(57)【要約】選ばれた化合物はＨＧＦ介在性疾病のような疾患の予防と治療に効果がある。本発明は新規化合物、類似物、プロドラッグと薬学的に許容し得るその塩、医薬組成物、及び疾患や他の疾病もしくは癌などにともなう病状の予防と治療方法を含む。また、本発明はこのような化合物の製造法、及びその製造法に用いられる中間体に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ'
【化１】
2007518823.tif 000089
（式中、Ｒは
ａ）置換または非置換されたアリル、
ｂ）置換または非置換されたヘテロシクリル、
ｃ）置換または非置換されたシクロアルキル、
ｄ）置換または非置換されたシクロアルケニル、
ｅ）Ｈ、
ｆ）置換または非置換されたアルキル、
ｇ）置換または非置換されたアルケニル、
ｈ）置換または非置換されたアルキニル、
ｉ）アルキルアミノカルボニル、
ｊ）アミノカルボニル、及び
ｋ）シアノから選ばれ；
Ｒ１は
【化２】
2007518823.tif 000090
であり、
（式中、環Ｔはフェニル及び５−６−員ヘテロアリルから選ばれ；ＺはＮまたはＣＲｘから選ばれ；ＲｘはＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｆ、アルキルカルボニルアミノ、及びアルキルアミノカルボニルから選ばれ；Ｒ１０はＣ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、アリルＣ１−６−アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルコキシ、シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ１−６−（ヒドロキシアルコキシ）、シクロアルキル−Ｃ１−６−（ヒドロキシアルコキシ）、アリルＣ１−６−（ヒドロキシアルコキシ）、Ｃ１−６−アルコキシアルコキシ、アリルオキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、シクロアルキルオキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、アリルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、及びシクロアルキルオキシから選ばれる１つ以上の置換基であり；
Ａは下記式から選ばれ、
【化３】
2007518823.tif 000091
2007518823.tif 000092
ＸはＯ、Ｓ、ＮＲ２及びＣＲ３Ｒ４から選ばれ；
Ｙは−ＮＲｂ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｐＯ−、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−ＮＲｂＣ（＝Ｓ）（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−ＮＲｂＣ（＝ＮＲａ）（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−ＮＲｂＳＯ２−（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−（ＣＲ３Ｒ４）ｐＳ（＝Ｏ）ｔ−、−（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、Ｓ（＝Ｏ）ｔＮＲｂ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、Ｓ（＝Ｏ）ｔ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、Ｃ（＝ＮＲｂ）ＮＨ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−から選ばれ、ここで、Ｙはいずれの方向でもよい、
（式中、Ｒａ及びＲｂは各々独立に、Ｈ、アルキル、ヘテロシクリル、アリル、
アリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ５Ｒ５Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、及びＲ５−（＝Ｏ）−から選ばれ；Ｒａ及びＲｂはそれぞれ置換されていてもよく；
Ｒ２はＨ、アルキル、ハロアルキル、アリル、ヘテロシクリル、アリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、及びＲ５−カルボニルから選ばれ；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立にＨ、アルキル、アリル、ヘテロシクリル、アリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｒ６及びＲ６で置換されたアルキルから選ばれ；
Ｒ５はＨ、アルキル、ハロアルキル、アリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルから選ばれ；
Ｒ６はシアノ、−ＯＲ２、−ＳＲ２、ハロ、−ＳＯ２Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２−、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ２、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ５及び−ＮＲ２Ｒ５から選ばれ、
ｐは０、１、２または３であり、及び
ｔは０、１または２である。）。）で表される化合物及び薬学的に許容し得るその誘導体。
（ただし、ＹがＮＨであり、Ａが２，５−ベンゾオキサゾリルであるとき、及びＲ１が６，７−ジメトキシキノリニルであるとき、Ｒは４−クロロ−３−（１−メチルピロリジン−２−イル）フェニルではなく；またＹがＮＨであり、Ａが２，５−ベンゾオキサゾリルであるとき、及びＲ１が６，７−ジメトキシキナゾリニルであるとき、Ｒは４−クロロ−３−（１−メチルピロリジン−２−イル）フェニルではなく；ＹがＣＨ２であり、Ａが２，５−ベンズイミダゾリルであるとき、及びＲ１が６，７−ジメトキシキノリニルであるとき、Ｒはフェニルではなく、またＸがＯ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＨであり、Ａがベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルまたはベンゾチアゾリルであるとき、Ｙは−ＮＨ−または−ＮＭｅ−ではなく、またＹが−（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−であるとき、ｐが０であり、Ａが２，５−インドリルであるとき、Ｒはメチルではない。）
【請求項２】
ＲがＨ、６−１０員のアリル、４−１０員のヘテロシクリル、３−６員のシクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル及びＣ２−６−アルキニルから選ばれ；ここで、Ｒは置換または非置換される請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒが置換されてもよいフェニル、または置換されてもよいナフチルである請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｒがピロリジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロフリル、２，３−ジヒドロチアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、１，３−ベンゾジオキソソリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、及びチエニルから選ばれる置換または非置換のヘテロシクリル環である請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｒが２−ピロリジニル、２−ピロリル、５−イミダゾリル、５−ピラゾリル、２−ピラジニル、４−ピリミジニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、８−キノリニル、２，３−ジヒドロベンゾファー−７−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル、１，３−ベンゾジオキソール４−イル、４−イソキサゾリル、３−イソチアゾリル、５−オキサゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フラニル、３−フラニル、３−チエニル及び２−チエニルから選ばれる置換または非置換された環である請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｒが１−メチルシクロプロピル、シクロプロピル、２−フルオロシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選ばれる請求項１の化合物。
【請求項７】
ＲがＨ、メチル、エチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、プロピル、シアノメチル、アミノカルボニルメチル、ジメチルアミノカルボニルメチル、ジメチルアミノエチル、２−メトキシ−１−メチルエチル、メトキシカルボニルメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メチルスルホニルエチル、ジメチルアミノエチル、メトキシカルボニルメチル、エテニル、チアゾール−２−イル−ＣＨ（ＣＨ３）−、フェニル−ＣＨ（ＣＨ３）−、５−メチルイソキサゾール−３−イルメチル、ピロリジン−１−イルエチル、テトラヒドロファー−２−イルメチル、４−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル、ピリド−４−イルメチル、ピリド−２−イルメチル、２−トリフルオロメチルピリド−５−イルメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３，−トリフルオロプロピル、（ＣＨ３）３ＣＣＨ２−、ペンタフルオロエチル、ＣＦ３ＣＨ２ＣＨ２−、シクロプロピルメチル、ベンジル、４−メチルベンジル、４−クロロベンジル、（２−メトキシフェニル）エチル、１−フェニルエチル、及びフェニルエチルから選ばれる請求項１の化合物。
【請求項８】
Ｒがシクロヘキセニル、５，５−ジメチル−３−オキソシクロヘキセニル、エテニル、及びプロペニルから選ばれる請求項１の化合物。
【請求項９】
ＲがＨである請求項１の化合物。
【請求項１０】
Ｒがジメチルアミノである請求項１の化合物。
【請求項１１】
Ａが次の
【化４】
2007518823.tif 000093
から選ばれる、請求項１の化合物及び薬学的に許容し得るその誘導体。
（式中、Ｒ７はＨ、ハロ及びメチルから選ばれる。）
【請求項１２】
Ａが
【化５】
2007518823.tif 000094
である請求項１の化合物。
【請求項１３】
Ａが
【化６】
2007518823.tif 000095
である請求項１の化合物。
【請求項１４】
Ａが
【化７】
2007518823.tif 000096
である請求項１の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が
【化８】
2007518823.tif 000097
であり、
（式中、環Ｔはフェニル及び５−６員ヘテロアリルから選ばれ；ＺはＮまたはＣＨから選ばれ；Ｒ１０はＲ８Ｏ−から選ばれた１つ以上の置換基であり；Ｒ８はＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、アリルＣ１−６−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキル、シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−６−（ヒドロキシアルキル）、シクロアルキル−Ｃ１−６−（ヒドロキシアルキル）、アリルＣ１−６−（ヒドロキシアルキル）、Ｃ１−６−アルコキシアルキル、アリルオキシ−Ｃ１−６−アルキル、ヘテロシクリルオキシ−Ｃ１−６−アルキル、シクロアルキルオキシ−Ｃ１−６−アルキル、アリル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルから選ばれる１つ以上の置換基である。）で表される請求項１の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が次の
【化９】
2007518823.tif 000098
から選ばれ、
Ｒ１０がＣ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ、５−６員ヘテロシクリル−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ４−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルコキシ、５−６員ヘテロシクリル−Ｃ１−３−（ヒドロキシアルコキシ）、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−（ヒドロキシアルコキシ）、フェニル−Ｃ１−３−（ヒドロキシアルコキシ）、Ｃ１−２−アルコキシ−Ｃ１−３−アルコキシ、フェニルオキシ−Ｃ１−３−アルコキシ、５−６員ヘテロシクリルオキシ−Ｃ１−４−アルコキシ、シクロアルキルオキシ−Ｃ１−３−アルコキシ、５−６員ヘテロシクリルオキシ、及びＣ３−６−シクロアルキルオキシから選ばれる請求項１の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が６，７−ジメトキシ−４−キノリニル、６−メトキシ−７−（ジメチルアミノプロポキシ）−４−キノリニル、６−メトキシ−７−（４−モルホリニルプロポキシ）−４−キノリニル、６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル、及び６−メトキシ−７−（ジメチルアミノプロポキシ）−４−キナゾリニルから選ばれる請求項１の化合物。
【請求項１８】
Ｙが−ＮＨ（ＣＨ２）ｐ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（＝Ｏ）−、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＳＯ２−、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐ−から選ばれ、ｐは０、１または２である請求項１の化合物。
【請求項１９】
Ｙが−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨ（ＣＨ２）２−、−ＮＨ（ＣＨ２）３−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）２−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−（ＣＨ２）ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＳＯ２−、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２−から選ばれる請求項１の化合物。
【請求項２０】
Ｒがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、４−メチルフェニル、３−メチルフェニル、２−メチルフェニル、２−エチルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル、２，３−ジメチルフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−メチルチオフェニル、３−メチルスルホニルフェニル、２−メチルスルホニルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル、４−ジメチルアミノフェニル、３−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル、２−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル、２−ピペリジン−１−イル−５−トリフルオロメチルフェニル、２−［（３−ジメチルアミノプロピル）メチルアミノ］−５−トリフルオロメチルフェニル、２−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−５−トリフルオロメチルフェニル、２−［メチル−（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ］−５−トリフルオロメチルフェニル、２−ピロリジニル、１−メチル−２−ピロリジニル、４−ピペラジニル、２−ピロリル、１−メチル−２−ピロリル、５−イミダゾリル、３−ピラゾリル、２−ピラジニル、５−メチル−２−ピラジニル、４−ピリミジニル、２，６−ジメトキシ−４−ピリミジニル、２−ピリジル、３−ピリジル、２−クロロ−３−ピリジル、２−クロロ−５−ピリジル、４−クロロ−２−ピリジル、４−メトキシ−５−ピリジル、４−ピリジル、８−キノリニル、２，３−ジヒドロベンゾファー−７−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル、１，３−ベンゾジオキソール４−イル、４−イソキサゾリル、３−イソチアゾリル、４，５−ジクロロ−３−イソチアゾリル、５−オキサゾリル、４−チアゾリル、２−メチル−４−チアゾリル、２，５−ジメチル−４−チアゾリル、２−チアゾリル、２−フラニル、４，５−ジメチル−２−フリル、５−メチル−２−トリフルオロメチル−３−フリル、３−フラニル、３−チエニル、４−メトキシ−５−クロロ−３−チエニル、２−チエニル、３−メチル−２−チエニル、５−メチル−２−チエニル、５−メチルチオ−２−チエニル、５−メチルスルホニル−２−チエニル、３−エトキシ−２−チエニル、３−クロロ−２−チエニル、５−クロロ−２−チエニル、３−ブロモ−２−チエニル、５−ブロモ−２−チエニル、４−メトキシ−５−ブロモ−３−チエニル、４−メトキシ−３−チエニル、５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル、５−メチル−イソキサゾール−３−イル、３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル、５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−３−イル、及び２−メチルベンゾチアゾール−５−イルから選ばれる請求項１の化合物。
【請求項２１】
ＸがＯである請求項１の化合物。
【請求項２２】
Ｎ−［６−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−ベンゾチアゾール−２−イル］−３−メチル−ベンズアミド；
チオフェン−３−カルボン酸［６−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−ベンゾチアゾール−２−イル］−アミド；
２−フェニル−Ｎ−［（６，７−トリフルオロメチル−キノリン−４−イルオキシ）−ベンゾチアゾール−２−イル］−アセタミド；
Ｎ−［６−（２−メチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−フェニル−アセタミド；
４−クロロ−Ｎ−［６−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−ベンゾチアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−アミン；
Ｎ−（６−（（７−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）オキシ）−６−（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（６−（（７−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）オキシ）−６−（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（６−（（７−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）オキシ）−６−（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアミド；及び
Ｎ−（６−（（６−（メトキシ）−７−（（３−（４−モルホリニル）プロピル）オキシ）−４−キノリニル）オキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−チオフェンカルボキサミドから選ばれる請求項１の化合物及び薬学的に許容し得るその塩。
【請求項２３】
式II'
【化１０】
2007518823.tif 000099
（式中、ＸａはＯまたはＣＨ２であり；
Ｙａは−ＮＨ（ＣＨ２）１−３−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯ−、（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｐ−、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−から選ばれ；
ＺはＣＨまたはＮであり；
Ｒ'はＨ、Ｃ１−５−アルキル、Ｃ１−３−ハロアルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−５−シアノアルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−５−アルキル、Ｃ１−５−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−５−アルキル、アミノ−Ｃ１−５−アルキル、Ｃ１−５−アルキル−アミノ−Ｃ１−５−アルキル、Ｃ１−５−アルキルスルホニル−Ｃ１−５−アルキル、フェニル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル、５−６員ヘテロシクリル−Ｃ１−３−アルキル、及び
フェニル、ナフチル、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ５−６−シクロアルケニル、ピロリジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリジル、キノリニル、ジヒドロチアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、ピペリジニル、１−メチル−オキソピリジル、テトラヒドロピラン−４−イル、インドリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、キノリニル、ベンゾフリル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フラニル及びチエニルから選ばれる非置換または置換された環から選ばれ；
Ｒ８はＨ、フルオロ、クロロ及びメチルから選ばれ、
Ｒ９はＨ、メチル及びフルオロから選ばれ、
Ｒ１０ａはＨまたはメトキシであり、及び
Ｒ１０ｂは４−モルホリノプロポキシ、２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イル−プロポキシ、ピロリジン−１−イルプロポキシ、１−ピロリジニルエトキシ、４−ピペリジニルオキシプロポキシ、（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロポキシ、トリアジニルプロポキシ、３−（ピペリジン−４−イル）プロポキシ、ジメチルアミノエトキシ、ジメチルアミノプロポキシ及びメトキシから選ばれる。）で表される請求項１の化合物及び薬学的に許容される誘導体。
【請求項２４】
Ｒ'がＨ、メチル、エチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、プロピル、シアノメチル、アミノカルボニルメチル、ジメチルアミノカルボニルメチル、ジメチルアミノエチル、２−メトキシ−１−メチルエチル、メトキシカルボニルメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メチルスルホニルエチル、ジメチルアミノエチル、メトキシカルボニルメチル、エテニル、チアゾール−２−イル−ＣＨ（ＣＨ３）−、フェニル−ＣＨ（ＣＨ３）−、５−メチルイソオキサゾール−３−イルメチル、ピロリジン−１−イルエチル、テトラヒドロファー２−イルメチル、４−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル、ピリド−４−イルメチル、ピリド−２−イルメチル、２−トリフルオロメチルピリド−５−イルメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、（ＣＨ３）３ＣＣＨ２−、ペンタフルオロエチル、ＣＦ３ＣＨ２ＣＨ２−、シクロプロピルメチル、ベンジル、４−メチルベンジル、４−クロロベンジル、（２−メトキシフェニル）エチル、１−フェニルエチル、フェニルエチル、シクロプロピル、１−メチルシクロプロピル、２−フルオロシクロプロピル、２−フェニルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、５，５−ジメチル−３−オキソシクロヘキセニル、フェニル、４−メチルフェニル、３−メチルフェニル、２−メチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、４−エチルフェニル、３−エチルフェニル、２−エチルフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−イソプロピル−３−メチルフェニル、３−イソプロピルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、２，３−ジメチルフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−クロロフェニル、４−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、２−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３−フルオロ−５−メトキシフェニル、３−クロロ−５−メトキシフェニル、４−クロロ−２−メトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、２−エトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３，５−ジ（トリフルオロメチル）−フェニル、３，５−ジ（トリフルオロメチル）−２−メチルフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、３−ジメチルアミノフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、３−シアノフ��ニル、４−メチルチオフェニル、３−メチルスルホニルフェニル、２−メチルスルホニルフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−［１−イソプロピルピペラジン−４−イル］フェニル、２−［（１−メチルピロリジン−３−イル）−Ｎ（ＣＨ３）］−５−トリフルオロメチルフェニル、５−［１−メチルピペラジン−４−イルメチル］−３−トリフルオロメチルフェニル、５−［２−オキソピロリジン−１−イル］−３−トリフルオロメチルフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、４−ブロモ−２−フルオロフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、４−ペンタフルオロエチルフェニル、−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル、２−メチル−３−トリフルオロメチルフェニル、２−メチル−５−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル、２−［メチルカルボニルアミノ］−５−トリフルオロメチルフェニル、３−［１−メチルピペラジン−４−イル］−５−トリフルオロメチルフェニル、２−［１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル］−５−トリフルオロメチルフェニル、２−［１−オキソ−チオモルホリン−４−イル］−５−トリフルオロメチルフェニル、２−［チオモルホリン−４−イル］−５−トリフルオロメチルフェニル、２−ピペラジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル、２−［（３−ジメチルアミノプロピル）メチルアミノ］−５−トリフルオロメチルフェニル、２−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−５−トリフルオロメチルフェニル、３−（メチルカルボニルアミノ）フェニル、３−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル、２−（４−メチルピペラジン−１−イメチル）フェニル、２−ピペラジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル、２−［１−メチルピペラジン−４−イルオキシ］−５−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシ−５−フェニルフェニル、２−［３，３−ジメチル−２−オキソ−アゼチジン−１−イル］−５−トリフルオロメチルフェニル、２−［モルホリン−４−イルエトキシ］−５−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、２−メトキシ−５−フルオロフェニル、２−メトキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、３−［ジメチルアミノメチルカルボニルアミノ］−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、２−メトキシ−５−［２−ピリドイルアミノカルボニル］フェニル、２−メトキシ−５−フェニルアミノカルボニルフェニル、２−［メチル−（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ］−５−トリフルオロメチルフェニル、２，２−ジフルオロベンゾジオキソール４−イル、ビフェニル、２−ナフチル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、１，３−ベンゾジオキソール４−イル、１−イソプロピルピペラジン−４−イル、２−ピロリジニル、１−メチル−２−ピロリジニル、４−ピペラジニル、１−メチルピペラジン−��−イル、３−メチル−イソチアゾール５−イル、３−イソチアゾリル、４，５−ジクロロ−３−イソチアゾリル、イソオキサゾール−３−イル、５−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−メチル−イソオキサゾール−３−イル、３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル、４，５−ジメチル−イソオキサゾール−３−イル、３−メチル−イソオキサゾール−５−イル、５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル、４−ブロモ−５−メチル−イソオキサゾール−３−イル、５−オキサゾリル、１−メチルイミダゾール−５−イル、５−イミダゾリル、２−チエニル、３−チエニル、２−メチルカルボニル−チエン−３−イル、２−メチルカルボニル−５−ｔ−ブチル−チエン−３−イル、２−アミノカルボニル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−チエン−３−イル、４−メトキシ−５−クロロ−３−チエニル、３−メチル−２−チエニル、５−メチル−２−チエニル、５−メチルチオ−２−チエニル、５−メチルスルホニル−２−チエニル、３−エトキシ−２−チエニル、３−クロロ−２−チエニル、５−クロロ−２−チエニル、３−ブロモ−２−チエニル、５−ブロモ−２−チエニル、４−メトキシ−５−ブロモ−３−チエニル、４−メトキシ−３−チエニル、２−フリル、２−シアノ−５−フェニルファー３−イル、４，５−ジメチル−２−フリル、５−メチル−２−トリフルオロメチル−３−フリル、３−フラニル、１−メチルピロール−２−イル、２−ピロリル、２−ピラジニル、５−メチル−２−ピラジニル、４−ピリミジニル、２，６−ジメトキシ−４−ピリミジニル、４−メトキシ−６−メチルピリミジン−２−イル、４−クロロ−２−メチルチオピリミジン−６−イル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル、２−トリフルオロメチルピリジン−５−イル、２−ジメチルアミノピリジン−５−イル、５−クロロ−２−ピリジル、２−フルオロ−３−ピリジル、２−クロロ−３−ピリジル、２−メトキシ−３−ピリジル、２−エトキシ−３−ピリジル、２−クロロ−４−ピリジル、２，５−ジクロロ−３−ピリジル、２−（ジメチルアミノエトキシ）−３−ピリジル、２−メトキシ−５−ピリジル、２−メチル−５−ピリジル、４−クロロ−２−ピリジル、４−メトキシ−５−ピリジル、３−ベンジルオキシピリジン−２−イル、４−メチルピリジン−２−イル、４−エチルピリジン−２−イル、２−クロロピリジン−４−イル、３−クロロピリジン−５−イル、３−クロロピリジン−６−イル、２−クロロピリジン−５−イル、４−クロロピリジン−２−イル、１−メチル−２−オキソピリド−５−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、５−メチル−チアゾール−２−イル、４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−チアゾール−２−イル、５−ｔｅｒｔ−ブチル−チアゾール−２−イル、５−ニトロチアゾール−２−イル、５−ブロモチアゾール−２−イル、５−［４−クロロフェニル］−チアゾール−２−イル、４−［４−クロロフェニル］−チアゾール−２−イル、４−［４−ニトロフェニル］−チアゾール−２−イル、４−チアゾリル、２��メチル−４−チアゾリル、２，５−ジメチル−４−チアゾリル、２，４−ジメチル−５−チアゾリル、５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−トリフルオロメチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、ピラゾール−５−イル、３−ピラゾリル、１，３−ジフェニル−ピラゾール−３−イル、１，３−ジメチル−ピラゾール−３−イル、５−シアノ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−３−イル、５−アミノ−３−メチル−ピラゾール−１−イル、３−メチル−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−３−イル、５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル、１−エチルピラゾール−５−イル、３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−５−イル、１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−５−イル、４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル、７−キノリニル、２，３−ジヒドロベンゾファー７−イル、３，３−ジメチル−１−メチルカルボニルインドリン−６−イル、３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール６−イル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、３−キノリニル、２−ベンゾフリル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−イル、７−メチル−ベンゾチアゾール−２−イル、６−エトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル、６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イル、５，６−ジメチル−ベンゾチアゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、１−メチル−ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾキサゾール−２−イル、ベンズイソオキサゾール−３−イル、４−メトキシベンズイソオキサゾール−３−イル、及び２−メチルベンゾチアゾール−５−イルから選ばれる請求項２３の化合物及び薬学的に許容し得るその誘導体。
【請求項２５】
Ｒ１０ａはメトキシであり、及びＲ１０ｂは４−モルホリノプロポキシ、２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イル−プロポキシ、ピロリジン−１−イルプロポキシ、１−ピロリジニルエトキシ、４−ピペリジニルオキシプロポキシ、（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロポキシ、トリアジニルプロポキシ、３−（ピペリジン−４−イル）プロポキシ、ジメチルアミノエトキシ、ジメチルアミノプロポキシ及びメトキシから選ばれる請求項２３の化合物及び薬学的に許容し得るその誘導体。
【請求項２６】
Ｒ８がＨであり、Ｒ９はＨ、メチルまたはフルオロである請求項２３の化合物及び薬学的に許容し得るその誘導体。
【請求項２７】
Ｙａが−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯ−、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｐ−、−ＮＨＳＯ２−、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐ−から選ばれる請求項２３の化合物及び薬学的に許容し得るその誘導体。（ただし、ｐは０、１、２または３である。）
【請求項２８】
Ｙａが−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−及び−ＮＨＳＯ２−から選ばれる請求項２３の化合物及び薬学的に許容し得るその誘導体。
【請求項２９】
Ｙａが−ＮＨＣ（＝Ｏ）−及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−である請求項２３の化合物及び薬学的に許容し得るその誘導体。
【請求項３０】
本発明は、ＸがＯである請求項２３の化合物及び薬学的に許容し得るその誘導体。
【請求項３１】
Ｒ'がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、４−メチルフェニル、３−メチルフェニル、２−メチルフェニル、２−エチルフェニル、３−イソプロピルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル、２，３−ジメチルフェニル、４−イソプロピル−３−メチルフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−メチルチオフェニル、３−メチルスルホニルフェニル、２−メチルスルホニルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル、４−ジメチルアミノフェニル、３−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル、２−（４−メチルピペラジン−１−イメチル）フェニル、２−ピペリジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル、２−［（３−ジメチルアミノプロピル）メチルアミノ］−５−トリフルオロメチルフェニル、２−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−５−トリフルオロメチルフェニル、２−［メチル−（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ］−５−トリフルオロメチルフェニル、ビフェニル、２−ピロリジニル、１−メチル−２−ピロリジニル、４−ピペラジニル、２−ピロリル、１−メチル−２−ピロリル、５−イミダゾリル、３−ピラゾリル、２−ピラジニル、５−メチル−２−ピラジニル、４−ピリミジニル、２，６−ジメトキシ−４−ピリミジニル、２−ピリジル、３−ピリジル、２−クロロ−３−ピリジル、２−クロロ−５−ピリジル、４−クロロ−２−ピリジル、４−トリフルオロメチル−２−ピリジル、４−メトキシ−５−ピリジル、４−ピリジル、８−キノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフル−７−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル、１，３−ベンゾジオキソール４−イル、４−イソオキサゾリル、３−イソチアゾリル、４，５−ジクロロ−３−イソチアゾリル、５−オキサゾリル、４−チアゾリル、２−メチル−４−チアゾリル、２，５−ジメチル−４−チアゾリル、２−チアゾリル、２−フラニル、４，５−ジメチル−２−フリル、５−メチル−２−トリフルオロメチル−３−フリル、３−フラニル、３−チエニル、４−メトキシ−５−クロロ−３−チエニル、２−チエニル、３−メチル−２−チエニル、５−メチル−２−チエニル、５−メチルチオ−２−チエニル、５−メチルスルホニル−２−チエニル、３−エトキシ−２−チエニル、３−クロロ−２−チエニル、５−クロロ−２−チエニル、３−ブロモ−２−チエニル、５−ブロモ−２−チエニル、４−メトキシ−５−ブロモ−３−チエニル��４−メトキシ−３−チエニル、５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル、５−メチル−イソキサゾール−３−イル、３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル、５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−３−イル、及び２−メチルベンゾチアゾール−５−イルから選ばれた請求項２３の化合物及び薬学的に許容し得るその誘導体。
【請求項３２】
式ＩＩＩ
【化１１】
2007518823.tif 000100
（式中、Ｙａが−ＮＲｚ（ＣＨ２）ｐ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯ−、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｐ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＳＯ２−、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐ−から選ばれ（ただし、ｐは０、１、２または３である）、
ＺがＣＲｘまたはＮであり、
