(57)【要約】喘息の処置のための、式（Ｉ）のＣＣＲ３アンタゴニストまたはその薬学的に受容可能な塩の使用、ならびに式（ＩＩ）の新規化合物、それらを含む薬学的組成物、および喘息の処置におけるそれらの使用が開示され、ここで、Ｒ、Ｒａ、Ｘ、Ｘａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ１４、Ｒ１４ａ、Ｒ１６およびｎは、明細書中で定義されるとおりである。本発明は、喘息の処置のための選択的ＣＣＲ３アンタゴニストとしての、ピペリジン誘導体の使用に関する。本発明はまた、選択的ＣＣＲ３アンタゴニストとして有用な新規化合物の類、その新規化合物を含む薬学的組成物、およびその新規化合物を用いる処置方法に関する。ＣＣＲ３アンタゴニスト活性を有するさらなる新規化合物もまた、特許請求される。2007520556.tif 000203
2007520556.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式ＩＩ
【化１】
2007520556.tif 000188
によって表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで、
ｎは、０または１であり；
Ｘａは、−Ｃ（Ｒ１３）２−、−Ｃ（Ｏ）−または
【化２】
2007520556.tif 000189
であり；
Ｒａは、Ｒ６ａ−フェニル、Ｒ６ａ−ピリジル、Ｒ６ａ−チオフェニルまたはＲ６ａ−ナフチルであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキルであり；
Ｒ２ａは、
【化３】
2007520556.tif 000190
であり；
ｘは０〜２であり、ｙは０〜２であり、ただし、ｘとｙとの和は１〜４であり；
Ｒ６ａは、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、−ＣＮ、ＣＦ３ＳＯ２−、−ＮＨＣＯＣＦ３、ＣＨ３ＳＯ２−、５員環へテロアリールおよび
【化４】
2007520556.tif 000191
（Ｚは、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ３）−である）からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ１３およびＲ１６は、水素およびアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１４は、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｑ−Ｏ−アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｑ−ＮＲ２０Ｒ２４、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｑ−Ｎ３、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｑ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｑ−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｑ−ＣＯＯＲ２０、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｑ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２４、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｑ−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｒ２３、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｑ−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２４、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｑ−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３または−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｑ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３であり；
Ｒ１４ａは、水素またはアルキルであるか；
あるいはＲ１４およびＲ１４ａは一緒に、＝Ｏまたは＝ＮＯＲ２０を形成するか；
あるいはＲ１４およびＲ１４ａは、それらが結合する環炭素と一緒に、３〜６個の炭素原子のスピロシクロ環を形成し；
ｑは、０、１、２または３であり；
Ｒ１５およびＲ１５ａは、各々、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＣＯＯＲ２５、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）０〜２ＣＦ３、−ＮＲ２０Ｒ２４、フェニルおよびヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択される１または２つの置換基であるか；あるいは隣接する環炭素原子上の２つのＲ１５または２つのＲ１５ａ置換基は、それらが結合する炭素と一緒になって、５〜６員の縮合シクロアルキル環を形成し；
Ｒ２０およびＲ２１は、Ｈおよびアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ２３は、アルキルまたはフェニルであり；そして
Ｒ２４は、Ｈ、アルキルまたはＲ１２−フェニルであり；ただし、Ｒ１４が−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｑ−ＮＲ２０Ｒ２４でありかつＲ２４がＨである場合、Ｒ２０はアルキルである、
化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、ｎが１であり、Ｒ１が水素であり、Ｒ１６が水素であり、ＲａがＲ６ａ−フェニルであり、Ｒ６ａが１または２つのハロゲン置換基であり、そしてＸａが−Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１３）−である、化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ１４がアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキルであり、Ｒ１４ａが水素である、化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ２ａが、
【化５】
2007520556.tif 000192
であり、ｘとｙとの和が１または２である、化合物。
【請求項５】
請求項４に記載の化合物であって、Ｒ２ａが、
【化６】
2007520556.tif 000193
からなる群より選択され、Ｒ１５およびＲ１５ａが、水素、ハロゲン、メチル、メトキシおよびＣＦ３からなる群より独立して選択される単一の置換基である、化合物。
【請求項６】
請求項１に記載のＣＣＲ３アンタゴニストの有効量を、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含む、薬学的組成物。
【請求項７】
喘息の処置のための医薬の調製のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項８】
喘息の処置のための医薬の調製のための、式Ｉ
【化７】
2007520556.tif 000194
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、ここで、
ｎは、０または１であり；
Ｘは、
【化８】
2007520556.tif 000195
であり；
Ｒは、Ｒ６−フェニル、Ｒ６−ピリジル、Ｒ６−チオフェニルまたはＲ６−ナフチルであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキルであり；
Ｒ２は、Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９−置換６員環ヘテロアリール；Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９−置換６員環ヘテロアリールＮ−オキシド；Ｒ１０，Ｒ１１−置換５員環ヘテロアリール；Ｒ１２−ナフチル；フルオレニル；ジフェニルメチル、
【化９】
2007520556.tif 000196
であり；
ｘは０〜２であり、ｙは０〜２であり、ただし、ｘとｙとの和は、１〜４であり；
Ｒ３は、Ｒ６−フェニル、Ｒ６−ヘテロアリールまたはＲ６−ナフチルであり；
Ｒ４は、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロプロピルメチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−アルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキルまたは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）２であり；
Ｒ５およびＲ１１は、水素およびアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、−ＣＮ、ＣＨ３ＳＯ２−、ＣＦ３ＳＯ２−、Ｒ１６−フェニル、Ｒ１６−ベンジル、ＣＨ３Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）−、ＣＨ３Ｃ（＝ＮＯＣＨ２ＣＨ３）−、
【化１０】
2007520556.tif 000197
−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＣＯＮＨ−アルキル、−ＮＨＣＯ−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、５員環ヘテロアリールおよび
【化１１】
2007520556.tif 000198
（Ｚは、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ３）−である）からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ７およびＲ８は、アルキル、ハロゲン、−ＮＲ２０Ｒ２１、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ−アシルおよび−ＯＣＦ３からなる群より独立して選択され；
Ｒ９は、Ｒ７、水素、フェニル、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨＯ、−ＣＨ＝ＮＯＲ２０、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピリミジニル、ピラジニル、−Ｎ（Ｒ２０）ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＨＣＯＮＨ（クロロアルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ−シクロアルキルアルキル、−ＮＨＣＯ−アルキル、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−Ｎ（ＳＯ２ＣＦ３）２、−ＮＨＣＯ２−アルキル、シクロアルキル、−ＳＲ２３、−ＳＯＲ２３、−ＳＯ２Ｒ２３、−ＳＯ２ＮＨ−アルキル、−ＯＳＯ２−アルキル、−ＯＳＯ２ＣＦ３、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＮＲ２０Ｒ２１、−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３）２、−ＯＣＯＮＨ−アルキル、−ＣＯ２Ｒ２０，−Ｓｉ（ＣＨ３）３または−Ｂ（ＯＣ（ＣＨ３）２）２であり；
Ｒ１０は、アルキル、−ＮＨ２またはＲ１２−フェニルであり；
Ｒ１２は、水素、アルキル、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ２０、−ＣＮ、アルコキシおよびハロゲンからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ１３およびＲ１６は、水素およびアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１４は、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｑ−Ｏ−アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｑ−ＮＲ２０Ｒ２４、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｑ−Ｎ３、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｑ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｑ−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｑ−ＣＯＯＲ２０、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｑ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２４、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｑ−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｒ２３、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｑ−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２４、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｑ−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３または−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｑ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３であり；
Ｒ１４ａは、水素またはアルキルであるか；
あるいはＲ１４およびＲ１４ａは一緒に、＝Ｏまたは＝ＮＯＲ２０を形成するか；
あるいはＲ１４およびＲ１４ａは、それらが結合する炭素と一緒に、３〜６個の炭素原子のスピロシクロ環を形成し；
ｑは、０、１、２または３であり；
Ｒ１５およびＲ１５ａは、各々、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＣＯＯＲ２５、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）０〜２ＣＦ３、−ＮＲ２０Ｒ２４、フェニルおよびヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択される１または２つの置換基であるか；あるいは隣接する環炭素原子上の２つのＲ１５または２つのＲ１５ａ置換基は、それらが結合する炭素と一緒になって、５〜６員の縮合シクロアルキル環を形成し；
Ｒ１７およびＲ１８は、水素およびアルキルからなる群より独立して選択されるか、あるいはＲ１７およびＲ１８は一緒に、Ｃ２〜Ｃ５アルキレン基であり、それらが結合する炭素とともに３〜６個の炭素原子のシクロアルキル環を形成し；
Ｒ１９はＲ６−フェニル、Ｒ６−ヘテロアリール、Ｒ６−ナフチル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアルコキシアルキルであり；
Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、Ｈおよびアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ２３は、アルキルまたはフェニルであり；そして
Ｒ２４は、Ｈ、アルキルまたはＲ１２−フェニルである、使用。
【請求項９】
請求項８に記載の使用であって、ｎは１であり；Ｒ１は水素であり；Ｒ１６は水素であり；ＲはＲ６−フェニルであり、Ｒ６は、１または２つのハロゲン置換基であり；Ｘは、−Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１３）−であり；Ｒ１４は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキルであり；Ｒ１４ａは水素であり；Ｒ２は、
【化１２】
2007520556.tif 000199
からなる群より選択され、Ｒ１５およびＲ１５ａは、水素、ハロゲン、メチル、メトキシおよびＣＦ３からなる群より独立して選択される単一の置換基である、使用。
【請求項１０】
以下：
【化１３】
2007520556.tif 000200
【化１４】
2007520556.tif 000201
【化１５】
2007520556.tif 000202
からなる群より選択される、化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、喘息の処置のための選択的ＣＣＲ３アンタゴニストとしての、ピペリジン誘導体の使用に関する。本発明はまた、選択的ＣＣＲ３アンタゴニストとして有用な新規化合物の類（ｇｅｎｕｓ）、その新規化合物を含む薬学的組成物、およびその新規化合物を用いる処置方法に関する。ＣＣＲ３アンタゴニスト活性を有するさらなる新規化合物もまた、特許請求される。
【背景技術】
【０００２】
ＣＣＲ３アンタゴニストとして有用なピペリジン誘導体は、特許文献１に開示される。アルツハイマー病のような認知障害の処置に有用なピペリジン誘導体ムスカリン性アンタゴニストは、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５および特許文献６に開示される。ＨＩＶ、および関節リウマチのような炎症性疾患の処置に有用なピペリジン誘導体ＣＣＲ５アンタゴニストは、特許文献７に開示される。
【特許文献１】国際公開第０１／７７１０１号パンフレット
【特許文献２】米国特許第５，８８３，０９６号明細書
【特許文献３】米国特許第６，０３７，３５２号明細書
【特許文献４】米国特許第５，８８９，００６号明細書
【特許文献５】米国特許第５，９５２，３４９号明細書
【特許文献６】米国特許第５，９７７，１３８号明細書
【特許文献７】米国特許第６，３８７，９３０号明細書
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
（発明の要旨）
本発明は、喘息の処置に関し、この処置は、そのような処置を必要とする哺乳動物に、式Ｉ：
【０００４】
【化１６】
2007520556.tif 000003
によって表されるＣＣＲ３アンタゴニストまたはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含し、ここで、
ｎは、０または１であり；
Ｘは、
【０００５】
【化１７】
2007520556.tif 000004
であり；
Ｒは、Ｒ６−フェニル、Ｒ６−ピリジル、Ｒ６−チオフェニルまたはＲ６−ナフチルであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキルであり；
Ｒ２は、Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９−置換６員環ヘテロアリール；Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９−置換６員環ヘテロアリールＮ−オキシド；Ｒ１０，Ｒ１１−置換５員環ヘテロアリール；Ｒ１２−ナフチル；フルオレニル；ジフェニルメチル、
【０００６】
【化１８】
2007520556.tif 000005
であり；
ｘは０〜２であり、ｙは０〜２であり、ただし、ｘとｙとの和は、１〜４であり；
Ｒ３は、Ｒ６−フェニル、Ｒ６−ヘテロアリールまたはＲ６−ナフチルであり；
Ｒ４は、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロプロピルメチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−アルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキルまたは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）２であり；
Ｒ５およびＲ１１は、水素およびアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、−ＣＮ、ＣＨ３ＳＯ２−、ＣＦ３ＳＯ２−、Ｒ１６−フェニル、Ｒ１６−ベンジル、ＣＨ３Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）−、ＣＨ３Ｃ（＝ＮＯＣＨ２ＣＨ３）−、
【０００７】
【化１９】
2007520556.tif 000006
−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＣＯＮＨ−アルキル、−ＮＨＣＯ−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、５員環ヘテロアリールおよび
【０００８】
【化２０】
2007520556.tif 000007
