(57)【要約】【課題】本発明は、式Ｉおよび式５の２Ｈ−クロメン類の新規製造方法およびこの方法の式３および４の価値ある中間体の提供を目的とする。【解決手段】本発明は、式１の化合物を式９の化合物と反応させて式２の化合物を得て、これを加水分解して式３の化合物とし、これをつぎに還元して式４の化合物とするか、あるいは式２の化合物を還元して直接に式４の化合物とし、その後式４の化合物を酸化して式５の化合物を得るか、あるいは式６の化合物を式９の化合物と反応させて式５の化合物を得ることによる式Ｉの化合物の製造方法。【選択図】        なし
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）からなる式Ｉの化合物の製造方法：
【化１】
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（ａ）式Ｉの化合物を式９の化合物と反応させて式２の化合物を得て、これを加水分解して式３の化合物とし、これをつぎに還元して式４の化合物とし、その後、酸化して式５の化合物を得るか；あるいは、
【化２】
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（ｂ）式２の化合物を還元して直接に式４の化合物とし、その後、式４の化合物を酸化して式５の化合物を形成するか；あるいは、
【化３】
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（ｃ）式６の化合物を式９の化合物と反応させて式５の化合物を得て、そして
【化４】
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（ｄ）式５の化合物を式１０のプロピオニトリルと反応させて、式５の化合物を式Ｉの化合物に変換させる式１１の化合物を得て、これをグアニジンと反応させて式Ｉの化合物を形成する、そして、所望により、それ自体は既知の方法で、医薬として許容されるその塩を形成する。
【化５】
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【請求項２】
請求項１の方法であって、式２、５および１１の化合物が単離することなくその後の工程に用いられる方法。
【請求項３】
式５の化合物の製造方法であって、該方法が、
【化６】
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（ａ）式１の化合物を式９の化合物と反応させて式２の化合物を得て、これを加水分解して式３の化合物とし、これをつぎに還元して式４の化合物とし、その後酸化して式５の化合物を得るか；あるいは
【化７】
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（ｂ）式２の化合物を還元して直接に式４の化合物とし、その後式４の化合物を酸化して式５の化合物を形成するか、あるいは、
【化８】
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（ｃ）式６の化合物を式９の化合物と反応させて式５の化合物を得て、そして、所望により、
【化９】
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（ｄ）式５の化合物を式１０のプロピオニトリルあるいはその類似誘導体と反応させて、式５の化合物を式Ｉの化合物に変換させる式１１の化合物をそれ自体は既知の方法で得て、これをグアニジンと反応させて式Ｉの化合物を形成することからなる。
【化１０】
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【請求項４】
式３の化合物。
【化１１】
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【請求項５】
式４の化合物。
【化１２】
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【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２Ｈ−クロメン類、とりわけ下記式Ｉの化合物（イクラプリム）の新規製造方法およびこの方法の価値ある中間体に関するものである。
【０００２】
【化１３】
