(57)【要約】  本発明は式（Ｉ）【化１】2007518807.tif 000212で表される化合物、これらの化合物、これらの組成物、中間体および誘導体を製造する方法、そして炎症性疾患およびセリンプロテアーゼ媒介型疾患を治療する方法に向けたものである。
2007518807.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2007518807.tif 000157
［式中、
Ｒ１は、水素およびＣ１−４アルキルから成る群から選択され；
【化２】
2007518807.tif 000158
は、アリール、ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロシクリル、シクロプロピル（ｎが０でありそしてＲ２またはＲ３の中の一方がフェニルの時）、およびベンゾ縮合シクロアルキルから成る群から選択され、そして環Ａは場合によりＲ２およびＲ３で置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、メトキシ、Ｃ２−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６）ジアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよびニトロから成る群から独立して選択される１から２個の置換基であり、そして、Ｒ２は、場合により、環Ａがヘテロアリールまたはベンゾ縮合ヘテロシクリルの時にはオキソであってもよく、そしてＲ２のアリール含有置換基はいずれも場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６）ジアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよびニトロから成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく；そしてここで、
Ｒ２の前記Ｃ１−６アルキルもしくはＣ２−６アルコキシ含有置換基はいずれも場合により−ＮＲ１１Ｒ１２、アリール、ヘテロアリール、１から３個のハロゲンおよびヒドロキシから成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、場合によりヒドロキシ、アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルコキシまたは−ＮＲ１５Ｒ１６で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、またはアリールであり；
Ｒ１５およびＲ１６は、水素、Ｃ１−６アルキルおよびアリールから成る群から独立して選択される置換基であり、そして場合により、前記Ｒ１５とＲ１６は、これらが結合している原子と一緒になって５員から７員の環を形成していてもよく；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２（Ｃ２−６）アルケニル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６）ジアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃｙ、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｃｙ、−（ＮＣ（＝Ｏ））２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣｙ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃｙ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃｙ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏヘテロアリール、−ＣＯ２Ｈ、ウレイド、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシおよびアリールオキシから成る群から独立して選択される１から３個の置換基であり；ここで、
Ｒ３の前記Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルコキシ含有置換基はいずれも場合により−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（シクロアルキル）、ＮＨＣｙ、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃｙ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルコキシおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｃｙから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく；ここで、
前記Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６は、水素、Ｃ１−６アルキルおよびアリールから成る群から独立して選択される置換基であり、ここで、Ｃ１−６アルキルは場合によりヒドロキシ、アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−６）ジアルキルで置換されていてもよく、そして場合により、Ｒ１７とＲ１８、Ｒ１９とＲ２０、Ｒ２１とＲ２２、Ｒ２３とＲ２４、およびＲ２５とＲ２６は、これらが結合している原子と一緒になって５員から７員の環を形成していてもよく；
Ｃｙは、場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）アリール、−ＳＯ２アリール、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから成る群から選択される置換基で置換されていてもよいヘテロシクリルであり、ここで、Ｃｙのアリール含有置換基のいずれのアリール部分も場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−６）ジアルキルから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、そしてここで、ヘテロシクリルは場合によりアリール、１から３個のハロゲン原子または１から３個のオキソ置換基で置換されていてもよく、そして場合により、ヘテロシクリルは前記Ｃｙとスピロ縮合していてもよく；そしてここで、
Ｒ３のＣ１−６アルケニルおよびＣ１−６アルキニル置換基は、場合により、アリールまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８で置換されていてもよく、ここで、前記Ｒ２７およびＲ２８は、独立して、水素、場合によりヒドロキシ、アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）もしくは−Ｎ（Ｃ１−６）ジアルキルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、またはアリールであり、そして場合により、Ｒ２７とＲ２８は、これらが結合している原子と一緒になって５員から７員の環を形成していてもよく；ここで、
Ｒ３のアリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキル置換基は、場合により、Ｒ１４から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく；ここで、
Ｒ１４は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６）ジアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはニトロであり；そして
Ｒ１４の前記Ｃ１−６アルキル含有もしくはＣ１−６アルコキシ含有置換基はいずれも場合により末端炭素原子が−ＮＲ２９Ｒ３０、アリール、ヘテロアリール、１から３個のハロゲン原子またはヒドロキシから選択される置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ２９およびＲ３０は、独立して、水素、場合によりヒドロキシ、アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−６）アルキルもしくは−Ｎ（Ｃ１−６）ジアルキルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、またはアリールであり、そして場合により、Ｒ２９とＲ３０は、これらが結合している原子と一緒になって５員から７員の環を形成していてもよく；
ｎは、０または１であり；
Ｗは、ＯまたはＳであり；
Ｘは、水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｙは、独立して、−ＯＳＯ２ＮＨ２もしくはヒドロキシで置換されているＣ１−６アルキル；ＳＯ３Ｈ、ＣＯ２Ｈ、ヘテロアリール、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２およびＰ（＝Ｏ）ＯＲ５Ｒ６から成る群から選択されるが、但しＹがＣＯ２Ｈの時にはＡとＺの両方が二環式環系であるべきであることを条件とし；
Ｒ５は、水素、場合によりＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６）ジアルキル、１，３−ジオキソラン−２−イル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルチオ、（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、１から３個のハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；および場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ２−６アルケニル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６）ジアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはニトロで置換されていてもよいアリールから成る群から選択されるか、別法として、Ｒ６がＣ１−８アルコキシの時にはＲ５とＲ６がこれらが結合している原子と一緒になって５−８員の単環式環を形成しているが、但し環系Ａが３，４−ジフルオロ−フェニルであり、ｎが１であり、Ｒ６がＯＨでありそしてＺ−Ｒ４が５−クロロ−ベンゾチオフェン−３−イルの時にはＲ５がジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ−カルボニルで置換されているＣ１−６アルキル以外であることを条件とし、かつ環系Ａが３，４−ジフルオロ−フェニルであり、ｎが１であり、Ｒ６がＣＨ３でありそしてＺ−Ｒ４が５−クロロ−ベンゾチオフェン−３−イルの時にはＲ５がＣ１−６アルキルカルボニルチオで置換されているＣ１−６アルキル以外であることを条件とし；
Ｒ６は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ２−８アルケニル、ヘテロアリール、アリールおよびヒドロキシから成る群から選択され、ここで、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシおよびＣ２−８アルケニルは場合によりＣ１−６アルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６）ジアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルチオ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、１から３個のハロゲン原子およびヒドロキシから成る群から選択される置換基で置換されていてもよく、そしてＲ６がＣ１−８アルキルの時には、前記Ｃ１−８アルキルは場合により１から４個の追加的ハロゲン原子で置換されていてもよく、その結果として、前記ハロゲン原子の中の１から３個のハロゲン原子が場合により塩素でありそして１から７個のハロゲン原子が場合によりフッ素であり；ここで、
Ｒ６の前記ヘテロアリールおよびアリール置換基は、場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６）ジアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよびニトロから成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｚは、アリール、ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロシクリルまたはベンゾ縮合シクロアルキルから成る群から選択される７員から１５員の単環式もしくは多環式環系であり、これは場合によりＲ４で置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アリール（Ｃ１−６）アルキル、アリール（Ｃ２−６）アルケニル、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール、−ＣＯ２Ｈ、オキソおよびシアノから成る群から選択される１から３個の置換基であり、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニルおよびＣ１−６アルコキシは場合により−ＮＲ３３Ｒ３４、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、１から３個のハロゲン原子またはヒドロキシで置換されていてもよく、そしてアリールおよびヘテロアリールは各々が場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６）ジアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、１から３個のハロゲン原子、ヒドロキシおよびニトロから成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく；ここで、
前記Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３４は、水素、Ｃ１−６アルキルおよびアリールから成る群から独立して選択される置換基であり、ここで、アルキルは場合によりヒドロキシ、アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−６）ジアルキルで置換されていてもよく、そして場合により、Ｒ３１とＲ３２、およびＲ３３とＲ３４は、これらが結合している原子と一緒になって５員から７員の環を形成していてもよい］
で表される化合物およびこれの薬学的に受け入れられる塩。
【請求項２】
Ｒ１が水素である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
【化３】
2007518807.tif 000159
が、場合により、Ｒ２およびＲ３で置換されていてもよい独立してアリール、ヘテロアリールおよびベンゾ縮合ヘテロシクリルから成る群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
【化４】
2007518807.tif 000160
が式：
【化５】
2007518807.tif 000161
［式中、前記ａ１ａ２のａ１部分は場合によりＲ２で置換されていてもよくそしてａ２部分は場合によりＲ３で置換されていてもよい］
で表される二環式環系である請求項１記載の化合物。
【請求項５】
ａ２が芳香環である請求項４記載の化合物。
【請求項６】
ｎがゼロに相当する時には
【化６】
2007518807.tif 000162
がナフチル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ジヒドロナフチル、インダニル、テトラリニルおよびベンゾジオキソリルから成る群から選択され、そしてｎが１に相当する時には、Ａがフェニル、ピリジン−２−イルおよびピリジン−３−イルから選択される請求項１記載の化合物。
【請求項７】
ｎがゼロに相当する時には、
【化７】
2007518807.tif 000163
がナフチルおよびベンゾチアゾリルから選択され、そしてｎが１に相当する時には、Ａがフェニル、ピリジン−２−イルおよびピリジン−３−イルから選択される請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２がＣ１−６アルキル、メトキシ、Ｃ２−６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６）ジアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシおよびニトロから成る群から独立して選択される１から３個の置換基であり、ここで、Ｃ１−６アルキルおよびＣ２−６アルコキシが場合により−ＮＲ１１Ｒ１２、アリール、ヘテロアリール、１から３個のハロゲンおよびヒドロキシから成る群から選択される置換基で置換されていてもよい請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２がＣ１−４アルキル、メトキシ、Ｃ２−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよび−ＮＨ２から成る群から独立して選択される置換基である請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２がＣ１−４アルキル、ハロゲンまたは−ＮＨ２である請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３がＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＣＨ２（Ｃ２−６）アルケニル、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６）ジアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃｙ、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｃｙ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣｙ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃｙ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃｙ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アリールおよびアリールオキシから成る群から独立して選択される１から３個の置換基であり、ここで、アルキルおよびアルコキシが場合により−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＨシクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）シクロアルキル、−ＮＨＣｙ、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃｙ、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４）アルコキシおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｃｙから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、アルケニルが場合により末端炭素がアリールおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８で置換されていてもよく、そしてここで、アリールおよびシクロアルキルが場合によりＲ１４から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３がＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）シクロアルキル、ハロゲンおよびアリールから成る群から独立して選択される１から３個の置換基であり、ここで、アルキルおよびアルコキシが場合により末端の炭素原子が１から３個のフッ素原子、−ＮＨ２、−ＮＨＣｙまたは−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃｙで置換されていてもよく、そしてここで、アリールおよびシクロアルキルが場合によりＲ１４から独立して選択される基で置換されていてもよい請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３がトリフルオロメチル、場合により１から３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃｙまたはハロゲンから独立して選択される１から２個の置換基である請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３がＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃｙであり、そしてＣｙがピペラジニルであり、ここで、前記ピペラジニルがＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキルＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルＣ（＝Ｏ）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４）アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）アリール、−ＳＯ２アリール、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから成る群から選択される置換基で置換されており、ここで、アリールおよび前記Ｃ１−４アルキルＣ（＝Ｏ）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）アリールおよび−ＳＯ２アリールのアリール部分が場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−４）ジアルキルから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、そしてここで、ヘテロシクリルが場合によりアリール、１から３個のハロゲン原子または１個のオキソ置換基で置換されていてもよい請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３がトリフルオロメチル、１から２個のフッ素原子、クロロ、メトキシ、トリフルオロメトキシまたはＮＨ２であり、その上、Ａがナフチルでありそしてｎがゼロに相当する時には、Ｒ３が（４−｛［１−（ナフタレン−２−イル−カルボニル）−ピペラジン−４−イル−カルボニル］−アミノ｝ナフタレン−２−イルである請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘが水素またはＣ１−３アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘが水素である請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
Ｙが独立してＣ１−３アルキル、ＳＯ３Ｈ、ＣＯ２Ｈ、ヘテロアリール、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２およびＰ（＝Ｏ）ＯＲ５Ｒ６から成る群から選択され、ここで、アルキルが−ＯＳＯ２ＮＨ２およびヒドロキシから成る群から選択される置換基で置換されている請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
Ｙが独立してＳＯ３ＨおよびＰ（＝Ｏ）ＯＲ５Ｒ６から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
ＹがＰ（＝Ｏ）ＯＲ５Ｒ６である請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ５が水素、場合によりＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６）ジアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルチオ、（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、１から３個のハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−３アルキル；および場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ２−６アルケニル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６）ジアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはニトロで置換されていてもよいアリールから成る群から選択されるか、別法として、Ｒ６がＣ１−８アルコキシの時にはＲ５とＲ６がこれらが結合している原子と一緒になって５−８員の単環式環を形成しているが、但し環系Ａが３，４−ジフルオロ−フェニルであり、ｎが１であり、Ｒ６がＯＨでありそしてＺ−Ｒ４が５−クロロ−ベンゾチオフェン−３−イルの時にはＲ５がジ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニルで置換されているＣ１−３アルキル以外であることを条件とし、かつ環系Ａが３，４−ジフルオロ−フェニルであり、ｎが１であり、Ｒ６がＣＨ３でありそしてＺ−Ｒ４が５−クロロ−ベンゾチオフェン−３−イルの時にはＲ５がＣ１−６アルキルカルボニルチオで置換されているＣ１−３アルキル以外であることを条件とする請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ５が水素、場合によりＣ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルチオ、（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、１から３個のハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−３アルキル；およびアリールから成る群から選択されるか、別法として、Ｒ６がＣ１−８アルコキシの時にはＲ５とＲ６がこれらが結合している原子と一緒になって６−７員の単環式環を形成しているが、但しＲ５がジ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニルまたはＣ１−６アルキルカルボニルチオのいずれかで置換されているＣ１−３アルキルの時にｎが１でありそしてＺ−Ｒ４が５−クロロ−ベンゾチオフェン−３−イルの時には環系Ａが３，４−ジフルオロ−フェニル以外であることを条件とする請求項１記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ５が水素、または場合によりＣ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルチオ、（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニルまたはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ１−３アルキルであるか、別法として、Ｒ６がＣ１−８アルコキシの時にはＲ５とＲ６がこれらが結合している原子と一緒になって６員の単環式環を形成しているが、但し環系Ａが３，４−ジフルオロ−フェニルであり、ｎが１であり、Ｒ６がＯＨでありそしてＺ−Ｒ４が５−クロロ−ベンゾチオフェン−３−イルの時にはＲ５がジ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニルで置換されているＣ１−３アルキル以外であることを条件とし、かつ環系Ａが３，４−ジフルオロ−フェニルであり、ｎが１であり、Ｒ６がＣＨ３でありそしてＺ−Ｒ４が５−クロロ−ベンゾチオフェン−３−イルの時にはＲ５がＣ１−６アルキルカルボニルチオで置換されているＣ１−３アルキル以外であることを条件とする請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ６がＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ２−８アルケニル、ヘテロアリール、アリールおよびヒドロキシから成る群から選択され、ここで、アルキル、アルコキシおよびアルケニルが場合により末端の炭素原子がＣ１−４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルチオ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニルおよびヒドロキシから成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく、そしてここで、ヘテロアリールおよびアリールが場合によりアリール、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシおよびハロゲンから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい請求項１記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ６がＣ１−６アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロアリール、アリールおよびヒドロキシから成る群から選択され、ここで、アルキルが場合により末端の炭素原子がＣ１−３アルコキシ、アリールまたはヒドロキシから選択される置換基で置換されていてもよく、そしてアルコキシが場合により末端の炭素がＣ１−６アルキルカルボニルオキシおよびジ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニルから成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく、そしてここで、ヘテロアリールおよびアリールが場合によりアリール、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシおよびハロゲンから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい請求項１記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ６がメチル、エチル、メトキシプロピル、フェネチル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−プロピル、ヒドロキシおよび場合によりＣ１−６アルキルカルボニルオキシおよびジ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ１−３アルコキシから成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項２７】
Ｚが二環式アリールまたは二環式ヘテロアリールであり、ここで、アリールおよびヘテロアリールが場合により基Ｒ４で置換されていてもよいが、但しＹがＣＯ２Ｈの時にはＡおよびＺの両方が二環式であるべきであることを条件とする請求項１記載の化合物。
【請求項２８】
Ｚが独立してインドリル、ベンゾチオフェニル、ナフタレニル、キノリニル、イソキノリニルおよびベンゾチアゾロンから成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項２９】
Ｚがインドリル、ベンゾチオフェニルまたはナフタレニルである請求項１記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ４がＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール（Ｃ２−６）アルケニル、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール、−ＣＯ２Ｈ、オキソおよびシアノから成る群から選択される１から３個の置換基であり、ここで、前記アルキルおよびアルコキシが場合により−ＮＲ３３Ｒ３４、アリール、１から３個のハロゲン原子およびヒドロキシから成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく、アリールが場合により水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヒドロキシおよびニトロから成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよい請求項１記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ４がフッ素、塩素、臭素、メチル、フェニル（Ｃ２−６）アルケニルおよび−Ｃ（＝Ｏ）（２−（４−フェニル−ピペリジン−１−カルボニル））から成る群から選択される１から２個の置換基である請求項１記載の化合物。
【請求項３２】
式（Ｉａ）
【化８】
2007518807.tif 000164
［式中、
【化９】
2007518807.tif 000165
は、場合により、Ｒ２およびＲ３で置換されていてもよい独立して、アリール、ヘテロアリールおよびベンゾ縮合ヘテロシクリルから成る群から選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、メトキシ、Ｃ２−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６）ジアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシおよびニトロから成る群から独立して選択される１から３個の置換基であり、ここで、Ｃ１−６アルキルおよびＣ２−６アルコキシは、場合により、−ＮＲ１１Ｒ１２、アリール、ヘテロアリール、１から３個のハロゲンおよびヒドロキシから成る群から選択される置換基で置換されていてもよく；ここで、
Ｒ２のＣ１−４アルキルおよびＣ２−６アルコキシ置換基は、場合により、−ＮＲ１１Ｒ１２、アリール、ヘテロアリール、１から３個のハロゲンおよびヒドロキシから成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、水素、Ｃ１−６アルキルおよびアリールから成る群から独立して選択される置換基であり；ここで、Ｒ１１またはＲ１２のＣ１−６アルキル置換基は、場合により、ヒドロキシ、アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルコキシおよび−ＮＲ１５Ｒ１６から成る群から選択される置換基で置換されていてもよく；ここで、
前記Ｒ１５およびＲ１６は、水素、Ｃ１−６アルキルおよびアリールから成る群から独立して選択される置換基であり、そして場合により、前記Ｒ１５とＲ１６は、これらが結合している原子と一緒になって５員から７員の環を形成していてもよく；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＣＨ２（Ｃ２−６）アルケニル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６）ジアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃｙ、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｃｙ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣｙ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃｙ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃｙ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アリールおよびアリールオキシから成る群から独立して選択される１から３個の置換基であり、ここで、アルキルおよびアルコキシは、場合により、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＨシクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）シクロアルキル、−ＮＨＣｙ、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃｙ、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルコキシおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｃｙから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、アルケニルは、場合により、末端炭素がアリールおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８で置換されていてもよく、そしてここで、アリールおよびシクロアルキルは、場合により、Ｒ１４から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｃｙは、場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）アリール、−ＳＯ２アリール、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから成る群から選択される置換基で置換されていてもよいヘテロシクリルであり、ここで、アリールおよびＣ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）アリールおよび−ＳＯ２アリールのアリール部分は、場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−６）ジアルキルから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、そしてここで、ヘテロシクリルは、場合により、アリール、１から３個のハロゲン原子または１から３個のオキソ置換基で置換されていてもよく、そして場合により、ヘテロシクリルは前記Ｃｙとスピロ縮合していてもよく；
