(57)【要約】  選択された化合物は、炎症によって媒介される疾患などのとう痛及び疾患の治療に有効である。本発明は、とう痛、炎症などを含めた疾患及び他の疾病又は症状の予防及び治療のための新規化合物、類似体、プロドラッグ及び薬剤として許容されるその誘導体、薬剤組成物及び方法を包含する。本発明は、かかる化合物を製造するプロセス及びかかるプロセスに有用な中間体にも関する。
2007516176.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、及び薬剤として許容されるその誘導体。
【化１】
2007516176.tif 000112
（式中、ｑは０から３であり、
ｔは０から２であり、
Ｘは、ＮＨ、Ｓ、Ｏ及びＮＲａから選択され（Ｒａは、Ｒａが−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＳＯ２Ｒ８又は−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ８’である場合には、Ｒ３とＲ３ａ又はＲ４とＲ４ａが一緒にオキソを形成しないことを前提に、アルキル、置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＳＯ２Ｒ８及び−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ８’から選択される。）、
Ｒは、
ａ）１個から３個の塩基成分で置換され、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されていてもよい、９から１１員環縮合二環式炭素環又は複素環、
ｂ）１個から３個の塩基成分で置換され、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されていてもよい４から７員環炭素環、
ｃ）１個から３個の塩基成分で置換され、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されていてもよい４から７員環複素環、
ｄ）１個から３個の塩基成分で置換され、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されていてもよいアリールアルキル、
ｅ）１個から３個の塩基成分で置換され、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されていてもよい５から６員環ヘテロシクリルアルキル、
ｆ）５から７員環シクロアルキル、
ｇ）ハロ、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されていてもよい、４から７員環炭素環又は複素環、
ｈ）ジフェニルメチル、及び
ｉ）ハロ、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されていてもよい、９から１１員環縮合二環式炭素環又は複素環
から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、置換Ｃ１−４−アルキル、アリール及び置換アリールから選択され、
或いは、ＲとＲ１は、それらが結合している窒素原子と一緒に、１個から２個の別のヘテロ原子を場合によっては含んでいてもよくフェニル基と場合によっては縮合されていてもよく塩基成分で場合によってはさらに置換されていてもよい５から８員環ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ２は、アリールアルケニル、アリール並びに（チエニル、キノリニル、イソキノリニル、３−ピリジル、チアゾル−４−イル、４−イミダゾリル、ベンゾフリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、イソキサゾルチエニル、ベンゾチエニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル及びテトラヒドロイソキノリニルから選択される）ヘテロシクリルから選択され、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１個から５個の基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５及びＲ５ａは、Ｈ、Ｃ１−３アルキル及び置換Ｃ１−３アルキルから独立に選択され、
或いは、Ｒ３とＲ３ａは一緒にオキソを形成し、又はＲ４とＲ４ａは一緒にオキソを形成し、又はＲ５とＲ５ａは一緒にオキソを形成し、
Ｒ８及びＲ８’は独立にＨであり、又はその各々が低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１個、２個若しくは３個の基で場合によっては置換されていてもよい低級アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、
Ｒｘは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル及び（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され、
各置換アルキル、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル及び置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルは、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’から独立に選択される１個から３個の基で置換されており、
ただし、Ｒは１−グアニジニル−ピペリジン−３−イルメチルではなく、また、Ｒ１がＨであって、Ｒ２が４−メチルフェニルであって、Ｒ３とＲ３ａが一緒にオキソを形成し、Ｒ５とＲ５ａの両方がＨであって、Ｒ４とＲ４ａの両方がメチルであるときには、Ｒはシクロヘプチルではなく、また、Ｒ１がＨであって、Ｒ２が２，４，６−トリメチルフェニルであって、Ｒ３とＲ３ａが一緒にオキソを形成し、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５及びＲ５ａがＨであるときには、Ｒはシクロヘプチルではなく、また、前記塩基性置換基は２−ピリジルでも、３−ピリジルでも、２−オキソ−ピペラジニ−４−イルメチルでもない。）
【請求項２】
ｑが１から２であり、ｔが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｑが１である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＮＨ及びＮＲａから選択され、Ｒａが（Ｃ１−３）アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＮＨである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒが、１個から２個の塩基成分で置換され、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されていてもよい、９から１１員環縮合二環式炭素環又は複素環から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒが、塩基成分で置換されクロロで場合によっては置換されていてもよい部分不飽和炭素環である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒが、塩基成分で置換されクロロで場合によっては置換されていてもよい１，２，３，４−テトラヒドロナフチルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒが、塩基成分で置換されクロロで場合によっては置換されていてもよいインダニルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒが、塩基成分で置換されクロロで場合によっては置換されていてもよい、１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−２−イル、インダン−１−イル及びインダン−２−イルから選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒが、塩基成分で置換されクロロで場合によっては置換されていてもよい部分不飽和ヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒが、塩基成分で置換されクロロで場合によっては置換されていてもよいクロマンである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒが、塩基成分で置換されクロロで場合によっては置換されていてもよい２，２−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，１−ベンゾチアジニルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒが、塩基成分で置換されクロロで場合によっては置換されていてもよい、クロマン−４−イル又は２，２−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，１−ベンゾチアジン−４−イルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒが、フェニル及び５から６員環ヘテロアリールから選択され、１個から２個の塩基成分で置換され、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒが、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ２−６−アルケニル、５から８員環含窒素ヘテロシクリル−Ｃ２−６−アルケニル及びヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルキルから選択される塩基成分で置換されたフェニルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒが、３−（（ピペリジン−１−イルエチル）アミノメチル）フェニル及び４−イミダゾリン−２−イルフェニルから選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒが、塩基成分で置換されたフェニル−（Ｃ１−３）−アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒが、４−（イミダゾリン−２−イル）フェニルメチル、４−（イミダゾリン−２−イル）フェニルエチル及び４−（イミダゾリン−２−イル）フェニルプロピルから選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１がＨ又はメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２が、フェニル−（Ｃ２−４）−アルケニル、フェニル、ナフチル、５員環含窒素ヘテロアリール、５員環含硫黄ヘテロアリール、６員環含窒素ヘテロアリール、９員環ヘテロシクリル及び１０員環ヘテロシクリルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２が、フェニル−ＣＨ＝ＣＨ−、テトラヒドロナフチル、ナフト［２．３−ｄ］ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、２−チエニル、イソキサゾルチエニル、ベンゾチエニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、ナフチル、フェニル、３−ピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノリニル及びイソキノリニルから選択され、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１個から５個の基で場合によっては置換されていてもよく、各置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換アリール置換ヘテロアリール及び置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルが、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’から独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されていてもよい、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２が、フェニル−ＣＨ＝ＣＨ−、テトラヒドロナフチル、２，１，３−ベンゾキサジアゾル−４−イル、チエン−２−イル、２−ナフチル、フェニル、３−ピリジル、８−キノリル及び５−イソキノリルから選択され、場合によっては置換されていてもよい、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２が、２，４，６−トリメチルフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、４−クロロ−３−メチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−メチルフェニル、４−クロロフェニル及び４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ上の前記塩基性置換基が、アミノ、シクロアルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ２−６−アルケニル、５から８員環含窒素ヘテロシクリル−Ｃ２−６−アルケニル、ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、５から６員環ヘテロシクリルオキシ、５から６員環含窒素ヘテロシクリル及び５から７員環含窒素ヘテロシクリル−アルキルから選択され、前記塩基性置換基の各々が、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されていてもよく、各置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換アリール置換ヘテロアリール及び置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルが、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’から独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物、及び薬剤として許容されるその誘導体。
【請求項２６】
Ｒ上の前記塩基性置換基が、アミノ、モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ２−４−アルケニル、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ２−４−アルケニル、５から８員環含窒素ヘテロシクリル−Ｃ２−４−アルケニル、場合によっては置換されていてもよい５から６員環含窒素ヘテロシクリル及び５から８員環含窒素ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキルから選択される、請求項２５に記載の化合物、及び薬剤として許容されるその誘導体。
【請求項２７】
Ｒ上の前記塩基性置換基が、アミノ、アミノメチル、イソプロピルアミノメチル、ｔ−ブチルアミノメチル、２−ｔ−ブチルアミノエチル、２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−メチル−エチル、１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチル、１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−ビニル、１−（ピペリジン−１−イルメチル）−ビニル、Ｎ−イソブチル−アミノメチル、Ｎ−イソブチル−アミノエチル、（２，２−ジメチル）プロピルアミノメチル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−イソ−ブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−イソプロピルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジ（イソプロピル）アミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジ（ｔ−ブチル）−アミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノエチル、シクロプロピルメチルアミノメチル、シクロプロピルメチルアミノエチル、シクロブチルアミノメチル、シクロブチルアミノエチル、シクロブチルメチルアミノメチル、シクロブチルメチルアミノエチル、４，５−ジヒドロ−イミダゾリル、１−ピペリジニルメチル、４−フルオロピペリジン−１−イルメチル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルメチル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジニルメチル、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イルメチル、２，６−ジメチルピペリジン−１−イルメチル、４−モルホリニルメチル、１−ピロリジニルメチル、２−メチルピロリジン−１−イルメチル、２，５−ジメチルピロリジン−１−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、アゾカン−１−イルメチル、アゼパン−１−イルメチル、（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）メチル、（１，３，３−トリメチル−６−アザイシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）メチル、２−ピペリジニル及び４−メチルピペラジン−１−イルメチルから選択される、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ３とＲ３ａが一緒にオキソを形成し、Ｒ４及びＲ４ａがＨ及びＣ１−３アルキルから独立に選択され、Ｒ５及びＲ５ａが独立にＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ３とＲ３ａが一緒にオキソを形成し、Ｒ４及びＲ４ａがＨ及びメチルから独立に選択され、Ｒ５及びＲ５ａが独立にＨである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ８及びＲ８’が独立にＨであり、又はその各々が低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１個、２個若しくは３個の基で場合によっては置換されていてもよい低級アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
ＲｘがＨ、メチル又はトリフルオロメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
ＲｘがＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
式ＩＩの化合物、及び薬剤として許容されるその誘導体。
【化２】
2007516176.tif 000113
（式中、Ｘは、ＮＨ、Ｓ、Ｏ及びＮＲａから選択され（Ｒａは、Ｒａが−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＳＯ２Ｒ８又は−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ８’である場合には、Ｒ３とＲ３ａ又はＲ４とＲ４ａが一緒にオキソを形成しないことを前提に、アルキル、置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＳＯ２Ｒ８及び−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ８’から選択される。）、
Ｒは、
ａ）１個から３個の塩基成分で置換され、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されていてもよい、９から１１員環縮合二環式炭素環又は複素環、
ｂ）１個から３個の塩基成分で置換され、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されていてもよいフェニル、
ｃ）１個から３個の塩基成分で置換され、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されていてもよい５から６員環ヘテロアリール、
ｄ）１個から３個の塩基成分で置換され、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されていてもよいアリールアルキル、
ｅ）１個から３個の塩基成分で置換され、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されていてもよい５から６員環ヘテロアリールアルキル
から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、置換Ｃ１−４−アルキル、アリール及び置換アリールから選択され、
或いは、ＲとＲ１は、それらが結合している窒素原子と一緒に、１個から２個の別のヘテロ原子を場合によっては含んでいてもよく塩基成分で場合によってはさらに置換されていてもよい、フェニル環と縮合された５から８員環ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ２は、アリールアルケニル、アリール並びに（チエニル、キノリニル、イソキノリニル、３−ピリジル、チアゾル−４−イル、４−イミダゾリル、ベンゾフリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、イソキサゾルチエニル、ベンゾチエニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル及びテトラヒドロイソキノリニルから選択される）ヘテロシクリルから選択され、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１個から５個の基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５及びＲ５ａは、Ｈ、Ｃ１−３アルキル及び置換アルキルから独立に選択され、
或いは、Ｒ３とＲ３ａは一緒にオキソを形成し、又はＲ４とＲ４ａは一緒にオキソを形成し、又はＲ５とＲ５ａは一緒にオキソを形成し、
Ｒ８及びＲ８’は独立にＨであり、又はその各々が低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１個、２個若しくは３個の基で場合によっては置換されていてもよい低級アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、
Ｒｘは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル及び（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され、
各置換アルキル、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル及び置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルは、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’から独立に選択される１個から３個の基で置換されており、
ただし、前記塩基性置換基は２−ピリジルでも、３−ピリジルでも、２−オキソ−ピペラジニ−４−イルメチルでもない。）
【請求項３４】
ＸがＮＨ及びＮＲａから選択され、Ｒａが（Ｃ１−３）アルキルである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
ＸがＮＨである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒが、１個から２個の塩基成分で置換され、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されていてもよい、９から１１員環縮合二環式炭素環又は複素環から選択される、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒが、塩基成分で置換されクロロで場合によっては置換されていてもよい部分不飽和炭素環である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒが、塩基成分で置換されクロロで場合によっては置換されていてもよい１，２，３，４−テトラヒドロナフチルである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒが、塩基成分で置換されクロロで場合によっては置換されていてもよいインダニルである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒが、塩基成分で置換されクロロで場合によっては置換されていてもよい、１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−２−イル、インダン−１−イル及びインダン−２−イルから選択される、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒが、塩基成分で置換されクロロで場合によっては置換されていてもよい部分不飽和ヘテロシクリルである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒが、塩基成分で置換されクロロで場合によっては置換されていてもよいクロマンである、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒが、塩基成分で置換されクロロで場合によっては置換されていてもよい２，２−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，１−ベンゾチアジニルである、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒが、塩基成分で置換されクロロで場合によっては置換されていてもよい、クロマン−４−イル又は２，２−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，１−ベンゾチアジン−４−イルである、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒが、フェニル及び５から６員環ヘテロアリールから選択され、１個から２個の塩基成分で置換され、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されていてもよい、請求項３３に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒが、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ２−６−アルケニル、５から８員環含窒素ヘテロシクリル−Ｃ２−６−アルケニル及びヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルキルから選択される塩基成分で置換されたフェニルである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒが、３−（（ピペリジン−１−イルエチル）アミノメチル）フェニル及び４−（イミダゾリン−２−イル）フェニルから選択される、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒが、塩基成分で置換されたフェニル−（Ｃ１−３）−アルキルである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒが、４−（イミダゾリン−２−イル）フェニルメチル、４−（イミダゾリン−２−イル）フェニルエチル及び４−（イミダゾリン−２−イル）フェニルプロピルから選択される、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ１がＨ又はメチルである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ２が、フェニル−（Ｃ２−４）−アルケニル、フェニル、ナフチル、５員環含窒素ヘテロアリール、５員環含硫黄ヘテロアリール、６員環含窒素ヘテロアリール、９員環ヘテロシクリル及び１０員環ヘテロシクリルから選択される、請求項３３に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ２が、フェニル−ＣＨ＝ＣＨ−、テトラヒドロナフチル、ナフト［２．３−ｄ］ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、チエニル、イソキサゾルチエニル、ベンゾチエニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、ナフチル、フェニル、ピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノリニル及びイソキノリニルから選択され、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１個から５個の基で場合によっては置換されていてもよく、各置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換アリール置換ヘテロアリール及び置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルが、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’から独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されていてもよい、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ２が、フェニル−ＣＨ＝ＣＨ−、テトラヒドロナフチル、２，１，３−ベンゾキサジアゾル−４−イル、チエン−２−イル、２−ナフチル、フェニル、３−ピリジル、８−キノリル及び５−イソキノリルから選択され、場合によっては置換されていてもよい、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ２が、２，４，６−トリメチルフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、４−クロロ−３−メチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−メチルフェニル、４−クロロフェニル及び４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルから選択される、請求項３３に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ上の前記塩基性置換基が、アミノ、シクロアルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ２−６−アルケニル、５から８員環含窒素ヘテロシクリル−Ｃ２−６−アルケニル、ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、５から６員環ヘテロシクリルオキシ、５から６員環含窒素ヘテロシクリル及び５から７員環含窒素ヘテロシクリル−アルキルから選択され、前記塩基性置換基の各々が、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されていてもよく、各置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換アリール置換ヘテロアリール及び置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルが、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’から独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されていてもよい、請求項３３に記載の化合物、及び薬剤として許容されるその誘導体。
【請求項５６】
Ｒ上の前記塩基性置換基が、アミノ、モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ２−４−アルケニル、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ２−４−アルケニル、５から８員環含窒素ヘテロシクリル−Ｃ２−４−アルケニル、場合によっては置換されていてもよい５から６員環含窒素ヘテロシクリル及び５から８員環含窒素ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキルから選択される、請求項５５に記載の化合物、及び薬剤として許容されるその誘導体。
【請求項５７】
Ｒ上の前記塩基性置換基が、アミノ、アミノメチル、イソプロピルアミノメチル、ｔ−ブチルアミノメチル、２−ｔ−ブチルアミノエチル、２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−メチル−エチル、１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチル、１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−ビニル、１−（ピペリジン−１−イルメチル）−ビニル、Ｎ−イソブチル−アミノメチル、Ｎ−イソブチル−アミノエチル、（２，２−ジメチル）プロピルアミノメチル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−イソ−ブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−イソプロピルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジ（イソプロピル）アミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジ（ｔ−ブチル）−アミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノエチル、シクロプロピルメチルアミノメチル、シクロプロピルメチルアミノエチル、シクロブチルアミノメチル、シクロブチルアミノエチル、シクロブチルメチルアミノメチル、シクロブチルメチルアミノエチル、４，５−ジヒドロ−イミダゾリル、１−ピペリジニルメチル、４−フルオロピペリジン−１−イルメチル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルメチル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジニルメチル、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イルメチル、２，６−ジメチルピペリジン−１−イルメチル、４−モルホリニルメチル、１−ピロリジニルメチル、２−メチルピロリジン−１−イルメチル、２，５−ジメチルピロリジン−１−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、アゾカン−１−イルメチル、アゼパン−１−イルメチル、（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）メチル、（１，３，３−トリメチル−６−アザイシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）メチル、２−ピペリジニル及び４−メチルピペラジン−１−イルメチルから選択される、請求項５６に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ３とＲ３ａが一緒にオキソを形成し、Ｒ４及びＲ４ａがＨ及びＣ１−３アルキルから独立に選択され、Ｒ５及びＲ５ａが独立にＨである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ３とＲ３ａが一緒にオキソを形成し、Ｒ４及びＲ４ａがＨ及びメチルから独立に選択され、Ｒ５及びＲ５ａが独立にＨである、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ８及びＲ８’が独立にＨであり、又はその各々が低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１個、２個若しくは３個の基で場合によっては置換されていてもよい低級アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される、請求項３３に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒｘが、Ｈ、メチル及びトリフルオロメチルから選択される、請求項３３に記載の化合物。
【請求項６２】
ＲｘがＨである、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６３】
式ＩＩＩの化合物、及び薬剤として許容されるその誘導体。
【化３】
2007516176.tif 000114
（式中、Ｒは、１個から２個の塩基成分で置換され、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されていてもよい、９から１１員環縮合二環式炭素環又は複素環であり、各置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル及び置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルは、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’から独立に選択される１個から３個の基で置換されており、
Ｒ１はＨ及びＣ１−２−アルキルから選択され、
Ｒ２は、アリールアルケニル、アリール並びに（チエニル、キノリニル、イソキノリニル、３−ピリジル、チアゾル−４−イル、４−イミダゾリル、ベンゾフリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、イソキサゾルチエニル、ベンゾチエニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル及びテトラヒドロイソキノリニルから選択される）ヘテロシクリルから選択され、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１個から５個の基で場合によっては置換されていてもよく、各置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換アリール置換ヘテロアリール及び置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルは、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’から独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ８及びＲ８’は独立にＨであり、又はその各々が低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１個、２個若しくは３個の基で場合によっては置換されていてもよい低級アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、
ただし、前記塩基性置換基は２−ピリジルでも、３−ピリジルでも、２−オキソ−ピペラジニ−４−イルメチルでもない。）
【請求項６４】
Ｒが、塩基成分で置換されクロロで場合によっては置換されていてもよい部分不飽和炭素環である、請求項６３に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒが、塩基成分で置換されクロロで場合によっては置換されていてもよい１，２，３，４−テトラヒドロナフチルである、請求項６４に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒが、塩基成分で置換されクロロで場合によっては置換されていてもよいインダニルである、請求項６４に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｒが、塩基成分で置換されクロロで場合によっては置換されていてもよい、１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−２−イル、インダン−１−イル及びインダン−２−イルから選択される、請求項６４に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｒが、塩基成分で置換されクロロで場合によっては置換されていてもよい部分不飽和ヘテロシクリルである、請求項６３に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｒが、塩基成分で置換されクロロで場合によっては置換されていてもよいクロマンである、請求項６８に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｒが、塩基成分で置換されクロロで場合によっては置換されていてもよい２，２−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，１−ベンゾチアジニルである、請求項６８に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｒが、塩基成分で置換されクロロで場合によっては置換されていてもよい、クロマン−４−イル又は２，２−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，１−ベンゾチアジン−４−イルである、請求項６８に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｒ２が、フェニル−ＣＨ＝ＣＨ−、テトラヒドロナフチル、ナフト［２．３−ｄ］ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、チエニル、イソキサゾルチエニル、ベンゾチエニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、ナフチル、フェニル、ピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノリニル及びイソキノリニルから選択され、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１個から５個の基で場合によっては置換されていてもよく、各置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル及び置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルが、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’から独立に選択される１個から３個の基で置換されており、
Ｒ１がＨ及びＣ１−２−アルキルから選択され、
Ｒ上の前記塩基性置換基が、アミノ、シクロアルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ２−６−アルケニル、５から８員環含窒素ヘテロシクリル−Ｃ２−６−アルケニル、ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、５から６員環ヘテロシクリルオキシ、５から６員環含窒素ヘテロシクリル及び５から７員環含窒素ヘテロシクリル−アルキルから選択され、前記塩基性置換基の各々が、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されていてもよく、各置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換アリール置換ヘテロアリール及び置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルが、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’から独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されていてもよい、請求項６３に記載の化合物、及び薬剤として許容されるその誘導体。
【請求項７３】
Ｒ２が、フェニル−ＣＨ＝ＣＨ−、テトラヒドロナフチル、２，１，３−ベンゾキサジアゾル−４−イル、チエン−２−イル、２−ナフチル、フェニル、３−ピリジル、８−キノリル及び５−イソキノリルから選択され、
各Ｒ２が前記場合によっては置換されていてもよく、
ＲａがＨであり、
Ｒ上の前記塩基性置換基が、アミノ、モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ２−４−アルケニル、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ２−４−アルケニル、５から８員環含窒素ヘテロシクリル−Ｃ２−４−アルケニル、場合によっては置換されていてもよい５から６員環含窒素ヘテロシクリル及び５から８員環含窒素ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキルから選択される
請求項７２に記載の化合物、及び薬剤として許容されるその誘導体。
【請求項７４】
Ｒ１が水素である、請求項６３に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｒ上の前記塩基性置換基が、アミノ、アミノメチル、イソプロピルアミノメチル、ｔ−ブチルアミノメチル、２−ｔ−ブチルアミノエチル、２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−メチル−エチル、１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチル、１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−ビニル、１−（ピペリジン−１−イルメチル）−ビニル、Ｎ−イソブチル−アミノメチル、Ｎ−イソブチル−アミノエチル、（２，２−ジメチル）プロピルアミノメチル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−イソ−ブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−イソプロピルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジ（イソプロピル）アミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジ（ｔ−ブチル）−アミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノエチル、シクロプロピルメチルアミノメチル、シクロプロピルメチルアミノエチル、シクロブチルアミノメチル、シクロブチルアミノエチル、シクロブチルメチルアミノメチル、シクロブチルメチルアミノエチル、４，５−ジヒドロ−イミダゾリル、１−ピペリジニルメチル、４−フルオロピペリジン−１−イルメチル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルメチル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジニルメチル、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イルメチル、２，６−ジメチルピペリジン−１−イルメチル、４−モルホリニルメチル、１−ピロリジニルメチル、２−メチルピロリジン−１−イルメチル、２，５−ジメチルピロリジン−１−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、アゾカン−１−イルメチル、アゼパン−１−イルメチル、（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）メチル、（１，３，３−トリメチル−６−アザイシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）メチル、２−ピペリジニル及び４−メチルピペラジン−１−イルメチルから選択される、請求項６３に記載の化合物。
【請求項７６】
２−［３−オキソ−１−（２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル）−ピペリジン−２（Ｒ，Ｓ）−イル］−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）アセトアミド、
２−［３−オキソ−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−Ｎ−（６−ピペリジン−１−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−アセトアミド、
Ｎ−７−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−６−クロロ−クロマン−４−イル］−２−［３−オキソ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペラジン−２−イル］−アセトアミド、
Ｎ−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−６−クロロ−クロマン−４−イル］−２−［３−オキソ−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２−イル］−アセトアミド、
Ｎ−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−６−クロロ−クロマン−４−イル］−２−［３−オキソ−１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２−イル］−アセトアミド、
Ｎ−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−６−クロロ−クロマン−４−イル］−２−［３−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２−イル］−アセトアミド、及び
Ｎ−（（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（２−ピペリジニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）アセトアミド
から選択される、請求項６３に記載の化合物及び／又は薬剤として許容されるその誘導体。
【請求項７７】
式ＩＶの化合物、及び薬剤として許容されるその誘導体。
【化４】
2007516176.tif 000115
（式中、Ｃ環は、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルで場合によっては置換されていてもよい、４から７員環飽和炭素環又は複素環成分であり、
Ｒ’は、
【化５】
2007516176.tif 000116
から選択され、
Ｒ１は、Ｈ及びＣ１−２−アルキルから独立に選択され、
Ｒ２は、アリールアルケニル、アリール並びに（チエニル、キノリニル、イソキノリニル、３−ピリジル、チアゾル−４−イル、４−イミダゾリル、ベンゾフリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、イソキサゾルチエニル、ベンゾチエニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル及びテトラヒドロイソキノリニルから選択される）ヘテロシクリルから選択され、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１個から５個の基で場合によっては置換されていてもよく、各置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル及び置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルは、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’から独立に選択される１個から３個の基で置換されており、
Ｒ８及びＲ８’は独立にＨであり、又はその各々が低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１個、２個若しくは３個の基で場合によっては置換されていてもよい低級アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、
Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は同じか又は異なっており、Ｈ、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、塩基成分、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルであり、各置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル及び置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルは、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’から独立に選択される１個から３個の基で置換されており、
ただし、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１の少なくとも１個は塩基成分であり、前記塩基性置換基は２−ピリジルでも、３−ピリジルでも、２−オキソ−ピペラジニ−４−イルメチルでもない。）
【請求項７８】
Ｒ９及びＲ１１がＨであり、Ｒ１０が、アミノ、アミノメチル、イソプロピルアミノメチル、ｔ−ブチルアミノメチル、２−ｔ−ブチルアミノエチル、２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−メチル−エチル、１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチル、１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−ビニル、１−（ピペリジン−１−イルメチル）−ビニル、Ｎ−イソブチル−アミノメチル、Ｎ−イソブチル−アミノエチル、（２，２−ジメチル）プロピルアミノメチル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−イソ−ブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−イソプロピルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジ（イソプロピル）アミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジ（ｔ−ブチル）−アミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノエチル、シクロプロピルメチルアミノメチル、シクロプロピルメチルアミノエチル、シクロブチルアミノメチル、シクロブチルアミノエチル、シクロブチルメチルアミノメチル、シクロブチルメチルアミノエチル、４，５−ジヒドロ−イミダゾリル、１−ピペリジニルメチル、４−フルオロピペリジン−１−イルメチル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルメチル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジニルメチル、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イルメチル、２，６−ジメチルピペリジン−１−イルメチル、４−モルホリニルメチル、１−ピロリジニルメチル、２−メチルピロリジン−１−イルメチル、２，５−ジメチルピロリジン−１−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、アゾカン−１−イルメチル、アゼパン−１−イルメチル、（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）メチル、（１，３，３−トリメチル−６−アザイシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）メチル、２−ピペリジニル及び４−メチルピペラジン−１−イルメチルから選択される、請求項７７に記載の化合物。
【請求項７９】
Ｒ１０及びＲ１１がＨであり、Ｒ９が、アミノ、アミノメチル、イソプロピルアミノメチル、ｔ−ブチルアミノメチル、２−ｔ−ブチルアミノエチル、２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−メチル−エチル、１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチル、１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−ビニル、１−（ピペリジン−１−イルメチル）−ビニル、Ｎ−イソブチル−アミノメチル、Ｎ−イソブチル−アミノエチル、（２，２−ジメチル）プロピルアミノメチル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−イソ−ブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−イソプロピルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジ（イソプロピル）アミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジ（ｔ−ブチル）−アミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノエチル、シクロプロピルメチルアミノメチル、シクロプロピルメチルアミノエチル、シクロブチルアミノメチル、シクロブチルアミノエチル、シクロブチルメチルアミノメチル、シクロブチルメチルアミノエチル、４，５−ジヒドロ−イミダゾリル、１−ピペリジニルメチル、４−フルオロピペリジン−１−イルメチル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルメチル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジニルメチル、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イルメチル、２，６−ジメチルピペリジン−１−イルメチル、４−モルホリニルメチル、１−ピロリジニルメチル、２−メチルピロリジン−１−イルメチル、２，５−ジメチルピロリジン−１−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、アゾカン−１−イルメチル、アゼパン−１−イルメチル、（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）メチル、（１，３，３−トリメチル−６−アザイシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）メチル、２−ピペリジニル及び４−メチルピペラジン−１−イルメチルから選択される、請求項７７に記載の化合物。
【請求項８０】
Ｒ９及びＲ１０がＨであり、Ｒ１１が、アミノ、アミノメチル、イソプロピルアミノメチル、ｔ−ブチルアミノメチル、２−ｔブチルアミノエチル、２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−メチル−エチル、１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチル、１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−ビニル、１−（ピペリジン−１−イルメチル）−ビニル、Ｎ−イソブチル−アミノメチル、Ｎ−イソブチル−アミノエチル、（２，２−ジメチル）プロピルアミノメチル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−イソ−ブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−イソプロピルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジ（イソプロピル）アミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジ（ｔ−ブチル）−アミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノエチル、シクロプロピルメチルアミノメチル、シクロプロピルメチルアミノエチル、シクロブチルアミノメチル、シクロブチルアミノエチル、シクロブチルメチルアミノメチル、シクロブチルメチルアミノエチル、４，５−ジヒドロ−イミダゾリル、ピペリジニルメチル、４−フルオロピペリジン−１−イルメチル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルメチル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジニルメチル、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イルメチル、２，６−ジメチルピペリジン−１−イルメチル、４−モルホリニルメチル、１−ピロリジニルメチル、２−メチルピロリジン−１−イルメチル、２，５−ジメチルピロリジン−１−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、アゾカン−１−イルメチル、アゼパン−１−イルメチル、（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）メチル、（１，３，３−トリメチル−６−アザイシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）メチル、２−ピペリジニル及び４−メチルピペラジン−１−イルメチルから選択される、請求項７７に記載の化合物。
【請求項８１】
前記Ｃ環が、
【化６】
2007516176.tif 000117
（式中、Ｒｂは、Ｒ’、Ｈ及びＣ１−２−アルキルから独立に選択され、
Ｒｙは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、置換フェニル、５から６員環ヘテロアリール、５から６員環置換ヘテロアリール、Ｃ３−６−シクロアルキル、置換Ｃ３−６−シクロアルキル、５から６員環置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び５から６員環非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ”は、Ｒｂが水素又はＣ１−２アルキルであるときにはＲ’であり、ＲｂがＲ’であるときには水素である。）
から選択される、請求項７７に記載の化合物。
【請求項８２】
前記Ｃ環が、
【化７】
2007516176.tif 000118
であり、ＲｂがＲ’である、請求項８１に記載の化合物。
【請求項８３】
Ｒ２が、フェニル−ＣＨ＝ＣＨ−、テトラヒドロナフチル、ナフト［２．３−ｄ］ジオキソル−６−イル、１−ベンゾフラ−２−イル、２，１，３−ベンゾキサジアゾル−４−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾル−４−イル、１，３−ベンゾチアゾル−２−イル、１Ｈ−ピラゾル−４−イル、チエン−２−イル、５−イソキサゾルチエン−２−イル、ベンゾチエン−２−イル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル、２−ナフチル、フェニル、３−ピリジル、テトラヒドロイソキノリル、８−キノリル及び５−イソキノリルから選択され、Ｒ２が、フェニル−ＣＨ＝ＣＨ−、テトラヒドロナフチル、２，１，３−ベンゾキサジアゾル−４−イル、チエン−２−イル、２−ナフチル、フェニル、３−ピリジル、８−キノリル及び５−イソキノリルから選択され、各Ｒ２が、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１個から５個の基で場合によっては置換されていてもよく、各置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル及び置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルが、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｒ８’及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’から独立に選択される１個から３個の基で置換された、請求項７７に記載の化合物。
【請求項８４】
Ｒ２が、２−ナフチル、１−ナフチル、フェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、３−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−ビフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、４−クロロ−３−メチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、３−メチルフェニル、２，１，３−ベンゾキサジアゾル−４−イル、チエン−２−イル、３−ピリジル、８−キノリル及び５−イソキノリルから選択される、請求項７７に記載の化合物。
【請求項８５】
Ｒ１がＨ又はメチルである、請求項７７に記載の化合物。
【請求項８６】
Ｒ２が２−ナフチルである、請求項７７に記載の化合物。
【請求項８７】
Ｒ２が３，４−ジクロロフェニルである、請求項７７に記載の化合物。
【請求項８８】
Ｒ２が３−トリフルオロメチルフェニルである、請求項７７に記載の化合物。
【請求項８９】
式Ｖの化合物、及び薬剤として許容されるその誘導体。
【化８】
2007516176.tif 000119
（式中、Ｒ２は、ナフチル、フェニル、チエニル、チエニル、（ベンズオキサジアゾリル、キノリニル及びイソキノリニルから選択される）ヘテロシクリルから選択され、各々は、クロロ、フルオロ、メトキシ、メチル、トリフルオロメチル及びフェニルから選択される１個から３個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ７は、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、＝ＮＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されていてもよい、アミノ−（ＣＨ２）ｐ−、モノ（Ｃ１−４）アルキルアミノ−（ＣＨ２）ｐ−、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ−（ＣＨ２）ｐ−、アミノ−（Ｃ２−４）−アルケニル、（Ｃ１−４）アルキルアミノ−（Ｃ２−４）−アルケニル、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ−（Ｃ２−４）−アルケニル、５から７員環含窒素ヘテロシクリル−（Ｃ２−４）−アルケニル、５から７員環含窒素ヘテロシクリル及び５から７員環含窒素ヘテロシクリル−（ＣＨ２）ｐ−から選択され、各置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル及び置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルは、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’から独立に選択される１個から３個の基で置換されており、
ｐは０から２であり、
Ｒ７は６、７又は８位にあり、
Ｒ８及びＲ８’は独立にＨであり、又はその各々が低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１個、２個若しくは３個の基で場合によっては置換されていてもよい低級アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、
ただし、前記塩基性置換基は２−ピリジルでも、３−ピリジルでも、２−オキソ−ピペラジニ−４−イルメチルでもない。）
【請求項９０】
Ｒ７が、アミノ、アミノメチル、イソプロピルアミノメチル、ｔ−ブチルアミノメチル、２−ｔ−ブチルアミノエチル、２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−メチル−エチル、１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチル、１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−ビニル、１−（ピペリジン−１−イルメチル）−ビニル、Ｎ−イソブチル−アミノメチル、Ｎ−イソブチル−アミノエチル、（２，２−ジメチル）プロピルアミノメチル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−イソ−ブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−イソプロピルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジ（イソプロピル）アミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジ（ｔ−ブチル）−アミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノエチル、シクロプロピルメチルアミノメチル、シクロプロピルメチルアミノエチル、シクロブチルアミノメチル、シクロブチルアミノエチル、シクロブチルメチルアミノメチル、シクロブチルメチルアミノエチル、４，５−ジヒドロ−イミダゾリル、１−ピペリジニルメチル、４−フルオロピペリジン−１−イルメチル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルメチル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジニルメチル、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イルメチル、２，６−ジメチルピペリジン−１−イルメチル、４−モルホリニルメチル、１−ピロリジニルメチル、２−メチルピロリジン−１−イルメチル、２，５−ジメチルピロリジン−１−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、アゾカン−１−イルメチル、アゼパン−１−イルメチル、（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）メチル、（１，３，３−トリメチル−６−アザイシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）メチル、２−ピペリジニル及び４−メチルピペラジン−１−イルメチルから選択される、請求項８９に記載の化合物。
【請求項９１】
Ｒ７が７位にある、請求項８９に記載の化合物。
【請求項９２】
Ｒ２が２−ナフチル、３，４−ジクロロフェニル又は３−トリフルオロメチルフェニルである、請求項８９に記載の化合物。
【請求項９３】
式ＶＩの化合物、及び薬剤として許容されるその誘導体。
【化９】
2007516176.tif 000120
（式中、Ｒは、１個から２個の塩基成分で置換され、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されていてもよい、９から１１員環縮合二環式炭素環又は複素環であり、各置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル及び置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルは、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’から独立に選択される１個から３個の基で置換されており、
Ｒ１はＨ及びＣ１−２−アルキルから選択され、
Ｒ２は、アリールアルケニル、アリール並びに（チエニル、キノリニル、イソキノリニル、３−ピリジル、チアゾル−４−イル、４−イミダゾリル、ベンゾフリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、イソキサゾルチエニル、ベンゾチエニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル及びテトラヒドロイソキノリニルから選択される）ヘテロシクリルから選択され、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１個から５個の基で場合によっては置換されていてもよく、各置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換アリール置換ヘテロアリール及び置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルは、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’から独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ８及びＲ８’は独立にＨであり、又はその各々が低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１個、２個若しくは３個の基で場合によっては置換されていてもよい低級アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、
ただし、前記塩基性置換基は２−ピリジルでも、３−ピリジルでも、２−オキソ−ピペラジニ−４−イルメチルでもない。）
【請求項９４】
Ｒが、塩基成分で置換されクロロで場合によっては置換されていてもよい部分不飽和炭素環である、請求項９３に記載の化合物。
【請求項９５】
Ｒが、塩基成分で置換されクロロで場合によっては置換されていてもよい１，２，３，４−テトラヒドロナフチルである、請求項９４に記載の化合物。
【請求項９６】
Ｒが、塩基成分で置換されクロロで場合によっては置換されていてもよいインダニルである、請求項９４に記載の化合物。
【請求項９７】
Ｒが、塩基成分で置換されクロロで場合によっては置換されていてもよい、１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−２−イル、インダン−１−イル及びインダン−２−イルから選択される、請求項９４に記載の化合物。
【請求項９８】
Ｒが、塩基成分で置換されクロロで場合によっては置換されていてもよい部分不飽和ヘテロシクリルである、請求項９３に記載の化合物。
【請求項９９】
Ｒが、塩基成分で置換されクロロで場合によっては置換されていてもよいクロマンである、請求項９８に記載の化合物。
【請求項１００】
Ｒが、塩基成分で置換されクロロで場合によっては置換されていてもよい２，２−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，１−ベンゾチアジニルである、請求項９８に記載の化合物。
【請求項１０１】
Ｒが、塩基成分で置換されクロロで場合によっては置換されていてもよい、クロマン−４−イル又は２，２−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，１−ベンゾチアジン−４−イルである、請求項９８に記載の化合物。
【請求項１０２】
各Ｒ２が、フェニル−ＣＨ＝ＣＨ−、テトラヒドロナフチル、ナフト［２．３−ｄ］ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、チエニル、イソキサゾルチエニル、ベンゾチエニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、ナフチル、フェニル、ピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノリニル及びイソキノリニルから選択され、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１個から５個の基で場合によっては置換されていてもよく、各置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル及び置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルが、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’から独立に選択される１個から３個の基で置換されており、
Ｒ１がＨ及びＣ１−２−アルキルから選択され、