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【背景技術】
【０００３】
式Ｉの化合物は、価値のある抗生物質作用を有している。この化合物は、ヒトおよびヒト以外の哺乳動物における感染症の防除または予防に用いることができる。特に、それは、多剤耐性病原菌を含めての広い抗菌活性スペクトルを示す。この化合物は、抗菌作用をもつ既知の物質と組合せて投与することもでき、それらのいくつかとは相乗作用を示す。
【０００４】
典型的な組合せ相手としては、たとえば、スルホンアミド類ならびに他の葉酸生合成関与酵素阻害剤、たとえばプテリジン誘導体がある。
【０００５】
現行の化合物Ｉの製造法は、米国特許第５，７７３，４４６号明細書に記載されている（特許文献１参照）。この合成法の短所は、合成経路が長く、その結果として全収率が低いことである。中間体のほとんどが結晶性ではなく、このことがこの合成法を工業的プロセスとして経済的にあまり魅力のないものとしている。さらに、いくつかの高価な試薬は、回収できない。
【０００６】
ハロゲン化物溶媒、たとえば塩化メチレンの使用によって、この問題がさらに複雑になる。ハロゲン化物溶媒は、取り扱いおよび適切な処理に費用がかさみ、かくして追加の費用を生じさせる。
【特許文献１】米国特許第５，７７３，４４６号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
それゆえ、より高い全収率で、反応生成物単離工程の数を減らして、式Ｉの化合物を製造する方法が必要とされる。単離される中間体のすべてが結晶性であって、クロマトグラフィーを必要としないような方法も必要とされる。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、式１（下記のスキーム１参照）の化合物を式９の化合物と反応させて式２の化合物を得て、これを加水分解して式３の化合物とし、これをつぎに還元して式４の化合物とするか、あるいは式２の化合物を還元して直接に式４の化合物とし、その後式４の化合物を酸化して式５の化合物を得るか、あるいは式６の化合物を式９の化合物と反応させて式５の化合物を得ることによる式Ｉの化合物の製造方法を提供する。
【０００９】
【化１４】
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【００１０】
上記の諸反応工程に従って調製される式５の化合物は、式Ｉの化合物の製造における中心的中間体である。式２および５の化合物は単離する必要がないことを述べておくことができる。また、共通の反応物、すなわち式９の化合物を、そこではエステル１もアルデヒド６も安定であるとは思われないアルカリ性反応媒質中で式１の化合物あるいは式６の化合物と反応させうることは、驚くべきことであると思われる。
【００１１】
式５の化合物は、式５の化合物を式１０の化合物と反応させて、式Ｉの化合物に変換させることのできる式１１の化合物を得ることによって、式Ｉの化合物に変換させることができる（スキーム３）。
【００１２】
式５の中心的中間体の調製法はスキーム１に示されており、共通の中間体９は、スキーム２に示されているように、市販の化合物７から合成する。
【００１３】
式Ｉの化合物は本質的に塩基性であり、所望により、酸によって医薬として許容される酸付加塩に変換することができる。適当な酸は、たとえば、塩酸、マレイン酸、メタンスルホン酸および乳酸である。より好ましいのはメタンスルホン酸である。
【００１４】
本合成法では、式Ｉの化合物のラセミ体が得られる。しかし、所望するならば、このラセミ体をそれ自体は既知の方法で、たとえば光学活性酸の存在下での結晶化またはクロマトグラフィーによって、分割することができる。
【００１５】
【化１５】
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【００１６】
【化１６】
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【００１７】
本発明の方法は、現行の式５のアルデヒドの合成法およびその後の式Ｉのイクラプリムの合成法に比して、多くの利点および改良点をもたらす。式１、６および７の相当する出発物質は大量に市販されている。
【００１８】
