(57)【要約】  レーザー光に対して0.5〜2.5mm-1の吸収係数を有し、好ましくは、担体材料と混合されたパントン4597C顔料を含む着色剤と配合された基剤熱可塑性エラストマーである、新規なエラストマー材料。エラストマーは、充填針で穿刺して穿刺孔を集束レーザーによりヒートシールしうる医薬バイアルクロージャーとして使用するのに適している。【特許請求の範囲】
【請求項１】
レーザー光に対して0.5〜2.5mm-1の吸収係数を有するエラストマー材料。
【請求項２】
レーザー光に対して0.5〜2.5mm-1の吸収係数を有するように着色剤と配合された基剤熱可塑性エラストマーを含む、請求項１に記載のエラストマー材料。
【請求項３】
前記基剤熱可塑性エラストマーが200℃以下の融点を有する、請求項１または請求項３に記載のエラストマー材料。
【請求項４】
前記基剤熱可塑性エラストマーが、スチレン-エチレン/ブチレン-スチレン熱可塑性エラストマーまたはスチレン/ブタジエン/スチレントリブロックコポリマーまたはスチレン-(ブタジエン/ブチレン)-スチレントリブロックコポリマーである、請求項２または３に記載のエラストマー材料。
【請求項５】
前記基剤熱可塑性エラストマーが、材料EvopreneTM、CawitonTM、およびC-Flexから選択される、請求項２、３、または４に記載のエラストマー材料。
【請求項６】
前記着色剤が、担体材料と混合された顔料または顔料混合物を含む、請求項２〜５のいずれか1項に記載のエラストマー材料。
【請求項７】
前記顔料またはそれらの混合物が、パントン色5497C、556C、5565C、563C、570C、555C、または類似の灰色もしくは灰緑色を有する、請求項６に記載のエラストマー材料。
【請求項８】
前記着色剤が、顔料：ホワイト6、ブラック7、グリーン7、およびブルー29の混合物を含む、請求項６または７に記載のエラストマー材料。
【請求項９】
前記担体材料が、エチレンビニルアセテート、低密度ポリエチレン、またはポリプロピレンを含む、請求項６、７、または８に記載のエラストマー材料。
【請求項１０】
前記着色剤が10〜50wt.%の顔料を含み、全量を100%にする残分が前記担体材料を含む、請求項７〜１０のいずれか1項に記載のエラストマー材料。
【請求項１１】
1〜15wt.%の着色剤を含み、全量を100%にする残分が前記基剤熱可塑性エラストマーを含む、請求項７〜１１のいずれか1項に記載のエラストマー材料。
【請求項１２】
パントン色5497C、556C、5565C、563C、570C、555C、または類似の灰色もしくは灰緑色を有する35〜45wt%の顔料と共にエチレンビニルアセテート担体を含む着色剤マスターバッチ1〜5wt%と配合されたEvopreneTM Super Gを含む、請求項１に記載のエラストマー材料。
【請求項１３】
パントン色5497C、556C、5565C、563C、570C、555C、または類似の灰色もしくは灰緑色を有する35〜45wt%の顔料と共にエチレンビニルアセテート担体を含む着色剤マスターバッチ1〜5wt%と配合されたEvopreneTM TS2525を含む、請求項１に記載のエラストマー材料。
【請求項１４】
パントン色5497C、556C、5565C、563C、570C、555C、または類似の灰色もしくは灰緑色を有する15〜20wt%の顔料と共にLDPE担体を含む着色剤マスターバッチ3〜15wt%と配合されたCawitonTM PR5947を含む、請求項１に記載のエラストマー材料。
【請求項１５】
約2mmの厚さで貫通する入射パワー8Wまでのレーザーパワーが6%未満である、請求項１〜１４のいずれか1項に記載のエラストマー材料。
【請求項１６】
1.0〜2.5mm-1の範囲内の吸収係数を有する、請求項１〜１５のいずれか1項に記載のエラストマー材料。
【請求項１７】
1.5〜2.2mm-1の吸収係数を有する、請求項１６に記載のエラストマー材料。
【請求項１８】
1.4〜1.6mm-1の吸収係数を有する、請求項１８に記載のエラストマー材料。
【請求項１９】
全部または一部が請求項１〜１８のいずれか1項に記載のエラストマー材料で作製されている医薬バイアル用クロージャー。
【請求項２０】
レーザー光がクロージャー壁の外表面に方向付けられたときに、レーザーパワーの99%が、材料を溶融する作用を伴って、外表面から深さ0.5〜2.5mmの範囲内で吸収されるようにエラストマー材料で構成されたクロージャー壁を有する、医薬バイアル用クロージャー。
【請求項２１】
