(57)【要約】本発明は、7α-置換17-アルキレン-16α-ヒドロキシステロイドエストロゲンである新規化合物に関する。本発明は特に、7α置換基を含み、抗エストロゲン特性を示す、エストロゲン誘導体に関する。本発明は、これらの化合物の薬剤としての使用、ならびにエストロゲン依存性障害の治療のための、これらの化合物の一つまたは複数を含む薬学的組成物および治療法にも関する。
2007522211.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Iの抗エストロゲン化合物：
2007522211.tif 000250
（式中
Aは8〜22原子の長さの置換基であって、この置換基AはD1-6によって規定され、ここでDはR4-C(O)R4、R4S(O)0-2R4、N(R4)3、R4OR4およびR4(C6H4)R4を含む群より選択され、
ここでR4は独立に結合、またはH、またはハロゲン化もしくは非ハロゲン化、飽和もしくは不飽和、一、二、もしくは三価C1〜C12炭化水素を表し、
B'、B''はH、HもしくはH、O-R3もしくはO-R3、HもしくはH、Fであるか、または一緒になって=Oを表し；
R1はH、あるいは直鎖、分枝、もしくは環状C1〜C6アルキル、C1〜C6アシル、ベンゾイル、スルファモイル、またはN-アセチル-スルファモイルを含む群より選択される代謝的に不安定である可能性がある基であり；
R2はH、またはC1〜C6アシルもしくはベンゾイルを含む群より選択される代謝的に不安定である可能性がある基であり；
R3はH、もしくはC1〜C3アルキル、またはC1〜C6アシル、ベンゾイル、スルファモイル、もしくはN-アセチル-スルファモイルを含む群より選択される代謝的に不安定である可能性がある基であり；
Xはメチレンまたは一重結合である）、または
一般式Iの化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Aが
-(CH2)4-6N((CH2)0-2H)(CH2)2-4S(O)0-2(CH2)2-4(CF2)1-3CF3である、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
Aが
-(CH2)7-11S(O)0-2(CH2)2-4(CF2)1-3CF3である、請求項1〜2のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４】
Aが
-(CH2)8-12C(O)N((CH2)0-2H)(CY2)2-6Yであり
ここでYはHまたはFから選択される、請求項1〜2のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
R1が水素、またはメチル、またはアセチル、またはベンゾイル、またはスルファモイル、またはN-アセチル-スルファモイルである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
R3がH、もしくはメチル、またはC1〜C6アシル、ベンゾイル、スルファモイル、もしくはN-アセチル-スルファモイルを含む群より選択される代謝的に不安定である可能性がある基である、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Aが
-(CH2)4-6N((CH2)0-2H)(CH2)2-4S(O)0-2(CH2)2-4(CF2)1-3CF3
または
-(CH2)7-11S(O)0-2(CH2)2-4(CF2)1-3CF3
または
-(CH2)8-12C(O)N((CH2)0-2H)(CY2)2-6Y
ここでYはHもしくはFから選択され
または
-(CH2)8-9CH(CO2H)(CH2)2-5(CF2)1-3CF3
または
-C6H4-p-O(CH2)3-6S(O)0-2(CH2)2-4(CF2)1-3CF3
または
-C6H4-p-O(CH2)2NMe2であり；
R1が水素、またはメチル、またはアセチル、またはベンゾイル、またはスルファモイル、またはN-アセチル-スルファモイルであり；
R2が水素であり；かつ
R3がH、もしくはメチル、またはC1〜C6アシル、ベンゾイル、スルファモイル、もしくはN-アセチル-スルファモイルを含む群より選択される代謝的に不安定である可能性がある基である、請求項1記載の化合物。
【請求項８】
Aが
-(CH2)4-6N(CH3)(CH2)2-4S(O)0-2(CH2)2-4(CF2)1-3CF3
または
-(CH2)7-11S(O)0-2(CH2)2-4(CF2)1-3CF3
または
-(CH2)10C(O)N(CH3)(CY2)2-6Y
ここでYはHもしくはFから選択され
または
-(CH2)8-9CH(CO2H)(CH2)2-5(CF2)1-3CF3であり；
B'、B''がH、HまたはH、O-R3またはO-R3、HまたはH、Fであり；
R1がH、またはメチル、またはアセチル、またはスルファモイルであり；かつ
R3がH、またはメチル、またはアシルである、請求項1記載の化合物。
【請求項９】
Aが
-(CH2)4-6N(CH3)(CH2)3S(O)0-2(CH2)3CF2CF3
または
-(CH2)8-10S(O)0-2(CH2)2-4(CF2)1-3CF3
または
-(CH2)8-9CH(CO2H)(CH2)2-5(CF2)1-3CF3であり
かつ
R3がHである、請求項1記載の化合物。
【請求項１０】
下記を含む群より選択される、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物：
11-(3,16α-ジヒドロキシ-17-メチレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-ウンデカン酸n-ブチル-メチル-アミド、
11-(3,16α-ジヒドロキシ-17-メチレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-ウンデカン酸n-ブチル-メチル-アミド3-O-安息香酸エステル、
11-(3,16α-ジヒドロキシ-17-メチレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-ウンデカン酸(2,2,3,3,4,4,4-ヘプタフルオロ)-n-ブチル-メチル-アミド、
3,16α-ジヒドロキシ-17-メチレン-7α-[9-[(4,4,5,5,5-ペンタ-フルオロ-n-ペンチル)チオ]ノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
3,16α-ジヒドロキシ-17-メチレン-7α-[9-[(4,4,5,5,5-ペンタ-フルオロ-n-ペンチル)スルフィニル]ノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
3,16α-ジヒドロキシ-17-メチレン-7α-[9-[(4,4,5,5,5-ペンタ-フルオロ-n-ペンチル)スルフィニル]ノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン3-O-酢酸エステル、
3,16α-ジヒドロキシ-17-メチレン-7α-[9-[(4,4,5,5,5-ペンタ-フルオロ-n-ペンチル)スルフィニル]ノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン3-O-スルファミン酸エステル、
3,16α-ジヒドロキシ-17-メチレン-7α-[9-[(4,4,5,5,5-ペンタ-フルオロ-n-ペンチル)スルフィニル]ノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン3-O-安息香酸エステル、
3,16α-ジヒドロキシ-17-メチレン-7α-[9-[(4,4,5,5,5-ペンタ-フルオロ-n-ペンチル)スルホニル]ノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
3,16α-ジヒドロキシ-17-メチレン-7α-[9-[(4,4,5,5,5-ペンタ-フルオロ-n-ペンチル)スルフィニル]オクチル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
7α-[9-[(2,2,3,3,4,4,4-ヘプタフルオロ-n-ブチル)スルフィニル]ノニル]-3,16α-ジヒドロキシ-17-メチレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
3,16α-ジヒドロキシ-17-メチレン-7α-[9-[(3,3,4,4,5,5,6,6,6-ノナフルオロ-n-ヘキシル)スルホニル]ノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
3,16α-ジヒドロキシ-17-メチレン-7α-[9-[(4,4,5,5,6,6,7,7,7-ノナフルオロ-n-ヘプチル)スルホニル]ノニル]-エストラ-1,3,5(10)トリエン、
3,16α-ジヒドロキシ-17-メチレン-7α-[5-[N-メチル-N-3-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチルチオ)-プロピルアミノ]-ペンチル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
3,16α-ジヒドロキシ-17-メチレン-7α-[5-[N-メチル-N-3-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチルスルフィニル)-プロピルアミノ]-ペンチル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
3,16α-ジヒドロキシ-17-メチレン-7α-[5-[N-メチル-N-3-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチルスルフィニル)-プロピルアミノ]-ペンチル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン3-O-スルファミン酸エステル、
3,16α-ジヒドロキシ-17-メチレン-7α-[5-[N-メチル-N-3-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチルスルフィニル)-プロピルアミノ]-ペンチル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン3-O-安息香酸エステル、
3,16α-ジヒドロキシ-17-メチレン-7α-[5-[N-メチル-N-3-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチルスルホニル)-プロピルアミノ]-ペンチル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
3,16α-ジヒドロキシ-17-メチレン-7α-[5-[N-メチル-N-3-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-ノナフルオロ-n-ヘキシル)-プロピルアミノ]-ペンチル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
3,16α-ジヒドロキシ-17-メチレン-7α-[5-[N-メチル-N-3-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-ノナフルオロ-n-ヘプチル)-プロピルアミノ]-ペンチル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
11-(3,16α-ジヒドロキシ-17-メチレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-2-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)-ウンデカン酸、
11-(3,16α-ジヒドロキシ-17-メチレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-2-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-ノナフルオロ-n-ヘプチル)-ウンデカン酸、
11-(3,16α-ジヒドロキシ-17-メチレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-ノナフルオロ-n-ヘキシル)-ウンデカン酸、
10-(3,16α-ジヒドロキシ-17-メチレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-ノナフルオロ-n-ヘキシル)-デカン酸、
11-(3,16α-ジヒドロキシ-17-メチレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-ノナフルオロ-n-ヘキシル)-ウンデカン酸メチルエステル、
2-[9-(3,16α-ジヒドロキシ-17-メチレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-ノニル]-2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-ノナフルオロ-n-ヘキシル)-マロン酸、
11-(3,6α,16α-トリヒドロキシ-17-メチレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-ウンデカン酸n-ブチル-メチル-アミド、
3,6α,16α-トリヒドロキシ-17-メチレン-7α-[9-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)チオ]ノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
3,6α,16α-トリヒドロキシ-17-メチレン-7α-[9-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)スルフィニル]ノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
3,6α,16α-トリヒドロキシ-17-メチレン-7α-[9-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)スルフィニル]ノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン3-O-スルファミン酸エステル、
3,6α,16α-トリヒドロキシ-17-メチレン-7α-[5-[N-メチル-N-3-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチルチオ)-プロピルアミノ]-ペンチル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
3,6α,16α-トリヒドロキシ-17-メチレン-7α-[5-[N-メチル-N-3-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチルチオ)-プロピルアミノ]-ペンチル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン3-O-スルファミン酸エステル、
3,6α,16α-トリヒドロキシ-17-メチレン-7α-[5-[N-メチル-N-3-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチルスルフィニル)-プロピルアミノ]-ペンチル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
3,6α,16α-トリヒドロキシ-17-メチレン-7α-[5-[N-メチル-N-3-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-ノナフルオロ-n-ヘキシル)-プロピルアミノ]-ペンチル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
11-(3,6α,16α-トリヒドロキシ-17-メチレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-ノナフルオロ-n-ヘキシル)-ウンデカン酸、
10-(3,6α,16α-トリヒドロキシ-17-メチレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-ノナフルオロ-n-ヘキシル)-デカン酸、
11-(6β-フルオロ-3,16α-ジヒドロキシ-17-メチレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-ウンデカン酸n-ブチル-メチル-アミド、
6β-フルオロ-3,16α-ジヒドロキシ-17-メチレン-7α-[9-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)チオ]ノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
6β-フルオロ-3,16α-ジヒドロキシ-17-メチレン-7α-[9-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)スルフィニル]ノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
6β-フルオロ-3,16α-ジヒドロキシ-17-メチレン-7α-[5-[N-メチル-N-3-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチルチオ)-プロピルアミノ]-ペンチル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
6β-フルオロ-3,16α-ジヒドロキシ-17-メチレン-7α-[5-[N-メチル-N-3-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチルスルフィニル)-プロピルアミノ]-ペンチル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
6β-フルオロ-3,16α-ジヒドロキシ-17-メチレン-7α-[5-[N-メチル-N-3-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-ノナフルオロ-n-ヘキシル)-プロピルアミノ]-ペンチル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
11-(6β-フルオロ-3,16α-ジヒドロキシ-17-メチレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-ノナフルオロ-n-ヘキシル)-ウンデカン酸、
10-(6β-フルオロ-3,16α-ジヒドロキシ-17-メチレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-ノナフルオロ-n-ヘキシル)-デカン酸、
3,6β,16α-トリヒドロキシ-17-メチレン-7α-[9-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)スルフィニル]ノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
3,6β,16α-トリヒドロキシ-17-メチレン-7α-[5-[N-メチル-N-3-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチルチオ)-プロピルアミノ]-ペンチル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
3,6β,16α-トリヒドロキシ-17-メチレン-7α-[5-[N-メチル-N-3-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチルスルフィニル)-プロピルアミノ]-ペンチル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
11-(3,6β,16α-トリヒドロキシ-17-メチレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-ノナフルオロ-n-ヘキシル)-ウンデカン酸、
11-(17-(1,2-エチレン)-3,16α-ジヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-ウンデカン酸n-ブチル-メチル-アミド、
11-(17-(1,2-エチレン)-3,16α-ジヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-ウンデカン酸n-ブチル-メチル-アミド3-O-安息香酸エステル、
11-(17-(1,2-エチレン)-3,16α-ジヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-ウンデカン酸(2,2,3,3,4,4,4-ヘプタフルオロ)-n-ブチル-メチル-アミド、
17-(1,2-エチレン)-3,16α-ジヒドロキシ-7α-[9-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)チオ]ノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
17-(1,2-エチレン)-3,16α-ジヒドロキシ-7α-[9-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)スルフィニル]ノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
17-(1,2-エチレン)-3,16α-ジヒドロキシ-7α-[9-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)スルフィニル]ノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン3-O-酢酸エステル、
17-(1,2-エチレン)-3,16α-ジヒドロキシ-7α-[9-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)スルフィニル]ノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン3-O-スルファミン酸エステル、
17-(1,2-エチレン)-3,16α-ジヒドロキシ-7α-[9-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)スルホニル]ノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
17-(1,2-エチレン)-3,16α-ジヒドロキシ-7α-[9-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)スルフィニル]オクチル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
17-(1,2-エチレン)-7α-[9-[(2,2,3,3,4,4,4-ヘプタフルオロ-n-ブチル)スルフィニル]ノニル]-3,16α-ジヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
17-(1,2-エチレン)-3,16α-ジヒドロキシ-7α-[9-[(3,3,4,4,5,5,6,6,6-ノナフルオロ-n-ヘキシル)スルホニル]ノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
17-(1,2-エチレン)-3,16α-ジヒドロキシ-7α-[9-[(4,4,5,5,6,6,7,7,7-ノナフルオロ-n-ヘプチル)スルホニル]ノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
17-(1,2-エチレン)-3,16α-ジヒドロキシ-7α-[5-[N-メチル-N-3-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチルチオ)-プロピルアミノ]-ペンチル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
