(57)【要約】ＣＡＲＢＯＷＡＸ[登録商標]（ポリエチレングリコール）キャピラリーガスクロマトグラフカラム又はフルオロアルキルポリシロキサンガスクロマトグラフカラムを用い、粗セボフルラン中に見出される有機物を分離し、同定し、定量する方法。下記の工程：１）大部分のセボフルランを分離するために粗セボフルランと弗化水素（ＨＦ）との混合物の抽出、冷却２層形成及び／又は蒸留を行う工程、２）粗セボフルランを精製する任意の工程、および、３）粗セボフルランを蒸留する工程の一つにおける特定の成分の含有量を定量し、これを一変数と仮定して、工程の処理条件を調整するセボフルラン製造のプロセス制御方法も提供する。人間及び／又は動物の麻酔に使用するのに許容し得る精製セボフルランの不純物レベルを決定する方法も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（ＨＦＩＰ）、弗化水素（ＨＦ）及びホルムアルデヒド同等物を含む反応混合物を反応させて第１の粗セボフルランを生成させること；
ｂ）第１の粗セボフルランを抽出するか、第１の粗セボフルランを冷却し２層を形成させ、その２層の一つがセボフルランで富化されたものとするか、または、第１の粗セボフルランを蒸留するかによって、第２の粗セボフルランを分離すること；
ｃ）第２の粗セボフルランを精製することによって第３の粗セボフルランを分離することを任意に行ってもよく；
ｄ）第２の粗セボフルラン又は第３の粗セボフルランを蒸留することによって完成したセボフルランを分離することを包含するフルオロメチル２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチルエーテル（セボフルラン）の製造方法であって、
工程ａ）〜ｄ）の少なくとも一つがキャピラリーカラムを用いるガスクロマトグラフィーによるモニタリングを更に包含し、これによりプロセス中の少なくとも一つの不純物を分離して定量分析し、且つ、該キャピラリーカラムがポリエチレングリコール及びアルキルポリシロキサンからなる群から選ばれた材料で充填されている方法。
【請求項２】
前記ホルムアルデヒド同等物が、ホルムアルデヒド、トリオキサン、パラホルムアルデヒドからなる群から選ばれる請求項１による方法。
【請求項３】
工程ｂ）に先立って、前記反応混合物から前記第１の粗セボフルランとＨＦとのアゼオトロープを分別蒸留することによって、前記反応混合物から前記第１の粗セボフルランを分離する請求項１による方法。
【請求項４】
前記アゼオトロープがＨＦＩＰを実質的に含まない請求項３による方法。
【請求項５】
粗セボフルランとＨＦ−非混合性の溶媒との混合物を新品ＨＦで抽出することによって、前記第２の粗セボフルランを精製する請求項１による方法。
【請求項６】
工程ｂ）又はｃ）及び工程ｄ）の少なくとも一つがキャピラリーカラムを用いたガスクロマトグラフィーによるモニタリングを更に包含し、そのことによって各工程でプロセスの少なくとも一つの不純物を分離して定量分析し、且つ、キャピラリーカラムがポリエチレングリコール及びアルキルポリシロキサンからなる群から選ばれた少なくとも一つの材料で充填されている請求項１による方法。
【請求項７】
前記モニタリングの結果、続いて工程ｂ）〜ｄ）の少なくとも一つを調整して完成したセボフルランの純度を向上させる請求項５による方法。
【請求項８】
前記キャピラリーカラムがポリエチレングリコールで充填されている請求項１による方法。
【請求項９】
前記キャピラリーカラムがアルキルポリシロキサンで充填されている請求項１による方法。
【請求項１０】
前記アルキルポリシロキサンがフルオロアルキルポリシロキサンである請求項９による方法。
【請求項１１】
前記フルオロアルキルポリシロキサンがトリフルオロプロピルポリシロキサンである請求項１０による方法。
【請求項１２】
前記トリフルオロプロピルポリシロキサンがトリフルオロプロピルメチルポリシロキサンである請求項１１による方法。
【請求項１３】
完成したセボフルランの純度を探知する方法であって、キャピラリーカラムを用いたガスクロマトグラフィーに完成したセボフルランを供し、それによって前記の完成したセボフルランの多数の不純物類を分離して定量分析することを包含し、且つ、前記キャピラリーカラムがポリエチレングリコール及びアルキルポリシロキサンからなる群から選ばれた材料で充填されている方法。
