(57)【要約】  長時間にわたって均一な速度において乾燥または実質的に乾燥した被侵食性固形物として放出される制御放出投薬形態物におけるトピラメートの増進した分散のための組成物および投薬形態物が記述される。
2007501248.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
均一な速度において長時間にわたって被侵食性固形物として放出するよう適合された、高用量、低溶解度および乏しい溶解速度を有することを特徴とする化合物またはその製薬学的に許容できる酸付加塩、崩壊剤を含んでなり、かつ界面活性剤を含まない、制御放出投薬形態物。
【請求項２】
化合物がトピラメートである、請求項１の投薬形態物。
【請求項３】
長時間が６時間またはそれを超える時間である、請求項１の投薬形態物。
【請求項４】
長時間が８時間またはそれを超える時間である、請求項１の投薬形態物。
【請求項５】
長時間が１０時間またはそれを超える時間である、請求項１の投薬形態物。
【請求項６】
化合物が少なくとも２ｍｇ／ｈｒの速度で放出される、請求項１の投薬形態物。
【請求項７】
長時間が６時間またはそれを超える時間である、請求項６の投薬形態物。
【請求項８】
界面活性剤を含まない、少なくとも２ｍｇ／ｈｒの均一な放出速度において長時間にわたって化合物を放出するよう適合された、高用量、低溶解度および乏しい溶解速度を有することを特徴とする化合物またはその製薬学的に許容できる酸付加塩を含んでなる、生物被侵食性組成物。
【請求項９】
化合物がトピラメートである、請求項８の組成物。
【請求項１０】
ポリエチレンオキサイドおよびポリビニルピロリドンをさらに含んでなる、請求項９の組成物。
【請求項１１】
長時間が６時間またはそれを超える時間である、請求項１０の組成物。
【請求項１２】
均一な放出速度が６０ｍｇ／ｈｒ以下である、請求項８の組成物。
【請求項１３】
親水性ポリマー担体をさらに含んでなる、請求項８の組成物。
【請求項１４】
崩壊剤をさらに含んでなる、請求項８の組成物。
【請求項１５】
崩壊剤をさらに含んでなる、請求項１３の組成物。
【請求項１６】
界面活性剤を含まない、長時間にわたって均一な放出速度において化合物を放出するよう適合された投薬形態物を被験者に経口的に投与することを含む、高用量、低溶解度および乏しい溶解速度を有することを特徴とする化合物またはその製薬学的に許容できる酸付加塩の投与に応答する被験者における症状を処置する方法。
【請求項１７】
化合物がトピラメートである、請求項１６の方法。
【請求項１８】
投薬形態物が化合物の５０〜１２００ｍｇを含有する、請求項１７の方法。
【請求項１９】
投薬形態物が浸透性材料を含有する、請求項１８の方法。
【請求項２０】
ａ）壁の少なくとも１部分が半透過性である、区画を定める壁；
ｂ）壁に形成されているか、または形成することができる出口オリフィス；
ｃ）出口オリフィスから離れた区画内で、壁の半透過性部分と流体を伝達する位置に置かれた拡張可能な層；および
ｄ）出口オリフィスに隣接する区画内に置かれた薬物層であって、界面活性剤を含まない、高用量、低溶解度および乏しい溶解速度を有することを特徴とする化合物またはその製薬学的に許容できる酸付加塩を含んでなる薬物層；
を含んでなる投薬形態物。
【請求項２１】
化合物がトピラメートである、請求項２０の投薬形態物。
【請求項２２】
壁と薬物層の間に流動促進層をさらに含んでなる、請求項２０の投薬形態物。
【請求項２３】
［Ｃｍａｘ−Ｃｍｉｎ］／Ｃａｖｇより生成される商が３以下である、被験者の血漿における化合物の定常状態の濃度を長時間にわたって５ｎｇ／ｍｌ〜２５００ｎｇ／ｍｌに維持することを含む、界面活性剤を含まない、高用量、低溶解度および乏しい溶解速度を有することを特徴とする化合物またはその製薬学的に許容できる酸付加塩を被験者に投与することを含む、化合物の投与に応答する症状を処置する方法。
【請求項２４】
化合物がトピラメートである、請求項２３の方法。
【請求項２５】
商が２以下である、請求項２３の方法。
【請求項２６】
商が１以下である、請求項２３の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願との関係】
【０００１】
本出願は、２００３年８月６日提出の米国特許暫定出願第６０／４９３，３７１号からの優先権を請求するものであり、この内容は完全に引用によって本明細書に組み入れられている。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、製薬学的作用物（ａｇｅｎｔ）の制御送達（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ）ならびにその方法、投薬形態物およびデバイスに関する。特に、本発明は、製薬学的作用物の分散を増強する組成物の使用によってトピラメート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）の制御送達を増進するための調合物、投薬形態物およびデバイスに対向される。本発明は、嚥下するのに便利である固形投薬形態物から均一な速度で高用量の低可溶性薬物トピラメートを送達するための手段を提供する。
【背景技術】
【０００３】
当該技術は、製薬学的作用物の制御放出（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）のための投薬形態物の記述で満たされる。ある種の薬物を送達するための種々の持続放出（徐放性）（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）投薬形態物が知られているけれども、どの薬物も、薬物および送達様式に独特である溶解度、代謝過程、吸収、ならびに他の物理的、化学的および生理学的パラメーターのために、それらの投薬形態物から適切に送達されるとは限らない。
【０００４】
高い薬物負荷において乏しい溶解速度をもつ低可溶性薬物を組み入れている投薬形態物は、制御放出送達技術にとって重大な挑戦を与える。そのようなシステムは、患者がそれらを嚥下しようとしないか、またはそれができないような大きいサイズをもつ傾向にある。
【０００５】
トピラメートは抗痙攣性薬物として示されている。トピラメートは白色の結晶性粉末であり、これは、水酸化ナトリウムもしくはリン酸ナトリウムを含有するアルカリ溶液に可溶であり、アセトン、ジメチルスルホキシドおよびエタノールに可溶である。しかしながら、水における溶解度はわずかに約９．８ｍｇ／ｍｌであり、かつ溶解速度は乏しい。トピラメートは広くは代謝されず、そして尿をとおして大部分排出される。非特許文献１。
【０００６】
トピラメートは、現在、Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，Ｉｎｃ．，Ｒａｒｉｔａｎ，Ｎｅｗ  ＪｅｒｓｅｙによってＴｏｐａｍａｘ（Ｒ）として市販されており、より完全には特許文献１に開示されている。
【０００７】
高い１日の投薬必要量とともにトピラメートの低い溶解度および乏しい溶解特性は、浸透性送達システムにおいてもなお、１日１回の調合物に対して動機づけされない。慣用の浸透性システムは、ある場合には総薬物組成物の高いパーセンテージにおいて薬物組成物中に界面活性剤を組み込んで溶解度を増大することによって低溶解度の薬物を送達するように管理する。しかしながら、これは容易に嚥下される高い薬物負荷システムを支持することにはならない。これらの慣用の浸透性システムは、投薬形態物における小オリフィスを通して溶液もしくは懸濁液として薬物を放出し、高い生物利用度を達成できる。同じ高レベルの生物利用度を達成できる１日１回のシステムにおける高い薬物負荷のためのニーズはなお残されている。本発明は、組成物中にいかなる界面活性剤も必要としない投薬形態物から、制御速度において大オリフィスを通して放出される薬物を送達することによってこの成果を達成する。
【０００８】
薬物組成物が拡張可能な層の作用によって小オリフィスからスラリー、懸濁液もしくは溶液として送達される慣用のデバイスは、特許文献２；特許文献３；特許文献４；特許文献５；特許文献６；特許文献７；特許文献８；および特許文献９に記述されている。典型的なデバイスは、拡張可能な押し出し（ｐｕｓｈ）層と薬物層を含んでなる錠剤を含み、この錠剤は送達オリフィスを有する半透過性の膜によって取り囲まれている。ある場合には、錠剤は、使用環境への薬物組成物の放出を遅らせるためにサブコート（ｓｕｂｃｏａｔ）を施される。
【０００９】
薬物組成物が、拡張可能な層の作用によって大きい出口オリフィスから乾燥状態において放出されるデバイスは、特許文献１０、特許文献１１および特許文献１２、および特許文献１３に記述される。それらの特許文献は、有益な作用物を使用環境に送達するためのディスペンサーを記述しており、これは、壁（ｗａｌｌ）によって形成される区画から外へ乾燥した薬物層組成物を押し出す拡張可能な材料の層を含有する半透過性壁を含む。デバイスにおける出口オリフィスは、実質的に、壁によって形成される区画の内径と同じ直径である。そのようなデバイスでは、薬物層組成物の実質的な領域は、使用環境に曝露され、そのような環境で撹拌条件にかけられて放出性能をもたらす。
【００１０】
大送達オリフィスを通して乾燥状態で使用環境に薬物組成物を送達する従来の投薬形態物は、長時間にわたって薬物の適当な放出を与えるけれども、上位胃腸管のような可変的に激しく動く流体使用環境への薬物層の曝露は、ある環境では、制御が困難である撹拌に依存する薬物の放出をもたらすであろう。さらにまた、高い固形物含量の組成物は大オリフィスの部位において投薬形態物に付着しがちであるので、胃腸管の下位の結腸環境におけるように大量の水の十分な容量を欠く半固形環境中に、乾燥状態で送達するそのような投薬形態物は、その環境中に乾燥した薬物組成物を可溶化するのが難しいかもしれない。したがって、本発明は、これらの欠点を回避して送達性能に及ぼす局部的な撹拌状態の影響を最小にすることを探求する。
【００１１】
他の類似するデバイスは、一定時間にわたって制御速度において、個別の薬物を含有する錠剤を排出することによって薬物を送達した。特許文献１４；特許文献１５；特許文献１６；特許文献１７；特許文献１８；特許文献１９；および特許文献２０。
【００１２】
他のデバイスは、一定時間にわたって制御速度において放出される液状薬物調合物を組み入れることによって低溶解度の薬物を送達することを試みる。これらのデバイスは、特許文献２１；特許文献２２；特許文献２３および特許文献２４に開示されている。しかしながら、そのような液状浸透性送達システムは、液状調合物における薬物濃度に限界があり、それ故、利用できる薬物負荷が、治療学的目的のために許容できないほど大きいサイズもしくは数をもつ送達システムをもたらす。
【００１３】
なお他の送達システムは、液状担体を利用して液状担体内に懸濁された丸剤を短時間に送達する。そのようなデバイスは、特許文献２５および特許文献２６に開示されている。これらの懸濁剤は、製薬学的作用物の治療学的用量が、投与される患者にとってやっかいであり、不便である分配方法である、目盛りを付けたシリンダーのような計量デバイスまたは計量スプーンを用いて容量によって分配されることを必要とする。
【００１４】
なおその他は、薬物の種々の遅延放出手段によって送達する。例えば、特許文献２７は、中でもｐＨ感受性ポリマーおよび場合によっては小腸の下位部分および大腸の比較的高いｐＨ領域において膨潤する浸透剤を利用して、それらの環境において薬物を放出する３成分製薬学的調合物を記述している。投薬形態物のさらなる成分は、胃では、あってもごく少量、小腸では比較的少量、そして大腸では報告によれば約８５％以上を放出する投薬形態物を提供するための遅延放出コーティングおよび腸溶コーティングを含む。そのような投薬形態物は、投薬形態物が胃を通過するまでの１〜３時間、そして投薬形態物が大腸中に移動するさらなる３時間以上の間は始まらなくてもよい投与後の薬物の広範な種々の時間の放出を提供する。
【００１５】
上記慣用の投薬形態物は、ほぼゼロ次の放出速度において治療作用物を送達する。近年、ＡＬＺＡ社のＣｏｎｃｅｒｔａ（Ｒ）メチルフェニデート（ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｉｄａｔｅ）生成物のようなほぼ上昇する放出速度においてある種の薬物を送達する投薬形態物が開示された。そのような開示された投薬形態物は、一定時間にわたって増大する薬物の送達速度を生じるように、各薬物層中に連続して増大する薬物濃度をもつ複数の薬物層の使用を伴う。そのような多層錠剤構築物は当該技術に対する有意な進歩を表すが、これらのデバイスもまた、患者が嚥下するために許容できるサイズにおいて、低可溶性の製薬学的作用物、特に、そのような作用物の比較的大用量を伴う作用物を送達する能力を制約した。
【００１６】
本明細書に記述されるトピラメートの送達の態様は、高用量の薬物の投与が、組成物もしくは投薬形態物の総重量の２０％〜９０％の範囲、好ましくはコアの約４０％であるように、投与される組成物および投薬形態物における薬物負荷を必要とすることである。そのような負荷要件は、組成物を調合し、そして経口投与に適しており、かつ過度の困難なしに嚥下できる投薬形態物およびデバイスを製造する際の問題を提起するであろう。負荷要件は、長時間にわたって活性作用物の均一な放出という目標とともに、１日について限られた回数、例えば１日１回の投薬のために投与される投薬形態物を調合する場合の問題を提起するであろう。
【００１７】
