(57)【要約】本発明は、様々な疾患状態、特に循環器疾患（特に、心房不整脈、心室性不整脈、間欠性は行、プリンツメタル（異型）アンギナ、安定型アンギナ、不安定型アンギナ、運動誘発性アンギナ、うっ血性心臓疾患、および心筋梗塞）の処置に有効な、新規なピペラジン誘導体を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2007518677.tif 000037
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素、低級アルキル、または−Ｃ(Ｏ)Ｒであって、ここで、Ｒは−ＯＲ９または−ＮＲ１２Ｒ１３であり、Ｒ１２およびＲ１３は水素または低級アルキルであるか；
Ｒ１とＲ２、Ｒ３とＲ４、Ｒ５とＲ６、Ｒ７とＲ８はそれらが結合している炭素と一緒になってカルボニルであるか；あるいは、
Ｒ１とＲ５、Ｒ１とＲ７、Ｒ３とＲ５、またはＲ３とＲ７は一緒になって架橋基−(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎ−を形成し、ここで、ｎは１、２または３であり、そしてＲ１４およびＲ１５は独立して水素または低級アルキルであり；
但し、
カルボニル基の最大数は２であり；そして
架橋基の最大数は１であり；
Ｒ９およびＲ１１は独立して、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアリール、または場合により置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ１０は、水素または低級アルキルであり；
Ｔは、酸素、硫黄、または＝ＮＲ１６であり、ここで、Ｒ１６は水素、低級アルキル、シアノ、低級アルコキシ、またはＣ(Ｏ)ＯＲ１７であり、Ｒ１７は低級アルキルであり；
Ｘは、−Ｎ＜または−ＮＨ−ＣＨ＜であり；
Ｙは、場合により置換された炭素数１〜３のアルキレンであり；そして、
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ(Ｒ１８)−であり、ここで、Ｒ１８は、水素、低級アルキルまたは共有結合である］
で示される化合物。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立して水素またはメチルから選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１０は水素である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１１は、場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたヘテロアリールである、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｘは−Ｎ＜である、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｔは酸素である、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ９は場合により置換されたアルキルである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ９は場合により置換されたベンジルである、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１１は場合により置換されたヘテロアリールである、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−[(２−フルオロフェニル)メチル]カルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]カルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]カルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−[(４−フルオロフェニル)メチル]カルボキサミド；および
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−[(２−クロロフェニル)メチル]カルボキサミド
からなる群から選ばれる、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ９は場合により置換されたアリールである、請求項６記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ９は場合により置換されたフェニルである、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１１は場合により置換されたヘテロアリールである、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は水素である、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−(４−フェノキシフェニル)カルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−(９−オキソフルオレン−３−イル)カルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−(２−フルオロフェニル)カルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−(２−クロロフェニル)カルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−(４−フェニルフェニル)カルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−フルオレン−２−イルカルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−(４−メトキシフェニル)カルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−(４−エトキシフェニル)カルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−(２−フェニルフェニル)カルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−(４−クロロフェニル)カルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−(３−フェニルフェニル)カルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−(４−モルホリン−４−イルフェニル)カルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−(４−シクロヘキシルフェニル)カルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−(４−クロロフェニル)カルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−[４−(４−クロロフェノキシ)フェニル]カルボキサミド；および
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−(３−フェノキシフェニル)カルボキサミド
からなる群から選ばれる、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１つはメチルであって、そしてその他は水素である、請求項１３記載の化合物。
【請求項１７】
{(３Ｓ)−４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]−３−メチルピペラジニル}−Ｎ−フルオレン−２−イルカルボキサミド；
{(３Ｓ)−４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]−３−メチルピペラジニル}−Ｎ−(４−フェニルフェニル)カルボキサミド；
{(３Ｓ)−４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]−３−メチルピペラジニル}−Ｎ−(９−オキソフルオレン−３−イル)カルボキサミド；
{(３Ｓ)−４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]−３−メチルピペラジニル}−Ｎ−(４−クロロフェニル)カルボキサミド；
{(３Ｓ)−４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]−３−メチルピペラジニル}−Ｎ−(４−シアノフェニル)カルボキサミド；
{(３Ｓ)−４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]−３−メチルピペラジニル}−Ｎ−[４−(４−クロロフェノキシ)フェニル]カルボキサミド；
{(３Ｓ)−４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]−３−メチルピペラジニル}−Ｎ−(４−フェノキシフェニル)カルボキサミド；
{(３Ｓ)−４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]−３−メチルピペラジニル}−Ｎ−(４−モルホリン−４−イルフェニル)カルボキサミド；
{(３Ｓ)−４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]−３−メチルピペラジニル}−Ｎ−(４−シクロヘキシルフェニル)カルボキサミド；および
{(３Ｓ)−４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]−３−メチルピペラジニル}−Ｎ−(３−フェニルフェニル)カルボキサミド
からなる群から選ばれる、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ９は場合により置換されたヘテロアリールである、請求項６記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１１は場合により置換されたヘテロアリールである、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は水素である、請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−(３−メチル−５−フェニルイソキサゾール−４−イル)カルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−(９−エチルカルバゾール−３−イル)カルボキサミド；および
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−ベンゾ[ｄ]ベンゾ[３,４−ｂ]フラン−３−イルカルボキサミド
からなる群から選ばれる、請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１つはメチルであって、そしてその他は水素である、請求項１３記載の化合物。
【請求項２３】
{(３Ｓ)−４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]−３−メチルピペラジニル}−Ｎ−(９−エチルカルバゾール−３−イル)カルボキサミド；および
{(３Ｓ)−４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]−３−メチルピペラジニル}−Ｎ−ベンゾ[ｄ]ベンゾ[３,４−ｂ]フラン−３−イルカルボキサミド
からなる群から選ばれる、請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】
Ｔは硫黄である、請求項５記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ９は場合により置換されたアルキルである、請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ９は場合により置換されたベンジルである、請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１１は場合により置換されたヘテロアリールである、請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−[(４−クロロフェニル)メチル]チオカルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]チオカルボキサミド；および
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−[(４−フルオロフェニル)メチル]チオカルボキサミド
からなる群から選ばれる、請求項２７記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ９は場合により置換されたアリールである、請求項２４記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ９は場合により置換されたフェニルである、請求項２９記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１１は場合により置換されたアリールである、請求項３０記載の化合物。
【請求項３２】
命名：{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メトキシフェノキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−(６−クロロ−２−メチルフェニル)チオカルボキサミドである、請求項３１記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１１は場合により置換されたヘテロアリールである、請求項２０記載の化合物。
【請求項３４】
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]チオカルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−(２−フルオロフェニル)チオカルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−[２−クロロフェニル]チオカルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−[４−フルオロフェニル]チオカルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−[２−メチルフェニル]チオカルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−[ナフチル−１−イル]チオカルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−[(４−フェニルメトキシフェニル)]チオカルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−(２−フェニルフェニル)チオカルボキサミド；および
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−[４−エトキシフェニル]チオカルボキサミド
からなる群から選ばれる、請求項３３記載の化合物。
【請求項３５】
Ｔは窒素である、請求項５記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ９は場合により置換されたアリールである、請求項３５記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ９は場合により置換されたフェニルである、請求項３６記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１１は場合により置換されたヘテロアリールである、請求項３７記載の化合物。
【請求項３９】
命名：３−{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}(２Ｚ)−２−アザ−３−[(３,４−ジクロロフェニル)アミノ]プロパ−２−エンニトリルである、請求項３８記載の化合物。
【請求項４０】
Ｘは−ＮＨ−ＣＨ＜である、請求項４記載の化合物。
【請求項４１】
Ｔは酸素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は水素であって、そしてＲ９およびＲ１１は共に場合により置換されたアリールである、請求項４０記載の化合物。
【請求項４２】
命名:−Ｎ−(２,６−ジメチルフェニル)({１−[２−ヒドロキシ−３−(２−メトキシフェノキシ)プロピル](４−ピペリジル)}アミノ)カルボキシアミドである、請求項４１記載の化合物。
【請求項４３】
治療学的に有効な量の請求項１記載の化合物を投与することによる、哺乳動物における糖尿病、外傷もしくはショックから生じる骨格筋肉の損傷、または循環器疾患から選ばれる疾患状態の処置方法。
【請求項４４】
循環器疾患は、心房不整脈、間欠性は行、心室性不整脈、プリンツメタル（異型）アンギナ、安定型アンギナ、不安定型アンギナ、うっ血性心臓疾患、または心筋梗塞である、請求項４３記載の方法。
【請求項４５】
疾患状態は糖尿病である、請求項４４記載の方法。
【請求項４６】
少なくとも１つの医薬的に許容し得る賦形剤および治療学的に有効な量の請求項１記載の化合物を含有する、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、新規なヘテロ環化合物、特にピペリジン誘導体およびピペラジン誘導体；並びに、様々な疾患状態（例えば、心房不整脈、心室性不整脈、間欠性は行、プリンツメタル（異型）アンギナ、安定型および不安定型アンギナ、運動誘発性アンギナ、うっ血性心臓疾患、虚血、再かん流損傷、心筋梗塞、糖尿病（例えば、ＩＩ型糖尿病）および糖尿病に関連する疾患などの循環器疾患を含む）の処置におけるそれらの使用に関する。本発明はまた、それらの製造方法および該化合物を含有する医薬組成物にも関する。
【０００２】
（背景技術）
あるクラスのピペラジン化合物は、循環器疾患（これは、不整脈、アンギナ、心筋梗塞、並びに関連疾患（例えば、間欠性は行）を含む）の処置に有用であることが知られる。例えば、米国特許第4,567,264号は、ラノラジン(ranolazine)、(±)−Ｎ−(２,６−ジメチルフェニル)−４−[２−ヒドロキシ−３−(２−メトキシフェノキシ)−プロピル]−１−ピペラジンアセトアミドとして知られる化合物を含む置換ピペラジン化合物の１クラス、およびその医薬的に許容し得る塩、並びに上記疾患状態におけるそれらの使用を開示する。
【０００３】
ラノラジン（これは、非常に有効な心臓の治療学的薬物であって、そして脂肪酸酸化インヒビターとして機能すると考えられている）が示す所望する性質にもかかわらず、ラノラジンと同様な治療学的性質を有するが、しかしより強力であって且つより長い半減期を有する化合物に対する要求がなおある。
