(57)【要約】本発明は、新規なヘテロ環化合物を提供し、そして該化合物は、熱ショックタンパク質９０（ＨＳＰ９０）阻害剤としての有用性を有することを示す。本発明はまた、該化合物の製造方法および使用方法をも提供する。2007505933.tif 000447
2007505933.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ａ：
【化１】
2007505933.tif 000294
で示される化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩もしくはプロドラッグ。
［式中、
Ｘ１およびＸ２は同じかまたは異なり、そして、各々は窒素または−ＣＲ６であり；
Ｘ３は、窒素または−ＣＲ３（ここで、Ｒ３は、水素、ＯＨ、ケト互変異性体、−ＯＲ８、−ＣＮ、ハロゲン、低級アルキル、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９である）であり；
Ｘ３が窒素である場合には、Ｘ４は窒素またはＣＲ６基であり、そしてＸ３が−ＣＲ３である場合には、Ｘ４は−ＣＲ６Ｒ７であり；
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＳＲ８、または低級アルキルであり；
Ｒ２は、−ＮＲ８Ｒ１０であり；
Ｒ４は、−(ＣＨ２)ｎ−（ここで、ｎ＝０〜３である）、−Ｃ(Ｏ)、−Ｃ(Ｓ)、−ＳＯ２−、または−ＳＯ２Ｎ−であり；そして、
Ｒ５は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり、そして、全ては場合により二環または三環であり、そして、場合によりＨ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級脂環式、アラアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、ペルハロアルキル、ペルハロアルキルオキシ、ペルハロアシル、−Ｎ３、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ９、−ＮＯ２、または−ＮＲ８Ｒ１０で置換され；
但し、
該化合物は、JP 10025294; 米国特許第4,748,177号; 米国特許第4,748,177号; 米国特許第6,369,092号; WO 00/06573; WO 02/055521; WO 02/055082; WO 02/055083; European Journal of Medicinal Chemistry, 1994, 29(1), 3-9; およびJ. Het. Chem. 1990, 27(5), 1409の１つ以上において知られまたは記載されているものではなく；
−Ｒ４Ｒ５は、リボースもしくはその誘導体、または糖類もしくはその誘導体ではなく；
−Ｒ４Ｒ５は、ホスホネートまたはホスホン酸ではなく、あるいはホスホネートまたはホスホン酸で置換されず；そして、
Ｒ４が(ＣＨ２)ｎ（ここで、ｎ＝０または１である）である場合には、Ｒ４およびＲ５は、‘Ｏ’と結合しない］
【請求項２】
式ＩＩＡ：
【化２】
2007505933.tif 000295
［式中、
Ｘ１およびＸ２は同じかまたは異なり、そして、各々は窒素または−ＣＲ６であり；
Ｒ１は、ハロゲン、ＯＲ８、ＳＲ８、または低級アルキルであり；
Ｒ２は、−ＮＲ８Ｒ１０であり；
Ｒ４は、−(ＣＨ２)ｎ−（ここで、ｎ＝０〜３である）、−Ｃ(Ｏ)、−Ｃ(Ｓ)、−ＳＯ２−、または−ＳＯ２Ｎ−であり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、低級アルキル、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＮＲ８Ｒ１０、−Ｎ３、−ＣＮ、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９であり；
Ｒ５は、アルキル、芳香環、ヘテロ芳香環、脂環式、またはヘテロ環であり、そして、全ては場合により二環または三環であり、そして、全ては場合によりＨ、ハロゲン、低級アルキル、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ９、−ＮＯ２、または−ＮＲ８Ｒ１０で置換され；
Ｒ８は、水素、低級アルキル、低級アリール、または−(ＣＯ)Ｒ９であり；
Ｒ９は、低級アルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ８Ｒ１０、または−ＯＲ１１であり；
Ｒ１１は、低級アルキルまたは低級アリールであり；そして、
Ｒ１０は、水素または低級アルキルである］
で示される請求項１記載の化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
【請求項３】
式ＩＶ：
【化３】
2007505933.tif 000296
［式中、
Ｘ１およびＸ２は同じかまたは異なり、そして、各々は窒素またはＣＲ６であり；
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＳＲ８、または低級アルキルであり；
Ｒ２は、−ＮＲ８Ｒ１０であり；
Ｒ４は、−(ＣＨ２)ｎ−（ここで、ｎ＝０〜３である）、−Ｃ(Ｏ)、−Ｃ(Ｓ)、−ＳＯ２−または−ＳＯ２Ｎ−であり；
Ｒ５は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり、そして、全ては場合により二環または三環であり、そして、全ては場合によりＨ、ハロゲン、低級アルキル、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ９、−ＮＯ２、または−ＮＲ８Ｒ１０で置換され；
Ｒ８は、水素、低級アルキル、低級アリール、または−(ＣＯ)Ｒ９であり；
Ｒ９は、低級アルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ８Ｒ１０、または−ＯＲ１１であり；
Ｒ１１は、低級アルキルまたは低級アリールであり；そして、
Ｒ１０は、水素または低級アルキルである］
で示される請求項１記載の化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
【請求項４】
式ＩＩＩ：
【化４】
2007505933.tif 000297
［式中、
Ｘ１およびＸ２は同じかまたは異なり、そして、各々は窒素またはＣＲ６であり；
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＳＲ８、または低級アルキルであり；
Ｒ２は、−ＮＲ８Ｒ１０であり；
Ｒ３は、水素、ＯＨもしくはケト互変異性体、−ＯＲ８、ハロゲン、−ＣＮ、低級アルキル、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９であり；
Ｒ４は、−(ＣＨ２)ｎ−（ここで、ｎ＝０〜３である）、−Ｃ(Ｏ)、−Ｃ(Ｓ)、−ＳＯ２−、または−ＳＯ２Ｎ−であり；
Ｒ５は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり、そして、全ては場合により二環または三環であり、そして、全ては場合によりＨ、ハロゲン、低級アルキル、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ９、−ＮＯ２、または−ＮＲ８Ｒ１０で置換され；
Ｒ８は、水素、低級アルキル、低級アリール、または−(ＣＯ)Ｒ９であり；
Ｒ９は、低級アルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ８Ｒ１０、または−ＯＲ１１であり；
Ｒ１１は、低級アルキルまたは低級アリールであり；そして、
Ｒ１０は、水素または低級アルキルである］
で示される請求項１記載の化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
【請求項５】
式Ｉ：
【化５】
2007505933.tif 000298
［式中、
Ｘ１およびＸ２は同じかまたは異なり、そして、各々は窒素または−ＣＲ６であり；
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＳＲ８、または低級アルキルであり；
Ｒ２は、−ＮＲ８Ｒ１０であり；
Ｒ３は、水素、−ＯＨもしくはケト互変異性体、−ＯＲ８、ハロゲン、−ＣＮ、低級アルキル、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９であり；
Ｒ４は、−(ＣＨ２)ｎ−（ここで、ｎ＝０〜３である）、−Ｃ(Ｏ)、−Ｃ(Ｓ)、−ＳＯ２−、または−ＳＯ２Ｎ−であり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、低級アルキル、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＮＲ８Ｒ１０、−Ｎ３、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９であり；
Ｒ５は、アルキル、芳香環、ヘテロ芳香環、脂環式、またはヘテロ環であり、そして全ては場合により二環または三環であり、そして、全ては場合によりＨ、ハロゲン、低級アルキル、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ９、−ＮＯ２、または−ＮＲ８Ｒ１０で置換され；
Ｒ８は、水素、低級アルキル、低級アリール、または−(ＣＯ)Ｒ９であり；
Ｒ９は、低級アルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ８Ｒ１０、または−ＯＲ１１であり；
Ｒ１１は、低級アルキルまたは低級アリールであり；そして、
Ｒ１０は、水素または低級アルキルである］
で示される請求項１記載の化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
【請求項６】
式ＩＩＡ：
【化６】
2007505933.tif 000299
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＳＲ８、または低級アルキルであり；
Ｒ２は、−ＮＲ８Ｒ１０であり
Ｒ４は、−(ＣＨ２)ｎ−（ここで、ｎ＝０〜３である）、−Ｃ(Ｏ)、−Ｃ(Ｓ)、−ＳＯ２−、または−ＳＯ２Ｎ−であり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、低級アルキル、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＮＲ８Ｒ１０、−Ｎ３、−ＣＮ、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９であり；
Ｒ５は、アルキル、芳香環、ヘテロ芳香環、脂環式、またはヘテロ環であり、そして、全ては場合により二環または三環であり、そして、全ては場合によりＨ、ハロゲン、低級アルキル、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ９、−ＮＯ２、または−ＮＲ８Ｒ１０で置換され；
Ｒ８は、水素、低級アルキル、低級アリール、または−(ＣＯ)Ｒ９であり；
Ｒ９は、低級アルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、ＮＲ８Ｒ１０、またはＯＲ１１であり；
Ｒ１１は、低級アルキルまたは低級アリールであり；そして、
Ｒ１０は、水素または低級アルキルである］
で示される請求項１記載の化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
【請求項７】
式ＩＩＢ：
【化７】
2007505933.tif 000300
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＳＲ８、または低級アルキルであり；
Ｒ２は、−ＮＲ８Ｒ１０であり
Ｒ４は、−(ＣＨ２)ｎ−（ここで、ｎ＝０〜３である）、−Ｃ(Ｏ)、−Ｃ(Ｓ)、−ＳＯ２−、または−ＳＯ２Ｎ−であり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、低級アルキル、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＮＲ８Ｒ１０、−Ｎ３、−ＣＮ、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９であり；
Ｒ５は、アルキル、芳香環、ヘテロ芳香環、脂環式、またはヘテロ環であり、そして、全ては場合により二環または三環であり、そして、全ては場合によりＨ、ハロゲン、低級アルキル、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ９、−ＮＯ２、または−ＮＲ８Ｒ１０で置換され；
Ｒ８は、水素、低級アルキル、低級アリール、または−(ＣＯ)Ｒ９であり；
Ｒ９は、低級アルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ８Ｒ１０、または−ＯＲ１１であり；
Ｒ１１は、低級アルキルまたは低級アリールであり；そして、
Ｒ１０は、水素または低級アルキルである］
で示される請求項１記載の化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
【請求項８】
式ＩＡ：
【化８】
2007505933.tif 000301
［式中、
Ｘ１およびＸ２は同じかまたは異なり、そして、各々は窒素または−ＣＲ６基であり；
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＳＲ８、または低級アルキルであり；
Ｒ２は、−ＮＲ８Ｒ１０であり；
Ｒ４は、−(ＣＨ２)ｎ−（ここで、ｎ＝０〜３である）、−Ｃ(Ｏ)、−Ｃ(Ｓ)、−ＳＯ２−、または−ＳＯ２Ｎ−であり；
Ｒ５は、アルキル、芳香環、ヘテロ芳香環、脂環式、またはヘテロ環であり、そして、全ては場合により二環または三環であり、そして、全ては場合によりＨ、ハロゲン、低級アルキル、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ９、−ＮＯ２、または−ＮＲ８Ｒ１０で置換され；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、低級アルキル、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＮＲ８Ｒ１０、−Ｎ３、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９であるか、あるいはＲ７と一緒になってカルボニル(Ｃ＝Ｏ)であり；
Ｒ８は、水素、低級アルキル、低級アリール、または−(ＣＯ)Ｒ９であり；
Ｒ９は、低級アルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ８Ｒ１０、または−ＯＲ１１であり；Ｒ１１は、低級アルキルまたは低級アリールであり；そして、
Ｒ１０は、水素または低級アルキルである］
で示される請求項１記載の化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
【請求項９】
Ｒ１はハロゲンであり；Ｒ２は−ＮＨ２であり；Ｒ４は−ＣＨ２−であり；Ｒ６はＨまたはハロゲンであり；そして、Ｒ５は、場合により置換されたフェニル（ここで、置換基は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、ペルハロアルキル、ペルハロアルキルオキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、または−ＣＯ２Ｒ１１である）である、
請求項２記載の化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
【請求項１０】
Ｒ１はハロゲンであり；Ｒ２は−ＮＨ２であり；Ｒ４は−ＣＨ２−であり；Ｒ６はＨであり；そして、Ｒ５は、パラ（４−）位で場合により置換された２−ハロ−３,５−ジメトキシフェニル（ここで、置換基は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、ペルハロアルキル、ペルハロアルキルオキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、または−ＣＯ２Ｒ１１である）である、
請求項９記載の化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
【請求項１１】
Ｒ１はクロロであり；Ｒ２は−ＮＨ２であり；Ｒ４は−ＣＨ２−であり；Ｒ６はＨであり；そして、Ｒ５は２−クロロ−３,４,５−トリメトキシフェニルである、
請求項９記載の化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
【請求項１２】
Ｒ１はクロロであり；Ｒ２は−ＮＨ２であり；Ｒ４は−ＣＨ２−であり；Ｒ６はＨであり；そして、Ｒ５は２−ブロモ−３,４,５−トリメトキシフェニルである、
請求項９記載の化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
【請求項１３】
Ｒ１はクロロであり；Ｒ２は−ＮＨ２であり；Ｒ４は−ＣＨ２−であり；Ｒ６はＨであり；そして、Ｒ５は２−ヨード−３,４,５−トリメトキシフェニルである、
請求項９記載の化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
【請求項１４】
Ｒ１はクロロであり；Ｒ２は−ＮＨ２であり；Ｒ４は−ＣＨ２−であり；Ｒ６はＨであり；そして、Ｒ５は２−フルオロ−３,４,５−トリメトキシフェニルである、
請求項９記載の化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
【請求項１５】
Ｒ１はブロモであり；Ｒ２は−ＮＨ２であり；Ｒ４は−ＣＨ２−であり；Ｒ６はＨであり；そして、Ｒ５は２−ブロモ−３,４,５−トリメトキシフェニルである、
請求項９記載の化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
【請求項１６】
Ｒ１はブロモであり；Ｒ２は−ＮＨ２であり；Ｒ４は−ＣＨ２−であり；Ｒ６はＨであり；そして、Ｒ５は２−ヨード−３,４,５−トリメトキシフェニルである、
請求項９記載の化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
【請求項１７】
Ｒ１はブロモであり；Ｒ２は−ＮＨ２であり；Ｒ４は−ＣＨ２−であり；Ｒ６はＨであり；そして、Ｒ５は２−ヨード−３,４,５−トリメトキシフェニルである、
請求項９記載の化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
【請求項１８】
Ｒ１はブロモであり；Ｒ２は−ＮＨ２であり；Ｒ４は−ＣＨ２−であり；Ｒ６はＨであり；そして、Ｒ５は２−フルオロ−３,４,５−トリメトキシフェニルである、
請求項９記載の化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
【請求項１９】
Ｒ１はクロロであり；Ｒ２は−ＮＨ２であり；Ｒ４は−ＣＨ２−であり；Ｒ６はハロであり；そして、Ｒ５は２−クロロ−３,４,５−トリメトキシフェニルである、
請求項９記載の化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
【請求項２０】
Ｒ１はクロロであり；Ｒ２は−ＮＨ２であり；Ｒ４は−ＣＨ２−であり；Ｒ６はハロであり；そして、Ｒ５は２−ブロモ−３,４,５−トリメトキシフェニルである、
請求項９記載の化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
【請求項２１】
Ｒ１はブロモであり；Ｒ２は−ＮＨ２であり；Ｒ４は−ＣＨ２−であり；Ｒ６はハロであり；そして、Ｒ５は２−クロロ−３,４,５−トリメトキシフェニルである、
請求項９記載の化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
【請求項２２】
Ｒ１はブロモであり；Ｒ２は−ＮＨ２であり；Ｒ４は−ＣＨ２−であり；Ｒ６はハロであり；そして、Ｒ５は２−ブロモ−３,４,５−トリメトキシフェニルである、
請求項９記載の化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
【請求項２３】
請求項２記載の化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ、および１個以上の医薬的な賦形剤を含有する、医薬組成物。
【請求項２４】
ＨＳＰ９０を有する細胞を、請求項２記載の化合物、もしくはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、または医薬組成物と接触させることを含む、ＨＳＰ９０の阻害方法。
【請求項２５】
式Ｉ：
【化９】
2007505933.tif 000302
［式中、
Ｒ０は、水素、ハロゲン、低級アルキル、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、または−ＮＨＲ８から選ばれ；
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、または低級アルキルであり；
Ｒ２は、−ＮＨＲ８であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ１０、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ペルハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、脂環式、およびヘテロ環からなる群から選ばれ、全ては場合により置換され；ここで、
該アリール、ヘテロアリール、脂環式およびヘテロ環の基は、場合により単環、二環または三環であり；
Ｒ８およびＲ１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ３上の任意の置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ１０、低級アリール、ヘテロアリール、脂環式、低級ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、オキソ、オキサ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、ホスホネート、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、およびチオアミドからなる群から選ばれ；
ここで、Ｒ８およびＲ１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、
場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ０またはＲ３は、−ＯＨまたは−ＳＨであり、該化合物は、対応する(チオ)ケト互変異性体またはケト−エノール互変異性体の混合物として存在し得て；
Ｒ４は、−ＣＨＲ１２−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｓ(Ｏ)−、または−ＳＯ２−であり；
Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり；ここで、
該アリール基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロアリール基は、２〜５個の置換基で置換され；
該脂環式基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロ環基は、３〜５個の置換基で置換され；そして、
該置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ１０、低級アリール、ヘテロアリール、脂環式、低級ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、オキソ、オキサ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、ホスホネート、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、およびチオアミドからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ８およびＲ１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ８は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９であり；
Ｒ９は、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ１０Ｒ１０、または−ＯＲ１１であり、ここで、Ｒ１０およびＲ１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ１０は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、または低級ヘテロアリールであり；
Ｒ１１は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ヘテロアリール、または低級アリールであり；そして、
Ｒ１２は、水素または低級アルキルである］
で示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
【請求項２６】
該アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環の基の各々が単環または二環である、請求項２５記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
【請求項２７】
Ｒ０は、水素、ハロゲン、−ＳＨ、−ＯＨ、または−ＣＮであり；
Ｒ１は、ハロゲンであり；そして、
Ｒ２は、−ＮＨＲ８であり、ここで、Ｒ８は、水素または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９である、
請求項２５記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
【請求項２８】
Ｒ１は、クロロまたはブロモであり；
Ｒ２は、−ＮＨＲ８であり、ここで、Ｒ８は、水素または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９であり；そして、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−ＮＲ８Ｒ１０、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ペルハロアルキル、低級アリール、または低級ヘテロアリールである、
請求項２５記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
【請求項２９】
Ｒ０は、水素、ハロゲン、または−ＣＮであり；
Ｒ２は、−ＮＨＲ８であり、ここで、Ｒ８は、水素または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９であり；そして、
Ｒ４は、−ＣＨ２−である、
請求項２５記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
【請求項３０】
Ｒ０は、水素、ハロゲン、−ＳＨ、−ＯＨ、または−ＣＮであり；
Ｒ１は、ハロゲンであり；
Ｒ２は、−ＮＨ２であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−ＮＲ８Ｒ１０、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ペルハロアルキル、低級アリール、または低級ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ８は、水素、低級アルキル、低級アリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９であり；
Ｒ４は、−ＣＨ２−であり；そして、
Ｒ５は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールの各々は単環または二環であり、そして、３〜５個の置換基で置換される、
請求項２５記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
【請求項３１】
Ｒ１はクロロまたはブロモであり；Ｒ２は−ＮＨ２であり；そして、Ｒ５は、少なくとも３個の置換基を有するフェニルである、
請求項３０記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
【請求項３２】
Ｒ１はクロロまたはブロモであり；Ｒ２は−ＮＨ２であり；そして、Ｒ５は、少なくとも２個の置換基を有するピリジルである、
請求項３０記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、またはプロドラッグ。
【請求項３３】
Ｒ１は、クロロまたはブロモであり；Ｒ２は、−ＮＨ２であり；そして、Ｒ５は、少なくとも２個の置換基を有する１−オキシ−ピリジル(Ｎ−オキシ−ピリジル)である、
請求項３０記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、またはプロドラッグ。
【請求項３４】
該化合物は、以下の群：
【化１０】
2007505933.tif 000303
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグから選ばれる要素である、請求項３０記載の化合物。
【請求項３５】
該化合物は、以下の群：
【化１１】
2007505933.tif 000304
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの群から選ばれる要素である、請求項３０記載の化合物。
【請求項３６】
該化合物は、以下の群：
【化１２】
2007505933.tif 000305
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの群から選ばれる要素である、請求項３０記載の化合物。
【請求項３７】
該化合物は、以下の群：
【化１３】
2007505933.tif 000306
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの群から選ばれる要素である、請求項３０記載の化合物。
【請求項３８】
該化合物は、以下の群：
【化１４】
2007505933.tif 000307
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの群から選ばれる要素である、請求項３０記載の化合物。
【請求項３９】
該化合物は、以下の群：
【化１５】
2007505933.tif 000308
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの群から選ばれる要素である、請求項３０記載の化合物。
【請求項４０】
該化合物は、以下の群：
【化１６】
2007505933.tif 000309
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの群から選ばれる要素である、請求項３０記載の化合物。
【請求項４１】
該化合物は、以下の群：
【化１７】
2007505933.tif 000310
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの群から選ばれる要素である、請求項３０記載の化合物。
【請求項４２】
該化合物は、以下の群：
【化１８】
2007505933.tif 000311
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの群から選ばれる要素である、請求項３０記載の化合物。
【請求項４３】
該化合物は、以下の群：
【化１９】
2007505933.tif 000312
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの群から選ばれる要素である、請求項３０記載の化合物。
【請求項４４】
該化合物は、以下の群：
【化２０】
2007505933.tif 000313
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの群から選ばれる要素である、請求項３０記載の化合物。
【請求項４５】
該化合物は、以下の群：
【化２１】
2007505933.tif 000314
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの群から選ばれる要素である、請求項３０記載の化合物。
【請求項４６】
該化合物は、以下の群：
【化２２】
2007505933.tif 000315
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの群から選ばれる要素である、請求項３０記載の化合物。
【請求項４７】
該化合物は、以下の群：
【化２３】
2007505933.tif 000316
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの群から選ばれる要素である、請求項３０記載の化合物。
【請求項４８】
該化合物は、以下の群：
【化２４】
2007505933.tif 000317
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグの群から選ばれる要素である、請求項３０記載の化合物。
【請求項４９】
該化合物は、以下の式：
【化２５】
2007505933.tif 000318
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグで示される、請求項３０記載の化合物。
【請求項５０】
該化合物は、以下の式：
【化２６】
2007505933.tif 000319
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグで示される、請求項３０記載の化合物。
【請求項５１】
該化合物は、以下の式：
【化２７】
2007505933.tif 000320
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグで示される、請求項３０記載の化合物。
【請求項５２】
該化合物は、以下の式：
【化２８】
2007505933.tif 000321
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグで示される、請求項３０記載の化合物。
【請求項５３】
該化合物は、以下の式：
【化２９】
2007505933.tif 000322
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグで示される、請求項３０記載の化合物。
【請求項５４】
該化合物は、以下の式：
【化３０】
2007505933.tif 000323
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグで示される、請求項３０記載の化合物。
【請求項５５】
該化合物は、以下の式：
【化３１】
2007505933.tif 000324
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグで示される、請求項３０記載の化合物。
【請求項５６】
該化合物は、以下の式：
【化３２】
2007505933.tif 000325
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグで示される、請求項３０記載の化合物。
【請求項５７】
該化合物は、以下の式：
【化３３】
2007505933.tif 000326
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグで示される、請求項３０記載の化合物。
【請求項５８】
該化合物は、以下の式：
【化３４】
2007505933.tif 000327
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグで示される、請求項３０記載の化合物。
【請求項５９】
該化合物は、以下の式：
【化３５】
2007505933.tif 000328
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグで示される、請求項３０記載の化合物。
【請求項６０】
該化合物は、以下の式：
【化３６】
2007505933.tif 000329
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグで示される、請求項３０記載の化合物。
【請求項６１】
該化合物は、以下の式：
【化３７】
2007505933.tif 000330
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグで示される、請求項３０記載の化合物。
【請求項６２】
該化合物は、以下の式：
【化３８】
2007505933.tif 000331
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグで示される、請求項３０記載の化合物。
【請求項６３】
該化合物は、以下の式：
【化３９】
2007505933.tif 000332
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグで示される、請求項３０記載の化合物。
【請求項６４】
該化合物は、以下の式：
【化４０】
2007505933.tif 000333
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグで示される、請求項３０記載の化合物。
【請求項６５】
該化合物は、以下の式：
【化４１】
2007505933.tif 000334
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグで示される、請求項３０記載の化合物。
【請求項６６】
該化合物は、以下の式：
【化４２】
2007505933.tif 000335
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグで示される、請求項３０記載の化合物。
【請求項６７】
該化合物は、以下の式：
【化４３】
2007505933.tif 000336
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグで示される、請求項３０記載の化合物。
【請求項６８】
１個以上の医薬的に許容し得る賦形剤、および式ＩＢ：
【化４４】
2007505933.tif 000337
で示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの少なくとも１個を含有する、医薬組成物。
［式中、
Ｒ０は、水素、ハロゲン、低級アルキル、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、または−ＮＨＲ８から選ばれ；
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、または低級アルキルであり；
Ｒ２は、−ＮＨＲ８であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ１０、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ペルハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、脂環式、およびヘテロ環からなる群から選ばれ、全ては場合により置換され；ここで、
該アリール、ヘテロアリール、脂環式およびヘテロ環の基は場合により、単環、二環または三環であり；
Ｒ８およびＲ１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ３上の任意の置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ１０、低級アリール、ヘテロアリール、脂環式、低級ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、オキソ、オキサ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、ホスホネート、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、およびチオアミドからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ８およびＲ１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ０またはＲ３は、−ＯＨまたはＳＨであり；該化合物は、対応する(チオ)ケト互変異性体、またはケト−エノール互変異性体の混合物として存在し得て；
Ｒ４は、−ＣＨＲ１２−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｓ(Ｏ)−、または−ＳＯ２−であり；
Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり、ここで、該アリール基は３〜５個の置換基で置換され、該ヘテロアリール基は２〜５個の置換基で置換され、該脂環式基は３〜５個の置換基で置換され、該ヘテロ環基は３〜５個の置換基で置換され、そして該置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ１０、低級アリール、ヘテロアリール、脂環式、低級ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、オキソ、オキサ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、ホスホネート、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、およびチオアミドからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ８およびＲ１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ８は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９であり；
Ｒ９は、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ１０Ｒ１０、または−ＯＲ１１であり、ここで、Ｒ１０およびＲ１０は一緒になって場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ１０は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、または低級ヘテロアリールであり；
Ｒ１１は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ヘテロアリール、または低級アリールであり；そして、
Ｒ１２は、水素または低級アルキルである］
【請求項６９】
Ｒ０は、水素、ハロゲン、ＳＨ、−ＯＨ、または−ＣＮであり；
Ｒ１は、ハロゲンであり；そして、
Ｒ２は、−ＮＨＲ８であり、ここで、Ｒ８は、水素または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９である、
請求項６８記載の医薬組成物。
【請求項７０】
Ｒ０は、水素、ハロゲン、または−ＣＮであり；
Ｒ２は、−ＮＨＲ８であり、ここで、Ｒ８は、水素または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９であり；そして、
Ｒ４は、−ＣＨ２−である、
請求項６８記載の医薬組成物。
【請求項７１】
Ｒ０は、水素、ハロゲン、ＳＨ、−ＯＨ、または−ＣＮであり；
Ｒ１は、ハロゲンであり；
Ｒ２は、−ＮＨ２であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＯＲ８、ＳＲ８、ＮＲ８Ｒ１０、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ペルハロアルキル、低級アリール、または低級ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ８は、水素、低級アルキル、低級アリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９であり；
Ｒ４は、−ＣＨ２−であり；そして、
Ｒ５は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールの各々は単環または二環であり、そして３〜５個の置換基で置換される、
請求項６８記載の医薬組成物。
【請求項７２】
Ｒ１は、クロロまたはブロモであり；
Ｒ２は、−ＮＨ２であり；そして、
Ｒ５は、少なくとも３個の置換基を有するフェニル、少なくとも２個の置換基を有するピリジル、または少なくとも２個の置換基を有する１−オキシ−ピリジル(Ｎ−オキシ−ピリジル)である、
請求項６８記載の医薬組成物または多形。
【請求項７３】
ＨＳＰ９０媒介性疾患を有する個体の処置方法であって、式ＩＢ：
【化４５】
2007505933.tif 000338
で示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの医薬的に有効な量を含有する医薬組成物を該個体に投与することを含む、該方法。
［式中、
Ｒ０は、水素、ハロゲン、低級アルキル、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、または−ＮＨＲ８から選ばれ；
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、または低級アルキルであり；
Ｒ２は、−ＮＨＲ８であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ１０、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ペルハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、脂環式、およびヘテロ環からなる群から選ばれ、全ては場合により置換され；ここで、
該アリール、ヘテロアリール、脂環式およびヘテロ環の基は場合により、単環、二環または三環であり；
Ｒ８およびＲ１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選ばれるヘテロ原子であり；そして、
Ｒ３上の任意の置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ１０、低級アリール、ヘテロアリール、脂環式、低級ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、オキソ、オキサ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、ホスホネート、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、およびチオアミドからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ８およびＲ１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ０またはＲ３は−ＯＨまたはＳＨであり、該化合物は、対応する(チオ)ケト互変異性体、またはケト−エノール互変異性体の混合物として存在し得て；
Ｒ４は、−ＣＨＲ１２−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｓ(Ｏ)−、または−ＳＯ２−であり；
Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり；ここで、
該アリール基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロアリール基は、２〜５個の置換基で置換され；
該脂環式基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロ環基は、３〜５個の置換基で置換され；そして、
該置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ１０、低級アリール、ヘテロアリール、脂環式、低級ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、オキソ、オキサ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、ホスホネート、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、およびチオアミドからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ８およびＲ１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ８は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９であり；
Ｒ９は、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ１０Ｒ１０、または−ＯＲ１１であり、ここで、Ｒ１０およびＲ１０は一緒になって場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ１０は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、または低級ヘテロアリールであり；
Ｒ１１は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ヘテロアリール、または低級アリールであり；そして、
Ｒ１２は、水素または低級アルキルである］
【請求項７４】
Ｒ０は、水素、ハロゲン、−ＳＨ、−ＯＨ、または−ＣＮであり；
Ｒ１は、ハロゲンであり；そして、
Ｒ２は、−ＮＨＲ８であり、ここで、Ｒ８は、水素または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９である、
請求項７３記載の方法。
【請求項７５】
Ｒ１は、クロロまたはブロモであり；
Ｒ２は、−ＮＨＲ８であり、ここで、Ｒ８は、水素または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＯＲ８、ＳＲ８、ＮＲ８Ｒ１０、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ペルハロアルキル、低級アリール、または低級ヘテロアリールである、
請求項７３記載の方法。
【請求項７６】
Ｒ０は、水素、ハロゲン、または−ＣＮであり；
Ｒ２は、−ＮＨＲ８であり、ここで、Ｒ８は、水素または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９であり；そして、
Ｒ４は、−ＣＨ２−である、
請求項７３記載の方法。
【請求項７７】
Ｒ０は、水素、ハロゲン、−ＳＨ、−ＯＨ、または−ＣＮであり；
Ｒ１は、ハロゲンであり；
Ｒ２は、−ＮＨ２であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−ＮＲ８Ｒ８、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ペルハロアルキル、低級アリール、または低級ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ８は、水素、低級アルキル、低級アリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９であり；
Ｒ４は、−ＣＨ２−であり；そして、
Ｒ５は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールの各々は単環または二環であり、そして３〜５個の置換基で置換される、
請求項７３記載の方法。
【請求項７８】
Ｒ１は、クロロまたはブロモであり；
Ｒ２は、−ＮＨ２であり；
Ｒ５は、少なくとも３個の置換基を有するフェニル、少なくとも２個の置換基を有するピリジル、または少なくとも２個の置換基を有する１−オキシ−ピリジル(Ｎ−オキシ−ピリジル)である、
請求項７７記載の方法。
【請求項７９】
ＨＳＰ９０媒介性疾患は、炎症性疾患、感染症、自己免疫疾患、発作、虚血、心臓疾患、神経学的疾患、線維形成疾患、増殖性疾患、腫瘍、白血病、新生物、癌、癌腫、代謝性疾患、および悪性疾患の群から選ばれる、請求項７３記載の方法。
【請求項８０】
線維形成疾患は更に、強皮症、多発性筋炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎、および肺線維症の群から選ばれる、請求項７９記載の方法。
【請求項８１】
細胞毒性剤、抗血管新生剤、および抗新生物剤の群から選ばれる少なくとも１個の治療学的な薬剤を投与することを含む、請求項７３記載の方法。
【請求項８２】
少なくとも１個の抗新生物剤は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、エピドフィロトキシン、抗新生物酵素、トポイソメラーゼインヒビター、プロカルバジン、ミトキサントロン、白金配位錯体、生物学的応答調節物質、増殖インヒビター、ホルモン性／抗ホルモン性の治療学的な薬剤、および造血性増殖因子の群から選ばれる、請求項８１記載の方法。
【請求項８３】
式ＩＣ：
【化４６】
2007505933.tif 000339
で示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
［式中、
Ｒ０は、水素、ハロゲン、低級アルキル、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、または−ＮＨＲ８であり；
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、または低級アルキルであり；
Ｒ２は、−ＮＨ２であり；
Ｒ４は、−ＣＨＲ１２−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｓ(Ｏ)−、または−ＳＯ２−であり；
Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり；ここで、
該アリール基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロアリール基は、２〜５個の置換基で置換され；
該脂環式基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロ環基は、３〜５個の置換基で置換され；そして、
Ｒ５上の該置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ１０、低級アリール、ヘテロアリール、脂環式、低級ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、オキソ、オキサ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、ホスホネート、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、およびチオアミドからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ８およびＲ１０が一緒になる場合には、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ８は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９であり；
Ｒ９は、Ｈ、低級アルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ１０Ｒ１０、または−ＯＲ１１であり、ここで、Ｒ１０およびＲ１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ１０は、水素、低級アルキル、低級ヘテロアリール、低級アリール、低級アルケニル、または低級アルキニルであり；
Ｒ１１は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ヘテロアリール、または低級アリールであり；
Ｒ１２は、水素または低級アルキルであり；そして、
Ｒ０およびＲ１０は一緒になって場合により、場合により置換された環外二重結合を形成し；あるいは、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により該環内原子の１〜３個はＯ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子である］
【請求項８４】
Ｒ１は、ハロゲンまたは低級アルキルであり；
Ｒ４は、−ＣＨＲ１２−であり；そして、
Ｒ５は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールの各々は単環または二環であり、そして３〜５個の置換基で置換される、
請求項８３記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
【請求項８５】
Ｒ０は、水素または−ＮＨＲ８であり；
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、または低級アルキルであり；そして、
Ｒ１０は、水素または低級アルキルである、
請求項８４記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
【請求項８６】
Ｒ０は、水素であり；
Ｒ１は、ハロゲンであり；
Ｒ４は、−ＣＨ２−であり；
Ｒ５は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールの各々は単環または二環でありであり、そして３〜５個の置換基で置換され；そして、
Ｒ１０は、水素である、
請求項８４記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
【請求項８７】
Ｒ１は、クロロまたはブロモであり；Ｒ５は、フェニル、ピリジル、または１−オキシ−ピリジル(Ｎ−オキシ−ピリジル)であり、これらの各々は少なくとも２個の置換基を有する、
請求項８６記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
【請求項８８】
該化合物は、以下の群：
【化４７】
2007505933.tif 000340
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグから選ばれる要素である、請求項８６記載の化合物。
【請求項８９】
該化合物は、以下の群：
【化４８】
2007505933.tif 000341
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグから選ばれる要素である、請求項８６記載の化合物。
【請求項９０】
該化合物は、以下の群：
【化４９】
2007505933.tif 000342
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグから選ばれる要素である、請求項８６記載の化合物。
【請求項９１】
該化合物は、以下の群：
【化５０】
2007505933.tif 000343
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグから選ばれる要素である、請求項８６記載の化合物。
【請求項９２】
１個以上の医薬的に許容し得る賦形剤、および式ＩＣ：
【化５１】
2007505933.tif 000344
で示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの少なくとも１つを含有する、医薬組成物。
［式中、
Ｒ０は、水素、ハロゲン、低級アルキル、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、または−ＮＨＲ８であり；
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、または低級アルキルであり；
Ｒ２は、−ＮＨ２であり；
Ｒ４は、−ＣＨＲ１２−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｓ(Ｏ)−、または−ＳＯ２−であり；
Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり；ここで、
該アリール基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロアリール基は、２〜５個の置換基で置換され；
該脂環式基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロ環基は、３〜５個の置換基で置換され；そして、
Ｒ５上の該置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ１０、低級アリール、ヘテロアリール、脂環式、低級ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、オキソ、オキサ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、ホスホネート、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、およびチオアミドからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ８およびＲ１０が一緒になる場合には、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ８は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９であり；
Ｒ９は、Ｈ、低級アルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ１０Ｒ１０、または−ＯＲ１１であり；ここで、
Ｒ１０およびＲ１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ１０は、水素、低級アルキル、低級ヘテロアリール、低級アリール、低級アルケニル、または低級アルキニルであり；
Ｒ１１は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ヘテロアリール、または低級アリールであり；
Ｒ１２は、水素または低級アルキルであり；そして、
Ｒ０およびＲ１０は一緒になって場合により、場合により置換された環外二重結合を形成し；あるいは、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子である］
【請求項９３】
医薬的に有効な量の式ＩＣ：
【化５２】
2007505933.tif 000345
で示される化合物を含有する医薬組成物を個体に投与することを含む、ＨＳＰ９０媒介性疾患を有する個体の処置方法。
［式中、
Ｒ０は、水素、ハロゲン、低級アルキル、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、または−ＮＨＲ８であり；
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、または低級アルキルであり；
Ｒ２は、−ＮＨ２であり；
Ｒ４は、−ＣＨＲ１２−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｓ(Ｏ)−、または−ＳＯ２−であり；
Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり；ここで、
該アリール基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロアリール基は、２〜５個の置換基で置換され；
該脂環式基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロ環基は、３〜５個の置換基で置換され；そして、
Ｒ５上の該置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ１０、低級アリール、ヘテロアリール、脂環式、低級ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、オキソ、オキサ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、ホスホネート、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、およびチオアミドからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ８およびＲ１０が一緒になる場合には、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ８は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９であり；
Ｒ９は、Ｈ、低級アルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ１０Ｒ１０、または−ＯＲ１１であり；ここで、
Ｒ１０およびＲ１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ１０は、水素、低級アルキル、低級ヘテロアリール、低級アリール、低級アルケニル、または低級アルキニルであり；
Ｒ１１は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ヘテロアリール、または低級アリールであり；
Ｒ１２は、水素または低級アルキルであり；そして、
Ｒ０およびＲ１０は一緒になって場合により、場合により置換された環外二重結合を形成し；あるいは、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子である］
【請求項９４】
式ＩＤ：
【化５３】
2007505933.tif 000346
で示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、または低級アルキルであり；
Ｒ２は、−ＮＨ２であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ１０、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ペルハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、脂環式、ヘテロ環であり、全ては場合により置換され；ここで、
該アリール、ヘテロアリール、脂環式およびヘテロ環の基は場合により、単環、二環または三環であり、Ｒ８およびＲ１０は一緒になって場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり、そして、
Ｒ３上の任意の置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ１０、低級アリール、ヘテロアリール、脂環式、低級ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、オキソ、オキサ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、ホスホネート、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、およびチオアミドからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ８およびＲ１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ４は、−ＣＨＲ１２−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｓ(Ｏ)−、または−ＳＯ２−であり；
Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり；ここで、
該アリール基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロアリール基は、２〜５個の置換基で置換され；
該脂環式基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロ環基は、３〜５個の置換基で置換され；そして、
Ｒ５上の該置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ１０、低級アリール、ヘテロアリール、脂環式、低級ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、オキソ、オキサ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、ホスホネート、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、およびチオアミドからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ８およびＲ１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ８は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９であり；
Ｒ９は、Ｈ、低級アルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ１０Ｒ１０、または−ＯＲ１１であり；ここで、
Ｒ１０およびＲ１０が一緒になる場合には、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個はＯ、ＳおよびＮからなる群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ１０は、水素、低級アルキル、低級ヘテロアリール、低級アリール、低級アルケニル、または低級アルキニルであり；
Ｒ１１は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ヘテロアリール、または低級アリールであり；
Ｒ１２は、水素または低級アルキルであり；そして、
Ｒ３およびＲ１０は一緒になって場合により、場合により置換された環外二重結合を形成し；あるいは、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個はＯ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子である］
【請求項９５】
Ｒ１は、ハロゲンであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−ＮＲ８Ｒ１０、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ペルハロアルキル、低級アリール、または低級ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ８は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９であり；
Ｒ４は、−ＣＨ２−であり；
Ｒ５は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールの各々は単環または二環であり、そして３〜５個の置換基で置換され、そして、
Ｒ１０は、水素または低級アルキルである、
請求項９４記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
【請求項９６】
Ｒ１は、ハロゲンであり；
Ｒ４は、−ＣＨ２−であり；
Ｒ５は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールの各々は単環または二環であり、そして３〜５個の置換基で置換され；そして、
Ｒ１０は、水素である、
請求項９４記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
【請求項９７】
Ｒ１は、ハロゲンであり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、−ＣＨ２−であり；
Ｒ５は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールの各々は単環または二環であり、そして３〜５個の置換基で置換され；そして、
Ｒ１０は、水素である、
請求項９４記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
【請求項９８】
Ｒ１は、クロロまたはブロモであり、そして、Ｒ５は、フェニル、ピリジル、または１−オキシ−ピリジル(Ｎ−オキシ−ピリジル)であり、これらの各々は少なくとも２個の置換基を有する、
請求項９７記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
【請求項９９】
１個以上の医薬的に許容し得る賦形剤、および式ＩＤ：
【化５４】
2007505933.tif 000347
で示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの少なくとも１個を含有する医薬組成物。
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、または低級アルキルであり；
Ｒ２は、−ＮＨ２であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ１０、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ペルハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、脂環式、ヘテロ環からなる群から選ばれ、全ては場合により置換され；ここで、
該アリール、ヘテロアリール、脂環式およびヘテロ環の基は場合により、単環、二環または三環であり；
Ｒ８およびＲ１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり、そして、
Ｒ３上の任意の置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ１０、低級アリール、ヘテロアリール、脂環式、低級ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、オキソ、オキサ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、ホスホネート、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、およびチオアミドからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ８およびＲ１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ４は、−ＣＨＲ１２−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｓ(Ｏ)−、または−ＳＯ２−であり；
Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり；ここで、
該アリール基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロアリール基は、２〜５個の置換基で置換され；
該脂環式基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロ環基は、３〜５個の置換基で置換され；そして、
Ｒ５上の該置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ１０、低級アリール、ヘテロアリール、脂環式、低級ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、オキソ、オキサ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、ホスホネート、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、およびチオアミドからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ８およびＲ１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ８は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９であり；
Ｒ９は、Ｈ、低級アルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ１０Ｒ１０、または−ＯＲ１１であり、ここで、Ｒ１０およびＲ１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ１０は、水素、低級アルキル、低級ヘテロアリール、低級アリール、低級アルケニル、または低級アルキニルであり；
Ｒ１１は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ヘテロアリール、または低級アリールであり；
Ｒ１２は、水素または低級アルキルであり；そして、
Ｒ３およびＲ１０は一緒になって場合により、場合により置換された環外二重結合を形成し；あるいは、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子である］
【請求項１００】
医薬的に有効な量の式ＩＤ：
【化５５】
2007505933.tif 000348
で示される化合物を含有する医薬組成物を個体に投与することを含む、ＨＳＰ９０媒介性疾患を有する個体の処置方法。
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、または低級アルキルであり；
Ｒ２は、−ＮＨ２であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ１０、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ペルハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、脂環式、ヘテロ環からなる群から選ばれ、全ては場合により置換され；ここで、
該アリール、ヘテロアリール、脂環式およびヘテロ環の基は場合により、単環、二環または三環であり；
Ｒ８およびＲ１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；そして、
Ｒ３上の任意の置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ１０、低級アリール、ヘテロアリール、脂環式、低級ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、オキソ、オキサ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、ホスホネート、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、およびチオアミドからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ８およびＲ１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ４は、−ＣＨＲ１２−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｓ(Ｏ)−、または−ＳＯ２−であり；
Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり；ここで、
該アリール基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロアリール基は、２〜５個の置換基で置換され；
該脂環式基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロ環基は、３〜５個の置換基で置換され；そして、
Ｒ５上の該置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ１０、低級アリール、ヘテロアリール、脂環式、低級ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、オキソ、オキサ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、ホスホネート、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、およびチオアミドからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ８およびＲ１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ８は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９であり；
Ｒ９は、Ｈ、低級アルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ１０Ｒ１０、または−ＯＲ１１であり、ここで、Ｒ１０およびＲ１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ１０は、水素、低級アルキル、低級ヘテロアリール、低級アリール、低級アルケニル、または低級アルキニルであり；
Ｒ１１は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ヘテロアリール、または低級アリールであり；
Ｒ１２は、水素または低級アルキルであり；そして、
Ｒ３およびＲ１０は一緒になって場合により、場合により置換された環外二重結合を形成し；あるいは、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子である］
【請求項１０１】
式ＩＥ：
【化５６】
2007505933.tif 000349
で示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、または低級アルキルであり；
Ｒ２は、−ＮＨ２であり；
Ｒ４は、−ＣＨＲ１２−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｓ(Ｏ)−、または−ＳＯ２−であり；
Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり；ここで、
該アリール基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロアリール基は、２〜５個の置換基で置換され；
該脂環式基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロ環基は、３〜５個の置換基で置換され；そして、
Ｒ５上の該置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ１０、低級アリール、ヘテロアリール、脂環式、低級ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、オキソ、オキサ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、ホスホネート、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、およびチオアミドからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ８およびＲ１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ８は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９であり；
Ｒ９は、Ｈ、低級アルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ１０Ｒ１０、または−ＯＲ１１であり、ここで、Ｒ１０およびＲ１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ１０は、水素、低級アルキル、低級ヘテロアリール、低級アリール、低級アルケニル、または低級アルキニルであり；
Ｒ１１は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ヘテロアリール、または低級アリールであり；そして、
Ｒ１２は、水素または低級アルキルである］
【請求項１０２】
Ｒ１は、ハロゲンであり；
Ｒ４は、−ＣＨ２−であり；そして、
Ｒ５は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールの各々は単環または二環であり、そして３〜５個の置換基で置換される、
請求項１０１記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
【請求項１０３】
Ｒ１は、クロロまたはブロモであり、Ｒ５は、フェニル、ピリジル、または１−オキシ−ピリジル(Ｎ−オキシ−ピリジル)であり、これらの各々は少なくとも２個の置換基を有する、
請求項１０２記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
【請求項１０４】
１個以上の医薬的に許容し得る賦形剤、および式ＩＥ：
【化５７】
2007505933.tif 000350
で示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの少なくとも1個を含有する医薬組成物。
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、または低級アルキルであり；
Ｒ２は、−ＮＨ２であり；
Ｒ４は、−ＣＨＲ１２−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｓ(Ｏ)−、または−ＳＯ２−であり；
Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり；ここで、
該アリール基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロアリール基は、２〜５個の置換基で置換され；