17-(1,2-エチレン)-3,16α-ジヒドロキシ-7α-[5-[N-メチル-N-3-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチルチオ)-プロピルアミノ]-ペンチル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン3-O-安息香酸エステル、
17-(1,2-エチレン)-3,16α-ジヒドロキシ-7α-[5-[N-メチル-N-3-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチルチオ)-プロピルアミノ]-ペンチル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン3-O-酢酸エステル、
17-(1,2-エチレン)-3,16α-ジヒドロキシ-7α-[5-[N-メチル-N-3-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチルチオ)-プロピルアミノ]-ペンチル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン3-O-スルファミン酸エステル、
17-(1,2-エチレン)-3,16α-ジヒドロキシ-7α-[5-[N-メチル-N-3-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチルスルフィニル)-プロピルアミノ]-ペンチル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
17-(1,2-エチレン)-3,16α-ジヒドロキシ-7α-[5-[N-メチル-N-3-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチルスルホニル)-プロピルアミノ]-ペンチル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
17-(1,2-エチレン)-3,16α-ジヒドロキシ-7α-[5-[N-メチル-N-3-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-ノナフルオロ-n-ヘキシル)-プロピルアミノ]-ペンチル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
17-(1,2-エチレン)-3,16α-ジヒドロキシ-7α-[5-[N-メチル-N-3-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-ノナフルオロ-n-ヘプチル)-プロピルアミノ]-ペンチル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
11-(17-(1,2-エチレン)-3,16α-ジヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-2-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)-ウンデカン酸、
11-(17-(1,2-エチレン)-3,16α-ジヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-2-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-ノナフルオロ-n-ヘプチル)-ウンデカン酸、
11-(17-(1,2-エチレン)-3,16α-ジヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-ノナフルオロ-n-ヘキシル)-ウンデカン酸、
10-(17-(1,2-エチレン)-3,16α-ジヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-ノナフルオロ-n-ヘキシル)-デカン酸、
11-(17-(1,2-エチレン)-3,16α-ジヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-ノナフルオロ-n-ヘキシル)-ウンデカン酸メチルエステル、
2-[9-(17-(1,2-エチレン)-3,16α-ジヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-ノニル]-2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-ノナフルオロ-n-ヘキシル)-マロン酸、
11-(17-(1,2-エチレン)-3,6α,16α-トリヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-ウンデカン酸n-ブチル-メチル-アミド、
11-(17-(1,2-エチレン)-3,6α,16α-トリヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-ウンデカン酸(2,2,3,3,4,4,4-ヘプタフルオロ)-n-ブチル-メチル-アミド、
17-(1,2-エチレン)-3,6α,16α-トリヒドロキシ-7α-[9-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)チオ]ノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
17-(1,2-エチレン)-3,6α,16α-トリヒドロキシ-7α-[9-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)スルフィニル]ノニル]-エストラ-1,3,5(10)トリエン、
17-(1,2-エチレン)-3,6α,16α-トリヒドロキシ-7α-[9-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)スルフィニル]ノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン3-O-スルファミン酸エステル、
17-(1,2-エチレン)-3,6α,16α-トリヒドロキシ-7α-[9-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)スルホニル]ノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
17-(1,2-エチレン)-7α-[9-[(2,2,3,3,4,4,4-ヘプタフルオロ-n-ブチル)スルフィニル]ノニル]-3,6α,16α-トリヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
17-(1,2-エチレン)-3,6α,16α-トリヒドロキシ-7α-[5-[N-メチル-N-3-(4,4,5,5,5-ヘプタフルオロ-n-ペンチルチオ)-プロピルアミノ]-ペンチル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
17-(1,2-エチレン)-3,6α,16α-トリヒドロキシ-7α-[5-[N-メチル-N-3-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチルチオ)-プロピルアミノ]-ペンチル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン3-O-スルファミン酸エステル、
17-(1,2-エチレン)-3,6α,16α-トリヒドロキシ-7α-[5-[N-メチル-N-3-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチルスルフィニル)-プロピルアミノ]-ペンチル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
17-(1,2-エチレン)-3,6α,16α-トリヒドロキシ-7α-[5-[N-メチル-N-3-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチルスルホニル)-プロピルアミノ]-ペンチル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
11-(17-(1,2-エチレン)-3,6α,16α-トリヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-2-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)-ウンデカン酸、
11-(17-(1,2-エチレン)-3,6α,16α-トリヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-2-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-ノナフルオロ-n-ヘプチル)-ウンデカン酸、
10-(17-(1,2-エチレン)-3,6α,16α-トリヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-ノナフルオロ-n-ヘキシル)-デカン酸、
11-(17-(1,2-エチレン)-3,6α,16α-トリヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-2-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)-ウンデカン酸メチルエステル、
11-(17-(1,2-エチレン)-3,6α,16α-トリヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-2-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-ノナフルオロ-n-ヘプチル)-ウンデカン酸メチルエステル、
2-[9-(17-(1,2-エチレン)-3,6α,16α-トリヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-ノニル]-2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-ノナフルオロ-n-ヘキシル)-マロン酸、
11-(17-(1,2-エチレン)-6β-フルオロ-3,16α-ジヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-ウンデカン酸n-ブチル-メチル-アミド、
11-(17-(1,2-エチレン)-6β-フルオロ-3,16α-ジヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-ウンデカン酸(2,2,3,3,4,4,4-ヘプタフルオロ)-n-ブチル-メチル-アミド、
17-(1,2-エチレン)-6β-フルオロ-3,16α-ジヒドロキシ-7α-[9-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)チオ]ノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
17-(1,2-エチレン)-6β-フルオロ-3,16α-ジヒドロキシ-7α-[9-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)スルフィニル]ノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
17-(1,2-エチレン)-6β-フルオロ-3,16α-ジヒドロキシ-7α-[9-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)スルフィニル]ノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン3-O-スルファミン酸エステル、
17-(1,2-エチレン)-6β-フルオロ-3,16α-ジヒドロキシ-7α-[9-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)スルホニル]ノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
17-(1,2-エチレン)-6β-フルオロ-3,16α-ジヒドロキシ-7α-[5-[N-メチル-N-3-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチルチオ)-プロピルアミノ]-ペンチル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
17-(1,2-エチレン)-6β-フルオロ-3,16α-ジヒドロキシ-7α-[5-[N-メチル-N-3-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチルチオ)-プロピル-アミノ]-ペンチル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン3-O-スルファミン酸エステル、
17-(1,2-エチレン)-6β-フルオロ-3,16α-ジヒドロキシ-7α-[5-[N-メチル-N-3-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチルスルフィニル)-プロピル-アミノ]-ペンチル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
17-(1,2-エチレン)-6β-フルオロ-3,16α-ジヒドロキシ-7α-[5-[N-メチル-N-3-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチルスルホニル)-プロピルアミノ]-ペンチル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
11-(17-(1,2-エチレン)-6β-フルオロ-3,16α-ジヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-2-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)-ウンデカン酸、
11-(17-(1,2-エチレン)-6β-フルオロ-3,16α-ジヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-2-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-ノナフルオロ-n-ヘプチル)-ウンデカン酸、
11-(17-(1,2-エチレン)-6β-フルオロ-3,16α-ジヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-2-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-ノナフルオロ-n-ヘプチル)-ウンデカン酸メチルエステル、
17-(1,2-エチレン)-3,6β,16α-トリヒドロキシ-7α-[9-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)チオ]ノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
17-(1,2-エチレン)-3,6β,16α-トリヒドロキシ-7α-[9-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)スルフィニル]ノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
17-(1,2-エチレン)-3,6β,16α-トリヒドロキシ-7α-[5-[N-メチル-N-3-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチルチオ)-プロピルアミノ]-ペンチル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
17-(1,2-エチレン)-3,6β,16α-トリヒドロキシ-7α-[5-[N-メチル-N-3-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチルスルフィニル)-プロピル-アミノ]-ペンチル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
11-(17-(1,2-エチレン)-3,6β,16α-トリヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-2-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)-ウンデカン酸、
11-(17-(1,2-エチレン)-3,6β,16α-トリヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-2-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-ノナフルオロ-n-ヘプチル)-ウンデカン酸、
17-(1,2-エチレン)-3,16α-ジヒドロキシ-6-ケト-7α-[9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)チオノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
17-(1,2-エチレン)-3,16α-ジヒドロキシ-6-ケト-7α-[9-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)スルフィニル]ノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
17-(1,2-エチレン)-3,16α-ジヒドロキシ-6-ケト-7α-[5-[N-メチル-N-3-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチルチオ)-プロピルアミノ]-ペンチル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
17-(1,2-エチレン)-3,16α-ジヒドロキシ-6α-メトキシ-7α-[9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)チオノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
17-(1,2-エチレン)-3,16α-ジヒドロキシ-6α-メトキシ-7α-[9-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)スルフィニル]ノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
17-(1,2-エチレン)-3,16α-ジヒドロキシ-6β-メトキシ-7α-[9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)チオノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、および
17-(1,2-エチレン)-3,16α-ジヒドロキシ-6β-メトキシ-7α-[9-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)スルフィニル]ノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン。
【請求項１１】
一般式VIIIの中間化合物：
2007522211.tif 000251
（式中、R1、R2およびXは請求項1の定義のとおりである）。
【請求項１２】
薬剤として用いるための、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
抗エストロゲン治療から利益を得るエストロゲン関連障害または状態の治療用の薬剤を製造するための、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１４】
エストロゲン関連障害または状態が、エストロゲン依存性乳癌、無排卵性不妊症、月経障害、壮年性脱毛症、機能性子宮出血、子宮内膜ポリープ、良性乳房疾患、子宮平滑筋腫、腺筋症、卵巣癌、子宮内膜癌、黒色腫、前立腺癌、結腸癌、CNS癌、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群、不妊症および男性の避妊を含む群より選択される、請求項13記載の使用。
【請求項１５】
エストロゲン関連障害がエストロゲン依存性乳癌である、請求項13または14記載の使用。
【請求項１６】
一つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤または担体と混合された、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物を含む薬学的組成物。
【請求項１７】
賦形剤が充填剤、滑沢剤、着香料、着色料、甘味料、緩衝剤、酸性化剤、希釈剤および保存剤を含む群より選択される、請求項16記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
経口、筋肉内、静脈内、腹腔内もしくは皮下、植え込み物を介して、直腸内、鼻腔内、経皮、または腟内；好ましくは経口、経皮または鼻腔内への投与用の、請求項16〜17のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
請求項1〜10記載の化合物または請求項16〜17記載の薬学的組成物の薬学的有効量をエストロゲン依存性障害または状態を患っている被検者に投与することを含む、治療法。
【請求項２０】
エストロゲン依存性障害または状態がエストロゲン依存性乳癌、無排卵性不妊症、月経障害、壮年性脱毛症、機能性子宮出血、子宮内膜ポリープ、良性乳房疾患、子宮平滑筋腫、腺筋症、卵巣癌、子宮内膜癌、黒色腫、前立腺癌、結腸癌、CNS癌、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群、不妊症および男性の避妊を含む群より選択される、請求項19記載の治療法。
【請求項２１】
エストロゲン依存性障害がエストロゲン依存性乳癌である、請求項19または20記載の治療法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、7α-置換17-アルキレン-16α-ヒドロキシステロイドエストロゲンである新規化合物に関する。本発明は特に、非標準D環置換パターンを含み、抗エストロゲン特性を示す、エストロゲン誘導体に関する。本発明は、これらの化合物の薬剤としての使用、ならびにエストロゲン依存性障害の治療のための、これらの化合物の一つまたは複数を含む薬学的組成物および治療法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
エストロゲンは、エストロゲン受容体ER-αおよびER-βのリガンド結合ドメイン（LBD）に結合する小分子リガンドである。リガンド受容体複合体は、遺伝子のプロモーター領域の応答要素に結合することにより、特定の遺伝子の転写を調節する。受容体タンパク質は、ERの活性化機能AF-1およびAF-2を通して、複雑なメカニズムにより転写機構を活性化する。抗エストロゲン、それらの受容体、構造および機能についての包括的総説は、文献1を参照されたい。
【０００３】
大まかに言うと次の3つのタイプのリガンドがあり、これらはすべてLBDに結合するが、異なる薬理学的側面を示す：完全アゴニスト、例えば、エストラジオールで、これらは受容体のAF-1およびAF-2活性化機能の両方を通して活性化する；混合アゴニスト/アンタゴニストまたはいわゆるSERM（選択的ERモジュレーター）、例えば、ラロキシフェンで、これらはAF-1を通してのみ活性化し、細胞の状況および組織に応じてアゴニストまたはアンタゴニストいずれかとして挙動する；完全アンタゴニスト、例えば、ICI 182,780で、これらはAF-1およびAF-2活性化機能を両方とも阻害する。
【０００４】
