(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）で示される化合物、およびその医薬的に許容し得る塩を提供する。式（Ｉ）の化合物は、成長因子受容体（例えば、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、およびＨＥＲ４）のチロシンキナーゼ活性を阻害し、その結果、それらは抗増殖剤として有用となる。該式（Ｉ）の化合物はまた、成長因子受容体を通じて作動するシグナル伝達経路と関係する他の疾患の処置においても有用である。
2007518721.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007518721.tif 000246
［式中、
Ｒ１は、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、またはヘテロサイクリルもしくは置換ヘテロサイクリルであり；
Ｒ２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリール、またはヘテロサイクリルもしくは置換ヘテロサイクリルであり；
Ｒ３は、水素、アルキル、または置換アルキルであり；
Ｘは、直結、−ＮＲ３−、または−Ｏ−であり；
Ｙは、直結、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、またはアルキニルもしくは置換アルキニルであり；
但し、Ｒ２は、インダゾリルまたは置換インダゾリルではない］
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは立体異性体。
【請求項２】
式：
【化２】
2007518721.tif 000247
［式中、
Ｘは、直結、−ＮＲ３−、または−Ｏ−であり；
Ｚは、
【化３】
2007518721.tif 000248
または、−ＮＲ７−であり；
Ｒ２は、アリールもしくは置換アリール、またはヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールであり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立して、水素、アルキル、または置換アルキルから選ばれ；
Ｒ６、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは独立して、１個以上の水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＯＲ５、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＮＨアルキル、−ＮＨＣＯアルキル、−ＮＲ４ＳＯ２アルキル、−ＮＲ４ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＣＦ３、および−ＯＣＦ３からなる群から選ばれ、ここで、得られる化合物が化学的に安定であるという条件で、これらの２つは同じ環内炭素原子と結合し得て；
Ｒ７は、水素、アルキル、または−ＮＨ２であり；そして、
ｎは、０、１、２、または３である］
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは立体異性体。
【請求項３】
式：
【化４】
2007518721.tif 000249
［式中、
Ｘは、直結、−ＮＲ３−、または−Ｏ−であり；
Ｒ２は、アリールもしくは置換アリール、またはヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールであり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立して、水素、アルキル、または置換アルキルから選ばれ；
Ｒ６、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは独立して、１つ以上の水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＯＲ５、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＮＨアルキル、−ＮＨＣＯアルキル、−ＮＲ４ＳＯ２アルキル、−ＮＲ４ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＣＦ３、および−ＯＣＦ３からなる群から選ばれ、ここで、得られる化合物が化学的に安定であるという条件で、これらの２つは同じ環内炭素原子と結合し得て；そして、
ｎは、０、１、２、または３である］
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは立体異性体。
【請求項４】
Ｒ２は、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、置換ピリジニル、ピリミジニル、置換ピリミジニル、オキサゾール、置換オキサゾール、チアゾール、置換チアゾール、ピラジニル、または置換ピラジニルであり；
Ｒ６、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは独立して、１つ以上の水素、−ＮＨ２、−ＯＨ、アルコキシ、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ＳＯ２アルキル、−ＮＲ４ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＮＨアルキル、および−ＮＨＣＯアルキルからなる群から選ばれ；
Ｘは、−ＮＨ−であり；そして、
ｎは、１または２である］
である、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
５−[(４−アミノ−１−ピペリジニル)メチル]−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−アミン；
５−[(４−アミノ−１−ピペリジニル)メチル]−Ｎ−２−ナフタレニルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−アミン；
５−[(４−アミノ−１−ピペリジニル)メチル]−Ｎ−フェニルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−アミン；
５−[(４−アミノ−１−ピペリジニル)メチル]−Ｎ−(３−メトキシフェニル)ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−アミン；
５−[(４−アミノ−１−ピペリジニル)メチル]−Ｎ−(３−エチニルフェニル)ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−アミン；
５−[(４−アミノピペリジン−１−イル)メチル]−Ｎ−(４−フルオロ−３−メトキシフェニル)ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−アミン；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−[[４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル]メチル]ピペリジン−３−オール；
(３Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−１−[[４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル]メチル]ピペリジン−３−オール；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−[[４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル]メチル]ピペリジン−３−オール；
(３Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−１−[[４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル]メチル]ピペリジン-３−オール；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−[[４−[(３−メトキシ−４−フルオロフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル]メチル]ピペリジン−３−オール；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−エチニルフェニル)−アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]−トリアジン−５−イル}−メチル)ピペリジン−３−オール；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−エトキシフェニル)−アミノ]−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}−メチル)ピペリジン−３−オール；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−{[４−(２−ナフチルアミノ)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]−トリアジン−５−イル]メチル}ピペリジン−３−オール；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−メトキシ−４−メチル−フェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}−メチル)ピペリジン−３−オール；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]−トリアジン−５−イル}メチル)−ピペリジン−３−オール；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}−メチル)ピペリジン−３−オール；
(３Ｓ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３−オール；
(３Ｒ,４Ｓ)−４−アミノ−１−({４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３−オール；
(３Ｓ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−クロロフェニル)アミノ]−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]−トリアジン−５−イル}メチル)−ピペリジン−３−オール；
(３Ｓ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−クロロ−４−フルオロ−フェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}−メチル)ピペリジン−３−オール；
(３Ｓ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−エチニルフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３−オール；
(３Ｒ,４Ｓ)−４−アミノ−１−({４−[(３−エチニルフェニル)−アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３−オール；
(３Ｒ,４Ｓ)−４−アミノ−１−({４−[(３−クロロフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]−トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３−オール；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３−イルカルバメート；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−エチニルフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３−イルカルバメート；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−クロロ−４−フルオロ−フェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３−イルカルバメート；
(３Ｓ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−クロロ−４−フルオロ−フェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３−イルカルバメート；
(３Ｓ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−エチニルフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３−イルカルバメート；
(３Ｓ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)−３−メチルピペリジン−３−オール；
(３Ｒ／Ｓ,５Ｒ／Ｓ)−４−アミノ−１−({４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３,５−ジオール；
(３Ｓ,５Ｓ)−４−アミノ−１−({４−[(４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３,５−ジオール；
(３Ｒ,５Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−エチニルフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３,５−ジオール；
５−{[(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル]メチル}−Ｎ−(３−メトキシフェニル)ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−アミン；
５−(((４ａＲ,８ａＲ)−ｒｅｌ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド[３,４−ｂ][１,４]オキサジン−６(７Ｈ)−イル)メチル)−Ｎ−(３−メトキシフェニル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−アミン；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)−Ｎ−(メチルスルホニル)ピペリジン−３−カルボキサミド；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−エチニルフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)−Ｎ−メチルピペリジン−３−カルボキサミド；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)−Ｎ−メチルピペリジン−３−カルボキサミド；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３−カルボキサミド；
((３Ｒ,４Ｒ)−１−((４−(３−メトキシフェニルアミノ)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]−トリアジン−５−イル)メチル)−４−((Ｒ)−１−フェニルエチルアミノ)ピペリジン−３−イル)メタノール；
Ｎ−[(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３−イル]ウレア；
Ｎ−[(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３−イル]メタンスルホンアミド；および、
Ｎ−[(３Ｓ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３−イル]メタンスルホンアミド
からなる群から選ばれる化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項６】
１つ以上の請求項１記載の化合物および医薬的に許容し得る担体を含有する、医薬組成物。
【請求項７】
１つ以上の請求項２記載の化合物および医薬的に許容し得る担体を含有する、医薬組成物。
【請求項８】
１つ以上の請求項３記載の化合物および医薬的に許容し得る担体を含有する、医薬組成物。
【請求項９】
１つ以上の請求項５記載の化合物および医薬的に許容し得る担体を含有する、医薬組成物。
【請求項１０】
１つ以上の請求項１記載の化合物を、医薬的に許容し得る担体および１つ以上の他の抗癌剤または細胞毒剤と組み合わせて含有する、医薬組成物。
【請求項１１】
抗癌剤または細胞毒剤は、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン、メゲストロール酢酸、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、エキセメスタン、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、シプロテロン酢酸、ゴセレリン酢酸、ロイプロリド、フィナステリド、メタロプロテアーゼインヒビター、ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター活性化因子受容体機能のインヒビター、成長因子抗体、成長因子受容体抗体、ベバシズマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、エルロチニブ、チロシンキナーゼインヒビター、セリン／トレオニンキナーゼインヒビター、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、プリンおよびアデノシンのアナログ、シトシンアラビノシド、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン、シスプラチン、カルボプラチン、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、チオテパ、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンブラスチン、ビンフルニンパクリタキセル、ドセタキセル、エポチロンアナログ、ジスコデルモリドアナログ、エレウテロビンアナログ、エトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、フラボピリドール、ボルテゾミブ、および生物学的応答調節物質、からなる群から選ばれる、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
治療学的に有効な量の１つ以上の請求項１記載の化合物を、処置が必要な哺乳動物に投与することを含む、増殖性疾患の処置方法。
【請求項１３】
増殖性疾患は、癌、乾癬、および関節リウマチからなる群から選ばれる、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
増殖性疾患は癌である、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
更に、治療学的に有効な量の１つ以上の抗癌剤または細胞毒剤を、１つ以上の請求項１記載の化合物と組み合わせて、処置が必要な温血種に投与することを含む、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
抗癌剤または細胞毒剤は、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン、メゲストロール酢酸、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、エキセメスタン、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、シプロテロン酢酸、ゴセレリン酢酸、ロイプロリド、フィナステリド、メタロプロテアーゼインヒビター、ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能のインヒビター、成長因子抗体、成長因子受容体抗体、ベバシズマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、エルロチニブ、チロシンキナーゼインヒビター、セリン／トレオニンキナーゼインヒビター、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、プリンおよびアデノシンのアナログ、シトシンアラビノシド、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン、シスプラチン、カルボプラチン、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、チオテパ、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンブラスチン、ビンフルニンパクリタキセル、ドセタキセル、エポチロンアナログ、ジスコデルモリドアナログ、エレウテロビンアナログ、エトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、フラボピリドール、ボルテゾミブを含めたプロテアソームインヒビター、および生物学的応答調節物質、からなる群から選ばれる、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
治療学的に有効な量の請求項１記載の化合物を、処置が必要な哺乳動物種に投与することを含む、受容体チロシンキナーゼ活性を調節する方法。
【請求項１８】
受容体チロシンキナーゼは、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、およびＨＥＲ４からなる群から選ばれる、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
治療学的に有効な量の１つ以上の請求項１記載の化合物を、処置が必要な哺乳動物に投与することを含む、成長因子受容体を通じて作動するシグナル伝達経路に関係する疾患の処置方法。
【請求項２０】
図２中に示すキナーゼのアデニンポケット、リボースポケット、リン酸結合ポケット、特異性領域１、および特異性領域２と結合し、ここで、該リボースおよび／またはリン酸結合ポケットはリン酸との結合に関与する絶対的に保存された残基の１つ以上と相互作用し得る、請求項１に記載の化合物を選択することを含む、キナーゼＡＴＰ−競争的インヒビターを同定する方法。
【請求項２１】
基は、残基Ａｓｎ８１８および／またはＡｓｐ８３１（ＨＥＲ１ナンバリング）、あるいはリボース／リン酸結合ポケットの異なるキナーゼ中の対応する残基と相互作用する、請求項２０記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本出願は、米国仮特許出願番号60/533,335（2003年12月29日出願）（これは、本明細書の一部を構成する）からの優先権を主張する。
【０００２】
(技術分野)
本発明は、成長因子受容体（例えば、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、およびＨＥＲ４）のチロシンキナーゼ活性を阻害し、それによって、抗癌剤として有用である、化合物に関する。該化合物はまた、成長因子受容体（例えば、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、およびＨＥＲ４）を通じて作動するシグナル伝達経路と関係する、癌以外の疾患の処置において有用でもある。
【０００３】
（背景技術）
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫｓ）は、細胞の原形質膜を横切る生化学シグナルの伝達において重要である。これらの膜貫通分子は、原形質膜中のセグメントによって、細胞内チロシンキナーゼドメインと連結する細胞外リガンド結合ドメインから特徴的に構成される。
【０００４】
該ヒト上皮細胞成長因子受容体（ＨＥＲ）ファミリーは、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、およびＨＥＲ４と呼ばれる４個の特徴的な受容体チロシンキナーゼから構成される。これらのキナーゼはまた、ｅｒｂＢ１、ｅｒｂＢ２などとも呼ばれる。ＨＥＲ１はまた、上皮細胞成長因子（ＥＧＦ）受容体とも通常呼ばれる。ＨＥＲ３を除いて、これらの受容体は、ホスホアセプタープロテイン(phosphoacceptor proteins)のチロシン残基に特異的である内因性プロテインキナーゼ活性を有する。該ＨＥＲキナーゼは、ほとんどの上皮細胞、並びに上皮細胞起源の腫瘍細胞中で発現する。それらはまた、間葉起源の腫瘍細胞（例えば、肉腫または横紋筋肉腫）中で発現することが多い。ＲＴＫｓ（例えば、ＨＥＲ１およびＨＥＲ２）は細胞増殖に関与し、そして例えば乾癬および癌などの疾患と関係する。これらのキナーゼの阻害によるシグナル伝達の破壊は、抗増殖性および治療学的な効果を有する。
【０００５】
受容体チロシンキナーゼの酵素学的な活性は、過剰発現、またはリガンド媒介性の二量体化のいずれかによって刺激され得る。ホモダイマー、並びにヘテロダイマーの形成は、ＨＥＲ受容体ファミリーについて実証されている。ホモ二量体化の例は、リガンドのＥＦＧファミリーの１つ（これは、ＥＧＦ、トランスフォーミング増殖因子アルファ、ベータセルリン、ヘパリン結合ＥＧＦ、およびエピレグリン(epiregulin)を含む）による、ＨＥＲ１（ＥＧＦ受容体）の二量体化である。４つのＨＥＲ受容体キナーゼの間でのヘテロ二量体化は、ヘレグリン（これはまた、ニューレグリンとも呼ばれる）ファミリーのリガンドの要素との結合によって促進され得る。ＨＥＲ２およびＨＥＲ３、またはＨＥＲ３／ＨＥＲ４の組み合わせを含有するような該へテロ二量体化により、該受容体の１つ（ＨＥＲ３）が酵素学的に不活性である場合でも、該受容体二量体のチロシンキナーゼ活性の有意な刺激を生じる。ＨＥＲ２のキナーゼ活性は、様々な細胞の種類中での該受容体のみの過剰発現によっても活性化されることが分かっている。受容体ホモダイマーおよびヘテロダイマーの活性化により、受容体および他の細胞内タンパク質上でのチロシン残基のリン酸化を生じる。これは、例えば微小管結合性プロテインキナーゼ（ＭＡＰキナーゼ）およびホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ)を含有する、細胞内シグナル伝達経路の活性を生じる。これらの経路の活性化は、細胞増殖、およびアポトーシスの阻害を生じることが分かっている。ＨＥＲキナーゼシグナル伝達の阻害は、細胞の増殖および生存を阻害することが分かっている。
【０００６】
全てのプロテインキナーゼは、約２５０〜３００のアミノ酸残基の構造的に保存された触媒的ドメインを含む１。図１は、該プロテインキナーゼファミリーの全ての要素の非常に保存された特徴を包含するＨＥＲ１のＸ−線構造２を示す。該プロテインキナーゼフォールドは、２つのサブドメインまたはローブに分離される。該より小さいＮ−末端ローブまたはＮローブは、５本鎖のβシート、および１つの顕著なαヘリックス（αＣと呼ばれる）から構成される。該Ｃローブはより大きく、そして主にヘリカルである。該２個のローブは、１本鎖ポリペプチド鎖（リンカー／ヒンジ領域）によって連結し、これはヒンジとして作用し、それについて、２つのドメインはＡＴＰおよび／または基質の結合時に互いに回転し得る。ＡＴＰは、２つのローブの間の深い間隙中で結合し、そして、β１およびβ２鎖を連結する非常に保存されたループの真下に位置する。このリン酸結合ループ、またはＰループは、保存されたグリシンが多い配列モチーフ（ＧＸＧＸψＧ）（ここで、ψは通常、チロシンまたはフェニルアラニンである）を含む。該グリシン残基は、該ループがＡＴＰのリン酸に非常に近くまで接近し、そして骨格の相互作用によってそれらを配位することを可能とする。該保存された芳香族側鎖は、リン酸基転移の部位をキャップする。ＡＴＰは、アデニン部分および該リンカー領域の骨格原子と、Ｃ−末端ドメインの開始部での残基の該リボース環との間の水素結合によって、該酵素にアンカーする。
【０００７】
最適なリン酸基転移は、全ての公知キナーゼ中に絶対的に保存されたいくつかの触媒残基の正確な空間配置を必要とする。Ａｓｐ８１３およびＡｓｎ８１８（引用文献２中に示す通りＨＥＲ１ナンバリング、またはREFSEQ（寄託番号NM 005228）中に存在するＡＳＰ８３７およびＡｓｎ８４２としてナンバリングする）は、活性部位（これは、触媒的ループと呼ばれる）のベース上での非常に保存されたループ構造から発せられる（emanate)。Ａｓｐ８１３は、該基質の攻撃性(attacking)ヒドロキシル側鎖と相互作用し、一方で、Ａｓｎ８１８は、Ａｓｎ８１３を適応させる(orient)水素結合相互作用に従事する。Ａｓｎ８１８および別の絶対的に保存された触媒残基、Ａｓｐ８３１（REFSEQ（寄託番号NM 005228）中に存在するＡｓｐ８５５とナンバリングされる）はまた、三リン酸基の配位に関与する二価の金属カチオンの結合に必要とされる。
【０００８】
ＡＴＰ、そのアナログ、または異なるプロテインキナーゼと結合する小分子インヒビターとの複合体の多数の構造は、該触媒ドメインおよび該ＡＴＰ−結合間隙の組織、および結合領域中に存在する類似点および差違点の、明白な記載を提供する３。ＡＴＰによって占有されない結合間隙内に領域が存在し、そしてこれらはキナーゼファミリーの要素間の構造的な多様性を示す、ことは明白である。図２は、ヒトサイクリン依存性キナーゼ２（ＣＤＫ２）のヒンジ領域と、ＡＴＰとの相互作用を示す４。全ての公知キナーゼＡＴＰ結合部位の一般的な領域を、該図中に描写する。（１）アデニン結合領域；（２）リボースポケット；（３）リン酸結合ポケット；（４）アデニン環の背後にある、主な疎水性領域１；（５）領域２、該リボースポケットに隣接する間隙またはトンネル、および該キナーゼドメインの表面曝露領域の方を向くアデニンのＮ３窒素原子。キナーゼ／インヒビター複合体の入手可能な構造は、１つは、結合相互作用、従って結合能力を増大するための、ＡＴＰによって占有されない領域（例えば、領域１および２）の利点を有し、そして、潜在的にこれら領域中のキナーゼの間の配列の相違はまた選択性を調節し得る、ことを示す。
【０００９】
結晶学、モデリング、スクリーニング、および医化学的な努力の組み合わせにより、ＡＴＰ結合部位中のピロロトリアジンケモタイプの結合モデルの理解を得る。ＶＥＧＦＲ−２中のピロロトリアジンケモタイプインヒビターのＸ−線結晶構造に基づいて、該ピロロトリアジン環がアセニンポケットチ中で結合し、そしてＡＴＰと同様に、該ヒンジ領域とのいくつかの重要な相互作用を形成することが分かった。この結合様式において、Ｃ５基は、非常に保存されたリボース−リン酸ポケットを指向する。その化学的な一致(constituency)により、該Ｃ４基は特異性領域１を指向し得て、そして該Ｃ６基は特異性領域２を指向し得る。ＨＥＲ１中のこのケモタイプの列挙した例のモデリングは、本発明に特許請求するＣ５基がリボース−リン酸ポケットを少なくとも占有し得て、そしてリン酸結合に関与する絶対的に保存された残基の少なくとも１つ以上（例えば、Ａｓｎ８１８、およびＡｓｐ８３１（ＨＥＲ１ナンバリング））と相互作用することを示す。
【００１０】
該キナーゼ触媒コア構造の保存された性質により、ピロロトリアジン環およびＣ５基によって与えられる一般的なキナーゼインヒビター鋳型に対する優れた標的となる。この鋳型は十分に誘導化し得て、該ＡＴＰ結合部位の保存に乏しい領域を標的とすることによって、特異的で且つ強力なキナーゼＡＴＰ−競合インヒビターを創製し得る。
【００１１】
本発明の化合物および他の化合物（例えば、米国特許第5,457,105号、第5,616,582号、および第5,770,599号中に開示するもの）（これは、二環のＣ４位の置換基オフとしての小さいアニリン誘導体を含む）が、ＨＥＲ１およびＨＥＲ２の両方の活性を示す、ことを驚くべきことに見出した。
【００１２】
引用文献
（１）S. K. HanksおよびT. Hunterによる, Protein kinases 6. The eukaryotic protein kinase superfamily: kinase (catalytic) domain structure and classification. FASEB J. 9 (1995), 頁576-596。
（２）PDB ID: 1M14
Stamos, J., Sliwkowski, M. X., Eigenbrot, C.による: Structure of the Epidermal Growth Factor Receptor Kinase Domain Alone and in Complex with a 4-Anilinoquinazoline Inhibitor. J. Biol. Chem. 277, 頁46265 (2002)。
（３）H. M. Berman, J. Westbrook, Z. Feng, G. Gilliland, T. N. Bhat, H. Weissig, I. N. Shindyalov, P. E. Bourneによる. The Protein Data Bank. Nucleic Acids Research, 28, 頁235-242 (2000): website: http://www.pdb.org/。
（４）PDB ID: 1HCK
Schulze-Gahmen, U., De Bondt, H. L., Kim, S. H.による: High-resolution crystal structures of human cyclin-dependent kinase 2 with and without ATP: bound waters and natural ligand as guides for inhibitor design. J. Med. Chem. 39, 頁4540 (1996)。
【００１３】
本発明は、式Ｉで示される化合物、該化合物を使用する医薬組成物、および該化合物の使用方法を提供する。
【００１４】
本発明によれば、式（Ｉ）：
【化１】
2007518721.tif 000003
［式中、
記号は以下の意味を有し、そして各々は独立して以下から選ばれる：
Ｒ１は、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、またはヘテロサイクリルもしくは置換ヘテロサイクリルであり；
Ｒ２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリール、またはヘテロサイクリルもしくは置換ヘテロサイクリルであり；
Ｒ３は、水素、アルキル、または置換アルキルであり；
Ｘは、直結、−ＮＲ３−、または−Ｏ−であり；
Ｙは、直結、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、またはアルキニルもしくは置換アルキニルであり；
但し、Ｒ２は、インダゾリルまたは置換インダゾリルではない］
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは立体異性体、を開示する。
【００１５】
これらの化合物は、成長因子受容体（例えば、ＨＥＲ２）のチロシンキナーゼ活性を阻害する。
【００１６】
別の実施態様において、本発明は、式Ｉで示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは立体異性体を含む。ここで、式中、
Ｒ１は、ヘテロサイクリルまたは置換ヘテロサイクリルであり；
Ｒ２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｘは、−ＮＲ３−または−Ｏ−であり；
Ｙは、アルキルまたは置換アルキルである。
【００１７】
好ましいＲ２置換基は、オキサゾリル、チエニル、ピリジニル、チアゾリル、ピラジニル、およびフェニルを含み、それらの全ては１個以上の置換基で適当に置換され得る。
【００１８】
好ましいＲ１置換基は、ベンジル、イミダゾリル−エチル、(メチル−イミダゾリル)−エチル、ピペリジニル−エチル、ピリジニル−プロピル、ピリジニル−メチル、モルホリニル−エチル、(メチル−イミダゾリル)−メチル、ピリジニル−エチルアミノ−ピペリジニル−メチル、４−アミノ−１−メチル−ピペリジン−３−オール、(メチル−ピペラジニル)−エチル、ピリジニル−エチル、(メチル−ピペリジニル)−エチル、(メチル−イミダゾリル)−プロピル、(メチル−ピペリジニル)−メチル、(メチル−ピペラジニル)−プロピル、ジイソプロピルアミノ−エチル、ピペリジニル−プロピル、ジメチルアミノ−エチル、ジメチルアミノ−プロピル、[(トリフルオロ−アセチル)−ピペリジニル]−プロピル、ピペリジニル−エチル、ピペラジニル−エチル、ピペラジニル−プロピル、ピロリジニル−エチル、トリアゾリル−エチル、トリアゾリル−プロピル、(ジメチルアミノ−エトキシ)−エチル、イミダゾリル−プロピル、[(トリフルオロ−アセチル)−ピペリジニル]−プロピル、(ピペラジニル−エトキシ)−エチル、[(トリフルオロ−アセチル)−ピペラジニル]−プロピル、[(トリフルオロ−アセチル)−ピペラジニル]−エチル、ピペリジニル−メチル、ピラゾリル−エチル、(アミノ−エトキシ)−エチル、(メトキシ−エトキシ)−エチル、ピラゾリル−プロピル、[(メトキシ−エチル)−メチルアミノ]−エチル、モルホリニル−プロピル、(シアノメチル−ピペラジニル)−エチル、[(シアノ−エチル)−メチル−アミノ]−エチル、[(メトキシ−エチル)−ピペリジニル]−メチル、[(メトキシ−エチル)−ピペリジニル]−エチル、[(フルオロ−エチル)−メチルアミノ]−エチル、[(フルオロ−エチル)−メチルアミノ]−プロピル、(メチル−ピペリジニル)−プロピル、[(メタンスルホニル−エチル)−ピペラジニル]−エチル、[(シアノ−エチル)−ピペラジニル]−エチル、[(メトキシ−エチル)−ピペラジニル]−エチル、[(メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−プロピル、(シアノメチル−メチル−アミノ)−プロピル、(シアノメチル−メチル−アミノ)−エチル、[(メタンスルホニル−エチル)−メチル−アミノ]−プロピル、(ジフルオロ−ピペリジニル)−プロピル、(ジフルオロ−ピペリジニル)−エチル、[(シアノ−エチル)−メチルアミノ]−プロピル、[(メタンスルホニル−エチル)−メチル−アミノ]−エチル、[(トリフルオロ−エチル)−ピペラジニル]−エチル、[シアノメチル(メタンスルホニル−エチル)−アミノ]−プロピル、[シアノメチル−(メタンスルホニル−エチル)−アミノ]−エチル、(シアノメチル−ピペラジニル)−プロピル、[(メタンスルホニル−エチル)−ピペラジニル]−プロピル、[(シアノ−エチル)−ピペラジニル]−プロピル、[(トリフルオロ−エチル)−ピペラジニル]−プロピル、(メタンスルホニル−エチル−アミノ)−エチル、[(シアノ−エチル)−ピペリジニル]−メチル、(シアノメチル−ピペリジニル)−メチル、(ヒドロキシ−ピペリジニル)−プロピル、[(メタンスルホニル−エチル)−ピペリジニル]−メチル、ピペリジニル−メチル、ピペリジニル、イミダゾリル−プロピル、１−メチル−[１,４]−ジアゼパン−６−オール、メタンスルホニル−プロピル、(メタンスルホニル−エチル−アミノ)−プロピル、ピロリジニル−メチル、メタンスルホニル−エチル、(シアノメチル−アミノ)−エチル、(シアノメチル−アミノ)−プロピル、(ジオキソ−チオモルホリニル)−プロピル、(オキソ−ピペリジニル)−プロピル、[(ジフルオロ−エチル)−メチル−アミノ]−エチル、モルホリニル−メチル、(ヒドロキシ−ピロリジニル)−プロピル、(ヒドロキシ−ピペリジニル)−プロピル、ピロリジニル−メチル、(ヒドロキシ−ピロリジニル)−プロピル、メチル−ピペリジニル、(メチル−ピロリジニル)−メチル、モルホリニル−メチル、ピロリジニル−メチル、(メチル−テトラヒドロ−ピリジニル)−メチル、(シアノ−エチル)−ピペリジニル、アゼチジニル、(メタンスルホニル−エチル)−ピペリジニル、(シアノメチル)−ピペリジニル、イソプロピル−ピペリジニル、プロピル−ピペリジニル、アセチル−ピペリジニル、エチル−ピペリジニル、アリル−ピペリジニル、テトラヒドロ−ピラニル、(ヒドロキシ−エチル)−ピペリジニル、(メチル−ピロリジニル)−メチル、(メトキシ−エチル)−ピペリジニル、ピペリジニル、(メトキシ−エチル)−アゼチジニル、(メトキシ−メトキシメチル−エチル)−ピペリジニル、(メトキシ−アセチル)−ピペリジニル、メトキシカルボニル−ピペリジニル、(ヒドロキシ−アセチル)−ピペリジニル、ピペリジン−カルボン酸−アセトキシ−エチル、ピペリジン−カルボン酸−アセトキシ−メチル−エチル、ヒドロキシ−ピペリジニル、アミノ−シクロヘキシル、ピペリジニル、ピペリジン−カルボン酸−メチル−オキソ−ジオキソリルメチル、ヒドロキシメチル−ピペリジニル、(アミノメチル)−シクロヘキシル、アミノ−メチル−シクロヘキシル、ヒドロキシ−ピペリジニル−メチル、モルホリニル、アミノ−シクロヘキシル、ヒドロキシメチル−ピペリジニル、テトラヒドロ−ピラニル、メタンスルホニル−プロピル、アミノ−メチル−プロピル、アミノ−シクロヘキシル、アミノ−メチル−シクロヘキシル、(ヒドロキシ−ピペリジニル)−プロピル、ピペリジニル、アミノ−プロピル、モルホリニル−メチル、ピペリジニル、(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−モルホリニル)−メチル、ベンジル、イミダゾリル−エチル、ピペリジニル−エチル、メトキシエチル、(ジエチルアミノ)−(メトキシエチル)、ピロリジニル−エチル、アセトアミド、およびメチルを含む。
【００１９】
別の実施態様において、本発明は、式ＩＩ：
【化２】
2007518721.tif 000004
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは立体異性体を含む。ここで、上記式中、
Ｘは、直結、−ＮＲ３−、または−Ｏ−であり；
Ｚは、
【化３】
2007518721.tif 000005
または、−ＮＲ７−であり；
Ｒ２は、アリールもしくは置換アリール、またはヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールであり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立して、水素、アルキル、または置換アルキルから選ばれ；
Ｒ６、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは独立して、１個以上の水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＯＲ５、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＮＨアルキル、−ＮＨＣＯアルキル、−ＮＲ４ＳＯ２アルキル、−ＮＲ４ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＣＦ３、および−ＯＣＦ３からなる群から選ばれ、ここで、得られる化合物が化学的に安定であるという条件で、これらの２つは同じ環内炭素原子と結合し得て；
Ｒ７は、水素、アルキル、または−ＮＨ２であり；そして、
ｎは、０、１、２、または３である。
【００２０】
別の実施態様において、本発明は、式ＩＩＩ：
【化４】
2007518721.tif 000006
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは立体異性体を含む。ここで、上記式中、
Ｘは、直結、−ＮＲ３−、または−Ｏ−であり；
Ｒ２は、アリールもしくは置換アリール、またはヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールであり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立して、水素、アルキル、または置換アルキルから選ばれ；
Ｒ６、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは独立して、１つ以上の水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＯＲ５、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＮＨアルキル、−ＮＨＣＯアルキル、−ＮＲ４ＳＯ２アルキル、−ＮＲ４ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＣＦ３、および−ＯＣＦ３からなる群から選ばれ、ここで、得られる化合物が化学的に安定であるという条件で、これらの２つは同じ環内炭素原子と結合し得て；そして、
ｎは、０、１、２、または３である。
【００２１】
別の実施態様において、本発明は、式ＩＩＩで示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは立体異性体を含む。ここで、式中、
Ｒ２は、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、置換ピリジニル、ピリミジニル、置換ピリミジニル、オキサゾール、置換オキサゾール、チアゾール、置換チアゾール、ピラジニル、または置換ピラジニルであり；
Ｒ６、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは独立して、１つ以上の水素、−ＮＨ２、−ＯＨ、アルコキシ、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ＳＯ２アルキル、−ＮＲ４ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＮＨアルキル、および−ＮＨＣＯアルキルからなる群から選ばれ；
Ｘは、−ＮＨ−であり；そして、
ｎは、１または２である。
【００２２】
本発明の好ましい化合物は、以下を含む：
５−[(４−アミノ−１−ピペリジニル)メチル]−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−アミン；
５−[(４−アミノ−１−ピペリジニル)メチル]−Ｎ−２−ナフタレニルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−アミン；
５−[(４−アミノ−１−ピペリジニル)メチル]−Ｎ−フェニルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−アミン；
５−[(４−アミノ−１−ピペリジニル)メチル]−Ｎ−(３−メトキシフェニル)ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−アミン；
５−[(４−アミノ−１−ピペリジニル)メチル]−Ｎ−(３−エチニルフェニル)ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−アミン；
