(57)【要約】本発明は、一般式（IIA）を有する少なくとも１の化合物をオレフィンと反応させ、このようにして得られた化合物は、次に例えばテトラロンを生成するように環化され、続いてそのオキシム誘導体のベックマン転移による変換により所望される化合物を生じさせる、一般式（IA）を有するベンズアゼピン化合物を製造する方法に関する。【化1】2007526288.tif 000052【化2】2007526288.tif 000053【選択図】図１
2007526288.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（IA）の少なくとも１のベンズアゼピン化合物を一般式（IIA）の少なくとも１の化合物から製造する方法において、
2007526288.tif 000039
ここで、
Ｒｌは、塩素、弗素、臭素、及びヨウ素から選択されたハロゲン原子、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、又はアリールアルキニル基、又は炭化水素に基づく環又はへテロ環、ポリマー鎖、又は基−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲｋ、−ＣＨ（ＯＲｋ）（ＯＲｌ）、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＲｋ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２Ｒｋ、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２ＮＲｋＲｌ、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ３Ｒｋ、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｍ−ＰＯ（ＯＲｋ）（ＯＲｌ）、−（ＣＨ２）ｍ−ＳｉＲｋＲｌＲｍ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＲｋ、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＣＯＲｋ、又は−（ＣＨ２）ｍＮＲｋＲＩを表す、
Ｒｋ、Ｒｌ及びＲｍは、互いに独立して水素原子、アルキル、ハロアルキル、アシル、アリール、アルケニル、アリールアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アラルキル、又はアルカリール基、炭化水素に基づく環又はへテロ環を表す、
又はＲｋ及びＲｌはそれらが結合している原子と一緒になってへテロ環を形成する、
ｍは０以上の整数を表す、
ｎは０、１、２、３、及び４から選択された整数を表す、但し、ｎが２以上であるとき、対応するＲｌ基は、同じであるか又は異なることができ、適切である場合には、一緒になって炭化水素に基づく環又はへテロ環を形成することが可能である、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は互いに独立して、水素原子、塩素、弗素、及び臭素から選択されたハロゲン原子、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、又はアリールアルキニル基、又は炭化水素に基づく環又はヘテロ環、ポリマー鎖、又は基−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲｋ、−ＣＨ（ＯＲｋ）（ＯＲｌ）、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＲｋ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２Ｒｋ、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２ＮＲｋＲｌ、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ３Ｒｋ、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｍ−ＰＯ（ＯＲｋ）（ＯＲｌ）、−（ＣＨ２）ｍ−ＳｉＲｋＲｌＲｍ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＲｋ、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＣＯＲｋ、又は−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲｋＲＩを表す、ここでＲｋ，Ｒｌ，Ｒｍ及びｍは、上で定義された通りである、
又は、Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６及びＲ７は対になって炭化水素に基づく１以上の環又はへテロ環を形成する、ここでＲ４，Ｒ５，Ｒ６及びＲ７の少なくとも１は水素原子を表す、
2007526288.tif 000040
ここで、
Ｚｌは、
（i）アルキル、アシル、アリール、アラルキル、アルケン、又はアルキン基、及び炭化水素に基づく環又はへテロ環、
（ii）−ＯＲａ又は−ＳＲａ基、ここでＲａは、
アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、又はアリールアルキニル基、又は炭化水素に基づく環又はへテロ環、又はポリマー鎖、
−ＣＲｂＲｃＰＯ（ＯＲｄ）（ＯＲｅ）基、ここで
Ｒｂ及びＲｃは、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、アルキル又はパーフルオロアルキル基、炭化水素に基づく環又はへテロ環、又は−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＣＮ基、又は−Ｒｆ，−ＳＯ３Ｒｆ，−ＯＲｆ，−ＳＲｆ，−ＮＲｆＲｇ，−ＣＯＯＲｆ，−Ｏ２ＣＲｆ，−ＣＯＮＲｆＲｇ，−ＮＲｆＣＯＲｇのタイプの基から選択された基を表す、ここでＲｆ及びＲｇはそれぞれ独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、又は場合によってヘテロ環、アルカリール、アリールアルキル、又はへテロアリールと縮合していてもよいアリール基を表す、
又はＲｂ及びＲｃはそれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ＝Ｏ又はＣ＝Ｓ基、又は炭化水素に基づく環又はヘテロ環を形成する、及び
Ｒｄ及びＲｅはそれぞれ互いに独立して、Ｒｆ基について上で与えられた定義の１つに対応する基を表す、
又はＲｄ及びＲｅは一緒になって、２〜４の炭素原子を含む炭化水素に基づく鎖を形成し、場合によって鎖は−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲｈ−、ここでＲｈは、Ｒｆ基について上で与えられた定義の１つに対応する、から選択された基で遮断されていてもよい、
から選択された基である、
（iii）−ＮＲｉＲｊ基、ここで
Ｒｉ及びＲｊは、互いに独立してアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、エステル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、又はアリールアルキニル基又は炭化水素に基づく環又はヘテロ環から選択された基を表す、又は
