(57)【要約】  本発明は、薬理学的効果を有する新規ベンズアゼピン誘導体、その調製法、これを含有する組成物ならびに神経および精神障害の治療におけるその使用に関する。
2007514690.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007514690.tif 000091
（式中：
Ｒ１は、Ｃ１−３ｓアルキルにより置換されていてもよい−Ｃ３−７シクロアルキルを表す；
Ｒ２は、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−アリール、−ヘテロサイクリル、−ヘテロアリール、−Ｃ３−８シクロアルキル−Ｙ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル−Ｙ−アリール、−Ｃ３−８シクロアルキル−Ｙ−ヘテロアリール、−Ｃ３−８シクロアルキル−Ｙ−ヘテロサイクリル、−アリール−Ｙ−Ｃ３−８シクロアルキル、−アリール−Ｙ−アリール、−アリール−Ｙ−ヘテロアリール、−アリール−Ｙ−ヘテロサイクリル、−ヘテロアリール−Ｙ−Ｃ３−８シクロアルキル、−ヘテロアリール−Ｙ−アリール、−ヘテロアリール−Ｙ−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−Ｙ−ヘテロサイクリル、−ヘテロサイクリル−Ｙ−Ｃ３−８シクロアルキル、−ヘテロサイクリル−Ｙ−アリール、−ヘテロサイクリル−Ｙ−ヘテロアリール、−ヘテロサイクリル−Ｙ−ヘテロサイクリルを表す；
Ｘは、結合、ＣＯ、ＳＯ２、ＣＯＮＲ５、ＣＯＯまたはＣＯＣ２−６アルケニルを表す；
Ｙは、結合、Ｃ１−６アルキル、ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、Ｏ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＨまたはＮＨＳＯ２を表す；
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、アミノまたはトリフルオロメチルを表す；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−アリール、−ヘテロサイクリルまたは−ヘテロアリールを表す；
ｎは、０、１または２である；
ここにおいて、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリル基は、同一または異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、＝Ｏ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、スルホニル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ１−６アルキル、アリールオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミド、−Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯＲ８、Ｃ１−６アルキルスルホンアミドＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキシアミド、アリールスルホンアミドＣ１−６アルキル、アリールカルボキシアミドＣ１−６アルキル、アリール、アロイル、アロイルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルカノイル、または−ＮＲ６Ｒ７基、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ３−８シクロアルキル−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６ＣＯＲ７、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、−ＯＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ８ＣＯＮＲ６Ｒ７または−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択される１個以上（例えば、１、２または３個）の置換基により置換されていてもよい（ここにおいて、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールを表すか、あるいは−ＮＲ６Ｒ７は窒素含有ヘテロサイクリル基を表し、ここにおいて、前記Ｒ５、Ｒ６およびＲ７基は、１個以上（例えば、１、２または３個）の、同一または異なってもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、アミノ、＝Ｏまたはトリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよい））
の化合物またはその医薬的に許容される塩あるいはその溶媒和物；ただし、該化合物は７−アミノ−３−シクロプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン以外の化合物である。
【請求項２】
式Ｅ１〜Ｅ２８０の化合物またはその医薬的に許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
請求項１または２において定義される式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項４】
治療において用いられる請求項１または２において定義される化合物。
【請求項５】
神経疾患の治療において用いられる請求項１または２において定義される化合物。
【請求項６】
神経疾患の治療用医薬の製造における請求項１または２において定義される化合物の使用。
【請求項７】
神経疾患の治療法であって、有効量の請求項１または２において定義される式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、これを必要とする宿主に投与することを含む治療法。
【請求項８】
神経疾患の治療法において用いられる医薬組成物であって、請求項１または２において定義される式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、薬理学的効果を有する新規ベンズアゼピン誘導体、その調製法、これを含有する組成物ならびに神経および精神障害の治療におけるその使用に関する。
【０００２】
（従来技術）
ＪＰ２００１２２６２６９およびＷＯ００／２３４３７（Ｔａｋｅｄａ  Ｃｈｅｍ  Ｉｎｄ  Ｌｔｄ）は、肥満の治療において有用であるとされる一連のベンズアゼピン誘導体を記載している。ＤＥ２２０７４３０、ＵＳ４，２１０，７４９およびＦＲ２１７１８７９（Ｐｅｎｎｗａｌｔ  Ｃｏｒｐ）およびＧＢ１２６８２４３（Ｗａｌｌａｃｅ  ａｎｄ  Ｔｉｅｒｎａｎ  Ｉｎｃ）はすべて、麻酔薬（例えば、モルヒネまたはコデイン）の拮抗物質であり、また抗ヒスタミン薬および抗コリン作用薬でもあるとされる一連のベンズアゼピン誘導体を記載している。ＷＯ０２／１４５１３（Ｔａｋｅｄａ  Ｃｈｅｍ  Ｉｎｄ  Ｌｔｄ）は、ＧＰＲ１２活性を有する一連のベンズアゼピン誘導体を記載しており、これは注意欠陥障害、ナルコレプシーまたは不安の治療において有用であることが記載されている。ＷＯ０２／０２５３０（Ｔａｋｅｄａ  Ｃｈｅｍ  Ｉｎｄ  Ｌｔｄ）は、高血圧、アテローム性動脈硬化症および心筋梗塞の治療において有用である一連のベンズアゼピン誘導体を記載している。ＷＯ０１／０３６８０（Ｉｓｉｓ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ  Ｌｔｄ）は、糖尿病などの疾患の阻害に加えて、移植用細胞の調製における有効な薬剤としての一連のベンズアゼピン誘導体を記載している。ＷＯ００／２１９５１（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ  ｐｌｃ）は、抗精神病薬として有用であるドーパミンＤ３レセプターのモジュレーターとしての一連のテトラヒドロベンズアゼピン誘導体を開示している。ＷＯ０１／８７８３４（Ｔａｋｅｄａ  Ｃｈｅｍ  Ｉｎｄ  Ｌｔｄ）は、肥満の治療において有用であるＭＣＨ拮抗物質としての一連のベンズアゼピン誘導体を記載している。ＷＯ０２／１５９３４（Ｔａｋｅｄａ  Ｃｈｅｍ  Ｉｎｄ  Ｌｔｄ）は、神経変性障害の治療において有用であるウロテンシンＩＩレセプター拮抗物質としての一連のベンズアゼピン誘導体を記載している。
【０００３】
ヒスタミンＨ３レセプターは、主に哺乳動物中枢神経系（ＣＮＳ）において発現され、一部の交感神経を除いては末梢組織における発現は最小である（Ｌｅｕｒｓら、（１９９８）、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９、１７７−１８３）。選択的作用物質またはヒスタミンによるＨ３レセプターの活性化の結果、ヒスタミン作用性およびコリン作用性ニューロンをはじめとする様々な異なる神経集団から神経伝達物質が放出される（Ｓｃｈｌｉｃｋｅｒら、（１９９４）、Ｆｕｎｄａｍ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．８、１２８−１３７）。さらに、インビトロおよびインビボ研究は、Ｈ３拮抗物質が認識に関連する脳領域、例えば、大脳皮質および海馬における神経伝達物質の放出を促進し得ることを証明している（Ｏｎｏｄｅｒａら、（１９９８）、Ｉｎ：  Ｔｈｅ  Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ｅｄ  Ｌｅｕｒｓ  ａｎｄ  Ｔｉｍｍｅｒｍａｎ、ｐｐ２５５−２６７、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂ．Ｖ．）。さらに、文献において、選択作業、物体認識、高架式十字迷路、新規作業の獲得および受動回避を包含する齧歯類モデルにおけるＨ３拮抗物質（例えば、チオペラミド、クロベンプロピット、シプロキシファンおよびＧＴ−２３３１）の認識向上特性が数多く証明されている（Ｇｉｏｖａｎｎｉら、（１９９９）、Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１０４、１４７−１５５）。これらのデータは、新規Ｈ３拮抗物質および／または逆作用物質、例えば、現行のものは、アルツハイマー病および関連する神経変性障害などの神経疾患における認識障害の治療に有用であることを示唆している。
【特許文献１】ＪＰ２００１２２６２６９公報
【特許文献２】ＷＯ  ００／２３４３７明細書
【特許文献３】ＤＥ２２０７４３０
【特許文献４】ＵＳ４，２１０，７４９
【特許文献５】ＦＲ２１７１８７９
【特許文献６】ＧＢ１２６８２４３
【特許文献７】ＷＯ０２／１４５１３
【特許文献８】ＷＯ  ０２／０２５３０
【特許文献９】ＷＯ  ０１／０３６８０
【特許文献１０】ＷＯ  ００／２１９５１
【特許文献１１】ＷＯ  ０１／８７８３４
【特許文献１２】ＷＯ  ０２／１５９３４
【非特許文献１】Ｌｅｕｒｓら、（１９９８）、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９、１７７−１８３
【非特許文献２】Ｓｃｈｌｉｃｋｅｒら、（１９９４）、Ｆｕｎｄａｍ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．８、１２８−１３７
【非特許文献３】Ｏｎｏｄｅｒａら、（１９９８）、Ｉｎ：  Ｔｈｅ  Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ｅｄ  Ｌｅｕｒｓ  ａｎｄ  Ｔｉｍｍｅｒｍａｎ、ｐｐ２５５−２６７、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂ．Ｖ．
【非特許文献４】Ｇｉｏｖａｎｎｉら、（１９９９）、Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１０４、１４７−１５５
【０００４】
（発明の開示）
本発明は、第一の態様において、式（Ｉ）：
【化２】
2007514690.tif 000003
（式中：
Ｒ１は、所望によりＣ１−３アルキルで置換されていてもよい−Ｃ３−７シクロアルキルを表す；
Ｒ２は、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−アリール、−ヘテロサイクリル、−ヘテロアリール、−Ｃ３−８シクロアルキル−Ｙ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル−Ｙ−アリール、−Ｃ３−８シクロアルキル−Ｙ−ヘテロアリール、−Ｃ３−８シクロアルキル−Ｙ−ヘテロサイクリル、−アリール−Ｙ−Ｃ３−８シクロアルキル、−アリール−Ｙ−アリール、−アリール−Ｙ−ヘテロアリール、−アリール−Ｙ−ヘテロサイクリル、−ヘテロアリール−Ｙ−Ｃ３−８シクロアルキル、−ヘテロアリール−Ｙ−アリール、−ヘテロアリール−Ｙ−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−Ｙ−ヘテロサイクリル、−ヘテロサイクリル−Ｙ−Ｃ３−８シクロアルキル、−ヘテロサイクリル−Ｙ−アリール、−ヘテロサイクリル−Ｙ−ヘテロアリール、−ヘテロサイクリル−Ｙ−ヘテロサイクリルを表す；
Ｘは、結合、ＣＯ、ＳＯ２、ＣＯＮＲ５、ＣＯＯまたはＣＯＣ２−６アルケニルを表す；
Ｙは、結合、Ｃ１−６アルキル、ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、Ｏ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＨまたはＮＨＳＯ２を表す；
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、アミノまたはトリフルオロメチルを表す；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−アリール、−ヘテロサイクリルまたは−ヘテロアリールを表す；
ｎは０、１または２である；
ここにおいて、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリル基は、同一または異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、＝Ｏ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、スルホニル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ１−６アルキル、アリールオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミド、−Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯＲ８、Ｃ１−６アルキルスルホンアミドＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキシアミド、アリールスルホンアミドＣ１−６アルキル、アリールカルボキシアミドＣ１−６アルキル、アリール、アロイル、アロイルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルカノイル、またはＮＲ６Ｒ７基、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ３−８シクロアルキル−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６ＣＯＲ７、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、−ＯＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ８ＣＯＮＲ６Ｒ７、または−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７（ここにおいて、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールを表すか、あるいは−ＮＲ６Ｒ７は、窒素含有ヘテロサイクリル基を表し、ここにおいて、前記Ｒ５、Ｒ６およびＲ７基は、同一または異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、アミノ、＝Ｏまたはトリフルオロメチルからなる群から選択される１個以上（例えば、１、２または３個）の置換基により任意に置換されていてもよい）からなる群から選択される１個以上（例えば、１、２または３個）の置換基により任意に置換されていてもよい）
の化合物またはそのまたはその医薬的に許容される塩、あるいはその溶媒和物を提供する。
【０００５】
前記の特定の化合物は、