５−[(４−アミノピペリジン−１−イル)メチル]−Ｎ−(４−フルオロ−３−メトキシフェニル)ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−アミン；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−[[４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル]メチル]ピペリジン−３−オール；
(３Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−１−[[４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル]メチル]ピペリジン−３−オール；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−[[４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル]メチル]ピペリジン−３−オール；
(３Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−１−[[４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル]メチル]ピペリジン-３−オール；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−[[４−[(３−メトキシ−４−フルオロフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル]メチル]ピペリジン−３−オール；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−エチニルフェニル)−アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]−トリアジン−５−イル}−メチル)ピペリジン−３−オール；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−エトキシフェニル)−アミノ]−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}−メチル)ピペリジン−３−オール；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−{[４−(２−ナフチルアミノ)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]−トリアジン−５−イル]メチル}ピペリジン−３−オール；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−メトキシ−４−メチル−フェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}−メチル)ピペリジン−３−オール；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]−トリアジン−５−イル}メチル)−ピペリジン−３−オール；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}−メチル)ピペリジン−３−オール；
(３Ｓ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３−オール；
(３Ｒ,４Ｓ)−４−アミノ−１−({４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３−オール；
(３Ｓ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−クロロフェニル)アミノ]−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]−トリアジン−５−イル}メチル)−ピペリジン−３−オール；
(３Ｓ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−クロロ−４−フルオロ−フェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}−メチル)ピペリジン−３−オール；
(３Ｓ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−エチニルフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３−オール；
(３Ｒ,４Ｓ)−４−アミノ−１−({４−[(３−エチニルフェニル)−アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３−オール；
(３Ｒ,４Ｓ)−４−アミノ−１−({４−[(３−クロロフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]−トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３−オール；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３−イルカルバメート；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−エチニルフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３−イルカルバメート；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−クロロ−４−フルオロ−フェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３−イルカルバメート；
(３Ｓ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−クロロ−４−フルオロ−フェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３−イルカルバメート；
(３Ｓ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−エチニルフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３−イルカルバメート；
(３Ｓ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)−３−メチルピペリジン−３−オール；
(３Ｒ／Ｓ,５Ｒ／Ｓ)−４−アミノ−１−({４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３,５−ジオール；
(３Ｓ,５Ｓ)−４−アミノ−１−({４−[(４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３,５−ジオール；
(３Ｒ,５Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−エチニルフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３,５−ジオール；
５−{[(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル]メチル}−Ｎ−(３−メトキシフェニル)ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−アミン；
５−(((４ａＲ,８ａＲ)−ｒｅｌ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド[３,４−ｂ][１,４]オキサジン−６(７Ｈ)−イル)メチル)−Ｎ−(３−メトキシフェニル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−アミン；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)−Ｎ−(メチルスルホニル)ピペリジン−３−カルボキサミド；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−エチニルフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)−Ｎ−メチルピペリジン−３−カルボキサミド；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)−Ｎ−メチルピペリジン−３−カルボキサミド；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３−カルボキサミド；
((３Ｒ,４Ｒ)−１−((４−(３−メトキシフェニルアミノ)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]−トリアジン−５−イル)メチル)−４−((Ｒ)−１−フェニルエチルアミノ)ピペリジン−３−イル)メタノール；
Ｎ−[(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３−イル]ウレア；
Ｎ−[(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３−イル]メタンスルホンアミド；および、
Ｎ−[(３Ｓ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３−イル]メタンスルホンアミド
または、その医薬的に許容し得る塩。
【００２３】
以下は、本明細書中で使用し得る用語の定義である。本明細書中の基または用語について提示される最初の定義は、特に断らなければ、本明細書の全般にわたる基または用語に、個別にまたは別の基の一部として、適用する。
【００２４】
用語「アルキル」とは、１〜２０個の炭素原子（１〜７個の炭素原子が好ましい）の直鎖または分枝の無置換の炭化水素基を意味する。表現「低級アルキル」とは、炭素数が１〜４個の無置換アルキル基を意味する。
【００２５】
用語「置換アルキル」とは、例えば１〜４個の置換基によって置換されたアルキル基を意味する。ここで、該置換基は例えば、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ジ置換アミン（ここで、該２個のアミノ置換基は、アルキル、アリール、またはアラルキルから選ばれる）、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アルアルカノイルアミノ、置換アルカノイルアミノ、置換アリールアミノ、置換アルアルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アラルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキニルスルホニル、スルホンアミド（例えば、ＳＯ２ＮＨ２）、置換スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル（例えば、ＣＯＮＨ２）、置換カルバミル（例えば、ＣＯＮＨアルキル、ＣＯＮＨアリール、ＣＯＮＨアラルキル、窒素上に２個の置換基（該置換基は、アルキル、アリール、またはアラルキルから選ばれる）が存在する場合）、アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、グアジニノ、ヘテロサイクリル（例えば、インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニルなど）、および置換ヘテロサイクリルが挙げられる。置換基が更に置換されると上記する場合には、そのものは、アルキル、アルコキシ、アリール、またはアラルキルである。
【００２６】
用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を意味する。
【００２７】
用語「アリール」とは、環部分内に６〜１２個の炭素原子を有する単環式または二環式の芳香族炭化水素基を意味し、例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニル、およびジフェニル基（これらの各々は置換され得る）が挙げられる。
【００２８】
用語「アラルキル」とは、アルキル基で直結したアリールまたは置換アリール基（例えば、ベンジル）を意味する。
【００２９】
用語「アリールオキシ」とは、アルコキシ基（例えば、メトキシまたはエトキシ）で直結したアリールまたは置換アリール基を意味する。
【００３０】
用語「置換アリール」とは、例えば１〜４個の置換基によって置換されたアリール基を意味する。ここで、該置換基は例えば、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アラルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールスルホニルアミン、スルホン酸、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アリールオキシなどを挙げられる。該置換基は更に、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、またはアラルキルによって置換され得る。
【００３１】
用語「ヘテロアリール」とは、少なくとも１個のヘテロ原子、および少なくとも１個の炭素原子含有の環を有する、場合により置換された芳香族基（例えば、４〜７員の単環式、７〜１１員の二環式、または１０〜１５員の三環式である）（例えば、ピリジン、テトラゾール、インダゾール）を意味する。
【００３２】
用語「アルケニル」とは、１〜４個の二重結合を有する、２〜２０個の炭素原子（２〜１５個の炭素原子が好ましく、２〜８個の炭素原子が最も好ましい）の直鎖または分枝の炭化水素基を意味する。
【００３３】
用語「置換アルケニル」とは、例えば１〜２個の置換基によって置換されたアルケニル基を意味し、ここで、該置換基は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、置換カルバミル、グアニジノ、インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジルなどが挙げられる。
【００３４】
用語「アルキニル」とは、１〜４個の三級結合を有する、２〜２０個の炭素原子（２〜１５個の炭素原子が好ましく、２〜８個の炭素原子が最も好ましい）の直鎖または分枝の炭化水素基を意味する。
【００３５】
用語「置換アルキニル」とは、例えば置換基によって置換されたアルキニル基を意味し、ここで、該置換基は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、置換カルバミル、グアニジノ、およびヘテロサイクリル（例えば、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジルなど）を挙げられる。
【００３６】
用語「シクロアルキル」とは、場合により置換された飽和の環状炭化水素環式（１〜３個の環、および環当たり３〜７個の炭素を含有することが好ましい）（これは更に、不飽和のＣ３〜Ｃ７炭素環と縮合し得る）を意味する。典型的な基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、およびアダマンチルを含む。典型的な置換基は、上記の１個以上のアルキル基、またはアルキル置換基として上記する１個以上の基を含む。
【００３７】
用語「ヘテロ環」、「ヘテロ環状」、および「ヘテロサイクリル」とは、少なくとも１個の炭素原子を含有する環内に少なくとも１個のへテロ原子を有する、場合により置換された、完全に飽和または不飽和の、芳香族または非芳香族の環状基（例えば、４〜７員の単環式、７〜１１員の二環式、または１０〜１５員の三環式）を意味する。ヘテロ原子を含有するヘテロ環状基の各環は、１、２、または３個のヘテロ原子（これは、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選ばれる）を有し得て、ここで、該窒素および硫黄のヘテロ原子はまた場合により酸化され得て、そして該窒素ヘテロ原子はまた場合により４級化され得る。該へテロ環基は、いずれかのヘテロ原子または炭素原子上で結合し得る。
【００３８】
典型的な単環式のへテロ環基としては、ピロリジニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、ホモピペラジニル、２−オキソホモピペラジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、Ｎ−オキソ−ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１,３−ジオキソラン、およびテトラヒドロ−１,１−ジオキチエニル、ジオキサニル、イソチアゾリジニル、チエタニル、チイラニル、トリアジニル、およびトリアゾリルなどを含む。
【００３９】
典型的な二環式基としては、２,３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、キノリニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダリゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロマニル、クマリニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル（例えば、フロ[２,３−ｃ]ピリジニル、フロ[３,１−ｂ]ピリジニル]、またはフロ[２,３−ｂ]ピリジニル）、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（例えば、３,４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル）、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾピラゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ジヒドロベンゾピラニル、インドリニル、インダゾリル、イソクロマニル、イソインドリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、ピペロニル、プリニル、ピリドピリジル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、チエノフリル、チエノピリジル、チエノチエニルなどを含む。
【００４０】
典型的な置換基は、上記の１個以上のアルキル基またはアラルキル基、またはアルキル置換基として上記する１個以上の基を含む。より小さいヘテロサイクリル（例えば、エポキシド、およびアジリジン）をも含む。
【００４１】
用語「炭素環」とは、３〜７個の炭素原子数の安定な、飽和または部分的に不飽和の単環式の炭化水素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチル）を意味する。本明細書中の「炭素環」を呼称する場合に、用語「場合により置換された」とは、該炭素環が１個以上の置換可能な環の位置で１個以上の基によって置換され得ることを示す。ここで、該基は独立して、アルキル（低級アルキルが好ましい）、アルコキシ（低級アルコキシが好ましい）、ニトロ、モノアルキルアミノ（低級アルキルアミノが好ましい）、ジアルキルアミノ（ジ[低級]アルキルアミノが好ましい）、シアノ、ハロ、ハロアルキル（トリフルオロメチルが好ましい）、アルカノイル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミド（低級アルキルアミドが好ましい）、アルコキシアルキル（低級アルコキシ[低級]アルキル）、アルコキシカルボニル（低級アルコキシカルボニルが好ましい）、アルキルカルボニルオキシ（低級アルキルカルボニルオキシが好ましい）、およびアリール（フェニルが好ましい）から選ばれ、ここで、該アリールは場合により、ハロ、低級アルキル、または低級アルコキシ基によって置換される。
【００４２】
用語「ヘテロ原子」とは、酸素、硫黄、および窒素を含む。
【００４３】
式Ｉで示される化合物は、本発明の範囲内でもある塩を形成し得る。他の塩もまた、例えば本発明の化合物を単離しまたは精製する際に有用でもあるが、医薬的に許容し得る（すなわち、非毒性、生理学的に許容し得る）塩が好ましい。
【００４４】
式Ｉで示される化合物は、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム、およびリチウム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）、有機塩基（例えば、ジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リシンなど））との塩を形成し得る。該塩は、当該分野の当業者にとって知られる通り形成し得る。
【００４５】
式Ｉで示される化合物は、様々な有機および無機の酸との塩を形成し得る。該塩は、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸と形成する塩、および様々なその他の塩（例えば、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、酒石塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩など）を含む。該塩は、当該分野の当業者にとって知られる通り形成し得る。
【００４６】
加えて、両性イオン（「内部塩」）を形成し得る。
【００４７】
本発明の化合物の全ての立体異性体は、混合物または純粋もしくは実質的に純粋な形態のいずれかで企図する。本発明に記載する化合物の定義は、全てのあり得る立体異性体およびそれらの混合物を包含する。ラセミ形態および特異的な活性を有する単離された光学異性体を非常に特に包含する。該ラセミ形態は、物理学的な方法（例えば、分別結晶、ジアステレオマー誘導体の分離もしくは結晶化、またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離）によって分離し得る。個々の光学異性体は、通常の方法（例えば、光学的に活性な酸との塩の形成、続く結晶化）からのラセミ体から得ることができる。
【００４８】
式Ｉで示される化合物はまた、プロドラッグ形態を有し得る。インビトロで変換されて生理活性薬を供するいずれかの化合物（すなわち、式Ｉで示される化合物）は、本発明の範囲および精神の内にあるプロドラッグである。様々な形態のプロドラッグが、当該分野においてよく知られる。該プロドラッグ誘導体の例は、以下を参照：
ａ）Design of Prodrugs, H. Bundgaardによる編, (Elsevier, 1985)、およびMethods in Enzymology, 42巻, 頁309-396, K. Widderらによる編 (Acamedic Press, 1985)；
ｂ）A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-LarsenおよびH. Bundgaardによる編, 5章, 「Design and Application of Prodrugs」, H. Bundgardによる, 頁113-191 (1991)；および、
ｃ）H. Bundgaardによる, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)。
【００４９】
式Ｉで示される化合物の溶媒和物（例えば、水和物）はまた本発明の範囲内でもあると、更に理解すべきである。溶媒和の方法は、当該分野において通常知られる。
【００５０】
有用性
本発明は、あるピロロトリアジンがプロテインキナーゼのインヒビターであるとの発見に基づく。より具体的には、ピロロトリアジン（例えば、本明細書中に記載するもの）が、ＨＥＲファミリー受容体の要素のプロテインチロシンキナーゼ活性を阻害する。これらのインヒビターは、１つ以上のこれらの受容体によるシグナル伝達に依存する増殖性疾患の処置において有用である。該疾患としては、乾癬、関節リウマチ、並びに肺、頭頸部、乳、腸、卵巣、および前立腺の固形腫瘍を含む。本発明は、哺乳動物における異常増殖性疾患の処置における、式Ｉで示される化合物、その医薬的に許容し得る塩もしくは水和物、および医薬的に許容し得る担体の医薬組成物に関する。特に、該医薬組成物は、ＨＥＲ１（ＥＧＦ受容体）およびＨＥＲ２と関係する、原発性および再発性の固形腫瘍、特にそれらの増殖および伝播についてＨＥＲ１またはＨＥＲ２に有意に依存する腫瘍（例えば、膀胱、扁平細胞、頭部、結腸直腸、食道、婦人科学（例えば、卵巣）、膵臓、乳、前立腺、外陰部、皮膚、脳、尿生殖器系菅、リンパ系（例えば、甲状腺）、胃、喉頭、および肺の癌を含む）の増殖を阻害すると予想される。別の実施態様において、本発明の化合物はまた、非癌性疾患（例えば、乾癬、および関節リウマチ）の処置においても有用である。
【００５１】
従って、本発明の更なる態様によれば、温血動物（例えば、ヒト）における抗増殖性効果の産生における使用のための医薬の製造における、式Ｉで示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩の使用を提供する。
【００５２】
本発明の更なる特徴によれば、処置が必要な温血動物（例えば、ヒト）における抗増殖性効果を産生するための方法を提供し、ここで、該方法は、有効な量の式Ｉで示される化合物、または本明細書中に上で定義するその医薬的に許容し得る塩を投与することを含む。
【００５３】
ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、およびＨＥＲ４キナーゼを阻害する能力によって、本発明の化合物は、増殖性疾患（例えば、乾癬、および癌）の処置のために使用し得る。該ＨＥＲ１受容体キナーゼは、多数の固形腫瘍（例えば、頭頸部癌、前立腺癌、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、および乳癌を含む）中で発現しそして活性化することが分かっている。同様に、ＨＥＲ２受容体キナーゼは、乳癌、卵巣癌、肺癌、および胃癌中で過剰発現することが分かっている。ＨＥＲ２受容体の存在量を下方調節し、またはＨＥＲ１受容体によるシグナル伝達を阻害するモノクローナル抗体は、前臨床および臨床の研究において抗腫瘍効力を示している。従って、ＨＥＲ１およびＨＥＲ２キナーゼのインヒビターは、２個の受容体のいずれかからのシグナル伝達に依存する腫瘍の処置において効力を有することが予想される。加えて、これらの化合物は、ＨＥＲ受容体へテロ二量体シグナル伝達による腫瘍を阻害する際に効力を有する。これらの化合物は、単一剤として、または他の化学療法剤（例えば、タキソール（登録商標）、アドリアマイシン、およびシスプラチン）と組み合わせて（同時にまたは連続して）のいずれかで、効力を有すると予想される。ＨＥＲ１およびＨＥＲ２シグナル伝達は血管新生因子（例えば、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）およびインターロイキン８（ＩＬ８））の発現を制御するので、これらの化合物は、腫瘍細胞の増殖および生存の阻害に加えて、血管新生の阻害から生じる抗腫瘍効力を有すると予想される。該ＨＥＲ２受容体は、関節リウマチにおける滑膜細胞の異常増殖に関与することが分かった。従って、本発明中に記載するインヒビターは、関節リウマチの処置において効力を有すると予想される。これらの化合物のＨＥＲ１を阻害する能力は更に、それらの「抗血管新生剤」としての使用に加えられる。以下の文書およびその中に引用されている引用文献を参照。Schlessinger J.による, 「Cell signaling by receptor tyrosine kinases」, Cell 103(2), 頁211-225 (2000); Cobleigh, M. A., Vogel, C. L., Tripathy, D., Robert, N. J., Scholl, S., Fehrenbacher, L., Wolter, J. M., Paton, V., Shak, S., Lieberman, G.、およびSlamon, D. J.による, 「Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who have HER2-overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease」, J. of Clin. Oncol.  17(9), 頁2639-2648 (1999); Baselga, J., Pfister, D., Cooper, M. R., Cohen, R., Burtness, B., Bos, M., D' Andrea, G., Seidman, A., Norton, L., Gunnett, K., Falcey, J., Anderson, V., Waksal, H., およびMendelsohn, J.による,「Phase I studies of anti-epidermal growth factor receptor chimeric antibody C225 alone and in combination with cisplatin」, J. Clin. Oncol. 18(4), 頁904-914 (2000); Satoh, K., Kikuchi, S., Sekimata, M., Kabuyama, Y., Homma, M. K., およびHomma Y.による,「Involvement of ErbB-2 in rheumatoid synovial cell growth」, Arthritis Rheum. 44(2), 頁260-265 (2001)。
【００５４】
本明細書中に上で定義する、抗増殖性処置は、単独(sole)療法として使用することができ、あるいは、本発明の化合物に加えて、１つ以上の他の物質および／または処置を含むことができる。該共同(conjoint)処置は、該処置の個々の成分の同時、連続的または別個の投与によって達成することができる。本発明の化合物はまた、公知の抗癌薬および細胞毒性薬、並びに処置（例えば、放射線処置を含む）と組み合わせて有用であり得る。一定の用量で製剤化する場合には、それらの組み合わせ製品は、以下に記載の用量範囲内の本発明の化合物、および承認される用量範囲内の他の医薬的に活性な薬物を使用する。式Ｉの化合物は、組み合わせ製剤が不適当である場合には、公知の抗癌薬または細胞毒性薬および処置（例えば、放射線処置を含む）を用いて連続的に使用することができる。
【００５５】
医学的な腫瘍学の分野において、癌を有する各々の患者を処置するために異なる処置形態の組み合わせを使用することは、通常の医事である。医学的な腫瘍学において、本明細書中に上で定義する抗増殖性処置に加えて、それらの共同処置の他の成分としては、外科手術、放射線療法、または化学療法が挙げられ得る。それらの化学療法は、３個の主な治療薬の分類を包含し得る：
（ｉ）本明細書中に上で定義するものとは異なる機構によって作用する抗血管新生薬（例えば、リノミド(linomide)、インテグリンαｖβ３機能のインヒビター、アンジオスタチン、ラゾキサン(razoxane))；
（ｉｉ）細胞分裂停止薬（例えば、抗エストロゲン薬（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン(droloxifene)、ヨードキシフェン(iodoxyfene)）；プロゲストーゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼインヒビター（例えば、アナストロゾール、レトロゾール(letrozole)、ボラゾール(borazole)、エキセメスタン）、抗ホルモン薬、抗プロゲストーゲン薬、抗アンドロゲン薬（例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨ作動薬および拮抗薬（例えば、酢酸ゴセレリン、ロイプロリド(leuprolide)）、テストステロン５α−ジヒドロレダクターゼのインヒビター（例えば、フィナステリド）、ファルネシルトランスフェラーゼインヒビター、抗侵襲薬（例えば、マリマスタット(marimastat)などのメタロプロテイナーゼインヒビター、およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能のインヒビター）、および他の成長因子機能のインヒビター（該成長因子としては例えば、ＥＧＦ、ＦＧＦ、血小板由来成長因子、および肝細胞成長因子を含み；該インヒビターは、成長因子抗体、成長因子受容体抗体（アバスチン（登録商標）（ベバシズマブ）およびエルビタックス（登録商標）（セツキシマブ）、チロシンキナーゼインヒビター、およびセリン／トレオニンキナーゼインヒビターを含む）)；および、
（ｉｉｉ）医学的な腫瘍学において使用される抗増殖薬／抗新生物薬およびその組み合わせ（例えば、代謝拮抗薬（例えば、メトトレキセート等の葉酸代謝拮抗薬、５−フルオロウラシル等のフルオロピリミジン、プリンおよびアデノシンアナログ、シトシンアラビノシド）；介在性(Intercalating)抗腫瘍抗生物質（例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシンおよびイダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン(mithramycin)などのアントラサイクリン）；白金誘導体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）；アルキル化薬（例えば、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、チオテファン(thiotephan)）；有糸分裂阻害薬（例えば、ビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンブラスチン、およびビンフルニン(vinflunine)）およびタキソイド（例えば、タキソール（登録商標）およびタキソテール）（登録商標））、および新規な微小管(microbtubule)薬（例えば、エポシロンアナログ、ジスコデルモリド(discodermolide)アナログ、およびエレウテロビン(eleutherobin)アナログ）；トポイソメラーゼインヒビター（例えば、エピポドフィロトキシン(epipodophyllotoxin)（例えば、エトポシド、テニポシド(teniposide)、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン））；細胞周期インヒビター（例えば、フラボピリドール(flavopyridol)）；並びに、生物学的応答調節物質、およびプロテアソームインヒビター（例えば、ベルカデ(Vercade)（登録商標）（ボルテゾミブ））。
【００５６】
上記の通り、本発明の式Ｉの化合物は、それらの抗増殖性効果について関心が持たれる。本発明のそれらの化合物は、広範囲の疾患状態（例えば、癌、乾癬、および関節リウマチを含む）において有用であると期待される。
【００５７】
より具体的には、式Ｉの化合物は、様々な癌の処置において有用である。該癌としては以下のものを含むが、これらに限定されない：
癌腫（膀胱、乳、大腸、腎臓、肝臓、肺（例えば、小細胞肺癌を含む）、食道、胆のう、卵巣、膵臓、胃、頚部、甲状腺、前立腺、および皮膚（例えば、扁平上皮細胞癌腫を含む）の癌腫を含む）；
間葉起源の腫瘍（例えば、線維肉腫および横紋筋肉腫を含む）；
中枢および末梢の神経系の腫瘍（例えば、星細胞腫、神経芽細胞腫、神経こう腫およびシュワン腫を含む）；および
他の腫瘍（例えば、メラノーマ、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫を含む）。
【００５８】
通常の細胞増殖の制御におけるキナーゼの重要な役割の為、インヒビターは、異常な細胞増殖（例えば、前立腺肥大症、家族性大腸ポリープ症、神経線維腫症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成術または血管手術後の再狭窄、肥大性瘢痕の形成、および炎症性腸疾患）を特徴とするいずれかの疾患プロセスの処置において有用であり得る、可逆的な細胞分裂停止薬として機能し得る。
【００５９】
式Ｉの化合物は、チロシンキナーゼ活性の高い発生率を有する腫瘍（例えば、大腸、肺、および膵臓の腫瘍）の処置において特に有用である。本発明の化合物の組成物（または、組み合わせ）の投与によって、哺乳動物宿主における腫瘍の発生が低下する。
【００６０】
式Ｉの化合物はまた、成長因子受容体（例えば、ＨＥＲ１（ＥＧＦ受容体）、ＨＥＲ２、またはＨＥＲ４）を通じて作動するシグナル形質導入経路に関係し得る癌以外の疾患の処置においても有用であり得る。
【００６１】
活性成分を含有する本発明の医薬組成物は、経口使用に適当な形態（例えば、錠剤、トローチ剤、甘味入り錠剤(lozenge)、水性もしくは油性の懸濁剤、分散可能な散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬もしくは軟のカプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤）であり得る。経口使用を意図する組成物は、医薬組成物の製造について当該分野にとって知られるいずれかの方法に従って製造し得て、そして該組成物は、医薬的に優れそして味のよい製剤を供するために、甘味剤、芳香剤、着色剤、および保存剤からなる群から選べる１個以上の剤を含み得る。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適当な非毒性の医薬的に許容し得る賦形剤と混合して含む。これらの賦形剤は例えば、不活性な希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム）；造顆剤および崩壊剤（例えば、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム(sodium crosscarmellose)、コーンデンプン、またはアルギン酸）；結合剤（例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、またはアカシア）、および滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルク）であり得る。錠剤はコーティングしなかったり、あるいは公知の技術によってコーティングし得て、薬物の喜ばしくない味をマスクし、または胃腸管中での崩壊および吸収を遅延させ、その結果、長期間の持続作用を供し得る。例えば、水溶性の味覚マスク用物質（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはヒドロキシプロピル−セルロース）、または時間遅延物質（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロースブチレート(buryrate)）を使用し得る。
【００６２】
経口使用のための製剤はまた、硬カプセル剤（ここで、該活性成分は、不活性固体希釈物（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリン）と混合する）、軟カプセル剤（ここで、該活性成分は、水溶性担体（例えば、ポリエチレングリコール、または油媒質（例えば、ピーナッツ油、液体パラフィン、またはオリーブ油））と混合する）として、供し得る。
【００６３】
水性懸濁剤は、活性物質を、水性懸濁剤の製造に適当な賦形剤と混合して含む。該賦形剤としては例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、およびアカシアガムを挙げられ；分散剤または湿潤剤は、天然のホスファチジド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドおよび脂肪酸との縮合産物（例えば、ポリオキシエチレンステアリン酸）、エチレンオキシドおよび長鎖脂肪族アルコールとの縮合産物（例えば、ヘプタデカエチレン−オキシセタノール）、エチレンオキシドおよび脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合産物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレイン酸）、エチレンオキシドおよび脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合産物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレイン酸）を挙げられる。該水性懸濁剤はまた、１個以上の保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、またはｎ−プロピル）、１個以上の着色剤、１個以上の芳香剤、および１個以上の甘味剤（例えば、スクロース、サッカリン、またはアスパルテーム）をも含み得る。
【００６４】
油状の懸濁剤は、植物油（例えば、ピーナッツ油、オリーブ油、ゴマ油、またはココナッツ油）、または鉱油（例えば、液体パラフィン）中で活性成分を懸濁することによって製剤化し得る。該油状の懸濁剤は、増粘剤（例えば、蜜蝋、硬パラフィン、またはセチルアルコール）を含み得る。甘味剤（例えば、上記のもの）および芳香剤を加えて、味の良い経口製剤を供し得る。これらの組成物は、抗酸化剤（例えば、ブチル化ヒドロキシアニソール、またはアルファ−トコフェロール）を加えることによって保存し得る。
【００６５】
水を加えることによる水性懸濁剤の製造に適当な分散可能な粉末および顆粒は、活性成分を、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、および１個以上の保存剤と混合して供する。適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、既に上記したものによって例示される。別の賦形剤（例えば、甘味剤、芳香剤、および着色剤）をも存在し得る。これらの組成物は、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸）を加えることによって保存し得る。
【００６６】
本発明の医薬組成物はまた、油中水滴乳剤の形態であり得る。該油層は、植物油（例えば、オリーブ油、ピーナッツ油）もしくは鉱油（例えば、液体パラフィン）、またはそれらの混合物であり得る。適当な乳化剤は、天然のホスファチド（例えば、大豆レシチン）、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルおよび部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレイン酸）、該部分エステルおよびエチレンオキシドとの縮合産物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン酸）であり得る。該乳剤はまた、甘味剤、芳香剤、保存剤、および抗酸化剤を含み得る。
【００６７】
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、またはスクロース）を用いて製剤化し得る。該製剤はまた、粘滑剤、保存剤、芳香剤、着色剤、および抗酸化剤をも含み得る。
【００６８】
該医薬組成物は、減菌注射可能な水性液剤の形態であり得る。使用することができる許容し得るビヒクルおよび溶媒において、水、リンガー溶液、および等張性塩化ナトリウム溶液を挙げられる。
【００６９】
該減菌注射可能な製剤はまた、減菌注射可能な油中水滴マイクロエマルジョン（ここで、該活性成分は油層中に溶解する）でもあり得る。例えば、該活性成分を第１に、大豆油およびレシチンの混合物中に溶解し得る。次いで、該油溶液を水およびグリセロールの混合物中に導入し、そして加工処理してマイクロエマルジョンを得る。
【００７０】
該注射可能な溶液またはマイクロエマルジョンは、局所的なボーラス注射によって、患者の血流中に導入し得る。別法として、本発明の化合物の一定の循環濃度を維持する様式で、該溶液またはマイクロエマルジョンを投与するのが有利であることもあり得る。該一定の濃度を維持するために、持続的な静脈内運搬デバイスを使用し得る。該デバイスの例としては、Deltec CADD-PLUS. TM. モデル5400静脈内ポンプが挙げられる。
【００７１】
該医薬組成物は、筋肉内および皮下の投与のための減菌注射可能な水性または油性（oleagenous)の懸濁剤の形態であり得る。この懸濁剤は、上記の適当な分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤を用いて、当該分野の通常の知識に従って製剤化し得る。該減菌注射可能な製剤はまた、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤または溶媒（例えば、１,３−ブタンジオール中の溶液）中の減菌注射可能な液剤または懸濁剤でもあり得る。加えて、減菌のキャリアオイルは、溶媒または懸濁化媒質として便利に使用される。この目的のために、いずれかの刺激の少ない(bland)キャリアオイル（例えば、合成のモノ−またはジ−グリセリドを含む）を使用し得る。加えて、脂肪酸（例えば、オレイン酸）は、注射剤の製造における使用を知られる。
【００７２】
式Ｉで示される化合物はまた、該薬物の直腸投与のための坐剤の形態で投与し得る。これらの組成物は、該薬物を、適当な非刺激性の賦形剤（これは、通常の温度で固体であるが、直腸温度では液体であり、従って、直腸中で融解して該薬物を放出する）と一緒に混合することによって、製造し得る。該物質としては、ココアバター、グリセリン化ゼラチン、硬化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールおよびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルとの混合物を含む。
【００７３】
局所的な使用の場合には、式Ｉで示される化合物を含有するクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、液剤または懸濁剤などを使用する（この使用法の目的のために、局所的な使用法は、マウスウォッシュ、および含そう薬を含む）。
【００７４】
本発明の化合物は、適当な鼻腔ビヒクルおよび運搬デバイスの局主使用によって、または当該分野の当業者にとってよく知られる経皮パッチの形態を用いる経皮経路によって、鼻腔形態で投与し得る。経皮運搬システムの形態で投与するために、該用量投与は当然に、投与レジメの間、間欠よりもむしろ連続的である。本発明の化合物はまた、坐剤使用用の基剤（例えば、ココアバター、グリセリン化ゼラチン、硬化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールおよびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルとの混合物）として運搬し得る。
【００７５】
本発明に記載する化合物をヒト被験者に投与する場合には、１日用量は、個々の患者の年齢、体重、性別、および応答、並びに患者の症状の激しさに従って通常変える用量を、医師によって決定する。
【００７６】
一定の用量として製剤化する場合には、該組み合わせ製品は、上記の用量範囲内での本発明の化合物、および他の医薬的に活性な剤、またはその承認される用量範囲内での処置を使用する。式Ｉの化合物はまた、組み合わせ製剤が不適当である場合には、公知の抗癌剤または細胞毒剤を連続して投与し得る。式Ｉで示される化合物を公知の抗癌剤または細胞毒剤の投与の前または後のいずれかで投与し得るが、本発明はかかる投与の順序に限定されるものではない。