【請求項１４】
前記キャピラリーカラムがポリエチレングリコールで充填されている請求項１３による方法。
【請求項１５】
前記キャピラリーカラムがアルキルポリシロキサンで充填されている請求項１４による方法。
【請求項１６】
前記アルキルポリシロキサンがトリフルオロプロピルメチルポリシロキサンである請求項１５による方法。
【請求項１７】
粗セボフルランの純度を探知する方法であって、キャピラリーカラムを用いたガスクロマトグラフィーに粗セボフルランを供し、それによって前記の粗セボフルランの少なくとも一つの不純物を分離して定量分析することを包含し、且つ、前記キャピラリーカラムがポリエチレングリコール及びアルキルポリシロキサンからなる群から選ばれた材料で充填されている方法。
【請求項１８】
前記キャピラリーカラムがポリエチレングリコールで充填されている請求項１７による方法。
【請求項１９】
前記キャピラリーカラムがアルキルポリシロキサンで充填されている請求項１７による方法。
【請求項２０】
前記アルキルポリシロキサンがトリフルオロプロピルメチルポリシロキサンである請求項１９による方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
１．発明の分野
本発明は、医薬品として、農薬として、また、医薬品類や農薬類の製造における中間体として用いられるセボフルラン（sevoflurane、フルオロメチル２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチルエーテル）中に見出される不純物類のガスクロマトグラフ分析法に関し、セボフルランの製造プロセス及びそのプロセス制御（control）におけるガスクロマトグラフによる不純物類のモニタリングに関する。もっと具体的には、本発明は、医薬品として許容できる製品（pharmaceutically acceptable product）を最後に得る様に、粗セボフルランからの不純物類の適切な除去を測定する方法に関する。不純物類は、残存出発原料、プロセスの副産物あるいは汚染物であり得る。また、本発明は、抽出プロセスを介してセボフルランから１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（ＨＦＩＰ）を除去する方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
２．関連技術の説明
セボフルランの合成については幾つかのアプローチが文献に報告されている。例えば、米国特許第３，６８９，５７１号に記載された製造方法に従ってセボフルランを得ることができるが、これには過剰の無水ＨＦ（弗化水素）の存在下にＨＦＩＰとホルムアルデヒド同等物（formaldehyde equivalent）との反応によるセボフルランの製造が開示されている。このタイプのプロセスによれば、幾つかの他の弗素化エーテル類が生成することが知られており、医薬品として許容できる製品を得るためには、未反応の出発原料があればそれらと共に、これらの弗素化エーテル類を粗セボフルランから除去しなければならない。これらの不純物類は、蒸留、抽出、水洗、酸／塩基洗浄などを始めとする当業者に公知の種々の方法により除去し得る。更なる分解や副生成物（side product）の生成を起こさずにこれらの方法を効率的に用いるには、不純物類の正確で定量的な分離と同定が必要である。この分析プロセスは、再現性のある形で不純物類をはっきりと分離できなければならない。更に、分析プロセスは時を得た形で（in a timely fashion）精製操作の調整（adjustment）の余地を与えるに充分迅速でなければならない。
【特許文献１】米国特許第３，６８９，５７１号公報
【０００３】
米国特許第５，６７９，５７６号には、架橋されたシアノプロピルメチルフェニルシリコーンのキャピラリーカラムを用いたガスクロマトグラフィーで粗セボフルラン中の不純物類を分析することによる精製プロセスの制御方法（method of controlling）が開示されており、該精製プロセスは指定不純物（designated impurity）の含有量が特定された（specified）レベルに達するまで継続される。この方法は種々の精製プロセスに応用できる。
【特許文献２】米国特許第５，６７９，５７６号公報
【０００４】
