(57)【要約】  Ａ２Ａアデノシンレセプターの選択的アンタゴニストが提供される。前記新規Ａ２Ａブロッカーはパーキンソン病および他の疾患の治療に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物またはその薬学上許容される塩、場合により単一立体異性体またはその立体異性体の混合物：
【化１】
2007531729.tif 000109
〔前記式中：
Ｒ１およびＲ２は各々独立して水素、ハロゲン、‐ＮＨ２、‐ＯＨ、‐ＳＨ、‐ＮＨＣＨ３、‐Ｎ（ＣＨ３）２、‐ＯＭｅ、‐ＳＭｅ、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、アリール、およびアリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルからなる群より選択され、ここでＲ１およびＲ２はＲａの１〜４置換基で場合により置換され、ここで前記アルキルは‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐ＳＯ‐、‐Ｓ（Ｏ）２‐、またはアミノ（‐ＮＲａ‐）から選択される１〜４のヘテロ原子で場合により介在され、あるいはＲ１およびＲ２は独立して不在であり、但しＲａが結合している前記Ｒ１またはＲ２がハロゲン、‐ＮＨ２、‐ＯＨ、‐ＳＨ、‐ＮＨＣＨ３、‐Ｎ（ＣＨ３）２、‐ＯＭｅ、または‐ＳＭｅである場合にＲａはチオまたはハロゲンではない、
Ｒ３は水素、ハロ、‐ＯＲａ、‐ＳＲａ、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、複素環、複素環（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、‐ＣＯ２Ｒａ、ＲａＣ（＝Ｏ）Ｏ‐、ＲａＣ（＝Ｏ）‐、‐ＯＣＯ２Ｒａ、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）Ｏ‐、ＲｂＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）‐、ＲａＲｂＮ‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）‐、ＲａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂ）‐、‐ＯＰＯ３Ｒａ、ＲａＯＣ（＝Ｓ）‐、ＲａＣ（＝Ｓ）‐、‐ＳＳＲａ、ＲａＳ（＝Ｏ）‐、ＲａＳ（＝Ｏ）２‐、‐ＮＮＲａ、および‐ＯＰＯ２Ｒａからなる群より選択される、または基ＣＲ３Ｒ４Ｒ５から形成される環がアリールまたはヘテロアリールまたは部分的不飽和であれば、Ｒ３は不在でもよい、
Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している原子と一緒になって、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２環原子を有する飽和または部分的不飽和、単環式、二環式、もしくは三環式、または芳香環を形成し、ここで前記環原子は環中で‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐ＳＯ‐、‐Ｓ（Ｏ）２‐、またはアミン（‐ＮＲａ‐）からなる群より選択される１、２、３、または４のヘテロ原子で場合により介在され、Ｒ４およびＲ５を含んでなる環は場合により１〜１４のＲ６基で更に置換されている、各Ｒ６は独立してハロ、‐ＯＲａ、‐ＳＲａ、置換（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルまたは非置換（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１‐Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６‐Ｃ１２）ビシクロアルキル、複素環、ヘテロシクリル（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、‐ＣＯ２Ｒａ、ＲａＣ（＝Ｏ）Ｏ‐、ＲａＣ（＝Ｏ）‐、‐ＯＣＯ２Ｒａ、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）Ｏ‐、ＲｂＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）‐、ＲａＲｂＮ‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）‐、ＲａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂ）‐、‐ＯＰＯ３Ｒａ、ＲａＯＣ（＝Ｓ）‐、ＲａＣ（＝Ｓ）‐、‐ＳＳＲａ、ＲａＳ（＝Ｏ）‐、‐ＮＮＲａ、および‐ＯＰＯ２Ｒａからなる群より選択されるか、あるいは二つのＲ６基とそれらが結合する原子とは一緒になってＣ＝ＯまたはＣ＝Ｓを形成するか、あるいは二つのＲ６基はそれらが結合する原子と一緒になって炭素環式または複素環式環を形成しうる、
Ｒ７およびＲ８は各々独立して水素、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、アリール、またはアリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキレン‐である、あるいはＲ７およびＲ８はそれらが結合する窒素原子と一緒になって複素環または芳香族複素環を形成している、
Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素、ハロゲン、‐ＮＨ２、‐ＯＨ、‐ＳＨ、‐ＮＨＣＨ３、‐Ｎ（ＣＨ３）２、‐ＯＭｅ、‐ＳＭｅ、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、アリール、およびアリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルからなる群より選択され、ここでＲ９およびＲ１０はＲａの１〜４置換基で場合により置換され、ここで前記アルキルは‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐ＳＯ‐、‐Ｓ（Ｏ）２‐、またはアミノ（‐ＮＲａ‐）から選択される１〜４のヘテロ原子で場合により介在され、あるいはＲ９およびＲ１０は独立して不在であり、但しＲａが結合している前記Ｒ９またはＲ１０がハロゲン、‐ＮＨ２、‐ＯＨ、‐ＳＨ、‐ＮＨＣＨ３、‐Ｎ（ＣＨ３）２、‐ＯＭｅ、または‐ＳＭｅである場合にＲａはチオまたはハロゲンではない、
Ｙは‐ＣＲ３Ｒ４Ｒ５またはＮＲ４Ｒ５である、
Ｚは水素、ハロゲン、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６‐Ｃ１２）ビシクロアルキル、（Ｃ６‐Ｃ２０）ポリシクリル、ヘテロシクリル、シクロアルキル（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、ビシクロアルキル（Ｃ６‐Ｃ１２）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ５‐Ｃ１４）、アリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、‐ＮＲａＲｂ、‐ＯＲａ、‐ＳＲａ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、‐ＣＯ２Ｒａ、ＲａＣ（＝Ｏ）Ｏ‐、ＲａＣ（＝Ｏ）‐、‐ＯＣＯ２Ｒａ、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）Ｏ‐、ＲｂＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａ‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）‐、ＲａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）ＮＲｂ‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｓ）ＮＲｂ‐、‐ＯＰＯ３Ｒａ、ＲａＯＣ（＝Ｓ）‐、ＲａＣ（＝Ｓ）‐、‐ＳＳＲａ、ＲａＳ（＝Ｏ）‐、‐ＮＮＲａ、‐ＯＰＯ２Ｒａ、‐ＯＳ（Ｏ２）Ｒａ、‐ＯＳ（＝Ｏ）ＯＲａ、‐ＯＳ（Ｏ２）ＯＲａ、および‐Ｏ（ＳＯ２）ＮＲａＲｂからなる群より選択される、
ＲａおよびＲｂは各々独立して水素、ハロゲン、‐ＮＨ２、‐ＯＨ、‐ＳＨ、‐ＮＨＣＨ３、‐Ｎ（ＣＨ３）２、‐ＯＭｅ、‐ＳＭｅ、プロパルギル、シアノ、‐ＮＮＨ、‐ＮＮＣＨ３、‐ＯＰＯ２Ｈ、‐ＯＰＯ２ＣＨ３、‐ＯＳ（Ｏ２）Ｈ、‐ＯＳ（Ｏ２）ＯＨ、‐ＯＳ（Ｏ２）ＣＨ３、‐ＯＳ（Ｏ２）ＯＣＨ３、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６‐Ｃ１２）ビシクロアルキル、シクロアルキル（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、ビシクロアルキル（Ｃ６‐Ｃ１２）アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルからなる群より選択され、ここで前記アルキルおよび前記シクロアルキルは‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐ＳＯ‐、‐Ｓ（Ｏ）２‐、およびアミノ（‐ＮＲｃ‐）からなる群より選択される１〜４のヘテロ原子で場合により介在される、前記アルキル、前記シクロアルキル、前記アリール、および前記ヘテロアリールは‐ＯＲｃ、‐ＮＲｃＲｃ、‐ＳＲｃ、シアノ、‐ＮＮＨ、‐ＮＮＣＨ３、‐ＯＰＯ２Ｈ、‐ＯＰＯ２ＣＨ３、‐ＯＳ（Ｏ２）Ｈ、‐ＯＳ（Ｏ２）ＯＨ、‐ＯＳ（Ｏ２）ＣＨ３、および‐ＯＳ（Ｏ２）ＯＣＨ３からなる群より選択される１、２、３、または４置換基で場合により置換される、但しＲａまたはＲｂの結合箇所はそれが他のヘテロ原子と結合している場合にヘテロ原子ではない、
Ｒｃは水素および（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルからなる群より選択される、および
ｍは０〜８である、ｎは０、１、２、または３である、但しｍが０である場合、Ｚはハロゲン、シアノ、ニトロ、またはヘテロ原子ではなく、ｎが０である場合、Ｙは‐ＮＲ４Ｒ５ではない〕。
【請求項２】
式IIの化合物またはその薬学上許容される塩、場合により単一立体異性体またはその立体異性体の混合物：
【化２】
2007531729.tif 000110
〔前記式中：
Ｒ１およびＲ２は各々独立して水素、ハロゲン、‐ＮＨ２、‐ＯＨ、‐ＳＨ、‐ＮＨＣＨ３、‐Ｎ（ＣＨ３）２、‐ＯＭｅ、‐ＳＭｅ、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、アリール、およびアリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルからなる群より選択され、ここでＲ１およびＲ２はＲａの１〜４置換基で場合により置換され、ここで前記アルキルは‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐ＳＯ‐、‐Ｓ（Ｏ）２‐、またはアミノ（‐ＮＲａ‐）から選択される１〜４のヘテロ原子で場合により介在され、あるいはＲ１およびＲ２は独立して不在であり、但しＲａが結合している前記Ｒ１またはＲ２がハロゲン、‐ＮＨ２、‐ＯＨ、‐ＳＨ、‐ＮＨＣＨ３、‐Ｎ（ＣＨ３）２、‐ＯＭｅ、または‐ＳＭｅである場合にＲａはチオまたはハロゲンではない、
Ｒ３は水素、ハロ、‐ＯＲａ、‐ＳＲａ、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、複素環、複素環（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、‐ＣＯ２Ｒａ、ＲａＣ（＝Ｏ）Ｏ‐、ＲａＣ（＝Ｏ）‐、‐ＯＣＯ２Ｒａ、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）Ｏ‐、ＲｂＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）‐、ＲａＲｂＮ‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）‐、ＲａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂ）‐、‐ＯＰＯ３Ｒａ、ＲａＯＣ（＝Ｓ）‐、ＲａＣ（＝Ｓ）‐、‐ＳＳＲａ、ＲａＳ（＝Ｏ）‐、ＲａＳ（＝Ｏ）２‐、‐ＮＮＲａ、および‐ＯＰＯ２Ｒａからなる群より選択される、または基ＣＲ３Ｒ４Ｒ５から形成される環がアリールまたはヘテロアリールまたは部分的不飽和であれば、Ｒ３は不在でもよい、
Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している原子と一緒になって、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２環原子を有する飽和または部分的不飽和、単環式、二環式もしくは三環式、または芳香環を形成し、ここで前記環原子は環中で‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐ＳＯ‐、‐Ｓ（Ｏ）２‐、またはアミン（‐ＮＲｃ‐）からなる群より選択される１、２、３、または４のヘテロ原子で場合により介在され、Ｒ４およびＲ５を含んでなる環は場合により１〜１４のＲ６基で更に置換されている、各Ｒ６は独立して水素、ハロ、‐ＯＲａ、‐ＳＲａ、置換（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルまたは非置換（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１‐Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６‐Ｃ１２）ビシクロアルキル、複素環、ヘテロシクリル（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、‐ＣＯ２Ｒａ、ＲａＣ（＝Ｏ）Ｏ‐、ＲａＣ（＝Ｏ）‐、‐ＯＣＯ２Ｒａ、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）Ｏ‐、ＲｂＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）‐、ＲａＲｂＮ‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）‐、ＲａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂ）‐、‐ＯＰＯ３Ｒａ、ＲａＯＣ（＝Ｓ）‐、ＲａＣ（＝Ｓ）‐、‐ＳＳＲａ、ＲａＳ（＝Ｏ）‐、‐ＮＮＲａ、および‐ＯＰＯ２Ｒａからなる群より選択されるか、あるいは２つのＲ６基とそれらが結合する原子とは一緒になってＣ＝ＯまたはＣ＝Ｓを形成するか、あるいは二つのＲ６基はそれらが結合する原子と一緒になって炭素環式または複素環式環を形成しうる、
Ｒ７およびＲ８は各々独立して水素、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、アリールまたはアリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキレン‐である、あるいはＲ７およびＲ８はそれらが結合する窒素原子と一緒になって複素環または芳香族複素環を形成している、
Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素、ハロゲン、‐ＮＨ２、‐ＯＨ、‐ＳＨ、‐ＮＨＣＨ３、‐Ｎ（ＣＨ３）２、‐ＯＭｅ、‐ＳＭｅ、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、アリール、およびアリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルからなる群より選択され、ここでＲ９およびＲ１０はＲａの１〜４置換基で場合により置換され、ここでアルキルは‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐ＳＯ‐、‐Ｓ（Ｏ）２‐、またはアミノ（‐ＮＲａ‐）から選択される１〜４のヘテロ原子で場合により介在され、あるいはＲ９およびＲ１０は独立して不在であり、但しＲａが結合しているＲ９およびＲ１０がハロゲン、‐ＮＨ２、‐ＯＨ、‐ＳＨ、‐ＮＨＣＨ３、‐Ｎ（ＣＨ３）２、‐ＯＭｅ、または‐ＳＭｅである場合にＲａはチオまたはハロゲンではない、
Ｌは‐（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル‐Ｃ≡Ｃ‐、‐Ｃ≡Ｃ‐（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル‐、‐（ＣＨ２）１‐３‐ＣＨ＝ＣＨ‐、‐ＣＨ＝ＣＨ‐（ＣＨ２）１‐３‐、‐（ＣＨ２）１‐２‐ＣＨ＝ＣＨ‐ＣＨ２‐、および‐ＣＨ２‐ＣＨ＝ＣＨ‐（ＣＨ２）１‐２‐からなる群より選択されるリンカーである、
Ｙは‐ＣＲ３Ｒ４Ｒ５またはＮＲ４Ｒ５である、
Ｚは水素、ハロゲン、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６‐Ｃ１２）ビシクロアルキル、（Ｃ６‐Ｃ２０）ポリシクリル、ヘテロシクリル、シクロアルキル（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、ビシクロアルキル（Ｃ６‐Ｃ１２）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ５‐Ｃ１４）、アリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、‐ＮＲａＲｂ、‐ＯＲａ、‐ＳＲａ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、‐ＣＯ２Ｒａ、ＲａＣ（＝Ｏ）Ｏ‐、ＲａＣ（＝Ｏ）‐、‐ＯＣＯ２Ｒａ、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）Ｏ‐、ＲｂＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａ‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）‐、ＲａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）ＮＲｂ‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｓ）ＮＲｂ‐、‐ＯＰＯ３Ｒａ、ＲａＯＣ（＝Ｓ）‐、ＲａＣ（＝Ｓ）‐、‐ＳＳＲａ、ＲａＳ（＝Ｏ）‐、‐ＮＮＲａ、‐ＯＰＯ２Ｒａ、‐ＯＳ（Ｏ２）Ｒａ、‐ＯＳ（＝Ｏ）ＯＲａ、‐ＯＳ（Ｏ２）ＯＲａ、および‐Ｏ（ＳＯ２）ＮＲａＲｂからなる群より選択される、
ＲａおよびＲｂは各々独立して水素、ハロゲン、‐ＮＨ２、‐ＯＨ、‐ＳＨ、‐ＮＨＣＨ３、‐Ｎ（ＣＨ３）２、‐ＯＭｅ、‐ＳＭｅ、プロパルギル、シアノ、‐ＮＮＨ、‐ＮＮＣＨ３、‐ＯＰＯ２Ｈ、‐ＯＰＯ２ＣＨ３、‐ＯＳ（Ｏ２）Ｈ、‐ＯＳ（Ｏ２）ＯＨ、‐ＯＳ（Ｏ２）ＣＨ３、‐ＯＳ（Ｏ２）ＯＣＨ３、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６‐Ｃ１２）ビシクロアルキル、シクロアルキル（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、ビシクロアルキル（Ｃ６‐Ｃ１２）アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルからなる群より選択され、ここで前記アルキルおよび前記シクロアルキルは‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐ＳＯ‐、‐Ｓ（Ｏ）２‐、およびアミノ（‐ＮＲｃ‐）からなる群より選択される１〜４のヘテロ原子で場合により介在される、前記アルキル、前記シクロアルキル、前記アリール、および前記ヘテロアリールは‐ＯＲｃ、‐ＮＲｃＲｃ、‐ＳＲｃ、シアノ、‐ＮＮＨ、‐ＮＮＣＨ３、‐ＯＰＯ２Ｈ、‐ＯＰＯ２ＣＨ３、‐ＯＳ（Ｏ２）Ｈ、‐ＯＳ（Ｏ２）ＯＨ、‐ＯＳ（Ｏ２）ＣＨ３、および‐ＯＳ（Ｏ２）ＯＣＨ３からなる群より選択される１、２、３、または４置換基で場合により置換されるが、但しＲａまたはＲｂの結合箇所はそれが他のヘテロ原子と結合している場合にヘテロ原子ではない、
Ｒｃは水素および（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルからなる群より選択される、および
ｍは０〜８である、ｎは０、１、２、または３である、但し、ｍが０である場合、Ｚはハロゲン、シアノ、ニトロ、またはヘテロ原子ではない〕。
【請求項３】
式IIIの化合物またはその薬学上許容される塩、場合により単一立体異性体またはその立体異性体の混合物：
【化３】
2007531729.tif 000111
〔前記式中：
Ｒ１およびＲ２は各々独立して水素、ハロゲン、‐ＮＨ２、‐ＯＨ、‐ＳＨ、‐ＮＨＣＨ３、‐Ｎ（ＣＨ３）２、‐ＯＭｅ、‐ＳＭｅ、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、アリール、およびアリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルからなる群より選択され、ここでＲ１およびＲ２はＲａの１〜４置換基で場合により置換され、ここで前記アルキルは‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐ＳＯ‐、‐Ｓ（Ｏ）２‐、またはアミノ（‐ＮＲａ‐）から選択される１〜４のヘテロ原子で場合により介在され、あるいはＲ１およびＲ２は独立して不在であり、但しＲａが結合しているＲ１またはＲ２がハロゲン、‐ＮＨ２、‐ＯＨ、‐ＳＨ、‐ＮＨＣＨ３、‐Ｎ（ＣＨ３）２、‐ＯＭｅ、または‐ＳＭｅである場合にＲａはチオまたはハロゲンではない、
Ｒ３は水素、ハロ、‐ＯＲａ、‐ＳＲａ、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、複素環、複素環（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、‐ＣＯ２Ｒａ、ＲａＣ（＝Ｏ）Ｏ‐、ＲａＣ（＝Ｏ）‐、‐ＯＣＯ２Ｒａ、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）Ｏ‐、ＲｂＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）‐、ＲａＲｂＮ‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）‐、ＲａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂ）‐、‐ＯＰＯ３Ｒａ、ＲａＯＣ（＝Ｓ）‐、ＲａＣ（＝Ｓ）‐、‐ＳＳＲａ、ＲａＳ（＝Ｏ）‐、ＲａＳ（＝Ｏ）２‐、‐ＮＮＲａ、および‐ＯＰＯ２Ｒａからなる群より選択される、または基ＣＲ３Ｒ４Ｒ５から形成される環がアリールまたはヘテロアリールまたは部分的不飽和であれば、Ｒ３は不在でもよい、
Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している原子と一緒になって、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２環原子を有する飽和または部分的不飽和、単環式、二環式もしくは三環式または芳香環を形成し、ここで前記環原子は環中で‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐ＳＯ‐、‐Ｓ（Ｏ）２‐、またはアミン（‐ＮＲｃ‐）からなる群より選択される１、２、３、または４のヘテロ原子で場合により介在され、Ｒ４およびＲ５を含んでなる環は場合により１〜１４のＲ６基で更に置換されている、各Ｒ６は独立して水素、ハロ、‐ＯＲａ、‐ＳＲａ、置換（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルまたは非置換（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１‐Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６‐Ｃ１２）ビシクロアルキル、複素環、ヘテロシクリル（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、‐ＣＯ２Ｒａ、ＲａＣ（＝Ｏ）Ｏ‐、ＲａＣ（＝Ｏ）‐、‐ＯＣＯ２Ｒａ、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）Ｏ‐、ＲｂＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）‐、ＲａＲｂＮ‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）‐、ＲａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂ）‐、‐ＯＰＯ３Ｒａ、ＲａＯＣ（＝Ｓ）‐、ＲａＣ（＝Ｓ）‐、‐ＳＳＲａ、ＲａＳ（＝Ｏ）‐、‐ＮＮＲａ、および‐ＯＰＯ２Ｒａからなる群より選択されるか、あるいは２つのＲ６基とそれらが結合する原子とは一緒になってＣ＝ＯまたはＣ＝Ｓを形成するか、あるいは２つのＲ６基はそれらが結合する原子と一緒になって炭素環式または複素環式環を形成しうる、
Ｒ７およびＲ８は各々独立して水素、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、アリールまたはアリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキレン‐である、あるいはＲ７およびＲ８はそれらが結合する窒素原子と一緒になって複素環または芳香族複素環を形成している、
Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素、ハロゲン、‐ＮＨ２、‐ＯＨ、‐ＳＨ、‐ＮＨＣＨ３、‐Ｎ（ＣＨ３）２、‐ＯＭｅ、‐ＳＭｅ、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、アリール、およびアリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルからなる群より選択され、ここでＲ９およびＲ１０はＲａの１〜４置換基で場合により置換され、ここで前記アルキルは‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐ＳＯ‐、‐Ｓ（Ｏ）２‐、またはアミノ（‐ＮＲａ‐）から選択される１〜４のヘテロ原子で場合により介在され、あるいはＲ９およびＲ１０は独立して不在であり、但しＲａが結合しているＲ９およびＲ１０がハロゲン、‐ＮＨ２、‐ＯＨ、‐ＳＨ、‐ＮＨＣＨ３、‐Ｎ（ＣＨ３）２、‐ＯＭｅ、または‐ＳＭｅである場合にＲａはチオまたはハロゲンではない、
Ｌは‐ＮＨ‐、‐Ｎ＝Ｎ‐、‐ＮＨ‐Ｎ＝、‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐ＳＯ２‐、およびピラゾリルからなる群より選択されるリンカーである、
Ｙは‐ＣＲ３Ｒ４Ｒ５またはＮＲ４Ｒ５である、
Ｚは水素、ハロゲン、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６‐Ｃ１２）ビシクロアルキル、（Ｃ６‐Ｃ２０）ポリシクリル、ヘテロシクリル、シクロアルキル（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、ビシクロアルキル（Ｃ６‐Ｃ１２）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ５‐Ｃ１４）、アリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、‐ＮＲａＲｂ、‐ＯＲａ、‐ＳＲａ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、‐ＣＯ２Ｒａ、ＲａＣ（＝Ｏ）Ｏ‐、ＲａＣ（＝Ｏ）‐、‐ＯＣＯ２Ｒａ、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）Ｏ‐、ＲｂＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａ‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）‐、ＲａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）ＮＲｂ‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｓ）ＮＲｂ‐、‐ＯＰＯ３Ｒａ、ＲａＯＣ（＝Ｓ）‐、ＲａＣ（＝Ｓ）‐、‐ＳＳＲａ、ＲａＳ（＝Ｏ）‐、‐ＮＮＲａ、‐ＯＰＯ２Ｒａ、‐ＯＳ（Ｏ２）Ｒａ、‐ＯＳ（＝Ｏ）ＯＲａ、‐ＯＳ（Ｏ２）ＯＲａ、および‐Ｏ（ＳＯ２）ＮＲａＲｂからなる群より選択される、
ＲａおよびＲｂは各々独立して水素、ハロゲン、‐ＮＨ２、‐ＯＨ、‐ＳＨ、‐ＮＨＣＨ３、‐Ｎ（ＣＨ３）２、‐ＯＭｅ、‐ＳＭｅ、プロパルギル、シアノ、‐ＮＮＨ、‐ＮＮＣＨ３、‐ＯＰＯ２Ｈ、‐ＯＰＯ２ＣＨ３、‐ＯＳ（Ｏ２）Ｈ、‐ＯＳ（Ｏ２）ＯＨ、‐ＯＳ（Ｏ２）ＣＨ３、‐ＯＳ（Ｏ２）ＯＣＨ３、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６‐Ｃ１２）ビシクロアルキル、シクロアルキル（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、ビシクロアルキル（Ｃ６‐Ｃ１２）アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルからなる群より選択され、ここで前記アルキルおよび前記シクロアルキルは‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐ＳＯ‐、‐Ｓ（Ｏ）２‐およびアミノ（‐ＮＲｃ‐）からなる群より選択される１〜４のヘテロ原子で場合により介在される、アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは‐ＯＲｃ、‐ＮＲｃＲｃ、‐ＳＲｃ、シアノ、‐ＮＮＨ、‐ＮＮＣＨ３、‐ＯＰＯ２Ｈ、‐ＯＰＯ２ＣＨ３、‐ＯＳ（Ｏ２）Ｈ、‐ＯＳ（Ｏ２）ＯＨ、‐ＯＳ（Ｏ２）ＣＨ３、および‐ＯＳ（Ｏ２）ＯＣＨ３からなる群より選択される１、２、３、または４置換基で場合により置換されるが、但しＲａが他のヘテロ原子と結合している場合にそれはヘテロ原子ではない、
Ｒｃは水素および（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルからなる群より選択される、および
ｍは０〜８である、ｎは０、１、２、または３である、但し、ｍが０である場合、Ｚはハロゲン、シアノ、ニトロ、またはヘテロ原子ではない〕。
【請求項４】
（ＣＲ１Ｒ２）ｍが一緒になって、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレン、イソ‐プロピレン、イソ‐ブチレン、sec-ブチレン、およびtert-ブチレンからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
（ＣＲ１Ｒ２）ｍが一緒になって、メチレン、エチレン、プロピレン、およびイソ‐プロピレンからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
（ＣＲ１Ｒ２）ｍ‐Ｚが一緒になって、‐ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２‐、‐ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、‐ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ３、または‐ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
（ＣＲ１Ｒ２）ｍ‐Ｚが一緒になって‐ＣＨ２Ｃ≡ＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１およびＲ２が水素であるかまたは不在であり、ｍが２〜８であり、前記基（ＣＲ１Ｒ２）ｍが場合により１〜４のアルケニルまたはアルキニル共役基または非共役基を含んでなる、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ｍが１〜８であり、Ｚが‐ＮＨ２、‐ＯＨ、‐ＳＨ、‐ＮＲａＲｂ、‐ＯＲａ、‐ＳＲａ、およびシアノからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
（ＣＲ１Ｒ２）ｍ‐Ｚが一緒になって、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、イソ‐プロパノール、イソ‐ブタノール、sec-ブタノール、およびtert-ブタノールからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