【００７７】
該化合物は、用量範囲が約０．０５〜２００ｍｇ／ｋｇ／日（１００ｍｇ／ｋｇ／日より少ないのが好ましい）を、１回投与または２〜４回の分けた投与で、投与し得る。
【００７８】
生物学的アッセイ
ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、またはＨＥＲ４キナーゼアッセイ
関心ある化合物を、キナーゼ緩衝液（このものは、２０ｍＭのトリス・ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ ＭｎＣｌ２、０．５ｍＭ ジチオトレイトール、０．１ｍｇ／ｍＬ ウシ血清アルブミン、０．１ｍｇ／ｍＬ ポリ(ｇｌｕ／ｔｙｒ)、１μＭ ＡＴＰ、４μＣｉ／ｍＬの[ガンマ−３３Ｐ]ＡＴＰを含む）中でアッセイした。ポリ(ｇｌｕ／ｔｙｒ、４：１）は、ホスホリルアクセプターとして機能する合成高分子であって、このものはシグマ化学社(Sigma Chemicals)から購入する。該キナーゼ反応は、酵素を加えることによって開始し、そして該反応混合物を２６℃で１時間インキュベートした。該反応は、ＥＤＴＡを５０ｍＭまで加えることによって停止させ、そしてトリクロロ酢酸を５％まで加えることによって、タンパク質を沈降させた。該沈降したタンパク質をパッカード・ユニフィルタープレート上でのろ過によって回収し、そして取り込まれた放射能の量をトップカウントシンチレーションカウンター中で測定する。
【００７９】
組み換えＨＥＲ１およびＨＥＲ４の製造の場合には、該受容体の細胞質配列をＧＳＴ融合タンパク質として昆虫細胞中で発現させ、このものをアフィニティークロマトグラフィーによって精製した。ＨＥＲ２の細胞質配列を該バキュロウイルス発現ベクターｐＢｌｕｅＢａｃ４（インビトロゲン社(Invitrogen)製）中にサブクローニングし、そしてこのものを昆虫細胞中での非タグタンパク質として発現した。該組み換えタンパク質は、イオン交換クロマトグラフィーによって部分的に精製した。
【００８０】
本発明の化合物は、ＩＣ５０値が０．００１〜２５μＭの間で、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、およびＨＥＲ４キナーゼを阻害する。好ましい化合物は、ＩＣ５０値を０．００１〜５．０μＭの間で有する。より好ましい化合物は、ＩＣ５０値を０．００１〜１．０μＭの間で有する。最も好ましい化合物は、ＩＣ５０値を０．００１〜０．１μＭの間で有する。
【００８１】
製造方法
式Ｉで示される化合物は通常、以下の反応式および当該分野の通常の知識に従って、製造し得る。補足的な製造の情報はまた、同時出願米国特許出願番号09/573,829（2000年5月18日出願）、および国際公開番号WO 00/71129（共に、本明細書中の一部を構成する）中でも知ることができる。
【００８２】
【化５】
2007518721.tif 000007
工程１
反応式１の第１工程は、不活性雰囲気（例えば、Ｎ２）下、無水溶媒（例えば、ＴＨＦ）中で、化合物ｉ（Ref. WO 03/042172 A2）をチオール（例えば、メタンチオールまたはブタンチオール）を用いて処理することによって達成されて、化合物ｉｉを得る。
【００８３】
工程２
化合物ｉｉの５−メチル基のハロゲン化は、ハロゲン化試薬（例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド）を用いる処理によって有効となる。該反応は、不活性雰囲気（例えば、Ａｒ）下、触媒（例えば、ジベンゾイルペルオキシド、または２,２'−アゾビスイソブチロニトリル）の存在下で行なって、５−ハロメチル−ピロロトリアジン化合物ｉｉｉを得る。
【００８４】
工程３
化合物ｉｉｉを、溶媒（例えば、アセトニトリル、またはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、塩基（例えば、ＮａＨＣＯ３、トリエチルアミン、またはジイソプロピルエチルアミン）の存在下で、第１級または第２級のアミンまたはアルコールを用いて処理することにより、中間体の化合物ｉｖを得る。
【００８５】
工程４
中間体化合物ｉｖを、溶媒（例えば、トルエン）中、ＨｇＣｌ２の存在下でアニリンを用いて処理することにより、４−置換ピロロトリアジン化合物ｖを得る。
【００８６】
工程５
別法として、式ｉｖの化合物は、溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）中、適当な酸化剤（例えば、ｍ−クロロ過安息香酸）を用いて処理して、スルホンｖｉを得ることができる。
【００８７】
工程６
スルホンｖｉは、不活性溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）中、第１級または第２級のアミンまたはアルコールを用いて処理することによって、化合物ｖに変換し得る。
【００８８】
別法として、一般式Ｉで示される化合物は、反応式２中に示す通り製造し得る。
【化６】
2007518721.tif 000008
【００８９】
工程１
反応式２の第１工程は、不活性雰囲気（例えば、Ａｒ）下、化合物ｉ（Ref. WO 03/042172 A2）をハロゲン化試薬（例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド）を用いて処理することによって達成される。該反応は、適当な溶媒（例えば、ＣＣｌ４）中、触媒（例えば、ジベンゾイルペルオキシド、２,２'−アゾビスイソブチロニトリル）の存在下で行なって、ジハロピロロトリアジン化合物ｖｉｉを得る。
【００９０】
工程２
化合物ｖｉｉは、無水溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、第３級塩基（例えば、トリエチルアミン）を用いる処理によって、アンモニウム塩化合物ｖｉｉｉに変換し得る。
【００９１】
工程３
無水溶媒（例えば、アセトニトリル、クロロホルム、またはＴＨＦ）中、化合物ｖｉｉｉをアミンまたはそのアニオンを用いて処理することにより、アンモニウム塩の化合物ｉｘを得る。
【００９２】
工程４
化合物ｉｘのピロロトリアジン化合物ｖへの変換は、溶媒（例えば、アセトニトリル）中、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で、第１級または第２級のアミンまたはアルコールを用いて処理することによって達成し得る。
【００９３】
反応式３において一般式ｘを有する上記の方法によって製造される化合物（ここで、５−メチル置換基は、保護基（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル）を含む）は更に、ジエチルエーテルもしくは１,４−ジオキサン中の無水ＨＣｌを用いる処理によって、またはＣＨ２Ｃｌ２中の該化合物の溶液をトリフルオロ酢酸を用いて処理することによって、工程１の保護基の除去によって改変して、遊離アミンｘｉを製造し得る。更なる改変は、溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）中で還元剤（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）の存在下、化合物ｘｉをカルボニル化合物（例えば、プロパナール）を用いて処理することによって工程２で達成し得て、置換アミンｘｉｉを得る。
【化７】
2007518721.tif 000009
【００９４】
更なる化合物は、反応式４中に示す通り製造し得る。工程１において、化合物ｉｘは、適当な溶媒（例えば、アセトニトリル）中、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で、第２級アミン（例えば、ビス−(２−クロロエチル)アミン）を用いて処理して、化合物ｘｉｉを得ることができる。化合物ｘｉｉは更に、求核体（例えば、工程２中のヒドラジン）を用いて処理して、化合物ｘｉｉｉを得ることができる。
【化８】
2007518721.tif 000010
【００９５】
更なる５−置換ピロロトリアジンは、反応式５に記載する通り製造し得る。
【化９】
2007518721.tif 000011
【００９６】
工程１
化合物ｉは、高温で溶媒（例えば、ＣＣｌ４）中、２当量の臭素化試薬（例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド）を用いて処理し得る。得られる５−ジブロモピロロトリアジンは、塩基（例えば、ＮａＨＣＯ３）の存在下、メタノールを用いて対応するジメチルアセタールに変換し、次いで水の存在下、中間体アセタールを酸（例えば、トリフルオロ酢酸）を用いて処理することによって、該アルデヒド化合物ｘｉｖに変換し得る。
【００９７】
工程２
アルデヒド化合物ｘｉｖを、無水溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、有機金属試薬（例えば、グリニャール試薬）を用いて処理することにより、アルコールｘｖを得る。
【００９８】
工程３
アルコールｘｖは、適当な溶媒（例えば、アセトニトリル）中、塩基（例えば、ＮａＨＣＯ３）の存在下、第１級または第２級のアミンまたはアルコールを用いて処理して、式ｘｖｉの化合物を得ることができる。
【００９９】
加えて、式Ｉで示される他の化合物は、当該分野における当業者にとって通常知られる方法を用いて、製造し得る。特に、以下の実施例は、本発明の化合物の製造についての更なる方法を提示する。
【０１００】
本発明は更に、以下の実施例（これは、本発明の好ましい実施態様である）によって記載する。全ての温度は、特に断らなければ、摂氏度（℃）である。「ＨＰＬＣの保持時間(Ret Time)」とは、以下の条件下で得られるＨＰＬＣ保持時間である。カラムの種類および長さ、勾配時間［特に断らなければ、全ての勾配は、１００％溶媒Ａ（１０％ ＭｅＯＨ、９０％ Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）で開始し、そして１００％溶媒Ｂ（９０％ ＭｅＯＨ、１０％ Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）で終止する］、流速（ｍＬ／分）。ＵＶ検出は常に、２２０ｎＭで行なった。これらの実施例は、限定よりも例示であって、そして添付する特許請求の範囲によって画定される、本発明の精神および範囲内にある他の実施態様が存在し得ると理解されるべきである。
【０１０１】
実施例１
５−[(４−アミノ−１−ピペリジニル)メチル]−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−アミン
【化１０】
2007518721.tif 000012
１Ａ．５−メチル−４−メチルスルファニル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジンの製造
【化１１】
2007518721.tif 000013
０℃でＮ２をスパージした乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の４−クロロ−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン（Ref. WO. 03/042172 A2）（４．０２ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＳＭｅ（１．８５ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を加えた。該スパージを５分間続けた。次いで、該反応混合物をｒｔで終夜撹拌し、真空下で濃縮して約５０ｍＬの容量を残した。Ｈ２Ｏ（２８０ｍＬ）を用いて希釈し、そして０℃で撹拌した。該固体をろ過し、冷水を用いて洗浄し、乾燥して１Ａ（３．９１ｇ、９１％）を得た。そのものは、分析用ＨＰＬＣの保持時間が３．３８分を有した（YMC S5 ODSカラム、4.6×50mm、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％水性メタノールを４分間、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡する）。ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝１８０。
【０１０２】
１Ｂ．[１−(４−メチルスルファニル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イルメチル)−ピペリジン−４−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化１２】
2007518721.tif 000014
ＣＣｌ４（１００ｍＬ）中の１Ａ（１．９４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、過酸化ベンゾイル（０．２６２ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（２．１２ｇ、１１．９０ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２でスパージし、次いで直ちに８５℃まで１．５時間加熱した。該混合物をｒｔまで冷却し、そして該沈降物をろ過して除いた。該ろ液を真空下で濃縮し、ジクロロエタン（３５ｍＬ）を用いて希釈し、そしてＤＩＥＡ（２．２４ｍＬ、１２．９６ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．３８ｇ、１１．９０ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物をｒｔで１時間撹拌した。該混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（７０ｍＬ）を用いて希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）を用いて抽出した。該ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせてブライン（１×１００ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用）、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該残渣をシリカゲルフラッシュカラムによって精製して、１Ｂ（２．８７ｇ、７０％）（０．１％〜２％ ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２を使用）を得た。そのものは、分析用ＨＰＬＣの保持時間が２．１２分を有した（YMC S5 ODSカラム 4.6×50mm、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％水性メタノールを使用、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡する）。ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝３７８。
【０１０３】
１Ｃ．５−ブロモメチル−４−クロロ−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジンの製造
【化１３】
2007518721.tif 000015
ＣＣｌ４（８０ｍＬ）中の４−クロロ−５−メチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン（２．０ｇ、１１．９３ｍｍｏｌ）（Ref. WO 03/042172 A2）およびＡＩＢＮ（１９５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下で、１００℃まで５分間加熱し、ＮＢＳ（２．５５ｇ、１４．３ｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を１０分間撹拌し、次いでこのものをｒｔまで冷却し、ろ過した。該ＣＣｌ４層を希ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮して１Ｃ（２．７０ｇ、９２％）を得た。
【０１０４】
１Ｄ．(４−クロロ−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イルメチル)−トリエチルアンモニウムブロミドの製造
【化１４】
2007518721.tif 000016
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１Ｃ（２．７ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）の混合物をｒｔで１２時間撹拌した。該固体をろ過し、ＴＨＦおよびＥｔ２Ｏを用いてすすぎ、乾燥して１Ｄ（３．３８ｇ、８９％）を得た。そのものは、分析用ＨＰＬＣの保持時間が０．７７６分を有した（Chromolith SpeedROD 4.6×50mm、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％水性メタノールを４分間使用、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡する）。ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＝２６７。
【０１０５】
１Ｅ．[４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イルメチル]−トリエチル−アンモニウムブロミド塩酸の製造
【化１５】
2007518721.tif 000017
ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）中の１Ｃ（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）および３−クロロ−４−フルオロフェニルアミン（４１８ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で２時間加熱した。該固体をろ過し、ＣＨＣｌ３を用いてすすぎ、乾燥して１Ｅ（１．２４ｇ、８７．４％）を得た。そのものは、分析用ＨＰＬＣの保持時間が２．１９分を有した（Chromolith SpeedROD 4.6×50mm、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％水性メタノールを４分間使用、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡する）。ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＝３７６。
【０１０６】
１Ｆ．{１−[４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イルメチル]−ピペリジン−４−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化１６】
2007518721.tif 000018
方法１：
トルエン（２ｍＬ）中の１Ｂ（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−フルオロフェニルアミン（１１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物を、８時間加熱還流した。ｒｔまで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を用いて希釈し、そしてろ過した。該ろ液を濃縮し、そして該残渣をプレパＨＰＬＣによって精製して、油状物の１Ｆを得た。
【０１０７】
方法２：
７０℃のＣＨ３ＣＮ（５５ｍＬ）中のピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．１ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）中の１Ｅ（９．１ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．２ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）の混合物を４０分間かけて滴下した。該反応混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いでこのものをｒｔまで冷却し、その後に、Ｈ２Ｏ（１５５ｍＬ）をゆっくりと加えた。該固体をろ過し、そして１５％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、次いでＨ２Ｏを用いてすすぎ、そして真空下で乾燥して１Ｆ（７．８４ｇ、９０％）を得た。そのものは、分析用ＨＰＬＣの保持時間が２．７３分を有した（Chromolith SpeedROD 4.6×50mm、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％水性メタノールを４分間使用、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡する）。ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝４７５。
【０１０８】
１Ｇ．５−[(４−アミノ−１−ピペリジニル)メチル]−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−アミンの製造
化合物１Ｆ（方法１由来）を、０℃で２０％ ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）を用いて処理して、次いでｒｔで２時間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、そしてプレパＨＰＬＣによって精製してＴＦＡ塩の生成物を得て、このものを飽和ＮａＨＣＯ３を用いて処理して、遊離塩基１Ｇ（４ｍｇ、２工程で１３％）を得た。そのものは、分析用ＨＰＬＣの保持時間が１．４９分を有した（Chromolith SpeedROD 4.6×50mm、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％水性メタノールを４分間使用、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡する）。ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝３７５。
【０１０９】
実施例２
５−[(４−アミノ−１−ピペリジニル)メチル]−Ｎ−４−ピリジニルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−アミン
【化１７】
2007518721.tif 000019
ＴＨＦ（５００μＬ）中のピリジン−４−イルアミン（３４ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ中の１Ｎ ＮａＨＭＤＳ（７２２μＬ、０．７２２ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を０℃まで冷却し、そしてＤＭＦ（８００μＬ）中の１Ｄ（１２５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の懸濁液を加えた。該混合物をこの温度で０．５時間撹拌し、そしてピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を冷混合物に加えた。該反応混合物を５０℃まで１０分間加熱し、そして濃縮してＴＨＦを除去した。ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、該混合物を、保護基が除去されるまで撹拌した（２時間）（進行は、ＨＰＬＣによって追跡した）。ＴＦＡを真空下で除去し、そして飽和ＮａＨＣＯ３を加えた。該混合物をＥｔＯＡｃを用いて抽出し、そして該抽出物を合わせて乾燥し、濃縮し、そして第１にＥｔ２Ｏを用いてトリチュレートして標題化合物（４６ｍｇ、５３％）を得た。分析用ＨＰＬＣの保持時間は、０．５１分であった（Chromolith SpeedROD 4.6×50mm、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％水性メタノールを４分間使用、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡する）。ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝３２４。
【０１１０】
実施例３〜３７
【化１８】
2007518721.tif 000020
化合物３〜３７は、対応するアミンを使用して、実施例２中の化合物と同様な反応を用いて製造した。
【表１】
2007518721.tif 000021
【表２】
2007518721.tif 000022
【表３】
2007518721.tif 000023
【表４】
2007518721.tif 000024
【表５】
2007518721.tif 000025
【０１１１】
実施例３８〜１２１
【化１９】
2007518721.tif 000026
方法１：
化合物（ＨＰＬＣの注意書き（ａ）を有する）を、以下の標準的な方法によって製造した。
【０１１２】
１ドラムのバイアル中に、１Ｄ（５５．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、アニリン（０．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）を加えた。該混合物を６５℃で終夜振り混ぜた。この混合物に、ピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３４．９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＥＡ（２８μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。該反応を６５℃で３時間続けた。該混合物を濃縮し；該残渣をプレパＨＰＬＣによって精製し、そして所望する画分を集めて、そして濃縮した。得られた残渣を、高真空下で終夜乾燥した。
【０１１３】
上記の残渣に、ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）およびＴＦＡ（０．２ｍＬ）を加え、そして該反応混合物をｒｔで２時間振り混ぜた。該混合物を濃縮し、そしてスピード真空(speed vacuum)下で終夜乾燥して固体の生成物を得た。該固体が不純である場合にだけ、更なるプレパＨＰＬＣを使用した。
【０１１４】
方法２：
化合物（ＨＰＬＣの注意書き（ｂ）を有する）は、以下の標準的な方法によって製造した。
【０１１５】
小さいバイアル内のＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．５ｍＬ）中の１Ｄ（７５ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）およびアニリン（１．０当量、０．２１６ｍｍｏｌ）の混合物を、透明な溶液を得るまで、７０℃で３〜５時間加熱した。ＨＰＬＣを用いて、反応の進行を追跡した。該反応混合物をｒｔまで冷却し、そしてピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４３ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７５μＬ）を加えた。該反応混合物を再び、７０℃まで終夜加熱した。冷却後に、該反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）を用いて希釈し、そして０℃まで冷却した。ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加え、そして該混合物を周囲温度で終夜撹拌した。該溶媒を減圧下で（スピードバック(speedVac)）除去し、そして該残渣をメタノール中に溶かし、そしてプレパＨＰＬＣによって精製して、所望する生成物を得た。
【表６】
2007518721.tif 000027
【表７】
2007518721.tif 000028
【表８】
2007518721.tif 000029
【表９】
2007518721.tif 000030
【表１０】
2007518721.tif 000031
【表１１】
2007518721.tif 000032
【表１２】
2007518721.tif 000033
【表１３】
2007518721.tif 000034
【表１４】
2007518721.tif 000035
【表１５】
2007518721.tif 000036
【表１６】
2007518721.tif 000037
【０１１６】
ＨＰＬＣ条件：
（ａ）（YMC S5 ODSカラム 4.6×50mm、０．２％ Ｈ３ＰＯ４を含有する１０〜９０％水性メタノールを４分間使用、３ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡する）；
（ｂ）（Chromolith SpeedROD 4.6×50mm、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％水性メタノールを４分間使用、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡する）。
注意：実施例９７〜９９、１０１、および１０４は、重複するもの(duplicate)として、表から削除した。
【０１１７】
実施例１２２〜１３２
【化２０】
2007518721.tif 000038
化合物１２２〜１３２は、化合物３８〜１２１の製造について使用するのに似た経路によって、化合物１Ｄ、３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミン、および対応するアミンまたはＢｏｃ保護アミンから製造した。
【表１７】
2007518721.tif 000039
【表１８】
2007518721.tif 000040
【０１１８】
実施例１３３
５−[(４−アミノ−１−ピペラジニル)メチル]−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−アミン
【化２１】
2007518721.tif 000041
１３３Ａ．(５−{[ビス−(２−クロロ−エチル)−アミノ]メチル}−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−イル)−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−アミンの製造
【化２２】
2007518721.tif 000042
ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）中の化合物１Ｅ（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ビス−(２−クロロエチル)アミン塩酸（１８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３６μＬ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃まで３時間加熱した。該混合物をｒｔまで冷却し、そして濃縮して化合物１３３Ａを得て、このものを次の工程に直接に使用した。１３３Ａは、分析用ＨＰＬＣの保持時間が２．９８６分を有した（Chromolith SpeedROD 4.6×50mm、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％水性メタノールを４分間使用、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡する）。ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝４１６。
【０１１９】
最後の工程由来の粗１３３Ａをニートの無水Ｎ２Ｈ４（０．５ｍＬ）中に溶かし、そしてこのものを１００℃で数時間加熱した。該混合物をｒｔまで冷却し、Ｈ２Ｏを用いて希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した。該抽出物を合わせてブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして真空下で濃縮した。該残渣を、中和および抽出（ＣＨ２Ｃｌ２を使用）後に、プレパＨＰＬＣによって精製して、化合物１３３（３８．８ｍｇ、２工程で１００％）を得た。分析用ＨＰＬＣの保持時間は、１．７０９分であった（Chromolith SpeedROD 4.6×50mm、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％水性メタノールを４分間使用、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡する）。ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝３７６。
【０１２０】
実施例１３４
(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−[５−(モルホリン−２−イルメトキシメチル)ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−イル]−アミン
【化２３】
2007518721.tif 000043
１３４Ａ．２−(４−メチルスルファニル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イルメトキシメチル)−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化２４】
2007518721.tif 000044
ＣＣｌ４（５０ｍＬ）中の化合物１Ａ（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で１時間パージした。過酸化ベンゾイル（２７０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応混合物を８６℃まで加熱した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．０４ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）を１回で加えた。３０分後に、該反応液を室温まで冷却し、そしてろ過した。該ろ液を濃縮し、トルエン（１０ｍＬ）中に再溶解し、そして２−ヒドロキシメチル−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を用いて処理した。該溶液を１１０℃まで８時間加熱し、室温まで冷却し、そして濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー精製（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）により、明黄色油状物の生成物を得て、このものは放置すると結晶化した（７７０ｍｇ、３２％）。ＨＰＬＣ ｔＲは３．７８３分であった（YMC S5 ODS 4.6×50mm、１０〜９０％水性メタノールを使用、４分の勾配、２２０ｎｍで追跡する）。ＬＣ／ＭＳ (Ｍ＋Ｈ)＝１７８。
【０１２１】
１３４Ｂ．２−[４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イルメトキシメチル]−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化２５】
2007518721.tif 000045
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の２−(４−メチルスルファニル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イルメトキシメチル)−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のｍＣＰＢＡ（５６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液を用いて処理した。該反応液を０℃で１５分間撹拌し、次いで室温まで昇温させた。この溶液に、３−クロロ−４−フルオロアニリンを加え、そして室温で１時間撹拌した。得られた橙色溶液をＣＨ２Ｃｌ２を用いて希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液を用いて洗浄した。該有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、ろ過し、そして濃縮した。プレパラティブ逆相ＨＰＬＣにより、所望する化合物（３０ｍｇ、４１％）を得た。ＨＰＬＣ ｔＲは４．３８３分であった（YMC S5 ODS 4.6×50mm、１０〜９０％水性メタノールを使用、４分の勾配、２２０ｎｍで追跡する）。ＬＣ／ＭＳ (Ｍ＋Ｈ)＝４９２。
【０１２２】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の１３４Ｂ（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で、トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を用いて滴下処理した。該反応液を２時間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２を用いて希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて洗浄した。該有機相を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、ろ過し、そして濃縮した。該粗化合物を円形クロマトグラフィー（１ｍｍのプレート、１５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２〜３０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用）によって精製して、化合物１３４（１７ｍｇ、６７％）を得た。ＨＰＬＣ ｔＲは２．８３分であった（YMC S5 ODS 4.6×50mm、１０〜９０％水性メタノールを使用、４分の勾配、２２０ｎｍで追跡する）。ＬＣ／ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)＝３９２。
【０１２３】
実施例１３５
４−アミノ−１−[[４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル]メチル]−(３Ｒ,４Ｒ)−ｒｅｌ−３−ピペリジノール
【化２６】
2007518721.tif 000046
化合物１３５Ａ：
【化２７】
2007518721.tif 000047
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（１．６６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３．３５ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）を加え、続いて乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のＮ−(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド（５．２３ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。該反応混合物を室温で終夜撹拌した。該反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を用いて希釈し、そして１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインを用いて洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。減圧下で濃縮することにより、油状物の化合物１３５Ａ（４．３４ｇ、１００％）を得た。分析用ＨＰＬＣの保持時間は２．９９６分であった（Chromolith SpeedRODカラム 4.6×50mm、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％水性メタノールを４分間使用、４ｍＬ／分、２５４ｎｍで追跡する）。1H-NMR (CDCl3): 7.20-7.35 (m, 5H), 5.88 (bs, 1H), 5.60-5.78 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.99 (t, J = 2.64, 2H), 3.59 (t, J = 5.69, 2H), 2.18 (m, 2H)。
【０１２４】
化合物１３５Ｂ
【化２８】
2007518721.tif 000048
０℃まで冷却した乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物１３５Ａ（１．１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の７５％ ｍ−ＣＰＢＡ（１．３８ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。該反応混合物を０℃で１５分間、次いで室温で３時間撹拌した。該反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）を用いて希釈し、そして飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインを用いて洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。減圧下で濃縮することにより、油状物の化合物１３５Ｂ（１．１４ｇ、９８％）を得た。分析用ＨＰＬＣの保持時間は、２．２７９分であった（Chromolith SpeedRODカラム 4.6×50mm、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％水性メタノールを４分間使用、４ｍＬ／分、２５４ｎｍで追跡する）。1H-NMR (CDCl3): 7.20-7.36 (m, 5H), 5.05 (s, 2H), 3.80-3.96 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.22 (bs, 1H), 3.07-3.20 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.87 (m, 1H)。
【０１２５】
化合物１３５Ｃおよび１３５Ｄ：
【化２９】
2007518721.tif 000049
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物１３５Ｂ（２３３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトン−水の２：１の混合物（２ｍＬ）中のアジ化ナトリウム（１００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。該反応混合物を８０℃で終夜加熱した。該溶媒を減圧下で除去し、そして該残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に溶かし、水、１０％ ＬｉＣｌおよびブラインを用いて洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。減圧下で濃縮することにより、油状物を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー精製（ヘキサン−酢酸エチル、８：２〜７：３を使用）により、油状物の化合物１３５Ｃ（速く溶出、主要な異性体）（１８０ｍｇ）、および油状物の化合物１３５Ｄ（遅く溶出、少ない異性体）（９８ｍｇ）を得た。
【０１２６】
化合物１３５Ｃ：1H-NMR (CDCl3): 7.28-7.40 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 4.14 (dd, J1 = 4.03, J2 = 13.44, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.70および2.40 (部分的なm, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.50 (m, 1H)。
化合物１３５Ｄ：1H-NMR (CDCl3): 7.20-7.35 (m, 5H), 5.06 (s, 2H), 4.25および4.10 (部分的なm, 1H), 3.99 (d, J = 13.44, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.85 (t, J = 2.69, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.45 (m, 1H)。
【０１２７】
化合物１３５Ｅ
【化３０】
2007518721.tif 000050
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物１３５Ｃ（１８０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（０．０５ｍＬ）およびトリフェニルホスフィン（３４０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応混合物を６時間加熱還流した。室温まで冷却後に、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を該反応混合物に加えた。該有機相を１．０Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ×２）を用いて抽出し、そして該水相を合わせて、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を用いて１回洗浄し直した。１．０Ｎ ＮａＯＨを該水相をに加えてｐＨ １０．０とし、そして該混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）を用いて抽出した。該有機相を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。減圧下で濃縮することにより、無色油状物のアミン中間体（１６５ｍｇ）を得た。
【０１２８】