式Ｉの化合物を製造するために、式５の中心的中間体は、反応Ａ１、Ｂ１、Ｃ１およびＤ１の順序に従って調製できる。環化Ａ１は、式１の化合物を式９の化合物とともに、トルエン、ｐ−キシレンなどの高沸点不活性溶媒中、３−ピコリン、Ｎ，Ｎ；Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミンなどの塩基の存在下に、約１００°〜１７０℃に加熱することによって行うことができる。エステル２のケン化Ｂ１は、アルコール中、たとえばメタノール、イソプロパノールあるいはアセトン−イソプロパノール混合物中、室温ないしは６０℃までの温度で、水酸化アルカリ、たとえば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを用いて行うことができる。化合物３の還元Ｃ１は、不活性溶媒、たとえば第三級ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、テトラヒドロフラン、トルエンまたはトルエン−ＴＢＭＥ混合物中、室温ないしは５０℃までの若干の高昇温度で、たとえば水素化アルミニウムリチウム、ジヒドリドビス（２−メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ）を用いて行なうことが好ましい。化合物５は、２から、不活性溶媒、たとえば第三級ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、テトラヒドロフラン、トルエンまたはトルエン−ＴＢＭＥ混合物中、室温〜５０℃で、たとえば水素化アルミニウムリチウム、ジヒドリドビス（２−メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ）を用いての還元Ｅ１によって得ることもできる。化合物４の酸化Ｄ１は、たとえばジメチルスルホキシド中で、三酸化硫黄−ピリジン錯体およびトリエチルアミンを用いて、０°〜２０℃で実施できる。
【００１９】
式５の化合物は、スキーム１に示した反応系列によって製造することもできる。環化Ａ２は、式６の化合物を式９の化合物とともに、トルエン、ｐ−キシレンなどの高沸点不活性溶媒中、３−ピコリン、Ｎ，Ｎ；Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミンなどの塩基の存在下に、約１００°〜１７０℃で加熱することによって実施できる。塩基性条件下、高昇温度でのアルデヒド６の反応は、同様の条件下ではアルデヒド類が重合する傾向があることから、むしろ予想外のことである。
【００２０】
式９の化合物の製造は、スキーム２に示したように、反応Ａ３およびＢ３の順序に従って実施できる。中間体であるシクロプロピルアセチレン（化合物７）の臭化マグネシウム塩は、不活性溶媒、たとえばテトラヒドロフランまたはトルエン中、臭化低級アルキル（たとえばエチル、ブチルまたはシクロヘキシル）マグネシウムを３０°〜８０℃で添加することによって製造する。化合物７のアニオンとオルトギ酸トリアルキル、たとえばオルトギ酸トリメチルまたはオルトギ酸トリエチルとの縮合は、溶媒を徐々に留去することによって、５０°〜１２０℃で生起する。工程Ｂ３に従っての化合物８の水素化は、たとえば、酢酸エチルなどの不活性溶媒中、たとえば３，６−ジチア−１，８−オクタンジオールで被毒させたリンドラー触媒の存在下、室温または６０℃までの高昇温度、１〜５バールの水素圧のもとでの化合物８の反応によって実施できる。
【００２１】
式３および４の化合物は新規であり、本発明の対象でもある。それらは、スキーム１に示した反応系列に従って調製できる。スキーム１、２および３に概略を示した諸化合物の調製は、さらに、実施例においてより詳細に記述する。
【００２２】
既に述べたように、式Ｉの化合物またはそれの医薬として許容される塩類は、価値ある抗生物質作用をもつ。この化合物は、それの細菌性ジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）阻害活性のゆえに、たとえば黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、ニューモシスチス・カリニ（Ｐ．ｃａｒｉｎｉｉ）などの多くの病原性微生物に対して活性である。この化合物の活性は、Ｐ．Ｇ．ハートマン（Ｈａｒｔｍａｎ）ら、抄録Ｆ２０２０、抗菌剤および化学療法に関する第４２回インターサイエンス会議、サンディエゴ、カリフォルニア、２００２年９月２７〜３０日；米国微生物学会、ワシントンＤＣ、２００２年により詳細に記載されている。
