(57)【要約】  本発明はさらに、ケモカイン受容体活性のモジュレーターであり、ある炎症性および免疫調節障害および疾患、アレルギー性疾患、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、結膜炎および喘息などのアトピー性病態、ならびにリウマチ様関節炎およびアテローム性動脈硬化症などの自己免疫性病状の予防または治療に有用である式（Ｉ）、（ＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２４、およびＲ２５は、本明細書に定義されるとおりである。）の化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を含む製薬組成物およびケモカイン受容体が関与するこのような疾患の予防または治療においてこれらの化合物および組成物の使用に関する。2007501795.tif 000090
2007501795.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉまたは式ＩＩの化合物：
【化１】
2007501795.tif 000082
［式中：
Ｘは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ２およびＣから選択され；
Ｙは、−Ｏ−、−ＮＲ１２−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２−、−ＣＲ１２Ｒ１２−、−ＮＳＯ２Ｒ１４−、−ＮＣＯＲ１３−、−ＣＲ１２ＣＯＲ１１−、−ＣＲ１２ＯＣＯＲ１３−、−ＣＯ−から選択され；
Ｚは、ＣまたはＮから独立して選択され、少なくとも１つのＺは、Ｎであり、多くとも２つのＺは、Ｎであり；
Ｒ１は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ０〜６アルキル）−（Ｃ３〜７シクロアルキル）−（Ｃ０〜６アルキル）、ヒドロキシ、ヘテロ環、−ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１４、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、フェニルおよびピリジルから選択され、
前記アルキルおよび前記シクロアルキルは、非置換であり、またはハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ヘテロ環、＝Ｏ、−ＣＮから独立して選択される１〜７つの置換基により置換されており、
前記フェニルおよびピリジルは、非置換であり、または、ハロ、ヒドロキシ、ＣＯＲ１１、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１〜３つの置換基により置換されており、
Ｒ１１は、ヒドロキシ、水素、Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、フェニルおよびＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択され、前記アルキル基、フェニル基、ベンジル基およびシクロアルキル基は、非置換であり、またはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１〜６アルキルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１〜３つの置換基により置換されており、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、フェニルおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択され、前記アルキル基、フェニル基、ベンジル基およびシクロアルキル基は、非置換であり、またはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１〜６アルキルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１〜３つの置換基により置換されており、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、フェニルおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択され、前記アルキル基、フェニル基、ベンジル基、およびシクロアルキル基は、非置換であり、またはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１〜６アルキルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１〜３つの置換基により置換されており、
Ｒ１４は、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、フェニルおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択され、前記アルキル基、フェニル基、ベンジル基およびシクロアルキル基は、非置換であり、またはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１〜６アルキルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１〜３つの置換基により置換されており、
Ｒ２は、水素、非置換であるかまたは１〜３個のフルオロにより置換されているＣ１〜３アルキル、非置換であるかまたは１〜３個のフルオロにより置換されている−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、フェニル、ヘテロ環、および不在、およびＲ２に結合しているＺがＮである場合は、Ｏから選択され；
Ｒ３は、水素、非置換であるかまたは１〜３個のフルオロにより置換されているＣ１〜３アルキル、非置換であるかまたは１〜３個のフルオロにより置換されている−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、フェニル、ヘテロ環および不在から選択され、およびＲ２に結合しているＺがＮである場合は、Ｏから選択され；
Ｒ４は、水素、非置換であるかまたは１〜３個のフルオロにより置換されているＣ１〜３アルキル、非置換であるかまたは１〜３個のフルオロにより置換されている−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、フェニル、ヘテロ環および不在から選択され、およびＲ２に結合しているＺがＮである場合は、Ｏから選択され；
Ｒ５は、非置換であるかまたはフルオロおよびヒドロキシルから選択される１〜６つの置換基により置換されているＣ１〜６アルキル、非置換かまたは１〜６個のフルオロにより置換されている−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、非置換であるかまたは１〜６個のフルオロにより置換されている−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル、非置換であるかまたは１〜６個のフルオロにより置換されている−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、非置換であるかまたはハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜４アルキルおよびＣＯＲ１１から選択される１つ以上の置換基により置換されている−ピリジル、フルオロ、クロロ、ブロモ、−Ｃ４〜６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ４〜６シクロアルキル、非置換であるかまたはハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜４アルキルおよびＣＯＲ１１から選択される１つ以上の置換基により置換されているフェニル、非置換であるかまたはハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜４アルキルおよびＣＯＲ１１から選択される１つ以上の置換基により置換されている−Ｏ−フェニル、非置換であるかまたは１〜６個のフルオロにより置換されている−Ｃ３〜６シクロアルキル、非置換であるかまたは１〜６個のフルオロにより置換されている−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、−ヘテロ環、−ＣＮおよびＣＯＲ１１から選択され；
Ｒ６は、水素、非置換であるかまたは１〜３個のフルオロで置換されているＣ１〜３アルキル、非置換であるかまたは１〜３個のフルオロにより置換されている−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、フェニル、ヘテロ環および不在から選択され、およびＲ２に結合しているＺがＮである場合は、Ｏから選択され；
Ｒ７は、水素、（Ｃ０〜６アルキル）−フェニル、（Ｃ０〜６アルキル）−ヘテロ環、（Ｃ０〜６アルキル）−Ｃ３〜７シクロアルキル、（Ｃ０〜６アルキル）−ＣＯＲ１１、（Ｃ０〜６アルキル）−（アルケン）−ＣＯＲ１１、（Ｃ０〜６アルキル）−ＳＯ３Ｈ、（Ｃ０〜６アルキル）−Ｗ−Ｃ０〜４アルキル、（Ｃ０〜６アルキル）−ＣＯＮＲ１２−フェニル、（Ｃ０〜６アルキル）−ＣＯＮＲ２０−Ｖ−ＣＯＲ１１から選択され、およびＸが、Ｏ、ＳまたはＳＯ２である場合は、不在から選択され、
Ｗは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＣＯＮＲ１２−および−ＮＲ１２−から選択され、
Ｖは、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルから選択され、
Ｒ２０は、水素またはＣ１〜４アルキルであるか、またはＲ２０は、１〜５個の炭素のつなぎを介して、Ｖの炭素のうちの１個に結合して環を形成し、
前記Ｃ０〜６アルキルは、非置換であり、またはハロ、ヒドロキシ、−Ｃ０〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、トリフルオロメチルおよび−Ｃ０〜２アルキル−フェニルから独立して選択される１〜５つの置換基により置換されており、
前記フェニル、ヘテロ環、シクロアルキルおよびＣ０〜４アルキルは、非置換であり、またはハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ０〜３−ＣＯＲ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２および−Ｃ０〜３−ヘテロ環から独立して選択される１〜５つの置換基により置換されており、
または前記フェニルおよびヘテロ環は、他のヘテロ環に縮合していてもよく、この他のヘテロ環自体は、非置換であり、またはヒドロキシ、ハロ、−ＣＯＲ１１および−Ｃ１〜３アルキルから独立して選択される１〜２つの置換基により置換されていてもよく、
アルケンは、非置換であり、またはハロ、トリフルオロメチル、−Ｃ１〜３アルキル、フェニルおよびヘテロ環から独立して選択される１〜３つの置換基により置換されており；
Ｒ８は、水素から選択され、ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ２またはＮのいずれかである場合、またはＲ７およびＲ１０が結合している炭素が二重結合により結ばれている場合は、不在、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２および−ＣＮから選択され；
Ｒ７およびＲ８は、一緒に結合して、１Ｈ−インデン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン、１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン、２，３−ジヒドロ−ベンゾチオフラン、１，３−ジヒドロ−イソベンゾチオフラン、６Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イソキサゾール−３−オール、シクロペンタンおよびシクロヘキサンから選択される環を形成していてもよく、
前記形成された環は、非置換であり、またはハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ０〜３−ＣＯＲ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２および−Ｃ０〜３−ヘテロ環から独立して選択される１〜５つの置換基により置換されており、または
Ｒ７とＲ９またはＲ８とＲ１０は、一緒になって結合して、フェニルまたはヘテロ環である環を形成していてもよく、
前記環は、非置換であり、または、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＯＲ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１２および−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２から独立して選択される１〜７つの置換基により置換されており、
Ｒ９とＲ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＣＯＲ１１、Ｃ１〜６アルキル−ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、Ｒ９またはＲ１０が二重結合を介して環に結合している場合は＝Ｏ、およびハロから独立して選択され；
Ｒ１５は、水素、ならびに非置換であるかまたはハロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルから独立して選択される１〜３つの置換基により置換されているＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ１６は、水素、非置換であるかまたはフルオロ、Ｃ１〜３アルコキシ、ヒドロキシおよび−ＣＯＲ１１から選択される１〜６つの置換基により置換されているＣ１〜６アルキル、フルオロ、非置換であるかまたは１〜３個のフルオロ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１および−ＯＣＯＲ１３により置換されている−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルから選択され、またはＲ１５およびＲ１６は、Ｃ２〜４アルキル鎖またはＣ０〜２アルキル−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル鎖を介して一緒に結合して、５〜７員環を形成しており；
Ｒ１７は、水素、非置換であるかまたはフルオロ、Ｃ１〜３アルコキシ、ヒドロキシおよび−ＣＯＲ１１から選択される１〜６つの置換基により置換されているＣ１〜６アルキル、ＣＯＲ１１、ヒドロキシおよび非置換であるかまたはフルオロ、Ｃ１〜３アルコキシ、ヒドロキシおよび−ＣＯＲ１１から選択される１〜６つの置換基により置換されている−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択され、または
Ｒ１６およびＲ１７は、Ｃ１〜４アルキル鎖またはＣ０〜３アルキル−Ｏ−Ｃ０〜３アルキル鎖により一緒に結合されて、３〜６員環を形成していてもよく；
Ｒ１８は、水素、非置換であるかまたは１〜６個のフルオロにより置換されているＣ１〜６アルキル、フルオロ、−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、および非置換であるかまたは１〜６個のフルオロにより置換されている−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルから選択され、または
Ｒ１６およびＲ１８は、Ｃ２〜３アルキル鎖により一緒に結合されて、５〜６員環を形成しており、前記アルキルは、非置換であるかまたはハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ１〜３アルコキシから独立して選択される１〜３つの置換基により置換されており、または
Ｒ１６およびＲ１８は、Ｃ１〜２アルキル−Ｏ−Ｃ１〜２アルキル鎖により一緒に結合されて、６〜８員環を形成しており、前記アルキルは、非置換であるかまたはハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ１〜３アルコキシから独立して選択される１〜３つの置換基により置換されており、または
Ｒ１６とＲ１８は、−Ｏ−Ｃ１〜２アルキル−Ｏ−鎖により一緒に結合されて６〜７員環を形成しており、前記アルキルは、非置換であるかまたはハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ１〜３アルコキシから独立して選択される１〜３つの置換基により置換されており；
Ｒ１９は、水素、フェニル、非置換であるかまたは−ＣＯＲ１１、ヒドロキシ、フルオロ、クロロおよび−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルから選択される１〜６つの置換基により置換されているＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ２４およびＲ２５は、Ｒ２４およびＲ２５の１つが二重結合を介して結合している酸素である＝Ｏ、水素、フェニル、および非置換であるかまたは−ＣＯＲ１１、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルから選択される１〜６つの置換基により置換されているＣ１〜６アルキルから独立して選択され；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、１または２であり；
点線は、単結合または二重結合を表す。］
ならびに製薬的に許容できるその塩およびその個々のジアステレオマー。
【請求項２】
式Ｉａ：
【化２】
2007501795.tif 000083
の請求項１に記載の化合物ならびに製薬的に許容できるその塩およびその個々のジアステレオマー。
【請求項３】
式ＩＩａ：
【化３】
2007501795.tif 000084
の請求項１に記載の化合物ならびに製薬的に許容できるその塩およびその個々のジアステレオマー。
【請求項４】
式Ｉｂ：
【化４】
2007501795.tif 000085
の請求項１に記載の化合物ならびに製薬的に許容できるその塩およびその個々のジアステレオマー。
【請求項５】
式ＩＩｂ：
【化５】
2007501795.tif 000086
の請求項１に記載の化合物ならびに製薬的に許容できるその塩およびその個々のジアステレオマー。
【請求項６】
式Ｉｃ：
【化６】
2007501795.tif 000087
の請求項１に記載の化合物ならびに製薬的に許容できるその塩およびその個々のジアステレオマー。
【請求項７】
Ｘが、Ｃ、ＯまたはＮである請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが、Ｃである請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｙが、−ＣＨ２−または−Ｏ−である請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ヘテロ環および−（Ｃ０〜６アルキル）−（Ｃ３〜７シクロアルキル）−（Ｃ０〜６アルキル）から選択され、前記アルキル、ヘテロ環およびシクロアルキルが、非置換であるかまたはハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＯＲ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１２および−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２から独立して選択される１〜７つの置換基により置換されている請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、非置換であるかまたはハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、トリフルオロメチルおよび−ＣＯＲ１１から独立して選択される１〜６つの置換基により置換されているＣ１〜６アルキル；非置換であるかまたはハロ、トリフルオロメチルおよび−ＣＯＲ１１から独立して選択される１〜６つの置換基により置換されている−Ｃ０〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−；および非置換であるかまたはハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、トリフルオロメチルおよび−ＣＯＲ１１から独立して選択される１〜７つの置換基により置換されている−（Ｃ３〜５シクロアルキル）−（Ｃ０〜６アルキル）から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシルにより置換されているＣ１〜６アルキル、および１〜６個のフルオロにより置換されているＣ１〜６アルキルから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、および−ＣＨ２ＣＦ３から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が、水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３が、不在である請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４が、水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５が、１〜６個のフルオロにより置換されているＣ１〜６アルキル、１〜６個のフルオロにより置換されている−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、クロロ、ブロモおよびフェニルから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５が、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、ブロモおよびフェニルから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ５が、トリフルオロメチルである請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ６が、水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ７が、フェニル、ヘテロ環、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＯＲ１１および−ＣＯＮＨ−Ｖ−ＣＯＲ１１から選択され、Ｖが、Ｃ１〜６アルキルおよびフェニルから選択され、前記フェニル、ヘテロ環、Ｃ３〜７シクロアルキルおよびＣ１〜６アルキルが、非置換であるかまたはハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＯＲ１１、−ＣＮ、−ヘテロ環および−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２から独立して選択される１〜５つの置換基により置換されている請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