【０００４】
（発明の概要）
本発明の目的は、脂肪酸酸化インヒビターとして機能する、新規な置換ピペラジン誘導体およびピペリジン誘導体を提供することである。従って、第１の態様において、本発明は式Ｉ：
【化１】
2007518677.tif 000002
で示される化合物に関する。上記式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素、低級アルキル、または−Ｃ(Ｏ)Ｒであって、ここで、Ｒは−ＯＲ９または−ＮＲ１２Ｒ１３であり、Ｒ１２およびＲ１３は水素または低級アルキルであるか；
Ｒ１とＲ２、Ｒ３とＲ４、Ｒ５とＲ６、Ｒ７とＲ８はそれらが結合している炭素と一緒になってカルボニルであるか；あるいは、
Ｒ１とＲ５、Ｒ１とＲ７、Ｒ３とＲ５、またはＲ３とＲ７は一緒になって架橋基−(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎ−を形成し、ここで、ｎは１、２または３であり、そしてＲ１４およびＲ１５は独立して水素または低級アルキルであり；
但し、
カルボニル基の最大数は２であり；そして
架橋基の最大数は１であり；
Ｒ９およびＲ１１は独立して、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアリール、または場合により置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ１０は、水素または低級アルキルであり；
Ｔは、酸素、硫黄、または＝ＮＲ１６であり、ここで、Ｒ１６は水素、低級アルキル、シアノ、低級アルコキシ、またはＣ(Ｏ)ＯＲ１７であり、Ｒ１７は低級アルキルであり；
Ｘは、−Ｎ＜または−ＮＨ−ＣＨ＜であり；
Ｙは、場合により置換された炭素数１〜３のアルキレンであり；そして、
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ(Ｒ１８)−であり、ここで、Ｒ１８は、水素、低級アルキルまたは共有結合である。
【０００５】
本発明の第２の態様は、治療学的に有効な量の式１の化合物および少なくとも１つの医薬的に許容し得る賦形剤を含有する、医薬製剤に関する。
【０００６】
本発明の第３の態様は、脂肪酸酸化インヒビターによる処置を受ける哺乳動物の疾患または病気の処置における、式１の化合物の使用方法に関する。該疾患としては例えば、外傷が原因の損傷からの骨格筋の保護、間欠性は行、ショックおよび循環器疾患（例えば、心房不整脈、心室性不整脈、プリンツメタル（異型）アンギナ、不安定型アンギナ、運動誘発性アンギナ、うっ血性心臓疾患、糖尿病（例えば、ＩＩ型糖尿病）および心筋梗塞を含む）を含むが、これらに限定されない。式Ｉの化合物はまた、ＨｂＡ１ｃの血中レベルを低下するのに、血中グルコースレベルを低下するのに、総コレステロール血中レベルを低下するのに、血中トリグリセリドレベルを低下するのに、ＨＤＬコレステロールレベルを上昇するのに、および／または糖尿病性網膜症の発症を遅延するのに有効である。それらはまた、移植において使用されるドナーの組織および臓器を保存するために使用することもできる。
【０００７】
本発明の第４の態様は、式Ｉの化合物の製造方法に関する。
【０００８】
本発明の好ましい化合物は、以下の化合物を含むが、これらに限定されない：
Ｎ−(２,６−ジメチルフェニル)({１−[２−ヒドロキシ−３−(２−メトキシフェノキシ)プロピル](４−ピペリジル)}アミノ)カルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メトキシフェノキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−(６−クロロ−２−メチルフェニル)チオカルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]チオカルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−(２−フルオロフェニル)カルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−(２−クロロフェニル)カルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−(２−フルオロフェニル)チオカルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−[２−クロロフェニル]チオカルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−[４−フルオロフェニル]チオカルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−[２−メチルフェニル]チオカルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−[ナフチル−１−イル]チオカルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−[(２−フルオロフェニル)メチル]カルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]カルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]カルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−[(４−フルオロフェニル)メチル]カルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−[(４−クロロフェニル)メチル]チオカルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]チオカルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−[(２−クロロフェニル)メチル]カルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−[(４−フルオロフェニル)メチル]チオカルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−(３−メチル−５−フェニルイソキサゾール−４−イル)カルボキサミド；
{４−{(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−(４−フェニルフェニル)カルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−フルオレン−２−イルカルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−[(４−フェニルメトキシフェニル)]チオカルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−(２−フェニルフェニル)チオカルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−(４−メトキシフェニル)カルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−[４−エトキシフェニル]チオカルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−(４−エトキシフェニル)カルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−(２−フェニルフェニル)カルボキサミド；
{(３Ｓ)−４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]−３−メチルピペラジニル}−Ｎ−フルオレン−２−イルカルボキサミド；
{(３Ｓ)−４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]−３−メチルピペラジニル}−Ｎ−(4-フェニルフェニル)カルボキサミド；
{(３Ｓ)−４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]−３−メチルピペラジニル}−Ｎ−(９−エチルカルバゾール−３−イル)カルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−(９−エチルカルバゾール−３−イル)カルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−ベンゾ[ｄ]ベンゾ[３,４−ｂ]フラン−３−イルカルボキサミド；
{(３Ｓ)−４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]−３−メチルピペラジニル}−Ｎ−ベンゾ[ｄ]ベンゾ[３,４−ｂ]フラン−３−イルカルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−(４−クロロフェニル)カルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−(４−フェノキシフェニル)カルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−(９−オキソフルオレン−３−イル)カルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−(３−フェニルフェニル)カルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−(４−モルホリン−４−イルフェニル)カルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−(４−シクロヘキシルフェニル)カルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−(４−クロロフェニル)カルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−[４−(４−クロロフェノキシ)フェニル]カルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−(３−フェノキシフェニル)カルボキサミド；
{(３Ｓ)−４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]−３−メチルピペラジニル}−Ｎ−(９−オキソフルオレン−３−イル)カルボキサミド；
{(３Ｓ)−４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]−３−メチルピペラジニル}−Ｎ−(４−クロロフェニル)カルボキサミド；
{(３Ｓ)−４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]−３−メチルピペラジニル}−Ｎ−(４−シアノフェニル)カルボキサミド；
{(３Ｓ)−４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]−３−メチルピペラジニル}−Ｎ−[４−(４−クロロフェノキシ)フェニル]カルボキサミド；
{(３Ｓ)−４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]−３−メチルピペラジニル}−Ｎ−(４−フェノキシフェニル)カルボキサミド；
{(３Ｓ)−４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]−３−メチルピペラジニル}−Ｎ−(４−モルホリン−４−イルフェニル)カルボキサミド；
{(３Ｓ)−４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]−３−メチルピペラジニル}−Ｎ−(４−シクロヘキシルフェニル)カルボキサミド；
{(３Ｓ)−４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]−３−メチルピペラジニル}−Ｎ−(３−フェニルフェニル)カルボキサミド；および
３−{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}(２Ｚ)−２−アザ−３−[(３,４−ジクロロフェニル)アミノ]プロパ−２−エンニトリル。
【０００９】
（定義および一般的なパラメータ）
本明細書中で使用する、以下の用語および語句は、特に断って使用する文脈の場合を除いて、通常以下に記載する意味を有すると意図する。
【００１０】
用語「アルキル」とは、１〜２０個の炭素原子を有する一価の分枝または非分枝の飽和炭化水素鎖を意味する。この用語は、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル、テトラデシルなどの基によって例示される。
【００１１】
用語「置換（された）アルキル」とは、以下のものを意味する：
１）１、２、３、４もしくは５個の置換基（１〜３個の置換基が好ましい）を有する上で定義するアルキル基（ここで、該置換基は、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリール、および−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選ばれる；該定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は場合により更に、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ(Ｏ)ｎＲ（ここで、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは０、１もしくは２である）から選ばれる置換基の１〜３個によって置換され得る）；
２）１〜１０個の原子によって中断される上で定義するアルキル基（ここで、該原子は独立して、酸素、硫黄、もしくは−ＮＲａ−から独立して選ばれ、Ｒａは水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロサイクリルから選ばれる；全ての置換基は場合により更に、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、もしくは−Ｓ(Ｏ)ｎＲ（ここで、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは０、１もしくは２である）によって置換され得る）；または、
３）上で定義する１、２、３、４もしくは５個の置換基を有し且つ上で定義する１〜１０個の原子によって中断されてもいる、上で定義するアルキル基。
【００１２】
用語「低級アルキル」とは、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する一価の分枝または非分枝の飽和炭化水素鎖を意味する。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシルなどの基によって例示される。
【００１３】
用語「置換（された）低級アルキル」とは、置換アルキルについて定義する置換基の１〜５個（１、２もしくは３個の置換基が好ましい）を有する上で定義する低級アルキル基；置換アルキルについて定義する１、２、３、４または５個の原子によって中断される上で定義する低級アルキル基；または、上で定義する１、２、３、４または５個の置換基を有し且つ上で定義する１、２、３、４または５個の原子によって中断されてもいる上で定義する低級アルキル基を意味する。
【００１４】
用語「アルキレン」とは、好ましくは１〜２０個の炭素原子、より好ましくは１〜１０個の炭素原子、更により好ましくは１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する、分枝または非分枝の飽和炭化水素鎖の二価の基を意味する。この用語は、例えばメチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、および−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２−）などの基によって例示される。
【００１５】
用語「低級アルキレン」とは、好ましくは１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する分枝または非分枝の飽和炭化水素鎖の二価の基を意味する。
【００１６】
用語「置換（された）アルキレン」とは、以下のものを意味する：
（１）１、２、３、４もしくは５個の置換基を有する上で定義するアルキレン基（ここで、該置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリール、および−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選ばれる；該定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は場合により更に、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、もしくは−Ｓ(Ｏ)ｎＲ（ここで、Ｒは、アルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１もしくは２である）から選ばれる置換基の１、２もしくは３個によって置換され得る）；
（２）１〜２０個の原子によって中断される上で定義するアルキレン基（該原子は独立して、酸素、硫黄、もしくは−ＮＲａ−（ここで、Ｒａは、水素、場合により置換されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、もしくは基（これは、カルボニル、カルボキシエステル、カルボキシアミド、もしくはスルホニルから選ばれる）から選ばれる）から独立して選ばれる）；または、
（３）上で定義する１、２、３、４もしくは５個の置換基を有し且つ上で定義する１〜２０個の原子によって中断されてもいる上で定義するアルキレン基（ここで、置換アルキレン基としては例えば、クロロメチレン（−ＣＨ(Ｃｌ)−）、アミノエチレン（−ＣＮ(ＮＨ２)ＣＨ２−)、メチルアミノエチレン（−ＣＨ(ＮＨＭｅ)ＣＨ２−）、２−カルボキシプロピレン異性体（−ＣＨ２ＣＨ(ＣＯ２Ｈ)ＣＨ２−）、エトキシエチル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−）、エチルメチルアミノエチル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２−）、１−エトキシ−２−(２−エトキシ−エトキシ)エタン（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ２）などを挙げられる）。
【００１７】
用語「アラルキル」とは、アルキレン基と共有結合したアリール基を意味し、ここでアリールおよびアルキレンは本明細書中に定義する。「場合により置換されたアラルキル」とは、場合により置換されたアルキレン基と共有結合する場合により置換されたアリール基を意味する。該アラルキル基は、ベンジル、フェニルエチル、３−(４−メトキシフェニル)プロピルなどによって例示される。
【００１８】
