(57)【要約】  本発明は、Ａｓｐ２（β−セクレターゼ、ＢＡＣＥ１またはメマプシン）阻害活性を有する式（Ｉ）で示される新規ヒドロキシエチルアミン化合物、それらの製造方法、それらを含有する組成物、およびβ−アミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈着の増加を特徴とする疾患、特に、アルツハイマー病の治療におけるそれらの使用に関する。式（Ｉ）、ここで、とりわけ、Ａ−Ｂは−ＮＲ5−ＳＯ2−または−ＮＲ5−ＣＯ−を表す；Ｒ5は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6アルケニル、Ｃ3-6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、−Ｃ0-6アルキル−アリール、−Ｃ0-6アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ0-6アルキル−ヘテロサイクリル、−Ｃ3-10シクロアルキル−アリールまたは−Ｃ3-10シクロアルキル−ヘテロアリールを表す；−Ｗ−は、−ＣＨ2−、−(ＣＨ2)2−、−(ＣＨ2)3−、−Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(Ｈ)−または−ＣＨ2−Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(Ｈ)−を表す；Ｘ−Ｙ−Ｚは、−Ｃ＝ＣＲ8−ＮＲ9−を表す；2007513913.tif 000046
2007513913.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007513913.tif 000045
［式中、
Ｒ1は、Ｃ1-3アルキルまたはハロゲンを表し；
Ｒ2は、Ｃ1-3アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、ハロゲン、Ｃ1-3アルコキシ、アミノ、シアノまたはヒドロキシを表し；
ｍは、０〜４の整数を表し；
ｎは、０〜２の整数を表し；
Ａ−Ｂは、−ＮＲ5−ＳＯ2−または−ＮＲ5−ＣＯ−を表し；
Ｒ5は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6アルケニル、Ｃ3-6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、−Ｃ0-6アルキル−アリール、−Ｃ0-6アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ0-6アルキル−ヘテロサイクリル、−Ｃ3-10シクロアルキル−アリールまたは−Ｃ3-10シクロアルキル−ヘテロアリールを表し；
−Ｗ−は、−ＣＨ2−、−(ＣＨ2)2−、−(ＣＨ2)3−、−Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(Ｈ)−または−ＣＨ2−Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(Ｈ)−を表し；
Ｘ−Ｙ−Ｚは、−Ｃ＝ＣＲ8−ＮＲ9−を表し；
Ｒ8は、水素、Ｃ1-6アルキルまたはＣ3-10シクロアルキルを表し；
Ｒ9は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-10シクロアルキル、−Ｃ0-6アルキル−アリール、−Ｃ0-6アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ0-6アルキル−ヘテロサイクリル、−Ｃ3-10シクロアルキル−アリール、−Ｃ3-10シクロアルキル−ヘテロアリール、−ＣＯＯＲ12a、−ＯＲ12a、−ＣＯＮＲ12aＲ13a、−ＳＯ2ＮＲ12aＲ13a、−ＣＯＣ1-6アルキル、−ＣＯＣ3-10シクロアルキル、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯＣ1-6アルキル−アリール、−ＣＯＣ1-6アルキル−ヘテロアリール、−ＣＯＣ3-10シクロアルキル−アリール、−ＣＯＣ3-10シクロアルキル−ヘテロアリール、−ＳＯ2Ｃ1-6アルキル、−ＳＯ2Ｃ3-10シクロアルキル、−ＳＯ2アリール、−ＳＯ2ヘテロアリール、−ＳＯ2Ｃ1-6アルキル−アリール、−ＳＯ2Ｃ1-6アルキル−ヘテロアリール、−ＳＯ2Ｃ3-10シクロアルキル−アリールまたは−ＳＯ2Ｃ3-10シクロアルキル−ヘテロアリールを表し（ここで、Ｒ12aおよびＲ13aは、独立して、水素、Ｃ1-6アルキルまたはＣ3-10シクロアルキルを表す）；
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、−Ｃ1-6アルキル−Ｃ3-10シクロアルキル、−Ｃ0-6アルキル−アリール、−Ｃ0-6アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ0-6アルキル−ヘテロサイクリルを表し；
Ｒ4は、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ3-10アルキニル、−Ｃ3-10シクロアルキル、−Ｃ3-10シクロアルケニル、−Ｃ0-6アルキル−アリール、−Ｃ0-6アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ0-6アルキル−ヘテロサイクリル、−Ｃ1-6アルキル−Ｃ3-10シクロアルキル、−Ｃ3-10シクロアルキル−アリール、−Ｃ3-10シクロアルキル−ヘテロアリール、−Ｃ3-10シクロアルキル−ヘテロサイクリル、−Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル−アリール、−ヘテロサイクリル−アリール、−Ｃ1-6アルキル−アリール−ヘテロアリール、−Ｃ(ＲaＲb)−ＣＯＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ(ＲaＲb)−ＣＯＮＨ−Ｃ3-10シクロアルキル、−Ｃ2-6アルキル−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ2-6アルキル−ＮＲcＲd、−Ｃ(ＲaＲb)−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ(ＲaＲb)−Ｃ0-6アルキル−アリール、−Ｃ(ＲaＲb)−Ｃ0-6アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ(ＲaＲb)−Ｃ0-6アルキル−ヘテロサイクリル、−Ｃ2-6アルキル−Ｏ−Ｃ0-6アルキル−アリール、−Ｃ2-6アルキル−Ｏ−Ｃ0-6アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ2-6アルキル−Ｏ−Ｃ0-6アルキル−ヘテロサイクリルを表し；
ＲaおよびＲbは、独立して、水素またはＣ1-6アルキルを表すか、またはＲaおよびＲbが、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ3-10シクロアルキルまたはヘテロサイクリル基を形成してもよく；
ＲcおよびＲdは、独立して、水素、Ｃ1-6アルキルまたはＣ3-10シクロアルキルを表すか、またはＲcおよびＲdが、それらが結合している窒素原子と一緒になって含窒素ヘテロサイクリル基を形成してもよく；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、１個またはそれ以上（例えば、１〜６個）のハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ2-6アルケニル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、−ＣＯＯＲ22、−Ｓ−Ｃ1-6アルキルまたは−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ6Ｒ7（ここで、Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキルまたはＣ3-10シクロアルキルを表す）基によって置換されていてもよく；
ここで、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、１個またはそれ以上（例えば、１〜６個）のＣ1-6アルキル、ハロゲン、ハロＣ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ2-6アルケニル、アミノ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＲ22、−ＮＲ22ＣＯＲ23、−ＣＯＮＲ22Ｒ23、−ＳＯ2ＮＲ22Ｒ23、−ＮＲ22Ｒ23、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ22Ｒ23、−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキルまたは−Ｃ1-6アルカノイル基（ここで、Ｒ22およびＲ23は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキルまたはＣ3-10シクロアルキルを表す）によって置換されていてもよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
式Ｅ１〜Ｅ９０で示される化合物またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
請求項１または２において定義される式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および１種類またはそれ以上の医薬上許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項４】
薬剤として使用するための、請求項１または２において定義される式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
β−アミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈着の増加を特徴とする疾患の治療における請求項１または２において定義される式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項６】
β−アミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈着の増加を特徴とする疾患の治療のための薬物の製造における請求項１または２において定義される式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項７】
β−アミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈着の増加を特徴とする疾患の治療または予防方法であって、請求項１または２において定義される式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を患者に投与することを含む方法。
【請求項８】
β−アミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈着の増加を特徴とする疾患の治療において使用するための請求項１または２において定義される式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、Ａｓｐ２（β−セクレターゼ、ＢＡＣＥ１またはメマプシン）阻害活性を有する新規ヒドロキシエチルアミン化合物、それらの製造方法、それらを含有する組成物、およびβ−アミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈着の増加を特徴とする疾患（特に、アルツハイマー病）の治療におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
アルツハイマー病は、老人斑の形態でのＡβの細胞外沈着が該疾患の重要な病理学的に顕著な特徴を表す変性脳障害である（Selkoe, D. J. (2001) Physiological Reviews 81: 741-766）。老人斑の存在は、顕著な炎症反応およびニューロン損失を伴う。β−アミロイド（Ａβ）は、可溶性および不溶性の原線維形態で存在し、特定の原線維形態は、主な神経毒性種であると同定されている（Vassar, R. and Citron, M. (2000) Neuron 27: 419-422）。さらに、認知症がプラーク負担よりもむしろ可溶性アミロイドのレベルと密接に関係していることが報告されている（Naslund, J. et al. (2000) J. Am. Med. Assoc. 12: 1571-1577；Younkin, S. (2001) Nat. Med. 1: 8-19）。Ａβは、Ａｓｐ２（β−セクレターゼ、ＢＡＣＥ１またはメマプシンとしても知られている）として知られているアスパルチルプロテアーゼ酵素によるβアミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰとしても知られている）の開裂を介して生産されることが知られている（De Strooper, B. and Konig, G. (1999) Nature 402: 471-472）。
【０００３】
したがって、Ａｓｐ２酵素の阻害がＡＰＰプロセシングのレベルを減少させ、結果として、脳内に見られるＡβペプチドのレベルを減少させるであろうということが提案された。したがって、Ａｓｐ２酵素の阻害がアルツハイマー病の治療における有効な治療ターゲットであろうと考えられる。
【０００４】
ＡＰＰは、様々なタンパク質分解酵素によって開裂される（De Strooper, B. and Konig, G. (1999) Nature 402: 471-472）。アミロイド形成的経路における重要な酵素は、Ａｓｐ２（β−セクレターゼ）およびγ−セクレターゼであり、これらはどちらもアスパラギン酸プロテイナーゼであり、これらの酵素によるＡＰＰの開裂によってＡβが生じる。Ａβ形成を妨げる非アミロイド形成性α−セクレターゼ経路は多くのプロテイナーゼによって触媒化されることが示されており、最良の候補はＡＤＡＭ１０、ディスインテグリンおよびメタロプロテイナーゼである。Ａｓｐ１はインビトロでα−およびβ−セクレターゼ活性の両方を示すことが主張されている。Ａｓｐ１およびＡｓｐ２の発現のパターンは全く異なっており、Ａｓｐ２は膵臓および脳において最も高度に発現され、一方、Ａｓｐ１発現は多くの他の末梢組織中にて生じる。Ａｓｐ２ノックアウトマウスは、Ａｓｐ２の欠損がＡβ生産をなくすことを示しており、また、この動物モデルでは内在性Ａｓｐ１がＡｓｐ２欠乏に取って代わることができないことも示している（Luo, Y. et al. (2001) Nat Neurosci. 4: 231-232；Cai, H. et. al. (2001) Nat Neurosci. 4: 233-234；Roberds, S. L. et al. (2001) Hum. Mol. Genet. 10: 1317-1324）。
