(57)【要約】  本発明は一般式（Ｉ）：2007524707.tif 000025（式中、ｍ、ｎ＝１〜３且つｍ＋ｎ＝２〜５、ｐ＝１〜７；Ａ＝単結合又はＸ、Ｙ及び／又はＺ；Ｘ＝場合により置換されたメチレン；Ｙ＝場合により置換されたＣ２−アルケニレン又はＣ２−アルキニレン；Ｚ＝Ｃ３−７−シクロアルキル；Ｒ１はアリール又はヘテロアリール基てあり；Ｒ２は水素原子、フッ素原子、ヒドロキシル、Ｃ１−６−アルコキシ又はＮＲ８Ｒ９基であり；Ｒ３は水素原子又はＣ１−６−アルキル基であり；Ｒ４は水素原子又はＣ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル基である）の化合物に関する。前記化合物は塩基、酸付加塩、水和物又は溶媒和物の形態とすることができ、ＦＡＡＨ酵素阻害剤として使用することができる。
2007524707.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基形態又は酸付加塩、水和物もしくは溶媒和物形態の式（Ｉ）：
【化１】
2007524707.tif 000021
［式中、ｍとｎはｍ＋ｎが２〜５の整数となるような１〜３の整数を表し；
ｐは１〜７の整数を表し；
Ａは単結合を表すか、又は１個以上のＸ、Ｙ及び／又はＺ基から選択され；
Ｘは場合により１又は２個のＣ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル又はＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレン基で置換されたメチレン基を表し；
Ｙは場合により１又は２個のＣ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキルもしくはＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレン基で置換されたＣ２−アルケニレン基；又はＣ２−アルキニレン基を表し；
Ｚは式：
【化２】
2007524707.tif 000022
の基を表し；
ｏは１〜５の整数を表し；
ｒとｓは整数を表し、ｒ＋ｓが１〜５となるように定義され；
Ｒ１は場合により１個以上のＲ６及び／又はＲ７基で置換されたＲ５基を表し；
Ｒ２は水素もしくはフッ素原子又はヒドロキシル、Ｃ１−６−アルコキシもしくはＮＲ８Ｒ９基を表し；
Ｒ３は水素原子又はＣ１−６−アルキル基を表し；
Ｒ４は水素原子又はＣ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキルもしくはＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル基を表し；
Ｒ５はフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ナフチル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、インダゾリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、チエノピリジル、イミダゾピリジル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、ピラゾロピリジル、イソオキサゾロピリジル又はイソチアゾロピリジルから選択される基を表し；
Ｒ６はハロゲン原子又はシアノ、ニトロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ１−６−チオアルキル、Ｃ１−６−フルオロアルキル、Ｃ１−６−フルオロアルコキシ、Ｃ１−６−フルオロチオアルキル、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＲ９、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＲ８、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９もしくは−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ基、又はアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼピンもしくはピペラジン環から選択される環を表し、前記環は場合によりＣ１−６−アルキル又はベンジル基で置換されており；
Ｒ７はフェニル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル又はピラジニル基を表し；前記Ｒ７は相互に同一又は異なる１個以上のＲ６基で置換されていてもよく；
Ｒ８とＲ９は相互に独立して水素原子又はＣ１−６−アルキル基を表す］の化合物。
【請求項２】
ｍとｎはｍ＋ｎが２〜４の整数となるような１又は２の整数を表し；
ｐが１〜３の整数を表し；
Ａが単結合又はメチレンもしくはＣ２−アルキニレン基を表し；
Ｒ１が場合により１個以上のＲ６及び／又はＲ７基で置換されたＲ５基を表し；
Ｒ２が水素原子又はヒドロキシル基を表し；
Ｒ３が水素原子又はＣ１−６−アルキル基を表し；
Ｒ４が水素原子又はＣ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキルもしくはＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル基を表し；
Ｒ５がフェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ナフチル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、インドリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル又はピロロピリジルから選択される基を表し；
Ｒ６がハロゲン原子又はシアノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルコキシもしくはＣ１−６−フルオロアルキル基、又はピロリジンもしくはピペリジン環を表し、前記環は場合によりＣ１−６−アルキル基で置換されており；
Ｒ７が相互に同一又は異なる１個以上のＲ６基で置換されていてもよいフェニル基を表すことを特徴とする請求項１に記載の塩基形態又は酸付加塩、水和物もしくは溶媒和物形態の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
ｍとｎはｍ＋ｎが２〜４の整数となるような１又は２の整数を表し；
ｐが１〜３の整数を表し；
Ａが単結合又はメチレンもしくはＣ２−アルキニレン基を表し；
Ｒ１が場合により１個以上のＲ６及び／又はＲ７基で置換されたＲ５基を表し；
Ｒ２が水素原子又はヒドロキシル基を表し；
Ｒ３が水素原子又はＣ１−６−アルキル基を表し；
Ｒ４が水素原子又はＣ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキルもしくはＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル基を表し；
Ｒ５がフェニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチル又はイソキノリニルから選択される基を表し；
Ｒ６がハロゲン原子又はシアノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルコキシもしくはＣ１−６−フルオロアルキル基、又はピロリジンもしくはピペリジン環を表し、前記環は場合によりＣ１−６−アルキル基で置換されており；
Ｒ７が相互に同一又は異なる１個以上のＲ６基で置換されていてもよいフェニル基を表すことを特徴とする請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が水素原子を表し；
Ｒ４が水素原子又はＣ１−６−アルキル基を表すことを特徴とする請求項１から３のいずれか一項に記載の塩基形態又は酸付加塩、水和物もしくは溶媒和物形態の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
一般式Ｒ４ＮＨ２［式中、Ｒ４は請求項１の式（Ｉ）に定義した通りである］のアミンを使用するアミノ分解により一般式（ＩＶ）：
【化３】
2007524707.tif 000023
［式中、Ｒ１、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、ｐ、ｍ及びｎは請求項１の式（Ｉ）に定義した通りであり、Ｒはメチル又はエチル基を表す］のカルバミン酸エステルを変換する段階を含む請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項６】
一般式（ＩＶ）：
【化４】
2007524707.tif 000024
［式中、Ｒ１、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、ｐ、ｍ及びｎは請求項１の式（Ｉ）に定義した通りであり、Ｒはメチル又はエチル基を表す］の化合物。
【請求項７】
塩基又は医薬的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物形態の請求項１から４のいずれか一項に記載の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物と、場合により１種以上の医薬的に許容可能な賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項８】
医薬として使用するための塩基又は医薬的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物形態の請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
内因性カンナビノイド及び／又は酵素ＦＡＡＨにより代謝される他の任意基質が関与する疾患の予防又は治療用医薬の製造における塩基又は医薬的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物形態の請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１０】
急性もしくは慢性疼痛、目眩、嘔吐、悪心、摂食障害、神経精神疾患、急性もしくは慢性神経変性疾患、癲癇、睡眠障害、心臓血管疾患、腎虚血、癌、免疫系疾患、アレルギー性疾患、寄生虫、ウイルスもしくは細菌感染症、炎症性疾患、骨粗鬆症、眼疾患、肺疾患、胃腸疾患又は尿失禁の予防又は治療用医薬の製造における塩基又は医薬的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物形態の請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はアリール及びヘテロアリールピペリジンカルボン酸誘導体、その製造並びに治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
