(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）（式中、Ｇは結合または、ｇ１、ｇ２およびｇ３の基から選択される２価の基を表し；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ＹおよびＺは明細書に定義された通りである）のチアゾリルイミダゾール誘導体に関する。高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、および異常脂質血症の治療への式（Ｉ）の化合物の適用。2007522138.tif 000037
2007522138.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2007522138.tif 000026
［式中、
・Ｇは、結合または下記のｇ１、ｇ２およびｇ３の基から選択される２価の基を表し；
【化２】
2007522138.tif 000027
・Ｒ1は、水素およびアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルカルボニルまたはアルコキシカルボニル基から選択され；
・Ｒ2およびＲ3は、同じであっても異なっていてもよく、水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基および−ＮＲＲ’基から、互いに独立に選択され；
・Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、同じであっても異なっていてもよく、水素原子およびアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基から、互いに独立に選択され；
・ＲおよびＲ’は、同じであっても異なっていてもよく、互いに独立に、水素原子または、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される基を表すか；あるいは、それらを担う窒素原子と一緒になってヘテロ環を形成するか、または、一緒になってアルケン−１−イル基の二重結合を形成し；
・Ｙは、酸素または硫黄原子を表し；
・Ｚは、−ＮＨ−または酸素原子を表す］；
その可能な幾何異性体および／または光学異性体、エピマーおよび様々な互変異性型および可能な酸化型（特にアミンオキシド）、ならびにこれらの化合物の溶媒和物および水和物；
さらにまた、薬学的に許容される可能なそれらの酸もしくは塩基との塩、またはこれらの化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ2基が水素を表す請求項１に記載の化合物、
その可能な幾何異性体および／または光学異性体、エピマーおよび様々な互変異性型および可能な酸化型（特にアミンオキシド）、ならびにこれらの化合物の溶媒和物および水和物；
さらにまた、薬学的に許容される可能なそれらの酸もしくは塩基との塩、またはこれらの化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項３】
Ｒ3基が水素を表す請求項１または２に記載の化合物、
その可能な幾何異性体および／または光学異性体、エピマーおよび様々な互変異性型および可能な酸化型（特にアミンオキシド）、ならびにこれらの化合物の溶媒和物および水和物；
さらにまた、薬学的に許容される可能なそれらの酸もしくは塩基との塩、またはこれらの化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項４】
Ｒ4およびＲ5の基が互いに独立にアルキル基を表す前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、
その可能な幾何異性体および／または光学異性体、エピマーおよび様々な互変異性型および可能な酸化型（特にアミンオキシド）、ならびにこれらの化合物の溶媒和物および水和物；
さらにまた、薬学的に許容される可能なそれの酸もしくは塩基との塩、またはこれらの化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項５】
Ｒ6基がアリールまたはヘテロアリール基を表す前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、
その可能な幾何異性体および／または光学異性体、エピマーおよび様々な互変異性型および可能な酸化型（特にアミンオキシド）、ならびにこれらの化合物の溶媒和物および水和物；
さらにまた、薬学的に許容される可能なそれらの酸もしくは塩基との塩、またはこれらの化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項６】
前記チアゾリル基が前記ピペリジン核の３位または４位に枝として結合している前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、
その可能な幾何異性体および／または光学異性体、エピマーおよび様々な互変異性型および可能な酸化型（特にアミンオキシド）、ならびにこれらの化合物の溶媒和物および水和物；
さらにまた、薬学的に許容される可能なそれらの酸もしくは塩基との塩、またはこれらの化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項７】
前記チアゾリル基が前記ピペリジン核の４位に枝として結合している前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、
その可能な幾何異性体および／または光学異性体、エピマーおよび様々な互変異性型および可能な酸化型（特にアミンオキシド）、ならびにこれらの化合物の溶媒和物および水和物；
さらにまた、薬学的に許容される可能なそれらの酸もしくは塩基との塩、またはこれらの化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項８】
Ｇがｇ１基を表す前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、
その可能な幾何異性体および／または光学異性体、エピマーおよび様々な互変異性型および可能な酸化型（特にアミンオキシド）、ならびにこれらの化合物の溶媒和物および水和物；
さらにまた、薬学的に許容される可能なそれらの酸もしくは塩基との塩、またはこれらの化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項９】
Ｇがｇ１基を表し、Ｙが酸素原子を表す、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、
その可能な幾何異性体および／または光学異性体、エピマーおよび様々な互変異性型および可能な酸化型（特にアミンオキシド）、ならびにこれらの化合物の溶媒和物および水和物；
さらにまた、薬学的に許容される可能なそれらの酸もしくは塩基との塩、またはこれらの化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項１０】
Ｒ2およびＲ3の基がそれぞれ水素原子を表し、Ｒ4およびＲ5の基が互いに独立にアルキル基を表し、Ｒ6基がアリールもしくはヘテロアリール基を表し、前記チアゾリル基が前記ピペリジン核の４位に枝として結合しており、Ｇがｇ１基（Ｙは酸素原子を表す）を表す、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、
その可能な幾何異性体および／または光学異性体、エピマーおよび様々な互変異性型および可能な酸化型（特にアミンオキシド）、ならびにこれらの化合物の溶媒和物および水和物；
さらにまた、薬学的に許容される可能なそれらの酸もしくは塩基との塩、またはこれらの化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項１１】
Ｒ1が、１つまたは複数のアリールおよび／またはアルキル基により置換されたアリール基、特にフェニルを表す、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、
その可能な幾何異性体および／または光学異性体、エピマーおよび様々な互変異性型および可能な酸化型（特にアミンオキシド）、ならびにこれらの化合物の溶媒和物および水和物；
さらにまた、薬学的に許容される可能なそれらの酸もしくは塩基との塩、またはこれらの化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項１２】
Ｒ1が、１つまたは複数のアルキル基、好ましくはメチル、エチルもしくはプロピルにより、かつ／または１つのペルハロアルキルもしくはペルハロアルコキシ基により任意に置換されていてもよいビフェニル基を表す、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、
その可能な幾何異性体および／または光学異性体、エピマーおよび様々な互変異性型および可能な酸化型（特にアミンオキシド）、ならびにこれらの化合物の溶媒和物および水和物；
さらにまた、薬学的に許容される可能なそれらの酸もしくは塩基との塩、またはこれらの化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項１３】
