(57)【要約】細胞増殖の阻害を示すアナログが提供される。アナログの作製方法もまた包含される。これらのアナログを使用して、前立腺癌、乳癌および卵巣癌のような癌性状態を処置し得る。１つの実施形態において、本発明の化合物はさまざまな形態の癌、特に前立腺癌、乳癌および卵巣癌の処置または予防に特に有用である。他の形態の癌は、本発明の化合物または組成物の被検体への投与で同じように処置できるかまたは予防できると考えられる。本発明の好ましい化合物は、癌細胞に対して選択的に破壊し、正常細胞の除去は引き起こさずに癌細胞の除去を引き起こす化合物である。
2007522247.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｖ）または式（ＶＩ）
【化１】
2007522247.tif 000061
に記載の化合物であって、ここで、
Ｘ１およびＸ２は、各々に必要に応じて存在し、そして各々は酸素であり得；
Ｘ５は、必要に応じて存在し、そして酸素であり得；
Ｒ１は、飽和もしくは不飽和の環状炭化水素、飽和もしくは不飽和のＮ−複素環、飽和もしくは不飽和のＯ−複素環、飽和もしくは不飽和のＳ−複素環、飽和もしくは不飽和の混合の複素環、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ３０の炭化水素、または、
【化２】
2007522247.tif 000062
または、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ１の群より選択され、
ここで、ｍが０〜１０の整数であり、そして、Ｙ１が、飽和もしくは不飽和の環状炭化水素、飽和もしくは不飽和のＮ−複素環、飽和もしくは不飽和のＯ−複素環、飽和もしくは不飽和のＳ−複素環、または、飽和もしくは不飽和の混合の複素環であり；
Ｒ２が、水素、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ３０の炭化水素、Ｒ１０−Ｎ（Ｚ）−炭化水素−、またはＲ１０−炭化水素−であり、ここで、該炭化水素基が、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ３０の炭化水素、飽和もしくは不飽和の環状炭化水素、飽和もしくは不飽和のＮ−複素環、飽和もしくは不飽和のＯ−複素環、飽和もしくは不飽和のＳ−複素環、飽和もしくは不飽和の混合の複素環、または
【化３】
2007522247.tif 000063
または、−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ２であり、ここで、ｎが０〜１０の整数であり、そして、Ｙ２が、飽和もしくは不飽和の環状炭化水素、飽和もしくは不飽和のＮ−複素環、飽和もしくは不飽和のＯ−複素環、飽和もしくは不飽和のＳ−複素環、または、飽和もしくは不飽和の混合の複素環であり；
Ｒ３は、存在しない、水素、または、脂肪族もしくは非脂肪族の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ１０の炭化水素であり；
Ｒ４は、必要に応じて存在するか、あるいは水素、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ１０の炭化水素、アリール、アセチル、またはメシルであり得；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、水素、ヒドロキシル、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ１０の炭化水素、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アリールアミド、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アリールアミド、アリール、Ｃ５〜Ｃ７のシクロアルキル、アリールアルキルの群より独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｈ（Ｚ）Ｎ−、Ｈ（Ｚ）Ｎ−炭化水素−、Ｈ（Ｚ）Ｎ−炭化水素−Ｎ（Ｚ）−炭化水素−、Ｈ（Ｚ）Ｎ−炭化水素−、Ｏ炭化水素−、炭化水素−Ｏ−炭化水素−、炭化水素−Ｎ（Ｚ）炭化水素−、Ｈ（Ｚ）Ｎ−炭化水素−カルボニル−炭化水素−、炭化水素−カルボニル−炭化水素、Ｈ（Ｚ）Ｎ−フェニル−、Ｈ（Ｚ）Ｎ−フェニルアルキル−、Ｈ（Ｚ）Ｎ−フェニルアルキル−Ｎ（Ｚ）−炭化水素−、Ｈ（Ｚ）Ｎ−フェニルアルキル−Ｏ−炭化水素−、フェニルアルキル−Ｏ−炭化水素−、フェニルアルキル−Ｎ（Ｚ）−炭化水素−、Ｈ（Ｚ）Ｎ−フェニルアルキル−カルボニル−炭化水素−、またはフェニルアルキル−カルボニル−炭化水素−であり、ここで、各炭化水素が、独立して、脂肪族もしくは非脂肪族の、直鎖もしくは分枝鎖の、Ｃ１〜Ｃ１０の基であり、そして、ここで、各アルキルが、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルであり；そして
Ｚは、独立して、水素もしくはｔ−ブトキシカルボニルである、化合物。
【請求項２】
以下の式
【化４】
2007522247.tif 000064
【化５】
2007522247.tif 000065
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
以下の式（ＶＩＩ）
【化６】
2007522247.tif 000066
に記載の化合物であって、ここで、
Ｘ３が、必要に応じて存在し、そして各々が、酸素であり得；
Ｘ６が、酸素または窒素であり；
Ｒ１が、飽和もしくは不飽和の環状炭化水素、飽和もしくは不飽和のＮ−複素環、飽和もしくは不飽和のＯ−複素環、飽和もしくは不飽和のＳ−複素環、飽和もしくは不飽和の混合の複素環、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ３０の炭化水素、または
【化７】
2007522247.tif 000067
または−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ１の群より選択され、ここで、ｍが０〜１０の整数であり、そして、Ｙ１が、飽和もしくは不飽和の環状炭化水素、飽和もしくは不飽和のＮ−複素環、飽和もしくは不飽和のＯ−複素環、飽和もしくは不飽和のＳ−複素環、または飽和もしくは不飽和の混合の複素環であり；
Ｒ２が、水素、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ３０の炭化水素、Ｒ１０−Ｎ（Ｚ）−炭化水素−またはＲ１０−炭化水素−であり、ここで、該炭化水素基が、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ３０の炭化水素、飽和もしくは不飽和の環状炭化水素、飽和もしくは不飽和のＮ−複素環、飽和もしくは不飽和のＯ−複素環、飽和もしくは不飽和のＳ−複素環、飽和もしくは不飽和の混合の複素環、または
【化８】
2007522247.tif 000068
または−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ２であり、ここで、ｎが０〜１０の整数であり、そしてＹ２が、飽和もしくは不飽和の環状炭化水素、飽和もしくは不飽和のＮ−複素環、飽和もしくは不飽和のＯ−複素環、飽和もしくは不飽和のＳ−複素環、または、飽和もしくは不飽和の混合の複素環であり；
Ｒ３は、存在しない、水素、または脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ１０の炭化水素であり；
Ｒ４は、必要に応じて存在するか、あるいは水素、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ１０の炭化水素、アリール、アセチル、またはメシルであり得；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、水素、ヒドロキシル、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ１０の炭化水素、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アリールアミド、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アリールアミド、アリール、Ｃ５〜Ｃ７のシクロアルキル、アリールアルキルの群より独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｈ（Ｚ）Ｎ−、Ｈ（Ｚ）Ｎ−炭化水素−、Ｈ（Ｚ）Ｎ−炭化水素−Ｎ（Ｚ）−炭化水素−、Ｈ（Ｚ）Ｎ−炭化水素−、Ｏ炭化水素−、炭化水素−Ｏ−炭化水素−、炭化水素−Ｎ（Ｚ）炭化水素−、Ｈ（Ｚ）Ｎ−炭化水素−カルボニル−炭化水素−、炭化水素−カルボニル−炭化水素、Ｈ（Ｚ）Ｎ−フェニル−、Ｈ（Ｚ）Ｎ−フェニルアルキル−、Ｈ（Ｚ）Ｎ−フェニルアルキル−Ｎ（Ｚ）−炭化水素−、Ｈ（Ｚ）Ｎ−フェニルアルキル−Ｏ−炭化水素−、フェニルアルキル−Ｏ−炭化水素−、フェニルアルキル−Ｎ（Ｚ）−炭化水素−、Ｈ（Ｚ）Ｎ−フェニルアルキル−カルボニル−炭化水素−、またはフェニルアルキル−カルボニル−炭化水素−であり、ここで、各炭化水素が、独立して、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ１０の基であり、そしてここで各アルキルが、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルであり；そして
Ｚは、独立して、水素またはｔ−ブトキシカルボニルである、化合物。
【請求項４】
以下の式
【化９】
2007522247.tif 000069
を有する請求項３に記載される化合物であって、ｎ＝６、１３、または１７である、化合物。
【請求項５】
以下の式（ＶＩＩＩ）
【化１０】
2007522247.tif 000070
に記載される化合物であって、ここで、
Ｘ８が、ＯまたはＳであり；
ｎが、１〜３０の間であり；
Ｒ１が、飽和もしくは不飽和の環状炭化水素、飽和もしくは不飽和のＮ−複素環、飽和もしくは不飽和のＯ−複素環、飽和もしくは不飽和のＳ−複素環、飽和もしくは不飽和の混合の複素環、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ３０の炭化水素、または
【化１１】
2007522247.tif 000071
または−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ１の群より選択され、ここで、ｍが０〜１０の整数であり、そして、Ｙ１が、飽和もしくは不飽和の環状炭化水素、飽和もしくは不飽和のＮ−複素環、飽和もしくは不飽和のＯ−複素環、飽和もしくは不飽和のＳ−複素環、または、飽和もしくは不飽和の混合の複素環であり；
Ｒ４は、必要に応じて存在するか、あるいは、水素、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ１０の炭化水素、アリール、アセチル、またはメシルであり得；そして、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、水素、ヒドロキシ、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ１０の炭化水素、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アリールアミド、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アリールアミド、アリール、Ｃ５〜Ｃ７のシクロアルキル、アリールアルキルの群より独立して選択される、化合物。
【請求項６】
以下の式（ＩＸ）、式（Ｘ）、式（ＸＩ）、または式（ＸＩＩ）
【化１２】
2007522247.tif 000072
に記載の化合物であって、ここで、
Ｘ７は、ＰＯ３ＨまたはＯ−ベンジルであり；
Ｘ９は、Ｏであるかまたは存在せず；
Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ３０の脂肪族もしくは非脂肪族の、直鎖か環状かまたは分枝鎖の、置換または非置換のＣ１〜Ｃ３０の炭化水素であり；
Ｒ１７およびＲ１８は独立して、存在しない、水素、−ＳＯ２Ｒ１９、ＣＯＲ１９、およびＲ１９であり；そして、Ｒ１９が、脂肪族もしく非脂肪族の直鎖か環状かもしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ３０の炭化水素、または置換もしくは非置換のアリールであり、但しＸ７がＰＯ３ＨでありかつＸ８がＯである場合、Ｒ１６はＣ１４Ｈ２９でない、化合物。
【請求項７】
請求項６に記載の化合物であって、Ｘ９がＯであり、Ｘ７がＰＯ３Ｈであり、そしてＲ１６がＣ７〜Ｃ２０の直鎖または分枝の脂肪族もしくは非脂肪族の炭化水素である、化合物。
【請求項８】
Ｘ９がＯである、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ７がＰＯ３Ｈである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１６が、Ｃ７〜Ｃ２０の直鎖もしくは分枝の脂肪族もしくは非脂肪族の、炭化水素である、請求項６に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１７およびＲ１８が水素である、請求項６に記載の化合物。
【請求項１２】
以下の式（ＸＩＶ）および式（ＸＶ）
【化１３】
2007522247.tif 000073
に記載の化合物。
【請求項１３】
薬学的組成物であって：以下
薬学的に受容可能なキャリアおよび、
請求項１、３，５および１２のいずれか１項に記載される化合物または該化合物の塩を含有する、薬学的組成物。
【請求項１４】
薬学的組成物であって：以下
薬学的に受容可能なキャリアおよび、
以下の式（ＩＸ）、式（Ｘ）、式（ＸＩ）、または式（ＸＩＩ）
【化１４】
2007522247.tif 000074
【化１５】
2007522247.tif 000075
に記載の化合物を含有し、ここで、
Ｘ７は、ＰＯ３ＨもしくはＯ−ベンジルであり；
Ｘ９は、Ｏであるかもしくは存在せず；
Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ３０の脂肪族もしくは非脂肪族の、直鎖か環状かもしくは分枝鎖の、置換もしくは非置換の、Ｃ１〜Ｃ３０の炭化水素であり；
Ｒ１７およびＲ１８は独立して、存在しない、水素、−ＳＯ２Ｒ１９、ＣＯＲ１９、およびＲ１９であり；そして、
Ｒ１９が、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖か環状かもしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ３０の炭化水素、または置換もしくは非置換のアリール、あるいは該化合物の塩を含有する、薬学的組成物。
【請求項１５】
癌細胞を破壊する方法であって：以下
請求項１、３、５および１２のいずれか１項に記載の化合物を与える工程、および、
接触した癌細胞を破壊するために有効な条件下で、癌細胞と該化合物とを接触する工程
を包含する、方法。
【請求項１６】
前記接触工程がエクスビボにおいて行なわれる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記接触工程がインビボにおいて行なわれる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記癌細胞が、前立腺癌細胞、乳癌細胞、および卵巣癌細胞から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
癌細胞を破壊する方法であって：
以下の式（ＩＸ）、式（Ｘ）、式（ＸＩ）または式（ＸＩＩ）
【化１６】
2007522247.tif 000076
に記載の化合物を提供する工程、
接触した癌細胞破壊するために有効な条件下で、癌細胞と該化合物とを接触させる工程を包含する、方法であって、ここで
Ｘ７が、ＰＯ３ＨまたはＯ−ベンジルであり；
Ｘ９が、Ｏであるかまたは存在せず；
Ｒ１６がＣ１〜Ｃ３０の脂肪族もしくは非脂肪族の、直鎖か環状かもしくは分枝鎖の、置換もしくは非置換の、Ｃ１〜Ｃ３０の炭化水素であり；
Ｒ１７およびＲ１８が独立して、存在しない、水素、−ＳＯ２Ｒ１９、ＣＯＲ１９、およびＲ１９であり；そして、
Ｒ１９が、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖か環状かもしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ３０の炭化水素、または置換もしくは非置換のアリールである、方法。
【請求項２０】
前記接触工程がエクスビボにおいて行なわれる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記接触工程がインビボにおいて行なわれる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記癌細胞が、前立腺癌細胞、乳癌細胞、および卵巣癌細胞から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
癌の状態を処置するかまたは予防する方法であって：
請求項１、３、５および１２のうち少なくとも１項に記載の化合物を提供する工程；
癌の状態を処置または予防するのに効果的な様式で、患者にある量の該化合物を投与する工程
を包含する、方法。
【請求項２４】
前記の癌の状態が、前立腺癌、乳癌、または卵巣癌である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
請求項２３に記載の方法であって、前記患者が前癌の状態の存在によって特徴付けられ、そして前記投与する工程が、該前癌の状態を癌の状態に発達することを予防するかまたは遅くするのに効果的である、方法。
【請求項２６】
請求項２３に記載の方法であって、前記患者が癌の状態の存在によって特徴づけられ、そして前記投与する工程が、該癌の状態の後退を生じるか、または該癌の状態の進行を阻害するかのいずれかに対して効果的である、方法。
【請求項２７】
癌の状態を処置または予防する方法であって：
以下の式（ＩＸ）、式（Ｘ）、式（ＸＩ）または式（ＸＩＩ）
【化１７】
2007522247.tif 000077
に記載の化合物を提供する工程、および
癌の状態を処置または予防するのに効果的な様式で、患者にある量の該化合物を投与する工程
を包含する、方法であって、ここで
Ｘ７は、ＰＯ３ＨまたはＯ−ベンジルであり；
Ｘ９は、Ｏであるかまたは存在せず；
Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ３０の脂肪族もしくは非脂肪族の、直鎖か環状かもしくは分枝鎖の、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ３０の炭化水素であり；
Ｒ１７およびＲ１８は独立して、存在しない、水素、−ＳＯ２Ｒ１９、ＣＯＲ１９、およびＲ１９であり；そして、
Ｒ１９は、脂肪族もしくは非脂肪族の、直鎖か環状かもしくは分枝鎖の、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ３０の炭化水素であるか、または置換もしくは非置換のアリールである、方法。
【請求項２８】
前記癌の状態が、前立腺癌、乳癌または卵巣癌である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
請求項２７に記載の方法であって、前記患者が癌の状態の存在によって特徴付けられ、そして前記投与する工程が、該前癌の状態から癌の状態に発達することを予防するために効果的である、方法。
【請求項３０】
請求項２７に記載の方法であって、前記患者が癌の状態の存在によって特徴づけられ、そして前記投与する工程が、該前癌の状態の後退を生じるか、または、該癌の状態の成長を阻害するかのいずれか一方に効果がある、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、米国特許出願番号第１０／５２３，１７５号の１部継続出願であり、そしてこの出願のの優先権の利益を主張し、この出願は２００３年１１月１８日に出願した米国仮出願特許番号第６０／５２３，０７９号優先権と利益を主張する。その両方は、本明細書により全体として参考に援用される。
【０００２】
