(57)【要約】  使用することのできるｐ３８キナーゼ阻害剤２−｛４−［３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエタノールの結晶形を提供する。この結晶形は、水和結晶形である。対象に治療有効量の１形の結晶形を投与することを含む、ｐ３８キナーゼが関与する状態の予防および／または治療の方法において、この結晶形を含む組合せおよび医薬組成物、ならびにこの結晶形およびこの結晶形を含む組成物の調製方法も提供する。    【化１】2007514734.tif 000022
2007514734.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
８．３±０．２、１１．７±０．２、１６．７±０．２、２１．２±０．２、２４．８±０．２、２７．７±０．２、および２８．５±０．２度２θからなる群から選択されるピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する２−｛４−［３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエタノールの結晶形。
【請求項２】
融点が約２１３℃〜約２１７℃の範囲である、請求項１に記載の２−｛４−［３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエタノールの結晶形。
【請求項３】
赤外吸収帯プロファイルが約１６４４ｃｍ−１の吸収帯を含む、２−｛４−［３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエタノールの結晶形。
【請求項４】
融点が約２１３℃〜約２１７℃の範囲であり、赤外吸収帯プロファイルが約１６４４ｃｍ−１の吸収帯を含み、Ｘ線粉末回折パターンが１１．７±０．２および２８．５±０．２度２θのピークを含む、２−｛４−［３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエタノールの結晶形。
【請求項５】
Ｘ線粉末回折パターンが実質的に図１に示すとおりである、２−｛４−［３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエタノールの結晶形。
【請求項６】
２−｛４−［３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエタノールと１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物であって、検出可能な量の２−｛４−［３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエタノールが１形結晶の２−｛４−［３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエタノールとして存在し、１形は、約２１３℃〜約２１７℃の範囲の融点を有し、約１６４４ｃｍ−１の吸収帯を含む赤外吸収帯プロファイルを有し、１１．７±０．２および２８．５±０．２度２θのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する医薬組成物。
【請求項７】
請求項６に記載の医薬組成物であって、少なくとも約５０％の２−｛４−［３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエタノールが、１形結晶の２−｛４−［３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエタノールとして存在する医薬組成物。
【請求項８】
請求項６に記載の医薬組成物であって、少なくとも約９０％の２−｛４−［３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエタノールが、１形結晶の２−｛４−［３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエタノールとして存在する医薬組成物。
【請求項９】
請求項６に記載の医薬組成物であって、組成物中に存在する２−｛４−［３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエタノールが、実質的に純粋な１形結晶の２−｛４−［３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエタノールである医薬組成物。
【請求項１０】
請求項６に記載の医薬組成物であって、組成物中に存在する２−｛４−［３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエタノールの量が約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇの間である医薬組成物。
【請求項１１】
請求項６に記載の医薬組成物であって、組成物中に存在する２−｛４−［３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエタノールの量が、約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇの間である医薬組成物。
【請求項１２】
ｐ３８キナーゼが関与する状態を治療または予防する方法であって、そのような状態または障害を有し、またはそれに対して感受性の高い対象に、治療または予防に有効な量の請求項６に記載の組成物を投与することを含む方法。
【請求項１３】
ｐ３８キナーゼが関与する状態がリウマチ様関節炎である、請求項１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００３年１２月１９日出願の米国特許仮出願第６０／５３０７６３の優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、ｐ３８キナーゼ阻害剤として活性のある医薬の分野であり、より詳細にはｐ３８キナーゼ阻害剤２−｛４−［３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエタノールに関する。特に、本発明は、２−｛４−［３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエタノールの新規な水和形に関する。
【背景技術】
【０００３】
以下の構造（１）の化合物２−｛４−［３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエタノール（以下では「化合物１」と呼ぶ）は、ＷＯ０３／１０４２２３に記載されている。ＷＯ０３／１０４２２３は、炎症および炎症関連状態がその例に含まれるｐ３８キナーゼが関与する状態の治療および／または予防に有用なある種の置換ピラゾール化合物および関連する医薬組成物を開示している。ＷＯ０３／１０４２２３の実施例２７は、化合物１および化合物１の合成法を詳細に開示している。
【０００４】
【化１】
2007514734.tif 000003
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
物理的に安定であり、生物学的利用能が十分な化合物１の結晶形、ならびにそのような結晶形の信頼できかつ再現可能な製造方法および／もしくは精製方法が求められている。一般的な保存および使用温度で高度な物理的安定性を有する新規な化合物１の結晶形が提供される。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
