(57)【要約】  本発明では、多くて１日に１回投与するために使用する、自由に水に溶解する低用量活性物質を放出制御する新規医薬製剤を開示する。該活性物質は、医薬製剤が曝露する生理学的ｐＨ値に依存せずに、少なくとも２４時間にわたって血中において適切な治療濃度で維持される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
水に自由に溶解する低用量の活性物質の、ｐＨに依存しない制御様式での錠剤核からの放出を可能にし、それによって生物学的変動の低下をもたらす錠剤核を含むことを特徴とする放出制御医薬製剤。
【請求項２】
少なくとも１種の不溶性透過性ポリマー及び少なくとも１種の界面活性剤及び、場合によって、その他の賦形剤を含む錠剤核を含むことを特徴とする、放出制御医薬製剤。
【請求項３】
前記不溶性透過性ポリマーが、アクリル酸ポリマー又はアルキルセルロース又はヒドロキシアルキルセルロース又はそれらの組み合わせの群から選択される、請求項２に記載の医薬製剤。
【請求項４】
前記不溶性透過性ポリマーが、場合によって３０％水性分散液の形態であるアクリル酸エチル及びメタクリル酸エチルが２：１の比のコポリマーである、請求項３に記載の医薬製剤。
【請求項５】
前記錠剤核の直径が、約０．５から約１．２５ｍｍである、請求項１から４までに記載の医薬製剤。
【請求項６】
前記錠剤核が、胃耐性コーティング及び／又は放出制御コーティングで被覆されている、請求項１から５までに記載の医薬製剤。
【請求項７】
適用したコーティングの質量が、乾燥錠剤核の質量に対して約５から約１０％ある、請求項６に記載の医薬製剤。
【請求項８】
適用コーティングの質量が、乾燥錠剤核の質量に対して約５から約８％ある、請求項７に記載の医薬製剤。
【請求項９】
前記コーティングが、約５．５よりも高いｐＨ値で溶解可能な少なくとも１種のポリマー及びｐＨに依存しない溶解性を備えた少なくとも１種のポリマーを含む、請求項６から８までに記載の医薬製剤。
【請求項１０】
高いｐＨ値で溶解可能な前記ポリマーが、メタクリル酸及びアクリル酸エチルのアニオン性コポリマーであり、ｐＨに依存しない溶解性を備えた前記ポリマーが、アクリル酸エチル及びメタクリル酸メチルのコポリマーである、請求項９に記載の医薬製剤。
【請求項１１】
前記錠剤が、カプセル又はサシェに充填されるか、錠剤に圧縮される、請求項１から１０までに記載の医薬製剤。
【請求項１２】
前記錠剤核が、押し出し及び球状化の方法を使用して調製される、請求項１から１１までに記載の医薬製剤。
【請求項１３】
前記自由に溶解する低用量活性物質が、タムスロシン又はその薬剤として許容される塩である、前記請求項のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１４】
以下の段階、核用成分のブレンドの調製、顆粒化、押し出し及び球状化、乾燥並びに場合によってコーティングを含むことを特徴とする、請求項１から１３までに記載の医薬製剤の調製方法。
【請求項１５】
良性前立腺肥大を治療するための薬剤を調製するための、請求項１３に記載の医薬製剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬剤技術の分野に属し、多くても１日１回投与するために使用する放出制御医薬製剤に関する。
【０００２】
より具体的には、本発明は水に自由に溶解する活性物質を低用量で核に含み、場合によって被覆された放出制御錠剤の医薬製剤に関する。核からの活性物質の放出は制御され、核が位置する環境の生理学的ｐＨ値に依存しない。
【背景技術】
【０００３】
多くても１日１回投与するために適した、活性物質を制御して放出でき、安全であると同時に便利に投与できる医薬製剤が常に必要とされている。
【０００４】
活性物質を非常に低い容量で投与するとき、水に自由に溶解し、したがって迅速に吸収され得るので、したがって、このような活性物質の持続放出を実現することが治療的な血漿濃度を維持するための鍵となる。
【０００５】
ｐＨ依存系の放出制御医薬製剤は、従来技術で公知である。このような系では、医薬製剤に関わりなく、個人個人の活性物質血漿濃度の変動は、（胃内容排出の違い、胃腸管でのｐＨ値の変化など）個人差によるところが大きい。
【０００６】
自由に水に溶解する活性物質を低用量で放出制御する方法は、Ｃｏｗｅｎ  Ｊ．Ａ．、Ｇｒｉｆｆｉｎ  Ａ．、Ｈａｙｗａｒｄ  Ｍ．Ａ．ａｎｄ  Ｇｒａｔｔａｎ  Ｔ．Ｊ．、１５ｔｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ、Ｏｘｆｏｒｄ  ＵＫ、１９９６による記事に記載されている。まず、活性物質（１０重量％）を天然糖−澱粉核に適用し、次に放出制御機能を備えたコーティングを塗布することによって錠剤を調製した。
