(57)【要約】
2007505871.tif 000029  本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｗ、Ｘ１、Ｘ２、Ｚ、ａ及びｂのそれぞれが、記載中で定義されるとおりである、式（Ｉ）のキナゾリン誘導体；これらの調製のための方法；これらを含有する医薬組成物並びに抗増殖性効果を与えるための医薬の製造におけるその使用に関する。式（Ｉ）のキナゾリン誘導体は、ｅｒｂＢ受容体型チロシンキナーゼ、特にＥＧＦＲチロシンキナーゼによって仲介されるある種の癌のような疾病の治療において有用であることが予測される。
2007505871.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉ：
【化１】
2007505871.tif 000024
［式中：
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシから、或いは以下の式：
Ｑ２−Ｘ３−
の基から選択され、式中、Ｘ３は、直接結合であるか、又はＯであり、そしてＱ２は、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれもの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ３）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ３）、ＣＯＮ（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ３）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨ及びＣ≡Ｃから選択される一つの基の、鎖への挿入によって所望により分離されていてもよく、ここにおいてＲ３は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれものＣＨ２＝ＣＨ−又はＨＣ≡Ｃ−基は、末端ＣＨ２＝又はＨＣ≡位において、ハロゲノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル及びジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルから、又は以下の式：
Ｑ３−Ｘ４−
の基から選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、式中、Ｘ４は、直接結合であるか、又はＣＯ及びＮ（Ｒ４）ＣＯから選択され、ここにおいてＲ４は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ３は、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてここにおいて、ヘテロシクリル環内のＣＨ２基以外の、Ｒ１置換基内のいずれものＣＨ２又はＣＨ３基は、それぞれの前記ＣＨ２又はＣＨ３基において、一つ又はそれより多いハロゲノ又は（１−６Ｃ）アルキル置換基を、或いはヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、オキソ、チオキソ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから、或いは以下の式：
−Ｘ５−Ｑ４
の基から選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、式中、Ｘ５は、直接結合であるか、又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ５）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ５）、ＣＯＮ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ５）２Ｏ、Ｃ（Ｒ５）２Ｓ及びＣ（Ｒ５）２Ｎ（Ｒ５）から選択され、ここにおいてＲ５は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ４は、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ホルミル、メルカプト、スルファモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから選択される同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い（例えば１、２又は３個）置換基を、或いは以下の式：
−Ｘ６−Ｒ６
の基から選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、式中、Ｘ６は、直接結合であるか、又はＯ、Ｎ（Ｒ７）及びＣ（Ｏ）から選択され、ここにおいてＲ７は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＲ６は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイル−（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、１又は２個のオキソ又はチオキソ置換基を所望により保有していてもよく；
ｂは、１、２、３、４又は５であり；
同一又は異なっていることができるそれぞれのＲ２は、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、トリフルオロメチル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及び以下の式：
−Ｘ７−Ｒ８
の基から選択され、式中、Ｘ７は、直接結合であるか、又はＯ及びＮ（Ｒ９）から選択され、ここにおいてＲ９は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＲ８は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルであり；
Ｑ１は、１個の窒素異種原子を含有し、そして所望によりＯ、Ｓ及びＮから選択される１又は２個の更なる異種原子を含有していてもよい４、５、６又は７員の飽和或いは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリル基であり、そしてこの環は、環の炭素によって式Ｉ中の酸素原子に連結し；
ａは、０、１、２、３又は４であり；
同一又は異なっていることができるそれぞれのＷは、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、ホルミル、メルカプト、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシから、そして以下の式：
−Ｘ８−Ｒ１０
の基から選択され、
式中、Ｘ８は、直接結合であるか、又はＯ、ＣＯ、ＳＯ２及びＮ（Ｒ１１）から選択され、ここにおいてＲ１１は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＲ１０は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル又はＮ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルであり；
Ｘ１は、ＣＯ及びＳＯ２から選択され；
Ｘ２は、以下の式：
−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ−（Ｑ５）ｍ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑ−
の基であり、
式中、ｍは、０又は１であり、ｐは、０、１、２、３又は４であり、そしてｑは、０、１、２、３又は４であり、
同一又は異なっていることができるそれぞれのＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ及びジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノから選択され、そしてＱ５は、（３−７Ｃ）シクロアルキレン及び（３−７Ｃ）シクロアルケニレンから選択され、
そしてここにおいて、Ｘ２基内のいずれものＣＨ２又はＣＨ３基は、それぞれの前記のＣＨ２又はＣＨ３基において、一つ又はそれより多いハロゲノ又は（１−６Ｃ）アルキル置換基を、或いはヒドロキシ、シアノ、アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ及びジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく；
Ｚは、水素、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及び以下の式：
Ｑ６−Ｘ９−
の基から選択され、
式中、Ｘ９は、直接結合であるか、又はＯ、Ｎ（Ｒ１６）、ＳＯ２及びＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）から選択され、ここにおいてＲ１６は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ６は、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−４Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−４Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−４Ｃ）アルキルであり、
但し、Ｘ９が直接結合である場合、Ｑ６は、ヘテロシクリルであることを条件とし、
そして、但し、ｍ、ｐ及びｑが全て０である場合、Ｚは、ヘテロシクリルであることを条件とし、
そしてここにおいて、Ｚ置換基内のいずれもの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１７）、ＣＯ、−Ｃ＝Ｃ−及び−Ｃ≡Ｃ−から選択される一つの基の、鎖への挿入によって所望により分離されていてもよく、ここにおいてＲ１７は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてここにおいて、ヘテロシクリル環内のＣＨ２基以外の、いずれものＺ基内のいずれものＣＨ２又はＣＨ３基は、それぞれの前記ＣＨ２又はＣＨ３基において、一つ又はそれより多いハロゲノ又は（１−６Ｃ）アルキル置換基を、或いはヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｚ置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、メルカプト、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシから、及び以下の式：
−Ｘ１０−Ｒ１８
の基から選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い（例えば１、２又は３個の）置換基を所望により保有していてもよく、
式中、Ｘ１０は、直接結合であるか、又はＯ、ＣＯ、ＳＯ２及びＮ（Ｒ１９）から選択され、ここにおいてＲ１９は、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり、そしてＲ１８は、ハロゲノ−（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、シアノ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−４Ｃ）アルキル及びＮ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−（１−４Ｃ）アルキルから選択され、
そしてここにおいて、Ｚ置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、１又は２個のオキソ置換基を所望により保有していてもよく、但し、前記オキソ置換基（単数又は複数）は、ヘテロシクリル基中の環の酸素に隣接する環の炭素上にはないことを条件とし；
但し：
（ｉ）式Ｉ中の４−アニリノ基が、４−ブロモ−２−フルオロアニリノ又は４−クロロ−２−フルオロアニリノであり、Ｒ１が、水素又は（１−３Ｃ）アルコキシであり、そしてＸ１がＣＯである場合、ａは０であり、そしてＺは、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及び式Ｑ６−Ｘ９−の基から選択され；そして
（ｉｉ）Ｑ１がピペリジニルである場合、Ｚは水素である；
ことを条件とする；］
のキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステル。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｗ、Ｘ１、Ｘ２、ａ及びｂが、請求項１で定義したとおりであり；そして
Ｚが、水素、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及び以下の式：
Ｑ６−Ｘ９−
の基から選択され、
式中、Ｘ９は、直接結合であるか、又はＯ、Ｎ（Ｒ１６）、ＳＯ２及びＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）から選択され、ここにおいてＲ１６は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ６は、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−４Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−４Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−４Ｃ）アルキルであり、
但し、Ｘ９が直接結合である場合、Ｑ６は、ヘテロシクリルであることを条件とし、
そして、但し、ｍ、ｐ及びｑが全て０である場合、Ｚは、ヘテロシクリルであることを条件とし、
そしてここにおいて、Ｚ置換基内のいずれもの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１７）、ＣＯ、−Ｃ＝Ｃ−及び−Ｃ≡Ｃ−から選択される一つの基の、鎖への挿入によって所望により分離されていてもよく、ここにおいてＲ１７は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてここにおいて、ヘテロシクリル環内のＣＨ２基以外の、いずれものＺ基内のいずれものＣＨ２又はＣＨ３基は、それぞれの前記ＣＨ２又はＣＨ３基において、一つ又はそれより多いハロゲノ又は（１−６Ｃ）アルキル置換基を、或いはヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｚ置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、メルカプト、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシから、及び以下の式：
−Ｘ１０−Ｒ１８
の基から選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い（例えば１、２又は３個の）置換基を所望により保有していてもよく、
式中、Ｘ１０は、直接結合であるか、又はＯ、ＣＯ、ＳＯ２及びＮ（Ｒ１９）から選択され、ここにおいてＲ１９は、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり、そしてＲ１８は、ハロゲノ−（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、シアノ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−４Ｃ）アルキル及びＮ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−（１−４Ｃ）アルキルから選択され、
但し：
（ｉ）式Ｉ中の４−アニリノ基が、４−ブロモ−２−フルオロアニリノ又は４−クロロ−２−フルオロアニリノであり、Ｒ１が、水素又は（１−３Ｃ）アルコキシであり、そしてＸ１がＣＯである場合、ａは０であり、そしてＺは、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及び式Ｑ６−Ｘ９−の基から選択され；そして
（ｉｉ）Ｑ１がピペリジニルである場合、Ｚは水素である；
ことを条件とする；
請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステル。
【請求項３】
Ｒ１が、水素、（１−６Ｃ）アルコキシ、シクロプロピル−（１−４Ｃ）アルコキシ、シクロブチル−（１−４Ｃ）アルコキシ、シクロペンチル−（１−４Ｃ）アルコキシ、シクロヘキシル−（１−６Ｃ）アルコキシ、テトラヒドロフラニル−（１−４Ｃ）アルコキシ及びテトラヒドロピラニル−（１−４Ｃ）アルコキシから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれもの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、一つのＯ原子の、鎖への挿入によって所望により分離されていてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれものＣＨ２又はＣＨ３基は、それぞれの前記ＣＨ２又はＣＨ３基において、一つ又はそれより多いフルオロ若しくはクロロ置換基、或いはヒドロキシ及び（１−３Ｃ）アルコキシから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよい；
請求項１又は請求項２のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステル。
【請求項４】
Ｒ１が、（１−３Ｃ）アルコキシである、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステル。
【請求項５】
ｂが１、２又は３であり；そして
同一又は異なっていることができるそれぞれのＲ２が、フルオロ、クロロ、ブロモ、及び（２−４Ｃ）アルキニルから選択される；
請求項１ないし４のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステル。
【請求項６】
ｂが１又は２であり、そして一つのＲ２が、式１中のアニリノ基上のメタ（３−）位にあり、そしてクロロ又はブロモである；
請求項１ないし５のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステル。
【請求項７】
式Ｉのキナゾリン環上の４−位におけるアニリノ基が、３−クロロ−２−ブロモアニリノ、３−クロロ−２−フルオロアニリノ、３−エチルアニリノ及び３−ブロモアニリノから選択される、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステル。
【請求項８】
Ｘ２は、式−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨＲ１２ａ）−、−（ＣＨＲ１２ａＣＨ２）−、−（Ｃ（Ｒ１２ａ）２ＣＨ２）−、−（ＣＨ２Ｃ（Ｒ１２ａ）２）−及び−（ＣＨ２ＣＨＲ１２ａ）−の基から選択され、
ここにおいて同一又は異なっていることができるそれぞれのＲ１２ａが、（１−４Ｃ）アルキルである、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステル。
【請求項９】
Ｑ１が、アゼチジン−３−イルであり；
ａが、０又は１であり；そして
Ｗが、（１−３Ｃ）アルキルである；
請求項１ないし８のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステル。
【請求項１０】
Ｚが、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（２−４Ｃ）アルコキシ及び（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルコキシ）から選択され、そしてｍ＋ｐ＋ｑの合計が少なくとも１である；
請求項１ないし９のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステル。
【請求項１１】
Ｘ１がＣＯである、請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステル。
【請求項１２】
Ｚ−Ｘ２−Ｘ１基が、ヒドロキシ−（２−４Ｃ）アルカノイル及び（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルカノイルから選択される、請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステル。
【請求項１３】
以下の式Ｉｂ：
【化２】
2007505871.tif 000025
［式中：
Ｒ１ｂは、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（２−４Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルコキシから、又は以下の式：
Ｑ２−Ｘ３−
の基から選択され、
式中、Ｘ３は、Ｏであり、そしてＱ２は、アゼチジン−１−イル−（２−４Ｃ）アルキル、ピロリジン−１−イル−（２−４Ｃ）アルキル、ピペリジノ−（２−４Ｃ）アルキル、ピペラジノ−（２−４Ｃ）アルキル又はモルホリノ−（２−４Ｃ）アルキルであり；
Ｘ２ｂは、式−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨＲ１２）−、−（ＣＨＲ１２ＣＨ２）−及び−（ＣＨ２ＣＨＲ１２）−の基から選択され、
ここにおいてＲ１２は、（１−３Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−３Ｃ）アルキル及び（１−３Ｃ）アルコキシ−（１−３Ｃ）アルキルから選択され；そして
Ｚ２は、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（２−３Ｃ）アルコキシ及び（１−３Ｃ）アルコキシ−（２−３Ｃ）アルコキシから選択される；］
の請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステル。
【請求項１４】
Ｒ１が、（１−４Ｃ）アルコキシであり；
ｂが、１又は２であり；
同一又は異なっていることができるそれぞれのＲ２が、フルオロ、クロロ、ブロモ及びエチニルから選択され；
Ｑ１が、アゼチジン−３−イルであり；
ａが、０であり；
Ｗが、（１−３Ｃ）アルキルであり；
Ｘ１が、ＣＯであり；
Ｘ２は、式−（ＣＨＲ１２ａ）−、−（ＣＨＲ１２ａＣＨ２）−及び−（ＣＨ２ＣＨＲ１２ａ）−の基から選択され、
ここにおいてＲ１２ａは、（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｚが、ヒドロキシ及び（１−４Ｃ）アルコキシから選択されるか、或いは
Ｚ−Ｘ２は、環の炭素原子によってＸ１に連結しているテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択され、
そしてここにおいて、Ｚ内のいずれものヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ及び（２−４Ｃ）アルカノイルから選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくは二つの置換基を所望により保有していてもよい；
請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステル。
【請求項１５】
７−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）オキシ］−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン；
（２Ｓ）−１−［３−（｛４−［３−クロロ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）アゼチジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オール；
（２Ｒ）−１−［３−（｛４−［３−クロロ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）アゼチジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オール；
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−｛［（３Ｒ）−１−（メトキシアセチル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン；
２−［（３Ｒ）−３−（｛４−［３−クロロ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエタノール；
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−（｛（３Ｒ）−１−［（２−メトキシエトキシ）アセチル］ピロリジン−３−イル｝オキシ）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−（｛（３Ｒ）−１−（３−メトキシプロパノイル）ピロリジン−３−イル｝オキシ）キナゾリン−４−アミン；
３−［（３Ｒ）−３−（｛４−［３−クロロ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピロリジン−１−イル］−３−オキソプロパン−１−オール；及び
５−｛［４−（｛４−［３−クロロ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−オン；
から選択される、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステル。
【請求項１６】
請求項１ないし１５のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項１７】
請求項１ないし１６のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルを、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物。
【請求項１８】
医薬として使用するための、請求項１ないし１６のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステル。
【請求項１９】
ヒトのような温血動物における抗増殖効果の発現における使用のための医薬の製造における、請求項１ないし１６のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルの使用。
【請求項２０】
腫瘍細胞の増殖に導くシグナル伝達段階に関係するＥＧＦＲチロシンキナーゼの阻害に敏感である腫瘍の治療又は予防における使用のための医薬の製造における、請求項１ないし１６のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルの使用。
【請求項２１】
ヒトのような温血動物における選択的ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害効果を与えることにおける使用のための医薬の製造における、請求項１ないし１６のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルの使用。
【請求項２２】
ヒトのような温血動物における癌の治療における使用のための医薬の製造における、請求項１ないし１６のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルの使用。
【請求項２３】
抗増殖効果を、このような治療を必要とするヒトのような温血動物に発現するための方法であって、前記動物に有効な量の請求項１ないし１６のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルを投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項２４】
ヒトのような温血動物における、腫瘍細胞の増殖及び／又は生存に導くシグナル伝達段階に関係するＥＧＦＲチロシンキナーゼの阻害に敏感である腫瘍の予防又は治療のための方法であって、前記動物に有効な量の請求項１ないし１６のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルを投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項２５】
ヒトのような温血動物において選択的ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害効果を与えるための方法であって、前記動物に有効な量の請求項１ないし１６のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルを投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項２６】
癌の治療のための、このような治療を必要とするヒトのような温血動物における方法であって、前記動物に有効な量の請求項１ないし１６のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルを投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項２７】
方法（ａ）：
Ｘ１がＣＯである式Ｉの化合物の調製のための、いずれもの官能基が必要な場合保護されていること以外は、Ｒ１、Ｒ２、Ｗ、ａ、ｂ及びＱ１が請求項１において定義したとおりである以下の式ＩＩ：
【化３】
2007505871.tif 000026
のキナゾリン又はその塩の、いずれもの官能基が必要な場合保護されていること以外は、Ｚ、Ｘ１及びＸ２が請求項１で定義したとおりである以下の式ＩＩＩ：
Ｚ−Ｘ２−ＣＯＯＨ
ＩＩＩ
の酸、又は反応性のその誘導体とのカップリング；
方法（ｂ）  方法（ａ）に関して定義したとおりの式ＩＩのキナゾリン又はその塩の、Ｌ１が置換可能な基であり、そしていずれもの官能基が必要な場合保護されていること以外は、Ｚ、Ｘ１及びＸ２が請求項１で定義したとおりである、以下の式ＩＶ：
Ｚ−Ｘ２−Ｘ１−Ｌ１
ＩＶ
の化合物との反応；
或いは
方法（ｃ）  Ｚが窒素によってＸ２に連結している式Ｉのキナゾリン誘導体の調製のための、Ｌ２が置換可能な基であり、そしていずれもの官能基が必要な場合保護されていること以外は、Ｒ１、Ｒ２、Ｗ、Ｘ１、Ｘ２、ａ、ｂ及びＱ１が、請求項１で定義したとおりである以下の式Ｖ：
【化４】
2007505871.tif 000027
の化合物の、いずれもの官能基が必要な場合保護されていること以外は、Ｚが先に定義したとおりである式ＺＨの化合物との反応；或いは
方法（ｄ）
モノ−又はジ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ基を保持するキナゾリン誘導体の調製のための、Ｎ−Ｈ基を含有する式Ｉの対応するキナゾリン誘導体の、ホルムアルデヒド又は（２−６Ｃ）アルカノールアルデヒドを使用した還元的アミノ化；或いは
方法（ｅ）
Ｒ１がヒドロキシである式Ｉのキナゾリン誘導体の製造のための、Ｒ１が（１−６Ｃ）アルコキシ基である式Ｉのキナゾリン誘導体の開裂；或いは
方法（ｆ）
Ｒ１が酸素原子によってキナゾリン環に連結している式Ｉのキナゾリン誘導体の製造のための、いずれもの官能基が必要な場合保護されていること以外は、Ｒ２、Ｗ、Ｘ１、Ｘ２、Ｚ、ａ、ｂ及びＱ１が請求項１で定義したとおりである以下の式ＶＩ：
【化５】
2007505871.tif 000028
の化合物を、Ｒ１’Ｏ基が、いずれもの官能基が必要な場合保護されていること以外は、請求項１においてＲ１のために定義したとおりの酸素で連結された基の一つである式Ｒ１’ＯＨの化合物とカップリングすることにより；
そしてその後、必要な場合（いずれの順序でも）：
（ｉ）式Ｉのキナゾリン誘導体を、もう一つの式Ｉのキナゾリン誘導体に転換し；
（ｉｉ）存在するいずれもの保護基を、慣用的な手段によって除去し；そして
（ｉｉｉ）式Ｉのキナゾリン誘導体の医薬的に受容可能な塩、又は医薬的に受容可能なエステルを形成すること；
を含んでなる、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体の調製のための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗腫瘍活性を保有し、そして従ってヒト又は動物の身体の治療の方法において有用である、ある種の新規なキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルに関する。本発明は、更に前記のキナゾリン誘導体の製造のための方法、これらを含有する医薬組成物、及び治療的方法、例えばヒトのような温血動物における固形腫瘍性疾病の予防又は治療における使用のための医薬の製造におけるこれらの使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
乾癬及び癌のような細胞増殖の異常な調節から起こる疾病のための現時点の治療管理の多くは、ＤＮＡ合成及び細胞増殖を阻害する化合物を使用している。今日まで、このような治療において使用される化合物は、一般的に細胞に対して毒性であるが、然しながら腫瘍細胞のような急速に分割する細胞に対するこれらの向上された効果は、利益のあることであることができる。これらの細胞毒性の抗腫瘍剤に対する別の方法、例えば細胞シグナル伝達経路の選択的阻害剤は、現時点で開発されつつある。これらの種類の阻害剤は、腫瘍細胞に対する作用の向上された選択性を示す潜在性を有する可能性があり、そして従って、所望しない副作用を保有する療法の確率を減少する可能性がある。
【０００３】
真核細胞は、生物体内の細胞間の連絡を可能にする多くの多様な細胞外シグナルに連続的に反応している。これらのシグナルは、増殖、分化、アポトーシス及び運動を含む細胞中の広い範囲の物理的反応を調節する。細胞外シグナルは、成長因子、並びにパラ分泌及び内分泌因子を含む可溶性因子の多様な変種の形態をとる。特定の膜貫通型受容体に結合することによって、これらのリガンドは、細胞外シグナルを細胞内シグナル経路に一体化し、従ってシグナルを原形質膜を通して伝達し、そして個々の細胞がその細胞外シグナルに反応することを可能にする。これらのシグナル伝達過程の多くは、これらの多様な細胞の反応の促進に関係するタンパク質のリン酸化の可逆性過程を使用している。標的タンパク質のリン酸化の状態は、特異的キナーゼ及び哺乳動物のゲノムによってコードされる全てのタンパク質の約三分の一の調節に対する原因であるリン酸化によって調節されている。リン酸化が、シグナル伝達過程中のこのように重要な調節機構であるために、従って、これらの細胞内経路中の異常が、異常な細胞の増殖及び分化となり、そして細胞の形質転換を促進することは驚くことではない（Ｃｏｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ，１９９９，３，４５９−４６５中で概説）。
【０００４】
多くのこれらのチロシンキナーゼが、恒常的に活性な形態に変異され、及び／又は過剰発現した場合に、各種のヒトの細胞の形質転換となることが広く示されている。キナーゼのこれらの変異した及び過剰発現した形態は、ヒトの腫瘍の大部分の中に存在する（Ｋｏｌｉｂａｂａ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ，１９９７，１３３，Ｆ２１７−Ｆ２４８中で概説）。チロシンキナーゼが、各種の組織の増殖及び分化において基礎的な役割を演じているために、新規な抗癌療法の開発においてこれらの酵素に多くの焦点が集中されている。この酵素のファミリーは、二つの群−受容体型及び非受容体型チロシンキナーゼ、例えばＥＧＦ受容体及びＳＲＣファミリーにそれぞれ分けられる。ヒトゲノムプロジェクトを含む多くの研究の結果から、約９０種類のチロシンキナーゼがヒトゲノムにおいて同定され、この５８種類が受容体型であり、そして３２種類が非受容体型である。これらは、２０種類の受容体型チロシンキナーゼ及び１０種類の非受容体型チロシンキナーゼのサブファミリーに区分化される（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０００，１９，５５４８−５５５７）。
【０００５】
受容体型チロシンキナーゼは、細胞複製を開始する分裂促進シグナルの伝達において特に重要である。細胞の原形質膜に広がるこれらの大きい糖タンパク質は、これらの特異的リガンド（ＥＧＦ受容体のための上皮成長因子（ＥＧＦ）のような）のための細胞外結合領域を保有する。リガンドの結合は、受容体の細胞内部分によってコードされる受容体のキナーゼ酵素的活性の活性化となる。この活性は、標的タンパク質中の鍵となるチロシンのアミノ酸をリン酸化し、細胞の原形質膜を通る増殖シグナルの伝達となる。
【０００６】
ＥＧＦＲ、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ３及びｅｒｂＢ４を含む受容体型チロシンキナーゼのｅｒｂＢファミリーは、腫瘍細胞の増殖及び生存を駆動することにしばしば関係することが知られている（Ｏｌａｙｉｏｙｅ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ．，２０００，１９，３１５９中で概説）。これを達成することができる一つの機構は、一般的に遺伝子増幅の結果としてのタンパク質水準における受容体の過剰発現による。これは、乳癌（Ｓａｉｎｓｂｕｒｙ  ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，１９８８，５８，４５８；Ｇｕｅｒｉｎ  ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  Ｒｅｓ．，１９８８，３，２１；Ｓｌａｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８９，２４４，７０７；Ｋｌｉｊｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．Ｔｒｅｔ．，１９９４，２９，７３、そしてＳａｌｏｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｏｎｃｏｌ．Ｈｅｍａｔｏｌ．，１９９５,１９，１８３中で概説）、腺癌を含む非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）（Ｃｅｒｎｙ  ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，１９８６，５４，２６５；Ｒｅｕｂｉ  ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，１９９０，４５，２６９；Ｒｕｓｃｈ  ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９３，５３，２３７９；Ｂｒａｂｅｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００１，７，１８５０）、並びに他の肺の癌（Ｈｅｎｄｌｅｒ  ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌｓ，１９８９，７，３４７；Ｏｈｓａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｐ．，２０００，７，６０３）、膀胱癌（Ｎｅａｌ  ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，１９８５，３６６；Ｃｈｏｗ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００１，７，１９５７，Ｚｈａｕ  ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｃａｒｃｉｎｏｇ．，３，２５４）、食道癌（Ｍｕｋａｉｄａ  ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ，１９９１，６８，１４２）、大腸、直腸又は胃癌のような胃腸癌（Ｂｏｌｅｎ  ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  Ｒｅｓ．，１９８７，１，１４９；Ｋａｐｉｔａｎｏｖｉｃ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２０００，１１２，１１０３；Ｒｏｓｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｖｅｓｔ．，２００１，１９，５５４）、前立腺の癌（Ｖｉｓａｋｏｒｐｉ  ｅｔ ａｌ．，Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．Ｊ．，１９９２，２４，４８１；Ｋｕｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，３２，７３；Ｓｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，２０００，９２，１８６６）、白血病（Ｋｏｎａｋａ  ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９８４，３７，１０３５，Ｍａｒｔｉｎ−Ｓｕｂｅｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｅｔ  Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ．，２００１，１２７，１７４）、卵巣（Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００１，６１，２４２０）、頭部及び頚部（Ｓｈｉｇａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅａｄ  Ｎｅｃｋ，２０００,２２，５９９）又は膵臓癌（Ｏｖｏｔｎｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｏｐｌａｓｍａ，２００１，４８，１８８）のような、多くの普通のヒトの癌（Ｋｌａｐｐｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２０００，７７，２５中で概説）において観察されている。���なるヒト腫瘍組織が、受容体型チロシンキナーゼのｅｒｂＢファミリーの発現のために試験されているために、その広範囲に及ぶ普及及び重要性は、将来において更に向上することが予測される。