酵素ＦＡＡＨ（脂肪酸アミドヒドロラーゼ）の阻害剤としてＦＲ２８５０３７７Ａ、ＷＯ２００４／０２０４３０Ａ２及びＰＣＴ／ＦＲ２００５／０００２８に夫々開示されているフェニルアルキルカルバミン酸誘導体、ジオキサニル−２−アルキルカルバミン酸誘導体及びアリールオキシアルキルカルバミン酸型誘導体は既に公知である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
酵素ＦＡＡＨの阻害剤である物質を発見及び開発することが依然として必要とされている。本発明の化合物はこの目的に満たすものである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明の化合物は一般式（Ｉ）：
【０００５】
【化５】
2007524707.tif 000003
［式中、ｍとｎはｍ＋ｎが２〜５の整数となるような１〜３の整数を表し；
ｐは１〜７の整数を表し；
Ａは単結合を表すか、又は１個以上のＸ、Ｙ及び／又はＺ基から選択され；
Ｘは場合により１又は２個のＣ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル又はＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレン基で置換されたメチレン基を表し；
Ｙは場合により１又は２個のＣ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキルもしくはＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレン基で置換されたＣ２−アルケニレン基；又はＣ２−アルキニレン基を表し；
Ｚは式：
【０００６】
【化６】
2007524707.tif 000004
の基を表し；
ｏは１〜５の整数を表し；
ｒとｓは整数を表し、ｒ＋ｓが１〜５となるように定義され；
Ｒ１は場合により１個以上のＲ６及び／又はＲ７基で置換されたＲ５基を表し；
Ｒ２は水素もしくはフッ素原子又はヒドロキシル、Ｃ１−６−アルコキシもしくはＮＲ８Ｒ９基を表し；
Ｒ３は水素原子又はＣ１−６−アルキル基を表し；
Ｒ４は水素原子又はＣ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキルもしくはＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル基を表し；
Ｒ５はフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ナフチル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、インダゾリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、チエノピリジル、イミダゾピリジル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、ピラゾロピリジル、イソオキサゾロピリジル又はイソチアゾロピリジルから選択される基を表し；
Ｒ６はハロゲン原子又はシアノ、ニトロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ１−６−チオアルキル、Ｃ１−６−フルオロアルキル、Ｃ１−６−フルオロアルコキシ、Ｃ１−６−フルオロチオアルキル、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＲ９、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＲ８、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９もしくは−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ基、又はアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼピンもしくはピペラジン環から選択される環を表し、前記環は場合によりＣ１−６−アルキル又はベンジル基で置換されており；
Ｒ７はフェニル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル又はピラジニル基を表し；前記Ｒ７は相互に同一又は異なる１個以上のＲ６基で置換されていてもよく；
Ｒ８とＲ９は相互に独立して水素原子又はＣ１−６−アルキル基を表す］で表される。
【０００７】
従って、本発明の範囲では、一般式（Ｉ）の化合物は相互に同一又は異なる数個のＡ基を含むことができる。
【０００８】
一般式（Ｉ）の化合物のうちで、第１のサブグループの化合物は、
ｍとｎはｍ＋ｎが２〜４の整数となるような１又は２の整数を表し；
ｐが１〜３の整数を表し；
Ａが単結合又はメチレンもしくはＣ２−アルキニレン基を表し；
Ｒ１が場合により１個以上のＲ６及び／又はＲ７基で置換されたＲ５基を表し；
Ｒ２が水素原子又はヒドロキシル基を表し；
Ｒ３が水素原子又はＣ１−６−アルキル基を表し；
Ｒ４が水素原子又はＣ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキルもしくはＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル基を表し；
Ｒ５がフェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ナフチル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、インドリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル又はピロロピリジルから選択される基を表し；
Ｒ６がハロゲン原子（より特定的には臭素、塩素又はフッ素）、又はシアノ、Ｃ１−６−アルキル（より特定的にはメチル、ブチル又はイソブチル）、Ｃ３−７−シクロアルキル（より特定的にはシクロペンチル）、Ｃ１−６−アルコキシ（より特定的にはメトキシ又はエトキシ）もしくはＣ１−６−フルオロアルキル（より特定的にはトリフルオロメチル）基、又はピロリジンもしくはピペリジン環を表し、前記環は場合によりＣ１−６−アルキル基（より特定的にはイソプロピル）で置換されており；
Ｒ７が相互に同一又は異なる１個以上のＲ６基で置換されていてもよいフェニル基を表す化合物から構成される。
【０００９】
一般式（Ｉ）の化合物のうちで、第２のサブグループの化合物は、
ｍとｎはｍ＋ｎが２〜４の整数となるような１又は２の整数を表し；
ｐは１〜３の整数を表し；
ｐが１〜３の整数を表し；
Ａが単結合又はメチレンもしくはＣ２−アルキニレン基を表し；
Ｒ１が場合により１個以上のＲ６及び／又はＲ７基で置換されたＲ５基を表し；
Ｒ２が水素原子又はヒドロキシル基を表し；
Ｒ３が水素原子又はＣ１−６−アルキル基を表し；
Ｒ４が水素原子又はＣ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキルもしくはＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル基を表し；
Ｒ５がフェニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチル又はイソキノリニルから選択される基を表し；
Ｒ６がハロゲン原子（より特定的には臭素、塩素又はフッ素）、又はシアノ、Ｃ１−６−アルキル（より特定的にはメチル、ブチル又はイソブチル）、Ｃ３−７−シクロアルキル（より特定的にはシクロペンチル）、Ｃ１−６−アルコキシ（より特定的にはメトキシ又はエトキシ）もしくはＣ１−６−フルオロアルキル（より特定的にはトリフルオロメチル）基、又はピロリジンもしくはピペリジン環を表し、前記環は場合によりＣ１−６−アルキル基（より特定的にはイソプロピル）で置換されており；
Ｒ７が相互に同一又は異なる１個以上のＲ６基で置換されていてもよいフェニル基を表す化合物から構成される。
【００１０】
一般式（Ｉ）の化合物のうちで、第３のサブグループの化合物は、
ｍ、ｎ、ｐ、Ａ及びＲ１が上記第１のサブグループに定義した通りであり；
Ｒ３が水素原子を表し；
Ｒ４が水素原子又はＣ１−６−アルキル基、より特定的にはメチルを表す化合物から構成される。
【００１１】
上記サブグループの化合物としては以下の化合物を挙げることができる：
−４−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリド−２−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル
−４−（４’−クロロビフェニル−４−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル
−４−（４’−エトキシビフェニル−４−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル
−４−（３’，４’−ジクロロビフェニル−４−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル
−４−（３’−クロロ−４’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル
−４−［（６−シクロペンチルピリド−２−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル
−４−［２−（３−クロロフェニル）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル
−４−［２−（４−クロロフェニル）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル
−４−｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル
−４−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル
−４−（２−（ビフェニル−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル
−４−［２−（１−ナフチル）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル
−４−［２−（２−ナフチル）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル
−４−［２−（シクロペンチルピリド−２−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル
−４−［２−（６−ピロリジン−１−イルピリド−２−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル
−４−（２−（イソキノリン−１−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル
−４−［３−（３−クロロフェニル）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル
−４−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル
−４−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝ピペリジン−１−カルボン酸２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル
−４−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝ピペリジン−１−カルボン酸２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル
−４−［３−（３−シアノフェニル）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル
−４−（３−（ビフェニル−２−イル）プロピル）ピペリジン−１−カルボン酸２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル
−４−（３−（ビフェニル−３−イル）プロピル）ピペリジン−１−カルボン酸２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル
−４−［３−（１−ナフチル）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル
−４−［３−（２−ナフチル）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル
−４−［３−（１，３−チアゾール−２−イル）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル
−４−［（３−クロロフェニル）エチニル］ピペリジン−１−カルボン酸２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル
−４−［（４−クロロフェニル）エチニル］ピペリジン−１−カルボン酸２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル
−４−（ビフェニル−３−イルエチニル）ピペリジン−１−カルボン酸２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル
−４−（１−ナフチルエチニル）ピペリジン−１−カルボン酸２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル
−４−（２−ナフチルエチニル）ピペリジン−１−カルボン酸２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル
−４−（３−（ビフェニル−２−イル）プロプ−２−イン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル
−４−［（６−ピロリジン−１−イルピリド−２−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル。
【００１２】
一般式（Ｉ）の化合物のうちで、１サブファミリーの化合物は一般式（Ｉ’）：
【００１３】
【化７】
2007524707.tif 000005
［式中、ｍとｎはｍ＋ｎが２〜５の整数となるような１〜３の整数を表し；
ｐは１〜７の整数を表し；
Ａは単結合を表すか、又は１個以上のＸ、Ｙ及び／又はＺ基から選択され；
Ｘは場合により１又は２個のＣ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル又はＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレン基で置換されたメチレン基を表し；
Ｙは場合により１又は２個のＣ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキルもしくはＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレン基で置換されたＣ２−アルケニレン基；又はＣ２−アルキニレン基を表し；
Ｚは式：
【００１４】
【化８】
2007524707.tif 000006
の基を表し；
ｏは１〜５の整数を表し；
ｒとｓは整数を表し、ｒ＋ｓが１〜５となるように定義され；
Ｒ１は場合により１個以上のＲ６及び／又はＲ７基で置換されたＲ５基を表し；
Ｒ２は水素もしくはフッ素原子又はヒドロキシル、Ｃ１−６−アルコキシもしくはＮＲ８Ｒ９基を表し；
Ｒ３は水素原子又はＣ１−６−アルキル基を表し；
Ｒ４は水素原子又はＣ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキルもしくはＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル基を表し；
Ｒ５はフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ナフチル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、インダゾリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、チエノピリジル、イミダゾピリジル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、ピラゾロピリジル、イソオキサゾロピリジル又はイソチアゾロピリジルから選択される基を表し；
Ｒ６はハロゲン原子又はシアノ、ニトロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ１−６−チオアルキル、Ｃ１−６−フルオロアルキル、Ｃ１−６−フルオロアルコキシ、Ｃ１−６−フルオロチオアルキル、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＲ９、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＲ８、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９もしくは−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ基を表し；
Ｒ７はフェニル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル又はピラジニル基を表し；前記Ｒ７は相互に同一又は異なる１個以上のＲ６基で置換されていてもよく；
Ｒ８とＲ９は相互に独立して水素原子又はＣ１−６−アルキル基を表すか、あるいはそれらがもつ原子を介して場合によりＣ１−６−アルキル又はベンジル基で置換されたアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼピン又はピペラジン環から選択される環を形成する］の化合物から構成される。
【００１５】
一般式（Ｉ’）の化合物のうちで、第１のサブグループの化合物は、
ｍとｎはｍ＋ｎが２〜４の整数となるような１又は２の整数を表し；
ｐが１又は２の整数を表し；
Ａが単結合又はメチレン基を表し；
Ｒ１が場合により１個以上のＲ６及び／又はＲ７基で置換されたＲ５基を表し；
Ｒ２が水素もしくはフッ素原子又はヒドロキシル、Ｃ１−６−アルコキシもしくはＮＲ８Ｒ９基を表し；
Ｒ３が水素原子又はＣ１−６−アルキル基を表し；
Ｒ４が水素原子又はＣ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキルもしくはＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル基を表し；
Ｒ５がフェニル、イミダゾリル、ナフチル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、インドリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル又はピロロピリジルから選択される基を表し；
Ｒ６がハロゲン原子（より特定的には臭素、塩素もしくはフッ素）、又はＣ１−６−アルキル（より特定的にはメチル又はブチル）、Ｃ１−６−アルコキシ（より特定的にはメトキシ又はエトキシ）、Ｃ１−６−フルオロアルキル（より特定的にはトリフルオロメチル）基を表し；
Ｒ７が相互に同一又は異なる１個以上のＲ６基で置換されていてもよいフェニル基を表す化合物から構成される。
【００１６】
一般式（Ｉ’）の化合物のうちで、第２のサブグループの化合物は、
ｍ、ｎ、ｐ、Ａ及びＲ１が上記第１のサブグループに定義した通りであり；
Ｒ３が水素原子を表し；
Ｒ４が水素原子又はＣ１−６−アルキル基、より特定的にはメチルを表す化合物から構成される。
【００１７】
一般式（Ｉ’）の化合物としては以下の化合物を挙げることができる：
−４−フェニルピペリジン−１−カルボン酸２−アミノ−２−オキソエチル；
−４−フェニルピペリジン−１−カルボン酸２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル；
−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸２−アミノ−２−オキソエチル；
−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル；
−４−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル；
−４−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル；
−４−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル；
−４−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル；
−４−（４’−クロロビフェニル−４−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル；
−４−ヒドロキシ−４−（４’−メチルビフェニル−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル；
−４−（４’−ブチルビフェニル−４−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル；
−４−ヒドロキシ−４−［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル；
−４−ヒドロキシ−４−［４’−（メチルオキシ）ビフェニル−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル；
−４−［４’−（エチルオキシ）ビフェニル−４−イル］４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル；