クロージャーを透過してバイアルまたは注射器の内部に達する8Wまでの入射レーザーパワーの980nmの波長のレーザー光が6%未満になる程度まで着色剤と配合された熱可塑性エラストマーで全部または一部が作製されている、医薬バイアル用クロージャー。
【請求項２３】
請求項１９〜２１のいずれか1項に記載のクロージャーにより閉状態にされた開口を有するバイアルを提供することと、中空針を該クロージャーに通して貫通させることと、該針を介して該バイアル内に物質を導入することと、該バイアルおよび該クロージャーから該針を引き抜くことと、ヒートシールにより該クロージャー中の残留穿刺孔を密閉することと、を含む、バイアル内への物質の導入方法。
【請求項２４】
前記材料が融合するように前記穿刺部位に隣接する前記クロージャーの前記エラストマー材料を加熱することが、前記穿刺部位に隣接する前記エラストマー材料上にレーザー光を方向付けることにより行われる、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記レーザー光が20W未満のパワーを有する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記レーザー光が4〜10Wのパワーを有する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記レーザービームが960〜1000nmの範囲内の波長を有する、請求項２４〜２６のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２８】
前記レーザー光が、0.5〜2秒間にわたり前記穿刺部位に隣接する前記エラストマー材料に方向付けられる、請求項２４〜２７のいずれか1項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なエラストマー材料を含む新規な製品と、このエラストマー材料の使用と、それを用いて製造される製品と、それを製造および使用する方法と、に関する。
【背景技術】
【０００２】
エラストマー材料は周知であり、数えきれないほど多くの用途を有する。特定用途としては、医薬バイアル用のクロージャーおよび皮下注射器用のプランジャーを製造する用途がある。
【０００３】
薬剤物質およびワクチン製剤は、多くの場合、エラストマークロージャー部で閉状態にされたバイアルに入れて提供される。ただし、クロージャー部を穿刺して中空針を貫通させることが可能であり、場合により針を介してバイアル中に導入された水性媒体により再構成を行った後、薬剤物質またはワクチン製剤を取り出すことが可能である。通常、そのようなバイアルは、フランジ形状のリムにより境界付けられた開口を有し、クロージャー部は、クロージャー部の外周を取り囲んでそれをリムに当接させて強固に保持する可撓性金属クランプ部により開口と閉状態の関係に保持される。
【０００４】
また、一部または全部が熱可塑性エラストマー材料で作製されたクロージャー部を有する医薬バイアルを提供することは、たとえば、WO-A-02/064439およびWO-A-04/08317から公知であり、一部が熱可塑性エラストマー材料で作製されたプランジャーを有する皮下注射器を提供することは、たとえば、WO-A-03/028785から公知である。そのようなバイアルまたは注射器は、それぞれクロージャー部またはプランジャーを貫通させるように中空針を用いて充填可能であり、次に、針を抜き取り、その後、ヒートシールにより、たとえば、集束レーザービームを用いて、クロージャー中またはプランジャー中の小さい残留穿刺孔を密閉することが可能である。
【０００５】
既知のエラストマー材料は、WO-A-02/064439、WO-A-03/028785、またはWO-A-04/08317にそれぞれ開示されているクロージャー部またはプランジャーのための材料として使用した場合、問題を呈する。たとえば、既知のポリマーは、レーザービームにより加熱されたときに、バイアルの内容物を汚染する可能性のある煙を発生する。また、既知のポリマーでは、レーザーパワーの拡散が少ないので、かなりの割合のレーザーパワーがクロージャーまたはプランジャーを貫通してバイアルまたは注射器の内容物に達する可能性があり、おそらく内容物に損傷を与える。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、最新技術のこれらの問題に対処することである。本発明の他の目的および利点は、以下の説明から明らかになるであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明によれば、レーザー光に対して0.5〜2.5mm-1の吸収係数を有するエラストマー材料が提供される。