Ｒ５は、水素、場合によりＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６）ジアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルチオ、（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、１から３個のハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−３アルキル；および場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ２−６アルケニル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６）ジアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはニトロで置換されていてもよいアリールから成る群から選択されるか、別法として、Ｒ６がＣ１−８アルコキシの時にはＲ５とＲ６がこれらが結合している原子と一緒になって５−８員の単環式環を形成しているが、但し環系Ａが３，４−ジフルオロ−フェニルであり、ｎが１であり、Ｒ６がＯＨでありそしてＺ−Ｒ４が５−クロロ−ベンゾチオフェン−３−イルの時にはＲ５がジ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニルで置換されているＣ１−３アルキル以外であることを条件とし、かつ環系Ａが３，４−ジフルオロ−フェニルであり、ｎが１であり、Ｒ６がＣＨ３でありそしてＺ−Ｒ４が５−クロロ−ベンゾチオフェン−３−イルの時にはＲ５がＣ１−６アルキルカルボニルチオで置換されているＣ１−３アルキル以外であることを条件とし；
Ｒ６は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロアリール、アリールおよびヒドロキシから成る群から選択され、ここで、アルキルは、場合により、末端の炭素原子がＣ１−３アルコキシ、アリールまたはヒドロキシから選択される置換基で置換されていてもよく、そしてアルコキシは、場合により、末端の炭素がＣ１−６アルキルカルボニルオキシおよびジ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニルから成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく、そしてここで、ヘテロアリールおよびアリールは、場合により、アリール、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシおよびハロゲンから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｚは、二環式アリールまたは二環式ヘテロアリールであり、ここで、アリールおよびヘテロアリールは場合により基Ｒ４で置換されていてもよいが、但しＹがＣＯ２Ｈの時にはＡおよびＺの両方が二環式であるべきであることを条件し；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール（Ｃ２−６）アルケニル、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール、−ＣＯ２Ｈ、オキソおよびシアノから成る群から選択される１から３個の置換基であり、ここで、前記アルキルおよびアルコキシは、場合により、−ＮＲ３３Ｒ３４、アリール、１から３個のハロゲン原子およびヒドロキシから成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく、前記アリールは、場合により、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヒドロキシおよびニトロから成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく；ここで、
前記Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３４は、水素、Ｃ１−６アルキルおよびアリールから成る群から独立して選択される置換基であり、ここで、アルキルは場合によりヒドロキシ、アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−６）ジアルキルで置換されていてもよく、そして場合により、Ｒ３１とＲ３２、およびＲ３３とＲ３４は、これらが結合している原子と一緒になって５員から７員の環を形成していてもよい］
で表される化合物およびこれの薬学的に受け入れられる塩。
【請求項３３】
ｎがゼロに相当する時には、
【化１０】
2007518807.tif 000166
がナフチル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ジヒドロナフチル、インダニル、テトラリニルおよびベンゾジオキソリルから成る群から選択され、そしてｎが１に相当する時には、Ａがフェニル、ピリジン−２−イルおよびピリジン−３−イルから選択される請求項３２記載の化合物。
【請求項３４】
ｎが１に相当する時には、
【化１１】
2007518807.tif 000167
がフェニル、ピリジン−２−イルまたはびピリジン−３−イルから選択される請求項３２記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ２がＣ１−４アルキル、メトキシ、Ｃ２−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよび−ＮＨ２から成る群から独立して選択される置換基である請求項３４記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ３がＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）シクロアルキル、ハロゲンおよびアリールから成る群から独立して選択される１から３個の置換基であり、ここで、アルキルおよびアルコキシが場合により末端の炭素原子が１から３個のフッ素原子、−ＮＨ２、−ＮＨＣｙまたは−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃｙで置換されていてもよく、そしてここで、アリールおよびシクロアルキルが場合によりＲ１４から独立して選択される基で置換されていてもよい請求項３５記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ５が水素、または場合によりＣ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルチオ、（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニルまたはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ１−３アルキルであるか、別法として、Ｒ６がＣ１−８アルコキシの時にはＲ５とＲ６がこれらが結合している原子と一緒になって６員の単環式環を形成しているが、但し環系Ａが３，４−ジフルオロ−フェニルであり、ｎが１であり、Ｒ６がＯＨでありそしてＺ−Ｒ４が５−クロロ−ベンゾチオフェン−３−イルの時にはＲ５がジ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニルで置換されているＣ１−３アルキル以外であることを条件とし、かつ環系Ａが３，４−ジフルオロ−フェニルであり、ｎが１であり、Ｒ６がＣＨ３でありそしてＺ−Ｒ４が５−クロロ−ベンゾチオフェン−３−イルの時にはＲ５がＣ１−６アルキルカルボニルチオで置換されているＣ１−３アルキル以外であることを条件とする請求項３６記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ６がメチル、エチル、メトキシプロピル、フェネチル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−プロピル、ヒドロキシおよび場合によりＣ１−６アルキルカルボニルオキシおよびジ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ１−３アルコキシから成る群から選択される請求項３７記載の化合物。
【請求項３９】
Ｚが独立してインドリル、ベンゾチオフェニル、ナフタレニル、キノリニル、イソキノリニルおよびベンゾチアゾロニルから成る群から選択される請求項３８記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ４がＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、アリール（Ｃ２−６）アルケニル、ハロゲンおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｃｙから成る群から選択される１から３個の置換基であり、ここで、アリールが場合によりハロゲンまたはＣ１−４アルコキシから選択される置換基で置換されていてもよい請求項３９記載の化合物。
【請求項４１】
【化１２】
2007518807.tif 000168
が式：
【化１３】
2007518807.tif 000169
［式中、前記ａ１ａ２のａ１部分は場合によりＲ２で置換されていてもよくそしてａ２部分は場合によりＲ３で置換されていてもよい］
で表される環系でありそしてｎが０である請求項３２記載の化合物。
【請求項４２】
ａ２部分が芳香環でありそして
【化１４】
2007518807.tif 000170
がナフチル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ジヒドロナフチル、インダニル、テトラリニルおよびベンゾジオキソリルから成る群から選択さる請求項４１記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ２がＣ１−４アルキル、メトキシ、Ｃ２−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよび−ＮＨ２から成る群から独立して選択される置換基である請求項４２記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ３がＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）シクロアルキル、ハロゲンおよびアリールから成る群から独立して選択される１から３個の置換基であり、ここで、アルキルおよびアルコキシが場合により末端の炭素原子が１から３個のフッ素原子、−ＮＨ２、−ＮＨＣｙまたは−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃｙで置換されていてもよく、そしてここで、アリールおよびシクロアルキルが場合によりＲ１４から独立して選択される基で置換されていてもよい請求項４３記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ５が水素、または場合によりＣ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルチオ、（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニルまたはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ１−３アルキルであるか、別法として、Ｒ６がＣ１−８アルコキシの時にはＲ５とＲ６がこれらが結合している原子と一緒になって６員の単環式環を形成しているが、但し環系Ａが３，４−ジフルオロ−フェニルであり、ｎが１であり、Ｒ６がＯＨでありそしてＺ−Ｒ４が５−クロロ−ベンゾチオフェン−３−イルの時にはＲ５がジ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニルで置換されているＣ１−３アルキル以外であることを条件とし、かつ環系Ａが３，４−ジフルオロ−フェニルであり、ｎが１であり、Ｒ６がＣＨ３でありそしてＺ−Ｒ４が５−クロロ−ベンゾチオフェン−３−イルの時にはＲ５がＣ１−６アルキルカルボニルチオで置換されているＣ１−３アルキル以外であることを条件とする請求項４４記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ６がメチル、エチル、メトキシプロピル、フェネチル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−プロピル、ヒドロキシおよび場合によりＣ１−６アルキルカルボニルオキシおよびジ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ１−３アルコキシから成る群から選択される請求項４５記載の化合物。
【請求項４７】
Ｚが独立してインドリル、ベンゾチオフェニル、ナフタレニル、キノリニル、イソキノリニルおよびベンゾチアゾロンから成る群から選択される請求項４６記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ４がＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、アリール（Ｃ２−６）アルケニル、ハロゲンおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｃｙから成る群から選択される１から３個の置換基であり、ここで、アリールが場合によりハロゲンまたはＣ１−４アルコキシから選択される置換基で置換されていてもよい請求項４７記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ１、環Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、ＺおよびＲ４が独立して下記：
【表１】
2007518807.tif 000171
【表２】
2007518807.tif 000172
【表３】
2007518807.tif 000173
【表４】
2007518807.tif 000174
【表５】
2007518807.tif 000175
【表６】
2007518807.tif 000176
【表７】
2007518807.tif 000177
【表８】
2007518807.tif 000178
【表９】
2007518807.tif 000179
【表１０】
2007518807.tif 000180
【表１１】
2007518807.tif 000181
【表１２】
2007518807.tif 000182
【表１３】
2007518807.tif 000183
【表１４】
2007518807.tif 000184
【表１５】
2007518807.tif 000185
【表１６】
2007518807.tif 000186
【表１７】
2007518807.tif 000187
【表１８】
2007518807.tif 000188
【表１９】
2007518807.tif 000189
【表２０】
2007518807.tif 000190
【表２１】
2007518807.tif 000191
【表２２】
2007518807.tif 000192
【表２３】
2007518807.tif 000193
から成る群から選択される請求項３２記載の化合物。
【請求項５０】
下記：
【表２４】
2007518807.tif 000194
【表２５】
2007518807.tif 000195
【表２６】
2007518807.tif 000196
【表２７】
2007518807.tif 000197
【表２８】
2007518807.tif 000198
【表２９】
2007518807.tif 000199
【表３０】
2007518807.tif 000200
【表３１】
2007518807.tif 000201
【表３２】
2007518807.tif 000202
から成る群から選択される式で表される請求項３２記載の化合物。
【請求項５１】
下記：
【表３３】
2007518807.tif 000203
【表３４】
2007518807.tif 000204
【表３５】
2007518807.tif 000205
【表３６】
2007518807.tif 000206
【表３７】
2007518807.tif 000207
【表３８】
2007518807.tif 000208
【表３９】
2007518807.tif 000209
【表４０】
2007518807.tif 000210
【表４１】
2007518807.tif 000211
の式で表される請求項３２記載の化合物。
【請求項５２】
請求項１記載の化合物および薬学的に受け入れられる担体を含んで成る組成物。
【請求項５３】
請求項１記載の化合物と薬学的に受け入れられる担体を混合することで作られた組成物。
【請求項５４】
キマーゼ媒介型疾患の治療または改善を必要としている被験体におけるそれを治療または改善する方法であって、前記被験体に請求項１記載の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項５５】
前記疾患がアレルギー性鼻炎、ウイルス性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、肺気腫、乾癬、関節炎、再かん流障害、虚血、高血圧、心肥大心筋梗塞、心筋梗塞に関連した心不全損傷、心臓肥大、動脈硬化症、サルコイドーシス、血管狭窄症または再狭窄（例えば血管損傷、血管形成、血管ステントまたは血管移植片に関連）、肺線維症、腎線維症（例えば糸球体腎炎に関連）、肝線維症、手術後癒着形成、全身性硬化症、ケロイド瘢痕、関節リウマチ、水泡性類天疱瘡およびアテローム性動脈硬化症から成る群から選択される請求項５４記載の方法。
【請求項５６】
前記キマーゼ媒介型疾患が喘息、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、肺気腫および急性肺外傷から成る群から選択される請求項５４記載の方法。
【請求項５７】
請求項１記載化合物の治療的に有効な量が約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日から約１０００ｍｇ／ｋｇ／日である請求項５４記載の方法。
【請求項５８】
請求項３２記載の化合物および薬学的に受け入れられる担体を含んで成る組成物。
【請求項５９】
請求項３２記載の化合物と薬学的に受け入れられる担体を混合することで作られた組成物。
【請求項６０】
キマーゼ媒介型疾患の治療または改善を必要としている被験体におけるそれを治療または改善する方法であって、前記被験体に請求項３２で表される化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項６１】
前記疾患がアレルギー性鼻炎、ウイルス性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、肺気腫、乾癬、関節炎、再かん流障害、虚血、高血圧、心肥大心筋梗塞、心筋梗塞に関連した心不全損傷、心臓肥大、動脈硬化症、サルコイドーシス、血管狭窄症または再狭窄（例えば血管損傷、血管形成、血管ステントまたは血管移植片に関連）、肺線維症、腎線維症（例えば糸球体腎炎に関連）、肝線維症、手術後癒着形成、全身性硬化症、ケロイド瘢痕、関節リウマチ、水泡性類天疱瘡およびアテローム性動脈硬化症から成る群から選択される請求項６０記載の方法。
【請求項６２】
前記キマーゼ媒介型疾患が喘息、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、肺気腫および急性肺外傷から成る群から選択される請求項６０記載の方法。
【請求項６３】
請求項１記載化合物の治療的に有効な量が約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日から約１０００ｍｇ／ｋｇ／日である請求項６０記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定の新規な化合物、これらの化合物、組成物、中間体および誘導体を製造する方法、そして炎症性疾患およびセリンプロテアーゼ媒介型疾患を治療する方法に関する。より詳細には、本発明の化合物は、炎症性疾患およびセリンプロテアーゼ媒介型疾患の治療で用いるに有用なセリンプロテアーゼ阻害剤である。
【背景技術】
【０００２】
セリンプロテアーゼは、生理学的プロセス、例えば血液凝固、補体活性化、食作用および損傷を受けた細胞組織の代謝回転などに関与する幅広い種類の蛋白分解酵素に相当する。ヒトキマーゼ（ＥＣ．３．４．２１．３９）は、主にマスト細胞分泌顆粒の中に局在するグリコシル化単量体キモトリプシン様セリンプロテアーゼ（ＭＷ＝３０ｋＤａ）である。キマーゼはいろいろな機能を果たすと考えられており、そのような機能には、細胞外マトリクス蛋白質の分解、アンギオテンシンＩからアンギオテンシンＩＩへの開裂（ラットの場合を除く）およびマトリクスプロテアーゼおよびサイトカインの活性化が含まれる。キマーゼは内因的にセルピンα１−アンチキモトリプシンおよびα１−プロテイナーゼで調節される。
【０００３】
キマーゼが果たす正確な病生理学的役割はまだ確かめられてはいないが、キマーゼは微小血管漏出、好中球蓄積、粘液分泌の刺激およびサイトカインの調節に関係していると考えられている。マスト細胞媒介型疾患、例えば喘息、肺炎症および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などにキマーゼ選択的阻害剤が効力を示すと指摘することができるであろう。キマーゼは心臓および血管壁のアンギオテンシンＩＩの生成にある役割を果たしている可能性があることから、ある阻害剤は血管壁外傷および炎症（アテローム性動脈硬化症／再狭窄）ばかりでなく心肥大における抗高血圧治療薬として潜在的に使用可能である。従って、キマーゼの低分子阻害剤は有用な治療薬に相当する可能性がある。
【０００４】
骨破壊性疾患の治療に有用なホスホン酸化合物が特許文献１および非特許文献１に記述されている。特に、１−ナフチルメチルホスホン酸誘導体が式：
【０００５】
【化１】
2007518807.tif 000003
【０００６】
で表される破骨細胞性酸性ホスファターゼ阻害剤として記述されている。
【０００７】
従って、本発明の１つの目的は、炎症性疾患およびセリンプロテアーゼ媒介型疾患の治療で用いるに有用なセリンプロテアーゼ阻害剤、特にキマーゼ阻害剤であるホスホン酸およびホスフィン酸化合物を提供することにある。本発明の別の目的は、ホスホン酸もしくはホスフィン酸化合物、これらの組成物、中間体および誘導体を製造する方法を提供することにある。本発明のさらなる目的は、炎症性疾患およびセリンプロテアーゼ媒介型疾患を治療する方法を提供することにある。
【特許文献１】Ｂｅｅｒｓ他の米国特許第５，５０８，２７３号
【非特許文献１】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１９９５、５（１６）、１８０１−１８０６
【発明の開示】
【０００８】
発明の要約
本発明は、式（Ｉ）
【０００９】
【化２】
2007518807.tif 000004
【００１０】
［式中、
Ｒ１は、水素およびＣ１−４アルキルから成る群から選択され；
【００１１】
【化３】
2007518807.tif 000005
【００１２】
は、アリール、ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロシクリル、シクロプロピル（ｎが０でありそしてＲ２またはＲ３の中の一方がフェニルの時）およびベンゾ縮合シクロアルキルから成る群から選択され、そして環Ａは場合によりＲ２およびＲ３で置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、メトキシ、Ｃ２−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６）ジアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよびニトロから成る群から独立して選択される１から２個の置換基であり、そして、Ｒ２は、場合により、環Ａがヘテロアリールまたはベンゾ縮合ヘテロシクリルの時にはオキソであってもよく、そしてＲ２のアリール含有置換基はいずれも場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６）ジアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよびニトロから成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく；そしてここで、
Ｒ２の前記Ｃ１−６アルキルもしくはＣ２−６アルコキシ含有置換基はいずれも場合により−ＮＲ１１Ｒ１２、アリール、ヘテロアリール、１から３個のハロゲンおよびヒドロキシから成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、場合によりヒドロキシ、アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルコキシまたは−ＮＲ１５Ｒ１６で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、またはアリールであり；
Ｒ１５およびＲ１６は、水素、Ｃ１−６アルキルおよびアリールから成る群から独立して選択される置換基であり、そして場合により、前記Ｒ１５とＲ１６は、これらが結合している原子と一緒になって５員から７員の環を形成していてもよく、
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２（Ｃ２−６）アルケニル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６）ジアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃｙ、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｃｙ、−（ＮＣ（＝Ｏ））２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣｙ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃｙ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃｙ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏヘテロアリール、−ＣＯ２Ｈ、ウレイド、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシおよびアリールオキシから成る群から独立して選択される１から３個の置換基であり；ここで、
Ｒ３の前記Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルコキシ含有置換基はいずれも場合により−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（シクロアルキル）、ＮＨＣｙ、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃｙ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルコキシおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｃｙから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく；ここで、
前記Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６は、水素、Ｃ１−６アルキルおよびアリールから成る群から独立して選択される置換基であり、ここで、Ｃ１−６アルキルは場合によりヒドロキシ、アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−６）ジアルキルで置換されていてもよく、そして場合により、Ｒ１７とＲ１８、Ｒ１９とＲ２０、Ｒ２１とＲ２２、Ｒ２３とＲ２４、およびＲ２５とＲ２６は、これらが結合している原子と一緒になって５員から７員の環を形成していてもよく、
Ｃｙは、場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）アリール、−ＳＯ２アリール、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから成る群から選択される置換基で置換されていてもよいヘテロシクリルであり、ここで、Ｃｙのアリール含有置換基のいずれのアリール部分も場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−６）ジアルキルから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、そしてここで、ヘテロシクリルは場合によりアリール、１から３個のハロゲン原子または１から３個のオキソ置換基で置換されていてもよく、そして場合により、ヘテロシクリルは前記Ｃｙとスピロ縮合していてもよく；そしてここで、
Ｒ３のＣ１−６アルケニルおよびＣ１−６アルキニル置換基は、場合により、アリールまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８で置換されていてもよく、ここで、前記Ｒ２７およびＲ２８は、独立して、水素、場合によりヒドロキシ、アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）もしくは−Ｎ（Ｃ１−６）ジアルキルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、またはアリールであり、そして場合により、Ｒ２７とＲ２８は、これらが結合している原子と一緒になって５員から７員の環を形成していてもよく；ここで、
Ｒ３のアリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキル置換基は、場合により、Ｒ１４から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく；ここで、
Ｒ１４は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６）ジアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはニトロであり、そして
Ｒ１４の前記Ｃ１−６アルキル含有もしくはＣ１−６アルコキシ含有置換基はいずれも場合により末端炭素原子が−ＮＲ２９Ｒ３０、アリール、ヘテロアリール、１から３個のハロゲン原子またはヒドロキシから選択される置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ２９およびＲ３０は、独立して、水素、場合によりヒドロキシ、アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）もしくは−Ｎ（Ｃ１−６）ジアルキルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、またはアリールであり、そして場合により、Ｒ２９とＲ３０は、これらが結合している原子と一緒になって５員から７員の環を形成していてもよく、
ｎは、０または１であり；
Ｗは、ＯまたはＳであり；
Ｘは、水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｙは、独立して、−ＯＳＯ２ＮＨ２もしくはヒドロキシで置換されているＣ１−６アルキル；ＳＯ３Ｈ、ＣＯ２Ｈ、ヘテロアリール、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２およびＰ（＝Ｏ）ＯＲ５Ｒ６から成る群から選択されるが、但しＹがＣＯ２Ｈの時にはＡとＺの両方が二環式環系であるべきであることを条件とし；
Ｒ５は、水素、場合によりＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６）ジアルキル、１，３−ジオキソラン−２−イル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルチオ、（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、１から３個のハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；および場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ２−６アルケニル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６）ジアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはニトロで置換されていてもよいアリールから成る群から選択されるか、別法として、Ｒ６がＣ１−８アルコキシの時にはＲ５とＲ６がこれらが結合している原子と一緒になって５−８員の単環式環を形成しているが、但し環系Ａが３，４−ジフルオロ−フェニルであり、ｎが１であり、Ｒ６がＯＨでありそしてＺ−Ｒ４が５−クロロ−ベンゾチオフェン−３−イルの時にはＲ５がジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ−カルボニルで置換されているＣ１−６アルキル以外であることを条件とし、かつ環系Ａが３，４−ジフルオロ−フェニルであり、ｎが１であり、Ｒ６がＣＨ３でありそしてＺ−Ｒ４が５−クロロ−ベンゾチオフェン−３−イルの時にはＲ５がＣ１−６アルキルカルボニルチオで置換されているＣ１−６アルキル以外であることを条件とし；
Ｒ６は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ２−８アルケニル、ヘテロアリール、アリールおよびヒドロキシから成る群から選択され、ここで、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシおよびＣ２−８アルケニルは場合によりＣ１−６アルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６）ジアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルチオ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、１から３個のハロゲン原子およびヒドロキシから成る群から選択される置換基で置換されていてもよく、そしてＲ６がＣ１−８アルキルの時には、前記Ｃ１−８アルキルは場合により１から４個の追加的ハロゲン原子で置換されていてもよく、その結果として、前記ハロゲン原子の中の１から３個のハロゲン原子が場合により塩素でありそして１から７個のハロゲン原子が場合によりフッ素であり；ここで、
Ｒ６の前記ヘテロアリールおよびアリール置換基は、場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６）ジアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよびニトロから成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｚは、アリール、ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロシクリルまたはベンゾ縮合シクロアルキルから成る群から選択される７員から１５員の単環式もしくは多環式環系であり、これは場合によりＲ４で置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アリール（Ｃ１−６）アルキル、アリール（Ｃ２−６）アルケニル、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール、−ＣＯ２Ｈ、オキソおよびシアノから成る群から選択される１から３個の置換基であり、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニルおよびＣ１−６アルコキシは場合により−ＮＲ３３Ｒ３４、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、１から３個のハロゲン原子またはヒドロキシで置換されていてもよく、そしてアリールおよびヘテロアリールは各々が場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６）ジアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、１から３個のハロゲン原子、ヒドロキシおよびニトロから成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく；ここで、
