(57)【要約】ベンジル基保護α−ペンタガロイルグルコース（α−ＰＧＧ）および関連化合物を合成する方法である。この方法は：反応性が高いアシル化剤およびアシル化触媒をドナー溶媒に懸濁する工程；α−Ｄ−グルコースまたはそのアナログをこの混合物に加える工程；この混合物を、室温で、反応が生じるのに十分な時間、反応させる工程；この溶媒を蒸発させる工程；その残渣を適切な溶媒中に溶解する工程；この残渣と溶媒との混合物をろ過する工程；およびこの溶媒を蒸発させる工程を包含する。
2007518820.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
α−ペンタガロイルグルコース（α−ＰＧＧ）前駆体を合成する方法であって、該方法は：
ａ）反応性が高いアシル化剤およびアシル化触媒をドナー溶媒に懸濁する工程；
ｂ）α−Ｄ−グルコースまたはそのアナログを前記工程（ａ）の混合物に加える工程；および
ｃ）該混合物を、室温で、反応が生じるのに十分な時間、反応させる工程
を包含し、該反応生成物は、該α−ＰＧＧ前駆体またはそのアナログを含有する、方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、該方法は：
ｄ）前記工程（ｃ）の混合物から前記溶媒を蒸発させる工程；
ｅ）工程（ｄ）の残渣を第２溶媒中に溶解する工程；
ｆ）該残渣と第２溶媒との混合物をろ過する工程；および
ｇ）該第２溶媒を蒸発させる工程
をさらに包含する、方法。
【請求項３】
請求項２に記載の方法であって、α−ＰＧＧまたはそのアナログを生成するために前記工程（ｇ）の生成物を水素化する工程をさらに包含する、方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法であって、前記反応性が高いアシル化剤は、酸塩化物である、方法。
【請求項５】
請求項１に記載の方法であって、前記アシル化触媒は、ピリジン誘導体である、方法。
【請求項６】
請求項５に記載の方法であって、前記アシル化触媒は、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）である、方法。
【請求項７】
請求項１に記載の方法であって、前記α−Ｄ−グルコースのアナログは、α−Ｄ−グルコース、ヘキソース、ペントース、およびテトロースからなる群より選択される、方法。
【請求項８】
請求項７に記載の方法であって、前記α−Ｄ−グルコースのアナログは、α−Ｄ−グルコース、ヘキソース、ペントース、およびテトロースからなる群より選択され、該α−Ｄ−グルコース、ヘキソース、ペントース、およびテトロースの環の酸素は、炭素、窒素、および硫黄からなる群より選択される原子と置換されている、方法。
【請求項９】
請求項７に記載の方法であって、前記α−Ｄ−グルコースのアナログは、ヘキソースである、方法。
【請求項１０】
請求項９に記載の方法であって、前記ヘキソースは、ガラクトース、マンノース、イドース、タロース、アルトロース、アロース、グルコース、フルクトース、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、方法。
【請求項１１】
請求項７に記載の方法であって、前記α−Ｄ−グルコースのアナログは、ペントースである、方法。
【請求項１２】
請求項１１に記載の方法であって、前記ペントースは、キシロース、リボース、アラビノース、リキソース、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、方法。  
【請求項１３】
請求項７に記載の方法であって、前記α−Ｄ−グルコースのアナログは、テトロースである、方法。
【請求項１４】
請求項１３に記載の方法であって、前記テトロースは、トレオース、エリトロース、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、方法。
【請求項１５】
請求項１に記載の方法であって、前記工程（ｃ）の混合物は、数時間の間、反応させられる、方法。
【請求項１６】
請求項１に記載の方法であって、前記ドナー溶媒は、少なくとも９０：１０の、α−ＰＧＧ対β−ＰＧＧ比（α：β比）を生じるために選択される、方法。
【請求項１７】
請求項１６に記載の方法であって、前記ドナー溶媒は、少なくとも９５：５のα：β比を生じるために選択される、方法。
【請求項１８】
請求項１に記載の方法であって、前記ドナー溶媒は、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、およびテトラヒドロフランからなる群より選択される、方法。