Ｒ上の前記塩基性置換基が、アミノ、シクロアルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルケニル、５から８員環含窒素ヘテロシクリル−Ｃ２−６−アルケニル、ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、５から６員環ヘテロシクリルオキシ、５から６員環含窒素ヘテロシクリル及び５から７員環含窒素ヘテロシクリル−アルキルから選択され、前記塩基性置換基の各々が、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されていてもよく、各置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換アリール置換ヘテロアリール及び置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルが、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’から独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されていてもよい、請求項９３に記載の化合物、及び薬剤として許容されるその誘導体。
【請求項１０３】
Ｒ２が、フェニル−ＣＨ＝ＣＨ−、テトラヒドロナフチル、２，１，３−ベンゾキサジアゾル−４−イル、チエン−２−イル、２−ナフチル、フェニル、３−ピリジル、８−キノリル及び５−イソキノリルから選択され、
各Ｒ２が前記場合によっては置換されていてもよく、
ＲａがＨであり、
Ｒ上の前記塩基性置換基が、アミノ、モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ２−４−アルケニル、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ２−４−アルケニル、５から８員環含窒素ヘテロシクリル−Ｃ２−４−アルケニル、場合によっては置換されていてもよい５から６員環含窒素ヘテロシクリル及び５から８員環含窒素ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキルから選択される、請求項１０２に記載の化合物、及び薬剤として許容されるその誘導体。
【請求項１０４】
Ｒ１が水素である、請求項９３に記載の化合物。
【請求項１０５】
Ｒ上の前記塩基性置換基が、アミノ、アミノメチル、イソプロピルアミノメチル、ｔ−ブチルアミノメチル、２−ｔ−ブチルアミノエチル、２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−メチル−エチル、１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチル、１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−ビニル、１−（ピペリジン−１−イルメチル）−ビニル、Ｎ−イソブチル−アミノメチル、Ｎ−イソブチル−アミノエチル、（２，２−ジメチル）プロピルアミノメチル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−イソ−ブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−イソプロピルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジ（イソプロピル）アミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジ（ｔ−ブチル）−アミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノエチル、シクロプロピルメチルアミノメチル、シクロプロピルメチルアミノエチル、シクロブチルアミノメチル、シクロブチルアミノエチル、シクロブチルメチルアミノメチル、シクロブチルメチルアミノエチル、４，５−ジヒドロ−イミダゾリル、１−ピペリジニルメチル、４−フルオロピペリジン−１−イルメチル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルメチル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジニルメチル、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イルメチル、２，６−ジメチルピペリジン−１−イルメチル、４−モルホリニルメチル、１−ピロリジニルメチル、２−メチルピロリジン−１−イルメチル、２，５−ジメチルピロリジン−１−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、アゾカン−１−イルメチル、アゼパン−１−イルメチル、（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）メチル、（１，３，３−トリメチル−６−アザイシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）メチル、２−ピペリジニル及び４−メチルピペラジン−１−イルメチルから選択される、請求項９３に記載の化合物。
【請求項１０６】
２−（（２Ｒ，Ｓ）−５，５−ジメチル−３−オキソ−１−（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル）−２−ピペラジニル）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
Ｎ−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−２−［５，５−ジメチル−３−オキソ−１−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２（Ｒ，Ｓ）−イル］−アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｒ，Ｓ）−６−（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ，Ｓ）−５，５−ジメチル−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）アセトアミド、
２−［５，５−ジメチル−３−オキソ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２（Ｒ，Ｓ）−イル］−Ｎ−（６−ピペリジン−１−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１（Ｒ）−イル）−アセトアミド、及び
Ｎ−（（４Ｒ）−６−クロロ−７−（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−２−（（２Ｒ，Ｓ）−５，５−ジメチル−３−オキソ−１−（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル）−２−ピペラジニル）アセトアミド
から選択される、請求項９３に記載の化合物及び／又は薬剤として許容されるその誘導体。
【請求項１０７】
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（５−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−ピペリジニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（１Ｒ，Ｓ）−１−（（２−メチルプロピル）アミノ）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−（２−メチルプロピル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（１Ｒ，Ｓ）−１−（（２−メチルプロピル）アミノ）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−（フェニルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（４Ｒ）−７−（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（シクロペンチルアミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−ピペリジニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（４Ｒ）−７−（１−ピペリジニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−ピペリジニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−５−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−ピペリジニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−５−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−（１−ピペリジニルメチル）エテニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（３−ピリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（３−（（２−メチルプロピル）アミノ）−１−プロピニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（３−（（２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（３−ピペリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（２−ピリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（２−ピペリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（３−（（２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−３−オキソ−１−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−ピペリジニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−（１−ピペリジニルメチル）エテニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（１Ｓ）−１−メチル−２−（１−ピペリジニル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−（（（２−メチルプロピル）アミノ）メチル）エテニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−（１−ピロリジニルメチル）エテニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
３−（（５Ｒ）−５−（（（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）アセチル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）ベンズアミド、
メチル３−（（５Ｒ）−５−（（（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）アセチル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）ベンゾアート、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
３−（（５Ｒ）−５−（（（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）アセチル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）安息香酸、
２−フルオロ−４−（（５Ｒ）−５−（（（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）アセチル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）安息香酸、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（３−（（（２−メチルプロピル）アミノ）メチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−（１−ピペリジニルメチル）エテニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−（１−ピロリジニルメチル）エテニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（３−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−ピペリジニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（２−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−ピペリジニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−ピペリジニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−クロロ−２−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−ピペリジニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（２−クロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−ピペリジニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−３−オキソ−１−（フェニルスルホニル）−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−ピペリジニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−３−オキソ−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−ピペリジニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（３−ブロモ−５−クロロ−２−チエニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−ピペリジニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（４Ｒ）−７−（（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（４Ｒ）−７−（（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−ピペリジニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（２，２−ジメチルプロピル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（４Ｒ）−７−（（（２，２−ジメチルプロピル）アミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（２−メチルプロピル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（シクロブチルアミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−ピペリジニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（２−（１−ピロリジニル）エチル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（４−モルホリニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（フェニルメチル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（２−（１−ピペリジニル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−ピペリジニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
メチル（２Ｅ）−３−（（５Ｒ）−５−（（（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）アセチル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）−２−プロペノアート、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（４−モルホリニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（２，２−ジメチルプロピル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（２−メチルプロピル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（フェニルメチル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（２−フェニルエチル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（２−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（シクロブチルアミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（２−（１−ピロリジニル）エチル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（３−メチルブチル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（４−フルオロ−１−ピペリジニル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（１−ナフタレニルメチル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（２−（２−（メチルオキシ）フェニル）エチル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（２−（１−ピペリジニル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（２−（（２−メチルプロピル）アミノ）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（２−（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（２−（（２，２−ジメチルプロピル）アミノ）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（２−（シクロブチルアミノ）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（２−（（フェニルメチル）アミノ）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（２−（４−モルホリニル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（２−（１−ピロリジニル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（２Ｒ）−６−（１−ピペリジニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（２Ｒ）−６−（２−（（２−（１−ピロリジニル）エチル）アミノ）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（２−メチルプロピル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（（１Ｓ）−１−メチルプロピル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（２−（１−ピロリジニル）エチル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（２−（１−ピペリジニル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（２−（１−ピペリジニル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（４−モルホリニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ，Ｓ）−３−オキソ−１−（（４−（ペンタフルオロエチル）フェニル）スルホニル）−２−ピペラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（１Ｒ，Ｓ）−１−（シクロペンチルアミノ）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（２−メチルプロピル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｓ）−１−（（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（２，２−ジメチルプロピル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）アセトアミド  ｄ＿２＿、
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（２，２−ジメチルプロピル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（４−フルオロ−１−ピペリジニル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−ピペリジニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−２−ピペラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（３−シアノフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（３−（ビス（２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（３−（（シクロペンチルメチル）アミノ）プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（３−アミノプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（３−アミノプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（３−（ビス（２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ，Ｓ）−３−オキソ−１−（（４−（（トリフルオロメチル）オキシ）フェニル）スルホニル）−２−ピペラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（２−メチルプロピル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ，Ｓ）−３−オキソ−１−（（４−（（トリフルオロメチル）オキシ）フェニル）スルホニル）−２−ピペラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ，Ｓ）−３−オキソ−１−（（４−（（トリフルオロメチル）オキシ）フェニル）スルホニル）−２−ピペラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（１−メチルエチル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ，Ｓ）−３−オキソ−１−（（４−（（トリフルオロメチル）オキシ）フェニル）スルホニル）−２−ピペラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（シクロブチルアミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ，Ｓ）−３−オキソ−１−（（４−（（トリフルオロメチル）オキシ）フェニル）スルホニル）−２−ピペラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ，Ｓ）−３−オキソ−１−（（４−トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−２−ピペラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（２−メチルプロピル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ，Ｓ）−３−オキソ−１−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−２−ピペラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（シクロペンチルアミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ，Ｓ）−３−オキソ−１−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−２−ピペラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−（１−ピペリジニルメチル）エテニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−２−ピペラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）メチル）エテニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）エテニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−（（シクロブチルアミノ）メチル）エテニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−（１−アゼチジニルメチル）エテニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−（（４−フルオロ−１−ピペリジニル）メチル）エテニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（３−（アセチルアミノ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（３−（（シクロブチルアミノ）メチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（３−（（シクロペンチルアミノ）メチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−（（（２，２−ジメチルプロピル）アミノ）メチル）エテニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（４−フルオロ−１−ピペリジニル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（３−メチルブチル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（３，３−ジメチルブチル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（シクロヘキシルメチル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（２−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（２，２−ジメチルプロピル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（シクロペンチルアミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（３−メチルブチル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（シクロヘキシルメチル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（シクロヘキシルアミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（シクロペンチルアミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（シクロプロピルアミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−アゼパニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（３Ｒ，Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（２−（メチルオキシ）エチル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（４Ｒ）−７−（（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（４Ｒ）−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（４Ｒ）−７−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（４Ｒ）−７−（（シクロペンチルアミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（シクロペンチルアミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（３−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ）プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−ピペリジニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
Ｎ−（（４Ｒ）−７−（（シクロペンチルアミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（４Ｒ）−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−４−イル）−２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（４Ｒ）−６−クロロ−７−（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−２−（（２Ｒ，Ｓ）−３−オキソ−１−（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル）−２−ピペラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（４Ｒ）−６−クロロ−７−（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（４Ｒ）−６−クロロ−７−（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（２−ナフタレニルスルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（４Ｒ）−６−クロロ−７−（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−２−（（２Ｓ）−１−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（４Ｒ）−７−（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−２−（（２Ｒ，Ｓ）−３−オキソ−１−（（４−（トリフルオロメチル）オキシ）フェニル）スルホニル）−２−ピペラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（４Ｒ）−６−クロロ−７−（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−２−（（２Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（４Ｒ）−７−（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−５，５−ジメチル−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
１，１−ジメチルエチル４−（（５Ｒ）−５−（（（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）アセチル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシラート；
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−ピペリジニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（２，５−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−ピペリジニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−５−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−ピペリジニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−ピペリジニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（４−フルオロ−１−ピペリジニル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−ピロリジニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（２−メチルプロピル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（３，５−ジブロモ−４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（３，５−ジブロモ−４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（２，２−ジメチルプロピル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｓ）−１−（（３，５−ジブロモ−４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−（シクロプロピルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）アセトアミド、及び
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−（シクロヘキシルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）アセトアミド
から選択される、請求項１に記載の化合物及び／又は薬剤として許容されるその誘導体。
【請求項１０８】
請求項１から１０７のいずれかに記載の化合物の薬剤として許容される塩。
【請求項１０９】
薬剤として許容される担体と請求項１から１０７のいずれかに記載の化合物とを含む薬剤組成物。
【請求項１１０】
とう痛治療用医薬品の製造における、請求項１から１０８に記載の化合物の使用。
【請求項１１１】
請求項１から１０７のいずれかに記載の化合物の治療有効量と薬剤として許容される担体とを含む、哺乳動物対象におけるブラジキニンによって媒介される症状の治療用薬剤組成物。
【請求項１１２】
請求項１から１０７のいずれかに記載の化合物の治療有効量と薬剤として許容される担体とを含む、炎症、リウマチ様関節炎、膀胱炎、外傷後及び虚血後の脳浮腫、肝硬変、アルツハイマー病、循環器病、とう痛、感冒、アレルギー、喘息、すい炎、火傷、ウイルス感染症、頭部外傷、多発外傷、鼻炎、肝腎不全、糖尿病、転移、すい炎、新血管新生、角膜の曇り、緑内障、眼球痛、高眼圧症又は血管性浮腫の治療用薬剤組成物。
【請求項１１３】
哺乳動物対象におけるブラジキニンによって媒介される症状の治療用医薬品の製造における、請求項１から１０８に記載の化合物の使用。
【請求項１１４】
哺乳動物対象における、炎症、リウマチ様関節炎、膀胱炎、外傷後及び虚血後の脳浮腫、肝硬変、アルツハイマー病、循環器病、とう痛、感冒、アレルギー、喘息、すい炎、火傷、ウイルス感染症、頭部外傷、多発外傷、鼻炎、肝腎不全、糖尿病、転移、すい炎、新血管新生、角膜の曇り、緑内障、眼球痛、高眼圧症及び血管性浮腫から選択される疾患又は症状の治療用医薬品の製造における、請求項１から１０８に記載の化合物の使用。
【請求項１１５】
請求項１から１０７のいずれかに記載の化合物と薬剤として許容される担体とを含み、１個以上の他の薬理学的に活性な成分を場合によっては含んでいてもよい薬剤。
【請求項１１６】
Ｂ１活性に関連する疾患又は症状の治療用医薬品の製造における、請求項１から１０８に記載の化合物の使用。
【請求項１１７】
炎症、炎症性とう痛、急性痛、歯痛、背痛、腰痛、外傷に由来するとう痛、外科的とう痛、炎症性腸障害、喘息及びアレルギー性鼻炎からなる群から選択される疾患又は症状の治療用医薬品の製造における、請求項１から１０８に記載の化合物の使用。
【請求項１１８】
ヒト又は動物の体の治療方法に使用される、請求項１から１０８のいずれかに記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は薬剤の分野に属し、詳細には、とう痛を含めて炎症に関係した障害を治療するための化合物、組成物、使用及び方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
米国だけで２００万人を超える人々が、いつとはなく慢性痛による障害を受けている（Ｔ．  Ｊｅｓｓｅｌｌ  ＆  Ｄ．  Ｋｅｌｌｙ、Ｐａｉｎ  ａｎｄ  Ａｎａｌｇｅｓｉａ  ｉｎ  ＰＲＩＮＣＩＰＬＥＳ  ＯＦ  ＮＥＵＲＡＬ  ＳＣＩＥＮＣＥ、ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｅ．  Ｋａｎｄｅｌ、Ｊ．  Ｓｃｈｗａｒｔｚ、Ｔ．  Ｊｅｓｓｅｌｌ、ｅｄｓ．、（１９９１））。残念ながら、現行のとう痛治療はある程度しか有効ではなく、多くが生活様式の変更、衰弱及び／又は危険な副作用をもたらす。例えば、アスピリン、イブプロフェン、インドメタシンなどの非ステロイド性抗炎症剤（「ＮＳＡＩＤ」）は、炎症性とう痛に対して適度に有効であるが、腎臓に有害でもあり、用量が多いと、胃腸の炎症、潰よう形成、出血、心血管リスクの増大及び精神錯乱をもたらす傾向にある。オピオイドによる治療を頻繁に受けた患者は精神錯乱及び便秘を経験し、オピオイドの長期使用は耐性及び依存性を伴う。リドカイン、ミキセリチン（ｍｉｘｅｌｉｔｉｎｅ）などの局所麻酔薬は、とう痛の抑制と正常な知覚の喪失を同時に引き起こす。また、局所麻酔薬は、全身に使用すると心血管の有害作用を伴う。したがって、現在、慢性痛治療においてはまだ対処されていない要求がある。
【０００３】
とう痛は、環境から受ける信号に基づく知覚であり、神経系によって伝達され読み取られる（総説としては、Ｍ．  Ｍｉｌｌａｎ、Ｐｒｏｇ．  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．  ５７：１〜１６４（１９９９）を参照されたい）。熱、接触などの侵害刺激によって、皮膚の専用感覚受容器は中枢神経系（「ＣＮＳ」）に信号を送る。この過程は侵害受容と呼ばれ、それを媒介する末梢感覚ニューロンは侵害受容器である。人は、侵害受容器からの信号の強度、並びにＣＮＳによるその信号の抽出及び合成に応じて、侵害刺激を痛みとして感じたり感じなかったりする。とう痛の知覚が刺激強度に適正に対応しているときには、とう痛は、その意図された保護機能を果たす。しかし、ある種のタイプの組織損傷では、とう痛しきい値が低下するので、比較的非侵害性の刺激が激痛として知覚される痛覚過敏又は痛覚亢進（ｐｒｏｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ）として知られる現象が生じる。炎症と神経損傷のどちらも痛覚過敏を引き起こすことがある。したがって、日焼け、骨関節炎、結腸炎、心臓炎、皮膚炎、筋炎、神経炎、炎症性腸疾患、（リウマチ様関節炎及びループスを含めた）こう原血管病などの炎症を患う人は、とう痛感覚の亢進を経験することが多い。同様に、外傷、手術、切断術、膿瘍、灼熱痛、こう原血管病、脱髄疾患、三叉神経痛、癌、慢性アルコール依存症、発作、視床症候群、糖尿病、ヘルペス感染症、後天性免疫不全症候群（「ＡＩＤＳ」）、毒素及び化学療法は、とう痛を生じる神経損傷を引き起こす。
【０００４】
正常状態及び痛覚過敏状態の下で侵害受容器が外部信号を伝達する機序がよりよく理解されるようになったので、痛覚過敏に関係づけられる過程を、とう痛しきい値の低下を抑制し、それによって受けるとう痛を軽減する標的とすることができる。
【０００５】
ブラジキニン（ＢＫ）及びその関連ペプチドであるカリジン（Ｌｙｓ−ＢＫ）は、心血管系及び腎臓系に対するキニンの生理作用を媒介する。しかし、活性ペプチドであるＢＫ及びカリジンは、血しょう及び他の体液中のペプチダーゼ並びに様々な細胞から放出されるペプチダーゼによって素早く分解され、その結果、血しょう中のＢＫの半減期は約１７秒であると報告されている（１）。ＢＫ及びカリジンは、体内でカルボキシペプチダーゼＮによって迅速に代謝される。カルボキシペプチダーゼＮは、カルボキシ末端アルギニン残基を除去してｄｅｓ−Ａｒｇ  ＢＫ又はｄｅｓ−Ａｒｇカリジンを生成する。Ｄｅｓ−Ａｒｇ−カリジンは、ヒトにおける主要なキニンのひとつであり、ヒトにおけるキニンの病態生理作用を媒介する。ｄｅｓ−Ａｒｇ−ＢＫ又はｄｅｓ−Ａｒｇ−カリジンは、極めて強力な炎症誘発性ペプチドである上に、血管拡張、血管透過性及び気管支収縮を誘導することが知られている（総説としては、Ｒｅｇｏｌｉ及びＢａｒａｂｅ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖ、３２（１）、１〜４６（１９８０）を参照されたい）。また、ｄｅｓ−Ａｒｇ−ＢＫ及びｄｅｓ−Ａｒｇ−カリジンは、炎症及び炎症性とう痛の特に重要な媒介物質と考えられ、その持続に関与していると考えられる。とう痛が敗血症ショック、関節炎、アンギーナ、片頭痛などの顕著な特徴である症状にｄｅｓ−Ａｒｇ−カリジンの過剰産生を関係づける多数の証拠もある。
【０００６】
キニンの多面的な作用を媒介する膜受容体は、Ｂ１及びＢ２と称される２つの異なるクラスに属する。両方の受容体クラスは、ヒトを含めて様々な種からクローン化され、配列が決定された（Ｍｅｎｋｅ等、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２６９、２１５８３〜２１５８６（１９９４）；Ｈｅｓｓ等、Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  １８４、２６０〜２６８（１９９２））。これらは、７個の推定膜貫通領域を有する典型的なＧタンパク質共役受容体である。ＢＫ受容体は、様々な組織においてあらゆる既知の二次メッセンジャーに結合している。ＢＫに対してより高い親和性を有するＢ２受容体は、ブラジキニン受容体の最もよく見られる形であると考えられる。ブラジキニンに対する本質的にすべての正常な生理学的応答及び多数の病態生理学的応答はＢ２受容体によって媒介される。
【０００７】
一方、Ｂ１受容体は、ＢＫよりもｄｅｓ−Ａｒｇ−ＢＫに対して高い親和性を有するのに対して、ｄｅｓ−Ａｒｇ−ＢＫはＢ２受容体において不活性である。また、Ｂ１受容体は、ほとんどの組織において正常に発現されない。Ｂ１受容体の発現は、傷害又は組織損傷によって、また、ある種の慢性炎症又は全身的傷害において誘導される（Ｆ．  Ｍａｒｃｅａｕ等、Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、３０、１〜２６（１９９５））。また、Ｂ１受容体によって媒介される応答は、ウサギ、ラット及びブタにおいて細菌のリポ多糖（ＬＰＳ）又は炎症性サイトカインの投与後にゼロレベルから上方制御される。
【０００８】
キニンのとう痛誘導性がＢ１受容体の誘導性発現と共役することによって、Ｂ１受容体は、傷害組織において特異的に誘導することができ正常組織における作用が最小限に抑えられた抗炎症剤、抗侵害受容剤、抗痛覚過敏剤及び鎮痛剤の開発における興味深い標的となっている。
【０００９】
ある種の化合物は、ブラジキニン拮抗物質として記載されている。２００３年１月３０日に公開された国際公開第０３／０７９５８号はテトラヒドロキノキサリンを記載している。ジヒドロキノキサリノンはＪＡＣＳ  ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎに記載されている。
【００１０】
ピペラジン−２，３，５−トリオンは、Ｔｅｔ．  Ｌｅｔｔ．、４０、７５５７〜７５６０（１９９９）に記載されている。１９９５年３月８日に公開された欧州出願第６４１７７９号は、血小板凝集阻害剤として３，６−ジオキソピペラジンを記載している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
炎症及びとう痛に対する安全で有効な新しい治療が求められていることは明らかである。本発明はかかる薬剤を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
炎症及びとう痛の治療に有用な化合物クラスは、式Ｉ及び薬剤として許容されるその誘導体によって規定される。
【００１３】
【化１０】
2007516176.tif 000003
式中、ｑは０から３であり、
ｔは０から２であり、
Ｘは、ＮＨ、Ｓ、Ｏ及びＮＲａから選択され（Ｒａは、Ｒａが−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＳＯ２Ｒ８又は−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ８’である場合には、Ｒ３とＲ３ａ又はＲ４とＲ４ａは一緒にオキソを形成しないことを前提に、アルキル、置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＳＯ２Ｒ８及び−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ８’から選択される。）、
Ｒは、
ａ）１個から３個の塩基成分で置換され、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されていてもよい、９から１１員環縮合二環式炭素環又は複素環、
ｂ）１個から３個の塩基成分で置換され、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されていてもよい４から７員環炭素環、
ｃ）１個から３個の塩基成分で置換され、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されていてもよい４から７員環複素環、
ｄ）１個から３個の塩基成分で置換され、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されていてもよいアリールアルキル、
ｅ）１個から３個の塩基成分で置換され、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されていてもよい５から６員環ヘテロシクリルアルキル、
ｆ）５から７員環シクロアルキル、
ｇ）ハロ、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されていてもよい、４から７員環炭素環又は複素環、
ｈ）ジフェニルメチル、及び
ｉ）ハロ、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されていてもよい、９から１１員環縮合二環式炭素環又は複素環
から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、置換Ｃ１−４−アルキル、アリール及び置換アリールから選択され、
或いは、ＲとＲ１は、それらが結合している窒素原子と一緒に、１個から２個の別のヘテロ原子を場合によっては含んでいてもよくフェニル環と場合によっては縮合されていてもよく塩基成分で場合によってはさらに置換されていてもよい５から８員環ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ２は、アリールアルケニル、アリール並びに（チエニル、キノリニル、イソキノリニル、３−ピリジル、チアゾル−４−イル、４−イミダゾリル、ベンゾフリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、イソキサゾルチエニル、ベンゾチエニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル及びテトラヒドロイソキノリニルから選択される）ヘテロシクリルから選択され、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１個から５個の基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５及びＲ５ａは、Ｈ、Ｃ１−３アルキル及び置換Ｃ１−３アルキルから独立に選択され、
或いは、Ｒ３とＲ３ａは一緒にオキソを形成し、又はＲ４とＲ４ａは一緒にオキソを形成し、又はＲ５とＲ５ａは一緒にオキソを形成し、
Ｒ８及びＲ８’は独立にＨであり、又はその各々が低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１個、２個若しくは３個の基で場合によっては置換されていてもよい低級アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、
Ｒｘは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル及び（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され、
各置換アルキル、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル及び置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルは、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’から独立に選択される１個から３個の基で置換されており、
ただし、Ｒ１がＨであって、Ｒ２が４−メチルフェニルであって、Ｒ３とＲ３ａが一緒にオキソを形成し、Ｒ５とＲ５ａの両方がＨであって、Ｒ４とＲ４ａの両方がメチルであるときには、Ｒはシクロヘプチルではなく、また、Ｒ１がＨであって、Ｒ２が２，４，６−トリメチルフェニルであって、Ｒ３とＲ３ａが一緒にオキソを形成し、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５及びＲ５ａがＨであるときには、Ｒはシクロヘプチルではなく、また、前記塩基性置換基は２−ピリジルでも、３−ピリジルでも、２−オキソ−ピペラジニ−４−イルメチルでもない。
【００１４】
本発明は、ｑが１から２であり、ｔが１である式Ｉの化合物にも関する。本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかに関連して、ｑが１である化合物にも関する。
【００１５】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかに関連して、ＸがＮＨ及びＮＲａから選択され、Ｒａが（Ｃ１−３）アルキル又はＢｏｃである、式Ｉの化合物にも関する。
【００１６】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかに関連して、ＸがＮＨである式Ｉの化合物にも関する。
【００１７】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒが、１個から２個の塩基成分で置換された９から１１員環縮合二環式炭素環又は複素環から選択され、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されていてもよい、式Ｉの化合物にも関する。
【００１８】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒが、塩基成分で置換されクロロで場合によっては置換されていてもよい、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インダニルなどの部分不飽和炭素環である、式Ｉの化合物にも関する。
【００１９】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒが、塩基成分で置換されクロロで場合によっては置換されていてもよい、１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−２−イル、インダン−１−イル及びインダン−２−イルから選択される、式Ｉの化合物にも関する。
【００２０】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒが、塩基成分で置換されクロロで場合によっては置換されていてもよい、クロマン、２，２−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，１−ベンゾチアジニルなどの部分不飽和ヘテロシクリルである、式Ｉの化合物にも関する。
【００２１】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒが、塩基成分で置換されクロロで場合によっては置換されていてもよい、クロマン−４−イル又は２，２−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，１−ベンゾチアジン−４−イルである、式Ｉの化合物にも関する。
【００２２】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒが、フェニル及び５から６員環ヘテロアリールから選択され、１個から２個の塩基成分で置換され、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されていてもよい、式Ｉの化合物にも関する。
【００２３】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒが、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ２−６−アルケニル、５から８員環含窒素ヘテロシクリル−Ｃ２−６−アルケニル及びヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルキルから選択される塩基成分で置換されたフェニルである、式Ｉの化合物にも関する。
【００２４】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒが、３−（（ピペリジン−１−イルエチル）アミノメチル）フェニル及び４−イミダゾリン−２−イルフェニルから選択される、式Ｉの化合物にも関する。
【００２５】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒが、４−（イミダゾリン−２−イル）フェニルメチル、４−（イミダゾリン−２−イル）フェニルエチル、４−（イミダゾリン−２−イル）フェニルプロピルなどの塩基成分で置換されたフェニル−（Ｃ１−３）−アルキルである、式Ｉの化合物にも関する。
【００２６】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ１がＨ又はメチルである式Ｉの化合物にも関する。
【００２７】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ２が、フェニル−（Ｃ２−４）−アルケニル、フェニル、ナフチル、５員環含窒素ヘテロアリール、５員環含硫黄ヘテロアリール、６員環含窒素ヘテロアリール、９員環ヘテロシクリル及び１０員環ヘテロシクリルから選択される、式Ｉの化合物にも関する。
【００２８】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ２が、フェニル−ＣＨ＝ＣＨ−、テトラヒドロナフチル、ナフト［２．３−ｄ］ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、２−チエニル、イソキサゾルチエニル、ベンゾチエニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、ナフチル、フェニル、３−ピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノリニル及びイソキノリニルから選択され、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１個から５個の基で場合によっては置換されていてもよく、各置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換アリール置換ヘテロアリール及び置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルが、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’から独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されていてもよい、式Ｉの化合物にも関する。
【００２９】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ２が、フェニル−ＣＨ＝ＣＨ−、テトラヒドロナフチル、２，１，３−ベンゾキサジアゾル−４−イル、チエン−２−イル、２−ナフチル、フェニル、３−ピリジル、８−キノリル及び５−イソキノリルから選択される。Ｒ２は、好ましくはメチル、クロロ、メトキシ、−ＯＣＦ３又は−ＣＦ３から独立に選択される１個又は２個の基で場合によっては置換されていてもよい、例えば、２，４，６−トリメチルフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、４−クロロ−３−メチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−メチルフェニル、４−クロロフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルなどの、式Ｉの化合物にも関する。
【００３０】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ上の前記塩基成分が、アミノ、シクロアルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ２−６−アルケニル、５から８員環含窒素ヘテロシクリル−Ｃ２−６−アルケニル、ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、５から６員環ヘテロシクリルオキシ、４から６員環含窒素ヘテロシクリル及び５から７員環含窒素ヘテロシクリル−アルキルから独立に選択され、前記塩基性置換基の各々が、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されていてもよく、各置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換アリール置換ヘテロアリール及び置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルが、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８から独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されていてもよい、式Ｉの化合物にも関する。
【００３１】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ上の前記塩基成分が、アミノ、モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ２−４−アルケニル、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ２−４−アルケニル、５から８員環含窒素ヘテロシクリル−Ｃ２−４−アルケニル、場合によっては置換されていてもよい５から６員環含窒素ヘテロシクリル及び５から８員環含窒素ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキルから独立に選択される、式Ｉの化合物にも関する。
【００３２】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ上の前記塩基成分が、アミノ、アミノメチル、イソプロピルアミノメチル、ｔ−ブチルアミノメチル、２−ｔ−ブチルアミノエチル、２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−メチル−エチル、１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチル、１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−ビニル、１−（ピペリジン−１−イルメチル）−ビニル、Ｎ−イソブチル−アミノメチル、Ｎ−イソブチル−アミノエチル、（２，２−ジメチル）プロピルアミノメチル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−イソ−ブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−イソプロピルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジ（イソプロピル）アミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジ（ｔ−ブチル）−アミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノエチル、シクロプロピルメチルアミノメチル、シクロプロピルメチルアミノエチル、シクロブチルアミノメチル、シクロブチルアミノエチル、シクロブチルメチルアミノメチル、シクロブチルメチルアミノエチル、４，５−ジヒドロ−イミダゾリル、１−ピペリジニルメチル、４−フルオロピペリジン−１−イルメチル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルメチル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジニルメチル、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イルメチル、２，６−ジメチルピペリジン−１−イルメチル、４−モルホリニルメチル、１−ピロリジニルメチル、２−メチルピロリジン−１−イルメチル、２，５−ジメチルピロリジン−１−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、アゾカン−１−イルメチル、アゼパン−１−イルメチル、（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）メチル、（１，３，３−トリメチル−６−アザイシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）メチル、２−ピペリジニル及び４−メチルピペラジン−１−イルメチルから独立に選択される、式Ｉの化合物にも関する。
【００３３】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ３とＲ３ａが一緒にオキソを形成し、Ｒ４及びＲ４ａがＨ及びＣ１−３アルキルから独立に選択され、Ｒ５及びＲ５ａが独立にＨである、式Ｉの化合物にも関する。
【００３４】
或いは、本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ３とＲ３ａが一緒にオキソを形成し、Ｒ４及びＲ４ａがＨ及びメチルから独立に選択され、Ｒ５及びＲ５ａが独立にＨである、化合物にも関する。
【００３５】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ８及びＲ８’が独立にＨであり、又は低級アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、その各々が、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジアルキルアミノ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１個、２個又は３個の基で場合によっては置換されていてもよい、化合物にも関する。
【００３６】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒｘが、Ｈなどの、Ｈ、メチル又はトリフルオロメチルである、式Ｉの化合物にも関する。
【００３７】
本発明は、式ＩＩの化合物及び薬剤として許容されるその誘導体にも関する。
【００３８】
【化１１】
2007516176.tif 000004
式中、Ｘは、ＮＨ、Ｓ、Ｏ及びＮＲａから選択され、
Ｒａは、Ｒａが−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＳＯ２Ｒ８又は−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ８’である場合には、Ｒ３とＲ３ａ又はＲ４とＲ４ａが一緒にオキソを形成しないことを前提に、アルキル、置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＳＯ２Ｒ８及び−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ８’から選択され、
Ｒは、
ａ）１個から３個の塩基成分で置換され、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されていてもよい、９から１１員環縮合二環式炭素環又は複素環、
ｂ）１個から３個の塩基成分で置換され、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されていてもよいフェニル、
ｃ）１個から３個の塩基成分で置換され、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されていてもよい５から６員環ヘテロアリール、
ｄ）１個から３個の塩基成分で置換され、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されていてもよいアリールアルキル、
ｅ）１個から３個の塩基成分で置換され、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されていてもよい５から６員環ヘテロアリールアルキル
から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、置換Ｃ１−４−アルキル、アリール及び置換アリールから選択され、
或いは、ＲとＲ１は、それらが結合している窒素原子と一緒に、１個から２個の別のヘテロ原子を場合によっては含んでいてもよく塩基成分で場合によってはさらに置換されていてもよい、フェニル環と縮合された５から８員環ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ２は、アリールアルケニル、アリール並びに（チエニル、キノリニル、イソキノリニル、３−ピリジル、チアゾル−４−イル、４−イミダゾリル、ベンゾフリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、イソキサゾルチエニル、ベンゾチエニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル及びテトラヒドロイソキノリニルから選択される）ヘテロシクリルから選択され、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１個から５個の基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５及びＲ５ａは、Ｈ、Ｃ１−３アルキル及び置換アルキルから独立に選択され、
或いは、Ｒ３とＲ３ａは一緒にオキソを形成し、又はＲ４とＲ４ａは一緒にオキソを形成し、又はＲ５とＲ５ａは一緒にオキソを形成し、
Ｒ８及びＲ８’は独立にＨであり、又はその各々が低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１個、２個若しくは３個の基で場合によっては置換されていてもよい低級アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、
Ｒｘは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル及び（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され、
各置換アルキル、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル及び置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルは、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’から独立に選択される１個から３個の基で置換されており、
ただし、前記塩基性置換基は２−ピリジルでも、３−ピリジルでも、２−オキソ−ピペラジニ−４−イルメチルでもない。
【００３９】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかに関連して、ＸがＮＨ及びＮＲａから選択され、Ｒａが（Ｃ１−３）アルキル又はＢｏｃである、式ＩＩの化合物にも関する。
【００４０】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかに関連して、ＸがＮＨである式ＩＩの化合物にも関する。
【００４１】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒが、１個から２個の塩基成分で置換された９から１１員環縮合二環式炭素環又は複素環から選択され、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されていてもよい、式ＩＩの化合物にも関する。
【００４２】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒが、塩基成分で置換されクロロで場合によっては置換されていてもよい、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インダニルなどの部分不飽和炭素環である、式ＩＩの化合物にも関する。
【００４３】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒが、塩基成分で置換されクロロで場合によっては置換されていてもよい、１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−２−イル、インダン−１−イル及びインダン−２−イルから選択される、式ＩＩの化合物にも関する。
【００４４】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒが、塩基成分で置換されクロロで場合によっては置換されていてもよい、クロマン、２，２−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，１−ベンゾチアジニルなどの部分不飽和ヘテロシクリルである、式ＩＩの化合物にも関する。
【００４５】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒが、塩基成分で置換されクロロで場合によっては置換されていてもよい、クロマン−４−イル又は２，２−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，１−ベンゾチアジン−４−イルである、式ＩＩの化合物にも関する。
【００４６】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒが、フェニル及び５から６員環ヘテロアリールから選択され、１個から２個の塩基成分で置換され、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されていてもよい、式ＩＩの化合物にも関する。
【００４７】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒが、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ２−６−アルケニル、５から８員環含窒素ヘテロシクリル−Ｃ２−６−アルケニル及びヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルキルから選択される塩基成分で置換されたフェニルである、式ＩＩの化合物にも関する。
【００４８】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒが、３−（（ピペリジン−１−イルエチル）アミノメチル）フェニル及び４−イミダゾリン−２−イルフェニルから選択される、式ＩＩの化合物にも関する。
【００４９】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒが、４−（イミダゾリン−２−イル）フェニルメチル、４−（イミダゾリン−２−イル）フェニルエチル、４−（イミダゾリン−２−イル）フェニルプロピルなどの塩基成分で置換されたフェニル−（Ｃ１−３）−アルキルである、式ＩＩの化合物にも関する。
【００５０】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ１がＨ又はメチルである式ＩＩの化合物にも関する。
【００５１】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ２が、フェニル−（Ｃ２−４）−アルケニル、フェニル、ナフチル、５員環含窒素ヘテロアリール、５員環含硫黄ヘテロアリール、６員環含窒素ヘテロアリール、９員環ヘテロシクリル及び１０員環ヘテロシクリルから選択される、式Ｉの化合物にも関する。
【００５２】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ２が、フェニル−ＣＨ＝ＣＨ−、テトラヒドロナフチル、ナフト［２．３−ｄ］ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、２−チエニル、イソキサゾルチエニル、ベンゾチエニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、ナフチル、フェニル、３−ピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノリニル及びイソキノリニルから選択され、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１個から５個の基で場合によっては置換されていてもよく、各置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換アリール置換ヘテロアリール及び置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルが、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’から独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されていてもよい、式Ｉの化合物にも関する。
【００５３】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ２が、フェニル−ＣＨ＝ＣＨ−、テトラヒドロナフチル、２，１，３−ベンゾキサジアゾル−４−イル、チエン−２−イル、２−ナフチル、フェニル、３−ピリジル、８−キノリル及び５−イソキノリルから選択される。Ｒ２は、好ましくはメチル、クロロ、メトキシ、−ＯＣＦ３又は−ＣＦ３から独立に選択される１個又は２個の基で場合によっては置換されていてもよい、２，４，６−トリメチルフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、４−クロロ−３−メチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−メチルフェニル、４−クロロフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルなどの、式Ｉの化合物にも関する。