【０００７】
一つ又はそれより多いこれらの受容体の誤調節の結果として、多くの腫瘍が、臨床的に更に攻撃的になり、そして従って患者に対するより不良な予後と相関することが広く信じられている（Ｂｒａｂｅｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００１，７，１８５０；Ｒｏｓｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，２００１，１９，５５４、Ｙｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ，２０００，２２．７，６７３）。これらの臨床的発見に加えて、豊富な前臨床の情報は、受容体型チロシンキナーゼのｅｒｂＢファミリーが、細胞の形質転換に関係していることを示唆している。これは、多くの腫瘍細胞系が一つ又はそれより多いｅｒｂＢ受容体を過剰発現し、そしてＥＧＦＲ又はｅｒｂＢ２が非腫瘍細胞に形質移入された場合、これらの細胞を形質転換する能力を有するという観察を含む。この腫瘍化の潜在性は、更に乳腺に腫瘍を内発的に生じるｅｒｂＢ２を過剰発現する遺伝子導入マウスとして証明されている。これに加えて、多くの前臨床の研究は、抗増殖効果が、一つ又はそれより多いｅｒｂＢ活性を、小さい分子の阻害剤、ドミナントネガティブ又は阻害性抗体によって破壊することによって誘発することができることを証明している（Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎ，２０００，１９，６５５０中で概説）。従ってこれらの受容体型チロシンキナーゼの阻害剤が、哺乳動物の癌細胞の増殖の選択的阻害剤として価値を有する筈であることが認識されている（Ｙａｉｓｈ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８８，２４２，９３３，Ｋｏｌｉｂａｂａ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ，１９９７，１３３，Ｆ２１７−Ｆ２４８；Ａｌ−Ｏｂｅｉｄｉ  ｅｔ  ａｌ，２０００，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９，５６９０−５７０１；Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ  ｅｔ  ａｌ，２０００，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９，６５５０−６５６５）。
【０００８】
最近になって、小さい分子のＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤、イレッサ（ゲフィチニブ、及びＺＤ１８３４としても知られる）が、進行した非小細胞肺癌の治療における使用のために認可されている。更に、ＥＧＦＲ及びｅｒｂＢ２に対する阻害性抗体（それぞれｃ−２２５及びトラスツズマブ）を使用した発見は、選択された固形腫瘍の治療のための臨床において利益があることを証明している（Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ  ｅｔ  ａｌ，２０００，Ｏｎｃｏｇｅｎ，１９，６５５０−６５６５中で概説）。
【０００９】
ｅｒｂＢ受容体型チロシンキナーゼのメンバーの増幅及び／又は活性は検出され、そして従って乾癬（Ｂｅｎ−Ｂａｓｓａｔ，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．，２０００，６，９３３；Ｅｌｄｅｒ  ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８９，２４３，８１１）、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）（Ｋｕｍａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｕｒｏｌ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．，２０００，３２，７３）、アテローマ性動脈硬化症及び再狭窄（Ｂｏｋｅｍｅｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．，２０００，５８，５４９）のような多くの非悪性増殖性疾患において役割を演じることが関係づけられている。従ってｅｒｂＢ受容体型チロシンキナーゼの阻害剤が、これらの及び他の過剰な細胞増殖性の非悪性疾患の治療において有用であるものであることが期待される。
【００１０】
欧州特許出願ＥＰ  ５６６  ２２６は、受容体型チロシンキナーゼ阻害剤である、ある種の４−アニリノキナゾリンを開示している。
国際特許出願ＷＯ９６／３３９７７、ＷＯ９６／３３９７８、ＷＯ９６／３３９７９、ＷＯ９６／３３９８０、ＷＯ９６／３３９８１、ＷＯ９７／３００３４、ＷＯ９７／３８９９４は、４−位においてアニリノ置換基を、そして６−及び／又は７−位において置換基を保有し、受容体型チロシンキナーゼ阻害活性を保有する、ある種のキナゾリン誘導体を開示している。
【００１１】
欧州特許出願ＥＰ  ８３７  ０６３は、キナゾリン環上の６−又は７−位においてアリール又はヘテロアリール基を含有する分子を保持する、アリールで置換された４−アミノキナゾリン誘導体を開示している。化合物は、高増殖性疾患の治療のために有用であると記述されている。
【００１２】
国際特許出願ＷＯ９７／３００３５及びＷＯ９８／１３３５４は、７−位で置換されたある種の４−アニリノキナゾリンが、血管上皮細胞成長因子受容体型チロシンキナーゼ阻害剤であることを開示している。
【００１３】
ＷＯ００／５５１４１は、６−及び／又は７−位における置換基が、ある種のエステル基を保持することで特徴づけられる６，７−置換された４−アニリノキナゾリン化合物を開示している。
【００１４】
ＷＯ００／５６７２０は、癌又はアレルギー性反応の治療のための６，７−ジアルコキシ−４−アニリノキナゾリン化合物を開示している。
ＷＯ０１／２１５９６は、ある種の４−アニリノキナゾリン誘導体の、オーロラ２キナーゼ阻害剤としての使用を開示している。
【００１５】
ＷＯ０２／１８３５１及びＷＯ０２／１８３７２は、チロシンキナーゼによって仲介されるシグナル伝達に阻害効果を有すると記述されている、６−及び／又は７−位で置換されたある種の４−アニリノキナゾリン化合物を開示している。
【００１６】
ＷＯ０２／４１８８２は、置換されたピロリジニル−アルコキシ又はピペリジニル−アルコキシ基によって６−及び／又は７−位において置換された４−アニリノキナゾリン化合物を開示している。
【発明の開示】
【００１７】
本出願人等は、驚くべきことに、ある種の所望により置換されたアルカノイル又はスルホニル基を含有する置換基で、７−位において置換されたある種のキナゾリン誘導体が、強力な抗腫瘍活性を保有することをいまや見出した。本発明の化合物は、更に処方及び患者への化合物の放出における利益を提供することができる、良好な細胞性効力、及び好都合な物理的特性、特に溶解度も保有する。本発明の化合物のいくつかは、好都合なＤＭＰＫ特性、例えば高い生体利用性及び／又は高い遊離血漿水準及び／又は好都合な半減期及び／又は好都合な分布の体積を保有し、そしてこのような特性は、改良されたｉｎ  ｖｉｖｏの効力を提供し、そして化合物への暴露における患者間の変動性を、ゲフィチニブのような他のＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤と比較して減少することができることが予測される。
【００１８】
更に、本発明による化合物の多くは、ｈＥＲＧアッセイにおいて不活性であるか又は弱くのみ活性である。
本発明中で開示した化合物が、単一の生物学的過程の効果の効力によってのみ薬理学的な活性を保有することを暗示することを望むものではないが、化合物が、腫瘍細胞の増殖に導くシグナル伝達段階に関係する受容体型チロシンキナーゼのｅｒｂＢファミリーの一つ又はそれより多くの阻害によって抗腫瘍効果を与えることが信じられる。特に、本発明の化合物が、ＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼの阻害によって抗腫瘍効果を与えることが信じられる。
【００１９】
一般的に本発明の化合物は、ｅｒｂＢ受容体型チロシンキナーゼのファミリーに対する強力な阻害活性を、例えばＥＧＦ及び／又はｅｒｂＢ２及び／又はｅｒｂＢ４受容体チロシンキナーゼの阻害によって保有し、一方ＶＥＧＦ及びＫＤＲ受容体型チロシンキナーゼのような他のキナーゼに対してより少なく強力な阻害活性を保有する。更に、本発明の化合物は、ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼのそれに対して、ＥＧＦＲチロシンキナーゼに対する実質的により良好な効力を保有する。従って、ＥＧＦＲチロシンキナーゼを阻害するために、ｅｒｂＢ２（又は他の）チロシンキナーゼに有意な効果を有することなく、本発明による化合物を、十分な投与量で投与することが可能であることができる。本発明による化合物によって与えられる選択的阻害は、ＥＧＦＲチロシンキナーゼによって仲介される小上のための治療を提供することができ、一方他のチロシンキナーゼの阻害に伴われることができる所望しない副作用を減少する。
【００２０】
本発明の第１の側面によれば、以下の式Ｉ
【００２１】
【化１】
2007505871.tif 000003
【００２２】
［式中：
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシから、或いは以下の式：
Ｑ２−Ｘ３−
の基から選択され、式中、Ｘ３は、直接結合であるか、又はＯであり、そしてＱ２は、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれもの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ３）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ３）、ＣＯＮ（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ３）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨ及びＣ≡Ｃから選択される一つの基の、鎖への挿入によって所望により分離されていてもよく、ここにおいてＲ３は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれものＣＨ２＝ＣＨ−又はＨＣ≡Ｃ−基は、末端ＣＨ２＝又はＨＣ≡位において、ハロゲノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル及びジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルから、又は以下の式：
Ｑ３−Ｘ４−
の基から選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、式中、Ｘ４は、直接結合であるか、又はＣＯ及びＮ（Ｒ４）ＣＯから選択され、ここにおいてＲ４は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ３は、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてここにおいて、ヘテロシクリル環内のＣＨ２基以外の、Ｒ１置換基内のいずれものＣＨ２又はＣＨ３基は、それぞれの前記ＣＨ２又はＣＨ３基において、一つ若しくはそれより多いハロゲノ又は（１−６Ｃ）アルキル置換基を、或いはヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、オキソ、チオキソ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから、或いは以下の式：
−Ｘ５−Ｑ４
の基から選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、式中、Ｘ５は、直接結合であるか、又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ５）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ５）、ＣＯＮ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ５）２Ｏ、Ｃ（Ｒ５）２Ｓ及びＣ（Ｒ５）２Ｎ（Ｒ５）から選択され、ここにおいてＲ５は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ４は、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ホルミル、メルカプト、スルファモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い（例えば１、２又は３個）置換基を、或いは以下の式：
−Ｘ６−Ｒ６
の基から選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、式中、Ｘ６は、直接結合であるか、又はＯ、Ｎ（Ｒ７）及びＣ（Ｏ）から選択され、ここにおいてＲ７は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＲ６は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイル−（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、１若しくは２個のオキソ又はチオキソ置換基を所望により保有していてもよく；
ｂは、１、２、３、４又は５であり；
同一又は異なっていることができるそれぞれのＲ２は、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、トリフルオロメチル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及び以下の式：
−Ｘ７−Ｒ８
の基から選択され、式中、Ｘ７は、直接結合であるか、又はＯ及びＮ（Ｒ９）から選択され、ここにおいてＲ９は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＲ８は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルであり；
Ｑ１は、１個の窒素異種原子を、そして所望によりＯ、Ｓ及びＮから選択される１若しくは２個の更なる異種原子を含有していてもよい４、５、６又は７員の飽和或いは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリル基であり、そしてこの環は、環の炭素によって式Ｉ中の酸素原子に連結し；
ａは、０、１、２、３又は４であり；
同一又は異なっていることができるそれぞれのＷは、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、ホルミル、メルカプト、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシから、そして以下の式：
−Ｘ８−Ｒ１０
の基から選択され、
式中、Ｘ８は、直接結合であるか、又はＯ、ＣＯ、ＳＯ２及びＮ（Ｒ１１）から選択され、ここにおいてＲ１１は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＲ１０は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル又はＮ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルであり；
Ｘ１は、ＣＯ及びＳＯ２から選択され；
Ｘ２は、以下の式：
−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ−（Ｑ５）ｍ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑ−
の基であり、
式中、ｍは、０又は１であり、ｐは、０、１、２、３又は４であり、そしてｑは、０、１、２、３又は４であり、
同一又は異なっていることができるそれぞれのＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ及びジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノから選択され、そしてＱ５は、（３−７Ｃ）シクロアルキレン及び（３−７Ｃ）シクロアルケニレンから選択され、
そしてここにおいて、Ｘ２基内のいずれものＣＨ２又はＣＨ３基は、それぞれの前記のＣＨ２又はＣＨ３基において、一つ若しくはそれより多いハロゲノ又は（１−６Ｃ）アルキル置換基を、或いはヒドロキシ、シアノ、アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ及びジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく；
Ｚは、水素、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及び以下の式：
Ｑ６−Ｘ９−
の基から選択され、
式中、Ｘ９は、直接結合であるか、又はＯ、Ｎ（Ｒ１６）、ＳＯ２及びＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）から選択され、ここにおいてＲ１６は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ６は、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−４Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−４Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−４Ｃ）アルキルであり、
但し、Ｘ９が直接結合である場合、Ｑ６は、ヘテロシクリルであることを条件とし、
そして、但し、ｍ、ｐ及びｑが全て０である場合、Ｚは、ヘテロシクリルであることを条件とし、
そしてここにおいて、Ｚ置換基内のいずれもの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１７）、ＣＯ、−Ｃ＝Ｃ−及び−Ｃ≡Ｃ−から選択される一つの基の、鎖への挿入によって所望により分離されていてもよく、ここにおいてＲ１７は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてここにおいて、そしてここにおいて、ヘテロシクリル環内のＣＨ２基以外の、いずれものＺ基内のいずれものＣＨ２又はＣＨ３基は、それぞれの前記のＣＨ２又はＣＨ３基において、一つ若しくはそれより多いハロゲノ又は（１−６Ｃ）アルキル置換基を、或いはヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｚ置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、メルカプト、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシから、及び以下の式：
−Ｘ１０−Ｒ１８
の基から選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い（例えば１、２又は３個の）置換基を所望により保有していてもよく、
式中、Ｘ１０は、直接結合であるか、又はＯ、ＣＯ、ＳＯ２及びＮ（Ｒ１９）から選択され、ここにおいてＲ１９は、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり、そしてＲ１８は、ハロゲノ−（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、シアノ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−４Ｃ）アルキル及びＮ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−（１−４Ｃ）アルキルから選択され、
そしてここにおいて、Ｚ置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、１又は２個のオキソ置換基を所望により保有していてもよく、但し、前記オキソ置換基（単数又は複数）は、ヘテロシクリル基中の環の酸素に隣接する環の炭素上にはないことを条件とし；
但し：
（ｉ）式Ｉ中の４−アニリノ基が、４−ブロモ−２−フルオロアニリノ又は４−クロロ−２−フルオロアニリノであり、Ｒ１が、水素又は（１−３Ｃ）アルコキシであり、そしてＸ１がＣＯである場合、ａは０であり、そしてＺは、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及び式Ｑ６−Ｘ９−の基から選択され；そして
（ｉｉ）Ｑ１がピペリジニルである場合、Ｚは水素である；
ことを条件とする；］
のキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルが提供される。
【００２３】
本発明のもう一つの側面によれば、Ｒ１、Ｒ２、Ｗ、Ｘ１、Ｘ２、ａ及びｂが、本明細書中で定義されたとおりであり；そして
Ｚが、水素、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及び以下の式：
Ｑ６−Ｘ９−
の基から選択され、
式中、Ｘ９は、直接結合であるか、又はＯ、Ｎ（Ｒ１６）、ＳＯ２及びＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）から選択され、ここにおいてＲ１６は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ６は、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−４Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−４Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−４Ｃ）アルキルであり、
但し、Ｘ９が直接結合である場合、Ｑ６は、ヘテロシクリルであることを条件とし、
そして、但し、ｍ、ｐ及びｑが全て０である場合、Ｚは、ヘテロシクリルであることを条件とし、
そしてここにおいて、Ｚ置換基内のいずれもの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１７）、ＣＯ、−Ｃ＝Ｃ−及び−Ｃ≡Ｃ−から選択される一つの基の、鎖への挿入によって所望により分離されていてもよく、ここにおいてＲ１７は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてここにおいて、そしてここにおいて、ヘテロシクリル環内のＣＨ２基以外の、いずれものＺ基内のいずれものＣＨ２又はＣＨ３基は、それぞれの前記のＣＨ２又はＣＨ３基において、一つ若しくはそれより多いハロゲノ又は（１−６Ｃ）アルキル置換基を、或いはヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｚ置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、メルカプト、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシから、及び以下の式：
−Ｘ１０−Ｒ１８
の基から選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い（例えば１、２又は３個の）置換基を所望により保有していてもよく、
式中、Ｘ１０は、直接結合であるか、又はＯ、ＣＯ、ＳＯ２及びＮ（Ｒ１９）から選択され、ここにおいてＲ１９は、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり、そしてＲ１８は、ハロゲノ−（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、シアノ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−４Ｃ）アルキル及びＮ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−（１−４Ｃ）アルキルから選択され、
但し：
（ｉ）式Ｉ中の４−アニリノ基が、４−ブロモ−２−フルオロアニリノ又は４−クロロ−２−フルオロアニリノであり、Ｒ１が、水素又は（１−３Ｃ）アルコキシであり、そしてＸ１がＣＯである場合、ａは０であり、そしてＺは、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及び式Ｑ６−Ｘ９−の基から選択され；そして
（ｉｉ）Ｑ１がピペリジニルである場合、Ｚは水素である；
ことを条件とする；
式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルが提供される。
【００２４】
本発明の特別な態様において、先に定義したとおりの式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルが提供される。
本明細書中で、包括的用語“アルキル”は、プロピル、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチルのような直鎖及び分枝鎖アルキル基の両方、並びにシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルのような（３−７Ｃ）シクロアルキル基を含む。然しながら、“プロピル”のような個々のアルキル基に対する言及は、直鎖変種のみに対して特定的であり、“イソプロピル”のような個々の分枝鎖アルキル基に対する言及は、分枝鎖変種のみに対して特定的であり、そして“シクロペンチル”のような個々のシクロアルキル基に対する言及は、５−員の環に対してのみ特定的である。類似の慣例は、他の包括的用語に適用され、例えば（１−６Ｃ）アルコキシは、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルオキシ及びシクロペンチルオキシを含み、（１−６Ｃ）アルキルアミノは、メチルアミノ、エチルアミノ、シクロブチルアミノ及びシクロヘキシルアミノを含み、そしてジ−［（１−６Ｃアルキル］アミノは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−シクロブチル−Ｎ−メチルアミノ及びＮ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルアミノを含む。
【００２５】
上記で定義された式Ｉの化合物のあるものが、一つ又はそれより多い不斉炭素原子の効力によって、光学的に活性な又はラセミの形態で存在することができる限りは、本発明は、その定義中に、上述の活性を保有するいずれものこのような光学的に活性な又はラセミの形態を含むことは理解されることである。キラル化合物（Ｒ，Ｓ）の名称において、いずれものスカレミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）又はラセミ混合物を意味し、一方（Ｒ）及び（Ｓ）は、鏡像異性体を意味することは更に理解されることである。名称中の（Ｒ，Ｓ）、（Ｒ）又は（Ｓ）の非存在において、名称は、いずれものスカレミック又はラセミ混合物を指し、ここにおいてスカレミック混合物は、Ｒ及びＳ鏡像異性体をいずれもの相対的比率で含有し、そしてラセミ混合物は、Ｒ及びＳ鏡像異性体を５０：５０の比で含有することは理解されることである。光学的に活性な形態の合成は、当技術において公知の有機化学の標準的な技術、例えば光学的に活性な出発物質からの合成、又はラセミの形態の分割によって行うことができる。同様に、上述の活性は、本明細書中で以下に言及される標準的な実験室技術を使用して評価することができる。
【００２６】
上記で言及した包括的ラジカルのために適した意義は、以下に記述するものを含む。
‘Ｑ’基（例えばＱ２、Ｑ４又はＱ６）のいずれもの一つのために、これが（３−７Ｃ）シクロアルキルである場合、或いは‘Ｑ’又はＲ基内の（３−７Ｃ）シクロアルキルのために適した意義は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はビシクロ［２．２．１］ヘプチルであり、そして‘Ｑ’基（例えばＱ２、Ｑ４又はＱ６）のいずれもの一つのために、これが（３−７Ｃ）シクロアルケニルである場合、或いは‘Ｑ’基内の（３−７Ｃ）シクロアルケニルのために適した意義は、例えば、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル又はシクロヘプテニルである。本明細書中で使用されるＱ５のための（３−７Ｃ）シクロアルキレンに対する言及が、二価の（３−７Ｃ）シクロアルカン連結基を指し、この基が（３−７Ｃ）シクロアルキレン環中の異なった炭素原子を経由して連結することができ、或いはこれが、（３−７Ｃ）シクロアルキレン環中の単一の炭素原子を経由して連結することができることは理解されることである。従って、例えば、“シクロプロピレン”基に対する言及は、シクロプロパ−１，２−イレン及び以下の式：
【００２７】
【化２】
2007505871.tif 000004
【００２８】
のシクロプロピリデン基を含む。然しながら、シクロプロピリデンのような個々の（３−７Ｃ）シクロアルキレン基に対する言及は、この基のみのために特定的である。同様な慣例は、Ｑ５によって表される（３−７Ｃ）シクロアルケニレン基に対して適合される。
【００２９】
‘Ｑ’基（例えばＱ２、Ｑ３、Ｑ４又はＱ６）のいずれもの一つのために、これがヘテロシクリルである場合、或いは‘Ｑ’基内のヘテロシクリル基のために適した意義は、酸素、窒素及び硫黄から選択される五つまでの異種原子を持つ、非芳香族の飽和（即ち最大の飽和の度合いを持つ環形）又は部分的に飽和（即ちいくつかの、しかし完全にではない不飽和の度合いを保持する環形）の３ないし１０員の単環又は二環の環であり、これは、他に規定されない限り、炭素又は窒素で連結されていることができ、例えば、オキシラニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニル、オキセパニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、１，１−ジオキソテトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、デカヒドロイソキノリニル又はデカヒドロキノリニル、特にテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、１，４−オキサゼパニル、チアモルホリニル  １，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジニル、ピペリジニル又はピペラジニル、更に特に、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、ピロリジン−１−イル  ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、モルホリノ、モルホリン−２−イル、ピペリジノ、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−２−イル又はピペラジン−１−イルである。ヘテロシクリル基内の窒素又は硫黄原子は、酸化されて、対応するＮ又はＳオキシド、例えば１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、１−オキソテトラヒドロチエニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラニル又は１−オキソテトラヒドロチオピラニルを与えることができる。１若しくは２個のオキソ又はチオキソ置換基を保有するような基のために適した意義は、例えば、２−オキソピロリジニル、２−チオキソピロリジニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−チオキソイミダゾリジニル、２−オキソピペリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２，５−ジオキソイミダゾリジニル又は２，６−ジオキソピペリジニルである。
【００３０】
Ｑ１のために適した意義は、酸素、窒素及び硫黄から選択される五つまでの異種原子を持つ非芳香族の飽和又は部分的に飽和の４ないし７員の単環式環であり、但し、少なくとも一つの異種原子が窒素であることを条件とし、この環は、式Ｉの酸素原子に炭素連結される。適した意義は、例えば、少なくとも一つの窒素原子を含有する先に記述した複素環式環基、例えば、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、１，１−ジオキソテトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、デカヒドロイソキノリニル又はデカヒドロキノリニルを含む。
【００３１】
Ｑ１のための特別な意義は、１個の窒素異種原子を含有し、そして所望により酸素、窒素及び硫黄から選択される１又は２個の更なる異種原子を含有していてもよい炭素連結された非芳香族の４、５、６又は７員の単環式ヘテロシクリル基であり、このヘテロシクリル基は、完全に飽和又は部分的に飽和であることができる。更に特にＱ１は、１個の窒素異種原子を含有し、そして所望により酸素、窒素及び硫黄から選択される１個の更なる異種原子を含有していてもよい炭素連結された非芳香族の４、５又は６員の単環式ヘテロシクリル基であり、このヘテロシクリル基は、部分的に飽和又は好ましくは完全に飽和であることができる。なお更に特別にはＱ１は、１個の窒素異種原子を含有する炭素連結された完全に飽和の４、５又は６員の単環式ヘテロシクリル基である。Ｑ１によって表されるこのような基の適した意義は、上記に列挙した適当なヘテロシクリル基、更に特にアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル又はホモピペラジニル（これらの全ては、環の炭素によって式Ｉの酸素原子に連結している）、更に特に、アゼチジン−３−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル又はピペリジン−４−イル、そしてなお更に特にアゼチジン−３−イルを含む。
【００３２】
‘Ｑ’基のために適した意義は、これがヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである場合、例えば、ヘテロシクリルメチル、２−ヘテロシクリルエチル及び３−ヘテロシクリルプロピルである。本発明は、‘Ｑ’基のために、例えばヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキル基ではなく、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル又は（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル基が存在する場合に対応する適した意義を含んでなる。
【００３３】
‘Ｒ’基（Ｒ１ないしＲ９）、Ｗのいずれにものために、或いはＸ１、Ｘ２又はＺ基内の各種の基のために適した意義は：−
ハロゲノのために  フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード；
（１−６Ｃ）アルキルのために：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチル；
（２−８Ｃ）アルケニルのために：ビニル、イソプロペニル、アリル及びブタ−２−エニル；
（２−８Ｃ）アルキニルのために：エチニル、２−プロピニル及びブタ−２−イニル；
（１−６Ｃ）アルコキシのために：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及びブトキシ；
（２−６Ｃ）アルケニルオキシのために：ビニルオキシ及びアリルオキシ；
（２−６Ｃ）アルキニルオキシのために：エチニルオキシ及び２−プロピニルオキシ；
（１−６Ｃ）アルキルチオのために：メチルチオ、エチルチオ及びプロピルチオ；
（１−６Ｃ）アルキルスルフィニルのために：メチルスルフィニル及びエチルスルフィニル；
（１−６Ｃ）アルキルスルホニルのために：メチルスルホニル及びエチルスルホニル；
（１−６Ｃ）アルキルアミノのために：メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ及びブチルアミノ；
ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノのために：ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ及びジイソプロピルアミノ；
（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルのために：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイルのために：Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル及びＮ−プロピルカルバモイル；
Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルのために：Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイル；
（２−６Ｃ）アルカノイルのために：アセチル、プロピオニル、ブチリル及びイソブチリル；
（２−６Ｃ）アルカノイルオキシのために：アセトキシ及びプロピオニルオキシ；
（２−６Ｃ）アルカノイルアミノのために：アセトアミド及びプロピオンアミド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノのために：Ｎ−メチルアセトアミド及びＮ−メチルプロピオンアミド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイルのために：Ｎ−メチルスルファモイル及びＮ−エチルスルファモイル；
Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイルのために：Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル；
（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノのために；メタンスルホニルアミノ及びエタンスルホニルアミノ；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノのために：Ｎ−メチルメタンスルホニルアミノ及びＮ−メチルエタンスルホニルアミノ；
（３−６Ｃ）アルケノイルアミノのために：アクリルアミド、メタクリルアミド及びクロトンアミド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノのために：Ｎ−メチルアクリルアミド及びＮ−メチルクロトンアミド；
（３−６Ｃ）アルキノイルアミノのために：プロピオールアミド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノのために：Ｎ−メチルプロピオールアミド；
アミノ−（１−６Ｃ）アルキルのために：アミノメチル、２−アミノエチル、１−アミノエチル及び３−アミノプロピル；
