(57)【要約】  本発明はジメトキシドセタキセルまたは４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソタキサ−１１−エン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートのアセトン溶媒和物、および、その水・アセトン溶液からの結晶化による製造方法に関している。【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソタキサ−１１−エン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートのアセトン溶媒和物。
【請求項２】
アセトンを５〜７質量％含んでいる、４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソタキサ−１１−エン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートのアセトン溶媒和物。
【請求項３】
４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソタキサ−１１−エン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートをアセトンと水の混合液から結晶化することを含み、この溶液に該化合物のアセトン／水混合液中の懸濁液を用いて結晶種付けを行い、そして、続いて水で処理することを含み、また、得られた生成物を減圧下で乾燥することを含む、４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソタキサ−１１−エン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートのアセトン溶媒和物の製造方法。
【請求項４】
結晶種付けは、アセトン／水の容量比が65／35から75／25の間の混合液中で１Ｌ当り60〜80ｇの濃度で行われる、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
結晶種付けは、アセトン／水の容量比が約68／32の混合液中で行われる、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
沈殿の終了時のアセトン／水混合液が容量比で、最小で70／30から最大で30／70の間である、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
沈殿の終了時のアセトン／水混合液が容量比で約45／55である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
結晶化工程が20±５℃で行われる、請求項３〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
乾燥は、30〜60℃の温度で、より好ましくは40℃の領域で、0.7kPaの領域の減圧下で、行われる、請求項３に記載の方法。
【請求項１０】
製造は、４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソタキサ−１１−エン−１３α−イル（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニルオキサゾリジン−５−カルボン酸エステルの酸媒体中での脱保護化によって得られた４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソタキサ−１１−エン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートのアセトン溶液から出発して直接に行われる、請求項３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はジメトキシドセタキセルまたは４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソタキサ−１１−エン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートのアセトン溶媒和物、および、その製造方法に関している。
【背景技術】
【０００２】
４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソタキサ−１１−エン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートは、顕著な抗癌作用および抗白血病作用を示す。
【０００３】
４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソタキサ−１１−エン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートは、より特定すれば、国際特許公開公報ＷＯ９６／３０３５５または国際特許公開公報ＷＯ９９／２５７０４で開示された方法に従って製造されており；これらの出願中で開示された方法に従えば、生成物は結晶化されておらず、そして特性解析もされていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソタキサ−１１−エン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートのアセトン溶媒和物は、化学的見地から完全に特性が解析されたことが見出された。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明によれば、４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソタキサ−１１−エン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートのアセトン溶媒和物は、４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソタキサ−１１−エン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートを水およびアセトンの混合物から結晶化させ、次にこの単離した生成物を減圧下で乾燥させることによって、得ることができる。
【０００６】
本発明の方法を実施するために、以下のことが特に有利であろう；
−  ４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソタキサ−１１−エン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートを、アセトン中に溶解させる、
−  この溶液を水で処理する、
−  この溶液に、該化合物のアセトン／水混合液中の懸濁液を用いて結晶種付け（seed）を行い、そして再び水で処理する、
−  得られた結晶を単離する、そして
−  それらを減圧下で乾燥する。
【０００７】
一般に、４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソタキサ−１１−エン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートはアセトンに溶解させる。好ましくは、アセトンの量は、用いた４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソタキサ−１１−エン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートの質量（グラムで）に対して、容量（mL）で５部〜20部である（理想的には10）。
【０００８】