前記Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３４は、水素、Ｃ１−６アルキルおよびアリールから成る群から独立して選択される置換基であり、ここで、アルキルは場合によりヒドロキシ、アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−６）ジアルキルで置換されていてもよく、そして場合により、Ｒ３１とＲ３２、およびＲ３３とＲ３４は、これらが結合している原子と一緒になって５員から７員の環を形成していてもよい］
で表される化合物およびこれの薬学的に受け入れられる塩に向けたものである。
【００１３】
本発明の具体例は、薬学的に受け入れられる担体とこの上に記述した化合物のいずれかを含んで成る薬剤組成物である。本発明の具体例は、この上に記述した化合物のいずれかと薬学的に受け入れられる体を混合することで作られた薬剤組成物である。本発明の具体例は、この上に記述した化合物のいずれかと薬学的に受け入れられる担体を混合することを含んで成る薬剤組成物製造方法である。
【００１４】
本発明は、また、本化合物およびこれらの薬剤組成物および薬剤を製造する方法にも向けたものである。
【００１５】
本発明は、更に、セリンプロテアーゼ媒介型疾患を治療もしくは改善する方法にも向けたものである。本発明の方法は、特に、キマーゼ媒介型疾患、例えばこれらに限定するものでないが、アレルギー性鼻炎、ウイルス性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、肺気腫、急性肺外傷、乾癬、関節炎、再かん流障害、虚血、高血圧、心肥大心筋梗塞、心筋梗塞に関連した心不全損傷、心臓肥大、動脈硬化症、サルコイドーシス、血管狭窄症または再狭窄（例えば血管損傷、血管形成、血管ステントまたは血管移植片に関連）、肺線維症、腎線維症（例えば糸球体腎炎に関連）、肝線維症、手術後癒着形成、全身性硬化症、ケロイド瘢痕、関節リウマチ、水泡性類天疱瘡およびアテローム性動脈硬化症などを治療または改善することに向けたものである。加うるに、本化合物は、創傷治癒の調節およびリモデリング（例えば心肥大）ばかりでなく免疫調節にも使用可能である。
発明の詳細な説明
本発明の好適な態様は、式（Ｉ）
【００１６】
【化４】
2007518807.tif 000006
【００１７】
［式中、
Ｒ１は、水素およびＣ１−４アルキルから成る群から選択される］
で表される化合物を包含する。
【００１８】
より好適には、Ｒ１は水素である。
【００１９】
本発明の好適な態様は、
【００２０】
【化５】
2007518807.tif 000007
【００２１】
がアリール、ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロシクリルおよびベンゾ縮合シクロアルキルから成る群から選択され、場合によりＲ２およびＲ３で置換されていてもよい、
式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【００２２】
好適には、環系Ａをヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロシクリルまたはアリールから成る群から選択する。
【００２３】
好適には、Ａは式：
【００２４】
【化６】
2007518807.tif 000008
【００２５】
［式中、前記ａ１ａ２のａ１部分は場合によりＲ２で置換されていてもよくそしてａ２部分は場合によりＲ３で置換されていてもよい］
で表される二環式環系である。
【００２６】
好適には、ａ２は芳香環である。
【００２７】
好適には、ｎがゼロに相当する時には環系Ａをナフチル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ジヒドロナフチル、インダニル、テトラリニルおよびベンゾジオキソリルから成る群から選択し、そしてｎが１に相当する時には、Ａはフェニル、ピリジン−２−イルまたはピリジン−３−イルである。二環式環系をＡとして用いる本発明の態様におけるａ２環は芳香環である。より好適には、ｎがゼロに相当する時には環系Ａをナフチル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾチオフェニルから成る群から選択し、そしてｎが１に相当する時にはＡをフェニル、ピリジン−２−イルおよびピリジン−３−イルから選択する。
【００２８】
本発明の好適な態様は、ｎが１に相当する式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【００２９】
本発明の好適な態様は、Ｒ２がＣ１−６アルキル、メトキシ、Ｃ２−６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６）ジアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシおよびニトロから成る群から独立して選択される１から３個の置換基であり、ここで、Ｃ１−６アルキルおよびＣ２−６アルコキシが場合により−ＮＲ１１Ｒ１２、アリール、ヘテロアリール、１から３個のハロゲンおよびヒドロキシから選択される置換基で置換されていてもよい式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【００３０】
より好適には、Ｒ２はＣ１−４アルキル、メトキシ、Ｃ２−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよび−ＮＨ２から成る群から独立して選択される置換基である。
【００３１】
最も好適には、Ｒ２はＣ１−４アルキル、ハロゲンまたは−ＮＨ２である。
【００３２】
本発明の好適な態様は、Ｒ３がＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＣＨ２（Ｃ２−６）アルケニル、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６）ジアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃｙ、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｃｙ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣｙ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃｙ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃｙ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アリールおよびアリールオキシから成る群から独立して選択される１から３個の置換基であり、ここで、アルキルおよびアルコキシが場合により−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＨシクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）シクロアルキル、−ＮＨＣｙ、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃｙ、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４）アルコキシおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｃｙから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、アルケニルが場合により末端炭素がアリールおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８で置換されていてもよく、そしてここで、アリールおよびシクロアルキルが場合によりＲ１４から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【００３３】
より好適には、Ｒ３はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）シクロアルキル、ハロゲンおよびアリールから成る群から独立して選択される１から３個の置換基であり、ここで、アルキルおよびアルコキシは場合により末端の炭素原子が１から３個のフッ素原子、−ＮＨ２、−ＮＨＣｙまたは−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃｙで置換されていてもよく、そしてここで、アリールおよびシクロアルキルは場合によりＲ１４から独立して選択される基で置換されていてもよい。
【００３４】
更により好適には、Ｒ３はトリフルオロメチル、場合により１から３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃｙまたはハロゲンから独立して選択される１から２個の置換基である。
【００３５】
好適には、Ｒ３がＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃｙの時には、Ｃｙは好適にはピペラジニルであり、これはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキルＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルＣ（＝Ｏ）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４）アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）アリール、−ＳＯ２アリール、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから成る群から選択される置換基で置換されており、ここで、アリールおよび前記Ｃ１−４アルキルＣ（＝Ｏ）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）アリールおよび−ＳＯ２アリールのアリール部分は場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−４）ジアルキルから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、そしてここで、ヘテロシクリルは場合によりアリール、１から３個のハロゲン原子または１個のオキソ置換基で置換されていてもよい。
【００３６】
最も好適には、Ｒ３はトリフルオロメチル、１から２個のフッ素原子、クロロ、メトキシ、トリフルオロメトキシまたはＮＨ２であり、その上、Ａはナフチルであり、そしてｎがゼロに相当する時には、Ｒ３は（４−｛［１−（ナフタレン−２−カルボニル）−ピペラジン−４−イル−カルボニル］−アミノ｝ナフタレン−２−イルである。
【００３７】
本発明の好適な態様は、Ｘが水素またはＣ１−３アルキルである式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【００３８】
より好適には、Ｘは水素である。
【００３９】
本発明の好適な態様は、Ｙが独立してＣ１−３アルキル、ＳＯ３Ｈ、ＣＯ２Ｈ、ヘテロアリール、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２およびＰ（＝Ｏ）ＯＲ５Ｒ６から成る群から選択され、ここで、アルキルが−ＯＳＯ２ＮＨ２およびヒドロキシから成る群から選択される置換基で置換されている式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【００４０】
より好適には、Ｙは独立してＳＯ３ＨまたはＰ（＝Ｏ）ＯＲ５Ｒ６である。
【００４１】
最も好適には、ＹはＰ（＝Ｏ）ＯＲ５Ｒ６である。
【００４２】
本発明の好適な態様は、Ｒ５が水素、場合によりＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６）ジアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルチオ、（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ−カルボニル、１から３個のハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−３アルキル；および場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ２−６アルケニル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６）ジアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはニトロで置換されていてもよいアリールから成る群から選択されるか、別法として、Ｒ６がＣ１−８アルコキシの時にはＲ５とＲ６がこれらが結合している原子と一緒になって５−８員の単環式環を形成しているが、但し環系Ａが３，４−ジフルオロ−フェニルであり、ｎが１であり、Ｒ６がＯＨでありそしてＺ−Ｒ４が５−クロロ−ベンゾチオフェン−３−イルの時にはＲ５がジ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニルで置換されているＣ１−６アルキル以外であることを条件とし、かつ環系Ａが３，４−ジフルオロ−フェニルであり、ｎが１であり、Ｒ６がＣＨ３でありそしてＺ−Ｒ４が５−クロロ−ベンゾチオフェン−３−イルの時にはＲ５がＣ１−６アルキルカルボニルチオで置換されているＣ１−６アルキル以外であることを条件とする式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【００４３】
より好適には、Ｒ５は水素、場合によりＣ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルチオ、（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、１から３個のハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−３アルキル；およびアリールから成る群から選択されるか、別法として、Ｒ６がＣ１−８アルコキシの時にはＲ５とＲ６がこれらが結合している原子と一緒になって６−７員の単環式環を形成しているが、但し環系Ａが３，４−ジフルオロ−フェニルであり、ｎが１であり、Ｒ６がＯＨでありそしてＺ−Ｒ４が５−クロロ−ベンゾチオフェン−３−イルの時にはＲ５がジ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニルで置換されているＣ１−３アルキル以外であることを条件とし、かつ環系Ａが３，４−ジフルオロ−フェニルであり、ｎが１であり、Ｒ６がＣＨ３でありそしてＺ−Ｒ４が５−クロロ−ベンゾチオフェン−３−イルの時にはＲ５がＣ１−６アルキルカルボニルチオで置換されているＣ１−３アルキル以外であることを条件とする。
【００４４】
最も好適には、Ｒ５は水素、または場合によりＣ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルチオ、（Ｃ１−６）アルキルアミノ−カルボニルまたはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ１−３アルキルであるか、別法として、Ｒ６がＣ１−８アルコキシの時にはＲ５とＲ６がこれらが結合している原子と一緒になって６員の単環式環を形成しているが、但し環系Ａが３，４−ジフルオロ−フェニルであり、ｎが１であり、Ｒ６がＯＨでありそしてＺ−Ｒ４が５−クロロ−ベンゾチオフェン−３−イルの時にはＲ５がジ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニルで置換されているＣ１−３アルキル以外であることを条件とし、かつ環系Ａが３，４−ジフルオロ−フェニルであり、ｎが１であり、Ｒ６がＣＨ３でありそしてＺ−Ｒ４が５−クロロ−ベンゾチオフェン−３−イルの時にはＲ５がＣ１−６アルキルカルボニルチオで置換されているＣ１−３アルキル以外であることを条件とする。
【００４５】
本発明の好適な態様は、Ｒ６がＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ２−８アルケニル、ヘテロアリール、アリールおよびヒドロキシから成る群から選択され、ここで、アルキル、アルコキシおよびアルケニルが場合により末端の炭素原子がＣ１−４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルチオ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニルおよびヒドロキシから成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく、そしてここで、ヘテロアリールおよびアリールが場合によりアリール、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシおよびハロゲンから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【００４６】
より好適には、Ｒ６をＣ１−６アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロアリール、アリールおよびヒドロキシから成る群から選択し、ここで、アルキルは場合により末端の炭素原子がＣ１−３アルコキシ、アリールまたはヒドロキシから選択される置換基で置換されていてもよく、そしてアルコキシは場合により末端の炭素がＣ１−６アルキルカルボニルオキシおよびジ（Ｃ１−６）アルキル−アミノカルボニルから成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく、そしてここで、ヘテロアリールおよびアリールは場合によりアリール、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシおよびハロゲンから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい。
【００４７】
最も好適には、Ｒ６をメチル、エチル、メトキシプロピル、フェネチル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−プロピル、ヒドロキシおよび場合によりＣ１−６アルキルカルボニルオキシおよびジ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ１−３アルコキシから成る群から選択する。
【００４８】
本発明の好適な態様は、Ｚが二環式アリールまたは二環式ヘテロアリールであり、ここで、アリールおよびヘテロアリールが場合により基Ｒ４で置換されていてもよいが、但しＹがＣＯ２Ｈの時にはＡが二環式であるべきであることを条件とする式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【００４９】
より好適には、Ｚをインドリル、ベンゾチオフェニル、ナフタレニル、キノリニル、イソキノリニルおよびベンゾチアゾロンから成る群から選択する。
【００５０】
最も好適には、Ｚをインドリル、ベンゾチオフェニルおよびナフタレニルから成る群から選択する。
【００５１】
本発明の態様は、Ｒ４が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール（Ｃ２−６）アルケニル、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール、−ＣＯ２Ｈ、オキソおよびシアノから成る群から選択される１から３個の置換基であり、ここで、アルキルおよびアルコキシが場合により末端の炭素原子がアリール、−ＮＲ３３Ｒ３４、１から３個のハロゲンまたはヒドロキシから選択される置換基で置換されていてもよく、アリールが場合により水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６）ジアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよびニトロから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【００５２】
好適には、Ｒ４はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール（Ｃ２−６）アルケニル、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール、−ＣＯ２Ｈ、オキソおよびシアノから成る群から選択される１から３個の置換基であり、ここで、アルキルおよびアルコキシは場合により−ＮＲ３３Ｒ３４、アリール、１から３個のハロゲン原子またはヒドロキシから独立して選択される置換基で置換されていてもよく、アリールは場合により水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヒドロキシおよびニトロから成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよい。
【００５３】
より好適には、Ｒ４はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、アリール（Ｃ２−６）アルケニル、ハロゲンおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｃｙから成る群から選択される１から３個の置換基であり、ここで、アリールは場合によりハロゲンおよびＣ１−４アルコキシから選択される置換基で置換されていてもよい。
【００５４】
最も好適には、Ｒ４はフッ素、塩素、臭素、メチル、フェニル（Ｃ２−６）アルケニルおよび−Ｃ（＝Ｏ）（２−（４−フェニル−ピペリジン−１−イルカルボニル））から成る群から選択される１から２個の置換基である。
【００５５】
本発明のホスホン酸およびホスフィン酸の態様は、置換基がこの上で定義（この上に挙げた好適な置換基の任意組み合わせを包含）した通りである式（Ｉａ）で表される化合物を包含する。本発明の態様の例を以下の表Ｉに示す：
【００５６】
【表１】
2007518807.tif 000009
【００５７】
【表２】
2007518807.tif 000010
【００５８】
【表３】
2007518807.tif 000011
【００５９】
【表４】
2007518807.tif 000012
【００６０】
【表５】
2007518807.tif 000013
【００６１】
【表６】
2007518807.tif 000014
【００６２】
【表７】
2007518807.tif 000015
【００６３】
【表８】
2007518807.tif 000016
【００６４】
【表９】
2007518807.tif 000017
【００６５】
【表１０】
2007518807.tif 000018
【００６６】
【表１１】
2007518807.tif 000019
【００６７】
【表１２】
2007518807.tif 000020
【００６８】
【表１３】
2007518807.tif 000021
【００６９】
【表１４】
2007518807.tif 000022
【００７０】
【表１５】
2007518807.tif 000023
【００７１】
【表１６】
2007518807.tif 000024
【００７２】
【表１７】
2007518807.tif 000025
【００７３】
【表１８】
2007518807.tif 000026
【００７４】
【表１９】
2007518807.tif 000027
【００７５】
【表２０】
2007518807.tif 000028
【００７６】
【表２１】
2007518807.tif 000029
【００７７】
【表２２】
2007518807.tif 000030
【００７８】
本発明の態様は以下の表ＩＩに示す式（ＩＩ）で表される化合物を包含する：
【００７９】
【表２３】
2007518807.tif 000031
【００８０】
本発明のホスホン酸およびホスフィン酸の好適な態様は、置換基がこの上で定義（好適な態様の任意組み合わせを包含）した通りである式（Ｉｂ）で表される化合物を包含する。そのような態様のいくつかの例を以下の表ＩＩＩに示す：
【００８１】
【表２４】
2007518807.tif 000032
【００８２】
【表２５】
2007518807.tif 000033
【００８３】
【表２６】
2007518807.tif 000034
【００８４】
【表２７】
2007518807.tif 000035
【００８５】
【表２８】
2007518807.tif 000036
【００８６】
【表２９】
2007518807.tif 000037
【００８７】
【表３０】
2007518807.tif 000038
【００８８】
【表３１】
2007518807.tif 000039
【００８９】
【表３２】
2007518807.tif 000040
【００９０】
本発明のホスホン酸およびホスフィン酸の好適な態様は、以下の表ＩＶに示す式（Ｉｃ）で表される化合物を包含する：
【００９１】
【表３３】
2007518807.tif 000041
【００９２】
【表３４】
2007518807.tif 000042
【００９３】
【表３５】
2007518807.tif 000043
【００９４】
【表３６】
2007518807.tif 000044
【００９５】
【表３７】
2007518807.tif 000045
【００９６】
【表３８】
2007518807.tif 000046
【００９７】
【表３９】
2007518807.tif 000047
【００９８】
【表４０】
2007518807.tif 000048
【００９９】
【表４１】
2007518807.tif 000049
【０１００】
【表４２】
2007518807.tif 000050
【０１０１】
【表４３】
2007518807.tif 000051
【０１０２】
【表４４】
2007518807.tif 000052
【０１０３】
【表４５】
2007518807.tif 000053
【０１０４】
【表４６】
2007518807.tif 000054
【０１０５】
【表４７】
2007518807.tif 000055
【０１０６】
本発明の好適な態様は、以下の表Ｖに示す代表的な化合物を包含する。
【０１０７】
【表４８】
2007518807.tif 000056
【０１０８】
【表４９】
2007518807.tif 000057
【０１０９】
【表５０】
2007518807.tif 000058
【０１１０】
【表５１】
2007518807.tif 000059
【０１１１】
【表５２】
2007518807.tif 000060
【０１１２】
【表５３】
2007518807.tif 000061
【０１１３】
【表５４】
2007518807.tif 000062
【０１１４】
【表５５】
2007518807.tif 000063
【０１１５】
【表５６】
2007518807.tif 000064
【０１１６】
【表５７】
2007518807.tif 000065
【０１１７】
本発明の化合物をまた薬学的に受け入れられる塩の形態で存在させることも可能である。本発明の化合物の塩を薬剤で用いる場合、これは無毒の「薬学的に受け入れられる塩」を指す。ＦＤＡに認可されている薬学的に受け入れられる塩の形態［Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１９８６、３３、２０１−２１７；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７、Ｊａｎ、６６（１）、１頁を参照］には、薬学的に受け入れられる酸／アニオンまたは塩基／カチオン塩が含まれる。
【０１１８】
薬学的に受け入れられる酸／アニオン塩には、これらに限定するものでないが、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、二酒石酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グリセプテート（ｇｌｙｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、燐酸塩／二燐酸塩、ポリガラクツロネート、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、こはく酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート（ｔｅｏｃｌａｔｅ）、トシル酸塩およびトリエチオダイドが含まれる。有機もしくは無機酸には、また、これらに限定するものでないが、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、燐酸、プロピオン酸、グリコール酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、しゅう酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サッカリン酸またはトリフルオロ酢酸も含まれる。
【０１１９】
薬学的に受け入れられる塩基／カチオン塩には、これらに限定するものでないが、アルミニウム、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール［またトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、トロメタミンとしても知られる］、アンモニア、ベンザチン、ｔ−ブチルアミン、カルシウム、クロロプロカイン、コリン、シクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、リチウム、Ｌ−リシン、マグネシウム、メグルミン、ＮＨ３、ＮＨ４ＯＨ、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ピペリジン、カリウム、プロカイン、キニン、ＳＥＨ、ナトリウム、トリエタノールアミン（ＴＥＡ）、イミダゾールおよび亜鉛が含まれる。
【０１２０】
本発明の化合物をアルミニウム、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール［またトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、トロメタミンとしても知られる］、アンモニア、ベンザチン、ｔ−ブチルアミン、カルシウム、クロロプロカイン、コリン、シクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、リチウム、Ｌ−リシン、マグネシウム、メグルミン、ＮＨ３、ＮＨ４ＯＨ、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ピペリジン、カリウム、プロカイン、キニン、ＳＥＨ、ナトリウム、トリエタノールアミン（ＴＥＡ）、イミダゾールおよび亜鉛から成る群から選択した薬学的に受け入れられるカチオンと接触させて塩を生じさせることも可能である。
【０１２１】
本化合物と一緒に用いるに好適なカチオンをベンザチン、ｔ−ブチルアミン、カルシウム、コリン、シクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｌ−リシン、ＮＨ３、ＮＨ４ＯＨ、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ピペリジン、カリウム、プロカイン、キニン、ナトリウム、トリエタノールアミン、イミダゾールおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）から成る群から選択する。
【０１２２】
より好適には、本化合物と一緒に用いるカチオンをｔ−ブチルアミン、ＮＨ４ＯＨ、イミダゾール、ナトリウムおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）から成る群から選択する。
【０１２３】
最も好適には、本化合物と一緒に用いるカチオンはトロメタミンおよびナトリウムである。
【０１２４】
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグを本発明の範囲内に包含する。そのようなプロドラッグは、一般に、インビボで活性のある化合物に容易に変化し得る前記化合物の機能的誘導体である。このように、本発明の治療方法では、用語「投与する」に、具体的に開示した化合物を用いるか或は具体的には開示しなかったが本発明の範囲内に明らかに包含されるであろうプロドラッグ化合物を用いて記述したいろいろな疾患を治療することを包含させる。適切なプロドラッグ誘導体を選択および調製する通常の手順は、例えばＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）などに記述されている。ホスホン酸プロドラッグ［Ｄｅ  Ｌｏｍｂａｅｒｔ  Ｓ．，他，Ｎｏｎ−Ｐｅｐｔｉｄｉｃ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｔｒａｌ  Ｅｎｄｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ  ２４．１１；Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｏｒａｌｌｙ  Ａｃｔｉｖｅ  Ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９５，５（２），１５１−１５４；および，Ｄｅ  Ｌｏｍｂａｅｒｔ  Ｓ．，他，Ｎ−Ｐｈｏｓｐｈｏｎｏｍｅｔｈｙｌ  Ｄｉｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ａ  Ｎｅｗ  Ｇｅｎｅｒａｔｒｉｏｎ  Ｎｅｕｔｒａｌ  Ｅｎｄｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ（ＮＥＰ，ＥＣ３．４２４．１１）Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，３７，４９８−５１１）に記述されている如き］およびホスフィン酸プロドラッグを本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【０１２５】
本発明に従う化合物はキラル中心を少なくとも１個有する可能性があり、従って、それらは鏡像異性体として存在する可能性がある。加うるに、また、本発明の化合物はキラル中心を２つ以上有する可能性もあり、従って、それらはまたジアステレオマーとしても存在する可能性がある。本化合物を製造する過程で立体異性体の混合物が生じる場合には、それらの異性体を通常の技術、例えば調製用クロマトグラフィーなどで分離することができる。従って、本化合物はラセミ混合物として調製可能であるか或は鏡像特異的合成または分割のいずれかで個々の鏡像異性体として調製可能である。そのような化合物を例えば標準的技術を用いてラセミ混合物をそれらの成分であるラセミ化合物に分割することができ、例えば光学活性塩基などを用いて塩を生じさせることでジアステレオマー対を生じさせた後に分別結晶化を行いそして本発明の化合物を再生させることなどでそれらを分割することも可能である。また、ジアステレオマーエステルもしくはアミドを生じさせた後にクロマトグラフィーによる分離を行いそしてキラル補助剤を除去することでそのようなラセミ混合物の分割を行うことも可能である。別法として、キラルＨＰＬＣカラムを用いてそのような化合物の分割を行うことも可能である。そのような異性体およびこれらの混合物の全部を本発明の範囲内に包含させると理解されるべきである。
【０１２６】
本発明の化合物を調製する工程のいずれかの過程で関係する分子のいずれかが有する敏感または反応性基を保護する必要がありそして／または保護するのが望ましい可能性がある。これは通常の保護基、例えば「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３そしてＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９１に記述されている保護基などを用いて達成可能である。このような保護基は本技術分野で公知の方法を用いて後の便利な段階で除去可能である。
【０１２７】
その上、本化合物が示す結晶形態の数種は同質異像として存在する可能性があり、このように、それらも本発明に包含させることを意図する。加うるに、本化合物の数種は水との溶媒和物（即ち水化物）または通常の有機溶媒との溶媒和物を形成する可能性があり、そのような溶媒和物もまた本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【０１２８】
本明細書で用いる如き「アルキル」は、これらを単独で用いるか或は置換基の一部として用いるかに拘らず、特に明記しない限り、炭素原子を１から８個またはこの範囲内のいずれかの数で有する直鎖および分枝炭素鎖を指す。用語「アルコキシ」は−Ｏアルキル置換基を指し、ここで、アルキルはこの上で定義した如くである。同様に、用語「アルケニル」および「アルキニル」は、炭素原子を２から８個またはこの範囲内のいずれかの数で有する直鎖および分枝炭素鎖を指し、ここで、アルケニル鎖は鎖中に二重結合を少なくとも１個有し、そしてアルキニル鎖は鎖中に三重結合を少なくとも１個有する。アルキルおよびアルコキシ鎖は、末端の炭素原子が置換されていてもよいか、或はこれを連結基として作用させる時には、炭素鎖内に置換基を有していてもよい。
【０１２９】
用語「シクロアルキル」は、炭素原子員数が３から２０（好適には炭素原子員数が３から１４）の飽和もしくは部分不飽和の単環式もしくは多環式炭素環を指す。その上、シクロアルキル環は場合により１個以上のシクロアルキル環と縮合していてもよい。そのような環の例には、これらに限定するものでないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびアダマンチルが含まれる。
【０１３０】