【０００５】
アルツハイマー病の治療において治療上有用な薬剤については、該薬剤がＡｓｐ２酵素の有効な阻害剤であり、理想的には、アスパルチルプロテイナーゼファミリーの他の酵素、例えば、カテプシンＤ（Connor, G. E. (1998) Cathepsin D in Handbook of Proteolytic Enzymes, Barrett, A. J., Rawlings, N. D., & Woesner, J. F. (Eds) Academic Press London. pp828-836）よりもＡｓｐ２について選択的でもあるのが好ましい。
【０００６】
WO 01/70672、WO 02/02512、WO 02/02505、WO 02/02506およびWO 03/040096（Elan Pharmaceuticals Inc.）には、アルツハイマー病の治療において有用であることを意味するβ−セクレターゼ活性を有する一連のヒドロキシエチルアミン化合物が記載されている。
【０００７】
本発明者らは、Ａｓｐ２酵素の有効な阻害剤であり、それによって、アルツハイマー病のようなβ−アミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈着の増加を特徴とする疾患の治療において有効であるという潜在能力を示す、新規の一連の化合物を見出した。
【０００８】
かくして、本発明の第一の態様にしたがって、本発明者らは、式（Ｉ）：
【化１】
2007513913.tif 000003
［式中、
Ｒ1は、Ｃ1-3アルキルまたはハロゲンを表し；
Ｒ2は、Ｃ1-3アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、ハロゲン、Ｃ1-3アルコキシ、アミノ、シアノまたはヒドロキシを表し；
ｍは、０〜４の整数を表し；
ｎは、０〜２の整数を表し；
Ａ−Ｂは、−ＮＲ5−ＳＯ2−または−ＮＲ5−ＣＯ−を表し；
Ｒ5は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6アルケニル、Ｃ3-6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、−Ｃ0-6アルキル−アリール、−Ｃ0-6アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ0-6アルキル−ヘテロサイクリル、−Ｃ3-10シクロアルキル−アリールまたは−Ｃ3-10シクロアルキル−ヘテロアリールを表し；
−Ｗ−は、−ＣＨ2−、−(ＣＨ2)2−、−(ＣＨ2)3−、−Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(Ｈ)−または−ＣＨ2−Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(Ｈ)−を表し；
Ｘ−Ｙ−Ｚは、−Ｃ＝ＣＲ8−ＮＲ9−を表し；
Ｒ8は、水素、Ｃ1-6アルキルまたはＣ3-10シクロアルキルを表し；
Ｒ9は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-10シクロアルキル、−Ｃ0-6アルキル−アリール、−Ｃ0-6アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ0-6アルキル−ヘテロサイクリル、−Ｃ3-10シクロアルキル−アリール、−Ｃ3-10シクロアルキル−ヘテロアリール、−ＣＯＯＲ12a、−ＯＲ12a、−ＣＯＮＲ12aＲ13a、−ＳＯ2ＮＲ12aＲ13a、−ＣＯＣ1-6アルキル、−ＣＯＣ3-10シクロアルキル、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯＣ1-6アルキル−アリール、−ＣＯＣ1-6アルキル−ヘテロアリール、−ＣＯＣ3-10シクロアルキル−アリール、−ＣＯＣ3-10シクロアルキル−ヘテロアリール、−ＳＯ2Ｃ1-6アルキル、−ＳＯ2Ｃ3-10シクロアルキル、−ＳＯ2アリール、−ＳＯ2ヘテロアリール、−ＳＯ2Ｃ1-6アルキル−アリール、−ＳＯ2Ｃ1-6アルキル−ヘテロアリール、−ＳＯ2Ｃ3-10シクロアルキル−アリールまたは−ＳＯ2Ｃ3-10シクロアルキル−ヘテロアリールを表し（ここで、Ｒ12aおよびＲ13aは、独立して、水素、Ｃ1-6アルキルまたはＣ3-10シクロアルキルを表す）；
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、−Ｃ1-6アルキル−Ｃ3-10シクロアルキル、−Ｃ0-6アルキル−アリール、−Ｃ0-6アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ0-6アルキル−ヘテロサイクリルを表し；
Ｒ4は、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ3-10アルキニル、−Ｃ3-10シクロアルキル、−Ｃ3-10シクロアルケニル、−Ｃ0-6アルキル−アリール、−Ｃ0-6アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ0-6アルキル−ヘテロサイクリル、−Ｃ1-6アルキル−Ｃ3-10シクロアルキル、−Ｃ3-10シクロアルキル−アリール、−Ｃ3-10シクロアルキル−ヘテロアリール、−Ｃ3-10シクロアルキル−ヘテロサイクリル、−Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル−アリール、−ヘテロサイクリル−アリール、−Ｃ1-6アルキル−アリール−ヘテロアリール、−Ｃ(ＲaＲb)−ＣＯＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ(ＲaＲb)−ＣＯＮＨ−Ｃ3-10シクロアルキル、−Ｃ2-6アルキル−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ2-6アルキル−ＮＲcＲd、−Ｃ(ＲaＲb)−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ(ＲaＲb)−Ｃ0-6アルキル−アリール、−Ｃ(ＲaＲb)−Ｃ0-6アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ(ＲaＲb)−Ｃ0-6アルキル−ヘテロサイクリル、−Ｃ2-6アルキル−Ｏ−Ｃ0-6アルキル−アリール、−Ｃ2-6アルキル−Ｏ−Ｃ0-6アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ2-6アルキル−Ｏ−Ｃ0-6アルキル−ヘテロサイクリルを表し；
ＲaおよびＲbは、独立して、水素またはＣ1-6アルキルを表すか、またはＲaおよびＲbが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ3-10シクロアルキルまたはヘテロサイクリル基を形成してもよく；
ＲcおよびＲdは、独立して、水素、Ｃ1-6アルキルまたはＣ3-10シクロアルキルを表すか、またはＲcおよびＲdが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、含窒素ヘテロサイクリル基を形成してもよく；
ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、１個またはそれ以上（例えば、１〜６個）のハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ2-6アルケニル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、−ＣＯＯＲ22、−Ｓ−Ｃ1-6アルキルまたは−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ6Ｒ7（ここで、Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキルまたはＣ3-10シクロアルキルを表す）基によって置換されていてもよく；
ここで、該アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、１個またはそれ以上（例えば、１〜６個）のＣ1-6アルキル、ハロゲン、ハロＣ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ2-6アルケニル、アミノ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＲ22、−ＮＲ22ＣＯＲ23、−ＣＯＮＲ22Ｒ23、−ＳＯ2ＮＲ22Ｒ23、−ＮＲ22Ｒ23、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ22Ｒ23、−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキルまたは−Ｃ1-6アルカノイル基（ここで、Ｒ22およびＲ23は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキルまたはＣ3-10シクロアルキルを表す）によって置換されていてもよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０００９】
挙げることができる特定の化合物は、
Ｒ5が水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6アルケニル、Ｃ3-6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ1-6アルキル−アリール、−Ｃ1-6アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ3-10シクロアルキル−アリールまたは−Ｃ3-10シクロアルキル−ヘテロアリールを表し；
Ｒ9が水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ1-6アルキル−アリール、−Ｃ1-6アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ3-10シクロアルキル−アリール、−Ｃ3-10シクロアルキル−ヘテロアリール、−ＣＯＯＲ12a、−ＯＲ12a、−ＣＯＮＲ12aＲ13a、−ＳＯ2ＮＲ12aＲ13a、−ＣＯＣ1-6アルキル、−ＣＯＣ3-10シクロアルキル、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯＣ1-6アルキル−アリール、−ＣＯＣ1-6アルキル−ヘテロアリール、−ＣＯＣ3-10シクロアルキル−アリール、−ＣＯＣ3-10シクロアルキル−ヘテロアリール、−ＳＯ2Ｃ1-6アルキル、−ＳＯ2Ｃ3-10シクロアルキル、−ＳＯ2アリール、−ＳＯ2ヘテロアリール、−ＳＯ2Ｃ1-6アルキル−アリール、−ＳＯ2Ｃ1-6アルキル−ヘテロアリール、−ＳＯ2Ｃ3-10シクロアルキル−アリールまたは−ＳＯ2Ｃ3-10シクロアルキル−ヘテロアリールを表し（ここで、Ｒ12aおよびＲ13aは、独立して、水素、Ｃ1-6アルキルまたはＣ3-10シクロアルキルを表す）；
Ｒ3が置換されていてもよいＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、−Ｃ1-6アルキル−Ｃ3-10シクロアルキル、−Ｃ1-6アルキル−アリール、−Ｃ1-6アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ1-6アルキル−ヘテロサイクリルを表し；
Ｒ4が水素、置換されていてもよいＣ1-10アルキル、−Ｃ3-10シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−Ｃ1-6アルキル−Ｃ3-10シクロアルキル、−Ｃ3-10シクロアルキル−アリール、−Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル−アリール、−ヘテロサイクリル−アリール、−Ｃ1-6アルキル−アリール−ヘテロアリール、−Ｃ(ＲaＲb)−ＣＯＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ(ＲaＲb)−ＣＯＮＨ−Ｃ3-10シクロアルキル、−Ｃ1-6アルキル−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲcＲd、−Ｃ(ＲaＲb)−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ(ＲaＲb)−Ｃ0-6アルキル−アリール、−Ｃ(ＲaＲb)−Ｃ0-6アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ(ＲaＲb)−Ｃ0-6アルキル−ヘテロサイクリル、−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ0-6アルキル−アリール、−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ0-6アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ0-6アルキル−ヘテロサイクリルを表し；
ＲcおよびＲdが、独立して、水素、Ｃ1-6アルキルまたはＣ3-10シクロアルキルを表すか、またはＲcおよびＲdが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロサイクリル基を形成していてもよく；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ12a、Ｒ13a、Ｒa、Ｒb、ＲcおよびＲdのアルキル基についての任意の置換基としては、１個またはそれ以上（例えば、１、２または３個）のハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシまたは−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ6Ｒ7（ここで、Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキルまたはＣ3-10シクロアルキルを表す）が挙げられ；