（ＣＲ１Ｒ２）ｍ‐Ｚが一緒になって、メタノール、エタノール、プロパノール、および‐ＣＨ２ＣＮからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１およびＲ２が水素であり、前記基（ＣＲ１Ｒ２）ｍが直線または分岐であり、ｍが１〜６であり、Ｚがメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、およびヘキシルオキシからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｚがメトキシ、エトキシ、およびプロポキシからなる群より選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｚが単環式、二環式、三環式、または芳香もしくは非芳香（Ｃ３‐Ｃ２０）シクロアルキル環であり、ここで前記環原子が‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐ＳＯ‐、‐Ｓ（Ｏ）２‐、およびアミノ（‐ＮＲａ‐）からなる群より選択される１〜８のヘテロ原子で場合により介在されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｚが、Ｒａの１〜４置換基で場合により置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル環からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｚがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群より選択され、ｍが０または１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｚがシクロペンチルであり、ｍが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｚがシクロブチルであり、ｍが１であり、Ｒ１およびＲ２が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
ＹおよびＺが各々独立して水素、下記からなる群より選択される：
【化４】
2007531729.tif 000112
2007531729.tif 000113
各ＹまたはＺ基が場合により一、二、または三つの二重結合を含んでなる、環中の各炭素が‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐ＳＯ‐、‐Ｓ（Ｏ）２‐、またはアミノ（‐ＮＲａ‐）から選択される１〜６のヘテロ原子で場合により置換または介在され、場合により１〜１０のＲ６基で更に置換されるが、但し前記Ｙ環またはＺ環は橋頭炭素原子または三置換炭素原子に結合されていない、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
各ＹまたはＺが独立して水素または下記からなる群：
【化５】
2007531729.tif 000114
〔前記式中、いかなる二つの隣接炭素環原子も‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐ＳＯ‐、‐Ｓ（Ｏ）２‐、またはアミノ（‐ＮＲａ‐）から選択される１〜６のヘテロ原子で場合により介在され、前記環はメチル、エチル、プロピル、イソ‐プロピル、‐ＮＨ２、‐ＯＨ、‐ＳＨ、‐ＮＨＣＨ３、‐Ｎ（ＣＨ３）２、‐ＯＭｅ、‐ＳＭｅ、プロパルギル、シアノ、‐ＮＮＨ、‐ＮＮＣＨ３、‐ＯＰＯ２Ｈ、‐ＯＰＯ２ＣＨ３、‐ＯＳ（Ｏ２）Ｈ、‐ＯＳ（Ｏ２）ＯＨ、‐ＯＳ（Ｏ２）ＣＨ３、および‐ＯＳ（Ｏ２）ＯＣＨ３からなる群より選択される１〜７のＲａ基で場合により置換されている〕より選択される二環式環であり、ｍおよびｎが各々独立して０または１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
各ＹまたはＺが独立して水素、下記からなる群：
【化６】
2007531729.tif 000115
より選択され、ｍおよびｎが各々独立して０または１であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９、およびＲ１０が各々独立して不在であるか、または水素、‐ＮＨ２、‐ＯＨ、‐ＳＨ、‐ＮＨＣＨ３、‐Ｎ（ＣＨ３）２、‐ＯＭｅ、および‐ＳＭｅからなる群より選択され、各Ｚ基がメチル、エチル、プロピル、イソ‐プロピル、ハロ、‐ＮＨ２、‐ＯＨ、‐ＳＨ、‐ＮＨＣＨ３、‐Ｎ（ＣＨ３）２、‐ＯＭｅ、‐ＳＭｅ、プロパルギル、シアノ、‐ＮＮＨ、‐ＮＮＣＨ３、‐ＯＰＯ２Ｈ、‐ＯＰＯ２ＣＨ３、‐Ｓ（ＳＯ２）Ｈ、‐Ｓ（ＳＯ２）ＯＨ、‐Ｓ（ＳＯ２）ＣＨ３、および‐Ｓ（ＳＯ２）ＯＣＨ３からなる群より選択される１〜７のＲａ基で場合により置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１およびＲ２が水素であり、ｍが０、１、２、または３であり、Ｚがフラン、ジヒドロ‐フラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、ピロール、２Ｈ‐ピロール、２‐ピロリン、３‐ピロリン、ピロリジン、１，３‐ジオキソラン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ジヒドロ‐イミダゾール、２‐イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、２‐ピラゾリン、ピラゾリジン、イソキサゾール、イソチアゾール、１，２，３‐オキサジアゾール、１，２，４‐オキサジアゾール、１，２，３‐トリアゾール、１，２，４‐トリアゾール、１，３，４‐チアジアゾール、２Ｈ‐ピラン、１Ｈ‐テトラゾール、４Ｈ‐ピラン、ピリジン、ジヒドロ‐ピリジン、テトラヒドロ‐ピリジン、ピペリジン、１，４‐ジオキサン、モルホリン、１，４‐ジチアン、チオモルホリン、ピリダジン、ピリミジン、ジヒドロ‐ピリミジン、テトラヒドロ‐ピリミジン、ヘキサヒドロ‐ピリミジン、ピラジン、ジヒドロ‐ピラジン、テトラヒドロ‐ピラジン、ピペラジン、１，３，５‐トリアジン、および１，３，５‐トリチアンからなる群より選択され、各Ｚ基が１〜１０のＲａ基で場合により置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１およびＲ２が水素であり、ｍが０または１であり、Ｚがフラン、チオフェン、ピロール、２Ｈ‐ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、１，２，３‐オキサジアゾール、１，２，４‐オキサジアゾール、１，２，３‐トリアゾール、１，２，４‐トリアゾール、１，３，４‐チアジアゾール、および１Ｈ‐テトラゾールからなる群より選択され、各Ｚ基がメチル、エチル、プロピル、イソ‐プロピル、‐ＮＨ２、‐ＯＨ、‐ＳＨ、‐ＮＨＣＨ３、‐Ｎ（ＣＨ３）２、‐ＯＣＨ３、および‐ＳＣＨ３からなる群より選択される１〜３のＲａ基で場合により置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｚが‐ＣＯ２Ｒａ、ＲａＣ（＝Ｏ）Ｏ‐、ＲａＣ（＝Ｏ）‐、‐ＯＣＯ２Ｒａ、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）Ｏ‐、ＲｂＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａ‐、ＲａＲｂＮ‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）‐、ＲａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）ＮＲｂ‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｓ）ＮＲｂ‐、‐ＯＰＯ３Ｒａ、ＲａＯＣ（＝Ｓ）‐、ＲａＣ（＝Ｓ）‐、‐ＳＳＲａ、ＲａＳ（＝Ｏ）‐、ＲａＳ（Ｏ２）‐、‐Ｎ＝ＮＲａ、‐ＯＰＯ２Ｒａ、‐ＯＳ（Ｏ２）Ｒａ、‐ＯＳ（＝Ｏ）ＯＲａ、‐ＯＳ（Ｏ２）ＯＲａ、および‐ＯＳ（Ｏ２）ＮＲａＲｂからなる群より選択され、ｍが１〜８であり、前記基（ＣＲ１Ｒ２）ｍが場合により飽和または部分的不飽和である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｚが‐ＣＯ２Ｒａ、ＲａＣ（＝Ｏ）Ｏ‐、ＲａＣ（＝Ｏ）‐、‐ＯＣＯ２Ｒａ、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）Ｏ‐、ＲｂＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａ‐、ＲａＲｂＮ‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）‐、ＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲｂ‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）ＮＲｂ‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｓ）ＮＲｂ‐、‐ＯＰＯ３Ｒａ、ＲａＯＣ（＝Ｓ）‐、ＲａＣ（＝Ｓ）‐、‐ＳＳＲａ、ＲａＳ（＝Ｏ）‐、ＲａＳ（＝Ｏ）２‐、‐Ｎ＝ＮＲａ、‐ＯＰＯ２Ｒａ、‐ＯＳ（Ｏ２）Ｒａ、‐ＯＳ（＝Ｏ）ＯＲａ、‐ＯＳ（Ｏ２）ＯＲａ、および‐Ｏ（ＳＯ２）ＮＲａＲｂからなる群より選択され、（Ｒ１Ｒ２）ｍが一緒になって‐ＣＨ２‐、‐ＣＨ２ＣＨ２‐、‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２‐、‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２‐、‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２‐、‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２‐、‐ＣＨ＝ＣＨＣＨ２‐、‐ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ‐、‐ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２‐、‐ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２‐、‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ‐、‐Ｃ≡ＣＣＨ２‐、‐ＣＨ２Ｃ≡Ｃ‐、‐Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２‐、‐ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２‐、および‐ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｃ‐からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｚが独立して‐ＣＯ２Ｒａ、ＲａＣ（＝Ｏ）‐、ＲａＲｂＮ‐、‐ＯＰＯ３Ｒａ、ＲａＯＣ（＝Ｓ）‐、ＲａＣ（＝Ｓ）‐、ＲａＳ（＝Ｏ）‐、ＲａＳ（＝Ｏ）２‐、‐ＯＰＯ２Ｒａ、‐ＯＳ（Ｏ２）Ｒａ、‐ＯＳ（＝Ｏ）ＯＲａ、‐ＯＳ（Ｏ２）ＯＲａ、または‐ＯＳ（Ｏ２）ＮＲａＲｂであり、（ＣＲ１Ｒ２）ｍが一緒になって‐ＣＨ２‐、‐ＣＨ２ＣＨ２‐、‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２‐、‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２‐、‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２‐、‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２‐、‐ＣＨ＝ＣＨＣＨ２‐、‐ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ‐、‐ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２‐、‐ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２‐、‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ‐、‐Ｃ≡ＣＣＨ２‐、‐ＣＨ２Ｃ≡Ｃ‐、‐Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２‐、‐ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２‐、および‐ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｃ‐からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
各Ｒ９が独立して水素、ハロ、‐ＯＲａ、‐ＳＲａ、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ１‐Ｃ８）アルキレン‐、アリール、アリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキレン‐、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキレン‐、‐ＣＯ２Ｒａ、ＲａＣ（＝Ｏ）Ｏ‐、ＲａＣ（＝Ｏ）‐、‐ＯＣＯ２Ｒａ、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）Ｏ‐、ＲｂＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）‐、ＲａＲｂＮ‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）‐、ＲａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂ）‐、‐ＯＰＯ３Ｒａ、ＲａＯＣ（＝Ｓ）‐、ＲａＣ（＝Ｓ）‐、‐ＳＳＲａ、ＲａＳ（＝Ｏ）‐、ＲａＳ（＝Ｏ）２‐、‐Ｎ＝ＮＲａ、および‐ＯＰＯ２Ｒａからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１およびＲ２、またはＲ９およびＲ１０が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＣ＝ＮＲｃである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ３が水素、ハロ、‐ＯＲａ、‐ＳＲａ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、‐ＣＯ２Ｒａ、ＲａＣ（＝Ｏ）Ｏ‐、ＲａＣ（＝Ｏ）‐、‐ＯＣＯ２Ｒａ、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）Ｏ‐、ＲｂＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）‐、ＲａＲｂＮ‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）‐、ＲａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂ）‐、‐ＯＰＯ３Ｒａ、ＲａＯＣ（＝Ｓ）‐、ＲａＣ（＝Ｓ）‐、‐ＳＳＲａ、ＲａＳ（＝Ｏ）‐、ＲａＳ（＝Ｏ）２‐、‐ＮＮＲａ、および‐ＯＰＯ２Ｒａからなる群より選択される、または前記基ＣＲ３Ｒ４Ｒ５から形成される環がアリールまたはヘテロアリールまたは部分的不飽和であれば、Ｒ３は不在でもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ３が水素、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＡｃ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、およびＮＨＡｃからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ３が水素またはＯＨである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している原子と一緒になって、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２環原子を有する飽和または部分的不飽和、単環式環、二環式環、もしくは三環式環、または芳香環を形成し、ここで前記環原子が環中で‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐ＳＯ‐、‐Ｓ（Ｏ）２‐、またはアミン（‐ＮＲａ‐）からなる群より選択される１、２、３、または４のヘテロ原子で場合により介在され、Ｒ４およびＲ５を含んでなる環が場合により１〜１４のＲ６基で更に置換されている、各Ｒ６が独立してハロ、‐ＯＲａ、‐ＳＲａ、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１‐Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６‐Ｃ１２）ビシクロアルキル、複素環、ヘテロシクリル（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、‐ＣＯ２Ｒａ、ＲａＣ（＝Ｏ）Ｏ‐、ＲａＣ（＝Ｏ）‐、‐ＯＣＯ２Ｒａ、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）Ｏ‐、ＲｂＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）‐、ＲａＲｂＮ‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）‐、ＲａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂ）‐、‐ＯＰＯ３Ｒａ、ＲａＯＣ（＝Ｓ）‐、ＲａＣ（＝Ｓ）‐、‐ＳＳＲａ、ＲａＳ（＝Ｏ）‐、‐ＮＮＲａ、‐ＯＰＯ２Ｒａからなる群より選択されるか、あるいは二つのＲ６基とそれらが結合する前記原子とは一緒になってＣ＝ＯまたはＣ＝Ｓを形成するか、あるいは二つのＲ６基はそれらが結合する原子と一緒になって炭素環式または複素環式環を形成しうる、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ４およびＲ５とそれらが結合する原子とを含んでなる前記環が、シクロペンタン、シクロヘキサン、ピペリジン、ジヒドロ‐ピリジン、テトラヒドロ‐ピリジン、ピリジン、ピペラジン、デカリン、テトラヒドロ‐ピラジン、ジヒドロ‐ピラジン、ピラジン、ジヒドロ‐ピリミジン、テトラヒドロ‐ピリミジン、ヘキサヒドロ‐ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、ジヒドロ‐イミダゾール、イミダゾリジン、ピラゾール、ジヒドロピラゾール、ピラゾリジン、ノルボルナン、およびアダマンタンからなる群より選択され、各々非置換であるかまたは置換されている、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ４およびＲ５とそれらが結合する原子とを含んでなる前記環が、シクロヘキサン、ピペリジン、ピペラジン、ノルボルナン、アダマンタンからなる群より選択され、各々非置換であるかまたは置換されている、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ６が置換（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルまたは非置換（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、‐ＯＲａ、‐ＣＯ２Ｒａ、ＲａＣ（＝Ｏ）‐、ＲａＣ（＝Ｏ）Ｏ‐、ＲａＲｂＮ‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）‐、およびアリールからなる群より選択されるが、但しＲ４およびＲ５を含んでなる環がＯまたはＳである環ヘテロ原子を含有している場合、ＯまたはＳである前記環ヘテロ原子はＲ６で置換されていない、請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ６がＯＨ、ＯＭｅ、メチル、エチル、ｔ‐ブチル、‐ＣＯ２Ｒａ、‐ＣＯＮＲａＲｂ、ＯＡｃ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＮＨＥｔ、およびＮ（Ｅｔ）２からなる群より選択されるが、但しＲ４およびＲ５を含んでなる前記環がＯまたはＳである環ヘテロ原子を含有している場合、ＯまたはＳである前記環ヘテロ原子はＲ６で置換されていない、請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ６がメチル、エチル、‐ＣＯ２Ｒａ、‐ＣＯＮＲａＲｂ、およびＯＡｃからなる群より選択されるが、但しＲ４およびＲ５を含んでなる前記環がヘテロ原子を含有している場合、前記ヘテロ原子はＯＡｃで置換されていない、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ６が‐（ＣＨ２）１‐２ＯＲａ、‐（ＣＨ２）１‐２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、‐（ＣＨ２）１‐２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、‐（ＣＨ２）１‐２Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、‐（ＣＨ２）１‐２ＯＣＯ２Ｒａ、‐（ＣＨ２）１‐２ＮＨＲａ、‐（ＣＨ２）１‐２ＮＲａＲｂ、‐（ＣＨ２）１‐２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、および‐（ＣＨ２）１‐２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群より選択される、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ６が‐ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、‐ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、‐ＣＨ２ＯＨ、‐ＣＨ２ＯＡｃ、‐ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）、および‐（ＣＨ２）１‐２Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ４Ｒ５環で置換されているＲ６基の数が１〜４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ７およびＲ８が水素、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル‐、アリール、アリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキレン‐、３、４、５、６、７、８、９、または１０環原子を有する単環式、二環式、または芳香環、もしくは非芳香環からなる群より選択され、ここで前記環原子が前記環中で‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐ＳＯ‐、‐Ｓ（Ｏ）２‐、またはアミン（‐ＮＲａ‐）からなる群より選択される１、２、３、または４のヘテロ原子で場合により介在され、各々１、２、３、または４のＲ６基で場合により置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ７が水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、３‐ペンチル、イソ‐プロピル、イソ‐ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、フェニル、およびベンジルからなる群より選択される、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ７が水素、メチル、３‐ペンチル、またはsec-ブチルである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ７およびＲ８が各々独立して水素、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキレン、ヘテロアリール、およびヘテロアリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキレン‐からなる群より選択される、あるいはＲ７およびＲ８が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環または芳香族複素環を形成している、請求項１に記載の化合物。
【請求項４５】
‐ＮＲ７Ｒ８がアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、３‐ペンチルアミノ、ｎ‐（ジフェニルエチル）アミノ、ｎ‐（ピリジルメチル）‐アミノ、ジエチルアミノ、およびベンジルアミノからなる群より選択される、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
‐ＮＲ７Ｒ８がアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、３‐ペンチルアミノ、およびベンジルアミノからなる群より選択される、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
‐ＮＲ７Ｒ８がアミノである、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ７がベンジル、フェネチル、フェニルプロピルからなる群より選択され、Ｒａの一、二、または三置換基で各々が場合により置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ７がベンジル、フェネチル、フェニルプロピルからなる群より選択され、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、およびプロポキシからなる群より選択されるＲａの一、二、または三置換基で各々が場合により置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ７がベンジル、Ｒａがメトキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ９が水素、フルオロ、‐ＯＨ、‐ＣＨ２ＯＨ、‐ＯＭｅ、‐ＯＡｃ、‐ＮＨ２、‐ＮＨＭｅ、‐ＮＭｅ２、および‐ＮＨＡｃからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ９が水素またはＯＨである、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５３】
各Ｒ１０が独立して水素、フルオロ、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、複素環（Ｃ１‐Ｃ８）アルキレン‐、アリール、アリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキレン‐、ヘテロアリール、およびヘテロアリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキレン‐からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ１０が水素、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、シクロプロピル、シクロヘキシル、およびベンジルからなる群より選択される、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ１０が水素である、請求項５５に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ９およびＲ１０とそれらが結合する前記炭素原子がＣ＝Ｏ基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５７】
ＲａおよびＲｂが各々独立して水素、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、および１〜３の（Ｃ１‐Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルチオ、アリール、アリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキレン、ヘテロアリール、またはヘテロアリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキレンで置換された（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルからなる群より選択される、あるいはＲａおよびＲｂが、それらが結合する前記窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成している、Ｒｃが水素または（Ｃ１‐Ｃ６）アルキルである、ｍが０〜約８、ｐが０〜２である、Ｙが‐ＣＲ３Ｒ４Ｒ５またはＮＲ４Ｒ５である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５８】
ＲａおよびＲｂが各々独立して水素、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、アリール、およびアリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキレンからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５９】
ＲａおよびＲｂが各々独立して水素、メチル、エチル、フェニル、およびベンジルからなる群より選択される、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒａが（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルである、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒａがメチル、エチル、プロピル、およびブチルからなる群より選択される、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６２】
ＲａおよびＲｂが環である、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｙが‐ＣＲ３Ｒ４Ｒ５またはＮＲ４Ｒ５であり、下記からなる群より選択される：
【化７】
2007531729.tif 000116
〔前記式中、ｑは０、１、２，３、または４であり、Ｒ３は水素、ハロ、‐ＯＲａ、‐ＳＲａ、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、複素環、複素環（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、‐ＣＯ２Ｒａ、ＲａＣ（＝Ｏ）Ｏ‐、ＲａＣ（＝Ｏ）‐、‐ＯＣＯ２Ｒａ、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）Ｏ‐、ＲｂＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）‐、ＲａＲｂＮ‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）‐、ＲａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂ）‐、‐ＯＰＯ３Ｒａ、ＲａＯＣ（＝Ｓ）‐、ＲａＣ（＝Ｓ）‐、‐ＳＳＲａ、ＲａＳ（＝Ｏ）‐、ＲａＳ（＝Ｏ）２‐、‐ＮＮＲａ、および‐ＯＰＯ２Ｒａからなる群より選択される、各Ｒ６は独立してハロ、‐ＯＲａ、‐ＳＲａ、置換（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルまたは非置換（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１‐Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６‐Ｃ１２）ビシクロアルキル、複素環、ヘテロシクリル（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、‐ＣＯ２Ｒａ、ＲａＣ（＝Ｏ）Ｏ‐、ＲａＣ（＝Ｏ）‐、‐ＯＣＯ２Ｒａ、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）Ｏ‐、ＲｂＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）‐、ＲａＲｂＮ‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）‐、ＲａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂ）‐、‐ＯＰＯ３Ｒａ、ＲａＯＣ（＝Ｓ）‐、ＲａＣ（＝Ｓ）‐、‐ＳＳＲａ、ＲａＳ（＝Ｏ）‐、‐ＮＮＲａ、および‐ＯＰＯ２Ｒａからなる群より選択されるが、但しＲ６がヘテロ原子と結合している場合にＲ６はハロゲンまたはヘテロ原子ではない〕、請求項１に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｙが‐ＣＲ３Ｒ４Ｒ５またはＮＲ４Ｒ５であり、下記からなる群より選択される：
【化８】
2007531729.tif 000117