（Ｚは、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ３）−である）からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ７およびＲ８は、アルキル、ハロゲン、−ＮＲ２０Ｒ２１、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ−アシルおよび−ＯＣＦ３からなる群より独立して選択され；
Ｒ９は、Ｒ７、水素、フェニル、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨＯ、−ＣＨ＝ＮＯＲ２０、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピリミジニル、ピラジニル、−Ｎ（Ｒ２０）ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＨＣＯＮＨ（クロロアルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ−シクロアルキルアルキル、−ＮＨＣＯ−アルキル、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−Ｎ（ＳＯ２ＣＦ３）２、−ＮＨＣＯ２−アルキル、シクロアルキル、−ＳＲ２３、−ＳＯＲ２３、−ＳＯ２Ｒ２３、−ＳＯ２ＮＨ−アルキル、−ＯＳＯ２−アルキル、−ＯＳＯ２ＣＦ３、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＮＲ２０Ｒ２１、−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３）２、−ＯＣＯＮＨ−アルキル、−ＣＯ２Ｒ２０，−Ｓｉ（ＣＨ３）３または−Ｂ（ＯＣ（ＣＨ３）２）２であり；
Ｒ１０は、アルキル、−ＮＨ２またはＲ１２−フェニルであり；
Ｒ１２は、水素、アルキル、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ２０、−ＣＮ、アルコキシおよびハロゲンからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ１３およびＲ１６は、水素およびアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１４は、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｑ−Ｏ−アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｑ−ＮＲ２０Ｒ２４、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｑ−Ｎ３、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｑ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｑ−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｑ−ＣＯＯＲ２０、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｑ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２４、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｑ−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｒ２３、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｑ−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２４、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｑ−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３または−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｑ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３であり；
Ｒ１４ａは、水素またはアルキルであるか；
あるいはＲ１４およびＲ１４ａは一緒に、＝Ｏまたは＝ＮＯＲ２０を形成するか；
あるいはＲ１４およびＲ１４ａは、それらが結合する環炭素と一緒に３〜６個の炭素原子のスピロシクロ環を形成し；
ｑは、０、１、２または３であり；
Ｒ１５およびＲ１５ａは、各々、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＣＯＯＲ２５、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）０〜２ＣＦ３、−ＮＲ２０Ｒ２４、フェニルおよびヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択される１または２つの置換基であるか；あるいは隣接する環炭素原子上の２つのＲ１５または２つのＲ１５ａ置換基は、それらが結合する炭素と一緒になって、５〜６員の縮合シクロアルキル環を形成し；
Ｒ１７およびＲ１８は、水素およびアルキルからなる群より独立して選択されるか、あるいはＲ１７およびＲ１８は一緒に、Ｃ２〜Ｃ５アルキレン基であり、それらが結合する炭素とともに３〜６個の炭素原子のシクロアルキル環を形成し；
Ｒ１９はＲ６−フェニル、Ｒ６−ヘテロアリール、Ｒ６−ナフチル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアルコキシアルキルであり；
Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、Ｈおよびアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ２３は、アルキルまたはフェニルであり；そして
Ｒ２４は、Ｈ、アルキルまたはＲ１２−フェニルである。
【０００９】
また、構造式ＩＩ
【００１０】
【化２１】
2007520556.tif 000008
によって表される新規なＣＣＲ３アンタゴニスト化合物またはその薬学的に受容可能な塩が特許請求され、ここで、
ｎは、０または１であり；
Ｘａは、−Ｃ（Ｒ１３）２−、−Ｃ（Ｏ）−または
【００１１】
【化２２】
2007520556.tif 000009
であり；
Ｒａは、Ｒ６ａ−フェニル、Ｒ６ａ−ピリジル、Ｒ６ａ−チオフェニルまたはＲ６ａ−ナフチルであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキルであり；
Ｒ２ａは、
【００１２】
【化２３】
2007520556.tif 000010
であり、
ｘは０〜２であり、ｙは０〜２であり、ただし、ｘとｙとの和は１〜４であり；
Ｒ６ａは、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、−ＣＮ、ＣＦ３ＳＯ２−、−ＮＨＣＯＣＦ３、ＣＨ３ＳＯ２−、５員環へテロアリールおよび
【００１３】
【化２４】
2007520556.tif 000011
（Ｚは、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ３）−である）からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ１３およびＲ１６は、水素およびアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１４は、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｑ−Ｏ−アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｑ−ＮＲ２０Ｒ２４、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｑ−Ｎ３、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｑ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｑ−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｑ−ＣＯＯＲ２０、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｑ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２４、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｑ−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｒ２３、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｑ−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２４、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｑ−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３または−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｑ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３であり；
Ｒ１４ａは、水素またはアルキルであるか；
あるいはＲ１４およびＲ１４ａは一緒に、＝Ｏまたは＝ＮＯＲ２０を形成するか；
あるいはＲ１４およびＲ１４ａは、それらが結合する環炭素と一緒に３〜６個の炭素原子のスピロシクロ環を形成し；
ｑは、０、１、２または３であり；
Ｒ１５およびＲ１５ａは、各々、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＣＯＯＲ２５、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）０〜２ＣＦ３、−ＮＲ２０Ｒ２４、フェニルおよびヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択される１または２つの置換基であるか；あるいは隣接する環炭素原子上の２つのＲ１５または２つのＲ１５ａ置換基は、それらが結合する炭素と一緒になって、５〜６員の縮合シクロアルキル環を形成し；
Ｒ２０およびＲ２１は、Ｈおよびアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ２３は、アルキルまたはフェニルであり；そして
Ｒ２４は、Ｈ、アルキルまたはＲ１２−フェニルであり；ただし、Ｒ１４が−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｑ−ＮＲ２０Ｒ２４でありかつＲ２４がＨである場合、Ｒ２０はアルキルである。
【００１４】
本発明の別の局面は、喘息を処置する方法であり、この方法は、そのような処置を必要とする哺乳動物に式ＩＩの化合物の有効量を投与する工程を包含する。
【００１５】
本発明の別の局面は、喘息の処置のための薬学的組成物であり、この薬学的組成物は、式ＩＩのＣＣＲ３アンタゴニストの有効量を、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含む。
【００１６】
また、式Ｉの類の以下の新規化合物が、特許請求される：
【００１７】
【化２５】
2007520556.tif 000012
。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
（発明の詳細な説明）
ｎが１である式Ｉの化合物が好ましい。好ましくは、ＲはＲ６−フェニルであり、特にＲ６は、１または２つ、好ましくは２つのハロゲン置換基である。好ましいハロゲン置換基はクロロである。また、Ｒ１６が水素である式Ｉの化合物も好ましい。また、Ｘが−Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１３）−であり、特にＲ１３が水素である式Ｉの化合物も好ましい。式Ｉの化合物について、Ｒ１は、好ましくは水素である。Ｒ１４は、好ましくはアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキルであり、Ｒ１４ａは、好ましくは水素である。
【００１９】
式Ｉの化合物において、Ｒ２は、好ましくはＲ７，Ｒ８，Ｒ９−置換６員環ヘテロアリール、Ｒ１２−ナフチル、
【００２０】
【化２６】
2007520556.tif 000013
であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１７およびＲ１８は、上で定義されるとおりであり、ｘとｙとの和は１または２、より好ましくは１である（すなわち、Ｒ２は、必要に応じて置換されたキノリルである）。Ｒ１５およびＲ１５ａは、水素、ハロゲン、メチル、メトキシおよびＣＦ３からなる群より独立して選択される単一の置換基である。
【００２１】
ｎが１である式ＩＩの化合物が好ましい。ＲａがＲ６ａ−フェニルであり、特にＲ６ａが、１または２つ、好ましくは２つのハロゲン置換基である式ＩＩの化合物が好ましい。好ましいハロゲン置換基はクロロである。
【００２２】
また、Ｒ１６が水素である式ＩＩの化合物が好ましい。また、Ｘａが−Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１３）−であり、特に各Ｒ１３が水素である式ＩＩの化合物が好ましい。式ＩＩの化合物について、Ｒ１は、好ましくは水素である。
【００２３】
式ＩＩの別の実施形態において、Ｒ１４は、好ましくは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキルであり、Ｒ１４ａは水素である。
【００２４】
式ＩＩの化合物において、Ｒ２ａは、好ましくは、
【００２５】
【化２７】
2007520556.tif 000014
であり、ここで、ｘとｙとの和は１または２であり、より好ましくは１である（すなわち、Ｒ２ａは、必要に応じて置換されたキノリルである）。より好ましいＲ２ａ置換基は、以下：
【００２６】
【化２８】
2007520556.tif 000015
からなる群より選択され、
Ｒ１５およびＲ１５ａは、好ましくはその両方が水素である単一の置換基であるか、またはＲ１５およびＲ１５ａは、水素、ハロゲン、メチル、メトキシおよびＣＦ３からなる群より独立して選択される単一の置換基である。
【００２７】
式Ｉおよび式ＩＩの両方の化合物について、Ｒ１４は、好ましくは、Ｒ−ＸまたはＲａ−Ｘａに関して「シス」型であり、つまり、式Ｉおよび式ＩＩの化合物は、好ましくは、以下の部分構造に示されるとおりである
【００２８】
【化２９】
2007520556.tif 000016
（ここで、Ｒ１４およびＲ１は、水素として例示されている）。
【００２９】
本明細書中で用いられる場合、以下の用語は、他に示されない限り、以下に規定されるように用いられる。
【００３０】
「アルキル」とは、直鎖でも分枝していてもよく、その鎖中に約１〜約２０個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、その鎖中に約１〜約１２個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、その鎖中に約１〜約６個の炭素原子を含む。分枝とは、１以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が、直鎖のアルキル鎖に結合していることを意味する。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニルおよびデシルが挙げられる。
【００３１】
「アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、直鎖でも分枝していてもよく、その鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、その鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を有する；より好ましくはその鎖中に約２〜約６個の炭素原子を有する。分枝とは、１以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が、直鎖のアルケニル鎖に結合していることを意味する。適切なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。
【００３２】
「アルキレン」とは、上で定義されるアルキル基からの水素原子の除去によって得られる二官能性基を意味する。アルキレンの非限定的な例としては、メチレン、エチレンおよびプロピレンが挙げられる。
【００３３】
「シクロアルキル」とは、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族単環式環系または非芳香族多環式環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５〜約７個の環原子を含む。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリン、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
【００３４】
「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表す。
【００３５】
「ハロアルキル」とは、上で定義されるようなアルキルであり、そのアルキルにおける１以上の水素原子が上で定義されるハロ基で置換されているものを意味する。クロロアルキルおよびフルオロアルキルとは、それぞれ、クロロ基またはフルオロ基のいずれかで置換されたアルキル基を指し、例えば、フルオロアルキルは、１〜５個のフルオロ原子で置換された直鎖もしくは分枝のアルキル鎖を表し、このフルオロ原子は、同じ炭素原子または異なる炭素原子に結合し得、例えば、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＦ３である。
【００３６】
「ヒドロキシアルキル」とは、ＨＯ−アルキル−基を意味し、アルキルは前に定義されたとおりである。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチルおよび１−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【００３７】
「アルコキシ］とは、アルキル−Ｏ−基を意味し、アルキルは前に定義されたとおりである。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびヘプトキシが挙げられる。親部分に対する結合は、エーテル酸素を介する。
【００３８】
アシルとは、式  アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、アラルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキルアルキル−Ｃ（Ｏ）−、およびヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−を有するカルボン酸のラジカルを意味し、ここで、アルキルおよびヘテロアリールは、本明細書で定義されるとおりであり；アリールは、Ｒ１２−フェニルまたはＲ１２−ナフチルであり；そしてアラルキルはアリールアルキルであり、アリールは上で定義されるとおりである。
【００３９】
「ヘテロシクロアルキル」とは、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む非芳香族飽和単環式環系または非芳香族飽和多環式環系を意味し、その環系における１以上の原子は、炭素以外の元素（例えば、単独または結合した窒素、酸素または硫黄）である。その環系には隣接する酸素原子および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクリルの語幹（ｒｏｏｔ  ｎａｍｅ）の前の接頭語アザ、オキサまたはチアとは、それぞれ、少なくとも窒素原子、酸素原子または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化され得る。適切な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
【００４０】
ヘテロアリールは、Ｏ、ＳまたはＮから独立して選択される１または２つのヘテロ原子を有する５もしくは６個の原子の環式芳香族基、または１１〜１２個の二環式基を表し、このヘテロ原子は、炭素環式環構造を妨害し、芳香族特性を提供するのに十分な数の非局在化π電子を有し、ただし、その環は隣接する酸素原子および／または硫黄原子を含まない。６員環ヘテロアリール環について、炭素原子は、Ｒ７基、Ｒ８基またはＲ９基で置換され得る。窒素原子は、Ｎ−オキシドを形成し得る。すべての位置異性体が企図され、例えば、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルである。代表的な６員環ヘテロアリール基は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびそれらのＮ−オキシドである。５員環ヘテロアリール環について、炭素原子は、Ｒ１０基またはＲ１１基で置換され得る。代表的な５員環ヘテロアリール環は、フリル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびイソキサゾリルである。１つのヘテロ原子を有する５員環は、２位または３位を介して結合され得る；２つのヘテロ原子を有する５員環は、好ましくは４位を介して結合される。ニ環式基は、代表的には、上で命名されるヘテロアリール基に由来するベンゾ縮合環系であり、例えば、キノリル、フタラジニル、キナゾリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルおよびインドリルである。