【０００８】
以下に示されるように、本発明に係るエラストマー材料の主要な使用目的は、医薬バイアルのクロージャーおよび皮下注射器用のプランジャーが対象となる。この場合、残留穿刺孔が形成され、かつ穿刺部位に向けられたレーザー放射ビームで残留穿刺孔に隣接するエラストマー材料を溶融することにより密閉されうる。
【０００９】
この目的のために、好適には、エラストマー材料は、200℃未満、好ましくは180℃以下の融点を有する基剤熱可塑性エラストマー(「TPE」)をベースとする。基剤TPEはまた、バイアルクロージャーおよびプランジャーとして使用するのに好適であることが知られている性質、たとえば、弾性、硬度、医薬用途との適合性などに基づいて選択可能である。
【００１０】
好ましくは、本発明に係るエラストマー材料は、レーザー光に対して0.5〜2.5mm-1の吸収係数を有するように着色剤と配合された基剤熱可塑性エラストマーを含む。
【００１１】
好ましくは、基剤TPEは、スチレン-エチレン/ブチレン-スチレン(「SEBS」)熱可塑性エラストマーである。そのようなエラストマーは周知であり、たとえば、ポリスチレン末端ブロックと相互作用する樹脂改質剤を併用してそれらのサイズおよびそれらの有効ガラス転移温度を本質的に増大させたもの、またはスチレン-エチレン/ブチレン-スチレン-スチレン-ブチレン-スチレン(「SEBS-SBS」)コポリマーである。このタイプの既知のTPEは、既知のKratonTM SEBSエラストマーをベースとしうる。そのようなエラストマーは、室温で小さい圧縮永久歪を有し、すなわち、伸張させたときにネッキングを起こす傾向をほとんど示さず、したがって、医薬バイアルの開口部および括れ部のような剛性表面に当接させて密閉するのに好適である。好ましいタイプのSEBSエラストマーは、たとえばLaporte AlphagaryからEvopreneTMという品名で入手可能なもの、とくにEvopreneTM Super G、なかでもとくにEvopreneTM Super G 948という品名で入手可能な改質剤含有SEBS材料であり、EvopreneTM TS2525もまた好適であるが、Super G 948ほど有利な透水性を有していない。他の好適なSEBSエラストマーとしては、CawitonTMという品名で入手可能なSEBS-スチレンブタジエンスチレン材料、たとえば、Wittenburg(NL)から入手可能なSEBS-SBS材料CawitonTM PR5947、およびCPT(USA)から入手可能なC-Flex R70-001が挙げられる。これらに類似した性質を有するSEBSエラストマー材料もまた好適であろう。
【００１２】
他のタイプの基剤TPE、たとえば、スチレン/ブタジエン/スチレン(「SBS」)トリブロックコポリマー、およびスチレン-(ブタジエン/ブチレン)-スチレン(「SBBS」)トリブロックコポリマーを使用することも可能である。
【００１３】
着色剤は、本発明に係るエラストマー材料に色を付与する。色を有するという性質は、本質的には、特定の波長の光が着色材料を透過せずにそれにより吸収されることを意味し、吸収係数に関与するのは、主に、エラストマーの色である。規定の吸収係数が達成されるのであれば、付与された色は、決定的に重要であるわけではない。吸収係数を決定するうえで、色自体ではなく色の深みが重要な因子であると考えられるが、灰色が好適である。
【００１４】
着色剤は、好ましくは、顔料またはそれを担体材料と混合した混合物を含む。担体材料は、好適には、エラストマーと配合しうるポリマーである。そのような着色剤は、ポリマー(エラストマーを含む)製品の製造分野で一般に使用され、顔料と担体材料との混合物は、当技術分野で「マスターバッチ」として知られている。容易に再現しうる規定の色および/または組成を有するカラーマスターバッチを調製し、このマスターバッチを規定の比率でバルクのエラストマーと配合し、再現性のある色を有するエラストマーを製造することは、この分野における標準的プロセスである。
【００１５】
好適な顔料は、灰緑色パントン5497Cまたは類似の灰色もしくは灰緑色を有する。パントンマッチングシステム(PMS)は、グラフィックアート業界で世界的に共有されているシステムである。類似の色としては、パントン556C、5565C、563C、570C、5555Cが挙げられる。好適には、顔料の混合物は、顔料：ホワイト6(典型的には二酸化チタン)、ブラック7(典型的にはカーボンブラック)、グリーン7(典型的には銅フタロシアニンCAS No.1328-53-6)、およびブルー29(典型的にはウルトラマリンブルー)の混合物を含みうる。これらの顔料はまた、たとえばINCI名として参照されるように、当技術分野で標準的な命名である。そのような顔料を用いてパントン5497C色または類似の灰色の顔料をいかに調製するかは、当業者には明らかであろう。