【００５４】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ上の前記塩基成分が、アミノ、シクロアルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ２−６−アルケニル、５から８員環含窒素ヘテロシクリル−Ｃ２−６−アルケニル、ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、５から６員環ヘテロシクリルオキシ、５から６員環含窒素ヘテロシクリル及び５から７員環含窒素ヘテロシクリル−アルキルから独立に選択され、前記塩基性置換基の各々が、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されていてもよく、各置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換アリール置換ヘテロアリール及び置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルが、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’及び−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ８’から独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されていてもよい、式ＩＩの化合物にも関する。
【００５５】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ上の前記塩基成分が、アミノ、モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ２−４−アルケニル、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ２−４−アルケニル、５から８員環含窒素ヘテロシクリル−Ｃ２−４−アルケニル、場合によっては置換されていてもよい５から６員環含窒素ヘテロシクリル及び５から８員環含窒素ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキルから独立に選択される、式ＩＩの化合物にも関する。
【００５６】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ上の前記塩基成分が、アミノ、アミノメチル、イソプロピルアミノメチル、ｔ−ブチルアミノメチル、２−ｔ−ブチルアミノエチル、２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−メチル−エチル、１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチル、１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−ビニル、１−（ピペリジン−１−イルメチル）−ビニル、Ｎ−イソブチル−アミノメチル、Ｎ−イソブチル−アミノエチル、（２，２−ジメチル）プロピルアミノメチル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−イソ−ブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−イソプロピルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジ（イソプロピル）アミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジ（ｔ−ブチル）−アミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノエチル、シクロプロピルメチルアミノメチル、シクロプロピルメチルアミノエチル、シクロブチルアミノメチル、シクロブチルアミノエチル、シクロブチルメチルアミノメチル、シクロブチルメチルアミノエチル、４，５−ジヒドロ−イミダゾリル、１−ピペリジニルメチル、４−フルオロピペリジン−１−イルメチル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルメチル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジニルメチル、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イルメチル、２，６−ジメチルピペリジン−１−イルメチル、４−モルホリニルメチル、１−ピロリジニルメチル、２−メチルピロリジン−１−イルメチル、２，５−ジメチルピロリジン−１−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、アゾカン−１−イルメチル、アゼパン−１−イルメチル、（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）メチル、（１，３，３−トリメチル−６−アザイシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）メチル、２−ピペリジニル及び４−メチルピペラジン−１−イルメチルから独立に選択される、式ＩＩの化合物にも関する。
【００５７】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ３とＲ３ａが一緒にオキソを形成し、Ｒ４及びＲ４ａがＨ及びＣ１−３アルキルから独立に選択され、Ｒ５及びＲ５ａが独立にＨである、式ＩＩの化合物にも関する。
【００５８】
或いは、本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ３とＲ３ａが一緒にオキソを形成し、Ｒ４及びＲ４ａがＨ及びメチルから独立に選択され、Ｒ５及びＲ５ａが独立にＨである、化合物にも関する。
【００５９】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ８及びＲ８’が独立にＨであり、又は低級アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、その各々が、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジアルキルアミノ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１個、２個又は３個の基で場合によっては置換されていてもよい、化合物にも関する。
【００６０】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒｘが、ＨなどのＨ、メチル又はトリフルオロメチルである、式ＩＩの化合物にも関する。
【００６１】
本発明は、式ＩＩＩの化合物及び薬剤として許容されるその誘導体にも関する。
【００６２】
【化１２】
2007516176.tif 000005
式中、Ｒは、１個から２個の塩基成分で置換され、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されていてもよい、９から１１員環縮合二環式炭素環又は複素環であり、
各置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル及び置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルは、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’から独立に選択される１個から３個の基で置換されており、
Ｒ１はＨ及びＣ１−２−アルキルから選択され、
Ｒ２は、アリールアルケニル、アリール並びに（チエニル、キノリニル、イソキノリニル、３−ピリジル、チアゾル−４−イル、４−イミダゾリル、ベンゾフリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、イソキサゾルチエニル、ベンゾチエニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル及びテトラヒドロイソキノリニルから選択される）ヘテロシクリルから選択され、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１個から５個の基で場合によっては置換されていてもよく、各置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換アリール置換ヘテロアリール及び置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルは、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’から独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ８及びＲ８‘は独立にＨであり、又は低級アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、その各々は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ又はジアルキルアミノ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１個、２個又は３個の基で場合によっては置換されていてもよく、ただし、前記塩基性置換基は、２−ピリジルでも、３−ピリジルでも、２−オキソ−ピペラジニ−４−イルメチルでもない。
【００６３】
本発明は、Ｒが１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インダニルなどの部分不飽和炭素環である、式ＩＩＩの化合物にも関する。
【００６４】
本発明は、Ｒが１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−２−イル、インダン−１−イル及びインダン−２−イルから選択される、式ＩＩＩの化合物にも関する。
【００６５】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒが、塩基成分で置換されクロロで場合によっては置換されていてもよい、クロマン、２，２−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，１−ベンゾチアジニルなどの部分不飽和ヘテロシクリルである、式ＩＩＩの化合物にも関する。
【００６６】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒが、塩基成分で置換されクロロで場合によっては置換されていてもよい、クロマン−４−イル又は２，２−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，１−ベンゾチアジン−４−イルである、式ＩＩＩの化合物にも関する。
【００６７】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかに関連して、各Ｒ２が、フェニル−ＣＨ＝ＣＨ−、テトラヒドロナフチル、ナフト［２．３−ｄ］ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、チエニル、イソキサゾルチエニル、ベンゾチエニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、ナフチル、フェニル、ピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノリニル及びイソキノリニルから選択され、Ｒ２が、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１個から５個の基で場合によっては置換されていてもよく、各置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル及び置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルが、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’から独立に選択される１個から３個の基で置換されており、Ｒ１はＨ及びＣ１−２−アルキルから選択され、Ｒ上の前記塩基性置換基は、アミノ、シクロアルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ２−６−アルケニル、５から８員環含窒素ヘテロシクリル−Ｃ２−６−アルケニル、ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、５から６員環ヘテロシクリルオキシ、５から６員環含窒素ヘテロシクリル及び５から７員環含窒素ヘテロシクリル−アルキルから選択され、前記塩基性置換基の各々が、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されていてもよく、各置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換アリール置換ヘテロアリール及び置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルが、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’から独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されていてもよい、化合物にも関する。
【００６８】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ２が、フェニル−ＣＨ＝ＣＨ−、テトラヒドロナフチル、２，１，３−ベンゾキサジアゾル−４−イル、チエン−２−イル、２−ナフチル、フェニル、３−ピリジル、８−キノリル及び５−イソキノリルから選択され、各Ｒ２が前記場合によっては置換されていてもよく、ＲａがＨであり、Ｒ上の前記塩基性置換基が、アミノ、モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ２−４−アルケニル、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ２−４−アルケニル、５から８員環含窒素ヘテロシクリル−Ｃ２−４−アルケニル、場合によっては置換されていてもよい５から６員環含窒素ヘテロシクリル及び５から８員環含窒素ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキルから選択される、化合物にも関する。
【００６９】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ上の前記塩基成分が、アミノ、アミノメチル、イソプロピルアミノメチル、ｔ−ブチルアミノメチル、２−ｔ−ブチルアミノエチル、２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−メチル−エチル、１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチル、１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−ビニル、１−（ピペリジン−１−イルメチル）−ビニル、Ｎ−イソブチル−アミノメチル、Ｎ−イソブチル−アミノエチル、（２，２−ジメチル）プロピルアミノメチル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−イソ−ブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−イソプロピルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジ（イソプロピル）アミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジ（ｔ−ブチル）−アミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノエチル、シクロプロピルメチルアミノメチル、シクロプロピルメチルアミノエチル、シクロブチルアミノメチル、シクロブチルアミノエチル、シクロブチルメチルアミノメチル、シクロブチルメチルアミノエチル、４，５−ジヒドロ−イミダゾリル、１−ピペリジニルメチル、４−フルオロピペリジン−１−イルメチル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルメチル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジニルメチル、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イルメチル、２，６−ジメチルピペリジン−１−イルメチル、４−モルホリニルメチル、１−ピロリジニルメチル、２−メチルピロリジン−１−イルメチル、２，５−ジメチルピロリジン−１−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、アゾカン−１−イルメチル、アゼパン−１−イルメチル、（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）メチル、（１，３，３−トリメチル−６−アザイシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）メチル、２−ピペリジニル及び４−メチルピペラジン−１−イルメチルから独立に選択される、式ＩＩＩの化合物にも関する。
【００７０】
本発明は、式ＩＶの化合物及び薬剤として許容されるその誘導体にも関する。
【００７１】
【化１３】
2007516176.tif 000006
式中、Ｃ環は、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルで場合によっては置換されていてもよい、４から７員環飽和炭素環又は複素環成分であり、
Ｒ’は、
【００７２】
【化１４】
2007516176.tif 000007
であり、
Ｒ１は、Ｈ及びＣ１−２−アルキルから独立に選択され、
Ｒ２は、アリールアルケニル、アリール並びに（チエニル、キノリニル、イソキノリニル、３−ピリジル、チアゾル−４−イル、４−イミダゾリル、ベンゾフリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、イソキサゾルチエニル、ベンゾチエニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル及びテトラヒドロイソキノリニルから選択される）ヘテロシクリルから選択され、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１個から５個の基で場合によっては置換されていてもよく、
各置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル及び置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルは、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’から独立に選択される１個から３個の基で置換されており、
Ｒ８及びＲ８’は独立にＨであり、又はその各々が低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１個、２個若しくは３個の基で場合によっては置換されていてもよい低級アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、
Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は同じか又は異なっており、Ｈ、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、塩基成分、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルであり、
各置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル及び置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルは、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’から独立に選択される１個から３個の基で置換されており、
ただし、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１の少なくとも１個は塩基成分であり、前記塩基性置換基は２−ピリジルでも、３−ピリジルでも、２−オキソ−ピペラジニ−４−イルメチルでもない。
【００７３】
本発明は、
Ｒ９及びＲ１１がＨであり、Ｒ１０が、アミノ、アミノメチル、イソプロピルアミノメチル、ｔ−ブチルアミノメチル、２−ｔ−ブチルアミノエチル、２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−メチル−エチル、１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチル、１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−ビニル、１−（ピペリジン−１−イルメチル）−ビニル、Ｎ−イソブチル−アミノメチル、Ｎ−イソブチル−アミノエチル、（２，２−ジメチル）プロピルアミノメチル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−イソ−ブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−イソプロピルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジ（イソプロピル）アミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジ（ｔ−ブチル）−アミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノエチル、シクロプロピルメチルアミノメチル、シクロプロピルメチルアミノエチル、シクロブチルアミノメチル、シクロブチルアミノエチル、シクロブチルメチルアミノメチル、シクロブチルメチルアミノエチル、４，５−ジヒドロ−イミダゾリル、１−ピペリジニルメチル、４−フルオロピペリジン−１−イルメチル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルメチル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジニルメチル、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イルメチル、２，６−ジメチルピペリジン−１−イルメチル、４−モルホリニルメチル、１−ピロリジニルメチル、２−メチルピロリジン−１−イルメチル、２，５−ジメチルピロリジン−１−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、アゾカン−１−イルメチル、アゼパン−１−イルメチル、（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）メチル、（１，３，３−トリメチル−６−アザイシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）メチル、２−ピペリジニル及び４−メチルピペラジン−１−イルメチルから選択される、式ＩＶの化合物にも関する。
【００７４】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ１０及びＲ１１がＨであり、Ｒ９が、アミノ、アミノメチル、イソプロピルアミノメチル、ｔ−ブチルアミノメチル、２−ｔ−ブチルアミノエチル、２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−メチル−エチル、１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチル、１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−ビニル、１−（ピペリジン−１−イルメチル）−ビニル、Ｎ−イソブチル−アミノメチル、Ｎ−イソブチル−アミノエチル、（２，２−ジメチル）プロピルアミノメチル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−イソ−ブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−イソプロピルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジ（イソプロピル）アミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジ（ｔ−ブチル）−アミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノエチル、シクロプロピルメチルアミノメチル、シクロプロピルメチルアミノエチル、シクロブチルアミノメチル、シクロブチルアミノエチル、シクロブチルメチルアミノメチル、シクロブチルメチルアミノエチル、４，５−ジヒドロ−イミダゾリル、１−ピペリジニルメチル、４−フルオロピペリジン−１−イルメチル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルメチル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジニルメチル、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イルメチル、２，６−ジメチルピペリジン−１−イルメチル、４−モルホリニルメチル、１−ピロリジニルメチル、２−メチルピロリジン−１−イルメチル、２，５−ジメチルピロリジン−１−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、アゾカン−１−イルメチル、アゼパン−１−イルメチル、（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）メチル、（１，３，３−トリメチル−６−アザイシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）メチル、２−ピペリジニル及び４−メチルピペラジン−１−イルメチルから選択される、式ＩＶの化合物にも関する。
【００７５】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ９及びＲ１０がＨであり、Ｒ１１が、アミノ、アミノメチル、イソプロピルアミノメチル、ｔ−ブチルアミノメチル、２−ｔ−ブチルアミノエチル、２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−メチル−エチル、１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチル、１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−ビニル、１−（ピペリジン−１−イルメチル）−ビニル、Ｎ−イソブチル−アミノメチル、Ｎ−イソブチル−アミノエチル、（２，２−ジメチル）プロピルアミノメチル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−イソ−ブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−イソプロピルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジ（イソプロピル）アミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジ（ｔ−ブチル）−アミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノエチル、シクロプロピルメチルアミノメチル、シクロプロピルメチルアミノエチル、シクロブチルアミノメチル、シクロブチルアミノエチル、シクロブチルメチルアミノメチル、シクロブチルメチルアミノエチル、４，５−ジヒドロ−イミダゾリル、１−ピペリジニルメチル、４−フルオロピペリジン−１−イルメチル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルメチル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジニルメチル、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イルメチル、２，６−ジメチルピペリジン−１−イルメチル、４−モルホリニルメチル、１−ピロリジニルメチル、２−メチルピロリジン−１−イルメチル、２，５−ジメチルピロリジン−１−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、アゾカン−１−イルメチル、アゼパン−１−イルメチル、（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）メチル、（１，３，３−トリメチル−６−アザイシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）メチル、２−ピペリジニル及び４−メチルピペラジン−１−イルメチルから選択される、式ＩＶの化合物にも関する。
【００７６】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかに関連して、前記Ｃ環が、
【００７７】
【化１５】
2007516176.tif 000008
から選択される、式ＩＶの化合物にも関する。
【００７８】
式中、Ｒｂは、Ｒ’、Ｈ及びＣ１−２−アルキルから独立に選択され、Ｒｙは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、置換フェニル、５から６員環ヘテロアリール、５から６員環置換ヘテロアリール、Ｃ３−６−シクロアルキル、置換Ｃ３−６−シクロアルキル、５から６員環置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び５から６員環非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから選択され、Ｒ”は、Ｒｂが水素又はＣ１−２アルキルであるときにはＲ’であり、ＲｂがＲ’であるときには水素である。
【００７９】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ２が、フェニル−ＣＨ＝ＣＨ−、テトラヒドロナフチル、ナフト［２．３−ｄ］ジオキソル−６−イル、１−ベンゾフラ−２−イル、２，１，３−ベンゾキサジアゾル−４−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾル−４−イル、１，３−ベンゾチアゾル−２−イル、１Ｈ−ピラゾル−４−イル、チエン−２−イル、５−イソキサゾルチエン−２−イル、ベンゾチエン−２−イル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル、２−ナフチル、フェニル、３−ピリジル、テトラヒドロイソキノリル、８−キノリル及び５−イソキノリルから選択され、Ｒ２が、フェニル−ＣＨ＝ＣＨ−、テトラヒドロナフチル、２，１，３−ベンゾキサジアゾル−４−イル、チエン−２−イル、２−ナフチル、フェニル、３−ピリジル、８−キノリル及び５−イソキノリルから選択され、各Ｒ２が、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１個から５個の基で場合によっては置換されていてもよく、各置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル及び置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルが、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’から独立に選択される１個から３個の基で置換された、式ＩＶの化合物にも関する。
【００８０】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ２が、２−ナフチル、１−ナフチル、フェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、３−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−ビフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、４−クロロ−３−メチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、３−メチルフェニル、２，１，３−ベンゾキサジアゾル−４−イル、チエン−２−イル、３−ピリジル、８−キノリル及び５−イソキノリルから選択される、式ＩＶの化合物にも関する。
【００８１】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ１がＨである式ＩＶの化合物にも関する。
【００８２】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ２が２−ナフチルである式ＩＶの化合物にも関する。
【００８３】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ２が３，４−ジクロロフェニルである式ＩＶの化合物にも関する。
【００８４】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ２が３−トリフルオロメチルフェニルである式ＩＶの化合物にも関する。
【００８５】
本発明は、式Ｖの化合物及び薬剤として許容されるその誘導体にも関する。
【００８６】
【化１６】
2007516176.tif 000009
式中、Ｒ２は、ナフチル、フェニル、チエニル、（チエニル、ベンズオキサジアゾリル、キノリニル及びイソキノリニルから選択される）ヘテロシクリルから選択され、各々は、クロロ、フルオロ、メトキシ、メチル、トリフルオロメチル及びフェニルから選択される１個から３個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ７は、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、＝ＮＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されていてもよい、アミノ−（ＣＨ２）ｐ−、モノ（Ｃ１−４）アルキルアミノ−（ＣＨ２）ｐ−、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ−（ＣＨ２）ｐ−、アミノ−（Ｃ２−４）−アルケニル、（Ｃ１−４）アルキルアミノ−（Ｃ２−４）−アルケニル、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ−（Ｃ２−４）−アルケニル、５から７員環含窒素ヘテロシクリル−（Ｃ２−４）−アルケニル、５から７員環含窒素ヘテロシクリル及び５から７員環含窒素ヘテロシクリル−（ＣＨ２）ｐ−から選択され、各置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル及び置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルは、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’から独立に選択される１個から３個の基で置換されており、
ｐは０から２であり、
Ｒ７は６、７又は８位にあり、
Ｒ８及びＲ８’は独立にＨであり、又はその各々が低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１個、２個若しくは３個の基で場合によっては置換されていてもよい低級アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、
ただし、Ｒ７は２−ピリジルでも、３−ピリジルでも、２−オキソ−ピペラジニ−４−イルメチルでもない。
【００８７】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ７が、アミノ、アミノメチル、イソプロピルアミノメチル、ｔ−ブチルアミノメチル、２−ｔ−ブチルアミノエチル、２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−メチル−エチル、１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチル、１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−ビニル、１−（ピペリジン−１−イルメチル）−ビニル、Ｎ−イソブチル−アミノメチル、Ｎ−イソブチル−アミノエチル、（２，２−ジメチル）プロピルアミノメチル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−イソ−ブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−イソプロピルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジ（イソプロピル）アミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジ（ｔ−ブチル）−アミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノエチル、シクロプロピルメチルアミノメチル、シクロプロピルメチルアミノエチル、シクロブチルアミノメチル、シクロブチルアミノエチル、シクロブチルメチルアミノメチル、シクロブチルメチルアミノエチル、４，５−ジヒドロ−イミダゾリル、１−ピペリジニルメチル、４−フルオロピペリジン−１−イルメチル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルメチル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジニルメチル、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イルメチル、２，６−ジメチルピペリジン−１−イルメチル、４−モルホリニルメチル、１−ピロリジニルメチル、２−メチルピロリジン−１−イルメチル、２，５−ジメチルピロリジン−１−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、アゾカン−１−イルメチル、アゼパン−１−イルメチル、（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）メチル、（１，３，３−トリメチル−６−アザイシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）メチル、２−ピペリジニル及び４−メチルピペラジン−１−イルメチルから選択される、式Ｖの化合物にも関する。
【００８８】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ７が７位にある式Ｖの化合物にも関する。
【００８９】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ２が２−ナフチル、３，４−ジクロロフェニル又は３−トリフルオロメチルフェニルである式Ｖの化合物にも関する。
【００９０】
本発明は、式ＶＩの化合物及び薬剤として許容されるその誘導体にも関する。
【００９１】
【化１７】
2007516176.tif 000010
式中、Ｒは、１個から３個の塩基成分で置換され、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１個から２個の基で場合によっては置換されていてもよい、９から１１員環縮合二環式炭素環又は複素環であり、
各置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル及び置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルは、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’から独立に選択される１個から３個の基で置換されており、
Ｒ１はＨ及びＣ１−２−アルキルから選択され、
Ｒ２は、アリールアルケニル、アリール並びに（チエニル、キノリニル、イソキノリニル、３−ピリジル、チアゾル−４−イル、４−イミダゾリル、ベンゾフリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、イソキサゾルチエニル、ベンゾチエニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル及びテトラヒドロイソキノリニルから選択される）ヘテロシクリルから選択され、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１個から５個の基で場合によっては置換されていてもよく、各置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換アリール置換ヘテロアリール及び置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルは、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’から独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ８及びＲ８’は独立にＨであり、又はその各々が低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１個、２個若しくは３個の基で場合によっては置換されていてもよい低級アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、
ただし、前記塩基性置換基は２−ピリジルでも、３−ピリジルでも、２−オキソ−ピペラジニ−４−イルメチルでもない。
【００９２】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒが、塩基成分で置換されクロロで場合によっては置換されていてもよい、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インダニルなどの部分不飽和炭素環である、式ＶＩの化合物にも関する。
【００９３】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒが、塩基成分で置換されクロロで場合によっては置換されていてもよい、１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−２−イル、インダン−１−イル及びインダン−２−イルから選択される、式ＶＩの化合物にも関する。
【００９４】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒが、塩基成分で置換されクロロで場合によっては置換されていてもよい、クロマン、２，２−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，１−ベンゾチアジニルなどの部分不飽和ヘテロシクリルである、式ＶＩの化合物にも関する。
【００９５】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒが、塩基成分で置換されクロロで場合によっては置換されていてもよい、クロマン−４−イル又は２，２−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，１−ベンゾチアジン−４−イルである、式ＶＩの化合物にも関する。
【００９６】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかに関連して、各Ｒ２が、フェニル−ＣＨ＝ＣＨ−、テトラヒドロナフチル、ナフト［２．３−ｄ］ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、チエニル、イソキサゾルチエニル、ベンゾチエニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、ナフチル、フェニル、ピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノリニル及びイソキノリニルから選択され、Ｒ２が、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１個から５個の基で場合によっては置換されていてもよく、各置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル及び置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルが、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’から独立に選択される１個から３個の基で置換されており、Ｒ１がＨ及びＣ１−２−アルキルから選択され、Ｒ上の前記塩基性置換基が、アミノ、シクロアルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ２−６−アルケニル、５から８員環含窒素ヘテロシクリル−Ｃ２−６−アルケニル、ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、５から６員環ヘテロシクリルオキシ、５から６員環含窒素ヘテロシクリル及び５から７員環含窒素ヘテロシクリル−アルキルから選択され、前記塩基性置換基の各々が、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されていてもよく、各置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換アリール置換ヘテロアリール及び置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルが、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’から独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されていてもよい、化合物にも関する。
【００９７】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ２が、フェニル−ＣＨ＝ＣＨ−、テトラヒドロナフチル、２，１，３−ベンゾキサジアゾル−４−イル、チエン−２−イル、２−ナフチル、フェニル、３−ピリジル、８−キノリル及び５−イソキノリルから選択され、各Ｒ２が前記場合によっては置換されていてもよく、ＲａがＨであり、Ｒ上の前記塩基性置換基が、アミノ、モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ２−４−アルケニル、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ２−４−アルケニル、５から８員環含窒素ヘテロシクリル−Ｃ２−４−アルケニル、場合によっては置換されていてもよい５から６員環含窒素ヘテロシクリル及び５から８員環含窒素ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキルから選択される、化合物にも関する。
【００９８】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ上の前記塩基成分が、アミノ、アミノメチル、イソプロピルアミノメチル、ｔ−ブチルアミノメチル、２−ｔ−ブチルアミノエチル、２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−メチル−エチル、１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチル、１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−ビニル、１−（ピペリジン−１−イルメチル）−ビニル、Ｎ−イソブチル−アミノメチル、Ｎ−イソブチル−アミノエチル、（２，２−ジメチル）プロピルアミノメチル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−イソ−ブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−イソプロピルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジ（イソプロピル）アミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジ（ｔ−ブチル）−アミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノエチル、シクロプロピルメチルアミノメチル、シクロプロピルメチルアミノエチル、シクロブチルアミノメチル、シクロブチルアミノエチル、シクロブチルメチルアミノメチル、シクロブチルメチルアミノエチル、４，５−ジヒドロ−イミダゾリル、１−ピペリジニルメチル、４−フルオロピペリジン−１−イルメチル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルメチル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジニルメチル、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イルメチル、２，６−ジメチルピペリジン−１−イルメチル、４−モルホリニルメチル、１−ピロリジニルメチル、２−メチルピロリジン−１−イルメチル、２，５−ジメチルピロリジン−１−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、アゾカン−１−イルメチル、アゼパン−１−イルメチル、（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）メチル、（１，３，３−トリメチル−６−アザイシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）メチル、２−ピペリジニル及び４−メチルピペラジン−１−イルメチルから独立に選択される、式ＶＩの化合物にも関する。
【００９９】
式Ｉの特に興味深い特定の化合物ファミリーは、以下の化合物、すなわち、
２−［３−オキソ−１−（２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル）−ピペリジン−２（Ｒ，Ｓ）−イル］−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）アセトアミド、
２−［３−オキソ−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−Ｎ−（６−ピペリジン−１−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−アセトアミド、
Ｎ−７−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−６−クロロ−クロマン−４−イル］−２−［３−オキソ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペラジン−２−イル］−アセトアミド、
Ｎ−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−６−クロロ−クロマン−４−イル］−２−［３−オキソ−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２−イル］−アセトアミド、
Ｎ−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−６−クロロ−クロマン−４−イル］−２−［３−オキソ−１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２−イル］−アセトアミド、
Ｎ−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−６−クロロ−クロマン−４−イル］−２−［３−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２−イル］−アセトアミド、
Ｎ−（（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（２−ピペリジニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−５，５−ジメチル−３−オキソ−１−（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル）−２−ピペラジニル）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
Ｎ−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−２−［５，５−ジメチル−３−オキソ−１−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２（Ｒ，Ｓ）−イル］−アセトアミド
Ｎ−（（１Ｒ，Ｓ）−６−（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ，Ｓ）−５，５−ジメチル−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）アセトアミド、
２−［５，５−ジメチル−３−オキソ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２（Ｒ，Ｓ）−イル］−Ｎ−（６−ピペリジン−１−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１（Ｒ）−イル）−アセトアミド、及び
Ｎ−（（４Ｒ）−６−クロロ−７−（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−２−（（２Ｒ，Ｓ）−５，５−ジメチル−３−オキソ−１−（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル）−２−ピペラジニル）アセトアミド、
並びに薬剤として許容されるこれらの塩からなる。
【０１００】
適応症
本発明は、急性痛、歯痛、背痛、腰痛、外傷に由来するとう痛、外科的とう痛、切断術又は膿瘍に起因するとう痛、灼熱痛、線維筋痛、脱髄疾患、三叉神経痛、癌、慢性アルコール依存症、発作、視床症候群、糖尿病、後天性免疫不全症候群（「ＡＩＤＳ」）、毒素及び化学療法、一般的な頭痛、片頭痛、群発性頭痛、血管と非血管の混合症候群（ｍｉｘｅｄ−ｖａｓｃｕｌａｒ  ａｎｄ  ｎｏｎ−ｖａｓｃｕｌａｒ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、緊張性頭痛、一般的な炎症、関節炎、リウマチ性疾患、ループス、骨関節炎、炎症性腸障害、目の炎症性障害、炎症性又は不安定膀胱障害、乾せん、炎症性の要素を有する皮膚病、日焼け、心臓炎、皮膚炎、筋炎、神経炎、こう原血管病、慢性炎症、炎症性とう痛並びに付随する痛覚過敏及び異痛症、神経因性とう痛並びに付随する痛覚過敏及び異痛症、糖尿病性神経障害とう痛、交感神経依存性とう痛、求心路遮断症候群、喘息、血管運動神経性又はアレルギー性鼻炎、上皮組織損傷又は機能不全、単純ヘルペス、帯状ほう疹後神経痛、呼吸器領域、尿生殖器領域、胃腸領域又は血管領域における内臓運動性障害、傷、火傷、アレルギー性皮膚反応、そうよう症、白斑、一般的な胃腸疾患、結腸炎、炎症性腸疾患、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、視床症候群、糖尿病、毒素及び化学療法、敗血症ショック、気管支障害などの障害の治療にこれらの化合物を使用する方法も提供する。
【０１０１】
本発明は、急性痛、歯痛、背痛、腰痛、外傷に由来するとう痛、外科的とう痛、切断術又は膿瘍に起因するとう痛、灼熱痛、線維筋痛、脱髄疾患、三叉神経痛、癌、慢性アルコール依存症、発作、視床症候群、糖尿病、後天性免疫不全症候群（「ＡＩＤＳ」）、毒素及び化学療法、一般的な頭痛、片頭痛、群発性頭痛、血管と非血管の混合症候群、緊張性頭痛、一般的な炎症、関節炎、リウマチ性疾患、ループス、骨関節炎、炎症性腸障害、目の炎症性障害、炎症性又は不安定膀胱障害、乾せん、炎症性の要素を有する皮膚病、日焼け、心臓炎、皮膚炎、筋炎、神経炎、こう原血管病、慢性炎症、炎症性とう痛並びに付随する痛覚過敏及び異痛症、神経因性とう痛並びに付随する痛覚過敏及び異痛症、糖尿病性神経障害とう痛、交感神経依存性とう痛、求心路遮断症候群、喘息、血管運動神経性又はアレルギー性鼻炎、上皮組織損傷又は機能不全、単純ヘルペス、帯状ほう疹後神経痛、呼吸器領域、尿生殖器領域、胃腸領域又は血管領域における内臓運動性障害、傷、火傷、アレルギー性皮膚反応、そうよう症、白斑、一般的な胃腸疾患、結腸炎、炎症性腸疾患、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、視床症候群、糖尿病、毒素及び化学療法、敗血症ショック、気管支障害などの障害の予防又は治療のための本発明の化合物の使用も提供する。
【０１０２】
したがって、本発明は、急性痛、歯痛、背痛、腰痛、外傷に由来するとう痛、外科的とう痛、切断術又は膿瘍に起因するとう痛、灼熱痛、線維筋痛、脱髄疾患、三叉神経痛、癌、慢性アルコール依存症、発作、視床症候群、糖尿病、後天性免疫不全症候群（「ＡＩＤＳ」）、毒素及び化学療法、一般的な頭痛、片頭痛、群発性頭痛、血管と非血管の混合症候群、緊張性頭痛、一般的な炎症、関節炎、リウマチ性疾患、ループス、骨関節炎、炎症性腸障害、目の炎症性障害、炎症性又は不安定膀胱障害、乾せん、炎症性の要素を有する皮膚病、日焼け、心臓炎、皮膚炎、筋炎、神経炎、こう原血管病、慢性炎症、炎症性とう痛並びに付随する痛覚過敏及び異痛症、神経因性とう痛並びに付随する痛覚過敏及び異痛症、糖尿病性神経障害とう痛、交感神経依存性とう痛、求心路遮断症候群、喘息、血管運動神経性又はアレルギー性鼻炎、上皮組織損傷又は機能不全、単純ヘルペス、帯状ほう疹後神経痛、呼吸器領域、尿生殖器領域、胃腸領域又は血管領域における内臓運動性障害、傷、火傷、アレルギー性皮膚反応、そうよう症、白斑、一般的な胃腸疾患、結腸炎、炎症性腸疾患、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、視床症候群、糖尿病、毒素及び化学療法、敗血症ショック、気管支障害などの障害の治療用医薬品の製造における本発明の化合物の１個以上の使用にも関する。
【０１０３】
本発明の化合物は、他の受容体又はキナーゼの阻害剤としても作用することができ、したがって他のプロテインキナーゼに関連する疾患の治療に有効となり得る。
【０１０４】
これらの化合物は、ヒトの治療に有用であるのに加えて、哺乳動物、げっ歯類などを含めた伴侶動物、外来動物及び家畜の獣医治療にも有用である。より好ましい動物としては、ウマ、イヌ、ネコなどが挙げられる。
【０１０５】
定義
「治療上有効な」という句は、各薬剤単独での治療によって、代替療法に一般に付随する副作用を回避しつつ、障害の重症度及び発生頻度における改善目標が達成される各薬剤の量を表すものである。例えば、有効なとう痛治療薬は患者の痛覚を緩和する。或いは、炎症治療に有効な治療薬は、炎症などによる損傷を最小限に抑える。
【０１０６】
「治療」という用語は、治療上の処置並びに（個体における障害全体の発症を予防する、又は前臨床的に明白な障害段階の開始を遅延させる）予防的治療を含む。
【０１０７】
「Ｈ」という用語は単一の水素原子を表す。この基は、例えば、酸素原子に結合してヒドロキシル基を形成することができる。
【０１０８】
「アルキル」という用語が単独で、又は「ハロアルキル」、「シアノアルキル」、「アルキルアミノ」などの他の用語内で使用される場合には、１個から約２０個の炭素原子、好ましくは１個から約１２個の炭素原子、又はそれ以外の示された炭素原子を有する線状若しくは分枝基を包含する。より好ましいアルキル基は、１個から約６個の炭素原子を有する「低級アルキル」基である。かかる基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソ−アミル、ヘキシルなどが挙げられる。さらにより好ましいのは、１個から４個の炭素原子を有する低級アルキル基である。「アルキル」という用語は、メチレニル及びエチレニルなどの二価の基も含む。
【０１０９】
「アルケニル」という用語は、２個から約２０個の炭素原子、好ましくは２個から約１２個の炭素原子、又はそれ以外の示された炭素原子の少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する線状若しくは分枝基を包含する。より好ましいアルケニル基は、２個から約４個の炭素原子を有する「低級アルケニル」基である。アルケニル基の例としては、エテニル、２−プロペニル、アリル、ブテニル、４−メチルブテニルなどが挙げられる。「アルケニル」及び「低級アルケニル」という用語は、「シス」及び「トランス」配向又は「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有する基を包含する。
【０１１０】
「アルキニル」という用語は、２個から約２０個の炭素原子、好ましくは２個から約１２個の炭素原子、又はそれ以外の示された炭素原子の少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する線状若しくは分枝基を包含する。より好ましいアルキニル基は、２個から約４個の炭素原子を有する「低級アルキニル」基である。アルキニル基の例としては、エチニル、２−プロピニル及び４−メチルブチニルが挙げられる。
【０１１１】
「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子などのハロゲンを意味する。
【０１１２】
「ハロアルキル」という用語は、アルキル炭素原子のいずれか１個以上が上記ハロで置換された基を包含する。具体的には、モノハロアルキル、ジハロアルキル、及びパーハロアルキルを含めたポリハロアルキル基が包含される。一例として、モノハロアルキル基は、基内にヨード、ブロモ、クロロ又はフルオロ原子を有することができる。ジハロ及びポリハロアルキル基は、同じハロ原子の２個以上、又は異なるハロ基の組み合せを有することができる。「低級ハロアルキル」は、１個から６個の炭素原子を有する基を包含する。さらにより好ましいのは、１個から３個の炭素原子を有する低級ハロアルキル基である。ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル及びジクロロプロピルが挙げられる。「パーフルオロアルキル」は、全水素原子がフルオロ原子で置換されたアルキル基を意味する。例としては、トリフルオロメチル及びペンタフルオロエチルが挙げられる。
【０１１３】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、そのいずれか１個を１個以上のヒドロキシル基で置換することができる１個から約１０個の炭素原子を有する線状又は分枝状アルキル基を包含する。より好ましいヒドロキシアルキル基は、１個から６個の炭素原子と１個以上のヒドロキシル基を有する「低級ヒドロキシアルキル」基である。かかる基の例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル及びヒドロキシヘキシルが挙げられる。さらにより好ましいのは、１個から３個の炭素原子を有する低級ヒドロキシアルキル基である。
【０１１４】
「アルコキシ」という用語は、１個から約１０個の炭素原子のアルキル部分を各々が有する線状又は分枝状含酸素基を包含する。より好ましいアルコキシ基は、１個から６個の炭素原子を有する「低級アルコキシ」基である。かかる基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。さらにより好ましいのは、１個から３個の炭素原子を有する低級アルコキシ基である。「アルコキシ」基は、フルオロ、クロロ、ブロモなどの１個以上のハロ原子でさらに置換されて「ハロアルコキシ」基とすることができる。さらにより好ましいのは、１個から３個の炭素原子を有する低級ハロアルコキシ基である。かかる基の例としては、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ及びフルオロプロポキシが挙げられる。
【０１１５】
「アルコキシアルキル」という用語は、そのいずれか１個を１個以上のアルコキシル基で置換することができる１個から約１０個の炭素原子を有する線状又は分枝状アルキル基を包含する。より好ましいアルコキシアルキル基は、１個から６個の炭素原子をそれぞれ有する「低級アルコキシアルキル」基である。かかる基の例としては、メトキシメチル、メトキシエチルなどが挙げられる。さらにより好ましいのは、１個から３個の炭素原子アルキル基をそれぞれ有する低級アルコキシアルキル基である。
【０１１６】
「アリール」という用語は、単独で又は組み合わせて、１個又は２個の環を含む炭素環式芳香族系を意味し、かかる環は懸垂状に互いに結合していてもよく、又は縮合していてもよい。「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダン及びビフェニルなどの芳香族基を包含するより好ましいアリールはフェニルである。前記「アリール」基は、低級アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、低級アルキルアミノなどの１個から３個の置換基を有することができる。ベンゾジオキソリルは熟慮されたアリールである。
【０１１７】
「ヘテロシクリル」という用語は、飽和、部分飽和及び不飽和ヘテロ原子含有環基を包含し、該ヘテロ原子は窒素、硫黄及び酸素から選択することができる。「ヘテロシクリル」には−Ｏ−Ｏ−又は−Ｓ−Ｓ−部分を含む環は含まれない。前記「ヘテロシクリル」基は、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、低級アルキル、低級アラルキル、オキソ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノなどの１個から３個の置換基を有することができる。
【０１１８】
飽和複素環式基の例としては、１個から４個の窒素原子を含む３から８員環飽和複素単環式基［例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル］、１個から２個の酸素原子と１個から３個の窒素原子を含む３から８員環飽和複素単環式基［例えば、モルホリニル］、１個から２個の硫黄原子と１個から３個の窒素原子を含む３から８員環飽和複素単環式基［例えば、チアゾリジニル］が挙げられる。部分飽和ヘテロシクリル基としては、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾールなどが挙げられる。
【０１１９】
やはり「ヘテロアリール」基と呼ばれる不飽和複素環式基の例としては、１個から４個の窒素原子を含む５から６員環不飽和ヘテロモノシクリル基、例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル［例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル］、酸素原子を含む３から６員環不飽和複素単環式基、例えば、ピラニル、２−フリアンル（ｆｕｒｙａｎｌ）、３−フリアンルなど；硫黄原子を含む５から６員環不飽和複素単環式基、例えば、２−チエニル、３−チエニルなど；１個から２個の酸素原子と１個から３個の窒素原子を含む５から６員環不飽和複素単環式基、例えば、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル［例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル］；１個から２個の硫黄原子と１個から３個の窒素原子を含む５から６員環不飽和複素単環式基、例えば、チアゾリル、チアジアゾリル［例えば、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル］が挙げられる。
【０１２０】
この用語は、複素環式基がアリール基と融合／縮合された基、１個から５個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環式基、例えば、インドリニル、イソインドリニル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル［例えば、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル］、１個から２個の酸素原子と１個から３個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環式基［例えば、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル］、１個から２個の硫黄原子と１個から３個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環式基［例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル］も包含する。
【０１２１】
この用語は、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシル、フタルイミジル、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシル、（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）などの架橋、スピロ及びオキソ含有複素環も含む。
【０１２２】
好ましい複素環式基としては、５から１０員環縮合又は非縮合基などが挙げられる。ヘテロアリール基のより好ましい例としては、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、ピリジニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、フラニル及びピラジニルが挙げられる。さらにより好ましいヘテロアリール基は、硫黄、窒素及び酸素から選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む、チエニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピペリジニル及びピラジニルから選択される５又は６員環ヘテロアリールである。
【０１２３】
「スルホニル」という用語は、単独で使用されても、アルキルスルホニルなど他の用語と連結されて使用されても、それぞれ二価の基−ＳＯ２−を表す。
【０１２４】
「スルファミル」、「アミノスルホニル」及び「スルホンアミジル」という用語は、単独でも、「Ｎ−アルキルアミノスルホニル」、「Ｎ−アリールアミノスルホニル」、「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノスルホニル」、「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニル」などの用語と共に使用されても、アミン基で置換されたスルホニル基を表し、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＨ２）を形成する。
【０１２５】
「シクロアルキルアミノアルキル」という用語は、アルキル基が１個のシクロアルキル基又は２個のシクロアルキル基でそれぞれ独立に置換された「Ｎ−シクロアルキルアミノアルキル」及び「Ｎ，Ｎ−ジシクロアルキルアミノアルキル」を含む。より好ましいシクロアルキルアミノアルキル基は、１個から６個の炭素原子を含むアルキル基を有する「低級シクロアルキルアミノアルキル」基である。さらにより好ましいのは、１個から３個の炭素原子を含むアルキル基を有する低級シクロアルキルアミノアルキル基である。かかる低級アルキルアミノスルホニル基の例としては、Ｎ−シクロヘキシルアミノメチル及びＮ−シクロペンチルアミノエチルが挙げられる。
【０１２６】
「シクロアルキル−アルキルアミノアルキル」という用語は、アルキルアミノアルキル基に結合された上述のシクロアルキル基を包含する。より好ましいのは、１個から３個の炭素原子のアルキル基を独立に有する低級シクロアルキル−アルキルアミノアルキル基である。
【０１２７】
「Ｎ−アリールアミノアルキル」という用語は、アリール基で置換されたアルキル基を表す。より好ましいアリールアミノアルキル基は、１個から６個の炭素原子のアルキル基を有する「低級Ｎ−アリールアミノアルキル」基である。さらにより好ましいのは、１個から３個の炭素原子を有するフェニルアミノアルキル基である。かかる基の例としては、Ｎ−フェニルアミノメチル及びＮ−フェニルアミノエチルが挙げられる。
【０１２８】
「アラルキルアミノアルキル」という用語は、アミノアルキル基に結合された上述のアラルキル基を包含する。より好ましいのは、１個から３個の炭素原子のアルキル基を独立に有する低級アリールアルキルアミノアルキル基である。
【０１２９】
「ヘテロシクリルアミノアルキル」という用語は、アミノアルキル基に結合された上述のヘテロシクリル基を包含する。
【０１３０】
「ヘテロアリールアルキルアミノアルキル」という用語は、アミノアルキル基に結合された上述のヘテロアリールアルキル基を包含する。より好ましいのは、１個から３個の炭素原子のアルキル基を独立に有する低級ヘテロアリールアルキルアミノアルキル基である。
【０１３１】
「カルボキシ」又は「カルボキシル」という用語は、単独で使用されても「カルボキシアルキル」など他の用語と一緒に使用されても−ＣＯ２Ｈを表す。
【０１３２】
「カルボニル」という用語は、単独で使用されても「アミノカルボニル」など他の用語と一緒に使用されても−（Ｃ＝Ｏ）−を表す。
【０１３３】
「アルキルカルボニル」という用語は、アルキル基で置換されたカルボニル基を表す。より好ましいのは、カルボニル基に結合された上述の低級アルキル基を有する「低級アルキルカルボニル」である。
【０１３４】
「アリールカルボニル」という用語は、アリール基で置換されたカルボニル基を表す。より好ましいのは、「場合によっては置換されていてもよいフェニルカルボニル」基である。
【０１３５】
「シクロアルキルカルボニル」という用語は、シクロアルキル基で置換されたカルボニル基を表す。より好ましいのは「場合によっては置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル」基であり、さらにより好ましくはＣ３−６シクロアルキルを含む「場合によっては置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル」基である。
【０１３６】
「ヘテロシクリルカルボニル」という用語は、ヘテロシクリル基で置換されたカルボニル基を表す。より好ましいのは、「場合によっては置換されていてもよい５から６員環ヘテロシクリルカルボニル」基である。
【０１３７】
「アミノカルボニル」という用語は、単独で用いられ又は「アミノカルボニルアルキル」、「Ｎ−アルキルアミノカルボニル」、「Ｎ−アリールアミノカルボニル」、「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル」、「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル」、「Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミノカルボニル」及び「Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミノカルボニルアルキル」など他の用語と用いられたときには、式Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）−のアミド基を表す。
【０１３８】
「Ｎ−アルキルアミノカルボニル」及び「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル」という用語は、それぞれ１個のアルキル基及び独立に２個のアルキル基で置換されたアミノカルボニル基を表す。より好ましいのは、アミノカルボニル基に結合された上述の低級アルキル基を有する「低級アルキルアミノカルボニル」である。
【０１３９】
「Ｎ−アリールアミノカルボニル」及び「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル」という用語は、それぞれ１個のアリール基、又は１個のアルキルと１個のアリール基で置換されたアミノカルボニル基を表す。
【０１４０】
「アミノアルキル」という用語は、そのいずれか１個を１個以上のアミノ基で置換することができる１個から約１０個の炭素原子を有する線状又は分枝状アルキル基を包含する。より好ましいアミノアルキル基は、１個から６個の炭素原子と１個以上のアミノ基を有する「低級アミノアルキル」基である。かかる基の例としては、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル及びアミノヘキシルが挙げられる。さらにより好ましいのは、１個から３個の炭素原子を有する低級アミノアルキル基である。
【０１４１】
「アルキルアミノアルキル」という用語は、アルキル基で独立に置換された窒素原子を有するアミノアルキル基を包含する。より好ましいアルキルアミノアルキル基は、１個から６個の炭素原子のアルキル基を有する「低級アルキルアミノアルキル」基である。さらにより好ましいのは、１個から３個の炭素原子のアルキル基を有する低級アルキルアミノアルキル基である。適切なアルキルアミノアルキル基は、Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチルなどのモノ又はジアルキル置換体である。
【０１４２】
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、複素環置換アルキル基を包含する。より好ましいヘテロシクリルアルキル基は、１個から６個の炭素原子のアルキル部分と５又は６員環ヘテロアリール基を有する「５又は６員環ヘテロアリールアルキル」基である。さらにより好ましいのは、１個から３個の炭素原子のアルキル部分を有する低級ヘテロアリールアルキル基である。例としては、ピリジニルメチル、チエニルメチルなどの基が挙げられる。