Ｒ２が、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−アリール、−ヘテロサイクリル、−ヘテロアリール、−Ｃ３−８シクロアルキル−Ｙ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル−Ｙ−アリール、−Ｃ３−８シクロアルキル−Ｙ−ヘテロアリール、−Ｃ３−８シクロアルキル−Ｙ−ヘテロサイクリル、−アリール−Ｙ−Ｃ３−８シクロアルキル、−アリール−Ｙ−アリール、−アリール−Ｙ−ヘテロアリール、−アリール−Ｙ−ヘテロサイクリル、−ヘテロアリール−Ｙ−Ｃ３−８シクロアルキル、−ヘテロアリール−Ｙ−アリール、−ヘテロアリール−Ｙ−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−Ｙ−ヘテロサイクリル、−ヘテロサイクリル−Ｙ−Ｃ３−８シクロアルキル、−ヘテロサイクリル−Ｙ−アリール、−ヘテロサイクリル−Ｙ−ヘテロアリール、−ヘテロサイクリル−Ｙ−ヘテロサイクリルを表す；
Ｘが、結合、ＣＯ、ＳＯ２、ＣＯＮＲ５またはＣＯＯを表す；
ここにおいて、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリル基は、任意に、１個以上（例えば、１、２、または３個）の置換基であって、同一または異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、＝Ｏ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、ペンタフルオロエチル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、スルホニル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ１−６アルキル、アリールオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミド、−Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯＲ８、Ｃ１−６アルキルスルホンアミドＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキシアミド、アリールスルホンアミドＣ１−６アルキル、アリールカルボキシアミドＣ１−６アルキル、アロイル、アロイルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルカノイル、または−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ３−８シクロアルキル−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６ＣＯＲ７、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、−ＯＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ８ＣＯＮＲ６Ｒ７または−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７基（ここにおいて、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールを表すか、あるいは−ＮＲ６Ｒ７は窒素含有ヘテロサイクリル基を表し、ここにおいて、前記Ｒ６、Ｒ７およびＲ８基は、任意に１個以上（例えば、１、２または３個）の、同一または異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、アミノ、＝Ｏまたはトリフルオロメチルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）
またはその溶媒和物である。
【０００６】
本明細書において用いられる場合、「Ｃ１−６アルキル」なる用語は、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖飽和炭化水素基またはその一部をさす。かかる基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルまたはヘキシルなどが挙げられる。
【０００７】
本明細書において用いられる場合、「Ｃ１−６アルコキシ」なる用語は、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル基（ここにおいて、Ｃ１−６アルキルは本明細書において定義されるとおりである）である。かかる基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシまたはヘキソキシなどが挙げられる。
本明細書において用いられる場合、「Ｃ３−８シクロアルキル」なる用語は、３〜８個の炭素原子を有する飽和単環式炭化水素環である。かかる基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルなどが挙げられる。
【０００８】
本明細書において用いられる場合、「ハロゲン」なる用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。
本明細書において用いられる場合、「ハロＣ１−６アルコキシ」なる用語は、本明細書において定義されるＣ１−６アルコキシ基であって、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置換されているもを言う。かかる基の例としては、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシなどが挙げられる。
【０００９】
本明細書において用いられる場合、「アリール」なる用語は、Ｃ６−１２単環式または二環式炭化水素環であって、少なくとも１個の環が芳香族であるものを意味する。かかる基の例としては、フェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフタレニルなどが挙げられる。
本明細書において用いられる場合、「アリールオキシ」なる用語は、−Ｏ−アリール基（アリール基は本明細書において定義されるとおりである）を意味する。かかる基の例としては、フェノキシなどが挙げられる。
【００１０】
本明細書において用いられる場合、「ヘテロアリール」なる用語は、１〜４個の、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含有する５〜６員単環式芳香環または縮合８〜１０員二環式芳香環を意味する。かかる単環式芳香環の例としては、チエニル、フリル、フラザニル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリジル、トリアジニル、テトラジニルなどが挙げられる。かかる縮合芳香環の例としては、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、プテリジニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなどが挙げられる。
【００１１】
本明細書において用いられる場合、「ヘテロサイクリル」なる用語は、４〜７員単環式環または８〜１２員縮合二環式環であって、飽和または部分的に不飽和であってよい、１〜４個の、酸素、窒素または硫黄から選択されるヘテロ原子を含有するものを意味する。かかる単環式環の例としては、ピロリジニル、アゼチジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、オキサチオラニル、オキサチアニル、ジチアニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、ジアゼパニル、アゼパニルなどが挙げられる。かかる二環式環の例としては、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾピラニル、キヌクリジニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられる。
【００１２】
好ましくは、Ｒ１は、任意に、Ｃ１−３アルキル（例えば、メチル）基で置換されていてもよい−Ｃ３−７シクロアルキル（例えば、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）を表す。
最も好ましくは、Ｒ１は、１以上のＣ１−３アルキル（例えば、メチル）基により任意に置換されていてもよい、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル、特に非置換シクロブチルを表す。
【００１３】
好ましくは、Ｒ２は次のものを表す：
−Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、イソプロピルまたは−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２）；
−Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、シクロプロピルまたはシクロヘキシル）；
−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、−ＣＨ２−シクロプロピル）；
任意に、１以上のシアノ、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素またはヨウ素）、ハロＣ１−６アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ハロＣ１−６アルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシまたはエトキシ）またはＣ１−６アルキルスルホニル（例えば、−ＳＯ２Ｍｅ）基より置換されていてもよい、−アリール（例えば、フェニル、ナフチルまたはビシクロオクタトリエン）；
任意に、１以上の−ＣＯＮＲ６Ｒ７（例えば、−ＣＯＮＭｅ）、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、ハロゲン（例えば、臭素またはフッ素）、ハロＣ１−６アルキル（例えば、トリフルオロメチルまたはトリフルオロエチル）、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルまたはｔ−ブチル）またはＣ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）基により置換されていてもよい、−ヘテロアリール（例えば、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、テトラヒドロインダゾリル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ジヒドロピロロピリジニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、ベンゾフラニルまたはクロメニル）；
任意に１以上のシアノまたはハロゲン（例えば、フッ素または塩素）基により置換されていてもよい−ヘテロサイクリル（例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロクロメニル、ジヒドロベンゾキサジニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾジオキソリルまたはテトラヒドロベンズアゼピニル）；
−アリール−Ｙ−アリール（例えば、−フェニル−フェニルまたは−フェニル−Ｏ−フェニル）；
任意に１以上のシアノまたはＣ１−６アルキル（例えば、メチル）基により置換されていてもよい−アリール−Ｙ−ヘテロアリール（例えば、−フェニル−ピリジニル、−フェニル−オキサゾリル、−フェニル−イミダゾピリジニル、−フェニル−ピリミジニル、−フェニル−テトラゾリル、−フェニル−トリアジニル、−フェニル−ピラジニル、−フェニル−イミダゾリル、−フェニル−ピラゾリルまたは−フェニル−トリアゾリル）；
任意に１以上のオキソ基により置換されていてもよい−アリール−Ｙ−ヘテロサイクリル（例えば、−フェニル−ピロリジニル、−フェニル−イミダゾリジニルまたは−フェニル−ジオキシドイソチアゾリジニル）；
任意に１以上のシアノ、ハロゲン（例えば、フッ素または塩素）、オキソ、ハロＣ１−６アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）または−Ｒ８（例えば、フェニル）基により置換されていてもよい−ヘテロアリール−Ｙ−アリール（例えば、−フラニル−フェニル、−トリアゾリル−フェニル、−オキサゾリル−フェニル、−ピリジニル−フェニル、−ピラゾリル−フェニル、−チアゾリル−フェニル、−ピラジニル−フェニル、−ピラゾリル−ＣＨ２−フェニル、−ピラジニル−Ｏ−フェニルまたは−トリアゾリル−Ｏ−フェニル）；
任意に１以上のシアノ、Ｃ１−６アルキル（例えば、エチル）または−Ｒ８（例えば、フェニル）基により置換されていてもよい−ヘテロアリール−Ｙ−ヘテロアリール（例えば、−ピリジニル−ピラゾリル、−ピラゾリル−ピリジニル、−チアゾリル−ベンゾキサジアゾリル、−ピリジニル−ピリジニル、−ピリジニル−イミダゾリル、−ピリジニル−ピラジニル、−ピリジニル−トリアゾリル、−ピリジニル−ピリミジニル、−ピラゾリル−チエニル、−ピラゾリル−フラニルまたは−ピラゾリル−ピロリル）；
任意に１以上のオキソ基により置換されていてもよい−ヘテロアリール−Ｙ−ヘテロサイクリル（例えば、−ピリジニル−ピロリジニル、−ピリジニル−モルホリニル、−ピラジニル−ピロリジニル、−ピラジニル−ピペリジニルまたは−ピラジニル−Ｏ−テトラヒドロピラニル）；
任意に１以上のシアノ、ハロゲン（例えば、フッ素）またはＣ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）基により置換されていてもよい−ヘテロサイクリル−Ｙ−アリール（例えば、−ピロリジニル−フェニル、−ピペリジニル−フェニル、−ピペラジニル−フェニルまたは−ピペリジニル−Ｏ−フェニル）；あるいは
任意に１以上のシアノ基により置換されていてもよい−ヘテロサイクリル−Ｙ−ヘテロアリール（例えば、−ピペリジニル−ピリジニル、−ピペリジニル−Ｏ−ピリジニル、−ピペラジニル−ピラジニルまたは−ピペラジニル−ピリジニル）。
【００１４】
さらに好ましくは、Ｒ２は次のものを表す：
任意にシアノ基により置換されていてもよい−アリール（例えば、フェニル）；
任意にＣ１−６アルキル（例えば、メチル）基により置換されていてもよい−ヘテロアリール（例えば、ピリジニル）；
−ヘテロサイクリル（例えば、テトラヒドロキノリニル）；
任意にシアノ基により置換されていてもよい−アリール−Ｙ−ヘテロアリール（例えば、−フェニル−ピリジニル、−フェニル−ピリミジニルまたは−フェニル−テトラゾリル）；
任意にオキソ基により置換されていてもよい−アリール−Ｙ−ヘテロサイクリル（例えば、−フェニル−イミダゾリジニル）；
任意にシアノ基により置換されていてもよい−ヘテロアリール−Ｙ−アリール（例えば、−ピリジニル−フェニル）；あるいは
−ヘテロアリール−Ｙ−ヘテロサイクリル（例えば、−ピリジニル−モルホリニルまたは−ピラジニル−ピペリジニル）。
【００１５】
特に好ましくは、Ｒ２は、任意にシアノ基により置換されていてもよい−アリール−Ｙ−ヘテロアリール（例えば、−フェニル−ピリジニル、−フェニル−ピリミジニルまたは−フェニル−テトラゾリル）を表し、最も好ましくはシアノ基により置換された−フェニル−ピリジニルを表す。
好ましくは、Ｘは、結合、ＣＯ、ＳＯ２、ＣＯＮＲ５（例えば、ＣＯＮＨ）またはＣＯＣ２−６アルケニル（例えば、ＣＯＣＨ＝ＣＨ）、さらに好ましくは、ＣＯを表す。
【００１６】
好ましくは、Ｙは、結合、Ｃ１−６アルキル（例えば、ＣＨ２）またはＯを表し、さらに好ましくは、結合を表す。
好ましくは、Ｒ４は水素を表す。
好ましくは、Ｒ５は水素を表す。
好ましくは、Ｒ６およびＲ７は独立して、水素およびＣ１−６アルキル（例えば、メチル）を表し、さらに好ましくは、Ｒ６およびＲ７のうちの一つは水素を表し、他方はメチル基を表す。
好ましくは、Ｒ８は、アリール（例えば、フェニル）を表す。
好ましくは、ｎは０または１を表し、さらに好ましくは、０を表す。
ｎが１を表す場合、Ｒ３は好ましくは、ハロゲン（例えば、ヨウ素）原子またはシアノ基を表す。
【００１７】
本発明の好ましい化合物は、以下に示す例Ｅ１〜Ｅ２８０、またはその医薬的に許容される塩を含む。
式（Ｉ）の化合物は、酸、例えば、通常の医薬的に許容される酸、例えば、マレイン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、硫酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸およびメタンスルホン酸と酸付加塩を形成することができる。式（Ｉ）の化合物の塩、溶媒和物および水和物は、従って、本発明の一態様を形成する。