本出願は、２００４年２月１１日に出願した米国仮出願特許番号第６０／５４３，７２４号および２００４年３月２４日に出願した米国仮出願特許番号第６０／５５５，８０３号の優先権と利益を主張する。その両方は、全体として本明細書により参考として援用される。
【０００３】
本出願は、少なくとも１部、助成金ＤＡＭＤ１７−０１−１−０８３０のもとで、米国防衛庁から資金援助を受けてなされた。連邦政府は、本発明において特定の権利を有し得る。
【背景技術】
【０００４】
合衆国の男性において新たに診断された悪性疾患の全てのうちの３３％が前立腺癌である（米国癌協会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）：Ｃａｎｎｃｅｒ  Ｆａｃｔｓ  ａｎｄ  Ｆｉｇｕｒｅｓ（２００３））。米国癌協会によると、推定２３０，１１０人の男性は、２００４年において前立腺癌を有すると診断され、そしてそれで２９，９００人が死ぬであろう（米国癌協会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）：Ｃａｎｎｃｅｒ  Ｆａｃｔｓ  ａｎｄ  Ｆｉｇｕｒｅｓ（２００４））。前立腺癌の発生率は、世界中で変化し、合衆国、カナダおよびスカンジナビアにおいて最高率で見出され、中国およびアジアの他の部分において最低率で見出される（非特許文献１；非特許文献２）。これらの差異は、遺伝的受容性、未知の外部危険因子に対する曝露、健康管理および癌記録における差異またはこれらの要因の組み合わせにより生じる。
【０００５】
前立腺癌は、多病巣性であり、癌性腺が複数の独立した病巣を含むことが通常観察され、これはこの疾患の不均質性を示唆する（非特許文献３）。前立腺の病的増殖の原因になる決定要素は、ステロイドのアンドロゲンおよびペプチド成長因子が関与している（非特許文献４および５）が、まだ殆ど理解されていない。癌を前立腺に限る場合、手術または放射線により首尾よく制御し得るが、転移性疾患においては、リンパ節関与または位置散在性（ｄｉｓｓｅｉｍｉｎａｔｅｄ  ｌｏｃｉ）の場合における主力の処置である、アンドロゲン除去（非特許文献６）より優れた利用可能な選択肢は殆どない。１度腫瘍細胞がホルモン難治性になると、標準的な細胞傷害剤は、ある程度の緩和的軽減を提供するが、疾患の進展を遅延するのに僅かしか有効ではない。現在の化学療法レジメン（代表的には２以上の薬剤）は、ほんの２０〜３０％の範囲の応答率（非特許文献７および８）をもたらす。
【０００６】
前立腺癌の１つの有望な薬物開発戦略としては、癌細胞シグナル伝達経路と関連する成長因子および他の分子を干渉する薬剤を同定し、そして試験することである。Ｇタンパク質結合レセプター（「ＧＰＣＲ」）は、リゾリン脂質（「ＬＰＬｓ」）の結合により開始される前立腺癌細胞の増殖および生存と関連する、膜結合タンパク質のファミリーである（非特許文献９、１０、１１および１２）。インビボでの増殖および転移の制御におけるＧタンパク質依存性経路の重要性は、マウスにおけるアンドロゲン非依存性の前立腺癌細胞の増殖が、Ｇｉ／ｏタンパク質インヒビターである百日咳毒素による処置により減弱されるという観察により確証される（非特許文献１３）。リゾホスファチジン酸（「ＬＰＡ」）およびスフィンゴシン−１−リン酸（「ＳＩＰ」）ＧＰＣＲシグナル伝達を刺激することで知られている膜リン脂質の制御された分解により生成する脂質伝達物質である。
【０００７】
ＬＰＬは、Ｅｄｇ遺伝子ファミリーによりコードされるＧＰＣＲに結合して多様な生物学的効果を発現する。ＬＰＡは、ホスホリパーゼＤの活性およびＰＣ−３前立腺癌細胞増殖を刺激する（非特許文献１４）。さらに、以前の研究でＬＰＡが前立腺癌細胞において有糸分裂誘発性であること、ならびにＰＣ−３およびＤＵ−１４５がＬＰＡ１レセプター、ＬＰＡ２レセプターおよびＬＰＡ３レセプターを発現することを示した（非特許文献１５）。進行した前立腺癌は、ＬＰＬレセプターを発現し、アンドロゲン非依存性で増殖および進行に関するホスファチジル３−キナーゼ（「ＰＩ３Ｋ」）のシグナル伝達に依存する（非特許文献１０）。従って、これらの経路は、癌治療に最も有望な新規なアプローチとして広く考えられ（非特許文献１６）、進行したアンドロゲン難治性の前立腺癌の処置に特に新規なアプローチを提供する。
【非特許文献１】ＱｕｉｎｎおよびＢａｂｂ、「Ｐａｔｔｅｒｎｓ  ａｎｄ  Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ、Ｓｕｒｖｉｖａｌ、Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｍｏｒｔａｌｉｔｙ．Ｐａｒｔ：Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ」ＢＪＵ  Ｉｎｔ．９０：１６２〜１７３（２００２）
【非特許文献２】Ｇｒｏｎｂｅｒｇ、「Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ」、Ｌａｎｃｅｔ  ３６１：８５９〜８６４（２００３））
【非特許文献３】Ｆｏｓｔｅｒら、「Ｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ」Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｕｒｏｌ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．２０５：１９〜４３（２０００））
【非特許文献４】Ａｇｕｓら、「Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｒｓ：Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  Ａｎｄｒｏｇｅｎ  Ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｎｄｒｏｇｅｎ  Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ」、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ．Ｉｎｓｔ．９１：１８６９〜１８７６（１９９９）
【非特許文献５】Ｄｊａｋｉｅｗ、「Ｄｙｓｒｅｇｕｌａｔｅｄ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｇｒｏｗｔｈ．Ｆａｃｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｄｅｖｅｌｏｐｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ」、Ｐｒｏｓｔａｔｅ  ４２：１５０〜１６０（２０００））
【非特許文献６】Ｆｒｙｄｅｎｂｅｒｇら、「Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ」、Ｌａｎｃｅｔ  ３４９：１６８１〜１６８７（１９９７）
【非特許文献７】Ｂｅｅｄａｓｓｙら、「Ｃｈｅｍｏｔｈｅｐｙ  ｉｎ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ」、Ｓｅｒｎ．Ｏｎｃｏｌ．２６：４２８〜４３８（１９９９）
【非特許文献８】Ｒａｇｈａｖａｎら、「Ｅｖｏｌｖｉｎｇ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｏｆ  Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ」、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ：３３５６６〜５７４（１９９７）
【非特許文献９】Ｒａｊら、「Ｇｕａｎｏｓｉｎｅ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｃｏｕｐｌｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ：Ａ  Ｒｅｖｉｅｗ」Ｊ．Ｕｒｏｌ．１６７：１４５８〜１４６３（２００２）
【非特許文献１０】Ｋｕｅら、「Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  Ｇ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ」、Ｊ．Ｕｒｏｌ．１６４：２１６２〜２１６７（２０００）
【非特許文献１１】Ｇｕｏら、「Ｍｉｔｏｇｅｎｉｃ  Ｓｉｇａｎｌｉｎｇ  ｉｎ  Ａｎｄｒｏｇｅｎ  Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ａｎｄ  Ｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  Ｌｉｎｅｓ」、Ｊ．Ｕｒｏｌ．１６３：１０２７〜１０３２（２０００）
【非特許文献１２】Ｂａｒｋｉ−Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎら、「Ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ  Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｍｉｔｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  Ａｎｄｒｏｇｅｎ  Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌｓ」、Ｊ．Ｕｒｏｌ．１６５：２１２１〜２１２５（２００１）
【非特許文献１３】Ｈｅｘら、「Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ  Ｔｏｘｉｎ  ｏｎ  Ｌｏｃａｌ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  Ａｆｔｅｒ  Ｏｒｔｈｏｔｏｐｉｃ  Ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｕｍａｎ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  Ｌｉｎｅ  ＰＣ３  ｉｎ  Ｎｕｄｅ  Ｍｉｃｅ」、Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｏｓｔａｔｉｃ  Ｄｉｓ．  ２：３６〜４０（１９９９）
【非特許文献１４】Ｑｉら、「Ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ  Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ  Ｄ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ＰＣ−３  Ｈｕｍａｎ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌｓ」Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１７４：２６１〜２７２（１９９８）
【非特許文献１５】Ｄａａｋａら、「Ｍｉｔｏｇｅｎｉｃ  Ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ＬＰＡ１  ｉｎ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ」Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔｓ  １５８２：２６５〜２６９（２００２）
【非特許文献１６】Ｖｉｖａｎｃｏら、「Ｔｈｅ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ  ３−Ｋｉｎａｓｅ  ＡＫＴ  Ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｃａｎｃｅｒ」、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ  ２：４８９〜５０１（２００２）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
上記アプローチが有望なことにもかかわらず、ＬＰＡシグナル伝達またはＰＩ３Ｋシグナル伝達を選択的に利用または阻害する、臨床上利用可能な治療は存在しない。
【０００９】
本発明は、これらおよび他の先行技術の欠陥を克服することに関する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（概要）
本発明の第１の局面は、式（Ｉ）および式（ＩＩ）
【００１１】
【化１８】
2007522247.tif 000003
に記載の化合物に関する。ここで、
Ｘ１およびＸ２は、各々に必要に応じて存在し、そして各々は酸素であり得；
Ｘ３およびＸ４は、必要に応じて存在し、そして各々は、硫黄または酸素であり得；
ｌは、１〜１２の整数であり；
Ｒ１は、飽和もしくは不飽和の環状炭化水素、飽和もしくは不飽和のＮ−複素環、飽和もしくは不飽和のＯ−複素環、飽和もしくは不飽和のＳ−複素環、飽和もしくは不飽和の混合の複素環、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ３０の炭化水素、または、
【００１２】
【化１９】
2007522247.tif 000004
または、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ１の群より選択され、
ここで、ｍが０〜１０の整数であり、そして、Ｙ１が、飽和もしくは不飽和の環状炭化水素、飽和もしくは不飽和のＮ−複素環、飽和もしくは不飽和のＯ−複素環、飽和もしくは不飽和のＳ−複素環、または、飽和もしくは不飽和の混合の複素環であり；
Ｒ２が、水素、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ３０の炭化水素、Ｒ１０−Ｎ（Ｚ）−炭化水素−またはＲ１０−炭化水素−であり、ここで、この炭化水素基が、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ３０の炭化水素、飽和もしくは不飽和の環状炭化水素、飽和もしくは不飽和のＮ−複素環、飽和もしくは不飽和のＯ−複素環、飽和もしくは不飽和のＳ−複素環、飽和もしくは不飽和の混合の複素環、または
【００１３】
【化２０】
2007522247.tif 000005
または、−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ２であり、
ここで、ｎが０〜１０の整数であり、そして、Ｙ２が、飽和もしくは不飽和の環状炭化水素、飽和もしくは不飽和のＮ−複素環、飽和もしくは不飽和のＯ−複素環、飽和もしくは不飽和のＳ−複素環、または、飽和もしくは不飽和の混合の複素環であり；
Ｒ３は、水素、または、脂肪族もしくは非脂肪族の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ１０の炭化水素であり；
Ｒ４は、必要に応じて存在するか、あるいは水素、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ１０の炭化水素、アリール、アセチル、またはメシルであり得；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、水素、ヒドロキシル、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ１０の炭化水素、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アリールアミド、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アリールアミド、アリール、Ｃ５〜Ｃ７のシクロアルキル、アリールアルキルの群より独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｈ（Ｚ）Ｎ−、Ｈ（Ｚ）Ｎ−炭化水素−、Ｈ（Ｚ）Ｎ−炭化水素−Ｎ（Ｚ）−炭化水素−、Ｈ（Ｚ）Ｎ−炭化水素−、Ｏ炭化水素−、炭化水素−Ｏ−炭化水素−、炭化水素−Ｎ（Ｚ）炭化水素−、Ｈ（Ｚ）Ｎ−炭化水素−カルボニル−炭化水素−、炭化水素−カルボニル−炭化水素、Ｈ（Ｚ）Ｎ−フェニル−、Ｈ（Ｚ）Ｎ−フェニルアルキル−、Ｈ（Ｚ）Ｎ−フェニルアルキル−Ｎ（Ｚ）−炭化水素−、Ｈ（Ｚ）Ｎ−フェニルアルキル−Ｏ−炭化水素−、フェニルアルキル−Ｏ−炭化水素−、フェニルアルキル−Ｎ（Ｚ）−炭化水素−、Ｈ（Ｚ）Ｎ−フェニルアルキル−カルボニル−炭化水素−、またはフェニルアルキル−カルボニル−炭化水素−であり、ここで、各炭化水素が、独立して、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ１０の基であり、そして、ここで、各アルキルが、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルであり；そして
Ｚは、独立して、水素もしくはｔ−ブトキシカルボニルである。
【００１４】
本発明の第２の局面は式（Ｖ）および式（ＶＩ）
【００１５】
【化２１】
2007522247.tif 000006
に記載の化合物に関する。ここで、
Ｘ１およびＸ２は、各々に必要に応じて存在し、そして各々は酸素であり得；
Ｘ５は、必要に応じて存在し、そして酸素であり得；
Ｒ１は、飽和もしくは不飽和の環状炭化水素、飽和もしくは不飽和のＮ−複素環、飽和もしくは不飽和のＯ−複素環、飽和もしくは不飽和のＳ−複素環、飽和もしくは不飽和の混合の複素環、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ３０の炭化水素、または、
【００１６】
【化２２】
2007522247.tif 000007
または、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ１の群より選択され、
ここで、ｍが０〜１０の整数であり、そして、Ｙ１が、飽和もしくは不飽和の環状炭化水素、飽和もしくは不飽和のＮ−複素環、飽和もしくは不飽和のＯ−複素環、飽和もしくは不飽和のＳ−複素環、または、飽和もしくは不飽和の混合の複素環であり；
Ｒ２が、水素、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ３０の炭化水素、Ｒ１０−Ｎ（Ｚ）−炭化水素−またはＲ１０−炭化水素−であり、ここで、前記炭化水素基が、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ３０の炭化水素、飽和もしくは不飽和の環状炭化水素、飽和もしくは不飽和のＮ−複素環、飽和もしくは不飽和のＯ−複素環、飽和もしくは不飽和のＳ−複素環、飽和もしくは不飽和の混合の複素環、または
【００１７】
【化２３】
2007522247.tif 000008
または、−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ２であり、ここで、ｎが０〜１０の整数であり、そして、Ｙ２が、飽和もしくは不飽和の環状炭化水素、飽和もしくは不飽和のＮ−複素環、飽和もしくは不飽和のＯ−複素環、飽和もしくは不飽和のＳ−複素環、または、飽和もしくは不飽和の混合の複素環であり；
Ｒ３は、存在しない、水素、または、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ１０の炭化水素であり；