該脂環式基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロ環基は、３〜５個の置換基で置換され；そして、
Ｒ５上の該置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ１０、低級アリール、ヘテロアリール、脂環式、低級ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、オキソ、オキサ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、ホスホネート、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、およびチオアミドからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ８およびＲ１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ８は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９であり；
Ｒ９は、Ｈ、低級アルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ１０Ｒ１０、または−ＯＲ１１であり、ここで、Ｒ１０およびＲ１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ１０は、水素、低級アルキル、低級ヘテロアリール、低級アリール、低級アルケニル、または低級アルキニルであり；
Ｒ１１は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ヘテロアリール、または低級アリールであり；そして、
Ｒ１２は、水素または低級アルキルである］
【請求項１０５】
医薬的に有効な量の式ＩＥ：
【化５８】
2007505933.tif 000351
で示される化合物を含有する医薬組成物を個体に投与することを含む、ＨＳＰ９０媒介性疾患を有する個体の処置方法。
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、または低級アルキルであり；
Ｒ２は、−ＮＨ２であり；
Ｒ４は、−ＣＨＲ１２−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｓ(Ｏ)−、または−ＳＯ２−であり；
Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり；ここで、
該アリール基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロアリール基は、２〜５個の置換基で置換され；
該脂環式基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロ環基は、３〜５個の置換基で置換され；そして、
Ｒ５上の該置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ１０、低級アリール、ヘテロアリール、脂環式、低級ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、オキソ、オキサ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、ホスホネート、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、およびチオアミドからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ８およびＲ１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ８は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９であり；
Ｒ９は、Ｈ、低級アルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ１０Ｒ１０、または−ＯＲ１１であり、ここで、Ｒ１０およびＲ１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ１０は、水素、低級アルキル、低級ヘテロアリール、低級アリール、低級アルケニル、または低級アルキニルであり；
Ｒ１１は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ヘテロアリール、または低級アリールであり；そして、
Ｒ１２は、水素または低級アルキルである］
【請求項１０６】
式ＩＩＣ：
【化５９】
2007505933.tif 000352
で示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、または低級アルキルであり；
Ｒ２は、−ＮＲ８Ｒ１０であり；
Ｒ４は、−ＣＨＲ１２−であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、または−ＣＮであり；
Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり；ここで、
該アリール基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロアリール基は、２〜５個の置換基で置換され、ここで、該ヘテロアリールがわずかに２個の置換基で置換される場合には、該２個の置換基は場合により置換された縮合環の一部を形成しなければならず；
該脂環式基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロ環基は、３〜５個の置換基で置換され；そして、
該置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級脂環式、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、ペルハロアルキル、ペルハロアルキルオキシ、ペルハロアシル、−Ｎ３、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ１０、ホスホネート、およびホスホン酸からなる群から選ばれ；
Ｒ８は、水素、低級アルキル、低級アリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９であり；
Ｒ９は、低級アルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ１０Ｒ１０、または−ＯＲ１１であり；
Ｒ１０は、独立して水素または低級アルキルであり；
Ｒ１１は、低級アルキル、低級アリール、または低級ヘテロアリールであり；
Ｒ１２は、水素または低級アルキルであり；
但し、
Ｒ５がアリールである場合には、Ｒ５は有機金属シクロペンタジエンではなく；
Ｒ５がフェニルである場合には、該置換基は３,５−ジ−ハロではなく；
Ｒ５が脂環式である場合には、該環式はいずれかのテトラ−置換のｓｐ３環内炭素を含まず；そして、
Ｒ５がヘテロ環である場合には、該環式はいずれかのテトラ−置換のｓｐ３環内炭素を含まず、あるいは該環式はテトラ−置換のピロリジンではない］
【請求項１０７】
Ｒ１は、ハロゲンまたはメチルであり；そして、
Ｒ２は、−ＮＨＲ８であり、ここで、Ｒ８は、水素または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９である、
請求項１０６記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
【請求項１０８】
Ｒ１は、ハロゲンであり；
Ｒ２は、−ＮＨ２であり；
Ｒ３は、水素であり；そして、
Ｒ５は、アリールまたはヘテロアリールであり；ここで、
該アリール基およびヘテロアリール基の各々は単環または二環であり；
該アリール基は、４〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロアリール基は、２〜５個の置換基で置換され、ここで、該ヘテロアリールがわずかに２個の置換基で置換される場合には、該２個の置換基は場合により置換された縮合環の一部を形成しなければならない、
請求項１０６記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
【請求項１０９】
Ｒ１は、ハロゲンであり；
Ｒ２は、−ＮＨ２であり；
Ｒ４は、低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素であり；そして、
Ｒ５は、アリールまたはヘテロアリールであり；
該アリール基およびヘテロアリール基の各々は単環または二環であり；
該アリール基は、４〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロアリール基は、２〜５個の置換基で置換され、ここで、該ヘテロアリールがわずかに２個の置換基で置換される場合には、該２個の置換基は場合により置換された縮合環の一部を形成しなければならない、
請求項１０６記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
【請求項１１０】
Ｒ１は、クロロまたはブロモであり；
Ｒ２は、−ＮＨ２であり；
Ｒ５は、３〜５個の置換基を有するフェニル、３〜５個の置換基を有するピリジル、または１−オキシ−ピリジル(Ｎ−オキシ−ピリジル)であり、これらの各々は３〜５個の置換基を有する、
請求項１０６記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
【請求項１１１】
式ＩＩＤ：
【化６０】
2007505933.tif 000353
で示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、または低級アルキルであり；
Ｒ２は、−ＮＲ８Ｒ１０であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、または−ＣＮであり；
Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり；ここで、
該アリール基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロアリール基は、２〜５個の置換基で置換され、ここで、該ヘテロアリールがわずかに２個の置換基で置換される場合には、該２個の置換基は場合により置換された縮合環の一部を形成しなければならず；
該脂環式基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロ環基は、３〜５個の置換基で置換され；そして、
該置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級脂環式、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、ペルハロアルキル、ペルハロアルキルオキシ、ペルハロアシル、−Ｎ３、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ１０、ホスホネート、およびホスホン酸からなる群から選ばれ；
Ｒ８は、水素、低級アルキル、低級アリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９であり；
Ｒ９は、低級アルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ１０Ｒ１０、または−ＯＲ１１であり；
Ｒ１０は、独立して水素または低級アルキルであり；そして、
Ｒ１１は、低級アルキル、低級アリール、または低級ヘテロアリールであり；
但し、
Ｒ５がアリールである場合には、Ｒ５は有機金属シクロペンタジエンではなく；
Ｒ５がフェニルである場合には、該置換基は３,５−ジ−ハロではなく；
Ｒ５が脂環式である場合には、該環式はいずれかのテトラ−置換のｓｐ３環内炭素を含まず；
Ｒ５がヘテロ環である場合には、該環式はいずれかのテトラ−置換のｓｐ３環内炭素を含まず、あるいは該環式はテトラ−置換のピロリジンではない］
【請求項１１２】
該アリール基、ヘテロアリール基、脂環式基、またはヘテロ環の基の各々は単環または二環である、請求項１１１記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
【請求項１１３】
Ｒ１は、ハロゲンまたはメチルであり；そして、
Ｒ２は、−ＮＨＲ８であり、ここで、Ｒ８は、水素または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９である、
請求項１１１記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
【請求項１１４】
Ｒ１はハロゲンである、請求項１１３記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
【請求項１１５】
Ｒ２は−ＮＨ２であり、そしてＲ３は水素である、請求項１１４記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
【請求項１１６】
Ｒ１は、ハロゲンであり；
Ｒ２は、−ＮＨ２であり；
Ｒ３は、水素であり；そして、
Ｒ５は、アリールまたはヘテロアリールであり；ここで、
該アリール基およびヘテロアリール基の各々は単環または二環であり；
該アリール基は、４〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロアリール基は、２〜５個の置換基で置換され、ここで、該ヘテロアリールがわずかに２個の置換基で置換される場合には、該２個の置換基は場合により置換された縮合環の一部を形成しなければならない、
請求項１１１記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
【請求項１１７】
Ｒ１はクロロまたはブロモであり、Ｒ２は−ＮＨ２であり、そして、Ｒ５は３〜５個の置換基を有するフェニルである、
請求項１１１記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
【請求項１１８】
Ｒ１はクロロまたはブロモであり、Ｒ２は−ＮＨ２であり、そして、Ｒ５は３〜５個の置換基を有するピリジルである、
請求項１１１記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
【請求項１１９】
Ｒ１はクロロまたはブロモであり、Ｒ２は−ＮＨ２であり、そして、Ｒ５は３〜５個の置換基を有する１−オキシ−ピリジル(Ｎ−オキシ−ピリジル)である、
請求項１１１記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
【請求項１２０】
該化合物は、以下の群：
【化６１】
2007505933.tif 000354
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグから選ばれる要素である、請求項１１６記載の化合物。
【請求項１２１】
該化合物は、以下の群：
【化６２】
2007505933.tif 000355
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグから選ばれる要素である、請求項１１６記載の化合物。
【請求項１２２】
該化合物は、以下の群：
【化６３】
2007505933.tif 000356
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグから選ばれる要素である、請求項１１６記載の化合物。
【請求項１２３】
該化合物は、以下の式：
【化６４】
2007505933.tif 000357
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグで示される、請求項１１６記載の化合物。
【請求項１２４】
該化合物は、以下の式：
【化６５】
2007505933.tif 000358
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグで示される、請求項１１６記載の化合物。
【請求項１２５】
該化合物は、以下の式：
【化６６】
2007505933.tif 000359
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグで示される、請求項１１６記載の化合物。
【請求項１２６】
該化合物は、以下の式：
【化６７】
2007505933.tif 000360
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグで示される、請求項１１６記載の化合物。
【請求項１２７】
該化合物は、以下の群：
【化６８】
2007505933.tif 000361
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグから選ばれる要素である、請求項１１６記載の化合物。
【請求項１２８】
該化合物は、以下の群：
【化６９】
2007505933.tif 000362
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグから選ばれる要素である、請求項１１６記載の化合物。
【請求項１２９】
該化合物は、以下の群：
【化７０】
2007505933.tif 000363
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグから選ばれる要素である、請求項１１６記載の化合物。
【請求項１３０】
該化合物は、以下の群：
【化７１】
2007505933.tif 000364
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグから選ばれる要素である、請求項１１６記載の化合物。
【請求項１３１】
該化合物は、以下の群：
【化７２】
2007505933.tif 000365
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグから選ばれる要素である、請求項１１６記載の化合物。
【請求項１３２】
該化合物は、以下の群：
【化７３】
2007505933.tif 000366
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグから選ばれる要素である、請求項１１６記載の化合物。
【請求項１３３】
該化合物は、以下の群：
【化７４】
2007505933.tif 000367
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグから選ばれる要素である、請求項１１６記載の化合物。
【請求項１３４】
該化合物は、以下の式：
【化７５】
2007505933.tif 000368
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグで示される、請求項１１６記載の化合物。
【請求項１３５】
該化合物は、以下の式：
【化７６】
2007505933.tif 000369
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグで示される、請求項１１６記載の化合物。
【請求項１３６】
該化合物は、以下の式：
【化７７】
2007505933.tif 000370
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグで示される、請求項１１６記載の化合物。
【請求項１３７】
該化合物は、以下の式：
【化７８】
2007505933.tif 000371
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグで示される、請求項１１６記載の化合物。
【請求項１３８】
該化合物は、以下の式：
【化７９】
2007505933.tif 000372
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグで示される、請求項１１６記載の化合物。
【請求項１３９】
該化合物は、以下の式：
【化８０】
2007505933.tif 000373
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグで示される、請求項１１６記載の化合物。
【請求項１４０】
該化合物は、以下の式：
【化８１】
2007505933.tif 000374
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグで示される、請求項１１６記載の化合物。
【請求項１４１】
該化合物は、以下の式：
【化８２】
2007505933.tif 000375
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグで示される、請求項１１６記載の化合物。
【請求項１４２】
該化合物は、以下の式：
【化８３】
2007505933.tif 000376
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグで示される、請求項１１６記載の化合物。
【請求項１４３】
該化合物は、以下の式：
【化８４】
2007505933.tif 000377
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグで示される、請求項１１６記載の化合物。
【請求項１４４】
該化合物は、以下の式：
【化８５】
2007505933.tif 000378
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグで示される、請求項１１６記載の化合物。
【請求項１４５】
該化合物は、以下の式：
【化８６】
2007505933.tif 000379
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグで示される、請求項１１６記載の化合物。
【請求項１４６】
該化合物は、以下の群：
【化８７】
2007505933.tif 000380
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグから選ばれる要素である、請求項１１６記載の化合物。
【請求項１４７】
該化合物は、以下の群：
【化８８】
2007505933.tif 000381
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグから選ばれる要素である、請求項１１６記載の化合物。
【請求項１４８】
該化合物は、以下の群：
【化８９】
2007505933.tif 000382
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの群選ばれる要素である、請求項１１６記載の化合物。
【請求項１４９】
該化合物は、以下の式：
【化９０】
2007505933.tif 000383
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグから選ばれる要素である、請求項１１６記載の化合物。
【請求項１５０】
該化合物は、以下の式：
【化９１】
2007505933.tif 000384
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグから選ばれる要素である、請求項１１６記載の化合物。
【請求項１５１】
該化合物は、以下の式：
【化９２】
2007505933.tif 000385
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグで示される、請求項１１６記載の化合物。
【請求項１５２】
該化合物は、以下の式：
【化９３】
2007505933.tif 000386
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグで示される、請求項１１６記載の化合物。
【請求項１５３】
該化合物は、以下の式：
【化９４】
2007505933.tif 000387
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグで示される、請求項１１６記載の化合物。
【請求項１５４】
該化合物は、以下の式：
【化９５】
2007505933.tif 000388
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグで示される、請求項１１６記載の化合物。
【請求項１５５】
該化合物は、以下の式：
【化９６】
2007505933.tif 000389
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグで示される、請求項１１６記載の化合物。
【請求項１５６】
該化合物は、以下の式：
【化９７】
2007505933.tif 000390
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグで示される、請求項１１６記載の化合物。
【請求項１５７】
該化合物は、以下の式：
【化９８】
2007505933.tif 000391
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグで示される、請求項１１６記載の化合物。
【請求項１５８】
該化合物は、以下の群：
【化９９】
2007505933.tif 000392
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグの群から選ばれる要素である、請求項１１６記載の化合物。
【請求項１５９】
該化合物は、以下の群：
【化１００】
2007505933.tif 000393
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグの群から選ばれる要素である、請求項１１６記載の化合物。
【請求項１６０】
１個以上の医薬的に許容し得る賦形剤および、式ＩＩＣ：
【化１０１】
2007505933.tif 000394
［式中、
Ｒ１は、ハロゲンまたは低級アルキルであり；
Ｒ２は、−ＮＲ８Ｒ１０であり；
Ｒ４は、−ＣＨＲ１２−であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、または−ＣＮであり；
Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり；ここで、
該アリール基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロアリール基は、２〜５個の置換基で置換され；ここで、該ヘテロアリールがわずかに２個の置換基で置換される場合には、該２個の置換基は場合により置換された縮合環の一部を形成しなければならず；
該脂環式基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロ環基は、３〜５個の置換基で置換され；そして、
該置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級脂環式、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、ペルハロアルキル、ペルハロアルキルオキシ、ペルハロアシル、−Ｎ３、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ１０、ホスホネート、およびホスホン酸からなる群から選ばれ；
Ｒ８は、水素、低級アルキル、低級アリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９であり；
Ｒ９は、低級アルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ１０Ｒ１０、または−ＯＲ１１であり；
Ｒ１０は独立して、水素または低級アルキルであり；
Ｒ１１は、低級アルキル、低級アリール、または低級ヘテロアリールであり；
Ｒ１２は、水素または低級アルキルであり；
但し、
Ｒ５がアリールである場合には、Ｒ５は有機金属シクロペンタジエンではなく；
Ｒ５がフェニルである場合には、該置換基は３,５ジ−ハロではなく；
Ｒ５が脂環式である場合には、該環式はいずれかのテトラ−置換のｓｐ３環内炭素を含まず；そして、
Ｒ５がヘテロ環である場合には、該環式はいずれかのテトラ−置換のｓｐ３環内炭素を含まず、あるいは該環式はテトラ−置換のピロリジンではない］
で示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、またはプロドラッグの少なくとも1個以上を含有する医薬組成物。
【請求項１６１】
Ｒ４は−ＣＨ２−である、請求項１６０記載の医薬組成物。
【請求項１６２】
Ｒ１は、ハロゲンであり；
Ｒ２は、−ＮＨ２であり；
Ｒ３は、水素であり；そして、
Ｒ５は、アリールまたはヘテロアリールであり；ここで、
該アリール基およびヘテロアリール基の各々は単環または二環であり；
該アリール基は、４〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロアリール基は、２〜５個の置換基で置換され、ここで、該ヘテロアリールがわずかに２個の置換基で置換される場合には、該２個の置換基は場合により置換された縮合環の一部を形成しなければならない、
請求項１６０記載の医薬組成物。
【請求項１６３】
Ｒ１は、クロロまたはブロモであり；
Ｒ２は、−ＮＨ２であり；そして、
Ｒ５は、３〜５個の置換基を有するフェニル、３〜５個の置換基を有するピリジル、または１−オキシ−ピリジル(Ｎ−オキシ−ピリジル)から選ばれ、これらの各々は３〜５個の置換基を有する、
請求項１６１記載の医薬組成物。
【請求項１６４】
式ＩＩＣ：
【化１０２】
2007505933.tif 000395
の化合物で示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの医薬的に有効な量を含有する医薬組成物を、個体に投与することを含む、ＨＳＰ９０媒介性疾患を有する個体の処置方法。
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＮＨＲ８、水素、または低級アルキルであり；
Ｒ２は、−ＮＲ８Ｒ１０であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−Ｎ３、または−ＣＮであり；
Ｒ４は、−(ＣＨＲ１２)ｎ−（ｎ＝０、１または２である）、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、または−Ｓ(Ｏ)−であり；
Ｒ５は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり、全ては場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級脂環式、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、ペルハロアルキル、ペルハロアルキルオキシ、ペルハロアシル、−Ｎ３、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＯ２、または−ＮＲ８Ｒ１０で置換され；
Ｒ８は、水素、低級アルキル、低級アリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９であり；
Ｒ９は、低級アルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ１０Ｒ１０、または−ＯＲ１１であり；
Ｒ１０は独立して、水素または低級アルキルであり；
Ｒ１１は、低級アルキル、低級アリール、または低級ヘテロアリールであり；
Ｒ１２は、水素または低級アルキルであり；
但し、
−Ｒ４Ｒ５は、リボースもしくはその誘導体または糖類もしくはその誘導体ではなく；
−Ｒ４Ｒ５は、ホスホネートまたはホスホン酸ではなく、あるいはホスホネートまたはホスホン酸で置換されず；そして、
Ｒ４が−(ＣＨ２)ｎ−（ｎ＝１または２である）である場合には、Ｒ４およびＲ５はエーテル連結基によって結合しない］
【請求項１６５】
Ｒ３は、水素、ハロゲン、または−ＣＮであり；そして、
Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり、全ては場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級脂環式、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、ペルハロアルキル、ペルハロアルキルオキシ、ペルハロアシル、−Ｎ３、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ１０、ホスホネート、またはホスホン酸で置換される、
請求項１６４記載の方法。
【請求項１６６】
Ｒ１は、ハロゲンであり；
Ｒ２は、−ＮＨ２であり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、−ＣＨ２−であり；そして、
Ｒ５は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、
該アリール基およびヘテロアリール基は、単環または二環であり；
該アリール基は、４〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロアリール基は、２〜５個の置換基で置換され、ここで、該ヘテロアリールが２個の置換基で置換される場合には、該２個の置換基は場合により置換された縮合環の一部を形成しなければならない、
請求項１６４記載の方法。
【請求項１６７】
Ｒ１は、クロロまたはブロモであり；Ｒ２は、−ＮＨ２であり；そして、Ｒ５は、３〜５個の置換基を有するフェニル、３〜５個の置換基を有するピリジル、または３〜５個の置換基を有する１−オキシ−ピリジル(Ｎ−オキシ−ピリジル)である、
請求項１６５記載の方法。
【請求項１６８】
ＨＳＰ９０媒介性疾患は、炎症性疾患、感染症、自己免疫疾患、発作、虚血、心臓疾患、神経学的疾患、線維形成疾患、増殖性疾患、腫瘍、白血病、新生物、癌、癌腫、代謝性疾患、および悪性疾患の群から選ばれる、
請求項１６５記載の方法。
【請求項１６９】
線維形成疾患は更に、強皮症、多発性筋炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎、および肺線維症の群から選ばれる、
請求項１６８記載の方法。
【請求項１７０】
更に、細胞毒性剤、抗血管新生剤、および抗新生物剤の群から選ばれる少なくとも１個の治療学的な薬剤を投与することを含む、請求項１６５記載の方法。
【請求項１７１】
少なくとも１個の抗新生物剤は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、エピドフィロトキシン、抗新生物酵素、トポイソメラーゼインヒビター、プロカルバジン、ミトキサントロン、白金配位錯体、生物学的応答調節物質、増殖インヒビターホルモン性／抗ホルモン性の治療学的な薬剤、および造血性増殖因子の群から選ばれる、請求項１７０記載の方法。
【請求項１７２】
式Ｙの化合物と式Ｚの化合物とを反応させることを含む製造方法によって製造する、化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグであって、ここで、
Ｙは、それぞれ以下の式：
【化１０３】
2007505933.tif 000396
のいずれかによって示され；ここで、
Ｚは、Ｌ１−Ｒ４−Ｒ５であり；
Ｌ１は、ハロゲン、−ＮＲ８Ｒ１０、トリフレート、トシレート、またはメシレートであり；
Ｒ４は、−ＣＨＲ１２−であり；
Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり；ここで、
該アリール基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロアリール基は、２〜５個の置換基で置換され、ここで、該ヘテロアリールがわずかに２個の置換基で置換される場合には、該２個の置換基は場合により置換された縮合環の一部でなければならず；
該脂環式基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロ環基は、３〜５個の置換基で置換され；そして、
該置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級脂環式、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、ペルハロアルキル、ペルハロアルキルオキシ、ペルハロアシル、−Ｎ３、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ１０、ホスホネート、およびホスホン酸の群から選ばれ；
Ｒ８は、水素、低級アルキル、低級アリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９であり；
Ｒ９は、低級アルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ１０Ｒ１０、または−ＯＲ１１であり；
Ｒ１０は独立して、水素または低級アルキルであり；
Ｒ１１は、低級アルキル、低級アリール、または低級ヘテロアリールであり；
Ｒ１２は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ２１は、ハロゲン、低級アルキル、または−ＯＨであり；
Ｒ２２は、−ＮＲ８Ｒ１０であり；
Ｒ２３は、水素、ハロゲン、または−ＣＮであり；
Ｒ２４は、−ＮＨ２、−ＮＯ２、または−ＮＯであり；
Ｒ２５は、ハロゲンまたは−ＯＨであり；
Ｒ２６は、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２またはＣ(Ｏ)ＯＥｔであり；そして、
Ｒ２７は、−ＮＨ２、−ＯＨまたはハロゲンであり；
但し、
Ｒ５がアリールである場合には、Ｒ５は有機金属シクロペンタジエンではなく；
Ｒ５がフェニルである場合には、該置換基は３,５ジ−ハロではなく；
Ｒ５が脂環式である場合には、該環式はいずれかのテトラ−置換のｓｐ３環内炭素を含まず；あるいは、
Ｒ５がヘテロ環である場合には、該環式はいずれかのテトラ−置換のｓｐ３環内炭素を含まないか、または該環式はテトラ−置換のピロリジンではない、
該化合物。
【請求項１７３】
Ｒ４は−ＣＨ２−である、請求項１７２記載の化合物。
【請求項１７４】
Ｌ１は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、またはＮＨ２であり；そして、
Ｒ５は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリール基は、４〜５個の置換基で置換され、該ヘテロアリール基は、２〜５個の置換基で置換され、ここで、該ヘテロアリールが２個の置換基で置換される場合には、該２個の置換基は場合により置換された縮合環の一部を形成しなければならない、
請求項１７３記載の化合物。
【請求項１７５】
Ｙは置換されたプリンである、請求項１７４記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
【請求項１７６】
該反応は、ＤＭＦ、ＴＨＦ、およびＤＭＳＯの群から選ばれる要素を含めた溶媒中で行なう、請求項１７３記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
【請求項１７７】
該反応は、ＤＭＦを含めた溶媒中で行なう、請求項１７５記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
【請求項１７８】
式ＩＩＩＡ：
【化１０４】
2007505933.tif 000397
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、または低級アルキルであり；
Ｒ２は、−ＮＨＲ８であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ１０、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ペルハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、脂環式、およびヘテロ環からなる群から選ばれ、全ては場合により置換され；ここで、
該アリール、ヘテロアリール、脂環式およびヘテロ環の基は場合により、単環、二環または三環であり；
Ｒ８およびＲ１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜２個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり、そして、
Ｒ３上の任意の置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ１０、低級アリール、低級ヘテロアリール、低級脂環式、低級ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、オキソ、オキサ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、ホスホネート、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、チオアミドからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ８およびＲ１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、そして場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ４は、−ＣＨＲ１２−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｓ(Ｏ)−、または−ＳＯ２−であり；
Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり；ここで、
該アリール基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロアリール基は、２〜５個の置換基で置換され；
該脂環式基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロ環基は、３〜５個の置換基で置換され；そして、
Ｒ５上の該置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ１０、低級アリール、ヘテロアリール、脂環式、低級ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、オキソ、オキサ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、ホスホネート、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、およびチオアミドからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ８およびＲ１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、そして場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ８は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９であり；
Ｒ９は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ１０Ｒ１０、または−ＯＲ１１であり、Ｒ１０およびＲ１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、そして、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ１０は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、または低級ヘテロアリールであり；
Ｒ１１は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、または低級ヘテロアリールであり；そして、
Ｒ１２は、水素または低級アルキルである］
で示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
【請求項１７９】
Ｒ１は、ハロゲンまたは低級アルキルであり；
Ｒ２は、−ＮＨＲ８であり、ここで、Ｒ８は、水素または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９であり；そして、
Ｒ５は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリール基およびヘテロアリール基の各々は単環または二環である、
請求項１７８記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
【請求項１８０】
Ｒ２は、−ＮＨ２であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ１０、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ペルハロアルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、低級脂環式、低級ヘテロ環から選ばれ、ここで、Ｒ８は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、または低級ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ８およびＲ１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、そして、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；そして、
Ｒ５は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリール基およびヘテロアリール基の各々は単環または二環である、
請求項１７８記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
【請求項１８１】
Ｒ１は、ハロゲンまたは低級アルキルであり；
Ｒ２は、−ＮＨ２であり；
Ｒ４は、−(ＣＨ２)−であり；そして、
Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり、ここで、該アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環の基の各々は単環または二環である、
請求項１７８記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
【請求項１８２】
Ｒ１は、ハロゲンであり；
Ｒ２は、−ＮＨ２であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＳＲ８、−ＯＲ８、低級アルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、または−ＮＲ８Ｒ１０であり、ここで、Ｒ８およびＲ１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、そして場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ４は、−ＣＨ２−であり；そして、
Ｒ５は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリール基およびヘテロアリール基の各々は単環または二環である、
請求項１７８記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
【請求項１８３】
Ｒ１は、クロロまたはブロモであり、そして、Ｒ５は、３〜５個の置換基を有するフェニルである、
請求項１８２記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
【請求項１８４】
Ｒ１は、クロロまたはブロモであり、そして、Ｒ５は、３〜５個の置換基を有するピリジルである、
請求項１８２記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
【請求項１８５】
Ｒ１は、クロロまたはブロモであり、そして、Ｒ５は、３〜５個の置換基を有する１−オキシ−ピリジル（Ｎ−オキシ−ピリジル）である、
請求項１８２記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
【請求項１８６】
該化合物は、以下の群：
【化１０５】
2007505933.tif 000398
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグの群から選ばれる要素である、請求項１８２記載の化合物。
【請求項１８７】
該化合物は、以下の群：
【化１０６】
2007505933.tif 000399
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグの群から選ばれる要素である、請求項１８２記載の化合物。
【請求項１８８】
該化合物は、以下の群：
【化１０７】
2007505933.tif 000400
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグの群から選ばれる要素である、請求項１８２記載の化合物。
【請求項１８９】
該化合物は、以下の群：
【化１０８】
2007505933.tif 000401
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグの群から選ばれる要素である、請求項１８２記載の化合物。
【請求項１９０】
該化合物は、以下の群：
【化１０９】
2007505933.tif 000402
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグの群から選ばれる要素である、請求項１８２記載の化合物。
【請求項１９１】
該化合物は、以下の群：
【化１１０】
2007505933.tif 000403
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグの群から選ばれる要素である、請求項１８２記載の化合物。
【請求項１９２】
該化合物は、以下の群：
【化１１１】
2007505933.tif 000404
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグの群から選ばれる要素である、請求項１８２記載の化合物。
【請求項１９３】
該化合物は、以下の群：
【化１１２】
2007505933.tif 000405
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグの群から選ばれる要素である、請求項１８２記載の化合物。
【請求項１９４】
該化合物は、以下の群：
【化１１３】
2007505933.tif 000406
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグの群から選ばれる要素である、請求項１８２記載の化合物。
【請求項１９５】
該化合物は、以下の群：
【化１１４】
2007505933.tif 000407
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグの群から選ばれる要素である、請求項１８２記載の化合物。
【請求項１９６】
該化合物は、以下の式：
【化１１５】
2007505933.tif 000408
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグで示される、請求項１８２記載の化合物。
【請求項１９７】
該化合物は、以下の式：
【化１１６】
2007505933.tif 000409
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグで示される、請求項１８２記載の化合物。
【請求項１９８】
該化合物は、以下の式：
【化１１７】
2007505933.tif 000410
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグで示される、請求項１８２記載の化合物。
【請求項１９９】
該化合物は、以下の式：
【化１１８】
2007505933.tif 000411
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグで示される、請求項１８２記載の化合物。
【請求項２００】
該化合物は、以下の式：
【化１１９】
2007505933.tif 000412
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグで示される、請求項１８２記載の化合物。
【請求項２０１】
該化合物は、以下の式：
【化１２０】
2007505933.tif 000413
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグで示される、請求項１８２記載の化合物。
【請求項２０２】
該化合物は、以下の式：
【化１２１】
2007505933.tif 000414
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグで示される、請求項１８２記載の化合物。
【請求項２０３】
該化合物は、以下の式：
【化１２２】
2007505933.tif 000415
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグで示される、請求項１８２記載の化合物。
【請求項２０４】
該化合物は、以下の式：
【化１２３】
2007505933.tif 000416
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグで示される、請求項１８２記載の化合物。
【請求項２０５】
該化合物は、以下の式：
【化１２４】
2007505933.tif 000417
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグで示される、請求項１８２記載の化合物。
【請求項２０６】
該化合物は、以下の式：
【化１２５】
2007505933.tif 000418
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグで示される、請求項１８２記載の化合物。
【請求項２０７】
該化合物は、以下の式：
【化１２６】
2007505933.tif 000419
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグで示される、請求項１８２記載の化合物。
【請求項２０８】
該化合物は、以下の式：
【化１２７】
2007505933.tif 000420
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグで示される、請求項１８２記載の化合物。
【請求項２０９】
該化合物は、以下の式：
【化１２８】
2007505933.tif 000421
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグで示される、請求項１８２記載の化合物。
【請求項２１０】
該化合物は、以下の式：
【化１２９】
2007505933.tif 000422
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグで示される、請求項１８２記載の化合物。
【請求項２１１】
該化合物は、以下の式：
【化１３０】
2007505933.tif 000423
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグで示される、請求項１８２記載の化合物。
【請求項２１２】
該化合物は、以下の式：
【化１３１】
2007505933.tif 000424
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグで示される、請求項１８２記載の化合物。
【請求項２１３】
該化合物は、以下の式：
【化１３２】
2007505933.tif 000425
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグで示される、請求項１８２記載の化合物。
【請求項２１４】
該化合物は、以下の式：
【化１３３】
2007505933.tif 000426
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグで示される、請求項１８２記載の化合物。
【請求項２１５】
１個以上の医薬的に許容し得る賦形剤、および式ＩＩＩＡ：
【化１３４】
2007505933.tif 000427
で示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグを含有する医薬組成物。
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、または低級アルキルであり；
Ｒ２は、−ＮＨＲ８であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ１０、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ペルハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、脂環式、およびヘテロ環からなる群から選ばれ、全ては場合により置換され、ここで、
該アリール、ヘテロアリール、脂環式およびヘテロ環の基は場合により、単環、二環または三環であり；
Ｒ８およびＲ１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、そして場合により環内原子の１〜２個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；そして、
Ｒ３上の任意の置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ１０、低級アリール、低級ヘテロアリール、低級脂環式、低級ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、オキソ、オキサ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、ホスホネート、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、およびチオアミドからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ８およびＲ１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、そして場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ４は、−ＣＨＲ１２−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｓ(Ｏ)−、または−ＳＯ２−であり；
Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり；ここで、
該アリール基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロアリール基は、２〜５個の置換基で置換され；
該脂環式基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロ環基は、３〜５個の置換基で置換され；そして、
Ｒ５上の該置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ１０、低級アリール、ヘテロアリール、脂環式、低級ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、オキソ、オキサ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、ホスホネート、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、およびチオアミドからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ８およびＲ１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、そして場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ８は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９であり；
Ｒ９は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ１０Ｒ１０、または−ＯＲ１１であり、Ｒ１０およびＲ１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、そして場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ１０は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、または低級ヘテロアリールであり；
Ｒ１１は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、または低級ヘテロアリールであり；そして、
Ｒ１２は、水素または低級アルキルである］
【請求項２１６】
Ｒ１は、ハロゲンまたは低級アルキルであり；
Ｒ２は、−ＮＨＲ８であり、ここで、Ｒ８は、水素または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９であり；そして、
Ｒ５は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリール基およびヘテロアリール基の各々は単環または二環である、
請求項２１５記載の医薬組成物。
【請求項２１７】
Ｒ１は、ハロゲンであり；
Ｒ２は、−ＮＨ２であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＳＲ８、−ＯＲ８、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ペルハロアルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、または−ＮＲ８Ｒ１０であり、ここで、Ｒ８およびＲ１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、そして場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ４は、−ＣＨ２−であり；そして、
Ｒ５は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリール基およびヘテロアリール基の各々は単環または二環である、
請求項２１５記載の医薬組成物。
【請求項２１８】
Ｒ１は、クロロまたはブロモであり、そして、Ｒ５は、３〜５個の置換基を有するフェニルである、請求項２１７記載の医薬組成物。
【請求項２１９】
Ｒ１は、クロロまたはブロモであり、そして、Ｒ５は、３〜５個の置換基を有するピリジルである、請求項２１７記載の医薬組成物。
【請求項２２０】
Ｒ１は、クロロまたはブロモであり、そして、Ｒ５は、３〜５個の置換基を有する１−オキシ−ピリジル（Ｎ−オキシ−ピリジル）である、請求項２１７記載の医薬組成物。
【請求項２２１】
式ＩＩＡ：
【化１３５】
2007505933.tif 000428
で示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの医薬的に有効な量を含有する医薬組成物を、個体に投与することを含む、ＨＳＰ９０媒介性疾患を有する個体の処置方法。
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、または低級アルキルであり；
Ｒ２は、−ＮＨＲ８であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ１０、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ペルハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、脂環式、およびヘテロ環からなる群から選ばれ、全ては場合により置換され、ここで、
該アリール、ヘテロアリール、脂環式およびヘテロ環の基は場合により、単環、二環または三環であり；
Ｒ８およびＲ１０が一緒になる場合には、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、そして場合により環内原子の１〜２個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；そして、
Ｒ３上の任意の置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ１０、低級アリール、低級ヘテロアリール、低級脂環式、低級ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、オキソ、オキサ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、ホスホネート、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、およびチオアミドからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ８およびＲ１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、そして場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ４は、−ＣＨＲ１２−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｓ(Ｏ)−、または−ＳＯ２−であり；
Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり；ここで、
該アリール基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロアリール基は、２〜５個の置換基で置換され；
該脂環式基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロ環基は、３〜５個の置換基で置換され；そして、
Ｒ５上の該置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ１０、低級アリール、ヘテロアリール、脂環式、低級ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、オキソ、オキサ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、ホスホネート、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、およびチオアミドからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ８およびＲ１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、そして場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ８は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９であり；
Ｒ９は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ１０Ｒ１０、または−ＯＲ１１であり、Ｒ１０およびＲ１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、そして場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ１０は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、または低級ヘテロアリールであり；
Ｒ１１は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、または低級ヘテロアリールであり；そして、
Ｒ１２は、水素または低級アルキルである］
【請求項２２２】
Ｒ１は、ハロゲンまたは低級アルキルであり；
Ｒ２は、−ＮＨＲ８であり、ここで、Ｒ８は、水素または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９であり；そして、
Ｒ５は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリール基およびヘテロアリール基の各々は単環または二環である、
請求項２２１記載の方法。
【請求項２２３】
Ｒ２は、−ＮＨ２であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ１０、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ペルハロアルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、低級脂環式、低級ヘテロ環から選ばれ、ここで、Ｒ８は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、または低級ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ８およびＲ１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、そして場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；そして、
Ｒ５は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリール基およびヘテロアリール基の各々は単環または二環である、
請求項２２１記載の方法。
【請求項２２４】
Ｒ１は、ハロゲンまたは低級アルキルであり；
Ｒ２は、−ＮＨ２であり；
Ｒ４は、−(ＣＨ２)−であり；そして、
Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり、ここで、該アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環の基の各々は単環または二環である、
請求項２２１記載の方法。
【請求項２２５】
Ｒ１は、ハロゲンであり；
Ｒ２は、−ＮＨ２であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＳＲ８、−ＯＲ８、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ペルハロアルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、または−ＮＲ８Ｒ１０であり、ここで、Ｒ８およびＲ１０が一緒になる場合には、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、そして場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ４は、−ＣＨ２−であり；そして、
Ｒ５は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリール基およびヘテロアリール基の各々は単環または二環である、
請求項２２１記載の方法。
【請求項２２６】
Ｒ１は、クロロまたはブロモであり、そしてＲ５は、３〜５個の置換基を有するフェニルである、請求項２２５記載の方法。
【請求項２２７】
Ｒ１は、クロロまたはブロモであり、そしてＲ５は、３〜５個の置換基を有するピリジルである、請求項２２５記載の方法。
【請求項２２８】
Ｒ１は、クロロまたはブロモであり、そしてＲ５は、３〜５個の置換基を有する１−オキシ−ピリジル（Ｎ−オキシ−ピリジル）である、請求項２２５記載の方法。
【請求項２２９】
ＨＳＰ９０媒介性疾患は、炎症性疾患、感染症、自己免疫疾患、発作、虚血、心臓疾患、神経学的疾患、線維形成疾患、増殖性疾患、腫瘍、白血病、新生物、癌、癌腫、代謝性疾患、および悪性疾患の群から選ばれる、
請求項２２１記載の方法。
【請求項２３０】
線維形成疾患は更に、強皮症、多発性筋炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎、および肺線維症の群から選ばれる、請求項２２９記載の方法。
【請求項２３１】
更に、細胞毒性剤、抗血管新生剤、および抗新生物剤の群から選ばれる少なくとも１個の治療学的な薬剤を投与することを含む、請求項２２１記載の方法。
【請求項２３２】
少なくとも１個の抗新生物剤は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、エピドフィロトキシン、抗新生物酵素、トポイソメラーゼインヒビター、プロカルバジン、ミトキサントロン、白金配位錯体、生物学的応答調節物質、増殖インヒビター、ホルモン性／抗ホルモン性の治療学的な薬剤、および造血性増殖因子の群から選ばれる、
請求項２３１記載の方法。
【請求項２３３】
式ＩＩＩＢ：
【化１３６】
2007505933.tif 000429
で示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、または低級アルキルであり；
Ｒ２は、−ＮＨＲ８であり；
Ｒ４は、−ＣＨＲ１２−、−Ｃ(Ｏ)、−Ｃ(Ｓ)、−Ｓ(Ｏ)−、または−ＳＯ２−であり；
Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり；ここで、
該アリール基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロアリール基は、２〜５個の置換基で置換され；
該脂環式基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロ環基は、３〜５個の置換基で置換され；そして、
Ｒ５上の該置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ１０、低級アリール、ヘテロアリール、脂環式、低級ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、オキソ、オキサ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、ホスホネート、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、およびチオアミドからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ８およびＲ１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、そして場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ８は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９であり；
Ｒ９は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ１０Ｒ１１、または−ＯＲ１１であり、Ｒ１０およびＲ１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、そして場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ１０は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、または低級ヘテロアリールであり；
Ｒ１１は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、または低級ヘテロアリールであり；
Ｒ１２は、水素または低級アルキルであり；そして、
Ｒ１５は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルキニルである］
【請求項２３４】
Ｒ２は、−ＮＨＲ８であり、ここで、Ｒ８は、水素または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９であり；
Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり、全ては場合により、単環、二環または三環であり；そして、
Ｒ９は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、または低級ヘテロアリールである、
請求項２３３記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
【請求項２３５】
Ｒ１は、ハロゲンまたは低級アルキルであり；
Ｒ２は、−ＮＨＲ８であり、ここで、Ｒ８は、水素または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９であり；
Ｒ４は、−ＣＨ２−であり；そして、
Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり、全ては場合により、単環、二環または三環である、
請求項２３３記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
【請求項２３６】
Ｒ１はクロロまたはブロモであり、Ｒ２は−ＮＨ２であり、Ｒ５は３〜５個の置換基を有するフェニルである、請求項２３５記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
【請求項２３７】
Ｒ１はクロロまたはブロモであり、Ｒ２は−ＮＨ２であり、Ｒ５は３〜５個の置換基を有するピリジルである、請求項２３５記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
【請求項２３８】
Ｒ１はクロロまたはブロモであり、Ｒ２は−ＮＨ２であり、Ｒ５は３〜５個の置換基を有する１−オキシ−ピリジル（Ｎ−オキシ−ピリジル）である、請求項２３５記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
【請求項２３９】
１個以上の医薬的に許容し得る賦形剤、および式ＩＩＢ：
【化１３７】
2007505933.tif 000430
によって示されている化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの少なくとも１個、を含有する医薬組成物。
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、または低級アルキルであり；
Ｒ２は、−ＮＨＲ８であり；
Ｒ４は、−ＣＨＲ１２−、−Ｃ(Ｏ)、−Ｃ(Ｓ)、−Ｓ(Ｏ)−、または−ＳＯ２−であり；
Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり；ここで、
該アリール基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロアリール基は、２〜５個の置換基で置換され；
該脂環式基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロ環基は、３〜５個の置換基で置換され；そして、
Ｒ５上の該置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ１０、低級アリール、ヘテロアリール、脂環式、低級ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、オキソ、オキサ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、ホスホネート、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、およびチオアミドからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ８およびＲ１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、そして場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ８は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９であり；
Ｒ９は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ１０Ｒ１１、または−ＯＲ１１であり、Ｒ１０およびＲ１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、そして場合により環内原子の１〜３個はＯ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ１０は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、または低級ヘテロアリールであり；
Ｒ１１は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、または低級ヘテロアリールであり；
Ｒ１２は、水素または低級アルキルであり；そして、
Ｒ１５は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルキニルである］
（請求項６３）
Ｒ１は、ハロゲン、または低級アルキルであり；
Ｒ２は、−ＮＨＲ８であり、ここで、Ｒ８は、水素または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９であり；
Ｒ４は、−(ＣＨ２)−であり；そして、
Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり、全ては場合により単環、二環または三環である、
請求項６２記載の医薬組成物。
【請求項２４０】
式ＩＩＢ：
【化１３８】
2007505933.tif 000431
で示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの医薬的に有効な量を含有する医薬組成物を、個体に投与することを含む、ＨＳＰ９０媒介性疾患を有する個体の処置方法。
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、または低級アルキルであり；
Ｒ２は、−ＮＨＲ８であり；
Ｒ４は、−ＣＨＲ１２−、−Ｃ(Ｏ)、−Ｃ(Ｓ)、−Ｓ(Ｏ)−、または−ＳＯ２−であり；
Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり；ここで、
該アリール基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロアリール基は、２〜５個の置換基で置換され；
該脂環式基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロ環基は、３〜５個の置換基で置換され；そして、
Ｒ５上の該置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ１０、低級アリール、ヘテロアリール、脂環式、低級ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、オキソ、オキサ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、ホスホネート、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、およびチオアミドから群から選ばれ、ここで、Ｒ８およびＲ１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、そして場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ８は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９であり；
Ｒ９は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ１０Ｒ１０、または−ＯＲ１１であり、Ｒ１０およびＲ１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、そして場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ１０は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、または低級ヘテロアリールであり；
Ｒ１１は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、または低級ヘテロアリールであり；
Ｒ１２は、水素または低級アルキルであり；そして、
Ｒ１５は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルキニルである］
【請求項２４１】
式Ｙの化合物と式Ｚの化合物とを反応させることを含む製造方法によって製造する、化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグであって、ここで、
Ｙは、式：
【化１３９】
2007505933.tif 000432
によって示され；そして、
Ｚは、Ｌ１−Ｒ４−Ｒ５であり；ここで、
Ｌ１はハロゲン、−ＮＲ８Ｒ１０、トリフレート、トシレート、またはメシレートであり；
Ｒ４は、−(ＣＨＲ１２)−、−Ｃ(Ｏ)、−Ｃ(Ｓ)、−Ｓ(Ｏ)−、または−ＳＯ２−であり；
Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり；ここで、
該アリール基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロアリール基は、２〜５個の置換基で置換され；
該脂環式基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロ環基は、３〜５個の置換基で置換され；そして、