ＸがＯでない場合、Ｒ７が、フェニル、ヘテロ環、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯＲ１１および−ＣＯＮＨ−Ｖ−ＣＯＲ１１から選択され、Ｖは、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルから選択され、前記フェニル、ヘテロ環およびＣ１〜４アルキルは、非置換であるかまたはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＯＲ１１および−ヘテロ環から独立して選択される１〜３つの置換基により置換されている請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
ＸがＯであり、Ｒ７とＲ８とが不在である請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
ＸがＣであり、Ｒ８が水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ９が、水素、ヒドロキシ、−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３および＝Ｏから選択され、Ｒ９が、二重結合を介して環に結合している請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ９が、水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１０が、水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１５が、水素またはメチルである請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１６が、水素、非置換であるかまたは１〜６個のフルオロにより置換されているＣ１〜３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、フルオロおよびヒドロキシから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１６が、水素、トリフルオロメチル、メチル、メトキシ、エトキシ、エチル、フルオロおよびヒドロキシから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１７が、水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１８が、水素、メチルおよびメトキシから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１８が、水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１６とＲ１８とが、−ＣＨ２ＣＨ２−鎖または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−鎖により一緒に結合されてシクロペンチル環またはシクロヘキシル環を形成している請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１９が、水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ２４が、水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ２５が、＝Ｏである請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
ｍが０または１である請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
ｎが１または２である請求項１に記載の化合物。
【請求項４０】
【化７】
2007501795.tif 000088
2007501795.tif 000089
から選択される化合物。
【請求項４１】
不活性担体および請求項１に記載の化合物を含む製薬組成物。
【請求項４２】
請求項１に記載の化合物の有効量を投与することを含む、哺乳動物におけるケモカイン受容体活性の調節方法。
【請求項４３】
請求項１に記載の化合物の有効量を患者に投与することを含む、炎症性および免疫調節障害および疾患の危険性を治療、寛解、制御または軽減する方法。
【請求項４４】
請求項１に記載の化合物の有効量を患者に投与することを含む、リウマチ様関節炎の危険性を治療、寛解、制御または軽減する方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ケモカイン類は、強力な走化活性を有する小型（７０〜１２０個のアミノ酸）の、炎症誘発性サイトカイン類のファミリーである。ケモカイン類は、単球、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球および好中球などの種々の細胞を誘引するために多種多様の細胞により、炎症部位に放出される走化性サイトカイン類である（Ｓｃｈａｌｌ、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ、３、１６５〜１８３頁（１９９１）におけるレビューおよびＭｕｒｐｈｙ、Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎ．１２、５９３〜６３３頁（１９９４））。これらの分子は、４つの保存システインにより本元々定義され、第１のシステイン対の配列に基づいて２つのサブファミリーに分けられた。ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＮＡＰ−２およびＩＰ−１０を含むＣＸＣケモカインファミリーにおいて、これら２つのシステインは、単一のアミノ酸により分離されているが、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１βおよびエオタキシンを含むＣＣ−ケモカインファミリーにおいては、これら２つの残基は隣接している。
【０００２】
インターロイキン−８（ＩＬ−８）、好中球活性化蛋白質−２（ＮＡＰ−２）およびメラノーマ成長刺激活性蛋白質（ＭＧＳＡ）などのα−ケモカイン類は、主として好中球に対して走化性であるが、一方、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、単球走化性蛋白質−１（ＭＣＰ−１）、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３およびエオタキシンなどのβ−ケモカイン類は、マクロファージ、単球、Ｔ細胞、好酸球および好塩基球に対して走化性である（Ｄｅｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ、３８１、６６１〜６６６頁（１９９６））。
【０００３】
ケモカイン類は、多種多様の細胞タイプにより分泌され、白血球および他の細胞に存在する特異的なＧ蛋白共役受容体（ＧＰＣＲ）類に結合する（Ｈｏｒｕｋ、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１５、１５９〜１６５頁（１９９４）にレビュー）。これらのケモカイン受容体は、現在、１５の特性化メンバーおよび多数のオルファンからなるＧＰＣＲ類のサブファミリーを形成している。Ｃ５ａ、ｆＭＬＰ、ＰＡＦおよびＬＴＢ４などの乱交雑化学遊走物質に関する受容体とは異なって、ケモカイン受容体は、白血球のサブセットにより選択的に発現する。このように、特異的なケモカイン類の産生は、特定の白血球サブセットの動員機構を提供する。
【０００４】
ケモカイン受容体は、それらの同族リガンドに結合し、会合三量体Ｇ蛋白を通して細胞内シグナルを伝達し、細胞内カルシウム濃度を急増させる。以下の特徴的パターン：ＣＣＲ−１（または「ＣＫＲ−１」または「ＣＣ−ＣＫＲ−１」）［ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＭＣＰ−３、ＲＡＮＴＥＳ］（Ｂｅｎ−Ｂａｒｒｕｃｈら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７０、２２１２３〜２２１２８頁（１９９５）；Ｂｅｏｔｅら、Ｃｅｌｌ、７２、４１５〜４２５頁（１９９３））；ＣＣＲ−２ＡおよびＣＣＲ−２Ｂ（または「ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＫＲ−２Ａ」または「ＣＣ−ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＣ−ＣＫＲ−２Ａ」）［ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４］；ＣＣＲ−３（または「ＣＫＲ−３」または「ＣＣ−ＣＫＲ−３」［エオタキシン、エオタキシン２、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３］（Ｒｏｌｌｉｎｓら、Ｂｌｏｏｄ、９０、９０８〜９２８頁（１９９７））；ＣＣＲ−４（または「ＣＫＲ−４」または「ＣＣ−ＣＫＲ−４」［ＭＩＰ−１α、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１］Ｒｏｌｌｉｎｓら、Ｂｌｏｏｄ、９０、９０８〜９２８頁（１９９７））；ＣＣＲ−５（または「ＣＫＲ−５」または「ＣＣ−ＣＫＲ−５」［ＭＩＰ−１α、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１β］（Ｓａｎｓｏｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３５、３３６２〜３３６７（１９９６））；およびダッフィ血液型抗原［ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１］（Ｃｈａｕｄｈｕｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６９、７８３５〜７８３８頁（１９９４））を有するβ−ケモカイン類に結合するか、または応答する、少なくとも７種のヒトケモカイン受容体が存在する。β−ケモカイン類として、他のケモカイン類の中でも、エオタキシン、ＭＩＰ（「マクロファージ炎症性蛋白質」）、ＭＣＰ（「単球化学遊走性蛋白質」）およびＲＡＮＴＥＳ（「活性化、正常Ｔ発現および分泌時調節」）が挙げられる。
【０００５】
ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−２Ａ、ＣＣＲ−２Ｂ、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＸＣＲ−３、ＣＸＣＲ−４などのケモカイン受容体は、喘息、鼻炎およびアレルギー性疾患、加えてリウマチ様関節炎およびアテローム性動脈硬化症などの自己免疫性病状などの炎症性および免疫調節障害および疾患の重要なメディエータとして関係がある。ＣＣＲ−５遺伝子において３２−塩基対欠失に関してホモ接合のヒトは、リウマチ様関節炎に罹りにくいようである（Ｇｏｍｅｚら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ＆  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ、４２、９８９〜９９２頁（１９９９））。アレルギー性炎症における好酸球の役割についてのレビューは、Ｋｉｔａ，Ｈら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８３、２４２１＝２４２６頁（１９９６）により提供されている。アレルギー性炎症におけるケモカイン類の役割についての一般的レビューは、Ｌｕｓｔｇｅｒ，Ａ．Ｄ．、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊ．Ｍｅｄ．、３３８（７）、４２６〜４４５頁（１９９８）により提供されている。
【０００６】
ケモカイン類のサブセットは、単球およびマクロファージに対して強力な化学遊走性物質である。これらのうち最も良く特性化されたものは、主要受容体がＣＣＲ２であるＭＣＰ−１（単球化学遊走性蛋白質−１）である。ＭＣＰ−１は、げっ歯動物およびヒトなど、種々の種における炎症性刺激に応答して種々の細胞タイプにおいて産生され、単球および白血球のサブセットにおける走化性を刺激する。特に、ＭＣＰ−１の産生は、炎症部位における単球およびマクロファージの侵入に関連している。マウスにおける相同的組換えによるＭＣＰ−１またはＭＣＰ−２のいずれかの欠失は、チオグリコレート注入およびリステリア菌感染に応答して、単球動員が著しく減衰する結果となる（Ｌｕら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、１８７、６０１〜６０８頁（１９９８）；Ｋｕｒｉｈａｒａら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、１８６、１７５７〜１７６２頁（１９９７）；Ｂｏｒｉｎｇｓ、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１００、２５５２〜２５６１頁（１９９７）；Ｋｕｚｉｅｌら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、９４、１２０５３〜１２０５８頁（１９９７））。さらに、これらの動物は、住血吸虫抗原または放線菌抗原の注入により誘導される肉芽腫病変部への単球侵入の減少を示す（Ｂｏｒｉｎｇら、Ｌ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１００、２５５２〜２５６１頁（１９９７）；Ｗａｒｍｉｎｇｔｏｎら、Ａｍ  Ｊ．Ｐａｔｈ．、１５４、１４０７〜１４１６頁（１９９９））。これらのデータは、ＭＣＰ−１誘導ＣＣＲ２活性化が、炎症部位への単球動員に主要な役割を演じ、この活性の拮抗作用が、免疫応答の十分な抑制を生じて免疫炎症性疾患および自己免疫疾患における治療的利益を生み出すことを示唆している。
【０００７】
したがって、ＣＣＲ−２受容体などのケモカイン受容体を調節する薬剤は、このような障害および疾患に有用となるであろう。
【０００８】
さらに、血管壁における炎症病変部への単球の動員は、アテロームプラーク形成病因の主要構成要素である。ＭＣＰ−１は、高コレステロール血症病態における血管壁に対する損傷後に内皮細胞および内膜平滑筋細胞により産生され、分泌される。損傷部位に動員された単球は、血管壁に侵入し、放出されたＭＣＰ−１に応答して泡沫細胞に分化する。幾つかのグループは、現在、大動脈病変部のサイズ、マクロファージ含量および壊死が、高脂肪食餌で維持されたＡＰＯ−Ｅ−／−、ＬＤＬ−Ｒ−／−またはＡＰＯ  Ｂの形質転換動物に対して戻し交雑されたＭＣＰ−１−／−またはＣＣＲ２−／−マウスにおいて減衰することを示している（Ｂｏｒｉｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ、３９４、８９４〜８９７頁（１９９８）；Ｇｏｓｌｉｎｇら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０３、７７３〜７７８頁（１９９９））。このように、ＣＣＲ２アンタゴニストは、大動脈壁における単球動員および分化を減損することにより、アテローム性動脈硬化病変部の形成および病的進行を阻止できる。
【発明の開示】
【０００９】
本発明はさらに、式ＩおよびＩＩ：
【００１０】
【化８】
2007501795.tif 000003
2007501795.tif 000004
【００１１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２４、およびＲ２５は、本明細書に定義されているとおりである。）の化合物に関するものであり、これら化合物は、ケモカイン受容体活性の調節剤であり、ある種の炎症性および免疫調節障害および疾患、アレルギー性疾患、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、結膜炎および喘息などのアトピー性病態、ならびにリウマチ様関節炎およびアテローム性動脈硬化症などの自己免疫性病状の予防または治療に有用である。本発明はまた、これらの化合物を含む製薬組成物およびケモカイン受容体が関与するこのような疾患の予防または治療においてこれらの化合物および組成物の使用に関する。
【００１２】
本発明は、式Ｉおよび式ＩＩの化合物：
【００１３】
【化９】
2007501795.tif 000005
【００１４】
［式中：
Ｘは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ２およびＣから選択され；
Ｙは、−Ｏ−、−ＮＲ１２−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２−、−ＣＲ１２Ｒ１２−、−ＮＳＯ２Ｒ１４−、−ＮＣＯＲ１３−、−ＣＲ１２ＣＯＲ１１−、−ＣＲ１２ＯＣＯＲ１３−、−ＣＯ−から選択され；
Ｚは、ＣまたはＮから独立して選択され、少なくとも１つのＺは、Ｎであり、多くとも２つのＺは、Ｎであり；
Ｒ１は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ０〜６アルキル）−（Ｃ３〜７シクロアルキル）−（Ｃ０〜６アルキル）、ヒドロキシ、ヘテロ環、−ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１４、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、フェニルおよびピリジルから選択され、
前記アルキルおよび前記シクロアルキルは、非置換であり、またはハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ヘテロ環、＝Ｏ、−ＣＮから独立して選択される１〜７つの置換基により置換されており、
前記フェニルおよびピリジルは、非置換であり、またはハロ、ヒドロキシ、ＣＯＲ１１、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１〜３つの置換基により置換されており、
Ｒ１１は、ヒドロキシ、水素、Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、フェニルおよびＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択され、前記アルキル基、フェニル基、ベンジル基およびシクロアルキル基は、非置換であり、またはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１〜６アルキルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１〜３つの置換基により置換されており、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、フェニルおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択され、前記アルキル基、フェニル基、ベンジル基およびシクロアルキル基は、非置換であり、またはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１〜６アルキルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１〜３つの置換基により置換されており、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、フェニルおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択され、前記アルキル基、フェニル基、ベンジル基およびシクロアルキル基は、非置換であり、またはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１〜６アルキルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１〜３つの置換基により置換されており、
Ｒ１４は、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、フェニルおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択され、前記アルキル基、フェニル基、ベンジル基およびシクロアルキル基は、非置換であり、またはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１〜６アルキルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１〜３つの置換基により置換されており、
Ｒ２は、水素、非置換であるかまたは１〜３個のフルオロにより置換されているＣ１〜３アルキル、非置換であるかまたは１〜３個のフルオロにより置換されている−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、フェニル、ヘテロ環および不在から選択され、およびＲ２に結合しているＺがＮである場合は、Ｏから選択され；
Ｒ３は、水素、非置換であるかまたは１〜３個のフルオロにより置換されているＣ１〜３アルキル、非置換であるかまたは１〜３個のフルオロにより置換されている−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、フェニル、ヘテロ環および不在から選択され、およびＲ２に結合しているＺがＮである場合は、Ｏから選択され；
Ｒ４は、水素、非置換であるかまたは１〜３個のフルオロにより置換されているＣ１〜３アルキル、非置換であるかまたは１〜３個のフルオロにより置換されている−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、フェニル、ヘテロ環および不から選択され、およびＲ２に結合しているＺがＮである場合は、Ｏから選択され；