〔前記式中、Ｒ３は水素、ハロ、‐ＯＲａ、‐ＳＲａ、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、複素環、複素環（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、‐ＣＯ２Ｒａ、ＲａＣ（＝Ｏ）Ｏ‐、ＲａＣ（＝Ｏ）‐、‐ＯＣＯ２Ｒａ、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）Ｏ‐、ＲｂＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）‐、ＲａＲｂＮ‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）‐、ＲａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂ）‐、‐ＯＰＯ３Ｒａ、ＲａＯＣ（＝Ｓ）‐、ＲａＣ（＝Ｓ）‐、‐ＳＳＲａ、ＲａＳ（＝Ｏ）‐、ＲａＳ（＝Ｏ）２‐、‐ＮＮＲａ、および‐ＯＰＯ２Ｒａからなる群より選択される、各Ｒ６は独立してハロ、‐ＯＲａ、‐ＳＲａ、置換（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルまたは非置換（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１‐Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６‐Ｃ１２）ビシクロアルキル、複素環、ヘテロシクリル（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、‐ＣＯ２Ｒａ、ＲａＣ（＝Ｏ）Ｏ‐、ＲａＣ（＝Ｏ）‐、‐ＯＣＯ２Ｒａ、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）Ｏ‐、ＲｂＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）‐、ＲａＲｂＮ‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）‐、ＲａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂ）‐、‐ＯＰＯ３Ｒａ、ＲａＯＣ（＝Ｓ）‐、ＲａＣ（＝Ｓ）‐、‐ＳＳＲａ、ＲａＳ（＝Ｏ）‐、‐ＮＮＲａ、および‐ＯＰＯ２Ｒａからなる群より選択される〕、請求項１に記載の化合物。
【請求項６５】
‐Ｃ（Ｒ３）Ｒ４Ｒ５を含んでなる環が、２‐メチルシクロヘキサン‐１‐イル、２，２‐ジメチルシクロヘキサン‐１‐イル、２‐エチルシクロヘキサン‐１‐イル、２，２‐ジエチルシクロヘキサン‐１‐イル、２-tert-ブチルシクロヘキサン‐１‐イル、２‐フェニルシクロヘキサン‐１‐イル、３‐メチルシクロヘキサン‐１‐イル、３‐エチルシクロヘキサン‐１‐イル、３，３‐ジメチルシクロヘキサン‐１‐イル、４‐メチルシクロヘキサン‐１‐イル、４‐エチルシクロヘキサン‐１‐イル、４，４‐ジメチルシクロヘキサン‐１‐イル、４-tert-ブチルシクロヘキサン‐１‐イル、４‐フェニルシクロヘキサン‐１‐イル、３，３，５，５‐テトラメチルシクロヘキサン‐１‐イル、２，４‐ジメチルシクロペンタン‐１‐イル、４‐（カルボキシル）シクロヘキサン‐１‐イル、４‐（カルボキシメチル）シクロヘキサン‐１‐イル、および４‐（カルボキシエチル）シクロヘキサン‐１‐イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６６】
‐Ｃ（Ｒ３）Ｒ４Ｒ５を含んでなる環が、ピペリジン‐４‐イル、１‐カルボキシピペリデン‐４‐イル、１‐（メトキシカルボニル）ピペリジン‐４‐イル、１‐（エトキシカルボニル）ピペリジン‐４‐イル、１‐（ｎ‐プロポキシカルボニル）ピペリジン‐４‐イル、１‐（２，２‐ジメチルプロポキシカルボニル）ピペリジン‐４‐イル、ピペリジン‐１‐イル、４‐カルボキシピペリデン‐１‐イル、４‐（メトキシカルボニル）ピペリジン‐１‐イル、４‐（エトキシカルボニル）ピペリジン‐１‐イル、４‐（ｎ‐プロポキシ）ピペリジン‐１‐イル、４‐（２，２‐ジメチルプロポキシカルボニル）ピペリジン‐１‐イル、ピペリジン‐３‐イル、１‐カルボキシピペリデン‐３‐イル、１‐（メトキシカルボニル）ピペリジン‐３‐イル、１‐（エトキシカルボニル）ピペリジン‐３‐イル、１‐（ｎ‐プロポキシカルボニル）ピペリジン‐３‐イル、１‐（２，２‐ジメチルプロポキシカルボニル）ピペリジン‐３‐イル、３‐カルボキシピペリデン‐１‐イル、３‐（メトキシカルボニル）ピペリジン‐１‐イル、３‐（エトキシカルボニル）ピペリジン‐１‐イル、３‐（ｎ‐プロポキシカルボニル）ピペリジン‐１‐イル、３‐（２，２‐ジメチルプロポキシカルボニル）ピペリジン‐１‐イル、ピペラジン‐１‐イル、１‐カルボキシピペラジン‐４‐イル、１‐（メトキシカルボニル）ピペラジン‐４‐イル、１‐（エトキシカルボニル）ピペラジン‐４‐イル、および１‐（ｎ‐プロポキシカルボニル）ピペラジン‐４‐イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６７】
‐Ｃ（Ｒ３）Ｒ４Ｒ５を含んでなる環が、２‐メチルシクロヘキサン‐１‐イル、２，２‐ジメチルシクロヘキサン‐１‐イル、２‐エチルシクロヘキサン‐１‐イル、２，２‐ジエチルシクロヘキサン‐１‐イル、２-tert-ブチルシクロヘキサン‐１‐イル、２‐フェニルシクロヘキサン‐１‐イル、３‐メチルシクロヘキサン‐１‐イル、３‐エチルシクロヘキサン‐１‐イル、３，３‐ジメチルシクロヘキサン‐１‐イル、４‐メチルシクロヘキサン‐１‐イル、４‐エチルシクロヘキサン‐１‐イル、４，４‐ジメチルシクロヘキサン‐１‐イル、４-tert-ブチルシクロヘキサン‐１‐イル、４‐フェニルシクロヘキサン‐１‐イル、３，３，５，５‐テトラメチルシクロヘキサン‐１‐イル、２，４‐ジメチルシクロペンタン‐１‐イル、４‐（カルボキシル）シクロヘキサン‐１‐イル、４‐（カルボキシメチル）シクロヘキサン‐１‐イル、４‐（カルボキシエチル）シクロヘキサン‐１‐イル、ピペリジン‐４‐イル、１‐（メトキシカルボニル）ピペリジン‐４‐イル、１‐（２，２‐ジメチルプロポキシカルボニル）ピペリジン‐４‐イル、ピペリジン‐１‐イル、４‐（メトキシカルボニル）ピペリジン‐１‐イル、４‐（２，２‐ジメチルプロポキシカルボニル）ピペリジン‐１‐イル、ピペリジン‐３‐イル、１‐（メトキシカルボニル）ピペリジン‐３‐イル、１‐（２，２‐ジメチルプロポキシカルボニル）ピペリジン‐３‐イル、３‐（メトキシカルボニル）ピペリジン‐１‐イル、および３‐（２，２‐ジメチルプロポキシカルボニル）ピペリジン‐１‐イルからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｚが単環式、二環式、三環式、または芳香もしくは非芳香（Ｃ３‐Ｃ２０）シクロアルキル環であり、ここで前記環原子が‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐ＳＯ‐、‐Ｓ（Ｏ）２‐、およびアミノ（‐ＮＲａ‐）からなる群より選択される１〜８のヘテロ原子で場合により介在されている、請求項２に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｒ１およびＲ２が水素であり、ｍが０、１、２、または３であり、Ｚがフラン、ジヒドロ‐フラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、ピロール、２Ｈ‐ピロール、２‐ピロリン、３‐ピロリン、ピロリジン、１，３‐ジオキソラン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ジヒドロ‐イミダゾール、２‐イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、２‐ピラゾリン、ピラゾリジン、イソキサゾール、イソチアゾール、１，２，３‐オキサジアゾール、１，２，４‐オキサジアゾール、１，２，３‐トリアゾール、１，２，４‐トリアゾール、１，３，４‐チアジアゾール、２Ｈ‐ピラン、１Ｈ‐テトラゾール、４Ｈ‐ピラン、ピリジン、ジヒドロ‐ピリジン、テトラヒドロ‐ピリジン、ピペリジン、１，４‐ジオキサン、モルホリン、１，４‐ジチアン、チオモルホリン、ピリダジン、ピリミジン、ジヒドロ‐ピリミジン、テトラヒドロ‐ピリミジン、ヘキサヒドロ‐ピリミジン、ピラジン、ジヒドロ‐ピラジン、テトラヒドロ‐ピラジン、ピペラジン、１，３，５‐トリアジン、および１，３，５‐トリチアンからなる群より選択され、各Ｚ基が１〜１０のＲａ基で場合により置換されている、請求項２に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｚが単環式、二環式、三環式、または芳香もしくは非芳香（Ｃ３‐Ｃ２０）シクロアルキル環であり、ここで前記環原子が‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐ＳＯ‐、‐Ｓ（Ｏ）２‐、およびアミノ（‐ＮＲａ‐）からなる群より選択される１〜８のヘテロ原子で場合により介在されている、請求項３に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｒ１およびＲ２が水素であり、ｍが０、１、２、または３であり、Ｚがフラン、ジヒドロ‐フラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、ピロール、２Ｈ‐ピロール、２‐ピロリン、３‐ピロリン、ピロリジン、１，３‐ジオキソラン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ジヒドロ‐イミダゾール、２‐イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、２‐ピラゾリン、ピラゾリジン、イソキサゾール、イソチアゾール、１，２，３‐オキサジアゾール、１，２，４‐オキサジアゾール、１，２，３‐トリアゾール、１，２，４‐トリアゾール、１，３，４‐チアジアゾール、２Ｈ‐ピラン、１Ｈ‐テトラゾール、４Ｈ‐ピラン、ピリジン、ジヒドロ‐ピリジン、テトラヒドロ‐ピリジン、ピペリジン、１，４‐ジオキサン、モルホリン、１，４‐ジチアン、チオモルホリン、ピリダジン、ピリミジン、ジヒドロ‐ピリミジン、テトラヒドロ‐ピリミジン、ヘキサヒドロ‐ピリミジン、ピラジン、ジヒドロ‐ピラジン、テトラヒドロ‐ピラジン、ピペラジン、１，３，５‐トリアジン、および１，３，５‐トリチアンからなる群より選択され、各Ｚ基が１〜１０のＲａ基で場合により置換されている、請求項３に記載の化合物。
【請求項７２】
下記群から選択される化合物：
２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐Ｎ６‐（３‐ペンチル）アデニン、
９‐シクロプロピルメチル‐２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕アデニン（１）、
２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐９‐プロパルギルアデニン（２）、
９‐シクロペンチル‐２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕アデニン（３）、
９‐アセトニトリル‐２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕アデニン（４）、
２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐９‐（４‐メトキシベンジル）アデニン（５）、
９‐（３，４‐ジクロロベンジル）‐２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕アデニン（６）、
２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐９‐（４‐トリフルオロメチルベンジル）アデニン（７）、
９‐（３，５‐ジメチル‐イソキサゾール‐４‐イルメチル）‐２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕アデニン（８）、
２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐９‐〔２‐（トリフルオロメチルフェニル）チアゾール‐４‐イルメチル〕アデニン（９）、
２‐〔２‐〔ヒドロキシ‐アダマンタン‐２‐イル〕エチン‐１‐イル〕‐９‐〔３‐（チオフェン‐２‐イル）プロピ‐２‐イニル〕アデニン（１０）、
２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐９‐メチル‐Ｎ６‐（３‐ペンチル）アデニン（１１）、
２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐Ｎ６‐（３‐ペンチル）‐９‐プロピルアデニン（１２）、
９‐イソブチル‐２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐Ｎ６‐（３‐ペンチル）アデニン（１３）、
９‐シクロプロピルメチル‐２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐Ｎ６‐（３‐ペンチル）アデニン（１４）、
９‐シクロペンチル‐２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐Ｎ６‐（３‐ペンチル）アデニン（１５）、
９‐アリル‐２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐Ｎ６‐（３‐ペンチル）アデニン（１６）、
２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐Ｎ６‐（３‐ペンチル）‐９‐（プロパルギル）アデニン（１７）、
２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐Ｎ６‐（３‐ペンチル）‐９‐（ペンチ‐４‐イン）アデニン（１８）、
９‐（２‐ヒドロキシエチル）‐２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐Ｎ６‐（３‐ペンチル）アデニン（１９）、
２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐９‐（３‐ヒドロキシプロピル）‐Ｎ６‐（３‐ペンチル）アデニン（２０）、
９‐（２‐クロロエチル）‐２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐Ｎ６‐（３‐ペンチル）アデニン（２１）、
９‐（〔１，３〕‐ジオキソラン‐２‐イルメチル）‐２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐Ｎ６‐（３‐ペンチル）アデニン（２２）、
２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐Ｎ６‐（３‐ペンチル）‐９‐（テトラヒドロ‐ピラン‐２‐イルメチル）アデニン（２３）、
２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐Ｎ６‐（３‐ペンチル）‐９‐（イソプロピルカルボキシレート）アデニン（２４）、
９‐（酢酸エチルエステル）‐２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐Ｎ６‐（３‐ペンチル）アデニン（２５）、
２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐９‐（２‐オキソ‐オキサゾリジン‐５‐イルメチル）‐Ｎ６‐（３‐ペンチル）アデニン（２６）、
９‐ベンジル‐２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐Ｎ６‐（３‐ペンチル）アデニン（２７）、
２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐Ｎ６‐（３‐ペンチル）‐９‐（ピリジン‐３‐イルメチル）アデニン（２８）、
２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐９‐（４‐ニトロベンジル）‐Ｎ６‐（３‐ペンチル）アデニン（２９）、
９‐（３，５‐ジメチル‐イソキサゾール‐４‐イルメチル）‐２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐Ｎ６‐（３‐ペンチル）アデニン（３０）、
２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐９‐（２‐メチルチアゾール‐５‐イルメチル）‐Ｎ６‐（３‐ペンチル）アデニン（３１）、
Ｎ６‐〔（Ｓ）‐（＋）‐sec‐ブチル〕‐２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐９‐プロパルギル‐アデニン（３２）、
Ｎ６‐〔（Ｓ）‐（＋）‐sec‐ブチル〕‐９‐（３，５‐ジメチル‐イソキサゾール‐４‐イルメチル）‐２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕アデニン（３３）、
Ｎ６‐（２‐ジフェニルエチル）‐２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐９‐メチルアデニン（３４）、
２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐Ｎ６‐〔（Ｓ）‐（−）‐α‐ナフタレン‐１‐イル‐エチル〕‐９‐（プロパルギル）アデニン（３５）、
２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐Ｎ６‐（３‐メトキシベンジル）‐９‐（プロパルギル）アデニン（３６）、
２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐９‐（プロパルギル）‐Ｎ６‐（ピリジン‐２‐イルメチル）アデニン（３７）、
２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐Ｎ６‐〔（メチル）（２‐フェネチル）〕‐９‐（プロパルギル）アデニン（３８）、
２‐〔２‐（ヒドロキシ‐アダマンタン‐２‐イル）エチン‐１‐イル〕‐９‐メチルアデニン（３９）、
９‐エチル‐２‐〔２‐（ヒドロキシ‐アダマンタン‐２‐イル）エチン‐１‐イル〕アデニン（４０）、
２‐〔２‐（ヒドロキシ‐アダマンタン‐２‐イル）エチン‐１‐イル〕‐９‐プロピルアデニン（４１）、
９‐ヘキシル‐２‐〔２‐（ヒドロキシ‐アダマンタン‐２‐イル）エチン‐１‐イル〕アデニン（４２）、
２‐〔２‐（ヒドロキシ‐アダマンタン‐２‐イル）エチン‐１‐イル〕‐９‐ノニルアデニン（４３）、
２‐〔２‐（ヒドロキシ‐アダマンタン‐２‐イル）エチン‐１‐イル〕‐９‐イソブチル‐アデニン（４４）、
９‐シクロプロピルメチル‐２‐〔２‐（ヒドロキシ‐アダマンタン‐２‐イル）エチン‐１‐イル〕アデニン（４５）、
９‐シクロブチルメチル‐２‐〔２‐（ヒドロキシ‐アダマンタン‐２‐イル）エチン‐１‐イル〕アデニン（４６）、
９‐シクロペンチルメチル‐２‐〔２‐（ヒドロキシ‐アダマンタン‐２‐イル）エチン‐１‐イル〕アデニン（４７）、
９‐シクロヘキシルメチル‐２‐〔２‐（ヒドロキシ‐アダマンタン‐２‐イル）エチン‐１‐イル〕アデニン（４８）、
９‐シクロブチル‐２‐〔２‐（ヒドロキシ‐アダマンタン‐２‐イル）エチン‐１‐イル〕アデニン（４９）、
９‐シクロペンチル‐２‐〔２‐（ヒドロキシ‐アダマンタン‐２‐イル）エチン‐１‐イル〕アデニン（５０）、
２‐〔２‐（ヒドロキシ‐アダマンタン‐２‐イル）エチン‐１‐イル〕‐９‐プロパルギル‐アデニン（５１）、
２‐〔２‐（ヒドロキシ‐アダマンタン‐２‐イル）エチン‐１‐イル〕‐９‐（２‐ヒドロキシエチル）アデニン（５２）、
２‐〔２‐（ヒドロキシ‐アダマンタン‐２‐イル）エチン‐１‐イル〕‐９‐（２‐ヒドロキシプロピル）アデニン（５３）、
２‐〔２‐（ヒドロキシ‐ノルボルナン‐２‐イル）エチン‐１‐イル〕‐９‐プロパルギルアデニン：異性体Ａ（６０）、
２‐〔２‐（ヒドロキシ‐ノルボルナン‐２‐イル）エチン‐１‐イル〕‐９‐プロパルギルアデニン：異性体Ｂ（６１）、
９‐（ブチ‐３‐イニル）‐２‐〔２‐（ヒドロキシ‐アダマンタン‐２‐イル）エチン‐１‐イル〕アデニン（６２）、および
２‐〔３‐〔１‐（メトキシカルバノイル）ピペリジン‐４‐イル〕プロピン‐１‐イル〕‐９‐プロパルギルアデニン（６３）、または
それらの薬学上許容される塩、場合により単一立体異性体またはその立体異性体の混合物の形のもの。
【請求項７３】
場合により単一立体異性体またはその立体異性体の混合物の形をとる、表１〜７の群から選択される化合物またはそれらの薬学上許容される塩：
【表１】
2007531729.tif 000118
2007531729.tif 000119
【表２】
2007531729.tif 000120
2007531729.tif 000121
【表３】
2007531729.tif 000122
2007531729.tif 000123
【表４】
2007531729.tif 000124
2007531729.tif 000125
【表５】
2007531729.tif 000126
【表６】
2007531729.tif 000127
【表７】
2007531729.tif 000128
2007531729.tif 000129
2007531729.tif 000130
2007531729.tif 000131
2007531729.tif 000132
【請求項７４】
治療有効量の請求項１に記載された化合物および薬学上許容される賦形剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項７５】
場合により単一立体異性体またはその立体異性体の混合物の形をとる、請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項７６】
治療の必要な哺乳動物に請求項１に記載された治療有効量のＡ２Ａアンタゴニスト化合物を投与することからなる、哺乳動物で運動異常なしに運動活動を刺激するための方法。
【請求項７７】
治療有効量が、虚血、虚血および興奮毒性で誘導される脳障害、ハンチントン病、強硬症、癌、薬物依存および薬物禁断、パーキンソン病（薬物誘導、脳炎後、毒物誘導または外傷後誘導）、急性の痛みまたは慢性の痛み、ナルコレプシー、およびアルツハイマー病を治療するために有効である、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
治療有効量が、障害が進行性核上性麻痺、ハンチントン病、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、ウィルソン病、ハラーフォルデン・シュバッツ病、進行性淡蒼球萎縮症、ドーパ応答性失調振せん麻痺、痙攣、または運動異常(dyskinesia)に至る脳幹神経節の他の障害である、運動障害を治療するために、運動活動を刺激する上で有効である、請求項７６に記載の方法。
【請求項７９】
化合物が運動障害（即ち、Ｌ‐ドーパまたはドーパミンアゴニスト）、依存症または癌の治療で一種以上の追加薬物と組み合わせて用いられ、諸成分が同時投与用または連続投与用の同一処方または別処方である、請求項７６に記載の方法。
【請求項８０】
治療有効量が、神経保護を行い、ドーパミン作動性ニューロンの変性を遅延または停止させるために有効である、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
治療有効量が、哺乳動物で免疫細胞の活性を増加させることで免疫応答を高めるために有効である、請求項７６に記載の方法。
【請求項８２】
前記活性が前炎症サイトカイン産生である、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
前記免疫細胞の活性が炎症の増加をもたらす、請求項８１に記載の方法。
【請求項８４】
前記哺乳動物がヒトである、請求項８１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
本出願は“Ａ２Ａアデノシンレセプターの選択的アンタゴニスト”と題された２００４年４月２日付で出願された米国仮出願Ｎｏ．６０／５５９，１５９号の利益を主張しており、その開示は引用することにより本明細書の開示の一部とされる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、Ａ２Ａアデノシンレセプター（ＡＲ）の選択的アンタゴニストである化合物および医薬組成物に関する。これらの化合物は薬剤として有用である。
【０００３】
Ａ２Ａアデノシンレセプターの選択的アンタゴニストは、動物モデルおよびヒト試験の双方で、パーキンソン病（ＰＤ）の治療に有効であることが判明した１。しかしながら、治験薬ＫＷ６００２は動物毒性が検出されたため、初期臨床試験が第三相で中止された。他の治験化合物は、臨床候補と考えられる十分な効力、選択性、または生物学的利用能(bioavailability)を不足している。
【０００４】
発明の背景
パーキンソン病は二番目に多い神経変性障害であり、北米で１００万人以上罹患している２。その病理進行、すなわち黒質におけるドーパミン作動性ニューロンの変性が、線条体ドーパミンの著しい減少と運動障害を引き起こす。この洞察によりＰＤのドーパミン代替治療としてＬ‐ドーパの導入に至った３。現在でも、Ｌ‐ドーパはＰＤの運動症状の“ゴールド・スタンダード”治療であり続けている４，５。それが呈する顕著な症状軽減にもかかわらず、Ｌ‐ドーパによる長期治療は大きな限界を有している６。Ｌ‐ドーパで５〜１０年間の治療後、患者の６０％以内で、Ｌ‐ドーパ有効性の喪失およびある消耗性合併症７，８、特に“オン”と“オフ”の運動変動、そして不随意舞踏病、または失調性運動（運動異常(dyskinesia)）を経験する。これはＰＤの遅い段階で患者の管理上制限因子となっていた９。運動異常(dyskinesia)の進行はドーパミンレセプターの脱感作を反映しているのかもしれない１０。最も重要なことは、Ｌ‐ドーパがドーパミン作動性ニューロンの変性を遅延または停止させる明らかな証拠がない。事実、インビトロ細胞培養研究により、ドーパミンおよびその酸化性代謝産物がドーパミン作動性ニューロンに毒性であることを示唆し、Ｌ‐ドーパがドーパミン作動性ニューロンの変性を実際には促進させているかもしれないという懸念を生じた。この懸念により、多くの臨床医はＰＤの過程で早期にＬ‐ドーパを処方することを避けている１１。
【０００５】
Ｌ‐ドーパ療法のこれら大きな制限はドーパミンレセプターの活性化と関連している。これにより、ドーパミン作動系を標的としないＰＤの代替治療に向けた研究を促すことになった１２。ドーパミン以外の線条体神経修飾物質(neuromodulator)および伝達物質が、運動機能の重要な調節因子(regulator)として次第に評価され、ドーパミン代替を補う新たな治療機会を与えている。
【０００６】
この１０年間にわたり、Ａ２Ａアデノシンレセプター（Ａ２ＡＡＲ）がＰＤ治療用として次第に注目されるようになった１３，１４。この理由は、脳幹神経節におけるＡ２ＡＡＲの役割に関する我々の理解と、より選択的な新規Ａ２ＡＡＲアンタゴニストの最近の開発に基づいている。アデノシン‐ドーパミン相互作用の解剖学的、神経化学的、および挙動的証拠がこの治療提案の根拠を形成している１５‐１７。解剖学的には、Ａ２ＡＡＲ密度は線条体で高く、線条体ではレセプターｍＲＮＡが、線条体淡蒼球ニューロンにおいてＤ２レセプターｍＲＮＡと同時発現される１８‐２０。Ａ２Ａレセプターのこの独特の細胞分布は、Ａ２Ａレセプターアンタゴニストが“間接的に”線条体淡蒼球経路を選択的に調節して運動活動に影響を与えることを示唆している。神経化学段階において、Ａ２ＡＡＲの活性化が線条体でＤ２レセプターとの結合親和性を減少させ２１、そしてＡ２ＡＡＲの活性化がアセチルコリンおよびＧＡＢＡの放出とｃ‐Ｆｏｓの発現を含めた、線条体Ｄ２レセプターの活性化により生じる多くの神経化学および細胞変化と拮抗している。更に、挙動研究により、非選択的アデノシンアンタゴニストのカフェインおよびテオフィリンが自発運動を刺激し２２，２３、一方で非選択的アゴニストＮＥＣＡ２４がドーパミンアゴニストにより誘導される自発的移動活動および運動活動を抑制することを明らかにした。そのため、運動活動を調節する上で、Ａ２ＡＡＲアゴニストおよびアンタゴニストは、それぞれドーパミンアンタゴニストおよびアゴニストとして機能するのである。Ａ２Ａアンタゴニストによる運動増進を説明するために三つの可能なメカニズムが提案された。すなわち、（１）直接的なレセプター‐レセプター（Ａ２Ａ‐Ｄ２）拮抗相互作用２５，２６、（２）Ａ２ＡおよびＤ２レセプターシグナリングの対抗性、但し独立性、または（３）脳幹神経節におけるＧＡＢＡ放出のＡ２ＡＡＲ調節３０‐３２である。これらのレセプターはＡ２ＡＡＲ‐Ｄ２ヘテロダイマーも形成するが３３、二量体化がどのようにレセプター機能に影響を与えるかは不明である。
【０００７】
Ａ２ＡレセプターアンタゴニストはＰＤ患者に多くの治療効果をもたらす。
第一に、Ａ２Ａアンタゴニストは正常動物およびドーパミン欠乏動物で運動活動を刺激する。ＰＤのげっ歯類モデルにおいて、非選択的アデノシンアンタゴニスト（カフェインおよびテオフィリン）２２，３４およびＡ２ＡＡＲ選択的アンタゴニストＳＣＨ５８２６１、ＫＷ６００２およびＣＳＣは、Ｄ２レセプターの遺伝的欠失４２と同様にＭＰＴＰ、６‐ヒドロキシドーパミン、ハロペリドール、またはレセルピン３５‐４１により誘導される運動欠陥を逆転させる。更に最近になり、Ａ２ＡアンタゴニストＫＷ６００２はＭＰＴＰ処置非ヒト霊長類で運動欠陥を逆転させた４３，４４。更に、Ｌ‐ドーパのようなドーパミン作動剤の閾値下(sub-threshold)用量、またはアポルホルミンもしくはキンピロールのようなＤ１およびＤ２アゴニストの閾値下(sub-threshold)用量と組み合わされた場合、Ａ２Ａアンタゴニストは運動活動を刺激しうる４５。例えば、ＫＷ６００２をＬ‐ドーパと組み合わせるとＬ‐ドーパの用量を減らせ、それによりＬ‐ドーパに伴う合併症を減らせる。一部の非特異的アデノシンアンタゴニストまたは一部のドーパミンアゴニストとは対照的に、急性治療とそれに続く継続治療が１５日間続けられた後で運動刺激が観察された４４，４６，４７。そのため、Ａ２Ａアンタゴニストの運動刺激効果に対する耐性は発現しなかった。
【０００８】
第二に、ＰＤのＭＰＴＰ処置サルモデルの研究によりＡ２Ａアンタゴニストの新規特徴、すなわち運動異常(dyskinesia)のなく運動活動を刺激することを明らかにした４３，４４，４８。Ｌ‐ドーパとは対照的に、ＫＷ６００２による反復治療は運動欠陥を逆転させたが、予めＬ‐ドーパ投与されたサルでも、運動異常(dyskinesia)を誘導しなかった。更に、Ａ２ＡＡＲノックアウトマウスにおける我々の最近の発見によると、Ｌ‐ドーパの長期治療による挙動感覚の進行にはＡ２ＡＡＲの活性化を要することを示唆している。Ａ２Ａレセプターの遺伝的不活性化はＬ‐ドーパ誘導性回転挙動を弱めた４９。これは、ＭＰＴＰ処置サルへのＫＷ６００２とアポモルフィンとの同時投与がアポモルフィン誘導性運動異常(dyskinesia)の進行を完全に止めたことを示す最近の研究と一致している５０。そこでＡ２ＡＡＲ機能のこの新規面を基礎付ける分子メカニズムを調べる別な研究が支持されているのである。
【０００９】
第三に、蓄積した証拠は、Ａ２ＡＡＲの特異的不活性化がハンチントン病５６およびアルツハイマー病５７の動物モデルのみならず、虚血５１‐５３および興奮毒性５４，５５でも誘導される脳障害を一貫して弱めることを示唆している。Ａ２ＡＡＲアンタゴニストによる神経保護はＰＤのげっ歯類モデルへ最近、領域が広げられた。ＣＳＣ、ＤＭＰＸ、ＳＣＨ５８２６１、およびＫＷ６００２のようなＡ２ＡＡＲアンタゴニスト（但し、Ａ１ＡＡＲアンタゴニストＤＰＣＰＸは含まない）の同時投与はＰＤのいくつかの神経毒モデルでドーパミン作動性神経毒性を弱めた５８。Ａ２ＡＡＲアンタゴニストは（ドーパミン作動性末端で分子マーカーのドーパミン含有率および発現の減少のような）機能的保護をもたらすのみならず、ＰＤのＭＰＴＰ‐ＯＨＤＡおよび６‐ＯＨＤＡモデルの双方において、黒質におけるドーパミン作動性ニューロンの喪失も減少させた５９，６０。同様にＡ２ＡＡＲのノックアウトはマウスにおいて、ＭＰＴＰ誘導ドーパミン作動性神経毒性を弱めた５９。広範囲のニューロン損傷モデルに対するＡ２ＡＡＲアンタゴニストによる神経保護の証明と一緒に、これらの結果は、Ａ２ＡＡＲアンタゴニストが神経保護をもたらし、ドーパミン作動性ニューロンの変性を遅延または停止すらさせる可能性を高めている。
【００１０】
最後に、他の神経伝達物質レセプター、例えばグルタミン酸レセプターの広範囲分布とは対照的に、Ａ２ＡＡＲの発現はほぼ排他的に線条体で生じ、脳幹神経節外で薬物作用による重度の副作用（グルタミン酸アンタゴニストのような薬物による重度の問題）なしにドーパミン媒介運動経路の選択的調節を行える。周囲アデノシンレベルおよびＡ２ＡＡＲ密度がＰＤ患者において正常であることに重点を置くことが重要であり６１、Ａ２ＡアンタゴニストがＰＤの遅い段階でも有効なままであることを示している。
【００１１】
ドーパミン作動性ニューロン変性に対する潜在的神経保護剤としてのＡ２ＡＲアンタゴニストで期待される使用は、カフェインとＰＤ間との関係に関する疫学研究の２０００年５月の報告書により著しく高められた。Rossらは８００４人の日本人‐米国人の３０年間追跡による大規模な有望研究について記載し、そこではこの集団でカフェイン消費とＰＤ進行リスクとに反比例関係があることを示した６２。４７，３５１人の男性および８８，５６５人の女性を用いた二つの他の進行中で大規模集団(cohort)研究（Heath Professional Follow-up Studies and Nurse’s Heath Study）も、適度なカフェイン消費（３〜５カップ／日）がＰＤ進行リスクを減少させることを示した６３。そのため、カフェイン消費とＰＤ進行リスクとの反比例関係はこれら二つの大規模で有望な疫学研究でしっかりと確立されたようである。これらの結果はＡ２ＡＡＲアンタゴニストによる神経保護を示した動物研究と一致し、カフェインを含めたＡ２Ａアンタゴニストがドーパミン作動性ニューロンの変性を遅延または停止させる機会をもたらすことを強く示している。
