窒素含有複素環、それらの合成そしてそれらを例えばヒスタミンＨ３受容体が媒介する疾患および病気の治療への使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミン｛２−（イミダゾール−４−イル）エチルアミン｝は伝達物質である。ヒスタミンは複数の異なるＧ蛋白共役受容体を通して生理学的影響を及ぼす。それは瞬時の過敏反応である役割を果たし、抗原とＩｇＥ抗体の相互作用の後にマスト細胞から放出される。その放出されたヒスタミンが血管系および平滑筋系に対して示す作用がアレルギー反応の症状の原因になっている。そのような作用はＨ１受容体の所で起こり（非特許文献１）、これは古典的な抗ヒスタミン剤（例えばジフェンヒドラミン）で妨げられる。ヒスタミンはまた壁細胞に作用することで胃酸分泌の重要な調節因子でもある。このようなヒスタミンが示す効果をＨ２受容体が媒介し（非特許文献２）、その効果はＨ２受容体の拮抗薬（例えばシメチジン）で妨げられる。３番目のヒスタミン受容体、即ちＨ３は中枢神経系（ＣＮＳ）におけるヒスタミンの合成および放出を制御するシナプス前自己受容体として初めて記述された（非特許文献３）。最近、Ｈ３受容体はまたセロトニン作動性、ノルアドレナリン作動性、ドーパミン作動性、コリン作動性およびＧＡＢＡ作動性（ガンマ−アミノ酪酸含有）ニューロン上のヘテロ受容体（ｈｅｔｅｒｏｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）としてシナプス前にも位置することを示す証拠が現れた。最近、そのようなＨ３受容体はまた抹消組織、例えば血管の平滑筋などの中にも同定された。その結果として、ヒスタミンＨ３作動薬、拮抗薬および逆作動薬は数多くの潜在的治療用途を有する（非特許文献４および５を参照）。最近、４番目のヒスタミン受容体、即ちＨ４が記述された（非特許文献６）。
【０００３】
動物試験を基にしてヒスタミンＨ３作動薬を睡眠／覚醒および覚醒／不眠障害で用いる可能性が示唆された（非特許文献７および８）。また、それらが神経性炎症を抑制する能力を有することを基にしてそれらを片頭痛の治療で用いることも示唆された（非特許文献９）。他の用途には、ノルエピネフリン放出の阻止が有益である心筋虚血および高血圧における保護の役割が含まれ得る（非特許文献１０）。ヒスタミンＨ３作動薬は気道において非アドレナリン作動性で非コリン作動性（ＮＡＮＣ）の神経伝達を低下させる能力を有しかつ微細血管漏れを軽減する能力を有することから喘息で有益であり得ることが示唆された（非特許文献１１）。
【０００４】
公知のヒスタミンＨ３拮抗薬（例えばチオペラミド）を用いた動物薬理学実験を基にしてヒスタミンＨ３拮抗薬および逆作動薬に関するいくつかの指標も同様に提案された。それらには、認知症、アルツハイマー病（非特許文献１２）、てんかん（非特許文献１３）、脱力発作を伴うか或は伴わないナルコレプシー、脱力発作、睡眠／覚醒恒常性障害、突発性傾眠、日中の異様な眠気（ＥＤＳ）、概日リズム障害、睡眠／疲労障害、疲労、睡眠時無呼吸を伴う眠気、閉経期ホルモン変化による睡眠障害、時差ボケ、パーキンソン関連疲労、多発性硬化症（ＭＳ）関連疲労、鬱関連疲労、化学療法誘発疲労、摂食障害（非特許文献１４）、乗り物酔い、めまい、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、学習および記憶（非特許文献１５）および統合失調症（非特許文献１６）が含まれる（また非特許文献１７および１８そしてそれらに引用されている文献も参照）。ヒスタミンＨ３拮抗薬は単独またはヒスタミンＨ１拮抗薬と組み合わせた状態で上気道アレルギー反応の治療で用いるに有用であることが報告されている（特許文献１、２および３）。最近、ヒスタミンＨ３拮抗薬（ＧＴ−２３３１）が同定され、Ｇｌｉａｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．がＣＮＳ障害治療の目的で開発中である（非特許文献１９および２０）。
【０００５】
示したように、ヒスタミンＨ３リガンドに関連した文献が総括的に再吟味された（非特許文献２１）。ヒスタミンＨ３作動薬および拮抗薬の薬化学が非特許文献２１の中で再吟味された（それぞれＫｒａｕｓｅ，Ｍ．他およびＰｈｉｌｌｉｐｓ，Ｊ．Ｇ．およびＡｌｉ，Ｓ．Ｍ．を参照）。イミダゾール部分が置換基を４位に１個のみ含有することが重要であることに加えて追加的置換基を存在させると活性が悪影響を受けることが示された。特に、イミダゾール環の置換されていない残りの位置のいずれかをメチルで置換すると活性が非常に低下することが報告された。ヒスタミンＨ３受容体のリガンドが高い親和性を示すにはイミダゾール官能が必須であると言った仮定を裏付けする追加的出版物が存在する（非特許文献２２、１７およびそれらに引用されている文献を参照）。しかしながら、いろいろなイミダゾール含有化合物はヒスタミンメチルトランスフェラーゼ、即ちヒトにおける主要なヒスタミン代謝酵素の基質であり、そのことから半減期が短くかつ生体利用率も低い（非特許文献２３を参照）。加うるに、イミダゾール含有薬剤は、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ系と相互作用することを通して酵素を誘導するか或は酵素を阻害することで望ましくない生体内変換にも参与し得る（非特許文献２４、２５、２６、２７、２８を参照）。また、初期ヒスタミンＨ３受容体リガンドが血液脳関門を通り抜ける度合が劣ることもイミダゾール断片に関係している可能性がある（非特許文献２９）。
【０００６】
より最近になって、イミダゾール部分を含有しないヒスタミンＨ３リガンドを記述している出版物がいくつか出版された（例えば非特許文献２９、３０、３１、３２、３３、特許文献２、４、５および６）。
【０００７】
我々は、ここに、ヒスタミン受容体、特にＨ３受容体の活性を調節する能力を有する一連の複素環式誘導体を記述する。
【０００８】
加うるに、そのような主題に関して、より最近の論評が提示された（非特許文献３４）。Ｌｅｕｒｓの研究論文が公開されてからヒスタミンＨ３作動薬および拮抗薬の両方に関する追加的出版物および特許が現れた。最も注目すべきは非イミダゾール系ヒスタミンＨ３拮抗薬が開発されたことである（特許文献７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、非特許文献３５および３６）。
【０００９】
本発明の化合物はイミダゾール部分を含有しないことでそれに固有の易罹病性を示さないが、それでも、ヒトヒスタミンＨ３受容体への受容体結合（非特許文献３７を参照）で測定した時にヒトＨ３受容体の所の効力を保持している。ヒトの病気を治療するに適した新規な療法を同定しようとする時には特にヒト受容体を用いた選別が重要である。通常の結合検定の測定では、例えばラットのシナプトソーム（非特許文献３８）、ラットの皮質膜（非特許文献３９）およびモルモットの脳（非特許文献４０）などが用いられる。ヒト組織を用いて以前に実施された研究は極めて限られているが、そのような研究は齧歯類および霊長類の受容体の薬理学とは有意に異なることをほのめかしている（非特許文献４１）。
【００１０】
本明細書では、ヒスタミン受容体、具体的にはＨ３受容体の活性をイミダゾール部分の存在に伴う固有の問題無しに調節する能力を有する一連の５員および６員の窒素含有芳香複素環式化合物を記述する。
【特許文献１】米国特許第５，２１７，９８６号
【特許文献２】米国特許第５，３５２，７０７号
【特許文献３】米国特許第５，８６９，４７９号
【特許文献４】ＰＣＴ出願ＷＯ９９／４２４５８（１９９９年８月２６日）
【特許文献５】ＰＣＴ出願ＷＯ  ０２／０７６９２５
【特許文献６】ヨーロッパ特許出願０９７８５１２（２０００年２月９日）
【特許文献７】Ａｐｏｄａｃａ他、ＷＯ  ０２／１２２１４
【特許文献８】Ａｐｏｄａｃａ他、ＷＯ  ０２／１２１９０
【特許文献９】Ｂｏｇｅｎｓｔａｅｔｔｅｒ他、ＷＯ  ０２／１２２２４
【特許文献１０】Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ他、ＷＯ  ０１／７４８１０
【特許文献１１】Ｃｈａｉ他、ＷＯ  ０１／７４８１４
【特許文献１２】Ｂｒｅｉｔｅｎｂｕｃｈｅｒ他、ＷＯ  ０１／７４８１５
【特許文献１３】Ｂｒｅｉｔｅｎｂｕｃｈｅｒ他、ＷＯ  ０１／７４８１３
【特許文献１４】Ｂｒｅｉｔｅｎｂｕｃｈｅｒ他、ＷＯ  ０１／７４７７３
【特許文献１５】Ｂｅｎｎａｎｉ他、ＷＯ  ０２／０６２２３
【特許文献１６】Ｂｅｎｎａｎｉ他、ＷＯ  ０１／６６５３４
【特許文献１７】Ｓｃｈｗａｒｔｚ他、ＥＰ  ０９７８５１２Ａ１
【特許文献１８】Ｓｃｈｗａｒｔｚ他、ＷＯ  ００／０６２５４
【非特許文献１】Ａｓｈ，Ａ．Ｓ．Ｆ．およびＳｃｈｉｌｄ，Ｈ．Ｏ．、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９６６、２７：４２７−４３９
【非特許文献２】Ｂｌａｃｋ，Ｊ．Ｗ．他、Ｎａｔｕｒｅ、１９７２、２３６：３８５−３９０
【非特許文献３】Ａｒｒａｎｇ，Ｊ．−Ｍ．他、Ｎａｔｕｒｅ、１９８３、３０２：８３２−８３７
【非特許文献４】「Ｔｈｅ  Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−Ａ  Ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ」、Ｌｅｕｒｓ，Ｒ．およびＴｉｍｍｅｒｍａｎ，Ｈ．（編者）、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９９８
【非特許文献５】Ｍｏｒｉｓｓｅｔ  Ｓ．他、Ｎａｔｕｒｅ、２０００、４０８：８６０−８６４
【非特許文献６】Ｏｄａ  Ｔ．他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２０００、２７５（４７）：３６７８１−３６７８６
【非特許文献７】Ｌｉｎ，Ｊ．−Ｓ．他、Ｂｒｉｎ  Ｒｅｓ．１９９０、５２３：３２５−３３０
【非特許文献８】Ｍｏｎｔｉ，Ｊ．Ｍ．他、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９１、２０５：２８３−２８７
【非特許文献９】Ｍｃｌｅｏｄ，Ｒ．Ｌ．他、Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒ．１９９６、２２：２０１０
【非特許文献１０】Ｉｍａｍｕｒａ，Ｍ．他、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９４、２７１（３）：１２５９−１２６６
【非特許文献１１】Ｉｃｈｉｎｏｓｅ，Ｍ．およびＢａｒｎｅｓ，Ｐ．Ｊ．、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８９、１７４：４９−５５
【非特許文献１２】Ｐａｎｕｌａ，Ｐ．他、Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒ．１９９５、２１：１９７７
【非特許文献１３】Ｙｏｋｏｙａｍａ，Ｈ．他、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９３、２３４：１２９−１３３
【非特許文献１４】Ｍａｃｈｉｄｏｒｉ，Ｈ．他、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９２、５９０：１８０−１８６
【非特許文献１５】Ｂａｒｎｅｓ，Ｊ．Ｃ．他、Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒ．１９９３、１９：１８１３
【非特許文献１６】Ｓｃｈｌｉｃｋｅｒ，Ｅ．およびＭａｒｒ．Ｉ．、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９６、３５３：２９０−２９４
【非特許文献１７】Ｓｔａｒｋ，Ｈ．他、Ｄｒｕｇｓ  Ｆｕｔｕｒｅ、１９９６、２１（５）：５０７−５２０
【非特許文献１８】Ｌｅｕｒｓ，Ｒ．他、Ｐｒｏｇ．Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．１９９５、４５：１０７−１６５
【非特許文献１９】Ｇｌｉａｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．Ｐｒｅｓｓ  Ｒｅｌｅａｓｅ  １９９８年１１月５日
【非特許文献２０】Ｂｉｏｗｏｒｌｄ  Ｔｏｄａｙ、１９９９年３月２日
【非特許文献２１】「Ｔｈｅ  Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−Ａ  Ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ」、Ｌｅｕｒｓ，Ｒ．およびＴｉｍｍｅｒｍａｎ，Ｈ．（編者）、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９９８
【非特許文献２２】Ａｌｉ，Ｓ．Ｍ．他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９、４２：９０３−９０９
【非特許文献２３】Ｒｏｕｌｅａｕ，Ａ．他、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９７、２８１（３）：１０８５−１０９４
【非特許文献２４】Ｋａｐｅｔａｎｏｖｉｃ，Ｉ．Ｍ．およびＫｕｐｆｅｒｂｅｒｇ，Ｈ．Ｊ．、Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．１９８４、１２（５）：５６０−５６４
【非特許文献２５】Ｓｈｅｅｔｓ，Ｊ．ＪおよびＭａｓｏｎ，Ｊ．Ｉ．、Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．１９８４、１２（５）：６０３−６０６
【非特許文献２６】Ｂａｃｋ，Ｄ．Ｊ．およびＴｊｉａ，Ｊ．Ｆ．、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８５、８５：１２１−１２６
【非特許文献２７】Ｌａｖｒｉｊｓｅｎ，Ｋ．他、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８６、３５（１１）：１８６７−１８７８
【非特許文献２８】Ａｌｂｅｎｇｒｅｓ，Ｅ．他、Ｄｒｕｇ  Ｓａｆｅｔｙ  １９９８、１８（２）：８３−９７
【非特許文献２９】Ｇａｎｅｌｌｉｎ，Ｃ．Ｒ．他、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒ．）１９９８、３３１：３９５−４０４
【非特許文献３０】Ｗａｌｃｚｙｎｓｋｉ，Ｋ．他、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒ．）１９９９、３３２：３８９−３９８
【非特許文献３１】Ｗａｌｃｚｙｎｓｋｉ，Ｋ．他、Ｆａｒｍａｃｏ  １９９９、５４：６８４−６９４
【非特許文献３２】Ｌｉｎｎｅｙ，Ｉ．Ｄ．他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００、４３：２３６２−２３７０
【非特許文献３３】Ｔｏｚｅｒ，Ｍ．Ｊ．およびＫａｌｉｎｄｊｉａｎ，Ｓ．Ｂ．、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、２０００、１０：１０４５−１０５５
【非特許文献３４】Ｔｏｚｅｒ，Ｍ．Ｔ．およびＫａｌｉｎｄｊｉａｎ，Ｓ．Ｂ．、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  ２０００、１０：１０４５
【非特許文献３５】Ｌｉｎｎｅｙ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００、４３、２３６２
【非特許文献３６】Ｇａｎｅｌｌｉｎ他、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８、３３１、３９５
【非特許文献３７】Ｌｏｖｅｎｂｅｒｇ，Ｔ．Ｗ．他、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９９、５５：１１０１−１１０７
【非特許文献３８】Ｇａｒｂａｒｇ，Ｍ．他、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９２、２６３（１）：３０４−３１０
【非特許文献３９】Ｗｅｓｔ，Ｒ．Ｅ．他、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９０、３８：６１０−６１３
【非特許文献４０】Ｋｏｒｔｅ，Ａ．他、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９０、１６８（３）：９７９−９８６
【非特許文献４１】Ｗｅｓｔ，Ｒ．Ｅ．他、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９０、３７７：２３３−２３９
【発明の開示】
【００１１】
発明の要約
本発明は、式（Ｉ）：
【００１２】
【化１】
2007531753.tif 000003
【００１３】
［式中、
Ａ−およびＢ−含有環中の
Ｉ）Ａ、Ｂ１およびＢ２はＣＨであるか、
ＩＩ）ＡはＣＨであり、Ｂ１およびＢ２の中の一方はＮでありそしてＢ１およびＢ２の中のもう一方はＣＨであるか、或は
ＩＩＩ）Ａは存在せず、Ｂ１はＣＨでありそしてＢ２はＯであり、
Ｌは、−Ｃ１−４アルキレン−または共有結合であり、
Ｑは、−（ＣＨ２）ｍＯ−、−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｃ−（ここで、−Ｏ−および−Ｃ≡Ｃ−部分は環と直接結合している）、カルボニルまたはチオカルボニルであり、
ｍは、２、３または４であり、
ｎは、１、２、３または４であり、
Ｒ１は、場合によりＲｐで一置換もしくは二置換されていてもよく、−Ｈ、−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ２−７アルケニル、−Ｃ２−７アルキニル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、およびＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨおよび＞ＮＣ１−４アルキルから選択されるヘテロ原子員の数が１または２でありかつ二重結合の数が０、１または２である５員、６員もしくは７員の単環式非芳香複素環式環から成る群から独立して選択され、
Ｒ２は、場合によりＲｐで一置換もしくは二置換されていてもよく、−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ２−７アルケニル、−Ｃ２−７アルキニル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、およびＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨおよび＞ＮＣ１−４アルキルから選択されるヘテロ原子員の数が１または２でありかつ二重結合の数が０、１または２である５員、６員もしくは７員の単環式非芳香複素環式環から成る群から独立して選択されるか、
或は、代りに、
Ｒ１とＲ２は結合している窒素と一緒になって環を形成していてもよく、ここで、前記環は
ｉ）４−７員の非芳香複素環式環（この複素環式環は、結合の窒素から少なくとも炭素員１個分離れて位置していてＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨおよび＞ＮＣ１−４アルキルから選択される追加的ヘテロ原子員の数が０または１であり、二重結合の数が０、１または２であり、カルボニルである炭素員の数が０、１または２でありかつ置換基Ｒｑの数が０、１または２である）、および
ｉｉ）ベンゾもしくはピリド縮合している４−７員の非芳香複素環式環（この複素環式環は、結合の窒素から少なくとも炭素員１個分離れて位置していてＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨおよび＞ＮＣ１−４アルキルから選択される追加的ヘテロ原子員の数が０または１であり、追加的二重結合の数が０または１であり、カルボニルである炭素員の数が０、１または２でありかつ置換基Ｒｑの数が０、１または２である）
から成る群から選択され、