式（Ｉ）のある化合物は、立体異性形態で存在することができる。本発明は、これらの化合物の幾何および光学異性体およびラセミ混合物をはじめとするその混合物を包含すると理解される。互変異性体も本発明の一態様を形成する。
【００１８】
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を調製する方法であって：
（ａ）式（ＩＩ）：
【化３】
2007514690.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびｎは前記定義のとおりである）
の化合物を式Ｒ２’−ＣＯ２Ｈ（式中、Ｒ２’はＲ２について前記定義のとおりであるか、またはこれに変換可能な基である）と反応させることを含む、ＸがＣＯである式（Ｉ）の化合物の調製；または
（ｂ）前記定義の式（ＩＩ）の化合物を式Ｒ２’−ＣＯＬ１（式中、Ｒ２’はＲ２について前記定義のとおりであるか、またはこれに変換可能な基であり、Ｌ１は適当な脱離基、例えばハロゲン原子（例えば、塩素、臭素）またはイミダゾールを表す）の活性化化合物と反応させることを含む、ＸがＣＯを表す式（Ｉ）の化合物の調製；または
（ｃ）前記定義の式（ＩＩ）の化合物を式Ｒ２’−ＮＲ５’ＣＯＬ２（式中、Ｒ２’およびＲ５’はそれぞれ、Ｒ２およびＲ５について前記定義のとおりであるか、またはこれに変換可能な基であり、Ｌ２は適当な脱離基、例えば、ハロゲン原子（例えば、塩素、臭素）を表す）の化合物と反応させることを含む、ＸがＣＯＮＲ５を表す式（Ｉ）の化合物の調製；または
（ｄ）前記定義の式（ＩＩ）の化合物を、式Ｒ２’−ＳＯ２Ｌ３（式中、Ｒ２’はＲ２について前記定義のとおりであるか、またはこれに変換可能な基であり、Ｌ３は脱離基、例えば、ハロゲン原子（例えば、塩素、臭素）を表す）の活性化化合物と反応させることを含む、ＸがＳＯ２を表す式（Ｉ）の化合物の調製；または
（ｅ）前記定義の式（ＩＩ）の化合物を式Ｒ２’−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（式中、Ｒ２’はＲ２について前記定義のとおりであるか、またはこれに変換可能な基である）の化合物と反応させることを含む、ＸがＣＯＮＲ５を表す式（Ｉ）の化合物の調製；または
（ｆ）前記定義の式（ＩＩ）の化合物を式Ｒ２’−ＯＣＯＬ４（式中、Ｒ２’はＲ２について前記定義のとおりであるか、またはこれに変換可能な基であり、Ｌ４は適当な脱離基、例えば、ハロゲン原子（例えば、塩素、臭素）を表す）の活性化化合物と反応させることを含む、ＸがＣＯＯを表す式（Ｉ）の化合物の調製；または
（ｇ）前記定義の式（ＩＩ）の化合物を式Ｒ２’−Ｌ５（式中、Ｒ２’はＲ２について前記定義のとおりであるか、またはこれに変換可能な基であり、Ｌ５は適当な脱離基、例えば、ハロゲン原子（例えば、塩素、臭素またはヨウ素）を表す）の化合物と反応させることを含む、Ｘが結合を表す式（Ｉ）の化合物の調製；または
（ｈ）式（ＩＩＩ）
【化４】
2007514690.tif 000005
（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘおよびｎは前記定義のとおりである）の化合物を式Ｒ１’−Ｌ６（式中、Ｒ１’はＲ１について前記定義のとおりであるか、またはこれに変換可能な基であり、Ｌ６は適当な脱離基、例えば、ハロゲン原子（例えば、臭素、ヨウ素またはトシレート）を表す）と反応させるか；または
（ｉ）前記定義の式（ＩＩＩ）の化合物を式Ｒ１’＝Ｏ（式中、Ｒ１’はＲ１について前記定義のとおりであるか、またはこれに変換可能な基である）のケトンと反応させるか；または
（ｊ）保護されている式（Ｉ）の化合物を脱保護し；
（ｋ）式（Ｉ）の他の化合物に相互変換することを含む方法も提供する。
【００１９】
プロセス（ａ）は典型的には、カップリング試薬、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドを、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミド中、任意に適当な活性化剤、例えばヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下、適当な温度、例えば室温で使用することを含む。
プロセス（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）および（ｆ）は典型的には、塩基、例えば、トリエチルアミンを、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中、適当な温度、例えば室温で使用することを含む。
プロセス（ｅ）は、典型的には、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン中、適当な温度、例えば室温で行うことができる。
【００２０】
脱離基Ｌ５がｓｐ３混成化炭素と結合している場合、例えば、Ｒ２’−Ｌ５がハロゲン化アルキルである場合、プロセス（ｇ）は典型的には、適当な塩基、例えば水酸化カリウムを、適当な溶媒、例えばメタノール中、任意に触媒、例えばヨウ化カリウムの存在下、適当な温度、たとえば還流温度で使用することを含む。
脱離基Ｌ５がｓｐ２混成化炭素と結合している場合、例えば、Ｒ２’−Ｌ５がハロゲン化アリールまたはヘテロアリールである場合、プロセス（ｇ）は典型的には、遷移金属触媒、例えばパラジウム塩（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ））を、適当なリガンド、例えばＢＩＮＡＰとの組み合わせにおいて、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下、適当な溶媒、例えばトルエン中、適当な温度、例えば還流温度で使用することを含む。
【００２１】
プロセス（ｈ）は典型的には、適当な塩基、例えば炭酸カリウムを、適当な溶媒、例えば２−ブタノン中、任意に触媒、例えば、ヨウ化カリウムの存在下、適当な温度、例えば還流温度で使用することを含む。
プロセス（ｉ）は典型的には、任意に酸、例えば酢酸の存在下、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中、適当な温度、例えば室温での還元的条件（例えば、ボロヒドリド、例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリドでの処理）の使用を含む。
プロセス（ｊ）において、保護基およびその除去手段の例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’（Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９１）において見いだすことができる。好適なアミン保護基には、スルホニル（例えば、トシル）、アシル（例えば、アセチル、２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル）およびアリールアルキル（例えば、ベンジル）が含まれ、これらは適宜、加水分解により（例えば、酸、例えばジオキサン中塩酸またはジクロロメタン中トリフルオロ酢酸を使用）または還元的に（例えば、酢酸中亜鉛を使用したベンジル基の水素化分解または２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル基の還元的除去）除去することができる。他の好適なアミン保護基には、トリフルオロアセチル（−ＣＯＣＦ３）（塩基により触媒された加水分解により除去することができる）、または固相樹脂結合ベンジル基、たとえばメリーフィールド樹脂結合２，６−ジメトキシベンジル基（Ｅｌｌｍａｎリンカー）（酸により触媒される加水分解、例えばトリフルオロ酢酸を用いて除去することができる）が含まれる。
【００２２】
プロセス（ｋ）は、通常の相互変換法、例えば、エピマー化、酸化、還元、アルキル化、求核または求電子芳香族置換、エステル加水分解、アミド結合形成または遷移金属によるカップリング反応を用いて行うことができる。相互変換法として有用な遷移金属によるカップリング反応には、次のものが含まれる：パラジウムにより触媒される、有機求電子試薬、例えばハロゲン化アリールと有機金属試薬、例えばボロン酸（Ｓｕｚｕｋｉ交差カップリング反応）間のカップリング反応；パラジウムにより触媒された、有機求電子試薬、例えばハロゲン化アリールと求核試薬、例えばアミンおよびアミド間のアミノ化およびアミド化反応；銅により触媒される、有機求電子試薬（例えば、ハロゲン化アリール）と求核試薬、例えば、アミド間のアミド化反応；および銅により媒介されるフェノールとボロン酸間のカップリング反応。
【００２３】
式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ４は水素を表す）は、次のスキームにしたがって調製することができる：
【化５】
2007514690.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ３およびｎは前記定義のとおりである）。
【００２４】
工程（ｉ）は、前記プロセス（ｉ）について記載したのと同様にして、還元条件下で行うことができる。
工程（ｉｉ）は、還元反応、例えば、式（Ｖ）の化合物の、触媒、例えば、メタノール中パラジウムの存在下での反応を含む。
【００２５】
式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ４は−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−アリール、−ヘテロサイクリルまたは−ヘテロアリールを表す）は次のスキームにしたがって調製することができる；
【化６】
2007514690.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ３およびｎは前記定義のとおりであり、Ｌ７は好適な脱離基、例えば、ハロゲン原子（例えば、臭素またはヨウ素）を表す）。
【００２６】
工程（ｉ）は、前記工程（ｉ）について記載したのと同様にして、還元条件下で行うことができる。
脱離基Ｌ７がｓｐ３混成化炭素に結合している場合、例えば、Ｒ４−Ｌ７がハロゲン化アルキルである場合、工程（ｉｉ）は典型的には、好適な塩基、例えば、水酸化カリウムを適当な溶媒、例えばメタノール中、適当な温度、例えば還流温度で使用することを含む。
【００２７】
脱離基Ｌ７がｓｐ２混成化炭素と結合する場合、例えば、Ｒ４−Ｌ７がハロゲン化アリールまたはヘテロアリールである場合、工程（ｉｉ）は典型的には、遷移金属触媒、例えば、パラジウム塩（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ））を、好適なリガンド、例えば、ＢＩＮＡＰとの組み合わせにおいて、塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下、適当な溶媒、例えば、トルエン中、適当な温度、例えば還流温度で使用することを含む。
【００２８】
式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ４は水素を表す）は、次のスキームにしたがって調製することができる：
【化７】
2007514690.tif 000008
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｘおよびｎは前記定義のとおりであり、Ｐ１は好適な保護基、例えば、Ｂｏｃを表す）。
【００２９】
工程（ｉ）は、還元反応、例えば、式（ＶＩ）の化合物を水素と、メタノール中、パラジウムなどの触媒の存在下で反応させることを含む。
工程（ｉｉ）は、プロセス（ａ〜ｇ）において強調したようにして行うことができる。
工程（ｉｉｉ）は、脱保護反応を含み、プロセス（ｊ）に従って行うことができる。
【００３０】
式（ＩＶ）の化合物は、ＷＯ０３／６８７５２に示される手順に従って調製することができる。
式（ＶＩ）の化合物は、ＷＯ０３／６８７５１に示される手順にしたがって調製することができる。
式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容される塩は、ヒスタミンＨ３レセプターに対して親和性を有し、その拮抗物質および／または逆作用物質であり、アルツハイマー病、認知症（レーヴィ小体認知症および血管性認知症を包含する）、年齢に関連する記憶機能不全、軽度の認識障害、認識欠損、てんかん、神経因性疼痛、炎症性痛、偏頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症、卒中および睡眠障害（ナルコレプシーおよびパーキンソン病に関連する睡眠欠損を包含する）をはじめとする神経疾患；統合失調症（特に統合失調症の認識欠損）、注意欠陥多動障害、抑鬱、不安および嗜癖をはじめとする精神障害；および肥満および胃腸障害をはじめとする他の疾患の治療において潜在的に有用であると考えられる。
【００３１】
式（Ｉ）のある化合物は、アルツハイマー病および統合失調症の認識障害の治療において潜在的に有用であると考えられ、有利にはＣＮＳ浸透剤であり、例えば、脳血管関門を通過する可能性を有する。
式（Ｉ）の化合物は、他のヒスタミンレセプターサブタイプ、例えば、ヒスタミンＨ１レセプターよりもヒスタミンＨ３レセプターについて選択的である利点を有する。一般に、本発明の化合物はＨ１よりもＨ３について少なくとも１０倍選択的であり、例えば、少なくとも１００倍選択的である。
【００３２】
従って、本発明は、前記障害、特にアルツハイマー病などの疾患および関連する神経変性障害における認識不全の治療または予防において治療物質として使用される式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩も提供する。
本発明はさらに、ヒトを包含する哺乳動物における前記障害の治療または予防法であって、患者に治療的に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む方法も提供する。
【００３３】
もう一つ別の態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の、前記障害の治療において用いられる医薬の製造における使用を提供する。
治療において用いられる場合、式（Ｉ）の化合物は通常、標準的医薬組成物において処方される。このような組成物は、標準的手順を用いて調製することができる。
従って、本発明はさらに、前記障害の治療において用いられる医薬粗組成物であって、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的許容される塩および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００３４】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的許容される塩および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
式（Ｉ）の化合物は、他の治療薬、例えば、アルツハイマー病の疾患の改善または対症療法のいずれかとして有用であるとされる医薬との組み合わせにおいて用いることができる。かかる他の治療薬の好適な例は、コリン作用性伝達、例えば５−ＨＴ６拮抗物質、Ｍ１ムスカリン作用物質、Ｍ２ムスカリン拮抗物質またはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を変更することが知られている薬剤であってもよい。化合物が他の治療薬との組み合わせにおいて用いられる場合、化合物は、任意の都合の良い経路により連続して、または同時のいずれかで投与することができる。
【００３５】
本発明は従って、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的許容される誘導体をさらなる治療薬とともに含む組み合わせを提供する。
前記の組み合わせは、医薬処方の形態において使用するために都合よく提供することができ、従って、前記定義の組み合わせを医薬的に許容される担体または賦形剤と共に含む前記医薬処方は、本発明のさらなる態様を構成する。かかる組み合わせの個々の成分は、別個のまたは組み合わせられた医薬処方において、連続して、または同時のいずれかで投与することができる。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的許容される誘導体が、同じ疾患状態に対して活性な第二の治療薬との組み合わせにおいて用いられる場合、各化合物の用量は、該化合物が単独でも用いられる場合と異なり得る。適当な用量は、当業者により容易に理解されるであろう。
好適には周囲温度および大気圧での混合により調製することができる本発明の医薬組成物は、通常、経口、非経口または直腸投与に適用され、従って、錠剤、カプセル、経口液体製剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ、復元可能な粉末、注射可能または注入可能な溶液または懸濁液あるいは坐剤の形態にすることができる。経口投与可能な組成物が一般に好ましい。