【００１２】
ＫＷ６００２の初期臨床試験結果は、ある研究で運動活動を高め（２０〜８０ｍｇ／日）、他の研究でＬ‐ドーパの低（但し、高くない）用量による運動刺激効果を高めることを示した６４，６５。ＫＷ６００２はよく許容され(tolerated)、副作用をほとんど有しなかった。残念ながら、この化合物がラットで長期毒性を生じることが判明したため、ＫＷ６００２による試験は中止された。そのため、毒性の無い別の分子を開発する喫緊の必要性が生じたのである。
【００１３】
初代の比較的選択的なＡ２ＡＡＲアンタゴニストである８‐スチリルキサンチン類は約１０年前に現れた。この種類はＫＷ‐６００２を含み、それはＡ２ＡＡＲに対する低ナノモル親和性と、Ａ１ＡＲよりＡ２ＡＡＲに対して＞１００倍の選択性を有している。ＫＷ‐６００２はＰＤの治療剤として２００２年に臨床試験へ入った１，６６。ＳＣＨ５８２６１、ピラゾロ〔４，３‐ｅ〕‐１，２，４‐トリアゾロ〔１，５‐ｃ〕ピリミジンは、次の数年間で出現した一連の第二世代誘導体の原型(prototype)であった。これらも、インビトロでＡ２ＡＡＲに対して低ナノモル親和性と良い選択性を有していた６７。出現した第三クラスのアンタゴニスト、１，２，４‐トリアゾロ〔４，５‐ｅ〕‐１，３，５‐トリアジン類はＺＭ２４１３８５で代表され、これはナノモル下(sub-nanomolar)範囲でＡ２ＡＡＲに活性であるが、選択性が少なく、Ａ２ＢＡＲとも相互作用した６８。これらの強力なＡ２Ａアンタゴニストは重要な研究手段であり、インビトロでＡ２ＡＡＲ機能の薬理研究を著しく促し、Ａ２ＡＡＲの神経生物学の我々の理解をインビボで有意に高めた。しかしながら、これらアンタゴニストは各々重大な欠点を有している。ＫＷ‐６００２は光感受性であり、活性Ｅ異性体から１／８００低活性Ｚ異性体への光異性化を受ける６９。ＳＣＨ５８２６１は非常に難溶性であり、その第二世代誘導体でも不十分な生物学的利用能(bioavailability)である７０。前記のように、ＺＭ２４１３８５は非選択的であり、しかも生物学的利用能(bioavailability)に乏しい。１，２，４‐トリアゾロ〔４，３‐ａ〕キノキサリン‐１‐オン類７１およびＩＣＩからのオキサゾロ〔４，５‐ｄ〕ピリミジン類のような他の窒素複素環類も非選択的であり、それらの生物学的利用能(bioavailability)は未知である。したがって、選択的Ａ２ＡＡＲアンタゴニストである化合物について継続的必要性が存在している。
【発明の概要】
【００１４】
一面において、式Ｉの化合物またはその薬学上許容される塩、場合により単一立体異性体またはその立体異性体の混合物の形で存在するものが提供される：
【化１】
2007531729.tif 000002
〔前記式中、Ｒ１およびＲ２は各々独立して水素、ハロゲン、‐ＮＨ２、‐ＯＨ、‐ＳＨ、‐ＮＨＣＨ３、‐Ｎ（ＣＨ３）２、‐ＯＭｅ、‐ＳＭｅ、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、アリール、およびアリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルからなる群より選択され、ここでＲ１およびＲ２はＲａの１〜４置換基で場合により置換され、ここでアルキルは‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐ＳＯ‐、‐Ｓ（Ｏ）２‐、またはアミノ（‐ＮＲａ‐）から選択される１〜４のヘテロ原子で場合により介在され、あるいはＲ１およびＲ２は独立して不在であり、但しＲａが結合しているＲ１およびＲ２がハロゲン、‐ＮＨ２、‐ＯＨ、‐ＳＨ、‐ＮＨＣＨ３、‐Ｎ（ＣＨ３）２、‐ＯＭｅ、および‐ＳＭｅである場合にＲａはチオまたはハロゲンではない、Ｒ３は水素、ハロ、‐ＯＲａ、‐ＳＲａ、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、複素環、複素環（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、‐ＣＯ２Ｒａ、ＲａＣ（＝Ｏ）Ｏ‐、ＲａＣ（＝Ｏ）‐、‐ＯＣＯ２Ｒａ、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）Ｏ‐、ＲｂＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）‐、ＲａＲｂＮ‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）‐、ＲａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂ）‐、‐ＯＰＯ３Ｒａ、ＲａＯＣ（＝Ｓ）‐、ＲａＣ（＝Ｓ）‐、‐ＳＳＲａ、ＲａＳ（＝Ｏ）‐、ＲａＳ（＝Ｏ）２‐、‐ＮＮＲａ、および‐ＯＰＯ２Ｒａからなる群より選択される、または基ＣＲ３Ｒ４Ｒ５から形成される環がアリールまたはヘテロアリール、または部分的不飽和であれば、Ｒ３は不在でもよい、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している原子と一緒になって、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２環原子を有する飽和または部分的不飽和、単環式、二環式、三環式、または芳香環を形成し、ここで環原子は環中で‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐ＳＯ‐、‐Ｓ（Ｏ）２‐、またはアミン（‐ＮＲａ‐）からなる群より選択される１、２、３、または４のヘテロ原子で場合により介在され、Ｒ４およびＲ５を含んでなる環は場合により１〜１４のＲ６基で更に置換されている、各Ｒ６は独立してハロ、‐ＯＲａ、‐ＳＲａ、置換（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルまたは非置換（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１‐Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６‐Ｃ１２）ビシクロアルキル、複素環、ヘテロシクリル（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、‐ＣＯ２Ｒａ、ＲａＣ（＝Ｏ）Ｏ‐、ＲａＣ（＝Ｏ）‐、‐ＯＣＯ２Ｒａ、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）Ｏ‐、ＲｂＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）‐、ＲａＲｂＮ‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）‐、ＲａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂ）‐、‐ＯＰＯ３Ｒａ、ＲａＯＣ（＝Ｓ）‐、ＲａＣ（＝Ｓ）‐、‐ＳＳＲａ、ＲａＳ（＝Ｏ）‐、‐ＮＮＲａ、および‐ＯＰＯ２Ｒａからなる群より選択されるか、あるいは二つのＲ６基とそれらが結合する原子とは一緒になってＣ＝ＯまたはＣ＝Ｓを形成するか、あるいは二つのＲ６基はそれらが結合する原子と一緒になって炭素環式または複素環式環を形成しうる、Ｒ７およびＲ８は各々独立して水素、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、アリールまたはアリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキレン‐である、あるいはＲ７およびＲ８はそれらが結合する窒素原子と一緒になって複素環またはヘテロ芳香環を形成している、Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素、ハロゲン、‐ＮＨ２、‐ＯＨ、‐ＳＨ、‐ＮＨＣＨ３、‐Ｎ（ＣＨ３）２、‐ＯＭｅ、‐ＳＭｅ、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、アリール、およびアリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルからなる群より選択され、ここでＲ９およびＲ１０はＲａの１〜４置換基で場合により置換され、ここでアルキルは‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐ＳＯ‐、‐Ｓ（Ｏ）２‐、またはアミノ（‐ＮＲａ‐）から選択される１〜４のヘテロ原子で場合により介在され、あるいはＲ９およびＲ１０は独立して不在であり、但しＲａが結合しているＲ９およびＲ１０がハロゲン、‐ＮＨ２、‐ＯＨ、‐ＳＨ、‐ＮＨＣＨ３、‐Ｎ（ＣＨ３）２、‐ＯＭｅ、および‐ＳＭｅである場合にＲａはチオまたはハロゲンではない、Ｙは‐ＣＲ３Ｒ４Ｒ５またはＮＲ４Ｒ５である、Ｚは水素、ハロゲン、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６‐Ｃ１２）ビシクロアルキル、（Ｃ６‐Ｃ２０）ポリシクリル、ヘテロシクリル、シクロアルキル（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、ビシクロアルキル（Ｃ６‐Ｃ１２）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ５‐Ｃ１４）、アリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、‐ＮＲａＲｂ、‐ＯＲａ、‐ＳＲａ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、‐ＣＯ２Ｒａ、ＲａＣ（＝Ｏ）Ｏ‐、ＲａＣ（＝Ｏ）‐、‐ＯＣＯ２Ｒａ、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）Ｏ‐、ＲｂＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａ‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）‐、ＲａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）ＮＲｂ‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｓ）ＮＲｂ‐、‐ＯＰＯ３Ｒａ、ＲａＯＣ（＝Ｓ）‐、ＲａＣ（＝Ｓ）‐、‐ＳＳＲａ、ＲａＳ（＝Ｏ）‐、‐ＮＮＲａ、‐ＯＰＯ２Ｒａ、‐ＯＳ（Ｏ２）Ｒａ、‐ＯＳ（＝Ｏ）ＯＲａ、‐ＯＳ（Ｏ２）ＯＲａ、および‐Ｏ（ＳＯ２）ＮＲａＲｂからなる群より選択される、ＲａおよびＲｂは各々独立して水素、ハロゲン、‐ＮＨ２、‐ＯＨ、‐ＳＨ、‐ＮＨＣＨ３、‐Ｎ（ＣＨ３）２、‐ＯＭｅ、‐ＳＭｅ、プロパルギル、シアノ、‐ＮＮＨ、‐ＮＮＣＨ３、‐ＯＰＯ２Ｈ、‐ＯＰＯ２ＣＨ３、‐ＯＳ（Ｏ２）Ｈ、‐ＯＳ（Ｏ２）ＯＨ、‐ＯＳ（Ｏ２）ＣＨ３、‐ＯＳ（Ｏ２）ＯＣＨ３、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６‐Ｃ１２）ビシクロアルキル、シクロアルキル（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、ビシクロアルキル（Ｃ６‐Ｃ１２）アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルからなる群より選択され、ここでアルキルおよびシクロアルキルは‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐ＳＯ‐、‐Ｓ（Ｏ）２‐、およびアミノ（‐ＮＲｃ‐）からなる群より選択される１〜４のヘテロ原子で場合により介在される、アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは‐ＯＲｃ、‐ＮＲｃＲｃ、‐ＳＲｃ、シアノ、‐ＮＮＨ、‐ＮＮＣＨ３、‐ＯＰＯ２Ｈ、‐ＯＰＯ２ＣＨ３、‐ＯＳ（Ｏ２）Ｈ、‐ＯＳ（Ｏ２）ＯＨ、‐ＯＳ（Ｏ２）ＣＨ３、および‐ＯＳ（Ｏ２）ＯＣＨ３からなる群より選択される一、二、三、または四置換基で場合により置換されるが、但しＲａが他のヘテロ原子と結合している場合にそれはヘテロ原子ではない、Ｒｃは水素および（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルからなる群より選択される、ｍは０〜８である、ｎは０、１、２、または３である、但し、ｍが０である場合、Ｚは水素、シアノ、ニトロ、またはヘテロ原子ではなく、ｎが０である場合、Ｙは‐ＮＲ４Ｒ５ではない。〕。
【００１５】
他の面において、式IIの化合物またはその薬学上許容される塩、場合により単一立体異性体またはその立体異性体の混合物の形で存在するものが提供される：
【化２】
2007531729.tif 000003
〔前記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ｍ、ｎ、Ｙ、およびＺは前記の通りである、Ｌは‐（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル‐Ｃ≡Ｃ‐、‐Ｃ≡Ｃ‐（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル‐、‐（ＣＨ２）１‐３‐ＣＨ＝ＣＨ‐、‐ＣＨ＝ＣＨ‐（ＣＨ２）１‐３‐、‐（ＣＨ２）１‐２‐ＣＨ＝ＣＨ‐ＣＨ２‐、および‐ＣＨ２‐ＣＨ＝ＣＨ‐（ＣＨ２）１‐２‐からなる群より選択されるリンカーである。〕。
【００１６】
他の面において、式IIIの化合物、その薬学上許容される塩、場合により単一立体異性体またはその立体異性体の混合物の形で存在するものが提供される：
【化３】
2007531729.tif 000004
〔前記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ｍ、ｎ、Ｙ、およびＺは前記の通りである、Ｌは‐ＮＨ‐、‐Ｎ＝Ｎ‐、‐ＮＨ‐Ｎ＝、‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐ＳＯ２‐、およびピラゾリルからなる群より選択されるリンカーである〕。
【００１７】
式Ｉ、II、およびIIIの前記化合物の各々の一変更態様において、基（ＣＲ１Ｒ２）ｍは一緒になってメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレン、イソ‐プロピレン、イソ‐ブチレン、sec-ブチレン、およびtert-ブチレンからなる群より選択される。他の変更態様において、（ＣＲ１Ｒ２）ｍは一緒になってメチレン、エチレン、プロピレン、およびイソ‐プロピレンからなる群より選択される。他の変更態様において、（ＣＲ１Ｒ２）ｍ‐Ｚは一緒になって‐ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、‐ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、‐ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ３、または‐ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨからなる群より選択される。更に他の変更態様において、（ＣＲ１Ｒ２）ｍ‐Ｚは一緒になって‐ＣＨ２Ｃ≡ＣＨである。
【００１８】
前記式の他の変更態様において、Ｒ１およびＲ２は水素であるかまたは不在であり、ｍは２〜８であり、基（ＣＲ１Ｒ２）ｍは場合により１〜４のアルケニルまたはアルキニル共役または非共役基を含んでなる。他の変更態様において、ｍは１〜８であり、Ｚは‐ＮＨ２、‐ＯＨ、‐ＳＨ、‐ＮＲａＲｂ、‐ＯＲａ、‐ＳＲａ、およびシアノからなる群より選択される。他の具体的な変更態様において、（ＣＲ１Ｒ２）ｍ‐Ｚは一緒になってメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、イソ‐プロパノール、イソ‐ブタノール、sec-ブタノール、およびtert-ブタノールからなる群より選択される。更に他の変更態様において、（ＣＲ１Ｒ２）ｍ‐Ｚは一緒になってメタノール、エタノール、プロパノール、および‐ＣＨ２ＣＮからなる群より選択される。
【００１９】
前記各々の一変更態様において、Ｒ１およびＲ２は水素であり、基（ＣＲ１Ｒ２）ｍは直線または分岐であり、ｍは１〜６であり、Ｚはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、およびヘキシルオキシからなる群より選択される。他の変更態様において、Ｚはメトキシ、エトキシ、およびプロポキシからなる群より選択される。他の変更態様において、Ｚは単環式、二環式、三環式、または芳香もしくは非芳香（Ｃ３‐Ｃ２０）シクロアルキル環であり、ここで環原子は‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐ＳＯ‐、‐Ｓ（Ｏ）２‐、およびアミノ（‐ＮＲａ‐）からなる群より選択される１〜８のヘテロ原子で場合により介在されている。更に他の変更態様において、ＺはＲａの１〜４置換基で場合により置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル環からなる群より選択される。更に他の変更態様において、Ｚはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群より選択され、ここでｍは０または１である。他の変更態様において、Ｚはシクロペンチルであり、ここでｍは０である。具体的な変更態様において、Ｚはシクロブチルであり、ｍは１であり、Ｒ１およびＲ２は水素である。
【００２０】
前記各々の一つの具体的変更態様において、ＹおよびＺは各々独立して水素または下記からなる群より選択される：
【化４】
2007531729.tif 000005
2007531729.tif 000006
前記式中、各ＹまたはＺ基は場合により一、二、または三つの二重結合を含んでなる、環中の各炭素は‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐ＳＯ‐、‐Ｓ（Ｏ）２‐、またはアミノ（‐ＮＲａ‐）から選択される１〜６のヘテロ原子で場合により置換または介在され、場合により１〜１０のＲ６基で更に置換されるが、但しＹまたはＺ環は橋頭炭素原子または三置換炭素原子に結合されていない。他の変更態様において、各ＹまたはＺは独立して水素または下記からなる群より選択される二環式環である：
【化５】
2007531729.tif 000007
前記式中、いかなる二つの隣接炭素環原子も‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐ＳＯ‐、‐Ｓ（Ｏ）２‐、またはアミノ（‐ＮＲａ‐）から選択される１〜６のヘテロ原子で場合により介在され、環は‐ＮＨ２、‐ＯＨ、‐ＳＨ、‐ＮＨＣＨ３、‐Ｎ（ＣＨ３）２、‐ＯＭｅ、‐ＳＭｅ、プロパルギル、シアノ、‐ＮＮＨ、‐ＮＮＣＨ３、‐ＯＰＯ２Ｈ、‐ＯＰＯ２ＣＨ３、‐ＯＳ（Ｏ２）Ｈ、‐ＯＳ（Ｏ２）ＯＨ、‐ＯＳ（Ｏ２）ＣＨ３、および‐ＯＳ（Ｏ２）ＯＣＨ３からなる群より選択される１〜７のＲａ基で場合により置換され、ｍおよびｎは各々独立して０または１である。他の変更態様において、各ＹまたはＺは独立して水素または下記からなる群より選択される：
【化６】
2007531729.tif 000008
前記式中、ｍおよびｎは各々独立して０または１であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９、およびＲ１０は各々独立して不在であるか、または水素、‐ＮＨ２、‐ＯＨ、‐ＳＨ、‐ＮＨＣＨ３、‐Ｎ（ＣＨ３）２、‐ＯＭｅ、および‐ＳＭｅからなる群より選択され、各Ｚ基はハロ、‐ＮＨ２、‐ＯＨ、‐ＳＨ、‐ＮＨＣＨ３、‐Ｎ（ＣＨ３）２、‐ＯＭｅ、‐ＳＭｅ、プロパルギル、シアノ、‐ＮＮＨ、‐ＮＮＣＨ３、‐ＯＰＯ２Ｈ、‐ＯＰＯ２ＣＨ３、‐Ｓ（ＳＯ２）Ｈ、‐Ｓ（ＳＯ２）ＯＨ、‐Ｓ（ＳＯ２）ＣＨ３、および‐Ｓ（ＳＯ２）ＯＣＨ３からなる群より選択される１〜７のＲａ基で場合により置換されている。
【００２１】
前記の他の変更態様において、Ｒ１およびＲ２は水素であり、ｍは０、１、２、または３であり、Ｚはフラン、ジヒドロ‐フラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、ピロール、２Ｈ‐ピロール、２‐ピロリン、３‐ピロリン、ピロリジン、１，３‐ジオキソラン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ジヒドロイミダゾール、２‐イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、２‐ピラゾリン、ピラゾリジン、イソキサゾール、イソチアゾール、１，２，３‐オキサジアゾール、１，２，４‐オキサジアゾール、１，２，３‐トリアゾール、１，２，４‐トリアゾール、１，３，４‐チアジアゾール、２Ｈ‐ピラン、１Ｈ‐テトラゾール、４Ｈ‐ピラン、ピリジン、ジヒドロ‐ピリジン、テトラヒドロ‐ピリジン、ピペリジン、１，４‐ジオキサン、モルホリン、１，４‐ジチアン、チオモルホリン、ピリダジン、ピリミジン、ジヒドロ‐ピリミジン、テトラヒドロ‐ピリミジン、ヘキサヒドロ‐ピリミジン、ピラジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、１，３，５‐トリアジン、および１，３，５‐トリチアンからなる群より選択され、各Ｚ基は１〜１０のＲａ基で場合により置換されている。
【００２２】
更に他の変更態様において、Ｒ１およびＲ２は水素であり、ｍは０または１であり、Ｚはフラン、チオフェン、ピロール、２Ｈ‐ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、１，２，３‐オキサジアゾール、１，２，４‐オキサジアゾール、１，２，３‐トリアゾール、１，２，４‐トリアゾール、１，３，４‐チアジアゾール、および１Ｈ‐テトラゾールからなる群より選択され、各Ｚ基はメチル、エチル、プロピル、イソ‐プロピル、‐ＮＨ２、‐ＯＨ、‐ＳＨ、‐ＮＨＣＨ３、‐Ｎ（ＣＨ３）２、‐ＯＣＨ３、および‐ＳＣＨ３からなる群より選択される１〜３のＲａ基で場合により置換されている。他の変更態様において、Ｚは‐ＣＯ２Ｒａ、ＲａＣ（＝Ｏ）Ｏ‐、ＲａＣ（＝Ｏ）‐、‐ＯＣＯ２Ｒａ、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）Ｏ‐、ＲｂＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａ‐、ＲａＲｂＮ‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）‐、ＲａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）ＮＲｂ‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｓ）ＮＲｂ‐、‐ＯＰＯ３Ｒａ、ＲａＯＣ（＝Ｓ）‐、ＲａＣ（＝Ｓ）‐、‐ＳＳＲａ、ＲａＳ（＝Ｏ）‐、ＲａＳ（Ｏ２）‐、‐Ｎ＝ＮＲａ、‐ＯＰＯ２Ｒａ、‐ＯＳ（Ｏ２）Ｒａ、‐ＯＳ（＝Ｏ）ＯＲａ、‐ＯＳ（Ｏ２）ＯＲａ、および‐ＯＳ（Ｏ２）ＮＲａＲｂからなる群より選択され、ｍは１〜８であり、基（ＣＲ１Ｒ２）ｍは場合により飽和または部分的不飽和である。更に他の変更態様において、Ｚは‐ＣＯ２Ｒａ、ＲａＣ（＝Ｏ）Ｏ‐、ＲａＣ（＝Ｏ）‐、‐ＯＣＯ２Ｒａ、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）Ｏ‐、ＲｂＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａ‐、ＲａＲｂＮ‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）‐、ＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲｂ‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）ＮＲｂ‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｓ）ＮＲｂ‐、‐ＯＰＯ３Ｒａ、ＲａＯＣ（＝Ｓ）‐、ＲａＣ（＝Ｓ）‐、‐ＳＳＲａ、ＲａＳ（＝Ｏ）‐、ＲａＳ（＝Ｏ）２‐、‐Ｎ＝ＮＲａ、‐ＯＰＯ２Ｒａ、‐ＯＳ（Ｏ２）Ｒａ、‐ＯＳ（＝Ｏ）ＯＲａ、‐ＯＳ（Ｏ２）ＯＲａ、および‐Ｏ（ＳＯ２）ＮＲａＲｂからなる群より選択され、（Ｒ１Ｒ２）ｍは一緒になって‐ＣＨ２‐、‐ＣＨ２ＣＨ２‐、‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２‐、‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２‐、‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２‐、‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２‐、‐ＣＨ＝ＣＨＣＨ２‐、‐ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ‐、‐ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２‐、‐ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２‐、‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ‐、‐Ｃ≡ＣＣＨ２‐、‐ＣＨ２Ｃ≡Ｃ‐、‐Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２‐、‐ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２‐、および‐ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｃ‐からなる群より選択される。前記の更に他の変更態様において、Ｚは独立して‐ＣＯ２Ｒａ、ＲａＣ（＝Ｏ）‐、ＲａＲｂＮ‐、‐ＯＰＯ３Ｒａ、ＲａＯＣ（＝Ｓ）‐、ＲａＣ（＝Ｓ）‐、ＲａＳ（＝Ｏ）‐、ＲａＳ（＝Ｏ）２‐、‐ＯＰＯ２Ｒａ、‐ＯＳ（Ｏ２）Ｒａ、‐ＯＳ（＝Ｏ）ＯＲａ、‐ＯＳ（Ｏ２）ＯＲａ、または‐ＯＳ（Ｏ２）ＮＲａＲｂであり、（ＣＲ１Ｒ２）ｍは一緒になって‐ＣＨ２‐、‐ＣＨ２ＣＨ２‐、‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２‐、‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２‐、‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２‐、‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２‐、‐ＣＨ＝ＣＨＣＨ２‐、‐ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ‐、‐ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２‐、‐ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２‐、‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ‐、‐Ｃ≡ＣＣＨ２‐、‐ＣＨ２Ｃ≡Ｃ‐、‐Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２‐、‐ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２‐、および‐ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｃ‐からなる群より選択される。
【００２３】
前記の各々の一つの具体的変更態様において、各Ｒ９は独立して水素、ハロ、‐ＯＲａ、‐ＳＲａ、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ１‐Ｃ８）アルキレン‐、アリール、アリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキレン‐、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキレン‐、‐ＣＯ２Ｒａ、ＲａＣ（＝Ｏ）Ｏ‐、ＲａＣ（＝Ｏ）‐、‐ＯＣＯ２Ｒａ、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）Ｏ‐、ＲｂＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）‐、ＲａＲｂＮ‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）‐、ＲａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂ）‐、‐ＯＰＯ３Ｒａ、ＲａＯＣ（＝Ｓ）‐、ＲａＣ（＝Ｓ）‐、‐ＳＳＲａ、ＲａＳ（＝Ｏ）‐、ＲａＳ（＝Ｏ）２‐、‐Ｎ＝ＮＲａ、および‐ＯＰＯ２Ｒａからなる群より選択される。他の変更態様において、Ｒ１およびＲ２はそれらが結合する炭素原子と一緒になってＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＣ＝ＮＲｃである。更に他の変更態様において、Ｒ３は水素、ハロ、‐ＯＲａ、‐ＳＲａ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、‐ＣＯ２Ｒａ、ＲａＣ（＝Ｏ）Ｏ‐、ＲａＣ（＝Ｏ）‐、‐ＯＣＯ２Ｒａ、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）Ｏ‐、ＲｂＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）‐、ＲａＲｂＮ‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）‐、ＲａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂ）‐、‐ＯＰＯ３Ｒａ、ＲａＯＣ（＝Ｓ）‐、ＲａＣ（＝Ｓ）‐、‐ＳＳＲａ、ＲａＳ（＝Ｏ）‐、ＲａＳ（＝Ｏ）２‐、‐ＮＮＲａ、および‐ＯＰＯ２Ｒａからなる群より選択される、または基ＣＲ３Ｒ４Ｒ５から形成される環がアリールまたはヘテロアリールまたは部分的不飽和であれば、Ｒ３は不在でもよい。前記の他の変更態様において、Ｒ３は水素、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＡｃ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、およびＮＨＡｃからなる群より選択される。具体的な変更態様において、Ｒ３は水素またはＯＨである。
【００２４】
前記の各々の一つの具体的変更態様において、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している原子と一緒になって、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２環原子を有する飽和または部分的不飽和、単環式、二環式、もしくは三環式、または芳香環を形成し、ここで環原子は環中で‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐ＳＯ‐、‐Ｓ（Ｏ）２‐、またはアミン（‐ＮＲａ‐）からなる群より選択される１、２、３、または４のヘテロ原子で場合により介在され、Ｒ４およびＲ５を含んでなる環は場合により１〜１４のＲ６基で更に置換されている、各Ｒ６は独立してハロ、‐ＯＲａ、‐ＳＲａ、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１‐Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６‐Ｃ１２）ビシクロアルキル、複素環、ヘテロシクリル（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、‐ＣＯ２Ｒａ、ＲａＣ（＝Ｏ）Ｏ‐、ＲａＣ（＝Ｏ）‐、‐ＯＣＯ２Ｒａ、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）Ｏ‐、ＲｂＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）‐、ＲａＲｂＮ‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）‐、ＲａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂ）‐、‐ＯＰＯ３Ｒａ、ＲａＯＣ（＝Ｓ）‐、ＲａＣ（＝Ｓ）‐、‐ＳＳＲａ、ＲａＳ（＝Ｏ）‐、‐ＮＮＲａ、‐ＯＰＯ２Ｒａからなる群より選択されるか、あるいは二つのＲ６基とそれらが結合する原子とは一緒になってＣ＝ＯまたはＣ＝Ｓを形成するか、あるいは二つのＲ６基はそれらが結合する原子と一緒になって炭素環式または複素環式環を形成しうる。他の変更態様において、Ｒ４およびＲ５とそれらが結合する原子とを含んでなる環はシクロペンタン、シクロヘキサン、ピペリジン、ジヒドロ‐ピリジン、テトラヒドロ‐ピリジン、ピリジン、ピペラジン、デカリン、テトラヒドロ‐ピラジン、ジヒドロ‐ピラジン、ピラジン、ジヒドロ‐ピリミジン、テトラヒドロ‐ピリミジン、ヘキサヒドロ‐ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、ジヒドロ‐イミダゾール、イミダゾリジン、ピラゾール、ジヒドロ‐ピラゾール、ピラゾリジン、ノルボルナン、およびアダマンタンからなる群より選択され、各々非置換であるかまたは置換されている。