第１の態様では、本発明は、化合物１の水和結晶形（「１形水和物」）を提供する。
【０００７】
別の態様では、本発明は、１形水和物を含み、さらに１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤を場合により含む医薬組成物を提供する。
【０００８】
別の態様では、本発明は、１形水和物を約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ含有する医薬組成物を提供する。
【０００９】
別の態様では、本発明は、１形水和物の調製方法、および１形水和物を含む組成物の調製方法を提供する。
【００１０】
別の態様では、本発明は、対象への治療有効量の１形水和物の投与を含む、ｐ３８キナーゼが関与する状態の予防法および／または治療法を提供する。
【００１１】
本発明の追加の態様は、本出願中で一部は明白となり、一部は指摘されよう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
他の医薬化合物および組成物のように、２−｛４−［３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエタノール（「化合物１」）の化学的性質および物理的性質は、市場に目を向けた開発において重要である。これらの性質には、その限りでないが、（１）モル容積、密度、吸湿性などの充填特性、（２）融解温度、蒸気圧、溶解性などの熱力学的性質、（３）溶解速度や安定性（周囲条件での安定性、特に湿気に対する安定性や、保存条件下での安定性が含まれる）などの動力学的性質、（４）表面積、湿潤性、界面張力、形状などの表面特性（５）硬度、引張強度、圧縮性、取扱い性、流動性、混合性などの力学的性質、（６）濾過特性、（７）化学的純度、および（８）物理化学的安定性が含まれる。これらの性質は、例えば、化合物１を含む医薬組成物の製造工程および保存に影響し得る。１つまたは複数のこれらの性質において化合物１の他の固体状態の形態よりも改善をもたらす化合物１の固体状態の形態が望ましい。
【００１３】
したがって、本発明によれば、化合物１の新しい固体状態の形態が発見された。発見された化合物１の詳細な固体状態の形態には、通常の製造条件下で熱力学的安定性を有する水和結晶形が含まれる。
【００１４】
一実施形態では、本発明は、化合物１の１形水和物を含む。１形水和物は、周囲温度で物理的安定性を有する。１形水和物などの、特別な処理または保存条件を必要とせず、頻繁な在庫の入替えの必要がない化合物１の固体状態の形態は望ましい。例えば、（粒径が縮小され、表面積が増大した材料を得るために化合物１を微粉砕する際などの）製造工程の際に物理的に安定な固体状態の形態の化合物１を選択すると、特別な処理条件の必要、およびそのような特別な処理条件に一般に付きもののコストの増大を避けることができる。同様に、（特に、化合物１製品の寿命の間に起こり得るかもしれない種々の保存条件を考慮して）広範な保存条件で物理的に安定な固体状態の形態の化合物１を選択すると、製品の損失または製品効力の低下を招きかねない、化合物１の形態の変化または他の分解性の変化を回避する助けとなり得る。したがって、１形水和物などの、より際立った物理的安定性を有する化合物１の固体状態の形態を選択すると、安定性がより劣る化合物１の固体状態の形態に優る有意義な利益がもたらされる。
【００１５】
適応症
本明細書に記載の化合物１の固体状態の形態は、その限りでないが、ＴＮＦまたはｐ３８キナーゼ産生などの、哺乳動物による過剰または無秩序なサイトカイン産生によって悪化し、または引き起こされる、ヒトまたは他の哺乳動物の任意の状態の治療に有用である。化合物１の固体状態の形態は、ｐ３８キナーゼの拮抗薬であり、ＴＮＦやＩＬ−１タンパク質などのサイトカインに直接または間接的に拮抗作用を示し、かつ／またはリウマチ様関節炎患者の関節破壊の本来の経過を遅らせることができる。したがって、本発明は、サイトカインが関与する状態の治療方法であって、対象に、固体状態の形態の化合物１を有効なサイトカイン阻害量だけ投与することを含む方法を提供する。
【００１６】
化合物１の固体状態の形態は、その限りでないが、
（１）炎症、
（２）リウマチ様関節炎、脊椎関節症、通風性関節炎、骨関節炎、全身性エリテマトーデスおよび若年性関節炎、骨関節炎、ならびに他の関節炎状態を含む関節炎、
（３）神経の炎症、
（４）アレルギー、Ｔｈ２が関与する疾患、
（５）神経痛を含むがこれに限らない痛み（すなわち、鎮痛剤としての使用）、
（６）発熱（すなわち、解熱剤としての使用）、
（７）成人呼吸窮迫症候群、肺サルコイドーシス、喘息、珪肺、慢性肺炎症疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および喘息を含む肺の障害または肺の炎症、
（８）アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞（心筋梗塞後の適用を含む）、血栓症、うっ血性心不全、および心臓再潅流傷害を含む心血管疾患、ならびに血管臓器損傷、再狭窄などの高血圧および／または心不全に随伴する合併症、
（９）心筋症、
（１０）虚血性および出血性の卒中を含む卒中、
（１１）脳虚血および心臓／冠動脈バイパスの結果として生じる虚血を含む虚血、
（１２）再潅流傷害、
（１３）腎臓再潅流傷害、
（１４）脳水腫、
（１５）神経外傷、および非開放性頭部損傷を含む脳外傷、
（１６）神経変性障害、
（１７）アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄傷害、末梢ニューロパシーなどの（炎症性またはアポトーシス性の構成要素を有する中枢神経系障害を含むがこれに限らない）中枢神経系障害、
（１８）肝疾患および腎炎、
（１９）炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎などの胃腸の状態、
（２０）胃潰瘍などの潰瘍性疾患、
（２１）歯周疾患、
（２２）網膜炎、（糖尿病性網膜症を含む）網膜症、ブドウ膜炎、眼の羞明（ｏｃｕｌａｒ  ｐｈｏｔｏｐｈｏｂｉａ）、非緑内障性視神経萎縮、年齢性黄斑変性（ＡＲＭＤ）（ＡＲＭＤ−萎縮型を含む）などの眼疾患、
（２３）角膜移植後拒絶反応、眼新血管新生、傷害もしくは感染後の新血管新生を含む網膜新血管新生、水晶体後方線維増殖症などの眼科的状態、
（２４）原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）、若年性原発性開放隅角緑内障、閉塞隅角緑内障、偽剥脱性緑内障、前部乏血性視神経症（ＡＩＯＮ）、眼高血圧、Ｒｅｉｇｅｒ症候群、正常眼圧緑内障、血管新生緑内障、眼の炎症、ステロイド緑内障を含む緑内障、
（２５）眼組織の急性の傷害、および外傷後緑内障、外傷性視神経症、網膜中心動脈閉塞症（ＣＲＡＯ）などの眼の外傷、
（２６）糖尿病、
（２７）糖尿病性ニューロパシー、
（２８）乾癬、湿疹、火傷、皮膚炎、ケロイド形成、瘢痕組織形成、血管形成傷害などの皮膚関連状態、
（２９）敗血症、敗血症ショック、グラム陰性敗血症、マラリア、髄膜炎、ＨＩＶ感染、日和見感染、感染または悪性病変に続く悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に続く悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連複合疾患）、肺炎、およびヘルペスウイルスを含むウイルスおよび細菌感染、