【００４１】
本明細書中で用いられる場合、用語「組成物」は、特定の量の特定の成分を含む生成物、ならびに直接的もしくは間接的に特定の量の特定の成分の組み合わせから生じるあらゆる生成物を包含することが意図される。
【００４２】
結合としての波線
【００４３】
【化２９Ａ】
2007520556.tif 000017
は、一般的に、可能性のある異性体（例えば、（Ｒ）−立体化学および（Ｓ）−立体化学を含む）の混合物またはそのいずれかの異性体を示す。例えば、
【００４４】
【化３０】
2007520556.tif 000018
は、
【００４５】
【化３１】
2007520556.tif 000019
の両方を含むことを意味する。例えば、以下：
【００４６】
【化３２】
2007520556.tif 000020
のように、環系の中に描かれた線は、示された線（結合）が任意の置換可能な環炭素原子に結合され得ることを示す。置換された環（例えば、フェニル）に言及される場合、その置換は、フェニル環上の任意の利用可能な位置であり得る。
【００４７】
当該分野において周知なように、特定の原子から描かれた結合であって、その結合の終端に部分が描かれていない結合は、他に示されない限り、その原子に対する結合を介して結合するメチル基を示す。例えば：
【００４８】
【化３３】
2007520556.tif 000021
は、
【００４９】
【化３３Ａ】
2007520556.tif 000022
を表す。
【００５０】
また、本明細書中の文章、スキーム、実施例、構造式および任意の表において原子価に満たない任意の炭素またはヘテロ原子は、その原子価を満たすために水素原子を有すると考えられることに注意すべきである。
【００５１】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書で企図される。用語「プロドラッグ」は、本明細書中で使用される場合、被験体への投与の際に代謝プロセスまたは化学的プロセスによって化学的変換を受けて式Ｉの化合物またはその塩および／もしくは溶媒和物を得る、薬物前駆物質である化合物を示す。プロドラッグの議論は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＶｏｌｕｍｅ  １４、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ（これらの両方が、その参考として本明細書に援用される）に提供される。
【００５２】
「溶媒和物」とは、本発明の化合物と１以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、イオン結合および共有結合（水素結合を含む）の程度の変化に関与する。特定の事例において、溶媒和物は、例えば、１以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に取り込まれる場合に単離可能である。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００５３】
「有効量」または「治療有効量」は、ＣＣＲ３レセプターを阻害し、それゆえ適切な患者において所望の治療効果を生じるのに有効な本発明の化合物または組成物の量を記載することが意味される。
【００５４】
Ｒ２がＲ７，Ｒ８，Ｒ９−フェニル；Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９−置換６員環ヘテロアリール；またはＲ７，Ｒ８，Ｒ９−置換６員環ヘテロアリールＮ−オキシドである場合、Ｒ７置換基およびＲ８置換基は、好ましくは、その環を分子の残りの部分に連結する炭素に隣接する炭素環メンバーに結合され、Ｒ９置換基は、例えば、以下の構造で示されるように、残りの非置換炭素環メンバーのいずれかに結合され得る：
【００５５】
【化３４】
2007520556.tif 000023
。
【００５６】
Ｒ２が５員環ヘテロアリール基である場合、Ｒ１０置換基およびＲ１１置換基は、好ましくは、環を分子の残りの部分に連結する炭素に隣接する炭素環メンバーに結合され、Ｒ１１は、好ましくはアルキルである；しかし、ヘテロ原子が環を残りの部分に連結する炭素に結合される（すなわち、２−ピロリルにおけるような）場合、Ｒ１０は、好ましくは、環を分子の残りの部分に連結する炭素に隣接する炭素環メンバーに結合される。
【００５７】
Ｒ２またはＲ２ａが以下の式
【００５８】
【化３５】
2007520556.tif 000024
である場合、好ましいものとして上に開示されるキノリル基に加えて、代表的な環としては、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、シノリニル、プテリジニル、ピリドピリダジン、またはピリドピリジンが挙げられる。縮合環を形成する２つのＲ１５置換基または２つのＲ１５ａ置換基は、以下の構造：
【００５９】
【化３６】
2007520556.tif 000025
によって示される。
【００６０】
本発明の特定のＣＣＲ３アンタゴニスト化合物は、様々な異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオ異性体およびアトロプ異性体）の形態で存在し得る。本発明は、純粋な形態および混合物（ラセミ混合物を含む）の両方のすべての異性体を企図する。
【００６１】
特定の化合物は、天然で酸性であり、例えば、カルボキシル基またはフェノール性ヒドロキシル基を有する化合物である。これらの化合物は、薬学的に受容可能な塩を形成し得る。そのような塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、金塩および銀塩が挙げられ得る。また、薬学的に受容可能なアミン（例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなど）と形成される塩が企図される。
【００６２】
特定の塩基性化合物もまた、薬学的に受容可能な塩（例えば、酸付加塩）を形成し得る。例えば、ピリド−窒素原子は、強酸と塩を形成し得るが、塩基性の置換基（例えば、アミノ基）を有する化合物はまた、より弱い酸と塩を形成し得る。塩形成に適切な酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸および他の鉱酸ならびに当業者に周知のカルボン酸である。塩は、遊離の塩基形態を、従来の様式で塩を形成するのに十分な量の望ましい酸と接触させることによって調製される。遊離の塩基形態は、その塩を適切な希釈塩基性水溶液（例えば、希釈ＮａＯＨ水溶液、炭酸カリウム水溶液、アンモニア水および炭酸水素ナトリウム水溶液）で処理することによって再生され得る。遊離の塩基形態は、それぞれの塩形態と、特定の物理的特性（例えば、極性溶媒における溶解度）においていくぶん異なるが、その酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的のために、他の点ではそれらのそれぞれの遊離の塩基形態と等価である。
【００６３】
そのようなすべての酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内にある薬学的に受容可能な塩であることが意図され、すべての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形態と等価であると考えられる。
【００６４】
式Ｉおよび式ＩＩの化合物の多形相、ならびに式ＩおよびＩＩの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグの多形相が、本発明に包含されるべきことが意図される。
【００６５】
本発明の化合物は、当該分野で公知の手順、特に、米国特許第６，３８７，９３０号（これは参考として本明細書に援用される）に記載される方法、ならびに米国特許第５，８８３，０９６号、同第６，０３７，３５２号、同第５，８８９，００６号、同第５，９５２，３４９号および同第５，９７７，１３８号（これらもまた参考として本明細書に援用される）に記載される方法によって作製され得る。
【００６６】
本発明において有用な化合物は、以下の調製実施例によって例示され、これらの調製実施例は、本開示の範囲を限定すると解釈されるべきではない。本発明の範囲内にある代替的なメカニズム的経路および類似の構造は、当業者に明らかであり得る。
【００６７】
以下の溶媒および試薬は、実施例において、これらの略語によって参照され得る：テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；エタノール（ＥｔＯＨ）；メタノール（ＭｅＯＨ）；酢酸（ＨＯＡｃまたはＡｃＯＨ）；酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）；トリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ）；１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）；ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）；トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）；ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）；ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル（ＢＯＣ）；９−ボラシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）；１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）；ジメチル−スルホキシド（ＤＭＳＯ）；ｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴＳＡ）；４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）；Ｎ，Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Ｄｉｐｅａ）；およびｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（ＴＢＤＰＳ−Ｃｌ）。ＲＴは、室温である。
【００６８】
鏡像異性体は、溶離液として、１０％  イソプロパノール−ヘキサン（０．５％ジエチルアミンを含む）から３０％  イソプロパノール−ヘキサン（０．５％ジエチルアミンを含む）を用いて、Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＡＤカラムで分離される。
【００６９】
以下の実施例において、「工程」番号は特定の手順を指し、その手順が使用されるたびに、同じ工程番号が繰り返される；これは、後の実施例において工程の非連続的な番号付けになる。
【実施例】
【００７０】
（実施例１）
（全体的な手順）
【００７１】
【化３７】
2007520556.tif 000026
（工程１）
【００７２】
【化３８】
2007520556.tif 000027
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（３８．０ｇ、０．１０６ｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２５０ｍｌ）に懸濁させ、窒素下で−７８℃で冷却した。ｎ−ブチルリチウム（５０．０ｍｌ、０．１００ｍｏｌ、シクロヘキサン中で２．０Ｍ）を滴下漏斗（ａｄｄｉｔｉｏｎ  ｆｕｎｎｅｌ）を通じて滴下した。冷浴を取り外し、混合物を２３℃で４５分間攪拌した。乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解させた１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン  １（１７．５ｇ、０．０８８ｍｏｌ）を滴下漏斗から滴下した。その混合物を、２３℃で３時間攪拌し、１６時間還流し、次いで、２３℃に冷却した。その固体を濾過して除去し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、溶媒をエバポレートした。残渣をＥｔ２Ｏで３回粉砕し、固体を濾過して除去し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、溶媒をエバポレートした。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：  １：８  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、無色の油状物として１４．０ｇ（０．０７１ｍｏｌ、７９％）の生成物２を得た。ＭＳ（ＥＳによるＭ＋１）：ｍ／ｅ  １９８。
【００７３】
（工程２）
【００７４】
【化３９】
2007520556.tif 000028
二酸化セレン（２．８１ｇ、０．０２５３ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）に懸濁させ、０℃に冷却した。ｔ−ブチルヒドロペルオキシド（１３．９ｍｌ、０．１０１ｍｏｌ、水中で７０％）を添加し、混合物を０℃で３０分間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の化合物２（１０．０ｇ、０．０５０７ｍｏｌ）を添加し、その混合物を０℃で６０分間攪拌し、次いで、２３℃で１６時間攪拌した。氷片および水（１５０ｍｌ）中の１０重量％の亜硫酸水素ナトリウムを添加した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：  ２５％  ＥＯＡｃ−ヘキサン  〜  ５０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による精製によって、黄色の油状物として５．２６ｇ（０．０２４７ｍｏｌ、４９％）の生成物３を得た。ＭＳ（ＦＡＢによるＭ＋１）：ｍ／ｅ  ２１４。
【００７５】
（工程３）
【００７６】
【化４０】
2007520556.tif 000029
化合物３（５．２５ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、Ｅｔ３Ｎ（３．７４ｇ、５．１ｍＬ、３６．９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．７５ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（４．６４ｇ、３０．７７ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、２３℃で１６時間攪拌した。水（１５０ｍｌ）を添加し、層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：  １：４  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製によって、淡黄色の油状物として７．４３ｇ（２２．７ｍｍｏｌ、９２％）の生成物４を得た。ＭＳ（ＦＡＢによるＭ＋１）：ｍ／ｅ  ３２８。
【００７７】
（工程４）
【００７８】
【化４１】
2007520556.tif 000030
化合物４（７．４２ｇ、２２．６５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ溶液中の９−ＢＢＮ（０．５Ｎ、６８．０ｍｌ、３４．０ｍｍｏｌ）に溶解させ、窒素下で４時間還流し、次いで、２３℃に冷却した。１，２−ジクロロ−４−ヨードベンゼン（９．２７ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．７０ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム  ＩＩ（１．８５ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（６０ｍｌ）および水（４ｍｌ）を添加し、その混合物を９０℃の油浴中で１６時間加熱した。その反応混合物を濃縮し、０．５Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍｌ）を添加し、得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にした有機抽出物を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：  ５％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン  〜  １０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による精製によって、白色のろう様の固体として４．１３ｇ（８．７２ｍｍｏｌ、３８％）の生成物５のトランス異性体、および無色の油状物として３．８３ｇ（８．０９ｍｍｏｌ、３６％）の生成物５のシス異性体を得た。ＭＳ（ＦＡＢによるＭ＋１）：ｍ／ｅ  ４７４。
【００７９】
（工程５）
【００８０】
【化４２】
2007520556.tif 000031
化合物５（８．００ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍｌ）に溶解させ、ＴＨＦ中のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド（１．０Ｍ、２５．４ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を２３℃で１６時間攪拌し、次いで、濃縮した。水（１００ｍｌ）を添加し、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にした有機抽出物を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：  ５％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン  〜  ２０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による精製によって、無色の油状物として５．８０ｇ（１６．１ｍｍｏｌ、９５％）の生成物６を得た。ＭＳ（ＦＡＢによるＭ＋Ａ）：ｍ／ｅ  ３６０。
【００８１】
（工程６）
【００８２】
【化４３】
2007520556.tif 000032
化合物６（３．８０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（７０ｍｌ）に溶解させ、窒素下で０℃に冷却した。カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２７．４ｍｌ、１３．７ｍｍｏｌ、トルエン中で０．５Ｍ）を添加し、その混合物を０℃で３０分間攪拌した。ＣＨ３Ｉ（２．２５ｇ、０．９８ｍｌ、１５．８ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物をゆっくりと温め、２３℃で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、０．５Ｎ  ＮａＯＨ（７０ｍｌ）を添加し、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：  ５％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン  〜  １０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による精製によって、無色の油状物として３．２０ｇ（８．５５ｍｍｏｌ、８１％）の生成物７Ａを得た。ＭＳ（ＦＡＢによるＭ＋１）：ｍ／ｅ  ３７４。
【００８３】
（工程７）
【００８４】
【化４４】
2007520556.tif 000033
化合物７Ａ（５．９０ｇ、０．０１５８ｍｏｌ）を１：１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）に溶解させ、０℃に冷却し、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（３１．５ｍｌ、０．１２６ｍｏｌ）を添加した。その混合物を２３℃で１６時間攪拌し、濃縮した。ＭｅＯＨ（２００ｍｌ）を添加し、その混合物をジエチルアミノメチルポリスチレン樹脂で塩基性にした。得られた混合物を濾過し、その樹脂をＭｅＯＨで洗浄し、溶媒を減圧下で除去して黄褐色の発泡体として４．３０ｇ（０．０１５８ｍｏｌ、１００％）の生成物９Ａを得た。ＭＳ（ＦＡＢによるＭ＋１）：ｍ／ｅ  ２７４。
【００８５】
（工程８）
【００８６】
【化４５】
2007520556.tif 000034