Ｒ５上の該置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ１０、低級アリール、ヘテロアリール、脂環式、低級ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、オキソ、オキサ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、ホスホネート、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、およびチオアミドからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ８およびＲ１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、そして場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ８は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９であり；
Ｒ９は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ１０Ｒ１０、または−ＯＲ１１であり、Ｒ１０およびＲ１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、そして場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ１０は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、または低級ヘテロアリールであり；
Ｒ１１は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、または低級ヘテロアリールであり；
Ｒ１２は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ２１は、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＳＲ８、または低級アルキルであり；
Ｒ２２は、−ＮＲ８Ｒ１０であり；
Ｒ２３は、水素、−ＯＨもしくはそのケト互変異性体、−ＯＲ８、ハロゲン、−ＣＮ、低級アルキル、低級アリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９であり；
Ｒ２４は、−ＣＨＯ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、または−ＮＯであり；
Ｒ２５は、ハロゲンまたは−ＯＨであり；
Ｒ２６は、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２または−Ｃ(Ｏ)ＯＥｔであり；そして、
Ｒ２７は、−ＮＨ２、−ＯＨまたはハロゲンである、
該化合物。
【請求項２４２】
Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり、場合により単環または二環である、請求項２４１記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
【請求項２４３】
Ｌ１は−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−ＮＨ２であり、Ｒ４は−ＣＨ２−であり、そして、Ｒ５はアリールまたはヘテロアリールである、請求項２４２記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
【請求項２４４】
Ｙはピラゾロピリミジンである、請求項２４２記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
【請求項２４５】
反応は、ＤＭＦ、ＴＨＦおよびＤＭＳＯの群から選ばれる要素を含む溶媒中で行なう、請求項２４２記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
【請求項２４６】
反応はＤＭＦを含む溶媒中で行なう、請求項２４２記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
【請求項２４７】
式ＩＶＡ：
【化１４０】
2007505933.tif 000433
で示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、または低級アルキルであり；
Ｒ２は、−ＮＨＲ８であり；
Ｒ４は、−ＣＨＲ１２−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｓ(Ｏ)−、または−ＳＯ２−であり；
Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり；ここで、
該アリール基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロアリール基は、２〜５個の置換基で置換され；
該脂環式基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロ環基は、３〜５個の置換基で置換され；そして、
該置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ１０、低級アリール、ヘテロアリール、脂環式、低級ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、オキソ、オキサ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、ホスホネート、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、チオアミドからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ８およびＲ１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、そして場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ８は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９であり；
Ｒ９は、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ１０Ｒ１０、または−ＯＲ１１であり、ここで、Ｒ１０およびＲ１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、そして場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ１０は、水素、低級アルキル、低級ヘテロアリール、低級アリール、低級アルケニル、または低級アルキニルであり；
Ｒ１１は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ヘテロアリール、または低級アリールであり；
Ｒ４は、−ＣＨＲ１２−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｓ(Ｏ)−、または−ＳＯ２−であり；そして、
Ｒ１２は、水素または低級アルキルであり；
但し、
Ｒ５が脂環式である場合には、該環式はいずれかのテトラ−置換のｓｐ３環内炭素を含まない］
【請求項２４８】
該アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環の基の各々は、単環または二環である、請求項２４７記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
【請求項２４９】
Ｒ１は、ハロゲンであり；そして、
Ｒ２は、−ＮＨＲ８であり、ここで、Ｒ８は、水素または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９である、
請求項２４７記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
【請求項２５０】
Ｒ１は、クロロまたはブロモであり；
Ｒ２は、−ＮＨＲ８であり、ここで、Ｒ８は、水素または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９であり；そして、
Ｒ４は、−ＣＨＲ１２−である、
請求項２４７記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
【請求項２５１】
Ｒ２は、−ＮＨＲ８であり、ここで、Ｒ８は、水素または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９であり；そして、
Ｒ４は、−ＣＨ２−である、
請求項２４７記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
【請求項２５２】
Ｒ１は、クロロまたはブロモであり；
Ｒ２は、−ＮＨ２であり；
Ｒ４は、−ＣＨ２−であり；そして、
Ｒ５は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールの各々は単環または二環であり、そして３〜５個の置換基で置換される、
請求項２４７記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
【請求項２５３】
Ｒ１はクロロまたはブロモであり、Ｒ２は−ＮＨ２であり、そして、Ｒ５は少なくとも３個の置換基を有するフェニルである、請求項２５２記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
【請求項２５４】
Ｒ１はクロロまたはブロモであり、Ｒ２は−ＮＨ２であり、そして、Ｒ５は少なくとも２個の置換基を有するピリジルである、請求項２５２記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
【請求項２５５】
Ｒ１はクロロまたはブロモであり、Ｒ２は−ＮＨ２であり、そして、Ｒ５は少なくとも２個の置換基を有する１−オキシ−ピリジル（Ｎ−オキシ−ピリジル）である、請求項２５２記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
【請求項２５６】
該化合物は、以下の群：
【化１４１】
2007505933.tif 000434
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグの群から選ばれる要素である、請求項２５２記載の化合物。
【請求項２５７】
該化合物は、以下の群：
【化１４２】
2007505933.tif 000435
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグの群から選ばれる要素である、請求項２５２記載の化合物。
【請求項２５８】
該化合物は、以下の群：
【化１４３】
2007505933.tif 000436
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグの群から選ばれる要素である、請求項２５２記載の化合物。
【請求項２５９】
該化合物は、以下の群：
【化１４４】
2007505933.tif 000437
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグの群から選ばれる要素である、請求項２５２記載の化合物。
【請求項２６０】
該化合物は、以下の群：
【化１４５】
2007505933.tif 000438
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグの群から選ばれる要素である、請求項２５２記載の化合物。
【請求項２６１】
該化合物は、以下の群：
【化１４６】
2007505933.tif 000439
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグの群から選ばれる要素である、請求項２５２記載の化合物。
【請求項２６２】
該化合物は、以下の式：
【化１４７】
2007505933.tif 000440
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグで示される、請求項２５２記載の化合物。
【請求項２６３】
該化合物は、以下の式：
【化１４８】
2007505933.tif 000441
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグで示される、請求項２５２記載の化合物。
【請求項２６４】
該化合物は、以下の式：
【化１４９】
2007505933.tif 000442
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグで示される、請求項２５２記載の化合物。
【請求項２６５】
該化合物は、以下の式：
【化１５０】
2007505933.tif 000443
、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグで示される、請求項２５２記載の化合物。
【請求項２６６】
１個以上の医薬的に許容し得る賦形剤、および式ＩＶＡ：
【化１５１】
2007505933.tif 000444
で示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグを含有する医薬組成物。
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、または低級アルキルであり；
Ｒ２は、−ＮＨＲ８であり；
Ｒ４は、−ＣＨＲ１２−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｓ(Ｏ)−、または−ＳＯ２−であり；
Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり；ここで、
該アリール基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロアリール基は、２〜５個の置換基で置換され；
該脂環式基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロ環基は、３〜５個の置換基で置換され；そして、
該置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ１０、低級アリール、ヘテロアリール、脂環式、低級ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、オキソ、オキサ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、ホスホネート、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、チオアミドからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ８およびＲ１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、そして場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ８は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９であり；
Ｒ９は、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ１０Ｒ１０、または−ＯＲ１１であり、ここで、Ｒ１０およびＲ１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、そして場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ１０は、水素、低級アルキル、低級ヘテロアリール、低級アリール、低級アルケニル、または低級アルキニルであり；
Ｒ１１は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ヘテロアリール、または低級アリールであり；そして、Ｒ４は、−ＣＨＲ１２−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｓ(Ｏ)−、または−ＳＯ２−であり；そして、
Ｒ１２は、水素または低級アルキルであり；
但し、
Ｒ５が脂環式である場合には、該環式はいずれかのテトラ−置換のｓｐ３環内炭素を含まない］
【請求項２６７】
Ｒ１は、ハロゲンであり；
Ｒ２は、−ＮＨ２であり；
Ｒ４は、−ＣＨ２−であり；そして、
Ｒ５は、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリールおよびヘテロアリールの各々は単環または二環であり、そして３〜５個の置換基で置換される、
請求項２６６記載の医薬組成物。
【請求項２６８】
式ＩＶＡ：
【化１５２】
2007505933.tif 000445
で示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグの医薬的に有効な量を含有する医薬組成物を、個体に投与することを含む、ＨＳＰ９０媒介性疾患を有する個体の処置方法。
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、または低級アルキルであり；
Ｒ２は、−ＮＨＲ８であり；
Ｒ４は、−ＣＨＲ１２−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｓ(Ｏ)−、または−ＳＯ２−であり；
Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり；ここで、
該アリール基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロアリール基は、２〜５個の置換基で置換され；
該脂環式基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロ環基は、３〜５個の置換基で置換され；そして、
該置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ１０、低級アリール、ヘテロアリール、脂環式、低級ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、オキソ、オキサ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、ホスホネート、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、チオアミドからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ８およびＲ１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、そして場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ８は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９であり；
Ｒ９は、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ１０Ｒ１０、または−ＯＲ１１であり、ここで、Ｒ１０およびＲ１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、そして場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ１０は、水素、低級アルキル、低級ヘテロアリール、低級アリール、低級アルケニル、または低級アルキニルであり；
Ｒ１１は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ヘテロアリール、または低級アリールであり、そして、Ｒ４は、−ＣＨＲ１２−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｓ(Ｏ)−、または−ＳＯ２−であり；そして、
Ｒ１２は、水素または低級アルキルであり；
但し、
Ｒ５が脂環式である場合には、該環式はいずれかのテトラ−置換のｓｐ３環内炭素を含まない］
【請求項２６９】
Ｒ１は、ハロゲンであり；
Ｒ２は、−ＮＨ２であり；
Ｒ４は、−ＣＨ２−であり；そして、
Ｒ５は、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリールおよびヘテロアリールの各々は単環または二環であり、そして３〜５個の置換基で置換される、
請求項２６８記載の方法。
【請求項２７０】
Ｒ１はクロロまたはブロモであり、Ｒ２は−ＮＨ２であり、そして、Ｒ５は少なくとも３個の置換基を有するフェニルである、請求項２６８記載の方法。
【請求項２７１】
Ｒ１はクロロまたはブロモであり、Ｒ２は−ＮＨ２であり、そして、Ｒ５は少なくとも２個の置換基を有するピリジルである、請求項２６８記載の方法。
【請求項２７２】
Ｒ１はクロロまたはブロモであり、Ｒ２は−ＮＨ２であり、そして、Ｒ５は少なくとも２個の置換基を有する１−オキシ−ピリジル（Ｎ−オキシ−ピリジル）である、請求項２６８記載の方法。
【請求項２７３】
ＨＳＰ９０媒介性疾患は、炎症性疾患、感染症、自己免疫疾患、発作、虚血、心臓疾患、神経学的疾患、線維形成疾患、増殖性疾患、腫瘍、白血病、新生物、癌、癌腫、代謝性疾患、および悪性疾患の群から選ばれる、請求項２６８記載の方法。
【請求項２７４】
線維形成疾患は更に、強皮症、多発性筋炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎、および肺線維症の群から選ばれる、請求項２７３記載の方法。
【請求項２７５】
更に、細胞毒性剤、抗血管新生剤、および抗新生物剤の群から選ばれる少なくとも１個の治療学的な薬剤を投与することを含む、請求項２６８記載の方法。
【請求項２７６】
少なくとも１個の抗新生物剤は、アルキル化薬剤、代謝拮抗薬、epidophyllotoxins、抗新生物酵素、トポイソメラーゼインヒビター、プロカルバジン、ミトキサントロン、白金配位錯体、生物学的応答調節物質、増殖インヒビター、ホルモン性／抗ホルモン性の治療学的な薬剤、および造血性増殖因子の群から選ばれる、
請求項２７５記載の方法。
【請求項２７７】
式Ｙの化合物と式Ｚの化合物を反応させることを含む製造方法によって製造する、化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグであって、ここで、
Ｙは、以下の式：
【化１５３】
2007505933.tif 000446
のいずれか１つによって示され；そして、
Ｚは、Ｌ１−Ｒ４−Ｒ５であり；ここで、
Ｌ１はハロゲン、−ＮＲ８Ｒ１０、トリフレート、トシレート、またはメシレートであり；
Ｒ４は、−ＣＨＲ１２−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｓ(Ｏ)−、または−ＳＯ２−であり；
Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり；ここで、
該アリール基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロアリール基は、２〜５個の置換基で置換され；
該脂環式基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロ環基は、３〜５個の置換基で置換され；そして、
該置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ１０、低級アリール、ヘテロアリール、脂環式、低級ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、オキソ、オキサ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、ホスホネート、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、チオアミドからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ８およびＲ１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、そして場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ８は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９であり；
Ｒ９は、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ１０Ｒ１１、または−ＯＲ１１であり、ここで、Ｒ１０およびＲ１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、そして場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ１０は、水素、低級アルキル、低級ヘテロアリール、低級アリール、低級アルケニル、または低級アルキニルであり；
Ｒ１１は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ヘテロアリール、または低級アリールであり；
Ｒ１２は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ２１は、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＳＲ８、または低級アルキルであり；
Ｒ２２は、−ＮＲ８Ｒ１０であり；
Ｒ２４は、−ＮＨ２、−ＮＯ２、または−ＮＯであり；
Ｒ２５は、ハロゲンまたは−ＯＨであり；
Ｒ２６は、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２または−Ｃ(Ｏ)ＯＥｔであり；そして、
Ｒ２７は、−ＮＨ２、−ＯＨ、またはハロゲンであり；
但し、
Ｒ５が脂環式である場合には、該環式はいずれかのテトラ−置換のｓｐ３環内炭素を含まない、
該化合物。
【請求項２７８】
Ｌ１は−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−ＮＨ２であり、そして、Ｒ５はアリールまたはヘテロアリールである、請求項２７６記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
【請求項２７９】
Ｒ４は−ＣＨ２−である、請求項２７８記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
【請求項２８０】
該反応は、ＤＭＦ、ＴＨＦ、およびＤＭＳＯの群から選ばれる要素を含む溶媒中で行なう、請求項２７８記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
【請求項２８１】
該反応は、ＤＭＦを含む溶媒中で行なう、請求項２７８記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
(技術分野)
本発明は一般的に、へテロ環および関連化合物、並びに熱ショックタンパク質９０（ＨＳＰ９０）を阻害し、その結果ＨＳＰ９０媒介性疾患を治療しまたは予防する際のそれらの広範なスペクトル有用性に関する。
【０００２】
（背景技術）
ＨＳＰ９０は、広範囲なタンパク質（例えば、シグナル伝達、細胞周期のコントロール、および転写制御に関与する重要なタンパク質を含む）のフォールディング、活性化および構築に関与する遍在性シャペロンタンパク質である。研究者は、ＨＳＰ９０シャペロンタンパク質が重要なシグナル伝達タンパク質（例えば、ステロイドホルモン受容体およびタンパク質キナーゼ（例えば、Ｒａｆ−１、ＥＧＦＲ、ｖ−Ｓｒｃファミリーキナーゼ、Ｃｄｋ４、およびＥｒｂＢ−２を含む））に関与することを報告している（Buchner J.による, TIBS 1999, 24, 136-141; Stepanova, L.らによる, Genes Dev. 1996, 10, 1491-502; Dai, K.らによる, J. Biol. Chem. 1996, 271, 22030-4）。研究は更に、あるコシャペロン（例えば、HSP70、p60／Hop／Stil、Hip、Bag1、HSP40／Hdj2／Hsj1、イムノフィリン、p23、およびp50がその機能においてＨＳＰ９０を助け得ることを示している（例えば、Caplan, A.による, Trends in Cell Biol. 1999, 9, 262-68を参照）。
【０００３】
アンサマイシン抗生物質（例えば、ハービマイシンＡ（ＨＡ）、ゲルダマイシン(geldanamycin)（ＧＭ）および１７−アリルアミノゲルダマイシン（１７−ＡＡＧ）は、ＨＳＰ９０のＮ−末端ポケットの密な結合によって抗癌性効果を発揮し、その結果、ＨＳＰ９０と正常に相互作用する基質を不安定化すると考えられている（Stebbins, C.らによる, Cell 1997, 89, 239-250）。このポケットは非常に保存的であり、そしてＤＮＡジャイレースのＡＴＰ結合部位と弱い相同性を有する（Stebbins, C.らによる, 上記; Grenert, J. P.らによる, J. Biol. Chem. 1997, 272, 2384-50）。更に、ＡＴＰおよびＡＤＰは共に、低いアフィニティでこのポケットと結合し、そして弱いＡＴＰａｓｅ活性を有することが知られる（Proromou, C.らによる, Cell 1997, 90, 65-75; Panaretou, B.らによる, EMBO J. 1998, 17, 4829-36）。インビトロおよびインビボ研究は、アンサマイシンおよび他のＨＳＰ９０インヒビターによるこのＮ−末端ポケットの占有は、ＨＳＰ９０の機能を改変し、そしてタンパク質フォールディングを阻害することを実証している。高濃度では、アンサマイシンおよび他のＨＳＰ９０インヒビターは、タンパク質基質とＨＳＰ９０との結合を防止することが分かっている（Scheibel, T. H.らによる, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, 96, 1297-302; Schulte, T. W.らによる, J. Biol. Chem. 1995, 270, 24585-8; Whitesell, L.らによる, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91, 8324-8328）。アンサマイシンはまた、シャペロン関連のタンパク質基質のＡＴＰ−依存性放出を阻害することも実証されている（Schneider, C. L.らによる, Proc. Natl. Acad. Sci., USA 1996, 93, 14536-41; Sepp-Lorenzino らによる, J. Biol. Chem. 1995, 270, 16580-16587）。いずれかの事象において、基質は、プロテアソームにおけるユビキニン依存性プロセスによって分解される（Schneider, C. L., 上記; Sepp-Lorenzino, L.らによる, J. Biol. Chem. 1995, 270, 16580-16587; Whitesell, L.らによる, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91, 8324-8328）。
【０００４】
ＨＳＰ基質の不安定化は、腫瘍細胞および非形質転換細胞等中で起こり、そしてシグナル伝達制御因子のサブセット、例えば、Ｒａｆ（Schulte, T. W.らによる, Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997, 239, 655-9; Schulte, T. W.らによる, J. Biol. Chem. 1995, 270, 24585-8）、核ステロイド受容体（Segnitz, B.; U. Gehringによる, J. Biol. Chem. 1997, 272, 18694-18701; Smith, D. F.らによる, Mol. Cell. Biol. 1995, 15, 6804-12）、ｖ−Ｓｒｃ（Whitesell, L.らによる, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91, 8324-8328）、およびある貫通膜チロシンキナーゼ（Sepp-Lorenzino, L.らによる, J. Biol.Chem. 1995, 270, 16580-16587）（例えば、ＥＧＦ受容体（ＥＧＦＲ）およびＨＥＲ２／Ｎｅｕ（Hartmann, F.らによる, Int. J. Cancer 1997, 70, 221-9; Miller, P.らによる, Cancer Res. 1994, 54, 2724-2730; Mimnaugh, E. G.らによる, J. Biol. Chem. 1996, 271, 22796-801; Schnur, R.らによる, J. Med. Chem. 1995, 38, 3806-3812）、ＣＤＫ４、および変異体ｐ５３（Erlichmanらによる, Proc. AACR 2001, 42, abstract 4474））、において特に有効であることが分かっている。これらのタンパク質のアンサマイシン誘発による減少により、特定の制御経路の選択的な破壊を生じ、その結果、細胞周期の特異的な期での増殖の停止（Muise-Heimericks, R. C.らによる, J. Biol. Chem. 1998, 273, 29864-72）、アポトーシス、および／または処置する細胞の分化（Vasilevskaya, A.らによる, Cancer Res., 1999, 59, 3935-40）を生じる。その結果、アンサマイシンは、多数のタイプの癌および増殖性疾患の治療および／または予防の大きな望み、およびまたは従来の抗生物質としての望みを有する。しかしながら、それらの比不溶性は、製剤化しおよび投与することを困難とし、そして容易に合成されず、現行では少なくとも一部を、発酵によって得なければいけない。その上、アナマイシンの用量限定毒性は、肝臓である。
【０００５】
抗癌活性および抗腫瘍形成(antitumorgenic)活性に加えて、ＨＳＰ９０インヒビターはまた、広範囲な他の有用性（例えば、抗炎症性剤；抗炎症性疾患剤；自己免疫を処置するための剤；発作、虚血、多発性硬化症、心臓疾患、中枢神経関連疾患を処置するための剤；および、神経再生を促進するのに有用な剤を含む）に関与する（例えば、Rosenらによる, WO 02/09696 (PCT/US01/23640); Degrancoらによる, WO 99/51223 (PCT/US99/07242); Goldによる, 米国特許第6,210,974 B1号; DeFrancoらによる,米国特許第6,174,875号を参照）。上記とある程度重なるが、線維形成疾患（例えば、強皮症、多発性筋炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎、および肺線維症を含むが、これらに限定されない）もまたＨＳＰ９０インヒビターを用いて処置することができることが文献中に報告されている。Strehlowによる, WO 02/02123 (PCT/US01/20578）。別の更なるＨＳＰ９０の調節、調節因子、およびその使用が、出願番号PCT/US03/04283、PCT/US02/35938、PCT/US02/16287、PCT/US02/06518、PCT/US98/09805、PCT/US00/09512、PCT/US01/09512、PCT/US01/23640、PCT/US01/46303、PCT/US01/46304、PCT/US02/06518、PCT/US02/29715、PCT/US02/35069、PCT/US02/35938、PCT/US02/39993、60/293,246、60/371,668、60/335,391、60/128,593、60/337,919、60/340,762、60/359,484、および60/331,893中に報告されている。
【０００６】
最近、ＨＳＰ９０阻害活性を示すプリン誘導体が報告されている（例えば、PCT/US02/35069、およびPCT/US02/36075）。プリン分子は、様々なＡＴＰ−依存性分子標的の十分に承認された生物学的等価体である。例えば、JP 10025294; 米国特許第4,748,177号; 米国特許第4,772,606号; 米国特許第6,369,092号; WO 00/06573; WO 02/055521; WO 02/055082; WO 02/055083; 欧州特許第0178178号; Eur. J. Med. Chem. 1994, 29(1), 3-9; およびJ. Het. Chem. 1990, 27(5), 1409。しかしながら、インビボでの有効なＨＳＰ９０阻害に必要とされる所望する効力、選択性および医薬的な性質を有する化合物は報告されていない。従って、ヒト臨床治験について進めるのに必要とされる要求されている生物学的なおよび医薬的な基準を満たす、別の新規で強力なＨＳＰ９０インヒビターに対する要求がなおある。
【０００７】
（発明の概要）
本発明は、ヘテロ環化合物、特に、例えばＨＳＰ９０を阻害し、そしてＨＳＰ９０依存性である疾患を治療しそして予防することによって広範囲な有用性を有するヘテロ環および関連アナログに関する。
【０００８】
１態様において、本発明は、式Ａ、Ｉ、ＩＡ−Ｅ、ＩＩ、ＩＩＡ−Ｄ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ−Ｂ、ＩＶおよびＩＶＡで下記に具体的に示すヘテロ環化合物および関連アナログ、並びに本発明の製造法によって製造するヘテロ環化合物を含む。本発明の範囲内には、立体異性体の形態（例えば、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ混合物、およびジアステレオマー混合物を含む）、これらの化合物の多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグをも含む。本発明の化合物の立体異性体は、標準的な分割技術（例えば、分別結晶およびキラルカラムクロマトグラフィー）によって単離し得る。
【０００９】
１態様において、本発明は、ＨＳＰ９０を阻害し、および／またはＨＳＰ９０−依存性である疾患を治療しそして予防するのに広範囲な有用性を示す、式Ａ：
【化１】
2007505933.tif 000003
で示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグを提供する。
【００１０】
本発明の範囲内である式Ａで示される化合物の様々な属および亜属を、図１に例示する。特に、本発明は、式Ｉ−ＩＶ：
【化２】
2007505933.tif 000004
で示される化合物を提供する。
【００１１】
別の態様において、本発明は、ＨＳＰ９０を阻害しおよび／またはＨＳＰ９０−依存性である疾患を治療しそして予防するのに広範囲な有用性を示す、化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグを提供する。ここで、該化合物は、式Ｙの化合物と式Ｚの化合物（式中、Ｙは以下の式：
【化３】
2007505933.tif 000005
のいずれかによって示され、そして、
Ｚは、Ｌ１−Ｒ４−Ｒ５である）
とを反応させることを含む、製造法によって製造する。
【００１２】
別の態様において、本発明は、ＨＳＰ９０−依存性である疾患の治療または予防において使用するための、本発明の化合物、特に、式Ａ、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよび関連アナログ、および本発明の製造法によって生成する化合物、並びにそれらの多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグ、並びに、１個以上の医薬的な賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
【００１３】
別の態様において、本発明は、医薬的に有効な量の式Ａ、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、もしくはＩＶ、またはそれらの多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩もしくはプロドラッグを含む医薬組成物を個体に投与することによって、ＨＳＰ９０媒介性疾患を有する個体を処置する方法を特徴とする。
【００１４】
１実施態様において、本発明は、炎症性疾患、感染症、自己免疫疾患、発作、虚血、心臓疾患、神経学的疾患、線維形成疾患、増殖性疾患、腫瘍、白血病、新生物、癌、癌腫、代謝性疾患、および悪性疾患の群から選ばれる疾患を有する個体を処置する方法を提供する。
【００１５】
別の実施態様において、本発明は、線維形成疾患（例えば、強皮症、多発性筋炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎、および肺線維症）を有する個体を処置する方法を提供する。
【００１６】
別の実施態様において、本発明は、上記の態様もしくは実施態様のいずれかに記載する、医薬的に有効な量の式Ａ、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、もしくはＩＶおよび関連アナログ、またはそれらの多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩およびプロドラッグ、並びに少なくとも１個の治療学的な薬剤（これは、細胞毒性剤、抗血管新生剤、および抗新生物剤の群から選ばれる）を含有する併用療法を提供する。該新生物剤は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、エピドフィロトキシン(epidophyllotoxins)、抗新生物酵素、トポイソメラーゼインヒビター、プロカルバジン、ミトキサントロン、白金配位錯体、生物学的応答調節物質、増殖インヒビターホルモン性／抗ホルモン性の治療学的な薬剤、および造血性増殖因子の群から選ばれ得る。
【００１７】
実用的である本発明の上記の態様および実施態様のいずれかは、組み合わせることができる。
【００１８】
処方される個々の化合物、方法および組成物は、他の使用、具体的でない工程および薬剤を排除しないし、そして、当該分野における当業者は、別の工程および化合物もまた本発明の様々な態様および実施態様の精神の範囲内で有効に組み合わせることができることを認めるであろう。
【００１９】
本発明の利点はある態様および実施態様に依存し、そして同じかまたは異なるクラスのＨＳＰ９０インヒビタにおけるこれまでに存在する化合物に相対的な、製造および／または製剤化の容易さ、溶解度、並びにＩＣ５０の1つ以上を含み得る。
【００２０】
（好ましい実施態様の詳細な記載）
Ｉ．定義
「医薬的に許容し得る誘導体またはプロドラッグ」とは、レシピエントに投与する際に、本発明の化合物またはその医薬的に活性な代謝物もしくは残基を間接的にまたは直接的にのいずれかで供することができる、本発明の医薬的に許容し得る塩、エステル、エステルの塩、または他の誘導体のいずれかを意味する。特に好ましい誘導体またはプロドラッグは、該化合物を患者に投与する場合に、本発明の化合物のバイオアベイラビリティを増大し（例えば、化合物を経口投与して、より容易に血管中に吸収されることを可能とすることによる）、あるいは親化合物の生物学的なコンパートメント（例えば、脳またはリンパ系）への運搬を増大するものを挙げられる。
【００２１】
「医薬的に許容し得る塩」を、塩を生成することができる官能性（例えば、酸または塩基の官能性）を有する、本発明のいずれかの化合物について製造し得る。医薬的に許容し得る塩は、有機または無機の酸および塩基から誘導し得る。１個以上の塩基性官能性の基（例えば、アミノまたはアルキルアミノ）を含む本発明の化合物は、医薬的に許容し得る有機および無機の酸と一緒に医薬的に許容し得る塩を生成することができる。これらの塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製の間にインシチュで、あるいは、別に遊離塩基形態の本発明の精製した化合物を適当な有機または無機の酸と反応させ、そしてその結果生成する塩を単離することによって、製造することができる。適当な酸塩の例としては例えば、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、ペル硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、スクシン酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレート（トルエンスルホン酸塩）、およびウンデカアンペート塩(undecampate)を含む。それ自身は医薬的に許容し得るものでない他の酸（例えば、シュウ酸）は、本発明の化合物を得る際の中間体、およびそれらの医薬的に許容し得る酸付加塩として有用な塩の製造において使用し得る。例えば、Bergeらによる, 「Pharmaceutical Salts」, J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19を参照。
【００２２】
１個以上の酸性官能基を含む本発明の化合物は、医薬的に許容し得る塩基と一緒に医薬的に許容し得る塩を生成することができる。これらの場合に、用語「医薬的に許容し得る塩」とは、本発明の化合物の比較的に非毒性である無機および有機の塩付加塩を意味する。これらの塩は、化合物の最終的な単離および精製の間にインシチュで、あるいは別個にその遊離酸形態である精製した化合物を、適当な塩基（例えば、医薬的に許容し得る金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、または炭酸水素塩）、アンモニア、もしくは医薬的に許容し得る第１級、第２級、もしくは第３級のアミンと反応させることによって、同様に製造し得る。代表的なアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩としては例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、およびアルミウム塩などを含む。使用し得るいくつかの塩基の例示的な例は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウム、Ｎ＋(Ｃ１〜４アルキル)４などを含む。塩基付加塩の生成に有用な代表的な有機アミンは、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどを含む。本発明はまた、本明細書中に開示する化合物のいずれかの塩基性窒素含有基の４級化を想定する。水または油に溶解性または分散性の生成物は、該４級化によって得ることができる。例えば、Bergeらによる上記を参照。
【００２３】
本発明の化合物の医薬的に許容し得るプロドラッグとしては例えば、エステル、炭酸塩、チオ炭酸塩、Ｎ−アシル誘導体、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、３級アミンの４級誘導体、Ｎ−マニッヒ(Mannich)塩基、シッフ塩基、アミノ酸複合体、リン酸エステル、金属塩、およびスルホン酸エステルを含むが、これらに限定されない。
【００２４】
「プロドラッグ」を製造するための本発明の化合物の誘導化のための適当な位置は、２−アミノ置換を含むが、これらに限定されない。当該分野の当業者は、実験を行なうことなく、このことを達成するための知識および方法を有する。プロドラッグの様々な形態は、当該分野においてよく知られる。該プロドラッグ誘導体の例は、以下を参照。
ａ）Design of Prodrugs, Bundgaard, A.による編, Elseview, 1985およびMethod in Enzymology, Widder, K.らによる編; Academic, 1985, 42巻, 頁309-396；
ｂ）Bundgaard, H.による「Design and Application of Prodrugs」in A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-LarsenおよびH. Bundgaardによる編, 1991, 5章, 頁113-191；および、
ｃ）Bundgaard, H.による, Advanced Drug Delivery Review, 1992, 8, 1-38。
これらの各々は、本明細書の一部を構成する。
【００２５】
本明細書中に使用する用語「プロドラッグ」とは例えば、以下の群およびこれらの群の組み合わせを含むが、これらに限定されない。
【化４】
2007505933.tif 000006
【００２６】
ヒドロキシプロドラッグ：
アシルオキシアルキルエステル；
アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル；
アルキルエステル；
アリールエステル；および、
ジスルフィド含有エステル。
【００２７】
用語「アルキル」は単独または組み合わせて、１〜約３０個の炭素原子（１〜約１２個の炭素原子がより好ましい）を有する、場合により置換された直鎖または場合により置換された分枝の、飽和炭化水素基を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−アミル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどを含む。用語「シクロアルキル」とは、単環、二環、三環、およびより高次の多環アルキル基（ここで、各環状部分は３〜約８個の炭素原子を有する）を含む、環状アルキル基を包含する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。「低級アルキル」は、短鎖アルキル（例えば、約１〜約６個の炭素原子を含有する）である。
【００２８】
用語「アルケニル」とは単独または組み合わせて、１個以上の炭素−炭素二重結合を有し、そして２〜約３０個の炭素原子（２〜約１８個の炭素原子がより好ましい）を有する、場合により置換された直鎖または場合により置換された分枝の炭化水素基を意味する。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、１,３−ブタジエニルなどを含む。用語「シクロアルケニル」とは、各環状部分は３〜約８個の炭素原子を有する、単環、二環、三環、および高次の多環のアルケニル基を含む、環状アルケニル基を意味する。「低級アルケニル」とは、２〜約６個の炭素原子を有するアルケニルを意味する。
【００２９】
用語「アルキニル］とは単独でまたは組み合わせて、１個以上の炭素−炭素の三重結合を有し、そして２〜約３０個の炭素原子（２〜約１２個の炭素原子、２〜約６個の炭素原子、並びに２〜約４個の炭素原子を有するものであることがより好ましい）を有する、場合により置換された直鎖または場合により置換された分枝の炭化水素基を意味する。アルキニル基の例としては、エチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、１,３−ブタジニルなどを含む。用語「シクロアルキニル」とは、各環状部分が３〜約８個の炭素原子を有する、単環、二環、三環、およびより高次の多環のアルキニル基を含む、環状アルキニル基を意味する。「低級アルキニル」とは、２〜約６個の炭素原子を有するアルキニルを意味する。
【００３０】
用語「ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、およびヘテロアルキニル」とは、上記の場合により置換されたアルキル、アルケニル、およびアルキニル構造を含み、そしてこれらは１個以上の骨格鎖原子（これは、炭素以外の原子（例えば、酸素、窒素、硫黄、リン、またはそれらの組み合わせ）から選ばれる）を有する。
【００３１】
用語「炭素鎖」とは、直鎖、環状、またはそれらのいずれかの組み合わせである、いずれかのアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、またはヘテロアルキニル基を包含する。鎖が連結基の一部であり、そして連結基がコア骨格の一部として１個以上の環を含む場合には、鎖の長さを算出する目的として、「鎖」は、示す環の底部または頂上部（両方ではない）を構成する炭素原子（ここで、該環の頂上部および底部は、長さが等価ではない）を含み、より短い距離を鎖の長さを測定する際に使用する。鎖が骨格の一部としてヘテロ原子を含む場合には、これらの原子は、炭素鎖の長さの一部として計算しない。
【００３２】
用語「員環」は、いずれかの環状構造（例えば、下記に記載する、芳香環、ヘテロ芳香環、脂環式、ヘテロ環、および多環縮合環式を含む）を包含し得る。用語「員」とは、環を構築する、骨格原子の数であることを意味する。従って、ピリジン、ピラン、およびピリミジンは６員環であり、そしてピロール、テトラヒドロフランおよびチオフェンは５員環である。
【００３３】
用語「アリール］とは単独または組み合わせて、６〜約２０個の環内原子の場合により置換された芳香環炭化水素基を意味し、そしてこのものは単環の芳香環および縮合の芳香環を含む。縮合の芳香環基は、２〜４個の縮合環を含み、ここで、該結合の環は芳香環であり、そして該縮合環内の他の個々の環は芳香環、ヘテロ芳香環、脂環式、またはヘテロ環である。更に、用語「アリール」とは、６〜約１２個の炭素原子を含有する単環の芳香環または縮合の芳香環、並びに６〜約１０個の炭素原子を含有する環を含む。アリール基の例としては例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、クリセニル(chrysenyl)、およびベンゾピレニル環式を含むが、これらに限定されない。用語「低級アリール」とは、６〜約１０個の骨格環内炭素を有するアリール（例えば、フェニルおよびナフチルの環式）を意味する。
【００３４】
用語「ヘテロアリール」とは、約５〜約２０個の骨格環内原子を含有する場合により置換された芳香環基を意味し、ここで、環内原子の１個以上はヘテロ原子（例えば、酸素、窒素、硫黄、セレン、およびリン）である。用語「ヘテロアリール」とは、少なくとも１個のヘテロ原子を有する、場合により置換された単環のヘテロアリール基および縮合のヘテロアリール基（例えば、キノリン、ベンゾチアゾール）を含む。縮合ヘテロアリール基は、２〜４個の縮合環を含み得て、ここで、結合の環はヘテロ芳香環であり、そして該縮合環内の他の個々の環は、芳香環、ヘテロ芳香環、脂環式、またはヘテロ環であり得る。用語「ヘテロアリール」はまた、５〜約１２個の骨格環内原子を有する単環ヘテロアリール、または縮合のヘテロアリール、並びに５〜約１０個の骨格環内原子を有するものをも含む。ヘテロアリールの例としては、フラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、ピリジル、ピロリル、キノリニル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾキサジアゾール、ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリン、インドール、プリニル、インドリジニル、チエニルなど、およびそれらのオキシドを含むが、これらに限定されない。用語「低級ヘテロアリール」とは、５〜約１０個の骨格環内原子を有するヘテロアリール（例えば、ピリジル、チエニル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、またはフラニル）を意味する。
【００３５】
用語「脂環式」は単独でまたは組み合わせて、３〜約２０個の環内原子を含有する、場合により置換された飽和もしくは不飽和の芳香環炭化水素環式を意味する。用語「脂環式」とは、単環−脂環式基および縮合の脂環式基を含む。縮合脂環式は、２〜４個の縮合環を含み得て、ここで、結合の環は脂環式であり、そして該縮合脂環式内の他の個々の環は、芳香環、ヘテロ芳香環、脂環式およびヘテロ環であり得る。用語「脂環式」はまた、３〜約１２個の炭素原子を含有する単環の脂環式および縮合の脂環式、並びに３〜約１０個の炭素原子を含有するものをも含む。脂環式の例としては、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロデシル、シクロドデシル、シクロペンタジエニル、インダニル、およびシクロオクタテトラエニル環式を含むが、これらに限定されない。用語「低級脂環式」とは、３〜約１０個の骨格環内原子を有する脂環式（例えば、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロペンチル、デカリニル、およびシクロヘキシル）を意味する。
【００３６】
用語「ヘテロ環」とは、５〜約２０個の環内原子（ここで、１個以上の環内原子は、ヘテロ原子（例えば、酸素、窒素、硫黄、およびリン）である）を含有する、場合により置換された飽和または不飽和の非芳香環基を意味する。用語「脂環式」とは、単環−ヘテロ環基および縮合のヘテロ環基を含む。縮合ヘテロ環基は、２〜４個の縮合環を含め得て、ここで、結合性の環はヘテロ環であり、そして該縮合へテロ環内の他の個々の環は芳香環、ヘテロ芳香環、脂環式またはヘテロ環であり得る。用語「ヘテロ環」はまた、５〜約１２個の骨格環内原子を有する単環−ヘテロ環基および縮合の脂環式基、並びに５〜約１０個の骨格環内原子を有するものをも含む。ヘテロ環の例としては、テトラヒドロフラニル、ベンゾジアゼピニル、テトラヒドロインダゾリル、ジヒドロキノリニルなどを含むが、これらに限定されない。用語「低級ヘテロ環」とは、５〜約１０個の骨格環内原子を有するヘテロ環式（例えば、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、インドリル、ピペリジニル、ピペラジニルなど）を意味する。
【００３７】
用語「アルキルアリール」または「アラアルキル」は単独でまたは組み合わせて、１個のＨ原子が上で定義するアルキル基で置換されたアリール基（例えば、トリル、キシリルなど）を意味する。
【００３８】
用語「アリールアルキル」は単独でまたは組み合わせて、１個のＨ原子が上で定義するアリール基で置換されたアルキル基（例えば、ベンジル、２−フェニルエチルなど）を意味する。
【００３９】
用語「ヘテロアリールアルキル」とは、１個のＨ原子が上で定義するヘテロアリール基によって置換されたアルキル基を意味し、このものの各々は場合により置換され得る。
【００４０】
用語「アルコキシ」とは単独でまたは組み合わせて、アルキルエーテル基、アルキル−Ｏ−（ここで、用語：アルキルは上で定義する通りである）を意味する。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどを含む。
【００４１】
用語「アリールオキシ」とは単独でまたは組み合わせて、アリールエーテル基（ここで、用語：アリールは上で定義する通りである）を意味する。アリールオキシ基の例としては、フェノキシ、ベンジルオキシなどを含む。
【００４２】
用語「アルキルチオ」とは単独でまたは組み合わせて、アルキルチオ基、アルキル−Ｓ−（ここで、用語：アルキルは上で定義する通りである）を意味する。
【００４３】
用語「アリールチオ」とは単独でまたは組み合わせて、アリールチオ基、アリール−Ｓ−（ここで、用語：アリールは上で定義する通りである）を意味する。
【００４４】
用語「ヘテロアリールチオ」とは、基：ヘテロアリール−Ｓ−（ここで、用語：ヘテロアリールは上で定義する通りである）を意味する。
【００４５】
用語「アシル」とは、基：−Ｃ(Ｏ)Ｒ（ここで、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、脂環式、ヘテロ環、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルを含み、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、脂環式、ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル基は場合により置換され得る）を意味する。
【００４６】
用語「アシルオキシ」とは、エステル基−Ｏ(Ｃ)ＯＲ（ここで、Ｒは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、脂環式、ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、脂環式、ヘテロ環、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルは場合により置換され得る）を意味する。
【００４７】
用語「カルボキシエステル」とは、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ（ここで、Ｒは、アルキル、アリール、またはアリールアルキルであり、該アルキル、アリール、およびアリールアルキル基は、場合により置換され得る）を意味する。
【００４８】
用語「カルボキサミド」とは、
【化５】
2007505933.tif 000007
を意味する。ここで、ＲおよびＲ’の各々は独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、脂環式、ヘテロ環、アリールアルキルからなる群から選ばれ、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、脂環式、ヘテロ環、またはアリールアルキル基は場合により置換され得る。
【００４９】
用語「オキソ」とは、＝Ｏを意味する。
【００５０】
用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを含む。
【００５１】
用語「ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、およびハロアルコキシ」とは、上記のアルキル、アルケニル、アルキニル、およびアルコキシの構造（これらは、１個以上のフッ素、塩素、臭素、もしくはヨウ素、またはそれらの組み合わせで置換される）を含む。
【００５２】
用語「ペルハロアルキル、ペルハロアルキルオキシ、およびペルハロアシル」とは、上記するアルキル、アルキルオキシ、およびアシル基（全てのＨ原子は、フッ素、塩素、臭素、もしくはヨウ素、またはそれらの組み合わせで置換される）を意味する。
【００５３】
用語「シクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、脂環式、ヘテロ環、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロアルキル、およびヘテロアルキル」とは、場合により置換されたシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、脂環式、へテロ環、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロアルキル、およびヘテロアルキル基を含む。
【００５４】
用語「アルキルアミノ」とは、基：−ＮＨＲ（ここで、Ｒは独立してアルキルから選ばれる）を意味する。
【００５５】
用語「ジアルキルアミノ」とは、基：−ＮＲＲ’（ここで、ＲおよびＲ’はアルキルである）を意味する。
【００５６】
用語「スルフィド」とは、２個の原子と共有結合する硫黄原子（ここで、該硫黄の正式な(formal)酸化状態は（ＩＩ）である）を意味する。用語「チオエーテル」とは、用語「スルフィド」と相互交換に使用し得る。
【００５７】
用語「スルホキシド」とは、３個の原子と共有結合する硫黄原子（これらの少なくとも１個は、酸素原子であり；該硫黄の正式な酸化状態は（ＩＶ）である）を意味する。
【００５８】
用語「スルホン」とは、４個の原子と共有結合する硫黄原子（これらの少なくとも２個は、酸素原子であり；該硫黄の正式な酸化状態は（ＶＩ）である）を意味する。
【００５９】
用語「任意」または「場合により」とは、その後に記載する事象または状況が起こり得るが、しかし、その必要はないことを意味し、そして、該記載は、事象または状況が起こる場合、および起こらない場合を含む。例えば、「場合によりアルキルによるモノ−またはジ−置換されたアリール」とは、該アルキルが存在し得るが、しかし、その必要はないことを意味し、そして、該記載は、該アリールが１もしくは２個のアルキルで置換される状況、および該アリールがアルキルで置換されない状況を含む。
【００６０】
「場合により置換された」基とは、置換または無置換であり得る。「場合により置換された」基の置換基としては、以下の群またはその示す部分集合から独立して選ばれる１個以上の置換基を含み得るが、これらに限定されない。例えば、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、ヘテロアリール、脂環式、へテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、オキソ、オキサ、カルボニル（−Ｃ(Ｏ)）、カルボキシエステル（−Ｃ(Ｏ)ＯＲ）、カルボキサミド（−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２）、カルボキシ、アシルオキシ、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＨ、−ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、エステル、アミド、ホスホネート、ホスホン酸、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、チオアミド、チオアルキルが挙げられる。場合により置換された基は、無置換であり（例えば、−ＣＨ２ＣＨ３）、完全に置換され（例えば、−ＣＦ２ＣＦ３）、モノ置換であり（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、または完全な置換およびモノ置換の間でのいずれかのレベルで置換され（例えば、−ＣＨ２ＣＦ３）得る。
【００６１】
用語「ピリジン−１−イルオキシ」はまた、「ピリジン−Ｎ−オキシ」を意味する。
【００６２】
本発明の化合物のいくつかは、１個以上のキラル中心を含み得て、従って、エナンチオマー形態およびジアステレオマー形態で存在し得る。本発明の範囲は、全ての異性体そのもの、並びにシスおよびトランスの異性体の混合物、ジアステレオマー混合物、およびエナンチオマー（光学異性体）のラセミ混合物を包含することを意図する。更に、様々な形態を分離するためのよく知られた技術を用いることが可能であり、そして本発明のある実施態様は、示すエナンチオマーまたはジアステレオマーの精製された種または優位な種を特徴し得る。
【００６３】
「薬理学的な組成物」とは、本明細書中に記載する化合物またはその医薬的に許容し得る塩の１個以上と、他の化学的な成分（例えば、医薬的に許容し得る担体および／または賦形剤）との混合物を意味する。薬理学的な組成物の目的は、生物に対する化合物の投与を促進することである。
【００６４】
本明細書中に使用する用語「医薬的に許容し得る担体」とは、１器官または身体の一部から別の器官または身体の一部に、目的の薬剤を運搬しまたは輸送するのに関与する、医薬的に許容し得る物質、組成物、または賦形剤（例えば、液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化物質）を意味する。各担体は、該製剤の他の成分と適合し得て、且つ患者に有害でないという意味で「許容し得る」ものでなければいけない。医薬的に許容し得る担体として機能し得る物質のいくつかの例は、以下のものを含む。例えば、（１）糖類（例えば、ラクトース、グルコース、およびスクロース）；（２）デンプン（例えば、コーンデンプンおよびポテトデンプン）；（３）セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロース）；（４）粉末トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）賦形剤（例えば、ココアバターおよび坐剤ワックス）；（９）油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、大豆油）；（１０）グリコール（例えば、プロピレングリコール）；（１１）ポリオール（例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングルコール）；（１２）エステル（例えば、シュウ酸エチルおよびラウリル酸エチル）；（１３）寒天；（１４）緩衝化剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）；（１５）アルギン酸；（１６）発熱性物質除去水；（１７）等張生理食塩水；（１８）リンガー溶液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝溶液；および、（２１）医薬製剤において使用される他の非毒性の適合性物質。生理学的に許容し得る担体は、生物にとって有意な刺激作用を引き起こすべきではなく、そして投与化合物の生物学的な活性および性質を抑制すべきでない。
【００６５】
「賦形剤」とは、化合物の投与を更に容易とするために薬理学的な組成物に加えられる不活性物質を意味する。賦形剤の例としては例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖類および種類のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、およびポリエチレングリコールを含むが、これらに限定されない。
【００６６】
「医薬的に有効な量」とは、治療学的なおよび／または予防学的な効果を与えることができる量を意味する。治療学的なおよび／または予防学的な効果を得るために本発明に従って投与する化合物の具体的な用量は当然に、症例を取り巻く状況（例えば、投与する具体的な化合物、投与の経路、処置する病気、および処置する個体）によって決まる。典型的な１日用量（これは、１回でまたは分けた用量で投与する）は、本発明の活性化合物を用量レベルで約０．０１ｍｇ／体重ｋｇ〜５０〜１００ｍｇ／体重ｋｇで含む。好ましい１日用量は通常、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇであり、理想的には約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである。因子（例えば、クリアランス速度、半減期、および最大耐用量（ＭＴＤ））は未だ測定されていないが、しかし、当該分野の当業者は標準的な方法を用いてこれらを決定することができる。
【００６７】
ある方法の実施態様において、好ましい治療学的な効果は、増殖性疾患（例えば、乳癌）を特徴とする細胞の増殖に対する抑制である。治療学的な効果はまた正常なものであるが、しかし、細胞増殖または細胞塊の大きさ以外の症状の１個以上をある程度まで軽減する必要はない。治療学的な効果としては、例えば以下のものの１個以上を含み得る：１）細胞の数の減少；２）細胞の大きさの低下；３）末梢器官中への細胞浸潤の抑制（すなわち、ある程度まで遅延させること（停止させることが好ましい））；腫瘍転移反応の抑制（すなわち、ある程度まで遅延させること（停止させることが好ましい）；４）細胞増殖のある程度の抑制；および／または、５）該疾患に関係する症状の1つ以上のある程度の軽減。
【００６８】
本明細書中に使用する用語ＩＣ５０は、該応答を測定するアッセイにおいて、最大応答の５０％阻害を達成する、化合の量、濃度または用量を意味する。本発明のある方法の実施態様において、本発明の化合物の「ＩＣ５０」は、増殖性疾患を示す細胞（例えば、乳癌の細胞）よりも正常な細胞に対してより大きいことがあり得る。該値は、使用するアッセイに依存する。
【００６９】
「標準的」とは、正または負のコントロールを意味する。ＨＥＲ発現レベルの内容における負のコントロールとしては例えば、正常な細胞と相関するＨＥＲ２タンパク質の量を有する試料である。負のコントロールはまた、ＨＥＲ２タンパク質を含まない試料をも含み得る。それに対して、正のコントロールはＨＥＲ２タンパク質（増殖性疾患（例えば、乳癌）においてみられる過剰発現と相関する量が好ましい）を含む。該コントールは、細胞または組織の試料由来であり得て、あるいは他に精製したリガンドを含み（または、リガンドを含まない）、固定化され、またはそれ以外の場合がある。ある実施態様において、該コントロールの１個以上は、診断学的な「ディップスティック(dipstick)」の形態であり得る。
【００７０】
「選択的に標的化する」とは、例えばかなり低いかまたは正常なＨＥＲ２レベルとは対照的に、高レベルを有する細胞の場合に、１タイプの細胞に他のものよりもより大きい大きさにまで影響を及ぼすことを意味する。
【００７１】
ＩＩ．本発明の化合物
本発明の化合物およびそれらの多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、またはプロドラッグは、ＨＳＰ９０を阻害し、そしてＨＳＰ９０−依存性である疾患を治療しそして予防するのに有用性を示す。
【００７２】
本発明の化合物の１実施態様は、式Ａ：
【化６】
2007505933.tif 000008
またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩またはプロドラッグである。上記式中、
Ｘ１およびＸ２は同じかまたは異なり、そして、各々は窒素または−ＣＲ６であり；
Ｘ３は、窒素または−ＣＲ３（ここで、Ｒ３は、水素、ＯＨ、ケト互変異性体、−ＯＲ８、−ＣＮ、ハロゲン、低級アルキル、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９である）であり；
Ｘ３が窒素である場合には、Ｘ４は窒素またはＣＲ６基であり、そしてＸ３が−ＣＲ３である場合には、Ｘ４は−ＣＲ６Ｒ７であり；
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＳＲ８、または低級アルキルであり；
Ｒ２は、−ＮＲ８Ｒ１０であり；
Ｒ４は、−(ＣＨ２)ｎ−（ここで、ｎ＝０〜３である）、−Ｃ(Ｏ)、−Ｃ(Ｓ)、−ＳＯ２−、または−ＳＯ２Ｎ−であり；そして、
Ｒ５は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり、そして、全ては場合により二環または三環であり、そして、場合によりＨ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級脂環式、アラアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、ペルハロアルキル、ペルハロアルキルオキシ、ペルハロアシル、−Ｎ３、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ９、−ＮＯ２、または−ＮＲ８Ｒ１０で置換され；
但し、
該化合物は、JP 10025294; 米国特許第4,748,177号; 米国特許第4,748,177号; 米国特許第6,369,092号; WO 00/06573; WO 02/055521; WO 02/055082; WO 02/055083; Eur. J. of Med. Chem., 1994, 29(1), 3-9; およびJ. Het. Chem. 1990, 27(5), 1409の１つ以上において知られまたは記載されているものではなく；
−Ｒ４Ｒ５は、リボースもしくはその誘導体、または糖類もしくはその誘導体ではなく；
−Ｒ４Ｒ５は、ホスホネートまたはホスホン酸ではなく、あるいはホスホネートまたはホスホン酸で置換された基でもなく；そして、
Ｒ４が(ＣＨ２)ｎ（ここで、ｎ＝０または１である）である場合には、Ｒ４およびＲ５は、‘Ｏ’と結合しない（例えば、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）。
【００７３】
式Ａの化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、またはプロドラッグの１実施態様において、Ｘ１およびＸ２は同じかまたは異なり、そして、各々は窒素または−ＣＲ６であり；Ｒ１は、ハロゲン、ＯＲ８、ＳＲ８、または低級アルキルであり；Ｒ２は、−ＮＲ８Ｒ１０であり；Ｒ３は、水素、−ＯＨもしくはケト互変異性体、−ＯＲ８、ハロゲン、−ＣＮ、低級アルキル、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９であり；Ｒ４は、−(ＣＨ２)ｎ−（ここで、ｎ＝０〜３である）、−Ｃ(Ｏ)、−Ｃ(Ｓ)、−ＳＯ２−、または−ＳＯ２Ｎ−であり；Ｒ５は、アルキル、芳香環、ヘテロ芳香環、脂環式、またはヘテロ環であり、そして、これらの各々は場合により二環または三環であり、そして場合によりＨ、ハロゲン、低級アルキル、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ９、−ＮＯ２、または−ＮＲ８Ｒ１０で置換され；Ｒ８は、水素、低級アルキル、低級アリール、または−(ＣＯ)Ｒ９であり；Ｒ９は、低級アルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ８Ｒ１０、または−ＯＲ１１であり；Ｒ１１は、低級アルキルまたは低級アリールであり；そして、Ｒ１０は、水素または低級アルキルである。
【００７４】
１実施態様において、式Ａの化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグは、Ｒ１が、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級チオアルキル、およびＣ１〜４アルキルから選ばれ；Ｒ２は、−ＮＨ２であり；そして、Ｒ３は水素である。
【００７５】
別の実施態様において、Ｒ４は、−(ＣＨ２)ｎ−（ここで、ｎ＝０〜３である）である。
【００７６】
別の実施態様において、Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級チオアルキル、またはＣ１〜４アルキルから選ばれ；場合により、Ｒ２は、−ＮＨ２である。
【００７７】
別の実施態様において、Ｒ４は、−ＣＨ２−である。
【００７８】
別の実施態様において、Ｒ４は−(ＣＨ２)ｎ−（ここで、ｎ＝０〜３である）であり、Ｒ１はハロゲン、ヒドロシル、低級アルコキシ、低級チオアルキル、またはＣ１〜４アルキルから選ばれ、Ｒ２は場合により−ＮＨ２である。
【００７９】
別の実施態様において、Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級チオアルキル、またはＣ１〜４アルキルであり；Ｒ２は、場合により−ＮＨ２であり；Ｒ４は、−(ＣＨ２)−であり；そして、Ｒ５は、フェニル、ベンジル、またはピリジルであり、全ては場合によりＨ、ハロゲン、低級アルキル、−ＳＲ８、−ＯＲ８（または、環状エーテル（例えば、メチレンジオキシ）、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ９、−ＮＯ２、または−ＮＲ８Ｒ１０で置換され；Ｒ８は、水素、低級アルキル、低級アリール、または−(ＣＯ)Ｒ９であり；Ｒ９は、低級アルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ８Ｒ１０または−ＯＲ１１であり; Ｒ１１は、低級アルキルまたは低級アリールであり；そして、Ｒ１０は、水素または低級アルキルである。
【００８０】
別の実施態様において、Ｒ１はハロゲンであり、Ｒ２は−ＮＨ２であり、Ｒ４は−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨまたはハロゲンであり、そしてＲ５は、場合により置換されたフェニル（ここで、該置換基は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、ペルハロアルキル、ペルハロアルキルオキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、または−ＣＯ２Ｒ１１である）である。
【００８１】
別の実施態様において、Ｒ１はハロゲンであり、Ｒ２はＮＨ２であり、Ｒ４は−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨであり、そしてＲ５は、場合によりパラ（４−）位で置換された２−ハロ−３，５−ジメトキシフェニル（ここで、該置換基は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、ペルハロアルキル、ペルハロアルキルオキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、または−ＣＯ２Ｒ１１である）である。
【００８２】
別の実施態様において、Ｒ１はクロロであり、Ｒ２は−ＮＨ２であり、Ｒ４は−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨであり、Ｒ５は２−クロロ−３,４,５−トリメトキシフェニルである。
【００８３】
別の実施態様において、Ｒ１はクロロであり、Ｒ２は−ＮＨ２であり、Ｒ４は−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨであり、そしてＲ５は２−ブロモ−３,４,５−トリメトキシフェニルである。他の実施態様において、Ｒ５は、２−ヨード−３,４,５−トリメトキシフェニル、２−フルオロ−３,４,５−トリメトキシフェニル、または２−ブロモ−３,４,５−トリメトキシフェニルから選ばれる。
【００８４】
上記の実施態様のいずれかは、可能でありそして適当な場合には、組み合わせることができる。
【００８５】
１態様において、本発明は、式Ｉ：
【化７】
2007505933.tif 000009
で示される化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグを提供する。上記式中、
Ｘ１およびＸ２は同じかまたは異なり、そして、各々は窒素または−ＣＲ６であり；
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＳＲ８、または低級アルキルであり；
Ｒ２は、−ＮＲ８Ｒ１０であり；
Ｒ３は、水素、−ＯＨもしくはケト互変異性体、−ＯＲ８、ハロゲン、−ＣＮ、低級アルキル、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９であり；
Ｒ４は、−(ＣＨ２)ｎ−（ここで、ｎ＝０〜３である）、−Ｃ(Ｏ)、−Ｃ(Ｓ)、−ＳＯ２−、または−ＳＯ２Ｎ−であり；そして、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、低級アルキル、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＮＲ８Ｒ１０、−Ｎ３、−またはＣ(Ｏ)Ｒ９であり；
Ｒ５は、アルキル、芳香環、ヘテロ芳香環、脂環式、ヘテロ環であり、全ては場合により、二環もしくは三環であり、そして全ては場合によりＨ、ハロゲン、低級アルキル、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ９、−ＮＯ２または−ＮＲ８Ｒ１０で置換され；
Ｒ８は、水素、低級アルキル、低級アリール、または−(ＣＯ)Ｒ９であり；
Ｒ９は、低級アルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ８Ｒ１０、または−ＯＲ１１であり；
Ｒ１０は、水素または低級アルキルであり；そして、
Ｒ１１は、低級アルキルまたは低級アリールである。
【００８６】
式Ｉの化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの１実施態様において、Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級チオアルキル、またはＣ１〜４アルキルであり；そして、Ｒ２は、−ＮＨ２である。
【００８７】
式Ｉの化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ４は、−(ＣＨ２)ｎ−（ここで、ｎ＝０〜３である）である。
【００８８】
式Ｉの化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級チオアルキル、またはＣ１〜４アルキルであり；そして、Ｒ２は、−ＮＨ２であり；Ｒ４は、−(ＣＨ２)ｎ−（ここで、ｎ＝０〜３である）である。
【００８９】
式Ｉの化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ１は、ハロゲンであり；Ｒ２は、−ＮＨ２であり；そして、Ｒ４は、−ＣＨ２−である。
【００９０】
別の態様において、本発明は、式ＩＡ：
【化８】
2007505933.tif 000010
で示される化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグを提供する。上記式中、
Ｘ１およびＸ２は同じかまたは異なり、そして、各々は窒素または−ＣＲ６であり；
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＳＲ８、または低級アルキルであり；
Ｒ２は、−ＮＲ８Ｒ１０であり；
Ｒ４は、−(ＣＨ２)ｎ−（ここで、ｎ＝０〜３である）、−Ｃ(Ｏ)、−Ｃ(Ｓ)、−ＳＯ２−、または−ＳＯ２Ｎ−であり；そして、
Ｒ５は、アルキル、芳香環、ヘテロ芳香環、脂環式、ヘテロ環であり、全ては場合により、二環もしくは三環であり、そして全ては場合によりＨ、ハロゲン、低級アルキル、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ９、−ＮＯ２または−ＮＲ８Ｒ１０で置換され；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、低級アルキル、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＮＲ８Ｒ１０、−Ｎ３、−ＣＮ、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９であり、あるいはＲ７と一緒になってカルボニル（Ｃ＝Ｏ）を形成し；
Ｒ７は独立して、水素、低級アルキルから選ばれるか、あるいはＲ６と一緒になって−Ｃ(Ｏ)を形成し；
Ｒ８は、水素、低級アルキル、低級アリール、または−(ＣＯ)Ｒ９であり；
Ｒ９は、低級アルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ８Ｒ１０、または−ＯＲ１１であり；
Ｒ１０は、水素または低級アルキルであり；そして、
Ｒ１１は、低級アルキルまたは低級アリールである。
【００９１】
式ＩＡの化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級チオアルキル、またはＣ１〜４アルキルであり；そして、Ｒ２は−ＮＨ２である。
【００９２】
式ＩＡの化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ４は、−(ＣＨ２)ｎ−（ここで、ｎ＝０〜３である）である。
【００９３】
式ＩＡの化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ１はハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級チオアルキル、またはＣ１〜４アルキルであり；そして、Ｒ２は、−ＮＨ２であり；Ｒ４は、−(ＣＨ２)ｎ−（式中、ｎ＝０〜３である）である。
【００９４】
式ＩＡの化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ１はハロゲンであり；Ｒ２は−ＮＨ２であり；Ｒ４は−ＣＨ２−である。
【００９５】
１実施態様において、本発明は、式ＩＢ：