ここで、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ9の該アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、１個またはそれ以上（例えば、１、２または３個）のＣ1-6アルキル、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、オキソ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ2-6アルケニル、アミノ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ22ＣＯＲ23、−ＣＯＮＲ22Ｒ23、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ22Ｒ23（ここで、Ｒ22およびＲ23は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキルまたはＣ3-10シクロアルキルを表す）、−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルカノイルまたはヒドロキシ基によって置換されていてもよい；
化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００１０】
基または基の一部として本明細書で用いる場合、「Ｃx-yアルキル」なる用語は、炭素原子ｘ〜ｙ個を含有する直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基をいう。このような基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルまたはヘキシルなどが挙げられる。
【００１１】
本明細書で用いる場合、「Ｃx-yアルケニル」なる用語は、１つまたはそれ以上の炭素−炭素二重結合を含有し、炭素原子ｘ〜ｙ個を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基をいう。このような基の例としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルまたはヘキセニルなどが挙げられる。
【００１２】
本明細書で用いる場合、「Ｃx-yアルキニル」なる用語は、１つまたはそれ以上の炭素−炭素三重結合を含有し、炭素原子ｘ〜ｙ個を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基をいう。このような基の例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルまたはヘキシニルなどが挙げられる。
【００１３】
本明細書で用いる場合、「Ｃx-yアルコキシ」なる用語は、−Ｏ−Ｃx-yアルキル基（ここで、Ｃx-yアルキルは、本明細書で定義されたとおりである）をいう。このような基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシまたはヘキソキシなどが挙げられる。
【００１４】
本明細書で用いる場合、「Ｃx-yシクロアルキル」なる用語は、炭素原子ｘ〜ｙ個の単環式飽和炭化水素環をいう。このような基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルなどが挙げられる。
【００１５】
本明細書で用いる場合、「Ｃx-yシクロアルケニル」なる用語は、１つまたはそれ以上の炭素−炭素二重結合を含有する炭素原子ｘ〜ｙ個の単環式不飽和非芳香族炭化水素環をいう。このような基の例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルまたはシクロオクテニルなどが挙げられる。
【００１６】
本明細書で用いる場合、「ハロゲン」なる用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子をいう。
【００１７】
本明細書で用いる場合、「ハロＣx-yアルキル」なる用語は、少なくとも１個の水素原子がハロゲンと置き換わっている、本明細書で定義されたＣx-yアルキル基をいう。このような基の例としては、フルオロエチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロエチルなどが挙げられる。
【００１８】
本明細書で用いる場合、「ハロＣx-yアルコキシ」なる用語は、少なくとも１個の水素原子がハロゲンと置き換わっている、本明細書で定義されたＣx-yアルコキシ基をいう。このような基の例としては、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシなどが挙げられる。
【００１９】
本明細書で用いる場合、「アリール」なる用語は、少なくとも１個の環が芳香族である、Ｃ6-12単環式または二環式炭化水素環をいう。このような基の例としては、フェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフタレニルなどが挙げられる。
【００２０】
本明細書で用いる場合、「ヘテロアリール」なる用語は、酸素、窒素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、５〜６員単環式芳香環または８〜１０員縮合二環式芳香環をいう。このような単環式芳香環の例としては、チエニル、フリル、フラザニル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリジル、トリアジニル、テトラジニルなどが挙げられる。このような縮合芳香環の例としては、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、プテリジニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなどが挙げられる。
【００２１】
「ヘテロサイクリル」なる用語は、酸素、窒素または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、飽和されていても部分的に不飽和であってもよい４〜７員単環式環または８〜１２員縮合二環式環をいう。このような単環式環の例としては、ピロリジニル、アゼチジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、オキサチオラニル、オキサチアニル、ジチアニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、ジアゼパニル、アゼパニルなどが挙げられる。このような二環式環の例としては、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾピラニル、キヌクリジニル、２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられる。
【００２２】
「含窒素ヘテロサイクリル」なる用語は、窒素原子を含有する、上記にて定義されたいずれものヘテロサイクリル基を表すものである。
【００２３】
好ましくは、Ａ−Ｂは、−ＮＲ5−ＳＯ2−を表す。
【００２４】
好ましくは、Ｒ5は、水素、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル）または−Ｃ0-6アルキル−アリール（例えば、フェニルまたはベンジル）、より好ましくは、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル）、最も好ましくは、メチルまたはエチル、特に、メチルを表す。
【００２５】
好ましくは、ｍは、０または１、より好ましくは、０を表す。
好ましくは、ｎは、０または１、より好ましくは、０を表す。
好ましくは、Ｒ8は、水素を表す。
【００２６】
好ましくは、Ｒ9は、水素またはＣ1-6アルキル（例えば、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチル）、より好ましくは、エチルを表す。
好ましくは、Ｗは、−(ＣＨ2)2−または−Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(Ｈ)−、より好ましくは、−(ＣＨ2)2−を表す。
【００２７】
好ましくは、Ｒ3は、１または２個のハロゲン原子（例えば、フッ素または塩素）によって置換されていてもよい−Ｃ0-6アルキル−アリール（例えば、ベンジル）を表す。より好ましくは、Ｒ3は、非置換ベンジルを表す。
【００２８】
好ましくは、Ｒ4は、
１個またはそれ以上のハロゲン（例えば、２−フルオロエチル、３−フルオロプロピル、２,２−ジフルオロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、３,３,３−トリフルオロプロピルまたは２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロピル）、Ｃ1-6アルコキシ（例えば、メトキシまたはプロポキシ）、ハロＣ1-6アルコキシ（例えば、２,２,２−トリフルオロエトキシ）または−Ｓ−Ｃ1-6アルキル（例えば、−Ｓ−メチル、−Ｓ−エチルまたは−Ｓ−ｔ−Ｂｕ）基によって置換されていてもよい−Ｃ1-10アルキル（例えば、エチル、プロピル、１−メチルプロピル、ブチル、３−メチルブチル、２−エチルブチル、１−プロピルブチル、３,３−ジメチルブチル、１,５−ジメチルヘキシルまたは１,１,５−トリメチルヘキシル）；
１個またはそれ以上のＣ1-6アルキル基（例えば、２−メチル−２−プロペン−１−イルまたは３−メチル−２−ブテン−１−イル）によって置換されていてもよい−Ｃ2-10アルケニル（例えば、プロペニルまたはブテニル）；
１個またはそれ以上のＣ1-6アルキル基（例えば、１,１−ジメチル−２−プロピン−１−イル）によって置換されていてもよい−Ｃ3-10アルキニル（例えば、プロピニル、ブチニルまたはペンチニル）；
１個またはそれ以上のハロゲン（例えば、フッ素）、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）または−Ｃ2-6アルキニル（例えば、エチニル）基によって置換されていてもよい−Ｃ3-10シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、トリシクロデシルまたはビシクロヘプチル）；
−Ｃ3-10シクロアルケニル（例えば、シクロペンテニル）；
−Ｃ1-6アルキル−Ｃ3-10シクロアルキル（例えば、−ＣＨ2−シクロプロピルまたは−(ＣＨ2)2−シクロヘキシル）；
１個またはそれ以上のハロゲン（例えば、塩素）、シアノ、ハロＣ1-6アルコキシ（例えば、−ＯＣＦ3）、ハロＣ1-6アルキル（例えば、−ＣＦ3）、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）、Ｃ1-6アルコキシ（例えば、メトキシ）または−ＮＲ22Ｒ23（例えば、−Ｎ(Ｍｅ)2）基によって置換されていてもよい−Ｃ0-6アルキル−アリール（例えば、ベンジルまたはフェニル）；
１個またはそれ以上のハロゲン、シアノ、ハロＣ1-6アルコキシ（例えば、−ＯＣＦ3）、ハロＣ1-6アルキル（例えば、−ＣＦ3またはトリフルオロエチル）、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチルまたはエチル）またはＣ1-6アルコキシ（例えば、メトキシ）基によって置換されていてもよい−Ｃ0-6アルキル−ヘテロアリール（例えば、−ＣＨ2−ピラゾリル、−ＣＨ2−ピリジニル、−ＣＨ2−チエニルまたは−ＣＨ2−イソオキサゾリル）；
−Ｃ(ＲaＲb)−ＣＯＮＨ−Ｃ3-10シクロアルキル（例えば、−Ｃ(ＲaＲb)−ＣＯＮＨ−シクロヘキシル）；
−Ｃ3-10シクロアルキル−アリール；または
１個またはそれ以上のＣ1-6アルキル（例えば、メチル）基によって置換されていてもよい−Ｃ0-6アルキル−ヘテロサイクリル（例えば、テトラヒドロピラニル）
を表す。
【００２９】
好ましくは、ＲaおよびＲbは、独立して、水素またはメチルを表すか、または、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピルまたはシクロヘキシル基を形成し、より好ましくは、ＲaおよびＲbはどちらも水素を表す。
【００３０】
本発明の好ましい化合物としては、以下に示す実施例Ｅ１〜Ｅ９０、またはその医薬上許容される塩があげられる。
【００３１】
式（Ｉ）で示される化合物は、その酸付加塩を形成することができる。医薬において使用するためには、式（Ｉ）で示される化合物の塩は医薬上許容されるべきであるということが理解されるであろう。適当な医薬上許容される塩は、当業者には明らかであろうし、J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19に記載されているもの、例えば、無機酸または有機酸で形成される酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、硝酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、パルモエート（palmoate）、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、ギ酸塩またはトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。本発明は、全ての可能な化学量論的および非化学量論的形態をその範囲内に包含する。
【００３２】
式（Ｉ）で示される化合物は、結晶性または非結晶性形態で製造され得、結晶性形態である場合、任意に、例えば水和物として、溶媒和化され得る。本発明は、化学量論的溶媒和物（例えば、水和物）および可変量の溶媒（例えば、水）を含有する化合物をその範囲内に包含する。
【００３３】
式（Ｉ）で示されるある種の化合物は、立体異性体形態（例えば、ジアステレオマーおよびエナンチオマー）で存在することができ、本発明は、これらの立体異性体形態の各々、およびラセミ化合物を包含するその混合物に及ぶ。異なる立体異性体形態は、常法によって互いに分離され得るか、または、いずれもの所定の異性体は、立体特異的合成または不斉合成によって得ることができる。本発明はまた、互変異性体形態およびその混合物に及ぶ。好ましくは、式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉａ）：
【化２】
2007513913.tif 000004
で示される単一のエナンチオマーの形態である。
