(57)【要約】本発明は、プレポリマーA及びBから誘導された加水分解可能な少なくとも２のセグメントを含む生分解性マルチブロックコポリマーにおいて、該セグメントはマルチ官能性の鎖延長剤により連結されており、プレポリマーA及びB、及びトリブロックコポリマーABA及びBABから選択されており、該マルチブロックコポリマーが生理学的（身体的）条件において非晶質であるところのマルチブロックコポリマーに関する。本発明はさらに、該コポリマーを製造する方法、及び医療用インプラント、医療用デバイス用コーティング、又はドラッグデリバリービヒクルとしてのその使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
プレポリマーA及びBから誘導された加水分解可能な少なくとも２のセグメントを含む生分解性マルチブロックコポリマーにおいて、該セグメントはマルチ官能性の鎖延長剤により連結されており、プレポリマーA及びB、及びトリブロックコポリマーABA及びBABから選択されており、該マルチブロックコポリマーが生理学的（身体的）条件において非晶質であるところのマルチブロックコポリマー。
【請求項２】
コポリマーが生理学的（身体的）条件において体温より低いガラス転移温度を有するところの、請求項１に記載のコポリマー。
【請求項３】
プレポリマーA及び／又はプレポリマーBが、エステル結合、及び／又はカーボネート結合、及び／又は無水物結合を含み、場合によってポリエーテルとの組み合わせにおいて含んでいてもよいところの、請求項1又は2のいずれか1項に記載のコポリマー。
【請求項４】
プレポリマー（A）がポリエーテル基を含むところの、請求項1〜3のいずれか1項に記載のコポリマー。
【請求項５】
ポリエーテルが追加のプレポリマーとして存在するところの、請求項1〜4のいずれか1項に記載のコポリマー。
【請求項６】
プレポリマー（A）が、ジオール、ジカルボン酸、及びヒドロキシカルボン酸の群から選択されるエステル形成性モノマーの反応生成物を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載のコポリマー。
【請求項７】
プレポリマー（A）が、少なくとも1の環状モノマーと、ジオール、ジカルボン酸、及びヒドロキシカルボン酸の群から選択された少なくとも1の非環状開始剤との反応生成物を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載のコポリマー。
【請求項８】
上記環状モノマーが、グリコリド、ラクチド、（L、D、又はDL）、ε-カプロラクトン、δ-バレロラクトン、トリメチレンカーボネート、テトラメチレンカーボネート、1，4-ジオキサン-2-オン（パラ-ジオキサン）、1，5-ジオキセパン-2-オン及び／又は環状無水物、例えばオキセパン-2，7-ジオンの群から選択されるところの、請求項7に記載のコポリマー。
【請求項９】
プレポリマーAが少なくとも2の異なる環状モノマー、好ましくはそれらのうちの1はε−カプロラクトンである、を含む、請求項8に記載のコポリマー。
【請求項１０】
プレポリマーAが、1：1の重量比のグリコリド及びε−カプロラクトンからなるところの、請求項9に記載のコポリマー。
【請求項１１】
プレポリマーAが、1：1の重量比のグリコリド及びラクチドからなるところの、請求項8に記載のコポリマー。
【請求項１２】
上記非環状モノマーが、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、セバシン酸、乳酸、グリコール酸、ヒドロキシ酪酸、エチレングリコール、ジエチレングリコール、1，4-ブタンジオール、及び1，6-ヘキサンジオールの群から選択されるところの、請求項1〜11のいずれか1項に記載のコポリマー。
【請求項１３】
上記ポリエーテル基がPEG（ポリエチレングリコール）、PEG-PPG（ポリプロピレングリコール）、PTMG（ポリテトラメチレンエーテルグリコール）及びそれらの組み合わせから選択されるところの、請求項3〜12のいずれか1項に記載のコポリマー。
【請求項１４】
ポリエーテル基がPEGであるところの、請求項13に記載のコポリマー。
【請求項１５】
PEGが、150〜4000、好ましくは150〜2000、より好ましくは300〜1000の分子量を有する、開環重合のための開始剤であるところの、請求項14に記載のコポリマー。
【請求項１６】
プレポリマー（A）が、300〜30000、好ましくは500より上、より好ましくは1000〜8000の数平均分子量(Mn)を有するところの、請求項1〜15のいずれか1項に記載のコポリマー。
【請求項１７】
プレポリマー（B）が、ε−カプロラクトン、δ−バレロラクトン、トリメチレンカーボネート、パラ−ジオキサン、DL-ラクチド、及び／又はグリコリドを含む、請求項1〜16のいずれか１項に記載のコポリマー。
【請求項１８】
プレポリマー（B）がd，l-ラクチドを含み、好ましくはポリ（d，l-ラクチド）又はポリ（ラクチド−グリコリド（50/50））を含む、請求項17に記載のコポリマー。
【請求項１９】
プレポリマー（B）が300より高い、好ましくは1000より高い、より好ましくは2000〜8000の数平均分子量（Mn）を有する、請求項17又は18のいずれか1項に記載のコポリマー。
【請求項２０】
プレポリマー（B）が、コポリマー合計重量に基づいて10〜90重量%、好ましくは25〜75重量%の量で存在するところの、請求項16〜19のいずれか１項に記載のコポリマー。
【請求項２１】
少なくとも0.1 dl/g、好ましくは6 dl/g未満、より好ましくは0.2〜4 dl/g、より好ましくは0.4〜2 dl/gの固有粘度を有する、請求項1〜20のいずれか1項に記載のコポリマー。
【請求項２２】
鎖延長剤が二官能性脂肪族化合物から誘導されたものであるところの、請求項1〜21のいずれか1項に記載のコポリマー。
【請求項２３】
鎖延長剤がジイソシアネート、好ましくは1，4-ブタンジイソシアネートであるところの、請求項22に記載のコポリマー。
【請求項２４】
プレポリマーセグメントがコポリマー中でランダムに分布しているところの、請求項1〜23のいずれか1項に記載のコポリマー。
【請求項２５】
適切な脂肪族鎖延長剤の存在下でのプレポリマー（A）及びプレポリマー（B）の鎖延長反応を含み、そうすることによりランダムにセグメント化されたマルチブロックコポリマーが得られる、請求項1〜24のいずれか1項に記載のコポリマーを製造する方法。
【請求項２６】
プレポリマーA及びBの両方ともが、それぞれカップリング剤を使用して、ジオール又は二酸で停止されており、鎖延長剤はジカルボン酸又はジオールで停止されているところの、カップリング反応を含む、請求項1〜24のいずれか1項に記載のコポリマーを製造する方法。
【請求項２７】
カップリング剤がジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）である、請求項26に記載の方法。
【請求項２８】
BABプレポリマーが、プレポリマー（A）を、プレポリマー（B）を形成するモノマーと反応させることにより製造され、このようにして得られたBABトリブロックプレポリマーが次にマルチ官能性鎖延長剤を使用して鎖延長されるところのカップリング反応を含む、請求項1〜24のいずれか1項に記載のコポリマーを製造する方法。
【請求項２９】
ABA プレポリマーが、プレポリマー（B）を、プレポリマー（A）を形成するモノマーと反応させることにより製造され、このようにして得られたABA トリブロックプレポリマーが次にマルチ官能性鎖延長剤を使用して鎖延長されるところのカップリング反応を含む、請求項1〜24のいずれか1項に記載のコポリマーを製造する方法。
【請求項３０】
上記鎖延長剤が、ジイソシアネート（好ましくはブタンジイソシアネート）、ジカルボン酸又はジオール、場合によってカップリング剤の存在下のこれらから選択される、請求項25〜29のいずれか1項に記載の方法。
【請求項３１】
上記鎖延長反応が、溶媒中で、好ましくは1，4-ジオキサン中で行われる、請求項25〜30のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
請求項1〜24のいずれか1項に記載のコポリマー又は請求項25〜31のいずれか1項に記載の方法により得られ得るコポリマーを、多孔質スポンジ含む医療用インプラント、管状デバイス、膜、ステント、医療用デバイスのためのコーティング、又はドラッグデリバリービヒクルとして使用する方法。
【請求項３３】
生物活性剤を搭載された請求項1〜24のいずれか1項に記載のコポリマーを含む、生物活性剤のデリバリーのための薬剤組成物。
【請求項３４】
生物活性剤が、アミノ酸、（ポリ）ペプチド、タンパク質、核酸、多糖類、ステロイド、成長因子、アンチゲン、化学療法薬剤、ホルモン、抗生物質、抗ウィルス剤、抗菌剤、免疫抑制剤、抗ヒスタミン剤、抗凝固剤、抗光エージング剤、メラニン親和性ペプチド、抗炎症性化合物、抗精神病薬、放射線吸収剤、充血除去剤、神経刺激剤、麻酔剤、鎮静剤、ビタミン、診療薬(放射性アイソトープ及び蛍光剤を含む)の群から選択される、請求項33に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生分解可能であり、熱可塑性であるマルチブロックコポリマーに向けられる。本発明のコポリマーには種々の用途、特に薬剤ドラッグのデリバリーシステム、ドラッグ溶出性コーティング、及び生物医学インプラントの分野における用途がある。
【０００２】
本発明は、生分解可能なマルチブロックコポリマーであって、加水分解可能な配列は非晶質であり、セグメントはマルチ官能性の鎖延長剤により連結されており、セグメントは様々な物理的特性及び分解特性を有するマルチブロックコポリマーに関する。例えば、グリコリド−ε−カプロラクトンセグメント及びラクチド−グリコリドセグメントからなるマルチブロックコポリエステルは、1つの異なるポリエステルプレポリマーから構成されている。セグメントモノマー組成、セグメント比及び長さを制御することにより、容易に調整されることのできる性質を有する種々のポリマーが得られることができる。これらの物質は、治療用剤を含み及び放出するドラッグデリバリーマトリックス、例えば注入可能なドラッグを搭載された、制御されたドラッグデリバリーのための生分解可能な微小球、又は医療用デバイスのためのドラッグ溶出性コーティングを構築するために特に興味深い。
【０００３】
かなりの研究が、種々の生物学的に活性な剤を含み、デリバリーするドラッグデリバリーマトリックスの分野で行われてきた。
【０００４】
これらの研究の努力の1つの理由は、存在するドラッグの放出時間を長くする、薬剤デリバリーシステムを開発することである。多くの新しいドラッグは短い半減期を有し、そのことは、頻繁な注入スケジュールを余儀なくさせる。別の理由は、開発された多くの新しいドラッグは、乏しい薬物動態学的プロフィールを有していることである。特にペプチド及びたんぱく質は薬物動態学的困難を引き起こす。そのような物質は、もし全身的な作用が必要とされるならば、非経口的に投与されなければならない。患者の薬剤服用遵守及び非経口的に投与されるドラッグの頻繁な投与プロトコルに伴う高いコストは、代替となる投与形態及び投与方式の開発への強い刺激を与える。
【０００５】
例えば医療用デバイス上のコーティングの形態で与えられるデリバリーマトリックスは、しばしばドラッグ溶出性コーティングと呼ばれる。ドラッグ溶出性コーティングの使用のための主な要因は、医療用デバイスの性能を改良すること、即ちより成功裏に病気を治療すること、及び／又は所望されない副反応、例えば炎症又は感染、を抑制すること、又は減少させる医療用デバイスの性能を改善することである。ドラッグ溶出性コーティングは、生物学的に又は薬理学的に活性な化合物の制御された放出を許し、そのために治療的に効果的なドラッグ濃度が、ある期間の間に渡って達成されることができる。ドラッグ溶出性コーティングは、さらに局所的な部位特異的ドラッグデリバリーを許す。ドラッグは局所的にデリバリーされ、そうすることにより、それが最も必要とされている部位における活性物質の高い濃度の達成を許す。ドラッグの合計投与量は、かなり低くされ得、そうすることにより、しばしば高い毒性のあるドラッグの経口投与に伴う高い全身的な濃度を防ぐ。
【背景技術】
【０００６】
注入可能、又はインプラント可能な薬剤配合物のための生分解可能なドラッグデリバリーマトリックスとして、及び医療用デバイス上に施与されるべきドラッグ溶出性コーティングとして、現在検討中のポリマーシステムは、ポリ-D，L-ラクチド(PDLLA)，ラクチド及びグリコリドのコポリマー(PLGA)(Brannon-Peppas著、Int.J.Pharmaceutics，第116巻(1995年)、1〜9ページ；Couvreurら著、Advanced Drug Delivery Reviews，第10巻(1993年)、141〜162ページ；Contiら著、J.Microencapsulation，第9巻(1992年)、153〜166ページ、及びラクチド及びｓ−カプロラクトンのコポリマー(Buntnerら著，J. Control. Rel.第56巻(1998年)159ページ)を含む。PGLAは、注入可能なドラッグデリバリーシステムのためにこれまで最も広く応用されているマトリックスシステムである。ドラッグ溶出性コーティングのための生分解可能な物質の分野において、Drachmanらは(J. of American College of Cardiology，第36巻、第7号、2000年)血管のステントからのパクリタキセルの制御された放出のための生分解可能なコーティング物質としての、ポリ(ラクチド-ε-カプロラクトン)(PLA-ε-CL)コポリエステルの使用に関して報告した。完全に生分解可能なヘパリン溶出性(PLA-e-CL)ステントがGao R.ら著、(J. of American College of Cardiology，第27巻，第85A号，1996年(要約))により報告された。ポリラクチド（DL-PLA）及びポリラクチド−トリメチレンカーボネートコポリマー（PLA-コ-TMC）が、Streckerステントからのデキサメタゾンの制御された放出のために使用されてきた(Strecker E. P.ら著，犬の大腿部動脈における、コーティングされていないステントと比較されたコーティングされた金属ステントから放出されたデキサメタゾンの血管内膜の肥厚化に対する効果、Cardiovasc. Intervent. Radiol.，第21巻、1998年、487ページ。)欧州特許1254674号は、タクロリモスの制御された局所的デリバリーのための、ポリラクチド酸(Mw= 30 kDa)に基づくステントコーティングを記載する。Bertrand O. F.ら(新規なステント技術の生体適合性の側面、J.of American College of Cardiology，第32巻，第3号，1998年)は、ドラッグ溶出性コーティングのためのマトリックスとしての使用のためのいくつかの物質について概説した。Van der Giessenら.(豚の冠動脈に生分解可能な及び非生分解可能なポリマーの移植への顕著な炎症性後遺症（Marked inflammatory sequalae）、Circulation、第94巻(1996年)1690ページ)は、ステント上のドラッグ溶出性コーティングとしての用途のためのPGLA及びPCLを含むいくつかの物質を評価した。Prietzelら(動物の引き伸ばしすぎモデルにおけるヒルジン/プロスタサイクリン類縁体を溶出するステントを有する新生内膜形成増殖の阻害、Circulation、第94巻(1996年) I−260)及びLincoffら(豚の心臓損傷モデルにおける再発狭窄症を防ぐための新規な血管内溶出性ステントによるデキサメタゾンの維持された局所デリバリー、J. Am. Coll. Cardiol、第29巻、(1997年)、808〜816ページ)は、活性成分の制御されたデリバリーのためのマトリックスとしてPLLAを試験した。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