【０１４３】
「アラルキル」という用語は、アリール置換アルキル基を包含する。好ましいアラルキル基は、１個から６個の炭素原子を有するアルキル基に結合されたアリール基を有する「低級アラルキル」基である。さらにより好ましいのは、１個から３個の炭素原子を有するアルキル部分に結合された低級アラルキル基フェニルである。かかる基の例としては、ベンジル、ジフェニルメチル及びフェニルエチルが挙げられる。前記アラルキル中のアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル及びハロアルコキシでさらに置換されていてもよい。
【０１４４】
「アリールアルケニル」という用語は、アリール置換アルケニル基を包含する。好ましいアリールアルケニル基は、２個から６個の炭素原子を有するアルケニル基に結合されたアリール基を有する「低級アリールアルケニル」基である。かかる基の例としては、フェニルエテニルが挙げられる。前記アリールアルケニル中のアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル及びハロアルコキシでさらに置換されていてもよい。
【０１４５】
「アルキルチオ」という用語は、二価の硫黄原子に結合された１個から１０個の炭素原子の線状又は分枝状アルキル基を含む基を包含する。さらにより好ましいのは、１個から３個の炭素原子を有する低級アルキルチオ基である。「アルキルチオ」の例はメチルチオ（ＣＨ３Ｓ−）である。
【０１４６】
「ハロアルキルチオ」という用語は、二価の硫黄原子に結合された１個から１０個の炭素原子のハロアルキル基を含む基を包含する。さらにより好ましいのは、１個から３個の炭素原子を有する低級ハロアルキルチオ基である。「ハロアルキルチオ」の例はトリフルオロメチルチオである。
【０１４７】
「アルキルスルフィニル」という用語は、二価の−Ｓ（＝Ｏ）−原子に結合された１個から１０個の炭素原子の線状又は分枝状アルキル基を含む基を包含する。より好ましいのは、１個から３個の炭素原子を有する低級アルキルスルフィニル基である。
【０１４８】
「アリールスルフィニル」という用語は、二価の−Ｓ（＝Ｏ）−原子に結合されたアリール基を含む基を包含する。さらにより好ましいのは、場合によっては置換されていてもよいフェニルスルフィニル基である。
【０１４９】
「ハロアルキルスルフィニル」という用語は、二価の−Ｓ（＝Ｏ）−原子に結合された１個から１０個の炭素原子のハロアルキル基を含む基を包含する。さらにより好ましいのは、１個から３個の炭素原子を有する低級ハロアルキルスルフィニル基である。
【０１５０】
「アルキルアミノ」という用語は、「Ｎ−アルキルアミノ」及び「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ」という用語を含めて、１個のアルキル基や２個のアルキル基で置換されたアミノ基を表す。より好ましいアルキルアミノ基は、窒素原子に結合された１個から６個の炭素原子の１個又は２個のアルキル基を有する「低級アルキルアミノ」基である。さらにより好ましいのは、１個から３個の炭素原子を有する低級アルキルアミノ基である。適切な「アルキルアミノ」は、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノなどのモノ又はジアルキルアミノとすることができる。
【０１５１】
「アリールアミノ」という用語は、Ｎ−フェニルアミノなど１個又は２個のアリール基で置換されたアミノ基を表す。「アリールアミノ」基は、基のアリール環部分がさらに置換されていてもよい。
【０１５２】
「ヘテロアリールアミノ」という用語は、Ｎ−チエニルアミノなど１個又は２個のヘテロアリール基で置換されたアミノ基を表す。「ヘテロアリールアミノ」基は、基のヘテロアリール環部分がさらに置換されていてもよい。
【０１５３】
「アラルキルアミノ」という用語は、１個又は２個のアラルキル基で置換されたアミノ基を表す。より好ましいのは、Ｎ−ベンジルアミノなどのフェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ基である。「アラルキルアミノ」基は、基のアリール環部分がさらに置換されていてもよい。
【０１５４】
「アルキルアミノアルキルアミノ」という用語は、１個又は２個のアルキルアミノ基で置換されたアルキルアミノ基を表す。より好ましいのは、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ基である。
【０１５５】
「アルキルアミノアルコキシアルコキシ」という用語は、アルキルアミノアルコキシ基で置換されたアルコキシ基を包含する。より好ましいアルキルアミノアルコキシアルコキシ基は、１個から６個の炭素原子のアルコキシ基を独立に有する「低級アルキルアミノアルコキシアルコキシ」基である。さらにより好ましいのは、１個から３個の炭素原子のアルキル基を有する低級アルキルアミノアルコキシアルコキシ基である。適切なアルキルアミノアルコキシアルコキシ基は、Ｎ−メチルアミノエトキシメトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシメトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメトキシメトキシなどのモノ又はジアルキル置換とすることができる。
【０１５６】
「アルキルアミノアルコキシ」という用語は、アルキルアミノ基で置換されたアルコキシ基を包含する。より好ましいアルキルアミノアルコキシ基は、１個から６個の炭素原子のアルコキシ基を有する「低級アルキルアミノアルコキシ」基である。さらにより好ましいのは、１個から３個の炭素原子のアルキル基を有する低級アルキルアミノアルコキシ基である。適切なアルキルアミノアルコキシ基は、Ｎ−メチルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシなどのモノ又はジアルキル置換とすることができる。
【０１５７】
「アミノアルコキシ」という用語は、アミノ基で置換されたアルコキシ基を包含する。より好ましいアミノアルコキシ基は、１個から６個の炭素原子のアルコキシ基を有する「低級アミノアルコキシ」基である。適切なアミノアルコキシ基は、アミノエトキシ、アミノメトキシ、アミノプロポキシなどである。
【０１５８】
「Ｎ−アラルキル−Ｎ−アルキルアミノ」及び「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ」という用語は、アミノ基に対してそれぞれ１個のアラルキルと１個のアルキル基、又は１個のアリールと１個のアルキル基で置換されたアミノ基を表す。
【０１５９】
「アリールチオ」という用語は、二価の硫黄原子に結合された６個から１０個の炭素原子のアリール基を包含する。「アリールチオ」の例はフェニルチオである。
【０１６０】
「アラルキルチオ」という用語は、二価の硫黄原子に結合された上述のアラルキル基を包含する。より好ましいのはフェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルチオ基である。「アラルキルチオ」の例はベンジルチオである。
【０１６１】
「アリールオキシ」という用語は、酸素原子に結合された、場合によっては置換されていてもよい上述のアリール基を包含する。かかる基の例としてはフェノキシが挙げられる。
【０１６２】
「アラルコキシ」という用語は、酸素原子を介して他の基に結合された含酸素アラルキル基を包含する。より好ましいアラルコキシ基は、上述の低級アルコキシ基に結合された、場合によっては置換されていてもよいフェニル基を有する「低級アラルコキシ」基である。
【０１６３】
「ヘテロシクリルオキシ」という用語は、酸素原子に結合された、場合によっては置換されていてもよい上述のヘテロシクリル基を包含する。かかる基の例としてはピペリジルオキシが挙げられる。
【０１６４】
「ヘテロシクリルアルコキシ」という用語は、酸素原子を介して他の基に結合された含酸素ヘテロシクリルアルキル基を包含する。より好ましいヘテロシクリルアルコキシ基は、上述の低級アルコキシ基に結合された、場合によっては置換されていてもよいヘテロアリール基を有する「低級ヘテロアリールアラルコキシ」基である。
【０１６５】
「ヘテロシクリルオキシアルキル」という用語は、エーテル酸素原子を介してアルキル基に結合されたヘテロアリール基を包含する。より好ましいヘテロシクリルオキシアルキル基は、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル基に結合された、場合によっては置換されていてもよいヘテロアリール基を有する「低級ヘテロアリールオキシアルキル」基である。
【０１６６】
「シクロアルキル」という用語は飽和炭素環式基を含む。好ましいシクロアルキル基はＣ３−Ｃ６環を含む。より好ましい化合物としては、シクロペンチル、シクロプロピル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
【０１６７】
「シクロアルケニル」という用語は、１個以上の炭素−炭素二重結合を有する炭素環式基を含む。「シクロアルケニル」及び「シクロアルキルジエニル」化合物も含まれる。好ましいシクロアルケニル基はＣ３−Ｃ６環を含む。より好ましい化合物としては、例えば、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプタジエニルが挙げられる。
【０１６８】
「塩基成分」又は「複数の塩基成分」という用語は、測定又は計算されたｐＫａが約７から約１３である化学成分を意味する。この用語は、約７から約１０のｐＨ範囲である程度プロトン化可能（ｐｒｏｔｏｎａｂｌｅ）である化学成分も含むことができる。塩基成分の例としては、アミノ、シクロアルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、４から８員環含窒素ヘテロシクリル（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、５から６員環ヘテロシクリルオキシ、５から６員環含窒素ヘテロシクリル及び５から７員環含窒素ヘテロシクリルアルキル、より具体的には、アミノ、シクロアルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、５から８員環含窒素ヘテロシクリル（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、５から６員環ヘテロシクリルオキシ、５から６員環含窒素ヘテロシクリル及び５から７員環含窒素ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、より具体的には、アミノ、アミノメチル、イソプロピルアミノメチル、ｔ−ブチルアミノメチル、２−ｔ−ブチルアミノエチル、２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−メチル−エチル、１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチル、１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−ビニル、１−（ピペリジン−１−イルメチル）−ビニル、Ｎ−イソブチル−アミノメチル、Ｎ−イソブチル−アミノエチル、（２，２−ジメチル）プロピルアミノメチル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−イソ−ブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−イソプロピルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジ（イソプロピル）アミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジ（ｔ−ブチル）−アミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノエチル、シクロプロピルメチルアミノメチル、シクロプロピルメチルアミノエチル、シクロブチルアミノメチル、シクロブチルアミノエチル、シクロブチルメチルアミノメチル、シクロブチルメチルアミノエチル、４、５−ジヒドロ−イミダゾリル、１−ピペリジニルメチル、４−フルオロピペリジン−１−イルメチル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルメチル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジニルメチル、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イルメチル、２，６−ジメチルピペリジン−１−イルメチル、４−モルホリニルメチル、１−ピロリジニルメチル、２−メチルピロリジン−１−イルメチル、２，５−ジメチルピロリジン−１−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、アゾカン−１−イルメチル、アゼパン−１−イルメチル、（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）メチル、（１，３，３−トリメチル−６−アザイシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）メチル、２−ピペリジニル及び４−メチルピペラジン−１−イルメチルなどが挙げられるが、これらだけに限定されない。各塩基成分は、ハロ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ハロアルキル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、＝ＮＣＮ、並びにその各々がハロ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ハロアルキル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’から独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されていてもよい、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルから独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されていてもよい。一実施態様においては、塩基成分は、シクロアルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、４から８員環含窒素ヘテロシクリル（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、５から６員環ヘテロシクリルオキシ、５から６員環含窒素ヘテロシクリル及び５から７員環含窒素ヘテロシクリル−アルキルから選択される。別の実施態様においては、塩基成分は、シクロアルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、４から８員環含窒素ヘテロシクリル（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、５から６員環ヘテロシクリルオキシ、５から６員環含窒素ヘテロシクリル及び５から７員環含窒素ヘテロシクリル−アルキルから選択され、そのいずれもがＣＯＯＲ８、ハロ、Ｃ１−６アルキル又はシクロアルキルで置換されている。
【０１６９】
「含む」という用語は、範囲が限定されないことを意味し、示された成分を含むが、他の要素を除外しない。
【０１７０】
明細書及び特許請求の範囲は、「．．．及び．．．から選択される」及び「は、．．．又は．．．である」という言い回し（マーカッシュグループと呼ばれることもある）を使用する一連の種（ｓｐｅｃｉｅｓ）を含む。本願においてこの言い回しが使用されるときには、別段の記載がないかぎり、グループ全体、又はその任意の単一メンバー、又はその任意のサブグループを含むものとする。この言い回しの使用は、単に略記目的であり、個々の要素又はサブグループを属（ｇｅｎｕｓ）から除去することを制限するものでは決してない。
【０１７１】
本発明は、ブラジキニン１に拮抗する化合物を好ましくは含む。
【０１７２】
本発明は、上述のものを含めて、とう痛又は炎症によって媒介される病態の急性又は慢性的治療用医薬品の製造における本発明の化合物又は薬剤として許容されるその塩の使用も含む。本発明の化合物は、抗炎症性医薬品の製造においても有用である。本発明の化合物は、ブラジキニン１を阻害することによって障害を軽減し、又は予防する医薬品の製造においても有用である。本発明の化合物は、とう痛を治療する医薬品の製造においても有用である。
【０１７３】
本発明は、式ＩからＶＩの化合物の治療有効量と薬剤として許容される少なくとも１種類の担体、アジュバント又は希釈剤とを含む薬剤組成物を含む。
【０１７４】
併用
本発明の化合物は単独の活性薬剤として投与することができるが、本発明の１個以上の化合物又は他の薬剤と併用することもできる。組み合せとして投与されるときには、治療薬は、同時に投与される、又は異なる時間に逐次投与される別個の組成物として処方することができ、或いは単一組成物として投与することができる。
【０１７５】
本発明の化合物と別の薬剤の使用を規定する際の「併用療法」という句は、一定の比のこれらの活性薬剤を含む単一カプセル剤、各薬剤に対する複数の別個のカプセル剤など、薬物組み合せの有益な効果をもたらす投薬計画における各薬剤の逐次投与を包含し、これらの薬剤の実質的な同時投与も包含するものとする。
【０１７６】
本化合物は、とりわけ、麻薬性鎮痛薬、Ｍｕ受容体拮抗物質、カッパ受容体拮抗物質、非麻薬性（すなわち、非常用性）鎮痛薬、モノアミン摂取阻害剤、アデノシン調整剤、カンナビノイド誘導体、サブスタンスＰ拮抗物質、ニューロキニン−１受容体拮抗物質、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ダレコキシブ（ｄａｒｅｃｏｘｉｂ）などのＣＯＸ−２阻害剤、ＮＳＡＩＤ及びナトリウムチャネル遮断薬を含めて、オピオイド及び他の鎮痛薬との併用療法に使用することもできる。より好ましいのは、モルヒネ、メペリジン、コデイン、ペンタゾシン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、メプタジノール、ヒドロコドン、オキシコドン、メサドン、テトラヒドロカンナビノール、プレガバリン、トラマドール［（＋）鏡像異性体］、ＤｕＰ  ７４７、ダイノルフィンＡ、エナドリン、ＲＰ−６０１８０、ＨＮ−１１６０８、Ｅ−２０７８、ＩＣＩ−２０４４４８、アセトアミノフェン（パラセタモール）、プロポキシフェン、ナルブフィン、Ｅ−４０１８、フィレナドール、マーテンタニル（ｍｉｒｔｅｎｔａｎｉｌ）、アミトリプチリン、ＤｕＰ６３１、トラマドール［（−）鏡像異性体］、ＧＰ−５３１、アカデシン、ＡＫＩ−１、ＡＫＩ−２、ＧＰ−１６８３、ＧＰ−３２６９、４０３０Ｗ９２、トラマドールラセミ体、ダイノルフィンＡ、Ｅ−２０７８、ＡＸＣ３７４２、ＳＮＸ−１１１、ＡＤＬ２−１２９４、ＩＣＩ−２０４４４８、ＣＴ−３、ＣＰ−９９，９９４及びＣＰ−９９，９９４から選択される化合物との組み合せである。
【０１７７】
或いは、本化合物は、他の炎症治療、例えば、ステロイド、ＮＳＡＩＤ、ｉＮＯＳ阻害剤、ｐ３８阻害剤、ＴＮＦ阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ＬＴＢ４受容体拮抗物質及びＬＴＡ４加水分解酵素阻害剤との併用療法にも使用することができる。
【０１７８】
本発明は、式ＩからＶＩの化合物を調製するプロセスを含む。
【０１７９】
本発明の化合物は、一般に、１個以上の不斉炭素原子を有することができ、したがって、光学異性体の形及びそのラセミ又は非ラセミ混合物の形で存在することができる。別段の記載がないかぎり、示された又は指定された本発明の化合物は、ラセミ体、単一の鏡像異性体、又は鏡像異性体の不均一（すなわち、５０／５０以外の）混合物として存在することができ、式ＩからＶＩの化合物群にすべて含まれる。光学異性体は、従来のプロセスに従って、例えば、ジアステレオ異性体の塩の形成によって、光学活性な酸又は塩基を用いた処理によって、ラセミ混合物を分割して得ることができる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸及びカンファースルホン酸であり、次いで、結晶化によってジアステレオ異性体混合物が分離され、続いてこれらの塩から光学活性な塩基が遊離する。別の光学異性体分離プロセスは、例えば、鏡像異性体の分離を最大にするように最適に選択されたＣＨＩＲＡＬ−ＡＧＰカラムなどのキラルクロマトグラフィーカラムを使用するものである。さらに別の利用可能な方法は、本発明の化合物を光学的に純粋な活性型の酸又は光学的に純粋なイソシアナートと反応させることによって共有結合性ジアステレオ異性体分子を合成するものである。合成されたジアステレオ異性体は、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化、昇華などの従来の手段によって分離することができ、次いで加水分解して鏡像異性的に純粋な化合物が得られる。本発明の光学活性化合物は、光学活性出発材料を用いることによって同様に得ることができる。これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステル又は塩の形とすることができる。好ましい本発明の化合物は、例えばアミド結合においてＲ配置を有する。
【０１８０】
【化１８】
2007516176.tif 000011
【０１８１】
本発明の化合物は、一般に、式ＩからＶＩの化合物群に含まれるエノラートアニオンを含めて互変異性型を有することができる。
【０１８２】
式ＩからＶＩの化合物群には、薬剤として許容されるその塩も含まれる。「薬剤として許容される塩」という用語は、アルカリ金属塩及び遊離酸又は遊離塩基の付加塩を形成するために通常使用される塩を包含する。塩は、薬剤として許容される限り、その性質は重要ではない。薬剤として許容される、式ＩからＶＩの化合物の適切な酸付加塩は、無機酸又は有機酸から調製することができる。かかる無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸及びリン酸である。適切な有機酸は、有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、複素環式カルボキシル及びスルホン酸クラスから選択することができ、その例はギ酸、酢酸、アジピン酸、酪酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸（ｍｅｓｙｌｉｃ）、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボニック（ｅｍｂｏｎｉｃ）酸（パモン酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、樟脳酸、カンファースルホン酸、ジグルコン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシルスルホン酸、グルコヘプタン酸、グリセロホスホン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パルモイック（ｐａｌｍｏｉｃ）酸、ペクチン（ｐｅｃｔｉｎｉｃ）酸、過硫酸、２−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバルプロピオン（ｐｉｖａｌｉｃ  ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ）酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、メシル酸、ウンデカン酸、ステアリン酸、アルギン（ａｌｇｅｎｉｃ）酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸及びガラクツロン酸である。薬剤として許容される、式ＩからＶＩの化合物の適切な塩基付加塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から調製された塩などの金属塩、又はカフェイン、アルギニン、ジエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ヒスチジン、グルカミン、イソプロピルアミン、リジン、モルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミンなどの第一級、第二級及び第三級アミン、環式アミンを含めた置換アミンを含めて有機塩基から調製された塩などが挙げられる。これらの塩のすべては、例えば、適切な酸又は塩基を式ＩからＶＩの化合物と反応させることによって、対応する本発明の化合物から従来の手段によって調製することができる。
【０１８３】
また、塩基性窒素含有基は、塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル、プロピル及びブチルなどの低級ハロゲン化アルキル、ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミルスルファートのようなジアルキルスルファート、塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルなどの長鎖ハロゲン化物、ベンジル及び臭化フェネチルのようなハロゲン化アラルキルなどの試薬を用いて第四級化することができる。それによって水溶性若しくは油溶性又は分散性生成物が得られる。
【０１８４】
薬剤として許容される酸付加塩を形成するのに使用することができる酸の例としては、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４などの無機酸及びシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸などの有機酸が挙げられる。他の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属との塩、又は有機塩基との塩が挙げられる。
【０１８５】
一般的な合成手順
本発明の化合物は、以下のスキーム１から２０の手順に従って合成することができる。置換基は、特段の記載がない限り、上記式ＩからＶＩに対して定義されたとおりである。
【０１８６】
【化１９】
2007516176.tif 000012
【０１８７】
式Ｉの化合物は、スキーム１に記載の集中的（ｃｏｎｖｅｒｇｅｎｔ）方法で調製することができる。酸１は、ＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒中でＨＯＢＴ、ＥＤＣ及びＤＩＥＡを用いて室温で反応させるなどの標準のペプチドカップリング条件を用いて置換アミン２とカップリングされて置換アミド３を生成する。酸１は市販されており、又は文献の方法によって（例えば、Ｄｉｅｔｅｒ等  Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎａｌｅｎ／Ｒｅｃｕｅｉｌ  ４、６９９〜７０６；１９９７に記載の方法によって）調製することができる。同様に、置換アミン２は市販されており、文献の方法によって調製することができ、又は類似の化合物に対して記載された文献の方法に従って調製することができる。これらの方法の一部を後続のスキームに示す。或いは、置換アミド３は式Ｉの化合物の中間体である。保護されたアセトアミド３は脱保護され、ＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒中で塩基、好ましくはＤＩＥＡなどの有機塩基の存在下で、置換塩化スルホニルなどの活性スルホニル化合物と反応して置換スルホニル化合物４を形成する。
【０１８８】
【化２０】
2007516176.tif 000013
【０１８９】
式ＩＩＩの化合物は、スキーム２に記載されたとおりに調製することができる。ピペラジニルエステル５は、エチレンジアミンをマレイン酸ジメチルなどのマレイン酸ジエステルと反応させることによって調製することができる。生成したエステルをＣＨ３ＣＮ、ＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒中で、塩基、好ましくはＤＩＥＡなどの有機塩基の存在下で、置換塩化スルホニルなどの活性スルホニル化合物とカップリングさせて置換スルホニルピペラジニルエステル６が形成される。加水分解後、置換スルホニルピペラジニルラセミエステル７は、（Ｒ）−α−メチルベンジルアミンなどの鏡像異性アミンを分割剤として用いて、そのＲ又はＳ鏡像異性体に分割することができる。酸によって媒介される塩の分解に続いて、生成した鏡像異性的に純粋な酸を、ＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒中でＨＯＢＴ、ＥＤＣ及びＤＩＥＡを用いて室温で反応させるなどの標準ペプチドカップリング条件を用いてＨＮＲＲ１と反応させて、置換アミド８が得られる。反応物は、式ＩＩＩの化合物を生成させるために、約０℃を超える温度、好ましくはほぼ室温で維持される。このようにして、式ＩＩＩの化合物のラセミ又はＲ若しくはＳ対掌体をラセミ又はＲ若しくはＳ化合物８から調製することができる。
【０１９０】
【化２１】
2007516176.tif 000014
【０１９１】
（５（Ｒ）−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−メタノールは、スキーム３に記載の方法によって調製される。（Ｒ）−メチルＣＢＳオキサザボロリジン（トルエン、ジクロロメタンなどの無水溶媒溶液）は、ボランメチルスルフィド錯体及び５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステルを用いて処理される（９）。その反応物を室温未満の温度、好ましくは約０℃未満、より好ましくは約−１０℃に維持してアルコール１０を得る。アジド１０は、約０℃を超える温度、好ましくはほぼ室温でＤＰＰＡ及びＤＢＵを用いた処理などによって、アルコール１１から形成される。
【０１９２】
約０℃を超える温度、好ましくはほぼ室温でＬＡＨなどを用いてアジド１１を還元するとメタノール１２が生成する。同様に、（４−（Ｒ）−アミノ−クロマン−７−イル）−メタノール及び（１−（Ｒ）−アミノ−インダン−５−イル）−メタノールを調製することができる。
【０１９３】
【化２２】
2007516176.tif 000015
【０１９４】
（Ｒ４とＲ４Ａが一緒にオキソを形成する）（５−オキソ−ピペラジン−２−イル）−酢酸は、スキーム４に記載された集中的な方法で調製することができる。例えば、ＣＢＺ基で保護された酸１３は、モノメチルマロン酸マグネシウムと同族体化されて保護エステル１５を生成する。酸１２は市販されており、又は文献の方法によって（例えば、Ｐａｔｉｎｏ−Ｍｏｌｉｎａ，  Ｒ．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  （１９９９）  ５５、１５００１に記載の方法によって）調製することができる。同様に、モノメチルマロン酸マグネシウム１４は、Ｒｅｅｔｚ，  Ｍ．Ｔ．、Ｊ．  Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．  Ｅｎｇ．  （１９７９）１８、７２に記載の方法に従って調製することができる。保護エステル１５はＣＢＺ基の水素化などによって脱保護され、ＺｎＣｌ２と反応してイミンを形成することができる。イミンは、ＮａＢＨ３ＣＮなどを用いて還元して５−オキソピペラジン−２−イルエステル１６を生成することができる。エステルを通常の文献条件に従って加水分解し、続いてアミンを保護して酸１７が形成される。
【０１９５】
【化２３】
2007516176.tif 000016
【０１９６】
（Ｒ４とＲ４Ａが一緒にオキソを形成しｔが２である）（２−オキソ−［１，４］ジアゼパン−５−イル）−酢酸エステルは、７員環２０を生成するスキーム４に記載の方法と類似した方法によって調製することができる。
【０１９７】
【化２４】
2007516176.tif 000017
【０１９８】
（Ｒ４とＲ４Ａが一緒にオキソを形成しｑが２である）５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−２−イル）−酢酸エステルは、７員環２３を生成するスキーム４に記載の方法と類似した方法によって調製することができる。
【０１９９】
【化２５】
2007516176.tif 000018
【０２００】
アミノ化合物２６は、スキーム７に記載の方法によって対応するケトン２４から調製される。ケトン２４をＮａＯＡｃなどの溶媒中で、室温を超える温度、好ましくは約７５℃を超える温度で、さらにより好ましくは還流しながら、ヒドロキシルアミンで処理するとオキシム２５が生成する。オキシム２５をＰｄ／Ｃなどの触媒の存在下などで水素化するとアミン２６が生成する。
【０２０１】
【化２６】
2007516176.tif 000019
【０２０２】
或いは、（Ｒ４とＲ４Ａが一緒にオキソを形成しｑが２である）（５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−２−イル）−酢酸エステル２９及び（Ｒ４とＲ４Ａが一緒にオキソを形成しｑが１である）（５−オキソ−ピペラジン−２−イル）−酢酸エステル３１は、スキーム８に記載の方法と類似した方法で鏡像異性３，４−ジアミノ酪酸からエナンチオ選択的に合成することができる。
【０２０３】
【化２７】
2007516176.tif 000020
【０２０４】
（Ｒ３とＲ３Ａが一緒にオキソを形成し、Ｒ４及びＲ４ＡがＨであり、ｑが３である）（３−オキソ−［１，４］ジアゾカン−２−イル）−酢酸３６は、スキーム９に記載の方法と類似した方法で鏡像異性２−アミノ−コハク酸４−ベンジルエステル３２からエナンチオ選択的に合成することができ、閉環メタセシス（ＲＣＭ）を利用して８員環３７が生成する。ＲＣＭステップは、Ｊ．  Ｒｅｉｃｈｗｅｉｎ等  Ｊ．  Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．  １９９９、３８、３６８４〜３６８７に記載されている。
【０２０５】
【化２８】
2007516176.tif 000021
【０２０６】
同様に、（Ｒ３とＲ３Ａが一緒にオキソを形成し、ｑが１である）（３−オキソ−ピペラジン−２−イル）−酢酸４１は、スキーム１０に記載の方法と類似した方法で鏡像異性置換スルホニルアミノ−コハク酸４−ベンジルエステルからエナンチオ選択的に合成することができ、光延アルキル化閉環を利用して６員環４１が得られる。光延アルキル化ステップは、Ｓ．  Ｐｉｋｕｌ等  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．（２００１）、１１：１００９〜１０１３に記載されたとおりである。
【０２０７】
【化２９】
2007516176.tif 000022
【０２０８】
（ＸがＯである）式Ｉの化合物４７は、スキーム１に記載の集中的な方法で調製することができる。エステル４２の調製についてはＨ．  Ｆｕｋａｗａ等、Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．  （１９８３）  ３１：９４〜９９を参照されたい。
【０２０９】
【化３０】
2007516176.tif 000023
【０２１０】
（Ｒ３とＲ３Ａが一緒にオキソを形成し、ＲとＲ４Ａの両方がメチルであり、ｑが１である）化合物５１は、スキーム２に記載されたのと同様に、スキーム１２に記載されたとおりに調製することができる。（５，５−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−２−イル）−酢酸エチルエステル４８は、Ｄｕｔｔａ及びＦｏｙｅ（Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  （１９９０）  ７９：４４７〜４５２）の手順によって調製される。ＣＨ３ＣＮ、ＣＨ２Ｃｌ２などの有機溶媒中で、Ｎａ２ＣＯ３、ＴＥＡなどの塩基の存在下で、ほぼ室温から約８０℃の温度で４８を塩化スルホニルで処理してスルホンアミド４９が生成された。この酸を、ＭｅＯＨ、ＴＨＦなどの水系溶媒中で、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨなどの塩基の存在下で、約０℃からほぼ室温の温度で加水分解して酸５０が形成される。カップリング剤ＨＯＢｔ／ＥＤＣＩ又はＨＡＴＵを用いて、ＴＥＡ、ＤＩＥＡなどの有機塩基を用いて又は用いないで、約０℃からほぼ室温の温度で、酸５０を適切なアミンとカップリングすると化合物５１が生成する。
【０２１１】
【化３１】
2007516176.tif 000024
【０２１２】
式ＩＩの化合物の別の類似体は、スキーム１３から１５に示されたように調製することができる。アミノアルコール１２は、Ｂｏｃで保護された後に、スキーム１３に示された３段階の手順によってそのメチルケトン５５に転化される。保護された１−アミノ−６−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン５２は、ＣＨ２Ｃｌ２などの有機溶媒中で、好ましくはほぼ室温で、ＭｎＯ２などを用いて酸化されてアルデヒド５３を形成する。アルデヒドは、ＴＨＦなどの溶媒中で、初期に室温よりも低い温度、好ましくは約−３０℃、より好ましくは約−７８℃で、次いでほぼ室温で、グリニャール試薬などを用いてアルキル化されてアルコール５４を形成する。アルコール５４は上記ＭｎＯ２などを用いて酸化されて保護ケトン５５が形成される。生成したケトン５６は、ＨＣｌなどを用いて脱保護され、スキーム１１に記載の方法と同様に化合物５７に転化される。
【０２１３】
【化３２】
2007516176.tif 000025
【０２１４】
式ＩＩの化合物のビニルアミン誘導体は、スキーム１４に示された方法によって調製することができる。６−ヒドロキシ−１−テトラロンをトリフリック酸無水物と反応させ、温度を好ましくは０℃から室温に維持してトリフレート５９を形成した。トリフレート５９を（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン及びＢＭＳ及びトリフルオロ−メタンスルホン酸を用いて０℃から室温で処理するとアルコール６０が生成する。アルコール６０は、ＤＢＵ及びｄｐｐａを０℃から室温で添加することによってアジドに転化された。アジド６１にＰＰｈ３を添加してアミン６２を生成し、これを上述したように適切な酸とカップリングさせてアミド６３を形成することができる。アミド６２酢酸パラジウム（ＩＩ）、ｄｐｐｆ、塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ）及びアリルアルコールを反応させ、室温を超える温度、好ましくは約５０℃から約１００℃、より好ましくは約８０℃で加熱するとビニルアルコール６４が生成する。１−ヒドロキシメチル−ビニル化合物６４を塩化メタンスルホニルで処理するとメシル誘導体６５が生成し、これをピロリジンなどのアミンで処理するとビニルアミン６６が生成する。
【０２１５】
スキーム１５及び１６に示されたプロトコルに従って、式Ｉ及びＩＩの全アミノ化合物の鎖長は１個から４個の炭素とすることができる。保護アルコール５２は、塩化メタンスルホニルとの反応などによって活性化することができる。生成したメシラート６７をリチウム化ジチアン試薬６８と反応させて保護アルデヒド６９を得ることができる。ＨＣｌエーテル溶液、トリフルオロ酢酸などを用いて０℃から２５℃の温度でＢｏｃ保護基を除去した後に、生成したアミンを酸４１とカップリングさせて７０が得られる。エタノールなどの溶媒中でＨｇ（ＣｌＯ４）２と反応させることによって、潜在しているアルデヒド官能基を出現させ、生成したアルデヒド７１を、上記還元的アミノ化条件を用いて第一級又は第二級アミンと反応させることによって式Ｉの化合物に転化させる。３炭素鎖の化合物は、スキーム１７に記載の方法によって調製される。シアノ−ビニル化合物７３は、アルデヒド５３をジエチルシアノホスフェート及びナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドを用いて約−７８℃から室温の温度で処理することによって調製される。脱保護によって遊離アミン７４が生成し、これを上述したようにカップリングすると中間体７５が生成する。Ｈ２を用いたＰｔ触媒による処理などの還元によって、本発明のアミノプロピル化合物７６が生成する。生成した第一級アミンを周知の方法によってさらにアルキル化することができる。
【０２１６】
【化３３】
2007516176.tif 000026
【０２１７】
【化３４】
2007516176.tif 000027
【０２１８】
アルデヒド５３は、Ｐ（Ｐｈ）３、ＤＥＡＤ及びアセトンシアノヒドリンによる処理などによってカルボニトリル７３に転化することができる。ニトリル７４は、ＨＡＴＵ、ＥＤＣ、ＤＩＥＡなどの酸とカップリングすることができる。（７−シアノメチル−４−テトラリン７５は、アルコール、例えばＭｅＯＨ中でパラジウム触媒などを用いて水素化されて、本発明のアルキルアミン７６を形成する。アルキルアミンは、標準方法によって置換して（Ｒｎがアルキル、置換アルキルなどである）置換アミン７７とすることができる。
【０２１９】
【化３５】
2007516176.tif 000028
【０２２０】
式Ｉ及びＩＩの別の化合物を調製する方法をスキーム１８から２０に示す。シアノアルコール７８は、ＤＭＡＰ、塩基（例えば、ＮＥｔ３）及びＰＢＤＰＳＣｌで処理して保護アルコール７９を形成することができる。保護アルコール７９は、Ｍｅ３Ａｌなどを用いて、室温よりも低い温度、好ましくは約０℃でアミノ化してアミジン８０が生成される。５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾロン８２は、アミジン８０と２−ジメチルアミノメチレン−シクロヘキサン−１，３−ジオン８１を、室温を超える温度、好ましくは約５０℃を超える温度、より好ましくは約８０℃で反応させることなどによって形成される。５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾロン８２は、ＮａＢＨ４などを用いて還元してアルコール８３が得られる。アルコール８３は、ＤＰＰＡ及びＤＢＵで処理されてアジド誘導体を形成する。アジド誘導体は還元されてアミン８４を形成する。アミン８４はＴＢＡＦなどによって脱保護されて、所望の中間体８５を形成する。中間体８５は、上記方法と類似の方法によって式Ｉの化合物８６に転化される。
【０２２１】
式Ｉのテトラヒドロインダゾール類似体は、スキーム１８に示されたように調製することができる。ヒドロキシエチルヒドラジン８７を２−ジメチルアミノ−メチレン−シクロヘキサン−１，３−ジオン８１と０℃から２５℃の温度で反応させると、ヒドロキシルケトン８７が高収率で生成する。ＴＢＳなどのシリル保護基でヒドロキシル成分を保護した後に、ケトンを還元し、生成したアルコールを本発明の上記方法によって式Ｉの化合物にする。
【０２２２】
【化３６】
2007516176.tif 000029
【０２２３】
本発明の別の化合物をスキーム１９及び２０に示す。これらは、パラジウムによって媒介されるアリールトリフィラート（ｔｒｉｆｉｌａｔｅ）又は類似のハロゲン化アリールのクロスカップリング反応によって調製することができる。例えば、アリールトリフィラート６３をボロン酸９３と反応させて保護アミン９４が生成する。脱保護後、生成したアミンは、アルデヒド又はケトンを用いた還元的アルキル化によって化合物９６に転化される。上記例に示されたバイナル（ｖｉｎａｌ）ボロン酸９３に加えて、様々な市販ボロン酸若しくはボロン酸エステル又は容易に合成されるボロン酸若しくはボロン酸エステルを使用して、類似のアルキル又はビアリール類似体を調製することができる。また、末端アルキン又はアルケンを、スキーム２０に示されたパラジウムによって媒介される類似のクロスカップリング反応に使用することができる。
【０２２４】
【化３７】
2007516176.tif 000030
【０２２５】
本発明の化合物は、スキーム２０に記載されたとおりに調製することができる。保護アミノ二環式化合物９７を処理し、ＰＰｈ３、Ｅｔ３Ｎなどの塩基及びパラジウム触媒、例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３の存在下でビニルトリブチルスズなどを用いてアルキル化する。その反応物を室温を超える温度、好ましくは約５０℃から約１００℃の範囲、より好ましくは約８０℃で、より好ましくはマイクロ波中に維持する。アミンがＢＯＣ保護されている場合はＴＦＡなどによって脱保護した後に、遊離アミン９９ｂを上述したようにカップリングさせることができる。ビニル化合物１０１をＯｓＯ４などで酸化するとアルデヒド１０２が生成する。ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３などを用いたアミンの存在下での還元的アミノ化によって化合物１０３が得られる。
【０２２６】
【化３８】
2007516176.tif 000031
【０２２７】
スキーム１から２０に記載されたテンプレートのいずれかの追加の類似体は、上記手順及び下記実施例に示された手順に類似の手順によって調製することができる。また、上記スキーム中の全中間体から式Ｉの化合物を生成することは、有機化学及び医薬品化学の当業者に知られているように実施することができる。
【０２２８】
１個以上の他の官能基、例えば、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ又はメルカプトが式ＩからＶＩの化合物において保護されている、又は保護される必要がある場合には、それらは反応に関与しないはずなので、これらはペプチド化合物、さらにセファロスポリン及びペニシリン系抗生物質、並びに核酸誘導体及び糖の合成に通常使用される基である。
【０２２９】
保護基は、前駆体中にすでに存在することができ、アシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解、類似の反応などの望ましくない二次的反応から当該官能基を保護するはずである。一般に加溶媒分解、還元、光分解によって、又は例えば生理学的条件に類似した条件下での酵素活性によっても、容易に、すなわち望ましくない二次的反応なしに除去され、最終生成物中に残らないことが保護基の特徴である。専門家は、上記及び下記反応にどの保護基が適切であるかを承知しており、又は容易に確定することができる。
【０２３０】
かかる保護基によるかかる官能基の保護、保護基自体及びそれらの除去反応は、例えば、Ｊ．  ＭｃＯｍｉｅ、”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９７３）；Ｔ．  Ｇｒｅｅｎｅ、”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８１）；”Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”、Ｖｏｌｕｍｅ  ３（ｅｄｓ：Ｅ．  Ｇｒｏｓｓ及びＪ．  Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８１）；”Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ”（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、Ｈｏｕｂｅｎ  Ｗｅｙｌ、４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｖｏｌｕｍｅ  １５／１、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ（１９７４）；Ｈ．  Ｊａｋｕｂｋｅ  ａｎｄ  Ｈ．  Ｊｅｓｃｈｅｉｔ、”Ａｍｉｎｏｓａｕｒｅｎ，  Ｐｅｐｔｉｄｅ，  Ｐｒｏｔｅｉｎｅ”（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄｓ，  ｐｅｐｔｉｄｅｓ，  ｐｒｏｔｅｉｎｓ）、Ｖｅｒｌａｇ  Ｃｈｅｍｉｅ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，  Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ  Ｂｅａｃｈ，  ａｎｄ  Ｂａｓｅｌ（１９８２）；Ｊｏｃｈｅｎ  Ｌｅｈｍａｎｎ、”Ｃｈｅｍｉｅ  ｄｅｒ  Ｋｏｈｌｅｎｈｙｄｒａｔｅ：Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ｕｎｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｅ”（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ：ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ  ａｎｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ（１９７４）などの標準的参考資料に記載されている。
【０２３１】
要望どおりに実施される追加のプロセス段階においては、反応に関与してはならない出発化合物の官能基は、保護されずに存在しても、又は例えば上記「保護基」で述べられた保護基の１個以上によって保護されていてもよい。次いで、保護基は、そこに記載された方法の１つによって完全に又は部分的に除去される。
【０２３２】
式Ｉの化合物と塩形成基の塩は、それ自体が公知である方法で調製することができる。したがって、式Ｉの化合物の酸付加塩は、酸又は適切な陰イオン交換試薬で処理して得ることができる。２個の酸分子との塩（例えば、式Ｉの化合物のジハロゲン化物）は、化合物当たり１個の酸分子との塩（例えば、モノハロゲン化物）に転化することもできる。これは、加熱溶融することによって、又は例えば高温、例えば１３０℃から１７０℃の高真空下で固体として加熱することによって実施することができ、式Ｉの化合物の１分子当たり１個の酸分子が放出される。
【０２３３】
塩は、通常、例えば、適切な塩基性試薬、例えば、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩又はアルカリ金属水酸化物、一般に炭酸カリウム又は水酸化ナトリウムで処理することによって、遊離化合物に転化することができる。
【０２３４】
本明細書に記載されるすべてのプロセス段階は、公知の反応条件下、好ましくは具体的に述べられた条件下で、使用される試薬に不活性でありこれらを溶解することが好ましくはできる溶媒若しくは希釈剤の非存在下又は通常は存在下で、反応のタイプ及び／又は反応物に応じて、触媒、縮合剤又は中和剤、例えば、イオン交換体、一般に例えばＨ＋型の陽イオン交換体の非存在下又は存在下で、低温、常温又は高温で、例えば約−１００℃から約１９０℃、好ましくは約−８０℃から約１５０℃、例えば約−８０℃から約６０℃、室温、約−２０℃から約４０℃又は使用溶媒の沸点で、大気圧下又は密閉容器中で、必要に応じて加圧下で、かつ／或いは不活性雰囲気中、例えば、アルゴン又は窒素下で実施することができる。
【０２３５】
塩は、これらが塩形成基を含む場合には、すべての出発化合物及び過渡的化合物（ｔｒａｎｓｉｅｎｔ）中に存在することができる。塩は、反応がそれによって妨害されない限り、かかる化合物の反応中に存在することもできる。
【０２３６】
一般に水素化プロセスにおいては、個々の異性体を例えば容易に回収することができる立体選択的反応を実施できる場合もある。
【０２３７】
当該反応に適切な溶媒をそこから選択することができる溶媒としては、プロセスに関する記述において別段の記載がないかぎり、例えばＨ２Ｏ、エステル、一般に低級アルキル−低級アルカノアート、例えばＥｔＯＡｃ、エーテル、一般に脂肪族エーテル、例えばＥｔ２Ｏ、又は環式エーテル、例えばＴＨＦ、液体芳香族炭化水素、一般にベンゼン若しくはトルエン、アルコール、一般にＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ若しくは１−プロパノール、ＩＰＡ、ニトリル、一般にＣＨ３ＣＮ、ハロゲン化炭化水素、一般にＣＨ２Ｃｌ２、酸アミド、一般にＤＭＦ、塩基、一般に複素環式窒素塩基、例えばピリジン、カルボン酸、一般に低級アルカンカルボン酸、例えば、ＨＯＡｃ、カルボン酸無水物、一般に低級アルカン酸無水物、例えば無水酢酸、環式、線状若しくは分枝状炭化水素、一般にシクロヘキサン、へキサン若しくはイソペンタン、又はこれらの溶媒の混合物、例えば水溶液が挙げられる。
【０２３８】
本発明は、任意の時期に過渡的化合物として得ることができる化合物から出発し、欠損段階を実行し、又は任意の時期にプロセスを中止し、又は反応条件下で出発材料を形成し、又は反応性誘導体若しくは塩の形で前記出発材料を使用し、又は本発明によるプロセスによって得ることができる化合物を生成し、前記化合物をその場で加工するプロセス形式にも関する。好ましい実施態様においては、上記好ましい化合物をもたらす出発材料から出発する。
【０２３９】
式ＩからＶＩの化合物はその塩も含めて水和物の形で得ることもでき、又はその結晶は、例えば、結晶化に使用される溶媒（溶媒和化合物として存在する）を含むことができる。
【０２４０】
新出発材料及び／又は中間体並びにそれらの調製プロセスも同様に本発明の主題である。好ましい実施態様においては、かかる出発材料が使用され、好ましい化合物が得られるように反応条件が選択される。
【０２４１】
本発明の出発材料は公知であり、市販されており、或いは当分野で公知の方法と同様に、又は当分野で公知の方法によって合成することができる。
【０２４２】
出発材料の調製においては、反応に関与しない既存の官能基は必要に応じて保護すべきである。好ましい保護基、その導入及びその除去は上述され、又は実施例に記載されている。
【０２４３】
残りのすべての出発材料は公知であり、公知プロセスによって調製することができ、又は市販されており、特に、実施例に記載されたプロセスによって調製することができる。
【０２４４】
以下の実施例は、式ＩからＶＩの化合物の調製方法の詳細な説明を含む。これらの詳細な説明は本発明の範囲内にあり、本発明の一部を形成する上述の一般的な合成手順を例示するものである。これらの詳細な説明は、説明のためのみにあり、本発明の範囲を限定するものではない。
【０２４５】
本発明の化合物は、１個以上の不斉中心を含み、したがって、ラセミ体及びラセミ混合物、鏡像異性体の不均一混合物（ｓｃａｌｅｍｉｃ  ｍｉｘｔｕｒｅ）、単一鏡像異性体、個々のジアステレオマー及びジアステレオマー混合物として存在することができる。これらの化合物のかかる全異性体が本発明に明確に含まれる。本発明の化合物は、例えば以下に示す複数の互変異性型であってもよい。
【０２４６】
【化３９】
2007516176.tif 000032
【０２４７】
本発明は、本明細書に記載された化合物の全互変異性型を明確に含む。これらの化合物は、シス若しくはトランス又はＥ若しくはＺ二重結合異性体としても存在し得る。かかる化合物のかかる全異性体は本発明に明確に含まれる。本明細書に記載された化合物の全結晶形は本発明に明確に含まれる。
【０２４８】
環部分（例えば、フェニル、チエニルなど）の置換基は特定の原子に結合し、それによって置換基をその原子に固定することができ、又は置換基は特定の原子に結合しておらず、Ｈ（水素）以外の原子でまだ置換されていない任意の利用可能な原子において結合させることができる。
【０２４９】
本発明の化合物は、別の環構造に結合された複素環系を含むことができる。かかる複素環系は、環構造中の炭素原子又はヘテロ原子を介して結合することができる。
【０２５０】
或いは、本明細書に示される式のいずれの化合物も、本明細書に示されるプロセスのいずれかによって合成することができる。本明細書に示されるプロセスにおいては、各段階は、代わりの順序で実施することができ、必要に応じて追加の保護／脱保護段階が先行し、又は後続することができる。これらのプロセスは、さらに、不活性溶媒、塩基（例えば、ＬＤＡ、ＤＩＥＡ、ピリジン、Ｋ２ＣＯ３など）、触媒、上記形態の塩などの追加の試薬を含めて、適切な反応条件の使用を含むことができる。中間体は、精製し又は精製せずに、単離することができ、又はそのまま続行することができる。精製方法は当分野で公知であり、例えば、結晶化、（液体及び気相）クロマトグラフィー、抽出、蒸留、粉砕、逆相ＨＰＬＣなどが挙げられる。温度、期間、圧力、（不活性ガス、周囲）雰囲気などの反応条件は、当分野で公知であり、反応に対して適宜調節することができる。
【０２５１】
上記合成スキームは、本願に記載され特許請求される化合物を合成することができるすべての手段の包括的な一覧を含むものではないことを当業者は理解されたい。さらに別の方法が当業者には明らかなはずである。さらに、上記様々な合成段階は、所望の化合物を生成するために、代わりの配列又は順序で実施することができる。本明細書に記載された阻害剤化合物の合成に有用な合成化学変換及び保護基方法（保護及び脱保護）は、当分野で公知であり、例えば、Ｒ．  Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．  Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．  Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ．  Ｅｄ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９９）；Ｌ．  Ｆｉｅｓｅｒ及びＭ．  Ｆｉｅｓｅｒ、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４）；Ｌ．  Ｐａｑｕｅｔｔｅ、ｅｄ．、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）などに記載のものを含む。
【０２５２】
本発明の化合物は、適切な官能基を付加して選択的な生物学的諸特性を増強することによって改変することができる。かかる改変は当分野で公知であり、所与の生物学的区画（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的浸透を増大させる改変、経口利用能を増大させる改変、溶解性を増大させて注射投与を可能にする改変、代謝を変える改変、排出速度を変える改変などが含まれる。
【０２５３】
他に断らない限り、材料はすべて供給業者から入手され、さらに精製せずに使用された。別段の記載がないかぎり、部数はすべて重量単位であり、温度は摂氏度である。すべての化合物は、それらの指定構造と一致するＮＭＲスペクトルを示した。
【０２５４】
本明細書に記載された本発明をより容易に理解できるようにするために以下に実施例を示す。これらの実施例は説明のためのみにあり、本発明を限定するものと決して解釈すべきではないことを理解すべきである。
【０２５５】
以下の実施例は、式ＩからＶＩの化合物の調製方法の詳細な説明を含む。これらの詳細な説明は本発明の範囲内にあり、本発明の一部を形成する上述の一般的な合成手順を例示するものである。これらの詳細な説明は、説明のためのみにあり、本発明の範囲を限定するものではない。
【０２５６】
以下の略語を使用する。
【０２５７】
ＡｃＯＨ、ＨＯＡｃ  −  酢酸
ＣＨ３ＣＮ          −  アセトニトリル
ＮＨ３              −  アンモニア
ＮＨ４Ｃｌ          −  塩化アンモニウム
ＮＨ４ＯＨ          −  水酸化アンモニウム
ＨＡＴＵ            −  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＡＩＢＮ            −  ２，２’−アゾビスイソブチロニトリル
（ＰＰｈ３）２ＮｉＢｒ２      臭化ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）
ＢＨ３              −  ボラン
ＢＨ３  ＳＭｅ２      −  ボラン−メチルスルフィド錯体
Ｂｒ２              −  臭素
ＮＢＳ              −  Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＣＣｌ４            −  四塩化炭素
ＣＨＣｌ３          −  クロロホルム
ＣＢＳ              −  ４−シアノ安息香酸
ＤＢＵ              −  １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＣＨ２Ｃｌ２          −  ジクロロメタン
Ｅｔ２Ｏ            −  ジエチルエーテル
Ｉｐ２ＮＥｔ、ＤＩＥＡ      ジイソプロピルエチルアミン
Ｍｅ２ＮＨ          −  ジメチルアミン
ＥＤＣ              −  （３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド−ＨＣｌ塩
ＤＭＡＰ            −  ４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ              −  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ            −  ジメチルスルホキシド（メチルスルホキシドとしても知られる）
ＤＰＰＡ            −  ジフェニルホスホリルアジド
ＥｔＯＨ            −  エタノール
ＥｔＯＡｃ          −  酢酸エチル
ＨＣＯ２Ｈ          −  ギ酸
ｇ                  −  グラム
ｈ                  −  時間
ＨＣｌ              −  塩酸
Ｈ２                −  水素
ＨＯＡｔ            −  １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ            −  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＩＰＡ              −  イソプロパノール
ｉＰｒＯＨ          −  イソプロパノール
ＬＡＨ              −  水素化アルミニウムリチウム
ＬＤＡ              −  リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＯＨ            −  水酸化リチウム
ＭｇＳＯ４          −  硫酸マグネシウム
ＭｅＯＨ            −  メタノール
ＮＭＭ              −  Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＰ              −  １−メチル−２−ピロリドン
ｍＬ                −  ミリリットル
ｍｉｎ              −  分
Ｎ２                −  窒素
Ｐｄ／Ｃ            −  炭素担持パラジウム
Ｐｄ（ＯＨ）２      −  水酸化パラジウム
Ｈ３ＰＯ４            −  リン酸
Ｋ２ＣＯ３            −  炭酸カリウム
ＫＣＮ              −  シアン化カリウム
ＫＯＨ              −  水酸化カリウム
ＲＴ                −  室温
ＳｉＯ２            −  シリカ
ＮａＯＡｃ          −  酢酸ナトリウム
ＮａＮ３            −  アジ化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３        −  炭酸水素ナトリウム
ＮａＢＨ４          −  水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＯＨ            −  水酸化ナトリウム
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３  −  トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
Ｈ２ＳＯ４            −  硫酸
ＳＯＣｌ２          −  塩化チオニル
ＴＨＦ              −  テトラヒドロフラン
ＴｓＣｌ            −  塩化トシル
ＴｓＯＨ            −  トルエンスルホン酸
ＴＥＡ、Ｅｔ３Ｎ    −  トリエチルアミン
ＴＦＡ              −  トリフルオロ酢酸
ＰＰｈ３            −  トリフェニルホスフィン
Ｈ２Ｏ              −  水
【０２５８】
他に断らない限り、材料はすべて供給業者から入手され、さらに精製せずに使用された。別段の記載がないかぎり、部数はすべて重量単位である。すべての化合物は、それらの指定構造と一致するＮＭＲスペクトルを示した。融点はＢｕｃｈｉ装置を用いて測定され、補正されなかった。質量スペクトルデータは、エレクトロスプレーイオン化技術によって測定された。実施例はすべて高速液体クロマトグラフィーで測定して＞９０％純度に精製された。別段の記載がないかぎり、反応は室温で実施された。
【０２５９】
調製物Ｉ−クロマン−４−オンオキシム
４−クロマノン（１０．００ｇ、６７．５０ｍｍｏｌ）とヒドロキシルアミン塩酸塩（７．０４ｇ、１０１ｍｍｏｌ）の混合物のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液にＮａＯＡｃ（１６．６１ｇ、２０２．５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３０ｍＬ）溶液を添加した。その反応物を２時間加熱還流させた。その混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。残渣をＨ２Ｏで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。その水性混合物を、ＴＬＣ分析で確認して水層中に標記化合物がなくなるまでＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機相をＭｇＳＯ４を用いて脱水し、減圧濃縮して粗製標記化合物を得た。これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）  １６４（Ｍ＋Ｈ）．
【０２６０】
調製物ＩＩ−クロマン−４−イルアミン
ＬＡＨ（６．３５ｇ、１６７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に０℃で懸濁させた。クロマン−４−オンオキシム（１０．９２ｇ、６６．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を滴下した。その反応物を４時間徐々に加熱還流した。反応物を室温に冷却し、ロッシェル塩の撹拌飽和水溶液に滴下した。その２相混合物を室温で１時間高速撹拌した。各層を分離し、水層のＴＬＣ分析によって標記化合物が検出されなくなるまで水層をＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機相を、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、減圧濃縮して粗製材料を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して標記化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）  １５０（Ｍ＋Ｈ）．
【０２６１】
調製物ＩＩＩ−６−ブロモ−クロマン−４−イルアミン
クロマン−４−イルアミン（２．５５０ｇ、１７．０９ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（５０ｍＬ）室温溶液をＢｒ２（３．０１ｇ、０．９６ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）で滴下処理した。その反応物を、ＨＰＬＣ分析によって出発材料が完全に消費されたことが確認されるまで室温で撹拌した。その混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、溶液が塩基性になるまでＮａＯＨを添加した。水層のＴＬＣ分析によって標記化合物が検出されなくなるまで水層をＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機相を、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、減圧濃縮して粗製化合物を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して純粋な標記化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）  ２２９（Ｍ＋Ｈ）．
【０２６２】
調製物ＩＶ−（６−ブロモ−クロマン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒ−ブチルエステル
６−ブロモ−クロマン−４−イルアミン（２．２７０ｇ、９．９５２ｍｍｏｌ）とジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（２．６０６ｇ、１１．９４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）室温溶液にＮａＨＣＯ３（１．６７２ｇ、１９．９０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５０ｍＬ）溶液を添加した。その２相混合物を、ＨＰＬＣ分析によって出発材料が完全に消費されたことが確認されるまで（終夜）高速で撹拌した。その反応物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈し、各層を分離した。混合有機相をＭｇＳＯ４を用いて脱水し、減圧濃縮して粗製標記化合物を得た。これをさらに精製せずに使用した。
【０２６３】
調製物Ｖ−（６−ホルミル−クロマン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（６−ブロモ−クロマン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．８５９ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。その撹拌溶液にｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ）（１１．７６ｍＬ、２９．４０ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、ＤＭＦ（４．５５ｍＬ、５８．８ｍｍｏｌ）を滴下し、その系を室温に終夜徐々に加温した。反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機相を、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、減圧濃縮して粗製物を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して純粋な標記化合物を得た。
【０２６４】
調製物ＶＩ−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オンオキシム
６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オン（５．３７０ｇ、２３．８６ｍｍｏｌ）とヒドロキシルアミン塩酸塩（２．４８７ｇ、３５．７９ｍｍｏｌ）の混合物のＥｔＯＨ（８０ｍＬ）溶液にＮａＯＡｃ（５．８７１ｇ、７１．５７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２０ｍＬ）溶液を添加した。その混合物を２時間加熱還流した。その反応物を室温に冷却し、減圧濃縮した。残渣をＨ２Ｏ中に懸濁しろ過した。パッドをＨ２Ｏ（２×５０ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、固体を減圧乾燥して標記化合物を得た。これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）  ２４２（Ｍ＋Ｈ）．
【０２６５】
調製物ＶＩＩ−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミン
ＢＨ３−ＴＨＦ錯体（１Ｍ）（３５．９ｍＬ、３５．９ｍｍｏｌ）の溶液を６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オンオキシム（３．４５０ｇ、１４．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２５ｍＬ）撹拌溶液に０℃で滴下した。その混合物を室温に加温し２４時間還流した。その反応物を室温に冷却し、この混合物が酸性になるまで１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を慎重に添加し、ガスが発生しなくなるまで系を撹拌した。その溶液にＮａＯＨを添加して塩基性とし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機相を、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、減圧濃縮して粗製標記化合物を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して標記化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）２２８（Ｍ＋Ｈ）．
【０２６６】
調製物ＶＩＩＩ−（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１．０３０ｇ、４．７１９ｍｍｏｌ）を６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミン（０．９７０ｇ、４．２９０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）撹拌室温溶液に添加した。その反応物にＴＥＡ（０．８９７ｍＬ、６．４３５ｍｍｏｌ）を添加し、ＨＰＬＣ分析によって出発材料が完全に消費されたことが確認されるまでこの混合物を室温で撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、減圧濃縮して粗製材料を得た。粗製材料をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して標記化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）  ２６９（Ｍ−ｔ−Ｂｕ）．
【０２６７】
調製物ＩＸ−（６−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０８０ｇ、３．３１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。その撹拌溶液にｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ）（３．３１１ｍＬ、８．２７６ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、ＤＭＦ（１．２８２ｍＬ、１６．５５ｍｍｏｌ）を滴下し、その混合物を室温に終夜徐々に加温した。反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機相を、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、減圧濃縮して粗製材料を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して純粋な標記化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）  ２１７（Ｍ−ｔ−Ｂｕ）．
【０２６８】
調製物Ｘ−（６−ピペリジン−１−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒ−ブチルエステル
（６−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０９０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）に溶解した。ピペリジン（０．１６２ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で３０分間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．１７３ｇ、０．８１７ｍｍｏｌ）を一括添加し、その反応物を、ＨＰＬＣ分析によって出発材料が完全に消費されたことが確認されるまで室温で撹拌した。反応物を減圧濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２及びＨ２Ｏで希釈し、水層をＮａＯＨで塩基性にした。各層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４を用いて脱水し、減圧濃縮して粗製標記化合物を得た。これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）  ３４５（Ｍ＋Ｈ）．
【０２６９】
調製物ＸＩ−６−ピペリジン−１−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミン
（６−ピペリジン−１−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１１３ｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）に懸濁し、次いでＴＦＡ（２．５ｍＬ）を添加した。その反応物を、ＨＰＬＣ分析によって出発材料が完全に消費されたことが確認されるまで（２時間）室温で撹拌した。反応混合物を減圧濃縮してビス−ＴＦＡ塩の粗製標記化合物を得た。これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）  ２４５（Ｍ＋Ｈ）．
【０２７０】