Ｒ４は、必要に応じて存在するか、あるいは水素、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ１０の炭化水素、アリール、アセチル、またはメシルであり得；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、水素、ヒドロキシル、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ１０の炭化水素、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アリールアミド、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アリールアミド、アリール、Ｃ５〜Ｃ７のシクロアルキル、アリールアルキルの群より独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｈ（Ｚ）Ｎ−、Ｈ（Ｚ）Ｎ−炭化水素−、Ｈ（Ｚ）Ｎ−炭化水素−Ｎ（Ｚ）−炭化水素−、Ｈ（Ｚ）Ｎ−炭化水素−、Ｏ炭化水素−、炭化水素−Ｏ−炭化水素−、炭化水素−Ｎ（Ｚ）炭化水素−、Ｈ（Ｚ）Ｎ−炭化水素−カルボニル−炭化水素−、炭化水素−カルボニル−炭化水素、Ｈ（Ｚ）Ｎ−フェニル−、Ｈ（Ｚ）Ｎ−フェニルアルキル−、Ｈ（Ｚ）Ｎ−フェニルアルキル−Ｎ（Ｚ）−炭化水素−、Ｈ（Ｚ）Ｎ−フェニルアルキル−Ｏ−炭化水素−、フェニルアルキル−Ｏ−炭化水素−、フェニルアルキル−Ｎ（Ｚ）−炭化水素−、Ｈ（Ｚ）Ｎ−フェニルアルキル−カルボニル−炭化水素−、またはフェニルアルキル−カルボニル−炭化水素−であり、ここで、各炭化水素が、独立して、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ１０の基であり、そして、ここで、各アルキルが、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルであり；そして
Ｚは、独立して、水素もしくはｔ−ブトキシカルボニルである。
【００１８】
本発明の第３の局面は式（ＶＩＩ）
【００１９】
【化２４】
2007522247.tif 000009
に記載の化合物に関する。ここで、
Ｘ３が、必要に応じて存在し、そして酸素であり得；
Ｘ６が、酸素または窒素であり；
Ｒ１が、飽和もしくは不飽和の環状炭化水素、飽和もしくは不飽和のＮ−複素環、飽和もしくは不飽和のＯ−複素環、飽和もしくは不飽和のＳ−複素環、飽和もしくは不飽和の混合の複素環、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ３０の炭化水素、または
【００２０】
【化２５】
2007522247.tif 000010
または−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ１の群より選択され、ここで、ｍが０〜１０の整数であり、そして、Ｙ１が、飽和もしくは不飽和の環状炭化水素、飽和もしくは不飽和のＮ−複素環、飽和もしくは不飽和のＯ−複素環、飽和もしくは不飽和のＳ−複素環、または、飽和もしくは不飽和の混合の複素環であり；
Ｒ２が、水素、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ３０の炭化水素、Ｒ１０−Ｎ（Ｚ）−炭化水素−またはＲ１０−炭化水素−であり、ここで、前記炭化水素基が、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ３０の炭化水素、飽和もしくは不飽和の環状炭化水素、飽和もしくは不飽和のＮ−複素環、飽和もしくは不飽和のＯ−複素環、飽和もしくは不飽和のＳ−複素環、飽和もしくは不飽和の混合の複素環、または
【００２１】
【化２６】
2007522247.tif 000011
または−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ２であり、ここで、ｎが０〜１０の整数であり、そしてＹ２が、飽和もしくは不飽和の環状炭化水素、飽和もしくは不飽和のＮ−複素環、飽和もしくは不飽和のＯ−複素環、飽和もしくは不飽和のＳ−複素環、または、飽和もしくは不飽和の混合の複素環であり；
Ｒ３は、存在しない、水素、または脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ１０の炭化水素であり；
Ｒ４は、必要に応じて存在するか、あるいは水素、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ１０の炭化水素、アリール、アセチル、またはメシルであり得；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、水素、ヒドロキシル、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ１０の炭化水素、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アリールアミド、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アリールアミド、アリール、Ｃ５〜Ｃ７のシクロアルキル、アリールアルキルの群より独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｈ（Ｚ）Ｎ−、Ｈ（Ｚ）Ｎ−炭化水素−、Ｈ（Ｚ）Ｎ−炭化水素−Ｎ（Ｚ）−炭化水素−、Ｈ（Ｚ）Ｎ−炭化水素−、Ｏ炭化水素−、炭化水素−Ｏ−炭化水素−、炭化水素−Ｎ（Ｚ）炭化水素−、Ｈ（Ｚ）Ｎ−炭化水素−カルボニル−炭化水素−、炭化水素−カルボニル−炭化水素、Ｈ（Ｚ）Ｎ−フェニル−、Ｈ（Ｚ）Ｎ−フェニルアルキル−、Ｈ（Ｚ）Ｎ−フェニルアルキル−Ｎ（Ｚ）−炭化水素−、Ｈ（Ｚ）Ｎ−フェニルアルキル−Ｏ−炭化水素−、フェニルアルキル−Ｏ−炭化水素−、フェニルアルキル−Ｎ（Ｚ）−炭化水素−、Ｈ（Ｚ）Ｎ−フェニルアルキル−カルボニル−炭化水素−、またはフェニルアルキル−カルボニル−炭化水素−であり、ここで、各炭化水素が、独立して、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ１０の基であり、そしてここで各アルキルが、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルであり；そして
Ｚは、独立して、水素またはｔ−ブトキシカルボニルである。
【００２２】
本発明の第４の局面は式（ＶＩＩＩ）
【００２３】
【化２７】
2007522247.tif 000012
の化合物に関する。ここで、
Ｘ８が、ＯまたはＳであり；
ｎが、１〜３０の間であり；
Ｒ１が、飽和もしくは不飽和の環状炭化水素、飽和もしくは不飽和のＮ−複素環、飽和もしくは不飽和のＯ−複素環、飽和もしくは不飽和のＳ−複素環、飽和もしくは不飽和の混合の複素環、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ３０の炭化水素、または
【００２４】
【化２８】
2007522247.tif 000013
または−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ１の群より選択され、ここで、ｍが０〜１０の整数であり、そして、Ｙ１が、飽和もしくは不飽和の環状炭化水素、飽和もしくは不飽和のＮ−複素環、飽和もしくは不飽和のＯ−複素環、飽和もしくは不飽和のＳ−複素環、または、飽和もしくは不飽和の混合の複素環であり；
Ｒ４は、必要に応じて存在するか、あるいは、水素、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ１０の炭化水素、アリール、アセチル、またはメシルであり得；そして、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、水素、ヒドロキシ、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ１０の炭化水素、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アリールアミド、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アリールアミド、アリール、Ｃ５〜Ｃ７のシクロアルキル、アリールアルキルの群より独立して選択される。
【００２５】
本発明の第５の局面は式
【００２６】
【化２９】
2007522247.tif 000014
を有する化合物に関する。ここで、
Ｘ７は、ＰＯ３ＨまたはＯ−ベンジルであり；
Ｘ９は、Ｏであるかまたは存在せず；
Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ３０の脂肪族もしくは非脂肪族の、直鎖か環状かまたは分枝鎖の、置換または非置換の、Ｃ１〜Ｃ３０の炭化水素であり；
Ｒ１７およびＲ１８は独立して、存在しない、水素、−ＳＯ２Ｒ１９、ＣＯＲ１９、およびＲ１９であり；そして、
Ｒ１９が、脂肪族もしく非脂肪族の直鎖か環状かもしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ３０の炭化水素、または置換もしくは非置換のアリールである。
【００２７】
本発明の第６の局面は式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）
【００２８】
【化３０】
2007522247.tif 000015
の化合物に関する。
【００２９】
本発明の第７の局面は、薬学的に受容可能なキャリアと、本発明の第１、第２、第３、第４、第５および第６の局面に記載の化合物とを含有する、薬学的組成物に関する。
【００３０】
本発明の第８の局面は、本発明の第１、第２、第３、第４、第５および第６の局面に記載の化合物を提供する工程、ならびに、接触された癌細胞を破壊するために効果的な条件下で、癌細胞を上記化合物と接触させる工程を包含する、癌細胞を破壊する方法に関する。
【００３１】
本発明の第９の局面は、癌の状態を処置または予防する方法に関し、そしてこれらの方法は、以下の工程を包含する：本発明の第１、第２、第３、第４、第５および第６の局面に記載の化合物を提供する工程、および、癌の状態を処置または予防するために効果的な様式で、ある量の上記の化合物を患者に投与する工程。
【００３２】
本発明の第１０の局面は、式（Ｉ）に記載の化合物を作製する方法に関し、そしてこの方法は以下の工程を包含する：式（Ｉ）に記載の化合物を形成するために有効な条件下で、式（ＩＩＩ）
【００３３】
【化３１】
2007522247.tif 000016
に記載の中間体（ｌ、Ｒ１、Ｘ３、およびＸ４が上のように定義される）を、（ｉ）Ｒ２およびＲ３が上のように定義される式（ＨＮＲ２Ｒ３）に記載される、適切な第１級アミンまたは適切な第２級アミンか、または（ｉｉ）Ｒ２−Ｈを含む化合物の存在下のアンモニアのうちいずれか一方と反応させる工程。
【００３４】
本発明の第１１の局面は、式（ＩＩ）に記載される化合物を作製する方法に関し、そしてこの方法は、以下の工程を包含する：式（ＩＩ）に記載の化合物を形成するために有効な条件下で、式（ＩＶ）
【００３５】
【化３２】
2007522247.tif 000017
に記載の中間体（ここで、Ｒ１およびＸ３が上のように定義される）を、式（ＨＮＲ２Ｒ３）に示される第１級アミンまたは第２級アミン（ここで、Ｒ２およびＲ３が上のように定義される）と反応させる工程。
【００３６】
本発明の第１２の局面は、式（ＩＩＩ）および式（ＩＶ）に記載される中間体化合物に関する。
【００３７】
本発明は、前立腺癌の細胞増殖を阻害することに関して有用であることが公知である、以前に同定された癌の治療法より優れた、重要な改良点を与える。以前の報告において、細胞傷害性化合物は、ＬＰＡ中のグリセロール骨格を、セリンアミドで５つの前立腺癌の細胞株において置き換えることによって得られた（Ｇｕｄｕｄｕｒｕら，「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎｏｖｅｌ  Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓ  ｆｏｒ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ」，Ｂｔａｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１４：４９１９−４９２３（２００４）、本明細書によってその全体が参考として援用される）。Ｇｕｄｕｄｕｒｕら（上で引用された）によって報告された最も効力のある化合物は、前立腺癌とコントロール細胞株との両方を、非選択的にかつ強力に殺した。本発明は、類似の効力またはさらに改善された効力を有する化合物を与えるが、さらに重要なことは、特に前立腺癌の細胞株に対して、改善された選択性を与える。本発明の化合物は、前立腺癌細胞および卵巣癌細胞に対して、効果的であると示されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３８】
（本発明の実施形態に関する詳細な説明）
さて、本発明は、本発明の特定の実施形態に対して時折文献を用いて、説明される。しかし、本発明は、異なる形態において具体的に示され、本明細書中において記載される実施形態に対して限定するように解釈されるべきでない。むしろ、これらの実施形態は、本開示が完全でありかつ完成したものとするために提供され、しかも本開示は、当業者に対して本発明の範囲を十分に伝える。
【００３９】
そうでないと定義されない限り、本明細書中において用いられる、全ての技術用語および全ての科学用語は、本発明が属する当業者によって一般的に理解されるような同じ意味を有する。本明細書中において本発明の説明において用いられる専門用語は、特定の実施形態を説明するためのみに存在するのであって、本発明を限定していることを意図していない。本発明の説明中および添付の請求項中において用いられる場合、「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」の単数形は、文脈が明らかにそうでないと示さない限り、複数形も同様に含むことを意図する。本明細書中において言及される全ての、出版物、特許出願、特許、および他の引用は、それら全体が参考によって援用される。
【００４０】
そうでないと示されない限り、明細書中および請求項中において用いられる場合、成分の量および特性を表す全ての数（例えば、分子量、反応条件など）は、語「約（ａｂｏｕｔ）」により全ての例において修飾されているように、理解されるべきである。したがって、そうでないと示されない限り、以下の明細書および請求項において示される数的な特性は、本発明の実施形態において得られるように努めた所望の特性に依存して変化し得る、近似値である。本発明の広範な範囲を記載する、数的な範囲および数的なパラメーターは近似値であるけれども、特定の例において示される数値は、可能な限り正確に報告されている。しかしながら、いかなる数値も本来は、それぞれの測定において見出される実測の誤差から必然的に生じる特定の誤差を本質的に含む。
【００４１】
本発明の一つの局面は、下の式（Ｉ）および式（ＩＩ）
【００４２】
【化３３】
2007522247.tif 000018
に記載される化合物に関する。ここで、
Ｘ１およびＸ２は、各々に必要に応じて存在し、そして各々は酸素であり得；
Ｘ３およびＸ４は、各々に必要に応じて存在し、そして各々は、酸素または硫黄であり得；
ｌは、１〜１２の整数であり；
Ｒ１は、飽和もしくは不飽和の環状炭化水素、飽和もしくは不飽和のＮ−複素環、飽和もしくは不飽和のＯ−複素環、飽和もしくは不飽和のＳ−複素環、飽和もしくは不飽和の混合の複素環、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ３０の炭化水素、または、
【００４３】
【化３４】
2007522247.tif 000019
または、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ１の群より選択され、
ここで、ｍが０〜１０の整数であり、そして、Ｙ１が、飽和もしくは不飽和の環状炭化水素、飽和もしくは不飽和のＮ−複素環、飽和もしくは不飽和のＯ−複素環、飽和もしくは不飽和のＳ−複素環、または、飽和もしくは不飽和の混合の複素環であり；
Ｒ２が、水素、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ３０の炭化水素、Ｒ１０Ｎ（Ｚ）−炭化水素−またはＲ１０−炭化水素−であり、ここで、該炭化水素基が、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ３０の炭化水素、飽和もしくは不飽和の環状炭化水素、飽和もしくは不飽和のＮ−複素環、飽和もしくは不飽和のＯ−複素環、飽和もしくは不飽和のＳ−複素環、飽和もしくは不飽和の混合の複素環、または
【００４４】
【化３５】
2007522247.tif 000020
または、−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ２であり、ここで、ｎが０〜１０の整数であり、そして、Ｙ２が、飽和もしくは不飽和の環状炭化水素、飽和もしくは不飽和のＮ−複素環、飽和もしくは不飽和のＯ−複素環、飽和もしくは不飽和のＳ−複素環、または、飽和もしくは不飽和の混合の複素環であり；
Ｒ３は、水素、または、脂肪族もしくは非脂肪族の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ１０の炭化水素であり；
Ｒ４は、必要に応じて存在するか、あるいは水素、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ１０の炭化水素、アリール、アセチル、またはメシルであり得；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、水素、ヒドロキシル、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖かもしくは分子鎖のＣ１〜Ｃ１０の炭化水素、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アリールアミド、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アリールアミド、アリール、Ｃ５〜Ｃ７のシクロアルキル、アリールアルキルの群より独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｈ（Ｚ）Ｎ−、Ｈ（Ｚ）Ｎ−炭化水素−、Ｈ（Ｚ）Ｎ−炭化水素−Ｎ（Ｚ）−炭化水素−、Ｈ（Ｚ）Ｎ−炭化水素−、Ｏ炭化水素−、炭化水素−Ｏ−炭化水素−、炭化水素−Ｎ（Ｚ）炭化水素−、Ｈ（Ｚ）Ｎ−炭化水素−カルボニル−炭化水素−、炭化水素−カルボニル−炭化水素、Ｈ（Ｚ）Ｎ−フェニル−、Ｈ（Ｚ）Ｎ−フェニルアルキル−、Ｈ（Ｚ）Ｎ−フェニルアルキル−Ｎ（Ｚ）−炭化水素−、Ｈ（Ｚ）Ｎ−フェニルアルキル−Ｏ−炭化水素−、フェニルアルキル−Ｏ−炭化水素−、フェニルアルキル−Ｎ（Ｚ）−炭化水素−、Ｈ（Ｚ）Ｎ−フェニルアルキル−カルボニル−炭化水素−、またはフェニルアルキル−カルボニル−炭化水素−であり、ここで、各炭化水素が、独立して、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ１０の基であり、そして、ここで、各アルキルが、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルであり；そして
Ｚは、独立して、水素もしくはｔ−ブトキシカルボニルである。
【００４５】
本明細書中において用いられる場合、炭素が単鎖中おいて存在しようと分枝鎖中において存在しようとも、「脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは非直鎖の炭化水素」は、１個〜定義された上限までの炭素含むアルキレン基と、２個〜上限までの炭素含む、アルケニル基およびアルキニル基との両方を言う。明確に示されない限り、炭化水素は、約３０個までの炭素、または約２０個までの炭化水素、または約１０個までの炭化水素を含む。
【００４６】
本明細書中において用いられる場合、「アルキル」との用語は、そうでないと具体的に挙げられない限り、約３０個までの炭素を含む、任意の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基であり得る。アルキル基は、ただ一つの構成要素であり得るか、またはより大きな構成要素（例えば、アルコキシ、アリールアルキル、アルキルアミノなど）の成分であり得る。
【００４７】