Ｒｉ及びＲｊは一緒になって、２〜４の炭素原子を含む炭化水素に基づく鎖を形成し、場合によって鎖は−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲｈ−基、ここでＲｈは、Ｒｆ基について上で与えられた定義の１つに対応する、で遮断されていてもよい、
から選択された基を表す、
Ｒ２ａは、水素原子、ハロゲン原子、特にフッ素、塩素、又は臭素、アルキル、ハロアルキル、アシル、アリール、又はアリールアルキル基、又は炭化水素に基づく環又はへテロ環、ポリマー鎖、又は基−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲｋ，−ＣＨ（ＯＲｋ）（ＯＲｌ），−（ＣＨ２）ｍ−ＳＲｋ，−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒｋ，−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２Ｒｋ，−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２ＮＲｋＲＩ，−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ３Ｒｋ，−（ＣＨ２）ｍ−ＮO２，−（ＣＨ２）ｍＣＮ，−（ＣＨ２）ｍ−ＰＯ（ＯＲｋ）（ＯＲｌ），（ＣＨ２）ｍ−ＳｉＲｋＲｌＲｍ，−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＲｋ，−（ＣＨ２）ｍ−ＮＣＯＲｋ，又は−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲｋＲｌから選択された基を表す、ここでＲｋ，Ｒｌ、Ｒｍ及びｍは、上で定義された通りであり、好ましくは水素原子である、
Ｒ１及びｎは、上で定義された通りである、
以下の工程：
ａ  一般式（IIA）の上記化合物を一般式（A）の少なくとも１のオレフィンと反応させて、一般式（IIIA）の少なくとも１の化合物を得ること、
2007526288.tif 000041
ここで、Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６及びＲ７は、上で定義された通りである、但し、Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６及びＲ７基の少なくとも１は水素原子を表す、
2007526288.tif 000042
ここでＲ１，Ｒ２ａ，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｚ１及びｎは、上で定義された通りである、
ｂ  一般式（IIIA）の上記化合物をラジカルに基づく方法により環化させて、一般式（IVA）の少なくとも１のテトラロン化合物を得ること、
2007526288.tif 000043
ここで、Ｒ１，Ｒ２ａ，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７及びｎは上で定義された通りである、
ｃ  一般式（IVA）の上記化合物を一般式（VA）の少なくともそのオキシム誘導体に転化すること、
2007526288.tif 000044
ここで、Ｒ１、Ｒ２ａ，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７及びｎは上で定義された通りである、
ｄ  一般式（VA）の上記化合物をベックマン転移及び続く還元により、一般式（IA）の少なくとも１の化合物に転化すること、及び
e  一般式（IA）の上記化合物を回収すること、
を少なくとも含む方法。
【請求項２】
上記ベンズアゼピン化合物が、ｎ＝１であるところの一般式（IA）に相当することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１基がパラ位にあることを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
ベンズアゼピン化合物が、Ｒ１がハロゲン原子又はアルコキシ基を表すところの一般式（IA）に相当することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
上記ベンズアゼピン化合物が、Ｒ２及びＲ３が互いに独立して水素原子又はアルキル基を表すところの一般式（IA）に相当する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
上記ベンズアゼピン化合物が、Ｒ２及びＲ３がそれぞれハロゲン原子、特に塩素、フッ素、又は臭素原子を表すところの一般式（IA）に相当する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
式（IIA）の化合物において、Ｚ１がＯＲａを表し、特にＲａがＣ１〜Ｃ１２のアルキル基を表すことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
一般式（A）のオレフィンが二置換されており、特に末端二置換又は環状であることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
一般式（A）のオレフィンが一置換されており、特にＲ４、Ｒ５、及びＲ６がそれぞれ水素原子を表すことを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
一般式（A）の上記オレフィンの置換基が、Ｏアシル基、及び−（ＣＨ２）ｐＣＮタイプの基、ここでｐは１〜１０の範囲の整数を表す、から選択されることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
式（A）のオレフィンが
ビニルピバレート
アリルシアニド、及び
N−ビニルフタルイミド
から選択されることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
工程aが、有効量の少なくとも１のラジカル開始剤、特にジラウロイルパーオキシド（DLP）の存在下で行われることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
工程bが、酸性媒体中で、特にカンファースルホン酸の存在下で行われることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
一般式（IB）の少なくとも１の化合物を、一般式（IVB）の少なくとも１の化合物から製造する方法において、
2007526288.tif 000045
ここで
Ｒ１、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６及びｎは、請求項１〜６で定義された通りである、
Ｘは、Ｏ，ＮＲ９，Ｓ，Ｓ（Ｏ），ＳＯ２，ＳＯ２ＮＲ９を表し，Ｒ８及びＲ９は、互いに独立して水素原子、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、アリールアルキル、アルカリール、アリールアルケニル、又はアリールアルキニル基、又は炭化水素に基づく環又はへテロ環、又はポリマー鎖、適切な場合には置換されていてもよい、を表し
又はＲ８及びＲ９は、それらが結合している原子と一緒になってヘテロ環を形成する、
2007526288.tif 000046
ここで、
Ｒ１，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ８，Ｘ及びｎは、上で定義された通りである、及び