完全アンタゴニスト、いわゆる純粋な抗エストロゲンは、Bowler et al.（文献2）によって最初に記載され、乳癌の治療のために特に有用である。
【０００５】
完全アゴニスト、SERM、および完全アンタゴニストを区別するリガンド-受容体複合体のレベルでの分子メカニズムが、X線結晶学によって最近解明された（文献3、4）。
【０００６】
アンタゴニストおよびアゴニストの両方について、11β-および7α-置換基が受容体タンパク質の共通のポケットに結合すると推測されている（文献5）。
【０００７】
最近、エストラジオール-ER複合体に比べて、完全アゴニストのICI 164,384はERβのLBDに、03-017軸の周りに180°反転した方向で結合することが判明した（文献4）。この方向で、ICI 164,384の7α-置換基は受容体LBDのいわゆる11β-ポケットを占有することができる。
【０００８】
強力なアゴニスト効果を示すために、ステロイドエストロゲンは17-ヒドロキシ基、好ましくは17β-ヒドロキシ基、または17-ケト基を有するべきである。そのような化合物の17β-ヒドロキシ基は、例えば、17α-アルキル（または-アルキニル）または16α-ハロゲン化物置換基と組み合わせになっていることが多い。このタイプのD環置換パターンは、7α-置換ステロイド化合物を含む、文献に報告された11β-または7α-置換ステロイド抗エストロゲンにおいても用いられている。
【０００９】
EP0138504において、任意に誘導体化された17β-ヒドロキシ置換、または17-ケト置換ステロイド化合物が報告されている。この文書は、化合物ICI 182,780（3,17β-ジヒドロキシ-7α-(9-[[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)スルフィニル]ノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン)）を含む。
【００１０】
EP0280618は、抗エストロゲンを含む7α-アリール置換ステロイドを記載しており、これらはすべて17β-ヒドロキシ、17β-アシルオキシ、または17β-アルコキシ置換化合物である。
【００１１】
EP0367576は、性ステロイド活性の阻害において用いるための化合物を開示している。これらの化合物の中には、7α-置換エストラトリエン、好ましくは17-ヒドロキシまたは17-ケト基で置換されたものが含まれる。
【００１２】
国際公開公報第9920646号は、ステロイドエストロゲンおよび抗エストロゲンを報告している。これらの化合物はD環で17-ヒドロキシ、17-アシルオキシ、17-アルコキシ、または17-ケト置換されている。17β-誘導体が好ましい。
【００１３】
国際公開公報第0142186号において、ヒドロキシカルボニル-ハロゲンアルキル側鎖を有する化合物が報告されている。これらの化合物のいくつかは7α-置換ステロイド抗エストロゲンとして記載され、これらはすべて17β-ヒドロキシ置換パターンを有する。
【００１４】
EP0410554において、7α-置換14,17α-エタノ-および-エタノエストラトリエンが抗エストロゲン化合物として報告されている。これらの化合物はすべて17β-ヒドロキシ誘導体である。
【００１５】
EP0906332（DE19622457）は7α-(5-メチル-アミノペンチル)-エストラトリエンについて、および国際公開公報第9933855号は11β-ハロゲン-7α-置換エストロゲンについて報告している。すべての化合物は17β-ヒドロキシまたは17β-アシルオキシ誘導体である。
【００１６】
国際公開公報第9807740号において、7α-アミノアルキル-エストラトリエンが記載され、すべての化合物は17-ヒドロキシまたは-アシルオキシ誘導体である。引用した化合物の大部分は17β-ヒドロキシ誘導体である。
【発明の開示】
【００１７】
発明の概要
明らかであるとおり、公知の抗エストロゲン化合物は17位のヒドロキシ基またはヒドロキシ誘導体、特に17β-ヒドロキシを含む。これは、高い結合親和性を得るために必須であると考えられる。事実、国際公開公報第9708188号において記載されているとおり、通常のステロイドエストロゲンの17β-ヒドロキシ置換パターンを17-アルキレン-16-α-ヒドロキシル置換で置き換えると、「性ホルモン」活性の低いステロイドエストロゲンが得られる。このことは、このD環置換パターンを有する化合物の低い結合親和性および/または低いエストロゲンアゴニスト効力を示すものである。
【００１８】
本発明の目的は、強力なエストロゲンについて知られている前述の置換パターンを含まない、新しいD環置換パターンを有するが、上で開示された化合物と比べてエストロゲン受容体に対する親和性をなお保持している、またはより高い親和性を有する、新規ステロイド抗エストロゲン化合物を開発することである。
【００１９】
これらの特性を有する新規化合物は、式Iの新しい高親和性ステロイド抗エストロゲンの形を取る。これらはD環の17-アルキレン-16α-ヒドロキシル置換パターンを7α位の側鎖との組み合わせで含む。
【００２０】
本発明者らは、本発明の化合物が公知の抗エストロゲンに比べてERα-受容体へのより高い親和性を示すことを予想外に見いだした。すなわち、予想に反して、化合物の親和性は、D環の置換パターンを変えても失われることはなかった。特に興味深いのは、先行技術の化合物よりも驚くほど高い活性を示す化合物である。
【００２１】
純粋な抗エストロゲン活性を示す本発明の化合物は、エストロゲン依存性乳癌および無排卵性不妊症、月経障害、壮年性脱毛症、機能性子宮出血、子宮内膜ポリープ、良性乳房疾患、子宮平滑筋腫、腺筋症、卵巣癌、子宮内膜癌、黒色腫、前立腺癌、結腸癌、CNS癌、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群、不妊症などの他のエストロゲン関連障害の治療のために特に有用であり、男性の避妊のためにも用いることができる。
【００２２】
本出願において用いられる「アンタゴニスト特性」および「抗エストロゲン特性」なる語句は、エストロゲンの作用を受容体レベルで拮抗する化合物に関する。
【００２３】
発明の詳細な説明
本発明の目的は、7α-置換17-アルキレン-16α-ヒドロキシステロイドエストロゲンである新規化合物を提供することである。
【００２４】
第一の局面において、本発明は一般式Iの抗エストロゲン化合物：
2007522211.tif 000003
（式中
Aは8〜22原子の長さの置換基であって、この置換基AはD1-6によって規定され、ここでDはR4-C(O)R4、R4S(O)0-2R4、N(R4)3、R4OR4およびR4(C6H4)R4を含む群より選択され、
ここでR4は独立に結合、またはH、またはハロゲン化もしくは非ハロゲン化、飽和もしくは不飽和、一、二、もしくは三価C1〜C12炭化水素を表し、
B'、B''はH、HもしくはH、O-R3もしくはO-R3、HもしくはH、Fであるか、または一緒になって=Oを表し；
R1はH、あるいは直鎖、分枝、もしくは環状C1〜C6アルキル、C1〜C6アシル、ベンゾイル、スルファモイル、またはN-アセチル-スルファモイルを含む群より選択される代謝的に不安定である可能性がある基であり；
R2はH、またはC1〜C6アシルもしくはベンゾイルを含む群より選択される代謝的に不安定である可能性がある基であり；
R3はH、もしくはC1〜C3アルキル、またはC1〜C6アシル、ベンゾイル、スルファモイル、もしくはN-アセチル-スルファモイルを含む群より選択される代謝的に不安定な基であり；
Xはメチレンまたは一重結合である）、
または一般式Iの化合物の薬学的に許容される塩に関する。
【００２５】
本発明の態様において、Aは
-(CH2)4-6N((CH2)0-2H)(CH2)2-4S(O)0-2(CH2)2-4(CF2)1-3CF3であるか
またはAは
-(CH2)7-11S(O)0-2(CH2)2-4(CF2)1-3CF3であるか
またはAは
-(CH2)8-12C(O)N((CH2)0-2H)(CY2)2-6Yであり
ここでYはHもしくはFから選択される。
【００２６】
さらなる態様において、R1は水素、またはメチル、またはアセチル、またはベンゾイル、またはスルファモイル、またはN-アセチル-スルファモイルである。
【００２７】
さらに、R3はH、もしくはメチル、またはC1〜C6アシル、ベンゾイル、スルファモイル、もしくはN-アセチル-スルファモイルを含む群より選択される代謝的に不安定である可能性がある基である。
【００２８】
本発明の一つの好ましい態様において、Aは
-(CH2)4-6N((CH2)0-2H)(CH2)2-4S(O)0-2(CH2)2-4(CF2)1-3CF3
または
-(CH2)7-11S(O)0-2(CH2)2-4(CF2)1-3CF3
または
-(CH2)8-12C(O)N((CH2)0-2H)(CY2)2-6Y
ここでYはHもしくはFから選択され
または
-(CH2)8-9CH(CO2H)(CH2)2-5(CF2)1-3CF3
または
-C6H4-p-O(CH2)3-6S(O)0-2(CH2)2-4(CF2)1-3CF3
または
-C6H4-p-O(CH2)2NMe2であり；
R1は水素、またはメチル、またはアセチル、またはベンゾイル、またはスルファモイル、またはN-アセチル-スルファモイルであり；
R2は水素であり；かつ
R3はH、もしくはメチル、またはC1〜C6アシル、ベンゾイル、スルファモイル、もしくはN-アセチル-スルファモイルを含む群より選択される代謝的に不安定である可能性がある基である。
【００２９】
もう一つの好ましい態様において、Aは
-(CH2)4-6N(CH3)(CH2)2-4S(O)0-2(CH2)2-4(CF2)1-3CF3
または
-(CH2)7-11S(O)0-2(CH2)2-4(CF2)1-3CF3
または
-(CH2)10C(O)N(CH3)(CY2)2-6Y
ここでYはHもしくはFから選択され
または
-(CH2)8-9CH(CO2H)(CH2)2-5(CF2)1-3CF3であり；
B'、B''はH、HまたはH、O-R3またはO-R3、HまたはH、Fであり；
R1はH、またはメチル、またはアセチル、またはスルファモイルであり；かつ
R3はH、またはメチル、またはアシルである；
【００３０】
本発明のさらにもう一つの好ましい態様において、Aは
-(CH2)4-6N(CH3)(CH2)3S(O)0-2(CH2)3CF2CF3
または
-(CH2)8-10S(O)0-2(CH2)2-4(CF2)1-3CF3
または
-(CH2)8-9CH(CO2H)(CH2)2-5(CF2)1-3CF3であり
かつ
R3はHである。
【００３１】
さらにもう一つの態様において、前述の新しい化合物は下記を含む群より選択される：
11-(3,16α-ジヒドロキシ-17-メチレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-ウンデカン酸n-ブチル-メチル-アミド、
2007522211.tif 000004
11-(3,16α-ジヒドロキシ-17-メチレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-ウンデカン酸n-ブチル-メチル-アミド3-O-安息香酸エステル、
2007522211.tif 000005
11-(3,16α-ジヒドロキシ-17-メチレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-ウンデカン酸(2,2,3,3,4,4,4-ヘプタフルオロ)-n-ブチル-メチル-アミド、
2007522211.tif 000006
3,16α-ジヒドロキシ-17-メチレン-7α-[9-[(4,4,5,5,5-ペンタ-フルオロ-n-ペンチル)チオ]ノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
2007522211.tif 000007
3,16α-ジヒドロキシ-17-メチレン-7α-[9-[(4,4,5,5,5-ペンタ-フルオロ-n-ペンチル)スルフィニル]ノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
2007522211.tif 000008
3,16α-ジヒドロキシ-17-メチレン-7α-[9-[(4,4,5,5,5-ペンタ-フルオロ-n-ペンチル)スルフィニル]ノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン3-O-酢酸エステル、
2007522211.tif 000009
3,16α-ジヒドロキシ-17-メチレン-7α-[9-[(4,4,5,5,5-ペンタ-フルオロ-n-ペンチル)スルフィニル]ノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン3-O-スルファミン酸エステル、
2007522211.tif 000010
3,16α-ジヒドロキシ-17-メチレン-7α-[9-[(4,4,5,5,5-ペンタ-フルオロ-n-ペンチル)スルフィニル]ノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン3-O-安息香酸エステル、
2007522211.tif 000011
3,16α-ジヒドロキシ-17-メチレン-7α-[9-[(4,4,5,5,5-ペンタ-フルオロ-n-ペンチル)スルホニル]ノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
2007522211.tif 000012
3,16α-ジヒドロキシ-17-メチレン-7α-[9-[(4,4,5,5,5-ペンタ-フルオロ-n-ペンチル)スルフィニル]オクチル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
2007522211.tif 000013
7α-[9-[(2,2,3,3,4,4,4-ヘプタフルオロ-n-ブチル)スルフィニル]ノニル]-3,16α-ジヒドロキシ-17-メチレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
2007522211.tif 000014
3,16α-ジヒドロキシ-17-メチレン-7α-[9-[(3,3,4,4,5,5,6,6,6-ノナフルオロ-n-ヘキシル)スルホニル]ノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
2007522211.tif 000015
3,16α-ジヒドロキシ-17-メチレン-7α-[9-[(4,4,5,5,6,6,7,7,7-ノナフルオロ-n-ヘプチル)スルホニル]ノニル]-エストラ-1,3,5(10)トリエン、
2007522211.tif 000016
3,16α-ジヒドロキシ-17-メチレン-7α-[5-[N-メチル-N-3-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチルチオ)-プロピルアミノ]-ペンチル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
2007522211.tif 000017
3,16α-ジヒドロキシ-17-メチレン-7α-[5-[N-メチル-N-3-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチルスルフィニル)-プロピルアミノ]-ペンチル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
2007522211.tif 000018
3,16α-ジヒドロキシ-17-メチレン-7α-[5-[N-メチル-N-3-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチルスルフィニル)-プロピルアミノ]-ペンチル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン3-O-スルファミン酸エステル、
2007522211.tif 000019
3,16α-ジヒドロキシ-17-メチレン-7α-[5-[N-メチル-N-3-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチルスルフィニル)-プロピルアミノ]-ペンチル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン3-O-安息香酸エステル、
2007522211.tif 000020
3,16α-ジヒドロキシ-17-メチレン-7α-[5-[N-メチル-N-3-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチルスルホニル)-プロピルアミノ]-ペンチル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
2007522211.tif 000021
3,16α-ジヒドロキシ-17-メチレン-7α-[5-[N-メチル-N-3-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-ノナフルオロ-n-ヘキシル)-プロピルアミノ]-ペンチル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
2007522211.tif 000022
3,16α-ジヒドロキシ-17-メチレン-7α-[5-[N-メチル-N-3-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-ノナフルオロ-n-ヘプチル)-プロピルアミノ]-ペンチル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
2007522211.tif 000023
11-(3,16α-ジヒドロキシ-17-メチレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-2-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)-ウンデカン酸、
2007522211.tif 000024
11-(3,16α-ジヒドロキシ-17-メチレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-2-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-ノナフルオロ-n-ヘプチル)-ウンデカン酸、
2007522211.tif 000025
11-(3,16α-ジヒドロキシ-17-メチレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-ノナフルオロ-n-ヘキシル)-ウンデカン酸、
2007522211.tif 000026
10-(3,16α-ジヒドロキシ-17-メチレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-ノナフルオロ-n-ヘキシル)-デカン酸、
2007522211.tif 000027
11-(3,16α-ジヒドロキシ-17-メチレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-ノナフルオロ-n-ヘキシル)-ウンデカン酸メチルエステル、
2007522211.tif 000028
2-[9-(3,16α-ジヒドロキシ-17-メチレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-ノニル]-2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-ノナフルオロ-n-ヘキシル)-マロン酸、
2007522211.tif 000029
11-(3,6α,16α-トリヒドロキシ-17-メチレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-ウンデカン酸n-ブチル-メチル-アミド、
2007522211.tif 000030
3,6α,16α-トリヒドロキシ-17-メチレン-7α-[9-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)チオ]ノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
2007522211.tif 000031
3,6α,16α-トリヒドロキシ-17-メチレン-7α-[9-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)スルフィニル]ノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
2007522211.tif 000032
3,6α,16α-トリヒドロキシ-17-メチレン-7α-[9-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)スルフィニル]ノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン3-O-スルファミン酸エステル、
2007522211.tif 000033
3,6α,16α-トリヒドロキシ-17-メチレン-7α-[5-[N-メチル-N-3-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチルチオ)-プロピルアミノ]-ペンチル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
2007522211.tif 000034
3,6α,16α-トリヒドロキシ-17-メチレン-7α-[5-[N-メチル-N-3-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチルチオ)-プロピルアミノ]-ペンチル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン3-O-スルファミン酸エステル、
2007522211.tif 000035
3,6α,16α-トリヒドロキシ-17-メチレン-7α-[5-[N-メチル-N-3-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチルスルフィニル)-プロピルアミノ]-ペンチル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
2007522211.tif 000036
3,6α,16α-トリヒドロキシ-17-メチレン-7α-[5-[N-メチル-N-3-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-ノナフルオロ-n-ヘキシル)-プロピルアミノ]-ペンチル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
2007522211.tif 000037
11-(3,6α,16α-トリヒドロキシ-17-メチレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-ノナフルオロ-n-ヘキシル)-ウンデカン酸、
2007522211.tif 000038
10-(3,6α,16α-トリヒドロキシ-17-メチレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-ノナフルオロ-n-ヘキシル)-デカン酸、
2007522211.tif 000039
11-(6β-フルオロ-3,16α-ジヒドロキシ-17-メチレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-ウンデカン酸n-ブチル-メチル-アミド、
2007522211.tif 000040
6β-フルオロ-3,16α-ジヒドロキシ-17-メチレン-7α-[9-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)チオ]ノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
2007522211.tif 000041
6β-フルオロ-3,16α-ジヒドロキシ-17-メチレン-7α-[9-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)スルフィニル]ノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