非晶質のPLGAコポリマー及びPDLLAホモポリマーは、制御されたドラッグ放出用途に使用されたとき、多くの欠点を有する。それらの高い、体温より下のTgのために、PLGA及びPDLLAの両者とも硬いマトリックスである。カプセル化されたドラッグの放出を操作する能力は、のPLGA及びPDLLA内でのこれらの分子の制限された拡散のために、特にもしドラッグが例えばたんぱく質のように高い分子量を有するならば特に、制限される。PLGA及びPDLLAマトリックスからのドラッグの放出は、従って、孔を通しての溶解されたドラッグ分子の拡散によりのみ初期は支配されている。加水分解的分解が分子量を十分に下げたとき、又はポリマーマトリックス（の一部）が、溶解し始めたときの後の段階になってのみ、ポリマーマトリックスを通してのドラッグ分子の拡散が可能になり、カプセル化されたドラッグの投与量の減少を一般的にもたらす。さらにPLGA及びPDLLAの分解の間、酸性の分解生成物（乳酸及びグリコール酸）はそのガラスのような性質（Tg>37℃）のためにポリマーマトリックス内に蓄積しており、それは敏感な活性物質、例えばたんぱく質及びペプチドに負の影響を有し得るが、他のドラッグには無害であり得る。ラクチド及びカプロラクトンのランダムコポリマー（PLA-ε-CL）は、より少ない酸性分解生成物をもたらす。さらに、もしポリマーマトリックスが身体条件下、即ちコポリマーのTg（ガラス転移温度）が約37℃より低い条件下でゴム状であるならば、これらのコポリマーは、ポリマーマトリックス中の顕著なpHの低下を伴わない。これらの条件下、ポリマーマトリックスは高い分子量のドラッグに対して、及び放出される分解生成物に対してもまた透過性があり、それにより、蓄積を防ぎ、その結果、酸性環境の発生を防ぐ。しかし、これらの物質は非常に粘着性であり、そのため、注入可能な微粒子のドラッグデリバリーシステムの配合物にとって典型的な必須条件であるところの、自由に流動する微小球への加工はむしろ挑戦的である。同じ理由から、それらは、医療用デバイス上のドラッグ溶出性コーティングとして使用されるときもまた、取り扱いが困難である。粘着性は、ラクチドの含有量を増加させることにより大きく減少されることができるが、そうするとポリマーは硬くなりすぎる。カプロラクチドの含有量を高めることもまた粘着性を下げるが、そうすると、ポリマーの全体的な分解速度が非常に遅くなり、注入が繰り返されると、注入部位におけるポリマー物質の蓄積が起き得る。
【０００８】
さらに、上述された（コ）ポリマーの物理化学的性質は、3つのパラメーター：分子量、モノマー比、及びモノマー分布、によってのみ影響されることができ、それは薬剤又は医学的配合物の性質の最適化が必要とされるならば、重大な欠点である。グリコリド、ラクチド及びカプロラクトンの開環に対する反応性は非常に異なり、そして完全なモノマー転化に通常必要とされる高温のために、このタイプのコポリマーにおいて制御されたモノマーの分布を得ることは困難である。従って、これらのモノマーから構築されている、ランダムに重合されたターポリマーは、幅広いポリマー性質を有するポリマーのマトリックスを作り出すためには十分ではない。すなわち、特にカプセル化されたドラッグの放出の特徴に関して、現在使用されている物質の上述された欠点を克服し、薬剤又は医学的配合物の特徴を制御し、かつ最適化するよりよいツールを提供する、ドラッグデリバリー用途のために新規な物質の提供に対する明らかなニーズがある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
これは本発明の、異なる化学組成及び物理化学的性質のプレポリマーのセグメントを含む生分解可能なマルチブロックコポリマーの使用により達成される。異なる物理化学的性質を有する異なるセグメントを組み合わせることにより、種々の機能、例えば、高い膨潤度、高められた透過性、又は遅い分解速度が物質に組み込まれることができる。さらに、セグメントの一つの弱く、かつ不利な性質は、隠蔽され得るのに対して、個々のセグメントの有利な性質は組み合わせられ得る。さらに、機能は、ポリマーの他の機能に直接影響を与えることなく導入され得る。さらに、異なる組成の2つのセグメントを組み合わせ、或る程度の相分離をもたらすことにより、二相性の放出パターンが達成されることができる。例えば、セグメントの１つは、低い透過性を有し、及び／又はゆっくり分解し、他のセグメントは高い透過性を有し、及び／又は速く分解するならば、低い透過性/分解速度を有する相にカプセル化されたドラッグ分子の放出がかなり貢献し始める前に、カプセル化されたドラッグ分子は、高い透過性を有し、及び／又は速く分解する相から始め、優先的に放出される。二相の透過性及び／又は分解速度を修飾することにより、特定の相から放出が始まる時が制御されることができる。
【００１０】
薬剤ドラッグデリバリーマトリックス、例えば注入可能な微小球、又はドラッグ溶出性コーティングとして使用されるコポリマーは、身体条件下で必ずしも硬い必要はない。ドラッグ溶出性インプラント、コーティング又は微小球が柔らかいことは長所であるとすら考えられる、なぜならこれは機械的摩擦による組織の刺激を防ぐからである。しかし、物質は、加工条件下で物質が硬いことは、粘着性を防止するために有利である。後者は、治療剤が微小球にカプセル化されているときに、もしそれらを個々の粒子として集めることを望み、注入の前に（凍結）乾燥された配合物の再懸濁化が塊の形成のために問題となり得るとき、特に関連する。より重要なことに、体への注入は問題である、なぜなら、微小球の集塊化のために、針が容易につまり得るからである。
【００１１】
前述された非晶質のホモ及びコポリマー以外に、多くのブロックコポリエステル（AB、ABA、及びマルチブロック）は過去に研究され、そのドラッグ搭載性及び放出性のための調査がまだ行われている。親水性であり、非生分解性のブロック、例えばポリエチレングリコール(PEG)及びドラッグ放出目的のために意図された加水分解可能なポリエステルブロックを含むＡＢＡタイプのブロックコポリマーは、米国特許出願第5548035号に記載されている。これらのコポリマーは、ポリエチレングリコールの中央ブロック、及び疎水性の加水分解可能な、PLA、PGA、PLGA又はPCLからなる非膨潤可能な外側の硬いブロックから構築されている。また、非晶質のエステルブロック（A）及び親水性エーテル基Bに基づくブロックコポリマーが製造された。基Aの非晶質の性質は、結晶可能なPGA又はPLAシーケンスに基づくABAブロックに比較して有機溶媒中の溶解度を改善する。ポリ（D，L−ラクチド）（A）及びPEG(B)ブロックを含むABAブロック（PELA）コポリマーもまたドラッグ及びたんぱく質を搭載する効率について研究されてきた：（Deng XM、 Li XH、Yuan MLら著、J.Control. Release、1999年、第58巻、123〜31ページ：「捕捉されたVibriocholeraアンチゲンを有するポリDL-ラクチド−ポリエチレングリコール微小球のための製造条件の最適化」、Deng XM、 Zhou SB、 Li XH、 Zhao J、 Yuan ML。ヒトセラムアルブミンを含むポリDL-ラクチド−ポリエチレングリコール微小球のためのインビトロでの分解及び放出のプロフィール、J. Control.Release、2001年、第71巻、165〜173ページ。他の例は、米国特許第6258121号に開示されており、該公報はパクリタキセルの血管壁への制御された局所的デリバリーのためのステントコーティングとして、親水性のラクチド−ポリエチレンオキシドコポリマー（PLA-PEO）及び疎水性のPLA-ε-CLコポリマーのブレンドの使用を記載している。ポリマーの性質は、ホモ又はランダムコポリマーの代わりに種々のコポリマーのブロックと共にブロックコポリマーを使用することにより大きく改善されることができるが、それらはまだいくつかの欠点を有する。
【００１２】
例えばABA構造を有するブロックコポリマーの最小分子量を得るために、シーケンスA及びBは、或る長さを有しなければならない。ブロックは、類似の組成を有する個々のホモポリマーとして独立して挙動し得る。ABAタイプのブロックコポリマーの性質は主に、A及びBフロックの組成を変化させることにより、又はA/B比、又はブロックA及びBの長さを変化させることにより調整されることができる。ブロック又はセグメントがずっと短く、かつ化学反応により共に連結されているところのマルチブロックコポリマーの性質もまた、セグメントの長さ及び比を変化させることにより影響を受けることができる。性質、例えば硬さ、透過性、膨潤する性質、及び分解挙動、及びドラッグを放出する特性は、ずっとよりよい方法で調整されることができる。公知のマルチブロックコポリマーの例は、ポリ（ラクチド/グリコリド）及びポリエチレングリコールセグメントを含むマルチブロックコポリマーに関してPencoら(M. Penco、 S. Marcioni、 P. Ferruti、 S.D'antone及び R. Deghenghi、 Biomaterials、第17巻(1996年)1583〜1590ページ)により記載されたもの、及びポリエチレングリコールセグメント、及びポリ（ε−カプロラクトン）及びポリエチレングリコールセグメントのマルチブロックコポリマーについて記載しているLiら(S. Li， H. GareauM. Vert， T.Petrova， N.Manolova， I. Rashkov， J.of Appl. Pol. Science 68， (1998) 989-998)により記載されたものである。しかし、両方のタイプのマルチ−ブロックコポリマーは、１つの加水分解可能なポリエステルセグメントのみを含み、他方のセグメントは非加水分解可能である（PEG）。分解及び物理的性質を変化させる自由度は従って加水分解可能なセグメントの組成物に主に制限される。
【００１３】
Pencoら(European Polymer Journal、第36巻、第5号、2000年、901〜908ページ)は、2つの異なる加水分解可能な非晶質セグメントを含む、構造(PGLA50/50-PCL530)nを有する非晶質マルチブロックコポリマーの製造をもまた研究し、開示した。しかし、ホスゲンを含む彼らの製法を使用することにより、交互に並ぶPCL530及びPGLA50/50セグメントを有するマルチブロックコポリマーのみが得られることができる。従って、この方法は、等モル量の２つの個々のセグメントを有するマルチブロックコポリマーの製造に制限され、即ちマルチブロックコポリマーの組成及びモノマー分布を変化させる可能性を制限する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明のマルチブロックコポリマーは、異なる化学組成を有する少なくとも２のプレポリマーセグメントを含み、両方のセグメントは加水分解可能な基、例えばエステル、カーボネート、及び／又は無水物基を含み、プレポリマーは、著しく異なる物理化学的性質を有する。さらに、本発明のマルチブロックコポリマーは、好ましくは身体条件下で実質的に完全に非晶質である。より特に、本発明に従うコポリマーは、生分解可能なマルチブロックコポリマーであり、異なる化学組成を有する2つの加水分解可能なセグメントを含み、2つの異なるプレポリマーA及びBから誘導され、ここでプレポリマーA及びB、又は構造ABA及びBABを有するトリブロック（プレ）コポリマーは、マルチ官能性鎖延長剤により連結されており、かつコポリマーは生理学的な（体の）条件下で非晶質である。マルチ官能性鎖延長剤は好ましくは脂肪族の鎖延長剤である。
【００１５】
本発明に従って、用語「プレポリマー」は、本発明のマルチブロックコポリマーを作り上げる化学ユニット又はビルディングブロックをいう。プレポリマーは通常、表示A及びBを有する。本発明の文脈において、用語プレポリマーは、短い鎖のブロックコポリマー、例えば構造ABA又はBABをいうが、もしそれら自身がポリマーであるならば、これらの構造が構成されるところのビルディングブロックA及びBをもまたいう。各プレポリマーは、適切なモノマー、即ち該モノマーは各プレポリマーのビルディングブロックである、の重合により得られ得る。本発明のプレポリマーの、及び結果的にコポリマーの所望される性質は、適切な組成及び分子量（特に数平均分子量（Mn））のプレポリマーを選択することにより、例えば所望されるTgが得られるように制御され得る。
【００１６】
用語「マルチブロック」コポリマーは、短い長さの交互に並ぶ、又はランダムに分布したセグメントを有するコポリマーをいい、セグメントは互いに鎖延長剤で接続されており、また「セグメント化」されたコポリマーともまた呼ばれる。マルチブロックコポリマーは、鎖延長されたABA及びBABブロックコポリマーを含む。
