(57)【要約】  本発明は、ベンゾイミダゾールアセトニトリル、更には式(I)のベンゾイミダゾールアセトニトリルを含有する医薬組成物に関する。前記ベンゾイミダゾールアセトニトリルは、II型糖尿病、不適当な耐糖能、インスリン抵抗性、肥満、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)(I)を含む、インスリン抵抗性又は高血糖症により媒介される代謝障害の治療において有用である。本発明は更に、ベンゾイミダゾールアセトニトリルを調製する方法に関連している。Gは、ピリミジニルであり；Lは、アミノ基、又はN、O、Sから選択された少なくとも1個のヘテロ原子を含む3-8員のヘテロシクロアルキルであるか、又はLは、アシルアミノ部分であり；R1は、水素、スルホニル、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル又はC1-C6-アルコキシ、アリール、ハロゲン、シアノ又はヒドロキシを含む又はからなる群より選択され；R2は、水素、C1-C6-アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6-アルキニル、又はC1-C6-アルコキシを含む又はからなる群より選択される。
2007505085.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)のベンゾイミダゾールアセトニトリル：
【化１】
2007505085.tif 000135
更にはその互変異性体、その幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー及びそのラセミ体のようなその光学活性型、更にはそれらの医薬として許容され得る塩：
(式中、Gは、ピリミジニルであり；
Lは、アミノ基、もしくはN、O、Sから選択された少なくとも1個のヘテロ原子を含む、3-8員のヘテロシクロアルキルであるか、又はLは、アシルアミノ部分であり；
R1は、水素、スルホニル、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル又はC1-C6-アルコキシ、アリール、ハロゲン、シアノ又はヒドロキシを含む又はからなる群より選択され；
R2は、水素、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル又はC1-C6-アルコキシを含む又はからなる群より選択される)。
【請求項２】
前記R1が、H又はC1-C3アルキルである、請求項1に記載のベンゾイミダゾールアセトニトリル。
【請求項３】
前記R2が、C1-C3アルキルである、請求項1又は２に記載のベンゾイミダゾールアセトニトリル。
【請求項４】
下記のいずれかの式を有する、請求項1〜3のいずれか１項に記載のベンゾイミダゾールアセトニトリル：
【化２】
2007505085.tif 000136
(式中、R1は、先に定義したものであり；及び
R3は、水素、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル又はC1-C6-アルコキシを含む又はからなる群より選択され；
Lは、式-NR5R6のアミノ基であり、ここでR5及びR6は、各々互いに独立してH、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C1-C6-アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、飽和又は不飽和の3-8-員のシクロアルキル、3-8-員のヘテロシクロアルキル、C1-C6-アルキルアリール、C1-C6-アルキルヘテロアリール、C1-C6-アルケニルアリール、C1-C6-アルケニルヘテロアリール、C1-C6-アルキニルアリール、C1-C6-アルキニルヘテロアリール、C1-C6-アルキルシクロアルキル、C1-C6-アルキルヘテロシクロアルキル、C1-C6-アルケニルシクロアルキル、C1-C6-アルケニルヘテロシクロアルキル、C1-C6-アルキニルシクロアルキル、C1-C6-アルキニルヘテロシクロアルキル、又は
R5及びR6は、それらが結合した窒素と一緒に環を形成しても良い)。
【請求項５】
前記R5は、水素又はメチルもしくはエチルもしくはプロピル基であり、及びR6は、H、(C1-C10)-アルキル、C1-C6アルキル-アリール、C1-C6-アルキル-ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール、及び4-8員の飽和又は不飽和のシクロアルキルからなる群より選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載のベンゾイミダゾールアセトニトリル。
【請求項６】
前記R5は、Hであり、及びR6は、(C1-C6)-アルキル、3-8員のシクロアルキル、3-8員のヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、C1-C6-アルキル-ヘテロアリール、C1-C6アルキル-シクロアルキル、C1-C6アルキル-ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される、請求項1〜5のいずれか1項に記載のベンゾイミダゾールアセトニトリル。
【請求項７】
前記Lは、式-NR5C(O)R6のアシルアミノ部分であり、ここでR5及びR6は、各々互いに独立してH、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C1-C6-アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、飽和又は不飽和の3-8-員のシクロアルキル、3-8-員のヘテロシクロアルキル、C1-C6-アルキルアリール、C1-C6-アルキルヘテロアリール、C1-C6-アルケニルアリール、C1-C6-アルケニルヘテロアリール、C1-C6-アルキニルアリール、C1-C6-アルキニルヘテロアリール、C1-C6-アルキルシクロアルキル、C1-C6-アルキルヘテロシクロアルキル、C1-C6-アルケニルシクロアルキル、C1-C6-アルケニルヘテロシクロアルキル、C1-C6-アルキニル-シクロアルキル、C1-C6-アルキニルヘテロシクロアルキルである、請求項1〜3のいずれか1項記載のベンゾイミダゾールアセトニトリル。
【請求項８】
下記からなる群より選択される、請求項1〜7のいずれか1項に記載のベンゾイミダゾールアセトニトリル：
(2Z)-(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)(2-｛[3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロピル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
(2Z)-(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)(5-メチル-2-｛[3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロピル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
(2Z)-[2-(シクロブチルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イル](1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)アセトニトリル
(2Z)-(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)(5-メチル-2-｛[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
(2Z)-(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)(2-｛[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
(2Z)-(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)(2-｛[3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
(2Z)-(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)(5-メチル-2-｛[3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピル]アミノ｝ピリミジン-4-yl)アセトニトリル
[2-(シクロペンチルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イル](1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル
(2Z)-(2-｛[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)(1-プロピル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)アセトニトリル
(1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)｛5-メチル-2-[(2-ピリジン-3-イルエチル)アミノ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
(2Z)-[2-(シクロブチルアミノ)ピリミジン-4-イル](1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)アセトニトリル
(2Z)-[2-(シクロヘプチルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イル](1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)アセトニトリル
[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル](1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル
1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン(5-メチル-2-｛[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
(2Z)-(1-シクロブチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)(2-｛[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
(1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)｛2-[(2-ピリジン-3-イルエチル)アミノ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
(2Z)-(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)[2-(イソブチルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イル]アセトニトリル
(2Z)-(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)(2-｛[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
(2Z)-(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)[2-(イソブチルアミノ)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル
[2-(シクロプロピルアミノ)ピリミジン-4-イル](1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル
[2-(｛2-[6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル]エチル｝アミノ)ピリミジン-4-イル](1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル
(1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(2-｛[2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)エチル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
(2Z)-(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)(2-｛[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]アミノ｝-5-メチルピリミジン-4-イル)アセトニトリル
[2-(｛2-[6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル]エチル｝アミノ)-5-メチルピリミジン-4-イル](1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル
(2Z)-[2-(シクロヘプチルアミノ)ピリミジン-4-イル](1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)アセトニトリル
[2-(シクロプロピルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イル](1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル
(1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)｛2-[(2-ピリジン-2-イルエチル)アミノ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
[2-(シクロペンチルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イル](1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)アセトニトリル
[2-(シクロヘキシルアミノ)ピリミジン-4-イル](1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル
(2Z)-(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)(2-｛[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]アミノ｝-5-メチルピリミジン-4-イル)アセトニトリル
(1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)｛5-メチル-2-[(2-ピリジン-2-イルエチル)アミノ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
｛2-[(2-エトキシエチル)アミノ]ピリミジン-4-イル｝(1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル
(1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)｛5-メチル-2-[(1-メチルブチル)アミノ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
(1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)[2-(メチルアミノ)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル
(1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(5-メチル-2-｛[2-(1H-ピラゾール-1-イル)エチル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1H-ベンゾイミダゾール-2-イル｛5-メチル-2-[(2-ピリジン-3-イルエチル)アミノ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
(2Z)-(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)(2-｛[2-(1H-イミダゾール-1-イル)エチル]アミノ｝-5-メチルピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1H-ベンゾイミダゾール-2-イル｛2-[(2-ピリジン-3-イルエチル)アミノ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
(1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)｛2-[(1-メチルブチル)アミノ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
｛2-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]-5-メチルピリミジン-4-イル｝(1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル
1H-ベンゾイミダゾール-2-イル[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル
(1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)｛6-メチル-2-[(2-ピリジン-3-イルエチル)アミノ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
1H-ベンゾイミダゾール-2-イル[2-(シクロプロピルアミノ)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル
[2-(シクロペンチルアミノ)-6-メチルピリミジン-4-イル](1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル
｛2-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]ピリミジン-4-イル｝(1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル
(1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)｛6-[(2-ピリジン-3-イルエチル)アミノ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
(1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)｛2-[(3-ピロリジン-1-イルプロピル)アミノ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
(1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)[2-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アセトニトリル
(1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)｛2-[(2-フリルメチル)アミノ]-5-メチルピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
(2Z)-(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)｛5-メチル-2-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
(2Z)-[2-(シクロヘキシルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イル](1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)アセトニトリル
(2Z)-[2-(エチルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イル](1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)アセトニトリル
[2-(シクロペンチルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イル](1,3-ジエチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)アセトニトリル
(2Z)-(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)[5-メチル-2-(ピペリジン-4-イルアミノ)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル
(2Z)-(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)｛5-メチル-2-[(2-ピペリジン-1-イルエチル)アミノ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
N-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4-オキソブタンアミド
N-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]ピリミジン-2-イル｝-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4-オキソブタンアミド
(1R,5R,7R)-N-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝-6,8-ジオキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-7-カルボキシアミド
(1S,5S,7S)-N-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝-6,8-ジオキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-7-カルボキシアミド
(1S,4S,5S,7R)-N-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝-4-メチル-6,8-ジオキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-7-カルボキシアミド
(1S,4R,5S,7R)-N-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝-4-メチル-6,8-ジオキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-7-カルボキシアミド
N-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝ピペラジン-2-カルボキシアミド
(4S)-N-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝-1,3-チアゾリジン-4-カルボキシアミド
(4R)-N-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキシアミド
N-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝-5-オキソ-L-プロリンアミド
4-tert-ブチル 1-(9H-フルオレン-9-イルメチル)2-[(｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝アミノ)カルボニル]ピペラジン-1,4-ジカルボキシラート
tert-ブチル(4S)-4-[(｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝アミノ)カルボニル]-1,3-チアゾリジン-3-カルボキシラート
tert-ブチル(2S)-2-[(｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝アミノ)カルボニル]-5-オキソピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル(4R)-4-[(｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝アミノ)カルボニル]-1,3-チアゾリジン-3-カルボキシラート
2-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-N-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝アセトアミド
N-4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝-4-メチルモルホリン-2-カルボキシアミド
4-アセチル-N-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝モルホリン-2-カルボキシアミド
N-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝-4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ベンズアミド
tert-ブチル3-[(｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝アミノ)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル4-[2-(｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝アミノ)-2-オキソエチル]ピペリジン-1-カルボキシラート
N-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝モルホリン-2-カルボキシアミド
N-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝-2-ピペリジン-4-イルアセトアミド
N-4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝ピペリジン-3-カルボキシアミド
tert-ブチル2-[(｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)カルボニル]モルホリン-4-カルボキシラート
N-[3-(｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝アミノ)-3-オキソプロピル]ベンズアミド
tert-ブチル[2-(｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝アミノ)-2-オキソエチル]メチルカルバメート
N-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝-1-メチルピペリジン-3-カルボキシアミド
N〜1〜-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝-N〜2〜-メチルグリシンアミド
N-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝ピロリジン-3-カルボキシアミド
tert-ブチル3-[(｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝アミノ)カルボニル]ピロリジン-1-カルボキシラート
(2S)-N-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-2-カルボキシアミド
tert-ブチル(2S)-2-[(｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝アミノ)カルボニル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシラート
N-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝-2-(2-メトキシフェニル)アセトアミド
1-アセチル-N-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝ピペリジン-4-カルボキシアミド
N-4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝-1-メチルピペリジン-4-カルボキシアミド
4-アミノ-N-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝ブタンアミド
tert-ブチル4-[｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝アミノ)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシラート
N-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝ピペリジン-4-カルボキシアミド
tert-ブチル[4-(｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝アミノ)-4-オキソブチル]カルバメート
N-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝シクロペンタンカルボキシアミド
N-4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ブタンアミド
N〜1〜-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝-N〜3〜,N3〜3〜-ジメチル-β-アラニンアミド