本明細書中において用いられる場合、「飽和もしくは不飽和の環状炭化水素」は、任意のそのような環状炭化水素であり得、この炭化水素としては、フェニル、ビフェニル、トリフェニル、ナフチル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロジエニルなどが挙げられるが、これらに限定されない；「飽和もしくは不飽和のＮ−複素環」は、任意のＮ含有の複素環であり得、この複素環としては、アザシクロアルキルおよびジアザシクロアルキル（例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ジアザチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびアゾカニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、ピロリジニル、インドリルなどが挙げられるが、これらに限定されない；「非置換Ｏ−複素環」は、任意のそのようなＯ−含有の複素環であり得、この複素環としては、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、フラニル、ピリリウム、ベンゾフラニルなどが挙げられるが、これらの限定されない；「飽和もしくは不飽和のＳ−複素環」は、任意のそのようなＳ−含有の複素環であり得、これらの複素環としては、チラニル、チエタニル、テトラヒドロチオフェニル、ジチオラニル、テトラヒドロチオピラニル、チオフェニル、チエピニル、チアナフテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない；「飽和もしくは不飽和の混合の複素環」は、Ｓ−ヘテロ原子、Ｎ−ヘテロ原子、またはＯ−ヘテロ原子を２つ以上含む任意の複素環であり得、これらの複素環としては、オキサチオラニル、モルホリニル、チオキサニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアジオリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４８】
本発明の別の局面は、式（Ｖ）および式（ＶＩ）
【００４９】
【化３６】
2007522247.tif 000021
に記載される化合物に関する。ここで、
Ｘ１およびＸ２は、各々に必要に応じて存在し、そして各々が、酸素であり得；
Ｘ５は、必要に応じて存在し、そして酸素であり得；
Ｒ１が、飽和もしくは不飽和の環状炭化水素、飽和もしくは不飽和のＮ−複素環、飽和もしくは不飽和のＯ−複素環、飽和もしくは不飽和のＳ−複素環、飽和もしくは不飽和の混合の複素環、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖の、Ｃ１〜Ｃ３０の炭化水素、または
【００５０】
【化３７】
2007522247.tif 000022
または−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ１の群より選択され、ここで、ｍが０〜１０の整数であり、そして、Ｙ１が、飽和もしくは不飽和の環状炭化水素、飽和もしくは不飽和のＮ−複素環、飽和もしくは不飽和のＯ−複素環、飽和もしくは不飽和のＳ−複素環、または、飽和もしくは不飽和の混合の複素環であり；
Ｒ２が、水素、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ３０の炭化水素、Ｒ１０−Ｎ（Ｚ）−炭化水素−またはＲ１０−炭化水素−であり、ここで、該炭化水素基が、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ３０の炭化水素、飽和もしくは不飽和の環状炭化水素、飽和もしくは不飽和のＮ−複素環、飽和もしくは不飽和のＯ−複素環、飽和もしくは不飽和のＳ−複素環、飽和もしくは不飽和の混合の複素環、または
【００５１】
【化３８】
2007522247.tif 000023
または−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ２であり、ここで、ｎが０〜１０の整数であり、そしてＹ２が、飽和もしくは不飽和の環状炭化水素、飽和もしくは不飽和のＮ−複素環、飽和もしくは不飽和のＯ−複素環、飽和もしくは不飽和のＳ−複素環、または、飽和もしくは不飽和の混合の複素環であり；
Ｒ３は、存在しない、水素、または脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ１０の炭化水素であり；
Ｒ４は、必要に応じて存在するか、あるいは水素、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ３０の炭化水素、アリール、アセチル、またはメシルであり得；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、水素、ヒドロキシル、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ１０の炭化水素、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アリールアミド、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アリールアミド、アリール、Ｃ５〜Ｃ７のシクロアルキル、アリールアルキルの群より独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｈ（Ｚ）Ｎ−、Ｈ（Ｚ）Ｎ−炭化水素−、Ｈ（Ｚ）Ｎ−炭化水素−Ｎ（Ｚ）−炭化水素−、Ｈ（Ｚ）Ｎ−炭化水素−、Ｏ炭化水素−、炭化水素−Ｏ−炭化水素−、炭化水素−Ｎ（Ｚ）炭化水素−、Ｈ（Ｚ）Ｎ−炭化水素−カルボニル−炭化水素−、炭化水素−カルボニル−炭化水素、Ｈ（Ｚ）Ｎ−フェニル−、Ｈ（Ｚ）Ｎ−フェニルアルキル−、Ｈ（Ｚ）Ｎ−フェニルアルキル−Ｎ（Ｚ）−炭化水素−、Ｈ（Ｚ）Ｎ−フェニルアルキル−Ｏ−炭化水素−、フェニルアルキル−Ｏ−炭化水素−、フェニルアルキル−Ｎ（Ｚ）−炭化水素−、Ｈ（Ｚ）Ｎ−フェニルアルキル−カルボニル−炭化水素−、またはフェニルアルキル−カルボニル−炭化水素−であり、ここで、各炭化水素が、独立して、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ１０の基であり、そしてここで各アルキルが、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルであり；そして
Ｚは、独立して、水素またはｔ−ブトキシカルボニルである。
【００５２】
本発明の別の局面は、式（ＶＩＩ）
【００５３】
【化３９】
2007522247.tif 000024
に記載される化合物に関する。ここで、
Ｘ３が、必要に応じて存在し、そして酸素であり得；
Ｘ６が、酸素または窒素であり；
ｌが、１〜１２の整数であり；
Ｒ１が、飽和もしくは不飽和の環状炭化水素、飽和もしくは不飽和のＮ−複素環、飽和もしくは不飽和のＯ−複素環、飽和もしくは不飽和のＳ−複素環、飽和もしくは不飽和の混合の複素環、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ３０の炭化水素、または
【００５４】
【化４０】
2007522247.tif 000025
または−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ１の群より選択され、ここで、ｍが０〜１０の整数であり、そして、Ｙ１が、飽和もしくは不飽和の環状炭化水素、飽和もしくは不飽和のＮ−複素環、飽和もしくは不飽和のＯ−複素環、飽和もしくは不飽和のＳ−複素環、または、飽和もしくは不飽和の混合の複素環であり；
Ｒ２が、水素、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ３０の炭化水素、Ｒ１０−Ｎ（Ｚ）−炭化水素−またはＲ１０−炭化水素−であり、ここで、前記炭化水素基が、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ３０の炭化水素、飽和もしくは不飽和の環状炭化水素、飽和もしくは不飽和のＮ−複素環、飽和もしくは不飽和のＯ−複素環、飽和もしくは不飽和のＳ−複素環、飽和もしくは不飽和の混合の複素環、または
【００５５】
【化４１】
2007522247.tif 000026
または−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ２であり、ここで、ｎが０〜１０の整数であり、そしてＹ２が、飽和もしくは不飽和の環状炭化水素、飽和もしくは不飽和のＮ−複素環、飽和もしくは不飽和のＯ−複素環、飽和もしくは不飽和のＳ−複素環、または、飽和もしくは不飽和の混合の複素環であり；
Ｒ３は、存在しない、水素、または脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ１０の炭化水素であり；
Ｒ４は、必要に応じて存在するか、あるいは水素、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ１０の炭化水素、アリール、アセチル、またはメシルであり得；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、水素、ヒドロキシル、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ３０の炭化水素、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アリールアミド、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アリールアミド、アリール、Ｃ５〜Ｃ７のシクロアルキル、アリールアルキルの群より独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｈ（Ｚ）Ｎ−、Ｈ（Ｚ）Ｎ−炭化水素−、Ｈ（Ｚ）Ｎ−炭化水素−Ｎ（Ｚ）−炭化水素−、Ｈ（Ｚ）Ｎ−炭化水素−、Ｏ炭化水素−、炭化水素−Ｏ−炭化水素−、炭化水素−Ｎ（Ｚ）炭化水素−、Ｈ（Ｚ）Ｎ−炭化水素−カルボニル−炭化水素−、炭化水素−カルボニル−炭化水素、Ｈ（Ｚ）Ｎ−フェニル−、Ｈ（Ｚ）Ｎ−フェニルアルキル−、Ｈ（Ｚ）Ｎ−フェニルアルキル−Ｎ（Ｚ）−炭化水素−、Ｈ（Ｚ）Ｎ−フェニルアルキル−Ｏ−炭化水素−、フェニルアルキル−Ｏ−炭化水素−、フェニルアルキル−Ｎ（Ｚ）−炭化水素−、Ｈ（Ｚ）Ｎ−フェニルアルキル−カルボニル−炭化水素−、またはフェニルアルキル−カルボニル−炭化水素−であり、ここで、各炭化水素が、独立して、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ１０の基であり、そしてここで各アルキルが、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルであり；そして
Ｚは、独立して、水素またはｔ−ブトキシカルボニルである。
【００５６】
本発明のさらに別の局面は、式（ＶＩＩＩ）
【００５７】
【化４２】
2007522247.tif 000027
の化合物に関する。ここで、
Ｘ８が、ＯまたはＳであり；
ｎが、１〜３０の間であり；
Ｒ１が、飽和もしくは不飽和の環状炭化水素、飽和もしくは不飽和のＮ−複素環、飽和もしくは不飽和のＯ−複素環、飽和もしくは不飽和のＳ−複素環、飽和もしくは不飽和の混合の複素環、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ３０の炭化水素、または
【００５８】
【化４３】
2007522247.tif 000028
または−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ１の群より選択され、ここで、ｍが０〜１０の整数であり、そして、Ｙ１が、飽和もしくは不飽和の環状炭化水素、飽和もしくは不飽和のＮ−複素環、飽和もしくは不飽和のＯ−複素環、飽和もしくは不飽和のＳ−複素環、または、飽和もしくは不飽和の混合の複素環であり；
Ｒ４は、必要に応じて存在するか、あるいは、水素、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ１０の炭化水素、アリール、アセチル、またはメシルであり得；そして、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、水素、ヒドロキシ、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ１０の炭化水素、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アリールアミド、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アリールアミド、アリール、Ｃ５〜Ｃ７のシクロアルキル、アリールアルキルの群より独立して選択される。
【００５９】
本発明の別の局面は、式
【００６０】
【化４４】
2007522247.tif 000029
を有する化合物に関する。ここで、
Ｘ７は、ＰＯ３ＨまたはＯ−ベンジルであり；
Ｘ９は、Ｏであるかまたは存在せず；
Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ３０の脂肪族もしくは非脂肪族の、直鎖か環状かまたは分枝鎖の、置換または非置換の、Ｃ１〜Ｃ３０の炭化水素であり；
Ｒ１７およびＲ１８は独立して、存在しない、水素、−ＳＯ２Ｒ１９、ＣＯＲ１９、およびＲ１９であり；そして、
Ｒ１９が、脂肪族もしく非脂肪族の直鎖か環状かもしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ３０の炭化水素、または置換もしくは非置換のアリールである。１つの例において、式（Ｘ）の化合物は、Ｘ７がＰＯ３ＨでありかつＸ８がＯである場合、Ｒ１６がＣ１４Ｈ２９でないように限定される。
【００６１】
本発明のさらなる局面は、式（ＸＩＶ）および式（ＸＶ）
【００６２】
【化４５】
2007522247.tif 000030
の化合物に関する。
【００６３】
式ＩＩおよび式ＶＩＩの構造式における点線は、結合が存在するか、または結合が存在しないことを示すと理解される。
【００６４】
好ましいＲ１基としては、ベンジル、フラニル、インドリル、ピリジニル、フェニル、または置換フェニル（上で定義されたＲ５〜Ｒ９で置換された）が挙げられる。
【００６５】
好ましいＲ２基としては、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ３０の炭化水素、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル、および上で定義されたＲ１１〜Ｒ１５基で置換されたフェニルアルキルが挙げられる。好ましい、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素は、Ｃ８〜Ｃ２４の炭化水素であり、この炭化水素としては、Ｃ１０〜Ｃ２０のアルキル、より好ましくはＣ１４〜Ｃ１８アルキルが挙げられる。
【００６６】
好ましいＲ３基としては、水素およびＣ１〜Ｃ１０のアルキルが挙げられる。
【００６７】
好ましいＲ４基としては、水素、アシル、アセチル、およびメシルが挙げられる。
【００６８】
好ましいＲ１０基は、ポリアミン（ｐｏｌｙａｒｎｉｎｅｓ）である。
【００６９】
整数ｌは、好ましくは１〜１０であり、より好ましくは１〜８、１〜６、または１〜４である。整数Ｉｎは、好ましくは、０〜８、０〜６、０〜４、または０〜２である。整数ｎは、好ましくは、０〜８、０〜６、０〜４、または０〜２である。
【００７０】
式（Ｉ）に記載の例示の化合物としては、以下：２−（４−オキソ−２−フェニルチアゾリジン−３−イル）アセトアミド（化合物６５）、Ｎ−デシル−２−（４−オキソ−２−フェニルチアゾリジン−３−イル）アセトアミド（化合物６６）、Ｎ−テトラデシル−２−（４−オキソ−２−フェニルチアゾリジン−３−イル）アセトアミド（化合物６７）、Ｎ−オクタデシル−２−（４−オキソ−２−フェニルチアゾリジン−３−イル）アセトアミド（化合物６８）、Ｎ−オクタデシル−２−（４−オキソ−２−ビフェニルチアゾリジン−３−イル）アセトアミド（化合物６９）、２−（２−（１−（ジメチルアミノ）ナフタレン−４−イル）−４−オキソチアゾリジン−３−イル）−Ｎ−オクタデシルアセトアミド（化合物７０）、２−（２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソチアゾリジン−３−イル）−Ｎ−オクタデシルアセトアミド（化合物７１）、２−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−オキソチアゾリジン−３イル）−Ｎ−オクタデシルアセトアミド（化合物７２）、Ｎ−オクタデシル−２−（４−オキソ−２−フェニル−１−スルホキシド−チアゾリジン−３−イル）アセトアミド（化合物８０）、Ｎ−オクタデシル−２−（４−オキソ−２−フェニル−１−スルホニル−チアゾリジン−３−イル）アセトアミド（化合物８１）、Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（４−オキソ−２−フェニルチアゾリジン−３−イル）アセトアミド（化合物７３）、Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（４−オキソ−２−フェニルチアゾリジン−３−イル）エタンチオアミド、Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−オキソ−２−フェニルチアゾリジン−３−イル）アセトアミド（化合物７４）、Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−オキソ−２−フェニルチアゾリジン−３−イル）アセトアミド（化合物７５）、Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−（４−オキソ−２−フェニルチアゾリジン−３−イル）アセトアミド（化合物７６）、Ｎ−（ナフタレン−１−イル）２−（４−オキソ−２−フェニルチアゾリジン−３−イル）アセトアミド（化合物７７）、３−（２−（オクタデシルアミノ）エチル）−２−フェニルチアゾリジン−４−オン（化合物７９）、Ｎ−（２−（２−フェニルチアゾリジン−３−イル）エチル）オクタデカン−１−アミンおよびそれらの塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７１】
式（Ｉ）に記載の好ましい化合物としては、化合物６８、７１、８０および８１が挙げられる。
【００７２】
式（ＩＩ）に記載の例示の化合物としては、以下：（４Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−オクタデシルチアゾリジン−４−カルボキシアミド（化合物１５）；（４Ｒ）−２−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−オクタデシルチアゾリジン−４−カルボキシアミド；Ｎ−オクタデシル−２−フェニルチアゾール−４−カルボキシアミド（化合物３４）；（４Ｒ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−オクタデシルチアゾリジン−４−カルボキシアミド（化合物２３）；（４Ｒ）−２−（４−シアノフェニル）−Ｎ−オクタデシルチアゾリジン−４−カルボキシアミド（化合物２２）；（４Ｒ）−Ｎ−オクタデシル−Ｎ−メシル−２−フェニルチアゾリジン−４−カルボキシアミド（化合物２９）；（４Ｒ）−Ｎ−オクタデシル−Ｎ−アセチル−２−フェニルチアゾリジン−４−カルボキシアミド（化合物２８）；（４Ｒ）−Ｎ−ヘプチル−２−フェニルチアゾリジン−４−カルボキシアミド（化合物３）；（４Ｒ）−Ｎ−オクタデシル−２−フェニルチアゾリジン−４−カルボキシアミド（化合物５、Ｒ−異性体）；（４Ｓ）−Ｎ−オクタデシル−２−フェニルチアゾリジン−４−カルボキシアミド（化合物５、Ｓ−異性体）；塩酸（４Ｒ）−Ｎ−テトラデシル−２−フェニルチアゾリジン−４−カルボキシアミド（化合物４）；（４Ｒ）−Ｎ−オクタデシル−２−ビフェニルチアゾリジン−４−カルボキシアミド（化合物２７）；（４Ｒ）−２−ドデシル−Ｎ−オクタデシルチアゾリジン−４−カルボキシアミド（化合物７）；（４Ｒ）−Ｎ−オクタデシル−２−（ピリジン−３−イル）チアゾリジン−４−カルボキシアミド（化合物１１）；２−（フラン−３−イル）−Ｎ−オクタデシルチアゾリジン−４−カルボキシアミド（化合物１２）；（４Ｒ）−Ｎ−ノナデシル−２−フェニルチアゾリジン−４−カルボキシアミド（化合物６）；（４Ｒ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−オクタデシルチアゾリジン−４−カルボキシアミド；２−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−オクタデシルチアゾリジン−４−カルボキシアミド（化合物１４）；（４Ｒ）−２−（２，４，６−ジメトキシフェニル）Ｎ−オクタデシルチアゾリジン−４−カルボキシアミド；２−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−オクタデシルチアゾリジン−４−カルボキシアミド（化合物１８）；（４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−オクタデシルチアゾチジン−４−カルボキシアミド（化合物１９）；（４Ｒ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−オクタデシルチアゾリジン−４−カルボキシアミド（化合物２４）；（４Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−オクタデシルチアゾリジン−４−カルボキシアミド（化合物２０）；（４Ｒ）−Ｎ−オクタデシル−２−ｐ−トリルチアゾリジン−４−カルボキシアミド（化合物２６）；（４Ｒ）−２−シクロヘキシル−Ｎ−オクタデシルチアゾリジン−４−カルボキシアミド（化合物８）；２−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−オクタデシルチアゾリジン−４−カルボキシアミド（化合物２１）；（４Ｒ）−２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−オクタデシルチアゾリジン−４−カルボキシアミド（化合物１３）；（４Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−オクタデシルチアゾリジン−４−カルボキシアミド（化合物１０）；（４Ｒ）−２−ベンジル−Ｎ−オクタデシルチアゾリジン−４−カルボキシアミド（化合物９）；（４Ｒ）−２−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−オクタデシルチアゾリジン−４−カルボキシアミド（化合物２５）；（４Ｒ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジオクチルチアゾリジン−４−カルボキシアミド；およびこれらの塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７３】
