(57)【要約】  本発明は、ＰＫＣの、例えば複数のおよび所望によりθアイソフォームに対して選択的であるＰＫＣ阻害剤、および、とりわけ移植におけるそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｔリンパ球および／またはＰＫＣ介在性疾患または障害、とりわけ、同種移植片拒絶反応、移植片対宿主病、自己免疫疾患、感染症、炎症性疾患、心臓血管疾患またはがんを処置または予防するための薬剤の製造のための、遊離形または薬学的に許容される塩形のＰＫＣ阻害剤である化合物の使用であって、当該化合物が、αおよびβ以外の、ならびに所望によりθ以外のＰＫＣに対する化合物のＩＣ５０対ＰＫＣα、ＰＫＣβまたはＰＫＣθそれぞれに対する化合物のＩＣ５０の比によって測定したとき、ＰＫＣα、ＰＫＣβおよび所望によりＰＫＣθに対して、１個以上の他のＰＫＣアイソフォームよりも少なくとも１０倍の選択性を有するものである、使用。
【請求項２】
ＣＤＫファミリーに属さない１個以上のタンパク質キナーゼよりもＰＫＣに対する選択性を有し、かつ請求項１に準じて測定したとき、ＰＫＣα、ＰＫＣβおよび所望によりＰＫＣθに対して、１個以上の他のＰＫＣアイソフォームよりも少なくとも１０倍の選択性を有する、遊離形または薬学的に許容される塩形のＰＫＣ阻害剤である化合物。
【請求項３】
ＰＫＣα、ＰＫＣβおよび所望によりＰＫＣθに対して、１個以上の他のＰＫＣアイソフォームよりも少なくとも１０倍の選択性を有し、かつ同種混合リンパ球反応（ＭＬＲ）アッセイによって測定したＩＣ５０値の、骨髄増殖性（ＢＭ）アッセイによって測定したＩＣ５０値に対する比が５より高い、遊離形または薬学的に許容される塩形のＰＫＣ阻害剤である化合物。
【請求項４】
請求項１に準じて測定したとき、ＰＫＣα、ＰＫＣβおよびＰＫＣθに対して、１個以上の他のＰＫＣアイソフォームよりも少なくとも１０倍の選択性を有する、遊離形または薬学的に許容される塩形のＰＫＣ阻害剤である化合物。
【請求項５】
式Ｉ
【化１】
2007518731.tif 000041
〔式中、
ＲａはＨ；Ｃ１−４アルキル；またはＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキルまたはＮ（ジ−Ｃ１−４アルキル）２で置換されたＣ１−４アルキルであり；
Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅの１個はハロゲン；Ｃ１−４アルコキシ；Ｃ１−４アルキル；ＣＦ３またはＣＮであり、そして他の３個の置換基は各々Ｈであるか；またはＲｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは全てＨであり；そして
Ｒは式（ａ）、（ｂ）または（ｃ）
【化２】
2007518731.tif 000042
［式中、
Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３Ｒ４であり、
式中、
各Ｒ３およびＲ４は独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであるか；またはＲ３およびＲ４はそれらが結合した窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式残基を形成し；
ｎは０、１または２であり；そして
Ｒ２はＨ；ハロゲン；Ｃ１−４アルキル；ＣＦ３；ＯＨ；ＳＨ；ＮＨ２；Ｃ１−４アルコキシ；Ｃ１−４アルキルチオ；ＮＨＣ１−４アルキル；Ｎ（ジ−Ｃ１ー４アルキル）２、ＣＮ、アルキンまたはＮＯ２であり；
式中、
各Ｒ１０およびＲ１０ａは独立して、ヘテロ環式残基であるか；または式α
【化３】
2007518731.tif 000043
｛式中、Ｘは直接結合、Ｏ、ＳまたはＮＲ１１（式中、Ｒ１１はＨまたはＣ１−４アルキルである）であり、
ＲｆはＣ１−４アルキレン、またはＣＨ２の１個がＣＲｘＲｙ（式中、ＲｘおよびＲｙの１個はＨであり、そしてその他はＣＨ３であるか、各ＲｘおよびＲｙはＣＨ３であるか、またはＲｘおよびＲｙは一緒になって−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成する）によって置換されたＣ１−４アルキレンであり、
Ｙは末端炭素原子との結合であり、そしてＯＨ、−ＮＲ３０Ｒ４０（式中、各Ｒ３０およびＲ４０は独立して、Ｈ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたは所望により末端炭素原子でＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシまたは−ＮＲ５０Ｒ６０（式中、各Ｒ５０およびＲ６０は独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、アリール−Ｃ１−４アルキルである）によって置換されたＣ１−４アルキルであるかまたは、Ｒ３０およびＲ４０はそれらが結合した窒素原子と一緒になってヘテロ環式残基を形成する）から選択される｝
の基であり；
各Ｒ２０およびＲ２０ａは独立して、Ｈ；ハロゲン；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；ＣＦ３；ニトリル；ニトロまたはアミノである］
の基である〕
の化合物またはその塩。
【請求項６】
ＲａがＨまたはメチルであり；各Ｒ２、Ｒ２０およびＲ２０ａが独立して、Ｈ、Ｃｌ、ＮＯ２、Ｆ、ＣＦ３またはメチルであり、ｎが０または１であり；Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅの１個がメチルまたはエチルであり、残りの３個の置換基がＨであるか；またはＲｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅが全てＨであり；そして各Ｒ３およびＲ４が独立して、Ｈ、メチル、エチルまたはｉ−プロピルであるか；またはＲ３およびＲ４がそれらが結合した窒素原子と一緒になって所望により置換されたヘテロ環式残基を形成し；そして各Ｒ１、Ｒ１０およびＲ１０ａが独立してヘテロ環式残基である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
遊離形または薬学的に許容される塩形の、
３−［５−クロロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン；
３−（２−クロロ−７−ジメチルアミノメチル−ナフタレン−１−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン；
３−（７−アミノメチル−２−クロロ−ナフタレン−１−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン；
３−（２−クロロ−７−メチルアミノメチル−ナフタレン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン；
３−（２−クロロ−７−メチルアミノメチル−ナフタレン−１−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン；
３−（２−クロロ−７−メチルアミノメチル−ナフタレン−１−イル）−４−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン；
３−（２−クロロ−７−メチルアミノメチル−ナフタレン−１−イル）−４−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン；
３−（２−クロロ−７−メチルアミノメチル−ナフタレン−１−イル）−４−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン；
３−（２−クロロ−７−ジメチルアミノメチル−ナフタレン−１−イル）−４−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン；
３−（２−クロロ−７−ジメチルアミノメチル−ナフタレン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン；
３−（２−クロロ−７−ジメチルアミノメチル−ナフタレン−１−イル）−４−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン；
３−（２−クロロ−７−ジメチルアミノメチル−ナフタレン−１−イル）−４−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン；
３−｛２−クロロ−７−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−ナフタレン−１−イル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン；
３−（２−クロロ−７−ジエチルアミノメチル−ナフタレン−１−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン；
３−（２−クロロ−７−エチルアミノメチル−ナフタレン−１−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン；
３−［２−クロロ−７−（イソプロピルアミノ−メチル）−ナフタレン−１−イル］−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン；
３−［２−クロロ−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）ナフタレン−１−イル］−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン；
３−（２−クロロ−７−ピロリジン−１−イルメチル−ナフタレン−１−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン；
３−（７−アミノメチル−２−メチル−ナフタレン−１−イル）−４−（１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン；
３−（７−アミノメチル−２−メチル−ナフタレン−１−イル）−４−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン；
３−（７−アミノメチル−２−メチル−ナフタレン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン；
３−（７−アミノメチル−２−メチル−ナフタレン−１−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン；
３−（７−アミノメチル−ナフタレン−１−イル）−４−（１−Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン；３−（７−アミノメチル−ナフタレン−１−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン；
３−（７−アミノ−ナフタレン−１−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン；
３−（７−アミノ−ナフタレン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン；
３−（７−ジメチルアミノメチル−２−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−４−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン；
３−（７−ジメチルアミノメチル−２−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン；
３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ピロール−２，５−ジオン；
３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ピロール−２，５−ジオン；
３−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル］−ピロール−２，５−ジオン；
３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル］−ピロール−２，５−ジオン；
３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル］−ピロール−２，５−ジオン；
３−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ピロール−２，５−ジオン；
３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−ピリジン−３−イル］−ピロール−２，５−ジオン；
３−［２−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−４−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン；
３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［５−メチル−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン；
３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−ニトロ−ピリジン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン；
３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン；
から選択される請求項５または６に記載の化合物。
【請求項８】
医薬として使用するための、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項５〜７いずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｔリンパ球および／またはＰＫＣ介在性疾患または障害、とりわけ同種移植片拒絶反応、移植片対宿主病、自己免疫疾患、感染症、炎症性疾患、心臓血管疾患またはがんを処置または予防するための請求項２〜７いずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項２〜７いずれかに記載の化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物。
【請求項１１】
Ｔリンパ球および／またはＰＫＣ介在性疾患または障害、とりわけ同種移植片拒絶反応、移植片対宿主病、自己免疫疾患、感染症、炎症性疾患、心臓血管疾患またはがんの処置または予防用医薬の製造のための、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項２〜７いずれかに記載の化合物または請求項１０に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１２】
遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項２〜７いずれかに記載の化合物と、免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症剤、化学療法剤、抗増殖剤および抗糖尿病剤から選択されるさらなる薬剤を含む、医薬組合せ剤。
【請求項１３】
請求項５または６に記載の化合物の製造方法であって、式ＩＩ
【化４】
2007518731.tif 000044
〔式中、ＲａからＲｅは請求項５に定義の通り〕の化合物を、式ＩＩＩ
【化５】
2007518731.tif 000045
〔式中、Ｒは請求項５に定義の通り〕
の化合物を反応させ、所望により、必要に応じて、遊離形として得られた式Ｉの得られた化合物を塩形に変換するまたはその逆を含んでなる方法。
【請求項１４】
Ｔリンパ球および／またはＰＫＣ介在性疾患または障害、とりわけ同種移植片拒絶反応、移植片対宿主病、自己免疫疾患、感染症、炎症性疾患、心臓血管疾患またはがんを、処置を必要とする対象において処置または予防する方法であって、前記対象に、請求項１に準じて測定したとき、ＰＫＣα、ＰＫＣβおよびＰＫＣθに対して、１個以上の他のＰＫＣアイソフォームよりも少なくとも１０倍の選択性を有するＰＫＣ阻害剤またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含んでなる方法。
【請求項１５】
（なし）
【請求項１６】
（なし）
【請求項１７】
Ｔリンパ球および／またはＰＫＣ介在性疾患または障害、とりわけ同種移植片拒絶反応、移植片対宿主病、自己免疫疾患、感染症、炎症性疾患、心臓血管疾患またはがんを、処置を必要とする対象において処置または予防する方法であって、前記対象に有効量の請求項２〜７いずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含んでなる方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は他のタンパク質キナーゼよりも選択的であるタンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）の新規阻害剤、１個以上の他の存在するＰＫＣアイソフォームよりもアイソフォームαおよびβ、ならびに所望によりθに対して選択的であるＰＫＣの新規阻害剤、そして移植片拒絶または自己免疫疾患の処置のためのかかるＰＫＣ阻害剤の使用に関する。
【０００２】
タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）はセリン／スレオニンキナーゼとして作用する、密接に関連した酵素のファミリーからなる。現在、組織分布、酵素選択性、Ｃａ２＋要求、そして制御において異なる少なくとも１０個の既知のＰＫＣアイソザイムが存在する。ＰＫＣは細胞−細胞伝達、遺伝子発現、ならびに細胞分化および成長の調節に重要な役割を果たす。多くのＰＫＣ阻害剤が既知である。いくつかは他のタンパク質キナーゼよりもＰＫＣに対して選択性を示すことも知られている。しかし、アイソザイム選択性に関してはほとんど知られていない。異なるＰＫＣアイソザイムの生理学における重要な役割のために、選択的ＰＫＣ阻害剤、とりわけ他のタンパク質キナーゼよりも、および／またはあるＰＫＣの特異的なアイソザイムに対して、高度に選択的なＰＫＣ阻害剤を開発する必要が存在する。