用語「アルコキシ」とは、基Ｒ−Ｏを意味し、ここで、Ｒは、場合により置換されたアルキルまたは場合により置換されたシクロアルキルであるか；Ｒは、基−Ｙ−Ｚ（ここで、Ｙは、場合により置換されたアルキレンであり、そしてＺは、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、または場合により置換されたシクロアルケニルであるであって、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは本明細書中で定義する通りである）である。好ましいアルコキシ基は、アルキル−Ｏ−であり、このものは例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキシオキシ、１,２−ジメチルブトキシなどを含む。
【００１９】
用語「低級アルコキシ」とは、基Ｒ−Ｏ−（ここで、Ｒは上に定義する場合により置換された低級アルキルである）を意味する。該用語は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、１,２−ジメチルブトキシなどの基によって例示される。
【００２０】
用語「アルキルチオ」とは、基Ｒ−Ｓ−を意味し、ここでＲはアルコキシについて定義する通りである。
【００２１】
用語「アルケニル」とは、好ましくは２〜２０個の炭素原子、より好ましくは２〜１０個の炭素原子、一層より好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、且つ１〜６個、好ましくは１個の二重結合（ビニル）を有する、分枝または非分枝の不飽和炭化水素基の一価の基を意味する。好ましいアルケニル基は例えば、エテニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロピレンまたはアリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロピレン（−Ｃ(ＣＨ３)＝ＣＨ２）、ビシクロ[２.２.１]ヘプテンなどを含む。アルケニルが窒素と結合する場合には、該二重結合は窒素に対してアルファ位であり得ない。
【００２２】
用語「低級アルケニル」とは、２〜６個の炭素原子を有する上で定義するアルケニルを意味する。
【００２３】
用語「置換（された）アルケニル」とは、１、２、３、４または５個の置換基（１、２または３個の置換基が好ましい）を有する上で定義するアルケニル基を意味し、ここで該置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリール、および−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選ばれる。該定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は場合により更に１、２または３個の置換基によって置換され得て、ここで該置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ(Ｏ)ｎＲ（ここで、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）から選ばれる。
【００２４】
用語「アルキニル」とは、好ましくは２〜２０個の炭素原子、より好ましくは２〜１０個の炭素原子、一層より好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、且つ少なくとも１個、好ましくは１〜６個のアセチレン（三重結合）不飽和の部位を有する、不飽和炭化水素の一価の基を意味する。好ましいアルキニル基は、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（または、プロピニル、−Ｃ≡ＣＣＨ３）などを含む。アルキニルが窒素と結合する場合には、該三重結合は該窒素のアルファ位であり得ない。
【００２５】
用語「置換（された）アルキニル」とは、１、２、３、４または５個の置換基（１、２または３個の置換基が好ましい）を有する上で定義するアルキニル基を意味し、ここで該置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリール、および−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選ばれる。該定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は場合により更に１、２または３個の置換基によって置換され得て、ここで該置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ(Ｏ)ｎＲ（ここで、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは０、１または２である）から選ばれる。
【００２６】
用語「アミノカルボニル」とは、基−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲを意味し、ここで各Ｒは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリルであるか、あるいは両方のＲ基が一緒になってヘテロ環基（例えば、モルホリノ）を形成する。該定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は場合により更に１、２または３個の置換基によって置換され得て、ここで該置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ(Ｏ)ｎＲ（ここで、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは０、１または２である）から選ばれる。
【００２７】
用語「エステル」または「カルボキシエステル」とは、基−Ｃ(Ｏ)ＯＲを意味し、ここでＲは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロサイクリルであって、これらは場合により更に、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ(Ｏ)ｎＲａによって置換され得て、ここでＲａは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであって、そしてｎは、０、１、または２である。
【００２８】
用語「アシルアミノ」とは、基−ＮＲＣ(Ｏ)Ｒを意味し、ここで各Ｒは独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロサイクリルである。全ての置換基は場合により更に、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ(Ｏ)ｎＲ（ここで、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは０、１または２である）によって置換され得る。
【００２９】
用語「アシルオキシ」とは、基−Ｏ(Ｏ)Ｃ−アルキル、−Ｏ(Ｏ)Ｃ−シクロアルキル、−Ｏ(Ｏ)Ｃ−アリール、−Ｏ(Ｏ)Ｃ−ヘテロアリール、および−Ｏ(Ｏ)Ｃ−ヘテロサイクリルを意味する。該定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は場合により更に１、２または３個の置換基によって置換され得て、ここで該置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ(Ｏ)ｎＲ（ここで、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであって、ｎは０、１または２である）から選ばれる。
【００３０】
用語「アリール」とは、単環（例えば、フェニル）、多環（例えば、ビフェニル）、または多縮合（融合）環（例えば、ナフチル、フルオレニル、およびアントリル）を有する、６〜２０個の炭素原子の芳香族炭素環式基を意味する。好ましいアリールは、フェニル、フルオレニル、およびナフチルなどを含む。
【００３１】
アリール置換基についての定義によって特に制限されない限り、それらのアリール基は場合により１、２、３、４または５個の置換基（１、２または３個の置換基が好ましい）で置換され得て、ここで該置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリール、および−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選ばれる。該定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は場合により更に１、２または３個の置換基によって置換され得て、ここで該置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ(Ｏ)ｎＲ（ここで、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは０、１または２である）から選ばれる。
【００３２】
用語「アリールオキシ」とは、基アリール−Ｏ−を意味し、ここで該アリール基は上で定義する通りであり、そしてこのものは場合により置換されたアリール基（これは、上でも定義する）を含む。用語「アリールチオ」とは、基Ｒ−Ｓ−を意味し、ここでＲはアリールについて定義する通りである。
【００３３】
用語「アミノ」とは、基−ＮＨ２を意味する。
【００３４】
用語「置換（された）アミノ」とは、基−ＮＲＲ（ここで、両方のＲ基が水素でないという条件で、各Ｒは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリルからなる群から選ばれる）、または基−Ｙ−Ｚ（ここで、Ｙは場合により置換されたアルキレンであり、そしてＺはアルケニル、シクロアルケニル、またはアルキニルである）を意味する。該定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は場合により更に１、２または３個の置換基によって置換され得て、ここで該置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ(Ｏ)ｎＲ（ここで、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであって、そしてｎは０、１または２である）から選ばれる。
【００３５】
用語「カルボキシアルキル」とは、基−Ｃ(Ｏ)Ｏ−アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−シクロアルキルを意味し、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは本明細書中で定義する通りであり、そしてこのものは場合により更に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ(Ｏ)ｎＲ（ここで、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであって、そしてｎは０、１または２である）によって置換され得る。
【００３６】
用語「シクロアルキル」とは、単環または多縮合環を有する、炭素数が３〜２０個の環状アルキル基を意味する。該シクロアルキル基は例えば、単環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなど）、多環構造（例えば、アダマンタニル、およびビシクロ[２.２.１]へプタン）、またはアリール基と縮合した環状アルキル基（例えば、インダン）などを含む。
【００３７】
用語「置換（された）シクロアルキル」とは、１、２、３、４または５個の置換基（１、２または３個の置換基が好ましい）を有するシクロアルキル基を意味し、ここで該置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリール、および−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選ばれる。該定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は場合により更に１、２または３個の置換基によって置換され得て、ここで該置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ(Ｏ)ｎＲ（ここで、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは０、１または２である）から選ばれる。
【００３８】
用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、フルオロ、ブロモ、クロロ、およびヨードを意味する。
【００３９】
用語「アシル」とは、基−Ｃ(Ｏ)Ｒを意味し、ここで、Ｒは、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロサイクリル、場合により置換されたアリール、および場合により置換されたヘテロアリールである。
【００４０】
用語「ヘテロアリール」とは、１〜１５個の炭素原子、並びに少なくとも１つの環内に酸素、窒素または硫黄から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する、芳香族基（すなわち、不飽和）を意味する。
【００４１】
ヘテロアリール置換基についての定義によって特に制限されない限り、該ヘテロアリール基は場合により１〜５個の置換基（１、２または３個の置換基が好ましい）で置換され得て、ここで該置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル（アルキルエステル)、アリールチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリール、および−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選ばれる。該定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は場合により更に１、２または３個の置換基によって置換され得て、ここで該置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ(Ｏ)ｎＲ（ここで、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは０、１または２である）から選ばれる。該ヘテロアリール基は、単環（例えば、ピリジルまたはフリル）または多縮合環（例えば、インドリジニル、ベンゾチアゾール、またはベンゾチエニル）を有し得る。窒素ヘテロ環およびヘテロアリールとしては例えば、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリンなど、並びにＮ−アルコキシ−窒素含有のヘテロアリール化合物を含むが、これらに限定されない。
【００４２】
用語「ヘテロアリールオキシ」とは、基ヘテロアリール−Ｏ−を意味する。
【００４３】
用語「ヘテロサイクリル」とは、単環または多縮合環を有し、該環内に１〜４０個の炭素原子、並びに１〜１０個のヘテロ原子（１〜４個のヘテロ原子が好ましい）（このものは、窒素、硫黄、リンおよび／または酸素から選ばれる）を有する、一価の飽和または部分的な不飽和の基を意味する。
【００４４】
ヘテロ環状置換基の定義について特に制限されない限り、該ヘテロ環基は場合により１〜５個の置換基（１、２または３個の置換基が好ましい）で置換され得て、ここで該置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリール、または−ＳＯ２−ヘテロアリールから選ばれる。該定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は場合により更に１、２または３個の置換基によって置換され得て、ここで該置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ(Ｏ)ｎＲ（ここで、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは０、１または２である）から選ばれる。ヘテロ環基は、単環または多縮合環を有し得る。好ましいヘテロ環としては、テトラヒドロフラニル、モルホリノ、ピペリジニルなどを含む。
【００４５】
用語「チオール」とは、基−ＳＨを意味する。
【００４６】
用語「置換（された）アルキルチオ」とは、基−Ｓ−置換されたアルキルを意味する。
【００４７】
用語「ヘテロアリールチオール」とは、基−Ｓ−ヘテロアリールを意味し、ここで該ヘテロアリール基は上で定義する通りであり、このものは場合により置換されたヘテロアリール基（これはまた、上で定義する通りである）を含む。
【００４８】
用語「スルホキシド」とは、基−Ｓ(Ｏ)Ｒを意味し、ここで、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。「置換（された）スルホキシド」とは、基−Ｓ(Ｏ)Ｒを意味し、ここで、Ｒは置換アルキル、置換アリール、または置換ヘテロアリール（これらは、本明細書中に定義する）である。
【００４９】
用語「スルホン」とは、基−Ｓ(Ｏ)２Ｒを意味し、ここで、Ｒはアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。「置換（された）スルホン」とは、基−Ｓ(Ｏ)２Ｒを意味し、ここで、Ｒは置換アルキル、置換アリール、または置換ヘテロアリール（これらは、本明細書中に定義する）である。
【００５０】
用語「ケト」とは、基−Ｃ(Ｏ)を意味する。用語「チオカルボニル」とは、基Ｃ(Ｓ)−を意味する。用語「カルボキシ」とは、基−Ｃ(Ｏ)−ＯＨを意味する。
【００５１】
「場合の」または「場合により」とは、あとに記載する事象または状況が生じても生じなくてもよいこと、および該記載は該事象または状況が生じる場合とそのようなことが生じない場合とを含むこと、を意味する。
【００５２】
用語「式Ｉの化合物」とは、開示する本発明の化合物、並びに該化合物の医薬的に許容し得る塩、医薬的に許容し得るエステル、水和物、多形、およびプロドラッグを包含すると意図する。加えて、本発明の化合物は１つ以上の不斉中心を有し得て、そしてこのものはラセミ混合物としてまたは個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして得ることができる。式Ｉのいずれかの示す化合物に存在する立体異性体の数は、存在する不斉中心の数に依存する（ｎが不斉中心の数である場合には、２ｎ個の立体異性体があり得る）。個々の立体異性体は、合成のある適当な段階での中間体のラセミもしくは非ラセミの混合物を分割することによって、または通常の方法による式Ｉの化合物の分割によって、得ることができる。個々の立体異性体（このものは、個々のエナンチオマーおよびジアステレオ異性体を含む）並びに立体異性体のラセミおよび非ラセミの混合物は本発明の範囲内に包含され、それらの全ては特に断らなければ、本明細書の構造によって示されると意図する。
【００５３】
「異性体」とは、同じ分子式を有する異なる化合物を意味する。
【００５４】
「立体異性体」とは、原子が空間中に配置される様式のみが異なる異性体を意味する。