最も効率的且つ経済的であるためには、セボフルラン中に存在するかもしれない不純物類の全ての分析のために可能な限り最少数のクロマトグラフィーカラムを用いるのが好ましい。この原則は完成製品の分析のもあてはまり、材料が医薬品用途に用いられる場合は特にそうである。それゆえ、好ましいクロマトグラフィーカラムは、低沸点及び高沸点の化合物類を始めとする種々の不純物類を、広範な濃度範囲にわたってはっきりと分離することができなければならない。
【０００５】
米国特許第５，３９１，５７９号、第５，４９２，１１１号及び第５，７８９，４５０号の全てがＣＡＲＢＯＷＡＸ[登録商標]（ポリエチレングリコール）カラムでのセボフルラン製品のガスクロマトグラフィーを記載しているが、これらの特許のいずれもセボフルラン製品中の多数の不純物類を分析するカラムを利用していない。米国特許第５，９６９，１９３号もＣＡＲＢＯＷＡＸ[登録商標]（ポリエチレングリコール）カラムでのセボフルラン製品のガスクロマトグラフィーを記載しているが、カラムはキャピラリーカラムではなく、セボフルラン製品中の非常に少ない量の各種不純物類の分離は不可能である。
【特許文献３】米国特許第５，３９１，５７９号公報
【特許文献４】米国特許第５，４９２，１１１号公報
【特許文献５】米国特許第５，７８９，４５０号公報
【特許文献６】米国特許第５，９６９，１９３号公報
【発明の開示】
【０００６】
発明の概要
本発明は、
ａ）１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（ＨＦＩＰ）、弗化水素（ＨＦ）及びホルムアルデヒド同等物（formaldehyde equivalent）を含む反応混合物を反応させて第１の粗セボフルランを生成させること；
ｂ）第１の粗セボフルランを抽出するか、第１の粗セボフルランを冷却し２層を形成させ、その２層の一つがセボフルランで富化されたものとするか、または、第１の粗セボフルランを蒸留するかによって、第２の粗セボフルランを分離すること（isolating）；
ｃ）第２の粗セボフルランを精製することによって第３の粗セボフルランを分離することを任意に（optionally）行ってもよく；
ｄ）第２の粗セボフルラン又は第３の粗セボフルランを蒸留することによって完成した（finished）セボフルランを分離することを包含するフルオロメチル２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチルエーテル（セボフルラン）の製造方法であって、
工程ａ）〜ｄ）の少なくとも一つがキャピラリーカラムを用いるガスクロマトグラフィーによるモニタリングを更に包含し、これによりプロセス中の少なくとも一つの不純物を分離して定量分析し、且つ、該キャピラリーカラムがポリエチレングリコール及びアルキルポリシロキサンからなる群から選ばれた材料で充填されている方法に関する。
【０００７】
関連実施態様において、キャピラリーカラムを用いたガスクロマトグラフィーに完成したセボフルランを供すること、それによって完成したセボフルランの一種を越える不純物を分離して定量分析することを包含する完成したセブフルランの純度を探知する（ascertaining）方法であって、ここでもキャピラリーカラムはポリエチレングリコール及びアルキルポリシロキサンからなる群から選ばれた材料で充填したものである方法にも関する。
【０００８】
発明の詳細な説明
工程ａ）において、ホルムアルデヒド同等物としては、当業者に公知のホルムアルデビド、トリオキサン、パラホルムアルデヒド又は何らかの他の適当な材料が好ましい。工程ｂ）を行うに先立って、反応混合物から第１の粗セボフルランとＨＦとのアゼオトロープ（azeotrope、共沸混合物）を分別蒸留することによって、第１の粗セボフルランを反応混合物から分離する。かかるアゼオトロープはＨＦＩＰを実質的に含まないのが好ましいが、本発明に関連しては非常に少量のＨＦＩＰが存在するだけであることを意味し、ＨＦＩＰが１〜２重量％未満であるのが好ましく、特にＨＦＩＰが１重量％未満であるのが好ましい。かかるプロセスは、例えば、その全内容がここに参考文献として組み込まれる同様に譲渡された（commonly assigned）米国特許第６，４６９，２１９号に記載されている。留出物のガスクロマトグラフ分析によってもオーバーヘッドフラクション（overhead fraction）中にセボフルランが少なすぎるか、副生成物／出発原料が多すぎることを示す時は、蒸留プロセスは完了したと考えられる。プロセスの少なくとも一つの不純物を分離して定量分析し、且つ、そのキャピラリーカラムがポリエチレングリコール及びアルキルポリシロキサンからなる群から選ばれた材料を充填したものである、キャピラリーカラムを用いたガスクロマトグラフィーによってプロセス工程中及び完成したセボフルランをモニタリングすることを包含するここに記載された分析上の改善は、米国特許第６,４６９,２１９号に記載されたプロセスに完全に応用することができ、かかる応用は本発明の一部を構成する。