Ｒｐは、独立して、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ピリジル、フラニル、チエニル、ベンジル、ピリミジニル、ピロリル、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−Ｏフェニル、−Ｏベンジル、−ＳＨ、−ＳＣ１−６アルキル、−ＳＣ３−６シクロアルキル、−Ｓフェニル、−Ｓベンジル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここで、ＲｙおよびＲｚは独立してＨおよびＣ１−４アルキルから選択されるか、或はＲｙとＲｚは結合している窒素
と一緒になってＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨおよび＞ＮＣ１−４アルキルから選択される追加的ヘテロ原子員を１または２員有する５員、６員もしくは７員の単環式複素環式環を形成していてもよく、ここで、前記環は場合により−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、ハロまたは−ＣＯＯＣ１−４アルキルで置換されていてもよい）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＳＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＯＯＣ１−４アルキルおよび−ＣＯＯＨから成る群から選択され、
Ｒｑは、独立して、−Ｃ１−６アルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３および−ＣＯＯＣ１−４アルキルから成る群から選択され、
Ｒ３は、場合によりＲｓで一置換もしくは二置換されていてもよく、−Ｈ、−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ２−７アルケニル、−Ｃ２−７アルキニル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、およびＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨおよび＞ＮＣ１−４アルキルから選択されるヘテロ原子員の数が１または２でありかつ二重結合の数が０、１または２である５員、６員もしくは７員の単環式非芳香複素環式環から成る群から独立して選択され、そして
Ｒ４は、場合によりＲｓで一置換もしくは二置換されていてもよく、−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ２−７アルケニル、−Ｃ２−７アルキニル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、およびＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨおよび＞ＮＣ１−４アルキルから選択されるヘテロ原子員の数が１または２でありかつ二重結合の数が０、１または２である５員、６員もしくは７員の単環式非芳香複素環式環から成る群から独立して選択され、
Ｒｓは、独立して、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ピリジル、フラニル、チエニル、ベンジル、ピリミジニル、ピロリル、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−Ｏフェニル、−Ｏベンジル、−ＳＨ、−ＳＣ１−６アルキル、−ＳＣ３−６シクロアルキル、−Ｓフェニル、−Ｓベンジル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここで、ＲｙおよびＲｚは独立してＨおよびＣ１−４アルキルから選択されるか、或はＲｙとＲｚは結合している窒素と一緒になってＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨおよび＞ＮＣ１−４アルキルから選択される追加的ヘテロ原子員を１または２員有する５員、６員もしくは７員の単環式複素環式環を形成していてもよく、ここで、前記環は場合により−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、ハロまたは−ＣＯＯＣ１−４アルキルで置換されていてもよい）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＳＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＯＯＣ１−４アルキルおよび−ＣＯＯＨから成る群から選択され、
或は、代りに、
Ｒ３とＲ４は結合している窒素と一緒になって環を形成していてもよく、ここで、前記環は
ｉ）４−７員の非芳香複素環式環（この複素環式環は、結合の窒素から少なくとも炭素員１個分離れて位置していてＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨおよび＞ＮＣ１−４アルキルから選択される追加的ヘテロ原子員の数が０または１であり、二重結合の数が０、１または２であり、カルボニルである炭素員の数が０、１または２でありかつ置換基Ｒｔの数が０、１または２である）、および
ｉｉ）ベンゾもしくはピリド縮合している４−７員の非芳香複素環式環（この複素環式環は、結合の窒素から少なくとも炭素員１個分離れて位置していてＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨおよび＞ＮＣ１−４アルキルから選択される追加的ヘテロ原子員の数が０または１であり、追加的二重結合の数が０または１であり、カルボニルである炭素員の数が０、１または２でありかつ置換基Ｒｔの数が０、１または２である）
から成る群から選択され、
Ｒｔは、独立して、−Ｃ１−６アルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３および−ＣＯＯＣ１−４アルキルから成る群から選択される］
で表される複素環式化合物、およびこれの鏡像異性体、ジアステレオマー、水化物、溶媒和物、および薬学的に受け入れられる塩、エステルおよびアミドを特徴とする。
【００１４】
式（Ｉ）で表される化合物の異性体形態およびそれらの薬学的に受け入れられる塩、エステルおよびアミドも同様に本発明の範囲内に含まれ、本明細書でそのような異性体形態の中の１つを言及する場合、これは、そのような異性体形態の中の少なくとも１種を言及することを意味する。本分野の通常の技術者は、例えば本発明に従うある化合物は単一の異性体形態で存在する可能性がある一方で他の化合物は位置異性体混合物の形態で存在する可能性があることを認識するであろう。
【００１５】
本発明は、また、前記化合物を含有させた薬剤組成物、そして前記組成物をヒスタミンＨ３受容体の活性が媒介する病気状態を治療または予防する時に用いる方法も特徴とする。
【００１６】
本発明は、また、本発明の化合物および薬学的に受け入れられる担体を含んで成る薬剤組成物、そしてそのような組成物を調製または調合する方法も特徴とする。更に、本発明の組成物に含有させるのは本発明の２種以上の化合物または組み合わせ治療薬であってもよい（組み合わせ製剤または異なる様式で調合した活性薬剤の組み合わせ）。
【００１７】
本発明は、また、特定の状態および病気を治療する方法も提供し、これらの方法は、各々、前記治療を必要としている被験体に本発明の化合物または組成物を治療的に有効（または共同有効）量で投与することを包含する。この開示する化合物は、睡眠／覚醒および覚醒／不眠障害（例えば不眠症および時差ボケ）を包含する神経障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、学習および記憶障害、認知機能障害、片頭痛、神経性炎症、認知症、軽度認識障害（認知症前兆（ｐｒｅ−ｄｅｍｅｎｔｉａ））、アルツハイマー病、てんかん、脱力発作を伴うか或は伴わないナルコレプシー、脱力発作、睡眠／覚醒恒常性障害、突発性傾眠、日中の異様な眠気（ＥＤＳ）、概日リズム障害、睡眠／疲労障害、疲労、睡眠時無呼吸を伴う眠気、閉経期ホルモン変化による睡眠障害、パーキンソン関連疲労、ＭＳ関連疲労、鬱関連疲労、化学療法誘発疲労、摂食障害、肥満、乗り物酔い、めまい、統合失調症、薬物乱用、双極性障害、躁病および鬱病ばかりでなく他のヒスタミンＨ３受容体媒介型疾患、例えば上気道アレルギー反応、喘息、かゆみ、鼻詰まりおよびアレルギー性鼻炎の治療を必要としている被験体におけるそれを治療または予防する方法で用いるに有用である。例えば、本発明は、上気道アレルギー反応、喘息、かゆみ、鼻詰まりおよびアレルギー性鼻炎を予防するか、進行を抑制するか或は治療する方法を特徴とする。
【００１８】
この開示する化合物は、更に別の態様において、アレルギー性鼻炎、鼻詰まりおよびアレルギー性うっ血を治療する目的でＨ３拮抗薬を共同有効量で投与しかつヒスタミンＨ１拮抗薬、例えばロラチジン［ＣＬＡＲＩＴＩＮ（商標）］、デスロラチジン［ＣＬＡＲＩＮＥＸ（商標）］フェクソフェナジン［ＡＬＬＥＧＲＡ（商標）］およびセチリジン［ＺＹＲＴＥＣ（商標）］などを共同有効量で投与することを包含する組み合わせ治療方法で使用可能である。
【００１９】
この開示する化合物は、更に別の態様において、鬱病、気分障害または統合失調症を治療する目的でＨ３拮抗薬を共同有効量で投与しかつ神経伝達物質再取り込み阻害剤、例えば選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、セロトニン−ノレピネフリン再取り込み阻害剤、ノルアドレナリン作動性再取り込み阻害剤または非選択的セロトニン、ドーパミンもしくはノレピネフリン再取り込み阻害剤［フルオキセチン（ＰＲＯＺＡＣ（商標））、セルトラリン（ＺＯＬＯＦＴ（商標））、パロキセチン（ＰＡＸＩＬ（商標））およびアミトリプチリンを包含］を共同有効量で投与することを包含する組み合わせ治療方法で使用可能である。この開示する化合物は、代替態様において、ナルコレプシー、日中の異様な眠気（ＥＤＳ）、アルツハイマー病、鬱病、注意欠陥多動性障害、ＭＳ関連疲労、麻酔後のフラフラの状態、認識機能障害、統合失調症、脳性麻痺を伴う痙直、加齢による記憶力低下、突発性傾眠または時差ボケを治療する目的でＨ３拮抗薬を共同有効量で投与しかつモダフィニルなどを共同有効量で投与することを包含する組み合わせ治療方法で使用可能である。
【００２０】
以下の詳細な説明および実施例および添付請求項から本発明の追加的特徴および利点が明らかになるであろう。
【００２１】
詳細な説明
好適には、前記Ａ−およびＢ−含有環をピリジン、ピラジンおよびイソオキサゾールから成る群から選択する。
【００２２】
好適には、Ａ、Ｂ１およびＢ２がＣＨであるか、Ｂ１がＮでありそしてＢ２およびＡがＣＨであるか、或はＡが存在せず、Ｂ１がＣＨでありそしてＢ２がＯである。
【００２３】
より好適には、前記Ａ−およびＢ−含有環はピリジンである。
【００２４】
より好適には、前記Ａ−およびＢ−含有環は３，６−二置換ピリジンである。
【００２５】
より好適には、前記Ａ−およびＢ−含有環は２，５−二置換ピリジンである。
【００２６】
より好適には、前記Ａ−およびＢ−含有環は２，５−二置換ピラジンである。
【００２７】
より好適には、前記Ａ−およびＢ−含有環は３，５−二置換イソオキサゾールである。
【００２８】
更により好適には、ＡはＣＨであるか或はＡは存在しない。
【００２９】
更により好適には、Ｂ１はＣＨまたはＮである。
【００３０】
更により好適には、Ｂ２はＣＨまたはＯである。
【００３１】
好適には、Ｌはメチレンである。
【００３２】
好適には、Ｑをプロピレンオキシ、エチレンオキシ、プロピン−１−イレン、ブチン−１−イレン、カルボニルおよびチオカルボニルから成る群から選択する。
【００３３】
好適には、Ｑはプロピレンオキシ、ブチン−１−イレンまたはカルボニルである。
【００３４】
好適には、Ｑはカルボニルである。
【００３５】
好適には、Ｒ１を独立して−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシエチル、ヒドロキシエチル、ピペリジニルエチル、モルホリニルエチル、ピリジルエチル、ジエチルアミノエチル、プロペニル、プロパルギル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびアゼパニルから成る群から選択する。
【００３６】
より好適には、Ｒ１を独立して−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシエチル、シクロプロピル、ピペリジニルエチル、モルホリニルエチル、ピリジルエチルおよびジエチルアミノエチルから成る群から選択する。
【００３７】
更により好適には、Ｒ１を独立して−Ｈ、メチルおよびメトキシエチルから成る群から選択する。
【００３８】
好適には、Ｒ２を
独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシエチル、ヒドロキシエチル、ピペリジニルエチル、モルホリニルエチル、ピリジルエチル、ジエチルアミノエチル、プロペニル、プロパルギル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびアゼパニルから成る群から選択する。
【００３９】
より好適には、Ｒ２を独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシエチル、シクロプロピル、ピペリジニルエチル、モルホリニルエチル、ピリジルエチルおよびジエチルアミノエチルから成る群から選択する。
【００４０】
更により好適には、Ｒ２を独立してメチルおよびメトキシエチルから成る群から選択する。
【００４１】
好適には、Ｒ１とＲ２が結合している窒素と一緒になって環を形成している場合、前記環をピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジンおよびピロリジンから成る群から選択する。
【００４２】
より好適には、Ｒ１とＲ２が結合している窒素と一緒になってピペリジン、モルホリンおよびピペラジンから成る群から選択される環を形成していてもよい。
【００４３】
代替態様では、Ｒ１とＲ２が結合している窒素と一緒になって４−フルオロピペリジンを形成していてもよい。
【００４４】
更により好適には、Ｒ１とＲ２が結合している窒素と一緒になってピペリジンおよびモルホリンから成る群から選択される環を形成していてもよい。
【００４５】
好適には、Ｒ３を独立して−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシエチル、ヒドロキシエチル、ピペリジニルエチル、モルホリニルエチル、ピリジルエチル、ジエチルアミノエチル、プロペニル、プロパルギル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびアゼパニルから成る群から選択する。
【００４６】
より好適には、Ｒ３を独立して−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシエチル、シクロプロピル、ピペリジニルエチル、モルホリニルエチル、ピリジルエチルおよびジエチルアミノエチルから成る群から選択する。
【００４７】
更により好適には、Ｒ３を独立して−Ｈ、メチルおよびメトキシエチルから成る群から選択する。
【００４８】
好適には、Ｒ４を独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシエチル、ヒドロキシエチル、ピペリジニルエチル、モルホリニルエチル、ピリジルエチル、ジエチルアミノエチル、プロペニル、プロパルギル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびアゼパニルから成る群から選択する。
【００４９】
より好適には、Ｒ４を独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシエチル、シクロプロピル、ピペリジニルエチル、モルホリニルエチル、ピリジルエチルおよびジエチルアミノエチルから成る群から選択する。
【００５０】
更により好適には、Ｒ４を独立してメチルおよびメトキシエチルから成る群から選択する。
【００５１】
好適には、Ｒ３とＲ４が結合している窒素と一緒になって環を形成している場合、前記環をピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジンおよびピロリジンから成る群から選択する。
【００５２】
より好適には、Ｒ３とＲ４が結合している窒素と一緒になってピペリジン、モルホリンおよびピペラジンから成る群から選択される環を形成していてもよい。
【００５３】
代替態様では、Ｒ３とＲ４が結合している窒素と一緒になって４−フルオロピペリジンを形成していてもよい。
【００５４】
更により好適には、Ｒ３とＲ４が結合している窒素と一緒になってピペリジンおよびピペラジンから成る群から選択される環を形成していてもよい。
【００５５】
この上に記述した好適な置換基［これらは場合により式（Ｉ）に従うＲｐ、Ｒｑ、ＲｓまたはＲｔのいずれかで更に置換されていてもよい］のいずれもそのように場合により置換されていてもよいことを意図する。
【００５６】
本明細書に示す化合物の数種はキラリティーを持ちそして／または幾何学的異性中心を持ち、例えばＥ−およびＺ−異性体などであると理解する。本発明は本発明の化合物を特徴付ける活性を有するそのような光学的異性体（立体異性体およびラセミ混合物を包含）、ジアステレオマーおよび幾何学的異性体の全部を包含する。本発明の化合物は単一の鏡像異性体、鏡像異性体の混合物またはラセミ混合物として存在し得る。特定態様において、単一の鏡像異性体の絶対的配置は未知であり得る。加うるに、本明細書に示す特定の化合物は溶媒和形態ばかりでなく溶媒和していない形態でも存在し得る。本発明は本発明の化合物を特徴付ける活性を有するそのような溶媒和形態および非溶媒和形態の全部を包含すると理解する。
【００５７】
また、ある種の分析技術で検出可能なように修飾を受けさせておいた本発明に従う化合物も本発明の範囲内である。本発明の化合物を画像形成または患者の放射線療法で用いる目的でそれに放射性元素、例えば１２５Ｉ、１８Ｆ、１１Ｃ、６４ＣＵなどによる標識を付けてもよい。そのような化合物の例は同位体標識化合物、例えば１８Ｆ同位体標識化合物などであり、それらは検出および／または画像形成技術、例えば陽電子放出型断層撮影（ＰＥＴ）および単光子放射型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などでプローブとして使用可能である。好適には、ヒスタミンＨ３受容体およびセロトニン輸送体が媒介する疾患を検査する目的で１８Ｆまたは１１Ｃによる標識を付けておいた本発明の化合物を陽電子放出型断層撮影（ＰＥＴ）分子プローブとして用いることができる。そのような化合物の別の例は、反応速度研究で使用可能な同位体標識化合物、例えば重水素および／または三重水素標識化合物などである。本明細書に記述する化合物と適切な官能化放射性反応体を通常の化学で反応させることで放射能標識付き化合物を得ることができる。
【００５８】
薬学的に受け入れられる塩、エステルおよびアミドには、有益／危険の比率が妥当な範囲内であり、薬理学的に有効でありかつ患者の組織に過度の毒性も刺激もアレルギー反応
も引き起こすことなく接触させるに適したカルボン酸塩（例えばＣ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、Ｃ２−１０ヘテロアリールまたはＣ２−１０非芳香複素環）、アミノ付加塩、酸付加塩、エステルおよびアミドが含まれる。塩基官能性を示す式（Ｉ）で表される化合物の代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、しゅう酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、燐酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、こはく酸塩、酒石酸塩、ナフチレート（ｎａｐｈｔｈｙｌａｔｅ）、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクチオビオネート（ｌａｃｔｉｏｂｉｏｎａｔｅ）およびラウリルスルホン酸塩が含まれる。酸官能性を示す式（Ｉ）で表される化合物の代表的な付加塩は、無毒の塩基塩と前記化合物から生じさせた塩である。そのような塩はアルカリ金属およびアルカリ土類カチオン、例えばナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどばかりでなく無毒のアンモニウム、第四級アンモニウムおよびアミンカチオン、例えばテトラメチルアンモニウム、メチルアンモニウム、トリメチルアンモニウムおよびエチルアンモニウムなどを含有し得る。例えばＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ他、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７、６６：１−１９（引用することによって本明細書に組み入れられる）を参照のこと。