Ｒ２ａは、請求項１で定義された通りである、
以下の工程：
ａ’  一般式（IVB）の上記化合物を一般式（VB）の少なくともそのオキシム誘導体に転化すること、
2007526288.tif 000047
ここで、Ｒ１，Ｒ２ａ，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ８，Ｘ及びｎは、上で定義された通りである、
ｂ’  一般式（VB）の上記化合物をベックマン転移及び続く還元により、一般式（IB）の少なくとも上記化合物に転化すること、及び
ｃ’  一般式（IB）の上記化合物を回収すること、
を少なくとも含む方法。
【請求項１５】
式（VA）又は（VB）のオキシム誘導体の製造からなる工程が、一般式（IVA）又は（IVB）の上記化合物を有効量のニトロメタン又はヒドロキシルアミンの存在下で入れることを含むことを特徴とする、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
式（VA）又は（VB）の生成物の回収、特に再結晶による回収、からなる工程をもまた含むことを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
ベックマン転移による化合物（VA）又は（VB）の転化が、有効量のPCｌ５の存在下で行われることを特徴とする、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
PCｌ５が、式（VA）又は（VB）の化合物に対してモル過剰で使用されることを特徴とする、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
ベックマン転移から誘導された生成物が、有効量の少なくとも１の金属還元剤、特に亜鉛、で還元されることを特徴とする、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
得られた還元生成物が有効量の還元剤、特にBH3、そして特にBH3・THFで処理されることを特徴とする、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
ベックマン転移から誘導された生成物が、有効量のNaBH4で処理されることを特徴とする、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
一般式（IA）の化合物、
2007526288.tif 000048
ここで
Ｒｌは、塩素、弗素、臭素、及びヨウ素から選択されたハロゲン原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、又はアリールアルキニル基、又は炭化水素に基づく環又はへテロ環、ポリマー鎖、又は基−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲｋ、−ＣＨ（ＯＲｋ）（ＯＲｌ）、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＲｋ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２Ｒｋ、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２ＮＲｋＲｌ、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ３Ｒｋ、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｍ−ＰＯ（ＯＲｋ）（ＯＲｌ）、−（ＣＨ２）ｍ−ＳｉＲｋＲｌＲｍ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＲｋ、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＣＯＲｋ、又は−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲｋＲＩを表す、ここで、Ｒｋ、Ｒｌ及びＲｍ及びｍは、請求項１で定義された通りである、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は請求項１〜６で定義された通りである、
Ｒ７は＝−ＸＲ８、ＸＲ８は請求項１４で定義された通りである、
n＝１である。
【請求項２３】
７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル  ２，２−ジメチルプロピオネート、
７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル  ２，２−ジメチルプロピオネート、
７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾアゼピン−５−イル  ２，２−ジメチルプロピオネート、
（７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−アセトニトリル， 
３，３，７−トリクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル，２，２−ジメチルプロピオネート、
及びそれらの誘導体、
から選択されることを特徴とする、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
一般式（VB）の化合物、
2007526288.tif 000049
ここで
Ｒ１、Ｒ2a、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、請求項１〜６で定義された通りであり、ＸＲ８は、請求項１４で記載された通りであり、ｎ＝１である。
【請求項２５】
4−[（Ｅ）−ヒドロキシイミノ]−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル  ２，２−ジメチルプロピオネート、
4−[（Ｅ）−ヒドロキシイミノ]−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル  ２，２−ジメチルプロピオネート、及び
4−[（Ｅ）−ヒドロキシイミノ]−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル  ２，２、ジメチルプロピオネート、及び
それらの誘導体、
から選択されることを特徴とする、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
一般式（VIA）のベンズアゼピン、
2007526288.tif 000050
ここで、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７及びｎは、請求項２２で記載された通りである、及び
Ｒ１０は、水素原子又はアルキル又はアシル基、特にメチル基を表す、
を製造する方法において、
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の方法に従う、一般式（IIA）の化合物の一般式（IA）の化合物への転化を少なくとも含む方法。
【請求項２７】
一般式（VIB）のベンズアゼピン、
2007526288.tif 000051
ここで、
Ｒ１、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，ＸＲ８及びｎは、請求項２２に記載された通りである、及び