式（ＩＩ）に記載される好ましい化合物としては、化合物５（Ｒ−異性体）、１３、１４、１６、１７、１８、１９、２５、および２６が挙げられる。
【００７４】
式Ｖの化合物としては、以下：
【００７５】
【化４６】
2007522247.tif 000031
が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７６】
式（ＶＩＩ）の化合物としては、以下：
【００７７】
【化４７】
2007522247.tif 000032
（ここで、ｎ＝６、１３および１７である）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７８】
式（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）および（ＸＩＩ）の化合物は、実施例の章の表９において調べた化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７９】
本発明の化合物および本発明の中間体は、市販の反応物または容易に合成された反応物を用いて合成され得る。
【００８０】
例として、式（Ｉ）に記載される化合物は、図６において例示されるスキーム４に従って合成され得る。１つのアプローチによると、式（ＩＩＩ）
【００８１】
【化４８】
2007522247.tif 000033
に記載される中間体（ここで、ｌ、Ｒ１、Ｘ３、およびＸ４は、上で定義される通り）は、ＥＤＣ／ＨＯＢｔの存在下、標準条件の下で、適切なアミン類と反応される。酸の中間体は、最初に、ワンポット反応を使って、メルカプト酢酸、グリシンメチルエステル、および芳香族アルデヒドを濃縮することを介し、次いでエステルの塩基性加水分解によって調整される（Ｈｏｌｍｅｓら，「Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｆｏｒ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｏｌｙｍｅｒ−Ｓｕｐｐｏｒｔｅｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ４−Ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅｓ  ａｎｄ  ４−Ｍｅｔａｔｈｉａｚａｎｏｎｅｓ  Ｄｅｒｉｖｅｄ  ｆｒｏｍ  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ」，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６０：７３２８−７３３３（１９９５）、その全体が本明細書によって参考として援用される）。グリシンメチルエステルを、より長い炭素骨格を含むアナログで置換することによって、ｌが１より大きい（すなわち、メチレンより長いアルキレン基を含む）、式（ＩＩＩ）に記載される化合物および最終的に式（Ｉ）に記載される化合物を調製することが可能になる。第２のアプローチによると、式（Ｉ）のチアゾリジノンアミド類はまた、触媒量のＤＭＡＰ（図７）（スキーム５）の存在下で、酸の中間体と所望のイソシアネートとの反応を含む、単純かつ直接的な方法（Ｓｃｈｕｅｍａｃｈｅｒら，「Ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ  Ｂｅｔｗｅｅｎ  Ｉｓｏｃｙａｎａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  Ａｃｉｄｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ４−Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎｅ．（ＤＭＡＰ），ａ  Ｍｉｌｄ  ａｎｄ  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ａｍｉｄｅｓ」，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２２：２４３−２４６（２００１）、その全体が本明細書によって参考として援用される）によって調製され得る。
【００８２】
さらにチアゾリジノン化合物の修飾は、例えば、還流条件下、ＢＨ３  ＴＨＦを用いて完全に還元し、カルボニル基およびスルホキシド基（Ｘ３およびＸ４）（図８）（スキーム６ｃ）を除去すること、ならびに、Ｈ２Ｏ２およびＫＭｎＯ４を用いて化合物を酸化し、スルホキシドおよびスルホニルをそれぞれ、スキーム６ａおよびスキーム６ｂ中において示されるように与えることによって、達成し得る。
【００８３】
また例として、式（ＩＩ）に記載される化合物は、ＥＤＣ／ＨＯＢｔの存在下、標準の条件の下で、式（ＩＶ）
【００８４】
【化４９】
2007522247.tif 000034
に記載される中間体の酸（ここで、化合物（ＩＶ）がＲ−立体異性体またはＳ−立体異性体のいずれか一方であり得、かつＲ１およびＸ３が上記のように定義される）を、適切なアミン類と反応させることによって調製され得る。中間体の酸は、報告された条件の下で、Ｌ−システインを所望のアルデヒドと反応させることによって調製され得る（Ｓｅｋｉら，「Ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  （＋）−Ｂｉｏｔｉｎ  ｆｒｏｍ  Ｌ−Ｃｙｓｔｅｉｎｅ」，Ｊ．Ｏ□ｇ．Ｃｈｅｍ．６７：５５２７−５５３６（２００２）、その全体が本明細書によって参考として援用される）。
【００８５】
本発明の化合物はまた、ポリマー性結合体を含むように修飾され得る。適切なポリマー性結合体としては、ポリ（アルキル）アミン、ポリ（アルコキシ）アミン、ポリアミンなどが挙げられるが、これらに限定されない。ポリアミンを含む化合物は多数の生物学的活性を示し、かつ、これらの化合物は化学療法剤として用いられていることが周知である。例示の結合体としては、これらを含む自然に存在するポリアミン類（例えば、プトレシン、スペルミジン、およびスペルミン）および合成のポリアミン類が挙げられる。
【００８６】
１つのアプローチによると、本発明の化合物は、中間体の酸またはそれのニトロフェニル誘導体を、ポリアミンＮＨ２−Ｒ２（ここで、Ｒ２がＲ１０−Ｎ（Ｚ）−炭化水素−またはＲ１０−炭化水素−であり、Ｒ１０およびＺが上記で定義される通りである）と反応させることによって、ポリアミンと結合体化され得る。例示的な合成スキームは、図９中において例示される。
【００８７】
例として、式（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物は、図１０中において例示される、典型的な合成スキームに従って形成され得る。この化合物は、任意の他の適切な方法において作製され得る。
【００８８】
例として、オキサゾリンのアナログである式（ＶＩＩ）の化合物は、図１１中において例示されるスキームに従って形成され得る。さらに、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物に関して上で概説された方法を用い形成され得る。また、この化合物は、任意の他の適切な方法によって作製され得る。
【００８９】
例として、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、図１２中において例示されるスキームに従って形成され得る。さらに、この化合物は、任意の他の適切な方法によって作製され得る。
【００９０】
例として、式（ＩＸ）および（Ｘ）の化合物は、図１３〜１６のスキームにおいて示される、セリンアミドホスフェート（ＳＡＰ）、セリンアミドアルコール類（ＳＡＡ）およびセリンジアミドホスフェート（ＳＤＡＰ）の一般的な合成に従って作製され得る。市販のＮ−Ｂｏｃ−セリン（Ｒ体またはＳ体）は、ＥＤＣ／ＨＯＢｔの存在下で、適切なアミンと反応させて、アミドを形成し得る。このアミドは、ＴＦＡで処理され、ＳＡＡのアナログを生じる。エタノール中でのＰｄ／Ｃを用いる加水分解の条件下での、このアミドのリン酸化、および、同時発生する保護基の除去は、ＳＡＰを生じた。ＳＡＡおよびＳＡＰの不飽和のアナログは、図１４のスキームにおいて示される類似の手順によって合成され得る。セリンジアミドホスフェート（ＳＤＡＰ）および他のアミン誘導体は、図１５のスキームにおいて示される通りのＯ−ベンジルＮ−Ｂｏｃ−セリンから開始して合成され得る。ＬＡＨによって媒介されるアミン化合物の還元は、図１６のスキームにおいて示され通りの長鎖のＮ−アルキルアミノアルコールを生じる。セリンアミド骨格よりもむしろエタノールアミンアミド骨格有する、式（ＸＩ）および（ＸＩＩ）の化合物は、報告された手順のＬｙｎｃｈ，Ｋ．Ｒ．Ｈ．，Ｄ．Ｗ．Ｃａｒｌｉｓｌｅ，Ｓ．Ｊ．Ｃａｔａｌａｎｏ，Ｊ．Ｇ．Ｚｈａｎｇ，Ｍ．ＭａｃＤｏｎａｌｄ，Ｔ．Ｌ．Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７，５２，７５−８１（その全体が参考として援用される）に従って、合成され得る。
【００９１】
これらの化合物はまた、塩、好ましくは薬学的に受容可能な塩の形態であり得る。用語「薬学的に受容可能な塩」は、生物学的有効性および遊離塩基または遊離酸の性質を有する塩を称し、これは生物学的でもなく、それ以外に所望可能でもない。これらの塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸、および酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、オキシル酸（ｏｘｙｌｉｅ  ａｃｉｄ）、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなどのような有機酸で形成される。他の塩は、当業者に公知であり、本発明に従う使用のために容易に適応され得る。
【００９２】
本発明の化合物は、実質的に等しい量の立体異性体を含むラセミ混合物の形態で存在し得る。別の実施形態において、本発明の化合物は、関連する立体異性体がを実質的に含まない立体異性体（すなわち実質的に純粋）を得るために、公知の方法を用いて調製されるかまたはそうでなければ単離され得る。実質的に純粋とは、立体異性体が少なくとも約９５％純粋、さらに好ましくは少なくとも約９８％純粋、最も好ましくは少なくとも約９９％純粋を意味する。
【００９３】
本発明の別の局面は、本発明の上記に同定した化合物を１つ以上含む薬学的組成物に関する。一般的に、本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩および薬学的に受容可能なキャリアを含む。用語「薬学的に受容可能なキャリア」は任意の適したアジュバント、キャリア、賦形剤または安定化剤を称し、錠剤、カプセル、粉末、溶液、懸濁物または乳化物のような固体または液体であり得る。
【００９４】
１つの例において、この組成物は、活性化合物を約０．０１％〜約９９％または約２０％〜約７５％を、アジュバント、キャリアおよび／または賦形剤と一緒に含む。例えば、粘膜への適用は、スプレーまたはドライパウダーの形態で本発明の化合物の小さな粒子を含むエアロゾールスプレーで達成され得る。
【００９５】
固形物の単位投与形態は、いずれかの適したタイプであり得る。固形物形態は、本発明の化合物とキャリア（例えば、滑沢剤および乳糖やショ糖またはトウモロコシデンプンのような不活性充填物）を含む普通のゼラチンタイプのようなカプセルなどであり得る。別の実施形態において、これらの化合物は、アカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチンなどの結合剤、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンまたはアルギン酸のような崩壊剤、およびステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤との組合せで、乳糖、ショ糖またはトウモロコシデンプンのような従来の錠剤ベースとともに、錠剤化される。
【００９６】
錠剤、カプセルなどはまた、ガムトラガカント、アカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチンのような結合剤；リン酸二カルシウムのような賦形剤；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸のような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤；およびショ糖、乳糖またはサッカリンのような甘味剤を含み得る。投薬単位形態がカプセルのとき、上記のタイプの材料に加え、脂肪油のような液体キャリアを含み得る。
【００９７】
さまざまな他の材料はコーティング剤として、または投薬単位の物理的形態を変更するために存在し得る。例えば、錠剤はシェラックまたは砂糖またはその両方でコーティングされ得る。シロップは活性成分に加え、甘味剤としてショ糖、保存剤としてメチルパラベンおよびプロピルパラベン、着色剤、チェリー風味またはオレンジ風味のような香料を含み得る。
【００９８】
経口治療投与のために、これら活性化合物は賦形剤と混合され、錠剤、カプセル、エリキシル剤、懸濁物、シロップなどの形態で用いられ得る。そのような組成物および調製物は少なくとも０．１％の活性化合物を含み得る。これら組成物中の化合物のパーセントはもちろん変更され得、単位重量の約２％〜約６０％の間で都合よくあり得る。そのような治療的に有用な組成物における活性化合物の量は、適した投薬が得られる量である。１つの例において、本発明による組成物は、経口投薬単位が約１ｍｇと約８００ｍｇの間の活性化合物を含むように調製される。
【００９９】
本発明の活性化合物は、例えば不活性希釈剤と、または同化できる食用キャリアとか経口的に投与され得る、または硬いシェルカプセル中または軟らかいシェルカプセル中に封入され得るか、または錠剤に圧縮され得るか、または直接食事の食物中に混合され得る。
【０１００】
注射の使用に適した薬学的形態は、無菌注射溶液または無菌注射分散剤の即時調製のために、無菌の水溶液または分散剤、および滅菌粉末を含む。すべての場合において、この形態は、無菌であるべきであり、容易に注射可能である程度まで液体であるべきである。製造および貯蔵条件下で安定であるべきであり、バクテリアや真菌のような微生物の汚染作用に対して保護されるべきである。キャリアは、例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、その適した混合物および植物油を含む溶媒または分散剤であり得る。
【０１０１】
本発明の化合物または薬学的組成物はまた、薬学的アジュバンド、キャリアまたは賦形剤を有する、生理学的に受容可能な希釈物中へのこれら物質の溶解または懸濁により注射投薬で投与され得る。そのようなアジュバント、キャリアおよび／または賦形剤としては、界面活性剤および他の薬学的かつ生理学的に受容可能な成分の添加ありまたはなしの、水および油のような無菌の液体が挙げられるが、これに限定されない。実例の油は、石油、動物性油、植物性油または合成由来の油、例えばラッカセイ油、ダイズ油または鉱油である。一般的に水、生理食塩水、水溶性ブドウ糖および関連した糖溶液ならびにプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールのようなグリコールが、特に注射溶液において好ましい液体キャリアである。
【０１０２】
これらの活性化合物はまた非経口的に投与され得る。これら活性化合物の溶液または懸濁液はヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤と適切に混合された水で調製され得る。分散物はまたグリセロール、液体ポリエチレングリコールおよび油中のその混合物中に調製され得る。実例の油は、鉱油、動物性油、植物性油または合成由来の油、例えばラッカセイ油、ダイズ油または鉱油である。一般的に水、生理食塩水、水溶性ブドウ糖および関連した糖溶液、ならびにプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールのようなグリコールが、特に注射溶液において好ましい液体キャリアである。普通の保存条件および使用条件下において、これらの調製物は、微生物の成長を防ぐ防腐剤を含む。
【０１０３】
エアロゾールとしての使用のため、溶液または懸濁液における本発明の化合物は、適切な推進剤（例えばプロパン、ブタンまたはイソブタンのような炭化水素推進剤）と従来のアジュバントをあわせて加圧したエアロゾール容器に封入され得る。本発明の物質はまた、ネブライザーやアトマイザーのような非加圧性の形態で投与され得る。
【０１０４】
本発明の化合物はさまざまな形態の癌、特に前立腺癌、乳癌および卵巣癌の処置または予防に特に有用である。他の形態の癌は、本発明の化合物または組成物の被検体への投与で同じように処置できるかまたは予防できると考えられる。本発明の好ましい化合物は、癌細胞に対して選択的に破壊し、正常細胞の除去は引き起こさずに癌細胞の除去を引き起こす化合物である。有意に、正常細胞に対する害は最小化される。なぜなら癌細胞が本発明の化合物のかなり低い濃度での破壊に対して感受性があるからである。
【０１０５】
このように、本発明のさらなる局面は、癌性細胞を破壊する方法に関連し：この方法は、本発明の化合物を提供する工程、それから接触した癌性細胞を破壊するために効果的な条件下において癌性細胞を本化合物と接触する工程を含む。癌性細胞を破壊するさまざまな実施形態によれば、破壊されるべき細胞はインビボまたはエクスビボ（すなわち培養中）のいずれかに配置され得る。
【０１０６】
本発明のさらなる局面は、癌性状態を処置または予防する方法に関連し：この方法は、本発明の化合物を提供する工程、それから癌性条件を効果的に処置または予防する方法で被検体に本化合物の有効量を投与する工程を含む。有効量は、本化合物が投与される少なくとも１つの状態の症状を減少させるか、防ぐか向上させるかまたは改善するのに効果的である化合物の量を指すとして理解される。用語「防ぐ」は、本化合物が投与される状態に関連する少なくとも１つの症状の進行を防ぐことを指すと理解される。
【０１０７】
１つの実施形態によれば、処置されるべき患者は前癌性の状態の存在により特徴づけられ、化合物の投与は、前癌性状態の癌性状態への進行を防ぐのに効果的である。これは、癌性状態のさらなる進行の前または癌性状態のさらなる進行と同様に、前癌性細胞を破壊することにより起こり得る。
【０１０８】