【特許文献７】米国特許第６，４６９，２１９号公報
【０００９】
キャピラリーカラムをアルキルポリシロキサンで充填する場合、そのアルキルポリシロキサンとしては、フルオロアルキルポリシロキサンが好ましく、トリフルオロプロピルポリシロキサンが特に好ましい。
【００１０】
プロセスの工程ｂ）においては、幾つかの方法の一つによって目的の（desired）セボフルランからＨＦの流れを分離する。プロセスの好ましい一実施態様では、この分離は、最初に収集したアゼオトロープをＨＦ−非混合性の溶媒と混合し、得られる有機相と無機相を分離することによって実施することができる。
【００１１】
任意の工程であるプロセスの工程ｃ）においては、残存ＨＦやＨＦＩＰなどの不純物は、如何なる許容しうる手段によっても粗セボフルランから除去することができる。好ましい実施態様では、一連の抽出工程によって残存ＨＦやＨＦＩＰを除去することができる。最初の工程では、粗セボフルラン／ＨＦ−非混合性溶媒溶液と新品（fresh）ＨＦとを混合し、得られる各層を分離することにより、望ましくないＨＦＩＰを除去する。このプロセスは、有機相中のＨＦＩＰ濃度が５ｐｐｍ未満であるとガスクロマトグラフィーにより定量されるまで追加の新品ＨＦで繰り返される。ＨＦＩＰ濃度が所望のレベルまで低下したら、ＨＦ濃度が１０ｐｐｍ未満になるまで有機層を水で洗浄することにより過剰のＨＦを除去すればよい。
【００１２】
プロセスの工程ｄ）においては、ビス（フルオロメチル）エーテル（ＢＦＭＥ）やメチレングリコールビスヘキサフルオロイソプロピルエーテル（ＭＧＢＥ）などの低沸点と高沸点の弗素化エーテル類の両方を除去するために、粗セボフルランを蒸留する。低沸点不純物類の大部分を含むフォアカットフラクション（forecut fraction）を収集し、分析用に定期的にサンプル採取する。オーバーヘッドフラクションが１０ｐｐｍ未満のＢＦＭＥを含むことをガスクロマトグラフィーが示す時は、フォアカットの収集を停止し、精製されたセボフルランの収集を始める。再度、オーバーヘッドの流れから分析用のサンプル採取を定期的に行う。オーバーヘッド材料中に５ｐｐｍを越えるＭＧＢＥが存在することをガスクロマトグラフィーが示す時は、蒸留を停止する。
【００１３】
連続方式での操作であろうが、バッチ方式の運転であろうが、全体にわたる製造プロセスにこの分析方法（analytical methodology）を適用してよいことは当業者には明白であろう。この分析の基礎の上に、後続の調整（subsequent adjustments）を工程ａ）〜ｄ）の少なくとも一つに行って、完成したセボフルランの純度を向上させることができる。「完成したセボフルラン」とは最終製品セボフルランを意味し、好ましくは人間及び／又は動物に安全に投与できるだけの充分な純度と品質のセボフルランを意味する。好ましい実施態様では、工程ａ）、ｂ）、ｃ）に対する調整と工程ｄ）に対する調整の少なくとも一つを当該方法において行う。工程ａ）に対する該調整は、ＣＡＲＢＯＷＡＸ[登録商標]（ポリエチレングリコール）キャピラリーカラム又はフルオロアルキルポリシロキサンカラムを用いた第１のガスクロマトグラフィーに第１の粗セボフルランを供してＨＦＩＰとポリエーテル類の含有量を定量し、それからこのタイプの不純物類がさらに生成するのを防ぐべく該含有量に基づいて工程ａ）を調節する（adjusting）ことによって行う。工程ｂ）に対する該調整は、ＣＡＲＢＯＷＡＸ[登録商標]（ポリエチレングリコール）キャピラリーカラム又はフルオロアルキルポリシロキサンカラムを用いた第２のガスクロマトグラフィーに第２の粗セボフルランを供してＨＦＩＰの含有量を定量し、それからＨＦＩＰの所望の濃度が得られるまでその含有量を低減させるべく該含有量に基づいて工程ｃ）を調節することにより行うことができる。工程ｄ）に対する該調整は、ＣＡＲＢＯＷＡＸ[登録商標]（ポリエチレングリコール）キャピラリーカラム又はフルオロアルキルポリシロキサンカラムを用いたもう一つのガスクロマトグラフ分析に第３の粗セボフルランを供して種々の弗素化エーテル副産物の含有量を定量し、それから当該第３含有量を低減させるべく当該第３含有量に基づいて工程ｄ）を調節することによって行われる。