【請求項１９】
請求項１８に記載の方法であって、前記ドナー溶媒は、アセトニトリルである、方法。
【請求項２０】
請求項２に記載の方法であって、前記第２溶媒は、トルエンである、方法。
【請求項２１】
請求項２に記載の方法であって、前記第２溶媒は、加熱される、方法。
【請求項２２】
請求項１に記載の方法であって、前記α−ＰＧＧ対β−ＰＧＧ比（α：β比）は、９０：１０より大きい、方法。
【請求項２３】
請求項２２に記載の方法であって、前記α：β比は、９５：５より大きい、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２００４年１月２３日に出願された米国特許仮出願第６０／５３９，０６３号に優先権を主張する。この米国特許仮出願第６０／５３９，０６３号は、その全体が本明細書中で参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
α−ＰＧＧは、抗糖尿病生物活性および他の生物活性を有することが示されている。これらの活性によりα−ＰＧＧは、新薬の開発のための標的となっている。α−ＰＧＧは天然では生じないので、多段階合成によって調製されなければならない。現在知られている、α−ＰＧＧを合成する手順は、２つの主要な工程を包含する：初期のアシル化反応は、ベンジル基保護α−ＰＧＧを生成する。この前駆体は、最後の水素化反応において純粋なα−ＰＧＧを得るために、単離されなければならない。第１の工程（アシル化）は、除去することが大変困難な大量の副産物を生成する。最も重要なこれら不要な化学物質は、ＰＧＧ前駆体のβ−異性体、ジアルキルウレア、およびＮ−アシルウレア誘導体である。非常に高価なクロマトグラフィーは、ベンジル基保護α−ＰＧＧの精製を可能にする唯一の技術である。グラム量のみの標的化合物が生成され得る。クロマトグラフィーの高いコストおよびキログラム〜トン量の生成物を生成するのに適したスケールアップ手順における困難さは、この手順の産業的用途を妨げている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
従って、α−ＰＧＧの前駆体を生成するより良い方法の必要性が存在する。新たな方法は、クロマトグラフィーの必要性を排除するはずであり、かつキログラム量またはトン量へのスケールアップが許容され得るはずである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の要旨）
提供されるものは、α―ペンタガロイルグルコース（α−ＰＧＧ）の重要な前駆体を合成する新たな方法である。この新たなプロセスは、α−ＰＧＧの合成にかかるコストを６０％以上も減少する。この方法は、キログラムスケール〜トンスケールでこの前駆体を生成することを可能にする。さらに、この方法は、分子の炭素化物部分またはアシル部分において修飾されている、α−ＰＧＧのアナログを効率的に合成するために使用され得る。
【０００５】
本明細書中に記載される方法は：
（ａ）反応性が高いアシル化剤およびアシル化触媒をドナー溶媒に懸濁する工程；
（ｂ）α−Ｄ−グルコースまたはそのアナログを工程（ａ）の混合物に加える工程；および
（ｃ）この混合物を、室温で、反応が生じるのに十分な時間、反応させる工程
（ｄ）上記溶媒を蒸発させる工程；
（ｅ）工程（ｄ）の残渣を適切な溶媒中に溶解する工程；
（ｆ）この残渣と溶媒との混合物をろ過する工程；および
（ｇ）この溶媒を蒸発させる工程
を包含する。
【０００６】
いくつかの実施形態において、上記反応性が高いアシル化剤は、酸塩化物である。アシル化触媒の適切なクラスはピリジン誘導体であるが、他のアシル化触媒も当業者によって決定され得る。いくつかの実施形態において、このアシル化触媒は、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）である。いくつかの適切なα−Ｄ−グルコースアナログは、このアナログがヘキソース、ペントース、およびテトロースから選択されるか、あるいは、環の酸素が炭素、窒素、または硫黄によって置換される、α−Ｄ−グルコースアナログである。
【０００７】
いくつかの実施形態において、選択された溶媒は、少なくとも９０：１０のα：β比を生じる；他の実施形態において、選択された溶媒は、少なくとも９５：５のα：β比を生じる。本明細書中に記載されるいくつかの実施形態において、溶媒としては、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、およびＴＨＦが挙げられる。多くの実施形態において、溶媒は、アセトニトリルである。