【００２３】
本発明のその他の目的、利点および新規な特徴は、当業者にとっては、本発明の範囲を限定することを意図するものではない下記の実施例を考察すれば、明らかになるであろう。
【００２４】
以下の実施例は、本発明をより詳細に説明するものである。実施例１〜７は、化合物５の調製を記載しており、実施例８および９は、式９の化合物の調製を記載し、実施例１０および１１は、式５の化合物の式Ｉの最終製品（イクラプリム）への変換を記載している。温度は摂氏温度で示されている。
【実施例】
【００２５】
式１の化合物は、例えばＭ  タナカら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ, ５１, １１７０３ (１９９５)に従って合成することができる。式６の化合物は、例えば Ａ.Ｋ. Ｓｉｎｈａｂａｂｕら, Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ., ４８, １９４１-１９４４ (１９８３)に従って製造することができる。化合物７は、例えばＳ．Ｅ．Ｓｃｈｍｉｄｔら, Ｓｙｎｌｅｔｔ, １２, １９４８-１９５０ (１９９９)に従って調製できる。その他の試薬および溶媒のすべては市販されており、例えばＦｌｕｋａあるいは同等の市販品供給者から容易に入手できる。
【００２６】
ＴＢＭＥ    第三級ブチルメチルエーテル
ＩＰＡｃ    酢酸イソプロピル
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＲＴ        室温
Ｒｅｄ-Ａｌ ジヒドリドビス（２−メトキシエトキシ）アルミン酸塩
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
【００２７】
実施例 １
この実施例は、２-シクロプロピル-７,８-ジメトキシ-２Ｈ-クロメン-５-カルボン酸メチルエステル２の調製を説明する(工程 Ａ１)。
３-ヒドロキシ-４,５-ジメトキシ-安息香酸メチルエステル１ (２０ｇ, ９４ ｍｍｏｌ)およびシス-(３,３-ジメトキシ-プロペニル)-シクロプロパン ９ (２２.３ ｇ, ９０％ 純度, １４１ｍｍｏｌ)を７０ｍｌのｐ-キシレンに溶解し、３-ピコリン (３.６ ｍｌ, ３７.６ ｍｍｏｌ)を添加した。 この混合物を還流温度 (油浴１６０℃) に加熱し、生成したメタノールを蒸留ヘッドにより除去した。 この生成メタノールを特別に除去するために、反応容器と蒸留ヘッド間の温度が７０℃の加熱還流冷却器を用いた。２４時間後に、反応混合物からキシレンと未反応アセタールを留去した。この暗色油を次工程に直接用いた。
【００２８】
２の単離は、例えば２.６ｇの２を冷却(-２０℃、 １８時間)後にメチルシクロへキサン/ＴＢＭＥ(３:１, １０ｍｌ)から結晶化することにより可能である。１.０７ ｇ の純粋な２を白黄色の固体として単離した。
１Ｈ-ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３) δ（ｐｐｍ）：７.２５ (ｄｄ, １Ｈ, Ｊ１=１０.１Ｈｚ, Ｊ２=１.５Ｈｚ); ７.０９ (ｓ, １Ｈ, Ｃ６Ｈ); ５.８ (ｄｄ, １Ｈ, Ｊ１=１０.１Ｈｚ, Ｊ２=４.０Ｈｚ); ４.２４ (ｄｄｄ, １Ｈ, Ｊ１=８.６Ｈｚ, Ｊ２=４.０Ｈｚ, Ｊ３=１.５Ｈｚ); ３.９５ (ｓ, ３Ｈ, ＯＣＨ３); ３.８８ (ｓ, ６Ｈ, ２×ＯＣＨ３); １.２-１.３ (ｍ, １Ｈ,), ０.３２-０.６２ (ｍ, ４Ｈ); ｍｐ.: ６１℃。
【００２９】
実施例 ２
この実施例は、２-シクロプロピル-７,８-ジメトキシ-２Ｈ-クロメン-５-カルボン酸３の調製を説明する(工程 Ｂ１)。
粗生成物２ (１４.１ｇ, ６０％含有量, ２９.２ｍｍｏｌ)を１３５ｍｌのイソプロパノール/アセトン (５:１)に溶解し、２９ ｍｌの４ＮのＮａＯＨ溶液を添加した。 この反応混合物を室温で３０分、５０℃で１時間撹拌した。次に溶液を蒸発させ、残留物を１００ｍｌの水で溶解し、木炭で処理して不純物と重合生成物を除去した。濾過後、水性層を１００ ｍｌのＴＢＭＥで２回抽出した。酢酸イソプロピルをこの水性相に添加した。濃塩酸でこの溶液のｐＨをｐＨ=１に調整した。分離後、該水性相を１００ ｍｌのＩＰＡｃで２回抽出し、一緒に合わせた有機相を濃縮乾燥させた。油状物をＩＰＡｃ/ヘプタンから結晶化した。式３の化合物 (７.８ ｇ)を淡褐色の結晶として単離した。
