(57)【要約】  本発明は、(Ｄ)(−)酒石酸塩または(Ｌ)(＋)酒石酸塩のような酒石酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パモ酸塩、ギ酸塩、マロン酸塩、１,５−ナフタレンジスルホン酸塩、サリチル酸塩、シクロヘキサンスルファミン酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、グルタル酸塩、アジピン酸塩、スクアリン酸塩、バニリン酸塩、オキサロ酢酸塩、アスコルビン酸塩および硫酸塩から成る群から選択される、４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−Ｎ−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−ベンズアミドの酸付加塩に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
(Ｄ)(−)酒石酸塩または(Ｌ)(＋)酒石酸塩のような酒石酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、特にＤ−リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パモ酸塩、ギ酸塩、マロン酸塩、１,５−ナフタレンジスルホン酸塩、サリチル酸塩、シクロヘキサンスルファミン酸塩、乳酸塩、特に(Ｓ)−乳酸塩、マンデル酸塩、特に(Ｒ)(−)マンデル酸塩、グルタル酸塩、アジピン酸塩、スクアリン酸塩、バニリン酸塩、オキサロ酢酸塩、アスコルビン酸塩、特に(Ｌ)−アスコルビン酸塩および硫酸塩から成る群から選択される、４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−Ｎ−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−ベンズアミドの酸付加塩。
【請求項２】
イマチニブアスコルビン酸塩、イマチニブギ酸塩、イマチニブマロン酸塩、イマチニブオキサロ酢酸塩、イマチニブスクアリン酸塩およびイマチニブバニリン酸塩から成る群から選択される、酸付加塩。
【請求項３】
(Ｄ)(−)酒石酸塩または(Ｌ)(＋)酒石酸塩のような酒石酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、特にＤ−リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パモ酸塩、ヘミギ酸塩、マロン酸塩、サリチル酸塩、シクロヘキサンスルファミン酸塩、マンデル酸塩、特に(Ｒ)(−)マンデル酸塩、ヘミグルタル酸塩、アジピン酸塩、バニリン酸塩および硫酸塩から成る群から選択される、４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−Ｎ−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−ベンズアミドの酸付加塩。
【請求項４】
イマチニブＤ−酒石酸塩、イマチニブＤ−リンゴ酸塩、イマチニブヘミギ酸塩、イマチニブマロン酸塩、イマチニブサリチル酸塩、イマチニブヘミグルタル酸塩、イマチニブシクロヘキサンスルファミン酸塩、イマチニブマンデル酸塩、特にイマチニブ(Ｒ)(−)マンデル酸塩、イマチニブアジピン酸塩、イマチニブバニリン酸およびイマチニブ硫酸塩から成る群から選択される、酸付加塩。
【請求項５】
薬学的に許容される担体と、(Ｄ)(−)酒石酸塩または(Ｌ)(＋)酒石酸塩のような酒石酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、特にＤ−リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パモ酸塩、ギ酸塩、マロン酸塩、１,５−ナフタレンジスルホン酸塩、サリチル酸塩、シクロヘキサンスルファミン酸塩、乳酸塩、特に(Ｓ)−乳酸塩、マンデル酸塩、特に(Ｒ)(−)マンデル酸塩、グルタル酸塩、アジピン酸塩、スクアリン酸塩、バニリン酸塩、オキサロ酢酸塩、アスコルビン酸塩、特に(Ｌ)−アスコルビン酸塩および硫酸塩から成る群から選択される４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−Ｎ−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−ベンズアミドの酸付加塩を含む、医薬組成物。
【請求項６】
酸付加塩がイマチニブアスコルビン酸塩、イマチニブギ酸塩、イマチニブマロン酸塩、イマチニブオキサロ酢酸塩、イマチニブスクアリン酸塩およびイマチニブバニリン酸塩から成る群から選択される、請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
腫瘍疾患の処置、とりわけ白血病の処置用医薬組成物の製造のための、請求項１から４のいずれかに記載の４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−Ｎ−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−ベンズアミドの酸付加塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、薬学的活性化合物４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−Ｎ−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−ベンズアミドの塩形態に関する。
【０００２】
本薬学的活性化合物４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−Ｎ−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−ベンズアミドは、一般に、そのＩＮＮ名イマチニブとして知られている。イマチニブおよびその製造法は米国特許５,５２１,１８４に記載されている。