N-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝-4-(ジメチルアミノ)ブタンアミド
(2Z)-(2-アミノ-5-メチルピリミジン-4-イル)(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)アセトニトリル
N-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝-2-モルホリン-4-イルアセトアミド
N〜2〜-ベンジル-N〜1〜-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝グリシンアミド
N-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝-2-(1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)アセトアミド
N〜1〜-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝-N〜2〜-ホルミルグリシンアミド。
【請求項９】
医薬品として使用するための、請求項1〜8のいずれか1項に記載のベンゾイミダゾールアセトニトリル。
【請求項１０】
II型糖尿病、不適当な耐糖能、インスリン抵抗性、肥満、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)を含む、インスリン抵抗性又は高血糖症により媒介される代謝障害の予防及び／又は治療のための医薬品の調製における、請求項1〜8のいずれか1項に記載のベンゾイミダゾールアセトニトリルの使用。
【請求項１１】
前記疾患が、II型糖尿病である、請求項9に記載のベンゾイミダゾールアセトニトリルの使用。
【請求項１２】
請求項1〜8のいずれか1項に記載のベンゾイミダゾールアセトニトリル及びそれらの医薬として許容され得る担体、希釈剤又は賦形剤を含有する、医薬組成物。
【請求項１３】
インスリン、アルドースレダクターゼ阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、スルホニル尿素剤、ビグアニド、チアゾリジン、PPARアゴニスト、GSK-3阻害剤からなる群より選択される少なくとも1種の補助薬を更に含有する、請求項12に記載の組成物。
【請求項１４】
前記補助薬が、即効性インスリン、中間作用性インスリン、長期作用性インスリン、中時間作用性及び即効性インスリンの組合せ、ミナルレスタット(minalrestat)、トルレスタット(Tolrestat)、ソルビニル(Sorbinil)、メトソルビニル(Methosorbinil)、ゾポルレスタット(Zopolrestat)、エパルレスタット(Epalrestat)、ゼナレスタット(Zenarestat)、イミレスタット(Imirestat)、ポナルレスタット(Ponalrestat)、ONO-2235、GP-1447、CT-112、BAL-ARI 8、AD-5467、ZD5522、M-16209、NZ-314、M-79175、SPR-210、ADN 138、又はSNK-860、ミグリトール、アカルボース、グリピザイド、グリブリド、クロルプロパミド、トルブタミド、トラザミド、又はグリメピリドから成る群から選定される、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
下記工程を含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載の式(I)のベンゾイミダゾールアセトニトリルの調製方法。
【化３】
2007505085.tif 000137
(式中、R1、R2、G、Lは先に説明したものである）。
【請求項１６】
下記工程を含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載の式(I)のベンゾイミダゾールアセトニトリルの調製法：
【化４】
2007505085.tif 000138
【請求項１７】
下記工程を含む、請求項15又は16に記載の方法：
【化５】
2007505085.tif 000139
(式中、R1、R3、及びR4は先に説明したものである）。
【請求項１８】
下記工程を含む、請求項15に記載の方法：
【化６】
2007505085.tif 000140
(式中、R1、R3、及びR4は先に説明したものである）。
【請求項１９】
1,3-ベンゾイミダゾール-2(3H)-イリデン(2-クロロ-6-メチルピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾイミダゾール-2(3H)-イリデン(2-クロロ-6-メチルピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1,3-ベンゾイミダゾール-2(3H)-イリデン(6-クロロピリミジン-4-イル)アセトニトリル：からなる群より選択される、式(II)の中間体化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベンゾイミダゾールアセトニトリル、更にはそのようなベンゾイミダゾールアセトニトリルを含有する医薬組成物に関する。本発明の化合物は、II型糖尿病、不適当な耐糖能、インスリン抵抗性、肥満、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)を含む、インスリン抵抗性又は高血糖症により媒介される代謝障害の治療に有用である。ひとつの態様において、本発明の化合物は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ3(GSK3)の阻害剤である。本発明は更に、ベンゾイミダゾールアセトニトリルの調製法に関する。
【背景技術】
【０００２】
真性糖尿病は、化学的に上昇したレベルの血糖値の存在(高血糖症)により定義される重度の代謝疾患である。用語真性糖尿病は、いくつかの異なる高血糖状態を包含している。これらの状態は、1型糖尿病(インスリン依存型糖尿病又はIDDM)及び2型糖尿病(インスリン非依存型糖尿病又はNIDDM)を含む。1型糖尿病の個体に存在する高血糖症は、血糖値を生理的範囲に維持するには不充分な、インスリンの欠乏レベル、低下したレベル、又は存在しないレベルに関連している。従来、1型糖尿病は、インスリンの代償用量の、一般に非経口経路による投与により治療される。
【０００３】
2型糖尿病は、加齢と共に有病率が増加する疾患である。最初に、低下したインスリン感受性及び循環インスリン濃度を補償する上昇により特徴付けられ、後者は正常な血糖値を維持するために必要である。以下に説明したように、GSK3阻害は、インスリン-依存したプロセスを刺激し、及び結果的に2型糖尿病の治療において有用であることが認められている。最新のリチウム塩を用いて得られたデータは、この注記の証拠を提供している。
【０００４】
ブドウ糖不耐性対象におけるインスリン抵抗性の有病率は、周知である。Reavenら(American Journal of Medicine, 60, 80 (1976))は、インスリン抵抗性が、非-肥満、非-ケトン性対象の多様な群に存在することを明らかにするために、ブドウ糖及びインスリンの連続注入(インスリン/ブドウ糖集中(clump)技術)及び経口ブドウ糖耐性試験を使用した。これらの対象は、境界ブドウ糖耐性から、顕在性の絶食時高血糖症までの範囲である。これらの試験における糖尿病群は、インスリン依存性(IDDM)及びインスリン非依存性(NIDDM)対象の両方を含む。
【０００５】
持続性インスリン抵抗性の併発は、より容易に決定される高-インスリン血症であり、これは対象の血漿中の循環血漿インスリン濃度の厳密な決定により測定される。高インスリン血症は、内分泌腺膵臓によるホルモンの正常な生理的放出と比べ過剰なインスリン注入の結果として、肥満及び／又は糖尿病(NIDDM)対象及び／又はブドウ糖不耐性対象、又はIDDM対象におけるような、インスリン抵抗性の結果存在する。
【０００６】
高インスリン血症及びインスリン抵抗性の肥満との関係は、多くの実験、臨床試験及び疫学的試験から、良く確立されている(Stout, Metabolism, 34, 7 (1985))。
【０００７】
高インスリン血症及びインスリン抵抗性の多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)との関係も、よく知られている(Diamanti-Kandarakisら；Therapeutic effects of metformin on insulin resistance and hyperandrogenism in polycystic ovary syndrome；European Journal of Endocrinology, 138, 269-274 (1998)；Andrea Dunaif, Insulin Resistance and the Polycystic Ovary Syndrome: Mechanism and Implications for Pathogenesis ；Endocrine Reviews 18 (6), 774-800 (1997))。
【０００８】
II型糖尿病は現在、経口血糖低下剤として、スルホニル尿素、ビグアニド、例えばメトホルミン及びチアゾリジンジオン、例えばトログリタゾン、ロシグリタゾン又はピオグリタゾンにより治療されている。
【０００９】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ3(GSK3)は、ふたつのアイソフォームα及びβが同定された、セリン/トレオニンキナーゼである(Woodgettら, Trends Biochem. Sci., 16 p. l77-81 (1991))。両方のGSK3アイソフォームは、静止細胞において構成的に活性がある。GSK3は当初、直接のリン酸化により、グリコーゲンシンターゼを阻害するキナーゼとして同定された。インスリン活性化時に、GSK3は失活され、これによりグリコーゲンシンターゼの活性化、及び恐らくブドウ糖輸送のような他のインスリン-依存型の事象が可能になる。引き続き、GSK3活性は、インスリンのような他の増殖因子、受容体チロシンキナーゼ(RTK)を介するシグナルによっても失活されることが示された。このようなシグナル伝達分子の例は、IGF-1及びEGFを含む。GSK3β活性は、タンパク質複合体形成により、及び細胞内局在により、セリン(阻害性)及びチロシン(刺激性)リン酸化により調節される。GSK3βはリン酸化し、これにより多くの代謝タンパク質、シグナル伝達タンパク質及び構造タンパク質の機能を調節する。中でもGSK3βにより調節される注目すべきシグナル伝達タンパク質は、多くの転写因子であり、これはアクチベータータンパク質-1細胞、Myc、β-カテニン、CCAAT/エンハンサー結合タンパク質、及びNFκBを含む。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
GSK3活性を阻害する物質は、II型糖尿病の治療において有用であるように見える。
【００１１】
特許文献において、様々なクラスのGSK3阻害剤が開示されている(例えば、国際公開公報第02/20495号、Chiron Corporation；国際公開公報第02/10141号、Pfizer Products Inc.；国際公開公報第02/22608号、Vertex Pharmaceuticals Inc.)。
【００１２】
国際公開公報第01/47920号は、特に神経障害、自己免疫疾患、癌及び心臓血管系疾患の治療のための、式(A)のベンザゾールを開示している。
【化１】
2007505085.tif 000003
【００１３】
式(A)のある化合物は、驚くべきことに、加えてII型糖尿病、不適切な耐糖能、インスリン抵抗性、肥満、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)を含む、インスリン抵抗性又は高血糖症により媒介される代謝障害の治療にも有用であることがわかった。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
発明の概要
本発明は、式(I)のベンゾイミダゾールアセトニトリルに加え、それらの医薬として許容され得る塩に関する。
【化２】
2007505085.tif 000004
【００１５】
同じく本発明は、特にII型糖尿病、不適切な耐糖能、インスリン抵抗性、肥満、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)などの、インスリン抵抗性又は高血糖症により媒介された代謝障害の治療及び／又は予防のための、医薬品としての式(I)の化合物の使用に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
発明の詳細な説明
以下の段落は、本発明の化合物を作成する様々な化学部分の定義を提供し、他所に明白に示した定義がより広範な定義を提供しない限りは、本願明細書及び「特許請求の範囲」を通じて均一に適用されることが意図されている。
【００１７】
「C1-C6-アルキル」は、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。この用語は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシルなどの群により例示される。
【００１８】
「アリール」は、単環(例えば、フェニル)又は多縮合環(例えばナフチル)を有する6〜14個の炭素原子の不飽和の芳香族炭素環式基を意味する。好ましいアリールは、フェニル、ナフチル、フェナントレニルなどを含む。
【００１９】
「C1-C6-アルキルアリール」は、アリール置換基を有するC1-C6-アルキル基を意味し、ベンジル、フェネチルなどを含む。
【００２０】
「ヘテロアリール」は、単環式ヘテロ芳香族、又は二環もしくは三環融合-環ヘテロ芳香基を意味する。ヘテロ芳香族基の具体例は、任意に置換されたピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,3,4-トリアジニル、1,2,3-トリアジニル、ベンゾフリル、[2,3-ジヒドロ]ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、3H-インドリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ[2-a]ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ピリド[3,4-b]ピリジル、ピリド[3,2-b]ピリジル、ピリド[4,3-b]ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリル、5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニル又はベンゾキノリルを含む。
【００２１】
「C1-C6-アルキルヘテロアリール」は、ヘテロアリール置換基を有するC1-C6-アルキル基を意味し、2-フリルメチル、2-チエニルメチル、2-(1H-インドール-3-イル)エチルなどを含む。
【００２２】
「C2-C6-アルケニル」は、好ましくは2〜6個の炭素原子を有し及び少なくとも1又は2部位にアルケニル不飽和を有するアルケニル基を意味する。好ましくはアルケニル基は、エテニル(-CH=CH2)、n-2-プロペニル(アリル、-CH2CH=CH2)などを含む。
【００２３】
「C2-C6-アルケニルアリール」は、アリール置換基を有するC2-C6-アルケニル基を意味し、2-フェニルビニルなどを含む。
【００２４】
「C2-C6-アルケニルヘテロアリール」は、ヘテロアリール置換基を有するC2-C6-アルケニル基を意味し、2-(3-ピリジニル)ビニルなどを含む。
【００２５】
「C2-C6-アルキニル」は、好ましくは2〜6個の炭素原子を有し及び少なくとも1〜2部位にアルキニル不飽和を有するアルキニル基を意味し、好ましいアルキニル基は、エチニル(-C≡CH)、プロパルギル(-CH2C≡CH)などを含む。
【００２６】
「C2-C6-アルキニルアリール」は、アリール置換基を有するC2-C6-アルキニル基を意味し、フェニルエチニルなどを含む。
【００２７】
「C2-C6-アルキニルヘテロアリール」は、ヘテロアリール置換基を有するC2-C6-アルキニル基を意味し、2-チエニルエチニルなどを含む。
【００２８】
「C3-C8-シクロアルキル」は、単環(例えば、シクロヘキシル)又は多縮合環(例えば、ノルボルニル)を有する、3〜8個の炭素原子の飽和の炭素環式基を意味する。好ましいシクロアルキルは、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルなどを含む。
【００２９】
「Cl-C6-アルキルシクロアルキル」は、シクロアルキル置換基を有するCl-C6-アルキル基を意味し、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルプロピルなどを含む。
【００３０】
「ヘテロシクロアルキル」は、先の定義に従うC3-C8-シクロアルキル基を意味し、ここで1〜3個の炭素原子は、O、S、NRからなる群より選択されるヘテロ原子により置換され、Rは水素又はC1-C6アルキルとして定義される。好ましいヘテロシクロアルキルは、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、1-メチルピペラジン、モルホリンなどを含む。
【００３１】
「C1-C6-アルキルヘテロシクロアルキル」は、ヘテロシクロアルキル置換基を有するC1-C6-アルキル基を意味し、2-(1-ピロリジニル)エチル、4-モルホリニルメチル、(1-メチル-4-ピペリジニル)メチルなどを含む。
【００３２】
「カルボキシ」は、基-C(O)OHを意味する。
【００３３】
「C1-C6-アルキルカルボキシ」は、カルボキシ置換基を有するC1-C6-アルキル基を意味し、2-カルボキシエチルなどを含む。
【００３４】
「アシル」は、基-C(O)Rを意味し、Rは、H、「C1-C6-アルキル」、「C2-C6-アルケニル」、「C2-C6-アルキニル」、「C3-C8-シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「C1-C6-アルキルアリール」又は「Cl-C6-アルキルヘテロアリール」、「C2-C6-アルケニルアリール」、「C2-C6-アルケニルヘテロアリール」、「C2-C6-アルキニルアリール」、「C2-C6-アルキニルヘテロアリール」、「C1-C6-アルキルシクロアルキル」、「C1-C6-アルキルヘテロシクロアルキル」を含む。
【００３５】
「C1-C6-アルキルアシル」は、アシル置換基を有するC1-C6-アルキル基を意味し、2-アセチルエチルなどを含む。
【００３６】
「アリールアシル」は、アシル置換基を有するアリール基を意味し、2-アセチルフェニルなどを含む。
【００３７】
「ヘテロアリールアシル」は、アシル置換基を有するヘテロアリール基を意味し、2-アセチルピリジルなどを含む。
【００３８】
「C3-C8-(ヘテロ)シクロアルキルアシル」は、アシル置換基を有する3〜8員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を意味する。
【００３９】
「アシルオキシ」は、基-OC(O)Rを意味し、ここでRは、H、「C1-C6-アルキル」、「C2-C6-アルケニル」、「C2-C6-アルキニル」、「C3-C8-シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「C1-C6-アルキルアリール」又は「C1-C6-アルキルヘテロアリール」、「C2-C6-アルケニルアリール」、「C2-C6-アルケニルヘテロアリール」、「C2-C6-アルキニルアリール」、「C2-C6-アルキニルヘテロアリール」、「C1-C6-アルキルシクロアルキル」、「C1-C6-アルキルヘテロシクロアルキル」を含む。
【００４０】
「C1-C6-アルキルアシルオキシ」は、アシルオキシ置換基を有するC1-C6-アルキル基を意味し、2-(アセチルオキシ)エチルなどを含む。
【００４１】
「アルコキシ」は、基-0-Rを意味し、ここでRは、「C1-C6-アルキル」、「C2-C6-アルケニル」、「C2-C6-アルキニル」、「C3-C8-シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「C1-C6-アルキルアリール」又は「C1-C6-アルキルヘテロアリール」、「C2-C6-アルケニルアリール」、「C2-C6-アルケニルヘテロアリール」、「C2-C6-アルキニルアリール」、「C2-C6-アルキニルヘテロアリール」、「C1-C6-アルキルシクロアルキル」、「Cl-C6-アルキルヘテロシクロアルキル」を含む。
【００４２】
「Cl-C6-アルキルアルコキシ」は、アルコキシ置換基を有するCl-C6-アルキル基を意味し、2-エトキシエチルなどを含む。
【００４３】
「アルコキシカルボニル」は、基-C(O)ORを意味し、ここでRは、「Cl-C6-アルキル」、「C2-C6-アルケニル」、「C2-C6-アルキニル」、「C3-C8-シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「C1-C6-アルキルアリール」又は「C1-C6-アルキルヘテロアリール」、「C2-C6-アルケニルアリール」、「C2-C6-アルケニルヘテロアリール」、「C2-C6-アルキニルアリール」、「C2-C6-アルキニルヘテロアリール」、「C1-C6-アルキルシクロアルキル」、「C1-C6-アルキルヘテロシクロアルキル」を含む。
【００４４】
「C1-C6-アルキルアルコキシカルボニル」は、アルコキシカルボニル置換基を有するC1-C6-アルキル基を意味し、2-(ベンジルオキシカルボニル)エチルなどを含む。
【００４５】
「アミノカルボニル」は、基-C(O)NRR'を意味し、ここで各R、R'は、独立して水素、「C1-C6-アルキル」、「C2-C6-アルケニル」、「C2-C6-アルキニル」、「C3-C8-シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「C1-C6-アルキルアリール」又は「C1-C6-アルキルヘテロアリール」、「C2-C6-アルケニルアリール」、「C2-C6-アルケニルヘテロアリール」、「C2-C6-アルキニルアリール」、「C2-C6-アルキニルヘテロアリール」、「C1-C6-アルキルシクロアルキル」、「C1-C6-アルキルヘテロシクロアルキル」を含む。
【００４６】
「C1-C6-アルキルアミノカルボニル」は、アミノカルボニル置換基を有するC1-C6-アルキル基を意味し、2-(ジメチルアミノカルボニル)エチルなどを含む。
【００４７】
「アシルアミノ」は、基-NRC(O)R'を意味し、ここで各R、R'は独立して、水素、「C1-C6-アルキル」、「C2-C6-アルケニル」、「C2-C6-アルキニル」、「C3-C8-シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「C1-C6-アルキルアリール」又は「C1-C6-アルキルヘテロアリール」、「C2-C6-アルケニルアリール」、「C2-C6-アルケニルヘテロアリール」、「C2-C6-アルキニルアリール」、「C2-C6-アルキニルヘテロアリール」、「C1-C6-アルキルシクロアルキル」、「C1-C6-アルキルヘテロシクロアルキル」である。
【００４８】
「C1-C6-アルキルアシルアミノ」は、アシルアミノ置換基を有するC1-C6-アルキル基を意味し、2-(プロピオニルアミノ)エチルなどを含む。
【００４９】
「ウレイド」は、基-NRC(O)NR'R"を意味し、ここで各R、R'、R"は独立して、水素、「C1-C6-アルキル」、「C2-C6-アルケニル」、「C2-C6-アルキニル」、「C3-C8-シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「C1-C6-アルキルアリール」又は「C1-C6-アルキルヘテロアリール」、「C2-C6-アルケニルアリール」、「C2-C6-アルケニルヘテロアリール」、「C2-C6-アルキニルアリール」、「C2-C6-アルキニルヘテロアリール」、「C1-C6-アルキルシクロアルキル」、「C1-C6-アルキルヘテロシクロアルキル」であり、ここでR'及びR"は、それに結合した窒素原子と一緒に、任意に3-8-員のヘテロシクロアルキル環を形成することができる。
【００５０】
「C1-C6-アルキルウレイド」は、ウレイド置換基を有するC1-C6-アルキル基を意味し、2-(N'-メチルウレイド)エチルなどを含む。
【００５１】
「カルバメート」は、基-NRC(O)OR'を意味し、ここで各R、R'は独立して、水素、「C1-C6-アルキル」、「C2-C6-アルケニル」、「C2-C6-アルキニル」、「C3-C8-シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「C1-C6-アルキルアリール」又は「C1-C6-アルキルヘテロアリール」、「C2-C6-アルケニルアリール」、「C2-C6-アルケニルヘテロアリール」、「C2-C6-アルキニルアリール」、「C2-C6-アルキニルヘテロアリール」、「C1-C6-アルキルシクロアルキル」、「C1-C6-アルキルヘテロシクロアルキル」である。
【００５２】
「アミノ」は、基-NRR'を意味し、ここで各R、R'は独立して、水素、「C1-C6-アルキル」、「C2-C6-アルケニル」、「C2-C6-アルキニル」、「C3-C8-シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「C1-C6-アルキルアリール」又は「C1-C6-アルキルヘテロアリール」、「C2-C6-アルケニルアリール」、「C2-C6-アルケニルヘテロアリール」、「C2-C6-アルキニルアリール」、「C2-C6-アルキニルヘテロアリール」、「C1-C6-アルキルシクロアルキル」、「C1-C6-アルキルヘテロシクロアルキル」であり、並びにここでR及びR'は、それに結合した窒素原子と一緒に、任意に3-8-員のヘテロシクロアルキル環を形成する。
【００５３】
「C1-C6-アルキルアミノ」は、アミノ置換基を有するC1-C6-アルキル基を意味し、2-(1-ピロリジニル)エチルなどを含む。
【００５４】
「アンモニウム」は、正帯電した基-N+RR'R"を意味し、ここで各R、R'、R"は独立して、「C1-C6-アルキル」、「C2-C6-アルケニル」、「C2-C6-アルキニル」、「C3-C8-シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「C1-C6-アルキルアリール」又は「C1-C6-アルキルヘテロアリール」、「C2-C6-アルケニルアリール」、「C2-C6-アルケニルヘテロアリール」、「C2-C6-アルキニルアリール」、「C2-C6-アルキニルヘテロアリール」、「C1-C6-アルキルシクロアルキル」、「C1-C6-アルキルヘテロシクロアルキル」であり、ここでR及びR'は、それに結合した窒素原子と一緒に、任意に3-8-員のヘテロシクロアルキル環を形成する。
【００５５】
「C1-C6-アルキルアンモニウム」は、アンモニウム置換基を有するC1-C6-アルキル基を意味し、2-(1-ピロリジニル)エチルなどを含む。
【００５６】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子を意味する。
【００５７】
「スルホニルオキシ」は、基-OSO2-Rを意味し、ここでRは、H、「C1-C6-アルキル」、ハロゲンで置換された「C1-C6-アルキル」、例えば-OSO2-CF3基、「C2-C6-アルケニル」、「C2-C6-アルキニル」、「C3-C8-シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「C1-C6-アルキルアリール」又は「C1-C6-アルキルヘテロアリール」、「C2-C6-アルケニルアリール」、「C2-C6-アルケニルヘテロアリール」、「C2-C6-アルキニルアリール」、「C2-C6-アルキニルヘテロアリール」、「C1-C6-アルキルシクロアルキル」、「C1-C6-アルキルヘテロシクロアルキル」から選択される。
【００５８】
「C1-C6-アルキルスルホニルオキシ」は、スルホニルオキシ置換基を有するC1-C6-アルキル基を意味し、2-(メチルスルホニルオキシ)エチルなどを含む。
【００５９】
「スルホニル」は、基「-S02-R」を意味し、ここでRは、H、「アリール」、「ヘテロアリール」、「C1-C6-アルキル」、ハロゲンで置換された「C1-C6-アルキル」、例えば-SO2-CF3基、「C2-C6-アルケニル」、「C2-C6-アルキニル」、「C3-C8-シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「C1-C6-アルキルアリール」又は「C1-C6-アルキルヘテロアリール」、「C2-C6-アルケニルアリール」、「C2-C6-アルケニルヘテロアリール」、「C2-C6-アルキニルアリール」、「C2-C6-アルキニルヘテロアリール」、「C1-C6-アルキルシクロアルキル」、「C1-C6-アルキルヘテロシクロアルキル」から選択される。
【００６０】
「C1-C6-アルキルスルホニル」は、スルホニル置換基を有するC1-C6-アルキル基を意味し、2-(メチルスルホニル)エチルなどを含む。
【００６１】
「スルフィニル」は、基「-S(O)-R」を意味し、ここでRは、H、「C1-C6-アルキル」、ハロゲンで置換された「C1-C6-アルキル」、例えば-SO2-CF3基、「C2-C6-アルケニル」、「C2-C6-アルキニル」、「C3-C8-シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「C1-C6-アルキルアリール」又は「C1-C6-アルキルヘテロアリール」、「C2-C6-アルケニルアリール」、「C2-C6-アルケニルヘテロアリール」、「C2-C6-アルキニルアリール」、「C2-C6-アルキニルヘテロアリール」、「C1-C6-アルキルシクロアルキル」、「C1-C6-アルキルヘテロシクロアルキル」から選択される。
【００６２】
「C1-C6-アルキルスフリニル」は、スルフィニル置換基を有するC1-C6-アルキル基を意味し、2-(メチルスルフィニル)エチルなどを含む。
【００６３】
「スルファニル」は、基-S-Rを意味し、ここでRは、H、「C1-C6-アルキル」、ハロゲンで置換された「C1-C6-アルキル」、例えば-SO-CF3基、「C2-C6-アルケニル」、「C2-C6-アルキニル」、「C3-C8-シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「C1-C6-アルキルアリール」又は「C1-C6-アルキルヘテロアリール」、「C2-C6-アルケニルアリール」、「C2-C6-アルケニルヘテロアリール」、「C2-C6-アルキニルアリール」、「C2-C6-アルキニルヘテロアリール」、「C1-C6-アルキルシクロアルキル」、「C1-C6-アルキルヘテロシクロアルキル」を含む。好ましいスルファニル基は、メチルスルファニル、エチルスルファニルなどを含む。