【０００８】
アシル化触媒を加えた後、この混合物は、アシル化剤が溶解されるまで、室温で攪拌される。いくつかの実施形態において、これは、約５分間〜約１０分間かかる。
【０００９】
混合物は、一般に、十分な時間の間、室温で反応させられる。この時間は、当業者によって決定され得る。いくつかの実施形態において、混合物は、数時間の間、反応させられる。いくつかの実施形態において、混合物は、溶媒が蒸発されるまで室温で反応させられる。いくつかの実施形態において、工程（ｅ）において残渣を溶解するのに使用される溶媒は、約６０℃に加熱されたトルエンである。加熱された溶媒が使用される場合、溶媒と残渣との混合物は、ろ過工程の前に室温で冷却される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
（発明の詳細な説明）
α−ＰＧＧ前駆体を合成する公知の方法は、触媒としてＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）とともに、カルボジイミドカップリング剤（例えば、ＤＣＣ）を使用する手順を基にする。例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，第５３巻、Ｎｏ．３１、１０７２５〜１０７３２頁（１９９７）を参照のこと。この手順は、大量の副産物が生成されるので、小規模のα−ＰＧＧ前駆体の合成にだけ適する。加えて、時間がかかりかつ高価なクロマトグラフィーによる精製工程が、必要である。加えて、このプロセスで使用されるカルボジイミド試薬は、大規模生成施設の操作者に重い健康上のリスクを課す、強力な感作物質である。
【００１１】
本明細書中で提供されるものは、従来方法とは異なる試薬を使用する、α−ＰＧＧの重要な前駆体を生成する新たな方法である。この新たな方法において使用される試薬は、従来の方法において使用された試薬量よりも少ない量で使用される。この新たな方法はまた、副産物を除去するためのクロマトグラフィーの必要性を排除する。加えて、この新たな方法は、室温で行われ得、その反応混合物を加熱および／または冷却することにより被っていたコストを回避する。全体的に、新たなプロセスは、コスト効率が高く、そしてこのプロセスは、トン量のα−ＰＧＧ前駆体の合成を可能にする。さらに、このプロセスは、分子の炭水化物部分またはアシル化部分で修飾されている、ベンジル基保護α−ＰＧＧのアナログの合成を可能にする。
【００１２】
図１は、本明細書に記載される合成スキームを示す。本明細書に記載される方法を使用すると、クロマトグラフィー工程は不要となり、これは、生成コストを大いに削減し、α−ＰＧＧまたはそのアナログを大規模で生成することを可能にする。形成される少量のβ−異性体は、ＰＧＧ合成の最後の工程（水素化によるベンジル基の除去）の後で、容易に除去され得る。この方法の収率は、ほぼ定量的である。図２は、ベンジル基保護α−ＰＧＧの生成のための合成技法スキームの状態を示す。最後のクロマトグラフィー工程は、非常に高価であり、そして工業規模での生成を妨げる。ベンジル基保護ＰＧＧのα−異性体とβ−異性体との完全な分離は、極めて困難である。
【００１３】
α−ＰＧＧおよびそのアナログの製造の第１段階（アシル化）には、反応性の高いアシル化剤（例えば、酸塩化物）が使用される。さらに、反応に使用される溶媒は、ＰＧＧ、またはＰＧＧアナログの前駆体のα−異性体の形成を支持し、そして、ＰＧＧ、またはＰＧＧアナログの前駆体のβ−異性体の形成を抑制するように選択される。いくつかの実施形態において、選択された溶媒は、９０：１０を超えるα：β比を生じる。他の実施形態において、選択された溶媒は、９５：５を超えるα：β比を生じる。適切な溶媒としては、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、およびテトラヒドロフランのようなドナー溶媒が挙げられるがこれらに限定されない。本明細書に記載される多くの実施形態においては、アセトニトリルが溶媒として使用される。さらに、本明細書中に記載される方法は、反応プロセスの間に、ジアルキルウレア副産物もＮ−アシルウレア副産物も生成しない。さらに、反応収率は、ほぼ定量的であり、９５％より高い。
【００１４】