（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルのために：メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、２−メチルアミノエチル、２−エチルアミノエチル及び３−メチルアミノプロピル；
ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルのために；ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル及び３−ジメチルアミノプロピル；
ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキルのために：クロロメチル、２−クロロエチル、１−クロロエチル及び３−クロロプロピル；
ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキルのために：ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル及び３−ヒドロキシプロピル；
（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキルのために：メトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル及び３−メトキシプロピル；
シアノ−（１−６Ｃ）アルキルのために：シアノメチル、２−シアノエチル、１−シアノエチル及び３−シアノプロピル；
（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキルのために：メチルチオメチル、エチルチオメチル、２−メチルチオエチル、１−メチルチオエチル及び３−メチルチオプロピル；
（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１−６Ｃ）アルキルのために：メチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニルメチル、２−メチルスルフィニルエチル、１−メチルスルフィニルエチル及び３−メチルスルフィニルプロピル；
（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキルのために：メチルスルホニルメチル、エチルスルホニルメチル、２−メチルスルホニルエチル、１−メチルスルホニルエチル及び３−メチルスルホニルプロピル；
（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルのために：アセトアミドメチル、プロピオンアミドメチル及び２−アセトアミドエチル；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルのために：Ｎ−メチルアセトアミドメチル、２−（Ｎ−メチルアセトアミド）エチル及び２−（Ｎ−メチルプロピオンアミド）エチル；
（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルのために：メトキシカルボニルアミノメチル、エトキシカルボニルアミノメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル及び２−メトキシカルボニルアミノエチル；
（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ−（１−６Ｃ）アルキルのために：アセトキシメチル、２−アセトキシエチル及び２−プロピオニルオキシエチル；
カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルのために：カルバモイルメチル、１−カルバモイルエチル、２−カルバモイルエチル及び３−カルバモイルプロピル；
（２−６Ｃ）アルカノイル−（１−６Ｃ）アルキルのために；アセチルメチル及び２−アセチルエチル；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルのために：Ｎ−メチルカルバモイルメチル、Ｎ−エチルカルバモイルメチル、Ｎ−プロピルカルバモイルメチル、１−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル、１−（Ｎ−エチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ−エチルカルバモイル）エチル及び３−（Ｎ−メチルカルバモイル）プロピル；
Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルのために：Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エチル、及び３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）プロピル；
スルファモイル（１−６Ｃ）アルキルのために：スルファモイルメチル、１−スルファモイルエチル、２−スルファモイルエチル及び３−スルファモイルプロピル；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル（１−６Ｃ）アルキルのために：Ｎ−メチルスルファモイルメチル、Ｎ−エチルスルファモイルメチル、Ｎ−プロピルスルファモイルメチル、１−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチル、２−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチル及び３−（Ｎ−メチルスルファモイル）プロピル；そして
Ｎ，Ｎ−ジ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル（１−６Ｃ）アルキルのために：Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルメチル、Ｎ−メチル，Ｎ−エチルスルファモイルメチル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル、１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル）エチル及び３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）プロピル；
を含む。
【００３４】
本明細書中で先に定義したように、式ＩのＺが式Ｑ６−Ｘ９−の基であり、そしてＸ９がＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）である場合、ＳＯ２基は、Ｑ６に接続し、そして窒素原子は、式Ｉ中のＸ２に接続する。同様な慣例は、本明細書中で定義された他の基に適用される。例えば、Ｘ２がＱ５−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍの基である場合、Ｑ５基は、式Ｉ中のＺ基に接続し、そして（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍ基は、式Ｉ中のＸ１基に接続する。
【００３５】
本明細書中で先に定義したように、例えば、Ｒ１置換基内のいずれもの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、Ｏ、ＣＯＮ（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ３）又はＣ≡Ｃのような一つの基の、鎖への挿入によって所望により分離されることができる。例えば、２−モルホリノエトキシ基内のエチレン鎖へのＣ≡Ｃ基の挿入は、４−モルホリノブタ−２−イニルオキシ基を与え、そして例えば、３−メトキシプロポキシ基内のエチレン鎖へのＣＯＮＨ基の挿入は、例えば、２−（２−メトキシアセトアミド）エトキシ基を与える。用語（２−６Ｃ）アルキレン鎖が、いずれものＣＨ２ＣＨ２基（例えばＲ１内の）を指し、そして例えば、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルケニルオキシ、（２−８Ｃ）アルキニル及び（２−８Ｃ）アルキニルオキシ基内のアルキレン鎖を含むことは理解されることである。例えば、Ｒ１中のヘキサ−５−エニルオキシ基中の三番目及び四番目の炭素原子間へのＮ（ＣＨ３）基の挿入は、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−アリルアミノ）プロポキシ基を与える。
【００３６】
本明細書中で先に定義したように、Ｒ１置換基内のいずれものＣＨ２＝ＣＨ２−又はＨＣ≡Ｃ−基が、末端のＣＨ２＝又はＨＣ≡位において、Ｘ４が例えばＮＨＣＯであり、そしてＱ３がヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである式Ｑ３−Ｘ４−のような置換基を所望により保有する場合、このように形成された適したＲ１置換基は、例えば、Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）カルバモイルビニルのようなＮ−［ヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルビニル基又はＮ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）カルバモイルエチニルのようなＮ−［ヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルエチニル基を含む。
【００３７】
本明細書中において、ＣＨ２又はＣＨ３基が、それぞれの前記のＣＨ２又はＣＨ３基において、一つ若しくはそれより多いハロゲノ又は（１−６Ｃ）アルキル置換基を所望により保有していてもよいことへの言及がなされた場合、適当にはそれぞれの前記のＣＨ２基上に存在する１若しくは２個のハロゲノ又は（１−６Ｃ）アルキル置換基があり、そして適当にはそれぞれの前記のＣＨ３基上に存在する１、２又は３個のこのような置換基がある。
【００３８】
本明細書中において、いずれものＣＨ２又はＣＨ３基が、それぞれの前記のＣＨ２又はＣＨ３基において、本明細書中で定義されたような置換基を所望により保有していてもよいことへの言及がなされた場合、このように形成された適した置換基は、例えば、２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロポキシ及び２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロポキシのようなヒドロキシで置換されたヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルコキシ基、２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロピルアミノ及び２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロピルアミノのようなヒドロキシで置換されたヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ基、並びにヒドロキシアセチル、２−ヒドロキシプロピオニル及び２−ヒドロキシブチリルのようなヒドロキシで置換された（２−６）アルカノイル基を含む。
【００３９】
本明細書中で“ヘテロシクリル基内のＣＨ２基以外のいずれものＣＨ２又はＣＨ３基は、置換基を所望により保有していてもよい”ことへの言及がなされた場合、このような言明が、例えばアルキル基中のＣＨ３基上に存在することができる所望による置換基及びヘテロシクリル基の炭素原子上に存在することができる置換基の間を区別するためにのみ存在することは理解されることである。従って、この言明が、本明細書中で前記のヘテロシクリル基が、更に一つ又はそれより多い置換基を所望により保有していてもよいことが記述されている場合、ヘテロシクリル基中の環の炭素原子上に存在する他の置換基を排除しないことは理解されることである。例えば、Ｒ１が３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシであり、そして本明細書中に、例えば、ヘテロシクリル基内のＣＨ２基以外の、Ｒ１置換基内のＣＨ２又はＣＨ３基がヒドロキシ置換基を所望により保有し、そしてＲ１内のいずれものヘテロシクリル基がアルキル置換基を所望により保有していてもよいことが記述されている場合、所望によるヒドロキシ置換基は、プロポキシ基のＣＨ２上に存在することができて、例えば２−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ基を与える。同様に、メチル基のようなアルキル基は、ピロリジニル環上に存在することができて、例えば、３−（３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ基を与える。同等に、プロポキシ基は、ヒドロキシ基によって置換されることができ、そしてピロリジニル環は、メチル基によって置換されることができて、例えば、２−ヒドロキシ−３−（３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ基を与える。
【００４０】
疑義の回避のために、Ｗがオキソである場合、Ｑ１中のＣＨ２は、Ｏによって置換されて、Ｃ（Ｏ）基を与える。
本明細書中で、Ｑ１が例えばピペリジン−４−イルであることへの言及は、ピペリジン環の式Ｉの酸素への接続を指すことは理解されることである。ピペリジン環は、１−位においてＺ−Ｘ２−Ｘ１−基によって更に置換され、そして一つ又はそれより多いＷ置換基を一つ又はそれより多い利用可能なピペリジニル環の炭素原子上に所望により保有していてもよい。
【００４１】
式Ｉのある種の化合物が、例えば水和された形態のような溶媒和された、並びに溶媒和されていない形態で存在することができることは理解されることである。本発明が、ｅｒｂＢ受容体型チロシンキナーゼの阻害効果を示す全てのこのような溶媒和された形態を包含することは理解されることである。
【００４２】
式Ｉのある種の化合物が多形を示すことができ、そして本発明が、ｅｒｂＢ受容体型チロシンキナーゼの阻害効果を示す全てのこのような形態を包含することも更に理解されることである。
【００４３】
本発明が、ｅｒｂＢ受容体型チロシンキナーゼの阻害効果を示す式Ｉの形態の化合物の全ての互変異性体の形態に関することも更に理解されることである。
式Ｉの化合物の適した医薬的に受容可能な塩は、例えば、式Ｉの化合物の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸又はマレイン酸のような無機又は有機酸との酸付加塩；或いは例えば、十分に酸性である式Ｉの化合物の塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩のようなアルカリ又はアルカリ土類金属塩、或いはアンモニウム塩、或いはメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンのような有機塩基との塩である。
【００４４】
本明細書中で使用される用語“医薬的に受容可能なエステル”は、ｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解されて、母体化合物を残す式Ｉのキナゾリン誘導体のエステル又は医薬的に受容可能なその塩を指す。式Ｉのキナゾリンのｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルは、母体化合物の物理学的及び／又は薬物動力学的特性、例えば溶解度を変更又は改良するために使用することができる。例えば、医薬的に受容可能なエステルのプロドラッグの形成において使用することができる適したエステル基は、例えば：
Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｎｓ，Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，ａｎｄ  ｉｎ  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．；
Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７；
Ｄｅｓｉｇａｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９−３９６，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；
Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  ｐ．１１３−１９１（１９９１）；
Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８，１−３８（１９９２）；
Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７，２８５（１９８８）；及び
Ｎ．Ｋａｋｅｙａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｕｌｌ，３２，６９２（１９８４）；
中で考察されているように公知である。
【００４５】
式Ｉのキナゾリン誘導体の特別な医薬的に受容可能なエステル又は医薬的に受容可能なその塩は、カルボキシ、又は特に式Ｉ中のヒドロキシ基（例えばＺがヒドロキシである場合）により形成されたエステルであり、このエステルは、ヒトのような温血動物に投与された場合、ヒト又は動物の身体内で加水分解されて、式Ｉの母体キナゾリンを生じる。
【００４６】
式Ｉ中のカルボキシ基のために適した医薬的に受容可能なエステルは、Ｃ１−６アルコキシメチルエステル例えばメトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；及びＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルを含み、そして本発明の化合物中のいずれものカルボキシ基において形成することができる。
【００４７】
式Ｉ中のヒドロキシ基のために適した医薬的に受容可能なエステル又は医薬的に受容可能なその塩は、リン酸エステルのような無機エステル、α−アシルオキシアルキルエーテル及び関連する化合物、並びに医薬的に受容可能な脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸及びアルカン二酸から誘導されたエステルを含み、ここにおいてそれぞれのアルキル又はアルキニル部分は、都合よくは６個より少ない炭素原子を有し、そして本発明の化合物中のいずれものヒドロキシ基において、例えばＺがヒドロキシであるか又はヒドロキシ基を含有する場合、形成することができる。投与後、医薬的に受容可能なエステルは、ｉｎ−ｖｉｖｏの加水分解を受けて、式Ｉのキナゾリン誘導体中の母体カルボキシ／ヒドロキシ基を与える。
【００４８】
医薬的に受容可能なエステルを形成するために使用することができるα−アシルオキシアルキルエーテルの例は、アセトキシメトキシ及び２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシを含む。式Ｉのヒドロキシ基（例えばＺがヒドロキシである場合）のための医薬的に受容可能なエステル形成基の選択は、（１−６Ｃ）アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル並びに置換されたベンゾイル及びフェニルアセチル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル（カルボン酸アルキルエステルを与える）、ジ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル及びＮ−（ジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノエチル）−Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル（カルバミン酸塩を与える）、ジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノアセチル並びにカルボキシアセチルを含む。ベンゾイル上の置換基の例は、クロロメチル又はアミノメチル、（１−４Ｃ）アルキルアミノメチル及びジ−（（１−４Ｃ）アルキル）アミノメチル、並びに環の窒素原子からメチレン連結基を経由してベンゾイル環の３−又は４−位に連結したモルホリノ或いはピペラジノを含む。
【００４９】
特別な医薬的に受容可能なエステルは、式Ｉのためのキナゾリン誘導体中のヒドロキシ基（例えばＺがヒドロキシであるか、又はヒドロキシ基を含有する）により形成されたリン酸エステル、又は医薬的に受容可能なその塩である。更に特に、医薬的に受容可能なエステルは、式Ｉ中のヒドロキシ基が、ホスホリル（ｎｐｄが１である）又はホスフィリル（ｎｐｄが０である）以下の式（ＰＤ１）：
【００５０】
【化３】
2007505871.tif 000005
【００５１】
のエステルを形成する式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩を含む。
もう一つの特別な医薬的に受容可能なエステルは、式Ｉ中のヒドロキシ基（例えばＺがヒドロキシである）が、ホスホリルを形成して、ｎｐｄが１である式（ＰＤ１）の基を与える、式Ｉのキナゾリン誘導体である。
【００５２】
このようなエステルの調製のために有用な中間体は、（ＰＤ１）中の−ＯＨ基のいずれか又は両方が、（１−４Ｃ）アルキル、フェニル又はフェニル−（１−４Ｃ）アルキル（このようなフェニル基は、（１−４Ｃ）アルキル、ニトロ、ハロ及び（１−４Ｃ）アルコキシから独立に選択される１又は２個の基によって所望により置換されていてもよい）によって独立に保護されている式（ＰＤ１）の基を含有する化合物（このような化合物は、更にそれ自体興味ある化合物である）を含む。
【００５３】
（ＰＤ１）のような基を含有する式Ｉのキナゾリン誘導体の医薬的に受容可能なエステルは、式Ｉのキナゾリン誘導体の、適当に保護されたリン酸化剤（例えば、クロロ又はジアルキルアミノ脱離基を含有する）との反応、それに続く酸化（必要な場合）及び脱保護によって調製することができる。適したリン酸化剤は公知であり、そして例えば、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］−ホスホラミダイト、例えばジ−ｔｅｒｔ−ブチルＮ，Ｎ−ジエチルホスホラミダイトのような保護されたホスホラミダイト化合物を含む。
【００５４】
式Ｉのキナゾリン誘導体中のエステル基が、エステル基の医薬的に受容可能な塩を形成することができ、そしてこのような塩が、本発明の一部を形成することは理解されることである。医薬的に受容可能なエステルの医薬的に受容可能な塩が必要な場合、これは、当業者にとって公知の慣用的な技術によって達成される。従って、例えば式（ＰＤ１）の基を含有する化合物をイオン化（部分的に又は完全に）して、適当な数の対イオンを持つ塩を形成することができる。例として、式Ｉのキナゾリン誘導体の医薬的に受容可能なエステルのプロドラッグが（ＰＤ１）基を含有する場合、二つのＨＯ−Ｐ−官能基が存在し、このそれぞれは、適した対イオンと適当な塩を形成することができる。式（ＰＤ１）の基の適した塩は、アルカリ金属塩例えばナトリウム、アルカリ土類金属塩例えばカルシウム又はマグネシウム、或いは有機アミン塩例えばトリエチルアミン、又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンのような塩基塩である。従って、例えば式（ＰＤ１）は、一−又は二−ナトリウム塩を形成することができる。
【００５５】
本発明の特別な新規の化合物は、例えば、他に記述されない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｗ、Ｑ１、Ｘ１、Ｘ２、ａ、ｂ及びＺのそれぞれが、本明細書中で先に、又は本明細書中で以下の（ａ）ないし（ｑｑｑｑ）で定義される意味のいずれかを有する、式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルを含む：−
（ａ）Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシから、或いは以下の式：
Ｑ２−Ｘ３−
の基から選択され、式中、Ｘ３は、直接結合であるか、又はＯであり、そしてＱ２は、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれもの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、Ｏ、Ｎ（Ｒ３）、ＣＯＮ（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ３）ＣＯ、ＣＨ＝ＣＨ及びＣ≡Ｃから選択される一つの基の、鎖への挿入によって所望により分離されていてもよく、ここにおいてＲ３は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれものＣＨ２＝ＣＨ−又はＨＣ≡Ｃ−基は、末端ＣＨ２＝又はＨＣ≡位において、カルバモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル及びジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルから、又は以下の式：
Ｑ３−Ｘ４−
の基から選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、式中、Ｘ４は、直接結合であるか、又はＣＯ及びＮ（Ｒ４）ＣＯから選択され、ここにおいてＲ４は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ３は、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてここにおいて、ヘテロシクリル環内のＣＨ２基以外の、Ｒ１置換基内のいずれものＣＨ２又はＣＨ３基は、それぞれの前記ＣＨ２又はＣＨ３基において、一つ若しくはそれより多いハロゲノ又は（１−６Ｃ）アルキル置換基を、或いはヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルから、或いは以下の式：
−Ｘ５−Ｑ４
の基から選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、式中、Ｘ５は、直接結合であるか、又はＯ、Ｎ（Ｒ５）、ＣＯＮ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）ＣＯ及びＣ（Ｒ５）２Ｏから選択され、ここにおいてＲ５は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ４は、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルから選択される、同一又は異なっていることができる１、２若しくは３個の置換基を、或いは以下の式：
−Ｘ６−Ｒ６
の基から選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、
式中、Ｘ６は、直接結合であるか、又はＯ及びＮ（Ｒ７）から選択され、ここにおいてＲ７は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＲ６は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル及びＮ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、１又は２個のオキソ置換基を所望により保有していてもよい；
（ｂ）Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシから、或いは以下の式：
Ｑ２−Ｘ３−
の基から選択され、式中、Ｘ３は、直接結合であるか、又はＯであり、そしてＱ２は、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれもの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、Ｏ、Ｎ（Ｒ３）、ＣＯＮ（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ３）ＣＯ、ＣＨ＝ＣＨ及びＣ≡Ｃから選択される一つの基の、鎖への挿入によって所望により分離されていてもよく、ここにおいてＲ３は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれものＣＨ２＝ＣＨ−又はＨＣ≡Ｃ−基は、末端ＣＨ２＝又はＨＣ≡位において、カルバモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル及びジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、ヘテロシクリル環内の基以外の、Ｒ１置換基内のいずれものＣＨ２又はＣＨ３基は、それぞれの前記ＣＨ２又はＣＨ３基において、一つ若しくはそれより多いハロゲノ又は（１−６Ｃ）アルキル置換基を、或いはヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルから、或いは以下の式：
−Ｘ５−Ｑ５
の基から選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、式中、Ｘ５は、直接結合であるか、又はＯ、Ｎ（Ｒ５）、ＣＯＮ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）ＣＯ及びＣ（Ｒ５）２Ｏから選択され、ここにおいてＲ５は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ５は、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルから選択される、同一又は異なっていることができる１、２若しくは３個の置換基を、或いは以下の式：
−Ｘ６−Ｒ６
の基から選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、式中、Ｘ６は、直接結合であるか、又はＯ及びＮ（Ｒ７）から選択され、ここにおいてＲ７は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＲ６は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル及びジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、１又は２個のオキソ置換基を所望により保有していてもよい；
（ｃ）Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ及び（２−６Ｃ）アルキニルオキシから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれもの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、Ｏ、Ｎ（Ｒ３）、ＣＯＮ（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ３）ＣＯ、ＣＨ＝ＣＨ及びＣ≡Ｃから選択される基の、鎖への挿入によって所望により分離されていてもよく、ここにおいてＲ３は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてここにおいて、ヘテロシクリル環内のＣＨ２基以外の、Ｒ１置換基内のいずれものＣＨ２又はＣＨ３基は、それぞれの前記ＣＨ２又はＣＨ３基において、一つ若しくはそれより多いハロゲノ又は（１−６Ｃ）アルキル置換基を、或いはヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよい；
（ｄ）Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシから、或いは以下の式：
Ｑ２−Ｘ３−
の基から選択され、式中、Ｘ３は、Ｏであり、そしてＱ２は、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれもの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、Ｏ及びＮ（Ｒ３）から選択される一つの基の、鎖への挿入によって所望により分離されていてもよく、ここにおいてＲ３は、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり、
そしてここにおいて、ヘテロシクリル環内のＣＨ２基以外の、Ｒ１置換基内のいずれものＣＨ２又はＣＨ３基は、それぞれの前記ＣＨ２又はＣＨ３基において、一つ若しくはそれより多いハロゲノ又は（１−６Ｃ）アルキル置換基を、或いはヒドロキシ、アミノ、シアノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ及びジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル及び（２−６Ｃ）アルカノイルから選択される、同一又は異なっていることができる１、２若しくは３個の置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、１又は２個のオキソ置換基を所望により保有していてもよい；
（ｅ）Ｒ１は、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシから、或いは以下の式：
Ｑ２−Ｘ３−
の基から選択され、式中、Ｘ３は、Ｏであり、そしてＱ２は、アゼチジン−３−イル−（１−４Ｃ）アルキル、アゼチジン−１−イル−（２−４Ｃ）アルキル、ピロリジン−２−イル−（１−４Ｃ）アルキル、ピロリジン−３−イル−（１−４Ｃ）アルキル、ピロリジン−１−イル−（２−４Ｃ）アルキル、ピペリジン−２−イル−（１−４Ｃ）アルキル、ピペリジン−３−イル−（１−４Ｃ）アルキル、ピペリジン−４−イル−（１−４Ｃ）アルキル、ピペリジノ−（２−４Ｃ）アルキル、ピペラジノ−（２−４Ｃ）アルキル又はモルホリノ−（２−４Ｃ）アルキルであり、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれもの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、Ｏ及びＮ（Ｒ３）から選択される一つの基の、鎖への挿入によって所望により分離されていてもよく、ここにおいてＲ３は、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり、
そしてここにおいて、ヘテロシクリル環内のＣＨ２基以外の、Ｒ１置換基内のいずれものＣＨ２又はＣＨ３基は、それぞれの前記ＣＨ２又はＣＨ３基において、一つ若しくはそれより多いハロゲノ又は（１−６Ｃ）アルキル置換基を、或いはヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ及びジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル及び（２−４Ｃ）アルカノイルから選択される、同一又は異なっていることができる１、２若しくは３個の置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、１又は２個のオキソ置換基（好ましくはＲ１中のモルホリノ基上のいずれものオキソ基は、モルホリノ環上の３又は５位に位置する）を所望により保有していてもよい；
（ｆ）Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（２−４Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルコキシから、或いは以下の式：
Ｑ２−Ｘ３−
の基から選択され、式中、Ｘ３は、Ｏであり、そしてＱ２は、アゼチジン−１−イル−（２−４Ｃ）アルキル、ピロリジン−１−イル−（２−４Ｃ）アルキル、ピペリジノ−（２−４Ｃ）アルキル、ピペラジノ−（２−４Ｃ）アルキル又はモルホリノ−（２−４Ｃ）アルキルであり、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、及び（２−４Ｃ）アルカノイルから選択される、同一又は異なっていることができる１、２若しくは３個の置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、１又は２個のオキソ置換基を所望により保有していてもよい；
（ｇ）Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロピルオキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−フルオロエトキシ、シクロプロピルメトキシ、２−シクロプロピルエトキシ、ビニルオキシ、アリルオキシ、エチニルオキシ、２−プロピニルオキシ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、テトラヒドロフルフリルオキシ、テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ、２−（テトラヒドロフラン−２−イル）エトキシ、３−（テトラヒドロフラン−２−イル）プロポキシ、２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エトキシ、３−（テトラヒドロフラン−３−イル）プロポキシ、テトラヒドロピラニルメトキシ、２−テトラヒドロピラニルエトキシ、３−テトラヒドロピラニルプロポキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシ、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、ピペリジノ及びピペラジン−１−イルから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれもの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）、ＣＨ＝ＣＨ及びＣ≡Ｃから選択される一つの基の、鎖への挿入によって所望により分離されていてもよく、
そしてＲ１が、ビニルオキシ、アリルオキシ、エチニルオキシ又は２−プロピニルオキシ基である場合、Ｒ１置換基は、末端ＣＨ２＝又はＨＣ≡位において、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）カルバモイル、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）カルバモイル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、４−メチルアミノブチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル及び４−ジメチルアミノブチルから、或いは以下の式：
Ｑ３−Ｘ４−
の基から選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、式中、Ｘ４は、直接結合であるか、或いはＮＨＣＯ又はＮ（ＣＨ３）ＣＯであり、そしてＱ３は、ピロリジン−１−イルメチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、４−ピロリジン−１−イルブチル、ピロリジン−２−イルメチル、２−ピロリジン−２−イルエチル、３−ピロリジン−２−イルプロピル、モルホリノメチル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、４−モルホリノブチル、ピペリジノメチル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、４−ピペリジノブチル、ピペリジン−３−イルメチル、２−ピペリジン−３−イルエチル、ピペリジン−４−イルメチル、２−ピペリジン−４−イルエチル、ピペラジン−１−イルメチル、２−ピペラジン−１−イルエチル、３−ピペラジン−１−イルプロピル又は４−ピペラジン−１−イルブチルであり、
そしてここにおいて、ヘテロシクリル環内のＣＨ２基以外の、Ｒ１置換基内の２個の炭素原子に接続したいずれものＣＨ２基）又は一つの炭素原子に接続したいずれものＣＨ３基は、それぞれの前記のＣＨ２又はＣＨ３基において、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、カルバモイル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びメトキシから選択される、同一又は異なっていることができる１若しくは２個の置換基を所望により保有していてもよく、そしてＲ１置換基内のいずれものピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、ピペラジン−１−イル基は、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、アセチル又はプロピオニルで所望によりＮ置換されてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、１又は２個のオキソ置換基を所望により保有していてもよい；