短い半減期を示すある種の薬物を送達するための種々の徐放性投薬形態物が既知であるけれども、どの薬物も、薬物および送達様式に独特である溶解度、代謝過程、吸収、ならびに他の物理的、化学的および生理学的パラメーターのために、それらの投薬形態物から適切に送達されるとは限らないであろう。
【００１８】
かくして、患者が嚥下するために容易であり、便利である投薬形態物において種々の送達パターンで高用量のトピラメートを送達する手段についての決定的ニーズがなお残っている。このニーズは、投薬間の時間を増大するために、好ましくは１日に２回、もっとも好ましくは１日１回の投薬管理法を得るために、長時間にわたってトピラメートの制御放出を可能にする効果的な投薬方法、投薬形態物およびデバイスを含む。そのような投薬形態物は、好ましくは、送達される治療作用物にとって適当な、ほぼゼロ次の放出速度か、上昇するかまたは他のハイブリッド送達速度パターンにおいて送達するという選択肢を有すべきである。
【特許文献１】米国特許第４，５１３，００６号
【特許文献２】米国特許第５，６３３，０１１号
【特許文献３】米国特許第５，１９０，７６５号
【特許文献４】米国特許第５，２５２，３３８号
【特許文献５】米国特許第５，６２０，７０５号
【特許文献６】米国特許第４，９３１，２８５号
【特許文献７】米国特許第５，００６，３４６号
【特許文献８】米国特許第５，０２４，８４２号
【特許文献９】米国特許第５，１６０，７４３号
【特許文献１０】米国特許第４，８６２，７７８号
【特許文献１１】米国特許第４，９１５，９４９号
【特許文献１２】米国特許第４，９４０，４６５号
【特許文献１３】米国特許第５，０２３，０８８号
【特許文献１４】米国特許第５，９３８，６５４号
【特許文献１５】米国特許第４，９５７，４９４号
【特許文献１６】米国特許第５，０２３，０８８号
【特許文献１７】米国特許第５，１１０，５９７号
【特許文献１８】米国特許第５，３４０，５９０号
【特許文献１９】米国特許第４，８２４，６７５号
【特許文献２０】米国特許第５，３９１，３８１号
【特許文献２１】米国特許第４，１１１，２０１号
【特許文献２２】米国特許第５，３２４，２８０号
【特許文献２３】米国特許第５，４１３，６７２号
【特許文献２４】米国特許第６，１７４，５４７号
【特許文献２５】米国特許第４，８５３，２２９号
【特許文献２６】米国特許第４，９６１，９３２号
【特許文献２７】米国特許第５，５３６，５０７号
【特許文献２８】ＰＣＴ公開出願ＵＳ９９／１１９２０（ＷＯ９／６２４９６）
【特許文献２９】ＰＣＴ公開出願ＵＳ９７／１３８１６（ＷＯ９８／０６３８０）
【特許文献３０】ＰＣＴ公開出願ＵＳ９７／１６５９９（ＷＯ９８／１４１６８）
【非特許文献１】Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，５６ｔｈ  Ｅｄ．，ｐｐ．２５９０−２５９１（２００２）
【発明の開示】
【００１９】
本発明は、予期せぬことに、好ましくは１日１回の投与を与えて、長時間にわたって高用量のトピラメートを制御送達する両投薬形態物および方法のための薬物組成物を提供する。これは、薬物組成物における３種の主成分：トピラメート、構造ポリマー担体、および可溶化界面活性剤を含まない崩壊剤の使用をとおして達成される。さらにまた、本発明は、乾燥した被侵食性（ｅｒｏｄｉｂｌｅ）組成物が、それが侵食されて活性作用物を送達する使用環境に対して、制御速度において投薬形態物の大オリフィスを通して放出される浸透性送達投薬形態物中にこの組成物を組み入れることを特徴とする。
【００２０】
慣用の浸透性送達は、増強した薬物可溶化の程度を達成するために界面活性剤の使用を必要とする。本発明は、乏しい溶解速度動態を有する低溶解度の薬物に対して適度な送達のための異なるアプローチを与える。このアプローチの特徴は、システムが可溶化に対する代替法として活性作用物の分散を提供することである。提案される調合物は、主として、薬物、担体、および活性作用物の分散を提供できる崩壊剤を使用する。
【００２１】
本発明は、単一の便利な固形経口投薬形態物を利用して２４時間にわたって治療効果を提供するための浸透性投薬形態物用の新規な薬物コア組成物に対向される。投薬形態物は、制御速度において薬物を放出する薬物コア組成物を用いて、好ましくは１日１回の投与により、約２４時間までの間トピラメートを放出する。
【００２２】
構造ポリマーＰｏｌｙｏｘ（Ｒ）Ｎ８０；Ｐｏｌｙｏｘ（Ｒ）Ｎ１０；Ｍａｌｔｒｉｎ  Ｍ１００；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）１２ＰＦ；ＰＶＰ  Ｋ２９３２；Ｋｌｕｃｅｌ  ＥＦおよびＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４、もっとも好ましくはＰｏｌｙｏｘ（Ｒ）Ｎ８０が、驚くべきことに、浸透性送達システムからの高用量のトピラメートの長い制御送達のために最適な機能を提供することが見い出された。
【００２３】
本発明は、ゼロ次の速度において放出するように適合することができる。
【００２４】
本発明は、可溶化界面活性剤の使用なしに高レベルのイン・ビボ吸収を達成するために、増強した分散の提供をとおしての高用量におけるトピラメートの放出を必要とする。
【００２５】
さらに、本発明の薬物組成物は、別の方式では、薬物を十分に可溶化する十分多量の水を欠くので吸収されない、胃腸管、特に結腸領域におけるトピラメートの増強した吸収をとおして治療作用物の生物利用度が増進されるのを可能にする。
【００２６】
本発明は、好ましくは、治療作用物と添加物を含有する第１の薬物組成物層、および浸透剤を含有し、治療作用物を含有しない押し出し層と呼ばれる第２の拡張可能な層を含有する二層のコアを包み込む半透過性の膜を有する浸透性投薬形態物中に組み入れられる。少なくとも１個のオリフィスは、環境への活性作用物の放出を可能にするために錠剤の薬物層末端において膜をとおして穴が空けられる。
【００２７】
本発明では、薬物組成物は、浸透性投薬形態物における大きい直径のオリフィスから乾燥または実質的に乾燥した被侵食性組成物として放出される。
【００２８】
胃腸（ＧＩ）管の水性環境では、水は、制御速度で半透過性膜を通して吸い込まれる。このことは、乾燥薬物層組成物に対して押し出し層を膨潤させ、拡張させ、この組成物が固形の、乾燥または実質的に乾燥状態で大オリフィスをとおして押し出される。薬物層組成物は、胃腸管からの水が送達システム中に吸い込まれるにつれて、長時間にわたって膜のオリフィスを通してシステムを出て行く。投薬形態物から放出された乾燥薬物層組成物は胃腸管において侵食されて、環境に対して活性作用物を分散し、送達する。薬物放出の完了時点で、送達システムの生物学的に不活性な成分は錠剤の殻として排泄される。
【００２９】
１つの態様では、本発明は、均一な放出速度において長時間にわたって乾燥または実質的に乾燥した被侵食性組成物として放出するよう適合された制御放出投薬形態物中にトピラメートを含有する薬物組成物を含む。
【００３０】
なおその他の態様では、本発明は、長時間にわたって制御放出速度においてトピラメートを放出するよう適合された薬物コア組成物を有する浸透性投薬形態物を、被験者に経口的に投与することを含む、トピラメートの投与に応答する被験者における症状を処置する方法を含む。好ましくは、投薬形態物は経口的に１日１回投与される。
【００３１】
なおその他の態様では、本発明は、区画を定める壁であって、そこに形成されているか、または形成することができる少なくとも１個の出口オリフィスおよび半透過性である壁の少なくとも１部分を有する壁；出口オリフィスから離れた区画内で、壁の半透過性部分と流体を伝達する位置に置かれた拡張可能な層；ならびに出口オリフィスに隣接する区画内に置かれた少なくとも１個の薬物コア組成物層であって、トピラメートと界面活性剤を含有しない構造ポリマー担体を含んでなる薬物層組成物；を含んでなる浸透性投薬形態物のための薬物コア組成物を含む。
【００３２】
先行技術は、高用量のトピラメートが、１日１回の投与により２４時間にわたって有効な治療を提供する、本明細書に請求されるような単一の制御放出投薬形態物中または固形治療組成物中に作成できることを評価しなかった。先行技術は、固形投薬形態物および治療組成物が、トピラメート、構造ポリマー担体および場合によっては界面活性剤を含有しない崩壊剤を含有することを利用して作成できることを評価しなかった。
【００３３】
本発明の薬物コア組成物は、トピラメートおよび構造ポリマーの組み合わせ物を包含し、この構造ポリマーは、乾燥状態で固形の薬物コアに構造上の完全性を与え、そして侵食の間および投薬形態物の作動中の湿潤状態で崩壊性を与えるという二重の役割を提供するために存在している。構造の粘度は、送達システムが作動しながら、機能性ヒドロゲルを形成する結果として現れる。構造ポリマーは、投薬形態物からの分散され、溶解される薬物を効果的に懸濁し、管理する（ｃｏｎｄｕｃｔ）のに必要な十分な粘度を担持する構造的に粘性の塊を形成するために、水の極性分子と自由に相互作用する親水性極性ポリマーを含む。
【００３４】
上記提示は、錠剤およびカプセル剤を含む慣用の固形浸透性投薬形態物の欠点を克服する、固形の製薬学的投薬形態物用および治療組成物用の薬物コア組成物のための決定的要件を述べている。これらの慣用の投薬形態物は、高用量の低い可溶性薬物による長時間にわたる最適な用量に規制される薬物療法の要件を満たさない。
【００３５】
なおその他の態様では、本発明は、区画を定める壁であって、そこに形成されているか、または形成することができる出口オリフィスおよび半透過性である壁の少なくとも１部分を有する壁；出口オリフィスから離れた区画内で、壁の半透過性部分と流体を伝達する位置に置かれた拡張可能な層；ならびに出口オリフィスに隣接する区画内に置かれた薬物層であって、トピラメートを含有する薬物層；を含んでなる投薬形態物を含む。投薬形態物は、場合によっては、壁と薬物層の間に流動促進層を含有してもよい。
【００３６】
その他の態様では、本発明は、トピラメートもしくはその製薬学的に許容できる酸付加塩の投与に応答する症状を治療する方法を含み、これは、投薬形態物の投与後２４時間の間、［Ｃｍａｘ−Ｃｍｉｎ］／Ｃａｖｇより生成される商が３以下であるという条件で、定常状態の化合物の血漿濃度５ｎｇ／ｍｌ〜５０００ｎｇ／ｍｌを与えるように化合物を投与することを含む。
【００３７】
本発明は、次に示す定義、図面および本明細書に与えられる代表的開示を参照することによってもっともよく理解される。
【００３８】
定義
「投薬形態物（ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ）」とは、活性のある製薬学的作用物、例えばトピラメートもしくはその製薬学的に許容できる酸付加塩、および可溶化界面活性剤を含まない構造ポリマーおよび場合によっては、活性な製薬学的作用物を製造し、送達するために使用される、不活性成分、すなわち、製薬学的に許容できる添加物、例えば崩壊剤、結合剤、希釈剤、滑沢剤、安定剤、抗酸化剤、浸透剤、着色剤、可塑剤、コーティング剤などを含有する組成物もしくはデバイスを含んでなる、製薬学的組成物もしくはデバイスを意味する。
【００３９】
「活性作用物（ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）」、「治療作用物」もしくは「薬物」とは、トピラメート、またはトピラメートもしくはその製薬学的に許容できる酸付加塩の治療学的特性を有する作用物、薬物もしくは化合物を意味する。
【００４０】
本明細書において互換性をもって使用される「製薬学的に許容できる酸付加塩」もしくは「製薬学的に許容できる塩」とは、アニオンが塩の毒性もしくは薬物学的活性に有意には寄与せず、そしてそれ自体、それらが化合物の塩基の薬物学的等価物であるそれらの塩を意味する。塩形成の目的のために有用な製薬学的に許容できる酸の例は、限定されるものではないが、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、マレイン酸、酢酸、安息香酸、マンデル酸、リン酸、硝酸、パルミチン酸およびその他を含む。
【００４１】
「低い可溶性」および「低溶解度」とは、可溶化界面活性剤の不在下の正味の治療作用物が、１ミリリットル当たり１００ｍｇ以下の水中溶解度を表すことを意味する。水性溶解度は、温度３７℃における恒温浴槽に維持される撹拌もしくは振盪水に、治療作用物を、作用物がこれ以上溶解しなくなるまで添加することによって決定される。次いで、活性作用物で飽和した得られる溶液が、典型的には０．８ミクロンのＭｉｌｌｉｐｏｒｅフィルターを通して加圧下で濾過され、そして溶液中の濃度が、重量法、紫外線吸収法、クロマトグラフィーなどを含む、いずれか適当な分析方法によって測定される。
【００４２】
「持続放出（徐放性）（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）」とは、長時間にわたる環境への活性作用物の予定された連続放出を意味する。
【００４３】
本明細書で使用されてもよい、用語「出口」、「出口オリフィス」もしくは「薬物送達オリフィス」、および他の類似の用語は、通路、隙間、オリフィスおよび穴からなる群から選ばれる一員を含む。また、用語は、形成されているオリフィスか、または外側の壁から侵食され、溶解されるか、または洗い落とされて出口オリフィスを形成する物質もしくはポリマーから形成できるオリフィスを含む。
【００４４】