Ｒ'がＨ、Ｃ１−５−アルキル、Ｃ１−３−ハロアルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−５−シアノアルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−５−アルキル、Ｃ１−５−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−５−アルキル、アミノ−Ｃ１−５−アルキル、Ｃ１−５−アルキル−アミノ−Ｃ１−５−アルキル、Ｃ１−５−アルキルスルホニル−Ｃ１−５−アルキル、フェニル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル、５−６員ヘテロシクリル−アルキル、及び
フェニル、ナフチル、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ５−６−シクロアルケニル、ピロリジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリジル、キノリニル、ジヒドロチアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、ピペラジニル、１−メチル−オキソピリジル、テトラヒドロピラン−４−イル、インドリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、キノリニル、ベンゾフリル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フラニル及びチエニルから選ばれる置換または非置換された環から選ばれ、
Ｒ８がＨ、フルオロ、クロロ及びメチルから選ばれ；
Ｒ９がＨ、メチル及びフルオロから選ばれ；
ＲｘはＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｆ、アルキルカルボニルアミノ及びアルキルアミノカルボニルから選ばれ；
ＲａはＨ、ベンジル及びＣ１−３アルキルから選ばれ、
Ｒ１０ａはＨまたはメトキシから選ばれ、及び
Ｒ１０ｂは４−モルホリノプロポキシ、２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イル−プロポキシ、ピロリジン−１−イルプロポキシ、１−ピロリジニルエトキシ、４−ピペラジンイルオキシプロポキシ、（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロポキシ、トリアジニルプロポキシ、３−（ピペラジン−４−イル）プロポキシ、ジメチルアミノエトキシ、ジメチルアミノプロポキシ及びメトキシから選ばれる）で表される請求項１の化合物及び薬学的に許容し得るその誘導体。
【請求項３３】
ＺがＣＨであり；
Ｒ１０ａがメトキシであり、及び
Ｒ１０ｂが４−モルホリノプロポキシ、２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イル−プロポキシ、ピロリジン−１−イルプロポキシ、１−ピロリジニルエトキシ、４−ピペラジンイルオキシプロポキシ、（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロポキシ、トリアジニルプロポキシ、３−（ピペラジン−４−イル）プロポキシ、ジメチルアミノエトキシ、ジメチルアミノプロポキシ及びメトキシから選ばれる請求項３２の化合物及び薬学的に許容し得るその塩。
【請求項３４】
Ｒ'がＨ、メチル、エチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、プロピル、シアノメチル、アミノカルボニルメチル、ジメチルアミノカルボニルメチル、ジメチルアミノエチル、２−メトキシ−１−メチルエチル、メトキシカルボニルメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メチルスルホニルエチル、ジメチルアミノエチル、メトキシカルボニルメチル、エテニル、チアゾール−２−イル−ＣＨ（ＣＨ３）−、フェニル−ＣＨ（ＣＨ３）−、５−メチルイソオキサゾール−３−イルメチル、ピロリジン−１−イルエチル、テトラヒドロファー２−イルメチル、４−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル、ピリド−４−イルメチル、ピリド−２−イルメチル、２−トリフルオロメチルピリド−５−イルメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、（ＣＨ３）３ＣＣＨ２−、ペンタフルオロエチル、ＣＦ３ＣＨ２ＣＨ２−、シクロプロピルメチル、ベンジル、４−メチルベンジル、４−クロロベンジル、（２−メトキシフェニル）エチル、１−フェニルエチル、フェニルエチル、シクロプロピル、１−メチルシクロプロピル、２−フルオロシクロプロピル、２−フェニルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、５，５−ジメチル−３−オキソシクロヘキセニル、フェニル、４−メチルフェニル、３−メチルフェニル、２−メチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、４−エチルフェニル、３−エチルフェニル、２−エチルフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−イソプロピル−３−メチルフェニル、３−イソプロピルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、２，３−ジメチルフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−クロロフェニル、４−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、２−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３−フルオロ−５−メトキシフェニル、３−クロロ−５−メトキシフェニル、４−クロロ−２−メトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、２−エトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３，５−ジ（トリフルオロメチル）−フェニル、３，５−ジ（トリフルオロメチル）−２−メチルフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、３−ジメチルアミノフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、３−シアノフ��ニル、４−メチルチオフェニル、３−メチルスルホニルフェニル、２−メチルスルホニルフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−［１−イソプロピルピペラジン−４−イル］フェニル、２−［（１−メチルピロリジン−３−イル）−Ｎ（ＣＨ３）］−５−トリフルオロメチルフェニル、５−［１−メチルピペラジン−４−イルメチル］−３−トリフルオロメチルフェニル、５−［２−オキソピロリジン−１−イル］−３−トリフルオロメチルフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、４−ブロモ−２−フルオロフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、４−ペンタフルオロエチルフェニル、−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル、２−メチル−３−トリフルオロメチルフェニル、２−メチル−５−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル、２−［メチルカルボニルアミノ］−５−トリフルオロメチルフェニル、３−［１−メチルピペラジン−４−イル］−５−トリフルオロメチルフェニル、２−［１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル］−５−トリフルオロメチルフェニル、２−［１−オキソ−チオモルホリン−４−イル］−５−トリフルオロメチルフェニル、２−［チオモルホリン−４−イル］−５−トリフルオロメチルフェニル、２−ピペラジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル、２−［（３−ジメチルアミノプロピル）メチルアミノ］−５−トリフルオロメチルフェニル、２−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−５−トリフルオロメチルフェニル、３−（メチルカルボニルアミノ）フェニル、３−（４−メチルピペラジン−１−イメチル）フェニル、２−（４−メチルピペラジン−１−イメチル）フェニル、２−ピペラジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル、２−［１−メチルピペラジン−４−イルオキシ］−５−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシ−５−フェニルフェニル、２−［３，３−ジメチル−２−オキソ−アゼチジン−１−イル］−５−トリフルオロメチルフェニル、２−［モルホリン−４−イルエトキシ］−５−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、２−メトキシ−５−フルオロフェニル、２−メトキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、３−［ジメチルアミノメチルカルボニルアミノ］−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、２−メトキシ−５−［２−ピリジルアミノカルボニル］フェニル、２−メトキシ−５−フェニルアミノカルボニルフェニル、２−［メチル−（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ］−５−トリフルオロメチルフェニル、２，２−ジフルオロベンゾジオキソール４−イル、ビフェニル、２−ナフチル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、１，３−ベンゾジオキソール４−イル、１−イソプロピルピペラジン−４−イル、２−ピロリジニル、１−メチル−２−ピロリジニル、４−ピペラジニル、１−メチルピペラジン−４−��ル、３−メチル−イソチアゾール５−イル、３−イソチアゾリル、４，５−ジクロロ−３−イソチアゾリル、イソオキサゾール−３−イル、５−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−メチル−イソオキサゾール−３−イル、３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル、４，５−ジメチル−イソオキサゾール−３−イル、３−メチル−イソオキサゾール−５−イル、５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル、４−ブロモ−５−メチル−イソオキサゾール−３−イル、５−オキサゾリル、１−メチルイミダゾール−５−イル、５−イミダゾリル、２−チエニル、３−チエニル、２−メチルカルボニル−チエン−３−イル、２−メチルカルボニル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−チエン−３−イル、２−アミノカルボニル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−チエン−３−イル、４−メトキシ−５−クロロ−３−チエニル、３−メチル−２−チエニル、５−メチル−２−チエニル、５−メチルチオ−２−チエニル、５−メチルスルホニル−２−チエニル、３−エトキシ−２−チエニル、３−クロロ−２−チエニル、５−クロロ−２−チエニル、３−ブロモ−２−チエニル、５−ブロモ−２−チエニル、４−メトキシ−５−ブロモ−３−チエニル、４−メトキシ−３−チエニル、２−フリル、２−シアノ−５−フェニルファー３−イル、４，５−ジメチル−２−フリル、５−メチル−２−トリフルオロメチル−３−フリル、３−フラニル、１−メチルピロール−２−イル、２−ピロリル、２−ピラジニル、５−メチル−２−ピラジニル、４−ピリミジニル、２，６−ジメトキシ−４−ピリミジニル、４−メトキシ−６−メチルピリミジン−２−イル、４−クロロ−２−メチルチオピリミジン−６−イル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル、２−トリフルオロメチルピリジン−５−イル、２−ジメチルアミノピリジン−５−イル、５−クロロ−２−ピリジル、２−フルオロ−３−ピリジル、２−クロロ−３−ピリジル、２−メトキシ−３−ピリジル、２−エトキシ−３−ピリジル、２−クロロ−４−ピリジル、２，５−ジクロロ−３−ピリジル、２−（ジメチルアミノエトキシ）−３−ピリジル、２−メトキシ−５−ピリジル、２−メチル−５−ピリジル、４−クロロ−２−ピリジル、４−メトキシ−５−ピリジル、３−ベンジルオキシピリジン−２−イル、４−メチルピリジン−２−イル、４−エチルピリジン−２−イル、２−クロロピリジン−４−イル、３−クロロピリジン−５−イル、３−クロロピリジン−６−イル、２−クロロピリジン−５−イル、４−クロロピリジン−２−イル、１−メチル−２−オキソピリド−５−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、５−メチル−チアゾール−２−イル、４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−チアゾール−２−イル、５−ｔｅｒｔ−ブチル−チアゾール−２−イル、５−ニトロチアゾール−２−イル、５−ブロモチアゾール−２−イル、５−［４−クロロフェニル］−チアゾール−２−イル、４−［４−クロロフェニル］−チアゾール−２−イル、４−［４−ニトロフェニル］−チアゾール−２−イル、４−チアゾリル、��−メチル−４−チアゾリル、２，５−ジメチル−４−チアゾリル、２，４−ジメチル−５−チアゾリル、５−ｔｅｒｔ  −ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−トリフルオロメチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、ピラゾール−５−イル、３−ピラゾリル、１，３−ジフェニル−ピラゾール−３−イル、１，３−ジメチル−ピラゾール−３−イル、５−シアノ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−３−イル、５−アミノ−３−メチル−ピラゾール−１−イル、３−メチル−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−３−イル、５−アミノ−３−ｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル、１−エチルピラゾール−５−イル、３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−５−イル、１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−５−イル、４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル、７−キノリニル、２，３−ジヒドロベンゾファー７−イル、３，３−ジメチル−１−メチルカルボニルインドリン−６−イル、３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール６−イル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、３−キノリニル、２−ベンゾフリル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−イル、７−メチル−ベンゾチアゾール−２−イル、６−エトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル、６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イル、５，６−ジメチル−ベンゾチアゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、１−メチル−ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンズイソオキサゾール−３−イル、４−メトキシベンズイソオキサゾール−３−イル、及び２−メチルベンゾチアゾール−５−イルから選ばれる請求項３２の化合物及び薬学的に許容し得るその誘導体。
【請求項３５】
Ｙａが−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨ-及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−から選ばれた請求項３２の化合物及び薬学的に許容し得るその塩。
【請求項３６】
Ｙａが−ＮＨＣ（＝Ｏ）−または−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−である請求項３２の化合物及び薬学的に許容し得るその塩。
【請求項３７】
Ｒ８及びＲ９がＨである請求項３２の化合物及び薬学的に許容し得るその塩。
【請求項３８】
Ｒ１０ｂがメトキシである請求項３２の化合物及び薬学的に許容し得るその塩。
【請求項３９】
Ｒａがメチルである請求項３２の化合物及び薬学的に許容し得るその塩。
【請求項４０】
ＺがＣＨである請求項３２の化合物及び薬学的に許容し得るその塩。
【請求項４１】
Ｎ−（６−（（６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−クロロベンズアミド；
Ｎ−（６−（（６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（６−（（６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（メチルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（６−（（６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−クロロ−４−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（６−（（６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（６−（（６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（６−（（６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−メチルベンズアミド；
Ｎ−（６−（（６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ'−（４−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−（６−（（６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ'−フェニルウレア；
Ｎ−（６−（（６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；及び
Ｎ−（６−（（６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ'−（４−（メチルオキシ）フェニル）ウレア
から選ばれる請求項３２の化合物及び薬学的に許容し得るその塩。
【請求項４２】
薬学的に許容される担体を含有した医薬組成物及び、請求項１から４１のいずれかに記載の化合物。
【請求項４３】
癌の治療剤を製造するための請求項１から４１のいずれかに記載の化合物もしくは薬学的に許容し得るその誘導体または請求項４２に記載の医薬組成物の使用。
【請求項４４】
血管新生関連疾病の治療剤を製造するための請求項１から４１のいずれかに記載の化合物もしくは薬学的に許容し得るその誘導体または請求項４２に記載の医薬組成物の使用。
【請求項４５】
新生組織形成の治療剤を製造するための請求項１から４１のいずれかに記載の化合物もしくは薬学的に許容し得るその誘導体または請求項４２に記載の医薬組成物の使用。
【請求項４６】
眼科疾患の治療剤を製造するための請求項１から４１のいずれかに記載の化合物もしくは薬学的に許容し得るその誘導体または請求項４２に記載の医薬組成物の使用。
【請求項４７】
細胞増殖の治療剤を製造するための請求項１から４１のいずれかに記載の化合物もしくは薬学的に許容し得るその誘導体または請求項４２に記載の医薬組成物の使用。
【請求項４８】
腫瘍内の血流量を減少する治療剤を製造するための請求項１から４１のいずれかに記載の化合物もしくは薬学的に許容し得るその誘導体または請求項４２に記載の医薬組成物の使用。
【請求項４９】
腫瘍のサイズを縮小する治療剤を製造するための請求項１から４１のいずれかに記載の化合物もしくは薬学的に許容し得るその誘導体または請求項４２に記載の医薬組成物の使用。
【請求項５０】
糖尿病性網膜症の治療剤を製造するための請求項１から４１のいずれかに記載の化合物もしくは薬学的に許容し得るその誘導体または請求項４２に記載の医薬組成物の使用。
【請求項５１】
治療処置方法に用いられる請求項１から４１のいずれかに記載の化合物もしくは薬学的に許容し得るその誘導体。
【請求項５２】
抗生剤型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロン型薬剤、及び混合型の薬剤から選ばれる化合物との併用を特徴とする請求項４３の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は２００４年１月２３日付けで出願された米国出願第６０／５３８，９３５号を優先権として主張し、これを本明細書に参照として引用する。
【０００２】
本発明は薬剤分野で、具体的には炎症、血管新生及び癌を治療するための、化合物、組成物、用途及び方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
プロテインキナーゼは広範囲に多様な細胞過程での調整に中心的な役割をし、細胞機能に対して調節を維持する多くの部類のタンパク質を表わす。このようなキナーゼを部分的に列挙すれば、ａｂ１、Ａｋｔ、ｂｃｒ−ａｂ１、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、ｃ−ｋｉｔ、ｃ−Ｍｅｔ、ｃ−ｓｒｃ、ｃ−ｆｍｓ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ｃＲａｆ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、Ｅｒｋ、Ｆａｋ、ｆｅｓ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、Ｆｇｒ、ｆｌｔ−１、Ｆｐｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＮＳ−Ｒ、Ｊａｋ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、ＰＩＫ、ＰＫＣ、ＰＹＫ２、ｒｏｓ、ｔｉｅ、ｔｉｅ２、ＴＲＫ、Ｙｅｓ、及びＺａｐ７０がある。このようなキナーゼを抑制するのが重要な治療目標になってきた。
【０００４】
肝細胞増殖因子受容体（「ｃ−Ｍｅｔ」）は多様な悪性腫瘍に過剰発現されると見られる独特の受容体チロシンキナーゼである。ｃ−Ｍｅｔは一般的に、その天然型で、１９０−ｋＤａヘテロ二量体性（ジスルフィド結合５０−ｋＤａα−鎖及び１４５−ｋＤａβ−鎖）細胞膜−貫通チロシンキナーゼタンパク質を含む（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８４：６３７９−６３８３（１９８７））。ｃ−Ｍｅｔは主に上皮細胞で発現してｃ−Ｍｅｔの刺激で散乱、血管新生、増殖及び転移を誘発する（参照：Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ａｎｄ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、１３：４１−５９（２００２））。
【０００５】
ｃ−Ｍｅｔのリガンドは肝細胞増殖因子（また散乱因子、ＨＧＦ及びＳＦとして知られている）である。ＨＧＦは中胚葉由来の細胞から分泌したヘテロ二量体性タンパク質である（Ｎａｔｕｒｅ、３２７：２３９−２４２（１９８７）；Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，１１１：２０９７−２１０８（１９９０））。
【０００６】
ｃ−ｍｅｔとの相互作用を通してＨＧＦに対する各種の生物学的活性が説明されている（肝細胞増殖因子−散乱因子（ＨＧＦ−ＳＦ）およびｃ−Ｍｅｔ受容体、Ｇｏｌｄｂｅｒｇ  ａｎｄ  Ｒｏｓｅｎ編、Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ−Ｂａｓｅｌ、６７−７９（１９９３））。  ＨＧＦ／ＳＦの生物学的効果は標的細胞に依存してもよい。ＨＧＦは上皮細胞の生物学的活性のスペクトラムを誘導するが、例えば有糸分裂、細胞移動刺激及びマトリクス浸潤の促進を含む（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，１２２：１４５０−１４５９（１９８４）；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，８８：４１５−４１９（１９９１））。これは癌腫細胞の移動性及び浸潤を刺激するが、前者は転移に必要な細胞の移動に関係している。また、ＨＧＦは「散乱因子」、上皮及び血管内皮細胞の解離を促進する活性として作用することができる。（Ｎａｔｕｒｅ、３２７：２３９−２４２（１９８７）；Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，１１１：２０９７−２１０８（１９９０）；ＥＭＢＯＪ．，１０：２８６７−２８７８（１９９１）；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９０：６４９−６５３（１９９３））。そのため、ＨＧＦは腫瘍浸潤において重要なものと考えられる（肝細胞増殖因子−散乱因子（ＨＧＦ−ＳＦ）およびｃ−Ｍｅｔ受容体、Ｇｏｌｄｂｅｒｇ  ａｎｄ  Ｒｏｓｅｎ編、Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ−Ｂａｓｅｌ、１３１−１６５（１９９３））。
【０００７】
ＨＧＦ及びＣ−Ｍｅｔは各種の固形癌において異常高値で発現される。ＨＧＦ及び／またはｃ−Ｍｅｔの高値は肝臓、乳房、膵臓、肺、腎臓、膀胱、卵巣、脳、前立腺、胆嚢、及び骨髄腫の腫瘍、その他多くで観察された。転移におけるＨＧＦ／ｃ−Ｍｅｔの役目はＨＧＦ／ｃ−Ｍｅｔで変換された細胞株を用いてマウスで研究された（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，７４：５０５−５１３（１９９６））。また、ｃ−Ｍｅｔ腫瘍遺伝子の過剰発現は濾胞上皮から生成した甲状腺腫瘍の発症及び進展に重要な役割を果たすものと言われてきた（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，７：２５４９−２５５３（１９９２））。ＨＧＦは形態形成因子であり、（Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，１１０：１２７１−１２８４（１９９０）；Ｃｅｌｌ，６６：６９７−７１１（１９９１））強力な血管新生因子である（Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，１１９：６２９−６４１（１９９２））。
【０００８】
血管新生の抑制と腫瘍進行の復帰変異または抑制の間の関係に対する最近の研究では、癌治療（Ｎａｔｕｒｅ，３９０：４０４−４０７（１９９７））、特に単一抑制剤に比べて複合の血管新生抑制剤を使用した治療に大きな期待を示している。血管新生はＨＧＦだけでなく血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）及び塩基性繊維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）によって刺激され得る。
【０００９】
血管新生、すなわち、既存の血管構造から新しい血管を発芽する過程、及び動脈形成、すなわち、小血管を更に大きい導管血管に再形成することの両者が生理学的に成人組職での血管成長の重要な特徴である。これら血管成長の過程は有益な過程、例えば組職の再生、創傷治癒、組職虚血からの回復及び生理周期に必要とされる。また、これら血管成長の過程は病的状態、例えば新生物の成長、糖尿病性網膜病症、関節リウマチ、乾癬、黄斑変性の特定形態、及び特定炎症性病変に必要とされる。これら前後関係における血管新生の抑制はまた前臨床動物モデルで有益な効果を示した。例えば血管内皮増殖因子またはその受容体を遮断することで血管成長を抑制した結果、腫瘍成長及びその網膜症が抑制された。また、関節リウマチでの病理パンヌス組職の進行は血管新生と係わって血管新生の抑制剤により遮断される可能性がある。
【００１０】
血管成長を刺激する能力は心筋梗塞、管状動脈疾患、末梢血管疾患、及び脳卒中等、虚血により誘発した病変の治療に潜在的な効用を有する。虚血組職での新しい血管の発芽及び／または小血管の拡張は虚血性組職死を予防して組職再生を誘導する。特定疾患が無秩序な血管新生と係わると知られているが、例えば、網膜症（糖尿病性網膜症を含む）のような眼球新血管形成、年齢関連黄斑変性、乾癬、血管芽細胞種、血管腫、動脈硬化症、リウマチまたはリウマチ性炎症性疾患、特に関節炎（関節リウマチを含む）のような炎症性疾患、または慢性喘息のような他の慢性炎症性疾患、動脈または移植後粥状動脈硬化症、子宮内膜症、及び新生物疾患、例えばいわゆる固形癌及び血液癌（例えば、白血病）が挙げられる。マラリア及び関連ウイルス性疾患の治療もＨＧＦ及びＣｍｅｔによって媒介される可能性がある。
【００１１】
また、ＨＧＦ及びＣ−Ｍｅｔのレベル上昇は非腫瘍背景、例えば高血圧、心筋梗塞及び関節リウマチで観察されている。ＨＧＦレベルは、肝不全患者の血漿中（Ｇｏｈｄａ  ｅｔ  ａｌ．，ｓｕｐｒａ）、及び実験的に肝障害を誘発させた動物の血漿中（Ｈｅｐａｔｏｌ．，１３：７３４−７５０（１９９１））、または血清中（Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１０９：８−１３（１９９１））で上昇すると観察されている。また、ＨＧＦはメラニン細胞、尿細管細胞、角化細胞、特定内皮細胞及び上皮由来の細胞（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１７６：４５−５１（１９９１）；Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１７４：８３１−８３８（１９９１）；Ｂｉｏｃｈｅｍ．，３０：９７６８−９７８０（１９９１）；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８８：４１５−４１９（１９９１））を含む特定細胞類型に対する有糸分裂促進剤であると明らかになっている。ＨＧＦ及びｃ−Ｍｅｔプロトオンコジーンの両者が中枢神経障害に対するミクログリア反応に役割を果たすものとして仮定されている（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，８：２１９−２２２（１９９３））。
【００１２】
このような疾患または病態を増強、または促進する際のＨＧＦ及び／またはｃ−Ｍｅｔの役割を考慮すると、ＨＧＦ及びその受容体の生物学的作用の一つ以上を実質的に減弱させるか、または抑制する方法を有することが有用であるだろう。したがって、ＨＧＦ作用を減少させる化合物が有用な化合物になり得る。
【００１３】
Ｔ細胞は免疫反応の調節において中枢的な役割を果たしており、病原体に対して兔疫反応を起こすのに重要である。なお、Ｔ細胞は、例えば関節リウマチ、炎症性腸疾患、１型糖尿病、多発性硬化症、シェーグレン症侯群、重症筋無力症、乾癬及び狼瘡等の炎症性自己免疫疾患の中で活性化される。また、Ｔ細胞活性は移植拒絶反応、アレルギー反応、及び喘息の重要な構成要素である。
【００１４】
Ｔ細胞は細胞表面に発現するＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を通じて特異抗原によって活性化される。この活性は細胞内で発現された酵素が介在する一連の細胞内シグナル伝達系を始動させる。（Ｋａｎｅ，ＬＰ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００，１２，２４２）。これらの系はインターロイキン−２（ＩＬ−２）のようなサイトカインを生成させる遺伝子調節事象を誘発する。ＩＬ−２はＴ細胞活性化に重大なサイトカインで、特異免疫反応の増殖及び増幅を誘導する。
【００１５】
信号伝達に重要なものと示された一部類の酵素はチロシンキナーゼのＳｒｃ−族のキナーゼ酵素構成要素であり、その例を以下に列挙する：Ｌｃｋ、Ｆｙｎ（Ｂ）、Ｆｙｎ（Ｔ）、Ｌｙｎ、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｈｃｋ、Ｆｇｒ  ａｎｄ  Ｂｌｋ（レビュー参照：Ｂｏｌｅｎ，ＪＢ，ａｎｄ  Ｂｒｕｇｇｅ，ＪＳ  Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ  １９９７，１５，３７１）。遺伝子分裂研究はキナーゼのｓｒｃ族のある構成要素の阻害が潜在的に治療上の有益を導くと示唆している。Ｓｒｃ（−／−）マウスは骨再形成における異常または大理石骨病（Ｓｏｒｉａｎｏ，Ｐ．Ｃｅｌｌ  １９９１、６４、６９３）を有しており、このキナーゼを抑制すれば骨粗鬆症のような骨吸収疾患に有用であろうと示唆している。Ｌｃｋ（−／−）マウスはＴ細胞成熟及び活性化に欠陷があり（Ａｎｄｅｒｓｏｎ，ＳＪ  ｅｔ  ａｌ．Ａｄｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９４，５６，１５１）、このキナーゼを抑制すればＴ細胞が介在する炎症の疾患に有用であろうと示唆している。なお、Ｌｃｋキナーゼ活性を引き起こす突然変異体を有する患者が確認された（Ｇｏｌｄｍａｎ，ＦＤｅｔａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９８，１０２，４２１）。これらの患者は重症複合型免疫不全症（ＳＣＩＤ）を発症している。
【００１６】
本発明で発表された化合物は単一の生物学的過程に対する影響の効力だけで薬物学的活性を有することを暗示しようとするのではなく、本発明の化合物が、Ｔ細胞活性化を誘導する初期情報伝達段階に関与する複合たんぱく質チロシンキナーゼの一つ以上の抑制、例えばＬｃｋキナーゼの抑制によってＴ細胞活性化を調節するものと考えられる。
【００１７】
また、Ｓｒｃ−族キナーゼはその他免疫細胞受容体の下流情報伝達に重要である。ＦｙｎはＬｃｋのように、Ｔ細胞でＴＣＲ情報伝達に関与する（Ａｐｐｌｅｂｙ，ＭＷ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ  １９９２，７０，７５１）。Ｈｃｋ及びＦｇｒは好中球活性化を誘導するＦｃγ受容体情報伝達に関与する（Ｖｉｃｅｎｔｉｎｉ，Ｌ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００２，１６８，６４４６）。また、Ｌｙｎ及びＳｒｃはヒスタミン及びその他アレルギー性メディエイターの放出を誘導するＦｃγ受容体信号に関与する（Ｔｕｒｎｅｒ，Ｈ  ａｎｄ  Ｋｉｎｅｔ、Ｊ−Ｐ  Ｎａｔｕｒｅ１９９９，４０２，Ｂ２４）。このような発見はＳｒｃ族キナーゼ抑制剤がアレルギー性疾患及び喘息にの治療に有用であり得ることを示唆している。
【００１８】
ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０００６６０号には置換されたフェニル化合物が記載されている。米国特許第６，１４３，７６４号には置換されたキノリンが記載されている。ＷＯ０３／８２２７２号には置換されたベンズアゾールが記載されている。ＷＯ００／６１５８０号にはベンズイミダゾールが記載されている。ＷＯ０２／３２８７２には置換されたキノリンが記載されている。ＷＯ００／４７２１２は置換されたキナゾリン誘導体を記載している。ＷＯ９６／２３７７４号はチオキノリン化合物を記載している。
【００１９】
本発明の化合物が癌治療用であるというのは先行文献でいまだに何ら記載していなかった。
【発明の開示】
【００２０】
次の式Ｉで表される癌及び血管新成を治療するのに用いられる化合物
【化１２】
2007518823.tif 000002
（式中、Ｒは置換または非置換されたアリル、置換または非置換されたヘテロシクリル、置換または非置換されたシクロアルキル、置換または非置換されたシクロアルケニル、Ｈ、置換または非置換されたアルキル、及び置換または非置換されたアルケニル及び置換または非置換されたアルキニルから選ばれ；
Ｒ１は置換または非置換された５−１４員含窒素ヘテロシクリルから選ばれ；
Ａは少なくとも一つの芳香族環を含む置換されていてもよい９員の二重環であり；
ＸはＯ、Ｓ、ＮＲ２及びＣＲ３Ｒ４から選ばれ；
Ｙは−ＮＲｂ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｐＯ−、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−ＮＲｂＣ（＝Ｓ）（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−ＮＲｂＣ（＝ＮＲａ）（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−ＮＲｂＳＯ２−（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−（ＣＲ３Ｒ４）ｐＳ（＝Ｏ）ｔ−、−（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、Ｓ（＝Ｏ）ｔＮＲｂ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、Ｓ（＝Ｏ）ｔ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＨ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−から選ばれ、ここでＹは何れの方向でもよい
（式中、Ｒａ及びＲｂは各々独立に、Ｈ、アルキル、ヘテロシクリル、アリル、アリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ５Ｒ５Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、及びＲ５−（＝Ｏ）−から選ばれ；ここでＲａ及びＲｂはそれぞれ置換されていてもよく；
Ｒ２はＨ、アルキル、ハロアルキル、アリル、ヘテロシクリル、アリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル及びＲ５−カルボニルから選ばれ；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリル、ヘテロシクリル、アリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｒ６及びＲ６に置換されたアルキルから選ばれ；
Ｒ５はＨ、アルキル、ハロアルキル、アリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルから選ばれ；
Ｒ６はシアノ、−ＯＲ２、−ＳＲ２、ハロ、−ＳＯ２Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ２、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ５及び−ＮＲ２Ｒ５から選ばれ；
ｐは０、１、２または３であり；
ｔは０、１または２である。）。）、
及び薬学的に許容し得るその誘導体分類。
【００２１】
本発明は上記または下記の実施例に係って、ＲがＨ、６−１０員アリル、４−１０員ヘテロシクリル、４−６員シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル及びＣ２−６−アルキニルから選択され、Ｒが置換または非置換された式Ｉの化合物に関する。
【００２２】
また、本発明は、上記または下記実施例と係わって、ＲがＨ、６−１０員のアリル、４−１０員のヘテロシクリル、４−６員のシクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル及びＣ２−６−アルキニルから選ばれ；Ｒが置換または非置換された式Ｉの化合物に関する。
【００２３】
また、本発明は、上記または下記実施例と係わって、Ｒがフェニルまたはナフチルである式Ｉの化合物に関する。
【００２４】
また、本発明は、上記または下記実施例と係わって、Ｒがピロリジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、２，３−ジヒドロ１，４−ベンゾジオキシニル、１，３−ベンゾジオキソリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フラニル、及びチエニルから選ばれた置換または非置換されたヘテロシクリル環である式Ｉの化合物に関する。
【００２５】
また、本発明は上記または下記の実施例に係わって、Ｒがシクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選ばれる４−６員シクロアルキルである式Ｉの化合物に関する。
【００２６】
また、本発明は上記または下記の実施例に係わって、Ｒがメチル、エチル、プロピル、ブチル及びペンチルから選ばれる式Ｉの化合物に関する。
【００２７】
また、本発明は上記または下記の実施例に係って、Ｒはエテニル及びプロペニルから選ばれる式Ｉの化合物に関する。
【００２８】
また、本発明は上記または下記の実施例に係わって、Ａが次の
【化１３】
2007518823.tif 000003
2007518823.tif 000004
から選ばれる、
（式中、Ｒ７はＨ、ハロ及びＣ１−３−アルキルから選ばれる。）
式Ｉの化合物及び薬学的に許容し得るその誘導体に関する。
【００２９】
また、本発明は上記または下記の実施例に係わって、Ａがベンゾチアゾールである式Ｉの化合物及びその薬学的に許容し得る誘導体に関する。
【００３０】
また、本発明は上記または下記の実施例に係って、Ｒ１が９−１０員二重環ヘテロシクリルから選ばれる式Ｉの化合物に関する。
【００３１】
また、本発明は上記または下記の実施例に係わって、Ｒ１が９−１０員二重環ヘテロアリルから選ばれる式Ｉの化合物に関する。
【００３２】
また、本発明は上記または下記実施例と係わって、Ｒ１が以下の構造を有する式１の化合物に関する。
【化１４】
2007518823.tif 000005
（式中、環Ｔはフェニル及び５−６員ヘテロアリルから選ばれ、ＺはＮ及びＣＨから選ばれ；Ｒ１０はＲ５Ｏ−から選ばれた一つ以上の置換基であり；Ｒ５はＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、アリルＣ１−６−アルキル、ヘテロシクリルＣ１−６−アルキル、シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、アリル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルから選ばれる）。
【００３３】
また、本発明は上記または下記の実施例に係って、Ｒ１が次の
【化１５】
2007518823.tif 000006
から選ばれ、