１Ｈ-ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３) δ（ｐｐｍ）：７.４４ (ｄｄ, １Ｈ, Ｊ１=１０.３６Ｈｚ, Ｊ２=１.５２Ｈｚ); ７.２３ (ｄ, １Ｈ); ５.８６ (ｄｄ, １Ｈ, Ｊ１=１０.３６Ｈｚ, Ｊ２=３.８Ｈｚ); ４.２６ (ｄｄｄ, １Ｈ, Ｊ１=８.３２Ｈｚ, Ｊ２=３.８Ｈｚ, Ｊ３=１.７６Ｈｚ); ３.９８ (ｓ, ３Ｈ, ＯＣＨ３); ３.９ (ｓ, ３Ｈ, ＯＣＨ３); １.３３-１.２３ (ｍ, １Ｈ, ＣＨ), ０.３３-０.６４ (ｍ, ４Ｈ); ｍｐ.: １２４-１２６.５℃。
【００３０】
実施例 ３
この実施例は、(２-シクロプロピル-７,８-ジメトキシ-２Ｈ-クロメン-５-イル)-メタノール４の調製を説明する(工程 Ｃ１)。
酸３(７.８ ｇ, ２８.２ ｍｍｏｌ)を無水ＴＨＦ(１５０ｍｌ)中に含む溶液に、ＬｉＡｌＨ４ (０.８５ ｇ, ０.８ ｅｑ, ２２.６ ｍｍｏｌ)をアルゴン雰囲気下１５℃で添加した。次に、この混合物を放置して室温にまで温め、次いで５０℃で１時間撹拌した。
０.８５ｍｌの水と０.８５ｇのＮａＯＨを含む水２.５ｍｌを加えてクエンチとワークアップを行なった。沈殿したアルミン酸塩を濾過し、有機相を濃縮して乾燥させた。粗化合物４を淡褐色の固体として得て（通常は定量的収率で）、これをさらにそのまま用いた。
試料をメチルシクロへキサン/ＴＢＭＥ (１:１)から晶出させ、ＮＭＲ用の試料に供した:
１Ｈ-ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３) δ（ｐｐｍ）：６.６５ (ｄ, １Ｈ, Ｊ=１０.１Ｈｚ), ６.４８ (ｓ, １Ｈ); ５.７３ (ｄｄ, １Ｈ, Ｊ１=１０.１Ｈｚ, Ｊ２=４Ｈｚ); ４.６４ (ｓ, ２Ｈ); ４.２-４.２６ (ｍ, １Ｈ); ３.８８ (ｓ, ３Ｈ, ＣＨ３); ３.８４ (ｓ, ３Ｈ, ＣＨ３); １.７３ (ｂｓ, １Ｈ, ＯＨ); １.２１-１.３１ (ｍ, １Ｈ, ＣＨ), ０.３１-０.６１ (ｍ, ４Ｈ); ｍｐ.: ９４-９６℃。
【００３１】
実施例 ４
この実施例は(２-シクロプロピル-７,８-ジメトキシ-２Ｈ-クロメン-５-イル)-メタノール４の調製を説明する (工程 Ｃ１)。
酸３(５.７ ｇ, ２０.７ ｍｍｏｌ)を無水ＴＢＭＥ/トルエン (１:１, １００ ｍｌ) に溶解し、１５ ｍｌのトルエンにＲｅｄ-Ａｌ (９.２ ｍｌ, トルエン中３.５-Ｍ, ３２.１ ｍｍｏｌ)を溶解した溶液を２０ 分間かけて添加した。添加中、温度を３０℃に保った。この反応混合物を５０℃で９０分間撹拌し、次いで氷水に注ぎ、２.５-Ｎの硫酸で酸性にした。ＴＢＭＥで生成物を抽出後、有機層を塩水、０.１-Ｎ ＮａＯＨ、塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒の蒸発後に４ (４.８ ｇ, １８.３ ｍｍｏｌ)を黄白色の固体として得た。
試料をメチルシクロへキサン/ＴＢＭＥ (１:１)から結晶化し、ＮＭＲ用の試料に供した:
１Ｈ-ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３) δ（ｐｐｍ）：６.６５ (ｄ, １Ｈ, Ｊ=１０.１Ｈｚ), ６.４８ (ｓ, １Ｈ, Ｃ６Ｈ); ５.７３ (ｄｄ, １Ｈ, Ｊ１=１０.１Ｈｚ, Ｊ２=４Ｈｚ); ４.６４ (ｓ, ２Ｈ, ＣＨ２); ４.２-４.２６ (ｍ, １Ｈ); ３.８８ (ｓ, ３Ｈ, ＣＨ３); ３.８４ (ｓ, ３Ｈ, ＣＨ３); １.７３ (ｂｓ, １Ｈ, ＯＨ); １.２１-１.３１ (ｍ, １Ｈ, ＣＨ), ０.３１-０.６１ (ｍ, ４Ｈ); ｍｐ.: ９４-９６℃。
【００３２】
実施例 ５
この実施例は、(２-シクロプロピル-７,８-ジメトキシ-２Ｈ-クロメン-５-イル)-メタノール ４の調製を説明する (工程 Ｅ１)。