−４−（３’，４’−ジクロロビフェニル−４−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル；
−４−［３’−フルオロ−４’−（メチルオキシ）ビフェニル−４−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル；
−４−（３’−クロロ−４’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル；
−４−（ナフト−２−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル；
−４−（ビフェニル−４−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル；
−４−（１Ｈ−インドール−１−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２−アミノ−２−オキソエチル；
−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２−アミノ−２−オキソエチル；
−４−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２−アミノ−２−オキソエチル；
−４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２−アミノ−２−オキソエチル；
−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−１−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２−アミノ−２−オキソエチル；
−４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２−アミノ−２−オキソエチル；
−４−［（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸２−アミノ−２−オキソエチル；
−３−（２−フェニルエチル）ピロリジン−１−カルボン酸２−アミノ−２−オキソエチル；
−４−［２−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸２−アミノ−２−オキソエチル；
−４−［２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸２−アミノ−２−オキソエチル；
−４−［２−（１Ｈ−インドール−１−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸２−アミノ−２−オキソエチル；
−４−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸２−アミノ−２−オキソエチル；
−４−［２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−１−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸２−アミノ−２−オキソエチル；
−４−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸２−アミノ−２−オキソエチル；
−４−［２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸２−アミノ−２−オキソエチル。
【００１８】
一般式（Ｉ）の化合物は１個以上の不斉炭素を含むことができる。前記化合物はエナンチオマー又はジアステレオマーとして存在することができる。これらのエナンチオマー及びジアステレオマーとその混合物（ラセミ混合物を含む）も本発明の一部である。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物は塩基又は酸付加塩として存在することができる。このような付加塩も本発明の一部である。
【００２０】
これらの塩は医薬的に許容可能な酸から製造すると有利であるが、例えば、式（Ｉ）の化合物の精製又は単離に有用な他の酸の塩も本発明の一部である。一般式（Ｉ）の化合物は水和物又は溶媒和物、即ち１個以上の水分子又は溶媒と結合又は会合した形態で存在することができる。このような水和物と溶媒和物も本発明の一部である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
本発明の範囲では、以下の用語は以下の意味をもつ。
−Ｃｔ−ｚ（式中、ｔとｚは１〜７の値をとることができる）とは炭素原子数ｔ〜ｚの炭素鎖を意味し、例えばＣ１−３とは炭素原子数１〜３の炭素鎖を意味する；
−アルキルとは直鎖又は分岐鎖の飽和脂肪族基を意味し；例えばＣ１−６アルキル基とは炭素原子数１〜６の直鎖又は分岐鎖の炭素鎖、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル又はヘキシルを意味する；
−アルキレンとは直鎖又は分岐鎖の飽和２価アルキル基を意味し、例えばＣ１−３アルキレンとは炭素原子数１〜３の直鎖又は分岐鎖の２価炭素鎖、特にメチレン、エチレン、１−メチルエチレン又はプロピレンを意味する；
−シクロアルキルとは環状アルキル基を意味し、例えばＣ３−７−シクロアルキルとは炭素原子数３〜７の環状炭素基、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを意味する；
−アルケニレンとは炭素数２の２価不飽和脂肪族基、特にエチレンを意味する；
−Ｃ２−アルキニレンとは−Ｃ≡Ｃ−を意味する；
−アルコキシとは直鎖又は分岐鎖の飽和脂肪族鎖を含む−Ｏ−アルキル基を意味する；
−チオアルキルとは直鎖又は分岐鎖の飽和脂肪族鎖を含む−Ｓ−アルキル基を意味する；
−フルオロアルキルとは１個以上の水素原子がフッ素原子で置換されたアルキル基を意味する；
−フルオロアルコキシとは１個以上の水素原子がフッ素原子で置換されたアルコキシ基を意味する；
−フルオロチオアルキルとは１個以上の水素原子がフッ素原子で置換されたチオアルキル基を意味する；
−ハロゲン原子とはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
【００２２】
本発明の化合物は下記スキームに示す方法に従って製造することができる。
【００２３】
【化９】
2007524707.tif 000007
【００２４】
本発明の化合物はＲ１、Ａ、Ｒ２、ｐ、ｍ及びｎが一般式（Ｉ）に定義した通りである一般式（ＩＩ）の化合物をトルエン、ジクロロエタン、アセトニトリル、又はこれらの溶媒の混合物等の溶媒中でＺが水素原子又はニトロ基を表し、Ｒ３が一般式（Ｉ）に定義した通りであり、Ｒがメチル又はエチル基を表す一般式（ＩＩＩ）の炭酸塩と０℃〜８０℃の温度で反応させることにより製造することができる。こうして得られた一般式（ＩＶ）のカルバミン酸エステルを次に一般式Ｒ４ＮＨ２（式中、Ｒ４は一般式（Ｉ）に定義した通りである）のアミンによるアミノ分解により一般式（Ｉ）の化合物に変換する。アミノ分解反応はメタノールもしくはエタノール等の溶媒又はメタノールとテトラヒドロフラン等の溶媒混合物中で実施することができる。
【００２５】
Ｒ１がアリール−アリール、アリール−ヘテロアリール、ヘテロアリール−アリール又はヘテロアリール−ヘテロアリール型の基を表す一般式（Ｉ）又は（ＩＶ）の化合物も、Ｒ７基を導入すべき位置でＲ５を塩素、臭素もしくはヨウ素原子又はトリフラート基で置換した対応する一般式（Ｉ）又は（ＩＶ）の化合物をＳｕｚｕｋｉ（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５．９５．２４５７−２４８３）の反応条件に従ってアリール又はヘテロアリールボロン酸誘導体と反応させるか、あるいはＳｔｉｌｌｅ（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．１９８６．２５．５０４−５２４）の反応条件に従ってアリール又はヘテロアリールトリアルキル錫誘導体と反応させることにより製造することができる。
【００２６】
一般式（ＩＩＩ）の炭酸塩は文献に記載されている任意方法、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下で一般式ＨＯＣＨＲ３ＣＯＯＲ（式中、Ｒはメチル又はエチル基を表す）のアルコールをクロロギ酸フェニル又は４−ニトロフェニルと反応させることにより製造することができる。
【００２７】
一般式（ＩＩ）の化合物と一般式Ｒ４ＮＨ２のアミンはその製造方法を記載しない場合には市販されているが又は文献に記載されており、あるいは文献に記載されているか又は当業者に公知の各種方法により製造することができる。
【００２８】
Ｒ１、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、ｐ、ｍ及びｎが一般式（Ｉ）に定義した通りであり、Ｒがメチル又はエチル基を表す一般式（ＩＶ）の化合物は新規であり、同様に本発明の一部である。これらの化合物は一般式（Ｉ）の化合物の製造における合成中間体として有用である。
【００２９】
以下、実施例により本発明の数種の化合物の製造を例証する。これらの実施例は限定的ではなく、本発明を例証するものに過ぎない。得られた化合物の構造と純度は顕微鏡分析、ＩＲ及びＮＲＭスペクトル及び／又はＬＣ−ＭＳ（液体クロマトグラフィー−質量分析）により確認した。ｍ．ｐ．（℃）は融点（摂氏）を表す。各実施例の標題として括弧内に示す番号は後記表の１列目の番号に対応する。
【００３０】
以下の実施例における化合物の呼称にはＩＵＰＡＣ命名法を使用した。例えば、ビフェニル基は以下の表記に従った。
【００３１】
【化１０】
2007524707.tif 000008
【実施例１】
【００３２】
（化合物番号１４）
４−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル
【００３３】
【化１１】
2007524707.tif 000009
【００３４】
１．１．  ４−［（メチルスルホニル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
氷浴で冷却した４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル３．０ｇ（１４．９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン２．２ｍｌ（１７．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍｌ）溶液に撹拌下にメタンスルホニルクロリド１．４ｍｌ（１７．９ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間、次いで周囲温度で４時間撹拌を続けた。反応混合物をジクロロメタン１００ｍｌで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌ、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾涸した。次に残渣にシクロヘキサンとジエチルエーテルの５０／５０混合物を加えて摩砕抽出すると、生成物３．７ｇが白色固体として得られた。