【００１７】
Tgは、ポリマーのガラス転移温度をいう。TgはDSC（示差走査熱量測定）、DMTA（動力学的熱分析）又は可逆的な熱転移を測定するために適する他の技術により測定され得る。ガラス転移温度Tgは、例えば示差走査熱量測定により測定され得るように、特異的な熱ジャンプの中央点をとることにより測定される。本発明に従ってどのようにTgが測定されるかについてのより詳細な記載は、添付の実施例に見出されることができる。
【００１８】
本明細書において使用されるガラス転移温度Tgは、乾燥状態で測定されたときの物質の相当する値をいうことが理解されるべきである。しかし、「生理学的（身体の）条件におけるTg」が使用されるとき、これは、インビボで使用されたとき、つまり、水で飽和され体温における雰囲気と平衡にあるときのポリマーのTgである。このTgは、物質が、水で飽和された雰囲気と、1時間、体温に合う温度において平衡に達するのを許した後、インビトロでDSC測定を行うことによりシミュレーションされ得る。乾燥状態におけるとき、本発明において使用されるマルチブロックコポリマーは、哺乳類の身体条件におけるより幾分高いTg値を有し得る、すなわち乾燥物質がDSCに付されるとき、第一の屈折点はより高い温度、例えば42又は50℃、あるいはより高い温度において生じ得る。しかし、インビボで使用すると、乾燥物質のTｇは、水の吸収の結果として落ちる。この最終的なTgは「生理学的（身体的）条件におけるTg」として定義される。
【００１９】
ヒトの体の条件は健康な人の通常の条件、例えば約37℃の体温及び湿った環境である。本発明のポリマーは、ヒト以外の哺乳類においてもまた適用され得るが、そのときは、体の条件は異なっていてもよく、例えば体温は哺乳類のタイプに依存して37℃より低くても、又は高くてもよい。
【００２０】
本発明のポリマーは、生理学的（身体的）条件において完全に非晶質である。しかし、乾燥状態では、ポリマーは部分的に結晶性であってもよく、その結晶性は、生理学的環境、即ち、ヒトの湿った環境において約37℃、に付された後にまもなく消失する。例えばセグメントの1つにPEGを含むポリマーは、環境温度における乾燥条件下結晶性であることができるが、湿った条件下では非晶質であり、非晶質の柔らかくされたPEG及びポリエステル/カーボネートの結果、このセグメントの混合されたTg又は2つの分離されたTgのいずれかを与える。本発明の非晶質のマルチブロックコポリマーは、PEGの存在無しでさえも、相−混合された（1つのTg）又は相分離された（2以上のTg）のいずれかであり得る。単一のプレポリマーは、通常単一の相転移（Tg）を特徴とするのに対して、相分離されたマルチブロックコポリマーは少なくとも２の相転移を特徴とし、それらのそれぞれが、コポリマー中にふくまれているプレポリマーの対応するTg値と関連している（しかし必ずしも同一ではない）。プレポリマーの完全な分子非混和性（immiscibility）の場合、マルチブロックコポリマーの得られるTgは、コポリマー中に含まれる非晶質のプレポリマーの個々のTgの寄与によってのみ支配される。しかし、ほとんどの場合、プレポリマーに基づくセグメントの部分的又は完全な相混合が起きる。完全な相混合の場合、1つのTgの値のみが観察される；部分的に相混合されたコポリマーの場合、少なくとも2のTgの値が存在し、該値は、これらのプレポリマーの1つに完全に基づくコポリマー中にそれらが存在するとき、個々のプレポリマーセグメントのTgの間に一般的に存在する。コポリマーのTg（又はより多くの）の値は、鎖延長剤のタイプ及び含有量によりさらに影響される。セグメントの混和性の程度は、コポリマー中のプレポリマーの組成、比、及びセグメントの長さに依存するが、鎖延長剤のタイプもまたそれに影響を与え得る。マルチブロックコポリマーは、乾燥状態において結晶性の相を含み得：（例えばポリエチレングリコール、PEG、がプレポリマーの一部であるとき）それは「湿った」状態では非晶質になる。硬いホモポリマー及びコポリマーの性質、及び先行技術のゴム状のコポリマーの性質の間に存在する性質を有する、広い範囲の非晶質マルチブロックコポリマーが得られることができる。用途のタイプに依存して、プレポリマー及び鎖延長剤は、所望された性質を有するポリマー又はポリマードラッグ組成物を得られるように選択され得る
【００２１】
本発明に従うマルチブロックコポリマーは、特定の性質、例えば熱的、物理化学的、及び分解性を有する、予備選択されたブロックからなる。コポリマー中のプレポリマーの適する組み合わせは、ランダムコポリマーの場合以外コポリマーの特定の性質をもたらす。最終的なセグメント化されたコポリマーは、個々のプレポリマーの特異的な性質、並びにセグメントの組み合わせにより得られる追加の性質を有し得る。
【００２２】
マルチブロックコポリマーに対するABAタイプのブロックコポリマーの別の欠点は、すべてのモノマーの完全な転化のために、そして十分な分子量を得るために、それらが相対的に高温（>100℃）において不活性条件下、製造されなければならないことである。さらに、ABAブロックコポリマー（及びそれらの誘導体）を製造する方法により、より少ない、よく制御されたモノマーシーケンスをもたらすトランスエステル化の可能性が常にある。
【００２３】
本発明のマルチブロックコポリマーはこの欠点を有しない、なぜならそれらは前もって決定されたモノマー組成を有するプレポリマーをむしろ低温（<100℃）において連結させることにより製造されることができるからである。これは、トランスエステル化及び所望されない分解及び他の副生物の発生を引き起こし得る他の副反応を回避する。これは、ランダム及びブロックコポリマーの合成の場合そうであるように、コポリマーのモノマーシーケンスの長さがビルディング成分の選択により決定され、そして反応時間及び温度によってはそれほど決定されないことをもまた意味する。公知の交互に並ぶマルチブロックコポリマーに対する、本発明のマルチブロックコポリマーの長所は、それらがマルチ官能性鎖延長剤を用いてプレポリマーを連結することにより製造されることができることであり、即ちコポリマー中にランダムに分布されたプレポリマーセグメントを有するコポリマーを得る。本発明に従って、プレポリマーセグメントがコポリマー中でランダムに分布しているマルチブロックコポリマーが好ましい。すべての可能性のあるプレポリマー比及びセグメント長さが使用されることができ、すなわち性質を調整する広い範囲の可能性を提供する。
【００２４】
同じ鎖延長法により、完全に交互に並ぶマルチブロックコポリマー((ABA)n又は(BAB)n)が得られることができる。先行技術のトリブロックコポリマーABA及びBABに対するこれらのマルチブロックコポリマーの利点は、相対的に短いトリブロックプレポリマーを鎖延長することにより、そしてモノマー転化によらないで分子量が増加することである。プレポリマーは、相対的に高温(>100℃)においてもまた製造され、より短い反応時間内で完全なモノマー転化が到達され、すなわちより少ないトランスエステル化及びより制御されたモノマー分布をもたらす。鎖延長の間に、反応条件はマルチブロックコポリマー中のモノマー分布に影響を与えない。
【００２５】
本発明のマルチブロックコポリマーは、2つの異なる加水分解可能なプレポリマーからなり、いずれか1つ又は両方が親水性セグメント（例えばPEG開始剤）を含み得る。コポリマーの性質は、両方のセグメントの組成、開始剤(親水性であるか又はない)のタイプを含む、セグメントの比及び長さを変化させることにより調整され得る。マルチ官能性鎖延長剤でプレポリマーを連結することによりそのようなコポリマーを製造する方法は、鎖延長剤のタイプ及び量によりポリマーの性質に影響を与える機会を提供する。開始剤及び鎖延長剤は、共に柔軟剤として作用するので、それらは所望されるTgを有するポリマーが得られるように選択されることができる。即ち、Tgを下げるための或るモノマー（例えばカプロラクトン）を使用する代わりに、鎖延長剤及び開始剤がこの目的のために使用されることができる。この方法により、柔らかく、そして可撓性のある、非粘着性のポリマーが得られ得る。所望される性質を有するポリマーを得る全体の自由度は、従って先行技術のポリマーに比較して増大される。これはポリマーの特徴の容易な調節を許し、特定のドラッグの放出特性を最適化するので、これは重要な側面である。
【００２６】
物理化学的性質そして結果的に放出特性を修飾するために使用され得るパラメーターは、セグメント中のモノマーのタイプ及び量、開始剤のタイプ、セグメントの分子量、種々のセグメントの重量百分率、マルチブロックコポリマーの全体の分子量、及び鎖延長剤のタイプ及び含有量を含む。
【００２７】
マルチブロックコポリマーの非晶質の性質は、これらのポリマーをドラッグデリバリー及び医療コーティング目的に特に適切にする。通常、しっかりと制御された透過性及び分解特性(速度)が、放出速度、放出期間を制御し、空のマトリックスポリマーが放出の完了後すぐに注入の部位から再吸収されることを達成するために必要とされる。体温より下、及び生理学的（身体的）条件におけるポリマーの相転移は、体の中のインプラントとして物質を非常に適切にする、なぜならそれらは生理学的条件下において柔らかくなり、周囲の組織との好ましい相互作用を与え、硬いインプラントに比較すると組織の刺激に対するチャンスを下げる。例えば、ゴム状マトリックスからのドラッグの放出速度が速すぎるときは、より硬い物質が好まれる場合がある。硬いポリマーの欠点はあまり重要ではなく、用途のタイプのために受け入れ可能である。
【００２８】
本発明の物質は、相対的に低温において、溶融における物質の加工を許す熱的性質を有し、即ちトランスエステル化、及び、所望されない分解及び他の副生物の生成を引き起こす他の副反応を回避する。同時に、熱的性質は物質が生体医療用インプラントとして使用されることのできるようなものである。
【００２９】
一般的なポリマー構造
本発明のマルチブロックコポリマーは、好ましくは、マルチ官能性、好ましくは脂肪族鎖延長剤により連結されている、異なる組成を有する2つの加水分解可能なセグメントであって、生理学的条件下(湿った環境、体温、ヒトの場合約37℃)、好ましくは基本的に完全に非晶質であるセグメントを含む。
【００３０】
得られる本発明のマルチブロックコポリマーは、好ましくは式(1)〜(3)のいずれにかに記載の構造を有する。
【００３１】
【化１】
2007522274.tif 000002
【００３２】
ここで、
R1及びR2は、非晶質のポリエステル、非晶質のポリエーテルエステル、又は非晶質のポリカーボネート；又は混合されたエステル、エーテル及び／又はカーボネート基から得られた非晶質のプレポリマーであり得る。R1及びR2は、重合開始剤としてのこれらの化合物の使用から生じ得るポリエーテル基を含み得、該ポリエーテルは室温において非晶質又は結晶性である。しかし、このようにして導入されたポリエーテルは、生理学的条件において非晶質になる。R1及びR2は、非晶質のプレポリマー又はブロックA及びBからそれぞれ誘導され、R1及びR2は同じではない。R1及びR2は、同時にポリエーテル基を含み得るが、それらのうちの1つのみがポリエーテル基を含むことが好ましい。
ｚは零又は正の整数である；
R3は、ポリエーテル、例えばポリ（エチレングリコール）であり、存在していても（ｚ≠0）、又は存在していなくてもよい（z = 0）。R3は、生理学的条件下、非晶質になる；
R4は、脂肪族C2〜C6アルキレン基であり、場合によりC1〜C10アルキレンにより置換されていてもよく、脂肪族基は直鎖又は環状であり、ここでR4は、好ましくはブチレン、−（CH2）4−基であり、C1〜C10アルキレン側鎖基は保護されたS、N、P又はO部分を含み得る；
x及びyは両方とも正の整数であり、共に好ましくは少なくとも1であるが、x及びyの合計、(x+y)は好ましくは1000以下、より好ましくは500以下、最も好ましくは100以下である。Q1〜Q6はプレポリマーとマルチ官能性鎖延長剤との反応により得られた連結単位である。Q1〜Q6は、独立してアミン、ウレタン、アミド、カーボネート、エステル、又は無水物である。すべての連結基Qが異なるという事象は稀であり、好ましくない。
【００３３】
典型的に、1つのタイプの鎖延長剤が、同じ末端基を有する3つのプレポリマーと共に使用され得、６つの類似した連結基を有する式(1)のコポリマーをもたらす。プレポリマーR1及びR2が異なって末端停止されている場合、2つのタイプの基Qが存在する：例えばQ1及びQ2は、2つの連結されたプレポリマーセグメントR1の間で同じであるが、R1及びR2が連結されている場合、Q1及びQ2は異なる。明らかに、Q1及びQ2が同じであるとき、それらは同じタイプの基であるが互いに鏡像であることを意味する。
【００３４】
式(2)及び(3)のコポリマーにおいて、基Q1及びQ2は、両方が同じ末端基（通常はヒドロキシルである）で停止された2つのプレポリマーが存在するとき、同じであるが、プレポリマーが異なって停止されているとき（例えばジオールで停止されているPEG及び二酸で停止されている「トリブロック」プレポリマー）は、異なる。トリブロックプレポリマー（R1R2R1及びR2R1R2）の場合、外側のセグメントは基本的にPEGフリーであるべきである、なぜなら、そうでなければ開環によるカップリング反応は、成功裏に行われることができないからである。内部のブロックのみがPEG分子により開始されることができる。
【００３５】
式(1)、(2)、及び(3)の例は二官能性鎖延長剤及び二官能性プレポリマーとの反応の結果を示す。
【００３６】