【００５９】
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグを本発明の範囲内に包含する。そのようなプロドラッグは、一般に、生体内で所望化合物に容易に変化し得る当該化合物の機能的誘導体であろう。従って、本発明の治療方法では、用語「投与する」に、記述したいろいろな疾患を具体的に開示した化合物または具体的には開示することができなかったが患者に投与した後に生体内で指定化合物に変化する化合物で治療することを包含させる。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製に適した通常の手順が例えば「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５などに記述されている。本発明は、塩に加えて、この記述する化合物のエステル、アミドおよび他の保護もしくは誘導体化形態も提供する。
【００６０】
本発明の代表的な薬学的に受け入れられるアミドには、アンモニア、第一級Ｃ１−６アルキルアミンおよび第二級ジ（Ｃ１−６アルキル）アミンから生じたアミドが含まれる。第二級アミンには、窒素原子を少なくとも１個含有しかつ場合により追加的ヘテロ原子を１から２個含有していてもよい５員もしくは６員の複素環もしくは複素芳香環部分が含まれる。好適なアミドはアンモニア、第一級Ｃ１−３アルキルアミンおよびジ（Ｃ１−２アルキル）アミンから生じたアミドである。本発明の代表的な薬学的に受け入れられるエステルには、Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−７シクロアルキル、フェニルおよびフェニル（Ｃ１−６）アルキルエステルが含まれる。好適なエステルにはメチルエステルが含まれる。
【００６１】
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグを本発明の範囲内に包含する。そのようなプロドラッグは、一般に、生体内で所望化合物に容易に変化し得る当該化合物の機能的誘導体であろう。従って、本発明の治療方法では、用語「投与する」に、記述したいろいろな疾患を具体的に開示した化合物または具体的には開示することができなかったが患者に投与した後に生体内で指定化合物に変化する化合物で治療することを包含させる。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製に適した通常の手順が例えば「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５などに記述されている。本発明は、塩に加えて、この記述する化合物のエステル、アミドおよび他の保護もしくは誘導体化形態も提供する。
【００６２】
本発明の好適な化合物を下記から成る群から選択する：
実施例                          化合物名
１  （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（６−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン−３−イル）−メタノン；
２  （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（６−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−３−イル）−メタノン；
３  （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（５−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イル）−メタノン；
４  ２−ピペリジン−１−イルメチル−５−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−ピリジン；
５  ４−［５−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−モルホリン；
６  ５−ピペリジン−１−イルメチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ピリジン；
７  ４−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−モルホリン；
８  ２−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−５−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン；
９  （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［６−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
１０  （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［６−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
１１  （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［６−（２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
１２  ｛６−［（２−ジエチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
１３  （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
１４  ４−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
１５  （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
１６  （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［２−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−ピリジン−４−イル］−メタノン；
１７  （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［２−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
１８  ３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−５−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン；
１９  ４−［５−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ピリジン−３−イルメチル］−モルホリン；
２０  ２−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−６−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン；
２１  ４−［６−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ピリジン−２−イルメチル］−モルホリン；
２２  （２−メトキシ−エチル）−［６−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ピリジン−２−イルメチル］−アミン；
２３  （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（５−ピペリジン−１−イルメチル−ピラジン−２−イル）−メタノン；
２４  （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（５−モルホリン−４−イルメチル−ピラジン−２−イル）−メタノン；
２５  ４−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−ピペリジン；
２６  ４−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−モルホリン；
２７  （２−メトキシ−エチル）−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−アミン；および
２８  （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（６−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン−３−イル）−メタンチオン。
【００６３】
好適な態様では、本発明の化合物を下記から成る群から選択する：
実施例                    化合物名
１  （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（６−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン−３−イル）−メタノン；
２  （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（６−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−３−イル）−メタノン；
３  （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（５−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イル）−メタノン；
４  ２−ピペリジン−１−イルメチル−５−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−ピリジン；
５  ４−［５−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−モルホリン；
８  ２−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−５−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン；
９  （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［６−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
１０  （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［６−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
１２  ｛６−［（２−ジエチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
１３  （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
１５  （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
１６  （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［２−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−ピリジン−４−イル］−メタノン；
１８  ３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−５−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン；
１９  ４−［５−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ピリジン−３−イルメチル］−モルホリン；
２０  ２−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−６−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン；
２１  ４−［６−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ピリジン−２−イルメチル］−モルホリン；
２２  （２−メトキシ−エチル）−［６−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ピリジン−２−イルメチル］−アミン；
２３  （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（５−ピペリジン−１−イルメチル−ピラジン−２−イル）−メタノン；
２４  （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（５−モルホリン−４−イルメチル−ピラジン−２−イル）−メタノン；
２５  ４−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−ピペリジン；および
２８  （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（６−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン−３−イル）−メタンチオン。
【００６４】
別の好適な態様では、本発明の化合物を下記から成る群から選択する：  
実施例                      化合物名
１  （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（６−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン−３−イル）−メタノン；
３  （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（５−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イル）−メタノン；
４  ２−ピペリジン−１−イルメチル−５−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−ピリジン；
８  ２−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−５−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン；
９  （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［６−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
１２  ｛６−［（２−ジエチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
１３  （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
１５  （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
１６  （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［２−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−ピリジン−４−イル］−メタノン；
１８  ３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−５−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン；
２０  ２−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−６−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン；
２３  （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（５−ピペリジン−１−イルメチル−ピラジン−２−イル）−メタノン；
２５  ４−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−ピペリジン；および
２８  （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（６−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン−３−イル）−メタンチオン。
【００６５】
本発明の特徴および利点は本分野の通常の技術者に明らかであろう。本分野の通常の技術者は本開示（要約、詳細な説明、背景、実施例および請求項を包含）を基にしていろいろな条件および使用に対して修飾および適応を成すことができるであろう。本明細書に記述する出版物は引用することによって全体が本明細書に組み入れられる。化学記号を用いる場合、それらを左から右に読みそしてその他の点ではそれらの空間的定位は重要でないと理解する。
【００６６】
この上に記述した如き化合物の製造は本分野の技術の範囲内の方法および／または以下に示すスキームおよび実施例に記述する方法に従って実施可能である。本明細書に示すいろいろな化合物を得ようとする時、最終的に望まれる置換基を適宜保護の有り無しで反応スキームを通して持ち続ける出発材料を用いてもよい。これは通常の保護基、例えばＪ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３、そしてＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９９などに記述されている如き保護基を用いて達成可能である。そのような保護基は本技術分野で公知の方法を用いて後の便利な段階で除去可能である。別法として、最終的に望まれる置換基の代わりに、反応スキームを通して持ち続けそして適宜所望の置換基に置換可能な適切な基を用いる必要もあり得る。そのような化合物、前駆体またはプロドラッグもまた本発明の範囲内である。
【００６７】
この上に記述した如き化合物の製造は以下のスキームＡ−Ｇに従って実施可能である。本分野の技術者は、特定の化合物を製造しようとする時にあるスキームを用いる方が他のスキームを用いるよりも有利であることを認識するであろう。
【００６８】
【化２】
2007531753.tif 000004
【００６９】
式（Ｉ）で表される化合物の調製はスキームＡに示すようにして実施可能であり、それに下記の注および付け足しを加える。市販の複素環式エステル誘導体（ＩＩ）のベンジルのメチルの位置に酸化をＩ２、塩化ｔ−ブチル、ＴＦＡおよびＤＭＳＯなどを用いた条件下で受けさせることで相当するアルデヒド（ＩＩＩ）を生じさせることができる。この変換をまたメチル置換基にＮ−ブロモスクシニミドおよびベンゾイルパーオキサイドを用いた二臭素置換を受けさせた後にその二臭化物と硝酸銀をエタノール中で加熱しながら反応させてアルデヒドを生じさせることによる２段階で実施することも可能である。次に、そのアルデヒド官能を還元アミノ化条件下で反応させることで式（ＩＶ）で表される化合物を生じさせることができる。そのアルデヒドに適切なアミンによる処理を活性化剤、例えばプロトン酸またはルイス酸などの添加有り無しで適切な還元剤、例えばトリアセトキシホウ水素化ナトリウムなどを用いて受けさせてもよい。別法として、そのアルデヒドに還元を受けさせることでそれをアルコールにし、それを脱離基、例えばクロライドなどに変化させそして以下のスキームＧに示すようにして適切なアミンに置き換えることも可能である。また、そのクロライドをシアン化物アニオンに置き換えることも可能であり、そしてその結果として生じたニトリルに還元を受けさせることで、そのリンカーを追加的１個の炭素によって相同させる（ｈｏｍｏｌｏｇａｔｅ）ことも可能である。別法として、そのアルデヒドにＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ化学を用いた反応を受けさせた後、二重結合に水添を受けさせることで、追加的２個の炭素を含有するアルキル鎖を導入することも可能である。そのエステルに第一級もしくは第二級アミンを用いた変換をルイス酸である活性化剤、例えばＭｇＢｒ２などの存在下で受けさせることで式（Ｉ）で表されるある範囲のアミドを生じさせることができる。そのカルボキサミドにＰ２Ｓ５またはＬａｗｅｓｓｏｎ試薬を用いた処理を受けさせることで、それを相当する式（Ｉ）で表されるチオアミドに変化させることができる。