Ｒ５は、非置換であるかまたはフルオロおよびヒドロキシルから選択される１〜６つの置換基により置換されているＣ１〜６アルキル、非置換であるかまたは１〜６個のフルオロにより置換されている−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、非置換であるかまたは１〜６個のフルオロにより置換されている−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル、非置換であるかまたは１〜６個のフルオロにより置換されている−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、非置換であるかまたはハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜４アルキルおよびＣＯＲ１１から選択される１つ以上の置換基により置換されている−ピリジル、フルオロ、クロロ、ブロモ、−Ｃ４〜６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ４〜６シクロアルキル、非置換であるかまたはハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜４アルキルおよびＣＯＲ１１から選択される１つ以上の置換基により置換されているフェニル、非置換であるかまたはハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜４アルキルおよびＣＯＲ１１から選択される１つ以上の置換基により置換されている−Ｏ−フェニル、非置換であるかまたは１〜６個のフルオロにより置換されている−Ｃ３〜６シクロアルキル、非置換であるかまたは１〜６個のフルオロにより置換されている−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、−ヘテロ環、−ＣＮおよびＣＯＲ１１から選択され；
Ｒ６は、水素、非置換であるかまたは１〜３個のフルオロで置換されているＣ１〜３アルキル、非置換であるかまたは１〜３個のフルオロにより置換されている−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、フェニル、ヘテロ環および不在から選択され、およびＲ２に結合しているＺがＮである場合は、Ｏから選択され；
Ｒ７は、水素、（Ｃ０〜６アルキル）−フェニル、（Ｃ０〜６アルキル）−ヘテロ環、（Ｃ０〜６アルキル）−Ｃ３〜７シクロアルキル、（Ｃ０〜６アルキル）−ＣＯＲ１１、（Ｃ０〜６アルキル）−（アルケン）−ＣＯＲ１１、（Ｃ０〜６アルキル）−ＳＯ３Ｈ、（Ｃ０〜６アルキル）−Ｗ−Ｃ０〜４アルキル、（Ｃ０〜６アルキル）−ＣＯＮＲ１２−フェニル、（Ｃ０〜６アルキル）−ＣＯＮＲ２０−Ｖ−ＣＯＲ１１から選択され、およびＸが、Ｏ、ＳまたはＳＯ２である場合は、不在から選択され、
Ｗは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＣＯＮＲ１２−および−ＮＲ１２−から選択され、
Ｖは、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルから選択され、
Ｒ２０は、水素またはＣ１〜４アルキルであるか、またはＲ２０は、１〜５個の炭素のつなぎを介して、Ｖの炭素のうちの１個に結合して環を形成し、
前記Ｃ０〜６アルキルは、非置換であり、またはハロ、ヒドロキシ、−Ｃ０〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、トリフルオロメチルおよび−Ｃ０〜２アルキル−フェニルから独立して選択される１〜５つの置換基により置換されており、
前記フェニル、ヘテロ環、シクロアルキルおよびＣ０〜４アルキルは、非置換であり、またはハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ０〜３−ＣＯＲ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２および−Ｃ０〜３−ヘテロ環から独立して選択される１〜５つの置換基により置換されており、
または前記フェニルおよびヘテロ環は、他のヘテロ環に縮合していてもよく、この他のヘテロ環自体は、非置換であり、またはヒドロキシ、ハロ、−ＣＯＲ１１および−Ｃ１〜３アルキルから独立して選択される１〜２つの置換基により置換されていてもよく、
アルケンは、非置換であり、またはハロ、トリフルオロメチル、−Ｃ１〜３アルキル、フェニルおよびヘテロ環から独立して選択される１〜３つの置換基により置換されており；
Ｒ８は、水素から選択され、ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ２またはＮのいずれかである場合またはＲ７およびＲ１０が結合している炭素が二重結合により結ばれている場合は、不在、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２および−ＣＮから選択され；
Ｒ７およびＲ８は、一緒に結合して、１Ｈ−インデン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン、１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン、２，３−ジヒドロ−ベンゾチオフラン、１，３−ジヒドロ−イソベンゾチオフラン、６Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イソキサゾール−３−オール、シクロペンタンおよびシクロヘキサンから選択される環を形成していてもよく、
前記形成された環は、非置換であり、またはハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ０〜３−ＣＯＲ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２および−Ｃ０〜３−ヘテロ環から独立して選択される１〜５つの置換基により置換されており、または
Ｒ７とＲ９またはＲ８とＲ１０は、一緒になって結合して、フェニルまたはヘテロ環である環を形成していてもよく、
前記環は、非置換であり、または、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＯＲ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１２および−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２から独立して選択される１〜７つの置換基により置換されており、
Ｒ９とＲ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＣＯＲ１１、Ｃ１〜６アルキル−ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、Ｒ９またはＲ１０が二重結合を介して環に結合している場合は＝Ｏ、およびハロから独立して選択され；
Ｒ１５は、水素、ならびに非置換であるかまたはハロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルから独立して選択される１〜３つの置換基により置換されているＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ１６は、水素、非置換であるかまたはフルオロ、Ｃ１〜３アルコキシ、ヒドロキシおよび−ＣＯＲ１１から選択される１〜６つの置換基により置換されているＣ１〜６アルキル、フルオロ、非置換かまたは１〜３個のフルオロ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１および−ＯＣＯＲ１３により置換されている−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルから選択され、またはＲ１５およびＲ１６は、Ｃ２〜４アルキル鎖またはＣ０〜２アルキル−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル鎖を介して一緒に結合して、５〜７員環を形成しており；
Ｒ１７は、水素、非置換であるかまたはフルオロ、Ｃ１〜３アルコキシ、ヒドロキシおよび−ＣＯＲ１１から選択される１〜６つの置換基により置換されているＣ１〜６アルキル、ＣＯＲ１１、ヒドロキシ、および非置換であるかまたはフルオロ、Ｃ１〜３アルコキシ、ヒドロキシおよび−ＣＯＲ１１から選択される１〜６つの置換基により置換されている−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択され、または
Ｒ１６およびＲ１７は、Ｃ１〜４アルキル鎖またはＣ０〜３アルキル−Ｏ−Ｃ０〜３アルキル鎖により一緒に結合されて、３〜６員環を形成していてもよく；
Ｒ１８は、水素、非置換であるかまたは１〜６個のフルオロにより置換されているＣ１〜６アルキル、フルオロ、−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、および非置換であるかまたは１〜６個のフルオロにより置換されている−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルから選択され、または
Ｒ１６およびＲ１８は、Ｃ２〜３アルキル鎖により一緒に結合されて５〜６員環を形成しており、前記アルキルは、非置換であるかまたはハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ１〜３アルコキシから独立して選択される１〜３つの置換基により置換されており、または
Ｒ１６およびＲ１８は、Ｃ１〜２アルキル−Ｏ−Ｃ１〜２アルキル鎖により一緒に結合されて６〜８員環を形成しており、前記アルキルは、非置換であるかまたはハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ１〜３アルコキシから独立して選択される１〜３つの置換基により置換されており、または
Ｒ１６およびＲ１８は、−Ｏ−Ｃ１〜２アルキル−Ｏ−鎖により一緒に結合されて６〜７員環を形成しており、前記アルキルは、非置換であるかまたはハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ１〜３アルコキシから独立して選択される１〜３つの置換基により置換されており；
Ｒ１９は、水素、フェニル、非置換であるかまたは−ＣＯＲ１１、ヒドロキシ、フルオロ、クロロおよび−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルから選択される１〜６つの置換基により置換されているＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ２４およびＲ２５は、Ｒ２４およびＲ２５の１つが二重結合を介して結合している酸素である＝Ｏ、水素、フェニル、および非置換であるかまたは−ＣＯＲ１１、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルから選択される１〜６つの置換基により置換されているＣ１〜６アルキルから独立して選択され；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、１または２であり；
点線は、単結合または二重結合を表す。］
ならびに製薬的に許容できるその塩およびその個々のジアステレオマーに関する。
【００１５】
本発明の実施形態として、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８およびＹが、本明細書に記載されているとおりである式Ｉａの化合物、ならびに製薬的に許容できるその塩類およびその個々のジアステレオマー類が挙げられる。
【００１６】
【化１０】
2007501795.tif 000006
【００１７】
本発明の追加の実施形態として、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９およびＸが、本明細書に記載されているとおりである式ＩＩａの化合物、ならびに製薬的に許容できるその塩類およびその個々のジアステレオマー類が挙げられる。
【００１８】
【化１１】
2007501795.tif 000007
【００１９】
本発明のさらなる実施形態として、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１６、およびＲ１８が、本明細書に記載されているとおりである式Ｉｂの化合物、ならびに製薬的に許容できるその塩類およびその個々のジアステレオマー類が挙げられる。
【００２０】
【化１２】
2007501795.tif 000008
【００２１】
さらに本発明の実施形態としては、Ｒ１およびＲ５が、本明細書に記載されているとおりである式ＩＩｂの化合物、ならびに製薬的に許容できるその塩類およびその個々のジアステレオマー類が挙げられる。
【００２２】
【化１３】
2007501795.tif 000009
【００２３】
本発明のよりさらなる実施形態としては、Ｒ１、Ｒ５、およびＲ１６が、本明細書に記載されているとおりである式Ｉｃの化合物、ならびに製薬的に許容できるその塩類およびその個々のジアステレオマー類が挙げられる。
【００２４】
【化１４】
2007501795.tif 000010
【００２５】
本発明のある実施形態において、Ｘは、Ｃ、ＯまたはＮである。
【００２６】
本発明の他のある実施形態において、Ｘは、Ｃである。
【００２７】
本発明のある実施形態において、Ｙは、−ＣＨ２−または−Ｏ−である。
【００２８】
本発明のある実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ヘテロ環および−（Ｃ０〜６アルキル）−（Ｃ３〜７シクロアルキル）−（Ｃ０〜６アルキル）から選択され、前記アルキル、ヘテロ環およびシクロアルキルは、非置換であるかまたはハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＯＲ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１２および−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２から独立して選択される１〜７つの置換基により置換されている。
【００２９】
本発明の他の実施形態によれば、Ｒ１は、非置換であるかまたはハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、トリフルオロメチルおよび−ＣＯＲ１１から独立して選択される１〜６つの置換基により置換されているＣ１〜６アルキル；非置換であるかまたはハロ、トリフルオロメチルおよび−ＣＯＲ１１から独立して選択される１〜６つの置換基により置換されている−Ｃ０〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−；非置換であるかまたはハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、トリフルオロメチルおよび−ＣＯＲ１１から独立して選択される１〜７つの置換基により置換されている−（Ｃ３〜５シクロアルキル）−（Ｃ０〜６アルキル）から選択される。
【００３０】
本発明のある実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシルにより置換されているＣ１〜６アルキルおよび１〜６個のフルオロにより置換されているＣ１〜６アルキルから選択される。
【００３１】
本発明の他の実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＣＦ３から選択される。
【００３２】
本発明は、Ｒ２が、水素である実施形態を含む。
【００３３】
本発明は、Ｒ３が、不在である実施形態を含む。
【００３４】
本発明は、Ｒ４が、水素である実施形態を含む。
【００３５】
本発明は、Ｒ５が、１〜６個のフルオロにより置換されているＣ１〜６アルキル、１〜６個のフルオロにより置換されている−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、クロロ、ブロモおよびフェニルから選択される実施形態を含む。
【００３６】
本発明は、Ｒ５が、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、ブロモおよびフェニルから選択される実施形態を含む。
【００３７】
本発明は、Ｒ５が、トリフルオロメチルである実施形態を含む。
【００３８】
本発明は、Ｒ６が、水素である実施形態を含む。
【００３９】
本発明はまた、Ｒ７が、フェニル、ヘテロ環、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＯＲ１１、および（ＶがＣ１〜６アルキルおよびフェニルから選択される）−ＣＯＮＨ−Ｖ−ＣＯＲ１１から選択され、前記フェニル、ヘテロ環、Ｃ３〜７シクロアルキルおよびＣ１〜６アルキルは、非置換であるかまたはハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＯＲ１１、−ＣＮ、−ヘテロ環および−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２から独立して選択される１〜５つの置換基により置換されている、実施形態を含む。
【００４０】
本発明のさらなる実施形態は、ＸがＯでない場合、Ｒ７が、フェニル、ヘテロ環、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯＲ１１、および（ＶがＣ１〜６アルキルまたはフェニルから選択される）−ＣＯＮＨ−Ｖ−ＣＯＲ１１から選択され、前記フェニル、ヘテロ環、およびＣ１〜４アルキルは、非置換であるかまたはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＯＲ１１および−ヘテロ環から独立して選択される１〜３つの置換基により置換されているものを含む。
【００４１】
本発明は、ＸがＯであり、Ｒ７とＲ８とが不在である実施形態を含む。
【００４２】
本発明は、ＸがＣであり、Ｒ８が水素である実施形態を含む。
【００４３】
本発明は、Ｒ９が、水素、ヒドロキシ、−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３および＝Ｏから選択され、Ｒ９が、二重結合を介して環に結合している実施形態を含む。
【００４４】
本発明は、Ｒ９が、水素である実施形態を含む。
【００４５】
本発明は、Ｒ１０が、水素である実施形態を含む。
【００４６】
本発明は、Ｒ１５が、水素またはメチルである実施形態を含む。
【００４７】
本発明は、Ｒ１６が、水素、非置換であるかまたは１〜６個のフルオロにより置換されているＣ１〜３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、フルオロおよびヒドロキシから選択される実施形態を含む。
【００４８】
本発明は、Ｒ１６が、水素、トリフルオロメチル、メチル、メトキシ、エトキシ、エチル、フルオロおよびヒドロキシから選択される実施形態を含む。
【００４９】
本発明は、Ｒ１７が、水素である実施形態を含む。
【００５０】
本発明は、Ｒ１８が、水素、メチルおよびメトキシから選択される実施形態を含む。
【００５１】
本発明は、Ｒ１８が、水素である実施形態を含む。
【００５２】
本発明は、Ｒ１６とＲ１８とが、−ＣＨ２ＣＨ２−鎖または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−鎖により一緒に結合されてシクロペンチル環またはシクロヘキシル環を形成する実施形態を含む。
【００５３】
本発明は、Ｒ１９が、水素である実施形態を含む。
【００５４】
本発明は、Ｒ２４が、水素である実施形態を含む。
【００５５】
本発明は、Ｒ２５が＝Ｏであり、酸素が二重結合を介して結合している実施形態を含む。
【００５６】
本発明は、ｍが０または１である実施形態を含む。
【００５７】
本発明は、ｎが１または２である実施形態を含む。
【００５８】
本発明の代表的化合物としては、実施例に提供されたもの、および製薬的に許容できるそれらの塩類ならびに個々のジアステレオマーが挙げられる。
【００５９】
本発明の化合物は、シクロペンチル環の１位および／または３位に少なくとも１つの不斉中心を有する。さらなる不斉中心が、分子上の種々の置換基の性質に依存して存在し得る。このような不斉中心の各々が、２つの光学異性体を独立して生じさせ、混合物における可能な光学異性体ならびにジアステレオマーの全て、および精製化合物または部分的精製化合物が、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。シクロペンチル環（アミドおよびアミン単位）上に置換基を有する、この配向を有する選択された化合物の絶対配位は、以下のとおり示される：
【００６０】
【化１５】
2007501795.tif 000011
【００６１】
ジアステレオマーおよびエナンチオマーの独立した、またはそれらのクロマトグラフィ分離合成は、本明細書に開示された方法論の適切な修飾により当業界に知られたとおり達成できる。これらの絶対立体化学は、必要ならば、絶対配位の知られた不斉中心を含有する試薬により誘導される結晶性生成物または結晶性中間体のｘ線結晶学により決定できる。
【００６２】
ジアステレオマーおよびエナンチオマーまたはそれらのクロマトグラフィ分離の独立した合成は、本明細書に開示された方法論の適切な修飾により当業界に知られたとおり達成できる。これらの絶対立体化学は、必要ならば、絶対配位の知られた不斉中心を含有する試薬により誘導される結晶性生成物または結晶性中間体のｘ線結晶学により決定できる。
【００６３】
当業者により認識されるように、本明細書に用いられるハロまたはハロゲンは、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを含むことが意図されている。同様に、例えばＣ１〜８アルキルにおけるＣ１〜８のように、Ｃ１〜８アルキルは、具体的にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルを含むように、直鎖または分枝状配列における１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個または８個の炭素を有する基を特定するために定義される。同様に、Ｃ０アルキルにおけるＣ０は、直接共有結合の存在を特定するために定義される。本明細書に用いられる用語の「ヘテロ環」は、以下の基を含むことが意図されている：ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイム、イダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロチエニル、およびそれらのＮ−オキシド類。
【００６４】
本明細書において熟語の「製薬的に許容できる」は、過大な毒性、刺激、アレルギー性応答、または他の問題または合併症が無く、妥当な利益／危険性比が釣り合っており、人間および動物の組織と接触する使用に好適で、健全な医療判定の範囲内にあるこれらの化合物、物質、組成物および／または剤形を称するために使用される。
【００６５】