調製物ＸＩＩ−４−ヒドロキシイミノ−１−メチル−２，２−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２λ６−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン−７−カルボン酸メチルエステル
ＮａＯＡｃ（３．６６ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）を１−メチル−２，２，４−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２λ６−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン−７−カルボン酸メチルエステル（４．００ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）とヒドロキシルアミン塩酸塩（１．５５ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液に添加した。４日間加熱還流した後に、これを濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。ＭｅＯＨから結晶化させて標記化合物を得た。ＭＳ（−ＡＰＣＩ、ｍ／ｚ）：２８３（Ｍ−Ｈ）−．
【０２７１】
調製物ＸＩＩＩ−４−アミノ−１−メチル−２，２−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２λ６−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン−７−カルボン酸メチルエステル
４−ヒドロキシイミノ−１−メチル−２，２−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２λ６−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン−７−カルボン酸メチルエステル（１．５０ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中でＰｄ（ＯＨ）２（１．３０ｇ、２０％炭素担持、ウェット）を用いて６０時間水素化した。ろ過及び蒸発後、クロマトグラフィー（シリカ、０〜３％ＭｅＯＨのＣＨ２ＣＬ２溶液）にかけて標記化合物が得られた。ＭＳ（＋ＡＰＣＩ、ｍ／ｚ）：２７１（Ｍ＋Ｈ）＋、２５４（Ｍ−ＮＨ２）＋、ＭＳ（−ＡＰＣＩ、ｍ／ｚ）：２５２（Ｍ−ＮＨ４）−．
【０２７２】
調製物ＸＩＶ−５（Ｓ）−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル
アルゴン入出口と磁気撹拌を備え、オーブンで乾燥させた２Ｌ丸底フラスコに（Ｒ）−メチルＣＢＳオキサボロリジン（１Ｍトルエン溶液７．４ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。トルエン１９０ｍＬを添加し、反応物を氷−塩浴（浴温＝−１０℃）中で冷却した。ＢＨ３−ＳＭｅ２（１７ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、次いで５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（３０ｇ、１５０ｍｍｏｌ、Ａｌｂａｎｙ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ）の２００ｍＬ  ＴＨＦ溶液をシリンジポンプを用いて５時間添加した。添加終了後、混合物をさらに１時間撹拌した。混合物を添加漏斗に注ぎ、内温が０℃未満に維持されるような速度で３０分間かけて氷−塩浴中で冷却しながら混合物をＭｅＯＨ  ２００ｍＬに添加した。混合物を減圧濃縮した。Ｅｔ２Ｏ（１Ｌ）を添加し、混合物を１Ｍ  Ｈ３ＰＯ４（３×）、飽和ＮａＨＣＯ３及び塩水（各洗浄当たり約４００ｍｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（５００ｍＬ）に再度溶解し、その混合物を１Ｍ  Ｈ３ＰＯ４（３×２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３及び塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４を用いて脱水した後に、その混合物をろ過し、減圧濃縮し、白黄色固体の標記化合物を得た。ＭＳ（＋イオン  ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝２０７（ＭＨ＋）、１８９（ＭＨ＋−Ｈ２Ｏ）．
【０２７３】
調製ＸＶ−５（Ｒ）−アジド−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル
アルゴン入出口、温度計及び磁気撹拌を備えた５００ｍＬ三つ口丸底フラスコに５（Ｓ）−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（２９ｇ、１４０ｍｍｏｌ）の２８０ｍＬトルエン溶液を添加した。その反応物を氷−塩浴中で冷却し、ＤＰＰＡ（３６ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した（内温＝−４℃）。ＤＢＵ（２５ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、内温が１℃未満に維持される速度で１０分間添加した。浴中の氷を溶融させ、反応を１２時間続けた。その間に沈殿物が形成されたので混合物の撹拌が停止した。撹拌を再開し、混合物を室温でさらに１１時間撹拌した。反応内容物を２Ｌ分離漏斗に注ぎ、暗褐色の下層を除去した。水（２５０ｍＬ）を残留上層に添加し、その混合物をＥｔ２Ｏ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を１Ｍ  Ｈ３ＰＯ４、水、飽和ＮａＨＣＯ３及び塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。その粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー（３３０ｇ  Ｉｓｃｏ  Ｒｅｄｉｓｅｐ（登録商標）カラム、１：１へキサン−ＣＨ２Ｃｌ２）にかけて精製して標記化合物を得た。ＭＳ（＋イオン  ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝２３２（ＭＨ＋）．
【０２７４】
調製物ＸＬＶＩ−（５（Ｒ）−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−メタノール
アルゴン入出口、添加漏斗、温度計及びオーバーヘッド撹拌を備え、オーブンで乾燥させた三つ口２Ｌ丸底フラスコにＴＨＦ  ７００ｍＬ及びＬＡＨ（１Ｍ  ＴＨＦ溶液４７０ｍＬ、４７０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。その反応物を氷−塩浴中で冷却し、５−アジド−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（２７ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の１００ｍＬ  ＴＨＦ溶液を約３０分間添加した。その混合物を室温に終夜加温し、次いで翌朝に氷−塩浴中で冷却した。水（１８ｍＬ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を反応混合物に４時間添加した。ガスが激しく発生した。５Ｍ  ＮａＯＨ（１８ｍＬ）を３０分間添加し、続いて水５４ｍＬを添加した。さらに１時間撹拌後、混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をＭｅＯＨ及びＣＨ３ＣＮで戻し、再度減圧濃縮して淡褐色固体の標記化合物を得た。ＭＳ（＋イオン  ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝１６１（Ｍ−ＮＨ３）．
【０２７５】
同様に、（４−（Ｒ）−アミノ−クロマン−７−イル）−メタノール及び（１−（Ｒ）−アミノ−インダン−５−イル）−メタノールを調製した。
【０２７６】
調製物ＸＶＩＩ−７−ブロモメチル−６−クロロ−クロマン−４−オン
６−クロロ−７−メチル−クロマン−４−オン（２０ｇ、１０１．７１ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（１９．９ｇ、１１１．８８ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（４．１７ｇ、２５．４３ｍｍｏｌ）の混合物の無水ＣＣｌ４（３００ｍＬ）溶液を２４時間加熱還流した。混合物を冷却し、固体をろ過した。ろ液を濃縮し、次の段階に精製せずに使用した。
【０２７７】
調製物ＸＶＩＩＩ−７−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−６−クロロ−クロマン−４−オン
ｔｅｒｔ−ブチルアミン（７．３ｇ、９９．７８ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（１０．１ｇ、９９．７８ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）撹拌混合物に７−ブロモメチル−６−クロロ−クロマン−４−オン（２５ｇ、９０．７１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）溶液を滴下した。撹拌を１６時間続けた。混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏに取り、１０％ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、Ｅｔ２Ｏで抽出した（廃棄された）。酸性水層を５Ｎ  ＮａＯＨで中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×）。混合抽出物をＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮して黄色固体を得た。
【０２７８】
調製物ＸＩＸ−７−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−６−クロロ−クロマン−４（Ｓ）−オール
（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−Ｎ−（４−トルエン−スルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン（０．２９ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ（１５ｍＬ）撹拌溶液に［ＲｕＣｌ２（ｎ６−ｐ−シメン）］２及びＥｔ３Ｎをアルゴン下で添加した。その混合物を８０℃で１時間加熱し、冷却し、濃縮乾固した。混合物に７−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−６−クロロ−クロマン−４−オン（１２ｇ、４４．９１ｍｏｌｅ）の無水ＣＨ３ＣＮ（１５０ｍＬ）溶液、続いて５：２ギ酸／ＴＥＡ（６ｍＬ）を添加した。その反応物を室温で２４時間撹拌した。その混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏに取り、１０％Ｎａ２ＣＯ３で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（３×）、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮して褐色発泡体を得た。これをへキサン／エーテル（１：１）中で撹拌し、ろ過した。ろ液を濃縮して淡褐色発泡体を得た。
【０２７９】
調製物ＸＸ−４（Ｒ）−アジド−６−クロロ−クロマン−７−イルメチル）−ｔｅｒｔ−ブチルアミン
７−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−６−クロロ−クロマン−４（Ｓ）−オール（１１．５５ｇ、４２．９１ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１５０ｍＬ）撹拌冷却（０℃）溶液にＤＰＰＡ（２３．６ｇ、８５．８１ｍｍｏｌ）を０．５時間滴下し、ＤＢＵ（１３．１ｇ、８５．９１ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏに取り、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（３×）、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮し、ＩＳＣＯ（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して褐色オイルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ  ２９６（Ｍ＋２）．
【０２８０】
調製物ＸＸＩ−７−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−６−クロロ−クロマン−（４Ｒ）−イルアミン
４（Ｒ）−アジド−６−クロロ−クロマン−７−イルメチル）−ｔｅｒｔ−ブチルアミン（１２ｇ、４０．７３ｍｍｏｌ）とＰｈ３Ｐ（１６ｇ、６１．０９ｍｍｏｌ）の混合物の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を室温で３時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、その混合物を２４時間加熱還流した。混合物を冷却し、濃縮し、トルエンに取り、５Ｎ  ＨＣｌで抽出した。水層を１０Ｎ  ＮａＯＨで中和し、ＣＨＣｌ３（３×）で抽出し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮して褐色オイルを得た  ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ  ２７０（Ｍ＋２）．
【０２８１】
調製物ＸＸＩＩ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−（トルン（ｔｏｌｕｎｅ）−４−スルホニル）ピペラジン−２−イル）酢酸エチルエステル
（５，５−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−２（Ｒ，Ｓ）−イル）酢酸エチルエステル（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ、Ｄｕｔｔａ及びＦｏｙｅ、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９０、７９、４４７〜４５２の手順に従って調製された）を塩化４−トルンスルホニル（Ａｌｄｒｉｃｈ、３．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（３．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）溶液に添加した。その混合物を４５℃で終夜加熱した。混合物を室温に冷却した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加し、混合物を塩水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ溶液を脱水し、濃縮した。粗製化合物をカラムクロマトグラフ（シリカゲル、へキサン−１０％ＥｔＯＡｃ／へキサン−１０％ＥｔＯＡｃ／−ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して白色固体の所望の化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋、ｍ／ｚ）：３６９（Ｍ＋１）＋。
【０２８２】
以下の化合物を適切な出発材料から上記と同様にして調製した。
【０２８３】
ａ）（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−（２，４，６−トリメチルベンゼン−スルホニル）ピペラジン−２（Ｒ，Ｓ）−イル）酢酸エチルエステル；
ｂ）３−オキソ−１−（２，４，６−トリメチルベンゼン−スルホニル）ピペラジン−２（Ｒ，Ｓ）−イル）酢酸エチルエステル；及び
ｃ）３−オキソ−１−（４−トルン−スルホニル）ピペラジン−２（Ｒ，Ｓ）−イル）酢酸エチルエステル
【０２８４】
調製物ＸＸＩＩＩ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−（トルン−４−スルホニル）ピペラジン−２（Ｒ，Ｓ）−イル）酢酸
（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−（トルン−４−スルホニル）ピペラジン−２（Ｒ，Ｓ）−イル）酢酸エチルエステル（１．５ｇ、４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ  ３０ｍＬとＴＨＦ  ３０ｍＬに溶解した。ＬｉＯＨ（１５ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を添加した。この混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、酸性化した。３０分後に沈殿物をろ過し、水で洗浄し、減圧乾燥して標記化合物を得た。ＭＳ：３３９（Ｍ−１）＋．
【０２８５】
以下の化合物を適切な出発材料から上記と同様にして調製した。
【０２８６】
ａ）（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−（２，４，６−トリメチルベンゼン−スルホニル）ピペラジン−２（Ｒ，Ｓ）−イル）酢酸；
ｂ）３−オキソ−１−（２，４，６−トリメチルベンゼン−スルホニル）ピペラジン−２（Ｒ，Ｓ）−イル）酢酸；及び
ｃ）３−オキソ−１−（４−トルン−スルホニル）ピペラジン−２（Ｒ，Ｓ）−イル）酢酸
【０２８７】
調製物ＸＸＩＶ−［１−（４−アセチルアミノ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−ピペラジン−２−イル］−酢酸
［１−（４−アセチルアミノ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−ピペラジン−２−イル］−酢酸エチルエステル（０．２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）撹拌溶液に１Ｎ  ＬｉＯＨ（０．５２ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を２４時間続けた。Ｄｏｗｅｘ  １×８−４００（１ｇ）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．５ｍＬ）を添加し、その混合物を２時間撹拌した。樹脂をろ過し、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（８５：１５、１０ｍＬ）で洗浄し、脱水し、ＨＣＯ２Ｈ／Ｈ２Ｏ（９：１  １０ｍＬ）を添加し、その混合物を１時間撹拌した。樹脂をろ過除去し、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（８５：１５）で洗浄した。ろ液を濃縮してオフホワイト固体を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ  ３５６（Ｍ＋１）．
【０２８８】
以下の化合物を適切な出発材料から上記と同様にして調製した。
【０２８９】
ａ）［３−オキソ−１−トルエン−４−スルホニル）−ピペラジン−２−イル］−酢酸；ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ  ３１３（Ｍ＋１）．
ｂ）［３−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２−イル］−酢酸；ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ  ３６７（Ｍ＋１）．
ｃ）［１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−ピペラジン−２−イル］−酢酸；ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ  ３２９（Ｍ＋１）．
ｄ）［１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−ピペラジン−２−イル］−酢酸；ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ  ３３３（Ｍ＋１）．
【実施例】
【０２９０】
（実施例１）
【０２９１】
【化４０】
2007516176.tif 000033
【０２９２】
Ｎ−シクロヘプチル−２−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−（２，４，６−トリメチルベンゼン−スルホニル）ピペラジン−２（Ｒ，Ｓ）−イル）アセトアミド
（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−（２，４，６−トリメチルベンゼン−スルホニル）ピペラジン−２−イル）酢酸（０．３２ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液にシクロヘプチルアミン（０．５ｍＬ）、ＥＤＣ（０．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．３ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で終夜撹拌した。ＴＬＣによって反応が完結したことが確認された。追加のＥＤＣ（０．３ｇ）を添加し、その混合物を６５℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却した。ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）を添加し、その混合物を希ＨＣｌの塩水溶液で洗浄した。ＥｔＯＡｃ溶液を脱水し、濃縮して粗製化合物を得た。カラムクロマトグラフ精製（シリカゲル、０〜２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって標記化合物を得た。ＭＳ：４６４．１（Ｍ＋１）＋．
【０２９３】
（実施例２）
【０２９４】
【化４１】
2007516176.tif 000034
【０２９５】
２−［５，５−ジメチル−３−オキソ−１−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２（Ｒ，Ｓ）−イル］−Ｎ−インダン−１−イル−アセトアミド
［５，５−ジメチル−３−オキソ−１−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２（Ｒ，Ｓ）−イル］−酢酸（５０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（０．１ｍＬ）を添加して溶液を調製した。ＨＡＴＵ（１１７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、２分間撹拌後に（Ｒ）−（−）−インダンアミン（０．１ｍＬ）を添加し、その混合物を終夜撹拌した。その溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に注ぎ、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１×５０ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ（１×５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１×５０ｍＬ）及び飽和塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して粗製褐色オイル（１４０ｍｇ）を得た。この粗製オイルをＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（４０から１００％ＥｔＯＡｃのへキサン溶液）によって精製して純粋な標記化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）  ４８４（Ｍ＋Ｈ）．
【０２９６】
（実施例３）
【０２９７】
【化４２】
2007516176.tif 000035
【０２９８】
Ｎ−ベンズヒドリル−２−［５，５−ジメチル−３−オキソ−１−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２（Ｒ，Ｓ）−イル］−アセトアミド
５，５−ジメチル−３−オキソ−１−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２（Ｒ，Ｓ）−イル］−酢酸（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（０．２ｍＬ）を添加して溶液を調製した。ＨＡＴＵ（２０６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を２分間撹拌した後にアミノジフェニルメタン（０．２ｍＬ）を添加し、その反応物を終夜撹拌した。その溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に注ぎ、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１×５０ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ（１×５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１×５０ｍＬ）及び飽和塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して粗製褐色オイル（３５５ｍｇ）を得た。この粗製オイルをＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（５０から１００％ＥｔＯＡｃのへキサン溶液）によって精製して純粋な標記化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）  ５３４（Ｍ＋Ｈ）．
【０２９９】
以下の化合物を適切な出発材料から上記と同様にして調製した。
【０３００】
（実施例３ａ）−２−（（２Ｒ，Ｓ）−５，５−ジメチル−３−オキソ−１−（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル）−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセトアミド、ＭＳ  ５１４（Ｍ＋Ｈ）．
【０３０１】
（実施例３ｂ）−２−（（２Ｒ，Ｓ）−５，５−ジメチル−３−オキソ−１−（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル）−２−ピペラジニル）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、ＭＳ  ４９８（Ｍ＋Ｈ）．
【０３０２】
（実施例３ｃ）−２−［３−オキソ−１−（２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル）−ピペリジン−２（Ｒ，Ｓ）−イル］−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−アセトアミド．  ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．イオン）  ｍ／ｚ：４７０（Ｍ＋１）．
【０３０３】
（実施例４）
【０３０４】
【化４３】
2007516176.tif 000036
【０３０５】
Ｎ−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−２−［５，５−ジメチル−３−オキソ−１−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２（Ｒ，Ｓ）−イル］−アセトアミド
【０３０６】
Ａ）２−［５，５−ジメチル−３−オキソ−１−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２（Ｒ，Ｓ）−イル］−Ｎ−（６−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１（Ｒ）−イル）−アセトアミドの調製
［５，５−ジメチル−３−オキソ−１−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２（Ｒ，Ｓ）−イル］−酢酸（６００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及び（５（Ｒ）−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−メタノール（２９０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を無水トルエン（３×１ｍＬ）と共沸させて脱水し、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。その反応物にＤＩＥＡ（０．５５ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（９２３ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、希ＨＣｌ（２×）、１Ｎ  ＮａＯＨ（２×）及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して残渣を得た。これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液）によって精製して標記化合物を得た。ＥＳＭＳ  ５２８．４（Ｍ＋Ｈ）、５２６．６（Ｍ−Ｈ）．
【０３０７】
Ｂ）２−［５，５−ジメチル−３−オキソ−１−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２（Ｒ，Ｓ）−イル］−Ｎ−（６−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１（Ｒ）−イル）アセトアミドの調製
酸化マンガン（ＩＶ）（１．０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を２−［５，５−ジメチル−３−オキソ−１−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２（Ｒ，Ｓ）−イル］−Ｎ−（６−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１（Ｒ）−イル）−アセトアミド（段階ａ、６２０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）溶液に添加した。その反応物を室温で２時間撹拌し、セライト（登録商標）を通してろ過し、減圧濃縮して標記化合物を得た。ＥＳＭＳ  ５２６．４（Ｍ＋Ｈ）、５２４．５（Ｍ−Ｈ）．
【０３０８】
Ｃ）Ｎ−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１（Ｒ）−イル］−２−［５，５−ジメチル−３−オキソ−１−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２（Ｒ，Ｓ）−イル］−アセトアミドの調製
２−［５，５−ジメチル−３−オキソ−１−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２（Ｒ，Ｓ）−イル］−Ｎ−（６−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１（Ｒ）−イル）−アセトアミド（段階ｂ、５５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）とｔｅｒｔ−ブチルアミン（１．５ｍＬ）に溶解した。その反応物にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を添加し、封管中で８５℃に１８時間加熱した。その混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（２×）及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して残渣を得た。これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液＋１％ＮＨ３）によって精製して標記化合物を得た。ＥＳＭＳ  ５８３．４（Ｍ＋Ｈ）、５８１．５（Ｍ−Ｈ）．
【０３０９】
以下の化合物を適切な出発材料から上記と同様にして調製した。
【０３１０】
（実施例４ａ）−Ｎ−（（１Ｒ）−５−（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−（（２Ｒ，Ｓ）−５，５−ジメチル−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）アセトアミドを、５，５−ジメチル−３−オキソ−１−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２−イル］−酢酸と（１−（Ｒ）−アミノ−インダン−５−イル）メタノールから調製した。
【０３１１】
（実施例４ｂ）−Ｎ−（（１Ｒ，Ｓ）−６−（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ，Ｓ）−５，５−ジメチル−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）アセトアミドを、５−ジメチル−３−オキソ−１−（４−トルン−スルホニル）−ピペラジン−２−イル］−酢酸と（５−（Ｒ，Ｓ）−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−メタノールから調製した。
【０３１２】
（実施例５）
【０３１３】
【化４４】
2007516176.tif 000037
【０３１４】
Ｎ−｛６−［２−メチル−プロピルアミノ）−メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１（Ｒ）−イル）−２−［３−オキソ−１−（トルン−４−スルホニル）−ピペラジン−２（Ｒ，Ｓ）−イル］−アセトアミド
【０３１５】
Ａ）Ｎ−（６−ヒドロキシル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１（Ｒ）−イル）−２−［３−オキソ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペラジン−２（Ｒ，Ｓ）−イル］−アセトアミドの調製
５０ｍＬフラスコに３−オキソ−１−（４−トルエン−スルホニル）ピペラジン−２（Ｒ，Ｓ）−イル）酢酸（３１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１６２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（２３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をジクロロエタン２ｍＬとＮＭＰ  １ｍＬに溶解した。この溶液を（５−（Ｒ）−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−メタノールのＮＭＰ  １ｍＬ撹拌溶液に２０分間滴下した。室温で終夜撹拌後、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水でクエンチした。水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。各有機層を混合し、水、飽和ＮａＨＣＯ３及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃからＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ＝５％から１０％から１２％）によって白色固体の標記化合物を得た。
【０３１６】
Ｂ）Ｎ−（６−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１（Ｒ）−イル）−２−［３−オキソ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペラジン−２（Ｒ，Ｓ）−イル］−アセトアミドの調製
Ｎ−（６−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１（Ｒ）−イル）−２−［３−オキソ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペラジン−２（Ｒ，Ｓ）−イル］−アセトアミド（４２５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）室温溶液にＭｎＯ２（３９２ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌１時間後、さらにＭｎＯ２  ３９２ｍｇを添加した。３時間後、その混合物を混合溶媒（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝２：１）を利用してセライト（登録商標）パッドを通してろ過した。生成した溶液を濃縮して標記化合物を得た。
【０３１７】
Ｃ）Ｎ−｛６−［２−メチルプロピルアミノ）−メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１（Ｒ）−イル）−２−［３−オキソ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペラジン−２（Ｒ，Ｓ）−イル］−アセトアミドの調製
Ｎ−（６−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１（Ｒ）−イル）−２−［３−オキソ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペラジン−２（Ｒ，Ｓ）−イル］−アセトアミド（段階ｂ、６４６ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）とイソブチルアミン（０．６９ｍＬ、６．８９ｍｍｏｌ）の１２ｍＬジクロロエタン溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８７５．５ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で終夜撹拌後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３と塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４を用いて脱水し、減圧下で濃縮乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１００：１５からＥｔＯＡｃ／ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液＝１００：１０から１００：２０）にかけて白色固体の標記化合物を得た。ＭＳ：５２７．３（Ｍ＋１）．
【０３１８】
以下の化合物を適切な出発材料から上記と同様にして調製した。
【０３１９】
【化４５】
2007516176.tif 000038
【０３２０】
（実施例５ａ）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）アセトアミド、白色固体。ＭＳ：５２７．４（Ｍ＋１）．
【０３２１】
【化４６】
2007516176.tif 000039
【０３２２】
（実施例５ｂ）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（シクロブチルアミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）アセトアミド、白色固体。ＭＳ：５２５．６（Ｍ＋１）．
【０３２３】
【化４７】
2007516176.tif 000040
【０３２４】
（実施例５ｃ）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（１−メチルエチル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）アセトアミド、白色固体。ＭＳ：５１３．４（Ｍ＋１）．
【０３２５】
【化４８】
2007516176.tif 000041
【０３２６】
（実施例５ｄ）−２−［３−オキソ−１−（トルン−４−スルホニル）−ピペラジン−２（Ｒ，Ｓ）−イル］−Ｎ−（６−ピペリジン−１−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１（Ｒ）−イル）−アセトアミド。白色固体。ＭＳ：５３９．７（Ｍ＋１）．
【０３２７】
【化４９】
2007516176.tif 000042
【０３２８】
（実施例５ｅ）−２−［３−オキソ−１−（トルン−４−スルホニル）−ピペラジン−２（Ｒ，Ｓ）−イル］−Ｎ−（６−ピロリジン−１−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１（Ｒ）−イル）−アセトアミド。白色固体。ＭＳ：５２５．４（Ｍ＋１）．
【０３２９】
【化５０】
2007516176.tif 000043
【０３３０】
（実施例５ｆ）−Ｎ−｛６−［２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１（Ｒ）−イル）−２−［３−オキソ−１−（トルン−４−スルホニル）−ピペラジン−２（Ｒ，Ｓ）−イル］−アセトアミド、白色固体。ＭＳ：５４１．４（Ｍ＋１）．
【０３３１】
（実施例６）
【０３３２】
【化５１】
2007516176.tif 000044
【０３３３】
２−［３−オキソ−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−Ｎ−（６−ピペリジン−１−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−アセトアミド
【０３３４】
Ａ）５（Ｓ）−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリルの調製
Ｎ２下の（Ｒ）−ＣＢＳ（２．９ｍＬ、１．０Ｍトルエン溶液、２．９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を含む２５０ｍＬ三つ口フラスコにＢＨ３−ＳＭｅ２（４．０ｇ、５３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液を追加の漏斗から滴下した。添加後、溶液を０℃に冷却した。５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル（１０ｇ、５８ｍｍｏｌ、Ｒｉｎｔｅｃｈ）のＴＨＦ（１８０ｍＬ）溶液を添加漏斗から１．５時間添加した。その混合物を０℃でさらに３０分間撹拌した。その反応混合物に、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）と塩化アセチル（０．２１ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のあらかじめ形成された混合物を滴下した。その反応物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をＨＣｌ（１５０ｍＬ、５％）に溶解した。化合物をＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。混合有機相を塩水（３００ｍＬ、５％）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水した。ろ過し、減圧下で濃縮して淡黄色固体の標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．イオン）  ｍ／ｚ：１７４（Ｍ＋１）．
【０３３５】
Ｂ）５（Ｒ）−アジド−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリルの調製
５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル［段階ａ、９．９ｇ、５７ｍｍｏｌ］のＴＨＦ（２４０ｍＬ）室温溶液を含む５００ｍＬ丸底フラスコにＤＰＰＡ（２１ｇ、７７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。その溶液を０℃に冷却し、ＤＢＵ（１２ｇ、７８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）をシリンジを用いて徐々に添加した。その混合物を室温で終夜撹拌した。その反応物をＨＣｌ（１００ｍＬ、１０％）でクエンチし、ＴＨＦを減圧除去した。残渣を水（１００ｍＬ）に取り、化合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出した。混合有機相を塩水（３００ｍＬ、５％）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水した。ろ過し、減圧下で濃縮し、続いてシリカゲルクロマトグラフィー（１０：１へキサン：ＥｔＯＡｃ）にかけて、無色オイルの標記化合物を得た。
【０３３６】
Ｃ）５（Ｒ）−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリルの調製
５−アジド−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル［１０ｇ、５３ｍｍｏｌ、段階（ｂ）］のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０５０ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の存在下でＨ２（１ａｔｍ）下、室温で４時間撹拌した。反応物をセライト（登録商標）のパッドを通してろ過し、そのパッドをＭｅＯＨ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧濃縮してオレンジ色のオイルの標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．イオン）７７ｉＺ：１７３（Ｍ＋１）．
【０３３７】
Ｄ）５（Ｒ）−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリルの調製
Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を備えた２００ｍＬ丸底フラスコに、５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボニトリル［９．０ｇ、５２ｍｍｏｌ、段階（ｃ）］、無水フタル酸（８．５ｇ、５８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＤＩＥＡ（２．４ｇ、１９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）及びトルエン（１７５ｍＬ）を添加した。その反応物を３時間加熱還流した。その混合物を室温に冷却後、減圧濃縮した。残渣をＨＣｌ（１５０ｍＬ、１０％）に取り、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を５％塩水（２×７０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、濃縮した。その粗製化合物のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液を終夜室温で静置（ｓａｔ）し、結晶性材料としてある程度沈殿させた。結晶性固体をろ過によって回収した（２．４ｇ、９８％ｅｅ）。母液を減圧濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、５：１へキサン：ＥｔＯＡｃによって精製してオフホワイト固体の標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．イオン）  ｍ／ｚ：３０３（Ｍ＋１）．
【０３３８】
Ｅ）５（Ｒ）−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルバルデヒドの調製
５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボニトリル［０．９５ｇ、３．２ｍｍｏｌ、段階ｄ］のギ酸（１１ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）溶液を含む１００ｍＬ丸底フラスコにラネーＮｉ（０．９５ｇ、３２０１、Ａｌｄｒｉｃｈ）及び水（１ｍＬ）を添加した。その反応物を６時間加熱還流した。室温に冷却後、混合物をセライトによってろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に取り、５％塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水した。ろ過し、減圧下で濃縮して粗製化合物を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、へキサン：ＥｔＯＡｃ（５：１））によって精製して白色固体の標記化合物を得た。
【０３３９】
Ｆ）２−（６−ピペリジン−１−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１（Ｒ）−イル）−イソインドール−１，３−ジオンの調製
５（Ｒ）−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルバルデヒド［０．５４ｇ、１．８ｍｍｏｌ、段階（ｅ）］のＤＭＦ溶液を含む１００ｍＬ丸底フラスコに、ピペリジン（０．３５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．７５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）及び氷ＡｃＯＨ（１２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ）を添加した。その反応物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧除去した後に、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に取り、生成した有機相を５％塩水（２×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水した。ろ過し、減圧下で濃縮して透明オイルの標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．イオン）  ｍ／ｚ：３７５（Ｍ＋１）．
【０３４０】
Ｇ）６−ピペリジン−１−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１（Ｒ）−イルアミンの調製
２−（６−ピペリジン−１−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１（Ｒ）−イル）−イソインドール−１，３−ジオン［０．６３ｇ、１．７ｍｍｏｌ、段階（ｆ）］のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液を含む１００ｍＬ丸底フラスコにヒドラジン（１．３ｍＬ、４２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。その反応物を室温で２時間撹拌した。溶媒及び過剰のヒドラジンを減圧除去した後に、残渣をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）に取り、Ｎ２下で２時間加熱還流した。室温に冷却後、フリットガラス漏斗によってろ過して透明オイルの標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．イオン）  ｍ／ｚ：２４５（Ｍ＋１）．
【０３４１】
Ｈ）２−［３−オキソ−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２（Ｒ，Ｓ）−イル］−Ｎ−（６−ピペリジン−１−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１（Ｒ）−イル）−アセトアミドの調製
［３−オキソ−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−酢酸と６−ピペリジン−１−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン（段階ｇ）を、実施例３に概説された一般的手順に従ってＨＡＴＵの存在下でカップリングさせて標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．イオン）  ｍ／ｚ：５３９（Ｍ＋１）．
【０３４２】
以下の化合物を適切な出発材料から上記と同様にして調製した。
【０３４３】
【化５２】
2007516176.tif 000045
【０３４４】
（実施例６ａ）−２−［５，５−ジメチル−３−オキソ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２（Ｒ，Ｓ）−イル］−Ｎ−（６−ピペリジン−１−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１（Ｒ）−イル）−アセトアミド  ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．イオン）  ｍ／ｚ：５６７（Ｍ＋１）．
【０３４５】
（実施例７）
【０３４６】
【化５３】
2007516176.tif 000046
【０３４７】
Ｎ−７−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−６−クロロ−クロマン−４−イル］−２−［３−オキソ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペラジン−２−イル］−アセトアミド
３−オキソ−１−トルエン−４−スルホニル）−ピペラジン−２−イル］−酢酸（０．０５０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（０．０２５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．１２ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（０．０３５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を室温で２４時間撹拌した。その混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏに取り、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮し、プレＴＬＣプレートによって精製して標記化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ  ５６３（Ｍ＋１）．  Ｃ２７Ｈ３５ＣｌＮ４Ｏ５Ｓの計算値５６２．２０．
【０３４８】
以下の化合物を適切な出発材料から上記と同様にして調製した。
【０３４９】
（実施例８）
【０３５０】
【化５４】
2007516176.tif 000047
【０３５１】
２−［１−（４−アセチルアミノ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−ピペラジン−２−イル］−Ｎ−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−６−クロロ−クロマン−４−イル］−アセトアミド
ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ  ６０６（Ｍ＋１）．  Ｃ２８Ｈ３６ＣｌＮ５Ｏ６Ｓの計算値６０５．２１．
【０３５２】
（実施例９）
【０３５３】
【化５５】
2007516176.tif 000048
【０３５４】
Ｎ−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−６−クロロ−クロマン−４−イル］−２−［３−オキソ−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２−イル］−アセトアミド
ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ  ５７９（Ｍ＋１）．  Ｃ２７Ｈ３５ＣｌＮ４Ｏ６Ｓの計算値５７８．２０．
【０３５５】
（実施例１０）
【０３５６】
【化５６】
2007516176.tif 000049
【０３５７】
Ｎ−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−６−クロロ−クロマン−４−イル］−２−［３−オキソ−１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２−イル］−アセトアミド
ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ  ５８３（Ｍ＋１）．Ｃ２６Ｈ３２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ５Ｓの計算値５８２．１５．
【０３５８】
（実施例１１）
【０３５９】
【化５７】
2007516176.tif 000050
【０３６０】
Ｎ−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−６−クロロ−クロマン−４−イル］−２−［３−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２−イル］−アセトアミド
ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ  ６１７（Ｍ＋１）．  Ｃ２７Ｈ３２ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ５Ｓの計算値６１６．７１．
【０３６１】
（実施例１２）
【０３６２】
【化５８】
2007516176.tif 000051
【０３６３】
Ｎ−（（４Ｒ）−６−クロロ−７−（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−２−（（２Ｒ，Ｓ）−５，５−ジメチル−３−オキソ−１−（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル）−２−ピペラジニル）アセトアミド
【０３６４】
（実施例１３）
【０３６５】
【化５９】
2007516176.tif 000052
【０３６６】
Ｎ−（（４Ｒ）−６−クロロ−７−（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−２−（（２Ｒ，Ｓ）−５，５−ジメチル−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）アセトアミド
【０３６７】
（実施例１４）
【０３６８】
【化６０】
2007516176.tif 000053
【０３６９】
Ｎ−（（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（２−ピペリジニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）アセトアミド
【０３７０】
Ａ）Ｎ−（２，２−ジメチル−７−ピリジン−２−イル−クロマン−４Ｒ−イル）−２Ｒ−［３−オキソ−１−トルエン−４−スルホニル）−ピペラジン−２−イル］−アセトアミドの調製
［３−オキソ−１−トルエン−４−スルホニル）−ピペラジン−２Ｒ−イル］−酢酸（０．４１ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（０．３０ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ、［２，２，−ジメチル−７−ピリジン−２Ｒ−イル−クロマン−４−イルアミン（０．３３ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（０．４０ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の混合物の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を室温で２４時間撹拌した。その混合物をＨ２Ｏでクエンチし、固体をろ過し、ＩＳＣＯ（３％ＭｅＯＨ／−ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して標記化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ  ５４９（Ｍ＋１）．
【０３７１】
Ｂ）Ｎ−（（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（２−ピペリジニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）アセトアミドの調製
Ｎ−（２，２−ジメチル−７−ピリジン−２−イル−クロマン−４Ｒ−イル）−２Ｒ−［３−オキソ−１−トルエン−４−スルホニル）−ピペラジン−２−イル］−アセトアミド（段階ａ、０．１５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＰｔＯ２（０．２０ｇ）及びＨＯＡｃ（０．１ｍＬ）の混合物のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を室温で２４時間水素化した。触媒をろ過除去した。ろ液を濃縮し、ＩＳＣＯ（１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して標記化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ  ５５５（Ｍ＋１）．
【０３７２】
（実施例１５）
【０３７３】
【化６１】
2007516176.tif 000054
【０３７４】
Ｎ−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１Ｒ−イル］−２−［３−オキソ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペラジン−２Ｒ−イル］−アセトアミド
【０３７５】
Ａ）３（Ｒ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Ｄ−ＣＢｚ−ＡＳＰ（ＯＴＢＵ）−ＯＨ（５ｇ、１５．４６ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（２．７２ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１０ｇ、７７．３ｍｍｏｌ）、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（３．２５ｇ、３０．９２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（３．９０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）の混合物の無水ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）を室温で２４時間撹拌した。混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏに取り、ＥｔＯＡｃで抽出し（３×）、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮し、ＩＳＣＯ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して無色オイルを得た。
【０３７６】
Ｂ）２Ｒ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの調製
３Ｒ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（段階ａ、３．２ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）とｐ−ＴｓＯＨ（０．１３ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の混合物の無水トルエン（５０ｍＬ）溶液を５５℃で１時間撹拌した。混合物を冷却し、濃縮し、ＩＳＣＯ（２０％ＥｔＯＡｃ／へキサン）によって精製して無色オイルを得た。
【０３７７】
Ｃ）（３−オキソ−ピペラジン−２Ｒ−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
２Ｒ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（段階ｂ、１．７ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）で室温で３６時間水素化した。触媒をろ過除去し、ろ液を濃縮し、さらに精製せずに次の段階に使用した。
【０３７８】
Ｄ）［３−オキソ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペラジン−２Ｒ−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
（３−オキソ−ピペラジン−２Ｒ−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（段階ｃ、１．０６ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（０．７６ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）撹拌冷却（０℃）溶液にｐ−ＴｓＣｌを添加した。その混合物を室温で４時間撹拌し、Ｈ２Ｏを添加し、層分離させた。有機抽出物をＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮し、さらに精製せずに次の段階に使用した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ  ３６９（Ｍ＋１）．
【０３７９】
Ｅ）［３−オキソ−１−トルエン−４−スルホニル）−ピペラジン−２Ｒ−イル］−酢酸の調製
３−オキソ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペラジン−２Ｒ−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（段階ｄ、１．７ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）撹拌溶液に９５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を添加し、２時間撹拌した。混合物を濃縮し、エーテルですり潰して標記化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ  ３１３（Ｍ＋１）．
【０３８０】
Ｆ）Ｎ−（６−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１Ｒ−イル）−２−［３−オキソ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペラジン−２Ｒ−イル）］−アセトアミドの調製
Ｎ−（２，２−ジメチル−７−ピリジン−２−イル−クロマン−４Ｒ−イル）−２Ｒ−［３−オキソ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペラジン−２−イル］−アセトアミド（実施例１４）と同じ調製法に従って標記化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ  ４７２（Ｍ＋１）．
【０３８１】
Ｇ）Ｎ−（６−クロロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１Ｒ−イル）−２−［３−オキソ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペラジン−２Ｒ−イル）］−アセトアミドの調製
Ｎ−（６−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１Ｒ−イル）−２−［３−オキソ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペラジン−２Ｒ−イル）］−アセトアミド（段階ｆ、０．１６ｇ、０．３４ｍｍｏｌｅ）の無水ｐ−ジオキサン（５ｍＬ）撹拌溶液にＳＯＣｌ２（０．１３ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を３時間続けた。この混合物を濃縮して褐色オイルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ  ４９０（Ｍ＋１）．
【０３８２】
Ｈ）Ｎ−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−ナフタレン−１Ｒ−イル］−２−［３−オキソ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペラジン−２Ｒ−イル］−アセトアミドの調製
Ｎ−（６−クロロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１Ｒ−イル）−２−［３−オキソ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペラジン−２Ｒ−イル］−アセトアミド（段階ｇ、０．１６ｇ、０．３２ｍｍｏｌｅ）の無水ｐ−ジオキサン（２ｍＬ）撹拌溶液にＮ−メチルピペラジン（０．０８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を２時間続けた。混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏに取り、黄褐色固体をろ過した。この固体を風乾し、分取ＴＬＣによって精製して黄褐色固体を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ  ５５４（Ｍ＋１）．
【０３８３】
（実施例１６）
【０３８４】
【化６２】
2007516176.tif 000055
【０３８５】
３−｛［６−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１（Ｒ）−イルカルバモイル］−メチル｝−４−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスホニル（ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｆｏｎｙｌ））−ピペラジン−１（Ｒ，Ｓ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３８６】
Ａ）３（Ｒ，Ｓ）−メトキシカルボニルメチル−４−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
メチル４−Ｂｏｃ−ピペリジン−２（Ｒ，Ｓ）−アセタート（２．０ｇ、７．７ｍｍｏｌ、Ａｓｔａｔｅｃｈ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を含む２５０ｍＬ丸底フラスコに、塩化３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル（１．９ｇ、７．７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）及び飽和Ｋ２ＣＯ３（５ｍＬ）を添加した。その反応物を室温で２０時間撹拌した。化合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出し、有機相を５％塩水（２×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水した。ろ過し、減圧下で濃縮し、続いてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、へキサン：ＥｔＯＡｃ（３：１））にかけて透明なオイルの標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．イオン）  ｍ／ｚ：４６７（Ｍ＋１）．
【０３８７】
Ｂ）３（Ｒ，Ｓ）−カルボキシメチル−４−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−カルボキシル−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
３（Ｒ，Ｓ）−メトキシカルノニルメチル（ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｎｏｎｙｌｍｅｔｈｙｌ）−４−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−カルボキシル−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［３．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ、段階（ａ）］のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を含む２００ｍＬ丸底フラスコにＬｉＯＨ（０．８１ｇ、１９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。その反応物を室温で終夜撹拌した。その混合物を２Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ６に酸性化し、化合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を５％塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水した。ろ過し、減圧下で濃縮して白色固体の標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．イオン）  ｍ／ｚ：４５３（Ｍ＋１）．
【０３８８】
Ｃ）３（Ｒ，Ｓ）−［６−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１（Ｒ）−イルカルバモイル）−メチル］−４−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−カルボキシル−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
３（Ｒ，Ｓ）−カルボキシメチル−４−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−カルボキシル−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［０．３０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ、段階（ｂ）］のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液を含む１００ｍＬ丸底フラスコに、５（Ｒ）−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−メタノール（０．１２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）ＨＡＴＵ（０．８８ｇ、２．３ｍｍｏｌ、ＰｅｒＳｅｐｔｉｖｅ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ）及びＤＩＥＡ（０．４０ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。この混合物を室温で２０時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、化合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を５％塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、へキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１））によって精製して透明オイルの標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．イオン）  ｍ／ｚ：６１２（Ｍ＋１）．
【０３８９】
Ｄ）３（Ｒ，Ｓ）−［６−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１（Ｒ）−イルカルバモイル）−メチル］−４−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−カルボキシル−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