2007522211.tif 000042
6β-フルオロ-3,16α-ジヒドロキシ-17-メチレン-7α-[5-[N-メチル-N-3-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチルチオ)-プロピルアミノ]-ペンチル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
2007522211.tif 000043
6β-フルオロ-3,16α-ジヒドロキシ-17-メチレン-7α-[5-[N-メチル-N-3-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチルスルフィニル)-プロピルアミノ]-ペンチル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
2007522211.tif 000044
6β-フルオロ-3,16α-ジヒドロキシ-17-メチレン-7α-[5-[N-メチル-N-3-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-ノナフルオロ-n-ヘキシル)-プロピルアミノ]-ペンチル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
2007522211.tif 000045
11-(6β-フルオロ-3,16α-ジヒドロキシ-17-メチレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-ノナフルオロ-n-ヘキシル)-ウンデカン酸、
2007522211.tif 000046
10-(6β-フルオロ-3,16α-ジヒドロキシ-17-メチレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-ノナフルオロ-n-ヘキシル)-デカン酸、
2007522211.tif 000047
3,6β,16α-トリヒドロキシ-17-メチレン-7α-[9-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)スルフィニル]ノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
2007522211.tif 000048
3,6β,16α-トリヒドロキシ-17-メチレン-7α-[5-[N-メチル-N-3-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチルチオ)-プロピルアミノ]-ペンチル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
2007522211.tif 000049
3,6β,16α-トリヒドロキシ-17-メチレン-7α-[5-[N-メチル-N-3-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチルスルフィニル)-プロピルアミノ]-ペンチル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
2007522211.tif 000050
11-(3,6β,16α-トリヒドロキシ-17-メチレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-ノナフルオロ-n-ヘキシル)-ウンデカン酸、
2007522211.tif 000051
11-(17-(1,2-エチレン)-3,16α-ジヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-ウンデカン酸n-ブチル-メチル-アミド、
2007522211.tif 000052
11-(17-(1,2-エチレン)-3,16α-ジヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-ウンデカン酸n-ブチル-メチル-アミド3-O-安息香酸エステル、
2007522211.tif 000053
11-(17-(1,2-エチレン)-3,16α-ジヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-ウンデカン酸(2,2,3,3,4,4,4-ヘプタフルオロ)-n-ブチル-メチル-アミド、
2007522211.tif 000054
17-(1,2-エチレン)-3,16α-ジヒドロキシ-7α-[9-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)チオ]ノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
2007522211.tif 000055
17-(1,2-エチレン)-3,16α-ジヒドロキシ-7α-[9-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)スルフィニル]ノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
2007522211.tif 000056
17-(1,2-エチレン)-3,16α-ジヒドロキシ-7α-[9-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)スルフィニル]ノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン3-O-酢酸エステル、
2007522211.tif 000057
17-(1,2-エチレン)-3,16α-ジヒドロキシ-7α-[9-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)スルフィニル]ノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン3-O-スルファミン酸エステル、
2007522211.tif 000058
17-(1,2-エチレン)-3,16α-ジヒドロキシ-7α-[9-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)スルホニル]ノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
2007522211.tif 000059
17-(1,2-エチレン)-3,16α-ジヒドロキシ-7α-[9-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)スルフィニル]オクチル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
2007522211.tif 000060
17-(1,2-エチレン)-7α-[9-[(2,2,3,3,4,4,4-ヘプタフルオロ-n-ブチル)スルフィニル]ノニル]-3,16α-ジヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
2007522211.tif 000061
17-(1,2-エチレン)-3,16α-ジヒドロキシ-7α-[9-[(3,3,4,4,5,5,6,6,6-ノナフルオロ-n-ヘキシル)スルホニル]ノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
2007522211.tif 000062
17-(1,2-エチレン)-3,16α-ジヒドロキシ-7α-[9-[(4,4,5,5,6,6,7,7,7-ノナフルオロ-n-ヘプチル)スルホニル]ノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
2007522211.tif 000063
17-(1,2-エチレン)-3,16α-ジヒドロキシ-7α-[5-[N-メチル-N-3-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチルチオ)-プロピルアミノ]-ペンチル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
2007522211.tif 000064
17-(1,2-エチレン)-3,16α-ジヒドロキシ-7α-[5-[N-メチル-N-3-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチルチオ)-プロピルアミノ]-ペンチル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン3-O-安息香酸エステル、
2007522211.tif 000065
17-(1,2-エチレン)-3,16α-ジヒドロキシ-7α-[5-[N-メチル-N-3-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチルチオ)-プロピルアミノ]-ペンチル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン3-O-酢酸エステル、
2007522211.tif 000066
17-(1,2-エチレン)-3,16α-ジヒドロキシ-7α-[5-[N-メチル-N-3-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチルチオ)-プロピルアミノ]-ペンチル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン3-O-スルファミン酸エステル、
2007522211.tif 000067
17-(1,2-エチレン)-3,16α-ジヒドロキシ-7α-[5-[N-メチル-N-3-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチルスルフィニル)-プロピルアミノ]-ペンチル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
2007522211.tif 000068
17-(1,2-エチレン)-3,16α-ジヒドロキシ-7α-[5-[N-メチル-N-3-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチルスルホニル)-プロピルアミノ]-ペンチル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
2007522211.tif 000069
17-(1,2-エチレン)-3,16α-ジヒドロキシ-7α-[5-[N-メチル-N-3-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-ノナフルオロ-n-ヘキシル)-プロピルアミノ]-ペンチル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
2007522211.tif 000070
17-(1,2-エチレン)-3,16α-ジヒドロキシ-7α-[5-[N-メチル-N-3-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-ノナフルオロ-n-ヘプチル)-プロピルアミノ]-ペンチル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
2007522211.tif 000071
11-(17-(1,2-エチレン)-3,16α-ジヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-2-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)-ウンデカン酸、
2007522211.tif 000072
11-(17-(1,2-エチレン)-3,16α-ジヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-2-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-ノナフルオロ-n-ヘプチル)-ウンデカン酸、
2007522211.tif 000073
11-(17-(1,2-エチレン)-3,16α-ジヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-ノナフルオロ-n-ヘキシル)-ウンデカン酸、
2007522211.tif 000074
10-(17-(1,2-エチレン)-3,16α-ジヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-ノナフルオロ-n-ヘキシル)-デカン酸、
2007522211.tif 000075
11-(17-(1,2-エチレン)-3,16α-ジヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-ノナフルオロ-n-ヘキシル)-ウンデカン酸メチルエステル、
2007522211.tif 000076
2-[9-(17-(1,2-エチレン)-3,16α-ジヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-ノニル]-2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-ノナフルオロ-n-ヘキシル)-マロン酸、
2007522211.tif 000077
11-(17-(1,2-エチレン)-3,6α,6α-トリヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-ウンデカン酸n-ブチル-メチル-アミド、
2007522211.tif 000078
11-(17-(1,2-エチレン)-3,6α,6α-トリヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-ウンデカン酸(2,2,3,3,4,4,4-ヘプタフルオロ)-n-ブチル-メチル-アミド、
2007522211.tif 000079
17-(1,2-エチレン)-3,6α,6α-トリヒドロキシ-7α-[9-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)チオ]ノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
2007522211.tif 000080
17-(1,2-エチレン)-3,6α,6α-トリヒドロキシ-7α-[9-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)スルフィニル]ノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
2007522211.tif 000081
17-(1,2-エチレン)-3,6α,6α-トリヒドロキシ-7α-[9-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)スルフィニル]ノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン3-O-スルファミン酸エステル、
2007522211.tif 000082
17-(1,2-エチレン)-3,6α,6α-トリヒドロキシ-7α-[9-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)スルホニル]ノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
2007522211.tif 000083
17-(1,2-エチレン)-7α-[9-[(2,2,3,3,4,4,4-ヘプタフルオロ-n-ブチル)スルフィニル]ノニル]-3,6α,6α-トリヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
2007522211.tif 000084
17-(1,2-エチレン)-3,6α,6α-トリヒドロキシ-7α-[5-[N-メチル-N-3-(4,4,5,5,5-ヘプタフルオロ-n-ペンチルチオ)-プロピルアミノ]-ペンチル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
2007522211.tif 000085
17-(1,2-エチレン)-3,6α,6α-トリヒドロキシ-7α-[5-[N-メチル-N-3-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチルチオ)-プロピルアミノ]-ペンチル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン3-O-スルファミン酸エステル、
2007522211.tif 000086
17-(1,2-エチレン)-3,6α,6α-トリヒドロキシ-7α-[5-[N-メチル-N-3-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチルスルフィニル)-プロピルアミノ]-ペンチル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
2007522211.tif 000087
17-(1,2-エチレン)-3,6α,6α-トリヒドロキシ-7α-[5-[N-メチル-N-3-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチルスルホニル)-プロピルアミノ]-ペンチル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
2007522211.tif 000088
11-(17-(1,2-エチレン)-3,6α,6α-トリヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-2-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)-ウンデカン酸、
2007522211.tif 000089
11-(17-(1,2-エチレン)-3,6α,6α-トリヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-2-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-ノナフルオロ-n-ヘプチル)-ウンデカン酸、
2007522211.tif 000090
10-(17-(1,2-エチレン)-3,6α,6α-トリヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-ノナフルオロ-n-ヘキシル)-デカン酸、
2007522211.tif 000091
11-(17-(1,2-エチレン)-3,6α,6α-トリヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-2-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)-ウンデカン酸メチルエステル、
2007522211.tif 000092
11-(17-(1,2-エチレン)-3,6α,6α-トリヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-2-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-ノナフルオロ-n-ヘプチル)-ウンデカン酸メチルエステル、
2007522211.tif 000093
2-[9-(17-(1,2-エチレン)-3,6α,6α-トリヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-ノニル]-2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-ノナフルオロ-n-ヘキシル)-マロン酸、
2007522211.tif 000094
11-(17-(1,2-エチレン)-6β-フルオロ-3,16α-ジヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-ウンデカン酸n-ブチル-メチル-アミド、
2007522211.tif 000095
11-(17-(1,2-エチレン)-6β-フルオロ-3,16α-ジヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-ウンデカン酸(2,2,3,3,4,4,4-ヘプタフルオロ)-n-ブチル-メチル-アミド、
2007522211.tif 000096
17-(1,2-エチレン)-6β-フルオロ-3,16α-ジヒドロキシ-7α-[9-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)チオ]ノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
2007522211.tif 000097
17-(1,2-エチレン)-6β-フルオロ-3,16α-ジヒドロキシ-7α-[9-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)スルフィニル]ノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
2007522211.tif 000098
17-(1,2-エチレン)-6β-フルオロ-3,16α-ジヒドロキシ-7α-[9-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)スルフィニル]ノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン3-O-スルファミン酸エステル、
2007522211.tif 000099
17-(1,2-エチレン)-6β-フルオロ-3,16α-ジヒドロキシ-7α-[9-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)スルホニル]ノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
2007522211.tif 000100
17-(1,2-エチレン)-6β-フルオロ-3,16α-ジヒドロキシ-7α-[5-[N-メチル-N-3-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチルチオ)-プロピルアミノ]-ペンチル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
2007522211.tif 000101
17-(1,2-エチレン)-6β-フルオロ-3,16α-ジヒドロキシ-7α-[5-[N-メチル-N-3-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチルチオ)-プロピル-アミノ]-ペンチル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン3-O-スルファミン酸エステル、
2007522211.tif 000102
17-(1,2-エチレン)-6β-フルオロ-3,16α-ジヒドロキシ-7α-[5-[N-メチル-N-3-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチルスルフィニル)-プロピル-アミノ]-ペンチル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
2007522211.tif 000103
17-(1,2-エチレン)-6β-フルオロ-3,16α-ジヒドロキシ-7α-[5-[N-メチル-N-3-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチルスルホニル)-プロピルアミノ]-ペンチル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
2007522211.tif 000104
11-(17-(1,2-エチレン)-6β-フルオロ-3,16α-ジヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-2-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)-ウンデカン酸、