Ｇがｇ１基（Ｙは酸素原子を表す）を表し、Ｒ1が１つまたは複数のアルキル基、好ましくはメチル、エチルもしくはプロピルにより、および／または１つのトリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシ基により置換されていてもよいビフェニル基を表し、他の置換基は上で定義された通りである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、
その可能な幾何異性体および／または光学異性体、エピマーおよび様々な互変異性型および可能な酸化型（特にアミンオキシド）、ならびにこれらの化合物の溶媒和物および水和物；
さらにまた、薬学的に許容される可能なそれらの酸もしくは塩基との塩、またはこれらの化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項１４】
以下の化合物：
−  ｛４−［４−（１，５−ジメチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリド−１−イル｝（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−イル）メタノン；
−  ｛４−［４−（１−エチル−５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリド−１−イル｝（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−イル）メタノン；
−  ｛３−［４−（１−エチル−５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリド−１−イル｝（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−イル）メタノン；
−  ｛４−［４−（１−エチル−５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリド−１−イル｝（６−メチル−４’−トリフルオロメトキシビフェニル−２−イル）メタノン；
−  ｛４−［４−（１−エチル−５−メチル−４−（ピリド−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チアゾール−２−イル］−ピペリド−１−イル｝（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−イル）メタノン；
−  ｛４−［４−（１−エチル−５−メチル−４−（ピリド−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チアゾール−２−イル］−ピペリド−１−イル｝（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−イル）メタノン；および
−  ｛４−［４−（１−エチル−５−メチル−４−（ピリド−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チアゾール−２−イル］−ピペリド−１−イル｝（６−メチル−４’−トリフルオロメトキシビフェニル−２−イル）メタノン；
から選択される前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、
その光学異性体、これらの化合物の酸化型、溶媒和物および水和物；
さらにまた、薬学的に許容される可能なそれらの酸との塩、またはこれらの化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項１５】
請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物の調製方法であって、
式（ＩＩ）の化合物を、
【化３】
2007522138.tif 000028
［式中、Ｔは分解性保護基を表し、Ｒ2は請求項１において定義された通りである］
極性溶媒中、過剰の塩基、好ましくは有機塩基の存在下に、適切な温度で、１時間から４０時間の範囲、好ましくは４時間から１８時間の間、Ｒ3−ブロモピルビン酸エチルと反応させて、
チアゾリル環を生成させ、式（ＩＩＩ）の化合物を得て、
【化４】
2007522138.tif 000029
［式中、Ｔは上で定義された通りであり、Ｒ2およびＲ3は請求項１において定義された通りである］
次に、式（ＩＩＩ）の化合物を、極性媒体中、室温で、１時間から１２時間の範囲の間、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物のタイプの塩基により鹸化して、式（ＩＶ）の塩を生成させ、
【化５】
2007522138.tif 000030
［式中、Ｔ、Ｒ2およびＲ3は上で定義された通りであり、Ｍ+は鹸化反応に有用な塩基に由来するアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の陽イオンである］
次に、式（ＩＶ）の化合物を加水分解して、次に／またはエステル化して、式（Ｖ）の化合物とし、
【化６】
2007522138.tif 000031
［式中、Ｒ2、Ｒ3およびＴは上で定義された通りである］
次に、式（Ｖ）の化合物を、塩基、好ましくは有機塩基および触媒の存在下に、非プロトン性極性溶媒中、室温で、場合により１時間から５０時間の範囲の間、式（ＶＩａ）のアミンの作用により、対応する式（ＶＩ）のアミドに変換し、
【化７】
2007522138.tif 000032
［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＴは上で定義された通りである］
【化８】
2007522138.tif 000033
［式中、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は上で定義された通りである］
次に、式（ＶＩ）の化合物を、ジクロロメタンもしくはジオキサン媒体中、室温で、数分から数時間の範囲の間、有機酸もしくは無機酸の作用による、ピペリジン環のアミン官能基の脱保護反応に用いて、式（ＶＩＩ）の化合物を得て、
【化９】
2007522138.tif 000034
［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は上で定義された通りである］
次に、式（ＶＩＩ）の化合物に、塩基、好ましくは有機塩基、および触媒の存在下に、非プロトン性極性溶媒中、室温で、場合によって１時間から５０時間の範囲の間、以下から選択される化合物を作用させて、式（ＶＩＩＩ）の化合物を得て、
【化１０】
2007522138.tif 000035
［式中、Ｘはハロゲン原子、好ましくは塩素を表し、Ｒ1、ＹおよびＺは請求項１において定義された通りである］
【化１１】
2007522138.tif 000036
［式中、Ｇ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6は上で定義された通りである］
最後に、式（ＶＩＩＩ）の化合物に、溶媒としても働く環化剤、例えばトリフルオロ酢酸アンモニウムの存在下に、適切な温度、例えば１５０℃の領域で、通常５分から１５分の間の時間、環化反応（イミダゾール環の生成）を行って、請求項１において定義された式（Ｉ）の化合物を得る、
ことを特徴とする方法。
【請求項１６】
１種または複数の薬学的に許容されるビヒクルと組み合わせて、医薬として有効な量の、請求項１から１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または請求項１５に記載の方法により得られる式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１７】
糖尿病に関連する高トリグリセリド血症、高コレステロール血症および異常脂質血症の治療のための薬剤、さらに肥満の予防および治療のための薬剤の調製のための、請求項１から１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または請求項１５に記載の方法により得られる式（Ｉ）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ｍｉｃｒｏｓｏｍａｌ  ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ、ＭＴＰ）の阻害剤である化合物、それらを含む医薬組成物、および医療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＭＴＰ（ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質）は、肝細胞および腸細胞の小胞体にある輸送タンパク質であり、トリグリセリドを輸送する生体分子であるアポＢリポタンパク質の集合を触媒する。
【０００３】
アポＢという用語は、さらに詳細には、小腸のアポタンパク質４８と肝臓のアポタンパク質１００を表す。
【０００４】
ＭＴＰまたはＢアポタンパク質における突然変異は、ヒトにおいては、非常に低レベルのリポタンパク質Ｂとして、あるいはリポタンパク質Ｂの欠如としてさえ、反映される。アポＢを含むリポタンパク質（キロミクロン、超低密度リポタンパク質）とそれらの代謝残渣（キロミクロン残渣、低密度リポタンパク質）は、産業化社会における死亡の主な原因である動脈硬化症の進展における主な危険因子であることが知られている。
【０００５】