【００３７】
経口投与用錠剤およびカプセルは、単位投与形態であってよく、通常の賦形剤、例えば、結合剤、増量剤、錠剤化滑剤、崩壊剤および許容される湿潤剤を含有することができる。錠剤は、通常の調剤実務において周知の方法に従ってコーティングすることができる。
経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、乳液、シロップまたはエリキシルの形態であるか、あるいは使用前に水または他の好適なビヒクルで復元される乾燥製品の形態であってもよい。このような液体製剤は、通常の添加剤、例えば懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を包含し得る）、保存料、および所望により通常のフレーバーまたは着色剤を含有することができる。
【００３８】
非経口投与に関して、液体単位投与形態は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩および無菌ビヒクルを用いて調製される。化合物は、使用されるビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁させることができるか、または溶解させることができるかの何れかである。溶液の調製において、化合物を注射用に溶解させるか、または濾過滅菌した後、適当なバイアルまたはアンプル中に充填し、密封することができる。有利には、アジュバント、例えば、局所麻酔薬、保存料および緩衝剤をビヒクル中に溶解させる。安定性を向上させるために、組成物はバイアル中に充填した後に凍結することができ、水を真空下で除去する。非経口懸濁液は、化合物をビヒクル中に溶解させる代わりに懸濁させ、滅菌が濾過により達成できないこと以外は、実質的に同じ方法で調製される。化合物は、無菌ビヒクル中に懸濁する前に、酸化エチレンに暴露することにより滅菌される。有利には、化合物の均一な分散を促進するために、界面活性剤または湿潤剤が組成物中に含められる。
【００３９】
組成物は、投与方法に応じて、０．１重量％〜９９重量％、好ましくは１０〜６０重量％の活性物質を含有することができる。前記障害の治療において用いられる化合物の用量は、前記障害の重篤度、患者の体重、および他の類似した因子に関して通常通り変わるであろう。しかしながら、一般的な目安として、好適な単位用量は、０．０５〜１０００ｍｇ、さらに好適には１．０〜２００ｍｇであり、このような単位用量は１日につき１回以上、１日につき２または３回投与することができる。このような両方は、数週間または数ヶ月にわたる。
【００４０】
以下の記載例および実施例は、本発明の化合物の調製を説明する。
記載例１
３−シクロブチル−７−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｄ１）
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３２０ｍｇ、１．５ミリモル）を７−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（ＥＰ２８５３２３）（１９２ｍｇ、１ミリモル）、シクロブタノン（１０５ｍｇ、１．５ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中撹拌溶液に添加した。室温で１時間後、反応混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液、水および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空中で濃縮して、標記化合物（Ｄ１）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ２４７［Ｍ＋Ｈ］＋
【００４１】
記載例２
３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−アミン（Ｄ２）
３−シクロブチル−７−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｄ１）（２ｇ）をメタノール（２ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中に溶解させた。パラジウム（２００ｍｇ、木炭ペースト上１０％）を添加し、反応混合物を室温、水素下（１気圧）で５時間撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮して、標記化合物（Ｄ２）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ２１７［Ｍ＋Ｈ］＋
【００４２】
記載例３
７−［（４−モルホリニルカルボニル）アミノ］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ３）
７−アミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（ＰＣＴ国際出願（１９９８）、ＷＯ９８／３０５６０）（３９３ｍｇ、１．５ミリモル）をジクロロメタン（５ｍｌ）中、ジエチルアミノメチルポリスチレン（３．２ミリモル／ｇ、１．００ｇ、３．２ミリモル）と共に撹拌した。モルホリンカルバモイルクロリド（０．２７ｍｌ、１．８ミリモル）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。樹脂を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタンから１：９：９０の０．８８０アンモニア：エタノール：ジクロロメタン）により精製して、標記化合物（Ｄ３）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３７４［Ｍ−Ｈ］−
【００４３】
記載例４
Ｎ−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−４−モルホリンカルボキサミド（Ｄ４）
１，１−ジメチルエチル−７−［（４−モルホリニルカルボニル）アミノ］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（Ｄ３）（５６２ｍｇ、１．５ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解させ、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）で処理した。溶液を室温で１時間撹拌し、真空中で濃縮し、次いでジクロロメタンと同時蒸発させた。残留物をメタノール中に溶解させ、ＳＣＸ（Ｖａｒｉａｎ  ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ、１０ｇ）にかけ、メタノール、次いで０．８８０アンモニア／メタノールの混合物で洗浄した。合した塩基性フラクションを真空中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（１：９：４０の０．８８０アンモニア：エタノール：ジクロロメタン）により精製して、標記化合物（Ｄ４）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００４４】
記載例５
３−（５−ピリミジニル）安息香酸（Ｄ５）
３−カルボキシフェニルボロン酸（２００ｍｇ、１．２０ミリモル）、５−ブロモピリミジン（２１１ｍｇ、１．３３ミリモル）、（１，１’ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）パラジウムジクロリド（８８ｍｇ、０．１２ミリモル）および２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（１．２ｍｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中混合物を８０℃で１．５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、１８時間放置した。混合物を０．５Ｍ塩酸（２０ｍｌ）中に注いだ。これを酢酸エチルで抽出した（ｘ３）。酢酸エチル層を合し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム下で乾燥させ、真空中で蒸発させて、標記化合物（Ｄ５）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）、ｍ／ｅ  ２０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００４５】
記載例６
３−（２−ピラジニル）安息香酸（Ｄ６）  
３−カルボキシフェニルボロン酸（５００ｍｇ、３．０１ミリモル）、クロロピラジン（０．２７ｍｌ、３．０１ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１７ｇ、０．１５ミリモル）および０．５Ｍ炭酸ナトリウム溶液（１５ｍｌ）のアセトニトリル（１５ｍｌ）中混合物を９０℃で４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、１８時間放置した。混合物を２Ｍ塩酸（２５ｍｌ）中に注いだ。これを酢酸エチルで抽出した（ｘ３）。酢酸エチル層を合し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム下で乾燥させ、真空中で蒸発させて、標記化合物（Ｄ６）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）、ｍ／ｅ  ２０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００４６】
記載例７および８
記載例７および８（Ｄ７およびＤ８）は、記載例６（Ｄ６）と同様にして、表に示すように３−カルボキシフェニルボロン酸または４−カルボキシフェニルボロン酸のいずれかを使用し、クロロピラジンを４−クロロピリミジン（Ｂｉｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍ、２００２、３０、３、１８８）と置換して合成した：
【表１】
2007514690.tif 000009
【００４７】
記載例９
Ｎ−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−３−ヨードベンズアミド（Ｄ９）
実施例８（Ｅ８）と同様にして、ジメチルホルムアミドを溶媒として使用し、４−（２−ピリジニル）安息香酸を３−ヨード安息香酸と置換して、標記化合物（Ｄ９）を合成した。ＭＳ（ＥＳ＋）、ｍ／ｅ  ４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００４８】
記載例１０
５−｛［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）アミノ］カルボニル｝−２−ピラジンカルボン酸（Ｄ１０）
実施例８（Ｅ８）と同様にして、ジメチルホルムアミドを溶媒として使用し、４−（２−ピリジニル）安息香酸を２，５−ピラジンジカルボン酸と置換して、標記化合物（Ｄ１０）を合成した。ＭＳ（ＥＳ＋）、ｍ／ｅ  ３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００４９】
記載例１１
６−クロロ−Ｎ−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−３−ピリジンカルボキサミド（Ｄ１１）  
３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−アミン（Ｄ２、１００ｍｇ、０．４６ミリモル）、６−クロロ−３−ピリジンカルボニルクロリド（８６ｍｇ、０．４８ミリモル）およびポリスチレン担持モルホリン（３ミリモル／ｇ樹脂を１２５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）中混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物をメタノールで希釈し、樹脂を濾過により除去した。濾液を真空中で濃縮して、標記化合物（Ｄ１１）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）、ｍ／ｅ  ３５６  ＆  ３５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００５０】
記載例１２
５−ブロモ−Ｎ−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−２−ピリジンカルボキサミド（Ｄ１２）
５−ブロモ−２−ピリジンカルボン酸（１４０ｍｇ、０．６９ミリモル）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミドＮ’−メチルポリスチレン（５４４ｍｇ、０．９２ミリモル）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２４ｍｇ、０．９２ミリモル）の乾燥ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中混合物をアルゴン下、室温で１０分間撹拌した。３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−アミン（Ｄ２、１００ｍｇ、０．４６ミリモル）の乾燥ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中溶液を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＳＣＸイオン交換カートリッジ（Ｖａｒｉａｎ  ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ、１０ｇ）にかけ、メタノール、次いで０．８８０アンモニア：メタノール（１：９）で洗浄した。合した塩基性フラクションを真空中で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（１０％メタノール中０．８８０アンモニア：ジクロロメタン（０〜５％）中溶液）で溶出）により精製して、標記生成物（Ｄ１２）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４００、４０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００５１】
記載例１３
５−クロロ−Ｎ−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−２−ピラジンカルボキサミド（Ｄ１３）
Ｎ−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−５−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミド（Ｅ９）（１．４１ｇ、４．２ミリモル）およびオキシ塩化リン（６ｍｌ）の混合物を還流温度で１時間加熱した。混合物を冷却し、氷上に注いだ。炭酸ナトリウムを用いて得られた溶液を塩基性にし、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮して、標記化合物（Ｄ１３）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）、ｍ／ｅ  ３５７  ＆  ３５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００５２】
記載例１４
１，１−ジメチルエチル−７−［（４−ピリジニルカルボニル）アミノ］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（Ｄ１４）
７−アミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＥＰ２８４３８４）（０．５０ｇ、１．９ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中溶液を、ジエチルアミノメチル−ポリスチレン（３．２ミリモル／ｇ）（１．７８ｇ、５．７ミリモル）、続いて４−ピリジンカルボニルクロリド塩酸塩（０．４１ｇ、２．３ミリモル）で処理し、混合物を周囲温度で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、残留物をジクロロメタンで洗浄した。濾液を真空中で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール（１９：１）混合物で溶出）により精製して、標記化合物（Ｄ１４）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）、ｍ／ｅ  ３６８
［Ｍ＋Ｈ］＋
【００５３】
記載例１５