【化９】
2007505933.tif 000011
で示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグを提供する。式中、
Ｒ０は、水素、ハロゲン、低級アルキル、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、または−ＮＨＲ８から選ばれ；
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、または低級アルキルであり；
Ｒ２は、−ＮＨＲ８であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ１０、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ペルハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、脂環式、およびヘテロ環からなる群から選ばれ、全ては場合により置換され；ここで、
該アリール、ヘテロアリール、脂環式、およびヘテロ環の基は、場合により単環、二環または三環であり；
Ｒ８およびＲ１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ０またはＲ３は、−ＯＨまたは−ＳＨであり、該化合物は、対応する(チオ)ケト互変異性体またはケト−エノール互変異性体の混合物として存在し得て；
Ｒ４は、−ＣＨＲ１２−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｓ(Ｏ)−、または−ＳＯ２−であり；
Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり；ここで、
該アリール基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロアリール基は、２〜５個の置換基で置換され；
該脂環式基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロ環基は、３〜５個の置換基で置換され；そして、
該置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ１０、低級アリール、ヘテロアリール、脂環式、低級ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、オキソ、オキサ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、ホスホネート、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、およびチオアミドからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ８およびＲ１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ８は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９であり；
Ｒ９は、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ１０Ｒ１０、または−ＯＲ１１であり、ここで、Ｒ１０およびＲ１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ１０は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、または低級ヘテロアリールであり；
Ｒ１１は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ヘテロアリール、または低級アリールであり；そして、
Ｒ１２は、水素または低級アルキルである。
【００９６】
式ＩＢの化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの１実施態様において、該アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環の基の各々は単環または二環である。
【００９７】
式ＩＢの化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ０は、水素、ハロゲン、ＳＨ、−ＯＨ、または−ＣＮであり；Ｒ１は、ハロゲンであり；そして、Ｒ２は、−ＮＨＲ８（ここで、Ｒ８は、水素または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９である）である。
【００９８】
式ＩＢの化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ１はクロロまたはブロモであり；Ｒ２は−ＮＨＲ８であり、Ｒ８は水素または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９であり；Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−ＮＲ８Ｒ１０、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ペルハロアルキル、低級アリール、または低級ヘテロアリールである。
【００９９】
式ＩＢの化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ０は水素、ハロゲン、または−ＣＮであり；Ｒ２は−ＮＨＲ８であり、Ｒ８は水素または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９であり;そして、Ｒ４は−ＣＨ２−である。
【０１００】
式ＩＢの化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ０は、水素、ハロゲン、−ＳＨ、−ＯＨまたは−ＣＮであり；Ｒ１は、ハロゲンであり；Ｒ２は、−ＮＨ２であり；Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−ＮＲ８Ｒ１０、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ペルハロアルキル、低級アリール、または低級ヘテロアリールであり、Ｒ８は、水素、低級アルキル、低級アリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９であり；Ｒ４は、−ＣＨ２−であり；そして、Ｒ５は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールの各々は単環または二環であり、そして３〜５個の置換基で置換される。
【０１０１】
式ＩＢの化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ１はクロロまたはブロモであり、Ｒ２は−ＮＨ２であり、そしてＲ５は少なくとも３個の置換基を有するフェニルである。
【０１０２】
式ＩＢの化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ１はクロロまたはブロモであり、Ｒ２は−ＮＨ２であり、そしてＲ５は少なくとも２個の置換基を有するピリジルである。
【０１０３】
式ＩＢの化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ１はクロロまたはブロモであり、Ｒ２は−ＮＨ２であり、そしてＲ５は少なくとも２個の置換基を有する１−オキシ−ピリジル(Ｎ−オキシ−ピリジル)である。
【０１０４】
本発明の別の実施態様は、式ＩＣ：
【化１０】
2007505933.tif 000012
で示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグである。式中、
Ｒ０は、水素、ハロゲン、低級アルキル、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、または−ＮＨＲ８であり；
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、または低級アルキルであり；
Ｒ２は、−ＮＨ２であり；
Ｒ４は、−ＣＨＲ１２−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｓ(Ｏ)−、または−ＳＯ２−であり；
Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり；ここで、
該アリール基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロアリール基は、２〜５個の置換基で置換され；
該脂環式基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロ環基は、３〜５個の置換基で置換され；そして、
Ｒ５上の該置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ１０、低級アリール、ヘテロアリール、脂環式、低級ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、オキソ、オキサ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、ホスホネート、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、およびチオアミドからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ８およびＲ１０が一緒になる場合には、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ８は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９であり；
Ｒ９は、Ｈ、低級アルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ１０Ｒ１０、または−ＯＲ１１であり、ここで、Ｒ１０およびＲ１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ１０は、水素、低級アルキル、低級ヘテロアリール、低級アリール、低級アルケニル、または低級アルキニルであり；
Ｒ１１は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ヘテロアリール、または低級アリールであり；
Ｒ１２は、水素または低級アルキルであり；そして、
Ｒ０およびＲ１０は一緒になって場合により、場合により置換された環外二重結合を形成し；あるいは、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により該環内原子の１〜３個はＯ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子である。
【０１０５】
式ＩＣの化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ１はハロゲン、または低級アルキルであり；Ｒ４は−ＣＨＲ１２−であり；Ｒ５はアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールの各々は単環または二環であり、そして３〜５個の置換基で置換される。
【０１０６】
式ＩＣの化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ０は、水素または−ＮＨＲ８であり；Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、または低級アルキルであり; Ｒ１０は、水素または低級アルキルである。
【０１０７】
式ＩＣの化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ０は、水素であり；Ｒ１は、ハロゲンであり；Ｒ４は、−ＣＨ２−であり；Ｒ５は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールの各々は単環または二環であり、そして３〜５個の置換基で置換され；そして、Ｒ１０は、水素である。
【０１０８】
式ＩＣの化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ１は、クロロまたはブロモであり；Ｒ５は、フェニル、ピリジル、または１−オキシ−ピリジル(Ｎ−オキシ−ピリジル)であり、各Ｒ５は少なくとも２個の置換基を有する。
【０１０９】
本発明の別の実施態様は、式ＩＤ：
【化１１】
2007505933.tif 000013
によって示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグである。式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、または低級アルキルであり；
Ｒ２は、−ＮＨ２であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ１０、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ペルハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、脂環式、ヘテロ環であり、全ては場合により置換され；ここで、
該アリール、ヘテロアリール、脂環式およびヘテロ環の基は場合により、単環、二環または三環であり、
Ｒ８およびＲ１０は一緒になって場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり、そして、
Ｒ３上の任意の置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ１０、低級アリール、ヘテロアリール、脂環式、低級ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、オキソ、オキサ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、ホスホネート、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、およびチオアミドからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ８およびＲ１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ４は、−ＣＨＲ１２−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｓ(Ｏ)−、または−ＳＯ２−であり；
Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり；ここで、
該アリール基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロアリール基は、２〜５個の置換基で置換され；
該脂環式基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロ環基は、３〜５個の置換基で置換され；そして、
Ｒ５上の該置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ１０、低級アリール、ヘテロアリール、脂環式、低級ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、オキソ、オキサ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、ホスホネート、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、およびチオアミドからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ８およびＲ１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ８は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９であり；
Ｒ９は、Ｈ、低級アルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ１０Ｒ１０、または−ＯＲ１１であり、ここで、Ｒ１０およびＲ１０が一緒になる場合には、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個はＯ、ＳおよびＮからなる群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ１０は、水素、低級アルキル、低級ヘテロアリール、低級アリール、低級アルケニル、または低級アルキニルであり；
Ｒ１１は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ヘテロアリール、または低級アリールであり；
Ｒ１２は、水素または低級アルキルであり；そして、
Ｒ３およびＲ１０は一緒になって場合により、場合により置換された環外二重結合を形成し；あるいは、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個はＯ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子である。
【０１１０】
式ＩＤの化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ１はハロゲンであり；Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−ＮＲ８Ｒ８、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ペルハロアルキル、低級アリール、または低級ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ８は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９であり；Ｒ４は、−ＣＨ２−であり；Ｒ５は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールの各々は単環または二環であり、そして３〜５個の置換基で置換され；そして、Ｒ１０は、水素または低級アルキルである。
【０１１１】
式ＩＤの化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ１は、ハロゲンであり；Ｒ４は、−ＣＨ２−であり；Ｒ５は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールの各々は単環または二環であり、そして３〜５個の置換基で置換され；そして、Ｒ１０は水素である。
【０１１２】
式ＩＤの化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ１は、ハロゲンであり；Ｒ３は、水素であり；Ｒ４は、−ＣＨ２−であり；Ｒ５は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールの各々は単環または二環であり、そして３〜５個の置換基で置換され；そして、Ｒ１０は、水素である。
【０１１３】
式ＩＤの化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ１はクロロまたはブロモであり、Ｒ５はフェニル、ピリジル、または１−オキシ−ピリジル（Ｎ−オキシ−ピリジル）であり、これらの少なくとも２個の置換基を有する。
【０１１４】
本発明の別の実施態様は、式ＩＥ：
【化１２】
2007505933.tif 000014
によって示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグである。式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、または低級アルキルであり；
Ｒ２は、−ＮＨ２であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ１０、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ペルハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、脂環式、ヘテロ環であり、全ては場合により置換され；ここで、
該アリール、ヘテロアリール、脂環式、およびヘテロ環の基は場合により、単環、二環または三環であり、Ｒ８およびＲ１０は一緒になって場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり、そして、
Ｒ３上の任意の置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ１０、低級アリール、ヘテロアリール、脂環式、低級ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、オキソ、オキサ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、ホスホネート、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、およびチオアミドからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ８およびＲ１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ４は、−ＣＨＲ１２−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｓ(Ｏ)−、または−ＳＯ２−であり；
Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり；ここで、
該アリール基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロアリール基は、２〜５個の置換基で置換され；
該脂環式基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロ環基は、３〜５個の置換基で置換され；そして、
Ｒ５上の該置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ１０、低級アリール、ヘテロアリール、脂環式、低級ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、オキソ、オキサ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、ホスホネート、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、およびチオアミドからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ８およびＲ１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ８は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９であり；
Ｒ９は、Ｈ、低級アルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ１０Ｒ１０、または−ＯＲ１１であり；ここで、Ｒ１０およびＲ１０が一緒になる場合には、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個はＯ、ＳおよびＮからなる群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ１０は、水素、低級アルキル、低級ヘテロアリール、低級アリール、低級アルケニル、または低級アルキニルであり；
Ｒ１１は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ヘテロアリール、または低級アリールであり；
Ｒ１２は、水素または低級アルキルであり；そして、
Ｒ３およびＲ１０は一緒になって場合により、場合により置換された環外二重結合を形成し；あるいは、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個はＯ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子である。
【０１１５】
式ＩＥの化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ１は、ハロゲンであり；Ｒ４は、−ＣＨ２−であり；Ｒ５は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールの各々は単環または二環であり、そして３〜５個の置換基で置換される。
【０１１６】
式ＩＥの化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ１はクロロまたはブロモであり、Ｒ５はフェニル、ピリジル、または１−オキシ−ピリジル（Ｎ−オキシ−ピリジル）であり、そしてこれらの少なくとも２個の置換基を有する。
【０１１７】
上記の実施態様は、可能でありそして適当な場合には、組み合わせることができることを理解すべきである。
【０１１８】
式ＩＢの化合物の例示的な種は、表１中に記載する。本発明の化合物を使用することができるプロドラッグとしては、上記の定義の項目中に例示するものを含むが、これらに限定されない。
【０１１９】
Ｂ．式ＩＩの化合物
１態様において、本発明は、式ＩＩ：
【化１３】
2007505933.tif 000015
で示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、またはプロドラッグを提供する。式中、
Ｘ１およびＸ２は同じかまたは異なり、そして、各々は窒素または−ＣＲ６であり；
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＳＲ８、または低級アルキルであり；
Ｒ２は、−ＮＲ８Ｒ１０であり；
Ｒ４は、−(ＣＨ２)ｎ−（ここで、ｎ＝０〜３である）、−Ｃ(Ｏ)、−Ｃ(Ｓ)、−ＳＯ２−、または−ＳＯ２Ｎ−であり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、低級アルキル、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＮＲ８Ｒ１０、−Ｎ３、−ＣＮ、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９であり；
Ｒ５は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり、全ては場合により、二環または三環であり、そして、全ては場合によりＨ、ハロゲン、低級アルキル、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ９、−ＮＯ２、または−ＮＲ８Ｒ１０で置換され；
Ｒ８は、水素、低級アルキル、低級アリール、または−(ＣＯ)Ｒ９であり；
Ｒ９は、低級アルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ８Ｒ１０、または−ＯＲ１１であり；
Ｒ１０は、水素または低級アルキルであり；そして、
Ｒ１１は、低級アルキルまたは低級アリールである。
【０１２０】
式ＩＩの化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級チオアルキル、またはＣ１〜４アルキルであり；そして、Ｒ２は−ＮＨ２である。
【０１２１】
式ＩＩの化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ４は、−(ＣＨ２)ｎ−（ここで、ｎ＝０〜３である）である。
【０１２２】
式ＩＩの化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級チオアルキル、またはＣ１〜４アルキルであり；Ｒ２は、−ＮＨ２であり；そして、Ｒ４は、−(ＣＨ２)ｎ−（ここで、ｎ＝０〜３である）である。
【０１２３】
式ＩＩの化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ１は、ハロゲンであり；Ｒ２は、−ＮＨ２であり；そして、Ｒ４は、−ＣＨ２−である。
【０１２４】
式ＩＩの化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ４は、−(ＣＨ２)−であり；Ｒ５は、フェニル、ベンジル、またはピリジルであり、そして独立して場合によりＨ、ハロゲン、低級アルキル、−ＳＲ８、−ＯＲ８（または、環状エーテル（例えば、メチレンジオキシ））、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ９、−ＮＯ２または−ＮＲ８Ｒ１０で置換され；Ｒ８は、水素、低級アルキル、低級アリール、または−(ＣＯ)Ｒ９であり；Ｒ９は、低級アルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ８Ｒ１０、または−ＯＲ１１であり；Ｒ１１は、低級アルキルまたは低級アリールであり；そして、Ｒ１０は、水素または低級アルキルである。
【０１２５】
式ＩＩの化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ１はハロゲンであり、Ｒ２は−ＮＨ２であり、Ｒ４は−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨまたはハロゲンであり、Ｒ５は、場合により置換されたフェニル（ここで、該置換基は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、ペルハロアルキル、ペルハロアルキルオキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、または−ＣＯ２Ｒ１１である）である。
【０１２６】
式ＩＩの化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ１はハロゲンであり、Ｒ２は−ＮＨ２であり、Ｒ４は−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨであり、Ｒ５は、場合によりパラ（４−）位で置換された２−ハロ−３，５−ジメトキシフェニル（ここで、該置換基は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、ペルハロアルキル、ペルハロアルキルオキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、または−ＣＯ２Ｒ１１である）である。
【０１２７】
式ＩＩの化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ１はクロロであり、Ｒ２は−ＮＨ２であり、Ｒ４は−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨであり、そしてＲ５は２−クロロ−３,４,５−トリメトキシフェニルである。
【０１２８】
式ＩＩの化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ１はクロロであり、Ｒ２は−ＮＨ２であり、Ｒ４は−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨであり、そしてＲ５は２−ブロモ−３,４,５−トリメトキシフェニルである。
【０１２９】
式ＩＩの化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ１はクロロであり、Ｒ２は−ＮＨ２であり、Ｒ４は−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨであり、そしてＲ５は２−ヨード−３,４,５−トリメトキシフェニルである。
【０１３０】
式ＩＩの化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ１はクロロであり、Ｒ２は−ＮＨ２であり、Ｒ４は−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨであり、そしてＲ５は２−フルオロ−３,４,５−トリメトキシフェニルである。
【０１３１】
式ＩＩの化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ１はブロモであり、Ｒ２は−ＮＨ２であり、Ｒ４は−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨであり、そしてＲ５は２−ブロモ−３,４,５−トリメトキシフェニルである。
【０１３２】
式ＩＩの化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ１はブロモであり、Ｒ２は−ＮＨ２であり、Ｒ４は−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨであり、そしてＲ５は２−ヨード−３,４,５−トリメトキシフェニルである。
【０１３３】
式ＩＩの化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ１はブロモであり、Ｒ２は−ＮＨ２であり、Ｒ４は−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨであり、そしてＲ５は２−ヨード−３,４,５−トリメトキシフェニルである。
【０１３４】
式ＩＩの化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ１はブロモであり、Ｒ２は−ＮＨ２であり、Ｒ４は−ＣＨ２−であり、Ｒ６はＨであり、そしてＲ５は２−フルオロ−３,４,５−トリメトキシフェニルである。
【０１３５】
式ＩＩの化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ１はクロロであり、Ｒ２は−ＮＨ２であり、Ｒ４は−ＣＨ２−であり、Ｒ６はハロであり、そしてＲ５は２−クロロ−３,４,５−トリメトキシフェニルである。
【０１３６】
式ＩＩの化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ１はクロロであり、Ｒ２は−ＮＨ２であり、Ｒ４は−ＣＨ２−であり、Ｒ６はハロであり、そしてＲ５は２−ブロモ−３,４,５−トリメトキシフェニルである。
【０１３７】
式ＩＩの化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ１はブロモであり、Ｒ２は−ＮＨ２であり、Ｒ４は−ＣＨ２−であり、Ｒ６はハロであり、そしてＲ５は２−クロロ−３,４,５−トリメトキシフェニルである。
【０１３８】
式ＩＩの化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ１はブロモであり、Ｒ２は−ＮＨ２であり、Ｒ４は−ＣＨ２−であり、Ｒ６はハロであり、そしてＲ５は２−ブロモ−３,４,５−トリメトキシフェニルである。
【０１３９】
１実施態様において、本発明は、式ＩＩＡ：
【化１４】
2007505933.tif 000016
で示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグを提供する。式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＳＲ８、または低級アルキルであり；
Ｒ２は、−ＮＲ８Ｒ１０であり；
Ｒ４は、−(ＣＨ２)ｎ−（ここで、ｎ＝０〜３である）、−Ｃ(Ｏ)、−Ｃ(Ｓ)、−ＳＯ２−、または−ＳＯ２Ｎ−であり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、低級アルキル、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＮＲ８Ｒ１０、−Ｎ３、−ＣＮ、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９であり；
Ｒ５は、アルキル、芳香環、ヘテロ芳香環、脂環式、またはヘテロ環であり、そして、全ては場合により二環または三環であり、そして、全ては場合によりＨ、ハロゲン、低級アルキル、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ９、−ＮＯ２、または−ＮＲ８Ｒ１０で置換され；
Ｒ８は、水素、低級アルキル、低級アリール、または−(ＣＯ)Ｒ９であり；
Ｒ９は、低級アルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ８Ｒ１０、またはＯＲ１１であり；
Ｒ１０は、水素または低級アルキルであり；そして、
Ｒ１１は、低級アルキルまたは低級アリールである。
【０１４０】
式ＩＩＡの化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級チオアルキル、またはＣ１〜４アルキルであり；そして、Ｒ２は、−ＮＨ２である。
【０１４１】
式ＩＩＡの化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ４は、−(ＣＨ２)ｎ−（ここで、ｎ＝０〜３である）である。
【０１４２】
式ＩＩＡの化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級チオアルキル、またはＣ１〜４アルキルであり；Ｒ２は、−ＮＨ２であり；そして、Ｒ４は、−(ＣＨ２)ｎ−（ここで、ｎ＝０〜３である）である。
【０１４３】
式ＩＩＡの化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ１は、ハロゲンであり；Ｒ２は、−ＮＨ２であり；そして、Ｒ４は、−ＣＨ２−である。
【０１４４】
１実施態様において、本発明は、式ＩＩＢ：
【化１５】
2007505933.tif 000017
によって示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグを提供する。式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＳＲ８、または低級アルキルであり；
Ｒ２は、−ＮＲ８Ｒ１０であり
Ｒ４は、−(ＣＨ２)ｎ−（ここで、ｎ＝０〜３である）、−Ｃ(Ｏ)、−Ｃ(Ｓ)、−ＳＯ２−、または−ＳＯ２Ｎ−であり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、低級アルキル、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＮＲ８Ｒ１０、−Ｎ３、−ＣＮ、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９であり；
Ｒ５は、アルキル、芳香環、ヘテロ芳香環、脂環式、またはヘテロ環であり、そして、全ては場合により二環または三環であり、そして、全ては場合によりＨ、ハロゲン、低級アルキル、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ９、−ＮＯ２、または−ＮＲ８Ｒ１０で置換され；
Ｒ８は、水素、低級アルキル、低級アリール、または−(ＣＯ)Ｒ９であり；
Ｒ９は、低級アルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ８Ｒ１０、または−ＯＲ１１であり；
Ｒ１０は、水素または低級アルキルであり；そして、
Ｒ１１は、低級アルキルまたは低級アリールである。
【０１４５】
式ＩＩＢの化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級チオアルキル、またはＣ１〜４アルキルであり；そして、Ｒ２は、−ＮＨ２である。
【０１４６】
式ＩＩＢの化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ４は、−(ＣＨ２)ｎ−（ここで、ｎ＝０〜３である）である。
【０１４７】
式ＩＩＢの化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級チオアルキル、またはＣ１〜４アルキルであり；Ｒ２は、−ＮＨ２であり；そして、Ｒ４は、−(ＣＨ２)ｎ−（ここで、ｎ＝０〜３である）である。
【０１４８】
式ＩＩＢの化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ１は、ハロゲンであり；Ｒ２は、−ＮＨ２であり；そして、Ｒ４は、−ＣＨ２−である。
【０１４９】
１実施態様において、本発明は、式ＩＩＣ：
【化１６】
2007505933.tif 000018
で示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグを提供する。
［式中、
Ｒ１は、ハロゲンまたは低級アルキルであり；
Ｒ２は、−ＮＲ８Ｒ１０であり；
Ｒ４は、−ＣＨＲ１２−であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、または−ＣＮであり；
Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり；ここで、
該アリール基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロアリール基は、２〜５個の置換基で置換され、ここで、該ヘテロアリールがわずかに２個の置換基で置換される場合には、該２個の置換基は場合により置換された縮合環の一部を形成しなければならず；
該脂環式基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロ環基は、３〜５個の置換基で置換され；そして、
該置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級脂環式、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、ペルハロアルキル、ペルハロアルキルオキシ、ペルハロアシル、−Ｎ３、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ１０、ホスホネート、およびホスホン酸からなる群から選ばれ；
Ｒ８は、水素、低級アルキル、低級アリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９であり；
Ｒ９は、低級アルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ１０Ｒ１０、または−ＯＲ１１であり；
Ｒ１０は、独立して水素または低級アルキルであり；
Ｒ１１は、低級アルキル、低級アリール、または低級ヘテロアリールであり；
Ｒ１２は、水素または低級アルキルであり；
但し、
Ｒ５がアリールである場合には、Ｒ５は有機金属シクロペンタジエンではなく；
Ｒ５がフェニルである場合には、該置換基は３，５−ジ−ハロではなく；
Ｒ５が脂環式である場合には、該環式はいずれかのテトラ−置換のｓｐ３環内炭素を含まず；そして、
Ｒ５がヘテロ環である場合には、該環式はいずれかのテトラ−置換のｓｐ３環内炭素を含まず、あるいは該環式はテトラ−置換のピロリジンではない。
【０１５０】
別の実施態様において、本発明は、式ＩＩＤ：
【化１７】
2007505933.tif 000019
で示される化合物（これは、Ｒ４が−ＣＨ２−である式ＩＩＣの化合物である）、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグを提供する。式中、
Ｒ１は、ハロゲンまたは低級アルキルであり；
Ｒ２は、−ＮＲ８Ｒ１０であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、または−ＣＮであり；
Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり；ここで、
該アリール基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロアリール基は、２〜５個の置換基で置換され、ここで、該ヘテロアリールがわずかに２個の置換基で置換される場合には、該２個の置換基は場合により置換された縮合環の一部を形成しなければならず；
該脂環式基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロ環基は、３〜５個の置換基で置換され；そして、
該置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級脂環式、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、ペルハロアルキル、ペルハロアルキルオキシ、ペルハロアシル、−Ｎ３、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ１０、ホスホネート、およびホスホン酸からなる群から選ばれ；
Ｒ８は、水素、低級アルキル、低級アリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９であり；
Ｒ９は、低級アルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ１０Ｒ１０、または−ＯＲ１１であり；
Ｒ１０は、独立して水素または低級アルキルであり；そして、
Ｒ１１は、低級アルキル、低級アリール、または低級ヘテロアリールであり；
但し、
Ｒ５がアリールである場合には、Ｒ５は有機金属シクロペンタジエンではなく；
Ｒ５がフェニルである場合には、該置換基は３，５−ジ−ハロではなく；
Ｒ５が脂環式である場合には、該環式はいずれかのテトラ−置換のｓｐ３環内炭素を含まず；
Ｒ５がヘテロ環である場合には、該環式はいずれかのテトラ−置換のｓｐ３環内炭素を含まず、あるいは該環式はテトラ−置換のピロリジンではない。
【０１５１】
式ＩＩＤの化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの１実施態様において、Ｒ１は、ハロゲンまたはメチルであり；そして、Ｒ２は、−ＮＨＲ８であり、Ｒ８は、水素または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９である。
【０１５２】
式ＩＩＤの化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ１は、ハロゲンである。
【０１５３】
式ＩＩＤの化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ２は、−ＮＨ２であり、そしてＲ３は、水素である。
【０１５４】
式ＩＩＤの化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ１は、ハロゲンであり；Ｒ２は、−ＮＨ２であり；Ｒ３は、水素であり；Ｒ５は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリール基およびヘテロアリール基の各々は単環または二環であり、該アリール基は４〜５個の置換基で置換され、該ヘテロアリール基は２〜５個の置換基で置換され、そして、該ヘテロアリールがわずか２個の置換基で置換される場合には、該２個の置換基は場合により置換された縮合環の一部を形成しなければならない。
【０１５５】
式ＩＩＤの化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ１は、クロロまたはブロモであり；Ｒ２は、−ＮＨ２であり；そして、Ｒ５は、３〜５個の置換基を有するフェニルである。
【０１５６】
式ＩＩＤの化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ１は、クロロまたはブロモであり；Ｒ２は、−ＮＨ２であり；そして、Ｒ５は、３〜５個の置換基を有するピリジルである。
【０１５７】
式ＩＩＤの化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ１はクロロまたはブロモであり、Ｒ２は−ＮＨ２であり、そして、Ｒ５は、３〜５個の置換基を有する１−オキシ−ピリジル（Ｎ−オキシ−ピリジル）である。
【０１５８】
式ＩＩＤの化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、該アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環の基の各々は、単環または二環である。
【０１５９】
式ＩＩＤの化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ１は、ハロゲンまたはメチルであり；そして、Ｒ２は、−ＮＨＲ８であり、Ｒ８は、水素または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９である。
【０１６０】
式ＩＩＤの化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ１は、ハロゲンである。
【０１６１】
式ＩＩＤの化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ２は、−ＮＨ２であり、そしてＲ３は、水素である。
【０１６２】
式ＩＩＤの化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ１は、ハロゲンであり；Ｒ２は、−ＮＨ２であり；Ｒ３は、水素であり；Ｒ５は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリール基およびヘテロアリール基の各々は単環または二環であり、該アリール基は４〜５個の置換基で置換され、該ヘテロアリール基は２〜５個の置換基で置換され、そして、該ヘテロアリールがわずか２個の置換基で置換される場合には、該２個の置換基は場合により置換された縮合環の一部を形成しなければならない。
【０１６３】
式ＩＩＤの化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ１はクロロまたはブロモであり、Ｒ２は−ＮＨ２であり、そしてＲ５は３〜５個の置換基を有するフェニルである。
【０１６４】
式ＩＩＤの化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ１はクロロまたはブロモであり、Ｒ２は−ＮＨ２であり、そしてＲ５は３〜５個の置換基を有するピリジルである。
【０１６５】
式ＩＩＤの化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ１はクロロまたはブロモであり、Ｒ２は−ＮＨ２であり、そしてＲ５は３〜５個の置換基を有する１−オキシ−ピリジル（Ｎ−オキシ−ピリジル）である。
【０１６６】
上記の実施態様のいずれかは、可能でありそして適当な場合には、組み合わせることができる。
【０１６７】
別の実施態様において、本発明は、式Ｙの化合物と式Ｚの化合物とを反応させることを含む製造方法によって製造する、化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグを提供する。ここで、
Ｙは、以下の式：
【化１８】
2007505933.tif 000020
のいずれかによって示され；ここで、
Ｚは、Ｌ１−Ｒ４−Ｒ５であり；
Ｌ１は、ハロゲン、−ＮＲ８Ｒ１０、トリフレート、トシレート、またはメシレートであり；
Ｒ４は、−ＣＨＲ１２−であり；
Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり、ここで、
該アリール基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロアリール基は、２〜５個の置換基で置換され、ここで、該ヘテロアリールがわずかに２個の置換基で置換される場合には、該２個の置換基は場合により置換された縮合環の一部でなければならず；
該脂環式基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロ環基は、３〜５個の置換基で置換され；そして、
該置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級脂環式、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、ペルハロアルキル、ペルハロアルキルオキシ、ペルハロアシル、−Ｎ３、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ１０、ホスホネート、およびホスホン酸の群から選ばれ；
Ｒ８は、水素、低級アルキル、低級アリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９であり；
Ｒ９は、低級アルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ１０Ｒ１０、または−ＯＲ１１であり；
Ｒ１０は独立して、水素または低級アルキルであり；
Ｒ１１は、低級アルキル、低級アリール、または低級ヘテロアリールであり；
Ｒ１２は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ２１は、ハロゲン、低級アルキル、または−ＯＨであり；
Ｒ２２は、−ＮＲ８Ｒ１０であり；
Ｒ２３は、水素、ハロゲン、または−ＣＮであり；
Ｒ２４は、−ＮＨ２、−ＮＯ２、または−ＮＯであり；
Ｒ２５は、ハロゲンまたは−ＯＨであり；
Ｒ２６は、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２またはＣ(Ｏ)ＯＥｔであり；そして、
Ｒ２７は、−ＮＨ２、−ＯＨまたはハロゲンであり；
但し、
Ｒ５がアリールである場合には、Ｒ５は有機金属シクロペンタジエンではなく；
Ｒ５がフェニルである場合には、該置換基は３，５ジ−ハロではなく；
Ｒ５が脂環式である場合には、該環式はいずれかのテトラ−置換のｓｐ３環内炭素を含まず；あるいは、
Ｒ５がヘテロ環である場合には、該環式はいずれかのテトラ−置換のｓｐ３環内炭素を含まないか、または該環式はテトラ−置換のピロリジンではない。
【０１６８】
本発明の製造方法によって製造される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの１実施態様において、Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり、そして場合により単環または二環である。
【０１６９】
本発明の製造方法によって製造される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ４は、−ＣＨ２−である。
【０１７０】
本発明の製造方法によって製造される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｌ１は、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−ＮＨ２であり；Ｒ５は、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリール基は、４〜５個の置換基で置換される。
【０１７１】
本発明の製造方法によって製造される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｙは置換されたプリンである。
【０１７２】
本発明の製造方法によって製造される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、該反応は、ＤＭＦ、ＴＨＦ、およびＤＭＳＯの群から選ばれる要素を含む溶媒中で行なう。
【０１７３】
本発明の製造方法によって製造される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、該反応は、ＤＭＦを含む溶媒中で行なう。
【０１７４】
処置方法において使用するための化合物は、式ＩＩＣ：
【化１９】
2007505933.tif 000021
で示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグのＨＳＰ９０インヒビターである。ここで、式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＮＨＲ８、水素、または低級アルキルであり；
Ｒ２は、−ＮＲ８Ｒ１０であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−Ｎ３、または−ＣＮであり；
Ｒ４は、−(ＣＨＲ１２)ｎ−（ｎ＝０、１または２である）、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、または−Ｓ(Ｏ)−であり；
Ｒ５は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり、全ては場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級脂環式、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、ペルハロアルキル、ペルハロアルキルオキシ、ペルハロアシル、−Ｎ３、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＯ２、または−ＮＲ８Ｒ１０で置換され；
Ｒ８は、水素、低級アルキル、低級アリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９であり；
Ｒ９は、低級アルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ１０Ｒ１０、または−ＯＲ１１であり；
Ｒ１０は独立して、水素または低級アルキルであり；
Ｒ１１は、低級アルキル、低級アリール、または低級ヘテロアリールであり；
Ｒ１２は、水素または低級アルキルであり；
但し、
−Ｒ４Ｒ５は、リボースもしくはその誘導体または糖類もしくはその誘導体ではなく；
−Ｒ４Ｒ５は、ホスホネートまたはホスホン酸ではなく、あるいはホスホネートまたはホスホン酸で置換されず；そして、
Ｒ４が−(ＣＨ２)ｎ−（ｎ＝１または２である）である場合には、Ｒ４およびＲ５はエーテル連結基によって結合しない。
【０１７５】
本発明の方法における式ＩＩＣの化合物の１実施態様において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、または−ＣＮであり；そして、Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり、全ては場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級脂環式、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、ペルハロアルキル、ペルハロアルキルオキシ、ペルハロアシル、−Ｎ３、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ１０、ホスホネート、またはホスホン酸で置換される。
【０１７６】
本発明の方法における式ＩＩＣの化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ１はハロゲンまたはメチルであり、そしてＲ２は−ＮＨＲ８であり、Ｒ８は水素または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９である。
【０１７７】
本発明の方法における式ＩＩＣの化合物の別の実施態様において、Ｒ２は−ＮＨ２であり、そしてＲ３は水素である。
【０１７８】
本発明の方法における式ＩＩＣの化合物の別の実施態様において、Ｒ４は−ＣＨ２−である。
【０１７９】
本発明の方法における式ＩＩＣの化合物の別の実施態様において、Ｒ１は、ハロゲンであり；Ｒ２は、−ＮＨ２であり；Ｒ３は、水素であり；Ｒ４は、−ＣＨ２−であり；Ｒ５は、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリール基およびヘテロアリール基は単環または二環であり、該アリール基は４〜５個の置換基で置換され、該ヘテロアリール基は２〜５個の置換基で置換され、そして、該ヘテロアリールが２個の置換基で置換される場合には、該２個の置換基は場合により置換された縮合環の一部を形成しなければならない。
【０１８０】
本発明の方法における式ＩＩＣの化合物の別の実施態様において、Ｒ１はクロロまたはブロモであり、Ｒ２は−ＮＨ２であり、そしてＲ５は３〜５個の置換基を有するフェニルである。
【０１８１】
本発明の方法における式ＩＩＣの化合物の別の実施態様において、Ｒ１はクロロまたはブロモであり、Ｒ２は−ＮＨ２であり、そしてＲ５は３〜５個の置換基を有するピリジルである。
【０１８２】
本発明の方法における式ＩＩＣの化合物の別の実施態様において、Ｒ１はクロロまたはブロモであり、Ｒ２は−ＮＨ２であり、そしてＲ５は３〜５個の置換基を有する１−オキシ−ピリジル（Ｎ−オキシ−ピリジル）である。
【０１８３】
上記の実施態様のいずれかは、可能でありそして適当な場合には、組み合わせることができると、理解すべきである。
【０１８４】
以下の式ＩＩＣをベースとする本発明の化合物は、表ＩＩに記載する例示的な種を有する。該化合物によって使用可能な適当なプロドラッグとしては、定義も項目中に例示するものを含むが、これらに限定されない。
【０１８５】
Ｃ．式ＩＩＩの化合物
別の態様において、本発明は、式ＩＩＩ：
【化２０】
2007505933.tif 000022
で示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグを提供する。式中、
Ｘ１およびＸ２は同じかまたは異なり、そして、各々は窒素またはＣＲ６であり；
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＳＲ８、または低級アルキルであり；
Ｒ２は、−ＮＲ８Ｒ１０であり；
Ｒ３は、水素、ＯＨもしくはケト互変異性体、−ＯＲ８、ハロゲン、−ＣＮ、低級アルキル、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９であり；
Ｒ４は、−(ＣＨ２)ｎ−（ここで、ｎ＝０〜３である）、−Ｃ(Ｏ)、−Ｃ(Ｓ)、−ＳＯ２−、または−ＳＯ２Ｎ−であり；
Ｒ５は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり、そして、全ては場合により二環または三環であり、そして、全ては場合によりＨ、ハロゲン、低級アルキル、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ９、−ＮＯ２、または−ＮＲ８Ｒ１０で置換され；
Ｒ８は、水素、低級アルキル、低級アリール、または−(ＣＯ)Ｒ９であり；
Ｒ９は、低級アルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ８Ｒ１０、またはＯＲ１１であり；
Ｒ１１は、低級アルキルまたは低級アリールであり；そして、
Ｒ１０は、水素または低級アルキルである。
【０１８６】
式ＩＩＩで示される化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの１実施態様において、Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級チオアルキル、またはＣ１〜４アルキルであり；そして、Ｒ２は、−ＮＨ２である。
【０１８７】
式ＩＩＩで示される化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ４は、−(ＣＨ２)ｎ−（ここで、ｎ＝０〜３である）である。
【０１８８】
式ＩＩＩで示される化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級チオアルキル、またはＣ１〜４アルキルであり；そして、Ｒ２は、−ＮＨ２であり；そして、Ｒ４は、−(ＣＨ２)ｎ−（ここで、ｎ＝０〜３である）である。
【０１８９】
式ＩＩＩで示される化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ１はハロゲンであり、Ｒ２は−ＮＨ２であり、そしてＲ４は−ＣＨ２−である。
【０１９０】
式ＩＩＩをベースとする化合物の１実施態様は、式ＩＩＩＡ：
【化２１】
2007505933.tif 000023
で示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、ジアステレオマー、エナンオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグである。式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、または低級アルキルであり；
Ｒ２は、−ＮＨＲ８であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ１０、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ペルハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、脂環式、およびヘテロ環からなる群から選ばれ、全ては場合により置換され；ここで、
該アリール、ヘテロアリール、脂環式およびヘテロ環の基は場合により、単環、二環または三環であり；
Ｒ８およびＲ１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜２個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり、そして、
Ｒ３上の任意の置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ１０、低級アリール、低級ヘテロアリール、低級脂環式、低級ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、オキソ、オキサ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、ホスホネート、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、チオアミドからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ８およびＲ１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、そして場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ４は、−ＣＨＲ１２−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｓ(Ｏ)−、または−ＳＯ２−であり；
Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり；ここで、
該アリール基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロアリール基は、２〜５個の置換基で置換され；
該脂環式基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロ環基は、３〜５個の置換基で置換され；そして、
Ｒ５上の該置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ１０、低級アリール、ヘテロアリール、脂環式、低級ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、オキソ、オキサ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、ホスホネート、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、およびチオアミドからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ８およびＲ１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、そして場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ８は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９であり；
Ｒ９は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ１０Ｒ１０、または−ＯＲ１１であり、Ｒ１０およびＲ１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、そして、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ１０は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、または低級ヘテロアリールであり；
Ｒ１１は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、または低級ヘテロアリールであり；そして、
Ｒ１２は、水素または低級アルキルである。
【０１９１】
式ＩＩＩＡで示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの１実施態様において、Ｒ１は、ハロゲンまたは低級アルキルであり；Ｒ２は−ＮＨＲ８であり、Ｒ８は、水素または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９であり；Ｒ５は、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリール基およびヘテロアリール基の各々は単環または二環である。
【０１９２】
式ＩＩＩＡで示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの１実施態様において、Ｒ２は、−ＮＨ２であり；Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ１０、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ペルハロアルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、低級脂環式、低級ヘテロ環から選ばれ、Ｒ８は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、または低級ヘテロアリールであり、そして、Ｒ８およびＲ１０は一緒になって場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個はＯ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；そして、Ｒ５は、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリール基およびヘテロアリール基の各々は単環または二環である。
【０１９３】
式ＩＩＩＡで示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ１は、ハロゲンまたは低級アルキルであり；Ｒ２は、−ＮＨ２であり；Ｒ４は、−(ＣＨ２)−であり；Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり、該アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環の基の各々は単環または二環である。
【０１９４】
式ＩＩＩＡで示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ１は、ハロゲンであり；Ｒ２は、−ＮＨ２であり；Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＳＲ８、−ＯＲ８、低級アルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、または−ＮＲ８Ｒ１０であり、Ｒ８およびＲ１０は一緒になって場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個はＯ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；Ｒ４は、−ＣＨ２−であり；Ｒ５はアリールまたはヘテロアリールであり、該アリール基およびヘテロアリール基の各々は単環または二環である。
【０１９５】
式ＩＩＩＡで示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ１はクロロまたはブロモであり、そして、Ｒ５は３〜５個の置換基を有するフェニルである。
【０１９６】
式ＩＩＩＡで示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ１はクロロまたはブロモであり、そして、Ｒ５は３〜５個の置換基を有するピリジルである。
【０１９７】
式ＩＩＩＡで示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ１はクロロまたはブロモである、そして、Ｒ５は３〜５個の置換基を有する１−オキシ−ピリジル（Ｎ−オキシ−ピリジル）である。
【０１９８】
上記の実施態様のいずれかは、可能でありそして適当な場合には、組み合わせることができると理解されるべきである。
【０１９９】
式ＩＩＩをベースとする化合物の他の実施態様は、式ＩＩＩＢ：
【化２２】
2007505933.tif 000024
で示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグである。式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、または低級アルキルであり；
Ｒ２は、−ＮＨＲ８であり；
Ｒ４は、−ＣＨＲ１２−、−Ｃ(Ｏ)、−Ｃ(Ｓ)、−Ｓ(Ｏ)−、または−ＳＯ２−であり；
Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり；ここで、
該アリール基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロアリール基は、２〜５個の置換基で置換され；
該脂環式基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロ環基は、３〜５個の置換基で置換され；そして、
Ｒ５上の該置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ１０、低級アリール、ヘテロアリール、脂環式、低級ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、オキソ、オキサ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、ホスホネート、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、およびチオアミドからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ８およびＲ１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、そして場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ８は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９であり；
Ｒ９は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ１０Ｒ１１、または−ＯＲ１１であり、Ｒ１０およびＲ１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、そして場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ１０は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、または低級ヘテロアリールであり；
Ｒ１１は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、または低級ヘテロアリールであり；
Ｒ１２は、水素または低級アルキルであり；そして、
Ｒ１５は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルキニルである。
【０２００】
式ＩＩＩＢで示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの１実施態様において、Ｒ２は−ＮＨＲ８であり、Ｒ８は水素または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９であり；Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり、全ては場合により単環、二環または三環であり；そして、Ｒ９は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、または低級ヘテロアリールである。
【０２０１】
式ＩＩＩＢで示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの１実施態様において、Ｒ１は、ハロゲン、または低級アルキルであり；Ｒ２は−ＮＨＲ８であり、Ｒ８は水素または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９である；Ｒ４は−ＣＨ２−であり、Ｒ５はアリール、ヘテロアリール、脂環式またはヘテロ環であり、全ては場合により単環、二環または三環である。
【０２０２】
式ＩＩＩＢで示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの１実施態様において、Ｒ１はクロロまたはブロモであり、Ｒ２は−ＮＨ２であり、そしてＲ５は３〜５個の置換基を有するフェニルである。
【０２０３】
式ＩＩＩＢで示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの１実施態様において、Ｒ１はクロロまたはブロモであり、Ｒ２は−ＮＨ２であり、そしてＲ５は、３〜５個の置換基を有するピリジルである。
【０２０４】
式ＩＩＩＢで示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの１実施態様において、Ｒ１はクロロまたはブロモであり、Ｒ２は−ＮＨ２であり、Ｒ５は３〜５個の置換基を有する１−オキシ−ピリジル（Ｎ−オキシ−ピリジル）である。
【０２０５】
上記の実施態様のいずれかは、可能でありそして適当な場合には、組み合わせることができることを理解すべきである。
【０２０６】
式ＩＩＩをベースとする本発明の化合物の他の実施態様は、式Ｙの化合物と式Ｚの化合物とを反応させることを含む製造方法によって製造される該化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグである。ここで、式中、
Ｙは、以下の式：
【化２３】
2007505933.tif 000025
のいずれか１つによって示され、ここで、
Ｚは、Ｌ１−Ｒ４−Ｒ５であり；ここで、
Ｌ１はハロゲン、−ＮＲ８Ｒ１０、トリフレート、トシレート、またはメシレートであり；
Ｒ４は、−ＣＨＲ１２−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｓ(Ｏ)−、または−ＳＯ２−であり；
Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり；ここで、
該アリール基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロアリール基は、２〜５個の置換基で置換され；
該脂環式基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロ環基は、３〜５個の置換基で置換され；そして、Ｒ５上の該置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ１０、低級アリール、ヘテロアリール、脂環式、低級ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、オキソ、オキサ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、ホスホネート、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、およびチオアミドからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ８およびＲ１０は一緒になって場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、そして場合により環内原子の１〜３個はＯ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ８は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９であり；
Ｒ９は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ１０Ｒ１０、または−ＯＲ１１であり、Ｒ１０およびＲ１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、そして場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ１０は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、または低級ヘテロアリールであり；
Ｒ１１は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、または低級ヘテロアリールであり；
Ｒ１２は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ２１は、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＳＲ８、または低級アルキルであり；
Ｒ２２は、−ＮＲ８Ｒ１０であり；
Ｒ２３は、水素、−ＯＨもしくはそのケト互変異性体、−ＯＲ８、ハロゲン、−ＣＮ、低級アルキル、低級アリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９であり；
Ｒ２４は、−ＣＨＯ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、または−ＮＯであり；
Ｒ２５は、ハロゲンまたは−ＯＨであり；
Ｒ２６は、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２または−Ｃ(Ｏ)ＯＥｔであり；そして、
Ｒ２７は、−ＮＨ２、−ＯＨまたはハロゲンである。
【０２０７】
本発明の製造方法によって製造される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの１実施態様において、Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり、そして場合により単環または二環である。
【０２０８】
本発明の製造方法によって製造される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｌ１は、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−ＮＨ２であり；Ｒ４は、−ＣＨ２−であり；そして、Ｒ５は、アリールまたはヘテロアリールである。
【０２０９】
本発明の製造方法によって製造される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｙはピラゾロピリミジンである。
【０２１０】
本発明の製造方法によって製造される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、反応は、ＤＭＦ、ＴＨＦおよびＤＭＳＯの群から選ばれる要素を含む溶媒中で行なう。
【０２１１】
本発明の製造方法によって製造される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、反応は、ＤＭＦを含む溶媒中で行なう。
【０２１２】
上記の実施態様のいずれかは、可能でありそして適当な場合には、組み合わせることができることを理解すべきである。
【０２１３】
Ｒ２は−ＮＨ２である、式ＩＩＩＡをベースとする本発明の化合物の例示的な種は、表ＩＩＩ中に記載する。該化合物によって使用され得るプロドラッグとしては、上記の定義の項目中に例示するものを含むが、これらに限定されない。
【０２１４】
Ｄ．式ＩＶ：の化合物
別の実施態様において、本発明は、式ＩＶ：
【化２４】
2007505933.tif 000026
で示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグを提供する。ここで、
Ｘ１およびＸ２は同じかまたは異なり、そして、各々は窒素またはＣＲ６であり；
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＳＲ８、または低級アルキルであり；
Ｒ２は、−ＮＲ８Ｒ１０であり；
Ｒ４は、−(ＣＨ２)ｎ−（ここで、ｎ＝０〜３である）、−Ｃ(Ｏ)、−Ｃ(Ｓ)、−ＳＯ２−または−ＳＯ２Ｎ−であり；
Ｒ５は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり、そして、全ては場合により二環または三環であり、そして、全ては場合によりＨ、ハロゲン、低級アルキル、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ９、−ＮＯ２、または−ＮＲ８Ｒ１０で置換され；
Ｒ８は、水素、低級アルキル、低級アリール、または−(ＣＯ)Ｒ９であり；
Ｒ９は、低級アルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ８Ｒ１０、または−ＯＲ１１であり；
Ｒ１１は、低級アルキルまたは低級アリールであり；そして、
Ｒ１０は、水素または低級アルキルである。
【０２１５】
式ＩＶで示される化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの１実施態様において、Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級チオアルキル、またはＣ１〜４アルキルであり；そして、Ｒ２は−ＮＨ２である。
【０２１６】
式ＩＶで示される化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの１実施態様において、Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級チオアルキル、またはＣ１〜４アルキルであり；そして、Ｒ２は−ＮＨ２であり；Ｒ４は、−ＣＨ２−、−Ｃ(Ｏ)、−Ｃ(Ｓ)、−ＳＯ２−である。
【０２１７】