【０００３】
塩基性の薬学的活性化合物は、一般に酸付加塩形態、特に結晶性酸付加塩として、医薬組成物に製剤される。例えば、イマチニブは、そのモノメタンスルホン酸塩(イマチニブメシル酸塩)として、商品名GLIVECまたはGLEEVECとして多くの国で販売されている。イマチニブメシル酸塩の２種の結晶形態がＷＯ９９／０３８５４に記載されている。ベータ形と名付けられた結晶形態が、錠剤およびカプセル投与形態のような固体経口医薬投与形態の製造に有利である物理的特性を有すると記載されている。
【０００４】
塩形態の製造は塩基性の薬学的活性化合物の物理的または薬学的特性を改善することは知られているが、どの塩形態が特定の目的に有利であり得るかを、塩形態の実際の製造および特徴付け前に予測することは不可能である。本発明は、固体または液体医薬投与形態、特に錠剤およびカプセルのような固体経口投与形態、および経口投与用溶液および懸濁液のような液体経口投与形態、ならびに坐薬および他の医薬投与形態の製造に有用な、イマチニブメシル酸塩以外のイマチニブの塩形態に関する。これらの塩形態の各々は、１個以上の投与形態への製剤を容易にする物理的特性、改善された安定性、改善されたバイオアベイラビリティーおよび当業者に既知の他のこのような特性のような、医薬活性成分として使用するときに有利である１個以上の特性を有する。
【０００５】
イマチニブの塩形態は、アミンの酸付加塩の製造に関して当分野で既知の方法を使用して、例えば、イマチニブを酸または適当なアニオン交換試薬で処理することにより、製造する。典型的に、イマチニブまたはイマチニブの溶液を、加熱しながらまたはせずに、有機または無機酸の、例えば、メタノールまたはエタノールのような低級アルコール中の溶液と合わせる。該塩を結晶化または溶媒の蒸発により単離し、所望により、当業者に既知の適切な再結晶溶媒からの再結晶により精製する。
【０００６】
４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−Ｎ−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−ベンズアミドの塩を経口溶液の手段で投与する目的で、一般にこれらの塩は、遊離塩基と比較して水溶性が増加しているため好ましい。遊離塩基と比較して低い水溶性を有する塩は、一般に遊離塩基と比較して、持続放出製剤の製造のためにより適する。
【０００７】
本発明の重要な態様は、(Ｄ)(−)酒石酸塩または(Ｌ)(＋)酒石酸塩のような酒石酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、特にＤ−リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パモ酸塩、ギ酸塩、マロン酸塩、１,５−ナフタレンジスルホン酸塩、サリチル酸塩、シクロヘキサンスルファミン酸塩、乳酸塩、特に(Ｓ)−乳酸塩、マンデル酸塩、特に(Ｒ)(−)マンデル酸塩、グルタル酸塩、アジピン酸塩、スクアリン酸塩、バニリン酸塩、オキサロ酢酸塩、アスコルビン酸塩、特に(Ｌ)−アスコルビン酸塩および硫酸塩から成る群から選択される、４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−Ｎ−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−ベンズアミドの塩を含む。
【０００８】
本発明のさらに重要な態様は、イマチニブアスコルビン酸塩、イマチニブギ酸塩、イマチニブマロン酸塩、イマチニブオキサロ酢酸塩、イマチニブスクアリン酸塩およびイマチニブバニリン酸塩を含む。
【０００９】
本発明の好ましい態様において、該酸付加塩は、(Ｄ)(−)酒石酸塩または(Ｌ)(＋)酒石酸塩のような酒石酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、特にＤ−リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パモ酸塩、ヘミギ酸塩、マロン酸塩、サリチル酸塩、シクロヘキサンスルファミン酸塩、マンデル酸塩、特に(Ｒ)(−)マンデル酸塩、ヘミグルタル酸塩、アジピン酸塩、バニリン酸塩および硫酸塩から成る群から選択される。
【００１０】
本発明のさらに好ましい態様において、該酸付加塩は、イマチニブＤ−酒石酸塩、イマチニブＤ−リンゴ酸塩、イマチニブヘミギ酸塩、イマチニブマロン酸塩、イマチニブサリチル酸塩、イマチニブヘミグルタル酸塩、イマチニブシクロヘキサンスルファミン酸塩、イマチニブマンデル酸塩、特にイマチニブ(Ｒ)(−)マンデル酸塩、イマチニブアジピン酸塩、イマチニブバニリン酸およびイマチニブ硫酸塩から成る群から選択される。
【００１１】
本発明は、さらに、イマチニブの上記の塩の１個と、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【００１２】
一つの態様において、本発明は、薬学的に許容される担体と、(Ｄ)(−)酒石酸塩または(Ｌ)(＋)酒石酸塩のような酒石酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、特にＤ−リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パモ酸塩、ギ酸塩、マロン酸塩、１,５−ナフタレンジスルホン酸塩、サリチル酸塩、シクロヘキサンスルファミン酸塩、乳酸塩、特に(Ｓ)−乳酸塩、マンデル酸塩、特に(Ｒ)(−)マンデル酸塩、グルタル酸塩、アジピン酸塩、スクアリン酸塩、バニリン酸塩、オキサロ酢酸塩、アスコルビン酸塩、特に(Ｌ)−アスコルビン酸塩および硫酸塩から成る群から選択される４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−Ｎ−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−ベンズアミドの酸付加塩を含む、医薬組成物に関する。