【００３５】
１．２．  ４−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
氷浴で冷却した水素化ナトリウム１．１ｇ（２７．９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）懸濁液（油中６０％懸濁液）に４−フェニルイミダゾール４．０ｇ（２７．９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）溶液を滴下した。次に混合物を１時間周囲温度で撹拌した後、０℃まで冷却し、段階１．１．で得られた４−［（メチルスルホニル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル２．６ｇ（９．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液を滴下した。次に反応混合物を８０℃に２時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、水１５０ｍｌと酢酸エチル１５０ｍｌで希釈した。沈降分離し、水相を酢酸エチル１００ｍｌで２回抽出した。有機相を水１００ｍｌで２回洗浄した後、飽和塩化ナトリウム水溶液１００ｍｌで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾涸した。ジクロロメタンとメタノールの９８／２混合物を溶離液として残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、生成物１．０ｇが黄色油状物として得られた。
【００３６】
１．３．  ４−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン
段階１．２．で得られた４−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル１．０ｇ（３．０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍｌ）溶液を氷浴で冷却し、トリフルオロ酢酸５．６ｍｌ（７６．３ｍｍｏｌ）を滴下した。次に混合物を１時間周囲温度で撹拌し、蒸発乾涸した。残渣を水２５ｍｌに取り、３０％水酸化ナトリウム水溶液２ｍｌを加えた。混合物を３０分間撹拌した後、ジクロロメタン８０ｍｌで４回抽出した。次に有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾涸すると、生成物０．７ｇが黄色油状物として得られ、次段階でそのまま使用した。
【００３７】
１．４．  ４−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル
段階１．３．に従って製造した４−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン１．０ｇ（４．４ｍｍｏｌ）と［（フェニルオキシカルボニル）オキシ］酢酸エチル（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９．４２．２７７−２９０）１．１８ｇ（５．２ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍｌ）溶液を６０℃に一晩加熱した。次に混合物を蒸発乾涸し、残渣を酢酸エチル８０ｍｌと水８０ｍｌに取った。沈降分離し、水相を酢酸エチル８０ｍｌで３回抽出した。次に有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液８０ｍｌで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾涸した。ジクロロメタンとメタノールの９８／２混合物を溶離液として残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、生成物０．３５ｇが得られた。
【００３８】
１．５．  ４−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル
段階１．４．で得られた４−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル０．３５ｇ（０．９８ｍｍｏｌ）をメタノール７ｍｌに溶かした。テトラヒドロフラン中２Ｍメチルアミン溶液１．５ｍｌ（３ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で１６時間後、テトラヒドロフラン中２Ｍメチルアミン溶液１ｍｌ（２ｍｍｏｌ）を更に加え、更に６時間反応させた。混合物を蒸発乾涸し、ジクロロメタンとメタノールの９８／２→９７／３→９６／４→９５／５混合物を溶離液として残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。次にジエチルエーテルを加えて摩砕抽出すると、生成物０．２０ｇが白色固体として得られた。
融点（℃）：１９２−１９４。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３４３。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７５（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），６．０５（広幅ｓ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｄ，３Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．８５（ｍ，２Ｈ）。
【実施例２】
【００３９】
（化合物番号３２）
４−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル
【００４０】
【化１２】
2007524707.tif 000010
【００４１】
２．１．  ４−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル
［（フェニルオキシカルボニル）オキシ］酢酸エチル２．２４ｇ（１０ｍｍｏｌ）と４−（４−ブロモフェニル）−４−ピペリジノール２．５６ｇ（１０ｍｍｏｌ）の混合物をトルエン４０ｍｌに溶かし、５０℃に２０時間加熱した。溶液を水浴で減圧蒸発乾涸した。油状物が得られ、次段階でそのまま使用した。
【００４２】
２．２．  ４−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル
段階２．１．で得られた４−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸２−（エチルオキシ）−２−オキソエチルをメタノール中３３％メチルアミン溶液中で３時間撹拌した。溶液を水浴で減圧濃縮した。酢酸エチルを溶離液として残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物２．６ｇが油状物として得られ、徐々に凝固した。
融点（℃）：５７−６０。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３７１。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．５５（広幅ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｄ，３Ｈ），１．９０−１．５０（ｍ，４Ｈ）。
【実施例３】
【００４３】
（化合物番号４０）
４−（３’，４’−ジクロロビフェニル−４−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル
【００４４】
【化１３】
2007524707.tif 000011
【００４５】
実施例２に従って得られた４−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル０．１ｇ（０．２７ｍｍｏｌ）、３，４−ジクロロフェニルボロン酸０．０７７ｇ（０．４ｍｍｏｌ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１０ｍｇ、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液２ｍｌ、エタノール０．５ｍｌ及び予め窒素で脱気しておいたトルエン４ｍｌを混合した。混合物を８０℃で２０時間加熱撹拌した。高温条件下に疎水性カートリッジで濾過し、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）でリンスし、蒸発乾涸した。シクロヘキサン／酢酸エチル／メタノール勾配を溶離液として残渣をシリカ相でＬＣ−ＭＳクロマトグラフィーにより精製すると、結晶物０．０６９ｇが得られた。
融点（℃）：１５６−１５８。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４３８。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｍ，４Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．００（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｄ，３Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ）。
【実施例４】
【００４６】
（化合物番号４３）
４−（ナフト−２−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル
【００４７】
【化１４】
2007524707.tif 000012
【００４８】
４．１．  ４−（ナフト−２−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸１，１ジメチルエチル
アルゴン雰囲気下でテトラヒドロフラン中０．５Ｎ（４ｍｍｏｌ）９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン溶液８．０ｍｌを４−メチリデンピペリジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９６，３７（３０），５２３３−５２３４）０．７８９ｇ（４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に加えた。混合物を３時間加熱還流した。周囲温度まで冷却し、２−ブロモナフタレン０．７８７ｇ（３．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９ｍｌ）溶液、炭酸カリウム０．８２９ｇ（６．０ｍｍｏｌ）の水（１ｍｌ）溶液及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン錯体０．１６ｇ（０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を酢酸エチル１５０ｍｌと水５０ｍｌで抽出した。有機相を沈降分離し、水２５ｍｌ、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液２５ｍｌで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧蒸発させた。シクロヘキサンと酢酸エチルの９９／１→９５／５→９０／１０混合物を溶離液として残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、生成物０．７９ｇが無色粘性液体として得られた。