【００２５】
前記の各々の一つの具体的変更態様において、Ｒ６は置換（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルまたは非置換（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、‐ＯＲａ、‐ＣＯ２Ｒａ、ＲａＣ（＝Ｏ）‐、ＲａＣ（＝Ｏ）Ｏ‐、ＲａＲｂＮ‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）‐、およびアリールからなる群より選択されるが、但しＲ４およびＲ５を含んでなる環がＯまたはＳであるヘテロ原子を含有している場合、前記テロ原子はＲ６で置換されていない。他の変更態様において、Ｒ６はＯＨ、ＯＭｅ、メチル、エチル、ｔ‐ブチル、‐ＣＯ２Ｒａ、‐ＣＯＮＲａＲｂ、ＯＡｃ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＮＨＥｔ、およびＮ（Ｅｔ）２からなる群より選択されるが、但しＲ４およびＲ５を含んでなる環がＯまたはＳであるヘテロ原子を含有している場合、前記ヘテロ原子はＲ６で置換されていない。更に他の変更態様において、Ｒ６はメチル、エチル、‐ＣＯ２Ｒａ、‐ＣＯＮＲａＲｂ、およびＯＡｃからなる群より選択されるが、但しＲ４およびＲ５を含んでなる環がヘテロ原子を含有している場合、前記ヘテロ原子はＯＡｃで置換されていない。更に他の変更態様において、Ｒ６は‐（ＣＨ２）１‐２ＯＲａ、‐（ＣＨ２）１‐２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、‐（ＣＨ２）１‐２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、‐（ＣＨ２）１‐２Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、‐（ＣＨ２）１‐２ＯＣＯ２Ｒａ、‐（ＣＨ２）１‐２ＮＨＲａ、‐（ＣＨ２）１‐２ＮＲａＲｂ、‐（ＣＨ２）１‐２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、および‐（ＣＨ２）１‐２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群より選択される。更に他の変更態様において、Ｒ６は‐ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、‐ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、‐ＣＨ２ＯＨ、‐ＣＨ２ＯＡｃ、‐ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）、および‐（ＣＨ２）１‐２Ｎ（ＣＨ３）２である。他の変更態様において、Ｒ４Ｒ５環で置換されているＲ６基の数は１〜４である。
【００２６】
他の変更態様において、Ｒ７およびＲ８は水素、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル‐、アリール、アリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキレン‐、３、４、５、６、７、８、９、または１０環原子を有する単環式、二環式、または芳香もしくは非芳香環からなる群より選択され、ここで環原子は環中で‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐ＳＯ‐、‐Ｓ（Ｏ）２‐、またはアミン（‐ＮＲａ‐）からなる群より選択される１、２、３、または４のヘテロ原子で場合により介在され、各々１、２、３、または４のＲａ基で場合により置換されている。更に他の変更態様において、Ｒ７は水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、３‐ペンチル、イソ‐プロピル、イソ‐ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、フェニル、およびベンジルからなる群より選択されるか、あるいはＲ７は水素、メチル、またはsec-ブチルである。他の変更態様において、Ｒ７およびＲ８は各々独立して水素、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキレン、ヘテロアリール、およびヘテロアリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキレン‐からなる群より選択される、あるいはＲ７およびＲ８はそれらが結合する窒素原子と一緒になって複素環またはヘテロ芳香環を形成している。
【００２７】
前記の各々の一つの具体的変更態様において、‐ＮＲ７Ｒ８はアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ペンチルアミノ、ジフェニルエチルアミノ、ピリジルメチルアミノ、ジエチルアミノ、およびベンジルアミノからなる群より選択される。他の変更態様において、‐ＮＲ７Ｒ８はアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、およびベンジルアミノからなる群より選択されるか、または‐ＮＲ７Ｒ８はアミノである。
【００２８】
前記の各々の一つの具体的変更態様において、ＲａおよびＲｂは各々独立して水素、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルおよび１〜３の（Ｃ１‐Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルチオ、アリール、アリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキレン、ヘテロアリール、またはヘテロアリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキレンで置換された（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルからなる群より選択される、あるいはＲａおよびＲｂはそれらが結合する窒素と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成している、Ｒｃは水素または（Ｃ１‐Ｃ６）アルキルである、ｍは０〜約８、ｐは０〜２である、Ｙは‐ＣＲ３Ｒ４Ｒ５またはＮＲ４Ｒ５である。
【００２９】
他の変更態様において、Ｒ７はベンジル、フェネチル、フェニルプロピルからなる群より選択され、Ｒａの１、２、または３置換基で各々が場合により置換されている。具体的な変更態様において、Ｒ７はベンジル、フェネチル、フェニルプロピルからなる群より選択され、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、およびプロポキシからなる群より選択されるＲａの一、二、または三置換基で各々が場合により置換されている、またはＲ７はベンジル、Ｒａはメトキシである。
【００３０】
前記の他の面において、Ｒ９は水素、フルオロ、‐ＯＨ、‐ＣＨ２ＯＨ、‐ＯＭｅ、‐ＯＡｃ、‐ＮＨ２、‐ＮＨＭｅ、‐ＮＭｅ２、および‐ＮＨＡｃからなる群より選択される、あるいはＲ９は水素またはＯＨである。一つの変更態様において、各Ｒ１０は独立して水素、フルオロ、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、複素環（Ｃ１‐Ｃ８）アルキレン‐、アリール、アリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキレン‐、ヘテロアリール、およびヘテロアリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキレン‐からなる群より選択される。他の変更態様において、Ｒ１０は水素、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、シクロプロピル、シクロヘキシル、およびベンジルからなる群より選択される、あるいはＲ１０は水素である。前記の更に他の変更態様において、Ｒ９およびＲ１０とそれらが結合する炭素原子はＣ＝Ｏ基である。
【００３１】
前記化合物の変更態様において、ＲａおよびＲｂは各々独立して水素、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、アリール、およびアリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキレンからなる群より選択される。具体的な変更態様において、ＲａおよびＲｂは各々独立して水素、メチル、エチル、フェニル、およびベンジルからなる群より選択される。他の変更態様において、Ｒａは（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルである。更に他の変更態様において、Ｒａはメチル、エチル、プロピル、およびブチルからなる群より選択される。更に他の変更態様において、Ｒａはメチル、エチル、ｉ‐プロピル、ｉ‐ブチル、およびtert-ブチルからなる群より選択される。更に他の変更態様において、ＲａおよびＲｂは環である。
【００３２】
前記の各々の一つの変更態様において、Ｙは‐ＣＲ３Ｒ４Ｒ５またはＮＲ４Ｒ５であり、下記からなる群より選択される：
【化７】
2007531729.tif 000009
前記式中、ｑは０、１、２，３、または４であり、Ｒ３は水素、ハロ、‐ＯＲａ、‐ＳＲａ、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、複素環、複素環（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、‐ＣＯ２Ｒａ、ＲａＣ（＝Ｏ）Ｏ‐、ＲａＣ（＝Ｏ）‐、‐ＯＣＯ２Ｒａ、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）Ｏ‐、ＲｂＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）‐、ＲａＲｂＮ‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）‐、ＲａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂ）‐、‐ＯＰＯ３Ｒａ、ＲａＯＣ（＝Ｓ）‐、ＲａＣ（＝Ｓ）‐、‐ＳＳＲａ、ＲａＳ（＝Ｏ）‐、ＲａＳ（＝Ｏ）２‐、‐ＮＮＲａ、および‐ＯＰＯ２Ｒａからなる群より選択される、各Ｒ６は独立してハロ、‐ＯＲａ、‐ＳＲａ、置換（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルまたは非置換（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１‐Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６‐Ｃ１２）ビシクロアルキル、複素環、ヘテロシクリル（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、‐ＣＯ２Ｒａ、ＲａＣ（＝Ｏ）Ｏ‐、ＲａＣ（＝Ｏ）‐、‐ＯＣＯ２Ｒａ、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）Ｏ‐、ＲｂＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）‐、ＲａＲｂＮ‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）‐、ＲａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂ）‐、‐ＯＰＯ３Ｒａ、ＲａＯＣ（＝Ｓ）‐、ＲａＣ（＝Ｓ）‐、‐ＳＳＲａ、ＲａＳ（＝Ｏ）‐、‐ＮＮＲａ、および‐ＯＰＯ２Ｒａからなる群より選択されるが、但しＲ６がヘテロ原子と結合している場合にＲ６はハロゲンまたはヘテロ原子ではない。
【００３３】
他の変更態様において、Ｙは‐ＣＲ３Ｒ４Ｒ５またはＮＲ４Ｒ５であり、下記からなる群より選択される：
【化８】
2007531729.tif 000010
前記式中、Ｒ３は水素、ハロ、‐ＯＲａ、‐ＳＲａ、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、複素環、複素環（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、‐ＣＯ２Ｒａ、ＲａＣ（＝Ｏ）Ｏ‐、ＲａＣ（＝Ｏ）‐、‐ＯＣＯ２Ｒａ、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）Ｏ‐、ＲｂＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）‐、ＲａＲｂＮ‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）‐、ＲａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂ）‐、‐ＯＰＯ３Ｒａ、ＲａＯＣ（＝Ｓ）‐、ＲａＣ（＝Ｓ）‐、‐ＳＳＲａ、ＲａＳ（＝Ｏ）‐、ＲａＳ（＝Ｏ）２‐、‐ＮＮＲａ、および‐ＯＰＯ２Ｒａからなる群より選択される、各Ｒ６は独立してハロ、‐ＯＲａ、‐ＳＲａ、置換（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルまたは非置換（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１‐Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６‐Ｃ１２）ビシクロアルキル、複素環、ヘテロシクリル（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、‐ＣＯ２Ｒａ、ＲａＣ（＝Ｏ）Ｏ‐、ＲａＣ（＝Ｏ）‐、‐ＯＣＯ２Ｒａ、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）Ｏ‐、ＲｂＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）‐、ＲａＲｂＮ‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）‐、ＲａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）‐、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂ）‐、‐ＯＰＯ３Ｒａ、ＲａＯＣ（＝Ｓ）‐、ＲａＣ（＝Ｓ）‐、‐ＳＳＲａ、ＲａＳ（＝Ｏ）‐、‐ＮＮＲａ、および‐ＯＰＯ２Ｒａからなる群より選択される。
【００３４】
他の変更態様において、‐Ｃ（Ｒ３）Ｒ４Ｒ５を含んでなる環は、２‐メチルシクロヘキサン‐１‐イル、２，２‐ジメチルシクロヘキサン‐１‐イル、２‐エチルシクロヘキサン‐１‐イル、２，２‐ジエチルシクロヘキサン‐１‐イル、２-tert-ブチルシクロヘキサン‐１‐イル、２‐フェニルシクロヘキサン‐１‐イル、３‐メチルシクロヘキサン‐１‐イル、３‐エチルシクロヘキサン‐１‐イル、３，３‐ジメチルシクロヘキサン‐１‐イル、４‐メチルシクロヘキサン‐１‐イル、４‐エチルシクロヘキサン‐１‐イル、４，４‐ジメチルシクロヘキサン‐１‐イル、４-tert-ブチルシクロヘキサン‐１‐イル、４‐フェニルシクロヘキサン‐１‐イル、３，３，５，５‐テトラメチルシクロヘキサン‐１‐イル、２，４‐ジメチルシクロペンタン‐１‐イル、４‐（カルボキシル）シクロヘキサン‐１‐イル、４‐（カルボキシメチル）シクロヘキサン‐１‐イル、および４‐（カルボキシエチル）シクロヘキサン‐１‐イルである。更に他の変更態様において、‐Ｃ（Ｒ３）Ｒ４Ｒ５を含んでなる環は、ピペリジン‐４‐イル、１‐カルボキシピペリデン‐４‐イル、１‐（メトキシカルボニル）ピペリジン‐４‐イル、１‐（エトキシカルボニル）ピペリジン‐４‐イル、１‐（ｎ‐プロポキシカルボニル）ピペリジン‐４‐イル、１‐（２，２‐ジメチルプロポキシカルボニル）ピペリジン‐４‐イル、ピペリジン‐１‐イル、４‐カルボキシピペリデン‐１‐イル、４‐（メトキシカルボニル）ピペリジン‐１‐イル、４‐（エトキシカルボニル）ピペリジン‐１‐イル、４‐（ｎ‐プロポキシ）ピペリジン‐１‐イル、４‐（２，２‐ジメチルプロポキシカルボニル）ピペリジン‐１‐イル、ピペリジン‐３‐イル、１‐カルボキシピペリデン‐３‐イル、１‐（メトキシカルボニル）ピペリジン‐３‐イル、１‐（エトキシカルボニル）ピペリジン‐３‐イル、１‐（ｎ‐プロポキシカルボニル）ピペリジン‐３‐イル、１‐（２，２‐ジメチルプロポキシカルボニル）ピペリジン‐３‐イル、３‐カルボキシピペリデン‐１‐イル、３‐（メトキシカルボニル）ピペリジン‐１‐イル、３‐（エトキシカルボニル）ピペリジン‐１‐イル、３‐（ｎ‐プロポキシカルボニル）ピペリジン‐１‐イル、３‐（２，２‐ジメチルプロポキシカルボニル）ピペリジン‐１‐イル、ピペラジン‐１‐イル、１‐カルボキシピペラジン‐４‐イル、１‐（メトキシカルボニル）ピペラジン‐４‐イル、１‐（エトキシカルボニル）ピペラジン‐４‐イル、および１‐（ｎ‐プロポキシカルボニル）ピペラジン‐４‐イルである。
【００３５】
他の変更態様において、‐Ｃ（Ｒ３）Ｒ４Ｒ５を含んでなる環は、２‐メチルシクロヘキサン‐１‐イル、２，２‐ジメチルシクロヘキサン‐１‐イル、２‐エチルシクロヘキサン‐１‐イル、２，２‐ジエチルシクロヘキサン‐１‐イル、２-tert-ブチルシクロヘキサン‐１‐イル、２‐フェニルシクロヘキサン‐１‐イル、３‐メチルシクロヘキサン‐１‐イル、３‐エチルシクロヘキサン‐１‐イル、３，３‐ジメチルシクロヘキサン‐１‐イル、４‐メチルシクロヘキサン‐１‐イル、４‐エチルシクロヘキサン‐１‐イル、４，４‐ジメチルシクロヘキサン‐１‐イル、４-tert-ブチルシクロヘキサン‐１‐イル、４‐フェニルシクロヘキサン‐１‐イル、３，３，５，５‐テトラメチルシクロヘキサン‐１‐イル、２，４‐ジメチルシクロペンタン‐１‐イル、４‐（カルボキシル）シクロヘキサン‐１‐イル、４‐（カルボキシメチル）シクロヘキサン‐１‐イル、４‐（カルボキシエチル）シクロヘキサン‐１‐イル、ピペリジン‐４‐イル、１‐（メトキシカルボニル）ピペリジン‐４‐イル、１‐（２，２‐ジメチルプロポキシカルボニル）ピペリジン‐４‐イル、ピペリジン‐１‐イル、４‐（メトキシカルボニル）ピペリジン‐１‐イル、４‐（２，２‐ジメチルプロポキシカルボニル）ピペリジン‐１‐イル、ピペリジン‐３‐イル、１‐（メトキシカルボニル）ピペリジン‐３‐イル、１‐（２，２‐ジメチルプロポキシカルボニル）ピペリジン‐３‐イル、３‐（メトキシカルボニル）ピペリジン‐１‐イル、および３‐（２，２‐ジメチルプロポキシカルボニル）ピペリジン‐１‐イルからなる群より選択される。
【００３６】
具体的な変更態様において、Ｚは単環式、二環式、三環式、または芳香もしくは非芳香（Ｃ３‐Ｃ２０）シクロアルキル環であり、ここで環原子は‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐ＳＯ‐、‐Ｓ（Ｏ）２‐、およびアミノ（‐ＮＲａ‐）からなる群より選択される１〜８のヘテロ原子で場合により介在されている。前記の一つの変更態様において、Ｒ１およびＲ２は水素であり、ｍは０、１、２、または３であり、Ｚはフラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、ピロール、２Ｈ‐ピロール、２‐ピロリン、３‐ピロリン、ピロリジン、１，３‐ジオキソラン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ジヒドロ‐イミダゾール、２‐イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、２‐ピラゾリン、ピラゾリジン、イソキサゾール、イソチアゾール、１，２，３‐オキサジアゾール、１，２，４‐オキサジアゾール、１，２，３‐トリアゾール、１，２，４‐トリアゾール、１，３，４‐チアジアゾール、２Ｈ‐ピラン、１Ｈ‐テトラゾール、４Ｈ‐ピラン、ピリジン、ジヒドロ‐ピリジン、テトラヒドロ‐ピリジン、ピペリジン、１，４‐ジオキサン、モルホリン、１，４‐ジチアン、チオモルホリン、ピリダジン、ピリミジン、ジヒドロ‐ピリミジン、テトラヒドロ‐ピリミジン、ヘキサヒドロ‐ピリミジン、ピラジン、ジヒドロ‐ピラジン、テトラヒドロ‐ピラジン、ピペラジン、１，３，５‐トリアジン、および１，３，５‐トリチアンからなる群より選択され、各Ｚ基は１〜１０のＲａ基で場合により置換されている。他の変更態様において、Ｚは単環式、二環式、三環式、または芳香もしくは非芳香（Ｃ３‐Ｃ２０）シクロアルキル環であり、ここで環原子は‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐ＳＯ‐、‐Ｓ（Ｏ）２‐、およびアミノ（‐ＮＲａ‐）からなる群より選択される１〜８のヘテロ原子で場合により介在されている。
【００３７】
具体的な変更態様において、Ｒ１およびＲ２は水素であり、ｍは０、１、２、または３であり、Ｚはフラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、ピロール、２Ｈ‐ピロール、２‐ピロリン、３‐ピロリン、ピロリジン、１，３‐ジオキソラン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ジヒドロ‐イミダゾール、２‐イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、２‐ピラゾリン、ピラゾリジン、イソキサゾール、イソチアゾール、１，２，３‐オキサジアゾール、１，２，４‐オキサジアゾール、１，２，３‐トリアゾール、１，２，４‐トリアゾール、１，３，４‐チアジアゾール、２Ｈ‐ピラン、１Ｈ‐テトラゾール、４Ｈ‐ピラン、ピリジン、ジヒドロ‐ピリジン、テトラヒドロ‐ピリジン、ピペリジン、１，４‐ジオキサン、モルホリン、１，４‐ジチアン、チオモルホリン、ピリダジン、ピリミジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロ‐ピリミジン、ピラジン、ジヒドロ‐ピラジン、テトラヒドロ‐ピラジン、ピペラジン、１，３，５‐トリアジン、および１，３，５‐トリチアンからなる群より選択され、各Ｚ基は１〜１０のＲａ基で場合により置換されている。
【００３８】
他の面において、下記式の化合物：
【化９】
2007531729.tif 000011
〔前記式中、Ｒ７およびＲ８は各々独立して水素、（Ｃ２‐Ｃ４）アルキル、３‐ペンチル、アリール（Ｃ２‐Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２‐Ｃ４）アルキルからなる群より選択され、各々非置換であるかまたは置換されており、Ｒ８は水素または（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルからなる群より選択される、Ｒ１１は（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、プロパルギル、（Ｃ３‐Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３‐Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、アリール（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ＨＯ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、‐ＣＯＯ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルＣＯＯ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルからなる群より選択され、各々非置換であるかまたは置換されている、Ｒ１３はメチル、イソ‐プロピル、イソ‐ブチル、またはtert-ブチルである、Ｒ１、Ｒ２、およびｍは前記と同義である〕またはその薬学上許容される塩、場合により単一立体異性体またはその立体異性体の混合物の形で存在するものが提供される。
【００３９】
他の面において、治療有効量の前記各々の化合物および薬学上許容される賦形剤を含んでなる医薬組成物が提供される。式Ｉ、II、およびIIIの化合物の一部は、更に薬学上許容される塩およびエステルを形成してもよい。これら種類のすべてが本発明の範囲内に含まれる。式Ｉ、II、およびIIIの化合物の薬学上許容される塩基付加塩には、親化合物に存在する酸性プロトンが当業界で知られているような無機塩基または有機塩基と反応しうる場合に形成される塩を含む。許容される無機塩基には、例えば水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、および水酸化ナトリウムがある。塩は有機塩基、例えばコリン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、プロカイン、Ｎ‐メチルグルカミンなどを用いて製造してもよい〔例えば、Berge et al.,”Pharmaceutical Salts”,J.Pharma.Sci.66:1(1977)参照〕。式Ｉ、II、およびIIIの化合物の薬学上許容される酸付加塩には、親化合物が塩基性基を含有している場合に形成される塩を含む。化合物の酸付加塩は、適切な溶媒中で、親化合物と過剰の無毒性無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸（硫酸および重硫酸塩を生じる）、硝酸、リン酸など、または無毒性有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、tert-ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルクロン酸、グルタミン酸などから製造される。遊離塩基形は、酸付加塩を塩基と接触させて常法で遊離塩基を単離することにより再生される。遊離塩基形は、極性溶媒中の溶解度のようなある物理的性質で、それらの各塩形とやや異なることがある。
【００４０】
前記態様、面および変更態様には、アミノ酸の塩、例えばアルギネートなど、グルコン酸塩およびガラクツロネートも含まれる。本発明の化合物の一部は不活性塩または双性イオンを形成してもよい。本発明の化合物のあるものは非溶媒和形および溶媒和形、例えば水和形で存在でき、これらは本発明の範囲に属している。前記化合物のあるものは一以上の固体または結晶相または多形体でも存在し、このような多形体またはこのような多形体の混合物の様々な生物活性も本発明の範囲内に含まれる。薬学上許容される賦形剤と治療有効量の本発明の少なくとも一種の化合物とを含んでなる医薬組成物も提供される。
【００４１】
本発明の化合物またはその誘導体の医薬組成物は、非経口投与用の溶液または凍結乾燥粉末として処方しうる。粉末は使用前に適切な希釈物または他の薬学上許容される担体(carrier)の添加により再調製してもよい。液体処方物は通常緩衝化された等張水溶液である。適切な希釈物の例は、正常等張塩水液、水中５％デキストロース、または酢酸ナトリウムもしくはアンモニウム緩衝液である。このような処方物は特に非経口投与に適しているが、経口投与にも用いられる。ポリビニルピロリジノン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化ナトリウム、またはクエン酸ナトリウムのような賦形剤も加えてよい。一方、これらの化合物はカプセル化、錠剤化しても、または経口投与用の乳剤もしくはシロップ剤として製造してもよい。薬学上許容される固体担体(carrier)または液体担体(carrier)も、組成物を増強または安定化するか、または組成物の製造を容易にするために加えてよい。液体担体(carrier)には、シロップ、ピーナツ油、オリーブ油、グリセリン、塩水、アルコール類または水がある。固体担体(carrier)には、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム、二水和物、白土、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸、タルク、ペクチン、アラビアゴム、寒天またはゼラチンがある。担体(carrier)には、単独のまたはロウと一緒にしたモノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンのような徐放性物質もある。固体担体(carrier)の量は様々であるが、好ましくは投薬単位当たり約２０ｍｇ〜約１ｇである。医薬製剤は、錠剤形の場合で必要時に粉砕、混和、造粒、および打錠、または硬ゼラチンカプセル形の場合で粉砕、混和、および充填を伴う一般的調剤技術に従い製造される。液体担体(carrier)が用いられる場合、製剤はシロップ剤、エリキシル剤、乳剤、または水性もしくは非水性懸濁液の形となる。このような液体処方物は直接ｐ．ｏ．で投与されるか、または軟ゼラチンカプセル中に充填される。これら投与法の各々に適した処方は、例えばRemington:The Science and Practice of Pharmacy,A Gennaro,ed.,20th edition,Lippincott,Williams & Wilkins,Philadelphia,Paでみられる。
【００４２】
一つの変更態様において、場合により単一立体異性体またはその立体異性体の混合物の形で、前記化合物またはその薬学上許容される塩が提供される。一面において、治療の必要な哺乳動物に治療有効量の前記のＡ２Ａアンタゴニスト化合物を投与することからなる、哺乳動物で運動異常(dyskinesia)なしに運動活動を刺激するための方法が提供される。前記方法の一つの変更態様において、治療有効量は、虚血、虚血および興奮毒性で誘導される脳障害、ハンチントン病、強硬症、癌、薬物依存および薬物禁断、パーキンソン病（薬物誘導、脳炎後、毒物誘導または外傷後誘導）、急性の痛みまたは慢性の痛み、ナルコレプシー、およびアルツハイマー病を治療するために効果的である。前記の他の変更態様において、治療有効量は障害が進行性核上性麻痺、ハンチントン病、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、ウィルソン病、ハラーフォルデン・シュバッツ病、進行性淡蒼球萎縮症、ドーパ応答性失調振せん麻痺、痙攣、または運動異常(dyskinesia)に至る脳幹神経節の他の障害である、運動障害を治療するために、運動活動を刺激する上で効果的である。前記の他の変更態様において、化合物は運動障害（すなわち、Ｌ‐ドーパまたはドーパミンアゴニスト）、依存症または癌の治療で一種以上の追加薬物と組み合わせて用いられ、諸成分は同時または連続投与用の同一処方または別処方である。本方法の更に他の変更態様において、治療有効量は神経保護を行いドーパミン作動性ニューロンの変性を遅延または停止させるために効果的である。更に他の変更態様において、治療有効量は哺乳動物で免疫細胞の活性を増加させることで免疫応答を高めるために効果的である。一つの変更態様において、活性は前炎症サイトカイン産生である。他の変更態様において、免疫細胞の活性は炎症の増加をもたらす。前記方法の更に他の変更態様において、哺乳動物はヒトである。
【００４３】
本方法の他の態様において、治療の必要な哺乳動物に治療有効量の前記のＡ２Ａアンタゴニスト化合物を投与することからなる、哺乳動物で運動異常(dyskinesia)なしに運動活動を刺激するための方法が提供される。前記態様の一つの変更態様において、Ａ２Ａアンタゴニストが前記態様、面および変更態様の各々の化合物から選択される、前記のような方法が提供される。
【００４４】
他の態様において、ＰＤの四マウスモデルで新規Ａ２Ａアンタゴニストを評価する方法が提供される。これらには、Ａ）正常およびドーパミン欠乏マウスにおける運動機能、Ｂ）ドーパミン欠乏マウスで運動活動を刺激するＬ‐ドーパとの相乗活性、Ｃ）ＭＰＴＰ代謝を抑制することによる減弱ＭＰＴＰ誘導神経毒性、およびＤ）一側性６‐ＯＨＤＡ損傷マウスにおける遅延Ｌ‐ドーパ誘導移動感覚がある。
【００４５】
他の態様において、前記式の各々の化合物を水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、またはヨウ素からのもの（例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、１２５Ｉ）のような同位体、場合により放射性同位体（放射性核種）、例えば三重水素、放射性ヨウ素（例えば、結合アッセイ用の１２５Ｉまたはスペクトル画像用の１２３Ｉ）または他の非放射性同位体（例えば、重水素）などと接触させることからなる方法が提供される。同位体標識化合物は、一次動力学同位体効果により、薬物／組織分布アッセイおよび／または酸化的代謝操作に有用である。それらは、薬剤を前記放射性リガンドおよびレセプターと接触させ、放射性リガンドの置換および／または薬剤の結合の程度を測定することにより、標的‐レセプター仲介に伴う疾患または症状の治療に可能な治療剤を特定する上でも有益である。水素置換用重水素に関する代表的な参考文献として、Hanzlik et al.,J.Org.Chem.55,3992-3997,1990、Reider et al.,J.Org.Chem.52,3326-3334,1987、Foster,Adv.Drug Res.14 1-40,1985、Gillette et al.,Biochemistry,33(10),2927-2937,1994、およびJarman et al.,Carcinogenesis,16(4)683-688,1993があり、それら参考文献は引用することにより、本明細書の開示の一部とされる。例えば、Single Photon Emission Computerized Tomography（ＳＰＥＣＴ）またはPositron Emission Tomography（ＰＥＴ）などの画像技術を用いて検出される放射線標識化合物の使用が、当業界で知られている。例えば米国特許Ｎｏ．６，３９５，７４２号、米国特許Ｎｏ．６，４７２，６６７号、およびそこで引用された参考文献参照。