【００６４】
「C1-C6-アルキルスルファニル」は、スルファニル置換基を有するC1-C6-アルキル基を意味し、2-(エチルスルファニル)エチルなどを含む。
【００６５】
「スルホニルアミノ」は、基-NRSO2-R'を意味し、ここでR、R'は独立して、水素、「C1-C6-アルキル」、「C2-C6-アルケニル」、「C2-C6-アルキニル」、「C3-C8-シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「C1-C6-アルキルアリール」又は「C1-C6-アルキルヘテロアリール」、「C2-C6-アルケニルアリール」、「C2-C6-アルケニルヘテロアリール」、「C2-C6-アルキニルアリール」、「C2-C6-アルキニルヘテロアリール」、「C1-C6-アルキルシクロアルキル」、「C1-C6-アルキルヘテロシクロアルキル」を含む。
【００６６】
「C1-C6-アルキルスルホニルアミノ」は、スルホニルアミノ置換基を有するC1-C6-アルキル基を意味し、2-(エチルスルホニルアミノ)エチルなどを含む。
【００６７】
「アミノスルホニル」は、基-SO2-NRR'を意味し、ここで各R、R'は独立して、水素、「C1-C6-アルキル」、「C2-C6-アルケニル」、「C2-C6-アルキニル」、「C3-C8-シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「C1-C6-アルキルアリール」又は「C1-C6-アルキルヘテロアリール」、「C2-C6-アルケニルアリール」、「C2-C6-アルケニルヘテロアリール」、「C2-C6-アルキニルアリール」、「C2-C6-アルキニルヘテロアリール」、「C1-C6-アルキルシクロアルキル」、「C1-C6-アルキルヘテロシクロアルキル」を含む。
【００６８】
「C1-C6-アルキルアミノスルホニル」は、アミノスルホニル置換基を有するC1-C6-アルキル基を意味し、2-(シクロヘキシルアミノスルホニル)エチルなどを含む。
【００６９】
「置換の又は未置換の」：特に個々の置換基の定義により制限しない限りは、前述の基、例えば「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アリール」及び「ヘテロアリール」などの基は、「C1-C6-アルキル」、「C2-C6-アルケニル」、「C2-C6-アルキニル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「C1-C6-アルキルアリール」、「C1-C6-アルキルヘテロアリール」、「C1-C6-アルキルシクロアルキル」、「C1-C6-アルキルヘテロシクロアルキル」、「アミノ」、「アンモニウム」、「アシル」、「アシルオキシ」、「アシルアミノ」、「アミノカルボニル」、「アルコキシカルボニル」、「ウレイド」、「カルバメート」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「スルフィニル」、「スルホニル」、「アルコキシ」、「スルファニル」、「ハロゲン」、「カルボキシ」、トリハロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロなどからなる群より選択される1〜5個の置換基により、任意に置換することができる。あるいは、該置換は、隣接置換基が閉環を受ける置換も含むことができ、とりわけ隣接官能置換基が関与し、こうして例えばラクタム、ラクトン、環状無水物を形成するが、アセタール、チオアセタール、アミナールも、同じく例えば保護基を得る努力において閉環により形成される。
【００７０】
「医薬として許容され得る塩又は複合体」は、望ましい生物学的活性を保持している式(I)の以下に確定した化合物の塩又は複合体を意味する。このような塩の例は、無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など)で形成された酸付加塩、並びに酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナルタレンジスルホン酸、メタンスルホン酸及びポリガラクツロン酸のような有機酸で形成された塩を含むが、これらに限定されるものではない。該化合物は、当業者に公知の医薬として許容できる第四級塩として投与することもでき、これは特に式−NR,R',R"+Z-の第四級アンモニウム塩を含む (式中、R、R'、R"は独立して、水素、アルキル、又はベンジル、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C1-C6-アルキルアリール、C1-C6-アルキルヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルであり、及びZは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、-O-アルキル、トルエンスルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、又はカルボン酸塩(例えば、安息香酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、桂皮酸塩、マンデル酸塩、及びジフェニル酢酸塩)を含む、対イオンである。
【００７１】
「医薬として活性のある誘導体」は、レシピエントへの投与時に、本願明細書に説明した活性を直接又は間接に提供することが可能であるいずれかの化合物を意味する。
【００７２】
「エナンチオマー過剰」(ee)は、不斉合成、すなわち非ラセミ出発材料及び／もしくは試薬が関連する合成、又は少なくとも1種のエナンチオ選択工程を含む合成により得られた生成物を意味し、これにより少なくとも約52％eeの桁でひとつのエナンチオマーが過剰であるものが得られる。
【００７３】
本発明の第一の観点は、式Iのベンゾイミダゾールアセトニトリルからなり：
【化３】
2007505085.tif 000005
Gは、未置換又は置換されたピリミジニルである。
【００７４】
特に、Gは、置換されたピリミジニル部分のいずれかであり：
【化４】
2007505085.tif 000006
ここでLは、アミノ基、又はN、O、Sから選択された少なくとも1個のヘテロ原子を含む、未置換のもしくは置換された3-8員のヘテロシクロアルキルであるか、又はLは、アシルアミノ部分である。
【００７５】
R1は、水素、スルホニル、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、未置換又は置換されたC1-C6-アルキル、未置換又は置換されたC2-C6-アルケニル、未置換又は置換されたC2-C6-アルキニルもしくはC1-C6-アルコキシ、未置換又は置換されたアリール(例えばフェニル)、ハロゲン、シアノ又はヒドロキシを含む又はからなる群より選択される。
【００７６】
好ましくはRlは、H又はC1-C3アルキル(例えばメチル又はエチル基)である。
【００７７】
R2は、水素、未置換又は置換されたCl-C6-アルキル、未置換又は置換されたアリール(例えば、フェニル)、未置換又は置換されたC2-C6-アルケニル、未置換又は置換されたC2-C6-アルキニル、未置換又は置換されたシクロアルキル又はCl-C6-アルコキシを含む又はからなる群より選択される。
【００７８】
好ましくは、R2は、Cl-C3アルキル(例えば、エチル基)である。
【００７９】
R3は、水素、未置換又は置換されたCl-C6-アルキル、未置換又は置換されたアリール(例えば、フェニル)、未置換又は置換されたC2-C6-アルケニル、未置換又は置換されたC2-C6-アルキニル、未置換又は置換されたシクロアルキル又はCl-C6-アルコキシを含む又はからなる群より選択される。
【００８０】
好ましくは、R3は、水素又はC1-C3アルキル(例えば、メチル又はエチル基)である。
【００８１】
本発明の化合物は更に、それらの互変異性体、それらの幾何異性体、それらの光学活性のある形、例えばエナンチオマー、ジアステレオイマー、及びそのラセミ形、更にはそれらの医薬として許容され得る塩を含む。好ましい式(I)の医薬として許容され得る塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸又は硫酸水素、リン酸又はリン酸水素、酢酸、安息香酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、及びpara-トルエンスルホン酸の塩などの医薬として許容され得る酸により形成された酸付加塩である。
【００８２】
より詳細に述べると、本発明のベンゾイミダゾールアセトニトリルは、例えば以下のものである、互変異性体を含む：
【化５】
2007505085.tif 000007
【００８３】
本発明の特定の態様は、例えば以下のものである、その互変異性体形中の式(Ia)のベンゾイミダゾールアセトニトリルにある：
【化６】
2007505085.tif 000008
(R1、R2、R3及びLは、式(I)で定義したものである)。
【００８４】
特定の態様に従い、部分Lは、式-NR5R6のアミノ基である(式中、R5及びR6は各々互いに独立して、H、未置換又は置換されたCl-C6-アルキル、未置換又は置換されたC2-C6-アルケニル、未置換又は置換されたC2-C6-アルキニル、未置換又は置換されたCl-C6-アルコキシ、未置換又は置換されたアリール、未置換又は置換されたヘテロアリール、未置換又は置換された飽和もしくは不飽和の3-8-員のシクロアルキル、未置換又は置換された3-8-員のヘテロシクロアルキル(ここで該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基は更に1-2個のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基と融合することができる)、未置換又は置換されたCl-C6-アルキルアリール、未置換又は置換されたCl-C6-アルキルヘテロアリール、未置換又は置換されたC1-C6-アルケニルアリール、未置換又は置換されたCl-C6-アルケニルヘテロアリール、未置換又は置換されたCl-C6-アルキニルアリール、未置換又は置換されたCl-C6-アルキニルヘテロアリール、未置換又は置換されたCl-C6-アルキルシクロアルキル、未置換又は置換されたCl-C6-アルキルヘテロシクロアルキル、未置換又は置換されたCl-C6-アルケニルシクロアルキル、未置換又は置換されたC1-C6-アルケニルヘテロシクロアルキル、未置換又は置換されたCl-C6-アルキニルシクロアルキル、未置換又は置換されたCl-C6-アルキニルヘテロシクロアルキルである)。
【００８５】
あるいはR5及びR6は、それに結合した窒素と共に環を形成することができる。
【００８６】
特定の態様において、R5は、水素又はメチルもしくはエチルもしくはプロピル基であり、及びR6は、未置換又は置換されたCl-C6-アルキル、未置換又は置換されたCl-C6アルキル-アリール、未置換又は置換されたCl-C6-アルキル-ヘテロアリール、未置換又は置換されたシクロアルキル、未置換又は置換されたヘテロシクロアルキル、未置換又は置換されたアリール又はヘテロアリール、及び未置換又は置換された4-8員の飽和の又は不飽和のシクロアルキルからなる群より選択される。
【００８７】
好ましい態様において、R5はHであり、及びR6は、Cl-C6アルキル、3-8員のシクロアルキル、3-8員のヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、Cl-C6-アルキルヘテロアリール、Cl-C6-アルキルシクロアルキル、Cl-C6-アルキルヘテロシクロアルキルからなる群より選択される。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。
【００８８】
より詳細には、R6は、C2-C4アルキルであり、特にエチレン又はプロピレン部分であり、任意に未置換又は置換されたヘテロアリール基、例えば未置換又は置換されたピリジル又は2-ピロリジノン(2-オキソピロリジン)又はトリアゾリル部分で置換される。
【００８９】
更なる特定の態様によれば、部分Lは、式-NR5C(O)R6のアシルアミノ部分である(式中、R5及びR6は、各々互いに独立して、H、未置換又は置換されたCl-C6-アルキル、未置換又は置換されたC2-C6-アルケニル、未置換又は置換されたC2-C6-アルキニル、未置換又は置換されたCl-C6-アルコキシ、未置換又は置換されたアリール、未置換又は置換されたヘテロアリール、未置換又は置換された飽和又は不飽和の3-8-員のシクロアルキル、未置換又は置換された3-8-員のヘテロシクロアルキル、未置換又は置換されたCl-C6-アルキルアリール、未置換又は置換されたCl-C6-アルキルヘテロアリール、未置換又は置換されたCl-C6-アルケニルアリール、未置換又は置換されたCl-C6-アルケニルヘテロアリール、未置換又は置換されたCl-C6-アルキニルアリール、未置換又は置換されたCl-C6-アルキニルヘテロアリール、未置換又は置換されたCl-C6-アルキルシクロアルキル、未置換又は置換されたCl-C6-アルキルヘテロシクロアルキル、未置換又は置換されたCl-C6-アルケニルシクロアルキル、未置換又は置換されたCl-C6-アルケニルヘテロシクロアルキル、未置換又は置換されたCl-C6-アルキニルシクロアルキル、未置換又は置換されたCl-C6-アルキニルヘテロシクロアルキルである)。
【００９０】
式(I)に係る特異的ベンゾイミダゾールアセトニトリルは、以下を含む：
(2Z)-(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)(2-｛[3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロピル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
(2Z)-(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)(5-メチル-2-｛[3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロピル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
(2Z)-[2-(シクロブチルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イル](1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)アセトニトリル
(2Z)-(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)(5-メチル-2-｛[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
(2Z)-(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)(2-｛[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
(2Z)-(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)(2-｛[3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
(2Z)-(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)(5-メチル-2-｛[3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピル]アミノ｝ピリミジン-4-yl)アセトニトリル
[2-(シクロペンチルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イル](1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル
(2Z)-(2-｛[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)(1-プロピル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)アセトニトリル
(1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)｛5-メチル-2-[(2-ピリジン-3-イルエチル)アミノ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
(2Z)-[2-(シクロブチルアミノ)ピリミジン-4-イル](1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)アセトニトリル
(2Z)-[2-(シクロヘプチルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イル](1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)アセトニトリル
[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル](1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル
1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン(5-メチル-2-｛[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
(2Z)-(1-シクロブチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)(2-｛[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
(1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)｛2-[(2-ピリジン-3-イルエチル)アミノ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
(2Z)-(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)[2-(イソブチルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イル]アセトニトリル
(2Z)-(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)(2-｛[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
(2Z)-(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)[2-(イソブチルアミノ)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル
[2-(シクロプロピルアミノ)ピリミジン-4-イル](1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル
[2-(｛2-[6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル]エチル｝アミノ)ピリミジン-4-イル](1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル
(1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(2-｛[2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)エチル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
(2Z)-(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)(2-｛[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]アミノ｝-5-メチルピリミジン-4-イル)アセトニトリル
[2-(｛2-[6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル]エチル｝アミノ)-5-メチルピリミジン-4-イル](1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル
(2Z)-[2-(シクロヘプチルアミノ)ピリミジン-4-イル](1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)アセトニトリル
[2-(シクロプロピルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イル](1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル
(1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)｛2-[(2-ピリジン-2-イルエチル)アミノ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
[2-(シクロペンチルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イル](1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)アセトニトリル
[2-(シクロヘキシルアミノ)ピリミジン-4-イル](1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル
(2Z)-(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)(2-｛[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]アミノ｝-5-メチルピリミジン-4-イル)アセトニトリル
(1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)｛5-メチル-2-[(2-ピリジン-2-イルエチル)アミノ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
｛2-[(2-エトキシエチル)アミノ]ピリミジン-4-イル｝(1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル
(1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)｛5-メチル-2-[(1-メチルブチル)アミノ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
(1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)[2-(メチルアミノ)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル
(1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(5-メチル-2-｛[2-(1H-ピラゾール-1-イル)エチル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1H-ベンゾイミダゾール-2-イル｛5-メチル-2-[(2-ピリジン-3-イルエチル)アミノ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
(2Z)-(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)(2-｛[2-(1H-イミダゾール-1-イル)エチル]アミノ｝-5-メチルピリミジン-4-イル)アセトニトリル
1H-ベンゾイミダゾール-2-イル｛2-[(2-ピリジン-3-イルエチル)アミノ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
(1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)｛2-[(1-メチルブチル)アミノ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
｛2-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]-5-メチルピリミジン-4-イル｝(1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル
1H-ベンゾイミダゾール-2-イル[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル
(1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)｛6-メチル-2-[(2-ピリジン-3-イルエチル)アミノ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
1H-ベンゾイミダゾール-2-イル[2-(シクロプロピルアミノ)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル
[2-(シクロペンチルアミノ)-6-メチルピリミジン-4-イル](1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル
｛2-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]ピリミジン-4-イル｝(1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル
(1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)｛6-[(2-ピリジン-3-イルエチル)アミノ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
(1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)｛2-[(3-ピロリジン-1-イルプロピル)アミノ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
(1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)[2-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アセトニトリル
(1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)｛2-[(2-フリルメチル)アミノ]-5-メチルピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
(2Z)-(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)｛5-メチル-2-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
(2Z)-[2-(シクロヘキシルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イル](1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)アセトニトリル
(2Z)-[2-(エチルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イル](1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)アセトニトリル
[2-(シクロペンチルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イル](1,3-ジエチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)アセトニトリル
(2Z)-(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)[5-メチル-2-(ピペリジン-4-イルアミノ)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル、及び
(2Z)-(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)｛5-メチル-2-[(2-ピペリジン-1-イルエチル)アミノ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル、又はそれらの互変異性体形、
N-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4-オキソブタンアミド
N-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]ピリミジン-2-イル｝-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4-オキソブタンアミド
(1R,5R,7R)-N-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝-6,8-ジオキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-7-カルボキシアミド
(1S,5S,7S)-N-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝-6,8-ジオキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-7-カルボキシアミド
(1S,4S,5S,7R)-N-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝-4-メチル-6,8-ジオキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-7-カルボキシアミド
(1S,4R,5S,7R)-N-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝-4-メチル-6,8-ジオキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-7-カルボキシアミド
N-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝ピペラジン-2-カルボキシアミド