α−ＰＧＧおよびそのアナログの前駆体を得るための、ベンジル基保護された没食子酸のα−Ｄ−グルコース出発物質とのカップリングは、反応性の高いアシル化剤（例えば、酸塩化物）を使用して実施される。これにより、α−Ｄ−グルコースが、β−Ｄ−グルコースへと再配列し得る前に、アシル化剤と反応することを確実にする。これは、次いで、ＰＧＧ前駆体、またはＰＧＧアナログの前駆体のβ−異性体の形成を回避する。高いα：β比を生じる溶媒（例えば、アセトニトリル）の選択は、生成物における非常に高いα：β比の達成を助ける、第２の要因である。
【００１５】
さらに、反応における酸塩化物の使用は、カルボジイミドカップリング剤の使用を不要にする。このことは、次いで、ジアルキルウレア副産物およびＮ−アシルウレア副産物の形成を回避する。このことは、クロマトグラフィー精製に対する必要性を排除する。
【００１６】
また、α−ＰＧＧアナログの前駆体を作製する方法も提供される。本明細書中に記載される方法は、ＰＧＧのグルコース部分が他の糖（例えば、ヘキソース、ペントースまたはテトロース）で置換されている、α−ＰＧＧのアナログを作製するのに有用である。いくつかの実施形態において使用されるヘキソースとしては、ガラクトース、マンノース、イドース、タロース、アルトロース、アロース、グロース、フルクトースなどが挙げられる。いくつかの実施形態において使用されるペントースとしては、キシロース、リボース、アラビノースおよびリキソースが挙げられる。いくつかの実施形態において使用されるテトロースとしては、トレオースおよびエリスロースが挙げられる。当業者はまた、使用され得る他のヘキソース、ペントースおよびテトロースを認識する。本明細書中に記載される方法はまた、ＰＧＧのグルコース部分がグルコース、他のヘキソース、ペントースまたはテトロースの糖アナログで置換されたアナログを作製するのにも有用であり、ここで、糖アナログの環の酸素は、炭素、窒素または硫黄で置換される。本明細書中に記載される方法はまた、ＰＧＧの没食子酸部分が他のフェノールで置き換えられているアナログを作製するのにも有用である。いくつかの実施形態において、フェノールは、２，３−ジヒドロキシ安息香酸、３，４−ジヒドロキシ安息香酸および３，５−ジヒドロキシ安息香酸から選択される。他のフェノールもまた使用され得る。当業者は、本明細書中に記載される方法により調製され得るα−ＰＧＧ前駆体の他の修飾を認識し得る。
【実施例】
【００１７】
（材料および方法）
ベンジル基保護されたＰＧＧの名称およびＣｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ登録番号は、以下のとおりである：α−Ｄ−グルコピラノースペンタキス［３，４，５−トリス（フェニルメトキシ）ベンゾエート］（ＣＡ登録番号７０４２４−９５−２）およびβ−Ｄ−グルコピラノースペンタキス［３，４，５−トリス（フェニルメトキシ）ベンゾエート］（ＣＡ登録番号１２２６２５−６０−９）。
【００１８】
酸塩化物（４５９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１２８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を、室温で、１０ｍＬのアセトニトリル中に懸濁した。５〜１０分撹拌した後、透明な溶液が形成した。微細に粉末化したα−Ｄ−グルコース（３６．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、室温にて１８時間撹拌した。この残渣を、６０℃にて５ｍＬのトルエンに取った。室温まで冷却した後、この溶液を、シリカゲルの層（２５０ｍｇ、１．２ｃｍ厚）を通して濾過した。このシリカゲルを、トルエンおよび酢酸エチルとの混合物（１００：４、５ｍＬ）で洗浄して、シリカゲルに固着していた可能性のある生成物を全て溶出した。溶媒を蒸発させた。これを、オイルポンプの減圧下で５時間乾燥させた後、粘性の高いオイルとして生成物を得た。収量は、４５５ｍｇ（９９％）であった。
【００１９】
本明細書中に記載される実施例は、本明細書中に記載される方法の例示であり、本発明の範囲を制限することは意味しない。  
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】図１は、本明細書に記載される合成スキームを例示する。
【図２】図２は、ベンジル基保護α−ＰＧＧを合成するための技法プロセスの状態を例示する。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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