本明細書に用いられる「製薬的に許容できる塩類」とは、親化合物が、その酸または塩基の塩類を作製することにより修飾される誘導体を称す。製薬的に許容できる塩類の例としては、限定はしないが、アミン類などの塩基性残基の鉱酸または有機酸塩類；カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩類などが挙げられる。製薬的に許容できる塩類としては、例えば、非毒性無機酸または有機酸から形成された親化合物の従来の非毒性塩類または第四級アンモニウム塩類が挙げられる。例えば、このような従来の非毒性塩類としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導されたもの；酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、蓚酸、イセチオン酸などの有機酸から調製された塩類が挙げられる。
【００６６】
本発明の製薬的に許容できる塩類は、従来の化学方法により塩基性部分または酸性部分を含有する親化合物から調製できる。一般に、このような塩類は、これらの化合物の遊離酸また塩基形態を、水溶媒または有機溶媒または２つの溶媒混液中、適切な塩基または酸の化学量論量を反応させることにより調製でき；エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水媒体が好ましい。好適な塩類は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ社、ペンシルバニア州イーストン所在、１９８５年、１４１８頁に見られる。
【００６７】
本発明の例示としては、実施例および本明細書に開示された化合物の使用である。
【００６８】
本発明内の具体的化合物としては、実施例の標題化合物；および製薬的に許容できるそれらの塩類、およびそれらの個々のジアステレオマーからなる群から選択される化合物が挙げられる。
【００６９】
対象化合物は、この化合物の有効量の投与を含むケモカイン受容体活性の調節を必要とする患者における前記調節の方法に有用である。
【００７０】
本発明は、ケモカイン受容体活性のモジュレーターとして前述の化合物の使用に関する。特に、これらの化合物は、ケモカイン受容体、特にＣＣＲ−２のモジュレーターとして有用である。
【００７１】
ケモカイン受容体活性のモジュレーターとしての本発明による化合物の有用性は、ＣＣＲ−２結合測定のために容易に適合できるＶａｎ  Ｒｉｐｅｒら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、１７７、８５１〜８５６頁（１９９３）により開示されているケモカイン結合に関するアッセイなど、当業界に知られている方法論により決定できる。
【００７２】
ＣＣＲ−２結合受容体における受容体親和性は、単球、ＴＨＰ−１細胞を含む種々の細胞タイプの内因性ＣＣＲ−２受容体に対する１２５Ｉ−ＭＣＰ−１の阻害を測定することにより、または真核細胞におけるクローン化受容体の異性発現後に決定された。細胞を、結合用緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．２、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、および０．５０％ＢＳＡまたは０．５％ヒト血清）に懸濁し、試験化合物またはＤＭＳＯおよび１２５Ｉ−ＭＣＰ−１に室温で１時間加えて結合させた。次いで細胞をＧＦＢフィルタ上で採取し、５００ｍＭ  ＮａＣｌを含有する２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液で洗浄し、１２５Ｉ−ＭＣＰ−１を定量した。
【００７３】
走化性アッセイにおいて、走化性は、静脈全血または白血球泳動血から単離されたＴ細胞枯渇ＰＢＭＣを用いて実施され、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅ遠心分離により精製し、次いでノイラミニダーゼ処理ヒツジ赤血球によりロゼットした。細胞を単離したら、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡを含有するＨＢＳＳで洗浄し、１×１０７細胞／ｍｌで懸濁した。細胞を、２μＭ  Ｃａｌｃｉｅｎ−ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）により３７℃で３０分間暗所で蛍光標識した。標識細胞を２度洗浄し、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡを含有するＬ−グルタミン（フェノールレッドなし）によりＲＰＭＩ  １６４０中５×１０６細胞／ｍｌで懸濁した。同じ媒体中で希釈された１０ｎｇ／ｍｌでＭＣＰ−１（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）または媒体単独を、ウェル下部（２７μｌ）に加えた。単球（１５０，０００細胞）を、ＤＭＳＯまたは試験化合物の種々の濃度との１５分の前温置後、フィルタの上側（３０μｌ）に加えた。拡散による希釈を防ぐため、等しい濃度の化合物またはＤＭＳＯをウェル下部に加えた。３７℃、５％ＣＯ２で６０分温置後、フィルタを除き、上側を０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡを含有するＨＢＳＳで洗浄し、フィルタに移動しなかった細胞を除いた。自発的移動（走化性）を、化学遊走物質の不在下で決定した。
【００７４】
特に、以下の例の化合物は、前述のアッセイにおいて、一般に約１μＭ未満のＩＣ５０を有して、ＣＣＲ−２受容体に対する結合活性を有した。このような結果は、ケモカイン受容体活性のモジュレーターとしての使用における該化合物の固有活性を示している。
【００７５】
哺乳動物のケモカイン受容体は、ヒトなどの哺乳動物における好酸球および／または白血球機能を干渉、または促進するための標的を提供する。ケモカイン受容体機能を阻害、または促進する化合物は、治療目的のために好酸球および／または白血球機能を調節させるのに特に有用である。したがって、ケモカイン受容体機能を阻害、または促進する化合物は、多種多様の炎症性および免疫調節障害および疾患、アレルギー性疾患、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、結膜炎および喘息などのアトピー性病態、ならびにリウマチ様関節炎およびアテローム性動脈硬化症などの自己免疫性病状、さらに慢性閉塞性肺疾患、および多発性硬化症の危険性の治療、予防、寛解、制御または軽減するのに有用となるであろう。
【００７６】
例えば、哺乳動物のケモカイン受容体（例えば、ヒトのケモカイン受容体）の１つ以上の機能を阻害する当該化合物を、炎症を阻止する（すなわち、軽減または予防する）ために投与できる。その結果、白血球遊走、走化作用、開口分泌（例えば、酵素、ヒスタミンの）または炎症性媒介物の放出などの１つ以上の炎症過程を阻害する。
【００７７】
ヒトなどの霊長類に加えて、種々の他の哺乳動物を、本発明の方法に従って治療することができる。例えば、限定はしないが、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラットまたは他のウシ種、ヒツジ種、ウマ種、イヌ種、ネコ種、げっ歯類種またはマウス種を含む哺乳動物を治療できる。しかしながら、この方法はまた、鳥類種（例えば、ニワトリ）などの他の種においても実施できる。
【００７８】
炎症および感染を伴う疾患および病態は、本発明の化合物を用いて治療できる。ある実施形態において、該疾患または病態は、炎症応答を調節させるために、白血球の作用を阻害または促進させるものである。
【００７９】
ケモカイン受容体機能の阻害剤により治療できるヒトまたは他の種の疾患または病態は、限定はしないが：喘息、特に気管支喘息などの呼吸器系アレルギー疾患、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球肺炎（例えば、レフレル症候群、慢性好酸球肺炎）、などの炎症性またはアレルギー性疾患および病態；遅延型過敏症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）（例えば、特発性肺繊維化症、またはリウマチ様関節炎、全身紅斑性狼蒼、強直性脊椎炎、全身硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎または皮膚筋炎を伴うＩＬＤ）；全身アナフィラキシーまたは過敏性応答、薬物アレルギー（例えば、ペニシリン、セファロスポリン類に対する）、昆虫刺傷アレルギー；リウマチ様関節炎、乾癬性関節炎、多発性硬化症、全身紅斑性狼蒼、重症筋無力症、若年発症糖尿病；糸球体腎炎、自己免疫甲状腺炎、ベーチェット病；同種異系移植片拒絶または移植片対宿主疾患を含む移植片拒絶（例えば、移植術における）；クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患；脊椎関節症；強皮症；乾癬（Ｔ細胞媒介乾癬を含む）および皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹などの炎症性皮膚病；血管炎（例えば、壊死性、皮膚、および過敏性血管炎）；好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎；および皮膚または臓器の白血球侵入による癌などの癌および他の癌が挙げられる。ケモカイン受容体機能の阻害剤はまた、脳卒中（Ｈｕｇｈｅｓら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  ＆  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、２２：３０８〜３１７頁、２００２年、およびＴａｋａｍｉら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  ＆  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、２２：７８０〜７８４頁、２００２年）、限定はしないが、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）およびパーキンソン病などの神経変性病態、肥満症、ＩＩ型糖尿病、神経障害性痛および炎症性痛、およびギヤン−バレー症候群の治療および予防に有用であり得る。望ましくない炎症性応答を阻害するべき他の疾患または病態、限定はしないが、再灌流傷害、アテローム性硬化症、ある一定の血液学的悪性疾患、サイトカイン誘導毒性（例えば、敗血症性ショック、内毒素ショック）、多発性筋炎、皮膚筋炎および慢性閉塞性肺疾患などが治療できる。
【００８０】
ケモカイン受容体機能のモジュレーターにより治療できるヒトまたは他の種の疾患または病態は、限定はしないが：ＡＩＤＳまたは他のウィルス感染などの免疫不全症候群を有する個体、免疫抑制を引き起す放射線療法、化学療法、自己免疫疾患療法または薬物療法（例えば、コルチコステロイド療法）を受けている固体などにおける免疫抑制；受容体機能における先天性欠損症または他の原因による免疫抑制；および限定はしないが、線虫（回虫）、（鞭虫症、蟯虫症、回虫症、鈎虫、糞線虫症、旋毛虫症、糸状虫症）、吸虫（吸虫類）（住血吸虫症、肝吸虫症、）、条虫（条虫類）（エキノコックス症、タエニアシス−サギナータ（Ｔａｅｎｉａｓｉｓ  ｓａｇｉｎａｔａ）、嚢虫症）、内臓虫、内臓幼虫移行症（例えば、トキソカラ属）、好酸球胃腸炎（例えば、アニサキス種、ホカネマ（Ｐｈｏｃａｎｅｍａ）種）、および皮膚幼虫移行症（ブラジル鉤虫、イヌ鉤虫）を含む寄生虫症などの感染症を含むか、または関与している。
【００８１】
さらに、前述の炎症性疾患、アレルギー性疾患、感染性疾患および自己免疫疾患の治療は、ケモカイン受容体の内在化誘導により細胞上の受容体発現損失を引き起すのに十分な化合物の送達を、または誤方向の細胞移動を生じる様式での化合物の送達を考慮するならば、ケモカイン受容体機能のアゴニストに関しても考慮できる。
【００８２】
したがって、本発明の化合物は、多種多様の炎症性および免疫調節障害および疾患、アレルギー性病態、アトピー性病態、ならびに自己免疫病状の危険性の、治療、予防、寛解、制御または軽減に有用である。特定の実施形態において、本発明は、リウマチ様関節炎、乾癬性関節炎および多発性硬化症などの自己免疫疾患の危険性を治療、予防、改善、制御または軽減するための対象化合物の使用に関する。
【００８３】
他の態様において、本発明は、ＣＣＲ−２を含むケモカイン受容体の推定上の特定のアゴニストまたはアンタゴニストを評価するために使用できる。したがって、本発明は、ケモカイン受容体活性を調節する化合物に関する調製およびスクリーニングアッセイの実施におけるこれらの化合物の使用に関する。例えば、本発明の化合物は、より効力のある化合物に関して優れたスクリーニングツールである受容体変異体を単離するために有用である。さらに、本発明の化合物は、例えば、競合的阻害によるケモカイン受容体への他の化合物の結合部位を特定するか、または決定するのに有用である。本発明の化合物はまた、ＣＣＲ−２を含むケモカイン受容体の推定上の特定のモジュレーターの評価のために有用である。当業界に認識されるように、上記ケモカイン受容体の特定のアゴニストまたはアンタゴニストの十分な評価は、これらの受容体に高結合親和性を有する非ペプチド（代謝耐性）化合物の利用可能性が不足していることによって妨げられている。したがって、本発明の化合物は、これらの目的のために販売される商品である。
【００８４】
本発明はさらに、本発明の化合物と、製薬用担体または希釈剤とを組み合わせることを含むヒトおよび動物におけるケモカイン受容体活性を調節する薬剤の製造法に関する。
【００８５】
本発明はさらに、レトロウィルス、特にヘルペスウィルスまたはヒト免疫不全症ウィルス（ＨＩＶ）、による感染の危険性を治療、予防、寛解、制御または軽減、およびその結果として生じるＡＩＤＳなどの病理学的病態の治療および発症の遅延における当該化合物の使用に関する。ＡＩＤＳの治療あるいはＨＩＶによる感染の予防または治療は、限定はしないが、広範囲の状態のＨＩＶ感染：ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連合併症）、症候性および無症候性の双方、およびＨＩＶに対する実際的または潜在的曝露を含むものとして定義される。例えば、本発明の化合物は、例えば、輸血、臓器移植、体液交換、咬み傷、針スティック事故、または術中の患者の血液に対する曝露などによるＨＩＶに対する過去の疑わしい曝露後、ＨＩＶによる感染の治療に有用である。
【００８６】
本発明のさらなる態様において、対象化合物は、標的細胞のＣＣＲ−２などのケモカイン受容体に対するケモカインの結合を阻害する方法に使用してもよく、この方法は、該標的細胞を、ケモカイン受容体に対するケモカインの結合阻害に有効である化合物量と接触させることを含む。
【００８７】
上記方法において治療を受ける対象は、ケモカイン受容体活性の調節が望ましい哺乳動物、例えば、人間、男性または女性である。本明細書に用いられる「調節」は、拮抗性、作動性、部分的拮抗性、逆作動性および／または部分的作動性を包含することが意図されている。本発明の態様において、調節とは、ケモカイン受容体活性の拮抗性を称す。用語の「治療的有効量」とは、研究者、獣医、医師または他の臨床医により求められる、組織、系、動物またはヒトの生物学的応答または医学的応答を引き出す対象化合物の量を意味する。
【００８８】
本明細書に用いられる用語の「組成物」とは、特定量における特定成分を含む製品、ならびに特定量における特定成分の組合せから直接または間接的に得られるいずれの製品をも包含することが意図されている。「製薬的に許容できる」とは、担体、希釈剤または賦形剤が、製剤の他の成分と適合し、そのレシピエントに対して有害であってはならないことを意味する。
【００８９】
用語の化合物「の投与」およびまたは「を投与すること」は、治療の必要とする個体に対する本発明の化合物の提供を意味することを理解すべきである。
【００９０】
本明細書に用いられる、用語の「治療」とは、前述の病態の治療および防止または予防療法の双方を称す。
【００９１】
ケモカイン受容体活性を調節させる療法の組合せによる喘息およびアレルギー性疾患を含む炎症性および免疫調節障害および疾患ならびにリウマチ様関節炎および多発性硬化症などの自己免疫病状および上記の病状の危険性を、治療、予防、寛解、制御または軽減するための前記療法の組合せは、本発明の化合物と、このような有用性が知られている他の化合物との組合せにより例示される。
【００９２】
例えば、炎症の危険性の治療、予防、寛解、制御または軽減において、当該化合物は、オピエートアゴニストなどの抗炎症性剤または鎮痛剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤などのリポキシゲナーゼ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤などのシクロオキシゲナーゼ阻害剤、インターロイキン−１阻害剤などのインターロイキン阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、一酸化窒素の阻害剤または一酸化窒素合成阻害剤、非ステロイド系抗炎症薬またはサイトカイン抑制抗炎症剤、例えば、アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、生物学的ＴＮＦ金属イオン封鎖剤、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラック、モルフィン、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド系鎮痛剤、スフェンタニル、サンリンダック、テニダップなどの化合物と共に使用できる。同様に、当該化合物は、鎮痛剤；カフェイン、Ｈ２−アンタゴニスト、シメチコン、アルミニウムまたは水酸化マグネシウムなどの増強剤；フェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドフェドリン、オキシメタゾリン、エフィネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、またはレボ−デスオキシ−エフェドリンなどのうっ血除去薬；コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、またはデキストラメトルファンなどの鎮咳薬；利尿剤；および鎮静または非鎮静抗ヒスタミンと共に投与してもよい。
【００９３】
同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患または病態の治療／予防／抑制または寛解において使用される他の薬剤と併用して用いられてもよい。このような他の薬剤は、本発明の化合物と共に同時にまたは連続的に、ある経路により、それに関して通常用いられる量で投与できる。本発明の化合物が、１種以上の他の薬物と同時に用いられる場合、本発明の化合物に加えてこのような他の薬物を含有する製薬組成物を用いることができる。したがって、本発明の製薬組成物はまた、本発明の化合物に加えて１種以上の他の有効成分を含有するものを含む。
【００９４】
分離して、または同じ製薬組成物中のいずれかで投与される、本発明のＣＣＲ２アンタゴニスト化合物などのＣＣＲ２アンタゴニストと併用できる他の有効成分の例としては、限定はしないが：（ａ）米国特許第５，５１０，３３２号、ＷＯ９５／１５９７３、ＷＯ９６／０１６４４、ＷＯ９６／０６１０８、ＷＯ９６／２０２１６、ＷＯ９６／２２９６６、ＷＯ９６／３１２０６、ＷＯ９６／４０７８１、ＷＯ９７／０３０９４、ＷＯ９７／０２２８９、ＷＯ９８／４２６５６、ＷＯ９８／５３８１４、ＷＯ９８／５３８１７、ＷＯ９８／５３８１８、ＷＯ９８／５４２０７、およびＷＯ９８／５８９０２に記載されたものなどのＶＬＡ−４アンタゴニスト類；（ｂ）ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾン、およびヒドロコルチゾンなどのステロイド類；（ｃ）シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ＦＴＹ−７２０を含むＥＤＧ受容体アゴニスト類などの免疫抑制剤、および他のＦＫ−５０６タイプ免疫抑制剤；（ｄ）ブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェニルヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレンナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミンピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシルオラタジンなどの抗ヒスタミン類（Ｈ１−ヒスタミンアンタゴニスト類）；（ｅ）β２−アゴニスト類（テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトールテロール、およびピルブテロール）、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエンアンタゴニスト（ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト、ＳＫＢ−１０６、２０３）、ロイコトリエン生合成阻害剤（ジロイトン、ＢＡＹ−１００５）などの非ステロイド系抗喘息薬；（ｆ）プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸（ｂｕｃｌｏｘｉｃ  ａｃｉｄ）、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、およびチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナック、クリダナック、ジクロフェナック、フェンクロフェナック、フェンクロジ酸（ｆｅｎｃｌｏｚｉｃ  ａｃｉｄ）、フェンチアザック、フロフェナック、イブフェナック、イソキセパック、オクスピナック、スリンダック、チオピナック、トルメチン、ジドメタシン、およびゾメピラック）、フェナム酸（ｆｅｎａｍｉｃ  ａｃｉｄ）誘導体（フルフェナム酸（ｆｌｕｆｅｎａｍｉｃ  ａｃｉｄ）、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサルおよびフルフェニサル）、オキシカム��（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカム）、サリチル酸類（アセチルサリチル酸、スルファサラジン類）およびピラゾロン類（アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）などの非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）類；（ｇ）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤；（ｈ）ホスホジエステラーゼタイプＩＶ（ＰＤＥ−ＩＶ）の阻害剤；（ｉ）ケモカイン受容体、特にＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＸＣＲ−３、ＣＸＣＲ−４およびＣＣＲ−５の他のアンタゴニスト類；（ｊ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチンおよびプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、および他のスタチン類）、金属イオン封鎖剤（コレスチラミンおよびコレスチポール）、コレステロール吸収阻害剤（エゼチミベ）、ニコチン酸、フェノフィブリン酸誘導体（ゲンフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラートおよびベンザフィブラート）、およびプロブコールなどのコレステロール低下剤；（ｋ）インスリン、スルホニル尿素、ビグアニド類（メトホルミン）、α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース）およびグリタゾン類（トログリタゾンおよびピオグリタゾン）などの抗糖尿病剤；（ｌ）インターフェロンベータ（インターフェロンベータ−１α、インターフェロンベータ−１β）の製剤；（ｍ）酢酸グラチラマーの製剤；（ｎ）ＣＴＬＡ４Ｉｇの製剤；（ｏ）ヒドロキシクロロキンの製剤；（ｐ）コパキソン（Ｃｏｐａｘｏｎｅ）（登録商標）、および（ｑ）５−サリチル酸およびそのプロドラッグ類などの他の化合物、アザチオプリン、６−メルカプトプリンおよびメトトレキサートなどの抗代謝剤、レフルノミド、テリフルノミド、および細胞毒性および他の癌化学療法剤が挙げられる。