化合物９（４．７０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍｌ）に溶解させ、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（５．１０ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）、３Åシーブ（３ｇ）、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（７．３０ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１．０２ｇ、０．９４ｍｌ、１７．１ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を２３℃で１６時間攪拌した。０．５Ｎ  ＮａＯＨ（２００ｍｌ）を添加し、その混合物を濾過し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジンを除去するために、この粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）およびＥｔ３Ｎ（３．４７ｇ、４．８ｍｌ、３４．３ｍｍｏｌ）に溶解させ、ＤＭＡＰ（１．０５ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（１．３５ｇ、１．２ｍｌ、１７．１ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を２３℃で１６時間攪拌した。水（１５０ｍｌ）を添加し、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：  ＥｔＯＡｃ、次いで、５％  ＭｅＯＨ（ＮＨ３−ＣＨ２Ｃｌ２を含む））による精製によって、褐色の油状物として５．２０ｇ（１１．４ｍｍｏｌ、６６％）の生成物１０を得た。ＭＳ（ＦＡＢによるＭ＋１）：ｍ／ｅ  ４５７。
【００８７】
（工程７ａ）
【００８８】
【化４６】
2007520556.tif 000035
工程７について上で使用したものと同じ手順を使用して、化合物１０から化合物１１を調製した。ＭＳ（ＦＡＢによるＭ＋１）：ｍ／ｅ  ３５７。
【００８９】
（工程９）
【００９０】
【化４７】
2007520556.tif 000036
化合物１１（０．１５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、１：１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＤＭＦ（８ｍｌ）中で、３−キノリンカルボン酸（０．１１ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０８５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．１６ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびＤｉｐｅａ（０．１１ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）と一緒にし、その混合物を１６時間還流し、次いで、２３℃に冷却した。０．５Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍｌ）を添加し、その混合物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：  ３％  ＭｅＯＨ（ＮＨ３−ＣＨ２Ｃｌ２を含む））による精製によって、黄色の発泡体として０．１３ｇ（０．２５ｍｍｏｌ、６２％）の実施例１Ａの生成物を得た。ＭＳ（ＦＡＢによるＭ＋１）：ｍ／ｅ  ５１２。
【００９１】
以下の化合物を、同様の手順に従って調製した：
【００９２】
【化４８】
2007520556.tif 000037
【００９３】
【化４９】
2007520556.tif 000038
【００９４】
【化５０】
2007520556.tif 000039
【００９５】
【化５１】
2007520556.tif 000040
（実施例２）
（全体的な手順）
【００９６】
【化５２】
2007520556.tif 000041
（工程１０）
【００９７】
【化５３】
2007520556.tif 000042
化合物１３（２５．０ｇ、０．１２９ｍｏｌ）、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（３３．８ｇ、０．１５５ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２６．１ｇ、３６．０ｍｌ、０．２５８ｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２４０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（６０ｍｌ）中で一緒にし、２３℃で１６時間攪拌し、濃縮した。１．０Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍｌ）を添加し、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：  ５％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン  〜  １０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による精製によって、無色の油状物として３３．２ｇ（０．１２９ｍｏｌ、１００％）の生成物１４を得た。ＭＳ（ＦＡＢによるＭ＋１）：ｍ／ｅ  ２５８。
【００９８】
（工程１１）
【００９９】
【化５４】
2007520556.tif 000043
化合物１４（１０．０ｇ、０．０３８９ｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（３．６９ｇ、０．０９７３ｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１５０ｍｌ）に溶解させ、窒素下で還流した。ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）をシリンジポンプを通じて１時間あたり８．４ｍｌの速度で滴下した。ＭｅＯＨ添加が完了した後、反応混合物を３時間還流し、次いで、２３℃に冷却し、濃縮した。水（１５０ｍｌ）を添加し、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：  ５％  ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２  〜  １０％  ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、無色の油状物として８．２７ｇ（０．０３５８ｍｏｌ、９２％）の生成物１５を得た。ＭＳ（ＥＳによるＭ＋１）：ｍ／ｅ  ２３２。
【０１００】
（工程３）
【０１０１】
【化５５】
2007520556.tif 000044
実施例１、工程３と同じ手順を使用して、化合物１６を調製した。ＭＳ（ＥＳによるＭ＋１）：ｍ／ｅ  ３４６。
【０１０２】
（工程１２）
【０１０３】
【化５６】
2007520556.tif 000045
塩化オキサリル（５．７１ｇ、０．０４５０ｍｏｌ）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１２５ｍｌ）に溶解させ、窒素下で−７８℃に冷却した。乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）に溶解させたＤＭＳＯ（７．０３ｇ、６．４ｍｌ、０．０９００ｍｏｌ）を滴下漏斗から滴下した。その混合物を−７８℃で１５分間攪拌し、次いで、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）に溶解させた化合物１６（１２．４０ｇ、０．０３６０ｍｏｌ）を滴下漏斗から滴下した。その混合物を−７８℃で６０分間攪拌し、次いで、Ｅｔ３Ｎ（１０．９２ｇ、１５．０ｍｌ、０．１０８ｍｏｌ）を添加し、その混合物を再度−７８℃で２０分間攪拌し、次いで、０℃で３０分間攪拌した。水（２００ｍｌ）を添加し、層を分離し、水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：  １：４  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製によって、淡黄色の油状物として１１．９０ｇ（０．０３４７ｍｏｌ、９７％）の生成物１７を得た。ＭＳ（ＦＡＢによるＭ＋１）：ｍ／ｅ  ３４４。
【０１０４】
（工程１）
【０１０５】
【化５７】
2007520556.tif 000046
実施例１、工程１についての手順と同じ手順を使用して、化合物１８を調製した。ＭＳ（ＥＳによるＭ＋１）：ｍ／ｅ  ３４２。
【０１０６】
（工程４）
【０１０７】
【化５８】
2007520556.tif 000047
実施例１、工程４についての手順と同じ手順を使用して、化合物１９を調製した。ＭＳ（ＥＳによるＭ＋１）：ｍ／ｅ  ４８８。
【０１０８】
（工程５）
【０１０９】
【化５９】
2007520556.tif 000048
実施例１、工程５についての手順と同じ手順を使用して、化合物２０を調製した。ＭＳ（ＥＳによるＭ＋１）：ｍ／ｅ  ３７４。
【０１１０】
（工程１３）
【０１１１】
【化６０】
2007520556.tif 000049
化合物２０（０．８０ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２５ｍｌ）に溶解させ、０℃に冷却した。ＮａＨ（油状物中６０重量％の０．１３ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を０℃で１５分間攪拌し、次いで、２３℃で３０分間攪拌した。ＣＨ３Ｉ（０．６０ｇ、０．２７ｍｌ、４．２６ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を２３℃で１６時間攪拌し、次いで、濃縮した。水（４０ｍｌ）を添加し、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：  ２０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン  〜  ３０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による精製によって、無色の油状物として０．８２ｇ（２．１３ｍｍｏｌ、１００％）の生成物２１を得た。ＭＳ（ＦＡＢによるＭ＋１）：ｍ／ｅ  ３８８。
【０１１２】
（工程１２ａ）
【０１１３】
【化６１】
2007520556.tif 000050
工程１２についての手順と同じ手順を使用して、化合物２３を調製した。ＭＳ（ＥＳによるＭ＋１）：ｍ／ｅ  ３７２。
【０１１４】
（工程１４）
【０１１５】
【化６２】
2007520556.tif 000051
化合物２３（０．９５ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解させ、ＣＨ３ＭｇＢｒ（１．３０ｍｌ、３．８４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中で２．９５Ｍ）を添加した。その混合物を３時間還流し、次いで、０℃に冷却し、濃縮した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍｌ）を添加し、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：  １：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製によって、白色の発泡体として０．３９ｇ（１．０１ｍｍｏｌ、４０％）の生成物２４を得た。ＭＳ（ＦＡＢによるＭ＋１）：ｍ／ｅ  ３８８。
【０１１６】
（工程７）
【０１１７】
【化６３】
2007520556.tif 000052
実施例１、工程７についての手順と同じ手順を使用して、化合物２２を調製した。ＭＳ（ＥＳによるＭ＋１）：ｍ／ｅ  ２８８。
【０１１８】
同様の手順に従って、さらなる中間体を調製した：
【０１１９】
【化６４】
2007520556.tif 000053
（工程８）
【０１２０】
【化６５】
2007520556.tif 000054
実施例１、工程８についての手順と同じ手順を使用して、実施例２−Ａの化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳによるＭ＋１）：ｍ／ｅ  ５２６。
【０１２１】
（工程１５）
【０１２２】
【化６６】
2007520556.tif 000055
化合物２２（０．３６ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（６−キノリニルカルボキシル）−４−ピペリドン（０．３９ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）およびチタンイソプロポキシド（０．５１ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中で一緒にし、窒素下で２３℃で８時間攪拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（０．１１ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（５ｍｌ）を添加し、２３℃で１６時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）および１．０Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍｌ）を添加し、その混合物をセライトを通して濾過した。そのセライトをＣＨ２Ｃｌ２および水で洗浄し、その濾液層を分離し、水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：  ５％  ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２  〜  １０％  ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、白色の発泡体として０．４６ｇ（０．８９８ｍｍｏｌ、６３％）の実施例２−Ｂを得た。ＭＳ（ＦＡＢによるＭ＋１）：ｍ／ｅ  ５１２。
【０１２３】
以下の化合物を、同様の手順に従って調製した：
【０１２４】
【化６７】
2007520556.tif 000056
【０１２５】
【化６８】
2007520556.tif 000057
【０１２６】
【化６９】
2007520556.tif 000058
【０１２７】
【化７０】
2007520556.tif 000059
【０１２８】
【化７１】
2007520556.tif 000060
【０１２９】
【化７２】
2007520556.tif 000061
【０１３０】
【化７３】
2007520556.tif 000062
【０１３１】
【化７４】
2007520556.tif 000063
【０１３２】
【化７５】
2007520556.tif 000064
（実施例３）
（全体的な手順）
【０１３３】
【化７６】
2007520556.tif 000065
（工程１３）
【０１３４】
【化７７】
2007520556.tif 000066
実施例２、工程１３についての手順と同じ手順を使用して、化合物２６を調製した。ＭＳ（ＦＡＢによるＭ＋１）：ｍ／ｅ  ２８６。
【０１３５】
（工程１６）
【０１３６】
【化７８】
2007520556.tif 000067
化合物２６（２．９０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を６Ｎ  ＨＣｌ（８５ｍｌ）に懸濁させ、１６時間還流した。その生成物を濃縮し、イソプロパノールで３回共沸させて黄色の固体を得た。この固体を１：１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）に溶解させ、Ｅｔ３Ｎ（３．０８ｇ、４．３ｍｌ、３０．５ｍｍｏｌ）およびジ−ｔ−ブチルジカルボネート（３．３２ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を２３℃で１６時間攪拌し、次いで、濃縮した。０．５Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍｌ）を添加し、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：  １０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による精製によって、無色の油状物として１．９２ｇ（８．４６ｍｍｏｌ、８３％）の生成物２７Ａを得た。ＭＳ（ＥＳによるＭ＋１）：ｍ／ｅ  ２２８。
【０１３７】
（工程１７）
【０１３８】
【化７９】
2007520556.tif 000068
化合物２８（１５．０ｇ、０．０７３８ｍｏｌ）およびジ−ｔ−ブチルジカルボネート（１７．７ｇ、０．０８１２ｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（４００ｍｌ）に溶解させた。水酸化パラジウム触媒（４ｇ）を添加し、その混合物をＰａａｒ振盪機で４０ｐｓｉの水素圧下で２４時間振盪した。得られた混合物をセライトを通して濾過し、そのセライトをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮して、無色の油状物として１５．７３ｇ（０．０７３８ｍｏｌ、１００％）の生成物２７Ｂを得た。ＭＳ（ＥＳによるＭ−ｔＢＯＣ＋１）：ｍ／ｅ  １１４。
【０１３９】
（工程１）
【０１４０】
【化８０】
2007520556.tif 000069
実施例１、工程１についての手順と同じ手順を使用して、化合物２９ａおよび化合物２９ｂを調製した：
【０１４１】
【化８１】
2007520556.tif 000070
（工程４）
【０１４２】
【化８２】
2007520556.tif 000071
実施例１、工程４についての手順と同じ手順を使用して、化合物３０ａおよび化合物３０ｂを調製した。化合物３０ｂ（Ｒ１４＝Ｍｅ）のシス異性体およびトランス異性体をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：  ３％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン  〜  １０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって９０％の純度まで分離した。
【０１４３】
【化８３】
2007520556.tif 000072
（工程７）
【０１４４】
【化８４】
2007520556.tif 000073
実施例１、工程７についての手順と同じ手順を使用して、化合物３１ａおよび化合物３１ｂを調製した。
【０１４５】
【化８５】
2007520556.tif 000074
（工程８または工程１５）
【０１４６】
【化８６】
2007520556.tif 000075
実施例１、工程８、または実施例２、工程１５についての手順と同じ手順を使用して、以下の化合物を調製した：
【０１４７】
【化８７】
2007520556.tif 000076
【０１４８】
【化８８】
2007520556.tif 000077
【０１４９】
【化８９】
2007520556.tif 000078
（実施例４−Ａ）
【０１５０】
【化９０】
2007520556.tif 000079
（工程Ａ）
【０１５１】
【化９１】
2007520556.tif 000080
トルエン中の０．５Ｍ  カリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（２．６８ｍｌ、１．３４ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ２Ｏ（無水、１０ｍｌ）中のメチル（トリフェニル）ホスホニウムブロミド（０．７０ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の懸濁液に−７８℃で添加した。その混合物を−３０℃で１時間攪拌し、次いで、−４０℃に冷却し、Ｅｔ２Ｏ（無水、５ｍｌ）中のアルデヒド２３（０．５０ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。その反応混合物を−３０℃で３０分間攪拌し、次いで、アセトン（１ｍｌ）でクエンチした。Ｅｔ２Ｏ（１００ｍｌ）および水（５０ｍｌ）を添加し、有機層を分離し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：  １０％  ｖ／ｖ  アセトン／ヘキサン）による精製によって、無色の油状物として０．３７ｇ（１．００ｍｍｏｌ、７５％）の「シス」異性体生成物１００を得た。ＭＳ（ＦＡＢによるＭ＋１）：ｍ／ｅ  ３７０。
【０１５２】
（工程Ｂ）
【０１５３】
【化９２】
2007520556.tif 000081
ＴＦＡ：ＣＨ２Ｃｌ２の１：１溶液（３ｍｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）中の化合物１００（０．３７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に２３℃で添加し、１６時間攪拌した。溶媒をエバポレートし、水（１５ｍｌ）および１０％  ＮａＯＨ（３ｍｌ）を添加した。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（２×２５ｍｌ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、０．２４ｇ（０．８９ｍｍｏｌ、８９％）の生成物１０１を得た。ＭＳ（ＦＡＢによるＭ＋１）：ｍ／ｅ  ２７０。
【０１５４】
（工程Ｃ）
【０１５５】
【化９３】
2007520556.tif 000082
実施例１、工程８についての手順と同じ手順を使用して、化合物１０２を調製した。ＭＳ（ＦＡＢによるＭ＋１）：ｍ／ｅ  ５０８。
【０１５６】
（工程Ｄ）
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の化合物１０２（７０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）およびトリス（トリフェニルホスフィン）−塩化ロジウム（Ｉ）（１０ｍｇ）の溶液を、Ｐａｒｒ振盪機を用いて一晩水素化した。その反応物をセライトを通して濾過し、そのセライトをＥｔＯＨで洗浄した。その濾液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：  １０％  ｖ／ｖ  ＭｅＯＨ（ＮＨ３／ＥｔＯＡｃを含む））による精製によって、白色の発泡体として３６ｍｇ（０．０７６ｍｍｏｌ、５５％）の表題の化合物（実施例４−Ａ）を得た。ＭＳ（ＦＡＢによるＭ＋１）＝５１０。