用語「ヘテロシクリル」は、１から４員が窒素である５員から１０員の非芳香環式環または窒素員数が０、１または２でありそして酸素または硫黄員数が２以下である５員から１０員の非芳香環式環を指し、ここで、前記環が場合により含有していてもよい不飽和結合の数は０、１または２である。別法として、そのようなヘテロシクリル環はベンゼン環と縮合（ベンゾ縮合ヘテロシクリル）しているか、５員もしくは６員のヘテロシクリル環（Ｏ、ＳまたはＮを１個含有しかつ場合により追加的窒素を１個含有していてもよい）と縮合しているか、５から７員のシクロアルキルもしくはシクロアルケニル環と縮合しているか、５員から７員のヘテロシクリル環（この上に示した如き定義と同じであるが、さらなる縮合環の任意選択はない）と縮合しているか、或はシクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロシクリル環の結合点の炭素と縮合してスピロ部分を形成していてもよい。本発明の化合物では、ヘテロシクリル環を形成している炭素原子環員は完全に飽和状態である。本発明の他の化合物はある程度飽和状態のヘテロシクリル環を持ち得る。加うるに、ヘテロシクリルが橋渡しされていて二環式環を形成していることもあり得る。好適な部分飽和ヘテロシクリル環が有する二重結合の数は１から２であり得る。そのような化合物は完全な芳香であるとは見なさずかつヘテロアリール化合物を指すものでもない。ヘテロシクリル基の例には、これらに限定するものでないが、ピロリニル（２Ｈ−ピロール、２−ピロリニルまたは３−ピロリニルを包含）、ピロリジニル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびピペラジニルが含まれる。
【０１３１】
用語「アリール」は、炭素員数が６の不飽和芳香単環式環または炭素員数が１０から２０の不飽和芳香多環式環を指す。そのようなアリール環の例には、これらに限定するものでないが、フェニル、ナフタレニルおよびアントラセニルが含まれる。本発明の実施に好適なアリール基はフェニルおよびナフタレニルである。
【０１３２】
用語「ベンゾ縮合シクロアルキル」は、環置換基の中の少なくとも１個がフェニルまたはナフタレニルでありそして他の置換基の少なくとも１個がシクロアルキル環（この上で定義したシクロアルキルの如き）である二環式もしくは三環式環構造を指す。この定義の目的で、シクロアルキル環は追加的ベンゼン環と縮合していてもよい（縮合多環系、例えばフルオレンなどが生じるように）。そのようなベンゾ縮合シクロアルキルの例には、これらに限定するものでないが、インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルおよびフルオレニルが含まれる。
【０１３３】
用語「ヘテロアリール」は、環が炭素原子で構成されていてヘテロ原子員を少なくとも一員有する５員もしくは６員の芳香環を指す。適切なヘテロ原子には窒素、酸素または硫黄が含まれる。５員環の場合のヘテロアリール環は窒素、酸素または硫黄を１員含有しかつ加うるに追加的窒素を３個以下の数で含有していてもよい。６員環の場合のヘテロアリール環は窒素原子を１から３個含有し得る。６員環が窒素を３個有する場合、隣接して位置する窒素原子の数は多くても２である。場合により、ヘテロアリール環はベンゼン環と縮合（ベンゾ縮合ヘテロアリール）しているか、５員もしくは６員のヘテロアリール環（Ｏ、ＳまたはＮを１個含有しかつ場合により追加的窒素を１個含有していてもよい）と縮合しているか、５から７員のシクロアルキル環もしくは５から７員のヘテロシクロ環（この上で定義した通りであるが、さらなる縮合環の任意選択はない）と縮合していてもよい。ヘテロアリール基の例には、これらに限定するものでないが、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルが含まれ、縮合ヘテロアリール基には、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニルおよびキナゾリニルが含まれる。
【０１３４】
用語「アリールアルキル」は、アリール基で置換されているアルキル基（例えばベンジルおよびフェネチル）を意味する。同様に、用語「アリールアルコキシ」は、アリール基で置換されているアルコキシ基（例えばベンジルオキシ）を表す。
【０１３５】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。多数のハロゲンで置換されている置換基は、安定な化合物がもたらされる様式で置換されている。
【０１３６】
用語「アルキル」または「アリール」またはこれらの接頭根のいずれかが置換基（例えばアリールアルキルおよびアルキルアミノ）の名称で現れる場合はいつでもこの上で「アルキル」および「アリール」に示した制限を包含させると解釈されるべきである。指定炭素原子数（例えばＣ１−Ｃ６）は、独立して、アルキル部分中の炭素原子数またはアルキルが接頭根として現れる大きな置換基のアルキル部分の炭素原子数を指す。アルキルおよびアルコキシ置換基の場合の指定炭素原子数は、個別に指定する範囲内に含まれる個々の数の全部および指定する範囲内の範囲の組み合わせの全部を包含する。例えば、Ｃ１−６アルキルにはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルが個別に含まれるばかりでなくそれらの副次的組み合わせ（例えばＣ１−２、Ｃ１−３、Ｃ１−４、Ｃ１−５、Ｃ２−６、Ｃ３−６、Ｃ４−６、Ｃ５−６、Ｃ２−５など）も含まれるであろう。しかしながら、用語「Ｃ９−Ｃ１４ベンゾ縮合シクロアルキル」、「Ｃ９−Ｃ１４ベンゾ縮合シクロアルケニル」、「Ｃ９−Ｃ１４ベンゾ縮合アリール」の場合には、明瞭さの目的で、Ｃ９−Ｃ１４は、ベンゼン環中の炭素原子数（６）とベンゼン環と縮合している環中の原子数の両方の数を指し、それには、そのような多環系からぶら下がっている可能性のある炭素原子は含めない。「場合により１から５個の置換基で置換されていてもよい」部分と結合している置換基の量はその部分が有する開放結合価（置換で利用可能な）の量に制限される。
【０１３７】
本開示の全体に渡って用いる標準的命名法の下では、一般に、示す側鎖の末端部分を最初に記述した後に隣接する官能性を記述しそして結合点の方向に向かう。このように、例えば「フェニルＣ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル」置換基は、式：
【０１３８】
【化７】
2007518807.tif 000066
【０１３９】
で表される基を指す。
【０１４０】
分子中の個々の位置の如何なる置換基の定義も変数の定義もその分子の中の他の場所の定義から独立していることを意図する。本分野の通常の技術者は、化学的に安定でありかつ本技術分野で公知の技術ばかりでなく本明細書に挙げた方法を用いて容易に合成可能な化合物が得られるように本発明の化合物が有する置換基および置換様式を選択することができると理解する。
【０１４１】
本発明の具体例は、薬学的に受け入れられる担体とこの上に記述した化合物のいずれかを含んで成る組成物である。本発明の具体例は、また、この上に記述した化合物のいずれかと薬学的に受け入れられる担体を混合することで作られた薬剤組成物である。本発明のさらなる具体例は、この上に記述した化合物のいずれかと薬学的に受け入れられる担体を混合することを含んで成る組成物製造方法である。本発明は、また、本発明の１種以上の化合物を薬学的に受け入れられる担体と一緒に含んで成る組成物も提供する。
【０１４２】
本発明の化合物は、炎症性疾患およびセリンプロテアーゼ媒介型疾患の治療で用いるに有用なセリンプロテアーゼ阻害剤（特にキマーゼ阻害剤）である。マスト細胞が産生するセリンプロテアーゼ、例えばキマーゼなどはいろいろな炎症および創傷治癒イベント（例えば血管形成、コラーゲン沈着および細胞増殖）に関与していると考えられている。キマーゼはマスト細胞を取り巻く微小環境の中に存在するいろいろな既存因子を活性化させることで役割を果たす。例えば、そのような相互作用をほんの少しではあるが挙げると、キマーゼはＳＣＦ、アンギオテンシンＩからアンギオテンシンＩＩ、エンドテリン１、タイプ１のプロコラーゲン、メタロプロテイナーゼ、ＩＬ−１Ｂ、ＴＦＦ−βを活性化させばかりでなく細胞外マトリックスを分解させる［ｄｅ  Ｐａｕｌｉｓ他、Ｉｎｔ  Ａｒｃｈ  Ａｌｌｅｒｇ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １１８（１９９９）４２２−４２５；Ｌｏｎｇｌｅｙ他、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９４（１９９７）９０１７−９０２１］。その結果として、キマーゼの放出は血管増殖、線維形成、組織リモデリングおよび炎症などに関連したいろいろな病理学的状態で重要な役割を果たす。
【０１４３】
そのような炎症性疾患およびセリンプロテイナーゼ媒介型疾患のいくつかには、これらに限定するものでないが、アレルギー性鼻炎、ウイルス性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、肺気腫、急性肺外傷［例えば成人（急性）呼吸窮迫症候群］、乾癬、関節炎、再かん流障害、虚血、高血圧、心肥大心筋梗塞、心筋梗塞に関連した心不全損傷、心臓肥大、動脈硬化症、サルコイドーシス、血管狭窄症または再狭窄（例えば血管損傷、血管形成、血管ステントまたは血管移植片に関連）、肺線維症、腎線維症（例えば糸球体腎炎に関連）、肝線維症、手術後癒着形成、全身性硬化症、ケロイド瘢痕、関節リウマチ、水泡性類天疱瘡およびアテローム性動脈硬化症が含まれる。加うるに、本化合物は創傷治癒の調節およびリモデリング（例えば心肥大）ばかりでなく免疫調節でも使用可能である。本化合物が炎症性疾患およびセリンプロテアーゼ媒介型疾患の治療で有用なことを以下に提案するキマーゼ作用機構を非限定的に考察することで例証する。本明細書に記述する手順に従い、動物ノックアウトモデルなどを用いることで、キマーゼ阻害剤を用いて治療可能な他の疾患を決定することができるであろう。
【０１４４】
この上に記述したように、キマーゼはアンギオテンシンＩをアンギオテンシンＩＩに変化させ、そしてこのような活性は血管増殖に関連している。ヒト血管抽出物において、アンギオテンシン変換用酵素の阻害剤（リシノプリル）を用いた時にアンギオテンシンＩＩの活性が阻害された度合は約８％のみであったが、キマーゼ阻害剤を用いた時の阻害度合は９５％である。キマーゼはイヌにおける静脈移植血管、カテーテルに伴う血管外傷またはバルーンによる外傷で血管過形成および再狭窄を誘発する［ＴａｋａｉおよびＭｉｙａｚａｋｉ、２１（２００３）１８５−１８９］。また、血管ステントの使用に伴う再狭窄にも同じ作用機構が当てはまると予測されるであろう。アンギオテンシンＩＩに関連した病理学的セリンプロテアーゼ媒介型疾患には、これらに限定するものでないが、高血圧、心肥大心筋梗塞、動脈硬化症、サルコイドーシス、血管狭窄症または再狭窄（例えば血管損傷、血管形成、血管ステントまたは血管移植片に関連）などが含まれる。
【０１４５】
病理学的線維形成は器官（例えば皮膚、心臓、腎臓または肝臓）の劣化に関連し得るか或は手術の望ましくない結果として起こり得る。病理学的線維形成を防止することはいろいろな疾患にとって有益であろう。例えば、マスト細胞のキマーゼは肺線維症、腎線維症、肝線維症、手術後癒着形成、全身性硬化症、ケロイド瘢痕などに関係していると考えられている。
【０１４６】
心臓の中のマスト細胞は心肥大に関係していると考えられており、これは線維形成とリモデリングの両方を伴う。心肥大は、心臓の機能が失われないように房室壁のストレスを正常化しようとすることで発症する。心筋線維症および最大血圧による過負荷で誘発される肥大にマスト細胞が関与していると考えられている［Ｈａｒａ他、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９５（２００２）３７５−３８１］。そのような状態に関連した心臓のリモデリングにマスト細胞のキマーゼが関与していると考えられており、前記キマーゼはエンドセリン１、マトリクスメタロプロテイナーゼおよびＴＧＦ−βを活性化させる。キマーゼ阻害剤はイヌの心肥大モデルにおいて好ましい心臓保護作用を及ぼすことが示された［Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ他、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １０７（２００３）２５５５−２５５８］。
【０１４７】
マスト細胞のキマーゼはまた腎臓の中でも病理学的線維形成に関係していると考えられている。例えば、また糸球体腎炎にもマスト細胞が関与していることが報告された［ＥｈａｒａおよびＳｈｉｇｅｍａｔｓｕ、Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒ．５４（１９９８）１６７５−１６８３］。その結果として、マスト細胞はＩｇＡ腎炎患者の間質に存在する構成型細胞の１つでありかつ腎機能の悪化をもたらす間質性線維症の一因であることが分かった。肝線維症にも同様にマスト細胞が関係している［Ｙａｍａｓｈｉｒｏ他、Ｖｉｒｃｈｏｗｓ  Ａｒｃｈ．４３３（１９９８）４７１−４７９］。腎臓および肝臓における線維症の機構は冠状動脈線維症ほどには良好に明記されてはいないが、線維症を引き起こす同様なシグナル伝達経路を通してキマーゼが機能している可能性が非常に高い（特に肝線維症では、染色でマスト細胞がキマーゼ陽性の場合に線維形成がより頻繁に起こると思われる）。
【０１４８】
キマーゼはまた手術に伴う線維性癒着の形成にも関係している。キマーゼ阻害剤が異なる２種類の動物モデルで試験されそして癒着数を減少させることが確認された［Ｏｋａｍｏｔｏ他、Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｒｅｓ．１０７（２００２）２１９−２２２およびＬｕｃａｓ他、Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｒｅｓ．６５（１９９９）３５］。癒着の防止は潜在的ＴＧＦ−βの活性化をキマーゼが阻害することに関係していることが示唆された［Ｙｏａ他、Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｒｅｓ．９２（２０００）４０−４４］。
【０１４９】
コラーゲンでマウスに関節炎を誘発させるとマスト細胞の数が増加しかつ線維増殖性炎症でキマーゼの発現が増加することが分かっている［Ｋａｋｉｚｏｅ他、Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｒｅｓ．４８（１９９９）３１８−３２４］。ヒト関節リウマチでは表面滑膜の中のマスト細胞の密度が高くなるが、これは病気のひどさに関係している［Ｇｒｏｔｉｓ−ＧｒａｈａｍおよびＭｃＮｅｉｌ、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ＆  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ  ４０（１９９７）４７９−４８９］。前記著者は、関節リウマチに観察される急速な機能悪化にキマーゼおよびこれがメタロプロテイナーゼを活性化させる能力が重要な役割を果たしていると理論付けした。
【０１５０】
マスト細胞のキマーゼはＬＤＬのアポリポ蛋白質Ｂ−１００を開裂させる（それによってリポ蛋白質の凝集およびマクロファージによる吸収が助長される）能力を有することでアテローム性動脈硬化症に関係していると考えられている［Ｐａａｎａｎｅｎ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９（１９９４）２０２３−２０３１］。キマーゼはまたＨＤＬのアポリポ蛋白質Ａも劣化させ、それによって、コレステロールの流出が減少しかつ脂質沈着が増加するであろう［Ｌｉｎｄｓｔｅｄｔ他、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９７（１９９６）２１７４−２１８２］。このように、キマーゼはアテローム性動脈硬化症に異なる２種類の経路で関与している。
【０１５１】
本発明の１つの態様は、炎症性疾患およびセリンプロテアーゼ媒介型疾患の治療を必要としている被験体におけるそれを治療する方法であり、この方法は、前記被験体にこの上に記述した化合物または組成物のいずれかを治療的に有効な量で投与することを含んで成る。また、炎症性疾患またはセリンプロテアーゼ媒介型疾患の治療を必要としている被験体におけるそれを治療するための薬剤を製造する目的で式（Ｉ）で表される化合物を用いることも本発明に包含させる。本明細書で用いる如き用語「治療」は、炎症性疾患またはセリンプロテアーゼ媒介型疾患の改善、中止、遅延または軽減を必要としている被験体におけるそれを行う方法を指す。そのような治療方法の全部が本発明の範囲内であることを意図する。
【０１５２】
本発明の方法に従い、また、本明細書に記述する組成物に含める個々の成分を分割した形態または組み合わせた単一形態で治療過程中のいろいろな時間に個別または同時に投与することも可能である。従って、本発明はそのような同時または交互治療の療法全部を包含すると理解されるべきであり、用語「投与」はそれに応じて解釈されるべきである。
【０１５３】
本明細書で用いる如き用語「被験体」は、治療、観察または実験の対象である動物（好適には哺乳動物、最も好適にはヒト）を指す。
【０１５４】
本明細書で用いる如き用語「治療的に有効な量」は、研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求している活性化合物または薬剤が組織系、動物または人に生物学的もしくは医薬的反応（治療を受けさせる病気または疾患の症状の軽減を包含）を引き出す量を意味する。
【０１５５】
用語「組成物」を本明細書で用いる場合、これに、指定材料を指定量で含んで成る製品ばかりでなく指定材料を指定量で組み合わせる結果として直接または間接的にもたらされる如何なる生成物も包含させることを意図する。
【０１５６】
本発明の組成物を調製する時、式（Ｉ）で表される１種以上の化合物またはこれの塩を活性材料として薬学的担体と一緒に通常の薬剤配合技術に従って密に混合するが、そのような担体は投与（例えば経口または非経口）で望まれる製剤の形態に応じて幅広く態様な形態を取り得る。適切な薬学的に受け入れられる担体は本技術分野で良く知られている。そのような薬学的に受け入れられる担体のいくつかの記述をＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎおよびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｇｒｅａｔ  Ｂｒｉｔａｉｎが出版した「Ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」に見ることができる。
【０１５７】
組成物を調合する方法はいろいろな出版物、例えばＬｉｅｂｅｒｍａｎ他が編集した「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ」、第２版、Ｒｅｖｉｓｅｄ  ａｎｄ  Ｅｘｐａｎｄｅｄ、１−３巻、Ａｖｉｓ他が編集した「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ」、１−２巻、そしてＬｉｅｂｅｒｍａｎ他が編集してＭａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．が出版した「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、１−２巻などに記述されている。
【０１５８】
本発明の組成物を経口、局所、吸入／吹送および非経口投与用の液状投薬形態で調製する時、通常の薬学的媒体または賦形剤のいずれも使用可能である。このように、液状投薬形態物、例えば懸濁液（即ちコロイド、乳液および分散液）および溶液の場合の適切な担体および添加剤には、これらに限定するものでないが、薬学的に受け入れられる湿潤剤、分散剤、凝集剤、増粘剤、ｐＨ調節剤（即ち緩衝剤）、浸透剤、着色剤、風味剤、香料、防腐剤（即ち微生物の増殖などを制御する）が含まれ、そして液状の媒体を用いることができる。この上に挙げた成分は必ずしも全部が液状投薬形態物の各々で必要であるとは限らない。
【０１５９】
固体状の経口製剤、例えば粉末、顆粒、カプセル、カプレット、ゲルカップ、ピルおよび錠剤（各々に瞬時放出、好機放出および徐放製剤が含まれる）などの場合に適切な担体および添加剤には、これらに限定するものでないが、希釈剤、顆粒剤、滑剤、結合剤、流動促進剤、崩壊剤などが含まれる。錠剤およびカプセルは投与が容易なことから最も有利な経口投薬単位形態物に相当し、この場合には明らかに固体状の薬学的担体を用いる。望まれるならば、錠剤に糖被覆、ゼラチン被覆、膜被覆または腸溶被膜による被覆を標準的な技術で受けさせてもよい。
【０１６０】
本組成物を好適には経口、鼻孔内、舌下、眼内、経皮、非経口、腸、膣、吸入または吹送手段による投与に適した単位投薬形態、例えば錠剤、ピル、カプセル、粉末、顆粒、ロゼンジ、非経口用無菌溶液もしくは懸濁液、定量エーロゾルもしくは液体スプレー、滴、アンプル、自己皮下注射器または座薬などの形態にする。別法として、本組成物を週に１回または月に１回の投与に適した形態で提供することも可能であり、例えば、筋肉内注射に適した持続性製剤を提供する時には本活性化合物の不溶塩、例えばデカン酸塩などが適合し得る。
【０１６１】
固体状の組成物、例えば錠剤などを調製する場合には、主要な活性材料を薬学的担体、例えば通常の錠剤用材料、例えば希釈剤、結合剤、接着剤、崩壊剤、滑剤、抗癒着剤およびグライダントなどと一緒に混合する。適切な希釈剤には、これらに限定するものでないが、澱粉（即ち、加水分解を受けさせておいてもよいトウモロコシ、小麦またはジャガイモ澱粉）、ラクトース（顆粒品、スプレー乾燥品または無水品）、スクロース、スクロースが基になった希釈剤（菓子製造人の糖、スクロースに加えて約７から１０重量パーセントの転化糖、スクロースに加えて約３重量パーセントの改質デキストリン、スクロースに加えて転化糖、即ち約４重量パーセントの転化糖、約０．１から０．２重量パーセントのコーンスターチおよびステアリン酸マグネシウム）、デキストロース、イノシトール、マンニトール、ソルビトール、微結晶性セルロース［即ちＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．から入手可能なＡＶＩＣＥＬ（商標）微結晶性セルロース］、燐酸ジカルシウム、硫酸カルシウム二水化物、乳酸カルシウム三水化物などが含まれる。適切な結合剤および接着剤には、これらに限定するものでないが、アカシアゴム、グアーゴム、トラガカントゴム、スクロース、ゼラチン、グルコース、澱粉およびセルロース系（即ちメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなど）、水溶性もしくは分散性結合剤（即ちアルギン酸およびこれの塩、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、ヒドロキシエチルセルロース［即ちＨｏｅｃｈｓｔ  Ｃｅｌａｎｅｓｅから入手可能なＴＹＬＯＳＥ（商標）］、ポリエチレングリコール、多糖酸、ベントナイト、ポリビニルピロリドン、ポリメタアクリレートおよび前以てゼラチン状にしておいた澱粉）などが含まれる。適切な崩壊剤には、これらに限定するものでないが、澱粉（トウモロコシ、ジャガイモなど）、澱粉グリコール酸ナトリウム、前以てゼラチン状にしておいた澱粉、粘土（ケイ酸マグネシウムアルミニウム）、セルロース（例えば架橋させたナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび微結晶性セルロース）、アルギネート、前以てゼラチン状にしておいた澱粉（即ちコーンスターチなど）、ゴム（即ちアガー、グアー、ロカストビーン、カラヤ、ペクチンおよびトラガカントゴム）、架橋させたポリビニルピロリドンなどが含まれる。適切な滑剤および抗癒着剤には、これらに限定するものでないが、ステアリン酸塩（マグネシウム、カルシウムおよびナトリウム）、ステアリン酸、タルクワックス、ステアロウエット（ｓｔｅａｒｏｗｅｔ）、ホウ酸、塩化ナトリウム、ＤＬ−ロイシン、カルボワックス４０００、カルボワックス６０００、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムなどが含まれる。適切な流動促進剤には、これらに限定するものでないが、タルク、コーンスターチ、シリカ［即ちＣａｂｏｔから入手可能ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（商標）シリカ、Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ／Ｄａｖｉｓｏｎから入手可能なＳＹＬＯＩＤ（商標）シリカおよびＤｅｇｕｓｓａから入手可能なＡＥＲＯＳＩＬ（商標）シ��カ］などが含まれる。経口投薬形態物の風味を向上させる目的でかみ砕くことができる固体状投薬形態物に甘味剤および風味剤を添加してもよい。加うるに、薬剤の識別を容易にするか或は美的目的で着色剤およびコーティングを固体状投薬形態物に添加または付着させてもよい。このような担体を薬学的活性剤と一緒に調合することで正確で適切な用量の前記薬学的活性剤に治療的放出プロファイルを持たせる。
【０１６２】
一般的には、そのような担体を薬学的活性剤と一緒に混合して本発明の薬学的活性剤またはこれの薬学的に受け入れられる塩の均一な混合物を含有する固体状の予備調合組成物（ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）を生じさせる。一般的には、３種類の一般的方法、即ち（ａ）湿式顆粒、（ｂ）乾式顆粒および（ｃ）乾式ブレンドの中の１つを用いて予備調合物を生じさせる。そのような予備調合組成物が均一であると述べる場合、これは、前記組成物を等しく有効な投薬形態物、例えば錠剤、ピルおよびカプセルなどに容易に細分可能なように活性材料が前記組成物の全体に渡ってむらなく分散していることを意味する。次に、この固体状の予備調合組成物を細分して本発明の活性材料の含有量が約０．０１ｍｇから約５００ｍｇの前記種類の単位投薬形態にする。本新規な組成物を含有させる錠剤またはピルをまた徐放製品または二重放出製品がもたらされるように多層錠剤またはピルの状態で調製することも可能である。例えば、二重放出錠剤またはピルは内部の投薬成分と外側の投薬成分を含んで成っていてもよく、後者をこれが前者を封じ込めている形態にする。この２つの成分を腸溶層［これは胃の中で起こる崩壊に抵抗しかつ前記内部の成分が無傷のまま通過して十二指腸の中に入ることを可能にする働きするか或は放出を遅らせる働きをする］で分離してもよい。そのような腸溶層または被膜としていろいろな材料を用いることができ、そのような材料にはいろいろな高分子量材料、例えばシェラック、酢酸セルロース、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、メタアクリレートおよびエチルアクリレート共重合体などが含まれる。また、溶液に若干溶解または不溶な物質（湿式顆粒の場合には結合剤として働く）または低融点の固体を溶融形態（湿式顆粒の時に活性材料を取り込み得る）として用いた膜被覆または湿式顆粒によって徐放性錠剤を生じさせることも可能である。そのような材料には、天然および合成の重合体である蝋、水添油、脂肪酸およびアルコール（即ち蜜蝋、カルバウナ蝋、セチルアルコール、セチルステアリルアルコールなど）、脂肪酸エステル、金属石鹸、そして長期もしくは徐放性製品が達成されるように顆粒、被覆、捕捉または他の様式で活性材料の溶解度を制限する目的で使用可能な受け入れられる他の材料が含まれる。
【０１６３】
経口または注射による投与の目的で本発明の新規な組成物を混合することができる液状形態には、これらに限定するものでないが、水溶液、適切な風味のシロップ、水性もしくは油懸濁液および風味を付けた乳液（食用油、例えば綿実油、ゴマ油、ヤシ油または落花生油などばかりでなくエリキシルおよび同様な薬学的媒体を用いた）が含まれる。水性懸濁液で用いるに適した懸濁剤には、合成および天然ゴム、例えばアカシア、アガー、アルギネート（即ちプロピレンアルギネート、アルギン酸ナトリウムなど）、グアー、カラヤ、ロカストビーン、ペクチン、トラガカントおよびキサンタンゴムなど、セルロース系、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース、そしてこれらの組み合わせなど、合成重合体、例えばポリビニルピロリドン、カルボマー（即ちカルボキシポリメチレン）およびポリエチレングリコールなど、粘土、例えばベントナイト、ヘクトライト、アタパルジャイトまたはセピオライトなど、そして他の薬学的に受け入れられる懸濁剤、例えばレシチン、ゼラチンなどが含まれる。適切な界面活性剤には、これらに限定するものでないが、ナトリウムドキュセート、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、オクトキシノール−９、ノノキシノール−１０、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ポリオキサマー１８８、ポリオキサマー２３５およびこれらの組み合わせが含まれる。適切な脱凝集もしくは分散剤には薬剤品質のレシチンが含まれる。適切な凝集剤には、これらに限定するものでないが、簡単な中性電解質（即ち塩化ナトリウム、塩化カリウムなど）、高度に帯電した不溶重合体および高分子電解質種、水溶性の二価もしくは三価イオン［即ちカルシウム塩、みょうばんまたは硫酸塩、クエン酸塩および燐酸塩（これらは製剤の中でｐＨ緩衝剤および凝集剤として一緒に使用可能である）］が含まれる。適切な防腐剤には、これらに限定するものでないが、パラベン（即ちメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｎ−ブチル）、ソルビン酸、チメロサール、第四級アンモニウム塩、ベンジルアルコール、安息香酸、クロルヘキシジングルコネート、フェニルエタノールなどが含まれる。液状の薬学的投薬形態物で使用可能な液状媒体は数多く存在するが、しかしながら、個々の投薬形態物で用いる液状媒体は懸濁剤１種または２種以上と相溶すべきである。例えば、非極性の液状媒体、例えば脂肪エステルおよび油である液状媒体などの場合には、これを最良には低いＨＬＢ［親水性−親油性バランス］を示す界面活性剤、ステアラルコニウムヘクトライト（ｓｔｅａｒａｌｋｏｎｉｕｍ  ｈｅｃｔｏｒｉｔｅ）、水に不溶な樹脂、水に不溶な膜を形成する重合体などの如き懸濁剤と一緒に用いる。逆に、極性のある液体、例えば水、アルコール、ポリオールおよびグリコールなどの場合には、これを最良にはより高いＨＬＢを示す界面活性剤、粘土であるケイ酸塩、ゴム、水溶性セルロース、水溶性重合体などの如き懸濁剤と一緒に用いる。非経口投与の場合の懸濁液および溶液は���菌であることが望まれる。非経口投与で用いるに有効な液状形態には無菌の溶液、乳液および懸濁液が含まれる。静脈内投与が望まれる時には一般に適切な防腐剤を含有する等張性製剤を用いる。
【０１６４】
その上、本発明の化合物は、適切な鼻孔内媒体を局所的に用いることによる鼻孔内投薬形態でか或は経皮皮膚パッチを用いることでも投与可能であり、それの組成は本分野の通常の技術者に良く知られている。これを経皮送達システムの形態で投与すべき時には、勿論、投与する治療用量は投薬療法の全体に渡って断続的ではなくむしろ連続的であろう。
【０１６５】
本発明の化合物をまた鼻内または吸入療法に適した形態で投与することも可能である。そのような療法では、本発明の化合物を便利にはポンプスプレー容器を圧縮するか或はポンプ輸送することで溶液または懸濁液の形態で送達するか或は適切な噴射剤（例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガス）を用いて加圧容器または噴霧器（例えば定量吸入器、乾燥粉末吸入器または吸入送達に適した他の通常もしくは通常ではない様式または装置）からエーロゾルスプレーとして送達する。加圧エーロゾルの場合の投薬単位は定量送達弁を設けることで決定可能である。その加圧容器または噴霧器に本活性化合物が入っている溶液または懸濁液を入れてもよい。吸入器または吹送器で用いるに適したカプセルおよびカートリッジ（例えばゼラチンで作られた）の調製では、本発明の化合物と適切な粉末基材、例えばラクトースまたは澱粉などの粉末混合物が入っているそれらを調製してもよい。
【０１６６】
本発明の化合物をまたリポソーム送達システム、例えば小型の単層ベシクル、大型の単層ベシクル、多層ベシクルなどの形態で投与することも可能である。リポソームはいろいろな燐脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミン、ホスファチジルコリンなどで生成可能である。
【０１６７】
本発明の化合物の送達をまたモノクローナル抗体を個々の担体（これに本化合物の分子を結合させておく）として用いて行うことも可能である。また、本発明の化合物を標的可能薬剤担体としての可溶重合体と結合させておくことも可能である。そのような重合体には、これらに限定するものでないが、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタアクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルタミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されているポリエチレンオキサイドポリリシンなどが含まれ得る。更に、本発明の化合物を薬剤の徐放の達成で用いるに有用な種類の生分解性重合体、例えばラクチド（乳酸のｄ−、ｌ−およびメソラクチドが含まれる）のホモ重合体および共重合体（これは、２種以上の化学的に区別可能な繰り返し単位を含有する重合体を意味する）、グリコリド（グリコール酸を包含）、ε−カプロラクトン、ｐ−ジオキサノン（１，４−ジオキサン−２−オン）、トリメチレンカーボネート（１，３−ジオキサン−２−オン）、トリメチレンカーボネートのアルキル誘導体、δ−バレロラクトン、β−ブチロラクトン、γ−ブチロラクトン、ε−デカラクトン、ヒドロキシブチレート、ヒドロキシバレレート、１，４−ジオキセパン−２−オン（これの二量体である１，５，８，１２−テトラオキサシクロテトラデカン−７，１４−ジオンを包含）、１，５−ジオキセパン−２−オン、６，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２−オン、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、そしてヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロック共重合体、そしてこれらの混合物などと結合させておいてもよい。
【０１６８】
化合物またはこれの組成物の治療的に有効な量は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／１回分から約３００ｍｇ／ｋｇ／１回分であり得る。この治療的に有効な量は好適には約０．００１ｍｇ／ｋｇ／１回分から約１００ｍｇ／ｋｇ／１回分であり得る。この治療的に有効な量はより好適には約０．００１ｍｇ／ｋｇ／１回分から約５０ｍｇ／ｋｇ／１回分であり得る。この治療的に有効な量は最も好適には約０．００１ｍｇ／ｋｇ／１回分から約３０ｍｇ／ｋｇ／１回分であり得る。従って、本明細書に記述する如き投薬単位（例えば錠剤、カプセル、粉末、注射、座薬、茶サジ１杯など）に入っている活性材料の治療的に有効な量は、例えば被験体の平均体重が７０ｋｇの場合、約１ｍｇ／日から約２１，０００ｍｇ／日の範囲であろう。経口投与の場合、本組成物を、好適には、治療を受けさせる被験体への投薬量を症状に応じて調整して、本活性材料の含有量が０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０および５００ミリグラムの錠剤の形態で提供する。
【０１６９】
本分野の技術者は投与すべき最適な投薬量を容易に決定することができるであろうが、それは使用する個々の化合物、投薬の様式、製剤の濃度および病気の進行状態に伴って変わるであろう。加うるに、治療を受けさせるべき個々の被験体に関連した要因の結果として用量を適切な治療レベルに調整する必要もあると思われ、そのような要因には、被験体の年令、体重、食事および投与時間が含まれる。本発明の化合物を有利には日に１回の投与で投与してもよいか、或はその日１日の全投薬量を１日当たり２回、３回または４回に分割した用量で投与してもよい。
【０１７０】
Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  Ｉｎｃ．（トロント、オンタリオ州、カナダ）が供給しているＡＣＤ／ＬＡＢＳ  ＳＯＦＴＷＡＲＥTM  Ｉｎｄｅｘ  Ｎａｍｅ  Ｐｒｏ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ４．５  命名法ソフトウエアプログラムまたはＢｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｓｓｙｓｔｅｍｅが供給しているＡｕｔｏＮｏｍ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ２．１を用いて本発明の化合物の代表的なＩＵＰＡＣ名を引き出した。
【０１７１】
本明細書、特にスキームおよび実施例で用いる省略形は下記の通りである：
Ｂｏｃ               ＝     ｔ−ブトキシカルボニル
ＢＯＣ−ＯＮ         ＝     ２−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシイミノ）−２−フェ                            ニルアセトニトリル
ＢｕＬｉ             ＝     ｎ−ブチルリチウム
ｔ−ＢｕＯＨ         ＝     ｔ−ブタノール
ＣｐｄまたはＣｐｄ   ＝     化合物
ｄ                   ＝     日
ＤＣＣ               ＝     ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＩＰＥＡ           ＝     ジイソプロピルエチルアミン
ＥｔＯＨ             ＝     エタノール
ｈ                   ＝     時