2007522211.tif 000105
11-(17-(1,2-エチレン)-6β-フルオロ-3,16α-ジヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-2-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-ノナフルオロ-n-ヘプチル)-ウンデカン酸、
2007522211.tif 000106
11-(17-(1,2-エチレン)-6β-フルオロ-3,16α-ジヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-2-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-ノナフルオロ-n-ヘプチル)-ウンデカン酸メチルエステル、
2007522211.tif 000107
17-(1,2-エチレン)-3,6β,6α-トリヒドロキシ-7α-[9-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)チオ]ノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
2007522211.tif 000108
17-(1,2-エチレン)-3,6β,6α-トリヒドロキシ-7α-[9-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)スルフィニル]ノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
2007522211.tif 000109
17-(1,2-エチレン)-3,6β,6α-トリヒドロキシ-7α-[5-[N-メチル-N-3-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチルチオ)-プロピルアミノ]-ペンチル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
2007522211.tif 000110
17-(1,2-エチレン)-3,6β,6α-トリヒドロキシ-7α-[5-[N-メチル-N-3-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチルスルフィニル)-プロピル-アミノ]-ペンチル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
2007522211.tif 000111
11-(17-(1,2-エチレン)-3,6β,6α-トリヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-2-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)-ウンデカン酸、
2007522211.tif 000112
11-(17-(1,2-エチレン)-3,6β,6α-トリヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-2-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-ノナフルオロ-n-ヘプチル)-ウンデカン酸、
2007522211.tif 000113
17-(1,2-エチレン)-3,16α-ジヒドロキシ-6-ケト-7α-[9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)チオノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
2007522211.tif 000114
17-(1,2-エチレン)-3,16α-ジヒドロキシ-6-ケト-7α-[9-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)スルフィニル]ノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
2007522211.tif 000115
17-(1,2-エチレン)-3,16α-ジヒドロキシ-6-ケト-7α-[5-[N-メチル-N-3-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチルチオ)-プロピルアミノ]-ペンチル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
2007522211.tif 000116
17-(1,2-エチレン)-3,16α-ジヒドロキシ-6α-メトキシ-7α-[9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)チオノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
2007522211.tif 000117
17-(1,2-エチレン)-3,16α-ジヒドロキシ-6α-メトキシ-7α-[9-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)スルフィニル]ノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
2007522211.tif 000118
17-(1,2-エチレン)-3,16α-ジヒドロキシ-6β-メトキシ-7α-[9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)チオノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン、
2007522211.tif 000119
および
17-(1,2-エチレン)-3,16α-ジヒドロキシ-6β-メトキシ-7α-[9-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)スルフィニル]ノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン
2007522211.tif 000120
【００３２】
さらなる局面において、本発明は一般式VIIIの中間化合物：
2007522211.tif 000121
（式中、R1、R2およびXは前述の定義のとおりである）に関する。
【００３３】
第二の局面において、本発明は薬剤として用いるための前述の新しい化合物に関する。
【００３４】
第三の局面において、本発明は、抗エストロゲン治療から利益を得るエストロゲン関連障害または状態の治療用の薬剤を製造するための、前述の新しい化合物の使用に関する。
【００３５】
一つの好ましい態様において、エストロゲン関連障害または状態は、エストロゲン依存性乳癌、無排卵性不妊症、月経障害、壮年性脱毛症、機能性子宮出血、子宮内膜ポリープ、良性乳房疾患、子宮平滑筋腫、腺筋症、卵巣癌、子宮内膜癌、黒色腫、前立腺癌、結腸癌、CNS癌、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群、不妊症および男性の避妊を含む群より選択される。
【００３６】
もう一つの好ましい態様において、エストロゲン関連障害はエストロゲン依存性乳癌である。
【００３７】
第四の局面において、本発明は、一つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤または担体と混合された前述の新しい化合物を含む薬学的組成物に関する。
【００３８】
一つの好ましい態様において、賦形剤は充填剤、滑沢剤、着香料、着色料、甘味料、緩衝剤、酸性化剤、希釈剤および保存剤を含む群より選択される。
【００３９】
も一つの好ましい態様において、薬学的組成物は経口、筋肉内、静脈内、腹腔内もしくは皮下、植え込み物を介して、直腸内、鼻腔内、経皮、または腟内、好ましくは経口、経皮または鼻腔内に投与する。
【００４０】
第五の局面において、本発明は前述の新しい化合物または前述の薬学的組成物の薬学的有効量をエストロゲン依存性障害または状態を患っている被検者に投与することを含む、治療法に関する。
【００４１】
一つの態様において、治療するエストロゲン依存性障害または状態はエストロゲン依存性乳癌、無排卵性不妊症、月経障害、壮年性脱毛症、機能性子宮出血、子宮内膜ポリープ、良性乳房疾患、子宮平滑筋腫、腺筋症、卵巣癌、子宮内膜癌、黒色腫、前立腺癌、結腸癌、CNS癌、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群、不妊症および男性の避妊を含む群より選択される。
【００４２】
もう一つの好ましい態様において、エストロゲン依存性障害はエストロゲン依存性乳癌である。
【００４３】
本発明の化合物は、約0.1〜1000mg/日の用量、好ましくは1〜100mg/日の用量で投与してもよい。本発明の化合物は、経口、注射、例えば、筋肉内、静脈内、腹腔内、もしくは皮下、植え込み物を介して、直腸内、鼻腔内、経皮、腟内、または化合物の治療上活性な量を送達するのに適した任意の他の経路により投与してもよい。
【００４４】
本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物の少なくとも一つの薬学的に有効な量を、好ましくは一つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体との混合物で含む。投与する量は様々な因子、例えば、性別、体重、治療する障害または状態の種類、および用いる化合物に応じて変動することになる。局所および全身投与の両方が可能である。
【００４５】
「薬学的に許容される」とは、賦形剤、希釈剤または担体が製剤の他の成分と適合性でなければならず、その受容者に対して有害であってはならないことを意味する。
【００４６】
薬学的組成物は薬学の当業者には周知の任意の方法に従って調製することができる。そのような方法は、本発明の新規化合物を液体担体、固体マトリックス、半固体担体、微細分割固体担体またはその組み合わせと接触させ、必要があれば生成物を所望の送達システムに誘導または成形する段階を含んでいてもよい。
【００４７】
任意に徐放用に製剤した、本発明の化合物の少なくとも一つの薬学的に有効な用量を含む、一つまたは複数の適当な単位用量剤形を、様々な経路により、例えば、経口、筋肉内、静脈内、腹腔内もしくは皮下、植え込み物を介して、直腸内、鼻腔内、経皮、または腟内に投与することができる。好ましくは、本発明の新規化合物は経口、経皮または鼻腔内に投与する。
【００４８】
本発明は、インビボ（生理的条件下または代謝経路により）で式Iの化合物に変換される、式Iの化合物のプロドラッグを含むことも意図される。プロドラッグは吸収、安定性、親水性/疎水性、化学的安定性または遅延/持続放出に関して効果改善を示しうる。適当なプロドラッグおよびそれらの製造法は文献において公知であり、当業者には日常業務であると思われる。プロドラッグの単純な例は、エステル基は生理的条件下で加水分解されることが公知であるため、アルコール官能基のアルキルエステルでありうる。
【００４９】
本発明の態様
本発明を下記の実施例によりさらに詳細に記載することになるが。これらの実施例は本発明のいくつかの態様を開示するために示すものであって、いかなる様式でも本発明の範囲を限定するものではない。
【００５０】
調製法の記載において、保護基の操作は含まれていない。当業者にはいくつかの官能基、例えば、ヒドロキシ基は合成段階中に、例えば、アセタール、エーテル、またはシリルエーテルとして保護する必要があることは明らかである。
【００５１】
本発明の新規ステロイド抗エストロゲンは、7α-置換エストラジオールまたはエストロン誘導体から、文献に記載の方法により調製することができる（スキーム1、国際公開公報第9708188）。
【００５２】
7α-置換エストラジオールまたはエストロン誘導体は、ステロイド6-エン誘導体への求核付加により、または6-ケト-エストラ-1,3,5(10)-トリエン誘導体の親電子試薬でのアルキル化により調製することができる（文献6）。6-ケト-誘導体は文献に記載の酸化法、例えば、酸化剤としてH2O2およびPCCを用いる2段階の方法で調製することができる（文献6）。
2007522211.tif 000122
スキーム1
【００５３】
したがって、7α-置換エストラジオール誘導体（I）を公知の方法、例えば、CH2Cl2のような不活性溶媒中、クロロクロム酸ピリジニウム（PCC）または過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム/N-メチルモルホリンN-オキシド（TRAP/NMNO）によりエストロン誘導体（II）へと酸化してもよい。エストロン誘導体（II）は、Ph3PCH2のようなウィッティヒ型試薬と、好ましくは溶媒としてのDMSOまたはトルエン中で反応させて、エキソ-メチレン誘導体（III）を得ることができる。
【００５４】
（III）をSeO2でアリル酸化すると、17-メチレン-16α-ヒドロキシ誘導体（IV）を立体選択的に生成する。これは16α-ヒドロキシ-17-オン誘導体からウィッティヒ型反応、例えば、テッベ試薬を用いて調製することもできる。17-(1',2'-エチレン)-16α-ヒドロキシ誘導体（V）を得るための（IV）のシクロプロパン化は、シモンズ-スミス様試薬、例えば、CH2Cl2中のCH2I2/ZnEt2により達成することができる。
【００５５】
または、D環の操作を行った後に、前述と同じ方法を用いて7α-側鎖を導入することもできる（スキーム2）。
2007522211.tif 000123
スキーム2
【００５６】
17-アルキレン-16α-ヒドロキシ誘導体（VII）を酸化して6-ケト誘導体（VIII）を得、これを例えば（VIII）のエノレートを不活性溶媒中、ヨウ化アルキルと反応させることにより7α-アルキル化して（IX）を得ることができる。（IX）の6α-または6β-誘導体へのさらなる変換は、当業者には公知の方法により行うことができる。したがって、（IX）を、例えば、水素化物試薬による還元法にかけて、6α-ヒドロキシ誘導体（B'=-OH）またはメチレン誘導体（B'、B''=H、H）を得ることができる。6α-ヒドロキシ誘導体（B'=-OH）を光延反応によりエピマー化して、6β-ヒドロキシ誘導体を得ることもできる。6α-ヒドロキシ誘導体は、例えば、塩化チオニルもしくはDAST試薬により6-ハロ誘導体に変換することもでき、または、例えば、酸性もしくはラジカル開始条件下でEt3SiHもしくはBu3SnHのような水素化物試薬によりメチレン誘導体に還元することもできる。6-ハロ誘導体を求核試薬、例えば、LiEt3BHのような水素化物試薬と反応させてメチレン誘導体を得る、またはアルコールと反応させて6-アルコキシ誘導体を得ることができる。
【００５７】
調製実施例において、カラムクロマトグラフィ分離はMerck SiO2 60（0.040〜0.063mm）シリカゲルを用いて行った。TLC分析はMerck SiO2 60 F254プレコートアルミニウムシートを用いて行い、スポットを10％H2SO4水溶液で炭化することにより可視化した。マイクロ波補助反応は密封試験管内でPersonalChemistry Smith Synthesizerを用いて行った。質量スペクトルはThermoFinnigan LCQで記録した。NMRスペクトルはBruker ARX 400（400MHz）でTMSを内部標準として記録した。
【００５８】
出発原料（SM）の調製
SM1
11-ヨード-ウンデカン酸n-ブチル-メチル-アミド
a.  11-ブロモ-ウンデカン酸n-ブチル-メチル-アミド
2007522211.tif 000124
n-ブチルメチルアミン（1.31g、15.0mmol）をCH2Cl2（10ml）中の11-ブロモ-ウンデカン酸（2.65g、10.0mmol）、ジメチルアミノピリジン（DMAP、0.10g、0.82mmol）およびN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩（2.20g、11.5mmol）の溶液に加えた。反応混合物を3時間撹拌し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィ（ヘプタン-EtOAc、3：2）で精製して、標題化合物（2.75g、82％）を油状物で得た。
2007522211.tif 000125
【００５９】
b.  11-ヨード-ウンデカン酸n-ブチル-メチル-アミド
2007522211.tif 000126
NaI（11.0g、73.4mmol）をN2雰囲気下でアセトン（150ml）中の11-ブロモ-ウンデカン酸n-ブチル-メチル-アミド（15.0g、44.9mmol）の溶液に加えた。溶液を60℃で終夜撹拌してスラリーを得た。ヘプタン（300ml）を加え、アセトンの大部分を蒸発させた。スラリーをシリカの短いカラムを通してろ過した。シリカをヘプタン/EtoAc（1：1）で洗浄し、溶出液を減圧下で濃縮して、標題化合物（17.0g、99％）を油状物で得た。
2007522211.tif 000127
【００６０】
SM2
1-ヨード-9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-ペンチルスルファニル)-ノナン
a.  チオ安息香酸S-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-ペンチル)エステル
2007522211.tif 000128
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（DIAD、3.94ml、20.0mmol）をN2雰囲気下、0℃でTHF（120ml）中のトリフェニルホスフィン（5.25g、20.0mmol）の溶液に加えた。30分間撹拌した後、THF（60ml）中のチオ安息香酸（2.34ml、20.0mmol）および4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-ペンタノール（1.78g、10.0mmol）の溶液を加えた。反応混合物を0℃で1時間と、次いで室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィ（ヘプタン-EtOAc、20：1）で精製して、標題化合物（2.95g、99％）を油状物で得た。
Rf（ヘプタン-EtOAc、20：1）=0.37
2007522211.tif 000129
【００６１】
b.  9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-ペンチルスルファニル)-1-ノナナノール
2007522211.tif 000130
チオ安息香酸S-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-ペンチル)エステル（8.26g、27.7mmol）をMeOH（30ml）中のt-BuOK（4.49g、40.0mmol）の溶液に加えた。30分間撹拌した後、MeOH（30ml）中の9-ブロモ-1-ノナノール（6.18g、27.7mmol）の溶液を加えた。反応混合物を終夜撹拌し、減圧下で濃縮し、Et2Oと水との間で分配した。有機相を水および食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘプタン-EtOAc、3：1）で精製して、標題化合物（7.70g、83％）を油状物で得、これは放置すると結晶化した。
Rf（ヘプタン-EtOAc、3：1）=0.24
2007522211.tif 000131
【００６２】
c.  メタンスルホン酸9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-ペンチルスルファニル)-ノニルエステル
2007522211.tif 000132
メタンスルホン酸無水物（4.35g、25.0mmol）をCH2Cl2（50ml）中の9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-ペンチルスルファニル)-1-ノナナノール（7.70g、22.9mmol）およびEtNiPr2（4.28ml、25.0mmol）の溶液に加えた。反応混合物を2時間撹拌し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィ（ヘプタン-EtOAc、3：1）で精製して、標題化合物（9.42g、99％）を油状物で得、これは放置すると結晶化した。
Rf（ヘプタン-EtOAc、3：1）=0.28
2007522211.tif 000133
【００６３】
d.  1-ヨード-9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-ペンチルスルファニル)-ノナン
2007522211.tif 000134
メタンスルホン酸9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-ペンチルスルファニル)-ノニルエステル（8.48g、20.5mmol）を出発原料として用い、SM1-bについて記載のとおりに調製して、標題化合物（8.93g、98％）を油状物で得た。
Rf（ヘプタン-EtOAc、3：1）=0.72
2007522211.tif 000135
【００６４】
SM3
1-メチルアミノ-3-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-ペンチルスルファニル)-プロパン
a.  チオ酢酸S-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-ペンチル)エステル
2007522211.tif 000136
チオ酢酸（18.2g、239mmol）および4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-ペンタノール（21.3g、120mmol）を出発原料として用い、SM2-aについて記載のとおりに調製した。粗生成物を蒸留により精製した（b.p. 68℃/20mmHg、19.9g、70％）。
2007522211.tif 000137
【００６５】
b.  1-クロロ-3-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-ペンチルスルファニル)プロパン
2007522211.tif 000138
チオ酢酸S-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-ペンチル)エステル（15.0g、63.5mmol）および1-クロロ-3-ヨードプロパン（19.5g、95.3mmol）を出発原料として用い、SM2-bについて記載のとおりに調製した。粗生成物（17.8g）を次の段階で用いた。
2007522211.tif 000139
【００６６】
c.  1-ヨード-3-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-ペンチルスルファニル)プロパン
2007522211.tif 000140
1-クロロ-3-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-ペンチルスルファニル)-プロパン（17.8g、65.8mmol）およびNaI（14.8g、98.6mmol）を出発原料として用い、SM1-bについて記載のとおりに調製して、標題化合物（20.0g、84％）を得た。
2007522211.tif 000141
【００６７】
d.  1-メチルアミノ-3-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-ペンチルスルファニル)-プロパン
2007522211.tif 000142
1-ヨード-3-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-ペンチルスルファニル)-プロパン（20.0g、55.2mmol）をMeNH2（90mL、40％水溶液）およびMeCN（400mL）の溶液に加えた。溶液を90℃で終夜撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2とNaHCO3（飽和溶液）との間で分配した。水相をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機相を乾燥（Na2SO4）し、減圧下で濃縮して、標題化合物（13.0g、89％）を油状物で得た。