【００４９】
４．２．  ４−（ナフト−２−イルメチル）ピペリジン
段階４．１．で得られた４−（ナフト−２−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル０．７９ｇ（２．４３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍｌに溶かし、トリフルオロ酢酸２ｍｌ（２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間周囲温度で撹拌した。減圧蒸発させた後、１，２−ジクロロエタン４ｍｌを加え、混合物を更に蒸発させた。残渣をジクロロメタン５０ｍｌと１０％水酸化ナトリウム水溶液１５ｍｌの混合物に取った。有機相を沈降分離し、水相をジクロロメタン２５ｍｌで２回抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液１５ｍｌで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発させると、生成物０．５２ｇがオレンジ色油状物として得られ、次段階でそのまま使用した。
【００５０】
４．３．  ４−（ナフト−２−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２−（エトキシ）−２−オキソエチル
トルエン１０ｍｌとアセトニトリル５ｍｌ中の段階４．２．で得られた４−（ナフト−２−イルメチル）ピペリジン０．５２ｇ（２．３ｍｍｏｌ）と［（フェニルオキシカルボニル）オキシ］酢酸エチル０．６９ｇ（３．１１ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃に一晩加熱した。混合物を減圧蒸発させた。シクロヘキサンと酢酸エチルの９０／１０→８５／１５→８０／２０混合物を溶離液として残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、生成物０．５６ｇが無色粘性液体として得られた。
【００５１】
４．４．  ４−（ナフト−２−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル
段階４．３．で得られた４−（ナフト−２−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２−（エトキシ）−２−オキソエチル０．５４ｇ（１．５２ｍｍｏｌ）をメタノール３ｍｌに溶かし、テトラヒドロフラン中２Ｍメチルアミン溶液３ｍｌ（６．０ｍｍｏｌ）を加えた。一晩周囲温度で反応させた後、シリカ１．５ｇを加え、混合物を蒸発させた。ジクロロメタンとメタノールの９８．５／１．５→９７／３混合物を溶離液として残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。次に酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混合物から再結晶させると、生成物０．４３ｇが白色固体として得られた。
融点（℃）：１５０−１５２。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３４１。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．８０（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ）７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），６．１０（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｄ，３Ｈ），２．８５−２．７５（ｍ＋ｄ，４Ｈ），１．９０−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．３５−１．１５（ｍ，２Ｈ）。
【実施例５】
【００５２】
（化合物番号１０７）
４−［３−（４−クロロフェニル）プロプ−２−イン−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル
【００５３】
【化１５】
2007524707.tif 000013
【００５４】
５．１．  ４−（２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
０℃まで冷却した４−（２ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３０．４ｇ（１３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍｌ）溶液に１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン（デス・マーチン試薬）７０．９ｇ（１６７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を２時間周囲温度で撹拌した後、１０％チオ硫酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ３）水溶液１５０ｍｌを加え、撹拌を更に３０分間続けた。有機相を沈降分離し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾涸すると、生成物３０．１ｇ（１３２ｍｍｏｌ）が無色油状物として得られ、次段階でそのまま使用した。
【００５５】
５．２．  ４−（３，３−ジブロモプロプ−２−エン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
−２０℃まで冷却したトリフェニルホスフィン１３９．４ｇ（５３１ｍｍｏｌ）のトルエン（４４０ｍｌ）溶液にトリブロモエタン４７．６ｍｌ（５３１ｍｍｏｌ）と次いでカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド５９．６ｇ（５３１ｍｍｏｌ）を加えた。−２０℃で１５分間撹拌を続けた後、段階５．１．で製造した４−（２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３０．１ｇ（１３１ｍｍｏｌ）のトルエン（２４０ｍｌ）溶液を加えた。周囲温度で３時間撹拌を続けた。ジエチルエーテル３００ｍｌを加え、形成された固体を濾別し、濾液を蒸発させた。ジクロロメタンを溶離液として残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、生成物３２．６ｇ（８５ｍｍｏｌ）が黄色油状物として得られた。
【００５６】
５．３．  ４−（プロプ−２−イン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
段階５．２．で製造した４−（３，３−ジブロモプロプ−２−エン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３２．６ｇ（８５ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン４２０ｍｌに溶かした。溶液を−７８℃まで冷却し、無水テトラヒドロフラン１００ｍｌに溶かしたヘキサン中１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（１７０ｍｍｏｌ）溶液１０６ｍｌを撹拌下に滴下した。−７８℃で３時間、次いで−２０℃で１時間撹拌を続けた。混合物を−７８℃まで冷却し、エタノール中１．２５Ｍ塩酸溶液１３０ｍｌを加えた。次に混合物を１時間かけて周囲温度まで再加熱した。水と酢酸エチルを加えた。有機相を沈降分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾涸した。ジクロロメタン→ジクロロメタンとメタノールの９８／２混合物を溶離液として残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、生成物３２．４ｇ（８５．２ｍｍｏｌ）が無色油状物として得られた。
【００５７】
５．４．  ４−［３−（４−クロロフェニル）プロプ−２−イン−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−クロロ−４−ヨードベンゼン２．２９ｇ（９．６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン１．７ｍｌ（１２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５ｍｌに溶かした。アルゴン下にヨウ化第一銅０．０７６ｇ（０．４０ｍｍｏｌ）とビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド錯体０．１６８ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を加えた後、段階５．３．で製造した４−（プロプ−２−イン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１．７８ｇ（８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液を滴下した。撹拌を一晩続けた。水２５ｍｌと酢酸エチル１００ｍｌを加えた。有機相を沈降分離し、１０％アンモニア水２５ｍｌ、水２５ｍｌ及び飽和塩化ナトリウム水溶液２５ｍｌで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾涸した。シクロヘキサンと酢酸エチルの９５／５→９０／１０混合物を溶離液として残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、生成物２．１５ｇ（６．４４ｍｍｏｌ）が黄色油状物として得られた。
【００５８】
５．５．  ４−［３−（４−クロロフェニル）プロプ−２−イン−１−イル］ピペリジン