【０００３】
驚くべきことに、選択的ＰＫＣ阻害剤である化合物が本発明において同定された（以後本発明の化合物と称する）。さらに、これらの選択的ＰＫＣ阻害剤が、とりわけ移植におけるおよび自己免疫疾患処置または予防のための、興味深い治療特性を示すことを見出した。
【０００４】
１つの局面において、本発明はタンパク質キナーゼＣのタンパク質選択的阻害剤、たとえば１個以上の他のタンパク質キナーゼよりも、たとえば１個以上のチロシンキナーゼよりも、たとえば非レセプターまたはレセプターチロシンキナーゼの１個以上よりも、たとえばＰＫＡ、ＰＫＢ、Ａｂｌ、Ｍｅｔ、Ｓｒｃ、Ｉｎｓ−Ｒ、Ｆｌｔ−３、ＪＡＫ−２、ＫＤＲおよび／またはＲｅｔタンパク質の１個以上よりも、ＰＫＣに対して選択的な阻害剤である化合物を提供する。本発明の選択的ＰＫＣ阻害剤は、所望によりセリン／スレオニンキナーゼの１個以上、たとえばＣＤＫファミリーに属さないセリン／スレオニンキナーゼの１個以上よりも、選択的であり得る。好ましくは、本発明の化合物は１個以上の他のタンパク質キナーゼよりも、たとえば１個以上のチロシンキナーゼよりも、たとえばＦｌｔ−３、ＪＡＫ−２、ＫＤＲおよび／またはＲｅｔタンパク質よりも、あるいはＣＤＫファミリーに属さないセリン／スレオニンキナーゼの１個以上よりも、ＰＫＣに対して少なくとも１０倍、より好ましくは２０倍、最も好ましくは１００倍の選択性を示す。
【０００５】
本発明の１つの態様において、ＣＤＫファミリーに属さないセリン／スレオニンキナーゼ、たとえばＣＤＫ−１タンパク質ではないセリン／スレオニンキナーゼよりも、ＰＫＣに対して選択的であるＰＫＣ阻害剤を提供する。
【０００６】
ＰＫＣの選択的阻害剤の他のタンパク質キナーゼに対する選択性を、下記アッセイにおいてＰＫＣについて測定されたＩＣ５０の、他のキナーゼについて測定されたＩＣ５０に対する比として計算することができる。
【０００７】
本発明の他の態様において、同種混合リンパ球反応（ＭＬＲ）アッセイにおいて測定されたＩＣ５０値の、ＢＭアッセイにおいて測定されたＩＣ５０の比が、５、１０、２０または３０より高い、好ましくは２０または３０より高いＰＫＣ阻害剤を提供する。
【０００８】
ＭＬＲおよびＢＭアッセイは、既知の方法、たとえばヒトＭＬＲおよびＢＭアッセイのマウスによって、好ましくは本明細書に記載の通り、行うことが出来る。
【０００９】
他の局面において、本発明はタンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）の選択的阻害剤、すなわちアイソザイム選択的ＰＫＣ阻害剤であって、該化合物が１個以上の他のＰＫＣアイソフォームよりもＰＫＣのαおよびβアイソフォームに対する選択性を有する阻害剤を提供する。
【００１０】
好ましくは、本発明の化合物は１個以上の他のＰＫＣアイソフォームよりも、たとえばδ、ε、ηおよびθから選択される１個以上のＰＫＣアイソフォームよりも、好ましくはδおよびεＰＫＣアイソフォームよりも、より好ましくはδ、εおよびηＰＫＣアイソフォームよりも、さらに好ましくはδ、ε、ηおよびθＰＫＣアイソフォームよりも、αおよびβＰＫＣに対して選択的である。
【００１１】
本発明の他の態様において、本発明の化合物は１個以上の他のＰＫＣアイソフォームよりも、たとえばδ、εおよびηから選択される１個以上のＰＫＣアイソフォームよりも、好ましくはδおよびεＰＫＣアイソフォームよりも、より好ましくはδ、εおよびηＰＫＣアイソフォームよりも、α、βおよびθＰＫＣに対して選択的である。
【００１２】
本発明の化合物は好ましくは、１個以上の他のＰＫＣアイソフォーム、たとえばδ、ε、ηおよびθから選択される１個以上のＰＫＣアイソフォームよりも、好ましくはＰＫＣアイソフォームδよりも、より好ましくはＰＫＣアイソフォームεおよびηよりも、より好ましくはＰＫＣアイソフォームδ、εおよびηよりも、ＰＫＣαおよびβ、ならびに所望によりθに対して少なくとも１０倍、より好ましくは２０倍、最も好ましくは１００倍の選択性を示す。
【００１３】
１個以上の他のＰＫＣアイソフォームに対するＰＫＣのα、βまたはθアイソフォームに対する選択性を、α、βまたはθＰＫＣに対する化合物のＩＣ５０を、他のＰＫＣアイソフォーム、たとえばδ、ε、ηに対する化合物のＩＣ５０を比較することによって測定することができる。好ましくは、選択性は、δ、εまたはηＰＫＣアイソフォームに対する化合物のＩＣ５０の、α、βまたはθＰＫＣに対する化合物のＩＣ５０に対する比を計算することによって測定することができる。
ＩＣ５０値はたとえば、下記ＰＫＣアッセイによって得ることができる。
【００１４】
好ましい態様において、本発明の化合物は下記アッセイにおいて１μＭ以下、好ましくは１０ｎＭ以下の、αおよびβ、ならびに所望によりθＰＫＣに対するＩＣ５０を示す。
【００１５】
好ましくは、本発明の化合物はＰＫＣのαおよびβ、および所望によりθアイソフォームに対する選択性、ならびに１個以上の他のタンパク質キナーゼよりも、たとえばチロシンキナーゼの１個以上よりも、またはＣＤＫファミリーに属さないセリン／スレオニンキナーゼの１個以上よりも、たとえばＰＫＡ、ＰＫＢ、Ａｂｌ、Ｍｅｔ、Ｓｒｃ、Ｉｎｓ−Ｒ、Ｆｌｔ−３、ＪＡＫ−２、ＫＤＲおよびＲｅｔタンパク質の１個以上よりも、たとえばＦｌｔ−３、ＪＡＫ−２、ＫＤＲおよびＲｅｔタンパク質の１個以上よりも選択性を示す。
【００１６】
遊離形または薬学的に許容される塩形の本発明の化合物は、Ｔリンパ球および／またはＰＫＣ介在性、たとえばαおよびβ、ならびに所望によりθＰＫＣ介在性疾患または障害、たとえば急性または慢性臓器拒絶、組織または細胞同種または異種移植、移植片対宿主病、自己免疫疾患、炎症性疾患、感染症、がんまたは心臓血管疾患、たとえば心不全の処置および／または予防において有用である。“移植”および“細胞、組織または臓器”なる用語は、たとえば、皮膚、眼または眼の一部（たとえば角膜、網膜、レンズ）、骨髄、筋肉、心臓、肺、心肺、肝臓、腎臓、膵臓（たとえば島細胞、β細胞）、副甲状腺、腸管（たとえば結腸、小腸、十二指腸）、神経組織、骨および血管系（たとえば動脈、静脈）を包含する。
【００１７】
本発明の選択的ＰＫＣ阻害剤は、したがって、アテローム性動脈硬化症、血管形成のような血管損傷による血管閉塞、再狭窄、肥満、シンドロームＸ、耐糖能障害、多嚢胞性卵巣症候群、高血圧、心不全、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病または筋萎縮性側索硬化症のようなＣＮＳ疾患、がん、ＡＩＤＳ、感染性ショックまたは成人呼吸窮迫症候群のような感染症、虚血／再灌流障害、たとえば心筋梗塞、卒中、腸虚血、腎不全または出血性ショック、あるいは外傷性ショック、たとえば外傷性脳損傷の処置および／または予防において有用である。本発明のアイソザイム選択的ＰＫＣ阻害剤は、Ｔ細胞介在性急性もしくは慢性炎症性疾患または障害、あるいは自己免疫疾患、たとえばリウマチ性関節炎、骨関節炎、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型またはＩＩ型糖尿病およびそれらの合併症、喘息または炎症性肺損傷のような呼吸器系疾患、炎症性肝損傷、炎症性糸球体損傷、皮膚症状の免疫学的介在性障害または疾患、炎症性および過増殖性皮膚疾患（たとえば乾癬、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、刺激接触性皮膚炎およびさらに湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎）、炎症性眼疾患、たとえばシェーグレン症候群、角結膜炎またはブドウ膜炎、炎症性腸疾患、クローン病または潰瘍性大腸炎の処置および／または予防にも有用である。
【００１８】
遊離形または薬学的に許容される塩形の本発明の選択的ＰＫＣ阻害剤は、たとえば下記インビトロおよびインビボ試験に示す通り、価値ある薬理学的特性を示す。
【００１９】
Ａ．インビトロ試験
１．ＰＫＣ阻害剤の特異性および選択性のインビトロ測定
本発明の化合物を、異なるＰＫＣアイソフォームにおけるそれらの活性について、下記方法にしたがって試験する。アッセイを、透明な底を有する白色の、非結合表面を有する３８４ウェルマイクロタイタープレート中で行う。反応混合物（２５μｌ）は、０．１％ＢＳＡを含む２０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌバッファー、ｐＨ７．４中に、ＰＫＣαの偽基質配列を模倣した、ＡｌａからＳｅｒへの置換を有する１．５μＭのトリデカペプチド受容体基質、１０μＭの３３Ｐ−ＡＴＰ、１０ｍＭのＭｇ（ＮＯ３）２、０．２ｍＭのＣａＣｌ２、２５〜４００ｎｇ／ｍｌで変化するタンパク質濃度のＰＫＣ（使用するアイソタイプに依存する）、０．５ｍＭの最終脂質濃度の脂質小胞（３０ｍｏｌ％のホスファチジルセリン、５ｍｏｌ％のＤＡＧおよび６５ｍｏｌ％のホスファチジルコリンを含む）を含む。インキュベーションを６０分間、室温にて行う。反応を、５０μｌの停止混合物（Ｃａ、Ｍｇ無しのリン酸緩衝化食塩水中の１００ｍＭのＥＤＴＡ、２００μＭのＡＴＰ、０．１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、０．３７５ｍｇ／ウェルのストレプトアビジンコーティングＳＰＡビーズ）の添加により停止させる。室温にて１０分間インキュベーション後、懸濁液を１０分間、３００ｇで遠心分離する。取り込まれた放射性活性を、Ｔｒｉｌｕｘ計測器中で１分間、測定する。ＩＣ５０測定を、１〜１０００μＭの濃度範囲の阻害剤の連続希釈をインキュベートすることによる定法で行う。ＩＣ５０値はグラフからＸＬフィット（登録商標）ソフトウェアでの曲線当てはめにより、計算する。
【００２０】
２．タンパク質キナーゼＣαアッセイ
ヒト組み換えＰＫＣαをOxford Biomedical Researchから得、そして上記Ａ．１に記載のアッセイ条件下で使用する。このアッセイにおいて、本発明の化合物、たとえば式Ｉの化合物はＰＫＣαをＩＣ５０≦１μＭ、好ましくはＩＣ５０≦１０ｎＭで阻害する。
【００２１】
３．タンパク質キナーゼＣβ１アッセイ
ヒト組み換えＰＫＣβ１をOxford Biomedical Researchから得、そして上記Ａ．１に記載のアッセイ条件下で使用する。このアッセイにおいて、本発明の化合物、たとえば式Ｉの化合物はＰＫＣβ１をＩＣ５０≦１μＭ、好ましくはＩＣ５０≦１０ｎＭで阻害する。
【００２２】
４．タンパク質キナーゼＣδアッセイ
ヒト組み換えＰＫＣδをOxford Biomedical Researchから得、そして上記Ａ．１に記載のアッセイ条件下で使用する。このアッセイにおいて、本発明の化合物、たとえば式Ｉの化合物はＰＫＣδをＩＣ５０≦１μＭで阻害する。
【００２３】
５．タンパク質キナーゼＣεアッセイ
ヒト組み換えＰＫＣεをOxford Biomedical Researchから得、そして上記Ａ．１に記載のアッセイ条件下で使用する。このアッセイにおいて、本発明の化合物、たとえば式Ｉの化合物はＰＫＣεをＩＣ５０≦１μＭで阻害する。
【００２４】
６．タンパク質キナーゼＣηアッセイ
ヒト組み換えＰＫＣηをPanVeraから得、そして上記Ａ．１に記載のアッセイ条件下で使用する。このアッセイにおいて、本発明の化合物、たとえば式Ｉの化合物はＰＫＣηをＩＣ５０≦１μＭで阻害する。
【００２５】
７．タンパク質キナーゼＣθアッセイ
ヒト組み換えＰＫＣθを上記アッセイ条件下で使用する。このアッセイにおいて、本発明の化合物、たとえば式Ｉの化合物はＰＫＣθをＩＣ５０≦１μＭで阻害する。
【００２６】
８．ＣＤ２８共刺激アッセイ
アッセイを、Baumann G et al.による、Transplant. Proc. 1992; 24: 43-8, the β-galactosidase reporter gene being replaced by the luciferase geneに記載の通りに、ヒトインターロイキン−２プロモーター／レポーター遺伝子構築物でトランスフェクトされたＪｕｒｋａｔ細胞で行う（de Wet J., et al., Mol. Cell Biol. 1987, 7(2), 725-737）。細胞を、固相と組み合わせた抗体または酢酸ミリスチン酸ホルボール（ＰＭＡ）および下記Ｃａ＋＋イオノフォアイオノマイシンで刺激する。抗体介在性刺激については、Ｍｉｃｒｏｌｉｔｅ  ＴＭ１  マイクロタイタープレート（Dynatech）を、ウェル当たり５５μｌのリン酸緩衝化食塩水（ＰＢＳ）中の３μｇ／ｍｌヤギ抗マウスＩｇＧ  Ｆｃ抗体（Jackson）で、３時間、室温にてコーティングする。プレートを、抗体の除去後、ＰＢＳ中のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）（ウェル当たり３００μｌ）で、２時間、室温にてインキュベーションすることによりブロックする。ウェルあたり３００μｌのＰＢＳで３回洗浄後、１０ｎｇ／ｍｌの抗−Ｔ細胞レセプター抗体（ＷＴ３１、Becton ＆ Dickinson）および５０μｌの２％ＢＳＡ／ＰＢＳ中の３００ｎｇ／ｍｌの抗−ＣＤ２８抗体（１５Ｅ８）を刺激抗体として加え、そして４℃にて一晩インキュベートする。最後に、プレートをウェル当たり３００μｌのＰＢＳで洗浄する。
【００２７】
アッセイ培地（５０μＭの２−メルカプトエタノール、１００単位／ｍｌのペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ  １６４０／１０％胎児ウシ血清（ＦＣＳ））中の７回の３倍連続希釈試験化合物を２連で、別々のプレート中で製造し、トランスフェクトされたＪｕｒｋａｔ細胞（クローンＫ２２  ２９０＿Ｈ２３）と混合し、そして３０分間、３７℃にて５％ＣＯ２中でインキュベートする。１×１０５個の細胞を含む１００μｌのこの混合物を、次いで、抗体コーティングアッセイプレートへと移す。並行して、１００μｌを４０ｎｇ／ｍｌのＰＭＡおよび２μＭのイオノマイシンとインキュベートする。５．５時間、３７℃にて、５％ＣＯ２中でのインキュベーション後、ルシフェラーゼのレベルを生物蛍光測定によって測定する。プレートを１０分間、５００ｇで遠心分離し、そして上清を軽打により除去する。２５ｍＭのＴｒｉｓ−リン酸、ｐＨ７．８、２ｍＭのＤＴＴ、２ｍＭの１．２−ジアミノシクロヘキサン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ−四酢酸、１０％（ｖ／ｖ）グリセロールおよび１％（ｖ／ｖ）Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を加える（ウェル当たり２０μｌ）。プレートを室温にて１０分間、継続的に撹拌しながらインキュベートする。
【００２８】
２０ｍＭのＴｒｉｃｉｎｅ、１．０７ｍＭの（ＭｇＣＯ３）４Ｍｇ（ＯＨ）２×５Ｈ２Ｏ、２．６７ｍＭのＭｇＳＯ４、０．１ｍＭのＥＤＴＡ、３３．３ｍＭのＤＴＴ、２７０μＭの補酵素Ａ、４７０μＭのルシフェリン（Chemie Brunschwig AG）、５３０μＭのＡＴＰ、ｐＨ７．８を含む、ウェル当たり５０μｌのルシフェラーゼ反応バッファーの自動添加後、ルシフェラーゼ活性を生物蛍光読み取り機（Labsystem, Helsinki, Finland）で評価する。ラグ時間は０．５秒であり、全測定時間は１または２秒である。低コントロール値は抗Ｔ細胞レセプター−またはＰＭＡ−刺激細胞由来の軽ユニットであり、高コントロールは任意の試験サンプルなしでの抗Ｔ細胞レセプター／抗ＣＤ２８−またはＰＭＡ／イオノマイシン刺激細胞由来である。低コントロールを全値から減ずる。試験化合物の存在下で得られる阻害を、高コントロールのパーセント阻害として計算する。５０％阻害を得る試験化合物の濃度（ＩＣ５０）を、用量応答曲線から決定する。このアッセイにおいて、式Ｉの化合物は抗Ｔ細胞レセプター／抗ＣＤ２８およびＰＭＡ／イオノマイシン刺激Ｊｕｒｋａｔ細胞を、ＩＣ５０≦１μＭで阻害する。
【００２９】
９．骨髄増殖性（ＢＭ）アッセイ
ＣＢＡマウス由来の骨髄細胞（平底組織培養マイクロタイタープレート中、ウェル当たり２．５×１０４個の細胞）を、１０％のＦＣＳ、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン（Gibco BRL, Basel, Switzerland）、５０μＭの２−メルカプトエタノール（Fluka, Buchs, Switzerland）、ＷＥＨＩ−３ならし培地（７．５％ｖ／ｖ）およびＬ９２９ならし培地（３％ｖ／ｖ）を成長因子の供給源として、そして連続的に希釈した化合物を含む１００μｌのＲＰＭＩ培地中でインキュベートする。試験化合物当たり、７回の３倍希釈を２連で行った。インキュベーションの４日後、１μのＣｉ  ３Ｈ−チミジンを加える。さらに５時間のインキュベーション時間の後、細胞を回収し、そして取り込まれた３Ｈ−チミジンを標準的な方法にしたがって測定する。ならし培地を下記の通りに製造する。ＷＥＨＩ−３細胞（ＡＴＣＣ  ＴＩＢ６８）およびＬ９２９細胞（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ  １）を、ＲＰＭＩ培地中で、コンフルエンスまで４日間および１週間、それぞれ成長させる。細胞を回収し、同じ培養フラスコ中で、ＷＥＨＩ−３細胞については１％ＦＣＳを含む培地Ｃ（Schreier and Tees 1981）中で、そしてＬ９２９細胞についてはＲＰＭＩ培地中で再懸濁し、そして２日間（ＷＥＨＩ−３）または１週間（Ｌ９２９）インキュベートする。上清を回収し、０．２μｍで濾過し、そしてアリコートで、−８０℃にて貯蔵する。試験化合物なしならびにＷＥＨＩ−３およびＬ９２９の上清なしの培養物を低コントロール値として使用する。低コントロール値を全値から減ずる。いずれのサンプルもなしでの高コントロールを１００％増殖とする。サンプルによるパーセント阻害を計算し、そして５０％阻害に必要な濃度（ＩＣ５０値）を決定する。
【００３０】
１０．同種混合リンパ球応答（ＭＬＲ）
