(57)【要約】  本発明は、２.５よりも高いｐＨでオルメサルタンメドキソミルを調製するための方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）有機溶媒及び水の混合物にトリチルオルメサルタンメドキソミルを溶解して、２.５以上のｐＨを有する第一の溶液を形成すること； 
ｂ）第一の溶液を加熱してオルメサルタンメドキソミルを得ること
を含んで成る、オルメサルタンメドキソミルを調製するための方法。
【請求項２】
第一の溶液のｐＨが約３〜約５である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
第一の溶液のｐＨが約４〜約５である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
有機溶媒が、ｎ−プロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、２−ブチルアルコール、イソペンタノール、ジメチルアミン、又はジメチルホルムアミドである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
有機溶媒が、アセトニトリル、イソプロピルアルコール、又はｔｅｒｔ−ブチルアルコールである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
有機溶媒がアセトニトリルである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
加熱段階ｂ）の間に前記溶液に付加的な量の水を添加することを更に含んで成る、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
添加する付加的な量の水が約１倍量である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
有機溶媒及び水の混合物が約１０％〜約５０％の水を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
有機溶媒及び水の混合物が約２０％の水を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
第一の溶液を約５０℃〜第一の溶液のほぼ還流温度まで加熱する、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
第一の溶液を約８０℃〜約１１０℃の温度まで加熱する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
段階ｂ）が、トリチルオルメサルタンメドキソミルの量が約４％未満になるまで第一の溶液を撹拌することを更に含んで成る、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
段階ｂ）が、トリチルオルメサルタンメドキソミルの量が約２％未満になるまで第一の溶液を撹拌することを更に含んで成る、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
第一の溶液の撹拌を、約２.５〜約２４時間実施する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
第一の溶液の撹拌を、約２.５〜約７時間実施する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
第一の溶液を蒸発させて残留物を得ること；残留物をＣ1-6アルキルエステルに溶解して第二の溶液を形成すること；第二の溶液を冷却してオルメサルタンメドキソミルを沈殿させること；及び第二の溶液からオルメサルタンメドキソミルを回収することにより、オルメサルタンメドキソミルを回収することを更に含んで成る、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
Ｃ1-6アルキルエステルが、ｔ−ブチルメチルエステル、酢酸メチル、酢酸ｔ−ブチル、酢酸エチル、又は酢酸イソプロピルである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
Ｃ1-6アルキルエステルが酢酸エチルである、請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００４年１２月３０日付けで出願された米国特許仮出願第６０／６４０,１８３号の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、減少したレベルの不純物を有するオルメサルタンメドキソミルを調製するための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