Ｎ−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−４−ピリジンカルボキサミド（Ｄ１５）
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中１，１−ジメチルエチル−７−［（４−ピリジニルカルボニル）アミノ］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（Ｄ１４）（０．４９ｇ、１．３ミリモル）をトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）で処理した。溶媒を真空中で除去し、残留物をジクロロメタンと同時蒸発させた。残留物をメタノール中に溶解させ、ＳＣＸカラムに通し、メタノール、続いてメタノール中  ２Ｍアンモニアで溶出した。塩基性フラクションを合し、真空中で濃縮して、標記化合物（Ｄ１５）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）、ｍ／ｅ  ２６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００５４】
記載例１６
４−（１，３−オキサゾール−４−イル）安息香酸エチル（Ｄ１６）
４−（ブロモアセチル）安息香酸エチル（１．４１ｇ、５．５ミリモル）およびギ酸アンモニウム（０．９２ｇ；１５．６ミリモル）のギ酸（５ｍｌ）中混合物を還流温度で３時間加熱した。混合物を冷却し、水中に注いだ。この混合物を、濃水酸化ナトリウム溶液を用いて塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ペンタンおよび酢酸エチルの混合物（４−１）で溶出）により精製して、標記化合物（Ｄ１６）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．０９（２Ｈ、ｍ）、８．０５（Ｈ、ｓ）、７．９７（Ｈ、ｓ）、７．８２（２Ｈ、ｍ）、４．３９（２Ｈ、ｑ）、１．４１（３Ｈ、ｔ）。
【００５５】
記載例１７
４−（１，３−オキサゾール−４−イル）安息香酸（Ｄ１７）
エタノール（６ｍｌ）および水（１ｍｌ）の混合物中４−（１，３−オキサゾール−４−イル）安息香酸エチル（Ｄ１６）（２１０ｍｇ、０．９７ミリモル）および水酸化ナトリウム（１７０ｍｇ、５ミリモル）を還流温度で３０分間加熱した。混合物を冷却し、真空中で濃縮した。残留物を水中に溶解させ、２Ｍ塩酸で酸性にし、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮して、標記化合物（Ｄ１７）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）、ｍ／ｅ  １９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００５６】
記載例１８
１−（６−クロロ−３−ピリジニル）−２−ピロリジノン（Ｄ１８）
２−クロロ−５−ヨードピリジン（１ｇ、４．２ミリモル）、炭酸カリウム（２．１ｇ、１５ミリモル）、ヨウ化銅（１）（８０ｍｇ、０．４２ミリモル）、２−ピロリジノン（３３８ｍｇ、４ミリモル）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エタンジアミン（３７ｍｇ、０．４２ミリモル）の１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中混合物を還流温度で１８時間加熱した。混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（１−１ペンタン−酢酸エチルで溶出）により精製して、標記化合物（Ｄ１８）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  １９７、１９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００５７】
記載例１９
４−（６−シアノ−３−ピリジニル）安息香酸（Ｄ１９）
５−ブロモ−２−ピリジンカルボニトリル（１６２ｍｇ、０．９ミリモル）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（２００ｍｇ、０．８ミリモル）およびジフェニルホスフィノジクロロパラジウム（３０ｍｇ、０．０４ミリモル）の１，４−ジオキサン（５ｍｌ）および１Ｍ炭酸ナトリウム溶液（２ｍｌ）中混合物を還流温度で１８時間加熱した。混合物を１Ｍ炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ、酢酸エチルで洗浄した。水性部分を２Ｍ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、標記化合物（Ｄ１９）を得た。ＭＳ（ＥＳ−）  ｍ／ｅ  ２２３［Ｍ−Ｈ］。
【００５８】
記載例２０
７−｛［（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２０）
７−アミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル［ＥＰ２８４３８４］（１．０ｇ、３．８２ミリモル）、５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１．２ｇ、５．７２ミリモル）、トリエチルアミン（０．８０ｍｌ、５．７２ミリモル）、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２．１７ｇ、５．７２ミリモル）およびヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．２９ｇ、１．９１ミリモル）のジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、得られた有機相を重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（３：７）で溶出）により精製して、標記化合物（Ｄ２０）（１．６５ｇ、９７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００５９】
記載例２１
７−｛［（５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２１）
記載例２１（Ｄ２１）は、記載例２０（Ｄ２０）について記載したのと同様の方法を用いて、５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸を用いて調製した。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ４４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６０】
記載例２２
５−メチル−１−フェニル−Ｎ−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（Ｄ２２）
トリフルオロ酢酸（４ｍｌ）を、７−｛［（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２０）（９６０ｍｇ、２．１５ミリモル）および１，３−ジメトキシベンゼン（４ｍｌ）のジクロロメタン（１２ｍｌ）中溶液に０℃で滴下した。混合物を室温で３時間撹拌し、ＳＣＸカートリッジ（ｉｓｏｌｕｔｅ−ｆｌａｓｈ、１０ｇ）にかけ、メタノール、続いて２Ｍアンモニア：メタノールの１：４混合物で洗浄して、標記化合物（Ｄ２２）（６７５ｍｇ、９１％）を溶出させた。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６１】
記載例２３
５−メチル−２−フェニル−Ｎ−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（Ｄ２３）
記載例２３（Ｄ２３）は、記載例２２（Ｄ２２）について記載したのと同様の方法を用いて、７−｛［（５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２１）（１．２４ｇ、２．７７ミリモル）から調製して、標記化合物（Ｄ２３）（０．８６９  ｇ、９０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１
【００６２】
Ｎ−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−４−モルホリンカルボキサミド（Ｅ１）
【化８】
2007514690.tif 000010
Ｎ−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−４−モルホリンカルボキサミド（Ｄ４）（２５０ｍｇ、０．９ミリモル）をメタノール中１％酢酸（２０ｍｌ）中に０℃で溶解させ、シクロブタノン（９５ｍｇ、１．３５ミリモル）を滴下して処理した。混合物を３０分間撹拌し、次いで（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムボロヒドリド（２ミリモル／ｇ、９００ｍｇ、１．８ミリモル）を数回に分けて添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、ＳＣＸ（Ｖａｒｉａｎ  ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ、１０ｇ）にかけ、メタノール、次いで０．８８０アンモニア／メタノールの混合物で洗浄した。合した塩基性フラクションを真空中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（０．８８０アンモニア：エタノール：ジクロロメタン（２：１８：８０）の混合物で溶出）により精製して、標記化合物（Ｅ１）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２
【００６３】
４−シアノ−Ｎ−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）ベンズアミド（Ｅ２）
【化９】
2007514690.tif 000011
３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−アミン（Ｄ２）（１６２ｍｇ、０．７５ミリモル）をジクロロメタン（１２ｍｌ）中、ジエチルアミノメチルポリスチレン（３．２ミリモル／ｇ、７０ｍｇ、２．２５ミリモル）とともに撹拌した。４−シアノベンゾイルクロリド（１４９ｍｇ、０．９ミリモル）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応をメタノール（１０ｍｌ）で希釈し、ＳＣＸイオン交換カートリッジ（Ｖａｒｉａｎ  ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ、１０ｇ）にかけ、メタノール、次いで０．８８０アンモニア：メタノール（１：９）の混合物で洗浄した。合した塩基性フラクションを真空中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（０．８８０アンモニア：  エタノール：ジクロロメタン（２：１８：８０））により精製して、標記化合物（Ｅ２）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３〜５
【００６４】
実施例３〜５（Ｅ３〜５）を、実施例２（Ｅ２）について記載したのと同様の方法を用いて、表に記載する適当な酸塩化物から調製した：
【表２】
2007514690.tif 000012
実施例６
【００６５】
Ｎ−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）メタンスルホンアミド（Ｅ６）
【化１０】
2007514690.tif 000013
３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−アミン（Ｄ２）（１５１ｍｇ、０．７５ミリモル）をジクロロメタン（３ｍｌ）中で撹拌した。メタンスルホニルクロリド（１０３ｍｇ、０．９ミリモル）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。メタノール（１ｍｌ）を添加し、反応をさらに０．５時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。粗混合物をジエチルエーテルで磨砕し、濾過し、固体をメタノール中に再溶解させ、真空中で濃縮して、標記化合物（Ｅ６）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ２９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７
【００６６】
６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキサミド（Ｅ７）
【化１１】
2007514690.tif 000014
酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１ｍｇ、０．０５ミリモル）を、３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−アミン（Ｄ２）（２１６ｍｇ、１．０ミリモル）、６−クロロ−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキサミド（ＰＣＴ国際特許出願（２００２）、ＷＯ０２／０２４６１８６）（１０８ｍｇ、１ミリモル）、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（３１ｍｇ、０．０５ミリモル）および炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２ミリモル）のトルエン（１４ｍｌ）中撹拌溶液に添加した。反応混合物を還流温度で４時間加熱し、室温に冷却し、ＳＣＸイオン交換カートリッジ（Ｖａｒｉａｎ  ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ、１０ｇ）にかけ、メタノール、次いで０．８８０アンモニア：メタノールの混合物で洗浄した。合した塩基性フラクションを真空中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（０．８８０アンモニア：エタノール：ジクロロメタン（１：９：９０））により精製して、標記化合物（Ｅ７）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８
【００６７】
Ｎ−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−４−（２−ピリジニル）ベンズアミド（Ｅ８）
2007514690.tif 000015
４−（２−ピリジニル）安息香酸（２１９ｍｇ、１．１ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２９７ｍｇ、２．２ミリモル）およびＮ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−メチルポリスチレン（１．３ｇ、２．２ミリモル、樹脂ローディング１．８ミリモル／ｇ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中混合物を、室温で３０分間撹拌した。３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−アミン（Ｄ２）（２００ｍｇ、０．９ミリモル）のジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中溶液を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を、ＳＣＸイオン交換カラムを通して濾過し、メタノール、続いてメタノール中２．０Ｍアンモニア溶液で生成物を溶出した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、０．８８０アンモニア溶液：メタノール：ジクロロメタンの１：９：９０混合物で溶出して、標記化合物（Ｅ８）（１９９ｍｇ、５４％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９〜１２
【００６８】
実施例９〜１２（Ｅ９〜Ｅ１２）を、実施例８（Ｅ８）と同様にして、３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−アミン（Ｄ２）から、ジクロロメタンおよび／またはジメチルホルムアミドを溶媒として使用し、４−（２−ピリジニル）安息香酸を表に示す適当な酸と置換して、合成した：
【表３】
2007514690.tif 000016
実施例１３
【００６９】