２方向ＭＬＲを標準的な方法により行う（J. Immunol. Methods, 1973, 2, 279 and Meo T. et al., Immunological Methods, New York, Academic Press, 1979, 227-39）。簡潔に述べると、ＣＢＡおよびＢＡＬＢ／ｃマウス由来の脾臓細胞（平底組織培養マイクロタイタープレート中のウェル当たり各株から１．６×１０５個の細胞、合計３．２×１０５個）を１０％のＦＣＳ、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン（Gibco BRL, Basel, Switzerland）、５０μＭの２−メルカプトエタノール（Fluka, Buchs, Switzerland）および連続的に希釈した化合物を含むＲＰＭＩ培地中でインキュベートする。試験化合物当たり、７回の３倍希釈工程を２連で行う。インキュベーションの４日後、１μのＣｉ  ３Ｈ−チミジンを加える。さらに５時間のインキュベーション時間の後、細胞を回収し、そして取り込まれた３Ｈ−チミジンを標準的な方法にしたがって測定する。ＭＬＲのバックグラウンド値（低コントロール）は、ＢＡＬＢ／ｃ細胞単独での増殖である。低コントロールを全値から減ずる。いずれのサンプルもなしでの高コントロールを１００％増殖とする。サンプルによるパーセント阻害を計算し、そして５０％阻害に必要な濃度（ＩＣ５０値）を決定する。好ましくは、本発明の化合物はＭＬＲアッセイにより測定したとき、１００μＭより低い、好ましくは１０μＭより低い、より好ましくは１μＭよりも低いＩＣ５０値を示す。
【００３１】
Ｂ．インビボ
ラット心臓移植
使用する系組合せ：雄Ｌｅｗｉｓ（ＲＴ１ハプロタイプ）およびＢＮ（ＲＴ１ハプロタイプ）。動物を吸入イソフルオランの使用により麻酔する。大動脈を介した瀉血と同時に腹部下大静脈を通したドナーラットのヘパリン処理後、開胸し、心臓を急速に冷却する。動脈を結索し、末端を第１分岐から分離させ、そして腕頭動脈を第１分岐点で分ける。左肺動脈を結索して分離させ、そして右側を分けるが開けたままにしておく。全ての他の血管を自由に切断し、結索し、および分割し、そしてドナー心臓を氷冷食塩水中へと移す。
【００３２】
レシピエントを、腎臓下部腹部動脈および大静脈の切開およびクロスクランプにより準備する。移植片を端側吻合で、ドナー腕頭動脈とレシピエント大動脈間を、そしてドナー右肺動脈をレシピエント大静脈へと１０／０モノフィラメント縫合を使用して、埋め込む。クランプを取り、移植片を後腹部でつなぎ、腹部内容物を温食塩水で洗浄し、そして動物を閉じ、熱ランプ下で回復させる。移植片生存を、ドナー心臓の腹部壁を介した拍動の触診により毎日観察する。心拍が止まったとき、拒絶が完成したとみなす。移植片生存の増加が式Ｉの化合物の１日用量１〜１５０ｍｇ／ｋｇ１日２回、好ましくは１〜３０ｍｇ／ｋｇ１日２回または１０〜１００ｍｇ／ｋｇ１日２回の経口投与で処置された動物において得られる。
【００３３】
移植片対宿主モデル
Ｗｉｓｔａｒ／Ｆラット由来の脾臓細胞（２×１０７）を、Ｆ１ハイブリッドラットの右後足蹠（Ｗｉｓｔａｒ／Ｆ×Ｆｉｓｃｈｅｒ  ３４４）へと皮下的に注射する。左足蹠を処置せずにおく。動物を試験化合物で４連続日（０〜３）処置する。膝窩リンパ節を７日目に除去し、そして２つの対応するリンパ節間の重量差を測定する。結果を、実験群におけるリンパ節重量差と、試験化合物で処置されなかった動物群と対応するリンパ節の重量差を比較して、リンパ節増大の阻害（パーセントで与えられる）として表現する。
【００３４】
選択的ＰＫＣ阻害剤である化合物の代表的な例には、たとえば、遊離形または塩形の、式Ｉ
【化１】
2007518731.tif 000002
〔式中、
ＲａはＨ；Ｃ１−４アルキル；またはＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキルまたはＮ（ジ−Ｃ１−４アルキル）２で置換されたＣ１−４アルキルであり；
Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅの１個はハロゲン；Ｃ１−４アルコキシ；Ｃ１−４アルキル；ＣＦ３またはＣＮであり、そして他の３個の置換基は各々Ｈであるか；またはＲｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは全てＨであり；そして
Ｒは式（ａ）、（ｂ）または（ｃ）
【化２】
2007518731.tif 000003
［式中、
Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３Ｒ４であり、
式中、
各Ｒ３およびＲ４は独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであるか；またはＲ３およびＲ４はそれらが結合した窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式残基を形成し；
ｎは０、１または２であり；そして
Ｒ２はＨ；ハロゲン；Ｃ１−４アルキル；ＣＦ３；ＯＨ；ＳＨ；ＮＨ２；Ｃ１−４アルコキシ；Ｃ１−４アルキルチオ；ＮＨＣ１−４アルキル；Ｎ（ジ−Ｃ１ー４アルキル）２、ＣＮ、アルキンまたはＮＯ２であり；
各Ｒ１０およびＲ１０ａは独立して、ヘテロ環式残基であるか；または式α
【化３】
2007518731.tif 000004
｛式中、Ｘは直接結合、Ｏ、ＳまたはＮＲ１１（式中、Ｒ１１はＨまたはＣ１−４アルキルである）であり、
ＲｆはＣ１−４アルキレン、またはＣＨ２の１個がＣＲｘＲｙ（式中、ＲｘおよびＲｙの１個はＨであり、そしてその他はＣＨ３であるか、各ＲｘおよびＲｙはＣＨ３であるか、またはＲｘおよびＲｙは一緒になって−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成する）によって置換されたＣ１−４アルキレンであり、
Ｙは末端炭素原子との結合であり、そしてＯＨ、−ＮＲ３０Ｒ４０（式中、各Ｒ３０およびＲ４０は独立して、Ｈ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたは所望により末端炭素原子でＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシまたは−ＮＲ５０Ｒ６０（式中、各Ｒ５０およびＲ６０は独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、アリール−Ｃ１−４アルキルである）によって置換されたＣ１−４アルキルであるかまたは、Ｒ３０およびＲ４０はそれらが結合した窒素原子と一緒になってヘテロ環式残基を形成する）から選択される｝
の基であり；
各Ｒ２０およびＲ２０ａは独立して、Ｈ；ハロゲン；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；ＣＦ３；ニトリル；ニトロまたはアミノである］
の基である〕
のインドリルマレイミド誘導体が含まれる。
【００３５】
式Ｉの化合物は新規であり、したがって本発明の一部をも形成する。
好ましくは、Ｙはヘテロ原子としての窒素、および所望により、好ましくはＮ、ＯおよびＳから選択され、そして所望により置換された第２のヘテロ原子を含む。
【００３６】
本発明のアイソザイム選択的ＰＫＣ阻害剤、たとえば式Ｉの化合物が光学異性体、ラセミ体またはジアステレオ異性体の形態で存在し得ることは理解される。たとえば、ピペラジニル残基の３位に置換基を有する環炭素原子は不斉であり、そしてＲまたはＳ立体配置を有し得る。本発明が全てのエナンチオマーおよびそれらの混合物を包含することは、理解されるべきである。エナンチオマーはラセミ体よりも好ましい。同様の斟酌が上記不斉炭素原子を有する出発物質との関係においても適用される。
【００３７】
アルキルまたはアルコキシは直鎖状または分枝鎖状であり得る。
ハロゲンはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒであり得る。
【００３８】
ヘテロ環式残基は、好ましくはＮ、ＯおよびＳから選択される、１または２個のヘテロ原子を含み、そして所望により置換された３〜８、好ましくは５〜８員の飽和、不飽和または芳香族性ヘテロ環式環を意味する。好適な例には、所望により置換された、たとえばモノまたはポリ置換された、たとえばピリジル、たとえば３−または４−ピリジル、ピペリジル、たとえばピペリジン−１−イル、３−または４−ピペリジル、ホモピペリジル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリン−４−イル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピロリルまたはピロリジニルが含まれる。ヘテロ環残基を置換するとき、これは１個またはそれ以上の環炭素原子上および／または存在するとき環窒素原子上であり得る。環炭素原子上の置換基の例には、たとえばＣ１−４アルキル、たとえばＣＨ３；所望によりさらにＣ１−４アルキルで置換されたＣ３−６シクロアルキル、たとえばシクロプロピル；
【化４】
2007518731.tif 000005
〔式中、ｐは１、２または３、好ましくは１である〕；ＣＦ３；ハロゲン；ＮＨ２；−ＣＨ２−ＮＲ７Ｒ８〔式中、各Ｒ７およびＲ８は独立してＨまたはＣ１−４アルキルであるか、またはＲ７とＲ８はそれらが結合した窒素原子と一緒になってヘテロ環残基またはヘテロアリールを形成する〕；−ＣＨ２−ＯＨ；−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−ＣＨ２−ハロゲン；または−ＣＨ２−ＣＨ２−ハロゲンが含まれる。
【００３９】
環窒素原子上の置換基の例には、たとえばＣ１−６アルキル；アシル、たとえばＲ’ｘ−ＣＯ〔式中、Ｒ’ｘはＨ、Ｃ１−６アルキルまたは所望によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシもしくはアミノで置換されたフェニルである〕、たとえばホルミル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル；フェニル；フェニル−Ｃ１−４アルキル、たとえばベンジル；たとえば上記の通りであるヘテロ環式残基、たとえば１または２個の窒素原子を含む芳香族性ヘテロ環式残基；または式β
【化５】
2007518731.tif 000006
〔式中、Ｒ５はＣ１−４アルキレンまたはＯで分断されたＣ２−４アルキレンであり、そしてＺはＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）またはＮ（Ｃ１−４アルキル）２である〕が含まれる。Ｏで分断されたＣ２−４アルキレンは、たとえば−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−であり得る。環状窒素上の置換基がヘテロ環式残基であるとき、好ましくはＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含む、５または６員、飽和、不飽和または芳香族性ヘテロ環式環であり得る。例には、たとえば３−または４−ピリジル、ピペリジル、たとえばピペリジン−１−イル、３−または４−ピペリジル、ホモピペリジル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピリミジニル、モルホリン−４−イル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピロリルまたはピロリジニルが含まれる。
【００４０】
Ｒ１０、Ｒ１０ａまたはＹのようなヘテロ環式残基のさらなる例には、たとえば式（γ）
【化６】
2007518731.tif 000007
〔式中、
環Ｄは５、６または７員飽和、不飽和または芳香環であり；
Ｘｂは−Ｎ＝、−Ｃ＝または−ＣＨ−であり；
Ｘｃは−Ｎ＝、−ＮＲｆ−、−ＣＲｆ’＝または−ＣＨＲｆ’−［式中、Ｒｆは環窒素原子として上記の置換基であり、そしてＲｆ’は環炭素原子として上記の置換基である］であり；
Ｃ１とＣ２間の結合は飽和または不飽和であり；
各Ｃ１およびＣ２は独立して、環炭素原子として上記のものから選択される１または２個の置換基で所望により置換されている炭素原子であり；そして
Ｃ３とＸｂの間、およびＣ１とＸｂの間の線はそれぞれ、５、６または７員環Ｄを得るために必要な炭素原子の数を表し、
Ｙが式（γ）の残基であるとき、ＸｂおよびＸｃの少なくとも１個は−Ｎ＝である〕
の基が含まれる。
【００４１】
式（γ）の好ましい残基は、環Ｄが所望により記載の通りＣ−および／またはＮ−置換された１，４−ピペラジニル環のものである。
【００４２】
式（γ）の残基の代表的な例は、たとえば３−または４−ピリジル；ピペリジン−１−イル；１−Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）−または−（ω−ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル）−３−ピペリジル；モルホリン−４−イル；イミダゾリル；ピロリジニル；１−ピペラジニル；２−Ｃ１−４アルキル−または−Ｃ３−６シクロアルキル−１−ピペラジニル；３−Ｃ１−４アルキル−または−Ｃ３−６シクロアルキル−１−ピペラジニル；２，２−または３，５−または２，５−または２，６−ジ（Ｃ１−４アルキル）−１−ピペラジニル；３，４，５−トリ−（Ｃ１−４アルキル）−１−ピペラジニル；４−Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）−または−（ω−ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル）−または−（ω−ジメチルアミノ−Ｃ１−４アルキル）−１−ピペラジニル；４−Ｎ−ピリジン−４−イル−１−ピペラジニル；４−Ｎ−フェニル−または−Ｃ３−６シクロアルキル−１−ピペラジニル；４−Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）−または−（ω−ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル）−３−Ｃ１−４アルキル−または−３，３−ジ（Ｃ１−４アルキル）−１−ピペラジニル；４−Ｎ−（１−Ｃ１−４アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル）−１−ピペラジニル；４−Ｎ−ホルミル−１−ピペラジニル；４−Ｎ−ピリミジン−２−イル−１−ピペラジニル；または４−Ｎ−Ｃ１−４アルキル−１−ホモピペラジニルである。
【００４３】
式Ｉの化合物において、下記の意味が個々に、または任意のサブコンビネーションにおいて好まれる：
１．ＲａはＨまたはメチルである；
２．Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅの１個はメチルまたはエチルであり、そして他の３個の置換基は各々Ｈであるか；またはＲｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは全てＨである；
３．Ｒ２、Ｒ２０およびＲ２０ａは独立して、Ｈ、Ｃｌ、ＮＯ２、ＣＦ３またはメチルである
４．ｎは０または１である；
５．各Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈ、メチル、エチルまたはｉ−プロピルであるか；またはＲ３とＲ４はそれが結合した窒素原子と一緒になってヘテロ環残基、たとえば所望により置換されたピペラジニルまたはピロリジニルを形成する；そして
６．各Ｒ１、Ｒ１０およびＲ１０ａは、所望により３および／または４位においてＣＨ３で、あるいは３位においてエチルで置換された、ヘテロ環式残基、好ましくはピペラジン−１−イル；−ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキルまたはハロゲノ−Ｃ１−４アルキル；より好ましくは４位においてＣＨ３で置換されたピペラジン−１−イルである。
【００４４】
本発明はまた、式Ｉの化合物の製造方法であって、式ＩＩ
【化７】
2007518731.tif 000008
〔式中、ＲａからＲｅは上記定義の通り〕
の化合物と、式ＩＩＩの化合物
【化８】
2007518731.tif 000009
〔式中、Ｒは上記定義の通り〕
を反応させ、所望により、必要に応じて、遊離形として得られた式Ｉの得られた化合物を塩形に変換するまたはその逆を含んでなる方法を含む。
【００４５】
当該方法は、簡便には、強塩基、たとえばｔ−ＢｕＯＫの存在下に、たとえばＷＯ０２／３８５６１またはＷＯ０３／０８２５９（これらの内容を出典明示により本明細書の一部とする）に開示の通りに、そして実施例に説明した通りに、行うことができる。
式ＩＩの化合物および式ＩＩＩの化合物は、既知の方法、たとえばＷＯ０２／３８５６１またはＷＯ０３／０８２５９（これらの内容を出典明示により本明細書の一部とする）に開示の通りに、そして実施例に説明した通りに、製造することができる。
【００４６】
本発明の選択的ＰＫＣ阻害剤のさらなる例は、たとえば式Ｉｂ
【化９】
2007518731.tif 000010
〔式中、各Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、Ｒｍ、ＲｎおよびＲｏは独立して、ＨまたはＣ１−１０アルキルであり；Ｒｈは（ＣＨ２）ｎ’−ＣＮであり、そしてｎ’は０から５である〕
の化合物である。
【００４７】
式Ｉｂの化合物において、下記の意味が個々に、または任意のサブコンビネーションにおいて好まれる：
１−  Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｍ、ＲｎおよびＲｏは全てＨである；
２−  ＲｌはＣＨ３である；そして
３−  Ｒｈは（ＣＨ２）２−ＣＮである。
【００４８】
Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｍ、ＲｎおよびＲｏが全てＨであり、ＲｌがＣＨ３であり、そしてＲｈが（ＣＨ２）２−ＣＮである式Ｉｂの化合物は当業者に既知であり、そしてたとえばMartin-Baron et al., The Journal of Biological Chemistry (1993), 268 (13), pp 9194-9197（その内容を参照により本明細書の一部とする）に記載されている。
【００４９】
式Ｉｂの化合物、とりわけＲｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｍ、ＲｎおよびＲｏが全てＨであり、ＲｌがＣＨ３であり、そしてＲｈが（ＣＨ２）２−ＣＮである式Ｉｂの化合物は、選択的ＰＫＣ阻害剤、たとえば他の存在するＰＫＣアイソフォームよりもＰＫＣのアイソフォームαおよびβに対する選択的阻害剤であり得る。