【発明の具体的説明】
【００４６】
定義：
特にそこで別記されていない限り、用いられている用語の定義は、有機合成および薬学の業界で用いられている標準的定義である。
【００４７】
カルボニル基またはカルボニル誘導体、例えばチオカルボニルまたはイミンなどが、例えば‐Ｃ（＝Ｏ）Ｏ‐または‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ‐のような基で表わされる場合には、‐ＯＣ（＝Ｏ）‐または‐ＮＲａＣ（＝Ｏ）‐である対応異性基も含まれる。
【００４８】
“アルキル”基は炭素原子の鎖を有する直線、分岐、飽和、または不飽和脂肪族基であり、場合により酸素原子、窒素原子、または硫黄原子が鎖中の炭素原子間に、または示されたように挿入されている。（Ｃ１‐Ｃ２０）アルキルは例えば１〜２０炭素原子の鎖を有するアルキル基を含み、例えば基メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ビニル、アリル、１‐プロペニル、イソプロペニル、エチニル、１‐プロピニル、２‐プロピニル、１，３‐ブタジエニル、ペンタ‐１，３‐ジエニル、ペンタ‐１，４‐ジエニル、ヘキサ‐１，３‐ジエニル、ヘキサ‐１，３，５‐トリエニルなどを含む。アルキル基は例えば‐（ＣＲ１Ｒ２）ｍ‐基としても表わされ、ここでＲ１およびＲ２は独立して水素であるか、または独立して不在であり、例えばｍは１〜８であり、このような表示も飽和および不飽和双方のアルキル基を含めた意味である。例えば“アリールアルキル”として表示されるアリール基のような、他の基で示されるようなアルキルは、（例えば（Ｃ１‐Ｃ２０）アルキルのように）アルキル基および／または（例えば（Ｃ５‐Ｃ１４）アリールのように）アリール基で示された原子数の直線、分岐、飽和、または不飽和脂肪族二価基であることを意味するか、または原子が示されていない場合はアリールとアルキル基との結合を意味する。このような基の非排他例には、ベンジル、フェネチルなどがある。
【００４９】
“アルキレン”基とは、（例えば‐（Ｃ１‐Ｃ２０）アルキレン‐または‐（Ｃ１‐Ｃ２０）アルキレニル‐のように）アルキル基で示された原子数の直線、分岐、飽和、または不飽和脂肪族二価基であり、場合により一以上の酸素原子、窒素原子、または硫黄原子が鎖中の炭素原子間に、または示されたように挿入（または“介在”）されている。
【００５０】
モノシクリルまたはポリシクリル基のような“シクリル”には、単環式、直線的縮合、角(angularly)縮合または架橋したポリシクロアルキル、またはそれらの組合せがある。このようなシクリル基はヘテロシクリルアナログを含めた意味である。シクリル基は飽和、部分的飽和または芳香族である。
【００５１】
“ハロゲン”または“ハロ”は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
【００５２】
“ヘテロシクリル”または“複素環”は、環を形成する原子のうち一以上がＮ、Ｏ、またはＳであるヘテロ原子である、シクロアルキルである。ヘテロシクリルの非排他例には、ピペリジル、４‐モルホリル、４‐ピペラジニル、ピロリジニル、１，４‐ジアザペルヒドロエピニル、１，３‐ジオキサニルなどがある。
【００５３】
“薬学上許容される塩”とは、望ましい薬理活性を有すると通常考えられ、安全な無毒性であると考えられる、獣医薬用および人医薬用に許容される塩組成物を意味する。このような塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸、または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、サリチル酸などの有機酸で形成される酸付加塩がある。
【００５４】
“置換または非置換”とは、例えばアルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ１‐Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６‐Ｃ１２）ビシクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、Ｚ基を規定する単環式環、二環式環、または多環式環などの基が、特に別記されていない限り、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、カルボキシ、‐ＮＨ２、‐ＯＨ、‐ＳＨ、‐ＮＨＣＨ３、‐Ｎ（ＣＨ３）２、‐ＳＭｅ、プロパルギル、シアノ、‐ＮＮＨ、‐ＮＮＣＨ３、‐ＯＰＯ２Ｈ、‐ＯＰＯ２ＣＨ３、‐Ｓ（ＳＯ２）Ｈ、‐Ｓ（ＳＯ２）ＯＨ、‐Ｓ（ＳＯ２）ＣＨ３、および‐Ｓ（ＳＯ２）ＯＣＨ３などの基から選択される一、二、三、四、または五の置換基で置換されていることを意味する。
代表的Ａ２ＡＡＲアンタゴニスト：
【化１０】
2007531729.tif 000012
【表１】
2007531729.tif 000013
ａ略記：３-Ｐ：３‐ペンチル、Ｍｅ：メチル、Proparg：プリピ‐２‐ニイル、cPent：シクロペンチル。括弧内の数はＡ２ＡＡＲに対する選択性比率である。パーセンテージで表示された活性は１μＭ候補リガンドによる放射性リガンドの置換率である。
【００５５】
正常マウスで親油性Ａ２ＡレセプターアンタゴニストＡＴＬ‐２による運動増強
正常マウスで運動活動を刺激しうる化合物の能力が、簡単なコンピューターアシスト移動活動ケージ系を用いて測定された。Ｃ５７ＢＬ／６マウス（Jackson's labから購入されたｎ＝６〜８）を薬物処置前に１２０分間かけて試験環境に慣らした。試験化合物をビヒクル（１０％ＤＭＳＯ、１０％ヒマシ油ＥＬ‐６２０および８０％塩水）に溶解した。薬物を１５ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内に投与し、移動活動を薬物投与の前後、２時間にわたり記録した。
【００５６】
図２は、ＡＴＬ‐２が強い運動刺激を生じ、２０分以内でピークに達して、約６０分間続いたことを示している（矢印は注射を示す。）。他のＡ２ＡＲアンタゴニストによる我々の以前の経験から、ＡＴＬ２の運動刺激効果はＳＣＨ５８２６１およびＫＷ６００２のような他のＡ２ＡＲアンタゴニストに匹敵するかまたはそれより強い。
【００５７】
Ａ２Ａレセプターを欠くマウスでＡＴＬ‐２の運動刺激効果の不在
我々は、この数年間で開発されたＡ２ＡＲ  ＫＯマウス（混在（１２９ｓｖ  Ｘ  Ｃ５７ＢＬ／６）および類似遺伝子（Ｃ５７ＢＬ／６遺伝的背景）双方）を用いることにより、ＡＴＬ‐２がＡ２Ａレセプターに作用して運動活動を刺激することを実証した。我々はＡ２ＡレセプターＫＯおよびそれらのＷＴ同腹子でＡＴＬ‐２の運動刺激効果を評価した。ＷＴおよびＡ２ＡＫＯマウス（ｎ＝４）を６０分間かけて慣らし、ＡＴＬ‐２（１５ｍｇ／ｋｇ）で処置し、運動活動について１２０分間記録した。
【００５８】
図３は、ＡＴＬ‐２がＷＴマウスで運動活動を生じたが（比較的高い基礎移動は、短い慣らし時間（１２０分間ではなく６０分間）と、我々が以前に観察したようなＫＯマウス３５と比較してＷＴで比較的高い基礎移動の傾向のためであるらしい）、この運動刺激がＡ２ＡレセプターＫＯマウスで不在であったことを示している。
【表２】
2007531729.tif 000014
【表３】
2007531729.tif 000015
【００５９】
実験：
Ａ２ＡＡＲアンタゴニストの合成
下記操作が本発明の化合物の製造に用いられる。これら化合物を製造するに際して用いられた出発物質および試薬はAldrich Chemical Company（Milwaukee,Wis.）、Bachem（Torrance,Calif.）、Sigma（St.Louis,Mo.）のような市販業者から入手しうるか、または当業者に周知の方法により、Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,vol.1-17,John Wiley and Sons,New York,N,Y.,1991、Rodd's Chemistry of Carbon Compounds,Vol.1-5 and supps.,Elsevier Science Publishers,1989、Organic Reactions,vol.1-40,John Wiley and Sons,New York,N,Y.,1991、March J.:Advanced Organic Chemistry,4th ed.,John Wiley and Sons,New York,N,Y.、およびLarock:Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,New York,1989の参考文献で記載された操作に従い、製造される。一部の場合には、保護基が導入され、最後に除去される。アミノ、ヒドロキシ、およびカルボキシ基に適した保護基は、Greene et al.,Protective Groups in Organic Synthesis,Second Edition,John Wiley and Sons,New York,N,Y.,1991で記載されている。標準有機化学反応は、例えばLarock:Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,New York,1989で記載されているように、いくつかの異なる試薬を用いて行える。
【００６０】
一つの変更態様において、本発明の化合物はスキーム１で略記されたステップにより合成される。ＰＯＣｌ３／ジエチルアニリンによる還元塩素化に際してリボースを保護するためにグアノシンＡ′がアセチル化されて、６‐クロログアノシンＣ′を形成する。ジヨードメタン中でヨウ素元素の存在下における非水性ジアゾ化が、保護６‐クロロ‐２‐ヨードネブラリンＤ′に至る標準経路である。メタノール性アンモニア中の加熱で糖を脱保護し、６‐クロロ置換基を除いて、２‐ヨードアデノシンＥ′を形成させる。Ｅ′と末端アルキンとのパラジウム触媒カップリングで２‐アルキニルアデノシンＦ′を生成させ、これは酸加水分解を受けて９Ｈ‐アデニンＧ′を形成する。適切なハロゲン化合物（アルキル、シクロアルキル、または複素環式）によるアルキル化で、標的２，９‐二置換アデニンＨ′の合成を完了する。
スキーム１：
【化１１】
2007531729.tif 000016
【００６１】
末端アルキン（Ｓ）‐１‐エチニル‐１‐ヒドロキシ‐（Ｒ）‐３‐メチルシクロヘキサンおよび２‐エチニルアダマンタン‐２‐オールの製造は、エチニルマグネシウムブロミドで対応ケトンの処理により行われる。
【００６２】
置換ピペリジン‐カルボキシレート末端アルキン（スキーム２）の製造は、適切なアルキルクロロホルメートでメチルエステルＪ′をアシル化することを見越して、４‐カルボキシピペリジン（イソニペコチン酸）Ｉ′から出発し、Ｎ‐カルバモイルエステルＫ′を形成させる。エステルのホウ化水素還元で４‐ヒドロキシメチルピペリジンＬ′を生成させ、これはリチウムアセチリドとの縮合の準備のためにＭ′へのトシル化を受けて、末端アルキンＮ′を形成する。
スキーム２：末端アルキンの合成
【化１２】
2007531729.tif 000017
スキーム３：Ａ２ａアンタゴニストの代表的製造工程およびＡ２ａアンタゴニストの例
【化１３】
2007531729.tif 000018
スキーム４：Ａ２ａアンタゴニストの代表的製造工程
【化１４】
2007531729.tif 000019
【表４】
2007531729.tif 000020
2007531729.tif 000021
2007531729.tif 000022
2007531729.tif 000023
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【００６３】
合成：
【化１５】
2007531729.tif 000025
【００６４】
（Ｓ）‐１，１‐エチニル‐ヒドロキシ‐（Ｒ）‐３‐メチルシクロヘキサン：
ＴＨＦ中、０．５Ｍエチニルマグネシウムブロミド（１５０．０ｍｌ、０．０７５０ｍｏｌ）の溶液を無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中（Ｒ）‐（＋）‐３‐メチルシクロヘキサノン（２．７７ｇ、０．０２４６９ｍｏｌ）の氷冷溶液へ加えた。氷浴を取除き、混合液を室温で２４時間攪拌した。混合液を氷上で冷却し、水（１５．０ｍｌ）で急冷した。ＴＨＦの容量を約５０ｍｌに減少させ、混合液をセライト／砂の層で濾過し、エーテルで洗浄した。次いで溶液を蒸発乾固させ、粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン‐ヘキサン／酢酸エチル（１０％）の勾配で溶出させ、白色結晶固体物として純粋生成物を得た。収量１．４１２ｇ，４１％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．７３‐０．９５，１．１０‐１．１９，１．３５‐１．４５，１．５１‐１．８４，１．９３‐２．０３（５×ｍ，９Ｈ，シクロヘキシル），０．９３（ｄ，３Ｈ，‐ＣＨ３），２．４８（ｓ，１Ｈ，アルキン）。
【００６５】
【化１６】
2007531729.tif 000026
【００６６】
２‐エチニル‐アダマンタン‐２‐オール：
ＴＨＦ中、０．５Ｍエチニルマグネシウムブロミド（４００．０ｍｌ、０．２０００ｍｏｌ）の溶液を無水ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中で、２‐アダマントン（７．７０６ｇ、０．０５１３０ｍｏｌ）の氷冷溶液へ加えた。混合液を氷上で０．５時間、次いで室温で２１時間攪拌した。容量を半分に減少させ、溶液を氷上で冷却させた。反応を水（５．０ｍｌ）で急冷させ(quenched)、セライト／砂の層で濾過し、蒸発乾固させた。粗製物をエーテル（４００ｍｌ）に溶解させ、水（２×４０ｍｌ）および塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、結晶白色固体物として純粋生成物を得た。収量８．９６１ｇ，９９％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５４‐１．６１，１．６８‐１．７２，１．７６‐１．９９，２．１１‐２．２１（４×ｍ，１４Ｈ，アダマンチル），２．５３（ｓ，１Ｈ，アルキン）。
【００６７】
【化１７】
2007531729.tif 000027
【００６８】
Ｎ６‐アミノ置換のための代表的操作：２‐ヨードアデノシン
ＭｅＯＨ（３００ｍｌ）中、６‐クロロ‐２‐ヨード‐９‐（２′，３′，５′‐Ｏ‐トリアセチルフラノシル）‐９Ｈ‐プリン（１４．７０ｇ、０．０２７２９ｍｏｌ）の懸濁液を氷浴で冷却した。次いで混合液が飽和するまでアンモニアガスをそれに吹き込んだ。反応容器を密閉し、４０℃で１８時間および６０℃で５日間加熱した。混合液を氷上で冷却し、窒素ガスを溶液に吹き込み、混合液を室温に加温させた。次いで溶媒を減圧下で除去し、粗製物を氷酢酸３〜４滴含有水から再結晶化させた。得られた沈殿物を濾過し、水およびエーテルで洗浄して、白色固体物を得た。収量７．１６７ｇ，６７％。
【００６９】
【化１８】
2007531729.tif 000028
【００７０】
Ｎ６‐アルキルアミノ置換のための代表的操作：２‐ヨード‐６‐（３‐ペンチル）アデノシン
６‐クロロ‐２‐ヨード‐９‐（２′，３′，５′‐Ｏ‐トリアセチルフラノシル）‐９Ｈ‐プリン（６．７２３ｇ、０．０１２４８ｍｏｌ）、３‐アミノペンタン（１．６７３ｍｌ、０．０１４３６ｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．７２５ｍｌ、０．０１５６０ｍｏｌ）を圧力装置中、９０℃で２１時間にわたり変性エタノール（１５０ｍｌ）中で攪拌した。次いで反応液を氷上で冷却し、混合液が飽和するまでアンモニアガスをそれに吹き込んだ。反応容器を閉じ、混合液を室温で２１時間攪拌した。混合液を氷上で冷却し、窒素ガスを溶液に吹き込み、混合液を室温に加温させた。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０〜４％）の勾配で溶出させ、灰白色固体物として純粋生成物を得た。収量４．８３８ｇ，８４％。
【００７１】
【化１９】
2007531729.tif 000029
【００７２】
Ｃ２カップリングのための代表的操作：２‐〔２‐〔ヒドロキシ‐アダマンタン‐２‐イル〕エチン‐１‐イル〕アデノシン
新鮮脱気アセトニトリル／ＤＭＦ（１００ｍｌ，１：１）中、２‐ヨードアデノシン（３．１０５ｇ、７．８９８ｍｍｏｌ）の溶液に脱気トリエチルアミン（１１．０ｍｌ、７８．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１３ｍｇ、０．０９７７９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（触媒）および２，２‐エチニル‐ヒドロキシ‐アダマンタニル（１．５１６ｇ、８．６０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を不活性雰囲気下室温で７１時間攪拌した。シリカ結合Ｐｄ(II)スカベンジャーＳｉ‐チオール（５６１ｍｇ）およびＰｄ（０）スカベンジャーＳｉ‐ＴＡＡｃＯＨ（５４１ｍｇ）を加え、更に攪拌を４．５時間続けた。懸濁液をセライトで濾過し、得られた溶液を蒸発乾固させた。粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０〜１５％）の勾配で溶出させ、白色固体物として純粋生成物を得た。収量３．４７６ｇ，１００％。
【００７３】
【化２０】
2007531729.tif 000030
【００７４】
リボース開裂のための代表的操作：２‐〔２‐〔ヒドロキシ‐アダマンタン‐２‐イル〕エチン‐１‐イル〕アデニン
メタノール（１００ｍｌ）および１．０Ｍ  ＨＣｌ（１０．０ｍｌ）中、２‐〔２‐〔ヒドロキシ‐アダマンタン‐２‐イル〕エチン‐１‐イル〕アデノシン（３．４８６ｇ、７．８９６ｍｍｏｌ）の溶液を圧力装置中で、９０℃で１８〜５０時間攪拌した。５．０Ｍ  ＮａＯＨでｐＨを４．２に調整し、容量を減圧下で半分に減少させた。冷却後、得られた沈殿物を濾過し、メタノールで洗浄して、白色固体物として純粋生成物を得た。収量２．１５３ｇ，８８％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），２．１８‐２．０９，１．９４‐１．８９，１．８２‐１．６４，１．５２‐１．４５（４×ｍ，１２Ｈ）。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）３１０．１。
【００７５】
【化２１】
2007531729.tif 000031
【００７６】
２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐Ｎ６‐（３‐ペンチル）アデニン
前記リボース開裂のための代表的操作を用いて、２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐Ｎ６‐（３‐ペンチル）アデノシン（１．０３ｇ）から白色固体物として生成物を得た。収量０．７２５ｇ，９８％。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）３４２．２。
【００７７】
Ｃ２，Ｎ９‐アデニンの合成：
適切なアルキルハライドを用いたＮ９‐アルキル化のための代表的操作：
適切な９‐非置換アデニン（１．６４９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８０ｍｌ）に溶解した。無水炭酸カリウム（３５８ｍｇ，２．５９０ｍｍｏｌ）および適切なアルキルハライド（３．２９５ｍｍｏｌ）を加え、混合液を２５〜１００℃で５〜１００時間攪拌した。反応混合液をシリカに吸着させ、カラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０〜１０％）の勾配で溶出させて、純粋生成物を得た。
【００７８】
【化２２】
2007531729.tif 000032
【００７９】
９‐シクロプロピルメチル‐２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕アデニン（１）
前記Ｎ９‐アルキル化のための代表的操作を用いて、２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕アデニン（２９ｍｇ）から白色固体物として１を得た。収量１９ｍｇ，５５％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．２１（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．１３‐２．０５，１．９４‐１．６６，１．４９‐１．２８，０．９２‐０．８０，０．６６‐０．５９，０．４９‐０．４４（６×ｍ，１４Ｈ），１．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），０．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）３２６．１。
【００８０】
【化２３】
2007531729.tif 000033
【００８１】
２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐９‐プロパルギルアデニン（２）
前記Ｎ９‐アルキル化のための代表的操作を用いて、２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕アデニン（１１２ｍｇ）から灰白色固体物として２を得た。収量８８ｍｇ，６９％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．２３（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），２．１３‐２．０５，１．９４‐１．６５，１．４９‐１．３８，０．９１‐０．８０（４×ｍ，７Ｈ），１．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），０．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）３１０.1。
【００８２】
【化２４】
2007531729.tif 000034
【００８３】
９‐シクロペンチル‐２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕アデニン（３）
前記Ｎ９‐アルキル化のための代表的操作を用いて、２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕アデニン（３４ｍｇ）から白色固体物として３を得た。収量２１ｍｇ，５０％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．２１（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．３１‐２．１９，２．１３‐１．６５，１．４９‐１．３８，０．９２‐０．７９（４×ｍ，１７Ｈ），１．１５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），０．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）３４０．２。
【００８４】
【化２５】
2007531729.tif 000035
【００８５】
９‐アセトニトリル‐２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕アデニン（４）
前記Ｎ９‐アルキル化のための代表的操作を用いて、２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕アデニン（４３ｍｇ）から白色固体物として４を得た。収量２５ｍｇ，５１％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．２０（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），２．３３‐２．０５，１．９３‐１．６６，１．４９‐１．３８，０．９２‐０．８０（４×ｍ，９Ｈ），１．１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），０．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）３１１．１。
【００８６】
【化２６】
2007531729.tif 000036
【００８７】
２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐９‐（４‐メトキシベンジル）アデニン（５）
前記Ｎ９‐アルキル化のための代表的操作を用いて、２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕アデニン（２４ｍｇ）から白色固体物として５を得た。収量２９ｍｇ，８４％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．３２（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．３３‐２．０５，１．９２‐１．６６，１．４９‐１．３８，０．９２‐０．８０（４×ｍ，９Ｈ），１．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），０．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）３９２．２。
【００８８】
【化２７】
2007531729.tif 000037
【００８９】
９‐（３，４‐ジクロロベンジル）‐２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕アデニン（６）
前記Ｎ９‐アルキル化のための代表的操作を用いて、２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕アデニン（２６ｍｇ）から白色固体物として６を得た。収量２８ｍｇ，６８％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．４０（ｓ，２Ｈ），２．１１‐２．０４，１．９２‐１．６４，１．４８‐１．３７，０．９２‐０．７９（４×ｍ，９Ｈ），１．１６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），０．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）４３０．２。
【００９０】
【化２８】
2007531729.tif 000038
【００９１】
２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐９‐（４‐トリフルオロメチルベンジル）アデニン（７）
前記Ｎ９‐アルキル化のための代表的操作を用いて、２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕アデニン（３０ｍｇ）から白色固体物として７を得た。収量３３ｍｇ，７０％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．５２（ｓ，２Ｈ），２．１０‐２．０３，１．９０‐１．６３，１．４７‐１．３６，０．９０‐０．７８（４×ｍ，９Ｈ），１．１５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），０．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）４３０．１。
【００９２】
【化２９】
2007531729.tif 000039
【００９３】
９‐（３，５‐ジメチル‐イソキサゾール‐４‐イルメチル）‐２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕アデニン（８）
前記Ｎ９‐アルキル化のための代表的操作を用いて、２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕アデニン（３２ｍｇ）から白色固体物として８を得た。収量３６ｍｇ，８０％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．１５（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１１‐２．０３，１．９２‐１．６５，１．４９‐１．３８，０．９２‐０．８１（４×ｍ，９Ｈ），１．１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），０．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）３８１．１。
【００９４】
【化３０】
2007531729.tif 000040
【００９５】
２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐９‐〔２‐（トリフルオロメチルフェニル）チアゾール‐４‐イルメチル〕アデニン（９）
前記Ｎ９‐アルキル化のための代表的操作を用いて、２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕アデニン（２６ｍｇ）から白色固体物として９を得た。収量３０ｍｇ，６１％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５５（ｓ，１Ｈ），５．５８（ｓ，２Ｈ），２．１２‐２．０４，１．９１‐１．６４，１．４８‐１．３７，０．９１‐０．７８（４×ｍ，９Ｈ），１．１６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），０．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）５１３．１。
【００９６】
【化３１】
2007531729.tif 000041
【００９７】
２‐〔２‐〔ヒドロキシ‐アダマンタン‐２‐イル〕エチン‐１‐イル〕‐９‐〔３‐（チオフェン‐２‐イル）プロピ‐２‐イニル〕アデニン（１０）
新鮮脱気アセトニトリル／ＤＭＦ（１５ｍｌ，２：１）中、２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐９‐プロパルギルアデニン（３０ｍｇ、０．０９６９７ｍｍｏｌ）の溶液に脱気トリエチルアミン（１．０ｍｌ、７．０１７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ、０．０２５９６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（触媒）および９８＋％ ２‐ブロモチオフェン（１３．７μＬ、０．１１６１ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を不活性雰囲気下室温で２８時間攪拌した。シリカ結合Ｐｄ(II)スカベンジャーＳｉ‐チオール（２４０ｍｇ）およびＰｄ（０）スカベンジャーＳｉ‐ＴＡＡｃＯＨ（１５５ｍｇ）を加え、攪拌を更に７２時間続けた。懸濁液をセライトで濾過し、得られた溶液を蒸発乾固させた。粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０〜６％）の勾配で溶出させ、不純生成物（２７ｍｇ）を得た。生成物を逆相カラムクロマトグラフィーで更に精製し、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（５０〜７５％）の勾配で溶出させ、白色固体物として純粋生成物１０を得た。収量８．５ｍｇ，２２％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．２５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），６．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），５．２９（ｓ，２Ｈ），２．１４‐２．０５，１．９４‐１．６５，１．４９‐１．３７，０．９９‐０．７９（４×ｍ，１２Ｈ），１．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）３９２．１。
【００９８】
【化３２】
2007531729.tif 000042
【００９９】
２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐９‐メチル‐Ｎ６‐（３‐ペンチル）アデニン（１１）
前記Ｎ９‐アルキル化のための代表的操作を用いて、２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐Ｎ６‐（３‐ペンチル）アデニン（２０ｍｇ）から白色固体物として１１を得た。収量９ｍｇ，４３％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．０２（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．１４‐２．０６，１．９６‐１．３８，０．９９‐０．８０（３×ｍ，２０Ｈ），１．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ）。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）３５６．３。