【００１３】
重要な態様において、該酸付加塩は、イマチニブアスコルビン酸塩、イマチニブギ酸塩、イマチニブマロン酸塩、イマチニブオキサロ酢酸塩、イマチニブスクアリン酸塩およびイマチニブバニリン酸塩から成る群から選択される。
【００１４】
本発明は、腫瘍疾患を有する温血動物の処置法であって、関係する疾患に対する有効量の、とりわけ抗増殖効果およびとりわけ腫瘍阻害効果を有する量の、本明細書に記載の４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−Ｎ−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−ベンズアミドの酸付加塩の１個を、このような処置、とりわけ神経膠腫、卵巣腫瘍、前立腺腫瘍、消化管間質性腫瘍、結腸腫瘍、およびとりわけ小細胞肺癌腫のような肺の腫瘍、および乳房の腫瘍または他の婦人科腫瘍および、特に白血病の処置を必要とする温血動物に投与することを含む、方法に関する。種、年齢、個々の状態、投与の形態、および当該臨床上に依存して、有効量、例えば約１０−２０００mg、好ましくは２５−１０００mg、とりわけ５０−８００mgの１日量を、約７０kg体重の温血動物に投与する。
【００１５】
さらなる局面において、本発明は、腫瘍疾患の処置、とりわけ神経膠腫、卵巣腫瘍、前立腺腫瘍、消化管間質性腫瘍、結腸腫瘍、およびとりわけ小細胞肺癌腫のような肺の腫瘍、および乳房の腫瘍または他の婦人科腫瘍および、特に白血病の処置のための医薬組成物の製造のための、上記の４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−Ｎ−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−ベンズアミドの酸付加塩の使用に関する。
下記実施例は本発明を、その範囲を限定することなく説明する。
【００１６】
実施例１
４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−Ｎ−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−ベンズアミド、酒石酸塩
４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−Ｎ−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−ベンズアミド(４.９４ｇ、１０mmol)を、(２Ｒ,３Ｒ)−２,３−ジヒドロキシブタン二酸(Ｌ−(＋)−酒石酸；Fluka, Buchs, Switzerland；１.５０ｇ、１０mmol)の熱エタノール(４０mL)溶液に添加する。溶液を減圧下蒸発乾固し、得られる残渣をメタノールから再結晶し、濾過および乾燥後、４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−Ｎ−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−ベンズアミド、酒石酸塩を薄黄色結晶性固体として得て、それは下記の分析特性を有する：分析実測値：Ｃ、６０.１８；Ｈ、５.９６；Ｎ、１４.８６％；Ｈ２Ｏ、２.２５％。Ｃ３３Ｈ３７Ｎ７Ｏ７−０.８２  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、６０.１９；Ｈ、５.９１；Ｎ、１４.８９％。Ｈ２Ｏ、２.２４％。
【００１７】
実施例２
４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−Ｎ−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−ベンズアミド、塩酸塩
水性塩酸(３７％の０.９９ｇ)を、４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−Ｎ−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−ベンズアミド(４.９４ｇ、１０mmol)のエタノール(２０mL)溶液に添加する。溶液を減圧下蒸発乾固し、得られる残渣をエタノール−酢酸エチルから再結晶する。生成物を濾取し、イソプロパノールから再結晶して、濾過および乾燥後、４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−Ｎ−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−ベンズアミド、塩酸塩を薄黄色結晶性固体として得て、それは下記の分析特性を有する：分析実測値：Ｃ、６５.２７；Ｈ、６.０７；Ｎ、１８.１９；Ｃｌ、６.５５％；Ｈ２Ｏ、０.５６％。Ｃ２９Ｈ３２Ｎ７ＯＣｌ−０.１７  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、６５.３３；Ｈ、６.１１；Ｎ、１８.３９；Ｃｌ、６.６５％；Ｈ２Ｏ、０.５７％。
【００１８】
実施例３
４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−Ｎ−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−ベンズアミド、クエン酸塩