（式中、Ｒ１０がＣ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ、フェニル−Ｃ１−３−アルコキシ、５−６員ヘテロシクリル−Ｃ１−３−アルコキシ及びＣ４−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルコキシから選ばれる）式Ｉの化合物に関する。
【００３４】
また、本発明は上記または下記の実施例に係わって、Ｒ１が６，７−ジメトキシ−４−キノリニル、６−メトキシ−７−（ジメチルアミノプロポキシ）−４−キノリニル、６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル、及び６−メトキシ−７−（ジメチルアミノプロポキシ）−４−キナゾリニルから選ばれる式Ｉの化合物に関する。
【００３５】
また、本発明は上記または下記の実施例に係って、Ｙが−ＮＨ（ＣＨ２）ｐ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（＝Ｏ）−、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＳＯ２−、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐ−から選ばれ；
ｐは０、１または２である式Ｉの化合物に関する。
【００３６】
また、本発明は上記または下記の実施例に係わって、Ｙが−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨ（ＣＨ２）２−、−ＮＨ（ＣＨ２）３−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）２−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−（ＣＨ２）ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＳＯ２−、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２−から選ばれる式Ｉの化合物に関する。
【００３７】
また、本発明は上記または下記の実施例に係わって、Ｒがエチル、イソプロピル、（ＣＨ３）３ＣＣＨ２−、エテニル、及びフェニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−ピロリジニル、２−ピロリル、５−イミダゾリル、５−ピラゾリル、２−ピラジニル、４−ピリミジニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、８−キノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフル−７−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル、１，３−ベンゾジオキソール４−イル、４−イソオキサゾリル、３−イソチアゾリン、５−オキサゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フラニル、３−フラニル、３−チエニル及び２−チエニル
から選ばれる置換または非置換された環、から選ばれ、Ａはナフチルであり；Ｘは−Ｏ−または−ＣＨ２−であり；Ｙは−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−及び−ＮＨＳＯ２−から選ばれ、Ｒ１が、６，７−ジメトキシ−４−キノリニル、６−メトキシ−７−（ジメチルアミノプロポキシ）−４−キノリニル、６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル、及び６−メトキシ−７−（ジメチルアミノプロポキシ）−４−キナゾリニルから選ばれる式Ｉの化合物、及びその薬学的に許容し得る誘導体に関する。
【００３８】
また、本発明は次の
Ｎ−［６−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−ベンゾチアゾール−２−イル］−３−メチル−ベンズアミド；
チオフェン−３−カルボン酸［６−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−ベンゾチアゾール−２−イル］−アミド；
２−フェニル−Ｎ−［（６−（７−トリフルオロメチル−キノリン−４−イルオキシ）−ベンゾチアゾール−２−イル］−アセタミド；
Ｎ−［６−（２−メチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−フェニル−アセタミド；
４−クロロ−Ｎ−［６−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−ベンゾチアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−１，３−ベンゾキサゾール２−アミン；
Ｎ−（６−（（７−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）オキシ）−６−（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（６−（（７−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）オキシ）−６−（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（６−（（７−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）オキシ）−６−（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアミド；及び
Ｎ−（６−（（６−（メトキシ）−７−（（３−（４−モルホリニル）プロピル）オキシ）−４−キノリニル）オキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−チオフェンカルボキサミド、から選ばれる、
式Ｉの化合物及び薬学的に許容し得るその塩に関する。
【００３９】
また、本発明は下記式Ｉ'の化合物及びその薬学的に許容し得る誘導体に関する。
【００４０】
また本発明は、次の式Ｉ'
【化１６】
2007518823.tif 000007
（式中、Ｒは
ａ）置換または非置換されたアリル、
ｂ）置換または非置換されたヘテロシクリル、
ｃ）置換または非置換されたシクロアルキル、
ｄ）置換または非置換されたシクロアルケニル、
ｅ）Ｈ、
ｆ）置換または非置換されたアルキル、
ｇ）置換または非置換されたアルケニル、
ｈ）置換または非置換されたアルキニル、
ｉ）アルキルアミノカルボニル、
ｊ）アミノカルボニル、及び
ｋ）シアノから選ばれ；
Ｒ１は
【化１７】
2007518823.tif 000008
であり、
（式中、環Ｔはフェニル及び５−６員ヘテロアリルから選ばれ；ＺはＮまたはＣＲｘから選ばれ；ＲｘはＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｆ、アルキルカルボニルアミノ、及びアルキルアミノカルボニルから選ばれ；Ｒ１０はＣ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、アリルＣ１−６−アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルコキシ、シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ１−６−（ヒドロキシアルコキシ）、シクロアルキル−Ｃ１−６−（ヒドロキシアルコキシ）、アリルＣ１−６−（ヒドロキシアルコキシ）、Ｃ１−６−アルコキシアルコキシ、アリルオキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、シクロアルキルオキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、アリルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、及びシクロアルキルオキシから選ばれる１つ以上の置換基であり；
Ａは下記式から選ばれ、
【化１８】
2007518823.tif 000009
2007518823.tif 000010
ＸはＯ、Ｓ、ＮＲ２及びＣＲ３Ｒ４から選ばれ；
Ｙは−ＮＲｂ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｐＯ−、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−ＮＲｂＣ（＝Ｓ）（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−ＮＲｂＣ（＝ＮＲａ）（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−ＮＲｂＳＯ２−（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−（ＣＲ３Ｒ４）ｐＳ（＝Ｏ）ｔ−、−（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、Ｓ（＝Ｏ）ｔＮＲｂ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、Ｓ（＝Ｏ）ｔ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、Ｃ（＝ＮＲｂ）ＮＨ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−から選ばれ、ここで、Ｙはいずれの方向でもよい、
（式中、Ｒａ及びＲｂは各々独立に、Ｈ、アルキル、ヘテロシクリル、アリル、アリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ５Ｒ５Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、及びＲ５−（＝Ｏ）−から選ばれ；Ｒａ及びＲｂはそれぞれ置換されていてもよく；
Ｒ２はＨ、アルキル、ハロアルキル、アリル、ヘテロシクリル、アリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、及びＲ５−カルボニルから選ばれ；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立にＨ、アルキル、アリル、ヘテロシクリル、アリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｒ６及びＲ６で置換されたアルキルから選ばれ；
Ｒ５はＨ、アルキル、ハロアルキル、アリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルから選ばれ；
Ｒ６はシアノ、−ＯＲ２、−ＳＲ２、ハロ、−ＳＯ２Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２−、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ２、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ５及び−ＮＲ２Ｒ５から選ばれ、
ｐは０、１、２または３であり、及び
ｔは０、１または２である。）。）で表される化合物及び薬学的に許容し得るその誘導体（ただし、ＹがＮＨであり、Ａが２，５−ベンゾオキサゾリルであるとき、及びＲ１が６，７−ジメトキシキノリニルであるとき、Ｒは４−クロロ−３−（１−メチルピロリジン−２−イル）フェニルではなく；またＹがＮＨであり、Ａが２，５−ベンゾオキサゾリルであるとき、及びＲ１が６，７−ジメトキシキナゾリニルであるとき、Ｒは４−クロロ−３−（１−メチルピロリジン−２−イル）フェニルではなく；ＹがＣＨ２であり、Ａが２，５−ベンズイミダゾリルであるとき、及びＲ１が６，７−ジメトキシキノリニルであるとき、Ｒはフェニルではなく、またＸがＯ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＨであり、Ａがベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルまたはベンゾチアゾリルであるとき、Ｙは−ＮＨ−または−ＮＭｅ−ではなく、またＹが−（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−であるとき、ｐが０であり、Ａが２，５−インドリルであるとき、Ｒはメチルではない。）に関する。
【００４１】
また、本発明はＲがＨ、６−１０員のアリル、４−１０員のヘテロシクリル、３−６員のシクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル及びＣ２−６−アルキニルから選ばれ；ここで、Ｒは置換または非置換される式Ｉ'の化合物に関する。
【００４２】
また、本発明はＲが置換されてもよいフェニル、または置換されてもよいナフチルである式Ｉ'の化合物に関する。
【００４３】
また、本発明はＲがピロリジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロフリル、２，３−ジヒドロチアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、１，３−ベンゾジオキソソリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、及びチエニルから選ばれる置換または非置換のヘテロシクリル環である式Ｉ'の化合物に関する。
【００４４】
また、本発明はＲが２−ピロリジニル、２−ピロリル、５−イミダゾリル、５−ピラゾリル、２−ピラジニル、４−ピリミジニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、８−キノリニル、２，３−ジヒドロベンゾファー−７−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル、１，３−ベンゾジオキソール４−イル、４−イソキサゾリル、３−イソチアゾリル、５−オキサゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フラニル、３−フラニル、３−チエニル及び２−チエニルから選ばれる置換または非置換された環である式Ｉ'の化合物に関する。
【００４５】
また、本発明はＲが１−メチルシクロプロピル、シクロプロピル、２−フルオロシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選ばれる式Ｉ'の化合物に関する。
【００４６】
また、本発明はＲがメチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、ブチル及びペンチルから選ばれる式Ｉ'の化合物に関する。
【００４７】
また、本発明はＲがシクロヘキセニル、エテニル及びプロペニルから選ばれる式Ｉ'の化合物に関する。
【００４８】
また、本発明はＲがＨである式Ｉ'の化合物に関する。
【００４９】
また、本発明はＲがジメチルアミノである式Ｉ'の化合物に関する。
【００５０】
また、本発明はＡが次の
【化１９】
2007518823.tif 000011
から選ばれる、
（式中、Ｒ７はＨ、ハロ及びメチルから選ばれる。）
式Ｉ'の化合物に関する。
【００５１】
また、本発明はＡが
【化２０】
2007518823.tif 000012
である式Ｉ'の化合物に関する。
【００５２】
また、本発明はＡが
【化２１】
2007518823.tif 000013
である式Ｉ'の化合物に関する。
【００５３】
また、本発明はＡが
【化２２】
2007518823.tif 000014
である式Ｉ'の化合物に関する。
【００５４】
本発明はＲ１が
【化２３】
2007518823.tif 000015
であり、
（式中、環Ｔはフェニル及び５−６員ヘテロアリルから選ばれ；ＺはＮまたはＣＨから選ばれ；Ｒ１０はＲ８Ｏ−から選ばれた１つ以上の置換基であり；Ｒ８はＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、アリルＣ１−６−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキル、シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−６−（ヒドロキシアルキル）、シクロアルキル−Ｃ１−６−（ヒドロキシアルキル）、アリルＣ１−６−（ヒドロキシアルキル）、Ｃ１−６−アルコキシアルキル、アリルオキシ−Ｃ１−６−アルキル、ヘテロシクリルオキシ−Ｃ１−６−アルキル、シクロアルキルオキシ−Ｃ１−６−アルキル、アリル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルから選ばれる１つ以上の置換基である。）式Ｉ'の化合物に関する。
【００５５】
本発明はＲ１が次の
【化２４】
2007518823.tif 000016
から選ばれ、
Ｒ１０がＣ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ、５−６員ヘテロシクリル−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ４−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルコキシ、５−６員ヘテロシクリル−Ｃ１−３−（ヒドロキシアルコキシ）、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−（ヒドロキシアルコキシ）、フェニル−Ｃ１−３−（ヒドロキシアルコキシ）、Ｃ１−２−アルコキシ−Ｃ１−３−アルコキシ、フェニルオキシ−Ｃ１−３−アルコキシ、５−６員ヘテロシクリルオキシ−Ｃ１−４−アルコキシ、シクロアルキルオキシ−Ｃ１−３−アルコキシ、５−６員ヘテロシクリルオキシ、及びＣ３−６−シクロアルキルオキシから選ばれる式Ｉ'の化合物に関する。
また、本発明は、Ｒ１が６，７−ジメトキシ−４−キノリニル、６−メトキシ−７−（ジメチルアミノプロポキシ）−４−キノリニル、６−メトキシ−７−（４−モルホリニルプロポキシ）−４−キノリニル、６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル、及び６−メトキシ−７−（ジメチルアミノプロポキシ）−４−キナゾリニルから選ばれる式Ｉ'の化合物に関する。
また、本発明は、Ｙが−ＮＨ（ＣＨ２）ｐ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（＝Ｏ）−、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＳＯ２−、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐ−から選ばれ、ｐは０、１または２である式Ｉ'の化合物に関する。
また、本発明は、Ｙが−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨ（ＣＨ２）２−、−ＮＨ（ＣＨ２）３−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）２−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−（ＣＨ２）ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＳＯ２−、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２−から選ばれる式Ｉ'の化合物に関する。
【００５６】
本発明は、Ｒがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、４−メチルフェニル、３−メチルフェニル、２−メチルフェニル、２−エチルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル、２，３−ジメチルフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−メチルチオフェニル、３−メチルスルホニルフェニル、２−メチルスルホニルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル、４−ジメチルアミノフェニル、３−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル、２−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル、２−ピペリジン−１−イル−５−トリフルオロメチルフェニル、２−［（３−ジメチルアミノプロピル）メチルアミノ］−５−トリフルオロメチルフェニル、２−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−５−トリフルオロメチルフェニル、２−［メチル−（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ］−５−トリフルオロメチルフェニル、２−ピロリジニル、１−メチル−２−ピロリジニル、４−ピペラジニル、２−ピロリル、１−メチル−２−ピロリル、５−イミダゾリル、３−ピラゾリル、２−ピラジニル、５−メチル−２−ピラジニル、４−ピリミジニル、２，６−ジメトキシ−４−ピリミジニル、２−ピリジル、３−ピリジル、２−クロロ−３−ピリジル、２−クロロ−５−ピリジル、４−クロロ−２−ピリジル、４−メトキシ−５−ピリジル、４−ピリジル、８−キノリニル、２，３−ジヒドロベンゾファー−７−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル、１，３−ベンゾジオキソール４−イル、４−イソキサゾリル、３−イソチアゾリル、４，５−ジクロロ−３−イソチアゾリル、５−オキサゾリル、４−チアゾリル、２−メチル−４−チアゾリル、２，５−ジメチル−４−チアゾリル、２−チアゾリル、２−フラニル、４，５−ジメチル−２−フリル、５−メチル−２−トリフルオロメチル−３−フリル、３−フラニル、３−チエニル、４−メトキシ−５−クロロ−３−チエニル、２−チエニル、３−メチル−２−チエニル、５−メチル−２−チエニル、５−メチルチオ−２−チエニル、５−メチルスルホニル−２−チエニル、３−エトキシ−２−チエニル、３−クロロ−２−チエニル、５−クロロ−２−チエニル、３−ブロモ−２−チエニル、５−ブロモ−２−チエニル、４−メトキシ−５−ブロモ−３−チエニル、４−メトキシ−３−チエニル、５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル、５−メチル−イソキサゾール−３−イル、３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル、５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−３−イル、及び２−メチルベンゾチアゾール−５−イルから選ばれる式Ｉ'の化合物に関する。
【００５７】
また、本発明は、ＸがＯである式Ｉ'の化合物に関する。
【００５８】
また、本発明は、
Ｎ−［６−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−ベンゾチアゾール−２−イル］−３−メチル−ベンズアミド；
チオフェン−３−カルボン酸［６−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−ベンゾチアゾール−２−イル］−アミド；
２−フェニル−Ｎ−［（６，７−トリフルオロメチル−キノリン−４−イルオキシ）−ベンゾチアゾール−２−イル］−アセタミド；
Ｎ−［６−（２−メチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−フェニル−アセタミド；
４−クロロ−Ｎ−［６−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−ベンゾチアゾール−２−イル］ベンズアミド；
５−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−アミン；
Ｎ−（６−（（７−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）オキシ）−６−（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（６−（（７−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）オキシ）−６−（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（６−（（７−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）オキシ）−６−（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアミド；及び
Ｎ−（６−（（６−（メトキシ）−７−（（３−（４−モルホリニル）プロピル）オキシ）−４−キノリニル）オキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−チオフェンカルボキサミドから選ばれる式Ｉ'の化合物に関する。
【００５９】
また、本発明は、上記または下記の実施例に係わって、下記式II
【化２５】
2007518823.tif 000017
（式中、ＸａはＯまたはＣＨ２であり；
Ｙａは−ＮＨ（ＣＨ２）ｐ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯ−、（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｐ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＳＯ２−、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐ−から選ばれ；（ここで、ｐは０、１、２、または３であり；または、ＲがチエニルであればＹは結合であり）；
ＺはＣＨまたはＮであり；
Ｒ'はＨ、Ｃ１−５−アルキル、Ｃ２−４−アルケニル、及びフェニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、ピロリジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリジル、キノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、１，３−ベンゾジオキソリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フラニル及びチエニル
から選ばれる非置換または置換された環から選ばれ；
Ｒ８はＨ、フルオロ、クロロ及びメチルから選ばれ；
Ｒ９はＨ、メチル及びフルオロから選ばれ；及び
Ｒ１０は５または６員ヘテロシクリル−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−２−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルコキシ、及びＣ１−４−アルコキシから選ばれた１つ以上の置換基である）で表される化合物及び薬学的に許容し得るその誘導体（但し、Ｙが−ＣＯ２−である場合、Ｒはメチルではない）に関する。
また、本発明は上記または下記の実施例に係わって、ＸａはＯであり；Ｙａは−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯ−、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｐ−、−ＮＨＳＯ２−、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐ−から選ばれ；ここで、ｐは０、１、２、または３であり；Ｒ'はエチル、イソプロピル、（ＣＨ３）３ＣＣＨ２−、エテニル、及びフェニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−ピロリジニル、２−ピロリル、５−イミダゾリル、５−ピラゾリル、２−ピラジニル、４−ピリミジニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、８−キノリニル、２，３−ジヒドロベンゾファー−７−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル、１，３−ベンゾジオキソール４−イル、４−イソオキサゾリル、３−イソチアゾリル、５−オキサゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フラニル、３−フラニル、３−チエニル及び２−チエニルから選ばれる置換または非置換された環から選ばれ；
Ｒ１０は４−モルホリノプロポキシ、１−ピロリジニルエトキシ、ジメチルアミノエトキシ、ジメチルアミノプロポキシ及びメトキシから選ばれた１つ以上の置換基であり；Ｒ１０はキノリン−４−イルまたはキナゾリン−４−イル環の６及び７の位置に付着し、Ｒ８はＨであり；及びＲ９はＨ、メチルまたはフルオロである）で表される化合物及びその薬学的に許容し得る誘導体に関する。
【００６０】
また、本発明は上記または下記の実施例に係わって、Ｙａが−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−及び−ＮＨＳＯ２−から選ばれる式IIの化合物及びその薬学的に許容し得る誘導体に関する。
【００６１】
また、本発明は上記または下記の実施例に係わって、Ｙａは−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−である式IIの化合物及びその薬学的に許容し得る誘導体に関する。
【００６２】
本発明は上記または下記の実施例に係って、Ｒ'がフェニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−ピロリジニル、２−ピロリル、５−イミダゾリル、５−ピラゾリル、２−ピラジニル、４−ピリミジニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、８−キノリニル、２，３−ジヒドロベンゾファー−７−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル、１，３−ベンゾジオキソール４−イル、４−イソオキサゾリル、３−イソチアゾリル、５−オキサゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フラニル、３−フラニル、３−チエニル及び２−チエニルから選ばれた置換または非置換された環である式IIの化合物、及びその薬学的に許容し得る誘導体に関する。
【００６３】
本発明は上記または下記の実施例に係って、Ｒ'がフェニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−ピロリジニル、２−ピロリル、５−イミダゾリル、５−ピラゾリル、２−ピラジニル、４−ピリミジニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、８−キノリニル、２，３−ジヒドロベンゾファー−７−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル、１，３−ベンゾジオキソール４−イル、４−イソオキサゾリル、３−イソチアゾリル、５−オキサゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フラニル、３−フラニル、３−チエニル及び２−チエニルから選ばれた環であり；ここにおいて、環はメトキシメチルチオ、４−メチルピペラジン−１−イルメチル、トリフルオロメチル、メチル、ブロモ、クロロ、フルオロ及びｔｅｒｔ−ブチルから選ばれる１つまたは２つの置換基で置換される式IIの化合物及びその薬学的に許容し得る誘導体に関する。
【００６４】
また、本発明は上記または下記の実施例に係って、Ｒ８がＨであり、Ｒ９がＨまたはフルオロである式IIの化合物及びその薬学的に許容し得る誘導体に関する。
【００６５】
また、本発明は下記式II'
【化２６】
2007518823.tif 000018
（式中、ＸａはＯまたはＣＨ２であり；
Ｙａは−ＮＨ（ＣＨ２）１−３−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯ−、（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｐ−、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−から選ばれ；
ＺはＣＨまたはＮであり；
Ｒ'はＨ、Ｃ１−５−アルキル、Ｃ１−３−ハロアルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−５−シアノアルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−５−アルキル、Ｃ１−５−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−５−アルキル、アミノ−Ｃ１−５−アルキル、Ｃ１−５−アルキル−アミノ−Ｃ１−５−アルキル、Ｃ１−５−アルキルスルホニル−Ｃ１−５−アルキル、フェニル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル、５−６員ヘテロシクリル−Ｃ１−３−アルキル、及び
フェニル、ナフチル、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ５−６−シクロアルケニル、ピロリジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリジル、キノリニル、ジヒドロチアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、ピペリジニル、１−メチル−オキソピリジル、テトラヒドロピラン−４−イル、インドリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、キノリニル、ベンゾフリル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フラニル及びチエニルから選ばれる非置換または置換された環から選ばれ；
Ｒ８はＨ、フルオロ、クロロ及びメチルから選ばれ、
Ｒ９はＨ、メチル及びフルオロから選ばれ、
Ｒ１０ａはＨまたはメトキシであり、及び
Ｒ１０ｂは４−モルホリノプロポキシ、２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イル−プロポキシ、ピロリジン−１−イルプロポキシ、１−ピロリジニルエトキシ、４−ピペリジニルオキシプロポキシ、（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロポキシ、トリアジニルプロポキシ、３−（ピペリジン−４−イル）プロポキシ、ジメチルアミノエトキシ、ジメチルアミノプロポキシ及びメトキシから選ばれる。）で表される化合物及び薬学的に許容される誘導体に関する。
【００６６】
また、本発明は、Ｒ'がＨ、メチル、エチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、プロピル、シアノメチル、アミノカルボニルメチル、ジメチルアミノカルボニルメチル、ジメチルアミノエチル、２−メトキシ−１−メチルエチル、メトキシカルボニルメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メチルスルホニルエチル、ジメチルアミノエチル、メトキシカルボニルメチル、エテニル、チアゾール−２−イル−ＣＨ（ＣＨ３）−、フェニル−ＣＨ（ＣＨ３）−、５−メチルイソオキサゾール−３−イルメチル、ピロリジン−１−イルエチル、テトラヒドロファー２−イルメチル、４−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル、ピリド−４−イルメチル、ピリド−２−イルメチル、２−トリフルオロメチルピリド−５−イルメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、（ＣＨ３）３ＣＣＨ２−、ペンタフルオロエチル、ＣＦ３ＣＨ２ＣＨ２−、シクロプロピルメチル、ベンジル、４−メチルベンジル、４−クロロベンジル、（２−メトキシフェニル）エチル、１−フェニルエチル、フェニルエチル、シクロプロピル、１−メチルシクロプロピル、２−フルオロシクロプロピル、２−フェニルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、５，５−ジメチル−３−オキソシクロヘキセニル、フェニル、４−メチルフェニル、３−メチルフェニル、２−メチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、４−エチルフェニル、３−エチルフェニル、２−エチルフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−イソプロピル−３−メチルフェニル、３−イソプロピルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、２，３−ジメチルフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−クロロフェニル、４−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、２−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３−フルオロ−５−メトキシフェニル、３−クロロ−５−メトキシフェニル、４−クロロ−２−メトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、２−エトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３，５−ジ（トリフルオロメチル）−フェニル、３，５−ジ（トリフルオロメチル）−２−メチルフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、３−ジメチルアミノフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニ��、３−シアノフェニル、４−メチルチオフェニル、３−メチルスルホニルフェニル、２−メチルスルホニルフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−［１−イソプロピルピペラジン−４−イル］フェニル、２−［（１−メチルピロリジン−３−イル）−Ｎ（ＣＨ３）］−５−トリフルオロメチルフェニル、５−［１−メチルピペラジン−４−イルメチル］−３−トリフルオロメチルフェニル、５−［２−オキソピロリジン−１−イル］−３−トリフルオロメチルフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、４−ブロモ−２−フルオロフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、４−ペンタフルオロエチルフェニル、−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル、２−メチル−３−トリフルオロメチルフェニル、２−メチル−５−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル、２−［メチルカルボニルアミノ］−５−トリフルオロメチルフェニル、３−［１−メチルピペラジン−４−イル］−５−トリフルオロメチルフェニル、２−［１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル］−５−トリフルオロメチルフェニル、２−［１−オキソ−チオモルホリン−４−イル］−５−トリフルオロメチルフェニル、２−［チオモルホリン−４−イル］−５−トリフルオロメチルフェニル、２−ピペラジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル、２−［（３−ジメチルアミノプロピル）メチルアミノ］−５−トリフルオロメチルフェニル、２−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−５−トリフルオロメチルフェニル、３−（メチルカルボニルアミノ）フェニル、３−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル、２−（４−メチルピペラジン−１−イメチル）フェニル、２−ピペラジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル、２−［１−メチルピペラジン−４−イルオキシ］−５−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシ−５−フェニルフェニル、２−［３，３−ジメチル−２−オキソ−アゼチジン−１−イル］−５−トリフルオロメチルフェニル、２−［モルホリン−４−イルエトキシ］−５−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、２−メトキシ−５−フルオロフェニル、２−メトキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、３−［ジメチルアミノメチルカルボニルアミノ］−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、２−メトキシ−５−［２−ピリドイルアミノカルボニル］フェニル、２−メトキシ−５−フェニルアミノカルボニルフェニル、２−［メチル−（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ］−５−トリフルオロメチルフェニル、２，２−ジフルオロベンゾジオキソール４−イル、ビフェニル、２−ナフチル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、１，３−ベンゾジオキソール４−イル、１−イソプロピルピペラジン−４−イル、２−ピロリジニル、１−メチル−２−ピロリジニル、４−ピペラジニル、１−メ��ルピペラジン−４−イル、３−メチル−イソチアゾール５−イル、３−イソチアゾリル、４，５−ジクロロ−３−イソチアゾリル、イソオキサゾール−３−イル、５−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−メチル−イソオキサゾール−３−イル、３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル、４，５−ジメチル−イソオキサゾール−３−イル、３−メチル−イソオキサゾール−５−イル、５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル、４−ブロモ−５−メチル−イソオキサゾール−３−イル、５−オキサゾリル、１−メチルイミダゾール−５−イル、５−イミダゾリル、２−チエニル、３−チエニル、２−メチルカルボニル−チエン−３−イル、２−メチルカルボニル−５−ｔ−ブチル−チエン−３−イル、２−アミノカルボニル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−チエン−３−イル、４−メトキシ−５−クロロ−３−チエニル、３−メチル−２−チエニル、５−メチル−２−チエニル、５−メチルチオ−２−チエニル、５−メチルスルホニル−２−チエニル、３−エトキシ−２−チエニル、３−クロロ−２−チエニル、５−クロロ−２−チエニル、３−ブロモ−２−チエニル、５−ブロモ−２−チエニル、４−メトキシ−５−ブロモ−３−チエニル、４−メトキシ−３−チエニル、２−フリル、２−シアノ−５−フェニルファー３−イル、４，５−ジメチル−２−フリル、５−メチル−２−トリフルオロメチル−３−フリル、３−フラニル、１−メチルピロール−２−イル、２−ピロリル、２−ピラジニル、５−メチル−２−ピラジニル、４−ピリミジニル、２，６−ジメトキシ−４−ピリミジニル、４−メトキシ−６−メチルピリミジン−２−イル、４−クロロ−２−メチルチオピリミジン−６−イル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル、２−トリフルオロメチルピリジン−５−イル、２−ジメチルアミノピリジン−５−イル、５−クロロ−２−ピリジル、２−フルオロ−３−ピリジル、２−クロロ−３−ピリジル、２−メトキシ−３−ピリジル、２−エトキシ−３−ピリジル、２−クロロ−４−ピリジル、２，５−ジクロロ−３−ピリジル、２−（ジメチルアミノエトキシ）−３−ピリジル、２−メトキシ−５−ピリジル、２−メチル−５−ピリジル、４−クロロ−２−ピリジル、４−メトキシ−５−ピリジル、３−ベンジルオキシピリジン−２−イル、４−メチルピリジン−２−イル、４−エチルピリジン−２−イル、２−クロロピリジン−４−イル、３−クロロピリジン−５−イル、３−クロロピリジン−６−イル、２−クロロピリジン−５−イル、４−クロロピリジン−２−イル、１−メチル−２−オキソピリド−５−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、５−メチル−チアゾール−２−イル、４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−チアゾール−２−イル、５−ｔｅｒｔ−ブチル−チアゾール−２−イル、５−ニトロチアゾール−２−イル、５−ブロモチアゾール−２−イル、５−［４−クロロフェニル］−チアゾール−２−イル、４−［４−クロロフェニル］−チアゾール−２−イル、４−［４−ニトロフェニル］−チアゾール−２−イル、４��チアゾリル、２−メチル−４−チアゾリル、２，５−ジメチル−４−チアゾリル、２，４−ジメチル−５−チアゾリル、５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−トリフルオロメチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、ピラゾール−５−イル、３−ピラゾリル、１，３−ジフェニル−ピラゾール−３−イル、１，３−ジメチル−ピラゾール−３−イル、５−シアノ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−３−イル、５−アミノ−３−メチル−ピラゾール−１−イル、３−メチル−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−３−イル、５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル、１−エチルピラゾール−５−イル、３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−５−イル、１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−５−イル、４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル、７−キノリニル、２，３−ジヒドロベンゾファー７−イル、３，３−ジメチル−１−メチルカルボニルインドリン−６−イル、３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール６−イル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、３−キノリニル、２−ベンゾフリル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−イル、７−メチル−ベンゾチアゾール−２−イル、６−エトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル、６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イル、５，６−ジメチル−ベンゾチアゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、１−メチル−ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾキサゾール−２−イル、ベンズイソオキサゾール−３−イル、４−メトキシベンズイソオキサゾール−３−イル、及び２−メチルベンゾチアゾール−５−イル。