【００５５】
「エナンチオマー」とは、互いに重ね合わせることができない鏡像体である立体異性体の対を意味する。エナンチオマー対の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。用語「(±)」を用いて適宜、ラセミ混合物を示す。
【００５６】
「ジアステレオ異性体」とは、少なくとも２個の不斉原子を有するが、しかし互いに鏡像ではない立体異性体を意味する。
【００５７】
該絶対的な立体化学は、カーン−インゴールド−プレログ(Cahn-Ingold-Prelog)Ｒ−Ｓ則に従って明記する。該化合物が純粋なエナンチオマーである場合には、各々のキラル炭素上の立体化学はＲまたはＳのいずれかによって明記される。絶対配置が分かっていない分割された化合物は、それらがナトリウムＤ線の波長での偏光面を回転する方向（右旋性または左旋性）に従って、(＋)または(−)と示す。
【００５８】
用語「式Ｉの化合物」とは、開示する本発明の化合物、並びに該化合物の医薬的に許容し得る塩、医薬的に許容し得るエステル、多形およびプロドラッグを包含すると意図する。
【００５９】
用語「治療学的に有効な量」とは、それらの処置の必要な哺乳動物に投与する場合に、以下で定義する処置を有効とするのに十分である式Ｉの化合物の量を意味する。該治療学的に有効な量は、処置する被験者および疾患状態、該被験者の体重および年齢、該疾患状態の激しさ、投与の様式などによって変わり、これらは当該分野における当業者によって容易に決定することができる。
【００６０】
用語「処置」または「処置するため」とは、哺乳動物における疾患のいずれかの処置を意味し、このものは例えば、
（ｉ）該疾患を予防すること、すなわち、該疾患の臨床的な症状が発生しないようにすること；
（ｉｉ）該疾患を抑制すること、すなわち、臨床的な症状の発生を抑止すること；および／または、
（ｉｉｉ）該疾患を軽減すること、すなわち、臨床的な症状の後退を引き起こすこと；を含む。
【００６１】
多くの場合に、本発明の化合物は、アミノ基および／またはカルボキシ基またはそれらに類似する基の存在によって、酸および／または塩基の塩を形成することができる。用語「医薬的に許容し得る塩」とは、式Ｉの化合物の生物学的な有効性および性質を保持し、そして生物学的にまたはそれ以外に望ましくないことがない塩を意味する。医薬的に許容し得る塩基付加塩は、無機および有機の塩基から製造することができる。無機塩基から誘導される塩は例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウムおよびマグネシウムの塩を含む。有機塩基から誘導される塩は例えば、第１級、第２級および第３級のアミン（例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ(置換アルキル)アミン、トリ(置換アルキル)アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ(置換アルケニル)アミン、トリ(置換アルケニル)アミン、シクロアルキルアミン、ジ(シクロアルキル)アミン、トリ(シクロアルキル)アミン、置換シクロアルキルアミン、ジ置換シクロアルキルアミン、トリ置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ(シクロアルケニル)アミン、トリ(シクロアルケニル)アミン、置換シクロアルケニルアミン、ジ置換シクロアルケニルアミン、トリ置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、ヘテロ環状アミン、ジヘテロ環状アミン、トリヘテロ環状アミン、混合型ジ−およびトリ−アミン（ここで、該アミン上の置換基の少なくとも２つは異なり、そしてこのものはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環などからなる群から選ばれる））の塩を含むが、これらに限定されない。該２または３個の置換基がアミノ窒素と一緒になってヘテロ環基またはヘテロアリール基を形成するアミンをも含む。
【００６２】
適当なアミンの具体的な例は例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ(イソプロピル)アミン、トリ(ｎ−プロピル)アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン(tromethamine)、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン(hydrabamine)、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン、テオブロミン(theobromine)、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−エチルピペリジンなどを含む。
【００６３】
医薬的に許容し得る酸付加塩は、無機および有機の酸から製造することができる。無機酸から誘導される塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの塩を含む。有機酸から誘導される塩としては、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などの塩を含む。
【００６４】
本明細書で使用する「医薬的に許容し得る担体」とは、いずれかのおよび全ての溶媒、分散媒質、コーティング剤、抗菌剤、抗真菌剤、等張剤、および吸収遅延剤などを含む。医薬的に活性な物質のためのそれらの媒質および剤の使用は、当該分野においてよく知られる。いずれかの通常の媒質または剤が活性成分と不適合である場合を除いて、治療学的な組成物中でのその使用が企図される。補助的な活性成分もまた、該組成物中に含有することができる。
【００６５】
「脂肪酸酸化インヒビター」とは、脂肪酸の酸化からのＡＴＰ産生を抑制し、そしてその結果グルコースおよび乳酸の酸化からのＡＴＰ産生を刺激する化合物を意味する。心臓では、ほとんどのＡＴＰ産生は、脂肪酸の代謝によって獲得される。グルコースおよび乳酸の代謝により、ＡＴＰのより低い比率を与える。しかしながら、脂肪酸からのＡＴＰの発生は、グルコースおよび乳酸の酸化からのＡＴＰの発生よりも、酸素消費の点で効率が劣る。従って、脂肪酸酸化インヒビターの使用により、消費される酸素の１分子当たりより多くのエネルギー産生が生じ、そのことにより、より効率よく心臓にエネルギーを与えることができる。従って、脂肪酸酸化インヒビターは、酸素レベルが減少する虚血性環境を処置するのに特に有用である。
【００６６】
（命名法）
本発明の化合物の命名および番号付けを、式Ｉの代表的な化合物（式中、Ｒ９は２−フルオロフェニルであり、Ｒ１０は水素であり、Ｔは硫黄であり、Ｘは−Ｎ＜であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は水素であり、Ｙはメチレンであり、Ｚは酸素であり、そしてＲ１１は２−メチルベンゾチアゾール−５−イルである）、式：
【化２】
2007518677.tif 000003
を用いて例示する。このものは、{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−(２−フルオロフェニル)チオカルボキサミドと命名する。本化合物はまた、(２Ｒ)−１−(４−{[(２−フルオロフェニル)アミノ]チオオキソメチル}ピペラジニル)−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロパン−２−オールまたは４−((Ｒ)−３−（２−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−５−イルオキシ)−２−ヒドロキシプロピル)−Ｎ−(２−フルオロフェニル)ピペラジン−１−カルボチオアミドと命名する。
【００６７】
式Ｉ（式中、Ｒ１０は水素であり、Ｔは酸素または硫黄であり、そしてＸは−Ｎ＜である）の化合物の１製造法を、反応式Ｉに示す。
【化３】
2007518677.tif 000004
【００６８】
（出発物質）
式（１）、（２）および（４）の化合物は商業的に入手可能であるか、または当該分野の当業者にとってよく知られる通常の方法によって製造することができる。例えば、式（４）の化合物（式中、Ｒ１およびＲ５は一緒になって架橋メチレン基である）の前駆体、すなわち、
【化４】
2007518677.tif 000005
は、商業的に入手可能な[(１Ｓ,４Ｓ)−(＋)−２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン]であるか、またはJ. Org. Chem., 1990, 55, 1684-7中に開示されている方法によって製造することができる。同様に、式（４）の化合物（式中、Ｒ１およびＲ５は一緒になって架橋エチレン基である）の前駆体、および式（４）の化合物（式中、Ｒ１およびＲ７は一緒になって架橋エチレン基である）の前駆体は、J. Med. Chem., 1974, 17, 481-7中に知られる公知の方法によって製造することができる。式（４）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は水素であり、そしてＲ８は−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２である）の化合物の前駆体は、ピペラジン−２−カルボキサミド（これは、商業的に入手可能な化合物である）から製造する。
【００６９】
（工程１−式（３）の製造）
式（３）の化合物は通常、式（１）の化合物、例えば５−ヒドロキシ−２−メチルベンゾチアゾールを式（２）のエポキシドと反応させることによって製造し、このものはラセミまたはキラルであり得る。通常、該２個の化合物を、不活性溶媒（ケトン（例えば、アセトン）が好ましい）および第３級有機塩基または無機塩基（炭酸カリウムが好ましい）中、温度がおよそ還流温度で、約８〜４８時間（終夜が好ましい）混合する。該反応が実質的に完結後に、式（３）の生成物を、通常の方法（例えば、ろ過し、該溶媒を減圧下で除去し、続いて該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製することによる）によって単離する。別法として、ろ過後に、生成物を該ろ液から結晶化することができる。
【００７０】
（工程２−式（５）の製造）
次いで、式（３）のエポキシドを、式（４）の保護したピペラジン（これは、商業的に入手可能であるか、または当該分野においてよく知られる方法によって製造される）と反応させる。通常、該２個の化合物を、不活性溶媒（ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン）が好ましい）中、場合により触媒（例えば、イッテルビウム(ＩＩＩ)トリフルオロメタンスルホネート）の存在下で混合する。該反応を触媒の存在下で行なう場合には、該反応は約０〜３０℃（およそ室温が好ましい）で約８〜４８時間（終夜が好ましい）行なう。触媒の非存在下で、該混合物をエタノール中、約１〜２４時間還流する。該反応が実質的に完結後に、式（５）の生成物を、通常の方法（例えば、該溶媒を減圧下で除去し、続いて該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製することによる）によって単離する。
【００７１】
（工程３−式（６）の製造）
次いで、式（５）の化合物を脱保護する。通常、式（５）の化合物を、不活性溶媒（例えば、塩化メチレン／トリフルオロ酢酸、またはジオキサン／塩酸）中で酸と反応させる。該反応は、約０〜３０℃で（およそ室温が好ましい）約１〜２４時間行なう。該反応が実質的に完結後に、式（６）の生成物を、通常の方法（例えば、塩基またはＡＧ１−Ｘ８樹脂を用いて酸を中和し、続いて通常の分離を行なう）によって単離する。
【００７２】
改変方法は、式（６）（式中、Ｒ８は低級アルキルであり、そしてＲ１−Ｒ７は保護基の使用を回避する水素である）の化合物を製造するのに使用することができる。Ｒ８はメチルである例を、反応式ＩＡに示す。
【化５】
2007518677.tif 000006
【００７３】
（工程１−式（６）の製造）
式（３）の化合物を、２−メチルピペラジンと反応する。通常、該２個の化合物をプロトン性溶媒（例えば、エタノール）中で混合する。該反応は約５〜１００℃（約８０℃が好ましい）で約１〜１２時間（約５時間が好ましい）行なう。該反応が実質的に完結後に、式（６）の生成物を通常の方法（例えば、該溶媒を減圧下で除去し、続いて該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製による）によって単離する。
【００７４】
（工程４−式Ｉの化合物の製造）
次いで、式（６）の化合物を、式（７）（Ｒ９−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）の化合物と反応させる。該化合物は、商業的に入手可能であるか、または当該分野においてよく知られる方法によって製造する。通常、該２個の化合物を、不活性溶媒（プロトン性溶媒（例えば、エタノール）が好ましい）中、無機または第３級有機塩基（トリエチルアミンが好ましい）の存在下で混合する。該反応は、約３０〜１００℃で（およそ還流温度が好ましい）、約８〜４８時間（終夜が好ましい）行なう。該反応が実質的に完結後に、式Ｉの生成物を通常の方法（例えば、該溶媒を減圧下で除去し、続いてクロマトグラフィー精製することによる）によって単離する。（６）をイソチオシアネート（Ｒ９−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ）と反応させることにより、式Ｉの化合物（式中、Ｔは−Ｓ−である）を得る。
【００７５】
式（４ａ）：
【化６】
2007518677.tif 000007
の化合物から出発して、同様の方法を用いて、式Ｉの化合物（式中、Ｘは−ＮＨ−ＣＨ＜である）を製造することができる。式（４ａ）の化合物（これは、ＢＯＣ誘導体として保護された場合により置換された４−アミノピペリジンである）は、商業的に入手可能であるか、あるいは当該分野においてよく知られる方法によって製造することができる。次いで、式（４ａ）の化合物を、上記の工程２、３および４において示す通りに反応させて、反応式１Ｂに示す、式Ｉ（式中、Ｘは−ＮＨ−ＣＨ＜である）の化合物を得る。
【化７】
2007518677.tif 000008
イソチオシアネート（Ｒ９−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ）と反応させることにより、式Ｉ（式中、Ｔは−Ｓ−である）の化合物を得る。
【００７６】
式Ｉ（式中、Ｒ１０は水素であり、Ｔは＝Ｎ−ＣＮであり、そしてＸは−Ｎ＜である）の化合物の製造方法を、反応式ＩＩに示す。
【化８】
2007518677.tif 000009
【００７７】
反応式Ｉに示す通りに製造する式（６）の化合物を、式（８）のシアノ−アザ誘導体と反応する。
【００７８】
通常、該２個の化合物を不活性溶媒（例えば、イソプロパノール）中、温度が約７０〜１００℃で約１２〜２４時間混合する。該反応が実質的に完結後に、式（８）の生成物を通常の方法（例えば、該溶媒を減圧下で除去し、続いて該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製することによる）によって単離する。
【００７９】
式（８）の化合物は、反応式ＩＩＩに示す通りに製造することができる。
【化９】
2007518677.tif 000010
【００８０】
式（８）の化合物は通常、Ｒ９ＮＨ２をシアノカーボンイミド酸(cyanocarbonimidate)ジフェニルと反応させることによって製造する。これらは共に、商業的に入手可能であるか、あるいは当該分野においてよく知られる方法（例えば、独国特許出願番号DE 3719015）によって製造する。通常、該２個の混合物は、不活性溶媒（例えば、アセトニトリル）中、温度が約４０〜５０℃で約２〜１２時間混合する。該反応が実質的に完結後に、式（８）の生成物を通常の方法（例えば、ろ過し、該溶媒を減圧下で除去し、続いて該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製することによる）によって単離する。別法として、ろ過後に、該生成物を該ろ液から結晶化することができる。
【００８１】
同様に、Ｔは＝ＮＲ１２であって、Ｒ１２は水素である式Ｉの化合物が好ましい。
【化１０】
2007518677.tif 000011
【００８２】
式（９）の化合物を、反応式ＩＩに示すとおりに式（６）の化合物と反応させて、式Ｉ（式中、Ｔは＝ＮＨである）の化合物を得る。
【化１１】
2007518677.tif 000012
【００８３】
式Ｉの化合物（式中、Ｔは＝ＮＲ１２であって、Ｒ１２は−ＣＯ２Ｒ１３である）を同様に、式（１０）の化合物から製造する。
【化１２】
2007518677.tif 000013
【００８４】
ジフェノキシメタンイミンを式Ｒ１３ＯＣ(Ｏ)Ｃｌの化合物と、塩基（ｓ−コリジンが好ましい）の存在下で反応させて、式（１０）の化合物を得る。次いで、式（１０）の化合物を、反応式ＩＩに示すとおりに式（６）の化合物と反応させて、式Ｉ（式中、Ｔは＝Ｎ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３である）を得る。
【化１３】
2007518677.tif 000014
【００８５】
式Ｉの化合物（式中、Ｔは＝ＮＲ１２であり、Ｒ１２は低級アルキルまたは低級アルコキシである）を、反応式ＶＩに示すとおりに製造した式（ＩＩ）の化合物から出発して製造する。
【化１４】
2007518677.tif 000015
【００８６】
ジフェノキシメタンイミンは、式Ｒ１２Ｈａｌ（式中、Ｈａｌはクロロ、ブロモまたはヨードであり、そしてＲ１２は低級アルキルまたは低級アルコキシである）と塩基（ｓ−コリジンが好ましい）の存在下で反応させて、式（１１）の化合物を得る。次いで、式（１１）の化合物を、反応式ＩＩに示すとおりに式（６）の化合物と反応させて、式Ｉ（式中、Ｔは＝Ｎ−Ｒ１２であり、Ｒ１２は低級アルキルまたは低級アルコキシである）の化合物を得る。
【化１５】
2007518677.tif 000016
ここで、Ｒ１２は低級アルキルまたは低級アルコキシである。
【００８７】
（一般的な有用性）
式Ｉの化合物は、脂肪酸酸化インヒビターの投与に応答することが知られる病気の処置において有効であり、該病気としては、外傷が原因の損傷からの骨格筋の保護、間欠性は行、ショック、および循環器疾患（これは、心房不整脈、間欠性は行、プリンツメタル（異型）アンギナ、安定型アンギナ、不安定型アンギナ、虚血、再かん流損傷（心臓、腎臓、肝臓、および脳における）、運動誘発性アンギナ、うっ血性心臓疾患、および心筋梗塞、糖尿病（例えば、ＩＩ型糖尿病）および糖尿病に関連する疾患などの循環器疾患を含む）を含む。式Ｉの化合物はまた、移植において使用するドナーの組織および臓器を保存するために使用することができ、そしてこのものは血栓溶解薬、抗凝固薬、および他の薬物と一緒に同時投与することができる。
【００８８】
（試験）
活性試験は、上で引用する特許や特許出願、および以下の実施例に記載されている通りに、並びに当該分野の当業者にとって明らかな方法によって、行なう。
【００８９】