４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−Ｎ−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−ベンズアミド(４.９４ｇ、１０mmol)を、無水２−ヒドロキシ−１,２,３−プロパントリカルボン酸(クエン酸；Merck, Darmstadt, BRD；１.９２ｇ、１０mmol)のメタノール(３０mL)溶液に室温で添加する。冷めたら、４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−Ｎ−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−ベンズアミド、クエン酸塩が結晶化し、濾過し、乾燥させて、薄黄色結晶性固体を得て、それは下記の分析特性を有する：分析実測値：Ｃ、５９.２４；Ｈ、５.７１；Ｎ、１３.６０％、Ｈ２Ｏ、２.１４％。Ｃ３５Ｈ３９Ｎ７Ｏ８−０.８３  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、６０.００；Ｈ、５.８５；Ｎ、１３.９９％；Ｈ２Ｏ、２.１３％。
【００１９】
実施例４
４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−Ｎ−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−ベンズアミド、リンゴ酸塩
４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−Ｎ−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−ベンズアミド(４.９４ｇ、１０mmol)を、(２Ｓ)−(−)−ヒドロキシブタン二酸(Ｌ−(−)−リンゴ酸；Fluka, Buchs, Switzerland；１.３４ｇ、１０mmol)の水(４０mL)溶液に添加する。混合物を加熱し、得られる熱溶液を濾過し、減圧下で蒸発乾固して、残渣を得てそれをエタノールから再結晶し、濾過し、乾燥させて、４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−Ｎ−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−ベンズアミド、リンゴ酸塩を薄黄色結晶性固体として得て、それは下記の分析特性を有する：分析実測値：Ｃ、６２.８８；Ｈ、６.０４；Ｎ、１５.６０％；Ｈ２Ｏ、０.４５％。Ｃ３３Ｈ３７Ｎ７Ｏ６−０.１６  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、６２.８６；Ｈ、５.９７；Ｎ、１５.５５％；Ｈ２Ｏ、０.４６％。
【００２０】
実施例５
４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−Ｎ−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２ピリミジニル]アミノ]フェニル]−ベンズアミド、フマル酸塩
(Ｔｒａｎｓ)−ブテン二酸(フマル酸；Fluka, Buchs, Switzerland；１.１６ｇ、１０mmol)を、４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−Ｎ−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−ベンズアミド(４.９４ｇ、１０mmol)のエタノール(２５mL)溶液に添加する。混合物を９０℃に加熱し、水(１８ｇ)で処理し、濾過する。冷却により生成物が固化し、それを濾過し、乾燥させて、４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−Ｎ−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−ベンズアミド、フマル酸塩を薄黄色結晶性固体として得て、それは下記の分析特性を有する：分析実測値：Ｃ、６３.９１；Ｈ、５.９９；Ｎ、１５.７４％；Ｈ２Ｏ、１.２７％。Ｃ３３Ｈ３５Ｎ７Ｏ５−０.４４  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、６４.１８；Ｈ、５.８６；Ｎ、１５.８８％；Ｈ２Ｏ、１.２８％。
【００２１】
実施例６
４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−Ｎ−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−ベンズアミド、コハク酸塩
４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−Ｎ−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−ベンズアミド(４.９４ｇ、１０mmol)を、ブタン二酸(コハク酸；Fluka, Buchs, Switzerland；１.１８ｇ、１０mmol)のエタノール(２５mL)溶液に添加する。混合物を９０℃に加熱し、水(０.２ｇ)で処理し、濾過する。冷却により生成物が固化し、それを濾過し、乾燥させて、４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−Ｎ−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−ベンズアミド、コハク酸塩を薄黄色結晶性固体として得て、それは下記の分析特性を有する：分析実測値：Ｃ、６４.１９；Ｈ、６.１１；Ｎ、１５.８２％；Ｈ２Ｏ、０.８７％。Ｃ３３Ｈ３７Ｎ７Ｏ５−０.３０  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、６４.２３；Ｈ、６.１４；Ｎ、１５.８９％；Ｈ２Ｏ、０.８８％。
【００２２】
実施例７
４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−Ｎ−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−ベンズアミド、安息香酸塩