（３０）感染による筋肉痛、
（３１）インフルエンザ、
（３２）エンドトキシンショック、敗血症、
（３３）毒素ショック症候群、
（３４）移植片対宿主反応および同種異系移植片拒絶反応を含む自己免疫疾患、
（３５）骨粗鬆症などの骨再吸収疾患の治療、
（３６）多発性硬化症、
（３７）子宮内膜症などの女性生殖系の疾患、
（３８）幼児性血管腫を含む血管腫、鼻咽頭の血管線維腫、無血管性骨壊死などの病的であるが悪性ではない状態、
（３９）結腸直腸癌、脳腫瘍（ｂｒａｉｎ  ｃａｎｃｅｒ）、骨癌、基底細胞癌などの上皮細胞由来の異常増殖（上皮癌）、腺癌；口唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌、胃癌、大腸癌などの消化器癌；肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頚癌、肺癌、乳癌；扁平上皮癌や基底細胞癌などの皮膚癌；前立腺癌、腎細胞癌、ならびに体中の上皮細胞に影響を及ぼす他の既知の癌といった癌を含む良性および悪性の腫瘍／異常増殖、
（４０）白血病、
（４１）リンパ腫、
（４２）全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、
（４３）異常増殖を含む血管形成、
（４４）転移
の治療および予防に有用である。
【００１７】
本出願で開示する化合物１結晶形は、シクロオキシゲナーゼ−２の産生もしくは発現、またはシクロオキシゲナーゼ−２活性を妨げるのにも有用である。
【００１８】
定義
用語「結晶形」とは、本明細書で化合物１に用いるとき、化合物１の分子が、（ｉ）識別可能な単位格子を含み、（ｉｉ）Ｘ線を照射したときに回折ピークをもたらす識別可能な結晶格子を形成するように配置されている固体状態の形態を指す。
【００１９】
用語「結晶化」とは、本明細書では、化合物１出発材料の調製に関連する当てはまる状況に応じて、結晶化および／または再結晶を指し得る。
【００２０】
用語「直接結晶化」とは、本明細書では、中間体である溶媒和した結晶固体状態の形態の化合物１を生成し脱溶媒和させることなく、適切な溶媒から直接化合物１を結晶化することを指す。
【００２１】
用語「化合物１薬物」とは、本明細書では、この用語が使用される状況によって限定される化合物１それ自体を意味し、未配合の化合物または医薬組成物の成分として存在する化合物を指し得る。
【００２２】
用語「粒径」とは、本明細書では、レーザー光散乱、沈降野流量分別（ｓｅｄｉｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｆｉｅｌｄ  ｆｌｏｗ  ｆｒａｃｔｉｏｎａｔｉｏｎ）、分子相関分光法、円盤遠心分離などの、当業界でよく知られている従来の粒径測定法によって測定された粒径を指す。粒径の測定に使用できる技術の非限定的な一例は、Ｓｙｍｐａｔｅｃ製Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｓｉｚｅ  Ａｎａｌｙｚｅｒを用いる液体分散法である。「Ｄ９０粒径」は、粒子群の９０重量％が、そのような従来の粒径測定技術によって測定されたＤ９０粒径よりも小さい粒径である。
【００２３】
用語「ＤＳＣ」とは、示差走査熱量測定を意味する。
【００２４】
用語「ＨＰＬＣ」とは、高圧液体クロマトグラフィーを意味する。
【００２５】
用語「ＩＲ」とは赤外を意味する。
【００２６】
用語「ｍｓｅｃ」とはミリ秒を意味する。
【００２７】
用語「純度」とは、本明細書では、別段の制限がない限り、従来のＨＰＬＣアッセイに従う化合物１の化学純度を意味する。
【００２８】
用語「純度状態」とは、本明細書では、化合物１の特定の結晶形または非晶質形態に関して、本明細書に記載のＸ線粉末回折分析法によって測定される化合物１の固体状態純度を意味する。用語「純粋状態」とは、化合物１の他の固体状態の形態についての純度を指し、必ずしも他の化合物に関して高度な化学純度を意味しない。
【００２９】
用語「ＰＸＲＤ」とは、Ｘ線粉末回折を意味する。
【００３０】
用語「ＴＧＡ」とは、熱重量分析を意味する。
【００３１】
結晶形１の特徴付け
１．Ｘ線回折
化合物１の１形水和物の単結晶Ｘ線分析は、Ｓｉｅｍｅｎｓ製Ｄ５０００回折計を使用してθ，θ配置、ＣｕＫａ放射、２．０秒ステップ時間、０．０２０度ステップサイズ、およびプラスチック製サンプル保持器で実施した。約１２．５度２θでの広帯域は、サンプル保持器によるものである。
【００３２】
（１）表１は、１形水和物のサンプルで得られたデータを示す。
【００３３】
【表１−１】
2007514734.tif 000004
【００３４】
【表１−２】
2007514734.tif 000005
【００３５】
【表１−３】
2007514734.tif 000006
【００３６】
１形水和物は、通常、８．３±０．２、１１．７±０．２、１６．７±０．２、２１．２±０．２、２４．８±０．２、２７．７±０．２、および２８．５±０．２度２θからなる群から選択される少なくとも１箇所のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。本発明の一実施形態では、化合物１の固体状態の形態は、１１．７±０．２および２８．５±０．２度２θのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する１形水和物である。
【００３７】
図１は、化合物１の１形水和物の実例となるＸ線粉末回折パターンを示す。
【００３８】
２．示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
化合物１の水和形態のＤＳＣデータは、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製２９２０示差走査熱量計を使用して測定した。各サンプル（約１ｍｇ〜約２ｍｇの量）を密閉されていないアルミニウム皿に置き、１０℃／分で加熱し、窒素パージした。遷移温度範囲は、補外始点からピーク最大値までとした。
【００３９】
以下の表２は、化合物１結晶形で得られた典型的なＤＳＣ測定値をまとめて示すものである。
【００４０】
【表２】
2007514734.tif 000007
【００４１】
図２は、化合物１の１形水和物の実例となる示差走査熱量測定温度記録を示す。
【００４２】
３．熱重量分析
１形の熱重量分析は、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製ＴＧＡ  Ｑ５００熱重量分析計を使用して実施した。窒素パージを行いながら、サンプルを密閉されていないアルミニウム皿に置いた。１０℃／分で室温から３５０℃までのデータを収集した。以下の表は、１形で得られた典型的な熱重量分析測定値をまとめて示すものである。
【００４３】
【表３】
2007514734.tif 000008
【００４４】
４．赤外分光法
ＡＴＲ−ＩＲデータは、無希釈の化学物質、ＳｅｎｓＩＲ製ＤｕｒｏｓｃｏｐｅマイクロダイアモンドＡＴＲ付属品、およびＤｉｇｉｌａｂ製Ｍｏｄｅｌ  ＦＴＳ−４５分光計を使用して得た。サンプルには圧力をかけなかった。
【００４５】
【表４】
2007514734.tif 000009
【００４６】
図３は、化合物１の１形水和物の実例となる赤外（ＩＲ）スペクトル（減衰全反射法、ＡＴＲ）を示す。
【００４７】
５．単位格子パラメーター