【０００７】
所望する特性を備えた活性物質の一例は、一般的に極めて低濃度（たとえば、製剤の約０．２重量％）で投与されるタムスロシンである。タムスロシンは、α１Ａ及びα１Ｄアドレナリン受容体の選択的拮抗剤である。良性前立腺肥大症の治療に必要である。α１シナプス後受容体に選択的かつ競合的に結合することによって、前立腺及び膀胱頚部の平滑筋を弛緩させ、それによって尿流を増大させ、排尿を容易にし、良性前立腺肥大のその他の徴候を改善する。
【０００８】
空の胃に経口投与したタムスロシンの生物学的利用率は、ほぼ１００％である。食事中に摂取したとき、その生物学的利用率並びにＣｍａｘは減少する。
【０００９】
製剤からすぐに放出されるタムスロシンは、迅速に吸収されて血漿濃度が迅速に増加する。放出を変更した医薬製剤を開発することによって、活性物質の活性の耐性を改善し持続させる重要な段階と成り得る。放出を制御した製剤では、血管拡張及び関連した心臓血管副作用を引き起こす可能性がなくなる。
【００１０】
しかし、市販のタムスロシン放出制御製剤を単回、又は多数回投与すると、血漿濃度の変動にかなりの個人差が認められる（Ｌｙｓｅｎｇ−Ｗｉｌｌａｍｓｏｎ  Ｋ．Ａ．、Ｊａｒｖｉｓ  Ｂ．、Ｗａｇｓｔａｆｆ  Ａ．Ｊ；Ｄｒｕｇ、２００２、ｖｏｌ．６２、ｎｏ．１、ｐｐ．１３５〜１６７（３３）Ａｄｉｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）。
【００１１】
タムスロシン放出制御用医薬製剤は以下の特許文書に開示されている。
米国特許第４７７２４７５号では、放出制御するための未コーティング顆粒製剤が開示されており、胃耐性コーティング塗布の困難さについて言及している。
【００１２】
ＷＯ０３／０３９５３０及びＷＯ０３／０３９５３１は、タムスロシンを含む乾燥圧縮錠剤を開示しており、後者では、放出の変更されたマトリックス錠剤が開示されている。
【００１３】
ＤＥ２０２１９２９３では、乾燥錠剤核をベースにして計算したコーティング量が２．５〜１５％、好ましくは８〜１２％であるタムスロシンを含む錠剤が開示されている。
【００１４】
錠剤は、顆粒化、乾燥、０．３〜０．９ｍｍの大きさへの篩い分け、被覆及び再乾燥によって調製される。タムスロシンは、ｐＨ依存様式で放出される。ｐＨ環境に依存しない様式で活性物質を放出する薬剤を使用すると、錠剤核コーティングが体液と接触した後の活性物質の放出が妨げられるであろうと報告されている。ＨＭＰＣは、このような薬剤の一例として引用される。
【００１５】
したがって、この分野の特許及び関連文献では、タムスロシン及び／又は同様の特性を備えた活性物質のｐＨに依存しない様式での放出制御を可能にする医薬製剤（特に錠剤型）を提供する問題を解決するために、参考になるものを見いだすことはできない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明は、水に自由に溶解し、それによって多くても１日に１回投与して２４時間血中の活性物質治療濃度の維持を可能にする、非常に低用量のタムスロシンなどの活性物質を放出制御するためのｐＨに依存しない系の調製を目標とする。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
発明の要旨
第１の態様において、本発明は、水に自由に溶解する低用量の活性物質をｐＨに依存しない制御様式で放出させることができ、それによって生物学的変動の低下をもたらす錠剤核を含む放出制御医薬製剤に関する。
【００１８】
他の態様において、本発明は、少なくとも１種の不溶性透過性ポリマー及び少なくとも１種の界面活性剤及び、場合によって、その他の賦形剤を含む錠剤核を含む放出制御医薬製剤に関する。
【００１９】
他の態様では、本発明は、核用成分のブレンドの調製、顆粒化、押し出し及び球状化、乾燥並びに、場合によって、コーティングを含むこのような医薬製剤の調製方法に関する。
【００２０】
他の態様では、本発明は、良性前立腺肥大を治療するための薬剤を調製するために、タムスロシン又はそれらの薬剤として許容される塩を有するこのような医薬製剤の使用に関する。
【００２１】
発明の詳細な説明
驚くべきことに、様々な不溶性、透過性ポリマーを使用することによって、低用量で投与された水溶性薬剤のｐＨに依存しない放出を実現できることを発見した。
【００２２】
放出を制御することによって、少なくとも２４時間、場合によってさらに長くにわたって、治療濃度を維持し、投与の頻度を１日１回か、又はより少なくすることが可能である。