【００９５】
第２の有効剤に対する本発明の化合物の重量比は変えることができ、各成分の有効用量に依存する。一般に、各々の有効用量が用いられる。したがって、例えば、本発明の化合物がＮＳＡＩＤと併用される場合、本発明化合物のＮＳＡＩＤに対する重量比は、一般に約１０００：１から約１：１０００、または約２００：１から約１：２００の範囲である。本発明の化合物および他の有効成分の組合せもまた、一般に前述の範囲内であるが、各々の場合に、各有効剤の有効用量を使用する必要がある。
【００９６】
このような組合せにおいて、本発明の化合物および他の活性薬剤は、別々にまたは同時に投与できる。さらに、１成分の投与は、他の薬剤（１種または複数種）の投与前、同時、または投与後であってもよい。
【００９７】
本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、嚢内注射または注入、皮下注射、または移植）により、吸入スプレー、鼻腔、膣、直腸、舌下、または局所投与経路により投与でき、単独で、または従来の非毒性の製薬的に許容できる担体、アジュバントおよび各投与経路に適切な媒体を含有する好適な単位剤形で一緒に製剤化できる。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどの温血動物の治療に加えて、本発明の化合物は、ヒトへの使用に好適である。
【００９８】
本発明の化合物を投与するための製薬組成物は、単位剤形で提供することが都合よく、薬業界でよく知られた任意の方法により調製できる。全ての方法が、１つ以上の補助成分を構成する担体と該有効成分を組み合わせるステップを含む。一般に、製薬組成物は、該有効成分を、液体担体または微粉砕固体担体または双方と均一にかつ密接に結合させることにより調製され、次いで必要ならば、生成物を所望の製剤に形状化する。該製薬製剤において、活性な対象化合物は、疾患過程または病態時に所望の効果を生じさせるのに十分な量が含まれている。本明細書に用いられる用語の「組成物」は、特定量における特定成分を含む製造物、ならびに特定量における特定成分の組合せから直接または間接的に得られる任意の製造物を包含することが意図される。
【００９９】
有効成分を含有する製薬組成物は、経口使用、例えば、錠剤、トローチ剤、舐剤、水性または油性懸濁剤、分散性散剤または顆粒剤、乳剤、硬質または軟質カプセル剤、またはシロップ剤またはエリキシル剤に好適な形態であり得る。経口使用に意図される組成物は、製薬組成物の製造に関して当業界に知られた任意の方法に従って調製でき、このような組成物は、製薬的に優れた味のよい製剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および防腐剤からなる群から選択される１種以上の薬剤を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に好適である非毒性の製薬的に許容できる賦形剤と混合した有効成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；顆粒化剤および崩壊剤、例えば、トウモロコシ澱粉、またはアルギン酸；結合剤、例えば、澱粉、ゼラチンまたはアラビアゴム、および潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤は、コーティングされていないか、または胃腸管における崩壊および吸収を遅延化させるために知られた方法によりコーティングでき、それによってより長期に亘る持続作用を提供する。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を使用できる。それらはまた、放出制御のために浸透圧性治療法錠剤を形成するために米国特許第４，２５６，１０８号；米国特許第４，１６６，４５２号；および米国特許第４，２６５，８７４号に記載されている方法によりコーティングできる。
【０１００】
経口使用の製剤はまた、有効成分を、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合させる硬質ゼラチンカプセル剤として、または有効成分を、水または油媒体、例えば、ピーナッツ油、液体パラフィン、またはオリーブ油と混合させる軟質ゼラチンカプセル剤として提供してもよい。
【０１０１】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤と混合した活性物質を含有する。このような賦形剤は、懸濁化剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシ−ポリメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムであり；分散剤または湿潤剤は、天然ホスファチド、例えば、レシチン、またはエチレンオキシドと脂肪酸類との縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコール類との縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレン−オキシセタノール、またはモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールなどのエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステル類との縮合生成物、またはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導された部分エステル類との縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタンであり得る。水性懸濁液はまた、１種以上の防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル、１種以上の着色剤、１種以上の香味剤、ショ糖またはサッカリンなどの１種以上の甘味剤を含有できる。
【０１０２】
油性懸濁液は、植物油、例えば、ピーナッツ油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油中、あるいは液体パラフィンなどの鉱油中、有効成分を懸濁することにより製剤化できる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールを含有できる。味のよい経口用製剤を提供するために、上記のものなどの甘味剤、および香味剤を加えることができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加により保存できる。
【０１０３】
水の添加による水性懸濁液の調製に好適な分散性粉剤および顆粒剤は、分散化剤または湿潤化剤、懸濁化剤および１種以上の防腐剤と混合した有効成分を提供する。好適な分散化剤または湿潤化剤および懸濁化剤は、既に上述されたものにより例示されている。さらなる賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤および着色剤が存在してもよい。
【０１０４】
本発明の製薬組成物はまた、水中油乳剤の形態であってもよい。油相は、植物油、例えば、オリーブ油またはピーナッツ油、または鉱油、例えば、液体パラフィンまたはこれらの混液であってもよい。好適な乳化剤は、天然ゴム類、例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴム、天然ホスファチド類、例えば、ダイズ、レシチン、および脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されたエステル類または部分エステル類、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、前記部分エステル類とエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであってもよい。乳剤はまた、甘味剤および香味剤を含有し得る。
【０１０５】
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖により製剤化できる。このような製剤はまた、粘滑剤、防腐剤、香味剤および着色剤を含有し得る。
【０１０６】
製薬組成物は、滅菌注射用の水性または油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、上述されているこれら好適な分散化剤または湿潤化剤および懸濁化剤を用いて当業界に知られた方法に従って製剤化できる。滅菌注射用製剤はまた、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶媒中、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、滅菌注射用溶液または懸濁液であってもよい。許容できる媒体の中で使用できる溶媒は、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム液である。さらに、滅菌不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として従来から使用されている。この目的のために、合成モノ−またはジグリセリド類などの任意の無刺激不揮発性油が使用できる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸類は、注射剤の調製に使用される。
【０１０７】
本発明の化合物はまた、薬物の直腸投与のために座薬の形態で投与できる。これらの組成物は、該薬物を、通常の温度で固体であるが、直腸温度で液体であり、したがって、直腸内で融解して該薬物を放出する好適な非刺激賦形剤と混合することにより調製できる。このような材料は、カカオ脂およびポリエチレングリコール類である。
【０１０８】
局所使用のために、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー剤、液剤または懸濁剤などが使用される（この適用目的のために、局所適用は、洗口液および含そう薬を含む）。
【０１０９】
本発明の製薬組成物および方法は、上述の病理学的病態の治療に通常適用される、本明細書に言及されている他の治療的に活性な化合物をさらに含むことができる。
【０１１０】
ケモカイン受容体の調節を必要とする病体の危険性を、治療し、予防し、寛解し、制御しまたは軽減する上で、適切な投与量濃度は、一般に単回投与または複数回投与において投与できる１日当り、患者体重１ｋｇにつき約０．０００１ｍｇから５００ｍｇである。ある一定の実施形態において、投与量濃度は、１日当り約０．０００５から約４００ｍｇ／ｋｇ；または１日当り約０．００５から約３００ｍｇ／ｋｇ；または１日当り約０．０１から約２５０ｍｇ／ｋｇ、または１日当り約０．０５から約１００ｍｇ／ｋｇ；または１日当り約０．５から約５０ｍｇ／ｋｇである。この範囲内の投与量は、１日当り０．０００１から０．００５ｍｇ／ｋｇ、０．００５から０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．０５から０．５ｍｇ／ｋｇ、０．５から５ｍｇ／ｋｇまたは５から５０ｍｇ／ｋｇであり得る。経口投与のために、組成物は、有効成分を、０．０１から１０００ミリグラム、または治療を受ける患者に対する投与量の症状調整のために、有効成分を０．１から５００ミリグラム、１．０から４００ミリグラム、または２．０から３００ミリグラム、または３．０から２００ミリグラム、特に０．０１、０．０５、０．１、１、４、５、１０、１５、２０、２５、３０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００、および１０００ミリグラム含有する錠剤の形態で提供できる。該化合物は、１日当り１回から４回、または１日当り１回または２回の措置で投与できる。
【０１１１】
しかしながら、具体的な患者に関する具体的な用量レベルおよび頻度は変化させることができ、使用される具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与様式と時間、排泄率、薬物併用、具体的な病態の重症度、および療法を受けている宿主を含む種々の因子に依存することが理解されるであろう。
【０１１２】
本発明の化合物を調製するための幾つかの方法は、以下のスキームおよび実施例に説明されている。出発物質は、知られた方法により、または示されたとおりに作製される。
【０１１３】
１，１，３−トリ置換シクロペンタン骨格１−５を有する本発明の範囲内の化合物の調製に用いられる主要なルートの１つを、スキーム１に示している。このルートに従って、ケト酸類１−１（スキーム２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、および２Ｄに記載された調製）を、アミン類１−２（商品として入手できるか、または文献の手法に従って合成する）に結合させる。これは、塩化オキサリルなどの試薬を用いて、先ず酸をその酸クロリドに変換し、次いでトリエチルアミンなどの塩基存在下でアミン１−２と結合させることなどの種々の方法で達成できる。例えば、還元剤としてＮａＢ（ＯＡｃ）３ＨまたはＮａＢＨ３ＣＮを用いて、アミン１−４（商品として入手できるか、または文献の手法に従って合成する）による１−３の還元的アミノ化により、ケモカイン受容体モジュレーター１−５が得られる。スキーム１に記載された化学に従って合成できる化合物１−５は、立体異性体の混合物となる（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｅ．、Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．、「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ社、ニューヨーク所在）。特に化合物１−５は、シスおよびトランス異性体混合物として得られることが多い。１−１が、単一の立体化学である場合、１−５の２つの可能な異性体（シスおよびトランス）だけが生じ得る；これらは、分取ＴＬＣ、フラッシュクロマトグラフィ、ＭＰＬＣによること、またはキラル固定相を有するカラムを用いるＨＰＬＣなどによる種々の方法により分離することができる。１−１がラセミ体である場合、１−５の全部で少なくとも４つの可能な異性体を得ることがあり得る。これらは、再度キラル固定相を有するカラムを用いるＨＰＬＣにより、または上記方法の組合せにより分離できる。
【０１１４】
【化１６】
2007501795.tif 000012
【０１１５】
さらに、化合物１−５自体を、新規なケモカイン受容体モジュレーター１−５．１を得るために修飾できる。例えば、化合物１−５内のエステル官能基は、やはりケモカイン受容体モジュレーターであり得る、対応するカルボン酸に加水分解できる。
【０１１６】
ケモカインモジュレーター１−５への代替ルートは、スキーム１Ａに示されている。このスキームに示されているように、ケトエステル１−６は、アミン１−４により還元的アミノ化を行ってトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムを含む種々の条件下でアミノエステル１−７を形成できた。該エステル類１−７を、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの適切な塩基存在下で塩化アルキル、臭化アルキルまたはヨウ化アルキルなどのアルキル化剤によりアルキル化することにより、中間体エステル類１−８を得る。上記の変換で形成されたこれらのエステル類は、一般に１，３−シス−および１，３−トランス−ジアステレオ異性体の混合物となり、これらはカラムクロマトグラフィを用いてそれぞれのジアステレオ異性体に分離できた。エステル類１−８を、加水分解的に開裂してそれぞれの酸類１−９を得た後に、同様のジアステレオ異性体の分離を後で達成することもできた。この加水分解は、エステル基および置換基Ｒ１の性質に依って、周囲温度から高温までの温度で、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを含む通常の条件下で容易に達成された。シスジアステレオ異性体酸はそれらのトランスエピマーと比較して溶解性が低いという知見を利用して、これらのジアステレオ異性体を種々の溶媒から結晶化により分離できた。
【０１１７】
次に式１−５ａの化合物は、ＤＣＣ、ＥＤＣなどのカルボジイミド試薬、ＤＭＡＰ、ＨＯＡＴまたはＨＯＢＴなどの触媒を含む標準的なアミド結合形成反応条件下で、酸類１−９およびベンジルアミン誘導体１−２から形成される。
【０１１８】
【化１７】
2007501795.tif 000013
【０１１９】
さらに、中間体１−３はまた、Ｃｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣにより分割して１−３ａおよび１−３ｂを得ることができる（スキーム１Ｂ）。次いでこれから、シス／トランス異性体１−５ａおよび１−５ｂが得られるであろう。
【０１２０】
【化１８】
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【０１２１】
１−５ａ体および１−５ｃ体のケモカイン受容体モジュレーター合成に関する他の主要ルートを、スキーム１Ｃに示している。このルートに従って、中間体１−１０（スキーム２Ｃに記載された）は、ＥＤＣなどのペプチドカップリング剤を用いてアミン１−２と縮合して１−１１を得る。
【０１２２】
Ｂｏｃ保護基は、ジオキサンなどの溶媒中、ＨＣｌなどによる標準的条件下で除去され、次いで、生じたアミン１−１２を、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下でジアルデヒド１−１３と処理することにより、順次二重還元的アルキル化と同時に環化に導き、１−５ａ．２を得る。スキーム１に従って、１−５ａ．２内に存在するエステル基の加水分解など、さらなる修飾を実施して新規なケモカイン受容体モジュレーター１−５ａ．３を得ることができる。１−１２はまた、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下でケトン１−１４（商品として入手できるか、または文献の手法に従って調製する）を用いる直接的還元アミノ化により１−５ｃ体のケモカインモジュレーターに直接変換できる。ケトンまたはアルデヒドとのさらなる還元的アミノ化により、新規なケモカインモジュレーター１−５ｃ．１が生じる。
【０１２３】
【化１９】
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【０１２４】
中間体１−１と中間体１−６の調製のために用いられる主要ルートの１つが、スキーム２Ａに概説されている。本ルートによれば、知られた方法（Ｓｔｅｔｔｅｒ，Ｈ．、Ｋｕｈｌｍａｎ，Ｈ．、Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｉｍ．、１９７９年、９４４頁）に従って合成できる３−オキソシクロペンタンカルボン酸（２−１）は、標準的条件下でエステル化される。Ｒ１７が、ｔ−ブチル基を表す場合、個々のエステル１−６は、適切なアルコール、この場合ｔ−ブタノールを、硫酸存在下で酸２−１と反応させることにより調製できる。２−１におけるオキソ基の保護は、多くの方法（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ社、ニューヨーク州ニューヨーク所在、１９９１年）により達成できる。特に好適なジメチルアセタール保護基は、酸性触媒の存在下で、ジクロロメタンおよびメチルアルコールなどの好適な溶媒中、試薬としてオルトギ酸トリメチルを用いて導入できる。あるいは、Ｒ３０が、メチル基である場合、酸２−１は、オルトギ酸トリメチルとパラトルエンスルホン酸などの酸性触媒とを用いることにより直接２−３に変換することができる。リチウムジイソプロピルアミドなどの適切な塩基存在下、塩化アルキル、臭化アルキルまたはヨウ化アルキルなどのアルキル化剤によるエステル類２−３のアルキル化により中間体２−４が生成する。２−４に存在するエステル保護基は、エステルの性質に依って、多くの方法により除去できる。メチルエステル類（Ｒ３０＝メチル）は、周囲温度または高温において、酸または塩基存在下で加水分解できるが、一方、ｔ−ブチルエステル類（Ｒ１７＝ｔ−ブチル）は、酸性条件下で容易に開裂できる。これらの条件下で、ジメチルアセタールは同時に脱保護されて１−１を得る。
【０１２５】
【化２０】
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【０１２６】
中間体１−１はまた、スキーム２Ｂおよび２Ｃに示されたものを含めて種々の方法で単一立体異性体（１−１ａ）として調製できる。スキーム２Ｂに従って、ラセミ体１−１は、そのベンジルエステルに変換することができる。このエステル化を実施するためには多くの方法があり、そのうちの１つは、例えば、塩化オキサリルにより対応する酸クロリドへの変換に次いで、トリエチルアミンなどの塩基存在下でベンジルアルコールとの処理を含む手順による。次いで、ラセミ体のベンジルエステル２−５を、キラル分取ＨＰＬＣにより分離して、単一立体異性体として２−５ａを得ることができる。キラルケト酸１−１ａを得るためのベンジル基の除去は、幾つかの方法において達成することができる。１つの便利な方法は、Ｐｄ／Ｃなどの触媒存在下での水素化分解によるものである。
【０１２７】
【化２１】
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【０１２８】