約６ｍｇ／ｍＬの１形水和物の過飽和エタノール溶液を調製した。Ｐｉｅｒｃｅ製Ｒｅａｃｔｉ−Ｔｈｅｒｍを使用しながらサンプルを約６０℃に加熱して、固体を溶解させた。次いで、得られる溶液をＨＰＬＣバイアルに移した。次いで、ＨＰＬＣバイアルを、ＨＰＬＣ水を含むシンチレーションバイアルの内部に置いた。シンチレーションバイアルのキャップは、緩く締めるだけにした。サンプルを約３週間室温に保ち、その時点で単結晶を観察した。
【００４８】
ＣｕＫｑ放射、およびウィンドウ直径＝１３．５ｃｍのＳＭＡＲＴ  ６Ｋ  ＣＣＤ  Ｘ線区域検出装置を使用して、１形水和物の単結晶Ｘ線データを収集した。
【００４９】
以下の表５は、１形水和物について測定した単位格子パラメーターをまとめて示すものである。
【００５０】
【表５】
2007514734.tif 000010
【００５１】
６．吸湿分析
サンプルの吸湿プロファイルは、ＳＭＳソフトウェアバージョン２．１６によって作動するＳｕｒｆａｃｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＳＭＳ）製ＤＶＳ−１  Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  Ｗａｔｅｒ  Ｓｏｒｐｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｚｅｒを使用して測定した。１０％きざみのＲＨステップの３０％〜０％、０％〜９０％、９０％〜０％、および０％〜３０％のＲＨでｄｍ／ｄｔ＝３×１０−４とする方法を使用して、相対湿度（ＲＨ）に対するサンプルの質量の変化を２５℃でモニターした。１ステップあたりの最大保持時間は４時間であった。約１５ｍｇのサンプルをサンプル保持器に載せた。２５℃で１００ｍｇの標準重量を用いはかりの較正を行った。調査にはＨＰＬＣグレードの水を使用した。
【００５２】
約０．５％の水は、表面に結合した水分であると考えられる。１形水和物の水和状態を調査するため、吸湿分析を実施した。調査の終わりに、サンプルを吸湿はかりから移し、ＰＸＲＤによる分析を行った。吸湿分析後、材料のＰＸＲＤ回折パターンの変化は認められなかった。この吸湿調査では、０％のＲＨで一定の質量が得られず、したがって、低いＲＨ範囲でサンプルの釣合いを実現するために、１ステップあたりの最大保持時間を増大させた追加の吸湿調査を行った。吸湿データは、１形水和物が、５．５％の水を含有し、少なくとも０．５％は表面に結合した水分であると考えられることを示している。この理論は決して限定するものとはみなされない。
【００５３】
図４は、０％〜９０％の相対湿度範囲にかけての１形水和物の実例となる吸湿プロファイルを示すものである。
【００５４】
図５は、０％〜３０％の相対湿度範囲にかけての１形水和物の実例となる吸湿プロファイルを示すものである。
【００５５】
７．電量カールフィッシャー滴定（ＫＦ）
Ｍｅｔｔｌｅｒ製ＤＬ３７  ＫＦ電量計を使用して、サンプルの含水量を測定した。バックグラウンド含水量は、サンプルを滴定装置に装入するシミュレーションによって決定した。サンプルを正確に秤量し、迅速に滴定装置に移した後、測定を行った。ブランクについて滴定した水分量をサンプルについて得た水分量から差し引いた。次いで、ｗ／ｗパーセントで示すサンプルの水分パーセント量を、補正した含水量を使用して算出した。
【００５６】
表６は、１形水和物についての成分分析、ＴＧＡ、およびＫＦ滴定測定データを示す。表６には、化合物１の１水和物および１．５水和物についての理論値も示す。表６が示すように、化合物１の１水和物は、理論上、４．１５重量％の水を含有するはずである。成分分析、ＴＧＡおよびＫＦ滴定測定では、１形水和物が約５．９％の水を含有することが示されたが、しかし、この水分量は、化合物１の１．５水和物にはより典型的な量である。しかし、成分分析、ＴＧＡ、およびＫＦ滴定測定では、表面に結合した水分と結晶格子中の水分とが識別されない。
【００５７】
【表６】
2007514734.tif 000011
【００５８】
１形水和物は、様々な水和物形態で存在し得ると考えられる。一実施形態では、１形水和物の結晶構造は、化合物１のモル量あたり約１モルの水を含んでよい。他の実施形態では、１形水和物の結晶構造は、化合物１のモル量あたり約１．２５モルの水を含んでよい。別の実施形態では、１形水和物の結晶構造は、化合物１のモル量あたり約１．５モルの水を含んでよい。別の実施形態では、１形水和物の結晶構造は、化合物１のモル量あたり約１モル〜約１．５モルの間の範囲の水を含んでよい。
【００５９】
医薬組成物
本発明はさらに、化合物１結晶形を含む医薬組成物を対象とする。一実施形態では、医薬組成物は、１形水和物、（ｉｉ）１種または複数の薬学的に許容できる担体および／もしくは希釈剤および／もしくは補助剤（本明細書では、一括して「添加剤」と呼ぶ）、ならびに場合によって（ｉｉｉ）化合物１以外の１種または複数の活性成分を含む。
【００６０】
別の実施形態では、組成物中に含まれる化合物１のほぼ全量が実質的に純粋状態の１形水和物として存在する。
【００６１】
一実施形態では、化合物１の少なくとも検出可能な画分が１形水和物の形で存在する。
【００６２】
別の実施形態では、化合物１の少なくとも５０パーセント（５０％）が１形水和物の形で存在する。
【００６３】
別の実施形態では、化合物１の少なくとも９０パーセント（９０％）が１形水和物の形で存在する。
【００６４】
本発明の化合物は、対象に無希釈の化合物として単独で投与することができる。あるいは、本発明の化合物は、医薬組成物形態中に１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤と共に提供することができる。有用な賦形剤は、例えば担体でよい。担体は当然、組成物の他の成分と適合するという意味で許容されなければならず、受容者にとって有害であってはならない。担体は、固体でも液体でも、またはその両方でもよく、０．０５重量％〜９５重量％の活性化合物を含有していてよい単位用量組成物、例えば錠剤としての化合物に配合することが好ましい。本発明の他の化合物を含めて他の薬理活性のある物質が存在しても差し支えない。本発明の医薬組成物は、本質的に成分を混和することからなる周知の製薬技術のいずれによっても調製することができる。
【００６５】
これらの化合物は、個々の治療化合物または治療化合物の組合せとして、医薬に即した使用に利用可能な従来のどんな手段によって投与してもよい。
【００６６】
所望の生物学的効果を実現するのに必要な化合物の量は当然、選択した特定の化合物、目的の用途、投与方式、受容者の臨床状態などのいくつかの要素に応じて変わる。
【００６７】
本発明の組成物は、一般に、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇの化合物１結晶形を含有する剤形として提供することができる。他の実施形態では、剤形は、約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇ、０．２ｍｇ〜約６００ｍｇ、約０．３ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約０．４ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約０．６ｍｇ〜約５０ｍｇ、約０．７ｍｇ〜約２５ｍｇ、約０．８ｍｇ〜約１５ｍｇ、約０．９ｍｇ〜約１０ｍｇ、または約１ｍｇ〜約５ｍｇの化合物１結晶形を含有する。さらに他の実施形態では、剤形は、約１００ｍｇ未満、約７５ｍｇ未満、約５０ｍｇ未満、約２５ｍｇ未満、約１０ｍｇ未満しか化合物１結晶形を含有しない。この１日合計用量は、１回で、または複数回に分けて患者に投与することができる。１日２〜６回に分けて投与することができる。各投与は、所望の結果を得るのに有効な持続放出の形にしてもよい。