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のアミン中間体（１６５ｍｇ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）、続いてＢｏｃ２Ｏ（１５６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で終夜撹拌した。該反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２を用いて希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３を用いて洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、９：１〜８：２を使用）により、白色固体の化合物１３５Ｅ（１７０ｍｇ）を得た。分析用ＨＰＬＣの保持時間は、２．８５９分であった（Chromolith SpeedRODカラム 4.6×50mm、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％水性メタノールを４分間使用、４ｍＬ／分、２５４ｎｍで追跡する）。ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝３５１＋。1H-NMR (CDCl3): 7.29-7.40 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 4.61 (bs, 1H), 4.32 (bs, 1H), 3.90-4.30 (m, 1H), 3.30-3.60 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.40 (m, 1H)。
【０１２９】
化合物１３５Ｆ
【化３１】
2007518721.tif 000051
Ｐｄ(ＯＨ)２（１０ｍｇ）を含有するＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物１３５Ｅ（１７０ｍｇ）の溶液を、水素雰囲気（バルーン）下で終夜撹拌した。該触媒をろ過によって除去し、そしてＭｅＯＨを用いてすすいだ。該ろ液を合わせて減圧下で濃縮して、油状物の化合物１３５Ｆ（１３８ｍｇ）を得た。分析用ＨＰＬＣの保持時間は、１．２７０分であった（Chromolith SpeedRODカラム 4.6×50mm、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％水性メタノールを４分間使用、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡する）。ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝２１７＋。
【０１３０】
化合物１３５Ｇ
【化３２】
2007518721.tif 000052
化合物１３５Ｇは、化合物１３５Ｅと同様な方法で、化合物１３５Ｄから製造した。分析用ＨＰＬＣの保持時間は、２．８４９分であった（Chromolith SpeedRODカラム 4.6×50mm、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％水性メタノールを４分間使用、４ｍＬ／分、２５４ｎｍで追跡する）。1H-NMR (CDCl3): 7.40-7.52 (m, 5H), 5.20 (s, 2H), 4.30 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.67 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.45-1.96 (m, 3H), 1.45 (s, 9H)。
【０１３１】
化合物１３５Ｈ
【化３３】
2007518721.tif 000053
化合物１３５Ｈは、化合物１３５Ｆと同様な方法で、化合物１３５Ｇから製造した。分析用ＨＰＬＣの保持時間は、１．３８０分であった（Chromolith SpeedRODカラム 4.6×50mm、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％水性メタノールを４分間使用、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡する）。
【０１３２】
化合物１３５は、化合物１３５Ｆおよび１Ｅを用いて、実施例１と同様な方法で製造した。化合物１３５は固体であって、分析用ＨＰＬＣの保持時間が１．６６６分であった（Chromolith SpeedRODカラム 4.6×50mm、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％水性メタノールを４分間使用、４ｍＬ／分、２５４ｎｍで追跡する）。ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝３９１＋。1H-NMR (CDCl3): 11.62 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.89 (dd, J1 = 2.60, J2 = 6.61, 1H), 7.48 (d, J = 2.60, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.15 (t, J = 8.72, 1H), 6.51 (d, J = 2.60, 1H), 3.82 (AB, J = 13.60, Δν = 26.94, 2H), 3.33 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.08 (d, J = 12.09, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.22 (t, J = 12.03, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.43 (m, 1H)。
【０１３３】
別法として、化合物１３５は以下に示す通り製造し得る。
化合物１３５Ｊの製造：
【化３４】
2007518721.tif 000054
化合物１３５Ｊは、公開された文献方法：Jacob Szmuszkoviczらによる, Heterocycles, 1994, 39 (1), 163-170に従って製造した。
【０１３４】
化合物１３５Ｋの製造：
【化３５】
2007518721.tif 000055
化合物１３５Ｋは、公開された文献方法：Jacob Szmuszkoviczらによる, Heterocycles, 1994, 39 (1), 163-170に従って製造した。
【０１３５】
化合物１３５Ｌの製造：
【化３６】
2007518721.tif 000056
化合物１３５Ｌは、化合物１Ｃと同様な様式で、化合物１３５Ｋから製造した。分析用ＨＰＬＣ保持時間は、２．３２３分であった（Chromolith SpeedRODカラム 4.6×50mm、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％水性メタノールを４分間使用、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡する）。1H-NMR (CDCl3): 4.11 (dd, J1 = 3.09, J2 = 13.29, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.79 (dd, J1 = 9.27, J2 = 13.29, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)。
【０１３６】
化合物１３５Ｍの製造：
【化３７】
2007518721.tif 000057
０℃で冷却した乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中の化合物１３５Ｌ（０．６ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。該反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いでこのものを室温まで昇温させ、そして３時間撹拌した。該溶媒およびＴＦＡを減圧下で除去し、そして該残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中に溶かした。該有機相を飽和ＮａＨＣＯ３を用いて洗浄し、そして該水相を固体のＮａＣｌを用いて過飽和とし、そしてＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×１０）を用いて抽出し直した。該有機抽出物を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。真空下で濃縮することにより、油状物の化合物１３５Ｍ（３５０ｍｇ）を得た。1H-NMR (CDCl3 + CD3OD): 3.55 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.18 (dd, J1 = 3.95, J2 = 12.63, 1H), 3.07 (tのd, J1 = 12.90, J2 = 4.78, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.63 (dd, J1 = 8.28, J2 = 12.58, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.57 (m, 1H)。
【０１３７】
化合物１３５Ｎの製造：
【化３８】
2007518721.tif 000058
化合物１３５Ｎは、化合物１３５Ｍおよび実施例１の１Ｅから出発して、実施例１中の化合物１Ｆと同じ様式（方法２を使用）で製造した。化合物１３５Ｎは固体であり、そして分析用ＨＰＬＣ保持時間は２．０９９分であった（Chromolith SpeedRODカラム 4.6×50mm、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％水性メタノールを４分間使用、４ｍＬ／分、２５４ｎｍで追跡する）。ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝４１７＋。
【０１３８】
ＴＨＦ（５ｍＬ）および水（０．０５ｍＬ）の混合物中の上で製造した化合物１３５Ｎ（０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（２６２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を８時間加熱還流した。室温まで冷却後に、該溶媒を減圧下で蒸発させ、そして該残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ、９５：５：０．５を使用）によって直接に精製して、固体の化合物１３５（１６６ｍｇ）を得た。
【０１３９】
実施例１３６
３−アミノ−１−[[４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル]メチル]−(３Ｒ,４Ｒ)−ｒｅｌ−４−ピペリジノール
【化３９】
2007518721.tif 000059
化合物１３６は、化合物１３５Ｈおよび１Ｅを用いて、実施例１と同様な方法で製造した。化合物１３６は固体であり、そして分析用ＨＰＬＣの保持時間は１．９５３分であった（Chromolith SpeedRODカラム 4.6×50mm、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％水性メタノールを４分間使用、４ｍＬ／分、２５４ｎｍで追跡する）。ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝３９１＋。
【０１４０】
実施例１３７
４−アミノ−１−[[４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル]メチル]−(３Ｒ,４Ｒ)−(＋)−ｒｅｌ−３−ピペリジノール
【化４０】
2007518721.tif 000060
および
【０１４１】
実施例１３８
４−アミノ−１−[[４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル]メチル]−(３Ｒ,４Ｒ)−(−)−ｒｅｌ−３−ピペリジノール
【化４１】
2007518721.tif 000061
ラセミの化合物１３５は、順相キラルプレパラティブＨＰＬＣ（キラルパックＡＤ）（移動相として、ヘキサン−イソプロピルアルコール−ジエチルアミン（８０：２０：０．０５）を使用）を用いて分割した。化合物１３７（エナンチオマーＡ）および化合物１３８（エナンチオマーＢ）は、＞９９％ｅｅを有する単一のエナンチオマーとして得た。
【０１４２】
実施例１３９
Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−５−[[４−[(２,２−ジメチルプロピル)アミノ]−１−ピペリジニル]メチル]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−アミン
【化４２】
2007518721.tif 000062
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の実施例１の化合物（１９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、氷酢酸（０．０５ｍＬ）、続いて３,３−ジメチルブチルアルデヒド（０．００８ｍＬ、０．０７３ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２５ｍｇ、０．１２ｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で３０時間撹拌した。該反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２を用いて希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３、およびブラインを用いて洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。真空下で濃縮し、続いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー精製（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ、９８：２：０．２〜９８：５：０．５を使用）により、油状物の化合物１３９を得た。分析用ＨＰＬＣの保持時間は、１．９７６分であった（Chromolith SpeedRODカラム 4.6×50mm、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％水性メタノールを４分間使用、４ｍＬ／分、２５４ｎｍで追跡する）。ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝４４５＋。
【０１４３】
実施例１４０
Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−５−[[４−(プロピルアミノ)−１−ピペリジニル]メチル]−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−アミン
【化４３】
2007518721.tif 000063
化合物１４０は、化合物１から化合物１３９と同様な様式で製造した。化合物１４０は固体であり、そして分析用ＨＰＬＣの保持時間は１．６８９分であった（Chromolith SpeedRODカラム 4.6×50mm、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％水性メタノールを４分間使用、４ｍＬ／分、２５４ｎｍで追跡する）。ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝４１７＋。
【０１４４】
実施例１４１
１−[[４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル]メチル]−４−ピペリジノール
【化４４】
2007518721.tif 000064
化合物１４１は、実施例１の１Ｅから化合物１と同様な様式で製造した。化合物１４１は固体であり、そして分析用ＨＰＬＣの保持時間は１．８０３分であった（Chromolith SpeedRODカラム 4.6×50mm、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％水性メタノールを４分間使用、４ｍＬ／分、２５４ｎｍで追跡する）。ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝３７６＋。
【０１４５】
実施例１４２
トランス−４−[４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イルメチル]−シクロヘキサノール
【化４５】
2007518721.tif 000065
Ａ．４−クロロ−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルバルデヒドの製造
【化４６】
2007518721.tif 000066
ＣＣｌ４中の４−クロロ−５−メチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン（１．６８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液にＮ２を２０分間スパージし、次いＮＢＳ（３．７４ｇ、２１ｍｍｏｌ）、続いて過酸化ベンゾイル（２４２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を１００℃の油浴中に置き、そして３時間還流した。ＲＴまで冷却後に、このものをろ過し、そして該溶媒を除去した。該残渣をＣＨ３ＯＨ（１００ｍＬ）中に懸濁し、そして固体のＮａＨＣＯ３（５ｇ）を加えた。該反応混合物を１時間激しく撹拌し、ろ過し、そして該溶媒を除去した。該残渣油状物をＤＣＭ中に再懸濁し、ろ過し、そして濃縮して粗ジメチルアセタールを得て、このものをＤＣＭ（２０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）／ＴＦＡ（１ｍＬ）を用いて処理した。１．５時間激しく撹拌後に、このものを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて中和し、そしてＤＣＭを用いて抽出した。該抽出物を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、濃縮し、そしてクロマトグラフィー精製（３×１５ｃｍシリカゲルカラム、ＤＣＭを用いて溶出）を行なって、固体の標題化合物（１．０２ｇ、５６％）を得た。ＭＳ：１８２ (Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ保持時間：０．７９分（Xterra 3.0×50mm S7カラム、２分の勾配、５ｍＬ／分）。
【０１４６】
Ｂ．[４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロヘキシル]−(４−クロロ−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)−メタノールの製造
【化４７】
2007518721.tif 000067
ＴＨＦ（４当量）中のトランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−シクロヘキシルマグネシウムブロミド（Bioorg. and Med. Chem., 1996, 6, 201）の溶液を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４−クロロ−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルバルデヒド（１．０５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にゆっくりと加えた。１時間後に、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（１５ｍＬ）を加え、そして該水相をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）（５０ｍＬ×２）を用いて抽出した。該有機抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして真空下で濃縮した。該粗物質を円形クロマトグラフィー（４ｍｍのシリカゲルプレート、０〜１５％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの勾配溶出を使用）によって精製して、標題化合物（シス−異性体（１８９ｍｇ）、トランス−異性体（４９６ｍｇ）、および混合物（４１５ｍｇ）（総収率４８％、シス：トランスの比率が約１：４である））を得た。シス−異性体：ＭＳ：３９６ (Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ保持時間：２．１０分（Xterra 3.0×50mm S7カラム、２分の勾配、５ｍＬ／分）；トランス−異性体：ＭＳ：３９６ (Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ保持時間：２．０８分（Xterra 3.0×50mm S7カラム、２分の勾配、５ｍＬ／分）。
【０１４７】
Ｃ．[４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル]−[４−(１−メチル−１−トリメチルシラニル−エトキシ)−シクロヘキシル]−メタノールの製造
【化４８】
2007518721.tif 000068
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中のトランス−[４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ)−シクロヘキシル]−(４−クロロ−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)−メタノール（８４０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−フルオロフェニルアミン（３０９ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、およびＮａＨＣＯ３（５３６ｍｇ、６．３９ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で終夜加熱した。該溶媒を除去し、そして該残渣をＤＣＭ中に懸濁し、水洗し、そしてＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。該溶媒を除去し、続いて円形クロマトグラフィー精製（４ｍｍシリカゲルプレート、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（２Ｎ）中の０〜２％ ＮＨ３を用いる勾配溶出を使用）により、固体の標題化合物（６１２ｍｇ、５７％）を得た。ＭＳ：５０６ (Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ保持時間：２．２９分（Xterra 3.0×50mm S7カラム、２分の勾配、５ｍＬ／分）。
【０１４８】
Ｄ．トランス−４−[４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イルメチル]−シクロヘキサノールの製造
耐圧フラスコ中、Ｎ２下でＴＦＡ（８ｍＬ）中の[４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル]−[４−(１−メチル−１−トリメチルシラニル−エトキシ)−シクロヘキシル]−メタノール（４４８ｍｇ、０．８８７ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１．０３ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）の混合物を、７５℃で終夜加熱した。該溶媒を除去し、そして該残渣をＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解し、そして固体のＮａ２ＣＯ３（２．０ｇ）を加えた。１時間激しく撹拌後に、該溶媒を除去し、そして該残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）との間で分配した。該有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして該溶媒を除去した。円形クロマトグラフィー精製（２ｍｍシリカゲルプレート、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（２Ｎ）中の０〜４％ ＮＨ３の勾配溶出を使用）により、固体の標題化合物（２０９ｍｇ、６３％）を得た。ＭＳ：３７５ (Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ保持時間：１．４９分（Xterra 3.0×50mm S7カラム、２分の勾配、５ｍＬ／分）。
【０１４９】
実施例１４３
シス−４−[４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イルメチル]−シクロヘキサノール
【化４９】
2007518721.tif 000069
同様に、標題化合物は、シス−[４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ)−シクロヘキシル]−(４−クロロ−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)−メタノールから製造した（３７５ (Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ保持時間：１．５６分（Xterra 3.0×50mm S7カラム、２分の勾配、５ｍＬ／分）。
【０１５０】
実施例１４４
４−[４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イルメチル]−シクロヘキサノン
【化５０】
2007518721.tif 000070
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のシス−[４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ)−シクロヘキシル]−(４−クロロ−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)−メタノール（５３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（２５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＴＲＡＰ（５ｍｇ、０．１当量）および粉末状４Ａモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）の溶液をＮ２下、ＲＴで撹拌した。５時間後に、このものをろ過し、そして溶媒を除去した。円形クロマトグラフィー精製（１ｍｍシリカゲルプレート、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（２Ｎ）の０〜５％ ＮＨ３の勾配溶出を使用）により、固体の標題化合物（２５ｍｇ、４７％）を得た。ＭＳ：３７３ (Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ保持時間：１．５０分（Xterra 3.0×50mm S7カラム、２分の勾配、５ｍＬ／分）。
【０１５１】
実施例１４５
４−アミノ−１−[４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イルメチル]−シクロヘキサノール
【化５１】
2007518721.tif 000071
乾燥ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の４−[４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イルメチル]−４−ヒドロキシ−シクロヘキサノン（２４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、粉末状３Ａモレキュラーシーブ（２４ｍｇ）（１０当量）、ＮＨ４ＯＡｃ（４８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、およびＮａＣＮＢＨ３（４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、該反応液を窒素下で１２時間撹拌した。該反応混合物をろ過し、そして１５％ ＮａＯＨ溶液を加えた。１０分後に、該混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）を用いて希釈し、そして水洗した。該有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、そして該溶媒を除去した。該物質をプレパラティブＨＰＬＣによって精製および分離して、標題化合物（３．５ｍｇ、１５％）およびシス異性体（７．９ｍｇ、３２％）を得た。標題化合物：ＭＳ：３９０ (Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ保持時間：２．０７０分（Xterra 3.0×50mm S7カラム、３分の勾配、４ｍＬ／分）。シス異性体：ＭＳ：３９０ (Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ保持時間：２．１９０分（Xterra 3.0×50mm S7カラム、３分の勾配、４ｍＬ／分）。
【０１５２】
実施例１４６
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−[[４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル]メチル]ピペリジン−３−オール
【化５２】
2007518721.tif 000072
化合物１４６Ａおよび１４６Ｂの製造：
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アジド−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４６Ａ）：
【化５３】
2007518721.tif 000073
(３Ｓ,４Ｓ)−４−アジド−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４６Ｂ）：
【化５４】
2007518721.tif 000074
化合物１４６Ａおよび１４６Ｂは、順相キラルプレパラティブＨＰＬＣ（キラルパックＡＤ）（移動相として、ＭｅＯＨ−ＥｔＯＨ（５０：５０）を使用）を用いる光学分割によって、化合物１３５Ｌから得た。化合物１４６Ａ（第１に溶出）および化合物１４６Ｂ（第２に溶出）は、＞９９％ｅｅを有する単一エナンチオマーとして得た。化合物１４６Ａの絶対的な立体化学、(３Ｒ,４Ｒ)は、単結晶Ｘ線結晶解析(single X-ray crystallographic analysis)によって決定した。
【０１５３】
化合物１４６Ｃの製造：
【化５５】
2007518721.tif 000075
０℃まで冷却した乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の化合物１４６Ａ（１．７６ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加えた。該反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで室温まで昇温し、そして３時間撹拌した。該溶媒およびＴＦＡを減圧下で除去し、そして該残渣をＣＨ２Ｃｌ２と一緒に数回共沸的に蒸発させて、ＴＦＡ塩の化合物１４６Ｃを得た。
【０１５４】
化合物１４６Ｄの製造：
【化５６】
2007518721.tif 000076
化合物１４６Ｄは、化合物１４６Ｂを用いて、化合物１４６Ｃと同様な方法で、ＴＦＡ塩として製造した。
【０１５５】
化合物１４６Ｅの製造：
【化５７】
2007518721.tif 000077
化合物１４６Ｅは、ピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに化合物１４６Ｃで置き代えて、実施例１０５と同様な様式（方法１を使用）で製造した。化合物１４６Ｅは固体であり、そして分析用ＨＰＬＣの保持時間は２．０１９分であった（Chromolith SpeedRODカラム 4.6×50mm、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％水性メタノールを４分間使用、４ｍＬ／分、２５４ｎｍで追跡する）。ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝３９５＋。
【化５８】
2007518721.tif 000078
【０１５６】
化合物１４６は、化合物１３５と同様な様式で、化合物１４６Ｅから製造した。化合物１４６は固体であり、そして分析用ＨＰＬＣの保持時間は１．２１３分であった（Chromolith SpeedRODカラム 4.6×50mm、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％水性メタノールを４分間使用、４ｍＬ／分、２５４ｎｍで追跡する）。ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝３６９＋。化合物１４６のエナンチオマー過剰率（ｅｅ）は、＞９９％（キラルパックＡＤ、250×4.6mm, 10ミクロン、ＥｔＯＨ−ＭｅＯＨ−Ｅｔ２ＮＨ、５０：５０：０．１を使用）。
【０１５７】
化合物１４６の別の製造法
化合物１４６Ｆの製造：
【化５９】
2007518721.tif 000079
水（５７０ｍＬ）中の１−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロピペリジン・ＨＣｌ塩（２２７ｇ）の溶液に、固体Ｋ２ＣＯ３（２３５ｇ）を加え、そして該混合物を室温で３０分間撹拌した。該混合物をトルエン（５００ｍＬ×３）を用いて抽出し、そして該抽出物を合わせて無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥した。ＭｇＳＯ４を除去するためにろ過し、そしてろ液を３Ｌ三ツ口丸底(ＲＢ)フラスコ中に入れた。Ｋ２ＣＯ３（２２．７ｇ）を該ろ液に加え、そして該混合物を静かに加熱還流した（浴温度は１１０℃とする）。クロロギ酸エチル（３１８ｍＬ）を、滴下ろうとによって２．５時間かけてゆっくりと加えた（該反応は非常に発熱的であるので、磁気撹拌を伴うゆっくりとした添加が非常に推奨される）。添加が完結後に、該混合物を更に２．０時間還流し、そして室温まで冷却した。該反応混合物を水、ブラインを用いて洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥した。ろ過しそして真空下で濃縮することにより、油状物の化合物１４６Ｆ（１８８．６ｇ、７２％）を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3)。
【０１５８】
化合物１４６Ｇ（ラセミ）の製造：
【化６０】
2007518721.tif 000080
０℃の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２Ｌ）中の化合物１４６Ｆ（１７８．２ｇ、１．１５ｍｏｌ）の溶液に、固体のｍ−ＣＰＢＡ（３８６ｇ、１．７２ｍｏｌ、７７％最大）を数回に分けて加えた。該反応混合物を０℃で１．０時間、次いで室温で終夜撹拌した。該沈降物をろ過によって除去し、そして該ろ過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２を用いてすすいだ。該ろ液および洗浄液を合わせて、２０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（３Ｌ×３）、飽和ＮａＨＣＯ３（３Ｌ×３）を用いて洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。ろ過、続いて真空下で濃縮することにより、油状物の化合物１４６Ｇ（１７０ｇ）を得た。この物質を、更に精製することなく、次の反応工程で直接に使用した。
【０１５９】
化合物１４６Ｈ（キラル）の製造：
【化６１】
2007518721.tif 000081
エタノール（６００ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）中の化合物１４６Ｇ（１４０ｇ、０．８１８ｍｏｌ）、ＮａＮ３（６８．９ｇ、１．０６ｍｏｌ）、およびＮＨ４Ｃｌ（５６．７ｇ、１．０６ｍｏｌ）の混合物を、７０℃で終夜加熱した。室温まで冷却後に、該固体をろ過によって除去し、そしてエタノールを用いてすすいだ。該ろ液を合わせて、少量（約８０ｍＬ）にまで真空下で濃縮し、次いで水（５００ｍＬ）を用いて希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×４）を用いて抽出した。該抽出物を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。ろ過し、続いて真空下で濃縮し、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー精製（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、７：３〜６：４を使用）により、以下の画分の油状物の化合物１４６Ｇを得た。第１の画分（ＡＰ：＞９８％）（８０．７ｇ）、第２の画分（ＡＰ：９２〜９５％）（２２．７ｇ）、および第３の画分（ＡＰ：＜６０％）（１５．８ｇ）。この物質を更に精製することなく、次の反応工程に直接に使用した。第１および第２の画分を合わせて、そして以下の条件（キラルパックＡＤカラム、ＭｅＯＨ−ＥｔＯＨ（１：１）を用いて溶出）で、キラル分取(preparatory)ＨＰＬＣを用いる光学分割を行なった。第１に溶出したピーク（Ｒｔ＝５．６０５分）を集めて、化合物１４６Ｈ（４７．５２ｇ、＞９９％ｅｅ）を得た。
【０１６０】
化合物１４６Ｉ（キラル）の製造：
【化６２】
2007518721.tif 000082
ＥｔＯＨ（４８０ｍＬ）中の化合物１４６Ｈ（３６．４２ｇ、０．１７ｍｏｌ）の溶液に、水（２４０ｍＬ）中のＫＯＨ（１１２ｇ、１．７ｍｏｌ、８５％）の溶液を加えた。該混合物を９．０時間加熱還流し、そして該反応の進行をＴＬＣによって追跡した。室温まで冷却後に、該混合物を真空下で濃縮してペーストを得た。固体のＮａＣｌを加え、そして該混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）を用いて抽出した。該有機相を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。ろ過し、続いて溶媒を減圧下で除去することにより、固体の粗化合物１４６Ｉ（２３ｇ、７７％）を得た。エーテル（２５０ｍＬ）を用いてトリチュレートすることにより、固体の化合物１４６Ｉ（１８．５３ｇ）（ＡＰ：９９％）を得た。該母液を真空下で濃縮し、固体のＮａＣｌを加え、そして更に更なるＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ×４）を用いて抽出して、更なる粗化合物１４６Ｉ（４．２ｇ）（ＡＰ：＜８５％）を得た。
【０１６１】
化合物１４６は、化合物１４６Ｅの製造について使用する方法に従って、化合物１４６Ｉから製造した。
【０１６２】
実施例１４７
(３Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−１−[[４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル]メチル]３−ピペリジン−３−オール
【化６３】
2007518721.tif 000083
化合物１４７Ａの製造：
【化６４】
2007518721.tif 000084
化合物１４７Ａは、ピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに化合物１３０Ｄで置き代えて、実施例１０５と同様な様式で（方法１を使用）、製造した。化合物１４７Ａは固体であり、そして分析用ＨＰＬＣの保持時間は？分であった（Chromolith SpeedRODカラム 4.6×50mm、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％水性メタノールを４分間使用、４ｍＬ／分、２５４ｎｍで追跡する）。ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝３９５＋。
【０１６３】
化合物１４７は、化合物１３５と同様な様式で、化合物１４７Ａから製造した。化合物１４７は固体であり、分析用ＨＰＬＣ保持時間は１．２１３分を有した（Chromolith SpeedRODカラム 4.6×50mm、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％水性メタノールを４分間使用、４ｍＬ／分、２５４ｎｍで追跡する）。ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝３６９＋。化合物１４７のエナンチオマー過剰率（ｅｅ）は＞９９％（キラルパックＡＤ、250×4.6mm、10ミクロン、ＥｔＯＨ−ＭｅＯＨ−Ｅｔ２ＮＨ、５０：５０：０．１を使用）である。
【０１６４】
実施例１４８
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−[[４−[(３−メトキシ−４−フルオロフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル]メチル]ピペリジン−３−オール
【化６５】
2007518721.tif 000085
化合物１４８は、化合物１３５と同様な様式で、化合物１４６Ｃから製造した。化合物１４８は固体であり、分析用ＨＰＬＣの保持時間は１．１８７分であった（Chromolith SpeedRODカラム 4.6×50mm、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％水性メタノールを４分間使用、４ｍＬ／分、２５４ｎｍで追跡する）。ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝３８７＋。化合物１４８のエナンチオマー過剰率（ｅｅ）は、＞９９％（キラルパックＡＤ、250×4.6mm、10ミクロン、ＥｔＯＨ−ＭｅＯＨ−Ｅｔ２ＮＨ、５０：５０：０．１を使用）である。
【０１６５】
実施例１４９
(３Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−１−[[４−[(３−メトキシ−４−フルオロフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル]メチル]−ピペリジン−３−オール
【化６６】
2007518721.tif 000086
化合物１４９は、化合物１３５と同様な様式で、化合物１４６Ｄから製造した。化合物１４９は固体であり、分析用ＨＰＬＣ保持時間は１．１８７分であった（Chromolith SpeedRODカラム 4.6×50mm、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％水性メタノールを４分間使用、４ｍＬ／分、２５４ｎｍで追跡する）。ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝３８７＋。化合物１４９のエナンチオマー過剰率（ｅｅ）は、＞９９％（キラルパックＡＤ、250×4.6mm、10ミクロン、ＥｔＯＨ−ＭｅＯＨ−Ｅｔ２ＮＨ、５０：５０：０．１を使用）である。
【０１６６】
実施例１５０〜２００
化合物１５０〜２００（ＨＰＬＣの注意書き（ｂ）を有する）は、化合物１４６と同様に、１４６Ｉから製造した。
【化６７】
2007518721.tif 000087
【表１９】
2007518721.tif 000088
【表２０】
2007518721.tif 000089
【表２１】
2007518721.tif 000090
【表２２】
2007518721.tif 000091
【表２３】
2007518721.tif 000092
【表２４】
2007518721.tif 000093
【表２５】
2007518721.tif 000094
【表２６】
2007518721.tif 000095
【０１６７】
実施例２０１
ｒａｃ−(３Ｓ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３−オール
【化６８】
2007518721.tif 000096
２０１Ａ．４−アジド−３−オキソピペリジン−１−カルボン酸(±)−ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【化６９】
2007518721.tif 000097
無水ＤＭＳＯ（０．２８ｍＬ、３．７９ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、−７８℃の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の塩化オキサリル（０．１７２ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。１０分後に、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（４．５ｍＬ）中の化合物１３５Ｌ（３９６ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、そして該反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。トリエチルアミン（１．３８ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応混合物を室温まで昇温させた。ｐＨ ７．０の緩衝溶液（２．０ｍＬ）を加え、そして該混合物をＣＨ２Ｃｌ２（×３）を用いて抽出した。該有機層を合わせてブラインを用いて洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。真空下で濃縮することにより、油状物の粗２０１Ａを得て、このものを次の反応工程に直ちに使用した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 4.30 (d, J = 17.84, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.90-4.00 (m 1H), 3.45 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)。
【０１６８】