別の実施形態において、処置されるべき患者は、癌性状態の存在により特徴づけられ、本化合物の投与は、癌性状態の縮退を引き起こすかまたは癌性状態の成長を阻害することのいずれかに効果的である。これは患者の身体における癌細胞の位置に関係なく、好ましくは癌細胞の破壊により起こる。つまり、癌細胞が初期腫瘍部位に位置されるかどうかまたは癌細胞が転移し患者の身体内に続発性腫瘍を形成するかどうかである。
【０１０９】
本明細書中に用いられる場合、患者は任意の哺乳動物患者体であり、限定なしに、ヒトおよび他の霊長類、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、ラット、マウスおよび他のげっ歯類を含む。
【０１１０】
本発明の化合物を投与する場合全身的に投与され得るか、または癌細胞または前癌性細胞が存在する特異的な部位に直接的に投与され得る。従って、投与は化合物または薬学的組成物を癌細胞または前癌細胞に送達するために効果的な任意の方法で達成され得る。投与の典型的な形態は、限定なしに化合物または組成物を経口的に、局所的に、経皮的に、非経口的に、皮下に、静脈内に、筋肉内に、腹腔内に、鼻腔内滴下により、腔内滴下または膀胱内注入により、眼内に、動脈内に、病巣内に、または鼻粘膜、咽頭粘膜および気管支粘膜のような粘膜に適用することにより投与することを含む。
【０１１１】
本発明の化合物または薬学的組成物が、前癌性状態を処置または予防するために投与される場合、薬学的組成物はまた、さまざまなタイプの癌の処置のために現在公知のまたは今後開発される他の治療薬剤または処置レジメンを含み得るか、またはこれらと組み合せて投与され得る。他の治療薬剤または処置レジメンの例としては、限定なしに、放射線治療、化学療法、外科的介入およびその組合せが挙げられる。
【０１１２】
本発明の範囲内の組成物は、本発明の化合物が意図した目的を達成するために有効な量で含まれる、すべての組成物を含む。個々の必要性は変動し得るが、各成分の有効量の最適の範囲の決定は、当業者の技量内である。代表的な投与量は、体重１ｋｇあたり約０．０１〜約１００ｍｇを含む。最も好ましい投与量は体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇを含む。本発明の化合物の投与のための処置レジメンはまた、当業者により容易に決定され得る。つまり投与頻度および用量のサイズは、好ましくは、任意の副作用を最小にしながら慣用的な最適化により確立され得る。
【実施例】
【０１１３】
以下に述べる実施例は、説明の目的のためだけであり、決して本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【０１１４】
（実施例１−チアゾリジンカルボン酸アミドの合成）
用いられるすべての試薬および溶媒は、試薬グレードであるかまたは使用前に標準的な方法により精製された。感湿性反応をアルゴン大気下で行った。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析により追跡した。フラッシュカラムクロマトグラフィーをＦｉｓｈｅｒにより供給されるシリカゲル（２００〜４２５メッシュ）を用いて行った。融点をＴｈｏｍａｓ−Ｈｏｏｖｅｒ融点装置の開口毛細管で測定し、補正しなかった。すべての化合物をＮＭＲおよびＭＳ（ＥＳＩ）で特徴づけた。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルをＶａｒｉａｎ３００計器で記録した。化学シフトを内標準としてＭｅａＳｉに相対的なＳ値で報告する。質量スペクトルをＥｓｑｕｉｒｅ−ＬＣ（Ｂｒｏｋｅｒ）分光計を用いるエレクトロスプレー（ＥＳ）モードで得た。元素分析をＡｔｌａｎｔｉｃ  Ｍｉｃｒｏｌａｂ  Ｉｎｃ．（Ｎｏｒｃｅｏｓｓ，ＧＡ）により行った。
【０１１５】
本研究に記載されるすべての化合物を、簡単な化学反応に従って調製した。既報の条件下（Ｓｅｋｉら、「Ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  （＋）−Ｂｉｏｔｉｎ  ｆｒｏｍ  Ｌ−Ｃｙｓｔｅｉｎｅ」，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６７：５５２７−５５３６（２００２）、これは、その全体が参考として本明細書中に援用される）、さまざまなアルデヒドとＬ−システインの反応は、関連する酸を生じ（図１、２ａ〜ｖ）、ジアステレオマー混合物として単離した。これら混合物を、関連するアミドの形成のために、スキーム１に示されるようにＥＤＣ／ＨＯＢｔを用いて適切なアルキルアミンと反応させることにより直接使用した。従って調製されるすべての化合物をジアステレオマー混合物として特徴づけた（表１）。
【０１１６】
ＣＨ２Ｃｌ２（２５〜５０ｍＬ）中で適切なカルボン酸（図１、２ａ〜ｖ、０．３〜０．５ｇ）、ＥＤＣ（１．２５当量）およびＨＯＢｔ（１当量）の混合物を１０分間撹拌した。この溶液に適切なアルキルアミン（１当量）を加え、撹拌を６〜８時間室温で継続した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００〜１５０ｍＬ）で希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。この溶媒を減圧下で除去して粗製の固体を得、これをカラムクロマトグラフィーで精製した。精製した化合物（３〜６、１２、１５〜１８および２７）を２Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏを用いて関連する塩酸塩に転換した。
【０１１７】
【化５０】
2007522247.tif 000035
【０１１８】
【化５１】
2007522247.tif 000036
【０１１９】
【化５２】
2007522247.tif 000037
【０１２０】
【化５３】
2007522247.tif 000038
【０１２１】
【化５４】
2007522247.tif 000039
（実施例２−Ｎ−アシル誘導体チアゾリジンカルボン酸アミドおよびＮ−スルホニル誘導体チアゾリジンカルボン酸アミドの合成）
Ｎ−アシル誘導体およびＮ−スルホニル誘導体（化合物２８および２９）を標準的な手順（スキーム２）により化合物５から合成した。簡単に、所望する誘導体を与えるために（２ＲＳ，４Ｒ）−２−フェニルチアゾリジン−４−カルボン酸オクタデシルアミド（化合物５）をピリジン中で無水酢酸または塩化メチルスルホニルのいずれかと反応させた。
【０１２２】
【化５５】
2007522247.tif 000040
前述の合成をもとに、他のアシル無水物（例えば、より大きなアルキル基を含む）はまた、これと同じ合成手順（Ｂａｄｒら、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｅｓ，Ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅｓ，ａｎｄ  ５，６，７，８−Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−１Ｈ，３Ｈ−ｐｙｒｒｏｌｏ［１，２−ｃ］ｏｘａｚｏｌｅ（ｏｒ  ｔｈｉａｚｏｌｅ）−１，３−ｄｉｏｎｅｓ  ｆｒｏｍ  β−Ｈｙｄｒｏｘｙ−  ｏｒ  β−Ｍｅｒｃａｐｔｏ−α−ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄ  Ｅｓｔｅｒｓ」，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．５４：１８４４〜１８４７（１９８１）、これは、その全体が参考として本明細書中に援用される）に従って調製され得ることが期待される。
【０１２３】
（実施例３−チアゾールカルボン酸アミドの合成）
チアゾール誘導体（化合物３４）の合成をスキーム３に示されるようにシステインから出発して達成した。
【０１２４】
０℃でＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のＤＬ−システイン（３ｇ、２４．７６ｍｍｏｌ）溶液にＳＯＣｌ２（２．７６ｍＬ、３７．１４ｍｍｏｌ）を緩やかに加え、室温で温めそれから３時間還流した。この反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を得た。この残渣を水溶性ＥｔＯＨ（１：１，３０ｍＬ）に入れ、ＮａＨＣＯ３（２．２８ｇ、２７．２３ｍｍｏｌ）を加え、１０分後ベンズアルデヒド（２．５ｍＬ、２４．７６ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌を継続した。ＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）を反応混合物に加え、水、ブラインで洗浄、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を真空下で除去した。粗製産物を、２−フェニルチアゾリジン−４−カルボン酸メチルエステル（化合物３１）を与えるためにカラムクロマトグラフィーにより精製した：収率４．７ｇ、８５％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）σ７．５１−７．６２（ｍ、２Ｈ），７．３２−７．４２（ｍ，３Ｈ），５．８４（ｓ，０．４Ｈ），５．５８（ｘ，０．４Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝６．３  Ｈｚ，０．４Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．６Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．３９−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２４（Ｍ＋１）。
【０１２５】
化合物３１で出発し、２−フェニルチアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（化合物３２）を既報の手順（Ｋｕｅら、「Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  Ｇ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ」Ｊ．Ｕｒｏｌ．１６４：２１６２〜２１６７（２０００）、これはその全体が参考として本明細書中に援用される）に従って合成した。収率０．３３ｇ、６８％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）σ８．２０（ｓ、１Ｈ），８．０−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．５０（ｍ，３Ｈ），４．０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２０（Ｍ＋１）。
【０１２６】
０℃でＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物３２（０．５ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の溶液に１ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）を加え、２時間撹拌した。この反応混合物にＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加え、１ＮのＨＣｌで酸性にした。ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を真空下で除去し、粗製の酸（化合物３３）を生じた。これを上記実施例Ｉに記載される一般的な手順に従って、２−フェニルチアゾール−４−カルボン酸オクタデシルアミド（化合物３４）に転換した。収率０．３ｇ、６８％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）σ６．１０（ｓ、１Ｈ），７．９６−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．５０（ｍ，３Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｍ，３０１−１），０．８９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＢＳＩ）ｍ／ｚ２２０  Ｃ２８Ｈ４５Ｎ２ＯＳに対する計算値４５７．７３（Ｍ＋１），測定値４５７．６０。
【０１２７】
【表１】
2007522247.tif 000041
（実施例４−選択された前立腺癌細胞株のＬＰＡレセプター発現に関するＲＴ−ＰＣＲによる分析）
ヒト前立腺癌細胞株ＤＵ−１４５、ＰＣ−３およびＬＮＣａＰ、ならびにラット肝癌細胞ＲＨ７７７７をＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）より入手した。Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｔｅｎｎｅｓｓｅｅ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＣｅｎｔｅｒのＭｉｔｃｈｅｌｌ  Ｓｔｅｉｎａｅｒ博士から、親切にもＰＰＧ−１細胞およびＴＳＵ−ＰｒＩ細胞を提供していただいた。前立腺癌細胞およびＲＨ７７７７細胞を、それぞれ１０％ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ、Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ、ＮＹ）を補充したＲＰＭＩ１６４０培地およびＤＭＥＭ培地中で３７℃で５％ＣＯ２／９５％湿めった空気中で維持した。
【０１２８】
全ＲＮＡを、Ｔｒｉｚｏｌ（登録商標）試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）を使用して、製造業者の説明書に従って抽出した。全ＲＮＡの０．５μｇ（ＬＰＡ１）または１（ＬＰＡ２およびＬＰＡ３）を使用して、ＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔＴＭ  Ｏｎｅ−Ｓｔｅｐ  ＲＴ−ＰＣＲとＰｌａｔｉｎｕｍ（登録商標）タグと０．２μＭのプライマーを使用してＲＴ−ＰＣＲを実施した。以下のプライマー対を使用した：
ＬＰＡ１順方向  ５’−ＧＣＴＣＣＡＣＡＣＡＣＧＧＡＴＧＡＧＣＡＡＣＣ−３’（配列番号：１）、および
ＬＰＡ逆方向  ５’−ＧＴＧＧＴＣＡＴＴＧＣＴＧＴＧＡＡＣＴＣＣＡＧＣ−３’（配列番号：２）；
ＬＰＡ２順方向  ５’−ＣＴＧＣＴＣＡＧＣＣＧＣＴＣＣＴＡＴＴＴＧ−３’（配列番号：３）、および
ＬＰＡ２逆方向  ５’−ＡＧＧＡＧＣＡＣＣＣＡＣＡＡＧＴＣＡＴＣＡＧ−３’（配列番号：４）；
ＬＰＡ３順方向  ５’−ＣＣＡＴＡＧＣＡＡＣＣＴＧＡＣＣＡＡＡＡＡＧＡＧ−３’（配列番号：５）、および
ＬＰＡ３逆方向  ５’−ＴＣＣＴＴＧＴＡＧＧＡＧＴＡＧＡＴＧＡＴＧＧＧＧ−３’（配列番号：６）；
β−アクチン順方向  ５’−ＧＣＴＣＧＴＣＧＴＣＧＡＣＡＡＣＧＧＣＴＣ−３’（配列番号：７）、および
β−アクチン逆方向  ５’−ＣＡＡＡＣＡＴＧＡＴＣＴＧＧＧＴＣＡＴＣＴＴＣＴＣ−３’（配列番号：８）。
【０１２９】
ＰＣＲ条件は、以下の通りである：９４℃で２分の変性工程の後、サンプルを９４℃で３０秒間、６０℃（ＬＰＡ１）または５８℃（ＬＰＡ２およびＬＰＡ３）で３０秒間、そして７２℃で１分間３４〜４０サイクルに供し、続いて７２℃で７分のさらなる伸長工程に供した。プライマーを、ゲノム配列の１つのイントロンにまたがるように選択し、ゲノムＤＮＡの汚染を検出した。上記ＰＣＲ生成物を、１．５％アガロースゲルで分離し、臭化エチジウムで染色し、バンドの強度をＱｕａｎｔｉｔｙ  Ｏｎｅ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ）を使用して定量した。異なる細胞株における各レセプターのサブタイプ発現レベルを、ｉ−アクチンｍＲＮＡレベルと比較した比率として表した。
【０１３０】
これらの細胞株においてＬＰＬレセプター発現を、インビトロモデル（下の表２を参照のこと）でそれらの使用を確認するために測定した。１μｇの全ＲＮＡをＲＴ−ＰＣＲにかけ、そのＰＣＲ生成物をアガロースゲル上で分離し、β−アクチンと比較した各レセプターサブタイプの相対的発現レベルを、Ｑｕａｎｔｉｔｙ  Ｏｎｅ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）により定量した。ＬＰＡ１は、これらの細胞株において発現された優勢なＬＰＬレセプターであった。しかしながら、ＬＮＣａＰ細胞は、このレセプターのサブタイプを発現しなかった。ＬＰＡ３レセプターは、前立腺癌細胞株において唯一発現した。ＲＨ７７７７細胞は、公知のＬＰＬレセプターのいずれも発現しない。
【０１３１】
【表２】
2007522247.tif 000042
（実施例５−前立腺癌細胞における細胞傷害性アッセイ）
インビトロ細胞傷害性スクリーニングについて、１０００〜５０００の細胞を、増殖速度に依存して９６ウェルプレートの各ウェルにプレートし、異なる濃度の試験化合物に３〜５連で９６時間曝した。全ての化合物を、５〜２０ｍＭでジメチルスルホキシドに溶解し、完全培養培地中に所望の濃度に希釈した。薬物処理の終わりに、細胞の数をＳＲＢアッセイ（Ｇｕｄｕｄｕｒｕら、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎｏｖｅｌ  Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓ  ｆｏｒ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ」Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１４：４９１９〜４９２３（２００４）；Ｒｕｂｉｎｓｔｅｉｎら「Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ−Ｄｒｕｇ−Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｄａｔａ  Ｇｅｎｅｒａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ａ  Ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ  Ａｓｓａｙ  Ｖｅｒｓｕｓ  ａ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙ  Ａｇａｉｎｓｔ  ａ  Ｄｉｖｅｒｓｅ  Ｐａｎｅｌ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｔｕｍｏｒ  Ｃｅｌｌ  Ｌｉｎｅｓ」Ｊ．Ｎａａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．８２：１１１３〜１１１８（１９９０）、上記の各々は本明細書によりその全体が参考として援用される）で測定した。簡単にいうと、細胞を１０％トリクロロ酢酸（ｔｒｉｃｈｉｏｒｏａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）で固定し、０．４％ＳＲＢで染色し５４０ｎｍの吸光度をプレートリーダー（ＤＹＮＥＸ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｃｈａｎｔｉｌｌｙ、ＶＡ）を使用して測定した。薬物濃度に対して細胞生存百分率をプロットし、ＩＣ５０値（未処理コントロールの５０％細胞増殖を阻害する濃度）を、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ、ＣＡ）を使用して非直線回帰分析により得た。５−フルオロウラシルを、新しい化合物の効力を比較するため、陽性コントロールとして使用した。
【０１３２】
ＤＮＡおよびヒストンに特異的なモノクロナル抗体を使用するサンドイッチＥＬＩＳＡ（Ｒｏｃｈｅ、Ｍａｎｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を、７２時間曝露後に上記アナログにより誘導されたアポトーシスの程度を定量するために使用した。このアッセイは、アポトーシスの間に核から細胞質へ放出されるＤＮＡ−ヒストン複合体を測定する。ＲＨ７７７７細胞を、レセプター陰性細胞およびレセプター陽性前立腺癌細胞における化合物４の非特異的細胞傷害性のために用いた。