【００１４】
本発明のもう一つの好ましい実施態様においては、ＣＡＲＢＯＷＡＸ[登録商標]（ポリエチレングリコール）キャピラリーカラム又はフルオロアルキルポリシロキサンカラムを用い、出発原料、副産物あるいは汚染物などのありうる（possible）不純物類の全ての量を定量すると共にセボフルランの純度を測定するために完成した生成物を分析する。かかる目的のためにガスクロマトグラフィーを用いるためには、少なくとも１．５の分離度（resolution）でピークが明確に分離されていなければならない。その上に、医薬品の応用のためには、塔効率（column efficiency）は非常に高くなければならず（数千の理論段）、相対標準偏差（relative standard deviation）は反復実施注入（replicate injections）に対して２％以下（内標準［internal standard］に対するセボフルランのピーク面積比から定量して）でなければならない。最も効率的な分析法は最小限の数のカラムを用いることであり、好ましくはその数は１であり、そうすることによってＦＤＡ規定により要求される確認法の時間の掛かる労働集約的仕事を避けられるからである。かかるアプローチは、製造プロセスを運転するために購入し保存しなければならない高価で維持し難いキャピラリーカラムの数を減らしもする。多数のカラムは、各カラム用に委ねられた（dedicated）高価なガスクロマトグラフィー機器の使用か、あるいは、単一のガスクロマトグラフィー機器においては厄介な時間の掛かる困難なカラム切替の苦労を必要とする。
【００１５】
ＣＡＲＢＯＷＡＸ[登録商標]（ポリエチレングリコール）キャピラリーカラムは、接着された（bonded）Carbowax２０Ｍポリ（エチレングリコール）を有する内部表面上に被覆された（coated）溶融シリカから構成されている。これは、アルコール類、芳香族類（aromatics）や他の溶媒類、調味料類（flavors）及び芳香剤類（fragrances）を始めとする多くの極性化合物類の分離と分析に一般に用いられている。その商業的製品はスペルコ（Supelco）などにより製造されているSupelcowax１０である。このタイプのカラムを好ましく用いることができる。
【００１６】
ＲＴＸ［登録商標］−２００（トリフルオロプロプルメチルポリシロキサン）キャピラリーカラムは、接着されたトリフルオロプロプルメチルポリシロキサンを有する内部表面上に被覆された溶融シリカから構成される。これは、フェノール類、ニトロソアミン類（nitrosamines）、塩素化殺虫剤類、塩素化炭化水素類、クロロフェノキシ除草剤類の分離と分析に一般に用いられている。その商業的製品はレステック（Restek）などにより製造されるＲＴＸ−２００である。このタイプのカラムも好ましく用いることができる。
【００１７】
次に、下記の非制限的な実施例を参照しつつ本発明をより詳細に説明する。
【００１８】
実施例
フルオロメチル１，１，３，３，３−ペンタフルオロイソプロペニルエーテル（化合物Ａ）、メチルヘキサフルオロイソプロピルエーテル（ＭＨＦＥ）、ビス（フルオロメチル）エーテル（ＢＦＭＥ）、ＨＦＩＰ、セボフルラン及びＭＧＢＥについて、下記の様な分析条件下で各カラムに対するガスクロマトグラフィーの分離度を測定した。結果を表１と表１ａに示す。
【００１９】
分析条件：
ガスクロマトグラフ：ＨＰ６８９０
カラム：Supelcowax １０  ６０ｍ×０．５３ｍｍ（ＩＤ）×１μｍ
カラム温度プロファイル：３５℃で１０分間、それから１０℃／分で最終温度２００℃まで昇温し、２０分間保持する。
注入口温度：１５０℃
キャリアガス：Ｈｅ
サンプルサイズ：２μｌ
スプリット比（Split Ratio）：２：１
検出器：ＦＩＤ（２００℃）
積分器：トータルクロムクライアント／サーバー（Total Chrom Client/Sever）