３（Ｒ，Ｓ）−［６−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１（Ｒ）−イルカルバモイル）−メチル］−４−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−カルボキシル−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［０．３９ｇ、０．６４ｍｍｏｌ、段階（ｃ）］のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を含む１００ｍＬ丸底フラスコにＭｎＯ２（０．８３ｇ、９．６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。その反応物を室温で３時間撹拌した。セライト（登録商標）を通してろ過した後に、溶液を減圧濃縮して白色粉末の標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．イオン）  ｍ／ｚ：６１１（Ｍ＋１）．
【０３９０】
Ｅ）３（Ｒ，Ｓ）−｛［６−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１（Ｒ）−イルカルバモイル−メチル｝−４−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスフォニル（ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｆｏｎｙｌ））−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
３（Ｒ，Ｓ）−［６−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１（Ｒ）−イルカルバモイル）−メチル］−４−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−カルボキシル−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［０．３５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、段階（ｄ）］のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を含む５０ｍＬ反応管に、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．６１ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）及びＡｃＯＨ（３３μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応管を密閉し、混合物を５５℃で１時間撹拌した。室温に冷却後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．３５ｇ、２．８８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、その混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を５％塩水（５ｍＬ）でクエンチし、化合物をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機相を５％塩水（２×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、へキサン：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（５：５：１））によって透明オイルの標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．イオン）  ｍ／ｚ：６６７（Ｍ＋１）．
【０３９１】
（実施例１７）
【０３９２】
【化６３】
2007516176.tif 000056
【０３９３】
Ｎ−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１（Ｒ）−イル］−２−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスフォニル）−ピペラジン−２（Ｒ，Ｓ）−イル−アセトアミド
５０ｍＬ丸底フラスコに３（Ｒ，Ｓ）−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１（Ｒ）−イルカルバモイル］−メチル｝−４−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスフォニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、（実施例１６）及びＨＣｌ（１．５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ、４．０Ｍ  １，４−ジオキサン溶液、Ａｌｄｒｉｃｈ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）を添加した。その反応物を室温で１時間撹拌した。その溶液を減圧濃縮して白色固体の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．イオン）  ｍ／ｚ：５６７（Ｍ＋１）．
【０３９４】
（実施例１８）
【０３９５】
【化６４】
2007516176.tif 000057
【０３９６】
２−［３−オキソ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペラジン−２−イル］−Ｎ−［６−（１−ピペリジン−１−イルメチル−ビニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１（Ｒ）−イル］−アセトアミド
【０３９７】
Ａ）トリフルオロ−メタンスルホン酸５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステルの調製
０℃の６−ヒドロキシ−１−テトラロン（Ａｌｄｒｉｃｈ、２１．９７ｇ、０．１３６ｍｏｌ）を充填した１Ｌ丸底フラスコにＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）及びピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ、１１ｍＬ、０．１３６ｍｍｏｌ）を添加した。トリフリック酸無水物（Ａｌｄｒｉｃｈ、２３ｍＬ、０．１３６ｍｍｏｌ）を追加の漏斗を介して１２分間添加した。その混合物を室温に徐々に加温し、室温で終夜撹拌した。残渣を水で希釈し、二相に分離させた。有機相を１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ×２）、飽和ＮａＨＣＯ３及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水した。ろ過し、減圧濃縮した後に、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（５〜１１％ＥｔＯＡｃ−へキサン）によって精製して黄色オイルの標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２９５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３９８】
Ｂ）トリフルオロ−メタンスルホン酸５（Ｓ）−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステルの調製
Ｎ２下の（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．９４ｍＬ、１．０Ｍトルエン溶液、１．９３ｍｍｏｌ、０．０５当量）を含む乾燥三つ口フラスコにＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ（Ａｌｄｒｉｃｈ、３．３０ｍＬ、３４．８０ｍｍｏｌ、０．９当量）のトルエン（２００ｍＬ）溶液を添加漏斗を介して添加した。添加後、その反応物を０℃に冷却した。トリフルオロ−メタンスルホン酸５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル（段階ａ、１１．３７ｇ、３８．６７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１８０ｍＬ）溶液を添加漏斗を介して滴下した。添加後、その反応混合物を室温で４０分間撹拌し、次いでＭｅＯＨでクエンチした。溶媒を減圧除去し、粗製物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。水相をエーテル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１６〜２２％ＥｔＯＡｃ−へキサン）によってオフホワイト固体の標記化合物を得た。
【０３９９】
Ｃ）トリフルオロ−メタンスルホン酸５（Ｒ）−アジド−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステルの調製
トリフルオロ−メタンスルホン酸５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル（段階ｂ、１１．２ｇ、３７．９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）室温溶液にＤＰＰＡ（Ａｌｄｒｉｃｈ、１１．１ｍＬ、５１．６ｍｍｏｌ、１．３６当量）を添加した。生成した混合物を０℃に冷却し、ＤＢＵ（Ａｌｄｒｉｃｈ、７．７ｍＬ、５１．６ｍｍｏｌ、１．３６当量）をシリンジを用いて徐々に添加した。その混合物を室温に加温し、週末にかけて撹拌した。その反応物を減圧濃縮した。粗製化合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）に溶解した。有機層をＮＨ４Ｃｌ（２回）、Ｈ２Ｏ及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水した。ろ過し、減圧濃縮した後に、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ−へキサン）によって精製して標記化合物を得た。
【０４００】
Ｄ）トリフルオロ−メタンスルホン酸５（Ｒ）−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステルの調製
トリフルオロ−メタンスルホン酸５−アジド−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル（段階ｃ、１０．３ｇ、３２．１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液にＰＰｈ３（Ａｌｄｒｉｃｈ、８．４ｇ、３２．１ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＨ２Ｏ（３０ｍＬ）を０℃で添加した。その混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。混合物が酸性（ｐＨ＝１〜２）になるまで２Ｎ  ＨＣｌを添加した。その混合物をトルエン（３×１００ｍＬ）で抽出した。水相をｐＨ＝１２〜１３まで５Ｎ  ＮａＯＨで中和し、Ｅｔ２Ｏ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。エーテル溶液をＮａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（６％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して標記化合物を得た。
【０４０１】
Ｅ）トリフルオロ−メタンスルホン酸５（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステルの調製
トリフルオロ−メタンスルホン酸５（Ｒ）−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル（段階ｄ、２．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．９ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ、２．０当量）及び炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．８ｇ、８．１ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。その混合物を室温で終夜撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍＬ）と塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水した。ろ過し、減圧濃縮した後に、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（４〜１０％ＥｔＯＡｃ−へキサン）によって精製して白色固体の標記化合物を得た。
【０４０２】
Ｆ）［６−（１−ピペリジン−１−イルメチル−ビニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１（Ｒ）−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Ｎ２パージされたトリフルオロ−メタンスルホン酸５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル（段階ｅ、１．８９ｇ、４．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、６５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、０．０６当量）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．７０ｇ、１．２６ｍｍｏｌ、０．２６当量）、Ｋ２ＣＯ３（０．９９ｇ、７．１８ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＮ−アリルピペリジン（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、３．００ｇ、２３．９６ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。容器をセプタムで密閉し、８０℃に終夜加熱した。室温に冷却後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３×）で抽出した。エーテル溶液をＮａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（１４〜２１％ＥｔＯＡｃ−へキサン）によって精製し標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４０３】
Ｇ）６−（１−ピペリジン−１−イルメチル−ビニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１（Ｒ）−イルアミンの調製
［６−（１−ピペリジン−１−イルメチル−ビニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１（Ｒ）−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液にＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。その混合物を室温で４時間撹拌し、減圧濃縮した。粗製物を、水相が塩基性になるまで１０％Ｎａ２ＣＯ３で中和し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。その有機溶液を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４０４】
Ｈ）２−［３−オキソ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペラジン−２−イル］−Ｎ−［６−（１−ピペリジン−１−イルメチル−ビニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１（Ｒ）−イル］−アセトアミドの調製
撹拌を備えた２０ｍＬフラスコに［３−オキソ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペラジン−２−イル］−酢酸（１０４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、６−（１−ピペリジン−１−イルメチル−ビニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１（Ｒ）−イルアミン（段階ｇ、９０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（Ａｌｄｒｉｃｈ、９６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（Ａｌｄｒｉｃｈ、４５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を添加した。その反応混合物を室温で終夜撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３と塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。粗製物を分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して標記化合物を２種類のジアステレオマーの混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５６５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４０５】
（実施例１９）
【０４０６】
【化６５】
2007516176.tif 000058
【０４０７】
３−｛［６−（１−ピペリジン−１−イルメチル−ビニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１（Ｒ）−イルカルバモイル］−メチル｝−４−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛［６−（１−ピペリジン−１−イルメチル−ビニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１（Ｒ）−イルカルバモイル］−メチル｝−４−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、（実施例１８）に記載された基本的に同じ手順によって３−カルボキシメチル−４−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製し、淡黄色固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７０５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４０８】
（実施例２０）
【０４０９】
【化６６】
2007516176.tif 000059
【０４１０】
（Ｒ）−２−（３−オキソ−１−トシルピペラジン−２−イル）−Ｎ−（２−（２−ピペリジン−１−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５−イル）アセトアミド
【０４１１】
Ａ．３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニル−シリルオキシ）プロパンニトリルの調製
３−ヒドロキシプロパンニトリル（７．１ｇ、０．１ｍｏｌ）とＤＭＡＰ（１．２２ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の３０ｍＬ無水ＤＣＭ室温溶液に、ＮＥｔ３（３０．３ｇ、０．３ｍｏｌ）、続いて塩化ｔｅｒｔ−ブチルジフェニル−シリル（２７．５ｇ、０．１ｍｏｌ）を添加した。多数の白色固体が出現した。室温で終夜撹拌した後に、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、へキサン／ＥｔＯＡｃ＝１００：２から１００：５から１００：１０）によって白色固体の標記化合物を得た。
【０４１２】
Ｂ．３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）プロパンアミジンの調製ＮＨ４Ｃｌ（５．３５ｇ、０．１ｍｏｌ）の６０ｍＬ無水ベンゼンド（ｂｅｎｚｅｎｄ）０℃懸濁液に２Ｍトリメチルアルミニウムのトルエン溶液５０ｍＬを徐々に添加した。添加終了後、その反応混合物を室温に加温し、ガスの発生が終わるまで２時間撹拌した。上記ニトリルの２０ｍＬ無水ベンゼン溶液をアルミニウムアミド試薬に添加し、生成した混合物を８０℃に２０時間加熱した。反応混合物を室温に徐々に冷却し、次いでＤＣＭ  ３００ｍＬとシリカゲル２００ｇのスラリーに慎重に注いだ。次いでそれをろ過し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：２）で十分洗浄した。濃縮後、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１００：２０から１００：３０からＥｔＯＡｃ／２  ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液＝１００：３０）によって白色固体の生成物を得た。
【０４１３】
Ｃ．３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）プロパンアミジン２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）−７，８−ジヒドロキナゾリン−５（６Ｈ）−オンの調製
３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）プロパンアミジン（２５ｇ、７７ｍｍｏｌ）と２−（（ジメチルアミノ）メチレン）シクロヘキサン−１，３−ジオン（１２．８ｇ、７７ｍｍｏｌ）の４００ｍＬ無水ＥｔＯＨ溶液を８０℃で３時間加熱した。室温に冷却後、溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／へキサン＝１：１）によって白色固体の標記化合物を得た。
【０４１４】
Ｄ．２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−５−オールの調製
上記ケトン（２．１６ｇ、５ｍｍｏｌ）の３０ｍＬ無水ＭｅＯＨ溶液をＮａＢＨ４（１８９ｍｇ、５ｍｍｏｌ）で処理した。５分後、反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液５ｍＬでクエンチした。ＭｅＯＨを蒸発させ、残渣をＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭからＥｔＯＡｃ）によって白色固体の標記化合物を得た。
【０４１５】
Ｅ．５−アジド−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリンの調製
上記生成物（２．０ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）の２５ｍＬトルエン−１０℃溶液にＤＰＰＡ（１．２ｍＬ、５．５６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この撹拌溶液に、温度を０℃未満に維持しながらＤＢＵ（０．８３ｍＬ、５．５６ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１６時間撹拌した後、反応物を濃縮乾固し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、へキサン／ＤＣＭ＝１：２）に直接供して白色固体のアジドを得た。
【０４１６】
Ｆ．２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−５−アミンの調製
上記アジド（８００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の３０ｍＬ  ＥｔＯＡｃ溶液中のＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）８０ｍｇの懸濁液をＨ２雰囲気下で終夜撹拌した。次いで、その反応混合物をフラッシュクロマトグラフ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１００：１５からＥｔＯＡｃ／２Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液＝２：１）に直接供して白色固体のアミン（５７０ｍｇ、７６％）を得た。
【０４１７】
Ｇ．２−（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル）エタノールの調製
上記生成物（５７０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ  ＴＨＦ０℃溶液を１Ｍ  ＴＢＡＦのＴＨＦ（１．５６ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）溶液で処理した。室温で終夜撹拌後、その反応混合物をフラッシュクロマトグラフ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１００：１５からＥｔＯＡｃ／２Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液＝１：１）に直接供して白色固体の標記化合物を得た。
【０４１８】
Ｈ．（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−ヒドロキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５−イル）−２−（３−オキソ−１−トシルピペラジン−２−イル）アセトアミドの調製
（Ｒ）−２−（３−オキソ−１−トシルピペラジン−２−イル）酢酸（１．５５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、粗製２−（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル）エタノール（９６６ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６７６ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（９５９ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の２．５ｍＬ  ＤＭＦ溶液を室温で終夜撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和溶液でクエンチした後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１００：１５から１００：２０から１００：２５から１００：３０）によって白色固体の標記化合物を得た。
【０４１９】
Ｉ．（Ｒ）−２−（５−（２−（３−オキソ−１−トシルピペラジン−２−イル）アセトアミド）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル）エチルメタンスルホナートの調製
前段階の生成物（１．２２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ０℃溶液にＭｓＣｌ（８６０ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）、続いてＮＥｔ３（１．２５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で２０分間撹拌した後に、反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１００：１０から１００：１５から１００：１６から１００：１８）によって白色固体の標記化合物を得た。ＭＳ：５６６．２（Ｍ＋１）．
【０４２０】
Ｊ．（Ｒ）−２−（５−（２−（３−オキソ−１−トシルピペラジン−２−イル）アセトアミド）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル）エチルメタンスルホナートの調製
（Ｒ）−２−（５−（２−（３−オキソ−１−トシルピペラジン−２−イル）アセトアミド）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル）エチルメタンスルホナート（５６５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とピペリジン（１７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ室温溶液を終夜撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１００：１５から１００：２０からＥｔＯＡｃ／２Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液＝１００：１５から１００：２０から１００：３０）によって白色固体の標記化合物を得た。ＭＳ：５５５．２（Ｍ＋１）．
【０４２１】
（実施例２１）
【０４２２】
【化６７】
2007516176.tif 000060
【０４２３】
（Ｒ）−２−（３−オキソ−１−トシルピペラジン−２−イル）−Ｎ−（１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾル−４−イル）アセトアミド
【０４２４】
Ａ．１−（２−ヒドロキシエチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾル−４（５Ｈ）−オンの調製
２−ヒドロキシエチルヒドラジン（１．３６ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を２−（（ジメチルアミノ）メチレン）シクロヘキサン−１，３−ジオン（３．３４ｇ）のメタノール（５０ｍＬ）氷冷溶液に徐々に添加した。室温で２０分間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１００：５から１００：７から１００：１０）によって白色固体の標記化合物を得た。
【０４２５】
Ｂ．１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾル−４（５Ｈ）−オンの調製
段階Ａの生成物（１４ｇ、７７．８ｍｍｏｌ）の１００ｍＬ無水ＤＣＭ溶液にＮＥｔ３（２２ｍＬ、１５５．６ｍｍｏｌ）、続いてＴＢＳＣｌ（１４ｇ、９３．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（９５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で終夜撹拌した後に、反応物を塩水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／へキサン＝１：１）によって白色固体の標記化合物を得た。
【０４２６】
Ｃ．１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾル−４−オールの調製
段階Ｂの生成物（２１ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）の２００ｍＬ無水ＭｅＯＨ溶液をＮａＢＨ４（２．７ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液１５ｍＬでクエンチした。ＭｅＯＨを蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／へキサン＝１：１からＥｔＯＡｃ）によって白色固体の標記化合物を得た。
【０４２７】
Ｄ．４−アジド−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾールの調製
上記アルコール（２３ｇ、７７．７ｍｍｏｌ）の２００ｍＬトルエン−１０℃溶液にＤＰＰＡ（２０ｍＬ、９３．２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この撹拌溶液に、温度を０℃未満に維持しながらＤＢＵ（１３．９ｍＬ、９３．２ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１８時間撹拌した後、反応物を濃縮乾固し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、へキサン／ＥｔＯＡｃ＝２：１からＥｔＯＡｃ）に直接供して、回収された出発アルコール１２ｇと一緒に無色液体の標記化合物を得た。
【０４２８】
Ｅ．１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾル−４−アミンの調製
段階Ｄの生成物（２．０ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）の１００ｍＬ  ＥｔＯＡｃ溶液中のＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）１５０ｍｇの懸濁液をＨ２雰囲気下で終夜撹拌した。次いで、その反応混合物をフラッシュクロマトグラフ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１００：２０からＥｔＯＡｃ／２Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液＝１００：２０から１００：３０から１００：４０）に直接供して白色固体の標記化合物を得た。
【０４２９】
Ｆ．（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾル−４−イル）−２−（３−オキソ−１−トシルピペラジン−２−イル）アセトアミドの調製
（Ｒ）−２−（３−オキソ−１−トシルピペラジン−２−イル）酢酸（６２４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾル−４−アミン（６４９ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２９７ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（４２２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の１．２ｍＬ  ＤＭＦ溶液を室温で終夜撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和溶液でクエンチした後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１００：４から１００：８から１００：１０から１００：１５）によって白色固体の標記化合物を得た。ＭＳ：５９０．２（Ｍ＋１）．
【０４３０】
Ｇ．（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾル−４−イル）−２−（３−オキソ−１−トシルピペラジン−２−イル）アセトアミドの調製
段階Ｆの生成物（８１０ｍｇ、１．３７５ｍｍｏｌ）の１５ｍＬ  ＴＨＦ０℃溶液をＨＯＡｃ（９９１ｍｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、続いて１．０Ｍ  ＴＢＡＦのＴＨＦ（５．５ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）溶液で処理した。室温で終夜撹拌した後、反応混合物を濃縮乾固し、フラッシュクロマトグラフ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１００：１５から１００：１８から１００：２０から１００：２５から１００：３０）に直接供して白色固体の標記化合物を得た。ＭＳ：４７６．２（Ｍ＋１）．
【０４３１】
Ｈ．（Ｒ）−２−（４−（２−（３−オキソ−１−トシルピペラジン−２−イル）アセトアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾル−１−イル）エチルメタンスルホナートの調製
段階Ｇの生成物（９００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ０℃溶液にＭｓＣｌ（０．４４ｍＬ、５．６８ｍｍｏｌ）、続いてＮＥｔ３（１．３ｍＬ、９．４５ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１５分間撹拌した後、反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１００：１２から１００：１５から１００：１８から１００：２０から１００：２５から１００：３０）によって白色固体の粗製生成物を得た。
【０４３２】
Ｉ．（（Ｒ）−２−（３−オキソ−１−トシルピペラジン−２−イル）−Ｎ−（１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾル−４−イル）アセトアミドの調製
段階Ｈの生成物（２２０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）とピペリジン（１３５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ室温溶液を終夜撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１００：１５から１００：２０からＥｔＯＡｃ／２Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液＝１００：１５から１００：２０から１００：２５）によって白色固体の標記化合物を得た。ＭＳ：５４３．２（Ｍ＋１）．
【０４３３】
（実施例２２）
【０４３４】
【化６８】
2007516176.tif 000061
【０４３５】
３−（（５Ｒ）−５−（２−（３−オキソ−１−トシルピペラジン−２−イル）アセトアミド）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ベンズアミド
−３−（（５Ｒ）−５−（２−（３−オキソ−１−トシルピペラジン−２−イル）アセトアミド）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ベンズアミドの調製
２５ｍＬ圧力管に（Ｒ）−５−（２−（３−オキソ−１−トシルピペラジン−２−イル）アセトアミド）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルトリフルオロメタンスルホナート（１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ベンズアミド−３−ボロン酸（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ、６３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（Ａｌｄｒｉｃｈ、３０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、トルエン（１．５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（０．４ｍＬ）及び１Ｍ  ＮａＨＣＯ３（０．４ｍＬ）をＮ２下室温で添加した。その反応混合物を密封し８０℃で終夜撹拌し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３、水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５６１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４３６】
（実施例２３）
【０４３７】
【化６９】
2007516176.tif 000062
【０４３８】
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−（３−オキソ−１−トシルピペラジン−２−イル）アセトアミド
【０４３９】
Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ）−６−（２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバメートの調製
１５０ｍＬ封管に（Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルトリフルオロメタンスルホナート（１．０ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）、続いて（２−ヒドロキシメチルフェニル）ボロン酸（６７７．０ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２９２．０ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（１Ｍ、５ｍＬ）及びトルエン（２０ｍＬ）を添加した。生成した混合物に蓋をし、８０℃で２０時間加熱した。その溶液混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配させた。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製したＨｅｘ：ＥｔＯＡｃ混合物（８０：２０）で溶出させて標記化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３５４．３（Ｍ＋Ｈ）．Ｃ２２Ｈ２７ＮＯ３の計算値−３５３．４７．
【０４４０】
Ｂ．２−（（５Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）安息香酸の調製
１００ｍＬ丸底フラスコに（ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ）−６−（２−ヒドロキシメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバメート（２００．０ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）、続いてＣＣｌ４（２ｍＬ）、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）、ＮａＩＯ４（３６３．０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）及びＲｕＣｌ３（水和物、６ｍｇ、０．０２８９ｍｍｏｌ）を添加した。生成した混合物に蓋をし、室温で２時間撹拌した。その溶液混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配させた。有機層をセライトを通過させることによってＲｕＣｌ３から分離した。有機層をＭｇＳＯ４を用いて脱水し、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製したＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ混合物（９５：５）で溶出させて標記化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３６８．４（Ｍ＋Ｈ）．Ｃ２２Ｈ２５ＮＯ４の計算値−３６７．４５．
【０４４１】
Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ）−６−（２−（クロロカルボニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバメートの調製
１００ｍＬ丸底フラスコに２−（（５Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）安息香酸（２７０．０ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）、続いてＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）、塩化オキサリル（０．７ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２滴）を添加した。生成した混合物を室温で３時間撹拌した。その溶液混合物からすべての溶媒を蒸発させて乾固し標記化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３８６．４（Ｍ＋Ｈ）．Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＮＯ３の計算値−３８５．８９．
【０４４２】
Ｄ．ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ）−６−（２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバメートの調製
１００ｍＬ丸底フラスコにｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ）−６−（２−クロロカルボニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバメート（１５０．０ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）、続いて無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）、ＮＥｔ３（０．１１ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）及びアセトアミド（８６ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加した。生成した混合物を室温で２０時間撹拌した。溶媒を除去して乾固した。トルエン（１５ｍＬ）を添加し、１１５℃で２０時間加熱した。溶媒を除去した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製したＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ混合物（９５：５）で溶出させて標記化合物を得た（７５ｍｇ、４８％）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４０６．２（Ｍ＋Ｈ）．Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ３の計算値−４０５．３．
【０４４３】
Ｅ．（１Ｒ）−６−（２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン
段階Ｄの生成物（７５ｍｇ、１８４ｍｍｏｌ）の無水酢酸エチル（１００ｍＬ）溶液に４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液２０ｍＬを添加し、生成した混合物を室温で３時間撹拌し、次いで濃縮して無色ガラスの標記化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０６．２（Ｍ＋Ｈ）．Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３Ｏの計算値−３０５．３．
【０４４４】
Ｆ．Ｎ−（（１Ｒ）−６−（２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−（３−オキソ−１−トシルピペラジン−２−イル）アセトアミドの調製
１００ｍＬ丸底フラスコに（１Ｒ）−６−（２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン（２５．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、続いて２−（３−オキソ−１−トシルピペラジン−２−イル）酢酸（５０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）、ＨＡＴＵ（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１３ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（０．０２２ｍＬ、０．１２３ｍｍｏｌ）を添加した。生成した混合物を室温で２０時間撹拌した。溶媒を除去して乾固した。溶媒を除去した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製したＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ混合物（９７：３）で溶出させて最終化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：６００．３（Ｍ＋Ｈ）．Ｃ３２Ｈ３３Ｎ５Ｏ５Ｓの計算値−５９９．７１．ｓ
【０４４５】
（実施例２４）
【０４４６】
【化７０】
2007516176.tif 000063
【０４４７】
（Ｒ）−２−（７−オキソ−４−トシル−１，４−ジアゼパン−５−イル）−Ｎ−（６−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミド
【０４４８】
Ａ．ジエチル３−（２−アミノエチルアミノ）ペンタンジオエート（ｐｅｎｔａｎｅｄｉｏａｔｅ）の調製
Ｎ２下のエチレンジアミン（１３．０ｍｌ、１９４ｍｍｏｌ）にジエチルグルタコナート（３．４０ｍｌ、１９．２ｍｍｏｌ）を５分間添加した。１５分後、その混合物を減圧濃縮し、減圧乾燥して標記化合物を得た。ＭＳ：２４７．２
【０４４９】
Ｂ．エチル２−（７−オキソ−４−トシル−１，４−ジアゼパン−５−イル）アセタートの調製
段階Ａの生成物（１．３４ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（３０ｍｌ）中、０℃で撹拌した。Ｂｕ３ＳｎＯＴｆ（９０％、２．７３ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  ８．０ｍｌ溶液を６分間滴下し、その混合物を２２時間加熱還流した。その反応物を０℃に冷却し、トリエチルアミン（１．５２ｍｌ、１０．９ｍｍｏｌ）及びジメチルアミノピリジン（０．１３５ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、続いて塩化ｐ−トルエンスルホニル（２．０９ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  ４．０ｍｌ溶液を添加した。反応物を室温にし、４時間後減圧濃縮した。その残渣にＡｃＯＥｔ（１００ｍｌ）を添加し、０．１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍｌ×２）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍｌ×２）及びＮａＣｌ飽和水溶液（１００ｍｌ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、減圧濃縮した。その粗製生成物をシリカのクロマトグラフ（ＡｃＯＥｔ→ＡｃＯＥｔ／−ＭｅＯＨ＝８０／１）にかけて標記化合物を得た  ＭＳ：３５５．２
【０４５０】
Ｃ．２−（７−オキソ−４−トシル−１，４−ジアゼパン−５−イル）酢酸（３）
段階Ｂの生成物（０．４１６ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２４ｍｌ）とＭｅＯＨ（２４ｍｌ）の溶液に、０．１３Ｎ  ＬｉＯＨ（２８ｍｌ、３．６ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を終夜加熱還流した。その反応物を室温に冷却し、ＡｃＯＥｔ（４００ｍｌ）を添加し飽和ＮａＣｌ（４００ｍｌ×５）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、減圧濃縮して標記化合物を得た。ＭＳ：３２７．１
【０４５１】
Ｄ．（Ｒ）−２−（７−オキソ−４−トシル−１，４−ジアゼパン−５−イル）−Ｎ−（６−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミド
２−（７−オキソ−４−トシル−１，４−ジアゼパン−５−イル）酢酸（０．１１５ｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−６−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン（０．０９４５ｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（＜５％Ｈ２Ｏ、約０．３９８ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（３．０ｍｌ）溶液にＥＤＣＩ＊ＨＣｌ（０．０８０５ｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ２下で終夜撹拌した。ＡｃＯＥｔ（６０ｍｌ）を添加し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（６０ｍｌ×３）とＮａＣｌ飽和水溶液（６０ｍｌ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、減圧濃縮した。その粗製生成物をシリカのクロマトグラフ（ＣＨ２Ｃｌ２／２Ｎ  ＮＨ３を含むＭｅＯＨ＝１０／１）にかけて標記化合物を得た。ＭＳ：５５３．１
【０４５２】
（実施例２５）
【０４５３】
【化７１】
2007516176.tif 000064
【０４５４】
（Ｒ）−２−（５−オキソ−１−トシルピペラジン−２−イル）−Ｎ−（６−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミド
【０４５５】
Ａ．エチル４−（２−（ベンジルオキシカルボニル）アセトアミド）−３−オキソブタノアートの調製
２−（２−（ベンジルオキシカルボニル）アセトアミド）酢酸（１．０ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（７３０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ、１．２当量）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中で室温で１時間撹拌し、続いて−７８℃に冷却した。オーブンで乾燥させた分離された丸底フラスコ中で、酢酸エチル（１．９ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ、５．２当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液２０ｍＬ、５．３当量、１９．８ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。９０分後、酸イミダゾリド溶液をカニューレを用いてこのフラスコに移した。反応物を室温に７５分間加温し、塩化アンモニウム飽和溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。混合有機層をＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮し、８０％酢酸エチルのへキサン溶液を溶離剤として用いてシリカゲルによって精製して、エチル４−（２−（ベンジルオキシカルボニル）アセトアミド）−３−オキソブタノアートを得た。ＭＳ：３３７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４５６】
Ｂ．エチル２−（５−オキソ−１−トシルピペラジン−２−イル）アセタートの調製エチル４−（２−（ベンジルオキシカルボニル）アセトアミド）−３−オキソブタノアート（６３０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２５ｍＬ）溶液をＰｄ／Ｃ（１０％、１００ｍｇ）で処理し、水素雰囲気下室温で２４時間撹拌した。触媒をセライトによってろ過し、ろ液を濃縮し、１，２−ジクロロエタン（２５ｍＬ）に溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３５２ｍｇ、５．６１ｍｍｏｌ、３．０当量）と塩化亜鉛（ＩＩ）（０．５Ｍ  ＴＨＦ溶液３．８ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）で処理した。反応物を５０℃に２時間加熱し、室温に冷却し、減圧濃縮した。その粗製反応混合物を１：１ジオキサン：水（４０ｍＬ）に溶解し、室温で撹拌しながら塩化ｐ−トルエンスルホニル（６８０ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ、２．０当量）と炭酸ナトリウム（１．９ｇ、１８ｍｍｏｌ、１０．０当量）を添加した。４時間後、反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ溶液（１０％）、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮し、４％メタノールの塩化メチレン溶液を溶離剤として用いてシリカゲルによって精製して、エチル２−（５−オキソ−１−トシルピペラジン−２−イル）アセタートを得た。ＭＳ：３４１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４５７】
Ｃ．２−（５−オキソ−１−トシルピペラジン−２−イル）酢酸の調製エチル２−（５−オキソ−１−トシルピペラジン−２−イル）アセタート（５００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の４：１  ＴＨＦ：水（１０ｍＬ）溶液をＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７５ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、１．２当量）と混合し、室温で１時間撹拌した。その反応物をＤｏｗｅｘ−５０酸性樹脂でクエンチし、ろ過し、濃縮して２−（５−オキソ−１−トシルピペラジン−２−イル）酢酸を得た。ＭＳ：３１３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
Ｄ．（Ｒ）−２−（５−オキソ−１−トシルピペラジン−２−イル）−Ｎ−（６−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミドの調製２−（５−オキソ−１−トシルピペラジン−２−イル）酢酸を（Ｒ）−６−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミンと、上で例示した標準ペプチドカップリング試薬を用いて常法に従ってカップリングして標記化合物を得た。ＭＳ：５３９．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４５８】
（実施例２６）
【０４５９】
【化７２】
2007516176.tif 000065
【０４６０】
Ｎ−（（Ｒ）−６−（（Ｒ，Ｓ）−１−（イソブチルアミノ）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−（（Ｒ）−３−オキソ−１−トシルピペラジン−２−イル）アセトアミド
【０４６１】
段階Ａ−（６−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−メタノール（２．５０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、１．０当量）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（Ａｌｄｒｉｃｈ、３．６９ｇ、１６．９ｍｍｏｌ、１．２当量）及びトリエチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ、２．８５ｇ、２８．２ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。その反応物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×３）で抽出した。抽出相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜３５％ＥｔＯＡｃ−へキサン）によって白色固体の標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．イオン）  ｍ／ｚ：２７８（Ｍ＋１）．
【０４６２】
段階Ｂ−（６−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
（６−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．１６ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）とＭｎＯ２（Ａｌｄｒｉｃｈ、１２．９ｇ、１４８．３ｍｍｏｌ、１３当量）の混合物のＣＨ２Ｃｌ２（１１０ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通過させ、そのパッドをＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×２）で洗浄した。ろ液を濃縮して白色粘着性半固体の標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．イオン）  ｍ／ｚ：２９８（Ｍ＋Ｎａ）．
【０４６３】
段階Ｃ−［６−（１−ヒドロキシ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
（６−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．８０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）−７８℃溶液にＭｅＭｇＢｒ［Ａｌｄｒｉｃｈ、１．４Ｍトルエン／ＴＨＦ（３：１）溶液、２９ｍＬ、４０．７ｍｍｏｌ、４．０当量］を徐々に添加した。反応混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、室温に加温し、室温で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（１２０ｍＬ）でクエンチし、粗製生成物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。抽出相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、濃縮した。白色固体の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．イオン）  ｍ／ｚ：２９２（Ｍ＋１）．
【０４６４】
段階Ｄ−（６−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
［６−（１−ヒドロキシ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．６３ｇ、９．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）とＭｎＯ２（Ａｌｄｒｉｃｈ、１０．２ｇ、１１７．５ｍｍｏｌ、１３当量）の混合物のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通過させ、そのパッドをＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×２）で洗浄した。ろ液を濃縮して白色粘着性半固体の標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．イオン）  ｍ／ｚ：２９０（Ｍ＋１）．
【０４６５】
段階Ｅ−Ｎ−（（Ｒ）−６−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−（（Ｒ）−３−オキソ−１−トシルピペラジン−２−イル）アセトアミドの調製
（６−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４６３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４．７Ｍ、２０ｍＬ）混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターを用いて除去し、生成した１−（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−エタノン塩化水素を減圧下で乾燥させた。
【０４６６】
１−（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−エタノン塩化水素、（Ｒ）−２−（３−オキソ−１−トシルピペラジン−２−イル）酢酸（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（Ａｌｄｒｉｃｈ、５５２ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ、１．８当量）、ＨＯＢｔ（Ａｌｄｒｉｃｈ、４３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、０．２当量）及びジイソブチルエチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ、４１６ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。その反応物を５％ＨＣＬ（８０ｍＬ）でクエンチした。粗製生成物をＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ×３）で抽出した。抽出相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）によって白色固体の標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．イオン）  ｍ／ｚ：４８４（Ｍ＋１）．
【０４６７】
段階Ｆ−Ｎ−（（Ｒ）−６−（（Ｒ，Ｓ）−１−（イソブチルアミノ）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−（（Ｒ）−３−オキソ−１−トシルピペラジン−２−イル）アセトアミドの調製
Ｎ−（（Ｒ）−６−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−（（Ｒ）−３−オキソ−１−トシルピペラジン−２−イル）アセトアミド（１２０ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ、１．０当量）、イソブチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ、１４５ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、８．０当量）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（Ａｌｄｒｉｃｈ、１５８ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ、３．０当量）及び氷酢酸（Ｊ，Ｔ．Ｂａｋｅｒ、３０ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物のＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（４ｍＬ）溶液を室温で３日間撹拌した。その反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）でクエンチした。粗製生成物をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ×３）で抽出した。抽出相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）によって白色固体の標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．イオン）  ｍ／ｚ：５４１（Ｍ＋１）．
【０４６８】
（実施例２７）
【０４６９】
【化７３】
2007516176.tif 000066
【０４７０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−５−（２−（（Ｒ，Ｓ）−３−オキソ−１−トシルピペラジン−２−イル）アセトアミド）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−５−（２−（（Ｒ，Ｓ）−３−オキソ−１−トシルピペラジン−２−イル）アセトアミド）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートの調製
（Ｒ）−５−（２−（３−オキソ−１−トシルピペラジン−２−イル）アセトアミド）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルトリフルオロメタンスルホナート（３３０ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（ＣｈｅｍＳｈｏｐ、２６１ｍｇ、０．８４３ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（Ａｌｄｒｉｃｈ、６５ｍｇ、０．０５６２ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物のトルエン（３ｍＬ）、エタノール（０．７ｍＬ）及び水性ＮａＨＣＯ３（１．０Ｍ、０．７ｍＬ）溶液をＮ２下８０℃で２０時間撹拌した。その反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）で希釈した。粗製生成物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出した。抽出相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、濃縮した。
【０４７１】
この反応を、上述した同じ条件下で５−（２−（（Ｒ，Ｓ）−３−オキソ−１−トシルピペラジン−２−イル）アセトアミド）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルトリフルオロメタンスルホナート（９００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（ＣｈｅｍＳｈｏｐ、７１０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（Ａｌｄｒｉｃｈ、１７７ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ、０．１当量）を用いて繰り返した。
【０４７２】
上記２つの実験から得られた混合生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜７％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して黄褐色固体の標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．イオン）  ｍ／ｚ：６２３（Ｍ＋１）．
【０４７３】
（実施例２８）
【０４７４】
【化７４】
2007516176.tif 000067
【０４７５】
２−（（Ｒ，Ｓ）−３−オキソ−１−トシルピペラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミド
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−５−（２−（（Ｒ，Ｓ）−３−オキソ−１−トシルピペラジン−２−イル）アセトアミド）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（１．１０ｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４．７Ｍ、２０ｍＬ）混合物を室温で１時間撹拌した。その反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）でクエンチした。生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×４）で抽出した。抽出相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。ロータリーエバポレーターを用いて濃縮して黄色固体の標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．イオン）  ｍ／ｚ：５２３（Ｍ＋１）．
【０４７６】
（実施例２９）
【０４７７】
【化７５】
2007516176.tif 000068
【０４７８】
Ｎ−（（Ｒ）−６−（１−（シクロプロピルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−（（Ｒ，Ｓ）−３−オキソ−１−トシルピペラジン−２−イル）アセトアミド
２−（（Ｒ，Ｓ）−３−オキソ−１−トシルピペラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミド（９７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）、シクロプロパンカルバルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈ、２０．３ｍｇ、０．２９ｍｍｏ、１．５当量）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３の混合物のＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（２ｍＬ）溶液をＮ２下室温で終夜撹拌した。その反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）でクエンチした。粗製生成物をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ×３）で抽出した。抽出相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）によって白色固体の標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．イオン）  ｍ／ｚ：５７７（Ｍ＋１）．
【０４７９】
（実施例３０）
【０４８０】
【化７６】
2007516176.tif 000069
【０４８１】
２−（（Ｒ）−１−（４−クロロフェニルスルホニル）−３−オキソピペラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−６−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミド
【０４８２】
Ａ．Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（ヨードメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバメートの調製
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバメート（４１５．５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン／エーテル（１：１、３０ｍＬ）室温溶液にトリフェニルホスフィン（５９０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１５３ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この撹拌溶液にヨウ素（５７１ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を、２０分間撹拌した後、透明な２相溶液になるまで１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１５ｍＬ）でクエンチした。水相をエーテルで抽出した。混合有機相をＮａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、蒸発濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、へキサン／ＣＨ２Ｃｌ２＝３：１から純粋ＣＨ２Ｃｌ２）によって白色固体の標記化合物を得た。
【０４８３】
Ｂ．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（２−（１，３−ジチアン−２−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバメートの調製
１，３−ジチアン（１．０１ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ無水ＴＨＦ−３０℃溶液に２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウムのへキサン（３．３６ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。−２０℃で１．５時間撹拌した後、先のヨウ化物（５４２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、ベンゼンとの共沸混合物）の１０ｍＬ無水ＴＨＦ溶液を−２０℃で滴下した。その反応物を−５℃から０℃で１時間撹拌した。次いで、それをＮＨ４Ｃｌ飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／へキサン＝１：１から２：１からＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ＝１００：３）によって白色固体の標記化合物を得た。
【０４８４】
Ｃ．（Ｒ）−６−（２−（１，３−ジチアン−２−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミンの調製