【００２３】
本発明の製剤の錠剤核に取り込まれた活性物質は一般的に低用量で投与され、したがって自由に水に溶解し、迅速に体内に吸収される。これらの特性を備えた活性物質の一例は、タムスロシン又はそれら薬剤として許容される塩である。本発明の文脈では、「低用量」とは、水に自由に溶解する活性物質が低濃度であることを意味する。
【００２４】
活性物質に加えて、本発明の製剤の錠剤核は、微結晶性セルロース、少なくとも１種の不溶性透過性ポリマー、及び、場合によって界面活性剤及びその他の賦形剤を含む。
【００２５】
微結晶性セルロースは、市販されている形態、並びに、ケイ酸化微結晶性セルロースなどであってよい。錠剤核中の微結晶性セルロースの量は、約６０％から約９５％、好ましくは約７５〜９０％、より好ましくは約８５％であることができる。
【００２６】
放出制御のため、ペレット核は、粉末、顆粒、又は水分散剤の形態の、活性成分のｐＨに依存しない放出を可能にする様々な不溶性透過性ポリマーを含むことができる。驚くべきことに、この目的のために、場合によっては官能基を有するアクリル酸若しくはメタクリル酸又はアクリル酸若しくはメタクリル酸のエステルのポリマー若しくはコポリマー、とりわけ、トリメチルアンモニオエチル若しくはアンモニオエチル若しくは同様の官能基を有するメタクリル酸エステルのコポリマー、メタクリル酸及びメタクリル酸エステルのコポリマー、メタクリル酸エステルのコポリマー、さらに他の種類のアルキルセルロース、たとえば、エチルセルロース若しくはメチルセルロース又はそれらの様々な組み合わせなどの選択されたアクリル酸ポリマーが特に適していることを発見した。特に適しているのは、３０％水懸濁液の形態の、アクリル酸エチル及びメタクリル酸エチルの２：１比の水不溶性コポリマーである。錠剤核中のこのようなポリマーの割合は、約７％から約２７％、好ましくは約１０〜２０％、より好ましくは約１４〜１５％である。
【００２７】
界面活性剤は、イオン性又は非イオン性であってよい。適切な例は、オレイン酸ソルビタン、ラウリル酸ソルビタン、ラウリル硫酸ナトリウム、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ（登録商標）などのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル又はそれらの組み合わせである。界面活性剤の割合は、約０．１０から約０．２０％、好ましくは約０．１５％である。
【００２８】
錠剤核の直径は、通常約０．５から約２．００ｍｍ、好ましくは約０．５から約１．２５ｍｍである。
【００２９】
コーティングは、核に適用する。場合によって、このようなコーティングは、高ｐＨ値、すなわち、約５．５より高いｐＨで可溶性の少なくとも１種のポリマー及びｐＨに依存しない溶解性の少なくとも１種のポリマーを含む。このようなコーティングは、活性物質の放出制御をさらに確かなものとし、それによって、消化後最初の２時間で放出される活性物質は１０％未満にすることができる。
【００３０】
乾燥物質を約１５〜２０％含む分散液は、コーティングのために好ましいことが発見された。
【００３１】
ポリマーに加えて、該コーティングはタルクを含むことができる。タルクに対するポルマーの重量比は、約２：１である。脱塩水を溶媒として使用する。
【００３２】
高ｐＨ値で溶解可能なポリマーは、メタクリル酸及びアクリル酸エステル及び／又はアクリル酸エチル若しくはヒドロキシアルキルセルロースのエステルのコポリマーから選択される。
【００３３】
ｐＨに依存しない溶解性を有するポリマーは、ペレット核についてのポリマーの群と同じ群から選択される。
【００３４】
適用するコーティングの量は、乾燥錠剤核の重量に対して約５から約２５重量％、好ましくは５〜１０重量％、より好ましくは約５〜８重量％、最も好ましくは約７重量％であることができる。
【００３５】
該錠剤核は、製剤技術で一般的な方法によって調製される。たとえば、タムスロシン、微結晶性セルロース、界面活性剤、放出持続ポリマー及び脱塩水のブレンドを均一に混合することができる。次に、顆粒を押し出して、該押し出し物を球状化することができる。得られた核を流動床乾燥機で乾燥させることができる。
【００３６】
流動床装置、たとえば、Ｗｕｒｓｔｅｒ  ｃｈａｍｂｅｒ、Ｈｕｅｔｔｌｉｎ  Ｋｕｇｅｌｃｏａｓｔｅｒなどで分散液を噴霧することによって該コーティングを適用ことが好ましい。コーティングパラメータは、装置毎によって異なる。生成物の温度は３０℃未満に維持すべきである。このような方法で調製した錠剤は、次に台の上に広げ、約４０〜６０℃で約２時間から２４時間乾燥すべきである。
【００３７】