【００７０】
【化３】
2007531753.tif 000005
【００７１】
式（Ｉ）で表される化合物の調製をまたスキームＢに示すようにして実施することも可能であり、それに下記の注および付け足しを加える。酸誘導体（Ｖ）に適切な第一級もしくは第二級アミンを用いた変換を連成剤、例えば水化１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドＨＣｌ（ＥＤＣｌ）およびＮ−メチルモルホリンなどの存在下の標準的なペプチド連成条件下で受けさせることで相当するアミド（ＶＩ）を生じさせることができる。エステル基からアルデヒド（ＶＩＩ）を生じさせる選択的還元はＤＩＢＡＬ−Ｈを用いて実施可能であるか、或はエステルに還元を水素化物剤、例えばＬｉＡｌＨ（ｏｔＢｕ）３またはＮａＢＨ４などを用いて受けさせることでアルコールを生じさせた後にＭｎＯ２、Ｄｅｓｓ−ＭａｒｔｉｎペリオジナンまたはＳｗｅｒｎ酸化を用いた酸化を受けさせてアルデヒドを生じさせる２段階手順を用いることも可能である。そのアルデヒドにスキームＡに記述した方法を用いた変換を受けさせることでＱがカルボニルまたはチオカルボニルである式（Ｉ）で表される化合物を生じさせることができるであろう。
【００７２】
【化４】
2007531753.tif 000006
【００７３】
別法として、式（Ｉ）で表される化合物の製造をまたスキームＣに示すようにして実施することも可能であり、それに下記の注および付け足しを加える。複素環式ヒドロキシ酸（ＶＩＩＩ）と第一級もしくは第二級アミンをこの上に記述した如きペプチド連成条件下で反応させることでアミド（ＩＸ）を生じさせることができる。このアミド官能に還元を適切な還元剤、例えばボラン−ジメチルスルフィドなどを用いて受けさせることで相当するアミン（Ｘ）を生じさせることができる。ヒドロキシル官能に適切なアルキル化剤を用いたアルキル置換を適切な塩基、例えばＫ２ＣＯ３などの存在下で受けさせることで炭化
水素リンカー（ＸＩ）、例えば１−ブロモ−３−クロロプロパンまたは１−ブロモ−４−クロロプロパンなどを取り付けることができる。このアルキル置換の所望のＯ−位置選択性を達成する目的でＡｇ２ＣＯ３を用いることも可能である。その連結させた脱離基に第一級もしくは第二級アミンによる置き換えを触媒作用のあるＫＩの添加有り無しで適切な塩基、例えばＮａ２ＣＯ３などの存在下で受けさせてもよい。別法として、式（Ｘ）で表される化合物にアミン官能アルコール、例えば３−ピペリジン−１−イルプロパノール、標準的もしくは重合体担持トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジｔ−ブチルなどを用いた変換を光延条件下で溶媒、例えばジクロロメタンなど中で受けさせることで式（Ｉ）で表される化合物を直接生じさせることも可能である。
【００７４】
【化５】
2007531753.tif 000007
【００７５】
また、式（Ｉ）で表される化合物の調製をスキームＤに記述するようにして実施することも可能であり、それに下記の注および付け足しを加える。Ｘがブロマイドである式（ＸＩＩ）で表される化合物に有機リチウム反応体、例えばｎ−ＢｕＬｉなどによる処理を受けさせることでそれをブロモアルデヒド（ＸＩＩＩ）に変化させた後、そのリチウムアニオンの反応をＤＭＦで消滅させてもよい。その中間体であるリチウム種にｎ−ＢｕＭｇＣｌによる処理を受けさせることでそれを相当するグリニヤール試薬にインシトゥで変化させてもよい。ブロモアルデヒドの調製は市販のカルボン酸を用い、本分野の技術者に公知の方法を用いることで実施可能である。そのアルデヒド（ＸＩＩＩ）にこの上に記述した如き還元アミノ化条件を用いた変換を受けさせることでアミン（ＸＩＶ）を生じさせることができる。別法として、式（Ｘ）で表されるアルコールにＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドまたは無水トリフルオロメタンスルホン酸などの如き反応体を用いた変換を第三級アミン塩基、例えばトリエチルアミンなどの存在下で受けさせることで相当するトリフレート（ＸＩＶ、Ｘ＝ＯＴｆ）を生じさせることができる。前記トリフレートおよびブロマイドとアミン置換基、例えば１−ブト−３−イニル−ピペリジンなどによる適切な官能化を受けている末端アルキン（Ｔｕｒｎｅｒ，Ｓ．Ｃ．他、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００３、１３（１３）：２１３１−２１３６）の連成を典型的にはパラジウム触媒、例えば（ＰＰｈ３）２ＰｄＣｌ２などの存在下のパラジウム触
媒作用条件下で添加剤、例えばＣｕＩ、トリフェニルホスフィンおよびトリエチルアミンなどの使用有り無しで起こさせることで式（Ｉ）で表される化合物を生じさせることができる。
【００７６】
【化６】
2007531753.tif 000008
【００７７】
また、式（Ｉ）で表される化合物の調製をスキームＥに示すようにして実施することも可能であり、それに下記の注および付け足しを加える。スキームＤに記述したようにして生じさせた式（ＸＩＶ）で表される２−ブロモ置換複素環に適切なアルコキサイド反応体（所望のサブユニット、例えば３−ピペリジン−１−イル−プロパン−１−オールと前記ブロマイドを強塩基、例えば水素化ナトリウムなどの存在下で反応させることで生じさせた）を用いた置換を受けさせることでそれを式（Ｉ）で表される化合物に変化させることができる。
【００７８】
【化７】
2007531753.tif 000009
【００７９】
また、式（Ｉ）で表される化合物の調製をスキームＦに示すようにして実施することも可能であり、それに下記の注および付け足しを加える。２−クロロ置換基を有する複素環式酸（ＸＶ）にこの上に記述した如き変換を受けさせることで相当するアミド（ＸＶＩ）を生じさせることができる。そのクロライドに適切な第一級もしくは第二級アミンによる置き換えを溶媒、例えばｎ−ＢｕＯＨなど中で加熱の有り無しで起こさせることでＬが存在しない式（Ｉ）で表される化合物を生じさせることができる。
【００８０】
【化８】
2007531753.tif 000010
【００８１】
スキームＧを参照して、それに下記の注および付け足しを加える。イソオキサゾール（ＸＶＩＩ）が有する遊離ヒドロキシル基に適切な官能化アミノアルコール、例えば３−ピペリジン−１−イルプロパン−１−オール、重合体担持トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジｔ−ブチルなどを用いたアルキル置換を光延条件下で溶媒、例えばジクロロメタンなど中で受けさせてもよい。また、この上に記述したアルキル置換および置換段階を用いて前記アルコールをアミン（ＸＶＩＩＩ）に変化させることも可能である。エステル官能に還元を受けさせて式（ＸＩＸ）で表されるアルコールを生じさせることができる。そのアルコールに塩化チオニルを用いた変換を受けさせることで相当するクロライドを生じさせた後、それを適切な第一級もしくは第二級アミンに置き換えることで式（Ｉ）で表される化合物を生じさせることができる。別法として、前記アルコールに酸化を受けさせることで相当するアルデヒドを生じさせた後、それに変換をこの上に記述した如き還元アミノ化条件下で受けさせてもよい。
【００８２】
この上に記述したスキームに従って調製した化合物は単一の鏡像異性体、鏡像異性体の混合物またはラセミ混合物として得ることができる。鏡像異性体のラセミ（１：１）および非ラセミ（１：１ではない）混合物が得られる場合、本分野の技術者に公知の通常の分離方法を用いて単一の鏡像異性体を単離することができる。特に有用な分離方法には、キラルクロマトグラフィー、再結晶化、分割、ジアステレオマー塩生成、またはジアステレオマー付加体への誘導体化に続く分離が含まれ得る。
【００８３】
本発明の化合物はヒスタミンＨ３受容体の修飾剤であり、このように、本化合物はヒスタミンＨ３媒介型病気状態の治療で用いるに有用である。
【００８４】
本発明の化合物は薬剤組成物の状態でＨ３受容体が媒介する疾患にかかっている患者（ヒトおよび他の哺乳動物）を治療する目的で投与可能である。この開示する化合物は単独または組み合わせ（例えばヒスタミンＨ１受容体拮抗薬などと）て睡眠／覚醒および覚醒／不眠障害（例えば不眠症および時差ボケ）を包含する神経障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、学習および記憶障害、認知機能障害、片頭痛、神経性炎症、認知症、軽度認識障害（認知症前兆）、アルツハイマー病、てんかん、脱力発作を伴うか或は伴わないナルコレプシー、脱力発作、睡眠／覚醒恒常性障害、突発性傾眠、日中の異様な眠気（ＥＤＳ）、概日リズム障害、睡眠／疲労障害、疲労、睡眠時無呼吸を伴う眠気、閉経期ホルモン変化による睡眠障害、パーキンソン関連疲労、ＭＳ関連疲労、鬱関連疲労、化学療法誘発疲労、摂食障害、肥満、乗り物酔い、めまい、統合失調症、薬物乱用、双極性障害、躁病および鬱病ばかりでなく他のヒスタミンＨ３受容体媒介型疾患、例えば上気道アレルギー反応、喘息、かゆみ、鼻詰まりおよびアレルギー性鼻炎の治療または予防を必要としている被験体におけるそれを治療または予防するに有用である。日中の異様な眠気（ＥＤＳ）は睡眠時無呼吸、交代制の仕事、線維筋痛、ＭＳなどを伴うか或は伴わないで起こり得る。
【００８５】
本発明は、また、本発明の１種以上の化合物を薬学的に受け入れられる担体および場合により追加的薬剤、例えばＨ１拮抗薬、ＳＳＲＩまたはモダフィニルなどと一緒に含有して成る薬剤組成物も提供する。この薬剤組成物の調製は通常の薬学的賦形剤および投薬形態物調製技術分野の技術者に公知の配合技術を用いて実施可能である。本発明の化合物は経口、非経口、直腸、局所または眼経路または吸入で投与可能であると考えている。また、活性材料が徐放されるように製剤を考案することも可能である。そのような製剤の形態は錠剤、カプセル、小袋、小びん、粉末、粒子、ロゼンジ、再構成用粉末、液状製剤または座薬の形態であってもよい。化合物を好適には静脈内注入または局所的投与で投与してもよいが、より好適には経口投与で投与してもよい。
【００８６】
経口投与の場合、本発明の化合物を錠剤またはカプセルの形態でか、溶液、乳液または懸濁液として提供してもよい。経口用途用錠剤は、本活性材料をこれが薬学的に受け入れられる賦形剤、例えば不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑剤、甘味剤、風味剤、着色剤および防腐剤などと混ざり合っている状態で含有し得る。適切な不活性充填材には、炭酸ナトリウムおよびカルシウム、燐酸ナトリウムおよびカルシウム、ラクトース、澱粉、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが含まれ、典型的な液状の経口用賦形剤には、エタノール、グリセロール、水などが含まれる。澱粉、ポリビニルピロリドン、澱粉グリコール酸ナトリウム、微結晶性セルロースおよびアルギン酸が適切な崩壊剤である。結合剤には澱粉およびゼラチンが含まれ得る。滑剤を存在させる場合、それは一般にステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであろう。望まれるならば、胃腸管内の吸収を遅らせる目的で、錠剤にモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの如き材料による被覆を受けさせてもよいか或は腸溶性被膜による被覆を受けさせてもよい。経口用途用カプセルには、活性材料が固体状、半固体状または液状の希釈剤と混ざり合っている硬質ゼラチン製カプセル、および活性材料が水、油、例えば落花生油またはオリーブ油、液状パラフィン、短鎖脂肪酸のモノおよびジ−グリセリドの混合物、ポリエチレングリコール４００またはプロピレングリコールなどと混ざり合っている軟質ゼラチン製カプセルが含まれる。
【００８７】
経口投与用の液体は、懸濁液、溶液、乳液またはシロップであってもよいか、或は乾燥製品として提供してそれを水または他の適切な媒体を用いて使用前に再構成させてもよい。そのような液体の組成物に薬学的に受け入れられる賦形剤、例えば懸濁剤（例えばソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなど）、非水性媒体［これには油（例えばアーモンド油または分溜ヤシ油）が含まれる］、プロピレングリコール、エチルアルコールまたは水など、防腐剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸）、湿潤剤、例えばレシチンなど、および必要ならば風味剤または着色剤を含有させてもよい。
【００８８】
また、本発明の化合物を非経口経路で投与することも可能である。そのような組成物を座薬として直腸投与するに適するように調合することも可能である。非経口用途（静脈内、筋肉内、腹腔内または皮下経路を包含）の場合、本発明の化合物を一般に無菌の水溶液もしくは懸濁液の状態で提供するが、適切なｐＨおよび等張性になるようにそれに緩衝剤を含有させるか或はそれを非経口的に受け入れられる油の中に入れてもよい。適切な水性媒体には、リンゲル液および等張性塩化ナトリウムが含まれる。そのような形態物を単位投薬形態物、例えばアンプルまたは使い捨て可能注射器など、多投薬形態物、例えば小ビン（これから適切な投薬量を取り出すことができる）、または注射可能製剤の調製で使用可能な固体形態または予備濃縮（ｐｒｅ−ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ）形態で提供することも可能である。本発明の化合物の別の投与様式では、経皮送達作用の目的でパッチ製剤（ｐａｔｃｈ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）を用いることも可能である。また、本発明の化合物を吸入で投与することも可能であり、その場合、本発明の化合物および適切な担体で構成させたスプレー製剤を用いて鼻もしくは口経路で投与してもよい。
【００８９】
本発明の化合物の有効量は通常方法を用いて確認可能である。所定患者に必要な具体的投薬量は数多くの要因に依存し、そのような要因には、治療すべき状態のひどさ、投与経路および患者の体重が含まれる。しかしながら、１日当たりの投薬量（単一の投薬として投与するか或は分割した投薬として投与するかに拘わらず）は１日当たり一般に０．０１から１０００ｍｇの範囲、より一般的には１日当たり１から５００ｍｇ、最も一般的には１日当たり１０から２００ｍｇの範囲内であると考えている。単位体重当たりの投薬量として表した典型的な用量は０．０００１ｍｇ／ｋｇから１５ｍｇ／ｋｇ、特に０．０１ｍｇ／ｋｇから７ｍｇ／ｋｇ、最も特別には０．１５ｍｇ／ｋｇから２．５ｍｇ／ｋｇの範囲であると予測する。
【００９０】
１日当たりの経口投薬量は１から４回に分割した投薬として好適には約０．０５から２００ｍｇ／ｋｇの範囲である。本発明のある種の化合物の１日当たりの経口投薬量は約０．０５から約５０ｍｇ／ｋｇの範囲内であり、他の化合物の１日当たりの投薬量は０．０５から約２０ｍｇ／ｋｇである一方、更に他の化合物の１日当たりの投薬量は０．１から約１０ｍｇ／ｋｇであり得る。阻害剤の輸液量は約１から１０００μｇ／ｋｇ／分の範囲であってもよく、それを薬学的担体と混合した状態で数分から数日間の範囲の時間に渡って投薬する。本発明の化合物を局所的に投与する場合、それを薬学的担体と媒体に対する薬剤の濃度が約０．１％から約１０％になるように混合してもよい。
【００９１】
この開示する化合物は他の治療薬と組み合わせて用いるに有用であり、そのような他の治療薬にはＨ１受容体拮抗薬、Ｈ２受容体拮抗薬および神経伝達物質調節薬、例えばＳＳＲＩ、セロトニン−ノレピネフリン再取り込み阻害剤、ノルアドレナリン作動性再取り込み阻害剤、非選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＮＳＳＲＩ）または他の神経活性剤、例えばモダフィニルなどが含まれる。
【００９２】
この開示する薬剤組成物または開示する薬剤組み合わせを同じ組成物の中に調合するか否かに拘わらず、それらを治療および予防の目的で投与するに有効な投薬量を決定する方法は本技術分野で公知である。治療の目的で本明細書で用いる如き用語「共同有効量」は、各活性化合物または薬剤が単独または組み合わせた状態で研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求する生物学的もしくは医薬的反応（治療すべき病気または疾患の症状の軽減を包含）を組織系、動物またはヒトに引き出す量を意味する。予防の目的（即ち疾患の発症または進行を抑制）の用語「共同有効量」は、各活性化合物または薬剤が単独または組み合わせた状態で研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求する如き被験体における疾患の発症または進行を抑制する量（少なくともある程度ではあるが、１種以上のヒスタミン受容体を調節することによって疾患の遅延がもたらされる）を指す。従って、本発明は２種以上の薬剤の組み合わせを提供し、この場合には、例えば、（ａ）各薬剤を独立して治療的または予防的に有効な量で投与するか、（ｂ）そのような組み合わせの中の少なくとも１種の薬剤をこれを単独で投与した時には治療的または予防的に有効な量以下の量であるが本発明に従う２番目または追加的薬剤と組み合わせて投与した時には治療的または予防的に有効である量で投与するか、或は（ｃ）両方の薬剤をこれらを単独で投与した時には治療的または予防的に有効な量以下の量であるが一緒に投与した時には治療的または予防的に有効である量で投与する。３種以上の薬剤の組み合わせも同様に可能である。組み合わせ治療方法には、あらゆる活性薬剤を含有させておいた単一の製剤を共投与すること、２種以上の製剤を本質的に同時に投与すること、および２種以上の活性薬剤を個別に調合して投与することが含まれる。
【００９３】
実施例
本発明を例示する目的で以下の実施例を含める。本実施例は本発明を限定するものでない。それらは単に本発明を実施する方法を提案することを意味する。本分野の技術者はかれらにとって明らかな他の発明実施方法を見つけだすことができるであろう。しかしながら、そのような方法は本発明の範囲内であると考えている。
【００９４】
調製用逆相ＨＰＬＣのプロトコル
Ｇｉｌｓｏｎ（商標）装置
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ａ、５μｍ、７５ｘ３０ｍｍ
流量：１０ｍＬ／分
検出：λ＝２２０および２５４ｎｍ
勾配（アセトニトリル／Ｈ２Ｏ、トリフルオロ酢酸が０．０５％）
１）０．０分    ２０％アセトニトリル／８０％Ｈ２Ｏ
２）２０．０分  ９９％アセトニトリル／１％Ｈ２Ｏ
【００９５】
ＨＰＬＣ（逆相）のプロトコル
Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  Ｓｅｒｉｅｓ  １１００
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＺＯＲＢＡＸ（商標）Ｃ８、５μｍ、４．６ｘ１５０ｍｍ
流量：１ｍＬ／分
検出：λ＝２２０および２５４ｎｍ
勾配（アセトニトリル／Ｈ２Ｏ、トリフルオロ酢酸が０．０５％）
１）０．０分    １％アセトニトリル／９９％Ｈ２Ｏ
２）８．０分  ９９％アセトニトリル／１％Ｈ２Ｏ
【００９６】
エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）が用いられているＡｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００  ＭＳＤを示す如く正もしくは負モードのいずれかで用いて質量スペクトルを得た。
【００９７】
ＢｒｕｋｅｒモデルＤＰＸ４００（４００ＭＨｚ）またはＤＰＸ５００（５００ＭＨｚ）のいずれかのスペクトロメーターを用いてＮＭＲスペクトルを得た。１Ｈ  ＮＭＲデータのフォーマットは下記である：テトラメチルシラン標準からダウンフィールドの化学シフト（ｐｐｍ）［多重度、結合定数Ｊ（Ｈｚ）、積分値］
【実施例１】
【００９８】
【化９】
2007531753.tif 000011
【００９９】