４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−Ｎ−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−ベンズアミド(４.９４ｇ、１０mmol)を、安息香酸(Fluka, Buchs, Switzerland；１.２２ｇ、１０mmol)のキシレン(５０mL)溶液に添加する。混合物を加熱し、得られる熱溶液を濾過する。冷却により生成物が固化し、それを濾過し、乾燥させて、４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−Ｎ−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−ベンズアミド、安息香酸塩を薄褐色結晶性固体として得て、それは下記の分析特性を有する：分析実測値：Ｃ、７０.１３；Ｈ、６.１２；Ｎ、１６.２４％。Ｃ３６Ｈ３７Ｎ７Ｏ３の計算値：Ｃ、７０.２２；Ｈ、６.０６；Ｎ、１５.９２％。
【００２３】
実施例９
４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−Ｎ−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−ベンズアミド、ベンゼンスルホン酸塩
４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−Ｎ−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−ベンズアミド(４.９４ｇ、１０mmol)を、ベンゼンスルホン酸(Fluka, Buchs, Switzerland；１.６１ｇ、１０mmol)の熱トルエン(４０mL)溶液に添加する。溶液を減圧下蒸発乾固し、得られる残渣をエタノール−酢酸エチルから再結晶する。生成物を濾取し、乾燥させて、４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−Ｎ−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−ベンズアミド、ベンゼンスルホン酸塩を薄黄色結晶性固体として得て、それは下記の分析特性を有する：分析実測値：Ｃ、６４.１９；Ｈ、５.６８；Ｎ、１４.９３；Ｓ、４.８７％；Ｈ２Ｏ、０.３４％。Ｃ３５Ｈ３７Ｎ７Ｏ４Ｓ−０.１２  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、６４.２８；Ｈ、５.７４；Ｎ、１４.９９；Ｓ、４.９０％；Ｈ２Ｏ、０.３３％。
【００２４】
実施例１０
４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−Ｎ−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−ベンズアミド、パモ酸塩
４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−Ｎ−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−ベンズアミド(４.９４ｇ、１０mmol)および４,４'−メチレンビス[３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸(Fluka, Buchs, Switzerland；３.８８ｇ、１０mmol)の混合物のエタノール(５０mL)溶液を加熱する。水(２５mL)を次いで添加する。冷却により生成物が結晶化し、それを濾取し、乾燥させて、４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−Ｎ−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−ベンズアミド、パモ酸塩を薄黄色固体として得て、それは下記の分析特性を有する：分析実測値：Ｃ、６９.１２；Ｈ、５.６２；Ｎ、１０.８８％；Ｈ２Ｏ、２.５０％。Ｃ５２Ｈ４７Ｎ７Ｏ７−１.２６  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、６９.０４；Ｈ、５.５２；Ｎ、１０.８４％；Ｈ２Ｏ、２.５１％。
【００２５】
実施例１１
４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−Ｎ−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−ベンズアミド、サリチル酸塩
２−ヒドロキシ安息香酸(サリチル酸；Fluka, Buchs, Switzerland；５５８mg、４mmol)のエタノール(５０mL)溶液を、４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−Ｎ−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−ベンズアミド(１.９７５ｇ、４mmol)の熱エタノール(９０℃で１５０mL)溶液に添加する。熱溶液を、９０℃、４００mbarでのロータリーエバポレーションにより８０mLまで容量を減らし、次いでゆっくり２０℃まで冷却して、濾過および乾燥後、４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−Ｎ−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−ベンズアミド、サリチル酸塩を結晶性固体として得て、それは下記の分析特性を有する：分析実測値：Ｃ、６８.１８；Ｈ、５.９３；Ｎ、１５.５２；Ｏ、１０.４２％。Ｈ２Ｏ、０.３１％。Ｃ３６Ｈ３７Ｎ７Ｏ４−０.１１  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、６８.２３；Ｈ、５.９２；Ｎ、１５.４７；Ｏ、１０.３８％。Ｈ２Ｏ、０.３１％。