好ましい結晶種付けは、アセトン／水の容積比が65／35〜75／25の、そしてより好ましくは約68／32である混合液１Ｌ当り60〜80ｇ（好ましくは68ｇ）の濃度で行われる。沈殿の終了時のこのアセトン／水混合液の容積比は、最小で70／30から最大で30／70の間である（理想的には45／55）。全体の結晶化工程は、本発明のより良い実施態様では、20±５℃（理想的には20℃）で行われる。
【０００９】
結晶化した４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソタキサ−１１−エン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートのアセトン溶媒和物は、好ましくは濾過または遠心分離により単離される。乾燥は、一般に0.5〜30kPa、好ましくは0.7kPaの領域の減圧下で、30〜60℃、好ましくは40℃の領域の温度で行われる。
【００１０】
生成物の乾燥化を検討した。すなわち、意図的に70℃を超える温度（70〜100℃）で処理した４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソタキサ−１１−エン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートのアセトン溶媒和物の試料では、温度が上昇するとともにアセトン含量の損失が増加したことが示された。したがって、乾燥に関しては、好ましい温度は30〜60℃、そしてより好ましくは、40℃の領域である。アセトン含量の平均値は７％であり、これは近似的に、アセトン一分子を含む溶媒和物の、アセトン化学量論量（すなわち、6.5％）であることを示している。
【００１１】
本発明は、以下の実施例を用いてさらに完全に記載されるだろうが、それは本発明を限定するものと見做されるべきではない。
【００１２】
実施例１
アセトン約２Ｌ中に約92質量％の４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソタキサ−１１−エン−１３α−イル207ｇを溶解させた溶液に精製水の940mLを、20±５℃の周囲温度で加え、そして次に、アセトン／水から単離した、２ｇの４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソタキサ−１１−エン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートを20mLおよびアセトン20mLの混合液中に懸濁した懸濁液を用いて、結晶種付け（seeding）を行った。混合液を攪拌しながら約10〜22時間放置し、そして精製水の1.5Ｌを４〜５時間かけて加えた。混合液を攪拌しながら約60〜90分間放置し、そして懸濁液を減圧下で濾過した。固形物（cake）をフィルター上で、アセトン450mLおよび精製水550mLから調製された溶液で洗浄し、そして、減圧下（0.7kPa）で４時間、55℃で、オーブン中で乾燥した。水を0.1％およびアセトンを7.2％含む（化学量論的な溶媒和物について、理論的には6.5％）４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソタキサ−１１−エン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート・アセトンが得られた。
【００１３】
乾燥の検討
生成物を再度オーブン上に置き、連続して、0.7kPaの減圧下で60℃で18時間、相対湿度約80％（160mmHgの減圧下）の下で60℃で３時間、そして相対湿度約80％（200mmHgの減圧下）の下で70℃で18時間、乾燥させた。この段階で、水含量は0.2％であり、そしてアセトン含量は4.7％（194ｇ）であった。この同じ段階で、このバッチの一部分を１ｇ、５mmHgの減圧下で連続して80℃で18時間（残留アセトン含量は0.5％）、次いで、100℃で21時間（残留アセトン含量は0.02％）乾燥させた。残余物は５mmHgの減圧下で、80℃で31時間乾燥させた（アセトン1.7％、水0.3％、アッセイは96.5％のものに関して、純度は99％を超える）。
【００１４】
ダイアグラム（図１）を取得するための操作条件
分析は、アントン・パール（Anton Paar）TTK温度室を装備したブルーカー（Bruker）D5000回析計により実施した。反射の設定はブラッグ・ブレンターノ（Bragg-Brentano）型（θ−θ）の集束配置（focusing geometry）を有していた。中空のアルミニウム試料ホルダー上に粉末を置いた。コバルト対陰極管（40kV／30mA）から鉄フィルターを通した入射光を供給した。放射線はCo Kα1（λ＝1.7890Å）およびCo Kα2（λ＝1.7929Å）の２つの波長で放射された。鉄による濾過は完全にはKβ放射（コバルトでλ＝1.6208Å）を除去しなかったが、その一方で、まだKαダブレット（doublet）の強度の１％（製造者のデータ）のレベルで入射光に関与していた。
【００１５】
ソリェル（Soller）スリットは光線の平行性を改善した。可変性のフロント・スリットは試料の一定の照射領域を維持することを可能にした。１mmのコリメータ（collimator）は、管と測定室の間の散乱を制限した。ブラウン（Braun）50M多重チャンネル型線形検出器を用いた。これは２θ角の10°の幅の検出枠を示した。ダイアグラムを記録するための条件は以下のようであった：２θでの1.5〜50°の走査、２θでの30秒／度の計測時間、ならびに周囲の温度、気圧および相対湿度条件にて。
【００１６】
図１には、実施例１の生成物のアセトンを含有する溶媒和形態（形態Ａ）の参照用ＰＸＲＤダイアグラムを示している。
【００１７】
実施例１の生成物の核磁気共鳴スペクトル
1H NMR スペクトル (400 MHz, CDC13, ppmでδ) : 1.20 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.37
(s, 9H), 1.67 (s, 1H), 1.72 (s, 3H), 1.80 (mt, 1H), 1.88 (s, 3H), 2.17 (s, 6H),
2.20〜2.40 (mt, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.70 (mt, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.47 (mt, 1H), 3.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.86 (dd, J= 11 および 6.5 Hz, 1H), 4.17 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.63 (mt, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.97 (ブロードd, J = 10 Hz, 1H), 5.27 (ブロードd, J = 10 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.21 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.25〜7.45 (mt, 5H), 7.49 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7,60 (ブロードt, J =7.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.5 Hz, 2H)。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】実施例１の生成物のアセトンを含有する溶媒和形態（形態Ａ）の参照用ＰＸＲＤダイヤグラムを示す。
【図１】
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【国際調査報告】
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