（医薬組成物）
式Ｉの化合物は通常、医薬組成物の形態で投与する。従って、本発明は活性成分として式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩もしくはエステルの１つ以上、および１つ以上の医薬的に許容し得る賦形剤、担体（これは、不活性な固体希釈剤および充填剤を含む）、希釈剤（これは、減菌水溶液および様々な有機溶媒を含む）、浸透増強剤、可溶化剤、およびアジュバントを含む、医薬組成物を提供する。式Ｉの化合物は、単独でまたは他の治療学的な薬物と組み合わせて投与することができる。それら組成物は、製薬分野においてよく知られる方法で製造する（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 17版 (1985)、および「Modern Pharmaceutics」, Marcel Dekker, Inc. 3版 (G.S. Banker & C.T. Rhodes編）を参照）。
【００９０】
（投与）
式Ｉの化合物は、例えば引用によって包含される特許および特許出願中に記載されているとおり、同様な有用性を有する薬剤の許容される投与様式のいずれかによって、１回投与または複数回投与のいずれかで投与することができる。該投与は、例えば直腸、頬側、鼻腔内および経皮の経路、動脈内注射、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所（吸入剤として）、または浸透性デバイスもしくは被覆デバイス（例えば、ステント（例えば、動脈に挿入したシリンドリカルな高分子））によるものを含む。
【００９１】
１投与様式は、非経口、特に注射によるものである。注射による投与のために本発明の新規な組成物が包含することができる形態としては、ゴマ油、コーン油、綿実油もしくはピーナッツ油、およびエリキシル剤、マンニトール、デキストロースを有する水性もしくは油性の懸濁液もしくは乳液、または減菌水溶液、並びに同様な医薬ビヒクルを含む。生理食塩水の水溶液はまた通常注射に使用されるが、本発明においては好ましさが劣る。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール液など（および、それらの適当な混合物）、シクロデキストリン誘導体、および植物性油をまた使用することができる。適当な流動性は、例えばコーティング剤（例えば、レシチン）を使用することによって、分散の場合には必要とされる粒子サイズを保持することによって、および界面活性剤を使用することによって、保持することができる。微生物の作用からの防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなど）によって行なうことができる。
【００９２】
減菌注射可能な液剤は、適当な溶媒中で、上に列挙する様々な他の成分と一緒に必要とされる量の式Ｉの化合物を含有することによって、および必要に応じて、続いて減菌ろ過することによって製造する。通常、分散剤は、減菌ビヒクル（このものは、塩基性分散媒質および上で列挙するものからの必要とされる他の成分を含む）中に様々な減菌活性成分を含有させることによって製造する。減菌注射可能な液剤の製造のための減菌散剤の場合には、好ましい製造法は真空乾燥法および凍結乾燥法であり、これらは、その予め減菌ろ過した溶液から、該活性成分およびいずれかの別の所望する成分の粉末を与える。
【００９３】
式Ｉの化合物は、例えば本発明の開示に照らして当該分野の当業者によって知られる方法を用いて、分散によってステント中に浸透させたり、または例えばゲル形態などのステント中にコーティングすることができる。
【００９４】
経口投与は、式Ｉの化合物の別の投与経路である。投与は、カプセル剤または腸溶錠などによることができる。式Ｉの化合物の少なくとも１つを含む医薬組成物を製造する際には、該活性成分は通常、賦形剤によって希釈しおよび／または例えばカプセル剤、サッシェ、紙剤もしくは他の容器の形態であり得る担体中に取り込むことができる。賦形剤が希釈剤として機能する場合には、そのものは固体、半固体、または液体物質（上記）の形態であり得て、このものは、活性成分のためのビヒクル、担体または媒質として機能する。従って、該組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、サッシェ、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体としてまたは液体の媒質中で）、例えば活性化合物の１０重量％までを含有する軟膏、軟カプセル剤および硬カプセル剤、減菌注射可能な液剤、並びに減菌パッケージ散剤の形態であり得る。
【００９５】
適当な賦形剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、減菌水、シロップ、およびメチルセルロースを含む。該製剤は加えて、滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油）；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；保存剤（例えば、安息香酸メチル、およびヒドロキシ安息香酸プロピル）；甘味剤；および芳香剤を含む。
【００９６】
本発明の組成物は、当該分野において知られる方法を用いることによって患者に投与後に、活性成分の速効性、持続性または遅延性の放出を与えるために製剤化することができる。経口投与のための徐放性の薬物運搬システムとしては、高分子被覆貯蔵物(reservoir)または薬物−高分子マトリックス製剤を含有する浸透圧ポンプシステムおよび溶解(dissolutional)システムを含む。徐放性システムの例としては、米国特許第3,845,770号、第4,326,525号、第4,902,514号、および第5,616,345号において示されている。本発明の方法における使用のための別の製剤は、経皮運搬デバイス（「パッチ」）を使用する。該経皮パッチを用いて、徐放量で本発明の化合物の連続的なまたは非連続的な注入を得ることができる。医薬的な薬物の運搬のための経皮パッチの構築および使用は、当該分野においてよく知られる。例えば、米国特許第5,023,252号、第4,992,445号および第5,001,139号を参照。該パッチは、医薬的な薬物の連続的な、拍動性のまたはオンデマンドの運搬のために構築することができる。
【００９７】
該組成物は１回剤形で製剤化することが好ましい。用語「１回剤形」とは、ヒト被験者および他の哺乳動物にとって１回用量として適当な物理的に別個の単位を意味し、ここで各単位は、適当な医薬賦形剤（例えば、錠剤、カプセル剤、アンプル）と組み合わせて所望する治療学的な効果を得るように算出した、予め決めた量の活性物質を含有する。式Ｉの化合物は、広い用量範囲において有効であり、そしてこのものは通常、医薬的に有効な量で投与する。経口投与の場合には、各用量単位は式Ｉの化合物の１ｍｇ〜２ｇを含み、そして非経口投与の場合には、式Ｉの化合物の０．１〜７００ｍｇを含む、ことが好ましい。しかしながら、実際に投与される式Ｉの化合物の量は、関連する状況（例えば、処置する病気、選択した投与経路、投与する実際の化合物、並びにその相対的な活性、個体患者の年齢、体重および反応、該患者の症状の激しさなどを含む）に照らして、医師によって決められると理解されるであろう。
【００９８】
固体組成物（例えば、錠剤）を製造する場合に、実際の活性成分を医薬賦形剤と一緒に混合して、本発明の化合物の均一な混合物を含有する固体の予備処方(preformulation)組成物を得る。これらの予備処方組成物が均一であると呼ぶ場合には、それは、該活性成分が該組成物中に均一に分散されて、その結果該組成物が等しく有効な１回剤形（例えば、錠剤、丸剤およびカプセル剤）に容易に細分化することができることを意味する。
【００９９】
本発明の錠剤または丸剤は、コーティングしたり、またはそれ以外には、長時間作用の利点を与える剤形を供するためにもしくは胃の酸性条件から防止するために成型することができる。例えば、該錠剤または丸剤は、内部投与成分または外部投与成分を含むことができ、該後者は前者のエンベローブの形態である。該２つの成分は、胃中での分解に抵抗しおよび該内部成分が無傷で十二指腸中を通過するために、または放出を遅延するために役立つ腸溶層によって隔離することができる。様々な物質を、それらの腸溶の層またはコーティング剤のために使用することができ、該物質としては多数の高分子の酸、並びに例えばシェラック(shellac)、セチルアルコールおよびセルロースアセテートなどの物質との高分子酸の混合物を含む。
【０１００】
吸入または吹入のための組成物は、医薬的に許容し得る水性もしくは有機の溶媒、またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液、並びに粉末を含む。該液体および固体の組成物は、上記の適当な医薬的に許容し得る賦形剤を含み得る。局所または全身の効果のための該組成物は、経口または鼻腔呼吸の経路によって投与することが好ましい。医薬的に許容し得る溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧することができることが好ましい。噴霧溶液は噴霧デバイスから直接的に吸入することができ、または噴霧デバイスをフェイスマスクテントもしくは間欠的な加圧呼吸機と連結することができる。溶液、懸濁液または粉末の組成物を、適当な方法で該製剤を運搬するデバイスから投与（経口または鼻腔的が好ましい）することができる。
【０１０１】
以下の実施例を、本発明の好ましい実施態様を実証するために含める。以下の実施例に開示する方法は本発明の実施において十分に機能すると本発明者によって発見された方法であり、従ってこのものはその実施のための好ましい様式を構築すると考えることができることは、当該分野の当業者によって認められるべきである。しかしながら、当該分野の当業者は、本発明の開示に照らして、開示されている具体的な実施態様において多数の改変を行なうことができ、そして更に本発明の精神および範囲を逸脱することなく同じかまたは似た結果を得ることができる、ことを認めるべきである。
【０１０２】
（実施例１）
式（５）の化合物の製造
Ａ．式（５）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は水素であり、Ｙはメチレンであり、Ｚは−Ｏ−であり、そしてＲ１１は２−メチルベンゾチアゾール−５−イルである）の化合物の製造
【化１６】
2007518677.tif 000017
２−メチル−５−(オキシラン−２−イルメトキシ)ベンゾチアゾール（２．２１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、式（３）の化合物に、１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、式（４）の化合物およびエタノール（３０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を８５℃まで加熱し、そして８時間撹拌した。該溶媒を減圧下で蒸発し、そして該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製（５％メタノール／塩化メチレンを用いて溶出する）を行なって、透明油状物の４−[２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．９ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を得た。
【０１０３】
Ｂ．式（５）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は水素であり、Ｒ４は(Ｓ)−メチルであり、Ｙはメチレンであり、Ｚは−Ｏ−であり、そしてＲ１１は２−メチルベンゾチアゾール−５−イルである）の化合物の製造
【化１７】
2007518677.tif 000018
同様に、上記実施例１Ａの方法に従って（１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを(３Ｓ)−３−メチルピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き代えることを除く）、以下の式（５）の化合物を製造した。
(３Ｓ)−４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]−３−メチルピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１０４】
Ｃ．式（５ａ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は水素であり、Ｙはメチレンであり、Ｚは−Ｏ−であり、そしてＲ１１は２−メトキシフェニルである）の化合物の製造
【化１８】
2007518677.tif 000019
エタノール（１０ｍＬ）中の２−メトキシ−１−(オキシラン−２−イルメトキシ)ベンゼン（０．９８９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＮ−ＢＯＣ−４−アミノピペリジン（１ｇ、５ｍｍｏｌ）溶液を２時間還流した。次いで、該溶媒を減圧下で除去し、そして該残渣をフラッシュクロマトグラフィー精製（０〜５％メタノール／ジクロロメタンを用いて溶出する）を行なって、(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−Ｎ−{１−[２−ヒドロキシ−３−(２−メトキシフェノキシ)プロピル](４−ピペリジル)}カルボキサミド、式（５ａ）の化合物を得た。
【０１０５】
Ｄ．式（５）および（５ａ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、ＹおよびＺは可変である）の化合物の製造
同様に、上記の実施例１Ａまたは１Ｃの製法に従って（場合により１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを式（４）の他の化合物で置き代えたり、あるいは場合によりＮ−ＢＯＣ−４−アミノピペリジンを式（４ａ）の他の化合物で置き代え、そして場合により２−メチル−５−(オキシラン−２−イルメトキシ)ベンゾチアゾールを式（３）の他の化合物で置き代えたり、あるいは場合により２−メトキシ−１−(オキシラン−２−イルメトキシ)ベンゼンを式（３ａ）の他の化合物で置き代えることを除く）に従って、式（５）の他の化合物を製造する。
【０１０６】
（実施例２）
式（６）の化合物の製造
Ａ．式（６）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は水素であり、Ｙはメチレンであり、Ｚは−Ｏ−であり、そしてＲ１１は２−メチルベンゾチアゾール−５−イルである）の化合物の製造
【化１９】
2007518677.tif 000020
４−[２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．９ｇ、７．１ｍｍｏｌ）、式（５）の化合物の溶液を、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ）中に溶解し、そしてこのものを室温で４時間撹拌した。該溶媒を減圧下で蒸発して、白色固体を得た。該白色固体を高真空下で乾燥し、次いでこのものをメタノール（２５０ｍＬ）中に溶解した。ＡＧ １−Ｘ８樹脂を加えて、そして該混合物を振り混ぜた。中性のｐＨが得られるまで、更なる樹脂を加えた。該樹脂ベッドをろ過によって除去し、そしてメタノールを該ろ液から減圧下で除去し、そして該残渣を高真空下に置いて、油状物の１−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)−３−ピペラジン−１−イルプロパン−２−オール（１．９ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を得た。
【０１０７】
Ｂ．式（６）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は水素であり、Ｒ４は(Ｓ)−メチルであり、Ｙはメチレンであり、Ｚは−Ｏ−であり、そしてＲ１１は２−メチルベンゾチアゾール−５−イルである）の化合物の製造
【化２０】
2007518677.tif 000021
同様に、上記の実施例２Ａの方法に従って（４−[２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを(３Ｓ)−４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]−３−メチルピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルで置き代えることを除く）、以下の式（６）の化合物を製造した。
(２Ｒ)−１−((２Ｒ)−２−メチルピペラジニル)−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロパン−２−オール
【０１０８】
Ｃ．式（６ａ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は水素であり、Ｙはメチレンであり、Ｚは−Ｏ−であり、そしてＲ１１は２−メトキシフェニルである）の化合物の製造
【化２１】
2007518677.tif 000022
同様に、上記の実施例２Ａの方法に従って（４−[２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−Ｎ−{１−[２−ヒドロキシ−３−(２−メトキシフェノキシ)プロピル](４−ピペリジル)}カルボキサミドを用いて置き代えることを除く）、以下の式（６）の化合物を製造した。
１−(４−アミノピペリジル)−３−(２−メトキシフェノキシ)プロパン−２−オール
【０１０９】
Ｄ．式（６）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、ＹおよびＺは可変である）の化合物の製造
同様に、上記の実施例２Ａまたは２Ｃの方法に従って（２−メチル−５−(オキシラン−２−イルメトキシ)ベンゾチアゾールを式（５）または（５ａ）の他の化合物で置き代えることを除く）、式（６）の他の化合物を製造した。
【０１１０】
（実施例３）
Ａ．式Ｉ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は水素であり、Ｘは−Ｎ＜であり、Ｙはメチレンであり、Ｔは酸素であり、Ｚは−Ｏ−であり、Ｒ９は２−フルオレニルであり、そしてＲ１１は２−メチルベンゾチアゾール−５−イルである）の化合物の製造
【化２２】
2007518677.tif 000023