スキーム２Ｃに従って、キラルケト酸中間体１−１ａおよびキラルアミノ酸１−１０は、商品として入手できる光学的に純粋なアミノ酸２−６から出発して調製できる。カルボン酸基の保護は、種々の方法で達成できる。Ｒ３０がメチルである場合、エステル化は、ＨＣｌなどの酸触媒の存在下でメタノールとの処理により達成することができる。Ｂｏｃ２Ｏとの処理により、２−７のアミン基の保護がなされる。エステル２−８と、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの適切な塩基存在下、塩化アルキル、臭化アルキルまたはヨウ化アルキルなどのアルキル化剤との立体選択的アルキル化により中間体２−９を生成する。Ｐｄ／Ｃなどの触媒存在下の水素化により２−１０を得る。２−１１を得るためのエステル加水分解は、Ｒ３０基に依って標準的条件下で達成できる。例えば、Ｒ１８がメチル（メチルエステル）である場合、加水分解は、加熱してまたは加熱せずに水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、または水酸化カリウムなどの塩基で処理することにより達成できる。Ｂｏｃ保護基は、ジオキサンなどの溶媒中、ＨＣｌ、またはＴＦＡによる標準的な酸性条件下で除去することができる。１−１ａ（構成成分Ｒ１がアキラルである場合、単一立体異性体として、または構成成分Ｒ１がキラル中心を有している場合、立体異性体の混合物として）を得るための２−１２の酸化は、ＮＢＳとの処理に次いでナトリウムメトキシドとの処理などによる幾つかの方法において達成できる。
【０１２９】
【化２２】
2007501795.tif 000018
【０１３０】
リチウムジイソプロピルアミドなどの強塩基存在下、エステル２−３（Ｒ３０がベンジル基またはｔ−ブチル基）から生成されたエノレートを、アルデヒド類（Ｒ１ａＣＨＯ）またはケトン類（Ｒ１ａＲ２ａＣＯ）と反応させて、スキーム２Ｄにおいて示されるように、適切なヒドロキシアルキル置換中間体２−４．１を生成させることができる。生じたヒドロキシ基は、トリエチルアミンなどの塩基存在下、無水酢酸との処理などによる幾つかの方法において保護して中間体２−４．２を得ることができる。エステル保護基はやはり、特定の保護基に好適な条件下で除去される。ｔ−ブチルエステル類（Ｒ３０がｔ−ブチルである）の場合、脱保護は、酸性条件下で達成される。後者は、通常、アセタール保護基の開裂も誘導し、ケト酸類１−１．１は、ワンポット法でこのように調製できる。ケモカイン活性の最終モジュレーター１−９へのそれらの変換は、先に記載されたとおり、１−１．１における保護ヒドロキシを調整するための小さな修飾によって達成できる。
【０１３１】
【化２３】
2007501795.tif 000019
【０１３２】
酸類１−１を調製する代替法は、スキーム２Ｅに示している。このルートによれば、エステル類２−１２は、リチウムジイソプロピルアミドなどの強塩基存在下、求電子試薬としてのシスジ−クロロブテンを用いて二重アルキル化される。次に、生じたオレフィン類（２−１３）は、対応するシクロペンタノン類２−５に酸化でき、それを加水分解すると酸類１−１を得られる。
【０１３３】
【化２４】
2007501795.tif 000020
【０１３４】
ジアルデヒド類１−１３を調製する１つの方法が、スキーム３に概説されている。このルートによれば、（ヘテロ）シクロアルケン３−１を、例えば、オゾンにより酸化的に開裂し、次いで、ジメチルスルフィドにより還元を行って該ジアルデヒドを得る。あるいは、該ジアルデヒド類１−１３の代わりに、中間体オゾニド類３−２自体を、１−５．２に導く二重還元的アミノ化に直接用いることができる。
【０１３５】
【化２５】
2007501795.tif 000021
【０１３６】
幾つかの場合において、前述の反応スキームを実施する順序を、反応を促進させるか、または望ましくない反応生成物を避けるために変えることができる。
【０１３７】
中間体１
【０１３８】
【化２６】
2007501795.tif 000022
【０１３９】
ステップＡ
【０１４０】
【化２７】
2007501795.tif 000023
【０１４１】
カリウムｔ−ブトキシド（１３．１６ｇ、１１７．２９ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルピリジン（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、１２１８４）（１６．８９ｇ、７８．２０ｇ）のジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液を、滴下しながら加え、撹拌を０℃で２時間続けた。反応液を、飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）に注ぐことによりクエンチし、粗製物を、ヘキサン（３×１００ｍＬ）により抽出した。有機相を合わせて乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、溶媒を蒸発乾固した。この生成物を、酢酸エチルの濃度を０％から１０％に徐々に増加させながら溶出液として酢酸エチル／ヘキサン混液を用いて、勾配シリカゲルカラムクロマトグラフィによりさらに精製して１６．５４ｇ（６５．２１ｍｍｏｌ、８４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．０４（ｓ，１Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、１．６２（ｓ，９Ｈ）。
【０１４２】
ステップＢ
【０１４３】
【化２８】
2007501795.tif 000024
【０１４４】
乾燥ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中、先のステップの塩化物（１１．１４ｇ、４４ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１０．３３ｇ、８８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（３．９０ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素／真空サイクルにより完全に脱気し、９５℃で一晩撹拌した。反応液を、２００ｍＬの水に注ぐことによりクエンチし、生成物をヘキサンに抽出した。有機層を、セライトのプラグを通してろ過し、蒸発乾固して主混入物としてトリフェニルホスフィンを含有する１２．１０ｇの粗製物を得た。この残渣を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、水中の過酸化水素溶液（１０ｍＬ、３０％）を加え、この混合物を室温で３０分間撹拌した。ステップＡ（ヘキサン類中酢酸エチル、０％から５％）に記載されたカラムクロマトグラフィによりトリフェニルホスフィンオキシドから分離した。この手法により４．５９ｇ（１８．７９ｍｍｏｌ、４３％）の純粋生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、１．６３（ｓ，９Ｈ）。
【０１４５】
ステップＣ
【０１４６】
【化２９】
2007501795.tif 000025
【０１４７】
エチルアルコール（１６０ｍＬ）および水酸化アンモニウム水（４０ｍＬ）の混液にステップＢのニトリル（４．３９ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（２７ｇ）の溶液を、パール（Ｐａｒｒ）シェーカ中５０ｐｓｉ圧で４時間水素化した。この触媒をろ過して除き、溶媒をロータリエバポレータで留去した。得られた粗製物（４．０１ｇ）を、さらに精製することなく用いた。
【０１４８】
中間体２
【０１４９】
【化３０】
2007501795.tif 000026
【０１５０】
方法Ａ：
ステップＡ
【０１５１】
【化３１】
2007501795.tif 000027
【０１５２】
酢酸エチル（２００ｍＬ）中の（１Ｓ）−（＋）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オン（１０．３ｇ、９４．４ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）の混合物を、室温で水素化した。２４時間後、反応混合物をろ過して蒸発させると、１０．４ｇ（１００％）の生成物が残り、これを２５０ｍＬのメタノールおよびＨＣｌ（１２Ｍ、６ｍＬ）に溶解した。生じた混合物を、混合が完了するまで（７２時間）室温で混合した。メタノールの蒸発に次いで高度真空乾燥後、標題化合物を灰白色固体（１６．０ｇ、９６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．０１（ｍ，１Ｈ）、２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．１６〜１．７３（ｍ，６Ｈ）。
【０１５３】
ステップＢ
【０１５４】
【化３２】
2007501795.tif 000028
【０１５５】
乾燥ジクロロメタン（２００ｍＬ）中、ステップＡ（１０．２ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）の中間体の懸濁液に、ベンゾフェノンイミン（１０．２ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）を室温で加え、生じた混合物を２４時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を蒸発させると黄色油が残り、これをエーテル（１００ｍＬ）で粉砕してろ過し、蒸発させた。この操作を２回繰り返し、生成物には、不純物の塩化アンモニウムが存在しないことを確認した。生じた油を完全に減圧乾燥して、標題化合物（１８．０３ｇ、＞１００％）を得、さらなる精製を必要としなかった。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５〜７．１８（ｍ，１０Ｈ）、３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．２６〜１．７１（ｍ，６Ｈ）。
【０１５６】
ステップＣ
【０１５７】
【化３３】
2007501795.tif 000029
【０１５８】
リチウムジイソプロピルアミド（リチウムジイソプロピルアミン（７．７ｇ、７６ｍｍｏｌ）から調製）およびｎ−ブチルリチウム（３０．４ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ、７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）溶液に、−７８℃でステップＢのエステル（１８．０ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）を加えた。生じたブルガンディ色溶液を、２０分間撹拌後、２−ヨードプロパン（１４．９ｇ、８８ｍｍｏｌ）によりクエンチした。この反応混合物を、３時間かけて０℃に徐々に温め、この温度を、さらに３時間維持した。反応液を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥し（無水硫酸マグネシウム）、濃縮して油を得た。粗製シフ塩基（２０．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）の溶液に、ＨＣｌ（５．０ｍＬ、１２Ｍ）を加えた。生じた反応混合物を、室温で３時間撹拌させた。全ての揮発物留去後、塩酸塩をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム液（２５０ｍＬ）およびジ炭酸ジ−ｔ−ブチル（２６．０ｇ、１．４当量）を加えた。生じた混合物を、室温で一晩激しく撹拌した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥し（無水硫酸マグネシウム）、濃縮して油を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル１９：１）による精製により、所望の生成物（４．９１ｇ、３０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：４．７９（ｂｒ，１Ｈ）、４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、２．１８〜１．６０（ｍ，６Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、０．８７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、０．８６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１５９】
ステップＤ
【０１６０】
【化３４】
2007501795.tif 000030
【０１６１】
ステップＣ（４．９１ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）のエステルのメタノール（１００ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（３．６ｇ、８５ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を加えた。生じた混合物は、反応が完了するまで（１８時間）８０℃に加熱した。メタノールを減圧留去し、粗製物を水／酢酸エチル（２００ｍＬ、１：４）に取り、０℃に冷却した。反応混合物の酸性は、ｐＨ６に調整した。酢酸エチル層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥し（無水硫酸マグネシウム）、濃縮して油を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（溶出液：ヘキサン類／酢酸エチル１：１＋２％ＡｃＯＨ）による精製により、中間体１１（３．９ｇ、８４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．３６（ｂｒ，１Ｈ）、６．４９（ｂｒ，１Ｈ）、４．８３（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、２．３０〜１．５５（ｍ，６Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、０．９４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、０．９３３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１６２】
方法Ｂ：
ステップＡ：
【０１６３】
【化３５】
2007501795.tif 000031
【０１６４】
商品として入手できる（１Ｒ，４Ｓ）−４−アミノシクロペンタ−２−エン−１−カルボン酸を、古典的な方法によりそのメチルエステル塩酸塩に変換した。
【０１６５】
ステップＢ：
【０１６６】
【化３６】
2007501795.tif 000032
【０１６７】
アセトン（４０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中、ステップＡのアミン（６．３１ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、固体ＮａＨＣＯ３（６．６ｇ、７８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。５分後、ジ炭酸ジ−ｔ−ブチル（８．５ｇ、３９ｍｍｏｌ）のアセトン（６０ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を室温で撹拌した。３時間後、アセトンを減圧留去し、残渣を、エーテル（５００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１２０ｍＬ）とに分配した。さらにエーテル層を、ＮａＨＣＯ３水溶液（１×１００ｍＬ）、ブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、フラッシュクロマトグラフィ（１５％酢酸エチル／ヘキサン類）による精製により、生成物（７．２５ｇ、８５％）を得た。
【０１６８】
ステップＣ：
【０１６９】
【化３７】
2007501795.tif 000033
【０１７０】
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１０．４ｇ、６２．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、ステップＢの中間体（６．７１ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を−７８℃で１０分かけて加えた。生じた溶液を、−７８℃で３０分間撹拌してから、ヨウ化イソプロピル（３．３ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応液を−２５℃まで温めて、この温度を一晩維持した。次いで、この反応液を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水層をジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）でさらに抽出した。次に有機層を合わせて、ブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（５〜１０％酢酸エチル／ヘキサン類）により精製して、生成物（５．６６ｇ、７２％）を透明油（シス／トランス＝４．３／１）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｃｉｓ異性体：δ５．７９（ｓ，２Ｈ）、４．７５（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、２．２８〜２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．０（ｄｄ，Ｊ＝１５，４Ｈｚ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、０．８５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．８１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１７１】
ステップＤ：
【０１７２】
【化３８】
2007501795.tif 000034
【０１７３】
ステップＣの生成物（１．６ｇ、５．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）、メタノール（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ一水和物（４００ｍｇ）を加え、反応が完了したことをＴＬＣが示すまで、反応液を一晩加熱還流した。有機溶媒を減圧留去し、水層をエーテル（１×）で洗浄してから、ｐＨが４に到達するまで濃ＨＣｌでゆっくりと酸性にした。生じた懸濁液ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。有機層を合わせて無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して泡状黄色固体の２つのシス／トランス異性体混合物（１．５ｇ）として生成物を得た。この固体を、加熱しながら酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解し、ヘキサン類（５０ｍＬ）で希釈して透明溶液を得た。この溶液を、１時間かけてゆっくりと室温に冷却してから、フリーザー中、−２５℃で一晩維持した。幾らかの所望のシス異性体と共にトランス異性体が結晶化した（全部で５００ｍｇ）。母液を集め、濃縮して標題化合物（１ｇ、６６％、シス異性体のみ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｃｉｓ異性体：δ５．８０（ｍ，２Ｈ）、４．８０（ｍ，１Ｈ）、２．４０〜２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．１５〜２．０（ｍ，１Ｈ）、１．５（ｍ，９Ｈ）、１．０〜０．８（ｍ，３Ｈ）。
【０１７４】
ステップＥ：
【０１７５】
【化３９】
2007501795.tif 000035
【０１７６】
ステップＤの生成物（１ｇ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加え、生じた混合物を、５０ｌｂ圧のＨ２で一晩パール装置上で振盪させた。混合物をセライトを通してろ過し、減圧濃縮して標題化合物（１ｇ、９９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．３６（ｂｒ，１Ｈ）、６．４９（ｂｒ，１Ｈ）、４．８３（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、２．３０〜１．５５（ｍ，６Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、０．９４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、０．９３３（ｄ，ｒ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１７７】
中間体３
【０１７８】
【化４０】
2007501795.tif 000036
【０１７９】
中間体１を、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９１年、１１３、２０７９〜２０８９頁に記載された方法に従って調製した。
【０１８０】
中間体４
【０１８１】
【化４１】
2007501795.tif 000037
【０１８２】
ステップＡ
【０１８３】
【化４２】
2007501795.tif 000038
【０１８４】
５，６−ジヒドロ−４−メトキシ−２Ｈ−ピラン（１０．０ｇ、８７．５ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）混合液に０℃で、３−クロロペルオキシ−安息香酸（３０．２ｇ、１７５ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液を添加ロートにより滴下して加えた。生じた溶液を、５時間撹拌しながら室温に温めた。メタノールを減圧留去して白色固体を得た。この物質を５００ｍＬのジクロロメタンに溶解し、０℃に冷却した。この混合物に、激しく撹拌しながら、過剰の固体水酸化カルシウム（５０〜６０ｇ）を少量ずつ加えた。さらに３０分撹拌後、該混合物を、セライトのプラグを通してろ過し、ろ液を減圧蒸発させて１１．６２ｇ（８２％）の所望の生成物を透明油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．８８〜３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．７３〜３．６８（ｍ，２Ｈ）、３．５４〜３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．２８（ｓ，３Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）、２．００〜１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．８２〜１．７７（ｍ，１Ｈ）。