【００５０】
本発明の化合物、たとえば式ＩまたはＩｂの化合物は、遊離形または塩形、たとえば塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸のような有機酸または無機酸との塩であり得る。
【００５１】
出発物質の製造が具体的に記載されていない場合には、当該化合物は既知であるかまたは当業者に既知の技術と同様に、または下記の通りに製造することができる。
【００５２】
下記実施例はいかなる限定も施すことなく本発明を説明する。
ＡｃＯＨ  ＝  酢酸
ＤＤＱ  ＝  ２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン
ＤＭＦ  ＝ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ  ＝  酢酸エチル
ＭｅＯＨ  ＝  メタノール
Ｐｄ２（ｄｂａ）３  ＝  Ｐｄ（Ｏ）−ビス（ジベンジリデンアセトン）
ＴＢＡＦ  ＝  テトラブチルフッ化アンモニウム
ＴＨＦ  ＝  テトラヒドロフラン
ＦＣＣ  ＝  フラッシュカラムクロマトグラフィー
ＴＬＣ  ＝  薄層クロマトグラフィー
ＲＴ  ＝  室温
【実施例】
【００５３】
実施例１：３−（２−クロロ−７−ジメチルアミノメチル−ナフタレン−１−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン
【化１０】
2007518731.tif 000011
活性化３Å分子篩（２．０ｇ）を、乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の２−（２−クロロ−７−ジメチルアミノメチル−ナフタレン−１−イル）−アセトアミド（１．０ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）および（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸メチルエステル（１．０２ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）の溶液へと、アルゴン雰囲気下で加える。次いで、ＴＨＦ（１０．９ｍｌ、１０．９ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ  ＫＯｔＢｕ溶液を、一度に、ＲＴにて加える。ＲＴにて１時間後、ＴＬＣ分析により出発物質の完全な変換が示される。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液へと注ぐ。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして有機溶媒を蒸発させる。残さをＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ／ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ  ６００：１５０：１５０）で精製し、表題化合物を得、これを氷酢酸中に溶解させ、そして凍結乾燥させる。表題化合物を水溶性のビス−酢酸塩として得る。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ 1.80 (s, 6H), 3.20 - 3.42 (m, 2H), 6.10 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.44 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.63 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 11.0 - 11.3 (br, 1H). ES+-MS: 444, 446 [M + H]+.
【００５４】
２−（２−クロロ−７−ジメチルアミノメチル−ナフタレン−１−イル）−アセトアミドの製造
（２−クロロ−７−ジメチルアミノメチル−ナフタレン−１−イル）−酢酸エチルエステル（２．７０ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）およびホルムアミド（１．１７ｍｌ、２９．５７ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、乾燥ＤＭＦ（２５ｍｌ）中に溶解させる。溶液を１０５℃へと加熱し、そしてＮａＯＭｅ（１．６４ｍｌのＭｅＯＨ中５．４Ｍ溶液、８．８２ｍｍｏｌ）を１０分間、滴下して加える。１０５℃にて１時間後、ＴＬＣ分析により出発物質の完全な消費が示される。反応混合物をＲＴへと冷却し、水で希釈し、そして１ＭのＮａＨＳＯ４溶液の添加によりｐＨ６〜７に調節する。混合物を濃縮し、そしてＦＣＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ／ＮＨ３、濃度９０：９：１）で精製して、表題化合物を得る。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ 2.01 (s, 6H), 3.48 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 6.9 - 7.0 (br, 1H), 7.41 - 7.47 (m, 2H);7.47 - 7.85 (br, 1H), 7.75 - 7.88 (m, 2H), 7.80 (d, J = 12.1 Hz, 1H). ES+-MS: 277.3, 279.2 [M + H]+.
【００５５】
（２−クロロ−７−ジメチルアミノメチル−ナフタレン−１−イル）−酢酸エチルエステルの製造
ジメチルアミン（ＥｔＯＨ中５．６Ｍ溶液、４．２ｍｌ、２３．２０ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で、ＴＨＦ（８０ｍｌ）中の（２−クロロ−７−ホルミル−ナフタレン−１−イル）−酢酸エチルエステル（４．２８ｇ、１５．４６ｍｍｏｌ）溶液へと加える。混合物をＲＴにて１８時間撹拌し、その後ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中のシアノほう素水素化ナトリウム（１．１６ｇ、１８．５６ｍｍｏｌ）溶液および氷酢酸（４．４ｍｌ、７７．３３ｍｍｏｌ）を加える。ＲＴにて２時間撹拌後、ＴＬＣ分析により出発物質の完全な消費が示される。反応混合物を水で希釈し、そして濃ＮａＨＣＯ３水溶液の添加により、ｐＨ８〜９に調節する。ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を除去して粗反応生成物を得る。ＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ４：１）で精製して、表題化合物を得る。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.26 (t, J = 8.8 Hz, 3H), 2.28 (s, 6H), 3.62 (s, 3H), 4.18 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 4.32 (s, 3H), 7.48 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.80 - 7.84 (m, 2H). ES+-MS: 306.3, 308.2 [M + H]+.
【００５６】
（２−クロロ−７−ホルミル−ナフタレン−１−イル）−酢酸エチルエステルの製造
（２−クロロ−７−シアノ−ナフタレン−１−イル）−酢酸エチルエステル（５．５３ｇ、２０．２０ｍｍｏｌ）を水（７０ｍｌ）、ピリジン（１３０ｍｌ）および氷酢酸（７０ｍｌ）の混合物中に溶解させる。次亜リン酸ナトリウム（１７．１３ｇ、１６１．６２ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（１３ｇ）をＲＴにて加える。反応混合物を１００℃へと１時間加熱する。ＴＬＣ分析により出発物質の完全な消費が示される。反応混合物をＲＴへと冷却し、セライトを通して濾過し、そしてロータリーエバポレーターで濃縮する。残さを２ＭのＨＣｌ水溶液中に取る。ＥｔＯＡｃで抽出し、溶媒を除去し、そしてＦＣＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５：１）で精製して表題化合物を得る。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.28 (t, J = 8.8 Hz, 3H), 4.22 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 7.68 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.95 - 8.03 (m, 2H), 8.48 (s, 1H), 10.2 (s, 1H). ES--MS: 275.3, 277.3 [M + H]+.
【００５７】
（２−クロロ−７−シアノ−ナフタレン−１−イル）−酢酸エチルエステルの製造
（２−クロロ−７−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ナフタレン−１−イル）−酢酸エチルエステル（９．３０ｇ、２３．４３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８０ｍｌ）中に、アルゴン雰囲気下で溶解させる。パラジウム（Ｏ）テトラキス（トリフェニルホスファン）（１．０８ｇ、０．９３７５ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（ＩＩ）（５．５０ｇ、４６．８７ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を１２５℃へと加熱する。１時間後、ＴＬＣ分析により出発物質の完全な消費が示される。懸濁液をＲＴへと冷却し、そして水へと注ぐ。１５分間撹拌後、濾過および濃縮により粗反応生成物を得る。ＦＣＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１）で精製して表題化合物を得る。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.26 (t, J = 8.8 Hz, 3H), 4.19 (q, J = 8.8 Hz, 2 H), 4.28 (s, 2H), 7.62 - 7.66 (m, 2H), 7.79 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H). ES+-MS: 274.2 [M + H]+.
【００５８】
（２−クロロ−７−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ナフタレン−１−イル）−酢酸エチルエステルの製造
（２−クロロ−７−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル）−酢酸エチルエステル（８．０３ｇ、３０．３３ｍｍｏｌ）をピリジン（６０ｍｌ）中に、アルゴン雰囲気下で溶解させる。０℃へと冷却後、無水トリフルオロメタンスルホン酸（５．５０ｍｌ、３３．３６ｍｍｏｌ）を１５分間滴下して加える。０℃にて１５分環、そしてＲＴにて１時間撹拌後、ＴＬＣ分析により出発物質の完全な消費が示される。反応混合物を１ＭのＮａＨＣＯ３水溶液へと注ぐ。ＥｔＯＡｃでの抽出後、塩水で洗浄し、そして有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗反応生成物を得る。ＦＣＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１）で精製して表題化合物を得る。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.13 (t, J = 9.4 Hz, 3H), 4.08 (q, J = 9.4 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 7.28 - 7.30 (m, 1H), 7.48 (d, J = 11 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 11 Hz, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.82 (d, J = 11 Hz, 1H). ES+-MS: 414.2, 416.0, 397.1 [M + H]+.
【００５９】
（２−クロロ−７−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル）−酢酸エチルエステルの製造
（２−クロロ−７−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−酢酸エチルエステル（１２．０ｇ、４３．１０ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（２０．７ｇ、５６．０４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下でＣＨ２Ｃｌ２（２４０ｍｌ）中に溶解させる。反応混合物を−７８℃へと冷却し、そしてＣＨ２Ｃｌ２中の１Ｍ  ＢＢｒ３溶液（１０８ｍｌ、１０７．７７ｍｍｏｌ）を３０分間加える。−７８℃にて１５分間、そしてＲＴにて１時間撹拌後、ＴＬＣ分析により出発物質の完全な消費が示される。飽和ＮａＨＣＯ３（８ｍｌ）水溶液を注意深く加える。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮させる。ＦＣＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１から３：２）で精製して、表題化合物を得る。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.51 (t, J = 9.9 Hz, 3H), 4.43 (q, J = 9.9 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 6.28 - 6.36 (br, 1H), 7.29 - 7.32 (m, 1H), 7.48 - 7.49 (m, 1H), 7.58 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 10 Hz, 1H). ES+-MS: 265.2, 267.2 [M + H]+.
【００６０】
（２−クロロ−７−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−酢酸エチルエステルの製造
［２−クロロ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−（１Ｅ／Ｚ）−イリデン］−酢酸エチルエステルと（２−クロロ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル）−酢酸エチルエステル（２６．８２ｇ、９５．５２ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン雰囲気下で、ジオキサン（２８０ｍｌ）中に溶解させる。２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ、４７．７０ｇ、２１０．１６ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を２時間還流させる。ＴＬＣ分析により出発物質の完全な変換が示される。ＲＴへと冷却後、ＭｅＯＨの添加により反応混合物を均一にする。シリカゲル（２５０ｇ）を加え、そして溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。ＦＣＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９：１）で精製して、表題化合物を得る。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.24 (t, J = 8.8 Hz, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.19 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 4.28 (s, 2H), 7.16 - 7.19 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.38 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 10 Hz, 1H). ES+-MS: 279.2, 281.2 [M + H]+.
【００６１】
（２−クロロ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル）−酢酸エチルエステルの製造
（２−クロロ−１−ヒドロキシ−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−酢酸エチルエステル（４２．７ｇ、１４２．９ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で、ピリジン（２５０ｍｌ）中に溶解させる。無水トリフルオロメタンスルホン酸（３０．７ｍｌ、１８５．８ｍｍｏｌ）を、適宜氷バスで冷却して温度を２５℃に保ちながら、３０分間加える。添加の完了後、反応混合物を５０℃へと２時間温める。ＴＬＣ分析により出発物質の完全な変換が示される。２ＭのＨＣｌ水溶液（１００ｍｌ）を注意深く加え、次いで反応混合物をロータリーエバポレーターで乾燥させて濃縮する。残さを２ＭのＨＣｌ水溶液（１００ｍｌ）中に取り、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮させる。ＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題化合物を得る。ES+-MS: 281.2, 283.2 [M + H]+.