段階５．４．で得られた４−［３−（４−クロロフェニル）プロプ−２−イン−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２．１３ｇ（６．３８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１５ｍｌに溶かした。トリフルオロ酢酸４．９ｍｌ（６３．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を滴下した。周囲温度で一晩反応させた後、混合物を蒸発乾涸した。ジクロロエタン２５ｍｌを加え、混合物を再び蒸発乾涸した。次に、残渣を酢酸エチル７０ｍｌと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌと３０％アンモニア水１０ｍｌの混合物に取った。有機相を沈降分離し、水１０ｍｌで２回洗浄した後、飽和塩化ナトリウム水溶液１０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾涸すると、生成物１．３９ｇ（５．９４ｍｍｏｌ）が茶色油状物として得られ、次段階でそのまま使用した。
【００５９】
５．６．  ４−［３−（４−クロロフェニル）プロプ−２−イン−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸２−エトキシ−２−オキソエチル
段階５．５．で製造した４−［３−（４−クロロフェニル）プロプ−２−イン−１−イル］ピペリジン１．３９ｇ（５．９４ｍｍｏｌ）と［（フェニルオキシカルボニル）オキシ］酢酸エチル１．８６ｇ（８．３３ｍｍｏｌ）のトルエン（１２ｍｌ）溶液を７０℃に５時間加熱した。混合物を蒸発乾涸し、シクロヘキサンと酢酸エチルの９０／１０→８０／２０混合物を溶離液として残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、生成物１．８９ｇ（５．１９ｍｍｏｌ）が粘性油状物として得られた。
【００６０】
５．７．  ４−［３−（４−クロロフェニル）プロプ−２−イン−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル
段階５．６．で製造した４−［３−（４−クロロフェニル）プロプ−２−イン−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸２−エトキシ−２−オキソエチル０．９１ｇ（２．５１ｍｍｏｌ）をメタノール４ｍｌに溶かした。エタノール中３３％メチルアミン溶液２．５ｍｌ（２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で一晩放置した。蒸発乾涸し、ジクロロメタンとメタノールの９９．５／０．５→９８／２→９６／４混合物を溶離液として残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物をヘキサンから結晶させた後に、減圧乾燥すると、生成物０．５０ｇ（１．４３ｍｍｏｌ）が白色粉末として得られた。
融点（℃）：１０１−１０３。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３４９。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．２０（ｍ，４Ｈ），６．３０（ｍ，１Ｈ），４．５０（広幅ｓ，２Ｈ），４．１０（広幅ｄ，２Ｈ），２．７５（ｍ＋ｄ，５Ｈ）．２．３０（ｄ，２Ｈ），１．８５−１．６０（ｍ，３Ｈ），１．３５−１．１５（ｍ，２Ｈ）。
【実施例６】
【００６１】
（化合物番号８３）
４−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル
【００６２】
【化１６】
2007524707.tif 000014
【００６３】
実施例５に従って製造した４−［３−（４−クロロフェニル）プロプ−２−イン−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル０．１５６ｇ（０．４４８ｍｍｏｌ）をエタノール２ｍｌに溶かした。二酸化白金１６ｍｇを加えた。混合物を周囲圧及び周囲温度で水素雰囲気下に２時間撹拌し、次いで４０℃で更に２時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濾液を蒸発させた。ヘキサンと酢酸エチルとメタノールの７０／３０／０→０／８０／２０勾配を溶離液として残渣をＮｕｃｌｅｏｓｉｌゲルでＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製すると、生成物０．１０８ｍｇ（０．３０６ｍｍｏｌ）が白色固体として得られた。
融点（℃）：１１８−１２０。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３５３。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．２５（ｄ，２Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ），６．０５（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．１０（広幅ｄ，２Ｈ），２．９０（ｄ，３Ｈ），２．８０（広幅ｔ，２Ｈ），２．６０（ｔ，２Ｈ），１．７５−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．０５（ｍ，４Ｈ）。
【実施例７】
【００６４】
（化合物番号７４）
４−（２−（イソキノリン−１−イル）エチル）−１−ピペリジンカルボン酸２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル
【００６５】
【化１７】
2007524707.tif 000015
【００６６】
７．１．  ４−（ヨードメチル）−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
約０℃まで冷却した４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１０ｇ（４６．４５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン１５．８４ｇ（６０．３８ｍｍｏｌ）及びイミダゾール４．７４ｇ（６９．６７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍｌ）溶液に反応媒体の温度を０℃〜５℃に維持しながらヨウ素（Ｉ２）１４．１５ｇ（５５．７４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。０℃で１時間、次いで周囲温度で４時間撹拌を続けた。
【００６７】
水１００ｍｌと酢酸エチル３００ｍｌを加えた。有機相を沈降分離し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。シクロヘキサンと酢酸エチルの９０／１０混合物を溶離液として、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物１３．７０ｇ（４２．１３ｍｍｏｌ）が無色油状物として得られた。
【００６８】
７．２．  ４−（２−（イソキノリン−１−イル）エチル）−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
約−７０℃まで冷却した１−メチルイソキノリン２．２０２ｇ（１５．３８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）溶液にテトラヒドロフランとｎ−ヘキサンの混合物中のリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）の溶液（２Ｍ）１０ｍｌ（２０ｍｍｏｌ）を滴下した。−７０℃で１０分間撹拌を続けた後、段階７．１．で得られた４−（ヨードメチル）−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル５ｇ（１５．３８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液をゆっくりと加えた。３０分間−７０℃で撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液１００ｍｌを加えた。
【００６９】
混合物を周囲温度に戻し、水相を分離した後、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。ジクロロメタンとメタノールの９９／１→９８／２混合物を溶離液として、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物１．８０ｇ（５．２９ｍｍｏｌ）が黄色油状物として得られた。
【００７０】
７．３．  １−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）−イソキノリン
段階７．２．で得られた４−（２−（イソキノリン−１−イル）エチル）−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１．６０ｇ（４．７０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）溶液に周囲温度で塩酸（６Ｎ）のイソプロパノール溶液３．９０ｍｌ（２３．５０ｍｍｏｌ）を加えた。次に反応混合物を１２時間かけて約６０℃まで昇温させた。
【００７１】
混合物を減圧濃縮乾涸した。得られた塩酸塩を水５ｍｌに取った後、ｐＨ９になるまで２０％水酸化ナトリウム水溶液を撹拌下にゆっくりと加えた。水相をクロロホルムで２回抽出し、有機相を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。生成物０．４００ｇ（１．６６ｍｍｏｌ）が茶色油状物として得られた。
【００７２】
７．４．  ４−（２−（イソキノリン−１−イル）エチル）−１−ピペリジンカルボン酸２−エトキシ−２−オキソエチル
段階７．３．で得られた１−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）−イソキノリン０．３２０ｇ（１．３３ｍｍｏｌ）と［（フェニルオキシカルボニル）オキシ］酢酸エチル０．３８８ｇ（１．７３ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍｌ）溶液を７０℃に１８時間加熱した。
【００７３】
混合物を周囲温度に戻し、減圧濃縮した後、酢酸エチルとシクロヘキサンの４０／６０混合物を溶離液として、こうして得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。こうして生成物０．３９０ｇ（１．０５ｍｍｏｌ）が粘性油状物として得られた。
【００７４】
７．５．  ４−（２−（イソキノリン−１−イル）エチル）−１−ピペリジンカルボン酸２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル
段階７．４．で得られた４−（２−（イソキノリン−１−イル）エチル）−１−ピペリジンカルボン酸２−エトキシ−２−オキソエチル０．３８０ｇ（１．０３ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液にメチルアミン（２Ｍ）のテトラヒドロフラン溶液２．６０ｍｌ（５．１３ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で１２時間撹拌を続けた。
【００７５】
減圧濃縮後にジクロロメタンとメタノールの９５／５混合物を溶離液として、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。固体が得られ、酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混合物から再結晶させた。こうして生成物０．３１５ｇ（０．８８ｍｍｏｌ）が白色固体として得られた。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３５６。
融点（℃）：１２６−１２８。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．５０（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），６．１０（広幅ｓ，１Ｈ），４．６０（広幅ｓ，２Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｄｄ，２Ｈ），２．９０（ｍ＋ｄ．５Ｈ），１．９０（ｍ，４Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｍ，２Ｈ）。
【００７６】
本発明の数種の化合物の化学構造と物性を下表に示す。なお、表中、
−全化合物は遊離塩基形態であり、
−ｎ−ブチルは直鎖ブチル基を表す。
【００７７】
【表１】
2007524707.tif 000016
2007524707.tif 000017
2007524707.tif 000018
2007524707.tif 000019
2007524707.tif 000020
【００７８】
本発明の化合物について酵素ＦＡＡＨ（脂肪酸アミドヒドロラーゼ）に対する阻害活性を測定する薬理試験を実施した。
【００７９】
ＦＡＡＨによる（（１−３Ｈ）エタノールアミン）−アナンダミドの水解物（（１−３Ｈ）エタノールアミン）の測定に基づく放射酵素試験で阻害活性を立証した（Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９５），５６，１９９９−２００５及びＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（１９９７），２８３，７２９−７３４）。即ち、マウス脳（小脳を除く）を摘出し、−８０℃で保存した。１５０ｍＭ  ＮａＣｌと１ｍＭ  ＥＤＴＡを加えた１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ８．０）中で組織をＰｏｌｙｔｒｏｎで均質化することにより膜ホモジネートを即時調製した。次に脂肪酸フリーウシ血清アルブミン（１ｍｇ／ｍｌ）を加えた緩衝液７０μｌ中で酵素反応を実施した。各種濃度の試験化合物、冷アナンダミドで１０μＭに希釈した（（１−３Ｈ）エタノールアミン）−アナンダミド（特異活性１５−２０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）及び膜調製物（１試験当たり冷凍組織４００μｇ）を順次加えた。２５℃で１５分後にクロロホルム／メタノール（２：１）１４０μｌを加えて酵素反応を停止した。混合物を１０分間撹拌した後に１５分間３５００ｇで遠心した。（１−３Ｈ）エタノールアミンを含む水相のアリコート（３０μｌ）を液体シンチレーションにより計数した。
【００８０】
これらの条件下で、本発明の最高活性化合物は０．００１〜１μＭのＩＣ５０値（ＦＡＡＨの対照酵素活性を５０％阻害する濃度）を示す。
【００８１】
例えば、表の化合物番号３９及び４０は夫々０．０９５及び０．０９８μＭのＩＣ５０値を示す。
【００８２】
従って、本発明の化合物は酵素ＦＡＡＨに対する阻害活性をもつと思われる。
【００８３】
本発明の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ活性を鎮痛試験で評価した。
【００８４】
即ち、体重２５〜３０ｇのＯＦ１雄マウスにＰＢＱ（５％エタノールを含有する０．９％塩化ナトリウム溶液中フェニルベンゾキノン２ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内（ｉ．ｐ．）投与し、注射後５〜１５分間よじれ又はひきつり平均３０回の腹部牽引を誘発した。試験化合物はＰＢＱ投与の６０分又は１２０分前にＴｗｅｅｎ  ８０の０．５％懸濁液として経口（ｐ．ｏ．）又は腹腔内（ｉ．ｐ．）投与した。これらの条件下で、本発明の最も強力な化合物は１〜３０ｍｇ／ｋｇの用量範囲でＰＢＱにより誘発した牽引数を３５〜７０％減少させた。
【００８５】
例えば、表の化合物番号５７は用量３ｍｇ／ｋｇをｐ．ｏ．投与した場合に夫々６０分及び１２０分後にＰＢＱにより誘発した牽引数を３７％及び７４％減少させた。
【００８６】
酵素ＦＡＡＨ（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄｓ，（２０００），１０８，１０７−１２１）はＮ−アラキドノイルエタノールアミン（アナンダミド）、Ｎ−パルミトイルエタノールアミン、Ｎ−オレオイルエタノールアミン、オレアミド又は２−アラキドノイルグリセノール等の各種脂肪酸の内因性アミド及びエステル誘導体の加水分解を触媒する。これらの誘導体は特にカンナビノイド及びバニロイド受容体と相互作用することにより各種薬理活性を発揮する。
【００８７】
本発明の化合物はこの分解経路を遮断し、これらの内因性物質の組織含有率を増加させる。従って、前記化合物は内因性カンナビノイド及び／又は酵素ＦＡＡＨにより代謝される他の任意基質が関与する疾患の予防と治療に使用することができる。
【００８８】
例えば、以下の疾患を挙げることができる：
疼痛、特に神経型急性又は慢性疼痛：偏頭痛、神経因性疼痛（ヘルペスウイルス及び糖尿病に関連するものを含む）；
炎症性疾患に伴う急性又は慢性疼痛：関節炎、慢性関節リウマチ、変形性関節症、脊椎炎、通風、血管炎、クローン病、過敏性大腸症候群；
急性又は慢性末梢疼痛；
目眩、嘔吐、悪心、特に化学療法に伴うもの；
摂食障害、特に拒食症及び各種悪液質；
神経精神疾患：振戦、ジスキネジア、ジストニー、痙縮、強迫行為、トゥーレット症候群、全種及び原因の鬱病及び不安症の全形態、気分障害、精神病；
急性及び慢性神経変性疾患：パーキンソン病、アルツハイマー病、老人性痴呆症、ハンチントン舞踏病、脳虚血及び脳髄外傷に関連する病変；
癲癇；
睡眠時無呼吸を含む睡眠障害；
心臓血管疾患、特に高血圧、心臓不整脈、動脈硬化症、心臓発作、心虚血；
腎虚血；
癌：良性皮膚腫瘍、脳腫瘍及び乳頭腫、前立腺腫瘍、脳腫瘍（グリア芽腫、髄様上皮腫、髄芽細胞腫、神経芽細胞腫、胚由来腫瘍、星状細胞腫、星状芽細胞腫、上衣細胞腫、乏突起膠腫、叢腫瘍、神経上皮腫、骨端部腫瘍、上衣芽細胞腫、悪性髄膜腫、肉芽腫、悪性黒肉腫、シュワン細胞腫瘍）；
免疫系疾患、特に自己免疫疾患：乾癬、紅斑性狼瘡、結合組織疾患、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、未分化脊椎炎、ベーチェット病、自己免疫性溶血性貧血、多発性硬化症、筋委縮性測索硬化症、穀粉症、移植拒絶反応、形質細胞系疾患；
アレルギー性疾患：即時型又は遅延型過敏症、アレルギー性鼻炎又は結膜炎、接触皮膚炎；
寄生虫、ウイルス又は細菌感染症：エイズ、歯肉炎；
炎症性疾患、特に関節疾患：関節炎、慢性関節リウマチ、変形関節症、脊椎炎、通風、血管炎、クローン病、過敏性大腸症候群；骨粗鬆症；
眼疾患：高眼圧症、緑内障；
肺疾患：気道疾患、気管支痙攣、咳、喘息、慢性気管支炎、慢性気道閉塞、気腫；
胃腸疾患：過敏性大腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍、下痢；
尿失禁及び膀胱炎症。
【００８９】
上記疾患の治療用医薬の製造における塩基又は医薬的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物形態の式（Ｉ）の化合物の使用も本発明の一部である。
【００９０】
本発明は式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を含有する医薬にも関する。これらの医薬は治療、特に上記疾患の治療に利用される。
【００９１】
別の側面によると、本発明は本発明の少なくとも１種の化合物を活性成分として含有する医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は有効量の本発明の化合物又は前記化合物の医薬的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物と、場合により１種以上の医薬的に許容可能な賦形剤を含有する。
【００９２】
前記賦形剤は剤形と所望投与方法に応じて当業者に公知の慣用賦形剤から選択される。
【００９３】
本発明の経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局部、髄腔内、鼻腔内、経皮、肺、眼内又は直腸投与用医薬組成物では、上記式（Ｉ）の活性成分、又は場合によりその塩、溶媒和物もしくは水和物を単剤又は慣用医薬賦形剤との混合物として上記障害又は疾患の予防又は治療用として動物又はヒトに投与することができる。
【００９４】
適切な単剤投与形態としては、錠剤、ソフト又はハードゼラチンカプセル、散剤、顆粒剤、チューインガム及び経口溶液又は懸濁液等の経口形態に加え、舌下、口腔、気管内、眼内、鼻腔内、吸入、皮下、筋肉内又は静脈内、及び直腸又は膣投与が挙げられる。局所投与には、クリーム、軟膏又はローションで本発明の化合物を使用することができる。
【００９５】
例えば、錠剤形態の本発明の化合物の単剤投与形態は以下の成分を含有することができる：
本発明の化合物  ５０．０ｍｇ
マンニトール  ２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム  ６．０ｍｇ
コーンスターチ  １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ３．０ｍｇ。
【００９６】
前記単剤形態は剤形に応じて体重１ｋｇ当たり活性成分０．０１〜２０ｍｇを毎日投与するように製剤化される。
【００９７】
特殊な場合には上記の用量よりも多くても少なくてもよく、このような用量も本発明に属する。通常実地に従い、各患者に適した用量は投与方法、前記患者の体重及び応答に従って医師により決定される。
【００９８】
別の側面によると、本発明は有効量の本発明の化合物、その医薬的に許容可能な塩の１種、又は前記化合物の溶媒和物もしくは水和物を投与することを含む上記疾患の治療方法に関する。
【国際調査報告】
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