Ｒ１０は、水素原子又はアルキル又はアシル基、特にメチル基を表す、
を製造する方法において、
一般式（IVB）の化合物の一般式（IB）の化合物への転化を少なくとも含む、請求項１４〜２１のいずれか１項に記載の方法に従う方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、より特にベンズアゼピンタイプの分子へのアクセスの新規なルートを提供することを目的とする。
【０００２】
ベンズアゼピン及び関連分子、例えばベンズアゼピノン及びベンゾジアゼピンは、その薬学的活性のために有利である化合物の族を構成する。
【０００３】
最近、２つのＮ−置換ベンズアゼピン誘導体、即ち大塚製薬製の（±）−Ｎ−［４−（７−クロロ−５−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ｌ−ベンズアゼピン−１−イルカルボニル）−３−メチルフェニル］−２−メチルベンズアミド（ＯＰＣ−４１０６１）及び（±）−Ｎ−［４−（７−クロロ−５−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ｌ−ベンズアゼピン−ｌ−イルカルボニル）−フェニル］−２−メチルベンズアミド（ＯＰＣ−３１２６０）は、強力なアルギニンバソプレッシン（ＡＶＰ）Ｖ２レセプターアンタゴニストとして作用することができ、従って心臓疾患の治療に効果的に使用されることができることが示された。
【０００４】
しかし、これらのベンズアゼピン誘導体を得るための、最近、利用可能な種々の合成方法は、第一に、収率及びコストの点で満足できる条件下でこれらの化合物を得ることに対して、及び第二に新規な誘導体を開発することに対して重大な障害を生じせしめる。
【背景技術】
【０００５】
即ち、図１に示された方法は、ＯＰＣ−４１０６１誘導体を得るために現在使用されている合成経路に対応し、１１の連続工程を含み、それらのうちのいくつかは、ある数の官能基の存在と両立しない猛烈な条件を含む。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、ベンズアゼピンタイプの化合物へのアクセスの新規なルートであって、第一に満足できる条件下で公知の化合物を製造すること、第二に、これらの化合物の新規な誘導体へのアクセスを得ることを有利に可能にするルートをまさに提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
より具体的には、本発明は、その第一の側面に従うと、一般式（IA）の少なくとも１のベンズアゼピン化合物を一般式（IIA）の少なくとも１の化合物から製造する方法において、
【化１】
2007526288.tif 000003
ここで、
Ｒｌは、塩素、弗素、臭素、及びヨウ素から選択されたハロゲン原子、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、又はアリールアルキニル基、又は炭化水素に基づく環又はへテロ環、ポリマー鎖、又は基−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲｋ、−ＣＨ（ＯＲｋ）（ＯＲｌ）、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＲｋ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２Ｒｋ、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２ＮＲｋＲｌ、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ３Ｒｋ、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｍ−ＰＯ（ＯＲｋ）（ＯＲｌ）、−（ＣＨ２）ｍ−ＳｉＲｋＲｌＲｍ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＲｋ、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＣＯＲｋ、又は−（ＣＨ２）ｍＮＲｋＲＩを表す、
Ｒｋ、Ｒｌ及びＲｍは、それぞれ独立して水素原子、アルキル、ハロアルキル、アシル、アリール、アルケニル、アリールアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アラルキル、又はアルカリール基、炭化水素に基づく環又はへテロ環を表す、
又はＲｋ及びＲｌはそれらが結合している原子と一緒になってへテロ環を形成する、
ｍは０以上の整数、特に０〜１００の範囲、特に０〜２０の範囲の整数を表す、
ｎは０、１、２、３、及び４から選択された整数を表す、但し、ｎが２以上であるとき、対応するＲｌ基は、同じであるか又は異なることができ、適切である場合には、一緒になって炭化水素に基づく環又は例えば５又は６員のへテロ環を形成することが可能である、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は互いに独立して、水素原子、塩素、弗素、及び臭素から選択されたハロゲン原子、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、又はアリールアルキニル基、又は炭化水素に基づく環又はヘテロ環、ポリマー鎖、又は基−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲｋ、−ＣＨ（ＯＲｋ）（ＯＲｌ）、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＲｋ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２Ｒｋ、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２ＮＲｋＲｌ、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ３Ｒｋ、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｍ−ＰＯ（ＯＲｋ）（ＯＲｌ）、−（ＣＨ２）ｍ−ＳｉＲｋＲｌＲｍ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＲｋ、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＣＯＲｋ、又は−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲｋＲＩを表す、ここでＲｋ，Ｒｌ，Ｒｍ及びｍは、上で定義された通りである、
又は、Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６及びＲ７は対になって炭化水素に基づく１以上の環又はへテロ環を形成する、ここでＲ４，Ｒ５，Ｒ６及びＲ７の少なくとも１は水素原子を表す、
【化２】
2007526288.tif 000004
ここで、
Ｚｌは、
（i）アルキル、アシル、アリール、アラルキル、アルケン、又はアルキン基、及び炭化水素に基づく環又はへテロ環、
（ii）−ＯＲａ又は−ＳＲａ基、ここでＲａは、
アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、又はアリールアルキニル基、又は炭化水素に基づく環又はへテロ環、又はポリマー鎖、