【００６２】
（２−クロロ−１−ヒドロキシ−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−酢酸エチルエステルの製造
ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中のＥｔＯＡｃ（１６．１ｍｌ、１６４．４８ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で、−７８℃にてＴＨＦ（２５０ｍｌ）中のリチウムジイソプロピルアミンの溶液（２３．３ｍｌのジイソプロピルアミン（１６４．４８ｍｍｏｌ）および１０２．８ｍｌのヘキサン中の１．６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（１６４．４８ｍｍｏｌ）から製造）を加える。−７８℃にて３０分間撹拌後、ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中の２−クロロ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（３１．５ｇ、１４９．５３ｍｍｏｌ）を３０分間、ゆっくりと加える。反応混合物を−７８℃にて１時間撹拌する。ＴＬＣ分析により出発物質の完全な変換が示される。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５０ｍｌ）を反応混合物に、−７８℃にて注意深く加える。混合物をＲＴへと温める。有機層を分離し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして塩水で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を除去する。ＦＣＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１）で精製して、表題化合物を得る。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.27 (t, J = 9.4 Hz, 3H), 2.32 - 2.48 (m, 2H), 2.78 - 2.88 (m, 1H), 2.86 - 3.02 (m, 2H), 3.05 - 3.14 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.18 (q, J = 9.4 Hz, 2H), 5.02 - 5.08 (m, 1H), 6.81 - 6.84 (m, 1H), 7.03 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.18 - 7.19 (m, 1H). ES+-MS: 281.3, 283.3 [M + H - H2O]+.
【００６３】
２−クロロ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンの製造
ＴＨＦ（３００ｍｌ）中の７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（２５．６ｇ、１４５．２８ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン雰囲気下で、−７８℃にて、ＴＨＦ中のリチウムジイソプロピルアミン（３００ｍｌ；２２．６ｍｌのジイソプロピルアミン（１６０ｍｍｏｌ）および１００ｍｌのヘキサン（１６０ｍｍｏｌ）中の１．６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉから製造）にゆっくりと加える。−７８℃にて３０分後、ＴＨＦ（３００ｍｌ）中のパラ−塩化トリルスルホニル（３０．５ｇ、１５９．８ｍｍｏｌ）の溶液を２０分間加える。ドライアイス冷却バスを外し、そして反応混合物をＲＴへと到達させる。１時間後、ＴＬＣ分析により出発物質の完全な消費が示される。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍｌ）を加え、そして混合物をＲＴにて１５分間撹拌する。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮させる。ＦＣＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：１）で精製して、表題化合物を得る。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2.32 - 2.52 (m, 2H), 2.82 - 2.90 (m, 2H), 3.10 - 3.18 (m, 2H), 3.78 (s, 1H), 4.52 - 4.58 (m, 1H), 7.01 - 7.05 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.48 (m, 1H). ES+-MS: 211.3, 213.3 [M + H]+.
【００６４】
実施例１の方法にしたがって、適当な出発物質を使用して、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ３およびＲ４が下記表１に示された通りであり、ＲｅがＨである式Ａ
【化１１】
2007518731.tif 000012
の化合物を得ることができる。
【表１】
2007518731.tif 000013
【００６５】
実施例１の方法にしたがって、適当な出発物質を使用して、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅがＨであり；そしてＲａ、Ｒｂ、Ｒ３およびＲ４が下記表２に示された通りである式Ｂ
【化１２】
2007518731.tif 000014
の化合物を得ることができる。
【表２】
2007518731.tif 000015
【００６６】
実施例１の方法にしたがって、適当な出発物質を使用して、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅがＨであり；そしてＲａ、Ｒ３およびＲ４が下記表３に示された通りである式Ｂ
【化１３】
2007518731.tif 000016
の化合物を得ることができる。
【表３】
2007518731.tif 000017
【００６７】
実施例１の方法にしたがって、適当な出発物質を使用して、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅがＨであり；そしてＲａ、Ｒ３およびＲ４が下記表４に示された通りである式Ｃ
【化１４】
2007518731.tif 000018
の化合物を得ることができる。
【表４】
2007518731.tif 000019
【００６８】
実施例１の方法にしたがって、適当な出発物質を使用して、Ｒｂが下記表５に示された通りである式Ｄ
【化１５】
2007518731.tif 000020
の化合物を得ることができる。
【表５】
2007518731.tif 000021
【００６９】
実施例２８：３−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ピロール−２，５−ジオン
【化１６】
2007518731.tif 000022
２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アセトアミド（１５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸メチルエステル（２０９ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で、乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）および乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）の混合物中に溶解させる。ＴＨＦ中の１．０Ｍ  ＫＯｔＢｕ（１．９ｍｌ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液を、次いでＲＴにて加える。５０℃に１時間後、ＴＬＣ分析により出発物質の完全な変換が示される。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液へと注ぐ。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして有機溶媒を蒸発させる。残さをＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ／ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ  ６００：１１５：１５０）で精製して、表題化合物を得る。1H NMR (d6-DMSO 400 MHz): δ 2.15 (s, 3H), 2.28 - 2.32 (m, 2H), 2.92 - 3.00 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 6.21 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.64 (t, J = 9 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.98 (br s, 1H), 8.20 - 8.22 (m, 1H). ES+-MS: 402.6 [M + H]+.
【００７０】
２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アセトアミドの製造
［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−酢酸（１．５７ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（１．０３ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で、ＤＭＦ（１６ｍｌ）中に溶解させる。ＲＴにて１時間撹拌後、ＮＨ４ＯＨ水溶液（２５％、１６ｍｌ）を加え、そしてＲＴにて撹拌を１５分間続ける。ＴＬＣ分析により出発物質の完全な消費が示される。水層をＮａＣｌで飽和させ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で繰り返し抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮させる。ＦＣＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  ９５：５から９０：１０から８０：２０から７０：３０から５０：５０から２５：７５から０：１００）で精製して、表題化合物を得る。1H NMR (d6-DMSO 400 MHz): δ 2.76 (s, 3H), 3.12 - 3.42 (m, 8H), 3.34 (s, 2H), 6.86 - 6.96 (br s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.21 (s, 1H). ES+-MS: 235.4 [M + H]+.
【００７１】
［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−酢酸の製造
［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６８ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）をジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（２８ｍｌ）中に溶解させる。６０℃にて１時間後、ＴＬＣ分析により出発物質の完全な消費が示される。反応混合物をＲＴへと冷却し、そしてＥｔ２Ｏで希釈する。沈殿を濾過し、そしてＥｔ２Ｏで洗浄して、表題化合物を得、これをさらに精製することなく次の反応で使用する。1H NMR (d6-DMSO 400 MHz): δ 2.79 (s, 3H), 3.05 - 4.10 (br m, 8 H), 3.81 (s, 2H), 8.04 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.45 (s, 1H). ES+-MS: 236.4 [M + H]+.
【００７２】
２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アセトアミド［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
リン酸カリウム（４．０８ｇ、１９．２１ｍｍｏｌ）を高真空下で、１００℃にて９０分間乾燥させる。ＲＴへと冷却、そしてアルゴンで脱気後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル−（２’，４’，６’−トリイソプロピル−ビフェニル−２−イル）−ホスファン（１８３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、トルエン／ｔｅｒｔ−ブタノール（９：１、２０ｍｌ）の脱気混合物およびＮ−メチルピペラジン（１．１５ｇ、１１．５３ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を予め加熱したオイルバス（１００℃）に浸す。１００℃にて２時間後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシル−（２’，４’，６’−トリイソプロピル−ビフェニル−２−イル）−ホスファン（１８３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加える。１００℃にてさらに２時間後、ＴＬＣ分析により出発物質の完全な変換が示される。反応混合物をＲＴへと冷却し、水で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合一した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮させる。ＦＣＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  ９５：５から９２：８から８８：１２から８０：２０）で精製して、表題化合物を得る。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.57 (s, 9H), 2.48 (s, 3H), 2.68 - 2.72 (m, 4H), 3.35 - 3.40 (m, 4H), 3.60 (s, 2H), 7.24 - 7.27 (m, 1H), 8.10 (br s, 1H), 8.32 - 8.33 (m, 1H). ES+-MS: 292.4 [M + H]+.
【００７３】
（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９２８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）および（２’−ジシクロヘキシルホスファニル−ビフェニル−２−イル）−ジメチル−アミン（８３８ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）をＲＴにて、アルゴン雰囲気下で、トルエン中のリチウムヘキサメチルジシラジド溶液（ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、２４．３ｍｌ、３８．８５ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍｌ）中のヘキサメチルジシラザン（６．２７ｇ、３８．８５ｍｍｏｌ）へと、−７８℃にて加えて製造する）へと加える。混合物をＲＴにて１０分間撹拌し、次いで−１０℃へと冷却する。酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．１２ｇ、３５．４８ｍｍｏｌ）を１０分間加える。この混合物をトルエン（４０ｍｌ）中の１，３−ジクロロピリジン（５．００ｇ、３３．７９ｍｍｏｌ）の冷（−１０℃）溶液へと管を通して添加する。混合物をＲＴへと温め、そして２時間撹拌する。ＴＬＣ分析により出発物質の実質的な変換が示される。水を加え、得られたスラリーを濾過し、そして濾液をＥｔＯＡｃで抽出する。合一した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮させる。ＦＣＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １００：０から９２：８から８５：１５）で精製して、表題化合物を得る。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.39 (s, 9H), 3.47 (s, 2H), 7.58 - 7.60 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.41 - 8.42 (m, 1H). ES+-MS: 228.3 [M + H]+.
【００７４】
実施例２９：３−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［２−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ピロール−２，５−ジオン
【化１７】
2007518731.tif 000023
乾燥ＴＨＦ（８．０ｍｌ）中の２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−ピリジン−３−イル］−アセトアミド（９６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸メチルエステル（１２７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液へと、０℃にて、アルゴン雰囲気下で、ＴＨＦ（１．７ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ  ＫＯｔＢｕを加える。０℃にて２時間撹拌後、ＴＬＣ分析により出発物質の完全な消費が示される。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして塩水で洗浄する。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、そして合一した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。残さをＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ／ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ  ６：１：１）で精製して、表題化合物を橙色粉末として得る。1H NMR (d6-DMSO 400 MHz): δ 2.05 (s, 3H), 2.04 - 2.11 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 3.06 - 3.14 (m, 4H), 6.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.1, 7.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H). ES+-MS: 447 [M + H]+.
【００７５】
２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−ピリジン−３−イル］−アセトアミドの製造
３３％ＮＨ４ＯＨ水溶液（１００ｍｌ）中の［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル（２２２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）溶液を１６時間、５０℃にて、密封したオートクレーブ中で撹拌する。ＴＬＣ分析により出発物質の完全な消費が示される。溶媒を減圧下で濃縮し、表題化合物を黄色固体として、対応するカルボン酸との３：２の混合物として得る。1H NMR (d6-DMSO 400 MHz): δ 2.18 (s, 3H), 2.36 - 2.44 (m, 4H), 3.36 - 3.44 (m, 4H), 3.77 (s, 2H), 6.92 (bs, 1H), 7.34 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.44 (bs, 1H), 8.07 (d, J = 2 Hz, 1H). ES+-MS: 280.4 [M + H]+.
【００７６】
［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステルの製造
（５−ブロモ−２−ニトロ−ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（４７２ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピペラジン（３４４ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）の混合物を１８時間、アルゴン雰囲気下で加熱する。ＴＬＣ分析により出発物質の完全な消費が示される。反応混合物をＲＴへと冷却し、水で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８〜９に調節する。水相を塩化メチレンで３回抽出し、そして合一した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮させる。粗生成物をＦＣＣ（塩化メチレン／ＭｅＯＨ  ９５：５から９０：１０）で精製して、表題化合物を黄色固体として得る。1H NMR (d6-DMSO 400 MHz): δ 2.01 (s, 3H), 2.22 - 2.26 (m, 4H), 3.24 - 3.28 (m, 4H), 3.40 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 7.26 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2 Hz, 1H). ES+-MS: 295.3 [M + H]+．
【００７７】
（５−ブロモ−２−ニトロ−ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステルの製造
ＴＨＦ（１２ｍｌ）中の５−ブロモ−２−ニトロ−ピリジン（２．３３ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）およびトリメチルシラニル−酢酸メチルエステル（１．８ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、−７８℃にて、乾燥ＴＢＡＦ（３．０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の溶液へと加え、ＴＢＡＦ×３Ｈ２Ｏ（７．５ｇ）を１８時間７０℃にて、高真空下で、アセトニトリル（６ｍｌ）およびＴＨＦ（６ｍｌ）の混合物中で、乾燥させて得る。得られた深紅の溶液を１時間、−４０℃にて撹拌する。ＴＬＣ分析により出発物質の完全な消費が示される。反応混合物を−７８へと冷却し、そしてＤＤＱ（２．６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を注意深く加える。黒色の溶液をＲＴへとゆっくり温める。ＴＬＣ分析によりさらに変化が起こらないことが示されるので、反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で分配する。層を分離し、そして有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮させる。粗生成物をＦＣＣ（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９：１から８：１）で精製して、表題化合物を黄色針状体として得る。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3.94 (s, 3H), 4.17 (s, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.78 (s, 1H).
【００７８】
実施例２８および２９の方法にしたがって、適当な出発物質を使用して、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲ２が下記表６に示された通りであり、ＲｅがＨである式Ｅ
【化１８】
2007518731.tif 000024
の化合物を得ることができる。
【表６】
2007518731.tif 000025
【００７９】
実施例３８：３−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン
【化１９】
2007518731.tif 000026
２−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アセトアミド（３４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸メチルエステル（４７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）中に溶解させ、そして蒸発させて、共沸により乾燥させる。アルゴン雰囲気下で混合物を乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中に溶解させ、そしてＴＨＦ（０．４４ｍｌ、０．４４ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ  ＫＯｔＢｕをＲＴにて滴下して加える。ＲＴにて５分後、ＴＬＣ分析により出発物質の完全な変換が示される。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液へと注ぐ。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして有機層を蒸発させる。残さをＦＣＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５から９０：１０から８５：１５）で、そして分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＴＦＡ  ９５：５：０．１）で精製して、表題化合物を赤色のＴＨＦ塩として得る。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ 2.48 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.78 - 3.02 (m, 4H), 3.39 (d, J = 12 Hz, 2H), 4.14 (d, J = 13 Hz, 2H), 6.24 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 6 Hz, 1H), 9.71 (s, broad, 1H), 11.19 (s, 1H), 12.09 (d, J = 3 Hz, 1H). ES+-MS: 402.5 [M + H]+, ES--MS: 400.3 [M - H]-.
【００８０】
２−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アセトアミドの製造
［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＴＦＡとＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ／５ｍｌ）の混合物中に溶解させ、そしてＲＴにて撹拌する。ＲＴにて１時間後、ＴＬＣ分析により出発物質の完全な変換が示される。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、そしてＤＭＦ（１．５ｍｌ）で置換する。アルゴン雰囲気下でカルボニルジイミダゾール（５８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加える。ＲＴにて２０分後、ＴＬＣ分析によりカルボン酸の完全な変換が示される。アンモニア水溶液（２５％、６ｍｌ）をＲＴにて加える。ＲＴにて１５分後、溶媒を高真空下で除去する。残さをＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）中に溶解させ、そしてＦＣＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５から４０：６０への、遅いグラジエント）で精製して、表題化合物を得る。1H NMR (d4-MeOD, 400 MHz): δ 2.35 (s, 3H), 2.56 (m, 4H), 3.46 (s, 2H), 3.54 (m, 4H), 6.66 (d, J = 6 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 8.02 (d, J = 6 Hz, 1H). ES+-MS: 235.3 [M + H]+.