ＨＯＢｔ             ＝     ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＫＨ                 ＝     水素化カリウム
ＬＤＡ               ＝     リチウムジイソプロピアミド
Ｍ                   ＝     モル規定
ＭｅＩ               ＝     ヨウ化メチル
ＭｅＯＨ             ＝     メタノール
ｍｉｎ               ＝     分
ＮＴ                 ＝     試験せず
ＰＰＡ               ＝     ポリ燐酸
ｒｔ／ＲＴ           ＝     室温
ＴＨＦ               ＝     テトラヒドロフラン
ＴＦＡ               ＝     トリフルオロ酢酸
ＴＭＳＢｒ           ＝     ブロモトリメチルシラン
一般的合成方法
以下に記述する一般的合成方法に従って本発明の代表的な化合物を合成することができ、それらを以下のスキームにより詳細に示す。これらのスキームは例示であることから、示す化学反応および条件で本発明を制限するとして解釈されるべきでない。これらのスキームで用いるいろいろな出発材料の調製は本技術分野に精通している人の技術の充分に範囲内である。
【０１７２】
以下のスキームに、本発明の中間体および目標の化合物の調製を可能にする一般的合成方法を記述する。この一般的スキームに従って調製した中間体および本分野の技術者に公知の他の材料、化合物および反応体を用いて追加的代表的化合物およびこれらの立体異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーおよび鏡像異性体を合成することができる。そのような化合物、これらの立体異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーおよび鏡像異性体の全部を本発明の範囲内に包含させることを意図する。このスキームは例示であることから、示す化学反応および条件で本発明を制限するとして解釈されるべきでない。このスキームで用いるいろいろな出発材料の調製は本技術分野に精通している人の技術の充分に範囲内である。
【０１７３】
スキームＡに、ホスホネートもしくはホスフィネートアニオン（相当するホスホネートもしくはホスフィネート化合物Ａ２と有機金属塩基、例えばｎ−ブチルリチウムなどから調製）とイソシアネートＡ１を溶媒、例えばＴＨＦなど中で反応させてアミドホスホネートもしくはアミドホスフィネート化合物Ａ３を生じさせることで本発明の化合物を製造する一般的方法を示す。本分野の技術者は、通常の化学的変換を用いて本発明の特定のＲ２およびＲ３置換基を生じさせることができることを認識するであろう。例えば、Ｒ３がアミノである化合物を調製しようとする場合にはニトロ基に水加ヒドラジンによる還元をパラジウム触媒の存在下で受けさせてもよいか、或はＲ３がウレイドである化合物を調製しようとする場合にはＲ３がアミノ基である化合物をシアン酸塩などと反応させてもよい。
【０１７４】
Ｒ５およびＲ６がこの上で定義した通りである化合物Ａ２の製造は公知方法に従って実施可能である［Ｋａｔｒｉｔｓｋｙ他、Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅ．Ｉｎｔ．、１９９０、２２（２）、２０９−２１３；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２００２、１２４、９３８６−８３８７およびＣｈｅｍ．Ｂｅｒ．、１９６３、９６、３１８４−３１９４］。フッ素置換Ｒ６化合物の製造は、Ｇａｒａｂａｄｚｈｉａ他、Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＵＳＳＲ（英訳）、１９８１、１９０５−１９１０頁に挙げられている方法に類似した方法の如き本技術分野で公知の方法に従って実施可能である。化合物Ａ３にブロモトリメチルシランによる脱アルキルを溶媒、例えばピリジンなど中で受けさせた後に希ＨＣｌによる処理を受けさせることで化合物Ａ４を生じさせることができる。
【０１７５】
【化８】
2007518807.tif 000067
【０１７６】
Ｚがヘテロアリールもしくはアリール環である化合物Ａ２の調製は、市販または公知のハロアルキル置換ヘテロアリール環を用いることで実施可能である。化合物Ａ２を生じさせるに適した別の方法ではハロゲン化アルキルではなく第四級アンモニウム塩を用いる。
【０１７７】
【化９】
2007518807.tif 000068
【０１７８】
スキームＢに、Ｒ６がアルキルまたはアルケニル置換基である化合物Ａ２を文献に記述されている方法を用いて製造する方法を示す（Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．２００２、６４３−６４４、１５４−１６３；Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００２、１２４、９３８６−９３８７）。そのような化合物を生じさせるに適した代替方法ｇａ文献に記述されている［Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５、３８（１７）、３２９７−３３１２；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９、７、２６９７−２７０４］。
【０１７９】
【化１０】
2007518807.tif 000069
【０１８０】
スキームＣに、式（Ｉ）の環系Ａがアリール置換基でありそして式（Ｉ）のｎが１に相当する本発明の化合物の一般的製造方法を示す。α／β−不飽和カルボン酸である化合物Ｃ３とホスホラジド酸ジアルキルエステル化合物Ｃ４を反応させることで化合物Ｃ５を生じさせる。次に、化合物Ｃ５にクルチウス転位を起こさせることでイソシアネート中間体である化合物Ｃ６を生じさせることができる。化合物Ｃ６にホスホネートもしくはホスフィネートアニオン（この上に示したスキームＡに記述した如き）による処理を非プロトン溶媒、例えばＴＨＦなど中で受けさせることでアミドホスホネートまたはアミドホスフィネート化合物Ｃ７を生じさせることができる。化合物Ｃ７にブロモトリメチルシランによる脱アルキルを受けさせた後に希ＨＣｌによる処理を受けさせることで化合物Ｃ８を生じさせることができる。
【０１８１】
【化１１】
2007518807.tif 000070
【０１８２】
スキームＤに、更に、式（Ｉ）のＹがヘテロアリール置換基である本発明の化合物の調製を示す。化合物Ｄ１を非プロトン溶媒に溶解させ、有機金属塩基、例えばｎ−ＢｕＬｉなどで処理した後、イソシアネート化合物Ａ１と反応させることで化合物Ｄ２を生じさせることができる。化合物Ｄ２にアジ化ナトリウムによる環化付加反応を受けさせることで化合物Ｄ３を生じさせることができる。
【０１８３】
【化１２】
2007518807.tif 000071
【０１８４】
スキームＥに、式（Ｉ）のＹがスルホン酸である本発明の化合物の調製を示す。化合物Ｂ２に亜硫酸ナトリウムによる処理を受けさせることで化合物Ｅ２を生じさせることができる。次に、化合物Ｅ２を有機金属塩基、例えば臭化イソプロピルマグネシウムなどで処理した後にイソシアネート化合物Ａ１と反応させることで化合物Ｅ３を生じさせることができる。
【０１８５】
【化１３】
2007518807.tif 000072
【０１８６】
スキームＦに、式（Ｉ）のＹがカルボン酸である本発明の化合物の調製を示す。化合物Ｆ１とイソブチレンを酸性条件下で反応させることでエステル化合物Ｆ３を生じさせることができる。次に、化合物Ｆ３を強塩基、例えばリチウムジエチルアミドなどで処理した後にイソシアネート化合物Ａ１と更に反応させることで化合物Ｆ４を生じさせることができる。化合物Ｆ４をＴＦＡで処理することで相当するカルボン酸化合物Ｆ５に変化させる。
【０１８７】
【化１４】
2007518807.tif 000073
【０１８８】
スキームＧに、式（Ｉ）のＹがカルバメートである本発明の化合物の調製を示す。化合物Ｇ１の調製は文献に記述されている方法を用いて実施可能である［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８９、３２（１２）、２５４８−２５５４、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９９８、２５、１２７１］。文献［Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１、３６（１）、５５−６２］に記述されている方法を用いて化合物Ｇ１を化合物Ｇ２に変化させることができる。化合物Ｇ２に二酸化セレンを用いた酸化を受けさせることで結果としてカルボン酸化合物Ｇ３を生じさせることができる。化合物Ｇ３とアミン化合物Ｇ４を適切な連成剤、塩基、活性化剤および溶媒の存在下で連成させることでアミド化合物Ｇ５を生じさせることができる。本発明では、化合物Ｇ３と化合物Ｇ４の連成をＤＣＣおよびＨＯＢｔの存在下で起こさせることで化合物Ｇ５を生じさせる。化合物Ｇ５に還元を水素化物源、例えばホウ水素化ナトリウムなどの存在下で受けさせることでアルコール化合物Ｇ６を生じさせることができ、それをイソシアネート化合物Ｇ７で処理することで化合物Ｇ８を生じさせることができる。化合物Ｇ８に脱保護をｔ−ブチルアルコールおよび炭酸カリウムの存在下で受けさせることでカルバメート化合物Ｇ９を生じさせることができる。
【０１８９】
【化１５】
2007518807.tif 000074
【０１９０】
スキームＨに、式（Ｉ）のＹがヒドロキシメチルである本発明の化合物の調製を示す。ニトリル化合物Ｄ２をＨＣｌガスの存在下でイミデートに変化させた後、それに加水分解を受けさせることで化合物Ｈ１を生じさせることができる。化合物Ｈ１に還元を水素化物源、例えばホウ水素化ナトリウムなどの存在下で受けさせて第一アルコールを生じさせることでメチルアルコール化合物Ｈ２を得ることができる。
【０１９１】
【化１６】
2007518807.tif 000075
【０１９２】
スキームＩに、式（Ｉ）のＹがスルファミン酸メチル基である本発明の化合物の調製を示す。化合物Ｈ２に塩基、例えば水素化ナトリウムなどによる処理を受けさせた後に塩化スルファモイルを添加することで化合物Ｉ１を生じさせることができる。
【０１９３】
【化１７】
2007518807.tif 000076
【０１９４】
スキームＪに、Ｒ３が本発明で定義する如き還Ａ上のアミド置換基である本発明の化合物の一般的製造方法を示す。ジニトロ置換化合物Ｊ１に水添による還元をパラジウム触媒の存在下で受けさせることで化合物Ｊ２を得ることができ、その後、それにＢＯＣ−ＯＮを用いたアシル化を受けさせることで化合物Ｊ３を生じさせることができる。
【０１９５】
化合物Ｊ４に酸クロライド化合物Ｊ５によるアシル化を受けさせることで化合物Ｊ６を生じさせた後、化合物Ｊ６に鹸化を受けさせることでカルボン酸化合物Ｊ７を生じさせることができる。化合物Ｊ３と化合物Ｊ７の連成を適切な連成剤、活性化剤および溶媒を用いて起こさせることで化合物Ｊ８を生じさせることができる。
【０１９６】
化合物Ｊ８が有するＢｏｃ保護基を酸性条件下で除去することで遊離アミンである化合物Ｊ９を生じさせた。化合物Ａ２を有機金属塩基、例えばｎ−ブチルリチウムなどで処理した後に二酸化炭素と反応させることでカルボキシル化ホスホン酸エステルである化合物Ｊ１０を生じさせた。化合物Ｊ１０を塩化チオニルで処理することでそれを酸クロライドに変化させた後、それをアミン化合物Ｊ９と一緒に縮合させることでアミド化合物Ｊ１１を生じさせた。化合物Ｊ１１にブロモトリメチルシランを用いた脱アルキルおよびＨＣｌを用いた処理を受けさせることで化合物Ｊ１２を生じさせた。
【０１９７】
【化１８】
2007518807.tif 000077
【０１９８】
スキームＫに、Ｚがこの上で定義した如きＮ置換インドールである本発明の化合物の一般的製造方法を示す。化合物Ｋ１とアルキル化剤、例えばヨウ化メチルなどまたはアリール化剤、例えばブロモベンゼンなどを酸化銅を用いて反応させることで化合物Ｋ２を生じさせることができる。化合物Ｋ２にヨウ化Ｎ，Ｎ−ジメチルメチレンアンモニウムによる処理を受けさせることで化合物Ｋ３を生じさせることができる。化合物Ｋ３にヨウ化メチルを用いた変換を受けさせることで化合物Ｋ４を生じさせた後、それをホスファイトまたはホスホナイトと反応させることで化合物Ｋ５を生じさせることができる。化合物Ｋ５を化合物Ａ１と反応させた後、それに脱アルキルをこの上に記述した如く受けさせることで化合物Ｋ６を生じさせることができる。
【０１９９】
場合により、化合物Ｋ２が有するフェニル部分をアルコキシカルボニルに置き換えることも可能である。この場合、そのエステルに還元を受けさせることで相当するメチルアルコールを生じさせた後、本分野の技術者に公知の技術および反応体を用いてハロゲン化メチルに変化させることができる。次に、そのハロゲン化物に変換を受けさせることでＺが本発明でこの上に定義した如きインドールである化合物Ａ２を生じさせることができる。その後、化合物Ａ２をスキームＡに従って反応させることでホスホンがインドールＺのアリール部分を通して結合している式（Ｉ）で表される化合物を生じさせることができる。
【０２００】
【化１９】
2007518807.tif 000078
【０２０１】
スキームＬに、Ｒ４がヘテロシクリルカルボニル置換基である本発明の化合物の一般的製造方法を示す。化合物Ｌ１の製造はＪＡＣＳ  １９６３、６、７１１−７１６およびＪＡＣＳ  １９７１、９３（１２）、２８９７−２９０４に記述されている手順を用いて実施可能である。
【０２０２】
化合物Ｌ１を有機金属塩基、例えばブチルリチウムなどと反応させた後にジ−ｔ−ブチルジカーボネートで処理することで化合物Ｌ２を生じさせることができる。化合物Ｌ２にこの上に記述した如き方法を用いた変換を受けさせることで化合物Ｌ４を生じさせることができる。化合物Ｌ４に脱保護を酸性条件下で受けさせることで化合物Ｌ５を生じさせることができる。化合物Ｌ５が有するカルボン酸基にアミン、例えば４−フェニルピペリジンなどによる処理を適切な連成剤、塩基、活性化剤および溶媒の存在下で受けさせることで化合物Ｌ６を生じさせることができる。化合物Ｌ６に脱アルキルをこの上に記述した如く受けさせることで化合物Ｌ７を生じさせる。
【０２０３】
【化２０】
2007518807.tif 000079
【０２０４】
スキームＭに、本発明の化合物の一般的製造方法を示す。Ｒ３がアルコキシカルボニル置換基である化合物Ｍ１に還元を水素化物源の存在下で受けさせることで相当するアルコールである化合物Ｍ２を生じさせることができる。化合物Ｍ２に酸化を受けさせることでアルデヒド化合物Ｍ３を生じさせることができる。化合物Ｍ３とウィッティヒ試薬を反応させるとアルケン化合物Ｍ４が生じる。化合物Ｍ４に鹸化を受けさせることでカルボン酸化合物Ｍ５を生じさせた後、それとアミン、例えばベンジルアミンなどの連成をこの上に記述した如き適切な連成剤の存在下で起こさせることでアミド化合物Ｍ６を生じさせることができる。化合物Ｍ６に脱アルキルをこの上のスキームＡに記述した手順を用いて受けさせることで化合物Ｍ７を生じさせることができる。
【０２０５】
別法として、Ｒ３がアルコキシまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２である本発明の他の化合物を化合物Ｍ２から生じさせることも可能である。化合物Ｍ２が有するヒドロキシ基にアルキル置換を本分野の技術者に公知の反応体および方法を用いて受けさせることでＲ３がアルコキシである化合物を生じさせることができる。別法として、化合物Ｍ２が有するヒドロキシ基を本分野の技術者に公知のいろいろなアシル化剤、例えばイソシアネートなどと反応させることでＲ３がカルバメートである本発明の化合物に到達させることも可能である。
【０２０６】
【化２１】
2007518807.tif 000080
【０２０７】
スキームＮに示すように、化合物Ｍ３といろいろなアミンを水素化物源の存在下で酸性条件下で反応させることで化合物Ｎ１を生じさせることができる。スキームＡに記述した方法を用いて化合物Ｎ１に脱アルキルを受けさせると化合物Ｎ２が生じる。
【０２０８】
【化２２】
2007518807.tif 000081
【０２０９】
Ｒ３がこの上で定義した如き−Ｃ（＝Ｏ）Ｃｙでありかつ前記Ｃｙが窒素原子を通して結合している本発明の化合物の調製をスキームＰに示す。化合物Ｍ１に鹸化を塩基性条件下で受けさせることで化合物Ｐ１を生じさせることができ、それに塩化チオニルを用いた処理を受けさせることで化合物Ｐ２を得ることができる。化合物Ｐ２を複素環式アミンと反応させることで化合物Ｐ３を生じさせることができる。この上に記述した如き方法を用いて化合物Ｐ３に脱アルキルを受けさせると化合物Ｐ４が生じる。
【０２１０】
【化２３】
2007518807.tif 000082
【０２１１】
スキームＱに、Ｒ５およびＲ６が本明細書で定義する如き適切に置換されているアルコキシ置換基である本発明の化合物の製造方法を示す。Ｒ５が水素でありそしてＲ６がヒドロキシルである式Ｑ１で表される化合物と適切に置換されているアルコールをＭＳＮＴ（１−（メシチレン−２−スルホニル）−３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール）の存在下で連成させることで、本明細書で定義する如くＲ５が置換アルキルでありそしてＲ６が置換アルコキシである式Ｑ２で表される化合物を生じさせることができる。
【０２１２】
別法として、式Ｑ１で表される化合物に適切に置換されているアルキル化剤を用いた合成を受けさせることでホスホン酸が有するヒドロキシル基のいずれか一方もしくは両方がアルキル置換された本発明の化合物を生じさせることができる。この場合のアルキル化剤はＲ５またはＲ６で定義した如く場合により置換されていてもよいアルキル置換基であり、そして前記アルキル置換基に脱離基によるアルキル置換を受けさせる。脱離基は求核置換を受けるように活性化される置換基として定義した基であり、それにはハライド、トシレートなどが含まれる。
【０２１３】
【化２４】
2007518807.tif 000083
【０２１４】
スキームＲに、Ｒ５とＲ６（Ｒ６がアルコキシの時）がこれらの両方が結合している原子と一緒になって単環式環を形成している本発明の化合物の調製を示す。式Ｒ１で表されるジオールにベンジル−もしくは低級アルキル−ジクロロホスファイトを用いた処理を受けさせることで式Ｒ２で表される環式ホスホネートを生じさせることができる。式Ｒ２で表される化合物と式Ｂ２で表される化合物を還流条件下で縮合させることで式Ｒ３で表される化合物を生じさせることができる。式Ｒ３で表される化合物から式Ｒ４で表される化合物を生じさせる合成はスキームＡに記述した方法を用いて達成可能である。
具体的合成方法
以下の実施例は本発明の理解を補助する目的で挙げるものであり、本請求項に挙げる発明を決して制限することを意図するものでなく、制限するとして解釈されるべきでない。示す中間体をまた本発明の追加的化合物を製造する目的で後の実施例で用いることもあり得る。反応のいずれに関しても得る収率を最適にしようとする試みは行わなかった。本分野の技術者は、反応時間、温度、溶媒および／または反応体を常規通り変えることでそのような収率を高くする方法を知っているであろう。
【０２１５】
化学品の全部を商業的供給業者から入手して、さらなる精製無しに用いた。Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＣ（商標）３００Ｂ（３００ＭＨｚプロトン）またはＢｒｕｋｅｒ（商標）ＡＭ−４００（４００ＭＨｚプロトン）スペクトロメータを用い、Ｍｅ４Ｓｉを内部標準として用いて、１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを記録した（ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｍ＝多重線、ｔ＝三重線、ｂｒ＝幅広）。Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ（商標）質量分析装置またはＡｇｉｌｅｎｔ（商標）ＨＰＬＣ質量分析装置を用いてＥＳ−ＭＳを記録した。Ｗｈａｔｍａｎ（商標）２５０−μｍシリカゲルプレートを用いてＴＬＣを実施した。Ａｎａｌｔｅｃｈ（商標）先細シリカゲルＧＦプレートを用いて調製用ＴＬＣを実施した。調製用ＨＰＬＣ分離では、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（商標）Ｋｒｏｍａｓｉｌ  １００Ａ  Ｃ１８カラム（２５ｃｍｘ５０ｍｍまたは１０ｃｍｘ２１．２ｍｍ）が用いられているＧｉｌｓｏｎ（商標）ＨＰＬＣを用い、ＣＨ３ＣＮ／水／０．２％ＴＦＡの勾配を用いて分離を実施し、分析用ＨＰＬＣ分離では、Ｓｕｐｅｌｃｏ（商標）ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓカラム（５ｃｍｘ２．１ｍｍ）またはＹＭＣ（商標）Ｊ’Ｓｐｈｅｒｅ  Ｈ８０  Ｓ４カラム（５ｃｍｘ２ｍｍ）を用い、Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ（商標）１１００  ＵＶ検出器を用いて２２０ｎｍおよび２５４ｎｍの所を検出することで分析を実施した。使用した勾配は６分間で１０％から９０％に至るＣＨ３ＣＮ／水／０．１％ＴＦＡであった。報告する純度パーセントデータは２２０ｎｍの所のデータが基になっている。ミクロ分析をＲｏｂｅｒｔｓｏｎ  Ｍｉｃｒｏｌｉｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．に実施してもらった。
【０２１６】
本発明の化合物に関する代表的なＣｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＣＡＳ）インデックス様名をＡｕｔｏｎｏｍ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ２．１命名法ソフトウエアを用いて引き出した。
【実施例１】
【０２１７】
［（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−ホスホン酸、化合物９
化合物１ａ（５．０１ｇ、１９．２ミリモル）と化合物１ｂ（１０ｍＬ）の溶液を１０５分間還流させた。この溶液に濃縮を高真空下９０℃で受けさせることで化合物１ｃを粘性のある淡黄色油として６．０１ｇ得た；ＨＰＬＣ：３．５１分；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３１９（ＭＨ＋）。
【０２１８】
ヘキサン中２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（４．７３ｍＬ、１２ミリモル）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に入れることで生じさせた−７８℃の溶液に化合物１ｃ（３．７７ｇ、１２ミリモル）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を１５分かけて滴下した。更に３０分間撹拌した後の混合物に化合物１ｄ（ナフタレン−２−イルイソシアネート）（２．０ｇ、１２ミリモル）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に入れて５分かけて滴下した。この滴下が終了した後の溶液を室温に到達させて、一晩撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を過剰量で加えた後、層分離を起こさせた。その水性部分にＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）による抽出を受けさせた。その有機抽出液を一緒にして乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、減圧下室温で濃縮した。その残留物をＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）で取り上げ、固体を集めた後、Ｎ２／真空下で乾燥させることで化合物１ｅ（４．３ｇ）を白色粉末として得た：ＨＰＬＣ：４．２５分；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４８８（ＭＨ＋）。
手順Ａ：ホスホネートおよびホスフィネートに脱エチルを受けさせる一般的方法
ホスホネートもしくはホスフィネート（ｘミリモル）をピリジン（ホスホネートもしくはホスフィネート１ミリモル当たり５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に過剰量のブロモトリメチルシラン（５ｘから８ｘミリモル）を３分割して１５分間の間隔で添加する。この混合物を最後の添加後６０分間撹拌した後、減圧下で濃縮する。その残留物を過剰量の１Ｎ  ＨＣｌ水溶液と一緒にして６０分間撹拌する。白色沈澱物を集め、逐次的に１ＮのＨＣｌ水溶液そして水で濯いだ後、Ｎ２／真空下で乾燥させる。その粗生成物の精製を適切な溶媒を用いたすり潰し、塩生成、再結晶化または逆相クロマトグラフィーで行ってもよい。
【０２１９】
化合物１ｅ（４．３ｇ、８．８ミリモル）に脱エチルを手順Ａに従って受けさせた。その粗生成物を下記の如く更に精製した：白色固体をＣＨ３ＣＮと一緒にして６０分間撹拌し、白色固体を集め、ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）で濯いだ後、Ｎ２／真空下で乾燥させることで化合物９を白色粉末として３．２ｇ得た：ＨＰＬＣ：４．４７分；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４３２（ＭＨ＋）。
【０２２０】
化合物９（２．６８ｇ、６．２ミリモル）をＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（１．５ｇ、１２．４ミリモル）をＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。この溶液に濃縮を受けさせた後、その結果として生じた白色固体をｉ−ＰｒＯＨから再結晶化させることで化合物９のトロメタミン塩をオフホワイトの固体として４．０ｇ得た。ＨＰＬＣ：４．４分、９４％；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝４３２；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．３２（ｓ、１０Ｈ）、４．５９（ｄ、１Ｈ）、７．３０−７．４２（重複ｍ、３Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ）、７．７１−７．８０（重複ｍ、３Ｈ）、７．９４−７．０５（重複ｍ、３Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、１１．４０（ｓ、１Ｈ）；分析；Ｃ２０Ｈ１５ＮＯ４ＰＳＣｌ・１．６Ｃ４Ｈ１１ＮＯ３・１．０ｉ−ＰｒＯＨ・０．２５Ｈ２Ｏとして計算した値：Ｃ：５１．１６；Ｈ：６．０１；Ｎ：５．２８；Ｈ２Ｏ：０．６６。測定値：Ｃ：５１．２１；Ｈ：５．９２；Ｎ：５．２２；Ｈ２Ｏ：０．７４。
【０２２１】
【化２５】
2007518807.tif 000084
【０２２２】
本分野の技術者は、用いる出発材料、反応体１種または２種以上および条件を変えることで本発明の他の化合物を調製することができるであろう。実施例１に示した手順を用いることで下記の化合物をさらなる精製無しに調製した：
【０２２３】
【表５８】
2007518807.tif 000085
【実施例２】
【０２２４】
［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−ホスホン酸、化合物１４０
化合物２ａ（３．５ｇ、２６．１ミリモル）を２５ｍＬのＴＨＦに入れることで生じさせた−７８℃の溶液にヘキサン中２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ溶液（１３ｍＬ、３２．６ミリモル）を加えた。この反応物を０℃に温めて２５分間撹拌した後、４ｍＬのＤＭＦをゆっくり加えた。この溶液を還流に１時間加熱した。この反応物を室温に冷却し、水の中に注ぎ込んだ後、Ｅｔ２Ｏで３回抽出した。その有機抽出液を一緒にして食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、減圧下室温で濃縮した。その粗油を２５ｍＬのＭｅＯＨに溶解させ、０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（１．６ｇ、４２ミリモル）を加えた後、２時間撹拌した。アセトンを過剰量で用いて反応を消滅させた後、その混合物に濃縮を受けさせ、そしてその残留物をＥｔＯＡｃと食塩水の間で分離させた。その食塩水にＥｔＯＡｃによる抽出を２回受けさせ、そして有機抽出液を一緒にして食塩水で２回洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、減圧下室温で濃縮した。その粗固体を６：１のＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンと一緒にして撹拌した後、集めることで化合物２ｂ（２．５２ｇ）をオフホワイトの粉末として得た：ＨＰＬＣ：２．８５分。
【０２２５】
化合物２ｂ（２．５２ｇ、１６．８ミリモル）に１０ｍＬの塩化チオニルを加えた後、１．５時間還流させた。この反応物に濃縮を減圧下室温で受けさせた後、その残留物をヘキサンで処理した。濃縮後の残留物を過剰量のトリエチルホスファイト化合物１ｂで処理して、１．５時間還流させた。この反応物に濃縮を減圧下９０℃で受けさせた後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０から４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製を受けさせることで化合物２ｃ（２．５ｇ）を油として得た：ＨＰＬＣ：３．３２分；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２８５（ＭＨ＋）。
【０２２６】
化合物２ｃ（０．６４ｇ、２．２５ミリモル）を用いて化合物１４０を手順Ａに従って調製した：ＨＰＬＣ：３．８７分；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３９８（ＭＨ＋）。
【０２２７】
【化２６】
2007518807.tif 000086
【実施例３】
【０２２８】
［（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（ナフタレン−２−イルチオカルバモイル）−メチル］−ホスホン酸、化合物４５
実施例１に記述した手順を用いかつ２−ナフチルイソシアネートの代わりに２−ナフチルチオイソシアネートを用いることで化合物４５を淡黄色の粉末として合成した：ＨＰＬＣ：４．８９分；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４４８（ＭＨ＋）。
【実施例４】
【０２２９】
［１−（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−１−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ホスホン酸、化合物１２５
ヘキサン中２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（０．４４ｍＬ、１２ミリモル）をＴＨＦ（７ｍＬ）に入れることで生じさせた−７８℃の溶液に化合物１ｃ（３．７７ｇ、１．１ミリモル）をＴＨＦ（７ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。撹拌を３０分間実施した後、シリンジを用いてヨウ化メチル（０．０６８ｍＬ、１．１ミリモル）を滴下した。この反応物を０℃に温めた後、室温になるまで温めた。この溶液を−７８℃に戻した後、ヘキサン中２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ溶液（０．４４ｍＬ、１２ミリモル）を滴下した。３０分間撹拌した後の混合物に化合物１ｄ（０．１９、１．１ミリモル）をＴＨＦ（７ｍＬ）に入れて滴下した。この滴下が終了した後の溶液を室温に到達させて、一晩撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を過剰量で加えた後、層分離を起こさせた。その水性部分にＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍＬ）による抽出を受けさせた。その有機抽出液を一緒にして乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、減圧下室温で濃縮した。その残留物をＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）に溶解させた後、濾過した。その濾液をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することで化合物４ａ（０．０３６ｇ）を得た：ＨＰＬＣ：４．６２分；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ５０２（ＭＨ＋）。
【０２３０】
手順Ａを用いて化合物４ａを化合物１２５に変化させた：ＨＰＬＣ：３．３４分（９４％）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４４４（ＭＨ−）。
【０２３１】
【化２７】
2007518807.tif 000087
【実施例５】
【０２３２】
［（５−クロロ−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−ホスホン酸、化合物８６
化合物１ｅ（０．２０ｇ、０．４１ミリモル）を酢酸（５ｍＬ）に入れて懸濁させて４７．５℃に加熱した後、過ホウ酸ナトリウム四水化物化合物５ａ（０．３１ｇ、２．０ミリモル）を分割して１５分かけて加え、そしてその反応物を４７．５℃で一晩撹拌した。この反応物を水とＥｔＯＡｃの間で分離させることで層分離を起こさせた。その水相にＥｔＯＡｃによる抽出を受けさせた後、その有機相を一緒に逐次的に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液そして食塩水で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、減圧下室温で濃縮した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０−４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することで化合物５ｂ（０．０５２ｇ）を得た：ＨＰＬＣ：３．８７分；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ５２０（ＭＨ＋）。
【０２３３】
手順Ａを用いて化合物５ｂ（０．０５２ｇ、０．１０ミリモル）を化合物８６（０．０１８５ｇ）に変化させた：ＨＰＬＣ：３．２５分（９５％）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４６２（ＭＨ−）。
【０２３４】
【化２８】
2007518807.tif 000088
【実施例６】
【０２３５】
｛［（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル）−メチル｝−メチル−ホスフィン酸、化合物１７
化合物１ａ（１．９６ｇ、７．４８ミリモル）を過剰量のジエチルメチルホスホナイトに入れることで生じさせた溶液を３時間還流させた。この溶液に濃縮を高真空下９０℃で受けさせた後、その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することで化合物６ａを粘性のある若干曇った淡黄色油として１．８８ｇ得た：ＨＰＬＣ：３．１９分；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２９０（ＭＨ＋）。
【０２３６】
化合物６ｂ（５．０ｇ、２７．２ミリモル）を無水ベンゼン（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液にトリエチルアミン（３．７４ｍＬ、２７．２ミリモル）を加えた。この溶液を０℃に冷却した後、化合物６ｃ（５．８６ｍＬ、２７．２ミリモル）を急速滴下し、そして冷却を取り外した。この反応物を１８時間撹拌した後、Ｈ２Ｏの中に注ぎ込んだ。この混合物にＥｔＯＡｃによる抽出を３回受けさせた後、その有機抽出液を一緒にして食塩水で１回洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、減圧下室温で濃縮した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することで化合物６ｄを白色固体として４．８８ｇ得た：ＨＰＬＣ：３．６５分。
【０２３７】
化合物６ｄ（３．４ｇ、１６．３ミリモル）をベンゼン（３０ｍＬ）に溶解させた後、３時間還流させた。この溶液に濃縮を減圧下室温で受けさせた後、その結果として得た粗化合物６ｅを精製無しに次の反応で用いた。
【０２３８】