メチルエステル２ (２ ｇ, ６.２ ｍｍｏｌ)を３０ ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、そして２.７ ｍｌの３.５-ＭのＲｅｄ-Ａｌ(９.４ ｍｍｏｌ)溶液を添加した。この混合物を４０℃で３時間撹拌した。該溶液を１００ ｍｌのＴＢＭＥで稀釈し、３０％酒石酸カリウム溶液５０ｍｌを添加してゆっくりとクエンチした。層を分離し、有機溶液を塩水(２回、３０ ｍｌ)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。純粋なアルコール４ (１.３４ｇ, ５.１ｍｍｏｌ)を白黄色の固体として得た。
試料をメチルシクロへキサン/ＴＢＭＥ (１:１)から結晶化し、ＮＭＲ用の試料に供した:
１Ｈ-ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３) δｐｐｍ）：６.６５ (ｄ, １Ｈ, Ｊ=１０.１Ｈｚ), ６.４８ (ｓ, １Ｈ); ５.７３ (ｄｄ, １Ｈ, Ｊ１=１０.１Ｈｚ, Ｊ２=４Ｈｚ); ４.６４ (ｓ, ２Ｈ, ＣＨ２); ４.２-４.２６ (ｍ, １Ｈ); ３.８８ (ｓ, ３Ｈ, ＣＨ３); ３.８４ (ｓ, ３Ｈ, ＣＨ３); １.７３ (ｂｓ, １Ｈ, ＯＨ); １.２１-１.３１ (ｍ, １Ｈ, ＣＨ), ０.３１-０.６１ (ｍ, ４Ｈ); ｍｐ.: ９４-９６℃。
【００３３】
実施例 ６
この実施例は、２-シクロプロピル-７,８-ジメトキシ-２Ｈ-クロメン-５-カルバルデヒド ５の調製を説明する(工程 Ｄ１)。
三酸化イオウ -ピリジン錯体(１７ｇ, １０７ｍｍｏｌ)、 ７.５ｍｌのＤＭＳＯおよび １７ ｍｌのトリエチルアミンの２０ｍｌトルエン溶液を１０℃に冷却する。次に、４ (１１.２ ｇ, ４２.７ ｍｍｏｌ)の１５ｍｌトルエン溶液をゆっくりと添加する。 ２０℃で５時間撹拌後に、次いで４０ｍｌの水を添加し、この反応混合物を室温で一晩中撹拌した。水性相をトルエン(３回、２０ ｍｌ)で抽出し、一緒に合わせた有機相を濃縮、乾燥させた。褐色-オレンジ色の油状物を定量的収率で得、次工程に用いた。
試料をメチルシクロへキサン/ＴＢＭＥ (１:１)から結晶化し、ＮＭＲ用の試料に供した:
１Ｈ-ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３) δ（ｐｐｍ）：１０.１１ (ｓ, １Ｈ, ＣＨＯ); ７.３１ (ｄ, １Ｈ, Ｊ=１０.１Ｈｚ); ６.９ (ｓ, １Ｈ); ５.９１ (ｄｄ, １Ｈ, Ｊ１=１０.１, Ｊ２=３.５Ｈｚ); ４.２４-４.２９ (ｍ, １Ｈ); ３.９８ (ｓ, ３Ｈ, ＯＣＨ３); ３.９ (ｓ, ３Ｈ, ＯＣＨ３); １.２１-１.３１ (ｍ, １Ｈ, ＣＨ); ０.３２-０.６２ (ｍ, ４Ｈ); ｍｐ: ４４-４７℃。
【００３４】
実施例 ７
この実施例は、２-シクロプロピル-７,８-ジメトキシ-２Ｈ-クロメン-５-カルバルデヒド５の調製を説明する (工程 Ａ２)。
化合物６ (５ ｇ, ２７.４ ｍｍｏｌ)およびシス-(３,３-ジメトキシ-プロペニル)-シクロプロパン９(７.６ ｇ, ９０％ 純度, ４８ ｍｍｏｌ)を３３ｍｌのｐ-キシレンに溶解し、それから３-ピコリン(０.６４ ｇ, ６.８ ｍｍｏｌ)を加えた。この混合物をアルゴン雰囲気下で還流温度(油浴で１６０℃)まで加熱し、生成したメタノールを蒸留ヘッドで除去した。反応容器と蒸留ヘッドの間が７５℃の加熱還流冷却器を用いて特にメタノールのみを除去した。２５時間後に反応混合物を室温にまで冷却し、それから酢酸エチル(４００ ｍｌ)を加えた。次に、この混合物を０.１ＮのＨＣｌ (２ 回、 ５０ｍｌ)溶液と１ＮのＮａＯＨ溶液(２ 回、５０ｍｌ)で洗浄した。 次にこの有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。暗褐色の油状物(７.９ ｇ)を得た。 次にこの油状物を蒸留(クーゲルロール（Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ）蒸留装置)し、４.８ ｇ (８０％ 純度, １４.７ ｍｍｏｌ)の黄色油状物(ｂｐ ２２０-２４０℃, ０.５ｍｍバール)を得た。