錠剤は、適切な大きさのカプセル若しくはサシェに充填するか、又は錠剤に圧縮することができる。
【００３８】
タムスロシン若しくはその薬剤として許容される塩を含む本発明による医薬製剤は、良性前立腺肥大又はタムスロシンで治療できるその他の疾患若しくは障害の治療のために、単独若しくはその他の活性成分と組み合わせて使用することができる。
【００３９】
（実施例）
本発明は、以下の実施例によって例示されるが、決して限定はされない。
【実施例１】
【００４０】
【表１】
2007516282.tif 000002
【００４１】
調製方法：
タムスロシン塩酸塩及び微結晶性セルロースを一緒にして、混合する。ラウリル硫酸ナトリウム（Ｔｅｘａｐｏｎ  Ｋ１２（登録商標））を水に溶解して、該溶液を基礎となるブレンドに添加する。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ３０Ｄ（登録商標）の分散液及び脱塩水を添加し、混合する。均一なブレンドから、押し出し法及び球状化法を使用して錠剤核を形成する。調製された核は、実施例４及び５で説明したようなコーティングで被覆することができる。
【実施例２】
【００４２】
【表２】
2007516282.tif 000003
【００４３】
調製方法：
タムスロシン塩酸塩及び微結晶性セルロースを一緒にして、混合する。ポリソルベート８０（登録商標）を水に溶解して、該溶液を基礎となるブレンドに添加する。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ３０Ｄ（登録商標）の分散液及び脱塩水を添加し、混合する。均一なブレンドから、押し出し法及び球状化法を使用して錠剤核を形成する。調製された核は、実施例４及び５で説明したようなコーティングで被覆することができる。
【実施例３】
【００４４】
【表３】
2007516282.tif 000004
【００４５】
調製方法：
タムスロシン塩酸塩及び微結晶性セルロースを一緒にして、混合する。ポリソルベート８０（登録商標）を水に溶解して、該溶液を基礎となるブレンドに添加する。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ３０Ｄ（登録商標）の分散液及び脱塩水を添加し、混合する。均一なブレンドから、押し出し法及び球状化法を使用して錠剤核を形成する。調製された核は、実施例４及び５で説明したようなコーティングで被覆することができる。
【実施例４】
【００４６】
【表４】
2007516282.tif 000005
【００４７】
調製方法：
乾燥錠剤核は、３段階で調製されたコーティング分散液でコーティングされる。まず、両方のポリマー分散液を脱塩水で希釈し、混合する。脱塩水に入れたタルクの懸濁液を別に調製する。次に、該タルク懸濁液を希釈したＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０  Ｄ−５５（登録商標）分散液に添加し、混合する。次に、希釈したＥｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ（登録商標）分散液を添加し、再度混合する。得られた分散液を流動床装置で錠剤核を被覆するために使用する。
【実施例５】
【００４８】
【表５】
2007516282.tif 000006
【００４９】
調製方法：
乾燥錠剤核は、３段階で調製されたコーティング分散液でコーティングされる。まず、両方のポリマー分散液を脱塩水で希釈し、混合する。脱塩水に入れたタルクの懸濁液を別に調製する。次に、該タルク懸濁液を希釈したＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０  Ｄ−５５（登録商標）分散液に添加し、混合する。次に、希釈したＥｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ（登録商標）分散液を添加し、再度混合する。得られた分散液を流動床装置で錠剤核を被覆するために使用する。
【実施例６】
【００５０】
【表６】
2007516282.tif 000007
【００５１】
【表７】
2007516282.tif 000008
【００５２】
調製方法：
タムスロシン塩酸塩及び微結晶性セルロースを一緒にして、混合する。エチルセルロース、水性ポリソルベート（登録商標）及び脱塩水を添加し、混合する。均一なブレンドから、押し出し法及び球状化法を使用して錠剤核を形成する。
【００５３】