ヘキサン中２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（８．９ｍＬ、２２．３ミリモル）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に入れることで生じさせた−７８℃の溶液に化合物６ａ（４．７ｇ、１６．３ミリモル）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を１５分かけて滴下した。更に３０分間撹拌した後の混合物に化合物６ｄ（３．４ｇ、１６．３ミリモル）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を５分かけて滴下した。滴下終了後の溶液を−７８℃で３０分間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を過剰量で用いて、冷却した状態で反応を消滅させて、室温で一晩撹拌した。層分離を起こさせた後、その水性部分にＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）による抽出を受けさせた。その有機抽出液を一緒にして食塩水で１回洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、減圧下室温で濃縮した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０−５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することで淡黄色の固体を４．１ｇ得て、それを１５ｍＬのＣＨ３ＣＮと一緒にして撹拌し、固体を集めた後、Ｎ２／真空下で乾燥させることで化合物６ｆを白色粉末として３．５ｇ得た：ＨＰＬＣ：４．０４分、９７％、幅広；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４７０（ＭＨ＋）。
【０２３９】
化合物６ｆ（３．５ｇ、７．４６ミリモル）に脱エチルを手順Ａに従って受けさせた。その固体をＭｅＯＨで取り上げることで更に精製した後、沈澱物を集めることで化合物１７（２．９３ｇ）を白色粉末として得た：ＨＰＬＣ：４．０分。
【０２４０】
化合物１７（２．９３ｇ、６．２ミリモル）をＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物にトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（０．７５ｇ、６．２ミリモル）をＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。この溶液を濾過し、減圧下室温で濃縮した後、その結果として生じた白色固体をＣＨ３ＣＮ／ＥｔＯＡｃから再結晶化させることで化合物１７のトロメタミン塩（３．３５ｇ）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ：４．０２分、１００％；ＭＳ（ＥＳ）４４２（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．０７（ｄ、３Ｈ）、３．４５（ｓ、６Ｈ）、４．４８（ｄ、１Ｈ）、６．１２（ｄ、１Ｈ）、７．１２−７．１８（ｂｒ  ｍ、１Ｈ）、７．２４−７．４５（重複ｍ、４Ｈ）、７．９２−８．００（重複ｍ、３Ｈ）、１０．９２（ｄ、１Ｈ）；分析；Ｃ１９Ｈ２５ＮＯ３ＰＳＣｌＦ２・１．０Ｃ４Ｈ１１ＮＯ３・０．１５Ｈ２Ｏとして計算した値：Ｃ：４８．８４；Ｈ：４．６９；Ｎ：４．９６；Ｈ２Ｏ：０．４８。測定値：Ｃ：４８．９９；Ｈ：４．６２；Ｎ：４．９７；Ｈ２Ｏ：０．４２。
【０２４１】
【化２９】
2007518807.tif 000089
【０２４２】
本分野の技術者は、用いる出発材料、反応体１種または２種以上および条件を変えることで本発明の他の化合物を調製することができるであろう。実施例６に示した手順を用いることで下記の化合物をさらなる精製無しに調製した：
【０２４３】
【表５９】
2007518807.tif 000090
【０２４４】
本分野の技術者は、用いる出発材料、反応体１種または２種以上および条件を変えて実施例６を用いることで下記の化合物を製造することができるであろう：化合物３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０６および３０７。
【実施例７】
【０２４５】
［（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（２−アミノ−４−ベンゾチアゾール−６−イルカルバモイル）−メチル］−ホスホン酸、化合物６９
化合物６ｂを化合物１７に変化させる目的で実施例６に記述した手順を用いて化合物７ａを化合物７ｂに変化させた。化合物７ｂを少量の１，４−ジオキサンに入れて懸濁させた後、気体状ＨＣｌを吹き込むことで透明な黄色溶液を生じさせて、その溶液を１時間撹拌した。この反応物に濃縮を減圧下室温で受けさせ、その残留物を１ＮのＨＣｌ水溶液と一緒にして４５分間撹拌した後、固体を集めることで化合物６９を黄色粉末として得た：ＨＰＬＣ：２．５８分；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４５４（ＭＨ＋）。
【０２４６】
【化３０】
2007518807.tif 000091
【実施例８】
【０２４７】
２−（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ｎ−ナフタレン−２−イル−２−（１ｈ−テトラゾール−５−イル）−アセトアミド、化合物８８
ヘキサン中２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（２．４０ｍＬ、６．０８ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた−７８℃の溶液に化合物８ａ（１．１５ｇ、５．５３ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。撹拌を−７８℃で３０分間実施した後、化合物１ｄ（０．９４ｇ、５．６０ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。１時間後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を過剰量で用いて反応を−７８℃で消滅させた。それを室温になるまで徐々に温めた後、層分離を起こさせて、その水相にＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）による抽出を受けさせた。その有機抽出液を一緒にして乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、減圧下室温で濃縮した。その残留物をＭｅＯＨと一緒にして撹拌した後、沈澱物を集めることで化合物８ｂ（１．５ｇ）をオフホワイトの粉末として得た：ＨＰＬＣ：４．３９分。
【０２４８】
化合物８ｂ（０．２８ｇ、０．７５ミリモル）とアジ化ナトリウム（０．１５ｇ、２．２４ミリモル）と塩酸トリエチルアミン（０．３１ｇ、２．２４ミリモル）をトルエン（７ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液を一晩還流させた。それを室温になるまで冷却した後、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えて、その混合物を激しく撹拌した。その２相混合物を濾過することで黄褐色の固体を集めた。層分離を起こさせた後、その有機層に濃縮を減圧下室温で受けさせた。その残留物をＣＨ３ＣＮで処理した後に黄褐色の固体を集めた。その集めた固体を熱ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）で処理し、冷却した後、固体を集めることで化合物８８を得た：ＨＰＬＣ：４．１１分；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４２０（ＭＨ＋）＝４２０；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．１５（ｓ、１Ｈ）、７．４１−７．６２（重複ｍ、４Ｈ）、７．８２−７．９３（重複ｍ、５Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、１０．９２（ｓ、１Ｈ）。
【０２４９】
【化３１】
2007518807.tif 000092
【実施例９】
【０２５０】
［（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−スルホン酸、化合物５０
化合物１ａ（１．０ｇ、３．８５ミリモル）をアセトン（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に亜硫酸ナトリウム（０．４９ｇ、３．８５ミリモル）とＫＩ（ヨウ化カリウム）（０．１３ｇ、０．７７ミリモル）を水（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。この溶液を３．５時間還流させた後、室温に冷却しそして減圧下で濃縮した。その残留物を１ＮのＨＣｌ（１５ｍＬ）で処理し、濾過した後、その濾液にＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）による抽出を受けさせた。その有機抽出液を一緒にして濾過した後、減圧下室温で濃縮することで化合物９ａを白色粉末として０．６０ｇ得た：ＨＰＬＣ：３．３８分；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２６１（ＭＨ−）。
【０２５１】
化合物９ａ（０．２９ｇ、１．１１ミリモル）をＴＨＦ（７ｍＬ）に入れることで生じさせた−５℃の懸濁液にＥｔ２Ｏ中１Ｍのｉ−ＰｒＭｇＢｒ溶液（１．３９ｍＬ、２．７７ミリモル）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した後、−１０℃に冷却し、次に化合物１ｄ（０．２０ｇ、１．１７ミリモル）をＴＨＦ（７ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液で処理した。撹拌を室温で一晩実施した後、１ＮのＨＣｌ水溶液を３ｍＬ用いて反応を消滅させ、そしてＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その有機層を一緒にして食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、減圧下室温で濃縮した。その結果として生じた黄褐色の発泡体を最少量のＣＨ３ＣＮに溶解させて、一晩放置した。その溶液を濾過し、その濾液に濃縮を減圧下で受けさせた後、その残留物を逆相ＨＰＬＣ（２０−９０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製した。その結果として得た白色粉末をＣＨ３ＣＮに溶解させ、濾過した後、減圧下室温で濃縮することで化合物５０（０．１４ｇ）を白色固体として得た：ＨＰＬＣ：３．１４分；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４３０（ＭＨ−）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．３５（ｓ、１Ｈ）、７．２８−７．５１（重複ｍ、４Ｈ）、７．７２−７．８０（ｍ、３Ｈ）、７．９２−８．０５（重複ｍ、３Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、１０．４０（ｓ、１Ｈ）。
【０２５２】
【化３２】
2007518807.tif 000093
【実施例１０】
【０２５３】
｛［（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（４−アミノ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスホン酸、化合物１２
実施例６に記述した手順を用い、３，４−ジフルオロ桂皮酸の代わりにｐ−ニトロ−桂皮酸を用いかつ化合物６ａの代わりに１ｃを用いることで化合物１０ａを調製した。化合物１０ａ（０．１１５ｇ、０．２２６ミリモル）を６ｍＬの１：１  ＥｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２に入れることで生じさせた溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０６０ｇ）および水加ヒドラジン（０．１７３ｍＬ、３．３５ミリモル）を加えた。２時間後に反応混合物を濾過し、減圧下室温で濃縮した後、その結果として生じた黄色固体を熱アセトニトリルで取り上げて、濾過した。その濾液に濃縮を減圧下室温で受けさせた後、その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、１％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することで化合物１０ｂ（０．０６４ｇ）を明黄色固体として得た：ＨＰＬＣ：２．９４分；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４７９（ＭＨ＋）。
【０２５４】
化合物１０ｂ（０．０６４ｇ、０．１３４ミリモル）に脱エチルを手順Ａに従って受けさせることで化合物１２（０．０３６ｇ）をオレンジ色の固体として得た：ＨＰＬＣ：２．４１分；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４２３（ＭＨ＋）。
【０２５５】
【化３３】
2007518807.tif 000094
【実施例１１】
【０２５６】
｛［（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスホン酸、化合物２
実施例６に記述した手順を用い、化合物６ａの代わりに化合物１ｃ（０．７５ｇ、２．３４ミリモル）を用いた後、手順Ａを用いた脱エチルを実施することで化合物２（０．１１６ｇ）を白色固体として調製した：ＨＰＬＣ：３．９８分；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４４４（ＭＨ＋）；分析；Ｃ１８Ｈ１３ＮＯ３ＰＳＣｌＦ２・１．０Ｃ４Ｈ１１ＮＯ３・０．１０Ｈ２Ｏ  Ｃ４Ｈ１１ＮＯ３・０．３３  Ｃ２Ｈ６Ｏとして計算した値：Ｃ：４６．３４；Ｈ：４．４３；Ｎ：４．８７；Ｈ２Ｏ：１．０４。測定値：Ｃ：４６．４７；Ｈ：４．０９；Ｎ：４．６５；Ｈ２Ｏ：１．３４。
【０２５７】
【化３４】
2007518807.tif 000095
【０２５８】
本分野の技術者は、用いる出発材料、反応体１種または２種以上および条件を変えることで本発明の他の化合物を調製することができるであろう。実施例１１に示した手順を用いることで下記の化合物をさらなる精製無しに調製した：
【０２５９】
【表６０】
2007518807.tif 000096
【０２６０】
本分野の技術者は、用いる出発材料、反応体１種または２種以上および条件を変えて実施例１１を用いることで下記の化合物を製造することができるであろう：化合物１９２，１９３，１９４，１９５，１９６，１９７，１９８，２００，２０１，２０２，２０３，２０４，２０５，２０６，２０７，２０８，２０９，３０８，３０９，３１０，３１１，３１２，３１３，３１４および３１５。
【実施例１２】
【０２６１】
［（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−フェニル−ホスホン酸、化合物８９
化合物１２ａ（０．３５ｇ、１．１７ミリモル）の調製をＡｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９８３、３６、２５１７−２５３６に記述されている方法を用いて実施した。実施例１に記述した手順および手順Ａを用い、化合物１ｃの代わりに化合物１２ａを用いることで化合物８９を白色固体として調製した：ＨＰＬＣ：４．１９分；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４９０（ＭＨ−）。
【０２６２】
【化３５】
2007518807.tif 000097
【実施例１３】
【０２６３】
［（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−カルボン酸、化合物８４
化合物１３ａ（１．０７ｇ、４．７１ミリモル）をＨ２ＳＯ４（０．０２６ｍＬ、０．９４ミリモル）を入れておいたアセトン（１５ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液にイソブチレン（気体）化合物１３ｂの流れを導入した。４０分後に曇りのある溶液に栓をして、一晩撹拌した。この反応物を１ＮのＮａＯＨ水溶液の中に注ぎ込んだ後、層分離を起こさせた。その水性部分にＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１０ｍＬ）による抽出を受けさせた。その有機抽出液を一緒にして食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、減圧下室温で濃縮することで化合物１３ｃ（１．２０ｇ）を得た：ＨＰＬＣ：４．３７分。
【０２６４】
ジイソプロピルアミン（０．２６ｍＬ、１．８４ミリモル）をＴＨＦ（７ｍＬ）に入れることで生じさせた−４０℃の溶液にヘキサン中２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ溶液（０．７４ｍＬ、１．８４ミリモル）を加えた。温度を−７０℃になるまで下げた後、化合物１３ｃ（０．３８ｇ、１．３４ミリモル）をＴＨＦ（７ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をゆっくり滴下した。この混合物を３０分間撹拌した時点で化合物１ｄ（０．２４ｇ、１．４１ミリモル）をＴＨＦ（７ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。４５分後にＮＨ４Ｃｌ水溶液を３ｍＬ用いて反応を消滅させた後、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その有機抽出液を一緒にして食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、減圧下室温で濃縮した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０−１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することで化合物１３ｄ（０．１８ｇ）を得た：ＨＰＬＣ：４．７３分；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４５２（ＭＨ＋）。
【０２６５】
化合物１３ｄ（０．１０ｇ、０．２２ミリモル）を１ｍＬの１：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡに入れることで生じさせた溶液を６５分間放置した。この溶液に濃縮を減圧下室温で受けさせた後、その残留物を室温で真空下に一晩保持した。その残留物をＣＨ３ＣＮに溶解させ、濾過した後、減圧下室温で濃縮した。その残留物を室温でジエチルエーテルを用いてすり潰した後、白色固体を集めることで化合物８４（０．０２３ｇ）を黄褐色の固体として得た：ＨＰＬＣ：４．１６分；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３９６（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．３３（ｓ、１Ｈ）、７．３９−７．５９（重複ｍ、４Ｈ）、７．８２−７．９１（重複ｍ、４Ｈ）、８．０２−８．０８（重複ｍ、２Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、１０．６３（ｓ、１Ｈ）。
【０２６６】
【化３６】
2007518807.tif 000098
【実施例１４】
【０２６７】
［（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−カルバメート、化合物８０
化合物１４ｄの調製を化合物１４ａを用いてＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８９、３２（１２）、２５４８−２５５４およびＪ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９９８、２５、１２７１に記述されている方法で実施した：ＨＰＬＣ：３．９５分。
【０２６８】
Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１、３６（１）、５５−６２に記述されている方法を用いて化合物１４ｄを化合物１４ｅに変化させた。英国特許１３９９０８９（１９７１）に記述されている方法を用いて化合物１４ｅに二酸化セレンを用いた酸化を受けさせることで化合物１４ｆを得た：ＨＰＬＣ：３．７８分；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２３９（ＭＨ−）。
【０２６９】
化合物１４ｆ（２．０ｇ、８．２２ミリモル）と化合物１４ｇ（１．１８ｇ、８．２２ミリモル）とＨＯＢＴ（１．１１ｇ、８．２２ミリモル）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＤＣＣ（１．６９ｇ、８．２２ミリモル）を加えた後、この反応物を４８時間撹拌した。このスラリーを濾過した後、その濾液に濃縮を高真空下室温で受けさせた。その残留物を沸騰しているＣＨ３ＣＮを用いてすり潰して精製することで化合物１４ｈ（１．４１ｇ）を明黄色粉末として得た：ＨＰＬＣ：４．９１分；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３６４（ＭＨ−）。
【０２７０】
化合物１４ｈ（１．０２ｇ、２．７９ミリモル）を２０ｍＬの１：１  ＴＨＦ／ＭｅＯＨに入れることで生じさせた懸濁液にＮａＢＨ４（０．３２ｇ、８．４２ミリモル）を加えた。この反応物を１時間撹拌した後、１ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）を用いて反応を消滅させた。減圧下室温で体積を約５０％小さくした後、その溶液にＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）による抽出を受けさせた。その有機抽出液を一緒にして食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、減圧下室温で濃縮した。その残留物をＣＨ３ＣＮから再結晶化させることで化合物１４ｉ（０．７０ｇ）を得た：ＨＰＬＣ：４．１８分；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３６８（ＭＨ＋）。
【０２７１】
化合物１４ｉ（０．２５ｇ、０．６８ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の懸濁液に化合物１４ｊ（０．１１ｍＬ、０．８８ミリモル）を加えた。撹拌を室温で３時間実施した後、白色固体を集めて、最小体積のＣＨ２Ｃｌ２で濯いだ後、Ｎ２真空下で乾燥させることで化合物１４ｋを０．３６ｇ得た：ＨＰＬＣ：４．５６分；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ５５４（ＭＨ−）。
【０２７２】
化合物１４ｋ（０．３６ｇ、０．６５ミリモル）を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（６ｍＬ）とｔ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液を２時間還流させた後、室温で２４時間撹拌した。この反応物に濃縮を減圧下室温で受けさせ、これを１ＮのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で処理した後、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。その有機抽出液を一緒にして食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、減圧下室温で濃縮することで化合物８０（０．１０５ｇ）を得た：ＨＰＬＣ：４．２９分；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４１０（ＭＨ−）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．１６（ｓ、１Ｈ）、７．３８−７．４９（重複ｍ、３Ｈ）、７．５７−７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．７７−７．８６（重複ｍ、３Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）、１０．０２（ｓ、１Ｈ）。
【０２７３】
【化３７】
2007518807.tif 000099
【実施例１５】
【０２７４】
２−（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−ナフタレン−２−イル−プロピオンアミド、化合物１３６
化合物８ｂ（１．２３ｇ、３．２７ミリモル）を１，４−ジオキサン／メタノール（１：１、５０ｍＬ）に入れることで生じさせた−７８℃の懸濁液をＨＣｌ（気体）で飽和状態にした。この混合物を−２０℃に一晩維持した後、真空下で温度を２０℃未満に維持するようにして濃縮した。その残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の間で分離させた。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、減圧下室温で濃縮し、その結果として得た残留物をＣＨ３ＣＮから再結晶化させることで化合物１５ａ（１．４７ｇ）を白色粉末として得た：ＨＰＬＣ：４．３１分。
【０２７５】
化合物１５ａ（０．２３ｇ、０．５６ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＮａＢＨ４（０．０４３ｇ、１．１２ミリモル）、ＬｉＣｌ（０．０４８ｇ、１．１２ミリモル）およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。この反応物を３０分間撹拌した後、１ＮのＨＣｌ水溶液を数滴滴下することで反応を消滅させた。この混合物を−１０℃に冷却した後、１０ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌで処理した。この混合物にＥｔＯＡｃ（４ｘ）による抽出を受けさせ、その有機抽出液を一緒にして食塩水（４ｘ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、減圧下室温で濃縮することで白色固体を得た。この固体をＣＨ３ＣＮと一緒にしてすり潰すことで化合物１３６（０．１４ｇ）を雪白色の固体としてを得た：ＨＰＬＣ：４．１１分；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３８２（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．６９−３．７５（ｍ、１Ｈ）、４．１１−４．１９（ｍ、１Ｈ）、４．３３−４．３７（ｍ、１Ｈ）、５．１７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ）、７．３７−７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．５９−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．８０−７．８８（ｍ、３Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、１０．４６（ｓ、１Ｈ）。
【０２７６】
【化３８】
2007518807.tif 000100
【実施例１６】
【０２７７】
スルファミン酸２−（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−エチルエステル、化合物１２０
９５％のＮａＨ（０．０１７ｇ、０．６８ミリモル）をＤＭＦ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の懸濁液に化合物１３６（０．１０ｇ、０．２６ミリモル）をＤＭＦ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。この懸濁液を０℃で１時間撹拌した後、塩化スルファモイル（０．０６７ｇ、０．５８ミリモル）を固体として加えた。０℃で１時間撹拌した後の混合物を過剰量の塩化スルファモイルで処理した。撹拌を一晩実施した後、水を用いて反応を消滅させ、そしてＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その有機相を一緒にして食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、減圧下室温で濃縮した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０−４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することで化合物１２０（０．１０ｇ）を白色発泡体として得た：ＨＰＬＣ：４．１２分；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４６１（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４．２９−４．３４（ｍ、１Ｈ）、４．６５−４．７５（ｍ、２Ｈ）、７．３９−７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．５７−７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．８１−７．９０（ｍ、４Ｈ）、８．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．２１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、１０．５５（ｓ、１Ｈ）。
【０２７８】
【化３９】
2007518807.tif 000101
【実施例１７】
【０２７９】
［（４−｛［１−（ナフタレン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ナフタレン−２−イルカルバモイル）−ナフタレン−１−イル−メチル］−ホスホン酸、化合物８
化合物１７ａ（１０ｇ、４５．９ミリモル）をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を１０％Ｐｄ／Ｃに加えた後、水添を４０−５０ｐｓｉで３．５時間実施した。その混合物を濾過（セライト）し、減圧下室温で濃縮した後、その結果として得た材料をＥｔＯＡｃと一緒にすり潰すことで化合物１７ｂを黒色の粗固体として得た。化合物１７ｂ（１．３６ｇ、約８．６１ミリモル）をＤＭＦ（２０ｍＬ）とＴＥＡ（１．３２ｍＬ、９．４６ミリモル）に溶解させた。この溶液に２−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリル（ＢＯＣ−ＯＮ）（２．３３ｇ、９．４６ミリモル）を加えた後、この反応物を５５℃に一晩加熱した。その溶液に濃縮を減圧下室温で受けさせた後、それをシリカゲルの詰め物に通して濾過した。この粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２と一緒にして撹拌した後、濾過することで化合物１７ｃを０．１８ｇ得た。ＨＰＬＣ：２．６８分；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２５９（ＭＨ＋）。
【０２８０】
エチルイソニペコタメート化合物１７ｄ（２．０４ｇ、１３．０ミリモル）とＤＩＰＥＡ（２．３ｍＬ、１３．０ミリモル）を１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に入れることで生じさせた溶液を塩化２−ナフトイル化合物１７ｅ（２．４８ｇ、１３．０ミリモル）で処理した。１．５時間撹拌した後の混合物を逐次的に１ＮのＨＣｌ（２ｘ１０ｍＬ）、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２ｘ１０ｍＬ）そして食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。その有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、減圧下室温で濃縮した。その残留物を１，４−ジオキサン（４１ｍＬ）に溶解させた後、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．６３ｇ、３９ミリモル）を５ｍＬの水に入れることで生じさせた溶液で処理した。２時間後の反応物に濃縮を減圧下室温で受けさせた後、その残留物を１ＮのＨＣｌ水溶液で酸性にし、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。その有機抽出液を一緒にして食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、減圧下室温で濃縮することで化合物１７ｇを３．５７ｇ得た。ＨＰＬＣ：２．７７分；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２８４（ＭＨ＋）。
【０２８１】
化合物１７ｃ（０．１８ｇ、０．７０ミリモル）と化合物１７ｇ（０．２０ｇ、０．７０ミリモル）とＨＯＢＴ（０．０９４ｇ、０．７０ミリモル）をＤＭＦ（８ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＤＣＣ（０．１４ｇ、０．７０ミリモル）を加えた後、この反応物を６日間撹拌した。この混合物を濾過し、減圧下室温で濃縮した後、その残留物を最少量のＣＨ２Ｃｌ２に入れて懸濁させて、再び濾過した。その透明な溶液を１ＮのＫＨＳＯ４水溶液で洗浄し、その有機相を濾過した後、逐次的に飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液そして食塩水で洗浄した。次に、その有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、減圧下室温で濃縮した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０−３％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することで化合物１７ｈ（０．２０ｇ、０．３８２ミリモル）を得た。１７ｈをＴＦＡ（３ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を５０分間撹拌した。この混合物に濃縮を減圧下室温で受けさせた後、その残留物をＣＨ２Ｃｌ２に入れて懸濁させ、飽和Ｎａ２ＣＯ３（２ｘ５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、減圧下室温で濃縮することで化合物１７ｉを０．１７ｇ得た。
【０２８２】
１００ｍＬのＴＨＦと２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（７９．２ｍＬ、０．１９８モル）に−７８℃で化合物１７ｊ（５０ｇ、０．１８モル）の溶液を滴下した。３０分後の反応物にＣＯ２を１時間吹き込んだ後、その時点で混合物を室温に温めた。この混合物を氷浴で冷却しながら飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を過剰量で用いて反応を消滅させた後、揮発性溶媒を減圧下室温で除去した。その結果として得た溶液をＥｔ２Ｏ（３ｘ）で洗浄し、３ＮのＨＣｌ水溶液で酸性にした後、ＥｔＯＡｃ（４ｘ）で抽出した。その有機抽出液を一緒にして水で１回洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過（セライト）した後、減圧下室温で濃縮することで化合物１７ｋを３２．５９ｇ得た：ＨＰＬＣ：３．０６分；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３２３（ＭＨ＋）。
【０２８３】
化合物１７ｋ（０．１３ｇ、０．４０ミリモル）を１ｍＬの塩化チオニルと一緒にして３０分間撹拌した後、この混合物に濃縮を減圧下室温で受けさせた。その残留物をヘキサンで処理した後、再び減圧下室温で濃縮した。その残留物をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、−７８℃で化合物１７ｉ（０．１７ｇ、０．４０ミリモル）をピリジン（３．５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液で処理した。この溶液を室温で一晩撹拌した後、減圧下室温で濃縮した。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で取り上げた後、逐次的に１ＮのＫＨＳＯ４水溶液、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３ｘ５ｍＬ）そして食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、減圧下室温で濃縮した。その残留物を調製用プレート（ｐｒｅｐ−ｐｌａｔｅ）クロマトグラフィー（７５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することで化合物１７ｌを０．１１ｇ得た：ＨＰＬＣ：４．０２分；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ７２８（ＭＨ＋）。
【０２８４】
化合物１７ｌに脱エチルを手順Ａを用いて受けさせることで化合物８（０．０６３ｇ）を得た：ＨＰＬＣ：３．９１分；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４２４｛Ｍ−［ＣＯＣＨ（１−Ｎａｐｈ）Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２｝；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．６−２．２（ｂｒ重複ｍ、４Ｈ）、２．７−３．３（ｂｒ重複ｍ、３Ｈ）、３．６−４．０（ｂｒ  ｍ、１Ｈ）、４．４５−４．７５（ｂｒ  ｍ、１Ｈ）、５．３２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２４Ｈｚ）、７．３９−７．６０（重複ｍ、８Ｈ）、７．７９−８．０（重複ｍ、９Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、８．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、９．９５（ｓ、１Ｈ）、１０．６（ｓ、１Ｈ）。