薬物「放出速度」は、単位時間当たり投薬形態物から放出される薬物の量、例えば、１時間当たり放出される薬物のミリグラム（ｍｇ／ｈｒ）を指す。薬物投薬形態物のための薬物放出速度は、典型的には、イン・ビトロの薬物放出速度、すなわち、適当な条件下かつ適当な流体中で測定される単位時間当たり投薬形態物から放出される薬物量として測定される。ここに記述される溶解試験は、恒温水浴中３７℃においてＵＳＰ  ＴｙｐｅＶＩＩ  ｂａｔｈ  ｉｎｄｅｘｅｒに取り付けられた金属コイルまたは金属ケージ・サンプルホルダー中に入れられた投薬形態物について実施された。放出速度溶液の一定分量をクロマトグラフィーシステム中に注入して、試験間隔の間に放出された薬物量を定量した。
【００４５】
「放出速度アッセイ」とは、ＵＳＰ  ＴｙｐｅＶＩＩ間隔放出装置を用いて試験された投薬形態物からの化合物の放出速度を定量する標準アッセイを意味する。同等級の試薬が一般的に受け入れられる操作にしたがうアッセイにおいて置換されてもよい。
【００４６】
本明細書で使用されるように、改めて指定しない限り、「投与後」特定の時間において得られた薬物放出速度は、適当な溶解試験の実施後特定の時間において得られたイン・ビトロの薬物放出速度を指す。投薬形態物中の薬物の特定のパーセントが放出された時間は、「Ｔｘ」値として言及されてもよく、この場合「ｘ」は放出された薬物のパーセントである。例えば、投薬形態物からの薬物放出を評価するための通常使用される参照測定値は、投薬形態物中の薬物の７０％が放出された時間である。この測定値はその投薬形態物について「Ｔ７０」と呼ばれる。
【００４７】
「即時放出（ｉｍｍｅｄｉａｔｅ−ｒｅｌｅａｓｅ）投薬形態物」は、投与後短時間内、すなわち、一般には数分〜約１時間内に実質的に完全に薬物を放出する投薬形態物を指す。
【００４８】
「制御放出（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）投薬形態物」とは、長時間にわたって実質的に連続して薬物を放出する投薬形態物を意味する。本発明による制御放出投薬形態物は、少なくとも約８〜２０時間、好ましくは１５〜１８時間、より好ましくは約１７時間以上のＴ７０値を示す。本投薬形態物は、少なくとも約８時間、好ましくは１２時間以上、より好ましくは１６〜２０時間以上の持続期間、連続して薬物を放出する。
【００４９】
本発明による投薬形態物は、長時間の間、治療作用物の制御放出速度を示す、
「均一（ｕｎｉｆｏｒｍ）放出速度」とは、累積放出が約２５％〜約７５％であるＵＳＰ  ＴｙｐｅＶＩＩ  Ｉｎｔｅｒｖａｌ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ａｐｐａｒａｔｕｓにおいて決定されたような先行または続行するいずれか平均の毎時間の放出速度から、約３０％以下、好ましくは約２５％以下、もっとも好ましくは約１０％以下、正負に変化する、コアからの平均の毎時間の放出速度を意味する。
【００５０】
「長時間（ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ  ｐｅｒｉｏｄ  ｏｆ  ｔｉｍｅ）」とは、少なくとも約４時間、好ましくは６〜８時間以上、より好ましくは１０時間以上〜２４時間以上の連続する時間を意味する。例えば、本明細書に記述される代表的浸透性投薬形態物は、一般に、投与後約２〜約６時間内に均一放出速度において治療作用物を放出始め、そして前記均一な放出速度は、薬物の約２５％から少なくとも約７５％、好ましくは少なくとも約８５％までが投薬形態物から放出される長時間の間継続する。治療作用物の放出は、その後数時間以上継続するが、放出速度は一般に、均一放出速度から若干緩和される。
【００５１】
「Ｃ」とは、被験者の血漿中の薬物濃度を意味し、一般に、単位体積当たりの質量、典型的には１ｍｌ当たりのナノグラム数として表される。便宜的に、この濃度は、ここでは「血漿薬物濃度」または「血漿濃度」と呼ばれることがあり、これは、いずれか適当な体液もしくは組織において測定された薬物濃度を含めることを意図する。薬物投与後いずれかの時間での血漿薬物濃度は、Ｃ９ｈもしくはＣ２４ｈなどにおけるようにＣｔｉｍｅと言及される。
【００５２】
「定常状態」とは、被験者の血漿中に存在する薬物量が長時間にわたって有意には変化しない状態を意味する。一定の投薬間隔における一定の用量および投薬形態物の連続投与後の薬物の蓄積パターンは、血漿濃度のピークと血漿濃度の谷が、各投薬区間内で本質的に同一である「定常状態」を最後には達成する。本明細書に使用されるように、定常状態の最大（ピーク）血漿薬物濃度はＣｍａｘと言及され、最小（谷）血漿薬物濃度はＣｍｉｎと言及される。定常状態のピークの血漿および谷の薬物濃度が生じる薬物投与後の時間は、それぞれＴｍａｘおよびＴｍｉｎと言われる。
【００５３】
当業者は、個々の被験者において得られる血漿薬物濃度が、薬物の吸収、分布、代謝および排泄に影響を与える多くのパラメーターにおける患者間の可変性により変わりうることを評価する。この理由によって、改めて指示しない限り、被験者の群から得られる平均値が、血漿薬物濃度の比較の目的のため、ならびにイン・ビトロの投薬形態物溶解速度とイン・ビボの血漿薬物濃度との間の関係を分析するために本明細書では使用される。
【００５４】
「高用量（ｈｉｇｈ  ｄｏｓａｇｅ）」とは、投薬形態物の重量で、３０％以上、好ましくは４０％以上を含有する投薬形態物内に治療作用物を負荷している薬物を意味する。より具体的には、本発明は、薬物層組成物の約５０％を超えるものがトピラメートである場合に最適の機能を与える。
【００５５】
「乾燥状態」もしくは「実質的に乾燥状態」とは、投薬形態物の薬物層を形成する組成物が、プラグ様の状態で投薬形態物から排出され、組成物が十分に乾燥しているか、またはそれが押し出し層によって働く圧力下で投薬形態物から液状の流れとして容易には流動しないほど高い粘性をもっていることを意味する。
【００５６】
長時間の間均一な放出速度において放出する、約１０〜２０時間、好ましくは１５〜１８時間、より好ましくは約１７時間以上のＴ７０を示す高用量の治療作用物トピラメートの薬物コア組成物を組み入れている持続放出投薬形態物が製造できる。１日に１回のそのような投薬形態物の投与は、治療学的に有効な平均定常状態血漿濃度を提供することができる。
【００５７】
本発明の薬物コア組成物を組み入れている代表的な持続放出投薬形態物、本明細書に記述されるそのような投薬形態物の製造方法およびそのような投薬形態物の使用方法は、経口投与のための浸透性投薬形態物に対向される。しかしながら、ここに記述されるような浸透性システムに加えて、当該技術分野において既知の経口投薬形態物から薬物の持続放出を達成するための多くの他のアプローチが存在する。これらの異なるアプローチは、例えば、レザーバーデバイスおよびマトリックスデバイスのような拡散システム、被包化された溶解システム（例えば、「短時間丸剤（ｔｉｎｙ  ｔｉｍｅ  ｐｉｌｌｓ）」を含む）およびマトリックス溶解システムのような溶解システム、組み合わせ拡散／溶解システムおよびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９０  ｅｄ．，ｐｐ．１６８２−１６８５に記述されるようなイオン交換樹脂システムを含んでもよい。これらの他のアプローチにしたがって作動する治療作用物投薬形態物は、請求項に列挙されるような薬物放出特性が、全く正確であっても同等であってもそれらの投薬形態物を記述している程度まで、以下の請求項の範囲によって包含される。
【００５８】
浸透性投薬形態物は、一般に、浸透圧を利用して、薬物ではない流体または存在する場合には浸透剤の自由拡散を可能にする半透過性壁によって、少なくとも一部分、形成された区画中に流体を吸い込むための推進力を生成する。浸透性システムの有意な利点は、作動がｐＨに依存せず、したがって、投薬形態物が胃腸管を通過し、有意に異なるｐＨ値を有する異なる微小環境に遭遇するようなことがあっても長時間を通じて浸透圧により決定される速度において継続する。そのような投薬形態物の総論は、完全に引用によって本明細書に組み入れられているＳａｎｔｕｓ  ａｎｄ  Ｂａｋｅｒ，”Ｏｓｍｏｔｉｃ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐａｔｅｎｔ  ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ，”Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ３５（１９９５）１−２１に見いだされる。特に、浸透性投薬形態物に対向される、本出願の譲受人、ＡＬＺＡ社によって所有される次の米国特許は、各々、本明細書に完全に組み入れられている：米国特許第３，８４５，７７０号；同第３，９１６，８９９号；同第３，９９５，６３１号；同第４，００８，７１９号；同第４，１１１，２０２号；同第４，１６０，０２０号；同第４，３２７，７２５号；同第４，５１９，８０１号；同第４，５７８，０７５号；同第４，６８１，５８３号；同第５，０１９，３９７号；および同第５，１５６，８５０号。
【００５９】
図１Ａおよび図１Ｂは、本発明の投薬形態物の好適な実施態様を具体的に説明している。投薬形態物１０は、区画３０を定める壁２０を含有する。壁２０は出口オリフィス４０を備えている。区画３０内に、そして出口オリフィス４０から離れて、押し出し層５０が存在する。薬物層６０は出口オリフィス４０に隣接する区画３０内に置かれる。場合によっては第２の壁７０、滑沢性サブコート（ｓｕｂｃｏａｔ）が、薬物層６０と壁２０の内面との間に広がっていてもよい。第２の壁７０はまた、両薬物層６０および押し出し層５０と壁２０の内面との間に広がってもよい。
【００６０】
壁２０は外部の流体、例えば水および生物学的流体の通過に対して透過性であるよう形成され、そしてそれは活性作用物、オスマゲント（ｏｓｍａｇｅｎｔ）、オスモポリマー（ｏｓｍｏｐｏｌｙｍｅｒ）などの通過に対しては実質的に非透過性である。それ自体、それは半透過性である。壁の形成に使用される選択的に半透過性の組成物は、本質的に侵食されず、かつそれらは投薬形態物の寿命の間生物学的流体に不溶である。
【００６１】
壁２０を形成するための代表的ポリマーは、半透過性ホモポリマー、半透過性コポリマーなどを含む。そのような材料は、セルロースエステル、セルロースエーテルおよびセルロースエステル・エーテルを含む。セルロース系ポリマーは、０を超える３までのそれらのアンヒドログルコース単位の置換度（ＤＳ）を有する。置換度（ＤＳ）は、置換基によって置換されているか、またはその他の基に変換されているアンヒドログルコース単位上に元々存在していたヒドロキシル基の平均数を意味する。アンヒドログルコース単位は、アシル、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、カルボアルキル、アルキルカルバメート、アルキルカーボネート、アルキルスルホネート、アルキルスルファメート、半透過性ポリマーを形成する基などのような基により部分的または完全に置換されてもよく、この場合、有機部分は、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子を含有する。
【００６２】
壁２０を形成する半透過性組成物は、典型的には、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、モノ−、ジ−およびトリ−セルロースアルカニレート、モノ−、ジ−およびトリ−アルケニレート、モノ−、ジ−およびトリ−アロイレートなどからなる群から選ばれるメンバーを含む。代表的なポリマーは、ＤＳ１．８〜２．３およびアセチル含量３２〜３９．９％を有するセルロースアセテート；ＤＳ１〜２およびアセチル含量２１〜３５％を有するセルロースジアセテート；ＤＳ２〜３およびアセチル含量３４〜４４．８％を有するセルローストリアセテート；などを含む。より特定のセルロース系ポリマーは、ＤＳ１．８およびプロピオニル含量３８．５％を有するセルロースプロピオネート；アセチル含量１．５〜７％およびアセチル含量３９〜４２％を有するセルロースアセテートプロピオネート；アセチル含量２．５〜３％、平均プロピオニル含量３９．２〜４５％およびヒドロキシル含量２．８〜５．４％を有するセルロースアセテートプロピオネート；ＤＳ１．８、アセチル含量１３〜１５％、およびブチリル含量３４〜３９％を有するセルロースアセテートブチレート；アセチル含量２〜２９％、ブチリル含量１７〜５３％およびヒドロキシル含量０．５〜４．７％を有するセルロースアセテートブチレート；ＤＳ２．６〜３を有するセルローストリアシレート、例えばセルローストリバレレート、セルローストリラメート、セルローストリパルミネート、セルローストリオクタノエートおよびセルローストリプロピオネート；ＤＳ２．２〜２．６を有するセルロースジエステル、例えばセルロースジスクシネート、セルロースジパルミネート、セルロースジオクタノエート、セルロースジカプリレートなど；および混合セルロースエステル、例えばセルロースアセテートバレレート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースプロピオネートスクシネート、セルロースアセテートオクタノエート、セルロースバレレートパルミネート、セルロースアセテートヘプタノエートなどを含む。半透過性ポリマーは、米国特許第４，０７７，４０７号において既知であり、そしてそれらは、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３，ｐｐ．３２５−３５４（１９６４），Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ  Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹに記述される操作によって合成できる。
【００６３】