【００３４】
式（Ｉ）で示される化合物ならびにその塩および溶媒和物は、本発明のさらなる態様を構成する以下に記載する方法によって製造することができる。
【００３５】
（ａ）式（ＩＩ）：
【化３】
2007513913.tif 000005
［式中、Ｒ1、Ｒ2、ｍ、ｎ、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上記定義と同じである］
で示される化合物、またはその活性化されており、および／または保護されていてもよい誘導体を式（ＩＩＩ）：
【化４】
2007513913.tif 000006
［式中、Ｒ3およびＲ4は、上記定義と同じである］
で示される化合物と反応させること；または
（ｂ）式（ＩＶ）：
【化５】
2007513913.tif 000007
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｍ、ｎ、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上記定義と同じである］
で示される化合物の、適当なアルデヒドまたはケトンでの還元アルキル化を含む式（Ｉ）で示される化合物の製造；または
（ｃ）保護されている式（Ｉ）で示される化合物の脱保護；および所望によりその後、
（ｄ）式（Ｉ）で示される化合物の式（Ｉ）で示される他の化合物への相互変換
を含む、式（Ｉ）で示される化合物を製造するための本発明の方法。
【００３６】
式（ＩＩ）で示される化合物が活性化誘導体（例えば、カルボン酸の酸塩化物、混酸無水物、活性エステル、Ｏ−アシル−イソ尿素または他の種への活性化による）である場合、工程（ａ）は、典型的には、該活性化誘導体のアミンでの処理を含む（Ogliaruso, M.A.; Wolfe, J.F. in The Chemistry of Functional Groups (Ed. Patai, S.) Suppl. B: The Chemistry of Acid Derivatives, Pt. 1 (John Wiley and Sons, 1979), pp 442-8；Beckwith, A.L.J. in The Chemistry of Functional Groups (Ed. Patai, S.) Suppl. B: The Chemistry of Amides (Ed. Zabricky, J.) (John Wiley and Sons, 1970), p 73 ff）。式（ＩＩ）で示される酸およびアミンは、好ましくは、１−(ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（ＥＤＣ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、またはＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）のような活性化剤の存在下で反応させる。
【００３７】
式（ＩＩ）で示される化合物がカルボン酸である場合、工程（ａ）は、典型的には、ＤＭＦのような適当な溶媒中、適当な温度、例えば０℃〜室温での、水溶性カルボジイミド、ＨＯＢＴ、および第三アルキルアミンまたはピリジンのような適当な塩基の使用を含む。
【００３８】
工程（ｂ）は、典型的には、エタノール、ジクロロメタンおよび１,２−ジクロロエタンのような適当な溶媒中、適当な温度、例えば０℃〜室温でのホウ素化水素ナトリウムトリアセテートの使用を含む。
【００３９】
工程（ｃ）における保護基の例およびそれらの除去手段は、T. W. Greene and P.G.M. Wuts‘Protective Groups in Organic Synthesis’(J. Wiley and Sons, 3rd Ed. 1999)に見ることができる。適当なアミン保護基としては、アリールスルホニル（例えば、トシル）、アシル（例えば、アセチル）、カルバモイル（例えば、ベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル）およびアリールアルキル（例えば、ベンジル）が挙げられ、これらは必要に応じて加水分解または水素化分解によって除去することができる。他の適当なアミン保護基としては、トリフルオロアセチル（−ＣＯＣＦ3）が挙げられ、これは塩基接触加水分解によって除去することができる。適当なヒドロキシ保護基は、ｔ−ブチルジメチルシリルのようなシリルをベースとした基であり、これは標準的な方法を使用して、例えば、トリフルオロ酢酸もしくは塩酸のような酸、またはテトラｎ−ブチルアンモニウムフルオリドのようなフッ化物源の使用により除去することができる。
【００４０】
工程（ｄ）は、エピマー化、酸化、還元、アルキル化、芳香族置換、エステル加水分解、アミド結合形成または除去およびスルホニル化のような慣用の相互変換法を使用して行うことができる。例えば、Ｗが−Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(Ｈ)−または−ＣＨ2−Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(Ｈ)−を表す式（Ｉ）で示される化合物は、本明細書に記載するような接触水素添加化合物によってＷが−(ＣＨ2)2−または−(ＣＨ2)3−を表す式（Ｉ）で示される化合物に変換することができる。
【００４１】
Ｗが−Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(Ｈ)−または−ＣＨ2−Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(Ｈ)−を表す式（ＩＩ）で示される化合物および／またはその活性化誘導体および保護されていてもよい誘導体は、以下の方法に従って製造することができる：
【００４２】
【化６】
2007513913.tif 000008
【００４３】
ここで、Ｒ1、Ｒ2、ｍ、ｎ、Ａ、Ｂ、Ｘ、ＹおよびＺは上記定義と同じであり、Ｐ1は、Ｃ1-6アルキルのような適当な基を表し、Ｐ2は、−ＣＯＣ1-6アルキル、−ＣＯ2Ｃ1-6アルキルまたは−ＳＯ2アリールのような適当な基を表し、Ｌ1およびＬ2は、独立して、ハロゲン原子（例えば、塩素）のような適当な離脱基を表し、Ｈａｌは、臭素またはヨウ素のようなハロゲン原子を表す。
【００４４】
工程（ｉ）は、典型的には、室温のような適当な温度で、適当な試薬（例えば、ＤＭＡＰ）およびジクロロメタンのような適当な溶媒の存在下、ピリジンのような適当な塩基の存在下での式（Ｖ）で示される化合物の式（ＶＩ）aまたは（ＶＩ）bで示される化合物との反応を含む。
【００４５】
工程（ｉｉ）は、典型的には、室温のような適当な温度で、ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒の存在下での臭素のようなハロゲンの使用を含む。
【００４６】
工程（ｉｉｉ）は、典型的には、標準的なプロトコールを使用するＮ−保護基の導入を含む。例えば、アセテート基は、室温のような適当な温度で、ピリジンのような適当な溶媒の存在下での無水酢酸での処理によって導入することができる。
【００４７】
工程（ｉｖ）は、典型的には、６５℃のような適当な温度でテトラヒドロフランのような適当な溶媒中でのテトラブチルアンモニウムクロリド、酢酸パラジウムおよびトリオルトトリルホスフィンの混合物の使用のようなハロゲン化ビニルのアルケンへの付加のための標準的な方法を含む。
【００４８】
工程（ｖ）は、典型的には、標準的な脱保護条件（例えば、８０℃のような適当な温度でエタノールのような適当な溶媒中でのトリエチルアミンのような適当なアミンでの処理）、次いで、標準的な方法（例えば、室温のような適当な温度でジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中での水素化ナトリウムのような塩基およびヨウ化エチルのようなアルキル化剤での処理）を使用するＺの誘導体化の使用を含む。
【００４９】
工程（ｖｉ）は、典型的には、５０℃のような適当な温度でメタノールのような適当な溶媒中でのリチウム塩またはナトリウム塩のような適当な水酸化物の塩の使用のような、カルボン酸エステルの酸への変換のための標準的な方法を含む。tert−ブチルエステルの場合、この変換は、０℃のような適当な温度でジクロロメタンのような適当な溶媒中でのトリフルオロ酢酸のような適当な酸の使用により達成することができる。次いで、上記工程（ａ）で記載したようにして式（ＩＩ）で示される化合物の活性化誘導体を製造することができる。
【００５０】
Ｗが−(ＣＨ2)2−または−(ＣＨ2)3−を表す式（ＩＩ）で示される化合物は、工程（ｖｉ）の前に式（ＸＩ）で示される化合物を水素化するさらなる工程を必要とする以外は、上記方法と同一の方法で製造することができる。この工程は、典型的には、適当な温度で（例えば、還流させながら）、メタノールのような適当な溶媒中での１０％パラジウム−炭およびギ酸アンモニウムでの処理のような標準的な還元条件の使用を含む。
【００５１】
Ｗが−Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(Ｈ)−を表し、Ａ−Ｂが−ＮＲ5−ＳＯ2−を表し、ｍが０を表す式（ＩＩ）で示される化合物はまた、以下の方法に従って製造することができる：
【００５２】
【化７】
2007513913.tif 000009
【００５３】
ここで、Ｒ2、ｎ、Ｒ5、Ｘ、ＹおよびＺは上記定義と同じであり、Ｐ3は、Ｃ1-6アルキルのような適当な基を表す。
【００５４】
工程（ｉ）は、典型的には、室温のような適当な温度で、適当な試薬（例えば、ＤＭＡＰ）およびジクロロメタンのような適当な溶媒の存在下、ピリジンのような適当な塩基の存在下での式（Ｖ）で示される化合物の(クロロスルホニル)酢酸メチルとの反応を含む。
【００５５】
工程（ｉｉ）は、典型的には、室温のような適当な温度で、炭酸カリウムのような適当な塩基およびジメチルホルムアミドのような適当な溶媒の存在下でのヨードメタンのようなハロゲン化アルキルとの反応を含む
【００５６】
工程（ｉｉｉ）は、典型的には、６０℃のような適当な温度で、ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒の存在下での、オキシ塩化リンおよびジメチルホルムアミドを一緒に混合することによって製造される試薬との反応を含む。
【００５７】
工程（ｉｖ）は、典型的には、室温のような適当な温度で水素化ナトリウムのような適当な塩基およびジメチルホルムアミドのような適当な溶媒の存在下でのヨードエタンのようなハロゲン化アルキルとの反応を含む。
【００５８】
工程（ｖ）は、典型的には、６５℃のような適当な温度でメタノールのような適当な溶媒中でのリチウム塩またはナトリウム塩のような適当な水酸化物の塩の使用のような、カルボン酸の酸への変換のための標準的な方法を含む。
【００５９】
工程（ｖｉ）は、典型的には、１００℃のような適当な温度でジオキサンのような適当な溶媒中での塩化水素のような酸での処理のような、標準的な脱カルボン酸法を含む。次いで、上記工程（ａ）に記載したように、式（ＩＩ）で示される化合物の活性化誘導体を製造することができる。
【００６０】
式（ＩＩＩ）で示される化合物は、以下の方法に従って製造することができる：
【００６１】
【化８】
2007513913.tif 000010
【００６２】
ここで、Ｒ3およびＲ4は、上記定義と同じであり、Ｐ4は、ｔ−ブトキシカルボニルのような適当なアミン保護基を表す。
【００６３】
工程（ｉ）は、典型的には、適当な温度で（例えば、還流させながら）、適当な溶媒（例えば、エタノール）の存在下での式（ＸＶＩＩ）で示される化合物の式ＮＨ2Ｒ4で示される化合物との反応を含む。
【００６４】
工程（ｉｉ）は、典型的には、工程（ｃ）について上記した適当な脱保護反応の使用を含み、例えば、Ｐ4がｔ−ブトキシカルボニルを表す場合、脱保護は、典型的には、適当な温度（例えば、０℃〜室温）で、ジクロロメタンのような適当な溶媒の存在下でのトリフルオロ酢酸の使用を含む。
【００６５】
式（ＩＶ）で示される化合物は、以下の方法に従って製造することができる：
【００６６】
【化９】
2007513913.tif 000011
【００６７】
ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｍ、ｎ、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＰ4は上記定義と同じであり、Ｐ5は、−ＣＯＯＣＨ2−フェニルのような、Ｐ4と異なる適当なアミン保護基を表す。
【００６８】
工程（ｉ）は、典型的には、適当な温度で（例えば、還流させながら）、適当な溶媒（例えば、エタノール）の存在下、アンモニア水中での式（ＸＶＩＩ）で示される化合物の反応を含む。
【００６９】
Ｐ5が−ＣＯＯＣＨ2−フェニルを表す場合、工程（ｉｉ）は、典型的には、適当な温度（例えば、０℃〜室温）で、適当な塩基（例えば、トリエチルアミン）および適当な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）の存在下でのＣｌＣＯＯＣＨ2−フェニルの使用を含む。
【００７０】
工程（ｉｉｉ）は、典型的には、工程（ｃ）について上記した適当な脱保護反応の使用を含み、例えば、Ｐ4がｔ−ブトキシカルボニルを表す場合、脱保護は、典型的には、適当な温度（例えば、０℃〜室温）で、ジクロロメタンのような適当な溶媒の存在下でのトリフルオロ酢酸の使用を含む。
【００７１】
工程（ｉｖ）は、典型的には、水溶性カルボジイミドおよびＨＯＢＴの存在下での式（ＸＸＩ）で示される化合物を式（ＩＩ）で示される化合物と反応させることを含む。
【００７２】
工程（ｖ）は、典型的には、工程（ｃ）について上記した適当な脱保護反応の使用を含み、例えば、Ｐ5が−ＣＯＯＣＨ2−フェニルを表す場合、脱保護は、典型的には、適当な温度（例えば、６０℃）で、適当な溶媒（例えば、水およびエタノール）の存在下および適当な水素源（例えば、ギ酸アンモニウム）の存在下での適当な触媒（例えば、パラジウム）の使用を含む。
【００７３】
式（Ｖ）、（ＶＩ）a、（ＶＩ）bおよび（ＸＶＩＩ）で示される化合物は、商業的に入手可能であるか、または、標準的な方法を使用して商業的に入手可能な化合物から製造することができる。
【００７４】
本発明のさらなる態様としては、かくして、特にβ−アミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈着の増加を特徴とする疾患に罹患している患者の治療における、医薬としての使用のための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００７５】