【０１８５】
ステップＢ
【０１８６】
【化４３】
2007501795.tif 000039
【０１８７】
ステップＡの生成物である中間体３（９．４０ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液に、窒素下、ＮａＨ（２．３２ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）を徐々に加え、生じたスラリを０℃で１時間撹拌した。次にヨードメタン（７．２２ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）を、このスラリにシリンジを通して加え、生じた混合物を、室温に温めながら一晩撹拌した。反応液を、飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍＬ）でクエンチしてから、分液ロートを用いて有機層を除去した。水層をエーテル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、全ての有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧蒸発させた。１０〜６０％エーテル／ヘキサン類のステップ毎の勾配溶出液を用いてフラッシュクロマトグラフィにより精製を達成して、８．４６ｇ（８３％）の所望の生成物を透明油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝３．５，７．１，１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１．４，１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．４６（ｓ，３Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、３．２２〜３．２０（ｍ，１Ｈ）、１．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝４．７，１１．８，１６．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．７５（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１．７，１４．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１８８】
ステップＣ
【０１８９】
【化４４】
2007501795.tif 000040
【０１９０】
ステップＢの生成物である中間体３（３．０ｇ、１７．０４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／水（６０ｍＬ／１０ｍＬ）溶液を、濃塩酸（６ｍＬ）で処理し、生じた溶液を室温で１時間撹拌した。該混合物を、減圧濃縮してテトラヒドロフランを除いてから、水層をエーテル（６×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧蒸発させて中間体２４（１．７５ｇ、７９％）を透明油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，１１．４，１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５〜４．０９（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．９５，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝５．５，８．５，１３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１１．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．５０（ｓ，３Ｈ）、２．６１（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝５．０，８．９Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１９１】
中間体５
【０１９２】
【化４５】
2007501795.tif 000041
【０１９３】
ステップＡ
【０１９４】
【化４６】
2007501795.tif 000042
【０１９５】
５４ｇ（０．２９ｍｏｌｅ）の酢酸エチル（２−アミノチアゾール−４−イル）および５０ｇ（０．２７６ｍｏｌｅ）のベンゾフェノンイミンのニート混合物を、１９０℃で５時間撹拌してから、室温に冷却して、１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。全混合物を、シリカゲルカラム上に移し、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。標題化合物を、淡黄色固体（７０ｇ、６９％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２６（ｔ，３Ｈ）、３．７４（ｓ，２Ｈ）、４．１５（ｑ，２Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、７７．２５〜７．８６（ｍ，１０  Ｈ）；質量スペクトル（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ  ３５１（Ｍ＋１）。
【０１９６】
ステップＢ
【０１９７】
【化４７】
2007501795.tif 000043
【０１９８】
５００ｍＬのＤＭＥ中、３５ｇ（０．１０Ｍｏｌｅ）のシッフ塩基エステル（上記ステップＡ）であるシス−１，３−ジクロロ−２−ブテン（１３ｍＬ、０．１１Ｍｏｌｅ）の混合物に、室温で、固体ＮａＨ（６０％油、１０．０ｇ、０．２５Ｍｏｌｅ）を複数回で加えた。生じた混合物を２日間撹拌し、２０００ｍＬの氷水に注ぎ、１５００ｍＬのエーテルで抽出した。エーテル層を水（３×５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。ＦＣ（シリカゲル、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、標題化合物を油（２４ｇ、５９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２０（ｔ，３Ｈ）、２．８７（ｄ，２Ｈ）、３．１９（ｄ，２Ｈ）、４．１４（ｑ，２Ｈ）、５．２９（ｓ，２Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、７．２６〜７．８１（ｍ，１０Ｈ）。質量スペクトル（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ  ４０３（Ｍ＋１）。
【０１９９】
ステップＣ
【０２００】
【化４８】
2007501795.tif 000044
【０２０１】
２４．０ｇ（０．０５９Ｍｏｌ）のシクロペンテンシッフ塩基（上記ステップＢ）を、１００ｍＬの４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンに溶解した。１時間後、１．８ｍＬの水を加えた。混合物を３時間撹拌し、蒸発乾固した。残渣を１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、１５ｍＬのＤＩＥＡを加えた。全混合物をシリカゲルカラム上に堆積させ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出してベンゾフェノンを除去し、次いで４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して標題化合物を淡黄色固体（１２．０ｇ、８５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１９（ｔ，３Ｈ）、２．７９（ｄ，１２Ｈ）、３．１５（ｄ，２Ｈ）、４．１３（ｑ，２Ｈ）、５．６６（ｓ，２Ｈ）、５．８２（幅広，２Ｈ）、６．１９（ｓ，１Ｈ）。
【０２０２】
ステップＤ
【０２０３】
【化４９】
2007501795.tif 000045
【０２０４】
２５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中、１２ｇ（０．０５Ｍｏｌ）のアミノチアゾール（上記ステップＣ）、２８ｇ（０．１３Ｍｏｌ）のジ炭酸ジ−ｔ−ブチルおよび０．６ｇのＤＭＡＰの混合物を、一晩撹拌し、蒸発させた。標題化合物（２１．０ｇ、９６％）を、シリカゲルＦＣ精製（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）後、黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１８（ｔ，３Ｈ）、１．４９（ｄ，１８Ｈ）、２．８８（ｄ，２Ｈ）、３．１８（ｄ，２Ｈ）、４．１３（ｑ，２Ｈ）、５．６５（ｓ，２Ｈ）、６．８３（ｓ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ  ４３９（Ｍ＋１）。
【０２０５】
ステップＥ
【０２０６】
【化５０】
2007501795.tif 000046
【０２０７】
１３．１ｇ（０．０３Ｍｏｌ）のエステル（上記ステップＤ）の５０ｍＬの無水エーテル溶液に、−７８℃でＢＨ３．ＤＭＳのＴＨＦ溶液（１４ｍＬ、０．０２４ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。冷浴を外し、混合物を室温で３時間撹拌し、２５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、２５ｇの酢酸ナトリウムおよび５５ｇのＰＣＣを加えた。この混合物を一晩撹拌した。全混合物をシリカゲルカラム上に入れ、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンに次いで３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。２種の成分が得られた。速く溶出された異性体（黄色油、６．０ｇ）が、標題化合物として同定された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２１（ｔ，３Ｈ）、１．５０（ｓ，１８Ｈ）、２．３３（ｔ，２Ｈ）、２．４２〜２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．７８〜３．１０（ｄｄ，２Ｈ）、４．１８（ｑ，３Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ  ４５５（Ｍ＋１）。
【０２０８】
ステップＦ
【０２０９】
【化５１】
2007501795.tif 000047
【０２１０】
シクロペンテン（上記ステップＥ）合成においてＦＣからの遅く溶出された成分は、標題化合物（ガム状物質、１．８０ｇ）であることが証明された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１１（ｔ，３Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、２．２７（３，２Ｈ）、２．３８〜２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．６４〜３．００（ｄｄ，２Ｈ）、４．１１（ｑ，２Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ  ３５５（Ｍ＋１）。
【０２１１】
中間体６
【０２１２】
【化５２】
2007501795.tif 000048
【０２１３】
ステップＡ
【０２１４】
【化５３】
2007501795.tif 000049
【０２１５】
５−トリフルオロメチル−２−ピリジノール（２１．３７ｇ、１３１ｍｍｏｌ）、および酢酸ナトリウム（１１．２３ｇ、１０７ｍｍｏｌ）の氷酢酸溶液に、臭素（６．９４ｍｌ、１３５ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を８０℃で２時間撹拌した。冷却反応液を蒸発させ、残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３（５００ｍｌ）の添加により塩基性にし、酢酸エチル（３×３００ｍｌ）で抽出し；酢酸エチル層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧蒸発させて生成物（３０．２１ｇ、９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ＝８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２９Ｈｚ）、８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２９Ｈｚ）。
【０２１６】
ステップＢ
【０２１７】
【化５４】
2007501795.tif 000050
【０２１８】
窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（５．５ｇの油中６０％分散液、１３７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５００ｍｌ）懸濁液に、ステップＡの生成物（３０ｇ、１２４ｍｍｏｌ）を少量ずつの様式で添加した。水素発生が止んだら、混合物を−７８℃に冷却し、この温度が−６５℃超に上昇しないような速度でｔ−ブチルリチウム（１６１ｍｌのペンタン中１．７Ｍ溶液、２７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５分間撹拌してから、−５０℃以下の温度を維持しながらＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ、３８８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温に温め、酢酸エチル（５００ｍｌ）と２Ｎ  ＨＣｌ（５００ｍｌ）との間で分配し；有機層を分離し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧蒸発させた。残渣を、ヘキサン類中１０％Ｅｔ２Ｏの混液と粉砕し、固体をろ過により採取し、風乾して生成物（１８．９ｇ、８０％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ＝８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ）、８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ）、１０．０３（１Ｈ，ｓ）。
【０２１９】
ステップＣ
【０２２０】
【化５５】
2007501795.tif 000051
【０２２１】
ギ酸（２２５ｍｌ）中、ステップＢの生成物（１８．９ｇ、９９ｍｍｏｌ），ギ酸ナトリウム（７．４ｇ、１０９ｍｍｏｌ）、および塩酸ヒドロキシルアミン（７．５６ｇ、１０９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌してから、２０時間加熱還流した。冷却反応混合物を、室温で７２時間放置してから、水（７５０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル層を合わせて、水（２×５００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２５０ｍｌ）、飽和ＮａＣｌ（１５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧蒸発させて、生成物（７ｇ、３７％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ＝８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６１Ｈｚ）、８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ）。
【０２２２】
ステップＤ
【０２２３】
【化５６】
2007501795.tif 000052
【０２２４】
オキシ塩化リン（３．８２ｍｌ、４１ｍｍｏｌ）に、キノリン（２．５ｍｌ、２１ｍｍｏｌ）、次いでステップＣの生成物を加え、生じた混合物を１２０℃で２時間加熱した。この混合物を１００℃に冷却し、水（２０ｍｌ）を注意して加えた。混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍｌ）の添加により塩基性にし、酢酸エチル（３×１５０ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル層を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧蒸発させた。残渣を、ヘキサン類中３０％酢酸エチルにより溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して生成物（５．７ｇ、７５％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ＝８．２７（１Ｈ，ｓ）、８．８８（１Ｈ，ｓ）。
【０２２５】
ステップＥ
【０２２６】
【化５７】
2007501795.tif 000053
【０２２７】
エチルアルコール（４０ｍｌ）および水酸化アンモニウム（５ｍｌ）の混合物中、ステップＤの生成物（１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネーニッケル（３００ｍｇ）を加え、生じた混合物を４０ｐｓｉで７時間水素化した。触媒をろ過により除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣を、０．５％ＮＨ４ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２中２％ＣＨ３ＯＨ溶出液のＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ４０）により精製して生成物（２５０ｍｇ、３０％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ＝４．００（２Ｈ，ｓ）、７．９５（１Ｈ，ｓ）、８．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２６Ｈｚ）。
【実施例】
【０２２８】
（実施例１）
【０２２９】
【化５８】
2007501795.tif 000054
【０２３０】
ステップＡ
【０２３１】
【化５９】
2007501795.tif 000055
【０２３２】
中間体２（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のメチレンクロリド（２５ｍＬ）溶液に、中間体６（３５８、２．０３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０６ｍＬ、６．０８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（２７６ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（５８３ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を一晩撹拌した。混合物をメチレンクロリドで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗製物をＭＰＬＣ（０〜６０％酢酸エチル／ヘキサン類）を通して精製した。４Ｎ塩酸を加え、溶液を減圧濃縮して所望の生成物（６６０ｍｇ、９０％）を得た。
【０２３３】
ステップＢ
【０２３４】
【化６０】
2007501795.tif 000056
【０２３５】
ステップＡの生成物（１６８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のメチレンクロリド（２０ｍＬ）溶液に、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。モレキュラーシーブス（２５ｍｇ）を添加後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．０６ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。混合物をメチレンクロリドで抽出し、重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗製物を、調製プレート（１０／８９／１メタノール／メチレンクロリド／水酸化アンモニウム）上で精製し、４Ｎ塩酸を加え、溶液を減圧濃縮して実施例１（５０ｍｇ、３０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：分子量計算値４１３．２３、実測値４１４．５。
【０２３６】
（実施例２）
【０２３７】
【化６１】
2007501795.tif 000057
【０２３８】
ステップＡ
【０２３９】
【化６２】
2007501795.tif 000058
【０２４０】
中間体２（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のメチレンクロリド（２５ｍＬ）溶液に、中間体６（３５８、２．０３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０６ｍＬ、６．０８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（２７６ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（５８３ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を一晩撹拌した。混合物をメチレンクロリドで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗製物をＭＰＬＣ（０〜６０％酢酸エチル／ヘキサン類）を通して精製した。４Ｎ塩酸を加え、溶液を減圧濃縮して所望の生成物（６６０ｍｇ、９０％）を得た。