【００１６】
TPEに対する種々の好適な担体材料が、当技術分野で知られている。たとえば、エチレンビニルアセテート(EVA)、低密度ポリエチレン(LDPE)、およびポリプロピレン(PP)である。特定の基剤TPEに対するおよび医薬用途に使用されるこのタイプの適切な担体材料は、ポリマー技術分野で周知であり、多数の供給業者(たとえば、PolyColour Plastics Ltd., Telford, Shropshire GB)から入手可能である。
【００１７】
マスターバッチを作製するための着色剤で用いられる顔料の量およびエラストマーと混合される着色剤マスターバッチの量は、用途ごとに、たとえば、SEBS熱可塑性エラストマーの自然色に依存して、異なるであろうが、所望の吸収係数が達成されるように経験的に決定可能である。たとえば、着色剤混合物は、10〜50wt.%、典型的には40±5wt.%の顔料を含み、全量を100%にする残分が担体材料を含みうる。
【００１８】
典型的には、本発明に係るエラストマー材料は、1〜15wt.%、典型的には3〜14wt%、好ましくは1〜10wt.%の着色剤(マスターバッチ)を含み、全量を100%にする残分が基剤TPEを含みうる。マスターバッチと基剤TPEとの配合は、周知の従来手順である。
【００１９】
本発明に係る好ましいエラストマー材料は、たとえば先に列挙した顔料の混合物に基づいて、35〜45wt%のパントン5497色または類似の色の顔料と共にEVA担体を含む着色剤マスターバッチ1〜5wt%、とくに1.2〜2wt%と配合された好ましくはEvopreneTM Super GのようなSEBSエラストマーを含む。
【００２０】
本発明に係る他の好適なエラストマー材料は、たとえば先に列挙した顔料の混合物に基づいて、35〜45wt%のパントン5497色または類似の色の顔料と共にEVA担体を含む着色剤マスターバッチ1〜5wt%、とくに1.2〜2wt%と配合されたEvopreneTM TS2525を含む。
【００２１】
本発明に係る他の好適なエラストマー材料は、たとえば先に列挙した顔料の混合物に基づいて、15〜20wt%のパントン5497色または類似の色の顔料と共にLDPE担体を含む着色剤マスターバッチ3〜15wt%と配合されたSEBS-SBSエラストマー、好ましくはCawitonTM PR5947を含む。
【００２２】
吸収係数は、エラストマー材料の表面に入射するレーザー放射エネルギーの99%が吸収されるエラストマー材料のmm単位の厚さに関連付けられる。レーザー放射線が放射線の当たる表面のあまりにも近くで吸収されると、以上に概説した主要な使用目的で使用したときに、表面が熱くなりすぎて、煙や他の熱分解生成物が放出される可能性がある。レーザー放射線が医薬バイアルクロージャーまたはプランジャーの厚さで吸収されないと、それは通り抜けてバイアルまたは注射器の内容物に影響を及ぼす可能性がある。典型的には、先に挙げた目的で使用されるバイアルクロージャーの部分の厚さは、0.5〜2.5mm、典型的には1.5〜2.5mm、好ましくは約2mmであり、8Wまでの入射レーザーパワーにおいてバイアル中に通り抜けるレーザーパワーを6%未満にすることが好ましい。レーザー放射波長は決定的に重要であるわけではないが、約20Wまで、好ましくは約4〜10Wまで、たとえば約8.0±0.5Wのレーザーパワーにおいて、980nmの波長が好適である。好ましくは、吸収係数は、1.0〜2.5mm-1、好ましくは1.5〜2.2mm-1の範囲内であるが、理想的には、達成しうるかぎり1.5mm-1に近く、たとえば1.4〜1.6mm-1である。
【００２３】
吸収係数αは、ベール・ランベルトの法則に基づいて当業者に明らかな方法を用いて測定可能である。そのような方法の1つでは、次の関係式：
（数１）
Pt=Pi×exp-αL
〔式中、αは吸収係数であり、Lは材料の厚さである〕
により、入射表面に達した入射レーザーパワー(Pi)を、材料を透過したレーザーパワー(Pt)、すなわち、反対側の表面から現れたレーザーパワー、に関連付ける。たとえば、測定システムは、熱分解などにより材料の性質が影響を受けない程度に十分に低いパワー(たとえば、200〜400mWを発生)の好適なレーザーを備えて、光ファイバーなどの光導波路に沿ってパワー測定装置に向ってレーザー光を方向付けることが可能である。光導波路と装置との間にいかなる材料も存在させずに検出されるレーザーパワーをPiとして定義しうる。次に、測定厚さLの材料を光導波路と装置との間に配置してから、装置により検出されるレーザーパワーをPtとして測定しうる。正確を期して、1層の材料層を用いてPt1を与え、次に、2層の材料層のスタックを用いて測定値Pt2を与え、次に、3層の材料層のスタックを用いて測定値Pt3を与えるように、反復して測定を行うことが可能である。次に、次の関係式：