２０１Ｂ．４−アジド−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸(±)−ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【化７０】
2007518721.tif 000098
−７８℃に冷却した乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中の上記で製造した化合物２０１Ａの溶液に、Ｌ−セレクトリド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、０．９８ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を−７８℃で２．０時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（２ｍＬ）を加え、そして該反応混合物を室温まで昇温させた。該混合物を水を用いて希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×）を用いて抽出した。該有機相を合わせてブラインを用いて１回洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。真空下で濃縮し、続いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー精製（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、４：１を使用）により、油状物の化合物２０１Ｂ（４４ｍｇ）を得た。1H-NMR (400 mHz, CDCl3): 3.84 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)。
【０１６９】
２０１Ｃ．(±)−４−アジドピペリジン−３−オールの製造
【化７１】
2007518721.tif 000099
化合物２０１Ｂ（４４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２およびＴＦＡの混合物（１：１、２ｍＬ）を用いて３０分間処理した。該揮発物を減圧下で除去し、そして該残渣を、ヘプタン−ＣＨ２Ｃｌ２と一緒に３回共沸的に蒸発させて、化合物２０１ＣのＴＦＡ塩を得て、このものを更に精製することなく、次の反応工程に直ちに使用した。
【０１７０】
２０１Ｄの製造：
【化７２】
2007518721.tif 000100
化合物２０１Ｄは、化合物１４６Ｅと同様な様式で、化合物２０１Ｃから固体として製造した。そのものは、分析用ＨＰＬＣの保持時間が１．７９５分を有した（Chromolith SpeedRODカラム 4.6×50mm、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％水性メタノールを４分間使用、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡する）。ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＝３９５。
【０１７１】
化合物２０１は、化合物１４６と同様な様式で、化合物２０１Ｄから製造した。そのものは、分析用ＨＰＬＣの保持時間が１．１６９分を有した（Chromolith SpeedROD 4.6×50mm、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％水性メタノールを４分間使用、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡する）。ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＝３６９。
【０１７２】
実施例２０２Ａおよび２０２Ｂ
(３Ｓ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３−オール
（エナンチオマーＡ、キラル）
【化７３】
2007518721.tif 000101
および、
(３Ｒ,４Ｓ)−４−アミノ−１−({４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３−オール
（エナンチオマーＢ、キラル）
【化７４】
2007518721.tif 000102
化合物２０２Ａ（１５ｍｇ）および化合物２０２Ｂ（１５ｍｇ）は、以下の方法を用いて、化合物２０１（３０ｍｇ）の光学分割によって得た。キラルパックＡＤキラル分取カラム（ヘキサン−イソプロピルアルコール−ジエチルアミン（５０：５０：０．１）を用いて溶出、流速６．０ｍＬ／分の勾配を使用、２２０ｎｍで検出）。第１に溶出するピークは、化合物２０２Ａ（保持時間＝４．３３７分）（ｅｅ％は９８％以上）に相当し；第２に溶出するピークは、化合物２０２Ｂ（保持時間＝６．０５０分）（ｅｅ％は９８％以上）に相当する。
【０１７３】
実施例２０３
(３Ｓ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−メチルフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３−オール
（キラル）
【化７５】
2007518721.tif 000103
化合物２０３Ａおよび２０３Ｂ（キラル）の製造：
【化７６】
2007518721.tif 000104
−６０℃まで冷却したクロロホルム（２Ｌ）中の化合物１４６Ｇ（１００ｇ、０．５８５ｍｏｌ）の溶液に、内部温度を−６０℃以下に保ちながら、４８％ＨＢｒ（１９６．５ｍＬ）を滴下ろうとによって滴下した。添加が完結後に、該反応混合物を−６０℃で更に１．０時間撹拌した。該反応混合物を室温まで昇温させ、そして水（１Ｌ×２）、ブライン（１Ｌ）を用いて洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥した。ろ過し、続いて真空下で濃縮することにより、油状物の粗化合物（１３４．２ｇ、９１％）（２０３Ａおよび２０３Ｂのラセミ混合物）を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 4.25 (m, 1H), 4.15 (q, J = 7.10, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.90 (bs, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.85-3.15 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.10, 3H)。
【０１７４】
化合物２０３Ａおよび２０３Ｂは、順相キラルプレパラティブＨＰＬＣ（キラルパックＡＤ）（移動相として、ＣＨ３ＣＮを使用）によって、上記のラセミ混合物の光学分割から得た。化合物２０３Ｂ（第１の溶出、Ｒｔ＝５．８６１分）（５４．７７ｇ）および化合物２０３Ａ（第２の溶出、Ｒｔ＝８．７１９分）（５３．７１ｇ）を、＞９９％ｅｅの単一エナンチオマーとして得た。化合物２０３Ｂの絶対的な立体化学（３Ｒ,４Ｓ)は、化合物２０３の単結晶Ｘ線結晶解析に基づいて帰属した。
【０１７５】
化合物２０３Ｃ（キラル）の製造：
【化７７】
2007518721.tif 000105
ＤＭＦ（２５０ｍＬ）の化合物２０３Ａ（５３．７ｇ、０．２１３ｍｏｌ）の溶液に、０℃でイミダゾール（２１．８ｇ、０．３２ｍｏｌ）、続いてｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（３８．５ｇ、０．２５８ｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。エーテル（１Ｌ）を該反応混合物に加え、続いて０℃で水（１Ｌ）を加えた。該有機相を分離した。該水相をエーテル（１Ｌ×２）を用いて抽出し、そして該有機相を合わせて１０％ ＬｉＣｌ（７５０ｍＬ×３）を用いて洗浄し、無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥した。ろ過し、続いて真空下で濃縮することにより、油状物の粗化合物２０３Ｃを得て、このものを更に精製することなく直ちに使用した。
【０１７６】
化合物２０３Ｄ（キラル）の製造：
【化７８】
2007518721.tif 000106
化合物２０３Ｄは、化合物２０３Ｃと同様な様式で、化合物２０３Ｂから製造した。
【０１７７】
化合物２０３Ｅ（キラル）の製造：
【化７９】
2007518721.tif 000107
ＤＭＳＯ（３００ｍＬ）中の化合物２０３Ｃ（０．２１３ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮ３（１５．３ｇ、０．２３４ｍｏｌ）を加え、そして該混合物を８５℃で１２時間加熱した。更なるＮａＮ３（１５．０ｇ、０．２３０ｍｏｌ）を加え、そして該反応混合物を終夜加熱した。室温まで冷却後に、氷水を該反応混合物に加え、そしてエーテル（１Ｌ×３）を用いて抽出した。該有機相を合わせてブライン（１Ｌ）を用いて１回洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥した。ろ過し、続いて真空下で濃縮することにより、油状物の粗化合物２０３Ｅ（６９．５ｇ）を得て、このものを更に精製することなく直ちに使用した。
【０１７８】
化合物２０３Ｆ（キラル）の製造：
【化８０】
2007518721.tif 000108
化合物２０３Ｆは、化合物２０３Ｅと同様な様式で、化合物２０３Ｄから製造した。
【０１７９】
化合物２０３Ｇ（キラル）の製造：
【化８１】
2007518721.tif 000109
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の上記で製造した化合物２０３Ｅ（０．２１３ｍｏｌ）およびＴＢＡＦ・ｘＨ２Ｏ（６７ｇ、０．２５５ｍｏｌ）の混合物を、室温で３．０時間撹拌した。エーテル（１Ｌ）を加え、そして該混合物を水洗した（１Ｌ）。該水相をエーテル（１Ｌ×２）を用いて抽出した。該有機相を合わせて１回水洗し（１Ｌ）、そして無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥した。真空下で濃縮し、続いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー精製（ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ、４：１を使用）により、油状物の化合物２０３Ｇ（２０ｇ、４４％）を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 4.15 (q, J = 7.10, 2H), 3.86 (bs, 1H), 3.70 (bs, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.47 (dd, J = 3.20, J = 13.62, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.79 (bs, 1H), 1.28 (t, J = 7.10, 3H)。
【０１８０】
化合物２０３Ｈ（キラル）の製造：
【化８２】
2007518721.tif 000110
化合物２０３Ｈは、化合物２０３Ｇと同様な様式で、化合物２０３Ｆから製造した。
【０１８１】
化合物２０３Ｉ（キラル）の製造：
【化８３】
2007518721.tif 000111
化合物２０３Ｉは、化合物１４６Ｉと同様な様式で、化合物２０３Ｇから製造した。化合物２０３Ｉは、９９％以上のｅｅを有する固体である。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 3.80 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.04 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.75 (m, 1H)。
【０１８２】
化合物２０３Ｊ（キラル）の製造：
【化８４】
2007518721.tif 000112
化合物２０３Ｊは、化合物１４６Ｉと同様な様式で、化合物２０３Ｈから製造した。化合物２０３Ｊは、９９％以上のｅｅを有する固体である。
【０１８３】
化合物２０３は、化合物１４６と同様な様式で、化合物１Ｂ、メタ−メチルアニリンおよび化合物２０３Ｉから製造した。そのものは、分析用ＨＰＬＣの保持時間が１．２７８分を有した（Chromolith SpeedROD 4.6×50mmカラム、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％水性メタノールを４分間使用、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡する）。ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝３５３。
【０１８４】
実施例２０４〜２１１
化合物２０４〜２１１（ＨＰＬＣの注意書き（ｂ）を有する）は、化合物１４６について使用するのと同様に、化合物１Ｂ、対応するアニリン、および化合物２０３Ｉから製造した。
【化８５】
2007518721.tif 000113
【表２７】
2007518721.tif 000114
【表２８】
2007518721.tif 000115
【０１８５】
実施例２１２〜２１９
化合物２１２〜２１９（ＨＰＬＣの注意書（ｂ）を有する）は、化合物１４６について使用するのと同様に、化合物１Ｂ、対応するアニリン、および化合物２０３Ｊから製造した。
【化８６】
2007518721.tif 000116
【表２９】
2007518721.tif 000117
【表３０】
2007518721.tif 000118
【０１８６】
実施例２２０
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３−イルカルバメート
【化８７】
2007518721.tif 000119
化合物２２０Ａ（キラル）の製造：
【化８８】
2007518721.tif 000120
０℃まで冷却した乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の化合物１４６Ａ（１２１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリクロロアセチルイソシアネート（０．０７５ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を０℃で１．０時間撹拌した。ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を加え、そして該反応混合物を真空下で濃縮して、発泡体の粗化合物２２０Ａを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8.35 (bs, 1H), 4.67 (bs, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.38 (s, 9H)。
【０１８７】
化合物２２０Ｂ（キラル）の製造：
【化８９】
2007518721.tif 000121
乾燥ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の２２０Ａ（０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、２０％ Ｋ２ＣＯ３水溶液（２ｍＬ）を加え、そして該反応混合物を室温で２．０時間撹拌した。水（１５ｍＬ）を加え、そして該ＭｅＯＨを回転蒸発によって除去した。該混合物をＥｔＯＡｃ（×２）を用いて抽出し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。真空下で濃縮することにより、油状物の粗２２０Ｂを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 4.70 (bs, 2H), 4.50 (m, 1H), 3.90 (bs, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.38 (s, 9H)。
【０１８８】
化合物２２０Ｃ（キラル）の製造：
【化９０】
2007518721.tif 000122
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびＴＦＡ（５ｍＬ）中の２２０Ｂ（０．５ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃で１．０時間撹拌した。該混合物を真空下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ヘキサンと一緒に数回共沸的に蒸発し、そして高真空下で乾燥して油状物の粗２２０Ｃを得た。
【０１８９】
化合物２２０Ｄ（キラル）の製造：
【化９１】
2007518721.tif 000123
化合物２２０Ｄは、化合物１４６Ｅと同様な様式で、化合物２２０Ｃから製造した。そのものは、分析用ＨＰＬＣの保持時間が１．７９３分を有した（Chromolith SpeedROD 4.6×50mm、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％水性メタノールを４分間使用、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡する）。ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＝４３８。
【０１９０】
化合物２２０は、化合物１４６と同様な様式で、化合物２２０Ｄから製造した。そのものは、分析用ＨＰＬＣの保持時間が１．３１０分を有した（Chromolith SpeedROD 4.6×50mm、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％水性メタノールを４分間使用、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡する）。ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＝４１２。
【０１９１】
実施例２２１〜２２７
化合物２２１〜２２７（ＨＰＬＣの注意書き（ｂ）を有する）は、化合物１４６と同様に、化合物１Ｂ、対応するアニリン、および化合物２２０Ｃから製造した。
【化９２】
2007518721.tif 000124
【表３１】
2007518721.tif 000125
【０１９２】
実施例２２９
(３Ｒ,４Ｓ)−４−アミノ−１−({４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３−イルカルバメート
【化９３】
2007518721.tif 000126
２２９Ａ．化合物２２９Ａ（キラル）の製造：
【化９４】
2007518721.tif 000127
化合物２２９Ａは、化合物１３５Ｅの工程２と同様な様式で、化合物２０３Ｉから製造した。
【０１９３】
２２９Ｂ．化合物２２９Ｂ（キラル）の製造：
【化９５】
2007518721.tif 000128
化合物２２９Ｂは、化合物２２０Ａと同様な様式で、化合物２２９Ａから製造した。
【０１９４】
２２９Ｃ．化合物２２９Ｃ（キラル）の製造：
【化９６】
2007518721.tif 000129
化合物２２９Ｃは、化合物２２０Ｂと同様な様式で、化合物２２９Ｂから製造した。
【０１９５】
２２９Ｄ．化合物２２９Ｄ（キラル）の製造：
【化９７】
2007518721.tif 000130
化合物２２９Ｄは、化合物２２０Ｃと同様な様式で、化合物２２９Ｃから製造した。
【０１９６】
化合物２２９は、化合物１４６と同様な様式で、化合物２２９Ｄから製造した。そのものは、分析用ＨＰＬＣの保持時間が１．２２９分を有した（Chromolith SpeedROD 4.6×50mm、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％水性メタノールを４分間使用、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡する）。ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＝４１２。
【０１９７】
実施例２３０〜２３６
【化９８】
2007518721.tif 000131
化合物２３０〜２３６（ＨＰＬＣ注意書き（ｂ）を有する）は、化合物１４６と同様に、化合物１Ｂ、対応するアニリン、および化合物２２９Ｄから製造した。
【表３２】
2007518721.tif 000132
【０１９８】
実施例２３７
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)−３−メチルピペリジン−３−オール
（キラル、エナンチオマーＡ）
【化９９】
2007518721.tif 000133
化合物２３７Ａ（ラセミ）の製造：
【化１００】
2007518721.tif 000134
ベンゼン（１５０ｍＬ）中のＮ−ベンジルテトラヒドロピリジン（１００ｍｍｏｌ）の溶液に、固体のＮａＨＣＯ３（４．２ｇ、４９ｍｍｏｌ）を加え、続いてクロロギ酸メチル（９．３ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）をシリンジによって室温で加えた。該反応混合物を３時間加熱還流した。室温まで冷却後に、該揮発物を減圧下で蒸発によって除去し、そして該残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解し、そして水（２０ｍＬ×２）、０．５Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）、およびブライン（２０ｍＬ）中に溶解し、そして無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥した。該反応混合物を真空下で濃縮し、そして該残留の塩化ベンジルを更に高真空下で除去して（ｂｐ．４２〜５０℃／２ｍｍＨｇ、浴温度：７５〜８０℃）、粘性シロップの化合物２３７Ａを得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー精製（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、９．５：０．５〜９：１を使用）により、油状物の化合物２３７Ａ（１１．７７ｇ、収率：７６％）を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 5.52 (bs, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.68 (s, 3H)。
【０１９９】
化合物２３７Ｂ（ラセミ）の製造：
【化１０１】
2007518721.tif 000135
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物２３７Ａ（７７５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、およびｍ−ＣＰＢＡ（１．２１ｇ、７．０ｍｍｏｌ、７７％最大）の混合物を、室温で終夜撹拌した。該沈降物をろ過によって除去し、そして該ろ液を１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、飽和ＮａＨＣＯ３、およびブラインによって洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥した。真空下で濃縮することにより、油状物の粗化合物２７３Ｂを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 3.65-3.75 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.33 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.35 (s, 3H)。
【０２００】
化合物２３７Ｃ（ラセミ）の製造：
【化１０２】
2007518721.tif 000136
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物２７３Ｂ（５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトン−Ｈ２Ｏの２：１混合物（１０ｍＬ）中のＮａＮ３（８１０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を８０℃で終夜加熱した。室温まで冷却後に、ＥｔＯＡｃを加え、そして該混合物を水、１０％ ＬｉＣｌ水溶液を用いて洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。真空下で濃縮することにより、油状物の化合物２３７Ｃ（１．０９ｇ）を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 3.70 (s, 3H), 3.72 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.20 (bs, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.20 (s, 3H)。
【０２０１】
化合物２３７Ｄ（ラセミ）の製造：
【化１０３】
2007518721.tif 000137
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物２３７Ｃ（４２８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ(ＯＨ)２（１５０ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下（バルーン）、４．０時間撹拌した。該触媒をろ過によって除去し、そして該ろ液を真空下で濃縮して粗残渣を得た。
【０２０２】
該残渣を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中に溶かし、そしてこのものに、Ｂｏｃ２Ｏ（４６０ｍｇ、２．１０ｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．３３４ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で終夜撹拌後に、該反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２を用いて希釈し、そして１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３を用いて洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。真空下で濃縮し、続いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー精製（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、７：３〜１：１を使用）により、油状物の２３７Ｄ（３３０ｍｇ）を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 4.78 (m, 1H), 3.90-4.40 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.60 (m, 1H), 2.70-3.00 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.40 (m, 1H), 1.10 (s, 3H)。
【０２０３】
化合物２３７Ｅ（ラセミ）の製造：
【化１０４】
2007518721.tif 000138
化合物２３７Ｅは、化合物１４６Ｉと同様な様式で、化合物２３７Ｄから製造した。
【０２０４】
化合物２３７Ｆ（ラセミ）の製造：
【化１０５】
2007518721.tif 000139
化合物２３７Ｆは、化合物１Ｄと同様な様式で、化合物２３７Ｅから製造した。
【０２０５】
化合物２３７Ｇ（ラセミ）の製造：
【化１０６】
2007518721.tif 000140
化合物２３７Ｇは、化合物１Ｅと同様な様式で、化合物２３７Ｆから製造した。そのものは、分析用ＨＰＬＣの保持時間が１．２６２分を有した（Chromolith SpeedROD 4.6×50mm、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％水性メタノールを４分間使用、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡する）。ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝３８３。
【０２０６】
化合物２３７は、キラルプレパラティブＨＰＬＣ分離（キラルパックＡＤ、250×4.6mm、10ミクロン、ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ／ＤＥＡ、５０：５０：０．１によって溶出）によって、第１のピーク（Ｒｔ＝５．３９０分）として（ｅｅ％が９９％以上を有する）、２３７Ｇから得た。そのものは、分析用ＨＰＬＣの保持時間が１．５１分を有した（Chromolith SpeedROD 4.6×50mmカラム、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％水性メタノールを４分間使用、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡する）。ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝３８３。
【０２０７】
実施例２３８
(３Ｓ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)−３−メチルピペリジン−３−オール
（キラル、エナンチオマーＢ）
【化１０７】
2007518721.tif 000141
化合物２３８は、キラルプレパラティブＨＰＬＣ分離（キラルパックＡＤ、250×4.6mm、10ミクロン、ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ／ＤＥＡ、５０：５０：０．１によって溶出）によって、第２のピーク（Ｒｔ＝８．５２３分）（ｅｅ％は９９％以上を有する）として、２３７Ｇから得た。そのものは、分析用ＨＰＬＣの保持時間が１．５１分を有した（Chromolith SpeedROD 4.6×50mmカラム、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％水性メタノールを４分間使用、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡する）。ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝３８３。
【０２０８】
実施例２３９
(３Ｒ,４ｒ,５Ｓ)−４−アミノ−１−({４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３,５−ジオール
【化１０８】
2007518721.tif 000142
２３９Ａ．(±)−３−アセトキシ−４−ブロモピペリジン−１−カルボン酸エチルの製造
【化１０９】
2007518721.tif 000143
乾燥ピリジン（１６５ｍＬ）中の化合物２０３Ａ／Ｂ（ラセミ混合物）（１０７ｇ、３７１ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１０１ｍＬ）の混合物を、室温で２．０時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして該残渣を水を用いて希釈し、そしてＫ２ＣＯ３を用いて塩基性とした。該混合物をクロロホルム（２５０ｍＬ×３）を用いて抽出し、そして該抽出物を合わせて水洗し、そして無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥した。真空下で濃縮することにより、油状物の粗２３９Ａを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 4.90 (bs, 1H), 4.13 (q, J = 7.08, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 2.34 (m, 1H), 2.08 (s 3H), 1.93 (m, 1H), 1.27 (t, J = 7.80, 3H)。
【０２０９】
２３９Ｂ．(±)−５−アセトキシ−５,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−カルボン酸エチルの製造
【化１１０】
2007518721.tif 000144
化合物２３９Ａ（３７１ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（９２ｇ、６０４ｍｍｏｌ）の混合物を、９０〜１１０℃まで３０分間加熱した。室温まで冷却後に、該混合物をトルエンを用いて希釈し、そして更に３０分間撹拌した。該沈降物をろ過によって除去し、そしてトルエンを用いてすすいだ。ろ液を合わせて１．０Ｎ ＨＣｌ、水を用いて洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥した。真空下で濃縮することにより、油状物の２３９Ｂ（６７．５６ｇ、収率：８５．４％）を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 6.00 (bs, 1H), 5.90 (bs, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.20 (q, J = 7.08, 2H), 4.19 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.08, 3H)。
【０２１０】
２３９Ｃ．(±)−５−ヒドロキシ−５,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−カルボン酸エチルの製造
【化１１１】
2007518721.tif 000145
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の化合物２３９Ｂ（１０．５ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＨ中の０．２Ｎ ＮａＯＨの溶液（６５ｍＬ）を加え、そして該混合物を０℃で３０分間撹拌した。室温まで昇温後に、該反応混合物を氷酢酸を用いて中和した。真空下で濃縮することにより、油状物の２３９Ｃ（８．５ｇ）を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 5.90 (m, 1H), 5.82 (bs, 1H), 4.20 (bs, 1H), 4.18 (q, J = 7.08, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.08, 3H)。
【０２１１】
２３９Ｄ．(±)−５−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−５,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−カルボン酸エチルの製造
【化１１２】
2007518721.tif 000146
０℃の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中の化合物２３９Ｃ（１６ｇ、９３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（９．５ｇ、１４０．０ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１５．５ｇ、１０２．８ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を周囲温度で終夜撹拌した。該反応混合物をエーテル（５００ｍＬ）および水（１Ｌ）を用いて０℃で希釈した。該有機相を分離し、そして１０％ ＬｉＣｌ（１５０ｍＬ×３）を用いて洗浄し、無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥した。真空下で濃縮し、続いてフラッシュクロマトグラフィー精製（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、１５：１〜１０：１を使用）により、油状物の２３９Ｄ（２５．２ｇ、収率：９４．４％）を得た。
【０２１２】
２３９Ｅ．(±)−５−ヒドロキシ−７−オキサ−３−アザ−ビシクロ[４.１.０]ヘプタン−３−カルボン酸エチルの製造
【化１１３】
2007518721.tif 000147
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）中の化合物２３９Ｄ（２５．２ｇ、８８．３ｍｍｏｌ）の溶液に、添加の間、内部温度を０℃以下に保ちながら、固体のｍ−ＣＰＢＡ（３９．６ｇ、１７６．６ｍｍｏｌ、７７％最大）を数回に分けて加えた。該混合物を０℃で３０分間、次いで室温で４．０時間撹拌した。更なる固体のｍ−ＣＰＢＡ（３９．６ｇ、１７．６ｍｍｏｌ、７７％最大）を数回に分けて加え、そして該混合物を室温で３日間撹拌した。該沈降物をろ過によって除去し、そして該ろ液を２０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５００ｍＬ×３）、飽和ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ×３）、およびブライン（２５０ｍＬ）を用いて洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、９．５：０．５〜９：１を使用）により、油状物の２３９Ｅ（低い方のＲｆ）（４．３３ｇ）を得た。
【０２１３】
２３９Ｆ．(±)−５−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−７−オキサ−３−アザ−ビシクロ[４.１.０]ヘプタン−３−カルボン酸エチルの製造
【化１１４】
2007518721.tif 000148
油状物の化合物２３９Ｆは、化合物２３９Ｅと同じ反応で、２３９Ｄから製造した。
【０２１４】
２３９Ｇ．(±)−５−ヒドロキシ−７−オキサ−３−アザ−ビシクロ[４.１.０]ヘプタン−３−カルボン酸エチルの製造
【化１１５】
2007518721.tif 000149
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物２３９Ｅ（４．３３ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のＴＢＡＦ（１７．２ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。該混合物を室温で終夜撹拌した。水を加え、そして該反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）を用いて抽出した。該有機相を合わせてブラインを用いて洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。真空下で濃縮し、続いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー精製（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、１：１〜１：２を使用）により、油状物の２３９Ｇ（２．０１ｇ、収率：７４．５％）を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 4.13 (q, J = 7.08, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.70 (d, J = 10.15, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.13 (dd, J = 10.15, J = 7.63, 1H), 2.40および2.25 (部分的, 1H), 1.27 (t, J = 7.08, 3H)。
【０２１５】
２３９Ｈ．(±)−５−ヒドロキシ−７−オキサ−３−アザ−ビシクロ[４.１.０]ヘプタン−３−カルボン酸エチルの製造
【化１１６】
2007518721.tif 000150
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物２３９Ｆ（１３．６ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のＴＢＡＦの溶液（６７．６ｍＬ、６７．６ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で終夜撹拌した。水を加え、そして反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ×３）を用いて抽出した。該有機相を合わせてブラインを用いて洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。真空下で濃縮し、続いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー精製（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、１：１〜１：２を使用）により、油状物の２３９Ｈ（６．０３ｇ、収率：７５％）を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 4.15 (m, 1H), 4.13 (q, J = 7.08, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 3.10および2.55 (部分的, 1H), 1.27 (t, J = 7.08, 3H)。
【０２１６】
２３９Ｉ．(±)−４−アジド−３,５−ジヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸エチルの製造
【化１１７】
2007518721.tif 000151
２−メトキシエタノール（４０ｍＬ）中の化合物２３９Ｇ（２．０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮ３（３．５ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）、およびＮＨ４Ｃｌ（２．３ｇ、４２．７２ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を１２５℃で終夜加熱した。室温まで冷却後に、該溶媒を減圧下で除去して、そして該残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に溶かし、水洗し（１０ｍＬ×２）、そして無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。真空下で濃縮し、続いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー精製（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、１：１〜１：２を使用）により、結晶性物質の２３９Ｉ（０．６４ｇ、高い方のＲｆ）を得た。該立体化学は、単結晶Ｘ線結晶解析によって確認した。
【０２１７】
２３９Ｊ．(±)−４−アジド−３,５−ジヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸エチルの製造
【化１１８】
2007518721.tif 000152
結晶性物質の化合物２３９Ｊは、化合物２３９Ｉと同様な反応で、２３９Ｈから製造した。
【０２１８】
２３９Ｋ．(メソ)−４−アジド−３,５−ビス(メトキシメトキシ)−ピペリジンの製造
【化１１９】
2007518721.tif 000153
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の化合物２３９Ｉ（６４０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（５．９ｍＬ、３３．４ｍｍｏｌ）、続いてＭＯＭＣｌ（１．６９ｍＬ、２２．２ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を６０℃で終夜加熱した。室温まで冷却後に、該反応液をＣＨ２Ｃｌ２を用いて希釈し、１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３、およびブラインを用いて洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。真空下で濃縮することにより、油状物の粗中間体を得て、このものを更に精製することなく、次の反応工程に直ちに使用した。
【０２１９】
ＥｔＯＨ（８ｍＬ）中の上記の製造した中間体およびＫＯＨ（１．８４ｇ、８５％）の混合物を、終夜加熱還流した。室温まで冷却後に、該溶媒を減圧下で除去し、そして該残渣を水を用いて希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（×２）を用いて抽出した。該有機相を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。真空下で濃縮することにより、油状物の２３９Ｋ（６６２ｍｇ）を得た。この物質を、更に精製することなく、次の反応工程に直接に使用した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 4.73 (q, J = 6.82 Hz, 4H), 3.41 (s, 6H), 3.20-3.40 (m 5H), 2.46 (m, 2H)。
【０２２０】
２３９Ｌ．(±)−(３Ｒ,５Ｒ)−ｒｅｌ−４−アジド−３,５−ビス(メトキシメトキシ)−ピペリジンの製造
【化１２０】
2007518721.tif 000154
結晶性物質の化合物２３９Ｌは、化合物２３９Ｋと同様な反応で、２３９Ｊから製造した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 4.72 (q, J = 6.82 Hz, 4H), 3.92 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.41 (s, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.53 (m, 1H)。
【０２２１】
２３９Ｍ．(±)−(３Ｓ,４ｒ,５Ｒ)−ｒｅｌ−４−アジド−１−((４−(３−メトキシフェニルアミノ)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)メチル)−３,５−ビス(メトキシメトキシ)ピペリジンの製造
【化１２１】
2007518721.tif 000155