式(1)に関して、本発明のポリエステルは、交互に並ぶａ及びｂセグメントを有する構造(ab)n又はセグメントａ及びｂのランダムな分布を有する構造(ab)rを有するマルチブロック又はセグメント化されたコポリマーとしてもまた表され得、ここで「a」は、プレポリマー（A）から誘導されたセグメントR1に対応し、「b」は、プレポリマー(B)から誘導されたセグメントR2に対応する（z = 0の場合）。(ab)rにおいて、比a/b（式(1)におけるx/yに相当する）は、1（unity）であり得る、又は１から離れている可能性がある。プレポリマーは任意の所望される量で混合されることができ、マルチ官能性鎖延長剤、つまりプレポリマーを化学的に連結させるために使用されることができる少なくとも２の官能基を有する化合物、によりカップリングされることができる。好ましくは、これは二官能性鎖延長剤である。ｚ≠0の場合、すべてのセグメントのランダム分布の表現は、(abc)rにより与えられることができ、ここで3つの異なるプレポリマー（1つは例えばポリエチレングリコールである）は、すべての可能な比でランダムに分布される。交互にならぶ分布は(abc)nにより与えられる。この特別の場合、交互に並ぶ、は2つの等しく停止されたプレポリマー（a及びc又はb及びｃのいずれか）が異なって停止されたプレポリマーb又はaとそれぞれ、等しい量において（a+c= b又はb+c = a）交互に並べられていることを意味する。式(2)又は(3)に従うものは構造(aba)n及び(bab)nを有し、ここでabaおよびbab「トリブロック」プレポリマーは、二官能性分子で鎖延長されている。
【００３７】
a及びb（場合によってc）のランダム分布を有するコポリマーを得る方法は、例えばプレポリマーa及びｂの比が1である(ab)nにおけるように、コポリマーにおいてセグメントが交互にならんでいるときよりずっと有利である。コポリマーの組成は、プレポリマーの長さを調節することによってのみ、決定されることができる。一般的に、(ab)nの交互コポリマーにおけるa及びbセグメントの長さは、構造ABA又はABを有するブロックコポリマーにおけるブロックより小さい。
【００３８】
a及びb（場合によりc）セグメントが(ab)r、(abc)r、(ab)n及び(abc)nで形成されているプレポリマーは、二官能性鎖延長剤で連結される。この鎖延長剤は好ましくはジイソシアネート鎖延長剤であるが、二酸又はジオール化合物でもまたあることができる。すべてのプレポリマーがヒドロキシル末端基を含む場合、連結単位はウレタン基である。プレポリマー（の１つ）がカルボン酸停止されている場合、連結単位はアミド基である。構造(ab)r及び(abc)rを有するマルチブロックコポリマーもまた、カップリング剤、例えばエステル結合を生成するDCC（ジシクロヘキシルカルボジイミド）を用いて、ジカルボン酸停止されたプレポリマーとジオール鎖延長剤との反応、又はその逆（ジオール停止されたプレポリマーと二酸延長剤）により製造されることができる。(aba)n及び(bab)nにおいて、aba及びbabプレポリマーもまた好ましくは脂肪族二官能性鎖延長剤、より好ましくはジイソシアネート鎖延長剤により連結されている。
【００３９】
用語「ランダムにセグメント化された」コポリマーは、セグメントa及びb：(ab)r又はa、b及びc：(abc)rのランダム分布（即ち交互ではない）を有するコポリマーをいう。
【００４０】
合成方法：
構造(ab)r及び(abc)rを有するマルチブロックコポリマーは、セグメントR1及びR2（及び場合によりR3）を形成するモノマーを含むプレポリマーの混合物を、所望される比で当量の二官能性分子、好ましくは脂肪族分子、より好ましくはジイソシアネート、例えば1，4−ブタンジイソシアネート（BDI）で鎖延長することにより製造されることができる。
【００４１】
重合反応は、バルク又は溶液中のいずれかにおいて行われることができる。反応はプレポリマー混合物が溶融される温度であって、プレポリマーの総転移温度より少なくとも20℃高い温度で、バルクにおいて行われることができる。重合は、約1 dl/gのコポリマー固有粘度を得るために十分長い時間の間、この温度で行われる。室温における、固体状態のポスト重合は、4 dl/gの固有粘度まで分子量を増加させ得る。溶液における重合は多くの利点を与え、従って好ましい方法である。プレポリマーは不活性な有機溶媒中に溶解され、鎖延長剤が純粋なまま、又は溶媒で希釈されて添加される。プレポリマーの溶液は、バルクにおけるプレポリマーの混合物より均一であり、ずっと低温（プレポリマーの融点より下）において製造されることができる。鎖延長剤はプレポリマー溶液と非常に速く混合されることができる。重合反応、及びポリマーの性質例えば分子量を制御するために（例えば溶液の粘度は容易に追跡され得る）ポリマー濃度及び反応温度が変化され得る。溶媒は、重合反応が進行するのに十分に高い沸点を有していなければならない、該沸点は好ましくは60℃より上、より好ましくは70℃より上である。溶媒は、得られるポリマーを少なくとも1% (w/w)、好ましくは5% (w/w)超、より好ましくは10% (w/w)超で溶解することができなければならない。適する溶媒は、例えば1，4−ジオキサン、DMSO、NMP、又はDMF又は先行技術において公知である類似の溶解性を有する溶媒である。好ましい溶媒は1，4-ジオキサンである。ポリマー溶液は、水又は有機非溶媒の中へと沈殿されることができる。（非常に）親水性なポリマーが製造される場合（本発明のポリマーのいくつかの場合においてそうである）、水中への沈殿工程は望ましくない。ポリマーは膨潤し、単離すること、及びなんらかの分解が起きることなしに完全に乾燥するが困難であり得る。
【００４２】
溶媒として1，4−ジオキサンを使用することの大きな利点は、その、凍結乾燥により除去される可能性である。さらに、ジオキサン中のポリマー溶液は、相対的に低温における溶媒の蒸発により固体物質、例えばポリマー状フィルムへと容易に形成されることができる。
【００４３】
いくつかのバルク及び溶液重合のための具体的な重合時間及び温度は、下の実施例で与えられるが、他のプレポリマーの組み合わせのためには異なっていてもよい。
【００４４】
これらの重合方法は、構造(aba)n及び(bab)nを有するセグメント化されたコポリマーにもまた適用され得る。プレポリマーの鎖延長反応は、低い重合温度、及び短い重合時間、及びヒドロキシル末端基のジイソシアネートとの好ましい反応のために、トランスエステル化を全く生じさせない。これはトランスエステル化を防ぎ、その結果セグメント化された構造が得られ、モノマー分布はコポリマーを構築するプレポリマーと同じである。
【００４５】
交互マルチブロックコポリマー(ab)nは、プレポリマーの1つを少なくとも2当量の二官能性鎖延長剤と反応（エンドキャップ化）させ、過剰の鎖延長剤を除去し、それから他のプレポリマーを約1：1の比で添加することにより好ましくは形成される。交互マルチブロックコポリマーを得るための鎖延長反応は好ましくは、溶液中においておいて行われるが、バルクにおいてもまた可能である。構造(abc)nを有するコポリマーの場合、2つのプレポリマーが所望される比で同時にエンドキャップ化され、次に当量の第3のプレポリマーで鎖延長される、又はその逆、すなわち1つのプレポリマーがエンドキャップ化され、それから当量の2つのプレポリマーの混合物で鎖延長される。
【００４６】
DCCとのカップリング反応は、好ましくは溶液中で行われる。すべてジオール又は二酸で停止された2の（又は3の）プレポリマーが溶液中において二酸又はジオールで停止された鎖延長剤とそれぞれ混合され、その後DCCが添加される。
【００４７】
バルクにおける鎖延長により得られた物質は、押出機においてインシチューで製造されることもできる。
【００４８】
構造(aba)n又は(bab)nを有するマルチブロックコポリマーが製造されることのできるプレポリマーは、外側のブロックがそれから形成されるところのモノマーの、内部ブロックを形成するモノマーを有するプレポリマーへの添加により一般的に製造される。これらの方法は先行技術において公知である。ABA及びBABプレポリマーは相対的に短いセグメントから構築されるので、プレポリマーは次に、前述の方法により二官能性分子で鎖延長されることができる。もし鎖延長剤が二官能性の脂肪族分子であり、プレポリマーが直鎖であるならば、直鎖のコポリマーが製造される；もし反応物の1つ（鎖延長剤、又は少なくとも1のプレポリマーのいずれか）又は両方が2より多い官能基を有するならば、架橋された構造が得られる。好ましくは鎖延長剤は、脂肪族ジイソシアネート、より好ましくは1，4-ブタンジイソシアネートである。
【００４９】
プレポリマーの組み合わせは、所望される物理化学的性質、機械的性質、熱的性質、及び分解性を有するマルチブロックコポリエステル又はポリエステルカーボネートが得られるように好ましく選択される。マルチブロックコポリマーのほとんどは単一のガラス転移温度を特徴とするが（環境の乾燥条件において存在し得る追加の結晶性ポリエーテルの融点を除く）、ポリマーはある程度の相分離のために、個々の成分により決められる性質を有し得る。1超のガラス転移温度がこの相分離の結果として観察される場合がある。2つの相が化学的に連結されているので、ポリマーの性質は、連結されたプレポリマーより、例えば、似たモノマーを含む2つのポリマーのブレンドとは異なる。
【００５０】
好ましいプレポリマー
式(1)の加水分解可能なセグメントR1及びR2は、プレポリマーA及びBの鎖延長剤との反応により形成される。
【００５１】
プレポリマー(A)及び(B)は、例えば開環重合により製造され得る。プレポリマーは、ジオール又は二酸化合物により開始された開環重合により製造された加水分解可能なコポリマーであり得、好ましくはランダムなモノマー分布を有する。ジオール化合物は、好ましくは脂肪族ジオール又は低分子量ポリエーテルである。ポリエーテルはPEG（ポリエチレングリコール）、PEG-PPGコポリマー（ポリプロピレングリコール）又はPTMG（ポリテトラメチレングリコール）及びそれらの組み合わせであり得る。ポリエーテルは好ましくはPEGであり、ジオール開始剤としてそれを使用することによりプレポリマーの一部であることができ、又はプレポリマーと混合されて、式(1)における親水性セグメントR3を形成することができる。
【００５２】
プレポリマーA及びBは、加水分解可能なポリエステル、ポリエーテルエステル、ポリカーボネート、ポリエステルカーボネート、ポリ無水物又は環状モノマー、例えばラクチド（L，D又はL/D）、グリコリド、ε−カプロラクトン、δ−バレロラクトン、トリメチレンカーボネート、テトラメチレンカーボネート、1，5−ジオキセパン-2-オン、1，4−ジオキサン-2-オン（パラ−ジオキサン）、又は環状無水物（オキセパン-2，7-ジオン）から誘導されたそれらのコポリマーであり得る。生理学的（身体的）条件において約37℃より低いガラス転移温度を有するポリマーを得るために、上述のモノマー又はモノマーの組み合わせのあるものは他より好まれる場合がある。
【００５３】
さらに、プレポリマーは、エステル及び／又は無水物の加水分解可能な部分を形成するモノマー、例えばヒドロキシ酸（例えば乳酸、グリコール酸、ヒドロキシ酪酸）、二酸（例えばグルタル酸、アジピン酸又はコハク酸、セバシン酸）、及びジオール、例えばエチレングリコール、ジエチレングリコール、1，4−ブタンジオール又は1，6-ヘキサンジオールの縮合タイプ（の混合物）に基づくことができる。
【００５４】
式(2)及び(3)のポリマーは、式(2)のR1及び式(3)のR2は開始剤を含み得ないことを除いて式(1)のモノマー組成と似たモノマー組成を有するセグメントR1及びR2から構成される、なぜなら内部セグメント（式(2)のR2及び式(3)のR1）は外側セグメントの重合の開始剤として作用するからである。
【００５５】
芳香族基を含むプレポリマーは、本発明の非晶質マルチブロックコポリマーを得るためには、一般的に適切ではない、なぜならこれらのプレポリマーは高すぎる（>100℃）相転移温度を有するからである。さらに、加工温度は高く、一般的な有機溶媒中の溶解度は一般的に低すぎ、芳香族基を含むプレポリマーは所望されない分解生成物を生じさせ得る。このことは、使用される鎖延長剤についてもまた当てはまる；芳香族基、より具体的にはマルチ官能性イソシアネート基を有する芳香族基を含む鎖延長剤を使用することは一般的に好ましくない、なぜなら芳香族部分を含むマルチブロックコポリマーの分解は発がん性の疑いのある化合物、例えば芳香族ジアミンの生成をもたらし得るからである。これは、それらを生分解可能な医療用デバイスにおける用途にとってより適切でないものにしている。さらに、芳香族基を含むマルチブロックコポリマーの転移温度は意図された用途に高過ぎる可能性がある。従って脂肪族鎖延長剤が好ましい。
【００５６】
本発明のマルチブロックコポリマーを得るために、プレポリマーA及びBが異なるモノマーからなる、又は同じモノマーを含むが異なる量において含むこと、又はプレポリマーが同じモノマーからなるが、異なる開始剤を有していること、そのことはセグメントが顕著に異なる性質、例えば熱的性質、分解性、及び親水性を有することを意味することが理解されるべきである。
【００５７】
典型的に、プレポリマー又はセグメントR1及びR2を形成するブロックA及びBはそれぞれ300〜30，000の間、好ましくは500より大きい、より好ましくは1000より大きいが8000未満であるMnを有する。プレポリマーBのマルチブロックコポリマー中の含有量は好ましくは10〜90重量%、より好ましくは25〜75重量%である。好ましくはプレポリマー（B）の1つはラクチドを含む。その特定のプレポリマーは、ポリ（DL-ラクチド）のホモポリマー又はラクチド/グリコリドのコポリマー、好ましくは(50／50）の比を有する、であり得る。他のプレポリマー又はブロック（A）は好ましくは少なくとも2の異なるモノマーから構築されており、そのうちの1つは得られるマルチブロックコポリマーのTgを完全にプレポリマーBに基づくコポリマーのTｇより下に下げるモノマーである。従って、それは好ましくはラクトン又は環状カーボネート、より好ましくはε-カプロラクトンを含む。A中のε-カプロラクトンの量は、好ましくは50% を超えない、なぜならポリカプロラクトンの結晶化が起こり得るからである。速く分解するポリマーを得るために、プレポリマー又はブロックAの他の成分は好ましくはラクチド又はグリコリドである。ずっと速い分解が好ましい、及び／又はむしろ高いTgを有するポリマーが所望される場合、プレポリマーAは好ましくはラクチド及びグリコリドからなる、ただしプレポリマーBが別の組成を有するという条件付である。より遅い分解が要求される場合、トリメチレンカーボネートが組み込まれ得る。より親水性のセグメントを得るために、パラ−ジオキサンがコモノマーとして使用され得る。またPEGは、この目的のために開始剤として使用され得る。PEGがセグメントAの開始剤として使用されるとき、又は高含有量の開始剤及び／又は鎖延長がポリマー中に存在するとき、プレポリマーAはポリマーのTgを下げるラクトン又は環状カーボネートを必ずしも含んでいなくてもよい。PEGで開始されたプレポリマーは、1タイプのモノマー（例えばカプロラクトン又はラクチド）のみを含むことさえ可能である。