【００２６】
実施例１２
４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−Ｎ−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−ベンズアミドバニリン酸塩
４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸(バニリン酸；Fluka, Buchs, Switzerland；６９４mg、４mmol)のエタノール(５０mL)溶液を、４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−Ｎ−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−ベンズアミド(１.９７５ｇ、４mmol)の熱エタノール(９０℃で１５０mL)溶液に添加する。溶液を減圧下蒸発乾固し、得られる残渣をエタノール−アセトンから再結晶する。生成物を濾取し、乾燥させて、４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−Ｎ−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−ベンズアミド、バニリン酸塩を結晶性固体として得て、それは下記の分析特性を有する：分析実測値：Ｃ、６６.６１；Ｈ、６.１８；Ｎ、１４.７４；Ｏ、１２.８６％。Ｈ２Ｏ、０.８４％。Ｃ３７Ｈ３９Ｎ７Ｏ５−０.３１  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、６６.５９；Ｈ、５.９８；Ｎ、１４.６９；Ｏ、１２.７３％。Ｈ２Ｏ、０.８４％。
【００２７】
実施例１３
４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−Ｎ−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−ベンズアミド、シクロヘキサンスルファミン酸塩
Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸(Fluka, Buchs, Switzerland；７３２mg、４mmol)のエタノール(１００mL)溶液を、４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−Ｎ−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−ベンズアミド(１.９７５ｇ、４mmol)の熱エタノール(９０℃で１５０mL)溶液に添加する。溶液を減圧下蒸発乾固し、得られる残渣をエタノール−イソプロパノールから再結晶する。生成物を濾取し、乾燥させて、４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−Ｎ−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−ベンズアミド、スルファミン酸塩を結晶性固体として得て、それは下記の分析特性を有する：分析実測値：Ｃ、６１.１３；Ｈ、６.７５；Ｎ、１５.８７；Ｏ、１１.８０；Ｓ、４.５７％。Ｈ２Ｏ、１.６９％。Ｃ３５Ｈ４４Ｎ８Ｏ４Ｓ−０.４０  ｉ−ＰｒＯＨ−０.７０  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、６１.２８；Ｈ、６.９０；Ｎ、１５.７９；Ｏ、１１.５０；Ｓ、４.５２％。Ｈ２Ｏ、１.７８％。
【００２８】
実施例１４
４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−Ｎ−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−ベンズアミド、ヘミグルタル酸塩
１,５−ペンタン二酸(グルタル酸；Fluka, Buchs, Switzerland；５３９mg、４mmol)のエタノール(６０mL)溶液を、４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−Ｎ−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−ベンズアミド(１.９７５ｇ、４mmol)の熱エタノール(９０℃で１５０mL)溶液に添加する。熱溶液を、９０℃、４００mbarでのロータリーエバポレーションにより８０mLまで容量を減らし、次いでゆっくり２０℃まで冷却し、濾過および乾燥後、４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−Ｎ−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−ベンズアミド、ヘミグルタル酸塩を結晶性固体として得て、それは下記の分析特性を有する：分析実測値：Ｃ、６４.６２；Ｈ、５.８１；Ｎ、１６.８１；Ｏ、１１.９６％。Ｈ２Ｏ、４.１４％。Ｃ３２Ｈ３６Ｎ７Ｏ３−１.５  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、６４.７４；Ｈ、６.６２；Ｎ、１６.５１；Ｏ、１２.１３％。Ｈ２Ｏ、４.５５％。
【００２９】
実施例１５
４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−Ｎ−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−ベンズアミド、マロン酸塩