（ｈ）Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（３−７Ｃ）シクロアルキル−オキシ及び（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルコキシから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれものＣＨ２又はＣＨ３基は、それぞれの前記のＣＨ２又はＣＨ３基において、一つ若しくはそれより多いハロゲノ又は（１−６Ｃ）アルキル置換基を、或いはヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、オキソ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル及びＮ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ並びにＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよい；
（ｉ）Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（３−７Ｃ）シクロアルキル−オキシ及び（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルコキシから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれものＣＨ２又はＣＨ３基は、それぞれの前記のＣＨ２又はＣＨ３基において、一つ若しくはそれより多いフルオロ又はクロロ置換基を、或いはヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ及びジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよい；
（ｊ）Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（３−７Ｃ）シクロアルキル−オキシ及び（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルコキシから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれもの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、一つのＯ原子の鎖への挿入によって所望により分離されていてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれものＣＨ２又はＣＨ３基は、それぞれの前記のＣＨ２又はＣＨ３基において、一つ若しくはそれより多いフルオロ又はクロロ置換基、或いはヒドロキシ及び（１−４Ｃ）アルコキシから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよい；
（ｋ）Ｒ１は、水素、（１−６Ｃ）アルコキシ、シクロプロピル−（１−４Ｃ）アルコキシ、シクロブチル−（１−４Ｃ）アルコキシ、シクロペンチル−（１−４Ｃ）アルコキシ、シクロヘキシル−（１−６Ｃ）アルコキシ、テトラヒドロフラニル−（１−４Ｃ）アルコキシ及びテトラヒドロピラニル−（１−４Ｃ）アルコキシから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれもの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、一つのＯ原子の鎖への挿入によって所望により分離されていてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれものＣＨ２又はＣＨ３基は、それぞれの前記のＣＨ２又はＣＨ３基において、一つ若しくはそれより多いフルオロ又はクロロ置換基、或いはヒドロキシ及び（１−３Ｃ）アルコキシから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよい；
（ｌ）Ｒ１は、水素、（１−６Ｃ）アルコキシ、シクロプロピルメトキシ及び２−シクロプロピルエトキシから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれものＣＨ２又はＣＨ３基は、それぞれの前記のＣＨ２又はＣＨ３基において、一つ若しくはそれより多いフルオロ又はクロロ置換基を、或いはヒドロキシ、メトキシ及びエトキシから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよい；
（ｍ）Ｒ１は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロピルオキシ、シプロプロピルメトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−フルオロエトキシ、２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ  ２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ、３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、２−ピペラジノエトキシ、３−ピペラジノプロポキシ、２−モルホリノエトキシ及び３−モルホリノＰロポキシから選択される；
（ｎ）Ｒ１は、水素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−フルオロエトキシ、２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ及び２，２，２−トリフルオロエトキシから選択される；
（ｏ）Ｒ１は、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（２−４Ｃ）アルコキシ及び（１−３Ｃ）アルコキシ−（２−３Ｃ）アルコキシから選択される；
（ｐ）Ｒ１は、水素及び（１−３Ｃ）アルコキシ（特にＲ１は、メトキシ、エトキシ及びイソプロピルオキシのような（１−３Ｃ）アルコキシである）から選択される；
（ｑ）Ｒ１は、水素である；
（ｒ）Ｒ１は、メトキシである；
（ｓ）同一又は異なっていることができるそれぞれのＲ２は、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、及び以下の式：
−Ｘ７−Ｒ８
の基から選択され、式中、Ｒ７は、直接結合であるか、又はＯ及びＮ（Ｒ９）から選択され、ここにおいてＲ９は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＲ８は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである；
（ｔ）同一又は異なっていることができるそれぞれのＲ２は、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ及びジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノから選択される；
（ｕ）同一又は異なっていることができるそれぞれのＲ２は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル及び（１−４Ｃ）アルコキシから選択される；
（ｖ）同一又は異なっていることができるそれぞれのＲ２は、フルオロ、クロロ、ブロモ、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル及び（２−４Ｃ）アルキニルから選択される；
（ｗ）同一又は異なっていることができるそれぞれのＲ２は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、カルバモイル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択される；
（ｘ）同一又は異なっていることができるそれぞれのＲ２は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、１−プロピニル、及び２−プロピニルから選択される；
（ｙ）同一又は異なっていることができるそれぞれのＲ２は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ及びエチニルから選択される；
（ｚ）同一又は異なっていることができるそれぞれのＲ２は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びエチニルから選択される；
（ａａ）同一又は異なっていることができるそれぞれのＲ２は、ハロゲノ（特にフルオロ、クロロ及びブロモ）から選択される；
（ｂｂ）ｂは、１、２又は３であり、そして一つのＲ２は、式１中のアニリノ基上のメタ（３−）位にある；
（ｃｃ）ｂは、１、２又は３であり、そして同一又は異なっていることができるそれぞれのＲ２は、上記（ｓ）ないし（ａａ）のいずれかにおいて定義したとおりである；
（ｄｄ）ｂは、１、２又は３であり、一つのＲ２は、式１中のアニリノ基上のメタ（３−）位にあり、そしてハロゲノであり、そしてｂが２又は３である場合、同一又は異なっていることができる他方のＲ２は、上記（ｓ）ないし（ａａ）のいずれかにおいて定義したとおりである；
（ｅｅ）ｂは、１、２又は３であり、同一又は異なっていることができるそれぞれのＲ２は、ハロゲノであり、そしてここにおいて、一つのＲ２は、式１中のアニリノ基上のメタ（３−）位にある；
（ｆｆ）ｂは、１又は２であり、同一又は異なっていることができるそれぞれのＲ２は、ハロゲノ（特にフルオロ、クロロ又はブロモ）であり、そしてここにおいて、一つのＲ２は、アニリノ基上のメタ（３−）位にあり、そして他方のＲ２は、オルト（２−）又はパラ（４−）位にある；
（ｇｇ）ｂは、１又は２であり、一つのＲ２は、式１中のアニリノ基上のメタ（３−）位にあり、そしてクロロ又はブロモ（特にクロロ）であり、そしてｂが２である場合、他方のＲ２基は、フルオロ、クロロ及びブロモ（特にフルオロ）から選択される；
（ｈｈ）式Ｉ中のキナゾリン環上の４−位におけるアニリノ基は、３−クロロ−４−フルオロアニリノ、３−ブロモ−２−フルオロアニリノ、３−クロロ−２−フルオロアニリノ、２−フルオロ−５−クロロアニリノ、３−ブロモアニリノ及び３−エチニルアニリノから選択される；
（ｉｉ）式Ｉ中のキナゾリン環上の４−位におけるアニリノ基は、３−クロロ−４−フルオロアニリノ、３−クロロ−２−フルオロアニリノ、２−フルオロ−５−クロロアニリノ、３−ブロモアニリノ、３−メチルアニリノ及び３−エチニルアニリノから選択される；
（ｊｊ）式Ｉ中のキナゾリン環上の４−位におけるアニリノ基は、３−クロロ−４−フルオロアニリノである；
（ｋｋ）式Ｉ中のキナゾリン環上の４−位におけるアニリノ基は、３−クロロ−２−フルオロアニリノ又は３−ブロモ−２−フルオロアニリノである（更に特にアニリノは、３−クロロ−２−フルオロアニリノである）；
（ｌｌ）Ｑ１は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びホモピペリジニルから選択され、ここにおいてＱ１は、式Ｉ中の酸素原子に炭素連結され、そしてＺがピペリジニルである場合、Ｚは水素であることを条件とする；
（ｍｍ）Ｑ１は、アゼチジン−３−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル及びピペリジン−４−イルから選択され、但し、Ｑ１がピペリジン−３−イル又はピペリジン−４−イルである場合、Ｚは水素であることを条件とする；
（ｎｎｎ）Ｑ１は、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル及びピペリジン−４−イルから選択され、但し、Ｑ１がピペリジン−３−イル又はピペリジン−４−イルである場合、Ｚは水素であることを条件とする；
（ｏｏｏ）Ｑ１は、ピペリジン−４−イルであり、そしてＺは水素である；
（ｐｐｐ）Ｑ１は、アゼチジン−３−イルである；
（ｑｑｑ）同一又は異なっていることができるそれぞれのＷは、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、オキソ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシから、そして以下の式：
−Ｘ８−Ｒ１０
の基から選択され、
式中、Ｘ８は、直接結合であるか、又はＯであり、そしてＲ１０は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキルである；
（ｒｒｒ）同一又は異なっていることができるそれぞれのＷは、ハロゲノ、ヒドロキシ、オキソ、（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシから選択される；
（ｓｓｓ）同一又は異なっていることができるそれぞれのＷは、ハロゲノ（特にフルオロ）、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルキル及び（１−３Ｃ）アルコキシから選択される；
（ｔｔｔ）ａは、０、１又は２であり、そして同一又は異なっていることができるそれぞれのＷは、（ｑｑｑ）ないし（ｓｓｓ）のいずれかにおいて定義されたとおりである；
（ｕｕｕ）ａは、０又は１であり、そしてＷは、（ｑｑｑ）ないし（ｓｓｓ）のいずれかにおいて定義されたとおりである；
（ｖｖｖ）ａは０である；
（ｗｗｗ）Ｑ１は、ピペリジン−４−イルであり、ａは０又は１であり、Ｚは水素であり、そしてＷは、（ｑｑｑ）ないし（ｓｓｓ）のいずれかにおいて定義されたとおりである；
（ｗｗｗ）Ｑ１は、アゼチジン−３−イルであり、ａは０又は１（好ましくは０）であり、そしてＷは、（１−４Ｃ）アルキルである；
（ｘｘｘ）Ｘ１は、ＣＯである；
（ｙｙｙ）Ｘ１は、ＳＯ２である；
（ｚｚｚ）Ｘ２は、以下の式：
−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ−（Ｑ５）ｍ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑ−
の基であり、
式中、ｍは、０又は１であり、ｐは、０、１、２、３又は４であり、そしてｑは、０、１、２、３又は４であり、
同一又は異なっていることができるそれぞれのＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ及びジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノから選択され、そしてＱ５は、（３−７Ｃ）シクロアルキレン及び（３−７Ｃ）シクロアルケニレンから選択され、
そしてここにおいて、Ｘ２基内のいずれものＣＨ２又はＣＨ３基は、それぞれの前記のＣＨ２又はＣＨ３基において、一つ若しくはそれより多いハロゲノ又は（１−６Ｃ）アルキル置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｘ２置換基内の２個の炭素原子に接続するいずれものＣＨ２基、又は一つの炭素原子に接続するいずれものＣＨ３基は、それぞれの前記のＣＨ２又はＣＨ３基において、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ及びジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよい；
（ａａａ）Ｘ２は、式−（Ｑ５）ｍ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑ−の基及び式−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｑ−（Ｑ５）ｍ−の基から選択され、ここにおいてｍは、０又は１であり、ｑは、１、２、３又は４であり、そしてＱ５、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、本明細書中で先に定義したとおりである；
（ｂｂｂ）Ｘ２は、式−Ｑ５−の基、例えばシクロプロピリデンのような（３−７Ｃ）シクロアルキレンである；
（ｃｃｃ）Ｘ２は、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、メチレン−（３−６Ｃ）シクロアルキレン、（３−６Ｃ）シクロアルキレン−メチレン−、エチレン−（３−６Ｃ）シクロアルキレン及び（３−６Ｃ）シクロアルキレン−エチレン−から選択され、
そしてここにおいて、そしてここにおいて、Ｘ２内のいずれものＣＨ２又はＣＨ３基は、それぞれの前記のＣＨ２又はＣＨ３基において、一つ若しくはそれより多いハロゲノ又は（１−６Ｃ）アルキル置換基を、或いはヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ及びジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよい；
（ｄｄｄ）Ｘ２は、式−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｑ−の基であり、
ｑは、１、２、３又は４（特に１又は２）であり、
同一又は異なっていることができるＲ１２及びＲ１３のそれぞれは、水素及び（１−６Ｃ）アルキルから選択され、
そしてここにおいて、そしてここにおいて、Ｘ２内のいずれものＣＨ２又はＣＨ３基は、それぞれの前記のＣＨ２又はＣＨ３基において、一つ又はそれより多いハロゲノ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｘ２置換基内の２個の炭素原子に接続しているいずれものＣＨ２基又は一つの炭素原子に接続しているいずれものＣＨ３基は、それぞれの前記のＣＨ２又はＣＨ３基において、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ及びジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよい；
（ｅｅｅ）Ｘ２は、式−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｑ−の基であり、
ｑは、１、２又は３であり、
同一又は異なっていることができるＲ１２及びＲ１３のそれぞれは、水素及び（１−６Ｃ）アルキルから選択され、
そしてここにおいて、Ｘ２基内のいずれものＣＨ２又はＣＨ３基は、それぞれの前記のＣＨ２又はＣＨ３基において、一つ又はそれより多いハロゲノ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｘ２置換基内の２個の炭素原子に接続しているいずれものＣＨ２基又は一つの炭素原子に接続しているいずれものＣＨ３基は、それぞれの前記のＣＨ２又はＣＨ３基において、ヒドロキシ、及び（１−６Ｃ）アルコキシから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよい；
（ｆｆｆ）Ｘ２は、式−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｑ−（ＣＲ１２ａａＲ１３ａａ）−の基であり、
ｑは、１、２又は３（特に１又は２、更に特に１）であり、
同一又は異なっていることができるＲ１２、Ｒ１３及びＲ１３ａａのそれぞれは、水素及び（１−６Ｃ）アルキルから選択され、
Ｒ１２ａａは、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ及びジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノから選択され、
そしてここにおいて、Ｘ２基内のいずれものＣＨ２又はＣＨ３基は、それぞれの前記のＣＨ２又はＣＨ３基において、一つ又はそれより多いハロゲノ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｘ２置換基内の２個の炭素原子に接続しているいずれものＣＨ２基又は一つの炭素原子に接続しているいずれものＣＨ３基は、それぞれの前記のＣＨ２又はＣＨ３基において、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ及びジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよい；
（ｇｇｇ）Ｘ２は、式−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｑ−の基であり、
ｑは、１、２、３又は４（特に１又は２、更に特に１）であり、
同一又は異なっていることができるＲ１２及びＲ１３のそれぞれは、水素及び（１−６Ｃ）アルキルから選択され、但し、Ｘ２中のＲ１２又はＲ１３の少なくとも一つは（１−６Ｃ）アルキルであることを条件とし、
そしてここにおいて、Ｘ２基内のいずれものＣＨ２又はＣＨ３基は、それぞれの前記のＣＨ２又はＣＨ３基において、一つ又はそれより多いハロゲノ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｘ２置換基内の２個の炭素原子に接続しているいずれものＣＨ２基又は一つの炭素原子に接続しているいずれものＣＨ３基は、それぞれの前記のＣＨ２又はＣＨ３基において、ヒドロキシ、及び（１−６Ｃ）アルコキシから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよい；
（ｈｈｈ）Ｘ２は、式−（ＣＲ１２Ｒ１３）−、−（ＣＲ１２Ｒ１３ＣＨ２）−、−（ＣＲ１２Ｒ１３ＣＨ２ＣＨ２）−、−（ＣＨ２ＣＲ１２Ｒ１３）−及び−（ＣＨ２ＣＨ２ＣＲ１２Ｒ１３）−の基から選択され、
同一又は異なっていることができるＲ１２及びＲ１３のそれぞれは、水素及び（１−６Ｃ）アルキルから選択され、
そしてここにおいて、Ｘ２内のいずれものＣＨ２又はＣＨ３基は、それぞれの前記のＣＨ２又はＣＨ３基において、一つ又はそれより多いハロゲノ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｘ２置換基内の２個の炭素原子に接続しているいずれものＣＨ２基又は一つの炭素原子に接続しているいずれものＣＨ３基は、それぞれの前記のＣＨ２又はＣＨ３基において、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ及びジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよい；
（ｉｉｉ）Ｘ２は、式−（ＣＲ１２Ｒ１３）−、−（ＣＲ１２Ｒ１３ＣＨ２）−、−（ＣＲ１２Ｒ１３ＣＨ２ＣＨ２）−、−（ＣＨ２ＣＲ１２Ｒ１３）−及び−（ＣＨ２ＣＨ２ＣＲ１２Ｒ１３）−の基から選択され、
同一又は異なっていることができるＲ１２及びＲ１３のそれぞれは、水素及び（１−６Ｃ）アルキルから選択され、但し、Ｒ１２又はＲ１３の少なくとも一つは、分枝鎖の（１−６Ｃ）アルキルであることを条件とし、
そしてここにおいて、Ｘ２内のいずれものＣＨ２又はＣＨ３基は、それぞれの前記のＣＨ２又はＣＨ３基において、一つ又はそれより多いハロゲノ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｘ２置換基内の２個の炭素原子に接続しているいずれものＣＨ２基又は一つの炭素原子に接続しているいずれものＣＨ３基は、それぞれの前記のＣＨ２又はＣＨ３基において、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ及びジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよい；
（ｊｊｊ）Ｘ２は、式−（ＣＲ１２Ｒ１３）−、−（ＣＲ１２Ｒ１３ＣＨ２）−、−（ＣＲ１２Ｒ１３ＣＨ２ＣＨ２）−、−（ＣＨ２ＣＲ１２Ｒ１３）−及び−（ＣＨ２ＣＨ２ＣＲ１２Ｒ１３）−の基から選択され、
同一又は異なっていることができるＲ１２及びＲ１３のそれぞれは、水素及び（１−６Ｃ）アルキルから選択され、但し、Ｘ２中のＲ１２又はＲ１３の少なくとも一つは、分枝鎖の（１−６Ｃ）アルキルであることを条件とし、この分枝鎖アルキル基は、好ましくはイソ−プロピル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルから選択され、
そしてここにおいて、Ｘ２内のいずれものＣＨ２又はＣＨ３基は、それぞれの前記のＣＨ２又はＣＨ３基において、一つ若しくはそれより多いフルオロ又はクロロ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｘ２置換基内の２個の炭素原子に接続しているいずれものＣＨ２基又は一つの炭素原子に接続しているいずれものＣＨ３基は、それぞれの前記のＣＨ２又はＣＨ３基において、ヒドロキシ及び（１−３Ｃ）アルコキシから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよい；
（ｋｋｋ）Ｘ２は、式−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−  −（ＣＲ１２Ｒ１３）−、−（ＣＲ１２Ｒ１３ＣＨ２）−及び−（ＣＨ２ＣＲ１２Ｒ１３）−の基から選択され、
ここにおいて同一又は異なっていることができるＲ１２及びＲ１３のそれぞれは、水素、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキルから選択され、但し、Ｒ１２及びＲ１３は、両方が水素であることはないことを条件とする；
（ｌｌｌ）Ｘ２は、式−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨＲ１２ａ）−、−（ＣＨＲ１２ａＣＨ２）−、−（Ｃ（Ｒ１２ａ）２ＣＨ２）−、−（ＣＨ２Ｃ（Ｒ１２ａ）２）−及び−（ＣＨ２ＣＨＲ１２ｂ）−の基から選択され、
ここにおいて同一又は異なっていることができるそれぞれのＲ１２ａは、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−４Ｃ）アルキル及びジ−［（１−４Ｃ）アルキル］−アミノ−（１−４Ｃ）アルキルから選択され、そしてここにおいて、Ｒ１２ｂは、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］−アミノ、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−４Ｃ）アルキル及びジ−［（１−４Ｃ）アルキル］−アミノ−（１−４Ｃ）アルキルから選択される；
（ｍｍｍ）Ｘ２は、式−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨＲ１２ａ）−、−（ＣＨＲ１２ａＣＨ２）−及び−（ＣＨ２ＣＨＲ１２ｂ）−の基から選択され、
ここにおいてＲ１２ａは、水素、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−４Ｃ）アルキル及びジ−［（１−４Ｃ）アルキル］−アミノ−（１−４Ｃ）アルキルから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ１２ｂは、水素、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−４Ｃ）アルキル及びジ−［（１−４Ｃ）アルキル］−アミノ−（１−４Ｃ）アルキルから選択される；
（ｎｎｎ）Ｘ２は、式−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨＲ１２ａ）−、−（ＣＨＲ１２ａＣＨ２）−、−（Ｃ（Ｒ１２ａ）２ＣＨ２）−、−（ＣＨ２Ｃ（Ｒ１２ａ）２）−及び−（ＣＨ２ＣＨＲ１２ｂ）−の基から選択され、
ここにおいて同一又は異なっていることができるそれぞれのＲ１２ａは、（１−４Ｃ）アルキルであり、
そしてここにおいて、Ｒ１２ｂは、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ及びジ−［（１−４Ｃ）アルキル］−アミノから選択される；
（ｏｏｏ）Ｘ２は、式−（ＣＨＲ１２ａ）−、−（ＣＨＲ１２ａＣＨ２）−、−（Ｃ（Ｒ１２ａ）２ＣＨ２）−、−（ＣＨ２Ｃ（Ｒ１２ａ）２）−及び−（ＣＨ２ＣＨＲ１２ｂ）−の基から選択され、
ここにおいて同一又は異なっていることができるそれぞれのＲ１２ａは、（１−４Ｃ）アルキル（特に（１−３Ｃ）アルキル）であり、
そしてここにおいて、Ｒ１２ｂは、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ及びジ−［（１−４Ｃ）アルキル］−アミノから選択される（特にＲ１２ｂは、（１−４Ｃ）アルキルアミノ及びジ−［（１−４Ｃ）アルキル］−アミノ、更に特にジ−［（１−３Ｃ）アルキル］−アミノから選択される）；
（ｐｐｐ）Ｘ２は、式−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨＲ１２）−、−（ＣＨＲ１２ＣＨ２）−、及び−（ＣＨ２ＣＨＲ１２）−の基から選択され、
ここにおいて、Ｒ１２は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−４Ｃ）アルキル及びジ−［（１−４Ｃ）アルキル］−アミノ−（１−４Ｃ）アルキルから選択される；
（ｑｑｑ）Ｘ２は、式−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨＲ１２ａ）−、−（ＣＨＲ１２ａＣＨ２）−、−（Ｃ（Ｒ１２ａ）２ＣＨ２）−、−（ＣＨ２Ｃ（Ｒ１２ａ）２）−及び−（ＣＨ２ＣＨＲ１２ａ）−の基から選択され、
ここにおいて同一又は異なっていることができるそれぞれのＲ１２ａは、（１−４Ｃ）アルキルである；
（ｒｒｒ）Ｘ２は、式−（ＣＨＲ１２ａ）−、−（ＣＨＲ１２ａＣＨ２）−、−（Ｃ（Ｒ１２ａ）２ＣＨ２）−、−（ＣＨ２Ｃ（Ｒ１２ａ）２）−及び−（ＣＨ２ＣＨＲ１２ａ）−の基（特に、Ｘ２は、−（ＣＨＲ１２ａ）−である）から選択され、
ここにおいて同一又は異なっていることができるそれぞれのＲ１２ａは、（１−４Ｃ）アルキルである；
（ｓｓｓ）Ｘ２は、式−（ＣＨ２）ｑ−の基から選択され、ここにおいてｑは、１、２又は３であり、特にｑは、１又は２、更に特に１である；
（ｔｔｔ）Ｚは、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及び以下の式：
Ｑ６−Ｘ９−
の基から選択され、
式中、Ｘ９は、直接結合であるか、又はＯ、Ｎ（Ｒ１６）、ＳＯ２及びＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）から選択され、ここにおいてＲ１６は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ６は、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−４Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−４Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−４Ｃ）アルキルであり、
但し、Ｘ９が直接結合である場合、Ｑ６は、ヘテロシクリルであることを条件とし、
そして、但し、ｍ、ｐ及びｑが全て０である場合、Ｚは、ヘテロシクリルであることを条件とし、
そしてここにおいて、Ｚ置換基内のいずれもの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１７）、ＣＯ、−Ｃ＝Ｃ−及び−Ｃ≡Ｃ−から選択される一つの基の、鎖への挿入によって所望により分離されていてもよく、ここにおいてＲ１７は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてここにおいて、そしてここにおいて、ヘテロシクリル環内のＣＨ２基以外の、いずれものＺ基内のいずれものＣＨ２又はＣＨ３基は、それぞれの前記ＣＨ２又はＣＨ３基において、一つ若しくはそれより多いハロゲノ又は（１−６Ｃ）アルキル置換基を、或いはヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｚ置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、メルカプト、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシから、及び以下の式：
−Ｘ１０−Ｒ１８
の基から選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い（例えば１、２又は３個の）置換基を所望により保有していてもよく、
式中、Ｘ１０は、直接結合であるか、又はＯ、ＣＯ、ＳＯ２及びＮ（Ｒ１９）から選択され、ここにおいてＲ１９は、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり、そしてＲ１８は、ハロゲノ−（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、シアノ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−４Ｃ）アルキル及びＮ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−（１−４Ｃ）アルキルから選択される；
（ｕｕｕ）Ｚは、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ並びに以下の式：
Ｑ６−Ｘ９−
の基から選択され、
式中、Ｘ９は、直接結合であるか、又はＯ、Ｎ（Ｒ１６）、ＳＯ２及びＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）から選択され、ここにおいてＲ１６は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ６は、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−４Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−４Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−４Ｃ）アルキルであり、
但し、Ｘ９が直接結合である場合、Ｑ６は、ヘテロシクリルであることを条件とし、
そして、但し、ｍ、ｐ及びｑが全て０である場合、Ｚは、ヘテロシクリルであることを条件とし、
そしてここにおいて、Ｚ中のいずれものヘテロシクリル基は、酸素、窒素及び硫黄から選択される１又は２個の異種原子を含有する、単環式の完全に飽和の４、５、６又は７−員のヘテロシクリル基であり、
そしてここにおいて、そしてここにおいて、ヘテロシクリル環内のＣＨ２基以外の、Ｚ基内のいずれものＣＨ２又はＣＨ３基は、それぞれの前記ＣＨ２又はＣＨ３基において、一つ若しくはそれより多いハロゲノ又は（１−６Ｃ）アルキル置換基を、或いはヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｚ置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、メルカプト、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシから、及び以下の式：
−Ｘ１０−Ｒ１８
の基から選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い（例えば１、２又は３個の）置換基を所望により保有していてもよく、
式中、Ｘ１０は、直接結合であるか、又はＯ、ＣＯ、ＳＯ２及びＮ（Ｒ１９）から選択され、ここにおいてＲ１９は、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり、そしてＲ１８は、ハロゲノ−（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、シアノ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−４Ｃ）アルキル及びＮ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−（１−４Ｃ）アルキルから選択される；
（ｖｖｖ）Ｚは、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ及び以下の式：
Ｑ６−Ｘ９−
の基から選択され、
式中、Ｘ９は、直接結合であるか、又はＯ及びＮ（Ｒ１６）から選択され、ここにおいてＲ１６は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ６は、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−４Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−４Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−４Ｃ）アルキルであり、
但し、Ｘ９が直接結合である場合、Ｑ６は、ヘテロシクリルであることを条件とし、
そして、但し、ｍ、ｐ及びｑが全て０である場合、Ｚは、ヘテロシクリルであることを条件とし、
そしてここにおいて、Ｚ中のいずれものヘテロシクリル基は、酸素、窒素及び硫黄から選択される１個の異種原子を含有し、そして所望により酸素、窒素及び硫黄から選択される更なる異種原子を含有していてもよい、単環式非芳香族の完全に飽和の又は部分的に飽和の４、５、６又は７−員のヘテロシクリル基であり、
そしてここにおいて、そしてここにおいて、ヘテロシクリル環内のＣＨ２基以外の、Ｚ基内のいずれものＣＨ２又はＣＨ３基は、それぞれの前記ＣＨ２又はＣＨ３基において、一つ若しくはそれより多いハロゲノ又は（１−６Ｃ）アルキル置換基を、或いはヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｚ置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、メルカプト、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシから、及び以下の式：
−Ｘ１０−Ｒ１８
の基から選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い（例えば１、２又は３個の）置換基を所望により保有していてもよく、
式中、Ｘ１０は、直接結合であるか、又はＯ、ＣＯ、ＳＯ２及びＮ（Ｒ１９）から選択され、ここにおいてＲ１９は、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり、そしてＲ１８は、ハロゲノ−（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、シアノ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−４Ｃ）アルキル及びＮ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−（１−４Ｃ）アルキルから選択される；
（ｗｗｗ）Ｚは、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ及び以下の式：
Ｑ６−Ｘ９−
の基から選択され、
式中、Ｘ９は、直接結合であるか、又はＯ及びＮ（Ｒ１６）から選択され、ここにおいてＲ１６は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ６は、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−４Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−４Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−４Ｃ）アルキルであり、
但し、Ｘ９が直接結合である場合、Ｑ６は、ヘテロシクリルであることを条件とし、
そして、但し、ｍ、ｐ及びｑが全て０である場合、Ｚは、ヘテロシクリルであることを条件とし、
そしてここにおいて、Ｚ中のいずれものヘテロシクリル基は、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニル、オキセパニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル及びホモピペラジニルから選択され、このヘテロシクリル基は、これが接続している基に炭素又は窒素接続していることができ、
そしてここにおいて、そしてここにおいて、ヘテロシクリル環内のＣＨ２基以外の、Ｚ基内のいずれものＣＨ２又はＣＨ３基は、それぞれの前記ＣＨ２又はＣＨ３基において、一つ若しくはそれより多いハロゲノ又は（１−６Ｃ）アルキル置換基を、或いはヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｚ置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、メルカプト、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシから、及び以下の式：
−Ｘ１０−Ｒ１８
の基から選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い（例えば１、２又は３個の）置換基を所望により保有していてもよく、