式中、Ｒ１０ａはメトキシであり、及び
Ｒ１０ｂは４−モルホリノプロポキシ、２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イル−プロポキシ、ピロリジン−１−イルプロポキシ、１−ピロリジニルエトキシ、４−ピペリジニルオキシプロポキシ、（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロポキシ、トリアジニルプロポキシ、３−（ピペリジン−４−イル）プロポキシ、ジメチルアミノエトキシ、ジメチルアミノプロポキシ及びメトキシから選ばれる。
【００６７】
また、本発明は、Ｒ８がＨであり、Ｒ９はＨ、メチルまたはフルオロである化合物に関する。
【００６８】
また、本発明は、Ｙａが−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯ−、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｐ−、−ＮＨＳＯ２−、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐ−から選ばれる化合物（ただし、ｐは０、１、２または３である。）に関する。
【００６９】
また、本発明において、Ｙａが−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−及び−ＮＨＳＯ２−から選ばれる化合物に関する。
【００７０】
また、本発明は、Ｙａが−ＮＨＣ（＝Ｏ）−及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−である化合物に関する。
【００７１】
また、本発明は、ＸがＯである化合物に関する。
【００７２】
また、本発明は、Ｒ'がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、４−メチルフェニル、３−メチルフェニル、２−メチルフェニル、２−エチルフェニル、３−イソプロピルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル、２，３−ジメチルフェニル、４−イソプロピル−３−メチルフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−メチルチオフェニル、３−メチルスルホニルフェニル、２−メチルスルホニルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル、４−ジメチルアミノフェニル、３−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル、２−（４−メチルピペラジン−１−イメチル）フェニル、２−ピペリジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル、２−［（３−ジメチルアミノプロピル）メチルアミノ］−５−トリフルオロメチルフェニル、２−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−５−トリフルオロメチルフェニル、２−［メチル−（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ］−５−トリフルオロメチルフェニル、ビフェニル、２−ピロリジニル、１−メチル−２−ピロリジニル、４−ピペラジニル、２−ピロリル、１−メチル−２−ピロリル、５−イミダゾリル、３−ピラゾリル、２−ピラジニル、５−メチル−２−ピラジニル、４−ピリミジニル、２，６−ジメトキシ−４−ピリミジニル、２−ピリジル、３−ピリジル、２−クロロ−３−ピリジル、２−クロロ−５−ピリジル、４−クロロ−２−ピリジル、４−トリフルオロメチル−２−ピリジル、４−メトキシ−５−ピリジル、４−ピリジル、８−キノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフル−７−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル、１，３−ベンゾジオキソール４−イル、４−イソオキサゾリル、３−イソチアゾリル、４，５−ジクロロ−３−イソチアゾリル、５−オキサゾリル、４−チアゾリル、２−メチル−４−チアゾリル、２，５−ジメチル−４−チアゾリル、２−チアゾリル、２−フラニル、４，５−ジメチル−２−フリル、５−メチル−２−トリフルオロメチル−３−フリル、３−フラニル、３−チエニル、４−メトキシ−５−クロロ−３−チエニル、２−チエニル、３−メチル−２−チエニル、５−メチル−２−チエニル、５−メチルチオ−２−チエニル、５−メチルスルホニル−２−チエニル、３−エトキシ−２−チエニル、３−クロロ−２−チエニル、５−クロロ−２−チエニル、３−ブロモ−２−チエニル、５−ブロモ−２−チエニル、４−メトキシ−５−ブロ��−３−チエニル、４−メトキシ−３−チエニル、５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル、５−メチル−イソキサゾール−３−イル、３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル、５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−３−イル、及び２−メチルベンゾチアゾール−５−イルから選ばれた化合物に関する。
【００７３】
本発明は、式ＩＩＩ
【化２７】
2007518823.tif 000019
（式中、Ｙａが−ＮＲｚ（ＣＨ２）ｐ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯ−、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｐ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＳＯ２−、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐ−から選ばれ（ただし、ｐは０、１、２または３である）、
ＺがＣＲｘまたはＮであり、
Ｒ'がＨ、Ｃ１−５−アルキル、Ｃ１−３−ハロアルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−５−シアノアルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−５−アルキル、Ｃ１−５−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−５−アルキル、アミノ−Ｃ１−５−アルキル、Ｃ１−５−アルキル−アミノ−Ｃ１−５−アルキル、Ｃ１−５−アルキルスルホニル−Ｃ１−５−アルキル、フェニル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル、５−６員ヘテロシクリル−アルキル、及び
フェニル、ナフチル、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ５−６−シクロアルケニル、ピロリジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリジル、キノリニル、ジヒドロチアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、ピペラジニル、１−メチル−オキソピリジル、テトラヒドロピラン−４−イル、インドリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、キノリニル、ベンゾフリル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フラニル及びチエニルから選ばれる置換または非置換された環から選ばれ、
Ｒ８がＨ、フルオロ、クロロ及びメチルから選ばれ；
Ｒ９がＨ、メチル及びフルオロから選ばれ；
ＲｘはＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｆ、アルキルカルボニルアミノ及びアルキルアミノカルボニルから選ばれ；
ＲａはＨ、ベンジル及びＣ１−３アルキルから選ばれ、
Ｒ１０ａはＨまたはメトキシから選ばれ、及び
Ｒ１０ｂは４−モルホリノプロポキシ、２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イル−プロポキシ、ピロリジン−１−イルプロポキシ、１−ピロリジニルエトキシ、４−ピペラジンイルオキシプロポキシ、（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロポキシ、トリアジニルプロポキシ、３−（ピペラジン−４−イル）プロポキシ、ジメチルアミノエトキシ、ジメチルアミノプロポキシ及びメトキシから選ばれる）で表される化合物及び薬学的に許容し得るその誘導体に関する。
【００７４】
また、本発明において、ＺはＣＨであり；
Ｒ１０ａがメトキシであり、及び
Ｒ１０ｂが４−モルホリノプロポキシ、２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イル−プロポキシ、ピロリジン−１−イルプロポキシ、１−ピロリジニルエトキシ、４−ピペラジンイルオキシプロポキシ、（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロポキシ、トリアジニルプロポキシ、３−（ピペラジン−４−イル）プロポキシ、ジメチルアミノエトキシ、ジメチルアミノプロポキシ及びメトキシから選ばれる化合物に関する。
また、本発明は、Ｒ'がＨ、メチル、エチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、プロピル、シアノメチル、アミノカルボニルメチル、ジメチルアミノカルボニルメチル、ジメチルアミノエチル、２−メトキシ−１−メチルエチル、メトキシカルボニルメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メチルスルホニルエチル、ジメチルアミノエチル、メトキシカルボニルメチル、エテニル、チアゾール−２−イル−ＣＨ（ＣＨ３）−、フェニル−ＣＨ（ＣＨ３）−、５−メチルイソオキサゾール−３−イルメチル、ピロリジン−１−イルエチル、テトラヒドロファー２−イルメチル、４−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル、ピリド−４−イルメチル、ピリド−２−イルメチル、２−トリフルオロメチルピリド−５−イルメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、（ＣＨ３）３ＣＣＨ２−、ペンタフルオロエチル、ＣＦ３ＣＨ２ＣＨ２−、シクロプロピルメチル、ベンジル、４−メチルベンジル、４−クロロベンジル、（２−メトキシフェニル）エチル、１−フェニルエチル、フェニルエチル、シクロプロピル、１−メチルシクロプロピル、２−フルオロシクロプロピル、２−フェニルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、５，５−ジメチル−３−オキソシクロヘキセニル、フェニル、４−メチルフェニル、３−メチルフェニル、２−メチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、４−エチルフェニル、３−エチルフェニル、２−エチルフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−イソプロピル−３−メチルフェニル、３−イソプロピルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、２，３−ジメチルフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−クロロフェニル、４−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、２−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３−フルオロ−５−メトキシフェニル、３−クロロ−５−メトキシフェニル、４−クロロ−２−メトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、２−エトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３，５−ジ（トリフルオロメチル）−フェニル、３，５−ジ（トリフルオロメチル）−２−メチルフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、３−ジメチルアミノフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニ��、３−シアノフェニル、４−メチルチオフェニル、３−メチルスルホニルフェニル、２−メチルスルホニルフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−［１−イソプロピルピペラジン−４−イル］フェニル、２−［（１−メチルピロリジン−３−イル）−Ｎ（ＣＨ３）］−５−トリフルオロメチルフェニル、５−［１−メチルピペラジン−４−イルメチル］−３−トリフルオロメチルフェニル、５−［２−オキソピロリジン−１−イル］−３−トリフルオロメチルフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、４−ブロモ−２−フルオロフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、４−ペンタフルオロエチルフェニル、−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル、２−メチル−３−トリフルオロメチルフェニル、２−メチル−５−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル、２−［メチルカルボニルアミノ］−５−トリフルオロメチルフェニル、３−［１−メチルピペラジン−４−イル］−５−トリフルオロメチルフェニル、２−［１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル］−５−トリフルオロメチルフェニル、２−［１−オキソ−チオモルホリン−４−イル］−５−トリフルオロメチルフェニル、２−［チオモルホリン−４−イル］−５−トリフルオロメチルフェニル、２−ピペラジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル、２−［（３−ジメチルアミノプロピル）メチルアミノ］−５−トリフルオロメチルフェニル、２−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−５−トリフルオロメチルフェニル、３−（メチルカルボニルアミノ）フェニル、３−（４−メチルピペラジン−１−イメチル）フェニル、２−（４−メチルピペラジン−１−イメチル）フェニル、２−ピペラジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル、２−［１−メチルピペラジン−４−イルオキシ］−５−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシ−５−フェニルフェニル、２−［３，３−ジメチル−２−オキソ−アゼチジン−１−イル］−５−トリフルオロメチルフェニル、２−［モルホリン−４−イルエトキシ］−５−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、２−メトキシ−５−フルオロフェニル、２−メトキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、３−［ジメチルアミノメチルカルボニルアミノ］−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、２−メトキシ−５−［２−ピリジルアミノカルボニル］フェニル、２−メトキシ−５−フェニルアミノカルボニルフェニル、２−［メチル−（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ］−５−トリフルオロメチルフェニル、２，２−ジフルオロベンゾジオキソール４−イル、ビフェニル、２−ナフチル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、１，３−ベンゾジオキソール４−イル、１−イソプロピルピペラジン−４−イル、２−ピロリジニル、１−メチル−２−ピロリジニル、４−ピペラジニル、１−メチル��ペラジン−４−イル、３−メチル−イソチアゾール５−イル、３−イソチアゾリル、４，５−ジクロロ−３−イソチアゾリル、イソオキサゾール−３−イル、５−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−メチル−イソオキサゾール−３−イル、３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル、４，５−ジメチル−イソオキサゾール−３−イル、３−メチル−イソオキサゾール−５−イル、５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル、４−ブロモ−５−メチル−イソオキサゾール−３−イル、５−オキサゾリル、１−メチルイミダゾール−５−イル、５−イミダゾリル、２−チエニル、３−チエニル、２−メチルカルボニル−チエン−３−イル、２−メチルカルボニル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−チエン−３−イル、２−アミノカルボニル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−チエン−３−イル、４−メトキシ−５−クロロ−３−チエニル、３−メチル−２−チエニル、５−メチル−２−チエニル、５−メチルチオ−２−チエニル、５−メチルスルホニル−２−チエニル、３−エトキシ−２−チエニル、３−クロロ−２−チエニル、５−クロロ−２−チエニル、３−ブロモ−２−チエニル、５−ブロモ−２−チエニル、４−メトキシ−５−ブロモ−３−チエニル、４−メトキシ−３−チエニル、２−フリル、２−シアノ−５−フェニルファー３−イル、４，５−ジメチル−２−フリル、５−メチル−２−トリフルオロメチル−３−フリル、３−フラニル、１−メチルピロール−２−イル、２−ピロリル、２−ピラジニル、５−メチル−２−ピラジニル、４−ピリミジニル、２，６−ジメトキシ−４−ピリミジニル、４−メトキシ−６−メチルピリミジン−２−イル、４−クロロ−２−メチルチオピリミジン−６−イル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル、２−トリフルオロメチルピリジン−５−イル、２−ジメチルアミノピリジン−５−イル、５−クロロ−２−ピリジル、２−フルオロ−３−ピリジル、２−クロロ−３−ピリジル、２−メトキシ−３−ピリジル、２−エトキシ−３−ピリジル、２−クロロ−４−ピリジル、２，５−ジクロロ−３−ピリジル、２−（ジメチルアミノエトキシ）−３−ピリジル、２−メトキシ−５−ピリジル、２−メチル−５−ピリジル、４−クロロ−２−ピリジル、４−メトキシ−５−ピリジル、３−ベンジルオキシピリジン−２−イル、４−メチルピリジン−２−イル、４−エチルピリジン−２−イル、２−クロロピリジン−４−イル、３−クロロピリジン−５−イル、３−クロロピリジン−６−イル、２−クロロピリジン−５−イル、４−クロロピリジン−２−イル、１−メチル−２−オキソピリド−５−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、５−メチル−チアゾール−２−イル、４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−チアゾール−２−イル、５−ｔｅｒｔ−ブチル−チアゾール−２−イル、５−ニトロチアゾール−２−イル、５−ブロモチアゾール−２−イル、５−［４−クロロフェニル］−チアゾール−２−イル、４−［４−クロロフェニル］−チアゾール−２−イル、４−［４−ニトロフェニル］−チアゾール−２−イル、��−チアゾリル、２−メチル−４−チアゾリル、２，５−ジメチル−４−チアゾリル、２，４−ジメチル−５−チアゾリル、５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−トリフルオロメチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、ピラゾール−５−イル、３−ピラゾリル、１，３−ジフェニル−ピラゾール−３−イル、１，３−ジメチル−ピラゾール−３−イル、５−シアノ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−３−イル、５−アミノ−３−メチル−ピラゾール−１−イル、３−メチル−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−３−イル、５−アミノ−３−ｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル、１−エチルピラゾール−５−イル、３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−５−イル、１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−５−イル、４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル、７−キノリニル、２，３−ジヒドロベンゾファー７−イル、３，３−ジメチル−１−メチルカルボニルインドリン−６−イル、３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール６−イル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、３−キノリニル、２−ベンゾフリル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−イル、７−メチル−ベンゾチアゾール−２−イル、６−エトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル、６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イル、５，６−ジメチル−ベンゾチアゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、１−メチル−ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンズイソオキサゾール−３−イル、４−メトキシベンズイソオキサゾール−３−イル、及び２−メチルベンゾチアゾール−５−イルから選ばれる化合物に関する。
【００７５】
また、本発明は、Ｙａが−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨ-及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−から選ばれた化合物に関する。
【００７６】
また、本発明は、Ｙａが−ＮＨＣ（＝Ｏ）−または−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−である化合物に関する。
【００７７】
また、本発明は、Ｒ８及びＲ９がＨである化合物に関する。
【００７８】
また、本発明は、Ｒ１０ｂがメトキシである化合物及び薬学的に許容し得るその塩に関する。
【００７９】
また、本発明は、Ｒａがメチルである化合物に関する。
【００８０】
また、本発明は、ＺがＣＨである化合物に関する。
【００８１】
また、本発明は、
Ｎ−（６−（（６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−クロロベンズアミド；
Ｎ−（６−（（６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（６−（（６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（メチルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（６−（（６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−クロロ−４−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（６−（（６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（６−（（６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（６−（（６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−メチルベンズアミド；
Ｎ−（６−（（６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ'−（４−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−（６−（（６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ'−フェニルウレア；
Ｎ−（６−（（６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；及び
Ｎ−（６−（（６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ'−（４−（メチルオキシ）フェニル）ウレアから選ばれる化合物に関する。
【００８２】
適応
本発明の化合物は、これに限定されるのではないが、血管新生関連疾患の治療または予防用として有用である。本発明の化合物は、ＶＥＧＦＲ／ＫＤＲ抑制活性のようなキナーゼ抑制活性を有する。本発明の化合物は、抗新生組織形成薬としての療法またはＶＥＧＦの有害効果を最小化するものとして有用である。
【００８３】
本発明の化合物は、これに限定されるのではないが、癌種、例えば膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺（小細胞肺癌を含む）、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、頸、甲状腺、前立腺、及び皮膚（扁平上皮細胞癌を含む）の癌；リンパ系の造血系腫瘍（白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ−細胞リンパ腫、Ｔ−細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫及びバーケットリンパ腫）；骨髄系の造血腫瘍（急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症侯群及び前骨髄球性白血病を含む）；間葉由来の腫瘍（繊維肉腫及び横紋筋肉腫及び、軟組織及び骨等のその他肉腫を含む）；中枢及び末梢神経系の腫瘍（星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫及び神経鞘腫を含む）；及びその他腫瘍（黒色腫、精上皮腫、奇形腫、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトクタントーマ（ｋｅｒａｔｏｃｔａｎｔｈｏｍａ）、甲状腺濾胞腺癌及びカポジ肉腫を含む）を含む癌及び転移を含む新生物の治療に有用である。
【００８４】
望ましくは、化合物は肺癌、結腸癌及び乳房癌から選ばれる新生物の治療に有用である。
【００８５】
また、本発明の化合物は、固形腫瘍、肉腫（特に、ユーイング肉腫及び骨肉腫）、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、白血病及びリンパ腫を含む造血悪性腫瘍、胸膜または心膜流出誘導性腫瘍、及び悪性腹水症等の癌関連の兆候の治療に有用である。
【００８６】
また、本発明の化合物は、ｔｉｅ−２、ｌｃｋ、ｓｒｃ、ｆｇｆ、ＫＤＲ、ｒｏｎ、ｃｋｉｔ及びｒｅｔ等のその他タンパク質キナーゼの抑制剤として作用することができ、したがって、その他タンパク質キナーゼに関連する疾患の治療に効果的である。
【００８７】
ヒトに対する治療に有用であるだけでなく、これらの化合物は哺乳動物、齧歯動物、及び類似動物を含むペット、外来の動物及び家畜のための獣医学的治療に対しても有用である。更に好適な動物として、馬、犬、及び猫を含む。
【００８８】
ここで用いられた本発明の化合物は、その薬学的に許容し得る誘導体を含む。
【００８９】
化合物、塩、及び類似物質に対して複数形で用いられた場合、これは化合物，塩、及び類似物質の単数形も意味する。
【００９０】
定義
「血管新生」は、既存血管床の変更または組織かん流に有益な新血管の形成と定義される。血管新生は既存血管から内皮細胞の発芽による新血管の形成、またはサイズ、成熟度、方向または流動特性を変更する既存血管の再形成を含み、組織の血液かん流を向上させる。
【００９１】
ここで用いられた「ＨＧＦ」は、肝細胞増殖因子／散乱因子を意味する。これは、精製された肝細胞増殖因子／散乱因子、肝細胞増殖因子／散乱因子の断片、化学的に合成された肝細胞増殖因子／散乱因子の断片、肝細胞増殖因子／散乱因子の誘導体または突然変異型、及び肝細胞増殖因子／散乱因子及び別のタンパク質から構成される融合タンパク質を含む。ここで用いられた「ＨＧＦ」はヒト以外の種から分離された肝細胞成長因子／散乱因子を含む。
【００９２】
ここで用いられた「ｃ−Ｍｅｔ」は、ＨＧＦに対する受容体を意味する。これは精製された受容体、受容体断片、化学的に合成された受容体断片、受容体の誘導体または突然変異型、及び受容体及び別のタンパク質を含む融合タンパク質を含む。
【００９３】
ここで用いられた「ＨＧＦ」は、肝細胞増殖因子／散乱因子を意味する。これは精製された肝細胞増殖因子／散乱因子、肝細胞増殖因子／散乱因子の断片、化学的に合成された肝細胞増殖因子／散乱因子の断片、肝細胞増殖因子／散乱因子の誘導体または突然変異型、及び肝細胞増殖因子／散乱因子及びその他のタンパク質を含む融合タンパク質を含む。ここで用いられた「ＨＧＦ」は、ヒト以外の種から分離された肝細胞成長因子／散乱因子を含む。
【００９４】
ここで用いられた「ｃ−Ｍｅｔ」は、ＨＧＦに対する受容体を意味する。これは精製された受容体、受容体断片、化学的に合成された受容体断片、受容体の誘導体または突然変異型、及び受容体及び別のタンパク質から構成される融合タンパク質を含む。また、ここで用いられた「ｃ−Ｍｅｔ」は、ヒト以外の種から分離されたＨＧＦ受容体を含む。
【００９５】
ここで用いられた用語「肝細胞増殖因子」及び「ＨＧＦ」は、典型的に６つのドメイン（フィンガー、クリングル１、クリングル２、クリングル３、クリングル４及びセリン・プロテアーゼドメイン）を有する増殖因子を意味する。ＨＧＦ断片は、少数のドメインでＨＧＦを構成し、ＨＧＦの変異型は、繰り返されたＨＧＦのドメインの一部を有してもよく；これらそれぞれがＨＧＦ受容体に結合する能力を依然として維持するなら、両者が含まれる。用語「肝細胞増殖因子」及び「ＨＧＦ」は、ヒト（「ｈｕＨＧＦ」）及びヒトではない哺乳動物種、及び特にラットＨＧＦからの肝細胞増殖因を含む。ここで用いられた用語は、自然源から精製された、化学的に合成された、または組み換えて生成された成熟、予備、予備−前駆、及び前駆形態を含む。ヒトＨＧＦは、文献『Ｍｉｙａｚａｗａ  ｅｔ  ａｌ．（１９８９）またはＮａｋａｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．（１９８９）』で発表されたｃＤＮＡ配列により記号化される。ミヤザワら及びナカムラらにより報告された配列は、１４のアミノ酸において相異する。相異の理由は、完全に明らかではないが、多形または人工物のクローニングがその中でも可能性が高い。両方の配列は、具体的に前述した用語により含まれる。各個体のアミノ酸配列で１つ以上のアミノ酸差により証明されたように、天然対立遺伝子変異が存在し、個体間に生じ得ることがわかっている。「肝細胞増殖因子」及び「ＨＧＦ」は、特にＳｅｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，ｓｕｐｒａ．で好評されたように、デルタ５ｈｕＨＧＦを含む。
【００９６】
ここで用いられた用語「ＨＧＦ受容体」及び「ｃ−Ｍｅｔ」は、ＨＧＦに対する細胞受容体を意味し、典型的に細胞外ドメイン、膜通過ドメイン及び細胞内ドメインだけでなく、ＨＧＦを結合する能力を保有する変異体及び断片を意味する。用語「ＨＧＦ受容体」及び「ｃ−Ｍｅｔ」は、ｐ１９０．ｓｕｐ．ＭＥＴとして様々に知られる遺伝子により記号化された全長の天然アミノ酸配列から構成されるポリペプチド分子を含む。本定義は、特に天然源、生体外で合成により製造された、または組み換えＤＮＡ技術の方法を含む遺伝子操作により得られたＨＧＦ受容体、及び可溶性形態のＨＧＦ受容体を含む。ＨＧＦ受容体変異体または断片は、文献『Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１１：２９６２−２９７０（１９９１）；Ｐａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，８４：６３７９−６３８３（１９８７）；またはＰｏｎｚｅｔｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，６：５５３−５５９（１９９１）』に発表されたヒトｃ−Ｍｅｔアミノ酸配列のどのドメインとも好ましくは少なくとも約６５％配列相同性、更に好ましくは少なくとも約７５％配列相同性を共有する。
【００９７】
ここで用いられた用語「作動薬」や「作動性」は、ＨＧＦ生物学的活性またはＨＧＦ受容体活性化を直接的または間接的に、実質的に誘導、促進または増強可能な分子を意味し、また記載するものである。
【００９８】
ここで用いられた用語「癌」及び「癌性」は、無秩序な細胞成長を典型的に特徴とする哺乳動物での生理学的状態を意味し、また記載するものである。癌の例は、これにより制限されるのではないが、癌腫、リンパ腫、肉腫、芽細胞腫及び白血病を含む。このような癌の更に具体的な例は、扁平上皮癌、肺癌、膵臓癌、子宮頸部癌、膀胱癌、肝細胞癌、乳房癌、結腸癌、及び頭部頸部癌を含む。ここで用いられた用語「癌」は、特異形態の疾患に制限されるのではないが、本発明の方法は、哺乳動物でＨＧＦのレベル上昇またはｃ−Ｍｅｔの発現を伴う癌に対して特に効果的であるとみられている。
【００９９】
ここで用いられた用語「治療する」、「治療」、及び「療法」は、治癒療法、予防療法、及び防止療法を意味する。
【０１００】
ここで用いられた用語「哺乳動物」は、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ及びネコを含む哺乳動物として分類される全ての哺乳動物を意味する。本発明の望ましい実施例において、哺乳動物はヒトである。
【０１０１】
ｃ−Ｍｅｔ及びＨＧＦのレベル上昇が高血圧、動脈硬化症、心筋梗塞症、及び関節リウマチ関節で観察されると、核酸リガンドはこれら疾患のための有用な治療剤として作用する。
【０１０２】
用語「治療」は、治療学的治療だけでなく、予防治療（個々において疾患の全ての兆候を防止するか、または臨床前疾患の明らかな段階の兆候を遅延させる）も意味する。
【０１０３】
「薬学的に許容し得る誘導体」は、血管新生を抑制する能力を特徴とする本発明の化合物の全ての塩、エステル、または患者に投与した時、本発明の化合物を（直接的にまたは間接的に）提供することができるその他化合物、またはその代謝産物または残留物を意味する。
【０１０４】
語句「治療学的に効果的な」は、典型的に代替療法に係わる副作用を予防しながら、それ自体により各薬品の過剰治療発生頻度及び疾患深刻度の改善目的を達成する各薬品の量を限定するためのものである。例えば、効果的な新生物治療剤は、患者の生存能を延長、新生物に係わる速かな細胞成長の増殖を抑制、または新生物の退化をもたらす。
【０１０５】
用語「Ｈ」は、単一水素原子を意味する。このラジカルは、例えば酸素原子に付着されてヒドロキシラジカルを形成することができる。
【０１０６】
用語「アルキル」が、単独または「ハロアルキル」及び「アルキルアミノ」のような他の用語とともに使用される場合、これは炭素数１〜１２の直鎖または分枝ラジカルを含む。より好ましいアルキルラジカルは炭素数１〜６の「低級アルキル」ラジカルである。このようなラジカルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどを含む。更に好ましくは炭素数１〜２の低級アルキルラジカルである。用語「アルケニル」は、メチレニル及びエチレニルのような二価の架橋アルキルラジカルをもたらすものを含む。用語「Ｒ２で置換された低級アルキル」は、アセタール部分を含まない。
【０１０７】
用語「アルケニル」は、炭素数２〜約１２のうち、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝ラジカルを含む。更に好ましいアルケニルカジカルは、炭素数２〜約６の「低級アルケニル」ラジカルである。最も好ましい低級アルケニルラジカルは、炭素数２〜約４のラジカルである。アルケニルラジカルの例は、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニル及び４−メチルブテニルを含む。用語「アルケニル」及び「低級アルケニル」は、「シス」及び「トランス」配置、または代わりに「Ｅ」及び「Ｚ」配置を有するラジカルを含む。
【０１０８】
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、炭素数２〜約１２の直鎖または分枝ラジカルを意味する。更に好ましいアルキニルラジカルは、炭素数２〜約６の「低級アルキニル」ラジカルである。最も好ましくは炭素数２〜約４の低級アルキニルラジカルである。このようなラジカルの例は、プロパルギル、ブチニルなどを含む。
【０１０９】
用語「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子のようなハロゲンを意味する。
【０１１０】
用語「ハロアルキル」は、１つ以上のアルキル炭素原子が上記定義されたようなハロで置換されたラジカルを含む。具体的に、パーハロアルキルを含むモノハロアルキル、ジハロアルキル及びポリハロアルキルラジカルを含む。例えば、モノハロアルキルラジカルは、ラジカル内にヨウ素、臭素、塩素またはフッ素原子を有してもよい。ジハロ及びポリハロアルキルラジカルは、２つ以上の同一ハロ原子または異なるハロラジカルの組み合わせを有することができる。「低級ハロアルキル」は、炭素数１〜６のラジカルを含む。更に好ましくは炭素数１〜３の低級ハロアルキルラジカルである。ハロアルキルラジカルの例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル及びジクロロプロピルを含む。「パーフルオロアルキル」は、全水素原子がフッ素原子で置換されたアルキルラジカルを意味する。例は、トリフルオロメチル及びペンタフルオロエチルを含む。
【０１１１】
用語「ヒドロキシアルキル」は、１つ以上のヒドロキシラジカルで置換されてもよい炭素数１〜約１０の直鎖または分枝アルキルラジカルを含む。より好ましいヒドロキシアルキルラジカルは、１ないし６つの炭素原子及び１つ以上のヒドロキシラジカルを有する「低級ヒドロキシアルキル」ラジカルである。このようなラジカルの例は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル及びヒドロキシヘキシルを含む。更に好ましくは炭素数１〜３の低級ヒドロキシアルキルラジカルである。