（数２）
2007501302.tif 000002
2007501302.tif 000003
【００２４】
により、αの2つの値を計算しうる。その後、αのすべての測定値(たとえば、α1およびα2)の平均値として材料のα値を計算しうる。
【００２５】
本発明に係るエラストマーの配合方法は、エラストマー製造技術分野では標準的なものであり、そのようなエラストマーおよび適切な着色剤マスターバッチを製造しうる多数の適格団体が知られている。
【００２６】
本発明に係るエラストマー材料にはまた、医薬バイアル用クロージャーの製造分野で一般的な他の材料を組み込むことも可能である。たとえば、材料は、充填剤(典型的には約20%)を含有しうる。好適な充填剤は、そのような用途における使用に対して適合性のある材料(たとえば、医薬等級の材料)から選択しなければならない。たとえば、炭酸カルシウムを充填剤として使用しうるが、これは、バイアル内に入っている液体のpHに影響を及ぼす可能性がある。好ましい充填剤は、医薬等級のカオリン(チャイナクレー)である。そのようなカオリンの例は、Imeryis Minerals Ltd., (GB)からPolestar 200Pという銘柄で入手可能なものである。
【００２７】
さらなる態様において、本発明は、全部または一部が先に記載したようなエラストマー材料で作製された医薬バイアル用クロージャーを提供する。
【００２８】
さらなる態様において、本発明は、全部または一部が先に記載したようなエラストマー材料で作製された皮下注射器用プランジャーを提供する。
【００２９】
そのようなバイアルクロージャーまたは注射器プランジャーの製造に使用すべく選択される基剤TPEの硬度、弾性などは、クロージャーおよびプランジャーに現在使用されているTPEにおいて通常のものであってよい。基剤TPEおよびすべての他のエラストマー成分は、バイアルクロージャーまたは注射器プランジャーに使用する場合、医療用途に対して適合性のあるものでなければならない。
【００３０】
そのようなクロージャーまたはプランジャーは、好ましくは、中空針の先端がクロージャー部またはプランジャーを貫通して、先端がバイアル内に入り、薬剤もしくはワクチンの溶液もしくは懸濁液または再構成流体のような流体内容物材料が針を介してバイアルまたは注射器に導入され、次に、針が引き抜かれ、そしてクロージャー中またはプランジャー中の針により残された小さい残留穿刺孔が、たとえば集束レーザービームを用いてクロージャーまたはプランジャーの外側をヒートシールすることにより密閉されるプロセスにおいて、そのようなクロージャーまたはプランジャーを備えたバイアルまたは注射器を使用しうるように適合化される。
【００３１】
WO-A-04/08317およびWO-A-02/064439には、それぞれ、一体式構造および二体式(すなわち、ベース部分と可融性材料で作製された再シール性部分とを有する)構造のバイアルクロージャーが開示されている。WO-A-03/0287785には、可融性である穿通可能領域を有する注射器プランジャーが開示されている。本発明の最後の2つの態様のクロージャーおよびプランジャーは、それぞれ、WO-A-04/08317、WO-A-02/064439、およびWO-A-03/0287785に記載の方法で作製可能であり、本発明に係るエラストマー材料は、その可融性材料として使用可能である。
【００３２】
有利には、本発明の最後の2つの態様のクロージャーおよびプランジャーは、たとえばWO-A-04/08317に開示されているように、単体式構造でありうる（すなわち、全体が本発明に係るエラストマー材料で作製されうる）。
【００３３】
本発明のこの態様のクロージャーは、一般的には、従来の構造をとりうるが、たとえば、本発明に係るエラストマー材料から作製されうるバイアル用クロージャー部の好適な構造は、出願人のWO-A-04/08317に「クロージャー部」として記載されているものである。
【００３４】