これらの変異についてヘテロである個人では、レベルが平均して半分に低下しており、そのことが低い心臓血管系リスクに関連していることが認められている（Ｃ．Ｊ．Ｇｌｕｅｃｋ，Ｐ．Ｓ．Ｇａｒｔｓｉｄｅ，Ｍ．Ｊ．Ｍｅｌｌｉｅｓ，Ｐ．Ｍ．Ｓｔｅｉｎｅｒ，Ｔｒａｎｓ．Ａｓｓｏｃ．Ａｍ．Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ，９０，１８４（１９７７））。このことにより、ＭＴＰアンタゴニストによるトリグリセリドを多く含むリポタンパク質の分泌の調節および／またはアポＢの分泌の調節は、動脈硬化症、より広くは、アポＢリポタンパク質の増加により特徴付けられる病変の治療において有用であり得ることが示唆される。
【０００６】
したがって、ＭＴＰおよび／またはアポＢの分泌を阻害する分子は、糖尿病に関連する高トリグリセリド血症、高コレステロール血症および異常脂質血症の治療、さらに肥満の予防および治療にも有用であり得る。
【０００７】
ＭＴＰおよび／またはアポＢの分泌を阻害する活性があるチアゾリルピペリジン構造の分子は、未公開のフランス特許出願であるＦＲ  ０３  ０７６７０の主題をなす。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
今回、チアゾリルイミダゾール型構造を有する他の新規な化合物もまた、ＭＴＰおよび／またはアポＢの分泌を阻害する性質をもつことが見出された。この活性の結果として、これらの新規な化合物は、糖尿病に関連する高トリグリセリド血症、高コレステロール血症および異常脂質血症の治療、さらに肥満の予防および治療に全く有利に利用できる可能性がある。
【０００９】
こうして、本発明は、第１に、一般式（Ｉ）のチアゾールイミダゾール構造の化合物：
【００１０】
【化１】
2007522138.tif 000003
【００１１】
（式中、
・Ｇは、結合または下記のｇ１、ｇ２およびｇ３の基から選択される２価の基を表し；
【００１２】
【化２】
2007522138.tif 000004
【００１３】
・Ｒ1は、水素およびアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルカルボニルまたはアルコキシカルボニル基から選択され；
・Ｒ2およびＲ3は、同じであっても異なっていてもよく、水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基および−ＮＲＲ’基から、互いに独立に選択され；
・Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、同じであっても異なっていてもよく、水素原子およびアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基から、互いに独立に選択され；
・ＲおよびＲ’は、同じであっても異なっていてもよく、互いに独立に、水素原子またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される基を表すか；あるいは、それらを担う窒素原子と一緒になってヘテロ環を形成するか、または、一緒になってアルケン−１−イル基の二重結合を形成し；
・Ｙは、酸素または硫黄原子を表し；
・Ｚは、−ＮＨ−または酸素原子を表す）；
その可能な幾何異性体および／または光学異性体、エピマー、様々な互変異性型および可能な酸化型、特にアミンオキシド、これらの化合物の溶媒和物および水和物；
さらにまた、薬学的に許容される可能なこれらの酸もしくは塩基との塩、またはこれらの化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ、
に関する。
【００１４】
以下の定義は上で指定された様々な基の性質を規定する。特記されない限り、これらの定義はこうして説明される本発明の全ての用語に適用される。
【００１５】
「ハロゲン原子」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の原子を表す。
【００１６】
「アルキル」という用語は、１から１２個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基を表し、これは、以下から選択される１つまたは複数（同じであっても異なっていてもよい）の化学種により任意に置換されていてもよい：ハロゲン原子、オキソ、チオキソ、ヒドロキシル、チオール、−ＮＲＲ’（ＲおよびＲ’は、同じであっても異なっていてもよく、上で定義された通りである）、シアノ、ニトロもしくはカルボキシル基、ならびにアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、アルキルジスルファニル（アルキル−Ｓ−Ｓ−）、アルキルスルフィニル（アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−）、アルキルスルホニル（アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−）、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニル、アリールカルボニルアミノ、（ジ）アルキルアミノカルボニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ基。
【００１７】
アルキル基（上に示されたように任意に置換されていてもよい）の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、２−メチルブチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、１−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、１−メチル−ｌ−エチルプロピル、ヘプチル、１−メチルヘキシル、１−プロピルブチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、１−メチルヘプチル、２−メチルヘキシル、５，５−ジメチルへキシル、ノニル、デシル、１−メチルノニル、３，７−ジメチルオクチルおよび７，７−ジメチルオクチルである。
【００１８】
「アルケニル」という用語は、二重結合の形の不飽和を少なくとも１つ含み、２から１２個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基を表し、これは、以下から選択される１つまたは複数（同じであっても異なっていてもよい）の化学種により任意に置換されていてもよい：ハロゲン原子、オキソ、チオキソ、ヒドロキシル、チオール、−ＮＲＲ’（ＲおよびＲ’は、同じであっても異なっていてもよく、上で定義された通りである）、シアノ、ニトロもしくはカルボキシル基、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、アルキルジスルファニル（アルキル−Ｓ−Ｓ−）、アルキルスルフィニル（アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−）、アルキルスルホニル（アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−）、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニル、アリールカルボニルアミノ、（ジ）アルキルアミノカルボニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ基。
【００１９】
アルケニル基（上に示されたように任意に置換されていてもよい）の例は、エチレニル、プロペニル、プロパジエニル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、ヘプタジエニル、オクテニル、オクタジエニル、ノネニル、ノナジエニル、デセニルおよびデカジエニル、またこれらの分岐状異性体であり、（複数の）二重結合の位置の指定がないのは、（複数の）二重結合には限定がないことを意味すると当然理解されている。例えば、「ペンテニル」基には、優先度をつけることなく、ペンタ−１−エン−１−イル、ペンタ−２−エン−１−イル、およびペンタ−３−エン−１−イル基が含まれるが、ペンタ−１−エン−２−イル、ペンタ−２−エン−２−イル、およびペンタ−３−エン−２−イル基、さらに、ペンタ−１−エン−３−イル、ペンタ−２−エン−３−イル、およびペンタ−３−エン−３−イルも含まれる。
【００２０】
「アルキニル」という用語は、三重結合の形の不飽和を少なくとも１つ含み、２から１２個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基を表し、これは、以下から選択される１つまたは複数（同じであっても異なっていてもよい）の化学種により任意に置換されていてもよい：ハロゲン原子、オキソ、チオキソ、ヒドロキシル、チオール、−ＮＲＲ’（ＲおよびＲ’は、同じであっても異なっていてもよく、上で定義された通りである）、シアノ、ニトロもしくはカルボキシル基、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、アルキルジスルファニル（アルキル−Ｓ−Ｓ−）、アルキルスルフィニル（アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−）、アルキルスルホニル（アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−）、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニル、アリールカルボニルアミノ、（ジ）アルキルアミノカルボニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ基。