【００５８】
ポリ-dl-ラクチドセグメントにおいて使用されるラクチドのD/L比は、1から離れていてもよいが、好ましくは（50/50）である。過剰な立体異性体の1つは、ポリラクチドプレポリマーのTgを上げる。異性体のラクチドの1つのみ（L-又はD-ラクチドのいずれか）に基づくプレポリマー又はブロックBが好ましい、なぜならこれはコポリマー中に結晶性セグメントをもたらすからである。
【００５９】
プレポリマーは好ましくは直鎖又はランダムの、反応性末端基を有する（コ）ポリエステル又はポリエステル−カーボネートである。これらの末端基はヒドロキシル又はカルボキシルであり得る。ジヒドロキシ停止されたコポリエステルを有することが好ましいが、ヒドロキシ−カルボキシル又はジカルボキシル停止されたポリエステルもまた使用されることができる。ポリエステルが直鎖でなければならない場合、開始剤として二官能性成分（ジオール）で、それは製造されることができるが、3又はより高次の官能性ポリオールが使用される場合、星形ポリエステルが得られ得る。ジオールは脂肪族ジオール又は低分子量ポリエーテルであることができる。ポリエーテルは150〜4000、好ましくは150〜2000、より好ましくは300〜1000の範囲のMnを有する開始剤として好ましくは存在する。
【００６０】
プレポリマー合成は好ましくは触媒の存在下で行われる。適する触媒はSn(Oct)2、オクタン酸スズであり、M/I = 5000〜30000のモノマー/開始剤比である。合成を触媒なしで行うこともまた可能である。
【００６１】
ポリエステルを製造する条件は先行技術において公知の条件である。
【００６２】
本発明のコポリマーは一般的に直鎖である。しかし、分岐状又は架橋された形態のコポリマーを製造することもまた可能である。本発明のこれらの非直鎖状コポリマーは、トリ（又はより高次の）官能性鎖延長剤、例えばトリイソシアネートを使用することにより得られ得る。分岐状コポリマーは改善されたクリープ特性（減少されたクリープ傾向）を示し得る。架橋されたコポリマーは、一般的に好ましくない、なぜならこれらのコポリマーは加工するのが容易ではないからである。
【００６３】
直鎖のマルチブロックコポリマーの非常に高い分子量は、良好な機械的性質を得るために必要ではない。約0.8dl/gのコポリマーの固有粘度で、初期の機械的性質は医療用デバイスの生産のために及びドラッグデリバリー用途のために十分である。高い固有粘度は望ましくない、なぜならポリマーが加工しにくくなるからである。典型的には固有粘度は0.1 dl/g超かつ6 dl/g未満である。好ましくは、固有粘度は0.2〜4 dl/g、より好ましくは0.4〜2 dl/gの間である。
【００６４】
取り扱い、加工、貯蔵、又は輸送の間、デバイス又は製品は、約25℃であるところの環境温度より上の相転移温度を有することが好ましい場合がある。ポリマーは、より粘着性が低くなり、体における使用の後、そのようなデバイスはその硬さを失い、生理学的条件において柔らかくなり得る。
【００６５】
マルチブロックコポリマーは、任意の公知の技術、例えば押出、成型、溶媒キャスト、及び凍結乾燥を使用して外科用物品に形作られ得る。後者の技術は、多孔質の物質を形作るのに使用される。多孔質は共溶媒、非溶媒、及び／又は滲出可能物（leachable）の添加により調整され得る。コポリマーはフィルム、シート、チューブ、膜、コーティング、メッシュ、微小球、ステント、フォーム、及び他の物として加工可能である（固体又は多孔質）。製品は、固体、中空、又は（マイクロ）硬質のいずれかであり得る。広い範囲の外科用物品が例えば傷の手当、皮膚の回復、神経再生、人工血管、組織工学、医療用及び外科用デバイスのコーティング、歯及び整形外科の修復における利用のために製造されることができる。コポリマーは単独で使用されることができ、又は混合されること、及び／又は他の吸収可能な、又は非吸収可能なポリマーと一緒に共押出されることができる。
【００６６】
さらに、それらは薬剤用途、例えばドラッグデリバリー、例えば微小球、注入可能なゲル配合物、コーティング、又は膜、又はデバイスの形で使用されることができる。
【００６７】
従って本発明は、生物活性剤又は治療剤を含み、そして放出するドラッグデリバリーマトリックスにもまた関連する。より特に、本発明は薬剤の注入可能な、又はインプラント可能な配合物及びドラッグ溶出性医療用デバイスコーティング、例えばウレタン連結されたマルチブロックコポリマー、例えばポリ（グリコリド-カプロラクトン）セグメントR1及びポリ（ラクチド-グリコリド）セグメントR2からなるマルチブロックコポリエステル、を含むマトリックス中にカプセル化された薬剤的に活性な剤を含むステントコーティングに関し、該マトリックスブロックコポリマーのブロックは異なる物理的及び分解特性を有し、該プレポリマーセグメントは1，4-ブタジエンジイソシアネートで鎖延長されて、ウレタン連結を形成している。
【００６８】
本発明は、デバイスの性能が上げられる/最適化されることができる、又は所望されない事象、例えば感染又は炎症が防がれることができる、又は減少されることができるような態様で、取り込まれたドラッグの放出を可能にするドラッグ溶出性コーティングにもまた関する。より特に、本発明は、マルチブロックコポリエステル、例えば、一方でポリ（グリコリド-カプロラクトン）又はポリ（グリコリド-ラクチド）セグメント、他方でポリ（DL-ラクチド）セグメントからなるウレタン連結されたマルチブロックコポリエステル、該セグメントはデバイスの取り扱い性及び取り込まれたドラッグの放出特性を最適化するように異なる物理的特性及び分解特性を有する、を含むポリマーマトリックス中にカプセル化された薬剤的に/生物学的に活性な剤を含む生物再吸収可能なポリマーに関する。
【００６９】
生物活性剤のデリバリーのための薬剤組成物を提供するために本発明に従うコポリマーが搭載され得る、生物活性な剤の好ましい例は、アミノ酸、（ポリ）ペプチド、たんぱく質、核酸、多糖類、ステロイド、成長因子、CNSドラッグ、抗生物質（antibiotica）、アンチゲン、化学療法剤、ホルモン、抗生物質、抗ウィルス剤、抗菌剤、免疫抑制剤、抗ヒスタミン剤、抗凝固剤、抗光エージング剤、メラニン親和性ペプチド、抗炎症性化合物、抗精神病薬、放射線吸収剤、充血除去剤、神経刺激剤、麻酔剤、鎮静剤、ビタミン、診療薬(放射性アイソトープ及び蛍光剤を含む)を含む。
【００７０】
デリバリーシステムは、当業者に公知の方法、例えば溶媒キャスト、押出、圧縮成型、噴霧乾燥、噴霧凍結乾燥、（マルチプル）エマルジョン法、超臨界流動体技術、溶媒抽出、相分離、コアセルベーション等により、微小球、注入可能なゲル、シート、ロッド、シリンダー、ウェハー等に配合され得る。デリバリーシステムは当業者に公知の方法、例えばディップコーティング、ディップ成型、噴霧コーティング、プラズマコーティング等により、コーティングに配合され得る。
【００７１】
以下の実施例で説明されるように、本発明の物質は、先行技術に記載されたコポリマーに比較して、特にドラッグデリバリー用途のための、改善された性質を有する。
【実施例】
【００７２】
一般方法：
以下の分析方法が、別に示された場合を除き、すべての実施例において使用された。
【００７３】
固有粘度は、（ISO標準1628-1に従って）Ubbelhde粘度計を用いて、25℃においてクロロホルム中で測定された。
【００７４】
モノマー転化率、プレポリマー及びコポリマーの組成は、重水素化クロロホルムの溶液中で300MHzにおける1H-NMRを使用して測定された。
【００７５】
熱的性質はTA Instruments社のQ1000 MDSCを使用して測定された。すなわち、1〜3mgの乾燥サンプルが毎分10℃の速度で加熱され、毎分10℃の速度で冷却され、−90℃で1分間保持され、再び毎分10℃の速度で加熱された。ガラス転移温度、Tg、はDSC曲線から決定される。
【００７６】
応力-歪挙動 (stress strain behavior)は、Instron 4301張力試験機で測定された。薄いフィルム（0.25mm）が室温において、10mm/分のクロスヘッド速度において測定された。極限引張強さ（ultimate tensile strength）、250%の歪における応力、破断時伸び、及び初期モジュラスが、これらの測定から決定された。
【００７７】
フィルムは、コポリマーの溶液をペトリ皿のクロロホルムで室温において24時間溶媒キャストし、次に一定の重量まで40℃において真空乾燥することにより製造された。
【００７８】
微小球の粒度分布（PSD）は、560μｍの孔を使用して、Coulter Counter Multisizerで測定された。約10mlの微小球/水の懸濁物が、milli-Qwater(1% w/w)弱電解質溶液中のNaCl水性溶液、約40mlに添加された。
【００７９】
凍結乾燥された微小球は、−120℃において低温走査電子顕微鏡(cryo-SEM， Jeol， JSM 6301 F)により分析された。走査の前に、サンプルは3 nmのパラジウム−金層でスパッタリングされた。
【００８０】
膨潤及びインビトロでの分解（質量損失）試験は、約1 cm×2cm×0.25 mmの試験サンプルが溶媒キャストされたフィルムから切り取られ、37℃においてリン酸緩衝溶液（PBS、pＨ 7.4）中でインキュベーションされた。所定の時間間隔の後、サンプルが溶液から除去され、過剰の表面水がティッシュで除去され、湿ったサンプルの重量が分析天秤で測定された。次に、試験サンプルは、一定になるまで真空下、40℃において乾燥され、その後サンプルは再び秤量された。
【００８１】
インビトロでの放出の調査のために、試験サンプルは、ドラッグが搭載された微小球であるか、溶媒キャストされたフィルムから一片（数cm2、50〜60mgの物質）を切り抜くことにより調製された、ドラッグを搭載されたシートであるかに関わらず、NaN3（0.02 % w/w）を含む3 mlのPBS溶液（pH 7.4）中で37℃においてインキュベーションされた。サンプルは第1日目の1時間及び3時間後に取り出され、それから第1週の間、毎日、及び最後には1週間に1度に取り出された。シートの場合、試験サンプルは、緩衝溶液から注意深く取り出され、サンプルが取り出されたその都度、新鮮な緩衝溶液に入れられた。微小球の場合、試験サンプルは遠心分離され（4000rpm、5分）、上澄み液が回収された。それから微小球は、上述されたように、インキュベーション緩衝溶液中で再懸濁化された。酢酸ロイプロリドを含むサンプル溶液は、ドラッグ含有量についてUV検出器に接続されたRP-HPLCを使用して分析された(RP-C18カラム、250 x 4.6 mm，5μm粒子、λ 220 nm[酢酸ロイプロリド] =  10〜200μg/ml(PBS中)、溶出液：A)水中リン酸(85%) 0.04%；B) アセトニトリル中リン酸0.04%、勾配 A/B、 20分間に95：5〜50：50、流速1 ml/分、注入体積20μｌ)。FITCデキストランを含むサンプルは、マイクロプレートリーダーを使用する蛍光定量法により分析された(exc. 493 nm， em 515 nm、[FITC-デキストラン ]=  0.25〜10μg/ml])。プロプロゲステロンを有するサンプルは、UV分光法(248 nm)により分析された。微小球のドラッグ搭載は、PVA溶液並びに種々の洗浄溶液中に再び見出されるドラッグの量から間接的に計算された。カプセル化されなかったドラッグの定量は、上述の分析方法を使用して行なわれた。
【００８２】
プレポリマーの合成の実施例：
実施例１：ポリ(グリコリド-ε-カプロラクトン)プレポリマー(Mn =2000)：(GA50CL50)2000
70.90グラム(0.611 mol)のグリコリド(Purac，オランダ)が窒素雰囲気下、3つ口フラスコに導入され、少なくとも8時間、45℃において0.01 mbar未満の圧力における真空下で乾燥された。ε-カプロラクトン(Acros，ベルギー)がCaH2上で乾燥され、窒素雰囲気中で減圧下、蒸留された。68.57グラム(0.600 mol)のε-カプロラクトンが窒素気流の下で添加された。6.55グラム(72.7 mmol)の1，4-ブタンジオール(Acros，8時間の乾燥後、4Aのモレキュラーシーブから蒸留された)が添加された。68.2mgのオクタン酸スズ(Sigma Corp)が添加された(M/I= 7628：1).。混合物は磁気的に攪拌され、168時間、130℃において反応され、その後、完全なモノマー転化が観察された。
51：49のグリコリド-ε-カプロラクトン比及び−35℃のTgを有する非晶質の、ヒドロキシル停止されたプレポリマーが得られた。
【００８３】
実施例2：ポリ(グリコリド-D，L-ラクチド)プレポリマー(Mn = 2000)：(GA50LA50)2000
90.67グラム(0.638 mol)のDL-ラクチド(Purac，オランダ)及び76.40グラム(0.658 mol)グリコリド(Purac，オランダ)が窒素雰囲気下、3つ口フラスコに導入され、少なくとも8時間、45℃において0．01mbar未満の圧力における真空下で乾燥された。7.77グラム(86.2 mmol)の1，4-ブタンジオール(精製については実施例1を参照のこと)が添加された。77.3mgのオクタン酸スズ(Sigma Corp)が添加された(M/I = 7364：1)。混合物は磁気的に攪拌され168時間、130℃において反応され、その後、完全なモノマー転化が観察された。51：49のDL-ラクチド：グリコリド比及び21℃のTgを有する、非晶質のプレポリマーが得られた。
【００８４】
実施例3：ポリ(DL-ラクチド)プレポリマー(Mn = 4000)：(LA)4000
171.83グラム(1.209 mol)のDL-ラクチド(Purac，オランダ)が窒素雰囲気下、3つ口フラスコに導入され、少なくとも8時間45℃において0．01mbar未満の圧力における真空下で乾燥された。3.97グラム(44.0 mmol)の1，4-ブタンジオール(精製については実施例1を参照のこと)が添加された。84.1mgのオクタン酸スズ(Sigma Corp)が添加された(M/I = 6038)。混合物は磁気的に攪拌され168時間、130℃において反応され、その後、完全なモノマー転化が観察された.。