そのようなクロージャーは、クロージャー壁を含む上側部分と、そこから下降して、バイアルの開口に嵌入しうる下側プラグ部と、を含みうる。そして、先に記載したように中空針を用いてバイアルに充填した結果として形成されるクロージャー壁を貫通する穿刺孔を、熱シールにより、たとえばレーザーのような集束光ビームを用いて、密閉しうるように、好ましくはクロージャー壁の少なくとも上側表面、好ましくはクロージャー壁全体、好ましくはクロージャー部全体が、本発明に係る熱可塑性エラストマー材料で作製される。
【００３５】
クロージャー壁は、通常、バイアルの開口を横切って延在する。典型的には、そのようなクロージャーのクロージャー壁は、約2mmの厚さを有する。そのようなクロージャーはまた、クロージャーとバイアルの開口のリムとの間にシールを形成するためにフランジ部を含みうる。典型的には、そのようなクロージャーのクロージャー壁は、約2mmの厚さを有する。
【００３６】
したがって、本発明は、レーザー光がクロージャー壁の外表面に方向付けられたときにレーザーパワーの99%が外表面から深さ0.5〜2.5mmの範囲内で、好ましくは1.0〜2.5mm-1の範囲内で、好ましくは1.5〜2.2mm-1の範囲内で、理想的には達成しうるかぎり1.5mm-1近くで、たとえば1.4〜1.6mm-1の範囲内で、材料を溶融する作用を伴って吸収されるようにエラストマー材料で構成されたクロージャー壁を有する医薬バイアル用クロージャーをさらに提供する。本発明に係るエラストマー材料は、20W未満、典型的には4〜10W、たとえば約8Wのパワーの980nm集束レーザーからの照射下で、有意量の汚染性の煙の放出を伴うことなく、たとえば、約0.5〜2秒間、たとえば1秒間の最大照射の後、熱可塑性エラストマー材料が容易に融合し、冷却すると固化するという利点を提供する。規定の吸収係数は、そのようなクロージャーのクロージャー壁が従来の厚さ、たとえば約2.0mmであるときに、クロージャーを透過して内部に達しうるレーザーパワーが無視しうる量、典型的には6%未満であるという利点を有する。
【００３７】
したがって、さらなる態様において、本発明は、クロージャーを透過してバイアルまたはプランジャーの内部に達する波長980nmおよび8Wまでの入射パワーのレーザー光が6%未満、好ましくは4%未満、好ましくは2%未満になる程度まで着色剤と配合された熱可塑性エラストマーで全部または一部が作製された医薬バイアル用クロージャーまたは皮下注射器用プランジャーを提供する。
【００３８】
好ましいエラストマー材料、そのようなエラストマー材料用の着色剤および組成物は、先に述べたとおりである。
【００３９】
本発明に係るクロージャーおよびプランジャーは、従来の射出成形プロセスを含む方法により作製可能である。
【００４０】
本発明のさらなる態様において、本発明に係るクロージャーにより閉状態にされた開口を有するバイアルを提供することと、中空針をクロージャーに通して貫通させることと、針を介してバイアル内に物質を導入することと、バイアルおよびクロージャーから針を引き抜くことと、ヒートシールにより、すなわち、たとえば集束レーザービームを用いて、材料が融合するように穿刺部位に隣接する材料を加熱することにより、クロージャー中の小さい残留穿刺孔を密閉することと、次に、材料を冷却し固化させることと、を含む、バイアル内への物質の導入方法を提供する。
【００４１】
好適な中空針は、当技術分野で公知であるが、好ましい中空針は、PCT/EP04/004501に開示されているものである。
【００４２】
この方法の好ましい形態では、材料が融合するように行われる穿刺部位に隣接するクロージャーのエラストマー材料の加熱は、穿刺部位に隣接するエラストマー材料上にレーザー光(好ましくは集束レーザー光)を方向付けることにより行われる。好適には、レーザービームは、20W未満、典型的には4〜10W、たとえば、典型的には公称8Wのパワーを有しうる。好適には、レーザービームは、公称980nmの波長を有しうる。このタイプのレーザーは、市販されており、たとえば、典型的には960〜1000nmの範囲内の出力を有する赤色〜赤外ダイオードレーザーである。典型的には、本発明に係る方法では、そのようなレーザービームは、クロージャーの厚さの少なくとも一部分で溶融エラストマー材料が融合して穿刺孔を閉状態にするように、エラストマー材料の溶融を達成するのに好適な時間にわたり穿刺部位に隣接するエラストマー材料に方向付けられうる。好適には、レーザービームは、ビーム方向を横切って0.1〜2mm、好ましくは0.1〜1.0mmの寸法のスポットをクロージャーの表面上に形成するように、集束されうる。好ましくは、スポットの面積は、穿刺孔の面積よりも大きく、たとえば少なくとも1.5倍、好ましくは少なくとも2倍、より好ましくは3倍以上である。そのような条件下では、エラストマー材料は、そのようなレーザービームで約0.5〜2秒間照射される間にその融点を超える好適な温度まで加温されうる。そのようなプロセス時、穿刺部位に隣接するエラストマー材料の温度を好適な温度センサーにより測定でき、またはプロセスを行うために使用される装置を好適な温度が達成されるようにあらかじめ較正できる。