実施例１３（Ｅ１３）を、５−メチル−１−フェニル−Ｎ−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（Ｄ２２）から、ＳＣＸカラムの後に、残留物をＭＤＡＰにより精製する以外は、実施例２７７（Ｅ２７７）について記載したのと同様の方法を用い、表に示す適当なケトンから調製した。
【表４】
2007514690.tif 000017
実施例１４〜８５
【００７０】
実施例１４〜８５（Ｅ１４〜Ｅ８５）を、実施例８（Ｅ８）と同様にして、３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−アミン（Ｄ２）から、ジクロロメタンおよび／またはジメチルホルムアミドを溶媒として使用し、４−（２−ピリジニル）安息香酸を表に示す適当な酸と置換して調製した：
【表５−１】
2007514690.tif 000018
【表５−２】
2007514690.tif 000019
【表５−３】
2007514690.tif 000020
【表５−４】
2007514690.tif 000021
【表５−５】
2007514690.tif 000022
【表５−６】
2007514690.tif 000023
【表５−７】
2007514690.tif 000024
【表５−８】
2007514690.tif 000025
【表５−９】
2007514690.tif 000026
【表５−１０】
2007514690.tif 000027
【表５−１１】
2007514690.tif 000028
【表５−１２】
2007514690.tif 000029
実施例８６
【００７１】
Ｎ−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−４−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）ベンズアミド（Ｅ８６）
【化１２】
2007514690.tif 000030
Ｎ−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−４−ヨードベンズアミド（Ｅ１１）（１５０ｍｇ、０．３４ミリモル）、炭酸カリウム（１６９ｍｇ、１．２２ミリモル）、ヨウ化銅（１）（１９ｍｇ、０．１ミリモル）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エタンジアミン（０．０１ｍｌ、０．１ミリモル）およびイソチアゾリジン１，１−ジオキシド（１２３ｍｇ、１．０ミリモル）のジオキサン（３ｍｌ）中混合物をマイクロ波リアクター中、１４０℃で２０分間加熱した。混合物をメタノールで希釈し、ＳＣＸイオン交換カートリッジ上で精製し、メタノール、次いで２Ｍメタノール性アンモニア溶液で溶出した。塩基性フラクションを真空中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、２Ｍメタノール性アンモニア溶液およびジクロロメタンの混合物（３−９７）で溶出して、標記化合物（Ｅ８６）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）、ｍ／ｅ  ４４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８７〜９０
【００７２】
実施例８７〜９０（Ｅ８７〜９０）をＥ１１から、イソチアゾリジン１，１−ジオキシドを、表に示した適当な窒素含有複素環と置換して合成した：
【表６】
2007514690.tif 000031
実施例９１〜９３
【００７３】
実施例９１〜９３（Ｅ９１〜Ｅ９３）を、Ｎ−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−３−ヨードベンズアミド（Ｄ９）から、実施例８６の方法を用い、イソチアゾリジン１，１−ジオキシドを、表に示す適当な窒素含有複素環と置換して合成した：
【表７】
2007514690.tif 000032
実施例９４
【００７４】
Ｎ−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド（Ｅ９４）
【化１３】
2007514690.tif 000033
Ｎ−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−３−ヨードベンズアミド（Ｄ９）（１５０ｍｇ、０．３４ミリモル）、リン酸カリウム（２５９ｍｇ、１．２２ミリモル）、ヨウ化銅（１）（１９ｍｇ、０．１ミリモル）、トランス−１，２−シクロヘキサンジアミン（０．０１ｍｌ、０．１ミリモル）および１Ｈ−ピラゾール（４６ｍｇ、０．６８ミリモル）の１，４−ジオキサン（３ｍｌ）中混合物を、マイクロ波リアクター中、１４０℃で２０分間加熱した。混合物をメタノールで希釈し、ＳＣＸイオン交換カートリッジ上で精製し、メタノール、次いで２Ｍメタノール性アンモニア溶液で溶出した。塩基性フラクションを真空中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、２Ｍメタノール性アンモニア溶液およびジクロロメタンの混合物（５−９５）で溶出して、標記化合物（Ｅ９４）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）、ｍ／ｅ  ３８７  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９５
【００７５】
Ｎ−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンズアミド（Ｅ９５）
【化１４】
2007514690.tif 000034
Ｎ−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−３−ヨードベンズアミド（Ｄ９）（１５０ｍｇ、０．３４ミリモル）、炭酸カリウム（９４ｍｇ、０．６８ミリモル）、ヨウ化銅（１）（７ｍｇ、０．０３ミリモル）および１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（４７ｍｇ、０．６８ミリモル）のＮ−メチル−２−ピロリドン（３ｍｌ）中混合物をマイクロ波リアクター中、１９０℃で２時間加熱した。混合物をメタノールで希釈し、ＳＣＸイオン交換カートリッジ上で精製し、メタノール、次いで２Ｍメタノール性アンモニア溶液で溶出した。塩基性フラクションを真空中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、２Ｍメタノール性アンモニア溶液およびジクロロメタンの混合物（５−９５）で溶出して、標記化合物（Ｅ９５）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）、ｍ／ｅ  ３８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９６
【００７６】
Ｎ−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−Ｎ’−メチル−２，５−ピラジンジカルボキサミド（Ｅ９６）
【化１５】
2007514690.tif 000035
５−｛［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）アミノ］カルボニル｝−２−ピラジンカルボン酸（Ｄ１０）（１１８ｍｇ、０．３１ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中に溶解させ、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１５１ｍｇ、０．９３ミリモル）で処理し、室温で５時間撹拌した。メチルアミン（２Ｍテトラヒドロフラン中溶液）（０．９３ｍｌ、１．８６ミリモル）を添加し、混合物を１８時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、２Ｍメタノール性アンモニア溶液およびジクロロメタンの混合物（５−９５）で溶出して、標記化合物（Ｅ９６）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）、ｍ／ｅ  ３８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９７
【００７７】
Ｎ−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−４−（４−ピリジニル）ベンズアミド（Ｅ９７）
【化１６】
2007514690.tif 000036
Ｎ−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−４−ヨードベンズアミド（Ｅ１１）（２００ｍｇ、０．４５ミリモル）、４−ピリジニルボロン酸（５９ｍｇ、０．４９ミリモル）および２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（６ｍｌ）の１，２−ビス（メチルオキシ）エタン（６ｍｌ）中混合物を８０℃で１８時間加熱した。混合物をジエチルエーテルで抽出し、抽出物を乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、２Ｍメタノール性アンモニア溶液およびジクロロメタンの混合物（１−９）で溶出して、標記化合物（Ｅ９７）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）、ｍ／ｅ  ３９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９８〜１０１
【００７８】
実施例９８〜１０１（Ｅ９８〜Ｅ１０１）を、６−クロロ−Ｎ−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−３−ピリジンカルボキサミド（Ｄ１１）から、Ｅ９７と同様にして、４−ピリジニルボロン酸を表に示すボロン酸と置換して合成した：
【表８】
2007514690.tif 000037
実施例１０２
【００７９】
Ｎ−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−２−ピリジンカルボキサミド（Ｅ１０２）
５−ブロモ−Ｎ−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−２−ピリジンカルボキサミド（Ｄ１２）（１７８ｍｇ、０．４４ミリモル）、４−（フルオロフェニル）ボロン酸（９２ｍｇ、０．６６ミリモル）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１５ｍｇ、０．０１３ミリモル）、炭酸ナトリウム（２Ｎ、０．５ｍｌ）および１，２−ジメトキシエタン／水／エタノール  ７：３：１（５ｍｌ）をマイクロ波リアクター中で１６０℃で６００秒間、２００Ｗで加熱した。混合物をＳＣＸイオン交換カートリッジ（Ｖａｒｉａｎ  ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ、１０ｇ）にかけ、メタノール、次いで０．８８０アンモニア：メタノール（１：９）の混合物で溶出した。合した塩基性フラクションを真空中で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、メタノール中１０％０．８８０アンモニア：ジクロロメタン（０〜５％）で溶出して、標記生成物（Ｅ１０２）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０３〜１０５
【００８０】
実施例１０３〜１０５（Ｅ１０３〜Ｅ１０５）を、表に示す適当なボロン酸から、５−ブロモ−Ｎ−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−２−ピリジンカルボキサミド（Ｄ１２）を用い、実施例１０２について記載したのと同様の方法を用いて調製した：
【表９】
2007514690.tif 000038
実施例１０６
【００８１】
Ｎ−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−５−（２−ピラジニル）−２−ピリジンカルボキサミド（Ｅ１０６）
【化１７】
2007514690.tif 000039
トルエン（１５ｍｌ）中５−ブロモ−Ｎ−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−２−ピリジンカルボキサミド（Ｄ１２）（２６８ｍｇ、０．６７ミリモル）、２−（トリブチルスタンナニル）ピラジン（７４１ｍｇ、２．０ミリモル）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（７ｍｇ、０．０２ミリモル）を１１０℃で４時間加熱した。冷却した混合物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、メタノール中１０％０．８８０アンモニア：ジクロロメタン（１〜１０％）で溶出して、標記生成物（Ｅ１０６）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ４００［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０７
【００８２】
実施例１０７を、適当なスタンナンから、５−ブロモ−Ｎ−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−２−ピリジンカルボキサミド（Ｄ１２）を用い、実施例１０６について記載したのと類似の方法を用いて調製した：
【表１０】
2007514690.tif 000040
実施例１０８
【００８３】
Ｎ−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ピリジンカルボキサミド（Ｅ１０８）
【化１８】
2007514690.tif 000041
５−ブロモ−Ｎ−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−２−ピリジンカルボキサミド（Ｄ１２）（２００ｍｇ、０．４９ミリモル）、１Ｈ−ピラゾール（６８ｍｇ、１．２３ミリモル）、ヨウ化銅（１）（１９ｍｇ、０．０２５ミリモル）、炭酸ナトリウム（１３８ｍｇ、０．６９ミリモル）およびＮ−メチルピロリジン（５ｍｌ）をマイクロ波リアクター中、１９０℃で６０分間、２００Ｗで加熱した。冷却した混合物をメタノール（５ｍｌ）で希釈し、氷酢酸で酸性にし、次いでＳＣＸイオン交換カートリッジ（Ｖａｒｉａｎ  ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ、１０ｇ）にかけ、メタノール、次いで０．８８０アンモニア：メタノールの混合物（１：９）で洗浄した。合した塩基性フラクションを真空中で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、メタノール中１０％０．８８０アンモニア：ジクロロメタン（０〜１０％）の混合物で溶出して、標記精製物（Ｅ１０８）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０９〜１１０
【００８４】
実施例１０９〜１１０（Ｅ１０９〜Ｅ１１０）を、適当なアミンから、５−ブロモ−Ｎ−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−２−ピリジンカルボキサミド（Ｄ１２）を用い、Ｅ１０８について記載したのと類似の方法を用いて調製した：
【表１１】
2007514690.tif 000042
実施例１１１
【００８５】
Ｎ−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−５−（４−モルホリニル）−２−ピラジンカルボキサミド（Ｅ１１１）
【化１９】
2007514690.tif 000043
５−クロロ−Ｎ−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−２−ピラジンカルボキサミド（Ｄ１３）（２００ｍｇ、０．５６ミリモル）およびモルホリン（０．２ｍｌ、２．２４ミリモル）のテトラヒドロフラン（６ｍｌ）中混合物を、３時間還流温度で加熱した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン中２Ｍメタノール性アンモニアの混合物（５−９５）で溶出して、標記化合物（Ｅ１１１）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）、ｍ／ｅ  ４０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１２〜１１３
【００８６】
実施例Ｅ１１２〜Ｅ１１３（Ｅ１１２〜Ｅ１１３）を、Ｅ１１１と同様にして、Ｄ１３から、適当なアミンを表に示すようなモルホリンと置換して合成した：
【表１２】
2007514690.tif 000044
実施例１１４
【００８７】
Ｎ−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド（Ｅ１１４）
【化２０】
2007514690.tif 000045