式中、Ｘ１０は、直接結合であるか、又はＯ、ＣＯ、ＳＯ２及びＮ（Ｒ１９）から選択され、ここにおいてＲ１９は、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり、そしてＲ１８は、ハロゲノ−（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、シアノ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−４Ｃ）アルキル及びＮ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−（１−４Ｃ）アルキルから選択される；
（ｘｘｘ）Ｚは、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−［ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−［（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−アミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−［（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルコキシ、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、モルホリノ、ホモピペリジン−１−イル、ホモピペラジン−１−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニル及び以下の式：
Ｑ６−Ｘ９−
の基から選択され、
式中、Ｘ９は、Ｏ及びＮ（Ｒ１６）から選択され、ここにおいてＲ１６は、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり、そしてＱ６は、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−４Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−４Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−４Ｃ）アルキルであり、
そしてここにおいて、Ｑ６中のいずれものヘテロシクリル基は、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニル、オキセパニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニルから選択され、このヘテロシクリル基は、これが接続している基に炭素又は窒素連結していることができ、
そして、但し、ｍ、ｐ及びｑが全て０である場合、Ｚは、ヘテロシクリル、好ましくはＱ６によって表すことができる上述したヘテロシクリル基の一つ（このヘテロシクリル基は、好ましくはＸ１に炭素連結している）であることを条件とし、
そしてここにおいて、そしてここにおいて、ヘテロシクリル環内のＣＨ２基以外の、いずれものＺ基内のいずれものＣＨ２又はＣＨ３基は、それぞれの前記ＣＨ２又はＣＨ３基において、一つ若しくはそれより多いハロゲノ又は（１−６Ｃ）アルキル置換基を、或いはヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｚ置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、メルカプト、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシから、及び以下の式：
−Ｘ１０−Ｒ１８
の基から選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い（例えば１、２又は３個の）置換基を所望により保有していてもよく、
式中、Ｘ１０は、直接結合であるか、又はＯ、ＣＯ、ＳＯ２及びＮ（Ｒ１９）から選択され、ここにおいてＲ１９は、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり、そしてＲ１８は、ハロゲノ−（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、シアノ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−４Ｃ）アルキル及びＮ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−（１−４Ｃ）アルキルから選択される；
（ｙｙｙ）Ｚは、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−［ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−［（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−アミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−［（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−アミノ、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、モルホリノ、ホモピペリジン−１−イル及びホモピペラジン−１−イルから選択され、
そしてここにおいて、そしてここにおいて、Ｚ基内のいずれものＣＨ２又はＣＨ３基は、それぞれの前記ＣＨ２又はＣＨ３基において、一つ若しくはそれより多いフルオロ置換基を、又はヒドロキシ、シアノ、アミノ、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ及びジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｚ置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ及びジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノから選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い（例えば１、２又は３個）置換基を所望により保有していてもよく、
そして、但し、ｍ、ｐ及びｑが全て０である場合、Ｚは、ピロリジン−１−イル又はピペリジノのようなＺによって表すことができる上述したヘテロシクリル基の一つ（好ましくはｍ＋ｐ＋ｑの合計が少なくとも１である）であることを条件とする；
（ｚｚｚ）Ｚは、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルコキシ、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロピラニル及び以下の式：
Ｑ６−Ｘ９−
の基から選択され、
式中、Ｘ９は、Ｏであり、そしてＱ６は、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−４Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−４Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−４Ｃ）アルキルであり、
そしてここにおいて、Ｑ６中のいずれものヘテロシクリル基は、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロピラニル及びオキセパニルから選択され、
そして、但し、ｍ、ｐ及びｑが全て０である場合、Ｚは、ヘテロシクリル、好ましくはＱ６によって表すことができる上述のヘテロシクリル基の一つ（このヘテロシクリル基は、好ましくはＸ１に炭素連結している）であることを条件とし、
そしてここにおいて、Ｚ基内のいずれものＣＨ２又はＣＨ３基は、それぞれの前記ＣＨ２又はＣＨ３基において、一つ若しくはそれより多いフルオロ置換基を、又はヒドロキシ、シアノ、アミノ、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ及びジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｚ置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ及びジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノから選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い（例えば１、２又は３個）置換基を所望により保有していてもよい；
（ａａａａ）Ｚは、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ及び以下の式：
Ｑ６−Ｘ９−
の基から選択され、
式中、Ｘ９は、直接結合であり、そしてＱ６は、ヘテロシクリルであり、
そして、但し、ｍ、ｐ及びｑが全て０である場合、Ｚは、ヘテロシクリル（好ましくはＸ１に炭素連結している）であることを条件とし、
そしてここにおいて、Ｚ中のいずれものヘテロシクリル基は、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニル、オキセパニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル及びホモピペラジニルから選択され、
そしてここにおいて、そしてここにおいて、Ｚ基内のいずれものＣＨ２又はＣＨ３基は、それぞれの前記ＣＨ２又はＣＨ３基において、一つ若しくはそれより多いハロゲノ又は（１−６Ｃ）アルキル置換基を、或いはヒドロキシ及び（１−６Ｃ）アルコキシから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｚ置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ及び（２−６Ｃ）アルカノイルから選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い（例えば１、２又は３個）置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｚ中のいずれものアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル及びホモピペラジニル基は、オキソ置換基を所望により保有していてもよい；
（ｂｂｂｂ）Ｚは、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−［ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−［（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−アミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−［（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルコキシ及び（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルコキシから選択され、
そしてここにおいて、ｍ＋ｐ＋ｑの合計は、少なくとも１である；
（ｃｃｃｃ）Ｚは、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−メトキシエトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ、Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、ジ−エチルアミノ、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ、Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−エチルアミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、モルホリノ、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルから選択され、
そしてここにおいて、Ｚ内のいずれものヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルカノイル及び（１−４Ｃ）アルコキシから選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくは二つの置換基を所望により保有していてもよく、
そして、但し、ｍ、及びｑが全て０である場合、Ｚは、テトラヒドロフラニル、ピロリジン−１−イル又はピペリジノのようなＺによって表すことができる上述のヘテロシクリル基の一つ（好ましくはｍ＋ｐ＋ｑの合計は、少なくとも１である）である；
（ｄｄｄｄ）Ｚは、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、モルホリノ、ホモピペリジン−１−イル、ホモピペラジン−１−イルから選択され（特にＺは、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル及びモルホリノから選択される）、
そしてここにおいて、Ｚ内のいずれものヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル、アセチル、プロピオニル、２−フルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、シアノメチル、ヒドロキシアセチル、アミノアセチル、メチルアミノアセチル、エチルアミノアセチル、ジメチルアミノアセチル及びＮ−メチル−Ｎ−エチルアミノアセチルから選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い（例えば１、２又は３個）置換基を所望により保有していてもよい（好ましくはｍ＋ｐ＋ｑの合計は、少なくとも１である；、
（ｅｅｅｅ）Ｚは、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルコキシ及び（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルコキシから選択され、そしてｍ＋ｐ＋ｑの合計は、少なくとも１である；
（ｆｆｆｆ）Ｚは、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（２−４Ｃ）アルコキシ及び（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルコキシから選択され）、そしてｍ＋ｐ＋ｑの合計は、少なくとも１である（好ましくはｍ＋ｐ＋ｑは、１又は２である）；
（ｇｇｇｇ）Ｚは、ヒドロキシ又は（１−４Ｃ）アルコキシであり（特にＺは、ヒドロキシである）、そしてｍ＋ｐ＋ｑの合計は、少なくとも１である（好ましくはｍ＋ｐ＋ｑは、１又は２である）；
（ｈｈｈｈ）Ｚは、上記の（ｔｔｔ）ないし（ｇｇｇｇ）のいずれかで定義したとおりであり、
そしてここにおいて、Ｘ２は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）−、−（ＣＲ１２Ｒ１３ＣＨ２）−、−（ＣＨ２ＣＲ１２Ｒ１３）−及び（３−６Ｃ）シクロアルケニレン（例えばシクロプロピリデンのようなシクロプロピレン）から選択され、
ここにおいて同一又は異なっていることができるＲ１２及びＲ１３のそれぞれは、水素、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、及び（１−３Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキルから選択され、但し、Ｒ１２及びＲ１３は、両方が水素であることはないことを条件とし、
そしてここにおいて、Ｘ１は、ＣＯである；
（ｉｉｉｉ）Ｚは、上記の（ｔｔｔ）ないし（ｇｇｇｇ）のいずれかで定義したとおりであり；
Ｘ２は、式−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨＲ１２ａ）−、−（ＣＨＲ１２ａＣＨ２）−、−（Ｃ（Ｒ１２ａ）２ＣＨ２）−、−（ＣＨ２Ｃ（Ｒ１２ａ）２）−及び−（ＣＨ２ＣＨＲ１２ｂ）−の基から選択され（特に、Ｘ２は、−（ＣＨＲ１２ａ）−である）、
ここにおいて同一又は異なっていることができるそれぞれのＲ１２ａは、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル及び（１−３Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキルから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ１２ｂは、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］−アミノ、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−４Ｃ）アルキル及びジ−［（１−４Ｃ）アルキル］−アミノ−（１−４Ｃ）アルキルから選択され；
そしてここにおいて、Ｘ１は、ＣＯである；
（ｊｊｊｊ）Ｚは、ヒドロキシ及び（１−４Ｃ）アルコキシから選択され、
Ｘ２は、式−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨＲ１２ａ）−、−（ＣＨＲ１２ａＣＨ２）−、−（Ｃ（Ｒ１２ａ）２ＣＨ２）−、−（ＣＨ２Ｃ（Ｒ１２ａ）２）−及び−（ＣＨ２ＣＨＲ１２ｂ）−の基から選択され（特に、Ｘ２は、−（ＣＨＲ１２ａ）−である）、
ここにおいて同一又は異なっていることができるそれぞれのＲ１２ａは、（１−４Ｃ）アルキルであり、
そしてここにおいて、Ｒ１２ｂは、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ及びジ−［（１−４Ｃ）アルキル］−アミノから選択され、
そしてここにおいて、Ｘ１は、ＣＯである；
（ｋｋｋｋ）Ｚ−Ｘ２−Ｘ１は、ヒドロキシ−（２−４Ｃ）アルカノイル、例えばヒドロキシアセチル、２−ヒドロキシプロピオニル又は３−ヒドロキシプロピオニルである）；
（ｌｌｌｌ）Ｚ−Ｘ２−Ｘ１は、（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルカノイル、例えばメトキシアセチル、２−メトキシプロピオニル又は３−メトキシプロピオニルである）；
（ｍｍｍｍ）Ｚ−Ｘ２−Ｘ１は、アミノ−（２−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（２−４Ｃ）アルカノイル及びジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−（２−４Ｃ）アルカノイルから選択される（例えばＺ−Ｘ２−Ｘ１は、ジメチルアミノアセチルのようなジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−アセチルである）；
（ｎｎｎｎ）Ｚ−Ｘ２−は、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニル、オキセパニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル及びホモピペラジニルから選択され、このヘテロシクリルは、式Ｉ中のカルボニル基に環の炭素によって連結し、
そしてここにおいて、Ｚ−Ｘ３内のヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ及び（２−４Ｃ）アルカノイルから選択される、同一又は異なっていることができる１若しくは２個の置換基を所望により保有していてもよい；
（ｏｏｏｏ）Ｚ−Ｘ２−は、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニル、オキセパニルから選択される（例えばＺ−Ｘ２は、選択されたテトラヒドロフラン−２−イル又はテトラヒドロピラン−２−イルである）；
（ｐｐｐｐ）Ｚ−Ｘ２−は、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル及びホモピペラジニルから選択され、このヘテロシクリルは、式Ｉ中のＸ１に環の炭素によって連結し、
そしてここにおいて、Ｚ−Ｘ２内のヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ及び（２−４Ｃ）アルカノイルから選択される、同一又は異なっていることができる１若しくは２個の置換基を所望により保有していてもよい；そして
（ｑｑｑｑ）Ｚ−Ｘ２は、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル及びホモピペラジン−１−イルから選択され、
そしてここにおいて、Ｚ−Ｘ２内のヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ及び（２−４Ｃ）アルカノイルから選択される、同一又は異なっていることができる１若しくは２個の置換基を所望により保有していてもよい。
【００５６】
本発明の特別な態様は：
Ｒ１が、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（２−４Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルコキシから、又は以下の式：
Ｑ２−Ｘ３−
の基から選択され、
式中、Ｘ３は、Ｏであり、Ｑ２は、アゼチジン−１−イル−（２−４Ｃ）アルキル、ピロリジン−１−イル−（２−４Ｃ）アルキル、ピペリジノ−（２−４Ｃ）アルキル、ピペラジノ−（２−４Ｃ）アルキル又はモルホリノ−（２−４Ｃ）アルキルであり、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、及び（２−４Ｃ）アルカノイルから選択される同一又は異なっていることができる、１、２若しくは３個の置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、１個のオキソ置換基を所望により保有していてもよく；
ｂは、１、２又は３であり（特にｂは、１又は好ましくは２である）；
同一又は異なっていることができるそれぞれのＲ２は、フルオロ、クロロ、ブロモ及び（２−４Ｃ）アルキニルから選択され；
Ｑ１は、ピロリジン−３−イル及びアゼチジン−３−イルから選択され（好ましくはアゼチジン−３−イル）；
ａは、０又は１であり（好ましくは０）；
同一又は異なっていることができるそれぞれのＷは、ハロゲノ（フルオロのような）、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルキル及び（１−３Ｃ）アルコキシから選択され（Ｗのための特別な意義は、（１−３Ｃ）アルコキシである）；
Ｘ１は、ＣＯであり；
Ｘ２は、式−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨＲ１２ａ）−、−（ＣＨＲ１２ａＣＨ２）−、−（Ｃ（Ｒ１２ａ）２ＣＨ２）−、−（ＣＨ２Ｃ（Ｒ１２ａ）２）−及び−（ＣＨ２ＣＨＲ１２ｂ）−の基から選択され、
ここにおいて同一又は異なっていることができるそれぞれのＲ１２ａは、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−４Ｃ）アルキル及びジ−［（１−４Ｃ）アルキル］−アミノ−（１−４Ｃ）アルキルから選択され（特にＲ１２ａは、（１−４Ｃ）アルキルである）、
そしてここにおいて、Ｒ１２ｂは、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］−アミノ、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−４Ｃ）アルキル及びジ−［（１−４Ｃ）アルキル］−アミノ−（１−４Ｃ）アルキルから選択され（特にＲ１２ｂは、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ及びジ−［（１−４Ｃ）アルキル］−アミノから選択される）；
Ｚは、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（２−４Ｃ）アルコキシ及び（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルコキシから選択され、或いは
Ｚ−Ｘ２は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択され、ここにおいてＺ−Ｘ２は、環の炭素原子によってＸ１に連結し、
そしてここにおいて、Ｚ内のいずれものヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ及び（２−４Ｃ）アルカノイルから選択される同一又は異なっていることができる、一つ若しくは二つの置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｚ中のいずれものアゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニル基は、オキソ置換基を所望により保有していてもよく；
但し：
式Ｉ中の４−アニリノ基が、４−ブロモ−２−フルオロアニリノ又は４−クロロ−２−フルオロアニリノであり、そしてＲ１が、（１−３Ｃ）アルコキシである場合、ａは０である；
ことを条件とする；
式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルである。
【００５７】
この態様において、Ｒ１のための特別な意義は、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（２−４Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルコキシから、又は以下の式：
Ｑ２−Ｘ３−
の基から選択される基であり、
式中、Ｘ３は、Ｏであり、そしてＱ２は、アゼチジン−１−イル−（２−４Ｃ）アルキル、ピロリジン−１−イル−（２−４Ｃ）アルキル、ピペリジノ−（２−４Ｃ）アルキル、ピペラジノ−（２−４Ｃ）アルキル又はモルホリノ−（２−４Ｃ）アルキルであり、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ及びジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノから選択される、同一又は異なっていることができる１若しくは２個の置換基を所望により保有していてもよい。
【００５８】
この態様において、Ｒ１のためのもう一つの特別な意義は、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（２−４Ｃ）アルコキシ及び（１−３Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルコキシから選択される基であり、更に特別には、Ｒ１は、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシのような（１−４Ｃ）アルコキシから選択され、特にＲ１は、メトキシである）。
【００５９】
この態様において、Ｚのための特別な意義は、ヒドロキシ、及び（１−４Ｃ）アルコキシから選択される基である（例えばＺは、ヒドロキシ、メトキシ又はエトキシである）。
この態様において、式Ｉ中の特別な４−アニリノ基は、３−クロロ−４−フルオロアニリノ、３−ブロモ−２−フルオロアニリノ、３−クロロ−２−フルオロアニリノ、２−フルオロ−５−クロロアニリノ、３−ブロモアニリノ及び３−エチニルアニリノから選択される。更に特に、この態様において、式Ｉ中の４−アニリノ基は、３−クロロ−４−フルオロアニリノ、３−ブロモ−２−フルオロアニリノ、３−クロロ−２−フルオロアニリノ及び３−ブロモアニリノから選択される。なお更に特に、アニリノ基は、３−クロロ−２−フルオロアニリノ又は３−ブロモ−２−フルオロアニリノであり、そして特にアニリノ基は、３−クロロ−２−フルオロアニリノである。
【００６０】
本発明のもう一つの特別な態様は：
Ｒ１が、（１−４Ｃ）アルコキシであり（例えばメトキシ、エトキシ又はイソプロピルオキシ、特にＲ１はメトキシである）；
ｂは、１又は２であり；
同一又は異なっていることができるそれぞれのＲ２は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びエチニルから選択され；
Ｑ１は、アゼチジン−３−イルであり；
ａは、０又は１であり（好ましくは０）；
Ｗは、（１−３Ｃ）アルキルであり；
Ｘ１は、ＣＯであり；
Ｘ２は、式−（ＣＨＲ１２ａ）−、−（ＣＨＲ１２ａＣＨ２）−、−（ＣＨ２ＣＨＲ１２ａ）−、−（Ｃ（Ｒ１２ａ）２ＣＨ２）−、−（ＣＨ２Ｃ（Ｒ１２ａ）２）−及び−（ＣＨ２ＣＨＲ１２ｂ）−の基から選択され；
ここにおいて同一又は異なっていることができるそれぞれのＲ１２ａは、（１−４Ｃ）アルキルであり（特に（１−３Ｃ）アルキル）、
そしてここにおいて、Ｒ１２ｂは、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ及びジ−［（１−４Ｃ）アルキル］−アミノから選択され（特にＲ１２ｂは、（１−４Ｃ）アルキルアミノ及びジ−［（１−４Ｃ）アルキル］−アミノ、更に特にジ−［（１−３Ｃ）アルキル］−アミノから選択される）；
Ｚは、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（２−４Ｃ）アルコキシ及び（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルコキシから選択されるか、或いは
Ｚ−Ｘ２は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択され、これは、環の炭素原子によってＸ１に連結し、
そしてここにおいて、Ｚ内のいずれものヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ及び（２−４Ｃ）アルカノイルから選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくは二つの置換基を所望により保有していてもよく；
但し：
式Ｉ中の４−アニリノ基が、４−ブロモ−２−フルオロアニリノ又は４−クロロ−２−フルオロアニリノであり、そしてＲ１が（１−３Ｃ）アルコキシである場合、ａは、０であることを条件とする；
式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルである。
【００６１】
この態様において、Ｚのための特別な意義は、ヒドロキシ、及び（１−３Ｃ）アルコキシから選択される基である（例えばＺは、ヒドロキシ、メトキシ又はエトキシである）。
この態様において、式Ｉ中の特別な４−アニリノ基は、３−クロロ−４−フルオロアニリノ、３−ブロモ−２−フルオロアニリノ、３−クロロ−２−フルオロアニリノ、２−フルオロ−５−クロロアニリノ、３−ブロモアニリノ及び３−エチニルアニリノから選択される。更に特に、この態様において、式Ｉ中の４−アニリノ基は、３−クロロ−４−フルオロアニリノ、３−ブロモ−２−フルオロアニリノ、３−クロロ−２−フルオロアニリノ及び３−ブロモアニリノから選択される。なお更に特に、アニリノ基は３−クロロ−２−フルオロアニリノ又は３−ブロモ−２−フルオロアニリノであり、そして特にアニリノ基は、３−クロロ−２−フルオロアニリノである。
【００６２】
本発明のもう一つの特別な態様は：
Ｒ１が、（１−４Ｃ）アルコキシであり（例えばメトキシ、エトキシ又はイソプロピルオキシ、特にＲはメトキシである）；
ｂは、１又は２であり；
同一又は異なっていることができるそれぞれのＲ２は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びエチニルから選択され；
Ｑ１は、アゼチジン−３−イルであり；
ａは、０又は１であり（好ましくは０）；
Ｗは、（１−３Ｃ）アルキルであり；
Ｘ１は、ＣＯであり；
Ｘ２は、式−（ＣＨＲ１２ａ）−、−（ＣＨＲ１２ａＣＨ２）−及び−（ＣＨ２ＣＨＲ１２ａ）−の基から選択され、
ここにおいて同一又は異なっていることができるそれぞれのＲ１２ａは、（１−４Ｃ）アルキルであり（特に（１−３Ｃ）アルキル）；
Ｚは、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（２−４Ｃ）アルコキシ及び（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルコキシから選択されるか、或いは
Ｚ−Ｘ２は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択され、これは、環の炭素原子によってＸ１に連結し、
そしてここにおいて、Ｚ内のいずれものヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ及び（２−４Ｃ）アルカノイルから選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくは二つの置換基を所望により保有していてもよく；
但し：
式Ｉ中の４−アニリノ基が、４−ブロモ−２−フルオロアニリノ又は４−クロロ−２−フルオロアニリノであり、そしてＲ１が（１−３Ｃ）アルコキシである場合、ａは、０であることを条件とする；
式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルである。
【００６３】
この態様において、Ｚのための特別な意義は、ヒドロキシ、及び（１−３Ｃ）アルコキシ（例えばメトキシ又はエトキシ）から選択される。
この態様において、式Ｉ中の特別な４−アニリノ基は、３−クロロ−４−フルオロアニリノ、３−ブロモ−２−フルオロアニリノ、３−クロロ−２−フルオロアニリノ、２−フルオロ−５−クロロアニリノ、３−ブロモアニリノ及び３−エチニルアニリノから選択される。更に特に、この態様において、式Ｉの４−アニリノ基は、３−クロロ−４−フルオロアニリノ、３−ブロモ−２−フルオロアニリノ、３−クロロ−２−フルオロアニリノ及び３−ブロモアニリノから選択される。なお更に特に、アニリノ基は３−クロロ−２−フルオロアニリノ又は３−ブロモ−２−フルオロアニリノであり、そして特にアニリノ基は、３−クロロ−２−フルオロアニリノである。
【００６４】
本発明のもう一つの特別な態様は：
Ｒ１が、（１−４Ｃ）アルコキシであり（例えばメトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、特にメトキシ）；
式Ｉ中の４−アニリノ基は、３−クロロ−４−フルオロアニリノ、３−ブロモ−２−フルオロアニリノ、３−クロロ−２−フルオロアニリノ、２−フルオロ−５−クロロアニリノ、３−ブロモアニリノ及び３−エチニルアニリノから選択され；
Ｚは、ヒドロキシ又は（１−４Ｃ）アルコキシであり（特にＺは、ヒドロキシ又はメトキシである）；
Ｑ１は、アゼチジン−３−イルであり；
ａは、０又は１であり（好ましくは０）；
Ｗは、（１−３Ｃ）アルキルであり；
Ｘ１は、ＣＯであり；
Ｘ２は、式−（ＣＨＲ１２ａ）−及び−（ＣＨ２ＣＨＲ１２ｂ）−の基から選択され、
ここにおいてＲ１２ａは、（１−４Ｃ）アルキルであり（特に（１−３Ｃ）アルキル、更に特にメチル）、
そしてここにおいて、Ｒ１２ｂは、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ及びジ−［（１−４Ｃ）アルキル］−アミノから選択され（特にＲ１２ｂは、（１−３Ｃ）アルキルアミノ及びジ−［（１−３Ｃ）アルキル］−アミノ、更に特にジ−［（１−３Ｃ）アルキル］−アミノから選択され、なお更に特にＲ１２ａはメチルアミノ、そして特にジメチルアミノである）；
式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルである。
【００６５】
この態様において、式Ｉ中の特別な４−アニリノ基は、３−クロロ−４−フルオロアニリノ、３−ブロモ−２−フルオロアニリノ、３−クロロ−２−フルオロアニリノ及び３−ブロモアニリノから選択される。なお更に特に、アニリノ基は、３−クロロ−２−フルオロアニリノ又は３−ブロモ−２−フルオロアニリノであり、そして特にアニリノ基は、３−クロロ−２−フルオロアニリノである。
【００６６】
本発明のもう一つの特別な態様は：
Ｒ１が、（１−４Ｃ）アルコキシであり（例えばメトキシ、エトキシ又はイソプロピルオキシ、特にメトキシ）；
式Ｉ中の４−アニリノ基は、３−クロロ−４−フルオロアニリノ、３−ブロモ−２−フルオロアニリノ、３−クロロ−２−フルオロアニリノ、３−ブロモアニリノ及び３−エチニルアニリノから選択され；
Ｑ１は、アゼチジン−３−イルであり；
ａは、０又は１であり（好ましくは０）；
Ｗは、（１−３Ｃ）アルキルであり；
Ｘ１は、ＣＯであり；
Ｚ−Ｘ２は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択され（特にＺ−Ｘ２は、テトラヒドロフラニル又はピロリジニルである）、ここにおいてＺ−Ｘ２は、環の炭素原子によってＸ１に連結し；
そしてここにおいて、Ｚ内のいずれものヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ及びアセチルから選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくは二つの置換基を所望により保有していてもよい；
式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルである。
【００６７】
この態様において、式Ｉ中の特別な４−アニリノ基は、３−ブロモ−２−フルオロアニリノ、３−クロロ−２−フルオロアニリノ及び３−ブロモアニリノから選択される。なお更に特に、アニリノ基は、３−クロロ−２−フルオロアニリノ又は３−ブロモ−２−フルオロアニリノであり、そして特にアニリノ基は３−クロロ−２−フルオロアニリノである。
【００６８】
式Ｉの化合物のもう一つの態様は、以下の式Ｉａ：
【００６９】
【化４】
2007505871.tif 000006
【００７０】
［式中：
Ｒ１ａは、（１−３Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（２−３Ｃ）アルコキシ及び（１−３Ｃ）アルコキシ−（２−３Ｃ）アルコキシから選択され（特にＲ１ａは、メトキシである）；
Ｒ２ｂは、ブロモ又はクロロであり（特にＲ２ｂは、クロロである）；
Ｘ２ａは、式−（ＣＨＲ１２ａ）−及び−（ＣＨ２ＣＨＲ１２ｂ）−の基から選択され、
ここにおいてＲ１２ａは、（１−４Ｃ）アルキル（特に（１−３Ｃ）アルキル、更に特にメチル）であり、
そしてここにおいて、Ｒ１２ｂは、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ及びジ−［（１−４Ｃ）アルキル］−アミノから選択され（特にＲ１２ｂは、（１−３Ｃ）アルキルアミノ及びジ−［（１−３Ｃ）アルキル］−アミノ、更に特にジ−［（１−３Ｃ）アルキル］−アミノから選択され、なお更に特に、Ｒ１２ｂはメチルアミノ、そして特にジメチルアミノである）；
Ｚ１は、ヒドロキシ及び（１−４Ｃ）アルコキシから選択され、（特にＺ１は、ヒドロキシ又はメトキシである）、
或いはＺ１Ｘ２ａ基は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、及びピペリジニルから選択され、ここにおいてＺ１Ｘ２ａは、環の炭素によってカルボニル基に連結され、
そしてここにおいて、Ｚ１内のいずれものヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ及び（２−４Ｃ）アルカノイルから選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくは二つの置換基を所望により保有していてもよく、
そしてＺ１Ｘ２ａがピロリジニル又はピペリジニルである場合、ピロリジニル又はピペリジニル基は、オキソ置換基を所望により保有していてもよい；］
のキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルである。
【００７１】
この態様において、好ましくはＺ１は、ヒドロキシ及び（１−４Ｃ）アルコキシから選択される（特にＺ１は、ヒドロキシ又はメトキシ、そして特にヒドロキシである）。
この態様において、好ましくはＸ２ａは、式−（ＣＨＲ１２ａ）−の基であり、
ここにおいてＲ１２ａは、（１−４Ｃ）アルキル（特に（１−３Ｃ）アルキル、更に特にメチル）であり、
式Ｉの化合物のもう一つの態様は、以下の式Ｉｂ：
【００７２】
【化５】
2007505871.tif 000007
【００７３】
［式中：
Ｒ１ｂは、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（２−４Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルコキシから、又は以下の式：
Ｑ２−Ｘ３−
の基から選択され、
式中、Ｘ３は、Ｏであり、そしてＱ２は、アゼチジン−１−イル−（２−４Ｃ）アルキル、ピロリジン−１−イル−（２−４Ｃ）アルキル、ピペリジノ−（２−４Ｃ）アルキル、ピペラジノ−（２−４Ｃ）アルキル又はモルホリノ−（２−４Ｃ）アルキルであり；
Ｘ２ｂは、式−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨＲ１２）−、−（ＣＨＲ１２ＣＨ２）−及び−（ＣＨ２ＣＨＲ１２）−の基から選択され
ここにおいてＲ１２は、（１−３Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−３Ｃ）アルキル及び（１−３Ｃ）アルコキシ−（１−３Ｃ）アルキルから選択され；そして