オルメサルタンメドキソミルの化学名は、４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルエステル（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ 第１３版）である。
【０００４】
オルメサルタンメドキソミルの化学構造：
【化１】
2007525504.tif 000002
実験式は、Ｃ29Ｈ30Ｎ6Ｏ6である。
分子量は、５５８.５８である。
【０００５】
オルメサルタンメドキソミルは、吸収の際に加水分解されるプロドラッグであり、それは選択的なＡＴ1サブタイプのアンジオテンシンＩＩ受容体のアンタゴニストである。オルメサルタンメドキソミルは、Ｙａｎａｇｉｓａｗａ他の米国特許第５,６１６,５９９号により開示されている。それは、ヒトにおける高血圧の処置のための、５ｍｇ、２０ｍｇ、及び４０ｍｇのフィルムコート錠のＢＥＮＩＣＡＲ（登録商標）として市販されている。
【０００６】
オルメサルタンメドキソミル（ＯＬＭ−Ｍｏｄ）それ自体の合成を以下に示す（Ａｎｎｕ．Ｒｅｐ．Ｓａｎｋｙｏ Ｒｅｓ．Ｌａｂ ２００３，５５，１−９１も参照のこと）：
【化２】
2007525504.tif 000003
【０００７】
先行技術の合成方法は、置換イミダゾールと置換ビフェニルメチレン臭化物の間のカップリングに集中している。これらのオルメサルタンメドキソミル中間体の追加の合成方法は、特開平１１−３０２２６０号、同１１−２９２８５１号、同０７−０５３４８９号、同０６−２９８６８３号、米国特許第５６２１１３４号、ＥＰ第８３８４５８号、ＤＥ第１９７５７９９５号、米国特許第６１１１１１４号、及び米国特許第６２１４９９９号に記載されている。
【０００８】
先行技術の合成の段階（ｖｉ）（脱保護段階）を以下に示す：
【化３】
2007525504.tif 000004
【０００９】
’５９９の特許の実施例６１（ｂ）は、トリチルオルメサルタンメドキソミル（ＭＴＴ）及び酢酸水溶液の混合物から粗オルメサルタンメドキソミルを調製するための方法を開示する。１７６欄、２４〜３７行。’５９９の方法の脱保護段階は、２.５よりも低いｐＨを用いる。酸性条件への継続的な暴露は、生成物の分解を引き起こし得る。酸性条件及び水の存在により、エステル結合の加水分解による反応の間、不純物であるＯＬＭ酸も形成する。
【００１０】
オルメサルタンメドキソミルを調製するための方法を改善する必要がある。
【発明の開示】
【００１１】
発明の開示
一つの側面において、本発明は以下の段階：有機溶媒、好ましくはアセトニトリル、及び水の混合物にトリチルオルメサルタンメドキソミルを溶解して、約２.５以上のｐＨを有する第一の溶液を形成すること；及び第一の溶液を加熱してオルメサルタンメドキソミルを得ること、を含むオルメサルタンメドキソミルを調製するための方法を提供する。第一の溶液のｐＨは、好ましくは約３〜約５、より好ましくは約４〜約５である。この方法は、加熱段階の間に水を添加する段階も含むことができる。
【００１２】
発明の詳細な説明
本発明は、以下の段階：有機溶媒及び水の混合物にトリチルオルメサルタンメドキソミルを溶解して、２.５以上のｐＨを有する第一の溶液を形成すること；及び第一の溶液を加熱してオルメサルタンメドキソミルを得ること、を含むオルメサルタンメドキソミルを調製するための方法を提供する。従って、本発明の方法は以下の通りに示すことができる：
【化４】
2007525504.tif 000005
【００１３】
好ましい実施態様においては、第一の溶液のｐＨは約３〜約５、より好ましくは約４〜約５である。
【００１４】
本発明によると、溶媒中に物質を溶解して溶液を形成することは、完全な溶解を含む（必要ではないが）。溶解段階は、溶媒中での物質の不完全な溶解も含み、それにより混合物又はスラリーが形成される。
【００１５】
第一の溶液中の水の量は、用いる有機溶媒に依存する。好ましくは、トリチルオルメサルタンメドキソミルは、有機溶媒及び約１０％〜約５０％の水、最も好ましくは約２０％の水の混合物に溶解する。
【００１６】
第一の溶液の有機溶媒は、極性溶媒であり、プロトン性又は非プロトン性であることができる。第一の溶液の有機溶媒は、例えばアセトニトリル（ＡＣＮ）、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（ｔ−ＢｕＯＨ）、ｎ−プロピルアルコール（ｎ−プロパノール）、ｎ−ブチルアルコール（ｎ−ＢｕＯＨ）、２−ブチルアルコール（２−ＢｕＯＨ）、イソペンタノール、ジメチルアミン（ＤＭＡ）、又はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）であることができる。アセトニトリルが最も好ましい。好ましい実施態様においては、有機溶媒は、アセトニトリル、イソプロピルアルコール、又はｔｅｒｔ−ブチルアルコールであり、加熱段階の間に付加的な量の水を添加し、反応を完了する。水を添加する場合、好ましい量は付加的な１倍量の水である。