発泡体の化合物２３９Ｍは、化合物１４６Ｅと同じ反応で、２３９Ｋから製造した。化合物２３９Ｍは、分析用ＨＰＬＣの保持時間が２．５８２分を有した（Chromolith SpeedRODカラム 4.6×50mm、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％水性メタノールを４分間使用、４ｍＬ／分、２５４ｎｍで追跡する）。ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝５０２＋。
【０２２２】
２３９Ｎ．(３Ｓ,４ｒ,５Ｒ)−ｒｅｌ−４−アジド−１−((４−(３−メトキシフェニルアミノ)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)メチル)ピペリジン−３,５−ジオールの製造
【化１２２】
2007518721.tif 000156
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の化合物２３９Ｍ（０．６５ｍｍｏｌ）および６Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）の混合物を、５０℃で２時間加熱した。室温まで冷却後に、該混合物をＮａＯＨを用いて塩基性とし、ＥｔＯＡｃを用いて抽出し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。真空下で濃縮することにより、固体の２３９Ｎ（２６０ｍｇ）を得た。化合物２３９Ｎは、分析用ＨＰＬＣの保持時間が２．０６３分を有した（Chromolith SpeedRODカラム 4.6×50mm、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％水性メタノールを４分間使用、４ｍＬ／分、２５４ｎｍで追跡する）。ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝４１１＋。
【０２２３】
ＴＨＦ（３ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）中の化合物２３９Ｎ（２６０ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（３３２ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で終夜加熱した。室温まで冷却後に、該混合物を水を用いて希釈し、２Ｎ ＨＣｌを用いて酸性とし、そしてＥｔＯＡｃ（２×）を用いて洗浄した。該水相を２Ｎ ＮａＯＨを用いて塩基性とし、そしてＥｔＯＡｃ（２×）を用いて抽出した。該有機相を合わせて１回水洗し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。真空下で濃縮し、続いてエーテルを用いてトリチュレートすることにより、固体の２３９（１８０ｍｇ）を得た。化合物２３９は、分析用ＨＰＬＣの保持時間が１．２１１分を有した（Chromolith SpeedRODカラム 4.6×50mm、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％水性メタノールを４分間使用、４ｍＬ／分、２５４ｎｍで追跡する）。ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝３８５＋。
【０２２４】
実施例２４０
(３Ｒ／Ｓ,５Ｒ／Ｓ)−４−アミノ−１−({４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３,５−ジオール
【化１２３】
2007518721.tif 000157
化合物２４０は、化合物２３９と同様な様式で、２３９Ｌから製造した。化合物２４０は固体であり、そして分析用ＨＰＬＣの保持時間が１．０４５分を有した（Chromolith SpeedRODカラム 4.6×50mm、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％水性メタノールを４分間使用、４ｍＬ／分、２５４ｎｍで追跡する）。ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝３８４＋。
【０２２５】
実施例２４１Ａ
(３Ｓ,５Ｓ)−４−アミノ−１−({４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３,５−ジオール
（エナンチオマーＡ、キラル）
【化１２４】
2007518721.tif 000158
化合物２４１Ａ（エナンチオマーＡ）は、プレパラティブＨＰＬＣ分離（キラルパックＡＤ、ＥｔＯＨ／ＤＥＡ、１００／０．１を用いて溶出）によって、第１のピーク（Ｒｔ＝５．８２７分）として（ｅｅは９９％以上を有する）、２４０から製造した。
【０２２６】
化合物２４１Ａは固体であり、そして分析用ＨＰＬＣの保持時間が１．０４４分を有した（Chromolith SpeedRODカラム 4.6×50mm、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％水性メタノールを４分間使用、４ｍＬ／分、２５４ｎｍで追跡する）。ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝３８４＋。
【０２２７】
実施例２４１Ｂ
(３Ｒ,５Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３,５−ジオール
（エナンチオマーＢ、キラル）
【化１２５】
2007518721.tif 000159
化合物２４１Ｂ（エナンチオマーＢ）は、キラルプレパラティブＨＰＬＣ分離（キラルパックＡＤを使用、ＥｔＯＨ／ＤＥＡ、１００／０．１を用いて溶出）によって、第２のピーク（Ｒｔ＝８．４３０分）として（ｅｅは９６％以上を有する）、２４０から得た。
【０２２８】
実施例２４２〜２４６
化合物２４２〜２４６（ＨＰＬＣの注意書き（ｂ）を有する）は、化合物２３９と同様な方法で、２３９Ｌから製造した。
【化１２６】
2007518721.tif 000160
【表３３】
2007518721.tif 000161
【０２２９】
実施例２４７
ｒａｃ−５−{[(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル]メチル}−Ｎ−(３−メトキシフェニル)ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−アミン
【化１２７】
2007518721.tif 000162
２４７Ａ．(３Ｒ,４Ｒ)−ｒｅｌ−４−アジド−３−メトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【化１２８】
2007518721.tif 000163
窒素下、室温で乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中の１４６Ａ（３２０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．２５ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、９５％ ＮａＨ（４０．０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１５時間撹拌し、次いで水（３０ｍＬ）を加えることによってクエンチした。該水溶液をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）を用いて抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせてブライン（３０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして真空下で濃縮して２４７Ａ（３１０ｍｇ、収率：９２％）を得た。そのものは、分析用ＨＰＬＣの保持時間が２．８６分を有した（Phenomenox S5 C18-HC 4.6×50mmカラム、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％水性メタノールを４分間使用、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡する）。ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋Ｎａ＝２７９。
【０２３０】
２４７Ｂ．５−(((３Ｒ,４Ｒ)−ｒｅｌ−４−アジド−３−メトキシピペリジン−１−イル)メチル)−Ｎ−(３−メトキシフェニル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−アミンの製造
【化１２９】
2007518721.tif 000164
室温でＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の２４７Ａ（３１０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２．００ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１５分間撹拌し、そして真空下で濃縮して、ＴＦＡ塩の(３Ｒ,４Ｒ)−ｒｅｌ−４−アジド−３−メトキシピペリジン（３９０ｍｇ）を得た。化合物２４７Ｂは、１４６Ｅについて記載するのと同様な方法で、このＴＦＡ塩（５２．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から製造した。そのものは、分析用ＨＰＬＣの保持時間が１．９７分を有した（Phenomenox S5 C18-HC 4.6×50mmカラム、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％水性メタノールを４分間使用、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡する）。ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝４０９。
【０２３１】
２４７Ｃ．５−(((３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル)メチル)−Ｎ−(３−メトキシフェニル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−アミン（ラセミ）の製造
化合物２４７Ｃ（ラセミ）は、１４６について記載するのと同様な方法で、２４７Ｂから製造した。化合物２４７Ｃは、ＳＣＸカートリッジ（１ｇ）を通すことによって精製した（ＭｅＯＨ（１６ｍＬ）、続いて２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１６ｍＬ）を用いて溶出する）。該溶出液を真空下で濃縮し、そして更にプレパＨＰＬＣによって精製して、固体の２４７Ｃ（２６ｍｇ、収率：４２％）を得た。そのものは、分析用ＨＰＬＣの保持時間が１．５１分を有した（Phenomenox S5 C18-HC 4.6×50mmカラム、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％水性メタノールを４分間使用、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡する）。ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝３８３。
【０２３２】
２４７Ｄ．５−(((３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル)メチル)−Ｎ−(３−メトキシフェニル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−アミン（エナンチオマーＡ）の製造
【化１３０】
2007518721.tif 000165
化合物２４７Ｄは、キラルプレパラティブＨＰＬＣ分離によって、化合物２４７Ｃから得た（キラルパックＡＤ、10ミクロン、2×5cmカラム、２２０ｎｍ、２０ｍＬ／分、ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ／ＤＥＡ、５０／５０／０．１を使用）。化合物２４７Ｄは固体であり、そして＞９９％のｅｅを有し、ＨＰＬＣ保持時間が６．５分を有する（キラルパックＡＤ、250×4.6mm、10ミクロン；ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ／ＤＥＡ、５０／５０／０．１を使用、０．８ｍＬ／分、２２０ｎＭ）。
【０２３３】
２４７Ｅ．５−(((３Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル)メチル)−Ｎ−(３−メトキシフェニル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−アミン（エナンチオマーＢ）の製造
【化１３１】
2007518721.tif 000166
化合物２４７Ｅは、キラルプレパラティブＨＰＬＣ分離（キラルパックＡＤ、10ミクロン、2×5cmカラム、２２０ｎｍ、２０ｍＬ／分、ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ／ＤＥＡ、５０／５０／０．１を使用）によって、化合物２４７Ｃから得た。化合物２４７Ｅは固体であり、そして＞９９％のｅｅを有し、ＨＰＬＣ保持時間は８．９分を有する（キラルパックＡＤ、250×4.6mm、10ミクロン；ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ／ＤＥＡ、５０／５０／０．１を使用、０．８ｍＬ／分、２２０ｎＭ）。
【０２３４】
実施例２４８
ｒａｃ−５−{[(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル]メチル}−Ｎ−(４−フルオロ−３−メトキシフェニル)ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−アミン
【化１３２】
2007518721.tif 000167
化合物２４８は、化合物２４７と同様な方法で２４７Ａから製造し、そして分析用ＨＰＬＣの保持時間は１．１８分を有した（Phenomenox S5 C18-HC 4.6×50mmカラム、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％水性メタノールを４分間使用、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡する）。ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝４０１。
【０２３５】
実施例２４９
(４ａＲ,８ａＲ)−ｒｅｌ−６−((４−(３−メトキシフェニルアミノ)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)メチル)−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド[３,４−ｂ][１,４]オキサジン−２(３Ｈ)−オン
【化１３３】
2007518721.tif 000168
２４９Ａ．(３Ｒ,４Ｒ)−ｒｅｌ−４−アミノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【化１３４】
2007518721.tif 000169
Ｎ２下でＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１５Ａ（５４０ｍｇ、２．２３ｍｏｌ）の撹拌溶液に、２０％ Ｐｄ(ＯＨ)２／Ｃ（１０８ｍｇ）を加えた。該反応フラスコをＮ２で数回パージして、そして水素雰囲気下で１８時間撹拌した。該触媒を４μＭポリカーボネートフィルムを用いるろ過によって除去して、そしてＭｅＯＨ（６×３０ｍＬ）を用いてすすいだ。該ろ液を真空下で濃縮して、２４９Ａ（４５３ｍｇ、収率：９４％）を得た。そのものは、分析用ＨＰＬＣ保持時間が０．７３分を有した（Chromolith SpeedROD 4.6×50mm、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％水性メタノールを４分間使用、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡する）。ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝２１７。
【０２３６】
２４９Ｂ．(３Ｒ,４Ｒ)−ｒｅｌ−４−(２−クロロアセトアミド)−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【化１３５】
2007518721.tif 000170
０℃でＮ２下、アセトン（２．５ｍＬ）および水（０．８ｍＬ）中の２４９Ａ（４２８ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（３２５ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、クロロアセチルクロリド（０．１７ｍＬ、２．０８ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。この混合物を０℃で１０分間、および室温で２５分間撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（１６０ｍＬ）を用いて希釈し、そして水（２×４０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１×３０ｍＬ）、およびブライン（１×３０ｍＬ）を用いて洗浄した。該ＥｔＯＡｃ層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして真空下で濃縮して２４９Ｂ（４１５ｍｇ、収率：７２％）を得た。そのものは、分析用ＨＰＬＣの保持時間が１．９６分を有した（Chromolith SpeedROD 4.6×50mm、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％水性メタノールを４分間使用、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡する）。フローインジェクションＭＳ Ｍ−＝２９１。
【０２３７】
２４９Ｃ．(４ａＲ,８ａＲ)−ｒｅｌ−２−オキソ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド[３,４−ｂ][１,４]オキサジン−６(７Ｈ)−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【化１３６】
2007518721.tif 000171
室温でＮ２下、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２４９Ｂ（４１０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、６０％ ＮａＨ（８４．０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で４５分間撹拌し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３ｍＬ）を用いてクエンチした。該混合物を真空下で濃縮し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）を用いて希釈した。該水溶液をＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）を用いて抽出した。該ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせてブライン（１×３０ｍＬ）を用いて洗浄した。該ＥｔＯＡｃ層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして真空下で濃縮して２４９Ｃ（３４４ｍｇ、収率：９６％）を得た。そのものは、分析用ＨＰＬＣの保持時間が２．０１分を有した（Chromolith SpeedROD 4.6×50mm、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％水性メタノールを４分間使用、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡する）。ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＝２５７。
【０２３８】
２４９Ｄ．(４ａＲ,８ａＲ)−ｒｅｌ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド[３,４−ｂ][１,４]オキサジン−２(３Ｈ)−オンの製造
【化１３７】
2007518721.tif 000172
室温でＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の２４９Ｃ（７０．０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＦＡ（２．００ｍＬ、２５．９ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で１時間撹拌し、そしてこのものを真空下で濃縮して粗２４９Ｄを得た。この物質をＤＭＡと一緒に混合してストック溶液（２ｍＬ）を調製して、そしてこのものを次の工程の反応にそのまま使用した。
【０２３９】
化合物２４９は、化合物１４６と同様な反応で２４９Ｄから製造した。そのものは、分析用ＨＰＬＣの保持時間が１．８５分を有した（Phenomenox S5 C18-HC 4.6×50mmカラム、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％水性メタノールを４分間使用、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡する）。ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝４０９。
【０２４０】
実施例２５０
５−(((４ａＲ,８ａＲ)−ｒｅｌ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド[３,４−ｂ][１,４]オキサジン−６(７Ｈ)−イル)メチル)−Ｎ−(３−メトキシフェニル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−アミン
【化１３８】
2007518721.tif 000173
室温で乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中の化合物２４９（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、１Ｍ ＬｉＡｌＨ４／エーテル溶液（０．７０ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で７０分間撹拌し、そしてセライト（２００ｍｇ）および硫酸ナトリウム・デカ水和物（２００ｍｇ）の添加によってクエンチした。該混合物を室温で５０分間撹拌した。該不溶物をろ過して除き、そしてＭｅＯＨ（３×１５ｍＬ）を用いてすすいだ。該ろ液を真空下で濃縮し、そしてプレパＨＰＬＣによって精製して、化合物２５０（７８ｍｇ、収率：８１％）を得た。そのものは、分析用ＨＰＬＣの保持時間が１．６８分を有した（Phenomenox S5 C18-HC 4.6×50mmカラム、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％水性メタノールを４分間使用、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡する）。ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝３９５。
【０２４１】
実施例２５１
Ｎ−(４−フルオロ-３−メトキシフェニル)−５−(((４ａＲ,８ａＲ)−ｒｅｌ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド[３,４−ｂ][１,４]オキサジン−６(７Ｈ)−イル)メチル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−アミン
【化１３９】
2007518721.tif 000174
化合物２５１は、化合物２５０と同様な反応で２４９Ｄから製造した。そのものは、分析用ＨＰＬＣの保持時間が１．６４分を有した（Phenomenox S5 C18-HC 4.6×50mmカラム、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％水性メタノールを４分間使用、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡する）。ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝４１３。
【０２４２】
実施例２５２
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)−Ｎ−(メチルスルホニル)ピペリジン−３−カルボキサミド
【化１４０】
2007518721.tif 000175
２５２Ａ．４−オキソピペリジン−１,３−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル ３−エチルの製造
【化１４１】
2007518721.tif 000176
ＣＨＣｌ３（１６０ｍＬ）中の４−オキソピペリジン−３−カルボン酸エチル（１６．２ｇ、９５ｍｍｏｌ）の溶液を、水（１７０ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（９．６ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液を用いて処理した。この二層反応液を、ＣＨＣｌ３（６０ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（２０．７ｇ、９５ｍｍｏｌ）の溶液を用いて処理した。得られた反応液を１８時間加熱還流し、室温まで冷却し、そして相分離した。該水相をＣＨＣｌ３（２×１００ｍＬ）を用いて抽出した。該有機相を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮して油状物の化合物２５２Ａ（２２ｇ、収率：８６％）を得た。
【０２４３】
２５２Ｂ．(Ｒ)−４−(１−フェニルエチルアミノ)−５,６−ジヒドロピリジン−１,３(２Ｈ)−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−エチルの製造
【化１４２】
2007518721.tif 000177
２５２Ａ（２２ｇ、８１ｍｍｏｌ）およびトルエン（４００ｍＬ）の溶液を、(Ｒ)−１−フェニルエタンアミン（１２．５ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴｓＯＨ（１．５ｇ）を用いて処理した。該反応混合物をディーン−スタークトラップを用いて２３時間加熱還流した。該混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２００ｍＬ）およびブライン（２×２００ｍＬ）を用いて洗浄した。該有機相を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮した。該粗物質をシリカゲルのパッド（１００％ ＣＨ２Ｃｌ２）を通してろ過し、そして濃縮して、油状物の化合物２５２Ｂ（１．４７ｇ、収率：４９％）を得た。
【０２４４】
２５２Ｃ．(３Ｓ,４Ｒ)−４−((Ｒ)−１−フェニルエチルアミノ)−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル ３−エチルの製造
【化１４３】
2007518721.tif 000178
メカニカルスターラーおよび滴下ろうとを備えた１Ｌの三ツ口丸底フラスコを、２５２Ｂ（１．４７ｇ、３９ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２００ｍＬ）、および酢酸（１００ｍＬ）を用いて満たした。該溶液を０℃まで冷却し、そしてＮａ(ＯＡｃ)３ＢＨ（３３．３ｍｇ、１５７ｍｍｏｌ）を３回に分けて２時間かけて加えた。該反応液をこの温度で、最後の添加後、２時間撹拌した。次いで、該混合物を−１０℃まで冷却し、そして１Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍＬ）、４Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍＬ）、６Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍＬ）、続いて５０％ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）を加えることによってゆっくりとクエンチした。該反応液を室温まで昇温し、そして相分離した。該水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×２５０ｍＬ）を用いて抽出し、そして該有機相を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして真空下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０％〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用）による精製により、化合物２５２Ｃ（６．０ｇ、収率：４１％）を得た。
【０２４５】
２５２Ｄ．(３Ｒ,４Ｒ)−４−((Ｒ)−１−フェニルエチルアミノ)−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−エチルの製造
【化１４４】
2007518721.tif 000179
エタノール（７０ｍＬ）中の２５２Ｃ（２．９０ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）の溶液を、２１％ ＮａＯＥｔ／エタノール（７．５ｍＬ）を用いて処理した。該反応混合物を５０℃まで３時間加熱し、室温まで冷却し、次いで濃縮した。得られた油状物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）中に溶かし、２０％ ＮＨ４Ｃｌ（２×５０ｍＬ）を用いて洗浄した。該有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して油状物を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０〜２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用）による精製により、油状物の化合物２５２Ｄ（１．２０ｇ、収率：１．２０ｇ）を得た。
【０２４６】
２５２Ｅ．(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−エチルの製造
【化１４５】
2007518721.tif 000180
ＭｅＯＨ（３１ｍＬ）中の２５２Ｄ（１．１８ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、ギ酸アンモニウム（１．５８ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）および１０％ Ｐｄ／Ｃを用いて処理した。該反応混合物を１４時間加熱還流し、次いでこのものを室温まで冷却した。得られた固体をろ過によって除去し、そしてＭｅＯＨを用いて洗浄した。該ろ液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮して、油状物の化合物２５２Ｅ（０．８２ｇ、収率：９６％）を得た。
【０２４７】
２５２Ｆ．(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−エチルの製造
【化１４６】
2007518721.tif 000181
０℃のジクロロエタン（２９ｍＬ）中の２５２Ｅ（０．８０ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（０．４１ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を用いて処理した。ジクロロメタン（２９ｍＬ）中のクロロギ酸アリル（０．４６ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間かけてゆっくりと加えた。該反応混合物を０℃で１６時間撹拌し、次いで室温までゆっくりと昇温させた。得られた溶液をジクロロメタンを用いて希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）を用いて洗浄した。該有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。得られた油状物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０〜２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）によって精製して、油状物の化合物２５２Ｆ（０．８８ｇ、８４％）を得た。
【０２４８】
２５２Ｇ．(３Ｒ,４Ｒ)−４−(アリルオキシカルボニルピペリジン−３−カルボン酸メチルの製造
【化１４７】
2007518721.tif 000182
ジクロロメタン（１２ｍＬ）中の２５２Ｆ（０．８７ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃でＴＦＡ（２．４ｍＬ）を用いて処理した。該反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いでこのものを室温までゆっくりと昇温させた。撹拌をこの温度で５時間続け、濃縮し、そしてＭｅＯＨおよびトルエンと一緒に共沸的に蒸発させた。得られた油状物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０〜２％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用）によって精製して、油状物の化合物２５２Ｇ（０．４７ｇ、収率：７９％）を得た。
【０２４９】
２５２Ｈ．(３Ｒ,４Ｒ)−４−(アリルオキシカルボニル−１−((４−(３−メトキシフェニルアミノ)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)メチル)ピペリジン−３−カルボン酸メチルの製造
【化１４８】
2007518721.tif 000183
ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中の２５２Ｇ（０．２１ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、４−(３−メトキシフェニルアミノ)ピロロ[１,２,４]トリアジン−５−イルメチルトリエチルアンモニウムブロミド（０．４０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の懸濁液を６０℃まで１時間加熱し、次いでこのものを真空下で濃縮した。得られた油状物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２〜５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用）によって精製して、固体の化合物２５２Ｈ（０．３３ｇ、収率：７７％）を得た。
【０２５０】
２５２Ｉ．(３Ｒ,４Ｒ)−４−(アリルオキシカルボニル−１−((４−(３−メトキシフェニルアミノ)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)メチル)ピペリジン−３−カルボン酸の製造
【化１４９】
2007518721.tif 000184
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／水（３／３／１／ｍＬ）中の２５２Ｈ（０．３３ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬｉＯＨ・モノ水和物（０．２５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を用いて処理した。該反応混合物を１４時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いてｐＨ＝７にまで中和し、次いで容量が１ｍＬまで濃縮した。得られるスラリーをＭｅＯＨ中に溶解し、そしてプレパラティブＨＰＬＣ（YMC ODS-A 5μm, 20×100 mm、溶媒Ａ：１０％ ＭｅＯＨ−９０％ Ｈ２Ｏ−０．１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：９０％ ＭｅＯＨ−１０％ Ｈ２Ｏ−０．１％ ＴＦＡ、勾配 ０〜１００％Ｂ、１２分間）によって精製した。所望する画分を合わせて、そして減圧下で濃縮してほとんどのＭｅＯＨを除去し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いてｐＨ＝７にまで中和し、そしてＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機層を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して油状物の化合物２５２Ｉ（０．３０ｇ、収率：９４％）を得た。
【０２５１】
２５２Ｊ．(３Ｒ,４Ｒ)−１−((４−(３−メトキシフェニルアミノ)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]−トリアジン−５−イル)メチル)−３−(メチルスルホニルカルバモイル)ピペリジン−４−イルカルバミン酸アリルの製造
【化１５０】
2007518721.tif 000185
ＭｅＣＮ（６．２ｍＬ）中の２５２Ｉ（０．３０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、ジメチルアミノピペリジン（７７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ＤＥＣＩ（０．１８ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、続いてメタンスルホンアミド（０．１８ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を用いて処理した。該反応混合物を２時間撹拌し、水を用いてクエンチし、そして濃縮した。得られたスラリーをＭｅＯＨ中に溶解し、そしてプレパラティブＨＰＬＣ（YMC ODS-A 5μm、20×100 mm、溶媒Ａ：１０％ ＭｅＯＨ−９０％ Ｈ２Ｏ−０．１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：９０％ ＭｅＯＨ−１０％ Ｈ２Ｏ−０．１％ ＴＦＡ、勾配 ０〜１００％Ｂ、１２分間）によって精製した。所望する画分を集めて、そして真空下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いてｐＨ＝１０にまで中和し、そしてＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機相を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して油状物の化合物２５２Ｊ（０．２２ｇ、収率：６２％）を得た。
【０２５２】
ＴＨＦ（４ｍＬ、アルゴンで脱気する）中の２５２Ｊ（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４（２１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）およびＥｔ２ＮＨ（３３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を用いて処理した。該反応混合物を９０分間撹拌し、次いで濃縮した。得られた固体をＭｅＯＨ中に溶解し、プレパラティブＨＰＬＣ（YMC ODS-A 5μm、20×100 mm、溶媒Ａ：１０％ ＭｅＯＨ−９０％ Ｈ２Ｏ−０．１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：９０％ ＭｅＯＨ−１０％ Ｈ２Ｏ−０．１％ ＴＦＡ、勾配 ０〜１００％Ｂ、１２分間）によって精製した。所望する画分を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いてｐＨ＝１０にまで中和し、そしてＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）を抽出した。該有機相を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して固体の化合物２５２（３６ｍｇ、収率：４２％）を得た。そのものは、分析用ＨＰＬＣの保持時間が１．６２分を有した（Phenomenex Su C18 4.6×50mmカラム、０．２％ Ｈ３ＰＯ４を含有する１０〜９０％水性メタノールを使用、４分の勾配、２２０ｎｍで追跡する）。[Ｍ＋Ｈ]＋＝４７４。
【０２５３】
実施例２５３
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−エチニルフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)−Ｎ−メチルピペリジン−３−カルボキサミド
【化１５１】
2007518721.tif 000186
２５３Ａ．(３Ｒ,４Ｒ)−４−(アリルオキシカルボニル−１−((４−(３−エチニルフェニルアミノ)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)メチル)ピペリジン−３−カルボン酸メチルの製造
【化１５２】
2007518721.tif 000187
ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中の２５２Ｇ（０．２４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４−(３−エチニルフェニルアミノ)ピロロ[１,２,４]トリアジン−５−イルメチルトリエチルアンモニウムブロミド（０．４３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を６０℃まで１時間加熱し、次いで真空下で濃縮した。該残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２〜５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用）によって精製して、固体の化合物２５３Ａ（０．２４ｇ、収率：５０％）を得た。
【０２５４】
２５３Ｂ．(３Ｒ,４Ｒ)−４−(アリルオキシカルボニル−１−((４−(３−エチニルフェニルアミノ)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)メチル)ピペリジン−３−カルボン酸の製造
【化１５３】
2007518721.tif 000188
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／水（３／３／１／ｍＬ）中の２５３Ａ（０．２４ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）溶液を、室温でＬｉＯＨ・モノ水和物（０．２１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を用いて処理した。該反応混合物を１４時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液を用いてｐＨ＝７にまで中和し、次いで濃縮した。得られたスラリーをＭｅＯＨ中に溶解し、そしてプレパラティブＨＰＬＣ（YMC ODS-A 5μm、20×100mm、溶媒Ａ：１０％ ＭｅＯＨ−９０％ Ｈ２Ｏ−０．１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：９０％ ＭｅＯＨ−１０％ Ｈ２Ｏ−０．１％ ＴＦＡ、勾配 ０〜１００％Ｂ、１２分間）によって精製した。該所望する画分を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３を用いてｐＨ＝７にまで中和し、そしてＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機相を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下で濃縮して、固体の化合物２５３Ｂ（０．２２ｇ、収率：９３％）を得た。
【０２５５】
２５３Ｃ．(３Ｒ,４Ｒ)−１−((４−(３−エチニルフェニルアミノ)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]−トリアジン−５−イル)メチル)−３−(メチルカルバモイル)ピペリジン−４−イル−カルバミン酸アリルの製造
【化１５４】
2007518721.tif 000189
ＭｅＣＮ（４．６ｍＬ）中の２５３Ｂ（０．２２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（５９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（以下、「Ｂｏｐ試薬」と呼ぶ）（０．３６ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ中の２Ｎ メチルアミン（０．７０ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を用いて処理した。該反応混合物を２時間撹拌し、水を用いてクエンチし、そして濃縮した。該得られたスラリーをＭｅＯＨ中に溶解し、そしてプレパラティブＨＰＬＣ（YMC ODS-A 5μm、20×100mm、溶媒Ａ：１０％ ＭｅＯＨ−９０％ Ｈ２Ｏ−０．１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：９０％ ＭｅＯＨ−１０％ Ｈ２Ｏ−０．１％ ＴＦＡ、勾配 ０〜１００％Ｂ、１２分間）によって精製した。所望する画分を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によってｐＨ＝１０にまで中和し、そしてＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機相を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下で濃縮して、固体の化合物の２５３Ｃ（０．２１ｇ、収率：９２％）を得た。
【０２５６】