2007522211.tif 000143
【００６８】
SM4
11-(3,17β-ジヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-ウンデカン酸n-ブチル-メチル-アミド（ICI 164.384）
a.  3,17β-ジ(テトラヒドロピラニルオキシ)-エストラ-1,3,5(10)-トリエン
2007522211.tif 000144
2,3-ジヒドロピラン（30ml、328mmol）をCH2Cl2（200ml）中の3,17β-ジヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン（20.0g、73.5mmol）およびp-TSA（0.2g）の溶液に加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。EtN(iPr)2（0.5ml）を加え、反応混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィ（ヘプタン-CH2Cl2、1：1と次いでCH2Cl2）で精製して、標題化合物（32.3g、100％）を油状物で得、これは放置すると結晶化した。
Rf（ヘプタン-EtOAc、1：1）=0.79
2007522211.tif 000145
【００６９】
b.  3,17β-ジ(テトラヒドロピラニルオキシ)-6-ケト-エストラ-1,3,5(10)トリエン
2007522211.tif 000146
HN(iPr)2（17.3ml、123mmol）をN2雰囲気下、-20℃でTHF（170ml）中のn-BuLi（56.0ml、ヘキサン中2.2M、123mmol）に加えた。温度を-78℃に下げ、THF（125ml）中のt-BuOK（13.8g、123mmol）の溶液を加えた。10分間撹拌した後、THF（70ml）中の3,17β-ジ(テトラヒドロピラニルオキシ)-エストラ-1,3,5(10)-トリエン（13.6g、30.9mmol）の溶液を15分間で滴加した。反応混合物を-78℃で3時間撹拌した。B(OMe)3（45.0ml、396mmol）を滴加し、次いで反応混合物を0℃で1.5時間撹拌した。H2O2（85ml、30％水溶液）を加えると、最初は反応混合物は混濁し、次いで白色沈殿ガム（ホウ酸エステル、撹拌機または大きい磁気撹拌子が推奨される）を得た。室温で1時間撹拌した後、反応混合物を0℃に冷却し、Na2S2O3水溶液（100ml、1.0M）を少しずつ加えた。20分間撹拌した後、反応混合物をEtOAcと水との間で分配した。有機相を水および食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、減圧下で濃縮して、6-ヒドロキシ誘導体（14.8g、定量的、Rf（ヘプタン-EtOAc、1：1）=0.58、NMRにより15〜20％の出発原料を含む）を得た。
【００７０】
6-ヒドロキシ誘導体（14.7g）をCH2Cl2（150ml）に溶解し、N2雰囲気下、0℃でクロロクロム酸ピリジニウム（PCC、14.7g、68mmol）を少しずつ15分かけて加えた。反応混合物を0℃で15分間と、次いで室温で1.5時間撹拌した。Et2O（150ml）を加え、5分間撹拌した後、スラリーをシリカを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィ（ヘプタン-EtOAc、5：1）で精製して、標題化合物（7.50g、51％）をシロップで得た。
Rf（ヘプタン-EtOAc、3：1）=0.38
2007522211.tif 000147
【００７１】
c.  11-(3,17β-ジ(テトラヒドロピラニルオキシ)-6-ケト-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-ウンデカン酸n-ブチル-メチル-アミド
2007522211.tif 000148
t-BuOK（2.04g、18.2mmol）をN2雰囲気下でジメトキシエタン（75ml）中の3,17β-ジ(テトラヒドロピラニルオキシ)-6-ケト-エストラ-1,3,5(10)トリエン（7.50g、16.5mmol）の溶液に加えた。10分間撹拌した後、BEt3（20.0ml、THF中1.0M、20.0mmol）を加え、反応混合物を1時間撹拌した。ジメトキシエタン（10ml）中の11-ヨード-ウンデカン酸nブチル-メチル-アミド（6.48g、17.0mmol）の溶液を加えた。反応混合物を1時間撹拌し、次いで第二バッチのt-BuOK（2.04g、18.2mmol）を加えた。反応混合物を終夜撹拌し、次いでEt2Oと水との間で分配した。有機相を水および食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘプタン-EtOAc、3：1と次いで2：1）で精製して、標題化合物（6.87g、59％）を油状物で得た。
Rf（ヘプタン-EtOAc、2：1）=0.29
2007522211.tif 000149
【００７２】
d.  11-(3,17β-ジヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)ウンデカン酸n-ブチル-メチル-アミド（ICI 164.384）
2007522211.tif 000150
BF3・OEt2（195ml）をN2雰囲気下、0℃でCH2Cl2（500ml）中の11-(3,17β-ジ(テトラヒドロピラニルオキシ)-6-ケト-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-ウンデカン酸n-ブチル-メチル-アミド（6.87g、9.70mmol）およびHSiEt3（97ml）の溶液に滴加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで0℃でK2CO3水溶液（1000ml、1.0M）中にゆっくり注いだ。Et2O（500ml）を加え、30分間撹拌した後、有機相を水および食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘプタン-EtOAc、1：1）で精製して、標題化合物（3.91g、77％）を油状物で得た。
Rf（ヘプタン-EtOAc、1：1）=0.21
2007522211.tif 000151
【００７３】
SM5
3,17β-ジヒドロキシ-7α-[9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)チオノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン
a.  3,17β-ジ(テトラヒドロピラニルオキシ-6-ケト-7α-[9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)チオノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン
2007522211.tif 000152
3,17β-ジ(テトラヒドロピラニルオキシ)-6-ケト-エストラ-1,3,5(10)-トリエン（4.79g、10.5mmol）および1-ヨード-9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-ペンチル-スルファニル)-ノナン（4.91g、11.0mmol）を出発原料として用い、SM4-cについて記載のとおりに調製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ヘプタン-EtOAc、10：1）で精製して、標題化合物（3.8g、49％）を油状物で得た。
Rf（ヘプタン-EtOAc、1：1）=0.77
2007522211.tif 000153
【００７４】
b.  3,17β-ジヒドロキシ-7α-[9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)チオノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン
2007522211.tif 000154
3,17β-ジ(テトラヒドロピラニルオキシ-6-ケト-7α-[9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)チオノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン（3.67g、4.75mmol）を出発原料として用い、SM4-dについて記載のとおりに調製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ヘプタン-EtOAc、2：1）で精製して、標題化合物（1.97、70％）を油状物で得た。
Rf（ヘプタン-EtOAc、2：1）=0.32
2007522211.tif 000155
【００７５】
SM6
16α-(ジメチルテキシル)-シラニルオキシ-17-(1,2-エチレン)-3-テトラヒドロピラニルオキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン)
a.  3-ヒドロキシ-17-メチレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン
2007522211.tif 000156
t-BuOK（31.4g、280mmol）をN2雰囲気下で無水トルエン（350ml）中のPh3PCH3Br（100g、280mmol）のスラリーに加えた。温度を100℃に上げ、溶液を30分間撹拌した。次いで、エストロン（25.0g、92.5mmol）を少しずつ加え、反応混合物を30分間撹拌した。冷却後、アセトン（30ml）を加え、反応混合物を20分間撹拌し、次いでシリカゲルを通してろ過した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘプタン-EtOAc、3：1）で精製して、標題化合物（24.1g、97％）を白色結晶で得た。
Rf（ヘプタン-EtOAc、2：1）=0.55
2007522211.tif 000157
【００７６】
b.  3,16α-ジヒドロキシ-17-メチレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン3-O-安息香酸エステル
2007522211.tif 000158
3-ヒドロキシ-17-メチレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン（21.8g、81.2mmol）、SeO2（300mg、2.70mmol）およびt-ブチルヒドロペルオキシド（150ml、150mmol、トルエン中1.0M）の溶液を終夜撹拌した。生成物が溶液から沈殿した。ヘプタン（150ml）を加え、スラリーを5分間撹拌した。沈殿（約20g）をろ取し、CH2Cl2（500ml）に溶解した。NaOH（水溶液、500ml、1.0M）および塩化ベンゾイル（20.0ml、172mmol）を加え、反応混合物を終夜激しく撹拌した。有機相を乾燥（Na2SO4）し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィ（CH2Cl2-EtOAc、20：1）で精製して、標題化合物（16.5g、52％）を白色結晶で得た。
Rf（ヘプタン-EtOAc、1：1）=0.38
2007522211.tif 000159
【００７７】
c.  17-(1,2-エチレン)-3,16α-ジヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン3-O-安息香酸エステル
2007522211.tif 000160
CH2I2（53.6g、200mmol）をN2雰囲気下、-10℃でCH2Cl2（250ml）中のZnEt2（100ml、ヘプタン中1.0M、100mmol）の溶液に滴加した。反応混合物を-10℃で10分間撹拌し、次いでCH2Cl2（125ml）中の3,16α-ジヒドロキシ-17-メチレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン3-O-安息香酸エステル（19.4g、50.0mmol）の溶液をゆっくり滴加した。
【００７８】
冷却浴を取り除き、反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いでEt2O（500ml）とHCl水溶液（400ml、0.5M）との間で分配した。有機相を水および食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し、ヘプタンで沈殿させ、ろ取して、標題化合物（18.6g、92％）を黄色結晶で得た。
Rf（ヘプタン-EtOAc、2：1）=0.29
2007522211.tif 000161
【００７９】
d.  16α-(ジメチルテキシル)-シラニルオキシ-17-(1,2-エチレン)-3-テトラヒドロピラニルオキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン
2007522211.tif 000162
ジメチルテキシルクロロシラン（2.75g、15.4mmol）をDMF（10ml）およびCH2Cl2（10ml）中のイミダゾール（2.19g、32.2mmol）および17-(1,2-エチレン)-3,16α-ジヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン3-O-安息香酸エステル（5.18g、12.9mmol）の溶液に加えた。反応混合物を終夜撹拌し、次いでEt2Oと水との間で分配した。有機相をHCl水溶液（0.5M）、水および食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、減圧下で濃縮して、粗製16α-O-シリルエーテル（7.22g）を得た。
Rf（ヘプタン-EtOAc、10：1）=0.46
2007522211.tif 000163
【００８０】
粗製16α-O-シリルエーテル（7.22g）をTHF（70ml）およびMeOH（30ml）に溶解した。NaOH（水溶液、30ml、1.0M）を加え、反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物をEt2Oと水との間で分配した。有機相を水および食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘプタン-EtOAc、10：1）で精製して、約4％の安息香酸メチルが混入した遊離フェノール（5.88g）を得た。
Rf（ヘプタン-EtOAc、2：1）=0.52
2007522211.tif 000164
【００８１】
遊離フェノール（5.88g）をCH2Cl2（20ml）に溶解した。2,3-ジヒドロピラン（2.0ml、21.9mmol）およびp-TSA（20mg）を加え、反応混合物を30分間撹拌した。EtN(iPr)2（0.1ml）を加え、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘプタン-EtOAc、50：1）で精製して、標題化合物（6.65g、98％）を油状物で得た。
Rf（ヘプタン-EtOAc、10：1）=0.45
2007522211.tif 000165
【００８２】
実施例1
11-(3,16α-ジヒドロキシ-17-メチレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-ウンデカン酸n-ブチル-メチル-アミド
a.  11-(3,17β-ジヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-ウンデカン酸n-ブチル-メチル-アミド3-O-安息香酸エステル
2007522211.tif 000166
塩化ベンゾイル（500μL、4.30mmol）をCH2Cl2（20ml）およびNaOH（10ml、1.0M水溶液）中の11-(3,17β-ジヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-ウンデカン酸n-ブチル-メチル-アミド（1.13g、2.15mmol）の溶液に加えた。反応混合物を終夜撹拌し、次いでEt2Oと水との間で分配した。有機相を水および食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、減圧下で濃縮して、標題化合物（1.36g、定量的）を油状物で得た。
Rf（ヘプタン-EtOAc、1：1）=0.18
2007522211.tif 000167
【００８３】
b.  11-(3-ヒドロキシ-17-ケト-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)ウンデカン酸n-ブチル-メチル-アミド3-O-安息香酸エステル
2007522211.tif 000168
クロロクロム酸ピリジニウム（PCC、1.00g、4.64mmol）をN2雰囲気下、0℃でCH2Cl2（15.0ml）中の11-(3,17β-ジヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-ウンデカン酸n-ブチル-メチル-アミド3-O-安息香酸エステル（1.36g、2.16mmol）の溶液に少しずつ加えた。冷却浴を取り除き、反応混合物を室温で3時間撹拌した。Et2O（100ml）を加え、10分間撹拌した後、スラリーをカラムクロマトグラフィ（Et2O）で精製して、標題化合物（1.22g、90％）を油状物で得た。
Rf(ヘプタン-EtOAc、1：1）=0.36
2007522211.tif 000169
【００８４】
c.  11-(3-ヒドロキシ-17-メチレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-ウンデカン酸n-ブチル-メチル-アミド
2007522211.tif 000170
t-BuOK（112mg、1.00mmol）をN2雰囲気下で無水DMSO（1.0ml）中のPh3PCH3Br（357mg、1.00mmol）の溶液に加えた。温度を120℃に上げ、無水DMSO（0.5ml）中の11-(3-ヒドロキシ-17-ケト-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-ウンデカン酸n-ブチル-メチル-アミド3-O-安息香酸エステル（207mg、0.330mmol）の溶液を加えた。反応混合物を30分間撹拌し、冷却し、Et2Oと水との間で分配した。有機相を水および食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘプタン-EtOAc、2：1）で精製して、標題化合物（157mg、76％）を油状物で得た。
Rf（ヘプタン-EtOAc、2：1）=0.20
2007522211.tif 000171
【００８５】
d.  11-(3,16α-ジヒドロキシ-17-メチレン-エストラ-1,3,5(10)トリエン-7α-イル)-ウンデカン酸n-ブチル-メチル-アミド
2007522211.tif 000172
11-(3-ヒドロキシ-17-メチレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-ウンデカン酸n-ブチル-メチル-アミド（232mg、0.445mmol）、SeO2（15mg、0.14mmol）およびt-ブチル-ヒドロペルオキシド（1.00ml、1.00mmol、トルエン中1.0M）の混合物を4時間撹拌した。次いで、反応混合物をEt2O（30ml）とFeSO4水溶液（0.5M、5ml）との間で分配した。有機相を水および食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘプタン-EtOAc、2：1）で精製して、標題化合物（127mg、53％）を油状物で得た。
Rf（ヘプタン-EtOAc、1：1）=0.38
2007522211.tif 000173
【００８６】
実施例2
11-(3,16α-ジヒドロキシ-17-メチレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-ウンデカン酸n-ブチル-メチル-アミド3-O-安息香酸エステル
2007522211.tif 000174
塩化ベンゾイル（100μL、0.861mmol）をCH2Cl2（1.0ml）およびNaOH（1.0ml、1.0M水溶液）中の11-(3,16α-ジヒドロキシ-17-メチレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-ウンデカン酸n-ブチル-メチル-アミド（106mg、0.20mmol）の溶液に加えた。反応混合物を9時間撹拌し、次いでEt2Oと水との間で分配した。有機相を乾燥（Na2SO4）し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘプタン-EtOAc、1：1）で精製して、標題化合物（124mg、98％）を油状物で得た。
Rf（ヘプタン-EtOAc、1：1）=0.42
2007522211.tif 000175
【００８７】
実施例3
11-(17-(1,2-エチレン)-3,16α-ジヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-ウンデカン酸n-ブチル-メチル-アミド3-O-安息香酸エステル
2007522211.tif 000176
ZnEt2（1.0ml、ヘプタン中1.0M、1.0mmol）をN2雰囲気下、-10℃でCH2Cl2（2.5ml）中のCH2I2（340mg、1.27mmol）の溶液に滴加した。反応混合物を-10℃で10分間撹拌し、次いでCH2Cl2（1.0ml）中の11-(3,16α-ジヒドロキシ-17-メチレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-ウンデカン酸n-ブチル-メチル-アミド3-O-安息香酸エステル（124mg、0.193mmol）の溶液を加えた。冷却浴を取り除き、反応混合物を室温で5時間撹拌し、次いでEt2O（10ml）とHCl水溶液（3ml、1.0M）との間で分配した。有機相を水および食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘプタン-EtOAc、2：1、1：1）で精製して、標題化合物（84mg、66％）を油状物で得た。
Rf（ヘプタン-EtOAc、1：1）=0.50
2007522211.tif 000177
【００８８】
実施例4
11-(17-(1,2-エチレン)-3,16α-ジヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-ウンデカン酸n-ブチル-メチル-アミド
2007522211.tif 000178
LiOH（1.0ml、50％水性MeOH中1.0M、1.0mmol）をTHF（2.0ml）中の11-(17-(1,2-エチレン)-3,16α-ジヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-ウンデカン酸n-ブチル-メチル-アミド3-O-安息香酸エステル（84mg、0.128mmol）の溶液に加えた。反応混合物を30分間撹拌し、次いでEt2O（10ml）とHCl水溶液（1.5ml、1.0M）および食塩水（2ml）との間で分配した。有機相を水および食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘプタン-EtOAc、2：1、1：1）で精製して、標題化合物（70mg、99％）を油状物で得た。
Rf（ヘプタン-EtOAc、1：1）=0.41
2007522211.tif 000179
【００８９】
実施例5
3,16α-ジヒドロキシ-17-メチレン-7α-[9-[[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)スルフィニル]ノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン
a. 3,17β-ジヒドロキシ-7α-[9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)チオノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン3-O-安息香酸エステル