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（６−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン−３−イル）−メタノン
【０１００】
段階Ａ．  ６−ホルミル−ニコチン酸メチルエステル
６−メチルニコチン酸メチルエステル（１．００ｇ、６．６２ミリモル）とヨウ素（１．６８ｇ、６．６２ミリモル）と２−ヨード−２−メチルプロパン（０．４７８ｇ、２．６０ミリモル）とトリフルオロ酢酸（２．２６ｇ、１９．８ミリモル）を無水ＤＭＳＯに入れることで生じさせた溶液を１６０℃に３時間加熱した。その反応混合物を室温（ｒｔ）に冷却した後、１ＮのＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５０ｍＬ）で処理した。その反応混合物のｐＨを１ＮのＮａＨＣＯ３水溶液で調整して１０にした。その反応混合物に酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）による抽出を受けさせた。その有機相を一緒にして、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。その残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；０−３％のＥｔＯＨ：ＤＣＭ）にかけることで表題の化合物を固体として得た（０．５０６ｇ、４６％）。
【０１０１】
段階Ｂ．  ６−ピペリジン−１−イルメチル−ニコチン酸メチルエステル
６−ホルミル−ニコチン酸メチルエステル（０．２００ｇ、１．２１ミリモル）とピペリジン（０．１４ｍＬ、１．３３ミリモル）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（０．３８０ｇ、１．８０ミリモル）を加えた。１８時間後の反応物を１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）で希釈した後、ＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を一緒にして、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。その残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３（１−３％）／ＤＣＭ）にかけることで表題の化合物を油として得た（０．２１０ｇ、７４％）。
【０１０２】
段階Ｃ．  （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（６−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン−３−イル）−メタノン
６−ピペリジン−１−イルメチル−ニコチン酸メチルエステル（０．３００ｇ、１．２８ミリモル）とＭｇＢｒ２・ＯＥｔ２（０．９００ｇ、３．８４ミリモル）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を１５分間撹拌した。次に、１−イソプロピル−ピペラジン（０．３２５ｇ、２．５６ミリモル）をＴＨＦ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を前記反応物に滴下した後、その混合物を還流４８時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、１ＮのＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で処理した後、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を一緒にして、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。その残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３（３−６％）／ＤＣＭ）にかけることで表題の化合物を油として得た（０．２９７ｇ、７０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ３０Ｎ４Ｏについて計算された正確な質量，３３０．２；ｍ／ｚ実測値，３３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．５５（ｄ，Ｊ＝２．２，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．０，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），３．７８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．７７−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．４８（ｍ，８Ｈ），１．６５−１．５９（ｍ，４Ｈ），１．４９−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）。
【実施例２】
【０１０３】
【化１０】
2007531753.tif 000012
【０１０４】
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（６−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−３−イル）−メタノン
表題の化合物の合成を実施例１に示した様式と同様な様式であるが段階Ｂでピペリジンの代わりにモルホリンを用いて実施した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ２８Ｎ４Ｏ２について計算された正確な質量，３３２．２；ｍ
／ｚ実測値，３３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．６０（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．３，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），３．７９−３．７２（ｍ，６Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．７５−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．５２−２．４８（ｍ，６Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）。
【実施例３】
【０１０５】
【化１１】
2007531753.tif 000013
【０１０６】
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（５−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イル）−メタノン
【０１０７】
段階Ａ．  ６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−ニコチン酸メチルエステル
ピリジン−２，５−ジカルボン酸５−メチルエステル（１．００ｇ、５．５０ミリモル）と二塩酸１−イソプロピル−ピペラジン（１．２０ｇ、６．１０ミリモル）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に水化１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、１．１０ｇ、８．３０ミリモル）、塩酸１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ、１．６０ｇ、８．３０ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン（２．９ｍＬ、２７．０ミリモル）を加えた。１８時間後の反応混合物に１ＮのＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を用いた反応消滅を受けさせた後、ＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）による抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥させた後、濃縮した。その残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３（２−５％）／ＤＣＭ）にかけることで表題の化合物を得た（１．２０ｇ、７４％）。
【０１０８】
Ｂ．  （５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−ニコチン酸メチルエステル（０．５００ｇ、１．７２ミリモル）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をドライアイス浴の中で−７８℃に冷却した。次に、この反応混合物にリチウムトリ−ｔ−ブトキシアルミノハイドライドの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、３．４４ｍＬ）を滴下した。その結果として生じた溶液を室温にして１８時間撹拌した。飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液（Ｒｏｃｈｅｌｌｅ塩、１５ｍＬ）を用いて反応を消滅させた後、ＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その有機層を一緒にして、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥させた後、濃縮することで表題の化合物を得た（０．２７５ｇ、６１％）。
【０１０９】
段階Ｃ．  ６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−カルボアルデヒド
（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（０．２７５ｇ、１．１０ミリモル）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＭｎＯ２（０．４００ｇ、５．２０ミリモル）を加えた。この反応物を６時間撹拌し、ケイソウ土の詰め物に通して濾過した後、濃縮することで所望のアルデヒドを得た（０．２５０ｇ、９５％）。
【０１１０】
段階Ｄ．  （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（５−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イル）−メタノン
６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−カルボアルデヒド（０．２５０ｇ、０．９６ミリモル）とピペリジン（０．１１ｍＬ、１．１０ミリモル）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（０．３００ｇ、１．４４ミリモル）を加えた。１８時間後に１ＮのＮａＯＨ（１５ｍＬ）を加えた後、その混合物にＤＣＭ（３ｘ２５ｍＬ）による抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。その結果として得た残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３（４−８％）／ＤＣＭ）にかけることで表題の化合物を油として得た（０．０３０ｇ、９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ３０Ｎ４Ｏについて計算された正確な質量，３３０．２；ｍ／ｚ実測値，３３１．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．４９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．０，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），２．７５−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ），２．３７（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．６０−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）。
【実施例４】
【０１１１】
【化１２】
2007531753.tif 000014
【０１１２】
２−ピペリジン−１−イルメチル−５−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−ピリジン
【０１１３】
段階Ａ．  （５−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン
５−ヒドロキシ−２−ピリジンカルボン酸（２．００ｇ、１４．０ミリモル）とピペリジン（１．５ｍＬ、１５ミリモル）をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＨＯＢｔ（２．８０ｇ、２１．０ミリモル）、ＥＤＣ（４．００ｇ、２１．０ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン（８．５ｍＬ、８４ミリモル）を加えた。１８時間後の反応混合物に濃縮を受けさせた。その残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３（５−１０％）／ＤＣＭ）にかけることで表題の化合物を固体として得た（１．３０ｇ、４３％）。
【０１１４】
段階Ｂ．  ６−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン−３−オール
（５−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン（１．３０ｇ、６．３１ミリモル）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にボラン−ジメチルスルフィド錯体（１．７５ｍＬ、１８．９ミリモル）を加えた。１８時間後に溶媒を除去した後、その残留物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で希釈して、６０℃に加熱した。２時間後に溶媒を蒸発させた後、その残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３（４−８％）／ＤＣＭ）にかけることで表題の化合物を油として得た（０．２２５ｇ、１７％）。
【０１１５】
段階Ｃ．  ５−（３−クロロ−プロポキシ）−２−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン
６−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン−３−オール（０．２２５ｇ、１．１７ミリモル）と１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．２３ｍＬ、２．３４ミリモル）とＫ２ＣＯ３（０．４８３ｇ、３．５０ミリモル）をアセトン（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を還流温度に加熱した。１０時間後の反応混合物を室温に冷却し、アセトン（５０ｍＬ）で希釈した後、ケイソウ土の詰め物に通して濾過した。その濾液に濃縮を受けさせることで粗表題化合物を油として得た（０．２５０ｇ、８０％）。
【０１１６】
段階Ｄ．  ２−ピペリジン−１−イルメチル−５−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−ピリジン
５−（３−クロロ−プロポキシ）−２−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン（０．２５ｇ、０．８６ミリモル）とピペリジン（０．０９ｍＬ、０．９４ミリモル）とＫＩ（０．００３ｇ、０．０１７ミリモル）とＮａ２ＣＯ３（０．０４５ｇ、０．４３ミリモル）を１−ブタノール（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を９５℃に加熱した。１８時間後の反応混合物に濃縮を受けさせ、それをＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した後、ケイソウ土の詰め物に通して濾過した。その濾液に濃縮を受けさせた後、その残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３（３−８％）／ＤＣＭ）にかけることで表題の化合物を油として得た（０．０２５ｇ、１０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ３１Ｎ３Ｏについて計算された正確な質量，３１７．３；ｍ／ｚ実測値，３１８．５．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．２３（ｄ，Ｊ＝２．８，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．０，１Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝６．３，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），２．４８−２．４０（ｍ，１０Ｈ），２．０１−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．４６（ｍ，８Ｈ），１．４３（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）。
【実施例５】
【０１１７】
【化１３】
2007531753.tif 000015
【０１１８】
４−［５−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−モルホリン
この化合物の調製を実施例４に示した様式と同様な様式であるが段階Ａでピペリジンの代わりにモルホリンを用いて実施した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ２９Ｎ３Ｏ２について計算された正確な質量，３１９．２；ｍ／ｚ実測値，３２０．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．２４（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．８，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝６．３，２Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝４．７，４Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），２．４９−２．４６（ｍ，６Ｈ），２．３９（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．０１−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．４３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。
【実施例６】
【０１１９】
【化１４】
2007531753.tif 000016
【０１２０】
５−ピペリジン−１−イルメチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ピリジン
【０１２１】
段階Ａ．  （６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン
この中間体の調製を実施例４の段階Ａに記述した様式と同様な様式であるが５−ヒドロキシ−２−ピリジンカルボン酸の代わりに６−ブロモ−３−ピリジンカルボン酸を用いて実施する。
【０１２２】
段階Ｂ．  ２−ブロモ−５−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン
この中間体の調製を実施例４の段階Ｂに記述した様式と同様な様式であるが（５−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノンの代わりに（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノンを用いて実施する。
【０１２３】
段階Ｃ．  ５−ピペリジン−１−イルメチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ピリジン
ＮａＨ（１．５ミリモル）をＤＭＦに入れることで生じさせた懸濁液に３−ピペリジン−１−イル−プロパン−１−オール（１．１ミリモル）を加える。３０分後の混合物に２−ブロモ−５−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン（１ミリモル）を加える。１８時間後の反応物に酢酸エチル（１００ｍＬ）による抽出を受けさせた後、１ＮのＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）そしてＨ２Ｏ（３ｘ５０ｍＬ）を用いた洗浄を受けさせた。その有機層を乾燥させ、濃縮した後、ＳｉＯ２を用いたクロマトグラフィーにかけることで表題の化合物を得る。
【実施例７】
【０１２４】
【化１５】
2007531753.tif 000017
【０１２５】
４−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−モルホリン
この化合物の合成を実施例６に示した様式と同様な様式であるが段階Ａでピペリジンの代わりにモルホリンを用いて実施する。
【実施例８】
【０１２６】
【化１６】
2007531753.tif 000018
【０１２７】
２−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−５−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン
【０１２８】
段階Ａ．  トリフルオロ−メタンスルホン酸５−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルエステル
６−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン−３−オール（０．２２５ｇ、１．１７ミリモル）とＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド（０．５０ｇ、１．４１ミリモル）とＴＥＡ（０．５０ｍＬ、３．５０ミリモル）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を還流に１８時間加熱した。溶媒を除去した後、その残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３（０−３％）／ＤＣＭ）にかけることで表題の化合物を固体として得た（０．０３６ｇ、９５％）。
【０１２９】
段階Ｂ．  ２−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−５−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン
トリフルオロ−メタンスルホン酸５−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルエステル（０．１０ｇ、０．３１ミリモル）と１−ブト−３−イニル−ピペリジン（０．０５１ｇ、０．３７ミリモル）とＴＥＡ（２ｍＬ）を無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．００４ｇ、０．００６ミリモル）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．００４ｇ、０．０１６ミリモル）を加えた。この反応混合物を８０℃に４時間加熱し、室温に冷却し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈した後、ケイソウ土の詰め物に通して濾過した。その混合物を１ＮのＮａＯＨ（２５ｍＬ）で希釈した後、ＤＣＭ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。その有機層を一緒にして、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した後、その結果として得た残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３（３−６％）／ＤＣＭ）にかけることで表題の化合物を得た（０．０１ｇ、１０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２９Ｎ３について計算された正確な質量，３１１．２；ｍ／ｚ実測値，３１２．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．４５（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．７４−２．７０（ｍ，４Ｈ），２．６２−２．５９（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．６５−１．５５（ｍ，８Ｈ），１．４６−１．４４（ｍ，４Ｈ）。
【実施例９】
【０１３０】
【化１７】
2007531753.tif 000019
【０１３１】
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［６−（２−ピペリジン−１−イル−エ
チルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
【０１３２】
段階Ａ．  （６−クロロ−ピリジン−３−イル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
６−クロロニコチン酸（０．９８５ｇ、６．２５ミリモル）と１−イソプロピル−ピペラジン（１．５０ｇ、７．５０ミリモル）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＨＯＢｔ（１．２０ｇ、９．４０ミリモル）、ＥＤＣ（１．８０ｇ、９．４０ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン（３．４ｍＬ、３１．３ミリモル）を加えた。１８時間後の反応物を１ＮのＮａＯＨ（５０ｍＬ）で希釈した後、ＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。その有機抽出液を一緒にして、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。その残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３（２−４％）／ＤＣＭ）にかけることで表題の化合物を固体として得た（０．９３４ｇ、５６％）。
【０１３３】
段階Ｂ．  （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［６−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（０．２０ｇ、０．７５ミリモル）と１−（２−アミノエチル）−ピペリジン（０．１６ｍＬ、１．１３ミリモル）を１−ブタノール（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を還流温度に加熱した。１８時間後の反応物に濃縮を受けさせ、１ＮのＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）を用いた処理を受けさせた後、ＤＣＭ（３ｘ２５ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。その残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３（２−５％）／ＤＣＭ）にかけることで表題の化合物を油として得た（０．０５０ｇ、２０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ３３Ｎ５Ｏについて計算された正確な質量，３５９．３；ｍ／ｚ実測値，３６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．２０（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ），５．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．６５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．３９−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．４２（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．６２−１．５６（ｍ，４Ｈ），１．４６−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｄ，６．５，６Ｈ）。
【実施例１０】
【０１３４】
【化１８】
2007531753.tif 000020
【０１３５】
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［６−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
この化合物の調製を実施例９に示した様式と同様な様式であるが段階Ｂで１−（２−アミノエチル）−ピペリジンの代わりに２−モルホリン−４−イル−エチルアミンを用いて実施した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ３１Ｎ５Ｏ２について計算された正確な質量，３６１．３；ｍ／ｚ実測値，３６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．２０（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ），５．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７３−３．７１（ｍ，４Ｈ），３．６６−３．６２（ｍ，４Ｈ），３．４１−３．３７（ｍ，２Ｈ），２．７
３−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．４７（ｍ．８Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．５，６Ｈ）。
【実施例１１】
【０１３６】
【化１９】
2007531753.tif 000021
【０１３７】
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［６−（２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
この化合物の調製を実施例９に示した様式と同様な様式であるが段階Ｂで１−（２−アミノエチル）−ピペリジンの代わりに２−ピリジン−２−イル−エチルアミンを用いて実施した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２７Ｎ５Ｏについて計算された正確な質量，３５３．４６；ｍ／ｚ実測値，３５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．５７−８．５４（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３，１Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝９．２，１Ｈ），５．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７８−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ），２．７４−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．０５（ｄ，６．４，６Ｈ）。
【実施例１２】
【０１３８】
【化２０】
2007531753.tif 000022
【０１３９】
｛６−［（２−ジエチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
この化合物の調製を実施例９に示した様式と同様な様式であるが段階Ｂで１−（２−アミノエチル）−ピペリジンの代わりにＮ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−メチル−エタン−１，２−ジアミンを用いて実施した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ３５Ｎ５Ｏについて計算された正確な質量，３６１．２；ｍ／ｚ実測値，３６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．２６（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝９．３，１Ｈ），３．６６−３．６３（ｍ，６Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．７４−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．５２（ｍ，１０Ｈ），１．０６−１．０１（ｍ，１２Ｈ）。
【実施例１３】
【０１４０】
【化２１】
2007531753.tif 000023
【０１４１】
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−メタノン
この化合物の調製を実施例９に示した様式と同様な様式であるが段階Ｂで１−（２−アミノエチル）−ピペリジンの代わりに１−イソプロピル−ピペラジンを用いて実施した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ３３Ｎ５Ｏについて計算された正確な質量，３５９．５；ｍ／ｚ実測値，３６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．２７（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），３．６３−３．６０（ｍ，８Ｈ），２．７４−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．５３（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．０７−１．０４（ｍ，１２Ｈ）。
【実施例１４】
【０１４２】
【化２２】
2007531753.tif 000024
【０１４３】
４−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
この化合物の調製を実施例９に示した様式と同様な様式であるが段階Ｂで１−（２−アミノエチル）−ピペリジンの代わりにピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルを用いて実施した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ３１Ｎ５Ｏ３について計算された正確な質量，３８９．２；ｍ／ｚ実測値，３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．２８（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），４．２０−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．６０（ｍ，１０Ｈ），２．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．５４（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．６０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．３１−１．２８（ｍ，３Ｈ），１．０６（ｄ，６．５，６Ｈ）。
【実施例１５】
【０１４４】
【化２３】
2007531753.tif 000025
【０１４５】
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−メタノン
この化合物の調製を実施例９に示した様式と同様な様式であるが段階Ｂで１−（２−アミノエチル）−ピペリジンの代わりに１−メチル−ピペラジンを用いて実施した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ２９Ｎ５Ｏについて計算された正確な質量，３３１．２；ｍ／ｚ実測値，３３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．２８（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），３．６３−３．６０（ｍ，８Ｈ），２．７４−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．４８（ｍ，８Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．５，６Ｈ）。
【実施例１６】
【０１４６】
【化２４】
2007531753.tif 000026
【０１４７】
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［２−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−ピリジン−４−イル］−メタノン
【０１４８】
段階Ａ．  （２−クロロ−ピリジン−４−イル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
表題の化合物の調製を実施例９の段階Ａに記述した様式と同様な様式であるが２−クロロ−イソニコチン酸および１−イソプロピル−ピペラジンを用いて実施した。
【０１４９】
段階Ｂ．  （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［２−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−ピリジン−４−イル］−メタノン
この化合物の調製を実施例９の段階Ｂに示した様式と同様な様式であるが（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノンおよび２−ピペリジン−１−イル−エチルアミンを用いて実施した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ３３Ｎ５Ｏについて計算された正確な質量，３５９．３；ｍ／ｚ実測値，３６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．１１（ｄ，Ｊ＝５．１，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．３，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．４０−３．３２（ｍ，４Ｈ），２．７３−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．５４（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．４０（ｍ，６Ｈ），１．５９−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．５，６Ｈ）。
【実施例１７】
【０１５０】
【化２５】
2007531753.tif 000027
【０１５１】
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［２−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
【０１５２】
段階Ａ．  （２−クロロ−ピリジン−３−イル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
表題の化合物の調製を実施例９の段階Ａに記述した様式と同様な様式であるが２−クロロ−ニコチン酸および１−イソプロピル−ピペラジンを用いて実施した。