【０１１２】
用語「アルコキシ」は、炭素数１〜約１０のアルキル部分をそれぞれ有する直鎖または分枝酸素含有ラジカルを含む。より好ましいアルコキシラジカルは、炭素数１〜６の「低級アルコキシ」ラジカルである。このようなラジカルの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシを含む。更に好ましくは、炭素数１〜３の低級アルコキシラジカルである。アルコキシラジカルは、フッ素、塩素または臭素のような１つ以上のハロ原子で更に置換されて、「ハロアルコキシ」ラジカルを提供することができる。更に好ましくは炭素数１〜３の低級ハロアルコキシラジカルである。このようなラジカルの例は、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ及びフルオロプロポキシを含む。
【０１１３】
用語「アリル」は、単独または組み合わせで、一つまたは二つの環を含む炭素環系芳香族を意味し、ここでこのような環は融合して互いに付着していてもよい。用語「アリル」は芳香族ラジカル、例えばフェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル、及びインダニルを含む。より好ましくはアリルはフェニルである。上記「アリル」群は１ないし３個の置換基、例えば低級アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、アルコキシ及び低級アルキルアミノを含む。−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−で置換されたフェニルはアリルベンゾジオキソリル置換基を形成する。
【０１１４】
用語「ヘテロシクリル」は飽和、部分飽和及び不飽和ヘテロ原子−含有環ラジカルを含み、ここでヘテロ原子は窒素、硫黄及び酸素から選ばれてもよい。またこれは−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−または−Ｓ−Ｓ−部分を含む環を含まない。前記「へテロシクリル」基は、ヒドロキシ、Ｂｏｃ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、低級アルキル、低級アラルキル、オキソ、低級アルコキシ、アミノ及び低級アルキルアミノのような１〜３つの置換基を有することができる。
【０１１５】
飽和複素環ラジカルの例は、１〜４つの窒素原子を含有する飽和の３−６員複素単環基［例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピペラジニル］；１〜２つの酸素原子と１〜３つの窒素原子を含有する飽和の３−６員複素単環基［例えば、モルホリニル］；１〜２つの硫黄原子及び１〜３つの窒素原子を含有する飽和の３−６員複素単環基［例えば、チアゾリジニル］を含む。部分飽和されたヘテロシクリルラジカルの例は、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル及びジヒドロチアゾリルを含む。
【０１１６】
また、「ヘテロアリル」ラジカルと称す不飽和芳香族複素環ラジカルの例は、１〜４つの窒素原子を含有する不飽和の５−６員複素単環基、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル［例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル］；酸素原子を含有する不飽和の５−６員複素単環基、例えばピラニル、２−フリル、３−フリルなど；硫黄原子を含有する不飽和の５−６員複素単環基、例えば２−チエチル、３−チエチルなど；１〜２つの酸素原子及び１〜３つの窒素原子を含有する不飽和の５−６員複素単環基、例えばオキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル［例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル］；１〜２つの硫黄原子と１〜３つの窒素原子を含有する不飽和５−６員複素単環基、例えばチアゾリル、チアジアゾリル［例えば、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル］を含む。
【０１１７】
用語ヘテロシクリルはまた複素環ラジカルがアリルラジカルと融合／縮合されたラジカル；１〜５つの窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基、例えばインドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル［例えば、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル］；１〜２つの酸素原子及び１〜３つの窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基［例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル］；１〜２つの硫黄原子及び１〜３つの窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基［例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル］；及び１〜２つの酸素または硫黄原子を含有する不飽和縮合複素環基［例えば、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル及びジヒドロベンゾフリル］のラジカルを含む。好ましい複素環ラジカルは、５−１０員融合または非融合ラジカルを含む。ヘテロアリルラジカルのより好ましい例は、キノリル、イソキノリル、イミダゾリル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、フリル、及びピラジニルを含む。他の好ましいヘテロアリルラジカルは、チエニル、フリル、ピロリル、インダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピペリジニル及びピラジニルから選ばれた、硫黄、窒素及び酸素から選ばれた、１または２つのヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロアリルである。
【０１１８】
窒素を含有しないヘテロアリルの特定の例は、ピラニル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニルなどを含む。
【０１１９】
部分飽和及び飽和ヘテロシクリルの特定の例は、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、ジヒドロチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフリル、イソクロマニル、クロマニル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ベンゾ［１，４］ジオキサニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ'−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール６−イル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル及びジヒドロチアゾリルなどを含む。
【０１２０】
単独で、またはアルキルスルホニルのような他の用語と結合して使用された用語「スルホニル」は、それぞれ２価ラジカル−ＳＯ２−を意味する。
【０１２１】
用語「スルファミル」、「アミノスルホニル」及び「スルホンアミジル」は、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＨ２）を形成するアミンラジカルで置換されたスルホニルラジカルを意味する。
【０１２２】
用語「アルキルアミノスルホニル」は、スルファミルラジカルが独立に１または２つのアルキルラジカルで置換された「Ｎ−アルキルアミノスルホニル」を含む。より好ましいアルキルアミノスルホニルラジカルは、炭素数１〜６の「低級アルキルアミノスルホニル」ラジカルである。更に好ましくは炭素数１〜３の低級アルキルアミノスルホニルラジカルである。このような低級アルキルアミノスルホニルラジカルの例は、Ｎ−メチルアミノスルホニル、及びＮ−エチルアミノスルホニルを含む。
【０１２３】
単独で、または「カルボキシアルキル」のような他の用語とともに使用された用語「カルボキシ」または「カルボキシル」は、−ＣＯ２Ｈを意味する。
【０１２４】
単独で、または「アミノカルボニル」のような他の用語とともに使用された用語「カルボニル」は、−（Ｃ＝Ｏ）−を意味する。
【０１２５】
用語「アミノカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２のアミド基を意味する。
【０１２６】
用語「Ｎ−アルキルアミノカルボニル」及び「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル」は、１〜２つのアルキルラジカルでそれぞれ独立に置換されたアミノカルボニルラジカルを意味する。より好ましくはアミノカルボニルラジカルに付着された前述のような低級アルキルラジカルを有する「低級アルキルアミノカルボニル」である。
【０１２７】
用語「Ｎ−アリルアミノカルボニル」及び「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリルアミノカルボニル」は、それぞれ１つのアリルラジカル、または１つのアルキル及び１つのアリルラジカルで置換されたアミノカルボニルラジカルを意味する。
【０１２８】
用語「ヘテロシクリルアルキレニル」及び「ヘテロシクリルアルキル」は、複素環置換アルキルラジカルを含む。より好ましいヘテロシクリルアルキルラジカルは、炭素数１〜６のアルキル部分及び５または６員ヘテロアリルラジカルを有する「５または６員ヘテロアリルアルキル」ラジカルである。更に好ましくは炭素数１〜３のアルキル部分を有する低級ヘテロアリルアルキレニルラジカルである。これらラジカルの例は、ピリジルメチル及びチエニルメチルを含む。
【０１２９】
用語「アリルアルキル」及び「アラルキル」は、アリル置換されたアルキルラジカルを含む。好ましいアラルキルラジカルは、炭素数１〜６のアルキルラジカルに付着されたアリルラジカルを有する「低級アラルキル」ラジカルである。より好ましくは、炭素数１〜３のアルキルに付着された「フェニルアルキレニル」である。このようなラジカルの例は、ベンジル、ジフェニルメチル及びフェニルエチルを含む。前記アラルキル内のアリルは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル及びハロアルコキシで置換できる。
【０１３０】
用語「アルキルチオ」は、２価硫黄原子に付着された炭素数１〜１０の直鎖または分枝アルキルラジカルを含有するラジカルを含む。より好ましくは炭素数１〜３の低級アルキルチオラジカルである。「アルキルチオ」の例は、メチルチオ、（ＣＨ３Ｓ−）である。
【０１３１】
用語「ハロアルキルチオ」は、２価硫黄原子に付着された炭素数１〜１０のハロアルキルラジカルを含有するラジカルを意味する。より好ましくは、炭素数１〜３の低級ハロアルキルチオラジカルである。「ハロアルキルチオ」の例は、トリフルオロメチルチオである。
【０１３２】
用語「アルキルアミノ」は、アミノ基が１つのアルキルラジカル及び２つのアルキルラジカルで独立に置換された「Ｎ−アルキルアミノ」及び「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ」を意味する。より望ましいアルキルアミノラジカルは、窒素原子に付着された炭素数１〜６の１つまたは２つのアルキルラジカルを有する「低級アルキルアミノ」である。更に好ましくは炭素数１〜３の低級アルキルアミノラジカルである。適切なアルキルアミノラジカルは、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノなどのようなモノまたはジアルキルアミノである。
【０１３３】
用語「アリルアミノ」は、Ｎ−フェニルアミノのような１または２つのアリルラジカルで置換されたアミノ基を意味する。アリルアミノラジカルは、ラジカルのアリル環部分上で更に置換されてもよい。
【０１３４】
用語「ヘテロアリルアミノ」は、Ｎ−チエチルアミノのような１または２つのヘテロアリルラジカルで置換されたアミノ基を意味する。「ヘテロアリルアミノ」ラジカルは、ラジカルのヘテロアリル環部分で更に置換されていてもよい。
【０１３５】
用語「アラルキルアミノ」は、１または２つのアラルキルラジカルで置換されたアミノ基を意味する。より好ましくはＮ−ベンジルアミノのようなフェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノラジカルである。アラルキルアミノラジカルは、アリル環部分で更に置換されていてもよい。
【０１３６】
用語「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリルアミノ」及び「Ｎ−アラルキル−Ｎ−アルキルアミノ」は、アミノ基に１つのアラルキル及び１つのアルキルラジカルまたは１つのアリル及び１つのアルキルラジカルで独立に置換されたアミノ基を意味する。
【０１３７】
用語「アミノアルキル」は、１つ以上のアミノラジカルで置換されてもよい炭素数１〜約１０の直鎖または分枝アルキルラジカルを意味する。より好ましくは、アミノアルキルラジカルは、１〜６つの炭素原子及び１つ以上のアミノラジカルを有する「低級アミノアルキル」ラジカルである。このようなラジカルの例は、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル及びアミノヘキシルを含む。更に好ましくは炭素数１〜３の低級アミノアルキルラジカルである。
【０１３８】
用語「アルキルアミノアルキル」は、アルキルアミノラジカルで置換されたアルキルラジカルを含む。より好ましいアルキルアミノアルキルラジカルは、１〜６つの炭素原子のアルキルラジカルを有する「低級アルキルアミノアルキル」である。更に好ましくは１〜３つの炭素原子のアルキルラジカルを有する低級アルキルアミノアルキルラジカルである。適切なアルキルアミノアルキルラジカルは、Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチルなどのようなモノまたはジアルキル置換されたものである。
【０１３９】
用語「アルキルアミノアルコキシ」は、アルキルアミノラジカルで置換されたアルコキシラジカルを含む。より好ましいアルキルアミノアルコキシラジカルは、１〜６つの炭素原子のアルコキシラジカルを有する「低級アルキルアミノアルコキシ」ラジカルである。更に好ましくは１〜３つの炭素原子のアルキルラジカルを有する低級アルキルアミノアルコキシラジカルである。適切なアルキルアミノアルコキシラジカルは、Ｎ−メチルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシなどのようなモノまたはジアルキル置換されたものである。
【０１４０】
用語「アルキルアミノアルコキシアルコキシ」は、アルキルアミノアルコキシラジカルで置換されたアルコキシラジカルを含む。より好ましいアルキルアミノアルコキシアルコキシラジカルは、１〜６つの炭素原子のアルコキシラジカルを有する「低級アルキルアミノアルコキシアルコキシ」ラジカルである。更に好ましくは１〜３つの炭素原子のアルキルラジカルを有する低級アルキルアミノアルコキシアルコキシラジカルである。適切なアルキルアミノアルコキシアルコキシラジカルは、Ｎ−メチルアミノメトキシエトキシ、Ｎ−メチルアミノエトキシエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメトキシメトキシなどのようなモノまたはジアルキル置換されたものである。
【０１４１】
用語「カルボキシアルキル」は、１つ以上のカルボキシラジカルで置換されてもよい炭素数１〜約１０の直鎖または分枝アルキルラジカルを含む。より好ましいカルボキシアルキルラジカルは、１〜６つの炭素原子及び１つのカルボキシラジカルを有する「低級カルボキシアルキル」ラジカルである。このようなラジカルの例は、カルボキシメチル、カルボキシプロピルなどを含む。更に好ましくは１〜３つのＣＨ２基を有する低級カルボキシアルキルラジカルである。
【０１４２】
用語「ハロスルホニル」は、ハロゲンラジカルで置換されたスルホニルラジカルを含む。このようなハロスルホニルラジカルの例は、クロロスルホニル及びフルオロスルホニルを含む。
【０１４３】
用語「アリルチオ」は、２価硫黄原子に付着された６〜１０の炭素原子のアリルラジカルを含む。「アリルチオ」の例は、フェニルチオである。
【０１４４】
用語「アラルキルチオ」は、２価硫黄原子に付着された前述したようなアラルキルラジカルを含む。より好ましくはフェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルチオラジカルである。「アラルキルチオ」の例は、ベンジルチオを含む。
【０１４５】
用語「アリルオキシ」は酸素原子に付着した前述したような置換されていてもよいアリルラジカルを含む。このようなラジカルの例はフェノキシである。
【０１４６】
用語「アラルコキシ」は酸素原子を通じて他のラジカルに付着したオキシ−含有アラルキルラジカルを含む。より好ましいアラルコキシラジカルは前述したような低級アルコキシラジカルに付着した置換されていてもよいフェニルラジカルを有する「低級アラルコキシ」ラジカルである。
【０１４７】
用語「ヘテロアリルオキシ」は酸素原子に付着した上記定義したような置換されていてもよいヘテロアリルラジカルを含む。
【０１４８】
用語「ヘテロアリルアルコキシ」は酸素原子を通じて他のラジカルに付着したオキシ−含有ヘテロアリルアルキルラジカルを含む。より好ましいヘテロアリルアルコキシラジカルは前述したような低級アルコキシラジカルに付着した置換されていてもよいヘテロアリルラジカルを有する「低級ヘテロアリルアルコキシ」ラジカルである。
【０１４９】
用語「シクロアルキル」は飽和カルボサイクリック群を含む。好ましいシクロアルキル基としてはＣ３−Ｃ６環を含む。より好ましい化合物はシクロペンチル、シクロプロピル、及びシクロヘキシルを含む。
【０１５０】
用語「シクロアルキルアルキル」はシクロアルキル−置換されたアルキルラジカルを含む。好ましいシクロアルキルアルキルラジカルは炭素数１〜６のアルキルラジカルに付着したシクロアルキルラジカルを有する「低級シクロアルキルアルキル」ラジカルである。より好ましくは炭素数１〜３のアルキル部分に付着した「５−６員のシクロアルキルアルキル」である。このようなラジカルの例はシクロヘキシルメチルである。上記ラジカル中のシクロアルキルはハロ、アルキル、アルコキシ及びヒドロキシなどで更に置換されていてもよい。
【０１５１】
用語「シクロアルケニル」は「シクロアルキルジエニル」化合物を含む一つ以上の炭素−炭素二重結合を有するカルボン酸基を含む。好ましいシクロアルケニル基はＣ３−Ｃ６環を含む。より好ましい化合物は例えばシクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル及びシクロヘブタジエニルを含む。
【０１５２】
用語「含む」はその他要素を排除せずに指示された成分を含む非制限的であることを意味する。
【０１５３】
用語「式Ｉ−ＶＩＩ」はいかなるサブ式も含む。
【０１５４】
本発明の化合物はキナーゼ抑制活性、例えばＬｃｋ、ＫＤＲ及び／またはｃ−Ｍｅｔ抑制活性を提供する。
【０１５５】
また、本発明は上記記載したところを含んで、血管新生媒介された急性または慢性の疾患を治療するための薬剤製造での本発明の化合物、または薬学的に許容し得るその塩の用途を含む。また、本発明の化合物は抗癌剤の製造に有用である。本発明の化合物はまたＬｃｋ、ＫＤＲ及び／またはｃ−Ｍｅｔの抑制を通じて障害を軽減または予防するための薬剤製造に有用である。
【０１５６】
本発明の化合物は、一つ以上の薬学的に許容し得る担体、アジュバント、または希薄剤と関連する式Ｉ−ＶＩＩの化合物の治療効果のある量を含む薬学的組成物を含む。
【０１５７】
また、本発明は血管新生関連障害があるかまたは、これにかかりやすい対象を治療する方法を含み、治療法は式Ｉ−ＶＩＩの化合物の治療効果のある量を含む。
【０１５８】
組み合わせ
本発明の化合物は単独活性薬剤として投与できるが、これはまた一つ以上の本発明の化合物またはその他製剤と組み合わせて使用できる。組み合わせとして投与される場合、治療剤は別途の組成物として剤形化されることができ、これは同時にまたは異なる時間に順次投与されるかまたは治療剤が単一組成物として与えられ得る。
【０１５９】
本発明の化合物及び他の薬剤の用途の定義において、語句「相互療法」（または「併用療法」）は、薬剤併用の有益な効果を提供する投与計画において順次にそれぞれの製剤を投与することを含もうとするだけでなく、例えばこれら活性剤を固定比率で有する単一カプセルで、またはそれぞれの製剤として多数の別々のカプセルで同時にこれら製剤を併用投与することも含もうとするのである。
【０１６０】
具体的に、本発明の化合物は新生物の予防または治療で当業者に公知された追加の療法、例えば放射線療法または細胞増殖抑制剤または細胞毒性剤とともに投与されてもよい。
【０１６１】
固定用量で配合されると、このような組み合わせ生成物は、許容される投与量範囲内で本発明の化合物を用いる。また、式Ｉの化合物は組み合わせ配合物が不適である場合、公知の抗癌剤または細胞毒性剤とともに順次投与してもよい。本発明は、投与手順で限定されず、本発明の化合物は、公知の抗癌剤または細胞毒性剤投与前、同時または投与後に投与できる。
【０１６２】
現在、原発腫瘍の標準治療は外科的切除、引き継いで放射線またはＩＶ投与された化学療法で構成される。典型的な化学療法はＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ挿入性薬剤、ＣＤＫ抑制剤、または微小管毒薬で構成される。用いられた化学療法用量は最大耐性量の直下で、したがって用量限定毒性は典型的に、悪心、嘔吐、下痢、及び脱毛、好中球減少症などを含む。
【０１６３】
商業的用途で、臨床評価で及び前臨床開発で使用可能な大多数の抗腫瘍薬があり、これらから、併用薬物化学療法によって新生物の治療のために選択され得る。このような抗腫瘍薬は数個の主要カテゴリーに分類されるが、すなわち抗生剤型製剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫薬、インターフェロン型製剤及びその他製剤カテゴリーである。
【０１６４】
本発明の化合物と組み合わせて使用できる第１部類の抗腫瘍薬は、抗代謝系／チミジレートシンターゼ抑制抗腫瘍薬で構成される。適切な代謝拮抗抗腫瘍薬は、これにより制限されるのではないが、限されるのではないが、５−ＦＵ−フィブリノゲン、アカンスフォル酸（ａｃａｎｔｈｉｆｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）、アミノチアジアゾール、ブレキナナトリウム（ｂｒｅｑｕｉｎａｒ  ｓｏｄｉｕｍ）、カルモフール（ｃａｒｍｏｆｕｒ）、Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ  ＣＧＰ−３０６９４、シクロペンチルシトシン、シタラビンホスフェートステアレート（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｓｔｅａｒａｔｅ）、シタラビンコンジュゲート（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ）、Ｌｉｌｌｙ  ＤＡＴＨＦ、Ｍｅｒｒｅｌ  Ｄｏｗ  ＤＤＦＣ、デザグアニン（ｄｅｚａｇｕａｎｉｎｅ）、ジデオキシシチジン、ジデオキシグアノシン、ジドクス（ｄｉｄｏｘ）、Ｙｏｓｈｉｔｏｍｉ  ＤＭＤＣ、ドキシフルリジン、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＥＨＮＡ、Ｍｅｒｃｋ  &  Ｃｏ．ＥＸ−０１５、ファザラビン（ｆａｚａｒａｂｉｎｅ）、フロクスウリジン（ｆｌｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）、リン酸フルダラビン、５−フルオロウラシル、Ｎ−（２'−フランイジル）−５−フルオロウラシル、Ｄａｉｉｃｈｉ  Ｓｅｉｙａｋｕ  ＦＯ−１５２、イソプロピルピロリジン、Ｌｉｌｌｙ  ＬＹ−１８８０１１、Ｌｉｌｌｙ  ＬＹ−２６４６１８、メトベンズアプリム、メトトレキサート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＭＺＰＥＳ、ノルスパーミジン（ｎｏｒｓｐｅｒｍｉｄｉｎｅ）、ＮＣＩＮＳＣ−１２７７１６、ＮＣＩＮＳＣ−２６４８８０、ＮＣＩＮＳＣ−３９６６１、ＮＣＩＮＳＣ−６１２５６７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＡＬＡ、ペントスタチン（ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎ）、ピリトレキシム（ｐｉｒｉｔｒｅｘｉｍ）、プリカマイシン（ｐｌｉｃａｍｙｃｉｎ）、Ａｓａｈｉ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＰＬ−ＡＣ、Ｔａｋｅｄａ  ＴＡＣ−７８８、チオグアニン、チアゾフリン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＴＩＦ、トリメトレキサート、チロシンキナーゼ抑制剤、Ｔａｉｈｏ  ＵＦＴ及びウリシチン（ｕｒｉｃｙｔｉｎ）からなる群の中から選ばれることができる。
【０１６５】
本発明の化合物と組み合わせて使用してもよい第２部類の抗腫瘍薬はアルキル化剤タイプの抗腫瘍薬からなる。適切なアルキル化剤タイプの抗腫瘍薬は、これにより制限されるのではないが、Ｓｈｉｏｎｏｇｉ  ２５４−Ｓ、アルド−ホスファミド類似体、アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、アナキシロン（ａｎａｘｉｒｏｎｅ）、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ  ＢＢＲ−２２０７、ベストラブシル（ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）、ブドチタン（ｂｕｄｏｔｉｔａｎｅ）、Ｗａｋｕｎａｇａ  ＣＡ−１０２、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、Ｃｈｉｎｏｉｎ−１３９、Ｃｈｉｎｏｉｎ−１５３、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ  ＣＬ−２８６５５８、Ｓａｎｏｆｉ  ＣＹ−２３３、シプラテート（ｃｙｐｌａｔａｔｅ）、Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｄ−１９−３８４、Ｓｕｍｉｍｏｔｏ  ＤＡＣＨＰ（Ｍｙｒ）２、ジフェニルスピロムスチン、ジプラチウム細胞増殖抑制剤（ｄｉｐｌａｔｉｎｕｍ  ｃｙｔｏｓｔａｔｉｃ）、Ｅｒｂａジスタマイシン（ｄｉｓｔａｍｙｃｉｎ）誘導体、Ｃｈｕｇａｉ  ＤＷＡ−２１１４Ｒ、ＩＴＩＥ０９、エルムスチン（ｅｌｍｕｓｔｉｎｅ）、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＦＣＥ−２４５１７、エストラムスチンリン酸ナトリウム（ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ）、ホテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、Ｕｎｉｍｅｄ  Ｇ−６−Ｍ、Ｃｈｉｎｏｉｎ  ＧＹＫＩ−１７２３０、ヘプスルファム（ｈｅｐｓｕｌｆａｍ）、イホスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、イプロプラチン（ｉｐｒｏｐｌａｔｉｎ）、ロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）、マフォスファミド（ｍａｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ミトラクトル（ｍｉｔｏｌａｃｔｏｌ）、Ｎｉｐｐｏｎ  Ｋａｙａｋｕ  ＮＫ−１２１、ＮＣＩ  ＮＳＣ−２６４３９５、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３４２２１５、  オキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、Ｕｐｊｏｈｎ  ＰＣＮＵ、プレドニムスチン（ｐｒｅｄｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、Ｐｒｏｔｅｒ  ＰＴＴ−１１９、ラニムスチン（ｒａｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、セムスチン（ｓｅｍｕｓｔｉｎｅ）、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＳＫ&Ｆ−１０１７７２、Ｙａｋｕｌｔ  Ｈｏｎｓｈａ  ＳＮ−２２、スピロムスチン（ｓｐｉｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）、Ｔａｎａｂｅ  Ｓｅｉｙａｋｕ  ＴＡ−０７７、タウロムスチン（ｔａｕｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、テロキシロン（ｔｅｒｏｘｉｒｏｎｅ）、テトラプラチン（ｔｅｔｒａｐｌａｔｉｎ）及びトリメラモル（Ｔｒｉｍｅｌａｍｏｌ）からなる群の中から選ばれてもよい。
【０１６６】
本発明の化合物と組み合わせて使用されてもよい第３部類の抗腫瘍薬は抗生剤タイプ抗腫瘍薬からなる。適切な抗生剤タイプ抗腫瘍薬は、これにより制限されるのではないが、Ｔａｉｈｏ  ４１８１−Ａ、アクラルビシン（ａｃｌａｒｕｂｉｃｉｎ）、アクチノマイシン（ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）Ｄ、アクチノプラノン（ａｃｔｉｎｏｐｌａｎｏｎｅ）、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＡＤＲ−４５６、エアロプリシニン（ａｅｒｏｐｌｙｓｉｎｉｎ）誘導体、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ  ＡＮ−２０１−ＩＩ、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ  ＡＮ−３、ＮｉｐｐｏｎＳｏｄａアニソマイシン（ａｎｉｓｏｍｙｃｉｎｓ）、アントラサイクリン（ａｎｔｈｒａｃｙｃｌｉｎｅ）、アジノマイシン（ａｚｉｎｏ−ｍｙｃｉｎ）−Ａ、ビスカベリン（ｂｉｓｕｃａｂｅｒｉｎ）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＬ−６８５９、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２５０６７、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２５５５１、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２６６０５、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２７５５７、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２８４３８、ブレオマイシンサルフェート（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ  ｓｕｌｆａｔｅ）、ブリオスタチン（ｂｒｙｏｓｔａｔｉｎ）−１、Ｔａｉｈｏ  Ｃ−１０２７、カリケマイシン（ｃａｌｉｃｈｅｍｙｃｉｎ）、クロモキシマイシン（ｃｈｒｏｍｏｘｉｍｙｃｉｎ）、ダクチノマイシン（ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＤＣ−１０２、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＤＣ−７９、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＤＣ−８８Ａ、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＤＣ８９−Ａ１、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＤＣ９２−Ｂ、ジトリサルビシン（ｄｉｔｒｉｓａｒｕｂｉｃｉｎ）Ｂ、Ｓｈｉｏｎｏｇｉ  ＤＯＢ−４１、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ドキソルビシン−フィブリノゲン、エルサマイシン（ｅｌｓａｍｉｃｉｎ）−Ａ、エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、エルブスタチン（ｅｒｂｓｔａｔｉｎ）、エソルビシン（ｅｓｏｒｕｂｉｃｉｎ）、エスペラマイシン（ｅｓｐｅｒａｍｉｃｉｎ）−Ａ１、エスペラマイシン−Ａｌｂ、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＦＣＥ−２１９５４、Ｆｕｊｉｓａｗａ  ＦＫ−９７３、ホストリエシン（ｆｏｓｔｒｉｅｃｉｎ）、Ｆｕｊｉｓａｗａ  ＦＲ−９００４８２、グリドバクチン（ｇｌｉｄｏｂａｃｔｉｎ）、グレガチン（ｇｒｅｇａｔｉｎ）−Ａ、グリンカマイシン（ｇｒｉｎｃａｍｙｃｉｎ）、ヘルビマイシン（ｈｅｒｂｉｍｙｃｉｎ）、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、イルジン（ｉｌｌｕｄｉｎｓ）、カズサマイシン（ｋａｚｕｓａｍｙｃｉｎ）、ケサリロジン（ｋｅｓａｒｉｒｈｏｄｉｎｓ）、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＫＭ−５５３９、Ｋｉｒｉｎ  Ｂｒｅｗｅｒｙ  ＫＲＮ−８６０２、Ｋｙｏｗａ  ＨａｋｋｏＫ  Ｔ−５４３２、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＫＴ−５５９４、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＫＴ−６１４９、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ  ＬＬ−Ｄ４９１９４、Ｍｅｉｊｉ  Ｓｅｉｋａ  ＭＥ２３０３、メノガリル（ｍｅｎｏｇａｒｉｌ）、ミトマイシン（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ）、ミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎ���  Ｍ−ＴＡＧ、ネオエナクチン（ｎｅｏｅｎａｃｔｉｎ）、Ｎｉｐｐｏｎ  Ｋａｙａｋｕ  ＮＫ−３１３、Ｎｉｐｐｏｎ  Ｋａｙａｋｕ  ＮＫＴ−０１、ＳＲＩ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＮＳＣ−３５７７０４、オキサリシン（ｏｘａｌｙｓｉｎｅ）、オキサウノマイシン（ｏｘａｕｎｏｍｙｃｉｎ）、ペプロマイシン（ｐｅｐｌｏｍｙｃｉｎ）、ピラチン（ｐｉｌａｔｉｎ）、ピラルビシン（ｐｉｒａｒｕｂｉｃｉｎ）、ポロトラマイシン（ｐｏｒｏｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、ピリンダニシン（ｐｙｒｉｎｄａｎｙｃｉｎ）Ａ、Ｔｏｂｉｓｈｉ  ＲＡ−Ｉ、ラパマイシン（ｒａｐａｍｙｃｉｎ）、リゾキシン（ｒｈｉｚｏｘｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、シバノマイシン（ｓｉｂａｎｏｍｉｃｉｎ）、シウェンマイシン（ｓｉｗｅｎｍｙｃｉｎ）、Ｓｕｍｉｔｏｍｏ  ＳＭ−５８８７、Ｓｎｏｗ  ＢｒａｎｄＳＮ−７０６、Ｓｎｏｗ  Ｂｒａｎｄ  ＳＮ−０７、ソランギシン（ｓｏｒａｎｇｉｃｉｎ）−Ａ、スパルソマイシン（ｓｐａｒｓｏｍｙｃｉｎ）、ＳＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＳＳ−２１０２０、ＳＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＳＳ−７３１３Ｂ、ＳＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＳＳ−９８１６Ｂ、ステフィマイシン（ｓｔｅｆｆｉｍｙｃｉｎ）Ｂ、Ｔａｉｈｏ  ４１８１−２、タリソマイシン（ｔａｌｉｓｏｍｙｃｉｎ）、Ｔａｋｅｄａ  ＴＡＮ−８６８Ａ、テルペンテクシン（ｔｅｒｐｅｎｔｅｃｉｎ）、トラジン（ｔｈｒａｚｉｎｅ）、トリクロザリン（ｔｒｉｃｒｏｚａｒｉｎ）Ａ、Ｕｐｊｏｈｎ  Ｕ−７３９７５、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＵＣＮ−１００２８Ａ、Ｆｕｊｉｓａｗａ  ＷＦ−３４０５、Ｙｏｓｈｉｔｏｍｉ  Ｙ−２５０２４及びゾルビシン（ｚｏｒｕｂｉｃｉｎ）からなる群の中から選ばれてもよい。
【０１６７】
本発明の化合物と組み合わせて使用されてもよい。第４部類の抗腫瘍薬としては、チューブリン相互作用剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬、トポイソメラーゼＩ阻害薬及びホルモン製剤などを含む多種多様な分類の抗腫瘍薬で構成され、これに制限されるのではないが、α−カロチン、α−ジフルオロメチル−アルギニン、アシトレチン（ａｃｉｔｒｅｔｉｎ）、Ｂｉｏｔｅｃ  ＡＤ−５、Ｋｙｏｒｉｎ  ＡＨＣ−５２、アルストニン、アモナファイド（ａｍｏｎａｆｉｄｅ）、アムフェチニル、アムサクリン、アンギオスタチン、アンキノマイシン（ａｎｋｉｎｏｍｙｃｉｎ）、アンチ−ネオプラストン（ａｎｔｉ−ｎｅｏｐｌａｓｔｏｎ）Ａ１０、アンチネオプラストンＡ２、アンチネオプラストンＡ３、アンチネオプラストンＡ５、アンチネオプラストンＡＳ２−１、Ｈｅｎｋｅｌ  ＡＰＤ、アフィジコリングリシン酸塩、アスパラギナーゼ、アバロル（Ａｖａｒｏｌ）、バカリン（ｂａｃｃｈａｒｉｎ）、バトラクリン（ｂａｔｒａｃｙｌｉｎ）、ベンフルロン（ｂｅｎｆｌｕｒｏｎ）、ベンゾトリプト（ｂｅｎｚｏｔｒｉｐｔ）、Ｉｐｓｅｎ−Ｂｅａｕｆｏｕｒ  ＢＩＭ−２３０１５、ビサントレン（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−４０４８１、Ｖｅｓｔａｒｂｏｒｏｎ−１０、ブロモホスファミド、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＢＷ−５０２、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＢＷ−７７３、カラセミド（ｃａｒａｃｅｍｉｄｅ）、カルメチゾール（ｃａｒｍｅｔｈｉｚｏｌｅ）ヒドロクロライド、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ  ＣＤＡＦ、クロロスルファキノクサロン、Ｃｈｅｍｅｓ  ＣＨＸ−２０５３、Ｃｈｅｍｅｘ  ＣＨＸ−１００、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９２１、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９３７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９４１、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９５８、クランフェヌル（ｃｌａｎｆｅｎｕｒ）、クラビリデノン（ｃｌａｖｉｒｉｄｅｎｏｎｅ）、ＩＣＮ化合物１２５９、ＩＣＮ化合物４７１１、コントラカン（Ｃｏｎｔｒａｃａｎ）、Ｙａｋｕｌｔ  Ｈｏｎｓｈａ  ＣＰＴ−１１、クリスナトル（ｃｒｉｓｎａｔｏｌ）、クラダーム（ｃｕｒａｄｅｒｍ）、サイトカラシン（ｃｙｔｏｃｈａｌａｓｉｎ）Ｂ、シタラビン（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）、サイトシチン（ｃｙｔｏｃｙｔｉｎ）、Ｍｅｒｚ  Ｄ−６０９、ＤＡＢＩＳ  マレイン酸エステル、ダカルバジン  （ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）、ダテリプチニウム（ｄａｔｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ）、ジデムニン（ｄｉｄｅｍｎｉｎ）−Ｂ、ジヘマトポルフィリンエーテル（ｄｉｈａｅｍａｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ  ｅｔｈｅｒ）、ジハイドレンペロン（ｄｉｈｙｄｒｏｌｅｎｐｅｒｏｎｅ）、ジナリン（ｄｉｎａｌｉｎｅ）、ジスタマイシン（ｄｉｓｔａｍｙｃｉｎ）、Ｔｏｙｏ  Ｐｈａｒｍａｒ  ＤＭ−３４１、Ｔｏｙｏ  Ｐｈａｒｍａｒ  ＤＭ−７５、Ｄａｉｉｃｈｉ  Ｓｅｉｙａｋｕ  ＤＮ−９６９３、ドセタキセルエリプラビン（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ  ｅｌｌｉｐｒａｂｉｎ）、エリブチニウム（ｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ）アセテート、Ｔｓｕｍｕｒａ  ＥＰＭＴＣ、エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅｓ）、エルゴタミン（ｅｒｇｏｔａｍｉｎｅ）、エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、エトレチネート（ｅｔｒｅｔｉｎａｔｅ）、フェンレチナイド（ｆｅｎｒｅｔｉｎｉｄｅ）、Ｆｕｊｉｓａｗａ  ＦＲ−５７７０４、硝酸ガリウム、ゲンクワダフニン（ｇｅｎｋｗａｄａｐｈｎｉｎ）、Ｃｈｕｇａｉ  ＧＬＡ−４３、Ｇｌａｘｏ  ＧＲ−６３１７８、グリフォラン（ｇｒｉｆｏｌａｎ）ＮＭＦ−５Ｎ、ヘキサデシルホスホコリン、Ｇｒｅｅｎ  Ｃｒｏｓｓ  ＨＯ−２２１、ホモハリングトニン（ｈｏｍｏｈａｒｒｉｎｇｔｏｎｉｎｅ）、ヒドロキシウレア、ＢＴＧＩＣＲＦ−１８７、イルモフォシン  （ｉｌｍｏｆｏｓｉｎｅ）、イソグルタミン、イソトレチノイン（ｉｓｏｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）、Ｏｔｓｕｋａ  ＪＩ−３６、Ｒａｍｏｔ  Ｋ−４７７、Ｏｔｓｕａｋ  Ｋ−７６ＣＯＯＮａ、Ｋｕｒｅｈａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｋ−ＡＭ、ＭＥＣＴ  Ｃｏｒｐ  ＫＩ−８１１０、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ  Ｌ−６２３、ロイコレグリン（ｌｅｕｋｏｒｅｇｕｌｉｎ）、ロニダミン（Ｉｏｎｉｄａｍｉｅ）Ｌｕｎｄｂｅｃｋ  ＬＵ−２３−１１２、Ｌｉｌｌｙ  ＬＹ−１８６６４１、ＮＣＩ（ＵＳ）ＭＡＰ、マリシン（ｍａｒｙｃｉｎ）、Ｍｅｒｒｅｌ  Ｄｏｗ  ＭＤＬ−２７０４８、Ｍｅｄｃｏ  ＭＥＤＲ−３４０、メルバロン（ｍｅｒｂａｒｏｎｅ）、メロシアニン誘導体、メチルアニリノアクリジン、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ＭＧＩ−１３６、ミナーチビン（ｍｉｎａｃｔｉｖｉｎ）、ミトナファイド（ｍｉｔｏｎａｆｉｄｅ）、ミトキドンモピダモル（ｍｉｔｏｑｕｉｄｏｎｅｍｏｐｉｄａｍｏｌ）、モトレチナイド（ｍｏｔｒｅｔｉｎｉｄｅ）、Ｚｅｎｙａｋｕ  Ｋｏｇｙｏ  ＭＳＴ−１６、Ｎ−（レチノイル）アミノ酸、Ｎｉｓｓｈｉｎ  Ｆｌｏｕｒ  Ｍｉｌｌｉｎｇ  Ｎ−０２１、Ｎ−アシル化−デヒドロアニリン、ナファザトロム（ｎａｆａｚａｔｒｏｍ）、Ｔａｉｓｈｏ  ＮＣＵ−１９０、ノコダゾール（ｎｏｃｏｄａｚｏｌｅ）誘導体、Ｎｏｒｍｏｓａｎｇ、ＮＣＩ  ＮＳＣ−１４５８１３、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３６１４５６、ＮＣＩ  ＮＳＣ−６０４７８２、ＮＣＩ  ＮＳＣ−９５５８０、オクレオタイド（ｏｃｒｅｏｔｉｄｅ）、Ｏｎｏ  ＯＮＯ−１１２、オキザノシン（ｏｑｕｉｚａｎｏｃｉｎｅ）、Ａｋｚｏ  Ｏｒｇ−１０１７２、パクリタキセル、パンクラチステチン（ｐａｎｃｒａｔｉｓｔａｔｉｎ）、パゼルリプチン（ｐａｚｅｌｌｉｐｔｉｎｅ）、Ｗａｒｎｅｒ−ＬａｍｂｅｒｔＰＤ−１１１７０７、Ｗａｒｎｅｒ−ＬａｍｂｅｒｔＰＤ−１１５９３４、Ｗａｒｎｅｒ−ＬａｍｂｅｒｔＰＤ−１３１１４１、ＰｉｅｒｒｅＦａｂｒｅＰＥ−１００１、ＩＣＲＴｐｅｐｔｉｄｅＤ、ピロキサントロン（ｐｉｒｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、ポリヘマトポルフィリン（ｐｏｌｙｈａｅｍａｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ）、ポリプレ酸（ｐｏｌｙｐｒｅｉｃａｃｉｄ）、エファモルポルフィリン（Ｅｆａｍｏｌｐｏｒｐｈｙｒｉｎ）、プロビメイン（ｐｒｏｂｉｍａｎｅ）、プロカルバジン（ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ）、プログルマイド（ｐｒｏｇｌｕｍｉｄｅ）、ＩｎｖｉｔｒｏｎｐｒｏｔｅａｓｅｎｅｘｉｎＩ、ＴｏｂｉｓｈｉＲＡ−７００、ラゾキサン（ｒａｚｏｘａｎｅ）、ＳａｐｐｏｒｏＢｒｅｗｅｒｉｅｓ  ＲＢＳ、レストリクチン（ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｎ）−Ｐ、レテルリプチン��ｒｅｔｅｌｌｉｐｔｉｎｅ）、レチノ酸（ｒｅｔｉｎｏｉｃａｃｉｄ）、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  ＲＰ−４９５３２、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  ＲＰ−５６９７６、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＳＫ&Ｆ−１０４８６４、Ｓｕｍｉｔｏｍｏ  ＳＭ−１０８、Ｋｕｒａｒａｙ  ＳＭＡＮＣＳ、ＳｅａＰｈａｒｍＳＰ−１００９４、スパトル（ｓｐａｔｏｌ）、スピロシクロプロパン誘導体、スピロゲルマニウム（ｓｐｉｒｏｇｅｒｍａｎｉｕｍ）、Ｕｎｉｍｅｄ、ＳＳＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＳＳ−５５４、ストリポルジノン（ｓｔｒｙｐｏｌｄｉｎｏｎｅ）、スティポルジン（Ｓｔｙｐｏｌｄｉｏｎｅ）、ＳｕｎｔｏｒｙＳＵＮ０２３７、ＳｕｎｔｏｒｙＳＵＮ２０７１、スーパーオキシドジムスターゼ（ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅｄｉｓｍｕｔａｓｅ）、ＴｏｙａｍａＴ−５０６、ＴｏｙａｍａＴ−６８０、タキソール（ｔａｘｏｌ）、ＴｅｉｊｉｎＴＥＩ−０３０３、テニポサイド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、タリブルラスチン（ｔｈａｌｉｂｌａｓｔｉｎｅ）、ＥａｓｔｍａｎＫｏｄａｋＴＪＢ−２９、トコプリエノル（ｔｏｃｏｔｒｉｅｎｏｌ）、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、トポスチン（Ｔｏｐｏｓｔｉｎ）、ＴｅｉｊｉｎＴＴ−８２、ＫｙｏｗａＨａｋｋｏＵＣＮ−０１、ＫｙｏｗａＨａｋｋｏＵＣＮ−１０２８、ウクライン（ｕｋｒａｉｎ）、ＥａｓｔｍａｎＫｏｄａｋＵＳＢ−００６、ビンブラスチンスルフェート（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅｓｕｌｆａｔｅ）、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、ビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）、ビネストラミド（ｖｉｎｅｓｔｒａｍｉｄｅ）、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、ビントリプトル（ｖｉｎｔｒｉｐｔｏｌ）、ビンゾリジン（ｖｉｎｚｏｌｉｄｉｎｅ）、ウィタノリデス（ｗｉｔｈａｎｏｌｉｄｅｓ）及びＹａｍａｎｏｕｃｈｉＹＭ−５３４の群から選ばれる。