【０１００】
【化３３】
2007531729.tif 000043
【０１０１】
２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐Ｎ６‐（３‐ペンチル）‐９‐プロピルアデニン（１２）
前記Ｎ９‐アルキル化のための代表的操作を用いて、２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐Ｎ６‐（３‐ペンチル）アデニン（２９ｍｇ）から白色固体物として１２を得た。収量２６ｍｇ，８０％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．０８（ｓ，１Ｈ），４．２８‐４．１３（ｍ，３Ｈ），２．１５‐２．０６，１．９５‐１．３８，０．９９‐０．８０（３×ｍ，２６Ｈ），１．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ）。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）３８４．３。
【０１０２】
【化３４】
2007531729.tif 000044
【０１０３】
９‐イソブチル‐２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐Ｎ６‐（３‐ペンチル）アデニン（１３）
前記Ｎ９‐アルキル化のための代表的操作を用いて、２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐Ｎ６‐（３‐ペンチル）アデニン（２７ｍｇ）から白色固体物として１３を得た。収量２３ｍｇ，７３％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．０６（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．２１（septet，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．１２‐２．０５，１．９６‐１．３８，０．９８‐０．８１（３×ｍ，２７Ｈ），１．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）３９８．２。
【０１０４】
【化３５】
2007531729.tif 000045
【０１０５】
９‐シクロプロピルメチル‐２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐Ｎ６‐（３‐ペンチル）アデニン（１４）
前記Ｎ９‐アルキル化のための代表的操作を用いて、２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐Ｎ６‐（３‐ペンチル）アデニン（３０ｍｇ）から白色固体物として１４を得た。収量１７ｍｇ，５７％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．１５（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．１４‐２．０５，１．９６‐１．２８，０．９８‐０．７９（３×ｍ，２２Ｈ），１．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），０．６５‐０．５８（ｍ，２Ｈ），０．４８‐０．４４（ｍ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）３９６．３。
【０１０６】
【化３６】
2007531729.tif 000046
【０１０７】
９‐シクロペンチル‐２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐Ｎ６‐（３‐ペンチル）アデニン（１５）
前記Ｎ９‐アルキル化のための代表的操作を用いて、２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐Ｎ６‐（３‐ペンチル）アデニン（３７ｍｇ）から白色固体物として１５を得た。収量２９ｍｇ，６５％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．１５（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２１（ｍ，１Ｈ），２．３１‐２．１７，２．１４‐１．３５，０．９８‐０．７９（３×ｍ，２９Ｈ），１．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）４１０．３。
【０１０８】
【化３７】
2007531729.tif 000047
【０１０９】
９‐アリル‐２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐Ｎ６‐（３‐ペンチル）アデニン（１６）
前記Ｎ９‐アルキル化のための代表的操作を用いて、２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐Ｎ６‐（３‐ペンチル）アデニン（３３ｍｇ）から白色固体物として１６を得た。収量２６ｍｇ，７１％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．０９‐５．９５（ｍ，１Ｈ），５．３４‐５．２０（ｍ，２Ｈ），４．７９（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），４．２８（ｍ，１Ｈ），２．２１‐２．１１，１．９６‐１．４２，０．９６‐０．７８（３×ｍ，２１Ｈ），１．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）３８２．３。
【０１１０】
【化３８】
2007531729.tif 000048
【０１１１】
２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐Ｎ６‐（３‐ペンチル）‐９‐（プロパルギル）アデニン（１７）
前記Ｎ９‐アルキル化のための代表的操作を用いて、２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐Ｎ６‐（３‐ペンチル）アデニン（１３４ｍｇ）から白色固体物として１７を得た。収量７９ｍｇ，５３％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．１７（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），４．２２（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．６），２．１４‐２．０６，１．９５‐１．３８，０．９８‐０．８０（３×ｍ，２１Ｈ），１．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ）。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）３８０．２。
【０１１２】
【化３９】
2007531729.tif 000049
【０１１３】
２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐Ｎ６‐（３‐ペンチル）‐９‐（ペンチ‐４‐イン）アデニン（１８）
前記Ｎ９‐アルキル化のための代表的操作を用いて、２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐Ｎ６‐（３‐ペンチル）アデニン（３５ｍｇ）から白色固体物として１８を得た。収量３１ｍｇ，７４％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．０７（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．２１（ｍ，１Ｈ），２．３１‐２．１９，２．１４‐２．００，１．９５‐１．３８，１．００‐０．７９（４×ｍ，２１Ｈ），１．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ）。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）４０８．１。
【０１１４】
【化４０】
2007531729.tif 000050
【０１１５】
９‐（２‐ヒドロキシエチル）‐２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐Ｎ６‐（３‐ペンチル）アデニン（１９）  前記Ｎ９‐アルキル化のための代表的操作を用いて、２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐Ｎ６‐（３‐ペンチル）アデニン（１０３ｍｇ）から白色固体物として１９を得た。収量６０ｍｇ，５２％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．０６（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．２２（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），２．１４‐２．０５，１．９５‐１．３８，０．９９‐０．８０（３×ｍ，２１Ｈ），１．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）３８６．２。
【０１１６】
【化４１】
2007531729.tif 000051
【０１１７】
２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐９‐（３‐ヒドロキシプロピル）‐Ｎ６‐（３‐ペンチル）アデニン（２０）
前記Ｎ９‐アルキル化のための代表的操作を用いて、２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐Ｎ６‐（３‐ペンチル）アデニン（５９ｍｇ）から白色固体物として２０を得た。収量３５ｍｇ，５１％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．１１（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２０（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．１４‐２．００，１．９３‐１．３８，０．９９‐０．８０（３×ｍ，２３Ｈ），１．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）４００．３。
【０１１８】
【化４２】
2007531729.tif 000052
【０１１９】
９‐（２‐クロロエチル）‐２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐Ｎ６‐（３‐ペンチル）アデニン（２１）
前記Ｎ９‐アルキル化のための代表的操作を用いて、２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐Ｎ６‐（３‐ペンチル）アデニン（３８ｍｇ）から白色固体物として２１を得た。収量２８ｍｇ，６２％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．１１（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．２２（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．１４‐２．０５，１．９４‐１．３８，０．９９‐０．７９（３×ｍ，２１Ｈ），１．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ）。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）４０４．２。
【０１２０】
【化４３】
2007531729.tif 000053
【０１２１】
９‐（〔１，３〕‐ジオキソラン‐２‐イルメチル）‐２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐Ｎ６‐（３‐ペンチル）アデニン（２２）
前記Ｎ９‐アルキル化のための代表的操作を用いて、２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐Ｎ６‐（３‐ペンチル）アデニン（３７ｍｇ）から白色固体物として２２を得た。収量３２ｍｇ，６９％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．０４（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），４．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），４．２１（ｍ，１Ｈ），３．８８‐３．７６（ｍ，４Ｈ），２．１４‐２．０６，１．９２‐１．３８，０．９８‐０．７９（３×ｍ，２１Ｈ），１．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）４２８．３。
【０１２２】
【化４４】
2007531729.tif 000054
【０１２３】
２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐Ｎ６‐（３‐ペンチル）‐９‐（テトラヒドロ‐ピラン‐２‐イルメチル）アデニン（２３）
前記Ｎ９‐アルキル化のための代表的操作を用いて、２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐Ｎ６‐（３‐ペンチル）アデニン（３２ｍｇ）から白色固体物として２３を得た。収量２７ｍｇ，６６％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．０１（ｓ，１Ｈ），４．３１‐４．０７（ｍ，３Ｈ），３．９６‐３．８７（ｍ，１Ｈ），３．６７‐３．５８（ｍ，１Ｈ），３．９３‐３．３２（ｍ，１Ｈ），２．１４‐２．０６，１．９５‐１．３８，１．３１‐１．１２，０．９９‐０．８０（４×ｍ，２８Ｈ）。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）４４０．４。
【０１２４】
【化４５】
2007531729.tif 000055
【０１２５】
２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐Ｎ６‐（３‐ペンチル）‐９‐（イソプロピルカルボキシレート）アデニン（２４）
トルエン中、イソプロピルクロロホルメート（１５０μＬ、０．１５００ｍｍｏｌ）の１．０Ｍ溶液を無水ピリジン（２．０ｍｌ）中、２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐Ｎ６‐（３‐ペンチル）アデニン（３４ｍｇ）の氷冷溶液に加えた。氷上で１．５時間攪拌後、溶媒を減圧下で除去し、粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０〜５％）の勾配で溶出させ、灰白色固体物として純粋生成物２４を得た。収量１８ｍｇ，４２％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．４４（ｓ，１Ｈ），５．２９（septet，１Ｈ，Ｊ＝６．４，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．２１（ｍ，１Ｈ），２．１４‐２．０５，１．９７‐１．３７，１．００‐０．７９（３×ｍ，２７Ｈ），１．１６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）４２７．９。
【０１２６】
【化４６】
2007531729.tif 000056
【０１２７】
９‐（酢酸エチルエステル）‐２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐Ｎ６‐（３‐ペンチル）アデニン（２５）
前記Ｎ９‐アルキル化のための代表的操作を用いて、２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐Ｎ６‐（３‐ペンチル）アデニン（３８ｍｇ）から白色固体物として２５を得た。収量９ｍｇ，１９％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．０６（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｂｒ ｑ，３Ｈ，Ｊ＝７．０，７．３Ｈｚ），２．１５‐２．０５，１．９５‐１．３７，１．０５‐０．７９（３×ｍ，２２Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０，７．３Ｈｚ），１．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）４２８．２。
【０１２８】
【化４７】
2007531729.tif 000057
【０１２９】
２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐９‐（２‐オキソオキサゾリジン‐５‐イルメチル）‐Ｎ６‐（３‐ペンチル）アデニン（２６）
前記Ｎ９‐アルキル化のための代表的操作を用いて、２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐Ｎ６‐（３‐ペンチル）アデニン（５６ｍｇ）から白色固体物として２６を得た。収量４３ｍｇ，６０％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．０９（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．２１（ｍ，１Ｈ），３．７９‐３．７０（ｍ，１Ｈ），３．４７‐３．３９（ｍ，１Ｈ），２．１３‐２．０４，１．９５‐１．３８，０．９９‐０．７９（３×ｍ，２１Ｈ），１．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）４４１．３。
【０１３０】
【化４８】
2007531729.tif 000058
【０１３１】
９‐ベンジル‐２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐Ｎ６‐（３‐ペンチル）アデニン（２７）
前記Ｎ９‐アルキル化のための代表的操作を用いて、２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐Ｎ６‐（３‐ペンチル）アデニン（３７ｍｇ）から白色固体物として２７を得た。収量３１ｍｇ，６６％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．３７‐７．２５（ｍ，５Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），２．１４‐２．０５，１．９５‐１．３７，０．９９‐０．７９（３×ｍ，２１Ｈ），１．１６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ）。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）４３２．３。
【０１３２】
【化４９】
2007531729.tif 000059
【０１３３】
２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐Ｎ６‐（３‐ペンチル）‐９‐（ピリジン‐３‐イルメチル）アデニン（２８）
前記Ｎ９‐アルキル化のための代表的操作を用いて、２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐Ｎ６‐（３‐ペンチル）アデニン（３４ｍｇ）から白色固体物として２８を得た。収量８ｍｇ，１９％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．５７（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），２．１３‐２．０４，１．９３‐１．３７，０．９９‐０．７９（３×ｍ，２１Ｈ），１．１６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ）。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）４３３．３。
【０１３４】
【化５０】
2007531729.tif 000060
【０１３５】
２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐９‐（４‐ニトロベンジル）‐Ｎ６‐（３‐ペンチル）アデニン（２９）
前記Ｎ９‐アルキル化のための代表的操作を用いて、２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐Ｎ６‐（３‐ペンチル）アデニン（３３ｍｇ）から白色固体物として２９を得た。収量３６ｍｇ，７８％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．５５（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），２．１２‐２．０２，１．９２‐１．３６，１．００‐０．７８（３×ｍ，２１Ｈ），１．１５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）４７７．３。
【０１３６】
【化５１】
2007531729.tif 000061
【０１３７】
９‐（３，５‐ジメチル‐イソキサゾール‐４‐イルメチル）‐２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐Ｎ６‐（３‐ペンチル）アデニン（３０）
前記Ｎ９‐アルキル化のための代表的操作を用いて、２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐Ｎ６‐（３‐ペンチル）アデニン（５０ｍｇ）から白色結晶固体物として３０を得た。収量５０ｍｇ，７６％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．０８（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１３‐２．０４，１．９４‐１．３８，０．９９‐０．８０（３×ｍ，２１Ｈ），１．１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ）。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）４５１．３。
【０１３８】
【化５２】
2007531729.tif 000062
【０１３９】
２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐９‐（２‐メチルチアゾール‐５‐イルメチル）‐Ｎ６‐（３‐ペンチル）アデニン（３１）
２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐Ｎ６‐（３‐ペンチル）アデニン（５６ｍｇ、０．１６４０ｍｍｏｌ）および４‐クロロメチル‐２‐メチルチアゾール塩酸塩（１２７ｍｇ、０．６８９９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍｌ）中、１５０℃で２２時間攪拌した。反応混合液をシリカに吸着させ、カラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０〜６％）の勾配で溶出させて、灰白色固体物として純品３１を得た。収量２ｍｇ，３％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．１４‐２．０５，１．９４‐１．３７，０．９９‐０．８０（３×ｍ，２１Ｈ），１．１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）４５３．２。
【０１４０】
【化５３】
2007531729.tif 000063
【０１４１】
Ｎ６‐〔（Ｓ）‐（＋）‐sec‐ブチル〕‐２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐９‐プロパルギル‐アデニン（３２）
前記Ｎ９‐アルキル化のための代表的操作を用いて、Ｎ６‐〔（Ｓ）‐（＋）‐sec‐ブチル〕‐２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐Ｎ６‐（３‐ペンチル）アデニン（２９ｍｇ）から白色固体物として３２を得た。収量２０ｍｇ，６２％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．１７（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），４．３２（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），２．１４‐２．０６，１．９５‐１．５８，１．４９‐１．３８，１．００‐０．７９（４×ｍ，１６Ｈ），１．２５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）３６６．１。
【０１４２】
【化５４】
2007531729.tif 000064
【０１４３】
Ｎ６‐〔（Ｓ）‐（＋）‐sec‐ブチル〕‐９‐（３，５‐ジメチル‐イソキサゾール‐４‐イルメチル）‐２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕アデニン（３３）
前記Ｎ９‐アルキル化のための代表的操作を用いて、Ｎ６‐〔（Ｓ）‐（＋）‐sec‐ブチル〕‐２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐Ｎ６‐（３‐ペンチル）アデニン（４２ｍｇ）から白色固体物として３３を得た。収量３１ｍｇ，５５％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．０８（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１４‐２．０４，１．９５‐１．５７，１．４９‐１．３８，０．９９‐０．８２（４×ｍ，１６Ｈ），１．２４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）４３７．２。
【０１４４】
【化５５】
2007531729.tif 000065
【０１４５】
Ｎ６‐（２‐ジフェニルエチル）‐２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐９‐メチルアデニン（３４）
前記Ｎ９‐アルキル化のための代表的操作を用いて、Ｎ６‐（２‐ジフェニルエチル）‐２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕アデニン（１４ｍｇ）から白色固体物として３４を得た。収量５ｍｇ，３５％。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）４６６．３。
【０１４６】
【化５６】
2007531729.tif 000066
【０１４７】
２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐Ｎ６‐〔（Ｓ）‐（−）‐α‐ナフタレン‐１‐イルエチル〕‐９‐（プロパルギル）アデニン（３５）
前記Ｎ９‐アルキル化のための代表的操作を用いて、２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐Ｎ６‐〔（Ｓ）‐（−）‐α‐ナフタレン‐１‐イルエチル〕アデニン（２９ｍｇ）から白色固体物として３５を得た。収量２２ｍｇ，７０％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．２３（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．８８‐７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．５３‐７．４０（ｍ，３Ｈ），６．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），２．９６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），２．０８‐１．９９，１．８７‐１．５９，１．４５‐１．３３，１．１８‐１．０８，０．９５‐０．７０（５×ｍ，１２Ｈ）。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）４６４．１。
【０１４８】
【化５７】
2007531729.tif 000067
【０１４９】
２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐Ｎ６‐（３‐メトキシベンジル）‐９‐（プロパルギル）アデニン（３６）
前記Ｎ９‐アルキル化のための代表的操作を用いて、２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐Ｎ６‐（３‐メトキシベンジル）アデニン（４８ｍｇ）から白色固体物として３６を得た。収量４０ｍｇ，７６％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．９６‐６．９０（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），４．７５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），２．１３‐２．０４，１．９４‐１．６４，１．４８‐１．３７，１．２１‐１．１１，０．９６‐０．７７（５×ｍ，１２Ｈ）。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）４３０．２。
【０１５０】
【化５８】
2007531729.tif 000068
【０１５１】
２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐９‐（プロパルギル）‐Ｎ６‐（ピリジン‐２‐イルメチル）アデニン（３７）
前記Ｎ９‐アルキル化のための代表的操作を用いて、２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐Ｎ６‐（ピリジン‐２‐イルメチル）アデニン（２９ｍｇ）から白色固体物として３７を得た。収量２７ｍｇ，８４％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２９（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），４．９１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．９８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），２．１０‐２．０３，１．９０‐１．６３，１．４７‐１．３６，１．２０‐１．１０，０．９６‐０．７３（５×ｍ，１２Ｈ）。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）４０１．２。
【０１５２】
【化５９】
2007531729.tif 000069
【０１５３】
２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐Ｎ６‐〔（メチル）（２‐フェネチル）〕‐９‐（プロパルギル）アデニン（３８）
前記Ｎ９‐アルキル化のための代表的操作を用いて、２‐〔２‐〔１（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３（Ｒ）‐メチル‐１‐シクロヘキシル〕エチン‐１‐イル〕‐Ｎ６‐〔（メチル）（２‐フェネチル）〕アデニン（５４ｍｇ）から白色固体物として３８を得た。収量４７ｍｇ，７９％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．３０‐７．１１（ｍ，５Ｈ），５．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），４．１９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．３５（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．９８‐２．９１（ｍ，３Ｈ），２．１４‐２．０６，１．９６‐１．６６，１．５０‐１．３９，１．２７‐１．１３，０．９８‐０．８０（５×ｍ，１２Ｈ）。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）４２８．３。
【０１５４】
【化６０】
2007531729.tif 000070
【０１５５】
２‐〔２‐（ヒドロキシ‐アダマンタン‐２‐イル）エチン‐１‐イル〕‐９‐メチルアデニン（３９）
前記Ｎ９‐アルキル化のための代表的操作を用いて、２‐〔２‐（ヒドロキシ‐アダマンタン‐２‐イル）エチン‐１‐イル〕アデニン（５８ｍｇ）から白色固体物として３９を得た。収量３９ｍｇ，６４％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．０８（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．３７‐２．２２，２．０８‐２．０３，１．８９‐１．７４，１．６４‐１．５７（４×ｍ，１４Ｈ）。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）３２４．２。
【０１５６】
【化６１】