外側の壁２０を形成するためのさらなる半透過性ポリマーは、セルロースアセトアルデヒドジメチルアセテート；セルロースアセテートエチルカルバメート；セルロースアセテートメチルカルバメート；セルロースジメチルアミノアセテート；半透過性ポリアミド；半透過性ポリウレタン；半透過性スルホン化ポリスチレン；米国特許第３，１７３，８７６号；同第３，２７６，５８６号；同第３，５４１，００５号；同第３，５４１，００６号および同第３，５４６，１４２号に開示されるような、アニオンおよびカチオンの共沈によって形成される選択的に架橋された半透過性ポリマー；米国特許第３，１３３，１３２号においてＬｏｅｂらによって開示されるような半透過性ポリマー；半透過性ポリスチレン誘導体；半透過性ポリ（ナトリウムスチレンスルホネート）；半透過性ポリ（ビニルベンジルトリメチルアンモニウムクロリド）；および半透過性壁を横断する静水または浸透圧の差異の１気圧当たりとして表される、１０−５〜１０−２（ｃｃ．ｍｉｌ／ｃｍ  ｈｒ．ａｔｍ）の流体浸透率を示す半透過性ポリマーを含む。ポリマーは、米国特許第３，８４５，７７０号、同第３，９１６，８９９号および同第４，１６０，０２０号；およびＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，Ｓｃｏｔｔ  ａｎｄ  Ｒｏｆｆ（１９７１）ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，ＯＨにおいて技術的に既知である。
【００６４】
壁２０はまた、流動調節剤（ｆｌｕｘ  ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を含有してもよい。流動調節剤は、壁２０を通る流体の透過性または流動の調節を助けるために添加される化合物である。この流動調節剤は流動増進剤または流動低下剤であってもよい。この作用物は、液体の流動を増進するかまたは低下させるために予め選択することができる。水のような流体に対して透過性の顕著な増進を生じさせる作用剤は、しばしば本質的に親水性であるが、水のような流体に対して顕著な低下を生じさせるものは本質的に疎水性である。壁に組み込まれる場合、壁中の調節剤の量は、一般に約０．０１〜３０重量％またはそれ以上である。流動を増進する１つの態様における流動調節剤は、多価アルコール、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンジオール、アルキレングリコールのポリエステルなどを含む。典型的な流動増進剤は：ポリエチレングリコール３００、４００、６００、１５００、４０００、６０００など；低分子量のグリコール、例えばポリプロピレングリコール、ポリブチレングリコールおよびポリアミレングリコール；ポリアルキレンジオール、例えばポリ（１，３−プロパンジオール）、ポリ（１，４−ブタンジオール）、ポリ（１，６−ヘキサンジオール）など；脂肪族ジオール、例えば１，３−ブチレングリコール、１，４−ペンタメチレングリコール、１，４−ヘキサメチレングリコールなど；アルキレントリオール、例えばグリセリン、１，２，３−ブタントリオール、１，２，４−ヘキサントリオール、１，３，６−ヘキサントリオールなど；エステル、例えばエチレングリコールジプロピオネート、エチレングリコールブチレート、ブチレングリコールジプロピオネート、グリセロールアセテートエステルなどを含む。代表的な流動低下剤には：アルキルもしくはアルコキシまたはアルキルとアルコキシ基の両方で置換されているフタレート、例えばジエチルフタレート、ジメトキシエチルフタレート、ジメチルフタレート、および［ジ（２−エチルヘキシル）フタレート］、アリールフタレート、例えばトリフェニルフタレート、およびブチルベンジルフタレート；不溶性塩、例えば硫酸カルシウム、硫酸バリウム、燐酸カルシウムなど；不溶性酸化物、例えば酸化チタン；粉末、顆粒などの形態のポリマー、例えばポリスチレン、ポリメチルメタクリレート、ポリカーボネート、ポリスルホン；エステル、例えば長鎖アルキル基でエステル化されたクエン酸エステル；不活性で実質的に水を透過しない賦形剤；セルロースに基づく壁形成材料と適合する樹脂などを含む。
【００６５】
壁２０の脆さを抑えかつ引裂き強度を付与するために、壁に柔軟性および伸び特性を与える目的で使用して壁２０を形成することができる他の材料は、フタル酸エステル系可塑剤、例えばジベンジルフタレート、ジヘキシルフタレート、ブチルオクチルフタレート、６〜１１個の炭素の直鎖フタル酸エステル、ジ−イソノニルフタレート、ジ−イソデシルフタレートなどを含む。可塑剤は、非フタル酸エステル系可塑剤、例えばトリアセチン、ジオクチルアゼレート、エポキシ化タレート、トリ−イソオクチルトリメリテート、トリ−イソノニルトリメリテート、スクロースアセテートイソブチレート、エポキシ化大豆油などを含む。壁に組み込まれる場合、壁中の可塑剤の量は、約０．０１％〜２０重量％またはそれ以上である。
【００６６】
薬物層６０は、薬物６１、活性作用物、担体６２、例えば親水性ポリマー、および場合によっては崩壊剤６３からなる組成物を含有する。
【００６７】
薬物組成物層６０中の活性作用物薬物６１は、組成物中にトピラメート１００ｍｇ〜２５０ｍｇ、より好ましくは約１６０ｍｇ〜２５０ｍｇの最適薬物負荷を提供し、これは、予期せぬことに、重量で、薬物組成物の約４％〜約６０％、そして総投薬形態物の１％〜４０％を含有する。より好ましくは、活性作用物は、重量で、薬物組成物の約６％〜約６０％、そして総投薬形態物の２％〜３６％を含有する。
【００６８】
本発明の投薬形態物中に組み入れることができる低可溶性トピラメートの用量は、約１０ｍｇ〜約７５０ｍｇの範囲であってもよく、送達期間、すなわち、投薬形態物の連続投与中の時間にわたって維持されねばならない必要投薬レベルに応じて、特に好適な範囲は１００ｍｇ〜３００ｍｇである。より典型的には、投薬形態物における化合物の負荷は、１日当たり１０〜６００ｍｇ、より通常には１日当たり１００ｍｇ〜４００ｍｇの範囲の被験者への化合物の用量を提供できる。本発明のためには、最適性能は、約１００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、より好ましくは１６０ｍｇ〜２５０ｍｇの薬物負荷により例証された。
【００６９】
薬物層は、典型的には、１層として担体および薬物組成物、ならびに第２の層としての拡張層もしくは押し出し層の圧縮によって形成される乾燥または実質的に乾燥した組成物である。拡張層は、押し出し層が使用環境から流体を吸い込むにつれて、出口オリフィスから薬物層を押し出すことができ、そして曝露された薬物層は、侵食されて使用環境中に薬物を放出できる。
【００７０】
トピラメートは約９．８ｍｇ／ｍｌ〜１３．０ｍｇ／ｍｌの低い溶解度を示す。
【００７１】
治療学的な活性作用物の塩は、次のものからなる群から選ばれるメンバーによって表される：陰イオン塩、例えば酢酸塩、アジピン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、二炭酸塩、二酒石酸塩、臭化物、カルシウムエデテート、カミシレート、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、ジヒドロクロリド、エデテート、エジシレート、エストレート、フメレート、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グルコリルアルサニレート、ヘキシルレオリネート、ヒドラバミン、ヒドロブロミド、ヒドロクロリド、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イセチオネート、乳酸塩、ラクトビオネート、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチルブロミド、メチル硝酸塩、ムケート、ナプシレート、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、ポリガラクツロネート、ステアリン酸塩、サブアセテート、コハク酸塩、硫酸塩、タンネート、酒石酸塩、テオクレート、トリエチオダイド、あるいは、陽イオン塩、例えばベンザチン、クロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛の塩、ポリマー／薬物複合体、例えばシクロデキストリネート、ポリビニルピロリドネートなど。
【００７２】
薬物６１が、重量で投薬形態物の３０％を超え、そして／または重量で薬物層組成物の約５４％を超える高投薬量において存在する場合、本発明は薬物の溶解において有益な増大を提供する。
【００７３】
ここでの薬物６１は、トピラメートもしくはいずれかのその塩であってもよく、これらの各々は、低可溶性であり、そして治療学的には、高用量で送達される必要がある。トピラメートは、抗痙攣薬という治療学的範疇にはいるが、この薬物は同様に他の適応についても治療的でありうる。脱イオン水中で測定された純トピラメートの溶解度は１２ｍｇ／ｍｌである。トピラメートの推奨される治療は、最初に２５〜５０ｍｇ／日において投薬し、続いて、滴定（ｔｉｔｒａｔｉｏｎ）によって有効用量まで２５〜５０ｍｇの毎週の増量を伴う。典型的な有効用量は１日当たり４００ｍｇまでであってもよい。
【００７４】
ほとんどの適用では、１投薬形態物当たり薬物１００〜５００ｍｇを有する投薬形態物が便利である。本明細書に記述される調製物は薬物６００〜１２００ｍｇを含有してもよいが、より少量の薬物を含有する投薬形態物が同時に複数投薬されて、より高い薬物負荷を有する投薬形態物と類似する送達結果を得ることができる。
【００７５】
即時放出トピラメートは、典型的には、２分割された用量（ＢＩＤ）で投与される、１００ｍｇ／日の開始用量で投与される。有効用量範囲は、一般に、２００ｍｇ／日〜４００ｍｇ／日であると決定された。開始用量以上のさらなる臨床効果についての許容性と必要性の観察が、しばしば、１週以上の間隔でＢＩＤスケジュールにおいて、１００ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日の増量で増加される用量をもたらす。数週間の処置が、しばしば、完全な治療応答を得るために要求される。観察と同時に、被験者における血漿濃度が臨床アッセイによって決定されて、許容性と臨床効果および薬物の血漿濃度間の相関関係を決定してもよい。血漿濃度は、化合物の、５〜５０００ｎｇ／ｍｌ（１ｍｌ当たりナノグラム）、より典型的には２５〜２５００ｎｇ／ｍｌの範囲であってもよい。
【００７６】
本化合物の即時放出投薬形態物によって用いられた、許容性および臨床効果の観察および血漿濃度に関する臨床アッセイの比較可能な基準は、特定の被験者について最適である本発明の持続放出投薬形態物における活性作用物の毎日の用量を調節するために用いられてもよい。一般に、所望の臨床効果を与える化合物の最低用量が利用できる。そのような用量は、長時間にわたって被験者に送達される、１０ｍｇ／日〜１２００ｍｇ／日の範囲、よりしばしば５０ｍｇ／日〜８００ｍｇ／日の範囲、もっともしばしば１００ｍｇ／日〜６００ｍｇ／日の範囲であってもよい。好ましくは、この用量は、５０ｍｇ／日〜８００ｍｇ／日の範囲、もっとも好ましくは１００ｍｇ／日〜６００ｍｇ／日の範囲の毎日の用量を与えるように選ばれる。
【００７７】
治療作用物は、送達期間、すなわち、投薬形態物の連続投与中の時間にわたって維持されねばならない必要投薬レベルに応じて、１投薬形態物当たり１μｇ〜７５０ｍｇ、好ましくは１投薬形態物当たり１ｍｇ〜５００ｍｇ，より好ましくは１００ｍｇ〜２５０ｍｇの量において薬物層に供されてもよい。より典型的には、投薬形態物における化合物の負荷は、２０〜３５０ｍｇ、より通常には１日当たり４０ｍｇ〜２００ｍｇの範囲の被験者への化合物の用量を提供できる。一般に、１日当たり２００ｍｇ以上の総薬物用量が要求される場合は、必然的に複数単位の投薬形態物が同時に投与されて、要求量の薬物を提供できる。
【００７８】
活性化合物の均一な放出速度を与える本発明の投薬形態物は、適当な環境では、即時送達生成物を１日に投与することが推奨される回数によって即時送達生成物中の活性作用物の用量を単純に増やすことから算出されるよりも少ない、１日に１投薬形態物当たりの化合物の量を可能にする。他の環境では、同じかより大きい活性作用物の１日の用量が、所望の患者の応答を惹起するのに必要であるかも知れない。
【００７９】
活性化合物が薬物層組成物の重量で４０％〜９０％存在する高用量レベルにおいてさえも、本投薬形態物およびデバイスは、均一な放出速度で長時間にわたって必要量の活性化合物を効果的に放出することができる。好ましくは、本発明の薬物層組成物中の活性化合物の重量パーセントは、投薬形態物が容易に膨潤されることを可能にするために、薬物層組成物の重量に基づいて、７５％以下、より好ましくは７０％以下であるが、５０％を超え、もっとも好ましくは６５％を超える。薬物層組成物の７５％を超える薬物量を投与することが望まれる環境では、１個の錠剤に使用されたであろうよりも大きい量に等しい総薬物負荷を有する、投薬形態物の２個以上の錠剤を同時に投与することが通常好適である。
【００８０】