【０１６８】
または、本発明の化合物は以下に列挙されるような他の抗腫瘍薬と併用療法で使用することができる。アセマンナン（ａｃｅｍａｎｎａｎ）、アクラルビシン（ａｃｌａｒｕｂｉｃｉｎ）、アルデスロイキン（ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）、アレムツズマブ（ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、アルリトレチノイン（ａｌｉｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）、アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、アミホスチン（ａｍｉｆｏｓｔｉｎｅ）、アミノレブルリン酸（ａｍｉｎｏｌｅｖｕｌｉｎｉｃａｃｉｄ）、アムルビシン（ａｍｒｕｂｉｃｉｎ）、アマサクリン（ａｍｓａｃｒｉｎｅ）、アナグレライド（ａｎａｇｒｅｌｉｄｅ）、アナストロゾール（ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、ＡＮＣＥＲ、アンセスチム（ａｎｃｅｓｔｉｍ）、ＡＲＧＬＡＢＩＮ、亜ヒ酸（ａｒｓｅｎｉｃｔｒｉｏｘｉｄｅ）、ＢＡＭ００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）、ベキサロテン（ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）、ビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、ブロクスリディン（ｂｒｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、セルモロイキン（ｃｅｌｍｏｌｅｕｋｉｎ）、セトロレリックス（ｃｅｔｒｏｒｅｌｉｘ）、クラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）、クロトリリマゾール（ｃｌｏｔｒｉｍａｚｏｌｅ）、シタラビンオクフォホスフェイト（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅｏｃｆｏｓｆａｔｅ）、ＤＡ３０３０（Ｄｏｎｇ−Ａ）、ダクリズマブ（ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ）、デニロイキンジフチトキス（ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎｄｉｆｔｉｔｏｘ）、デスロレリン（ｄｅｓｌｏｒｅｌｉｎ）、デクスラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）、ディラゼブ（ｄｉｌａｚｅｐ）、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、ドコサノール（ｄｏｃｏｓａｎｏｌ）、ドクサーカルシフェロ−ル（ｄｏｘｅｒｃａｌｃｉｆｅｒｏｌ）、ドキシフルリジン（ｄｏｘｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅ）、ドキソルビシン、ブロモクリブチン（ｂｒｏｍｏｃｒｉｐｔｉｎｅ）、カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、シタラビン（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）、フルオロウラシル、ＨＩＴジクルロフェナク（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）、インターフェロンアルファ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トレチノイン、エデルホシン（ｅｄｅｌｆｏｓｉｎｅ）、エドレコロマブ（ｅｄｒｅｃｏｌｏｍａｂ）、エフロルニチン（ｅｆｌｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）、エミテフール（ｅｍｉｔｅｆｕｒ）、エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、エポエチンベータ、エトポシドホスフェート、エキゼメスタン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）、エキスリンド（ｅｘｉｓｕｌｉｎｄ）、ファドロゾール（ｆａｄｒｏｚｏｌｅ）、フィルグラスチン（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）、フィナステライド（ｆｉｎａｓｔｅｒｉｄｅ）、フルルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）ホスフェート、フォメスタン（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｅ）、フォテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、硝酸ガリウム、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、ゲムツズマブゾガミシン（ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂｚｏｇａｍｉｃｉｎ）、ギメラシル（ｇｉｍｅｒａｃｉｌ）／オテラシル（ｏｔｅｒａｃｉｌ）／テガフール（ｔｅｇａｆｕｒ）配合剤（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）、グリコピン（ｇｌｙｃｏｐｉｎｅ）、ゴセレリン、ヘプタプラチン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｃｈｏｒｉｏｎｉｃｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ）、ヒト胎児αフェトプロテイン（ｆｅｔａｌａｌｐｈａｆｅｔｏｐｒｏｔｅｉｎ）、イバンドロン酸（ｉｂａｎｄｒｏｎｉｃａｃｉｄ）、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、（イミキモド（ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ）、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ、天然、インターフェロンアルファ−２、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−Ｎ１、インタフェノールアルファ−ｎ３、インターフェロンアルファコン（ａｌｆａｃｏｎ）−１、インターフェロンアルファ、天然、インターフェロンベータ、インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂ、インターフェロンガンマ、天然インターフェロンガンマ−１ａ、インターフェロンガンマ−１ｂ、インターロイキン−１ベータ、イオベングアン（ｉｏｂｅｎｇｕａｎｅ）、イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、イルソグラジン（ｉｒｓｏｇｌａｄｉｎｅ）、ランレオタイド（ｌａｎｒｅｏｔｉｄｅ）、ＬＣ９０１８（Ｙａｋｕｌｔ）、レフルノミド（ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、レノグラスチム（ｌｅｎｏｇｒａｓｔｉｍ）、硫酸レンチナン（ｌｅｎｔｉｎａｎｓｕｌｆａｔｅ）、レトロゾール（ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）、ロイコサイトアルファインターフェロン、リュープロレリン（ｌｅｕｐｒｏｒｅｌｉｎ）、レバミソール（ｌｅｖａｍｉｓｏｌｅ）＋フルオロウラシル、リアロゾル（ｌｉａｒｏｚｏｌｅ）、ロバプラチン（ｌｏｂａｐｌａｔｉｎ）、ロニダミン（ｌｏｎｉｄａｍｉｎｅ）、ロバスチン、マソプロコル（ｍａｓｏｐｒｏｃｏｌ）、メラルソプロ−ル（ｍｅｌａｒｓｏｐｒｏｌ）、メトクロプラミド（ｍｅｔｏｃｌｏｐｒａｍｉｄｅ）、ミフェプリストン（ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ）、ミルテホシン（ｍｉｌｔｅｆｏｓｉｎｅ）、ミリモスチム（ｍｉｒｉｍｏｓｔｉｍ）、二重鎖の塩基対応を意図的に変化させた（ｍｉｓｍａｔｃｈｅｄｄｏｕｂｌｅｓｔｒａｎｄｅｄ）ＲＮＡ、ミトグアゾン（ｍｉｔｏｇｕａｚｏｎｅ）、ミトラクトル（ｍｉｔｏｌａｃｔｏｌ）、ミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、モルグラモスチム（ｍｏｌｇｒａｍｏｓｔｉｍ）、ナファレリン（ｎａｆａｒｅｌｉｎ）、ナロキソン（ｎａｌｏｘｏｎｅ）、ペンタゾシン（ｐｅｎｔａｚｏｃｉｎｅ）、ナルトグラスチム（ｎａｒｔｏｇｒａｓｔｉｍ）、ネダプラチン（ｎｅｄａｐｌａｔｉｎ）、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、ノスカピン（ｎｏｓｃａｐｉｎｅ）、新規赤血球生成促進タンパク質（ｎｏｖｅｌｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｓｉｓｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ）、ＮＳＣ６３１５７０オクトレオチド（ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ）、オプレルベキン（ｏｐｒｅｌｖｅｋｉｎ）、オサテロン（ｏｓａｔｅｒｏｎｅ）、オキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、パクリタキセル、パミドロン酸（ｐａｍｉｄｒｏｎｉｃａｃｉｄ）、ペガススパーガーセ（ｐｅｇａｓｐａｒｇａｓｅ）、ペグインターフェロン（ｐｅｇｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ）アルファ−２ｂ、ペントサンポリスルフェートソディウム、ペントスタチン、ピシバニル（ｐｉｃｉｂａｎｉｌ）、ピラルビシン���ウサギ抗胸腺細胞ポリクルローナル抗体（ｒａｂｂｉｔａｎｔｉｔｈｙｍｏｃｙｔｅｐｏｌｙｃｌｏｎａｌａｎｔｉｂｏｄｙ）、ポリエチレングリコールインターフェロンアルファ−２ａ、ポルフィマーソディウム（ｐｏｒｆｉｍｅｒｓｏｄｉｕｍ）、ラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ラルチトレキセド（ｒａｌｔｉｔｒｅｘｅｄ）、ラスブリカセ（ｒａｓｂｕｒｉｃａｓｅ）、レニウムＲｅ１８６エチドロネイト、ＲＩＩレチナミド（ｒｅｔｉｎａｍｉｄｅ）、リツキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、ロムルタイド（ｒｏｍｕｒｔｉｄｅ）、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシシドロナム（ｌｅｘｉｄｒｏｎａｍ）、サルグラモスチム（ｓａｒｇｒａｍｏｓｔｉｍ）、シゾフィラン（ｓｉｚｏｆｉｒａｎ）、ソブゾキサン（ｓｏｂｕｚｏｘａｎｅ）、ソネルミン（ｓｏｎｅｒｍｉｎ）、ストロンチウム−８９クロライド、スラミン（ｓｕｒａｍｉｎ）、タソネルミン（ｔａｓｏｎｅｒｍｉｎ）、タザロテン（ｔａｚａｒｏｔｅｎｅ）、テガフール（ｔｅｇａｆｕｒ）、テモポルフィン（ｔｅｍｏｐｏｒｆｉｎ）、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、テニポサイド、テルラクロロデカオキサイド、タリドミド（ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、チマルファシン（ｔｈｙｍａｌｆａｓｉｎ）、チロトロピンアルファ、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、トレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）、トシツモバブ（ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）−ヨード１３１、トラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、トレスルファン（ｔｒｅｏｓｕｌｆａｎ）、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキセイト（ｔｒｉｍｅｔｒｅｘａｔｅ）、トリプトレリン（ｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎ）、腫瘍壊死因子アルファ、天然、ウベニメックス（ｕｂｅｎｉｍｅｘ）、膀胱癌ワクチン、Ｍａｒｕｙａｍａ（Ｍａｒｕｙａｍａ）ワクチン、黒色腫溶解（ｍｅｌａｎｏｍａｌｙｓａｔｅ）ワクチン、バルルビシン（ｖａｌｒｕｂｉｃｉｎ）、ベルテポルフィン（ｖｅｒｔｅｐｏｒｆｉｎ）、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ、ジノスタチンスチマララマー（ｚｉｎｏｓｔａｔｉｎｓｔｉｍａｌａｍｅｒ）、またはゾレドロン酸；アバレリクス（ａｂａｒｅｌｉｘ）；ＡＥ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ）、アムバムスチン（ａｍｂａｍｕｓｔｉｎｅ）、アンチセンスオルリゴヌクレオチド、ｂｃｌ−２（Ｇｅｎｔａ）、ＡＰＣ８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、セツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）、デシタビン（ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、デキサミノグルテチミド（ｇｌｕｔｅｔｈｉｍｉｄｅ）、ジアジクオン（ｄｉａｚｉｑｕｏｎｅ）、ＥＬ５３２（Ｅｌａｎ）、ＥＭ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ）、エニルラシル（ｅｎｉｌｕｒａｃｉｌ）、エタニダゾール（ｅｔａｎｉｄａｚｏｌｅ）、フェンレンチナイド（ｆｅｎｒｅｔｉｎｉｄｅ）、フィルグラスチム（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）ＳＤ０１（Ａｍｇｅｎ）、フルベストラント（ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）、ガロシタビン（ｇａｌｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、ガストリン１７イムノゲン（ｉｍｍｕｎｏｇｅｎ）、ＨＬＡ−Ｂ７遺伝子療法（Ｖｉｃａｌ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅｍａｃｒｏｐｈａｇｅｃｏｌｏｎｙ���ｔｉｍｕｌａｔｉｎｇｆａｃｔｏｒ）、ヒスタミンジヒドロクロライド、イブリツモマブチウキセタン（ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂｔｉｕｘｅｔａｎ）、イロマスタット（ｉｌｏｍａｓｔａｔ）、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ）、インターロイキン−２、イプロキシフェン、ＬＤＩ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓ）、レリジスチム、リンツズマブ、ＣＡ１２５ＭＡｂ（Ｂｉｏｍｉｒａ）、癌ＭＡｂ（ＪａｐａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、ＨＥＲ−２およびＦｃＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）、イディオタイプ（ｉｄｉｏｔｙｐｉｃ）１０５ＡＤ７ＭＡｂ（ＣＲＣＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、イディオタイプＣＥＡＭＡｂ（Ｔｒｉｌｅｘ）、ＬＹＭ−１−ヨード１３１ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ）、多型上皮性ムチン（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｍｕｃｉｎ）−イットリウム９０ＭＡｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、マリマスタット（ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）、メノガリル（ｍｅｎｏｇａｒｉｌ）、ミツモマブ、モテキサフィンガドリニウム（ｍｏｔｅｘａｆｉｎｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ）、ＭＸ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）、ネララビン（ｎｅｌａｒａｂｉｎｅ）、ノラトレキセド（ｎｏｌａｔｒｅｘｅｄ）、Ｐ３０プロテイン、ペグビソマント（ｐｅｇｖｉｓｏｍａｎｔ）、ペメトレキセド（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）、ポルフィロマイシン（ｐｏｒｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、プリノマスタット（ｐｒｉｎｏｍａｓｔａｔ）、ＲＬ０９０３（Ｓｈｉｒｅ）、ルビテカン（ｒｕｂｉｔｅｃａｎ）、サトラプラチン（ｓａｔｒａｐｌａｔｉｎ）、ソジウムフェニルアセテイト、スパルホ酸（ｓｐａｒｆｏｓｉｃａｃｉｄ）、ＳＲＬ１７２（ＳＲＰｈａｒｍａ）、ＳＵ５４１６（ＳＵＧＥＮ）、ＴＡ０７７（Ｔａｎａｂｅ）、テトラチオモルリブデイト、タリブラスチン（ｔｈａｌｉｂｌａｓｔｉｎｅ）、トロンボポエチン（ｔｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｎ）、エチルエチオプルプリンスズ（ｔｉｎｅｔｈｙｌｅｔｉｏｐｕｒｐｕｒｉｎ）、チラパザミン（ｔｉｒａｐａｚａｍｉｎｅ）、癌ワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、黒色腫ワクチン（ＮｅｗＹｏｒｋＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、黒色腫ワクチン（ＳｌｏａｎＫｅｔｔｅｒｉｎｇＩｎｓｔｉｔｕｔｅ）、黒色腫腫瘍崩壊産物ワクチン（ｍｅｌａｎｏｍａｏｎｃｏｌｙｓａｔｅｖａｃｃｉｎｅ）（ＮｅｗＹｏｒｋＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ）、ウイルス性黒色腫溶解物ワクチン（ＲｏｙａｌＮｅｗｃａ
ｓｔｌｅＨｏｓｐｉｔａｌ）、またはバルスポダル（ｖａｌｓｐｏｄａｒ）。
【０１６９】
または、本化合物の化合物はその他キナーゼ抑制剤のようなその他の抗腫瘍薬とともに共同療法で使用されてもよく、例えばｐ３８抑制剤及びＣＤＫ抑制剤、ＴＮＦ抑制剤、メタロマトリクスプロテアーゼ抑制剤（ＭＭＰ）、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ及びエトリコキシブを含むＣＯＸ−２抑制剤、ＮＳＡＩＤ'ｓ、ＳＯＤ模倣体またはαｖβ３抑制剤が含まれる。
【０１７０】
本発明は式Ｉ−ＶＩＩの化合物の製造方法を含む。
【０１７１】
式Ｉ−ＶＩＩの化合物部類にはまた薬学的に許容し得るその塩が含まれる。用語「薬剤学的に許容される塩」はアルカリ金属塩を形成し、遊離酸または遊離塩基の付加塩を形成するために通常用いられる塩を含む。塩が薬学的に許容される限り、塩の性質が重要ではない。適切な薬学的に許容される式Ｉ−ＶＩＩの化合物の酸付加塩は無機酸からまたは有機酸から製造されてもよい。このような無機酸の例は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、カルボン酸、硫酸及びリン酸である。適切な有機酸は、脂肪族、脂環族、芳香族、アリル脂肪族、複素環族、カルボキシル及びスルホン酸などの有機酸の分類から選ばれてもよく、その例としては、ギ酸、酢酸、アジピン酸、ブチル酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エムボ酸（パモン酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホンサン、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸、ジグルコン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシルスルホン酸、グルコヘプタン酸、グリセロホスホン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パルモ酸、ペクチン酸、ペルオキソ硫酸、２−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバリン酸プロピオン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、メシル酸、ウンデカノン酸、ステアリン酸、アルゲン酸、（β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸及びガラクトル酸などである。適切な薬剤学的に許容される式Ｉ−ＶＩＩの化合物の塩基付加塩は金属性塩、例えば、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛、または有機塩基、例えば１級、２級及び第３アミン、サイクリクアミンを含む置換されたアミン、例えばカフェイン、アルギニン、ジエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、アイスチジン、グルカミン、イソプロピルアミン、リシン、モルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミンから製造された塩を含む。これらの塩の全ては本発明の適切な化合物から、常法で、例えば適切な酸または塩基を式Ｉ−ＶＩＩの化合物と反応させて製造してもよい。塩基性群及び酸群が同一分子内に存在する場合、式Ｉ−ＶＩＩの化合物はまた内部塩を形成してもよい。
【０１７２】
一般的な合成方法
本発明の化合物は次の反応式１−１６の方法によって合成することができるが、ここで置換基は別に指示する場合を除いては上記式Ｉ−ＶＩＩで定義したのと同義である。
【０１７３】
次の略語が明細書全般にわたって用いられる：
ＡｃＯＨ      −      酢酸
ＢＩＮＡＰ      −      ２，２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１'−ビナフチル
ＢＢｒ３      −      三臭化ホウ素
ＢＨ３−ＴＨＦ      −      ボラン−テトラヒドロフラン錯体
ＢＯＣ            −      ｔ−ブトキシカルボニル
ＢＳＡ            −      ウシ血清アルブミン
ｎ−ＢｕＬｉ            −      ｎ−ブチルリチウム
ＣＯ      −      酸化炭素
Ｃ２Ｏ２Ｃｌ２または（ＣＯＣｌ）２            −      塩化オキサリル
Ｃｓ２ＣＯ３            −      炭酸セシウム
ＣＨＣｌ３      −      クロロホルム
Ｅｔ２Ｏ      −      ジエチルエーテル
ＤＣＭ、ＣＨ２Ｃｌ２            −      ジクロロメタン
ＤＩＢＡＬ      −      ジイソブチルアルミニウム水素化物
ＤＩＥＡ、ＤＩＰＥＡ、Ｈｕｎｉｇ'ｓ  ｂａｓｅ      −      ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ            −      ジメチルホルムアミド
ｄｐｐａ      −      ジフェニルホスホリルアジド
ＤＰＰＰ      −      １，３−ジフェニルホスフィノプロパン
ＤＭＡＰ      −      ４−ジメチルアミノピリジン
ＥｔＯＡｃ、ＥＡ      −      酢酸エチル
ＥｔＯＨ      −      エタノール
Ｅｔ２Ｏ      −      ジエチルエーテル
ＥＤＣ、ＥＤＣＩ      −      １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＮＨ２      −      エチルアミン
ＦＢＳ            −      ウシ胎仔血清
ｇ      −      グラム
ｈ      −      時間
ＨＣｌ            −      塩化水素酸
ＨＯＡｔ      −      １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ      −      １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
Ｈ２      −      水素
Ｈ２０      −      水
Ｈ２Ｏ２      −      過酸化水素
ＨＡＴＵ      −      Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル−）Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'，ヘキサフルオロリン酸テトラメチルウロニウム
ＫＯＨ            −      水酸化カリウム
Ｋ２ＣＯ３      −      炭酸カリウム
Ｋ３ＰＯ４      −      リン酸カリウム
ＫＭｎＯ４      −      過マンガン酸カリウム
ＬＡＨ            −      リチウムアルミニウム水素化物
ＬｉＨＭＤＳ            −      リチウム  ビス（トリメチルシリル）−アミド
ＬｉＯＨ      −      水酸化リチウム
ＭｇＳＯ４      −      硫酸マグネシウム
ＭＣＰＢＡ      −      ｍｅｔａ−クロロ過安息香酸
ＭｅＯＨ、ＣＨ３ＯＨ      −      メタノール
ＭｅＮＨ２      −      メチルアミン
ＮＨ４Ｃｌ      −      塩化アンモニウム
ＮＨ４ＯＨ      −      水酸化アンモニウム
ＮＭＰ            −      Ｎ−メチルピロリジノン
ＮａＨＣＯ３      −      重炭酸ナトリウム
ＮａＮ３      −      アジ化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ −      硫酸ナトリウム
ＮａＯＨ      −      水酸化ナトリウム
ＮａＨ            −      水素化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４      −      硫酸ナトリウム
ＮａＯｔ−Ｂｕ      −      ｔ−ブトキシドナトリウム
ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３      −      トリアセトキシボロ水素化物ナトリウム
Ｎ２      −      窒素
Ｏ／Ｎ            −      一晩
ＰＯＣｌ３      −      オキシ塩化リン
Ｐｄ／Ｃ      −      パラジウム／炭素
Ｐｄ２（ｄｂａ）３      −      ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム
Ｐｄ（ＯＡＣ）２      −      酢酸パラジウム（ＩＩ）
Ｐ（ｔ−ｂｕ）３      −      トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン
ＰＢＳ            −      リン酸緩衝生理食塩水
ＰｙＢｏｐ      −      ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＲＴ      −      室温
ＳＯＣｌ２      −      塩化チオニル      
ＴＢＴＵ      −      Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロイウムテトラフルオロホウ酸塩
ＴＢＡＩ      −      テトラブチルアンモニウムヨウ化物
ＴＦＡ            −      トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ            −      テトラヒドロフラン
ＴＥＡ、Ｅｔ３Ｎ      −      トリエチルアミン
【０１７４】
反応式１
2007518823.tif 000020
【０１７５】
置換された二環化合物４［式中、Ｙａは置換されたアミンまたはアミドである］は、反応式１で表される方法により製造できる。アミン２［式中、ＸはＯである］は、例えばＫＯＨ及びＣｕの存在下、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２のような溶媒内で、ＲＴ超過の温度で、好ましくは約７０℃、更に好ましくは約１００℃の温度でキノリン誘導体１［式中、ＬＧはハロなどである］とカップリングして結合化合物３を形成する。このような加熱は、好ましくはマイクロ波で加熱される。アミン３は、例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）３の存在下に、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２のような溶媒中、ＲＴ以上の温度でアルデヒドと還元アミノ化を行い、本発明のアミド４を形成する。
【０１７６】
または、アミン３は、酸塩化物及びカルボン酸のような活性アシル部分を有する化合物と、例えばＰＹＢＯＰ及びＫ２ＣＯ３のような塩基の存在下にカップリングされて本発明のアミド４を形成する。
【０１７７】
反応式２
2007518823.tif 000021
【０１７８】
または、アミン３は、例えばＰｄ及び強塩基、例えばＬｉＨＭＤＳの存在下にブロモ−誘導体５、例えばハロ誘導体、更に好ましくはブロモ−誘導体のアミノ化を介して製造できる。好ましくはＰ（ｔ−Ｂｕ）３の存在下にＰｄ２（ｄｂａ）３が用いられる。好ましい反応は約ＲＴに維持される。
【０１７９】
反応式３
2007518823.tif 000022
【０１８０】
または、Ｙが−ＣＯ２−である化合物６は、反応式３で記述されたように製造できる。置換されたカルボン酸エステル６は、好ましくはＤＭＦのような溶媒内で強塩基、例えばＮａＨで処理されて陰イオンを形成する。好ましい反応温度は約ＲＴである。置換された窒素含有ヘテロアリル化合物１、例えば置換されたキナゾリンまたはキノリンは、陰イオンにカップリングされて本発明の化合物７を形成する。反応温度はＲＴ超過、好ましくは約５０℃以上、更に好ましくは約６０℃である。
【０１８１】
反応式４
2007518823.tif 000023
【０１８２】
または、ＹがＣ（＝Ｏ）ＮＨ−である化合物１０は、反応式４で記述されたように製造できる。置換されたカルボン酸８はＤＭＦのような溶媒内から、例えばＥＤＣで標準カップリング反応下、アミンとカップリングされてアミド９を形成する。反応温度は好ましくは、約ＲＴに維持する。アミド９を上記反応式１で記述された方法によりキノリン及びキナゾリンのような窒素含有複素環化合物１とカップリングして本発明の化合物１０を得る。［式中、Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である。］
【０１８３】
反応式５
2007518823.tif 000024
【０１８４】
または、Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である化合物１０は、反応式５で記述されたように製造できる。置換されたアミン１１は、反応式１で記述されたように活性カルボニル化合物（Ｙ"−Ｒ）とカップリングされてアミド１２を形成する。アミド１２を反応式４で記述された方法によりキノリン及びキナゾリンのような窒素含有複素環化合物１とカップリングして本発明の化合物１０［式中、Ｙは−ＮＨＣ（＝Ｏ）−である］を得る。
【０１８５】
反応式６
2007518823.tif 000025
【０１８６】
ブロモナフチル中間体１４を、反応式６で記述された方法により得る。約ＲＴ超過、好ましくは約１００℃超過、更に好ましくは約１８０℃の温度でトルエンのような溶媒中の置換されたキノリン１［式中、ＬＧはクロロである］、６ブロモ化合物１３及びＤＭＡＰの混合物は中間体１４を形成する。
【０１８７】
反応式７
2007518823.tif 000026
置換された二環化合物は、反応式７で表される方法により製造できる。二環化合物１６（式中、ＲはＨではない）を中間体１５（式中、Ｙ'はＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）などのようなＹの一部分である）とカップリングで化合物１７を得る。
【０１８８】
反応式８
2007518823.tif 000027
【０１８９】
本発明の尿素１８は、反応式８で表される方法により製造される。アミン１１は、イソシアネート、好ましくは過量のイソシアネートと塩基、好ましくは過量の塩基の存在下、ＤＭＦのような溶媒内で処理されて尿素１８を形成する。好ましい反応温度はＲＴ近傍で維持される。
【０１９０】
反応式９
2007518823.tif 000028
【０１９１】
置換された二環化合物２４［式中、Ｙはアミドである］は、反応式９で表される方法により製造できる。６−ブロモ−２−ヒドロキシメチル化合物２１は、例えば６−カルブアルデヒド２０及びフェニルスルフィニル置換化合物のような活性化されたＲ１含有化合物１９とカップリングして製造される。好ましくはカップリングはフェニルマグネシウムブロマイドのようなグリニャール試薬の存在下、ＴＨＦのような適当なプロトン性溶媒内で起こる。温度は好ましくは約ＲＴに維持される。グリニャールは好ましくはカルブアルデヒド２０の添加前に、Ｒ１含有化合物１９に先に添加される。得られたヒドロキシメチル化合物２１は、例えばＺｎ及びギ酸の存在下に脱水酸化される。脱水酸化は、好ましくはＲＴ超過の温度、更に好ましくは約５０℃、及び最も好ましくは約還流温度で生じる。得られた６−ブロモナフチル化合物２２は、反応式２で記述されたものと同様にアミノ化してナフチルアミン２３を形成し、その結果としてアミド２４が、反応式１で記述されたものと同様にして形成される。
【０１９２】
反応式１０
2007518823.tif 000029
【０１９３】
活性化されたＲ１含有化合物１９は、例えば反応式１０で表された方法により製造できる。ハロ置換化合物２５は、例えば水性塩基、例えばＫＯＨで脱ハロゲン化され、その後チオフェノールのようなチオ化合物とＲＴ以上の温度、好ましくは約７５℃以上、より好ましくは約１００℃の温度で処理される。チオ化合物２６は、例えばｍＣＰＢＡでＲＴ未満、好ましくは−２３℃未満、更に好ましくは約−７８℃の温度で酸化されてスルフィニル化合物１９を形成する。
【０１９４】
反応式１１
2007518823.tif 000030
【０１９５】
６−ブロモナフチル−２−カルブアルデヒド２０は、アミド中間体２８の還元を通じてカルボン酸２７から製造された。アミド２８は、例えばＥＤＣ、ＨＯＢｔ及び塩基の存在下、置換されたヒドロキシルアミンを、好ましくは約ＲＴの温度でペプチド結合を介して形成される。ＴＨＦのような溶媒内で、−７８℃ないしＲＴ温度で、好ましくは約ＲＴで、例えばＤＩＢＡＬとアミド２８との還元により、目的とする６−ブロモナフタレン−２−カルブアルデヒド２０を得た。
他のベンゾチアゾール及びベンゾオキサゾールは、文献に記述された方法により製造できる（例えば、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ，１７（４）：８１７（１９８０）；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４２（２０）：５７３９（１９８６）；及びＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ，４３（１０）：１６１４（１９９５））．
【０１９６】
反応式１２
2007518823.tif 000031
【０１９７】
または、化合物（式中、Ａはインダゾールである）は、反応式１２で記述されたように製造できる。６−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリルの溶液は、例えばメチルヒドラジンのようなヒドラジンとＲＴ超過温度、好ましくは約５０℃超過及びより好ましくは約８０℃超過の温度で反応して１Ｈ−インダゾール−６−オール３０を得る。アルコール３０は、適切に置換されたキノリンまたはキナゾリン（式中、ＬＧはハロなどである）と炭酸セシウムのような塩基の存在下、カップリングさせてエーテル３１を形成する。反応温度はＲＴ超過、好ましくは約５０℃超過、より好ましくは約１００℃である。本発明の他の化合物３２は約ＲＴの温度で、例えばＮａＢＨ（Ｏａｃ）３を用いてアルデヒドの還元アミノ化のような反応を用いてアミン３１を置換することにより製造できる。
【０１９８】
または、トルエンのような溶媒内でＰｄ２ｄｂａ３、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２'−４'−６'−トリ−ｉ−プロピル−１，１'−ビフェニル、ソジウムｔｅｒｔ−ブトキシ、１Ｈ−インダゾール−３−アミン３１及びアリルハライドのようなハロ化合物の溶液／懸濁液は、置換されたアミン３２を形成するために用いられる。反応温度はＲＴ超過、好ましくは約５０℃超過、より好ましくは約１００℃である。
【０１９９】
または、ピリジンのような溶媒内の１Ｈ−インダゾール−３−アミン３１の溶液は、ｐ−アニソイルクロライドのような置換された酸塩化物で処理されて置換されたアミド３２を形成する。反応は、好ましくは約ＲＴの温度で維持される。
【０２００】
または、ベンゼンのような溶媒内の１Ｈ−インダゾール−３−アミンの溶液は、置換されたイソシアネートで処理されて置換された尿素３２を形成する。反応は、好ましくは約ＲＴの温度で維持される。
【０２０１】
反応式１３
2007518823.tif 000032
【０２０２】
ジメトキシ−キノリン３５は、反応式１３に記述された方法を介して相当するニトロ３３化合物から製造できる。例えばＰｄ、例えばＰｄ／Ｃのような触媒の存在下にＨ２を用いたアミン３４へのニトロ化合物３３の還元に引き続き塩基及びジメチルエーテルで処理して目的とするキノリン３５を得た。
【０２０３】
各種置換されたキノリン及びキナゾリンは、ＷＯ９８／１３３５０に記述された方法により製造できる。
【０２０４】