Ｚ２は、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（２−３Ｃ）アルコキシ及び（１−３Ｃ）アルコキシ−（２−３Ｃ）アルコキシから選択される；］
のキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルである。
【００７４】
式Ｉｂの一つの態様において、Ｒ１ｂは、メトキシ、エトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−フルオロエトキシ、２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ及び２，２，２−トリフルオロエトキシから選択される（特にＲ１ｂは、メトキシのような（１−３Ｃ）アルコキシである）。
【００７５】
式Ｉｂのもう一つの態様において、Ｘ２ｂは、式−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−及び−（ＣＨＲ１２）−の基から選択され、ここにおいてＲ１２は、（１−３Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−３Ｃ）アルキル及び（１−３Ｃ）アルコキシ−（１−３Ｃ）アルキルから選択される（例えばＲ１２は、メチルである）。
【００７６】
式Ｉｄのもう一つの態様において、Ｘ２ｂは、式−ＣＨ２−及び−（ＣＨＲ１２）−の基から選択され、ここにおいてＲ１２は、（１−３Ｃ）アルキルである（例えばメチル）。例えばＸ２ｂは、−ＣＨ２−及び−ＣＨ（ＣＨ３）−から選択され、特にＸ２ｂは、−ＣＨ（ＣＨ３）−である。
【００７７】
式Ｉｄのもう一つの態様において、Ｚ２は、ヒドロキシ及び（１−３Ｃ）アルコキシから選択され、特にＺ２は、ヒドロキシである。
式Ｉｄのもう一つの態様において、Ｚ２−Ｘ２ｂ−基は、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル、（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル、（Ｓ）−１−メトキシエチル、（Ｒ）−１−メトキシエチルから選択される。特にＺ２−Ｘ２ｂ−基は、１−ヒドロキシエチル、更に特に（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル又は（Ｒ）−１−ヒドロキシエチルである。
【００７８】
式Ｉｄのもう一つの態様において、Ｒ１ｂは、メトキシのような（１−３Ｃ）アルコキシであり；そしてＺ２−Ｘ２ｂ−基は、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル、（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル、（Ｓ）−１−メトキシエチル、（Ｒ）−１−メトキシエチルから選択される。特にＺ２−Ｘ２ｂは、１−ヒドロキシエチル、更に特に（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル又は（Ｒ）−１−ヒドロキシエチルである。
【００７９】
本発明の特別な化合物は、例えば：
７−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）オキシ］−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン；
（２Ｓ）−１−［３−（｛４−［３−クロロ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）アゼチジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オール；
（２Ｒ）−１−［３−（｛４−［３−クロロ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）アゼチジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オール；
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−｛［（３Ｒ）−１−（メトキシアセチル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン；
２−［（３Ｒ）−３−（｛４−［３−クロロ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエタノール；
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−（｛（３Ｒ）−１−［（２−メトキシエトキシ）アセチル］ピロリジン−３−イル｝オキシ）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−（｛（３Ｒ）−１−（３−メトキシプロパノイル）ピロリジン−３−イル｝オキシ）キナゾリン−４−アミン；
３−［（３Ｒ）−３−（｛４−［３−クロロ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピロリジン−１−イル］−３−オキソプロパン−１−オール；及び
５−｛［４−（｛４−［３−クロロ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−オン；
から選択される式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルである。
【００８０】
本発明の特別な態様において、本明細書中に記載された式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルは、化学的に関連する化合物の調製に適用可能であることが知られているいずれもの方法によって調製することができる。適した方法は、例えば、ＷＯ９４／２７９６５、ＷＯ９５／０３２８３、ＷＯ９６／３３９７７、ＷＯ９６／３３９７８、ＷＯ９６／３３９７９、ＷＯ９６／３３９８０、ＷＯ９６／３３９８１、ＷＯ９７／３００３４、ＷＯ９７／３８９９４、ＷＯ０１／６６０９９、ＵＳ５，２５２，５８６、ＥＰ  ５２０  ７２２、ＥＰ  ５６６  ２２６、ＥＰ  ６０２  ８５１及びＥＰ  ６３５  ５０７中に例示されているものを含む。このような方法は、式Ｉのキナゾリン誘導体を調製するために使用された場合、本発明の更なる特徴として提供され、そして以下の代表的方法の変形によって例示され、これらにおいて、他に記述されない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｑ１、Ｗ、ａ、ｂ及びＺは、本明細書中で先に定義された意味のいずれかを有する。必要な出発物質は、有機化学の標準的な手順によって得ることができる。このような出発物質の調製は、以下の代表的な方法の変形に関して、そして付属する実施例内で記載される。別の方法として、必要な出発物質は、有機化学者の通常の技術内である例示されたものと類似の手順によって得ることが可能である。
【００８１】
方法（ａ）：
Ｘ１がＣＯである式Ｉの化合物の調製のために、都合よくは適した塩基の存在中の、Ｒ１、Ｒ２、Ｗ、ａ、ｂ及びＱ１が、いずれもの官能基が必要な場合保護されていること以外は、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する以下の式ＩＩ：
【００８２】
【化６】
2007505871.tif 000008
【００８３】
のキナゾリン又はその塩の、Ｚ及びＸ２が、いずれもの官能基が必要な場合保護されていること以外は、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する以下の式ＩＩＩ：
Ｚ−Ｘ２−ＣＯＯＨ
ＩＩＩ
の酸、又はその反応性の誘導体とのカップリング；
或いは
方法（ｂ）  都合よくは適した塩基の存在中の、本明細書中で先に方法（ａ）に関して定義したとおりの式ＩＩのキナゾリン、又はその塩の、Ｌ１が置換可能な基であり、そしてＺ、Ｘ１及びＸ２が、いずれもの官能基が必要な場合保護されていること以外は、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する以下の式ＩＶ：
Ｚ−Ｘ２−Ｘ１−Ｌ１
ＩＶ
の化合物との反応；
或いは
方法（ｃ）  Ｚが窒素によってＸ２に連結している式Ｉのキナゾリン誘導体の調製のために、都合よくは適した塩基の存在中の、Ｌ２が置換可能な基であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｗ、Ｘ１、Ｘ２、ａ、ｂ及びＱ１が、いずれもの官能基が必要な場合保護されていること以外は、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する以下の式Ｖ：
【００８４】
【化７】
2007505871.tif 000009
【００８５】
の化合物の、Ｚが、いずれもの官能基が必要な場合保護されていること以外は、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する式ＺＨの化合物との反応；或いは
方法（ｄ）
モノ−又はジ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ基を保持するキナゾリン誘導体の調製のために、Ｎ−Ｈ基を含有する式Ｉの対応するキナゾリン誘導体の、ホルムアルデヒド又は（２−６Ｃ）アルカノールアルデヒド（例えばアセトアルデヒド又はプロピオンアルデヒド）を使用する還元的アミノ化；或いは
方法（ｅ）
Ｒ１がヒドロキシである式Ｉのキナゾリン誘導体の製造のために、Ｒ１が（１−６Ｃ）アルコキシ基である式Ｉのキナゾリン誘導体の開裂；或いは
方法（ｆ）
Ｒ１が酸素原子によってキナゾリン環に連結している式Ｉのキナゾリン誘導体の製造のために、Ｒ２、Ｗ、Ｘ１、Ｘ２、Ｚ、ａ、ｂ及びＱ１が、いずれもの官能基が必要な場合保護されていること以外は、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する以下の式ＶＩ：
【００８６】
【化８】
2007505871.tif 000010
【００８７】
の化合物の、Ｒ１’Ｏ基が、いずれもの官能基が必要な場合保護されていること以外は、Ｒ１のために本明細書中で定義したとおりの酸素で連結された基の一つ（例えば（１−６Ｃ）アルコキシ又はＱ２−Ｏ−）である式Ｒ１’ＯＨの化合物とのカップリングによって；
そしてその後、必要な場合（いずれの順序でも）：
（ｉ）式Ｉのキナゾリン誘導体を、もう一つの式Ｉのキナゾリン誘導体に転換する；
（ｉｉ）存在するいずれもの保護基を、慣用的な手段によって除去する；及び
（ｉｉｉ）医薬的に受容可能な塩、又は医薬的に受容可能なエステルを形成する。
【００８８】
上記の反応に対する具体的な条件は以下のとおりである：
方法（ａ）に対する条件
カップリング反応は、都合よくは、カルボジイミドのような適したカップリング剤、又はウロニウムカップリング剤のような適したペプチドカップリング剤、例えばヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）若しくはテトラフルオロホウ酸Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＴＢＴＵ）；或いはジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカルボジイミドの存在中で、所望によりジメチルアミノピリジン又は４−ピロリジノピリジンのような触媒の存在中で行われる。
【００８９】
カップリング反応は、都合よくは適した塩基の存在中で行われる。適した塩基は、例えば、例えばピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジ−イソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン又はジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンのような有機アミン塩基、或いは、例えばアルカリ又はアルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム又は炭酸カルシウムである。
【００９０】
反応は、都合よくは適した不活性溶媒又は希釈剤、例えば酢酸エチルのようなエステル、塩化メチレン、クロロホルム又は四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族溶媒、或いはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン又はジメチルスルホキシドのような双極性非プロトン性溶媒の存在中で行われる。反応は、都合よくは、例えば０ないし１２０℃の範囲の温度、都合よくは周囲温度、又はその近辺で行われる。
【００９１】
式ＩＩＩの酸の“反応性誘導体”の用語によって、式ＩＩのキナゾリンと反応して、対応するアミドを与えるものであるカルボン酸誘導体を意味する。式ＩＩＩのカルボン酸の適した反応性誘導体は、例えばアシルハロゲン化物、例えば酸及び無機酸の塩化物、例えば塩化チオニルの反応によって形成されるアシル塩化物；混合酸無水物、例えば酸及びクロロギ酸イソブチルのようなクロロギ酸塩の反応によって形成される酸無水物；活性なエステル、例えば酸及びペンタフルオロフェノール、又はＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールのようなフェノールの反応によって形成されるエステル；或いはアシルアジ化物、例えば酸及びジフェニルホスホリルアジドのようなアジ化物の反応によって形成されるアジ化物；アシルシアン化物、例えば酸及びシアン化ジエチルホスホリルのようなシアン化物の反応によって形成されるシアン化物である。カルボン酸のこのような反応性誘導体のアミン（式ＩＩの化合物のような）との反応は、当技術において公知であり、例えばこれらは、先に記載したもののような塩基の存在中で、そして先に記載したもののような適した溶媒中で反応させることができる。反応は、都合よくは先に記載したような温度で行うことができる。
【００９２】
方法（ａ）のための出発物質の調製
式ＩＩのキナゾリンは、慣用的な手順によって、例えば以下の反応スキーム１：
【００９３】
【化９】
2007505871.tif 000011
【００９４】
中に例示したように得ることができ、
ここにおいてＲ１、Ｒ２、Ｑ１、Ｗ、ａ及びｂは、いずれもの官能基が必要な場合保護され、そしてその後、存在するいずれもの保護基が慣用的な手段によって除去されること以外は、本明細書中で先に定義したとおりであり、Ｐｇは、適したヒドロキシ保護基であり、Ｐｇ１は、適したアミノ保護基であり、そしてＬ３は、置換可能な基である。
【００９５】
反応スキーム１の条件
工程（ｉ）：  Ｐｇによって表される適したヒドロキシ保護基は、当技術において公知であり、そして本明細書中で記述したもの、例えばアセチルのような低級アルカノイル基、又はベンジル基を含む。
【００９６】
適した置換可能な基Ｌ３は、例えばハロゲノ（特にクロロ）、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホニルオキシ又はアリールスルホニルオキシ基、例えばクロロ、ブロモ、メトキシ、フェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ、メチルチオ、メタンスルホニル、メタンスルホニルオキシ又はトルエン−４−スルホニルオキシ基である。特別な置換可能な基Ｌ３は、クロロである。
【００９７】
反応は、都合よくは酸の存在中で行われる。適した酸は、例えば塩化水素ガス（都合よくはジエチルエーテル又はジオキサンのような適した溶媒中に溶解される）又は塩酸を含む。
【００９８】
別の方法として、Ｌ３がハロゲノ（例えばクロロ）である式ＩＩａのキナゾリン誘導体は、アニリンと酸又は塩基の非存在中で反応させることができる。この反応において、ハロゲノ脱離基Ｌ３の置換は、ｉｎ−ｓｉｔｕの酸ＨＬ３の形成及び反応の自己触媒となる。
【００９９】
別の方法として、式ＩＩａのキナゾリンのアニリンとの反応は、適した塩基の存在中で行うことができる。適した塩基は、例えば、例えばピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジ−イソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン又はジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンのような有機アミン塩基、或いは、アルカリ又はアルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム又は炭酸カルシウム、或いはアルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム、フッ化セシウムのようなアルカリ金属フッ化物、或いはナトリウムヘキサメチルジシラジドのようなアルカリ金属ジシラジドである。
【０１００】
上記の反応は、都合よくは適した不活性溶媒又は希釈剤、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール又は酢酸エチルのようなアルコール又はエステル、塩化メチレン、クロロホルム又は四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族溶媒、或いはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、ジメチルスルホキシド又はアセトニトリルのような双極性非プロトン性溶媒の存在中で行われる。上記の反応は、都合よくは、例えば０ないし２５０℃の範囲の温度で、都合よくは４０ないし８０℃の範囲で、或いは好ましくは使用される場合溶媒の還流温度で、又はその近辺で行われる。
【０１０１】
アニリン及び式ＩＩａの化合物は、商業的に入手可能であるか、又は慣用的方法を使用して調製することができる。
【０１０２】
工程（ｉｉ）：
公知の方法を使用する脱保護。例えばＰｇがベンジル基である場合、これは、トリフルオロ酢酸のような適した酸で式ＩＩｂの化合物を処理することによって除去することができる。別の方法として、ベンジル保護基は、金属で触媒された水素化によって、例えば炭素上のパラジウム触媒の存在中の水素化によって除去することができる。同様に、Ｐｇがアセチルのような低級アルカノイル基である場合、これは、塩基性の条件下の加水分解によって、例えばアンモニア、都合よくはメタノール性アンモニア溶液として使用して除去することができる。
【０１０３】
工程（ｉｉｉａ）：
適したアミノ保護基Ｐｇ２は、公知であり、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）基である。
【０１０４】
Ｌ４は、例えばハロゲノ（特にクロロ又はブロモ）、又はアルキルスルホニルオキシ（特にメタンスルホニルオキシ）或いはアリールスルホニルオキシ（特にトルエン−４−スルホニルオキシ又は４−ニトロフェニルスルホニルオキシ）基のようなＬ２に関して先に記載したような、適した置換可能な基である。
【０１０５】
式ＩＩｃの化合物の、式ＩＩｄの化合物との反応は、都合よくは適した塩基の存在中で行われる。適した塩基は、フッ化セシウム又は炭酸カリウムのような工程（ｉ）に関して先に記載したものを含む。反応は、都合よくは適した不活性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、ジメチルスルホキシド又はアセトニトリルのような双極性非プロトン性溶媒の存在中で行われる。上記の反応は、都合よくは例えば０ないし２５０℃の範囲の温度、都合よくは４０ないし８０℃の範囲、或いは、好ましくは使用される場合溶媒の還流温度で又はその近辺で行われる。
【０１０６】
工程（ｉｉｉｂ）：
工程（ｉｉｉａ）に対する別の方法は、式ＩＩｃの化合物の、式ＩＩｅのアルコールとの、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕカップリング反応を使用するカップリングである。適したＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件は、公知であり、そして例えば、適した第三ホスフィン及びジ−アルキルアゾジカルボン酸塩の存在中の、ＴＨＦ、又は適当にはジクロロメタンのような有機溶媒中の、そして０℃ないし１００℃、例えば０℃ないし６０℃の温度範囲における、しかし適当には周囲温度又はその近辺での反応を含む。適した第三ホスフィンは、例えばトリ−ｎ−ブチルホスフィン又は特にトリ−フェニルホスフィンを含む。適したジ−アルキルアゾジカルボン酸塩は、例えばアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）又は適当にはアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（ＤＴＡＤ）を含む。Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応の詳細は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔｓ．，３１，６９９，（１９９０）；Ｔｈｅ  Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ，Ｄ．Ｌ．Ｈｕｇｈｅｓ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，１９９２，Ｖｏｌ．４２，３３５−６５６及びＰｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ，Ｄ．Ｌ．Ｈｕｇｈｅｓ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，１９９６，Ｖｏｌ．２８，１２７−１６４中に含まれている。
【０１０７】
式ＩＩｄ及びＩＩｅの化合物は、商業的に入手可能であるか、又は慣用的な方法を使用して調製することができる。
【０１０８】
工程（ｉｖ）：
アミノ保護基Ｐｇ１の公知の方法を使用する除去。例えばＰｇ１がＢＯＣ基である場合、トリフルオロ酢酸又は塩酸のような適した酸による処理による。
【０１０９】
反応スキーム１に示したものに対する別の経路において、工程（ｉ）のアニリンを、式ＩＩａの化合物の保護されていない変種（即ちＰｇは水素である）と反応させて、式ＩＩｃの化合物を直接得ることができる。
【０１１０】
式ＩＩの化合物は、更に以下の反応スキーム２：
【０１１１】
【化１０】
2007505871.tif 000012
【０１１２】
によって調製することもでき、
ここにおいてＲ１、Ｒ２、Ｑ１、Ｗ、ａ、ｂ、Ｌ３及びＰｇ１は、いずれもの官能基が必要な場合保護され、そしてその後、存在するいずれもの保護基が慣用的な手段によって除去されること以外は、本明細書中で先に定義したとおりである。
【０１１３】
反応スキーム２の条件
工程（ｉ）：
反応スキーム１の工程（ｉｉｉｂ）に関して先に記載したようなＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下のカップリング。
【０１１４】
工程（ｉｉ）：
反応は、都合よくは酸の存在中で行われる。適した酸は、例えば塩化水素ガス（都合よくはジエチルエーテル又はジオキサンのような溶媒中に溶解される）又は塩酸を含む。反応は、都合よくは、例えば反応スキーム１において記載したような適した不活性溶媒中で行われる。都合よくは、保護基Ｐｇ１は、例えばＰｇ１がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである場合、アニリンのカップリング反応中の酸性の条件の結果として、ｉｎ−ｓｉｔｕで除去される。別の方法として、保護基は、反応に続いて、慣用的な方法を使用して除去することができる。
【０１１５】
式ＩＩｇのキナゾリンは、商業的に入手可能であるか、又は慣用的な方法を使用して調製することができる。
Ｒ１がヘテロシクリル−（２−６Ｃ）アルコキシであり、ヘテロシクリル基が（２−６Ｃ）アルコキシ基に窒素連結している式ＩＩのキナゾリン誘導体は、以下の反応スキーム３：
【０１１６】
【化１１】
2007505871.tif 000013
【０１１７】
によって調製することができ、
ここにおいてＲ１、Ｒ２、Ｑ１、Ｗ、Ｘ２、Ｌ１、Ｌ２、ａ、ｂ及びＰｇ１は、いずれもの官能基が必要な場合保護され、Ｘ３’が（２−６Ｃ）−アルキレンであり、そしてＱ２がＮＨの環の基を含有するヘテロシクリル基であり、そしてその後、存在するいずれもの保護基が慣用的な手段によって除去される以外は、本明細書中で先に定義したとおりである。
【０１１８】
工程（ｉ）：  Ｌ１及びＬ２は、方法（ｂ）に関して定義したとおりの置換可能な基、例えばクロロのようなハロゲノである。式ＩＩｊの化合物との反応は、本明細書中に記載された方法（ｂ）において使用されたものと類似の条件下で行うことができる。
【０１１９】
式ＩＩｊの化合物は、例えば２，３−ジ−ハロアニリンを保持する式ＩＩｊの化合物を与える、ＷＯ０３／０８２８３１に記載されているような標準的な方法を使用して調製することができる。類似の方法を、４−クロロ−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリンを適当なアニリンとカップリングすることによって式ＩＩｊの化合物を調製するために使用することができる。
【０１２０】
工程（ｉｉ）：  本明細書中に記載された方法（ｂ）と類似の条件。
工程（ｉｉｉ）：  このような反応のための標準的条件下の、例えば式ＩＩｍの化合物の、塩酸ピリジニウムによる高温、例えば６０ないし１８０℃、都合よくは約１７０℃における処理によるメトキシ基の開裂。
【０１２１】
工程（ｉｖ）：  反応スキーム１の工程（ｉｉｉｂ）に関して先に記載したようなＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下のカップリング。
工程（ｖ）：  例えばＰｇ１がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである場合、式（ＩＩｏ）の化合物をトリフルオロ酢酸のような適した酸で処理することによる、アミン保護基Ｐｇ１を除去するための脱保護。
【０１２２】
方法（ｂ）に対する反応条件
適した置換可能な基Ｌ１は、例えばクロロのようなハロゲノを含む。
反応は、都合よくは適した塩基の存在中で、例えば、都合よくは適した塩基、例えば、例えばピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジ−イソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン又はジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンのような有機アミン塩基、或いは、例えばアルカリ又はアルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、又はアルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム、或いはナトリウムヘキサメチルジシラジドのようなアルカリ金属ジシラジドの存在中で行われる。
【０１２３】
反応は、都合よくは適した不活性溶媒又は希釈剤、例えば塩化メチレン、クロロホルム又は四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族溶媒、或いはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン又はジメチルスルホキシドのような双極性非プロトン性溶媒の存在中で行われる。
【０１２４】
反応は、適当には０℃ないし３０℃の温度で、都合よくは周囲温度で行われる。
Ｚがヒドロキシである場合、ヒドロキシ基は、都合よくは式ＩＩの化合物との反応中保護される。適した保護基は公知であり、例えばアセチルのようなアルカノイル基である。保護基は、式ＩＩの化合物との反応に続いて、慣用的な手段、例えば水酸化ナトリウムのような適した塩基の存在中のアルカリ加水分解によって除去することができる。
【０１２５】
式ＩＶの化合物は、商業的に入手可能な化合物であるか、又はこれらは、文献中で既知であるか、或いは当技術において既知の標準的方法によって調製することができる。
【０１２６】
方法（ｃ）に対する反応条件
Ｌ２によって表される適した置換可能な基は、例えばハロゲノ又はスルホニルオキシ基、例えばクロロ、ブロモ、メチルスルホニルオキシ又はトルエン−４−スルホニルオキシ基を含む。特別なＬ２基は、クロロである。
【０１２７】
反応は、都合よくは適した塩基、例えば方法（ｂ）に関して記載された塩基の存在中で行われる。
反応は、都合よくは適した不活性溶媒又は希釈剤、例えば塩化メチレン、クロロホルム又は四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンのようなエーテル、酢酸エチルのようなエステル、トルエンのような芳香族溶媒、或いはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン又はジメチルスルホキシドのような双極性非プロトン性溶媒の存在中で行われる。
反応は、適当には０℃ないし８０℃の温度、都合よくは周囲温度で行われる。
【０１２８】
方法（ｃ）のための出発物質の調製
出発物質として使用される式Ｖの化合物は、例えば、都合よくは適した塩基の存在中で、方法（ａ）に関して本明細書中で先に定義したとおりの式ＩＩのキナゾリン、又はその塩を、Ｘ１及びＸ２が本明細書中で先に定義したとおりであり、そしてＬ２及びＬ５が適した置換可能な基であり、但しＬ５がＬ２より不安定であることを条件とする以下の式Ｖａ：
Ｌ２−Ｘ２−Ｘ１−Ｌ５
Ｖａ
の化合物と反応させることによって調製することができる。
【０１２９】
Ｌ２及びＬ５によって表される適した置換可能な基は、例えばクロロのようなハロゲノを含む。
反応は、都合よくは適した塩基の存在中で、そして式Ｖのキナゾリンの式ＺＨの化合物との反応のために上記で定義したような、適した不活性溶媒又は希釈剤中で行われる。
【０１３０】
式ＺＨの化合物及びＶａは、商業的に入手可能な化合物であるか、又はこれらは文献中で既知であるか、或いはこれらは、当技術において既知の標準的方法によって調製することができる。
【０１３１】
都合よくは、方法（ｃ）の一つの態様において、式Ｉのキナゾリンは、式ＩＩのキナゾリンから、式ＩＩのキナゾリンを、式Ｖａの化合物と反応させ、そして次いで得られた生成物を、式Ｖの化合物を単離することなく、直接式ＺＨの化合物と反応させることによって調製することができる。この反応は、式Ｉのキナゾリンを、式ＩＩのキナゾリンから出発して単一の反応容器中で調製することを可能にする。
【０１３２】
方法（ｄ）に対する反応条件
方法（ｄ）は、式Ｉのキナゾリン誘導体中のＮＨ基をアルキル化するために、例えばＺがアミノ又は（１−６Ｃ）アルキルアミノである場合、或いはＺ−Ｘ２基がアミノ又は（１−６Ｃ）アルキルアミノ置換基を保持する場合に使用することができる。適した還元的アミノ化条件は、当技術において公知である。例えば、Ｎ−メチル基を含有する式Ｉのキナゾリン誘導体の製造のために、Ｎ−Ｈ基を含有する対応する化合物を、ホルムアルデヒドと適した還元剤の存在中で反応させることができる。適した還元剤は、例えば水素化物還元剤、例えばギ酸、水素化アルミニウムリチウムのようなアルカリ金属アルミニウム水素化物、又は、適当には水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリエチルホウ素ナトリウム、水素化トリメトキシホウ素ナトリウム及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムのようなアルカリ金属ホウ素水素化物である。反応は、都合よくは適した不活性溶媒又は希釈剤、例えば水素化アルミニウムリチウムのような更に強力な還元剤に対してはテトラヒドロフラン及びジエチルエーテル、そして、例えば水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム及び水素化シアノホウ素ナトリウムのようなより強力でない還元剤に対しては塩化メチレン又はメタノール及びエタノールのようなプロトン性溶媒中で行われる。反応は、適当には塩化水素又は酢酸のような適した酸の存在中の酸性の条件下で行われ、反応中のｐＨを所望する水準に維持するために、緩衝液を更に使用することもできる。還元剤がギ酸である場合、反応は、都合よくはギ酸の水溶液を使用して行われる。反応は、例えば０ないし５０℃のような−１０℃ないし１００℃の範囲の温度で、都合よくは周囲温度で又はその近辺で行われる。
【０１３３】
ＮＨ基を含有する式Ｉのキナゾリン誘導体（例えばＺがアミノ、又は（１−６Ｃ）アルキルアミノである場合）は、本明細書中で先に記載した方法の一つを使用して調製することができる。例えば式ＩＩの化合物の、適した、所望により保護されていてもよいアミノ酸との方法（ａ）を使用するカップリング、それに続くいずれもの保護基の除去による。
【０１３４】
方法（ｅ）に対する反応条件
開裂反応は、このような転換のために知られた多くの手順のいずれかによって行うことができる。特に適した開裂反応は、Ｒ１が（１−６Ｃ）アルコキシ基である式Ｉのキナゾリン誘導体の、ヨウ化リチウムのようなアルカリ金属ハロゲン化物による、２，４，６−コリジン（２，４，６−トリメチルピリジン）の存在中の処理である。本出願人等は、２，４，６−コリジンの使用が、キナゾリン環上のＣ６位における（１−６Ｃ）アルコキシ基の選択的開裂を与えることを見出した。この反応は、本明細書中で先に定義したような適した不活性溶媒又は希釈剤の存在中で行うことができる。然しながら、都合よくは反応は、２，４，６−コリジンのみを使用して、更なる溶媒／希釈剤を必要とせずに行うことができる。反応は、適当には例えば１０ないし１７０℃の範囲、好ましくは高温、例えば１２０ないし１７０℃、例えば概略１３０℃の温度で行われる。
【０１３５】
方法（ｆ）に対する反応条件
カップリング反応は、都合よくは反応スキーム１の工程（ｉｉｉｂ）に関して先に記載したようなＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下で行われる。
【０１３６】
方法（ｆ）のための出発物質の調製
出発物質として使用される式ＶＩの化合物は、例えば、Ｒ１が例えばメトキシである式Ｉのキナゾリン誘導体の、本明細書中で先に記載した方法（ｅ）を使用する開裂によって調製することができる。別の方法として、式ＶＩの化合物は、慣用的な手順を使用して調製することができる。例えば、Ｘ１がＣＯである場合、式ＶＩの化合物は、以下の反応スキーム４：
【０１３７】
【化１２】
2007505871.tif 000014
【０１３８】
に例示する方法を使用して調製することができ、ここにおいてＲ１、Ｒ２、Ｑ１、Ｗ、Ｘ２、ａ、ｂ、Ｐｇ及びＰｇ１は、いずれもの官能基が必要な場合保護され、そしてその後、存在するいずれもの保護基が慣用的な手段によって除去されること以外は、本明細書中で先に定義したとおりである。
【０１３９】
反応スキーム４の条件
工程（ｉ）：  反応スキーム３の工程（ｉｉｉ）に記載したものと類似の条件下のメトキシ基の開裂。
工程（ｉｉ）：  Ｐｇは、本明細書中で先に定義したような適したヒドロキシ保護基、例えばアセチルのようなアルカノイルである。Ｐｇ基は、標準的な条件下で、例えば式ＶＩｂの化合物を無水酢酸と反応させることによって導入することができる。
【０１４０】
工程（ｉｉｉ）：  反応スキーム１の工程（ｉｉｉｂ）に関して先に記載したようなＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下のカップリング。
工程（ｉｖ）：  保護基Ｐｇを除去するための脱保護。例えばＰｇがアセチルである場合、アルコール中のアルカリ、例えばメタノール性アンモニア溶液を使用。
【０１４１】
工程（ｖ）：  アミン保護基Ｐｇ１を除去するための脱保護、例えばＰｇ１がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである場合、式（ＶＩｄ）の化合物をトリフルオロ酢酸のような適した酸で処理することによる。
工程（ｖｉ）：  方法（ａ）のために先に記載した方法を使用する、酸Ｚ−Ｘ２−ＣＯＯＨとのカップリング。
【０１４２】
式Ｉのキナゾリン誘導体は、上記の方法から遊離塩基の形態で得ることができ、又は別の方法として、これは、塩、酸付加塩の形態で得ることができる。式Ｉの化合物の塩から遊離塩基を得ることが所望される場合、塩を、適した塩基、例えばアルカリ又はアルカリ土類金属炭酸塩或いは水酸化物、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムで、或いはアンモニアによる処理、例えばメタノール中の７Ｎアンモニアのようなメタノール性アンモニアを使用することによって処理することができる。
【０１４３】
上記の方法において使用される保護基は、一般的に文献に記載された、或いは当業者にとって当該基の保護のために適当であるとして知られた基のいずれからも選択することができ、そして慣用的な方法で導入することができる。保護基は、文献に記載された、又は当業者にとって当該保護基の除去のために適当であるとして知られたいずれもの都合のよい方法によって除去することができ、このような方法は、分子中の他の場所の基の最小の妨害を伴って保護基の除去が行われるように選択される。
【０１４４】
保護基の具体的な例が、便宜のために以下に与えられ、ここにおいて、例えば低級アルキル中のような“低級”は、これが適用された基が、好ましくは１−４個の炭素原子を有することを意味する。これらの例が、網羅的でないことは理解されるものである。保護基の除去のための方法の具体的な例が以下で与えられた場合、これらは同様に、網羅的ではない。具体的に記述されていない保護基の使用及び脱保護の方法は、もちろん本発明の範囲内である。
【０１４５】
カルボキシ保護基は、エステルを形成する脂肪族又は芳香脂肪族アルコールの、或いはエステルを形成するシラノールの残基であることができる（前記のアルコール又はシラノールは、好ましくは１−２０個の炭素原子を含有する）。カルボキシ保護基の例は、直鎖又は分枝鎖の（１−１２Ｃ）アルキル基（例えばイソプロピル、及びｔｅｒｔ−ブチル）；低級アルコキシ−低級アルキル基（例えばメトキシメチル、エトキシメチル及びイソブトキシメチル）；低級アシルオキシ−低級アルキル基（例えばアセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル及びピバロイルオキシメチル）；低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルキル基（例えば１−メトキシカルボニルオキシエチル及び１−エトキシカルボニルオキシエチル）；アリール−低級アルキル基（例えばベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、ベンズヒドリル及びフタリジル）；トリ（低級アルキル）シリル基（例えばトリメチルシリル及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）；トリ（低級アルキル）シリル−低級アルキル基（例えばトリメチルシリルエチル）；及び（２−６Ｃ）アルケニル基（例えばアリル）を含む。カルボキシル保護基の除去のために特に適当な方法は、例えば酸、塩基、金属又は酵素的に触媒された開裂を含む。
【０１４６】
ヒドロキシ保護基の例は、低級アルキル基（例えばｔｅｒｔ−ブチル）、低級アルケニル基（例えばアリル）；低級アルカノイル基（例えばアセチル）；低級アルコキシカルボニル基（例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル基（例えばアリルオキシカルボニル）；アリール−低級アルコキシカルボニル基（例えばベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル及び４−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリ（低級アルキル）シリル（例えばトリメチルシリル及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）及びアリール−低級アルキル（例えばベンジル）基を含む。
【０１４７】
アミノ保護基の例は、ホルミル、アリール−低級アルキル基（例えばベンジル及び置換されたベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジル及び２，４−ジメトキシベンジル、並びにトリフェニルメチル）；ジ−４−アニシルメチル及びフリルメチル基；低級アルコキシカルボニル（例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル（例えばアリルオキシカルボニル）；アリール−低級アルコキシカルボニル基（例えばベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル及び４−ニトロベンジルオキシカルボニル）；低級アルカノイルオキシアルキル基（例えばピバロイルオキシメチル）；トリアルキルシリル（例えばトリメチルシリル及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）；アルキリデン（例えばメチリデン）並びにベンジリデン及び置換されたベンジリデン基を含む。
【０１４８】