本発明の別の態様に従って、β−アミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈着の増加を特徴とする疾患に罹患している患者の治療のための薬物の製造のための式（Ｉ）で示される化合物またはその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。
【００７６】
さらなるまたは別の態様では、β−アミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈着の増加を特徴とする疾患に罹患しているヒトまたは動物対象体の治療方法であって、該ヒトまたは動物対象体に式（Ｉ）で示される化合物またはその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を投与することを含む方法が提供される。
【００７７】
本発明のさらなる態様としては、かくして、β−アミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈着の増加を特徴とする疾患の治療において使用するための、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物が提供される。
【００７８】
本明細書における治療への言及がβ−アミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈着の増加を特徴とする疾患の治療のみならず予防にまで及ぶことは当業者によって理解されるであろう。
【００７９】
本発明の化合物は、いずれもの好都合な方法で投与するために処方することができ、したがって、本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物またはその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物を所望により１種類またはそれ以上の生理学的に許容される希釈剤または担体と一緒に含む、β−アミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈着の増加を特徴とする疾患の治療において使用するための医薬組成物をその範囲内に含む。
【００８０】
β−アミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈着の増加を特徴とする疾患としては、アルツハイマー病、軽度認知障害、ダウン症候群、オランダ型β−アミロイド症を伴う遺伝性脳溢血、脳β−アミロイド血管症および種々のタイプの変性認知症、例えば、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、皮質基底変性症およびびまん性レビー小体型アルツハイマー病と関連するものが挙げられることが理解されるであろう。
【００８１】
最も好ましくは、β−アミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈着の増加を特徴とする疾患はアルツハイマー病である。
【００８２】
成分を混合することを含むかかる医薬製剤の製造方法もまた提供される。
【００８３】
式（Ｉ）で示される化合物は、他の治療薬と合わせて使用することができる。かかる他の治療薬の適当な例は、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例えば、テトラヒドロアミノアクリジン、ドネペジル塩酸塩およびリバスチグミン）、γセクレターゼ阻害薬、抗炎症薬（例えば、シクロオキシゲナーゼII阻害薬）、抗酸化薬（例えば、ビタミンＥおよびギンコリデサー（ginkolidesor））、スタチンまたはｐ−糖タンパク（Ｐ−ｇｐ）阻害薬（例えば、シクロスポリンＡ、ベラパミル、タモキシフェン、キニジン、ビタミンＥ−ＴＧＰＳ、リトナビル、メゲストロール酢酸塩、プロゲステロン、ラパマイシン、１０,１１−メタノジベンゾスベラン、フェノチアジン、アクリジン誘導体、例えば、ＧＦ１２０９１８、ＦＫ５０６、ＶＸ−７１０、ＬＹ３３５９７９、ＰＳＣ−８３３、ＧＦ−１０２および９１８）であり得る。
【００８４】
本発明の化合物は、例えば、経口、吸入、鼻腔内、頬腔、経腸、非経口、局所、舌下、クモ膜下腔内または直腸投与用に、好ましくは、経口投与用に処方され得る。
【００８５】
経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、デンプン粘液、セルロースまたはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、微結晶性セルロース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウムまたはソルビトール；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン、クロスカルメロースナトリウムまたはデンプングリコール酸ナトリウム；または湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムのような慣用の賦形剤を含有し得る。錠剤は、当該技術分野で周知の方法に従って被覆されてもよい。経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の剤形であってもよく、または、使用前の水または他の適当なビヒクルとの構成のための乾燥製品として提供することができる。かかる液体製剤は、懸濁化剤、例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／シュガーシロップ、ゼラチン、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用脂；乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含むことができる）、例えば、扁桃油、分別ヤシ油、油性エステル、プロピレングリコールまたはエチルアルコール；または保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸のような慣用の添加剤を含有することができる。該製剤は、必要に応じて、バッファー塩、フレーバー、着色料および／または甘味料（例えば、マンニトール）を含有することもできる。
【００８６】
頬腔投与については、当該組成物は、慣用の方法で処方された錠剤またはロゼンジ剤の剤形をとることができる。
【００８７】
当該化合物はまた、坐剤、例えば、カカオ脂または他のグリセリドのような慣用の坐剤基剤を含有する坐剤として処方され得る。
【００８８】
本発明の化合物はまた、ボーラス注射または連続輸液による非経口投与のために処方されてもよく、単位投与剤形で、例えば、アンプル剤、バイアル剤、少量輸液または予め充填されている注射器として、または保存剤を添加した複数回投与容器にて提供され得る。該組成物は、水性または非水性ビヒクル中にて液剤、懸濁剤、または乳剤のような剤形をとり得、また、抗酸化剤、バッファー、抗菌剤および／または等張化剤のような処方用の剤を含有することができる。別法として、該活性成分は、使用前の適当なビヒクル（例えば、無菌のパイロジェンフリー水）での構成のための粉末形態であってもよい。乾燥固体製剤は、個々の滅菌容器中に滅菌粉末を無菌的に充填することによって、または、各容器中に滅菌溶液を無菌的に充填し、次いで、凍結乾燥させることによって、調製することができる。
【００８９】
本発明の化合物を局所投与する場合、それらはクリーム剤、軟膏剤またはパッチ剤として提供され得る。
【００９０】
該組成物は、投与方法に応じて、０.１重量％〜９９重量％、好ましくは、１０〜６０重量％の活性物質を含有し得る。
【００９１】
上記障害の治療において使用される当該化合物の用量は、通常、障害の重篤度、患者の体重、および他の類似のファクターによって変わるであろう。しかしながら、一般的な指針として、適当な単位用量は０.０５〜３０００ｍｇであり得る；また、かかる単位用量は１日１回以上、例えば、１日１回、２回、３回または４回（好ましくは、１回または２回）投与され得る；また、かかる治療は数週間、数ヶ月間または数年間に及ぶことができる。
【００９２】
本明細書にて引用した特許および特許出願を包含するがこれらに限定されない全ての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように出典明示により本明細書の一部とする。
【実施例】
【００９３】
（中間体の製造）
説明１
４−メチル−３,５−ジニトロ安息香酸メチル（Ｄ１）
４−メチル−３,５−ジニトロ安息香酸（Aldrichから商業的に入手可能）（１００ｇ、４４０ｍｍｏｌ）のメタノール（３００ｍｌ）中懸濁液に塩化チオニル（７２ｇ、６１５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴下した。得られた溶液を室温で一夜放置し、次いで、形成した沈澱物を濾過により回収した。濾液を冷メタノールで洗浄して、白色固体として標記化合物（Ｄ１）（１０４ｇ、４３０ｍｍｏｌ）を得、これをそれ以上精製せずに次工程で使用した。
【００９４】
説明２
４−[(Ｅ)−２−(ジメチルアミノ)エテニル]−３,５−ジニトロ安息香酸メチル（Ｄ２）
４−メチル−３,５−ジニトロ安息香酸メチル（Ｄ１）（４０ｇ、１７０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中溶液をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５０ｍｌ、３８０ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を５０℃で１時間加熱した。次いで、溶媒を蒸発させ、残留物を、ジエチルエーテル／ｉ−ヘキサン（１：１）を用いてトリチュレートして、暗赤色固体として粗製標記化合物（Ｄ２）（４０ｇ、１３６ｍｍｏｌ）を得た。これをそれ以上精製せずに次反応で使用した。
【００９５】
説明３
４−アミノ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（Ｄ３）
窒素雰囲気下にて、メタノール（１５０ｍｌ）中の４−[(Ｅ)−２−(ジメチルアミノ)エテニル]−３,５−ジニトロ安息香酸メチル（Ｄ２）（１０.０ｇ、３４ｍｍｏｌ）をギ酸アンモニウム（２１.４ｇ、３４０ｍｍｏｌ）および湿（水分５０％）１０％パラジウム−炭（３ｇ）で処理した。次いで、該混合物を５０℃で１時間加熱した。該混合物を濾過し、溶媒を蒸発により除去した。残留物を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。次いで、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を、ジエチルエーテル／ｉ−ヘキサン（１：１）を用いてトリチュレートして、薄いピンク色の固体として標記化合物（Ｄ３）（５.０ｇ、２６ｍｍｏｌ）を得、これをそれ以上精製せずに次反応で使用した。[Ｍ＋Ｈ]+＝１９１.１、ＲＴ＝２.１７分。
【００９６】
説明４
４−[(エテニルスルホニル)アミノ]−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（Ｄ４）
４−アミノ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（Ｄ３）（２.０ｇ、１０.５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）中溶液にトリエチルアミン（２.１３ｇ、２１ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を徐々に加熱して、いずれもの残存する固体を溶解した。次いで、該混合物に２−クロロ−１−エタンスルホニルクロリド（１.６３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を滴下し、撹拌を３０分間続けた。この時点で、さらに２−クロロ−１−エタンスルホニルクロリド（０.３９ｇ、２.４ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌をさらに３０分間続けた。該混合物を２Ｍ塩化水素水溶液（５０ｍｌ）および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍｌ）で順次洗浄し、次いで、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。残留物を、ジエチルエーテル／ｉ−ヘキサン（１：１）を用いてトリチュレートして、茶色の固体として粗製標記化合物（Ｄ４）（１.６ｇ、５.７ｍｍｏｌ）を得、これをそれ以上精製せずに次反応で使用した。[Ｍ＋Ｈ]+＝２８１.１、ＲＴ＝２.２３分。
【００９７】
説明５
４−[(エテニルスルホニル)(メチル)アミノ]−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（Ｄ５）
４−[(エテニルスルホニル)アミノ]−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（Ｄ４）（５.０ｇ、１７.９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中溶液を炭酸カリウム（２.４８ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１.１２ｍｌ、１８ｍｍｏｌ）で室温にて９０分間処理した。該混合物にジエチルエーテル（２００ｍｌ）を添加し、次いで、該混合物を２Ｍ塩化水素水溶液（１００ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１００ｍｌ）および水（３×１００ｍｌ）で順次洗浄した。次いで、該水性相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで、濾過し、真空蒸発させて、茶色の泡沫体として標記化合物（Ｄ５）（４.５ｇ、１５.３ｍｍｏｌ）を得た。これをそれ以上精製せずに次反応で使用した。[Ｍ＋Ｈ]+＝２９５.１、ＲＴ＝２.４８分。
【００９８】
説明６
４−[(エテニルスルホニル)(エチル)アミノ]−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（Ｄ６）
ヨードメタンの代わりにヨードエタンを使用した以外は（Ｄ５）の合成について記載した方法と類似の方法で、４−[(エテニルスルホニル)(エチル)アミノ]−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（Ｄ６）を得た。[Ｍ＋Ｈ]+＝３０９.１、ＲＴ＝２.６５分。