【００８１】
［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
リン酸カリウム（２．６５ｇ、１２．４７ｍｍｏｌ）を１２０℃にて、高真空下で４５分間、乾燥させる。ＲＴへと冷却、そして乾燥アルゴンで脱気後、パラジウムジベンジリデンアセトン（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノペンタフェニルフェロセン（３９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加える。１，２−ジメトキシエタン（１４ｍｌ、塩基性アルミニウムオキシドカラムを通過させて乾燥させる）中に溶解させた（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６３１ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、および１−メチルピペラジン（８３０ｍｇ、８．３１ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を４０℃へと１時間温める。さらにＰｄ２（ｄｂａ）３（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびホスフィンリガンド（３９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、そして撹拌を６０℃にて２時間続ける。さらにＰｄ２（ｄｂａ）３（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびホスフィンリガンド（３９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、そして撹拌を９０℃にて１８時間、そしてＲＴにて７２時間続ける。ＴＬＣおよびＭＳ分析により所望の生成物の存在が示される。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＮａＣｌの飽和水溶液へと注ぐ。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させる。ＦＣＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９５：５から９０：１０へのグラジエント）で残さを精製して、表題化合物を得る。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ1.44 (s, 9H), 2.34 (s, 3H), 2.52 (m, 4H), 3.42 (s, 2H), 3.55 (m, 4H), 6.55 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 8.11 (d, J = 4 Hz, 1H). ES+-MS: 292.4 [M + H]+.
【００８２】
（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
ヘキサメチルジシラザン（５．４５ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（８０ｍｌ）中に、アルゴン雰囲気下で溶解させる。溶媒をアルゴンで完全にパージした後、溶液を−７８℃へと冷却し、そしてｎ−ＢｕＬｉ（２１．１ｍｌのヘキサン中１．６Ｍ溶液、３３．８ｍｍｏｌ）を加える。混合物を−７８℃にて１５時間、そしてＲＴにて１５分撹拌して、透明な溶液を得る。パラジウムジベンジリデンアセトン（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、７４３ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）および（２’−ジシクロヘキシルホスファニル−ビフェニル−２−イル）−ジメチル−アミン（６７０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を加える。混合物をＲＴにて１０分間撹拌し、次いで−１０℃へと冷却する。酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．６１ｇ、３１．０８ｍｍｏｌ）を原液でゆっくりと加える。−１０℃にて１０分後、２，４−ジクロロピリジン（４．００ｇ、２７．０３ｍｍｏｌ）を一度に加える。反応混合物をＲＴへと温める。１時間後、ＴＬＣ分析により出発物質の完全な消費が示される。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液へと注ぐ。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させる。残さをＦＣＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９７：３から９０：１０へのグラジエント）で精製して、表題化合物を得る。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ1.44 (s, 9H), 3.51 (s, 2H), 7.15 (dd, J = 1 Hz, 4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 1 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 4 Hz) . ES+-MS: 228.2, 230.1 (Cl) [M + H]+.
【００８３】
実施例３９：３−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［５−メチル−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン
【化２０】
2007518731.tif 000027
２−［５−メチル−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アセトアミド（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸メチルエステル（３９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）中に溶解させ、そして蒸発させて、共沸により乾燥させる。アルゴン雰囲気下で混合物を乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中に溶解させ、そしてＴＨＦ（０．３６ｍｌ、０．３６ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ  ＫＯｔＢｕをＲＴにて滴下して加える。ＲＴにて１０分後、ＴＬＣ分析により出発物質の完全な変換が示される。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液へと注ぐ。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして有機層を蒸発させる。残さを分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＴＦＡ  ９５：５：０．１）で精製して、表題化合物を赤色のＴＦＡ塩として得る。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ 1.79 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.79 (d, J = 3 Hz, 3H), 2.75 - 3.07 (m, 2H), 3.44 (s, broad, 2H), 4.25 (s, broad, 2H), 6.30 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8 Hz, 8 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 9.70 (s, broad, 1H), 11.16 (s, 1H), 12.04 (d, J = 2 Hz, 1H). 19F NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ -74.542. ES+-MS: 416.4 [M + H]+, ES--MS: 414.4 [M - H]-.
【００８４】
２−［５−メチル−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アセトアミドの製造
［５−メチル−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３２０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）をＴＦＡとＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ／１０ｍｌ）の混合物中に溶解させ、そしてＲＴにて撹拌する。ＲＴにて１時間後、ＴＬＣ分析により出発物質の完全な変換が示される。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、そして乾燥ＤＭＦ（１．５ｍｌ）で置換する。アルゴン雰囲気下で、カルボニルジイミダゾール（１８７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加える。ＲＴにて３０分後、ＴＬＣ分析によりカルボン酸の完全な変換が示される。アンモニア水溶液（２５％、１６ｍｌ）をＲＴにて加える。ＲＴにて１５分後、溶媒を高真空下で除去する。残さをＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）中に溶解させ、そしてＦＣＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５から４０：６０への遅いグラジエント）で精製して、表題化合物を得る。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ 2.07 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.64 (s, broad, 4H), 3.34 (s, 2H), 3.46 (s, broad, 4H), 6.72 (s, 1H), 6.95 (s, broad, 1H), 7.44 (s, broad, 1H), 7.87 (s, 1H). ES+-MS: 249.3 [M + H]+, ES--MS: 247.3 [M - H]-.
【００８５】
［５−メチル−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２２７ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を高真空下で、薬８０℃にて乾燥させる。アルゴンでパージ、そしてＲＴへと冷却後、パラジウムアセテート（３９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−２，２’−ビス−ジフェニルホスファニル−［１，１’］ビナフタレニル（ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ、５４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および（２−クロロ−５−メチル−ピリジン−４−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５２０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を加える。混合物をジオキサン（７ｍｌ、ＨＶ／アルゴン下で、３回凍結融解サイクルで脱気する）中に溶解させ、そして１−メチル−ピペラジン（２３７ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を含む丸底フラスコを予め加熱したオイルバス（Ｔ＝８５℃）中に浸す。３０分後、ＴＬＣ分析により出発物質の大部分の消費が示される。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液へと注ぐ。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させる。残さをＦＣＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９８：２から９０：１０への遅いグラジエント）で精製して、表題化合物を得る。 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.43 (s, 9H), 2.14 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.51 (m, 4H), 3.44 (s, 2H), 3.49 (m, 4H), 6.51 (s, 1H), 7.96 (s, 1H). ES+-MS: 306.4 [M + H]+.
【００８６】
（２−クロロ−５−メチル−ピリジン−４−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
ヘキサメチルジシラザン（１．３３ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で、乾燥トルエン（１５ｍｌ）中に溶解させる。溶媒をアルゴンで完全にパージ後、溶液を−７８℃へと冷却し、そしてｎ−ＢｕＬｉ（５．１ｍｌのヘキサン中１．６Ｍ溶液、８．２３ｍｍｏｌ）を加える。混合物を−７８℃にて１５分間、そして室温にて１５分間撹拌して、透明な溶液を得る。パラジウムジベンジリデンアセトン（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、１５１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および（２’−ジシクロヘキシルホスファニル−ビフェニル−２−イル）−ジメチル−アミン（１３６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加える。混合物をＲＴにて１０分間撹拌し、次いで−１０℃へと冷却する。酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９２４ｍｇ、７．９６ｍｍｏｌ）を原液でゆっくりと加える。−１０℃にて１０分後、２，４−ジクロロ−５−メチル−ピリジン（８８９ｍｇ、５．４９ｍｍｏｌ）を一度に加える。反応混合物をＲＴへと温める。１時間後、ＴＬＣ分析により出発物質の完全な消費が示される。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液へと注ぐ。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させる。残さをＦＣＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００：０から９０：１０へのグラジエント）で精製し、表題化合物を得る。 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.45 (s, 9H), 2.26 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 7.18 (s, 1H), 8.18 (s, 1H). ES+-MS: 242.2, 244.2 (Cl) [M + H]+.
【００８７】
２，４−ジクロロ−５−メチル−ピリジンの製造
２，４−ジクロロ−５−クロロメチル−ピリジン（１．４３ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）をエタノール（１４ｍｌ）中に溶解させる。トリエチルアミン（７３７ｍｇ、７．２８ｍｍｏｌ）の添加後、ラネーニッケル（１４３ｍｇ）を加える。反応槽をＨ２で満たしたバルーンとつなぐ。ＲＴにて極めて激しくマグネティックスターラーで３時間撹拌後、反応アリコートのＮＭＲ分析により、出発物質の完全な変換が示される。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水へと注ぐ。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出する。合一した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶媒を注意深く除去して、さらなる使用に適した純度の表題化合物を得る。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2.33 (s, 3H), 7.35 (s, 1H), 8.23 (s, 1H). ES+-MS: 160, 162, 164 (2 Cl) [M + H]+.
【００８８】
２，４−ジクロロ−５−クロロメチル−ピリジンの製造
（４，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−メタノール（２．２１ｇ、１２．４１ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で、０℃へと冷却する。塩化チオニル（８ｍｌ）を注意深く加える。０℃にて５分後、溶液を還流温度へと加熱する。１０分後、ＴＬＣ分析により出発物質の完全な変換が示される。ＲＴへと冷却後、過剰な塩化チオニルを膜ポンプにより除去する。残った油状物をＥｔＯＡｃ中に溶解させる。溶液を濃縮したＮａＨＣＯ３水溶液へと注ぐ。有機層を分離し、そして濃縮したＮａＣｌ水溶液で２回洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、有機溶媒を除去して、即座のさらなる使用に適した純度の表題化合物を得る。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4.65 (s, 2H), 7.42 (s, 1H), 8.44 (s, 1H). ES+-MS: 195, 197, 199 (3 Cl) [M + H]+．
【００８９】
２（４，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−メタノールの製造
４，６−ジクロロ−ニコチン酸エチルエステル（５．０ｇ、２２．７２ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍｌ）中に溶解させる。水（２０ｍｌ）中のリチウムヒドロキシド（５９９ｍｇ、２４．９９ｍｍｏｌ）溶液を加え、そして混合物をＲＴにて撹拌する。３０分後、ＴＬＣ分析により出発物質の完全な変換が示される。溶媒を除去し、高真空下で乾燥させた後、残った４，６−ジクロロ−ニコチン酸のリチウム塩を直接、次の工程で使用する。1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz): δ 7.54(s, 1H), 8.34(s, 1H). ES--MS: 190.1, 192.1, 194.1(2 Cl) [M - H]-.
４，６−ジクロロ−ニコチン酸のリチウム塩（４．５ｇ、２２．７２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で、塩化チオニル（２８ｍｌ）中に懸濁させる。混合物を超音波槽で均一化した後、反応混合物を還流温度へと、２時間加熱し、その後ＴＬＣ分析により出発物質の完全な消費が示される。溶液をＲＴへと冷却し、そして過剰の塩化チオニルを膜ポンプにより除去する。固体残さを０℃へと冷却し、そして水（３５ｍｌ）中の水素化ホウ素ナトリウム（３．１０ｇ、８１．８５ｍｍｏｌ）溶液を極めて注意深く加える。ＲＴにて１時間後、ＴＬＣ分析により完全な変換が示される。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水層をＮａＣｌで飽和させる。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を除去する。ＦＣＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、９：１から７：３へのグラジエント）で精製して、表題化合物を得る。 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2.00 (t, J = 6 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 8.47 (s, 1H). ES+-MS: 178.1, 180.1, 181.9 (2 Cl) [M + H]+.
【００９０】
実施例３９の方法にしたがって、適当な出発物質を使用して、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅがＨであり；そしてＲａおよびＲｂが下記表７に示された通りである式Ｆ
【化２１】
2007518731.tif 000028
の化合物を得ることができる。
【表７】
2007518731.tif 000029
【００９１】
実施例４１：３−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−ニトロ−ピリジン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン
【化２２】
2007518731.tif 000030
２−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−ニトロ−ピリジン−４−イル］−アセトアミド（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸メチルエステル（６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物を乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解させ、そして蒸発させて、共沸により乾燥させる。アルゴン雰囲気下で混合物を乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）中に溶解させ、そしてＴＨＦ（０．５４ｍｌ、０．５４ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ  ＫＯｔＢｕをＲＴにて滴下して加える。ＲＴにて１０分後、ＴＬＣ分析により出発物質の完全な変換が示される。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液へと注ぐ。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして有機層を蒸発させる。残さを分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＴＦＡ  ９５：５：０．１）で精製して、表題化合物を赤色のＴＦＡ塩として得る。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ 2.48 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 3.00 - 3.22 (s, broad, 1H), 4.05 - 4.43 (s, broad, 4H), 6.44 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.76 (dd, J = 8 Hz, 8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2 Hz, 1H), 9.07 (s, 1H), 9.80 (s, broad, 1H), 11.30 (s, 1H), 12.10 (d, J = 2 Hz, 1H). 19F NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ -73.959. ES+-MS: 447.3 [M + H]+, ES--MS: 445.3 [M - H]-.
【００９２】
２−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−ニトロ−ピリジン−４−イル］−アセトアミドの製造
［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−ニトロ−ピリジン−４−イル］−酢酸エチルエステル（２５０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）をメタノール（２．５ｍｌ）中に溶解させる。アンモニア水溶液（２５％、２．５ｍｌ）を加え、そして混合物を４０℃にて１８時間温める。ＴＬＣ分析により出発物質の完全な変換が示される。溶媒を除去し、そして残さをＦＣＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９７：３から９０：１０へのグラジエント）で精製して、表題化合物を得る。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ 2.21 (s, 3H), 2.38 (m, 4H), 3.72 (m, 4H), 3.80 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.93 (s, broad, 1H), 7.46 (s, broad, 1H), 8.85 (s, 1H). ES+-MS: 280.3 [M + H]+, ES--MS: 278.3 [M - H]-.
【００９３】
［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−ニトロ−ピリジン−４−イル］−酢酸エチルエステルの製造
リン酸カリウム（２．４８ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ）を１２０℃にて、高真空下で４５分間乾燥させる。ＲＴへと冷却、そして乾燥アルゴンで脱気後、パラジウムジベンジリデンアセトン（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、２４ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノペンタフェニルフェロセン（３７ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を加える。１，２−ジメトキシエタン（１０ｍｌ、塩基性アルミニウムオキシドカラムを通して乾燥させる）中に溶解させた（２−ブロモ−５−ニトロ−ピリジン−４−イル）−酢酸エチルエステル（７５０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）、および１−メチルピペラジン（７８０ｍｇ、７．７８ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をＲＴにて１０分間撹拌し、その後ＴＬＣおよびＭＳ分析により出発物質の完全な変換が示される。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和ＮａＣｌ水溶液へと注ぐ。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させる。ＦＣＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９５：５から９０：１０へのグラジエント）で残さを精製して、表題化合物を得る。 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.26 (t, J = 7 Hz, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.50 (m, 4H), 3.76 (m, 4H), 3.94 (s, 2H), 4.18 (q, J = 7 Hz, 2H), 6.36 (s, 1H), 9.05 (s, 1H). ES+-MS: 309.3 [M + H]+, ES--MS: 307.3 [M - H]-.