１,３−プロパン二酸(マロン酸；Fluka, Buchs, Switzerland；４２０.５mg、４mmol)のエタノール(６０mL)溶液を、４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−Ｎ−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−ベンズアミド(１.９７５ｇ、４mmol)の熱エタノール(９０℃で１５０mL)溶液に添加する。熱溶液をゆっくり２０℃まで冷却して、濾過および乾燥後、４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−Ｎ−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−ベンズアミド、マロン酸塩を結晶性固体として得て、それは下記の分析特性を有する：分析実測値：Ｃ、６４.０；Ｈ、６.１；Ｎ、１６.３；Ｏ、１３.６％。Ｈ２Ｏ、＜０.３％。Ｃ３２Ｈ３５Ｎ７Ｏ５の計算値：Ｃ、６４.３１；Ｈ、５.９０；Ｎ、１６.４０；Ｏ、１３.３８％。
【００３０】
実施例１６
４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−Ｎ−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−ベンズアミド、硫酸塩
硫酸(Fluka, Buchs, Switzerland；１Ｍの４.０mL)のエタノール(５０mL)溶液を、４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−Ｎ−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−ベンズアミド(１.９７５ｇ、４mmol)の熱エタノール(９０℃で３５０mL)溶液に添加する。熱溶液をゆっくり２０℃まで冷却して、濾過および乾燥後、４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−Ｎ−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−ベンズアミド、硫酸塩を結晶性固体として得て、それは下記の分析特性を有する：分析実測値：Ｃ、５５.１７；Ｈ、５.８２；Ｎ、１５.５７；Ｏ、１８.２９；Ｓ、５.２６％。Ｈ２Ｏ、５.８９％。Ｃ２９Ｈ３３Ｎ７Ｏ５Ｓ−２.０６  Ｈ２０の計算値：Ｃ、５５.３４；Ｈ、５.９５；Ｎ、１５.５９；Ｏ、１７.９６；Ｓ、５.１０％。Ｈ２Ｏ、５.９０％。
【００３１】
実施例１７
４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−Ｎ−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−ベンズアミド、アジピン酸塩
１,６−ヘキサン二酸(アジピン酸；Fluka, Buchs, Switzerland；１０８１mg、４mmol)のエタノール(８０mL)溶液を、４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−Ｎ−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−ベンズアミド(１.９７５ｇ、４mmol)の熱エタノール(９０℃で１５０mL)溶液に添加する。熱溶液を、９０℃、４００mbarでのロータリーエバポレーションにより８０mLまで容量を減らし、次いでゆっくり２０℃まで冷却して、濾過および乾燥後、４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−Ｎ−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−ベンズアミド、アジピン酸塩を結晶性固体として得て、それは下記の分析特性を有する：分析実測値：Ｃ、６４.９７；Ｈ、６.３３；Ｎ、１５.４４；Ｏ、１２.７７％。Ｈ２Ｏ、１.４３％。Ｃ３５Ｈ４１Ｎ７Ｏ５−０.５  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、６４.７６；Ｈ、６.５３；Ｎ、１５.１０；Ｏ、１３.６１％。Ｈ２Ｏ、１.４４％。
【００３２】
実施例１８
４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−Ｎ−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−ベンズアミド、(Ｒ)−(−)−マンデル酸塩
(Ｒ)−(−)−アルファ−ヒドロキシベンゼン酢酸((Ｄ)−(−)−マンデル酸；Fluka, Buchs, Switzerland；５５３mg、３.１３mmol)のエタノール(６０mL)溶液を、４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−Ｎ−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−ベンズアミド(１.９７５ｇ、４mmol)の熱エタノール(９０℃で１５０mL)溶液に添加する。熱溶液を、９０℃、４００mbarでのロータリーエバポレーションにより８０mLまで容量を減らし、次いでゆっくり２０℃まで冷却して、濾過および乾燥後、４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−Ｎ−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−ベンズアミド、マンデル酸塩を結晶性固体として得て、それは下記の分析特性を有する：分析実測値：Ｃ、６８.６０；Ｈ、６.２７；Ｎ、１５.１９；Ｏ、９.９１％。Ｈ２Ｏ、０.２２％。Ｃ３７Ｈ３９Ｎ７Ｏ４−０.０８  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、６８.６７；Ｈ、６.１０；Ｎ、１５.１５；Ｏ、１０.０９％。Ｈ２Ｏ、０.２２％。
【００３３】
実施例１９
４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−Ｎ−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−ベンズアミド、リンゴ酸塩