【００９９】
説明７
３−ブロモ−４−[(エテニルスルホニル)(メチル)アミノ]−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（Ｄ７）
４−[(エテニルスルホニル)(メチル)アミノ]−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（Ｄ５）（０.７００ｇ、２.４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中溶液を臭素（０.１２ｍｌ、２.３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中溶液で１５分間にわたって滴下処理した。次いで、溶媒を真空蒸発させ、残留物を酢酸エチル（５０ｍｌ）中に取り、水（２×５０ｍｌ）で洗浄した。次いで、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、薄茶色の泡沫体として標記化合物（Ｄ７）（０.８００ｇ、２.２ｍｍｏｌ）を得た。[Ｍ＋Ｈ]+＝３７３.０、ＲＴ＝２.７４分。
【０１００】
説明８
３−ブロモ−４−[(エテニルスルホニル)(エチル)アミノ]−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（Ｄ８）
４−[(エテニルスルホニル)(メチル)アミノ]−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（Ｄ５）の代わりに４−[(エテニルスルホニル)(エチル)アミノ]−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（Ｄ６）を使用した以外は（Ｄ７）の合成について記載した方法と類似の方法で３−ブロモ−４−[(エテニルスルホニル)(エチル)アミノ]−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（Ｄ８）を得た。[Ｍ＋Ｈ]+＝３８９.１、ＲＴ＝２.８９分。
【０１０１】
説明９
１−アセチル−３−ブロモ−４−[(エテニルスルホニル)(メチル)アミノ]−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（Ｄ９）
３−ブロモ−４−[(エテニルスルホニル)(メチル)アミノ]−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（Ｄ７）（０.８００ｇ、２.２ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍｌ）中溶液を無水酢酸（１ｍｌ、１０.６ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で一夜撹拌した。該混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、２Ｍ塩化水素水溶液（５０ｍｌ）および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍｌ）で順次洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで、濾過し、真空蒸発させた。粗製生成物を酢酸エチル／ｉ−ヘキサンから再結晶させて、ピンク色の固体として標記化合物（Ｄ９）（０.５１０ｇ、１.２３ｍｍｏｌ）を得た。[Ｍ＋Ｈ]+＝４１７.０、ＲＴ＝２.８５分。
【０１０２】
説明１０
１−アセチル−３−ブロモ−４−[(エテニルスルホニル)(エチル)アミノ]−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（Ｄ１０）
３−ブロモ−４−[(エテニルスルホニル)(メチル)アミノ]−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（Ｄ７）の代わりに３−ブロモ−４−[(エテニルスルホニル)(エチル)アミノ]−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（Ｄ８）を使用した以外は（Ｄ９）の合成について記載した方法と類似の方法で１−アセチル−３−ブロモ−４−[(エテニルスルホニル)(エチル)アミノ]−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（Ｄ１０）を得た。ＲＴ＝３.０１分
【０１０３】
説明１１
１−エチル−１,６−ジヒドロ[１,２]チアゼピノ[５,４,３−ｃｄ]インドール−８−カルボン酸メチル２,２−ジオキシド（Ｄ１１）
窒素雰囲気下にて、１−アセチル−３−ブロモ−４−[(エテニルスルホニル)(エチル)アミノ]−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（Ｄ１０）（０.４００ｇ、０.９４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中溶液を塩化テトラブチルアンモニウム（０.５６０ｇ、２.０ｍｍｏｌ）、二酢酸パラジウム（０.２２０ｇ、１.０ｍｍｏｌ）、およびトリオルトトリルホスフィン（０.３０４ｇ、２.０ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物を還流させながら３０分間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し、２Ｍ塩化水素水溶液（５０ｍｌ）および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍｌ）で順次洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで、濾過し、真空蒸発させた。ここで残留物をエタノール（５０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０.５ｍｌ、３.５ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、該混合物を還流させながら１５分間加熱した後に冷却し、上記したように後処理して粗製生成物を得、これを酢酸エチル／ｉ−ヘキサンから結晶化させて、茶色の固体として標記化合物（Ｄ１１）（０.２８０ｇ、０.９２ｍｍｏｌ）を得、これをそれ以上精製せずに次反応で使用した。[Ｍ＋Ｈ]+＝３０７.１、ＲＴ＝２.５４分
【０１０４】
説明１２
１−メチル−１,６−ジヒドロ[１,２]チアゼピノ[５,４,３−ｃｄ]インドール−８−カルボン酸メチル２,２−ジオキシド（Ｄ１２）
１−アセチル−３−ブロモ−４−[(エテニルスルホニル)(エチル)アミノ]−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（Ｄ１０）の代わりに１−アセチル−３−ブロモ−４−[(エテニルスルホニル)(メチル)アミノ]−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（Ｄ９）を使用した以外は（Ｄ１１）の合成について記載した方法と類似の方法で１−メチル−１,６−ジヒドロ[１,２]チアゼピノ[５,４,３−ｃｄ]インドール−８−カルボン酸メチル２,２−ジオキシド（Ｄ１２）を得た。[Ｍ＋Ｈ]+＝２９３.１ ,ＲＴ＝２.３７分
【０１０５】
説明１３
１−メチル−１,３,４,６−テトラヒドロ[１,２]チアゼピノ[５,４,３−ｃｄ]インドール−８−カルボン酸メチル２,２−ジオキシド（Ｄ１３）
１−メチル−１,６−ジヒドロ[１,２]チアゼピノ[５,４,３−ｃｄ]インドール−８−カルボン酸メチル２,２−ジオキシド（Ｄ１２）（０.４００ｇ、１.３７ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍｌ）中溶液をギ酸アンモニウム（０.８００ｇ、１２.７ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム−炭（０.４ｇ）で処理して、該混合物を還流させながら３.５時間加熱した。次いで、該混合物を濾過し、真空蒸発させた。残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過し、真空蒸発させて、茶色の固体として標記化合物（Ｄ１３）（０.２２０ｇ、０.７５ｍｍｏｌ）を得た。これをそれ以上精製せずに次反応で使用した。[Ｍ＋Ｈ]+＝２９５.１、ＲＴ＝２.３２分
【０１０６】
説明１４
４−(｛[２−(メチルオキシ)−２−オキソエチル]スルホニル｝アミノ)−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（Ｄ１４）
４−アミノ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（Ｄ３）（９ｇ、４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１８０ｍｌ）中溶液をピリジン（５.８ｍｌ）およびＤＭＡＰ（０.５７７ｇ）で処理し、次いで、(クロロスルホニル)酢酸メチル［５６１４６−８３−９］（８.６３ｇ、５０ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた黒色混合物を室温で一夜撹拌した。さらに(クロロスルホニル)酢酸メチル（１.２ｇ）を添加し、該混合物を室温でさらに４８時間撹拌した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。得られた固体を、エーテルを用いてトリチュレートして、茶色の固体として粗製標記化合物（Ｄ１４）（９.３７ｇ）を得た。[Ｍ−Ｈ]-＝３２５.２、ＲＴ＝２.１４分
【０１０７】
説明１５
４−(メチル｛[２−(メチルオキシ)−２−オキソエチル]スルホニル｝アミノ)−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（Ｄ１５）
４−(｛[２−(メチルオキシ)−２−オキソエチル]スルホニル｝アミノ)−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（Ｄ１４）（１３.４ｇ、４１.１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１４５ｍｌ）中溶液を炭酸カリウム（１９.８ｇ）およびヨードメタン（２.６ｍｌ）で処理し、室温で一夜撹拌した。該混合物を蒸発させ、残留物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、次いで、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。粗製物質をビオテージ（biotage）（酢酸エチル：ヘキサンで溶離）によって精製し、得られた固体を、エーテルを用いてトリチュレートして、橙色の固体として標記化合物（Ｄ１５）（４.９３ｇ）を得た。[Ｍ−Ｈ]-＝３３９.２、ＲＴ＝２.３８分
【０１０８】
説明１６
１−メチル−１,６−ジヒドロ[１,２]チアゼピノ[５,４,３−ｃｄ]インドール−３,８−ジカルボン酸ジメチル２,２−ジオキシド（Ｄ１６）
０℃にてジメチルホルムアミド（４.５ｍｌ）にオキシ塩化リン（１.４ｍｌ）を滴下し、該混合物をさらに１５分間撹拌した。次いで、該混合物を４−(メチル｛[２−(メチルオキシ)−２−オキソエチル]スルホニル｝アミノ)−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（Ｄ１５）（４.９３ｇ、１４.５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１８ｍｌ）中溶液で処理し、５０℃で１時間加熱した。該混合物にさらにオキシ塩化リン（０.７ｍｌ）を添加し、加熱を６０℃で一夜続けた。該混合物を冷却し、過剰のオキシ塩化リンおよびジメチルホルムアミドを蒸発により除去した。残留物をジクロロメタン（５００ｍｌ）および水（２００ｍｌ）で注意深く希釈し、水性層のｐＨが７になるまで２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加した。沈殿した固体を濾過により回収し、取っておいた。ジクロロメタン層を分取し、次いで、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ジクロロメタン層を濾過し、蒸発させて、黄色固体を得、これを前に取っておいた固体と合わせた。該固体をジクロロメタンおよびエーテルで洗浄して、黄色固体として標記化合物（Ｄ１６）（２.８５ｇ）を得た。[Ｍ＋Ｈ]+＝３５１.１、ＲＴ＝２.２７分
【０１０９】
説明１７
６−エチル−１−メチル−１,６−ジヒドロ[１,２]チアゼピノ[５,４,３−ｃｄ]インドール−３,８−ジカルボン酸ジメチル２,２−ジオキシド（Ｄ１７）
１−メチル−１,６−ジヒドロ[１,２]チアゼピノ[５,４,３−ｃｄ]インドール−３,８−ジカルボン酸ジメチル２,２−ジオキシド（Ｄ１６）（２.６７ｇ、７.６３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１１ｍｌ）中溶液を水素化ナトリウム（０.３０５ｇ、油中６０％懸濁液）で処理し、室温で１０分間撹拌した。次いで、該混合物をヨウ化エチル（１.２２ｍｌ）で処理し、室温で一夜撹拌した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、次いで、食塩水で洗浄した。この段階で沈殿した固体を濾過により回収し、エーテルおよび水で洗浄し、取っておいた。残存する有機フラクションを硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。粗製物質を、エーテルを用いてトリチュレートすることにより精製し、得られた固体を先に回収した固体と合わせて、黄色固体として標記化合物（Ｄ１７）（２.５７ｇ）を得た。[Ｍ＋Ｈ]+＝３７９.１、ＲＴ＝２.６１分
【０１１０】
説明１８
１−メチル−６−(１−メチルエチル)−１,６−ジヒドロ[１,２]チアゼピノ[５,４,３−ｃｄ]インドール−３,８−ジカルボン酸ジメチル２,２−ジオキシド（Ｄ１８）
ヨードエタンの代わりに２−ヨードプロパンを使用する以外は化合物（Ｄ１７）の製造について記載した方法と類似の方法で、１−メチル−１,６−ジヒドロ[１,２]チアゼピノ[５,４,３−ｃｄ]インドール−３,８−ジカルボン酸ジメチル２,２−ジオキシド（Ｄ１６）を反応させて、黄色固体として標記化合物（Ｄ１８）を得た。[Ｍ＋Ｈ]+＝３９１.２、ＲＴ＝２.８６分
【０１１１】
説明１９
１−メチル−６−プロピル−１,６−ジヒドロ[１,２]チアゼピノ[５,４,３−ｃｄ]インドール−３,８−ジカルボン酸ジメチル２,２−ジオキシド（Ｄ１９）