【００２０】
第１表  Carbowaxカラムを用いたセボフルラン中に見出される
幾つかの不純物のガスクロマトグラフ分析の結果
化合物                分離度＊ 
化合物Ａ              １．９
ＭＨＦＥ              １．９
ＨＦＩＰ            １８．３
ＭＧＢＥ              ３．０
ＢＦＭＥ              １．０
＊各化合物に対する分離度は下記の計算により決めた：
Ｒ＝２（Ｔ２−Ｔ１）／Ｗ１＋Ｗ２、但し、Ｔは特定のピークの保持時間（retention time）で、Ｗは特定されたピークのピーク巾である。各化合物に対する保持時間とピーク巾を最も近い関係化合物（nearest compound of interest）に対する対応値と比較する。
【００２１】
上記の分離度は、ＲＴＸ［登録商標］−２００キャピラリーカラムで下記の分析条件下でも得られるべきものである。
ガスクロマトグラフ：ＨＰ６８９０
カラム：ＲＴＸ−２００（トリフルオロプロピルメチルポリシロキサン） ６０Ｍ×０．５３ｍｍＩＤ×３ｄｆ
温度プログラム：３５℃２０分−１０℃／分−２００℃３０分
流量：２ｍｌ／分；キャリアガスとしてヘリウム
インジェクター：スプリット；スプリット比：５：１；１１０℃
検出器：ＦＩＤ；１１０℃
レンジ（Range）：１０００（ＨＰ−６８９０ＧＣ）
積分器：トータルクロムクライアント／サーバー
注入サイズ：４ｍｃｌ  オートサンプラーによって
【００２２】
第１ａ表  ＲＴＸ［登録商標］−２００（トリフルオロプロピルメチルポリ
シロキサン）キャピラリーカラムを用いたセボフルラン中に見
出される幾つかの不純物のガスクロマトグラフ分析の結果
化合物                分離度＊ 
化合物Ａ              １．２
ＭＨＦＥ              １．２
ＨＦＩＰ              １．６
ＭＧＢＥ            １３．０
ＢＦＭＥ              ７．２
【００２３】
計算
Carbowaxカラム（ポリエチレングルコール）に対して、塔効率（column efficiency）は＞１１０００理論段であることが分かり、そして、相対標準偏差は１．４％であることが分かった。ＲＴＸ［登録商標］−２００（トリフルオロプロピルメチルポリシロキサン）キャピラリーカラムの場合は、塔効率は１０,０００理論段であることが分かり、そして、内標準に対するセボフルランピーク比の相対標準偏差は０．７％であることが分かった。これらの値は、ＣＡＲＢＯＷＡＸ[登録商標]（ポリエチレングリコール）キャピラリーカラム及びＲＴＸ［登録商標］−２００（トリフルオロプロピルメチルポリシロキサン）キャピラリーカラムの双方が、セボフルランからの低沸点及び高沸点化合物類を始めとする多くのありうる（potential）不純物類を定量的に分離し且つ同定し得る能力が非常にあることを明確に示している。
【００２４】
実施例１
セボフルラン或いはＨＦＩＰの少量と特定の溶媒とＨＦの等容量の二層混合物とを２５℃で混合することによって、溶媒／ＨＦ系におけるセボフルランとＨＦＩＰの分配を測定した。平衡に達するまで充分に混合した後、溶媒中に見出される元々の（original）化合物のフラクションをガスクロマトグラフィーにより測定し、標準を用いて定量した。データを表２に示す。
【００２５】
【表１】
2007518078.tif 000002
＊ヘイロウカーボンプロダクツコーポレイションから商業的に入手できるテトラクロロブタン類の混合物
＊＊デュポンKrytox ＧＬＰ １００とＫ６の１：１混合物
【００２６】
表２に示される様に、非常に多様な溶媒がＨＦＩＰの有意量を抽出することなしにＨＦからセボフルランを抽出することができる。
【００２７】
前述したことは本発明の幾つかの実施態様のみの詳細な説明にすぎず、本発明の精神や範囲から逸脱することなくここで開示したことに従って開示実施態様に数々の変更をなすことができると理解されるべきである。従って、前述した記載事項は本発明の範囲を限定することは意図していない。むしろ、本発明の範囲は、添付された特許請求の範囲及びその均等物類によってのみ決定されるべきである。
【国際調査報告】
2007518078.tif 000003
2007518078.tif 000004