2007522211.tif 000180
3,17β-ジヒドロキシ-7α-[9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)チオノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン（250mg、0.423mmol）を出発原料として用い、実施例1-aについて記載のとおりに調製して、標題化合物（275mg、94％）を油状物で得た。
Rf（ヘプタン-EtOAc、2：1）=0.38
2007522211.tif 000181
【００９０】
b.  3-ヒドロキシ-17-ケト-7α-[9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-nペンチル)チオノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン3-O-安息香酸エステル
2007522211.tif 000182
クロロクロム酸ピリジニウム（PCC、172mg、0.800mmol）をN2雰囲気下、0℃でCH2Cl2（2.0ml）中の3,17β-ジヒドロキシ-7α-[9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)チオノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン3-O-安息香酸エステル（272mg、0.391mmol）の溶液に少しずつ加えた。反応混合物を0℃で10分間と、次いで室温で1時間撹拌した。Et2O（10ml）を加え、5分間撹拌した後、スラリーをカラムクロマトグラフィ（Et2O）で精製して、標題化合物（229mg、85％）を油状物で得た。
Rf（ヘプタン-EtOAc、2：1）=0.56
2007522211.tif 000183
【００９１】
c.  3-ヒドロキシ-17-メチレン-7α-[9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)チオノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン
2007522211.tif 000184
t-BuOK（862mg、7.68mmol）をN2雰囲気下で無水DMSO（8.0ml）中のPh3PCH3Br（2.74g、7.68mmol）の溶液に加えた。温度を20分間110℃に上げた。次いで、この溶液をN2雰囲気下、110℃で3-ヒドロキシ-17-ケト-7α-[9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)チオノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン3-O-安息香酸エステル（532mg、0.768mmol）に5分間で少しずつ加えた。反応混合物をさらに5分間撹拌し、冷却し、Et2Oと水との間で分配した。有機相を1M HCl（約10ml）で酸性化した水および食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘプタン-EtOAc、10：1）で精製して、標題化合物（162mg、36％）を油状物で得た。
Rf（ヘプタン-EtOAc、5：1）=0.33
2007522211.tif 000185
【００９２】
d.  3,16α-ジヒドロキシ-17-メチレン-7α-[9-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)スルフィニル]ノニル]-エストラ-1,3,5(10)トリエン
2007522211.tif 000186
3-ヒドロキシ-17-メチレン-7α-[9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)チオノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン（157mg、0.268mmol）、SeO2（5mg、0.045mmol）およびt-ブチルヒドロペルオキシド（1.00ml、1.00mmol、トルエン中1.0M）の混合物を30時間撹拌した。反応混合物をカラムクロマトグラフィ（ヘプタン-EtOAc、5：1、3：1、2：1、1：2、1：3）で精製して、標題化合物（63mg、38％）を油状物で得た。
Rf（ヘプタン-EtOAc、1：3）=0.27
2007522211.tif 000187
【００９３】
実施例6
3,16α-ジヒドロキシ-17-メチレン-7α-[9-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)スルフィニル]ノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン3-O-安息香酸エステル
2007522211.tif 000188
3,16α-ジヒドロキシ-17-メチレン-7α-[9-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)スルフィニル]ノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン（50mg、0.081mmol）を出発原料として用い、実施例1-aについて記載のとおりに調製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ヘプタン-EtOAc、1：1、1：2）で精製して、標題化合物（33mg、56％）を油状物で得た。
Rf（ヘプタン-EtOAc、1：3）=0.32
2007522211.tif 000189
【００９４】
実施例7
17-(1,2-エチレン)-3,16α-ジヒドロキシ-6β-メトキシ-7α-[9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)チオノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン
a.  16α-(ジメチルテキシル)-シラニルオキシ-17-(1,2-エチレン)-6-ケト-3-テトラヒドロピラニルオキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン
2007522211.tif 000190
16α-(ジメチルテキシル)-シラニルオキシ-17-(1,2-エチレン)-3-テトラヒドロピラニルオキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン（6.62g、12.6mmol）を出発原料として用い、SM4-bについて記載のとおりに調製した。6-ヒドロキシ誘導体（7.01g、定量的、Rf（ヘプタン-EtOAｃ、5：1）=0.15、NMRで20％の出発原料含有）。粗製6-ケト生成物をカラムクロマトグラフィ（ヘプタン-EtOAc、10：1）で精製して、標題化合物（4.60g、68％）をシロップで得た。
Rf（ヘプタン-EtOAc、3：1）=0.51
2007522211.tif 000191
【００９５】
b.  16α-(ジメチルテキシル)-シラニルオキシ-17-(1,2-エチレン)-6-ケト-7α-[9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)チオノニル]-3-テトラヒドロピラニルオキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン
2007522211.tif 000192
16α-(ジメチルテキシル)-シラニルオキシ-17-(1,2-エチレン)-6-ケト-3-テトラヒドロピラニルオキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン（4.60g、8.54mmol）および1-ヨード-9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-ペンチルスルファニル)-ノナン（4.78g、10.7mmol）を出発原料として用い、SM4-cについて記載のとおりに調製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ヘプタン-EtOAc、20：1）で精製して、標題化合物（4.13g、56％）を油状物で得た。
Rf（ヘプタン-EtOAc、10：1）=0.27
2007522211.tif 000193
【００９６】
c.  16α-(ジメチルテキシル)-シラニルオキシ-17-(1,2-エチレン)-6α-ヒドロキシ-7α-[9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)チオノニル]-3-テトラヒドロピラニルオキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン
2007522211.tif 000194
NaBH4（285mg、7.53mmol）をMeOH（14.0ml）およびTHF（7.0ml）中の16α-(ジメチルテキシル)-シラニルオキシ-17-(1,2-エチレン)-6-ケト-7α-[9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)チオノニル]-3-テトラヒドロピラニルオキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン（2.85g、3.32mmol）の溶液に加えた。反応混合物を終夜撹拌し、次いでEt2Oと水との間で分配した。有機相を水および食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘプタン-EtOAc、10：1、5：1）で精製して、標題化合物（2.85g、定量的）を油状物で得た。
Rf（ヘプタン-EtOAc、5：1）=0.18
2007522211.tif 000195
【００９７】
d.  16α-(ジメチルテキシル)-シラニルオキシ-17-(1,2-エチレン)-6β-フルオロ-7α-[9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)チオノニル]-3-テトラヒドロピラニルオキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン
2007522211.tif 000196
三フッ化ジエチルアミノ硫黄（DAST、150μl、1.13mmol）をCH2Cl2（5.0ml）中の16α-(ジメチルテキシル)-シラニルオキシ-17-(1,2-エチレン)-6α-ヒドロキシ-7α-[9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)チオノニル]-3-テトラヒドロピラニルオキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン（780mg、0.908mmol）の溶液に加えた。反応混合物を5分間撹拌し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィ（ヘプタン-EtOAc、10：1）で精製して、標題化合物（629mg、80％）を油状物で得た。
Rf（ヘプタン-EtOAc、10：1）=0.41
2007522211.tif 000197
【００９８】
e.  17-(1,2-エチレン)-3,16α-ジヒドロキシ-6β-メトキシ-7α-[9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)チオノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン
2007522211.tif 000198
MeOH中のトシル酸ピリジニウムの溶液（0.10ml、1.0M）をMeOH（2.0ml）およびCHCl3（2.0ml）中の16α-(ジメチルテキシル)-シラニルオキシ-17-(1,2-エチレン)-6β-フルオロ-7α-[9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)チオノニル]-3-テトラヒドロピラニルオキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン（248mg、0.288mmol）の溶液に加えた。反応混合物を48時間撹拌し、次いでEt2Oと水との間で分配した。有機相を水および食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘプタン-EtOAc、3：1、1：1）で精製して、標題化合物（95mg、51％）を得た。
Rf（ヘプタン-EtOAc、3：1）=0.10
2007522211.tif 000199
【００９９】
実施例8
17-(1,2-エチレン)-3,16α-ジヒドロキシ-6β-メトキシ-7α-[9-[[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)スルフィニル]ノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン
2007522211.tif 000200
MeOH中のNaIO4の溶液（0.50ml、0.25mmol、0.50M）をMeOH（3.0ml）中の17-(1,2-エチレン)-3,16α-ジヒドロキシ-6β-メトキシ-7α-[9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)チオノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン（79mg、0.122mmol）の溶液に加えた。反応混合物を終夜撹拌し、減圧下で濃縮し、Et2Oと水との間で分配した。有機相を水および食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘプタン-EtOAc、1：2、1：3）で精製して、標題化合物（70mg、86％）を得た。
Rf（ヘプタン-EtOAc、1：3）=0.20
2007522211.tif 000201
【０１００】
実施例9
17-(1,2-エチレン)-3,16α-ジヒドロキシ-6-ケト-7α-[9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)チオノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン
a.  16α-(ジメチルテキシル)-シラニルオキシ-17-(1,2-エチレン)-3-ヒドロキシ-6-ケト-7α-[9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)-チオノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン
2007522211.tif 000202
MeOH中のトシル酸ピリジニウムの溶液（0.10ml、1.0M）をMeOH（2.0ml）およびTHF（0.5ml）中の16α-(ジメチルテキシル)-シラニルオキシ-17-(1,2-エチレン)-6-ケト-7α-[9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)チオノニル]-3-テトラヒドロピラニルオキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン（160mg、0.187mmol）の溶液に加えた。反応混合物を終夜撹拌し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィ（ヘプタン-EtOAc、10：1、5：1）で精製して、標題化合物（100mg、69％）を得た。
Rf（ヘプタン-EtOAc、3：1）=0.38
2007522211.tif 000203
【０１０１】
b.  17-(1,2-エチレン)-3,16α-ジヒドロキシ-6-ケト-7α-[9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)チオノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン
2007522211.tif 000204
16α-(ジメチルテキシル)-シラニルオキシ-17-(1,2-エチレン)-3-ヒドロキシ-6-ケト-7α-[9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)-チオノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン（100mg、0.129mmol）をTHF中のフッ化テトラブチルアンモニウム三水和物の溶液（0.5ml、1.0M）に溶解した。反応混合物を50℃で終夜撹拌し、次いでEt2Oと水との間で分配した。有機相を水および食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘプタン-EtOAc、3：1）で精製して、標題化合物（70mg、86％）を得た。
Rf（ヘプタン-EtOAc、2：1）=0.35
2007522211.tif 000205
【０１０２】
実施例10
17-(1,2-エチレン)-3,16α-ジヒドロキシ-6-ケト-7α-[9-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)スルフィニル]ノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン
2007522211.tif 000206
17-(1,2-エチレン)-3,16α-ジヒドロキシ-6-ケト-7α-[9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)チオノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン（65mg、0.103mmol）を出発原料として用い、実施例8について記載のとおりに調製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ヘプタン-EtOAc、1：2、1：3）で精製して、標題化合物（46mg、69％）を得た。
Rf（ヘプタン-EtOAc、1：3）=0.23
2007522211.tif 000207
【０１０３】
実施例11
17-(1,2-エチレン)-3,6α,16α-トリヒドロキシ-7α-[9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)チオノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン
a.  1α-(ジメチルテキシル)-シラニルオキシ-17-(1,2-エチレン)-3,6α-ジヒドロキシ-7α-[9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)チオノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン
2007522211.tif 000208
NaBH4（20mg、0.53mmol）をMeOH（1.0ml）およびTHF（0.5ml）中の16α-(ジメチルテキシル)-シラニルオキシ-17-(1,2-エチレン)-6-ケト-7α-[9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)チオノニル]-3-テトラヒドロピラニルオキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン（181mg、0.211mmol）の溶液に加えた。反応混合物を30分間撹拌した。MeOH中のトシル酸ピリジニウムの溶液（1.0M、3.0ml）を加え、反応混合物を終夜撹拌し、次いでEt2Oと水との間で分配した。有機相を水および食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘプタン-EtOAc、2：1）で精製して、標題化合物（114mg、70％）を得た。
Rf（ヘプタン-EtOAc、3：1）=0.25
2007522211.tif 000209
【０１０４】
b.  17-(1,2-エチレン)-3,6α,16α-トリヒドロキシ-7α-[9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)チオノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン
2007522211.tif 000210
16α-(ジメチルテキシル)-シラニルオキシ-17-(1,2-エチレン)-3,6α-ジヒドロキシ-7α-[9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)チオノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン（94mg、0.121mmol）を出発原料として用い、実施例9-bについて記載のとおりに調製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ヘプタン-EtOAc、2：1）で精製して、標題化合物（62mg、81％）を得た。
Rf（ヘプタン-EtOAc、2：1）=0.22
2007522211.tif 000211
【０１０５】
実施例12
17-(1,2-エチレン)-3,6α,16α-トリヒドロキシ-7α-[9-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)スルフィニル]ノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン
2007522211.tif 000212
17-(1,2-エチレン)-3,6α,16α-トリヒドロキシ-7α-[9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)チオノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン（54mg、0.085mmol）を出発原料として用い、実施例8について記載のとおりに調製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ヘプタン-EtOAc、1：3、1：5）で精製して、標題化合物（56mg、定量的）を得た。
Rf（ヘプタン-EtOAc、1：3）=0.15
2007522211.tif 000213
【０１０６】
実施例13
17-(1,2-エチレン)-3,16α-ジヒドロキシ-6α-メトキシ-7α-[9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)チオノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン
a.  16α-(ジメチルテキシル)-シラニルオキシ-17-(1,2-エチレン)-6α-メトキシ-7α-[9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)チオノニル]-3-テトラヒドロピラニルオキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン
2007522211.tif 000214
NaH（20mg、0.62mmol）をN2雰囲気下でTHF（2.0ml）中の16α-(ジメチルテキシル)-シラニルオキシ-17-(1,2-エチレン)-6α-ヒドロキシ-7α-[9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)チオノニル]-3-テトラヒドロピラニルオキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン（232mg、0.270mmol）の溶液に加えた。MeI（0.150ml、2.41mmol）を加え、反応混合物を4時間撹拌し、Et2Oで希釈し、次いでシリカゲルを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、標題化合物（205mg、87％）を得た。
Rf（ヘプタン-EtOAc、3：1）=0.61
2007522211.tif 000215
【０１０７】