ＴＨＦ（５ｍＬ、アルゴンを用いて脱気する）中の２５３Ｃ（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）溶液を、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４（２３ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）およびＥｔ２ＮＨ（３７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を用いて処理した。該反応混合物を９０分間撹拌し、次いで濃縮した。得られた固体をＭｅＯＨ中に溶解し、そしてプレパラティブＨＰＬＣ（YMC ODS-A 5μm、20×100mm、溶媒Ａ：１０％ ＭｅＯＨ−９０％ Ｈ２Ｏ−０．１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：９０％ ＭｅＯＨ−１０％ Ｈ２Ｏ−０．１％ ＴＦＡ、勾配 ０〜１００％Ｂ、１２分間）によって精製した。該所望する画分を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いてｐＨ＝１０にまで中和し、そしてＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機相を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下で濃縮して固体の化合物２５３（３６ｍｇ、収率：４２％）を得た。そのものは分析用ＨＰＬＣの保持時間が１．９６分を有した（Phenomenex Su C18 4.6×50mmカラム、０．２％ Ｈ３ＰＯ４を含有する１０〜９０％水性メタノールを使用、４分の勾配、２２０ｎｍで追跡する）。[Ｍ＋Ｈ]＋＝４０４。
【０２５７】
実施例２５４
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)−Ｎ−メチルピペリジン−３−カルボキサミド
【化１５５】
2007518721.tif 000190
２５４Ａ．(３Ｒ,４Ｒ)−４−(ベンジルオキシカルボニルピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−エチルの製造
【化１５６】
2007518721.tif 000191
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の２５２Ｅ（１８０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液を、オキシクロロギ酸ベンジル（０．１ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を用いて処理した。該反応液を室温で１８時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を用いて希釈し、水（２×１０ｍＬ）、０．１ ＨＣｌ（２×１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１０ｍＬ）、およびブライン（１×１０ｍＬ）を用いて洗浄した。該有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮して油状物の化合物２５４Ａ（２４３ｍｇ、収率：９１％）を得た。
【０２５８】
２５４Ｂ．(３Ｒ,４Ｒ)−４−(ベンジルオキシカルボニルピペリジン−３−カルボン酸エチルの製造
【化１５７】
2007518721.tif 000192
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の２５４Ａ（２４３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を用いて処理した。該反応液を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮して油状物を得た。該粗アミンをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用）によって精製して、化合物２５４Ｂ（９５ｍｇ、収率：５２％）を得た。
【０２５９】
２５４Ｃ．(３Ｒ,４Ｒ)−４−(ベンジルオキシカルボニル−１−((４−(３−メトキシフェニル−アミノ)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)メチル)ピペリジン−３−カルボン酸メチルの製造
【化１５８】
2007518721.tif 000193
アセトニトリル（７５ｍＬ）中のＮ,Ｎ−ジエチル−Ｎ−((４−(３−メトキシフェニルアミノ)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)メチル)エタンアミニウムブロミド（１．７ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）および２５４Ｂ（１．０６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の懸濁液をＤＩＥＡ（０．６３ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を用いて処理し、そして５５℃まで１２時間加温した。該反応液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解し、そして水洗した（２×１００ｍＬ）。該粗物質を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮して化合物２５４Ｃ（１．７ｇ、収率：８９％）を得た。
【０２６０】
２５４Ｄ．(３Ｒ,４Ｒ)−４−(ベンジルオキシカルボニル−１−((４−(３−メトキシフェニルアミノ)−ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)メチル)ピペリジン−３−カルボン酸の製造
【化１５９】
2007518721.tif 000194
化合物２５４Ｄ（１．６７ｇ、収率：１００％）は、化合物２５２Ｉについて使用するのと同様な方法で、２５４Ｃ（１．７ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）から製造した。
【０２６１】
２５４Ｅ．(３Ｒ,４Ｒ)−１−((４−(３−メトキシフェニルアミノ)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)メチル)−３−(メチルカルバモイル)ピペリジン−４−イルカルバミン酸ベンジルの製造
【化１６０】
2007518721.tif 000195
化合物２５４Ｅ（７９０ｍｇ、収率：５４％）は、化合物２５３Ｃについて使用するのと同様な方法で、２５４Ｄ（１．４４ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）から製造した。
【０２６２】
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の２５４Ｅ（１．６６ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴンを３０分間パージした。５％ Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を加えた。該反応混合物を水素雰囲気下で３時間撹拌し、次いでセライトのパッドを通してろ過した。該ろ液を真空下で濃縮して、固体の化合物２５４（１．２１ｇ、収率：９４％）を得た。そのものは、分析用ＨＰＬＣの保持時間が１．５７分を有した（YMC S5 ODS 4.6×50mmカラム、０．２％ Ｈ３ＰＯ４を含有する１０〜９０％水性メタノールを使用、４分の勾配、２２０ｎｍで追跡する）。[Ｍ＋Ｈ]＋＝４１０。
【０２６３】
実施例２５５
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３−カルボン酸
【化１６１】
2007518721.tif 000196
化合物２５５（３３ｍｇ、収率：８９％）は、化合物２５４について使用するのと同様な方法で、２５４Ｄ（５０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）から製造した。そのものは、分析用ＨＰＬＣの保持時間が１．５４分を有した（YMC S5 ODS 4.6×50mmカラム、０．２％ Ｈ３ＰＯ４を含有する１０〜９０％水性メタノールを使用、４分の勾配、２２０ｎｍで追跡する）。[Ｍ＋Ｈ]＋＝３９７。
【０２６４】
実施例２５６
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３−カルボキサミド
【化１６２】
2007518721.tif 000197
２５６Ａ．(３Ｒ,４Ｒ)−３−((３,４−ジメトキシベンジル)カルバモイル)−１−((４−(３−メトキシフェニルアミノ)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)メチル)ピペリジン−４−イルカルバミン酸ベンジルの製造
【化１６３】
2007518721.tif 000198
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２５４Ｄ（１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、３,４−ジメトキシベンジルアミン（７７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（８０μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）、およびＢｏｐ試薬（１３２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を用いて処理した。該反応液を室温で４時間撹拌し、次いでこのものをＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中にそそいだ。該混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（３×２５ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（３％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用）によって精製して、化合物２５６Ａ（１７４ｍｇ、収率：９５％）を得た。
【０２６５】
ＴＦＡ（３ｍＬ）中の２５６Ａ（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で５日間撹拌した。該反応液を濃縮し、そしてプレパラティブＨＰＬＣによって精製して、固体の化合物２５６（７ｍｇ、収率：３０％）を得た。そのものは、分析用ＨＰＬＣの保持時間が１．６２分を有した（YMC S5 ODS 4.6×50mmカラム、０．２％ Ｈ３ＰＯ４を含有する１０〜９０％水性メタノールを使用、４分の勾配、２２０ｎｍで追跡する）。[Ｍ＋Ｈ]＋＝３９６。
【０２６６】
実施例２５７
(３Ｓ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)−Ｎ−(メチルスルホニル)ピペリジン−３−カルボキサミド
【化１６４】
2007518721.tif 000199
２５７Ａ．(３Ｓ,４Ｒ)−４−アミノピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチルの製造
【化１６５】
2007518721.tif 000200
化合物２５７Ａ（４４７ｍｇ、６３％）は、２５２Ｅについて使用するのと同様な反応で製造した。
【０２６７】
２５７Ｂ．(３Ｓ,４Ｒ)−４−(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチルの製造
【化１６６】
2007518721.tif 000201
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の２５７Ａ（４４７ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で、トリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）、続いてクロロギ酸ベンジル（０．２７ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を用いて処理した。該反応混合物を１８時間撹拌し、次いで水洗した（２５ｍＬ）。該水相をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）を用いて抽出し、そして該有機物を合わせて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、０．１Ｎ ＨＣｌ、およびブラインを用いて洗浄した。該有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして真空下で濃縮して油状物を得た。該粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）によって精製して、油状物の化合物２５７Ｂ（４１１ｍｇ、収率：７５％）を得た。
【０２６８】
２５７Ｃ．(３Ｓ,４Ｒ)−４−(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン−３−カルボン酸メチルの製造
【化１６７】
2007518721.tif 000202
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の２５７Ｂ（４１１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でＴＦＡ（０．５ｍＬ）を用いて処理した。該反応混合物を５．０時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。該残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて洗浄した。該有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして真空下で濃縮して固体の２５７Ｃ（３６５ｍｇ）を得た。
【０２６９】
２５７Ｄ．(３Ｓ,４Ｒ)−４−(ベンジルオキシカルボニル−１−((４−(３−メトキシフェニルアミノ)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)メチル)ピペリジン−３−カルボン酸メチルの製造
【化１６８】
2007518721.tif 000203
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の２５７Ｃ（２９２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジエチル−Ｎ−((４−(３−メトキシフェニルアミノ)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)メチル)エタンアミニウムブロミド（２９２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温でＤＩＥＡ（０．２ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を用いて処理した。該反応混合物を５５℃まで３．０時間加温し、次いで真空下で乾固するまで濃縮した。該粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）によって精製して、２５７Ｄ（２６９ｍｇ、収率：８０％）を得た。
【０２７０】
２５７Ｅ．(３Ｓ,４Ｒ)−４−(ベンジルオキシカルボニル−１−((４−(３−メトキシフェニルアミノ)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)メチル)ピペリジン−３−カルボン酸の製造
【化１６９】
2007518721.tif 000204
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、４ｍＬ）中の２５７Ｄ（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で水（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ・モノ水和物（３０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を用いて処理した。該反応混合物を８時間撹拌し、次いで１ｍＬまで濃縮した。該残渣を水（１０ｍＬ）を用いて希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして真空下で濃縮して固体の化合物２５７Ｅ（２００ｍｇ、収率：１００％）を得た。
【０２７１】
２５７Ｆ．(３Ｓ,４Ｒ)−１−((４−(３−メトキシフェニルアミノ)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)メチル)−３−(メチルスルホニルカルバモイル)ピペリジン−４−イル−カルバミン酸の製造
【化１７０】
2007518721.tif 000205
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２５７Ｅ（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液を、メタンスルホンアミド（１１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、およびＥＤＡＣ（１３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を用いて処理した。該反応混合物を室温で４８時間撹拌した。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を用いて希釈し、ブライン（３×１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして真空下で濃縮して２５７Ｅ（３５ｍｇ）を得て、このものは更に精製することなく使用した。
【０２７２】
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の２５７Ｆ（３５ｍｇ）の溶液を１０％ Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ）を用いて処理し、そして水素雰囲気下、室温３時間撹拌した。該スラリーをナイロンフィルターを用いてろ過し、そしてろ液を濃縮した。該粗物質をプレパラティブＨＰＬＣによって精製して、固体の化合物２５７（１２ｍｇ）を得た。そのものは、分析用ＨＰＬＣの保持時間が１．７７分を有した（YMC S5 ODS 4.6×50mmカラム、０．２％ Ｈ３ＰＯ４を含有する１０〜９０％水性メタノールを使用、４分の勾配、２２０ｎｍで追跡する）。[Ｍ＋Ｈ]＋＝４７４。
【０２７３】
実施例２５８
(３Ｒ,４Ｓ)−４−アミノ−１−({４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)−Ｎ−(メチルスルホニル)ピペリジン−３−カルボキサミド
【化１７１】
2007518721.tif 000206
２５８Ａ．(３Ｒ,４Ｓ)−４−((Ｓ)−１−フェニルエチルアミノ)−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチルの製造
【化１７２】
2007518721.tif 000207
化合物２５８Ａは、適当な出発物質を用いて、２５２Ｃと同様な方法で製造した。
【０２７４】
２５８Ｂ．(３Ｒ,４Ｓ)−４−アミノピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチルの製造
【化１７３】
2007518721.tif 000208
化合物２５８Ｂは、適当な出発物質を用いて、実施例２５７中に記載する方法に従って製造した。
【０２７５】
化合物２５８は、２５７について記載するのと同様な方法で、２５８Ｂから製造した。化合物２５８は、分析用ＨＰＬＣ保持時間が１．７７分を有した（YMC S5 ODS 4.6×50mmカラム、０．２％ Ｈ３ＰＯ４を含有する１０〜９０％水性メタノールを使用、４分の勾配、２２０ｎｍで追跡する）。[Ｍ＋Ｈ]＋＝４７４。
【０２７６】
実施例２５９
(３Ｓ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−エチニルフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)−Ｎ−メチルピペリジン−３−カルボキサミド
【化１７４】
2007518721.tif 000209
２５９Ａ．(３Ｓ,４Ｒ)−４−アミノピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−エチルの製造
【化１７５】
2007518721.tif 000210
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の２５２Ｃ（２．６ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の溶液を、ギ酸アンモニウム（３．５ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）および１０％ Ｐｄ／Ｃ（３９０ｍｇ）を用いて処理した。該反応混合物を窒素雰囲気下、３時間加熱還流した。得られた懸濁液をセライトのパッドを通してろ過し、そして真空下で濃縮して固体の化合物２５９Ａ（１．８ｇ、収率：９６％）を得た。
【０２７７】
２５９Ｂ．(３Ｓ,４Ｒ)−４−(アリルオキシカルボニル)ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−エチルの製造
【化１７６】
2007518721.tif 000211
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の２５９Ａ（９００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でトリエチルアミン（０．６４ｍＬ、４．６２ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸アリル（０．３５ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ）を用いて処理した。該混合物を４時間撹拌し、次いで０．１Ｎ ＨＣｌ（２×１０ｍＬ）、１Ｎ ＮａＯＨ（２×１０ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）を用いて洗浄した。該有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして真空下で濃縮して、油状物の化合物２５９Ｂ（６８０ｍｇ、収率：５８％）を得た。
【０２７８】
２５９Ｃ．(３Ｓ,４Ｒ)−４−(アリルオキシカルボニル)ピペリジン−３−カルボン酸エチルの製造
【化１７７】
2007518721.tif 000212
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の２５９Ｂ（６８０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でＴＦＡ（１ｍＬ）を用いて処理した。該反応混合物を１６時間撹拌し、次いで濃縮した。該残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして真空下で濃縮して化合物２５９Ｃ（１７０ｍｇ）を得た。
【０２７９】
２５９Ｄ．(３Ｓ,４Ｒ)−４−(アリルオキシカルボニル)−１−((４−(３−エチニルフェニルアミノ)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)メチル)ピペリジン−３−カルボン酸メチルの製造
【化１７８】
2007518721.tif 000213
アセトニトリル（２ｍＬ）中の２５９Ｃ（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、およびＮ,Ｎ−ジエチル−Ｎ−((４−(３−エチニルフェニル−アミノ)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)メチル)エタンアミニウムブロミド（８２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＤＩＥＡ（３１μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を用いて処理した。該混合物を６５℃まで６．０時間加熱し、室温まで冷却し、そして濃縮した。該粗物質を円形クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２ｍｍプレート、１００％ ＣＨ２Ｃｌ２〜１％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を使用）によって精製して、化合物２５９Ｄ（６３ｍｇ、収率：７０％）を得た。
【０２８０】
２５９Ｅ．(３Ｓ,４Ｒ)−４−(アリルオキシカルボニル)−１−((４−(３−エチニルフェニルアミノ)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)メチル)ピペリジン−３−カルボン酸の製造
【化１７９】
2007518721.tif 000214
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、４ｍＬ）中の２５９Ｄ（６３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でＬｉＯＨ・モノ水和物（１７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液を用いて処理した。該反応混合物を１８時間撹拌し、次いで０．５ｍＬの容量まで濃縮した。該残渣を水（５ｍＬ）を用いて希釈し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を用いてｐＨ ６とした。該混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）を用いて抽出し、該有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして真空下で濃縮して化合物２５９Ｅ（５６ｍｇ、収率：９２％）を得た。
【０２８１】
２５９Ｆ．(３Ｓ,４Ｒ)−１−((４−(３−エチニルフェニルアミノ)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]−トリアジン−５−イル)メチル)−３−(メチルカルバモイル)ピペリジン−４−イル−カルバミン酸アリルの製造
【化１８０】
2007518721.tif 000215
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２５９Ｅ（５６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、メチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ、０．１２ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０２ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｂｏｐ試薬（６８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を用いて連続して処理した。該反応混合物を室温で１８時間撹拌した。該得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を用いて希釈し、ブライン（３×１５ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該粗２５９Ｅ（７１ｍｇ）を、更に精製することなく使用した。
【０２８２】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２５９Ｆ（７１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンを用いて脱気し、そしてジエチルアミン（２８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＰｄ(ＰＰｈ３)４（１７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を用いて処理した。該反応液をアルゴン雰囲気下で２．０時間撹拌し、次いで真空下で濃縮し、そしてプレパラティブＨＰＬＣによって精製して化合物２５９（１．４ｍｇ）を得た。そのものは、分析用ＨＰＬＣの保持時間が２．１０分を有した（YMC S5 ODS 4.6×50mmカラム、０．２％ Ｈ３ＰＯ４を含有する１０〜９０％水性メタノールを使用、４分の勾配、２２０ｎｍで追跡する）。[Ｍ＋Ｈ]＋＝４０４。
【０２８３】
実施例２６０
(３Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−１−((４−(３−メトキシフェニルアミノ)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)メチル)−Ｎ−メチルピペリジン−３−カルボキサミド
【化１８１】
2007518721.tif 000216
２６０Ａ．(３Ｓ,４Ｓ)−４−((Ｓ)−１−フェニルエチルアミノ)−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチルの製造
【化１８２】
2007518721.tif 000217
メタノール（１２４ｍＬ）中の２５８Ａ（４．５０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の溶液を、メタノール中の２５％ ＮａＯＭｅ（８．０４ｍＬ）を用いて処理した。この反応混合物を５０℃まで３．０時間加熱し、室温まで冷却し、次いで真空下で濃縮した。該油状残渣をジクロロメタン（２００ｍＬ）中に溶解し、そして２０％ ＮＨ４Ｃｌ（２×７５ｍＬ）を用いて洗浄した。該有機相をＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして真空下で濃縮した。該残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０〜２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）によって精製して、油状物の化合物２６０Ａ（１．５０ｇ、収率：３０％
を得た。
【０２８４】
２６０Ｂ．(３Ｓ,４Ｓ)−４−アミノピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチルの製造
【化１８３】
2007518721.tif 000218
ＭｅＯＨ（３１ｍＬ）中の２６０Ａ（１．１０ｇ、３．０３ｍｍｏＬ）の溶液を、ギ酸アンモニウム（１．５１ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）および１０％ Ｐｄ／Ｃ（１１０ｍｇ）を用いて処理した。該反応混合物を１４時間加熱還流し、次いでこのものを室温まで冷却した。該固体物質をろ過によって除去し、そしてＭｅＯＨを用いて洗浄した。該ろ液を真空下で濃縮して、油状物の化合物２６０Ｂ（０．７５ｇ、収率：９６％）を得た。
【０２８５】
２６０Ｃ．(３Ｓ,４Ｓ)−４−(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチルの製造
【化１８４】
2007518721.tif 000219
０℃のジクロロメタン（３０ｍＬ）中の２６０Ｂ（０．７５ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（０．３５ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）およびＮ−(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド（０．７２ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を用いて処理した。該反応混合物を室温まで昇温し、そして１６時間撹拌した。該反応混合物をジクロロメタンを用いて希釈し、そして１０％クエン酸（２×５０ｍＬ）、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）を用いて洗浄した。該有機相をＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして真空下で濃縮して、油状物の化合物２６０Ｃ（１．０１ｇ、収率：８９％）を得た。そのものは、更に精製することなく、次の工程に使用した。
【０２８６】
２６０Ｄ．(３Ｓ,４Ｓ)−４−(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン−３−カルボン酸メチルの製造
【化１８５】
2007518721.tif 000220
０℃のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の２６０Ｃ（１．０１ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（５ｍＬ）を用いて処理した。該反応混合物を０℃で１.０時間撹拌し、次いでこのものを室温までゆっくりと昇温し、そして更に２．０時間撹拌した。該混合物を濃縮し、次いでＭｅＯＨおよびトルエンと一緒に共沸的に蒸発させた。該残渣をジクロロメタン中に溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）を用いて洗浄した。該有機相をＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして真空下で濃縮して油状物の化合物２６０Ｄ（０．６１ｇ、収率：８１％）を得た。そのものは、更に精製することなく、次の工程に使用した。
【０２８７】
２６０Ｅ．(３Ｓ,４Ｓ)−４−(ベンジルオキシカルボニル)−１−((４−(３−メトキシフェニル−アミノ)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)メチル)ピペリジン−３−カルボン酸メチルの製造
【化１８６】
2007518721.tif 000221
ＭｅＣＮ（６ｍＬ）中の２６０Ｄ（０．１８ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、４−(３−メトキシフェニルアミノ)ピロロ[１,２,４]トリアジン−５−イルメチルトリエチルアンモニウムブロミド（０．２９ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（７９ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の反応混合物を５５℃まで１２時間加熱し、そして真空下で濃縮した。該残渣をジクロロメタン中に溶解し、そして水洗した（２×５０ｍＬ）。該ジクロロメタン部をＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして真空下で濃縮して油状物の化合物２６０Ｅ（０．３３ｇ、収率：９９％）を得た。そのものを、更に精製することなく、次の工程に使用した。(Ｍ＋Ｈ)＋＝５４５。
【０２８８】
２６０Ｆ．(３Ｓ,４Ｓ)−４−(ベンジルオキシカルボニル)−１−((４−(３−メトキシフェニルアミノ)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)メチル)ピペリジン−３−カルボン酸の製造
【化１８７】
2007518721.tif 000222
室温でＭｅＯＨ／ＴＨＦ／水（１／１／０．５ｍＬ）中の２６０Ｅ（９５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬｉＯＨ・モノ水和物（７５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を用いて処理した。該反応混合物を１８時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）を用いてクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）を用いて抽出した。該ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして真空下で濃縮してフィルムの化合物２６０Ｆ（８０ｍｇ、収率：８９％）を得た。そのものは、更に精製することなく、次の工程に使用した。マス(Ｍ＋Ｈ)＋＝５３１。
【０２８９】
２６０Ｇ．(３Ｓ,４Ｓ)−１−((４−(３−メトキシフェニルアミノ)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)メチル)−３−(メチルカルバモイル)ピペリジン−４−イル−カルバミン酸ベンジルの製造
【化１８８】
2007518721.tif 000223
室温でＤＭＦ（０．８ｍＬ）中の２６０Ｆ（４０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（１０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、Ｂｏｐ試薬（５９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、次いでＴＨＦ中の２Ｎ メチルアミン（０．１２ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を用いて処理した。該反応混合物を１６時間撹拌し、水を用いてクエンチし、そして濃縮した。得られた懸濁液をＭｅＯＨ中に溶解し、そしてプレパラティブＨＰＬＣ（YMC ODS-A 5μm、20×100mm、溶媒Ａ：１０％ ＭｅＯＨ−９０％ Ｈ２Ｏ−０．１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：９０％ ＭｅＯＨ−１０％ Ｈ２Ｏ−０．１％ ＴＦＡ、勾配 ０〜１００％Ｂ、１２分間）によって精製した。所望する画分を濃縮してほとんどのＭｅＯＨを除去し、飽和ＮａＨＣＯ３によってｐＨ １０にまで中和し、そしてＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機相を合わせてＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして真空下で濃縮して油状物の２６０Ｇ（３８ｍｇ、収率：９３％）を得た。マス(Ｍ＋Ｈ)＋＝５４４。
【０２９０】
室温でＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の２６０Ｇ（３８ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の溶液を、５％ Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を用いて処理した。該反応混合物を水素雰囲気下で１６時間撹拌した。該触媒をろ過によって除去した。該ろ液を真空下で濃縮して、固体の化合物２６０（２５ｍｇ、収率：８７％）を得た。そのものは、分析用ＨＰＬＣの保持時間は１．７１分を有した（Phenomenex Su C18 4.6×50mmカラム、０．２％ Ｈ３ＰＯ４を含有する１０〜９０％水性メタノールを使用、４分の勾配、２２０ｎｍで追跡する）。マス[Ｍ＋Ｈ]＋＝４１０。
【０２９１】
実施例２６１
((３Ｒ,４Ｒ)−１−((４−(３−メトキシフェニルアミノ)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]−トリアジン−５−イル)メチル)−４−((Ｒ)−１−フェニルエチルアミノ)ピペリジン−３−イル)メタノール
【化１８９】
2007518721.tif 000224
２６１Ａ．(３Ｒ,４Ｒ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−((Ｒ)−１−フェニルエチルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸の製造
【化１９０】
2007518721.tif 000225
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２５２Ｄ（４６０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）およびＮａＯＥｔ（１．２５ｍＬ、ＥｔＯＨ中の２１重量％）の混合物を５０℃で３時間、次いでＲＴで４８時間撹拌した。該反応混合物を真空下で濃縮し、続いて水を加えた。該混合物１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ ４〜５にまで酸性とし、そして該固体をろ過によって集め、水洗し、そして乾燥して２５２Ａ（３００ｍｇ、収率：７１％）を得た。そのものは、分析用ＨＰＬＣの保持時間が２．０６５分を有した（Chromolith SpeedRODカラム 4.6×50mm、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％水性メタノールを４分間使用、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡する）。マス(Ｍ＋１)＋＝３４９。
【０２９２】
２６１Ｂ．(３Ｒ,４Ｒ)−４−((Ｒ)−１−フェニルエチルアミノ)−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチルの製造
【化１９１】
2007518721.tif 000226
ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１、６ｍＬ）中の２６１Ａ（２８０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＣＨＮ２の溶液（０．８２ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ、ヘキサン中の２Ｎ）を加えた。該混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで真空下で濃縮し、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８０：２０を使用）によって精製して、油状物の化合物２６１Ｂを得た。そのものは、分析用ＨＰＬＣの保持時間が２．１８７分を有した（Chromolith SpeedRODカラム 4.6×50mm、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％水性メタノールを４分間使用、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡する）。マス(Ｍ＋１)＋＝３６３。
【０２９３】
２６１Ｃ．((３Ｒ,４Ｒ)−４−((Ｒ)−１−フェニルエチルアミノ)−ピペリジン−３−イル)メタノールの製造
【化１９２】
2007518721.tif 000227
２６１Ｂ（２７０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＢＨ４（１５．５ｍｇ、０．７１ｍｏｌ）を加えた。該混合物を１．０時間加熱還流した。ＨＰＬＣは、出発物質がなお残っていることを示した。更なるＬｉＢＨ４（１５．５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を更に２．０時間加熱した。室温まで冷却後に、氷水を加え、そして該混合物を真空下で濃縮して、ＴＨＦを除去した。該水性残渣をＥｔＯＡｃ（×３）を用いて抽出し、そして該抽出物を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下で濃縮した。該残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中に溶かし、そしてＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。該混合物を室温で３０分間撹拌した。該混合物を真空下で濃縮し、続いて高真空下で終夜乾燥して油状物の２６１Ｃを得た。そのものは、分析用ＨＰＬＣの保持時間が０．５９０分を有した（Chromolith SpeedRODカラム 4.6×50mm、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％水性メタノールを４分間使用、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡する）。ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝２３５。この物質を、更に精製することなく、次の反応工程に直接に使用した。
【０２９４】
２６１Ｄ．((３Ｒ,４Ｒ)−１−((４−(３−メトキシフェニルアミノ)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]−トリアジン−５−イル)メチル)−４−((Ｒ)−１−フェニルエチルアミノ)ピペリジン−３−イル)メタノールの製造
【化１９３】
2007518721.tif 000228
化合物１６１Ｄは、化合物１４６Ｅについて使用するのと同様な方法で、２６１Ｃから製造した。そのものは、分析用ＨＰＬＣの保持時間が１．７６１分を有した（Chromolith SpeedRODカラム 4.6×50mm、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％水性メタノールを４分間使用、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡する）。ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝４８７。
【０２９５】
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の２６１Ｄ（１６０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、１０％ Ｐｄ／Ｃ（３９ｍｇ）およびギ酸アンモニウム（１６６ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の混合物を、１．０時間加熱還流した。室温まで冷却後に、該触媒をろ過によって除去し、そして該ろ液を真空下で濃縮した。該残渣を水中に溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて塩基性とし、そしてＥｔＯＡｃ（３×）を用いて抽出した。該抽出物を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下で濃縮して固体の化合物２６１（６４ｍｇ、収率：５１％）を得た。そのものは、分析用ＨＰＬＣの保持時間が１．１３７分を有した（Chromolith SpeedRODカラム 4.6×50mm、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％水性メタノールを４分間使用、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡する）。ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝３８３。