ヨードエタンの代わりに１−ブロモプロパンを使用する以外は化合物（Ｄ１７）の製造について記載した方法と類似の方法で、１−メチル−１,６−ジヒドロ[１,２]チアゼピノ[５,４,３−ｃｄ]インドール−３,８−ジカルボン酸ジメチル２,２−ジオキシド（Ｄ１６）を反応させて、黄色固体として標記化合物（Ｄ１９）を得た。[Ｍ＋Ｈ]+＝３９３.２、ＲＴ＝２.８７分
【０１１２】
説明２０
６−ブチル−１−メチル−１,６−ジヒドロ[１,２]チアゼピノ[５,４,３−ｃｄ]インドール−３,８−ジカルボン酸ジメチル２,２−ジオキシド（Ｄ２０）
ヨードエタンの代わりに１−ヨードブタンを使用する以外は化合物（Ｄ１７）の製造について記載した方法と類似の方法で、１−メチル−１,６−ジヒドロ[１,２]チアゼピノ[５,４,３−ｃｄ]インドール−３,８−ジカルボン酸ジメチル２,２−ジオキシド（Ｄ１６）を反応させて、黄色固体として標記化合物（Ｄ２０）を得た。[Ｍ＋Ｎａ]+＝４２９.１８、ＲＴ＝３.０４分
【０１１３】
説明２１
６−エチル−１−メチル−１,６−ジヒドロ[１,２]チアゼピノ[５,４,３−ｃｄ]インドール−３,８−ジカルボン酸２,２−ジオキシド（Ｄ２１）
６−エチル−１−メチル−１,６−ジヒドロ[１,２]チアゼピノ[５,４,３−ｃｄ]インドール−３,８−ジカルボン酸ジメチル２,２−ジオキシド（Ｄ１７）（２.５７ｇ、６.７９ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で処理し、次いで、還流させながら２時間加熱した。該混合物を冷却し、真空蒸発させ、次いで、残留物を酢酸エチル中に取り、２Ｍ塩化水素水溶液で酸性化した。沈澱物を濾過により回収し、水で十分に洗浄し、次いで、エーテルで洗浄した。真空乾燥させて、黄色固体として標記化合物（Ｄ２１）（２.０２ｇ）を得た。[Ｍ−Ｈ]-＝３４９.２、ＲＴ＝１.８２分
【０１１４】
説明２２
１−メチル−６−(１−メチルエチル)−１,６−ジヒドロ[１,２]チアゼピノ[５,４,３−ｃｄ]インドール−３,８−ジカルボン酸２,２−ジオキシド（Ｄ２２）
化合物（Ｄ２１）の製造について記載した方法と類似の方法で１−メチル−６−(１−メチルエチル)−１,６−ジヒドロ[１,２]チアゼピノ[５,４,３−ｃｄ]インドール−３,８−ジカルボン酸ジメチル２,２−ジオキシド（Ｄ１８）を反応させて、ガム状物として標記化合物（Ｄ２２）を得た。[Ｍ−Ｈ]-＝３６３.２、ＲＴ＝２.２０分
【０１１５】
説明２３
１−メチル−６−プロピル−１,６−ジヒドロ[１,２]チアゼピノ[５,４,３−ｃｄ]インドール−３,８−ジカルボン酸２,２−ジオキシド（Ｄ２３）
化合物（Ｄ２１）の製造について記載した方法と類似の方法で１−メチル−６−プロピル−１,６−ジヒドロ[１,２]チアゼピノ[５,４,３−ｃｄ]インドール−３,８−ジカルボン酸ジメチル２,２−ジオキシド（Ｄ１９）を反応させて、黄色固体として標記化合物（Ｄ２３）を得た。[Ｍ−Ｈ]-＝３６３.２、ＲＴ＝２.２３分
【０１１６】
説明２４
６−ブチル−１−メチル−１,６−ジヒドロ[１,２]チアゼピノ[５,４,３−ｃｄ]インドール−３,８−ジカルボン酸２,２−ジオキシド（Ｄ２４）
化合物（Ｄ２１）の製造について記載した方法と類似の方法で６−ブチル−１−メチル−１,６−ジヒドロ[１,２]チアゼピノ[５,４,３−ｃｄ]インドール−３,８−ジカルボン酸ジメチル２,２−ジオキシド（Ｄ２０）を反応させて、淡黄褐色固体として標記化合物（Ｄ２４）を得た。[Ｍ−Ｈ]-＝３７７.２、ＲＴ＝２.３９分
【０１１７】
（エステルの製造）
エステル１
１,６−ジエチル−１,６−ジヒドロ[１,２]チアゼピノ[５,４,３−ｃｄ]インドール−８−カルボン酸メチル２,２−ジオキシド（Ｃ１）
窒素雰囲気下にて、１−エチル−１,６−ジヒドロ[１,２]チアゼピノ[５,４,３−ｃｄ]インドール−８−カルボン酸メチル２,２−ジオキシド（Ｄ１１）（０.２５０ｇ、０.８２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中溶液を水素化ナトリウムの油中６０％懸濁液（０.０３４ｇ、０.８５ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物を１０分間撹拌し、次いで、ヨードエタン（０.１５６ｇ、１.０ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌をさらに３０分間続けた。さらに、最初に水素化ナトリウム（０.０３４ｇ、０.８５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ヨードエタン（０.１５６ｇ、１.０ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を一夜放置した。溶媒を真空蒸発させ、かくして得られた粗製標記化合物（Ｃ１）をそれ以上精製せずに次工程で使用した。[Ｍ＋Ｈ]+＝３３５.２、ＲＴ＝２.８３分
【０１１８】
エステル２
６−エチル−１−メチル−１,３,４,６−テトラヒドロ[１,２]チアゼピノ[５,４,３−ｃｄ]インドール−８−カルボン酸メチル２,２−ジオキシド（Ｃ２）
窒素雰囲気下にて、１−メチル−１,３,４,６−テトラヒドロ[１,２]チアゼピノ[５,４,３−ｃｄ]インドール−８−カルボン酸メチル２,２−ジオキシド（Ｄ１３）（０.２００ｇ、０.６８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中溶液を水素化ナトリウムの油中６０％懸濁液（０.０３４ｇ、０.８５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１０分間撹拌した。該混合物をヨードエタン（０.１５６ｇ、１.０ｍｍｏｌ）で処理し、撹拌を３０分間続けた。溶媒を真空蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、２Ｍ塩化水素水溶液（５０ｍｌ）および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍｌ）で順次洗浄した。次いで、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発させて、粗製標記化合物（Ｃ２）（０.２５０ｇ、０.７８ｍｍｏｌ）を得た。これをそれ以上精製せずに次反応で使用した。[Ｍ＋Ｈ]+＝３２３.１、ＲＴ＝２.７０分
【０１１９】
（酸の製造）
酸１
６−エチル−１−メチル−１,３,４,６−テトラヒドロ[１,２]チアゼピノ[５,４,３−ｃｄ]インドール−８−カルボン酸２,２−ジオキシド（Ａ１）
６−エチル−１−メチル−１,３,４,６−テトラヒドロ[１,２]チアゼピノ[５,４,３−ｃｄ]インドール−８−カルボン酸メチル２,２−ジオキシド（Ｃ２）（０.２５０ｇ、０.７８ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ）中溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液が透明になるまで得られた混合物を５０℃で加熱し、次いで、溶媒を真空蒸発させた。残留物をジエチルエーテルで抽出し、次いで、水性層を、２Ｍ塩化水素水溶液を使用して酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮し、次いで、ジエチルエーテルを用いてトリチュレートして、白色固体として標記化合物（Ａ１）（０.１５０ｇ、０.４９ｍｍｏｌ）を得、これをそれ以上精製せずに次工程で使用した。[Ｍ＋Ｈ]+＝３０９.１、ＲＴ ＝２.３３分
【０１２０】
酸１（別法）
６−エチル−１−メチル−１,３,４,６−テトラヒドロ[１,２]チアゼピノ[５,４,３−ｃｄ]インドール−８−カルボン酸２,２−ジオキシド（Ａ１）
標記化合物（Ａ１）は、酸７（Ａ７）の合成について記載した方法と類似の方法で６−エチル−１−メチル−１,６−ジヒドロ[１,２]チアゼピノ[５,４,３−ｃｄ]インドール−８−カルボン酸２,２−ジオキシド（Ａ３）から製造することができる。
【０１２１】
酸２
１,６−ジエチル−１,６−ジヒドロ[１,２]チアゼピノ[５,４,３−ｃｄ]インドール−８−カルボン酸２,２−ジオキシド（Ａ２）
６−エチル−１−メチル−１,３,４,６−テトラヒドロ[１,２]チアゼピノ[５,４,３−ｃｄ]インドール−８−カルボン酸メチル２,２−ジオキシド（Ｃ２）の代わりに１,６−ジエチル−１,６−ジヒドロ[１,２]チアゼピノ[５,４,３−ｃｄ]インドール−８−カルボン酸メチル２,２−ジオキシド（Ｃ１）を使用した以外は（Ａ１）の合成について記載した方法と類似の方法で１,６−ジエチル−１,６−ジヒドロ[１,２]チアゼピノ[５,４,３−ｃｄ]インドール−８−カルボン酸２,２−ジオキシド（Ａ２）を得た。[Ｍ＋Ｈ]+＝３２１.２、ＲＴ＝２.４５分
【０１２２】
酸３
６−エチル−１−メチル−１,６−ジヒドロ[１,２]チアゼピノ[５,４,３−ｃｄ]インドール−８−カルボン酸２,２−ジオキシド（Ａ３）
６−エチル−１−メチル−１,６−ジヒドロ[１,２]チアゼピノ[５,４,３−ｃｄ]インドール−３,８−ジカルボン酸２,２−ジオキシド（Ｄ２１）（２.１６ｇ、６.１７ｍｍｏｌ）をジオキサン中２Ｎ塩化水素（１２０ｍｌ）に溶解し、還流させながら１時間加熱した。次いで、該混合物を冷却し、真空蒸発させて、固体を得た。固体を水、エーテル、酢酸エチルで順次洗浄し、次いで、再度エーテルで洗浄して、薄黄色の固体として標記化合物（Ａ３）（１.７５ｇ）を得た。[Ｍ＋Ｈ]+＝３０７.１、ＲＴ＝２.１８分
【０１２３】
酸４
１−メチル−６−(１−メチルエチル)−１,６−ジヒドロ[１,２]チアゼピノ[５,４,３−ｃｄ]インドール−８−カルボン酸２,２−ジオキシド（Ａ４）
（Ａ３）の合成について記載した方法と類似の方法で１−メチル−６−(１−メチルエチル)−１,６−ジヒドロ[１,２]チアゼピノ[５,４,３−ｃｄ]インドール−３,８−ジカルボン酸２,２−ジオキシド（Ｄ２２）を反応させて、薄黄色の固体として標記化合物（Ａ４）を得た。[Ｍ＋Ｈ]+＝３２１.２、ＲＴ＝２.４９分
【０１２４】
酸５
１−メチル−６−プロピル−１,６−ジヒドロ[１,２]チアゼピノ[５,４,３−ｃｄ]インドール−８−カルボン酸２,２−ジオキシド（Ａ５）
酸３（Ａ３）の合成について記載した方法と類似の方法で１−メチル−６−プロピル−１,６−ジヒドロ[１,２]チアゼピノ[５,４,３−ｃｄ]インドール−３,８−ジカルボン酸２,２−ジオキシド（Ｄ２３）を反応させて、クリーム色の固体として標記化合物（Ａ５）を得た。[Ｍ＋Ｈ]+＝３２１.２、ＲＴ＝２.５５分
【０１２５】
酸６
６−ブチル−１−メチル−１,６−ジヒドロ[１,２]チアゼピノ[５,４,３−ｃｄ]インドール−８−カルボン酸２,２−ジオキシド（Ａ６）
酸３（Ａ３）の合成について記載した方法と類似の方法で６−ブチル−１−メチル−１,６−ジヒドロ[１,２]チアゼピノ[５,４,３−ｃｄ]インドール−３,８−ジカルボン酸２,２−ジオキシド（Ｄ２４）を反応させて、淡黄褐色固体として標記化合物（Ａ６）を得た。[Ｍ＋Ｈ]+＝３５５.０９、ＲＴ＝２.６５分
【０１２６】
酸７
１−メチル−６−(１−メチルエチル)−１,３,４,６−テトラヒドロ[１,２]チアゼピノ[５,４,３−ｃｄ]インドール−８−カルボン酸２,２−ジオキシド（Ａ７）
１−メチル−６−(１−メチルエチル)−１,６−ジヒドロ[１,２]チアゼピノ[５,４,３−ｃｄ]インドール−８−カルボン酸２,２−ジオキシド（Ａ４）（０.２２ｇ、０.６９ｍｍｏｌ）のエタノール：水（９：１、２０ｍｌ）中溶液をギ酸アンモニウム（０.４４ｇ）および１０％パラジウム−炭（０.１ｇ）で処理し、９０℃で３時間加熱した。冷却後、該混合物を濾過し、真空下にて蒸発乾固させた。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムおよび水で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで、濾過し、真空蒸発させた。残留物を、エーテルを用いてトリチュレートし、得られた固体を水で洗浄し、次いで、さらにエーテルで洗浄した後、乾燥させて、白色固体として標記化合物（Ａ７）（０.１２ｇ）を得た。[Ｍ＋Ｈ]+＝３２３.２、ＲＴ＝２.５７分
【０１２７】
酸８
１−メチル−６−プロピル−１,３,４,６−テトラヒドロ[１,２]チアゼピノ[５,４,３−ｃｄ]インドール−８−カルボン酸２,２−ジオキシド（Ａ８）
酸７（Ａ７）の合成について記載した方法と類似の方法で１−メチル−６−プロピル−１,６−ジヒドロ[１,２]チアゼピノ[５,４,３−ｃｄ]インドール−８−カルボン酸２,２−ジオキシド（Ａ５）を反応させて、白色固体として標記化合物（Ａ８）を得た。[Ｍ＋Ｈ]+＝３２３.２、ＲＴ＝２.５６分
【０１２８】
酸９
６−ブチル−１−メチル−１,３,４,６−テトラヒドロ[１,２]チアゼピノ[５,４,３−ｃｄ]インドール−８−カルボン酸２,２−ジオキシド（Ａ９）
酸（Ａ７）の合成について記載した方法と類似の方法で６−ブチル−１−メチル−１,６−ジヒドロ[１,２]チアゼピノ[５,４,３−ｃｄ]インドール−８−カルボン酸２,２−ジオキシド（Ａ６）を反応させて、薄黄色の固体として標記化合物（Ａ９）（０.２４ｇ）を得た。[Ｍ＋Ｈ]+＝３３７.１、ＲＴ＝２.７５分
【０１２９】
酸１０
１,６−ジエチル−１,３,４,６−テトラヒドロ[１,２]チアゼピノ[５,４,３−ｃｄ]インドール−８−カルボン酸２,２−ジオキシド（Ａ１０）
酸（Ａ７）の合成について記載した方法と類似の方法で１,６−ジエチル−１,６−ジヒドロ[１,２]チアゼピノ[５,４,３−ｃｄ]インドール−８−カルボン酸２,２−ジオキシド（Ａ２）を反応させて、白色固体として標記化合物（Ａ１０）を得た。[Ｍ＋Ｈ]+＝３２３.２、ＲＴ＝２.５０分  
【０１３０】
（アミンの製造）
アミン１（Ｂ１）
(２Ｒ,３Ｓ)−３−アミノ−１−(３−メトキシ−ベンジルアミノ)−４−フェニル−ブタン−２−オール・二トシル酸塩
工程Ａ：((Ｓ)−(Ｓ)−１−オキシラニル−２−フェニル−エチル)−カルバミド酸tert−ブチル（１０ｇ、３８ｍｍｏｌ）［Ｃｈｉｒｅｘ １８１９Ｗ９４ Ｌｏｔ＃９９２４３８２］をエタノール（１００ｍｌ）に溶解し、３−メトキシ−ベンジルアミン（１４.６ｍｌ、１１４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下にて還流温度で１２時間加熱した。該混合物を冷却し、溶媒を真空蒸発により除去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール（９８／２〜９５／５））により精製して、白色固体として[(１Ｓ,２Ｒ)−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−(３−メトキシ−ベンジルアミノ)−プロピル]−カルバミド酸tert−ブチル（１０.０ｇ、６６％）を得た。