【００２１】
アルキニル基（上に示されたように任意に置換されていてもよい）の例は、エチニル、プロピニル、プロパジイニル、ブチニル、ブタジイニル、ペンチニル、ペンタジイニル、ヘキシニル、ヘキサジイニル、ヘプチニル、ヘプタジイニル、オクチニル、オクタジイニル、ノニニル、ノナジイニル、デシニルおよびデカジイニル、またこれらの分岐状異性体であり、（複数の）二重結合の位置の指定がないのは、（複数の）二重結合には限定がないことを意味すると当然理解されている。例えば、「ペンチニル」基には、優先度をつけることなく、ペンタ−１−イン−１−イル、ペンタ−２−イン−１−イル、およびペンタ−３−イン−１−イル基が含まれるが、ペンタ−ｌ−イン−２−イル、ペンタ−２−イン−２−イル、およびペンタ−３−イン−２−イル基も、さらに、ペンタ−ｌ−イン−３−イル、ペンタ−２−イン−３−イル、およびペンタ−３−イン−３−イル基も含まれる。
【００２２】
「シクロアルキル」という用語は、架橋のある、もしくはない、単環、２環または３環の、３から１３個の炭素原子を含むシクロアルキル基（１つまたは複数の二重結合を任意に含んでいてもよく、スピラン化合物も含まれる）を表し、これは、以下から選択される１つまたは複数（同じであっても異なっていてもよい）の化学種により任意に置換されていてもよい：ハロゲン原子、オキソ、チオキソ、ヒドロキシル、チオール、−ＮＲＲ’（ＲおよびＲ’は、同じであっても異なっていてもよく、上で定義された通りである）、シアノ、ニトロもしくはカルボキシル基、アルキル（殊に１つまたは複数のハロゲン原子により置換されたもの、特にペルハロアルキル、例えば、トリフルオロメチル）、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、アルキルジスルファニル（アルキル−Ｓ−Ｓ−）、アルキルスルフィニル（アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−）、アルキルスルホニル（アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−）、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニル、アリールカルボニルアミノ、（ジ）アルキルアミノカルボニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ基。
【００２３】
シクロアルキル基（上に示されたように任意に置換されていてもよい）の例は、特に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびシクロデシル、アダマンチル、ジアマンチル（ｄｉａｍａｎｔｙｌ）、ノルボルニルおよびボルニル基である。
【００２４】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、全体で３から１３個の原子を含み、その中で１、２、３もしくは４個が互いに独立に、窒素、酸素および硫黄から選択され、他の原子は炭素原子である単環、２環または３環の基（１、２、３もしくは４つの二重結合を任意に含んでいてもよく、スピラン化合物も含まれる）を表し、これは、以下から選択される１つまたは複数（同じであっても異なっていてもよい）の化学種により任意に置換されていてもよい：ハロゲン原子、オキソ、チオキソ、ヒドロキシル、チオール、−ＮＲＲ’（ＲおよびＲ’は、同じであっても異なっていてもよく、上で定義された通りである）、シアノ、ニトロもしくはカルボキシル基、アルキル（殊に１つまたは複数のハロゲン原子により置換されたもの、特にペルハロアルキル、例えば、トリフルオロメチル）、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、アルキルジスルファニル（アルキル−Ｓ−Ｓ−）、アルキルスルフィニル（アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−）、アルキルスルホニル（アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−）、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニル、アリールカルボニルアミノ、（ジ）アルキルアミノカルボニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ基。
【００２５】
特に、飽和または部分不飽和の、原子５から８個の単環式ヘテロ環は、後に定義されるヘテロアリールの飽和または部分不飽和誘導体である。より具体的には、挙げてもよいヘテロシクロアルキル基の中には、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、イソオキサゾリジニル、イミダゾリジニルおよびピラゾリジニル基がある。
【００２６】
「アリール」という用語は、６から１４個の炭素原子を含む、単環、２環もしくは３環のアリール基を表し、これは、以下から選択される１つまたは複数（同じであっても異なっていてもよい）の化学種により任意に置換されていてもよい：ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオール、−ＮＲＲ’（ＲおよびＲ’は、同じであっても異なっていてもよく、上で定義された通りである）、シアノ、ニトロもしくはカルボキシル基、アルキル（殊に１つまたは複数のハロゲン原子により置換されたもの、特にペルハロアルキル、例えばトリフルオロメチル）、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、アルキルジスルファニル（アルキル−Ｓ−Ｓ−）、アルキルスルフィニル（アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−）、アルキルスルホニル（アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−）、アルケニルチオ、アルキニルチオ、ホスホン酸誘導体［（アルキル−Ｏ）2−Ｐ−Ｏ−アルキル］、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニル、アリールカルボニルアミノ、（ジ）アルキルアミノカルボニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ基。
【００２７】
非限定的に挙げてもよいアリール基には、フェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリル基が含まれる。
【００２８】
「ヘテロアリール」という用語は、全体で３から１３個の原子を含み、その中で１、２、３もしくは４個が互いに独立に、窒素、酸素および硫黄から選択され（窒素および硫黄の場合には酸化された形であってもよい）、他の原子は炭素原子である単環、２環または３環の芳香族基を表し、このヘテロアリール基は、以下から選択される１つまたは複数（同じであっても異なっていてもよい）の化学種により任意に置換されていてもよい：ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオール、−ＮＲＲ’（ＲおよびＲ’は、同じであっても異なっていてもよく、上で定義された通りである）、シアノ、ニトロもしくはカルボキシル基、アルキル（特に１つまたは複数のハロゲン原子により置換されたもの、特にペルハロアルキル、例えば、トリフルオロメチル）、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、アルキルジスルファニル（アルキル−Ｓ−Ｓ−）、アルキルスルフィニル（アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−）、アルキルスルホニル（アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−）、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニル、アリールカルボニルアミノ、（ジ）アルキルアミノカルボニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ基。
【００２９】
好ましくは、ヘテロ環を構成する単環の少なくとも１つは、１から４個の環内へテロ原子、より好ましくは、１から４個の環内へテロ原子を含む。本発明では、ヘテロ環の多環の核は、環内に５から８個の原子を各々が含む、１つまたは複数の単環からなる。
【００３０】
ヘテロアリール基（すぐ上に記載されたように任意に置換されていてもよい）の例は、次のようなヘテロ芳香族化合物に由来する基である：ピリジン、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、チアゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、フラザン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、チアジン類、オキサゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、トリアゾールおよびチアジアゾール。挙げることができる好ましいヘテロアリールの中には、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、チアゾリルおよびチエニルがある。