例えば、１投薬形態物当たりトピラメート１００ｍｇ，２００ｍｇ，３００ｍｇ，４００ｍｇおよび５００ｍｇを有する本発明による１日１回の投薬形態物を製造することが、トピラメートについて便利であることが見い出された。初期の開始期間、通常約２〜３時間またはそれ以下の後に、投薬形態物は、長時間、典型的には４時間〜２０時間以上、しばしば４時間〜１６時間、より通常は４時間〜１０時間の期間にわたって、化合物の均一な放出速度を提供する。長期の均一な放出の終了時には、投薬形態物からの薬物の放出速度は、一定時間、例えば数時間にわたって若干低下するであろう。投薬形態物は、広範囲の適用および必要とする個々の被験者に対して治療学的に有効な量の薬物を提供する。初期の投与においては、投薬形態物は、初期の間、典型的には数時間以下にわたって増加する被験者の血漿中の薬物濃度を与え、次いで、長時間、典型的には４時間〜２４時間またはそれ以上にわたって血漿中の比較的定常濃度の薬物を与えることができる。本発明の投薬形態物の放出プロフィルは、被験者の血漿中の定常状態の薬物濃度が持続放出投薬形態物の投与後、２４時間にわたって治療学的に有効なレベルで維持できるように、１日１回投与に応じて全２４時間にわたって薬物の放出を提供する。薬物の定常状態の血漿レベルは、典型的には、ほとんどの被験者において２４時間、または若干の場合、数日、例えば２〜６日後に達成することができる。
【００８１】
構造ポリマー担体６２は、そうした永続性の錠剤が作成できる混合物に凝集性を与える親水性ポリマーを含有する。
【００８２】
親水性ポリマーは、活性作用物の均一な放出速度および制御送達パターンに貢献する薬物組成物において親水性ポリマー粒子を提供する。これらのポリマーの代表例は、ポリ（エチレンオキサイド）、ポリ（メチレンオキサイド）、ポリ（ブチレンオキサイド）およびポリ（ヘキシレンオキサイド）を含む１００，０００〜７５０、０００の数平均分子量のポリ（アルキレンオキサイド）；ならびに、ポリ（アルカリカルボキシメチルセルロース）、ポリ（ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、ポリ（カリウムカルボキシメチルセルロース）およびポリ（リチウムカルボキシメチルセルロース）によって代表される４０，０００〜４００，０００の数平均分子量のポリ（カルボキシメチルセルロース）である。薬物組成物は、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロースおよびヒドロキシプロピルペンチルセルロースによって代表されるような、投薬形態物の送達特性を増進するための９，２００〜１２５，０００の数平均分子量のヒドロキシプロピルアルキルセルロース；ならびに、投薬形態物の流動特性を増進するための７，０００〜７５，０００の数平均分子量のポリ（ビニルピロリドン）を含有してもよい。これらのポリマー中で、１００，０００〜３００、０００の数平均分子量のポリ（エチレンオキサイド）が好適である。胃の環境中で侵食される担体、すなわち生体被侵食性担体は、特に好適である。
【００８３】
親水性ポリマー担体６２はまた、重量で、薬物組成物の約１０％〜８６％、および総投薬形態物の６％〜５２％を含有する減少した量で存在する。より好ましくは、親水性ポリマー担体は、重量で、薬物組成物の約３０％〜８６％、および総投薬形態物の１８％〜２２％を含有する。
【００８４】
担体６２は、活性作用物の制御送達に貢献する薬物組成物において親水性ポリマー粒子を提供する。これらのポリマーの代表例は、ポリ（エチレンオキサイド）、ポリ（メチレンオキサイド）、ポリ（ブチレンオキサイド）およびポリ（ヘキシレンオキサイド）を含む１００，０００〜７５０、０００の数平均分子量のポリ（アルキレンオキサイド）；ならびに、ポリ（アルカリカルボキシメチルセルロース）、ポリ（ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、ポリ（カリウムカルボキシメチルセルロース）、ポリ（カルシウムカルボキシメチルセルロース）およびポリ（リチウムカルボキシメチルセルロース）によって代表される４０，０００〜１，０００，０００  ４００，０００の数平均分子量のポリ（カルボキシメチルセルロース）である。薬物組成物は、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロースおよびヒドロキシプロピルペンチルセルロースによって代表されるような、投薬形態物の送達特性を増進するための９，２００〜１２５，０００の数平均分子量のヒドロキシプロピルアルキルセルロース；ならびに、投薬形態物の流動特性を増進するための７，０００〜７５，０００の数平均分子量のポリ（ビニルピロリドン）を含有してもよい。これらのポリマー中で、１００，０００〜３００、０００の数平均分子量のポリ（エチレンオキサイド）が好適である。胃の環境中で侵食される担体、すなわち生体被侵食性担体は、特に好適である。
【００８５】
薬物層６０中に組み込まれてもよい他の担体は、単独または他の浸透剤（ｏｓｍｏａｇｅｎｔ）とともに使用されて十分な浸透活性を発揮する炭水化物を含む。そのような炭水化物は、単糖類、二糖類および多糖類を含む。代表的な例は、マルトデキストリン（すなわち、米またはトウモロコシ澱粉のような穀類の澱粉の加水分解によって製造されるグルコースポリマー）およびラクトース、グルコース、ラフィノース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、シクロデキストリンなどを含む糖類を含む。好適なマルトデキストリンは、２０以下のデキストローズ当量（ＤＥ）、好ましくは約４〜約２０、しばしば９〜２０の範囲のＤＥを有するそれらである。９〜１２のＤＥおよび約１，６００〜２，５００の分子量を有するマルトデキストリンがもっとも有用であることが見い出された。
【００８６】
上記炭水化物、好ましくはマルトデキストリンは、浸透剤の添加なしに薬物層６０において使用されてもよく、そして１日１回の投薬により２４時間までの長時間にわたって治療効果を提供しつつ、投薬形態物からの治療作用物の所望の放出を得る。
【００８７】
浸透送達システムのための本発明内の構造ポリマーの現在好適な濃度範囲は、１００，０００〜２００，０００の分子量のポリオキシエチレ（ＰｏｌｙｏｘＮ８０）の６〜５２重量％であり、特に好適な範囲は１８〜５２重量％である。
【００８８】
崩壊剤６３が、同様に薬物層組成物中に利用されてもよい。崩壊剤の例は、澱粉、粘土、セルロース、アルギンおよびガム類および架橋した澱粉、セルロースおよびポリマーである。代表的な崩壊剤は、トウモロコシ澱粉、クロスカルメロース、クロスポビドン、グリコール酸ナトリウム澱粉、ＶｅｅｇｕｍＨＶ、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸などを含む。
【００８９】
崩壊剤は、重量で、薬物組成物の約１％〜約２０％を含有する量、好ましくは薬物組成物の約３％〜８％および総投薬形態物の１％〜５％を含有する量で存在する。より好ましくは、崩壊剤は、重量で、薬物組成物の約４％〜約６％および総投薬形態物の２％〜４％を含有する。
【００９０】
本発明は、高い薬物負荷の投薬形態物から供する長時間にわたる制御放出において活性作用物を放出し、そしてより低い薬物負荷の投薬形態物と同等の生物利用度を維持することができる。本発明は界面活性剤を使用せず、そして溶解度増進メカニズムよりもむしろ分散メカニズムにおいて作動して、低用量の活性作用物を扱う慣用の送達システムに類似する約７５％〜約９８％の生物利用度、好ましくは約９６％の生物利用度を達成する。
【００９１】
薬物層６０の製造は、最適には、本発明の様式および方式にしたがって、薬物層の組み立てに使用される薬物のサイズおよび随伴するポリマーのサイズを作成する粉砕によって粒子から混合物として、典型的には組成物を含有するコアとして実施される。粒子を製造する方法は、意図するミクロンの粒子サイズを生成するための造粒、噴霧乾燥、篩別、凍結乾燥、破砕、摩砕、ジェットミル粉砕、微粉化および切断を含む。この方法は、サイズ低下用装置、例えばミクロプルベライザー（ｍｉｃｒｏｐｕｌｖｅｒｉｚｅｒ）ミル、流体エネルギー摩砕機、摩砕ミル、ローラーミル、ハンマーミル、磨損ミル、チェイサーミル、ボールミル、震動ボールミル、衝撃プルベライザーミル、遠心プルベライザー、粗い破砕機および微粉砕機によって実施できる。粒子のサイズは、グリズリースクリーン、フラットスクリーン、震動スクリーン、回転スクリーン、振動スクリーン、オシレーティングスクリーンおよび往復スクリーンを含む、篩別けによって確認される。薬物および担体粒子を製造する方法および装置は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｎｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，１７ｔｈ  Ｅｄ．，ｐｐ．１５８５−１５９４（１９８５）；Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ  Ｈｎａｄｂｏｏｋ，Ｐｅｒｒｙ，６ｔｈ  ＥＤ．，ｐｐ．２１−１３〜２１−１９（１９８４）；Ｊｏｕｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｎｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｐａｒｒｏｔ，Ｖｏｌ．６１，Ｎｏ．６，ｐｐ．８１３−８２９（１９７４）；およびＣｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒ、Ｈｉｘｏｎ，ｐｐ．９４−１０３（１９９０）に開示されている。
【００９２】
押し出し層５０は、薬物層６０と接する層として配置される押し出し−移動組成物を含有する拡張層である。それは、水性または生物学的流体を吸い込み、膨潤して、デバイスの出口手段をとおして薬物組成物を押し出すポリマーを含有する。流体を吸い込む移動ポリマーの代表は、ポリ（エチレンオキサイド）によって代表されるような、１００万〜１５００万の数平均分子量のポリ（アルキレンオキサイド）、ならびに、５００，０００〜３，５００、０００の数平均分子量のポリ（アルカリカルボキシメチルセルロース）［この場合、アルカリはナトリウム、カリウムもしくはリチウムである］から選ばれるメンバーを含む。押し出し−移動組成物の調合のためのさらなるポリマーの例は、ヒドロゲルを形成するポリマーを含有するオスモポリマー、例えばＣａｒｂｏｐｏｌ（Ｒ）酸性カルボキシポリマー、ポリアリールスクロースで架橋されたアクリル酸（ａｃｒｙｌｉｃ）のポリマー、これはまたカルボキシポリメチレン、および２５０，０００〜４，０００，０００の分子量を有するカルボキシビニルポリマー；Ｃｙａｎａｍｅｒ（Ｒ）ポリアクリルアミド；水で膨潤する架橋されたインデン無水マレイン酸ポリマー；８０，０００〜２００，０００の分子量を有するＧｏｏｄ−ｒｉｔｅ（Ｒ）ポリアクリル酸；縮合したグルコース単位、例えばジエステルで架橋したポリグルランからなるＡｑｕａ−Ｋｅｐｓ（Ｒ）アクリレートポリマー多糖、などを含む。ヒドロゲルを形成する代表的なポリマーは、Ｈａｒｔｏｐに発行された米国特許第３，８６５，１０８号；Ｍａｎｎｉｎｇに発行された米国特許第４，００２，１７３号；Ｍｉｃｈａｅｌｓに発行された米国特許第４，２０７，８９３号；およびＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ、Ｓｃｏｔｔ  ａｎｄ  Ｒｏｆｆ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｕｂｂｅ  Ｃｏ．，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，ＯＨの先行技術において知られている。
【００９３】
浸透剤は、また、外側の壁とサブコートを横ぎる浸透圧勾配を示す、浸透性溶質および浸透的に有効な作用物（ｏｓｍｏｔｉｃａｌｌｙ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）として知られ、これは、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化リチウム、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、酸性燐酸カリウム、マンニトール、尿素、イノシトール、コハク酸マグネシウム、酒石酸、ラフィノース、スクロース、グルコース、ラクトース、ソルビトール、無機塩類、有機塩類および炭水化物からなる群から選ばれるメンバーを含む。
【００９４】
加水活性化（ｈｙｄｒｏａｃｔｉｖａｔｅｄ）層および壁を製造するために適当な代表的溶媒は、このシステムに使用される材料に有害な影響を与えない水性または不活性な有機溶媒を含む。溶媒は、水性溶媒、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化溶媒、環状脂肪族化合物、芳香族化合物、複素環式溶媒およびこれらの混合物からなる群から選ばれるメンバーを幅広く含む。典型的な溶媒は、アセトン、ジアセトンアルコール、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、メチルプロピルケトン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルアセテート、二塩化メチレン、二塩化エチレン、二塩化プロピレン、四塩化炭素、ニトロエタン、ニトロプロパン、テトラクロロエタン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、シクロヘキサン、シクロオクタン、ベンゼン、トルエン、ナフサ、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグリム、水、塩化ナトリウム、塩化カルシウムなどのような無機塩を含有する水性溶媒、ならびにそれらの混合液、例えばアセトンと水、アセトンとメタノール、アセトンとエチルアルコール、二塩化メチレンとメタノール、および二塩化エチレンとメタノールを含む。
【００９５】