−ＣＲｂＲｃＰＯ（ＯＲｄ）（ＯＲｅ）基、ここで
Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、アルキル又はパーフルオロアルキル基、炭化水素に基づく環又はへテロ環、又は−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＣＮ基、又は−Ｒｆ，−ＳＯ３Ｒｆ，−ＯＲｆ，−ＳＲｆ，−ＮＲｆＲｇ，−ＣＯＯＲｆ，−Ｏ２ＣＲｆ，−ＣＯＮＲｆＲｇ，−ＮＲｆＣＯＲｇのタイプの基から選択された基を表す、ここでＲｆ及びＲｇはそれぞれ独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、又は場合によってヘテロ環、アルカリール、アリールアルキル、又はへテロアリールと縮合していてもよいアリール基を表す、
又はＲｂ及びＲｃはそれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ＝Ｏ又はＣ＝Ｓ基、又は炭化水素に基づく環又はヘテロ環を形成する、及び
Ｒｄ及びＲｅはそれぞれ互いに独立して、Ｒｆ基について上で与えられた定義の１つに対応する基を表す、
又はＲｄ及びＲｅは一緒になって、２〜４の炭素原子を含む炭化水素に基づく鎖を形成し、場合によって鎖は−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲｈ−、ここでＲｈは、Ｒｆ基について上で与えられた定義の１つに対応する、から選択された基で遮断されていてもよい、
から選択された基である。
（iii）−ＮＲｉＲｊ基、ここで
Ｒｉ及びＲｊは、互いに独立してアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、エステル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、又はアリールアルキニル基又は炭化水素に基づく環又はヘテロ環から選択された基を表す、又は
Ｒｉ及びＲｊは一緒になって、２〜４の炭素原子を含む炭化水素に基づく鎖を形成し、場合によって鎖は−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲｈ−基、ここでＲｈは、Ｒｆ基について上で与えられた定義の１つに対応する、で遮断されていてもよい（該炭化水素に基づく鎖は、Ｒｉ及びＲｊが結合している窒素原子と共に５員環を有利に形成する）、
から選択された基を表す、
Ｒ２ａは、水素原子、ハロゲン原子、特にフッ素、塩素、又は臭素、アルキル、ハロアルキル、アシル、アリール、又はアリールアルキル基、又は炭化水素に基づく環又はへテロ環、ポリマー鎖、又は基−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲｋ，−ＣＨ（ＯＲｋ）（ＯＲｌ），−（ＣＨ２）ｍ−ＳＲｋ，−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒｋ，−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２Ｒｋ，−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２ＮＲｋＲＩ，−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ３Ｒｋ，−（ＣＨ２）ｍ−ＮO２，−（ＣＨ２）ｍＣＮ，−（ＣＨ２）ｍ−ＰＯ（ＯＲｋ）（ＯＲｌ），（ＣＨ２）ｍ−ＳｉＲｋＲｌＲｍ，−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＲｋ，−（ＣＨ２）ｍ−ＮＣＯＲｋ，又は−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲｋＲｌから選択された基を表す、ここでＲｋ，Ｒｌ、Ｒｍ及びｍは、上で定義された通りであり、好ましくは水素原子である、
Ｒ１及びｎは、上で定義された通りである、
以下の工程：
ａ  一般式（IIA）の上記化合物を一般式（A）の少なくとも１のオレフィンと反応させて、一般式（IIIA）の少なくとも１の化合物を得ること、
【化３】
2007526288.tif 000005
ここで、Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６及びＲ７は、上で定義された通りである、但し、Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６又はＲ７基の少なくとも１は水素原子を表す、
【化４】
2007526288.tif 000006
ここでＲ１，Ｒ２ａ，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｚ１及びｎは、上で定義された通りである、
ｂ  一般式（IIIA）の該化合物をラジカルに基づく方法により環化させて、一般式（IVA）の少なくとも１のテトラロン化合物を得ること、
【化５】
2007526288.tif 000007
ここで、Ｒ１，Ｒ２ａ，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７及びｎは上で定義された通りである、
ｃ  一般式（IVA）の該化合物を一般式（VA）の少なくともそのオキシム誘導体に転化すること、
【化６】
2007526288.tif 000008
ここで、Ｒ１、Ｒ２ａ，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７及びｎは上で定義された通りである、
ｄ  一般式（VA）の該化合物をベックマン転移及び続く還元により、一般式（IA）の少なくとも１の化合物に転化すること、及び
e  一般式（IA）の上記化合物を回収すること、
を少なくとも含む方法に関する。
【０００８】
その別の側面に従うと、本発明の課題は、一般式（IB）の少なくとも１の化合物を、一般式（IVB）の少なくとも１の化合物から製造する方法において、
【化７】
2007526288.tif 000009
ここで
Ｒ１、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６及びｎは、上で定義された通りである、
Ｘは、Ｏ，ＮＲ９，Ｓ，Ｓ（Ｏ），ＳＯ２，ＳＯ２ＮＲ９を表す，そして
Ｒ８及びＲ９は、互いに独立して水素原子、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、アリールアルキル、アルカリール、アリールアルケニル、又はアリールアルキニル基、又は炭化水素に基づく環又はへテロ環、又はポリマー鎖、適切な場合には置換されていてもよい、を表す、
又はＲ８及びＲ９は、それらが結合している原子と一緒になってヘテロ環を形成する、
【化８】
2007526288.tif 000010
ここで、
Ｒ１，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ８，Ｘ及びｎは、上で定義された通りである、及び
Ｒ２ａは、上で定義された通りである、
以下の工程：
ａ’  一般式（IVB）の該化合物を一般式（VB）の少なくともそのオキシム誘導体に転化すること、
【化９】
2007526288.tif 000011
ここで、Ｒ１，Ｒ２ａ，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ８，Ｘ及びｎは、上で定義された通りである、