反応式１−１３に定義された出発化合物はまた必要な場合、保護された形態で官能基とともに存在し、及び／または塩形成基が存在する場合には塩の形態で存在して塩形態での反応ができることもある。必要な場合、１つの化学式Ｉの化合物を他の化学式Ｉの化合物、またはそのＮ−オキシドに転換させることができ、化学式Ｉの化合物を塩に転換させることができ、化学式Ｉの化合物の塩を遊離化合物または他の塩に転換させることができ、及び／または化学式Ｉの異性体性化合物の混合物を個別異性体に分離することができる。
【０２０５】
Ｎ−オキシドは、化学式Ｉの化合物を過酸化水素、オキソン、または過酸（例：ｍＣＰＢＡ）と不活性溶媒（例：ＣＨ２Ｃｌ２）中に、または水とアルコール、例えばＭｅＯＨまたはＥｔＯＨの混合物中に約−１０−３５℃温度、例えば約０℃−ＲＴで反応させることにより公知の方法で得ることができる。
【０２０６】
１つ以上のその他の官能基、例えばカルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、またはメルカプトが式Ｉの化合物に、または式Ｉの化合物の製造に存在するか保護される必要がある場合、これらは反応に参加しないため、これらはペプチド化合物及びまたセファロスポリン及びペニシリンだけでなく、核酸誘導体及び糖の合成で一般的に用いられるような基である。
【０２０７】
保護基は、前駆体に既に存在することができ、不要な二次反応、例えばアシル化、エーテル化、エステル化、酸化、可溶媒分解、及び類似の反応が起きないようにすることに係る官能基を保護しなければならない。保護基の特徴は、これらが容易にこれら自体を提供すること、つまり不要な２次反応なく、典型的に仮溶媒分解、還元、光分解または酵素活性によって、例えば生理的条件と同様の条件下に除去され、また保護基は、最終物質に存在しないということである。専門家は、どの保護基が、前述しかつ後述する反応に適当なのかが分かり、また容易に設定することができる。
【０２０８】
このような保護基によるこのような官能基の保護、保護基自体、及びこれらの除去反応は、例えば標準参照文献［参照例：Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ、"Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ"、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９７３）、ｉｎ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、"Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ"、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８１）、ｉｎ"Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ"、Ｖｏｌｕｍｅ３、ｅｄｉｔｏｒｓ：Ｅ．Ｇｒｏｓｓ  ａｎｄ  Ｊ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８１）、ｉｎ  "Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ"（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、Ｈｏｕｂｅｎ  Ｗｅｙｌ、４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｖｏｌｕｍｅ１５／１、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ（１９７４）、ｉｎ  Ｈ．−Ｄ．Ｊａｋｕｂｋｅ  ａｎｄ  Ｈ．Ｊｅｓｃｈｅｉｔ、"Ａｍｉｎｏｓaｕｒｅｎ，Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｐｒｏｔｅｉｎｅ"（Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、Ｐｒｏｔｅｉｎｓ）、Ｖｅｒｌａｇ  Ｃｈｅｍｉｅ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ  Ｂｅａｃｈ、ａｎｄ  Ｂａｓｅｌ（１９８２）、ａｎｄ  ｉｎ  Ｊｏｃｈｅｎ  Ｌｅｈｍａｎｎ、"Ｃｈｅｍｉｅ  ｄｅｒ  Ｋｏｈｌｅｎｈｙｄｒａｔｅ：Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ｕｎｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｅ"（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ：Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ（１９７４）］に記載されている。
【０２０９】
必要に応じて行われる追加の工程段階で、反応に参加しない出発化合物の官能基が保護されない形態で存在するか、または例えば「保護基」という用語で前述した１つ以上の保護基により保護できる。次いで保護基は、本明細書に記載された方法のうち１つによって全体的または部分的に除去される。
【０２１０】
塩形成基を有する式Ｉの化合物の塩は、それ自体が公知された方法で製造できる。式Ｉの化合物の酸付加塩は、酸または適当な陰イオン交換試薬で処理して得ることができる。２つの酸分子を有する塩（例えば、式Ｉの化合物のジハロゲン化）はまた化合物当たり１つの酸分子を有する塩（例えば、モノハロゲン化）に転換させることもでき、これは溶融物に加熱することによって、または、例えば１３０ないし１７０℃の昇温で高真空下に固体として加熱することによって行うことができ、酸１分子が化学式Ｉの化合物１分子当たり放出される。
【０２１１】
塩は、一般的に、例えば適当な塩基性製剤、例えばアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水素炭酸塩、またはアルカリ金属水酸化物、典型的には炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムで処理することによって、遊離化合物に転換させることができる。
【０２１２】
本明細書に記載された全工程段階は、公知の反応条件下、好ましくは具体的に言及した条件下に、好ましくは用いられた試薬に、不活性でかつこれらを溶解させることができるものとしての溶媒または希釈剤の非存在下に、または通常的には溶媒または希釈剤の存在下に、触媒、凝縮剤または中和剤、例えばイオン交換体、典型的には陽イオン交換体、例えばＨ＋形態で、低温、常温、または昇温で反応及び／または反応物の類型によって、例えば約−１００℃ないし約１９０℃の範囲、好ましくは約−８０℃ないし約１５０℃、例えば約−８０ないし約６０℃で、ＲＴで、約−２０ないし約４０℃で、または用いられた溶媒の沸点で、大気圧下に、または密閉容器内で、適当な場合、加圧下及び／または不活性雰囲気下に、例えばアルゴンまたは窒素下に行うことができる。
【０２１３】
塩は、全出発化合物及びトランジェントに、これらが塩形成基を含有している場合、存在してもよい。塩はまたこれらの化合物の反応途中に存在することもあるが、但し反応がこれにより妨害されない場合である。
【０２１４】
特定の場合に、典型的に水素化反応で、例えば個別の異性体でより容易に回収されるようにする立体選択的反応が達成できる。
【０２１５】
本発明の反応に好適に選択できる溶媒は、方法の記載内容で別に言及しない限り、例えば水、エステル、典型的には低級アルキル−低級アルカノエート、例えばＥｔＯＡｃ、エーテル、典型的には脂肪族エーテル、例えばＥｔ２Ｏ、または環状エーテル、例えばＴＨＦ、液体芳香族炭化水素、典型的にはベンゼンまたはトルエン、アルコール、典型的にはＭｅＯＨ、ＥｔＯＨまたは１−プロパノール、ＩＰＯＨ、ニトリル、典型的にはＣＨ３ＣＮ、ハロゲン化炭化水素、典型的にはＣＨ２Ｃｌ２、酸アミド、典型的にはＤＭＦ、塩基、典型的には複素環窒素塩基、例えばピリジン、カルボン酸、典型的には低級アルカンカルボン酸、例えばＡｃＯＨ、カルボン酸無水物、典型的には低級アルカン酸無水物、例えばアセト酸無水物、環状、直鎖または分枝の炭化水素、典型的にはシクロヘキサン、ヘキサン、またはイソペンタン、またはこれら溶媒の混合物、例えば水溶液を含む。このような溶媒混合物は、工程中にも、例えばクロマトグラフィーで用いられる。
【０２１６】
本発明はまたトランジェントとして特定ステップで得ることができる化合物から出発し、行われなかったステップを行ったり、特定ステップで工程を中断したり、反応条件下に出発物質を形成させたり、反応性誘導体または塩の形態として前記出発物質を用いたり、本発明による方法で得ることができる化合物を製造し、前記化合物を同一反応系内で加工処理する形態の方法に関するものである。好ましい実施例では、優先として前記化合物を誘導する出発物質から反応を開始する。
【０２１７】
それらの塩を含んで式Ｉの化合物は、水和物形態で得ることができるか、またはそれらの結晶は、例えば結晶用として用いられる溶媒を含むことができる（溶媒和物として存在）。
【０２１８】
新規出発物質及び／または中間体だけでなく、この製造方法も同様に本発明の対象である。好ましい実施例では、これらの出発物質を用い、反応条件を、好ましい化合物が得られるように選択する。
【０２１９】
本発明の出発物質は、公知されており、市販されており、または当分野に公知された方法によって、またはこれと同様に合成することができる。
【０２２０】
出発物質の製造で、反応に参加せずに存在する官能基は、必要に応じて保護しなければならない。好ましい保護基、この導入及びこの除去は、前記または実施例に記載されている。
【０２２１】
残りすべての出発物質は公知されており、市販で入手することができるか、または市販され、特に実施例に記載されたような方法で製造することができる。
【０２２２】
本発明の化合物は一般的に、１つ以上の不斉炭素原子を有することができ、したがってこの光学異性体形態だけでなく、ラセミまたは非ラセミ混合物形態で存在することができる。光学異性体は、常法によってラセミ混合物を分割させ、例えばジアステレオ異性体塩の形成により、光学活性酸または塩基を用いた処理により得ることができる。適当な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、及びカンファースルホン酸であり、次いで結晶化でジアステレオ異性体の混合物を分離し、この塩から光学活性塩基を遊離させる。光学異性体を分離する異なる方法は、光学異性体の分離を最大化するように最適に選択されたキラルクロマトグラフィーカラムの使用を含む。もう１つの使用可能な方法は、本発明の化合物を活性化形態の光学的に純粋な酸または光学的に純粋なイソシアネートと反応させることによって共有結合ジアステレオ異性体分子を合成することを含む。合成されたジアステレオ異性体を、常法、例えばクロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華で分離した後、加水分解させて光学異性体として純粋な化合物を提供することができる。本発明の光学活性化合物は、同様に光学活性出発物質を用いて得ることができる。これら異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステルまたは塩の形態であってもよい。
【０２２３】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を含有することができ、したがってラセミ酸及びラセミ混合物、スカレミック混合物、単一光学異性体、個別ジアステレオ異性体及びジアステレオ異性体混合物が存在する。これら化合物のこのような全異性体形態は、本発明に明確に含まれる。
【０２２４】
本発明の化合物はまた多数の互変異性型で表わされてもよく、例示すると、次の通りである。
2007518823.tif 000033
【０２２５】
本発明は、ここに記載された化合物の全ての互変異性型を明示的に含む。
【０２２６】
本発明の化合物はまたｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−またはＥ−またはＺ−二重結合異性体形態で存在することができる。このような化合物のこのようなすべての異性体形態が本発明に明示的に含まれる。ここに記載された化合物のすべての結晶形態が本発明に明示的に含まれる。
【０２２７】
環残基（例：フェニル、チエニルなど）上の置換体が特定の原子に付着でき、これによりこれらがその原子に固定しようとするか、または特定の原子に脱着を誘導することができ、これによりＨ（水素）以外の原子により既に置換されていない、いずれかの可能な原子に付着しようとする。
【０２２８】
本発明の化合物は、もう１つの環領域に付着された複素環を含有してもよい。このような複素環領域は、環領域内で炭素原子またはヘテロ原子を介して付着できる。
【０２２９】
または、ここで示したいずれの化学式の化合物もここで示したいずれの方法によって合成してもよい。ここで示された方法で、処置の順序を変えて行ったり、先行させたり、必要な場合、次いで追加の保護／脱保護処置を行うことができる。方法は、適当な反応条件、例えば不活性溶媒、追加の試薬、例えば塩基（例：ＬＤＡ、ＤＩＥＡ、ピリジン、Ｋ２ＣＯ３など）、触媒、及び前記の塩形態の使用を更に含むことができる。中間体を、精製せずに同一の反応系内に含ませるか分離する。精製方法は、当分野に公知されており、例えば結晶化、クロマトグラフィー（液体及びガスなど）、抽出、蒸留、粉砕、逆相ＨＰＬＣなどを含む。反応条件、例えば温度、反応期間、圧力及び雰囲気（不活性気体、大気）は、当分野に公知されており、反応に適宜調整することができる。
【０２３０】
当業者が理解できるように、前記合成反応式は、本出願に記載され請求された化合物が合成できるすべての方法の包括的な列挙を含ませようとするものではない。追加の方法は当業者に明らかである。また、前記の種々の合成処置は、手順または順序を変えて目的とする化合物を得ることができる。ここで記載した抑制剤化合物を合成するのに有用な合成化学変形及び保護基方法論（保護及び脱保護）は当業界に公知されており、例えば下記文献に記述されるものを含む［参照：Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ  "Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ"，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  （１９８９）；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，"Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ"，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９９）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，"Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ'ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ"，Ｊｏｎｈ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４）；Ａ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ａｎｄ  Ａ．Ｐｏｚｂａｒｓｋｉ，"Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ"，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ（２００１）；Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ａ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，"Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ"，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ  Ｈｅｉｎｄｅｌｂｅｒｇ（１９８４）；Ｊ．Ｓｅｙｄｅｎ−Ｐｅｎｎｅ，"Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ａｌｕｍｉｎｏ−  ａｎｄ  Ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ"，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，（１９９７）；ａｎｄ  Ｌ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄｉｔｏｒ，"Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ"，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）］
【０２３１】
本発明の化合物は、適当な官能基を付加して選択的な生物学的特性を向上させることによって改質させることができる。このような改質は、当業界に公知されており、所定の生物学的区画（例：血液、リンパ系、中枢神経系）に生物学的浸透を増加させ、経口利用率を増加させ、溶解性を増加させて注射で投与可能にし、代謝を変更して排泄速度を変更することを含む。
これら詳細な説明は、本発明の範囲内に含まれ、本発明の一部を形成する前記の一般的な合成手順を例示するものである。これら詳細な説明は、本発明を単に例示するための目的として提示したものであって、発明の範囲を制限するためのものではない。
【０２３２】
別に言及しない限り、すべての物質は、市販の供給業者から入手され、追加の精製なしに用いられた。無水溶媒、例えばＤＭＦ、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２及びトルエンは、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから入手した。
【０２３３】
2007518823.tif 000034
【０２３４】
（ａ）６−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）ベンゾチアゾール−２−イル−アミン
マイクロ波バイアルにＭｉｗａら（ＷＯ０３／３３４７２）の方法により製造された４−クロロ−６，７−ジメトキシ−キノリン（０．３００ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−オール（０．３３４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＫＯＨペレット（０．１４０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した後、３ｍＬの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中に４重量％のＣｕ粉末を添加した。密封されたバイアルは１００℃及び６０Ｗで１０分間マイクロ波処置した。（Ｐｏｗｅｒｍａｘ、ＣＥＭ）。混合物はＣＨ２Ｃｌ２で希釈して分液漏斗に移した。ＮａＯＨ（４０ｍＬ）を添加して有機層はＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機物を混合し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、濾過、及び減圧濃縮した。粗生成物は１０％  ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから結晶化することによって精製して表題化合物を薄紫粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３５４（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１８Ｈ１５Ｎ３Ｏ３Ｓに対する質量計算値：３５３．０８。
【０２３５】
（ｂ）（２−クロロ−ベンジル）−［６−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）ベンゾチアゾール−２−イル−アミン
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中の６−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−ベンゾチアゾール−２−イル−アミン（０．１００ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、段階ａ）の混合物に２−クロロ−ベンズアルデヒド（１．５ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．２００ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物は不活性雰囲気下ＲＴで一晩中撹拌した。混合物を水で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈して分液漏斗に注いだ。有機物を収集してＮａ２ＳＯ４上で乾燥、濾過、及び減圧濃縮した。粗生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して淡黄色固体として生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４７９（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２５Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ３Ｓに対する質量計算値：４７７．０９。
【０２３６】
2007518823.tif 000035
【０２３７】
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中の６−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）ベンゾチアゾール−２−イル−アミン（０．１００ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、（実施例１、段階ａ）の混合物に４−メトキシ−チオフェン−３−カルボン酸（０．０６３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（０．４３７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（０．１１６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物は不活性雰囲気下ＲＴで一晩中撹拌した。混合物を水で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈して分液漏斗に移した。有機物を収集してＮａ２ＳＯ４上で乾燥、濾過、及び減圧濃縮した。組生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して赤褐色の固体として生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４９４（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２４Ｈ１９Ｎ３Ｏ５Ｓ２に対する質量計算値：４９３．０８。
【０２３８】
2007518823.tif 000036
【０２３９】
（ａ）６−（６−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−ベンゾチアゾール−２−イルアミンの製造
表題化合物を、Ｋｒｏｇｓｔａｄら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：４９１８−４９２６（１９９８））の手順を介して製造された４−クロロ−６−メトキシ−キノリンを用い、実施例１の段階ａに従って製造した。
【０２４０】
（ｂ）２−メトキシ−Ｎ−［６−（６−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−ベンゾチアゾール−２−イル］−ベンズアミドの製造
表題化合物を、実施例２で記載されたものと同様の手順に従って、６−（６−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−ベンゾチアゾール−２−イルアミンから製造した。
下記実施例は、実施例２に記載された方法と同様に製造した。
【０２４１】
2007518823.tif 000037
2007518823.tif 000038
2007518823.tif 000039
2007518823.tif 000040
2007518823.tif 000041
2007518823.tif 000042
2007518823.tif 000043
2007518823.tif 000044
2007518823.tif 000045
2007518823.tif 000046
2007518823.tif 000047
【０２４２】
下記実施例は、実施例１に記載された方法と同様に製造した。
【０２４３】
2007518823.tif 000048
2007518823.tif 000049
2007518823.tif 000050
2007518823.tif 000051
【０２４４】
下記実施例は、実施例１または実施例２のいずれかに記載された方法と同様に製造した。
【０２４５】
2007518823.tif 000052
2007518823.tif 000053
2007518823.tif 000054
2007518823.tif 000055
2007518823.tif 000056
2007518823.tif 000057
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2007518823.tif 000059
2007518823.tif 000060
【０２４６】
2007518823.tif 000061
【０２４７】
（ａ）５−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
トルエン中（マイクロ波チューブ内）にある４−クロロ−６，７−ジメトキシ−キノリン（０．４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（０．３７ｇ、１．８ｍｍｏｌ、Ｂｉｏｓｙｎｔｈ  ＡＧ）及びＤＭＡＰ（０．２２ｇ、１．８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物を１８０℃で２時間マイクロ波（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）内で加熱した。混合物はＲＴに冷却して３０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。溶液は１０ｍＬの塩水で二度洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して減圧濃縮した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％ないし１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して目的化合物として白色の発泡体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３９３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２０Ｎ２Ｏ５に対する質量計算値：３９２．４０。
【０２４８】
（ｂ）５−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
１：１  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の５−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（０．２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ、段階ａから）の溶液に１．５３ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨを添加した。反応物をＲＴで１６時間撹拌した後、減圧濃縮した。残留溶液は１０％  ＨＣｌを用いてｐＨ〜５で酸性化した。白色の沈殿物を収集し、減圧乾燥して目的酸として白色の固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３９３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２０Ｈ１６Ｎ２Ｏ５に対する質量計算値：３６４．３５。
【０２４９】
（ｃ）５−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール２−カルボン酸（３−メトキシ−フェニル）−アミド
３ｍＬのＤＭＦ中の５−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール２−カルボン酸（０．１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、段階ｂから）、３−メトキシ−フェニルアミン（６８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．１ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液にＲＴでＰｙＢＯＰ（０．２９、０．５５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応物をＲＴで１６時間撹拌した。混合物を５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、得られた溶液を３０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３に引き続き３０ｍＬの塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥して減圧濃縮した。組残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ないし１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して目的生成物として灰白色の固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４７０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２７Ｈ２３Ｎ３Ｏ５に対する質量計算値：４６９．４９。
【０２５０】
2007518823.tif 000062
【０２５１】
２５ｍＬのＥｔＯＡｃ中の５−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール２−カルボン酸（１．２ｇ、３．３ｍｍｏｌ、実施例１０５、段階ｂから）、ペンタフルオロフェノール（１．２１ｇ、６．６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液にＲＴでＥＤＣ（１．３６ｇ、６．６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応物をＲＴで１６時間撹拌した。混合物を２５ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、濾過して白色の固体を除去した。残渣を減圧濃縮して淡黄色オイルを得た。このエステルを更に精製せずに用いた。
【０２５２】
５ｍＬのＴＨＦ中の５−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール２−カルボン酸ペンタフルオロフェニルエステル（０．５ｇ、上記）の溶液にシクロプロピルメチルアミン（０．１７５ｇ、２．４６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加して得られた溶液をＲＴで８時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣を５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３に引き続き２０ｍＬの塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥して減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％ないし１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して目的生成物として白色の固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４７０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２３Ｎ３Ｏ４に対する質量計算値：４１７．４６。
【０２５３】
下記実施例を実施例１０５に記述された方法と同様に製造した。
【０２５４】
2007518823.tif 000063
2007518823.tif 000064
2007518823.tif 000065
【０２５５】
下記実施例は、実施例１０６に記載された方法と同様に製造した。
【０２５６】
2007518823.tif 000066
【０２５７】
2007518823.tif 000067
【０２５８】
段階（ａ）  ３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−オールの製造
メチルヒドラジン（Ａｌｄｒｉｃｈ、２０．０ｍｌ、３７９ｍｍｏｌ）中の６−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（Ａｌｄｒｉｃｈ、１０．１ｇ、７３．９ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１６時間撹拌した。ＲＴに冷却した後、揮発分は減圧除去した。残渣はＤＣＭ及びＭｅＯＨで粉砕した。濾過して表題化合物を灰白色の固体として得た。残渣を減圧濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０ないし９５／５）により精製して白色の固体として追加量の表題化合物を得た。
【０２５９】
段階（ｂ）  ６−（（６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミンの製造
ＤＭＳＯ（１６．７ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）中の４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（２．６０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−オール（段階ａ、２．７２ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（Ａｌｄｒｉｃｈ、１６．３ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）を１００℃で１６時間撹拌した。ＲＴに冷却した後、水を添加した。水層をＤＣＭで抽出した。有機相は水で洗浄、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過及び減圧濃縮した。溶離液として０−１００％の９０：１０：１（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ；ＮＨ４ＯＨ）溶液を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して白色の固体として表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３５１．１（Ｍ＋１）。Ｃ１９Ｈ１８Ｎ４Ｏ３に対する質量計算値：３５０．３８。
【０２６０】
2007518823.tif 000068
【０２６１】
乾燥ＤＣＭ（Ａｌｄｒｉｃｈ、４．０ｍＬ）中の６−（（６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（実施例１２０、１４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＲＴでアセトアルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈ、２１．１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、次いで、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（Ａｌｄｒｉｃｈ、１０２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＴで４時間撹拌した後、反応物に水を添加して洗浄した。水層をＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥して、濾過及び減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／アセトン：１００／０ないし６０／４０）により精製して表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３７９．３（Ｍ＋１）。Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏ３に対する質量計算値：３７８．４３。
【０２６２】
下記化合物は反応混合物から単離したものである。
【０２６３】
2007518823.tif 000069
【０２６４】
下記化合物は上記の方法と同様に製造した。
【０２６５】
2007518823.tif 000070
2007518823.tif 000071
【０２６６】
2007518823.tif 000072
【０２６７】
トルエン（１ｍＬ）中のＰｄ２ｄｂａ３（９．３０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２'−４'−６'−トリ−ｉ−プロピル−１，１'−ビフェニル（１９．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ソジウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４６．０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、６−（（６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（実施例１２０、１１９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びブロモベンゼン（５３．４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液／懸濁液を１００℃で１６時間撹拌した。ＲＴに冷却後、混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／アセトン：１００／０ないし７０／３０）で精製して白色の固体として表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４２７．３（Ｍ＋１）。Ｃ２５Ｈ２２Ｎ４Ｏ３に対する質量計算値：４２６．４７。
【０２６８】
下記化合物は上記の方法と同様に製造した。
【０２６９】
2007518823.tif 000073
2007518823.tif 000074
【０２７０】
2007518823.tif 000075
【０２７１】
ピリジン（１ｍＬ）中の６−（（６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（実施例１２０、１１９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ））の溶液にｐ−アニソイルクロライド（１１６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＲＴで１６時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。ＭｅＯＨで粉砕し、濾過して表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４８５．１（Ｍ＋１）。Ｃ２５Ｈ２２Ｎ４Ｏ３に対する質量計算値：４８４．５１。
【０２７２】
下記化合物を実施例１３２と同様に製造し、シリカゲルクロマトグラフィー及び／または結晶化により精製した後、単離した。
【０２７３】
2007518823.tif 000076
2007518823.tif 000077
2007518823.tif 000078
【０２７４】
2007518823.tif 000079
【０２７５】
ベンゼン（１ｍＬ）中の６−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（実施例１２０、１１５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液にｐ−トリルイソシアネート（８７．６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＲＴで１６時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１／１）で粉砕し、濾過して表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４８４．０（Ｍ＋１）。Ｃ２７Ｈ２５Ｎ５Ｏ４に対する質量計算値：４８３．５３。
【０２７６】
下記化合物を実施例１４２と同様に製造し、シリカゲルクロマトグラフィー及び／または結晶化により精製した後、単離した。
【０２７７】
2007518823.tif 000080
2007518823.tif 000081
【０２７８】
2007518823.tif 000082
【０２７９】
段階（ａ）  ５−ヒドロキシベンゾフラン−２−カルボン酸の製造
ピリジンヒドロクロライド（１５．１ｇ、１３０ｍｍｏｌ）及び５−ヒドロキシベンゾフラン−２−カルボン酸の混合物を１５０℃で２４時間撹拌した。ＲＴに冷却した後、水を添加した。水相を６Ｍ水性ＨＣｌを用いてｐＨ＝１になるまで酸性化した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過及び減圧濃縮して表題化合物を得た。
【０２８０】
段階（ｂ）  ５−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボン酸の製造
ＤＭＳＯ（２３ｍＬ）中の５−ヒドロキシベンゾフラン−２−カルボン酸（段階ａ、２．００ｇ、１１．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に炭酸セシウム（１１．０ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物は１０分間撹拌した後、４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（ＷＯ第０３／３３４７２号に記述された方法により製造）（１．７５ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃で１６時間撹拌した。ＲＴに冷却した後、水を添加した。水層は６Ｍ塩酸水溶液を用いてｐＨ＝５になるまで酸性化して濾過し、固体はＥｔＯＡｃに懸濁させた。有機相を３Ｍ水酸化ナトリウムで抽出した。水層を酸性化した後、表題化合物を濾過により単離して高減圧で乾燥した。