式ＩＶで示される化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの１実施態様において、Ｒ１はハロゲンまたはＣ１〜４アルキルであり、Ｒ２は−ＮＨ２であり、そしてＲ４は−ＣＨ２−である。
【０２１８】
式ＩＶで示される化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの１実施態様において、Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級チオアルキル、またはＣ１〜４アルキルであり；そして、Ｒ２は−ＮＨ２であり、Ｒ４は−(ＣＨ２)ｎ−（ここで、ｎ＝０〜３である）である。
【０２１９】
式ＩＶで示される化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの１実施態様において、Ｒ４は、−Ｃ(Ｏ)または−ＣＨ２−であり；Ｒ１は、ハロゲン、低級アルコキシまたはＣ１〜４アルキルであり；そして、Ｒ２は−ＮＨ２である。
【０２２０】
式ＩＶをベースとする化合物の別の実施態様は、式ＩＶＡ：
【化２５】
2007505933.tif 000027
で示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容し得る塩もしくはプロドラッグである。式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、または低級アルキルであり；
Ｒ２は、−ＮＨＲ８であり；
Ｒ４は、−ＣＨＲ１２−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｓ(Ｏ)−、または−ＳＯ２−であり；
Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり；ここで、
該アリール基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロアリール基は、２〜５個の置換基で置換され；
該脂環式基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロ環基は、３〜５個の置換基で置換され；そして、
該置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ１０、低級アリール、ヘテロアリール、脂環式、低級ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、オキソ、オキサ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、ホスホネート、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、チオアミドからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ８およびＲ１０は一緒になって場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、そして場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ８は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９であり；
Ｒ９は、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ１０Ｒ１０、または−ＯＲ１１であり、ここで、Ｒ１０およびＲ１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、そして場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ１０は、水素、低級アルキル、低級ヘテロアリール、低級アリール、低級アルケニル、または低級アルキニルであり；
Ｒ１１は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ヘテロアリール、または低級アリールであり；
Ｒ４は、−ＣＨＲ１２−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｓ(Ｏ)−、または−ＳＯ２−であり；そして、
Ｒ１２は、水素または低級アルキルであり；
但し、
Ｒ５が脂環式である場合には、該環式はいずれかのテトラ−置換のｓｐ３環内炭素を含まない。
【０２２１】
式ＩＶＡで示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容し得る塩もしくはプロドラッグの１実施態様において、該アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環の基の各々は単環または二環である。
【０２２２】
式ＩＶＡで示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容し得る塩もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ１は、ハロゲンであり；そして、Ｒ２は−ＮＨＲ８であり、Ｒ８は水素または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９である。
【０２２３】
式ＩＶＡで示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容し得る塩もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ１は、クロロまたはブロモであり；Ｒ２は−ＮＨＲ８であり、Ｒ８は水素または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９であり；そして、Ｒ４は、低級アルキルである。
【０２２４】
式ＩＶＡで示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ２は−ＮＨＲ８であり、Ｒ８は水素または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９であり；そして、Ｒ４は−ＣＨ２−である。
【０２２５】
式ＩＶＡで示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ１は、ハロゲンであり；Ｒ２は、−ＮＨ２であり；Ｒ４は、−ＣＨ２−であり；そして、Ｒ５は、アリールまたはヘテロアリールである、該アリールおよびヘテロアリールの各々は単環または二環であり、そして、３〜５個の置換基で置換される。
【０２２６】
式ＩＶＡで示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ１はクロロまたはブロモであり、Ｒ２は−ＮＨ２であり、そしてＲ５は少なくとも３個の置換基を有するフェニルである。
【０２２７】
式ＩＶＡで示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ１はクロロまたはブロモであり、Ｒ２は−ＮＨ２であり、そしてＲ５は少なくとも２個の置換基を有するピリジルである。
【０２２８】
式ＩＶＡで示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ１はクロロまたはブロモであり、Ｒ２は−ＮＨ２であり、そしてＲ５は少なくとも２個の置換基を有する１−オキシ−ピリジル（Ｎ−オキシ−ピリジル）である。
【０２２９】
上記の実施態様のいずれかは、可能でありそして適当な場合には、組み合わせることができることを理解すべきである。
【０２３０】
別の実施態様において、本発明は、式Ｙの化合物と式Ｚの化合物とを反応させることを含む製造方法によって製造される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩もしくはプロドラッグを提供する。式中、
Ｙは、以下の式：
【化２６】
2007505933.tif 000028
のいずれか１つによって示され；ここで、
Ｚは、Ｌ１−Ｒ４−Ｒ５であり；ここで、
Ｌ１はハロゲン、−ＮＲ８Ｒ１０、トリフレート、トシレート、またはメシレートであり；
Ｒ４は、−ＣＨＲ１２−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｓ(Ｏ)−、または−ＳＯ２−であり；
Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり；ここで、
該アリール基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロアリール基は、２〜５個の置換基で置換され；
該脂環式基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロ環基は、３〜５個の置換基で置換され；そして、
該置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＳＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ１０、低級アリール、ヘテロアリール、脂環式、低級ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、オキソ、オキサ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、ホスホネート、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、チオアミドからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ８およびＲ１０は一緒になって場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、そして場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ８は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９であり；
Ｒ９は、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ１０Ｒ１１、または−ＯＲ１１であり、ここで、Ｒ１０およびＲ１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、そして場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ１０は、水素、低級アルキル、低級ヘテロアリール、低級アリール、低級アルケニル、または低級アルキニルであり；
Ｒ１１は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ヘテロアリール、または低級アリールであり；
Ｒ１２は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ２１は、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＳＲ８、または低級アルキルであり；
Ｒ２２は、−ＮＲ８Ｒ１０であり；
Ｒ２４は、−ＮＨ２、−ＮＯ２、または−ＮＯであり；
Ｒ２５は、ハロゲンまたは−ＯＨであり；
Ｒ２６は、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２またはＣ(Ｏ)ＯＥｔであり；そして、
Ｒ２７は、−ＮＨ２、−ＯＨ、またはハロゲンであり；
但し、
Ｒ５が脂環式である場合には、該環式はいずれかのテトラ−置換のｓｐ３環内炭素を含まない。
【０２３１】
本発明の製造方法によって製造される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩もしくはプロドラッグの１実施態様において、Ｌ１は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−ＮＨ２であり；そして、Ｒ５は、アリールまたはヘテロアリールである。
【０２３２】
本発明の製造方法によって製造される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ４は、−ＣＨ２−である。
【０２３３】
本発明の製造方法によって製造される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり、そして場合により単環または二環である。
【０２３４】
本発明の製造方法によって製造される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｌ１は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−ＮＨ２であり；Ｒ４は、−ＣＨ２−であり；そして、Ｒ５は、アリールまたはヘテロアリールである。
【０２３５】
本発明の製造方法によって製造される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｙはトリアゾロピリミジンである。
【０２３６】
本発明の製造方法によって製造される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｙはトリアゾールである。
【０２３７】
本発明の製造方法によって製造される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｙはピリミジンである。
【０２３８】
本発明の製造方法によって製造される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩もしくはプロドラッグの別の実施態様において、反応はＤＭＦ、ＴＨＦ、およびＤＭＳＯの群から選ばれる要素を含む溶媒中で行なう。
【０２３９】
本発明の製造方法によって製造される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩もしくはプロドラッグの別の実施態様において、反応はＤＭＦを含む溶媒中で行なう。
【０２４０】
上記の実施態様のいずれかは、可能でありそして適当な場合には、組み合わせることができることを理解すべきである。
【０２４１】
式ＩＶＡをベースとする本発明の化合物の例示的な種を、表４中に記載する。これらの化合物によって使用可能なプロドラッグとしては例えば、定義の項目に例示するものを含むが、これらに限定されない。
【０２４２】
表１：式ＩＡをベースとする化合物の典型例
【化２７】
2007505933.tif 000029
【表１】
2007505933.tif 000030
【表２】
2007505933.tif 000031
【表３】
2007505933.tif 000032
【表４】
2007505933.tif 000033
【表５】
2007505933.tif 000034
【表６】
2007505933.tif 000035
【表７】
2007505933.tif 000036
【表８】
2007505933.tif 000037
【表９】
2007505933.tif 000038
【表１０】
2007505933.tif 000039
【表１１】
2007505933.tif 000040
【表１２】
2007505933.tif 000041
【表１３】
2007505933.tif 000042
【表１４】
2007505933.tif 000043
【表１５】
2007505933.tif 000044
【表１６】
2007505933.tif 000045
【表１７】
2007505933.tif 000046
【表１８】
2007505933.tif 000047
【表１９】
2007505933.tif 000048
【表２０】
2007505933.tif 000049
【表２１】
2007505933.tif 000050
【表２２】
2007505933.tif 000051
【表２３】
2007505933.tif 000052
【表２４】
2007505933.tif 000053
【表２５】
2007505933.tif 000054
【表２６】
2007505933.tif 000055
【表２７】
2007505933.tif 000056
【表２８】
2007505933.tif 000057
【表２９】
2007505933.tif 000058
【表３０】
2007505933.tif 000059
【表３１】
2007505933.tif 000060
【表３２】
2007505933.tif 000061
【表３３】
2007505933.tif 000062
【表３４】
2007505933.tif 000063
【表３５】
2007505933.tif 000064
【表３６】
2007505933.tif 000065
【表３７】
2007505933.tif 000066
【表３８】
2007505933.tif 000067
【表３９】
2007505933.tif 000068
【表４０】
2007505933.tif 000069
【表４１】
2007505933.tif 000070
【表４２】
2007505933.tif 000071
【０２４３】
表１中の関心ある化合物は、2、3、17、18、27、28、62、63、77、78、92、93、129、130、238、239、242、243、245、246、247、248、249、250、251、252、253、267、268、287、288、291、292、293、294、295、296、297、298、312、313、332、333、334、335、336、337、338、339、351、352、365、366、384、385、398、399、400、401、402、403、404、405、417、418、431、432、433、434、435、436、437、438、450、451、464、465、483、484、497、498、530、531、549、550、562、563、574、575、577、578、589、590、592、593、604、605、607、608、619、620、755、756、759、760、761、762、763、764、765、766、780、781、800、801、804、805、806、807、808、809、810、811、825、826、845、846、863、864、865、866、875、および876が挙げられ、特に、7、18、27、28、62、63、77、78、242、243、245、246、247、248、249、250、251、252、253、267、268、287、288、291、292、293、294、295、296、312、313、431、432、755、756、759、760、761、762、763、764、800、および801が選ばれる。
【０２４４】
表２．式ＩＩＣの本発明の化合物の例
【化２８】
2007505933.tif 000072
【表４３】
2007505933.tif 000073
【表４４】
2007505933.tif 000074
【表４５】
2007505933.tif 000075
【表４６】
2007505933.tif 000076
【表４７】
2007505933.tif 000077
【表４８】
2007505933.tif 000078
【表４９】
2007505933.tif 000079
【表５０】
2007505933.tif 000080
【表５１】
2007505933.tif 000081
【表５２】
2007505933.tif 000082
【表５３】
2007505933.tif 000083
【表５４】
2007505933.tif 000084
【表５５】
2007505933.tif 000085
【表５６】
2007505933.tif 000086
【表５７】
2007505933.tif 000087
【表５８】
2007505933.tif 000088
【表５９】
2007505933.tif 000089
【表６０】
2007505933.tif 000090
【表６１】
2007505933.tif 000091
【表６２】
2007505933.tif 000092
【表６３】
2007505933.tif 000093
【表６４】
2007505933.tif 000094
【表６５】
2007505933.tif 000095
【表６６】
2007505933.tif 000096
【表６７】
2007505933.tif 000097
【表６８】
2007505933.tif 000098
【表６９】
2007505933.tif 000099
【表７０】
2007505933.tif 000100
【表７１】
2007505933.tif 000101
【表７２】
2007505933.tif 000102
【表７３】
2007505933.tif 000103
【０２４５】
表２中の関心ある化合物は、2、3、11、44、82、83、242、243、245、248、249、254、255、260、266、272、273、278、279、284、286、287、308、309、343、348、349、354、366、367、372、373、671および697が挙げられ、特に、2、242、243、248、254、260、266、272、278、284、286、287、308、343、348、349、354、372、373、671および697が選ばれる。
【０２４６】
表３：Ｒ２は−ＮＨ２である式ＩＩＩＡの化合物の典型例
【化２９】
2007505933.tif 000104
【表７４】
2007505933.tif 000105
【表７５】
2007505933.tif 000106
【表７６】
2007505933.tif 000107
【表７７】
2007505933.tif 000108
【表７８】
2007505933.tif 000109
【表７９】
2007505933.tif 000110
【表８０】
2007505933.tif 000111
【表８１】
2007505933.tif 000112
【表８２】
2007505933.tif 000113
【表８３】
2007505933.tif 000114
【表８４】
2007505933.tif 000115
【表８５】
2007505933.tif 000116
【表８６】
2007505933.tif 000117
【表８７】
2007505933.tif 000118
【表８８】
2007505933.tif 000119
【表８９】
2007505933.tif 000120
【表９０】
2007505933.tif 000121
【表９１】
2007505933.tif 000122
【表９２】
2007505933.tif 000123
【表９３】
2007505933.tif 000124
【表９４】
2007505933.tif 000125
【表９５】
2007505933.tif 000126
【表９６】
2007505933.tif 000127
【表９７】
2007505933.tif 000128
【表９８】
2007505933.tif 000129
【表９９】
2007505933.tif 000130
【表１００】
2007505933.tif 000131
【表１０１】
2007505933.tif 000132
【表１０２】
2007505933.tif 000133
【表１０３】
2007505933.tif 000134
【表１０４】
2007505933.tif 000135
【表１０５】
2007505933.tif 000136
【表１０６】
2007505933.tif 000137
【表１０７】
2007505933.tif 000138
【表１０８】
2007505933.tif 000139
【表１０９】
2007505933.tif 000140
【表１１０】
2007505933.tif 000141
【表１１１】
2007505933.tif 000142
【表１１２】
2007505933.tif 000143
【０２４７】
表３中の関心ある化合物は、1、2、3、16、17、18、27、28、47、48、62、63、77、78、92、93、97、98、129、130、242、243、245、246、247、248、249、250、251、252、253、267、268、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、312、313、332、333、334、335、336、337、338、339、351、352、365、366、367、368、369、370、384、385、398、399、400、401、417、418、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、450、451、464、465、466、466、467、468、469、470、471、483、484、497、498、530、531、550、551、563、564、575、576、578、579、590、591、593、594、605、606、608、609、620、621、721、722、725、726、727、728、729、730、746、747、766、767、791、792、811、812、823、824、825、826、839、840、853、854、867、および868が挙げられ、特に、242、243、245、246、247、248、267、268、287、288、312、313、332、333、334、335、336、337、338、339、365、369、398、417、431、432、433、434、435、436、437、438、450、451、464、465、483、および484が選ばれる。
【０２４８】
表４：式ＩＶの化合物の典型例
【化３０】
2007505933.tif 000144
【表１１３】
2007505933.tif 000145
【表１１４】
2007505933.tif 000146
【表１１５】
2007505933.tif 000147
【表１１６】
2007505933.tif 000148
【表１１７】
2007505933.tif 000149
【表１１８】
2007505933.tif 000150
【表１１９】
2007505933.tif 000151
【表１２０】
2007505933.tif 000152
【表１２１】
2007505933.tif 000153
【表１２２】
2007505933.tif 000154
【表１２３】
2007505933.tif 000155
【表１２４】
2007505933.tif 000156
【表１２５】
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【表１２６】
2007505933.tif 000158
【表１２７】
2007505933.tif 000159
【表１２８】
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【表１２９】
2007505933.tif 000161
【０２４９】
表４中の関心ある化合物は、化合物2、3、13、82、83、162、163、168、169、174、175、180、181、186、187、192、193、198、199、204、205、210、211、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、250、251、262、263、268、269、274、275、280、281、286、287、292、293、298、299、304、305、310、311、316、317、328、329、338、372、373、380および381が挙げられ、特に、162、163、168、169、174、175、180、181、186、187、192、193、198、199、204、205、228、229、262、263、268、269、274、275、280、281、286、287、292、293、316、317、328、および329が選ばれる。
【０２５０】
ＩＩＩ．本発明の化合物の製造
本発明の化合物は、当該分野において知られる様々な方法によって達成し得る。例えば、Montgomeryによる, J. Med. Pharm. Chem., 1962, 5, 15-24; Sircarによる, 米国特許第4,772,606号, 1988; Sircarによる, 米国特許第4,748,177号, 1988; Hansによる, 米国特許第5,110,818号, 1992; Gillespieによる, PCT公開番号WO 02/055521; Matsudaによる, JP 10025294 A2, 1998; Hansによる, 米国特許第5,110,818号, 1992、およびU.S.公開番号US 2003/0078413中に記載する方法を含む。本発明のいくつかの実施態様の製造を例示する。該製造方法は、他の亜属に適用可能である。
【０２５１】
Ａ．式Ｉの化合物および関連アナログの製造
本発明の式Ｉの化合物および関連アナログは、当該分野において知られる様々な方法によって製造し得る。例示的には、ピロロピリミジンの製造方法を反応式１に概説し、そしてこれは、以下の３つの部から構成される：（１）ピリジン、ピリミジン、ピロール、または脂環式前駆体のいずれかから出発して、二環式を構築すること；（２）Ｒ５−Ｒ４基を付加すること；および、（３）更に、該環式を生成すること。
【０２５２】
重要なことに、当該分野の当業者は、事象の順序が必ずしも(１)−(２)−(３)である必要はなく、そしてこれらの事象は相互交換可能であると認識するであろう。但し、試薬、および位置に特異的な官能基の間の不適合性がないことを条件とする。
【化３１】
2007505933.tif 000162
【０２５３】
また、式１、４、５およびＩの出発物質または中間体は、図１に示す互変異性体で存在し得て、そして両方の形態は本特許において区別なく使用する。
【化３２】
2007505933.tif 000163
【０２５４】
１．ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジンの構築
１.１．ピリミジンから出発する、ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジンの構築
式４の化合物は、反応式２に概説する通り、ピリミジンから製造し得る。例えば、以下を参照。
【化３３】
2007505933.tif 000164
【０２５５】
方法１.１.１
式４の化合物は、アルデヒドまたはケトン（可能ならば、反応式６の通り保護する）の分子内環化によって製造し得る（J. Davollによる, J. Chem. Soc. 1960, 131; J. A. Montgomeryによる, J. Chem. Soc. 1967, 665; G. Cristalliによる, J. Med. Chem. 1988, 31, 390; T. Miwaによる, J. Org. Chem. 1993, 58, 1696; D. M. Williamsによる, J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1997, 1171を参照）。
【０２５６】
方法１.１.２
式４の化合物（ここで、Ｒ３はＨであり、Ｒ６はＣｌであり、そしてＲ７はＮＨ２である）は、式７の化合物（ここで、Ｒはハロゲンまたは脱離基である）をアンモニアを用いて処理することによって製造し得る。同様に、式Ｉの化合物（ここで、Ｒ３はＨであり、Ｒ１はＣｌであり、そしてＲ２はＮＨ２である）は、式７の化合物（式中、Ｒはハロゲンまたは脱離基である）を、塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ｉ−ＰｒＮＥｔ２）の存在下、還流ブタノール中で、Ｒ５−Ｒ４−ＮＨ２を用いて処理することによって製造し得る（A. B. Reitzによる, J. Med. Chem. 1994, 37, 3561）。逆に、式７の化合物は、G. W. Craigによる, J. Prakt Chem. 2000, 342, 504およびM. Semonskyによる, Coll. Czech. Chem. Commun. 1980, 45, 3583によって教示される通り製造し得る。
【０２５７】
方法１.１.３
式４の化合物は、式８のα−ハロケトン（ここで、Ｘはハロゲンである）をアンモニアまたはその合成的な均等物を用いて処理することによって、得ることができる。
【０２５８】
方法１.１.４
式４の化合物（ここで、Ｒ０はメチルである）は、式９のアルケンのタンデム−Ｐｄ−媒介性分子内環化／二重結合移動反応によって得ることができる（S. E. Watson, Synth. Commun. 1998, 28, 3885）。
【０２５９】
方法１.１.５
式４の化合物（ここで、Ｒ３はＨである）は、式１０のアルキン（ここで、Ｚは電子吸引基（例えば、トシル−またはＥｔＣＯＯ２−）である）のＰｄ−媒介性分子内環化によって得ることができる。
【０２６０】
方法１.１.６
式４の化合物（ここで、Ｒ３はＡｃＯ−である）は、式１１の前駆体の分子内フリーデル−クラフトアシル化反応によって得ることができる（E. D. Edstromによる, J. Org. Chem. 1993, 58, 403）。
【０２６１】
方法１.１.７
式４の化合物（ここで、Ｒ０はＨであり、Ｒ６は−ＯＨであり、そしてＲ７は−ＮＨ２である）は、式１２の化合物を式Ｒ３−ＣＨＸ−ＣＨＯのα−ハロアルデヒドを用いて処理することによって製造し得る。D. M. Williamsによる, J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1997, 1171; C. J. Barnettによる, Org. Proc. Res. Devop. 1999, 3, 184; A. Gangjeeによる, J. Med. Chem. 2001, 44, 1993を参照。
【０２６２】
方法１.１.８
式４の化合物（ここで、Ｒ６は−ＯＨであり、そしてＲ７は−ＮＨ２である）は、式１３の化合物を式Ｒ３−ＣＨＯのアルデヒドを用いて処理することによって得ることができる。A. Gangjeeによる, J. Med. Chem. 2003, 46, 591; E. C. Taylorによる, Heterocycles 1996, 43, 323を参照。
【０２６３】
１.２：ピロールから出発する、ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジンの構築
式４の化合物はまた、式２のピロールから製造し得る。６−員環を生成し得る様々な方法が存在する（例えば、R. J. Bontemsによる, J. Med. Chem, 1990, 33, 2174、およびその中の引用文献）。例えば、以下を参照。
【化３４】
2007505933.tif 000165
【０２６４】
式２の化合物（ここで、Ｒ１３は−ＣＮであり、そしてＲ１４はＲ−ＮＨ−ＣＲ７＝Ｎ−である）を環化して、そして転位して、式４の化合物（ここで、Ｒ６はＲ−ＮＨ−である）を得ることができる。E. C. Taylorによる, J. Am. Chem. Soc. 1965, 87, 1995を参照。
【０２６５】
式２の化合物（ここで、Ｒ１３は−ＣＮであり、そしてＲ１４は−ＮＨ２である）を、チオウレア、グアニジン、またはクロロホルムアミジン(chloroformamidine)を用いて処理して、式４の化合物（ここで、Ｒ６は−ＮＨ２であり、そしてＲ７は−ＮＨ２である）を得ることができる。H. Kosakuによる, Heterocycles, 2001, 55, 2279; A. Gangjeeによる, 米国特許第5,939,420号(1999)を参照。
【０２６６】
式２の化合物（ここで、Ｒ１３は−ＣＮであり、そしてＲ１４は−ＮＨ２である）を、ホルムアミジン酢酸を用いて処理して、式４の化合物（ここで、Ｒ６は−ＮＨ２であり、そしてＲ７はＨである）を得ることができる（J. A. Montgomeryによる, J. Chem. Soc. 1967, 665）。同じ変換反応は、ＤＭＦ−ＤＭＡまたはオルトエステル（例えば、(ＥｔＯ)３ＣＨ）を用いて処理し、続いてアンモニアを用いて処理することによって、達成し得る。E. C. Taylorによる, J. Am. Chem. Soc, 1965, 87, 1995を参照。
【０２６７】
式２の化合物（ここで、Ｒ１３は−ＣＮであり、そしてＲ１４は−ＮＨ２である）は、ギ酸を用いて処理して、式４の化合物（ここで、Ｒ６は−ＯＨであり、そしてＲ７はＨである）を得ることができる（K. A. M. El-Bayoukiによる, J. Chem. Res. Miniprint, 1995, 1901）。
【０２６８】
式２の化合物（ここで、Ｒ１３は−ＣＯ２ＮＨ２であり、そしてＲ１４は−ＮＨ２である）を、フィルスマイヤー−ハック(Vilsmeyer-Haack)条件（ＤＭＦ／ＰＯＣｌ３）下で処理して、式４の化合物（ここで、Ｒ６は−ＯＨまたは−Ｃｌであり、そしてＲ７はＨである）を得ることができる。K. A. M. El-Bayoukiによる, J. Chem. Res. Miniprint, 1995, 1901を参照。
【０２６９】
式２の化合物（ここで、Ｒ１３は−ＣＯＮＨ２であり、そしてＲ１４は−ＮＨ２である）は、ＣＳ２またはＥｔＯＣＳ２Ｋを用いて処理して、式４の化合物（ここで、Ｒ６は−ＯＨであり、そしてＲ７は−ＳＨである）を得ることができる。S. M. Bennettによる, J. Med. Chem. 1990, 33, 2162を参照。
【０２７０】
１.３．脂環式前駆体から出発する、ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジンの構築
式１４の化合物は、反応式４に概説する通り、脂環式前駆体から製造し得る（T. Miwaによる, J. Med. Chem. 1991, 34, 555）。
【化３５】
2007505933.tif 000166
【０２７１】
２．−Ｒ４−Ｒ５フラグメントの導入
２.１．式４の化合物のアルキル化
式４の化合物は、塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨ、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＢＵなど）の存在下、触媒（例えば、ＮａＩ、ＫＩ、(Ｂｕ)３ＮＩなど）のあるなしで、極性溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＳＯなど）中、求核体（例えば、Ｌ１−Ｒ４−Ｒ５（ここで、Ｌ１は脱離基である））を用いて、アルキル化し得る。反応式５を参照。脱離基としては例えば、ハロゲン、トリフレート、トシレート、メシレート、トリフェニルホスホニウム（これは、ミツノブ条件下（例えば、ＰＰｈ３／ＤＥＡＤ）で生成する）などを含むが、これらに限定されない。Kasibhatlaによる, PCT公開番号WO 03/037860を参照。
【化３６】
2007505933.tif 000167
【０２７２】
２.２．求核体Ｌ１−Ｒ４−Ｒ５（ここで、Ｌ１は脱離基である）の製造
２.２.１．ベンジルタイプ求電子体の製造
【化３７】
2007505933.tif 000168
該求電子体は、文献（例えば、Jerry Marchによる, Advanced Organic Chemistry, 4版; Larockによる, Comprehensive Organic Transformations, 1989, VCH, New Yorkを参照）中で報告されている様々な方法を用いて、置換ベンゼン誘導体から製造し得る。例えば、Ｌ１がＢｒである化合物は、対応する安息香酸またはベンズアルデヒドの還元反応、続くハロゲン化によって製造し得る。これらのベンジル誘導体はまた、ベンジル酸化(benzylic oxidation)またはベンジルハロゲン化(benzylic halogenation)によって製造し得る。ベンジル環の更なる修飾は、ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジンアルキル化工程の前または後で行なうことができる。
【０２７３】
２.２.２．ピリジルメチルタイプ求電子体の製造
【化３８】
2007505933.tif 000169
これらの化合物は、以下の文献中で報告されている多数の方法から製造し得る。Morisawaによる, J. Med. Chem. 1974, 17, 1083; Klaus, W.による, J. Med. Chem. 1992, 35, 438; Abramovitch, R. A.; Smith, E. M.による, 「Pyridine-1-oxide in Pyridine and its Derivatives,」 in The Chemistry of Heterocyclic Compounds; Weissberger, A., Taylor, E. C.による編; John Wiley, New York, 1974, Pt. 2, 頁1-261; Jeromin, G. E.による, Chem. Ber. 1987, 120, 649.; Blanz, E. J.による, J. Med. Chem. 1970, 13, 1124; Smith, Kline and Frenchによる, 欧州特許第EP 0184322号, 1986; Abblard J.による, Bull. Soc. Chim. Fr. 1972, 2466; Fisher, B. E.による, The Structure of Isomaltol. J. Org. Chem. 1964, 29, 776.; De Cat, A.による, Bull. Soc. Chim. Belg. 1965, 74, 270; Looker, J. H.による, J. Org. Chem. 1979, 44, 3407.; Ackerman, J. F. Ph. D.による, Dissertation, University of of Notre Dame, June, 1949。これらの方法は、キノリンおよびイソキノリンのタイプの化合物の製造に適用し得る。
【０２７４】
２.３．求核置換反応による−Ｒ４−Ｒ５フラグメントの導入
いくつかの場合に、−Ｒ４−Ｒ５基は、二環式ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン二環を構築する前に付加することができ、そしてこのことは更に以下に詳細に記載する（４節、反応式８および９）。この場合に、該−Ｒ４−Ｒ５基は、−ＮＨ２−Ｒ４−Ｒ５を用いる芳香族求核置換反応によって付加し得る。化合物−ＮＨ２−Ｒ４Ｒ５は、Ｌ１−Ｒ４−Ｒ５を温度が２０〜１６０℃で、耐圧容器中、アンモニアを用いて処理することによって得る。Ｌ１が−ＮＨ２である対応するアミンは、例えばＬ１が脱離基（例えば、クロリド、ブロミド、トシレート、メシレートなど）である化合物から、アンモニアを用いて、またはアジ化ナトリウムを用い、続いて水素添加反応によって、様々な方法によって製造し得る。
【０２７５】
３．該環式の更なる生成
３.１．Ｒ０の官能基の相互変換
式ＩＡの化合物（ここで、Ｒ０はＨである）を、ｔｅｒｔ−ブタノール／酢酸の混合物中で三臭化ピリジニウムまたはポリマー担体の三臭化ピリジニウムを用い、続いて亜鉛還元によって、式Ｉの化合物（ここで、Ｒ０は−ＯＨである）に酸化し得る。例えば、C. Liangによる, 米国特許第6,610,688号 (2000); L. Sunによる, Bioorg. Med. Chem Lett., 2002, 12, 2153。
【０２７６】
式Ｉの化合物（ここで、Ｒ０はＨである）をマニッヒ条件（ＨＣＨＯ＋ＨＮＲＲ’）下で処理して、式ＩＡの化合物（ここで、Ｒ０は−ＣＨ−ＮＲＲ’である）を得ることができる。F. Seelaによる, Synthesis, 1997, 1067を参照。
【０２７７】
式ＩＡの化合物（ここで、Ｒ０はＨである）をリチオ化して、そして求電子体（例えば、Ｉ２、ＡｒＣＨＯ）を用いて処理して、式ＩＡの化合物（ここで、Ｒ０は例えば、−Ｉまたは−ＣＨ(ＯＨ)Ａｒである）を得ることができる。E. Bisagniによる Tetrahedron, 1983, 39, 1777; T, Sakamotoによる, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 2919; T. Sakamotoによる, J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1996, 459を参照。
【０２７８】
３.２．Ｒ１の官能基の相互変換
式ＩＡの化合物（ここで、Ｒ１は−ＯＨである）を、塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、(ｉ−Ｐｒ)２ＮＥｔなど）のあるなしで、および触媒（例えば、ＢｎＥｔ３Ｎ＋Ｃｌ−）のあるなしで、極性溶媒（例えば、ＣＨ３ＣＮ、ＣＨ２Ｃｌ２など）中で標準的な条件、ＰＯＣｌ３、ＰＯＢｒ３などを用いて、ハライドに変換し得る。関連する方法としては例えば、ＳＯＣｌ２／ＤＭＦ（M. J. Robinsによる, Can. J. Chem. 1973, 12, 3161）、ＰＰｈ３／ＣＣｌ４（L. De Napoliによる, J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1994, 923）、ＨＭＰＴ／ＣＣｌ４もしくはＨＭＰＴ／ＮＢＳ（E. A. Velizによる, Tetrahedron Lett, 2000, 41, 1695）、またはＰＰｈ３／Ｉ２（X. Linによる, Org. Letters, 2000, 2, 3497）を含むが、これらに限定されない。
【０２７９】
式ＩＡの化合物（ここで、Ｒ１は−ＮＨ２である）を、バルツ−シーマン(Balz−Schiemann)（Ｆ）またはサンドマイヤー反応（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）によって、ニトロシル化剤（ＮａＮＯ２／Ｈ＋、ＮＯＢＦ４、ＲＯＮＯ）およびハロゲン供与体（ＢＦ４−、ＣｕＸ２、ＳｂＸ３（ここで、Ｘはハロゲンである））によって、ハライドに変換し得る。
【０２８０】
式ＩＡの化合物（ここで、Ｒ１はアルキルである）は、式４の化合物（ここで、Ｒ１はハロゲンである）およびトリアルキルアルミニウムまたはジアルキル亜鉛から製造し得る（A. Holyによる, J. Med. Chem. 1999, 42, 2064）。
【０２８１】
式ＩＡの化合物（ここで、Ｒ１はハライドである）を、標準的な試薬（例えば、ＮＨ３、ＮａＯＨ、チオウレア、Ｒ８Ｏ−、Ｒ８Ｓ−）を用いて、触媒（例えば、Ｐｄ、Ｎｉ、Ｃｕ、ルイス酸、Ｈ＋）のあるなしで、化合物（ここで、Ｒ１は、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＲ８、−ＳＲ８である）に変換し得る（例えば、B. G. Ugarkarによる, J. Med. Chem. 2000, 43, 28832893および28942905）。
【０２８２】
式ＩＡの化合物（ここで、Ｒ１はハロゲンまたは別の脱離基である）をアンモニアを用いて処理して、式ＩＡの化合物（ここで、Ｒ１は−ＮＨ２である）を得ることができる（F. Seela, Liebigs.による, Ann. Chem. 1985, 315）。
【０２８３】
３.３．Ｒ２の官能基の相互変換
式ＩＡの化合物（ここで、Ｒ２は−ＮＨ２である）を、例えばアミド（Ａｃ２Ｏ、ＰｉｖＣｌ）、カルバメート（(ｔＢｏｃ)２Ｏ）またはアミジン（ＤＭＦ−ＤＭＡ）として、一時的に保護し得る。
【０２８４】
式ＩＡの化合物（ここで、Ｒ２は−ＮＨ２である）を、バルツ−シーマン（Ｆ）またはサンドマイヤー反応（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）によって、ニトロシル化剤（ＮａＮＯ２／Ｈ＋、ＮＯＢＦ４、ＲＯＮＯ）およびハロゲン供与体（ＢＦ４−、ＣｕＸ２、ＳｂＸ３）によって、ハライドに変換し得る。
【０２８５】
式ＩＡの化合物（ここで、Ｒ２はハライドである）を、標準的な試薬（例えば、ＮＨ３、ＮａＯＨ、ウレア、Ｒ８Ｏ−、Ｒ８Ｓ−）を用いて、触媒（例えば、Ｐｄ、Ｎｉ、Ｃｕ、ルイス酸、Ｈ＋）のあるなしで、化合物（ここで、Ｒ２は、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＲ８、−ＳＲ８である）に変換し得る。
【０２８６】
式ＩＡの化合物（ここで、Ｒ２は−ＳＨである）を、ハライド（Ｂｒ２）に変換し得る。それらはまた、酸化（例えば、Ｈ２Ｏ２）し、そしてアンモニアを用いて処理して、−ＮＨ２基を得ることもできる（S. M. Bennettによる, J. Med. Chem. 1990, 33, 2162）。
【０２８７】
式ＩＡの化合物（ここで、Ｒ２はスルフィド（例えば、ＭｅＳ−）である）を、スルホン（例えば、ＭｅＳＯ２−）に変換し、そして求核体（例えば、ＮＨ３、または−ＮＨ２−ＮＨ２、Ｎ３−、ＣＮ−）を用いて置換し得る。
【０２８８】
３.４．Ｒ３の官能基の相互変換
式ＩＡの化合物（ここで、Ｒ３はＨである）をハロゲン化して（J. F. Gersterによる, J. Chem. Soc. 1969, 207）、そして更に、Ｐｄ−触媒反応（（ａ）薗頭カップリング：E. C. Taylorらによる, Tetrahedron, 1992, 48, 8089；（ｂ）カルボキシル化：J. W. Pawlikによる, J. Heterocycl. Chem. 1992, 29, 1357；（ｃ）スズキカップリング：T. Y. I Wuによる, Org. Lett., 2003, 5, 3587））によって、または求核体の付加（例えば、ヒドラジン、B. M. Lynchによる, Can. J. Chem. 1988, 66, 420）によって、官能化し得る。
【０２８９】
式ＩＡの化合物（ここで、Ｒ３は−ＣＨＯである）は、バイヤー−ビリガー酸化反応を行なって、式ＩＡの化合物（ここで、Ｒ３は−Ｏ−ＣＨＯである）を得ることができる。後者は、Ｒ３が−ＯＨとなるように加水分解し得る（A. S. Bourlot, E. Desarbreによる, J. Y. Merour Synthesis 1994, 411）。
【０２９０】
式ＩＡの化合物（ここで、Ｒ３はＨである）をマニッヒ条件（ＨＣＨＯ＋ＨＮＲＲ’）下で処理して、式ＩＡの化合物（ここで、Ｒ３は−ＣＨ−ＮＲＲ’である）を得ることができる（F. Seelaによる, Synthesis, 1997, 1067）。
【０２９１】
式ＩＡの化合物（ここで、Ｒ３は−ＣＨ２−ＮＢｎ２である）をマニッヒ反応によって得て、そして更に、式−ＮＨ２−Ａｒのアニリンを用いて処理して、式ＩＡの化合物（ここで、Ｒ３は−ＣＨ２−ＮＨ−Ａｒである）を得ることができる（D. C. Millerによる, J. Med. Chem. 2002, 45, 90）。
【０２９２】
式ＩＡの化合物（ここで、Ｒ３はＢｒである）をＢｕＬｉを用いてメタル化して、そして求電子体（例えば、ＭｅＩ）を用いて処理して、式ＩＡの化合物（ここで、Ｒ３はメチルである）を得ることができる。式ＩＡの化合物（ここで、Ｒ１は−Ｃｌであり、そしてＲ３は−Ｂｒである）を、Ｒ３で選択的なメタル化を行なうことができる（J. S. Pudloによる, J. Med. Chem. 1990, 33, 1984）。
【０２９３】
式ＩＡの化合物（ここで、Ｒ０は−ＯＨであり、そしてＲ３はＨである）をモノアルキル化またはビス−アルキル化して、式ＩＤの化合物（ここで、Ｒ１はアルキル基である）を得ることができる。該アルキル化は、塩基（例えば、ＫＨＭＤＳ、ＬＨＭＤＳ、ＬＤＡなど）の存在下で、触媒（例えば、ＮａＩ、ＫＩ、(Ｂｕ)３ＮＩなど）の存在のあるなしで、極性溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＳＯなど）中、求電子体（例えば、Ｌ１−Ｒ３（ここで、Ｌ１は脱離基である））を用いて、有効とすることができる。脱離基としては例えば、ハロゲン、トリフレート、トシレート、またはメシレートを含むが、これらに限定されない。
【化３９】
2007505933.tif 000170
【０２９４】
式ＩＡの化合物（ここで、Ｒ０はＨであり、そしてＲ３はＨである）を、二成分溶媒（例えば、アセトニトリル／水）中、酸化剤（例えば、四酸化ルテニウム）を用いて、式１６／ＩＥの化合物に酸化し得る（G. W. Gribbleによる, Org. Prep. Proced. Int. 2001, 33(6), 615)。
【０２９５】
式ＩＡの化合物（ここで、Ｒ０は−ＯＨであり、そしてＲ３はＨである）を、酸化剤（例えば、二酸化セレン、またはコバルト(ＩＩＩ)触媒の存在下での酸素）を用いて、式ＩＣの化合物（ここで、Ｒ３はオキソ基である）に酸化し得る（ＳｅＯ２酸化: Romeoによる, Helv. Chim. Acta. 1955, 38, 463, 465。酸素酸化 A. Inadaによる, Heterocycles 1982, 19, 2139）。
【０２９６】
３.５．Ｒ５の更なる生成
Ｒ５（特に、アリールまたはヘテロアリールである場合）は更に、必要に応じて、例えばハロゲン化、ニトロ化、ハロゲンのパラジウムカップリング、フリーデル−クラフトアルキル化／アシル化など）によって修飾し得て、あるいはこれらの修飾はまた、アルキル化前に行なうこともできる（Jerry Marchによる, Advanced Organic Chemistryを参照）。該へテロ芳香環はまた、極性溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＣＦ３ＣＯＯＨなど）中で、様々な酸化剤（例えば、Ｈ２Ｏ２、Ｏ３、ＭＣＰＢＡなど）を用いて、その対応するＮ−オキシドに酸化し得る。Jerry Marcによる, Advanced Organic Chemistry, 4版, 19章を参照。修飾の例は、反応式７中に示唆する。
【化４０】
2007505933.tif 000171
【０２９７】
４．事象の順序の順列
上記の通り、事象：（１）二環式の構築、（２）Ｒ５−Ｒ４−部分の付加(appendage)、および（３）該環式の更なる生成は、必ずしも順序(１)−(２)−(３)で行なう必要はなく、そして異なる順序で進行することが有利なこともあり得る。
【０２９８】
方法４.１．
反応式８は、事象の順序が(１)−(２)−(３)ではなく、(２)−(１)−(３)である製造法を示す。第１に、Ｒ５を芳香族求核置換反応によって付加し、次いで該二環式を構築し、そして最後にはそれを生成する。
【化４１】
2007505933.tif 000172
【０２９９】
方法４.１.１
式１８の化合物（ここで、Ｒ１はＣｌであり、そしてＲ２はＮＨ２である）は、式１７の化合物を還流ブタノール中、塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、またｉＰｒＮＥｔ２）の存在下で、Ｒ５−Ｒ４−ＮＨ２の化合物を用いて処理することによって製造し得る（A. B. Reitzによる, J. Med. Chem. 1994, 37, 3561）。
【０３００】
方法４.１.２
式１９の化合物（ここで、Ｒ１はＣｌであり、そしてＲ２はＮＨ２である）は、式１８の化合物を、クロロホルムまたはジクロロエタン中、ハロゲン化試薬（例えば、臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、ヨウ素、またはＮ−ヨードスクインイミド）および酸（例えば、酢酸またはｐ−トルエンスルホン酸）の存在下で還流することによって製造し得る（A. P. Phillipsによる J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 3922）。
【０３０１】
方法４.１.３
式２０の化合物（ここで、Ｒ１はＣｌであり、そしてＲ２はＮＨ２である）は、式１９の化合物を、薗頭条件下でトリメチルシリルアセチレンとカップリングして、続いてジクロロヘキシルボランを用いてハイドロボレーションし、そして水酸化ナトリウムの存在下、過酸化水素を用いて酸化することによって製造し得る（薗頭カップリング: E. C. Taylorによる, Tetrahedron , 1992, 48, 8089。ハイドロボレーション／酸化: G. Zweifelによる, J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 3184）。
【０３０２】
方法４.１.４
式２１の化合物（ここで、Ｒ１は−Ｃｌであり、そしてＲ２は−ＮＨ２である）は、極性非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＥ、またはジオキサン）中、塩化オキサリル、塩化チオニル、塩化メシル、またはクロロギ酸アルキル、および塩基（例えば、ｉＰｒＮＥｔ２またはピリジン）の存在下で、式２０の化合物を加熱することによって製造し得る。そのものはまた、式２０の化合物をカップリング試薬（例えば、ＤＣＣ／ＨＯＢｔ、ＤＣＣ／ＤＭＡＰ、またはＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ）を用いて処理することによって製造し得る（R. C. Larockによる, Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, 頁1870）。
【０３０３】
方法４.２
再び、上記の通り、事象：（１）二環式の構築、（２）Ｒ５−Ｒ４−部分の付加、および（３）該環式の更なる生成は、必ずしも順序(１)−(２)−(３)で行なう必要はなく、そして異なる順序で進行することが有利なこともあり得る。例示的な目的のために、反応式９は、事象の順序が(１)−(２)−(３)ではなく、(２)−(１)−(３)である推定の製造方法を示す。第１に、Ｒ５は、芳香族求核置換反応によって付加され、次いで該二環式を構築し、そして最後にそのものを生成する。
【化４２】
2007505933.tif 000173
【０３０４】
方法４.３
例示的な目的のために、反応式１０は、事象の順序が(１)−(２)−(３)ではなく、(１)−(３)−(２)−(３)である推定の製造方法を示す。第１に、該二環を構築し、次いで、そのもの生成し、次いで該Ｒ４−Ｒ５部分を付加し、そして最後に該二環式を更に生成する（脱保護）。
【化４３】
2007505933.tif 000174
【０３０５】
また、Ｒ５が例えばピリジンである場合には、そのものはアルキル化の前または後のいずれかに、Ｎ−オキシドに変換し得る。
【０３０６】
Ｂ．式ＩＩの化合物（イミダゾロピリジンおよびアミノプリン）および関連アナログの製造
式ＩＩの化合物を、当該分野において知られる様々な方法によって製造し得る。アミノプリン（式ＩＩＣおよびＩＩＤ）の製造に関する一般的な方法を、反応式１１に概説する。式ＩＩの化合物の他の要素もまた、この経路に従って製造し得る。他の方法もまた使用可能であることを理解すべきである。
【化４４】
2007505933.tif 000175
【０３０７】
式２および／または４の出発物質または中間体は、図４に示す互変異性体で存在し得る。両方の形態は、本明細書中に区別なく記載する。
【化４５】
2007505933.tif 000176
【０３０８】
１．方法１：プリン由来：
式ＩＩＣの化合物（反応式１２を参照）は、商業的に入手可能な出発ヘテロ環から製造し得る。例えば、式２の化合物（ここで、Ｒ６は−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−ＯＨであり、Ｒ７は−ＮＨ２であり、そしてＲ８は−Ｈである）はAldrich, AlfaAesarなどから商業的に入手可能である。従って、式２は、塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨ、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＢＵなど）の存在下で、ハライド（例えば、ＮａＩ、ＫＩ、(Ｂｕ)３ＮＩなど）の存在のあるなしで、極性溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＳＯなど）中、求電子体（例えば、Ｌ１−Ｒ４−Ｒ５（ここで、−Ｌ１は脱離基である）を用いて、アルキル化し得る。脱離基としては、例えば、ハロゲン、トリフレート、トシレート、メシレート等を含むが、これらに限定されない。Kasibhatlaによる, PCT公開番号WO 03/037860を参照。
【化４６】
2007505933.tif 000177
式Ｉの化合物（ここで、Ｒ１は−ＯＨである）は、塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン、(ｉ−Ｐｒ)２ＮＥｔなど）の存在のあるなしで、極性溶媒（例えば、ＣＨ３ＣＮ、ＣＨ２Ｃｌ２など）中で、標準的な条件ＰＯＣｌ３、ＰＯＢｒ３を用いてハライドに変換し得る。
【０３０９】
式ＩＩＣの化合物（ここで、Ｒ１は−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、または−ＮＲ８であり、そしてＲ１１はアルキルであり、Ｒ８は水素、低級アルキル、低級アリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ９であり、Ｒ９は低級アルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ１０Ｒ１０、または−ＯＲ１１であり、そしてＲ１０は独立して、水素または低級アルキルである）は、式ＩＩＣの化合物（ここで、Ｒ１はハロゲンである）を塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３またはＮａＨ）および極性溶媒（例えば、ＤＭＦまたはＴＨＦ）の存在下、ＨＯＲ１１、ＨＳＲ１１、またはＮＨ２Ｒ８と反応させることから製造し得る。式ＩＩＣの化合物（ここで、Ｒ８は−Ｃ(Ｏ)Ｒ９である）は、Ｒ１がヒドロキシルである場合には、単純なアシル化によって製造し得る。
【０３１０】
式ＩＩＣの化合物（ここで、Ｒ１はアルキルである）は、式ＩＩの化合物（ここで、Ｒ１はハロゲンである）およびトリアルキルアルミウムまたはジアルキル亜鉛から製造し得る（Holyによる, J. Med. Chem. 1999, 42, 2064を参照）。
【０３１１】
Ｒ５（特に、アリールまたはヘテロアリールである場合）は、必要に応じて、例えばハロゲン化、ニトロ化、ハロゲンのパラジウムカップリング、フリーデル−クラフトアルキル化／アシル化などによって更に修飾することができ、あるいはこれらの修飾はまた、アルキル化前に行なうこともできる（Jerry Marchによる, Advanced Organic Chemistryを参照）。該ヘテロ芳香環はまた、極性溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＣＦ３ＣＯＯＨなど）中、様々な酸化剤（例えば、Ｈ２Ｏ２、Ｏ３、ＭＣＰＢＡなど）を用いて、対応するＮ−オキシドに酸化し得る。Jerry Marchによる, Advanced Organic Chemistry, 4版, 19章を参照。
【０３１２】
式ＩＩＣの化合物（ここで、Ｒ３はハロゲンである）は、ハロゲン化剤（例えば、Ｂｒ２、ＮＢＳ、ＮＣＳ、ＮＩＳなど）を用いて、極性溶媒（例えば、ＤＭＦ、水）または適当な緩衝溶液中で、式１または２から製造し得る。Herdewijnによる, J. Med. Chem. 1995, 38, 3838を参照。別法として、式２の化合物（ここで、Ｒ８はヨードである）はまた、文献（例えば、Burgerによる, J. Org. Chem. 2000, 65, 7825）中に知られる方法を用いて製造し得る。これらは更に、必要に応じて、例えばＲ３が−Ｎ３または−ＣＮである場合には、極性溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなど）中で、アジド（例えば、ＮａＮ３、ＬｉＮ３など）またはシアニド（例えば、ＫＣＮまたはＮａＣＮなど）と反応させることによって修飾し得る。Halbfingerによる, J. Med. Chem. 1999, 42, 1625; Jacobsonによる, J. Med. Chem. 1999, 42, 5325を参照。
【０３１３】
２．方法２；ピリミジン由来
式ＩＩＣの化合物はまた、式５の置換ピリミジンから製造し得る（反応式１３を参照）。従って、式５（ここで、Ｒ１６は水素または−ＮＯ２である）の商業的に入手可能な化合物（Ｒ１６が−ＮＯ２である化合物の製造について；J. Chem. Soc. 1962, 4186を参照）を溶媒（例えば、ＥｔＯＨ、ＢｕＯＨ）中、有機塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ、(ｉ−ｐｒ)２ＮＥｔなど）の存在下でＮＨ２−Ｒ４−Ｒ５と反応させ、続いて亜硝酸を用いてニトロソ化（Ｒ１６は−Ｈである）し、次いで亜ジオン酸ナトリウムまたはＺｎ／ＨＣＯＯＨなどを用いて還元して（Ｒ１６は−ＮＯまたは−ＮＯ２である）、式６の化合物（ここで、Ｒ１６は−ＮＨ２である）を得る。
【化４７】
2007505933.tif 000178
式６（ここで、Ｒ１６は−ＮＨ２である）を標準的な条件（例えば、オルトギ酸トリエチル、ギ酸、シアノゲンブロミド(cyanogenbromide)など）を用いて縮合し（例えば、J. Chem. Soc. 1963, 4186; Sircarによる, 米国特許第4,748,177号, 1988; および、Dangによる, WO 98/39344中に記載する）、続いてＰＯＣｌ３と反応させて、式ＩＩ、反応式１３の化合物を得る。これら式ＩＩＣの化合物は、必要に応じて更に修飾し得る。
【０３１４】
同様に、式ＩＩＣの化合物はまた、式７、２−アミノ−４,６−ジクロロピリミジンから製造し得る（反応式１４を参照）。式７を溶媒（例えば、ＥｔＯＨ、ＢｕＯＨなど）中、有機塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ、(ｉ−Ｐｒ)２ＮＥｔなど）の存在下で−ＮＨ２−Ｒ４−Ｒ５と反応し、続いてジアゾニウム塩（４−クロロアニリンおよびＮａＮＯ２とから塩酸中で製造する）
【化４８】
2007505933.tif 000179
と反応させて、式８の化合物（ここで、Ｒ１６はアゾ−(４−クロロベンゼン)である）を得る。該アゾ化合物を酢酸中で亜鉛を用いて還元することにより、式８の化合物（ここで、Ｒ１６は−ＮＨ２である）を得る（Meierによる, 米国特許第5,204,353号 (1993)を参照）。これらの化合物を標準的な条件（例えば、オルトギ酸トリエチル、ギ酸、シアノゲンブロミドなど）を用いて縮合し（J. Chem. Soc. 1963, 4186; Sircarによる, 米国特許第4,748,177号, 1988, およびDangによる, WO 98/39344中に記載する）、続いてＰＯＣｌ３と反応させることにより、式ＩＩＣ、反応式１４の化合物を得る。これら式ＩＩＣの化合物は更に、必要に応じて更に修飾し得る。
【０３１５】
同様に、式８の化合物（ここで、Ｒ１６はＮＨ２である）は、商業的に入手可能な２,５−ジアミノ−４,６−ジヒドロキシピリミジンから製造し得る（Dalugeによる, 米国特許第5,917,042号 (1999)）。反応式１５を参照。
【化４９】
2007505933.tif 000180
【０３１６】
３．方法３．イミダゾール由来
式ＩＩＣの化合物はまた、反応式６中に示す置換イミダゾールからも製造し得る。従って、式４の化合物（ここで、Ｒ１４は−ＮＨ２であり、Ｒ１３は−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２であり、そしてＲ１５はＨである）を、塩基（例えば、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨ、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＢＵなど）の存在下、ハライド（例えば、ＮａＩ、ＫＩ、(Ｂｕ)３ＮＩなど）のあるなしで、極性溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＳＯなど）中、求電子体（例えば、Ｌ１−Ｒ４−Ｒ５（ここで、Ｌ１は脱離基である））を用いてアルキル化して、式１０の化合物を得ることができる。脱離基としては例えば、ハロゲン、トリフレート、トシレート、メシレートなどを含むが、これらに限定されない。該閉環は、文献（例えば、Alhedeによる, J. Org. Chem., 1991, 2139、およびその中に引用されている引用文献）中で報告されている多数の方法を用いて、式ＩＩのグアニン（ここで、Ｒ１は−ＯＨである）を得ることができる。これらの化合物は、上記の通り、式ＩＩの化合物（ここで、Ｒ１は−Ｃｌである）に変換し得る。有利なことに、これらの工程は式１１について反応式１６中に示す通りに逆にすることができる。
【化５０】
2007505933.tif 000181
【０３１７】
別法として、我々はまた、グアニジン塩酸塩（Chowdhuryによる, J. Med. Chem. 1999, 42, 4300中に記載）と反応させることによって、式４（ここで、Ｒ１４は−ＯＨまたはハライドであり、Ｒ１３は−Ｃ(Ｏ)ＯＥｔであり、そしてＲ１５は−Ｈである）からこれら２−アミノピリミジン環を構築し得る。
【０３１８】
求電子体Ｌ１−Ｒ４−Ｒ５（ここで、Ｒ１は脱離基である）および求核体ＮＨ２−Ｒ４−Ｒ５の製造
ベンジルタイプの求電子体の製造：
ベンジルタイプの求電子体（上記図２）は、文献（Jerry Marchによる, Advanced Organic Chemistry, 4版; Larockによる, Comprehensive Organic Transformations, 1989, VCH, New Yorkを参照）中で報告されている様々な方法を用いて、項目III.A.2.2．1中に上記する通りに製造し得る。例えば、Ｌ１が−Ｂｒであるものは、還元、続く安息香酸またはアルデヒド誘導体のハロゲン化によって製造し得る。これらのベンジル誘導体はまた、ベンジル酸化またはベンジルハロゲン化によっても製造し得る。該ベンジル環の更なる修飾は、対応するアミン（ここで、Ｌ１は−ＮＨ２である）を、アンモニアを用いて、化合物（ここで、Ｌ１は脱離基（例えば、クロリド、ブロミド、トシレート、メシレートなど）である）から製造し得る前または後で行なうことができる。
【０３１９】
ピリジルメチルタイプの求電子体の製造：
ピリジルメチルタイプの求電子体は、文献（例えば、項目III.A.2.2.2.で同一とされるものを含む）中で報告されている多数の方法から製造し得る。
【０３２０】
該ピリジル環の更なる修飾は、該プリンアルキル化後に行なうことができる。反応式１６を参照。
【化５１】
2007505933.tif 000182
【０３２１】
Ｄ．式ＩＩＩの化合物の製造（ピラゾロピリミジンおよび関連アナログ）の製造
本発明の化合物は、当該分野において知られる様々な方法（例えば、Gillespieによる, PCT公開番号. WO 02/055082; Dempcyによる, US公開番号US 2003/0078413 A1中に記載されている方法を含む）によって製造し得る。式ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、およびＩＩＩＢの化合物の製造について、一般的な方法は反応式１７中に概説されており、そして３つの部：（１）ピリジンまたはピラゾールのいずれかから出発する二環式の構築；（２）−Ｒ４−Ｒ５基の付加；および、（３）更なる該環式の生成、から構成される。
【０３２２】
重要なことに、当該分野の当業者は、事象の順序が必ずしも(１)−(２)−(３)である必要はなく、そしてこれらの事象は相互変換し得ることを認識する。但し、試薬、および位置に特異的な官能基との間の不適合性がないことを条件とする。
反応式１７
【０３２３】
また、式１、２、３、または４の出発物質および中間体は、図５に示す通り互変異性体として存在し得て、そして両方の形態は本特許において区別することなく使用する。
【化５２】
2007505933.tif 000183
【０３２４】
１．ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジンの構築
１.１．ピリミジンから出発する、ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジンの構築
【化５３】
2007505933.tif 000184
【０３２５】
式３の化合物は、反応式１８に概説する通りに、ピリミジンから製造し得る。例えば、以下の通りである。
【０３２６】
方法１.１.１
式３の化合物（ここで、Ｒ６は−Ｃｌであり、Ｒ７は−ＮＨ２であり、そしてＲ３は−Ｈである）は、２−アミノ−４,６−ジクロロ−ピリミジン−５−カルバルデヒド（式１）をヒドラジンを用いて処理することによって容易に製造する。例えば、F. Seelaによる, Heterocycles 1985, 23, 2521; F. Seelaによる, Helv. Chim. Acta 1986, 69, 1602; およびR. O. Dempcyによる, WO 03/022859を参照。
【０３２７】
方法１.１.２
式３の化合物（ここで、Ｒ６は−Ｃｌであり、Ｒ７は−ＮＨ２であり、そしてＲ３はアルキル、アリールまたはヘテロアリールである）は、これまでに報告されていない。それらは、式Ｉの化合物を２工程で式５の化合物に変換することによって製造し得る：ｉ）カルボニル基への求核付加；および、ｉｉ）得られるアルコールの酸化。続く工程において、式５の化合物は、ヒドラジンまたはその均等物と反応させることによって、式３の化合物に変換する。
【０３２８】
方法１.１.３
式３の化合物（ここで、Ｒ３は−ＮＨ２である）は、式６のニトリルをヒドラジンを用いて処理することによって得ることができる（A. M. El-Reedy,による Phosph, Sulf, Silic, 1989, 42, 231を参照）。
【０３２９】
反応式３の化合物（ここで、Ｒ３は−ＯＨである）は、式６のニトリルをヒドラジンを用いて処理し、続いて加水分解することによって得ることができる（Ciba, Patent UK 884,151 (1961))を参照）。
【０３３０】
方法１.１.４
式３の化合物（ここで、Ｒ３はＯＨである）は、式７の酸、エステル、または活性エステル（または、それらの均等物）をヒドラジンを用いて処理することによって得ることができる（Ciba, Patent UK 884,151 (1961)）。
【０３３１】
１.２．ピラゾールから出発するピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジンの構築
式３の化合物はまた、式２のピラゾールからも製造し得る（反応式１９）。６−員環を生成し得る様々な方法が存在する（例えば、R. J. Bontemsによる, J. Med. Chem, 1990, 33, 2174およびその中の引用文献）。例えば、以下を参照。
【化５４】
2007505933.tif 000185
【０３３２】
式２の化合物（ここで、Ｒ１３は−ＣＯＮＨ２であり、そしてＲ１４は−ＮＨ２である）をＰｈ−ＣＯ−ＮＣＳを用いて処理して、式３の化合物（ここで、Ｒ６は−ＯＨであり、そしてＲ７は−ＮＨ２である）の化合物を得ることができる（F. Babinによる, J. Heterocycl. Chem. 1983, 20, 1169）。
【０３３３】
式２の化合物（ここで、Ｒ１３は−ＣＮであり、そしてＲ１４はＮＨ２である）をチオウレアまたはグアニジンを用いて処理して、式３の化合物（ここで、Ｒ６はＮＨ２であり、そしてＲ７はＮＨ２である）を得ることができる（H. Kosakuによる, Heterocycles, 2001, 55, 2279）。
【０３３４】
式２の化合物（ここで、Ｒ１３は−ＣＯＮＨ２であり、そしてＲ１４はＮＨ２である）をＣＳ２またはＥｔＯＣＳ２Ｋを用いて処理して、式３の化合物（ここで、Ｒ６はＯＨであり、そしてＲ７はＳＨである）を得ることができる（S. M. Bennettによる, J. Med. Chem. 1990, 33, 2162）。
【０３３５】
２．−Ｒ４−Ｒ４フラグメントの導入
２.１．式３の化合物のアルキル化
式３の化合物は、塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨ、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＢＵなど）の存在下、触媒（例えば、ＮａＩ、ＫＩ、(Ｂｕ)３ＮＩなど）のあるなしで、極性溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＳＯなど）中、求電子体（例えば、Ｌ１−Ｒ４−Ｒ５（ここで、Ｌ１は脱離基である））を用いてアルキル化し得る（反応式２０を参照）。脱離基としては例えば、ハロゲン、トリフレート、トシレート、メシレート、トリフェニルホスホニウム（これは、ミツノブ条件下で生成する；例えば、ＰＰｈ３／ＤＥＡＤ）などを含むが、これらに限定されない（Kasibhatlaによる, WO 03/037860を参照）。
【化５５】
2007505933.tif 000186
【０３３６】
２.２．求電子体Ｌ１−Ｒ４−Ｒ５（ここで、Ｌ１は脱離基である）および求核体ＮＨ２−Ｒ４−Ｒ５の製造
２.２.１．ベンジルタイプの求電子体の製造：
ベンジルタイプの求電子体（上記の図２）。対応するアミン（ここで、Ｌ１は−ＮＨ２である）は、様々な方法によって、例えば化合物（ここで、Ｌ１は脱離基（例えば、クロリド、ブロミド、トシレート、メシレートなど）である）からアンモニアを用いて、またはアジ化ナトリウム、続いて水素添加によって、製造し得る。
【０３３７】
２.２.２．ピリジルメチルタイプの求電子体の製造：
ピリジルメチルタイプの求電子体（上記図３）は、文献中で報告されている多数の方法（例えば、項目III.A.2.2.2中で同一とされている方法を含む）から製造し得る。
【０３３８】
３．該環式の更なる生成
３.１．Ｒ１の官能基の相互変換
式ＩＩＩＡの化合物（ここで、Ｒ１は−ＯＨである）は、標準的な条件ＰＯＣｌ３、ＰＯＢｒ３などを用いて、塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、(ｉ−Ｐｒ)２ＮＥｔなど）の存在のあるなしで、および触媒（例えば、ＢｎＥｔ３Ｎ＋Ｃｌ−）のあるなしで、極性溶媒（例えば、ＣＨ３ＣＮ、ＣＨ２Ｃｌ２など）中で、ハライドに変換し得る。関連する方法としては例えば、ＳＯＣｌ２／ＤＭＦ（M. J. Robinsによる, Can. J. Chem. 1973, 12, 3161）、ＰＰｈ３／ＣＣｌ４（L. De Napoliによる, J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1994, 923）、ＨＭＰＴ／ＣＣｌ４もしくはＨＭＰＴ／ＮＢＳ（E. A. Velizによる, Tetrahedron Lett, 2000, 41, 1695）、またはＰＰｈ３／Ｉ２（X. Liによる, Org. Letters, 2000, 2, 3497）を含むが、これらに限定されない。
【０３３９】
式ＩＩＩＡの化合物（ここで、Ｒ１は−ＮＨ２である）は、ニトロシル化剤（例えば、ＮａＮＯ２／Ｈ＋、ＮＯＢＦ４、ＲＯＮＯ）およびハロゲン供与体（例えば、ＢＦ４−、ＣｕＸ２、ＳｂＸ３（ここで、Ｘはハロゲンである））によって、バルツ−シーマン（Ｆ）またはサンドマイヤー反応（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）により、ハライドに変換し得る。
【０３４０】
式ＩＩＩＡの化合物（ここで、Ｒ１はアルキルである）を、式３の化合物（ここで、Ｒ１はハロゲンである）およびトリアルキルアルミニウムまたはジアルキル亜鉛（A. Holyによる, J. Med. Chem. 1999, 42, 2064）から製造し得る。
【０３４１】
式ＩＩＩＡの化合物（ここで、Ｒ１はハライドである）を、標準的な試薬（例えば、ＮＨ３、ＮａＯＨ、チオウレア、ＲＯ−、ＲＳ−（ここで、Ｒは低級アルキルである））を用いて、触媒（例えば、Ｐｄ、Ｎｉ、Ｃｕ、ルイス酸、Ｈ＋）のあるなしで、化合物（ここで、Ｒ１は、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＲ、−ＳＲである）に変換し得る。
【０３４２】
３.２．Ｒ２の官能基の相互変換
式ＩＩＩＡの化合物（ここで、Ｒ２は−ＮＨ２である）を、例えばアミド（Ａｃ２Ｏ、ＰｉｖＣｌ、(ｔＢｏｃ)２Ｏ）またはホルムアミジン（ＤＭＦ−ＤＭＡ）で一時的に保護し得る。
【０３４３】
式ＩＩＩＡの化合物（ここで、Ｒ２は−ＮＨ２である）を、ニトロシル化剤（例えば、ＮａＮＯ２／Ｈ＋、−ＮＯＢＦ４、ＲＯＮＯ）およびハロゲン供与体（例えば、ＢＦ４−、ＣｕＸ２、ＳｂＸ３（ここで、Ｘはハロゲンである））によって、バルツ−シーマン（Ｆ）またはサンドマイヤー反応（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）によって、ハライドに変換し得る。
【０３４４】
式ＩＩＩＡの化合物（ここで、Ｒ２はハライドである）を、標準的な試薬（例えば、ＮＨ３、ＮａＯＨ、チオウレア、Ｒ８Ｏ−、Ｒ８Ｓ−）を用いて、触媒（例えば、Ｐｄ、Ｎｉ、Ｃｕ、ルイス酸、Ｈ＋）のあるなしで、化合物（ここで、Ｒ２は、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＲ８、−ＳＲ８である）に変換し得る。
【０３４５】
式Ｉの化合物（ここで、Ｒ２は−ＳＨである）は、ハライド（Ｂｒ２）に変換し得る。それらはまた、酸化し得て（例えば、Ｈ２Ｏ２）、そしてアンモニアを用いて処理して−ＮＨ２基を得ることができる（S. M. Bennettによる, J. Med. Chem. 1990, 33, 2162）。
【０３４６】
式ＩＩＩＡの化合物（ここで、Ｒ２はスルフィド（例えば、ＭｅＳ−）である）をスルホン（例えば、ＭｅＳＯ２−）に変換し、そして求核体（例えば、ＮＨ３またはＮＨ２−ＮＨ２、Ｎ３−、ＣＮ−）を用いて置換し得る。
【０３４７】
３.３．Ｒ３の官能基の相互変換
式ＩＩＩＡの化合物（ここで、Ｒ３はＨである）を、式ＩＩＩＡの化合物（ここで、Ｒ３はハロゲン（例えば、ＮＣＳ、ＮＢＳ、ＮＩＳ、Ｂｒ２、ＩＣＩ、Ｉ２／ＫＯＨ）である）に変換し得る（F. Seelaらによる, Helv. Chim. Acta 1999, 82, 105を参照）。
【０３４８】
式ＩＩＩＡの化合物（ここで、Ｒ３はハロゲンである）は、Ｐｄ−触媒反応（（ａ）薗頭カップリング: E. C. Taylorらによる, Tetrahedron , 1992, 48, 8089）；（ｂ）カルボキシル化：J. W. Pawlikによる, J. Heterocycl. Chem. 1992, 29, 1357；（ｃ）スズキカップリング: T. Y. I Wuによる, Org. Lett., 2003, 5, 3587）または求核体の付加（例えば、ヒドラジン、B. M. Lynchによる, Can. J. Chem. 1988, 66, 420）によって官能化し得る。
【０３４９】
式Ｉの化合物（ここで、Ｒ３はハライドである）を、標準的な試薬（例えば、ＮＨ３、ＮａＯＨ、チオウレア、Ｒ８Ｏ−、Ｒ８Ｓ−）を用いて、触媒（例えば、Ｐｄ、Ｎｉ、Ｃｕ、ルイス酸、Ｈ＋）のあるなしで、化合物（ここで、Ｒ３は、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＲ８、−ＳＲ８である）に変換し得る。
【０３５０】
式ＩＩＩＡの化合物（ここで、Ｒ３はＭｅＯである）は脱メチル化して、式ＩＩＩＡの化合物（ここで、Ｒ３はＯＨである）を得ることができる（J. D. Andersonによる, J. Heterocycl. Chem., 1990 27, 439）。
【０３５１】
３.４．Ｒ５の更なる生成：
Ｒ５（特に、アリールまたはヘテロアリールである場合）は更に必要に応じて、例えば、ハロゲン化、ニトロ化、ハロゲンのパラジウムカップリング、フリーデル−クラフトアルキル化／アシル化などによって修飾することができ、あるいはこれらの修飾はまたアルキル化前に行なうこともできる（Jerry Marchによる, Advanced Organic Chemistryを参照）。該へテロ芳香環はまた、様々な酸化剤（例えば、Ｈ２Ｏ２、Ｏ３、ＭＣＰＢＡなど）を用いて、極性溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＣＦ３ＣＯＯＨなど）中、対応するＮ−オキシドに酸化し得る。Jerry Marchによる, Advanced Organic Chemistry, 4版, 19章を参照。修飾の例を、反応式２１に示す。
【化５６】
2007505933.tif 000187
【０３５２】
４．事象の順序の順列
上記の通り、事象：（１）二環式の構築；（２）Ｒ５−Ｒ４−部分の付加；および、（３）該環式の更なる生成は、必ずしも(１)−(２)−(３)の順序で行なう必要はなく、そして異なる順序で進行することが有利なこともあり得る。
【０３５３】
例示的な目的として、反応式６は、事象の順序が(１)−(２)−(３)ではなく、(１)−(３)−(２)である、仮想の製造を示す。
【０３５４】
第１に、二環式を製造し、次いでそれを生成(elaborate)し、そして最後にＲ５をアルキル化によって付加する。
【化５７】
2007505933.tif 000188
【０３５５】
例示的な目的のために、反応式２３は、事象の順序が(１)−(２)−(３)ではなく、(２)−(１)−(３)である、仮想の製造を示す。第１に、Ｒ５基を芳香環求核置換反応によってピリミジンに付加し、次いで該二環式を構築し、そして最後に一連の官能基の相互変換により、式ＩＩＩＡの化合物を得る。
【化５８】
2007505933.tif 000189
【０３５６】
また、Ｒ５が例えばピリジンである場合には、そのものはアルキル化の前または後のいずれかでＮ−オキシドに変換し得る。
【０３５７】
Ｅ．式ＩＶの化合物の製造（トリアゾロピリミジンおよび関連アナログ）
本発明の式ＩＶおよびＩＶＡの化合物（反応式２４を参照）は、当該分野における様々な方法（例えば、Parkanyiによる, J. Heterocyc. Chem., 1990, 27(5), 1409-13; Beauchampによる, 米国特許第4,714,701号, 1987; Meierによる, 米国特許第5,204,353号, 1993; Gillespieによる, WO 02/055083; Petersonによる, J. Med. Chem., 1990, 33(4), 1214-19中に記載する方法を含む）によって製造し得る。一般的な製造方法を反応式１に概説し、そしてこれは３つの部：（１）ピリミジンもしくは１,２，３−トリアゾールのいずれかから出発する、二環式の構築；（２）Ｒ５−Ｒ４−基の付加；および、（３）該環式の更なる生成、からなる。
【０３５８】
重要なことに、当該分野の当業者は、試薬および位置に特異的な官能基の間に不適合性がないという条件で、事象の順序が必ずしも(１)−(２)−(３)である必要はなく、そしてこれらの事象を相互変換し得ることを認識するであろう。
【化５９】
2007505933.tif 000190
【０３５９】
出発物質、および／または、例えば式１、２および／または４の中間体は互変異性体の形態で存在し得て、そして両方の形態は本明細書中に区別なく記載する。
【０３６０】
１．ピリミジンからの式ＩＶの化合物の製造
１.１  方法１