【００６８】
実例となる非限定的な医薬組成物の単位剤形は、通常、例えば０．１、０．２、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９  １０、２０、２５、３０、３７．５、４０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００、３５０、または４００ｍｇの化合物１結晶形を含有する。
【００６９】
本発明の化合物の経口送達には、当業界でよく知られているように、何通りもの機序によって薬物を消化管に遅延送達または持続送達するための製剤を含めることができる。それらには、その限りでないが、小腸の変化するｐＨに基づく剤形からのｐＨ感知性放出、錠剤またはカプセル剤のおそい侵食、製剤の物理的性質に基づく胃の中での保持、腸管粘膜内層への剤形の生体接着、または剤形からの活性薬物の酵素による放出が含まれる。目的の効果は、活性薬物分子が作用部位に送達する期間を剤形の操作によって延長することである。したがって、腸溶コーティング製剤および腸溶コーティング徐放製剤は、本発明の範囲内である。適切な腸溶剤皮には、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ならびにメタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルのアニオン重合体が含まれる。
【００７０】
静脈内投与するときの１日用量は、例えば、体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇ、好ましくは体重１ｋｇあたり約０．２５ｍｇ〜約１０ｍｇ、より好ましくは体重１ｋｇあたり約０．４ｍｇ〜約５ｍｇの範囲でよい。この用量を、体重１ｋｇあたり毎分約１０ｎｇ〜約２０００ｎｇの輸液として好都合に投与することができる。この目的に適する注入液は、例えば、１ミリリットルあたり約０．１ｎｇ〜約１０ｍｇ、好ましくは約１ｎｇ〜約２００ｍｇを含むものでよい。単位用量は、例えば、本発明の化合物を約１ｍｇ〜約２００ｇ含むものでよい。すなわち、注射用アンプルは、例えば約１ｍｇ〜約２００ｍｇを含むものでよい。
【００７１】
本発明による医薬組成物には、経口、直腸、局所、バッカル（例えば、舌下）、および非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内、静脈内）投与に適するものが含まれるが、最も適する経路は、所与のどんな場合でも、治療する状態の性質および重症度、ならびに使用する特定の化合物の性質に応じて決まる。大抵の場合では、好ましい投与経路は経口である。
【００７２】
眼への局所投与に適する製剤には、活性成分を、活性成分に適する担体、特に水性溶媒中に溶解または懸濁させてある点眼薬も含まれる。抗炎症性の活性成分は、そのような製剤中に０．５〜２０％ｗ／ｗ、有利なところでは０．５〜１０％ｗ／ｗ、特に約１．５％ｗ／ｗの濃度で存在することが好ましい。
【００７３】
経口投与に適する医薬組成物は、カプセル剤、カシェ剤、トローチ剤、錠剤などの、それぞれが所定の量の少なくとも１種の本発明の化合物を含有する別個の単位；粉末もしくは顆粒；水性もしくは非水性液体の溶液もしくは懸濁液；または水中油もしくは油中水乳化液として提供することができる。指摘したように、このような組成物は、活性化合物と（１種または複数の副成分の構成要素となるものでよい）担体とを一緒にするステップを含む、製薬業の任意の適切な方法によって調製することができる。一般に、組成物は、活性化合物と、液体もしくは粉砕した固体担体またはその両方とを均一かつ完全に混和し、次いで必要ならば生成物を成形して調製する。例えば、錠剤は、化合物の粉末または顆粒を、場合により１種または複数の副成分と一緒に圧縮または成形して調製することができる。圧縮錠は、場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、および／または界面活性／分散剤と混ぜた、粉末や顆粒などの易流動性の形の化合物を適切な機械で圧縮して調製することができる。成形錠剤は、粉末化合物を不活性液体希釈剤で湿らせたものを、適切な機械で成形して調製することができる。
【００７４】
バッカル（舌下）投与に適する医薬組成物には、味付きの基剤、通常はショ糖とアカシアまたはトラガカント中に本発明の化合物を含むトローチ剤、およびゼラチンとグリセリンまたはショ糖とアカシアなどの不活性基剤中に化合物を含む香錠が含まれる。
【００７５】
非経口投与に適する医薬組成物は、本発明の化合物の無菌の水性調製物を含むことが好都合である。これらの調製物は、静脈内投与することが好ましいが、皮下、筋肉内、または皮内注射によって投与してもよい。このような調製物は、化合物と水とを混和し、得られる溶液を無菌かつ血液と等張性にすることによって好都合に調製することができる。本発明による注射用組成物は、一般に、本明細書で開示する化合物を０．１〜５％ｗ／ｗ含有する。
【００７６】
直腸投与に適する医薬組成物は、単位用量の坐剤として提供することが好ましい。これらは、本発明の化合物と１種または複数の従来の固体担体、例えばカカオ脂とを混和し、次いで、得られる混合物を成形して調製することができる。
【００７７】
皮膚への局所投与に適する医薬組成物は、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾル、または油の形を取ることが好ましい。使用することのできる担体には、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、およびこれら１種または複数の混合物が含まれる。活性化合物は一般に、組成物の０．１〜１５％ｗ／ｗ、例えば０．５〜２％の濃度で存在する。
【００７８】
経皮投与も可能である。経皮投与に適する医薬組成物は、受容者の表皮に長期間直接接触したままになるように適合させた別個のパッチとして提供することができる。そのようなパッチは、場合により緩衝剤処理された水溶液中の本発明の化合物を接着剤に溶解および／もしくは分散させたもの、または重合体に分散させたものを含有することが適切である。活性化合物の適切な濃度は、約１％〜３５％、好ましくは約３％〜１５％である。１つの特定の可能性として、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第３巻（６）、３１８ページ（１９８６年）に記載されているように、化合物をパッチから電気輸送またはイオントフォレシスによって送達することができる。
【００７９】
いかなる場合でも、投与される単一の剤形を生産するために担体材料に配合することのできる活性成分の量は、治療を受ける宿主および特定の投与方式に応じて様々となる。
【００８０】
上述のカプセル剤、錠剤、丸剤、粉末、および顆粒を含む経口投与用の固体剤形は、１種または複数の本発明の化合物をショ糖、ラクトース、またはデンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤と混和したものを含む。このような剤形は、通常の慣行でのように、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も含んでよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合では、剤形は、緩衝剤も含んでよい。錠剤および丸剤は、さらに腸溶コーティングを施して調製することができる。