【０２９６】
実施例２６２
ｒａｃ−(３Ｒ,４Ｒ)−１−({４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３,４−ジアミン
【化１９４】
2007518721.tif 000229
２６２Ａ．(３Ｒ,４Ｒ)−４−(ベンジルオキシカルボニル)−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【化１９５】
2007518721.tif 000230
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物２４９Ａ（１．４０ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｅｔ３Ｎ（１．０８ｍＬ、７．７６ｍｍｏｌ）、続いてＣｂｚ−ＯＳｕ（１．６９ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を用いて希釈した。該有機相を５％クエン酸溶液（２×４０ｍＬ）、５％ Ｋ２ＣＯ３溶液（２×４０ｍＬ）、およびブライン（４０ｍＬ）を用いて洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。該残渣をろ過し、そして真空下で濃縮して化合物２６２Ａ（２．２５ｇ、収率：９９％）を得た。そのものは、分析用ＨＰＬＣの保持時間が３．０２分を有した（Phenomenox S5 C18-HC 4.6×50mmカラム、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％水性メタノールを４分間使用、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡する）。ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝３５１。
【０２９７】
２６２Ｂ／Ｃ．(３Ｒ,４Ｒ)−３−アジド−４−(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【化１９６】
2007518721.tif 000231
０℃で窒素下、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の化合物２６２Ａ（２．２３ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．２０ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、メタンスルホニルクロリド（０．４９ｍＬ、６．３６ｍｍｏｌ）を５分間かけて加えた。該混合物を０℃で３５分間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）を用いて希釈した。該混合物を水（２×２５ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）を用いて洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。該混合物をろ過し、そして真空下で濃縮して粗メシレートを得た。ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の該メシレートに、ＮａＮ３（１．６５ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を９０℃で１７時間加熱し、そして室温まで冷却した。該混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を用いて希釈し、そして水（４×２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）を用いて洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。ろ過し、真空下で濃縮し、続いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー精製（１５〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）により、２６２Ｂ（ジアステレオマーＡ、Ｒｆ＝０．６５）および２６２Ｃ（ジアステレオマーＢ、Ｒｆ＝０．７０）（６９６ｍｇ、２９％）を得た。２６２Ｂは、分析用ＨＰＬＣの保持時間が３．５１分を有した（Phenomenox S5 C18-HC 4.6×50mmカラム、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％水性メタノールを４分間使用、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡する）。ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝３７６。２６２Ｃは、分析用ＨＰＬＣの保持時間が３．５１分を有した（Phenomenox S5 C18-HC 4.6×50mmカラム、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％水性メタノールを４分間使用、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡する）。ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝３７６。
【０２９８】
２６２Ｄ．(３Ｒ,４Ｒ)−３−アジド−１−((４−(３−メトキシフェニルアミノ)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)メチル)ピペリジン−４−イルカルバミン酸ベンジルの製造
【化１９７】
2007518721.tif 000232
化合物２６２Ｄは、化合物２４７Ａについて記載するのと同様な方法で、化合物２６２Ｂから製造した。そのものは、分析用ＨＰＬＣの保持時間が２．９６分を有した（Phenomenox S5 C18-HC 4.6×50mmカラム、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％水性メタノールを４分間使用、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡する）。ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝５２８。
【０２９９】
化合物２６２は、化合物２４９Ａについて記載するのと同様な方法で、化合物２６２Ｄから製造した。そのものは、分析用ＨＰＬＣの保持時間が１．２７分を有した（Phenomenox S5 C18-HC 4.6×50mmカラム、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％水性メタノールを４分間使用、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡する）。ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝３６８。
【０３００】
実施例２６３
ｒａｃ−Ｎ−[(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３−イル]ウレア
【化１９８】
2007518721.tif 000233
２６３Ａ．(３Ｒ,４Ｒ)−３−アミノ−１−((４−(３−メトキシフェニルアミノ)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)メチル)ピペリジン−４−イルカルバミン酸ベンジル（キラル、ジアステレオマーＡ）の製造：
【化１９９】
2007518721.tif 000234
化合物２６３Ａは、化合物１４６Ｅについての使用として記載するのと同様な方法で、化合物２６２Ｃから製造した。そのものは、分析用ＨＰＬＣの保持時間が２．７１分を有した（Phenomenox S5 C18-HC 4.6×50mmカラム、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％水性メタノールを４分間使用、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡する）。ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝５０２。
【０３０１】
２６３Ｂ．(３Ｒ,４Ｒ)−１−((４−(３−メトキシフェニルアミノ)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)メチル)−３−ウレイドピペリジン−４−イルカルバミン酸ベンジルの製造
【化２００】
2007518721.tif 000235
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の化合物２６３Ａ（７７．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、トリクロロアセチルイソシアネート（２８．９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を０℃で３０分間撹拌し、そしてメタノール（１ｍＬ）を加えた。次いで、この混合物を真空下で濃縮して、粗油状物を得た。この粗物質をメタノール（３ｍＬ）中に溶解し、そして２０％ Ｋ２ＣＯ３溶液（２ｍＬ）を加えた。該混合物を室温で２時間撹拌し、次いでこのものを水（１０ｍＬ）を用いて希釈した。そのものを真空下で濃縮してメタノールを除去して、次いでＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）を用いて抽出した。該ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせてブライン（１０ｍＬ）を用いて洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。ろ過し、続いて真空下で濃縮することにより、化合物２６３Ｂ（７０ｍｇ、収率：８４％）を得た。そのものは、分析用ＨＰＬＣの保持時間が２．５１分を有した（Phenomenox S5 C18-HC 4.6×50mmカラム、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％水性メタノールを４分間使用、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡する）。ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝５４５。
【０３０２】
化合物２６３は、化合物２４９Ａについて記載するのと同様な様式で、化合物２６３Ｂから製造した。そのものは、分析用ＨＰＬＣの保持時間が１．３２分を有した（Phenomenox S5 C18-HC 4.6×50mmカラム、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％水性メタノールを４分間使用、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡する）。ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝４１１。
【０３０３】
実施例２６４
ｒａｃ−Ｎ−[(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３−イル]メタンスルホンアミド
【化２０１】
2007518721.tif 000236
２６４Ａ．７−(メチルスルホニル)−３,７−ジアザ−ビシクロ[４.１.０]ヘプタン−３−カルボン酸ベンジル（ラセミ）の製造
【化２０２】
2007518721.tif 000237
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の３,７−ジアザ−ビシクロ[４.１.０]ヘプタン−３−カルボン酸ベンジル（４１０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、Tetrahedron Letters, 43(23), 4289-4293, 2002中に示す通り製造する）の撹拌混合物に、トリエチルアミン（０．７４ｍＬ、５．３１ｍｍｏｌ）、続いてメタンスルホニルクロリド（０．１８ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で２．５時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）を用いて希釈した。この混合物を５％ クエン酸溶液（３×３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）、およびブライン（３０ｍＬ）を用いて洗浄した。該有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして真空下で濃縮して化合物２６４Ａ（定量）を得た。そのものは、分析用ＨＰＬＣの保持時間が２．５６分を有した（Phenomenox S5 C18-HC 4.6×50mmカラム、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％水性メタノールを４分間使用、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡する）。ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋Ｎａ＝３３３。
【０３０４】
２６４Ｂ．(３Ｒ,４Ｒ)−ｒｅｌ−４−アジド−３−(メチルスルホンアミド)ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの製造
【化２０３】
2007518721.tif 000238
ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の化合物２６４Ａ（５４９ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＮａＮ３（４５８ｍｇ、７．０８ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で２時間撹拌し、そしてＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）を用いて希釈した。該混合物を水（３×１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）、およびブライン（４０ｍＬ）を用いて洗浄した。該ＥｔＯＡｃ層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして真空下で濃縮して化合物２６４Ｂ（５３０ｍｇ、収率：８５％）を得た。そのものは、分析用ＨＰＬＣの保持時間が２．９０分を有した（Phenomenox S5 C18-HC 4.6×50mmカラム、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％水性メタノールを４分間使用、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡する）。ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝３５４。
【０３０５】
２６４Ｃ．(３Ｒ,４Ｒ)−ｒｅｌ−４−アミノ−３−(メチルスルホンアミド)ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの製造
【化２０４】
2007518721.tif 000239
ＴＨＦ（６ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の化合物２６４Ｂ（５３０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｐｈ３Ｐ（９００ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を７０℃で１５時間加熱し、そして室温まで冷却した。この混合物を真空下で濃縮し、２Ｎ ＨＣｌ溶液（１５ｍＬ）を用いて希釈し、次いでＣＨＣｌ３（３×２０ｍＬ）を用いて洗浄した。該水溶液を５０％ ＮａＯＨ溶液を加えることによってｐＨ １２にまで塩基性とし、ＮａＣｌを用いて飽和とし、次いでＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）を用いて抽出した。該ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせてブライン（１５ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして真空下で濃縮して化合物２６４Ｃ（４９０ｍｇ、収率：１００％）を得た。そのものは、分析用ＨＰＬＣの保持時間が１．６７分を有した（Phenomenox S5 C18-HC 4.6×50mmカラム、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％水性メタノールを４分間使用、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡する）。ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝３２８。
【０３０６】
２６４Ｄ．(３Ｒ,４Ｒ)−ｒｅｌ−１−((４−(３−メトキシフェニルアミノ)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)メチル)−３−(メチルスルホンアミド)ピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【化２０５】
2007518721.tif 000240
ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の化合物２６４Ｃ（４９０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．６３ｍＬ、４．５０ｍｍｏｌ）、続いて二炭酸ジ−ｔ−ブチル（３９０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で３時間撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）を用いて希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）を用いて洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして真空下で濃縮して粗中間体を得た。該粗中間体を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃを使用）によって精製して、純粋な物質（１３１ｍｇ）を得た。窒素下、メタノール（６ｍＬ）中のこの中間体に、２０％ Ｐｄ(ＯＨ)２／Ｃ（３０ｍｇ）を加えた。該反応混合物を水素で数回パージし、そして水素雰囲気下、１８時間撹拌した。該触媒を、４μＭポリカーボネートフィルムを用いるろ過によって除去し、そしてＭｅＯＨ（４×１０ｍＬ）を用いてすすいだ。該ろ液を合わせて真空下で濃縮して、粗アミン中間体（８９ｍｇ）を得た。
【０３０７】
化合物２６４Ｄは、１４６Ｅについて記載するのと同様な方法で、この中間体から製造した。そのものは、分析用ＨＰＬＣの保持時間が２．７２分を有した（Phenomenox S5 C18-HC 4.6×50mmカラム、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％水性メタノールを４分間使用、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡する）。ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝５４６。
【０３０８】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の化合物２６４Ｄ（１２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２．５ｍＬ、３２．４ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で４０分間撹拌し、真空下で濃縮し、そしてプレパＨＰＬＣによって精製して化合物２６４（７１ｍｇ、収率：７３％）を得た。そのものは、分析用ＨＰＬＣの保持時間が１．５４分を有した（Phenomenox S5 C18-HC 4.6×50mmカラム、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％水性メタノールを４分間使用、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡する）。ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝４４６。
【０３０９】
実施例２６５
Ｎ−[(３Ｓ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３−イル]メタンスルホンアミド
【化２０６】
2007518721.tif 000241
化合物２６５Ａの製造
【化２０７】
2007518721.tif 000242
化合物２６５Ａは、化合物２６２Ｄについて記載するのと同様な様式で、化合物２６２Ｃ（キラル、位置異性体Ｂ）から製造した。そのものは、分析用ＨＰＬＣの保持時間が２．７３分を有した（Phenomenox S5 C18-HC 4.6×50mmカラム、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％水性メタノールを４分間使用、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡する）。ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝５０２。
【０３１０】
化合物２６５Ｂの製造
【化２０８】
2007518721.tif 000243
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の化合物２６５Ａ（６０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０５ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、メタンスルホニルクロリド（１５．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を用いて希釈した。該混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）を用いて洗浄した。該ＥｔＯＡｃ層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして真空下で濃縮して化合物２６５Ｂ（７０ｍｇ、定量）を得た。化合物２６５Ｂは、分析用ＨＰＬＣの保持時間が２．６１分を有した（Phenomenox S5 C18-HC 4.6×50mmカラム、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％水性メタノールを４分間使用、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡する）。ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝５８０。
【０３１１】
化合物２６５は、化合物２４９Ａについて記載するのと同様な様式で、化合物２６５Ｂ（キラル、位置異性体Ｂ）から製造した。化合物２６５の構造は、その１Ｈ−ＮＭＲと化合物２６４の１Ｈ−ＮＭＲとの比較に基づいて帰属した。該化合物は、分析用ＨＰＬＣの保持時間が１．５０分を有した（Phenomenox S5 C18-HC 4.6×50mmカラム、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％水性メタノールを４分間使用、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡する）。ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝４４６。
【０３１２】
実施例２６６
Ｎ−[(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３−イル]メタンスルホンアミド
（エナンチオマーＡ）
【化２０９】
2007518721.tif 000244
化合物２６６は、キラルプレパラティブＨＰＬＣ分離によって、第１に溶出するピークとして（＞９９％のｅｅを有する）、２６４から得た。化合物１２７ＡのＨＰＬＣの保持時間は６．３分である（キラルパックＡＤ、250×4.6mmカラム、10ミクロン、２２０ｎＭ、０．８ｍＬ／分、溶出液としてＥｔＯＨを使用）。ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝４４６。
【０３１３】
実施例２６７
Ｎ−[(３Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−１−({４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３−イル]メタンスルホンアミド
（エナンチオマーＢ）
【化２１０】
2007518721.tif 000245
化合物２６７は、キラルプレパラティブＨＰＬＣ分離によって、第２に溶出するピークとして（＞９９％のｅｅを有する）、２６４から得た。化合物２６７は、ＨＰＬＣの保持時間が７．９分を有した（キラルパックＡＤ、250×4.6mmカラム、10ミクロン、２２０ｎＭ、０．８ｍＬ／分、溶出液としてＥｔＯＨを使用）。ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝４４６。
【図面の簡単な説明】
【０３１４】
【図１】図１は、ＨＥＲ１のＸ−線構造、典型的なキナーゼの重要な要素による色コードを示す図面である。
【図２】図２は、ＡＴＰと複合化したＣＤＫ２のＸ−線構造を示す図面である。典型的なＡＴＰ−結合部位の異なる領域を描写する。
【図１】
2007518721.tif 000250
【図２】
2007518721.tif 000251
【手続補正書】
【提出日】平成18年10月5日(2006.10.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007518721.tif 000252
［式中、
Ｒ１は、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、またはヘテロサイクリルもしくは置換ヘテロサイクリルであり；
Ｒ２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリール、またはヘテロサイクリルもしくは置換ヘテロサイクリルであり；
Ｒ３は、水素、アルキル、または置換アルキルであり；
Ｘは、直結、−ＮＲ３−、または−Ｏ−であり；
Ｙは、直結、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、またはアルキニルもしくは置換アルキニルであり；
但し、Ｒ２は、インダゾリルまたは置換インダゾリルではない］
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは立体異性体。
【請求項２】
式：
【化２】
2007518721.tif 000253
［式中、
Ｘは、直結、−ＮＲ３−、または−Ｏ−であり；
Ｚは、
【化３】
2007518721.tif 000254
または、−ＮＲ７−であり；
Ｒ２は、アリールもしくは置換アリール、またはヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールであり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立して、水素、アルキル、または置換アルキルから選ばれ；
Ｒ６、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは独立して、１個以上の水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＯＲ５、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＮＨアルキル、−ＮＨＣＯアルキル、−ＮＲ４ＳＯ２アルキル、−ＮＲ４ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＣＦ３、および−ＯＣＦ３からなる群から選ばれ、ここで、得られる化合物が化学的に安定であるという条件で、これらの２つは同じ環内炭素原子と結合し得て；
Ｒ７は、水素、アルキル、または−ＮＨ２であり；そして、
ｎは、０、１、２、または３である］
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは立体異性体。
【請求項３】
式：
【化４】
2007518721.tif 000255
［式中、
Ｘは、直結、−ＮＲ３−、または−Ｏ−であり；
Ｒ２は、アリールもしくは置換アリール、またはヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールであり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立して、水素、アルキル、または置換アルキルから選ばれ；
Ｒ６、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは独立して、１つ以上の水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＯＲ５、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＮＨアルキル、−ＮＨＣＯアルキル、−ＮＲ４ＳＯ２アルキル、−ＮＲ４ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＣＦ３、および−ＯＣＦ３からなる群から選ばれ、ここで、得られる化合物が化学的に安定であるという条件で、これらの２つは同じ環内炭素原子と結合し得て；そして、
ｎは、０、１、２、または３である］
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは立体異性体。
【請求項４】
Ｒ２は、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、置換ピリジニル、ピリミジニル、置換ピリミジニル、オキサゾール、置換オキサゾール、チアゾール、置換チアゾール、ピラジニル、または置換ピラジニルであり；
Ｒ６、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは独立して、１つ以上の水素、−ＮＨ２、−ＯＨ、アルコキシ、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ＳＯ２アルキル、−ＮＲ４ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＮＨアルキル、および−ＮＨＣＯアルキルからなる群から選ばれ；
Ｘは、−ＮＨ−であり；そして、
ｎは、１または２である］
である、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
５−[(４−アミノ−１−ピペリジニル)メチル]−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−アミン；
５−[(４−アミノ−１−ピペリジニル)メチル]−Ｎ−２−ナフタレニルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−アミン；
５−[(４−アミノ−１−ピペリジニル)メチル]−Ｎ−フェニルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−アミン；
５−[(４−アミノ−１−ピペリジニル)メチル]−Ｎ−(３−メトキシフェニル)ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−アミン；
５−[(４−アミノ−１−ピペリジニル)メチル]−Ｎ−(３−エチニルフェニル)ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−アミン；
５−[(４−アミノピペリジン−１−イル)メチル]−Ｎ−(４−フルオロ−３−メトキシフェニル)ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−アミン；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−[[４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル]メチル]ピペリジン−３−オール；
(３Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−１−[[４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル]メチル]ピペリジン−３−オール；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−[[４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル]メチル]ピペリジン−３−オール；
(３Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−１−[[４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル]メチル]ピペリジン-３−オール；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−[[４−[(３−メトキシ−４−フルオロフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル]メチル]ピペリジン−３−オール；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−エチニルフェニル)−アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]−トリアジン−５−イル}−メチル)ピペリジン−３−オール；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−エトキシフェニル)−アミノ]−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}−メチル)ピペリジン−３−オール；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−{[４−(２−ナフチルアミノ)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]−トリアジン−５−イル]メチル}ピペリジン−３−オール；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−メトキシ−４−メチル−フェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}−メチル)ピペリジン−３−オール；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]−トリアジン−５−イル}メチル)−ピペリジン−３−オール；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}−メチル)ピペリジン−３−オール；
(３Ｓ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３−オール；
(３Ｒ,４Ｓ)−４−アミノ−１−({４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３−オール；
(３Ｓ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−クロロフェニル)アミノ]−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]−トリアジン−５−イル}メチル)−ピペリジン−３−オール；
(３Ｓ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−クロロ−４−フルオロ−フェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}−メチル)ピペリジン−３−オール；
(３Ｓ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−エチニルフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３−オール；
(３Ｒ,４Ｓ)−４−アミノ−１−({４−[(３−エチニルフェニル)−アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３−オール；
(３Ｒ,４Ｓ)−４−アミノ−１−({４−[(３−クロロフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]−トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３−オール；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３−イルカルバメート；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−エチニルフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３−イルカルバメート；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−クロロ−４−フルオロ−フェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３−イルカルバメート；
(３Ｓ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−クロロ−４−フルオロ−フェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３−イルカルバメート；
(３Ｓ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−エチニルフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３−イルカルバメート；
(３Ｓ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)−３−メチルピペリジン−３−オール；
(３Ｒ／Ｓ,５Ｒ／Ｓ)−４−アミノ−１−({４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３,５−ジオール；
(３Ｓ,５Ｓ)−４−アミノ−１−({４−[(４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３,５−ジオール；
(３Ｒ,５Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−エチニルフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３,５−ジオール；
５−{[(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル]メチル}−Ｎ−(３−メトキシフェニル)ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−アミン；
５−(((４ａＲ,８ａＲ)−ｒｅｌ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド[３,４−ｂ][１,４]オキサジン−６(７Ｈ)−イル)メチル)−Ｎ−(３−メトキシフェニル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−アミン；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)−Ｎ−(メチルスルホニル)ピペリジン−３−カルボキサミド；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−エチニルフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)−Ｎ−メチルピペリジン−３−カルボキサミド；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)−Ｎ−メチルピペリジン−３−カルボキサミド；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３−カルボキサミド；
((３Ｒ,４Ｒ)−１−((４−(３−メトキシフェニルアミノ)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]−トリアジン−５−イル)メチル)−４−((Ｒ)−１−フェニルエチルアミノ)ピペリジン−３−イル)メタノール；
Ｎ−[(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３−イル]ウレア；
Ｎ−[(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３−イル]メタンスルホンアミド；および、
Ｎ−[(３Ｓ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３−イル]メタンスルホンアミド
からなる群から選ばれる化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項６】
式：
【化５】
2007518721.tif 000256
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項７】
治療学的に有効な量の請求項１、２、３、５または６のいずれか１つに記載の化合物の１つ以上、および医薬的に許容し得る担体を含有する、処置が必要な哺乳動物における増殖性疾患を処置するための医薬組成物。
【請求項８】
１つ以上の他の抗癌剤または細胞毒剤と組み合わせて含有する、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
増殖性疾患は、癌、乾癬、および関節リウマチからなる群から選ばれる、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項１０】
増殖性疾患は癌である、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項１１】
抗癌剤または細胞毒剤は、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン、メゲストロール酢酸、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、エキセメスタン、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、シプロテロン酢酸、ゴセレリン酢酸、ロイプロリド、フィナステリド、メタロプロテアーゼインヒビター、ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター活性化因子受容体機能のインヒビター、成長因子抗体、成長因子受容体抗体、ベバシズマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、エルロチニブ、チロシンキナーゼインヒビター、セリン／トレオニンキナーゼインヒビター、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、プリンおよびアデノシンのアナログ、シトシンアラビノシド、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン、シスプラチン、カルボプラチン、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、チオテパ、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンブラスチン、ビンフルニンパクリタキセル、ドセタキセル、エポチロンアナログ、ジスコデルモリドアナログ、エレウテロビンアナログ、エトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、フラボピリドール、ボルテゾミブ、および生物学的応答調節物質、からなる群から選ばれる、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項１２】
治療学的に有効な量の請求項１、２、３、５または６のいずれか１つに記載の化合物の１つ以上、および医薬的に許容し得る担体を含有する、処置が必要な哺乳動物における受容体チロシンキナーゼ活性を調節するための医薬組成物。
【請求項１３】
受容体チロシンキナーゼは、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、およびＨＥＲ４からなる群から選ばれる、請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
治療学的に有効な量の請求項１、２、３、５または６のいずれか１つに記載の化合物の１つ以上、および医薬的に許容し得る担体を含有する、処置が必要な哺乳動物における成長因子受容体を通じて作動するシグナル伝達経路に関係する疾患を処置するための医薬組成物。
【請求項１５】
図２中に示すキナーゼのアデニンポケット、リボースポケット、リン酸結合ポケット、特異性領域１、および特異性領域２と結合する請求項１に記載の化合物を選択することを含む、キナーゼＡＴＰ−競争的インヒビターを同定する方法であって、ここで、
該リボースおよび／またはリン酸結合ポケットを占有する基は、リン酸との結合に関与する絶対的に保存された残基の１つ以上と相互作用し得る、該方法。
【請求項１６】
基は、残基Ａｓｎ８１８および／またはＡｓｐ８３１（ＨＥＲ１ナンバリング）、あるいはリボース／リン酸結合ポケットの異なるキナーゼ中の対応する残基と相互作用する、請求項１５記載の方法。
【国際調査報告】
2007518721.tif 000257
2007518721.tif 000258
2007518721.tif 000259
2007518721.tif 000260