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の１−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)−３−ピペラジン−１−イルプロパン−２−オール（３２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、式（５）の化合物の溶液に、フルオレン−２−イソシアネート（２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、式（７）の化合物を加えた。該反応混合物を５５℃まで１２時間加熱した。該溶媒を減圧下で除去し、そして該残渣をプレパラティブクロマトグラフィーを用いて精製して、{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−フルオレン−２−イルカルボキサミドを得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.72-7.70 (2H,d), 7.69-7.66 (2H,dd), 7.52-7.49 (1H,d), 7.47-7.45 (1H,d), 7.37-7.32 (1H, t), 7.28-7.25 (1H, dd), 7.24-7.20 (1H, m), 7.05-7.02 (1H, dd), 4.22-4.15 (1H, m), 4.12-4.03 (2H,m), 3.88 (2H, s), 3.63-3.51 (4H, m), 2.82 (3H, s), 2.78-2.52 (6H, m)。
Ｍ＋１＝５１５．３４。
【０１１１】
Ｂ．他の式Ｉの化合物の製造
同様に、上記の実施例３Ａの方法に従って（場合によりフルオレン−２−イソシアネートを式（７）の他のイソシアネートで置き代え、そして場合により１−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)−３−ピペラジン−１−イルプロパン−２−オールを式（６）または（６ａ）の他の化合物で置き代えることを除く）、以下の式Ｉの化合物を製造した：
(２Ｒ)−Ｎ−(２,６−ジメチルフェニル)({１−[２−ヒドロキシ−３−(２−メトキシフェノキシ)プロピル](４−ピペリジル)}アミノ)カルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メトキシフェノキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−(６−クロロ−２−メチルフェニル)チオカルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−{４−(トリフルオロメチル)フェニル]チオカルボキサミド；
{４−{(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−{２−フルオロフェニル]カルボキサミド；
{４−{(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−(２−クロロフェニル)カルボキサミド；
{４−{(２Ｒ)−２-ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−{２−フルオロフェニル]チオカルボキサミド；
{４−{(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−{２−クロロフェニル]チオカルボキサミド；
{４−{(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−{４−フルオロフェニル]チオカルボキサミド；
{４−{(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−{２−メチルフェニル]チオカルボキサミド；
{４−{(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−[ナフチル−１−イル]チオカルボキサミド；
{４−{(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−{４−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボキサミド；
{４−{(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−{(２−フルオロフェニル)メチル]カルボキサミド；
{４−{(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−{(２,４−ジクロロフェニル)メチル]カルボキサミド；
{４−{(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−{(３,４−ジクロロフェニル)メチル]カルボキサミド；
{４−{(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−{(４−フルオロフェニル)メチル]カルボキサミド；
{４−{(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−{(４−クロロフェニル)メチル]チオカルボキサミド；
{４−{(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−{(３,４−ジクロロフェニル)メチル]チオカルボキサミド；
{４−{(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−{(２−クロロフェニル)メチル]カルボキサミド；
{４−{(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−{(４−フルオロフェニル)メチル]チオカルボキサミド；
{４−{(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−(３−メチル−５−フェニルイソキサゾール−４−イル)カルボキサミド；
{４−{(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−(４−フェニルフェニル)カルボキサミド；
{４−{(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−{(４−フェニルメトキシフェニル)]チオカルボキサミド；
{４−{(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−(２−フェニルフェニル)チオカルボキサミド；
{４−{(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−(４−メトキシフェニル)カルボキサミド；
{４−{(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−{４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルボキサミド；
{４−{(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−{４−エトキシフェニル]チオカルボキサミド；
{４−{(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−{４−エトキシフェニル]カルボキサミド；
{４−{(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−{２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルボキサミド；
{４−{(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−(２−フェニルフェニル)カルボキサミド；
{(３Ｓ)−４−{(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]−３−メチルピペラジニル]−Ｎ−フルオレン−２−イルカルボキサミド；
{(３Ｓ)−４−{(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]−３−メチルピペラジニル]−Ｎ−(４−フェニルフェニル)カルボキサミド；
{(３Ｓ)−４−{(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]−３−メチルピペラジニル}−Ｎ−(９−エチルカルバゾール−３−イル)カルボキサミド；
{４−{(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−(９−エチルカルバゾール−３−イル)カルボキサミド；
{４−{(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−ベンゾ[ｄ]ベンゾ[３,４−ｂ]フラン−３−イルカルボキサミド；
{(３Ｓ)−４−{(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]−３−メチルピペラジニル}−Ｎ−ベンゾ[ｄ]ベンゾ[３,４−ｂ]フラン−３−イルカルボキサミド；
[４−{(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−(４−クロロフェニル)カルボキサミド；
{４−{(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−(４−フェノキシフェニル)カルボキサミド；
{４−{(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−(９−オキソフルオレン−３−イル)カルボキサミド；
{４−{(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−(３−フェニルフェニル)カルボキサミド；
{４−{(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−(４−モルホリン−４−イルフェニル)カルボキサミド；
{４−{(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−(４−シクロヘキシルフェニル)カルボキサミド；
{４−{(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−(４−クロロフェニル)カルボキサミド；
{４−{(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−{４−(４−クロロフェノキシ)フェニル]カルボキサミド；
{４−{(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−(３−フェノキシフェニル)カルボキサミド；
{(３Ｓ)−４−{(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]−３−メチルピペラジニル}−Ｎ−(９−オキソフルオレン−３−イル)カルボキサミド；
{(３Ｓ)−４−{(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]−３−メチルピペラジニル}−Ｎ−(４−クロロフェニル)カルボキサミド；
{(３Ｓ)−４−{(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]−３−メチルピペラジニル}−Ｎ−(４−シアノフェニル)カルボキサミド；
{(３Ｓ)−４−{(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]−３−メチルピペラジニル}−Ｎ−{４−(４−クロロフェノキシ)フェニル]カルボキサミド；
{(３Ｓ)−４−{(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]−３−メチルピペラジニル}−Ｎ−(４−フェノキシフェニル)カルボキサミド；
{(３Ｓ)−４−{(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]−３−メチルピペラジニル}−Ｎ−(４−モルホリン−４−イルフェニル)カルボキサミド；
{(３Ｓ)−４−{(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]−３−メチルピペラジニル}−Ｎ−(４−シクロヘキシルフェニル)カルボキサミド；および、
{(３Ｓ)−４−{(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]−３−メチルピペラジニル}−Ｎ−(３−フェニルフェニル)カルボキサミド。
【０１１２】
Ｃ．式Ｉ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は水素であり、Ｘは−ＮＨ−ＣＨ＜であり、Ｙはメチレンであり、Ｚは−Ｏ−であり、Ｒ９は２,６−ジメチルフェニルであり、そしてＲ１１は２−メトキシフェニルである）の化合物の製造
【化２３】
2007518677.tif 000024
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の１−(４−アミノピペリジル)−３−(２−メトキシフェノキシ)プロパン−２−オール（４０ｍｇ）および２,６−ジメチルフェニルイソシアネート（３０μＬ）の溶液を２時間還流し、その後に更なる２,６−ジメチルフェニルイソシアネート（２０μＬ）を加え、そして該混合物を更に２時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、そして該残渣をフラッシュクロマトグラフィー精製（０〜６％のメタノール／ジクロロメタンを使用）を行なって、[(２,６−ジメチルフェニル)アミノ]−Ｎ−{１−[２−ヒドロキシ−３−(２−メトキシフェノキシ)プロピル](４−ピペリジル)}カルボキサミドを得た。
【０１１３】
Ｄ．式Ｉ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は水素であり、Ｘは−ＮＨ−ＣＨ＜であり、Ｙはメチレンであり、Ｚは−Ｏ−であり、そしてＲ１１は２−メトキシフェニルであり、Ｒ９は可変である）の化合物の製造
同様に、上記実施例３Ｃの方法に従って（２,６−ジメチルフェニルイソシアネートを２,６−ジクロロフェニルイソシアネートおよび２−クロロ−６−メチルイソシアネートで置き代えることを除く）、以下の式Ｉの化合物を製造した：
[(２,６−ジクロロフェニル)アミノ]−Ｎ−{１−{２−ヒドロキシ−３−(２−メトキシフェノキシ)プロピル](４−ピペリジル)}カルボキサミド；および
[(２−クロロ−６−メチルフェニル)アミノ]−Ｎ−{１−[２−ヒドロキシ−３−(２−メトキシフェノキシ)プロピル](４−ピペリジル)}カルボキサミド。
【０１１４】
Ｅ．式Ｉ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、ＹおよびＺは可変である）の化合物の製造
同様に、上記の実施例３Ａまたは３Ｃの方法に従って（１−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)−３−ピペラジン−１−イルプロパン−２−オールを式（６）または（６ａ）の他の化合物で置き代えることを除く）、式Ｉの他の化合物を製造した。
【０１１５】
上記の製法において示す全ての式Ｉの化合物は、ＮＭＲおよび質量分析によって確認した。例えば、
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−(４−クロロフェニル)カルボキサミド；
1H NMR (CDCl3) δ 7.62-7.59 (1H, d), 7.51-7.41 (4H, m), 7.39-7.37 (1H, d), 6.97-6.93 (1H, d), 4.15-4.08 (1H, m), 4.04-3.96 (2H, m), 3.55-3.44 (4H, m), 2.75 (3H, s), 2.71-2.45 (6H, mm)。
Ｍ＋１＝４５１．９２。
{(３Ｓ)−４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]−３−メチルピペラジニル}−Ｎ−(９−エチルカルバゾール−３−イル)カルボキサミド；
1H NMR (CDCl3) δ 8.03-8.02 (1H, d), 7.99-7.95 (1H, d), 7.62-7.59 (1H, d), 7.41-7.39 (1H, d), 7.39-7.35 (1H, d), 7.34-7.29 (2H, m), 7.27-7.24 (1H, d), 7.15-7.10 (1H, t), 6.99-6.95 (1H, dd), 4.31-4.23 (2H, q), 4.09-4.02 (1H, m), 4.01-3.97 (2H, d), 3.80-3.72 (2H, m), 3.22-3.14 (1H, m), 2.98-2.91 (1H, m), 2.90-2.83 (2H, m), 2.75 (3H, s), 2.57-2.50 (1H, m), 2.36-2.25 (2H,m), 1.37-1.31 (3H, t), 1.08-1.05 (3H, d)。
Ｍ＋１＝５４３．８５。
【０１１６】
本化合物は、実施例１６のパルミトイルＣｏＡ酸化アッセイによってＩＣ値が２．６μＭを有することを測定した。
【０１１７】
（実施例４）
式（３）の化合物の製造
式（３）（式中、Ｒ１１は２−メチルベンゾチアゾール−５−イルであり、Ｙはメチレンであり、そしてＺは酸素である）の化合物の製造
【化２４】
2007518677.tif 000025
アセトン（１００ｍＬ）中の２−メチルベンゾチアゾール−５−オール（６．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）、(Ｓ)−(＋)−エピクロロヒドリン（２０ｍＬ、１８２ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２０ｇ、１４４ｍｍｏｌ）の混合物を加熱還流し、そしてこのものを終夜撹拌した。該溶液を冷却し、そしてこのものをセライト５１２を用いてろ過した。該ろ液を減圧下で蒸発して油状物を得て、このものをシリカゲルクロマトグラフィー精製（２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出する）を行なって、白色固体の２−メチル−５−(Ｒ)−(オキシラン−２−イルメトキシ)ベンゾチアゾールを得た。
【０１１８】
（実施例５）
式Ｉ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は水素であり、Ｘは−Ｎ＜であり、Ｙはメチレンであり、Ｔは＝Ｎ−ＣＮであり、Ｚは−Ｏ−であり、Ｒ９は３,４−ジクロロフェニルであり、そしてＲ１１は２−メチルベンゾチアゾール−５−イルである）の化合物の製造
【化２５】
2007518677.tif 000026
Ａ．式（８）（式中、Ｒ９は３,４−ジクロロフェニルである）の化合物の製造
アセトニトリル（３ｍＬ）中の３,４−ジクロロアニリン（０．１６２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジフェニルシアノカーボンイミデート（０．２３８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を３．５時間加熱還流した。該反応混合物を冷却後に、白色沈降物を得た。該沈降物をろ過によって単離し、そしてこのものを冷アセトニトリルを用いて洗浄した。残りの溶媒を減圧下で除去して、(２Ｅ)−２−アザ−３−[(３,４−ジクロロフェニル)アミノ]−３−フェノキシプロパ−２−エンニトリル（０．１００ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、Ｍ＋１＝３０５．９）を得た。