式ＩＶＡの化合物は、過剰量のハロゲン化剤（例えば、ＰＯＣｌ３、塩化オキサリル、またはＰＣｌ５）を用いて処理し、そして製剤化(formulating)剤（例えば、ＤＭＦ）を用いて処理することによって、式１の商業的に入手可能な置換ピリミジン化合物（ここで、Ｒ９は−ＯＨまたはハロゲンであり、Ｒ１０はアミノ、保護アミノ、またはアミノに変換可能ないずれかの基（例えば、ＳＭｅ）であり、Ｒ１１はＨまたは−ＮＯ２であり、そしてＲ１２は−Ｃｌである）（反応式２５を参照）から製造し得て、式ＩＶＡの化合物（ここで、Ｒ９はハロゲンであり、そしてＲ１２はハロゲンである）を得て、続いて溶媒（例えば、ＥｔＯＨ、ｔＢｕＯＨなど）中で、有機塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ、(ｉ−ｐｒ)２ＮＥｔなど）の存在下で求核体（例えば、−ＮＨ２−Ｒ４−Ｒ５）を用いてハロゲン置換することによって、式２の化合物を得る。次いで、式２（ここで、Ｒ１１は−ＮＯ２である）を亜鉛およびギ酸または亜ジチオン酸ナトリウムを用いて還元して、式２の化合物（ここで、Ｒ１１は−ＮＨ２である）を得ることができる（Dempcyによる, U.S.公開番号2003/0078413 A1）。次いで、式ＩＶＡの化合物を、無機酸（例えば、ＨＣｌ）中、アルカリ金属ニトリル（例えば、ＮａＮＯ２）を用いてジアゾ化することによって製造し得る。Beauchampによる, 米国特許第4,714,701号; Meier, 米国特許第5,204,353号を参照）。これらの式ＩＶＡの化合物は更に、必要に応じて修飾し得る。
【化６０】
2007505933.tif 000191
【０３６１】
式２（ここで、Ｒ１１はＨである）は、ジアゾニウム塩（例えば、４−クロロアニリンジアゾニウム塩）（これは、４−クロロアニリンおよびＮａＮＯ２から製造する）を用いて無機酸（例えば、ＨＣｌ）中で処理して、ピリミジン５−アゾ−アナログを得ることができ、このものをＥｔＯＨ／ＡｃＯＨ（１：１）溶液中で亜鉛末を用いて還元して、式２の化合物（ここで、Ｒ１１は−ＮＨ２である）を得ることができる（Meierによる, 米国特許第5,204,353号を参照）。
【０３６２】
１.２  方法２
【化６１】
2007505933.tif 000192
また、式ＩＶＡの化合物は、方法１において上記するジアゾ化方法に従って、商業的に入手可能な式１の置換ジアミノピリミジン化合物（ここで、Ｒ９は−ＯＨまたはハロゲンであり、Ｒ１０はアミノ、保護アミノ、またはアミノに変換可能ないずれかの基（例えば、ＳＭｅ、Ｒ１１およびＲ１２は−ＮＨ２である）である）から製造して、式４の化合物を得ることができる。式４は、塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨ、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＢＵなど）の存在下、ハライド（例えば、ＮａＩ、ＫＩ、(Ｂｕ)３ＮＩなど）のあるなしで、極性溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＳＯなど）中、求電子体（例えば、Ｌ１−Ｒ４−Ｒ５（ここで、Ｌ１は脱離基である））を用いてアルキル化し得る。脱離基としては例えば、ハロゲン、トリフレート、トシレート、メシレートなどを含むが、これらに限定されない。Kasibhatlaによる, PCT WO 03/037860を参照。式Ｉの化合物はまた、ミツノブアルキル化条件を用いて、Ｌ１−Ｒ４−Ｒ５（ここで、Ｌ１はヒドロキシルである）を用いて、式Ｄの化合物から製造し得る。Kozaiによる, Chem. Pharm. Bull., 1999, 47(4), 574-575)を参照。
【０３６３】
２．トリアゾールからの式ＩＶの化合物の製造
式ＩＶＡの化合物はまた、反応式２７に示す通り置換トリアゾールから製造し得る。従って、式３の化合物（ここで、Ｒ１４は−ＮＨ２であり、Ｒ１３は−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２であり、そしてＲ１５はＨである）（商業的に入手可能）を、塩基（例えば、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨ、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＢＵなど）の存在下、ハライド（例えば、ＮａＩ、ＫＩ、(Ｂｕ)３ＮＩなど）の存在のあるなしで、極性溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＳＯなど）中、求電子体（例えば、Ｌ１−Ｒ４−Ｒ５（ここで、Ｌ１は脱離基である））を用いてアルキル化して、式６の化合物を得ることができる。脱離基としては例えば、ハロゲン、トリフレート、トシレート、メシレートなどを含むが、これらに限定されない。閉環は、文献（例えば、Alhedeによる, J. Org. Chem., 1991, 2139およびその中に引用されている引用文献）中で報告されている多数の方法を用いて達成して、式Ｉの化合物（ここで、Ｒ１は−ＯＨである）を得ることができる。これらの化合物は、上記の通りＰＯＣｌ３を用いて、式Ｉの化合物（ここで、Ｒ１は−Ｃｌである）に変換し得る。別法として、我々はまた、Chowdhuryによる, J. Med. Chem. 1999, 42, 4300中に記載する通り、グアニジン塩酸塩と反応させることによって、式３（ここで、Ｒ１４は−ＯＨまたはハライドであり、Ｒ１３は−Ｃ(Ｏ)ＯＥｔである）から構築し得る。
【化６２】
2007505933.tif 000193
【０３６４】
３．求電子体Ｌ１−Ｒ４−Ｒ５（ここで、Ｌ１は脱離基である）および求核体ＮＨ２−Ｒ４−Ｒ５の製造
ベンジルタイプの求電子体（上記の図２）を、項目III.A.2.2.1中に上記する通り製造し得る。
【０３６５】
ピリジルメチルタイプの求電子体の製造：
ピリジンメチルタイプの求電子体（上記の図３）を、文献中に報告されている多数の方法（例えば、項目III.A.2.2.2.中で同定されている方法を含む）から製造し得る。
【０３６６】
化合物Ｒ４−Ｒ５−ＮＨ２は、耐圧容器中、温度が２０〜１６０℃で、Ｒ４−Ｒ５−Ｌ１（ここで、Ｌ１は脱離基（例えば、クロリド、ブロミド、トシレート、メシレートなど）である）を、アンモニアを用いるか、またはアジ化ナトリウムの場合には続いて水素添加することによって、アンモニアを用いて処理することによって得る。
【０３６７】
４．該環式の更なる生成
これらの修飾は、存在する官能基の不適合性に応じていずれかの段階で行なうことができる。
【０３６８】
４.１  Ｒ１の官能基の相互変換
式ＩＶＡの化合物（ここで、Ｒ１は−ＯＨである）を、標準的な条件ＰＯＣｌ３、ＰＯＢｒ３などを用いて、塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、(ｉ−Ｐｒ)２ＮＥｔなど）のあるなしで、触媒（例えば、ＢｎＥｔ３Ｎ＋Ｃｌ−）のあるなしで、極性溶媒（例えば、ＣＨ３ＣＮ、ＣＨ２Ｃｌ２など）中で、ハライドに変換し得る。関連する方法としては例えば、ＳＯＣｌ２／ＤＭＦ（M. J. Robinsによる, Can. J. Chem. 1973, 12, 3161）、ＰＰｈ３／ＣＣｌ４（L. De Napoliによる, J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1994, 923）、ＨＭＰＴ／ＣＣｌ４もしくはＨＭＰＴ／ＮＢＳ（E. A. Veliz,による Tetrahedron Lett, 2000, 41, 1695）またはＰＰｈ３／Ｉ２（X. Lin.による, Org. Letters, 2000, 2, 3497）を含むが、これらに限定されない。
【０３６９】
式ＩＶＡの化合物（ここで、Ｒ１は−ＮＨ２である）を、ニトロシル化剤（ＮａＮＯ２／Ｈ＋、ＮＯＢＦ４、ＲＯＮＯ）およびハロゲン供与体（ＢＦ４−、ＣｕＸ２、ＳｂＸ３）によって、バルツ−シーマン（Ｆ）またはサンドマイヤー反応（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）によってハライドに変換し得る。
【０３７０】
式ＩＶＡの化合物（ここで、Ｒ１はアルキルである）を、式４の化合物（ここで、Ｒ１はハロゲンである）およびトリアルキルアルミウムまたはジアルキル亜鉛から製造し得る（A. Holyによる, J. Med. Chem. 1999, 42, 2064）。
【０３７１】
式ＩＶＡの化合物（ここで、Ｒ１はハライドである）を、標準的な試薬（例えば、ＮＨ３、ＮａＯＨ、チオウレア、Ｒ８Ｏ−、Ｒ８Ｓ−）を用いて、触媒（例えば、Ｐｄ、Ｎｉ、Ｃｕ、ルイス酸、Ｈ＋）のあるなしで、化合物（ここで、Ｒ１は、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＲ８、−ＳＲ８である）に変換し得る（例えば、B. G. Ugarkarによる, J. Med. Chem. 2000, 43, 28832893および28942905を参照）。
【０３７２】
式ＩＶＡの化合物（ここで、Ｒ１はハロゲンまたは別の脱離基である）をアンモニアを用いて処理して、式ＩＶＡの化合物（ここで、Ｒ１は−ＮＨ２である）を得ることができる（F. Seelaによる, Liebigs. Ann. Chem. 1985, 315を参照）。
【０３７３】
４.２．Ｒ２の官能基の相互変換
式ＩＶＡの化合物（ここで、Ｒ２は−ＮＨ２である）を、例えばアミド（Ａｃ２Ｏ、ＰｉｖＣｌ）、カルバメート（(ｔＢｏｃ)２Ｏ）またはアミジン（ＤＭＦ−ＤＭＡ）として、一時的に保護し得る。
【０３７４】
式ＩＶＡの化合物（ここで、Ｒ２は−ＮＨ２である）を、ニトロシル化剤（ＮａＮＯ２／Ｈ＋、ＮＯＢＦ４、ＲＯＮＯ）およびハロゲン供与体（ＢＦ４−、ＣｕＸ２、ＳｂＸ３（ここで、Ｘはハロゲンである））によって、バルツ−シーマン（Ｆ）またはサンドマイヤー反応（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）によって、ハライドに変換し得る。
【０３７５】
式ＩＶＡの化合物（ここで、Ｒ２はハライドである）を、標準的な試薬（例えば、ＮＨ３、ＮａＯＨ、チオウレア、Ｒ８Ｏ−、Ｒ８Ｓ−）を用いて、触媒（例えば、Ｐｄ、Ｎｉ、Ｃｕ、ルイス酸、Ｈ＋）のあるなしで、化合物（ここで、Ｒ２は、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＲ８、−ＳＲ８である）に変換し得る。
【０３７６】
式ＩＶＡの化合物（ここで、Ｒ２はＳＨである）を、ハライド（Ｂｒ２）に変換し得る。それらはまた酸化して（例えば、Ｈ２Ｏ２）、そしてアンモニアを用いて処理して、−ＮＨ２基を得ることができる（S. M. Bennettによる, J. Med. Chem. 1990, 33, 2162）。
【０３７７】
式ＩＶＡの化合物（ここで、Ｒ２はスルフィド（例えば、ＭｅＳ−）である）をスルホン（例えば、ＭｅＳＯ２−）に変換し得て、そして求核体（例えば、ＮＨ３またはＮＨ２−ＮＨ２、Ｎ３−、ＣＮ−）で置換し得る。
【０３７８】
４.３  Ｒ５の更なる生成
Ｒ５（特に、アリールまたはヘテロアリールである場合）を更に必要に応じて、例えば、ハロゲン化、ニトロ化、ハロゲンのパラジウムカップリング、フリーデル−クラフトアルキル化／アシル化などによって修飾し得て、あるいはこれらの修飾をまた、アルキル化の前に行なうこともできる（Jerry Marchによる, Advanced Organic Chemistryを参照）。該ヘテロ環はまた、極性溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＣＦ３ＣＯＯＨなど）中で様々な酸化剤（例えば、Ｈ２Ｏ２、Ｏ３、ＭＣＰＢＡなど）を用いて、それらの対応するＮ−オキシドに酸化し得る。Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 4版, 19章を参照。修飾の例を反応式２８に示唆する。
【０３７９】
また、Ｒ５がピリジンである場合には、そのものをアルキル化の前または後のいずれかにＮ−オキシドに変換し得る。
【化６３】
2007505933.tif 000194
【０３８０】
ＩＶ．医薬組成物、用量および投与様式
本発明は、ＨＳＰ９０依存性である疾患の治療または予防のための使用における、へテロ環、特にピラゾロピリミジン、および式Ａ、Ｉ〜ＩＶのそれらの関連アナログ、並びにそれらの多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグの臨床的な使用に関する。例えば、疾患としては例えば、炎症性疾患、感染症、自己免疫疾患、発作、虚血、心臓疾患、神経学的疾患、線維形成疾患、増殖性疾患、腫瘍、白血病、新生物、癌、癌腫、代謝性疾患、および悪性疾患が挙げられる。該線維形成疾患としては例えば、強皮症、多発性筋炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎および肺線維症を含むが、これらに限定されない。
【０３８１】
本発明は、いずれかの上記の態様の式Ａ、Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ、および１個以上の医薬的な賦形剤を含有する医薬組成物を特徴とする。
【０３８２】
当該分野における当業者は、本発明の化合物および方法を用いることができる製剤化および投与方法に精通する（例えば、GoodmanおよびGilmanによる, The Pharmacological Basis of Therapeutics, (current edition), Pergamon; and Remington's, Pharmaceutical Sciences (current edition), Mack Publishing Co., Easton, PA.中に記載）。
【０３８３】
本発明の方法に使用する化合物は、標準的な薬務に従って、単独でまたは医薬組成物中で医薬的に許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈物と組み合わせて、投与し得る。化合物は、経口または非経口（例えば、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸、および投与の局所の経路を含む）で投与し得る。
【０３８４】
例えば、本発明の治療学的なまたは医薬的な組成物は、処置が必要な領域に局所的に投与し得る。これらは、例えば外科手術、局所的な適用の間の局所的な注入（例えば、クリーム剤、軟膏、注射、カテーテル、またはインプラント（該インプラントは、多孔性、非多孔性、ゼラチン質の物質（例えば、膜（例えば、サイラスティック膜）またはファイバー）からなる）によって達成され得るが、これらに限定されない。投与はまた、腫瘍、新生物または前新生物の組織の部位（または、前の部位）上に直接的な注射を行なうことによって行なうこともできる。
【０３８５】
なお更に、本発明の化合物または組成物は、ビヒクル（例えば、リポソーム（Langerによる, Science 1990, 249, 1527-1533; Treatらによる, Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-BernsteinおよびFidler編, Liss, N.Y., 頁353-365, 1989）中で運搬し得る。
【０３８６】
本発明の方法において使用する化合物および組成物はまた、徐放性システム中で運搬し得る。１実施態様において、ポンプを使用し得る（Seftonによる, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14: 201; Buchwald らによる, Surgery, 1980, 88, 507; Saudekらによる, N. Engl. J. Med. 1989, 321, (574)を参照）。加えて、徐放性システムを、治療学的な標的の近くに置くことができる（Goodsonによる, Medical Applications of Controlled Release, 1984, 2, 115-138を参照）。
【０３８７】
本発明の方法において使用する医薬組成物はまた、経口使用に適当な形態（例えば、錠剤、トローチ剤、ローザンジ錠、水性もしくは油性の懸濁剤、分散性の散剤もしくは顆粒化剤、乳剤、硬もしくは軟のカプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤として）で活性成分を含み得る。経口使用において意図する組成物は、医薬組成物の製造について当該分野において知られるいずれかの方法に従って製造することができ、そして該組成物は、医薬的に優れ且つ心地よい製剤を得るために、１個以上の剤（これは、甘味剤、芳香剤、着色剤、および保存剤からなる群から選ばれる）を含み得る。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適当である非毒性の医薬的に許容し得る賦形剤と混合して含む。これらの賦形剤は、例えば不活性希釈物（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム）；造顆剤および崩壊剤（例えば、微結晶性セルロース、クロスカメロース(crosscarmellose)ナトリウム、コンスターチ、またはアルギン酸）；結合剤（例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、またはアカシア）および滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）であり得る。錠剤は、薬物の味をマスクしまたは胃腸管中での崩壊および吸収を遅延し、その結果、長時間にわたる持続性作用を得るために、公知の技術によってコーティングしなかったりまたはコーティングすることができる。例えば、水溶性の味マスク物質（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロース）または時間遅延物質（例えば、エチルセルロースまたは酢酸酪酸セルロース酢酸酪酸）を適宜使用し得る。
【０３８８】
経口使用のための製剤はまた、硬ゼラチンカプセル（ここでは、活性成分は、不活性固体の希釈物（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリン）と一緒に混合する）として、または軟ゼラチンカプセル（ここでは、活性成分は、水溶性担体（例えば、ポリエチレングリコール、または油性媒質（例えば、ピーナッツ油、液体パラフィン、またはオリーブ油））と混合する）として供することもできる。
【０３８９】
水性懸濁剤は、活性成分を水性懸濁剤の製造に適当な賦形剤と混合して含む。該賦形剤は、懸濁化剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントガム、およびアカシアガム）であり；崩壊または湿潤剤としては、天然ホスファチド(phosphatide)（例えば、レシチン）またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合産物（例えば、ポリオキシエチレンステアリン酸）またはエチレンオキシドと長鎖の脂肪族アルコールとの縮合産物（例えば、ヘプタデカエチレン−オキシセタノール）またはエチレンオキシドと部分エステル（脂肪酸およびヘキシトール由来）との縮合産物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレイン酸）またはエチレンオキシドと部分エステル（脂肪酸およびヘキシトール無水物由来）との縮合産物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレイン酸）であり得る。該水性懸濁剤はまた、１個以上の保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のエチルまたはｎ−プロピル）、１個以上の着色剤、１個以上の芳香剤、および１個以上の甘味剤（例えば、スクロース、サッカリン、またはアスパルテーム）を含み得る。
【０３９０】
油性の懸濁剤は、活性成分を植物油（例えば、アラチスド(arachisd)油、オリーブ油、ゴマ油、またはココナッツ油）または鉱油（例えば、液体パラフィン）中で懸濁することによって製剤化し得る。該油性懸濁剤は、増粘剤（例えば、ミツロウ、硬パラフィン、または、セチルアルコール）を含み得る。甘味剤（例えば、上記のもの）および芳香剤を加えて、味も良い経口製剤を得ることができる。これらの組成物は、抗酸化剤（例えば、ブチル化ヒドロキシアニソールまたはアルファ−トコフェノール）を加えることによって保存し得る。
【０３９１】
水を加えることによる、水性懸濁剤の製造に適当な分散性の散剤および顆粒剤は、活性成分を分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、および１個以上の保存剤と混合して得る。適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、既に上記するものによって例示される。別の賦形剤（例えば、甘味剤、芳香剤、および着色剤）をも供し得る。これらの組成物は、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸）を加えることによって保存し得る。
【０３９２】
本発明の方法において使用する化合物および医薬組成物はまた、水中油滴乳剤の形態であり得る。該油相は植物油（例えば、オリーブ油またはラッカセイ油）または鉱油（例えば、これらの液体パラフィン混合物）であり得る。適当な乳化剤は、天然のホスファチド（例えば、大豆レシチン）および脂肪酸とヘキシトール無水物との由来の部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレイン酸）、および該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合産物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン酸）であり得る。該乳剤はまた、甘味剤、芳香剤、保存剤、および抗酸化剤を含み得る。
【０３９３】
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、またはスクロース）を用いて製剤化し得る。該製剤はまた、粘滑油(demulcent)、保存剤、芳香剤、着色剤、および抗酸化剤をも含み得る。
【０３９４】
該医薬組成物は、減菌注射可能な水性液剤の形態であり得る。そのうち、使用可能な許容し得るビヒクルおよび溶媒は、水、リンガー溶液、および等張性塩化ナトリウム溶液である。
【０３９５】
該減菌注射可能な製剤はまた、減菌注射可能な水中油滴マイクロエマルジョン（ここで、活性成分は油相中に溶解する）であり得る。例えば、該活性成分を最初に、大豆油およびレシチンの混合物中に溶解し得る。次いで、該油性溶液を、水およびグリセロール混合物中に導入し、そして加工して、マイクロエマルジョンを得る。
【０３９６】
該注射可能な液剤またはマイクロエマルジョンは、局所的なボーラス注射によって患者の血流中に導入し得る。あるいは、該液剤またはマイクロエマルジョンを、本発明の化合物の一定の循環濃度を保つような様式で投与することが有利なこともあり得る。該一定の濃度を保つために、連続的な静脈内運搬デバイスを使用し得る。該デバイスの例としては、Deltec CADD-PLUS（登録商標）モデル5400静脈内ポンプが挙げられる。
【０３９７】
該医薬組成物は、筋肉内および皮下の投与のための減菌の水性または油性の(oleagenous)懸濁剤の形態であり得る。この懸濁剤は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤（これらは、上記する）を用いて、当該分野の通常の知識に従って製剤化し得る。該減菌注射可能な製剤はまた、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤または溶媒中の減菌注射可能な液剤または懸濁剤（例えば、１,３−ブタンジオール中の溶液として）でもあり得る。加えて、減菌キャリアオイルは通常、溶媒または懸濁化媒質として使用する。この目的のために、いずれかのブランドのキャリアオイル（合成モノまたはジグリセリドを含有する）を使用し得る。加えて、脂肪酸（例えば、シュウ酸）は、注射物の製造における使用が知られる。
【０３９８】
本発明の方法において使用する本発明の化合物はまた、薬物の腸投与のための坐剤の形態で投与し得る。これらの組成物は、該インヒビターを適当な非刺激性賦形剤（これは、通常の温度では固体であるが、しかし、腸温度では液体であり、従って、腸中で融解して薬物を放出する）と一緒に混合することによって製造し得る。該物質としては、ココアバター、グリセリン化ゼラチン、水素添加植物油、様々な重量のポリエチレングリコールとポリエチレングリコールの脂肪酸エステルとの混合物を含む。
【０３９９】
局所的な使用のために、本発明の化合物または組成物を含有するクリーム剤、軟膏、ゼリー剤、液剤または懸濁剤などを使用し得る。本明細書中で使用する局所的な使用法は、マウスウオッシュ剤および含嗽薬を含み得る。
【０４００】
本発明の方法において使用する化合物は、適当な鼻腔ビヒクルおよび運搬デバイスの局所的な使用による鼻腔内形態で、または当該分野の当業者にとってよく知られる経皮パッチの形態を用いて経皮経路によって、投与し得る。経皮運搬システムの形態で投与するために、用量投与は当然に、該投与レジメの間、間欠的であるよりもむしろ連続的である。
【０４０１】
本発明の方法、化合物および組成物はまた、他のよく知られる治療学的な薬剤（これは、処置する疾患に対するそれらの特定の有用性について選択する）と組み合わせて使用し得る。例えば、本発明の化合物は、公知の抗癌剤および細胞毒性剤と組み合わせて有用であり得る。更に、本発明の方法おとび化合物はまた、シグナル伝達経路の部分の他のインヒビター（これは、核シグナル開始細胞増殖に対する細胞表面増殖因子受容体と結合する）と組み合わせて有用でもあり得る。
【０４０２】
本発明の方法はまた、他の薬剤（これは、血管新生を阻害し、その結果、腫瘍細胞の増殖および侵襲を阻害する）（例えば、ＶＥＧＦ受容体インヒビター（例えば、ＶＥＧＦ受容体を標的とするリボザイムおよびアンチセンスを含む）、アンジオスタチン、およびエンドスタチンを含むが、これらに限定されない）を用いて有用であり得る。
【０４０３】
本発明の化合物および方法と組み合わせて使用し得る抗新生物剤の例としては通常および適宜、アルキル化剤、代謝拮抗剤、エピドフィロトキシン、抗新生物酵素、トポイソメラーゼインヒビター、プロカルバジン、ミトキサントロン、白金配位錯体、生物学的応答調節物質、増殖インヒビター、ホルモン性／抗ホルモン性の治療学的な薬剤、および造血性増殖因子を含む。抗新生物剤の典型的なクラスは、アントラサイクリン、ビンカ薬物、マイトマイシン、ブレオマイシン、サイトキシンヌクレオシド(cytotoxicnucleoside)、エポチロン、ディスコダーモリド(discodermolides)、プテリジン、ジイン(diynenes)、およびポドフィロトキシンを含む。これらのクラスの特に有用な要素は例えば、カルミノマイシン(carminomycin)、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキセート、メトプテリン(methopterin)、ジクロロメトトレキセート、マイトマイシンＣ、ポルフィロマイシン(porfiromycin)、５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド、ポドフィロトキシン、ポドフィロトキシン誘導体（例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、またはテニポシド、メルファラン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ロイロシジン(leurosidine)、ビンデシン、ロイロシン(leurosine)、パクリタキセルなどを含む。他の有用な抗新生物剤としては、エストラムスチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ブレオマイシン、ゲムシタビン(gemcitibine)、イホスファミド(ifosamide)、メルファラン、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、シタラビン、イダトレキセート、トリメトレキセート、ダカルバジン、Ｌ−アスパラギナーゼ、カンプトテシン、ＣＰＴ−１１、トポテカン、アラ−Ｃ、ビカルタミド、フルタミド、ロイプロリド、ピリドベンゾインドール誘導体、インターフェロン、およびインターロイキンを含む。
【０４０４】
本発明の化合物または組成物をヒト被験者中に投与する場合には、１日用量は通常、処方医師によって決定され、該用量は、個々の患者の年齢、体重、および応答、並びに患者の症状の激しさに従って変わる。
【０４０５】
１典型的な使用法において、化合物の適当な量は、癌（例えば、乳癌）の処置を受けている哺乳動物に投与する。投与は典型的に、量が１日当たり約０．０１ｍｇ／体重ｋｇ〜約１００ｍｇ／体重ｋｇの間（１回または分割用量で投与する）（１日当たり少なくとも約０．１ｍｇ／体重ｋｇがより好ましい）で行なう。ある治療学的な用量は、例えば約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇの化合物を含み得る（例えば、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇを含むことが好ましい）。１回用量製剤中の活性化合物の量は、使用方法に従って、約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ（約１ｍｇ〜３００ｍｇが好ましく、１０ｍｇ〜２００ｍｇがより好ましい）に変えまたは調節することができる。投与する量は、使用する化合物のＩＣ５０値、および因子（例えば、健康、体重および年齢）を考慮して、付き添いの臨床医の判断に依存して変わる。化合物が単なる活性成分でない併用使用方法において、化合物のより少ない量を投与し、そして更に治療学的なまたは予防学的な効果を有することが可能であり得る。
【０４０６】
医薬製剤は１回投与形態であることが好ましい。該形態において、製剤は、適当な量（例えば、所望する目的を達成するための有効な量）の活性成分を含有する１回用量に細分する。
【０４０７】
使用する実際の用量は、患者の要求および処置する疾患の激しさに応じて変え得る。ある状況に対して適当な用量の決定は、当該分野の通常の知識の範囲内である。通常、処置は、化合物の最適用量よりも少ないより少ない用量を用いて開始する。その後に、用量は、該状況下での最適の効果が達成されるまで、少量づつ増加する。便宜のために、総１日用量を分け、そして所望する場合には、その日の間に数回に分けて投与することができる。
【０４０８】
本発明の方法において使用する本発明の化合物および組成物の投与の量および回数、並びに利用可能な場合には、他の化学療法剤および／または放射線療法は、付き添いの臨床医（医師）の判断に従って、因子（例えば、患者の年齢、病状、大きさ、並びに処置する疾患の激しさ）を考慮して制御する。
【０４０９】
化学療法剤および／または放射線療法は、当該分野においてよく知られる治療学的なプロトコールに従って投与し得る。化学療法剤および／または放射線療法の投与は、処置する疾患、並びに該化学療法剤および／または放射線療法が該疾患に及ぼす公知の効果に応じて変わり得ることは、当該分野の当業者にとって明白であろう。また、当該分野の臨床医の知識に従って、治療学的なプロトコール（例えば、投与の用量および時間）は、投与する治療学的な薬剤（すなわち、抗新生物剤または放射線）が患者に及ぼす観察される効果の観点で、および投与する治療学的な薬剤に対する疾患の観察される応答の観点で、変えることができる。
【０４１０】
また、通常、本発明の化合物は、化学療法剤として同じ医薬組成物中で投与する必要はなく、そして、異なる物理学的なおよび化学的な性質のために、異なる経路によって投与し得る。例えば、化学療法剤は静脈内投与することができるが、該化合物／組成物は経口投与して、その良好な血中レベルを得てそして保つことができる。可能な場合には、同じ医薬組成物中での投与の様式および投与の得策の決定は、当該分野における臨床医の知識の範囲内である。開始投与は、当該分野において知られる確立されたプロトコールに従って行なうことができ、次いで観察される効果に基づいて、投与の用量、様式および時間を当該分野の臨床医によって改変し得る。
【０４１１】
ある化合物の選択（適宜、化学療法剤および／または放射線）は、付き添いの医師の診断、並びに患者の病状および適当な処置プロトコールの判断に依存する。
【０４１２】
本発明の化合物／組成物（適宜、化学療法剤および／または放射線）は、増殖性疾患の性質、患者の病状、並びに該化合物および／または組成物と組み合わせて（すなわち、１回処置プロトコール内で）投与する化学療法剤および／または放射線の実際の選択に依存して、併用して（例えば、同時に、本質的に同時に、または同じ処置プロトコール内で）または連続して、投与することができる。
【０４１３】
コンビナトリアルな適用方法および使用方法において、化合物／組成物および化学療法剤および／または放射線は、同時にまたは本質的に同時に投与する必要はなく、そして化合物／組成物、並びに化学療法剤および／または放射線の投与の最初の順序は重要ではない。従って、本発明の化合物／組成物を最初に投与し、続いて化学療法剤および／または放射線の投与を行ない；あるいは、化学療法剤および／または放射塩線を最初に投与し、続いて本発明の化合物および／または組成物の投与を行なう。この交互の投与を、１回処置プロトコールの間に繰り返すことができる。投与の順序、および処置プロトコールの間の各治療学的な薬剤の投与の繰り返しの回数の決定は、処置する疾患および患者の病状の評価の後の当該分野の医師の知識の範囲内である。例えば、本質的にそのものが細胞毒性剤である場合には、化学療法剤および／または放射線を最初に投与し、次いで該処置は、本発明の化合物／組成物の投与を続け、続いて、有利であると決定した場合には、処置プロトコールが完結するまで、該化学療法剤および／または放射線などの投与を行なうことができる。
【０４１４】
従って、経験および知識に従って、かかりつけの医師は、処置を進めるにつれて、個々の患者の要求に従って、処置のための化合物／組成物の投与の各プロトコールを改変し得る。
【０４１５】
付き添いの医師は、投与する用量でいずれの処置が有効であるかを判断する際に、患者の通常の幸福、並びにより明確な徴候（例えば、疾患関連症状の軽減、腫瘍増殖の阻害、該腫瘍の実際の縮み、または転移の阻害）を考慮する。腫瘍の大きさは、標準的な方法（例えば、放射線学研究（例えば、ＣＡＴまたはＭＲＩスキャン））によって測定することができ、そして連続的な測定を用いて、腫瘍の増殖が遅延したかまたは逆転さえしたかどうかを判断することができる。疾患関連症状（例えば、痛み）の軽減および全疾患の改善を、処置の有効性を判断するのを助けるために使用することもできる。
【０４１６】
Ｖ．ＨＳＰ９０結合および下流効果を測定するためのアッセイ
様々なインビトロおよびインビボのアッセイは、本発明の化合物がＨＳＰ９０に及ぼす効果を試験するために利用可能である。ＨＳＰ９０の競合的な結合アッセイおよび機能アッセイは、本発明の化合物を置き換えて、当該分野において知られる通り、行なうことができる。Chiosisらによる, Chemistry & Biology 2001, 8, 289-299（これを行なうことができる、公知の方法のいくつかを記載する）。例えば、競合的な結合アッセイ（例えば、ＨＳＰ９０の競合的な結合インヒビターとして、ゲルダナマイシンまたは１７−ＡＡＧを使用）を用いて、本発明の化合物の相対的なＨＳＰ９０アフィニティを測定することができる。これは、関心ある化合物または他の競合的なインヒビターをゲルまたは固体マトリック上に固定化し、ＨＳＰ９０を他のインヒビターと一緒に前インキュベートし、該前インキュベートした混合物をゲルまたはマトリックスを通過させ、次いで該ゲルまたはマトリックス上に保持されているかまたは保持されていないＨＳＰ９０の量を測定することによって行なう。
【０４１７】
下流効果はまた、様々なステロイド受容体およびシグナル伝達タンパク質（例えば、Ｒａｆ１およびＨＥＲ２を含む）の機能および安定性に及ぼすＨＳＰ９０阻害の公知の効果に基づいて評価することもできる。本発明の化合物はこれらの分子の用量依存性の崩壊を誘発し、これは、標準的な技術を使用して測定することができる。ＨＳＰ９０の阻害はまた、ＨＳＰ９０および同様に測定することができる関連シャペロンタンパク質の上方調節を生じる。様々な癌セルラインにおける抗増殖活性をも測定することができ、そしてＨＳＰ９０の阻害に関連する形態学的なおよび機能的な分化も同様に可能となる。
【０４１８】
タンパク質濃度を測定しそして細胞および液体試料中のタンパク質のレベルを測定しまたは予想するための多数の異なるタイプの方法が、当該分野において知られる。間接的な技術としては、核酸ハイブリダイゼーション、および例えばポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を用いる増幅を含む。これらの技術は、当該分野の当業者にとって知られ、そして例えばSambrook, Fritsch & Maniatis Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2版, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, N.Y., 1989; Ausubelらによる, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, NY, 1994、並びに、患者の試料中のＨＥＲ２／Ｎｅｕの定量、検出および相対的な活性への具体的な使用方法（例えば、米国特許第4,699,877号、第4,918,162号、第4,968,603号、および第5,846,749号）中で記載されている。使用することができる２つの一般的な技術の簡単な記載は以下の通りである。
【０４１９】
細胞が過剰発現するかまたはＨＥＲ２レベルの上昇を含むかどうかの測定は、よく知られる抗体技術（例えば、イムノブロット法、ラジオイムノアッセイ、ウエスタンブロット法、免疫沈降法、酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）、およびＨＥＲ２についての抗体の使用を可能とする派生技術）を用いて測定することができる。例えば、乳癌細胞中でのＨＥＲ２の発現は、免疫組織化学的なアッセイ（例えば、Dako Herercep（登録商標）試験（Dako Corp., Carpinteria, CA））の使用によって測定することができる。該Hercep（登録商標）試験は、腫瘍組織検体中でのＨＥＲ２過剰発現を検出するために設計された抗体染色アッセイである。この特定のアッセイは、ＨＥＲ２発現を４個のレベル：０、１、２および３にグレードする（レベル３は、最も高いレベルのＨＥＲ２発現を示す）。正確な定量は、例えばPress, M.らによる, Modern Pathology 2000, 13, 225Aによって記載される、Automated Cellular Imaging System（ＡＣＩＳ）を用いることによって増大することができる。
【０４２０】
抗体（ポリクローナルまたはモノクローナル）は、様々な商業的な供給源から購入することができ、またはよく知られる方法（例えば、Harlowらによる, Antibodies: A Laboratory Manual, 2版; Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, N.Y., 1988）を用いて製造することができる。
【０４２１】
ＨＥＲ２過剰発現はまた、ＨＥＲ２タンパク質とそれをコードする遺伝子の増幅との間に報告された高い相関が存在するので、核酸レベルで測定することもできる。これを試験するための１方法は、ＲＴ−ＰＣＲを用いることによるものである。ＨＥＲ２のゲノム配列およびｃＤＮＡ配列が知られる。具体的なＤＮＡプライマーは、標準的でよく知られる技術を用いて得ることができ、次いでこのものを用いて、細胞中に既に存在するテンプレートを増幅することができる。この例としては、Kurokawa, H.らによる, Cancer Res. 2000, 60, 5887-5894中に記載されている。定量的な差違が正常細胞および異常細胞（例えば、癌性細胞および非癌性細胞）の間で観察されるように、ＰＣＲを規格化することができる。例えばデンシトメトリーを使用するよく知られる方法を用いて、ＰＣＲを用いて、増幅された核酸レベルを定量化しおよび／または比較することができる。
【０４２２】
同様に、蛍光インシチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）アッセイおよび他のアッセイ（例えば、ノーザンおよび／またはサザンブロット）を使用することができる。これらは、ＨＥＲ２遺伝子またはｍＲＮＡ、および対応する核酸プローブ（これは、上記のＰＣＲプライマーについてと同じまたは似た方法で設計することができる）の間の核酸ハイブリダイゼーションによる。例えば、Mitchell MSおよびPress M.F.による, Oncol., Suppl. 1999, 12, 108-116を参照。ＦＩＳＨの場合、この核酸プローブを蛍光分子（例えば、フルオレセインおよび／またはローダミン）（これは、ハイブリダイゼーションを妨害しないことが好ましい）と接合して、その後、蛍光をハイブリダイゼーション後に測定することができる。例えば、Kurokawa, Hらによる, Cancer Res. 2000, 60, 5887-5894（配列5'−FAM−核酸−TAMRA−p−3'配列を有する特異的な核酸プローブについて記載する）を参照。上記のＡＣＩＳ−ベースの方法を用いて、アッセイをより定量的に行なうことができる（de la Torre-Bueno, J.らによる, Modern Pathology 2000, 13, 221A）。
【０４２３】
イムノおよび核酸検出法はまた、ＨＳＰ９０およびＨＥＲ２以外のタンパク質（これは、それにもかかわらず、ＨＳＰ９０阻害に対する応答に影響を受ける）を指向することもできる。
【０４２４】
以下の実施例は、単なる例示として供するものであって、そして本発明の全範囲および精神を限定することを意図するものではない。
【０４２５】
実施例
Ｉ．ピロロピリミジンおよび関連アナログ（式Ｉの化合物）の製造
Ａ．物質および方法
以下の本発明の新規な生成物を製造するのに使用する化学的な試薬は全て商業的に入手可能である（例えば、Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI, USAから）。それ以外には、それらの製造は、当該分野の当業者にとって容易でありそして知られており、あるいはそれは、本明細書中に引用されまたは記載されている。
【０４２６】
最終化合物は通常、プレパラティブＴＬＣ（シリカゲル６０Å、Whatman Partisil PK6F）またはフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル６０Å、EMD Chemicals）（溶出液として、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンまたはＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用して）によって精製した。Ｒｆは、シリカゲルＴＬＣプレート（シリカゲル６０Å、EMD Chemicals）を用いて測定した。分析用ＨＰＬＣクロマグラムは、Ｃ１８カラム（Agilent Zorbax 300SB-C18; 5ミクロン; 4.6mm×150mm）を用いて得た。勾配は、溶媒Ａ（０．１％ ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ）および溶媒Ｂ（０．５％ ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ）の間で、Ａの比率を５％（ｔ＝０）〜１００％（ｔ＝７．００分）まで比例的に増大しながら、１ｍＬ／分の一定の流速で使用した。試料を典型的に、ＭｅＯＨまたはＣＨ３ＣＮ中、０．１〜１ｍｇ／ｍＬにまで希釈し、そして注入容量は典型的に１０μＬとした。該カラムは加熱せず、そしてＵＶ検出は２５４ｎｍで有効とした。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Bruker Avance 400MHz分光器を用いて記録した。
【０４２７】
化学名は、バイルシュタインAutonom 2.1ソフトウェアを用いて得た。
【０４２８】
Ｂ．一般的方法
１．ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジンを製造しそして操作する一般的方法
一般的方法１.１：ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン（Ｒ０は−ＯＨでない）の製造
【化６４】
2007505933.tif 000195
ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中の４−ジアミノ−６−ヒドロキシ−ピリミジン（６ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＮａ（１２ｍｍｏｌ）およびα−ハロアルデヒド（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を２２〜４０℃で終夜撹拌し、その後、出発物質は徐々に溶解し、そして所望するピロロ[２，３−ｄ]ピリミジンが沈降した。該沈降物をろ過によって集め、そして洗浄し（水、アセトニトリル、エーテル）、そして風乾した（（ａ）C. J. Barnettによる, Org. Proc. Res. Develop. 1999, 3, 184. （ｂ）F. Seelaによる, Liebigs Ann. Chem. 1987, 15）。
【０４２９】
一般的方法１.２：ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン（Ｒ０は−ＯＨである）の製造
【化６５】
2007505933.tif 000196
ＢｕＯＨ中の(２−アミノ−４,６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル)−酢酸エチルエステル、Ｒ５−Ｒ４−ＮＨ２およびＥｔＮ(ｉ−Ｐｒ)２の懸濁液を２４時間加熱還流し、その後に、該溶媒を減圧下で除去した。次いで、該残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いて洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。該粗物質をプレパラティブＴＬＣまたはフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、またはＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用）によって精製して、純粋なピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−オンを得た。
【０４３０】
一般的な方法１.３：Ｎ７−でのピロロ[２，３−ｄ]ピリミジンのアルキル化
【化６６】
2007505933.tif 000197
乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン（１ｍｍｏｌ）、ベンジルハライド（１ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３（１〜５ｍｍｏｌ）の懸濁液を４０℃まで３〜１０時間加熱した。ワークアップ（ＥｔＯＡｃを使用）、およびプレパラティブＴＬＣまたはフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンまたはＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用）による精製により、純粋なＮ−７アルキル化生成物を得た。
【０４３１】
一般的方法１.４：Ｃ−５でのピロロ[２，３−ｄ]ピリミジンのアミノメチル化
【化６７】
2007505933.tif 000198
８０％酢酸中の２−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−オール、ホルムアルデヒド（２〜５当量）、およびＨＮＲ９Ｒ９（２〜５当量）の溶液を封菅中、６０℃で終夜加熱し、濃縮し、ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（１：１０）中で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３を用いて洗浄し、そして濃縮した。H. Akimotoによる, J. Chem. Soc. Perkin Trans 1. 1998, 1637を参照。
【０４３２】
一般的方法１.５：Ｃ−５でのピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−６−オンのアルキル化
【化６８】
2007505933.tif 000199
−７８℃のＴＨＦ中のピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−６−オン溶液に、塩基（例えば、ＬＤＡ、ＬＨＭＤＳ、またはＫＨＭＤＳ）を加え、そして３０分後に、アルキルハライドを更に加えて、モノアルキル化およびビスアルキル化のピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−６−オンを得て、このものをプレパラティブＴＬＣまたはフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンまたはＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製した。
【０４３３】
一般的方法１.６：Ｃ−５でのピロロ[２，３−ｄ]ピリミジンの酸化
【化６９】
2007505933.tif 000200
ジオキサン中の２−アミノ−４−クロロ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−オンおよびＳｅＯ２の溶液を完結するまで（１時間）加熱還流し、その後に、該溶媒を減圧下で除去した。該粗物をプレパラティブＴＬＣまたはフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンまたはＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用）によって精製して、純粋な４−クロロ−５−ヒドロキシ−２−イミノ−２,７−ジヒドロ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−６−オンを得た。
【０４３４】
２．ピリミジン環を操作する一般的方法
一般的方法２.１：ピリジンＮ−オキシドの製造
ジクロロメタンまたはクロロホルム（５ｍＬ）中のピリジン誘導体（１ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴によって冷却し、ｍ−ＣＰＢＡ（１．１〜３ｍｍｏｌ）を３回に分けて用いて処理し、そしてｒ.ｔ.まで昇温した。該混合物をジクロロメタンを用いて抽出し、そしてＮａＯＨ水溶液、続いて水を用いて洗浄した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４を使用）し、そして濃縮することにより、ピリジンＮ−オキシドを得た。
【０４３５】
一般的方法２.２：２−(アセトキシメチル)ピリジンの製造
無水酢酸（５ｍＬ）中の２−メチルピリジンＮ−オキシド（１．０ｍｍｏｌ）の溶液を０．５時間加熱還流した。ワークアップし（ＥｔＯＡｃを使用）、乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用）、蒸発し、そしてプレパラティブＴＬＣまたはフラッシュクロマトグラフィーによって精製することにより、２−(アセトキシメチル)ピリジンを得た。
【０４３６】
一般的方法２.３：２−(ヒドロキシメチル)−ピリジンの製造
メタノール中の２−アセトキシメチル−ピリジン誘導体および固体Ｋ２ＣＯ３の懸濁液を、５０℃まで５〜３０分間加熱した。蒸発し、ワークアップし（ＥｔＯＡｃを使用）、そして乾燥（ＭｇＳＯ４を使用）することにより、２−(ヒドロキシメチル)−ピリジンを得た。
【０４３７】
一般的方法２.４：２−(ブロモメチル)ピリジンの製造
ジクロロメタンまたはクロロホルム（５ｍＬ）中の２−(ヒドロキシメチル)ピリジン（１．０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却した。ジクロロメタンまたはクロロホルム中のＣＢｒ４（１．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、そして得られた混合物を０℃で０．５〜１時間撹拌した。ワークアップし、続いてフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行なうことにより、２−(ブロモメチル)−ピリジンを得た。
【０４３８】
一般的方法２.５：２−(アミノメチル)ピリジンの製造
ＭｅＯＨ中のアンモニアの溶液中の２−(クロロメチル)−ピリジン誘導体を１００℃で終夜加熱し、その後に、そのものを減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用）によって精製して、２−(アミノメチル)ピリジン誘導体を得た。
【０４３９】
一般的方法２.６：２−クロロピリジンの製造
ＰＯＣｌ３（３０ｍＬ）中の２−(ヒドロキシメチル)ピリジン（１０ｇ）の懸濁液を１１０℃で１．５時間撹拌した。得られた粘性油状物をｒ.ｔ.まで冷却し、そしてこのものを氷水（５００ｇ）上にそそいだ。ｐＨを固体ＫＯＨを用いて１０にまで調節した。ワークアップし（ＣＨＣｌ３を使用）、乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用）、そして蒸発することにより、２−クロロピリジンを得て、このものを精製することなく使用した。
【０４４０】
一般的方法２.７：ピリジニウム塩の製造
ピリジンの溶液を、溶解するまでＭｅＯＨ中で加熱した。酸（１．０当量、例えば、ＨＣｌ、ＭｓＯＨ）のメタノール性溶液を加え、そして該溶媒を蒸発して、ピリジウム塩を得た。
【０４４１】
３．ベンゼン環を操作する一般的方法
一般的方法３.１：ベンゼン環のハロゲン化
変法１：ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／酢酸緩衝液（ＡｃＯＨおよびＡｃＯＮａの各々中に１Ｎ）の溶液を、ｒ.ｔ.でＢｒ２（１．３当量）を用いて５分間処理した。過剰量の臭素および溶媒をロータリーエバポレーターを用いて除去した。ワークアップし（ＣＨＣｌ３を使用）、およびフラッシュクロマトグラフィー精製することにより、所望するブロモベンゼンを得た。
【０４４２】
変法２：酢酸（４０ｍＬ）中の芳香族化合物（７ｍｍｏｌ）およびｎ−ハロスクシンイミド（ＮＣＳ、ＮＢＳ、またはＮＩＳ、１．０６当量）の溶液を４０〜９０℃まで０．３〜１時間加熱した。蒸発し、ワークアップし（ＥｔＯＡｃを使用）、そしてフラッシュクロマトグラフィー精製することにより、所望するハロゲン化ベンゼンを得た。
【０４４３】
Ｃ．中間体の製造
実施例１．２−クロロ−１−クロロメチル−３,４,５−トリメトキシ−ベンゼン
【化７０】
2007505933.tif 000201
該標題化合物を、一般的方法３.１に従って、５−クロロメチル−１,２，３−トリメトキシ−ベンゼンをＮＣＳを用いてクロロ化することによって得た。
1H-NMR (CDCl3): δ 6.82 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H)。
【０４４４】
実施例２．２−クロロ−６−クロロメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン
【化７１】
2007505933.tif 000202
工程１：２−クロロメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−１−オキシド
標題化合物は、一般的方法２.１に従って、２−クロロメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジンの酸化によって得た。HPLC Rt: 4.46分。1H-NMR (CDCl3): δ 8.05 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)。
【０４４５】
工程２．２−クロロ−６−クロロメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン
標題化合物は、一般的方法２.６に従って、２−クロロメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−１−オキシドをＰＯＣｌ３を用いて処理することによって得た。HPLC Rt: 6.757分。1H-NMR (CDCl3): δ 4.64 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)。
【０４４６】
実施例３．４−クロロ−２−クロロメチル−３，５−ジメチルピリジン
【化７２】
2007505933.tif 000203
標題化合物は、一般的方法２.６と同じ方法で、２−クロロメチル−３，５−ジメチル−ピリジン−４−オール（Tarbitらによる, WO 99/10326）をＰＯＣｌ３を用いて処理することによって得た。HPLC Rt: 5.54分。1H-NMR (CDCl3): 8.24 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。
【０４４７】
実施例４．４−ブロモ−２−ブロモメチル−３，５−ジメチルピリジン
４−ブロモ−２−ブロモメチル−３，５−ジメチルピリジンを、以下の３つの方法のいずれかによって製造した。
【０４４８】
方法１
【化７３】
2007505933.tif 000204
工程１：２，３，５−コリジン−Ｎ−オキシド
２，３，５−コリジン−Ｎ−オキシドは、一般的方法２.１に従って、２，３，５−コリジンの酸化によって収率７０％で得た。HPLC Rt: 3.96分。1H-NMR (CDCl3): δ 8.03 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)。m/z (%) 138.2 (M+1, 100%)。Rf (20% MeOH/EtOAc): 0.35。
【０４４９】
工程２：４−ブロモ−２，３，５−コリジン−Ｎ−オキシド
２，３，５−コリジン−Ｎ−オキシド（１．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．９ｇ、２０ｍｍｏｌ）をＣＣｌ４（１０ｍＬ）中に懸濁した。臭素（１ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を滴下し、そして反応混合物を２時間加熱還流した。ワークアップし（ＥｔＯＡｃを使用）、そしてフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを使用）精製することにより、固体の標題化合物（１．０５ｇ、５１％収率）を得た。HPLC Rt: 5.24 分。1H-NMR (CDCl3): δ 8.06 (s, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。m/z (%) 216.2 (M+1, 100%), 218.2 (M+3, 100%)。Rf (20% MeOH/EtOAc): 0.45。
【０４５０】
工程３：酢酸４−ブロモ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチルエステル
４−ブロモ−２，３，５−コリジン−Ｎ−オキシド（０．２５ｇ、１１ｍｍｏｌ）を無水酢酸（５ｍＬ）中に溶解し、そして該溶液を３０分間加熱還流した。ワークアップし、そしてフラッシュクロマトグラフィー精製（５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用）することにより、標題化合物（０．２７ｇ、９６％収率）を得た。Rf (50% ヘキサン/EtOAc): 0.70. HPLC Rt: 4.76分。1H-NMR (CDCl3): δ 8.26 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。
【０４５１】
工程４：４−ブロモ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメタノール
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の酢酸４−ブロモ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチルエステル（０．２６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（過剰量）の懸濁液を５０℃まで１５分間加熱した。ワークアップし（ＣＨＣｌ３を使用）、蒸発し、そしてシリカゲルパッドを用いてろ過（溶出液：１００％ＥｔＯＡｃを使用）を行なうことにより、白色固体の標題化合物（０．１９ｇ、８８％収率）を得た。Rf (50%ヘキサン/EtOAc): 0.5。HPLC Rt: 3.80分。1H-NMR (CDCl3): δ 8.23 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。
【０４５２】
工程５：４−ブロモ−２−ブロモメチル−３，５−ジメチル−ピリジン
標題化合物は、一般的方法２.４に従って、４−ブロモ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメタノールから得た。HPLC Rt: 6.32分。1H-NMR (CDCl3): δ 8.22 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)。
【０４５３】
方法２：
【化７４】
2007505933.tif 000205
工程１：２−クロロメチル−３，５−ジメチル−ピリジン−４−オール
標題化合物は、Tarbitらによる, WO 99/10326による特許中に記載されている通り、２−クロロメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン塩酸塩をトルエン中で加熱することによって得た。
【０４５４】
工程２：４−ブロモ−２−クロロメチル−３，５−ジメチルピリジン
２−クロロメチル−３，５−ジメチル−ピリジン−４−オール（８．２ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）およびＰＯＢｒ３（６０ｇ、２０９ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃で３時間撹拌した。得られた粘性油状物をｒ.ｔ.まで冷却し、そしてこのものを氷水上にそそいだ。ｐＨを、固体ＫＯＨを用いて１０まで調節した。ワークアップし（ＣＨＣｌ３を使用）、乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用）、そして蒸発することにより、紫色固体の標題化合物（８．７ｇ、７８％収率）を得て、このものを更に精製することなく使用した。HPLC Rt: 6.03分。1H-NMR (CDCl3): 8.20 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)。
【０４５５】
方法３：
【化７５】
2007505933.tif 000206
工程１：４−ブロモ−２−クロロメチル−３，５−ジメチルピリジン
ＰＢｒ３（８．０ｍＬ、８５．１ｍｍｏｌ、５．８当量）中の２−クロロメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン（３．２４ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素下で８０℃まで加熱した。触媒量のＤＭＦ（０．５０ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ、０．４４当量）を加え、その後に、該懸濁液は橙色溶液に直ぐに変化した。４０分後に、該反応はなお未完了であった（ＨＰＬＣによって判断する）。温度を１１０℃まで上昇させ、そして該反応を３０分間延長し、その後に反応は完結した。該混合物を氷上にそそぎ、濃ＮＨ４ＯＨ水溶液を用いて塩基性とし、そしてＥｔＯＡｃ中に抽出した。水洗し、乾燥し（ブライン、ＭｇＳＯ４を使用）、そして濃縮することにより、桃色固体の標題化合物（１．５１ｇ、４４％）（これは、1H-NMRによって不純物の１０％を含有する）を得た。該粗生成物を更に精製することなく使用した。1H-NMR (CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。
【０４５６】
Ｄ．最終化合物の製造
実施例５．４−クロロ−７−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン
【化７６】
2007505933.tif 000207
標題化合物は、一般的方法１.３に従って、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン（F. Seelaによる, Liebigs Ann. Chem. 1987, 15）を２−クロロメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン塩酸塩を用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 4.709分。1H-NMR (CDCl3): δ 8.23 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.38 (m 1H), 5.35 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)。
【０４５７】
実施例６．７−(２−ブロモ−３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン
【化７７】
2007505933.tif 000208
標題化合物は、一般的方法１.３に従って、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミンを２−ブロモ−１−クロロメチル−３,４,５−トリメトキシ−ベンゼンを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 6.937分。1H-NMR (DMSO-d6): δ 7.11 (m 1H), 6.73 (s, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.37 (m 1H), 5.23 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.61 (s, 3H)。
【０４５８】
実施例７．４−クロロ−７−(２−ヨード−３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン
【化７８】
2007505933.tif 000209
標題化合物は、一般的方法１.３に従って、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミンを１−クロロメチル−２−ヨード−３,４,５−トリメトキシ−ベンゼンを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 7.069分。1H-NMR (DMSO-d6): δ 7.08 (m 1H), 6.74 (s, 2H), 6.38 (m 1H), 6.36 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.60 (s, 3H)。
【０４５９】
実施例８．４−クロロ−７−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−２−イルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン
【化７９】
2007505933.tif 000210
標題化合物は、一般的方法１.３に従って、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミンを２−クロロメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン１−オキシドを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 5.079分。1H-NMR (DMSO-d6): δ 8.18 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 6.68 (s, 2H), 6.24 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.17 (s, 3H)。ESI-MS 334.2 (M+1)。
【０４６０】
実施例９．４−クロロ−７−(３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン
【化８０】
2007505933.tif 000211
標題化合物は、一般的方法１.３に従って、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリジン−２−イルアミンを５−クロロメチル−１,２，３−トリメトキシ−ベンゼンを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 6.036分。1H-NMR (CDCl3): δ 6.82 (m, 1H), 6.41 (s, 2H), 6.40 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.78 (s, 6H)。
【０４６１】
実施例１０．４−クロロ−７−(６−クロロ−４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン
【化８１】
2007505933.tif 000212
標題化合物は、一般的方法１.３に従って、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリジン−２−イルアミンを２−クロロ−６−クロロメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジンを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 6.880分。1H-NMR (DMSO-d6): δ 7.06 (m, 1H), 6.63 (s, 2H), 6.32 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)。
【０４６２】
実施例１１．４−クロロ−７−(４−クロロ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン
【化８２】
2007505933.tif 000213
標題化合物は、一般的方法１.３に従って、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミンを４−クロロ−２−クロロメチル−３，５−ジメチル−ピリジンを用いてアルキル化することによって得た。1H-NMR (CDCl3): δ 8.27 (s, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.40 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。
【０４６３】
実施例１２．４−クロロ−７−(２−クロロ−４,５−ジメトキシ−ベンジル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン
【化８３】
2007505933.tif 000214
標題化合物は、一般的な方法１.３に従って、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミンを１−ブロモメチル−２−クロロ−４,５−ジメトキシ−ベンゼンを用いてアルキル化することによって得た。1H-NMR (CDCl3): δ 6.91 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.42 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.75 (s, 3H)。
【０４６４】
実施例１３．７−(４−ブロモ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン
【化８４】
2007505933.tif 000215
標題化合物は、一般的方法１.３に従って、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミンを４−ブロモ−２−クロロメチル−３，５−ジメチル−ピリジンを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 6.072分。1H-NMR (DMSO-d6): δ 8.15 (s, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.30 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。
【０４６５】
実施例１４．４−クロロ−７−(４−クロロ−３，５−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−２−イルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン
【化８５】
2007505933.tif 000216
標題化合物は、一般的方法１.３に従って、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミンを４−クロロ−２−クロロメチル−３，５−ジメチル−ピリジン１−オキシドを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 5.610分。1H-NMR (DMSO-d6): δ 8.36 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.21 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)。
【０４６６】
実施例１５．７−(４−ブロモ−３，５−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−２−イルメチル)−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン
【化８６】
2007505933.tif 000217
標題化合物は、一般的方法１.３に従って、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミンを４−ブロモ−２−クロロメチル−３，５−ジメチル−ピリジン１−オキシドを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 5.734分。1H-NMR (DMSO-d6): δ 8.33 (s, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.25 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)。
【０４６７】
実施例１６．４−クロロ−７−(３，５−ジメトキシ−２−ニトロ−ベンジル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン
【化８７】
2007505933.tif 000218
標題化合物は、一般的方法１.３に従って、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミンを１−ブロモメチル−４,５−ジメトキシ−２−ニトロ−ベンゼンを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 6.345分。1H-NMR (DMSO-d6): δ 7.73 (s, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.72 (s, 2H), 6.41 (s, 1H), 6.40 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.62 (s, 3H)。
【０４６８】
実施例１７．４−クロロ−７−(３,４−ジクロロ−ベンジル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン
【化８８】
2007505933.tif 000219
標題化合物は、一般的方法１.３に従って、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミンを４−ブロモメチル−１,２−ジクロロ−ベンゼンを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 7.148分。1H-NMR (DMSO-d6): δ 7.60 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.25 (q, 1H), 7.12(m, 1H), 6.71 (s, 2H), 6.37 (q, 1H), 5.26 (s, 2H)。
【０４６９】
実施例１８．４−クロロ−７−(３，５−ジメトキシ−ベンジル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン
【化８９】
2007505933.tif 000220
標題化合物は、一般的方法１.３に従って、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミンを１−クロロメチル−３，５−ジメトキシ−ベンゼンを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 6.423分。1H-NMR (DMSO-d6): δ 7.21 (m, 1H), 6.69 (s, 2H), 6.40 (m, 3H), 6.34 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.68 (s, 6H)。
【０４７０】
実施例１９．４−クロロ−７−(２,５−ジメトキシ−ベンジル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン
【化９０】
2007505933.tif 000221
標題化合物は、一般的方法１.３に従って、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミンを２−クロロメチル−１,４−ジメトキシ−ベンゼンを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 6.537分。1H-NMR (DMSO-d6): δ 7.13 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.68 (s, 2H), 6.35 (m, 1H), 6.22 (d, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.60 (s, 3H)。
【０４７１】
実施例２０．４−ブロモ−７−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−２−イルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン
【化９１】
2007505933.tif 000222
標題化合物は、一般的方法１.３に従って、４−ブロモ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン（これは、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミンについて、F. Seelaによる, Liebigs Ann. Chem. 1987中に記載する通り得るが、ＰＯＣｌ３をＰＯＢｒ３で置き代える）を２−クロロメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン１−オキシドを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 5.158分。1H-NMR (DMSO-d6): δ 8.18 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 6.69 (s, 2H), 6.15 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.17 (s, 3H)。
【０４７２】
実施例２１．４−ブロモ−７−(４−クロロ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン
【化９２】
2007505933.tif 000223
標題化合物は、一般的方法１.３に従って、４−ブロモ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミンを４−クロロ−２−クロロメチル−３，５−ジメチル−ピリジンを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 5.803分。1H-NMR (DMSO-d6): δ 8.20 (s, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.61 (s, 2H), 6.21 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)。
【０４７３】
実施例２２．４−ブロモ−７−(４−クロロ−３，５−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−２−イルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン
【化９３】
2007505933.tif 000224
標題化合物は、一般的方法１.３に従って、４−ブロモ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミンを４−クロロ−２−クロロメチル−３，５−ジメチル−ピリジン１−オキシドを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 5.688分。1H-NMR (DMSO-d6): δ 8.35 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.70 (s, 2H), 6.15 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)。
【０４７４】
実施例２３．４−ブロモ−７−(４−ブロモ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン
【化９４】
2007505933.tif 000225
標題化合物は、一般的方法１.３に従って、４−ブロモ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミンを４−ブロモ−２−クロロメチル−３，５−ジメチル−ピリジンを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 5.996分。1H-NMR (DMSO-d6): δ 8.15 (s, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.61 (s, 2H), 6.21 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。
【０４７５】
実施例２４．４−ブロモ−７−(４−ブロモ−３，５−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−２−イルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン
【化９５】
2007505933.tif 000226
標題化合物は、一般的方法１.３に従って、４−ブロモ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミンを４−ブロモ−２−クロロメチル−３，５−ジメチル−ピリジン１−オキシドを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 5.798分。1H-NMR (DMSO-d6): δ 8.33 (s, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.71 (s, 2H), 6.15 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)。
【０４７６】
実施例２５．４−ブロモ−７−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン
【化９６】
2007505933.tif 000227
標題化合物は、一般的方法１.３に従って、４−ブロモ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミンを２−クロロメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジンを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 4.847分。1H-NMR (DMSO-d6): δ 8.07 (s, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.60 (s, 2H), 6.20 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.17 (s, 3H)。
【０４７７】
実施例２６．４−ブロモ−７−(３，５−ジメトキシ−ベンジル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン
【化９７】
2007505933.tif 000228
標題化合物は、一般的方法１.３に従って、４−ブロモ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミンを１−クロロメチル−３，５−ジメトキシ−ベンゼンを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 6.490分。1H-NMR (CDCl3): δ 7.20 (m, 1H), 6.70 (s, 2H), 6.40 (s, 1H), 6.34 (s, 2H), 6.23 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.69 (s, 6H)。