【０１５７】
（実施例４−Ｂ）
（全体的な手順）
【０１５８】
【化９４】
2007520556.tif 000083
（工程１８）
【０１５９】
【化９４Ａ】
2007520556.tif 000084
化合物２９ｂ（７．９２ｇ、０．０３７５ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍｌ）に溶解させ、０℃に冷却した。ＮａＨＣＯ３（４．７３ｇ、０．０５６３ｍｏｌ）およびＭＣＰＢＡ（７５％純度の１２．９５ｇ、０．０５６３ｍｏｌ）を添加し、その混合物を０℃で２０分間攪拌し、次いで、２３℃で１６時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍｌ）を添加し、その混合物を０．５Ｎ  ＮａＯＨ（３００ｍｌ）および飽和亜硫酸水素ナトリウム（３００ｍｌ）で洗浄した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：  １：３  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製によって、無色の油状物として６．８３ｇ（０．０３０ｍｏｌ、８０％）の生成物３３を得た。ＭＳ（ＥＳによるＭ＋１）：ｍ／ｅ  ２２８。
【０１６０】
（工程１９）
【０１６１】
【化９５】
2007520556.tif 000085
マグネシウム（１．４６ｇ、０．０６０ｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）に懸濁させ、１−ブロモ−３，４−ジクロロベンゼン（１３．５６ｇ、０．０６０ｍｏｌ）を滴下漏斗から添加した。ヨウ素の結晶および数滴の１，２−ジブロモエタンを添加して、グリニャール反応を開始させた。乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）を添加し、その混合物を４５分間還流した。乾燥ＴＨＦ（８０ｍｌ）を添加し、−３０℃に冷却した。ヨウ化銅（５．７１ｇ、０．０３０ｍｏｌ）および硫化ジメチル（１０ｍｌ）を添加し、その混合物を−３０℃で２時間攪拌した。乾燥ＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶解させた化合物３３（６．８２ｇ、０．０３０ｍｏｌ）を、滴下漏斗を通じて添加し、その混合物を−１５℃で１６時間攪拌し、次いで、２３℃で２４時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍｌ）を添加し、その混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：  １：２  Ｅｔ２Ｏ−ヘキサン、次いで、１：１  Ｅｔ２Ｏ−ヘキサン、次いで、１：２  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製によって、黄色の発泡体として３．２９ｇ（０．００８８ｍｏｌ、２９％）の生成物３４を得た。ＭＳ（ＥＳによるＭ＋１）：ｍ／ｅ  ３７４。
【０１６２】
（工程２０）
【０１６３】
【化９６】
2007520556.tif 000086
化合物３４（２．３８ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）に溶解させ、−７８℃に冷却した。ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（１．２８ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を−７８℃で１５分間攪拌し、次いで、ゆっくりと０℃に温めた。１Ｎ  ＮａＯＨ（７５ｍｌ）を添加し、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、黄色の油状物を得た。その油状物をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）に溶解させ、ＮａＨＣＯ３（０．５３ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）およびＭＣＰＢＡ（７５％純度の１．４６ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を添加して、精製のためにアルケン副生成物をエポキシ化した。その混合物を２３℃で１６時間攪拌した。０．５Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍｌ）を添加し、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：  １０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン  〜  ２５％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による精製によって、無色の油状物として１．２０ｇ（３．１９ｍｍｏｌ、５０％）の生成物３５を得た。ＭＳ（ＥＳによるＭ−ｔＢｕ＋１）：ｍ／ｅ  ３１９。
【０１６４】
（工程７）
【０１６５】
【化９７】
2007520556.tif 000087
実施例１、工程７についての手順と同じ手順を使用して、以下の化合物を調製した。
【０１６６】
【化９８】
2007520556.tif 000088
（工程８）
【０１６７】
【化９９】
2007520556.tif 000089
実施例１、工程８についての手順と同じ手順を使用して、以下の化合物を調製した：
【０１６８】
【化１００】
2007520556.tif 000090
（実施例５−Ａ）
【０１６９】
【化１０１】
2007520556.tif 000091
（工程２１）
【０１７０】
【化１０２】
2007520556.tif 000092
ＮａＢＨ４（２．１８ｇ、５７．７ｍｍｏｌ）を、エタノール（２００ｍｌ）中の化合物２７Ｂ（６．１０ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で２０分間の期間にわたって添加した。３０分後、反応混合物を濃縮した。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）を添加し、その混合物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、無色の油状物として５．４５ｇ（２５．５ｍｍｏｌ、８８％）の化合物３８を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ  １６０（Ｍ−５６）。
【０１７１】
（工程２２）
【０１７２】
【化１０３】
2007520556.tif 000093
アゾジカルボン酸ジエチル（３．７ｇ、２１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６５ｍｌ）中の化合物３８（４．０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）および３，４−ジクロロフェノール（２．３ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。その混合物を２３℃で３日間攪拌し、次いで、５０℃で２７時間攪拌した。Ｅｔ２Ｏを添加し、その混合物を水、０．４Ｎ  ＮａＯＨ、水そして飽和ＮａＣｌで洗浄した。その有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：  １：９  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製によって、無色の油状物として２．０ｇ（５．５ｍｍｏｌ、４０％）の化合物３９を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ  ３６０。
【０１７３】
（工程２３）
【０１７４】
【化１０４】
2007520556.tif 000094
ＴＦＡ（１４ｍｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５５ｍｌ）中の化合物３９（２．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加し、２３℃で３０分間攪拌した。その混合物を濃縮し、１Ｎ  ＮａＯＨ（４０ｍｌ）を添加し、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲル分取ＴＬＣ（溶離液：  １：ＭｅＯＨ（ＮＨ３−ＣＨ２Ｃｌ２を含む））による精製によって、無色の油状物として０．４９ｇ（１．９ｍｍｏｌ、３４％）の化合物４０のシス異性体、および無色の油状物として０．２３ｇ（０．８８ｍｍｏｌ、１６％）の化合物４０のトランス異性体を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ  ２６０。
【０１７５】
（工程８）
実施例１、工程８についての手順と同じ手順を使用して、シス化合物４０から化合物４１（実施例５−Ａ）を調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ  ４９８。
【０１７６】
同様の手順を使用して、トランス化合物４０から実施例５−Ｂを調製した。
【０１７７】
【化１０５】
2007520556.tif 000095
（実施例６）
Ｒ１４が−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３である化合物についての手順
【０１７８】
【化１０６】
2007520556.tif 000096
（工程２４）
【０１７９】
【化１０７】
2007520556.tif 000097
化合物６（１．０２ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｌ）に溶解させ、０℃に冷却した。Ｅｔ３Ｎ（０．４３ｇ、０．５９ｍｌ、４．２５ｍｍｏｌ）、次いで、ＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ（０．２７ｍｌ、３．４９ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を２３℃で２時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）を添加し、その混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍｌ）で洗浄した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、メシレート（１．２２ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を得た。そのメシレートをＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解させ、アジ化ナトリウム（０．４５ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を６５℃で１２日間加熱し、次いで、２３℃に冷却した。Ｅｔ２Ｏ（７５ｍｌ）を添加し、その混合物を水（５×１０ｍｌ）で洗浄した。水層を一緒にし、Ｅｔ２Ｏで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：  １：８  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン  〜  １：５  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による精製によって、淡黄色の油状物として０．６１ｇ（１．５９ｍｍｏｌ、５６％）の生成物４２を得た。ＭＳ（ＥＳによるＭ＋１）：ｍ／ｅ  ３８５。
【０１８０】
（工程２５）
【０１８１】
【化１０８】
2007520556.tif 000098
化合物４２（０．２９ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解させ、水（０．５ｍｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．４１ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を１６時間還流し、２３℃に冷却し、濃縮した。飽和ＮａＣｌを添加し、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）に溶解させ、０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（０．２６ｍｌ、１．８７ｍｍｏｌ）およびＴＦＡＡ（０．１３ｍｌ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を２３℃で４時間攪拌し、次いで、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：  １：１０  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン  〜  １：３  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による精製によって、白色の発泡体として０．２５ｇ（０．５５ｍｍｏｌ、７３％）の生成物４３を得た。ＭＳ（ＥＳによるＭ＋１−ｔＢＯＣ）：ｍ／ｅ  ３５５。
【０１８２】
（工程２３）
【０１８３】
【化１０９】
2007520556.tif 000099
実施例５、工程２３についての手順と同じ手順を使用して、化合物４４を調製した。ＭＳ（ＥＳによるＭ＋１）：ｍ／ｅ  ３５５。
【０１８４】
（工程８）
【０１８５】
【化１１０】
2007520556.tif 000100
実施例１、工程８についての手順と同じ手順を使用して、化合物４５を調製した。ＭＳ（ＥＳによるＭ＋１）：ｍ／ｅ  ５９３。
【０１８６】
（工程２６）
【０１８７】
【化１１１】
2007520556.tif 000101
化合物４５（０．０８０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．０８０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）に懸濁させ、２３℃で３日間攪拌し、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）および水（１０ｍｌ）を添加し、水層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍｌ）で抽出した。その有機抽出物を一緒にし、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：  １：１０  ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２、次いで、１：５  ４％  ＭｅＯＨ（ＮＨ３−ＣＨ２Ｃｌ２を含む））による精製によって、白色の発泡体として０．０５２ｇ（０．１０ｍｍｏｌ、７７％）の生成物４６を得た。ＭＳ（ＥＳによるＭ＋１）：ｍ／ｅ  ４７７。
【０１８８】
（工程２７）
【０１８９】
【化１１２】
2007520556.tif 000102
化合物４６（０．０２７ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）に溶解させ、Ｅｔ３Ｎ（０．０５０ｍｌ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ（０．０１５ｍｌ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を２３℃で１６時間攪拌した。１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍｌ）を添加し、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（溶離液：  １：１０  ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、白色の発泡体として０．０１９ｇ（０．０３２ｍｍｏｌ、６０％）の化合物４７を得た。ＭＳ（ＥＳによるＭ＋１）：ｍ／ｅ  ５７５。
実施例６−Ｄを、塩化メシルの代わりに塩化アセチルを用いて、同じ手順に従って調製した。
【０１９０】
【化１１３】
2007520556.tif 000103
（実施例７）
【０１９１】
【化１１４】
2007520556.tif 000104
（工程２４）
【０１９２】
【化１１５】
2007520556.tif 000105
実施例６、工程２４についての手順と同じ手順を使用して、化合物４９を調製した。ＭＳ（ＥＳによるＭ＋１）：ｍ／ｅ  ５３７。
【０１９３】
（工程２５）
【０１９４】
【化１１６】
2007520556.tif 000106
実施例６、工程２５についての手順と同じ手順を使用するが、ＴＦＡＡを添加せずに、化合物５０を調製した。ＭＳ（ＥＳによるＭ＋１）：ｍ／ｅ  ５１１。
【０１９５】
【化１１７】
2007520556.tif 000107
化合物５０（６７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）に溶解させ、Ｅｔ３Ｎ（０．１２ｍｌ、０．８６ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸エチル（０．０４ｍｌ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を２３℃で１６時間攪拌した。１Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍｌ）を添加し、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲル分取ＴＬＣ（溶離液：  １０％  ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、白色の発泡体として４１ｍｇ（５１％）の生成物５０ａ（実施例７−Ｃ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１について）：ｍ／ｅ  ５８３。
【０１９６】
【化１１８】
2007520556.tif 000108
化合物５０（７３．４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）に溶解させ、Ｅｔ３Ｎ（０．１７ｍｌ、１．２２ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルイソシアネート（０．０８ｍｌ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を２３℃で１６時間攪拌した。１Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍｌ）を添加し、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲル分取ＴＬＣ（溶離液：  １０％  ＭｅＯＨ（ＮＨ３−ＣＨ２Ｃｌ２を含む））による精製によって、白色の発泡体として４２ｍｇ（３８％）の生成物５０ｂ（実施例７−Ｄ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１について）：ｍ／ｅ  ５５４。
【０１９７】
以下の化合物を同様の手順に従って調製した：
【０１９８】
【化１１９】
2007520556.tif 000109
実施例６、工程２７についての手順と同じ手順を使用し、塩化メシルの代わりに塩化アセチルを用いて、化合物５０ｄ（実施例７−Ｆ）を調製した。ＭＳ（Ｍ＋１について）：ｍ／ｅ  ５５３。
【０１９９】
【化１２０】
2007520556.tif 000110
実施例６、工程２７についての手順と同じ手順を使用して、化合物５０ｅ（実施例７−Ｇ）を調製した。ＭＳ（Ｍ＋１について）：ｍ／ｅ  ５８９。
【０２００】
（実施例８）
【０２０１】
【化１２１】
2007520556.tif 000111
（工程２８）
【０２０２】
【化１２２】
2007520556.tif 000112
化合物５１（０．２０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）に溶解させ、Ｅｔ３Ｎ（０．０６０ｇ、０．０８３ｍｌ、０．５９ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（０．０３７ｇ、０．０３３ｍｌ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、２３℃で１６時間攪拌し、水（２０ｍｌ）を添加し、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：  ５％  ＭｅＯＨ（ＮＨ３−ＣＨ２Ｃｌ２を含む））による精製によって、白色の発泡体として０．２０ｇ（０．３６ｍｍｏｌ、９３％）の生成物５２を得た。ＭＳ（ＦＡＢによるＭ＋１）：ｍ／ｅ  ５５４。
【０２０３】
（工程２９）
【０２０４】
【化１２３】
2007520556.tif 000113