上記ジチアン（１４６ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）の５ｍＬメタノール室温溶液に４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン（０．４８ｍＬ、１．９３ｍｍｏｌ）溶液を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応溶液を濃縮乾固させた。残渣をトリエチルアミン０．５ｍＬで処理し、減圧下で再度濃縮した。その粗製生成物をベンゼンと共沸させ、次の段階に直接使用した。
【０４８５】
Ｄ．Ｎ−（（Ｒ）−６−（（１，３−ジチアン−２−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−（（Ｒ）−１−（４−クロロフェニルスルホニル）−３−オキソピペラジン−２−イル）アセトアミドの調製
（Ｒ）−２−（１−（４−クロロフェニルスルホニル）−３−オキソピペラジン−２−イル）酢酸（１．９８ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、粗製（Ｒ）−６−（２−（１，３−ジチアン−２−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン（１．８ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８９２ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（１．２６５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の１５ｍＬ  ＤＭＦ溶液を室温で終夜撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和溶液でクエンチした後、反応混合物をＥｔＯＡｃ／へキサン（１：１、２００ｍＬ×２）で抽出した。混合有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、へキサン／ＥｔＯＡｃ＝２：１から３：２から１：１）によって白色固体の標記化合物を得た。ＭＳ：６０９．７（Ｍ＋１）．
【０４８６】
Ｅ．２−（（Ｒ）−１−（４−クロロフェニルスルホニル）−３−オキソピペラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−６−（２−オキソエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミドの調製
上記段階からのジチアン（３．５ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）及びＣａＣＯ３（１．６１ｇ、１６．０８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水（５：１）６０ｍＬに懸濁した。次いで、Ｈｇ（ＣｌＯ４）２（４．２８ｇ、１０．７２ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ水溶液を滴下した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルパッドを通してろ過した。ろ液を濃縮乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、へキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：２から１：２）によって、回収された出発材料２３０ｍｇと一緒に白色固体の標記化合物を得た。
【０４８７】
Ｆ．２−（（Ｒ）−１−（４−クロロフェニルスルホニル）−３−オキソピペラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−６−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミドの調製
段階Ｅの生成物（６３ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）とピペリジン（２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の１ｍＬジクロロエタン溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で終夜撹拌した後、反応溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３と塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４を用いて脱水し、減圧下で濃縮乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１００：１０から１００：１２）によって白色固体の標記化合物を得た。ＭＳ：５７３．２（Ｍ＋１）．
【０４８８】
（実施例３１）
【０４８９】
【化７７】
2007516176.tif 000070
【０４９０】
Ｒ）−２−（１−（４−クロロフェニルスルホニル）−３−オキソピペラジン−２−イル）−Ｎ−（６−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセトアミド
【０４９１】
Ａ．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメートの調製
（ｔ−Ｂｏｃ）２Ｏ（３．２８ｇ、１５ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−アミン（３．９４ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（３．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。室温で３時間撹拌した後、反応溶液をＥｔＯＡｃ／へキサン（２：１）で希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、濃縮して白色固体の標記化合物を得た。
【０４９２】
Ｂ．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−ビニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメートの調製
上記生成物（１．６３ｇ、５ｍｍｏｌ）、ビニルトリブチルスズ（２．２ｇ、７ｍｍｏｌ）、トリ−ｔ−ブチルホスフィン（１０１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（２２９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物のトルエン（２ｍＬ）溶液をマイクロ波で８０℃で２０分間加熱した。室温に冷却後、反応溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、脱水し、濃縮乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、へキサンからへキサン／ＤＣＭ＝２：１から１：１から純粋ＤＣＭ）によって白色固体の標記化合物を得た。
【０４９３】
Ｃ．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−ビニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメートの調製
ＴＦＡ（０．７ｍＬ、９．０７ｍｍｏｌ）を段階Ａの生成物（６２０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に滴下した。室温で４時間撹拌した後、反応混合物を濃縮乾固させた。その残渣にＮＥｔ３（１ｍＬ）を添加し、再度濃縮して粗製生成物を得た。これを次の段階に直接使用した。
【０４９４】
Ｄ．（Ｒ）−２−（１−（４−クロロフェニルスルホニル）−３−オキソピペラジン−２−イル）−Ｎ−（６−ビニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセトアミドの調製
２−（１−（４−クロロフェニルスルホニル）−３−オキソピペラジン−２−イル）酢酸（３３２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、粗製４８９９９−３６（１９０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＩＩ（１３５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びＩＩＩ（１９１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の１ｍＬ  ＤＭＦ溶液を室温で終夜撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和溶液でクエンチした後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１００：３から１００：５から１００：６）によって白色固体の標記化合物を得た。
【０４９５】
Ｅ．（Ｒ）−２−（１−（４−クロロフェニルスルホニル）−３−オキソピペラジン−２−イル）−Ｎ−（６−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセトアミドの調製
段階Ｄの生成物（２８０ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）の混合溶媒ｔ−ブタノール／ＴＨＦ／水（１０：２：１）１３ｍＬの溶液にＮＭＯ（１３５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、続いてＯｓＯ４（２．５％ｗ／ｗ  ｔ−ブタノール溶液、１７５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で終夜撹拌した後、ｐＨ７．２ホスフェート緩衝剤４ｍＬ、続いてＮａＩＯ４（６１５ｍｇ、２．８７５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で５時間撹拌した後、反応溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４を用いて脱水し、減圧下で濃縮乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／へキサン＝１：１）によって白色固体の標記化合物を得た。
（Ｒ）−２−（１−（４−クロロフェニルスルホニル）−３−オキソピペラジン−２−イル）−Ｎ−（６−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセトアミドの調製
前段階の生成物（６０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）とピペリジン（２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の１ｍＬジクロロエタン溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で終夜撹拌した後、反応溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３と塩水で洗浄した。有機相をＮａ２Ｏ４を用いて脱水し、減圧下で濃縮乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ３、ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１００：１５から１００：２０からＥｔＯＡｃ／２．０Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液＝１００：１５から１００：２０）によって白色固体の標記化合物を得た。ＭＳ：５５９．２（Ｍ＋１）．
【０４９６】
（実施例３２）
【０４９７】
【化７８】
2007516176.tif 000071
【０４９８】
Ｎ−（（Ｒ）−６−（３−アミノプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−（（Ｒ）−３−オキソ−１−トシルピペラジン−２−イル）アセトアミド
【０４９９】
Ａ．（Ｒ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（２−シアノビニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバメートの調製
燃焼乾燥させた３００ｍＬ三つ口丸底フラスコにシアノホスホン酸ジエチル（１４．８６ｇ、８３．８９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１００ｍＬ）を添加した。０℃に冷却後、ナトリウムビス（トリメチル−シリル）アミド（７２．０ｍＬ、７１．９０ｍｍｏｌ）を添加漏斗から滴下した。０℃で３０分間撹拌後、それを−７８℃に冷却し、続いて（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバメート（６．６ｇ、２３．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液を添加漏斗から滴下した。それを１８時間撹拌した。次いで、アセトンシアンヒドリン（３．１ｍＬ、３３．４８ｍｍｏｌ）を添加漏斗から滴下した。生成した混合物を室温に加温し、１８時間撹拌し続けた。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、溶媒を除去した。その粗製生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製した。Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ混合物（７０：３０）で溶出させて最終化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２９９．１２（Ｍ＋Ｈ）．Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏ２の計算値−２９８．２３．
【０５００】
Ｂ．（Ｒ，Ｅ）−３−（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アクリロニトリル
前段階の生成物をＨＣｌのジオキサン溶液を使用して脱保護して標記化合物を定量収率で得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：１９９．１２（Ｍ＋Ｈ）．Ｃ１３Ｈ１４Ｎ２の計算値−１９８．２３．
【０５０１】
Ｃ．Ｎ−（（Ｒ）−６−（（Ｅ）−２−シアノビニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−（（Ｒ）−３−オキソ−１−トシルピペラジン−２−イル）アセトアミド
２５０ｍＬ丸底フラスコに（Ｒ）−２−（３−オキソ−１−トシルピペラジン−２−イル）酢酸（２．０ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）、続いて（Ｒ，Ｅ）−３−（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アクリロニトリル（１．２６ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）、無水ＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）、ＨＡＴＵ（１．２ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．４ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（２．２ｍＬ、１２．８０ｍｍｏｌ）を添加した。生成した混合物を室温で２０時間撹拌した。溶媒を除去して乾固した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製したＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ混合物（９５：５）で溶出させて最終化合物（２．１ｇ、６６％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４９３．３（Ｍ＋Ｈ）．Ｃ２６Ｈ２８Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値−４９２．６．
【０５０２】
Ｄ．Ｎ−（（Ｒ）−６−（３−アミノプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−（（Ｒ）−３−オキソ−１−トシルピペラジン−２−イル）アセトアミド
Ｎ−（（Ｒ）−６−（（Ｅ）−２−シアノビニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−（（Ｒ）−３−オキソ−１−トシルピペラジン−２−イル）アセトアミド（１．６ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ：ＣＨＣｌ３＝２０：１溶媒混合物（４０ｍＬ）の溶液にＰｔＯ２（２２１．０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を添加した。それをＮ２で流し、続いてこれを３回排気して、空気とＮ２を確実に除去した。最後に排気した後、Ｈ２の風船を挿入した。これをＨ２下室温で２０時間撹拌した。セライトを通すことによって溶媒を触媒から分離した。次いで、溶媒を除去して最終生成物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４９９．１（Ｍ＋Ｈ）．Ｃ２６Ｈ３４Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値−４９８．６．
【０５０３】
（実施例３３）
【０５０４】
【化７９】
2007516176.tif 000072
【０５０５】
Ｎ−（（Ｒ）−６−（３−（ジイソブチルアミノ）プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−（（Ｒ）−３−オキソ−１−トシルピペラジン−２−イル）アセトアミド
Ｎ−（（Ｒ）−６−（３−アミノプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−（（Ｒ）−３−オキソ−１−トシルピペラジン−２−イル）アセトアミド（６５０．０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液にイソブチルアルデヒド（２４０．０μＬ、２．６１ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（２滴）を添加した。生成した混合物をＮ２下室温で撹拌した。１時間後、ＭＳによってイミンの形成が確認された。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８３０．０ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）を添加した。生成した混合物を１０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨＣＯ３でクエンチした。有機層をＭｇＳＯ４を用いて脱水し、減圧下で濃縮した。その粗製固体をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製した。ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２Ｍ  ＮＨ３）混合物（９５：５）を用いて溶出させて最終化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：６１１．２１（Ｍ＋Ｈ）．Ｃ３４Ｈ５０Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値−６１０．８７．
「＊」の印の付いた実施例番号は、ピペラジノン環のアルファ位における立体化学的結合が主にＲ配置であることを示す。
【０５０６】
実施例１から１７に記載の方法によって以下の化合物を調製した。
【０５０７】
【表１】
2007516176.tif 000073
2007516176.tif 000074
2007516176.tif 000075
2007516176.tif 000076
【０５０８】
【表２】
2007516176.tif 000077
2007516176.tif 000078
【０５０９】
【表３】
2007516176.tif 000079
【０５１０】
【表４】
2007516176.tif 000080
【０５１１】
【表５】
2007516176.tif 000081
【０５１２】
実施例２６に記載されている方法を用いて、以下の化合物を調製した。
【０５１３】
【表６】
2007516176.tif 000082
【０５１４】
実施例２２、２３及び２７に記載されている方法を用いて、以下の化合物を調製した。
【０５１５】
【表７】
2007516176.tif 000083
2007516176.tif 000084
【０５１６】
実施例２５に記載されている方法を用いて、以下の化合物を調製した。
【０５１７】
【表８】
2007516176.tif 000085
【０５１８】
実施例３２及び３３に記載されている方法を用いて、以下の化合物を調製した。
【０５１９】
【表９】
2007516176.tif 000086
2007516176.tif 000087
【０５２０】
実施例１８に記載されている方法を用いて、以下の化合物を調製した。
【０５２１】
【表１０】
2007516176.tif 000088
2007516176.tif 000089
【０５２２】
実施例３０に記載されている方法を用いて、以下の化合物を調製した。
【０５２３】
【表１１】
2007516176.tif 000090
2007516176.tif 000091
【０５２４】
実施例３１に記載されている方法を用いて、以下の化合物を調製した。
【０５２５】
【表１２】
2007516176.tif 000092
【０５２６】
基本的に上述の手順によって以下の化合物を調製した。
【０５２７】
（実施例２１５）
【０５２８】
【化８０】
2007516176.tif 000093
【０５２９】
２−［５，５−ジメチル−３−オキソ−１−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２−イル］−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アセトアミド
【０５３０】
（実施例２１６）
【０５３１】
【化８１】
2007516176.tif 000094
【０５３２】
２−［３−オキソ−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２−イル］−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アセトアミド
【０５３３】
（実施例２１７）
【０５３４】
【化８２】
2007516176.tif 000095
【０５３５】
２−［３−オキソ−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２−イル］−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アセトアミド
【０５３６】
（実施例２１８）
【０５３７】
【化８３】
2007516176.tif 000096
【０５３８】
３−｛［６−（１−ピペリジン−１−イルメチル−ビニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルカルバモイル］−メチル｝−４−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５３９】
（実施例２１９）
【０５４０】
【化８４】
2007516176.tif 000097
【０５４１】
Ｎ−［６−（１−ピペリジン−１−イルメチル−ビニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−２−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２−イル］−アセトアミド
【０５４２】
（実施例２２０）
【０５４３】
【化８５】
2007516176.tif 000098
【０５４４】
２−（（２Ｒ）−３−オキソ−１−（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル）−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド
【０５４５】
（実施例２２１）
【０５４６】
【化８６】
2007516176.tif 000099
【０５４７】
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）アセトアミド
【０５４８】
以下の実施例は、上記実施例及び一般的スキームを用いて調製することができる。
【０５４９】
【表１３】
2007516176.tif 000100
2007516176.tif 000101
【０５５０】
【表１４】
2007516176.tif 000102
【０５５１】
【表１５】
2007516176.tif 000103
2007516176.tif 000104
2007516176.tif 000105
【０５５２】
【表１６】
2007516176.tif 000106
2007516176.tif 000107
【０５５３】
【表１７】
2007516176.tif 000108
【０５５４】
【表１８】
2007516176.tif 000109
2007516176.tif 000110
【０５５５】
【表１９】
2007516176.tif 000111
【０５５６】
一般に、式ＩからＶＩの化合物の薬理学的諸特性は構造変化とともに変わるが、式ＩからＶＩの化合物が有する活性はインビボで実証することができる。本発明の化合物の薬理学的諸特性は、いくつかの薬理学的インビトロアッセイによって確認することができる。以下に例示された薬理学的アッセイは、本発明による化合物及びその塩を用いて実施された。本発明の化合物は、２０μＭ未満の用量でＢ１の結合ＩＣ５０を示した。
【０５５７】
生物学的試験
ヒトブラジキニンＢ１受容体とヒトＢ２受容体のインビトロ結合アッセイ支持方法
ヒトＢ１及びヒトＢ２ブラジキニン受容体を発現する膜の調製
膜は、ヒトブラジキニンＢ１受容体ｃＤＮＡを安定に形質移入されたＣＨＯ−ｄ−ＡＱＮ細胞から調製された。膜の大規模生産の場合には、細胞を１００Ｌ懸濁培養液中で１．０Ｅ８細胞／ｍＬに増殖させ、次いでＶｉａｆｕｇｅを用いて１０００ｇの連続遠心分離で収集した。試験用の場合には、細胞を２Ｌ撹拌培養で増殖させ、遠心分離（１９００ｇ、１０分間、４℃）によって収集した。細胞ペレットをＰＢＳで洗浄し、遠心分離（１９００ｇ、１０分間、４℃）し、次いで細胞をマイクロフルイダイザー（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ  １１０Ｓ、３パス、６，０００ｐｓｉ（４０ＭＰａ））を通して１４％ｗ／ｖの密度に溶解緩衝剤（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ＥＧＴＡ、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０％（ｗ／ｖ）スクロース、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ錠剤（ＥＤＴＡなし））に再懸濁した。生成した細胞可溶化物を遠心分離（１９００ｇ、１０分間、４℃）し、低速上清（ｌｏｗ−ｓｐｅｅｄ  ｓｕｐｅｒｎａｔａｎｔ）の遠心分離（１４２，０００ｇ、１時間、４℃）によって粗製粒子画分を単離した。生成したペレットを元の溶解緩衝剤体積の１／３に再懸濁し、均質化し、上記のように再遠心分離した。膜ペレットを貯蔵用緩衝剤（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０％（ｗ／ｖ）スクロース及びＣｏｍｐｌｅｔｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ錠剤（ＥＤＴＡなし））に均質化することによって再懸濁した。単回使用分量を調製し、液体Ｎ２で急速凍結し、−８０℃で貯蔵した。
【０５５８】
ヒトブラジキニンＢ２Ｒを含む膜をＲｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（現在、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）から購入した。この膜は、Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙによって開発され、続いてＡｍｇｅｎによって購入されたヒトＢ２受容体を安定に発現するＣＨＯ−Ｋ１系から誘導された。一部の試験では、膜は、細胞をローラーボトル中で増殖させ、Ｃｅｌｌｍａｔｅを用いて回収した以外は、ヒトＢ１受容体膜に対して記載された方法を用いて、この同じ細胞系から所内で調製された。
【０５５９】
ヒトＢ１及びヒトＢ２ブラジキニン受容体の放射性リガンド結合アッセイ
ヒトＢ１受容体結合アッセイは、５０μｌ［３Ｈ］ｄｅｓ−ａｒｇ１０カリジン（ＮＥＴ１０６４；Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を、９０μｌアッセイ緩衝剤（２４ｍＭ  ＴＥＳ、ｐＨ６．８、１ｍＭ  １，１０  ｏ−フェナントロリン、０．３％ＢＳＡ、０．５ｍＭペファブロックＳＣ、２μｇ／ｍＬアプロチニン、５μｇ／ｍＬロイペプチン及び０．７μｇ／ｍＬペプスタチンＡ）で希釈された１０μｌ試験化合物に添加することによって、９６ウェルポリプロピレンプレート（Ｃｏｓｔａｒ  ３３６５）中で実施された。膜（５０μｌ）は最後に添加された。［３Ｈ］ｄｅｓ−ａｒｇ１０カリジンは、アッセイにおいて最終濃度が約０．３ｎＭになるように原液からアッセイ緩衝剤中に希釈されたが、受容体膜の各バッチに対して決定されるｋｄ以下の濃度に確実になるように必要に応じて調節された。非特異的結合は、２μＭ  ｄｅｓ−Ａｒｇ１０Ｌｅｕ９カリジンを用いて規定された。膜は、アッセイにおける最終濃度が０．０６８ｎＭ  ｈＢ１受容体になるようにアッセイ緩衝剤で希釈された。化合物は、ＤＭＳＯ又はｄｄＨ２Ｏに可溶化され、ポリプロピレンプレート（Ｃｏｓｔａｒ  ３３６５）に播かれ、次いでアッセイにおいて５％ＤＭＳＯの最終濃度又はＤＭＳＯなしになるようにＤＭＳＯ又は希釈緩衝剤（２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．６、０．１％ＢＳＡ）で連続希釈された。アッセイ混合物を室温で１時間振とうしながらインキュベートし、次いでＦｉｌｔｅｒｍａｔｅ９６ウェルハーベスター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて、０．５％ポリエチレンイミン（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ；Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）にあらかじめ浸漬されたＧＦ／Ｃプレートを通してろ過した。ろ板を氷冷緩衝剤（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４）２００μｌで素早く６回洗浄し、減圧乾燥器中で５５℃で１５から２０分間乾燥し、戻し（ｂａｃｋｅｄ）、４０μｌ／ウェルのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ２０を添加した。プレートを密閉し、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて３分間／チャネルのカウント時間で活性を読み取った。
【０５６０】
ヒトＢ２ブラジキニン受容体の場合には、［３Ｈ］ブラジキニン（ＮＥＴ７０６；  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を最終濃度約０．２ｎＭで使用し、非特異的結合を２μＭブラジキニンを用いて規定した以外は同じ手順に従った。ヒトＢ２受容体濃度は、アッセイの終わりには０．０６８ｎＭであった。
【０５６１】
データ解析
データは、４パラメータロジスティックｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ）））を用いたＸＬＦｉｔで解析され、Ｌｅｖｅｎｂｕｒｇ−Ｍａｒｑｕａｒｄｔアルゴリズムにフィッティングされた。未処理ｃｐｍは、解析前に対照値の百分率に変換された（ＰＯＣ＝（（化合物ｃｐｍ−非特異的ｃｐｍ）／（化合物なしのｃｐｍ−非特異的ｃｐｍ）＊１００））。Ｋｉ値はＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を用いてＩＣ５０から求められ、Ｋｄ値は放射性リガンドの直接飽和結合によって求められた。
【０５６２】
実施例３ｂから３ｃ、４、４ｂ、５ａ、６、６ａ、７、９から１２及び１４の化合物は、ｈＢ１受容体に対する結合Ｋｉが１μＭ未満のレベルである。これらの化合物は、ｈＢ２受容体に対する結合Ｋｉが１μＭを超えるレベルにあるはずである。
【０５６３】
インビトロでのＢ１阻害活性
カルシウム流入を利用したヒトＢ１受容体官能基のインビトロアッセイ
Ｇｑ連結Ｂ１受容体が活性化されると細胞内カルシウムが増加する。したがって、カルシウム感受性発光タンパク質エクオリンをＢ１受容体活性化の指標として使用することができる。エクオリンは、発色団補因子セレンテラジンと結合すると生物発光錯体を形成する２１ｋＤａの発光タンパク質である。この錯体にカルシウムが結合すると、セレンテラジンの酸化反応によって、アポエクオリン、セレンテラミド、ＣＯ２、及び従来のルミノメトリーによって検出することができる光が生成される。
【０５６４】
安定なＣＨＯ  Ｄ−／ｈＢ１／エクオリン細胞系が樹立され、その細胞は、１：１のＤＭＥＭとＨＡＭ  Ｆ１２（Ｇｉｂｃｏ  １１７６５−０４７）、高グルコース（Ｇｉｂｃｏ  １１９６５−０８４）、１０％熱失活透析血清（Ｇｉｂｃｏ  ２６３００−０６１）、１×非必須アミノ酸（Ｇｉｂｃｏ  １１１４０−０５０）、１×グルタミン−Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ（Ｇｉｂｃｏ  １０３７８−０１６）及びハイグロマイシン３００μｇ／ｍＬ（Ｒｏｃｈｅ  ８４３５５５）を含むスピナーボトル（ｓｐｉｎｎｅｒ  ｂｏｔｔｌｅ）中の懸濁液中に維持された。照度計アッセイの１５から２４時間前に、２５，０００細胞／ウェル（２．５Ｅ６細胞／１０ｍＬ／プレート）を側面が黒色で底が透明な９６ウェルアッセイプレート（Ｃｏｓｔａｒ  ＃３９０４）に播いた。
【０５６５】
培地をウェルから取り出し、３０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）と１５μＭセレンテラジン（Ａｓｓａｙ  Ｄｅｓｉｇｎｓ製セレンテラジンｈルシフェリン＃９０６０８）を含む無血清ＨＡＭのＦ１２  ６０μｌで置換した。このプレートを１．５から２時間インキュベートした。拮抗化合物の１：３又は１：５希釈物を含む１０点ＩＣ５０化合物プレート及び作用物質活性化プレート（２０ｎＭ  ｄｅｓ−Ａｒｇ１０−カリジン最終濃度、ＥＣ８０）を、３０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５を含むＨａｍのＦ１２を用いて調製した。セレンテラジンインキュベーションに続いて、自動フラッシュ照度計プラットフォームを使用して（ＤＭＳＯに溶解され、所望の濃度（最終ＤＭＳＯ濃度＜１％ＤＭＳＯ）に緩衝剤で希釈された）Ｂ１拮抗物質化合物を細胞板に分配し、細胞板の下に配置されたＣＣＤカメラによって細胞板の１２個のイメージを５秒間隔で撮影して化合物に作用物質活性があるかどうかを判定した。ｈＢ１作用物質、ｄｅｓ−Ａｒｇ１０−カリジンを細胞板に添加し、別の１２個のイメージを記録して拮抗物質のＩＣ５０を求めた。実施例３ｃ、７及び９から１２の化合物は、ｈＢ１受容体官能基に対する結合ＩＣ５０が１μＭ未満のレベルである。
【０５６６】
カルシウム流入を利用したｈＢ２受容体官能基のインビトロアッセイ
ｈＢ２受容体活性化によって誘導される細胞内カルシウム流入は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから購入されたｈＢ２組換え細胞系（ＣＨＯ−Ｋ１）（カタログ番号：ＲＢＨＢ２Ｃ０００ＥＡ）を用いて蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）によって分析された。細胞は、ＨａｍのＦ１２栄養素混合物（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．、Ｃａｔ＃１１７６５−０４７）、１０％胎児クローンＩＩウシ血清（ＨｙＣｌｏｎｅ、Ｃａｔ＃ＳＨ３００６６０３）、１ｍＭピルビン酸ナトリウム（１００ｍＭ原液、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．、Ｃａｔ＃１２４５４−０１３）及び０．４ｍｇ／ｍＬジェネテシン（Ｇ４１８；５０ｍｇ／ｍＬ活性ジェネテシン、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｔ＃１０１３１−２０７）を含むＴ２２５フラスコ中で培養された。培地を一日おきに交換した。ＦＬＩＰＲアッセイの２４時間前に、ｈＢ２／ＣＨＯ細胞をＰＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｔ．＃）で１回洗浄し、Ｖｅｒｓｅｎｅ（１：５０００、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｔ＃１５０４０−０６６）１０ｍＬを各フラスコに添加した。３７℃で５分間インキュベーションした後、Ｖｅｒｓｅｎｅを除去し、細胞をフラスコから取り出し、培地に再懸濁させた。細胞を計数し、２５，０００細胞／ウェルを側面が黒色で底が透明な９６ウェルアッセイプレート（Ｃｏｓｔａｒ  ＃３９０４）に播いた。細胞を３７℃  ＣＯ２インキュベーター中で終夜インキュベートした。
【０５６７】
培地を細胞から吸引し、色素添加緩衝剤６５μｌで置換した。この添加緩衝剤は、（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ、１０％［ｗ／ｖ］プルロニック酸（ｐｌｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）を含むＤＭＳＯに溶解された）０．５ｍＭ  Ｆｌｕｏ−４  ＡＭの原液を、０．１％ＢＳＡ、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ及び２．５ｍＭプロベネシドを含む透明ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）で１μＭ濃度に希釈することによって調製された。細胞は室温で１時間色素添加された。過剰の色素は、細胞をアッセイ緩衝剤で２回洗浄することによって除去された。アッセイ緩衝剤は、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１％ＢＳＡ及び２．５ｍＭプロベネシドを含むハンクス液（ＨＢＳＳ）からなる。洗浄サイクル後、体積１００μＬを各ウェルに残し、ＦＬＩＰＲシステムでプレートをアッセイする準備ができた。（ＤＭＳＯに溶解され、緩衝剤で所望の濃度（最終ＤＭＳＯ濃度＜１％ＤＭＳＯ）に希釈された）拮抗化合物の１：３若しくは１：５希釈物を含む１点（１０μＭ最終濃度）ＰＯＣ拮抗化合物プレート又は１０点ＩＣ５０化合物プレート及び作用物質活性化プレート（０．３ｎＭブラジキニン最終濃度、ＥＣ５０）は、アッセイ緩衝剤を用いて調製された。細胞板及び化合物プレートをＦＬＩＰＲに装着し、アッセイ中、蛍光を細胞板の全９６ウェルから同時に読み取った。１秒の読取りを１０回行って各ウェルに対する安定なベースラインを確立し、次いでＢ１拮抗物質プレートから２５μＬを素早く（５０μＬ／秒）添加した。蛍光信号を１秒（１分）、続いて６秒（２分）間隔で合計３分間測定して化合物に作用物質活性があるかどうかを判定した。Ｂ２作用物質であるブラジキニンを細胞板に添加し、さらに３分間記録して１０μＭにおける阻害割合（ＰＯＣプレート）又は拮抗物質のＩＣ５０を求めた。
【０５６８】
細胞及び組織に基づく、ｈＢ１受容体結合のインビトロアッセイ
これらの試験によって、インビトロでの細胞ベースの単離器官アッセイにおいて、ブラジキニンＢ１受容体におけるいくつかの化合物の拮抗物質活性が証明された。
【０５６９】
１．ウサギ内皮細胞Ｂ１特異的ＰＧＩ２分泌アッセイ
２．Ｂ１及びＢ２さい静脈アッセイ
【０５７０】
インビトロでのＢ１阻害活性
Ｂ１活性阻害剤（すなわち、Ｂ１「中和」）としての化合物の有効性は、Ｂ１によって刺激されるＣＧＲＰ及びサブスタンスＰの放出並びに後根神経節（ＤＲＧ）ニューロン培養物におけるカルシウムシグナリングを遮断する各化合物の能力を測定することによって評価することができる。
【０５７１】
後根神経節ニューロン培養物
後根神経節は、神経末梢に注射して麻酔された定期妊娠（ｔｉｍｅｄ−ｐｒｅｇｎａｎｔ）中のスプレーグドーリーラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ）の子宮から外科的に取り出された１９日齢（Ｅ１９）ラット胎児の全脊髄分節から無菌状態下で個々に解剖される。ＤＲＧは、５％熱失活ウマ血清（ＧｉｂｃｏＢＲＬ）を含む氷冷Ｌ−１５培地（ＧｉｂｃｏＢＲＬ、Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ、ＮＹ）に収集され、たるんだ結合組織及び血管は除去される。ＤＲＧは、Ｃａ２＋もＭｇ２＋も含まないダルベッコリン酸緩衝食塩水（ＤＰＢＳ）、ｐＨ７．４（ＧｉｂｃｏＢＲＬ）で２回リンスされる。ＤＲＧは、パパイン解離システム（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｒｐ．、Ｆｒｅｅｈｏｌｄ、ＮＪ）を用いて単細胞懸濁液中に解離される。手短に述べると、ＤＲＧは、アールの平衡塩類溶液（ＥＢＳＳ）中にパパイン２０Ｕ／ｍＬを含有する消化溶液中で３７℃で５０分間インキュベートされる。細胞は、ＭＥＭ／ＨａｍのＦ１２、１：１、１ｍｇ／ｍＬオボムコイド阻害剤及び１ｍｇ／ｍＬ卵白アルブミン及び０．００５％デオキシリボヌクレアーゼＩ（ＤＮａｓｅ）からなる解離培地中で、先端熱加工されたパスツールピペットを通して粉砕することによって解離される。解離された細胞は、２００ｘｇで５分間ペレット化され、１ｍｇ／ｍＬオボムコイド阻害剤、１ｍｇ／ｍＬ卵白アルブミン及び０．００５％ＤＮａｓｅを含むＥＢＳＳ中に再分散される。細胞懸濁液は、１０ｍｇ／ｍＬオボムコイド阻害剤、１０ｍｇ／ｍＬ卵白アルブミンを含有する勾配溶液によって２００ｘｇで６分間遠心分離されて細胞片が除去され、次いで８８μＭナイロンメッシュ（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、ＰＡ）を通してろ過されて凝集塊が除去される。細胞数は血球計を用いて測定され、細胞は、ポリオルニチン１００μｇ／ｍＬ（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）とマウスラミニン１μｇ／ｍＬ（ＧｉｂｃｏＢＲＬ）を塗布された９６ウェルプレートに１０×１０３細胞／ウェルで完全培地中に播かれる。完全培地は、最小必須培地（ＭＥＭ）とＨａｍのＦ１２、１：１、ペニシリン（１００Ｕ／ｍＬ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）及び１０％熱失活ウマ血清（ＧｉｂｃｏＢＲＬ）からなる。培養物は３７℃、５％ＣＯ２及び１００％湿度で維持される。非神経細胞の増殖を制御するために、５−フルオロ−２’−デオキシウリジン（７５μＭ）及びウリジン（１８０μＭ）が培地に添加される。播種から２時間後に、細胞は、濃度１０ｍｇ／ｍＬ（０．３８ｎＭ）の組換えヒトβ−Ｂ１又は組換えラットβ−Ｂ１で処理される。段階希釈抗Ｂ１抗体（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）を含む正の対照が各培養プレートに施される。化合物は、３．１６倍段階希釈物を用いて１０種類の濃度で添加される。試料はすべて完全培地で希釈された後に培養物に添加される。インキュベーション時間は、一般に、ＶＲ１発現測定前の約４０時間である。
【０５７２】
ＤＲＧニューロンにおけるＶＲ１発現の測定
培養物は、４％パラホルムアルデヒド−ハンクス平衡塩類溶液で１５分間固定され、Ｓｕｐｅｒｂｌｏｃｋ（Ｐｉｅｒｃｅ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）でブロックされ、０．２５％ノニデットＰ−４０（Ｓｉｇｍａ）のＴｒｉｓ．ＨＣｌ（Ｓｉｇｍａ）緩衝食塩水（ＴＢＳ）溶液を用いて室温で１時間透過化処理される。培養物は、０．１％Ｔｗｅｅｎ  ２０（Ｓｉｇｍａ）を含むＴＢＳで１回リンスされ、（Ａｍｇｅｎにおいて調製された）ウサギ抗ＶＲ１  ＩｇＧと一緒に室温で１．５時間インキュベートされ、続いてＥｕ標識抗ウサギ第二抗体（Ｗａｌｌａｃ  Ｏｙ、Ｔｕｒｋｕ、Ｆｉｎｌａｎｄ）が室温で１時間インキュベーションされる。各抗体インキュベーション後、ＴＢＳで洗浄する（ゆっくり振とうしながら５分間×３）。増強溶液（ｅｎｈａｎｃｅ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（１５０ｍＬ／ウェル、Ｗａｌｌａｃ  Ｏｙ）を培養物に添加する。蛍光信号は時間分解蛍光光度計（Ｗａｌｌａｃ  Ｏｙ）で測定される。本化合物で処理された試料のＶＲ１発現は、０から１０００ｎｇ／ｍＬのＢ１滴定検量線と比較することによって求められる。ＤＲＧニューロンにおけるＶＲ１発現に対するＢ１効果の（最大可能阻害に対する）阻害割合は、Ｂ１処理されていない対照と比較することによって求められる。
【０５７３】
ラット及びサルとう痛モデルにおけるインビボ抗侵害受容活性
ラット神経因性とう痛モデル
オスのスプレーグドーリーラット（２００ｇ）をイソフルラン吸入麻酔によって麻酔し、Ｋｉｍ及びＣｈｕｎｇ（Ｋｉｍ，  Ｓ．Ｈ．；Ｃｈｕｎｇ，  Ｊ．  Ｍ．  Ａｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｓｅｇｍｅｎｔａｌ  ｓｐｉｎａｌ  ｎｅｒｖｅ  ｌｉｇａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ．  Ｐａｉｎ  ５０：３５５〜３６３、（１９９２））によって最初に記載されたように、Ｌ５及びＬ６レベルの左腰部脊髄神経を後根神経節の遠位で坐骨神経に入る前にしっかりと結さつ（４−０絹縫合糸）する。切開部を閉じラットを回復させる。この手順によって、金網観察おりを通して（足せき間の）足底に垂直にかけられる段階的刺激（４．０から１４８．１ｍＮのｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメント）から（神経損傷部位と同側の）患部の足を引っ込める圧力を記録することによって評価して、左後足に機械的（触覚）異痛症が生じる。足を引っ込めるしきい値（ＰＷＴ）は、Ｃｈａｐｌａｎ等（Ｃｈａｐｌａｎ，Ｓ．Ｒ．；Ｂａｃｈ，Ｆ．Ｗ．；Ｐｏｇｒｅｌ，Ｊ．Ｗ．；Ｃｈｕｎｇ，Ｊ．Ｍ．；Ｙａｋｓｈ，Ｔ．Ｌ．  Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔａｃｔｉｌｅ  ａｌｌｏｄｙｎｉａ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｐａｗ．  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  Ｍｅｔｈ．、５３：５５〜６３（１９９４））によって記載されたように、刺激強度を連続的に増減させ、足を引っ込めるデータをＤｉｘｏｎノンパラメトリック検定を用いて解析することによって決定された。
【０５７４】
正常なラット及び（神経が分離されたが結さつされていない）偽手術ラットは、少なくとも１４８．１ｍＮ（１５ｇと等価）の圧力に応答なしに耐える。脊髄神経を結さつされたラットは、患部の足に対してわずか４．０ｍＮ（０．４１ｇと等価）の圧力で応答する。ラットは、運動機能障害（例えば、足の引きずり又は落下）を示さなかった場合にのみ試験に含められ、そのＰＷＴは３９．２ｍＮ（４．０ｇと等価）未満であった。手術から少なくとも７日後にラットをｓ．ｃ．注射によって化合物（通常、６０ｍｇ／ｋｇのスクリーニング用量）又は対照希釈剤（ＰＢＳ）で１回処理し、その後７日間ＰＷＴを毎日測定した。
【０５７５】
ラットＣＦＡ炎症性とう痛モデル
オスのスプレーグドーリーラット（２００ｇ）にイソフルラン吸入麻酔によって軽く麻酔をかけ、左後足に完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）０．１５ｍＬを注射する。この手順によって、金網観察おりを通して（足せき間の）足底に垂直にかけられる段階的刺激（４．０から１４８．１ｍＮのｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメント）から患部の足を引っ込める圧力を記録することによって評価して、左後足に機械的（触覚）異痛症が生じる。ＰＷＴは、Ｃｈａｐｌａｎ等（１９９４）によって記載されたように、刺激強度を連続的に増減させ、足を引っ込めるデータをＤｉｘｏｎノンパラメトリック検定を用いて解析することによって決定される。ラットは、運動機能障害（例えば、足の引きずり又は落下）や皮膚の損傷を示さない場合にのみ試験に含められ、そのＰＷＴは３９．２ｍＮ（４．０ｇと等価）未満である。ＣＦＡ注射から少なくとも７日後にラットをｓ．ｃ．注射によって化合物（通常、６０ｍｇ／ｋｇのスクリーニング用量）又は対照溶液（ＰＢＳ）で１回処理し、その後７日間ＰＷＴを毎日測定する。足を引っ込めるしきい値（ＰＷＴ）の平均を次式によって最大可能効果割合（％ＭＰＥ）に変換する。％ＭＰＥ＝１００×（処理ラットのＰＷＴ−対照ラットのＰＷＴ）／（１５−対照ラットのＰＷＴ）。したがって、１５ｇ（１４８．１ｍＮ）のカットオフ値は１００％のＭＰＥに等しく、対照応答は０％ＭＰＥに等しい。
【０５７６】
６０ｍｇ／ｋｇのスクリーニング用量では、ビヒクル中の化合物は、ＰＤ関係を有する抗侵害受容性効果を示すと予想される。
【０５７７】
サバンナモンキーＬＰＳ炎症モデル
Ｂ１活性阻害剤としての本化合物の有効性は、ｄｅＢｌｏｉｓ及びＨｏｒｌｉｃｋ（参照により、その全体を本明細書に組み込まれるＢｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１３２：３２７〜３３５（２００２））によって基本的に記載されたように、Ｂ１作用物質を局所投与されたオスのサバンナモンキー（Ｃｅｒｃｏｐｉｔｈａｅｃｕｓ  ａｅｔｈｉｏｐｓ  Ｓｔ  Ｋｉｔｔｓ）において評価される。
【０５７８】
本発明の化合物が、Ｂ１によって誘発される浮腫を阻害するかどうかを明らかにするために、Ｃａｒｉｂｂｅａｎ  Ｐｒｉｍａｔｅｓ  Ｌｔｄ．の実験農場（Ｓｔ  Ｋｉｔｔｓ、Ｗｅｓｔ  Ｉｎｄｉｅｓ）において下記試験をオスのサバンナモンキー（Ｃｅｒｃｏｐｉｔｈａｅｃｕｓ  ａｅｔｈｉｏｐｓ  Ｓｔ  Ｋｉｔｔｓ）に対して実施する。手順は、ＣＲ−ＣＨＵＭ（Ｍｏｎｔｒｅａｌ、Ｃａｎａｄａ）及びＣａｒｉｂｂｅａｎ  Ｐｒｉｍａｔｅｓ  Ｌｔｄ．（Ｓｔ  Ｋｉｔｔｓ、Ｗｅｓｔ  Ｉｎｄｉｅｓ）のＡｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅｓによって精査され承認される。体重６．０±０．５ｋｇ（ｎ＝６７）の動物に麻酔（５０ｍｇケタミンｋｇ−１）をし、伏在静脈を介したＬＰＳ（９０μｇ  ｋｇ−１）又は食塩水（１ｍＬ）の単独静脈内注射によって前処理する。
【０５７９】
炎症試験
キニンによって誘発される浮腫は、腹側皮下脂肪アッセイ（Ｓｃｉｂｅｒｒａｓ等、１９８７）によって評価される。手短に述べると、麻酔下のサルにカプトプリルを注射した（１ｍｇ  ｋｇ−ｌ  アッセイ３０分前）。腹側部にｄＫＤ、ＢＫ又はビヒクル（２ｍＭアマスタチンの１００μｌ乳酸リンゲル液溶液）の単独皮下注射を施し、較正されたノギスを用いて皮下脂肪厚を３０から４５分間モニターする。結果は、皮下注射前後の皮下脂肪厚の差として表される。カルボキシル末端及びアミノ末端におけるキニンの分解を抑制するために、それぞれカプトプリル及びアマスタチンを使用する。
【０５８０】
拮抗物質シルド解析
ｄＫＤ（１〜１００ｎｍｏｌ）によって誘発される浮腫の用量反応関係を、様々な濃度の拮抗物質の非存在下又は存在下でＬＰＳから２４時間後に求める。ＢＫ（３０ｎｍｏｌ）は正の対照として使用される。
【０５８１】
拮抗物質時間的経過
単一ボーラス投与後４、２４及び４８時間、７２及び／又は９６時間における拮抗物質による阻害の時間的経過を求めた。ＢＫ（３０ｎｍｏｌ）は正の対照として使用される。
【０５８２】
薬物
ケタミン塩酸塩、ＬＰＳ、アマスタチン及びカプトプリルはＳｉｇｍａ（ＭＯ、Ｕ．Ｓ．Ａ．）製である。ペプチドはすべてＰｈｏｅｎｉｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（ＣＡ、Ｕ．Ｓ．Ａ．）製である。
【０５８３】
統計
値は、平均値の平均標準誤差（ｓ．ｅ．平均）として表される。浮腫試験においては、皮下投与後の値から注射前皮下脂肪厚が減算される。カーブフィッティング及びＥＣ５０の計算値は、Ａｐｐｌｅ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒｓ用Ｄｅｌｔａ  Ｇｒａｐｈ  ４．０ソフトウエアを用いて得られた。データは、二元配置分散分析、続いてボンフェローニ補正付き独立片側スチューデントｔ検定によって比較された。Ｐ＜０．０５を統計的に有意とみなした。
【０５８４】
処方
式ＩからＶの活性化合物と、１個以上の無毒の、薬剤として許容される担体及び／又は希釈剤及び／又はアジュバント（本明細書では「担体」材料と総称される）とを含み、他の活性成分を必要に応じて含む薬剤組成物のクラスも本発明に包含される。本発明の活性化合物は、任意の適切な経路によって、好ましくはかかる経路に適合した薬剤組成物の形で、かつ意図する治療に有効な用量で投与することができる。本発明の化合物及び組成物は、従来の薬剤として許容される担体、アジュバント及びビヒクルを含む単位用量製剤として、例えば、経口、粘膜、局所、直腸投与することができ、吸入スプレーなどによって肺投与することができ、又は血管内、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内  胸骨内を含めて親らしく投与することができ、注入技術によって投与することができる。
【０５８５】
本発明の薬剤的に活性な化合物は、ヒト及び他の哺乳動物を含めた患者に投与される薬剤を製造するために、従来の薬学方法に従って加工することができる。
【０５８６】
経口投与の場合には、薬剤組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁液剤又は液剤の形とすることができる。薬剤組成物は、活性成分の特定量を含む単位用量の形で好ましくは調製される。かかる単位用量の例は錠剤又はカプセル剤である。例えば、これらは、約１から２０００ｍｇ、好ましくは約１から５００ｍｇ又は５から１０００ｍｇの量の活性成分を含むことができる。ヒト又は他の哺乳動物に適切な１日量は、患者の状態や他の要因に応じて広範に変わり得るが、やはり常法によって決定することができる。
【０５８７】
投与される化合物の量、並びに本発明の化合物及び／又は組成物を用いて症状を治療する投与計画は、対象の年齢、体重、性別及び健康状態、疾患のタイプ、疾患の重症度、投与経路及び頻度、並びに使用される個々の化合物を含めて様々な要因によって決まる。したがって、投与計画は広範に変わり得るが、常法に従い標準方法を用いて決定することができる。約０．０１から５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１から約５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１及び約２０ｍｇ／ｋｇ体重の１日量が適切となり得る。１日量は、１日当たり１回から４回投与することができる。
【０５８８】
治療のため、本発明の活性化合物は、示された投与経路に適切な１個以上のアジュバントと通常組み合わせられる。経口投与する場合には、本化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカンカルボン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム及びカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、並びに／又はポリビニルアルコールと混合することができ、次いで都合良く投与するために錠剤化又はカプセル化することができる。かかるカプセル剤又は錠剤は、制御放出剤形を含むことができ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中に活性化合物が分散されていてもよい。
【０５８９】
乾せんや他の皮膚症状の場合には、本発明の化合物の局所用製剤を患部に１日２回から４回塗布することが好ましいことがある。
【０５９０】
局所投与に適切な剤形としては、皮膚に浸透するのに適切な液体又は半液体製剤（例えば、リニメント剤、ローション剤、軟膏剤、クリーム剤又はペースト剤）及び目、耳又は鼻への投与に適切な滴薬などが挙げられる。本発明の化合物の活性成分の適切な局所投与量は０．１ｍｇから１５０ｍｇであり、１日に１回から４回、好ましくは１回又は２回投与される。局所投与の場合、活性成分は、製剤の０．００１％から１０％ｗ／ｗ、例えば１％から２重量％とすることができる。活性成分は、１０％ｗ／ｗとすることもできるが、好ましくは製剤の５％ｗ／ｗ以下であり、より好ましくは０．１％から１％である。
【０５９１】
活性成分は、軟膏剤として処方されるときには、パラフィン又は水溶性軟膏基剤と一緒に使用することができる。或いは、活性成分は、水中油型クリーム基剤と一緒にクリーム剤として処方することができる。必要に応じて、クリーム基剤の水相は、例えば、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセリン、ポリエチレングリコール、これらの混合物などの多価アルコールの少なくとも３０％ｗ／ｗを含むことができる。局所製剤は、望ましくは、皮膚又は他の患部を通して活性成分が吸収又は浸透され易くする化合物を含むことができる。かかる皮膚浸透促進剤の例としてはＤＭＳＯ及び関係する類似体が挙げられる。
【０５９２】
本発明の化合物は、経皮装置によって投与することもできる。経皮投与は、貯蔵・多孔質膜タイプ又は固体マトリックスタイプのパッチを用いて実施されることが好ましい。いずれの場合も、活性剤は、貯蔵所又はマイクロカプセルから膜を経由して、レシピエントの皮膚又は粘膜と接触している活性剤浸透性接着剤中に連続して送達される。活性剤が皮膚を通して吸収される場合には、制御された所定流量の活性剤がレシピエントに投与される。マイクロカプセルの場合には、封入剤は膜として機能することもできる。
【０５９３】
本発明のエマルジョンの油相は、公知成分から公知の方法で構成することができる。この油相は単に乳化剤しか含まなくてもよいが、少なくとも１個の乳化剤と、脂肪又は油又は脂肪と油の両方との混合物を含むこともできる。親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれることが好ましい。油と脂肪の両方を含むことも好ましい。全体として、安定剤を含む乳化剤又は安定剤を含まない乳化剤はいわゆる乳化ロウを形成し、このロウは油及び脂肪と一緒に、クリーム製剤の油分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本発明の製剤に使用するのに適切な乳化剤及びエマルジョン安定剤としては、Ｔｗｅｅｎ  ６０、Ｓｐａｎ  ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、ラウリル硫酸ナトリウム、ジステアリン酸グリセリン単体又はワックスとの組み合せ、或いは当分野で周知の他の材料などが挙げられる。
【０５９４】
薬剤エマルジョン製剤に使用される可能性があるほとんどの油に対する本活性化合物の溶解性は極めて低いので、製剤に適切な油又は脂肪は、所望の表面特性を達成できるかどうかに基づいて選択される。したがって、クリーム剤は、好ましくは、チューブ又は他の容器から漏れないように適切な粘ちゅう性を有し、脂じみておらず、非染色性であり、洗浄可能な生成物とすべきである。ジイソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ココナツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、分枝鎖エステルの混合物などの直鎖又は分枝鎖一塩基性又は二塩基性アルキルエステルを使用することができる。これらは、必要な諸特性に応じて単独で又は組み合わせて使用することができる。或いは、白色軟質パラフィン及び／又は流動パラフィン又は他の鉱物油などの高融点脂質を使用することができる。
【０５９５】
目への局所投与に適切な製剤としては、適切な担体、特に活性成分用水系溶媒中に活性成分が溶解又は懸濁された点眼薬も含まれる。活性成分は、好ましくは、かかる製剤中に０．５から２０％、有利には０．５から１０％、特に約１．５％ｗ／ｗの濃度で存在する。
【０５９６】
非経口投与製剤は、水性又は非水性の等張性無菌注射溶液又は懸濁液の形とすることができる。これらの溶液及び懸濁液は、経口投与用製剤用に挙げられた担体又は希釈剤の１種類以上を用いて、又は他の適切な分散剤若しくは湿潤剤及び懸濁剤を用いて、無菌粉末若しくは顆粒から調製することができる。本化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントゴム及び／又は様々な緩衝剤に溶解することができる。他のアジュバント及び投与形態は薬剤技術において周知である。活性成分は、食塩水、デキストロース又は水を含めた適切な担体、或いはシクロデキストリン（すなわち、Ｃａｐｔｉｓｏｌ）、共溶媒可溶化（すなわち、プロピレングリコール）又はミセル可溶化（すなわち、Ｔｗｅｅｎ  ８０）と一緒の組成物として注射投与することもできる。
【０５９７】
無菌注射用製剤は、無毒の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒、例えば１，３−ブタンジオール溶液の無菌注射液又は懸濁液とすることもできる。使用可能な許容されるビヒクル及び溶媒は、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液である。また、無菌不揮発性油が溶媒又は分散媒体として従来使用されている。このため、合成モノ又はジグリセリドを含めてあらゆる無刺激性不揮発性油を使用することができる。また、オレイン酸などの脂肪酸も注射用製剤に使用される。
【０５９８】
肺投与の場合には、薬剤組成物は、乾燥粉末エアゾール剤を含めて、エアゾール剤の形で、又は吸入器を用いて投与することができる。
【０５９９】
薬物の直腸投与用坐剤は、薬物を、常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、したがって直腸内で溶融して薬物を放出するカカオ脂、ポリエチレングリコールなどの適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。
【０６００】
本薬剤組成物は、滅菌などの従来の製薬操作に供することができ、かつ／又は防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤などの従来のアジュバントを含むことができる。さらに、錠剤及び丸剤は、腸溶コーティングによって調製することができる。かかる組成物は、湿潤剤、甘味剤、香味料、芳香剤などのアジュバントを含むこともできる。
【０６０１】
上記は、本発明の単なる説明であり、開示された化合物に本発明を限定するものではない。当業者に明白な変形態様及び変更態様は、添付された特許請求の範囲に規定される本発明の範囲及び本質に含まれるものとする。
【０６０２】
当業者は、本発明の基本的特性を上記説明から容易に確認することができ、その精神及び範囲から逸脱することなく、本発明を様々に変更及び改変して様々な使用及び状態に適合させることができる。
【０６０３】
本発明の化合物を本発明に従って投与するときには、容認できない毒性効果は予想されない。
【０６０４】
示されたすべての参考文献、特許、出願及び出版物は、本明細書に記載された如く、参照によりそれら全体が組み込まれる。
【手続補正書】
【提出日】平成19年3月9日(2007.3.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【化１】
2007516176.tif 000121
（式中、ｑは０から３であり、
ｔは０から２であり、
Ｘは、ＮＨ、Ｓ、Ｏ及びＮＲａから選択され（Ｒａは、Ｒａが−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＳＯ２Ｒ８又は−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ８’である場合には、Ｒ３とＲ３ａ又はＲ４とＲ４ａが一緒にオキソを形成しないことを前提に、アルキル、置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＳＯ２Ｒ８及び−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ８’から選択される。）、
Ｒは、
ａ）１個から３個の塩基成分で置換され、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されていてもよい、１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−２−イル、インダン−１−イル又はインダン−２−イル、
ｂ）ハロ、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されていてもよい、１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−２−イル、インダン−１−イル又はインダン−２−イル、
から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、置換Ｃ１−４−アルキル、アリール及び置換アリールから選択され、
Ｒ２は、アリールアルケニル、アリール並びに（チエニル、キノリニル、イソキノリニル、３−ピリジル、チアゾル−４−イル、４−イミダゾリル、ベンゾフリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、イソキサゾルチエニル、ベンゾチエニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル及びテトラヒドロイソキノリニルから選択される）ヘテロシクリルから選択され、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１個から５個の基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５及びＲ５ａは、Ｈ、Ｃ１−３アルキル及び置換Ｃ１−３アルキルから独立に選択され、
或いは、Ｒ３とＲ３ａは一緒にオキソを形成し、又はＲ４とＲ４ａは一緒にオキソを形成し、又はＲ５とＲ５ａは一緒にオキソを形成し、
Ｒ８及びＲ８’は独立にＨであり、又はその各々が低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１個、２個若しくは３個の基で場合によっては置換されていてもよい低級アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、
Ｒｘは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル及び（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され、
各置換アルキル、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル及び置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルは、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’から独立に選択される１個から３個の基で置換されており、
ただし、前記塩基性置換基は２−ピリジルでも、３−ピリジルでも、２−オキソ−ピペラジニ−４−イルメチルでもない。）
【請求項２】
ｑが１から２であり、ｔが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｑが１である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＮＨ及びＮＲａから選択され、Ｒａが（Ｃ１−３）アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＮＨである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒが、１個から２個の塩基成分で置換され、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されていてもよい、１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−２−イル、インダン−１−イル又はインダン−２−イルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒが、塩基成分で置換されクロロで場合によっては置換されていてもよい、１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−２−イル、インダン−１−イル又はインダン−２−イルから選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がＨ又はメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、フェニル−（Ｃ２−４）−アルケニル、フェニル、ナフチル、５員環含窒素ヘテロアリール、５員環含硫黄ヘテロアリール、６員環含窒素ヘテロアリール、９員環ヘテロシクリル及び１０員環ヘテロシクリルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、フェニル−ＣＨ＝ＣＨ−、テトラヒドロナフチル、ナフト［２．３−ｄ］ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、２−チエニル、イソキサゾルチエニル、ベンゾチエニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、ナフチル、フェニル、３−ピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノリニル及びイソキノリニルから選択され、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１個から５個の基で場合によっては置換されていてもよく、各置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換アリール置換ヘテロアリール及び置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルが、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’から独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、フェニル−ＣＨ＝ＣＨ−、テトラヒドロナフチル、２，１，３−ベンゾキサジアゾル−４−イル、チエン−２−イル、２−ナフチル、フェニル、３−ピリジル、８−キノリル及び５−イソキノリルから選択され、場合によっては置換されていてもよい、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、２，４，６−トリメチルフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、４−クロロ−３−メチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−メチルフェニル、４−クロロフェニル及び４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ上の前記塩基性置換基が、アミノ、シクロアルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ２−６−アルケニル、５から８員環含窒素ヘテロシクリル−Ｃ２−６−アルケニル、ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、５から６員環ヘテロシクリルオキシ、５から６員環含窒素ヘテロシクリル及び５から７員環含窒素ヘテロシクリル−アルキルから選択され、前記塩基性置換基の各々が、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されていてもよく、各置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換アリール置換ヘテロアリール及び置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルが、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’から独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ上の前記塩基性置換基が、アミノ、モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ２−４−アルケニル、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ２−４−アルケニル、５から８員環含窒素ヘテロシクリル−Ｃ２−４−アルケニル、場合によっては置換されていてもよい５から６員環含窒素ヘテロシクリル及び５から８員環含窒素ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキルから選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ上の前記塩基性置換基が、アミノ、アミノメチル、イソプロピルアミノメチル、ｔ−ブチルアミノメチル、２−ｔ−ブチルアミノエチル、２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−メチル−エチル、１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチル、１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−ビニル、１−（ピペリジン−１−イルメチル）−ビニル、Ｎ−イソブチル−アミノメチル、Ｎ−イソブチル−アミノエチル、（２，２−ジメチル）プロピルアミノメチル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−イソ−ブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−イソプロピルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジ（イソプロピル）アミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジ（ｔ−ブチル）−アミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノエチル、シクロプロピルメチルアミノメチル、シクロプロピルメチルアミノエチル、シクロブチルアミノメチル、シクロブチルアミノエチル、シクロブチルメチルアミノメチル、シクロブチルメチルアミノエチル、４，５−ジヒドロ−イミダゾリル、１−ピペリジニルメチル、４−フルオロピペリジン−１−イルメチル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルメチル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジニルメチル、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イルメチル、２，６−ジメチルピペリジン−１−イルメチル、４−モルホリニルメチル、１−ピロリジニルメチル、２−メチルピロリジン−１−イルメチル、２，５−ジメチルピロリジン−１−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、アゾカン−１−イルメチル、アゼパン−１−イルメチル、（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）メチル、（１，３，３−トリメチル−６−アザイシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）メチル、２−ピペリジニル及び４−メチルピペラジン−１−イルメチルから選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３とＲ３ａが一緒にオキソを形成し、Ｒ４及びＲ４ａがＨ及びＣ１−３アルキルから独立に選択され、Ｒ５及びＲ５ａが独立にＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３とＲ３ａが一緒にオキソを形成し、Ｒ４及びＲ４ａがＨ及びメチルから独立に選択され、Ｒ５及びＲ５ａが独立にＨである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ８及びＲ８’が独立にＨであり、又はその各々が低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１個、２個若しくは３個の基で場合によっては置換されていてもよい低級アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