投薬形態物は、（１）区画を形成する半透過性壁；（２）区画中の薬物組成物；（３）半透過性壁における出口オリフィス；および場合によっては、（４）薬物層６０の外面と壁２０の内面の間の摩擦を低下させ、区画から薬物組成物の放出を促進し、そして送達期間の終了時に区画中に保持している薬物組成物の量を低下させる、少なくとも薬物組成物と半透過性壁との間の第２の壁；を含んでなるデバイスを含有してもよい。
【００９６】
任意の第２の壁７０は、半透過性壁２０の内面および少なくとも薬物層の外面と接触する位置に存在するが、第２の壁７０は、押し出し層の外面まで伸び、かつそれと接していてもよい。任意の第２の壁７０は、薬物層と押し出し層を含む圧縮されたコアを覆って適用されるコーティングとして形成されてもよい。外側の半透過性壁２０は、内部の第２の壁７０を取り囲み、そして内包する。第２の壁７０は、好ましくは、少なくとも薬物層６０の表面、および場合によっては圧縮された薬物層６０と押し出し層５０の全外部表面のサブコートとして形成される。半透過性壁２０が、薬物層６０、押し出し層５０および第２の壁７０から形成される組成物のコートとして形成される場合、内部のコートと半透過性壁２０の接触が確保される。
【００９７】
第２の壁７０は、本発明の投薬形態物からの薬物の放出を助長する。高い薬物負荷、すなわち、薬物層の総重量に基づいて薬物層中４０％以上の活性作用物が存在し、かつ第２の壁が存在しない投薬形態物では、薬物の有意な残留量が、送達期間が終了した後にデバイス中に残ることが観察された。若干の例では、放出速度アッセイにおいて試験された場合、２４時間の期間終了時に、２０％以上の量が投薬形態物中に残ることがある。
【００９８】
残留薬物の量は、流動促進剤、すなわち、外側の半透膜の壁２０と薬物層６０の外面との間の摩擦力を低下させる薬剤の内部コートとして形成された第２の壁７０の付加によって低下させることができる。第２の壁または内部コート７０は、明らかに、半透過性壁２０と薬物層の外部表面との間の摩擦力を低下させ、その結果、デバイスからの薬物の一層完全な送達を可能にする。特に、高いコストを有する活性化合物の場合には、要求される最少量の薬物が送達されることを保証するために過剰量の薬物を薬物層に負荷することは必要ではないので、そのような改良は実質的な経済的利益をもたらす。
【００９９】
第２の壁７０は、典型的には、０．０１〜５ｍｍの厚さ、より典型的には０．５〜５ｍｍの厚さであってもよく、そしてそれは、ヒドロゲル、ゼラチン、低分子量ポリエチレンオキサイド、例えば１００，０００ＭＷ以下、ヒドロキシアルキルセルロース、例えば  ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシイソプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロースおよびヒドロキシフェニルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、例えば  ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン［ポリ（ビニルピロリドン）］、ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物から選ばれるメンバーを含有する。ヒドロキシアルキルセルロースは、９，５００〜１，２５０，０００の数平均分子量を有するポリマーを含む。例えば、８０，０００〜８５０，０００の数平均分子量を有するヒドロキプロピルセルロースは有用である。流動促進層は、水性溶媒または不活性有機溶媒中、前記材料の慣用の溶液もしくは懸濁液から調製されてもよい。流動促進層のサブコートのための好適な材料は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン［ポリ（ビニルピロリドン）］、ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物を含む。ヒドロキシプロピルセルロースとポビドンの混合物が、より好適であり、有機溶媒、特に１〜８個の炭素原子を有する低級アルカノールのような有機極性溶媒中、好ましくはエタノール、水性溶液において調製されるヒドロキシエチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合液、および水性溶液において調製されるヒドロキシエチルセルロースとポリエチレングリコールの混合液中で調製される。もっとも好ましくは、サブコートはエタノール中で調製されるヒドロキシプロピルセルロースとポビドンの混合物からなる。便利には、二層コアに適用されるサブコートの重量は、サブコートの厚さおよび本明細書に記述されるような放出速度アッセイにおいて投薬形態物中に残っている残留薬物と相関するであろう。製造操作の間、サブコートの厚さは、被膜操作中に取り込まれるサブコートの重量を制御することによって調節できる。
【０１００】
第２の壁７０がサブコートとして、すなわち、打錠された二層の構成要素の薬物層と押し出し層上にコーティングすることによって、形成される場合、サブコートは、打錠工程によって二層コア上に形成される表面の凹凸を埋めることができる。得られる平滑な外部表面は、薬物の分配に際して、皮膜を施された二層の構成要素と半透過性壁の間の滑りを容易にし、その結果、投薬期間終了時にデバイス中に残っている残留薬物組成物の量を低下させる。壁７０がゲル形成材料から作成される場合、使用環境下で水との接触が、外側の壁２０と薬物層６０の間の滑りを促進かつ増進できる粘度を有するゲルもしくはゲル様内部コートの形成を容易にする。
【０１０１】
パンコーティング（ｐａｎ  ｃｏａｔｉｎｇ）は、出口オリフィスを除く、完成した投薬形態物を提供するために便利に使用できる。パンコーティングシステムでは、壁形成組成物上のサブコートは、回転するパンにおいて転がしながら、薬物層と押し出し層を含有する二層のコア上にそれぞれの組成物を連続的に噴霧することによって沈着される。パンコーター（ｃｏａｔｅｒ）は、その商業規模の利用度のために使用される。他の技術が薬物コアをコーティングするために使用されてもよい。最後に、壁または皮膜を施された投薬形態物が強制空気オーブン中で、または温度と湿度を制御したオーブン中で乾燥されて、投薬形態物から溶媒を除去する。乾燥条件は、便宜的には、利用される装置、周囲条件、溶媒、コーティング、コーティングの厚さなどに基づいて選ばれる。
【０１０２】
他のコーティング技術もまた使用できる。例えば、投薬形態物の半透過性壁とサブコートがエア−サスペンション操作を用いて１つの技術において形成することができる。この操作は、空気、内部のサブコート組成物および外部の半透過性壁形成組成物の流れの中で、二層コアを浮遊させ、転がすことからなり、最後にはいずれの操作でもサブコートおよび外部の壁コートが二層コアに適用される。エア−サスペンション操作は、投薬形態物の壁を独立して形成するために良く適合する。エア−サスペンション操作は、米国特許第２，７９９，２４１号；Ｊ．Ａｍ．Ｐｈａｒｍ．Ａｓｓｏｃ．，Ｖｏｌ．４８，ｐｐ．４５１−４５９（１９５９）；および同文献、Ｖｏｌ．４９，ｐｐ．８２−８４（１９６０）において記述されている。また、投薬形態物は、例えば、共溶媒（ｃｏｓｏｌｖｅｎｔ）として塩化メチレンメタノールを用いて、Ｗｕｒｓｔｅｒ（Ｒ）エア−サスペンションコーターによりコーティングされてもよい。Ａｅｒｏｍａｔｉｃ（Ｒ）エア−サスペンションコーターが共溶媒を用いて使用されてもよい。
【０１０３】
本発明の投薬形態物は、標準技術によって製造されてもよい。例えば、投薬形態物は湿式造粒技術によって製造されてもよい。湿式造粒技術では、薬物および成分を含有する第１層もしくは薬物組成物が、造粒用流体として、有機溶媒、例えば変性無水エタノールを用いて混合される。第１層もしくは薬物組成物を形成する成分は、個々に、予め選ばれた篩を通過され、次いで、ミキサーで徹底的に混合される。次に、他の成分を含有する第１層が造粒用流体、例えば前記溶媒の一部に溶解される。次いで、後者の調製された湿潤混合物がブレンダー中で連続混合されながら薬物混合物に徐々に添加される。造粒用流体は湿潤混合物が製造されるまで添加され、次いで、この湿った一塊の混合物が、オーブントレー上に予め定められた篩を通して押し出される。この混合物は強制空気オーブンにおいて２４℃〜３５℃で１８〜２４時間乾燥される。乾燥顆粒は次いでサイズを揃えられる。次に、ステアリン酸マグネシウムが薬物造粒物に添加され、次いで製粉ジャー中に入れられ、１０分間、ジャーミルにおいて混合される。この組成物が、例えば、Ｍａｎｅｓｔｙ（Ｒ）プレスまたはＫｏｒｓｃｈ  ＬＣＴプレスにおいて層に圧縮される。プレスの速度は１５ｒｐｍに設定され、そして最大負荷は４トンに設定される。第１層が第２層を形成する組成物に対して圧縮され、そして二層錠剤が、乾式コータープレス、例えばＫｉｌｉａｎ（Ｒ）Ｄｒｙ  Ｃｏａｔｅｒプレスにフィードされ、そして薬物を含まないコート、続いて外部の壁の溶媒コーティングを施される。
【０１０４】
その他の製造では、出口手段に面と向かう有益な薬物および他の成分を含有する第１層が混合され、固形層に圧縮される。この層は、層が投薬形態物において占有される領域の内部寸法に対応する寸法を保持し、そしてまた、それと接する配置を形成する第２層に対応する寸法を保持する。薬物および他の成分もまた、溶媒により混合され、慣用の方法、例えばボールミル法、圧搾ローラー法、撹拌もしくはロールミル法によって固形もしくは半固形形態に混合され、次いで、予め選ばれた型に圧縮される。次に、オスモポリマー組成物の層が同様の方式で薬物の層と接して置かれる。薬物調合物とオスモポリマー層の重層（ｌａｙｅｒｉｎｇ）は、慣用の二層プレス技術によって作成できる。２つの接した層は、最初にサブコートと外側の半透過性壁でコーティングされる。エアー・サスペンションおよびエアー・タンブリング操作は、第１および第２層が壁組成物によって覆われるまで、後で形成する（ｄｅｌａｙｅｄ−ｆｏｒｍｉｎｇ）組成物を含有する空気流中で、圧縮され、接触する第１および第２層を浮遊させ、転がすことを含む。
【０１０５】
区画形成組成物を提供するために使用できるその他の製造方法は、流動床造粒機において粉状成分を混合することを含む。粉状成分が造粒機において乾式混合された後、造粒用流体、例えば水中ポリ（ビニルピロリドン）が粉末の上に噴霧される。次いで、コーティングされた粉末は造粒機中で乾燥される。この方法は、造粒用流体を付加しながら、そこに存在するすべての成分を造粒する。顆粒が乾燥された後、滑沢剤、例えばステアリン酸もしくはステアリン酸マグネシウムが、ブレンダー、例えばＶ−ブレンダーまたはトウト（ｔｏｔｅ）ブレンダーを使用して、造粒物中に混合される。次いで、顆粒が前記様式で圧縮される。
【０１０６】
本発明の投薬形態物は、少なくとも１個の出口オリフィスを備えている。出口オリフィスは、投薬形態物からの薬物の均一放出のために薬物コアと共に作用する。出口オリフィスは、投薬形態物の製造の間、または使用の流体環境における投薬形態物による薬物送達の間に備えられる。本発明の目的のために使用される、用語「出口オリフィス」は、通路；隙間；オリフィスおよび穴からなる群から選ばれるメンバーを含む。また、用語は、外側のコートまたは壁または内部のコートから侵食されるか、溶解するか、または洗い落とされて出口オリフィスを形成する物質もしくはポリマーから形成されるオリフィスを含む。その物質もしくはポリマーは、外部もしくは内部コートにおける被侵食性のポリ（グリコール酸）もしくはポリ（乳酸）；ゼラチンの繊維；水を除去できるポリ（ビニルアルコール）；洗い落とされる化合物、例えば無機および有機塩、酸化物および炭水化物からなる群かな選ばれる流体で除去できる穴を形成する化合物を含んでもよい。１個の出口もしくは複数の出口は、均一な送達の寸法に合った穴−出口オリフィスを提供するために、ソルビトール、ラクトース、フルクトース、グルコース、マンノース、ガラクトース、他ロース、塩化ナトリウム、塩化カリウム、クエン酸ナトリウムおよびマンニトールからなる群から選ばれるメンバーを洗い落とすことによって形成することができる。出口オリフィスは、投薬形態物から薬物の均一な定量用量の放出のために、円形、三角形、四角形、長円形などのようないかなる形状を有してもよい。投薬形態物は、空間的に離れた関係においてまたは投薬形態物の１個以上の表面において１個以上の出口を含んで構築することができる。出口オリフィスは、外部コート、内部コートまたは両方を通す機械的およびレーザー穴空けを含む穴空けによって実施されてもよい。出口および出口を形成するための装置は、ＴｈｅｅｕｗｅｓおよびＨｉｇｕｃｈｉによる米国特許第３，８４５，７７０号および同第３，９１６，８９９号；Ｓａｕｎｄｅｒｓらによる米国特許第４，０６３，０６４号；およびＴｈｅｅｕｗｅｓらによる米国特許第４，０８８，８６４号に開示されている。
【０１０７】
本明細書に記述されるように製造された１００〜４００ｍｇの投薬形態物に関して、穴の直径約３／１６インチを有する１００ｍｇの投薬形態物では、９５〜１８０ミル、好ましく１４０〜１５０ミル、もっとも好ましくは１４５ミルの出口オリフィスが効果的な放出プロフィルを提供することが見い出された。穴の直径約１／４インチを有する２００ｍｇの投薬形態物では、１９０〜２１０ミル、好ましく１９５〜２０５ミル、もっとも好ましくは２００ミルの出口オリフィスが効果的な放出プロフィルを提供する。穴の直径約９／３２インチを有する３００ｍｇの投薬形態物では、２１５〜２３５ミル、好ましく２２０〜２３０ミル、もっとも好ましくは２２５ミルの出口オリフィスが効果的な放出プロフィルを提供する。穴の直径約５／１６インチを有する４００ｍｇの投薬形態物では、２４０〜２６０ミル、好ましく２４５〜２５５ミル、もっとも好ましくは２５０ミルの出口オリフィスが効果的な放出プロフィルを提供する。投薬形態物は、長時間にわたって測定された平均放出速度から３０％以下変動する速度において薬物を放出する。好ましくは、デバイスは、長時間にわたって測定された平均放出速度から２５％以下変動する速度において薬物を放出する。