【００４３】
好適には、本方法は、クロージャー付きのバイアルを好適なレーザー光源(たとえば、クロージャー上にレーザー光を方向付けて集束させる光導波路)に隣接する位置にコンベヤーシステムにより搬送しながら行いうる。コンベヤーの好適な形態は、たとえば、WO-A-04/026735に開示されている。クロージャー付きのバイアルが好適なレーザー光源に隣接する位置にある間、クロージャーとレーザー光が集束されるクロージャー上のスポットとの相対運動が存在しないように、レーザー光源とバイアルとを相対的に配置することが可能であり、たとえば、コンベヤーシステムとレーザー光源とを相対的に配置することが可能である。たとえば、コンベヤーにより搬送方向にバイアルを搬送して、レーザー光がクロージャーに方向付けられている間、クロージャーとレーザー光が集束されるクロージャー上のスポットとの間に搬送方向に相対運動が存在しないように、コンベヤーの動きを一時的に停止させてもよく、または他の選択肢として、既知の手段によりレーザー光源を可動にしてもよい。便宜上、レーザー光源とそのようなコンベヤーとの間に光シャッターなどの遮断物手段を提供して、穿刺部位を密閉する目的に必要とされるとき以外は、レーザー光を遮断してクロージャーに達しないようにしうる。
【００４４】
好ましくは、この方法では、中空針をクロージャーに通して貫通させる工程の前に、針を貫通させるクロージャーの領域、好ましくはクロージャーの全外表面、より好ましくはバイアルの全外表面もまた、放射線を照射することにより滅菌される。好ましい放射線は、電子ビーム(「e-ビーム」)放射線である。クロージャーおよびバイアルの外表面の滅菌に好適な方法は、たとえば、PCT/EP04/001752に開示されており、それによると、バイアルは、シールド包囲体中に搬入され、この包囲体の中で電子ビーム放射線で照射され、次に、包囲体から搬出され、その後、中空針をクロージャーに通して貫通させる工程に移される。
【００４５】
好ましくは、この方法では、針を介して物質をバイアル内に導入する前、バイアルの内部は滅菌状態である。本方法の好ましい形態では、クロージャーにより閉状態にされる開口部を有するバイアルは、2003年7月8日出願のGB 0315953.0に基づく優先権を主張するPCT出願に開示されている方法により滅菌状態の内部を有して提供され、それによると、バイアルおよびクロージャーは、成形されたバイアルおよびクロージャーが滅菌状態になるような条件下で成形することにより作製され、次に、バイアルおよびクロージャーは、滅菌状態(無菌)の環境中で組み立てられる。本発明に係るエラストマー材料は、この方法に好適である。
【００４６】
さらなる態様において、本発明に係るプランジャーを有する注射器を提供することと、中空針をプランジャーに通して貫通させることと、針を介してバイアル内に物質を導入することと、注射器およびプランジャーから針を引き抜くことと、ヒートシールにより、たとえば、先に記載したように集束レーザービームを用いて、プランジャー中の小さい残留穿刺孔を密閉することと、を含む、皮下注射器内への物質の導入方法を提供する。
【００４７】
次に、実施例により本発明について説明するが、これに限定されるものではない。
【実施例】
【００４８】
実施例1：エラストマー材料組成物
【表１】
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【００４９】
これらの実施例では、基剤エラストマーは、医薬バイアルクロージャーに使用するのに好適な等級であり、以下に示された供給業者から供給されたものである。各実施例では、着色剤マスターバッチは、示された顔料負荷量で顔料と配合された担体で構成される。各実施例では、顔料は、パントン5497色を達成するのに好適な割合のホワイト6、ブラック7、グリーン7、およびブルー29の顔料で構成される。各実施例では、マスターバッチは、医薬バイアルクロージャーに使用するのに好適な既知の等級の担体材料を用いて着色剤配合業者により作製されたものであり、配合業者の照会先は以下に与えられるとおりである。
【表２】
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【００５０】