【００３１】
各単環が５から８個の環内原子を含む２環ヘテロアリール基の例は、以下から選択される芳香族化合物に由来するものである：インドリジン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラザン、ベンゾチオフラザン、プリン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、ナフチリジン類、ピラゾロトリアジン類、ピラゾロピリミジンおよびプテリジン。
【００３２】
上で定義されたヘテロアリールの中で、キノリル、ピリジル、ベンゾトリアゾリル、トリアゾリル、アクリジル、フェナジニルおよびカルバゾリル基が好ましい。
【００３３】
上で記載された式（Ｉ）の化合物について、「幾何異性体」は、シス／トランス、または、Ｅ／Ｚの異性を意味する。より詳細には、一般式（Ｉ）の化合物の様々な置換基に存在し得る（複数の）二重結合は、ＥまたはＺの配置であってもよい。純粋な、または純粋でないこれらの幾何異性体は、単独で、もしくは混合物として、式（Ｉ）の化合物全体の一部分をなす。
【００３４】
「光学異性体」という用語には、１つまたは複数の対称軸および／または対称中心が分子に存在することに起因し、偏光光線を回転させる全ての異性形が、単独で、もしくは混合物として含まれる。より詳細には、「光学異性体」という用語には、純粋な、あるいは混合物としての鏡像異性体およびジアステレオマーが含まれる。
【００３５】
上の式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容される塩を生成し得る酸は、有機酸または無機酸である。挙げてもよい非限定的な例には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、アルカンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、ビストリフルオロ酢酸およびショウノウ酸が含まれる。
【００３６】
上の式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容される塩を生成し得る塩基は、無機塩基または有機塩基である。これらの塩基の中で挙げてもよい非限定的な例には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、塩基性アミノ酸（例えば、アルギニンおよびリシン）、オサミン類（例えば、メグルミン）、およびアミノアルコール（例えば、３−アミノブタノールおよび２−アミノブタノール）が含まれる。
【００３７】
本発明は、特に上で示した薬学的に許容される塩を包含するが、式（Ｉ）の化合物を適切に分離または結晶化できるようにする塩（例えば、キラルアミンにより得られる塩）もまた包含する。
【００３８】
上の式（Ｉ）の化合物は、これらの化合物のプロドラッグもまた含む。
【００３９】
「プロドラッグ」という用語は、患者に投与されると、生体によって、化学的に、かつ／または生物作用により、式（Ｉ）の化合物に変換される化合物を意味する。
【００４０】
本発明による式（Ｉ）の好ましい化合物の中には、Ｒ2基が水素を表し、他の置換基は上で定義された通りである化合物、
その可能な幾何異性体および／または光学異性体、エピマーおよび様々な互変異性型と、任意選択の酸化型、特にアミンオキシド、ならびにこれらの化合物の溶媒和物および水和物；
さらにまた、酸もしくは塩基との薬学的に許容される可能なそれらの塩、またはこれらの化合物の薬学的に許容されるプロドラッグがある。
【００４１】
同様に好ましくは、Ｒ3基が水素を表し、他の置換基は上で定義された通りである本発明による式（Ｉ）の化合物、
その可能な幾何異性体および／または光学異性体、エピマーおよび様々な互変異性型と、任意選択の酸化型、特にアミンオキシド、ならびにこれらの化合物の溶媒和物および水和物；
さらにまた、薬学的に許容される可能なそれらの酸もしくは塩基との塩、またはこれらの化合物の薬学的に許容されるプロドラッグである。
【００４２】
本発明による化合物の別の好ましい一群は、Ｒ4およびＲ5の基が互いに独立にアルキル基を表し、他の置換基は上で定義された通りである一般式（Ｉ）の化合物、
その可能な幾何異性体および／または光学異性体、エピマーおよび様々な互変異性型と、任意選択の酸化型、特にアミンオキシド、ならびにこれらの化合物の溶媒和物および水和物；
さらにまた、酸もしくは塩基との薬学的に許容される可能なそれらの塩、またはこれらの化合物の薬学的に許容されるプロドラッグからなる。
【００４３】
本発明による化合物の別の好ましい一群は、Ｒ6基がアリールまたはヘテロアリール基を表し、他の置換基は上で定義された通りである一般式（Ｉ）の化合物、
その可能な幾何異性体および／または光学異性体、エピマーおよび様々な互変異性型と、任意選択の酸化型、特にアミンオキシド、ならびにこれらの化合物の溶媒和物および水和物；
さらにまた、薬学的に許容される可能なこれらの酸もしくは塩基との塩、またはこれらの化合物の薬学的に許容されるプロドラッグからなる。
【００４４】
本発明による化合物の別の好ましい一群は、チアゾリル基がピペリジン核の３位または４位に、好ましくは、ピペリジン核の４位に枝として結合している式（１）の化合物からなる。
【００４５】
本発明による化合物の別の好ましい一群は、Ｇがｇ１基（好ましくは、Ｙは酸素原子を表す）を表し、他の置換基は上で定義された通りである一般式（Ｉ）の化合物、
その可能な幾何異性体および／または光学異性体、エピマーおよび様々な互変異性型と、任意選択の酸化型、特にアミンオキシド、ならびにこれらの化合物の溶媒和物および水和物；
さらにまた、薬学的に許容される可能なこれらの酸もしくは塩基との塩、またはこれらの化合物の薬学的に許容されるプロドラッグからなる。
【００４６】
本発明による化合物の別の好ましい一群は、Ｒ2およびＲ3の基がそれぞれ水素原子を表し、Ｒ4およびＲ5の基が互いに独立にアルキル基を表し、Ｒ6基がアリールもしくはヘテロアリールを表し、チアゾリル基がピペリジン核の４位に枝として結合しており、Ｇがｇ１基（Ｙは酸素原子を表す）を表し、他の置換基は上で定義された通りである一般式（Ｉ）の化合物、
その可能な幾何異性体および／または光学異性体、エピマーおよび様々な互変異性型と、任意選択の酸化型、特にアミンオキシド、ならびにこれらの化合物の溶媒和物および水和物；
さらにまた、薬学的に許容される可能なこれらの酸もしくは塩基との塩、またはこれらの化合物の薬学的に許容されるプロドラッグからなる。
【００４７】
本発明による化合物の別の好ましい一群は、Ｒ1が、１つまたは複数のアリールおよび／またはアルキル基により置換されているアリール基、特にフェニルを表す一般式（Ｉ）の化合物からなる。
【００４８】
Ｒ1が、ビフェニル基（１つまたは複数のアルキル基、好ましくは、メチル、エチルもしくはプロピルにより、かつ／または１つのペルハロアルキルもしくはペルハロアルコキシ基により任意に置換されていてもよい）を表す一般式（Ｉ）の化合物は、最も特に好ましい。Ｒ1が、置換ビフェニル基を、例えば、トリフルオロメチルビフェニルもしくはメチルトリフルオロメトキシビフェニル基を表す一般式（Ｉ）の化合物は、とりわけさらに好ましい。
【００４９】
好ましい化合物のサブグループは、Ｇがｇ１基（Ｙは酸素原子を表す）を表し、Ｒ1がビフェニル基（１つまたは複数のアルキル基、好ましくは、メチル、エチルもしくはプロピル、および／または１つのトリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシ基により任意に置換されていてもよい）を表し、
他の置換基は上で定義された通りである一般式（Ｉ）の化合物、
その可能な幾何異性体および／または光学異性体、エピマーおよび様々な互変異性型と、任意選択の酸化型、特にアミンオキシド、ならびにこれらの化合物の溶媒和物および水和物；
さらにまた、薬学的に許容される可能なこれらの酸もしくは塩基との塩、またはこれらの化合物の薬学的に許容されるプロドラッグからなる。
【００５０】
上で定義された様々なサブグループにおいて指示された置換基に対する優先度を組み合わせて、本発明による式（Ｉ）の好ましい化合物の別のサブグループを形成できることが理解されるべきである。
【００５１】
本発明による化合物の特に好ましい例は、以下の化合物：
−  ｛４−［４−（１，５−ジメチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリド−１−イル｝（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−イル）メタノン；
−  ｛４−［４−（１−エチル−５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリド−１−イル｝（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−イル）メタノン；
−  ｛３−［４−（１−エチル−５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリド−１−イル｝（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−イル）メタノン；