【００９４】
（２−ブロモ−５−ニトロ−ピリジン−４−イル）−酢酸エチルエステルの製造
２−ブロモ−５−ニトロピリジン（１．８４ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）およびトリメチルシラニル−酢酸エチルエステル（１．５３ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で、乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解させる。−７８℃へと冷却後、ＴＨＦとアセトニトリル（１０ｍｌ／１０ｍｌ）の混合物中のテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ、２．３７ｇ、一晩真空乾燥）の溶液を、ゆっくり加えて反応温度が−６５℃以上に上昇しないようにする。添加の完了後、混合物を−４０℃にて３０分、そして−２０℃にて１０分間撹拌する。反応混合物を−７８℃へと再冷却し、そして２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ、２．０６ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）を加える。懸濁液をＲＴへと温める。ＴＬＣ分析により完全な変換が示される。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液へと注ぐ。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させる。残さをＦＣＣ（トルエン／ＥｔＯＡｃ  １００：０から９７：３）で精製して、表題化合物を得る。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.26 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.01 (s, 2H), 4.19 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 9.06 (s, 1H). ES--MS: 287, 289 [M - H].
【００９５】
実施例４１の方法にしたがって、適当な出発物質を使用して、ＲａおよびＲｂが下記表８に示された通りである式Ｇ
【化２３】
2007518731.tif 000031
の化合物を得ることができる。
【表８】
2007518731.tif 000032
【００９６】
実施例４３：３−［５−クロロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−４−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン
【化２４】
2007518731.tif 000033
２−［５−クロロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アセトアミド（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸メチルエステル（１０９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の混合物を乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解させ、そして蒸発させて、共沸により乾燥させる。アルゴン雰囲気下で混合物を乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）中に溶解させ、そしてＴＨＦ（１．０ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ  ＫＯｔＢｕをＲＴにて滴下して加える。ＲＴにて１０分後、ＴＬＣ分析により出発物質の完全な変換が示される。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液へと注ぐ。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして有機層を蒸発させる。残さを分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＴＦＡ  ９５：５：０．１）で精製して、表題化合物を赤色のＴＦＡ塩として得る。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ 2.45 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.82 - 3.13 (m, 4H), 4.27 (m, 2H), 6.40 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 7 Hz, 8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 9.74 (s, broad, 1H), 11.27 (s, 1H), 12.1 (d, J = 2 Hz, 1H). ES+-MS: 436.3 [M + H]+, ES--MS: 434.3 [M - H]-.
【００９７】
２−［５−クロロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アセトアミドの製造
［５−クロロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−酢酸エチルエステル（３８５ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で、乾燥ＤＭＦ（４ｍｌ）中に溶解させる。ホルムアミド（１９５ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を１０５℃へと加熱する。この温度で、ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中５．４Ｍ、０．２４ｍｌ、１．２９ｍｍｏｌ）を滴下して加える。２０分後、ＴＬＣ分析により不完全な変換が示されるので、さらにナトリウムメトキシド（０．０８ｍｌのＭｅＯＨ中５．４Ｍ溶液）を添加する。さらに１０分後、反応の終了をＴＬＣにより判定する。反応混合物をＲＴへと冷却し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）で希釈する。水を、透明な溶液が得られるまで加える（３ｍｌ）。十分なＮａ２ＳＯ４を加えて水を吸収させ、有機溶媒を蒸発させる。残さをＦＣＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５から８０：２０）で精製して、表題化合物を得る。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2.35 (s, 3H), 2.51 (m, 4H), 3.56 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 5.37 (s, broad, 1H), 5.54 (s, broad, 1H), 6.64 (s, 1H), 8.15 (s, 1H). ES+-MS: 269.2, 271.1 (Cl) [M + H]+, ES--MS: 267.2, 269.3 (Cl) [M - H]-.
【００９８】
［５−クロロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−酢酸エチルエステルの製造
［５−アミノ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−酢酸エチルエステル（６８０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で、１８％塩酸水溶液（１２ｍｌ）中に溶解させる。溶液を０℃へと冷却後、水（６ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（２４４ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）溶液を１５分間かけて、内部の温度が５℃を越えないように注意しながら加える。０℃にて２０分後、反応混合物を、−１０℃の水（１．８ｍｌ）中の塩化銅（Ｉ）溶液（新たに製造、７２５ｍｇ、７．３３ｍｍｏｌ）へと加える。−１０℃にて１５分後、ＴＬＣ分析により完全な変換が示される。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和ＮａＣｌ水溶液中に注ぐ。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮する。残さをＦＣＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９８：２から９０：１０へのグラジエント）で精製して、表題化合物を得る。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.27 (t, J = 7 Hz, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.50 (m, 4H), 3.52 (m, 4H), 3.66 (s, 2H), 4.19 (q, J = 7 Hz, 2H), 6.59 (s, 1H), 8.11 (s, 1H). ES+-MS: 298.2, 300.1 (Cl) [M + H]+, ES--MS: 296.2, 298.2 (Cl) [M - H]-.
【００９９】
［５−アミノ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−酢酸エチルエステルの製造
［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−ニトロ−ピリジン−４−イル］−酢酸エチルエステル（２．７８ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２８ｍｌ）中に溶解させる。パラジウム炭素（１０％、９６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、そして反応フラスコを水素で満たしたバルーンとつなぐ。２．５時間激しく撹拌した後、ＴＬＣ分析により完全な変換が示される。反応混合物を濾過し、有機溶媒を除去し、そして残さをＦＣＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９７：３から７０：３０へのグラジエント）で精製して、［５−アミノ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−酢酸エチルエステルを得る。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.27 (t, J = 7 Hz, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.54 (m, 4H), 3.40 (m, 4H), 3.55 (s, 2H), 3.62 (s, broad, 2H), 4.16 (q, J = 7 Hz, 2H), 6.50 (s, 1H), 7.79 (s, 1H). ES+-MS: 279.3 [M + H]+.
【０１００】
実施例４３の方法にしたがって、適当な出発物質を使用して、ＲａおよびＲｂが下記表９に示された通りである式Ｈ
【化２５】
2007518731.tif 000034
の化合物を得ることができる。
【表９】
2007518731.tif 000035
【０１０１】
実施例４５−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン
【化２６】
2007518731.tif 000036
２−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル］−アセトアミド（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸メチルエステル（８６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物を乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解させ、そして蒸発させて、共沸により乾燥させる。アルゴン雰囲気下で混合物を乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）中に溶解させ、そしてＴＨＦ（１．０５ｍｌ、１．０５ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ  ＫＯｔＢｕをＲＴにて滴下して加える。ＲＴにて４５分後、ＴＬＣ分析により出発物質の完全な変換が示される。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液へと注ぐ。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして有機層を蒸発させる。残さを分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＴＦＡ  ９５：５：０．１）で精製して、表題化合物を赤色のＴＦＡ塩として得る。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ 2.44 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.74 - 3.54 (m, broad, 6H), 4.34 - 4.58 (m, broad, 2H), 6.62 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 7 Hz, 8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.96 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.84 (s, broad, 1H), 11.27 (s, 1H), 12.01 (d, J = 3 Hz, 1H). 19F NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ -74.00, -57.33. ES+-MS: 470.3 [M + H]+.
【０１０２】
２−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル］−アセトアミドの製造
［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４７５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）をＴＦＡとＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ／１０ｍｌ）の混合物中に溶解させ、そしてＲＴにて撹拌する。ＲＴにて１．５時間後、ＴＬＣ分析により出発物質の完全な変換が示される。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、そして乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）で置換する。アルゴン雰囲気下で、カルボニルジイミダゾール（２３６ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を加える。ＲＴにて３時間後、ＴＬＣ分析によりカルボン酸の完全な変換が示される。アンモニア水溶液（２５％、２０ｍｌ）をＲＴにて加える。ＲＴにて１５分後、溶媒を高真空下で除去する。残さをＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）中に溶解させ、そしてＦＣＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９０：１０から４０：６０への遅いグラジエント）で精製して、表題化合物を得る。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ 2.69 (s, 3H), 2.93 - 3.18 (m, broad, 4H), 3.54 (s, 2H), 3.59 - 3.98 (m, broad, 4H), 6.95 (s, 1H), 7.02 (s, broad, 1H), 7.47 (s, broad, 1H), 8.45 (s, 1H). ES+-MS: 303.2 [M + H]+.
【０１０３】
［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３５４ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を高真空下で、約８０℃にて乾燥させる。アルゴンでパージし、そしてＲＴへと冷却後、パラジウムアセテート（６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−２，２’−ビス−ジフェニルホスファニル−［１，１’］ビナフタレニル（ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ、８３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９９０ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を加える。混合物をジオキサン（１１ｍｌ、ＨＶ／アルゴン下で、３回凍結融解サイクルで脱気する）中に溶解させ、そして１−メチル−ピペラジン（３６９ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を含む丸底フラスコを予め加熱したオイルバス（Ｔ＝８５℃）中に浸す。１時間後、ＴＬＣ分析により出発物質の大部分の消費が示される。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液へと注ぐ。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させる。残さをＦＣＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９：１から９４：６０への遅いグラジエント）で精製して、表題化合物を得る。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.44 (s, 9H), 2.34 (s, 3H), 2.50 (m, 4H), 3.59 (s, 2H), 3.66 (m, 4H), 6.54 (s, 1H), 8.35 (s, 1H). ES+-MS: 360.3 [M + H]+.
【０１０４】
（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
乾燥アルゴン雰囲気下で、パラジウムジベンジリデンアセトン（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、２２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノペンタフェニルフェロセン（１７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−ヨード−５−トリフルオロメチル−ピリジン（１．５０ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）およびブロモ−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから製造したＲｅｆｏｒｍａｔｚｋｙ試薬の混合物ならびに活性化亜鉛金属（１．４０ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）を乾燥脱気ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に懸濁させる。混合物を６０℃へと加熱する。４５分後および９０分後に、パラジウムジベンジリデンアセトン（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、２２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノペンタフェニルフェロセン（１７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、およびＲｅｆｏｒｍａｔｚｋｙ試薬（１．４０ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）のさらなるバッチを加える。６０℃にて合計２．５時間後、ＴＬＣ分析により出発物質の完全な変換が示される。ＲＴへと温めると、反応混合物を等量のＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈し、そして綿の硬い栓を通して濾過する。有機層を分離し、塩水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させる。残さをＦＣＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００：０から９７：３）で濾過し、表題化合物を得る。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.44 (s, 9H), 3.71 (s, 2H), 7.39 (s, 1H), 8.63 (s, 1H). ES+-MS: 294.1, 296.2 (Cl) [M + H]+.