b.  16α-(ジメチルテキシル)-シラニルオキシ-17-(1,2-エチレン)-3-ヒドロキシ-6α-メトキシ-7α-[9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)チオノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン
2007522211.tif 000216
トシル酸ピリジニウム（15mg）をEtOH（2.0ml）中の16α-(ジメチルテキシル)-シラニルオキシ-17-(1,2-エチレン)-6α-メトキシ-7α-[9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)チオノニル]-3-テトラヒドロピラニルオキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン（205mg、0.235mmol）の溶液に加えた。反応混合物を終夜撹拌し、減圧下で濃縮し、Et2Oに再度溶解し、次いでシリカゲルを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、標題化合物（178mg、96％）を得た。
Rf（ヘプタン-EtOAc、3：1）=0.49
2007522211.tif 000217
【０１０８】
c.  17-(1,2-エチレン)-3,16α-ジヒドロキシ-6α-メトキシ-7α-[9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)チオノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン
2007522211.tif 000218
16α-(ジメチルテキシル)-シラニルオキシ-17-(1,2-エチレン)-3-ヒドロキシ-6α-メトキシ-7α-[9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)チオノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン（178mg、0.226mmol）を出発原料として用い、実施例9-bについて記載のとおりに調製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ヘプタン-EtOAc、5：1、3：1）で精製して、標題化合物（118mg、81％）を得た。
Rf（ヘプタン-EtOAc、3：1）=0.29
2007522211.tif 000219
【０１０９】
実施例14
17-(1,2-エチレン)-3,16α-ジヒドロキシ-6α-メトキシ-7α-[9-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)スルフィニル]ノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン
2007522211.tif 000220
17-(1,2-エチレン)-3,16α-ジヒドロキシ-6α-メトキシ-7α-[9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)チオノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン（110mg、0.170mmol）を出発原料として用い、実施例8について記載のとおりに調製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ヘプタン-EtOAc、1：2）で精製して、標題化合物（94mg、83％）を得た。
Rf（ヘプタン-EtOAc、1：2）=0.27
2007522211.tif 000221
【０１１０】
実施例15
17-(1,2-エチレン)-6β-フルオロ-3,16α-ジヒドロキシ-7α-[9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)チオノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン
a.  16α-(ジメチルテキシル)-シラニルオキシ-17-(1,2-エチレン)-6β-フルオロ-3-ヒドロキシ-7α-[9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)-チオノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン
2007522211.tif 000222
THF（10ml）およびH2SO4（1.0M水溶液、1.0ml）中の16α-(ジメチルテキシル)-シラニルオキシ-17-(1,2-エチレン)-6β-フルオロ-7α-[9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)チオノニル]-3-テトラヒドロピラニルオキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン（380mg、0.441mmol）の溶液を5時間撹拌し、ついでEt2OとNaHCO3（飽和水溶液）との間で分配した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、減圧下で濃縮して、粗製標題化合物（390mg）を得た。
Rf（ヘプタン-EtOAc、3：1）=0.42
2007522211.tif 000223
【０１１１】
b.  17-(1,2-エチレン)-6β-フルオロ-3,16α-ジヒドロキシ-7α-[9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)チオノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン
2007522211.tif 000224
16α-(ジメチルテキシル)-シラニルオキシ-17-(1,2-エチレン)-6β-フルオロ-3-ヒドロキシ-7α-[9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)チオノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン（377mg）を出発原料として用い、実施例9-bについて記載のとおりに調製した。反応混合物を50時間撹拌した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ヘプタン-EtOAc、5：1、3：1）で精製して、標題化合物（120mg、2段階で44％）を得た。
Rf（ヘプタン-EtOAc、3：1）=0.2
2007522211.tif 000225
【０１１２】
実施例16
17-(1,2-エチレン)-6β-フルオロ-3,16α-ジヒドロキシ-7α-[9-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)スルフィニル]ノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン
2007522211.tif 000226
17-(1,2-エチレン)-6β-フルオロ-3,16α-ジヒドロキシ-7α-[9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)チオノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン（71mg、0.112mmol）を出発原料として用い、実施例8について記載のとおりに調製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ヘプタン-EtOAc、1：2、1：3）で精製して、標題化合物（56mg、77％）を得た。
Rf（ヘプタン-EtOAc、1：3）=0.28
2007522211.tif 000227
【０１１３】
実施例17
17-(1,2-エチレン)-3,16α-ジヒドロキシ-7α-[9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)チオノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン
a.  6α/β-クロロ-16α-(ジメチルテキシル)-シラニルオキシ-17-(1,2-エチレン)-7α-[9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)チオノニル]-3-テトラヒドロピラニルオキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン
2007522211.tif 000228
CH2Cl2（0.5ml）中の塩化チオニル（59mg、0.50mmol）の溶液をCH2Cl2（2.0ml）中の16α-(ジメチルテキシル)-シラニルオキシ-17-(1,2-エチレン)-6α-ヒドロキシ-7α-[9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)チオノニル]-3-テトラヒドロピラニルオキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン（316mg、0.368mmol）およびEtN(iPr)2（103μl、0.60mmol）の溶液に加えた。反応混合物を30分間撹拌し、次いでEt2Oと水との間で分配した。有機相を0.1M HCl（水溶液）、水、NaHCO3（飽和水溶液）および食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、減圧下で濃縮して、粗製標題化合物（290mg、90％）を得た。
Rf（ヘプタン-EtOAc、10：1）=0.35
2007522211.tif 000229
【０１１４】
b.  16α-(ジメチルテキシル)-シラニルオキシ-17-(1,2-エチレン)-7α-[9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)チオノニル]-3-テトラヒドロピラニルオキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン
2007522211.tif 000230
THF中のLiEt3BHの溶液（1.0ml、1.0M）をN2雰囲気下でDME（2.0ml）中の6α/β-クロロ-16α-(ジメチルテキシル)-シラニルオキシ-17-(1,2-エチレン)-7α-[9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)チオノニル]-3-テトラヒドロピラニルオキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン（290mg、0.330mmol）の溶液に加えた。温度を85℃に上げ、反応混合物を30分間撹拌した。THF中のLiEt3BHのさらなるバッチ（1.0ml、1.0M）を加え、撹拌を85℃で終夜続けた。冷却後、反応混合物をEt2Oと水との間で分配した。有機相を水および食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、減圧下で濃縮した。
【０１１５】
残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘプタン-EtOAc、50：1、20：1）で精製して、標題化合物（175mg、63％）を得た。
Rf（ヘプタン-EtOAc、10：1）=0.39
2007522211.tif 000231
【０１１６】
c.  16α-(ジメチルテキシル)-シラニルオキシ-17-(1,2-エチレン)-3-ヒドロキシ-7α-[9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)チオノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン
2007522211.tif 000232
16α-(ジメチルテキシル)-シラニルオキシ-17-(1,2-エチレン)-7α-[9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)チオノニル]-3-テトラヒドロピラニルオキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン（175mg、0.208mmol）を出発原料として用い、実施例9-aについて記載のとおりに調製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ヘプタン-EtOAc、10：1、5：1）で精製して、標題化合物（135mg、85％）を得た。
Rf（ヘプタン-EtOAc、3：1）=0.50
2007522211.tif 000233
【０１１７】
d.  17-(1,2-エチレン)-3,16α-ジヒドロキシ-7α-[9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)チオノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン
2007522211.tif 000234
16α-(ジメチルテキシル)-シラニルオキシ-17-(1,2-エチレン)-3-ヒドロキシ-7α-[9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)チオノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン（85mg、0.112mmol）を出発原料として用い、実施例9-bについて記載のとおりに調製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ヘプタン-EtOAc、5：1）で精製して、標題化合物（46mg、67％）を得た。
Rf（ヘプタン-EtOAc、3：1）=0.27
2007522211.tif 000235
【０１１８】
実施例18
17-(1,2-エチレン)-3,16α-ジヒドロキシ-7α-[9-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)スルフィニル]ノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン
2007522211.tif 000236
17-(1,2-エチレン)-3,16α-ジヒドロキシ-7α-[9-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチル)スルフィニル]ノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン（46mg、0.075mmol）を出発原料として用い、実施例8について記載のとおりに調製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ヘプタン-EtOAc、1：2）で精製して、標題化合物（36mg、76％）を得た。
Rf（ヘプタン-EtOAc、1：2）=0.25
2007522211.tif 000237
【０１１９】
実施例19
17-(1,2-エチレン)-3,16α-ジヒドロキシ6-ケト-7α-[5-[N-メチル-N-3-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチルチオ)-プロピルアミノ]-ペンチル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン
a.  7α-(5-クロロ-n-ペンチル)-16α-(ジメチルテキシル)-シラニルオキシ-17-(1,2-エチレン)-6-ケト-3-テトラヒドロピラニルオキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン
2007522211.tif 000238
16α-(ジメチル-テキシル)-シラニルオキシ-17-(1,2-エチレン)-6-ケト-3-テトラヒドロピラニルオキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン（971mg、8.54mmol）および1-クロロ-5-ヨード-ペンタン（523mg、2.25mmol）を出発原料として用い、SM4-cについて記載のとおりに調製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ヘプタン-EtOAc、20：1）で精製して、標題化合物（511mg、44％）を得た。
Rf（ヘプタン-EtOAc、10：1）=0.26
2007522211.tif 000239
【０１２０】
b.  16α-(ジメチルテキシル)-シラニルオキシ-17-(1,2-エチレン)-6-ケト-7α-[5-[N-メチル-N-3-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチルチオ)-プロピルアミノ]-ペンチル]-3-テトラヒドロピラニルオキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン
2007522211.tif 000240
NaI（50mg、0.33mmol）およびTBD-メチルポリスチレン（350mg、0.91mmol）をTHF（1.0ml）およびMeCN（1.0ml）中の7α-(5-クロロ-n-ペンチル)-16α-(ジメチルテキシル)-シラニルオキシ-17-(1,2-エチレン)-6-ケト-3-テトラヒドロピラニルオキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン（175mg、0.272mmol）および1-メチルアミノ-3-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-ペンチルスルファニル)-プロパン（175mg、0.660mmol）の溶液に加えた。反応混合物をマイクロ波補助条件下、180℃で1時間撹拌した。冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ（CHCl3-MeOH、40：1、20：1）で精製して、標題化合物（166mg、70％）を油状物で得た。
Rf（CHCl3-MeOH、10：1）=0.50
2007522211.tif 000241
【０１２１】
c.  17-(1,2-エチレン)-16α-ヒドロキシ-6-ケト-7α-[5-[N-メチル-N-3-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチルチオ)-プロピルアミノ]-ペンチル]-3-テトラヒドロピラニルオキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン
2007522211.tif 000242
16α-(ジメチルテキシル)-シラニルオキシ-17-(1,2-エチレン)-6-ケト-7α-[5-[N-メチル-N-3-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチルチオ)-プロピルアミノ]-ペンチル]-3-テトラヒドロピラニルオキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン（179mg、0.205mmol）を出発原料として用い、実施例9-bについて記載のとおりに調製した。反応混合物をマイクロ波補助条件下、140℃で20分間撹拌した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（CHCl3-MeOH、20：1）で精製して、標題化合物（94mg、63％）を油状物で得た。
Rf（CHCl3-MeOH、10：1）=0.40
2007522211.tif 000243
【０１２２】
d.  17-(1,2-エチレン)-3,16α-ジヒドロキシ-6-ケト-7α-[5-[N-メチル-N-3-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチルチオ)プロピルアミノ]-ペンチル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン
2007522211.tif 000244
MgCl2（19mg、0.1mmol）をMeOH（2.0mL）中の17-(1,2-エチレン)-16α-ヒドロキシ-6-ケト-7α-[5-[N-メチル-N-3-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチルチオ)-プロピルアミノ]-ペンチル]-3-テトラヒドロピラニルオキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン（94mg、0.129mmol）の溶液に加えた。反応混合物をマイクロ波補助条件下、150℃で1時間撹拌した。冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をEt2Oと水との間で分配した。有機相を水および食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（CHCl3-MeOH、20：1）で精製して、標題化合物（40mg、48％）を得た。
Rf（CHCl3-MeOH、10：1）=0.27
2007522211.tif 000245
【０１２３】
実施例20
17-(1,2-エチレン)-3,6α,16α-トリヒドロキシ-7α-[5-[N-メチル-N-3-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチルチオ)プロピルアミノ]-ペンチル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン
2007522211.tif 000246
NaBH4（50mg、1.3mmol）をMeOH（1.0ml）中の17-(1,2-エチレン)-6-ケト-7α-[5-[N-メチル-N-3-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-n-ペンチルチオ)プロピルアミノ]-ペンチル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン（29mg、0.045mmol）の溶液に加えた。反応混合物を2時間撹拌し、次いでEt2Oと水との間で分配した。有機相を水および食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（CHCl3-MeOH、10：1、5：1）で精製して、標題化合物（20mg、69％）を得た。
Rf（CHCl3-MeOH、5：1）=0.17
2007522211.tif 000247
【０１２４】
生物学的モデル
エストロゲン受容体-α（MDS PharmaServices）へのインビトロ結合親和性
結合親和性を、hER-α（組換え、昆虫Sf細胞）を放射性リガンドとしての0.5nM 3H-エストラジオールと共に用いて、置換アッセイで評価した。化合物は0.03〜10.0nMの濃度で試験した。結果をIC50およびKiで示す。
【０１２５】
インビボエストロゲンアゴニズム（MDS PharmaServices）
体重約13gのICR由来未成熟雌マウス5匹の群に、化合物を連続3日間皮下投与（10mg/kg）した。動物を最終投与の24時間後に屠殺し、子宮の湿重量を測定した。媒体対照群に比べて子宮重量の50％以上の増加はエストロゲンアゴニスト活性の可能性を示している。
【０１２６】
インビボエストロゲンアンタゴニズム（MDS PharmaServices）
体重約13gのICR由来未成熟雌マウス5匹の群に、化合物を連続3日間皮下投与（10mg/kg）し、毎日の投与の直後にエストラジオール-安息香酸エステル（3μg/kg皮下）を投与した。動物を最終投与の24時間後に屠殺し、子宮の湿重量を測定した。子宮重量のエストラジオール誘導性の増加における50％以上の低下はエストロゲンアンタゴニスト活性の可能性を示している。
【０１２７】
（表1）本発明の化合物の代表例の生物学的効果
2007522211.tif 000248
*参考物質
【０１２８】
引用文献
2007522211.tif 000249
【国際調査報告】
2007522211.tif 000252
2007522211.tif 000253
2007522211.tif 000254
2007522211.tif 000255