化合物５１（０．２０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させ、Ｅｔ３Ｎ（０．１２ｇ、０．１７ｍｌ、１．１７ｍｍｏｌ）およびイソプロピルイソシアネート（０．０７５ｇ、０．０８６ｍｌ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を１６時間還流し、次いで、０．５Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍｌ）を添加し、その化合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：  ３％  ＭｅＯＨ（ＮＨ３−ＣＨ２Ｃｌ２を含む））による精製によって、白色の発泡体として０．２２ｇ（０．３７ｍｍｏｌ、９５％）の生成物５３（実施例８−Ｂ）を得た。ＭＳ（ＦＡＢによるＭ＋１）：ｍ／ｅ  ５９７。
【０２０５】
以下の化合物を同様の手順に従って調製した：
【０２０６】
【化１２４】
2007520556.tif 000114
（実施例９）
【０２０７】
【化１２５】
2007520556.tif 000115
（工程３０）
【０２０８】
【化１２６】
2007520556.tif 000116
Ｅｔ２Ｏ（１００ｍｌ）中の１−ブロモ−３，４−ジクロロベンゼン（１６．９２ｇ、０．０７４ｍｏｌ）を、Ｅｔ２Ｏ（６０ｍｌ）中のマグネシウム屑（ｔｕｒｎｉｎｇｓ）の懸濁液に添加し、その混合物を１時間還流した。その反応物を２３℃に冷却し、１：１  Ｅｔ２Ｏ：ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の４−シアノピリジン５４（７．８０ｇ、０．０７５ｍｏｌ）の溶液を激しく攪拌しながら素早く添加した。その混合物を２４時間還流し、次いで、２３℃に冷却した。氷（１００ｇ）を添加し、引き続き５０％  Ｈ２ＳＯ４（５０ｍｌ）を加え、１時間攪拌し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍｌ）を添加し、水層を分離し、１０％  ＮａＯＨで塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：  ３０％  ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、無色の油状物として１２ｇ（０．０４７ｍｏｌ、６４％）の生成物５５を得た。ＭＳ（ＦＡＢによるＭ＋１）：ｍ／ｅ  ２５２。
【０２０９】
（工程３１）
【０２１０】
【化１２７】
2007520556.tif 000117
トルエン（２００ｍｌ）中の化合物５５（１０ｇ、４０ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（２５ｍｌ）およびパラトルエンスルホン酸（８．５６ｇ、４５ｍｍｏｌ）の混合物を、水を除去するためにＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを使用して、３６時間還流した。その反応物を２３℃に冷却し、１０％  Ｎａ２ＣＯ３で塩基性にした。その反応物をＥｔ２Ｏで抽出し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：  ３０％  ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、無色の油状物として１１ｇ（３７ｍｍｏｌ、１００％）の生成物５６を得た。ＭＳ（ＦＡＢによるＭ＋１）：ｍ／ｅ  ２９６。
【０２１１】
（工程３２）
【０２１２】
【化１２８】
2007520556.tif 000118
臭化ベンジル（７ｍｌ、５８．５ｍｍｏｌ）を、アセトン（２５０ｍｌ）中の化合物５６（９ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、次いで、１６時間攪拌した。Ｅｔ２Ｏ
（３００ｍｌ）を添加し、沈殿物を濾過し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、白色固体として９ｇ（２３．３ｍｍｏｌ、７６％）の生成物５７を得た。ＭＳ（ＦＡＢによるＭ＋１）：ｍ／ｅ  ３８６。
【０２１３】
（工程３３）
【０２１４】
【化１２９】
2007520556.tif 000119
ＮａＢＨ４（１ｇ、２７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（８０ｍｌ）中の化合物５７（４ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、次いで、２３℃に温め、４時間攪拌した。溶媒をエバポレートし、ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）を添加し、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：  ２０％  アセトン−ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、油状物として３．５ｇ（８．９７ｍｍｏｌ、８７％）の生成物５８を得た。ＭＳ（ＦＡＢによるＭ＋１）：ｍ／ｅ  ３９１。
【０２１５】
（工程３４）
【０２１６】
【化１３０】
2007520556.tif 000120
クロロギ酸フェニル（３ｍｌ、２３．８ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（４０ｍｌ）中の化合物５８（４．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２ｍｌ、１４．４ｍｍｏｌ）の溶液に２３℃で添加し、次いで、１時間還流した。その反応物を冷却し、濃縮し、水を添加し、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：  ３０％  アセトン−へキサン）による精製によって、白色の油状物として４．１ｇ（９．７８ｍｍｏｌ、７６％）の生成物５９を得た。ＭＳ（ＦＡＢによるＭ＋１）：ｍ／ｅ  ４２０。
【０２１７】
（工程３５）
【０２１８】
【化１３１】
2007520556.tif 000121
ｐ−ＴＳＡ（０．７０ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を、３：１  アセトン−水（２０ｍｌ）中の化合物（１．０ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を添加し、３時間還流した。その混合物を冷却し、５％  Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍｌ）を添加した。その混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、０．８０ｇ（２．１３ｍｍｏｌ、８９％）の生成物６０を得た。ＭＳ（ＦＡＢによるＭ＋１）：ｍ／ｅ  ３７６。
【０２１９】
（工程３６）
【０２２０】
【化１３２】
2007520556.tif 000122
ＣＨ３Ｌｉ（１．６ｍｌ、１．６ｍｍｏｌ）を、乾燥Ｅｔ２Ｏ（５ｍｌ）中のＣｕＩ（９９％、３０４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に１０℃で添加し、次いで、この温度で１５分間攪拌した。その反応物を−５０℃に冷却し、Ｅｔ２Ｏ（５ｍｌ）中の化合物６０（２００ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。その反応物を−５０℃で１時間攪拌し、次いで、１時間の期間にわたって０℃に温めた。その反応物を水（３ｍｌ）および１０％  Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍｌ）の添加によってクエンチした。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：  ２５％  アセトン−ヘキサン）による精製によって、白色固体として１００ｍｇ（０．２５６ｍｍｏｌ、４８％）の化合物６１Ａ（ＦＡＢによるＭ＋１）：ｍ／ｅ  ３９１、および白色固体として４５ｍｇ（０．１１５ｍｍｏｌ、２２％）の化合物６１Ｂを得た。（ＦＡＢによるＭ＋１）：ｍ／ｅ  ３９１。
【０２２１】
（工程３７）
【０２２２】
【化１３３】
2007520556.tif 000123
５０％  Ｈ２ＳＯ４（２０ｍｌ）中の化合物６１Ａおよび化合物６１Ｂ（２：１混合物、５００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液を４時間還流し、次いで、２３℃に冷却し、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）で洗浄した。水層を１０％  ＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、白色固体として３４５ｍｇ（１．２７ｍｍｏｌ、９９％）の生成物６２Ａ：６２Ｂ（比率  １：９）を得た。ＭＳ（ＦＡＢによるＭ＋１）：ｍ／ｅ  ２７２。
【０２２３】
（工程８）
【０２２４】
【化１３４】
2007520556.tif 000124
実施例１、工程８についての手順と同じ手順を使用して、化合物６２から化合物６３を調製した。ＭＳ（ＦＡＢによるＭ＋１）：ｍ／ｅ  ５１０。
【０２２５】
（工程３８）
ＮａＢＨ４（１５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の化合物６３（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、次いで、２３℃で１６時間攪拌した。得られた混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）、水（５０ｍｌ）および１０％  ＮａＯＨ（２ｍｌ）を添加した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：  ５％  ＭｅＯＨ（ＮＨ３−ＣＨ２Ｃｌ２を含む））による精製によって、異性体の混合物として１３０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ、８６％）の生成物６４を得た。ＭＳ（ＦＡＢによるＭ＋１）：ｍ／ｅ  ５１２。
【０２２６】
（実施例１０）
【０２２７】
【化１３５】
2007520556.tif 000125
（工程３９）
【０２２８】
【化１３６】
2007520556.tif 000126
ＮａＨ（５．２６ｇ、６０％、０．１３１ｍｏｌ）をＴＨＦ（３００ｍｌ）に懸濁させ、０℃に冷却した。化合物６５（１０ｇ、０．１３１ｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加し、次いで、３０分間攪拌した。ＴＢＤＰＳ−Ｃｌ（１７．０ｍｌ、０．０６５ｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解させ、反応物に滴下した。その反応物を２３℃で１６時間攪拌し、水でクエンチし、次いで、有機層をＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：  １０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による精製によって、淡黄色の油状物として１８．３１ｇ（０．０５８ｍｏｌ、８９％）の生成物６６を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：３１５。
【０２２９】
（工程４０）
【０２３０】
【化１３７】
2007520556.tif 000127
塩化オキサリル（０．４１６ｍｌ、４．７７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）に溶解させ、−７８℃に冷却した。ＤＭＳＯ（０．３３８ｍｌ、４．７７ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８℃で１５分間攪拌した。化合物６６（１．０ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｌ）に溶解させ、滴下した。その混合物を、−７８℃で２０分間攪拌した。Ｅｔ３Ｎ（１．３３ｍｌ、９．５４ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８℃で４０分間攪拌した。トリフェニルホスホラニリデン酢酸メチル（１．５９ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｌ）に溶解させ、滴下し、その混合物を−７８℃で１０分間攪拌し、次いで、２３℃で１６時間攪拌した。その反応混合物を、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍｌ）で希釈し、沈殿物を濾過した。濾液を水、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：  ３％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による精製によって、０．６５ｇ（５５％）の生成物６７を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：３６９。
【０２３１】
（工程４１）
【０２３２】
【化１３８】
2007520556.tif 000128
化合物６７（０．６５ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）をＮ２下でＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に溶解させ、０℃に冷却した。ＤＩＢＡＬ−Ｈ（４．５３ｍｌ、ヘキサン中で１．０Ｍ、４．５３ｍｍｏｌ）を滴下し、その混合物を０℃で２時間攪拌した。飽和Ｎａ２ＳＯ４水溶液（
１０ｍｌ）を添加し、その混合物をセライトのパッドを通して濾過した。濾液をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：  １５％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による精製によって、４２０ｍｇ（１．２３ｍｍｏｌ、７０％）の生成物６８を得た。ＭＳ（Ｍ＋１についてのＬＣＭＳ）＝３４１。
【０２３３】
（工程４２）
【０２３４】
【化１３９】
2007520556.tif 000129
化合物６８（６．０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）にＮ２下で溶解させた。モレキュラーシーブ（７ｇ、４Å）を添加し、−２０℃に冷却した。チタンイソプロポキシド（ＩＶ）（５．２ｍｌ、１７．６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、Ｄ−酒石酸ジイソプロピル（４．４９ｍｌ、２１．１ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を−２０℃で４０分間攪拌した。ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（５．３ｍｌ、デカン中で５．０〜６．０Ｍ、２６．５〜３１．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、次いで、−１０℃で４日間攪拌した。新たに作製したＦｅＳＯ４・７Ｈ２Ｏ／クエン酸（５０ｍｌの水中の１６．５ｇ／５．５ｇのうちの１８ｍｌ）の溶液を滴下し、−１０℃で１時間攪拌した。その混合物を、２３℃に温め、セライトパッドを通して濾過した。濾液をブラインで２回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：  １０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン  〜  ２０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による精製によって、１．４９ｇ（４．１８ｍｍｏｌ、純粋）および８．０８ｇ（１０．７ｍｍｏｌ、Ｄ−酒石酸ジイソプロピルを含む４７％混合物）の生成物６９（一緒にした収率８４％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：３５７。
【０２３５】
（工程４３）
【０２３６】
【化１４０】
2007520556.tif 000130
化合物６９（６．６２ｇ、４７％、８．７３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ）に溶解させた。Ｅｔ３Ｎ（７．３ｍｌ、５２．４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、トリフェニルメチルクロリド（７３ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（触媒量）を添加した。その混合物を２３℃で１６時間攪拌し、次いで、その溶液を水で２回、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：  ３％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による精製によって、４．８３ｇ（８．１ｍｍｏｌ、９２％）の生成物７０を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：５９９。
【０２３７】
（工程４４）
【０２３８】
【化１４１】
2007520556.tif 000131
Ｍｇ（１．９３ｇ、７９．４ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（５０ｍｌ）に懸濁させた。Ｉ２のチップを添加し、次いで、４５℃に加熱した。Ｅｔ２Ｏ（５０ｍｌ）中の３，４−ジクロロベンジルクロリド（５．５０ｍｌ、３９．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、その混合物を４５℃で２時間攪拌し、次いで、２３℃に冷却した。第二のフラスコにおいて、ＣｕＣＮ（７１ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（２０ｍｌ）させに懸濁、次いで、Ｎ２下で−３０℃に冷却した。グリニャール試薬を第二のフラスコにカニューレ挿入し、次いで、−１５℃に温めた。Ｅｔ２Ｏ（５０ｍｌ）中の化合物７０（４．７５ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を−１５℃で一晩攪拌し、次いで、２３℃に温め、２４時間攪拌した。その反応物を０℃にて２５％クエン酸ナトリウム水溶液でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：  ３％〜６％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製によって、３．７３ｇ（４．９ｍｍｏｌ、６２％）の生成物７１を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：７５９。
【０２３９】
（工程４５）
【０２４０】
【化１４２】
2007520556.tif 000132
化合物７１（１．５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中に溶解させ、０℃に冷却した。２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン（１．３５ｍｌ、６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、メチルトリフレートを添加し、その混合物を２３℃で１６時間攪拌した。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：  ３％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による精製によって、１．３５ｇ（８７％）の生成物７２を得た。ＭＳ（Ｍ＋２３）：７９５。
【０２４１】
（工程４６）
【０２４２】
【化１４３】
2007520556.tif 000133
化合物７２（１．３５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に溶解させ、１，４−ジオキサン（２０ｍｌ、４Ｍ）中のＨＣｌを添加した。その混合物を、２３℃で３０分間攪拌し、次いで、濃縮し、ＥｔＯＡｃに再溶解させ、ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：  １：１  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、次いで、５％  ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、０．２６１ｇ（０．８９ｍｍｏｌ、５２％）の生成物７３を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：２９３。
【０２４３】
（工程４７）
【０２４４】
【化１４４】
2007520556.tif 000134
化合物７３（０．２６１ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に溶解させ、Ｅｔ３Ｎ（０．５ｍｌ、３．５６ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を０℃に冷却した。ＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ（０．２１ｍｌ、２．６７ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで２３℃に温め、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで２回、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、０．３９１ｇ（０．８７ｍｍｏｌ、９８％）の生成物７４を得た。ＭＳ（Ｍ＋２３）：４７１。
【０２４５】
（工程４８）
【０２４６】
【化１４５】