35℃のTgを有する、非晶質のプレポリマーが得られた。
【００８５】
実施例4：PEG600で開始されたポリ(グリコリド-ε-カプロラクトン)プレポリマー(Mn =1200)：(GA50CL50PEG600)1200
16.57グラム(0.143 mol)のグリコリド(Purac，オランダ)が窒素雰囲気下、3つ口フラスコに導入され、少なくとも8時間、45℃において0．01mbar未満の圧力における真空下で乾燥された。ε-カプロラクトン(Acros，ベルギー)がCaH2上で乾燥され、窒素雰囲気中、減圧で蒸留された。15.76グラム(0.138 mol)のε-カプロラクトンが窒素気流下、添加された。ε-カプロラクトン及びグリコリドが60℃において混合された。32.27グラム(53.8 mmol)のPEG600 (Merck、0.008mbarの真空において90℃において少なくとも8時間乾燥された)が添加された。この後混合物は、混合物が均一になるまで、140℃の温度において磁気的に攪拌された。14.1mgのオクタン酸スズ(Sigma Corp)が添加された(M/I= 8069：1)。反応は140℃において168時間続けられ、その後、完全なモノマー転化が観察された。
プレポリマーのTgはDSCにより測定され、-49℃であった。51：49のグリコリド-ε-カプロラクトン比を有するPEGで開始されたプレポリマーが得られた。
【００８６】
ウレタン連結されたマルチブロックコポリマーの合成の実施例：
実施例5：ウレタン連結されたマルチブロックコポリマーのバルクにおける一般的な重合化
プレポリマーは、液状になるまで70〜130℃において予備加熱された。適切な量(w/w%)のプレポリマーが窒素導入口及び機械的攪拌装置を付与されたガラスアンプルに秤り入れられた。アンプルの内容物は80〜110℃まで加熱され、プレポリマー混合物が均一になるま機械的に攪拌された。1当量の1，4-ブタンジイソシアネート(Bayer、ドイツ、減圧において蒸留された)が激しい攪拌下、添加された。それから温度は80℃に下げられた。混合物があまりにも粘凋になったとき(0.5〜1.5時間)攪拌は停止され、その後、加熱が、最高で24時間続けられた。アンプルは室温まで冷却され、ポリマーをクロロホルムに溶解することにより内容物はアンプルから単離された。ポリマー溶液はガラスフィルターを使用して濾過され、その後、溶液はエタノール中で沈殿された。ポリマーは、集められ、一定の重量まで真空乾燥され(40℃)、それから4℃において密封された容器中に貯蔵された。
【００８７】
実施例6：ウレタン連結された50(GA50CL50)2000-50(D，L-LA)4000マルチブロックコポリマー
実施例5で与えられた方法に従ってポリマーが製造された。実施例1の(GA/CL)プレポリマーが、より液状になるまで70℃において予備加熱された；実施例3のDLLAプレポリマーが130℃において予備加熱された。プレポリマーは、50/50w/w%の比でガラスアンプルに導入された。反応温度及び反応時間はそれぞれ、80℃及び20時間であった。ポリマーの固有粘度は0.9 dl/gであった。
【００８８】
実施例7：ウレタン連結されたマルチブロックコポリマーの溶液中の一般的な重合方法
プレポリマーは70〜130℃において、液状になるまで予備加熱された。適切な量(w/w%)のプレポリマーが窒素導入口及び機械的攪拌装置を付与されたガラスアンプルに秤り入れられた。プレポリマーは80℃まで加熱され、新しく蒸留された1，4-ジオキサン(ナトリウムから蒸留された)に溶解されて、50-80重量%のプレポリマーの溶液を得た。溶液は、均一になるまで機械的に攪拌された。1当量の1，4-ブタンジイソシアネート(Bayer、ドイツ、減圧において蒸留された)が激しい攪拌下、添加された。混合物が粘凋になったとき(数分内)、溶液は、少量の溶媒で希釈された。この処置は、溶液が粘凋になる都度、繰り返された。30〜40重量%の濃度を有する希釈された溶液は、80℃において最高24時間攪拌された。溶液は5〜10重量%まで希釈され、環境温度に冷却された。数滴のi-プロパノールが添加されて、未反応のイソシアネート基をクエンチした。ポリマー溶液は過剰の水に沈殿された。ポリマーは集められ、水で洗浄され、凍結され、次に凍結乾燥された。最後に、ポリマーは一定の重量まで真空において乾燥され、それから4℃において密封された容器に貯蔵された。
【００８９】
実施例8：ウレタン連結された50(GA50LA50)2000-50(D，L-LA)4000マルチブロックコポリマー
実施例7で与えられた方法に従ってポリマーが製造された。実施例2の(GA/LA)プレポリマー及び実施例3のDLLAプレポリマーが、より液状になるまで130℃において予備加熱された。プレポリマーは、50/50w/w%の比で3つ口フラスコに導入され、70重量%溶液に1，4-ジオキサンで希釈された。1，4-ブタンジイソシアネートの添加の後、反応混合物は、35重量%溶液まで1時間で1，4-ジオキサンにより希釈された。反応温度及び反応時間はそれぞれ、80℃及び24時間であった。ポリマーの固有粘度は1.2 dl/gであった。
【００９０】
実施例9：ウレタン連結された20(GA50CL50PEG600)1200-80(GA50LA50)2000マルチブロックコポリマー
実施例7で与えられた方法に従ってポリマーが製造された。実施例4の(GACLPEG600)プレポリマーがより液状になるまで60℃において予備加熱された；実施例2の（GALA）プレポリマーは、130℃において予備加熱された。プレポリマーは20/80w/w%の比で3つ口フラスコに導入され、70重量%溶液に1，4-ジオキサンで希釈された。1，4-ブタンジイソシアネートの添加の後、反応混合物は、1時間で40重量%溶液に希釈された。反応温度及び反応時間はそれぞれ、80℃及び22時間であった。ポリマーの固有粘度は0.75 dl/gであった。
【００９１】
ドラッグを搭載された微小球及びフィルムの製造の実施例
実施例10：酢酸ロイプロリドを搭載された50(GA50CL50)2000-50(D，L LA)4000微小球
酢酸ロイプロリド(LeuAc)を搭載された微小球が、水中油中水(w/o/w)ダブルエマルジョン溶媒蒸発法を使用して製造された。25mgのLeuAc/mlの水性溶液10mlが10mlのジクロロメタン中の1gの50(GA50CL50)2000-50(D，L LA)4000コポリマーの溶液に添加された。この混合物のUltra Turrax(19000 rpm、30秒間)による激しい攪拌により、安定なw/oエマルジョンが得られた。安定化されたW/Oエマルジョンは、1滴ずつ約5ml/分の速度で、濾過されたポリビニルアルコール(PVA 4-88，Mw = 22.000) の3%溶液900mlを400rpmの速度で攪拌しながら、該溶液に添加された。w/oエマルジョンが添加された後、真空が4時間、施与され(800mbar)ジクロロメタンの蒸発をもたらした。PVA溶液の温度が2〜5℃に保たれ、攪拌速度は400rpmにおいて一定に保たれた。次に混合物はガラスビーカーに注がれ、微小球が沈殿するのを許した。過剰の溶液が微小球から除去され、800mlの氷冷された脱塩水で微小球は2回洗浄された。微小球は集められ、凍結乾燥され、それから冷蔵庫に貯蔵された。この方法に従って、50-60pμmの平均粒子サイズ（d50）を有する固体微小球が得られた。カプセル化の効率は70%であり(間接測定、一般方法を参照のこと)、17%(w/w)の搭載を示した。
【００９２】
実施例11：FITC-デキストランを搭載された25(GA50CL50)2000-75(D，L LA)4000微小球
実施例10の方法に従って、FITC-デキストランの水性溶液(5.5mlの水中270mg)が、25(GA50CL50)2000-75(D，L LA)4000コポリマー溶液(17mlDCM中に1g)に添加され、Ultra-Turrax(18,000rpm、30秒)を使用して激しく攪拌された。後者のw/oエマルジョンは攪拌しながら(400rpm)、ゆっくり5%PVA溶液に添加された。添加の完了後、真空(800mbar)が施与され、攪拌が(400rpm)が4時間続けられ、微小球を生成した(50〜60μmのd50)。微小球の単離は実施例7に記載した通りに行われた。37%のカプセル化及び10%の搭載が得られた。
【００９３】
実施例12：プロゲステロンを搭載された50(GA50CL50)2000]-50(D，L-LA)4000微小球
プロゲステロンを搭載された微小球が、o/wのシンプルエマルジョン溶媒蒸発法を使用して製造された。250mgの量のプロゲステロンが、20mlのジクロロメタン中の1gの50(GA50CL50)2000]-50(D，L-LA)4000コポリマーの溶液に添加された。得られた溶液は、1滴ずつ約5ml/分の速度で、400rpmの速度で攪拌しながら、濾過された3%ポリビニルアルコール(PVA4-88，Mw =22.000)溶液900mlに添加された。添加が完了したとき、真空(800mbar)が4時間施与され、ジクロロメタンの蒸発及び微小球の硬化をもたらした。PVA溶液の温度が2〜5℃に保たれ、攪拌速度は400rpmにおいて一定に保たれた。微小球の単離は実施例7に記載された通りに行われた。30%のカプセル化、及び7%の搭載が得られた。
【００９４】
実施例13：酢酸ロイプロリドを搭載された50(GA50CL50)2000-50(D，L LA)4000のフィルム
20%(w/w)のLeuAcを含み、80μmの平均厚さを有するフィルムが、740ulの水中の146.2mgのLeuAcの溶液(200mg/ml)を7.39mlのDCM中の50(GA50CL50)2000-50(D，L LA)4000、739.9mgの溶液(10% w/w)に添加することにより製造された。Ultra Turrax(18,000rpm，30秒)による激しい攪拌の後、得られたw/oエマルジョンはキャスト用ナイフを使用して溶媒キャストされ、続いて終夜、凍結乾燥された。
【００９５】
実施例14：FITC-デキストランを搭載された50(GA50CL50)2000-50(D，L LA)4000フィルム
20% (w/w)のFITC-デキストランを含み、80μmの平均厚さを有するフィルムが、741.44μlの水中の148.8mgのFITC-デキストランの溶液(200mg/ml)を7.4mlのDCM中の50(GA50CL50)2000-50(D，L LA)4000、741.4mgの溶液(10% w/w)に添加することにより製造された。UltraTurrax(18,000rpm，30秒)による激しい攪拌の後、得られたw/oエマルジョンはキャスト用ナイフを使用して溶媒キャストされ、続いて終夜、凍結乾燥された。
【００９６】
実施例15：プロゲステロンを搭載された50(GA50CL50)2000-50(D，L LA)4000フィルム
24.5% (w/w)のプロゲステロンを含み、80μmの厚さを有するフィルムが、185mgのプロゲステロンを7.5mlのDCM中の50(GA50CL50)2000-50(D，L LA)4000、750mgの溶液(10% w/w)に添加することにより製造された。均一な溶液がキャスト用ナイフを使用して溶媒キャストされた。
【００９７】
結果及び検討
要約：
異なるモノマー組成を有するセグメント又はブロックを含む、ウレタン連結されたマルチブロックコポリエステルにおいて、該セグメントは、脂肪族イソシアネート鎖延長剤でカップリングされており、かつセグメントはポリマー鎖中にランダムに分布されているマルチブロックコポリマーが製造された。50重量%のポリ(グリコリド-ε-カプロラクトン)セグメント(Mn = 2000)及び50重量%のポリ(DL-ラクチド)セグメント(Mn = 4000)又はポリ(DL-ラクチド-グリコリド)セグメント(Mn = 2000)を含むマルチブロックコポリマー，該セグメントは1，4-ブタンジイソシアネートで鎖延長されていた、は、可撓性があり非晶質の熱可塑性エラストマーである。このタイプの物質は、注入可能な微小球の製造にとって、又はドラッグの制御された放出のためのドラッグ溶出性医療用デバイスコーティングとして優れた特性を示すようである。
【００９８】
参照物質として、ランダムに分布されたD，L-ラクチド，ε-カプロラクトン及びグリコリドモノマーのウレタン連結されたターポリマーが、1つのタイプのプレポリマーを鎖延長することにより製造された。これらのウレタン連結されたターポリマーは、類似の鎖延長剤の含有量及び全体のモノマー組成を有するが、上述されたマルチブロックコポリマーのように、（均一である）異なるモノマー分布を有する。
【００９９】
それらのランダムなモノマー分布のために、これらのウレタン連結されたGA/LA/CLターポリマーは、２つのブロックに対して制御されたモノマー分布を有するマルチブロックコポリマーに比較して、異なる熱的性質及び機械的性質を有する。異なるポリマーの性質は、異なるモノマー分布により引き起こされる：マルチブロックコポリエステル、例えば、ポリラクチド及びポリ(グリコリド-ε-カプロラクトン)に基づく実施例6のコポリエステル(50(GA50CL50)2000-50(D，L-LA)4000)において、モノマーの平均シーケンスの長さは、その「ランダム」なモノマー分布を有するウレタン連結されたターポリマーより長く、シーケンス長さの分布はずっと小さい。
【０１００】
その制御されたモノマー分布のために、マルチブロックコポリマー中の２つのセグメントは、種々の物理化学的性質、熱的性質、及び機械的性質を示し、そのことはある程度の相分離をもたらし得る。例えば，示差走査熱量分析(DSC)を使用して，2つのはっきり異なる熱相転移（ガラス転移温度）が、(GA50CL50)2000-(LA)4000マルチブロックコポリマーの場合観察される。すべてのセグメント化されたマルチブロックコポリマーに、2つの異なる熱的転移がDSCにより検出されることができるわけではないが(例えば(GA50CL50)2000-(GA50LA50)2000)、このポリマーの二相的な分解（質量損失対時間）特性から結論付けられるように、セグメントはまだある程度相分離されている。DSCを使用して，相分離は、2つのはっきり異なる熱転移を有するセグメントからなるマルチブロックコポリマーの場合のみ観察されることができるが、インビトロでの分解データは、1つの熱転移のみを有するマルチブロックコポリマーは、DSCにより観察されるように、まだ（マイクロ）相分離された形態を有する証拠を提供する。