【０１３３】
５つのヒト前立腺癌細胞株（ＤＵ−１４５、ＰＣ−３、ＬＮＣａＰ、ＰＰＧ−１およびＴＳＵ−Ｐｒｌ）の増殖を阻害する２−アリール−チアゾリジン誘導体（ＡＴＣＡＡ）の能力を、スルホローダミンＢ（ＳＲＢ）アッセイ（上述）を使用して評価した。ＬＰＬレセプターを発現しないコントロール細胞株（ＲＨ７７７７）（Ｓｖｅｔｌｏｖら、「ＥＤＧ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｄ  Ｈｅｐａｔｉｃ  Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ＬＰＡ  ａｎｄ  ＥＤＧ−ｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｌｉｖｅｒ  Ｉｎｊｕｒｙ」、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  ＡＣＴ  １５８２：２５１〜２５６（２００２、これは本明細書によりその全体が参考として援用される）もまた、これらの誘導体の抗増殖活性がＬＰＬレセプターの阻害より媒介されているか否かを理解するために使用した。
【０１３４】
標的化合物３〜２９のジアステレオマー混合物を使用して、前立腺癌細胞株に対するそれらのインビトロ阻害活性を評価し、そしてその結果を下の表３および表４に要約した。５−フルオロウラシルを参照薬物として使用した。信頼できる構造活性相関を推論するために、原理上、純粋な異性体についてＩＣ５０を決定すべきである。立体異性体の混合物を試験する１つの欠点は、この場合は避けられないが、上記生物学的活性に関する各立体異性体の効果が評価され得ないということであった。一方、上記計算されたＩＣ５０値をスクリーニング方法として使用して、有望な選択的細胞傷害性薬剤を選択し得、そして前立腺癌細胞の増殖を阻害する最も入手可能性のあるジアステレオマー混合物を同定し得る。これらのチアゾリンアナログの多くは、マイクロモル濃度の低範囲／それ以下の範囲のＩＣ５０値（表３）で前立腺癌細胞株を殺すのに非常に有効であった。化合物３〜５の細胞傷害効果の試験は、鎖長がＣ７からＣ８へと増加するにつれて、効力もまた増加することを示す。しかしながら、１つの炭素単位ごとのアルキル鎖長のさらなる増加（Ｃ１８〜Ｃ１９）は、細胞傷害性において著しい損失を生じた。興味深いことに、Ｃ１４誘導体（化合物４）は、化合物５より高い効力を実証したが、ＲＨ７７７７細胞株に対しては、１／８の選択性であった。従って、Ｃ１８単位を有するアルキル鎖が、この一連の化合物に観察される効力および選択性を維持するのに最適である。Ｎ−アシル誘導体およびＮ−スルホニル誘導体（化合物２８および化合物２９）は、親化合物５より細胞傷害性が低かった。フェニル環をアルキル基またはシクロヘキシル基で置換することは、チアゾリジン（化合物５）誘導体と比較して、効力を減少させた（化合物７および化合物８）。フェニル環とチアゾリン環と分けているメチレンスペーサーの導入は、親化合物５より活性が低い化合物９を提供した。
【０１３５】
【表３】
2007522247.tif 000043
【０１３６】
【表４】
2007522247.tif 000044
効力および選択性に対する不飽和の効果を理解するために、そして立体異性体と関連する問題を克服するために、化合物５の中心のチアゾリンコアをチアゾール環で置換した。しかしながら、チアゾール誘導体（化合物３４）は、前立腺細胞およびＲＨ７７７７細胞の両方において２０μＭ未満で何ら活性を示さず、それは、２つのキラル中心を有するチアゾリン環が効力および選択性を提供するのに重要な役割を果たすことを示した。アナログ（化合物１０〜１２）を合成することによって、フェニル環の複素環（例えば、インドール環、ピリジン環またはフラン環）での置換を調べた。上記フラン誘導体（化合物１２）は、化合物５と同等の細胞傷害性を示したが、ＲＨ７７７７細胞に対する選択性は、１／３であった。
【０１３７】
化合物１３〜２７の細胞傷害性のデータは、フェニル環置換アナログの広い範囲の調査の概略を提供し、これらのアナログのＩＣ５０値の試験は、フェニル環における多様な置換に関してより大きな耐性を実証した。一般的に、最も強力なアナログは、化合物５に対して、化合物１３および化合物１６〜１８との比較より例証されるような電子供与性の置換基を有していた。０．５５μＭのＩＣ５０で最も活性がある化合物の１つ（化合物１８）は、ＲＨ７７７７細胞と比較して、３８倍ＰＰＣ−１細胞により選択的であった。一方、電子吸引性置換基を有するチアゾリンアナログ（化合物１９〜２５）は、より低い細胞傷害性を実証した。化合物２６および化合物２７の効力の比較は、フェニル環を嵩高い基で置換することが活性を低下させることを示唆する。
【０１３８】
ＬＰＬレセプターｍＲＮＡ発現研究（表２）から、これらの細胞株は、ＬＰＬレセプターの効果を開発する優秀なモデル系として役立つことが明らかになった。ＳＡＰのセラミドに対する構造的類似性（およびアポトーシスを誘導するセラミドの公知の能力）が定められると、次いでチアゾリジンアナログの抗増殖効果がアポトーシス的（ａｐｏｐｔｏｔｌａ）な事象で媒介されるか否かについて決定された。上記アナログのＬＮＣａＰ細胞、ＰＣ−３細胞およびＲＨ７７７７細胞におけるアポトーシスを誘導する能力を、アポトーシスの間に放出されたＤＮＡ−ヒストン複合体を測定する定量的サンドイッチＥＬＩＳＡを使用して、試験した。（処理された細胞および未処理の細胞のＯＤ４０５の比率として）計算された濃縮因子は、誘導されたアポト-シスの程度の定量的な評価を提供する。最初に、２つの化合物（４および５）のみを、この研究に使用した。アナログ（化合物４）のアポトーシス活性は、前立腺癌細胞において選択的であったが、ＲＨ７７７７陰性コントロール細胞においては非選択的な細胞傷害性であった（下の表５を参照のこと）。アナログ化合物５は、ＰＣ−３細胞およびＬＮＣａＰ細胞において、アポトーシスを誘導したが、ＰＣ−３細胞においては、程度が低かった（おそらくこの細胞株における低い効力に起因して）。このデータは、チアゾリジンアナログがアポトーシスの有効な誘導剤として作用し得、そして種々の前立腺癌細胞株を選択的に殺傷し得ることを示唆する。
【０１３９】
【表５】
2007522247.tif 000045
これらの結果は、アガロースゲル電気泳動によるＤＮＡ断片化に関してＬＮＣａＰ細胞を試験するアッセイと一致する。ＬＮＣａＰ細胞を、チアゾリジン誘導体（化合物４または化合物５）で２４〜１０８時間処理し、そしてその後全ＤＮＡを、ＲＮａｓｅおよびＰｒｏｔｅｉｎａｓｅ  Ｋで処理する単純な遠心分離法で、２ｘ１０６細胞から抽出した。エタノール中で沈殿後、トリス−ＥＤＴＡ緩衝液中でＤＮＡを再構築し、アアガロースゲルで分離し、そして臭化エチジウム染色（Ｈｅｒｒｍａｎｎら、「Ａ  Ｒａｐｉｄ  ａｎｄ  Ｓｉｍｐｌｅ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｐｏｐｔｏｔｉｃ  ＤＮＡ  Ｆｒａｇｍｅｎｔｓ」Ｎｕｃｌ．  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２２：５５０６〜５５０７（１９９４）、これは、本明細書によりその全体が参考として援用される）により可視化した。図４Ａ−Ｂに示される結果は、これらの化合物の両方がＬＮＣａＰ前立腺癌細胞株において細胞アポトーシスを誘導することを実証する。
【０１４０】
細胞傷害性の別の評価として、ＡＫＴ阻害を測定した。未処理コントロール細胞および化合物処理細胞から３０ｐｇの全細胞性タンパク質を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥで分離し、ニトロセルロース膜に移し、そして全ＡＫＴおよびホスホＡＫＴを、抗ＡＫＴ抗体およびＳｅｒ４７３がリン酸化されたＡＫＴに特異的な抗ホスホＡＫＴ抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｂｅｖｅｒｌｙ、ＭＡ）で、それぞれ試験した。免疫ブロットを増強した化学蛍光により可視化し、そしてアナログ処理によって全ＡＫＴと比較したホスホＡＫＴの相対レベルの変化を濃度分析により定量した。図５Ｂは、図５Ａに示される抗ＡＫＴおよび抗ホスホＡＫＴを使用した、ＡＫＴの免疫学的検出を図示する。
【０１４１】
前述から、フェニル環への環活性化基の導入は、前立腺癌細胞株に関して効力の増加を生じることが理解されるべきである。上記結果は、低いマイクロモル濃度／マイクロモル濃度以下での細胞傷害性、および高選択性を有する、いくつかの新規抗癌剤（化合物１６、１７、および１８により表される）を実証する。この研究から、化合物１８が、ＰＰＣ−１細胞においてＩＣ５０が０．５５μＭであって、３８倍の選択性を有する最も効力がありかつ選択的な細胞傷害剤の１つとして明らかになった。さらに、ＬＮＣａＰ細胞、ＰＣ−３細胞およびＲＨ７７７７細胞においてアポトーシスを誘導するこれらのアナログの能力は、それらの作用メカニズムを理解するのに重要な手がかりを提供する。
【０１４２】
（実施例６−チアゾリジノンアミドの合成）
チアゾリジノン誘導体（化合物６５〜７２）の合成は、スキーム４（図６）で示されるように、簡単な化学反応を用い、ここでｌは１である。さまざまな４−チアゾリジノン類を、ワン−ポット（ｏｎｅ−ｐｏｔ）反応においてメルカプト酢酸、グリシンメチルエステルおよび芳香族アルデヒドを濃縮させ、続いてエステルの塩基性加水分解を行う既報の手順に従って合成した（Ｈｏｌｍｅｓら、「Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｆｏｒ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｏｌｙｍｅｒ−ｓｕｐｐｏｒｔｅｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ４−ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅｓ  ａｎｄ  ４−ｍｅｔａｔｈｉａｚａｎｏｎｅｓ  Ｄｅｒｉｖｅｄ  ｆｒｏｍ  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ」，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６０：７３２８−７３３３（１９９５）、これはその全体が参考として本明細書中に援用される）。チアゾリジノンアミドを、標準条件下ＥＤＣ／ＨＯＢｔの存在において適切なアミンで処置することにより得た。側鎖をもたない化合物６５を、図６（スキーム４）に示したように対応する酸から合成した。チアゾリジノンアミド（化合物７３〜７７）を、触媒量のＤＭＡＰの存在において、異なるイソシアン酸塩と酸性化合物６４ａの反応を含む単純かつ直接的な方法（Ｓｃｈｕｅｍａｃｈｅｒら、「Ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ  Ｂｅｔｗｅｅｎ  Ｉｓｏｃｙａｎａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  Ａｃｉｄｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ４−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎｅ（ＤＭＡＰ），ａ  Ｍｉｌｄ  ａｎｄ  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ａｍｉｄｅｓ」，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２２：２４３−２４６（２００１）、これは、その全体が参考として援用される）により合成した（図７）（スキーム５）。還流条件下、ＢＨ３ＴＨＦを用いる化合物６８の完全な還元は、化合物７９を生じる（図８）（スキーム６）。Ｈ２Ｏ２を用いる化合物６８の酸化およびＫＭｎＯ４での化合物６８の酸化は、スキーム６に示したように、それぞれスルホキシド（化合物８０）およびスルホン（化合物８１）を生じた。全ての化合物を、１Ｈ  ＮＭＲおよび１３Ｃ  ＮＭＲ、質量分析、ある場合には元素分析により特徴づけた。
【０１４３】
化合物を、ジアステレオマーの混合物として得、そして生物学的研究のために用いた。例示的に化合物６８、７１、７２および８１の特徴のデータを、以下に提供する。
【０１４４】
【化５６】
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（実施例７−細胞障害性アッセイ）
合成される全ての化合物の抗細胞増殖活性を、スルホローダミンＢ（ＳＲＢ）アッセイを用いて５つのヒト前立腺癌細胞株に対しておよびＲＨ７７７細胞（ネガティブコントロール）において評価した（上記実施例５の説明を参照せよ）。５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）を、参照薬物として用いた。表６に示されるように、４−チアゾリジノンカルボン酸（化合物６４ａおよび６４ｂ）は、５０μＭ未満で５つの前立腺癌細胞のいずれも成長を阻害することができなかった。しかしながら、関連するアミド類（化合物６６〜６８）は、より高い活性を示した。アルキル鎖の長さの増加［化合物６６（１０）、６７（Ｃ１４）および６８（Ｃ１８）］は、前立腺癌細胞においてこれらアナログの抗細胞増殖活性を増強することが観察された。興味深いことに、長いアルキル鎖をもたない単純なアミド６５は、１００μＭ未満では細胞障害性はなく、このことはアルキル側鎖の欠如が抗細胞増殖効果のかなりの低下を引き起こすことを示している。一方で、さまざまなアリール側鎖でのアルキル鎖の置換（化合物７３〜７８）は、生物学的活性を減少させた。このシリーズのなかで、化合物７３は中程度の細胞障害性であり、一方、アナログ（化合物７６〜７８）は、いくつかの前立腺癌細胞において乏しい細胞障害性を示した。しかしながら、アリール環において電子吸引置換基をもつチアゾリジノンアミド（化合物７４および７５）は５つの前立腺癌細胞全てに対して、１３〜２９μＭの範囲で細胞障害性を示したと言及されることに注目すべきである。
【０１４５】
【表６】
2007522247.tif 000047
【０１４６】
【表７】
2007522247.tif 000048
かさ高いビフェニル基またはナフタレン基をもつチアゾリジノン誘導体（化合物６９および７０）は、化合物６８に比べ低い細胞障害性を証明した（表６）。化合物７１および７２を、化合物６８の芳香環置換の効果を理解するために合成した。電子供与置換基は良好な活性を維持したがオルト位の電子吸引置換基が実質的にこれら誘導体の抗細胞増殖活性を減少させることが観察された（表６）。アミド基をもたない化合物７９は、５つの前立腺癌細胞すべてにおいて有意に良好な効力を示した。注目すべきことに、スルホキシド部分またはスルホン部分をもつ化合物８０および８１は、ＰＣ−３細胞株およびＰＰＣ−Ｉ細胞株の両方に対する参照薬物５−ＦＵの細胞障害性効力に比較して、高い細胞障害性効力を示した（表７）。
【０１４７】
要約すれば、一連の新規かつ細胞障害性の４−チアゾリジノンアミドを調製し、同定した。このシリーズのなかで、Ｉ型化合物の詳細な構造活性相関研究（図６）を、抗細胞増殖活性を評価するために５つの前立腺癌細胞株およびＲＨ７７７細胞（ネガティブコントロール）に対して行った。この細胞毒性研究は、抗細胞増殖活性が２−アリール環置換基、アルキル側鎖の長さ、親油性アルキル側鎖の除去または置換に感受性であることを示す。硫黄の酸化は、十分許容される。なぜなら、化合物８０および８１は、５−ＦＵに比較して有意な細胞障害性が示されるからである。本研究は、結果としてＲＨ７７７７細胞株に比較して、１／２〜１／５の選択性で、５つのヒト前立腺癌細胞株（ＤＵ−１４５，ＰＣ−３、ＬＮＣａＰ、ＰＰＣ−１およびＴＳＵ）すべての成長を阻害する、強力な細胞障害性の４−チアゾリジノン（化合物６８、８０および８１）の発見となった。これら４−チアゾリジノン誘導体は、より細胞障害性が小さいが非腫瘍細胞において改善した選択性を証明したという点でＳＡＰ部分における有意な改善である。
【０１４８】
（実施例８−乳癌細胞および卵巣癌細胞における細胞障害性アッセイ）
各構造式から最も強力な化合物を選択し、ヒト乳癌細胞株（ＭＣＦ−７）および３つのヒト卵巣癌細胞株（ＣＨＯ−Ｉ、ＣａＯｖ−３、ＳＫＯｖ−３およびＯＶＣＡＲ−３）における増殖阻害活性を試験した。インビトロの細胞障害性アッセイを、同じスルホローダミンＢ（ＳＲＢ）アッセイ（上記に記載した）により行った。表８以下に示されるこれらの化合物について、乳癌細胞株および卵巣癌細胞株に対する活性を試験した。
【０１４９】
【表８】
2007522247.tif 000049
化合物Ｓの立体選択性をＣａＯＶ−３細胞およびＳＫＯｖ−３細胞において観察した（（Ｒ）および（Ｓ）異性体を比較して）。２−フェニル環における置換は、一般的に化合物の細胞障害性を上昇させる。
【０１５０】
（実施例９−スペルミン結合体化チアゾリジンアミドの合成および試験）
図９において説明されるように、ＣＨ２Ｃｌ２中の４−チアゾリジノン酸（ここでＲ１はフェニルおよびｌは１である）（１．５ｇ，６．３２ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．５１ｇ，７．９ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．８５ｇ，６．３２ｍｍｏｌ）の混合物を氷浴で冷やし、１０分間かき混ぜた。この溶液に４−ニトロフェノール（０．７８ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、冷５％ＨＣｔ、飽和炭酸水素ナトリウム、水、ブラインで連続的に洗い、乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）そして真空下で溶媒を除去した。このニトロフェニルエステル生成物（化合物１００）を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製し、１．７６ｇ（７８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：σ３．７０（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．４６（ｍ，５Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１５１】
室温でＣＨ３ＯＨ中（３５ｍＬ）のニトロフェノールエステル（化合物１００）（０．５ｇ，１．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、スペルミン溶液（ＣＨ３ＯＨ中０．３３ｇ，１．６３ｍｍｏｌ）にゆっくり加え、１時間撹拌した。この反応混合物を真空下で濃縮し、濃縮した反応混合物に１：１の割合でＣＨＣｌ３およびＣＨ３ＯＨを加え、セライトを通して濾過した。溶媒を真空下除去し、この残渣をＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨ／ｉ−ＰｒＮＨ２を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製し、スペルミン結合体（化合物１０１）を０．２ｇ（５０％）を与え、これを２Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏを用いて対応する塩酸塩に転換した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）σ１．７１−１．７６（ｍ，６Ｈ），Ｌ９５−２．０（ｍ，２Ｈ），２．８９−３．０（ｍ，１０Ｈ），３．０−３．１５（ｍ，４Ｈ），３，７４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４，１０（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．４４（ｍ，５Ｈ），８．０−８．１８（ｍ，４Ｈ），８．８９（Ｉｎｓ，２Ｈ），９．１５（ｂｒｓ，２Ｈ）．ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４２２．４（Ｍ＋＋１）。
【０１５２】