【０１１９】
Ｂ．式Ｉの化合物の製造
２−プロパノール（３ｍＬ）中の(２Ｅ)−２−アザ−３−[(３,４−ジクロロフェニル)アミノ]−３−フェノキシプロパ−２−エンニトリル（０．０６ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）の溶液に、(２Ｒ)−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)−１−ピペラジニルプロパン−２−オール（０．０９ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を加え、そして該溶液を９０℃で終夜加熱した。次いで、該反応液を室温まで冷却し、そしてこのものを減圧下で濃縮した。該残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー精製（２０：１のジクロロメタン：メタノールを用いる）を行なって、(２Ｅ)−３−{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−２−アザ−３−[(３,４−ジクロロフェニル)アミノ]プロパ−２−エンニトリル（０．００５ｇ、０．０１ｍｍｏｌ、Ｍ＋１＝５１９．１）を得た。
【０１２０】
以下の実施例は、式Ｉの化合物（例えば、上記の実施例１〜５に従って製造する化合物）を含有する代表的な医薬製剤の製造を例示する。
【０１２１】
（実施例６）
以下の成分を含有する硬カプセル剤を製造する：
【表１】
2007518677.tif 000027
上記の成分を混合し、そして硬カプセル剤中に充填する。
【０１２２】
（実施例７）
錠剤製剤を、以下の成分を用いて製造する：
【表２】
2007518677.tif 000028
該構成成分を混合し、そして圧縮して錠剤を得る。
【０１２３】
（実施例８）
以下の構成成分を含有する乾燥粉末吸入用製剤を製造する：
【表３】
2007518677.tif 000029
該活性成分をラクトースと混合し、そして該混合物を乾燥粉末吸入用装置に加える。
【０１２４】
（実施例９）
各活性成分（３０ｍｇ）を含有する錠剤を、以下の通り製造する：
【表４】
2007518677.tif 000030
【０１２５】
該活性成分、デンプンおよびセルロースを２０番メッシュのＵ.Ｓ.ふるいに通し、そして十分に混合する。ポリビニルピロリドン溶液を得られた粉末と一緒に混合し、次いでこのものを１６番メッシュのＵ.Ｓ.ふるいに通す。その結果得られた顆粒物を５０℃〜６０℃で乾燥し、そしてこのものを１６番メッシュのＵ.Ｓ.ふるいに通す。次いで、予め３０番メッシュのＵ.Ｓ.ふるいに通したカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクを該顆粒物に加え、混合後、そのものを錠剤機を用いて圧縮して、各重量が１２０ｍｇである錠剤を得る。
【０１２６】
（実施例１０）
各活性成分（２５ｍｇ）を含有する坐剤を、以下の通り製造する：
【表５】
2007518677.tif 000031
【０１２７】
該活性成分を６０番メッシュのＵ.Ｓ.ふるいに通し、そしてこのものを必要な最少量の熱を用いて予め融解した飽和脂肪酸グリセリド中で懸濁させる。次いで、該混合物を名目上２．０ｇ容量の坐剤型中に注ぎ、そしてこのものを冷却する。
【０１２８】
（実施例１１）
各々、用量５．０ｍＬ当たり活性成分の５０ｍｇを含有する懸濁剤を、以下の通り製造する：
【表６】
2007518677.tif 000032
【０１２９】
該活性成分、スクロースおよびキサンタンガムを混合し、１０番メッシュのＵ.Ｓ.ふるいを通し、そして次いでこのものを予め調製した微結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムの溶液と水中で混合する。安息香酸ナトリウム、芳香剤および着色剤を水を用いて希釈し、そしてこのものを撹拌しながら加える。次いで、十分な量の水を加えて、必要とされる容量を得る。
【０１３０】
（実施例１２）
皮下製剤を、以下の通り製造することができる：
【表７】
2007518677.tif 000033
【０１３１】
（実施例１３）
以下の構成成分を有する注射可能な製剤を製造する：
【表８】
2007518677.tif 000034
【０１３２】
（実施例１４）
以下の構成成分を有する局所用製剤を製造する：
【表９】
2007518677.tif 000035
【０１３３】
水を除く上記の活性成分の全てを混合し、そして６０℃まで撹拌しながら加熱する。次いで、６０℃の十分な量の水を激しく撹拌しながら加えて該成分を乳化し、次いで十分な量の水を加えて１００ｇとする。
【０１３４】
（実施例１５）
徐放性組成物
【表１０】
2007518677.tif 000036
本発明の徐放性製剤は、以下の通り製造する：化合物、ｐＨ依存性結合剤およびいずれかの任意の賦形剤を完全に混合（乾燥混合）する。次いで、該乾燥混合した混合物を、強塩基の水溶液の存在下で造顆し、このものを混合粉末中にスプレーする。該顆粒物を乾燥し、スクリーニングし、任意の滑沢剤（例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウム）と一緒に混合し、そして圧縮して錠剤を得る。強塩基の好ましい水溶液は、アルカリ金属の水酸化物（例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムであり、水酸化ナトリウムが好ましい）の水溶液（このものは、場合により２５％までの水混和性溶媒（例えば、低級アルコール）を含有する）である。
【０１３５】
得られた錠剤を、確認のため、風味をマスクする目的で、および嚥下の容易さを改善するために、任意の被膜剤を用いてコーティングすることができる。該被膜剤は典型的に、錠剤の重量の２％〜４％の間の範囲の量で存在する。適当な被膜剤は当該分野においてよく知られており、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、カチオン性メタクリル酸共重合体（ジメチルアミノエチルメタクリレート／メチル−ブチルメタクリレート共重合体−ユードラジッド(Eudragit)（登録商標）（E-Rohm. Pharma製））などを含む。これらの被膜剤は、場合により着色剤、可塑剤および他の補充成分を含むことができる。
【０１３６】
圧縮錠剤は、８Ｋｐの圧縮にまで広げるのに十分な硬度を有することが好ましい。該錠剤の大きさは、第１に該錠剤中の化合物の量に依存する。該錠剤は、化合物の遊離塩基の３００〜１１００ｍｇを含む。該錠剤は化合物の遊離塩基の量が４００〜６００ｍｇ、６５０〜８５０ｍｇ、および９００〜１１００ｍｇの範囲を含むことが好ましい。
【０１３７】
溶解速度に影響を及ぼすために、該粉末を含有する化合物を湿式混合する間の時間を制御する。粉末混合の総時間、すなわち該粉末を水酸化ナトリウム溶液に曝露する期間は１〜１０分間の範囲（２〜５分間が好ましい）であることが好ましい。造顆後に、該粒子を該造顆機から取り出し、そしてこのものを約６０℃で乾燥するために、流動層乾燥機中に置く。
【０１３８】
（実施例１６）
（ミトコンドリアのアッセイ）
ラットの心臓ミトコンドリアは、NedergardおよびCannonによる方法（Methods in Enzymol. 55, 3, 1979）によって単離する。
【０１３９】
パルミトイルＣｏＡ酸化−パルミチルＣｏＡ酸化は、以下の物質を含有する総容量が１００μＬ中で行なう：１１０ｍＭ ＫＣｌ、３３ｍＭ トリス緩衝液（ｐＨ８）、２ｍＭ ＫＰｉ、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１ｍＭ ＥＤＴＡ、１４．７μＭ 脱脂ＢＳＡ、０．５ｍＭ リンゴ酸、１３ｍＭ カルニチン、１ｍＭ ＡＤＰ、５２μｇ ミトコンドリアタンパク質、および１６μＭ １−Ｃ１４パルミトイルＣｏＡ（Sp.活性  ６０ｍＣｉ／ｍｍｏｌｅ；２０μＣｉ／ｍｌ、アッセイ当たり５μＬを使用）。本発明の化合物を、１００μモル濃度、３０μモル濃度、および３μモル濃度のＤＭＳＯ溶液中に加える。各アッセイにおいて、ＤＭＳＯコントロールを使用する。３０℃で１５分後に、該酵素反応液を遠心分離し（２０，０００ｇで１分間）、そして該上清液の７０μＬを活性化した逆相ケイ酸カラム（約０．５ｍＬのケイ酸）に加える。該カラムを水（２ｍＬ）を用いて溶出し、そして該溶出液の０．５ｍＬをシンチレーションカウントのために使用して、Ｃ１４炭酸水素塩イオンとしてトラップしたＣ１４の量を測定する。
【０１４０】
本発明の化合物は、本アッセイにおいて脂肪酸酸化インヒビターとしての活性を示す。
【０１４１】
（実施例１７）
（灌流液）
ランゲンドルフ灌流を、以下のものを含有するクレブス−ヘンセレイト(Krebs-Henseleit)溶液を用いて行なう：（ｍＭ単位）ＮａＣｌ（１１８．０）、ＫＣｌ（４．７）、ＫＨ２ＰＯ４（１．２）、ＭｇＳＯ４（１．２）、ＣａＣｌ２（２．５）、ＮａＨＣＯ３（２５．０）およびグルコース（５．５または１１）（Fineganらによる1996）。研究用心臓灌流は、クレブス−ヘンセレイト溶液、加えて３％ウシ血清アルブミン（このものは、本質的に脂肪酸なしのＢＳＡ）と予め結合させたパルミチン酸（０．４または１．２ｍＭ）、およびインスリン（１００μＵ／ｍＬ）から構成する。パルミチン酸を最初に、エタノール：水の混合物（４０％：６０％）（このものは、パルミチン酸のｇ当たり０．５〜０．６ｇのＮａ２ＣＯ３を含有する）中に溶解する。次いで、加熱して該エタノールを蒸発後に、この混合物を該３％ＢＳＡ−クレブス−ヘンセレイト混合物（グルコースなし）に加え、そしてこのものを１０倍容量のグルコースなし−クレブス−ヘンセレイト溶液中で終夜、透析する（８０００ＭＷ  カットオフ）。翌日に、グルコースを該溶液に加え、そして該混合物をガラスマイクロファイバーフィルター（ＧＦ／Ｃ、ワットマン(Whatman), Maidstone, 英国）を通してろ過し、そして使用前に氷上に保つかまたは冷蔵する。該灌流液を、有酸素条件を維持するために灌流装置中で、絶えず９５％ＣＯ２と５％Ｏ２のガス混合物を用いて酸素負荷する。
【０１４２】
（心臓灌流プロトコール）
ラットを、ペントバルビタール（６０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）を用いて麻酔をかけ、そして心臓をすばやく取り出し、そしてこのものを氷冷クレブス−ヘンセレイト溶液中に置く。次いで、心臓を大動脈スタンプによってすばやくカニューレ処置し、一定の圧（６０ｍｍＨｇ）でのランゲンドルフ灌流を開始し、そして１０分間の平衡期間を継続する。この平衡期間の間に、該肺動脈を切断し、そして過剰量の脂肪および肺組織を除いて、肺静脈を現わす。左心房をカニューレ処置し、そしてこのものを酸素負荷チャンバーから出る前負荷(preload)ラインと連結する。１０分間の平衡期間の後、心臓を作業モードに切り替え（ランゲンドルフラインをクランプオフし、および前負荷ラインおよび後負荷ラインを開口することによる）、そして一定の左心房前負荷（１１．５ｍｍＨｇ）および大動脈後負荷(afterload)（８０ｍｍＨｇ）での有酸素条件下、３７℃で灌流する。該コンプライアンスチャンバーを、展開する圧を５０〜６０ｍｍＨｇに保つのに十分な空気で満たす。灌流液は、貯蔵チャンバー（このものは、大動脈血流および冠動脈血流、並びに酸素負荷機からのオーバーフローを集める）からのぜん動(peristaltic)ポンプによって該酸素負荷チャンバーにまで運搬する。
【０１４３】
典型的に、心臓は有酸素条件下で６０分間灌流する。心臓は、そのものが自発的に拍動することができる再灌流の最初の５分間を除いて、灌流プロトコール（必要であれば、電位を調節する）の各段階中、３００ビート／分で歩調する。
【０１４４】
灌流プロトコールの最後に、心臓を、液体窒素の温度まで冷却したウォーレンベルガー(Wollenberger)クランプを用いて素早く凍結する。凍結組織を微粉砕し、そして得られる粉末を−８０℃で保存する。
【０１４５】
（心筋の機械的な機能）
大動脈の収縮期および拡張期の圧は、大動脈拍出ラインと結合しそしてＡＤインスツルメントデータ獲得システムと連結したセンソナー(Sensonor)（Horten Norway）圧トランスデューサーを用いて測定する。心拍出量、大動脈流量および冠状動脈流量（これは、心拍出量から大動脈流量を引く）を、トランソニック(Transonic)Ｔ２０６超音波流量メーターと連結したインライン(in-line)超音波流量プローブを用いて測定する（ｍＬ／分）。左心室の分作用（ＬＶ作用）（これは、心拍出量×左心室での展開(developed)圧（これは、大動脈収縮期圧から前負荷圧を引いたものである）で算出される）を、機械的な機能の連続的指標として使用する。ＬＶ作用が有酸素灌流の６０分間の期間中に２０％以上低下する場合には、心臓を除外する。
【０１４６】
（心筋による酸素の消費および心臓の効率）
灌流液中での酸素含有量の心房と静脈の差違を測定し、および心拍出量を掛けることにより、酸素消費量の指標を提供する。心房の酸素含有量（ｍｍＨｇ）は、前負荷ラインまたは左心房に入る直前の灌流液中を測定する。静脈の酸素含有量は、肺動脈を出てそしてインラインＯ２プローブ・アンド・メーター(in-line O2 probes and meters)（Microelectrodes社製、Bedford, NH）を通過する灌流液から測定する。心臓の効率は、酸素消費量当たりの心臓の作用として算出する。
【０１４７】
（グルコースおよび脂肪酸の代謝の測定）
単離した研究用ラットモデルにおける[３Ｈ／１４Ｃ]グルコースからの３Ｈ２Ｏおよび１４ＣＯ２の産生の速度を測定することにより、解糖およびグルコース酸化の速度の直接的且つ連続的な測定が可能となる。別に、[５−３Ｈ]パルミチン酸から３Ｈ２Ｏの産生の測定は、パルミチン酸酸化の速度の直接的且つ連続的な測定を与える。二組の標識基質は、解糖およびグルコース酸化、または脂肪酸酸化およびグルコース酸化のいずれかの同時測定を可能とする。灌流液の試料（３ｍＬ）を、３Ｈ２Ｏおよび１４ＣＯ２の分析のためのプロトコール中、様々な時点で、該再循環性灌流装置の注射部分から取り出し、そしてこのものを直ぐに代謝性産物の蓄積についてアッセイするまで鉱油下に置く。灌流液を、[３Ｈ／１４Ｃ]グルコースまたは[５−３Ｈ]パルミチン酸を用いて補足して、比活性を約２０ｄｐｍ／ｍｍｏｌとする。解糖およびグルコース酸化の平均速度は、有酸素灌流の１５分から６０分間の間の産物の蓄積の、直線的で蓄積的な時間経過(linear cumulative time-courses)から算出する。解糖およびグルコース酸化の速度は、代謝されたグルコースのμｍｏｌ／分／乾燥重量ｇとして表す。
【０１４８】
（心筋による解糖の測定）
解糖の速度は、上記の通り（Saddik & Lopaschukによる1991）、解糖のエノラーゼ段階での放射標識[５−３Ｈ]グルコースから遊離する３Ｈ２Ｏの定量的な測定から直接的に測定する。灌流液試料を、灌流プロトコール中、様々な時点で集める。３Ｈ２Ｏは、灌流液試料をＤｏｗｅｘ １−Ｘ４アニオン交換樹脂（２００〜４００メッシュ）を含有するカラムに通すことによって分離する。０．４Ｍテトラボレートカリウム混合物中の９０ｇ／ＬのＤｏｗｅｘを終夜撹拌し、その後に該懸濁液（２ｍＬ）を分離用カラム中にロードし、そしてｄＨ２Ｏで十分に洗浄して、該テトラボレートを除去する。該カラムは、全[３Ｈ]グルコースの９８〜９９．６％を除くことが分かっている（Saddik & Lopaschukによる1996）。灌流液の試料（１００μＬ）を各々該カラムにロードし、そしてこのものをｄＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）で洗浄する。溶出液をエコライトシンチレーション液(Ecolite Scintillation Fluid)（ICN, Radiochemicals, Irvine, CA）（５ｍＬ）中に集め、このものを自動二重（３Ｈ／１４Ｃ）クエンチ校正プログラムを備えたベックマン(Beckman)ＬＳ６５００シンチレーションカウンター中で５分間カウントする。灌流液の各段階についての解糖の平均速度を、上記の代謝されたグルコースのμｍｏｌ／分／乾燥重量ｇとして表す。
【０１４９】
（心筋によるグルコース酸化の測定）
グルコース酸化はまた、ピルビン酸デヒドロゲナーゼのレベルで遊離する[１４Ｃ]グルコース由来のおよびクレブス回路中の１４ＣＯ２を測定することによって、上記の通り（Saddik & Lopaschukによる1991）直接的に測定する。酸素負荷チャンバーから出る１４ＣＯ２ガスおよび溶液中に残存する[１４Ｃ]炭酸水素塩の両方を、測定する。灌流液試料を、灌流プロトコール中、様々な時点で集める。該酸素負荷機から出るガスをヒアミン(hyamine)水酸化物トラップに通すことによって、１４ＣＯ２ガスを集める（灌流期間に応じて、２０〜５０ｍＬ）。灌流液試料（２×１ｍＬ）（このものは、大気ＣＯ２との平衡によるガスの漏れを防止するために、油下で保存する）を、９Ｎ  Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）を含有する試験管（１６×１５０ｍｍ）中に注入する。この操作により、Ｈ１４ＣＯ３−として存在する該灌流液から、１４ＣＯ２を放出する。これら二組のチューブを、ヒアミン水酸化物（２５０μＬ）を用いて飽和としたろ紙片（２×５ｃｍ）を含有するシンチレーションバイアル（７ｍＬ）と連結させたゴムストッパーを用いて封する。次いで、ろ紙を有する該シンチレーションバイアルを取り出し、そしてエコライトシンチレーション液（７ｍＬ）を加える。試料を、上記の標準的な方法によってカウントする。各段階の灌流についてのグルコース酸化の平均速度を、上記の代謝されたグルコースのμｍｏｌ／分／乾燥重量ｇとして表す。
【０１５０】
（心筋による脂肪酸酸化の測定）
パルミチン酸酸化の速度は、上記の通り（Saddik & Lopaschukによる、1991）、放射標識[５−３Ｈ]パルミチン酸から遊離する３Ｈ２Ｏの定量的な測定から、直接的に測定する。緩衝液の試料（０．５ｍＬ）をクロロホルム：メタノール（容量比が１：２である、１．８８ｍＬ）で抽出し、次いでクロロホルム（０．６２５ｍＬ）および２Ｍ  ＫＣｌ：ＨＣｌ溶液（０．６２５ｍＬ）を加えた後に、３Ｈ２Ｏを[５−３Ｈ]パルミチン酸から分離する。該水相を取り出し、そしてこのものをクロロホルム、メタノールおよびＫＣｌ：ＨＣｌの混合物（容量比が１：１：０．９である）を用いて処理する。液体シンチレーションカウントのために、二組の試料を該水相から取り出し、そして酸化の速度を希釈因子を考慮に入れて決定する。これは、[５−３Ｈ]パルミチン酸からの３Ｈ２Ｏの＞９９％の抽出および分離を与える。各段階の灌流についてのグルコース酸化の平均速度を、上記の代謝されたグルコースのμｍｏｌ／分／乾燥重量ｇとして表す。
【０１５１】
（湿性に対する乾燥の比率）
凍結した心室(ventricle)を、液体窒素の温度で、乳鉢および乳棒を用いて微粉砕する。湿性に対する乾燥の測定は、凍結した心臓組織の少量を秤量し、同じ組織を風乾の２４〜４８時間後に再秤量し、そして該２つの重量の比率を計ることによって、行なう。この比率から、全乾燥組織を算出することができる。この比率を用いて、乾燥重量ｇ基準当たりの、解糖の速度、グルコース酸化の速度、およびグリコーゲン代謝回転の速度、並びに代謝産物の含有量について正規化する。