１Ｈ-ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３) δ（ｐｐｍ）：１０.１１ (ｓ, １Ｈ, ＣＨＯ); ７.３１ (ｄ, １Ｈ, Ｊ=１０.１Ｈｚ); ６.９ (ｓ, １Ｈ); ５.９１ (ｄｄ, １Ｈ, Ｊ１=１０.１, Ｊ２=３.５Ｈｚ); ４.２４-４.２９ (ｍ, １Ｈ); ３.９８ (ｓ, ３Ｈ, ＯＣＨ３); ３.９ (ｓ, ３Ｈ, ＯＣＨ３); １.２１-１.３１ (ｍ, １Ｈ, ＣＨ); ０.３２-０.６２ (ｍ, ４Ｈ)。
【００３５】
実施例 ８
この実施例は(３,３-ジメトキシ-１-プロピニル)-シクロプロパン８の調製を説明する (工程 Ａ３)。
マグネシウム(２６,７ ｇ, １.１ ｍｏｌ)を３５０ ｍｌのテトラヒドロフランに縣濁させてから、臭化エチル(７４.６ ｍｌ, １ ｍｏｌ)を該テトラヒドロフランが連続的に還流するような速度で添加した。添加が完了した後この混合物を５０-６０℃で１時間撹拌して反応を完結させた。 室温に冷却後にエチニルシクロプロパン７(８０.６ ｍｌ, トルエン中に７０％ , ０.９５ ｍｏｌ)を３０分間ゆっくりとグリニャール試薬に添加した(エタンが発生)。添加後この混合物をさらに１時間室温で撹拌して後、オルトギ酸トリメチル (１２０,３ ｍｌ, １.１ ｍｏｌ)とトルエン (４００ ｍｌ)を加えた。この混合物を加熱し(油浴温度１００°〜１２０℃) 、それからテトラヒドロフランを４時間蒸留して除去した。室温に冷却後、一晩撹拌してからＴＢＭＥ(５００ ｍｌ)を加えて反応混合物を稀釈し、水をゆっくりと加えた(５０ ｍｌ)。高粘凋の水酸化マグネシウムから 清澄な有機溶液をデカントした。 水酸化マグネシウムをＴＢＭＥ (２ 回 １００ ｍｌ) でさらに２回抽出し、一緒に合わせた有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。 化合物８を真空蒸留(１０ ｍバール, ｂｐ:５５℃〜６０℃, ９９ｇ, ０.７ ｍｏｌ)により単離した。
１Ｈ-ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３) δ（ｐｐｍ）：５.０９ (ｄ, １Ｈ, Ｊ=１.５Ｈｚ, ＣＨ); ３,３３ (ｓ, ６Ｈ, ２×ＣＨ３); １.２２-１.３２ (ｍ, １Ｈ, ＣＨ), ０.７１-０.８１ (ｍ, ４Ｈ, ２×ＣＨ２)。
【００３６】
実施例 ９
この実施例は、(３,３-ジメトキシ-プロペニル)-シクロプロパン ９の調製を説明する (工程 Ｂ３)。
(３,３-ジメトキシ-１-プロピニル)-シクロプロパン ８ (４０ ｇ, ０.２８ ｍｏｌ)を酢酸エチル(５００ ｍｌ)に溶解させ、リンドラー触媒(５ ｇ, ５％Ｐｄ “Ｆｌｕｋａ”) と３ ｍｇの３,６-ジチア-１,８-オクタンジオールを加えた。 反応容器を蒸発させ、３回水素雰囲気下にセットし、次に水素圧(〜１バール)下に置き、計算された水素体積が取り除かれるまで該縣濁液を約２.５時間激しく撹拌した。 出発物質が消失するまで、 この混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。 多少の酢酸エチルが存在するほかは、生成物９は１Ｈ-ＮＭＲによって純粋である。このものをさらに処理することなく純度９０％に基づいて次の反応に用いた。
１Ｈ-ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３) δ（ｐｐｍ）：５.２２ (ｄｄ, １Ｈ, Ｊ１=１１Ｈｚ, Ｊ２=６.５Ｈｚ, ＣＨＣＨ(ＯＣＨ３)２); ５.２２ (ｄｄ, １Ｈ, Ｊ１=６.５Ｈｚ, Ｊ３=１Ｈｚ, ＣＨＣＨ(ＯＣＨ３)２); ４.９８ (ｄｄ, Ｊ１=１１Ｈｚ, Ｊ３=１Ｈｚ, ＣＨ); ３.３５ (ｓ, ６Ｈ, ２×ＯＣＨ３), １.６-１.７５ (ｍ, １Ｈ, ＣＨ), ０.７５-０.８１ (ｍ, ２Ｈ, ＣＨ２), ０.３８-０.４ (ｍ, ２Ｈ, ＣＨ２)。
【００３７】
実施例 １０
この実施例は、２-(２-シクロプロピル-７,８-ジメトキシ-２Ｈ-クロメン-５-イルメチル)-３-フェニルアミノ-アクリロニトリル １１ の調製を説明する(工程 Ａ４)。