(２Ｒ)−(−)−ヒドロキシブタン二酸((Ｄ)−リンゴ酸；Fluka, Buchs, Switzerland；５５３mg、２.８３mmol)のエタノール(６０mL)溶液を、４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−Ｎ−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−ベンズアミド(１.９７５ｇ、４mmol)の熱エタノール(９０℃で１５０mL)溶液に添加する。熱溶液を、９０℃、４００mbarでのロータリーエバポレーションにより８０mLまで容量を減らし、次いでゆっくり２０℃まで冷却して、濾過および乾燥後、４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−Ｎ−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−ベンズアミド、リンゴ酸塩を結晶性固体として得て、それは下記の分析特性を有する：分析実測値：Ｃ、６２.１４；Ｈ、６.３３；Ｎ、１５.４８；Ｏ、１６.１８％。Ｈ２Ｏ、１.９９％。Ｃ３３Ｈ３７Ｎ７Ｏ６−０.７１  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、６１.８８；Ｈ、６.０５；Ｎ、１５.３１；Ｏ、１６.７６％。Ｈ２Ｏ、２.００％。
【００３４】
実施例２０
４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−Ｎ−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−ベンズアミド、(Ｄ)−(−)−酒石酸塩
(２Ｓ,３Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−ブタン二酸(酒石酸；Fluka, Buchs, Switzerland；６０６.５mg、１.９７mmol)のエタノール(９０mL)溶液を、４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−Ｎ−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−ベンズアミド(１.９７５ｇ、４mmol)の熱エタノール(９０℃で１５０mL)溶液に添加する。熱溶液をゆっくり２０℃まで冷却して、濾過および乾燥後、４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−Ｎ−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−ベンズアミド、酒石酸塩を結晶性固体として得て、それは下記の分析特性を有する：分析実測値：Ｃ、６０.５４；Ｈ、６.０８；Ｎ、１４.３７；Ｏ、１８.８９％。Ｈ２Ｏ、１.３２％。Ｃ３３Ｈ３７Ｎ７Ｏ７−０.５０  ＥｔＯＨ−０.５０  Ｈ２０の計算値：Ｃ、６０.４３；Ｈ、６.１２；Ｎ、１４.５１；Ｏ、１８.９４％。Ｈ２Ｏ、１.３３％。
【００３５】
実施例２１
４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−Ｎ−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−ベンズアミド、ヘミギ酸塩
ギ酸(Fluka, Buchs, Switzerland；３６８mg、８mmol)のエタノール(２０mL)溶液を、４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−Ｎ−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−ベンズアミド(１.９７５ｇ、４mmol)の熱エタノール(９０℃で１５０mL)溶液に添加する。溶液を減圧下蒸発乾固し、得られる残渣をアセトンから再結晶する。生成物を濾取し、乾燥させて、４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−Ｎ−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−ベンズアミド、ヘミギ酸塩を結晶性固体として得て、それは下記の分析特性を有する：分析実測値：Ｃ、６８.５０；Ｈ、６.２４；Ｎ、１８.９３；Ｏ、６.４３％。Ｈ２Ｏ、１.６９％。Ｃ５９Ｈ６４Ｎ１４Ｏ４−１.８０  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、６８.４６；Ｈ、６.２５；Ｎ、１８.９５；Ｏ、６.３４％。Ｈ２Ｏ、０.１７％。
【００３６】
実施例２２−カプセル
１００mgの４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−Ｎ−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−ベンズアミド塩(“塩”)を含むカプセルを、通常、下記組成で製造する：
【表１】
2007520518.tif 000002
カプセルを、成分を混合し、該混合物をサイズ１の硬ゼラチンカプセルに充填することにより製造する。
【００３７】
実施例２３−水溶性
４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−Ｎ−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−ベンズアミド塩の室温での水への溶解度を下記表１に挙げる。比較のために、遊離塩基の室温での水への溶解度は０.４４mg／mlである。
【表２】
2007520518.tif 000003
【国際調査報告】
2007520518.tif 000004
2007520518.tif 000005
2007520518.tif 000006
2007520518.tif 000007