【０２４１】
ステップＢ
【０２４２】
【化６３】
2007501795.tif 000059
【０２４３】
ステップＡの生成物（５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のメチレンクロリド（１５ｍＬ）溶液に、中間体４（１２８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０３μＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を加えた。モレキュラーシーブス（１５ｍｇ）を添加後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８２７ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。混合物をメチレンクロリドで抽出し、重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗製物を、調製プレート（１０／８９／１、メタノール／メチレンクロリド／水酸化アンモニウム）上で精製し、４Ｎ塩酸を加え、溶液を減圧濃縮して実施例２（４０ｍｇ、２８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：分子量計算値４４３．２４、実測値４４４．５。
【０２４４】
（実施例３）
【０２４５】
【化６４】
2007501795.tif 000060
【０２４６】
ステップＡ
【０２４７】
【化６５】
2007501795.tif 000061
【０２４８】
中間体２（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のメチレンクロリド（２５ｍＬ）溶液に、中間体６（３５８、２．０３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０６ｍＬ、６．０８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（２７６ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（５８３ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を一晩撹拌した。混合物をメチレンクロリドで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗製物をＭＰＬＣ（０〜６０％酢酸エチル／ヘキサン類）を通して精製した。４Ｎ塩酸を加え、溶液を減圧濃縮して所望の生成物（６６０ｍｇ、９０％）を得た。
【０２４９】
ステップＢ
【０２５０】
【化６６】
2007501795.tif 000062
【０２５１】
中間体３の生成物（１７ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）の無水メチレンクロリド（１５ｍＬ）溶液に、ステップＡの生成物（５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６５μＬ、０．３７５ｍｍｏｌ）を加えた。モレキュラーシーブス（１０ｍｇ）を添加後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１８５ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。混合物をメチレンクロリドで抽出し、重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗製物を、調製プレート（８／９１．２／．８、メタノール／メチレンクロリド／水酸化アンモニウム）で精製し、ＯＤキラルカラム（９７／３、ヘキサン／酢酸エチル）で操作して全ての異性体を分離した。４Ｎ塩酸を加え、異性体を減圧濃縮して所望の生成物（７０ｍｇ、７９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：分子量計算値４２７．２４、実測値４２８．５。
【０２５２】
（実施例４）
【０２５３】
【化６７】
2007501795.tif 000063
【０２５４】
ステップＡ
【０２５５】
【化６８】
2007501795.tif 000064
【０２５６】
中間体５（２．２０ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、ヘプタメチレンイミン（６１０μＬ、４．８３ｍｍｏｌ）、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．３０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。次にメタノール（５ｍＬ）と水（１ｍＬ）を加えて透明溶液を得た。次いでＬｉＯＨ（１．００ｇ）を加えた。室温でさらに１６時間撹拌後、反応液を、ＡｃＯＨ（３ｍＬ）の添加により酸性にした。この混合物の１／４を逆相ＨＰＬＣで精製して、３００ｍｇの所望の酸をシス／トランス異性体の混合物（精製に用いられた粗製物を基準にして５９％収率）として得た。Ｃ２１Ｈ３４Ｎ３Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ＋］に関するＬＣ−ＭＳ：計算値４２４．２２、実測値４２４．２５。
【０２５７】
ステップＢ
【０２５８】
【化６９】
2007501795.tif 000065
【０２５９】
ステップＡの酸（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（５８ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５．０ｍｇ）およびＤＩＥＡ（７０μＬ、０．４０２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ（５６ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１０時間撹拌してから、濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して所望の生成物（６０ｍｇ、５４％）をシス／トランス異性体の混合物として得た。Ｃ２８Ｈ３９Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ＋］に関するＬＣ−ＭＳ：計算値５８２．２６、実測値５８２．３５。
【０２６０】
ステップＣ
【０２６１】
【化７０】
2007501795.tif 000066
【０２６２】
ステップＢの生成物（６０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（２．５ｍＬ）に溶解した。この透明溶液を、室温で６０分間撹拌してから、減圧濃縮乾固した。この油を、２ｍＬのジオキサン中、４Ｎ  ＨＣｌに溶解してから、減圧濃縮乾固して所望の生成物を白色固体（４０ｍｇ、７５％）として得た。Ｃ２３Ｈ３１Ｆ３Ｎ５ＯＳ［Ｍ＋Ｈ＋］に関するＬＣ−ＭＳ：計算値４８２．２１、実測値４８２．１５。
【０２６３】
ステップＤ
【０２６４】
【化７１】
2007501795.tif 000067
【０２６５】
ステップＣの生成物（１００ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、ピリジン（５００μＬ、４．１６ｍｍｏｌ）、次いでＡｃ２Ｏ（１３３μＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌してから、メタノール（０．５ｍＬ）の添加によりクエンチした。生じた混合物を分取ＴＬＣプレート（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／０．１％ＮＨ４ＯＨ）で精製して所望のシス異性体（７０ｍｇ、６４％収率）およびトランス異性体（２５ｍｇ、２３％収率）を得た。Ｃ２５Ｈ３３Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ＋］に関するＬＣ−ＭＳ：計算値５２４．２２、実測値５２４．１５。
【０２６６】
（実施例５〜９）
【０２６７】
実施例５〜９は、Ｒ１およびＲ２での異なる置換基を用いて実施例４に記載された方法に従って合成された。
【０２６８】
【化７２】
2007501795.tif 000068
2007501795.tif 000069
【０２６９】
（実施例１０）
【０２７０】
【化７３】
2007501795.tif 000070
【０２７１】
ステップＡ
【０２７２】
【化７４】
2007501795.tif 000071
【０２７３】
アミン中間体１（１５０ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）、酸中間体２（１６４ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンジトリアゾール（８３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および１−［３−ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（１７４ｍｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）の８ｍＬのジクロロメタン溶液に、室温で一晩撹拌した。反応液を、水でクエンチし、生成物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。溶出液として酢酸エチル／ヘキサン（３：７）の混液を用いて残渣（２９９．６ｍｇ）を分取ＴＬＣにより精製した。これにより１６６．５ｍｇ（５５％）の純粋な物質を得た。Ｃ２５Ｈ３８Ｆ３Ｎ３Ｏ４＋Ｈ＋−ＢＯＣ］に関する計算値３４６．１７、実測値３４６．１５。
【０２７４】
ステップＢ
【０２７５】
【化７５】
2007501795.tif 000072
【０２７６】
この合成を先のステップで記載されたｔ−ブチルエーテル（１６６．５ｍｇ、０．３３２１ｍｍｏｌ）の８ｍＬジクロロメタン溶液を、２ｍＬのトリフルオロ酢酸で処理し、生じた反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧留去して、トリフルオロ酢酸との塩の形態で１５７．８ｍｇ（１００％）の純粋な生成物を得た。Ｃ１６Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ２＋Ｈ＋］に関する計算値３４６．１７、実測値３４６．１０。
【０２７７】
ステップＣ
【０２７８】
【化７６】
2007501795.tif 000073
【０２７９】
ジクロロメタン（８ｍＬ）中、先のステップのアミン（１５７ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロピラン−４−オン（９９．７ｍｇ、０．９９６ｍｍｏｌ）、破砕４Ａモレキュラーシーブス（４８０ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（５８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１０ｍｇ、０．９９６ｍｍｏｌ）の混合物を一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム液で洗浄した。有機層を蒸発乾固し、残渣（６７ｍｇ）を、さらに分取ＨＰＬＣにより精製して１１．２ｍｇの所望の生成物を得た。Ｃ２１Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ３＋Ｈ＋］に関する計算値４３０．２２、実測値４３０．１５。
【０２８０】
（実施例１１）
【０２８１】
【化７７】
2007501795.tif 000074
【０２８２】
ステップＡ
方法Ａ
【０２８３】
【化７８】
2007501795.tif 000075
【０２８４】
３−オキソ−シクロペンタンカルボン酸（Ｓｔｅｔｔｅｒ，Ｈ．、Ｋｕｈｌｍａｎｎ，Ｈ．Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９７９年、７、９４４〜９頁）（５．７２ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液を、Ｎ，Ｎ’−ジ−イソ−プロピル−Ｏ−ｔ−ブチル−イソ−尿素（２１．２ｍＬ、８９．３ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿したＮ，Ｎ’−ジ−イソ−プロピル尿素をろ過して除き、ろ液を減圧濃縮し、残渣を蒸留（沸点：１８ｍｍＨｇで１２５〜１２９℃）により精製して４．７４４６ｇ（５８％）の純粋生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．０２（ｐ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．０５〜２．５０（ｍ，６Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２１７．００、１７３．４７、８０．９９、４１．８８、４１．１４、２７．９４、２６．５７。
【０２８５】
方法Ｂ
２Ｌ丸底ＲＢＦに、無水硫酸マグネシウム（１１３ｇ、９４０ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（９４０ｍＬ）を充填した。撹拌しながら、この懸濁液を、濃硫酸（１２．５ｍＬ、２３５ｍｍｏｌ）、次いで１５分後、３−オキソ−シクロペンタンカルボン酸（３０．１ｇ、２３５ｍｍｏｌ）で処理した。１５分間撹拌後、ｔ−ブタノール（８７ｇ、１．２ｍｏｌ）を加えた。反応容器を、イソブチレンの保持を補助するためにストッパーで密閉し、周囲温度で７２時間撹拌した。固体を、セライトのプラグを通してろ過して除き、ろ液の容量を凡そ５００ｍＬに減少させ、飽和重炭酸ナトリウム液（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧（１８０ｍｍＨｇ）蒸留により留去した。粗製物を蒸留により精製して３９．１２ｇ（９０％）の純粋生成物を得た。
【０２８６】
ステップＢ
【０２８７】
【化７９】
2007501795.tif 000076
【０２８８】
３−オキソシクロペンタンカルボン酸ｔ−ブチル（１１．５４ｇ、６２．６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液を、ｐ−トルエンスルホン酸（４００ｍｇ）の存在下でオルトギ酸トリメチル（４１．４ｍＬ、２５１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４８時間撹拌した。暗色反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム液に注ぎ、粗製物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、粗製物を、蒸留（沸点：４ｍｍＨｇで１０４℃）により精製して１２．３２ｇ（８５％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．２１（ｓ，３Ｈ）、３．２０（ｓ，３Ｈ）、２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．１０から１．８０（ｂｍ，６Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１７４．９、１１１．２、８０．３、６７．８、４９．２、４２．５、３７．４、３３．８、２８．３、２２．０。
【０２８９】
方法Ｃ
【０２９０】
【化８０】
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【０２９１】
ジイソプロピルアミン（５．６ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液を、−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１６ｍＬ、４０ｍｍｏｌ、ヘキサン類中２．５Ｍ溶液）で処理した。先のステップのニートエステル（５．８ｇ、２５ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して加え、エノレートを−１５℃で３０分間形成させた。反応混合物の温度を、再度−７８℃に低下させ、アセトン（５．５ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）をシリンジを介して加えた。反応液を、−１５℃で一晩進行させて、この混合物を１５０ｍＬの１０％クエン酸水に注ぐことによりクエンチした。粗製物をジエチルエーテルに抽出し、抽出液を合わせて乾燥し、溶媒を減圧留去した。粗製物（８．３１ｇ）を、さらにカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル＋ヘキサン類／１：１）により精製して４．３１ｇ（６０％）の純粋生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．２１（ｓ，３Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、２．４６（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．２０（ｍ，１Ｈ）、１．９９（ｄ，Ｊ＝１３．９６Ｈｚ）、１．８５（ｍ，３Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）、１．２１（ｂｓ，６Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１７５．９、１１０．４、８１．８、７３．３、６０．６、４９．５、４９．０、３９．５、３３．６、２８．２、２７．９、２６．７、２５．６。
【０２９２】
ステップＤ
【０２９３】
【化８１】
2007501795.tif 000078
【０２９４】
先のステップのエステル−アセタール（４．３１ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液を、トリフルオロ酢酸（４．０ｍＬ）で処理し、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧蒸発させ、残渣をヘキサンと数回、共蒸留して４．１４ｇの所望の酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２．８４（ｄ，Ｊ＝１８．３１Ｈｚ）、２．２６（ｄ，Ｊ＝１８．７６Ｈｚ）、２．４８から２．２８（ｍ，４Ｈ）、１．４１（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，３Ｈ）。
【０２９５】
ステップＥ
【０２９６】
【化８２】
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【０２９７】
アミン中間体１（１５０ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）、先のステップに記載された酸調製物（１１３ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンジトリアゾール（８３ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）および１−［３−ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（１７４ｍｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）の８ｍＬジクロロメタン溶液を、室温で一晩撹拌した。反応液を水でクエンチし、生成物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣（３０６．７ｍｇ）を、溶出液として酢酸エチル／ヘキサン（４：１）の混液を用いる分取ＴＬＣにより精製した。これにより、２１０ｍｇ（８３％）の純粋物質を得た。Ｃ２０Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ４＋Ｈ＋−ｔＢｕ］に関する計算値３６１．１７、実測値３６１．１５。
【０２９８】
ステップＦ
【０２９９】
【化８３】
2007501795.tif 000080
【０３００】
先のステップのケトン（２１０ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）、４−アミノ−テトラヒドロピラン（１３８ｍｇ、１．００９ｍｍｏｌ）、破砕４Ａモレキュラーシーブス（８３０ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１７６μＬ、１．００８ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３２０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を一晩撹拌した。中間体のボレートは、飽和重炭酸ナトリウムと４０℃で加熱することにより分解した。粗製物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣（２０６ｍｇ）を、酢酸エチル＋エタノール＋水酸化アンモニウム（９０：８：２）の混液を用いて分取ＴＬＣによりさらに精製して７６．１ｍｇの所望の生成物を得た。Ｃ２５Ｈ３８Ｆ３Ｎ３Ｏ４＋Ｈ＋］に関する計算値５０２．２８、実測値５０２．３０。２つのそれぞれのシス−エナンチオマーは、分取キラルＨＰＬＣ（ヘキサン−エタノール／９８：２の混液で溶出させるＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ、９．０ｍＬ／分の流速、室温、それぞれＴｒ１＝１８．５６分および２０．７０分）を用いて個々のエナンチオマーに分離できた。
【０３０１】
（実施例１２）
【０３０２】
【化８４】
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【０３０３】
鏡像異性的に純粋なｔ−ブチルエーテル、実施例１１に記載された調製物（２５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液を、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理し、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去して純粋な所望の生成物（１９ｍｇ、８６％）を得た。Ｃ２１Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ４＋Ｈ＋］に関する計算値４４６．２２、実測値４４６．２０。
【国際調査報告】
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