ｂ’  一般式（VB）の該化合物をベックマン転移及び続く還元により、一般式（IB）の少なくとも該化合物に転化すること、及び
ｃ’  一般式（IB）の該化合物を回収すること、
を少なくとも含む方法である。
【０００９】
本明細書を通して、用語「アルキル基」は、直鎖又は分岐の、飽和の炭化水素に基づく基であって場合により１以上の飽和脂肪族環を含んでいてもよい基を含むことが意図される。本発明の目的のために、アルキル基は、２５までの炭素原子、特に１〜１２の炭素原子、特に１〜６の炭素原子を有することができる。
【００１０】
想定され得るアルキル基の中で、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、デシル、又はドデシル基が特に挙げられ得る。
【００１１】
特に、アルキル基は、本明細書の目的のために、シクロアルキル基、即ち３〜１０の炭素原子を有する、環状の飽和炭化水素に基づく基、をもまた意味することができる。
【００１２】
用語「アルコキシ基」は、その一部として、本明細書の目的のために、−OAlk基、ここでAｌｋは、上で定義されたアルキル基を表す、を意味する。
【００１３】
本明細書の目的のために、用語「ハロアルキル基」は、上で記載され、少なくとも１のハロゲン原子で置換されているようなアルキル基を意味し、ここで用語「ハロゲン原子」は、明細書全体において、弗素、塩素、臭素、又はヨウ素原子、特に弗素又は塩素原子を意味する。即ち、本発明の「ハロアルキル」基は、例えば「パーフルオロアルキル」基、即ち、本発明の目的のために、式−ＣＨ２ＣｎＦ２ｎ＋１に対応する基、ここで、ｎは、１〜２０の範囲の整数を表す、であることができる。
【００１４】
用語「アルケニル基」は、本明細書において使用される意味において、少なくとも１の二重結合C=Cを有する、直鎖又は分岐状の、不飽和の炭化水素に基づく基を表すことが意図される。本発明のアルケニル基は、２〜２５の炭素原子、特に２〜１２の炭素原子、特に２〜６の炭素原子を有することができる。
【００１５】
同様に、用語「アルキニル基」は、少なくとも１の三重結合C≡Cを有する直鎖又は分岐状の、不飽和の炭化水素に基づく基を意味することが意図される。本発明のアルキニル基は、一般的に２〜２５の炭素原子、特に２〜１５の炭素原子、特に２〜６の炭素原子を有する。
【００１６】
本明細書の目的のために、用語「エステル基」及び「アシル」基は、それぞれ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＢ、及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｂ基を意味することが意図され、ここでBは１〜２５の炭素原子を含む飽和又は不飽和の、直鎖又は分岐状の炭化水素に基づく鎖を表し、特に上で定義されたようなアルキル、アルケニル、又はアルキニル基であることができる。
【００１７】
本明細書の目的のために、「炭化水素に基づく環」タイプの基は、３〜２０の炭素原子を含み、場合によって置換されていてもよい、飽和、不飽和、又は芳香族環状基、特にシクロアルキル、シクロアルケニル、又はシクロアルキニルタイプを意味する。「ヘテロ環」タイプの基は、その一部に、例えばＮ，Ｏ，Ｓ，Ｐ、及びＳｉ，から選択された少なくとも１のヘテロ原子で遮断されているような炭素に基づく環を意味し、該炭素に基づく環は、飽和又は不飽和であることができる。
【００１８】
本明細書の目的のために、用語「アリール基」は、その一部に、一般的に５〜２０の炭素原子、特に６〜１０の炭素原子を有するモノ環状、又はポリ環状芳香族基を意味する。即ち、それは例えばフェニル基、又は１−又は２−ナフチル基であり得る。１の特定の変形に従うと、「アリール」基は、本発明の目的のために、１以上のヘテロ原子、例えば硫黄、酸素、又は窒素を取り込んでいることができる。この特定の場合、用語「アリール基」は、モノ環状又はポリ環状へテロ芳香族基を意味する。
【００１９】
本明細書の目的のために、「アリールアルキル」「アラルケニル」及び「アラルキニル」基は、それぞれ、上で定義されたアリール基で置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニル鎖である。
【００２０】
種々の基は、Ｏ，Ｓ，Ｎ，Ｐ、及びＳｉから選択された１以上のヘテロ原子で、又は−（Ｃ＝Ｏ）−，−（Ｃ＝Ｓ）−，−ＳＯ２−，又は−ＳＯ−基、又は２級又は３級アミンで、場合により遮断されていることができ、考慮下の反応を阻害する傾向のない任意のタイプの基で置換されている、又は一緒に存在する化合物間の依存的な反応（parasitic reaction）をもたらさないような任意のタイプの基で、特に同じであるか異なっていてもよいところの、アルコキシカルボニル又はアリールオキシカルボニル（−ＣＯＯＲ），カルボキシ（−ＣＯＯＨ），アシロキシ（−Ｏ２ＣＲ），カルバモイル（−ＣＯＮＲ２），シアノ（−ＣＮ），アルキルカルボニル，アルキルアリールカルボニル，アリールカルボニル，アリールアルキルカルボニル，フタルイミド、マレイミド，コハク酸イミド、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシ（−ＯＨ），アミノ（−ＮＲ２）又は（−ＮＨ２），ハロゲン、パーフルオロアルキル（ＣｎＦ２ｎ＋ｌ）アリル、エポキシ、アルコキシ（−ＯＲ），チオアルコキシ又はチオアリールオキシ（−ＳＲ），スルホン、又はホスホネート基、シリル化基、ハロゲン原子、親水性又はイオン性である基、例えばカルボン酸のアルカリ金属塩、スルホン酸又はホスホン酸のアルカリ金属塩、ポリアルキレンオキシド鎖（ＰＰＯ、ＰＥＯ），及びカチオン性の置換基（４級アンモニウム塩）、Ｒはアルキル又はアリール基を表す、又はポリマー鎖から選択された１以上の基で置換されていることができ、該置換基は場合によりヘテロ原子で遮断されていることもまた可能である。任意の所望されない副反応を防ぐために、使用された化合物中に存在する種々の基及び置換基の性質を選択することは、当業者の範囲内である。
【００２１】
本発明に従う方法は、ｎ＝１、特にＲ１がパラ位（窒素原子に関して）にあるところの一般式（IA）又は（IB）に相当するベンズアゼピン化合物を製造するのに特に有利である。
【００２２】
Ｒ１基は、ハロゲン原子、特に弗素、塩素、臭素、又はヨウ素原子、又はアルコキシ、特にメトキシ基を表すことができる。
【００２３】
本発明の１つの変形に従うと、ベンズアゼピン化合物は、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立して水素原子又はアルキル基を表す一般式（IA）又は（IB）に相当することができる。
【００２４】
本発明の変形に従うと、ベンズアゼピン化合物は、Ｒ２及びＲ３がそれぞれハロゲン原子、特に塩素、弗素、又は臭素原子を表すところの一般式（IA）又は（IB）に相当することができる。
【００２５】
本発明の第一の側面を構成する方法の工程ａにおいて使用されることができる一般式（IIA）の化合物の中で、キサンテート化合物、即ち、Ｚ１が−ＯＲａを表す化合物、特にＲａがＣ１〜Ｃ１２のアルキル基、特にエチル基を表すものが挙げられ得る。
【００２６】
式（A）のオレフィンに関して、それは一置換されている、又は二置換されていてもよい。
【００２７】
二置換されたオレフィンの場合、それらは環状オレフィン、例えばシクロペンテン、又はノルボルネン、この場合Ｒ４及びＲ７又はＲ６及びＲ５のいずれかが、それぞれ水素原子を表す、又はそれらは末端二置換されたオレフィンであり得る、即ち、Ｒ４及びＲ５、又はＲ７及びＲ６のいずれかが、それぞれ水素原子を表す。