乾燥錠剤核は、３段階で調製されたコーティング分散液でコーティングされる。まず、両方のポリマー分散液を脱塩水で希釈し、混合する。脱塩水に入れたタルクの懸濁液を別に調製する。次に、該タルク懸濁液を希釈したＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０  Ｄ−５５（登録商標）分散液に添加し、混合する。次に、希釈したＥｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ（登録商標）分散液を添加し、再度混合する。得られた分散液を流動床装置で錠剤核を被覆するために使用する。
【実施例７】
【００５４】
【表８】
2007516282.tif 000009
【００５５】
調製方法：
タムスロシン塩酸塩及び微結晶性セルロースを一緒にして、混合する。ラウリル硫酸ナトリウム（Ｔｅｘａｐｏｎ  Ｋ１２）を水に溶解して、該溶液を基礎となるブレンドに添加する。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ３０Ｄ（登録商標）の分散液及び脱塩水を添加し、混合する。均一なブレンドから、押し出し法及び球状化法を使用して錠剤核を形成する。調製された核は、実施例４及び５で説明したようなコーティングで被覆することができる。
【００５６】
実施例全てのコーティング分散液は、乾燥物質を２０％含有する。タルク重量に対するポリマーの比は２：１で、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ  ３０Ｄ（登録商標）についてはポリマーの比は３：１である。
【００５７】
ポリマーはいずれも、３０％水性分散液の形態である。
【手続補正書】
【提出日】平成17年11月30日(2005.11.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
水に自由に溶解する低用量活性物質が環境のｐＨに依存しない制御された様式で錠剤核から放出される錠剤核を含むことを特徴とする、水に自由に溶解する低用量活性物質の放出制御医薬製剤。
【請求項２】
前記錠剤核が、少なくとも１種の不溶性透過性ポリマーと少なくとも１種の界面活性剤とを含み、及び他の賦形剤を必要に応じて含むことを特徴とする、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
前記不溶性透過性ポリマーが、アクリル酸ポリマー又はアルキルセルロース又はヒドロキシアルキルセルロース又はそれらの組み合わせの群から選択される、請求項２に記載の医薬製剤。
【請求項４】
前記不溶性透過性ポリマーが、場合によって３０％水性分散液の形態である、アクリル酸エチル及びメタクリル酸エチルが２：１の比のコポリマーである、請求項３に記載の医薬製剤。
【請求項５】
前記錠剤核の直径が、約０．５から約１．２５ｍｍである、請求項１から４までに記載の医薬製剤。
【請求項６】
前記錠剤核が、胃耐性コーティング及び／又は放出制御コーティングで被覆されている、請求項１から５までに記載の医薬製剤。
【請求項７】
適用したコーティングの質量が、乾燥錠剤核の質量に対して約５から約１０％ある、請求項６に記載の医薬製剤。
【請求項８】
適用コーティングの質量が、乾燥錠剤核の質量に対して約５から約８％ある、請求項７に記載の医薬製剤。
【請求項９】
前記コーティングが、約５．５よりも高いｐＨ値で溶解可能な少なくとも１種のポリマー及びｐＨに依存しない溶解性を備えた少なくとも１種のポリマーを含む、請求項６から８までに記載の医薬製剤。
【請求項１０】
高いｐＨ値で溶解可能な前記ポリマーが、メタクリル酸及びアクリル酸エチルのアニオン性コポリマーであり、ｐＨに依存しない溶解性を備えた前記ポリマーが、アクリル酸エチル及びメタクリル酸メチルのコポリマーである、請求項９に記載の医薬製剤。
【請求項１１】
前記錠剤が、カプセル又はサシェに充填されるか、錠剤に圧縮される、請求項１から１０までに記載の医薬製剤。
【請求項１２】
前記錠剤核が、押し出し及び球状化の方法を使用して調製される、請求項１から１１までに記載の医薬製剤。
【請求項１３】
前記自由に溶解する低用量活性物質が、タムスロシン又はその薬剤として許容される塩である、前記請求項のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１４】
以下の段階、核用成分のブレンドの調製、顆粒化、押し出し及び球状化、乾燥並びに場合によってコーティングを含むことを特徴とする、請求項１から１３までに記載の医薬製剤の調製方法。
【請求項１５】
良性前立腺肥大を治療するための薬剤を調製するための、請求項１３に記載の医薬製剤の使用。
【国際調査報告】
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