ＲｘがＨ、メチル又はトリフルオロメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
ＲｘがＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
式ＩＩの化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【化２】
2007516176.tif 000122
（式中、Ｘは、ＮＨ、Ｓ、Ｏ及びＮＲａから選択され（Ｒａは、Ｒａが−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＳＯ２Ｒ８又は−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ８’である場合には、Ｒ３とＲ３ａ又はＲ４とＲ４ａが一緒にオキソを形成しないことを前提に、アルキル、置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＳＯ２Ｒ８及び−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ８’から選択される。）、
Ｒは、１個から３個の塩基成分で置換され、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されていてもよい、１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−２−イル、インダン−１−イル又はインダン−２−イルから選択され、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、置換Ｃ１−４−アルキル、アリール及び置換アリールから選択され、
Ｒ２は、アリールアルケニル、アリール並びに（チエニル、キノリニル、イソキノリニル、３−ピリジル、チアゾル−４−イル、４−イミダゾリル、ベンゾフリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、イソキサゾルチエニル、ベンゾチエニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル及びテトラヒドロイソキノリニルから選択される）ヘテロシクリルから選択され、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１個から５個の基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５及びＲ５ａは、Ｈ、Ｃ１−３アルキル及び置換アルキルから独立に選択され、
或いは、Ｒ３とＲ３ａは一緒にオキソを形成し、又はＲ４とＲ４ａは一緒にオキソを形成し、又はＲ５とＲ５ａは一緒にオキソを形成し、
Ｒ８及びＲ８’は独立にＨであり、又はその各々が低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１個、２個若しくは３個の基で場合によっては置換されていてもよい低級アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、
Ｒｘは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル及び（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され、
各置換アルキル、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル及び置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルは、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’から独立に選択される１個から３個の基で置換されており、
ただし、前記塩基性置換基は２−ピリジルでも、３−ピリジルでも、２−オキソ−ピペラジニ−４−イルメチルでもない。）
【請求項２２】
ＸがＮＨ及びＮＲａから選択され、Ｒａが（Ｃ１−３）アルキルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
ＸがＮＨである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒが、１個から２個の塩基成分で置換され、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されていてもよい、１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−２−イル、インダン−１−イル又はインダン−２−イルから選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒが、塩基成分で置換されクロロで場合によっては置換されていてもよい１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−２−イル、インダン−１−イル又はインダン−２−イルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１がＨ又はメチルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ２が、フェニル−（Ｃ２−４）−アルケニル、フェニル、ナフチル、５員環含窒素ヘテロアリール、５員環含硫黄ヘテロアリール、６員環含窒素ヘテロアリール、９員環ヘテロシクリル及び１０員環ヘテロシクリルから選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ２が、フェニル−ＣＨ＝ＣＨ−、テトラヒドロナフチル、ナフト［２．３−ｄ］ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、チエニル、イソキサゾルチエニル、ベンゾチエニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、ナフチル、フェニル、ピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノリニル及びイソキノリニルから選択され、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１個から５個の基で場合によっては置換されていてもよく、各置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換アリール置換ヘテロアリール及び置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルが、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’から独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されていてもよい、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ２が、フェニル−ＣＨ＝ＣＨ−、テトラヒドロナフチル、２，１，３−ベンゾキサジアゾル−４−イル、チエン−２−イル、２−ナフチル、フェニル、３−ピリジル、８−キノリル及び５−イソキノリルから選択され、場合によっては置換されていてもよい、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ２が、２，４，６−トリメチルフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、４−クロロ−３−メチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−メチルフェニル、４−クロロフェニル及び４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルから選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ上の前記塩基性置換基が、アミノ、シクロアルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ２−６−アルケニル、５から８員環含窒素ヘテロシクリル−Ｃ２−６−アルケニル、ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、５から６員環ヘテロシクリルオキシ、５から６員環含窒素ヘテロシクリル及び５から７員環含窒素ヘテロシクリル−アルキルから選択され、前記塩基性置換基の各々が、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されていてもよく、各置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換アリール置換ヘテロアリール及び置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルが、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’から独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されていてもよい、請求項２１に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ上の前記塩基性置換基が、アミノ、モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ２−４−アルケニル、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ２−４−アルケニル、５から８員環含窒素ヘテロシクリル−Ｃ２−４−アルケニル、場合によっては置換されていてもよい５から６員環含窒素ヘテロシクリル及び５から８員環含窒素ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキルから選択される、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ上の前記塩基性置換基が、アミノ、アミノメチル、イソプロピルアミノメチル、ｔ−ブチルアミノメチル、２−ｔ−ブチルアミノエチル、２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−メチル−エチル、１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチル、１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−ビニル、１−（ピペリジン−１−イルメチル）−ビニル、Ｎ−イソブチル−アミノメチル、Ｎ−イソブチル−アミノエチル、（２，２−ジメチル）プロピルアミノメチル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−イソ−ブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−イソプロピルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジ（イソプロピル）アミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジ（ｔ−ブチル）−アミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノエチル、シクロプロピルメチルアミノメチル、シクロプロピルメチルアミノエチル、シクロブチルアミノメチル、シクロブチルアミノエチル、シクロブチルメチルアミノメチル、シクロブチルメチルアミノエチル、４，５−ジヒドロ−イミダゾリル、１−ピペリジニルメチル、４−フルオロピペリジン−１−イルメチル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルメチル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジニルメチル、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イルメチル、２，６−ジメチルピペリジン−１−イルメチル、４−モルホリニルメチル、１−ピロリジニルメチル、２−メチルピロリジン−１−イルメチル、２，５−ジメチルピロリジン−１−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、アゾカン−１−イルメチル、アゼパン−１−イルメチル、（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）メチル、（１，３，３−トリメチル−６−アザイシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）メチル、２−ピペリジニル及び４−メチルピペラジン−１−イルメチルから選択される、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ３とＲ３ａが一緒にオキソを形成し、Ｒ４及びＲ４ａがＨ及びＣ１−３アルキルから独立に選択され、Ｒ５及びＲ５ａが独立にＨである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ３とＲ３ａが一緒にオキソを形成し、Ｒ４及びＲ４ａがＨ及びメチルから独立に選択され、Ｒ５及びＲ５ａが独立にＨである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ８及びＲ８’が独立にＨであり、又はその各々が低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１個、２個若しくは３個の基で場合によっては置換されていてもよい低級アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒｘが、Ｈ、メチル及びトリフルオロメチルから選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項３８】
ＲｘがＨである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
式ＩＩＩの化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【化３】
2007516176.tif 000123
（式中、Ｒは、１個から２個の塩基成分で置換され、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されていてもよい、１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−２−イル、インダン−１−イル又はインダン−２−イルから選択され、各置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル及び置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルは、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’から独立に選択される１個から３個の基で置換されており、
Ｒ１はＨ及びＣ１−２−アルキルから選択され、
Ｒ２は、アリールアルケニル、アリール並びに（チエニル、キノリニル、イソキノリニル、３−ピリジル、チアゾル−４−イル、４−イミダゾリル、ベンゾフリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、イソキサゾルチエニル、ベンゾチエニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル及びテトラヒドロイソキノリニルから選択される）ヘテロシクリルから選択され、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１個から５個の基で場合によっては置換されていてもよく、各置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換アリール置換ヘテロアリール及び置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルは、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’から独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ８及びＲ８’は独立にＨであり、又はその各々が低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１個、２個若しくは３個の基で場合によっては置換されていてもよい低級アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、
ただし、前記塩基性置換基は２−ピリジルでも、３−ピリジルでも、２−オキソ−ピペラジニ−４−イルメチルでもない。）
【請求項４０】
Ｒが、塩基成分で置換されクロロで場合によっては置換されていてもよい、１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−２−イル、インダン−１−イル又はインダン−２−イルから選択される、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ２が、フェニル−ＣＨ＝ＣＨ−、テトラヒドロナフチル、ナフト［２．３−ｄ］ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、チエニル、イソキサゾルチエニル、ベンゾチエニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、ナフチル、フェニル、ピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノリニル及びイソキノリニルから選択され、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１個から５個の基で場合によっては置換されていてもよく、各置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル及び置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルが、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’から独立に選択される１個から３個の基で置換されており、
Ｒ１がＨ及びＣ１−２−アルキルから選択され、
Ｒ上の前記塩基性置換基が、アミノ、シクロアルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ２−６−アルケニル、５から８員環含窒素ヘテロシクリル−Ｃ２−６−アルケニル、ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、５から６員環ヘテロシクリルオキシ、５から６員環含窒素ヘテロシクリル及び５から７員環含窒素ヘテロシクリル−アルキルから選択され、前記塩基性置換基の各々が、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されていてもよく、各置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換アリール置換ヘテロアリール及び置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルが、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’から独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されていてもよい、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ２が、フェニル−ＣＨ＝ＣＨ−、テトラヒドロナフチル、２，１，３−ベンゾキサジアゾル−４−イル、チエン−２−イル、２−ナフチル、フェニル、３−ピリジル、８−キノリル及び５−イソキノリルから選択され、
各Ｒ２が前記場合によっては置換されていてもよく、
ＲａがＨであり、
Ｒ上の前記塩基性置換基が、アミノ、モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ２−４−アルケニル、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ２−４−アルケニル、５から８員環含窒素ヘテロシクリル−Ｃ２−４−アルケニル、場合によっては置換されていてもよい５から６員環含窒素ヘテロシクリル及び５から８員環含窒素ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキルから選択される、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ１が水素である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ上の前記塩基性置換基が、アミノ、アミノメチル、イソプロピルアミノメチル、ｔ−ブチルアミノメチル、２−ｔ−ブチルアミノエチル、２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−メチル−エチル、１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチル、１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−ビニル、１−（ピペリジン−１−イルメチル）−ビニル、Ｎ−イソブチル−アミノメチル、Ｎ−イソブチル−アミノエチル、（２，２−ジメチル）プロピルアミノメチル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−イソ−ブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−イソプロピルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジ（イソプロピル）アミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジ（ｔ−ブチル）−アミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノエチル、シクロプロピルメチルアミノメチル、シクロプロピルメチルアミノエチル、シクロブチルアミノメチル、シクロブチルアミノエチル、シクロブチルメチルアミノメチル、シクロブチルメチルアミノエチル、４，５−ジヒドロ−イミダゾリル、１−ピペリジニルメチル、４−フルオロピペリジン−１−イルメチル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルメチル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジニルメチル、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イルメチル、２，６−ジメチルピペリジン−１−イルメチル、４−モルホリニルメチル、１−ピロリジニルメチル、２−メチルピロリジン−１−イルメチル、２，５−ジメチルピロリジン−１−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、アゾカン−１−イルメチル、アゼパン−１−イルメチル、（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）メチル、（１，３，３−トリメチル−６−アザイシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）メチル、２−ピペリジニル及び４−メチルピペラジン−１−イルメチルから選択される、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４５】
２−［３−オキソ−１−（２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル）−ピペリジン−２（Ｒ，Ｓ）−イル］−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）アセトアミド、及び
２−［３−オキソ−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−Ｎ−（６−ピペリジン−１−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−アセトアミド、
から選択される、請求項３９に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項４６】
式ＩＶの化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【化４】
2007516176.tif 000124
（式中、Ｃ環は、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルで場合によっては置換されていてもよい、４から７員環飽和炭素環成分であり、
Ｒ’は、
【化５】
2007516176.tif 000125
から選択され、
Ｒ１は、Ｈ及びＣ１−２−アルキルから独立に選択され、
Ｒ２は、アリールアルケニル、アリール並びに（チエニル、キノリニル、イソキノリニル、３−ピリジル、チアゾル−４−イル、４−イミダゾリル、ベンゾフリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、イソキサゾルチエニル、ベンゾチエニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル及びテトラヒドロイソキノリニルから選択される）ヘテロシクリルから選択され、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１個から５個の基で場合によっては置換されていてもよく、各置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル及び置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルは、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’から独立に選択される１個から３個の基で置換されており、
Ｒ８及びＲ８’は独立にＨであり、又はその各々が低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１個、２個若しくは３個の基で場合によっては置換されていてもよい低級アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、
Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は同じか又は異なっており、Ｈ、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、塩基成分、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルを示し、各置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル及び置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルは、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’から独立に選択される１個から３個の基で置換されており、
ただし、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１の少なくとも１個は塩基成分であり、前記塩基性置換基は２−ピリジルでも、３−ピリジルでも、２−オキソ−ピペラジニ−４−イルメチルでもない。）
【請求項４７】
Ｒ９及びＲ１１がＨであり、Ｒ１０が、アミノ、アミノメチル、イソプロピルアミノメチル、ｔ−ブチルアミノメチル、２−ｔ−ブチルアミノエチル、２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−メチル−エチル、１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチル、１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−ビニル、１−（ピペリジン−１−イルメチル）−ビニル、Ｎ−イソブチル−アミノメチル、Ｎ−イソブチル−アミノエチル、（２，２−ジメチル）プロピルアミノメチル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−イソ−ブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−イソプロピルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジ（イソプロピル）アミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジ（ｔ−ブチル）−アミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノエチル、シクロプロピルメチルアミノメチル、シクロプロピルメチルアミノエチル、シクロブチルアミノメチル、シクロブチルアミノエチル、シクロブチルメチルアミノメチル、シクロブチルメチルアミノエチル、４，５−ジヒドロ−イミダゾリル、１−ピペリジニルメチル、４−フルオロピペリジン−１−イルメチル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルメチル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジニルメチル、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イルメチル、２，６−ジメチルピペリジン−１−イルメチル、４−モルホリニルメチル、１−ピロリジニルメチル、２−メチルピロリジン−１−イルメチル、２，５−ジメチルピロリジン−１−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、アゾカン−１−イルメチル、アゼパン−１−イルメチル、（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）メチル、（１，３，３−トリメチル−６−アザイシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）メチル、２−ピペリジニル及び４−メチルピペラジン−１−イルメチルから選択される、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ１０及びＲ１１がＨであり、Ｒ９が、アミノ、アミノメチル、イソプロピルアミノメチル、ｔ−ブチルアミノメチル、２−ｔ−ブチルアミノエチル、２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−メチル−エチル、１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチル、１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−ビニル、１−（ピペリジン−１−イルメチル）−ビニル、Ｎ−イソブチル−アミノメチル、Ｎ−イソブチル−アミノエチル、（２，２−ジメチル）プロピルアミノメチル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−イソ−ブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−イソプロピルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジ（イソプロピル）アミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジ（ｔ−ブチル）−アミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノエチル、シクロプロピルメチルアミノメチル、シクロプロピルメチルアミノエチル、シクロブチルアミノメチル、シクロブチルアミノエチル、シクロブチルメチルアミノメチル、シクロブチルメチルアミノエチル、４，５−ジヒドロ−イミダゾリル、１−ピペリジニルメチル、４−フルオロピペリジン−１−イルメチル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルメチル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジニルメチル、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イルメチル、２，６−ジメチルピペリジン−１−イルメチル、４−モルホリニルメチル、１−ピロリジニルメチル、２−メチルピロリジン−１−イルメチル、２，５−ジメチルピロリジン−１−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、アゾカン−１−イルメチル、アゼパン−１−イルメチル、（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）メチル、（１，３，３−トリメチル−６−アザイシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）メチル、２−ピペリジニル及び４−メチルピペラジン−１−イルメチルから選択される、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ９及びＲ１０がＨであり、Ｒ１１が、アミノ、アミノメチル、イソプロピルアミノメチル、ｔ−ブチルアミノメチル、２−ｔブチルアミノエチル、２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−メチル−エチル、１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチル、１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−ビニル、１−（ピペリジン−１−イルメチル）−ビニル、Ｎ−イソブチル−アミノメチル、Ｎ−イソブチル−アミノエチル、（２，２−ジメチル）プロピルアミノメチル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−イソ−ブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−イソプロピルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジ（イソプロピル）アミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジ（ｔ−ブチル）−アミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノエチル、シクロプロピルメチルアミノメチル、シクロプロピルメチルアミノエチル、シクロブチルアミノメチル、シクロブチルアミノエチル、シクロブチルメチルアミノメチル、シクロブチルメチルアミノエチル、４，５−ジヒドロ−イミダゾリル、ピペリジニルメチル、４−フルオロピペリジン−１−イルメチル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルメチル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジニルメチル、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イルメチル、２，６−ジメチルピペリジン−１−イルメチル、４−モルホリニルメチル、１−ピロリジニルメチル、２−メチルピロリジン−１−イルメチル、２，５−ジメチルピロリジン−１−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、アゾカン−１−イルメチル、アゼパン−１−イルメチル、（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）メチル、（１，３，３−トリメチル−６−アザイシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）メチル、２−ピペリジニル及び４−メチルピペラジン−１−イルメチルから選択される、請求項４６に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ２が、フェニル−ＣＨ＝ＣＨ−、テトラヒドロナフチル、ナフト［２．３−ｄ］ジオキソル−６−イル、１−ベンゾフラ−２−イル、２，１，３−ベンゾキサジアゾル−４−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾル−４−イル、１，３−ベンゾチアゾル−２−イル、１Ｈ−ピラゾル−４−イル、チエン−２−イル、５−イソキサゾルチエン−２−イル、ベンゾチエン−２−イル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル、２−ナフチル、フェニル、３−ピリジル、テトラヒドロイソキノリル、８−キノリル及び５−イソキノリルから選択され、Ｒ２が、フェニル−ＣＨ＝ＣＨ−、テトラヒドロナフチル、２，１，３−ベンゾキサジアゾル−４−イル、チエン−２−イル、２−ナフチル、フェニル、３−ピリジル、８−キノリル及び５−イソキノリルから選択され、各Ｒ２が、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１個から５個の基で場合によっては置換されていてもよく、各置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル及び置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルが、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｒ８’及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’から独立に選択される１個から３個の基で置換された、請求項４６に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ２が、２−ナフチル、１−ナフチル、フェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、３−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−ビフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、４−クロロ−３−メチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、３−メチルフェニル、２，１，３−ベンゾキサジアゾル−４−イル、チエン−２−イル、３−ピリジル、８−キノリル及び５−イソキノリルから選択される、請求項４６に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ１がＨ又はメチルである、請求項４６に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ２が２−ナフチルである、請求項４６に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ２が３，４−ジクロロフェニルである、請求項４６に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ２が３−トリフルオロメチルフェニルである、請求項４６に記載の化合物。
【請求項５６】
式ＶＩの化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【化６】
2007516176.tif 000126
（式中、Ｒは、１個から２個の塩基成分で置換され、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されていてもよい、１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−２−イル、インダン−１−イル又はインダン−２−イルから選択され、各置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル及び置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルは、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’から独立に選択される１個から３個の基で置換されており、
Ｒ１はＨ及びＣ１−２−アルキルから選択され、
Ｒ２は、アリールアルケニル、アリール並びに（チエニル、キノリニル、イソキノリニル、３−ピリジル、チアゾル−４−イル、４−イミダゾリル、ベンゾフリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、イソキサゾルチエニル、ベンゾチエニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル及びテトラヒドロイソキノリニルから選択される）ヘテロシクリルから選択され、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１個から５個の基で場合によっては置換されていてもよく、各置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換アリール置換ヘテロアリール及び置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルは、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’から独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ８及びＲ８’は独立にＨであり、又はその各々が低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１個、２個若しくは３個の基で場合によっては置換されていてもよい低級アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、
ただし、前記塩基性置換基は２−ピリジルでも、３−ピリジルでも、２−オキソ−ピペラジニ−４−イルメチルでもない。）
【請求項５７】
Ｒが、塩基成分で置換されクロロで場合によっては置換されていてもよい、１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−２−イル、インダン−１−イル及びインダン−２−イルから選択される、請求項５６に記載の化合物。
【請求項５８】
各Ｒ２が、フェニル−ＣＨ＝ＣＨ−、テトラヒドロナフチル、ナフト［２．３−ｄ］ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、チエニル、イソキサゾルチエニル、ベンゾチエニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、ナフチル、フェニル、ピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノリニル及びイソキノリニルから選択され、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１個から５個の基で場合によっては置換されていてもよく、各置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル及び置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルが、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’から独立に選択される１個から３個の基で置換されており、
Ｒ１がＨ及びＣ１−２−アルキルから選択され、
Ｒ上の前記塩基性置換基が、アミノ、シクロアルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルケニル、５から８員環含窒素ヘテロシクリル−Ｃ２−６−アルケニル、ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、５から６員環ヘテロシクリルオキシ、５から６員環含窒素ヘテロシクリル及び５から７員環含窒素ヘテロシクリル−アルキルから選択され、前記塩基性置換基の各々が、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されていてもよく、各置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換アリール置換ヘテロアリール及び置換飽和又は部分飽和ヘテロシクリルが、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’から独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換されていてもよい、請求項５６に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ２が、フェニル−ＣＨ＝ＣＨ−、テトラヒドロナフチル、２，１，３−ベンゾキサジアゾル−４−イル、チエン−２−イル、２−ナフチル、フェニル、３−ピリジル、８−キノリル及び５−イソキノリルから選択され、
各Ｒ２が場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ１がＨであり、
Ｒ上の前記塩基性置換基が、アミノ、モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ２−４−アルケニル、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ２−４−アルケニル、５から８員環含窒素ヘテロシクリル−Ｃ２−４−アルケニル、場合によっては置換されていてもよい５から６員環含窒素ヘテロシクリル及び５から８員環含窒素ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキルから選択される、請求項５８に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項６０】
Ｒ１が水素である、請求項５６に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ上の前記塩基性置換基が、アミノ、アミノメチル、イソプロピルアミノメチル、ｔ−ブチルアミノメチル、２−ｔ−ブチルアミノエチル、２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−メチル−エチル、１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチル、１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−ビニル、１−（ピペリジン−１−イルメチル）−ビニル、Ｎ−イソブチル−アミノメチル、Ｎ−イソブチル−アミノエチル、（２，２−ジメチル）プロピルアミノメチル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−イソ−ブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−イソプロピルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジ（イソプロピル）アミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジ（ｔ−ブチル）−アミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノエチル、シクロプロピルメチルアミノメチル、シクロプロピルメチルアミノエチル、シクロブチルアミノメチル、シクロブチルアミノエチル、シクロブチルメチルアミノメチル、シクロブチルメチルアミノエチル、４，５−ジヒドロ−イミダゾリル、１−ピペリジニルメチル、４−フルオロピペリジン−１−イルメチル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルメチル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジニルメチル、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イルメチル、２，６−ジメチルピペリジン−１−イルメチル、４−モルホリニルメチル、１−ピロリジニルメチル、２−メチルピロリジン−１−イルメチル、２，５−ジメチルピロリジン−１−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、アゾカン−１−イルメチル、アゼパン−１−イルメチル、（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）メチル、（１，３，３−トリメチル−６−アザイシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）メチル、２−ピペリジニル及び４−メチルピペラジン−１−イルメチルから選択される、請求項５６に記載の化合物。
【請求項６２】
２−（（２Ｒ，Ｓ）−５，５−ジメチル−３−オキソ−１−（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル）−２−ピペラジニル）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
Ｎ−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−２−［５，５−ジメチル−３−オキソ−１−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２（Ｒ，Ｓ）−イル］−アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｒ，Ｓ）−６−（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ，Ｓ）−５，５−ジメチル−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）アセトアミド、及び
２−［５，５−ジメチル−３−オキソ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２（Ｒ，Ｓ）−イル］−Ｎ−（６−ピペリジン−１−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１（Ｒ）−イル）−アセトアミド、
から選択される、請求項５６に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項６３】
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（５−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−ピペリジニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（１Ｒ，Ｓ）−１−（（２−メチルプロピル）アミノ）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−（２−メチルプロピル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（１Ｒ，Ｓ）−１−（（２−メチルプロピル）アミノ）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−（フェニルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（シクロペンチルアミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−ピペリジニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−ピペリジニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−５−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−ピペリジニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−５−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−（１−ピペリジニルメチル）エテニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（３−ピリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（３−（（２−メチルプロピル）アミノ）−１−プロピニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（３−（（２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（３−ピペリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（２−ピリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（２−ピペリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（３−（（２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−３−オキソ−１−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−ピペリジニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−（１−ピペリジニルメチル）エテニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（１Ｓ）−１−メチル−２−（１−ピペリジニル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−（（（２−メチルプロピル）アミノ）メチル）エテニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−（１−ピロリジニルメチル）エテニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
３−（（５Ｒ）−５−（（（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）アセチル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）ベンズアミド、
メチル３−（（５Ｒ）−５−（（（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）アセチル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）ベンゾアート、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
３−（（５Ｒ）−５−（（（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）アセチル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）安息香酸、
２−フルオロ−４−（（５Ｒ）−５−（（（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）アセチル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）安息香酸、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（３−（（（２−メチルプロピル）アミノ）メチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−（１−ピペリジニルメチル）エテニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−（１−ピロリジニルメチル）エテニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（３−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−ピペリジニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（２−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−ピペリジニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−ピペリジニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−クロロ−２−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−ピペリジニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（２−クロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−ピペリジニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−３−オキソ−１−（フェニルスルホニル）−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−ピペリジニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−３−オキソ−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−ピペリジニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（３−ブロモ−５−クロロ−２−チエニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−ピペリジニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−ピペリジニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（２，２−ジメチルプロピル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（４Ｒ）−７−（（（２，２−ジメチルプロピル）アミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（２−メチルプロピル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−ピペリジニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（２−（１−ピロリジニル）エチル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（４−モルホリニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（フェニルメチル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（２−（１−ピペリジニル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−ピペリジニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
メチル（２Ｅ）−３−（（５Ｒ）−５−（（（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）アセチル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）−２−プロペノアート、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（４−モルホリニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（２，２−ジメチルプロピル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（２−メチルプロピル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（フェニルメチル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（２−フェニルエチル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（２−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（シクロブチルアミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（２−（１−ピロリジニル）エチル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−２−ピペラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（３−メチ菣隃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼裢誃菣뾂菣讃菣覼苣뮂菣ꊂ菣覃胣㲁牢ਾ†볯銈볯袼볯늼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼苣ꮃ菣讃菣覼裢鎼裢ꪂ苣붂裢銼裢钃菣ꦃ苣讃菣覼裢꺼裢袼볯醼볯覼裢隼裢袼볯钼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣骃菣뢂菣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼裢誃菣뾂菣讃菣覼苣뮂菣ꊂ菣覃胣㲁牢ਾ†볯銈볯袼볯늼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼苣ꮃ菣讃菣覼裢鎼裢ꪂ苣붂裢銼裢钃菣ꦃ苣讃菣覼裢꺼裢袼볯醼볯覼裢隼裢袼볯袼볯銈菣閃苣것菣ꮃ菣膃菣覼苣龃菣覼菣膃菣覼裢醼볯銼볯鎼볯钼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯銈菣閃苣것菣ꮃ볯ꊂ苣袃苣龃菣膀戼㹲 銼裢袼볯銼볯貼볯覼裢醼裢袼볯钼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯릂菣鮃菣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣銈볯銈菣骃菣뢂菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯늼볯銈볯銈볯袼볯銼裢袼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼裢誃菣뾂菣讃菣覼苣뮂菣ꊂ菣覃胣㲁牢ਾ†볯銈볯袼볯늼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼苣ꮃ菣讃菣覼裢鎼裢ꪂ苣붂裢銼裢钃菣ꦃ苣讃菣覼裢꺼裢袼볯醼볯覼裢隼裢袼볯銈볯醼裢钃菣ꪃ苣讃菣覼苣膃菣覼裢醼볯銼볯鎼볯钼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯銈菣閃苣것菣ꮃ볯ꊂ苣袃苣龃菣膀戼㹲 銼裢袼볯銼볯貼볯覼裢醼裢袼볯钼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯릂菣鮃菣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣銈볯銈菣骃菣뢂菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯늼볯銈볯銈볯銼裢袼볯銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼裢誃菣뾂菣讃菣覼苣뮂菣ꊂ菣覃胣㲁牢ਾ†볯銈볯袼볯늼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼苣ꮃ菣讃菣覼裢鎼裢ꪂ苣붂裢銼裢钃菣ꦃ苣讃菣覼裢꺼裢袼볯醼볯覼裢隼裢袼볯銈볯袼볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣膃菣覼苣龃菣覼苣膃菣覼裢醼볯銼볯鎼볯钼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯銈菣閃苣것菣ꮃ볯ꊂ苣袃苣龃菣膀戼㹲 銼裢袼볯銼볯貼볯覼裢醼裢袼볯钼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯릂菣鮃菣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣銈볯銈菣骃菣뢂菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯늼볯銈볯銈볯銼裢袼볯銼볯銼裢뢂菣膃菣鞃菣钃菣覼苣龃菣覼苣膃菣覼裢醼볯銼볯鎼볯钼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯銈菣閃苣것菣ꮃ볯ꊂ苣袃苣龃菣膀戼㹲 銼裢袼볯銼볯貼볯覼裢醼裢袼볯钼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯릂菣鮃菣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣銈볯銈菣骃菣뢂菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯늼볯銈볯銈볯銼裢袼苣꾂菣隃菣ꮃ苣龃菣覼苣膃菣覼裢醼볯銼볯鎼볯钼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯銈菣閃苣것菣ꮃ볯ꊂ苣袃苣龃菣膀戼㹲 銼裢袼볯銼볯貼볯覼裢醼裢袼볯钼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯릂菣鮃菣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣銈볯銈菣骃菣뢂菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯늼볯銈볯銈볯銼裢袼볯閃苣讃菣ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼裢誃菣뾂菣讃菣覼苣뮂菣ꊂ菣覃胣㲁牢ਾ†볯銈볯袼볯늼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼苣ꮃ菣讃菣覼裢鎼裢ꪂ苣붂裢銼裢钃菣ꦃ苣讃菣覼裢꺼裢袼볯醼볯覼裢隼裢袼볯銈볯钼裢ꊃ菣鮃菣讃菣覼苣膃菣覼裢醼볯銼볯鎼볯钼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯銈菣閃苣것菣ꮃ볯ꊂ苣袃苣龃菣膀戼㹲 銼裢袼볯銼볯貼볯覼裢醼裢袼볯钼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯릂菣鮃菣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣銈볯銈菣骃菣뢂菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯늼볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣궃菣뢂菣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼裢誃菣뾂菣讃菣覼苣뮂菣ꊂ菣覃胣㲁牢ਾ†볯銈볯袼볯늼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼苣ꮃ菣讃菣覼裢鎼裢ꪂ苣붂裢銼裢钃菣ꦃ苣讃菣覼裢꺼裢袼볯銼볯覼裢隼裢袼볯銈菣骃菣뢂菣ꮃ菣膃菣覼裢醼볯銼볯鎼볯钼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯銈菣閃苣것菣ꮃ볯ꊂ苣袃苣龃菣膀戼㹲 銼裢袼볯銼볯貼볯覼裢醼裢袼볯钼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯릂菣鮃菣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣銈볯銈菣骃菣뢂菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯늼볯銈볯銈볯銼裢袼볯銼裢袼볯銈菣궃菣뢂菣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢銼裢誃菣뾂菣讃菣覼苣뮂菣ꊂ菣覃胣㲁牢ਾ†볯銈볯袼볯늼볯銈볯銈볯袼볯銈菣膃菣閃苣讃菣覼苣ꮃ菣讃菣覼裢鎼裢ꪂ苣붂裢銼裢钃菣ꦃ苣讃菣覼裢꺼裢袼볯醼볯覼裢隼裢袼볯袼볯銈菣膃菣鞃菣钃菣覼苣龃菣覼菣膃菣覼裢醼볯銼볯鎼볯钼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯銈菣閃苣것菣ꮃ볯ꊂ苣袃苣龃菣膀戼㹲 銼裢袼볯銼볯覼裢醼裢袼볯钼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯릂菣鮃菣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣銈볯銈菣骃菣뢂菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯늼볯銈볯銈볯袼볯袼볯뎼볯銈볯銈菣膃菣鞃菣钃菣覼苣龃菣覼菣膃菣覼裢醼볯銼볯鎼볯钼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯銈菣閃苣것菣ꮃ볯ꊂ苣袃苣龃菣膀戼㹲 銼裢袼볯銼볯覼裢醼裢袼볯钼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯릂菣鮃菣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣銈볯銈菣骃菣뢂菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯늼볯銈볯銈볯袼볯銼裢袼볯銈菣궃菣뢂菣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼裢誃菣뾂菣讃菣覼苣뮂菣ꊂ菣覃胣㲁牢ਾ†볯銈볯袼볯늼볯銈볯銈볯袼볯銈菣膃菣閃苣讃菣覼苣ꮃ菣讃菣覼裢鎼裢ꪂ苣붂裢銼裢钃菣ꦃ苣讃菣覼裢꺼裢袼볯醼볯覼裢隼裢袼볯銈볯醼裢钃菣ꪃ苣讃菣覼苣膃菣覼裢醼볯銼볯鎼볯钼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯銈菣閃苣것菣ꮃ볯ꊂ苣袃苣龃菣膀戼㹲 銼裢袼볯銼볯覼裢醼裢袼볯钼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯릂菣鮃菣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣銈볯銈菣骃菣뢂菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯늼볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣骃菣뢂菣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼裢誃菣뾂菣讃菣覼苣뮂菣ꊂ菣覃胣㲁牢ਾ†볯銈볯袼볯늼볯銈볯銈볯袼볯銈菣膃菣閃苣讃菣覼苣ꮃ菣讃菣覼裢鎼裢ꪂ苣붂裢銼裢钃菣ꦃ苣讃菣覼裢꺼裢袼볯醼볯覼裢隼裢袼볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ菣膃菣覼裢醼볯銼볯鎼볯钼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯銈菣閃苣것菣ꮃ볯ꊂ苣袃苣龃菣膀戼㹲 꺼裢袼볯醼볯覼裢隼裢袼볯袼볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣膃菣覼苣龃菣覼菣膃菣覼裢醼볯銼볯鎼볯钼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯銈菣閃苣것菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯늼볯뎼볯銈볯銈苣궂苣銈볯銈볯袼볯銈볯骃菣뾂菣ꮃ苣궃苣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯릂菣鮃菣ꮃ볯銈볯銈菣骃菣뢂菣ꮃ볯ꊂ苣袃苣龃菣膀戼㹲 꺼裢袼볯醼볯覼裢隼裢袼볯醼볯貼볯覼裢醼裢袼苣꾂菣骃菣膃菣ꊂ菣躃볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼裢誃菣뾂菣讃菣覼裢銼裢袼볯銼볯覼裢醼裢袼볯钼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯릂菣鮃菣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣銈볯銈菣骃菣뢂菣ꮃ볯ꊂ苣袃苣龃菣膀戼㹲 꺼裢袼볯醼볯覼裢隼裢袼볯袼볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣膃菣覼苣龃菣覼菣膃菣覼裢醼볯銼볯鎼볯钼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯銈菣閃苣것菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯늼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯銈菣膃菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼苣ꮃ菣讃菣覼裢鎼裢ꪂ苣붂裢銼裢钃菣ꦃ苣讃菣覼苣뮂菣ꊂ菣覃胣㲁牢ਾ†볯銈볯袼볯늼볯銈볯銈볯袼볯銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼裢誃菣뾂菣讃菣覼裢銼裢袼볯銼볯覼裢醼裢袼볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯릂菣鮃菣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣銈볯銈菣骃菣뢂菣ꮃ볯ꊂ苣袃苣龃菣膀戼㹲 꺼裢袼볯醼볯覼裢隼裢袼볯袼볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼裢誃菣뾂菣讃菣覼裢銼裢袼볯銼볯貼볯覼裢醼裢袼볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯릂菣鮃菣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣銈볯銈菣骃菣뢂菣ꮃ볯ꊂ苣袃苣龃菣膀戼㹲 꺼裢袼볯醼볯覼裢隼裢袼볯袼볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣膃菣覼苣龃菣覼菣膃菣覼裢醼볯銼볯鎼볯钼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯銈菣閃苣것菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯늼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯銈菣膃菣閃苣讃菣覼苣ꮃ菣讃菣覼裢鎼裢ꪂ苣붂裢銼裢钃菣ꦃ苣讃菣覼苣뮂菣ꊂ菣覃胣㲁牢ਾ†볯銈볯袼볯늼볯銈볯銈볯銃菣궃苣랂菣膃菣覼裢醼볯銼볯鎼볯钼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯銈菣閃苣것菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯늼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯銈菣膃菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼苣ꮃ菣讃菣覼裢鎼裢ꪂ苣붂裢銼裢钃菣ꦃ苣讃菣覼苣뮂菣ꊂ菣覃胣㲁牢ਾ†볯銈볯袼볯늼볯銈볯銈볯袼볯銼볯銼裢뢂菣膃菣鞃菣钃菣覼苣龃菣覼菣膃菣覼裢醼볯銼볯鎼볯钼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯銈菣閃苣것菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯늼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯銈菣膃菣閃苣讃菣覼苣ꮃ菣讃菣覼裢鎼裢ꪂ苣붂裢銼裢钃菣ꦃ苣讃菣覼苣뮂菣ꊂ菣覃胣㲁牢ਾ†볯銈볯袼볯늼볯銈볯銈볯袼볯銈菣ꮃ苣궃裢醼裢钃菣ꪃ苣讃菣覼菣膃菣覼裢醼볯銼볯鎼볯钼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯銈菣閃苣것菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯늼볯銈볯銈볯袼볯銈菣膃菣閃苣讃菣覼苣ꮃ菣讃菣覼裢鎼裢ꪂ苣붂裢銼裢钃菣ꦃ苣讃菣覼苣뮂菣ꊂ菣覃胣㲁牢ਾ†볯銈볯袼볯늼볯銈볯銈볯醼裢钃菣ꪃ苣讃菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃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