2007531729.tif 000071
【０１５７】
９‐エチル‐２‐〔２‐（ヒドロキシ‐アダマンタン‐２‐イル）エチン‐１‐イル〕アデニン（４０）
前記Ｎ９‐アルキル化のための代表的操作を用いて、２‐〔２‐（ヒドロキシ‐アダマンタン‐２‐イル）エチン‐１‐イル〕アデニン（５９ｍｇ）から白色固体物として４０を得た。収量４２ｍｇ，６５％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．１５（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．３６‐２．２２，２．０８‐２．０３，１．８９‐１．７４，１．６４‐１．５７（４×ｍ，１４Ｈ），１．４７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）３３８．２。
【０１５８】
【化６２】
2007531729.tif 000072
【０１５９】
２‐〔２‐（ヒドロキシ‐アダマンタン‐２‐イル）エチン‐１‐イル〕‐９‐プロピルアデニン（４１）
前記Ｎ９‐アルキル化のための代表的操作を用いて、２‐〔２‐（ヒドロキシ‐アダマンタン‐２‐イル）エチン‐１‐イル〕アデニン（５６ｍｇ）から白色固体物として４１を得た。収量４６ｍｇ，７２％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．１３（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３６‐２．２２，２．０８‐２．０３，１．９２‐１．７４，１．６４‐１．５７（４×ｍ，１６Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）３５２．２。
【０１６０】
【化６３】
2007531729.tif 000073
【０１６１】
９‐ヘキシル‐２‐〔２‐（ヒドロキシ‐アダマンタン‐２‐イル）エチン‐１‐イル〕アデニン（４２）
前記Ｎ９‐アルキル化のための代表的操作を用いて、２‐〔２‐（ヒドロキシ‐アダマンタン‐２‐イル）エチン‐１‐イル〕アデニン（５０ｍｇ）から白色固体物として４２を得た。収量４３ｍｇ，６８％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．１３（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０，７．５Ｈｚ），２．３７‐２．２２，２．０８‐２．０３，１．９１‐１．７４，１．６５‐１．５７，１．３７‐１．２７（５×ｍ，２２Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）３９４．１。
【０１６２】
【化６４】
2007531729.tif 000074
【０１６３】
２‐〔２‐（ヒドロキシ‐アダマンタン‐２‐イル）エチン‐１‐イル〕‐９‐ノニルアデニン（４３）
前記Ｎ９‐アルキル化のための代表的操作を用いて、２‐〔２‐（ヒドロキシ‐アダマンタン‐２‐イル）エチン‐１‐イル〕アデニン（４３ｍｇ）から白色固体物として４３を得た。収量４７ｍｇ，７８％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．１３（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３６‐２．２２，２．０８‐２．０３，１．９０‐１．７４，１．６４‐１．５６，１．３５‐１．２３（５×ｍ，２８Ｈ），０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）４３６．１。
【０１６４】
【化６５】
2007531729.tif 000075
【０１６５】
２‐〔２‐（ヒドロキシ‐アダマンタン‐２‐イル）エチン‐１‐イル〕‐９‐イソブチル‐アデニン（４４）
前記Ｎ９‐アルキル化のための代表的操作を用いて、２‐〔２‐（ヒドロキシ‐アダマンタン‐２‐イル）エチン‐１‐イル〕アデニン（５２ｍｇ）から白色固体物として４４を得た。収量４６ｍｇ，７５％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．１１（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．３６‐２．１６，２．０８‐２．０３，１．８８‐１．７３，１．６４‐１．５６（４×ｍ，１５Ｈ），０．９１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）３６６．２。
【０１６６】
【化６６】
2007531729.tif 000076
【０１６７】
９‐シクロプロピルメチル‐２‐〔２‐（ヒドロキシ‐アダマンタン‐２‐イル）エチン‐１‐イル〕アデニン（４５）
前記Ｎ９‐アルキル化のための代表的操作を用いて、２‐〔２‐（ヒドロキシ‐アダマンタン‐２‐イル）エチン‐１‐イル〕アデニン（３３ｍｇ）から白色固体物として４５を得た。収量１１ｍｇ，２８％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．２１（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３６‐２．２２，２．０８‐２．０３，１．８９‐１．７４，１．６５‐１．５７（４×ｍ，１４Ｈ），１．４２‐１．２７（ｍ，１Ｈ），０．６５‐０．５８，０．４９‐０．４３（２×ｍ，４Ｈ）。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）３６４．２。
【０１６８】
【化６７】
2007531729.tif 000077
【０１６９】
９‐シクロブチルメチル‐２‐〔２‐（ヒドロキシ‐アダマンタン‐２‐イル）エチン‐１‐イル〕アデニン（４６）
前記Ｎ９‐アルキル化のための代表的操作を用いて、２‐〔２‐（ヒドロキシ‐アダマンタン‐２‐イル）エチン‐１‐イル〕アデニン（５４ｍｇ）から白色結晶固体物として４６を得た。収量２１ｍｇ，３２％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．１２（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．８７（quintet，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．３７‐２．２２，２．０９‐１．７４，１．６５‐１．５７（３×ｍ，２０Ｈ）。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）３７８．２。
【０１７０】
【化６８】
2007531729.tif 000078
【０１７１】
９‐シクロペンチルメチル‐２‐〔２‐（ヒドロキシ‐アダマンタン‐２‐イル）エチン‐１‐イル〕アデニン（４７）
２‐〔２‐（ヒドロキシ‐アダマンタン‐２‐イル）エチン‐１‐イル〕アデニン（４４ｍｇ、０．１４２２ｍｍｏｌ）を加熱しながらＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解した。無水炭酸カリウム（５１ｍｇ、０．３６９０ｍｍｏｌ）および４‐メチルベンゼンスルホン酸シクロペンチルメチル（５４ｍｇ、０．２１２３ｍｍｏｌ）を加え、混合液を７０℃で７２時間攪拌した。追加の４‐メチルベンゼンスルホン酸シクロペンチルメチル（８２ｍｇ、０．３２２４ｍｍｏｌ）を加え、更に攪拌を１００℃で４．５時間続けた。反応混合液をシリカに吸着させ、カラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０〜６％）の勾配で溶出させ、白色固体物として純品４７を得た。収量３８ｍｇ，６８％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．１５（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．４８（quintet，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．３７‐２．２２，２．０８‐２．０２，１．８９‐１．５８，１．３７‐１．２４（４×ｍ，２２Ｈ）。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）３９２．０。
【０１７２】
【化６９】
2007531729.tif 000079
【０１７３】
９‐シクロヘキシルメチル‐２‐〔２‐（ヒドロキシ‐アダマンタン‐２‐イル）エチン‐１‐イル〕アデニン（４８）
前記Ｎ９‐アルキル化のための代表的操作を用いて、２‐〔２‐（ヒドロキシ‐アダマンタン‐２‐イル）エチン‐１‐イル〕アデニン（４９ｍｇ）から白色固体物として４８を得た。収量４５ｍｇ，７０％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．１０（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３７‐２．２２，２．０９‐２．０３，１．９２‐１．５４，１．３１‐０．９６（４×ｍ，２５Ｈ）。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）４０６．３。
【０１７４】
【化７０】
2007531729.tif 000080
【０１７５】
９‐シクロブチル‐２‐〔２‐（ヒドロキシ‐アダマンタン‐２‐イル）エチン‐１‐イル〕アデニン（４９）
前記Ｎ９‐アルキル化のための代表的操作を用いて、２‐〔２‐（ヒドロキシ‐アダマンタン‐２‐イル）エチン‐１‐イル〕アデニン（３４ｍｇ）から白色固体物として４９を得た。収量１８ｍｇ，４５％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．３２（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｍ，１Ｈ），２．７２‐２．４９，２．３８‐２．２２，２．０４‐１．７４，１．６４‐１．５７（４×ｍ，２０Ｈ）。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）３６４．２。
【０１７６】
【化７１】
2007531729.tif 000081
【０１７７】
９‐シクロペンチル‐２‐〔２‐（ヒドロキシ‐アダマンタン‐２‐イル）エチン‐１‐イル〕アデニン（５０）
前記Ｎ９‐アルキル化のための代表的操作を用いて、２‐〔２‐（ヒドロキシ‐アダマンタン‐２‐イル）エチン‐１‐イル〕アデニン（４７３ｍｇ）から白色固体物として５０を得た。収量３７１ｍｇ，６４％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．２１（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｍ，１Ｈ），２．３７‐２．２０，２．０８‐１．７３，１．６４‐１．５７（４×ｍ，２２Ｈ）。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）３７８．２。
【０１７８】
【化７２】
2007531729.tif 000082
【０１７９】
２‐〔２‐（ヒドロキシ‐アダマンタン‐２‐イル）エチン‐１‐イル〕‐９‐プロパルギル‐アデニン（５１）
前記Ｎ９‐アルキル化のための代表的操作を用いて、２‐〔２‐（ヒドロキシ‐アダマンタン‐２‐イル）エチン‐１‐イル〕アデニン（５１０ｍｇ）から白色固体物として５１を得た。収量４１６ｍｇ，７３％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．２２（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），２．９８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），２．３６‐２．２２，２．０８‐２．０３，１．８９‐１．７５，１．６５‐１．５７（４×ｍ，１４Ｈ）。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）３４８．２。
【０１８０】
【化７３】
2007531729.tif 000083
【０１８１】
２‐〔２‐（ヒドロキシ‐アダマンタン‐２‐イル）エチン‐１‐イル〕‐９‐（２‐ヒドロキシエチル）アデニン（５２）
前記Ｎ９‐アルキル化のための代表的操作を用いて、２‐〔２‐（ヒドロキシ‐アダマンタン‐２‐イル）エチン‐１‐イル〕アデニン（４９ｍｇ）から白色固体物として５２を得た。収量２１ｍｇ，３８％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．１２（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．８７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），２．３６‐２．２１，２．０８‐２．０１，１．８９‐１．７３，１．６５‐１．５７（４×ｍ，１４Ｈ）。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）３５４．２。
【０１８２】
【化７４】
2007531729.tif 000084
【０１８３】
２‐〔２‐（ヒドロキシ‐アダマンタン‐２‐イル）エチン‐１‐イル〕‐９‐（２‐ヒドロキシプロピル）アデニン（５３）
前記Ｎ９‐アルキル化のための代表的操作を用いて、２‐〔２‐（ヒドロキシ‐アダマンタン‐２‐イル）エチン‐１‐イル〕アデニン（５５ｍｇ）から白色固体物として５３を得た。収量３７ｍｇ，５７％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．１３（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９，６．２Ｈｚ），２．３６‐２．２１，２．１１‐２．００，１．８９‐１．７３，１．６５‐１．５７（４×ｍ，１６Ｈ）。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）３６８．２。
【０１８４】
【化７５】
2007531729.tif 000085
【０１８５】
２‐〔２‐（ヒドロキシ‐ノルボルナン‐２‐イル）エチン‐１‐イル〕‐９‐プロパルギルアデニン  異性体Ａ（６０）
前記Ｎ９‐アルキル化のための代表的操作を用いて、２‐〔２‐（ヒドロキシ‐ノルボルナン‐２‐イル）エチン‐１‐イル〕アデニン（４２ｍｇ）から白色固体物として６０を得た。収量１８ｍｇ，３８％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．２２（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），２．４７‐２．５１（ｍ，１Ｈ），２．１９‐２．３０（ｍ，２Ｈ），１．９０‐２．０８（ｍ，２Ｈ），１．５３‐１．６６（ｍ，１Ｈ），１．２７‐１．４７（ｍ，４Ｈ）。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）３０８．１。
【０１８６】
【化７６】
2007531729.tif 000086
【０１８７】
２‐〔２‐（ヒドロキシ‐ノルボルナン‐２‐イル）エチン‐１‐イル〕‐９‐プロパルギルアデニン異性体Ｂ（６１）
前記Ｎ９‐アルキル化のための代表的操作を用いて、２‐〔２‐（ヒドロキシ‐ノルボルナン‐２‐イル）エチン‐１‐イル〕アデニン（３１ｍｇ）から白色固体物として６１を得た。収量１０ｍｇ，２９％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．２２（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），２．４７‐２．５１（ｍ，１Ｈ），２．１９‐２．３０（ｍ，２Ｈ），１．９０‐２．０８（ｍ，２Ｈ），１．５３‐１．６６（ｍ，１Ｈ），１．２７‐１．４７（ｍ，４Ｈ）。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）３０８．１。
【０１８８】
【化７７】
2007531729.tif 000087
【０１８９】
９‐（ブチ‐３‐イニル）‐２‐〔２‐（ヒドロキシ‐アダマンタン‐２‐イル）エチン‐１‐イル〕アデニン（６２）
前記Ｎ９‐アルキル化のための代表的操作を用いて、２‐〔２‐（ヒドロキシ‐アダマンタン‐２‐イル）エチン‐１‐イル〕アデニン（５２ｍｇ）から白色固体物として６２を得た。収量１４ｍｇ，２４％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．１８（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．７７（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝２．６，６．６Ｈｚ），２．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），２．３６‐２．２２，２．０８‐２．０３，１．８９‐１．７４，１．６４‐１．５７（４×ｍ，１６Ｈ）。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）３６２．０。
【０１９０】
【化７８】
2007531729.tif 000088
【０１９１】
２‐〔３‐〔１‐（メトキシカルバノイル）ピペリジン‐４‐イル〕プロピン‐１‐イル〕‐９‐プロパルギルアデニン（６３）
前記Ｎ９‐アルキル化のための代表的操作を用いて、２‐〔３‐〔１‐（メトキシカルバノイル）ピペリジン‐４‐イル〕プロピン‐１‐イル〕アデニン（５３ｍｇ）から白色固体物として６３を得た。収量１８ｍｇ，３０％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．２１（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．２１‐４．０９（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．９４‐２．７４（ｍ，２Ｈ），２．４７‐２．４０（ｍ，３Ｈ），１．９５‐１．７４（ｍ，３Ｈ），１．３８‐１．２０（ｍ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）３５３．１。
【０１９２】
単一立体異性体または混合物としての、表１〜７の化合物またはそれらの薬学上許容される塩が、本発明の代表例である。
【表５】
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【表６】
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【表７】
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【表８】
2007531729.tif 000092
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【表９】
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【表１０】
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2007531729.tif 000097
【表１１】
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【０１９３】
ＰＤの四つのマウスモデルにおける新規Ａ２Ａアンタゴニストの評価：Ａ２ＡレセプターアンタゴニストＡＴＬ‐２は正常マウスおよびドーパミン欠乏マウスで用量依存的に運動機能を高める。
一連の実験において、我々は正常マウスで運動活動を刺激させるＡＴＬ‐２の用量反応性研究を行い、次いで我々はこれをドーパミン欠乏マウスへ更に広げた。成熟雄性マウスを１２０分間かけて慣らし、塩水または様々な用量の化合物で（ｉ．ｐ．）処置し、それらの移動活動を１２０分間記録する。
【０１９４】
一連の第二実験において、我々はＭＰＴＰ処置の模範例(paradigm)を利用して、マウスでドーパミンを大幅に欠乏させることによりＰＤの動物モデルを作製する。我々は、我々の以前の研究３５，７４において線条体で正常ドーパミン含有率の３０〜４０％にドーパミンを再現的に減少させた、一回のＭＰＴＰ処置の模範例(paradigm)（４０ｍｇ／ｋｇ）を用いる。成熟雄性マウス（〜２５ｍｇ／ｋｇ）を一回分のＭＰＴＰ（４０ｍｇ／ｋｇ）で処置する。ＭＰＴＰ処置から３０分間後に、マウスに前記と同用量のビヒクルまたは本発明の化合物を注射（ｉ．ｐ．）する。それらの運動活動を１８０分間記録する。
【０１９５】
結果：
他のＡ２ＡＲアンタゴニストによる我々の以前の実験および我々の予備的研究に基づき、我々は正常およびＭＰＴＰ処置マウスでＡＴＬ化合物の最大刺激用量および閾値下(sub-threshold)用量を観察する。いかなる理論にも拘束されることなく、運動刺激効果が正常動物よりドーパミン欠乏動物で最も出現することがわかり、Ａ２ＡＲアンタゴニストがＰＤ症状の下で、Ａ２ＡＲにおいて優先的に作用して運動活動を刺激することを示している。
【０１９６】
Ａ２ＡレセプターアンタゴニストはＬ‐ドーパと相乗作用して、ドーパミン欠乏マウスで運動活動を刺激する。
【０１９７】
我々は、標準療法のＬ‐ドーパと共に運動機能を相乗的に高めるこれら化合物の能力を更に試験した。線条体ドーパミンレベルを著しく減少させる用量（１〜２．５ｍｇ／ｋｇ）でＭＰＴＰをマウスに注射（ｉ．ｐ．）する。３０分間後（マウスが不動性を示した際）、マウスを次の異なる処置群（ｎ＝１０）へ無作為に分ける。すなわち、（１）Ｌ‐ドーパ（２５ｍｇ／ｋｇ）、（２）ＡＴＬ‐２（０．３、１、３、および１０ｍｇ／ｋｇ）、および、（３）Ｌ‐ドーパ（２５ｍｇ／ｋｇ）＋ＡＴＬ‐２（０．３、１、３、および１０ｍｇ／ｋｇ）である。移動挙動を処置前後に１２０分間、観察する。
【０１９８】
結果：
予備結果と他のＡ２ＡＲアンタゴニストの既知特徴に基づき、ドーパミン欠乏マウスで移動活動を刺激するＡＴＬ‐２とＬ‐ドーパとの相乗効果を観察する。ＡＴＬ‐２とＬ‐ドーパとのこの相乗効果は用量‐応答曲線の左シフトで示される。
【０１９９】
Ａ２ＡアンタゴニストはＭＰＴＰ代謝を阻害することによりＭＰＴＰ誘導神経毒性を強力かつ特異的に弱める。
Ｃ５７Ｂ１／６マウス（ｎ＝１０〜１２マウス／群）を二時間間隔で四回のＭＰＴＰ（４０ｍｇ／ｋｇ）注射の各々の５分間前に、Ａ２ＡアンタゴニストＡＴＬ‐２（０．３、１．０、３．０、および１０．０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）で前処置する。（ＣＳＣによる）我々の予備結果と、ＳＣＨ５８２６１およびＤＰＣＰＸによる（虚血に対する）運動および神経保護効果に基づき、これらの用量が選択されている。ＡＴＬ‐２のこれらの用量範囲内でＡ２ＡＲに対する特異性が、Ａ２ＡＫＯマウスを用いて確認された。ＭＰＴＰ（±ＣＳＣ、ＳＣＨ５８２６１、またはＣＰＡ）処置後７日目に、ドーパミンおよびＤＯＰＡＣレベルのＨＰＬＣ分析用に片側の線条体を切除および処理する。線条体および黒質を頭頂部で切片化するために他半分の脳を急速凍結する。線条体のＤＡＴ結合密度は、特異的リガンドとして３Ｈ‐マジンドールを用いて、レセプターオートラジオグラフィーにより調べられる。ＤＡＴ（３Ｈ‐マジンドール）結合オートラジオグラフィーの定量は密度測定分析により行える。ドーパミン作動性ニューロンの数は黒質でＴＨ免疫組織化学により調べられる。ＭＰＴＰ処置ＷＴマウスにおけるＴＨ＋黒質ニューロンの絶対的減少と、ＡＴＬ‐２で前処置されたものにおける減弱とを評価するために、立体解析法が用いられる。同切片では、ＭＰＴＰ処置マウスおよびＰＤで影響されにくい、より中央のＶＴＡでもＴＨ＋ニューロンについて細胞計数が行える。
【０２００】
結果：
我々の予備結果から導かれるように、神経保護が用量依存的に（少なくとも０．５〜５ｍｇ／ｋｇ範囲）観察される。神経保護に関するＡ２Ａアンタゴニストの効力が、運動刺激および挙動感覚の減弱可能性に関する効力から観察される（前記参照）。同様に、ＭＰＴＰからの神経保護に関するＣＳＣまたはＳＣＨ５８２６１の効力が虚血性損傷および興奮毒性に対する神経保護のものと比較される。ＭＰＴＰと虚血または興奮毒性からの神経保護に関するＡ２Ａアンタゴニスト効力の有意差は、異なる機序および作用部位を示唆している（例えば、異なるＧタンパク質共役機構を有する神経膠画分対ニューロン画分）。他方、運動刺激、神経保護、およびＬ‐ドーパに対して生じうる感覚遅延に関するＡ２Ａアンタゴニストの同効力は、同タイプのＡ２ＡＲがＰＤの異なる動物モデルでＡ２Ａアンタゴニストのこれらすべての潜在効果に関与しうることを示唆している。
【０２０１】
一側性６‐ＯＨＤＡ損傷マウスでＬ‐ドーパ誘導移動感覚をＡ２Ａアンタゴニストは遅延させ、Ａ２Ａアゴニストは促進する。
半振せん麻痺(hemiparkinsonian)マウスでＬ‐ドーパ誘導移動感覚の進行を変えうるＡＴＬ‐２の能力を試験する。Ｃ５７ＢＬ／６マウス（Jackson's lab,Bar Harbor,ＭＩから）を、標準損傷プロトコールを用いて、一側性線条体内により６‐ＯＨＤＡで損傷させる。６‐ＯＨＤＡ（またはＭＰＰ＋）処置後７日目に、マウスをＬ‐ドーパ（２．０ｍｇ／ｋｇ、毎日）で１４日間注射する。各Ｌ‐ドーパ処置の５分間前に、マウスを（１）ビヒクル、（２）ＡＴＬ‐２（３ｍｇ／ｋｇ）、または（３）ＡＴＬ‐２（１０ｍｇ／ｋｇ）で腹腔内前処置する。これらの用量範囲で、選択的Ａ２Ａアンタゴニストは運動刺激効果を発揮することが示された（予備結果参照）。Ｌ‐ドーパに対する回転応答を１、３、５、７、１０、および１５日目に記録する。挙動測定後、マウスを殺し、それらの脳を線条体および黒質で切片化する。線条体エンケファリンｍＲＮＡレベルを現場ハイブリッド形成組織化学により測定する。同様に、異なる実験群間で成功したおよび相当する損傷を保証するために、ＤＡＴ（３Ｈ‐マジンドール）結合をレセプターオートラジオグラフィーにより測定する。
【０２０２】
結果：
この反復Ｌ‐ドーパ誘導感覚モデルでのＳＣＨ５８２６１による我々の以前の研究に基づくと、ＡＴＬ‐２は移動感覚の進行を遅延させるかまたは妨げる。Ａ２Ａアンタゴニストの同時注射によるＬ‐ドーパ移動感覚の防止または遅延出現は、Ｌ‐ドーパ誘導挙動感覚の進行に際するＡ２ＡＲの重要な役割を示している。更に、このことは、Ａ２ＡＫＯマウスで観察される長期Ｌ‐ドーパに対する挙動感覚減弱がＡ２ＡＲ欠乏の進行効果から生じている可能性を排除することに役立っている。こうして、組合せ遺伝的アプローチおよび薬理学的アプローチから、Ｌ‐ドーパに対する挙動感覚の進行に際するＡ２ＡＲ役割の最も明確な評価を行え、Ｌ‐ドーパ誘導運動異常(dyskinesia)におけるその役割の洞察を行える。
【０２０３】
方法：
動物処置および強硬症挙動評価：
ＷＴおよびＡ２ＡＫＯマウス（前記のように作製）と市販Ｃ５７Ｂ１／６マウス（Taconic,ＮＹ）がこの研究のために用いられる。我々の予備的研究および他のレポート〔４０，８８〕では動物年齢がＭＰＴＰ障害の程度を決める上で重要な因子であることを示しているため、動物は（約１０週齢に相当する）体重２５〜３０ｇで厳格に制御される。マウスを温度および湿度制御室中、２４時間を明と暗が１対１の周期で飼育する。アデノシン作動およびドーパミン作動剤を０．１ｍｌ／(マウスの体重１０ｇ)の用量で注射する。他のアデノシン作動剤およびドーパミン作動剤はＲＢＩ（Natick,ＭＡ）から購入する。我々の以前の研究から、我々はＣＳＣおよびＳＣＨ５８２６１を含めたＡ２Ａアンタゴニストを溶解させるために特別な溶媒（１５％ＤＭＳＯ、１５％Alkamuls‐ＥＬ６２０および７０％塩水）を調製した。
【０２０４】
強硬症挙動はハロペリドール（１ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）またはレセルピン（５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．、下記参照）で誘導される。強硬症評点はバー試験およびグリッド試験で求められる。バー試験では、両方のマウス前足蹠を高さ６ｃｍ水平バー（直径０．７ｃｍ）に置く。グリッド試験では、マウスを金属枠垂直格子（１．３ｃｍ四方）にしがみつかせる。足蹠を置いて支持体から片足蹠が最初に完全に離れるまでの潜伏期が測定される（最大試験期間１８０秒間）。挙動評価の完了時にマウスを殺し、脳を神経化学および組織化学分析のために処理する。
【０２０５】
ＭＰＴＰまたは６‐ＯＨＤＡ処置によるドーパミン欠乏：
ａ）ＭＰＴＰの腹腔内注射：ＭＰＴＰ投与法（２時間間隔で２０ｍｇ／ｋｇ×４）は重度のドーパミン欠乏を生じることが示された（我々の予備結果図６および図７では〜８０％より常に大きい）。実験未使用の(naive)Ｃ５７Ｂ１／６マウスをＭＰＴＰ処置の５分間前にアデノシンアンタゴニストで前処置する。
【０２０６】
ｂ）６‐ＯＨＤＡの線条体内注射：野生型Ｃ５７Ｂ１／６またはＡ２ＡＲ突然変異マウスをアベルチンで麻酔し、定位枠に取り付ける。３μＬの６‐ＯＨＤＡ（３μｇ／μＬ）を４分間かけて注入ミニポンプから左線条体（ブレグマからの座標：ＡＰ＋０．０、Ｌ＋２．５．０、ＤＶ−４．４）へ注入する。その光不安定性により、６‐ＯＨＤＡは０．０１％アスコルビン酸に溶解し、光保護環境下で注入する。
【０２０７】
ｃ）後処置の世話：ドーパミン欠乏マウスを継続的に観察し、加温毛布または暖房光でマウス体温を維持する特別な注意を払う。最初の４８時間後処置中、マッシュドフードペレットおよび水に簡単に近づけるように床レベルでケージ内のマウスに与える。
【０２０８】
神経化学分析：
（ａ）ＨＰＬＣによる線条体内カテコールアミン類およびインドールアミン類の測定：組織カテコールアミンおよびインドールアミンレベルを測定するために、マウスを断頭し、それらの脳を速やかに摘出し、線条体を切除し、ドライアイスで凍結する。線条体を秤量凍結し、次いで０．１ｍＭ  ＥＤＴＡおよび１μＭエピネフリン（内部標準として）を含有した１５０ｍＭトリクロロ酢酸２００μＬ中で均質化する。ホモジェネートを１５，０００ｇで５分間遠心する。上清中のカテコールアミン類を逆相疎水性相互作用Ｃ‐１８ＨＰＬＣカラム（Beckman,５μＯＤＳ）で分離し、酸化（＋０．２２Ｖ）次いで還元（−０．３５Ｖ）電位で電極が連結された電気化学検出器（ＥＳＡ Coulochem ５１００Ａ）を用いて測定する。被検体の適正な同定を保証するために、所定サンプルピークに関する保持時間および酸化対還元電流比の双方を外部標準のものと比較する。
【０２０９】
（ｂ）黒質におけるニューロン喪失の立体解析定量：損傷後１週間目に、マウスを灌流固定し、それらの脳を４０μｍ頭頂部浮動切片にミクロトーム切断する。ラットＴＨに対するポリクローナルウサギ抗血清（Eugene Tech.Intl.,ＮＪ）の１：１０００希釈液を用いて、６番目毎の切片をＴＨ免疫組織化学用に処理する。前記の標準アビジン‐ビオチン操作を用いて免疫染色を行う〔１８，１３０〕。前記のような全ＴＨ＋黒質（緻密部）細胞計数で処置の効果を定量するために、非偏向立体解析技術を用いる〔８１〕。ニューロン評価時に処置群がどれかを知らない一人の観察者によりすべての計数が行われる。ＷＴマウスでの我々の予備的研究に基づき、ＭＰＰ＋はこの用量（３μｇ／線条体）で同側ＴＨ＋黒質ニューロンの〜４０％喪失を生じた。
【０２１０】
（ｃ）Ａ２Ａレセプター結合オートラジオグラフィー：２０ミクロン線条体切片を氷冷緩衝液（５０９ｍＭ  Ｔｒｉｓ‐ＨＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌおよび３００ｍＭ  ＮａＣｌ，ｐＨ７．９）と共に５分間前培養し、次いで６ｎＭ  ３Ｈ‐ＳＣＨ５８２６１（Dr.E.Onginiから好意で提供された）含有の同緩衝液中で６０分間培養する〔１３１〕。スライドを二回洗浄し、次いで２〜４週間にわたるHyperfilm（Amersham,ＩＬ）への暴露前に風乾する。フィルムをビデオベース画像分析システム（MultiAnalyst：Biorad）で分析し、全線条体３Ｈ‐ＳＣＨ５８２６１結合（ｆｍｏｌ／ｍｇ組織）をトリチウム標識検量標準を用いて計算する〔１７，１３１〕。
【０２１１】
統計分析：
Ａ２ＡＲ  ＫＯ群対そのＷＴコントロールの単一統計比較が両側スチューデントｔ検定を用いて一般的に行われる。二以上の因子（例えば、遺伝子型、薬物治療、および時間経過）の比較およびそれらの相互作用が二方向ＡＮＯＶＡ、次いでNewman-Keuls事後分析を用いて行われる。データが正規分布していなければ、ノンパラメトリック検定（Kruskal-Wallis検定またはMann-Whitney Ｕ検定）を用いる。
【０２１２】
脊椎動物。マウスが実験で用いられる唯一の動物である。マウスをスタッフ獣医の管理下で毎日（共同研究者または技術者）観察する。実験の大部分において、マウスを５マウス以下／ケージの雌性および４マウス以下／ケージの雄性でＳＰＦ条件下に保つ。すべての飼育および獣医ケアが、実験動物の人道的使用ケアのＮＩＨおよびＡＡＡＬＡＣ標準を満たしている。加えて、全動物の毎日の観察による瀕死動物はＣＯ２で人道的に安楽死させる。
【０２１３】
ＰＤのモデルがＡ２ＡＡＲアンタゴニストの前臨床効力および薬物動態を研究するために用いられる。我々は我々の研究所でこれらのモデルを用いていたため、モデルは現在十分に特徴付けされており、これら研究用のマウスの実験操作は十分に確立されている。
この出願の全体にわたり引用された全文献の開示全体が引用することにより本明細書の開示の一部とされる。
【０２１４】
参考文献
2007531729.tif 000103
2007531729.tif 000104
2007531729.tif 000105
2007531729.tif 000106
2007531729.tif 000107
2007531729.tif 000108
本願で引用された全ての文献の内容は、その開示の一部として本明細書に引用される。
【国際調査報告】
2007531729.tif 000133
2007531729.tif 000134