ヒドロキシ及びアミノ保護基の除去のために適当な方法は、例えば、２−ニトロベンジルオキシカルボニルのような基に対する、酸、塩基、金属又は酵素的に触媒された加水分解、ベンジルのような基に対する水素化、及び２−ニトロベンジルオキシカルボニルのような基に対する光分解を含む。例えばｔｅｒｔブトキシカルボニル保護基は、トリフルオロ昨酸を使用する酸で触媒された加水分解によってアミノ基から除去することができる。
【０１４９】
読者は、反応条件及び試薬に対する一般的指針に対して、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓによって１９９２に刊行されたＪ．ＭａｒｃｈによるＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎを、そして保護基に対する一般的指針に対して、これもＪｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓによって刊行されたＴ．Ｇｒｅｅｎ等によるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎを参照されたい。
【０１５０】
本発明の化合物中の各種の環の置換基のあるものが、標準的な芳香族置換反応によって導入され、或いは先に記述した方法に先立つ又は直後のいずれかの慣用的な官能基修飾によって生成することができ、そしてこのようなものは本発明の方法の側面に含まれることは認識されるものである。このような反応及び修飾は、例えば芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化及び置換基の酸化を含む。このような手順のための試薬及び反応条件は、化学技術において公知である。芳香族置換反応の特別な例は、濃硝酸を使用するニトロ基の導入、例えばアシルハロゲン化物及びルイス酸（三塩化アルミニウムのような）を使用するフリーデルクラフツ条件下のアシル基の導入；アルキルハロゲン化物及びルイス酸（三塩化アルミニウムのような）を使用するフリーデルクラフツ条件下のアルキル基の導入；及びハロゲノ基の導入を含む。
【０１５１】
式Ｉのキナゾリン誘導体の医薬的に受容可能な塩、例えば酸付加塩が必要な場合、これは、例えば前記のキナゾリン誘導体の、適した酸との慣用的な手順による反応によって得ることができる。
【０１５２】
式Ｉのキナゾリン誘導体の医薬的に受容可能なエステルが必要な場合、これは、例えば前記のキナゾリン誘導体の、適した酸又はアルコールとの、医薬的に受容可能なエステルの定義に関して本明細書中に記載されたような慣用的な手順を使用する反応によって得ることができる。
【０１５３】
本明細書中で先に記述したように、本発明による化合物のいくつかは、一つ又はそれより多いキラル中心を含有することができ、そして従って立体異性体として存在することができる（例えばＱ１がピロリジン−３−イルである場合）。立体異性体は、慣用的な技術、例えばクロマトグラフィー又は分別結晶化を使用して分離することができる。鏡像異性体は、例えば分別結晶化、分割又はＨＰＬＣによるラセミ体の分離によって単離することができる。ジアステレオ異性体は、ジアステレオ異性体の異なった物理的特性の効力による分離によって、例えば分別結晶化、ＨＰＬＣ又はフラッシュクロマトグラフィーによって単離することができる。別の方法として、特別な立体異性体は、キラルな出発物質からラセミ化又はエピマー化を起こさないものである条件下のキラル合成によって、或いはキラル試薬による誘導によって製造することができる。特定の立体異性体が単離される場合、これは、他の立体異性体を実質的に含まずに、例えば２０％より少ない、特に１０％より少ない、そして更に特に５重量％より少ない他の立体異性体を含有して適当に単離される。
【０１５４】
式Ｉのキナゾリン誘導体の調製に関する上記の段落において、表現“不活性溶媒”は、出発物質、試薬、中間体又は生成物と、所望する生成物の収率に不都合に影響するような方法で反応しない溶媒を指す。
【０１５５】
当業者は、本発明の化合物を、別の、及びある場合には更に好都合な方法で得るために、本明細書中で先に記述した個々の方法の工程を異なった順序で行うことができ、及び／又は個々の反応を全体の経路の異なった段階で行うことができることを認識するものである（即ち化学的転換を、特定の反応に、本明細書中で先に関連したものとは異なった中間体に対して行うことができる）。
【０１５６】
先に記載した方法の中で使用されるある種の中間体は新規であり、そして本発明の更なる特徴を形成する。本発明の更なる側面によれば、本明細書中で先に定義したとおりの：
ａが、２であり；
同一又は異なっていることができるそれぞれのＲ２が、ハロゲノ（特にフルオロ又はクロロから選択される）であり、そしてここにおいて、一つのＲ２基はアニリン環のオルト（２−）及びメタ（３−）位に位置し；そして
Ｑ１が、１個の窒素異種原子を含有し、そして所望によりＯ、Ｓ及びＮから選択される１又は２個の更なる異種原子を保有していてもよい、４、５、６若しくは７員の飽和又は部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリル基であり、そしてこの環は、環の炭素によって式Ｉ中の酸素原子に連結し、但し、前記のヘテロシクリル基がピペリジニルではないことを条件とする；
式ＩＩのキナゾリン誘導体、又はその塩が提供される。式ＩＩの特別な化合物は、アニリノ基が、３−クロロ−２−フルオロアニリノ又は３−ブロモ−２−フルオロアニリノであり、更に特にアニリノ基は、３−クロロ−２−フルオロアニリノである式ＩＩの化合物である。式ＩＩの化合物、又はその塩の一つの態様において、Ｒ１は、（１−４Ｃ）アルコキシであり；Ｑ１は、アゼチジニル及びピロリジニルから選択され、そして式ＩＩ中の酸素原子に炭素連結し（好ましくはＱ１はピロリジン−３−イル又はアゼチジン−３−イルであり、更に好ましくはＱ１はアゼチジン−３−イルである）；ａは、０又は１であり；存在する場合Ｗは、Ｑ１中の環の炭素原子上にあり、そして（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ及び（１−４Ｃ）アルコキシから選択され（好ましくはＷは０である）；そして式ＩＩ中のアニリノ基は、３−クロロ−２−フルオロアニリノ又は３−ブロモ−２−フルオロアニリノであり、更に特にアニリノ基は、３−クロロ−２−フルオロアニリノである。式ＩＩの中間体は、中間体の塩の形態であることができる。このような塩は、医薬的に受容可能である必要はない。例えばこれは、例えばこのような塩が式Ｉの化合物の製造において有用である場合、医薬的に受容不可能な塩の形成における中間体を調製し形成するために有用であることができる。好ましくは、式ＩＩの化合物の塩は、式Ｉのキナゾリン誘導体に関して本明細書中で先に定義したように医薬的に受容可能な塩である。
【０１５７】
生物学的アッセイ
化合物の阻害活性を、異種移植研究でこれらのｉｎ  ｖｉｖｏの活性を評価する前に、非細胞ベースのタンパク質チロシンキナーゼアッセイ、並びに細胞ベースの増殖アッセイで評価した。
【０１５８】
ａ）タンパク質チロシンキナーゼリン酸化アッセイ
この試験は、ＥＧＦＲ、ｅｒｂＢ２又はｅｒｂＢ４チロシンキナーゼ酵素による、ポリペプチド基質を含有するチロシンのリン酸化を阻害する試験化合物の能力を測定する。
【０１５９】
ＥＧＦＲ、ｅｒｂＢ２及びｅｒｂＢ４の組替え細胞内断片（それぞれ寄託番号Ｘ００５８８、Ｘ０３３６３及びＬ０７８６８）をクローン化し、そしてバキュロウイルス／Ｓｆ２１系中で発現させた。溶菌液を、これらの細胞から氷冷溶菌緩衝液（ｐＨ７．５の２０ｍＭのＮ−２−ヒドロキシエチルピペリジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１０％のグリセリン、１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１．５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのエチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）、及びプロテアーゼ阻害剤、による処理によって調製し、そして次いで遠心によって清浄化した。
【０１６０】
これらの組替えタンパク質の恒常性キナーゼ活性を、合成ペプチド（グルタミン酸、アラニン及びチロシンの６：３：１の比のランダムコポリマーで構成）をリン酸化するこれらの能力によって決定した。具体的には、ＭａｘｉｓｏｒｂＴＭの９６ウェル免疫プレートを合成ペプチドで被覆した（２００μｌのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）溶液中の０．２μｇのペプチド、そして４℃で一晩インキュベート）。プレートを、５０ｍＭのｐＨ７．４のＨＥＰＥＳ中で室温で洗浄して、いずれもの過剰の未結合の合成ペプチドを除去した。ＥＧＦＲ又はｅｒｂＢ２活性を、ペプチドで被覆されたプレート中の２０分間の室温における、室温でｐＨ７．４の１００ｍＭのＨＥＰＥＳ、それぞれの酵素に対するＫｍ濃度のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、１０ｍＭのＭｎＣｌ２、０．１ｍＭのＮａ３ＶＯ４、０．２ｍＭのＤＬ−ジチオトレイトール（ＤＴＴ）、０，１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００中の、ＤＭＳＯ中の試験化合物（２．５％の最終濃度）を伴うインキュベーションによって評価した。反応を、アッセイの液体成分の除去によって終結し、続いてプレートをＰＢＳ−Ｔ（０．５％のＴｗｅｅｎ  ２０を伴うリン酸緩衝生理食塩水）で洗浄した。
【０１６１】
反応の不動化されたホスホ−ペプチド産物を、免疫学的方法によって検出した。まず、プレートを、マウス中で産生された抗ホスホチロシン一次抗体（４Ｇ１０、Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから入手）と共に室温で９０分間インキュベートした。徹底的な洗浄後、プレートを、西洋わさびペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）と結合したヒツジ抗マウス二次抗体（ＮＸＡ９３１、Ａｍｅｒｓｈａｍから入手）で６０分間室温で処理した。更なる洗浄後、プレートのそれぞれのウェルのＨＲＰ活性を、２２’−アジノ−ジ−［３−エチルベンゾチアゾリンスルホン酸（６）］ジアンモニウム塩の結晶（ＡＢＴＳＴＭ、Ｒｏｃｈｅから入手）を基質として使用して、比色分析的に測定した。
【０１６２】
色の発色の定量化、そして従って酵素活性を、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＴｈｅｒｍｏＭａｘマイクロプレートリーダーの４０５ｎｍにおける吸光度の測定によって達成した。与えられた化合物のキナーゼ阻害を、ＩＣ５０値として表示した。これを、このアッセイにおけるリン酸化の５０％の阻害を与えるために必要な化合物の濃度の計算によって決定した。リン酸化の範囲を、正（ベヒクル足すＡＴＰ）及び負（ベヒクル引くＡＴＰ）の対照の値から計算した。
【０１６３】
ｂ）ＥＧＦＲで駆動されたＫＢ細胞増殖アッセイ
このアッセイは、ＫＢ細胞（アメリカ培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）から入手したヒト上咽頭癌）の増殖を阻害する試験化合物の能力を測定する。
【０１６４】
ＫＢ細胞を、１０％の胎児ウシ血清、２ｍＭのグルタミン及び非必須アミノ酸を含有するダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で、３７℃で７．５％のＣＯ２の空気中で培養した。細胞を、トリプシン／エチルアミンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を使用して、原液フラスコから回収した。細胞密度を、血球計算器を使用して測定し、そして生存率をトリパンブルー溶液を使用して計算してから、２．５％の活性炭処理血清、１ｍＭのグルタミン及び非必須アミノ酸を含有するＤＭＥＭ中の９６ウェルプレートのウェル当り１．２５×１０３細胞の密度で、７．５％のＣＯ２中の３７℃で播種し、そして４時間静置させた。
【０１６５】
プレートへの付着後、細胞を、ＥＧＦを伴い又は伴わず（１ｎｇ／ｍｌの最終濃度）、そして一定の濃度範囲のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の化合物（最終０．１％）を伴い又は伴わず処理してから、４日間インキュベートする。インキュベーション期間後、細胞数を、５０μｌの臭化３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム（ＭＴＴ）（５ｍｇ／ｍｌ原液）の２時間の添加によって決定した。次いでＭＴＴ溶液を傾けて除去し、プレートを静かに叩いて乾燥し、そして細胞を１００μｌのＤＭＳＯに添加により溶解した。
【０１６６】
可溶化された細胞の吸光度を、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＴｈｅｒｍｏＭａｘマイクロプレートリーダーを使用して５４０ｎｍで読取った。増殖の阻害を、ＩＣ５０値として表示した。これは、増殖の５０％阻害を与えるために必要な化合物の濃度の計算によって決定した。増殖の範囲を、正（ベヒクル足すＥＧＦ）及び負（ベヒクル引くＥＧＦ）の対照の値から計算した。
【０１６７】
ｃ）クローン２４ホスホ−ｅｒｂＢ２細胞アッセイ
この免疫蛍光終点アッセイは、ＭＣＦ７細胞を、全長のｅｒｂＢ２遺伝子で、全長の野生型ｅｒｂＢ２タンパク質を過剰発現した細胞系を得るための標準的な方法を使用して、形質移入することによって発生された、ＭＣＦ７（乳癌）由来の細胞系中のｅｒｂＢ２（本明細書中で以下‘クローン２４’細胞）のリン酸化を阻害する試験化合物の能力を測定する。
【０１６８】
クローン２４細胞を、増殖培地（１０％の胎児ウシ血清、２ｍＭのグルタミン及び１．２ｍｇ／ｍｌのＧ４１８を含有する、フェノールレッドを含まないダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ））中で７．５％のＣＯ２の空気中で３７℃のインキュベーター中で培養した。細胞を、Ｔ７５原液フラスコからＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水、ｐＨ７．４、Ｇｉｂｃｏ  Ｎｏ．１００１０−０１５）で１回洗浄することによって回収し、そして２ｍｌのチロシン（１．２５ｍｇ／ｍｌ）／エチルアミンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）（０．８ｍｇ／ｍｌ）溶液を使用して回収した。細胞を増殖培地中に再懸濁した。細胞密度を血球計算器を使用して測定し、そして生存率をトリパンブルー溶液を使用して計算してから、増殖培地中に更に溶解し、そして透明底の９６ウェルプレート（Ｐａｃｋａｒｄ、Ｎｏ．６００５１８２）中のウェル（１００ｕｌ中）当り１×１０４の密度で播種した。
【０１６９】
３日後、増殖培地をウェルから除去し、そして１００ｕｌの、ｅｒｂＢ２阻害剤化合物を伴う又は伴わないかのいずれかのアッセイ培地（フェノールレッドを含まないＤＭＥＭ、２ｍＭのグルタミン、１．２ｍｇ／ｍｌのＧ４１８）で置換えた。プレートをインキュベーターに４時間戻し、そして次いで２０μｌの、ＰＢＳ中の２０％ホルムアルデヒド溶液をそれぞれのウェルに加え、そしてプレートを室温で３０分間放置した。この固定液を多チャンネルピペットで除去し、１００μｌのＰＢＳをそれぞれのウェルに加え、そして次いで多チャンネルピペットで除去し、そして次いで５０μｌのＰＢＳをそれぞれのウェルに加えた。次いでプレートを密封し、そして２週間まで４℃で保存した。
【０１７０】
免疫染色を室温で行った。ウェルを、２００μｌのＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ  ２０（１袋のＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ  ２０乾燥粉末（Ｓｉｇｍａ、Ｎｏ．Ｐ３５６３）を、１Ｌの２回蒸留Ｈ２Ｏに加えることによって製造）でプレート洗浄器を使用して１回洗浄し、次いで２００μｌのブロッキング溶液（ＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ  ２０中の５％のＭａｒｖｅｌ乾燥脱脂粉乳（Ｎｅｓｔｌｅ））を加え、そして１０分間インキュベートした。ブロッキング溶液をプレート洗浄器を使用して除去し、そして２００μｌの０．５％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００／ＰＢＳを加えて、細胞を透過性にした。１０分後、プレートを２００μｌのＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ  ２０で洗浄し、そして次いで２００μｌのブロッキング溶液を再び加え、そして１５分間インキュベートした。プレート洗浄器によるブロッキング溶液の除去後、３０μｌの、ブロッキング溶液中に１：２５０に希釈された、ウサギポリクローナル抗ホスホＥｒｂＢ２  ＩｇＧ抗体（エピトープホスホ−Ｔｙｒ  １２４８、ＳａｎｔａＣｒｕｚ、Ｎｏ．ＳＣ−１２３５２−Ｒ）をそれぞれのウェルに加え、そして２時間インキュベートした。次いでこの一次抗体溶液をプレート洗浄器を使用してウェルから除去し、続いてプレート洗浄器を使用して２００μｌのＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ  ２０で２回洗浄した。次いでブロッキング溶液中に１：７５０に希釈された３０μｌのＡｌｅｘａ−Ｆｌｕｏｒ  ４８８ヤギ抗ウサギＩｇＧ二次抗体（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ、Ｎｏ．Ａ−１１００８）をそれぞれのウェルに加えた。これ以降、プレートは、可能な限り光に対する暴露から保護され、この段階で黒色のバッキングテープによって密閉された。プレートを４５分間インキュベートし、そして次いで二次抗体溶液をウェルから除去し、続いてプレート洗浄器を使用して２００μｌのＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ  ２０で２回洗浄した。次いで１００μｌのＰＢＳをそれぞれのプレートに加え、１０分間インキュベートし、そして次いでプレート洗浄器を使用して除去した。次いで更なる１００μｌのＰＢＳをそれぞれのプレートに加え、そして次いで長時間のインキュベーションなしに、プレート洗浄器を使用して除去した。次いで５０μｌのＰＢＳをそれぞれのウェルに加え、そしてプレートを黒色のバッキングテープで再び密封し、そして２日間まで４℃で保存してから、分析した。
【０１７１】
それぞれのウェルの蛍光信号を、レーザー走査によって発生された画像の特徴を迅速に定量化するために使用することができるプレートリーダーであるＡｃｕｍｅｎ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（Ａｃｕｍｅｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｔｄ．）を使用して測定した。装置を、所定の閾値より上の蛍光物体の数を測定するために設定し、そしてこれは、ｅｒｂＢ２タンパク質のリン酸化の状態の測定値を与えた。それぞれの化合物により得られた蛍光投与量反応データを、適したソフトウェアパッケージ（Ｏｒｉｇｉｎのような）にエクスポートして、カーブフィッティング分析を行った。ＥｒｂＢ２リン酸化の阻害をＩＣ５０値として表示した。これは、ｅｒｂＢ２のリン酸化信号の５０％阻害を与えるために必要な化合物の濃度の計算によって決定した。
【０１７２】
ｄ）Ｉｎ  ｖｉｖｏの異種移植アッセイ
このアッセイは、メスのＳｗｉｓｓ胸腺欠損マウス（Ａｌｄｅｒｌｅｙ  Ｐａｒｋ，ｎｕ／ｎｕ遺伝子型）中のＬｏＶｏ腫瘍（ＡＴＣＣから入手した直腸結腸腺癌）の成長を阻害する試験化合物の能力を測定する。
【０１７３】
メスのＳｗｉｓｓ胸腺欠損（ｎｕ／ｎｕ遺伝子型）マウスを、Ａｌｄｅｒｌｅｙ  Ｐａｒｋの負圧隔離飼育器（ＰＦＩ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｌｔｄ．）中で飼育及び管理した。マウスを、１２時間の照明／暗黒サイクルの障壁施設に収容し、そして滅菌された食物及び水を自由に与えた。全ての手順は少なくとも８週間の年齢のマウスに対して行われた。ＬｏＶｏ腫瘍細胞（ＡＴＣＣから入手した直腸結腸腺癌）異種移植を、ドナーマウスの後部側腹部に、マウス当り１００μｌの血清を含まない培地中の１×１０７個の新しく培養した細胞の皮下注射によって確立した。移植後５日目に、マウスを７つのグループに無作為化してから、０．１ｍｌ／体重１０ｇで一日一回投与される化合物又はベヒクルの対照で処理した。腫瘍の体積を、双方向バーニアキャリパー測定によって、式、（長さ×幅）×√（長さ×幅）×（π／６）を使用して週２回評価し、ここで長さは腫瘍の最長の直径であり、そして幅は対応する垂直線であった。研究の開始からの成長の阻害は、対照及び処理グループに対する腫瘍体積の平均の変化の比較によって計算し、そして二つのグループ間の統計的有意性を、スチューデントｔ検定を使用して評価した。
【０１７４】
式Ｉの化合物の薬理学的特性は、予想されるように構造の変化に伴って変化するが、式Ｉの化合物によって保有される一般的な活性は、一つ又はそれより多い上記の試験（ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）における、以下の濃度又は投与量：−
試験（ａ）：−  例えば０．００１−１μＭの範囲のＩＣ５０；
試験（ｂ）：−  例えば０．００１−５μＭの範囲のＩＣ５０；
試験（ｃ）：−  例えば０．０１−５μＭの範囲のＩＣ５０；
試験（ｄ）：−  例えば１−２００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の活性；
において証明することができる。
【０１７５】
生理学的に受容不可能な毒性は、有効な投与量の試験された本発明の化合物における、試験（ｄ）において観察されなかった。従って、本明細書中で先に定義されたような式Ｉの化合物、又は医薬的に受容可能なその塩が、本明細書中で以下に定義される範囲の投与量で投与された場合、不都合な毒物学的な影響は予想されない。
【０１７６】
例として、（ａ）（ＥＧＦＲチロシンキナーゼタンパク質リン酸化の阻害に対する）及び先に記載したＫＢ細胞アッセイ試験である、試験（ｂ）を使用して、本明細書中の実施例中に記載される代表的な化合物は、以下の表Ａ：
【０１７７】
【表１】
2007505871.tif 000015
【０１７８】
中に示すＩＣ５０の結果を与えた。
本発明の更なる側面によれば、本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉの化合物、又は医薬的に受容可能なそのを、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１７９】
本発明の組成物は、経口使用（例えば錠剤、ロザンジ、硬質又は軟質カプセル、水性又は油性懸濁液、乳液、分散性粉末又は顆粒、シロップ或いはエリキシル）、局所使用（例えばクリーム、軟膏、ゲル、或いは水性又は油性溶液若しくは懸濁液）、吸入による投与（例えば微細に分割された粉末又は液体エアゾール）、通気による投与（例えば微細に分割された粉末）、又は非経口投与（例えば静脈内、皮下、筋肉内又は筋肉内投与のための滅菌水性又は油性溶液として或いは直腸投与のための座薬として）投与のために適した形態であることができる。
【０１８０】
本発明の組成物は、当技術において公知の慣用的な医薬的賦形剤を使用して慣用的な手順によって得ることができる。従って、経口使用を意図した組成物は、例えば一つ又はそれより多い着色剤、甘味剤、芳香剤及び／又は保存剤を含有することができる。
【０１８１】
単一剤形を製造するために一つ又はそれより多い賦形剤と組合わせられる活性成分の量は、治療される宿主及び投与の特定の経路によって必然的に変化するものである。例えば、ヒトに対する経口投与を意図した処方は、一般的に、例えば０．５ｍｇないし０．５ｇの活性剤（更に適当には０．５ないし１００ｍｇ、例えば１ないし３０ｍｇ）を、全組成物の約５ないし約９８重量パーセントで変化することができる、適当な、そして都合のよい量の賦形剤と配合されて含有するものである。
【０１８２】
式Ｉのキナゾリン誘導体の治療又は予防目的のための投与量の大きさは、症状の特質及び重度、動物又は患者の年齢及び性別、並びに投与の経路によって、医学の公知の原理によって当然変化するものである。
【０１８３】
治療及び予防の目的のための式Ｉのキナゾリン誘導体の使用において、これは、一般的に、例えば０．１ｍｇ／ｋｇないし７５ｍｇ／体重ｋｇの範囲の日量が、必要な場合分割投与で、投与されるように投与されるものである。一般的に非経口経路が使用される場合、より低い投与量が投与されるものである。従って、例えば静脈投与のために、例えば０．１ｍｇ／ｋｇないし３０ｍｇ／体重ｋｇの範囲の投与量が、一般的に使用されるものである。同様に、吸入による投与のために、例えば０．０５ｍｇ／ｋｇないし２５ｍｇ／体重ｋｇの範囲の投与量が、使用されるものである。然しながら経口投与が、特に錠剤の形態が好ましい。典型的には、単位剤形は、約０．５ｍｇないし０．５ｇの本発明の化合物を含有するものである。
【０１８４】
本出願人等は、本発明の化合物が、そのｅｒｂＢファミリーの受容体型チロシンキナーゼ阻害活性、特にＥＧＦ受容体型（ｅｒｂＢ１）チロシンキナーゼの阻害から得られると信じられる、抗癌特性のような抗増殖特性を保有することを見出した。更に、本発明による化合物のあるものは、他のチロシンキナーゼ酵素、例えばｅｒｂＢ２に対するより、ＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼに対する実質的に良好な効力を保有する。このような化合物は、ＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼに対して十分な効力を保有し、これらは、ＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼを阻害するために十分な量で使用することができ、一方ｅｒｂＢ２のような他のチロシンキナーゼ酵素に対するわずかな又は有意に低い活性を証明する。このような化合物は、ＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼの選択的阻害のために有用である可能性があり、そして例えばＥＧＦ駆動の腫瘍の有効な治療のために有用である可能性がある。
【０１８５】
従って、本発明の化合物は、ｅｒｂＢ受容体型チロシンキナーゼ（特にＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼ）によって単独に又は部分的に仲介される疾病或いは医学的状態の治療において有用であることが予測され、即ち化合物は、このような治療を必要とする温血動物においてｅｒｂＢ受容体型チロシンキナーゼ阻害効果を発現するために使用することができる。従って、本発明の化合物は、一つ又はそれより多い受容体型チロシンキナーゼのｅｒｂＢファミリーの阻害によって特徴づけられる悪性細胞の治療のための方法を提供する。特に本発明の化合物は、ｅｒｂＢ受容体型チロシンキナーゼの阻害によって単独に又は部分的に仲介される、抗増殖性及び／又はアポトーシス促進性及び／又は抗浸潤性効果を発現するために使用することができる。特に、本発明の化合物は、これらの腫瘍細胞の増殖及び生存を駆動するシグナル伝達段階に関係する、ＥＧＦ及び／又はｅｒｂＢ２及び／又はｅｒｂＢ４受容体型チロシンキナーゼ（特にＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼ）のような一つ又はそれより多いｅｒｂＢ受容体型チロシンキナーゼの阻害に対して敏感である腫瘍の予防又は治療において有用であることが予測される。従って本発明の化合物は、抗増殖効果を与えることにより、乾癬、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、アテローマ性動脈硬化症及び再狭窄及び／又は癌の治療において、特にｅｒｂＢ受容体型チロシンキナーゼに敏感な癌の治療において有用であることが予測される。このような良性又は悪性の腫瘍は、いずれもの組織に影響することができ、そして白血病、多発性骨髄腫、又はリンパ腫のような非固形腫瘍、そして更に固形腫瘍、例えば胆管、骨、膀胱、脳／ＣＮＳ、乳房、結腸直腸、子宮内膜、胃、頭部及び頚部、肝臓、肺（特に非小細胞肺）、神経細胞、食道、卵巣、膵臓、前立腺、腎臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮及び産卵口の癌を含む。
【０１８６】
本発明のこの側面によれば、医薬として使用するための、式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルが提供される。
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物における抗増殖効果の発現において使用するための、式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルが提供される。
【０１８７】
従って、本発明のこの側面によれば、本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルの、ヒトのような温血動物における抗増殖効果の発現において使用するための医薬の製造における使用が提供される。
【０１８８】
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、抗増殖効果を、このような治療を必要とするヒトのような温血動物において発現するための、前記の動物に有効な量の本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルを投与することを含んでなる方法が提供される。
【０１８９】
本発明の更なる側面によれば、腫瘍細胞の増殖に導くシグナル伝達段階に関係するＥＧＦＲ及び／又はｅｒｂＢ２及び／又はｅｒｂＢ４（特にＥＧＦＲ）チロシンキナーゼのようなｅｒｂＢチロシンキナーゼの阻害に対して敏感な腫瘍の予防又は治療において使用するための医薬の製造における、本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルの使用が提供される。
【０１９０】
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、腫瘍細胞の増殖及び／又は生存に導くシグナル伝達段階に関係するＥＧＦＲ及び／又はｅｒｂＢ２及び／又はｅｒｂＢ４（特にＥＧＦＲ）チロシンキナーゼのような受容体型チロシンキナーゼのｅｒｂＢファミリーの一つ又はそれより多くの阻害に対して敏感な、ヒトのような温血動物における腫瘍の予防又は治療のための、前記の動物に有効な量の本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルを投与することを含んでなる方法が提供される。
【０１９１】
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、腫瘍細胞の増殖に導くシグナル伝達段階に関係するＥＧＦＲ及び／又はｅｒｂＢ２及び／又はｅｒｂＢ４（特にＥＧＦＲ）チロシンキナーゼのようなｅｒｂＢチロシンキナーゼの阻害に対して敏感な、ヒトのような温血動物におけるこれらの腫瘍の予防又は治療における使用のための、式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルが提供される。
【０１９２】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物におけるＥＧＦＲ及び／又はｅｒｂＢ２及び／又はｅｒｂＢ４（特にＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害効果を与えることにおける使用のための医薬の製造における、本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルの使用が提供される。
【０１９３】
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、ヒトのような温血動物におけるＥＧＦＲ及び／又はｅｒｂＢ２及び／又はｅｒｂＢ４（特にＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害効果を与えることにおける、前記の動物に有効な量の本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルを投与することを含んでなる方法が提供される。
【０１９４】
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、ヒトのような温血動物におけるＥＧＦＲ及び／又はｅｒｂＢ２及び／又はｅｒｂＢ４（特にＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害効果を与えることにおける使用のための、式Ｉの化合物、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルが提供される。
【０１９５】
本発明の更なる特徴によれば、ヒトのような温血動物における選択的ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害効果を与えることにおける使用のための医薬の製造における、本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルの使用が提供される。
【０１９６】
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、ヒトのような温血動物における選択的ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害効果を与えるための、前記の動物に有効な量の、本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルを投与することを含んでなる方法が提供される。
【０１９７】
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、ヒトのような温血動物における選択的ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害効果を与えることにおける使用のための、式Ｉの化合物、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルが提供される。
【０１９８】
“選択的ＥＧＦＲキナーゼ阻害効果”によって、式Ｉのキナゾリン誘導体が、これが、他のキナーゼに対するより、ＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼに対して強力であることを意味する。特に本発明によるいくつかの化合物は、これが、ｅｒｂＢ２のような他のｅｒｂＢ受容体型チロシンキナーゼのような他のチロシンキナーゼに対するより、ＥＧＦ受容体型キナーゼに対して強力である。例えば本発明による選択的ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤は、適したアッセイにおける相対的なＩＣ５０値から決定されるように、これは、ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼに対するより、少なくとも５倍、好ましくは少なくとも１０倍ＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼに対して強力である。例えば、先に記載したような与えられた試験化合物に対する、ＫＢ細胞アッセイ（ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害活性の測定値）からのＩＣ５０と、クローン２４ホスホ−ｅｒｂＢ２細胞アッセイ（ｅｒｂ−Ｂ２チロシンキナーゼ阻害活性の測定値）からのＩＣ５０値を比較することによる。
【０１９９】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物における癌（例えば白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、胆管、骨、膀胱、脳／ＣＮＳ、乳房、結腸直腸、子宮内膜、胃、頭部及び頚部、肝臓、肺（特に非小細胞肺）、神経細胞、食道、卵巣、膵臓、前立腺、腎臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮及び産卵口の癌から選択される癌）の治療における使用のための医薬の製造における、本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルの使用が提供される。
【０２００】
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、癌（例えば白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、胆管、骨、膀胱、脳／ＣＮＳ、乳房、結腸直腸、子宮内膜、胃、頭部及び頚部、肝臓、肺（特に非小細胞肺）、神経細胞、食道、卵巣、膵臓、前立腺、腎臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮及び産卵口の癌から選択される癌）を治療するための、このような治療を必要とするヒトのような温血動物における、前記の動物に有効な量の本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルを投与することを含んでなる方法が提供される。
【０２０１】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物における癌（例えば白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、胆管、骨、膀胱、脳／ＣＮＳ、乳房、大腸直腸、子宮内膜、胃、頭部及び頚部、肝臓、肺（特に非小細胞肺）、神経細胞、食道、卵巣、膵臓、前立腺、腎臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮及び産卵口の癌から選択される癌）の治療における使用のための、式Ｉの化合物、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルが提供される。
【０２０２】
上述したように、特定の疾病の療法的又は予防的治療のために必要な投与量の大きさは、特に治療される宿主、投与の経路及び治療している病気の重度によって必然的に変化するものである。
【０２０３】
本明細書中で先に定義した抗増殖性治療／チロシンキナーゼ阻害効果は、単独の療法として適用することができ、或いは本発明のキナゾリン誘導体に加えて、慣用的な外科又は放射線療法若しくは化学療法を含むことができる。このような化学療法は、以下の一つ又はそれより多い範疇の抗癌剤を含むことができる：−
（ｉ）アルキル化剤（例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン及びニトロソ尿素）；代謝拮抗剤（例えば５−フルオロウラシル及びテガフールのようなフルオロピリミジンのような葉酸代謝拮抗剤、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド及びヒドロキシ尿素；抗腫瘍性抗生物質（例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン及びミトラマイシンのようなアントラサイクリン）；抗有糸分裂剤（例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイド並びにタキソール及びタキソテールのようなタキソイド）及びトポイソメラーゼ阻害剤（例えばエトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン並びにカンプトテシン）のような、医学の腫瘍学において使用されるような抗増殖性／抗悪性腫瘍剤及びこれらの組合せ；
（ｉｉ）抗エストロゲン剤（例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン（ｉｏｄｏｘｙｆｅｎｅ））；エストロゲン受容体低下調節剤（例えばフルベストラント）、抗アンドロゲン剤（例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及び酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト（例えばゴセレリン、リュープロレリン及びブセレリン）、プロゲストーゲン（例えば酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール（ｖｏｒａｚｏｌｅ）及びエキセメスタン）及びフィナステリドのような５α−レダクターゼの阻害剤のような細胞分裂停止剤；