【００８１】
経口投与用の液体剤形としては、当業界で一般に使用されている水などの不活性希釈剤を含有する薬学的に許容できる乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。このような組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、ならびに甘味剤、着香剤、および香料などの補助剤も含んでよい。
【００８２】
注射用製剤、例えば、無菌の注射用水性または油性懸濁液は、適切な分散剤または硬化剤と懸濁化剤を使用しながら既知の技術に従って製剤することができる。無菌注射用製剤は、非経口的に許容できる非毒性の希釈剤または溶媒の、例えば１，３−ブタンジオール溶液としての、無菌の注射用溶液または懸濁液でもよい。許容できるベヒクルおよび溶媒の中で使用してよいものは、水、リンゲル液、および等張性塩化ナトリウム溶液である。また、無菌の固定油が、溶媒または懸濁媒質として従来から使用されている。この目的では、合成のモノもしくはジグリセリドを含めていかなるブランドの固定油を使用してもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も注射剤の調製に使用することができる。
【００８３】
薬学的に許容できる担体は、前述のものなどすべてを含む。
【００８４】
治療および／または予防の方法
本発明は、ｐ３８キナーゼが関与する状態を治療および／または予防する方法であって、そのような状態または障害を有し、またはそれに対して感受性の高い対象を治療有効量の固体状態の形態の化合物１、または固体状態の形態の化合物１を含有する医薬組成物によって治療することを含む方法も含む。
【００８５】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼが関与する状態はリウマチ様関節炎である。
【００８６】
このような方法は、その限りでないが、これまでに上で開示した状態の治療を含めて、ｐ３８キナーゼ阻害剤の投与の適応症である対象の状態の治療および／または予防に有用である。
【００８７】
化合物１固体状態の形態およびその医薬組成物は、ヒトの治療に有用であるほか、伴侶動物、外国産動物、および飼育動物、例えば、ウマ、イヌ、およびネコの獣医学的治療にも有用である。
【００８８】
化合物１固体状態の形態およびその組成物は、（ｉ）部分的もしくは完全な他の抗炎症剤の代わりの治療、および／または（ｉｉ）他の薬物との併用療法で使用することもできる。そのような抗炎症剤および他の薬物としては、その限りでないが、ステロイド、シクロオキシゲナーゼ２阻害剤、ＤＭＡＲＤ、免疫抑制剤、ＮＳＡＩＤ、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ＬＴＢ４拮抗薬、およびＬＴＡ４加水分解酵素阻害剤を挙げることができる。語句「併用療法」は、薬物の組合せの有益な効果をもたらす投与計画における連続的な各薬物の投与、およびこれらの活性薬剤を一定の比で含む単一のカプセル剤もしくは注射剤、または各薬剤に１個を割り当てた複数の別個の剤形もしくは注射剤などで実質的に同時に行われる薬物の同時投与を含む。
【実施例】
【００８９】
以下の実施例は、本明細書に記載の化合物１結晶形の調製方法の詳細な説明を含む。この詳細な説明は、本発明の範囲内に含まれ、決してその範囲を限定することなく本発明を例示するものである。パーセント量はすべて、別段の指摘がない限り重量パーセントである。
【００９０】
（実施例１）
塩化ベンゾイルの調製：
【００９１】
【化２】
2007514734.tif 000012
１２Ｌ容丸底フラスコに、直径の大きなガス排出管、１Ｌ容添加漏斗、窒素器、およびオーバーヘッドスターラーを備え付けた。この容器に、１３６０ｇ（７．７９モル、１当量）の２−フルオロ−４−クロロ安息香酸を装入した。その後、５．０Ｌの無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を加えると、白色の綿毛状の固体が直ちに溶解して、黄味がかった透明の溶液が得られた。この攪拌状態の溶液に、１３．６ｇのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を加えた。塩化オキサリル（１０８８ｇ、８．５７モル、１．１当量）を添加漏斗に入れ、滴下した。滴下が進むにつれて、バッチ温度が約３８℃に上昇した。その後、バッチを４２℃に加熱し、残っている出発材料がなくなるまでそのままにした。バッチを室温に冷却し、窒素掃引を開始して、ＨＣｌおよび過剰の塩化オキサリルをテトラヒドロフランと共に除去した。次いで、反応器を真空中に置いてテトラヒドロフランを除去し、塩化ベンゾイル生成物を淡黄色の油として単離した。真空ポンプを用いて最終残余溶媒を除去し、生成物を窒素中で粗いガラス濾過器にかけて濾過した。このようにして得たほぼ定量的な収率の塩化ベンゾイルは、それ以上精製せずにその後の化学反応で利用することができる。サンプルは、冷蔵庫で放置すると結晶化して大きな結晶になるが、２５℃で再融解する。
【００９２】
塩化ベンゾイルのＧＣ保持時間は７．１７分とした。カラム：３０Ｍ  ＤＢ−５ｃａｐ  ｃｏｌｕｍｎ、１８ｐｓｉｇのＨｅ、５０℃、保持２分間、２５０℃まで２０℃／分。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０７（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，２Ｈ）。
【００９３】
（実施例２）
実施例２は、以下の反応スキームによって図示することができる。
【００９４】
【化３】
2007514734.tif 000013
【００９５】
Ａ．保護されたピペリジルピラゾールの調製：
【００９６】
【化４】
2007514734.tif 000014
オーバーヘッドスターラーを据え付けた２２Ｌ容丸底反応フラスコに、１Ｌ容添加漏斗を載せた。塩化ベンゾイル（１１００ｇ、５．７０モル、１．４４当量）を１Ｌ容滴下漏斗に移した。６Ｌの無水テトラヒドロフランを反応器に装入し、４９ｇ（０．４０モル、０．１当量）の４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）をそれに加え、溶解するまで攪拌した。ヒドラゾン（１８７５ｇ、３．９６モル、１当量）を装入して、緩いスラリーを得た。この攪拌状態のスラリーに、６７５ｇ（６．６８モル、１．６９当量）のトリエチルアミン（ＴＥＡ）を加えた。次いで、黄色の緩いスラリーを１０℃未満に冷却し、塩化ベンゾイルを１時間かけて緩い流れに加えた。添加は、バッチ温度を上昇から１０℃より高く保つ速度で行う。合計量の塩化ベンゾイルを加えてしまった後、バッチが温まるようにした。次いで、バッチを３０分間かけて慎重に５０℃に加熱して、反応を終えた。反応液を３５℃未満に冷却し、濾過して、沈殿していたトリエチルアミン塩酸塩、通常は７００〜８００ｇを除去した。濾過ケーキを１Ｌのテトラヒドロフランで洗浄し、その後の脱保護のために濾液と洗液を反応器に戻した。白色のトリエチルアミン塩酸塩を廃棄した。生成物は、単離しなくても、保護されたピペリジルピラゾールを生成するためのその後の脱保護反応に溶液として利用することができる。所望であれば、保護されたピエリジルピラゾールは、メタノールまたはトルエン溶媒を使用する結晶化によって、白色の固体として単離することができる。