【０１３１】
工程Ｂ：[(１Ｓ,２Ｒ)−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−(３−メトキシ−ベンジルアミノ)−プロピル]−カルバミド酸tert−ブチル（Ｂ１の工程Ａの生成物）（１０ｇ、２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍｌ）中溶液にｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（１４ｇ、７５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１６時間撹拌した。形成された白色沈澱物を濾過し、ジエチルエーテルで濾過し、次いで、減圧乾燥させて、白色固体として標記化合物（Ｂ１）（１５.６ｇ）を得、これをそれ以上精製せずに次工程で使用した。
【０１３２】
アミン２
(２Ｒ,３Ｓ)−３−アミノ−４−フェニル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ)−２−ブタノール・二トシル酸塩（Ｂ２）
工程Ａ：((Ｓ)−(Ｓ)−１−オキシラニル−２−フェニル−エチル)−カルバミド酸tert−ブチル（１.１ｇ、４.１ｍｍｏｌ）［Ｃｈｉｒｅｘ １８１９Ｗ９４ Ｌｏｔ＃９９２４３８２］をエタノール（１００ｍｌ）に溶解し、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミン（０.８３ｇ、８.２２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下にて還流温度で４時間加熱した。該混合物を冷却し、溶媒を真空蒸発により除去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。かくして、白色固体として[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ)プロピル]カルバミド酸１,１−ジメチルエチルを得た（０.９５ｇ、２.６ｍｍｏｌ）。[Ｍ＋Ｈ]+＝３６５.４、ＲＴ＝２.１６分
【０１３３】
工程Ｂ：[(１Ｓ,２Ｒ)−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−(３−メトキシ−ベンジルアミノ)−プロピル]−カルバミド酸tert−ブチル（Ｂ１の工程Ａの生成物）の代わりに[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ)プロピル]カルバミド酸１,１−ジメチルエチル（Ｂ２の工程Ａの生成物）を使用した以外は（Ｂ１）の合成について記載した方法と類似の方法で(２Ｒ,３Ｓ)−３−アミノ−４−フェニル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ)−２−ブタノール・二トシル酸塩（Ｂ２）を得た。
【０１３４】
アミンＢ３〜８２
((Ｓ)−(Ｓ)−１−オキシラニル−２−フェニル−エチル)−カルバミド酸tert−ブチル（１.１ｇ、４.１ｍｍｏｌ）［Ｃｈｉｒｅｘ １８１９Ｗ９４ Ｌｏｔ＃９９２４３８２］および適当なアミンまたはその適当な塩（いずれも商業的な原料から得たか、またはWO 2004/094430に記載されたように製造した）を使用して、アミン１および２について記載した方法と類似の方法でアミンＢ３〜８２を得た。出発アミンの塩を遊離塩基の代わりに使用した場合、該反応混合物に１モル当量の適当な塩基（例えば、トリエチルアミン）も添加した。二トシル酸塩の代わりにアミンの二塩酸塩を製造した場合がある。これらは、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物の代わりにジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ溶液を使用した以外はアミン（Ｂ１）および（Ｂ２）について記載した方法と類似の方法で製造することができる（WO 2004/094430に記載されている）。
【０１３５】
【表１−１】
2007513913.tif 000012
【０１３６】
【表１−２】
2007513913.tif 000013
【０１３７】
【表１−３】
2007513913.tif 000014
【０１３８】
【表１−４】
2007513913.tif 000015
【０１３９】
【表１−５】
2007513913.tif 000016
【０１４０】
【表１−６】
2007513913.tif 000017
【０１４１】
【表１−７】
2007513913.tif 000018
【０１４２】
【表１−８】
2007513913.tif 000019
【０１４３】
【表１−９】
2007513913.tif 000020
【０１４４】
（実施例）
実施例１
１,６−ジエチル−Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ)プロピル]−１,６−ジヒドロ[１,２]チアゼピノ[５,４,３−ｃｄ]インドール−８−カルボキサミド２,２−ジオキシド（Ｅ１）
【化１０】
2007513913.tif 000021
【０１４５】
１,６−ジエチル−１,６−ジヒドロ[１,２]チアゼピノ[５,４,３−ｃｄ]インドール−８−カルボン酸２,２−ジオキシド（Ａ２）（０.０３８ｇ、０.１２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中溶液に(２Ｒ,３Ｓ)−３−アミノ−４−フェニル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ)−２−ブタノール・二トシル酸塩（Ｂ２）（０.７３０ｇ、０.１２ｍｍｏｌ）、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチル−カルボジイミド・塩酸塩（０.０３０ｇ、０.１５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（０.０２５ｇ、０.１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.１００ｍｌ、０.７２ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、溶媒を真空蒸発させた。残留物を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗製生成物を得た。ビオテージ（ジクロロメタン中２〜５％メタノールで溶離）により精製し、凍結乾燥させて、白色固体として標記化合物（Ｅ１）（０.０３０ｇ、０.０５ｍｍｏｌ）を得た。
[Ｍ＋Ｈ]+＝５６７.６、ＲＴ＝２.３分。
【０１４６】
実施例２〜８９（Ｅ２〜Ｅ８９）
下記表に示される適当な酸化および適当なアミンを使用して実施例１について記載した方法と類似の方法（ギ酸塩が示される実施例では、化合物は、上記ビオテージによってではなくて、溶離液としてアセトニトリル／水／ギ酸を使用する質量指向型自動分取ＨＰＬＣによって精製された）で実施例２〜８９を得た。
【０１４７】
【表２−１】
2007513913.tif 000022
【０１４８】
【表２−２】
2007513913.tif 000023
【０１４９】
【表２−３】
2007513913.tif 000024
【０１５０】
【表２−４】
2007513913.tif 000025
【０１５１】
【表２−５】
2007513913.tif 000026
【０１５２】
【表２−６】
2007513913.tif 000027
【０１５３】
【表２−７】
2007513913.tif 000028
【０１５４】
【表２−８】
2007513913.tif 000029
【０１５５】
【表２−９】
2007513913.tif 000030
【０１５６】
【表２−１０】
2007513913.tif 000031
【０１５７】
【表２−１１】
2007513913.tif 000032
【０１５８】
【表２−１２】
2007513913.tif 000033
【０１５９】
【表２−１３】
2007513913.tif 000034
【０１６０】
【表２−１４】
2007513913.tif 000035
【０１６１】
【表２−１５】
2007513913.tif 000036
【０１６２】
【表２−１６】
2007513913.tif 000037
【０１６３】
【表２−１７】
2007513913.tif 000038
【０１６４】
【表２−１８】
2007513913.tif 000039
【０１６５】
【表２−１９】
2007513913.tif 000040
【０１６６】
【表２−２０】
2007513913.tif 000041
【０１６７】
【表２−２１】
2007513913.tif 000042
【０１６８】
【表２−２２】
2007513913.tif 000043
【０１６９】
実施例９０
１,６−ジエチル−Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ)プロピル]−１,３,４,６−テトラヒドロ[１,２]チアゼピノ[５,４,３−ｃｄ]インドール−８−カルボキサミド２,２−ジオキシド（Ｅ９０）
【化１１】
2007513913.tif 000044
【０１７０】
１,６−ジエチル−Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ)プロピル]−１,６−ジヒドロ[１,２]チアゼピノ[５,４,３−ｃｄ]インドール−８−カルボキサミド２,２−ジオキシド（Ｅ１）（０.０１０ｇ、０.０２ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）中溶液をギ酸アンモニウム（０.０２０ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム−炭（０.０１５ｇ）で処理し、還流させながら１時間加熱した。該混合物を濾過し、真空蒸発させた。残留物を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３０ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。凍結乾燥させて、白色固体として標記化合物（Ｅ９０）（０.００５ｇ、０.０１ｍｍｏｌ）を得た。
[Ｍ＋Ｈ]+＝５６９.６、ＲＴ＝２.３分。
【０１７１】
本発明の化合物は、以下のアッセイに従ってインビトロ生物学的活性について試験され得る：
【０１７２】
（Ｉ）  Ａｓｐ−２阻害アッセイ
アッセイされる各化合物について、３８４ウェルプレート中にて以下のものを添加する：
ａ）試験化合物のＤＭＳＯ溶液１μｌ（ＩＣ50曲線は５００μＭからの２分の１段階希釈１０個を使用する）。
ｂ）基質（ＦＡＭ−ＳＥＶＮＬＤＡＥＦＫ−ＴＡＭＲＡ）のバッファー中溶液１０μｌ。これは、基質の２ｍＭ ＤＭＳＯ溶液２ｍｌをバッファー（１００ｍＭ酢酸ナトリウムｐＨ＝４.５、Ｍｉｌｌｉ−Ｑ水１リットル、０.０６％トリトンＸ−１００（０.５ｍｌ／ｌ）、ｐＨは氷酢酸を使用して４.５に調整した）４００ｍｌで希釈することによって調製される。アミノメチルフルオレセイン（ＦＡＭ）およびテトラメチルローダミン（ＴＡＭＲＡ）は、ＳＥＶＮＬＤＡＥＦＫペプチドの開裂により５３５ｎｍの蛍光を発するように協働する蛍光分子である。
ｃ）酵素溶液１０μｌ。これは、５００ｎＭ酵素溶液１６ｍｌをバッファー（上記のように調製した）３８４ｍｌで希釈することによって製造される。。
【０１７３】
各プレートについて対照としてブランクウェル（酵素溶液の代わりにバッファーを使用した）が含まれる。ウェルを室温で１時間インキュベートし、Ｔｅｃａｎ Ｕｌｔｒａ Ｆｌｕｏｒｉｍｅｔｅｒ／Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ（励起４８５ｎｍ、発光５３５ｎｍ）を使用して蛍光を読み取った。
【０１７４】
（ＩＩ）カテプシンＤ阻害アッセイ
アッセイされる各化合物について、３８４ウェルプレート中にて以下のものを添加する：
ａ）試験化合物のＤＭＳＯ溶液１μｌ（ＩＣ50曲線は５００μＭからの２分の１段階希釈１０個を使用する）。
ｂ）基質（ＦＡＭ−ＳＥＶＮＬＤＡＥＦＫ−ＴＡＭＲＡ）のバッファー中溶液１０μｌ。これは、基質の２ｍＭ ＤＭＳＯ溶液２ｍｌをバッファー（１００ｍＭ酢酸ナトリウムｐＨ＝４.５、Ｍｉｌｌｉ−Ｑ水１リットル、０.０６％トリトンＸ−１００（０.５ｍｌ／ｌ）、ｐＨは氷酢酸を使用して４.５に調整した）４００ｍｌで希釈することによって調製される。
ｃ）酵素溶液１０μｌ。これは、２００単位／ｍｌ（１０ｍＭ ＨＣｌ中）の酵素溶液１.６ｍｌをバッファー（上記のように調製した）３９８.４ｍｌで希釈することによって製造される。
【０１７５】
各プレートについて対照としてブランクウェル（酵素溶液の代わりにバッファーを使用した）が含まれる。ウェルを室温で１時間インキュベートし、Ｔｅｃａｎ Ｕｌｔｒａ Ｆｌｕｏｒｉｍｅｔｅｒ／Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ（励起４８５ｎｍ、発光５３５ｎｍ）を使用して蛍光を読み取った。
【０１７６】
薬理データ
Ｅ１〜Ｅ９０の化合物をアッセイ（Ｉ）および（ＩＩ）で試験した。これらの化合物は以下の範囲内で阻害を示した：  ２ｎＭ〜１０μＭ（Ａｓｐ２）および３０ｎＭ〜＞１００μＭ（ＣａｔＤ）。
【０１７７】
略語
ＤＭＦ          ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ＤＭＡＰ        ジメチルアミノフェノール
ＤＡＢＣＯ      １,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン
ＤＭＥ          ジメチルエーテル
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
ＨＯＢＴ        Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＦＡＭ          カルボキシフルオレセイン
ＴＡＭＲＡ      カルボキシテトラメチルローダミン
[      ]        ペプチド配列に関するアミノ酸一文字標記
【国際調査報告】
2007513913.tif 000047
2007513913.tif 000048
2007513913.tif 000049
2007513913.tif 000050