【０１０１】
マルチブロックコポリマーのセグメントの相分離された形態及び異なるモノマー組成のために、このタイプのマルチブロックコポリマーにカプセル化されたドラッグは、これらの2つの相に渡って均一に分布され得、及び／又は透過性、及びセグメントの分解性の相違のために、これらの異なる相から異なる速度で放出され得る。結果として、二相的放出プロフィール及び線形の放出プロフィールの両方が、セグメントのモノマー組成を修飾することにより容易に得られ得る。
【０１０２】
ウレタン連結されたターポリマーは、制御されたモノマーシーケンスを有するセグメント化されたマルチブロックコポリマーより、ドラッグデリバリー用途において非常に異なって挙動するする可能性が最も高い。
【０１０３】
相分離されていない形態を有するポリマー、例えばウレタン連結されたターポリマーは、それが構成されているところの種々の化合物の性質の平均を表す性質を有する1の相を実際には示す。即ち、例えば、相分離されたマルチブロックコポリマーについて観察されるような2つのガラス転移温度の代わりに1つのガラス転移温度のみ、又は2つの異なる相の場合の２つの分離した分解速度の代わりに相全体のための1つの平均分解速度のみを示す。
【０１０４】
結果
マルチブロックコポリマーの性質に及ぼすプレポリマーの組成、含有量、及び長さの影響
異なるモノマー組成を有する2つのセグメントからなる構造(ab)rを有するウレタン連結されたマルチブロックコポリエステルが製造された。例えば、ポリ（D，L-ラクチド）又はポリ（D，L-ラクチド-グリコリド）セグメントと組み合わせてPEGを有する又は有しないポリ（グリコリド-ε-カプロラクトン）セグメントが製造された。表1は、これらのマルチブロックコポリマーが製造されるところのプレポリマーの組成及び熱的性質を示す。
【０１０５】
【表１】
2007522274.tif 000003
【０１０６】
表２は、ランダムなモノマー分布を有する種々のウレタン連結されたターポリマー、及び種々のモノマー組成を有する2つのセグメントからなるウレタン連結されたマルチブロックコポリマーの組成、固有粘度（IV）、及び熱的性質の概要を与える。1〜6番は、PEGなしのマルチブロックコポリマーを表し、9〜12番は、セグメントの1つにPEGを有するマルチブロックコポリマーを表す。比較のため、グリコリド，ラクチド及びε-カプロラクトンからなるターポリマーを1，4ブタンジイソシアネート(BDI)で鎖延長することにより製造された、ウレタン連結されたターポリマー（7番，8番）が示される。このようにして得られた、ウレタン連結されたターポリマーは、制御されたモノマー分布を有する2つの異なるプレポリマーからなるセグメント化されたマルチブロックコポリマーのものと類似したGA/CL/LA組成を有するランダムモノマー分布を有する。ランダムな「ターポリマー」の分子量は、ウレタン連結されたターポリマーが、それらが比較されるところのセグメント化されたマルチブロックコポリマーと類似のBDI含有量を有するように選択された。
【０１０７】
【表２】
2007522274.tif 000004
【０１０８】
熱的性質
一方で、ジオール又はPEG-開始されたポリ(グリコリド-ε-カプロラクトン)セグメント、及び他方でポリ(D，L-ラクチド)又はポリ(D，L-ラクチド-グリコリド)セグメントからなるウレタン連結されたマルチブロックコポリマーは、完全に非晶質であった（表2）。プレポリマー（表1）及びPEG600並びにPEG1000で開始されたプレポリマーを有するコポリマー中には、結晶性PEGは存在していなかった。
【０１０９】
一般的に、ウレタン連結されたマルチブロックコポリマーのガラス転移温度は、ラクチド含有量が高くなるにつれ上がるのに対して、ε-カプロラクトンの含有量が上がるにつれてTgは下がる。PEGが開始剤として使用されるとき、ガラス転移温度は、ブタンジオールで開始されたプレポリマーのみからなるマルチブロックコポリマーのガラス転移温度より低い。
【０１１０】
表2のウレタン連結されたマルチブロックコポリマーのほとんどは、第一走査において1つのガラス転移温度のみを示す。しかし、50%及び25%のポリ(D，L-ラクチド)含有量を有する(GA50CL50)2000-(D，L-LA)4000マルチブロックコポリマー(表2中の2番及び3番)は2つの異なるガラス転移温度を有し、第一のTgは約-12℃であり、第二のTgは約30℃である。
【０１１１】
後者のTgは、ポリ(DL-ラクチド)リッチな相の結果である。しかしこのガラス転移温度は、表2の1番の完全に鎖延長されたポリ(DL-ラクチド)に基づくマルチブロックコポリマーのものより低い。このコポリマーは48℃のTgを有する。マルチブロックコポリマーのより低い2番目のTgは、2つのプレポリマーセグメントの部分的な相混合により引き起こされる。2つのプレポリマー(2番)の50/50比を有するコポリマーもまた第二走査において相転移を示す。これは、ポリ(D，L-ラクチド)セグメントを含む非晶質コポリマー中に存在するセグメントの、ある程度の相分離があることをはっきりと示す。
【０１１２】
ポリ（グリコリド-DL-ラクチド）セグメント(4番，5番及び6番)を有する表2のポリマーは、この熱的挙動を示さない。これはモノマーはコポリマーよりずっとランダムに分布されているという事実により説明されることができる。グリコリドは両方のセグメントに存在し、そしてこれらのセグメントは互いにより相溶性になり得る。
【０１１３】
2つの異なるセグメントを有するマルチブロックコポリマーの熱的性質が、似ているが、ランダムに分布されたモノマー組成を有するウレタン連結されたターポリマーの熱的性質と比較されたとき、観察されたTgは同じではない。例は、2：1：1のGA：LA：CL比を有する表2の5番及び7番、及び1：2：1のモノマー比を有する2番及び8番である。
【０１１４】
2番のコポリマーは（その2つのTgにより示されるように）相分離されてるのに対し、コポリマー2と同じモノマー組成を有する8番の鎖延長されたランダムターポリマーは、1つのTgのみを有している。これは、異なる熱的性質を有する、似た組成を有するポリマーの例であり、本マルチブロックコポリマー技術により創作されることのできる効果である。
【０１１５】
また、7番のターポリマーは、同じ組成を有するが制御されたモノマーシーケンスの長さを有するマルチブロックコポリマー（5番）より高いTgを有し、これは熱的性質はモノマー組成によってのみ決定されるのではなく、ポリマー鎖上の分布によってもまた決定されることを意味している。
【０１１６】
制御されたモノマーシーケンスの長さを有する2つの異なるプレポリマーを含むセグメント化されたコポリマーは、その(マイクロ)相分離のために、ランダムなモノマー分布を有する１つのプレポリマーに基づくコポリマーよりも、ドラッグデリバリー用途により適し得る。セグメント化されたマルチブロックコポリマーのほとんどは、1つのみの熱的相転移(時々、非常に広く、より多くの相転移の重複のように見えることがある)を特徴とし得るが、該セグメントは、多かれ少なかれ、相分離されていることができる。相分離は、標準的な熱分析技術、例えばDSCにより、非常に特定の組成を有するコポリマーの場合にはっきりと観察されることができるのみであるが、これは、1つのみの熱転移が観察される他のコポリマーにおいて相分離が起きないことを意味しない。他の分析方法の使用により、相分離が最も観察される可能性が高い。
【０１１７】
Mn  =  4000を有するポリ(ラクチド)セグメントを含むマルチブロックコポリマー(表2の2番及び3番)の場合、2つの異なるTgが観察されるが、この挙動は、より小さいポリ(ラクチド)セグメント、例えばMn = 2000を有するセグメントを有する類似のコポリマーの場合、観察されない。5000〜7000分子量を有するポリ(D，L-ラクチド)プレポリマーを有するマルチブロックコポリマーは、よりよい相分離さえ示す、なぜなら相転移は、ポリ(ラクチド)セグメントの長さが増大するにつれ、より明らかになるからである。最大のTgは約35℃に見られ、これはMn =400を有するポリ（D，L-ラクチド）セグメントを含むコポリマーのTgより数度高い。これは、プレポリマーの分子量を変動させることにより熱的性質(従って他の性質をもまた)調整されることができることを示す。さらにセグメントの長さを変えることは、開始剤及び鎖延長剤の含有量を変え、そのこともまた、熱的性質に影響を及ぼす。即ち、プレポリマーの長さを変化させることにより、コポリマーの性質は、同じモノマー組成を保持しながら変化させられ得る。これは先行技術のマルチブロックコポリマーでは可能ではない。
【０１１８】
この方法は、セグメントのランダム分布を有するマルチブロックコポリマー(構造(ab)r)にのみ適用可能である。交互に並ぶプレポリマーセグメントを有するマルチブロックコポリマー（例えば構造(ab)n）において、セグメントの長さが変化されたとき、モノマー組成は変わる。用途のタイプに依存して、所望される性質、例えば分解時間、膨潤挙動、又は放出性は、プレポリマー組成、プレポリマー長さ、及び最終マルチブロックコポリマー中のプレポリマーの比の正しい組み合わせを選ぶことにより得られることができる。
従ってランダムに分布されたセグメントを有するマルチブロックコポリマーが非常に好まれる。
【０１１９】
機械的性質
図la及び1bにおいて、制御されたモノマー分布を有するウレタン連結されたマルチブロックコポリマーの応力−歪挙動がランダムモノマー分布を有するウレタン連結されたターポリマーの応力歪挙動と比較される。ランダムなモノマー分布及び制御されたモノマー分布を有するマルチブロックコポリマーの鎖延長剤(BDI)の含有量及び総モノマー含有量(GA，LA及びCLの百分率)の両方が、類似している。表3は、機械的試験の結果を示す。
【０１２０】
図laは、表2の2番及び8番について、コポリマーの応力-歪挙動を示す。これらのポリマーの機械的挙動はかなり異なることがはっきりと示されている。2つの異なるセグメント、即ち4000のMnを有する50% (w/w)のポリ(ラクチド)セグメント及び2000のMnを有する50% (w/w)のポリ(グリコリド-カプロラクトン)セグメント(2番)からなるマルチブロックコポリマーは、相分離された構造を有し、それは2つの独立したガラス転移温度の存在により示される：Tg1 = - 11.9℃，Tg2 = + 29.4℃。第一相転移温度は室温より低く、第二熱転移は、機械的試験温度（それは室温である）において見いだされるので、このコポリマーはエラストマーとして挙動する。「ハード」及び「ソフト」領域を有する形態をもたらす相分離のために、ランダムモノマー分布を有するただ1つのセグメントからなるウレタン連結されたターポリマー(100(GA50LA25CL25)2565)に比較して、より高いモジュラス及び引張強度を有する弾性体のマルチブロックコポリマーが得られる。
【０１２１】
図lbは、5番及び7番のコポリマーの応力-歪挙動を示す。両方のポリマーの機械的挙動は類似していることが明確に示される。
【０１２２】
2つの異なるプレポリマーセグメント(GA/CL及びGA/LA)を有し、かつ室温より低い1つのみのTgを有する図1bの5番のマルチブロックコポリマーは、完全にランダムなウレタン結合されたターポリマー(7番)の応力-歪挙動と似ている応力―歪挙動を有する。明らかに、図1b中の2つのポリマーのモノマー分布における相違は、異なる機械的性質をもたらすほどには十分に大きくはない。従ってセグメント化されたコポリマーの機械的性質は、両方のセグメントの個々の性質における相違に依存し、相分離を予測するよいツールである。しかし、これらの結果は、熱的に観察可能な相転移は、機械的性質のそのような相違を得るための必要条件であることを意味しない。
【０１２３】
【表３】
2007522274.tif 000005
【０１２４】
マルチブロックコポリマーのインビトロの分解挙動
PEG部分を有するマルチブロックコポリマー
図２は、試験サンプルの質量損失により表現された、マルチブロックコポリマーの分解挙動を示す。図は、両方のセグメントがマルチブロックコポリマーの全体の質量損失挙動にどのくらい寄与しているかをはっきりと示す。
【０１２５】
4週まで、50(GA/CL)2000-50(LA)4000及び50(GA/CL)2000-50(LA/GA)2000は、1〜2w/w%のみの質量損失を特徴とする、類似した分解挙動を示す。硬い(LA)4000セグメントを有するMBCPの質量損失は、8週まで同じ傾向で続いたが、より可撓性のある(LA/GA)2000ハードセグメントを有するMBCP ((LA)4000セグメントよりかなり低いTgを有する)は、5-8週に60%の速い質量損失を示した。この速い質量損失の後、40%の残存質量のプラトー値が14週まで観察された。約14週ごろ、質量損失が続いた。14週から先は、(GA/LA)2000セグメントを有するMBCPの質量損失プロフィールは、（LA）4000セグメントを有するMBCPのものと似ていた。
【０１２６】
50(GA/CL)2000-50(LA/GA)2000のこの二相の質量損失挙動と対象的に、50(GA/CL)2000-50(LA)4000マルチブロックコポリマーの質量損失は、滑らかで緩やかなパターンを示した。これから、LA及びGA/CLセグメントの分解速度は、似たオーダーの規模であることが結論付けられる。ラクチドに比較してグリコリド単位のより速い分解速度は、ラクチドに比較してカプロラクトン単位のより低い分解速度によりおそらく相殺される。
【０１２７】
両方のマルチブロックコポリマーは1の同一のセグメント、即ち(GA/CL)2000を有するので、分解に誘起される質量損失挙動の相違は、第二セグメントの異なる化学組成により引き起こされる。従って、50(GA/CL)2000-50(LA/GA)2000について5〜8週に観察された速い質量損失は、好ましくは(GA/LA)2000セグメントの分解に明らかに起因する。より加水分解可能なグリコリド単位の取り込みのために、50(GA/CL)2000-50(LA/GA)2000中の(GA/LA)2000セグメントは、50(GA/CL)2000-50(LA)4000中のLA4000セグメントより速く分解する。