【００９７】
保護されたピペリジルピラゾールのＨＰＬＣ保持時間（１０．７５分）。カラム：１５ｃｍ  Ｚｏｒｂａｘ  ＸＤＢ−Ｃ８、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、勾配は１０分間で２０％〜１００％、１０分間保持、１．００ｍＬ／分、λ＝２５８ｎｍ。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．２（ｓ，２Ｈ）、８．５（ｄ，１Ｈ）、７．７（ｄ，２Ｈ）、７．４〜７．１（ｍ，４Ｈ）、６．８（ｄ，１Ｈ）、４．１（ｍ，２Ｈ）、３．３（ｓ，結晶化での残存ＭｅＯＨ）、３．２（ｍ，１Ｈ）、２．８（ｍ，２Ｈ）、２．４（ｓ，３Ｈ）、１．９〜１．６（ｍ，５Ｈ）、１．４（ｓ，９Ｈ）。元素分析：Ｃ３０Ｈ３１Ｎ５Ｏ４Ｓ１Ｃｌ１Ｆ１の計算値：Ｃ，５７．８０；Ｈ，５．４８；Ｎ，１０．８７。実測値：Ｃ，５７．９４；Ｈ，５．４０；Ｎ，１１．０５。
【００９８】
Ｂ．保護されていないピペリジルピラゾールの調製：
【００９９】
【化５】
2007514734.tif 000015
上述の保護されたピペリジルピラゾール溶液を、２．２５Ｌのテトラヒドロフランと共に２２Ｌ容丸底反応器に装入した。その後、４Ｌ（４当量）のジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌを十分に攪拌しながら装入した。反応液が濁り、ゆっくりと透明な橙色の溶液になった。バッチを約１０分間攪拌した後、別の２Ｌのジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌをバッチに加えた。バッチを３０分間かけて５０℃に加熱して、加水分解を完了させた。
【０１００】
濾過ステップを避けて、その後の中和のために生成物を水溶液として単離した。加水分解が完了した後、溶液を２５℃に冷却し、１：２の比の水／トルエンを加えた。得られる溶液を約０．５時間混合し、放置した後に層を分離させた。有機層を廃棄し、生成物を含む水層をトルエンで洗浄して、残りの有機不純物をさらに除去し、中性の保護されていないピペリジルピラゾールを調製するためのさらなる変換の際に利用した。
【０１０１】
保護されていないピペリジルピラゾールのＨＰＬＣ保持時間（４．３５分）。カラム：１５ｃｍ  Ｚｏｒｂａｘ  ＸＤＢ−Ｃ８、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、勾配は１０分間で２０％〜１００％、１０分間保持、１．００ｍＬ／分、λ＝２５８ｎｍ。
【０１０２】
Ｃ．中性の保護されていないピペリジルピラゾールの調製：
【０１０３】
【化６】
2007514734.tif 000016
保護されていない粗製ピペリジルピラゾール（１００ｇ、０．２３２モル）を３００ｍＬのメタノールと混合して橙色の溶液にした。水（２０６ｍＬ）を加えると、発熱して約３３℃になった。この溶液に、約９３．８ｇの６Ｎ  ＮａＯＨ溶液を加え、温度を約４０℃に上昇させた。中和は、ｐＨ測定によって制御したが、所望であれば、追加のＮａＯＨを加えてｐＨを１０．５〜１１．５に調整した。溶液が透明な濃赤褐色の溶液になり、固体がゆっくりと晶出し始めた。バッチを加熱し、約３０分間約５０℃に保った。次いで１０℃に冷却し、固体を濾別し、水（２×２００ｍＬ）およびアセトニトリル（２×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた。５４ｇを単離すると、約７０％の収率で中性の保護されていないピペリジルピラゾールが得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１５（ｓ，１Ｈ）、８．６（ｄ，１Ｈ）、７．６〜７．４（ｍ  ２Ｈ）、７．２（ｄ，１Ｈ）、３．０（ｍ，３Ｈ）、２．５（ｍ，３Ｈ）、１．８〜１．６（ｍ，４Ｈ）。元素分析：Ｃ１８Ｈ１７Ｎ５Ｃｌ１Ｆ１＋０．６５％  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５８．５１；Ｈ，４．９９；Ｎ，１８．９５。実測値：Ｃ，５８．１４；Ｈ，４．６３；Ｎ，１８．７３。
【０１０４】
Ｄ．Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリジル）−３−（フェニル）ピラゾール化合物の調製：
【０１０５】
【化７】
2007514734.tif 000017
中性の保護されていないピペリジルピラゾール（２ｋｇ、５．５９モル）を、周囲温度で１５Ｌの無水エタノールおよび３．７ｋｇ（２８モル、５当量）のグリコール酸ブチルと混合した。この混合物に２０％のナトリウムエトキシド溶液（１．８ｋｇ、１当量）を加え、得られる溶液を４時間かけて７９〜８１℃に加熱した。その後、この溶液を約５℃に冷却し、約２．３６ｋｇの粗生成物および相当するナトリウム塩を単離した。この粗製の固体を９．４Ｌのエタノールに再懸濁し、約４０℃に加熱した。濃ＨＣｌ（１．３ｋｇ、約２．４当量）を添加漏斗から約１０分間で加えると、熱反動（ｈｅａｔ  ｋｉｃｋ）が認められた。次いで、釜温度が４０℃に保たれる速度で水（１５．７ｋｇ）を加えた。約２０％の水を加えた後、透明な淡褐色の溶液が得られた。その後、溶液をゆっくりと０℃に冷却し、固体を濾過し、３．８ｋｇの水で４回洗浄し、乾燥させて、所望の水和生成物（約５％の水を含有）を７０〜８０％の収率で得た。
【０１０６】
（実施例３）
実施例３は、以下の反応スキームによって図示することができる。
【０１０７】
【化８】
2007514734.tif 000018
【０１０８】
Ａ．保護されたピペリジルピラゾールの調製：
【０１０９】
【化９】
2007514734.tif 000019
オーバーヘッドスターラーを据え付けた２２Ｌ容丸底反応フラスコに１Ｌ容添加漏斗を載せた。塩化ベンゾイル（１１００ｇ、５．７０モル、１．４４当量）を１Ｌ容滴下漏斗に移した。６Ｌの無水テトラヒドロフランを反応器に装入し、４９ｇ（０．４０モル、０．１当量）の４−ジメチルアミノピリジンをそれに加えて、溶解するまで攪拌した。ヒドラゾン（１８７５ｇ、３．９６モル、１当量）を装入して、緩いスラリーを得た。この攪拌状態のスラリーに、６７５ｇ（６．６８モル、１．６９当量）のトリエチルアミンを加えた。次いで、黄色の緩いスラリーを１０℃未満に冷却し、塩化ベンゾイルを１時間かけて緩い流れに加えた。添加は、バッチ温度を上昇から１０℃より高く保つ速度で行った。合計量の塩化ベンゾイルを加えてた後、バッチが温まるようにした。次いで、バッチを３０分間かけて慎重に５０℃に加熱して、反応を終えた。反応液を３５℃未満に冷却し、濾過して、沈殿していたトリエチルアミン塩酸塩、通常は７００〜８００ｇを除去した。濾過ケーキを１Ｌのテトラヒドロフランで洗浄し、その後の脱保護のために濾液と洗液を反応器に戻した。白色のトリエチルアミン塩酸塩を廃棄した。生成物は、単離しなくても、保護されていないピペリジルピラゾールを生成するためのその後の脱保護反応に溶液として利用することができる。所望であれば、保護されたピエリジルピラゾールは、メタノールまたはトルエン溶媒を使用する結晶化によって、白色の固体として単離することができる。
【０１１０】