着色剤マスターバッチを作製し、次に、基剤エラストマーをマスターバッチと配合する配合手順は、エラストマー技術分野で慣用されているものとまったく同じである。最大2mmのエラストマーを透過した後、980nmで8Wのレーザーパワーの99%が吸収されるという要件、すなわち、先に定義した吸収係数αが2mm-1、最適には1.5mm-1であるという要件を課した。基剤エラストマーを選んで、その吸収係数αを測定した。次に、マスターバッチ%に対するαのグラフを作成できるように、マスターバッチを種々の割合%で用いて、基剤エラストマーと着色剤マスターバッチとの種々のブレンドを配合し、各ブレンドの吸収係数αを測定した。このグラフからおよびベール・ランベルトの法則に基づいて、所望の吸収係数αを有するように基剤エラストマーとマスターバッチとの配合物を作製することが可能であった。
【００５１】
実施例1〜4の各エラストマー材料は、先に記載した方法を用いて測定したときに波長980nmのレーザー光に対する先に定義した吸収係数αが約1.5mm-1であった。すなわち、パワー8Wのそのようなレーザー光の99%は、この厚さのエラストマー材料に吸収された。この結果、穿刺孔に隣接するエラストマー材料は、約1秒間で溶融された。
【００５２】
実施例1〜4のエラストマー材料は、射出成形により従来の形状のバイアルクロージャーに、または従来の射出成形手順を用いてWO-A-04/08317に開示されているようなバイアルクロージャーに、容易に成形可能である。
【００５３】
そのようなバイアルクロージャーを図1に示す。この図では、バイアル10は、長手方向断面図で示されており、クロージャー20により閉状態にされる上部開口11を有する。クロージャー20は、上部クロージャー壁21を備え、そこからプラグ部22が下降してバイアル10の開口11に密封嵌め状態で嵌入する。クロージャーはまた、バイアル10のフランジ12に嵌合する周辺フランジ23を有する。クロージャー20は、フランジ12を覆うようにスナップ嵌めするクランプ部30により、図示されたようにバイアル10上の所定の位置に保持される。クロージャー壁21の中央部21Aは、約2mmの厚さを有する。
【００５４】
上記の実施例1〜4の材料のいずれで作製した場合においても、そのようなクロージャー20は、針(図示せず)を図示されたように下方向にクロージャー壁21の中央部21Aに通して貫通させることにより、容易に穿刺可能であり、続いて針を引き抜いたとき、残留穿刺孔は、980nmの波長および8Wのパワーの集束レーザービームを用いて周囲のエラストマー材料を溶融することにより数秒間で密閉可能であり、次に、溶融材料を冷却し固化させうることが判明した。このプロセスの間にエラストマー材料から放出された煙または汚染物質の可能性のある他の揮発性物質は、無視しうるものであった。また、1〜2mmの厚さのクロージャー壁(すなわち、WO-A-04/08317の図1に規定されている部分24)を用いた場合、クロージャー壁を透過してバイアルの内部に達するレーザーパワーは6%未満であることが判明した。
【００５５】
このプロセスを図2〜5に模式的に示す。図2は、図1と同様にバイアル10ならびにクロージャー20およびクランプ30を示している。図3は、いかにして、中空充填針40をクロージャー壁21の部分21Aに通して貫通させ、針40を介して液状内容物50をバイアル10内に導入し、針40の外表面のガス抜きグルーブ(図示せず)により支援して針40とクロージャー20との間でバイアル10から空気抜きするかを示している。図4は、針40を引き抜くと、クロージャー壁21の部分21Aを貫通する残留穿刺孔60が残ることを示している。図5は、レーザー光70を部分21Aの上側表面上に集束させて熱として吸収させた結果、壁21のゾーン21B(すなわち、約1.5mmの深さまで)が溶融されることにより、続いてクロージャー20の溶融材料を冷却および固化させると穿刺孔60が密閉されることを示している。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１】医薬バイアルおよび本発明に係るエラストマー材料で作製されたクロージャーを貫通する長手方向断面を示している。
【図２】充填プロセスにおける図１のバイアルの使用を示している。
【図３】充填プロセスにおける図１のバイアルの使用を示している。
【図４】充填プロセスにおける図１のバイアルの使用を示している。
【図５】充填プロセスにおける図１のバイアルの使用を示している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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