2007520556.tif 000135
化合物７４（０．３９１ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を、封管中のＣＨ３ＣＮ（１５ｍｌ）に溶解させた。ＮＨ３／Ｈ２Ｏ（１５ｍｌ、３０％）を添加した。その封管を封じ、混合物を２３℃で３日間攪拌した。ＣＨ３ＣＮを減圧下で除去し、得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲル分取ＴＬＣ（溶離液：  １０％  ＭｅＯＨ（ＮＨ３−ＣＨ２Ｃｌ２を含む））による精製によって、７６ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ、３２％）の生成物７５を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：２７４。
【０２４７】
（工程８）
【０２４８】
【化１４６】
2007520556.tif 000136
実施例１、工程８についての手順と同じ手順を使用して、化合物７６を調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５１３。
【０２４９】
（実施例１１−Ａ）
【０２５０】
【化１４７】
2007520556.tif 000137
（工程４９）
【０２５１】
【化１４８】
2007520556.tif 000138
Ｅｔ３Ｎ（４ｍｌ、２８．８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中の化合物７７（４．０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液に２３℃で添加した。クロロギ酸トリクロロエチル（４ｍｌ、２９．１ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を２３℃で１６時間攪拌した。水（１３０ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）を添加した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：  ２０％ｖ／ｖ  アセトン：ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、油状物として４．０ｇ（６８％）の生成物７８を得た。ＭＳ（ＦＡＢによるＭ＋１）：ｍ／ｅ  ５６４。
【０２５２】
（工程５０）
【０２５３】
【化１４９】
2007520556.tif 000139
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中で１．０Ｍ、１５ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の化合物７８（４．０ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、２３℃で１６時間攪拌した。水（１００ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）を添加した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：  ２０％ｖ／ｖ  アセトン：ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、油状物として２．５ｇ（９４％）の生成物７９を得た。
【０２５４】
（工程５１）
【０２５５】
【化１５０】
2007520556.tif 000140
ビス−（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（１．０ｍｌ、５．４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の化合物７９（１．０ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、次いで、その混合物を２３℃で１６時間攪拌した。水（１０ｍｌ）および１０％  Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍｌ）を添加し、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：  １：５：５  アセトン：ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン）による精製によって、油状物として０．６０ｇ（１．３３ｍｍｏｌ、５０％）の生成物８０を得た。ＭＳ（ＦＡＢによるＭ＋１）：ｍ／ｅ  ４５０。
【０２５６】
（工程５２）
【０２５７】
【化１５１】
2007520556.tif 000141
氷酢酸（５ｍｌ）中の化合物８０（３００ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）および亜鉛金属（２５０ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）の懸濁液を７０℃で１時間攪拌した。その反応物を冷却し、濃縮した。水（５０ｍｌ）および１０％  ＮａＯＨ（５ｍｌ）を添加し、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、１５０ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ、８１％）の生成物８１を得た。ＭＳ（ＦＡＢによるＭ＋１）：ｍ／ｅ  ２７６。
【０２５８】
（工程８）
【０２５９】
【化１５２】
2007520556.tif 000142
実施例１、工程８についての手順と同じ手順を使用して、実施例１１−Ａの化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ  ５１４。
【０２６０】
同様の手順を使用して、式１１−Ｂの化合物を調製した：
【０２６１】
【化１５３】
2007520556.tif 000143
（実施例１２）
【０２６２】
【化１５４】
2007520556.tif 000144
（工程５３）
【０２６３】
【化１５５】
2007520556.tif 000145
化合物２３（５．００ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）をアセトン（６０ｍｌ）に溶解させ、水（２００ｍｌ）中の過マンガン酸カリウム（４．５０ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を２３℃で３時間攪拌した。硫酸水素ナトリウム（５０ｇ）を、無色の溶液が得られるまで添加した。得られた混合物を濾過し、固体を水で洗浄し、濾液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、白色固体として４．６０ｇ（１１．９ｍｍｏｌ、８８％）の生成物８２を得た。ＭＳ（ＥＳによるＭ＋１）：ｍ／ｅ  ３８８。
【０２６４】
（工程９）
【０２６５】
【化１５６】
2007520556.tif 000146
実施例１、工程９についての手順と同じ手順を使用して、化合物８３を調製した。ＭＳ（ＥＳによるＭ＋１）：ｍ／ｅ  ３８７。
【０２６６】
（工程７）
【０２６７】
【化１５７】
2007520556.tif 000147
実施例１、工程７についての手順と同じ手順を使用して、化合物８４を調製した。ＭＳ（ＥＳによるＭ＋１）：ｍ／ｅ  ２８７。
【０２６８】
（工程８）
【０２６９】
【化１５８】
2007520556.tif 000148
実施例１、工程８についての手順と同じ手順を使用して、化合物８５を調製した。ＭＳ（ＥＳによるＭ＋１）：ｍ／ｅ  ４７０。
【０２７０】
（工程５４）
【０２７１】
【化１５９】
2007520556.tif 000149
化合物８５（１．００ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に溶解させ、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬（１．７８ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）を分けて添加した。その反応混合物を２３℃で１６時間攪拌した。溶媒をエバポレートし、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：  ３％  ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、油状物として生成物８６を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ４５２。
【０２７２】
（工程７）
【０２７３】
【化１６０】
2007520556.tif 000150
実施例１、工程７についての手順と同じ手順を使用して、以下の中間体を調製した。
【０２７４】
【化１６１】
2007520556.tif 000151
（工程９）
【０２７５】
【化１６２】
2007520556.tif 000152
実施例１、工程９についての手順と同じ手順を使用して、以下の化合物を調製した。
【０２７６】
【化１６３】
2007520556.tif 000153
【０２７７】
【化１６４】
2007520556.tif 000154
【０２７８】
【化１６５】
2007520556.tif 000155
（実施例１３）
【０２７９】
【化１６６】
2007520556.tif 000156
（工程５５）
【０２８０】
【化１６７】
2007520556.tif 000157
化合物１（１５．９５ｇ、０．０８０ｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下でＴＨＦ（４００ｍｌ）に溶解させ、０℃に冷却した。ＮａＨ（６．７２ｇ、油状物中で６０％、０．１６８ｍｏｌ）を分けて添加し、その反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。ＣＨ３Ｉ（２８．５ｇ、１２．５ｍｌ、０．２０１ｍｏｌ）を添加し、その反応混合物Ｅｔ２Ｏで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をペンタンから２回再結晶して、白色固体として８．９７ｇ（０．０３９ｍｏｌ、４９％）の生成物８９を得た。ＭＳ（ＦＡＢによるＭ＋１）：ｍ／ｅ  ３４４。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：  ５％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン  〜２０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による母液の精製によって、白色固体として５．００ｇ（０．０２２ｍｏｌ、２７％）の生成物８９を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ２２８。
【０２８１】
同様の手順を使用して、以下の中間体を調製した：
【０２８２】
【化１６８】
2007520556.tif 000158
（工程１）
【０２８３】
【化１６８Ａ】
2007520556.tif 000159
実施例１、工程１についての手順と同じ手順を使用して、以下の中間体を調製した。
【０２８４】
【化１６９】
2007520556.tif 000160
（工程４）
【０２８５】
【化１７０】
2007520556.tif 000161
実施例１、工程４についての手順と同じ手順を使用して、以下の中間体を調製した：
【０２８６】
【化１７１】
2007520556.tif 000162
（工程７）
【０２８７】
【化１７２】
2007520556.tif 000163
実施例１、工程７についての手順と同じ手順を使用して、以下の中間体を調製した。
【０２８８】
【化１７３】
2007520556.tif 000164
（工程８）
【０２８９】
【化１７４】
2007520556.tif 000165
実施例１、工程８についての手順と同じ手順を使用して、以下の中間体を調製した。
【０２９０】
【化１７５】
2007520556.tif 000166
（工程７）
【０２９１】
【化１７６】
2007520556.tif 000167
実施例１、工程７についての手順と同じ手順を使用して、以下の中間体を調製した。
【０２９２】
【化１７７】
2007520556.tif 000168
（工程９）
【０２９３】
【化１７８】
2007520556.tif 000169
実施例１、工程９についての手順と同じ手順を使用して、以下の化合物を調製した。
【０２９４】
【化１７９】
2007520556.tif 000170
【０２９５】
【化１８０】
2007520556.tif 000171
【０２９６】
【化１８１】
2007520556.tif 000172
【０２９７】
【化１８２】
2007520556.tif 000173
（実施例１４）
【０２９８】
【化１８３】
2007520556.tif 000174
（工程５６）
【０２９９】
【化１８３Ａ】
2007520556.tif 000175
化合物９６（７．２８ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１７０ｍｌ）に溶解させ、０℃に冷却した。ＭＣＰＢＡ（７５％  ＭＣＰＢＡの１１．８７ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）を分けて添加した。その反応混合物を２３℃で１６時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）を添加し、有機溶液を１Ｎ  ＮａＯＨで３回、水で１回、そしてブラインで１回洗浄した。有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：  １：５  ＥｔＯＡｃ：ＰＨＣＨ３）による精製によって、無色の油状物として３．８９ｇ（２０．４ｍｍｏｌ、４７％）の生成物９７を得た。
【０３００】
（工程１９）
【０３０１】
【化１８４】
2007520556.tif 000176
実施例４−Ｂ、工程１９についての手順と同じ手順を使用して、以下の中間体を調製した。
【０３０２】
【化１８５】
2007520556.tif 000177
（工程６）
【０３０３】
【化１８６】
2007520556.tif 000178
実施例１、工程６についての手順と同じ手順を使用して、以下の中間体を調製した。
【０３０４】
【化１８７】
2007520556.tif 000179
（工程７）
【０３０５】
【化１８８】
2007520556.tif 000180
実施例１、工程７についての手順と同じ手順を使用して、以下の中間体を調製した。
【０３０６】
【化１８９】
2007520556.tif 000181
（工程８）
【０３０７】
【化１９０】
2007520556.tif 000182
実施例１、工程８についての手順と同じ手順を使用して、以下の中間体を調製した。
【０３０８】
【化１９１】
2007520556.tif 000183
（工程７）
【０３０９】
【化１９２】
2007520556.tif 000184
実施例１、工程７についての手順と同じ手順を使用して、以下の中間体を調製した。
【０３１０】
【化１９３】
2007520556.tif 000185
（工程９）
【０３１１】
【化１９４】
2007520556.tif 000186
実施例１、工程９ついての手順と同じ手順を使用して、以下の化合物を調製した；
【０３１２】
【化１９５】
2007520556.tif 000187
以下のアッセイは、本発明の化合物のＣＣＲ３阻害活性および拮抗活性を決定するために使用され得る。
【０３１３】
（ＣＣＲ３  ＳＰＡベースのレセプター結合アッセイ）
使用される手順は、Ｄａｉｒａｇｈｉら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７２（１９９７）、２８２０６−２８２０９頁に開示され、以下に詳細に記載される。
【０３１４】
このアッセイのためのＣＣＲ３レセプターの供給源は、ヒトＣＣＲ３でトランスフェクトしたＹ３細胞株に由来する精製膜であった。膜は、以下のとおりにＭＤＳ  Ｐｈａｒｍａ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ（Ｂｏｔｈｅｌｌ，ＷＡ）によって調製された。細胞を、５０スタックの立方体のバイオリアクター中、選択下（１ｍｇ／ｍｌ  Ｇ４１８）で最小限の培地再循環をしながら増殖させた。細胞をトリプシンで収集し、ＰＢＳで１回洗浄した。細胞を、プロテアーゼインヒビター（０．３ｍＭ  ＰＭＳＦ、３μｇ／ｍｌ  アプロチニン、３μｇ／ｍｌ  ロイペプチン）を含む２０容積の氷冷２．５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）中で再懸濁させ、氷上で１５分間インキュベートした。肥大した細胞を、激しく攪拌することによって溶解させ、大きな砕片（ｄｅｂｒｉｓ）を遠心分離（１２００ｒｐｍ、５分間、４℃）によって除去した。透明な溶解物を、超遠心分離（１００，０００×ｇ、１時間、４℃）に供して、膜画分をペレットにし、その膜画分を２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．６、７５ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡに再懸濁させた。サンプルをタンパク質決定のために取り出した後、プロテアーゼインヒビターを上記のように添加した。その膜調製物を６ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌの最終濃度にし、ＢＳＡを０．５％まで添加した。膜を１ｍｌアリコート中で保管した（−７０℃）。
【０３１５】
試験すべきすべての化合物を、１００％  ＤＭＳＯに溶解させて、必要に応じて超音波処理し、１０ｍＭの濃度にした。非標識のエオタキシン（Ｒ  ＆  Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）を使用して、標準曲線を作成した。初期ストック（１００ｎＭ）を、結合緩衝液（ＢＢ；２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．６、７５ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．５％  ＢＳＡ、最終ｐＨ７．６に調製）中で調製し、少ないアリコート中で保管した（−７０℃）。［１２５Ｉ］−エオタキシン（ＮＥＮ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を、水に再懸濁させ（２５μＣｉ／ｍｌ）、−２０℃で保管した。
【０３１６】
ＰＶＴ−コムギ−胚芽アグルチニン−ＳＰＡビーズ（ＰＶＴ−ＷＧＡ−ＳＰＡビーズ；Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）をＢＢに再懸濁させた（２０ｍｇ／ｍｌ）。ＰＶＴ−ＷＧＡ−ＳＰＡビーズおよび膜をＢＢ中で一緒にし、４℃で１時間ゆっくりと回転させた。１００回の結合反応のために、１ｍｇの膜を１０ｍｌ  ＢＢ中で２０ｍｇのＰＶＴ−ＷＧＡ−ＳＰＡビーズと一緒にした。さらなる反応のために、適量の膜およびビーズを１０ｍｌ  ＢＢ中で一緒にした。ビーズに結合した膜を、遠心分離（１５００ｒｐｍ、１０分間、４℃）によって回収し、ＢＢに再懸濁させ、［１２５Ｉ］−エオタキシンと一緒にした。１００回の反応のために、５×１０６ｃｐｍの［１２５Ｉ］−エオタキシンを、合計１８ｍｌのＢＢ中で２０ｍｇのビーズ上の１ｍｇの膜に添加した。
【０３１７】
９６ウェルプレート（Ｗａｌｌａｃ  Ｏｙ，Ｔｕｒｋｕ，Ｆｉｎｌａｎｄ）の各ウェルに１８０μｌの［１２５Ｉ］−エオタキシン／膜／ビーズを添加することによって、競合結合反応を開始した。化合物試験のために、三連のウェルの各々に２０μｌを添加した（１００μＭ〜１０ｐＭの最終濃度）。標準曲線のために、三連のウェルの各々に２０μｌの非標識エオタキシンを添加した（３ｎＭ〜１ｐＭの最終濃度）。すべてのウェルは、総容量２００μｌ中に、０．０５ｎＭの［１２５Ｉ］−エオタキシン、１０μｇの膜および２００μｇのＰＶＴ−ＷＧＡ−ＳＰＡビーズを含んだ。プレートを短時間振盪させ、室温で５時間インキュベートした後、シンチレーションカウンターでカウントした。
【０３１８】
ＩＣ５０値を、各化合物に対する希釈級数（ｄｉｌｕｔｉｏｎ  ｓｅｒｉｅｓ）から内挿し、以下の等式を用いてＫｉ値を計算するために使用した：
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［リガンド］／Ｋｄ）      。
【０３１９】
（細胞内カルシウムアッセイ）
細胞培養：
ヒトＣＣＲ３レセプターがラットＹ３細胞株において安定に発現されるＣＲＥＭ３細胞を、１０％  ＦＢＳ、５０Ｕ／ｍｌのペニシリン、５０μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、２ｍＭのＬ−グルタミン、１ｍｇ／ｍｌのＧ４１８（Ｇｅｍｉｎｉ  Ｂｉｏｐｒｏｄｕｃｔｓ）を含むＤＭＥＭ高グルコース中で培養した。細胞を、２日毎に新鮮な培地で培養した。
【０３２０】
アッセイ手順：