１０℃の窒素雰囲気下、 アルデヒド ５ (３.７５ ｇ, ８０％ 純度, １１.５ ｍｍｏｌ)とフレッシュな結晶化３-アニリノプロピオニトリル (１.９ ｇ, １３ ｍｍｏｌ)をＤＭＳＯ (２０ ｍｌ)に溶解させた。 カリウム第３ブトキシド (１.７ ｇ, １６ ｍｍｏｌ)を１０℃にて反応混合物に少量ずつ添加した。 添加後にこの混合物を放置して室温にまで温め、それから３時間撹拌した。 溶液の色が黄色から暗褐色に変わった。 次に、５０ ｍｌの冷水を加え、それからこの混合物を酢酸エチル(３ 回、１００ ｍｌ)で抽出した。 有機層を一緒に合わせ塩水(２回、１００ｍｌ)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。活性炭をこの溶液に加えて色を除き、この混合物を３０分間撹拌し、 次に濾過した。溶媒を除去して５.２ ｇの暗褐色油を得、これを単離せずに普通はさらに用いた。
エタノール/ヘキサン(１:１)から結晶化して１１ (２.２ ｇ, ５.６７ ｍｍｏｌ)をシス/トランス異性体の混合物として得た。 母液にはまだ沢山の１１が含んでいた。
シス-化合物: １Ｈ-ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３) δ（ｐｐｍ）：７.２３.７.３４ (ｍ, ３Ｈ, アニリン), ６.９-７.０２ (ｍ, １Ｈ, アニリン), ６.７９ (ｄ, ２Ｈ, アニリン), ６.６８ (ｄ, １Ｈ, Ｊ=１２.６Ｈｚ, ＣＨ); ６.５４ (ｄ, １Ｈ, Ｊ=１０.１Ｈｚ); ６.３４ (ｓ); ５.７５ (ｄｄ, １Ｈ, Ｊ１=１０.１Ｈｚ, Ｊ２=４Ｈｚ); ４.２３-４.２７ (ｍ, １Ｈ); ３.９ (ｓ, ３Ｈ, ＯＣＨ３); ３.８５ (ｓ, ３Ｈ, ＯＣＨ３); ３.４７ (ｓ, ２Ｈ, ＣＨ２), １.５６ (ｂｓ, １Ｈ, ＮＨ); １.１８-１.２９ (ｍ, １Ｈ, ＣＨ); ０.３-０.６ (ｍ, ４Ｈ)。
トランス-化合物: １Ｈ-ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３) δ（ｐｐｍ）：７.２３.７.３４ (ｍ, ３Ｈ, アニリン), ６.９-７.０２ (ｍ, １Ｈ, アニリン), ６.７４ (ｄ, ２Ｈ, アニリン); ６.６０ (ｄ, １Ｈ, Ｊ=１０.１Ｈｚ, Ｃ４Ｈ); ６.４３ (ｓ); ６.２８ (ｄ, １Ｈ, Ｊ=１２.６Ｈｚ, ＣＨ); ５.８０ (ｄｄ, １Ｈ, Ｊ１=１０.１Ｈｚ, Ｊ２=４Ｈｚ); ４.２３-４.２７ (ｍ, １Ｈ, Ｃ２Ｈ); ３.９ (ｓ, ３Ｈ, ＯＣＨ３); ３.８５ (ｓ, ３Ｈ, ＯＣＨ３); ３.５３ (ｓ, ２Ｈ, ＣＨ２), １.５６ (ｂｓ, １Ｈ, ＮＨ); １.１８-１.２９ (ｍ, １Ｈ, ＣＨ); ０.３-０.６ (ｍ, ４Ｈ)。
【００３８】
実施例 １１
この実施例は式 Iの化合物の調製を説明する(工程 Ｂ４)。
塩酸グアニジン(１.６２ ｇ, １７ ｍｍｏｌ)を無水エタノール (２０ ｍｌ)に縣濁させ、カリウム第３ブトキシド (１.９ ｇ, １７ ｍｍｏｌ)を加えた。この混合物を１５分間撹拌し、次に濾過し、濾過ケーキをエタノール(１０ ｍｌ)で１回洗浄した。 一緒にした濾液を１１(２.２ ｇ, ５,６７ ｍｍｏｌ)のエタノール(２０ ｍｌ)縣濁液に加え、反応混合物をアルゴン雰囲気下８５℃にまで８時間加熱し、この時間まででもはや１１がＨＰＬＣで検出されなかった。
この反応混合物を減圧下で２５ ｍｌの容量まで濃縮し、４℃に冷却した。結晶化した I を濾取し、冷エタノールで洗浄し、真空(１.７ ｇ, ４.８ ｍｍｏｌ)下で乾燥した。
１Ｈ-ＮＭＲ (Ｄ６-ＤＭＳＯ) δ（ｐｐｍ）：７.０７ (ｓ, １Ｈ, ＣＨ-ピリミジン), ６.４５ (ｄ, １Ｈ, Ｊ=１０Ｈｚ, Ｃ４Ｈ); ６.４２ (ｓ, １Ｈ); ６.１７ (ｂｓ, ２Ｈ, ＮＨ２); ５.７ (ｄｄ, １Ｈ, Ｊ１=１０Ｈｚ, Ｊ２=４Ｈｚ); ５.６５ (ｂｓ, ２Ｈ, ＮＨ２); ４.２-４.３ (ｍ, １Ｈ); ３.７３ (ｓ, ３Ｈ, ＯＣＨ３); ３.７０ (ｓ, ３Ｈ, ＯＣＨ３), ３.５ (ｓ, ２Ｈ, ＣＨ２); １.０６-１.２ (ｍ, １Ｈ, ＣＨ); ０.２６-０.５４ (ｍ, ４Ｈ), ｍｐ.: ２２６-２２７℃。
【国際調査報告】
2007501771.tif 000019
2007501771.tif 000020
2007501771.tif 000021
2007501771.tif 000022