−  ｛４−［４−（１−エチル−５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリド−１−イル｝（６−メチル−４’−トリフルオロメトキシビフェニル−２−イル）メタノン；
−  ｛４−［４−（１−エチル−５−メチル−４−（ピリド（ｐｙｒｉｄ）−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チアゾール−２−イル］−ピペリド−１−イル｝（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−イル）メタノン；
−  ｛４−［４−（１−エチル−５−メチル−４−（ピリド−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チアゾール−２−イル］−ピペリド−１−イル｝（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−イル）メタノン；および
−  ｛４−［４−（１−エチル−５−メチル−４−（ピリド−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チアゾール−２−イル］−ピペリド−１−イル｝（６−メチル−４’−トリフルオロメトキシビフェニル−２−イル）メタノン；
これらの光学異性体、これらの化合物の酸化型、溶媒和物および水和物；
さらにまた、薬学的に許容される可能なこれらの酸との塩、またはこれらの化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ、
から選択される。
本発明の化合物は式（ＩＩ）の化合物から調製することができる：
【００５２】
【化３】
2007522138.tif 000005
【００５３】
［式中、Ｔは分解性保護基（ｌａｂｉｌｅ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル（ＢＯＣ）を表し、Ｒ2は上で定義された通りである］。
【００５４】
式（ＩＩ）の化合物を、極性溶媒、例えばジメチルホルムアミド中、過剰の塩基、好ましくは有機塩基、例えばトリエチルアミンの存在下に、適切な温度、例えば室温で、１時間から４０時間の範囲の間、好ましくは４時間から１８時間の間、通常等モルで、Ｒ3−ブロモピルビン酸エチル（Ｒ3は上で定義された通りである）と反応させて、
チアゾリル環を形成し、式（ＩＩＩ）の化合物を与える：
【００５５】
【化４】
2007522138.tif 000006
【００５６】
［式中、Ｔ、Ｒ2およびＲ3は上で定義された通りである］。
【００５７】
次に、式（ＩＩＩ）の化合物を、極性媒体、例えばテトラヒドロフランおよび／または水、特に、２：１のテトラヒドロフラン／水の混合物中、室温で、１時間から１２時間の範囲の間、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物のタイプの塩基、例えば水酸化ナトリウムにより鹸化して、式（ＩＶ）の塩を生成する：
【００５８】
【化５】
2007522138.tif 000007
【００５９】
［式中、Ｔ、Ｒ2およびＲ3は上で定義された通りであり、Ｍ+は、鹸化反応に有用な塩基に由来するアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属のカチオンである］。
【００６０】
次に、式（ＩＶ）の化合物を加水分解して、式（Ｖ）の化合物とする：
【００６１】
【化６】
2007522138.tif 000008
【００６２】
［式中、Ｒ2、Ｒ3およびＴは上で定義された通りである］。
【００６３】
次に、式（Ｖ）の化合物を、塩基、好ましくは有機塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）および触媒、例えばＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラエチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＢＵＴ）の存在下に、非プロトン性極性溶媒、例えばジメチルホルムアミド中、室温で、場合によって１時間から５０時間の範囲、一般には４時間から２０時間の範囲の間、通常等モルで式（ＶＩａ）のアミンの作用により、対応する式（ＶＩ）のアミドに変換する：
【００６４】
【化７】
2007522138.tif 000009
【００６５】
［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＴは上で定義された通りである］
【００６６】
【化８】
2007522138.tif 000010
【００６７】
［式中、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は上で定義された通りである］。
【００６８】
次に、式（ＶＩ）の化合物を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）もしくはジオキサン媒体中、室温で、数分から数時間の範囲、通常は５分から１２時間の範囲の間、有機酸もしくは無機酸、例えば塩酸もしくはトリフルオロ酢酸の作用による、ピペリジン環のアミン官能基の脱保護反応に用いて、式（ＶＩＩ）の化合物を与える：
【００６９】
【化９】
2007522138.tif 000011
【００７０】
［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6は上で定義された通りである］。
【００７１】
次に、式（ＶＩＩ）の化合物を、塩基、好ましくは有機塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）および触媒、例えばＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラエチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＢＵＴ）の存在下に、非プロトン性極性溶媒、例えばジメチルホルムアミド中、室温で、場合によって１時間から５０時間、通常４から２０時間の範囲の間、以下から選択される化合物の作用に供して、式（ＶＩＩＩ）の化合物を与える：
【００７２】
【化１０】
2007522138.tif 000012
【００７３】
［式中、Ｘはハロゲン原子、好ましくは塩素を表し、Ｒ1、ＹおよびＺは上で定義された通りである］
【００７４】
【化１１】
2007522138.tif 000013
【００７５】
［式中、Ｇ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は上で定義された通りである］。
【００７６】
最後に、式（ＶＩＩＩ）の化合物を、溶媒としても働く環化剤、例えばトリフルオロ酢酸アンモニウムの存在下に、適切な温度、例えば１５０℃の領域で、通常５分から１５分間の間、環化反応（イミダゾール環の生成）に供して、上で定義された式（Ｉ）の化合物を与える。
【００７７】
１つの変形形態によれば、式（Ｉ）の化合物は、塩化アシル、例えば塩化オキザリルの存在下に、塩基性媒体、例えばトリエチルアミン中、および非プロトン性極性溶媒、例えばジクロロメタン中、室温で、１時間から５０時間の範囲、通常４時間から２０時間の範囲の間、以下から選択される式の化合物と式（ＩＸ）の化合物とを反応させて、式（Ｘ）の化合物を得ることにより調製することができる：
【００７８】
【化１２】
2007522138.tif 000014
【００７９】
［式中、Ｒ１、ＹおよびＺは上で定義された通りである］
【００８０】
【化１３】
2007522138.tif 000015
【００８１】
［式中、Ｒ2は上で定義された通りである］
【００８２】
【化１４】
2007522138.tif 000016
【００８３】
［式中、Ｇ、Ｒ1およびＲ2は上で定義された通りである］。
【００８４】
次に、式（Ｘ）の化合物を、極性溶媒、例えばジメチルエーテル中、約５０℃の温度で、通常約２．５時間、ローソン試薬の作用によって、対応するチオアミドの式（ＸＩ）に変換する：
【００８５】
【化１５】
2007522138.tif 000017
【００８６】
［式中、Ｇ、Ｒ1およびＲ2は上で定義された通りである］。
【００８７】
次に、チアゾール環を、式（ＩＩＩ）の化合物の生成の場合に上で記載された方法と同様の方法で、Ｒ3−ブロモピルビン酸エチル（式中、Ｒ3は上で定義された通りである）の作用により形成して、式（ＸＩＩ）の化合物を与える：
【００８８】
【化１６】
2007522138.tif 000018
【００８９】
［式中、Ｇ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上で定義された通りである］。
【００９０】
次に、式（ＸＩＩ）の化合物を、式（ＩＶ）の化合物の生成の方法と同様の方法で鹸化して、式（ＸＩＩＩ）の酸を与える：
【００９１】
【化１７】
2007522138.tif 000019
【００９２】
［式中、Ｇ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上で定義された通りである］。
【００９３】
次に、式（ＸＩＩＩ）の化合物を、上で定義された式（ＶＩａ）のアミンの作用に供して、上で定義された式（ＶＩＩＩ）の化合物を与え、この式（ＶＩＩＩ）の化合物を、上で示されたように、最終的に環化して、式（Ｉ）の化合物を与える。
【００９４】