【０１０５】
実施例４５の方法にしたがって、適当な出発物質を使用して、ＲａおよびＲｂが下記表１０に示された通りである式Ｉ
【化２７】
2007518731.tif 000037
の化合物を得ることができる。
【表１０】
2007518731.tif 000038
【０１０６】
実施例４７：Ｇｏｅ６９７６
【化２８】
2007518731.tif 000039
【０１０７】
上記により、本発明はさらに下記を提供する：
１．１    １個以上の他のＰＫＣアイソフォームよりも、たとえば１個以上のアイソフォームδ、εおよび／またはηよりも、ＰＫＣのαおよびβ、ならびに所望によりθアイソフォームに対して選択性を有し、かつＣＤＫファミリーに属さない１個以上のタンパク質キナーゼよりも、たとえば１個以上のチロシンキナーゼよりも、たとえばＰＫＡ、ＰＫＢ、Ａｂｌ、Ｍｅｔ、Ｓｒｃ、Ｉｎｓ−Ｒ、Ｆｌｔ−３、ＪＡＫ−２、ＫＤＲおよびＲｅｔタンパク質の１個以上よりも、たとえばＦｌｔ−３、ＪＡＫ−２、ＫＤＲまたはＲｅｔタンパク質よりも、ＰＫＣに対する選択性を有する、遊離形または薬学的に許容される塩形のＰＫＣ阻害剤。該化合物は好ましくは、ＰＫＣαおよびβに対して、１個以上の他のＰＫＣアイソフォームよりも少なくとも１０倍、より好ましくは２０倍、最も好ましくは１００倍選択性を示す。該化合物は好ましくは、ＰＫＣに対して、他のタンパク質キナーゼよりも少なくとも１０倍、より好ましくは２０倍、最も好ましくは１００倍選択性を示す。
【０１０８】
１．２    １個以上の他のＰＫＣアイソフォームよりも、たとえば１個以上のアイソフォームδ、εおよび／またはηよりも、ＰＫＣのαおよびβ、ならびに所望によりθアイソフォームに対して選択性を有し、かつＭＬＲアッセイによって測定したＩＣ５０値の、ＢＭアッセイによって測定したＩＣ５０値に対する比が５、１０、２０、３０または５０より高い、遊離形または薬学的に許容される塩形のＰＫＣ阻害剤。好ましくは比が２０または３０よりも高い。好ましくはＭＬＲおよびＢＭアッセイを上記定義の通りに行う。
【０１０９】
１．３    １個以上の他のＰＫＣアイソフォームよりも、たとえばＰＫＣアイソフォームδ、εおよび／またはηの１個以上よりも、α、βおよびθＰＫＣアイソフォームに対する選択性を有する遊離形または薬学的に許容される塩形のＰＫＣ阻害剤。該化合物はまた、他のタンパク質キナーゼ、たとえばＣＤＫファミリーに属さないタンパク質キナーゼよりも、たとえばチロシンキナーゼの１個以上よりも、ＰＫＣに対する選択性を有し得る。該化合物は好ましくは、ＣＤＫファミリーに属さないタンパク質キナーゼよりもＰＫＣに対して選択性を示す。
【０１１０】
２．１    Ｔリンパ球および／またはＰＫＣ介在性障害または疾患の予防もしくは処置のための、または急性もしくは慢性移植片拒絶または移植片対宿主病の予防、阻害もしくは制御における、自己免疫疾患もしくは障害、炎症性疾患、感染症、心臓血管疾患またはがんの予防もしくは処置における、１個以上の他のＰＫＣアイソフォームよりも、たとえば１個以上のアイソフォームδ、εおよび／またはηよりも、ＰＫＣのαおよびβ、ならびに所望によりθアイソフォームに対して選択的である、遊離形または薬学的に許容される塩形のＰＫＣ阻害剤の使用。
【０１１１】
２．２    Ｔリンパ球および／またはＰＫＣ介在性障害または疾患の予防もしくは処置のための、または急性もしくは慢性移植片拒絶または移植片対宿主病の予防、阻害もしくは制御における、自己免疫疾患もしくは障害、炎症性疾患、感染症、心臓血管疾患またはがんの予防もしくは処置における、ＭＬＲアッセイによって測定したＩＣ５０値の、ＢＭアッセイによって測定したＩＣ５０値に対する比が５、１０、２０、３０または５０より高い、たとえば２０または３０よりも高い、遊離形または薬学的に許容される塩形のＰＫＣ阻害剤の使用。
【０１１２】
２．３    Ｔリンパ球および／またはＰＫＣ介在性障害または疾患の予防もしくは処置のための、または急性もしくは慢性移植片拒絶または移植片対宿主病の予防、阻害もしくは制御における、自己免疫疾患もしくは障害、炎症性疾患、感染症、心臓血管疾患またはがんの予防もしくは処置における、１個以上の他のタンパク質キナーゼよりも、たとえばＣＤＫファミリーに属さない他のタンパク質キナーゼの１個以上よりも、たとえばチロシンキナーゼの１個以上よりも、ＰＫＣ、所望によりＰＫＣαおよびＰＫＣβに対して選択的である、遊離形または薬学的に許容される塩形のＰＫＣ阻害剤の使用。
【０１１３】
２．４    Ｔリンパ球および／またはＰＫＣ介在性障害または疾患の予防もしくは処置のための、または急性もしくは慢性移植片拒絶または移植片対宿主病の予防、阻害もしくは制御における、自己免疫疾患もしくは障害、炎症性疾患、感染症、心臓血管疾患またはがんの予防もしくは処置における、上記１．１、１．２または１．３に記載のＰＫＣ阻害剤、たとえば式ＩまたはＩｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【０１１４】
２．５    移植片拒絶または移植片対宿主病の阻害における、上記１．１、１．２または１．３に記載のＰＫＣ阻害剤、たとえば式ＩまたはＩｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【０１１５】
２．６    自己免疫疾患の予防または処置における、上記１．１、１．２または１．３に記載のＰＫＣ阻害剤、たとえば式ＩまたはＩｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【０１１６】
３．      医薬としての式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【０１１７】
４．１    上記１．１、１．２または１．３に記載の選択的ＰＫＣ阻害剤としての、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【０１１８】
４．２    上記１．１、１．２または１．３に記載の選択的ＰＫＣ阻害剤としての、式Ｉｂの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【０１１９】
５．１    Ｔリンパ球および／またはＰＫＣ介在性疾患もしくは障害を、処置を必要とする対象において処置または予防する方法であって、前記対象に有効量の、本発明のＰＫＣ阻害剤、たとえば１個以上の他のＰＫＣアイソフォームよりも、たとえば１個以上のアイソフォームδ、εおよび／またはηよりも、ＰＫＣのαおよびβ、ならびに所望によりθアイソフォームに対して選択性を有するＰＫＣ阻害剤、または上記１．１、１．２もしくは１．３に記載の選択的ＰＫＣ阻害剤、式ＩまたはＩｂの化合物もしくはその薬学的に許容される塩を投与することを含んでなる方法。
【０１２０】
５．２    急性もしくは慢性移植片拒絶、移植片対宿主病、炎症性もしくは自己免疫疾患、がん、心臓血管疾患または感染症を、処置を必要とする対象において処置または予防する方法であって、前記対象に有効量の、本発明のＰＫＣ阻害剤、たとえば１個以上の他のＰＫＣアイソフォームよりも、たとえば１個以上のアイソフォームδ、εおよび／またはηよりも、ＰＫＣのαおよびβ、ならびに所望によりθアイソフォームに対して選択性を有するＰＫＣ阻害剤、または上記１．１、１．２もしくは１．３に記載の選択的ＰＫＣ阻害剤、式ＩまたはＩｂの化合物もしくはその薬学的に許容される塩を投与することを含んでなる方法。
【０１２１】
６．１    たとえば上記４．１および４．２の方法のいずれかにおいて使用するための医薬組成物であって、本発明のＰＫＣ阻害剤、たとえば１個以上の他のＰＫＣアイソフォームよりも、たとえば１個以上のアイソフォームδ、εおよび／またはηよりも、ＰＫＣのαおよびβ、ならびに所望によりθアイソフォームに対して選択性を有するＰＫＣ阻害剤、または上記１．１、１．２もしくは１．３に記載の選択的ＰＫＣ阻害剤、遊離形または薬学的に許容される塩形の式ＩまたはＩｂの化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含んでなる組成物。
【０１２２】
６．２    医薬組成物の製造において使用するための、本発明のＰＫＣ阻害剤、たとえば１個以上の他のＰＫＣアイソフォームよりも、たとえば１個以上のアイソフォームδ、εおよび／またはηよりも、ＰＫＣのαおよびβ、ならびに所望によりθアイソフォームに対して選択性を有するＰＫＣ阻害剤、または上記１．１、１．２もしくは１．３に記載の選択的ＰＫＣ阻害剤、遊離形または薬学的に許容される塩形の式ＩまたはＩｂの化合物。
【０１２３】
６．３    上記５．１および５．２のいずれかにおいて、たとえば急性もしくは慢性移植片拒絶または移植片対宿主病の阻害において、または自己免疫疾患もしくは障害の予防または処置において使用するための医薬組成物の製造に使用するための、本発明のＰＫＣ阻害剤、たとえば１個以上の他のＰＫＣアイソフォームよりも、たとえば１個以上のアイソフォームδ、εおよび／またはηよりも、ＰＫＣのαおよびβ、ならびに所望によりθアイソフォームに対して選択性を有するＰＫＣ阻害剤、または上記１．１、１．２もしくは１．３に記載の選択的ＰＫＣ阻害剤、遊離形または薬学的に許容される塩形の式ＩまたはＩｂの化合物。
【０１２４】
本発明の化合物、たとえば式ＩまたはＩｂの化合物の使用のための、必要な用量は、当然、投与形態、処置される具体的な状態、および望まれる効果に依存して変化する。一般的に、満足のいく結果は、約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の１日用量で全身的に投与したときに示される。大型動物、たとえばヒトにおいて指示された１日用量は、約０．５ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲であり、簡便には、たとえば、１日４回までに分割して、または徐放形態で投与される。
【０１２５】
本発明の選択的ＰＫＣ阻害剤、たとえば式ＩまたはＩｂの化合物は、任意の常套の経路、とりわけ経腸、たとえば経口的に、たとえば錠剤またはカプセル剤の形態で、あるいは非経腸的に、たとえば注射可能溶液または懸濁液の形態で、局所的に、たとえばローション、ゲル、軟膏またはクリームの形態で、あるいは経鼻または座薬の形態で、投与することができる。本発明の選択的ＰＫＣ阻害剤、たとえば遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物は、薬学的に許容される担体または希釈剤との混合により、常套の方法において製造することができる。経口投与用単位投与形態は、たとえば、約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性物質を含む。
【０１２６】
局所投与はたとえば皮膚である。局所投与のさらなる形態は眼である。
本発明の選択的ＰＫＣ阻害剤、たとえば式ＩまたはＩｂの化合物を遊離形またはたとえば上記の通り、薬学的に許容される塩形で投与することができる。かかる塩は、常套の方法で製造され、遊離化合物と同じ程度の活性を示し得る。
【０１２７】
アッセイ
使用するアッセイは上記の通りである。
本発明の化合物のいくつかについて得たＰＫＣβのＩＣ５０値対ＰＫＣαＩＣ５０値、ＰＫＣδＩＣ５０値対ＰＫＣαＩＣ５０値、ＰＫＣδ対ＰＫＣαＩＣ５０値、ＰＫＣεＩＣ５０値対ＰＫＣαＩＣ５０値、ＰＫＣηＩＣ５０値対ＰＫＣαＩＣ５０値、ＰＫＣθＩＣ５０値対ＰＫＣαＩＣ５０値、ＭＬＲアッセイによって測定したＩＣ５０値対ＢＭアッセイによって測定したＩＣ５０値の比を、表１１に示す。
ＰＫＣα、β、δ、ε、ηおよびθアッセイ、ＭＬＲおよびＢＭアッセイは上記の通りである。
【表１１】
2007518731.tif 000040
【０１２８】
本発明の選択的阻害剤、たとえばＰＫＣα、βおよび所望によりθの選択的阻害剤、とりわけ式ＩまたはＩｂの化合物は、単独の有効成分として、またはたとえば同種または異種移植片急性もしくは慢性拒絶、または炎症性もしくは自己免疫性障害を処置または予防するための、免疫調節レジメンにおける他の薬剤と、または他の抗炎症剤と、投与することができる。たとえば、それらはシクロスポリン、またはアスコマイシン、またはそれらの免疫抑制類似体もしくは誘導体、たとえばシクロスポリンＡ、ＩＳＡ  Ｔｘ２４７、ＦＫ−５０６、ＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１；ｍＴＯＲ阻害剤、たとえばラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、ＣＣＩ７７９、ＡＢＴ５７８、またはラパログ、たとえばＡＰ２３５７３、ＡＰ２３４６４、ＡＰ２３６７５、ＡＰ２３８４１、ＴＡＦＡ−９３、ビオリムス７またはビオリムス９等；コルチコステロイド；シクロホスファミド；アザチオプレン；メトトレキサート；Ｓ１Ｐ受容体調節剤、たとえばＦＴＹ７２０またはそのアナログ；レフルノミドまたはそのアナログ；ミゾリビン；ミコフェノール酸またはその塩、たとえばナトリウム塩；ミコフェノール酸モフェチル；１５−デオキシスペルグアリンまたはそのアナログ；免疫抑制性モノクローナル抗体、たとえば白血球受容体に対するモノクローナル抗体、たとえば、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８、ＣＤ７、ＣＤ２５、ＣＤ２７、Ｂ７、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５８、ＣＤ１３７、ＩＣＯＳ、ＣＤ１５０（ＳＬＡＭ）、ＯＸ４０、４−１ＢＢまたはそれらのリガンド、たとえばＣＤ１５４；または他の免疫調節化合物、たとえば少なくともＣＴＬＡ４の細胞外ドメインの一部またはその変異体、たとえば非ＣＴＬＡ４タンパク質配列へと結合した少なくともＣＴＬＡ４の細胞外部位またはその変異体を有する組み換え結合分子、たとえばＣＴＬＡ４Ｉｇ（たとえば命名ＡＴＣＣ  ６８６２９）またはその変異体、たとえばＬＥＡ２９Ｙ、または他の接着分子阻害剤、たとえばｍＡｂｓ、またはＬＦＡ−１アンタゴニスト、セレクチンアンタゴニストおよびＶＬＡ−４アンタゴニストを含む低分子量阻害剤との組合せで使用することができる。
【０１２９】
本発明の選択的ＰＫＣ阻害剤、たとえば式Ｉの化合物はまた、抗増殖剤、たとえばがん処置に使用されるたとえば化学治療剤、たとえば、限定されないが、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管活性化剤、アルキル化剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、抗増殖抗代謝剤、白金化合物、タンパク質キナーゼ活性を減少させる化合物およびさらに、抗血管形成化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン、ベンガアミド、ビスホスホネート、抗増殖性抗体およびテモゾロミドと、または抗糖尿病剤、インシュリン分泌促進剤またはインシュリン分泌上昇剤、たとえばスルホニル尿素、たとえばトルブタミド、クロロプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、４−クロロ−Ｎ−［（１−ピロリジニルアミノ）カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド（グリコピルアミド）、グリベンクラミド（グリブリド）、グリクラジド、１−ブチル−３−メタニル尿素、カルブタミド、グリボヌリド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリブチアゾール、グリブゾール、グリヘキサミド、グリミジン、グリピンアミド、フェンブタミドまたはトリルシクラミド、経口インシュリン分泌促進剤誘導体、たとえば短期作用インシュリンエンハンサー、たとえばメグリチニド、レパグリニド、フェニル酢酸誘導体、たとえばナテグリニド、ＤＰＰ  ＩＶ阻害剤、たとえば１−｛２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチルアミノ｝アセチル−（２Ｓ）−シアノ−ピロリジンジヒドロクロリド、ＬＡＦ２３７、ＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１アゴニストアナログ、またはインシュリン増感剤、たとえばペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γアゴニスト（ＰＰＡＲγ）、たとえばグリタゾン、Ｎ−（２−ベンゾイルフェニル）−Ｌ−チロシンアナログ、たとえばＧＩ−２６２５７０のような非グリタゾンタイプ、またはオキソリジンジオン、たとえばＪＴＴ５０１、ＰＰＡＲγ／ＰＰＡＲα両アゴニスト、たとえばＤＲＦ−５５４１５８、ＮＣ−２１００またはＮＮ−６２２、レチノイドＸ受容体アゴニスト、またはレチノイド、たとえば２−［１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−シクロプロピル］−ピリジン−５−カルボン酸、４−［（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−カルボニル］−安息香酸、９−シスレチノイン酸またはそのアナログ、誘導体または薬学的に許容される塩と共に、糖尿病治療において使用することができる。
【０１３０】
上記の通り、本発明は下記のさらなる局面を提供する：
７．  治療上有効量の本発明の化合物、たとえば１個以上の他のＰＫＣアイソフォームよりもＰＫＣのα、β、および所望によりθに対して選択的な阻害剤、たとえば１個以上の他のタンパク質キナーゼよりも、たとえばＣＤＫ−１ファミリーに属しないタンパク質キナーゼの１個以上よりもＰＫＣに対して選択的な阻害剤、たとえば上記１．１、１．２もしくは１．３に記載の化合物、たとえば遊離形または薬学的に許容される塩形の式ＩまたはＩｂの化合物を、第２の薬剤物質とたとえば同時に、または連続して、共投与することを含む上記定義の方法であって、前記第２の薬剤はたとえば上記のような免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症剤、抗増殖剤または抗糖尿病剤である、方法。
【０１３１】
８．  ａ）本発明の化合物、たとえば１個以上の他のＰＫＣアイソフォームよりもＰＫＣα、β、および所望によりθに対して選択的な阻害剤、たとえば１個以上の他のタンパク質キナーゼよりも、たとえばＣＤＫ−１ファミリーに属しないタンパク質キナーゼの１個以上よりもＰＫＣに対して選択的な阻害剤、たとえば上記１．１、１．２もしくは１．３に記載の化合物、たとえば遊離形または薬学的に許容される塩形の式ＩまたはＩｂの化合物、そしてｂ）少なくとも１種の免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症剤、抗増殖剤または抗糖尿病剤から選択される第２の薬剤を含む治療組合せ剤、たとえばキット。要素ａ）および要素ｂ）は同時に、または連続して使用することができる。キットはその投与のための指示書を含むことができる。
【０１３２】
本発明のＰＫＣ選択的阻害剤、たとえばＰＫＣα、βおよび所望によりθの選択的阻害剤、たとえば式ＩまたはＩｂの化合物が、上記のような急性もしくは慢性移植片拒絶または炎症性もしくは自己免疫性障害を予防または処置するために、他の免疫抑制／免疫調節剤、抗炎症剤、抗増殖剤または抗糖尿病剤と共に投与されるとき、共投与される免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症剤、抗増殖剤または抗糖尿病剤化合物の用量は、当然、使用される共薬剤のタイプ、たとえばそれがステロイドまたはシクロスポリンであるか、使用される具体的な薬剤、処置される状態などに依存して変化する。
【０１３３】
本発明の選択的ＰＫＣ阻害剤、とりわけ１個以上の他のＰＫＣアイソフォームよりもＰＫＣα、βおよび所望によりθに対して選択的な阻害剤、たとえば式ＩまたはＩｂの化合物は興味のある薬物動力学プロフィール、ならびに興味のあるインビトロおよびインビボ活性を有する。
【国際調査報告】
2007518731.tif 000046
2007518731.tif 000047
2007518731.tif 000048
2007518731.tif 000049
2007518731.tif 000050
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