【０２８５】
【化４０】
2007518807.tif 000102
【実施例１８】
【０２８６】
［（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−ホスホン酸、化合物６３
９５％の水素化ナトリウム（０．３５ｇ、１３．８５ミリモル）をＴＨＦ（３ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を０℃で撹拌しながらこれに４−クロロインドール化合物１８ａ（０．３５ｇ、６．５９ミリモル）をＴＨＦ（３ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を加えた後、この混合物を１５分間撹拌した。ヨウ化メチル（１．０３ｇ、７．２６ミリモル）を加えた後の反応物を一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて反応を消滅させ、揮発物を減圧下室温で除去した後、その結果として得た混合物にＥｔＯＡｃ（３ｘ）による抽出を受けさせた。その有機抽出液を一緒にして食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過（セライト）した後、減圧下室温で濃縮することで化合物１８ｂを油として１．１１ｇ得た：ＨＰＬＣ：３．３７分、７７％。
【０２８７】
化合物１８ｂ（１．０９ｇ、６．５９ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液を撹拌しながらこれに化合物１８ｃ（１．５８ｇ、８．５７ミリモル）を加えた。撹拌を一晩実施した後、固体を集めて、逐次的にＣＨ２Ｃｌ２そしてＥｔ２Ｏで濯いだ。その固体を１ＮのＮａＯＨ水溶液に溶解させた後、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で抽出した。その有機抽出液を一緒にして食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過（セライト）した後、減圧下室温で濃縮することで化合物１８ｄを透明な油として０．９５ｇ得た：ＨＰＬＣ：１．１８分、９７％；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２２３（ＭＨ＋）。
【０２８８】
化合物１８ｂ（０．９４４ｇ、４．２４ミリモル）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を０℃で撹拌しながらこれにヨウ化メチル（０．６６ｇ、４．６６ミリモル）を加えた。撹拌を室温で一晩実施した後、固体を濾過で集めて、逐次的にＥｔＯＨそしてＥｔ２Ｏで濯ぐことで化合物１８ｅを白色固体として１．４６ｇ得た：ＨＰＬＣ：１．９３分、６８％。
【０２８９】
化合物１８ｅ（１．０ｇ、２．７４ミリモル）をトリエチルホスファイト（８ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を一晩還流させた後、高真空下９０℃で濃縮した。その残留物をＥｔＯＡｃに溶解させ、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過（セライト）した後、減圧下室温で濃縮した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０−１％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することで化合物１８ｆを油として０．８２ｇ得た：ＨＰＬＣ：３．３９分；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３１６（ＭＨ＋）。
【０２９０】
化合物１ｃを化合物９に変化させる目的で実施例１に記述した手順（手順Ａによる脱エチルを包含）を用いて化合物１８ｆを化合物６３に変化させた。
【０２９１】
【化４１】
2007518807.tif 000103
【０２９２】
本分野の技術者は、用いる出発材料、反応体１種または２種以上および条件を変えることで本発明の他の化合物を調製することができるであろう。実施例１８に示した手順を用いることで下記の化合物をさらなる精製無しに調製した：
【０２９３】
【表６１】
2007518807.tif 000104
【実施例１９】
【０２９４】
｛（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ホスホン酸、化合物４
実施例１８に記述した手順を用い、４−クロロインドールの代わりに５−クロロインドールを用いることで、化合物１９ａを調製した。
【０２９５】
実施例１１に記述した手順を用いることで、化合物４を調製した：ＨＰＬＣ：３．６０分；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４２３（ＭＨ＋）。
【０２９６】
【化４２】
2007518807.tif 000105
【実施例２０】
【０２９７】
［（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−メチル−ホスフィン酸、化合物１
実施例１８に記述した手順を用い、４−クロロインドールの代わりに５−クロロインドールを用いることで、化合物２０ａを調製した。
【０２９８】
実施例１８に記述した手順を用い、化合物１８ｂの代わりに化合物２０ａを用いることで、化合物２０ｂを調製した。
【０２９９】
実施例１に記述した手順を用いた後に手順Ａを用いた脱エチルを実施することで、化合物２０ｂを化合物１に変化させた：ＨＰＬＣ：３．７７分、９７％；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４２７（ＭＨ＋）。
【０３００】
【化４３】
2007518807.tif 000106
【０３０１】
本分野の技術者は、用いる出発材料、反応体１種または２種以上および条件を変えることで本発明の他の化合物を調製することができるであろう。実施例２０に示した手順を用いることで下記の化合物をさらなる精製無しに調製した：
【０３０２】
【表６２】
2007518807.tif 000107
【実施例２１】
【０３０３】
１−メチル−３−［（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−ホスホノ−メチル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸、化合物５６
実施例１８に記述した手順を用いて化合物２１ａを調製した。ヘキサン中２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（０．５６ｍＬ、１．４０ミリモル）をＴＨＦ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた−７８℃の溶液に化合物２１ａ（０．２７ｇ、０．７９ミリモル）をＴＨＦ（１ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。更に４５分間撹拌した後の混合物に化合物１ｄ（０．１５ｇ、０．８７ミリモル）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）に入れて滴下した。滴下終了後の溶液を−７８℃で２時間撹拌した。この混合物を室温に温め、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を過剰量で添加した後、固体を濾過で集めた。その固体を濯（ＴＨＦ）いだ後、空気で乾燥させることで化合物２１ｂ（０．１２ｇ）を得た：ＨＰＬＣ：３．７７分。
【０３０４】
化合物２１ｂ（０．０６０ｇ、０．１２ミリモル）に脱エチルを手順Ａを用いて受けさせることで化合物５６（０．０４２ｇ）を得た：ＨＰＬＣ：３．１９分；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４２０（Ｍ−Ｈ２Ｏ）。
【０３０５】
【化４４】
2007518807.tif 000108
【実施例２２】
【０３０６】
［［５−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−ホスホン酸、化合物９８
Ｓｙｎｌｅｔｔ  Ｊａｎ．１９９４、９３の方法を用いて調製した化合物２２ａ（０．２７ｇ、０．７５ミリモル）にメチル化を実施例１８の記述した如く受けさせることで化合物２２ｂを０．２７ｇ得た：ＨＰＬＣ：３．６５分、９６．５％；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３６２（ＭＨ＋）。
【０３０７】
実施例１に記述した手順を用いた後に手順Ａを用いた脱エチルを実施することで、化合物２２ｂを化合物９８に変化させた：ＨＰＬＣ：４．４６分；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４８７（ＭＨ−）。
【０３０８】
【化４５】
2007518807.tif 000109
【実施例２３】
【０３０９】
［（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−（１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−メチル］−ホスホン酸、化合物１２８
化合物２３ａ（５．０ｇ、２９ミリモル）と酸化銅（ＩＩ）（４．９ｇ、６３ミリモル）と炭酸カリウム（５．０ｇ、３６ミリモル）とブロモベンゼン（３０ｍＬ）の混合物を１３時間還流させた。この混合物を室温に冷却した後、濾過（ジカライト）しそして減圧下室温で濃縮した。その残留物をヘキサンと一緒にすり潰すことで化合物２３ｂを褐色固体として５．２ｇ得た：ＨＰＬＣ：４．４４分、９３％；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２５２（ＭＨ＋）。
【０３１０】
水素化リチウムアルミニウム（１．０ｇ、２６ミリモル）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の懸濁液に化合物２３ｂ（５．２ｇ、２０ミリモル）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に入れて加えた。この反応物を１時間撹拌した後、湿った状態のＮａ２ＳＯ４を用いて０℃で反応を消滅させた。この混合物をＴＨＦで希釈した後、濾過（ジカライト）した。その濾液に濃縮を減圧下室温で受けさせた後、その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することで化合物２３ｃを白色固体として２．７ｇ得た：ＨＰＬＣ：３．６２分、９９％；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２２４（ＭＨ＋）。
【０３１１】
化合物２３ｃをＤＭＦ（１５ｍＬ）とＣＣｌ４（４ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液にトリフェニルホスフィン（３．４ｇ、１３ミリモル）を加えた後、この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物に濃縮を減圧下室温で受けさせ、それをＥｔＯＡｃに溶解させた後、シリカゲルの短い詰め物に通す（３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）ことで化合物２３ｄを１．３ｇ得た：ＨＰＬＣ：４．１９分、９１％；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ５１３（ＭＨ＋）。
【０３１２】
実施例１に記述した手順を用い、化合物１ａの代わりに化合物２３ｄを用いることで化合物１２８を調製した：ＨＰＬＣ：４．２３分、８３％；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４７９（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３１３】
【化４６】
2007518807.tif 000110
【実施例２４】
【０３１４】
メチル−｛（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−［２−（４−フェニル−ピペリジン−１−カルボニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル］−メチル｝−ホスフィン酸、化合物３２
化合物２４ａの調製をＪＡＣＳ  １９６３、６、７１１−７１６およびＪＡＣＳ  １９７１、９３（１２）、２８９７−２９０４に記述されている手順に従って実施した。
【０３１５】
ヘキサン中２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（８．５ｍＬ、２１．２ミリモル）とＴＨＦ（３３ｍＬ）から生じさせた−７８℃の溶液に化合物２４ａ（３．５２ｇ、１８．４ミリモル）をＴＨＦ（３３ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。その結果として生じた黄色スラリーを４５分間撹拌した後、この混合物にジ−ｔ−ブチルジカーボネート（４．１４ｇ、１９．０ミリモル）をＴＨＦ（３３ｍＬ）に入れて滴下した。滴下終了後の溶液を室温に到達させた後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を５０ｍＬ用いて反応を消滅させた。層分離を起こさせた後、その水性部分にＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）による抽出を受けさせた。その有機相を一緒にして乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、減圧下室温で濃縮した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０から７５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することで化合物２４ｂを３．６８ｇ得た：ＨＰＬＣ：２．７４分、９０％；ＭＳ（ＥＳ）Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）＝２９２。
【０３１６】
実施例１８に記述した手順を用い、化合物１８ｄの代わりに化合物２４ｂ（３．６８ｇ、１２．６５ミリモル）を用いかつトリエチルホスファイトの代わりにジエチルメチルホスファイトを用いることで化合物２４ｃ（３．３６ｇ）を調製した：ＨＰＬＣ：３．６７分。
【０３１７】
実施例１に記述した手順を用いた後に手順Ａを用いた脱エチルを実施することで、化合物２４ｃ（３．３６ｇ、９．５ミリモル）を化合物２４ｄ（２．１８ｇ）に変化させた：ＨＰＬＣ：４．２４分；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ５２４（ＭＨ＋）。
【０３１８】
化合物２４ｄ（２．１８ｇ、４．１７ミリモル）にＴＦＡを５ｍＬ加えた。５０分後の混合物に濃縮を減圧下室温で受けさせた後、その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０から２０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製することで化合物２４ｅを０．３０ｇ得た：ＨＰＬＣ：３．６３分、９１％；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４６８（ＭＨ＋）。
【０３１９】
化合物２４ｅ（０．２０ｇ、０．４３ミリモル）と化合物２４ｆ（０．０７ｇ、０．４５ミリモル）とＨＯＢＴ（０．０６１ｇ、０．４５ミリモル）をＤＭＦ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＤＣＣ（０．０９３ｇ、０．４５ミリモル）を加えた。１時間後の反応混合物を濾過した後、その残留物を最少量のＣＨ２Ｃｌ２に入れて懸濁させて、濾過した。その濾液を逐次的に１ＮのＨＣｌ（２Ｘ）、１０％のＮａ２ＣＯ３水溶液そして食塩水で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、減圧下室温で濃縮した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０−６０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製することで化合物２４ｇを０．１２ｇ得た：ＨＰＬＣ：４．４４分；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ６１１（ＭＨ＋）。
【０３２０】
化合物２４ｇ（０．１２ｇ、０．１９７ミリモル）に脱エチルを手順Ａを用いて受けさせることで化合物３２（０．０８６ｇ）を得た：ＨＰＬＣ：４．４９分、９２％；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ５８３（ＭＨ＋）。
【０３２１】
【化４７】
2007518807.tif 000111
【０３２２】
本分野の技術者は、用いる出発材料、反応体１種または２種以上および条件を変えることで本発明の他の化合物を調製することができるであろう。実施例２４に示した手順を用いることで下記の化合物をさらなる精製無しに調製した：
【０３２３】
【表６３】
2007518807.tif 000112
【実施例２５】
【０３２４】
［（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−（３−フェニル−プロピル）−ホスフィン酸、化合物３６
化合物２５ａの調製をＪＡＣＳ  ２００２、１２４、９３８６−９３８７およびＪ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ  ２００２、６４３−６４４、１５４−６３に記述されている手順に従って実施した。
【０３２５】
化合物２５ａ（０．５１ｇ、２．５８ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた−７８℃の溶液にヘキサン中２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ溶液（１．２９ｍＬ、３．２２ミリモル）を加えた。撹拌を３０分間実施した後、化合物１ａ（０．２２５ｇ、０．８６ミリモル）をＴＨＦ（７ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。３５分後に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を過剰量で用いて反応を消滅させた後、層分離を起こさせた。その水層にＥｔＯＡｃ（３ｘ）による抽出を受けさせた後、その有機抽出液を一緒にして食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、減圧下室温で濃縮した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０−３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することで化合物２５ｂを０．０７０ｇ得た：ＨＰＬＣ：３．９３分、８８％；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３７９（ＭＨ＋）。
【０３２６】
脱エチル手順Ａを伴わせて実施例１に記述した手順を用いることで化合物２５ｂを化合物３６に変化させた：ＨＰＬＣ：４．７０分、９０％；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ５２０（ＭＨ＋）。
【０３２７】
【化４８】
2007518807.tif 000113
【０３２８】
本分野の技術者は、用いる出発材料、反応体１種または２種以上および条件を変えることで本発明の他の化合物を調製することができるであろう。実施例２５に示した手順を用いることで下記の化合物をさらなる精製無しに調製した：
【０３２９】
【表６４】
2007518807.tif 000114
【実施例２６】
【０３３０】
３−（２−ナフタレン−１−イル−２−ホスホノ−アセチルアミノ）−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル、化合物７５
実施例１７に記述した手順を用いて化合物１７ｋを化合物７５に変化させた：ＨＰＬＣ：４．１３分；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４５０（ＭＨ＋）。
【０３３１】
本分野の技術者は、用いる出発材料、反応体１種または２種以上および条件を変えることで本発明の他の化合物を調製することができるであろう。実施例２６に示した手順を用いることで下記の化合物をさらなる精製無しに調製した：
【０３３２】
【表６５】
2007518807.tif 000115
【実施例２７】
【０３３３】
［（３−ベンジルカルバモイルオキシメチル−ナフタレン−２−イルカルバモイル）−ナフタレン−１−イル−メチル］−ホスホン酸、化合物７２
化合物７５（７．６ｇ、１５．０３ミリモル）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の懸濁液にトルエン中１Ｍの水素化ジイソブチルアルミニウム溶液（９０ｍＬ）を滴下した後、室温で一晩撹拌した。この反応物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応を消滅させた後、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。その有機抽出液を一緒にして濾過（セライト）し、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、減圧下室温で濃縮した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−３％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。生成物をＭｅＯＨから再結晶化させることで化合物２７ａ（１．８５ｇ）を結晶性固体として得た：ＨＰＬＣ：３．６６分；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４７８（ＭＨ＋）。
【０３３４】
化合物２７ａ（０．３０ｇ、０．６３ミリモル）をＴＨＦ（４ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にトリエチルアミン（２８μｌ、０．２０ミリモル）に続いてベンジルイソシアネート（０．０８４ｇ、０．６３ミリモル）をＴＨＦ（２ｍＬ）に入れて滴下した。そのフラスコを箔で巻いた後、室温で９６時間撹拌した。追加的ベンジルイソシアネート（０．０４２ｇ、０．０３２ミリモル）およびトリエチルアミン（６０μｌ、０．４３ミリモル）を加えた後の反応物を更に４８時間撹拌した。この混合物に濃縮を減圧下室温で受けさせた後、その残留物をＣＨ２Ｃｌ２で取り上げたて、逐次的に１ＮのＫＨＳＯ４水溶液（２ｘ）そして食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、減圧下室温で濃縮した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０−３％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することで化合物２７ｂを０．２２ｇ得た：ＨＰＬＣ：４．１９分、９５％；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ６１１（ＭＨ＋）。
【０３３５】
化合物２７ｂ（０．２２ｇ、０．３６ミリモル）に脱エチルを手順Ａを用いて受けさせることで化合物７２（０．１６ｇ）を得た：ＨＰＬＣ：３．８０分；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ５５５（ＭＨ＋）。
【０３３６】
【化４９】
2007518807.tif 000116
【０３３７】
本分野の技術者は、用いる出発材料、反応体１種または２種以上および条件を変えることで本発明の他の化合物を調製することができるであろう。実施例２７に示した手順を用いることで下記の化合物をさらなる精製無しに調製した：
【０３３８】
【表６６】
2007518807.tif 000117
【実施例２８】
【０３３９】
｛［３−（２−ベンジルカルバモイル−ビニル）−ナフタレン−２−イルカルバモイル］−ナフタレン−１−イル−メチル｝−ホスホン酸、化合物１０９
化合物２７ａ（３．９ｇ、８．１ミリモル）をＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を活性化ＭｎＯ２（７．０ｇ、８０ミリモル）で処理した後、４８時間撹拌した。この混合物を濾過（セライト）した後、減圧下室温で濃縮した。その残留物をＥｔ２Ｏと一緒にしてすり潰すことで化合物２８ａを黄色粉末として３ｇ得た：ＨＰＬＣ：４．３５分；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４７６（ＭＨ＋）。
【０３４０】
化合物２８ａ（１．０ｇ、２．０ミリモル）と酢酸メチル−トリフェニルホスホラニリデン（１．５ｇ、４．５ミリモル）とＴＨＦ（２５ｍＬ）の溶液を７時間還流させた後、減圧下室温で濃縮した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することで化合物２８ｂを１．４ｇ得た：ＨＰＬＣ：４．３３分；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ５３１（ＭＨ＋）。
【０３４１】
化合物２８ｂ（１．０ｇ、１．８９ミリモル）を３：１のジオキサン−Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＬｉＯＨ（０．１８ｇ、７．５０ミリモル）を加えた後、この混合物を３時間撹拌した。層分離を起こさせた後、その水層を３ＮのＨＣｌで酸性にして、ＥｔＯＡｃによる抽出を繰り返し実施した。その有機抽出液を一緒にして乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濾過した。その濾液に濃縮を減圧下室温で受けさせることで化合物２８ｃを白色発泡体として０．５２ｇ得た：ＨＰＬＣ：３．８９分、７０％；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ５１８（ＭＨ＋）。
【０３４２】
化合物２８ｃ（０．４０ｇ）とベンジルアミン（０．１０ｇ、０．９３ミリモル）とＨＯＢｔ（０．１０４ｇ、０．７７ミリモル）をＤＭＦ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＤＭＦ（１ｍＬ）に入れておいたＤＣＣ（０．１６ｇ、０．７７ミリモル）による処理を受けさせた。この混合物を２４時間撹拌した後、濾過（セライト）し、そして減圧下室温で濃縮した。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２で取り上げ、逐次的に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏ、１ＮのＫＨＳＯ４水溶液そしてＨ２Ｏで洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、そして濾過した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することで化合物２８ｄを０．２２ｇ得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ６０７（ＭＨ＋）。
【０３４３】
化合物２８ｄに脱エチルを手順Ａを用いて受けさせることで化合物１０９を得た：ＨＰＬＣ：３．６４分；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝５５１。
【０３４４】
【化５０】
2007518807.tif 000118
【実施例２９】
【０３４５】
［（３−シクロヘキシルアミノメチル−ナフタレン−２−イルカルバモイル）−ナフタレン−１−イル−メチル］−ホスホン酸、化合物７０
化合物２８ａ（０．１２５ｇ、０．２６３ミリモル）とシクロヘキシルアミン（０．０３１ｇ、０．３１６ミリモル）をＤＣＥ（４ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（０．１１１ｇ、０．５２６ミリモル）および氷酢酸（０．０１７ｇ、０．３１６ミリモル）を加えた後、この混合物を４８時間撹拌した。この反応物を３ＮのＮａＯＨで処理した後、層分離を起こさせた。その水層にＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）による抽出を受けさせた後、その有機抽出液を一緒にして水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過（セライト）した後、減圧下室温で濃縮した。その残留物を１ＮのＨＣｌ水溶液で処理し、固体を集め、水で濯いだ後、空気で乾燥させた。その生成物をＣＨ３ＣＮに溶解させ、Ｅｔ２Ｏを用いて沈澱を起こさせ、固体を集めた後、Ｅｔ２Ｏで濯ぐことで化合物２９ａを０．０８４ｇ得た：ＨＰＬＣ：３．２７分；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ５５９（ＭＨ＋）。
【０３４６】
化合物２９ａ（０．０７９ｇ）を用いて化合物７０の調製を脱エチル手順Ａで実施した。粗生成物を１：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡに溶解させた後、濃縮した。その残留物をＥｔ２Ｏと一緒にして撹拌し、固体を集めた後、Ｅｔ２Ｏで濯ぐことで化合物７０（０．０４６ｇ）を得た：ＨＰＬＣ：２．９１分；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ５０３（ＭＨ＋）。
【０３４７】
【化５１】
2007518807.tif 000119
【０３４８】
本分野の技術者は、用いる出発材料、反応体１種または２種以上および条件を変えることで本発明の他の化合物を調製することができるであろう。実施例２９に示した手順を用いることで下記の化合物をさらなる精製無しに調製した：
【０３４９】
【表６７】
2007518807.tif 000120
【実施例３０】
【０３５０】
｛［３−（｛メチル−［１−（ナフタレン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−アミノ｝−メチル−ナフタレン−２−イルカルバモイル］−ナフタレン−１−イル−メチル｝−ホスホン酸、化合物１０２
実施例２９の手順を用い、シクロヘキシルアミンの代わりに（４−メチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−ナフタレン−２−イル−メタノンを用いることで化合物１０２を調製した：ＨＰＬＣ：３．１２分；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ６７２（ＭＨ＋）。
【実施例３１】
【０３５１】
（｛３−［（１−ベンゾイル−ピペリジン−４−イルアミノ）−メチル］−ナフタレン−２−イルカルバモイル｝−ナフタレン−１−イル−メチル）−ホスホン酸、化合物４４
実施例２９の手順を用い、シクロヘキシルアミンの代わりに（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニル−メタノンを用いることで化合物４４を調製した：ＨＰＬＣ：２．８４分；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ６０８（ＭＨ＋）。
【実施例３２】
【０３５２】
（｛３−［４−（６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−ナフタレン−２−イルカルバモイル｝−ナフタレン−１−イル−メチル）−ホスホン酸、化合物６０
実施例１７の手順を用いて化合物１７ｋを化合物３２ａに変化させた。
【０３５３】
化合物３２ａ（９．０２ｇ、１７．９ミリモル）を１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２．２５ｇ、５３．６ミリモル）を水（２５ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を加えた。この混合物を４．５時間撹拌した後、減圧下室温で濃縮した。その残留物を１ＮのＨＣｌとＥｔＯＡｃの間で分離させた後、その水性部分にＥｔＯＡｃ（５ｘ）による抽出を受けさせた。その有機抽出液を一緒にして食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、減圧下室温で濃縮した。その固体をＭｅＯＨに入れて懸濁させ、集め、ＭｅＯＨで洗浄した後、Ｎ２／真空下で乾燥させることで化合物３２ｂを白色粉末として６．８７ｇ得た：ＨＰＬＣ：３．９９分。
【０３５４】
化合物３２（２．８５ｇ、９．７９ミリモル）と過剰量の塩化チオニルの混合物を溶液が透明になるまで撹拌した。この溶液に濃縮を減圧下室温で受けさせた後、その残留物をヘキサンで取り上げて、減圧下室温で濃縮した。その残留物をＣＨ３ＣＮと一緒にして撹拌し、固体を集めた後、Ｎ２／真空下で乾燥させることで化合物３２ｃを２．４５ｇ得た：ＨＰＬＣ：４．１０分、８７％。
【０３５５】
化合物３２ｃ（０．３１ｇ、０．６６ミリモル）と化合物３２ｄ（０．３３ｇ、１．３１１ミリモル；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８７、３０（５）、８１４−８１９）をＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を１時間還流させた。この混合物を室温に冷却し、濾過した後、減圧下室温で濃縮した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０−３％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することで化合物３２ｅを０．３８ｇ得た：ＨＰＬＣ：３．９８分。
【０３５６】
化合物３２ｅ（０．１８ｇ、０．２５ミリモル）に脱エチルを手順Ａを用いて受けさせることで化合物６０（０．１４ｇ）を得た：ＨＰＬＣ：３．６５分；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ６６９（ＭＨ＋）。
【０３５７】
【化５２】
2007518807.tif 000121
【０３５８】
本分野の技術者は、用いる出発材料、反応体１種または２種以上および条件を変えることで本発明の他の化合物を調製することができるであろう。実施例３２に示した手順を用いることで下記の化合物をさらなる精製無しに調製した：
【０３５９】
【表６８】
2007518807.tif 000122
【実施例３３】
【０３６０】
（｛３−［メチル−（４−フェニル−シクロヘキソ−３−エニル）−カルバモイル］−ナフタレン−２−イルカルバモイル｝−ナフタレン−１−イル−メチル）−ホスホン酸、化合物４６
化合物３３ａ（０．６８ｇ、３．９６ミリモル；Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．１９９４、２４（６）、７９９−８０８）と２Ｍのメチルアミン溶液（２ｍＬ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１．３０ｇ、５．９４ミリモル）に続いて氷酢酸（０．２４ｇ、３．９６ミリモル）を加えた。２．５時間撹拌した後の混合物を水で処理した後、Ｃｌ２Ｃｌ２（３ｘ）で抽出した。その有機抽出液を一緒にして乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過（セライト）した後、減圧下室温で濃縮した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０−１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することで化合物３３ｂを粘着性のある明褐色固体として０．２５ｇ得た：ＨＰＬＣ：１．９１分；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  １８８（ＭＨ＋）。
【０３６１】
実施例３２に記述した手順を用いて化合物３３ｂを化合物４６に変化させた：ＨＰＬＣ：３．９７分；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ６０５（ＭＨ＋）。
【０３６２】
【化５３】
2007518807.tif 000123
【実施例３４】
【０３６３】
［（３−ベンジルカルバモイル−ナフタレン−２−イルカルバモイル）−ナフタレン−１−イル−メチル］−ホスホン酸、化合物１１９
化合物３２を用いて化合物１１９を標準的ＢＯＰ−Ｃｌ／ＴＥＡ連成そして手順Ａを用いた脱エチルで生じさせた：ＨＰＬＣ：３．８１分、９０％；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ５２５（ＭＨ＋）。
【実施例３５】
【０３６４】
［（５−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−ホスホン酸、化合物２３