(4S)-N-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝-1,3-チアゾリジン-4-カルボキシアミド
(4R)-N-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキシアミド
N-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝-5-オキソ-L-プロリンアミド
4-tert-ブチル 1-(9H-フルオレン-9-イルメチル)2-[(｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝アミノ)カルボニル]ピペラジン-1,4-ジカルボキシラート
tert-ブチル(4S)-4-[(｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝アミノ)カルボニル]-1,3-チアゾリジン-3-カルボキシラート
tert-ブチル(2S)-2-[(｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝アミノ)カルボニル]-5-オキソピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル(4R)-4-[(｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝アミノ)カルボニル]-1,3-チアゾリジン-3-カルボキシラート
2-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-N-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝アセトアミド
N-4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝-4-メチルモルホリン-2-カルボキシアミド
4-アセチル-N-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝モルホリン-2-カルボキシアミド
N-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝-4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ベンズアミド
tert-ブチル3-[(｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝アミノ)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル4-[2-(｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝アミノ)-2-オキソエチル]ピペリジン-1-カルボキシラート
N-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝モルホリン-2-カルボキシアミド
N-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝-2-ピペリジン-4-イルアセトアミド
N-4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝ピペリジン-3-カルボキシアミド
tert-ブチル2-[(｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)カルボニル]モルホリン-4-カルボキシラート
N-[3-(｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝アミノ)-3-オキソプロピル]ベンズアミド
tert-ブチル[2-(｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝アミノ)-2-オキソエチル]メチルカルバメート
N-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝-1-メチルピペリジン-3-カルボキシアミド
N-1-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝-N-2-メチルグリシンアミド
N-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝ピロリジン-3-カルボキシアミド
tert-ブチル3-[(｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝アミノ)カルボニル]ピロリジン-1-カルボキシラート
(2S)-N-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-2-カルボキシアミド
tert-ブチル(2S)-2-[(｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝アミノ)カルボニル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシラート
N-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝-2-(2-メトキシフェニル)アセトアミド
1-アセチル-N-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝ピペリジン-4-カルボキシアミド
N-4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝-1-メチルピペリジン-4-カルボキシアミド
4-アミノ-N-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝ブタンアミド
tert-ブチル4-[(｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝アミノ)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシラート
N-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝ピペリジン-4-カルボキシアミド
tert-ブチル[4-(｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝アミノ)-4-オキソブチル]カルバメート
N-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝シクロペンタンカルボキシアミド
N-4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ブタンアミド
N-1-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝-N-3,N3-ジメチル-β-アラニンアミド
N-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝-4-(ジメチルアミノ)ブタンアミド
(2Z)-(2-アミノ-5-メチルピリミジン-4-イル)(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)アセトニトリル
N-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝-2-モルホリン-4-イルアセトアミド
N-2-ベンジル-N-1-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝グリシンアミド
N-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝-2-(1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)アセトアミド
N-1-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝-N-2-ホルミルグリシンアミド。
【００９１】
式(I)の化合物は、特にII型糖尿病、不適当な耐糖能、インスリン抵抗性、肥満、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)を含む、インスリン抵抗性又は高血糖症により媒介された代謝障害の治療及び／又は予防のための医薬品としての使用に適している。
【００９２】
式Iの化合物は、単独で又は更なる医薬品と組合せて使用することができる。
【００９３】
ひとつの態様において、式Iの化合物は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ3の阻害において有用である。
【００９４】
更に本発明の目的は、式Iのベンゾイミダゾールアセトニトリルを調製するプロセスである。
【００９５】
本発明において例証したベンゾイミダゾールアセトニトリルは、下記の一般的方法及び手法を用い容易に入手可能な出発材料から調製することができる。典型的又は好ましい実験条件(すなわち、反応温度、時間、試薬モル数、溶媒など)が与えられた場合、特に記されない限りは他の実験条件も使用することができることは理解されるであろう。最適反応条件は、具体的な使用される反応物質又は溶媒で変動することができるが、このような条件は、当業者は慣習的最適化法により決定することができる。
【００９６】
概して一般式Iのベンゾイミダゾールアセトニトリル誘導体は、液相化学プロトコールを用い、いくつかの手法で得ることができる。
【００９７】
式(I)の化合物を得るための一般的合成法は、スキーム1において記されている。ここで置換基L及びGが先に定義されたものである、一般式Iのベンゾイミダゾールアセトニトリル誘導体は、対応するアセトニトリル誘導体IV及びクロロ誘導体Vから調製することができる。
【００９８】
【化７】
2007505085.tif 000009
【００９９】
より詳細な方法において、R1が先に定義されたものであるベンゾイミダゾールアセトニトリル誘導体VIは、求電子試薬VII(例えば、塩化アルキル)と反応され、対応するベンゾイミダゾール化合物IVを生じる。引き続きの工程において、中間体IVは、ビス-クロロ誘導体V'で処理され、ここでGは先に定義されたものであり、合成IIの中間体を生じる。最終工程において、中間体IIは、アミンIIIで処理され、ここで置換基R5、R6は先に定義されたものであり、例えば下記実施例に説明され、及び下記スキーム2に示された周知の液相化学プロトコールを使用し、最終ベンゾイミダゾールアセトニトリル誘導体1を生じる：
【０１００】
【化８】
2007505085.tif 000010
【０１０１】
求電子試薬VIIに加えビス-クロロ誘導体V'及びアミンIIIは市販されている。
【０１０２】
一般式Iのベンゾイミダゾールアセトニトリル誘導体は、出発材料及びビルディングブロックの利用可能性に応じて、2〜6連続工程において得ることができる。スキーム3に示された。第一の工程において、ベンゾイミダゾールアセトニトリル誘導体IVは、ベンゾイミダゾール化合物VIの求電子試薬VIIによる縮合後単離され、ここでR2は先に定義されたものである。いくつかの反応条件を、例えばポリマー固定試薬PS-TBD(7-メチル-1,5,7-トリアザビシクロ[4.4.0]デセ-5-エノンポリスチレンHL)を、塩化、臭化、ヨウ化アルキルなどの様々な求電子反応物質、又は同じくメシレート形成による活性化されたアルコールの存在下で塩基として使用することにより、この第一の反応工程を実行するために利用することができる。この反応は、DCM又はDCM/ジオキサンのような溶媒中で行うことができる。この反応は、化合物VI及びVIIの固有の反応性に応じて様々な温度で、実施例において以下に説明されたような、当業者に周知の標準の条件を用い、従来の熱的方法により行うことができる。
【０１０３】
【化９】
2007505085.tif 000011
【０１０４】
次の工程において、置換基R1及びR2は先に定義されたものであるようなベンゾイミダゾールアセトニトリル誘導体IIは、ベンゾイミダゾール化合物IVの、ビス-クロロ誘導体V'による縮合後単離される。この反応工程は、例えばジオキサン、THF、DMA又はDMFなどの適当な溶媒中、水素化リチウム又は水素化ナトリウム、炭酸セシウム又は同様の試薬を用い行われる。この反応は、後述の実施例に説明されたもののような、当業者に周知の標準条件を用いる、従来の熱的方法によるか又はマイクロ波技術を用い、化合物IV及びV'の固有の反応性に応じて様々な温度で行うことができる。
【０１０５】
【化１０】
2007505085.tif 000012
【０１０６】
次の工程において、スキーム5に示されたように、クロロベンゾイミダゾールアセトニトリル誘導体IIが、様々な求核試薬、例えばアミンIIIで処理され、予想されたベンゾイミダゾールアセトニトリルIが生じる。アミンIIIによるピリミジニル部分の塩素原子の求核置換は、数当量の求核試薬、例えばアミンIIIによる、触媒としての例えばヨウ化ナトリウム、及びジイソプロピルエチルアミンのトリエチルアミン又は類似試薬のような塩基の存在下又は非存在下での処理により実現される。この反応は、後述の実施例に説明されたもののような、当業者に周知の標準条件を用いる、従来の熱的方法によるか又はマイクロ波技術を用い、化合物II及びIIIの固有の反応性に応じて、様々な温度で実現することができる。
【０１０７】
【化１１】
2007505085.tif 000013
【０１０８】
一般式Iのベンゾイミダゾールアセトニトリル誘導体は更に、スキーム6に示されたように、中間体I'から単離され、ここでLは部分-NR5R6であり、R5は水素であり及びR6は先に定義されたものである。ベンゾイミダゾール誘導体Iは、先に言及したもののような適当な反応物質及びトリエチルアミン、ピリジンのような塩基などの試薬、及び活性化試薬、例えばHOBt、EDC又は同様の試薬を使用するアミド結合形成プロトコール又はスルホンアミド形成などの当業者に周知の標準条件を使用し、中間体I'の塩化アシル、カルボン酸又はスルホニルクロリドのいずれかによる、THF又はDMFなどの適当な溶媒中での処理により得ることができる。この反応は、後述の実施例に説明されたもののような、当業者に周知の標準の条件を用いる、従来の熱的方法によるか又はマイクロ波技術を用い、化合物Ib及びVIIIの固有の反応性に応じて、様々な温度で行うことができる。
【０１０９】
【化１２】
2007505085.tif 000014
【０１１０】
特異的官能部分(R1)は、いずれか公知の官能基相互転換プロトコールを用い、異なる部分(R1’)へ転換することができる。スキーム7に例示されたように、最良の合成戦略の選択は、当業者によく理解されるように、相互転換される官能基の性質、及び必要な反応条件の対応する化合物中に存在する他の官能基との適合性により支配されるだろう。中でも、商業的供給業者から得るか又は文献に記された多くの手法のひとつにより生成される、R1が、-Br、-Cl、-I、-OH、-NH2、-CH20H、-CHO、-COOH、-NO2、及び／又は-CH2COOHである出発材料I、II及びIV及びVIIが最も好ましい。Rはスキーム7に定義されている、それらの由来した中間体(XXI、XXV、XXVII)から、例えば(XXII)-(XXXV)(式中、R9、R10、R11、R7は以下に定義される)などの広範な誘導体が、酸化、還元、O-及びN-アルキル化、還元的アルキル化及びアミン化、鎖伸長、Mitsunobu反応、アシル化、デボシル化(debocylation)、ウィティッヒ反応、アシル化、スルホニル化、Stille、Suzuki、Sonogashira及び官能基相互転換につながるいずれか他の適当な変換、スキーム8に例示されているものを含む反応の連続により得ることができる。スキーム8に引用されたこの合成例は、一般構造(I)、(II)、(IV)及び(VI)の化合物に適用される官能基相互転換の概念を例証することを意味し、ここでR1、R2は先の説明及びスキーム7において定義されたものであり、該合成法の範囲を制限するものとして構成されてはいない。
【０１１１】
R9、R10、R11、R7は各々互いに独立して、H、未置換又は置換されたC1-C6-アルキル、未置換又は置換されたC2-C6-アルケニル、未置換又は置換されたC2-C6-アルキニル、未置換又は置換されたC1-C6-アルコキシ、未置換又は置換されたアリール、未置換又は置換されたヘテロアリール、未置換又は置換された飽和又は不飽和の3-8-員のシクロアルキル、未置換又は置換された3-8-員のヘテロシクロアルキル(ここで該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基は、1〜2個の更なるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基と融合され得る)、未置換又は置換されたC1-C6-アルキルアリール、未置換又は置換されたC1-C6-アルキルヘテロアリール、未置換又は置換されたC1-C6-アルケニルアリール、未置換又は置換されたC1-C6-アルケニルヘテロアリール、未置換又は置換されたC1-C6-アルキニルアリール、未置換又は置換されたC1-C6-アルキニルヘテロアリール、未置換又は置換されたC1-C6-アルキルシクロアルキル、未置換又は置換されたC1-C6-アルキルヘテロシクロアルキル、未置換又は置換されたC1-C6-アルケニルシクロアルキル、未置換又は置換されたC1-C6-アルケニルヘテロシクロアルキル、未置換又は置換されたC1-C6-アルキニルシクロアルキル、未置換又は置換されたC1-C6-アルキニルヘテロシクロアルキルである。
【０１１２】
【化１３】
2007505085.tif 000015
【０１１３】
一般式Iのベンゾイミダゾールアセトニトリル誘導体は、出発材料及びビルディングブロックの利用可能性に応じて、2〜6の逐次工程において得ることができる。スキーム9に示された。第一の工程において、ベンゾイミダゾールアセトニトリル誘導体II'は、ベンゾイミダゾール化合物IIの水酸化アンモニウム溶液との縮合後単離される。この反応は、DMA、イソプロパノール又は両方の溶媒を様々な比で含有する溶液などのような溶媒中で行うことができる。この反応は、後述の実施例に説明されたもののような、当業者に周知の標準条件を用いる、従来の熱的方法によるか又はマイクロ波技術を用い、化合物IIの固有の反応性に応じて、様々な温度で実現することができる。
【０１１４】
【化１４】
2007505085.tif 000016
【０１１５】
次の工程において、一般式Iのベンゾイミダゾールアセトニトリル誘導体は更に、スキーム10に示されたように、中間体III'から単離することができ、ここでLは部分-C(O)R6であり、R6は先に定義されたものである。ベンゾイミダゾール誘導体Iは、中間体II'の、DCM、THF又はDMFなどの適当な溶媒中での、前述のもののような適当な反応物質及びトリエチルアミン、ピリジンのような塩基などの試薬、及び活性化試薬、例えばHOBt、EDC、Mukayama試薬又は同様の試薬を使用するアミド結合形成プロトコールなどの、当業者に周知の標準条件を使用する、塩化アシル又はカルボン酸のいずれかによる処理により得ることができる。この反応は、後述の実施例に説明されたもののような、当業者に周知の標準条件を用いる、従来の熱的方法によるか又はマイクロ波技術を用い、化合物II'及びIII'の固有の反応性に応じて、様々な温度で行うことができる。
【０１１６】
【化１５】
2007505085.tif 000017
【０１１７】
本発明のベンゾイミダゾールアセトニトリルは、医薬として使用される場合、典型的には医薬組成物の形で投与される。ここで、式(I)の化合物及び医薬として許容できる担体、希釈剤又は賦形剤を含有する医薬組成物も、本発明の範囲内である。当業者は、医薬組成物の製剤に適したあらゆる種類(whole variety)の担体、希釈剤又は賦形剤化合物などを承知している。
【０１１８】
本発明の化合物は、通常使用されるアジュバント、担体、希釈剤又は賦形剤と共に、医薬組成物の形態及びそれらの単位剤形にすることができ、並びにかかる形態は、全て経口用途のための、錠剤もしくは充填カプセル剤などの固形物、又は液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤のような液体、もしくはそれが充填されたカプセル剤として利用することができ、或いは非経口(皮下用途を含む)のための無菌の注射用液剤の形態であることができる。かかる医薬組成物及びそれらの単位剤形は、追加の活性化合物又は主成分を伴い又は伴わずに、慣習的割合で成分を含有し、このような単位剤形は、使用が意図された日用量の範囲と釣合う、任意の適切な活性成分の有効量を含み得る。
【０１１９】
医薬として、本発明のベンゾイミダゾールアセトニトリルが使用される場合、典型的に医薬組成物の形態で投与される。かかる組成物は、医薬技術分野において周知の方法で調製することができ、及び少なくとも1種の活性化合物を含有する。一般に本発明の化合物は、医薬として有効量投与される。実際投与されるこの化合物の量は、典型的には医師により、治療される状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重及び反応、患者の症状の重症度などを含む、関連する状況を考慮し、決定されるであろう。
【０１２０】
これらの発明の医薬組成物は、経口、経直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、髄腔内、腹腔内及び鼻腔内を含む、様々な経路により投与することができる。意図された送達経路に応じて、これらの化合物は、注射可能な、局所的又は経口組成物のいずれかとして製剤されることが好ましい。経口投与のための組成物は、バルク溶液の液剤又は懸濁剤、或いはバルク散剤の形態をとることができる。しかしより一般的には、これらの組成物は、正確な投与を促進するための単位剤形で提示される。用語「単位剤形」は、ヒト対象及び他の哺乳類のための単位剤形として適している物理的に個別の単位を意味し、各単位は所望の治療的作用を生じるように計算され予め決定された量の活性物質を、適切な医薬賦形剤と関連して、含有する。典型的単位剤形態は、液体組成物の予め充填された、予め測定されたアンプル又は注射器、又は固形組成物の場合の丸剤、錠剤、カプセル剤などを含む。かかる組成物において、ベンゾイミダゾールアセトニトリル化合物は、様々なビヒクル又は担体であり及び所望の剤形を形成するために有用な助けとなる残余成分と共に通常少量の成分(約0.1〜約50重量％又は好ましくは約1〜約40重量％である)である。
【０１２１】
経口投与に適した液体形態は、適切な水性又は非水性ビヒクルを、緩衝剤、懸濁剤及び分散剤、着色剤、香料などと共に含んでよい。固形形態は、例えば、以下の任意の成分又は類似の性質の化合物を含むことができる：微晶質セルロース、トラガカントガム又はゼラチンなどの、結合剤；デンプン又はラクトースなどの、賦形剤；アルギン酸、Primogel、又はコーンスターチなどの、崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの、滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素などの、流動促進剤；ショ糖又はサッカリンなどの、甘味剤；又は、ペパーミント、サリチル酸メチル、又はオレンジ香料などの、矯味矯臭剤。
【０１２２】
注射可能な組成物は、典型的には注射可能な滅菌生理食塩水又はリン酸緩衝した生理食塩水又は当該技術分野におて公知の他の注射可能な担体を基にしている。前述のように、かかる組成物中の式Iのベンゾイミダゾールアセトニトリルは、典型的には少量の成分であり、頻繁には0.05〜10重量％の範囲であり、残余成分は注射可能な担体などである。
【０１２３】
経口投与された又は注射可能な組成物に関する前述の成分は、単なる典型である。更に材料に加え処理技術などは、「Remington's Pharmaceutical Sciences」第20版、2000年、Marck Publishing Company, Easton, Pennsylvaniaのパート5に記されており、これは本願明細書に参照として組入れられている。
【０１２４】
本発明の化合物は、徐放形態又は徐放薬物送達システムで投与することもできる。徐放材料の代表的説明は、「Remington's Pharmaceutical Sciences」に組入れられた材料においても見出すことができる。
【０１２５】
本発明の更なる観点は、式(I)のベンゾイミダゾール誘導体及び少なくとも1種の更なる薬物(特に糖尿病治療薬)を含有する医薬組成物に関連している。ひとつの態様において、更なる糖尿病治療薬は、インスリン(又はインスリン様物質)、アルドースレダクターゼ阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、スルホニル尿素物質、ビグアニド(例えばメトフォルミン)、チアゾリジン(例えばピオグリタゾン、ロシグリタゾン、国際公開公報第02/100396号参照)、PTP1B阻害剤、PPARアゴニスト又はGSK-3阻害剤を含む又はそれらからなる群より選択される。
【０１２６】
本発明の方法で有用なインスリンは、即効性インスリン、中間作用性インスリン、長期作用性インスリン、及び中間及び即効性インスリンの組合せを含む。
【０１２７】
本発明のより好ましいアルドースレダクターゼ阻害剤は、ミナルレスタット(Minalrestat)、トルレスタット(Tolrestat)、ソルビニル(Sorbinil)、メトソルビニル(Methosorbinil)、ゾポルレスタット(Zopolrestat)、エパルレスタット(Epalrestat)、ゼナレスタット(Zenarestat)、イミレスタット(Imirestat)及びポナルレスタット(Ponalrestat)又はそれらの医薬として許容され得る塩の形である。
【０１２８】
本発明の方法に有用なα-グルコシダーゼ阻害剤は、ミグリトール又はアカルボース、又はそれらの医薬として許容され得る塩の形態を含む。
【０１２９】
本発明の方法に有用なスルホニル尿素物質は、グリピザイド、グリブリド(グリベンクラミド)、クロルプロパシド、トルブタミド、トラザミド、及びグリメピリド、又はそれらの医薬として許容され得る塩の形態である。
【０１３０】
好ましくは、該補助的医薬活性物質は、即効性インスリン、中間作用性インスリン、長期作用性インスリン、及び中間及び即効性インスリンの組合せ、イナルレスタット(Inalrestat)、トルレスタット(Tolrestat)、ソルビニル(Sorbinil)、メトソルビニル(Methosorbinil)、ゾポルレスタット(Zopolrestat)、エパルレスタット(Epalrestat)、ゼナレスタット(Zenarestat)、イミレスタット(Imirestat)、ポナルレスタット(Ponalrestat)、ONO-2235、GP-1447、CT-112、BAL-ARI8、AD-5467、ZD5522、M-16209、NZ-314、M-79175、SPR-210、ADN 138、又はSNK-860、ミグリトール、アカルボース、グリピジド、グリプリド、クロルプロパミド、トルブタミド、トラザミド、又はグリメピリドからなる群より選択される。
【０１３１】
下記において、本発明は、本発明の範囲の限定とみなすように構成されるものではないいくつかの例により例証されるはずである。
【０１３２】
下記略号は、添付の実施例において以後使用される：min(分)、hr(時間)、g(グラム)、mmol(ミリモル)、m. p.(融点)、eq(当量)、mL(ミリリットル)、μL(マイクロリットル)、mL(ミリリットル)、ACN(アセトニトリル)、Boc(ブトキシカルボニル)、CDC13(重水素化されたクロロホルム)、CsCO3(炭酸セシウム)、cHex(シクロヘキサン)、DCM(ジクロロメタン)、DIC(ジイソプロピルカルボジイミド)、DIPEA(ジイソプロピルアミン)、DMA(ジメチルアセトアミド)、DMAP(4-ジメチルアミノピリジン)、DMF(ジメチルホルムアミド)、DMSO(ジメチルスルホキシド)、DMSO-d6(重水素化されたジメチルスルホキシド)、EDC(1-(3-ジメチル-アミノ-プロピル)-3-エチルカルボジイミド)、Et3N(トリエチルアミン)、EtOAc(酢酸エチル)、EtOH(エタノール)、Et2O(ジエチルエーテル)、Fmoc(9-フルオレニル-メトキシカルボニル)、HOBt(1-ヒドロキシベンゾトリアゾール)、iPrOH(イソプロパノール)、K2CO3(炭酸カリウム)、LiH(水素化リチウム)、NaI(ヨウ化ナトリウム)、NaH(水素化ナトリウム)、NaHCO3(炭酸水素ナトリウム)、NH4Cl(塩化アンモニウム)、nBuLi(n-ブチルリチウム)、Pd(PPh3)4(トリフェニルホスフィンテトラキスパラジウム)、(TBTU(O-ベンゾトリアゾリル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム-テトラフルオロホウ酸)、Mukayama試薬(1-メチル-2-クロロピリジニウムクロリド)、TEA(トリエチルアミン)、TFA(トリフルオロ酢酸)、THF(テトラヒドロフラン)、TBD-樹脂(7-メチル-1,5,7-トリアザビシクロ[4.4.0]デセ-5-エンオンポリスチレンHL)、TMOF(トリメチルオルトギ酸)、MgSO4(硫酸マグネシウム)、PetEther(石油エーテル)、rt(室温)。
【０１３３】
下記実施例に提示されたHPLC、NMR及びMSデータは、以下のように得た：HPLC：カラムWaters Symmetry C8 50x4.6mm、条件：MeCN/H2O, 5〜100％(8分)、最大プロット230〜400nm；質量分析：PE-SCIEX API 150 EX (APCI及びESI)、LC/MSスペクトル：Waters ZMD (ES)；1H-NMR：Bruker DPX-300MHz。精製は、以下のように得た：カラムPrep Nova-Pak（商標）HR C186μm 60Å, 40x30mm (最大100mg)又は40x300mm (最大1g)を装着した、分取HPLC Waters Prep LC 4000 System。精製は全て、MeCN/H2O 0.09％ TFAの勾配で行った。
【０１３４】
実施例
中間体1：(1-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル  (スキーム4、化合物IV参照)
【０１３５】
【化１６】
2007505085.tif 000018
【０１３６】
DCM(200mL)中の2-ベンゾイミダゾリルアセトニトリル(6.0g, 38.17mmol)懸濁液に、TBD-樹脂(17.6g, 45.81mmol, 負荷2.6mmol/g)を、引き続きブロモエタン(4.08mL, 38.17mmol)を室温で添加した。反応混合物は、室温で4日間振盪し、その後樹脂を濾過し、DCM 50mLで洗浄した。濾液を濃縮し、純粋な(1-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリルを、黄-オレンジ色固形物(5.25g, 収率74.2％, HPLC純度98％)として生じた。この化合物は、そのようなものとして次反応に使用した。