前記の方法において、操作条件は、調製しようとする式（Ｉ）の化合物に存在する様々な置換基Ｇ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6に応じて、相当に変わり得ることが理解されるべきである。このような変更と適応は、例えば、科学的報告書、特許文献、ケミカルアブストラクトおよびコンピュータデータベース（インターネットを含む）により、当業者に容易に達成可能である。
【００９５】
式（ＶＩａ）のアミンは有利には、以下のスキームに記載される合成経路の１つにより調製することができる：
【００９６】
【化１８】
2007522138.tif 000020
【００９７】
［式中、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである］
【００９８】
【化１９】
2007522138.tif 000021
【００９９】
［式中、様々な置換基は本発明において定義されている通りである］。
【０１００】
本発明はまた、１種または複数の薬学的に許容される添加剤および／またはビヒクルと組み合わせて、医薬として有効な量の、上で定義された式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種を含む医薬組成物にも関する。
【０１０１】
これらの組成物は、即時放出もしくは制御放出の錠剤、ゲルカプセルもしくは顆粒の形態で経口的に、注射可能な溶液の形態で静脈内に、粘着性経皮機器の形態で経皮的に、あるいは、溶液、クリームもしくはゲルの形態で局所的に、投与され得る。
【０１０２】
経口投与のための固形組成物は、活性主成分に、充填剤と、適切である場合には、結合剤、崩壊剤、滑剤、着色剤もしくは風味増強剤を添加すること、および、この混合物を錠剤、被覆錠剤、顆粒、散剤もしくはカプセルに形成することによって調製される。
【０１０３】
充填剤の例には、ラクトース、トウモロコシデンプン、スクロース、グルコース、ソルビトール、結晶セルロースおよび二酸化ケイ素が含まれ、結合剤の例には、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルエーテル）、エチルセルロース、メチルセルロース、アカシア、トラガントガム、ゼラチン、セラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム、デキストリンおよびペクチンが含まれる。
【０１０４】
滑剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカおよび硬化植物油が含まれる。着色剤は、薬剤に使用することが認められているどのような着色剤であってもよい。
【０１０５】
風味増強剤の例には、ココアパウダー、ハーブ状ミント、アロマティックパウダー、オイル状ミント、ボルネオールおよびシナモンのパウダーが含まれる。錠剤または顆粒は糖、ゼラチンなどにより適切に被覆されていてもよいと理解されるべきである。
【０１０６】
活性主成分として本発明の化合物を含む注射可能な形態は、適切である場合、前記化合物を、ｐＨ調節剤、緩衝剤、懸濁剤、可溶化剤、安定剤、等張化剤および／または保存剤と混合すること、および、この混合物を通常の方法に従って静脈内、皮下もしくは筋肉内注射用の形態に変えることによって調製する。適切である場合、得られた注射可能な形態は、通常の方法により凍結乾燥することができる。
【０１０７】
懸濁剤の例には、メチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アカシア、粉末トラガカントガム、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびポリエトキシレートソルビタンモノラウレートが含まれる。
【０１０８】
可溶化剤の例には、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ニコチンアミド、ポリエトキシレートソルビタンモノラウレートおよびヒマシ油脂肪酸のエチルエステルが含まれる。
【０１０９】
さらに、安定化剤には、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウムおよびエーテルが含まれ、保存剤には、パラヒドロキシ安息香酸メチル、パラヒドロキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾールおよびクロロクレゾールが含まれる。
【０１１０】
本発明による式（Ｉ）の化合物および医薬組成物は、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）の阻害剤として有用である。
【０１１１】
よって、本発明はまた、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質の阻害剤である薬剤の調製のために、上で定義された式（Ｉ）の化合物または医薬組成物を使用することに関する。
【０１１２】
より詳細には、本発明の主題は、糖尿病に関連する高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高脂血症、膵炎、高血糖症、肥満、動脈硬化症および異常脂質血症の予防および／または治療のための薬剤の調製に、上で定義された式（Ｉ）の化合物または医薬組成物を使用することである。
【０１１３】
本発明による化合物はまた、アポタンパク質Ｂ（アポＢ）の分泌に阻害活性をもつ。この点で、本発明の主題はまた、アポタンパク質Ｂ（アポＢ）の分泌を阻害するための薬剤の調製に、上で定義された式（Ｉ）の化合物または医薬組成物を使用することである。
【０１１４】
以下の実施例は、いかなる態様においても本発明を限定することなく、本発明を例示する。
【０１１５】
本発明によるチアゾリルイミダゾール化合物の実施例
実施例１
｛４−［４−（１−エチル−５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジ（ｐｉｐｅｒｉｄ）−１−イル｝（６−メチル−４’−トリフルオロメトキシビフェニル−２−イル）メタノン
ステップａ）
４−（４−エトキシカルボニルチアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（アミノカルボチオイル）テトラヒドロピリジン−１（２Ｈ）カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）（８５ｍｍｏｌ；２０．８ｇ）を２５０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶かし、５℃に置く。５０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶かしたブロモピルビン酸エチル（１当量；８５ｍｍｏｌ；１６．６ｇ）を、滴下して加える。
【０１１６】
反応媒体を一夜攪拌し、次に、過剰のトリエチルアミンを滴下して加える。反応媒体を蒸発させ、茶色の残留オイルを酢酸エチルに溶かして取り、水（２回）で、次に、飽和塩化ナトリウム溶液（２回）で洗う。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させる。粗生成物を、ジクロロメタンからジクロロメタン／３％メタノールにより溶離させるシリカでのクロマトグラフィーにかけ、オイルを含む結晶状の期待する生成物２０．５ｇを得る。ＴＬＣ：１／１  酢酸エチル／ヘキサン：Ｒｆ＝０．５５
収率＝７１％
ステップｂ）
４−（４−カルボキシチアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（４−エトキシカルボニルチアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０ｍｍｏｌ；２０．４ｇ）をテトラヒドロフランと水の混合物（２／１）２２５ｍｌに溶かし、１Ｎの水酸化ナトリウム（２当量；１２０ｍｍｏｌ；１２０ｍｌ）を滴下して加える。
反応媒体を室温で一夜攪拌する。
反応媒体をエーテルで洗浄し、次に、水性相を飽和硝酸溶液により酸性にする。析出物を濾別し、水で洗い、乾燥させて、クリーム色に着色した結晶１５．５ｇを得る。
ＴＬＣ：１／１／１  ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ：Ｒｆ＝０．６
収率  ８３％
ステップｃ）
４−｛４−［エチル（１−メチル−２−オキソ−２−フェニルエチル）カルバモイル］チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（４−カルボキシチアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．５ｍｍｏｌ；２．０３ｇ）を４０ｍｌの無水ジメチルホルムアミドに溶かし、不活性雰囲気の下に置き、次に、２−（エチルアミノ）プロピオフェノン塩酸塩（１当量；６．５ｍｍｏｌ；１．３９ｇ）、ＨＢＴＵ（１当量；６．５ｍｍｏｌ；２．４７ｇ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（３．５当量；２２．７５ｍｍｏｌ；３．９７ｍｌ）を加える。
反応媒体を室温で一夜攪拌する。
【０１１７】
反応媒体を蒸発させて乾固させ、次に、ジクロロメタンに取り、飽和炭酸カリウム（Ｋ2ＣＯ3）溶液、クエン酸溶液および水（２回）で洗う。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、蒸発乾固させる。粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサン（１／１）混合物を溶離液（Ｒｆ＝０．５５）として用いるシリカでのクロマトグラフィーにかけ、オイル状の期待する生成物２．６ｇを得る。