【０４７８】
実施例２７．４−クロロ−７−(３−メトキシ−ベンジル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン
【化９８】
2007505933.tif 000229
標題化合物は、一般的方法１.３に従って、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミンを１−クロロメチル−３−メトキシ−ベンゼンを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 7.177分。1H-NMR (DMSO-d6): δ 7.26-7.18 (m, 2H), 6.82-6.80 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.70-6.67 (m, 3H), 6.32-6.30 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.68 (s, 3H)。
【０４７９】
実施例２８．４−クロロ−７−(４−メトキシ−ベンジル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン
【化９９】
2007505933.tif 000230
標題化合物は、一般的方法１.３に従って、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミンを１−クロロメチル−４−メトキシ−ベンゼンを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 6.889分。1H-NMR (DMSO-d6): δ 7.19-7.16 (m, 3H), 6.90-6.88 (m, 2H), 6.69 (s, 2H), 6.32-6.30 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.71 (s, 3H)。
【０４８０】
実施例２９．Ｎ−[４−クロロ−５−ヨード−７−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−２−イルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２,２−ジメチル−プロピオンアミド
【化１００】
2007505933.tif 000231
標題化合物は、一般的方法１.３に従って、Ｎ−(４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２,２−ジメチル−プロピオンアミドを２−クロロメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン１−オキシドを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 6.812分。1H-NMR (DMSO-d6): δ 10.20 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.22 (s, 9H)。
【０４８１】
実施例３０．Ｎ−[７−(４−ブロモ−３，５−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−２−イルメチル)−４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イル]−２,２−ジメチル−プロピオンアミド
【化１０１】
2007505933.tif 000232
標題化合物は、一般的方法１.３に従って、Ｎ−(４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イル)−２,２−ジメチル−プロピオンアミドを４−ブロモ−２−クロロメチル−３，５−ジメチルピリジン１−オキシドを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 7.630分。1H-NMR (DMSO-d6): δ 10.21 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 5.59 (s, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.22 (s, 9H)。
【０４８２】
実施例３１．Ｎ−[４−クロロ−５−ヨード−７−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イル]−２,２−ジメチル−プロピオンアミド
【化１０２】
2007505933.tif 000233
標題化合物は、一般的方法１.３に従って、Ｎ−(４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イル)−２,２−ジメチル−プロピオンアミド（A. Gangjeeによる, J. Med. Chem. 2003, 46, 591）を２−クロロメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジンを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 6.627分。1H-NMR (DMSO-d6): δ 10.15 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.21 (s, 9H)。
【０４８３】
実施例３２．Ｎ−[７−(４−ブロモ−３，５−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−２−イルメチル)−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イル]−２,２−ジメチル−プロピオンアミド
【化１０３】
2007505933.tif 000234
標題化合物は、一般的方法１.３に従って、Ｎ−(４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イル)−２,２−ジメチル−プロピオンアミドを４−ブロモ−２−クロロメチル−３，５−ジメチルピリジン１−オキシドを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 6.806分。1H-NMR (DMSO-d6): δ 10.13 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 5.62 (s, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.23 (s, 9H)。
【０４８４】
実施例３３．Ｎ−[４−クロロ−７−(４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イル]−２,２−ジメチル−プロピオンアミド
【化１０４】
2007505933.tif 000235
標題化合物は、一般的方法１.３に従って、Ｎ−(４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イル)−２,２−ジメチル−プロピオンアミドを２−クロロメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジンを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 6.087分。1H-NMR (CDCl3): δ 8.18 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.49 (m, 1 H), 5.50 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.34 (s, 9H)。
【０４８５】
実施例３４．Ｎ−[４−クロロ−７−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−２−イルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イル]−２,２−ジメチル−プロピオンアミド
【化１０５】
2007505933.tif 000236
標題化合物は、一般的方法１.３に従って、Ｎ−(４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イル)−２,２−ジメチル−プロピオンアミドを２−クロロメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン１−オキシドを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 6.115分。1H-NMR (CDCl3): δ 8.12 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.93 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.36 (s, 9H)。
【０４８６】
実施例３５．Ｎ−[４−クロロ−７−(４−クロロ−３，５−ジメチルピリジン−２−イルメチル)−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イル]−２,２−ジメチル−プロピオンアミド
【化１０６】
2007505933.tif 000237
標題化合物は、一般的方法１.３に従って、Ｎ−(４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イル)−２,２−ジメチル−プロピオンアミドを４−クロロ−２−クロロメチル−３，５−ジメチルピリジンを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 6.761分。1H-NMR (CDCl3): δ 8.23 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.50 (m, 1 H), 5.71 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.35 (s, 9H)。
【０４８７】
実施例３６．Ｎ−[４−クロロ−７−(４−クロロ−３，５−ジメチルピリジン−２−イルメチル)−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イル]−２,２−ジメチル−プロピオンアミド
【化１０７】
2007505933.tif 000238
標題化合物は、一般的方法１.３に従って、Ｎ−(４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イル)−２,２−ジメチル−プロピオンアミドを４−クロロ−２−クロロメチル−３，５−ジメチルピリジンを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 7.508分。1H-NMR (CDCl3): δ 8.17 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 5.77 (s, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.37 (s, 9H)。
【０４８８】
実施例３７．Ｎ−[４−クロロ−７−(４−クロロ−３，５−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−２−イルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イル]−２,２−ジメチル−プロピオンアミド
【化１０８】
2007505933.tif 000239
標題化合物は、一般的方法１.３に従って、Ｎ−(４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イル)−２,２−ジメチル−プロピオンアミドを４−クロロ−２−クロロメチル−３，５−ジメチルピリジン１−オキシドを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 6.688分。1H-NMR (CDCl3): δ 8.15 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.87 (m, 1H), 6.47 (m, 1H), 5.77 (s, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.37 (s, 9H)。
【０４８９】
実施例３８．Ｎ−[４−クロロ−７−(４−クロロ−３，５−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−２−イルメチル)−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イル]−２,２−ジメチル−プロピオンアミド
【化１０９】
2007505933.tif 000240
標題化合物は、一般的方法１.３に従って、Ｎ−(４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イル)−２,２−ジメチル−プロピオンアミドを４−クロロ−２−クロロメチル−３，５−ジメチルピリジン１−オキシドを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 7.619分。1H-NMR (CDCl3): δ 8.25 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.36 (s, 9H)。
【０４９０】
実施例３９．４−クロロ−５−[(ジベンジルアミノ)−メチル]−７−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン
【化１１０】
2007505933.tif 000241
工程１．オクタン酸{４−クロロ−５−[(ジベンジルアミノ)−メチル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イル}−アミド
ＣＨ３ＣＮ（９．２ｍＬ）中のオクタン酸{５−[(ジベンジルアミノ)−メチル]−４−オキソ−４,７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イル}−アミド（１．０ｇ、２ｍｍｏｌ；J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1998, 1637）、ＢｎＮＥｔ３Ｃｌ（１．４ｇ、４ｍｍｏｌ）、ＰｈＮＭｅ２（０．５ｍＬ）およびＰＯＣｌ３（１．７３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃まで４０分間加熱し、そして濃縮した。該残渣を氷水中にそそぎ、そして２Ｎ ＮａＯＨを用いて中和し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）を用いて抽出し、そして蒸発して標題化合物（０．８０ｇ、７６％）を得た。HPLC Rt: 6.868分。1H-NMR (DMSO-d6): δ 12.19 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 1.45-7.21 (m, 11H), 3.80 (s, 2H), 3.59 (s, 4H), 2.41 (t, 2H), 1,56 (m, 2H), 1.27 (br s 8H), 0.85 (t, 3H)。
【０４９１】
工程２．４−クロロ−５−[(ジベンジルアミノ)−メチル−７−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン
乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中のオクタン酸{４−クロロ−５−[(ジベンジルアミノ)−メチル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イル}−アミド（１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、２−クロロメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン（５６ｍｇ、０．３０ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の懸濁液を４５℃まで終夜加熱した。ワークアップし（ＥｔＯＡｃを使用）、そして蒸発した後に、該残渣をメタノール性４Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）中に溶かし、室温で１時間撹拌し、そして２Ｎ ＮａＯＨを用いてｐＨ ７にまで中和した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）を用いて抽出し、蒸発し、そしてプレパラティブＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １０：１を使用）によって精製することにより、標題化合物（７０．５ｍｇ、４５％）を得た。HPLC Rt: 5.362分。1H-NMR (DMSO-d6): δ 8.05 (s, 1H), 7.30-7.22 (m, 10H), 6.99 (s, 1H), 6.57 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.54 (s, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。
【０４９２】
実施例４０．４−クロロ−７−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−５−フェニルアミノメチル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン
【化１１１】
2007505933.tif 000242
工程１．オクタン酸(４−クロロ−５−フェニルアミノメチル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イル)−アミド
オクタン酸{５−[(ジベンジルアミノ)−メチル]−４−オキソ−４,７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イル}−アミド（２．４２ｇ、３ｍｍｏｌ）およびアニリン（１０ｍＬ）の溶液を、封菅中、９０℃まで加熱し、濃縮し、ろ過し、そしてＭｅＯＨ（２ｍＬ×３）を用いて洗浄して、標題化合物（１．１ｇ、５７％）を得た。HPLC Rt: 6.327分。1H-NMR (DMSO-d6): δ 11.77 (s, 1H), 11.47 (s, 1H), 11.37 (s, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.62 (m, 2H), 6.52 (m, 1H), 5.58 (t, 1H), 4.31 (d, 2H), 2.43 (t, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.27 (m, 8H), 0.86 (t, 3H)。
【０４９３】
工程２．４−クロロ−７−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−５−フェニルアミノメチル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン
ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中のオクタン酸(４−クロロ−５−フェニルアミノメチル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イル)−アミド（２７０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＢｎＮＥｔ３Ｃｌ（０．４８ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、ＰｈＮＭｅ２（０．１７ｍＬ）およびＰＯＣｌ３（０．５９ｍＬ、４．０８ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃まで４０分間加熱し、そして濃縮した。該残渣を氷水中にそそぎ、そして２Ｎ ＮａＯＨを用いて中和し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）を用いて抽出し、蒸発して、粗油状物の２−クロロメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン（２８２ｍｇ）を得て、このものを更に精製することなく使用した。乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中のこの粗物（２８２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン（１４０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２６６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、４５℃まで終夜加熱した。ワークアップし（ＥｔＯＡｃ）、そして蒸発した後に、該残渣をメタノール性４Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）に溶かし、室温で１時間撹拌し、そして２Ｎ ＮａＯＨを用いてｐＨ ７にまで中和した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）を用いて抽出し、蒸発し、そしてプレパラティブＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ １０：１を使用）によって精製することにより、標題化合物（４．８ｍｇ、１．６％）を得た。HPLC Rt: 4.785分。1H-NMR (CDCl3): δ 8.12 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.75 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.16 (s, 3H)。
【０４９４】
実施例４１．４−クロロ−７−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−５−[(メチル−フェニル−アミノ)―メチル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン
【化１１２】
2007505933.tif 000243
工程１：オクタン酸(４−クロロ−５−[(メチル−フェニル−アミノ)−メチル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イル)−アミド
標題化合物は、上記実施例の工程１の通り、オクタン酸{５−[(ジベンジルアミノ)−メチル]−４−オキソ−４,７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イル}−アミド（２．４２ｇ、３ｍｍｏｌ）をＮ−メチルアニリン（１０ｍＬ）を用いて処理することによって得た。HPLC Rt: 6.325分。1H-NMR (DMSO-d6): δ 11.73 (s, 1H), 11.47 (s, 1H), 11.35 (s, 1H), 7.13 (m, 2H), 6.78 (s, 2H), 6.60 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.43 (t, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.27 (m, 8H), 0.86 (t, 3H)。
【０４９５】
工程２：４−クロロ−７−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−５−[(メチル−フェニル−アミノ)−メチル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン
標題化合物を、オクタン酸{４−クロロ−５−[(メチル−フェニル−アミノ)−メチル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イル}−アミドを２−クロロメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジンを用いてアルキル化し、そして上記実施例の工程２の通り、４Ｎ ＨＣｌを用いて脱保護することによって得た。HPLC Rt: 4.844分。1H-NMR (CDCl3): δ 8.20 (s, 1H), 7.16 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.70-6.64 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.15 (brs, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)。
【０４９６】
実施例４２．４−クロロ−７−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−６−ピロリジン−１−イルエチル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン
【化１１３】
2007505933.tif 000244
工程１．オクタン酸(４−クロロ−６−ピロリジン−１−イルメチル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イル)−アミド
ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中のオクタン酸(４−オキソ−６−ピロリジン−１−イルメチル−４,７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イル)−アミド（０．３６ｇ、１ｍｍｏｌ；J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1998, 1637）、ＢｎＮＥｔ３Ｃｌ（０．７０ｇ、２ｍｍｏｌ）、ＰｈＮＭｅ２（０．２５ｍＬ）およびＰＯＣｌ３（０．８６ｍＬ、６ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃まで４０分間加熱し、そして濃縮した。該残渣を氷水中にそそぎ、そして２Ｎ ＮａＯＨを用いて中和し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）を用いて抽出し、そして蒸発させて、粗物としてオクタン酸(４−クロロ−６−ピロリジン−１−イルメチル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イル)−アミド（０．３３ｇ）を得て、このものを更に精製することなく使用した。HPLC Rt: 6.737分。1H-NMR (CDCl3): δ 11.60 (br s, 1H), 10.20 (br s, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.86 (s, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.709 (s, 4H), 1.86 (s, 4H), 1.78 (t, 2H), 1.32-1.29 (m, 8H), 0.90 (t, 3H)。
【０４９７】
工程２．４−クロロ−７−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−６−ピロリジン−１−イルメチル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン
乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の粗オクタン酸(４−クロロ−６−ピロリジン−１−イルメチル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イル)−アミド（３３０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、２−クロロメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン（１６２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１２１ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の懸濁液を４５℃まで終夜加熱した。ワークアップし（ＥｔＯＡｃを使用）、そして蒸発した後に、該残渣を６Ｎメタノール性ＨＣｌ（１ｍＬ）中に溶かし、室温で１時間撹拌し、そして２Ｎ ＮａＯＨを用いてｐＨ ７にまで中和した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）を用いて抽出し、蒸発させ、そしてプレパラティブＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ １０：１を使用）によって精製することにより、４−クロロ−７−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−６−ピロリジン−１−イルメチル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン（４．１ｍｇ、収率１．０％）を得た。HPLC Rt: 6.092分。1H-NMR (CDCl3): δ 8.09 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.52 (brs, 2H), 2.43 (m, 4H), 1.76-1.71 (m, 4H)。
【０４９８】
実施例４３．４−クロロ−５−イソプロピル−７−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン
【化１１４】
2007505933.tif 000245
工程１．３−ブロモ−４−メチルペンタナール
ＣＨ２Ｃｌ２（１８０ｍＬ）中の４−メチルペンタナール（８．６０ｇ、０．１０ｍｏｌ）、５，５−ジブロモバルビツール酸（ＤＢＢＡ、１７．１５ｇ，０．０６ｍｏｌ）、４０％ＨＢｒ（２ｍＬ）およびＨＯＡｃ（１ｍＬ）の混合物を、２５℃で５時間撹拌した。ろ過後に、該ろ液を１Ｎ Ｎａ２ＳＯ３、Ｎａ２ＣＯ３およびブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして蒸発させて３−ブロモ−４−メチルペンタナール（８．７６ｇ、５３％）を得た。1H-NMR (CDCl3): δ 9.40 (s, 1H), 4.40 (t, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.06 (s, 3H), 1.05 (s, 3H)。
【０４９９】
工程２．２−アミノ−５−イソプロピル−３,７−ジヒドロ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−オン
ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中の４−ジアミノ−６−ヒドロキシピリミジン（６．６８ｇ、５０ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＮａ（８．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−４−メチルペンタナール（８．７６ｇ、５０ｍｍｏｌ）の懸濁液を２５℃で終夜撹拌し、その後に、出発物質は徐々に溶解し、そして所望するピロロ[２，３−ｄ]ピリミジンが沈降した。該沈降物をろ過によって集め、そしてＭｅＯＨを用いて洗浄して、２−アミノ−５−イソプロピル−３,７−ジヒドロ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−オン（３．８０ｇ、４０％）を得た。HPLC Rt: 4.408分。1H-NMR (DMSO-d6): δ 10.58 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 3.03 (7, 1H), 1.20 (s, 3H), 1.19 (s, 3H)。
【０５００】
工程３．４−クロロ−５−イソピロピル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン
２−アミノ−５−イソプロピル−３,７−ジヒドロ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−オンおよび無水酢酸（２０ｍＬ）の混合物を３時間加熱還流し、そして蒸発した。該残渣を、ＢｎＮＥｔ３Ｃｌ（８．９９ｇ、４０ｍｍｏｌ）、ＰｈＮＭｅ２（４．９ｍＬ）およびＰＯＣｌ３（１７ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を用いて、ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中、１００℃で４０分間処理し、そして濃縮した。該残渣を氷水中にそそぎ、そして２Ｎ ＮａＯＨを用いて中和し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）を用いて抽出し、そして蒸発して油状物を得て、このものをメタノール性４Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）を用いて５０℃で２時間加水分解した。冷却し、そして２Ｎ ＮａＯＨを用いてｐＨ ７にまで中和した後に、該固体をろ過によって集めて、そして乾燥して、４−クロロ−５−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン（１．８８ｇ、４５％）を得た。HPLC Rt: 5.796分。1H-NMR (DMSO-d6): δ 11.170 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.42 (s, 2H), 3.24 (7, 1H), 1.25 (s, 3H), 1.23 (s, 3H)。
【０５０１】
工程４．４−クロロ−５−イソプロピル−７−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン
乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−クロロ−５−イソピロピル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン（１０５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、２−クロロメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン（９３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、４５℃まで終夜加熱した。ワークアップし（ＥｔＯＡｃを使用）、蒸発し、そしてプレパラティブＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ １０：１を使用）によって精製することにより、４−クロロ−５−イソプロピル−７−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン（３６ｍｇ）を得た。HPLC Rt: 5.867分。1H-NMR (DMSO-d6): δ 8.07 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.51 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.23 (7, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。
【０５０２】
実施例４４．４−クロロ−７−(４−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−イルメチル)−５−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン
【化１１５】
2007505933.tif 000246
標題化合物は、一般的方法１.３に従って、４−クロロ−５−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミンを４−クロロ−２−クロロメチル−３，５−ジメチル−ピリジンを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 6.997分。1H-NMR (CDCl3): δ 8.27 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 3,35 (7, 1H), 2.35 (s, 6H), 1.25 (s, 3H), 1.23 (s, 3H)。
【０５０３】
実施例４５．４−クロロ−７−(４−クロロ−３−メチル−１−オキシ−ピリジン−２−イルメチル)−５−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン
【化１１６】
2007505933.tif 000247
標題化合物は、一般的方法１.３に従って、４−クロロ−５−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミンを２−クロロメチル−３，５−ジメチル−ピリジン１−オキシドを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 6.753分。1H-NMR (DMSO-d6): δ 8.37 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.63 (s, 2H), 5.40 (s, 2H), 3.20 (7, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.19 (s, 3H)。
【０５０４】
実施例４６．４−クロロ−５−(２−イソブチルアミノ−エチル)−７−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン
【化１１７】
2007505933.tif 000248
工程１．４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−ブタン−１−オール
ｔＢｕＰｈ２ＳｉＣｌ（２５ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）、１,４−ブタンジオール（２５ｍＬ、２８１ｍｍｏｌ）、ｉＰｒＮＥｔ２（５０ｍＬ、３０３ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）の混合物をｒｔで１４時間撹拌し、濃縮し、ジエチルエーテルを用いて希釈し、水（３×）およびブラインを用いて洗浄した。乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、そして濃縮することにより、透明油状物の標題化合物（２９．８ｇ、９３％）を得て、このものを更に精製することなく使用した。Rf (EtOAc:ヘキサン 1:4) 0.3。1H-NMR (CDCl3): δ 7.71 (dd, 4H), 7.43 (m, 6H), 3.74 (t, 2H), 3.70 (q, 2H), 2.10 (br. t, 1H), 1.69 (m, 4H), 1.08 (s, 9H)。
【０５０５】
工程２．４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)ブチルアルデヒド
ＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）中の４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−ブタン−１−オール（２９．８ｇ、９１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＰＣＣ（２１．５ｇ、１００ｍｍｏｌ）、セライト（５０ｇ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）のスラリーに加えた。該混合物をｒｔで２時間撹拌し、そしてセライトをろ過によって除去し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）を洗浄した。濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：４を使用）精製することにより、透明油状物の標題化合物（２２．２ｇ、７５％）を得た。Rf (EtOAc:ヘキサン 1:4) 0.7。1H-NMR (CDCl3): δ 9.82 (t, 1H), 7.68 (dd, 4H), 7.41 (m, 6H), 3.71 (t, 2H), 2.57 (t, 2H), 1.91 (q, 2H), 1.07 (s, 9H)。
【０５０６】
工程３．２−ブロモ４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−ブチルアルデヒド
４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−ブチルアルデヒド（２２．２ｇ、６８ｍｍｏｌ）、５,５−ジブロモバルビツール酸（１２．１ｇ、４３ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）の混合物を、７０％ＨＢｒ水溶液（１ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を用いて処理し、そしてｒｔで１時間撹拌した。副生成物（バルビツール酸）をろ過によって除去し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を用いて洗浄した。有機相を合わせて洗浄し（１Ｎ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３−５％ＮａＨＣＯ３、半飽和ブラインを使用）、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４を使用）。濃縮することにより、透明油状物の標題化合物（２５．３ｇ、９２％）を得て、このものを更に精製することなく使用した。Rf (EtOAc：ヘキサン 1：4) 0.7。1H-NMR (CDCl3): δ 9.55 (d, 1H), 7.68 (dd, 4H), 7.41 (m, 6H), 4.60 (ddd, 1H), 3.84 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.07 (s, 9H)。
【０５０７】
工程４．２−アミノ−５−[(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−エチル]−３,７−ジヒドロ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−オン
標題化合物は、一般的方法１.１に従って、２−ブロモ−４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−ブチルアルデヒド（２５．３ｇ、６２ｍｍｏｌ）を２,４−ジアミノ−６−ヒドロキシピリミジン（１０．２ｇ、１２４ｍｍｏｌ）を用いて処理することによって得た（２３．４ｇ、８７％）。HPLC Rt: 6.981分。1H-NMR (CDCl3): δ 10.67 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 7.55 (m, 4H), 7.38 (m, 6H), 6.37 (s, 1H), 5.98 (s, 2H), 3.86 (t, 2H), 2.86 (t, 2H), 0.95 (s, 9H)。
【０５０８】
工程５．Ｎ−{７−アセチル−５−[２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−エチル]−４−オキソ−４,７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イル}−アセトアミド
Ａｃ２Ｏ（２００ｍＬ）中の２−アミノ−５−[２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−エチル]−３,７−ジヒドロ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−オン（２２．７ｇ、５２ｍｍｏｌ）の溶液を１１０℃まで２．５時間加熱し、濃縮し、トルエン（３００ｍＬ）を用いて希釈し、そして再び濃縮して、粗褐色油状物の標題化合物（２７ｇ）を得て、このものを更に精製することなく使用した。アリコートを、キャラクタリゼーションのためにクロマトグラフィーによって精製した。HPLC Rt: 8.349分。1H-NMR (CDCl3): δ 11.77 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.61 (dd, 4H), 7.30 (m, 7H), 6.37 (s, 1H), 4.00 (t, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.04 (s, 9H)。
【０５０９】
工程６．Ｎ−{７−アセチル−５−[(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−エチル]−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イル}−アセトアミド
ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中のＮ−{７−アセチル−５−[２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−エチル]−４−オキソ−４,７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イル}−アセトアミド（２６．４ｇ、５１ｍｍｏｌ）、ＢｎＮＥｔ３Ｃｌ（２３．２ｇ、１０２ｍｍｏｌ）、ＰｈＮＭｅ２（１９．６ｍＬ、１５３ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（９．３ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃まで１．５時間加熱した。該混合物をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）を用いて希釈し、洗浄し（飽和ＮａＨＣＯ３、ブライン）、そして濃縮して、油状物の標題化合物（４６ｇ）を得て、このものを更に精製することなく使用した。アリコートを、キャラクタリゼーションのためにクロマトグラフィーによって精製した。HPLC Rt: 8.562分。1H-NMR (CDCl3): δ 8.05 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.57 (dd, 4H), 7.40 (m, 6H), 3.99 (t, 2H), 3.06 (t, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.04 (s, 9H)。
【０５１０】
工程７．Ｎ−{５−[２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−エチル]−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イル}−アセトアミド
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の粗Ｎ−{７−アセチル−５−[２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−エチル]−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イル}−アセトアミド（４６ｇ）の溶液を、Ｋ２ＣＯ３（８．０ｇ、５８ｍｍｏｌ）を用いてｒｔで１５分間処理した。ろ過し、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１を使用）精製することにより、油状物の標題化合物（工程６由来の残留ＰｈＮＭｅ２が混入する）を得た。該油状物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を用いて希釈し、そしてヘキサン（４０ｍＬ）を用いて処理して、淡黄色沈降物の目的生成物（４．２ｇ、３工程で１６％）を得た。HPLC Rt: 8.558分。1H-NMR (CDCl3): δ 11.75 (br. s, 1H), 11.35 (br. s, 1H), 7.60 (dd, 4H), 7.37 (m, 6H), 3.97 (t, 2H), 3.10 (t, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.06 (s, 9H)。
【０５１１】
工程８．Ｎ−[５−[２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−エチル]−４−クロロ−７−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イル]−アセトアミド
Ｎ−{５−[２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−エチル]−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イル}−アセトアミド（３４４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、２−クロロメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン塩酸塩（１７５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５１６ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３．０ｍＬ）の混合物をｒｔで終夜撹拌した。ワークアップ（ＥｔＯＡｃ／水；ブライン）することにより、オフホワイト色固体の標題化合物を得て、このものを更に精製することなく使用した（５１６ｍｇ、「１１５％」）。HPLC Rt: 8.419分。1H-NMR (CDCl3): δ 8.20 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.55 (dd, 4H), 7.32 (m, 6H), 7.04 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.91 (t, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.06 (t, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 0.97 (s, 9H)。
【０５１２】
工程９．５−[２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−エチル]−４−クロロ−７−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−７−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン
ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のＮ−[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−エチル]−４−クロロ−７−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イル]−アセトアミド（５１１ｍｇ）の溶液を、ＮａＯＨ（２Ｍ、３ｍＬ）を用いて１．５時間処理した。ワークアップしそしてクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１を使用）することにより、白色粉末の標題化合物（２９０ｍｇ、２工程で６９％）を得た。HPLC Rt: 8.198分。1H-NMR (CDCl3): δ 8.20 (s, 1H), 7.57 (dd, 4H), 7.40 (m, 2H), 7.32 (m, 4H), 6.69 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.00 (t, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 0.96 (s, 9H)。
【０５１３】
工程１０．２−[２−アミノ−４−クロロ−７−(４−メトキシ−３,４−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]−エタノール
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５−[２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−エチル]−４−クロロ−７−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン（２６４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｎ、０．５ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を用いてｒｔで１時間処理した。ワークアップ（ＥｔＯＡｃ／水、ブライン）することにより、油状物の粗生成物を得て、このものをジエチルエーテル（１５ｍＬ）を用いて希釈し、その後に、白色粉末の目的物（１１０ｍｇ、７４％）が該溶液から沈降した。HPLC Rt: 4.474分。1H-NMR (CDCl3): δ 8.21 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.03 (t, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.23 (s, 3H)。
【０５１４】
工程１１．メタンスルホン酸２−[２−アミノ−４−クロロ−７−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]−エチルエステル
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−[２−アミノ−４−クロロ−７−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]−エタノール（１１．６ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３０μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭｓＣｌ（１１μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を用いてｒｔで１５分間処理して標題化合物を得て、このものを更に精製することなく使用した。別の実験においては、物質をプレパラティブＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ１００％を使用）によって精製した。HPLC Rt: 4.765分。1H-NMR (CDCl3): δ 8.22 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.42 (t, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.98 (t, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.07 (s, 3H)。
【０５１５】
工程１２．４−クロロ−５−(２−イソブチルアミノ)−７−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン
工程１１から得た、ＴＨＦ中のメタンスルホン酸２−[２−アミノ−４−クロロ−７−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]−エチルエステルの溶液を、ｉ−ＢｕＮＨ２（４ｍＬ）を用いて希釈し、そして５０℃にまで１５時間加熱した。濃縮し、ワークアップし（ＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯ３；ブライン）、そしてプレパラティブＴＬＣ（ＭｅＯＨ；Ｅｔ３Ｎ；ＣＨ２Ｃｌ２ ７：３：１００を使用）することにより、無色油状物の標題化合物（６ｍｇ、５０％）を得た。HPLC Rt: 4.263分。1H-NMR (CDCl3): δ 8.20 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.04 (t, 2H), 2.96 (t, 2H), 2.53 (d, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.85 (oct., 1H), 0.90 (d, 6H)。
【０５１６】
実施例４７．２−アミノ−４−クロロ−７−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−５,７−ジヒドロ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−６−オン
【化１１８】
2007505933.tif 000249
標題化合物は、一般的方法１.２に従って、(２−アミノ−４,６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル)−酢酸エチルエステルおよびＣ−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イル)−メチルアミンの間で縮合することによって得た。HPLC Rt: 4.893分。1H-NMR (CDCl3): δ 8.07 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.20 (s, 3H)。
【０５１７】
実施例４８．２−アミノ−４−クロロ−７−(４−クロロ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−５,７−ジヒドロ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−６−オン
【化１１９】
2007505933.tif 000250
標題化合物は、一般的方法１．３に従って、４−クロロ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−６−オンを２−クロロメチル−４−クロロ−３，５−ジメチル−ピリジンを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 5.367分。1H-NMR (CDCl3): δ 8.09 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)。
【０５１８】
実施例４９．２−アミノ−４−クロロ−７−(３，５−ジメチル−４−メトキシ−１−オキシ−ピリジン−２−イルメチル)−５,７−ジヒドロ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−６−オン
【化１２０】
2007505933.tif 000251
標題化合物は、一般的方法２．１に従って、２−アミノ−４−クロロ−７−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−５,７−ジヒドロ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−６−オンをｍ−ＣＰＢＡを用いて酸化することによって得た。HPLC Rt: 4.763分。1H-NMR (DMSO-d6): δ 8.01 (s, 1H), 7.01 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.19 (s, 3H)。
【０５１９】
実施例５０．２−アミノ−４−クロロ−７−(４−クロロ−３，５−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−２−イルメチル)−５,７−ジヒドロ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−６−オン
【化１２１】
2007505933.tif 000252
標題化合物は、一般的方法２．１に従って、２−アミノ−４−クロロ−７−(４−クロロ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−５,７−ジヒドロ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−６−オンをｍ−ＣＰＢＡを用いて酸化することによって得た。HPLC Rt: 4.90分。1H-NMR (CDCl3/CD3OD): δ 7.96 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.38 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)。
【０５２０】
実施例５１．２−アミノ−４−クロロ−７−(３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−５,７−ジヒドロ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−６−オン
【化１２２】
2007505933.tif 000253
標題化合物は、一般的方法１．２に従って、(２−アミノ−４,６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル)−酢酸エチルエステルおよび３,４,５−トリメトキシ−ベンジルアミンとの間で縮合することによって得た。HPLC Rt: 6.391分。1H-NMR (CDCl3): δ 6.70 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.84 (s, 6H), 3.81 (s, 3H), 3.47 (s, 2H)。
【０５２１】
実施例５２．２−アミノ−４−クロロ−７−(２−ブロモ−３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−５,７−ジヒドロ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−６−オン
【化１２３】
2007505933.tif 000254
標題化合物は、一般的方法３．１に従って、２−アミノ−４−クロロ−７−(３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−５,７−ジヒドロ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−６−オンを酢酸中で臭素を用いて処理することによって得た。HPLC Rt: 7.150分。1H-NMR (CDCl3): δ 6.49 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.55 (s, 2H)。
【０５２２】
実施例５３．２−アミノ−４−クロロ−７−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−５−メチル−５,７−ジヒドロ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−６−オン
【化１２４】
2007505933.tif 000255
標題化合物は、一般的方法１．５に従って、２−アミノ−４−クロロ−７−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−５,７−ジヒドロ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−６−オンをヨードメタンを用いて処理することによって得た。HPLC Rt: 4.091分。1H-NMR (CDCl3): δ 8.01 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.93 (d, 1H), 4.87 (d, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.51 (s, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.78 (s, 3H)。
【０５２３】
実施例５４．２−アミノ−４−クロロ−７−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−５,５−ジメチル−５,７−ジヒドロ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−６−オン
【化１２５】
2007505933.tif 000256
標題化合物は、一般的方法１．５に従って、２−アミノ−４−クロロ−７−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−５,７−ジヒドロ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−６−オンをヨードメタンを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 5.002分。1H-NMR (CDCl3): δ 8.02 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.53 (s, 6H)。
【０５２４】
実施例５５．２−アミノ−４−クロロ−７−(２−ブロモ−３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−５,５−ジメチル−５,７−ジヒドロ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−６−オン
【化１２６】
2007505933.tif 000257
標題化合物は、一般的方法１．５に従って、２−アミノ−４−クロロ−７−(３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−５,７−ジヒドロ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−６−オンをヨードメタンを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 6.944分。1H-NMR (CDCl3): δ 6.34 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 1.52 (s, 6H)。
【０５２５】
実施例５６．４−クロロ−５−ヒドロキシ−２−アミノ−７−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−２,７−ジヒドロ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−６−オン
【化１２７】
2007505933.tif 000258
標題化合物は、一般的方法１．６に従って、２−アミノ−４−クロロ−７−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−５,７−ジヒドロ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−６−オンを二酸化セレンを用いて酸化することによって得た。HPLC Rt: 4.294分。1H-NMR (CDCl3): δ 8.04 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.765 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.20 (s, 3H)。
【０５２６】
実施例５７．４−クロロ−５−ヒドロキシ−２−イミノ−７−(３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−２,７−ジヒドロ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−６−オン
【化１２８】
2007505933.tif 000259
標題化合物は、一般的方法１．６に従って、２−アミノ−４−クロロ−７−(３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−５,７−ジヒドロ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−６−オンを二酸化セレンを用いて酸化することによって得た。HPLC Rt: 6.156分。1H-NMR (CDCl3): δ 6.68 (s, 2H), 6.12 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.86 (s, 6H), 3.83 (s, 3H)。
【０５２７】
実施例５８．４−クロロ−５−ヒドロキシ−２−イミノ−７−(２−ブロモ−３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−２,７−ジヒドロ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−６−オン
【化１２９】
2007505933.tif 000260
標題化合物は、一般的方法１．６に従って、４−クロロ−５−ヒドロキシ−２−イミノ−７−(２−ブロモ−３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−２,７−ジヒドロ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−６−オンを酸化することによって得た。HPLC Rt: 6.230分。1H-NMR (CDCl3): δ 6.57 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.78 (s, 3H)。
【０５２８】
生物学的な実施例
実施例Ａ．ｒＨＳＰ９０の競合的な結合アッセイ
リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）中の精製ｒＨＳＰ９０タンパク質（Stressgen, BC, Canada, 番号SPP-770）（５マイクログラム）を、４℃で終夜インキュベートすることによって、９６ウェル上にコーティングした。非結合タンパク質を除去し、そして該コーティングされたウェルを２００μＬ ＰＢＳを用いて２回洗浄した。次いで、ＤＭＳＯコントロール（これは、未処理試料とみなす）または被験化合物を、１００−３０−１０−３−１−０．３μＭの希釈（ＰＢＳ中）で加え、該プレートをプレートシェーカー上で３０秒間混合し、次いでこのものを３７℃で６０分間インキュベートした。該ウェルを２００μＬ ＰＢＳを用いて２回洗浄し、１０μＭ ビオチン化−ゲルダマイシン（ビオチン−ＧＭ）を加え、そして３７℃で６０分間インキュベートした。該ウェルを２００μＬ ＰＢＳを用いて２回洗浄し、その後に、２０μｇ／ｍＬのストレプトアビジン−フィコエリトリン（ストレプトアビジン−ＰＥ）（Molecular Probes, Eugene, OR）を加え、そして３７℃で６０分間インキュベートした。該ウェルを再び、２００μＬ ＰＢＳを用いて２回洗浄した。蛍光強度単位（Relative fluorescence units (ＲＦＵ)）は、SpectraMax Gemini XS蛍光光度計（Molecular Devices, Sunnyvale, CA）（励光は４８５ｎｍであり、発光は５８０ｎｍである）を用いて測定した；データは、SOFTmax（登録商標）PROソフトウェア（Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, CA）を用いて獲得した。バックグラウンドは、ＨＳＰ９０をコーティングしていないが、ビオチン−ＧＭおよびストレプトアビジン−ＲＥを用いて処理したウェルから生成するＲＦＵとして定義した。他の計算前に、バックグラウンドの測定値を、ビオチン−ＧＭおよびストレプトアビジン−ＲＥ測定について処理した各試料から引いた。各試料についての結合の阻害パーセントは、以下の通りバックグラウンドを引いた値から算出した。
結合の阻害％＝［未処理ＲＦＵ−処理ＲＦＵ］／未処理ＲＦＵ］×１００。
【０５２９】
実施例Ｂ．細胞ライセート結合アッセイ
ＭＣＦ７乳癌癌腫細胞ライセートは、溶解緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ ７．３、１ｍＭ ＥＤＴＡ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ ＫＣｌ）中で加圧(dounce)し、次いで被験化合物のあるなしで４℃で３０分間インキュベートし、続いてビオチン−ＧＭ連結BioMag（登録商標)ストレプトアビジン磁気ベッド（Qiagen）と一緒に４℃で１時間インキュベートすることによって調製した。該チューブを磁気ラック上に置き、そして非結合上清みを除去した。該磁気ベッドを溶解緩衝液中で３回洗浄し、そしてＳＤＳ−ＰＡＧＥ試料緩衝液中、９５℃で５分間沸騰させた。試料をＳＤＳタンパク質ゲルを用いて分析し、そしてｒＨＳＰ９０についてウェスタンブロットを行なった。ウェスタンブロット中のバンドを、Bio-rad Fluor-S MultiImagerを用いて定量化し、そしてｒＨＳＰ９０とビオチン−ＧＭとの結合の阻害％を算出した。
【０５３０】
上記のアッセイに基づく本発明の選択した化合物のライセート結合能力を、表５にまとめる。報告されているＩＣ５０は、ＭＣＦ７細胞ライセート中でのｒＨＳＰ９０とのビオチン−ＧＭ結合の５０％阻害を達成するのに必要とされる被験化合物の濃度である。
【０５３１】
実施例Ｃ．ＨＥＲ２分解アッセイ
ＭＣＦ７乳癌細胞（ＡＴＣＣ）は、ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）（１０％ウ胎児ウシ血清（ＦＢＳ）および１０ｍＭ ＨＥＰＥＳを含有する）中で増殖し、そしてこのものを２４ウェルプレート（５０％集密）中に置いた。２４時間後に（細胞は、６５〜７０％集密）、被験化合物を加え、そして終夜１６時間インキュベートした。効力が劣る化合物の場合には、該量は、１００μＭ、３０μＭ、１０μＭおよび１μＭとし、より強力な化合物の場合には、該量は、１μＭ、０．３μＭ、０．１μＭ、０．０３μＭ、０．０１μＭおよび０．００３μＭとした。該ウェルを、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）（１ｍＬ）を用いて洗浄し、そして２００μＬ トリプシンを各ウェルに加えた。トリプシン処理が完結後に、ＦＢＳ（５０μＬ）を各ウェルに加えた。次いで、２００μＬ 細胞を９６ウェルプレートに移した。該細胞をピペットで上げ下げして、１個の細胞懸濁液を得た。該プレートを、Sorvall Legend RT（登録商標）テーブルトップ遠心機（Kendro Laboratory Products, Asheville, NC）を用いて、２,５００ｒｐｍで１分間遠心分離した。次いで、細胞を、ＰＢＳ（これは、０．２％ ＢＳＡおよび０．２％ アジ化ナトリウム（ＢＡ緩衝液）を含有する）中で１回洗浄した。フィコエリトリン（ＰＥ）接合抗ＨＥＲ２／Ｎｅｕ抗体（Becton Dickinson, 番号340552）またはＰＥ接合抗キーホールリンペットヘモシアニン［ＫＬＨ］（Becton Dickinson, 番号340761）コントロール抗体を、それぞれ１：２０および１：４０の希釈で加え（最終濃度は１μｇ／ｍＬとした）、そして細胞をピペットで上げ下げして１個の細胞懸濁液を得て、そして１５分間インキュベートした。細胞を２００μＬ ＢＡ緩衝液を用いて２回洗浄し、そして２００μＬ ＢＡ緩衝液中に再懸濁し、そして更なる２５０μＬ ＢＡ緩衝液を有するＦＡＣＳＣＡＮチューブに移した。試料を、FACS Calibur（登録商標）フローサイトメーター（Becton Dickinson, San Jose, CA）（これは、ＰＥ蛍光色素の励起のための４８８ｎｍ光の１５ｍＷを放射するアルゴン−イオンレーザーを備える）を用いて分析した。試料当たり１０,０００個の事象を集めた。蛍光ヒストグラムを得て、そして各試料の平均蛍光強度（ＭＦＩ）をCellquestソフトウェアを用いて測定した。バックグラウンドは、コントロールＩｇＥ−ＰＥと一緒にインキュベートした細胞から得られるＭＦＩと定義し、そしてこれをＨＥＲ２／Ｎｅｕ抗体を用いて染色した各試料から引いた。化合物はＤＭＳＯ中に再懸濁するので、ＤＭＳＯと一緒にインキュベートした細胞を常に未処理コントロールとして用いた。ＨＥＲ２の分解パーセントは、以下の通り算出した：
分解ＨＥＲ２％＝［(ＭＦＩ未処理細胞−ＭＦＩ処理細胞)／ＭＦＩ未処理細胞］×１００。
【０５３２】
このアッセイに基づく本発明の選択した化合物のＨＥＲ２分解能力を表５にまとめる。ＩＣ５０は、ＨＥＲ２／Ｎｅｕタンパク質の５０％分解である濃度と定義する。
【０５３３】
実施例Ｄ：ＭＴＳアッセイ
ＭＴＳアッセイは、ゲルダナマイシン誘導体の細胞毒性を測定する。ＭＴＳ（３−(４,５−ジメチルチアゾール−２−イル)−５−(３−カルボキシメトキシフェニル)−２−(４−フルオロフェニル)−２Ｈ−テトラゾリウム）は、代謝活性な細胞のデヒドロゲナーゼ酵素によるホルマザン産物に変換されるテトラゾリウム色素である（Corey, A.らによる, 「Use of an aqueous soluble tetrazolium/formazan assay for cell growth assays in culture,」 Cancer Commun. 1991, 3, 207-212）。細胞を９６ウェルプレート中に２０００細胞／ウェルで播種し、そしてこのものをダルベッコ変法イーグル培地（これは、１０％ 胎児ウシ血清で補足する）中、終夜付着させた。最終的な培養容量は、１００μＬとした。生存可能な細胞数は、Celltiter 96 AQueous Non-radioactive Cell Proliferation Assay（Promega, Madison WI）を用いることによって測定した。該ＭＴＳ／ＰＭＳ（フェナジンメトスルフェート）溶液を２０：１の比率で混合し、そして２０μＬを、ウェル当たり細胞培地（１００μＬ）にまで加えた。２〜４時間後に、ホルマザン産物の生成を、マルチウェルプレート分光器を用いて４９０ｎｍの吸光度を測定した。バックグラウンドは、細胞培地および細胞なしでのＭＴＳ−ＰＭＳの４９０ｎｍ吸光度を測定することによって決定し、そしてこのものを全ての値から引いた。生存可能な細胞のパーセントは、以下の通り算出した：
生存可能な細胞％＝（４９０ｎｍでの処置細胞の吸光度／４９０ｎｍでの未処置細胞の吸光度）×１００。
【０５３４】
ＭＴＳアッセイによる、ＭＣＦ７乳癌細胞に及ぼす本発明の選択化合物の効果を、表５にまとめる。ＩＣ５０は、５０％の生存可能な細胞数を与える該化合物の濃度と定義した。
【表１３０】
2007505933.tif 000261
【表１３１】
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【表１３２】
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【表１３３】
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【０５３５】
ＩＩ．アミノプリンおよび関連アナログ（式ＩＩの化合物）の製造
Ａ．物質および方法
以下の本発明の新規な生成物を製造するのに使用する化学的な試薬は全て、例えばAldrich Chemical Co., Milwaukee, WI, USAから商業的に入手可能である。さもなければ、それらの製造は容易であり、そして当該分野における当業者にとって知られているか、あるいはそれは本明細書中に引用されまたは記載されている。
【０５３６】
最終化合物は、溶出液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンまたはＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて、プレパラティブＴＬＣ（シリカゲル６０Å、Whatman Partisil PK6F社）またはフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル６０Å、EMD Chemicals社）によって精製した。Ｒｆは、ＴＬＣプレート（シリカゲル６０Å、EMD Chemicals社）を用いて測定した。分析用ＨＰＬＣクロマトグラムは、Ｃ１８カラム（Agilent Zorbax 300SB-C18; 5ミクロン；4.6mm×150mm）を用いて得た。勾配は、溶媒Ａ（０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ）および溶媒Ｂ（０．５％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ）の間で、Ａの割合を５％（ｔ＝０）〜１００％（ｔ＝７．００分）にまで直線的に増大しながら適用し、１ｍＬ／分の一定の流速とした。試料を、ＭｅＯＨまたはＣＨ３ＣＮ中で典型的に０．１〜１ｍｇ／ｍＬにまで希釈し、そして注入量は典型的に１０μＬとした。該カラムは加熱せず、そしてＵＶ検出を２５４ｎｍで有効とした。1H-NMRスペクトルを、Bruker Avance 400 MHz分光器を用いて記録した。
【０５３７】
化学名は、バイルシュタイン・オートノム(Beilstein Autonom)2.1ソフトウェアを用いて得た。
【０５３８】
Ｂ．一般的方法
１．プリン環を操作する一般的方法
一般的方法１.１：Ｎ−９でのプリンのアルキル化
乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のプリン（３ｍｍｏｌ）、(ヘテロ)アリール−ＣＨ２−ハライド（３ｍｍｏｌ、必要ならばバッチで加えることができる）およびＫ２ＣＯ３（３．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、４０〜６０℃で３〜１０時間加熱した。ワークアップし（ＥｔＯＡｃを使用）、そしてプレパラティブＴＬＣまたはフラシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンまたはＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用）精製することにより、純粋なＮ−９アルキル化生成物を得た。
【０５３９】
一般的方法１.２：Ｃ−８でのプリンのハロゲン化
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／酢酸緩衝液（ＡｃＯＨおよびＡｃＯＮａの各々中の１Ｎ）中のプリンの溶液を、Ｂｒ２（１．３当量、ＣＨＣｌ３中の１Ｍ）を用いて室温（ｒ.ｔ.）で１６時間処理した。蒸発し、ワークアップし（ＥｔＯＡｃを使用）、乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用）、そしてフラッシュクロマトグラフィー精製することにより、所望する８−ブロモプリンを得た。
【０５４０】
一般的方法１．３：Ｃ−６でのプリンの求核置換反応
詳細については、J. Med. Chem. 1999, 42, 2064-2086を参照。
【０５４１】
Ａ）スルファニル誘導体：ＴＨＦ中の６−クロロプリンおよびチオール酸ナトリウムまたはカリウムの懸濁液を、６〜２４時間加熱還流した。ワークアップし（ＥｔＯＡｃを使用）、そしてフラッシュクロマトグラフィー精製することにより、所望する６−スルファニルプリンを得た。
【０５４２】
Ｂ）アルコキシ誘導体：適当なアルコール中の６−クロロプリンおよびアルコキシドの懸濁液を、水を用いてクエンチする前に、１６時間加熱還流した。蒸発し、ワークアップし（ＥｔＯＡｃを使用）、そしてフラッシュクロマトグラフィー精製することにより、所望する６−アルコキシプリンを得た。
【０５４３】
Ｃ）アミノ誘導体：ＭｅＯＨ中の６−クロロプリンおよびアルキルアミンの溶液を、封菅中、１００℃まで１６時間加熱した。蒸発し、ワークアップし（ＥｔＯＡｃを使用）、そしてフラッシュクロマトグラフィー精製することにより、所望する６−アルコキシプリンを得た。
【０５４４】
一般的方法１.４：Ｃ−６でのプリンのメチル化
乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中の６−クロロプリン（０．２ｍｍｏｌ）およびテトラキス(トリフェニルホスフィノ)−パラジウム（０．０２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素下でトリメチルアルミニウム（トルエン中の２Ｍ、０．４５ｍｍｏｌ）を用いて処理した。得られた溶液を３時間加熱還流し、ｒ.ｔ.まで冷却し、トルエン（５ｍＬ）を用いて希釈し、そしてメタノール（０．５ｍＬ）、続いて塩化アンモニウム（１ｍｍｏｌ）を用いてクエンチした。該混合物を２時間加熱還流し、そしてセライトプラグを用いて熱いままでろ過した。蒸発し、そしてプレパＴＬＣによって精製することにより、６−メチルプリンを得た。J. Med. Chem. 1999, 42, 2064-2086を参照。
【０５４５】
一般的方法１.５：６−ハロプリンの還元的脱ハロゲン化
該６−ハロプリン誘導体を酢酸中に溶解し、そして触媒量の５％Ｐｄ／Ｃを加え、そして該混合物をＨ２雰囲気下（１ｐｓｉ）、ｒ.ｔ.で１時間撹拌し、蒸発し、そしてろ過することにより、脱ハロゲン化誘導体を得た。
【０５４６】
一般的方法１．６：２−アミノ−プリンのアセチル化
該２−アミノプリン誘導体を無水酢酸中に溶解し、触媒量の濃硫酸を用いてｒ.ｔ.で１時間処理した。ワークアップし（ＥｔＯＡｃを使用）、蒸発し、そして精製することにより、２−アセトアミド−ピリジンを得た。
【０５４７】
２．ピリジン環を操作する一般的方法
一般的方法２．１：ピリジンＮ−オキシドの製造
ジクロロメタンまたはクロロホルム（５ｍＬ）中のピリジン誘導体（１．０ｍｍｏｌ）の溶液を氷−浴によって冷却し、ｍ−ＣＰＢＡ（１．１〜３ｍｍｏｌ）を３回に分けて用いて処理し、そしてｒ.ｔ.まで昇温した。該混合物をジクロロメタンを用いて抽出し、そしてＮａＯＨ水溶液、続いて水を用いて洗浄した。乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、そして濃縮することにより、ピリジンＮ−オキシドを得た。