化合物１０１は、以下のＩＣ５０（μＭ）値：ＲＨ７７７７（＞１００）、ＤＵ１４５（１２．４）、ＰＣ−３（１１．１）、ＬＮＣａＰ（２６．２）、ＰＰＣ−１（１１．７）、ＴＳＵ−Ｐｒｌ（５．０）、ＭＣＦ−７（＞１００）、ＣａＯｖ−３（３９．３）、ＯＶＣＡＲ−３（３９．７）およびＳＫＯｖ−３（＞１００）を有する、卵巣癌細胞およびＭＣＦ−７乳癌細胞に比較して、前立腺癌細胞に対してより強力な活性を証明した。
【０１５３】
（実施例１０）
３，４，５Ｒおよび５Ｓの抗細胞増殖活性の効果を、ヒト前立腺癌細胞株（ＰＣ−３、ＤＵ１４５、ＬＮＣａＰ、ＰＰＣ−１、ＴＳＵ−Ｐｒ１）において４つの活性セリンアミドリン酸塩（ＳＡＰ）誘導体および５−フルオロウラシル（５−ＦＵ、ポジティブコントロール）で観察される抗細胞増殖活性の効果と比較した。ＬＰＬレセプター４を発現していないコントロール細胞株（ＲＨ７７７７）、およびＭＣＦ−７（ヒト乳癌細胞株）を、選択性を評価するために含めた。この選択した細胞株は、活性ＡＫＴレセプターおよび活性ＬＰＬレセプター発現の異なる基底レベルを示す（後で考察される）。細胞を、広い濃度範囲（０〜１００μＭ）の指示した化合物に９６時間曝露した。処置の最後で細胞数をスルホローダミンＢ（ＳＲＢ）アッセイ５を用いて測定した。ＩＣ５０（すなわち、未処置のコントロールの５０％まで細胞成長を阻害した濃度）値を非線形回帰分析（ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ，Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ  Ｃｏｒｐ．）により得た。
【０１５４】
以前に本研究室で観察されたように、ＳＡＰ誘導体（以下の表中の化合物Ｓ１〜Ｓ４）は、１．１〜２０μＭ（ＮＤ＝決定していない）の範囲のＩＣ５０値をもつ、腫瘍細胞増殖の強力なインヒビターであった。
【０１５５】
ＳＡＰおよびチアゾリジンの抗細胞増殖活性において違いが観察された。このチアゾリジン誘導体（３，４、５Ｒおよび５Ｓ）はまた、前立腺癌細胞および乳癌細胞の増殖を強力に阻害したが、ＬＰＬレセプターネガティブのＲＨ７７７７細胞において１／２〜１／１２の効力であり、チアゾリジンアナログがより強力で選択的な抗細胞増殖活性を証明することを示している。２つ重要な構造活性相関が、この小さな一連の化合物において示唆される。第１に、長いアルキル鎖（すなわち、Ｃ１８；５Ｒおよび５Ｓ）を含むアナログは、より短いアルキル鎖（すなわち、Ｃ７およびＣ１４；３および４）をもつ誘導体より強力で選択的である。第２にＲ異性体（５Ｒ）のＩＣ５０は、ＲＨ７７７７を除いてすべての腫瘍細胞株において、Ｓ異性体（５Ｓ）のＩＣ５０より小さかった。これは、分子標的との立体特異的な相互作用を示唆しており、この相互作用はＲＨ７７７７細胞において存在しないかまたは重要性が小さい。重要なことに、アナログ４、５Ｒおよび５Ｓは、５−ＦＵと同じくらいの腫瘍細胞増殖の強力なインヒビターであり、多くの細胞株において測定可能に良好であった。
【０１５６】
【化５７】
2007522247.tif 000050
（実施例１１）
５つのヒトの前立腺癌細胞株（ＤＵ−１４５、ＰＣ−３、ＬＮＣａＰ、ＰＰＣ−１、ＴＳＵ−Ｐｒ１）およびＬＰＬレセプターを欠いているネガティブコントロール細胞株（ＲＨ７７７７）におけるチアゾリジン誘導体およびＳＡＰ誘導体の細胞障害性を、スルホローダミンＢ（ＳＲＢ）アッセイを用いて試験した。細胞を、広い濃度範囲（０〜１００μＭ）の特定の化合物に９６ウェルプレート中、９６時間曝露した。細胞を１０％トリクロロ酢酸で固定し、水で５回洗浄した。このプレートを一晩風乾し、固定した細胞をＳＲＢ溶液で染色した。この細胞のタンパク質結合したＳＲＢを、プレートリーダーを用いて５４０ｎｍで測定した。処置の最後で細胞数を測定した。ＩＣ５０（すなわち、未処置のコントロールの５０％まで細胞増殖を阻害した濃度）値をＷｉｎＮｏｎｌｉｎを用いて非線形回帰分析により得た。比較の目的のためおよび細胞障害性の程度を理解するために、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）を５つすべての前立腺癌細胞に対して試験した。より強力な抗細胞増殖活性を示す化合物は、５−フルオロウラシルのＩＣ５０値と比較して小さいＩＣ５０値を示す。これらの結果を、以下にまとめた。
【０１５７】
【化５８】
2007522247.tif 000051
【０１５８】
【化５９】
2007522247.tif 000052
（実施例１２）
前立腺細胞株ＬＮＣａＰ細胞を３０μＭの式：
【０１５９】
【化６０】
2007522247.tif 000053
の化合物で指示した時間処置した。ＡＫＴの活性体（Ｐｉ−ＡＫＴ）およびβ−アクチンをウエスタンブロット解析により定量した。この化合物は、１２時間の処置により５０％までＡＫＴリン酸化を阻害した。式ＶＩＩＩの化合物は、１０．３μＭのＩＣ５０を有した。この実験の結果を以下に示す。
【０１６０】
【化６１】
2007522247.tif 000054
（実施例１３）
前立腺細胞株ＬＮＣａＰ細胞を１０μＭの式：
【０１６１】
【化６２】
2007522247.tif 000055
の化合物で指示した時間処置した。ＡＫＴの活性体（Ｐｉ−ＡＫＴ）およびＡＫＴをウエスタンブロット分析により定量した。式ＩＸの化合物は、６時間以内の処置でＡＫＴのリン酸化をほぼ完全に阻害した。この化合物のＩＣ５０は、３．３μＭに等しかった。この実験の結果を以下に示す。
【０１６２】
【化６３】
2007522247.tif 000056
（実施例１４）
前立腺細胞株ＬＮＣａＰ細胞を１０μＭの式
【０１６３】
【化６４】
2007522247.tif 000057
の化合物で指示した時間処置した。ＡＫＴの活性体（Ｐｉ−ＡＫＴ）、ＡＫＴおよびβ−アクチンをウエスタンブロット分析により定量した。この化合物は、１時間までの処置でＡＫＴのリン酸化をほぼ完全に阻害した。この化合物は、３．３μＭに等しいＩＣ５０を有した。この実験の結果を以下に示す。
【０１６４】
【化６５】
2007522247.tif 000058
（実施例１５）
５つのヒトの前立腺癌細胞株（ＤＵ−１４５、ＰＣ−３、ＬＮＣａＰ、ＰＰＣ−１およびＴＳＵ）および２つのネガティブコントロール細胞株（ＣＨＯおよびＲＨ７７７７）において、合成した化合物の細胞障害性をスルホローダミンＢ（ＳＲＢ）アッセイ（Ｒｕｂｉｎｓｔｅｉｎ，Ｌ．Ｖ．Ｓ．，Ｒ．Ｈ．Ｐａｕｌｌ，Ｋ．Ｄ．Ｓｉｍｏｎ，Ｒ．Ｍ．Ｔｏｓｉｎｉ，Ｓ．Ｓｋｅｈａｎ，Ｐ．Ｓｃｕｄｉｅｒｏ，Ｄ．Ａ．Ｍｏｎｋｓ，Ａ．Ｂｏｙｄ，Ｍ．Ｒ．  Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ．Ｉｎｓｔ．１９９０，８２，１１１３−１１１８、これは本明細書中に参考として援用される）を用いて試験した。細胞を９６ウェルプレート中９６時間広い濃度範囲（０〜１００μＭ）の特定の化合物に曝露した。細胞を１０％トリクロロ酢酸で固定し、水で５回洗浄した。このプレートを一晩乾燥し固定した細胞をＳＲＢ溶液で染色した。細胞タンパク質と結合したＳＲＢをプレートリーダーを用いて５４０ｎｍで測定した。処置の最後で細胞数を未処置のコントロールのパーセントとして算出した。ＩＣ５０（すなわち、未処置のコントロールの５０％まで細胞増殖を阻害した濃度）値を、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎを用いる非線形回帰分析により得た。比較の目的のためおよび細胞障害性の程度を理解するために、５−フルオロウラシルを５つすべての前立腺癌細胞に対して試験した。これらの結果を表１にまとめる。
【０１６５】
細胞障害性のデータから、試験されるほとんどの化合物は、５つすべての前立腺癌細胞株に対して良好な抗癌活性を示したことが明らかである。リン酸基を持たないＳＡＡ（３０６ｂ、３０６ｅ、３０６ｆ）は、ＳＡＰと同じくらい効果的である。直接の関係は、試験した化合物のアルキル鎖の長さと細胞障害性の間で観察された。従って、すべてのこれら化合物は、アルキル鎖の長さ依存性の細胞障害性を示した。より短いアルキル鎖を有する化合物（３０２ａ、３０６ｂ、３１５ｄ、３１６ｄ）は、より長いアルキル鎖を有するアナログより低い細胞毒性である（表１を参照せよ）。化合物３０２ｆは、ＰＰＣ−１細胞株に対して１．８μＭのＩＣ５０をもつ、これまで試験された最も強力なＳＡＰの１つとして明らかになった。しかしながら、ＳＡＡはアルキル鎖の長さが１８Ｃより少ない場合に、対応するＳＡＰよりさらに強力であるが、細胞障害性における有意な差異は、１８Ｃよりおおきなアルキル鎖をもつＳＡＡとＳＡＰの間で観察されない。ＳＡＡ（３０６ｃ、３０６ｄ）およびＳＡＰ（３０２ｄ、３０２ｃ）のエナンチオマーのＩＣ５０値はおおよそ等しく、このことはキラリティーは前立腺癌におけるこれら化合物の抗細胞増殖活性に重要ではないことを示している。アルキル鎖への二重結合の導入は、ＳＡＡ３０９およびＳＡＰ３１１両方の強さを低下させた。アミンの官能性の重要性を理解するために、アミノ基を対応するセットＢアミド、スルホンアミドおよび尿素誘導体に誘導体化した。より短いアルキル鎖をもつセリンジアミドリン酸塩３１６ｄは、ＴＳＵ前立腺細胞株を除く４つの前立腺癌細胞株において１００μＭより低い細胞障害性を証明できなかった。５つすべての前立腺癌細胞株においてスルホンアミド誘導体の３１５ｂおよび３１６ｂならびに尿素誘導体３１５ｃの阻害活性は一般的な減少傾向を示しこれは、Ｃ２アミノ基の誘導体化が前立腺癌細胞を殺傷する能力について容認できないことを示す。
【０１６６】
セリンアミド骨格領域において許容される構造的耐性の範囲をさらに調べるために、化合物３１９および３２０を合成することにより、セリンアミド基を単一のエタンアミンアミドで置換した。しかしながら、これらエタンアミンアミドアナログはより効力が小さく、特に化合物３１９は、ＤＵ−１４５、ＰＣ−３およびＬＮＣａＰ前立腺癌細胞株に対していずれも活性を示さなかった。ＳＡＡ中のアミド基を、長鎖のＮ−アルキルアミノアルコール３１７および３１８を作るために還元させると、これらアナログは、細胞障害性を保持し、前立腺癌細胞株を殺すことにおいて低マイクロモル濃度の細胞障害性で非常に効果的であった。選択性を決定するために、合成したいくつかの化合物をまたＣＨＯ細胞およびネガティブコントロールとしてのＲＨ７７７７細胞において細胞障害性を試験した。多くの強力な化合物は、同様な細胞毒性を示し、前立腺癌細胞および非腫瘍性のネガティブコントロール細胞に対する作用において非選択的である。
【０１６７】
【表９−１】
2007522247.tif 000059
【０１６８】
【表９−２】
2007522247.tif 000060
さまざまな実施形態は明細書中に詳細に描写し、記載するが、さまざまな修飾、付加、置換などが本発明の本質から逸脱することなしに作られ得、それゆえこれらは添付の特許請求の範囲で定義されるような、発明の範囲内であると考えられることが、当業者において明らかである。
【図面の簡単な説明】
【０１６９】
（図面のそれぞれの図に関する簡単な説明）
以下の本発明の実施形態の詳細な説明は、以下の図と組み合わせて読む場合、最も理解され得る。：これらの図において、同じ構造が同じ参照番号を用いて示される。
【図１】図１は、チアゾリジンカルボン酸アミドの合成に関する１つのアプローチ（スキーム１）を例示する。チアゾリジンカルボン酸アミド中間体（２ａ〜ｖ）は、報告された条件（Ｓｅｋｉら，「Ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  （＋）−Ｂｉｏｔｉｎ  ｆｒｏｍ  Ｌ−Ｃｙｓｔｅｉｎｅ」，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６７：５５２７−５５３６（２００２）、この全体が本明細書によって参考として援用される）下で、Ｌ−システインを種々のアルデヒドと反応させることによって形成される。この中間体カルボン酸は、アミンと反応し、対応するアミド（３〜２７）を形成する；
【図２】図２は、チアゾリジンカルボン酸アミドの、Ｎ−３０アリール誘導体およびＮ−スルホニル誘導体の合成に関する１つのアプローチ（スキーム２）を例示する。Ｎ−アシル誘導体およびＮ−スルホニル誘導体（化合物２８および２９）は、化合物５から標準の手順によって合成された；
【図３】図３は、チアゾ−ルカルボン酸アミドの合成に関する１つのアプローチ（スキーム３）を例示する。チアゾリジンカルボン酸メチルエステルは、以下の報告された手順（Ｂａｄｒ  ｅｔａｌ，，「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｅｓ，Ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅｓ，ａｎｄ  ５，６，７，８−Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−１Ｈ，３Ｈ−ｐｙｒｒｏｌｏ［１，２−ｃ］Ｏｘａｚｏｌｅ（ｏｒ  Ｔｈｉａｚｏｌｅ）−１，３−ｄｉｏｎｅｓ  ｆｒｏｍ  β−Ｈｙｄｒｏｘｙ−ｏｒ  β−Ｍｅｒｃａｐｔｏ−α−ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄ  Ｅｓｔｅｒｓ」，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．５４：１８４４−１８４７（１９８１）、その全体が本明細書によって参考として援用される）に従って、チアゾールカルボン酸メチルエステルに変換され、次いでアルキルアミドに変換された；
【図４】図４Ａ〜図４Ｂは、チアゾリジン化合物４（図４Ａ）およびチアゾリジン化合物５（図４Ｂ）」により２４〜１０８時間処理した後、２ｘ１０６のＬＮＣａＰ細胞から抽出した全ＤＮＡのアガロースゲルの電気泳動を示す。結果は、ＤＮＡ断片化に対する処理の効果を示し、細胞死の進行を示す。図４Ａにおいて、用量および曝露時間が、化合物４について以下のように示される：レーン１、１００ｂｐＤＮＡマーカー；レーン２、５μＭ、３６時間；レーン３、３μＭ、２４時間；レーン４、３μＭ、２４時間；レーン５、３μＭ、４８時間；レーン６、３μＭ、７２時間；レーン７、３μＭ、１０８時間；およびレーン８、５０μＭ、３６時間。図４Ｂにおいて、用量および曝露時間が、化合物５について以下のように示される：レーン１、１００ｂｐ  ＤＮＡマーカー；レーン２、５μＭ、２４時間；レーン３、５μＭ、４８時間；レーン４、５μＭ、７２時間；レーン５、５μＭ、９６時間；レーン６、３μＭ、９６時間；レーン７、８μＭ、４８時間；およびレーン８．８μＭ、７２時間。
【図５Ａ】図５Ａ〜図５Ｂは、ＡＫＴリン酸化阻害により測定される、チアゾリジン化合物のＡＫＴ阻害効果を実証する。図５Ａは、抗ホスホＡＫＴ（５４７３）または抗ＡＫＴ抗体を使用した免疫ブロットの結果を示す。免疫ブロットを増強した化学蛍光により可視化し、そしてアナログ処理によって全ＡＫＴと比較したホスホＡＫＴの相対レベルの変化を濃度分析により定量した。
【図５Ｂ】図５Ａ〜図５Ｂは、ＡＫＴリン酸化阻害により測定される、チアゾリジン化合物のＡＫＴ阻害効果を実証する。図５Ｂは、図５Ａに示される、抗ＡＫＴおよび抗ホスホＡＫＴを使用した、ＡＫＴの免疫学的検出する免疫ブロットを図示する。
【図６】図６は、４−チアゾリジノンカルボン酸の合成、および第１級アミンまたは第２級アミン（ＨＮＲ２Ｒ３）と反応によって対応するアミド類への変換に関する、１つのアプローチ（スキーム４）を例示する。この反応スキームにおいて示されるように、異なる出発材料（１が異なる）は本発明の種々の化合物を調製するために用いられ得る；
【図７】図７は、４−チアゾリジノンカルボン酸、およびＲ２−ＣＮＯと反応することによって対応しているアミド類への変換のための第２のアプローチ（スキーム５）を例示する。
【図８】図８は、本発明（スキーム６）のチアゾリジノン化合物のコア構造を修飾して、環に結合したスルホン基または環に結合したスルホキシド基を生じること（それぞれ、工程ａおよび工程ｂ）、およびカルボニル基の完全な還元を得ること（工程ｃ）のための、３つのアプローチを例示する。
【図９】図９は、チアゾリジノンアミドのポリアミン結合体の合成に関するプロセスを例示する。
【図１０】図１０は、チアゾリジノンエステルおよびチアゾリジノンエーテルの合成に関するスキームを例示する。
【図１１】図１１は、オキサゾリンアミドの合成に関するスキームを例示する。
【図１２】図１２は、チアゾリジノン二量体の合成に関するスキームを例示する。
【図１３】図１３は、セリンアミドアルコールおよびセリンアミドホスフェートの合成に関するスキームを例示する。試薬および条件は、以下であり得る：（ｉ）ＣＨ３（ＣＨ２）ｎＮＨ２、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＣＨ２ＣＩ２、室温、５時間、（ｉｉ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、０．５時間（ｉｉｉ）テトラゾール、ジベンジルジイソプロリルホスホアミダイト、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、０．５時間、Ｈ２Ｏ２、室温、０．５時間、（ｉｖ）Ｈ２、１０％  Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ、室温、３時間。
【図１４】図１４は、不飽和セリンアミドアルコールおよび不飽和セリンアミドホスフェートの合成に関するスキームを例示する。試薬および条件は、以下であり得る：（ｉ）Ｃ８Ｈ１７（ＣＨ：ＣＨ）Ｃ８Ｈ１６ＮＨ２、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、５時間（ｉｉ）２Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ、室温、一晩（ｉｉｉ）テトラゾール、ジｔｅｒｔブチルジイソプロピルホスホアミダイト、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、０．５時間、Ｈ２Ｏ２、室温、０．５時間（ｉｖ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、０．５時間。
【図１５】図１５は、セリンジアミドホスフェートおよび他のアミドアナログの合成に関するスキームを例示する。試薬および条件は、以下であり得る：（ｉ）Ｒ２ＮＨ２、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、５時間（ｉｉ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、０．５時間（ｉｉｉ）ＴＥＡ、Ｒ３ＳＯ２ＣｌまたはＲ３ＮＣＯまたはＲ３ＣＯＣｌ（ｉｖ）Ｈ２、１０％  Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ、室温、３時間（ｖ）テトラゾール、ジベンジルジイソプロピルホスホアミダイト、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、０．５時間、Ｈ２Ｏ２、室温、０．５時間（ｖｉ）Ｈ２、１０％  Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ、室温、３時間。
【図１６】図１６は、アミノアルコールのアナログの調製に関するスキームを例示する。試薬および条件は、以下であり得る：（ｉ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、０．５時間（ｉｉ）ａ．ＬＡＨ、Ｅｔ２Ｏ、還流、７時間、ｂ．ＨＣｌ。
【図１】
2007522247.tif 000078
【図２】
2007522247.tif 000079
【図３】
2007522247.tif 000080
【図４】
2007522247.tif 000081
【図５Ａ】
2007522247.tif 000082
【図５Ｂ】
2007522247.tif 000083
【図６】
2007522247.tif 000084
【図７】
2007522247.tif 000085
【図８】
2007522247.tif 000086
【図９】
2007522247.tif 000087
【図１０】
2007522247.tif 000088
【図１１】
2007522247.tif 000089
【図１２】
2007522247.tif 000090
【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【国際調査報告】
2007522247.tif 000095
2007522247.tif 000096
2007522247.tif 000097