収率＝８５％
ステップｄ）
塩化４−｛４−［エチル（１−メチル−２−オキソ−２−フェニルエチル）カルバモイル］チアゾール−２−イル｝ピペリジニウム
４−｛４−［エチル（１−メチル−２−オキソ−２−フェニルエチル）カルバモイル］チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．５ｍｍｏｌ；２．５９ｇ）を、塩酸のジオキサン溶液（４Ｍ、１３．７５ｍｌ）に溶かす。
【０１１８】
反応媒体を室温で一夜攪拌し、次に、蒸発乾固させて、２．２４ｇの白色固体を得る。
収率＝定量的
ステップｅ）
２−［１−（６−メチル−４’−トリフルオロメトキシビフェニル−２−カルボニル）ピペリジ−４−イル］チアゾール−４−カルボニル［Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−２−フェニルエチル）］アミド
４−｛４−［エチル（１−メチル−２−オキソ−２−フェニルエチル）カルバモイル］チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製に用いられたものと同様の手順に従って、表題の化合物を得た。
ＴＬＣ：１／１  ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ＝０．４７
ＬＳ−ＭＳ：（ＥＳ＋）６５０．４（Ｍ＋Ｈ）
収率：８８％
ステップｆ）
｛４−［４−（１−エチル−５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジ−１−イル｝（６−メチル−４’−トリフルオロメトキシビフェニル−２−イル）メタノン
２−［１−（６−メチル−４’−トリフルオロメトキシビフェニル−２−カルボニル）ピペリジ−４−イル］チアゾール−４−カルボニル［Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−２−フェニルエチル）］アミド（０．１９５ｇ；０．３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気の下で、トリフルオロ酢酸アンモニウム（１０当量；３．０ｍｍｏｌ；３９３ｍｇ）と混合する。この混合物を１５０℃で５分間加熱攪拌し、加熱を止め、水を加える。
【０１１９】
次に、反応媒体を酢酸エチルで２回抽出し、次いで、有機相を合わせ、水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、蒸発乾固させて、期待する化合物に相当する純白の固体（０．１７１ｇ）を得る。
ＴＬＣ：１／１  ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ＝０．４８
ＭＳ：ＥＳ＋  ６３２．６
収率：９０％
実施例２から７
下の表１に記載されている実施例２から７の化合物を同様の方法で調製した。
【０１２０】
【表１】
2007522138.tif 000022
【０１２１】
実施例１から７の化合物のスペクトル分析（ＮＭＲまたは質量）の結果は次の通りである。
【０１２２】
【表２】
2007522138.tif 000023
【０１２３】
生物実験の部
生物活性試験
ＭＴＰ活性の阻害の分析
ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）活性の阻害を、以下の作業プロトコルを用いることによって試験した。
【０１２４】
ＭＴＰの存在の下での、ドナー粒子から受容体粒子への標識トリグリセリドの輸送の阻害を観察することによって、ある化合物によるＭＴＰ活性の阻害を定量することができる。ＭＴＰの調製の手順は、ＷｅｔｔｅｒａｕとＺｉｌｖｅｒｓｍｉｔ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ（１９８６）８７５，６１０）による方法に基づく。数グラムのゴールデンハムスターの肝臓を取り、次に、０℃で、数回、２５０ｍＭのスクロース溶液ですすぐ。以下の全てのステップは＋４℃で行う。Ｔｅｆｌｏｎ製のミルを用いて、濃度５０％（２５０ｍＭのスクロース中）のホモジェネートを調製し、次に、＋４℃、１００００×ｇで１０分間遠心分離する。次に、上清を、＋４℃、１０５０００×ｇで７５分間遠心分離する。上清を棄て、ミクロソームのペレットを、３ｍｌのＴｒｉｓ（１５０ｍＭ）／ＨＣｌ（ｐＨ８．０）に取る。複数の１ｍｌの分割画分を使用時まで−８０℃で保管する。
【０１２５】
ミクロソーム画分（１ｍｌ）を解凍した後、冷やした１２ｍｌの、Ｔｒｉｓ（５０ｍＭ）／ＨＣｌ、ＫＣｌ（５０ｍＭ）、ＭｇＣｌ2（５ｍＭ）の緩衝液（ｐＨ７．４）および１．２ｍｌのデオキシコレート（０．５４％、水溶液）を加える。＋４℃で３０分間、穏やかに振動を与えながらインキュベートした後、懸濁液を１０５０００×ｇで７５分間遠心分離する。可溶性ＭＴＰを含む上清を、Ｔｒｉｓ（１５０ｍＭ）／ＨＣｌ、ＮａＣｌ（４０ｍＭ）、ＥＤＴＡ（１ｍＭ）、アジ化ナトリウム（０．０２％）の緩衝液（ｐＨ７．４）に対して透析する（１リットルで５回、２〜３日かけて）。このＭＴＰは＋４℃で保管し、少なくとも３０日間は安定であり、試験には修飾しない形態で用いる。
【０１２６】
ドナー粒子（リポソーム）を、クロロホルム中のＬ−ホスファチジルコリン（濃度は１０ｍｇ／ｍｌ）２０８μｌおよびトルエン中の［３Ｈ］−トリオレイン（濃度は０．５ｍＣｉ／ｍｌ）４８０μｌから調製する。攪拌後、溶液を窒素の下で蒸発させ、Ｔｒｉｓ（５０ｍＭ）／ＨＣｌ、ＫＣｌ（５０ｍＭ）、ＭｇＣｌ2（５ｍＭ）の緩衝液（ｐＨ７．４）６ｍｌに溶かして取り、室温で３０分間、超音波浴中でインキュベートする。リポソームを＋４℃で保管し、それぞれの使用の前に１０分間再び超音波処理する。
【０１２７】
受容体粒子は、ビオチン化低密度リポタンパク質（ＬＤＬ−ｂｉｏｔ）である。これらの粒子はＡｍｅｒｓｈａｍ社により供給されている。
【０１２８】
未処理１／２ウェル白色プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｓｔｅｒ）に、ＨＥＰＥＳ（５０ｍＭ）、ＮａＣｌ（１５０ｍＭ）、ＢＳＡ（０．１％、ｗ／ｖ）アジ化ナトリウム（０．０５％、ｗ／ｖ）の緩衝液（ｐＨ７．４）５μｌ；５μｌのリポソーム；５μｌのＬＤＬ−ｂｉｏｔ；５μｌの試験生成物（ＤＭＳＯ中）；５μｌのＭＴＰ：を以上の順で入れることにより、反応混合物を調製する。３７℃での１８〜２４時間のインキュベーションした後、ストレプトアビジンを結合させたＡｍｅｒｓｈａｍ  ＳＰＡ（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ  ａｓｓａｙ、シンチレーション近接アッセイ）ビーズを１００μｌ加えることにより反応を止め、少なくとも１時間の後にＴｏｐ  Ｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）装置を用いて放射能を計測する。ある化合物によるトリグリセリドの輸送の阻害は、輸送される放射能の減少として示される。反応混合物中に化合物を含まない対照に対する、所与の化合物の阻害パーセントを求める。
【０１２９】
結果をＩＣ50（すなわち、ＭＴＰを５０％阻害する濃度）により表す。いくつかの代表的な本発明の化合物について、これらの結果を下の表Ａに要約する。
【０１３０】
【表３】
2007522138.tif 000024
【０１３１】
ＨｅｐＧ２ヒト細胞系におけるアポＢの分泌の分析
本発明による化合物の活性を、ＨｅｐＧ２細胞におけるアポＢの分泌の阻害を測定することによって評価することができる。
【０１３２】
ＨｅｐＧ２細胞（ＥＣＡＣＣ−Ｎｏ．８５０１１４３０）は、ｉｎ  ｖｉｖｏの肝臓でのリポタンパク質の分泌の研究におけるモデルとして用いられる（Ｄｉｘｏｎ  Ｊ．ａｎｄ  Ｇｉｎｓｂｅｒｇ  Ｈ．，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ．Ｒｅｓ．，１９９３，３４，１６７−１７９）。
【０１３３】
ＨｅｐＧ２細胞を、９６ウェルプレートにおいて、５％の二酸化炭素雰囲気の下（約７０％の合流）で２４時間、１０％のウシ胎仔血清を含むダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ  ａｎｄ  ＦＢＳ−Ｂｉｂｃｏ）中で培養する。
【０１３４】
試験化合物を２または１０ｍＭの濃度で、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶かす。ＤＭＳＯで段階稀釈（１：３．１６）を行い、増殖培地（２００μｌ）に加え（１：２００−Ｒｏｂｏｔ  Ｍｕｌｔｉｍｅｋ  Ｂｅｃｋｍａｎ）、最後に、ＨｅｐＧ２細胞を含む様々なウェルにおいて、２４時間インキュベートする。
【０１３５】
１：５（リン酸緩衝食塩水：１％のウシ血清アルブミンを含むＰＢＳ）に稀釈した２４時間培養の上清を、ヒトのアポＢに対して特異的なＥＬＩＳＡサンドイッチ法により試験する。
【０１３６】
結果をＩＣ50（すなわち、ＨｅｐＧ２細胞におけるアポＢの分泌を５０％阻害する濃度）により表す。
【０１３７】
いくつかの代表的な本発明の化合物について、これらの結果を下の表Ｂに示す。
【０１３８】
【表４】
2007522138.tif 000025
【国際調査報告】
2007522138.tif 000038
2007522138.tif 000039