化合物３５ａ（６−ブロモベンゾチオフェン）の調製をＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８、４１、４４８６−４４９１に記述されている方法を用いて実施した。この上に示した文献に記述されている方法を用いて化合物３５ａ（３．４５ｇ、１６．２ミリモル）を３．６８ｇの粗化合物３５ｂに変化させた：ＨＰＬＣ：４．１４分、５３％。
【０３６５】
化合物１ｃを化合物９に変化させる目的で実施例１に示した手順に従うことで化合物３５ｂを化合物２３に変化させた：ＨＰＬＣ：４．５３分；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４７５（ＭＨ−）。
【０３６６】
【化５４】
2007518807.tif 000124
【０３６７】
本分野の技術者は、用いる出発材料、反応体１種または２種以上および条件を変えることで本発明の他の化合物を調製することができるであろう。実施例３５に示した手順を用いることで下記の化合物をさらなる精製無しに調製した：
【０３６８】
【表６９】
2007518807.tif 000125
【実施例３６】
【０３６９】
［（５−フェニル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−ホスホン酸、化合物７１
ヒートガンで乾燥させておいたフラスコにＡｒ下で逐次的にトルエン（１５ｍＬ）、化合物３５ａ（０．３３ｇ、０．９１ミリモル）そして次にテトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（０．０５３ｇ、０．０４６ミリモル）を加えた。３０分間撹拌した後の混合物をフェニルホウ素酸化合物３６ａ（０．１７ｇ、１．３６ミリモル）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に続いて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７．５ｍＬ）で処理した。その混合物を還流下に４時間置いた後、室温に冷却して、食塩水（１５ｍＬ）で処理した。層分離を起こさせた後、その水性部分にＥｔＯＡｃ（３ｘ）による抽出を受けさせ、その有機抽出液を一緒にして逐次的に１ＮのＮａＯＨ水溶液（３ｘ）そして食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、減圧下室温で濃縮した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０−３％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することで化合物３６ｂを０．２７ｇ得た：ＨＰＬＣ：３．９１分、９５％；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３６１（ＭＨ＋）。
【０３７０】
化合物３５ａを化合物３５ｂに変化させる目的で実施例３５に示した手順に従うことで化合物３６ｂを化合物３６ｃに変化させた。
【０３７１】
化合物１ｃを化合物９に変化させる目的で手順Ａを伴わせて実施例１に示した手順に従うことで化合物３６ｃを化合物７１に変化させた：ＨＰＬＣ：４．８４分；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ５７２（ＭＨ−）。
【０３７２】
【化５５】
2007518807.tif 000126
【０３７３】
本分野の技術者は、用いる出発材料、反応体１種または２種以上および条件を変えることで本発明の他の化合物を調製することができるであろう。実施例３６に示した手順を用いることで下記の化合物をさらなる精製無しに調製した：
【０３７４】
【表７０】
2007518807.tif 000127
【実施例３７】
【０３７５】
［（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−（１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−メチル］−ホスホン酸、化合物８２
Ｎ−フェニルインドール化合物３７ａの調製をＪＯＣ  ２００１、６６（２３）、７７２９−７７３７に記述されている手順を用いて実施した。
【０３７６】
実施例１８に記述した手順を用い、化合物１８ｂの代わりに化合物３７ａを用いることで化合物８２を調製した：ＨＰＬＣ：４．０４分；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４５７（ＭＨ＋）。
【０３７７】
【化５６】
2007518807.tif 000128
【実施例３８】
【０３７８】
［（３−ベンジル−ナフタレン−２−イルカルバモイル）−ナフタレン−１−イル−メチル］−ホスホン酸、化合物１２２
実施例１７に記述した手順を用い、化合物１７ｉの代わりに化合物３８ａ（０．３０ｇ、１．８９ミリモル）を用いることで化合物３８ｂ（０．３８ｇ）を調製した：ＨＰＬＣ：３．８５分、９５％；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４６４（ＭＨ＋）。
【０３７９】
ＪＡＣＳ  １９９８、１１０（１４）、４７８９に記述されている方法を用いて化合物３８ｂ（０．２２ｇ、０．４８ミリモル）を化合物３８ｃ（０．１６ｇ）に変化させた：ＨＰＬＣ：４．４３分、９８％。
【０３８０】
化合物３８ｃ（０．１４ｇ、０．２５ミリモル）に脱エチルを手順Ａを用いて受けさせることで化合物１２２（０．１１４ｇ）を得た：ＨＰＬＣ：４．０８分；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４９８（ＭＨ＋）。
【０３８１】
【化５７】
2007518807.tif 000129
【０３８２】
本分野の技術者は、用いる出発材料、反応体１種または２種以上および条件を変えることで本発明の他の化合物を調製することができるであろう。実施例３８に示した手順を用いることで下記の化合物をさらなる精製無しに調製した：
【０３８３】
【表７１】
2007518807.tif 000130
【実施例３９】
【０３８４】
［ナフタレン−１−イル−（３−フェニルカルバモイルオキシ−ナフタレン−２−イル−カルバモイル）−メチル］−ホスホン酸、化合物９５
実施例２７に記述した手順を用い、化合物２７ａの代わりに化合物３８ｂ（０．１９ｇ、０．４１ミリモル）を用いかつベンジルイソシアネートの代わりにフェニルイソシアネートを用いることで化合物３９ａ（０．１８ｇ）を調製した：ＨＰＬＣ：４．３０分、９５％；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ５８３（ＭＨ＋）。
【０３８５】
化合物３９ａ（０．１８ｇ、０．３１ミリモル）に脱エチルを手順Ａを用いて受けさせることで化合物９５（０．１２ｇ）を得た：ＨＰＬＣ：４．１６分；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ５２７（ＭＨ＋）。
【０３８６】
【化５８】
2007518807.tif 000131
【実施例４０】
【０３８７】
［（３−｛［１−（ナフタレン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ナフタレン−２−イルカルバモイル）−ナフタレン−１−イル−メチル］−ホスホン酸、化合物１４１
化合物４０ａの合成をＪＡＣＳ  １９９３、１１５（４）、１３２１−１３２９に記述されている方法を用いて実施した。
【０３８８】
実施例１７に記述した手順を用い、化合物１７ｃの代わりに化合物４０ａ（０．８０ｇ、３．１１ミリモル）を用いることで化合物４０ｂ（０．５３ｇ）を調製した：ＨＰＬＣ：４．２０分。
【０３８９】
化合物４０ｂ（０．２８ｇ、０．５０ミリモル）をＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解させた後、３０分間放置した。この溶液に濃縮を減圧下室温で受けさせることで化合物４０ｃを４．２  ＴＦＡ溶媒和物として０．４７ｇ得た：ＨＰＬＣ：３．４０分；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４６３（ＭＨ＋）。
【０３９０】
化合物４０ｃ（０．４７ｇ）とジイソプロピルアミン（０．３７ｍＬ、２．１ミリモル）とＨＯＢｔ（０．０６８ｇ、０．５０ミリモル）とＢｏｃ−イソニペコチン酸（０．１１５ｇ、０．５０ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＤＣＣ（０．１０３ｇ、０．５０ミリモル）を加えた。７２時間撹拌した後の混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した後、濾過した。その濾液を逐次的に１ＮのＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液そして食塩水で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、減圧下室温で濃縮した。その残留物をＣＨ３ＣＮから結晶化させることで化合物４０ｄを白色固体として０．１４ｇ得た：ＨＰＬＣ：４．０８分；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ６７４（ＭＨ＋）。
【０３９１】
化合物４０ｄ（０．１４ｇ、０．２１ミリモル）をＴＦＡ（１ｍＬ）と一緒にして４５分間撹拌した後、濃縮した。その残留物をＤＩＰＥＡ（０．２１ｍＬ、１．２ミリモル）を入れておいたＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解させた。この混合物に塩化２−ナフトイル（０．０４ｇ、０．２１ミリモル）を加えた後、この反応物を２０分間撹拌した。この混合物を逐次的に１ＮのＫＨＳＯ４水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液そして食塩水で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、減圧下室温で濃縮することで化合物４０ｅを白色固体として０．１５ｇ得た：ＨＰＬＣ：４．０１分。
【０３９２】
化合物４０ｅに脱エチルを手順Ａを用いて受けさせることで化合物１４１を得た：ＨＰＬＣ：３．７５分；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ６７２（ＭＨ＋）。
【０３９３】
【化５９】
2007518807.tif 000132
【０３９４】
本分野の技術者は、用いる出発材料、反応体１種または２種以上および条件を変えることで本発明の他の化合物を調製することができるであろう。実施例４０に示した手順を用いることで下記の化合物をさらなる精製無しに調製した：
【０３９５】
【表７２】
2007518807.tif 000133
【実施例４１】
【０３９６】
［２−（２−ナフタレン−１−イル−２−ホスホノ−アセチルアミノ）−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸メチルエステル、化合物１３４
化合物３８ａを３８ｃに変化させる目的で実施例３８に記述した手順を用い、臭化ベンジルの代わりにブロモ酢酸メチルを用いて化合物４１ａを反応させることで化合物４１ｂを得た。
【０３９７】
化合物４１ｂに脱エチルを手順Ａを用いて受けさせることで化合物１３４を得た：ＨＰＬＣ：４．２３分；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４９８（ＭＨ＋）。
【０３９８】
【化６０】
2007518807.tif 000134
【実施例４２】
【０３９９】
（ナフタレン−１−イル−｛１−［２−オキソ−２−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−ナフタレン−２−イルカルバモイル｝−メチル）−ホスホン酸、化合物１１４
化合物３２ａから３２ｂを生じさせる鹸化で実施例３２に示した手順を用いて化合物４１ｂ（１．０１ｇ、１．８９ミリモル）を化合物４２ａ（１．１２ｇ）に変化させた：ＨＰＬＣ：３．７８分；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ５２２（ＭＨ＋）。
【０４００】
実施例２４に記述した手順を用い、化合物２４ｅの代わりに化合物４２ａ（０．２５ｇ、０．４８ミリモル）を用いることで化合物４２ｂ（０．２７ｇ）を調製した：ＨＰＬＣ：４．５４分、９７％；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ６６５（ＭＨ＋）。
【０４０１】
化合物４２ｂ（０．１５ｇ、０．２３ミリモル）に脱エチルを手順Ａを用いて受けさせることで化合物１１４（０．０９６ｇ）を得た：ＨＰＬＣ：４．１９分；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ６０９（ＭＨ＋）。
【０４０２】
【化６１】
2007518807.tif 000135
【０４０３】
本分野の技術者は、用いる出発材料、反応体１種または２種以上および条件を変えることで本発明の他の化合物を調製することができるであろう。実施例４０に示した手順を用いることで下記の化合物をさらなる精製無しに調製した：
【０４０４】
【表７３】
2007518807.tif 000136
【実施例４３】
【０４０５】
｛［（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスホン酸、化合物６６
実施例１１と同様にして調製した化合物４３ａ（０．１００ｇ、０．１９２ミリモル）に脱エチルを手順Ａを用いて受けさせた後、その粗生成物を５ｍＬのメタノールに溶解させて、０．２１０ｇのＫＯＨで処理した。この混合物を７．５時間撹拌した後、１ＮのＨＣｌ水溶液で酸性にし、減圧下室温で濃縮した後、逆相ＨＰＬＣ（１２−９０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製することで化合物６６を灰色の粉末として０．０１４ｇ得た：ＨＰＬＣ：３．０４分、７７％；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４２２（ＭＨ−）。
【０４０６】
【化６２】
2007518807.tif 000137
【実施例４４】
【０４０７】
｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスフィン酸、化合物１４９
化合物４４ａ（０．２９ｇ、０．６３ミリモル；実施例６に従って調製）を１ＮのＮａＯＨ水溶液を５ｍＬ入れておいた１５ｍＬのメタノールに入れることで生じさせた溶液を２５分間撹拌した。この溶液に濃縮を減圧下で受けさせた後、その残留物を１ＮのＨＣｌ水溶液に入れて懸濁させて、１時間撹拌した。固体を集め、逐次的に１ＮのＨＣｌそして水で濯いだ後、Ｎ２流下で乾燥させることで化合物１４９を淡黄色の粉末として０．２３ｇ得た：ＨＰＬＣ：３．７１分；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４２２（ＭＨ＋）。
【０４０８】
【化６３】
2007518807.tif 000138
【実施例４５】
【０４０９】
［［２−（２−アミノ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−メチル］−メチル−ホスフィン酸、化合物１５１
実施例１０の方法を用いて化合物４５ａ（実施例６に従って調製）を化合物４５ｂに変化させた。化合物４５ｂに脱エチルを手順Ａに従って受けさせた後、それを１ＮのＨＣｌ水溶液と一緒にしてすり潰して精製することで化合物１５１を得た：ＨＰＬＣ：２．７８分；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４２１（ＭＨ＋）。
【０４１０】
【化６４】
2007518807.tif 000139
【０４１１】
本分野の技術者は、用いる出発材料、反応体１種または２種以上および条件を変えることで本発明の他の化合物を調製することができるであろう。実施例４５に示した手順を用いることで下記の化合物をさらなる精製無しに調製した：
【０４１２】
【表７４】
2007518807.tif 000140
【実施例４６】
【０４１３】
｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（２−ウレイド−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスフィン酸、化合物１５８
化合物４５ｂ（０．１４ｇ、０．３１ミリモル）と酢酸（０．４ｍＬ）と水（１．６ｍＬ）の懸濁液に５倍過剰量のシアン酸ナトリウムを加えた。この反応物を６０℃で１時間撹拌し、粗生成物を集め、水で洗浄し、Ｎ２流下で乾燥させた後、それに脱エチルを手順Ａを用いて受けさせた。この生成物を逆相ＨＰＬＣ（２５−９０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）にかけることで化合物１５８を白色粉末として０．０２６ｇ［ＨＰＬＣ：３．２２分；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４６４（ＭＨ＋）］得、かつ化合物１５９を白色粉末として０．０３７ｇ［ＨＰＬＣ：３．４６分；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ５０７（ＭＨ＋）］得た。
【０４１４】
【化６５】
2007518807.tif 000141
【実施例４７】
【０４１５】
（ナフタレン−１−イル−スチリルカルバモイル−メチル）−ホスフィン酸ジジエチルカルバモイルメチルエステル、化合物１８０
化合物３７（０．２１ｇ、０．５３ミリモル）とＮ，Ｎ−ジエチル−２−ヒドロキシアセトアミド（０．１５ｇ、１．１７ミリモル）をピリジン（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に１−（メシチレン−２−スルホニル）−３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（ＭＳＮＴ；０．４７ｇ、１．５９ミリモル）を加えた後、この混合物を室温で３．５時間撹拌した。この反応物に濃縮を減圧下で受けさせた後、その残留物をＥｔＯＡｃで取り上げた。その溶液を逐次的に１ＮのＫＨＳＯ４水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液そして食塩水で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、そして減圧下で濃縮した。その粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０−３０％のアセトン／ヘプタン）で精製することで化合物１８０を黄色固体として０．０７ｇ得た：ＨＰＬＣ：３．８８分；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ５９４（ＭＨ＋）。
【０４１６】
【化６６】
2007518807.tif 000142
【０４１７】
本分野の技術者は、用いる出発材料、反応体１種または２種以上および条件を変えることで本発明の他の化合物を調製することができるであろう。実施例４７に示した手順を用いることで下記の化合物を調製した：
【０４１８】
【表７５】
2007518807.tif 000143
【実施例４８】
【０４１９】
２−ナフタレン−１−イル−２−（２−オキソ−２Ｉ５−［１，３，２］ジオキサホスフィナン−２−イル）−Ｎ−スチリル−アセトアミド、化合物１７８
実施例４７に記述した手順を用いて、化合物３７（０．１０ｇ、０．２７ミリモル）と１，３−プロパンジオール（０．０２ｇ、０．２７ミリモル）とＭＳＮＴ（０．４８ｇ、１．６２ミリモル）をピリジン（５ｍｌ）に入れることで化合物１７８を白色粉末として０．０１ｇ得た：ＨＰＬＣ：３．５２分；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４０８（ＭＨ＋）。
【０４２０】
本分野の技術者は、用いる出発材料、反応体１種または２種以上および条件を変えることで本発明の他の化合物を調製することができるであろう。実施例４８に示した手順を用いることで下記の化合物を調製した：
【０４２１】
【表７６】
2007518807.tif 000144
【実施例４９】
【０４２２】
｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスフィン酸ジエンカルバモイルメチルエステル、化合物１８５
実施例４７に記述した手順を用いて、化合物１７（０．２５ｇ、０．５７ミリモル）とＮ，Ｎ−ジエチル−２−ヒドロキシアセトアミド（０．３７ｇ、２．８６ミリモル）とＭＳＮＴ（０．２５ｇ、０．８６ミリモル）をピリジン（５ｍｌ）に入れることで化合物１８５を白色粉末として０．１４ｇ得た（ジアステレオマーが〜３：１の混合物）：ＨＰＬＣ：４．０３分（２４％）、４．１１分（７６％）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ５５５（ＭＨ＋）。
【０４２３】
本分野の技術者は、用いる出発材料、反応体１種または２種以上および条件を変えることで本発明の他の化合物を調製することができるであろう。実施例４９に示した手順を用いることで下記の化合物を調製した：
【０４２４】
【表７７】
2007518807.tif 000145
【実施例５０】
【０４２５】
｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−メチル−ホスフィン酸２−アミノ−エチルエステル、化合物１８４
実施例４７に記述した手順を用いて、化合物１７（０．２７ｇ、０．６１ミリモル）とＮ−Ｂｏｃ−エタノールアミン（０．１１ｇ、０．６７ミリモル）とＭＳＮＴ（０．５４ｇ、１．８３ミリモル）をピリジン（５ｍｍＬ）に入れることで化合物５０ａを白色粉末として０．２７ｇ得た（ジアステレオマーが〜２：１の混合物）：ＨＰＬＣ：４．１７分（２２％）、４．２０分（４６％）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ５８５（ＭＨ＋）。
【０４２６】
化合物５０ａ（０．２７ｇ、０．４６ミリモル）を３ｍＬのＴＦＡに入れることで生じさせた溶液を３０分間撹拌した後、減圧下で濃縮した。その残留物を逆相ＨＰＬＣ（３０−９０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製することで化合物１８４を白色粉末として０．１２ｇ得た（ＴＦＡ塩、１Ｈ  ＮＭＲでジアステレオマーが〜１：１の混合物）；ＨＰＬＣ：３．１７分；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４８５（ＭＨ＋）。
【０４２７】
【化６７】
2007518807.tif 000146
【実施例５１】
【０４２８】
２，２−ジメチル−プロピオン酸｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメトキシ）−ホスフィノイルオキシメチルエステル、化合物１８６、および
２，２−ジメチル−プロピオン酸｛（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ビニルカルバモイル］−メチル｝−ヒドロキシ−ホスフィノイルオキシメチルエステル、化合物１８７
化合物２（０．２５ｇ、０．５６ミリモル）とトリエチルアミン（０．３１ｍＬ、２．２４ミリモル）とクロロメチルピバロエート（０．３２ｍｌ、２．２４ｇ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を６０℃に２．５時間加熱した。この混合物を室温に冷却した後、減圧下で濃縮した。この粗生成物混合物を逆相ＨＰＬＣ（３７．５−９０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）にかけることで化合物１８６を白色粉末として０．０３５ｇ［ＨＰＬＣ：４．７７分；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ６７２（ＭＨ＋）］得た後、０．１６ｇの化合物１８７を化合物１８６を１当量のトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミンと一緒にメタノールに入れることで生じさせた溶液で処理することでそれのトロメタミン塩に変化させた。この混合物に濃縮を減圧下で受けさせることで化合物１８７のトロメタミン塩を白色粉末として得た：ＨＰＬＣ：５．１３分；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ５５８（ＭＨ＋）。
【０４２９】
【化６８】
2007518807.tif 000147
【０４３０】
本分野の技術者は、用いる出発材料、反応体１種または２種以上および条件を変えることで本発明の他の化合物を調製することができるであろう。実施例５１に示した手順を用いることで下記の化合物を調製した：
【０４３１】
【表７８】
2007518807.tif 000148
【０４３２】
実施例５１の手順を用いかつ化合物２の代わりに化合物３７を用いることで下記の化合物を調製した：
【０４３３】
【表７９】
2007518807.tif 000149
【０４３４】
実施例５１の手順を用いかつ化合物２の代わりに化合物１７を用いることで下記の化合物を調製した：
【０４３５】
【表８０】
2007518807.tif 000150
【０４３６】
本分野の技術者は、実施例６に続いて実施例５１を用いかつ用いる出発材料、反応体１種または２種以上および条件を変えることで下記の化合物を製造することができるであろう：化合物２１０，２１１，２１２，２１３，２１４，２１５，２１６，２１７，２１８，２１９，２２０，２２１，２２２，２２３，２２４，２２５，２２６，２２７，３１６，３１７，３１８，３１９，３２０，３２１，３２２，および３２３。
【０４３７】
本分野の技術者は、実施例１１に続いて実施例５１を用いかつ用いる出発材料、反応体１種または２種以上および条件を変えることで下記の化合物を製造することができるであろう：化合物２２８，２２９，２３０，２３１，２３２，２３３，２３４，２３５，２３６，２３７，２３８，２３９，２４０，２４１，２４２，２４３，２４４，２４５，２４６，２４７，２４８，２４９，２５０，２５１，２５２，２５３，２５４，２５５，２５６，２５７，２５８，２５９，２６０，２６１，２６２，２６３，２８２，２８３，２８４，２８５，２８６，２８７，２８８，２８９，２９０，２９１，２９２，２９３，２９４，２９５，２９６，２９７，２９８，２９９，３２４，３２５，３２６，３２７，３２８，３２９，３３０，３３１，３３２，３３３，３３４，３３５，３３６，３３７，３３８，３３９，３４８，３４９，３５０，３５１，３５２，３５３，３５４，および３５５。
【実施例５２】
【０４３８】
２−（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ビニル］−２−（２−オキソ−２λ５−［１，３，２］ジオキサホスフィナン−２−イル）−アセトアミド、化合物１８９
化合物１ａ（１．７５ｇ、６．６９ミリモル）と化合物５２ａ［ＪＡＣＳ  １９６９、９１（２４）、６８３８−６８４１に従って調製；１．３６ｇ、１０．０４ミリモル］をトルエン（１５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を２４時間還流させた。この混合物を室温に冷却した後、減圧下で濃縮し、その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；０−３０％のアセトン／ヘプタン）で精製することで化合物５２ｂを粘性のある油として１．０ｇ得た：ＨＰＬＣ：３．０３分；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３０３（ＭＨ＋）。
【０４３９】
化合物５２ｂ（０．５１ｇ、１．６９ミリモル）を用いて化合物１８９を実施例１の手順で０．２８ｇ生じさせた：ＨＰＬＣ：３．９６分；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４８４（ＭＨ＋）。
【０４４０】
【化６９】
2007518807.tif 000151
【０４４１】
本分野の技術者は、実施例５２を用いかつ用いる出発材料、反応体１種または２種以上および条件を変えることで下記の化合物を製造することができるであろう：化合物２６４，２６５，２６６，２６７，２６８，２６９，２７０，２７１，２７２，２７３，２７４，２７５，２７６，２７７，２７８，２７９，２８０，２８１，３４０，３４１，３４２，３４３，３４４，３４５，３４６，および３４７。
生物学的実験実施例
本発明の化合物が炎症性疾患またはセリンプロテアーゼ媒介型疾患の治療で用いるに有用なセリンプロテアーゼ阻害剤、特にキマーゼ阻害剤として有用であることを本明細書に記述する手順に従って決定することができる。
［実施例１］
【０４４２】
酵素触媒作用加水分解検定
ヒト皮膚キマーゼ（Ｃｏｒｔｅｘ  Ｂｉｏｃｈｅｍ）、緩衝水溶液（４５０ｍＭのトリス、１８００ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ８．０）に入っている発色基質（Ｓｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ｐＮａ）（Ｂａｃｈｅｍ）およびミクロプレート読み取り装置（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて酵素触媒作用加水分解速度を分光光度的に測定した。酵素濃度と基質濃度を固定（酵素を１０ｎＭ、基質を０．７ｍＭ）して阻害剤濃度を変えることでＩＣ５０実験を実施した。阻害剤の存在有り無しで酵素を３７℃で３０分間添加した後の４０５ｎｍの所の吸光度の変化をソフトウエアプログラムＳｏｆｔｍａｘ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）で監視した。阻害剤無しの時にサンプルが示す初期反応傾きを阻害剤を用いた時のそれと比較することで阻害パーセントを計算した。４パラメーターフィットロジスティックス（ｆｏｕｒ  ｐａｒａｍｅｔｅｒ  ｆｉｔ  ｌｏｇｉｓｔｉｃｓ）モデルを用いてＩＣ５０値を決定した。用語「ＮＴ」は化合物に試験を受けさせなかったことを示す。
【０４４３】
表ＶＩに、本発明の化合物が示したキマーゼ阻害の検定結果を要約する：
【０４４４】
【表８１】
2007518807.tif 000152
【０４４５】
【表８２】
2007518807.tif 000153
【０４４６】
【表８３】
2007518807.tif 000154
【０４４７】
【表８４】
2007518807.tif 000155
［実施例２］
【０４４８】
喘息のヒツジモデルにおける抗喘息効果
化合物１７が喘息の治療で示す効力を覚醒ヒツジにおけるアスカリス・スウム（Ａｓｃａｒｉｓ  ｓｕｕｍ）抗原誘発喘息反応の有効モデルで評価した（Ａｂｒａｈａｍ，Ｗ．Ｍ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ａｌｌｅｒｇｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｅａｒｌｙ  ａｎｄ  ｌａｔｅ  ａｉｒｗａｙ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ａｎｄ  ａｎｔｉｇｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｉｒｗａｙ  ｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ  ｉｎ  ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｓｈｅｅｐ，Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９８９，２，３３−４０）。
実験プロトコル
抗原チャレンジ前のヒストリカルコントロール反応からエーロゾルカルバコールに対するベースライン（ＢＳＬ）用量反応曲線を得た。特異的肺抵抗（ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｌｕｎｇ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）（ＳＲＬ）のベースライン値を得た後、抗原チャレンジの特定時間前に、ヒツジに特定量（ｍｇ）の試験化合物を吸入エーロゾルまたは経口投薬として与えた。薬剤を与えた後のＳＲＬ測定値を得た後、ヒツジにアスカリス・スウム抗原によるチャレンジを受けさせた。ＳＲＬ測定値をチャレンジ直後、チャレンジから１−６時間に渡って１時間毎およびチャレンジから６．５−８時間に渡って３０分毎に得た。チャレンジ後２４時間の時のカルバコールによるチャレンジから２４時間後にＳＲＬ測定値を得ることで気道過敏性を測定した。
【０４４９】
化合物１７をエーロゾルとして連続した３日間に渡って４．５ｍｇ／１回分（４５Ｋｇのヒツジを基にして約０．１ｍｇ／Ｋｇ／１回分）で日に２回（ＢＩＤ）投与した後、４日目に抗原チャレンジを行う０．５時間前に１回分を投与した。アスカリス・スウム抗原によるチャレンジを行う時をゼロ時点とした。
【０４５０】
化合物１７を経口用溶液として連続した３日間に渡って１５ｍｇ／Ｋｇ／１回分で日に２回（ＢＩＤ）投与した後、４日目に抗原チャレンジを行う２時間前に１回分を投与した。アスカリス・スウム抗原によるチャレンジを行う時をゼロ時点とした。
【０４５１】
図１は、エーロゾル投与後の早期気道反応（抗原チャレンジ後０−２時間）は変化しないままであったが、後期気道反応（抗原チャレンジ後６−８時間）は完全に抑えられた（ｎ＝２ヒツジ／グループ）ことを示している。
【０４５２】
図２は、カルバコールチャレンジを用いて遅延気道過敏性を測定した時に抗原チャレンジから２４時間後に測定した遅延気道過敏性もまた化合物をエーロゾルで投与した後に化合物によって完全に抑えられたことを示している。
【０４５３】
図３は、経口投与後の早期気道反応（抗原チャレンジ後０−２時間）は変化しないままであったが、後期気道反応（抗原チャレンジ後６−８時間）は完全に抑えられた（ｎ＝２ヒツジ／グループ）ことを示している。
【０４５４】
図４は、カルバコールチャレンジを用いて遅延気道過敏性を測定した時に抗原チャレンジから２４時間後に測定した遅延気道過敏性もまた化合物を経口投与した後に化合物によって完全に抑えられたことを示している。
［実施例３］
【０４５５】
経口吸収可能性を評価する薬物動態検定
手順の概説
体重が２５０−３００ｇのオスＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットを一晩絶食させた後、化合物を１５ｍｇ／ｋｇのレベルで経口強制投与した。化合物を２０％のヒドロキシ−ベータ−シクロデキストランに入れて調合した。
【０４５６】
投与から０．５、１．０および２．０時間後に眼窩内洞穿刺で血液サンプル（０．５ｍＬ）を採取してリチウムヘパリン化管の中に入れた。血液サンプルを２０００ｒｐｍの遠心分離に〜３分間かけることで細胞を除去した後、約２００μＬの血漿上澄み液を奇麗なビンに移し、凍結させた後、ドライアイスの上に置いて、分析を依頼する目的でＳＦＢＣ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｌａｂｓ，Ｉｎｃ．に送った。
【０４５７】
血漿サンプルの調製を下記の如く実施した。１００μＬの血漿に内部標準を１μＭ入れておいたアセトニトリルを２００ミクロリットル加えることで蛋白質を沈澱させた。サンプルを５０００ｇの遠心分離に５分間かけた後、上澄み液を取り出して、ＬＣ−ＭＳで分析した。サンプルの溶媒濃度を調整しかつピーク分裂を防止する目的で水を２００ミクロリットル加えた。血漿に原液を適切な体積で直接加えそして採取した血漿サンプルと同じ様式で処理することで較正標準を調製した。較正標準を定量の目的で０．１から１０μＭの範囲になるように調製した。各薬剤候補品および内部標準に特徴的なイオンを検出するＭＲＭ（多重反応監視）検出を用いてＬＣ−ＭＳ分析を実施した。
【０４５８】
【表８５】
2007518807.tif 000156
【０４５９】
この上の明細書に説明の目的で与えた実施例を伴わせて本発明の原理を教示してきたが、本発明の実施は本請求項およびそれらの相当物の範囲内に入る如き通常の変形、適応および／または修飾形の全部を包含することは理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０４６０】
【図１】図１に、ヒツジに突発的にアスカリス・スウム抗原で誘発させた喘息モデルにおいて化合物１７をエーロゾル吸入で投与した時の特異的肺抵抗（ＳＲＬ）を対照と比較した時にベースラインから変化したパーセントを８時間に渡って示す。
【図２】図２に、ヒツジに突発的にアスカリス・スウム抗原で誘発させた喘息モデルにおいて化合物１７をエーロゾル吸入送達で投与してから２４時間後に測定した時にＳＲＬがベースライン値（ＢＳＬ）から４００％（ＰＣ  ４００）上昇するに要した累積カルバコール用量の変化［カルバコール投与によるチャレンジを受けさせてから２４時間後（抗原後）と比較］を示す。
【図３】図３に、ヒツジに突発的にアスカリス・スウム抗原で誘発させた喘息モデルにおいて化合物１７を経口投与で投与した時の特異的肺抵抗（ＳＲＬ）を対照と比較した時にベースラインから変化したパーセントを８時間に渡って示す。
【図４】図４に、ヒツジに突発的にアスカリス・スウム抗原で誘発させた喘息モデルにおいて化合物１７を経口投与で投与してから２４時間後に測定した時にＳＲＬがベースライン値（ＢＳＬ）から４００％（ＰＣ  ４００）上昇するに要した累積カルバコール用量の変化［カルバコール投与によるチャレンジを受けさせてから２４時間後（抗原後）と比較］を示す。
【図１】
2007518807.tif 000213
【図２】
2007518807.tif 000214
【図３】
2007518807.tif 000215
【図４】
2007518807.tif 000216
【国際調査報告】
2007518807.tif 000217
2007518807.tif 000218
2007518807.tif 000219