【０１０８】
本発明の投薬形態物は、本明細書に記述されたような標準的放出速度アッセイにおいて定量されるように、長時間にわたって均一な放出速度において薬物を放出する。被験者に投与される場合、本発明の投薬形態物は、即時放出投薬形態物によって得られるよりも、長時間にわたって可変性の低い、被験者における薬物の血漿レベルを提供する。本発明の投薬形態物が、規則的な１日１回に基づいて投与される場合、本発明の投薬形態物は、２４時間の間にわたるＣｍａｘとＣｍｉｎとの差異が、本発明の投薬形態物から提供されるのと同じ２４時間の間の薬物量を放出することを意図する即時放出生成物の投与から得られるよりも、実質的に低下されるような、定常状態の薬物の血漿レベルを提供する。
【０１０９】
本発明の投薬形態物は、長時間、好ましくは６時間以上にわたって均一な放出速度において活性作用物を放出するように適合されている。放出速度の測定値は、典型的には、胃液における状態のシミュレーションを提供するためにイン・ビトロで酸性水において作成され、そして即時放出速度の近似値を提供するために特定の増量時間にわたって作成される。特定の投薬形態物に関してそのようなイン・ビトロの放出速度の情報は、所望のイン・ビボの結果を提供できる投薬形態物の選択を助けるために使用されてもよい。そのような結果は、本方法、例えば血漿アッセイおよび臨床観察によって決定でき、利用可能な即時放出投薬形態物を処方する従事者によって利用される。
【０１１０】
本発明の投薬形態物は、５〜５０００ｎｇ／ｍｌの範囲、より典型的には２５〜１２００ｎｇ／ｍｌの範囲における血漿濃度を提供できる。投薬形態物が投与された被験者の血漿は、投薬形態物が投与された後、時間の関数として血漿中の活性作用物の濃度を決定するためにアッセイされてもよい。これは、事実上、経時的に、被験者に投与される薬物の量の滴定を可能にする。
【０１１１】
本明細書に定義される放出速度プロフィルを有する本発明の投薬形態物が、投薬形態物の投与後、長時間にわたって、活性作用物の実質的に均一な定常状態の血漿濃度および持続した治療効果を患者に与えることができることが見い出された。本発明の持続放出投薬形態物は、被験者への投与後短時間にまたは直後に特徴的に薬物濃度の有意なピークを生じる即時放出調合物よりも、２４時間の間にわたって一層低い可変性を例証できる。
【０１１２】
定常状態では、投薬形態物が、１日１回の投薬形態物の投与後２４時間の間にわたって投与される被験者の血漿中の薬物のＣｍａｘとＣｍｉｎとの差異が、その期間にわたって同じ総量の薬物を提供するために投与される即時放出投薬形態物のＣｍａｘとＣｍｉｎとの差異よりも低い。若干の被験者対被験者の可変性が予想されるが、１日１回の投薬形態物の［Ｃｍａｘ−Ｃｍｉｎ］／Ｃａｖｇより生成される商は３以下、しばしば２以下、好ましくは１以下、もっとも好ましくは１／２以下であろう。例えば、定常状態のＣｍａｘが２００ｎｇ／ｍｌであり、Ｃｍｉｎが１００ｎｇ／ｍｌである場合は、商は１になる。Ｃｍａｘが２００であり、Ｃｍｉｎが１５０である場合は、商は１／３になる。Ｃｍａｘが１００ｎｇ／ｍｌであり、Ｃｍｉｎが２５ｎｇ／ｍｌである場合は、商は３である。一般に、観察された血漿濃度から決定される商は、濃度における絶対変動は比較的小さいけれども、比較的少量の薬物を含有する投薬形態物では比較的大きくなることが予想できる。
【０１１３】
治療処置のために１日１回被験者に本発明の投薬形態物を経口投与することによる前記方法の実施が好適である。本発明の投薬形態物を製造する好適な方法は、一般に以下に記述される。すべてのパーセンテージは特に指示しなければ重量パーセントである。
【実施例１】
【０１１４】
トピラメートのカプセル型二層１００ｍｇシステム
浸透性薬物送達デバイスとして適合され、設計され、そして形作られた投薬形態物が図１Ａに図示されるように製造される：
薬物層造粒物の製造
トピラメート６０．０ｇ、２００，０００の平均分子量をもつポリエチレンオキサイド２５．４５ｇ、１，０００，０００以上の平均分子量をもつ架橋ポビドン（ＰＶＰ  ＸＬまたはＰＶＰ  ＸＬ−１０）５．０ｇおよびポリビニルピロリドン（ＰｏｖｉｄｏｎｅＫ２９−３２）４．０ｇをガラスジャーに添加する。次に、乾燥材料を３０秒間混合する。次いで、変性無水アルコール２０ｍｌを、約２分間連続混合しながら混合した材料に徐々に添加する。次に、新しく製造した湿潤造粒物を室温において約１８時間放置して乾燥し、そして１６メッシュの篩を通過させる。次に、造粒物を適当な容器に移し、ブチル化ヒドロキシトルエン０．０５ｇを抗酸化剤として添加し、そして得られる造粒物を、次いで、ステアリン酸０．５ｇとステアリン酸マグネシウム１．０ｇを用いて滑らかにする。
【０１１５】
浸透性押し出し層造粒物の製造
次に、押し出し組成物を次のように製造する：第１に、結合剤溶液を製造する。４０，０００の平均分子量を有するＫ２９−３２として同定されたポリビニルピロリドン７．５ｋｇを水５０．２ｋｇに溶解する。次いで、塩化ナトリウム３７．５ｋｇおよび酸化鉄（ＩＩＩ）０．５ｋｇを、２１メッシュの篩を備えたＱｕａｎｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌを使用してサイズを揃える。次いで、篩を通した材料とポリエチレンオキサイド（約７，０００，０００分子量）８０．４ｋｇを流動床造粒機のボウルに添加する。結合剤溶液４８．１ｋｇを３個のノズルから粉末上に噴霧しながら、乾燥材料を流動させ、混合する。造粒物を流動床チャンバー中で許容水分レベルまで乾燥する。皮膜を施した顆粒を７メッシュの篩をもつＦｌｕｉｄ  Ａｉｒミルを使用してサイズを揃える。造粒物をトートタンブラーに移し、ブチル化ヒドロキシトルエン６３ｇと混合し、そしてステアリン酸３１０ｇで滑沢にする。
【０１１６】
二層コアの圧縮
次に、トピラメート薬物組成物および押し出し組成物をＫｏｒｓｃｈ  Ｔａｂｌｅｔ  Ｐｒｅｓｓにおいて二層錠剤に圧縮する。プレスは１５ＲＰＭに設定する。最初に、トピラメート組成物１６７ｍｇを成形型の空洞に添加し、前圧縮し、次いで、押し出し組成物１１１ｍｇを添加し、そしてこの層を約４トンの水圧下で３／１６”（０．４７６ｃｍ）の直径の二層の縦配置に圧縮する。
【０１１７】
サブコート溶液およびサブコートを施したシステムの製造
二層配置物をサブコート積層物でコーティングする。壁形成用組成物は、８０，０００の平均分子量を有する、ＥＦと同定される７０％のヒドロキシプロピルセルロースおよび４０，０００の平均分子量を有する、Ｋ２９−３２と同定される３０％のポリビニルピロリドンを含有する。壁形成組成物を無水エチルアルコールに溶解して８％の固形物溶液を作成する。約２０ｍｇの積層物が各錠剤に適用されるまで、壁形成組成物を、パンコーター中で二層の配置物の上の周囲に噴霧する。
【０１１８】
速度を制御する膜および膜を施されたシステムの製造
二層のサブコートを施されたコアを半透過性壁でコーティングする。壁形成組成物は、３９．８％のアセチル含量を有する９９％の酢酸セルロースと１％のｐｏｌｏｘａｍｅｒ、または７，６８０〜９，５１０平均分子量をもつポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン・ブロックコポリマーを含有する。壁形成組成物をアセトン：水（９９：１ｗｔ：ｗｔ）共溶媒に溶解して５％固形物溶液を作成する。膜の約４０ｍｇが各錠剤に適用されるまで、壁形成組成物を、パンコーター中で二層の配置物の上の周囲に噴霧する。
【０１１９】
膜を施されたシステムの穴空け
次に、１４５ミル（３．７ｍｍ）の出口通路を半透過性壁を通して穴空けして、薬物層を投薬システムの外部と連絡させる。
【０１２０】
穴空けし膜を施したシステムの乾燥
残留する溶媒を４５℃で４０％湿度において２３０時間乾燥することによって除去する。
【０１２１】
着色および透明のオーバーコート
任意の色彩または透明のコート溶液を蓋付きのステンレススチール容器に調製する。着色コートのためには、純水８８部をＯｐａｄｒｙＩＩ［ｃｏｌｏｒ  ｎｏｔ  ｃｒｉｔｉｃａｌ］１２部と、溶液が均質になるまで混合する。透明コートのためには、純水９５部をＯｐａｄｒｙ  Ｃｌｅａｒ５部と、溶液が均質になるまで混合する。前記のように製造した乾燥コアを、回転する目打ちしたパンコーティングユニットに置く。コーターを開始し、コーティング温度に達した（３５〜４５℃）後、着色コート溶液を、回転する錠剤床に均一に適用する。所望の着色オーバーコートの重量増加を達成した時に便宜的に測定されて、十分量の溶液を適用した場合、着色コート工程を停止する。次に、透明コート溶液を回転する錠剤床に均一に適用する。十分量の溶液を適用したか、または所望の透明コートの重量増加を達成した時に、透明コート工程を停止する。透明コートの適用後、流動剤（Ｃａｒｎｕｂａワックス）を錠剤床に適用する。
【０１２２】
この製造によって作成された投薬形態物は、薬物含有コアから制御送達パターンにおいてトピラメート１００ｍｇを送達するよう設計されている。この薬物層は、６０％のトピラメート、２００，０００分子量をもつ２５．４５％のポリエチレンオキサイド、１，０００，０００以上の平均分子量をもつ６％の架橋ポビドン（ＰＶＰ  ＸＬ）、４％のポリビニルピロリドン（ＰｏｖｉｄｏｎｅＫ２９−３２）、０．０５％のブチル化ヒドロキシトルエン、０．５％のステアリン酸マグネシウムおよび１．０％のステアリン酸を含有する。押し出し組成物は、７，０００，０００分子量をもつ６４．３％のポリエチレンオキサイド、３０％の塩化ナトリウム、４０，０００の平均分子量をもつ５％のポリビニルピロリドン、１％の酸化鉄（ＩＩＩ）、０．４％のブチル化ヒドロキシトルエンおよび０．２５％のステアリン酸を含んでなる。サブコートは、８０，０００の平均分子量を有する、ＥＦと同定される７０％のヒドロキシプロピルセルロースおよび４０，０００の平均分子量を有する、Ｋ２９−３２と同定される３０％のポリビニルピロリドンを含んでなる。半透過性壁は、３９．８％のアセチル含量の９９％の酢酸セルロースと１％のｐｏｌｏｘａｍｅｒを含んでなる。投薬形態物は、薬物側の中心に１つの通路、１４５ミル（３．７ｍｍ）を含有する。
【０１２３】
システムの図は、図１Ａに示される。システムの性能は図３に示される。
【実施例２】
【０１２４】
トピラメートのカプセル型二層１００ｍｇシステム
浸透性薬物送達デバイスとして適合され、設計され、そして形作られた投薬形態物が図１Ａに図示されるように製造される：
最初に、トピラメート９００．０ｇ、２００，０００の平均分子量をもつポリエチレンオキサイド４４１．８ｇ、１，０００，０００以上の平均分子量をもつ架橋ポビドン（ＰＶＰ  ＸＬまたはＰＶＰ  ＸＬ−１０）７５．０ｇおよび４０，０００の平均分子量を有するＫ２９−３２として同定されたポリビニルピロリドン６０ｇをＫｉｔｃｈｅｎ  Ａｉｄミキサーのボウル中に添加する。次に、乾燥材料を３０秒間混合する。次いで、変性無水アルコール２００〜１０００ｍｌを、連続混合しながら混合した材料に徐々に添加する。次に、新しく製造した湿潤造粒物を室温において約１８時間放置して０．５〜１．５％の最終水分含量まで乾燥し、そして１６メッシュの篩を通過させる。次に、造粒物を適当な容器に移し、ブチル化ヒドロキシトルエン０．８ｇを抗酸化剤として添加し、そして得られる造粒物を、次いで、ステアリン酸１５ｇとステアリン酸マグネシウム７．５ｇを用いて滑らかにする。
【０１２５】
次に、押し出し組成物を次のように製造する：第１に、結合剤溶液を製造する。４０，０００の平均分子量を有するＫ２９−３２として同定されたポリビニルピロリドン７．５ｋｇを水５０．２ｋｇに溶解する。次いで、塩化ナトリウム３７．５ｋｇおよび酸化鉄（ＩＩＩ）０．５ｋｇを、２１メッシュの篩を備えたＱｕａｎｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌを使用してサイズを揃える。次いで、篩を通した材料とポリエチレンオキサイド（約７，０００，０００分子量）８０．４ｋｇを流動床造粒機のボウルに添加する。結合剤溶液４８．１ｋｇを３個のノズルから粉末上に噴霧しながら、乾燥材料を流動させ、混合する。造粒物を流動床チャンバー中で許容水分レベルまで乾燥する。皮膜を施した顆粒を７メッシュの篩をもつＦｌｕｉｄ  Ａｉｒミルを使用してサイズを揃える。造粒物をトートタンブラーに移し、ブチル化ヒドロキシトルエン６３ｇと混合し、そしてステアリン酸３１０ｇで滑沢にする。
【０１２６】
次に、トピラメート薬物組成物および押し出し組成物をＫｏｒｓｃｈ  Ｔａｂｌｅｔ  Ｐｒｅｓｓにおいて二層錠剤に圧縮する。最初に、トピラメート組成物１６７ｍｇを成形型の空洞に添加し、前圧縮し、次いで、押し出し組成物１１１ｍｇを添加し、そしてこの層を約４トンの水圧下で３／１６”（０．４７６ｃｍ）の直径の二層の縦配置に圧縮する。
【０１２７】
次に、二層配置物をサブコート積層物でコーティングする。壁形成用組成物は、８０，０００の平均分子量を有する、ＥＦと同定される７０％のヒドロキシプロピルセルロースおよび４０，０００の平均分子量を有する、Ｋ２９−３２と同定される３０％のポリビニルピロリドンを含有する。壁形成組成物を無水エチルアルコールに溶解して８％の固形物溶液を作成する。約２０ｍｇの積層物が各錠剤に適用されるまで、壁形成組成物を、パンコーター中で二層の配置物の上の周囲に噴霧する。
【０１２８】