水素化ナトリウム（６０％油中分散液を５６ｍｇ、１．４ミリモル）を、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（１４６ｍｇ、１０４ミリモル）の１，２−ビス（メチルオキシ）エタン（４ｍｌ）中溶液に添加し、混合物を３０分間撹拌した。５−クロロ−Ｎ−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−２−ピラジンカルボキサミド（Ｄ１３）（１００ｍｇ、０．２８ミリモル）を添加し、混合物を６０℃で１８時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をＳＣＸイオン交換カートリッジ上で精製し、メタノール、次いで２Ｍメタノール性アンモニア溶液で溶出した。塩基性フラクションを真空中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、２Ｍメタノール性アンモニア溶液およびジクロロメタンの混合物（３−９７）で溶出して、標記化合物（Ｅ１１４）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）、ｍ／ｅ  ４２３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１５
【００８８】
実施例１１５（Ｅ１１５）を、実施例１１４（Ｅ１１４）と同様にして、フェノールをテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールと置換して調製した：
【表１３】
2007514690.tif 000046
実施例１１６
【００８９】
５−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−２−ピラジンカルボキサミド（Ｅ１１６）
【化２１】
2007514690.tif 000047
テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（３２ｍｇ、０．０３ミリモル）、５−クロロ−Ｎ−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−２−ピラジンカルボキサミド（Ｄ１３）（１００ｍｇ、０．２８ミリモル）および４−シアノフェニルボロン酸（１２３ｍｇ、０．８４ミリモル）の１，２−ビス（メチルオキシ）エタン（４ｍｌ）および１Ｍ炭酸ナトリウム溶液（１ｍｌ）中混合物を還流温度で３時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をＳＣＸイオン交換カートリッジ上で精製し、メタノール、次いで２Ｍメタノール性アンモニア溶液で溶出した。塩基性フラクションを真空中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、２Ｍメタノール性アンモニア溶液およびジクロロメタンの混合物（３−９７）で溶出して、標記化合物（Ｅ１１６）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．５８（２Ｈ、ｍ）、９．０４（Ｈ、ｓ）、８．２４（２Ｈ、ｍ）、７．８５（２Ｈ、ｍ）、７．５６−７．５０（２Ｈ、ｍ）、７．１４（Ｈ、ｍ）、２．９４（４Ｈ、ｍ）、２．７９（Ｈ、ｍ）、２．４７（４Ｈ、ｍ）、２．１０（２Ｈ、ｍ）、１．９２（２Ｈ、ｍ）、１．７５−１．６１（２Ｈ、ｍ）
実施例１１７
【００９０】
実施例１１７（Ｅ１１７）を、実施例１１６（Ｅ１１６）と同様にして、適当なボロン酸を表に示す４−シアノフェニルボロン酸と置換して調製した：
【表１４】
2007514690.tif 000048
実施例１１８
【００９１】
Ｎ−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−４−ピリジンカルボキサミド（Ｅ１１８）
メタノール（２０ｍｌ）および酢酸（０．２ｍｌ）中Ｎ−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−４−ピリジンカルボキサミド（Ｄ１５）（０．３２ｇ、１．２ミリモル）を、（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド（４．１ミリモル／ｇ）（０．５８ｇ、２．４ミリモル）で処理し、室温で一夜撹拌した。残留物をＳＣＸカラム上に注ぎ、メタノール、続いて２Ｍアンモニア／メタノールで溶出した。塩基性フラクションを合し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン／（２Ｍアンモニア／メタノール）（１９：１）で溶出して、標記化合物（Ｅ１１８）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）、ｍ／ｅ  ３２２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１９〜１２０
【００９２】
実施例１１９−１２０（Ｅ１１９−Ｅ１２０）を、実施例１１８と同様にして、Ｄ１４における４−ピリジンカルボニルクロリド塩酸塩を表に示す適当な酸塩化物と置換することにより得られるＤ１５の類似体から合成した：
【表１５】
2007514690.tif 000049
実施例１２１
【００９３】
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−アミンＤ２（０．２５ｇ、１．２ミリモル）を、ジエチルアミノメチル−ポリスチレン（３．２ミリモル／ｇ）（１．０９ｇ、３．５ミリモル）および１，３−ジメチルピラゾール−５−カルボニルクロリド（０．２２ｇ、１．４ミリモル）で処理し、室温で４時間撹拌した。得られたスラリーをメタノールで希釈し、ＳＣＸカラム上に注ぎ、メタノール、続いて２Ｍアンモニア／メタノールで溶出した。塩基性フラクションを合し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン／（２Ｍアンモニア／メタノール）（３２：１）で溶出して、標記化合物（Ｅ１２１）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）、ｍ／ｅ  ３３９［Ｍ  ＋Ｈ］＋
実施例１２２
【００９４】
実施例１２２（Ｅ１２２）を、実施例１２１と同様にして、１，３−ジメチルピラゾール−５−カルボニルクロリドを表に示す３，５−ジメチルイソキサゾール−４−カルボニルクロリドと置換して合成した：
【表１６】
2007514690.tif 000050
実施例１２３
【００９５】
５−ブロモ−Ｎ−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−３−ピリジンカルボキサミド（Ｅ１２３）
【化２２】
2007514690.tif 000051
５−ブロモニコチン酸および３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−アミン（Ｄ２）から、実施例８（Ｅ８）に記載した方法を用いて、標記化合物を調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）、ｍ／ｅ  ４００／４０２［Ｍ  ＋Ｈ］＋
実施例１２４
【００９６】
Ｎ−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−ピリジンカルボキサミド（Ｅ１２４）
【化２３】
2007514690.tif 000052
ｎ−メチル−２−ピロリドン中５−ブロモ−Ｎ−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−３−ピリジンカルボキサミド（Ｅ１２３）（０．２０ｇ、０．５ミリモル）、イミダゾール（０．０６８ｇ、１．０ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０１９ｇ、０．１ミリモル）および炭酸カリウム（０．１４ｇ、１．０ミリモル）を一緒にマイクロ波リアクター中、１９０℃および高吸収で２．５時間加熱した。反応混合物をメタノールで希釈し、ＳＣＸカラムに通し、メタノール、続いて２Ｍアンモニア／メタノールで溶出した。塩基性フラクションを合し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン／（２Ｍアンモニア／メタノール）（９：１）で溶出して、標記化合物（Ｅ１２４）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）、ｍ／ｅ  ３８８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２５
【００９７】
Ｎ−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチル−４−（２−ピラジニル）ベンズアミド（Ｅ１２５）
【化２４】
2007514690.tif 000053
水素化ナトリウム（６０％；１１ｍｇ、０．２７ミリモル）を、Ｎ−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−４−（２−ピラジニル）ベンズアミド（Ｅ４６、６６ｍｇ、０．１７ミリモル）のＤＭＦ（５ｍｌ）中溶液に添加した。混合物を５分間撹拌し、次いでヨウ化メチル（５６ｍｇ、０．３６ミリモル）を添加し、混合物を３時間室温で撹拌した。反応混合物をアンモニア（０．８８０；１ｍｌ）で急冷し、溶媒を蒸発させた。混合物を、酢酸（０．５ｍｌ）を含有するメタノール（３ｍｌ）中に溶解させ、次いでＳＣＸイオン交換カートリッジ（Ｖａｒｉａｎ  ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ、１０ｇ）にかけ、メタノール、次いで０．８８０アンモニア：メタノールの混合物（１：９）で洗浄した。合した塩基性フラクションを真空中で濃縮して、標記生成物（Ｅ１２５）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２６〜１２８
【００９８】
実施例１２６〜１２８（Ｅ１２６〜Ｅ１２８）を、適当な第二アミドとヨウ化メチルから、実施例１２５について記載したのと類似の方法を用いて調製した（表参照）。
【表１７】
2007514690.tif 000054
実施例１２９
【００９９】
Ｎ−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−Ｎ’−フェニル尿素（Ｅ１２９）
【化２５】
2007514690.tif 000055
フェニルイソシアネート（９２ｍｇ、０．７７ミリモル）を、３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−アミン（Ｄ２、１５０ｍｇ、０．７０ミリモル）のジクロロメタン（３ｍｌ）中溶液に添加し、混合物を２時間撹拌した。混合物をメタノールで希釈し、ＳＣＸイオン交換カートリッジ上で精製し、メタノール、次いで２Ｍメタノール性アンモニア溶液で溶出した。塩基性フラクションを真空中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、２Ｍメタノール性アンモニア溶液およびジクロロメタンの混合物（３−９７）で溶出して、標記化合物（Ｅ１２９）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）、ｍ／ｅ  ３３６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３０〜１３３
【０１００】
実施例１３０〜１３３（Ｅ１３０〜Ｅ１３３）を、Ｅ１２９と同様にして、３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−アミン（Ｄ２）から、フェニルイソシアネートを表に示すイソシアネートと置換して調製した：
【表１８】
2007514690.tif 000056
実施例１３４
【０１０１】
Ｎ−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−Ｎ’−［２−（メチルオキシ）フェニル］尿素（Ｅ１３４）
【化２６】
2007514690.tif 000057
３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−アミン（Ｄ２、１００ｍｇ、０．４６ミリモル）のジクロロメタン（３ｍｌ）中溶液をゆっくりとホスゲンのトルエン中２Ｍ溶液（０．６ｍｌ、１．２ミリモル）に添加し、混合物を２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をジクロロメタン（３ｍｌ）中に溶解させた。この溶液をトリエチルアミン（０．０６ｍｌ、０．４６ミリモル）、次いで２−（メチルオキシ）アニリン（１１３ｍｇ、０．９２ミリモル）で処理し、２時間撹拌した。混合物をメタノールで希釈し、ＳＣＸイオン交換カートリッジ上で精製し、メタノール、次いで２Ｍメタノール性アンモニア溶液で溶出した。塩基性フラクションを真空中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、２Ｍメタノール性アンモニア溶液およびジクロロメタンの混合物（３−９７）で溶出して、標記化合物（Ｅ１３４）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３６６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３５〜１７５
【０１０２】
実施例１３５〜１７５（Ｅ１３５〜Ｅ１７５）を、Ｅ１３４と同様にして、２−（メチルオキシ）アニリンを表に示すアニリンと置換して調製した：
【表１９−１】
2007514690.tif 000058
【表１９−２】
2007514690.tif 000059
【表１９−３】
2007514690.tif 000060
【表１９−４】
2007514690.tif 000061
【表１９−５】
2007514690.tif 000062
【表１９−６】
2007514690.tif 000063
【表１９−７】
2007514690.tif 000064
【表１９−８】
2007514690.tif 000065
実施例１７６
【０１０３】
１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）アミノ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノン（Ｅ１７６）
３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−アミン（Ｄ２、２００ｍｇ、０．９３ミリモル）、１−（６−クロロ−３−ピリジニル）−２−ピロリジノン（Ｄ１８、２７２ｍｇ、１．３９ミリモル）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１３３ｍｇ、１．３９ミリモル）、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（５２ｍｇ、０．０９ミリモル）およびジパラジウムｔｒｉｓ−ジベンジリデンアセトン（８２ｍｇ、０．０９ミリモル）の１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中混合物を、還流温度で１８時間加熱した。反応混合物をメタノールで希釈し、ＳＣＸカラムに通し、メタノール、続いて２Ｍアンモニア／メタノールで溶出した。塩基性フラクションを合し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン／（２Ｍアンモニア／メタノール）（９：１）で溶出した。残留物をさらにＭＤＡＰにより精製して、標記化合物（Ｅ１７６）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７７
【０１０４】
Ｎ−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミドトリフルオロアセテート（Ｅ１７７）
【化２７】
2007514690.tif 000066
３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−アミン（Ｄ２）（３０ｍｇ、０．１４ミリモル）、１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸（３５ｍｇ、０．２１ミリモル）、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（７９ｍｇ、０．２１ミリモル）およびトリエチルアミン（０．０３ｍｌ、０．２２ミリモル）のジメチルホルムアミド（３．５ｍｌ）中混合物を室温で１８時間振盪した。混合物を水（０．６ｍｌ）で急冷し、真空中で濃縮し、残留物をＭＤＡＰにより精製して、標記化合物（Ｅ１７７）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７８〜２６６
【０１０５】