蛍光イメージングプレート読取り機（ＦＬＩＰＲ）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ  ＣＡ）を製造業者によって記載されるとおりに使用して、細胞内カルシウムレベルを測定した。ＣＲＥＭ３細胞を、１００μｇ／ｍｌのポリＤ−リジン臭化水素酸塩（Ｓｉｇｍａ）でプレコートした９６ウェルの壁が黒く底が透明なプレート（Ｐａｃｋａｒｄ）中で、１ウェルあたり２０，０００細胞で一晩培養した。接着性のＣＲＥＭ３細胞を、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．５％  ＦＢＳ、２．５ｍＭ  プロベネシド（Ｓｉｇｍａ）、０．０４％  プルロニック酸（ｐｌｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）を含みフェノールレッドを含まないｐＨ７．４  ＨＢＳＳ中の、４μＭ  Ｆｌｕｏ−３  ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）とともに、３７℃で１時間ロードした。接着細胞を、洗浄緩衝液／希釈液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．５％  ＢＳＡ、２．５ｍＭ  プロベネシドを含みフェノールレッドを含まないｐＨ７．４  ＨＢＳＳ）で、自動Ｄｅｎｌｅｙ  ＣｅｌｌＷａｓｈｅｒ（Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｅｓ  Ｏｙ，Ｈｅｌｓｉｎｋｉ，Ｆｉｎｌａｎｄ）によって洗浄し；最後の洗浄の後、液を１００μｌのレベルまで吸引した。ケモカインを洗浄緩衝液／希釈液に４倍の最終濃度で希釈し、５０μｌ／ウェルの容積に添加した。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に再懸濁させ、洗浄緩衝液／希釈液に３倍の最終濃度まで希釈した。各々の化合物を、１０３．５を上回る１００．５希釈で滴定した。化合物の最も高い濃度における溶媒濃度と同等の溶媒濃度を含むＤＭＳＯコントロール群を含めた。細胞およびケモカインを、すべてのカルシウム測定中の間３７℃に維持した。液体添加を、接着（ＣＲＥＭ３）細胞に対するＦＬＩＰＲの推奨にしたがって行った。蛍光データを１秒間隔で６０秒間収集し、その後、２秒間隔で６０秒間収集した。細胞を含むがケモカインを含まないウェルにおけるバックグラウンドの蛍光を定量し、そのバックグラウンドの蛍光をすべての実験サンプルから減算した。すべての条件を、四連で行った。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いる非線形回帰分析を使用して、ケモカインに対するＥＣ５０値または化合物に対するＩＣ５０値を計算した。
【０３２１】
ＣＣＲ３レセプター結合を決定するためのアッセイにおいて、本発明の化合物は、約１ｎＭ〜約５００ｎＭのＫｉの活性であり、好ましい化合物は、約１ｎＭ〜約１００ｎＭの活性の範囲を有し、より好ましくは、約１ｎＭ〜約５０ｎＭである。カルシウムフラックスアッセイにおいて、本発明の好ましい異性体は、約３ｎＭ〜約５００ｎＭのＩＣ５０の活性であり、好ましい化合物は、約３ｎＭ〜約１００ｎＭの活性の範囲を有し、より好ましくは、約３ｎＭ〜約５０ｎＭである。実施例２−ＥＥは、２．８ｎＭのＫｉおよび３．６ｎＭのＩＣ５０を有する。
【０３２２】
ＷＯ０１／７７１０１に開示されるＣＣＲ３アンタゴニストと比較して、本発明の化合物は、結合アッセイにおいてより低いＫｉ値を示し、カルシウムフラックスアッセイにおいてより低いＩＣ５０値を示す。
【０３２３】
本発明によって記載されるＣＣＲ３アンタゴニスト化合物から薬学的組成物を調製することについて、不活性な薬学的に受容可能なキャリア固体または液体のいずれかであり得る。固形調製物としては、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、約５パーセント〜約９５パーセントの活性成分からなり得る。適切な固体キャリアは当該分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースである。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適切な固体投薬形態として使用され得る。薬学的に受容可能なキャリアおよび種々の組成物の製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，第１８版、（１９９０）、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに見出され得る。
【０３２４】
液体形態の調製物としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。例として、非経口的注入のための水または水−プロピレングリコール溶液、あるいは経口液剤、懸濁剤および乳剤のための甘味剤および乳白剤の添加が言及され得る。液体形態の調製物はまた、鼻腔内投与のための液剤も包含し得る。
【０３２５】
吸入に適切なエアロゾル調製物としては、液剤形態および散剤形態の固体が挙げられ得、これらは、不活性な圧縮気体（例えば、窒素）のような薬学的に受容可能なキャリアと組み合わされ得る。
【０３２６】
また、使用の直前に経口投与もしくは非経口投与のいずれかのための液体形態に変換されることが意図される固体形態の調製物も包含される。そのような液体形態としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。
【０３２７】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳剤の形態をとり得、この目的のために当該分野で慣習的なマトリックス型もしくはレザバー型の経皮貼付剤に含まれ得る。
【０３２８】
好ましくは、化合物は経口投与される。
【０３２９】
好ましくは、薬学的調製物は、単回投薬形態である。そのような形態において、調製物は適量の活性成分を含む適切なサイズの単回用量（例えば、所望の目的を達成するための有効量）に細分される。
【０３３０】
単回用量の調製物中の活性化合物の量は、特定の適用に従って、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは約２５ｍｇ〜約３００ｍｇ、より好ましくは約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、そして最も好ましくは約５５ｍｇ〜約２００ｍｇに変化または調整され得る。
【０３３１】
使用されるＣＣＲ３化合物の実際の投薬量は、患者の要求および試験される状態の重篤度に依存して変化され得る。特定の状況に対して適切な投薬レジメンの決定は、当該分野の技術の範囲内である。利便性のために、１日の投薬量の総量が分割され、要求に応じてその日のうちに分けて投与される。
【０３３２】
本発明のＣＣＲ３化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の投与量および投与頻度は、その患者の年齢、状態および大きさ、ならびに処置されるべき症状の重篤度のような因子を考慮して担当の臨床家の判断に従って、調節される。経口投与のために推奨される代表的な１日の投薬レジメンは、２〜４の分割用量で、１日あたり約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ、好ましくは１日あたり１５０ｍｇ〜２５０ｍｇ、より好ましくは１日あたり約２００ｍｇの範囲であり得る。
【０３３３】
本発明は、上に示される特定の実施形態に関して記載されているが、それらの多くの代替物、改変およびバリエーションが当業者に明らかである。そのようなすべての代替物、改変およびバリエーションは、本発明の精神の範囲内かつ本発明の範囲内であることが意図される。
【手続補正書】
【提出日】平成18年8月3日(2006.8.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式ＩＩ
【化１】
2007520556.tif 000204
によって表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで、
ｎは、０または１であり；
Ｘａは、−Ｃ（Ｒ１３）２−、−Ｃ（Ｏ）−または
【化２】
2007520556.tif 000205
であり；
Ｒａは、Ｒ６ａ−フェニル、Ｒ６ａ−ピリジル、Ｒ６ａ−チオフェニルまたはＲ６ａ−ナフチルであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキルであり；
Ｒ２ａは、
【化３】
2007520556.tif 000206
であり；
ｘは０〜２であり、ｙは０〜２であり、ただし、ｘとｙとの和は１〜４であり；
Ｒ６ａは、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、−ＣＮ、ＣＦ３ＳＯ２−、−ＮＨＣＯＣＦ３、ＣＨ３ＳＯ２−、５員環へテロアリールおよび
【化４】
2007520556.tif 000207
（Ｚは、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ３）−である）からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ１３およびＲ１６は、水素およびアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１４は、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｑ−Ｏ−アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｑ−ＮＲ２０Ｒ２４、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｑ−Ｎ３、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｑ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｑ−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｑ−ＣＯＯＲ２０、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｑ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２４、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｑ−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｒ２３、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｑ−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２４、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｑ−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３または−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｑ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３であり；
Ｒ１４ａは、水素またはアルキルであるか；
あるいはＲ１４およびＲ１４ａは一緒に、＝Ｏまたは＝ＮＯＲ２０を形成するか；
あるいはＲ１４およびＲ１４ａは、それらが結合する環炭素と一緒に、３〜６個の炭素原子のスピロシクロ環を形成し；
ｑは、０、１、２または３であり；
Ｒ１５およびＲ１５ａは、各々Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＣＯＯＲ２５、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）０〜２ＣＦ３、−ＮＲ２０Ｒ２４、フェニルおよびヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択される１または２つの置換基であるか；あるいは隣接する環炭素原子上の２つのＲ１５または２つのＲ１５ａ置換基は、それらが結合する炭素と一緒になって、５〜６員の縮合シクロアルキル環を形成し；
Ｒ２０およびＲ２１は、Ｈおよびアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ２３は、アルキルまたはフェニルであり；そして
Ｒ２４は、Ｈ、アルキルまたはＲ１２−フェニルであり；ただし、Ｒ１４が−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｑ−ＮＲ２０Ｒ２４でありかつＲ２４がＨである場合、Ｒ２０はアルキルである、
化合物。
【請求項２】
請求項１に記載のＣＣＲ３アンタゴニストの有効量を、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含む、薬学的組成物。
【請求項３】
喘息の処置のための医薬の調製のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項４】
喘息の処置のための医薬の調製のための、式Ｉ
【化７】
2007520556.tif 000208
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、ここで、
ｎは、０または１であり；
Ｘは、
【化８】
2007520556.tif 000209
であり；
Ｒは、Ｒ６−フェニル、Ｒ６−ピリジル、Ｒ６−チオフェニルまたはＲ６−ナフチルであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキルであり；
Ｒ２は、Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９−置換６員環ヘテロアリール；Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９−置換６員環ヘテロアリールＮ−オキシド；Ｒ１０，Ｒ１１−置換５員環ヘテロアリール；Ｒ１２−ナフチル；フルオレニル；ジフェニルメチル、
【化９】
2007520556.tif 000210
であり；
ｘは０〜２であり、ｙは０〜２であり、ただし、ｘとｙとの和は、１〜４であり；
Ｒ３は、Ｒ６−フェニル、Ｒ６−ヘテロアリールまたはＲ６−ナフチルであり；
Ｒ４は、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロプロピルメチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−アルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキルまたは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）２であり；
Ｒ５およびＲ１１は、水素およびアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、−ＣＮ、ＣＨ３ＳＯ２−、ＣＦ３ＳＯ２−、Ｒ１６−フェニル、Ｒ１６−ベンジル、ＣＨ３Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）−、ＣＨ３Ｃ（＝ＮＯＣＨ２ＣＨ３）−、
【化１０】
2007520556.tif 000211
−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＣＯＮＨ−アルキル、−ＮＨＣＯ−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、５員環ヘテロアリールおよび
【化１１】
2007520556.tif 000212
（Ｚは、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ３）−である）からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ７およびＲ８は、アルキル、ハロゲン、−ＮＲ２０Ｒ２１、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ−アシルおよび−ＯＣＦ３からなる群より独立して選択され；
Ｒ９は、Ｒ７、水素、フェニル、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨＯ、−ＣＨ＝ＮＯＲ２０、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピリミジニル、ピラジニル、−Ｎ（Ｒ２０）ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＨＣＯＮＨ（クロロアルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ−シクロアルキルアルキル、−ＮＨＣＯ−アルキル、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−Ｎ（ＳＯ２ＣＦ３）２、−ＮＨＣＯ２−アルキル、シクロアルキル、−ＳＲ２３、−ＳＯＲ２３、−ＳＯ２Ｒ２３、−ＳＯ２ＮＨ−アルキル、−ＯＳＯ２−アルキル、−ＯＳＯ２ＣＦ３、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＮＲ２０Ｒ２１、−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３）２、−ＯＣＯＮＨ−アルキル、−ＣＯ２Ｒ２０，−Ｓｉ（ＣＨ３）３または−Ｂ（ＯＣ（ＣＨ３）２）２であり；
Ｒ１０は、アルキル、−ＮＨ２またはＲ１２−フェニルであり；
Ｒ１２は、水素、アルキル、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ２０、−ＣＮ、アルコキシおよびハロゲンからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ１３およびＲ１６は、水素およびアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１４は、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｑ−Ｏ−アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｑ−ＮＲ２０Ｒ２４、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｑ−Ｎ３、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｑ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｑ−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｑ−ＣＯＯＲ２０、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｑ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２４、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｑ−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｒ２３、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｑ−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２４、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｑ−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３または−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｑ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３であり；
Ｒ１４ａは、水素またはアルキルであるか；
あるいはＲ１４およびＲ１４ａは一緒に、＝Ｏまたは＝ＮＯＲ２０を形成するか；
あるいはＲ１４およびＲ１４ａは、それらが結合する炭素と一緒に、３〜６個の炭素原子のスピロシクロ環を形成し；
ｑは、０、１、２または３であり；
Ｒ１５およびＲ１５ａは、各々Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＣＯＯＲ２５、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）０〜２ＣＦ３、−ＮＲ２０Ｒ２４、フェニルおよびヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択される１または２つの置換基であるか；あるいは隣接する環炭素原子上の２つのＲ１５または２つのＲ１５ａ置換基は、それらが結合する炭素と一緒になって、５〜６員の縮合シクロアルキル環を形成し；
Ｒ１７およびＲ１８は、水素およびアルキルからなる群より独立して選択されるか、あるいはＲ１７およびＲ１８は一緒に、Ｃ２〜Ｃ５アルキレン基であり、それらが結合する炭素とともに３〜６個の炭素原子のシクロアルキル環を形成し；
Ｒ１９はＲ６−フェニル、Ｒ６−ヘテロアリール、Ｒ６−ナフチル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアルコキシアルキルであり；
Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、Ｈおよびアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ２３は、アルキルまたはフェニルであり；そして
Ｒ２４は、Ｈ、アルキルまたはＲ１２−フェニルである、使用。
【請求項５】
以下：
【化１３】
2007520556.tif 000213
【化１４】
2007520556.tif 000214
【化１５】
2007520556.tif 000215
からなる群より選択される、化合物。
【国際調査報告】
2007520556.tif 000216
2007520556.tif 000217
2007520556.tif 000218