1H NMR (300MHz, CDCl3)；1.5 (t, 3H), 4.0 (s, 2H), 4.2 (q, J=7.5Hz, 2H), 7.2-7.45 (m, 3H), 7.7 (d, J=7.0Hz, 1H)。MS (ESI+)：188.4；MS (ESI-)：186.5。
【０１３７】
中間体2：(1-プロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル  (スキーム4、化合物IV参照)
【０１３８】
【化１７】
2007505085.tif 000019
【０１３９】
中間体1において概説した一般的方法に従い、2-ベンゾイミダゾリルアセトニトリル及び1-ブロモプロパンから出発し、表題化合物を分離し、濾過及び蒸発した後、オレンジ色固形物として収率49％(HPLCによる純度98.5％)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3)；1.5 (t, 3H), 1.6 (m, 2H), 4.0 (s, 2H), 4.1 (m, 2H), 7.3-7.45 (m, 3H), 7.6 (d, J=7.0Hz, 1H)。MS (ESI+)：202. 3；MS (ESI-)：200.4。
【０１４０】
中間体3：(1-シクロブチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル  (スキーム4、化合物IV参照)
【０１４１】
【化１８】
2007505085.tif 000020
【０１４２】
中間体1において概説した一般的方法に従い、2-ベンゾイミダゾリルアセトニトリル及びブロモシクロブタンから出発し、表題化合物を分離し、濾過及び蒸発した後、オレンジ色固形物として収率22％(HPLCによる純度97％)を得た。
1HNMR (300MHz, CDC13)；1.6-1.9 (m, 6H), 4.1 (s, 2H), 4.8 (m, 1H), 7.3-7.5 (m, 3H), 7.6 (d, J=7.0Hz, 1H)。MS (ESI+)：214.3；MS (ESI-)：212.4。
【０１４３】
中間体6：(2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-イル)(1-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル  (スキーム9, 化合物V'c参照)
【０１４４】
【化１９】
2007505085.tif 000021
【０１４５】
方法A：
ジオキサン(50mL)中の炭酸セシウム(13.85g, 42.55mmol)の懸濁物に、ジオキサン(50mL)中の(1-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル(中間体1, 5.25g, 28.34mmol)の溶液を添加した。この反応混合物を、室温で3時間攪拌した。ジオキサン(100ml)中の2,4-ジクロロ-5-メチル-ピリミジン(5.54g, 34.01mmol)の溶液を、室温で滴下した。反応混合物を、攪拌及び加熱し、24時間還流した。反応混合物を、r. t.に温め、水を添加した(50mL)。これらの溶媒は、減圧下で50mLに濃縮し、1N HCl(50mL)の溶液に0℃で添加した。その後この溶液を、アセトニトリルにより1/3に希釈し、減圧下で50mLに濃縮した。沈殿を濾過し、水(10mL)、アセトニトリル(10mL)及びジエチルエーテル(10mL)で洗浄し、黄色固形物を生じ、これを減圧下で乾燥した。黄色結晶生成物(2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-イル)(1-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリルを、HPLC純度95％(収量5.1g、50％)中で分離した。
【０１４６】
方法B：
ジオキサン(2mL)中の炭酸セシウム(96mg, 0.3mmol)の懸濁物に、ジオキサン(2mL)中の(1-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル溶液(中間体1, 50mg, 0.27mmol)を添加した。その後ジオキサン(1ml)中の2,4-ジクロロ-5-メチル-ピリミジン(57mg, 0.37mmol)溶液を、室温で添加した。反応混合物を、マイクロ波中で25分間160℃に攪拌し加熱した。反応混合物を、r. t.に温め、水を添加した(1mL)。この溶媒を、減圧下で5mLに濃縮し、1N HCl(5mL)の溶液を0℃で添加した。その後この溶液を、アセトニトリルで1/3に希釈し、減圧下で5mLに濃縮した。沈殿を濾過し、水(2mL)、アセトニトリル(2mL)及びジエチルエーテル(2mL)で洗浄し、減圧下で乾燥し黄色固形物を得た。黄色結晶生成物(2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-イル)(1-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリルを、HPLC純度92％で分離した(収量45mg、53％)。
【０１４７】
(2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-イル)(1-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル：1H NMR (300MHz, CDCl3)；1.6 (t, J=7.5Hz, 3H), 4.7 (q, J=7.5Hz, 2H), 2.3 (s, 3H), 7.2-7.45 (m, 4H), 8.2 (d, J=7.0Hz, 1H), 13.7 (s(broad), 1H)。MS (ESI+)：314.8；MS (ESI-)：312.6。
【０１４８】
中間体7：(2-クロロピリミジン-4-イル)(1-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル  (スキーム5、化合物II参照)
【０１４９】
【化２０】
2007505085.tif 000022
【０１５０】
中間体6において概説した一般的方法Aに従い、(1-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル(中間体1)及び2,4-ジクロロピリミジンから出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率51％で分離した(HPLC純度96％)。
1H NMR (300MHz, CDCl3)；1.6 (t, J=7.5Hz, 3H), 4.7 (q, J=7.5Hz, 2H), 7.2-7.5 (m, 5H), 8.2 (d, J=7.0Hz, 1H), 13.7 (s (broad), 1H)。MS (ESI+)：300.8；MS (ESI-)：298.8。
【０１５１】
中間体8：(2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-イル)(2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル  (スキーム5、化合物II参照)
【０１５２】
【化２１】
2007505085.tif 000023
【０１５３】
中間体6において概説した一般的方法Aに従い、2-ベンゾイミダゾリルアセトニトリル及び2,4-ジクロロ-5-メチル-ピリミジンから出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率60％(HPLC純度95％)で分離した。
MS (ESI+)：286.8 (ESI-)：284.7。
【０１５４】
中間体9：(2-クロロピリミジン-4-イル)(2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル  (スキーム5、化合物II)
【０１５５】
【化２２】
2007505085.tif 000024
【０１５６】
中間体6において概説した一般的方法Bに従い、2-ベンゾイミダゾリルアセトニトリル及び2,4-ジクロロ-ピリミジンから出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率55％(HPLC純度94％)で分離した。
MS (ESI+)：272.7(ESI-)：270.6。
【０１５７】
中間体10：(2-クロロ-6-メチルピリミジン-4-イル)(1-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル  (スキーム5、化合物II)
【０１５８】
【化２３】
2007505085.tif 000025
【０１５９】
中間体6において概説した一般的方法Aに従い、(1-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル(中間体1)及び2,4-ジクロロ-6-メチル-ピリミジンから出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率49％(HPLC純度97％)で分離した。
MS (ESI+)：314.9 (ESI-)：312.7。
【０１６０】
中間体11：(6-クロロピリミジン-4-イル)(1-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル  (スキーム5、化合物II)
【０１６１】
【化２４】
2007505085.tif 000026
【０１６２】
中間体6において概説した一般的方法Aに従い、(1-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル(中間体1)及び4,6-ジクロロピリミジンから出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率46％(HPLC純度92％)で分離した。
MS (ESI+)：300.7；MS (ESI-)：298.4。
【０１６３】
中間体15：(2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-イル)(1,3-ジエチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル  (スキーム5、化合物II)
【０１６４】
【化２５】
2007505085.tif 000027
【０１６５】
中間体6において概説した一般的方法Aに従い、(1,3-ジエチル-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル及び2,4-ジクロロ-5-メチル-ピリミジンから出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率39％(HPLC純度94％)で分離した。
MS (ESI+)：342.9；MS (ESI-)：340.8。
【０１６６】
中間体17：(2-クロロピリミジン-4-イル)(1-プロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル  (スキーム5、化合物II)
【０１６７】
【化２６】
2007505085.tif 000028
【０１６８】
中間体6において概説した一般的方法Aに従い、(1-プロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル(中間体2)及び2,4-ジクロロ-ピリミジンから出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率66％(HPLC純度99％)で分離した。
MS (ESI+)：314.8；MS (ESI-)：312.6。
【０１６９】
中間体18：(2-クロロピリミジン-4-イル)(1-シクロブチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアセトニトリル  (スキーム5、化合物II)
【０１７０】
【化２７】
2007505085.tif 000029
【０１７１】
中間体6において概説した一般的方法Aに従い、(1-シクロブチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル(中間体3)及び2,4-ジクロロ-ピリミジンから出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率50％(HPLC純度99％)で分離した。
MS (ESI+)：326.9；MS (ESI-)：324.8。
【０１７２】
中間体19：(2Z)-(2-アミノ-5-メチルピリミジン-4-イル)(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)アセトニトリル  (スキーム9、化合物II')
【０１７３】
【化２８】
2007505085.tif 000030
【０１７４】
iPrOH(2mL)中の(2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-イル)(1-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル(中間体6、1.5g、5.05mmol)の溶液に、水酸化アンモニウム(3.14mL, 81.59mmol, 16eq)及びヨウ化ナトリウム(378mg, 2.52mmol, 0.5eq)を添加した。反応混合物は、マイクロ波装置で60分間最大160℃に加熱した。この反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、黄色沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下に一晩冷却し、予想される化合物(2Z)-(2-アミノ-5-メチルピリミジン-4-イル)(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)アセトニトリルを、黄色固形物(1.41mg、収率82％、HPLC純度95％)で得た。
【０１７５】
(2Z)-(2-アミノ-5-メチルピリミジン-4-イル)(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)アセトニトリル：1H NMR (300MHz, CDCl3)；1.55 (t, J=7.4Hz, 3H), 4.6 (q, J=7.4Hz, 2H), 2.4 (s, 3H), 7.2-7.5 (m, 4H), 8.2 (d, J=7.0Hz, 1H), 14.1 (s (broad), 1H)。MS (ESI+) ：293.5；MS (ESI-)：291.4。
【０１７６】
中間体20：(2Z)-(2-アミノ-ピリミジン-4-イル)(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)アセトニトリル  (スキーム9, 化合物II'参照)
【０１７７】
【化２９】
2007505085.tif 000031
【０１７８】
中間体19において概説した一般的方法に従い、(2-クロロピリミジン-4-イル)(1-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル(中間体7)及び水酸化アンモニウムから出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率75％(HPLC純度96％)で分離した。
MS (ESI+)：279.5；MS (ESI-)：277.4。
【実施例１】
【０１７９】
G及びLは先に定義されたものである一般式Iのベンゾイミダゾールアセトニトリル誘導体の液相合成(スキーム1-6)：(2Z)-(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)(2-｛[3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロピル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
【０１８０】
【化３０】
2007505085.tif 000032
【０１８１】
方法C：
DMA:iPrOH(1:3)4mL中の(2-クロロピリミジン-4-イル)(1-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル(中間体7)(150mg, 0.5mmol, 1eq)溶液へ、DIEA(0.345mL, 2.0mmol, 4eq)、3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1-アミン塩酸塩(325mg, 2.0mmol, 4eq)及びNaI(38mg, 0.25mmol, 0.5eq)を添加した。この反応混合物を、マイクロ波装置において2.5時間、180℃まで加熱した。イソプロパノールを蒸発させ、残渣をDCM 3mL中に再溶解した。この溶液を、10g SCX-SPEシリンジ(0.4mmol.g-1)に負荷し、 DCM、次にDCM:MeOH(1:1)、MeOH中の0.1M NH3及びMeOH中の1M NH3で溶離した。この4画分を、HPLC及びLC-MSで分析し、この生成物を含有した画分を一緒に混合した。これらの溶媒を蒸発させ、残渣をDCMに再溶解し、NaHCO3塩及びブラインで洗浄した。有機層を、MgSO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発した。その後残渣を、0.1M TFA中の勾配10〜100%(&)アセトニトリルによる分取HPLCで精製した。この溶液を蒸発し、TFA塩として望ましい化合物を、黄色固形物として分離した(180mg, 0.36mmol, 収率：72％, HPLC純度99％)。
【０１８２】
方法D：
ビルディングブロック10mgを、DMA 0.3mLに溶解した。その後DMA(0.3mL)に溶解したEt3N(4eq.)及びアミン(4eq.)を、反応混合物に添加し、プレートを密封しかつ以下のようにマイクロ波(Mars5)で加熱した：同時に2プレートを、300ワットで4分間加熱し、その後10分間冷却した。これを4回繰り返した。その後この反応混合物を、2mLプレートに移し、溶媒をGenevac. Work upで除去した：その後水/CH3COOH(2％) 1mLを添加し、プレートを3時間振盪した。水層を、Zymarkを用いて除去し、後に固形物を残した。この固形物を更に水(2回)洗浄した。MeOH/TFA(20％) 1mLをプレートに添加し、これは室温で48時間振盪し、上清をLissyにより収集した。分析プレートを作成し、溶媒をGenevacで除去した。
【０１８３】
(2Z)-(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)(2-｛[3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロピル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル：黄色固形物；1H NMR (300MHz, CDCl3)；1.5 (t, 3H), 2.6-2.8 (m, 2H), 3.5-3.7 (m, 2H), 4.4-4.6 (m, 2H), 4.7-4.85 (q, 2H), 6.8-6.9 (m, 1H), 7.4-7.7 (m, 3H), 7.75 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 10.1 (m, 1H)。MS (ESI+) 387.5, (ESI-) 385.6。
【実施例２】
【０１８４】
(2Z)-(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)(5-メチル-2-｛[3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロピル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
【０１８５】
【化３１】
2007505085.tif 000033
【０１８６】
実施例1(方法C)において概説した一般的方法に従い、(2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-イル)(1-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル(中間体6)、及び3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1-アミン塩酸塩から出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率82％(HPLC純度99％)で分離した。
MS (ESI+)：401.5；MS (ESI-)：399.2。
【実施例３】
【０１８７】
(2Z)-[2-(シクロブチルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イル](1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)アセトニトリル
【０１８８】
【化３２】
2007505085.tif 000034
【０１８９】
実施例1(方法C)において概説した一般的方法に従い、(2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-イル)(1-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル(中間体6)、及びシクロブチルアミンから出発し、表題化合物を、黄色固形物として収率78％(HPLC純度99％)で分離した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)；1.5 (t, 3H), 1.8-2.45 (m, 6H), 2.3 (s, 3H), 4.1-4.3 (m, 1H), 4.5-4.65 (q, 2H), 7.4-7.65 (m, 3H), 7.75-7.85 (m, 1H), 9.55 (m, 1H)。MS (ESI+)：347.6；MS (ESI-)：345.3。
【実施例４】
【０１９０】
(2Z)-(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)(5-メチル-2-｛[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
【０１９１】
【化３３】
2007505085.tif 000035
【０１９２】
実施例1(方法C)において概説した一般的方法に従い、(2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-イル)(1-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル(中間体6)、及びN-(3'-アミノプロピル)-2-ピロリジノンから出発し、表題化合物を、黄色固形物として収率77％(HPLC純度99％)で分離した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)；1.5 (t, 3H), 1.75-1.95 (m, 4H), 2.1-2.25 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 3.3-3.45 (m, 6H), 4.4-4.6 (q, 2H), 7.2-7.3 (m, 1H), 7.4-7.65 (m, 3H), 7.75-7.85 (m, 1H), 8.3 (m, 1H)。MS (ESI+)：418.6；MS (ESI-)：416.8。
【実施例５】
【０１９３】
(2Z)-(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)(2-｛[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
【０１９４】
【化３４】
2007505085.tif 000036
【０１９５】
実施例1(方法C)において概説した一般的方法に従い、(2-クロロピリミジン-4-イル)(1-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル(中間体7)、及びN-(3'-アミノプロピル)-2-ピロリジノンから出発し、表題化合物を、黄色固形物として収率70％(HPLC純度98％)で分離した。
MS (ESI+)：404.6；MS (ESI-)：402.8。
【実施例６】
【０１９６】
(2Z)-(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)(2-｛[3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
【０１９７】
【化３５】
2007505085.tif 000037
【０１９８】
実施例1(方法C)において概説した一般的方法に従い、(2-クロロピリミジン-4-イル)(1-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル(中間体7)、及び3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロパン-1-アミン塩酸塩から出発し、表題化合物を、黄色固形物として収率72％(HPLC純度98％)で分離した。
MS (ESI+)：388.7；MS (ESI-)：386.5。
【実施例７】
【０１９９】
(2Z)-(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)(5-メチル-2-｛[3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
【０２００】
【化３６】
2007505085.tif 000038
【０２０１】
実施例1(方法C)において概説した一般的方法に従い、(2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-イル)(1-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル(中間体6)、及び3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロパン-1-アミン塩酸塩から出発し、表題化合物を、黄色固形物として収率78％(HPLC純度98％)で分離した。
1H NMR (300MHz, CDCl3)；1.55 (t, 3H), 2.2-2.35 (m, 2H), 2.4 (s, 3H), 3.4-3.6 (m, 2H), 4.3-4.45 (m, 2H), 4.6-4.75 (q, 2H), 7.2-7.3 (m, 1H), 7.4-7.65 (m, 3H), 7.75-7.85 (m, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.3 (m, 1H), 9.8 (s, 1H)。MS (ESI+)：402.6；MS (ESI-)：400.2。
【実施例８】
【０２０２】
[2-(シクロペンチルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イル](1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル
【０２０３】
【化３７】
2007505085.tif 000039
【０２０４】
実施例1(方法C)において概説した一般的方法に従い、(2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-イル)(1-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル(中間体6)、及びシクロペンチルアミンから出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率69％(HPLC純度99％)で分離した。
MS (ESI+)：361.4；MS (ESI-)：359.5。
【実施例９】
【０２０５】
(2Z)-(2-｛[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)(1-プロピル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)アセトニトリル
【０２０６】
【化３８】
2007505085.tif 000040
【０２０７】
実施例1(方法C)において概説した一般的方法に従い、(2-クロロピリミジン-4-イル)(1-プロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル(中間体17)、及びN-(3'-アミノプロピル)-2-ピロリジノンから出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率79％(HPLC純度99％)で分離した。
MS (ESI+)：418.6；MS (ESI-)：416.5。
【実施例１０】
【０２０８】
(1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)｛5-メチル-2-[(2-ピリジン-3-イルエチル)アミノ]-ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
【０２０９】
【化３９】
2007505085.tif 000041
【０２１０】
実施例1(方法C)において概説した一般的方法に従い、(2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-イル)(1-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル(中間体6)、及び3-(2-アミノエチル)ピリジンから出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率69％(HPLC純度96％)で分離した。
MS (ESI+)：398.6；MS (ESI-)：396.4。
【実施例１１】
【０２１１】
(2Z)-[2-(シクロブチルアミノ)ピリミジン-4-イル](1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)アセトニトリル
【０２１２】
【化４０】
2007505085.tif 000042
【０２１３】
実施例1(方法C)において概説した一般的方法に従い、(2-クロロピリミジン-4-イル)(1-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル(中間体7)、及びシクロブチルアミンから出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率80％(HPLC純度97％)で分離した。