（ｉｉｉ）癌細胞の浸潤を阻害する薬剤（例えばマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤及びウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤）；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤、例えばこのような阻害剤は、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体（例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ［ハーセプチンＴＭ］及び抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ［Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤及びセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤、例えば上皮細胞増殖因子ファミリーの他の阻害剤（例えばＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）及び６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３）のような他のＥＧＦＲファミリーのチロシンキナーゼ阻害剤）、例えば血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、そして例えば肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤を含む。
【０２０４】
（ｖ）血管内皮増殖因子の影響を阻害するもののような抗血管新生剤（例えば抗血管内皮増殖因子抗体ベバシズマブ［アバスチンＴＭ］、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６及びＷＯ９８／１３３５４中に開示されているもののような化合物）及び他の機構によって働く化合物（例えばリノミド（ｌｉｎｏｍｉｄｅ）、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤及びアンジオスタチン）；
（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４並びに国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４及びＷＯ０２／０８２１３中に開示されている化合物のような血管損傷剤；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えばＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンスのような上記に列挙した標的に向けられるもの；
（ｖｉｉｉ）例えば異常ｐ５３或いは異常ＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２のような異常遺伝子を置換えるアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ又は細菌性ニトロレダクターゼ酵素を使用するもののようなＧＤＥＰＴ（遺伝子特異的酵素プロドラッグ療法）アプローチ、及び多剤耐性遺伝子療法のような化学療法又は放射線療法に対する患者の許容性を増加するアプローチを含む遺伝子療法的アプローチ；及び
（ｉｘ）例えばインターロイキン２、インターロイキン４又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインによる形質移入のような患者の腫瘍細胞の免疫原性を増加するためのｅｘ−ｖｉｖｏ及びｉｎ−ｖｉｖｏアプローチ、Ｔ細胞アネルギーを減少するアプローチ、サイトカインで形質移入された樹状細胞のような形質移入された免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインで形質移入された腫瘍細胞系を使用するアプローチ及び抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチを含む免疫療法アプローチ。
【０２０５】
（ｘ）例えばＣＤＫ阻害剤（例えばフラボピリドール）及び細胞周期チェックポイントの他の阻害剤（例えばチェックポイントキナーゼ）；オーロラキナーゼ並びに有糸分裂及び細胞質分裂調節に関係する他のキナーゼ（例えば有糸分裂キナーゼ）の阻害剤；並びにヒストンデアセチラーゼ阻害剤を含む細胞周期阻害剤。
【０２０６】
このような連合治療は、治療の個々の成分の同時、連続又は別個投与によって達成することができる。このような組合せ製品は、本明細書中で先に記載した範囲の投与量内の本発明の化合物及びその認可された投与量の範囲の他の医薬的に活性な薬剤を使用する。
【０２０７】
本発明のこの側面によれば、本明細書中で先に定義した式Ｉのキナゾリン誘導体及び癌の連合治療にために本明細書中で先に定義したような更なる抗腫瘍剤を含んでなる医薬製品が提供される。
【０２０８】
式Ｉの化合物は、温血動物（ヒトを含む）における使用のための治療剤として本来価値があるが、これらは、更にｅｒｂＢ受容体型チロシンタンパク質キナーゼの影響を阻害することが必要である如何なる場合にも有用である。従って、これらは、新しい生物学的試験の開発において、そして新しい薬理学的薬剤の探求において使用するための薬理学的標準として有用である。
【実施例】
【０２０９】
本発明は、ここに以下の非制約的実施例によって例示されるものであり、これらにおいて、他に記述しない限り：
（ｉ）温度は、摂氏の度（℃）で与えられる；操作は、室温又は周囲温度、即ち１８−２５℃の範囲の温度で行った；
（ｉｉ）有機溶液は、無水の硫酸マグネシウム又は硫酸ナトリウムで乾燥した；溶媒の蒸発は、減圧（６００−４０００パスカル；４．５−３０ｍｍＨｇ）下の回転蒸発器で６０℃までの浴温で行った；
（ｉｉｉ）クロマトグラフィーは、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルプレートで行った；
（ｉｖ）一般的に、反応の経過は、ＴＬＣ及び／又は分析用ＬＣＭＳによって追跡し、そして反応時間は、例示のみとして与えられる；
（ｖ）最終生成物は、満足すべきプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル及び／又は質量スペクトルデータを有していた；
（ｖｉ）収率は、例示のみのために与えられ、そして必ずしも入念な工程開発によって得ることができるものではない；調製は、より多い物質が必要な場合、繰り返した；
（ｖｉｉ）与えられた場合、ＮＭＲデータは、他に示さない限り溶媒としてペルジューテリオジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）を使用する、使用したＮＭＲ装置の操作周波数（３００又は４００ＭＨｚ）において決定された内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対するパーツパーミリオン（ｐｐｍ）で与えられる、主要な診断プロトンに対するデルタ値の形態である；次の略語：ｓ、単一線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂ、幅広線を使用している；
（ｖｉｉｉ）化学記号は、その通常の意味を有する；ＳＩ単位及び記号を使用される；
（ｉｘ）溶媒比は、容積／容積（ｖ／ｖ）の項で与えられる；
（ｘ）質量スペクトル（ＭＳ）は、Ｗａｔｅｒｓ又はＭｉｃｒｏｍａｓｓエレクトロスプレーＬＣ−ＭＳを使用して、正又は負イオンモードで行った；ｍ／ｚに対する値が与えられている；一般的に、母体質量を示すイオンのみが報告されている；そして他に記述されない限り、引用された質量イオンは（ＭＨ）＋である；
（ｘｉ）合成が先の実施例に記載されたものと類似であると記載された場合、使用される量は、先の実施例中で使用されたものとミリモル比当量である；
（ｘｉｉ）融点（ｍｐ）は、Ｂｕｃｈｉ  Ｂ−５４５自動化融点装置を使用して測定した；
（ｘｉｉｉ）他に記述しない限り、不斉的に置換された炭素原子を含有する化合物は、分割しなかった；そして
（ｘｉｖ）以下の略語：
ＨＡＴＵ    ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム；
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＡ：    Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
ＤＭＦ：    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＣＭ：    ジクロロメタン；
ＤＭＳＯ：  ジメチルスルホキシド；
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；
ＩＰＡ：    イソプロピルアルコール；
ＴＦＡ：    トリフルオロ酢酸；及び
ＴＨＦ：    テトラヒドロフラン；
が使用されている。
【０２１０】
実施例１
７−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）オキシ］−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン
【０２１１】
【化１３】
2007505871.tif 000016
【０２１２】
塩化メチレン（５ｍｌ）中の塩化アセチル（６４ｍｇ）を、Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−４−アミン二塩酸塩（２５０ｍｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（３００μｌ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）中の溶液に、混合物の温度が＜５℃に維持されるように滴下により加えた。反応混合物を室温まで温まらせ、そして一晩静置した。次いでこれを飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、白色の泡状物まで蒸発した。次いで得られた生成物を、塩化メチレン／メタノールの増加する極性の混合物（１００／０から９５／５へ）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって生成した。所望する生成物を含有する画分を混合し、そして真空下で蒸発して、表題化合物を、無色の泡状物（１８１ｍｇ）として得た；１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．５０−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．９１−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），３．２０−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．８５−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．９０（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋  ４４５。
【０２１３】
出発物質として使用したＮ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−４−アミン二塩酸塩を、以下のように調製した：
ジオキサン中の４．０ＭのＨＣｌ（４．０ｍｌ）を、７−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン（ＷＯ９８／１３３５４、実施例１に記載されているように調製）（６０ｇ、０．２ｍｏｌ）及び３−クロロ−２−フルオロアニリン（３１．９６ｇ、０．２２ｍｏｌ）の、アセトニトリル（１２００ｍｌ）中の攪拌された懸濁液に加えた。反応混合物を８０℃で１時間加熱し、次いで一晩静置したままにした。アセトニトリル（５００ｍｌ）を加え、そして得られた沈殿物を濾過し、アセトニトリル（３×５００ｍｌ）で洗浄し、そして真空下で乾燥して、７−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン塩酸塩を、ベージュ色の固体（８５．４５ｇ、９６％）として得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯ  ｄ６）４．０２（ｓ，３Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），７．３０−７．６０（ｍ，９Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），１１．８（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋  ４１０。
【０２１４】
７−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン塩酸塩（８５．４５ｇ、０．１９２ｍｏｌ）の、トリフルオロ酢酸（３００ｍｌ）中の溶液を、８０℃で１時間加熱した。反応混合物を乾燥状態まで蒸発し、そして残留物をメタノール（２００ｍｌ）中に再溶解した。次いで溶液を飽和重炭酸ナトリウムの攪拌された水溶液（５００ｍｌ）に滴下により加えた。得られた沈殿物を濾過によって収集し、アセトニトリルで洗浄し、そして真空下で蒸発した。次いで得られた固体をブタノン（５００ｍｌ）及びＭｅＯＨ（１００ｍｌ）の混合物で熱（１００℃）摩砕し、濾過し、そして乾燥して、４−［３−クロロ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−オールを、クリーム色の固体（４５ｇ、７３％）として得た；１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯ  ｄ６）：３．９８（ｓ，３Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），１０．３２（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋  ３２０。
【０２１５】
４−［３−クロロ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−オール（５００ｍｇ、１．５６５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（２０ｍｌ）中に溶解した。（４−メタンスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４３６．６ｍｇ、１．５６５ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（２３６．３ｍｇ、１．５６５ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を６０℃に撹拌しながら加熱した。１８時間後、同量の４−メタンスルホニルオキシピペリジン−１−カルボン酸及びフッ化セシウムを反応混合物に再び加え、そして加熱を６０℃で更に１８時間続けた。溶媒を蒸発し、そして残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）間に分配した。有機物を混合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発した。次いで得られた生成物を、塩化メチレン／ＥｔＯＡｃの増加する極性の混合物（１００／０から０／１００へ）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望する生成物を含有する画分を混合し、そして真空下で蒸発して、４−（｛４−［３−クロロ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、無色の泡状物（７５７ｍｇ、９６％）として得た；１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．５２（ｓ，９Ｈ），１．６０−１．８０（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．２０（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．９２（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋  ５０３。
【０２１６】
トリフルオロ酢酸（５０ｍｌ）を、４−（｛４−［３−クロロ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の、塩化メチレン（１ｍｌ）及びトリエチルシラン（１ｍｌ）中の溶液に加え、そして溶液を１時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下で蒸発し、そして残留物をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）中に再溶解した。次いでこの溶液を１ＭのＨＣｌ／ジエチルエーテル（１ｍｌ）で、続いて更なるジエチルエーテル（５０ｍｌ）で処理して、白色の固体を得た。遠心後、得られた固体を収集し、そして真空下で乾燥して、Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−４−アミン二塩酸塩を、白色の固体（７５０ｍｇ）として得た；１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．００−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．４５（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．５０（ｍ，４Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．８５  ｍ，３Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），９．５６（ｂｓ，２Ｈ）；質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋  ４０３。
【０２１７】
実施例２
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン
【０２１８】
【化１４】
2007505871.tif 000017
【０２１９】
実施例１に記載したものと類似の手順を使用して、塩化メタンスルホニル（４３μｌ）を、Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−４−アミン二塩酸塩（２２０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）と反応させた。次いで得られた生成物を塩化メチレン／メタノールの増加する極性の混合物（１００／０から９７／３へ）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望する生成物を含有する画分を混合し、そして真空下で蒸発して、表題化合物を無色の泡状物（１４５．６ｍｇ、６０．５％）として得た；１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．７０−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．８３（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋  ４８１。
【０２２０】
実施例３
（２Ｓ）−１−［３−（｛４−［３−クロロ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）アゼチジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オール
（方法（ａ））
【０２２１】
【化１５】
2007505871.tif 000018
【０２２２】
ＨＡＴＵ（０．１０２ｇ）を、７−（アゼチジン−３−イルオキシ）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン塩酸塩（１００ｍｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．１５ｍｌ）及びＬ−乳酸（０．０２４ｇ）の、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の攪拌された溶液に加え、そして混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を乾燥状態まで蒸発し、そして残留物を酢酸エチル（２０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）間に分配した。次いで有機物をメタノール及び塩化メチレンの増加する極性の混合物（０／１００−１０／９０）で溶出するＳｉＯ２のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。適当な画分を混合し、そして蒸発して、泡状物を得た。これをジエチルエーテル／イソ−ヘキサン（１：１）で摩砕して、表題化合物を、白色の固体（０．０７３ｇ）として得た；１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯ  ｄ６）１．２０（ｄ，３Ｈ），３．８０−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．１５（ｑ，１Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ），７．４０−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋  ４４７。
【０２２３】
７−（アゼチジン−３−イルオキシ）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン塩酸塩出発物質を、以下のように調製した：
４−［３−クロロ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−オール（１．２３ｇ、３．８５ｍｍｏｌ、実施例１、出発物質の調製に記載したように調製）、トリフェニルホスフィン（１．５１ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）及び３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、５．７８ｍｍｏｌ、商業的に入手可能、又は既知の方法を使用して、例えば１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−オール（Ｓｙｎｌｅｔｔ  １９９１，（１１）７８３−７８４）の水素化によって調製することができる）の塩化メチレン（２５ｍｌ）中の溶液を、窒素雰囲気下で０℃に冷却した。次いでアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．３３ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍｌ）中の溶液を滴下により加え、そして反応混合物を室温まで温まらせ、そして１８時間撹拌した。次いで混合物を濾過し、そして濾液を塩化メチレン／ＥｔＯＡｃの増加する極性の混合物（１００／０から０／１００へ）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望する生成物を含有する画分を混合し、そして真空下で蒸発して、３−（｛４−［３−クロロ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、無色の泡状物（６２０ｍｇ）として得た；質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋  ４７５。
【０２２４】
ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（２０ｍｌ）を、３−（｛４−［３−クロロ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６２０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（２０ｍｌ）中の攪拌された溶液に加え、そして混合物を６０℃に加熱した。１時間後、得られた沈殿物を濾過によって収集し、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）で洗浄し、そして減圧下で乾燥して、７−（アゼチジン−３−イルオキシ）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン塩酸塩を、白色の固体（３３４ｍｇ）として得た；１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．０５（ｓ，３Ｈ），４．０−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．４−４．５５（ｍ，２Ｈ），５．３（ｍ，１Ｈ），７．３−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），９．４−９．７（ｍ，２Ｈ），１２．０５（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋  ３７５。
【０２２５】
実施例４
（２Ｒ）−１−［３−（｛４−［３−クロロ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）アゼチジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オール
（方法（ａ））
Ｄ−乳酸を、７−（アゼチジン−３−イルオキシ）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン塩酸塩と、実施例３に記載したものと類似の方法を使用してカップリングして、表題生成物を得た；１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯ  ｄ６）１．２０（ｄ，３Ｈ），３．８０−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．１５（ｑ，１Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ），７．４０−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋  ４４７。
【０２２６】
実施例５
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−｛［（３Ｒ）−１−（メトキシアセチル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン
（方法（ａ））
【０２２７】
【化１６】
2007505871.tif 000019
【０２２８】
ＨＡＴＵ（０．３１ｇ）を、Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ］キナゾリン−４−アミン二塩酸塩（３００ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．４５ｍｌ）及びメトキシ酢酸（０．０８６ｇ）の、塩化メチレン（１０ｍｌ）中の溶液に加え、そして混合物を室温で２．５時間撹拌した。塩化メチレン（２０ｍｌ）を加え、そして有機層を水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、３ｍｌ）及び水（３０ｍｌ）で洗浄した。得られた生成物をメタノール（４％）及び塩化メチレン（９６％）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、泡状物を得た。これをジエチルエーテル（２０ｍｌ）中で攪拌することによって再沈殿して、表題生成物を、白色の固体（０．１４２ｇ）として得た；１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯ  ｄ６）２．１８（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ）＊，３．３３（ｓ，３Ｈ）＊，３．３８−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．８８（ｍ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ）＊，４．０９（ｓ，２Ｈ）＊，５．２８（ｍ，１Ｈ）＊，５．３８（ｍ，１Ｈ）＊，７．２８（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋  ４６１；融点７３ないし７７ｏＣ。
＊ロータマーの信号。
【０２２９】
出発物質として使用したＮ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ］キナゾリン−４−アミン二塩酸塩を、以下のように調製した：
アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５．４１ｇ）を、（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．３９ｇ）、４−［３−クロロ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−オール（５．００ｇ、実施例１、出発物質の調製に記載したように調製）及びトリフェニルホスフィン（６．１６ｇ）の、塩化メチレン（１１５ｍｌ）中の混合物に滴下により加えた。溶液を室温で１．５時間撹拌した。混合物をイソヘキサン／アセトン／トリエチルアミン（８２／１７／１）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（３Ｒ）−３−（｛４−［３−クロロ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、ある程度のトリフェニルホスフィンオキシドを含有する黄色の泡状物（１１．４０ｇ）として得て、これを直接使用した；質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋  ４８９。
【０２３０】
ジオキサン中の４．０ＭのＨＣｌ（７．０ｍｌ）を、（３Ｒ）−３−（｛４−［３−クロロ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１．４０ｇ）のアセトニトリル（５０ｍｌ）中の攪拌された懸濁液に加えた。反応混合物を７０℃で加熱し、そしてこの温度で一晩放置した。白色の固体の濾過により、Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ］キナゾリン−４−アミン二塩酸塩を固体（５．６６ｇ）として得た；１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯ  ｄ６）２．２８（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．７５（ｍ，４Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），５．３５（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），９．９０（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋  ３８９。
【０２３１】
実施例６
実施例５に記載したものと同様な方法を使用して、Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ］キナゾリン−４−アミン二塩酸塩を、適当なカルボン酸とカップリングさせて、表１に示した化合物を得た：
【０２３２】
【化１７】
2007505871.tif 000020
【０２３３】
注記
表１において、以下：
【０２３４】
【化１８】
2007505871.tif 000021
【０２３５】
の記号は、表１のカルボニル基の、ピリロリジン−３−イル基中の窒素への接続の点を示す。
以下の注記において、ＮＭＲスペクトル中の＊は、ロータマーの信号を示す。
［１］２−［（３Ｒ）−３−（｛４−［３−クロロ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエタノール。カップリング反応に続いて、生成物を実施例５に記載したように精製して、表題生成物を、白色の固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯ  ｄ６））２．１８（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．８４（ｍ，４Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９８−４．１０（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｍ，１Ｈ）＊，５．３７（ｍ，１Ｈ）＊，７．２９（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋    ４４７；融点２１０ないし２１３ｏＣ。
［２］Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−（｛（３Ｒ）−１−［（２−メトキシエトキシ）アセチル］ピロリジン−３−イル｝オキシ）キナゾリン−４−アミン。カップリング反応に続いて、生成物を実施例５に記載したように精製して、表題生成物を、白色の固体（０．１２ｇ）として得た；１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯ  ｄ６）２．１６（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ）＊，３．２９（ｓ，３Ｈ）＊，３．３８−３．９０（ｍ，８Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ）＊，４．１３（ｓ，２Ｈ）＊，５．２７（ｍ，１Ｈ）＊，５．３６（ｍ，１Ｈ）＊，７．２８（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），９．６４（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋  ５０５；融点７５ないし７９ｏＣ。
［３］Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−｛［（３Ｒ）−１−（３−メトキシプロパノイル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン。カップリング反応に続いて、生成物を実施例５に記載したように精製して、表題生成物を白色の固体；（０．０９９ｇ）として得た；１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯ  ｄ６）２．２５（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ）＊，３．２７（ｓ，３Ｈ）＊，３．４０（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．９０（ｍ，５Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），５．２７（ｍ，１Ｈ）＊，５．３３（ｍ，１Ｈ）＊，７．２８（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），９．６３（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋  ４７５；融点１９９ないし２０２ｏＣ。
［４］３−［（３Ｒ）−３−（｛４−［３−クロロ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピロリジン−１−イル］−３−オキソプロパン−１−オール。カップリング反応に続いて、生成物をメタノール（５％）及び塩化メチレン（９５％）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、泡状物を得た。これをジエチルエーテル（２０ｍｌ）中で攪拌することによって再沈殿して、表題生成物を、白色の固体（０．０５６ｇ）として得た；１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯ  ｄ６）２．２５（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．７７（ｍ，５Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｍ，１Ｈ）＊，５．３３（ｍ，１Ｈ）＊，７．２８（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），９．６９（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋  ４６１；融点１００ないし１０２ｏＣ。
［５］５−｛［４−（｛４−［３−クロロ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−オン；１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（（ＤＭＳＯ＋ＣＤ３ＣＯＯＤ）：１．６４−１．８９（ｍ，２Ｈ）；１．８９−１．９９（ｍ，１Ｈ）；２．０４−２．２３（ｍ，４Ｈ）；２．３１−２．４３（ｍ，１Ｈ）；３．３２−３．５４（ｍ，２Ｈ）；３．７３−３．８６（ｍ，１Ｈ）；３．８９−３．９８（ｍ，１Ｈ）；４．０３（ｓ，３Ｈ）；４．９４（ｂｓ，１Ｈ）；７．６２（ｄｄ，１Ｈ）；７．４１（ｄｄｄ，１Ｈ）；７．５０（ｓ，１Ｈ）；７．５８（ｄｄｄ，１Ｈ）；７．６８（ｄｄｄ，１Ｈ）；８．１２（ｓ，１Ｈ）；８．９２（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋  ５１４。
【０２３６】
実施例７
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−｛［１−（３−メチルブタノイル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン
（方法（ｂ））
【０２３７】
【化１９】
2007505871.tif 000022
【０２３８】
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−４−アミン（５００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１２８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２．５ｍｌ）中で撹拌し、そしてジイソプロピルエチルアミン（０．３６６ｍｌ、２．１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、そして塩化イソバレリル（０．１６０ｍｌ、１．３１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．５ｍｌ）中の溶液を滴下により加えた。次いで反応混合物をこの温度で０．５時間撹拌した。水（１．０ｍｌ）及び水酸化カリウム（水中の４９重量／重量％の０．６４１ｍｌ）を加えた。層を分割し、そして有機層を酢酸エチル（２．５ｍｌ）で希釈した。水、続いて氷酢酸（０．２１０ｍｌ）を加えた。混合物を撹拌し、そして分配した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、表題生成物（４１６ｍｇ、８１％）を、白色の固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯ  ｄ６）０．９２（ｄ，６Ｈ）；１．６１（ｍ，２Ｈ）；２．０１（ｍ，３Ｈ）；２．２３（ｄｄ，２Ｈ）；３．２４（ｍ，１Ｈ）；３．４０（ｍ，１Ｈ）；３．７８（ｍ，１Ｈ）；３．９５（ｍ，４Ｈ）；４．９０（ｍ，１Ｈ）；７．２９（ｄｔ，１Ｈ）；７．３５（ｓ，１Ｈ）；７．５１（ｍ，２Ｈ）；７．８３（ｓ，１Ｈ）；８．３９（ｓ，１Ｈ）；９．６３（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋  ４８７。
【０２３９】
実施例８
医薬組成物
以下は、本明細書中で定義された本発明の代表的な医薬剤形を例示し（活性成分は、“化合物Ｘ”と呼ばれる）、これは、ヒトにおける治療又は予防的使用のために調製することができる：
【０２４０】
【表２】
2007505871.tif 000023
【０２４１】
上記の組成物は、医薬技術において公知の慣用的な手順によって調製することができる。例えば、錠剤Ｉは、成分をいっしょに配合し、そして混合物を錠剤に圧縮することによって調製することができる。
【国際調査報告】
2007505871.tif 000030
2007505871.tif 000031
2007505871.tif 000032
2007505871.tif 000033
2007505871.tif 000034