【０５４８】
一般的方法２．２；２−(アセトキシメチル)ピリジンの製造
無水酢酸（５ｍｍｏｌ）の２−メチルピリジンＮ−オキシド（１．０ｍｍｏｌ）の溶液を０．５時間加熱還流した。ワークアップし（ＥｔＯＡｃを使用）、乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用）、そしてプレパラティブＴＬＣまたはフラッシュクロマトグラフィーによって精製することにより、２−(アセトキシメチル)ピリジンを得た。
【０５４９】
一般的方法２．３：２−(ヒドロキシメチル)ピリジンの製造
メタノール中の２−アセトキシメチル−ピリジン誘導体および固体Ｋ２ＣＯ３の懸濁液を、５０℃まで５〜３０分間加熱した。蒸発し、ワークアップし（ＥｔＯＡｃを使用）、そして乾燥（ＭｇＳＯ４を使用）することにより、２−(ヒドロキシチル)ピリジンを得た。
【０５５０】
一般的方法２．４：２−(クロロメチル)ピリジンの製造
ＰＯＣｌ３（３０ｍＬ）中の２−ヒドロキシメチル−ピリジン（１０ｇ）の懸濁液を、１１０℃で１．５時間撹拌した。得られた粘性油状物をｒ.ｔ.まで冷却し、そしてこのものを氷水（５００ｇ）上にそそいだ。該ｐＨを、固体のＫＯＨを用いて１０にまで調節した。ワークアップし（ＣＨＣｌ３を使用）、乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用）、そして蒸発することにより、２−(クロロメチル)ピリジン（このものは、通常紫色の油状物または固体である）を得て、このものを更に精製することなく使用した。
【０５５１】
一般的方法２．５：２−(ブロモメチル)ピリジンの製造
ジクロロメタンまたはクロロホルム中の２−(ヒドロキシメチル)ピリジン（１．０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃まで冷却した。ジクロロメタンまたはクロロホルム中のＣＢｒ４（１．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、そして得られた混合物を０℃で０．５〜１時間撹拌した。ワークアップし、続いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製することにより、２−(ブロモメチル)ピリジンを得た。
【０５５２】
一般的方法２．６：３−または４−ヒドロキシピリジンのＯ−アルキル化
ヒドロキシピリジン、アルキルハライド（１．１当量）、塩基（Ｋ２ＣＯ３、ＫＯＨまたはＮａＨ １．２〜２当量）および溶媒（ＴＨＦまたはＤＭＦ）の混合物を、２３〜８０℃で５〜３０分間撹拌した。ワークアップし（ＥｔＯＡｃを使用）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、そして蒸発することにより、粗４−(アルコキシ)ピリジンを得て、このものをプレパラティブＴＬＣまたはフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０５５３】
一般的方法２．７：塩の製造
方法１：遊離塩基（４０ｍｍｏｌ）を、溶解するまで、ＭｅＯＨ（１：６、３００ｍＬ）中で加熱した。ＭｅＯＨ中のＨ３ＰＯ４（４０ｍｍｏｌ）の溶液を、ｒ.ｔ.で滴下した。該混合物を１０分間撹拌し、そして該溶媒を蒸発して、ガラス状白色固体のピリジニウムホスフェートを得た。以下の溶媒をもまた使用し得る：ＴＨＦ、ＥｔＯＨ、またはｉ−ＰｒＯＨ。
【０５５４】
方法２．遊離塩基（５０ｍｍｏｌ）を、溶解するまでｉ−ＰｒＯＨ（６Ｌ）中で加熱した。該溶液をｒ.ｔ.まで冷却し、そしてｉ−ＰｒＯＨ中のＨＣｌ溶液（７５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。塩酸塩が数分内に溶液から結晶化して、そしてこのものをろ過によって集め、洗浄し（アセトンを使用）、そして乾燥した。該スルフェート塩およびメシレート塩もまた、本様式で製造した。
【０５５５】
塩酸塩はまた、ピリジンまたは遊離塩基誘導体のアルコール性溶液にＣＨ３ＣＯＣｌを加えることによって製造し得る。
【０５５６】
方法３．ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の遊離塩基（５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＭｅＯＨ中のメタンスルホン酸溶液（７５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。ｉ−ＰｒＯＨ（５０〜１００ｍＬ）を加えると、該混合物は数分内で透明となり、塩が析出し、そしてこのものをろ過によって集めて、ｉ−ＰｒＯＨ、エーテルを用いて洗浄し、そして乾燥した。
【０５５７】
これらの方法を、全ての他の塩を製造するために適用し得る。
【０５５８】
３．ベンゼン環を操作する一般的方法
一般的方法３．１：ベンゼン環のハロゲン化
変法１：ＭｅＯＨ／ＨＦ／酢酸緩衝液（ＡｃＯＨおよびＡｃＯＮａの各々中の１Ｎ）中の芳香環化合物の溶液を、Ｂｒ２（１．３当量）を用いてｒ.ｔ.で５分間処理した。過剰量の臭素および溶媒を、ロータリーエバポレーターを用いて除去した。ワークアップし（ＣＨＣｌ３を使用）、そしてフラッシュクロマトグラフィー精製することにより、目的のブロモベンゼンを得た。
【０５５９】
変法２：酢酸（４０ｍＬ）中の芳香環化合物（７ｍｍｏｌ）およびＮ−ハロスクシンイミド（ＮＣＳ、ＮＢＳ、またはＮＩＳ、１．０６当量）の溶液を、４０〜９０℃で０．３〜１時間加熱した。蒸発し、ワークアップし（ＥｔＯＡｃを使用）、そしてフラッシュクロマトグラフィー精製することにより、目的のハロゲン化ベンゼンを得た。
【０５６０】
一般的方法３．２：ベンジル化アルコールの製造
安息香酸誘導体を、Bhaskarらによる, J. Org. Chem. 1991, 56, 5964-5965によって示された方法に従って、対応するベンジルアルコールに還元した。
【０５６１】
４．具体例
実施例５９．プリンのＮ−９およびＮ−７のアルキル化
乾燥ＤＭＦ（８０ｍＬ）中のプリン（２８．４ｍｍｏｌ）およびベンジルハライド（２８．７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｋ２ＣＯ３（３１．２ｍｍｏｌ）を用いて７０℃でＭｒｓ時間処理した。抽出し（ＥｔＯＡｃを用いる）、そしてクロマトグラフィー精製（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を使用）することにより、純粋なＮ９およびＮ−７アルキル化生成物を得た。全てのＨＰＬＣは、以下のパラメータで実施した：
ＨＰＬＣカラム：Zorbax 300 SB-C 18, 5ミクロン, 4.6×50mm；
ＨＰＬＣ装置：Agillent 1100；
ＨＰＬＣ試薬Ａ：０．１％ ＴＦＡ／水；
ＨＰＬＣ試薬Ｂ：０．０５％ ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ；
ＨＰＬＣ方法：５％Ｂ〜1００％Ｂ（７分間で）。
【０５６２】
以下の化合物は、この様式で製造した。
１.１  ６−クロロ−９−(２,５−ジメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン。HPLC R.t. 5.194分。
１.２  ６−クロロ−９−(４,５−ジメトキシ−２−ニトロ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン。HPLC R.t. 5.194分。
１.３  ６−クロロ−９−(２,５−ジメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン。HPLC R.t. 5.846分：
１.４  ６−クロロ−９−(２,５−ジクロロ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン。HPLC R.t. 5.982分。
１.５  ６−ブロモ−９−(３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン。HPLC R.t. 4.947分。
１.６  ６−クロロ−９−(３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン。HPLC R.t. 5.327分。
１.７  ６−クロロ−９−(３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン。HPLC R.t. 4.878分。
１.８  ６−クロロ−９−(２，３，５−トリフルオロ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン。HPLC R.t. 5.414分。
１.９  ６−クロロ−９−(３，５−ジクロロ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン。HPLC R.t. 6.074分。
１.１０  ６−クロロ−９−(３，５−ジメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン。HPLC R.t. 5.257分。
１.１１  ９−(２−ブロモ−３，５−ジメトキシ−ベンジル)−６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミン。HPLC R.t. 6.026分。
１.１２  ６−クロロ−９−(２,６−ジブロモ−３，５−ジメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン。HPLC R.t. 6.022分。
１.１３  ６−クロロ−９−(３−メトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン。HPLC R.t. 5.136分。
１.１４  ６−クロロ−９−(２−クロロ−'３,４−ジメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン。HPLC R.t. 5.445分。
１.１５  ６−クロロ−９−(２,４−ジメトキシ−３−メチル−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン。HPLC R.t. 5.435分。
１.１６  ６−クロロ−９−(６−クロロ−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン。HPLC R.t. 5.506分。
１.１７  ６−クロロ−９−(４−メトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン。HPLC R.t. 5.067分。
１.１８  ４−クロロ−１−(３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン。HPLC R.t. 5.683分。
１.１９  ４−ブロモ−９−(２−クロロ３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−ピリン−２−イルアミン。HPLC R.t. 5.676分。
１.２０  ６−クロロ−９−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−ピリン−２−イルアミン。HPLC R.t. 3.941。
１.２１  ９−(２−ブロモ−４,５−ジメトキシ−ベンジル)−６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミン。HPLC R.t. 5.458分。
１.２２  ４−クロロ−１−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン。HPLC R.t. 4.464分。
１.２３  ６−クロロ−９−(２，３−ジメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン。HPLC R.t. 5.200分。
１.２４  ６−クロロ−９−(３,４−ジメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン。HPLC R.t. 4.753分。
１.２５  ４−(２−アミノ−６−クロロ−プリン−９−イルメチル)−安息香酸メチルエステル。HPLC R.t. 5.052分。
１.２６  ６−クロロ−９−(２−フルオロ−４,５−ジメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン。HPLC R.t. 4.939分。
【０５６３】
実施例６０．プリンのハロゲン化
酢酸緩衝液／ＭｅＯＨ／ＴＨＦまたは酢酸またはジクロロメタン中のプリン（６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、臭素、Ｎ−クロロスクシンイミドまたはＮ−ヨードスクシンイミド（８．７ｍｍｏｌ）を加えた。臭素化は室温で行なうことができるが、クロロ化およびヨード化は６０℃〜９０℃で２時間行なうことができる。実施例５９中で記載するのと同じＨＰＬＣ条件を使用した。
【０５６４】
以下の化合物は本様式で製造した：
２.１．８−ブロモ−６−クロロ−９−(２,５−ジメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン。HPLC R.t. 6.150分。
２.２．８−ブロモ−６−クロロ−９−(３,４−ジメトキシ−２−ニトロ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン。HPLC R.t. 6.040分。
２.３．８−ブロモ−６−クロロ−９−(３,４−ジクロロ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン。HPLC R.t. 6.878分。
２.４．６−クロロ−９−(２−クロロ−３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン。HPLC R.t. 5.616分。
２.５．６−クロロ−９−(２−ブロモ−３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン。HPLC R.t. 5.626分。
２.６．６−ブロモ−９−(２−ブロモ−３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン。HPLC R.t. 5.793分。
２.７．８−ブロモ−９−(２−ブロモ−３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミン。HPLC R.t. 5.720分。
２.８．９−(２−ブロモ−３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−６−メトキシ−９Ｈ−プリン。HPLC R.t. 5.987分。
２.９．９−(２,６−ジブロモ−３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−６−メトキシ−９Ｈ−プリン。HPLC R.t. 6.676分。
２.１０．９−(２−ブロモ−３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−６−メトキシ−９Ｈ−プリン。HPLC R.t. 6.248分。
２.１１．９−(２,６−ジブロモ−３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−６−メトキシ−９Ｈ−プリン。HPLC R.t. 6.952分。
２.１２．８−ジクロロ−９−(２,６−ジクロロ−３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン。HPLC R.t. 6.859分。
２.１３．６−クロロ−９−(２,６−ジクロロ−３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−２−イルアミン。HPLC R.t. 6.100分。
２.１４．６−クロロ−９−(２−ヨード−３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン。HPLC R.t. 5.887分。
【０５６５】
実施例６１．６−ハロゲン化プリンの置換
６−ハロゲン化プリンは、公知の方法（例えば、J. Med. Chem. 1999, 42, 2064-2086中に記載）を用いて、Ｈ、Ｒ、ＮＨＲ、ＯＲ、ＳＲによって置換し得る。実施例５９中に記載するのと同じＨＰＬＣ条件を使用した。
【０５６６】
以下の化合物を本様式で製造した：
３.１．９−(３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン。HPLC R.t. 4.123分。
３.２．２−アミノ−９−(２−ブロモ−３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−６−チオール。HPLC R.t. 4.931分。
３.３．２−アミノ−９−(２−クロロ−３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−６−オール。HPLC R.t. 4.610分。
３.４．９−(２−ブロモ−３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−６−エチルスルファニル−９Ｈ−プリン−２−イルアミン。HPLC R.t. 6.039分。
３.５．６−メトキシ−９−(３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン。HPLC R.t. 5.020分。
３.６．９−(３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−６−イルアミン。HPLC R.t. 4.248分。
３.７．９−(３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン。HPLC R.t. 4.209分。
３.８．９−(２−ブロモ−３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−２−イルアミン。HPLC R.t. 5.229分。
３.９．９−(２−ブロモ−３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン。HPLC R.t. 4.884分。
３.１０．６−メトキシ−９−(３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン。HPLC R.t. 4.489分。
３.１１．Ｎ−[９−(２−ブロモ−３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−２−イル]−Ｎ−メチルアセトアミド。HPLC R.t. 6.178分。
【０５６７】
実施例６２．２−アミノプリンのアシル化
２−アミノプリンは、触媒量の濃硫酸を有する無水酢酸、または酢酸および触媒量の発煙硝酸中、室温でアシルし得る。実施例５９中に記載するのと同じＨＰＬＣ条件を使用した。
【０５６８】
以下の化合物を、本様式で製造した：
４.１．Ｎ−[６−クロロ−９−(３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−アセトアミド。HPLC R.t. 5.744分。
４.２．Ｎ−[９−(２−ブロモ−３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イル]−アセトアミド。HPLC R.t. 5.603分。
【０５６９】
実施例６３．Ｎ−[９−(２−ブロモ−３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イル]−Ｎ−メチルアセトアミドまたは化合物４.２．のメチル化
ＤＭＦ中の化合物４．２（上記実施例６２）およびヨードメタンの懸濁液に、ＮａＨを加えた。ＥｔＯＡｃを用いて抽出し、そしてクロマトグラフィー精製することにより、５を得た。HPLC R.t. 6.177分。
【０５７０】
実施例６４．６−メチルプリンの製造
標題化合物は、乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中でプリン（０．１９ｍｍｏｌ）およびテトラキス(トリフェニルホスフィノ)−パラジウム（０．０１９ｍｍｏｌ）を懸濁し、その後にトリメチルアルミニウム（トルエン中の２Ｍ、０．４４ｍｍｏｌ）を用いて窒素下で処理することによって得た。該溶液を３時間還流し、その後に室温まで冷却した。該反応混合物をトルエン（５ｍＬ）を用いて希釈し、その後に該反応液をメタノール（０．５ｍＬ）、続いて塩化アンモニウム（１ｍｍｏｌ）を用いてクエンチした。該混合物を２時間還流し、そして熱いままでセライトを用いてろ過した。J. Med. Chem, 1999, 42(12), 2064-2086を参照。
【０５７１】
以下の化合物は、本様式で製造した：
６.１．９−(２−クロロ−３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−６−メチル−９Ｈ−プリン−２−イルアミン。HPLC R.t. 4.800分。
【０５７２】
実施例６５：９−(４−ブロモ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イル)−６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法１.１に従って、２−アミノ−６−クロロプリンを４−ブロモ−２−ブロモメチル−３，５−ジメチル−ピリジンを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 5.301分。1H-NMR (CDCl3): δ 8.19 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.39 (s, 3H)。m/z (%) 367.1 (M+1, 75%), 369.1 (M+3, 100%), 371.1 (M+5, 25%)。
【０５７３】
アルキル化剤、４−ブロモ−２−ブロモメチル−３，５−ジメチル−ピリジンは、以下の３個の方法のいずれか１つによって製造した：
【０５７４】
方法１
工程１：２，３，５−コリジン−Ｎ−オキシド
一般的方法２．１に従って、２，３，５−コリジンの酸化により、２，３，５−コリジン−Ｎ−オキシドを得た。収率: 70%。HPLC Rt: 3.96分。1H-NMR (CDCl3): δ 8.03 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)。m/z (%) 138.2 (M+1, 100%)。Rf (20% MeOH/EtOAc): 0.305。
【０５７５】
工程２：４−ブロモ−２，３，５−コリジン−Ｎ−オキシド
２，３，５−コリジン−Ｎ−オキシド（１．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．９ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、ＣＣｌ４（１０ｍＬ）中に懸濁した。臭素（１ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を滴下し、そして該反応混合物を２時間加熱還流した。ワークアップし（ＥｔＯＡｃを使用）、そしてフラッシュクロマトグラフィー（１０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを使用）精製することにより、固体の生成物（１．０５ｇ、５１％収率）を得た。HPLC Rt: 5.239分。1H-NMR (CDCl3): δ 8.06 (s, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。m/z (%) 216.2 (M+1, 100%), 218.2 (M+3, 100%)。Rf (20% MeOH/EtOAc): 0.45。
【０５７６】
工程３：酢酸４−ブロモ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチルエステル
４−ブロモ−２，３，５−コリジン−Ｎ−オキシド（０．２５ｇ、１１ｍｍｏｌ）を無水酢酸（５ｍＬ）中に溶解し、そして該溶液を３０分間加熱還流した。ワークアップし、そしてフラッシュクロマトグラフィー（５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用）精製することにより、生成物（０．２７ｇ、９６％収率）を得た。Rf (50% ヘキサン/EtOAc): 0.70. HPLC Rt: 4.759 分。1H-NMR (CDCl3): δ 8.26 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。
【０５７７】
工程４：４−ブロモ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメタノール
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の酢酸４−ブロモ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチルエステル（０．２６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（過剰量）の懸濁液を、５０℃まで１５分間加熱した。ワークアップし（ＣＨＣｌ３を使用）、シリカゲルパッドを用いてろ過し（溶出液：１００％ＥｔＯＡｃを使用）、そして蒸発することにより、白色固体の標題化合物（０．１９ｇ、８８％収率）を得た。Rf (50% ヘキサン/EtOAc): 0.5. HPLC Rt: 3.80分。1H-NMR (CDCl3): δ 8.23 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。
【０５７８】
工程５：４−ブロモ−２−ブロモメチル−３，５−ジメチル−ピリジン
標題化合物は、一般的方法２.５に従って、４−ブロモ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメタノールから得た。HPLC Rt: 6.323分。1H-NMR (CDCl3): δ 8.22 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)。
【０５７９】
方法２：
工程１：２−クロロメチル−３，５−ジメチル−ピリジン−４−オール
標題化合物は、Tarbitらによる, WO 99/10326による特許中に記載する方法に従って得た。
【０５８０】
工程２：４−ブロモ−２−クロロメチル−３，５−ジメチルピリジン
２−クロロメチル−３，５−ジメチル−ピリジン−４−オール（８．２ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）およびＰＯＢｒ３（６０ｇ、２０９ｍｍｏｌ）のニート混合物を１３０℃で３時間撹拌した。得られた粘性油状物をｒ.ｔ.まで冷却し、そして氷水上にそそいだ。ｐＨを、固体ＫＯＨを用いて１０にまで調節した。ワークアップし（ＣＨＣｌ３を使用）、乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用）、そして蒸発することにより、紫色固体の標題化合物（８．７ｇ、７８%収率）を得て、このものを更に精製することなく使用した。HPLC Rt: 6.028分。1H-NMR (CDCl3): 8.20 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)。
【０５８１】
方法３：
工程１：４−ブロモ−２−クロロメチル−３，５−ジメチルピリジン
ＰＢｒ３（８．０ｍＬ、８５．１ｍｏｌ、５．８当量）中の２−クロロメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン（３．２４ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素下、８０℃まで加熱した。触媒量のＤＭＦ（０．５０ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ、０．４４当量）を加え、その後に、該懸濁液は橙色溶液にすばやく変化した。４０分後に、該反応はなお未完結であった（ＨＰＬＣによって判断する）。温度を１１０℃まで上昇し、そして該反応を３０分間延長し、その後に、そのものは完結した。該混合物を氷上にそそぎ、濃ＮＨ４ＯＨ水溶液を用いて塩基性とし、そしてＥｔＯＡｃ中に抽出した。水洗し、乾燥し（ブライン、ＭｇＳＯ４を使用）、そして濃縮することにより、桃色固体の標題化合物（１．５１ｇ、４４％）（これは、１０％の不純物を含有する（１Ｈ−ＮＭＲによる））を得た。該粗物を更に精製することなく使用した。1H-NMR (CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。
【０５８２】
実施例６６：９−(４−ブロモ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミン、リン酸塩
標題化合物は、一般的方法２.７に従って、９−(４−ブロモ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミンをＨ３ＰＯ４を用いて処理することによって得た。HPLC Rt: 5.294分。1H-NMR (d6-DMSO): δ 8.12 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 6.83 (s, 2H), 5.47 (s, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)。
【０５８３】
実施例６７：９−(４−ブロモ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミン塩酸塩
標題化合物は、一般的方法２.７に従って、９−(４−ブロモ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミンをＨＣｌを用いて処理することによって得た。HPLC Rt: 5.294分。1H-NMR (d6-DMSO): δ 8.13 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.47 (s, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。
【０５８４】
実施例６８：９−(４−ブロモ−３，５−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−２−イルメチル)−６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法２．１に従って、９−(４−ブロモ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イル)−６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミンの酸化によって得た。HPLC Rt: 4.916分。1H-NMR (CDCl3): δ 8.46 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。
【０５８５】
実施例６９：６−ブロモ−９−(４−ブロモ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
６−ブロモ−９Ｈ−プリン−２−イルアミン（２．４ｇ、１１ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−クロロメチル−３，５−ジメチルピリジン（３．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．０７ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）の混合物を５０℃で２時間撹拌した。ワークアップし、フラッシュクロマトグラフィー精製することにより、白色固体の標題化合物（２．６ｇ、５６％）を得た。HPLC Rt: 5.415分。1H-NMR (CDCl3): δ 8.17 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 2.51(s, 3H), 2.37 (s, 3H)。
【０５８６】
実施例７０：６−ブロモ−９−(４−ブロモ−３，５−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法２．１に従って、６−ブロモ−９−(４−ブロモ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)の酸化によって得た（５２％収率）。Rf (100% EtOAc): 0.1。HPLC Rt: 4.978分。1H-NMR (CDCl3): δ 8.47 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 2.81 (s, 3H), ２，３，５ (s, 3H)。
【０５８７】
実施例７１：２−(２−アミノ−６−クロロ−プリン−９−イルメチル)−３，５−ジメチル−ピリジン−４−オール
標題化合物は、一般的方法１．１に従って、６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミンを２−クロロメチル−３，５−ジメチルピリジン−４−オールを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 3.624分。1H-NMR (d6-DMSO): δ 8.07 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.90 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.86 (s, 3H)。
【０５８８】
実施例７２：６−クロロ−９−(４−エトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法２．６を用いて、２−(２−アミノ−６−クロロ−プリン−９−イルメチル)−３，５−ジメチル−ピリジン−４−オールをヨウ化エチルを用いてＯ−アルキル化することによって得た。HPLC Rt: 4.321分。1H-NMR (CDCl3): δ 8.21 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.90 (q, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.44 (t, 3H)。
【０５８９】
実施例７３：９−(４−アリルオキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法２.６を用いて、２−(２−アミノ−６−クロロ−プリン−９−イルメチル)−３，５−ジメチル−ピリジン−４−オールを塩化アリルを用いてＯ−アルキル化することによって得た。HPLC Rt: 4.417分。1H-NMR (CDCl3): δ 8.20 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 6.03-6.10 (m, 1H), 5.40-5.44 (dd, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.29-5.32 (dd, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.34-4.36 (m, 2H), 2.30 (s, 3H) 2.25 (s, 3H)。
【０５９０】
実施例７４：６−クロロ−９−[４−(２−エトキシ−エトキシ)−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル]−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法２．６を用いて、２−(２−アミノ−６−クロロ−プリン−９−イルメチル)−３，５−ジメチル−ピリジン−４−オールをエトキシエチルクロリドを用いてＯ−アルキル化することによって得た。HPLC Rt: 4.388分。1H-NMR (CDCl3): δ 8.19 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.97-4.00 (t, 2H), 3.73-3.76 (t, 2H), 3.56-3.61 (q, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.22-1.26 (t, 3H)。
【０５９１】
実施例７５：６−クロロ−９−(４−イソプロポキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法２．６を用いて、２−(２−アミノ−６−クロロ−プリン−９−イルメチル)−３，５−ジメチル−ピリジン−４−オールをヨウ化イソプロピルを用いてＯ−アルキル化することによって得た。HPLC Rt: 4.571分。1H-NMR (CDCl3): δ 8.17 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.20 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.28-1.30 (d, 3H)。
【０５９２】
実施例７６：６−クロロ−９−(４−クロロプロピルメトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法２.６を用いて、２−(２−アミノ−６−クロロ−プリン−９−イルメチル)−３，５−ジメチル−ピリジン−４−オールをヨウ化シクロプロピルメチルを用いてＯ−アルキル化することによって得た。HPLC Rt: 4.709分。1H-NMR (CDCl3): δ 8.20 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 3.68-3.70 (d, 2H), 2.32(s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.23-1.31 (m, 1H), 0.63-0.68 (m, 2H), 0.30-0.33 (m, 2H)。
【０５９３】
実施例７７：６−クロロ−９−[３，５−ジメチル−４−(３−メチル−ブトキシ)−ピリジン−２−イルメチル]−９Ｈ−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法２．６を用いて、２−(２−アミノ−６−クロロ−プリン−９−イルメチル)−３，５−ジメチル−ピリジン−４−オールを３−メチルブチルブロミドを用いてＯ−アルキル化することによって得た。HPLC Rt: 5.425分。1H-NMR (CDCl3): δ 8.21 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.82-3.86 (t, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.84-1.91 (m, 1H), 1.71-1.74 (q, 2H), 1.00 (s, 3H), 0.98 (s, 3H)。
【０５９４】
実施例７８：６−クロロ−９−(４−イソブトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法２.６を用いて、２−(２−アミノ−６−クロロ−プリン−９−イルメチル)−３，５−ジメチル−ピリジン−４−オールをイソブチリルブロミドを用いてＯ−アルキル化することによって得た。HPLC Rt: 4.321分。1H-NMR (CDCl3): δ 8.21 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.58-3.56 (d, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.08 (s, 3H)。
【０５９５】
実施例７９：酢酸２−[２−(２−アミノ−６−クロロ−プリン−９−イルメチル)−３，５−ジメチル−ピリジン−４−イルオキシ]−エチルエステル
標題化合物は、一般的方法２．６を用いて、２−(２−アミノ−６−クロロ−プリン−９−イルメチル)−３，５−ジメチル−ピリジン−４−オールを２−ブロモエチルアセテートを用いてＯ−アルキル化することによって得た。HPLC Rt: 4.103分。1H-NMR (CDCl3): δ 8.21 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.42 (t, 2H), 4.05(t, 2H), 2.34 (s, 3H) 2.27 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。
【０５９６】
実施例８０：酢酸３−[２−(２−アミノ−６−クロロ−プリン−９−イルメチル)−３，５−ジメチル−ピリジン−４−イルオキシ]−プロピルエステル
標題化合物は、一般的方法２．６を用いて、２−(２−アミノ−６−クロロ−プリン−９−イルメチル)−３，５−ジメチル−ピリジン−４−オールを２−クロロプロピルアセテートを用いてＯ−アルキル化することによって得た。HPLC Rt: 4.414分。1H-NMR (CDCl3): δ 8.21 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.34 (t, 2H), 3.90 (t, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 2.09 (s, 3H)。
【０５９７】
実施例８１：６−クロロ−９−(３，５−ジメチル−４−プロピル−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法２．６を用いて、２−(２−アミノ−６−クロロ−プリン−９−イルメチル)−３，５−ジメチル−ピリジン−４−オールをＯ−アルキル化することによって得た。HPLC Rt: 4.644分。1H-NMR (CDCl3): δ 8.21 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.80-3.76 (t, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.85 (m, 2H), 1.07-1.10 (t, 3H)。
【０５９８】
実施例８２：６−クロロ−９−(４−クロロ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
工程１：４−クロロ−２−クロロメチル−３，５−ジメチルピリジン
標題化合物は、一般的方法２．４に従って、２−クロロメチル−３，５−ジメチル−ピリジン−４−オールをＰＯＣｌ３を用いて処理することによって得た。HPLC Rt: 5.543分。1H-NMR (CDCl3): 8.24 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。
【０５９９】
工程２：６−クロロ−９−(４−クロロ−３，５−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミン（７ｇ、４１ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−クロロメチル−３，５−ジメチルピリジン（８．２ｇ、４３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０ｇ、７２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２００ｍＬ）の混合物を５０℃まで２時間加熱した。該反応混合物を水（２００ｍＬ）を用いて希釈し、そして得られた沈降物をろ過によって集め、水洗し、そして乾燥してベージュ色固体の標題化合物（１１．７ｇ、８８％収率、９０％純度）を得た。HPLC Rt: 5.167分。1H-NMR (CDCl3): δ 8.24 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。
【０６００】
実施例８３：６−クロロ−９−(４−クロロ−３，５−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法２．１に従って、６−クロロ−９−(４−クロロ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミンの酸化によって得た。HPLC Rt: 4.813分。1H-NMR (d6-DMSO): δ 8.31 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 6.91 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)。
【０６０１】
実施例８４：６−クロロ−９−(３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
工程１：酢酸−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチルエステル
標題化合物は、一般的方法２．２に従って、２，３，５−コリジン−Ｎ−オキシド（実施例１を参照）から製造した。HPLC Rt: 2.916分。1H-NMR (CDCl3): δ 8.30 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。
【０６０２】
工程２，３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメタノール
標題化合物は、一般的方法２．３に従って、酢酸３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチルエステルを脱アセチル化することによって得た。HPLC Rt: 2.909分。1H-NMR (CDCl3): δ 8.24 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.85 (幅広いs, 1H), 4.67 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.20 (s, 3H)。
【０６０３】
工程３：２−ブロモメチル−３，５−ジメチルピリジン
標題化合物は、一般的方法２．５に従って、３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメタノールから得た。HPLC Rt: 3.895分。1H-NMR (CDCl3): δ 8.3 (s, 1H), 7.3 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)。
【０６０４】
工程４．６−クロロ−９−(３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法１．１に従って、２−アミノ−６−クロロプリンを２−ブロモメチル−３，５−ジメチルピリジンを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 3.760分。1H-NMR (CDCl3): δ 8.21 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)。
【０６０５】
実施例８５：６−ブロモ−９−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法１．１に従って、６−ブロモ−９Ｈ−プリン−２−イルアミンを２−クロロメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジンを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 3.760分。HPLC Rt: 4.138。1H-NMR (CDCl3): δ 8.21 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)。m/z (%) 363.2 (M+1, 100%), 365.2 (M+3, 100%)。
【０６０６】
実施例８６」６−ブロモ−９−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミンリン酸塩
標題化合物は、一般的方法２．７に従って、６−ブロモ−９−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミンをＨ３ＰＯ４を用いて処理することによって得た。HPLC Rt: 4.138。1H-NMR (d6-DMSO): δ 8.07 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.84 (s, 2H), 5.35 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。m/z (%) 363.2 (M+1, 100%), 365.2 (M+3, 100%)。
【０６０７】
実施例８７：６−ブロモ−９−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン塩酸塩
標題化合物は、一般的方法２．７に従って、６−ブロモ−９−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミンをＨＣｌを用いて処理することによって得た。HPLC Rt: 4.138。1H-NMR (d6-DMSO): δ 8.44 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)。
【０６０８】
実施例８８：６−ブロモ−９−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法２．１に従って、６−ブロモ−９−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミンを酸化することによって得た。HPLC Rt: 4.439分。1H-NMR (CDCl3): δ 8.55 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)。m/z (%) 379.1 (M+1, 100%), 381.1 (M+3, 100%)。
【０６０９】
実施例８９：６−クロロ−９−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
方法１
標題化合物は、一般的方法１．１に従って、６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミンを２−クロロメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン（またはそのＨＣｌ塩）を用いてアルキル化することによって得た。
【０６１０】
方法２
標題化合物はまた、一般的方法２．６に従って（ＫＯＨ、ＭｅＩ、ＤＭＦ、８０℃、５分）、６−クロロ−９−(４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミンのＯ−メチル化によって得た。HPLC Rt: 3.980分。1H-NMR (CDCl3): δ 8.19 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)。
【０６１１】
方法３
工程１：(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イル)−メチルアミン
７Ｎメタノール性アンモニア中の２−クロロメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン塩酸塩の溶液を、耐圧容器中に、１００℃まで１６時間置いた。濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー精製することにより、緑色がかった固体の標題化合物（７６％収率）を得た。HPLC Rt: 3.773分。1H-NMR (CDCl3): δ 8.19 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)。
【０６１２】
工程２：６−クロロ−４−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−ピリミジン−２,４,５−トリアミン
ブタノール中の４,６−ジクロロ−ピリミジン−２,４−ジアミン（Seelaらによる, Helv. Chim. Acta. 1986, 69, 1602-1613および米国特許第5,917,042号）、４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イル)−メチルアミン、およびＥｔ３Ｎの混合物を、１時間加熱還流して、標題化合物を得た。HPLC Rt: 3.761分。1H-NMR (CDCl3): δ 8.24 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.56-4.55 (d, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.00 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)。
【０６１３】
工程３：６−クロロ−９−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
酸の存在下でオルトギ酸トリメチルとの環化によるプリンの製造を行なうことができる。同様な反応、実施例４８を参照。
【０６１４】
実施例９０：６−クロロ−９−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン・リン酸塩
標題化合物は、一般的方法２．７に従って、６−クロロ−９−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミンをＨ３ＰＯ４を用いて処理することによって得た。HPLC Rt: 4.003分。1H-NMR (d6-DMSO): δ 8.06 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.83 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.16 (s, 3H)。
【０６１５】
実施例９１：６−クロロ−９−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン・硫酸塩
標題化合物は、一般的方法２．７に従って、６−クロロ−９−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミンをＨ２ＳＯ４を用いることによって処理して得た。HPLC Rt: 3.999分。1H-NMR (d6-DMSO): δ 8.36 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。
【０６１６】
実施例９２：６−クロロ−９−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン・塩酸塩
標題化合物は、一般的方法２．７に従って、６−クロロ−９−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミンをＨＣｌを用いることによって処理して得た。HPLC Rt: 4.093分。1H-NMR (d6-DMSO): δ 8.38 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。
【０６１７】
実施例９３：６−クロロ−９−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン・メシレート塩
標題化合物は、一般的方法２．７に従って、６−クロロ−９−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミンをＭｅＳＯ３Ｈを用いることによって処理して得た。HPLC Rt: 4.093分。1H-NMR (d6-DMSO): δ 8.38 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)。
【０６１８】
実施例９４：Ｎ−[６−クロロ−９−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−アセトアミド
無水酢酸（２．２ｇ）中の６−クロロ−９−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１滴の濃Ｈ２ＳＯ４を用いて処理して、そしてｒ.ｔ.で５分間撹拌した。ワークアップし（ＥｔＯＡｃを使用）、乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用）、そして蒸発することにより、白色固体の標題化合物を得た。HPLC Rt: 4.093分。1H-NMR (CDCl3): δ 8.20 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)。
【０６１９】
実施例９５：６−クロロ−９−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法２．１に従って、６−クロロ−９−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミンの酸化によって得た。HPLC Rt: 4.435分。1H-NMR (CDCl3): δ 8.55 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.07(s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)。m/z (%) 335.1 (M+1, 100%), 337.1 (M+3, 34%)。
【０６２０】
実施例９６：６−クロロ−９−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−１−メトキシ−ピリジニウム−２−メチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン・メチルスルフェート塩
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の６−クロロ−９−(４,５−メトキシ−３，５−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン（０．２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の懸濁液を加熱還流した。ジメチル硫酸（１．１２ｍｍｏｌ）を滴下し（Tarbitによる, WO 99/10326）、そして加熱を３時間続けた。ろ過し、そして洗浄（熱アセトンを使用）することにより、ベージュ色固体の標題化合物を得た。HPLC Rt: 3.379分。1H-NMR (d6-DMSO): δ9.68 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.42 (s, 3H), 4.15 (s, 3H), 4.12 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.47 (s, 3H)。
【０６２１】
実施例９７：６−クロロ−９−(６−クロロ−４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
方法１
６−クロロ−９−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミンを、一般的方法２．４に従ってＰＯＣｌ３を用いて処理した。フラッシュクロマトグラフィー精製することにより、白色固体の標題化合物を得た。HPLC Rt: 5.741分。1H-NMR (CDCl3): δ 7.94 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)。
【０６２２】
方法２
工程１：２−クロロメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン１−オキシド
標題化合物は、一般的方法２．１に従って、２−クロロメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジンの酸化によって得た。HPLC Rt: 4.462分。1H-NMR (CDCl3): δ 8.05 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)。
【０６２３】
工程２：２−クロロ−６−クロロメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン
標題化合物は、一般的方法２．４に従って、２−クロロメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン１−オキシドをＰＯＣｌ３を用いて処理することによって得た。HPLC Rt: 6.757分。1H-NMR (CDCl3): δ 4.64 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), ２，３，５ (s, 3H), 2.33 (s, 3H)。
【０６２４】
工程３：６−クロロ−９−(６−クロロ−４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法１．１に従って、６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミンを２−クロロ−６−クロロメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジンを用いてアルキル化することによって得た。
【０６２５】
実施例９８：６−クロロ−９−(５−メトキシ−４−メトキシメチル−６−メチル−ピリジン−３−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
工程１：酢酸３−アセトキシ−５−ヒドロキシメチル−２−メチル−ピリジン−４−イルメチルエステル
標題化合物は、Morisawaらによる, J. Med. Chem. 1974, 17, 1083-1086によって報告されている方法に従って得た。HPLC Rt: 3.08分。1H-NMR (CDCl3): δ 8.41 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.03 (s, 3H)。
【０６２６】
工程２．酢酸３−アセトキシ−５−ブロモメチル−２−メチル−ピリジン−４−イルメチルエステル
標題化合物は、一般的方法２．５に従って、酢酸３−アセトキシ−５−ヒドロキシメチル−２−メチル−ピリジン−４−イルメチルエステルから得た。HPLC Rt: 5.332分。1H-NMR (CDCl3): δ 8.43 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.06 (s, 3H)。
【０６２７】
工程３．６−クロロ−９−(５−アセトキシ−４−アセトキシメチル−６−メチル−ピリジン−３−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法１．１に従って、２−アミノ−６−クロロプリンを酢酸３−アセトキシ−５−ブロモメチル−２−メチル−ピリジン−４−イルメチルエステルを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 4.498分。1H-NMR (CDCl3): δ 8.42 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.96 (s, 3H)。
【０６２８】
工程４：６−クロロ−９−(５−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−６−メチル−ピリジン−３−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
ＭｅＯＨ中の６−クロロ−９−(５−アセトキシメチル−４−アセトキシメチル−６−メチル−ピリジン−３−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミンおよびＫ２ＣＯ３（過剰量）の懸濁液を、５０℃まで１５分間加熱した。ろ過し、ワークアップし（ＥｔＯＡｃを使用）、そしてプレパラティブＴＬＣによって精製することにより、標題化合物を得た。HPLC Rt: 4.498分。1H-NMR (d6-DMSO) δ 8.08 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 2.31 (s, 3H)。
【０６２９】
工程５：６−クロロ−９−(５−メトキシ−４−メトキシメチル−６−メチル−ピリジン−３−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
６−クロロ−９−(５−ヒドロキシ−４−メトキシメチル−６−メチル−ピリジン−３−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン、ＭｅＩ、Ｋ２ＣＯ３（過剰量）およびＤＭＦの混合物を、５０℃まで１５分間加熱した。ワークアップし（ＥｔＯＡｃを使用）、乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用）、蒸発し、そしてプレパラティブＴＬＣによって精製することにより、標題化合物を得た。HPLC Rt: 5.446分。1H-NMR (CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.80 (s, 3H) 2.59 (s, 3H), 1.970 (s, 3H)。
【０６３０】
実施例９９：６−クロロ−９−(５−エトキシ−４−ヒドロキシメチル−６−メチル−ピリジン−３−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
６−クロロ−９−(５−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−６−メチル−ピリジン−３−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン（上記の実施例を参照）、ＥｔＩ（過剰量）、Ｋ２ＣＯ３（過剰量）およびＤＭＦの混合物を、５０℃まで１５分間加熱した。ワークアップし（ＥｔＯＡｃを使用）、乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用）、蒸発し、そしてプレパラティブＴＬＣによって精製することにより、標題化合物を得た。HPLC Rt: 3.720分。1H-NMR (CDCl3) δ 8.27 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.85 (d, 2H), 4.50 (t, 1H), 3.95 (q, 2H), 2.51 (s, 3H) 1.45(t, 3H)。
【０６３１】
実施例１００：６−クロロ−９−(３，５−ジメチル−４−アミノ−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
工程１：２−ブロモメチル−３，５−ジエチル−４−ニトロ−ピリジン
標題化合物は、一般的方法２.５に従って、(３，５−ジメチル−４−ニトロ−ピリジン−２−イル)−メタノールから得た。HPLC Rt: 6.206分。1H-NMR (CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)。
【０６３２】
工程２：６−クロロ−(３，５−ジメチル−４−ニトロ−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法１．１に従って、２−アミノ−６−クロロプリンを２−ブロモメチル−３，５−ジエチル−４−ニトロ−ピリジンを用いてアルキル化することによって得た。1H-NMR (CDCl3) δ 8.40 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)。
【０６３３】
工程３：６−クロロ−９−(３，５−ジエチル−４−アミノ−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
メタノール中の６−クロロ−９−(４,６−ジメチル−５−ニトロ−ピリジン−３−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミンおよび過剰量のハイドロスルファイトナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ４）の懸濁液を、ｒ.ｔ.で２日間撹拌した。該ＭｅＯＨを、ＥｔＯＡｃを用いて抽出前に蒸発した。蒸発し、そしてプレパラティブＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃを使用）によって精製することにより、標題化合物を得た。HPLC Rt: 3.544分。1H-NMR (CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 2.12 (s, 6H)。
【０６３４】
実施例１０１：６−クロロ−９−(３−メトキシ−５−メトキシメチル−４−メチルピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
工程１：３−メトキシ−５−メトキシメチル−２,４−ジエチル−ピリジン
標題化合物は、ＤＭＦ中の５−ヒドロキシメチル−２,４−ジメチル−ピリジン−３−オール塩酸塩（１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液をＭｅＩ（２．２８ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（０．６ｇ、５０ｍｍｏｌ）を用いて０℃で１時間処理することによって得た。HPLC Rt: 2.835分。1H-NMR (CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)。
【０６３５】
工程２．３−メトキシ−５−メトキシメチル−２,４−ジメチル−ピリジン１−オキシド
標題化合物は、一般的方法２．１に従って、３−メトキシ−５−メトキシメチル−２,４−ジメチル−ピリジンの酸化によって得た。HPLC Rt: 4.181分。1H-NMR (CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.46 (s, 3H)。
【０６３６】
工程３．酢酸３−メトキシ−５−メトキシメチル−４−メチルピリジン−２−イルメチルエステル
標題化合物は、一般的方法２．２に従って、３−メトキシ−５−メトキシメチル−２,４−ジメチル−ピリジン１−オキシドをＡｃ２Ｏを用いて処理することによって得た。HPLC Rt: 4.062 分。1H-NMR (CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)。
【０６３７】
工程４．(３−メトキシ裢閼裢ꆃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣⦫裢ꆃ苣躃菣ꮃ戼㹲 馨ꇩ隌郥ꦉ臣膀룤겈髧릖돦銼볯鎼臣鎾臣ꚁ胣ꊅ藩鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣袃苣랂菣膃菣銈볯銈菣膃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣ꢂ苣蚃菣讁苣鞾臣芀偈䍌删㩴㌠㐮㔶裥芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⁒䌨䍄㍬ 듎㠠㈮′猨‬䠱Ⱙ㐠㜮‵搨‬䠲Ⱙ㐠㐮‷猨‬䠲Ⱙ㐠㈮‰琨‬䠱Ⱙ㌠㜮‷猨‬䠳Ⱙ㌠㐮″猨‬䠳Ⱙ㈠㌮‴猨‬䠳芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧閼볯銼裢隃菣ꊃ菣膃菣銈볯銈菣袃苣랂裢閼裢ꆃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃戼㹲 馨ꇩ隌郥ꦉ臣膀룤겈髧릖돦銼볯閼臣鎾臣ꚁ胣⢁볯銈菣袃苣랂裢閼裢ꆃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣⦫裢ꆃ苣躃菣ꮃ臣覂뻥龁胣䢂䱐⁃瑒›⸴㤴蚈胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢 듎㠠㈮′猨‬䠱Ⱙ㐠㘮㔹⠠ⱳ㈠⥈‬⸴㈴⠠ⱳ㈠⥈‬⸳㘸⠠ⱳ㌠⥈‬⸳〴⠠ⱳ㌠⥈‬⸲ㄳ⠠ⱳ㌠⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯躼볯銈苣궃菣銈볯銈鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣袃苣랂菣膃菣銈볯銈菣膃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣⦫裢馼볯銈菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣㲳牢ਾ†꣦財賥袐觧꾁胣肸裨蒚雦閳볯躼볯ꮁ뻥ꎁ臣膀볯銈苣龃菣銈볯銈苣궃菣鞃菣뎃苣銼裢隃菣ꊃ菣膃菣銈볯銈菣袃苣랂裢閼裢ꆃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃苣ꢔ臣ꚁ苣ꮃ苣ꮃ賥馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣鞾臣芀偈䍌删㩴㐠㈮㐵裥芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⁒䌨䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾츠₴⸸ㄲ‰猨‬䠱Ⱙ㜠㤮‶猨‬䠱Ⱙ㔠㐮‰猨‬䠲Ⱙ㔠〮‵猨‬䠲Ⱙ㐠㐮′猨‬䠲Ⱙ㌠㜮‸猨‬䠳Ⱙ㌠㐮‰猨‬䠳Ⱙ㈠㌮‱猨‬䠳芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯邼볯骼볯銈苣궃菣銈볯銈閼裢꾂菣궃裢隼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣ꆃ菣ꮃ銈볯ꢼ裢鞃菣뎃裢銼裢ꒂ菣ꊂ菣뎃戼㹲 ꖷ꣧醼볯⢚볯銈苣궃菣銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈菣뾂菣벃菣㲫牢ਾ†閼隼裢뢂苣궃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢ꆃ苣躃菣ꮃ苣膀볯薽볯ꢼ룤꺁볯膽볯궼뷯꺁ꏩ貒뫦늶룤ꮁ뫦ꎧ臣膀臣鞁臣鎁臣节臣銂뗧鲤諥놆苩膵臣龁胣궼뷯꾼볯銂鋨몙臣膀菣벃苣ꊂ菣鞃臣袼볯钽볯ꆼ뷯銂뷤ꢔ볯膀臣鞁臣뢒駧馁苣鎁臣ꮁ苣誂胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⁒䌨䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾츠₴㠸〮″搨‬䠱Ⱙ㜠㜮′搨‬䠱Ⱙ㐠㘮‵猨‬䠲Ⱙ㐠〮‴猨‬䠳芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧銼볯閼裢隃菣ꊃ菣膃菣銈볯銈苣��菣銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣뢂菣㲳牢ਾ†꣦財賥袐觧꾁胣肸裨蒚雦閳볯躼볯ꮁ뻥ꎁ臣膀閼裢꾂菣궃裢隼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢ꆃ苣躃菣ꮃ臣覂뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢 듎㠠〮‵搨‬䠱Ⱙ㜠㜮‰搨‬䠱Ⱙ㐠㐮′猨‬䠲Ⱙ㐠〮′猨‬䠳芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧鎼볯隼裢꾂菣궃裢馼裢⢒볯銈苣궃菣銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣⦫裢馼볯銈菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣㲳牢ਾ†꣦財賥袐觧꾁胣肸裨蒚雦閳볯躼볯ꮁ뻥ꎁ臣膀볯銈苣龃菣銈볯銈苣궃菣鞃菣뎃苣膀볯銈菣궃菣ꆃ菣ꮃ裢鎼裢꾂菣궃裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ苣뎃苣ꢔ臣ꚁ苣ꮃ苣ꮃ賥馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣鞾臣芀偈䍌删㩴㔠㈮㘵裥芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⁒䌨䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢⤳⼼畳㹢츠₴⸸ㄱ⠠Ɽㄠ⥈‬⸷㠷⠠ⱳㄠ⥈‬⸷㌶⠠Ɽㄠ⥈‬⸵㤱⠠ⱳ㈠⥈‬⸵㘱⠠ⱳ㈠⥈‬⸴㐰⠠ⱳ㌠⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯鎼볯隼裢꾂菣궃裢馼裢⢒볯ⲓ볯銈苣ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꆃ菣ꮃ銈볯ꢼ裢鞃菣뎃裢銼裢ꒂ菣ꊂ菣뎃戼㹲 馨ꇩ隌郥ꦉ臣膀룤겈髧릖돦醼볯醼臣鎾臣ꚁ胣銼裢ꊂ菣躃裢隼裢꾂菣궃菣ꪃ菣銂볯銈苣궃菣ꆃ菣ꮃ裢鎼钼裢뢂菣袃苣랂菣ꪃ苣뎃ꇥ뢅ꇥ銂铧蒁臣ꊂ菣궂菣隌臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ뻥龁胣䢂䱐⁃瑒›⸳㜷蚈胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㨩츠₴⸸㤱⠠Ɽㄠ⥈‬⸷㔹⠠ⱳㄠ⥈‬⸶㈸⠠Ɽㄠ⥈‬⸵㤳⠠ⱳ㈠⥈‬⸵㤰⠠ⱳ㈠⥈‬⸳㈹⠠ⱳ㌠⥈‬⸳㜸⠠ⱳ㌠⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯钼볯隼裢꾂菣궃裢馼裢⢒볯銈菣袃苣랂裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣⦫裢馼볯銈菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣㲳牢ਾ†럥讨볯骼鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣⦫裢ꆃ苣躃菣ꮃ戼㹲 馨ꇩ隌郥ꦉ臣膀룤겈髧릖돦銼볯隼臣鎾臣ꚁ胣銼裢銃菣궃苣랂菣膃菣銈볯銈菣膃菣銈菣ꪃ苣뎃볯銈苣벃菣꺁볯銈菣膃菣隌臣袂臣ꚁ뻥龁胣䢂䱐⁃瑒›⸲〳蚈胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢 듎㜠〮ⴵ⸷ㄱ⠠Ɑ㈠⥈‬⸴㈷㐭㜮‱搨‬䠲Ⱙ㐠㐮ⴷ⸴㤴⠠ⱴㄠ⥈‬⸳㐸⠠ⱳ㌠⥈‬⸲ㄵ⠠ⱳ㌠⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯骼볯銈菣궃菣ꆃ菣ꮃ裢鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈菣ꪃ苣뎃戼㹲 馨ꇩ隌郥ꦉ臣膀룤겈髧릖돦銼볯閼臣鎾臣ꚁ胣⢁볯銈菣袃苣랂裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈菣뾂菣벃菣讁苣鞾臣芀偈䍌删㩴㐠㌮��裥芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⁒䌨䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾츠₴⸷㘰㜭ㄮ′洨‬䠲Ⱙ㐠㘮‱猨‬䠲Ⱙ㌠㠮‹猨‬䠳Ⱙ㈠㐮‹猨‬䠳芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧鎼볯隼裢꾂菣궃裢馼裢⢒볯銈菣袃苣랂裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣⦫裢馼볯銈菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣㲳牢ਾ†꣦財賥袐觧꾁胣肸裨蒚雦閳볯躼볯ꮁ뻥ꎁ臣膀볯銈苣龃菣銈볯銈苣궃菣鞃菣뎃苣銼裢隃菣ꊃ菣膃菣銈볯銈菣袃苣랂裢隼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃苣ꢔ臣ꚁ苣ꮃ苣ꮃ賥馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣鞾臣芀偈䍌删㩴㌠㜮㜷裥芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⁒䌨䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾›듎㜠㤮′猨‬䠱Ⱙ㜠ㄮ‱洨‬䠲Ⱙ㔠㌮‹猨‬䠲Ⱙ㔠ㄮ‵猨‬䠲Ⱙ㌠㠮‵猨‬䠳Ⱙ㈠㐮‵猨‬䠳芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯邼볯骼볯銈苣궃菣銈볯銈閼裢ꆃ菣궂苣銈볯Ⲕ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣⦫裢馼볯銈菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣㲳牢ਾ†럥讨볯骼閼裢ꆃ菣궂苣銈볯Ⲕ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈菣뾂菣벃菣㲫牢ਾ†꣦財賥袐觧꾁胣肸裨蒚雦閳볯躼볯ꮁ뻥ꎁ臣膀볯銈菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ裢銼钼裢뢂菣膃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꪂ菣ꮃ臣꾼裢ꆃ菣ꮃ賥ꮁ苣ꎁ臣鞾臣芀偈䍌删㩴㌠ㄮ㐱裥芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⁒䌨䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾츠₴⸸㠰⠠ⱳㄠ⥈‬⸴㜶⠠ⱳ㈠⥈‬⸳㐷⠠ⱳ㌠⥈‬⸲㤴⠠ⱳ㌠⥈‬⸲㌳⠠ⱳ㌠⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯骼볯銈菣궃菣ꆃ菣ꮃ裢鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯Ⲓ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢钃菣뢂菣㲳牢ਾ†꣦財賥袐觧꾁胣肸裨蒚雦閳볯躼볯ꮁ뻥ꎁ臣膀閼裢ꆃ菣궂苣銈볯Ⲕ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈菣뾂菣벃菣讁苣鞾臣芀偈䍌删㩴㈠㠮㌷裥芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⁒䌨䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾츠₴⸸㈲⠠ⱳㄠ⥈‬⸴〵⠠ⱳ㈠⥈‬⸳㘷‴猨‬䠳Ⱙ㈠㔮‴猨‬䠳Ⱙ㈠㌮‷猨‬䠳芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧鎼볯隼裢꾂菣궃裢馼裢⢒볯銈菣袃苣랂裢钼隼裢뢂菣膃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣ꆃ菣ꮃ銈볯ꢼ裢鞃菣뎃裢銼裢ꒂ菣ꊂ菣뎃戼㹲 馨ꇩ隌郥ꦉ臣膀룤겈髧릖돦醼볯醼臣鎾臣ꚁ胣銼裢ꊂ菣躃裢隼裢꾂菣궃菣ꪃ菣銂볯銈菣궃菣ꆃ菣ꮃ裢鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯Ⲓ볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃苣ꢔ臣ꚁ苣ꮃ苣ꮃ賥馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣鞾臣芀偈䍌删㩴㌠㜮㠳蚈胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㨩츠₴⸸㔲⠠ⱳㄠ⥈‬⸷㌶⠠ⱳㄠ⥈‬⸵㤳⠠ⱳ㈠⥈‬⸵ㄱ⠠ⱳ㈠⥈‬⸳㌷⠠ⱳ㌠⥈‬⸲��⠠ⱳ㌠⥈‬⸲㈲⠠ⱳ㌠⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯隼볯馼裢⢒볯銈菣袃苣랂裢鎼볯閼裢뢂菣膃菣銈菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꆃ菣ꮃ銈볯ꢼ裢鞃菣뎃裢銼裢ꒂ菣ꊂ菣뎃戼㹲 馨ꇩ隌郥ꦉ臣膀룤겈髧릖돦醼볯醼臣鎾臣ꚁ胣銼裢ꊂ菣躃裢隼裢꾂菣궃菣ꪃ菣銂볯銈苣궃菣ꆃ菣ꮃ裢钼裢ꆃ菣궂苣銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃ꇥ뢅ꇥ銂铧蒁臣ꊂ菣궂菣隌臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ뻥龁胣䢂䱐⁃瑒›⸳㌴蚈胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㨩츠₴⸸㔷⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㔲⠠ⱳㄠ⥈‬⸷〹⠠ⱳㄠ⥈‬⸵㜳⠠ⱳ㈠⥈‬⸵㜰⠠ⱳ㈠⥈‬⸳㜷⠠ⱳ㌠⥈‬⸲㈳⠠ⱳ㌠⥈‬⸲㘲⠠ⱳ㌠⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯鞼볯隼裢꾂菣궃裢馼裢⢒볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣馃菣뢂菣⦫裢馼볯銈菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣㲳牢ਾ†럥讨볯骼鎼볯閼裢뢂菣袃苣랂裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ銈菣뾂菣벃菣㲫牢ਾ†꣦財賥袐觧꾁胣䊁慨歳牡苣ꮁ苣讂‬⹊传杲‮桃浥‮㤱ㄹ‬㘵‬㤵㐶㔭㘹ꮁ苣ꎁ臣風볨閁苣讂胩誂胣鎼볯閼裢뢂菣袃苣랂钼裢ꆃ菣ꮃ껥꾁ꛩ뢅苣蒂藥馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣鞾臣芀偈䍌删㩴㔠㌮㈵裥芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⁒䌨䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾›듎㘠㔮‸猨‬䠲Ⱙ㐠㘮‸猨‬䠲Ⱙ㌠㠮‵猨‬䠶Ⱙ㈠ㄮ‰猨‬䠳芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧銼볯閼裢隃菣ꊃ菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈菣뎃苣뎃戼㹲 馨ꇩ隌郥ꦉ臣膀룤겈髧릖돦銼볯閼臣鎾臣ꚁ胣⢁볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣閃苣讃菣⦫裢ꆃ苣躃菣ꮃ臣覂뻥龁胣䢂䱐⁃瑒›⸷〲蚈胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠䑃汃猼扵砠汭獮樺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