【０１５２】
本発明の化合物は、上記アッセイにおける脂肪酸酸化インヒビターとしての活性を示した。
【０１５３】
（引用文献）
Finegan BA, Gandhi M, Lopaschuk GD, Clanachan ASによる, 1996. Antecedent ischemia reverses effects of adenosine on glycolysis AND mechanical function of working hearts, American Journal of Physiology 271: H2116-25。
【０１５４】
Saddik M, Lopaschuk GDによる, 1991. Myocardial triglyceride turnover AND contribution to energy substrate utilization in isolated working rat hearts, Journal of Biological Chemistry 266: 8162-8170。
【０１５５】
上記の引用する全ての特許および刊行物は、本明細書の一部を構成する。
【手続補正書】
【提出日】平成19年5月2日(2007.5.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2007518677.tif 000038
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素、低級アルキル、または−Ｃ(Ｏ)Ｒであって、ここで、Ｒは−ＯＲ９または−ＮＲ１２Ｒ１３であり、Ｒ１２およびＲ１３は水素または低級アルキルであるか；
Ｒ１とＲ２、Ｒ３とＲ４、Ｒ５とＲ６、Ｒ７とＲ８はそれらが結合している炭素と一緒になってカルボニルであるか；あるいは、
Ｒ１とＲ５、Ｒ１とＲ７、Ｒ３とＲ５、またはＲ３とＲ７は一緒になって架橋基−(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎ−を形成し、ここで、ｎは１、２または３であり、そしてＲ１４およびＲ１５は独立して水素または低級アルキルであり；
但し、
カルボニル基の最大数は２であり；そして
架橋基の最大数は１であり；
Ｒ９およびＲ１１は独立して、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアリール、または場合により置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ１０は、水素または低級アルキルであり；
Ｔは、酸素、硫黄、または＝ＮＲ１６であり、ここで、Ｒ１６は水素、低級アルキル、シアノ、低級アルコキシ、またはＣ(Ｏ)ＯＲ１７であり、Ｒ１７は低級アルキルであり；
Ｘは、−Ｎ＜または−ＮＨ−ＣＨ＜であり；
Ｙは、場合により置換された炭素数１〜３のアルキレンであり；そして、
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ(Ｒ１８)−であり、ここで、Ｒ１８は、水素、低級アルキルまたは共有結合である］
で示される化合物。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立して水素またはメチルから選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１０は水素である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１１は、場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたヘテロアリールである、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｘは−Ｎ＜である、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｔは酸素である、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ９は場合により置換されたアルキルである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ９は場合により置換されたベンジルである、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１１は場合により置換されたヘテロアリールである、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−[(２−フルオロフェニル)メチル]カルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]カルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]カルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−[(４−フルオロフェニル)メチル]カルボキサミド；および
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−[(２−クロロフェニル)メチル]カルボキサミド
からなる群から選ばれる、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ９は場合により置換されたアリールである、請求項６記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ９は場合により置換されたフェニルである、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１１は場合により置換されたヘテロアリールである、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は水素である、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−(４−フェノキシフェニル)カルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−(９−オキソフルオレン−３−イル)カルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−(２−フルオロフェニル)カルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−(２−クロロフェニル)カルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−(４−フェニルフェニル)カルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−フルオレン−２−イルカルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−(４−メトキシフェニル)カルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−(４−エトキシフェニル)カルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−(２−フェニルフェニル)カルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−(４−クロロフェニル)カルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−(３−フェニルフェニル)カルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−(４−モルホリン−４−イルフェニル)カルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−(４−シクロヘキシルフェニル)カルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−(４−クロロフェニル)カルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−[４−(４−クロロフェノキシ)フェニル]カルボキサミド；および
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−(３−フェノキシフェニル)カルボキサミド
からなる群から選ばれる、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１つはメチルであって、そしてその他は水素である、請求項１３記載の化合物。
【請求項１７】
{(３Ｓ)−４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]−３−メチルピペラジニル}−Ｎ−フルオレン−２−イルカルボキサミド；
{(３Ｓ)−４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]−３−メチルピペラジニル}−Ｎ−(４−フェニルフェニル)カルボキサミド；
{(３Ｓ)−４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]−３−メチルピペラジニル}−Ｎ−(９−オキソフルオレン−３−イル)カルボキサミド；
{(３Ｓ)−４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]−３−メチルピペラジニル}−Ｎ−(４−クロロフェニル)カルボキサミド；
{(３Ｓ)−４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]−３−メチルピペラジニル}−Ｎ−(４−シアノフェニル)カルボキサミド；
{(３Ｓ)−４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]−３−メチルピペラジニル}−Ｎ−[４−(４−クロロフェノキシ)フェニル]カルボキサミド；
{(３Ｓ)−４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]−３−メチルピペラジニル}−Ｎ−(４−フェノキシフェニル)カルボキサミド；
{(３Ｓ)−４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]−３−メチルピペラジニル}−Ｎ−(４−モルホリン−４−イルフェニル)カルボキサミド；
{(３Ｓ)−４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]−３−メチルピペラジニル}−Ｎ−(４−シクロヘキシルフェニル)カルボキサミド；および
{(３Ｓ)−４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]−３−メチルピペラジニル}−Ｎ−(３−フェニルフェニル)カルボキサミド
からなる群から選ばれる、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ９は場合により置換されたヘテロアリールである、請求項６記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１１は場合により置換されたヘテロアリールである、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は水素である、請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−(３−メチル−５−フェニルイソキサゾール−４−イル)カルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−(９−エチルカルバゾール−３−イル)カルボキサミド；および
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−ベンゾ[ｄ]ベンゾ[３,４−ｂ]フラン−３−イルカルボキサミド
からなる群から選ばれる、請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１つはメチルであって、そしてその他は水素である、請求項１３記載の化合物。
【請求項２３】
{(３Ｓ)−４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]−３−メチルピペラジニル}−Ｎ−(９−エチルカルバゾール−３−イル)カルボキサミド；および
{(３Ｓ)−４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]−３−メチルピペラジニル}−Ｎ−ベンゾ[ｄ]ベンゾ[３,４−ｂ]フラン−３−イルカルボキサミド
からなる群から選ばれる、請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】
Ｔは硫黄である、請求項５記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ９は場合により置換されたアルキルである、請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ９は場合により置換されたベンジルである、請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１１は場合により置換されたヘテロアリールである、請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−[(４−クロロフェニル)メチル]チオカルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]チオカルボキサミド；および
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−[(４−フルオロフェニル)メチル]チオカルボキサミド
からなる群から選ばれる、請求項２７記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ９は場合により置換されたアリールである、請求項２４記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ９は場合により置換されたフェニルである、請求項２９記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１１は場合により置換されたアリールである、請求項３０記載の化合物。
【請求項３２】
命名：{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メトキシフェノキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−(６−クロロ−２−メチルフェニル)チオカルボキサミドである、請求項３１記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１１は場合により置換されたヘテロアリールである、請求項２０記載の化合物。
【請求項３４】
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]チオカルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−(２−フルオロフェニル)チオカルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−[２−クロロフェニル]チオカルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−[４−フルオロフェニル]チオカルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−[２−メチルフェニル]チオカルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−[ナフチル−１−イル]チオカルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−[(４−フェニルメトキシフェニル)]チオカルボキサミド；
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−(２−フェニルフェニル)チオカルボキサミド；および
{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−[４−エトキシフェニル]チオカルボキサミド
からなる群から選ばれる、請求項３３記載の化合物。
【請求項３５】
Ｔは窒素である、請求項５記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ９は場合により置換されたアリールである、請求項３５記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ９は場合により置換されたフェニルである、請求項３６記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１１は場合により置換されたヘテロアリールである、請求項３７記載の化合物。
【請求項３９】
命名：３−{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}(２Ｚ)−２−アザ−３−[(３,４−ジクロロフェニル)アミノ]プロパ−２−エンニトリルである、請求項３８記載の化合物。
【請求項４０】
Ｘは−ＮＨ−ＣＨ＜である、請求項４記載の化合物。
【請求項４１】
Ｔは酸素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は水素であって、そしてＲ９およびＲ１１は共に場合により置換されたアリールである、請求項４０記載の化合物。
【請求項４２】
命名:−Ｎ−(２,６−ジメチルフェニル)({１−[２−ヒドロキシ−３−(２−メトキシフェノキシ)プロピル](４−ピペリジル)}アミノ)カルボキシアミドである、請求項４１記載の化合物。
【請求項４３】
治療学的に有効な量の請求項１記載の化合物および医薬的に許容し得る賦形剤を含有する、哺乳動物における糖尿病、外傷もしくはショックから生じる骨格筋肉の損傷、または循環器疾患から選ばれる疾患状態を処置するための医薬組成物。
【請求項４４】
循環器疾患は、心房不整脈、間欠性は行、心室性不整脈、プリンツメタル（異型）アンギナ、安定型アンギナ、不安定型アンギナ、うっ血性心不全、または心筋梗塞である、請求項４３記載の医薬組成物。
【請求項４５】
疾患状態は糖尿病である、請求項４４記載の医薬組成物。
【請求項４６】
少なくとも１つの医薬的に許容し得る賦形剤および治療学的に有効な量の請求項１記載の化合物を含有する、医薬組成物。
【国際調査報告】
2007518677.tif 000039
2007518677.tif 000040
2007518677.tif 000041
2007518677.tif 000042
2007518677.tif 000043
2007518677.tif 000044
2007518677.tif 000045