【０２８１】
下記の化合物を実施例１４６に従って製造した。
【０２８２】
2007518823.tif 000083
2007518823.tif 000084
【０２８３】
2007518823.tif 000085
【０２８４】
段階（ａ）  ６−メトキシベンゾフラン−３（２Ｈ）−オンの製造
６−ヒドロキシベンゾフラン−３（２Ｈ）−オン（６ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８０ｍＬ）に溶解させた後、炭酸カリウム（６．０７ｇ、４３．９７ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（４．１２ｍＬ、６５．９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＲＴで２日間撹拌した。混合物を濾過し、残渣を減圧濃縮した。残留オイルをＥｔＯＡｃに溶解させて水で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で逆抽出した。有機層は塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して減圧濃縮した。橙赤色の残留固体はシリカゲルクロマトグラフィー（１：４ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して淡黄色の結晶性固体として（６−メトキシベンゾフラン−３（２Ｈ）−オン）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１６５．１（Ｍ＋１）。
【０２８５】
段階（ｂ）  ６−メトキシベンゾフラン−３−イルトリフルオロメタンスルホネートの製造
６−メトキシベンゾフラン−３（２Ｈ）−オン（５．６ｇ、３４．１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させた後、−６５℃に冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．８４ｍＬ、３９．２７ｍｍｏｌ）をシリンジに通して滴下し、次いでトリフルオロメタンスルホン酸無水物（６．８８ｍＬ、４０．９７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−６５℃ないし０℃で２．５時間にわたって徐々に加温した。反応混合物をジクロロメタンで希釈した後、水及び塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥して減圧濃縮した。橙褐色の残留液体をシリカゲルクロマトグラフィー（５％エチルアセテート／ヘキサン）により精製して淡い橙色の液体として６−メトキシベンゾフラン−３−イルトリフルオロメタンスルホネートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２９６．９（Ｍ＋１）。
【０２８６】
段階（ｃ）  メチル６−メトキシベンゾフラン−３−カルボキシレートの製造
６−メトキシベンゾフラン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート（５００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）をステンレス鋼高圧反応容器に添加した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．５ｍＬ）に溶解させた。一酸化炭素ガスを１０分間溶液に通して泡立てた。１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（２１ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、メタノール（１．８ｍＬ）、トリエチルアミン（３４２ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）及びアセト酸パラジウム（１１ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加するが、この間、混合物を通して一酸化炭素気体が泡立ち続ける。反応容器を密封して一酸化炭素（３０ｐｓｉ）で充填した。反応混合物は８０℃ないし４．５時間加熱した。混合物を減圧濃縮した。橙色の残留混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（５％エチルアセテート／ヘキサン）により精製して淡黄色の固体としてメチル６−メトキシベンゾフラン−３−カルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２０７．１（Ｍ＋１）。
【０２８７】
段階（ｄ）  メチル６−ヒドロキシベンゾフラン−３−カルボキシレートの製造
メチル６−メトキシベンゾフラン−３−カルボキシレート（４９８ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させて−１０℃に冷却した。ジクロロメタン（９．６７ｍＬ、９．６７ｍｍｏｌ）中の１Ｍ三臭化ホウ素溶液をシリンジに通して徐々に滴下した。濃い紫色の反応混合物を３時間にわたってＲＴに加温し、更に４時間ＲＴで撹拌し続けた。混合物を１Ｎ塩酸水溶液で色がなくなるまで徐々に洗浄した。混合物をジクロロメタンで希釈して水（２ｘ）及び塩水で洗浄した。有機層は硫酸ナトリウム上で乾燥して減圧濃縮した。橙褐色の残留固体をシリカゲルクロマトグラフィー（１：４ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、灰白色の固体としてメチル６−ヒドロキシベンゾフラン−３−カルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ  ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１９１．１（Ｍ−１）。
【０２８８】
段階（ｅ）  メチル６−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−３−カルボキシレートの製造
メチル６−ヒドロキシベンゾフラン−３−カルボキシレート（３１２ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させて、４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（４５１ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２'，４'，６'−トリイソプロピル−１，１'−ビフェニル（７７ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、アセト酸パラジウム（３６ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（６８７ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物は１００℃で一晩中撹拌した。追加のアセト酸パラジウム（３６ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を混合物に添加して１００℃で４時間引加熱し続けた。追加の４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（１８１ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）及び（２−ジシクロヘキシルホスフィノ）−２'，４'，６'−トリイソプロピル−１，１'−ビフェニル（７７ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を混合物に添加して１００℃で２日間加熱し続けた。反応混合物を濾過して残渣を減圧濃縮した。橙色の残留オイルをトルエン（５ｍＬ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）に再溶解させた後、４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（２２５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２'，４'，６'−トリイソプロピル−１，１'−ビフェニル（３８ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、アセト酸パラジウム（１８ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（３４３ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で一晩中加熱して減圧濃縮した。橙−黒色の残留オイルはシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の１％ないし２％メタノール）で精製して淡黄色の固体としてメチル６−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−３−カルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３８０．１（Ｍ＋１）。
【０２８９】
段階（ｆ）  ６−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−３−カルボン酸の製造
メチル６−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−３−カルボキシレート（１０２ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）をジオキサン（１．６ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に溶解させた後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１４１μＬ）を添加した。反応混合物を室温で一晩中撹拌した。混合物を減圧濃縮した後、水で希釈した。水層をエチルアセテートで抽出した。水層を１Ｎ塩酸（２８２μＬ）水溶液で酸性化し、沈殿物を収集して水で洗浄し、高減圧で乾燥して淡黄色の固体として６−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−３−カルボン酸（６５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３６６．１（Ｍ＋１）。
【０２９０】
段階（ｇ）  Ｎ−（４−クロロフェニル）−６，−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−３−カルボキサミドの製造
６−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−３−カルボン酸（３１ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）及び２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（４１ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）を反応チューブに添加してＤＭＦ（０．６ｍＬ）に溶解させた。４−クロロアニリン（１３ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加して２日間撹拌し続けた。混合物を減圧濃縮した。橙色の残留オイルをシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の１％ないし２％メタノール）で精製して黄色の固体としてＮ−（４−クロロフェニル）−６−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４７５．１（Ｍ＋１）。Ｃ２６Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ５に対する質量計算値：４７４．８９。
【０２９１】
2007518823.tif 000086
【０２９２】
実施例１５１に記載された方法と同様に製造した。ＭＳ（ＥＳＩ，  ｐｏｓ．  ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４５５．１（Ｍ＋１）。Ｃ２７Ｈ２２Ｎ２Ｏ５に対する質量計算値：４５４．４８。
【０２９３】
【表１】
2007518823.tif 000087
【０２９４】
【表２】
2007518823.tif 000088
【０２９５】
式Ｉ−ＩＩＩの化合物の薬理学的特性は構造変化によって変わるが、一般的に式Ｉ−ＩＩＩの化合物の保有する活性は生体内で立証できる。本発明の化合物の薬理学的特性は多数の薬理学的試験管内分析によって確認できる。その後の例示された薬理学的分析は本発明による化合物及びその塩を用いて実施した。本発明の化合物は２０μＭ未満の用量でｃ−Ｍｅｔキナーゼの抑制を示した。
【０２９６】
生物学的試験
本発明の化合物のＶＥＧＦ及び／またはＧＦ関連活性の抑制剤としての効能は下記のように立証する。
【０２９７】
ｃ−Ｍｅｔ受容体検定
ｃ−Ｍｅｔキナーゼドメインのクローニング、発現及び精製
ｃ−Ｍｅｔの１０５８−１３６５残基（ｃ−Ｍｅｔキナーゼドメイン）を覆うＰＣＲ生成物を、フォワードプライマー５'−ＡＴＴＧＡＣＧＧＡＴＣＣＡＴＧＣＴＡＡＡＴＣＣＡＧＡＧＣＴＧＧＴＣＣＡＧＧＣＡ−３'（配列番号１）及びリバースプライマー５'−ＡＣＡＡＣＡＧＡＡＴＴＣＡＡＴＡＣＧＧＡＧＣＧＡＣＡＣＡＴＴＴＴＡＣＧＴＴ−３'（配列番号２）を用いてＨｕｍａｎ  Ｌｉｖｅｒ  Ｑｕｉｃｋ  ＣｌｏｎｅＴＭ  ｃＤＮＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）から生成させる。ＰＣＲ生成物を標準分子生物学技術により修飾したｐＦａｓｔＢａｃ１発現ベクターにクローニングする（Ｓ．ｊａｐｏｎｉｃｕｍグルタチオンＳ−トランスフェラーゼに対して遺伝子を多重クローニング部位の上流へ直ちに隠す）。ＧＳＴ−ｃ−Ｍｅｔキナーゼドメイン融合（ＧＳＴ−Ｍｅｔ）遺伝子を、ＢａｃＴｏＢａｃＴＭ  システム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて全長バキュロウイルスＤＮＡに転置させる。Ｈｉｇｈ５細胞を７２時間２７℃で組み換えバキュロウイルスに感染させる。感染した細胞を遠心分離により得て、沈殿物は−８０℃で保存する。沈殿物を緩衝液Ａ（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０、０．２５Ｍ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ２−メルカプトエタノール、１０％（ｗ／ｖ）グリセロール、０．５％（ｖ／ｖ）プロテアーゼ抑制剤混合物（Ｓｉｇｍａ  Ｐ８３４０）に再懸濁し、４℃で撹拌して均質にして、細胞を１０，０００ｐｓｉでマイクロ流動化（マイクロ流体工学）させて分離する。生成した溶解物を４℃で９０分間５０，０００ｘｇで遠心分離して、上清をバッチ法で１０ｍＬ  ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ  ｓｅｐｈａｒｏｓｅＴＭ４Ｂ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）に吸収させる。スラリーを一晩中４℃で振動させる。グルタチオン樹脂を遠心分離で得て、バッチ法で４０ｍＬ緩衝液Ａを用いて３回洗浄する。樹脂を緩衝液Ｂ（緩衝液Ａを０．１Ｍ  ＮａＣｌ、より少量のプロテアーゼ抑制剤を有するように調整したもの）で３回洗浄する。タンパク質を２５ｍＭ減少したグルタチオンを含む緩衝液Ｂで溶出させる。溶出された画分をＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分析し、<１０ｍＬ（〜１０ｍｇ／ｍＬ全タンパク質）に濃縮させる。濃縮したタンパク質を緩衝液Ｃ（２５ｍＭ  トリス、ｐＨ７．５、０．１Ｍ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ２−メルカプトエタノール、１０％グリセロール）中でＳｕｐｅｒｄｅｘＴＭ２００（Ａｍｅｒｓｈａｍ）  サイズ排除クロマトグラフィーで分離する。画分をＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分析し適切な画分をためて、〜１ｍｇ／ｍＬに濃縮させる。タンパク質を分取して−８０℃で保存する。
【０２９８】
バキュロウイルス細胞からヒトＧＳＴ−ｃＭＥＴの代替精製
バキュロウイルス細胞を緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０、０．２５Ｍ  ＮａＣｌ、５ｍＭメルカプトエタノール、１０％グリセロール＋完全プロテアーゼ抑制剤（Ｒｏｃｈｅ（＃１００１９６００）、緩衝液５０ｍＬ当たり一錠）の  ５ｘ（容積／重量）に分解させる。溶解された細胞懸濁液をベックマン超遠心分離機Ｔｉ４５ローター中で１００，０００ｘｇ（２９，３００ｒｐｍ）で１時間、遠心分離する。上清をＡｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（＃２７−４５７４−０１）社の１０ｍｌグルタチオンセファロース４Ｂで定温処理する。一晩中冷室（約８℃）で定温放置する。樹脂及び上清を適切にサイジングされた使い捨て用カラムに注いで上清を通じる流動液を収集した。樹脂を溶解緩衝液１０カラム容積（１００ｍＬ）で洗浄する。ＧＳＴ−Ｃｍｅｔを溶解緩衝液中の１０ｍＭグルタチオン（Ｓｉｇｍａ＃Ｇ−４２５１）４５ｍＬで溶出する。溶出液を１５ｍＬ画分として収集する。溶出画分の分取をＳＤＳ  ＰＡＧＥ（１２％トリスグリシンゲル、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、＃ＥＣ６００５ＢＯＸ）上で処理した。ゲルを０．２５％  Ｃｏｏｍａｓｓｉｅ  Ｂｌｕｅ染料で染色する。ＧＳＴ−ｃＭＥＴを有する画分をＶｉｖａｓｐｉｎ  ２０ｍＬ濃縮器（＃ＶＳ２００２；１０，００ＭＷ  ｃｕｔ  ｏｆｆ）で最終容積２．０ｍｌ未満に濃縮する。濃縮されたＧＳＴ−ｃＭＥＴ溶液を２５ｍＭ  トリス、ｐＨ７．５、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭメルカプトエタノール、１０％グリセロールで平衡化されたＳｕｐｅｒｄｅｘ７５  １６／６０カラム（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ＃１７−１０６８−０１）に適用する。ＧＳＴ−ｃＭＥＴは上記緩衝液の続きの定組成で溶出し、溶出剤は１．０ｍＬ画分として収集する。有意的なＯＤ２８０読み取りを有する画分を他の１２％  トリスグリシンゲルで継続する。ＧＳＴ−ｃＭＥＴを有するピークチューブをためて、ＯＤ２８０はブランク緩衝液として上記記載のカラム緩衝液を用いて読み取りをする。
次を用いて３時間ＲＴでタンパク質を定温培養することで精製されたＧＳＴ−ｃＭＥＴのリン酸化を行う：
【０２９９】
最終濃度
ａ）１００ｍＭ  ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ＃Ａ７６９９）                          ２５ｍＭ
ｂ）１．０Ｍ  ＭｇＣｌ２（Ｓｉｇｍａ＃Ｍ−０２５０）                     １００ｍＭ
ｃ）２００ｍＭオルトバナジウム酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ＃Ｓ−６５０８）    １５ｍＭ
ｄ）１．０Ｍ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．００（工場内で）                  ５０ｍＭ
ｅ）Ｈ２０
ｆ）ＧＳＴ−ｃＭＥＴ                                      ０．２−０．５ｍｇ／ｍＬ
【０３００】
定温培養後、溶液をＶｉｖａｓｐｉｎ  ２０ｍＬ濃縮器で２．００ｍＬ未満の容積に濃縮させる。溶液を、再平衡化させた後、上記において使用された同様のＳｕｐｅｒｄｅｘ  ７５  １６／６０カラムに適用する。ＧＳＴ−ｃＭＥＴを前述したように溶出する。クロマトグラム上に第１溶出されたピークに相当する溶出画分を前述したように１２％  トリスグリシンゲル上で処理してＧＳＴ−ｃＭＥＴを有する画分を同定する。画分をためてブランクとして使われたカラム緩衝液を用いてＯＤ２８０を読み取る。
【０３０１】
キナーゼ反応緩衝液は次のように準備する：
１Ｌ当たり
６０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４      １Ｍストック    １６．７Ｘ      ６０ｍＬ
５０ｍＭ  ＮａＣｌ                    ５Ｍストック      １００Ｘ      １０ｍＬ
２０ｍＭ  ＭｇＣｌ２                  １Ｍストック         ５０Ｘ      ２０ｍＬ
５ｍＭ    ＭｎＣｌ２                  １Ｍストック       ２００Ｘ        ５ｍＬ
【０３０２】
検定を行う場合、新たに添加する：
２ｍＭ  ＤＴＴ                      １Ｍストック            ５００Ｘ
０．０５％  ＢＳＡ                  ５％ストック            １００Ｘ
０．１ｍＭ  Ｎａ３ＯＶ４         ０．１Ｍストック          １０００Ｘ
【０３０３】
ＨＴＲＦ緩衝液は次を含む：
５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ＰＨ７．５）、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１％  ＢＳＡ、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ  ２０、５ｍＭ  ＥＤＴＡ
【０３０４】
ＳＡ−ＡＰＣ（ＰＪ２５Ｓ  ｐｈｙｃｏｌｉｎｋ  Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ−Ａｌｌｏｐｈｙｃｏｃｙａｎｉｎ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅ、Ｐｒｏｚｙｍｅ  Ｉｎｃ．）及びＥｕ−ＰＴ６６（Ｅｕ−Ｗ１０２４標識された抗−ホスホロチロシン抗体ＰＴ６６、ＡＤ００６９、Ｌｏｔ  １６８４６５、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｉｎｃ．）を新たに加えて最終濃度が次に到逹するようにする：
０．１ｎＭ最終Ｅｕ−ＰＴ６６
１１ｎＭ最終ＳＡ−ＡＰＣ
【０３０５】
方法：
１．キナーゼ緩衝液中にＧＳＴ−ｃＭｅｔ（Ｐ）酵素を次のように希薄する：
８ｎＭ  ＧＳＴ−ｃＭｅｔ（Ｐ）希釈標準溶液（７．３２μＭないし８ｎＭ、９１５Ｘ、１０μＬないし９．１５ｍＬ）を調製する。９６穴透明プレート［Ｃｏｓｔａ  ｒ＃３３６５］に１００μＬを１１個のカラムに添加し、一つのカラムには１００μＬキナーゼ反応緩衝液のみを添加する。
【０３０６】
２．測定プレート調製：
Ｂｉｏｍｅｋ  ＦＸを用いて１０μＬ  ８ｎＭ  ＧＳＴ−ｃＭｅｔ（Ｐ）酵素、４８．４μＬキナーゼ反応緩衝液、１．６μＬ化合物（ＤＭＳＯ中）（出発濃度１０ｍＭ、１ｍＭ及び０．１ｍＭ、順次に１：３希薄して１０テストポイントに至る）を９６穴Ｃｏｓｔａｒ透明プレート［Ｃｏｓｔａｒ  ＃３３６５］に移して、数回混合する。次いでプレートをＲＴで３０分間定温培養する。
【０３０７】
３．下記のキナーゼ反応緩衝液中にガストリン及びＡＴＰ希釈標準溶液を調製する：
４μＭ  ガストリン及び１６μＭ  ＡＴＰ希釈標準溶液を製造する
１０ｍＬ当たり
ガストリン４μＭ  ストック  （５００μＭないし４μＭ、１２５Ｘ）        ８０μＬ
ＡＴＰ  １６μＭ  ストック  （１０００μＭないし１６μＭ、６２．５Ｘ）１６０μＬ
【０３０８】
Ｂｉｏｍｅｋ  ＦＸを用いて２０μｌ  ＡＴＰ及びガストリン希釈標準溶液を測定プレートに添加して反応を開始し、プレートをＲＴで１時間定温培養する。
【０３０９】
４．１時間が終了する頃５μＬ反応生成物をブラックプレート［Ｃｏｓｔａｒ  ＃３３５６］中の８０μＬ  ＨＴＲＦ緩衝液に移し、３０分間定温培養した後、ディスカバーで読み取る。
【０３１０】
検定条件要約：
ＫＭＡＴＰ＊                  −       ６μＭ
［ＡＴＰ］                  −        ４μＭ
ＫＭガストリン／ｐ（ＥＹ）−       ３．８μＭ
［ガストリン］            −          １μＭ
［酵素］                  −          １ｎＭ
【０３１１】
各種の酵素に対するＫＭＡＴＰ、ＫＭガストリンをＨＴＲＦ／３３Ｐラベリング及びＨＴＲＦ方法で測定する。
【０３１２】
実施例１、２、４−３１、９０−９３及び９６は、０．５μＭ未満のＩＣ５０値を有する活性を示した。
【０３１３】
ｃ−Ｍｅｔ細胞−基本自己リン酸化検定
ヒトＰＣ３及びマウスＣＴ２６細胞はＡＴＣＣから調達可能である。細胞をＲＰＭＩ１６４０、ペニシリン／ストレプトマイシン／グルタミン（１Ｘ）及び５％  ＦＢＳを含む成長培地で培養した。培地中の２ｘ１０４細胞を９６穴プレート中の穴１個当たりプレーティングして３７℃で一晩中定温培養した。３７℃で１６時間、成長培地を基本培地（ＤＭＥＭ低級グルコース＋０．１ＢＳＡ、１２０μＬ穴当たり）で取り替えることで、細胞は血清飢餓となった。１００％  ＤＭＳＯ中の化合物（１ｍＭ及び０．２ｍＭのいずれも）を９６穴プレート上で３３３３倍に連続で希釈（１：３）し、カラム１ないし１１（カラム６及び１２は化合物を含まない）からＤＭＳＯで１：３に希釈した。化合物試料（穴当たり２．４μＬ）を９６穴プレート中、基本培地（２４０μＬ）で希薄した。細胞を基本培地（ＧＩＢＣＯ、ＤＭＥＭ  １１８８５−０７６）で１回洗浄した後、化合物溶液を添加した（１００μＬ）。細胞を３７℃で１時間定温培養した。ＣＨＯ−ＨＧＦ（７．５μＬ）（２ｍｇ／ｍＬ）溶液を３０ｍＬ基本培地で希薄して最終濃度５００ｎｇ／ｍＬとなった。当該ＨＧＦ−含有培地（１２０μＬ）を９６穴プレートに移した。化合物（１．２μＬ）をＨＧＦ−含有培地に添加して十分混合した。培地／ＨＧＦ／化合物（１００μＬ）の混合物を細胞（最終ＨＧＦ濃度−２５０ｎｇ／ｍＬ）に添加した後、３７℃で１０分間定温培養した。１％  ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、５０ｍＭ  トリス  ｐＨ８．０、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、プロテアーゼ抑制剤（Ｓｉｇｍａ、＃Ｐ−８３４０）２００μＬ、Ｒｏｃｈｅプロテアーゼ抑制剤（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ、＃１−６９７−４９８）２錠の精製、フォスファターゼ抑制剤ＩＩ（Ｓｉｇｍａ、＃Ｐ−５７２６）２００μＬ、及びバナジウム酸ナトリウム溶液（９００μＬ  ＰＢＳ、１００μＬ  ３００ｍＭ  ＮａＶＯ３、６μＬ  Ｈ２Ｏ２（３０％ストック）を含んでＲＴで１５分間撹拌させる）（９０μＬ）を含む細胞溶解緩衝液（２０ｍＬ）を調整した。細胞を氷冷１Ｘ  ＰＢＳ（ＧＩＢＣＯ、＃１４１９０−１３６）で１回洗浄した後、溶解緩衝液（６０μＬ）を添加して細胞を氷上で２０分間定温培養した。
【０３１４】
ＩＧＥＮ検定を下記のとおりに行った：Ｄｙｎａｂｅａｄｓ  Ｍ−２８０ストレプトアビジンビーズをビオチン化抗−ヒトＨＧＦＲ（２４０μＬ抗−ヒトＨＧＦＲ（Ｒ&Ｄシステム、ＢＡＦ５２７またはＢＡＦ３２８）＠１００μｇ／ｍＬ＋３６０μＬ  Ｂｅａｄｓ（ＩＧＥＮ  ＃１００２９＋５．４μＬ緩衝液−ＰＢＳ／１％  ＢＳＡ／０．１％  Ｔｗｅｅｎ２０）で３０分間ＲＴで回転させることで前定温培養した。抗体ビーズ（２５μＬ）を９６穴プレートに移した。細胞溶解溶液（２５μＬ）を移して添加してプレートをＲＴで１時間振とうした。抗−ホスホチロシン４Ｇ１０（Ｕｐｓｔａｔｅ  ０５−３２１）（１９．７μＬ抗体＋６ｍＬ  １ＸＰＢＳ）（１２．５μＬ）をそれぞれの穴に添加した後、１時間ＲＴで定温培養した。抗−マウスＩｇＧ  ＯＲＩ−Ｔａｇ（ＯＲＩＧＥＮ  ＃１１００８７）（２４μＬ抗体＋６ｍＬ緩衝液）（１２．５μＬ）をそれぞれの穴に添加した後、ＲＴで３０分間定温培養した。１ＸＰＢＳ（１７５μＬ）をそれぞれの穴に添加して電気化学発光をＩＧＥＮ  Ｍ８で読んだ。生データをＸＬＦｉｔで４−パラメーターフィット方程式を用いて分析した。次いでＧｒａｆｉｔ  ｓｏｆｔｗａｒｅを用いてＩＣ５０値を測定する。実施例４６、８２、９６、１０２、及び１０４はＩＣ５０値１．０μＭ未満でＰＣ３細胞において活性を表わした。実施例３６、４６、７１、８２、８９、９６、１００−１０２、及び１０４はＩＣ５０値１．０μＭ未満でＣＴ２６細胞において活性を示した。
【０３１５】
ＨＵＶＥＣ増殖検定
ヒト臍帯静脈内皮細胞をＣｌｏｎｅｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．，から、ドナーのプールから収穫した凍結保存細胞として購買する。これら細胞をパッセージ１で解凍し、パッセージ２または３まで、ＥＢＭ−２完全培地で膨張させた。細胞をトリプシンで処理し、ＤＭＥＭ＋１０％  ＦＢＳ＋抗生剤で洗浄し、１０００ｒｐｍで１０分間回転させた。細胞の遠心分離前に、少量を細胞係数用として収集する。遠心分離後、培地を廃棄し、細胞を適当な容積のＤＭＥＭ＋１０％  ＦＢＳ＋抗生剤に再懸濁させて濃度を３ｘ１０５細胞／ｍＬとした。他の細胞計算をして細胞濃度を確認する。細胞をＤＭＥＭ  中３ｘ１０４細胞／ｍＬ  ＋１０％  ＦＢＳ＋抗生剤に希薄し、１００μＬ細胞を９６−穴プレートに添加した。細胞を３７℃で２２時間培養した。
【０３１６】
培養期間の完結前に、化合物希薄物を調整する。目的とする最終濃度の４００倍の濃度で、ＤＭＳＯの中で５ポイント、５倍連続希釈物を調整する。２．５μＬのそれぞれの化合物希釈物をＤＭＥＭ＋１０％  ＦＢＳ＋抗生剤（４００ｘ希釈）の計１ｍＬに更に希釈する。また、０．２５％  ＤＭＳＯ含有培地を０μＭ化合物試料用として製造する。２２時間の時点で、培地を細胞から除去し、１００μＬのそれぞれの化合物希釈物を添加する。細胞を３７℃で２−３時間定温培養する。
【０３１７】
化合物の前定温培養期間の間、成長因子を適当な濃度で希釈した。ＶＥＧＦまたはｂＦＧＦの中いずれかを下記濃度５０、１０、２、０．４、０．０８、及び０ｎｇ／ｍＬで含むＤＭＥＭ＋１０％  ＦＢＳ＋抗生剤の溶液を調整する。化合物−処理された細胞のために、最終濃度用溶液を５０ｎｇ／ｍＬまたは２０ｎｇ／ｍＬとする  ＶＥＧＦ  ５５０ｎｇ／ｍＬまたはｂＦＧＦ  ２２０ｎｇ／ｍＬをそれぞれ調製するが、この時、それぞれの１０μＬが細胞に添加される（１１０μＬ最終濃度）。化合物を添加した後、適時に、成長因子を添加する。ＶＥＧＦを一組のプレートに添加し、ｂＦＧＦは他の組のプレートに添加する。成長因子対照曲線用として、プレート１及び２の穴Ｂ４−Ｇ６を各種の濃度（５０−０ｎｇ／ｍＬ）のＶＥＧＦまたはｂＦＧＦを含む培地で取り替える。細胞を３７℃で追加の７２時間培養した。
【０３１８】
７２時間の培養完結時、培地を除去し、細胞をＰＢＳで２回洗浄する。ＰＢＳで２回洗浄後、プレートを軽くたたいて過量のＰＢＳを除去し、細胞を−７０℃で少なくとも３０分以上置く。細胞を解凍して、製造会社の忠告にしたがってＣｙＱｕａｎｔ蛍光色素（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  Ｃ−７０２６）で分析する。プレートを４８５ｎｍ／５３０ｎｍ（励起／発光）でＶｉｃｔｏｒ／Ｗａｌｌａｃ  １４２０ワークステーション上で判読する。生データを収集してＸＬＦｉｔで４−パラメーターフィット方程式を用いて分析する。次いでＩＣ５０値を測定する。
【０３１９】
実施例１３２、１３４−１４０、１４２、１４４及び１４５はＶＥＧＦ−刺激ＨＵＶＥＣ増殖を５００ｎＭ以下レベルで抑制した。
【０３２０】
腫瘍モデル
ヒト神経膠腫腫瘍細胞（Ｕ８７ＭＧ細胞，  ＡＴＣＣ）を培地で増殖させて、収集した後、生後５−８週の雌ヌードマウス（ＣＤ１  ｎｕ／ｎｕ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｓ）（ｎ＝１０）に皮下注射した。腫瘍細胞課題後０日〜２９日の間、続いての化合物の強制経口投与、または腹腔内投与（１０−１００ｍｐｋ／用量）を開始して、実験期間中に一日１回または２回の投与を一般的に続けた。腫瘍成長の進行は３次元キャリパーで測定して時間の関数として記録する。分散反復測定分析（ＲＭＡＮＯＶＡ）による初期統計学的分析を行った後、多重比較のためにＳｃｈｅｆｆｅ法の事後比較検定をした。賦形剤単独（ｃａｐｔｉｓｏｌ、または類似物）は負の対照群である。本発明の化合物は１００ｍｐｋ未満の用量で活性を有し得る。
【０３２１】
剤形
また、本発明には化学式Ｉ−ＶＩＩの活性化合物とともに一つ以上の無毒性の薬学的に許容される担体及び／または希釈剤及び／またはアジュバント（本明細書で総体的に「担体」物質として言及されている）及び、必要な場合、その他活性成分を含む薬剤学的部類が含まれる。本発明の活性化合物は好適には、このような経路に順応させた薬剤学的組成物の形態、及び意図しようとする治療に有効な用量で、いかなる好適な経路でも投与されてもよい。本発明の化合物及び組成物は、例えば、経口、粘膜、局所、直腸内、肺内、例えば吸入スプレー、または、非経口、例えば血管内、静脈内、腹腔内、皮下内、筋肉内、胸骨内及び注入技法で、通常の薬剤学的に許容される担体、アジュバント、及び賦形財を含む用量単位形態で、投与されることができる。
【０３２２】
本発明の薬学的活性化合物は薬学の通常の方法によって製造され、ヒト及びその他哺乳動物を含む患者に投与するための医薬品を生成することができる。
【０３２３】
経口投与用として、薬剤学的組成物は、例えば錠剤、カプセル剤、懸濁液または液状形態であってもよい。薬剤学的組成物は望ましくは特定量の活性成分を含む用量単位の形態に製造される。このような用量単位の例は錠剤またはカプセル剤である。例えば、これらは約１ないし２０００ｍｇ、望ましくは約１ないし５００ｍｇの量で活性成分を含んでいてもよい。ヒトまたはその他哺乳動物に対する好適な１日用量は患者の状態及びその他因子に従って広範囲に変化することができるが、もう一度通常の方法を用いて決めることができる。
【０３２４】
投与される化合物の量及び疾患状態の治療のための本発明の化合物及び／または組成物を用いた用法は、各種の因子、例えば年齢、体重、性別及び対象の健康状態、疾病の類型、疾病の重症度、投与経路及び頻度数、及び使用される特定化合物に基づく。従って、用法は広範囲に変化されることができるが標準方法を用いて通常に決めることができる。１日用量として約０．０１ないし５００ｍｇ／ｋｇ、望ましくは約０．０１ないし約５０ｍｇ／ｋｇ、更に望ましくは約０．０１ないし約３０ｍｇ／ｋｇ体重が適当であり得る。１日用量は一日１〜４回で投与することができる。
【０３２５】
治療学的な目的として、本発明の活性化合物は指示された投与経路に好適な一つ以上のアジュバンドと通常的に組み合わせられる。経口で投与する場合、化合物をラクトース、スクロース、澱粉粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム及びカルシウム塩、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニールピロリドン、及び／またはポリビニールアルコールと混合することができ、次いで投与の便宜上錠剤化またはカプセル化することができる。このようなカプセル剤または錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分散液に提供されることができるように放出制御製剤を含むことができる。
【０３２６】
乾癬及びその他肌疾患の場合に、望ましくは、本発明の化合物の局所製剤を感染部位に１日２〜４回塗布することができる。
【０３２７】
局所投与用として好適な剤形は肌を通じて浸透するのに好適な液状または半液状製剤（例：塗布剤、ローション剤、軟膏剤、クリーム剤またはペースト剤）及び目、耳、または鼻に投与するのに好適なドロップ剤を含む。本発明の化合物の活性成分の好適な局所用量は０．１ｍｇないし１５０ｍｇで１日１〜４回、望ましくは１〜２回で投与される。局所投与用として、活性成分は剤形重量基準で０．００１％ないし１０％ｗ／ｗ、例えば、剤形重量基準で１％ないし２％含むことができるが、１０％ｗ／ｗ程含むことができるが、剤形重量基準で望ましくは５％ｗ／ｗ以下、より望ましくは０．１％ないし１％である。
【０３２８】
軟膏に剤形化する場合、活性成分をパラフィンまたは水混和性軟膏基剤中いずれか一つとともに使用してもよい。または、活性成分は水中油型クリーム基剤を有するクリームに剤形化してもよい。必要な場合、クリーム基剤の水相は、例えばプロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトル、グリセロール、ポリエチレングリコール及びその混合物のような多価アルコールを３０％ｗ／ｗ以上含んでもよい。局所剤形は望ましくは肌またはその他領域での活性成分の吸着または浸透を向上させる化合物を含んでもよい。このような肌浸透向上剤の例としてはＤＭＳＯ及び関連類似体が含まれる。
【０３２９】
本発明の化合物はまた経皮装置を通じて投与されることができる。望ましくは経皮投与は、貯蔵及び多孔性膜状または固体マトリックス型のパッチを用いて行うだろう。いずれの場合も、活性成分は膜を通じて貯蔵またはマイクロカプセルから、受領者の肌または粘膜に接触する活性成分透過性付着剤で連続的に伝達される。活性成分が肌を通じて吸着される場合、調節されて予定された流れで活性成分が受領者に投与される。微細カプセルの場合、カプセル化剤がまた膜として機能してもよい。
【０３３０】
本発明の乳剤の油相は公知の方法で公知の成分で構成されてもよい。油相が乳化剤のみを含んでいてもよいが、脂肪または油、または脂肪と油両方と乳化剤の混合物を含んでいてもよい。望ましくは、親水性乳化剤が、安定化剤として作用する親油性乳化剤とともに含まれる。油及び脂肪両方を含ませるのがまた好適である。総合して、安定化剤を使用するかまたは使用しない乳化剤はいわゆる乳化ワックスを構成し、油及び脂肪とともにワックスはいわゆる乳化軟膏基剤を構成し、これがクリーム剤形のオイル分散相を形成する。本発明の剤形に用いるのに好適な乳化剤及び乳剤安定化剤はＴｗｅｅｎ  ６０、Ｓｐａｎ  ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレート、ナトリウムラウリルスルフェート、グリセリルジステアレートを単独でまたはワックス、または当分野でよく知られるその他物質とともに含む。
【０３３１】
剤形のための好適な油または脂肪の選択は目的とする化粧特性を果たすために基本になるが、これは薬剤学的乳剤形に使われやすい大部分の油中の活性化合物の溶解性が極めて低いからである。従って、クリームは望ましくは、好適な調和を有する。脂肪分が多くなく、非汚染性で、水洗性生成物であるので、チューブまたはその他容器からの漏出がないようにすることができる。直鎖または側鎖、一−または二塩基性アルキルエステル、例えばジ−イソアジフェート、イソセチルステアレート、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、イソプロピルミリステート、デシルオレエート、イソプロピルパルミテート、ブチルステアレート、２−エチルヘキシルパルミテート、または側鎖エステルのブレンドが使用されてもよい。これらは、要求される特性によって、単独でまたは組み合わせられて使用されてもよい。または高融点液体、例えば白色軟質パラフィン及び／または液状パラフィンまたはその他鉱油が使用され得る。
【０３３２】
目に局所投与するのに好適な剤形はまた眼科用ドロップ剤を含むが、ここで活性成分は好適な担体、特に活性成分の水性溶媒に溶解されるかまたは懸濁されている。活性成分は望ましくはこのような剤形内に０．５ないし２０％、有利に０．５ないし１０％、特に約１．５％ｗ／ｗの濃度で存在する。
【０３３３】
非経口投与用剤形は水性または非水性等張性滅菌注射剤溶液または懸濁液の形態であってもよい。これら溶液及び懸濁液は、経口投与用剤形に使用すると言及された一つ以上の担体または希釈剤を用いるかまたはその他好適な分散剤または湿潤剤または懸濁剤を用いて滅菌粉末または粒剤から製造されてもよい。化合物は水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ごま油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラカントゴム、及び／または各種の緩衝液に溶解させることができる。その他アジュバント及び投与方式は薬学分野に十分広く知られている。活性成分はまた、好適な担体、例えば生理食塩水、デキストロース、または水を含む、またはシクロデキストリン（すなわち、ｃａｐｔｉｓｏｌ）、共溶媒可溶化（すなわち、プロピレングリコール）またはミセル可溶化（すなわち、Ｔｗｅｅｎ  ８０）を含む組成物として注射で投与してもよい。
【０３３４】
また、滅菌注射用製剤は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液で、無毒性非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液であってもよい。使用されることができる許容される賦形剤及び溶媒は水、リンゲル液、及び等張性塩化ナトリウム溶液である。また滅菌、固定油は通常的に溶媒または懸濁培地として使用される。このような目的で、いかなるブランドの固定油も使用することができるが、合成モノー−またはジグリセライドが含まれる。また脂肪酸、例えばオレイン酸が注射用製剤として使われる。
【０３３５】
肺投与用として、薬剤学的組成物は無水粉末エアロゾルを含む吸入器を使用するかまたはエアロゾル形態で投与されてもよい。
【０３３６】
薬物の直腸投与用坐剤は、薬物を、好適な無刺激性賦形剤、例えばココアバター及びポリエチレングリコールと混合して製造することができるが、これら賦形剤は常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、したがって直腸内で溶解して薬物を放出する。
【０３３７】
薬学的組成物は通常の薬剤操作、例えば滅菌に適用され／されるか又は通常のアジュバント、例えば、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液などを含んでもよい。錠剤及び丸剤は腸溶性コーティングで追加に製造されることができる。このような組成物はまたアジュバント、例えば湿潤剤、甘味剤、香味剤、及び香料を含んでいてもよい。
【０３３８】
前述した内容は本発明を只例示したもので、記載した化合物に限定しようとするのではない。明らかな変形及び変化は当業者に添付された請求の範囲に限定された発明の範疇及び本質内で意図される。
【０３３９】
前述した内容から、当業者は本発明の本質的な特性を容易に確認することができ、本発明の主旨及び範疇から逸脱せずに、本発明を多様に変化及び修正してこれを各種の用途及び条件に適応させることができる。
【０３４０】
本発明の化合物が本発明によって投与される場合、いかなる許容され得ない毒性効果も予測されない。
【０３４１】
すべての言及された参照文献、特許、特許出願及び公報はその全文を、ここに記載しているようにここに参照として引用する。
【配列表】
2007518823000001.app
【国際調査報告】
2007518823.tif 000101
2007518823.tif 000102
2007518823.tif 000103
2007518823.tif 000104