【０１５３】
段階Ｂ．  （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［２−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
この化合物の調製を実施例９の段階Ｂに示した様式と同様な様式であるが（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノンおよび２−ピペリジン−１−イル−エチルアミンを用いて実施した。
ＭＳ：Ｃ２０Ｈ３３Ｎ５Ｏについて計算された正確な質量，３５９．３；ｍ／ｚ実測値，３６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．１１（ｄ，Ｊ＝５．１，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．３，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．４０−３．３２（ｍ，４Ｈ），２．７３−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．５４（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．４０（ｍ，６Ｈ），１．５９−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．５，６Ｈ）。
【実施例１８】
【０１５４】
【化２６】
2007531753.tif 000028
【０１５５】
３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−５−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン
【０１５６】
段階Ａ．  （５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−メタノール
５−ブロモニコチン酸（２０．００ｇ、９７．００ミリモル）を無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＢＨ３の溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、１９７ｍＬ）を室温で１時間かけてゆっくり加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した後、還流温度に５時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却した後、これに１ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）を滴下することによる処理を受けさせた。その結果として得た混合物を１時間撹拌した後、１０％のＮａＯＨ水溶液でｐＨが１０になるまで処理した。次に、その溶液に酢酸エチル（４ｘ２００ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機抽出液を一緒にしてＨ２Ｏで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮することで粗アルコールを得た（１０．７１ｇ）。この粗化合物を精製（ＳｉＯ２；ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３（０−５％）／ＤＣＭ）することで（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−メタノールを得た（４．１４ｇ、２２％）。
【０１５７】
段階Ｂ．  ５−ブロモ−ピリジン−３−カルボアルデヒド
（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−メタノール（１．１３ｇ、６．００ミリモル）をＣＨＣｌ３（４０ｍＬ）に溶解させた後、ＭｎＯ２（３．６０ｇ）で処理した。この反応混合物を還流温度に３時間加熱した。この反応混合物をケイソウ土の詰め物に通して熱濾過した後、その濾液に濃縮を受けさせることで表題の化合物を得た（０．５７０ｇ、５１％）。
【０１５８】
段階Ｃ．  ３−ブロモ−５−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン
５−ブロモ−ピリジン−３−カルボアルデヒド（０．１９０ｇ、１ミリモル）とＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（０．３２０ｇ、１．５０ミリモル）とピペリジン（０．０９０ｇ、１．５０ミリモル）をＤＣＭ（８ｍＬ）に入れて懸濁させた後、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。１ＭのＮａＯＨ溶液（５ｍＬ）を添加して反応を消滅させた後の混合物を１時間撹拌した。この反応混合物にＤＣＭ（３ｘ１５ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機抽出液を一緒にしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮することで油状の粗生成物を得た（０．１８ｇ、７１％）。この粗生成物を次の段階で用いた。
【０１５９】
段階Ｄ．  ３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−５−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン
ＤＭＦ（０．５０ｍＬ）とＥｔ２Ｎ（３．００ｍＬ）の混合物に窒素下で３−ブロモ−５−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン（０．３５３ｇ、１．３８ミリモル）、１−ブト−３−イニル−ピペリジン（０．３８０ｇ、２．７７ミリモル）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０９７ｇ、０．１４ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０２７ｇ、０．１４ミリモル）およびＰｈ３Ｐ（０．１３１ｇ、０．５０ミリモル）を加えた。この系に脱気を真空下で受けさせた後に窒素で満たすことを３回受けさせた後、それを１２０−１２５℃に２時間加熱した。この反応混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）で処理した後、３０分間撹拌した。この反応混合物にＤＣＭ（３ｘ３０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた後、その有機相を一緒にして、Ｈ２Ｏ（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。その残留物を精製（ＳｉＯ２；ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３（０−７％）／ＤＣＭ）することで表題の化合物を得た（０．０１８ｇ、８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２９Ｎ３について計算された正確な質量，３１１．４６；ｍ／ｚ実測値，３１２．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．４８（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ），７．６６−７．６４（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），２．６９−２．５９（ｍ，４Ｈ），２．５１−２．４１（ｍ，４Ｈ），２．４０−２．３０（ｍ，４Ｈ），１．６４−１．５１（ｍ，８Ｈ），１．４８−１．３７（ｍ，４Ｈ）。
【実施例１９】
【０１６０】
【化２７】
2007531753.tif 000029
【０１６１】
４−［５−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ピリジン−３−イルメチル］−モルホリン
【０１６２】
段階Ａ．  ４−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）−モルホリン
表題の化合物の調製を実施例１８の段階Ｃに記述した様式と同様な様式であるが５−ブロモ−ピリジン−３−カルボアルデヒドおよびモルホリンを用いて実施した。その粗化合物を精製（ＳｉＯ２；ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３（０−３％）／ＤＣＭ）することで表題の化合物を得た（６１％）。
【０１６３】
段階Ｂ．  ４−［５−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ピリジン−３−イルメチル］−モルホリン
この化合物の調製を実施例１８の段階Ｄに記述した様式と同様な様式であるが４−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）−モルホリンおよび１−ブト−３−イニル−ピペリジンを用いて実施した（５７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２７Ｎ３Ｏについて計算された正確な質量，３１３．４５；ｍ／ｚ実測値，３１４．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．４９（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ），７．６６−７．６４（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝４．５，４Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），２．６７−２．５８（ｍ，４Ｈ），２．４９−２．３８（ｍ，８Ｈ），１．６２−１．５２（ｍ，４Ｈ），１．４６−１．４０（ｍ，２Ｈ）。
【実施例２０】
【０１６４】
【化２８】
2007531753.tif 000030
【０１６５】
２−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−６−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン
【０１６６】
段階Ａ．  ６−ブロモ−ピリジン−２−カルボアルデヒド
ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、５．６ｍＬ、１４ミリモル）を無水トルエン（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた−１０℃の溶液に温度を−１０℃から０℃に維持しながらｎ−ＢｕＭｇＣｌ溶液（ＴＨＦ中２Ｍ、３．５ｍＬ）を２０分かけて加えた。この混合物を−１０℃で３０分間撹拌した。２，６−ジブロモ−ピリジン（４．７４ｇ、２０ミリモル）をトルエン（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を温度を−５℃未満に維持しながら３０分かけて滴下した。その結果として生じた懸濁液を−１０℃で２．５時間撹拌した。この混合物をカニューレでＤＭＦ（１．９ｇ、２．６ミリモル）をトルエン（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた−１０℃の溶液に移した。その溶液を−５℃から−１０℃で３０分間放置した後、クエン酸（８．００ｇ）をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に温度を２０℃未満に維持しながら移した。その結果として生じた溶液を１０分間撹拌した後、層分離を起こさせた。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。その残留物を精製（ＳｉＯ２；１０％酢酸エチル／ヘキサン）することで表題の化合物を得た（１．９４ｇ、５２％）。
【０１６７】
段階Ｂ．  ２−ブロモ−６−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン
表題の化合物の調製を実施例１８の段階Ｃに記述した様式と同様な様式であるが６−ブロモ−ピリジン−２−カルボアルデヒド（０．４０６ｇ、２．１８ミリモル）およびピペリジン（０．１８６ｇ、２．１８ミリモル）を用いて実施した。その粗生成物を精製（ＳｉＯ２；ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３（０−４％）／ＤＣＭ）することで表題の化合物を得た（０．４６ｇ、８３％）。
【０１６８】
段階Ｃ．  ２−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−６−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン
表題の化合物の調製を実施例１８の段階Ｄに記述した様式と同様な様式であるが２−ブロモ−６−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジンおよび１−ブト−３−イニル−ピペリジンを用いて実施した（５６％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２９Ｎ３について計算された正確な質量，３１１．４６；ｍ／ｚ実測値，３１２．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５４（ｔ，Ｊ＝７．７，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．４，１Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），２．６７−２．５７（ｍ，４Ｈ），２．４６−２．３４（ｍ，８Ｈ），１．６０−１．５０（ｍ，８Ｈ），１．４４−１．３６（ｍ，４Ｈ）。
【実施例２１】
【０１６９】
【化２９】
2007531753.tif 000031
【０１７０】
４−［６−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ピリジン−２−イルメチル］−モルホリン
【０１７１】
段階Ａ．  ４−（６−ブロモ−ピリジン−２−イルメチル）−モルホリン
表題の化合物の調製を実施例１８の段階Ｃに記述した様式と同様な様式であるが６−ブロモ−ピリジン−２−カルボアルデヒド（０．４１５ｇ、２．２３ミリモル）およびモルホリン（０．１９５ｇ、２．２３ミリモル）を用いて実施した。その粗生成物を精製（ＳｉＯ２；ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３（０−３％）／ＤＣＭ）することで表題の化合物を得た（０．３５２ｇ、６１％）。
【０１７２】
段階Ｂ．  ４−［６−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ピリジン−２−イルメチル］−モルホリン
表題の化合物（１９％）の調製を実施例１８の段階Ｄに記述した様式と同様な様式であるが４−（６−ブロモ−ピリジン−２−イルメチル）−モルホリン（０．２７８ｇ、１．０８ミリモル）および１−ブト−３−イニル−ピペリジン（０．２９７ｇ、２．１６ミリモル）を用いて実施した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２７Ｎ３Ｏについて計算された正確な質量，３１３．４５；ｍ／ｚ実測値，３１４．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５２（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．１，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．１，１Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝４．６，４Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），２．６５−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．４６−２．３７（ｍ，８Ｈ），１．５７−１．４９（ｍ，４Ｈ），１．４１−１．３４（ｍ，２Ｈ）。
【実施例２２】
【０１７３】
【化３０】
2007531753.tif 000032
【０１７４】
（２−メトキシ−エチル）−［６−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ピリジン−２−イルメチル］−アミン
【０１７５】
段階Ａ．  （６−ブロモ−ピリジン−２−イルメチル）−（２−メトキシ−エチル）−アミン
表題の化合物の調製を実施例１８の段階Ｃに記述した様式と同様な様式であるが６−ブロモ−ピリジン−２−カルボアルデヒド（０．２７５ｇ、１．４８ミリモル）および２−メトキシ−エチルアミン（０．１１１ｇ、１．４８ミリモル）を用いて実施した。その粗生成物を精製（ＳｉＯ２；０−５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）することで表題の化合物を得た（０．３４ｇ、９４％）。
【０１７６】
段階Ｂ．  （２−メトキシ−エチル）−［６−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ピリジン−２−イルメチル］−アミン
表題の化合物（１３％）の調製を実施例１８の段階Ｄに記述した様式と同様な様式であるが（６−ブロモ−ピリジン−２−イルメチル）−（２−メトキシ−エチル）−アミン（０．３００ｇ、１．２３ミリモル）および１−ブト−３−イニル−ピペリジン（０．３３６ｇ、２．４５ミリモル）を用いて実施した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ２７Ｎ３Ｏについて計算された正確な質量，３０１．４４；ｍ／ｚ実測値，３０２．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５６（ｔ，７．７，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．１，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．５２−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝５．２，２Ｈ），２．７０−２．５９（ｍ，４Ｈ），２．４８−２．４０（ｍ，４Ｈ），１．６７−１．５４（ｍ，５Ｈ），１．４６−１．３８（ｍ，２Ｈ）。
【実施例２３】
【０１７７】
【化３１】
2007531753.tif 000033
【０１７８】
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（５−ピペリジン−１−イルメチル−ピラジン−２−イル）−メタノン
【０１７９】
段階Ａ．  ５−ジブロモメチル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（１．６０ｇ、１０．５ミリモル；Ｍａｃｄｏｎａｌｄ，Ｓ．Ｊ．Ｆ．他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２、４５（１８）：３８７８−３８９０）、Ｎ−ブロモスクシニミド（５．６２ｇ、３１．６ミリモル）およびジベンゾイルパーオキサイド（０．２５５ｇ、１．０５ミリモル）をＣＣｌ４（８０ｍＬ）に溶解させた。この混合物を還流に１８時間加熱した。この反応混合物を冷却した後、１０％のＮａ２ＳＯ３水溶液（２ｘ２０ｍＬ）そしてＨ２Ｏ（１ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮することで油状の褐色粗材料を得た（２．４１ｇ）。その粗生成物を精製（ＳｉＯ２；０−２０％酢酸エチル／ヘキサン）することで表題の化合物を得た（１．００ｇ、３１％）。
【０１８０】
段階Ｂ．  ５−ホルミル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