【００１７】
第一の溶液を、約５０℃〜第一の溶液の約還流温度まで加熱する。還流温度は、用いる有機溶媒に依存する。上記の典型的な有機溶媒を用いる場合、第一の溶液を約８０℃〜約１１０℃の温度まで加熱する。
【００１８】
反応の進行、例えばトリチルオルメサルタンメドキソミルの量は、当業界で知られた任意の方法、例えばＨＰＬＣ，ＧＣ、ＴＬＣ、ＮＭＲ、及び質量分析により測定することができる。
【００１９】
トリチルオルメサルタンメドキソミルの量がＨＰＬＣで約４％面積未満になるまで、好ましくはトリチルオルメサルタンメドキソミルの量がＨＰＬＣで約２％面積未満になるまで、好ましくは第一の溶液を撹拌する。この期間は、溶媒に依存する。上記の典型的な有機溶媒を用いる場合、反応時間は約２.５〜約２４時間、好ましくは約２.５〜約７時間である。
【００２０】
本方法は、当業界で知られた任意の手段により、第一の溶液から生成物であるオルメサルタンメドキソミルを回収することを更に含むことができる。好ましくは、第一の溶液を蒸発させて残留物を得ること；残留物をＣ1-6アルキルエステルに溶解して第二の溶液を形成すること；任意で第二の溶液を加熱すること；第二の溶液を冷却してオルメサルタンメドキソミルを沈殿させること；及び濾過などの方法により第二の溶液からオルメサルタンメドキソミルを回収することによって、オルメサルタンメドキソミルを回収する。
【００２１】
Ｃ1-6アルキルエステルとしては、ｔ−ブチルメチルエステル、酢酸メチル、酢酸ｔ−ブチル、酢酸エチル、及び酢酸イソプロピルが挙げられる。好ましくは、Ｃ1-6アルキルエステルは酢酸エチルである。
【００２２】
例えば、第一の溶液からの沈殿物は、小さな容量の、例えば１倍量のＣ1-6アルキルエステルに溶解することができる。そのエステルは蒸発させることができ、得られた個体は、大きな容量の、例えば１２倍量のそのエステルに溶解することができる。このＣ1-6アルキルエステル溶液は、加熱し、好ましくは加熱還流し；冷却し、好ましくは約０℃〜約２５℃まで、最も好ましくは約０℃まで冷却し；且つ撹拌し、好ましくは約２〜約２４時間、最も好ましくは約２時間撹拌することができる。次に、最終生成物であるオルメサルタンメドキソミルをＣ1-6アルキルエステル溶液から濾過する。オルメサルタンメドキソミルは、洗いそして乾燥させることもできる。例えば、オルメサルタンメドキソミルは、１倍量のＣ1-6アルキルエステルで洗い、４５℃において減圧下で乾燥させることができる。
【実施例】
【００２３】
実施例１：酢酸を用いた比較例
ｐＨが２.２１〜２.２３に達するまで、１０倍量の酢酸中におけるＭＴＴの溶液（７５％）を６０℃で１.５時間加熱し、ＭＴＴの量が２％未満になるまでその反応物を撹拌した。その混合物を蒸発乾固させた。酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、１倍量）をその残留物に添加し、その後再び蒸発させた（２回）。得られた固体をＥｔＯＡｃ（１２倍量）に溶解し、そして加熱還流した。その溶液を冷却（２℃）し、２時間撹拌した。生成物を濾過して、洗い（ＥｔＯＡｃ、１倍量）、そして減圧下で乾燥させた（４５℃）。
【００２４】
実施例２：
有機溶媒及び水の中のＭＴＴの溶液（２０％）を、還流しながら４〜８時間加熱した。溶媒がアセトニトリル（ＡＣＮ）、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）又はｔ−ブタノール（ｔ−ＢｕＯＨ）のいずれかである場合、１倍量の水を添加し、そしてＭＴＴの量が２％未満にまるまで、その反応物を撹拌した。その混合物を蒸発乾固させた。酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、１倍量）をその残留物に添加し、その後再び蒸発させた（２回）。得られた固体をＥｔＯＡｃ（１２倍量）に溶解し、そして加熱還流した。その溶液を冷却（２℃）し、２時間撹拌した。生成物を濾過して、洗い（ＥｔＯＡｃ、１倍量）、そして減圧下で乾燥させた（４５℃）。
【００２５】
表１は、異なる有機溶媒を用いた方法の詳細について示す：
【表１】
2007525504.tif 000006
【００２６】
特定の好ましい実施態様及び説明に役立つ実施例との関連で本発明を説明してきたが、当業者は記載及び示した本発明に対する変更について十分理解することができる。その変更は、本明細書中で開示した本発明の精神及び範囲から逸脱しない。本発明の理解を助けるために実施例を示しているが、それは決して本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、そして限定するものと解釈されるべきではない。この実施例は、従来の方法の詳細な説明を含まない。
【国際調査報告】
2007525504.tif 000007
2007525504.tif 000008