二層のサブコートを施されたコアを半透過性壁でコーティングする。壁形成組成物は、３９．８％のアセチル含量を有する９９％の酢酸セルロースと１％のｐｏｌｏｘａｍｅｒ、または７，６８０〜９，５１０平均分子量をもつポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン・ブロックコポリマーを含有する。壁形成組成物をアセトン：水（９９：１ｗｔ：ｗｔ）共溶媒に溶解して５％固形物溶液を作成する。膜の約４０ｍｇが各錠剤に適用されるまで、壁形成組成物を、パンコーター中で二層の配置物の上の周囲に噴霧する。
【０１２９】
次に、１４５ミル（３．７ｍｍ）の出口通路を半透過性壁を通して穴空けして、薬物層を投薬システムの外部と連絡させる。
【０１３０】
残留する溶媒を４５℃で４０％相対湿度において２３０時間乾燥することによって除去する。
【０１３１】
この製造によって作成された投薬形態物は、６０％のトピラメート、２００，０００分子量をもつ２９．４５％のポリエチレンオキサイド、１，０００，０００以上の平均分子量をもつ５％の架橋ポビドン（ＰＶＰ  ＸＬまたはＰＶＰ  ＸＬ−１０）、４０，０００分子量をもつ４％のポリビニルピロリドン、０．０５％のブチル化ヒドロキシトルエン、１．０％のステアリン酸および０．５％のステアリン酸マグネシウムを含有する、薬物組成物からのトピラメート１００ｍｇの制御送達提供するよう設計されてた。押し出し層は、７，０００，０００分子量をもつ６４．３％のポリエチレンオキサイド、３０％の塩化ナトリウム、４０，０００の平均分子量をもつ５％のポリビニルピロリドン、０．４％の酸化鉄（ＩＩＩ）、０．０５％のブチル化ヒドロキシトルエンおよび０．２５％のステアリン酸を含んでなった。サブコートは、８０，０００の平均分子量を有する、ＥＦと同定される７０％のヒドロキシプロピルセルロースおよび４０，０００の平均分子量を有する、Ｋ２９−３２と同定される３０％のポリビニルピロリドンを含んでなった。膜積層物は、３９．８％のアセチル含量の９９％の酢酸セルロースと１％のｐｏｌｏｘａｍｅｒ（ＰｌｕｒｏｎｉｃＦ６８またはＬｕｔｒｏｌＦ６８）を含んでなる半透過性壁であった。投薬形態物は、薬物側の中心に１つの通路、１４５ミル（３．７ｍｍ）を含有した。
【０１３２】
システムの図は、図１Ａに示される。システムの性能は図３に示される。
【実施例３】
【０１３３】
可溶化界面活性剤を含有するトピラメートのカプセル型二層１００ｍｇシステム
投薬形態物は次のように製造された。最初に、トピラメート２８８０ｇ、２００，０００の平均分子量をもつポリエチレンオキサイド９５８ｇ、１２，０００の平均分子量をもつｐｏｌｏｘａｍｅｒ４０７（ＬｕｔｒｏｌＦ１２７）４９８０ｇを流動床造粒機のボウルに添加した。次に、２種の別々の結合剤溶液、ｐｏｌｏｘａｍｅｒ４０７結合剤溶液および４０，０００の平均分子量を有する、Ｋ２９−３２と同定されるポリビニルピロリドン結合剤溶液を、それぞれ、水４５００ｇ中同ｐｏｌｏｘａｍｅｒ４０７（ＬｕｔｒｏｌＦ１２７）５００ｇと水４２５０中同ポリビニルピロリドン７５０ｇを溶解することによって製造した。最初にｐｏｌｏｘａｍｅｒ結合剤溶液３７８０ｇを噴霧し、続いてポリビニルピロリドン結合剤溶液３３３３ｇを噴霧することによって、乾燥材料を流動床造粒した。次に、湿潤造粒物を０．２〜０．８％の最終水分含量まで造粒機において乾燥し、そして７メッシュの篩を通過させてサイズを揃えた。次に、造粒物をブレンダーに移し、そして抗酸化剤としてブチル化ヒドロキシトルエン２ｇを混合し、そしてステアリン酸２００ｇとステアリン酸マグネシウム１００ｇを用いて滑沢化した。
【０１３４】
次に、押し出し層を次のように製造した。第１に、結合剤溶液を製造した。４０，０００の平均分子量を有するＫ２９−３２と同定されるポリビニルピロリドン７．５ｋｇを水５０．２ｋｇに溶解した。次いで、塩化ナトリウム３７．５ｋｇおよび酸化鉄（ＩＩＩ）０．５ｋｇを、２１メッシュの篩を備えたＱｕａｎｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌを使用してサイズを揃えた。次いで、篩を通した材料とポリエチレンオキサイド（約７，０００，０００分子量）８０．４ｋｇを流動床造粒機のボウルに添加した。結合剤溶液４８．１ｋｇを３個のノズルから粉末上に噴霧しながら、乾燥材料を流動させ、混合した。造粒物を流動床チャンバー中で許容水分レベルまで乾燥した。皮膜を施した顆粒を７メッシュの篩をもつＦｌｕｉｄ  Ａｉｒミルを使用してサイズを揃えた。造粒物をトートタンブラーに移し、ブチル化ヒドロキシトルエン６３ｇと混合し、そしてステアリン酸３１０ｇで滑沢化した。
【０１３５】
次に、薬物組成物および押し出し組成物をＫｏｒｓｃｈプレスにおいて二層錠剤に圧縮した。最初に、薬物組成物２７８ｍｇを成形型の空洞に添加し、前圧縮し、次いで、押し出し組成物を添加して、４６３ｍｇの総システム重量を達成し、そしてこの層を１５／６４”の直径の、カプセル型の深い凹型二層配置物に圧縮した。
【０１３６】
この二層配置物を、第１のコーティング層が固いまだ水透過性積層物であり、そして第２のコーティング層が半透過性膜の積層物である二層のポリマー膜積層物でコーティングした。第１の膜積層組成物は、５５％エチルセルロース、４５％ヒドロキシプロピルセルロースおよび５％ポリオキシル４０ステアレート（ＰＥＧ４０ステアレートまたはＭｙｒｊ５２Ｓ）を含有した。膜形成組成物を１００％エチルアルコールに溶解して７％の固形物溶液を作成した。膜形成組成物を、約３８ｍｇの膜が各錠剤に適用されるまで、パンコーター中で配置物の上の周囲に噴霧した。
【０１３７】
次に、第１の膜積層物を施された二層配置物を半透過性膜でコーティングした。膜形成組成物は、３９．８％のアセチル含量を有する８０％の酢酸セルロースと２０％のｐｏｌｏｘａｍｅｒ１８８（ＰｌｕｒｏｎｉｃＦ６８またはＬｕｔｒｏｌＦ６８）を含有した。膜形成組成物を１００％アセトン溶媒に溶解して５％固形物溶液を作成した。膜の約３０ｍｇが各錠剤に適用されるまで、膜形成組成物を、パンコーター中で配置物の上の周囲に噴霧した。
【０１３８】
次に、１つの４５ミル（１．１４ｍｍ）の出口通路を二層の膜積層物を通してレーザーで穴を空けて、薬物層を投薬システムの外部と連絡させた。残留する溶媒を４０℃で周囲湿度において７２時間乾燥することによって除去した。
【０１３９】
次に、穴を空け、そして乾燥した投薬形態物を、即時放出薬物オーバーコートでコーティングされた。薬物オーバーコートは、トピラメート７８０ｇ、コポビドン（ＫｏｌｌｉｄｏｎｅＶＡ６４）３１２ｇおよび１１，２００の平均分子量をもつヒドロキシプロピルメチルセルロース２０８ｇを含有する１３％の固形物水溶液であった。薬物オーバーコート溶液を、１システム当たり約３３ｍｇの平均湿潤コート重量を達成するまで、乾燥した、コートを施したコア上に噴霧した。
【０１４０】
次に、薬物オーバーコートを施したシステムに着色オーバーコートを施した。着色オーバーコートは、水中Ｏｐａｄｒｙの１２％固形物懸濁液であった。着色オーバーコート懸濁液を、１システム当たり約２５ｍｇの平均湿潤コート重量を達成するまで、薬物オーバーコートを施したシステム上に噴霧した。
【０１４１】
次に、着色オーバーコートを施したシステムに透明コートを施した。透明コートは、水中Ｏｐａｄｒｙの５％固形物溶液であった。透明コート溶液を、１システム当たり約２５ｍｇの平均湿潤コート重量を達成するまで、着色コートを施したコア上に噴霧した。
【０１４２】
この製造によって作成された投薬形態物は、２種の主システム区画から総トピラメート１００ｍｇ：６０％のトピラメート、２４％コポビドンおよび１６％ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含んでなるオーバーコートからの即時放出としてのトピラメート２０ｍｇ、続いての、２８．８％のトピラメート、２００，０００分子量をもつ９．５８％のポリエチレンオキサイド、５３．６％のｐｏｌｏｘａｍｅｒ４０７（ＬｕｔｒｏｌＦ１２７）、４０，０００の平均分子量をもつ５％のポリビニルピロリドン、０．０２％のブチル化ヒドロキシトルエン、２％のステアリン酸および１％のステアリン酸マグネシウムを含有する薬物組成物からの制御送達のトピラメート８０ｍｇ、を送達するよう設計された。押し出し層は、７，０００，０００分子量をもつ６４．３％のポリエチレンオキサイド、３０％の塩化ナトリウム、４０，０００の平均分子量をもつ５％のポリビニルピロリドン、０．４％の酸化鉄（ＩＩＩ）、０．０５％のブチル化ヒドロキシトルエンおよび０．２５％のステアリン酸を含んでなった。第１の膜層が、５５％エチルセルロース、４５％ヒドロキシプロピルセルロースおよび５％ポリオキシル４０ステアレート（ＰＥＧ４０ステアレートまたはＭｙｒｊ５２Ｓ）を含んでなり、第２の膜積層物が３９．８％のアセチル含量の８０％の酢酸セルロースと２０％のｐｏｌｏｘａｍｅｒ１８８（ＰｌｕｒｏｎｉｃＦ６８またはＬｕｔｒｏｌＦ６８）を含んでなる半透過性壁である、二層膜積層物。投薬形態物は、薬物側の中心に１つの通路、４５ミル（１．１４ｍｍ）を含有した。最終投薬形態物は、着色オーバーコートと透明オーバーコートを含有した。
【０１４３】
最終投薬形態物は、実質的にゼロ次の速度または放出によりトピラメートを放出する、１時間当たり６ｍｇトピラメートの平均放出速度を有した。
【実施例４】
【０１４４】
本発明の投薬形態物を含有するデバイスからの薬物の放出速度は、次の標準アッセイにおいて決定される。その方法は、酸性の水（ｐＨ３）中にシステムを放出することを伴う。サンプル放出速度溶液の一定分量をクロマトグラフィーシステムに注入して、特定の試験区間の間に放出した薬物の量を定量する。薬物はＣ１８カラムにおいて分解し、ＵＶ吸収によって検出される。定量は、少なくとも５個の標準点を含有する標準曲線からのピーク面積の直線回帰解析によって実施される。
【０１４５】
サンプルをＵＳＰ  Ｔｙｐｅ７  Ｉｎｔｅｒｖａｌ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ａｐｐａｒａｔｕｓの使用により調製した。試験される各システム（本発明のデバイス）の重量を測定する。次いで、各システムを尖らせた末端を有するプラスチックの棒に接着し、各棒を放出速度浸漬アームに取り付ける。各放出速度浸漬アームを、１サイクル当たり約３ｃｍの振幅で２〜４秒で作動する上下往復シェーカー（ＵＳＰ  Ｔｙｐｅ７  Ｉｎｔｅｒｖａｌ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ）に固定する。接着したシステムを有する棒の末端を、３７℃±０．５℃に制御した定温水浴中で平衡にした酸性Ｈ２Ｏ（リン酸によりｐＨ３．００±０．０５に酸性化）５０ｍｌを含有する５０ｍｌ検定試験管中に連続的に浸漬する。特定の各時間区間、典型的には１時間または２時間の終了時に、システムを新鮮な酸性水を含有する次の試験管の列に移す。この過程を放出が終了するまで所望の区間数繰り返す。次いで、放出薬物を含有する溶液チューブを取って、室温まで放冷する。冷却後、各チューブを酸性水で５０ｍｌの印まで満たし、各溶液を徹底的に混合し、次いで、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による分析のためにサンプルバイアル瓶に移す。薬物の標準溶液を、５ｍｇ〜約４００ｍｇの範囲を含む濃度増加において調製し、そしてＨＰＬＣによって分析する。標準濃度曲線を直線回帰解析を用いて構築する。放出試験から得られる薬物のサンプルをＨＰＬＣによって分析し、薬物の濃度を直線回帰解析によって決定する。各放出区間において放出した薬物量を算出する。本発明の種々の投薬形態物に関する結果を図２および３に図示する。
【実施例５】
【０１４６】
無作為の交差試験を２０人の男性被験者において実施し、彼らは、実施例２の調合物（可溶化剤を含まない本発明の調合物）および実施例３の調合物（可溶化剤を含有する調合物）を用いて１００ｍｇのトピラメートを投与された。１７人の被験者が両処置を完了した。以下に報告した薬動学的データは、両処置を完了したグループに関するものである。
【０１４７】
【表１】
2007501248.tif 000003
【０１４８】
図４は、２種の調合物に関する血漿濃度−時間のプロフィルを示す。ピークのトピラメート濃度は、２種の調合物について類似しており、ＯＲＯＳ（Ｒ）調合物の経口投与後約２４時間に注目された。２調合物の比較は、それらが生物学的に等価であることを指示した（図５）。
【図面の簡単な説明】
【０１４９】
【図１Ａ−Ｂ】図１Ａおよび１Ｂは、単一の薬物組成物層を有する本発明の投薬形態物の実施態様を図により説明しており、図１Ａは被験者に投与する前の投薬形態物を図示し、図１Ｂは、被験者に投与後一定時間における投薬形態物を図示している。
【図２】図２は、複数回投薬後の、図１の一般的特徴を有する代表的投薬形態物からの活性作用物トピラメートの放出プロフィル（時間の関数としての放出速度）を図示している。
【図３】図３は、１４５ミルのオリフィスを作成され、薬物層に６０％のトピラメートを含むトピラメート１００ｍｇを含有する、図１Ａの一般的特徴を有する代表的投薬形態物からの活性作用物トピラメートの放出プロフィル（時間の関数としての放出速度）を図示している。
【図４】図４は、実施例２および３の調合物を比較する血漿濃度−時間プロフィルを示す。
【図５】図５は、実施例２および３の調合物に関する薬動学的データの比較を示す表である。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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