実施例１７８〜２６６（Ｅ１７８〜２６６）を、３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−アミン（Ｄ２）から、実施例１７７（Ｅ１７７）について記載したのと同様の方法を用い、表に示す適当な酸から調製した：
【表２０−１】
2007514690.tif 000067
【表２０−２】
2007514690.tif 000068
【表２０−３】
2007514690.tif 000069
【表２０−４】
2007514690.tif 000070
【表２０−５】
2007514690.tif 000071
【表２０−６】
2007514690.tif 000072
【表２０−７】
2007514690.tif 000073
【表２０−８】
2007514690.tif 000074
【表２０−９】
2007514690.tif 000075
【表２０−１０】
2007514690.tif 000076
【表２０−１１】
2007514690.tif 000077
【表２０−１２】
2007514690.tif 000078
【表２０−１３】
2007514690.tif 000079
【表２０−１４】
2007514690.tif 000080
【表２０−１５】
2007514690.tif 000081
【表２０−１６】
2007514690.tif 000082
【表２０−１７】
2007514690.tif 000083
【表２０−１８】
2007514690.tif 000084
実施例２６７
【０１０６】
Ｎ−（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩（Ｅ２６７）
【化２８】
2007514690.tif 000085
実施例２６７を、３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−アミン（Ｄ２）から、実施例１７７（Ｅ１７７）について記載したのと同様の方法を用い、１−（４−フルオロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２５ｍｇ、０．０９ミリモル）から：ＭＤＡＰ後に、トリフルオロ酢酸塩をＳＣＸイオン交換カートリッジ（ｉｓｏｌｕｔｅ−ｆｌａｓｈ、５００ｍｇ）上にロードし、ジクロロメタン、続いてメタノールで洗浄し、２Ｍアンモニア：メタノールの１：４混合物で溶出する工程を追加して、調製した。合した塩基性フラクションを真空中で濃縮し、残留物をジクロロメタン（１ｍｌ）中、１Ｍ塩化水素のジエチルエーテル中溶液（０．０１５ｍｌ）中で１時間撹拌した。真空中で濃縮乾固して、標記化合物（Ｅ２６７）（２６ｍｇ、７２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋  ｍ／ｅ  ４８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６８〜２７６
【０１０７】
実施例２６８〜２７６（Ｅ２６８〜２７６）を、３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−アミン（Ｄ２）から、実施例２６７（Ｅ２６７）について記載したのと類似の方法を用い、表に記載した適当な酸から調製した：
【表２１−１】
2007514690.tif 000086
【表２１−２】
2007514690.tif 000087
実施例２７７
【０１０８】
５−メチル−Ｎ−［３−（３−メチルシクロペンチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル］−２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（Ｅ２７７）
【化２９】
2007514690.tif 000088
５−メチル−２−フェニル−Ｎ−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（Ｄ２３、２８ｍｇ、０．０８０ミリモル）、３−メチルシクロペンタノン（１６ｍｇ、０．１６ミリモル）、マクロ多孔性トリアセトキシボロヒドリド樹脂（２．２５ミリモル／ｇ、１４４ｍｇ、０．３２ミリモル）およびテトラヒドロフラン（１ｍｌ）の混合物を室温で５日間振盪した。３−メチルシクロペンタノン（１６ｍｇ、０．１６ミリモル）を混合物に添加し、これをさらに２日間振盪した。メチルイソシアネートポリスチレン（２．８６ミリモル／ｇ、８６ｍｇ、０．２４ミリモル）を反応混合物に添加し、これをさらに１８時間振盪した。混合物をＳＣＸイオン交換カラム（ｉｓｏｌｕｔｅ−ｆｌａｓｈ、５００ｍｇ）にかけ、ジクロロメタン、続いてメタノールで洗浄し、２Ｍアンモニア：メタノールの１：４混合物で溶出させた。合した塩基性フラクションを真空中で濃縮し、残留物をジクロロメタン（１ｍｌ）中１Ｍ塩化水素のジエチルエーテル中溶液（０．０１５ｍｌ）中で１時間撹拌した。真空中で濃縮乾固して、標記化合物（Ｅ２７７）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７８
【０１０９】
実施例２７８（Ｅ２７８）を、実施例２７７（Ｅ２７７）について記載したのと類似の方法を用い、５−メチル−２−フェニル−Ｎ−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（Ｄ２３）をアミンとして使用し、表に示した適当なケトンを使用して調製した：
【表２２】
2007514690.tif 000089
実施例２７９〜２８０
【０１１０】
実施例２７９〜２８０（Ｅ２７９〜Ｅ２８０）を、実施例（Ｅ２７７）について記載したのと類似の方法を使用し、５−メチル−２−フェニル−Ｎ−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（Ｄ２３）をアミンとして使用し、表に示した適当なケトンを使用して調製した：
【表２３】
2007514690.tif 000090
【０１１１】
生物学的データ
ヒスタミンＨ３を含有する膜調製物は、次の手順に従って調製することができる：
（ｉ）ヒスタミンＨ３細胞系の生成
ヒトヒスタミンＨ３遺伝子をエンコードするＤＮＡ（Ｈｕｖａｒ、Ａ．ら、（１９９９）  Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５５（６）、１１０１−１１０７）をホールディングベクター、ｐＣＤＮＡ３．１  ＴＯＰＯ（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）中にクローンし、プラスミドＤＮＡを酵素ＢａｍＨ１およびＮｏｔ−１で制限消化することにより、そのＤＮＡをこのベクターから単離し、同じ酵素で消化した誘導発現ベクターｐＧｅｎｅ（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）中に結紮した。ＧｅｎｅＳｗｉｔｃｈシステム（トランス遺伝子発現が誘導物質の不在下でスイッチオフされ、誘導物質の存在下でスイッチオンされるシステム）を、米国特許第５，３６４，７９１号；第５，８７４，５３４号；および５，９３５，９３４号に記載されているようにして行った。結紮されたＤＮＡを、コンピテントＤＨ５αイー・コリ宿主細菌細胞に形質転換し、Ｚｅｏｃｉｎ（ｐＧｅｎｅおよびｐＳｗｉｔｃｈを提示するｓｈ  ｂｌｅ遺伝子を発現する細胞の選択を可能にする抗生物質）を含有するＬｕｒｉａ  Ｂｒｏｔｈ（ＬＢ）寒天上に５０μｇ／ｍｌでプレートした。再結紮されたプラスミドを含有するコロニーを、限定解析により同定した。哺乳動物細胞中にトランスフェクションするためのＤＮＡを、２５０ｍｌの、ｐＧｅｎｅＨ３プラスミドを含有する宿主細菌の培地物から調製し、ＤＮＡ調製キット（Ｑｉａｇｅｎ  Ｍｉｄｉ−Ｐｒｅｐ）を用いて製造業者のガイドライン（Ｑｕｉａｇｅｎ）に従って単離した。
あらかじめｐＳｗｉｔｃｈ調節プラスミド（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）でトランスフェクトされたＣＨＯ  Ｋ１細胞を、使用の２４時間前に、１０％ｖ／ｖ透析ウシ胎仔血清、Ｌ−グルタミン、およびハイグロマイシン（１００μｇ／ｍｌ）が補足されたＨａｍｓ  Ｆ１２（ＧＩＢＣＯＢＲＬ、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）培地を含有する完全培地中Ｔ７５フラスコにつき２×１０６細胞でシードした。Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅプラスミドを用い、製造業者の指針（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）に従って、プラスミドＤＮＡを細胞中にトランスフェクトした。トランスフェクションの４８時間後、細胞を、５００μｇ／ｍｌのＺｅｏｃｉｎが補足された完全培地中に入れた。
選択の１０〜１４日後、１０ｎＭのＭｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を培地に添加して、レセプターの発現を誘発させた。誘発の１８時間後、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ；１：５０００；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて細胞をフラスコから分離し、続いてリン酸塩緩衝塩溶液（ｐＨ７．４）で数回洗浄し、最小必須培地（ＭＥＭ）を含有し、フェノールレッドを含まず、Ｅａｒｌｅｓ塩および３％Ｆｏｅｔａｌクローンｌｌ（Ｈｙｃｌｏｎｅ）で補足されたソーティング培地（Ｓｏｒｔｉｎｇ  Ｍｅｄｉｕｍ）中に再懸濁させた。約１×１０ｅ７細胞を、ウサギポリクローナル抗体４ａで染色することによりレセプター発現について調べ、ヒスタミンＨ３レセプターのＮ末端領域に対して成長させ、氷上で６０分間インキュベートし、続いてソーティング培地中で２回洗浄した。細胞を６０分間氷上で、Ａｌｅｘａ４８８蛍光マーカー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）と結合させたヤギ抗ウサギ抗体とともにインキュベーションすることによりレセプター結合抗体を検出した。ソーティング培地でさらに２回洗浄した後、細胞を、５０μｍＦｉｌｃｏｎ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を通して濾過し、次いで、自動細胞堆積ユニットを備えたＦＡＸＳ  Ｖａｎｔａｇｅ  ＳＥフローサイトメトリーで分析した。対照細胞は同様に処理された非誘発細胞であった。陽性の染色された細胞を、単一細胞として、５００μｇ／ｍｌのＺｅｏｃｉｎを含有する完全培地を含有する９６穴プレート中に選別し、増殖させた後、抗体およびリガンド結合研究によりレセプター発現について再分析した。１つのクローン３Ｈ３を膜調製のために選択した。
【０１１２】
（ｉｉ）培養された細胞からの膜調製
全ての工程は、４℃で、予冷された試薬を用いて行われる。細胞ペレットを、１０ｅ−４Ｍロイペプチン（アセチル−ロイシル−ロイシル−アルギナル；Ｓｉｇｍａ  Ｌ２８８４）、２５μｇ／ｍｌのバシトラシン（Ｓｉｇｍａ  Ｂ０１２５）、１ｍＭのエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、１ｍＭのフェニルメチルスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）および２×１０ｅ−６ＭペプスタインＡ（Ｓｉｇｍａ）が補足された、５０ｍＭのＮ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）（ｐＨ７．４０）を含有する１０体積の緩衝液Ａ２中に再懸濁させる。細胞を次いで、１リットルのガラス製Ｗａｒｉｎｇブレンダー中、２×１５秒バーストにより均質化し、続いて５００ｇで２０分間遠心分離する。上清を次いで４８０００ｇで３０分間スピンさせる。５秒間撹拌することによりペレットを４体積の緩衝液Ａ２中に再懸濁させ、続いてＤｏｕｎｃｅホモジナイザー中で均質化させる（１０〜１５ストローク）。この時点で、調製物をポリプロピレン試験管中に等分し、−７０℃で保存する。
【０１１３】
本発明の化合物を次の検定に従ってインビトロの生物学的活性について試験することができる：
（Ｉ）ヒスタミンＨ３結合検定
壁面が白色で底が透明な９６穴プレート中で、試験される各化合物について、
次のものを添加する：
（ａ）１０％ＤＭＳＯ中、所望の濃度に希釈された、１０μｌの試験化合物（または１０μｌの、最終濃度１０ｍＭのヨードフェンプロピット（公知のヒスタミンＨ３拮抗物質））；
（ｂ）最終濃度２０ｐＭにするために、検定緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ヒドロキシメチル）アミノメタン緩衝液（ＴＲＩＳ）ｐＨ７．４、０．５ｍＭエチレンジアミンテトラ−酢酸（ＥＤＴＡ））中２００ｐＭに希釈された、１０μｌの１２５Ｉ  ４−［３−（４−ヨードフェニルメトキシ）プロピル］−１Ｈ−イミダゾリウム（ヨードプロキシファン）（Ａｍｅｒｓｈａｍ；１．８５ＭＢｑ／μｌまたは５０μＣｉ／ｍｌ；比活性〜２０００Ｃｉ／ミリモル）；
および
（ｃ）シンチレーション近接アッセイ（Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ  Ａｓｓａｙ（ＳＰＡ））ビーズタイプＷＧＡ−ＰＶＴを１００ｍｇ／ｍｌで検定緩衝液中に懸濁させ、続いて膜（前記方法に従って調製）と混合し、検定緩衝液中で最終体積８０μｌになるように希釈することにより調製された８０μｌビーズ／膜ミックスであって、各穴につき７．５μｇのタンパク質および０．２５ｍｇのビーズを含有するもの。混合物を室温で６０分間、ローラー上であらかじめ混合した。
プレートを５分間振盪し、次いで室温で３〜４分静置した後、１分標準化トリチウムカウントプロトコルでＷａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａカウンターで読み取る。４パラメータ論理式を用いてデータを分析した。
【０１１４】
（ＩＩ）ヒスタミンＨ３機能的拮抗物質検定
壁面が白色で、底面が透明である９６穴プレート中、試験される各化合物について次のものを添加する：
（ａ）検定緩衝液（２０ｍＭ  Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）＋１００ｍＭ  ＮａＣｌ＋１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４  ＮａＯＨ）中、必要とされる濃度に希釈された１０μｌの試験化合物（または非特異性結合対照として１０μｌのグアノシン５’−トリホスフェート（ＧＴＰ）（Ｓｉｇｍａ））；
（ｂ）小麦麦芽アグルチニン−ポリビニルトルエン（ＷＧＡ−ＰＶＴ）シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズを１００ｍｇ／ｍｌで検定緩衝液中に懸濁させ、続いて膜（前記方法に従って調製）と混合し、検定緩衝液中、５０μｌの最終体積になるように希釈することにより調製された６０μｌのビーズ／膜／ＧＤＰミックスであって、各穴につき１０μｇのタンパク質および０．５ｍｇのビーズを含有するもの。混合物はプレートに添加される直前にローラー上で３０分間４℃であらかじめ混合され、最終濃度１０μＭのグアノシン５’ジホスフェート（ＧＤＰ）（Ｓｉｇｍａ；検定緩衝液中で希釈）を添加する；
プレートを室温でインキュベートして、３０分間振盪し、続いて次のものを添加することにより拮抗物質をレセプター／ビーズと平衡化させる：
（ｃ）最終濃度０．３μＭの１０μｌのヒスタミン（Ｔｏｃｒｉｓ）；および
（ｄ）検定緩衝液中１．９ｎＭに希釈して、最終濃度０．３８ｎＭにされた２０μｌのグアノシン５’［γ３５−Ｓ］チオトリホスフェート、トリエチルアミン塩（Ａｍｅｒｓｈａｍ；放射能濃度＝３７ｋＢｑ／μｌまたは１ｍＣｉ／ｍｌ；比活性１１６０Ｃｉ／ミリモル）。
プレートを次いでシェーカー上、室温で３０分間インキュベートし、続いて５分間１５００ｒｐｍで遠心分離する。１分標準化トリチウムカウントプロトコルでＷａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｂｅｔａカウンター中で遠心分離運転完了後３から６時間のあいだにプレートを読み取る。４パラメーター論理式を用いてデータを分析する。基礎活性を最小値として、すなわちヒスタミンを穴に添加せずに使用した。
【０１１５】
結果
実施例Ｅ１〜１０、Ｅ１２〜１２２、Ｅ１２４〜２８０の化合物を、ヒスタミンＨ３機能拮抗物質検定において試験し、これらは＞６．５ｐＫｂの拮抗作用を示した。さらに詳細には、実施例２、８、２９、３３〜３４、３７、４４、８８、９８、１１３および１４８の化合物は＞９．５ｐＫｂの拮抗作用を示した。
【国際調査報告】
2007514690.tif 000092
2007514690.tif 000093
2007514690.tif 000094
2007514690.tif 000095