MS (ESI+)：333.2；MS (ESI-)：331.6。
【実施例１２】
【０２１４】
(2Z)-[2-(シクロヘプチルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イル](1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン) アセトニトリル
【０２１５】
【化４１】
2007505085.tif 000043
【０２１６】
実施例1(方法C)において概説した一般的方法に従い、(2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-イル)(1-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル(中間体6)、及びシクロヘプチルアミンから出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率71％(HPLC純度97％)で分離した。
MS (ESI+)：389.8；MS (ESI-)：387.6。
【実施例１３】
【０２１７】
[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル](1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル
【０２１８】
【化４２】
2007505085.tif 000044
【０２１９】
実施例1(方法C)において概説した一般的方法に従い、(2-クロロピリミジン-4-イル)(1-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル(中間体7)、及びシクロペンチルアミンから出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率75％(HPLC純度97％)で分離した。
MS (ESI+) 347.6；(ESI-) 345.8。
【実施例１４】
【０２２０】
1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン(5-メチル-2-｛[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
【０２２１】
【化４３】
2007505085.tif 000045
【０２２２】
実施例1(方法C)において概説した一般的方法に従い、(2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-イル)(2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル(中間体8)、及びN-(3'-アミノプロピル)-2-ピロリジノンから出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率76％(HPLC純度99％)で分離した。
MS (ESI+)：390.3；MS (ESI-)：388.6。
【実施例１５】
【０２２３】
(2Z)-(1-シクロブチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)(2-｛[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
【０２２４】
【化４４】
2007505085.tif 000046
【０２２５】
実施例1(方法C)において概説した一般的方法に従い、(2-クロロピリミジン-4-イル)(1-シクロブチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル(中間体18)、及びN-(3'-アミノプロピル)-2-ピロリジノンから出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率77％(HPLC純度98％)で分離した。
MS (ESI+)：430.6；MS (ESI-)：428.7。
【実施例１６】
【０２２６】
(1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)｛2-[(2-ピリジン-3-イルエチル)アミノ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
【０２２７】
【化４５】
2007505085.tif 000047
【０２２８】
実施例1(方法D)において概説した一般的方法に従い、(2-クロロピリミジン-4-イル)(1-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル(中間体7)、及び3-(2-アミノエチル)ピリジンから出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率70％(HPLC純度98％)で分離した。
MS (ESI+)：384.4；MS (ESI-)：382.6。
【実施例１７】
【０２２９】
(2Z)-(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)[2-(イソブチルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イル]アセトニトリル
【０２３０】
【化４６】
2007505085.tif 000048
【０２３１】
実施例1(方法D)において概説した一般的方法に従い、(2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-イル)(1-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル(中間体6)、及びイソブチルアミンから出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率72％(HPLC純度99％)で分離した。
MS (ESI+)：349.6；MS (ESI-)：347.5。
【実施例１８】
【０２３２】
(2Z)-(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)(2-｛[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
【０２３３】
【化４７】
2007505085.tif 000049
【０２３４】
実施例1(方法C)において概説した一般的方法に従い、(2-クロロピリミジン-4-イル)(1-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル(中間体7)、及びヒスタミン塩基から出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率65％(HPLC純度95％)で分離した。
MS (ESI+)：373.3；MS (ESI-)：371.2。
【実施例１９】
【０２３５】
(2Z)-(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)[2-(イソブチルアミノ)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル
【０２３６】
【化４８】
2007505085.tif 000050
【０２３７】
実施例1(方法C)において概説した一般的方法に従い、(2-クロロピリミジン-4-イル)(1-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル(中間体7)、及びイソブチルアミンから出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率74％(HPLC純度99％)で分離した。
MS (ESI+)：335.4；MS (ESI-)：333.6。
【実施例２０】
【０２３８】
[2-(シクロプロピルアミノ)ピリミジン-4-イル](1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトニトリル
【０２３９】
【化４９】
2007505085.tif 000051
【０２４０】
実施例1(方法C)において概説した一般的方法に従い、(2-クロロピリミジン-4-イル)(1-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル(中間体7)、及びシクロプロピルアミンから出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率70％(HPLC純度98％)で分離した。
MS (ESI+)：319.4；MS (ESI-)：317.3。
【実施例２１】
【０２４１】
[2-(｛2-[6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル]エチル｝アミノ)ピリミジン-4-イル](1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル
【０２４２】
【化５０】
2007505085.tif 000052
【０２４３】
実施例1(方法C)において概説した一般的方法に従い、(2-クロロピリミジン-4-イル)(1-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル(中間体7)、及び2-(N,N-ジメチルアミノ)-5-アミノエチルピリジンから出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率78％(HPLC純度96％)で分離した。
MS (ESI+)：427.5；MS (ESI-)：425.6。
【実施例２２】
【０２４４】
1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(2-｛[2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)エチル]アミノ｝-ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
【０２４５】
【化５１】
2007505085.tif 000053
【０２４６】
実施例1(方法D)において概説した一般的方法に従い、(2-クロロピリミジン-4-イル)(1-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル(中間体7)、及び2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)エタンアミン塩酸塩から出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率75％(HPLC純度99％)で分離した。
MS (ESI+)：374.6；MS (ESI-)：373.5。
【実施例２３】
【０２４７】
(2Z)-(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)(2-｛[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]アミノ｝-5-メチルピリミジン-4-イル)アセトニトリル
【０２４８】
【化５２】
2007505085.tif 000054
【０２４９】
実施例1(方法D)において概説した一般的方法に従い、(2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-イル)(1-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル(中間体6)、及びヒスタミン塩基から出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率69％(HPLC純度93％)で分離した。
MS (ESI+)：387.4；MS (ESI-)：385.6。
【実施例２４】
【０２５０】
[2-(｛2-[6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル]エチル｝アミノ)-5-メチルピリミジン-4-イル](1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル
【０２５１】
【化５３】
2007505085.tif 000055
【０２５２】
実施例1(方法C)において概説した一般的方法に従い、(2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-イル)(1-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル(中間体6)、及び2-(N,N-ジメチルアミノ)-5-アミノエチルピリジンから出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率68％(HPLC純度97％)で分離した。
MS (ESI+)：441.3；MS (ESI-)：439.5。
【実施例２５】
【０２５３】
(2Z)-[2-(シクロヘプチルアミノ)ピリミジン-4-イル](1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)アセトニトリル
【０２５４】
【化５４】
2007505085.tif 000056
【０２５５】
実施例1(方法C)において概説した一般的方法に従い、(2-クロロピリミジン-4-イル)(1-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル(中間体7)、及びシクロヘプチルアミンから出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率76％(HPLC純度98％)で分離した。
MS (ESI+)：375.7；MS (ESI-)：373.2。
【実施例２６】
【０２５６】
[2-(シクロプロピルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イル](1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル
【０２５７】
【化５５】
2007505085.tif 000057
【０２５８】
実施例1(方法D)において概説した一般的方法に従い、(2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-イル)(1-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル(中間体6)、及びシクロプロピルアミンから出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率75％(HPLC純度96％)で分離した。
MS (ESI+)：333.5；MS (ESI-)：331.3。
【実施例２７】
【０２５９】
(1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)｛2-[(2-ピリジン-2-イルエチル)アミノ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
【０２６０】
【化５６】
2007505085.tif 000058
【０２６１】
実施例1(方法C)において概説した一般的方法に従い、(2-クロロピリミジン-4-イル)(1-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル(中間体7)、及び2-(2-アミノエチル)ピリジンから出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率80％(HPLC純度94％)で分離した。
MS (ESI+)：384.8；MS (ESI-)：382.2。
【実施例２８】
【０２６２】
[2-(シクロペンチルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イル](1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)アセトニトリル
【０２６３】
【化５７】
2007505085.tif 000059
【０２６４】
実施例1(方法C)において概説した一般的方法に従い、(2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-イル)(2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル(中間体8)、シクロペンチルアミンから出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率80％(HPLC純度77％)で分離した。
MS (ESI+)：333.3；MS (ESI-)：331.2。
【実施例２９】
【０２６５】
[2-(シクロヘキシルアミノ)ピリミジン-4-イル](1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル
【０２６６】
【化５８】
2007505085.tif 000060
【０２６７】
実施例1(方法C)において概説した一般的方法に従い、(2-クロロピリミジン-4-イル)(1-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル(中間体7)、及びシクロヘキシルアミンから出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率70％(HPLC純度97％)で分離した。
MS (ESI+)：361.2；MS (ESI-)：359.4。
【実施例３０】
【０２６８】
(2Z)-(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)(2-｛[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]アミノ｝-5-メチルピリミジン-4-イル)アセトニトリル
【０２６９】
【化５９】
2007505085.tif 000061
【０２７０】
実施例1(方法C)において概説した一般的方法に従い、(2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-イル)(1-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル(中間体6)、及びトリプタミンから出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率77％(HPLC純度98％)で分離した。
MS (ESI+)：436.5；MS (ESI-)：434.6。
【実施例３１】
【０２７１】
(1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)｛5-メチル-2-[(2-ピリジン-2-イルエチル)アミノ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
【０２７２】
【化６０】
2007505085.tif 000062
【０２７３】
実施例1(方法C)において概説した一般的方法に従い、(2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-イル)(1-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル(中間体6)、及び2-(2-アミノエチル)ピリジン)から出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率77％(HPLC純度98％)で分離した。
MS (ESI+)：398.6；MS (ESI-)：396.4。
【実施例３２】
【０２７４】
｛2-[(2-エトキシエチル)アミノ]ピリミジン-4-イル｝(1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル
【０２７５】
【化６１】
2007505085.tif 000063
【０２７６】
実施例1(方法D)において概説した一般的方法に従い、(2-クロロピリミジン-4-イル)(1-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル(中間体7)、及び2-エトキシエチルアミンから出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率78％(HPLC純度92％)で分離した。
MS (ESI+)：351.7；MS (ESI-)：349.6。
【実施例３３】
【０２７７】
(1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)｛5-メチル-2-[(1-メチルブチル)アミノ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
【０２７８】
【化６２】
2007505085.tif 000064
【０２７９】
実施例1(方法D)において概説した一般的方法に従い、(2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-イル)(1-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル(中間体6)、及び(+/-)-2-アミノペンタンから出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率70％(HPLC純度92％)で分離した。
MS (ESI+)：363.5；MS (ESI-)：361.8。
【実施例３４】
【０２８０】
(1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)[2-(メチルアミノ)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル
【０２８１】
【化６３】
2007505085.tif 000065
【０２８２】
実施例1(方法D)において概説した一般的方法に従い、(2-クロロピリミジン-4-イル)(1-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル(中間体7)、及びメチルアミンから出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率78％(HPLC純度98％)で分離した。
MS (ESI+)：293.4；MS (ESI-)：291.6。
【実施例３５】
【０２８３】
(1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(5-メチル-2-｛[2-(1H-ピラゾール-1-イル)エチル]アミノ｝ピリミジン-4-イル)アセトニトリル
【０２８４】
【化６４】
2007505085.tif 000066
【０２８５】
実施例1(方法D)において概説した一般的方法に従い、(2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-イル)(1-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル(中間体6)、及び1-(2'-アミノエチル)ピラゾール)から出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率74％(HPLC純度97％)で分離した。
MS (ESI+)：387.6；MS (ESI-)：385.2。
【実施例３６】
【０２８６】
1H-ベンゾイミダゾール-2-イル｛5-メチル-2-[(2-ピリジン-3-イルエチル)アミノ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
【０２８７】
【化６５】
2007505085.tif 000067
【０２８８】
実施例1(方法C)において概説した一般的方法に従い、(2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-イル)(2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル(中間体8)、及び3-(2-アミノエチル)ピリジンから出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率68％(HPLC純度88％)で分離した。
MS (ESI+)：370.3；MS (ESI-)：368.8。
【実施例３７】
【０２８９】
(2Z)-1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)(2-｛[2-(1H-イミダゾール-1-イル)エチル]アミノ｝-5-メチルピリミジン-4-イル)アセトニトリル
【０２９０】
【化６６】
2007505085.tif 000068
【０２９１】
実施例1(方法C)において概説した一般的方法に従い、(2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-イル)(1-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル(中間体6)、及び2-(イミダゾール-1-イル)-エチルアミンから出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率60％(HPLC純度97％)で分離した。
MS (ESI+)：387.2；MS (ESI-)：385.4。
【実施例３８】
【０２９２】
1H-ベンゾイミダゾール-2-イル｛2-[(2-ピリジン-3-イルエチル)アミノ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
【０２９３】
【化６７】
2007505085.tif 000069
【０２９４】
実施例1(方法C)において概説した一般的方法に従い、(2-クロロピリミジン-4-イル)(2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル(中間体9)、及び3-(2-アミノエチル)ピリジンから出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率73％(HPLC純度98％)で分離した。
MS (ESI+)：356.2；MS (ESI-)：354.3。
【実施例３９】
【０２９５】
(1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)｛2-[(1-メチルブチル)アミノ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
【０２９６】
【化６８】
2007505085.tif 000070
【０２９７】
実施例1(方法D)において概説した一般的方法に従い、(2-クロロピリミジン-4-イル)(1-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル(中間体7)、及び(+/-)-2-アミノペンタンから出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率74％(HPLC純度97％)で分離した。
MS (ESI+)：349.4；MS (ESI-)：347.2。
【実施例４０】
【０２９８】
｛2-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]-5-メチルピリミジン-4-イル｝(1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル
【０２９９】
【化６９】
2007505085.tif 000071
【０３００】
実施例1(方法C)において概説した一般的方法に従い、(2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-イル)(1-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル(中間体6)、及び(アミノメチル)シクロヘキサンから出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率77％(HPLC純度94％)で分離した。
MS (ESI+)：389.5；MS (ESI-)：387.6。
【実施例４１】
【０３０１】
1H-ベンゾイミダゾール-2-イル[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル
【０３０２】
【化７０】
2007505085.tif 000072
【０３０３】
実施例1(方法C)において概説した一般的方法に従い、(2-クロロピリミジン-4-イル)(2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル(中間体9)、及びシクロペンチルアミンから出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率74％(HPLC純度96％)で分離した。
MS (ESI+)：319.4；MS (ESI-)：317.3。
【実施例４２】
【０３０４】
(1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)｛6-メチル-2-[(2-ピリジン-3-イルエチル)アミノ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
【０３０５】
【化７１】
2007505085.tif 000073
【０３０６】
実施例1(方法D)において概説した一般的方法に従い、(2-クロロ-6-メチルピリミジン-4-イル)(1-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル(中間体10)、及び3-(2-アミノエチル)ピリジンから出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率72％(HPLC純度97％)で分離した。
MS (ESI+)：398.5；MS (ESI-)：396.4。
【実施例４３】
【０３０７】
1H-ベンゾイミダゾール-2-イル[2-(シクロプロピルアミノ)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル
【０３０８】
【化７２】
2007505085.tif 000074
【０３０９】
実施例1(方法D)において概説した一般的方法に従い、(2-クロロピリミジン-4-イル)(2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル(中間体9)、及びシクロプロピルアミンから出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率79％(HPLC純度97％)で分離した。
MS (ESI+)：291.4；MS (ESI-)：289.4。
【実施例４４】