【００２８】
この場合、本発明に従うベンズアゼピンは、置換基Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７の少なくとも２が、特にＲ４及びＲ５、又はＲ７及びＲ６のいずれか、又はＲ４及びＲ７、又はＲ６及びＲ５のいずれか、それぞれが水素原子を表すところの一般式（IA）又は（IB）に相当することができる。
【００２９】
本発明の特定の変形に従うと、オレフィンは一置換されている。また、本発明に最も特に適するのは、ここでＲ４、Ｒ５、及びＲ６は、同時に水素原子を表す式（A）のオレフィン、特に、Ｒ７が上で定義されたような-ＸＲ８基を表す式（Ａ）のオレフィンである。
【００３０】
より特に、本発明に従うベンズアゼピンは、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、同時に水素原子を表す一般式（IA）又は（IB）に対応する。
【００３１】
このオレフィンの置換基は、−Ｏアシル基、及び−（ＣＨ２）ｐＣＮタイプの基から選択されることができ、ここでｐは１〜１０の範囲の整数、特に１に等しい整数を表す。
【００３２】
本発明に従って使用されることのできる式（A）のオレフィンの例として、
ビニルピバレート、アリルシアニド、及びＮ−ビニルフタルイミド
が挙げられ得る
【００３３】
このオレフィンは、１に少なくとも等しいモル比で、特に１．５以上のモル比で、工程ａにおいて式（IIA）の化合物の存在下で入れられる。一般的に2つの化合物は、有機溶媒に可溶な形で一緒に入れられる。
【００３４】
工程ａ及びｂは、一般的に、ラジカルに基づく方法により行われる。特に式（IIA）及び／又は（IIIA）の化合物は、特に光への暴露による光化学性の活性化、及び／又は例えばパーオキシド、例えばジラウリルパーオキシド、又はジアゾ化合物の分解（熱分解）、又は有機金属化合物、例えばトリエチルボラン、ジエチル亜鉛又はトリアルキルアルミニウムの酸素による自動酸化による分解による化学性の活性化に付されることができる。
【００３５】
本発明の方法におけるフリーラジカルの源として特に適切であるパーオキシドの例として、特にジイソブチリルパーオキシド、クミルパーオキシネオデカノエート、tert−アミルパーオキシネオデカノエート、ジ（２−エチルヘキシル）パーオキシジカーボネート，tert−ブチルパーオキシネオデカノエート、ジブチルパーオキシジカーボネート、ジセチルパーオキシジカーボネート、ジミリスチルパーオキシジカーボネート、tert -ブチルパーオキシネオヘプタノエート、tert−アミルパーオキシピバレート、ジデカノイルパーオキシド、tert‐アミルパーオキシ−２−エチルヘキサノエート、tert−ブチルパーオキシイソブチレート、１，４−ジ（tert−ブチルパーオキシカルボ）シクロヘキサン、tert−ブチルパーオキシアセテート、tert−ブチルパーオキシベンゾエート、ジーtert−アミルパーオキシド、tert−ブチルクミルパーオキシド、ビス−tert−ブチルパーオキシド、ジクミルパーオキシド、ジラウロイルパーオキシド（ＤＬＰ）又はジ（４−tert−ブチルシクロヘキシル）パーオキシジカーボネートが特に挙げられ得る。
【００３６】
特に、工程ａは、有効量の少なくとも１のラジカル開始剤、特にジラウロイルパーオキシドの存在下で行われることができる。
【００３７】
その性質に関わらず、本発明の方法に従って使用されるフリーラジカルの源は、フリーラジカルの生産を許す条件下で使用され、フリーラジカルの生産は一般的に、熱活性化、即ち環境温度のオーダー（約２０℃）〜２００℃、特に４０℃〜１８０℃、特に８０℃〜１６０℃の温度に反応媒体の温度を高めることにより、一般的に行われる。フリーラジカルの生産は、低温、一般的に環境温度より低い温度、特に１０℃〜−７８℃において、酸素による自動酸化に敏感なフリーラジカルの源を使用してもまた行われることができる。一般的にフリーラジカルの源の選択は反応を行うことが所望されるところの温度に依存する。
【００３８】
媒体中に導入されるべきフリーラジカルの源の量は、いくつかのパラメーター、特にその有効性、その導入方法、試薬の純度、反応媒体の濃度、及びフリーラジカルトラップとしてのオレフィンの有効性に依存する。これらの種々のパラメーターに従って媒体中に導入されるべきフリーラジカルの源の量を調節することは当業者の範囲内である。一般的に、開始剤は一般式（IIA）又は（IIIA）の化合物が完全に使用され尽くすまで反応媒体中に数回、添加される。
【００３９】
工程ａ、及び／又はｂにおいて使用される溶媒は、フリーラジカル合成において一般的に使用される溶媒、例えば１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン、トリフルオロメチルベンゼン（トリフルオロトルエン）、クロロベンゼン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、オクタン、酢酸エチル、tert−ブチルアルコール、及びそれらの混合物から選択される。
【００４０】
反応は一般的に、大気圧下、選択された溶媒の沸点において行われる。
【００４１】
工程ｂの特定の場合、ラジカル環化もまた一般的に酸性媒体中で行われる。この場合、反応は、触媒量の酸、特にカンファースルホン酸の存在下で行われることができる。
【００４２】
反応の終わりに、一般式（IVA）又は（IVB）の期待される生成物が単離される、又は反応媒体中で一般式（VA）又は（VB）の化合物に直接、転化されることができる。
【００４３】
オキシム（VA）又は（VB）の形成からなる工程は、従来の方法で行われることができる。特に、式（IVA）又は（IVB）の化合物は、有効量のニトロメタン又はヒドロキシルアミン、特にヒドロキシルアミンの塩、例えばヒドロキシル塩酸塩の存在下で入れられることができる。
【００４４】
一般的に、ヒドロキシルアミンは、一般式（IVA）又は（IVB）の化合物に比較してモル過剰で導入され、特に約1.3当量の量で存在する。式（VA）又は（VB）のオキシムの形成からなる反応は、種々の溶媒、例えばメタノール、エタノール、ピリジン、トルエン、ベンゼン、及びそれらの混合物、特にエタノール中で行われることができる。
【００４５】
このオキシム形成反応において、ヒドロキシルアミン塩が使用されるとき、弱塩基、例えば酢酸ナトリウム、トリエチルアミン、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、及びそれらの混合物が式（IVA）又は（IVB）の化合物の溶液に添加されることができる。この弱塩基は、式（IVA）又は（IVB）の化合物に対して1当量以上、及び／又はヒドロキシルアミンに対して１当量未満の量で存在することができる。
【００４６】
式（IVA）又は（IVB）の少なくとも１の化合物、及びヒドロキシルアミンを含む混合物は、加熱されることができ、例えば30分〜3時間の範囲の期間の間、特に還流に至らせられることができる。
【００４７】
特定の変形に従うと、本発明に従う製造方法は、式（VA）又は（VB）の生成物の回収、特に再結晶による回収からなる工程を含むことができる。
【００４８】
しかし、得られた化合物は精製されていない状態であり得るが、次の工程でそのまま使用されることができる。
【００４９】