５−ジブロモメチル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（１．００ｇ、３．２３ミリモル）をエタノール（２０ｍＬ）とＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物に入れることで生じさせた溶液を８０℃に加熱した。硝酸銀（２．２０ｇ、１２．９ミリモル）をＨ２Ｏ（４ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。この反応混合物を８０℃に１．２５時間加熱した後、熱濾過した。その濾液に濃縮を受けさせることで表題の化合物を得た（１．３６ｇ）。この材料を精製無しに次の段階で用いた。
【０１８１】
段階Ｃ．  ５−ピペリジン−１−イルメチル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
５−ホルミル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．４００ｇ、２．４０ミリモル）とピペリジン（０．２０４ｇ、２．４０ミリモル）とＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（１．４０ｇ、３．６０ミリモル）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を室温で１８時間撹拌した。１０％のＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を添加して反応を消滅させた後の混合物を３０分間撹拌した。この混合物にＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮することで表題の化合物を得た（０．１３０ｇ、２３％）。
【０１８２】
段階Ｄ．  ５−ピペリジン−１−イルメチル−ピラジン−２−カルボン酸
５−ピペリジン−１−イルメチル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．１２５ｇ、０．５３ミリモル）をジオキサン（３ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を１ＭのＬｉＯＨ水溶液（０．５３ｍＬ、０．５３ミリモル）で処理した後、１８時間撹拌した。この混合物に濃縮を受けさせることで粗酸リチウム塩（０．１２０ｇ）を得た。
【０１８３】
段階Ｅ．  （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（５−ピペリジン−１−イルメチル−ピラジン−２−イル）−メタノン
５−ピペリジン−１−イルメチル−ピラジン−２−カルボン酸（０．１２５ｇ、０．５３ミリモル）と二塩酸１−イソプロピル−ピペラジン（０．１１７ｇ、０．５８ミリモル）とＨＯＢｔ（０．０８６ｇ、０．６４ミリモル）とＮ−メチルモルホリン（０．３２３ｇ、３．１９ミリモル）をＤＣＭ（７ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を１時間撹拌した。次に、この混合物をＥＤＣ（０．１２２ｇ、０．６４ミリモル）で処理した後、撹拌を１８時間継続した。１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）を滴下して反応を消滅させた後、撹拌を３０分間実施した。この混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した後、ＤＣＭ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。その有機層を一緒にしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮することで粗生成物を得た（０．１４５ｇ）。その粗生成物をＳｉＯ２の上に置いてＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３（０−５％）／ＤＣＭを用いて精製することで表題の化合物を得た（０．０５ｇ、２６％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ２９Ｎ５Ｏについて計算された正確な質量，３３１．４６；ｍ／ｚ実測値，３３２．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．８５（ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝４．９，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝４．９，２Ｈ），２．７７−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝４．９，２Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝４．９，２Ｈ），２．４８−２．４２（ｍ，４Ｈ），１．６３−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．４９−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）。
【実施例２４】
【０１８４】
【化３２】
2007531753.tif 000034
【０１８５】
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（５−モルホリン−４−イルメチル−ピラジン−２−イル）−メタノン
【０１８６】
段階Ａ．  ５−モルホリン−４−イルメチル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
表題の化合物の調製を実施例２３の段階Ｃに記述した様式と同様な様式であるが５−ホルミル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．７８ｇ、４．７ミリモル）およびモルホリン（０．４４ｇ、５．２ミリモル）を用いて実施した。
【０１８７】
段階Ｂ．  ５−モルホリン−４−イルメチル−ピラジン−２−カルボン酸
５−モルホリン−４−イルメチル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．２８ｇ）の加水分解を実施例２３の段階Ｄに記述した様式と同様な様式で実施することで粗酸リチウム塩を得た（０．２２４ｇ）。
【０１８８】
段階Ｃ．  （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（５−モルホリン−４−イルメチル−ピラジン−２−イル）−メタノン
表題の化合物（０．０２２ｇ、７％）の調製を実施例２３の段階Ｅに記述した様式と同様な様式で実施した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ２７Ｎ５Ｏについて計算された正確な質量，３３３．４４；ｍ／ｚ実測値，３３４．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．８７（ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ），３．８４−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．７１（ｍ，６Ｈ），３．６３−３．５９（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．４４（ｍ，６Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）。
【実施例２５】
【０１８９】
【化３３】
2007531753.tif 000035
【０１９０】
４−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−ピペリジン
【０１９１】
段階Ａ．  ３−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル
３−ヒドロキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（０．８５９ｇ、６．００ミリモル）と３−ピペリジン−１−イル−プロパン−１−オール（０．８６０ｇ、６．００ミリモル）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解させた後、重合体担持Ｐｈ３Ｐ樹脂（３ミリモル／ｇ、３．１ｇ、９．３０ミリモル）を加えた。この混合物を１０分間撹拌した後、アゾジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル（２．１４ｇ、９．３０ミリモル）を加えた。この反応混合物を窒素下で１８時間撹拌した。１ＮのＮａＯＨ（２０ｍＬ）を用いて反応を消滅させた後、撹拌を３０分間実施した。その結果として得た混合物にＤＣＭ（３ｘ３０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機抽出液を一緒にしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮することで油状の粗生成物（３．１ｇ）を得て、それを精製（ＳｉＯ２；ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３（５％）／ＤＣＭ）することで表題の化合物を得た（０．８８ｇ、５８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ２０Ｎ２Ｏ４について計算された正確な質量，２６８．１４；ｍ／ｚ実測値，２６９．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：６．５３（ｓ，１Ｈ），４．３４−４．３０（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．３４（ｍ，６Ｈ），２．０２−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．４７−１．３９（ｍ，２Ｈ）。
【０１９２】
段階Ｂ．  ［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−イソオキサゾール−５−イル］−メタノール
３−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（０．２００ｇ、０．７５０ミリモル）をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＮａＢＨ４（０．３５８ｇ、１１．２ミリモル）を３０分かけてゆっくり加えた。この反応混合物を還流に一晩加熱した後、室温に冷却し、そして１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）を添加して反応を消滅させた。この混合物を１時間撹拌した後、ＤＣＭ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。その有機抽出液を一緒にしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮することで所望のアルコールを得た（０．１７７ｇ、９９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ２０Ｎ２Ｏ３について計算された正確な質量，２４０．１５；ｍ／ｚ実測値，２４１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９３】
段階Ｃ．  １−［３−（５−クロロメチル−イソオキサゾール−３−イルオキシ）−プロピル］−ピペリジン
［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−イソオキサゾール−５−イル］−メタノール（０．１５０ｇ、０．６２５ミリモル）と混ぜ物無しの塩化チオニル（４ｍＬ）の混合物を還流に３時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却した後、濃縮することで所望の塩化物を得て、これをさらなる精製無しに次の段階で用いた。
【０１９４】
段階Ｄ．  ４−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−ピペリジン
１−［３−（５−クロロメチル−イソオキサゾール−３−イルオキシ）−プロピル］−ピペリジン（０．１５ｇ、０．８０ミリモル）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させた後、ピペリジン（０．２４ｍＬ、２．４ミリモル）をゆっくり加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した後、濃縮することで粗生成物（０．１４０ｇ）を得た。その粗生成物を精製（ＳｉＯ２：ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３（０−５％）／ＤＣＭ）することで最終的生成物を得た（０．１１８ｇ、４７．６％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ２９Ｎ３Ｏ２について計算された正確な質量，３０７．２３；ｍ／ｚ実測値，３０８．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：５．７５（ｓ，１Ｈ），４．２５−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），２．４７−２．３１（ｍ，１０Ｈ），１．９８−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．５２（ｍ，８Ｈ），１．４５−１．３５（ｍ，４Ｈ）。
【実施例２６】
【０１９５】
【化３４】
2007531753.tif 000036
【０１９６】
４−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−モルホリン
表題の化合物の調製を実施例２５の段階Ｄに記述した様式と同様な様式で実施した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ２７Ｎ３Ｏ３について計算された正確な質量，３０９．２１；ｍ／ｚ実測値，３１０．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：５．８０（ｓ，１Ｈ），４．２７−４．２１（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝４．７，４Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），２．５３−２．３２（ｍ，１０Ｈ），２．００−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．４６−１．３８（ｍ，２Ｈ）。
【実施例２７】
【０１９７】
【化３５】
2007531753.tif 000037
【０１９８】
（２−メトキシ−エチル）−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−アミン
表題の化合物の調製を実施例２５の段階Ｄに記述した様式と同様な様式で実施した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ２７Ｎ３Ｏ３について計算された正確な質量，２９７．２１；ｍ／ｚ実測値，２９８．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：５．７８（ｓ，１Ｈ），４．２６−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．５０−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．８２−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．３３（ｍ，３Ｈ），１．９９−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．４６−１．３９（ｍ，２Ｈ）。
【実施例２８】
【０１９９】
【化３６】
2007531753.tif 000038
【０２００】
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（６−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン−３−イル）−メタンチオン
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（６−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン−３−イル）−メタノン（実施例１、８０ｍｇ、０．２４ミリモル）とＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（２１０ｍｇ、０．５０ミリモル）をＴＨＦに入れることで生じさせた溶液
を還流に４８時間加熱した。この反応物を室温に冷却した後、溶媒を真空下で除去した。その残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３（１−６％）／ＤＣＭ）にかけることで表題の化合物を油として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ３０Ｎ４Ｓについて計算された正確な質量，３４６．２２；ｍ／ｚ実測値，３４７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０１】
生物学的実施例
Ａ．  ヒトヒスタミン受容体を細胞にトランスフェクション
細胞を約７０％から８０％の密集度になるまで増殖させ、トリプシンを用いてプレートから剥がした後、臨床用遠心分離器を用いて沈澱物を得た。次に、その沈澱物を４００μＬの完全培地に入れて再懸濁させた後、エレクトロポレーション用キュベットに移して、電極と電極の間の間隙を０．４ｃｍにした（Ｂｉｏ−Ｒａｄ  ＃１６５−２０８８）。前記細胞にスーパーコイル状のＨ３受容体ｃＤＮＡを１μｇ加えた後、混合を穏やかに実施した。エレクトロポレーションの電圧を０．２５ｋＶに設定しかつキャパシタンスを９６０μＦに設定した。エレクトロポレーション後の細胞を１０ｍＬの完全培地で希釈した後、４個の１０ｃｍ皿の上に下記の比率で置いて平板培養した：１：２０、１：１０、１：５および１：２。前記細胞を２４時間回復させた後、Ｇ−４１８を６００μｇ加えた。選択に生き残ったコロニーを増殖させた後、試験を実施した。ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞はアデニル酸シクラーゼの阻害に有効な結合をもたらすことから、それを用いた。ヒスタミンに反応してアデニル酸シクラーゼを最も強力に阻害するコロニーをさらなる試験で用いた。
【０２０２】
Ｂ．  ［３Ｈ］−Ｎ−メチルヒスタミン結合
ヒスタミンＨ３受容体を発現するＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞から得た細胞沈澱物を５０ｍＭのＴｒｉｓ  ＨＣｌ／０．５ｍＭ  ＥＤＴＡに入れて均一にした。８００ｇの回転で生じた上澄み液を集めた後、再遠心分離に３０，０００ｇで３０分間かけた。沈澱物を５０ｍＭのＴｒｉｓ／５ｍＭのＥＤＴＡ（ｐＨ７．４）に入れて再び均一にした。膜を０．８ｎＭの［３Ｈ］−Ｎ−メチルヒスタミンと一緒にして試験化合物の有り無しで２５℃で６０分間インキュベートした後、ＧＦ／Ｃガラス繊維フィルター（前以て０．３％のポリエチレンイミンで処理しておいた）を用いた迅速濾過に続く緩衝液を用いた４回の洗浄で収穫を実施した。フィルターを５ｍＬのシンチレーションカクテルに加えた後、液体シンチレーションカウンターを用いてシグナルの計数を実施した。１０μＭのヒスタミンを用いて非特異的結合を限定した。ｐＫｉ値の計算をＫＤが０．８ｎＭでリガンドの濃度（［Ｌ］）が０．８ｎＭであることを基にして式Ｋｉ＝（ＩＣ５０）／（１＋（［Ｌ］／（ＫＤ））に従って実施した。データを表１に示す。
【０２０３】
【表１】
2007531753.tif 000039
【国際調査報告】
2007531753.tif 000044
2007531753.tif 000045
2007531753.tif 000046
2007531753.tif 000047
2007531753.tif 000048
2007531753.tif 000049
2007531753.tif 000050
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