【０３１０】
[2-(シクロペンチルアミノ)-6-メチルピリミジン-4-イル](1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル
【０３１１】
【化７３】
2007505085.tif 000075
【０３１２】
実施例1(方法D)において概説した一般的方法に従い、(2-クロロ-6-メチルピリミジン-4-イル)(1-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル(中間体10)、及びシクロペンチルアミンから出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率72％(HPLC純度98％)で分離した。
MS (ESI+)：361.6；MS (ESI-)：359.5。
【実施例４５】
【０３１３】
｛2-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]ピリミジン-4-イル｝(1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル
【０３１４】
【化７４】
2007505085.tif 000076
【０３１５】
実施例1(方法D)において概説した一般的方法に従い、(2-クロロピリミジン-4-イル)(1-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル(中間体7)、及び(アミノメチル)シクロヘキサンから出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率72％(HPLC純度98％)で分離した。
MS (ESI+)：375.2；MS (ESI-)：373.2。
【実施例４６】
【０３１６】
(1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)｛6-[(2-ピリジン-3-イルエチル)アミノ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
【０３１７】
【化７５】
2007505085.tif 000077
【０３１８】
実施例1(方法D)において概説した一般的方法に従い、(6-クロロピリミジン-4-イル)(1-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル(中間体11)、及び3-(2-アミノエチル)ピリジンから出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率72％(HPLC純度88％)で分離した。
MS (ESI+)：384.6；MS (ESI-)：382.4。
【実施例４７】
【０３１９】
(1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)｛2-[(3-ピロリジン-1-イルプロピル)アミノ]-ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
【０３２０】
【化７６】
2007505085.tif 000078
【０３２１】
実施例1(方法D)において概説した一般的方法に従い、(2-クロロピリミジン-4-イル)(1-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル(中間体7)、及び1-アミノ-3-(N-ピペリジノ)プロパンから出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率74％(HPLC純度94％)で分離した。
MS (ESI+)：390.4；MS (ESI-)：388.2。
【実施例４８】
【０３２２】
(1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)[2-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アセトニトリル
【０３２３】
【化７７】
2007505085.tif 000079
【０３２４】
実施例1(方法D)において概説した一般的方法に従い、(2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-イル)(1-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル(中間体6)、及び1-エチルピペラジンから出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率76％(HPLC純度99％)で分離した。
MS (ESI+)：390.5；MS (ESI-)：388.4。
【実施例４９】
【０３２５】
(1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)｛2-[(2-フリルメチル)アミノ]-5-メチルピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
【０３２６】
【化７８】
2007505085.tif 000080
【０３２７】
実施例1(方法D)において概説した一般的方法に従い、(2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-イル)(1-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル(中間体6)、及びフルフリルアミンから出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率71％(HPLC純度92％)で分離した。
MS (ESI+)：373.3；MS (ESI-)：371.5。
【実施例５０】
【０３２８】
(2Z)-(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)｛5-メチル-2-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
【０３２９】
【化７９】
2007505085.tif 000081
【０３３０】
実施例1(方法D)において概説した一般的方法に従い、(2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-イル)(1-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル(中間体6)、及び4-アミノ-1-メチル-ピペリジンから出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率79％(HPLC純度98％)で分離した。
MS (ESI+)：390.2；MS (ESI-)：388.3。
【実施例５１】
【０３３１】
(2Z)-[2-(シクロヘキシルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イル](1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)アセトニトリル
【０３３２】
【化８０】
2007505085.tif 000082
【０３３３】
実施例1(方法C)において概説した一般的方法に従い、(2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-イル)(1-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル(中間体6)、及びシクロヘキシルアミンから出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率74％(HPLC純度97％)で分離した。
MS (ESI+)：375.8；MS (ESI-)：373.2。
【実施例５２】
【０３３４】
(2Z)-[2-(エチルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イル](1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)アセトニトリル
【０３３５】
【化８１】
2007505085.tif 000083
【０３３６】
実施例1(方法D)において概説した一般的方法に従い、(2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-イル)(1-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル(中間体6)、及びエチルアミンから出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率76％(HPLC純度99％)で分離した。
MS (ESI+)：321.2；MS (ESI-)：319.3。
【実施例５３】
【０３３７】
[2-(シクロペンチルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イル](1,3-ジエチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)アセトニトリル
【０３３８】
【化８２】
2007505085.tif 000084
【０３３９】
実施例1(方法D)において概説した一般的方法に従い、(2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-イル)(1,3-ジエチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル(中間体15)、及びシクロペンチルアミンから出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率80％(HPLC純度97％)で分離した。
MS (ESI+)：389.2；MS (ESI-)：387.3。
【実施例５４】
【０３４０】
(2Z)-(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)[5-メチル-2-(ピペリジン-4-イルアミノ)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル
【０３４１】
【化８３】
2007505085.tif 000085
【０３４２】
実施例1(方法D)において概説した一般的方法に従い、(2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-イル)(1-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル(中間体6)、及び4-アミノ-1-ピペリジンから出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率70％(HPLC純度97％)で分離した。
MS (ESI+)：376.2；MS (ESI-)：374.3。
【実施例５５】
【０３４３】
(2Z)-(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)｛5-メチル-2-[(2-ピペリジン-1-イルエチル)アミノ]ピリミジン-4-イル｝アセトニトリル
【０３４４】
【化８４】
2007505085.tif 000086
【０３４５】
実施例1(方法D)において概説した一般的方法に従い、(2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-イル)(1-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトニトリル(中間体6)、及び1-アミノ-3-(N-ピペリジノ)プロパンから出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率70％(HPLC純度97％)で分離した。
MS (ESI+)：418.6；MS (ESI-)：416.2。
【実施例５６】
【０３４６】
G及びLは先に定義されたものである一般式Iのベンゾイミダゾールアセトニトリル誘導体の液相合成の一般的手法(スキーム10)：tert-ブチル(4S)-4-[(｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝アミノ)カルボニル]-1,3-チアゾリジン-3-カルボキシラート
【０３４７】
【化８５】
2007505085.tif 000087
【０３４８】
DCM:THF(6:2) 8mL中の(2Z)-(2-アミノ-ピリミジン-4-イル)(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)アセトニトリル(中間体20)(300mg, 1.08mmol, 1eq)に、Boc-D-チアゾリジン-4-カルボン酸(8377mg, 1.62mmol, 1.5eq)を添加し、引き続きMukaiyama試薬(826mg, 3.23mmol, 3eq)及びDIEA(371μL, 2.16mmol, 2eq)を添加した。この反応混合物を、室温で6日間攪拌した。この反応混合物を、DCM(50mL)で希釈し、NH4Cl、NaHCO3及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥した。この溶媒を蒸発除去し、残渣をAcOEt：シクロH(4:6)から無希釈のAcOEtまでの勾配、その後AcOEt:MeOH(7:3)を用い1時間FC精製した。予想生成物tert-ブチル(4S)-4-[(｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝アミノ)カルボニル]-1,3-チアゾリジン-3-カルボキシラートを、黄色固形物(292mg, 収率55％, HPLC純度99％)として分離した。
MS (ESI+)494.5, (ESI-)492.3。
【実施例５７】
【０３４９】
(4S)-N-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-ピリミジン-2-イル｝-1,3-チアゾリジン-4-カルボキシアミド
【０３５０】
【化８６】
2007505085.tif 000088
【０３５１】
tert-ブチル(4S)-4-[(｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝アミノ)カルボニル]-1,3-チアゾリジン-3-カルボキシラート(292mg, 0.591mmol)の溶液に、0度で、DCM(10mL)中10％TFA溶液を添加し、この反応混合物を1時間攪拌した。この溶媒を蒸発させ、予想された生成物(4S)-N-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-ピリミジン-2-イル｝-1,3-チアゾリジン-4-カルボキシアミドを、黄色固形物(252mg, 収率98％, HPLC純度99％)として分離した。
MS (ESI+)：394.5；MS (ESI-)：392.2。
【実施例５８】
【０３５２】
N-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4-オキソブタンアミド
【０３５３】
【化８７】
2007505085.tif 000089
【０３５４】
実施例56に概説した一般的方法に従い、(2Z)-(2-アミノ-5-メチルピリミジン-4-イル)(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)アセトニトリル(中間体19)、及び4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-4-オキソ-酪酸から出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率65％(HPLC純度99％)で分離した。
MS (ESI+)：475.6；MS (ESI-)：473.6。
【実施例５９】
【０３５５】
N-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-ピリミジン-2-イル｝-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4-オキソブタンアミド
【０３５６】
【化８８】
2007505085.tif 000090
【０３５７】
実施例56に概説した一般的方法に従い、(2Z)-(2-アミノ-ピリミジン-4-イル)(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)アセトニトリル(中間体20)、及び4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-4-オキソ-酪酸から出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率65％(HPLC純度89％)で分離した。
MS (ESI+)：461.6；MS (ESI-)：459.2。
【実施例６０】
【０３５８】
(1R,5R,7R)-N-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝-6,8-ジオキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-7-カルボキシアミド
【０３５９】
【化８９】
2007505085.tif 000091
【０３６０】
実施例56及び57に概説した一般的方法に従い、(2Z)-(2-アミノ-5-メチルピリミジン-4-イル)(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)-アセトニトリル(中間体19)、及びBoc-7-エンド-BTG-OHから出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率71％(HPLC純度98％)で分離した。
MS (ESI+)：434.5；MS (ESI-)：432.3。
【実施例６１】
【０３６１】
(1S,5S,7S)-N-4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝-6,8-ジオキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-7-カルボキシアミド
【０３６２】
【化９０】
2007505085.tif 000092
【０３６３】
実施例56及び57に概説した一般的方法に従い、(2Z)-(2-アミノ-5-メチルピリミジン-4-イル)(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)-アセトニトリル(中間体19)、及びBoc-7-エンド-BTG-OHから出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率72％(HPLC純度97％)で分離した。
MS (ESI+)：434.5；MS (ESI-)：433.4。
【実施例６２】
【０３６４】
4-tert-ブチル1-(9H-フルオレン-9-イルメチル)2-[(｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝アミノ)カルボニル]ピペラジン-1,4-ジカルボキシラート
【０３６５】
【化９１】
2007505085.tif 000093
【０３６６】
実施例56に概説した一般的方法に従い、(2Z)-(2-アミノ-5-メチルピリミジン-4-イル)(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)アセトニトリル(中間体19)、及び1-fmoc-4-boc-ピペラジン-2-カルボン酸から出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率70％(HPLC純度97％)で分離した。
MS (ESI+)：727.9；MS (ESI-)：725.6。
【実施例６３】
【０３６７】
N-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝ピペラジン-2-カルボキシアミド
【０３６８】
【化９２】
2007505085.tif 000094
【０３６９】
実施例57に概説した一般的方法に従い、4-tert-ブチル 1-(9H-フルオレン-9-イルメチル)2-[(｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝アミノ)カルボニル]ピペラジン-1,4-ジカルボキシラート(実施例63)から出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率90％(HPLC純度91％)で分離した。
MS (ESI+)：404.6；MS (ESI-)：402.2。
【実施例６４】
【０３７０】
tert-ブチル(2S)-2-[(｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝アミノ)カルボニル]-5-オキソピロリジン-1-カルボキシラート
【０３７１】
【化９３】
2007505085.tif 000095
【０３７２】
実施例56に概説した一般的方法に従い、(2Z)-(2-アミノ-5-メチルピリミジン-4-イル)(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)アセトニトリル(中間体19)、及びBoc-ピログルタミン酸から出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率72％(HPLC純度98％)で分離した。
MS (ESI+)：504.3；MS (ESI-)：502.2。
【実施例６５】
【０３７３】
N-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝-5-オキソ-L-プロリンアミド
【０３７４】
【化９４】
2007505085.tif 000096
【０３７５】
実施例57に概説した一般的方法に従い、tert-ブチル(2S)-2-[(｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチル-ピリミジン-2-イル｝アミノ)カルボニル]-5-オキソピロリジン-1-カルボキシラート(実施例65)から出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率96％(HPLC純度97％)で分離した。
MS (ESI+)：404.6；MS (ESI-)：402.2。
【実施例６６】
【０３７６】
tert-ブチル(4R)-4-[(｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝アミノ)カルボニル]-1,3-チアゾリジン-3-カルボキシラート
【０３７７】
【化９５】
2007505085.tif 000097
【０３７８】
実施例56に概説した一般的方法に従い、(2Z)-(2-アミノ-5-メチルピリミジン-4-イル)(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)アセトニトリル(中間体19)、及び(S)-boc-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボン酸から出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率80％(HPLC純度98％)で分離した。
MS (ESI+)：508.9；MS (ESI-)：506.5。
【実施例６７】
【０３７９】
(4R)-N-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝-1,3-チアゾリジン-4-カルボキシアミド
【０３８０】
【化９６】
2007505085.tif 000098
【０３８１】
実施例57に概説した一般的方法に従い、tert-ブチル (4R)-4-[(｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝アミノ)カルボニル]-1,3-チアゾリジン-3-カルボキシラート(実施例66)から出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率94％(HPLC純度97％)で分離した。
MS (ESI+)：408.6；MS (ESI-)：406.2。
【実施例６８】
【０３８２】
(1S,4S,5S,7R)-N-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝-4-メチル-6,8-ジオキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-7-カルボキシアミド
【０３８３】
【化９７】
2007505085.tif 000099
【０３８４】
実施例56及び57に概説した一般的方法に従い、(2Z)-(2-アミノ-5-メチルピリミジン-4-イル)(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)-アセトニトリル(中間体19)、及びBoc-BTA-OHから出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率80％(HPLC純度93％)で分離した。
MS (ESI+)：448.7；MS (ESI-)：446.3。
【実施例６９】
【０３８５】
N-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝-4-(ジメチルアミノ)ブタンアミド
【０３８６】
【化９８】
2007505085.tif 000100
【０３８７】
実施例56に概説した一般的方法に従い、(2Z)-(2-アミノ-5-メチルピリミジン-4-イル)(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)アセトニトリル(中間体19)、及び4-(ジメチルアミノ)酪酸塩酸塩から出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率50％(HPLC純度97％)で分離した。
MS (ESI+)：406.6；MS (ESI-)：404.2。
【実施例７０】
【０３８８】
N〜1〜-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝-N〜3〜,N〜3〜-ジメチル-β-アラニンアミド
【０３８９】
【化９９】
2007505085.tif 000101
【０３９０】
実施例56に概説した一般的方法に従い、(2Z)-(2-アミノ-5-メチルピリミジン-4-イル)(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)アセトニトリル(中間体19)、及び3-(ジメチルアミノ)プロパン酸から出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率80％(HPLC純度94％)で分離した。
MS (ESI+)：392.5；MS (ESI-)：390.6。
【実施例７１】
【０３９１】
N-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ブタンアミド
【０３９２】
【化１００】
2007505085.tif 000102
【０３９３】
実施例56に概説した一般的方法に従い、(2Z)-(2-アミノ-5-メチルピリミジン-4-イル)(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)アセトニトリル(中間体19)、及び(4-メチルピペラジン-1-イル)ブタン酸から出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率52％(HPLC純度96％)で分離した。
MS (ESI+)：461.7；MS (ESI-)：459.2。
【実施例７２】
【０３９４】
N-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝シクロペンタンカルボキシアミド
【０３９５】
【化１０１】
2007505085.tif 000103
【０３９６】
実施例56に概説した一般的方法に従い、(2Z)-(2-アミノ-5-メチルピリミジン-4-イル)(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)アセトニトリル(中間体19)、及びシクロペンタン酸から出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率65％(HPLC純度97％)で分離した。
MS (ESI+)：389.5；MS (ESI-)：387.6。
【実施例７３】
【０３９７】
tert-ブチル[4-(｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝アミノ)-4-オキソブチル]カルバメート
【０３９８】
【化１０２】
2007505085.tif 000104
【０３９９】
実施例56に概説した一般的方法に従い、(2Z)-(2-アミノ-5-メチルピリミジン-4-イル)(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)アセトニトリル(中間体19)、及び4-(boc-アミノ)酪酸から出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率48％(HPLC純度95％)で分離した。
MS (ESI+)：478.6；MS (ESI-)：476.5。
【実施例７４】
【０４００】
4-アミノ-N-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル-5-メチルピリミジン-2-イル]ブタンアミド
【０４０１】
【化１０３】
2007505085.tif 000105
【０４０２】
実施例56及び57に概説した一般的方法に従い、tert-ブチル[4-(｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝アミノ)-4-オキソブチル]カルバメート(実施例73)から出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率90％(HPLC純度96％)で分離した。
MS (ESI+)：378.6；MS (ESI-)：376.7。
【実施例７５】
【０４０３】
tert-ブチル4-[(｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝アミノ)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシラート
【０４０４】
【化１０４】
2007505085.tif 000106
【０４０５】