保護されたピペリジルピラゾールのＨＰＬＣ保持時間（１０．７５分）。カラム：１５ｃｍ  Ｚｏｒｂａｘ  ＸＤＢ−Ｃ８、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、勾配は１０分間で２０％〜１００％、１０分間保持、１．００ｍＬ／分、λ＝２５８ｎｍ。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．２（ｓ，２Ｈ）、８．５（ｄ，１Ｈ）、７．７（ｄ，２Ｈ）、７．４〜７．１（ｍ，４Ｈ）、６．８（ｄ，１Ｈ）、４．１（ｍ，２Ｈ）、３．３（ｓ，結晶化での残存ＭｅＯＨ）、３．２（ｍ，１Ｈ）、２．８（ｍ，２Ｈ）、２．４（ｓ，３Ｈ）、１．９〜１．６（ｍ，５Ｈ）、１．４（ｓ，９Ｈ）。元素分析：Ｃ３０Ｈ３１Ｎ５Ｏ４Ｓ１Ｃｌ１Ｆ１の計算値：Ｃ，５７．８０；Ｈ，５．４８；Ｎ，１０．８７。実測値：Ｃ，５７．９４；Ｈ，５．４０；Ｎ，１１．０５。
【０１１１】
Ｂ．保護されていないピペリジルピラゾールの調製：
【０１１２】
【化１０】
2007514734.tif 000020
上述の保護されたピペリジルピラゾール溶液を、２．２５Ｌのテトラヒドロフランと共に２２Ｌ容丸底反応器に装入した。その後、４Ｌ（４当量）のジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌを十分に攪拌しながら装入した。反応液が濁り、ゆっくりと透明な橙色の溶液になった。バッチを約１０分間攪拌した後、別の２Ｌのジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌをバッチに加えた。バッチを３０分間かけて５０℃に加熱して、加水分解を完了させた。反応液を攪拌したが、その間に溶液から固体が析出し、細かい顆粒状の粉末が得られた。室温で数時間攪拌した後、バッチを濾過して塩酸塩を単離し、濾過ケーキを２．５Ｌのテトラヒドロフランで２回洗浄した。固体をフィルター上で窒素流に当てて乾燥させた。単離された合計収量は１７９０ｇであった。固体は通常、１０〜１１％の若干のトリエチルアミン塩酸塩を含有するが、次のステップの妨げにはならない。
【０１１３】
保護されていないピペリジルピラゾールのＨＰＬＣ保持時間（４．３５分）。カラム：１５ｃｍ  Ｚｏｒｂａｘ  ＸＤＢ−Ｃ８、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、勾配は１０分間で２０％〜１００％、１０分間保持、１．００ｍＬ／分、λ＝２５８ｎｍ。
【０１１４】
Ｃ．Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリジル）−３−（フェニル）ピラゾールの調製：
【０１１５】
【化１１】
2007514734.tif 000021
オーバーヘッドスターラー、１Ｌ容添加漏斗、および還流冷却器を据え付けた１２Ｌ容丸底フラスコに、２．７５Ｌのテトラヒドロフランを装入した。保護されていないピペリジルピラゾール（４８４ｇ、推定１．１２３モル、１当量）をスラリーにし、約０℃に冷却した。トリエチルアミン（６０６ｇ、５．９８９モル、５．３４当量）をバッチにゆっくりと加え、温度を約０℃〜５℃に保ちながら２４７ｇ（１．８０９モル、１．６１当量）の塩化アセトキシアセチルを約１時間かけて滴下した。この反応の後、ＬＣ分析を行った。次いで、これを３０分間かけて５０℃に加熱し、次いで２５℃に冷却し直し、沈殿したトリエチルアミンＨＣｌ塩を直ちに濾別した。濾過ケーキを５００ｍＬのテトラヒドロフランで２回洗浄し、廃棄した。濾液および洗液を反応器に戻し、７７０ｍＬのメタノールで処理した。バッチを０℃に冷却し、バッチ温度を１０℃未満に保ちながら３１０ｍＬの２．５Ｎ  ＮａＯＨ溶液を加えた。Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリジル）−３−（フェニル）ピラゾールへの加水分解が完了したことをＬＣサンプルによって確かめた。次いで、７６ｇの濃ＨＣｌを１８５０ｍＬの脱イオン水で希釈したものを加えた。反応液を真空中で濃縮し、水性媒質から生成物を析出させた。生成固体を濾別し、１Ｌの水および６００ｍＬのアセトンで２回洗浄し、乾燥させた。合計２９６ｇの生成物Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリジル）−３−（フェニル）ピラゾールが単離された。
【０１１６】
Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリジル）−３−（フェニル）ピラゾールのＨＰＬＣ保持時間（５．６０分）。カラム：１５ｃｍ  Ｚｏｒｂａｘ  ＸＤＢ−Ｃ８、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、勾配は１０分間で２０％〜１００％、１０分間保持、１．００ｍＬ／分、λ＝２５８ｎｍ。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：δ１３．４（ｓ，１Ｈ）、９．１８（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｄ，１Ｈ）、７．６〜７．２（ｍ，３Ｈ）、７．１８（ｄ，２）、４．６〜４．４（ｍ，２Ｈ）、４．２（ｍ，２Ｈ）、３．９〜３．４（ｍ，２Ｈ）、３．１（ｍ，１Ｈ）、２．８（ｍ，１Ｈ）、２．０〜１．６（ｍ，４Ｈ）。元素分析：Ｃ２０Ｈ１９Ｎ５Ｏ２Ｃｌ１Ｆ１＋１．４％  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５４．４６；Ｈ，４．９８；Ｎ，１５．８８。実測値：Ｃ，５４．８７；Ｈ，５．０２；Ｎ，１５．８７。
【０１１７】
本明細書の実施例は、以前の実施例で使用されているもの代わりに、包括的または詳細に記載した本発明の反応物および／または実施条件を用いて実施することができる。
【０１１８】
上記の点を考慮して、本発明のいくつかの目的が実現されることがわかる。本発明の範囲から逸脱することなく、上記の本発明の方法、組合せ、および組成物に様々な変更を行うことができるはずであるので、上記の記載に含まれるすべての事項は、限定する意味でなく例示的であると解釈されるものとする。本出願で言及したすべての文書は、長々と完全に述べるかのごとく参照により援用することを強調する。
【０１１９】
本発明の要素またはその好ましい実施形態を紹介するとき、冠詞「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、および「ｓａｉｄ」は、１個または複数の要素があることを意味するものとする。用語「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ」、および「ｈａｖｉｎｇ」は、排他的でないものとし、挙げられた要素以外の追加の要素があり得ることを意味する。
【図面の簡単な説明】
【０１２０】
【図１】化合物１の１形水和物の実例となるＸ線粉末回折パターンを示すグラフである。
【図２】化合物１の１形水和物の実例となる示差走査熱量測定温度記録図を示すグラフである。
【図３】化合物１の１形水和物の実例となる赤外（ＩＲ）スペクトル（減衰全反射法、ＡＴＲ）を示すグラフである。
【図４】１形水和物の実例となる吸湿プロファイルを示すグラフである。
【図５】０〜３０％の相対湿度範囲にかけての１形水和物の実例となる吸湿プロファイルを示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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