【０１２８】
ひとたび、(GA/LA)2000セグメントがもはや可溶性フラグメントが形成されないまで分解されると、50(GA/CL)2000-50(LA/GA)2000マルチブロックコポリマーのさらなる質量損失は一時的に抑制される、なぜなら(GA/CL)2000セグメントの分解速度は(GA/LA)2000セグメントより低く、分解は、(GA/CL)2000セグメントから生じる可溶性の分解生成物の形成をまだもたらさないからである。約14週頃のみ、GA/CL2000セグメントの分解は、十分に続いて可溶性分解生成物を形成し、さらなる質量損失をもたらす。50(GA/CL)2000-50(LA/GA)2000の二相的な分解パターンは、マイクロ領域の相分離の証拠を与える。明らかに、(GA/LA)2000セグメントは(GA/CL)2000セグメントより速い速度で分解する。
【０１２９】
PEGを有するマルチブロックコポリマー
その疎水性のために、ラクチド，グリコリド及び／又はカプロラクトンから構成されたセグメントに基づくウレタン連結されたマルチブロックコポリマーは、少量の水のみを吸収する。それらは非膨潤可能なポリマーとして特徴付けられることができる。しかし、より親水性な部分を導入することにより、膨潤可能なポリマーが得られることができる。親水性の、水膨潤可能なセグメントをより疎水性の非膨潤可能なセグメントと組み合わせて有するマルチブロックコポリマーは、PEGをプレポリマーの１つの中に導入することにより得られることができる。両方のセグメントの組成及び含有量を変化させることにより、これらのマルチブロックコポリマーの膨潤する程度及び分解速度の両方が制御されることができ、結果的に放出特性が修飾され得る。
【０１３０】
PEGで開始されたグリコリド-カプロラクトンセグメント及びラクチドセグメントからなるウレタン連結されたマルチブロックコポリマー(即ち30(GA50CL50PEG600)1200-70(LA)4000及び50(GA50CL50PEG600)1200-50(LA)4000、表2の9番及び10番)は、非常に興味深い分解特徴を有する。親水性PEG-含有セグメントのために、15%及び25%PEGをそれぞれ含むマルチブロックコポリマーは、かなりの量の水を吸収する(図3)。PEG含有量が高いほど、水の吸収速度は速い。図2は、2〜6週の期間中の「平衡」水含有量は、マルチブロックコポリマーの開始のPEG含有量(initial PEG content)と反比例することをさらに示す。15%PEGを有するコポリマーは、約45〜50%の「平衡」水含有量を有したのに対して、25%PEGを有するコポリマーは約35%の「平衡」水含有量を有した。
【０１３１】
大量の水の吸収と同時に、 PEG含有の30(GA/PEG6oo/CL)1200-70(LA)4000マルチブロックコポリマーは分解する(図3)。分解は、二相の質量損失プロフィールを特徴とした。最初、0-10週は、質量損失は、ゆっくりであったが、(GA/PEG600/CL)セグメントの速い分解、及びポリマーからのPEG600の豊富なフラグメントの解放のために直線的であった(8週における質量損失：16.5%；総PEG含有量：15w/w%)。10週後、質量損失の速度は増加し、そして質量損失のプロフィールは、同じ(LA)4000セグメントを有する50(GA/CL)2000-50(LA)4000のものと非常に似ていた。
【０１３２】
図3は、25%PEGを有するマルチブロックコポリマーは、15%PEGを有するコポリマーよりかなり速く分解するが、再び二相の質量損失プロフィールが観察されることを明らかに示す。
【０１３３】
PEG600はPEG1000により置換されたが、PEGの総重量百分率を一定に保つとき、質量損失対時間により表された、かなりより高い分解速度が得られる（これらの結果は示されていない）。25w/w%PEG100を有するマルチブロックコポリマーは非常に速く大量の水を吸収するが、数時間内に、コポリマーは分解/崩壊し始める。これは、フラグメントを含むPEG600と比較すると、フラグメントを含む、低分子量のPEG1000の高い水吸収速度、及びより高い溶解度により引き起こされる。PEG含有量及びPEG部分の分子量を変化させることにより、セグメント化されたウレタン結合された(GA50CL50PEG)-(LA4000)ポリマーの分子量損失プロファイルが調整され得る。
【０１３４】
製造された微小球の特徴
酢酸ロイプロリド及びFITC-デキストランを搭載された微小球の製造のために使用されたw/o/w/ダブルエマルジョン溶媒蒸発方法、ならびにプロゲステロンを搭載された微小球を製造するために使用された単純o/wエマルジョン溶媒蒸発法の両者が、走査電子顕微鏡写真から観察されたように、低い表面多孔性を有する球状微小球を生じた。微小球の平均粒子サイズは、Coulterカウンター粒子サイズ測定により観察されたように40〜100ミクロメートルであった。
【０１３５】
さらに、50(GACL)2000-50(LA4000)微小球は、粘着性ではなく、容易に再懸濁され得ることが観察された。このことは、乾燥後、互いにくっつき、ルースパウダーとして微小球を集めることを困難にするラクチド-カプロラクトン(50/50比)からなる微小球に比較して、重要な利点であると考えられる。
【０１３６】
(GA50CL50)2000-LA4000及び(GA50CL50)2000-(LA50GA50)2000マルチブロックコポリエステルのインビトロでの放出特性
広く使用されているポリ(グリコリド-ラクチド)及びポリ(DL-ラクチド-ε-カプロラクトン)コポリマー(PLACL)からの放出は、一般的に時間プロフィールの平方根に従って起きる、即ち、累積放出が時間の平方根(tO.5)に対してプロットされたとき、線形の放出曲線が得られる。
【０１３７】
PGLA-コポリマーの場合、この、時間の平方根の挙動は、微小球からのドラッグの放出は微小球の孔を通しての溶解されたドラッグの拡散に支配されているという事実により引き起こされる。PGLAの相対的に高いTgのために、PGLAマトリックスは硬く、そしてドラッグ分子に対して透過性がない。結果的に、放出は孔を通しての拡散を通じてのみ起きることができる。PLACLの場合、この、時間の平方根の挙動は、相対的に透過性であるが、ゆっくり分解しているポリマーマトリックスを通しての溶解されたドラッグの拡散により引き起こされる。
【０１３８】
2つの異なるセグメントを含む、（ミクロ）相分離された、ウレタン連結されたマルチブロックコポリマーの場合、ドラッグは非晶質相の両方にカプセル化される。透過性、膨潤性及び分解速度に関して両方の相の異なる特性のために、これより速い分解又はより高い透過性のために、他の相よりかなり速い速度でドラッグを放出し得る。相の1つのより速い分解速度は、カプセル化されたドラッグ及び分解生成物の間の増加する拡散距離を補うために使用され得る。両方のセグメントの組成は、所望される全体放出プロフィールが得られるように選択されることができる。これは1つの熱的相のみを有する先行技術の非晶質のランダムコポリマー及びホモポリマーに対する主な長所である。
【０１３９】
マルチブロックコポリマーからのモデルドラッグの放出
マルチブロックコポリマーの放出特性が、ドラッグを搭載されたフィルムの使用により調べられた、なぜならこれらは微小球と類似の放出特性を有するが、取り扱い及び分析がより容易だからである。フィルムの厚さ（〜80μm）は、製造された微小球の直径と似ていた。
【０１４０】
図4は、爆発放出(burst release)を除いて24.5%のドラッグ搭載を有する50(GACL)2000-50(LA)4000フィルムからのカプセル化されたプロゲステロンの放出は、10週まで直線的であったが、ランダムなモノマー組成を有するラクチド-カプロラクトンコポリマー(50/50，IV = 1 dl/g)からの放出は時間動力学の平方根に従うことを示す。
【０１４１】
50(GA-CAP)2000-50(LA)4000フィルムからの酢酸ロイプロリドの放出(図5)もまた、非常に小さい爆発放出と組み合わせた、ほとんど直線的な放出プロフィールを特徴としていた。放出速度は時間とともに少し増加するようであった。
【０１４２】
直線的な放出プロフィールは、拡散とポリマーマトリックスの進行中の分解の組み合わせにより引き起こされる。4〜5週まで、放出はポリマーマトリックスを通してのドラッグ分子の分散により支配されている。その後、ポリマーの進行中の分解はより透過性の高いポリマーマトリックスをもたらし、そのために放出速度は増加する。従って、マトリックスの透過性の増大は、通常、時間とともに放出速度の低下をもたらす、増加した拡散距離を補う。
【０１４３】
図6は、50(GACL)2000-50(LA)4000及び50(GACL)2000-50(GALA)2000からの多糖類FITC-デキストラン(MW =4000)の放出特性を示す。放出は顕著な爆発を特徴とし、その後両方のポリマーについて、非常に低い放出速度を有する期間が観察された。次に50(GACL)2000-50(GALA)2000の場合、放出速度は徐々に増加し、50日内に、FITCデキストランの放出が完了した。50(GACL)2000-50(LA)4000からのFITCデキストランの爆発放出はより小さく、爆発放出後のFITCデキストランの放出速度は、25日までは、初めは50(GACL)2000-50(LA)4000に比較して遅かった。4〜5週の間、第二の爆発放出が観察され、その後、放出速度は再び低下した。7〜9週の間、再び放出速度の増加が観察される。
【０１４４】
両方のシリーズについて、初期の爆発放出は、単に、ドラッグがフィルム表面において又はフィルム表面の近くに存在することを示す。初期の爆発放出の相違は、ポリマーの特性ではなく、製造方法により主に引き起こされ、従ってこれから先では無視される。爆発放出に続く初期の低い放出速度は、FITCデキストランの相対的に高い分子量により引き起こされ、そのためにFITCデキストランはマルチブロックコポリマー中に(部分的に)捕捉される。マルチブロックコポリマーが分解すると、分子量が低下し、結果的にポリマーフリーの体積及びポリマーマトリックスの透過性が増加し、ドラッグの増加された放出速度をもたらす。
【０１４５】
これらの２つのポリマーからのFITCデキストランの放出における相違は、これらのマルチブロックコポリマーの相分離の程度を考慮に入れることにより説明されることができる。50(GACL)2000-50(LA)4000マルチブロックコポリマーは、2つの異なるガラス転移温度の存在からすでに結論付けられていたように、高い程度まで相分離されている。50(GACL)2000-50(GALA)2000マルチブロックコポリマーの相分離の程度はより低い。
【０１４６】
50(GACL)2000-50(LA)4000マルチブロックコポリマーは、50(GACL)2000-50(GALA)2000マルチブロックコポリマーに比較するとより硬いポリマーである(機械試験のデータを参照のこと)。これは、50(GACL)2000-50(LA)4000マルチブロックコポリマーの初期の爆発後のより低いFITCデキストラン放出速度により示される。50(GACL)2000-50(GALA)2000からのFITCデキストラン放出速度のゆっくりとした増加に基づくと、ポリマーマトリックスは全体として、相対的に均一に分解しているようである、もっともこれは図2に示された質量損失分解特性と一致してはいない。しかし、放出は質量損失を進行させることが考慮に入れられるべきである。
【０１４７】
対照的に、50(GACL)2000-50(LA)4000の分解は、より均一ではない。50(GACL)2000-50(LA)4000の場合に観察された二相的なFITCデキストラン放出に基づくと、二相、即ち(GA-CL)2000及びLA4000は、異なる速度において分解することが結論付けられる。30〜35日の間の50(GACL)2000-50(LA)4000マルチブロックコポリマーからのFITCデキストラン放出における爆発は、この相分離されたポリマーのより透過性の(より低いTg!)及び／又はより速く分解する(GA-CL)2000セグメントからの放出されるFITCデキストランを示していることが仮定される。その後の放出はLA4000相に捕捉されたFITCデキストランから生じる。そのより硬い特徴、及び／又はより遅い分解速度のために、LA4000相からの放出は、より透過性の（より低いTg）及びより速く分解する(GA-CL)2000相からの放出に比べて、遅くされ(ドラッグ分子は初期には捕捉されている)及びよりゆっくりである（より高いTg）。ドラッグは、2つの相に渡って均一に分布されていると仮定すると、約35日ごろ、(GA-CL)2000相に初期に存在していたすべてのドラッグ(合計ドラッグ搭載の約50%)が放出されたようである。
【図面の簡単な説明】
【０１４８】
【図１ａ】制御されたモノマー分布及びランダムなモノマー分布を有するmbcpの応力−歪の関係
【図１ｂ】制御されたモノマー分布及びランダムなモノマー分布を有するmbcpの応力−歪の関係
【図２】マルチブロックコポリマーの分解特性
【図３ａ】(GA50CL50PEG600)1200-(LA)4000ウレタン連結されたマルチブロックコポリエステルの水吸収特性
【図３ｂ】(GA50CL50PEG600)1200-(LA)4000ウレタン連結されたマルチブロックコポリエステルの質量損失特性
【図４】(GA-CAP)2000-LA4000フィルムからのプロゲステロンの放出
【図５】(GA-CAP)2000-LA4000フィルムからの酢酸ロイプロリドの放出
【図６】マルチブロックコポリマーからのFITCデキストランの放出
【図１ａ】
2007522274.tif 000006
【図１ｂ】
2007522274.tif 000007
【図２】
2007522274.tif 000008
【図３ａ】
2007522274.tif 000009
【図３ｂ】
2007522274.tif 000010
【図４】
2007522274.tif 000011
【図５】
2007522274.tif 000012
【図６】
2007522274.tif 000013
【国際調査報告】
2007522274.tif 000014
2007522274.tif 000015