実施例56に概説した一般的方法に従い、(2Z)-(2-アミノ-5-メチルピリミジン-4-イル)(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)アセトニトリル(中間体19)、及び1-(tert-ブトキシカルボニル)イソニペコチン酸(isonipecotic acid)から出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率84％(HPLC純度98％)で分離した。
MS (ESI+)：504.6；MS(ESI-)：502.3。
【実施例７６】
【０４０６】
N-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝ピペリジン-4-カルボキシアミド
【０４０７】
【化１０５】
2007505085.tif 000107
【０４０８】
実施例56及び57に概説した一般的方法に従い、tert-ブチル4-[(｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝アミノ)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシラート(実施例75)から出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率95％(HPLC純度97％)で分離した。
MS (ESI+)：404.6；MS (ESI-)：402.8。
【実施例７７】
【０４０９】
N-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝-1-メチルピペリジン-4-カルボキシアミド
【０４１０】
【化１０６】
2007505085.tif 000108
【０４１１】
実施例56に概説した一般的方法に従い、(2Z)-(2-アミノ-5-メチルピリミジン-4-イル)(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)アセトニトリル(中間体19)、及び1-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸HClから出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率82％(HPLC純度92％)で分離した。
MS (ESI+)：418.8；MS (ESI-)：416.5。
【実施例７８】
【０４１２】
1-アセチル-N-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝ピペリジン-4-カルボキシアミド
【０４１３】
【化１０７】
2007505085.tif 000109
【０４１４】
実施例56に概説した一般的方法に従い、(2Z)-(2-アミノ-5-メチルピリミジン-4-イル)(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)アセトニトリル(中間体19)、及び1-アセチル-4-ピペリジンカルボン酸から出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率82％(HPLC純度98％)で分離した。
MS (ESI+)：446.5；MS (ESI-)：444.9。
【実施例７９】
【０４１５】
N-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝-2-(2-メトキシフェニル)アセトアミド
【０４１６】
【化１０８】
2007505085.tif 000110
【０４１７】
実施例56に概説した一般的方法に従い、(2Z)-(2-アミノ-5-メチルピリミジン-4-イル)(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)アセトニトリル(中間体19)、及び2-メトキシ-フェニル酢酸から出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率60％(HPLC純度95％)で分離した。
MS (ESI+)：441.8；MS (ESI-)：439.4。
【実施例８０】
【０４１８】
tert-ブチル(2S)-2-[(｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝アミノ)カルボニル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシラート
【０４１９】
【化１０９】
2007505085.tif 000111
【０４２０】
実施例56に概説した一般的方法に従い、(2Z)-(2-アミノ-5-メチルピリミジン-4-イル)(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)アセトニトリル(中間体19)、及びboc-3,4-デヒドロ-L-プロリンから出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率65％(HPLC純度99％)で分離した。
MS (ESI+)：488.6；MS (ESI-)：486.6。
【実施例８１】
【０４２１】
(2S)-N-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-2-カルボキシアミド
【０４２２】
【化１１０】
2007505085.tif 000112
【０４２３】
実施例56に概説した一般的方法に従い、tert-ブチル(2S)-2-[(｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝アミノ)カルボニル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシラート(実施例80)から出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率95％(HPLC純度96％)で分離した。
MS (ESI+)：388.5；MS (ESI-)：386.6。
【実施例８２】
【０４２４】
tert-ブチル3-[(｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝アミノ)カルボニル]ピロリジン-1-カルボキシラート
【０４２５】
【化１１１】
2007505085.tif 000113
【０４２６】
実施例56に概説した一般的方法に従い、(2Z)-(2-アミノ-5-メチルピリミジン-4-イル)(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)アセトニトリル(中間体19)、及びboc-1-ピロリジン-3-カルボン酸から出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率70％(HPLC純度98％)で分離した。
MS (ESI+)：490.4；MS (ESI-)：488.3。
【実施例８３】
【０４２７】
N-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝ピロリジン-3-カルボキシアミド
【０４２８】
【化１１２】
2007505085.tif 000114
【０４２９】
実施例57に概説した一般的方法に従い、tert-ブチル3-[(｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝アミノ)カルボニル]ピロリジン-1-カルボキシラート(実施例82)から出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率96％(HPLC純度99％)で分離した。
MS (ESI+)：388.4；MS (ESI-)：386.4。
【実施例８４】
【０４３０】
tert-ブチル2-[(｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝アミノ)カルボニル]モルホリン-4-カルボキシラート
【０４３１】
【化１１３】
2007505085.tif 000115
【０４３２】
実施例56に概説した一般的方法に従い、(2Z)-(2-アミノ-5-メチルピリミジン-4-イル)(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)アセトニトリル(中間体19)、及びBoc-COP-OH化合物から出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率70％(HPLC純度97％)で分離した。
MS (ESI+)：506.3；(ESI-)：504.6
【実施例８５】
【０４３３】
N-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝モルホリン-2-カルボキシアミド
【０４３４】
【化１１４】
2007505085.tif 000116
【０４３５】
実施例56に概説した一般的方法に従い、tert-ブチル2-[(｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝アミノ)カルボニル]モルホリン-4-カルボキシラート(実施例84)から出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率95％(HPLC純度99％)で分離した。
MS (ESI+)：406.6；MS (ESI-)：404.7
【実施例８６】
【０４３６】
tert-ブチル[2-(｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝アミノ)-2-オキソエチル]メチルカルバメート
【０４３７】
【化１１５】
2007505085.tif 000117
【０４３８】
実施例56に概説した一般的方法に従い、(2Z)-(2-アミノ-5-メチルピリミジン-4-イル)(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)アセトニトリル(中間体19)、及びboc-サルコシンから出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率82％(HPLC純度98％)で分離した。
MS (ESI+)：464.6；MS (ESI-)：462.2。
【実施例８７】
【０４３９】
N〜1〜-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)-メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝-N〜2〜-メチルグリシンアミド
【０４４０】
【化１１６】
2007505085.tif 000118
【０４４１】
実施例56に概説した一般的方法に従い、tert-ブチル[2-(｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝アミノ)-2-オキソエチル]メチルカルバメート(実施例86)から出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率98％(HPLC純度97％)で分離した。
MS (ESI+)：364.5；MS (ESI-)：362.5。
【実施例８８】
【０４４２】
N-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝-1-メチルピペリジン-3-カルボキシアミド
【０４４３】
【化１１７】
2007505085.tif 000119
【０４４４】
実施例56に概説した一般的方法に従い、(2Z)-(2-アミノ-5-メチルピリミジン-4-イル)(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)アセトニトリル(中間体19)、及び1-メチル-ピペリジン-3-カルボン酸HClから出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率79％(HPLC純度94％)で分離した。
MS (ESI+)：418.9；MS (ESI-)：416.4。
【実施例８９】
【０４４５】
N-[3-(｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)-メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝アミノ)-3-オキソプロピル]ベンズアミド
【０４４６】
【化１１８】
2007505085.tif 000120
【０４４７】
実施例56に概説した一般的方法に従い、(2Z)-(2-アミノ-5-メチルピリミジン-4-イル)(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)アセトニトリル(中間体19)、及びベンゾイル-β-アラニンから出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率40％(HPLC純度91％)で分離した。
MS (ESI+)：468.6；MS (ESI-)：466.1。
【実施例９０】
【０４４８】
tert-ブチル4-[2-(｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝アミノ)-2-オキソエチル]ピペリジン-1-カルボキシラート
【０４４９】
【化１１９】
2007505085.tif 000121
【０４５０】
実施例56に概説した一般的方法に従い、(2Z)-(2-アミノ-5-メチルピリミジン-4-イル)(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)アセトニトリル(中間体19)、及び1-boc-4-ピペリジン酢酸から出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率70％(HPLC純度97％)で分離した。
MS (ESI+)：518.6；MS (ESI-)：516.2 
【実施例９１】
【０４５１】
2-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-N-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデンメチル)-5-メチルピリミジン-2-イル]アセトアミド
【０４５２】
【化１２０】
2007505085.tif 000122
【０４５３】
実施例56に概説した一般的方法に従い、(2Z)-(2-アミノ-5-メチルピリミジン-4-イル)(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)アセトニトリル(中間体19)、及び2-(N-アセチルピペリジン-4-イル)-カルボン酸から出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率85％(HPLC純度94％)で分離した。
MS (ESI+)：460.8；MS (ESI-)：458.3。
【実施例９２】
【０４５４】
N-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝-2-ピペリジン-4-イルアセトアミド
【０４５５】
【化１２１】
2007505085.tif 000123
【０４５６】
実施例57に概説した一般的方法に従い、tert-ブチル4-[2-(｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝アミノ)-2-オキソエチル]ピペリジン-1-カルボキシラート(実施例90)から出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率98％(HPLC純度97％)で分離した。
MS (ESI+)：418.6；MS (ESI-)：416.3。
【実施例９３】
【０４５７】
tert-ブチル3-[(｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝アミノ)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシラート
【０４５８】
【化１２２】
2007505085.tif 000124
【０４５９】
実施例56に概説した一般的方法に従い、(2Z)-(2-アミノ-5-メチルピリミジン-4-イル)(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)アセトニトリル(中間体19)、及び(R,S)-boc-ニペコチン酸(nipecotic acid)から出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率69％(HPLC純度99％)で分離した。
MS (ESI+)：504.6；MS (ESI-)：502.6。
【実施例９４】
【０４６０】
N-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝ピペリジン-3-カルボキシアミド
【０４６１】
【化１２３】
2007505085.tif 000125
【０４６２】
実施例57に概説した一般的方法に従い、tert-ブチル3-[(｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝アミノ)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシラート(実施例93)から出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率95％(HPLC純度97％)で分離した。
MS (ESI+)：404.9；MS (ESI-)：402.6。
【実施例９５】
【０４６３】
N-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝-4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ベンズアミド
【０４６４】
【化１２４】
2007505085.tif 000126
【０４６５】
実施例56に概説した一般的方法に従い、(2Z)-(2-アミノ-5-メチルピリミジン-4-イル)(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)アセトニトリル(中間体19)、及び4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ベンズアミドから出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率58％(HPLC純度92％)で分離した。
MS (ESI+)：509.6；MS (ESI-)：507.5。
【実施例９６】
【０４６６】
4-アセチル-N-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝モルホリン-2-カルボキシアミド
【０４６７】
【化１２５】
2007505085.tif 000127
【０４６８】
実施例56に概説した一般的方法に従い、(2Z)-(2-アミノ-5-メチルピリミジン-4-イル)(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)アセトニトリル(中間体19)、及び4-アセチル-モルホリン-2-カルボン酸から出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率62％(HPLC純度94％)で分離した。
MS (ESI+)：448.2；MS (ESI-)：446.3
【実施例９７】
【０４６９】
N-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝-4-メチルモルホリン-2-カルボキシアミド
【０４７０】
【化１２６】
2007505085.tif 000128
【０４７１】
実施例56に概説した一般的方法に従い、(2Z)-(2-アミノ-5-メチルピリミジン-4-イル)(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)アセトニトリル(中間体19)、及び4-メチルモルホリン-2-カルボン酸から出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率82％(HPLC純度96％)で分離した。
MS (ESI+)：420.6；MS (ESI-)：418.2。
【実施例９８】
【０４７２】
N-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝-2-モルホリン-4-イルアセトアミド
【０４７３】
【化１２７】
2007505085.tif 000129
【０４７４】
実施例56に概説した一般的方法に従い、(2Z)-(2-アミノ-5-メチルピリミジン-4-イル)(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)アセトニトリル(中間体19)、及び4-モルホリノ酢酸から出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率82％(HPLC純度99％)で分離した。
MS (ESI+)：420.1；MS (ESI-)：418.3。
【実施例９９】
【０４７５】
N〜2〜-ベンジル-N〜1〜-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝グリシンアミド
【０４７６】
【化１２８】
2007505085.tif 000130
【０４７７】
実施例56に概説した一般的方法に従い、(2Z)-(2-アミノ-5-メチルピリミジン-4-イル)(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)アセトニトリル(中間体19)、及びN-α-tert-ブトキシカルボニル、TFA:DCM(10:90)溶液に更にdebocyclateされたベンジル-グリシンから出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率23％(HPLC純度97％)で分離した。
MS (ESI+)：440.6；MS (ESI-)：438.5。
【実施例１００】
【０４７８】
N-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝-2-(1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)アセトアミド
【０４７９】
【化１２９】
2007505085.tif 000131
【０４８０】
実施例56に概説した一般的方法に従い、(2Z)-(2-アミノ-5-メチルピリミジン-4-イル)(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)アセトニトリル(中間体19)、及び4-チオモルホリン酢酸から出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率59％(HPLC純度98％)で分離した。
MS (ESI+)：468.6；MS (ESI-)：466.2。
【０４８１】
N〜1〜-｛4-[(Z)-シアノ(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)メチル]-5-メチルピリミジン-2-イル｝-N〜2〜-ホルミルグリシンアミド
【０４８２】
【化１３０】
2007505085.tif 000132
【０４８３】
実施例56に概説した一般的方法に従い、(2Z)-(2-アミノ-5-メチルピリミジン-4-イル)(1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)アセトニトリル(中間体19)、及びホルミルグリシンから出発し、表題化合物を、黄色固形物として、収率21％(HPLC純度96％)で分離した。
MS (ESI+)：378.8；MS (ESI-)：376.6。
【実施例１０１】
【０４８４】
医薬製剤の調製
下記製剤例は、本発明の代表的医薬組成物を例示しているが、これに限定されない。
【０４８５】
製剤1-錠剤
式Iのベンゾイミダゾールアセトニトリルを乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤と約1:2の重量比で混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを、滑沢剤として添加する。この混合物を、打錠機において、240〜270mg錠剤(1錠当たりの活性ベンゾイミダゾールアセトニトリル化合物80〜90mg)に成形する。
【０４８６】
製剤2-カプセル剤
式Iのベンゾイミダゾールアセトニトリルを乾燥粉末として、約1:1の重量比でデンプン希釈剤と混合する。この混合物を、250mgカプセルに充填する(カプセル1個当たり活性ベンゾイミダゾールアセトニトリル化合物125mg)。
【０４８７】
製剤3-液剤
式Iのベンゾイミダゾールアセトニトリル(1250mg)、ショ糖(1.75g)及びキサンタンガム(4mg)を配合し、米局方篩(U.S. Sieve) No.10メッシュを通し、その後先に調製した水を溶媒とする微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム(11:89, 50mg)と混合する。安息香酸ナトリウム(10mg)、香料、及び着色料を水に希釈し、攪拌しながら添加する。その後十分な水を添加し、総容量5mLとする。
【０４８８】
製剤4-錠剤
式Iのベンゾイミダゾールアセトニトリルを乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤と約1:2の重量比で混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを、滑沢剤として添加する。この混合物を、打錠機において、450〜900mg錠剤(活性ベンゾイミダゾールアセトニトリル化合物150〜300mg)に成形する。
【０４８９】
製剤5-注射剤
式(I)のベンゾイミダゾールアセトニトリルを、緩衝した無菌生理食塩水の注射可能な水性媒体中に濃度約5mg/mlで溶解する。
【０４９０】
生物学的アッセイ
本発明の化合物は以下のアッセイにかけることができる：
【０４９１】
a)GSK3 in vitroアッセイ：
GSK3βアッセイ(Bioorg. Med. Chem. Lett、Naerumら、 12p.1525-1528 (2002)参照)
最終反応容積25μl中で、GSK3β(h)(5〜10mU)を、8mM MOPS(pH7.0, 0.2mM EDTA, 20μM YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(p)EDEEE (GSK3基質；ホスホGS2ペプチド)、10mM 酢酸マグネシウム、及び[γ-33P-ATP](比活性約500cpm/pmol、必要な濃度)と共にインキュベーションする。Mg2+ [γ-33P-ATP]の添加により、反応を開始する。室温で40分間のインキュベーション後、3％リン酸溶液5μlの添加によりこの反応を停止する。その後この反応液10μlを、P30フィルターにスポットし、50mMリン酸で5分間3回洗浄し、メタノールで1回洗浄し、その後乾燥し、基質のリン酸化の程度をシンチレーションカウンターで決定する。
【０４９２】
式Iの試験した化合物は、GSK3に関して阻害(IC50)20μM未満、好ましくは10未満、更により好ましくは1μMを示す。
【０４９３】
式(I)の化合物の結合親和性は、先に説明したin vitro生物学的アッセイを用いアッセイした。いくつかの実施例化合物の代表値を、下記表1及び2に示す。
【表１】
2007505085.tif 000133
【表２】
2007505085.tif 000134
【０４９４】
表1の値は、式Iの実施例化合物のGSK3に対する結合親和性(IC50；μM)を意味する。
【０４９５】
b)In vivoアッセイ：II型糖尿病実験モデル(db/dbマウスにおける経口食後血糖症)
下記のアッセイの目的は、db/dbマウスにおける食後血糖症モデルにおける式(I)の被験化合物の糖尿病治療作用を、in vivoで決定することである。
【０４９６】
このアッセイは以下のように行った：
計24匹のdb/dbマウス(約8〜9週齢；IFFACREDO, 1'Arbreste, 仏国)を、20時間絶食した。
各6匹の動物からなる2群を形成した：
・群1：動物には、ビヒクル投与量10mg/kgを投与した(経口)。
・群2：動物には、式(I)の被験化合物投与量50mg/kgを投与した(経口)。
【０４９７】
ビヒクルとしてカルボキシメチルセルロース(0.5％)、Tween 20(0.25％)及び水中に可溶化又は懸濁した式(I)の化合物の経口投与後、動物に、市販の飼料(D04, UAR, Villemoisson/Orge, 仏国)を自在摂取させた。このマウスの糖尿病状態は、薬物投与前に血糖値を決定することにより証明した。その後血糖値及び血清インスリンレベルを、薬物投与後4時間測定した。
【０４９８】
血糖値の測定は、グルコメーター(Precision Q.I.D., Medisense, Abbot, ref.212.62.31)を使用し行った。
【０４９９】
インスリンレベルの測定は、ELISAキット(Crystal CHEM, Ref. INSK R020)を用いて行った。
【０５００】
薬物処置したマウスの血糖値及び血清インスリンの変化は、対照(群1：ビヒクル処理マウス)の割合として表した。
【０５０１】
式(I)の典型的置換されたベンゾイミダゾールアセトニトリル化合物による動物の処理(経口)は、用量50mg/kgで、食物摂取により誘導された血糖値を約20〜40％低下させた。
【０５０２】
例えば、実施例3の化合物、すなわち(2Z)-[2-(シクロブチルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イル](1-エチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)アセトニトリルを使用することは、1群の動物に比べ、血糖値を約28％低下させることがわかり、及びインスリンレベルを、約58％低下させることがわかった。
【０５０３】
参考文献
1. Woodgett 等 : Trends Biochem. Sci., 16p. 177-81 (1991)；
2. Reaven 等 (American Journal of Medicine, 60,80 (1976)；
3. Stout, Metabolism, 34,7 (1985)
4. Diamanti-Kandarakis等； European Joumal of Endocrinology 138, 269-274 (1998),
5. Andrea Dunaif ； Endocrine Reviews 18 (6), 774-800 (1997))
6. WO 01/47920
【国際調査報告】
2007505085.tif 000141
2007505085.tif 000142