本発明に従う製造方法は、例えばDonaruma及びHeldt著「Org. Ｒeact.」(ニューヨーク)1960年、第11巻、第1号に記載されたような慣用の方法に従うベックマン転移による化合物（ＶＡ）又は（ＶＢ）の転化からなる工程を含む。特に、ベックマン転移は有効量の試薬、例えばＰＣｌ５、濃ＨＳＯ４、蟻酸、液体ＳＯ２，ＨＭＰＡ，ＳＯＣｌ２、シリカゲル、Ｐ２Ｏ５−メタンスルホン酸、ＨＣｌ−酢酸−無水酢酸、又はポリリン酸（ＰＰＡ）の存在下で行われることができる。
【００５０】
ＰＣｌ５誘導体は、特にその有効性のために、特に有利であることが見出される。それは一般的に、モル過剰で、特に２より大きいモル比で、特に3以上、そして最も特に３〜６の範囲のモル比で、式（VA）又は（VB）のオキシムの存在下で入れられる。
【００５１】
ベックマン転移は、多くの溶媒、例えばピリジン、酢酸、フェノール、トルエン、ベンゼン、エーテル、メチルアミン、シクロヘキシルアミン、モルフォリン、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ），クロロホルム、ジクロロメタン、又は塩酸の水性溶液、特にジクロロメタン中で行われることができる。
【００５２】
特定の実施態様に従うと、溶液中の式（VA）及び（VB）のオキシムは、例えば０℃においてＰＣｌ５の溶液に滴加され、反応は環境温度において行われる。反応の終わりに、反応混合物は、例えば飽和されたＮａＨＣＯ３水溶液で中和され、有機溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２で処理され、乾燥され、濾過され、次に濃縮される。
【００５３】
このようにして得られた生成物は何ら他の精製無しに次の還元工程において使用されることができる。
【００５４】
ベックマン転移から誘導された生成物、単離されても、されなくてもよい、は有効量の少なくとも１の金属還元剤、例えばマグネシウム、亜鉛、又は鉄、特に亜鉛で還元されることができる。
【００５５】
この金属還元剤は、一般的にモル過剰で、特に約６当量で使用される。
【００５６】
この還元は、種々の溶媒、例えば酢酸、メタノール又はエタノール、又はそれらの混合物中で行われることができる。
【００５７】
この還元が行われるところの温度は、特に０℃から、使用される溶媒の沸点の範囲であることができる。
【００５８】
この還元の終わりに形成される生成物は、何ら他の精製なしに、有効量の還元剤、特にＢＨ３，特にＢＨ３・ＴＨＦ，ＰＯＣｌ３／ＮａＢＨ４，ＰＣ１５／ＮａＢＨ４，ＬｉＡｌＨ４又はジイソブチルアルミニウムハイドライド（ＤＩＢＡＨ）での処理を含む、別の還元工程において使用されることができる。
【００５９】
この第二の還元は、溶媒の還流において、特にＴＨＦの還流において行われることができる。
【００６０】
２つのタイプの連続する還元を含むこの還元方法は、Ｒ２及びＲ３が水素原子である式（IA）又は（IB）の化合物を生産する。
【００６１】
別の変形に従うと、還元は有効量のＮａＢＨ４、ここでＮａＢＨ４は一般的にベックマン転移生成物に対してモル過剰で存在する、で単一の工程において行われることができる。この特定の実施態様において、ベックマン転移及びＮａＢＨ４による還元は同じ容器中で連続的に行われることができる。
【００６２】
この反応の終わりにおいて得られた式（IA）又は（IB）の生成物において、Ｒ２及びＲ３基は塩素原子である。
【００６３】
その別の側面に従うと、本発明の課題は、一般式（IA）の化合物でもまたある。
【化１０】
2007526288.tif 000012
ここで、
Ｒ１、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４、Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７及びｎは上で定義された通りであり、特にＲ７は−ＸＲ８を表すことができ，Ｒ８は上で定義された通りである。
【００６４】
例えば、ベンズアゼピン化合物は、ｎ＝１であるところの、特にＲ１がパラ位にあるところの式（IA）に相当することができる。
【００６５】
本発明の変形に従うと、ベンズアゼピン化合物は、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立して水素原子又はアルキル基を表す式（IA）に相当することができる。
【００６６】
本発明の変形に従うと、ベンズアゼピン化合物は、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ塩素原子を表す一般式（IA）に相当することができる。
【００６７】
特にＲ７基は、
−Ｘが酸素原子を表し、Ｒ８はアシル基であることができる‐ＸＲ８基、例えば−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３，又は
ｐが１〜１０の範囲の整数、例えば１，２，３、又は４を表すことができる−（ＣＨ２）ｐＣＮ基、
を表すことができる。
【００６８】
式（IA）又は（IB）の化合物の中で、
７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル  ２，２−ジメチルプロピオネート、
７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル  ２，２−ジメチルプロピオネート、
７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾアゼピン−５−イル  ２，２−ジメチルプロピオネート、
（７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−アセトニトリル， 
３，３，７−トリクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル，２，２−ジメチルプロピオネート、及び
それらの誘導体、
が挙げられ得る。
【００６９】
さらにその別の側面に従うと、本発明の課題は、一般式（VB）の化合物である。
【化１１】
2007526288.tif 000013
ここで
Ｒ１，Ｒ２ａ，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６、ＸＲ８及びｎは上で定義された通りである。
【００７０】
より特に、この化合物は、
4−[（Ｅ）−ヒドロキシイミノ]−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル  ２，２−ジメチルプロピオネート、
4−[（Ｅ）−ヒドロキシイミノ]−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル  ２，２−ジメチルプロピオネート、及び
4−[（Ｅ）−ヒドロキシイミノ]−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル  ２，２、ジメチルプロピオネート、及び
それらの誘導体、
から選択されることができる。
【００７１】
本発明の課題は、本発明に従う方法に従って、一般式（IIA）の化合物の、式（IA）の化合物への転化を少なくとも含む、一般式（VIA）のベンズアゼピンを製造する方法でもまたある。
【化１２】
2007526288.tif 000014
ここで、
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６、Ｒ７及びｎは上で定義された通りである、
Ｒ１０は水素原子又はアルキル、又はアシル基、特にメチル基を表す。
【００７２】
本発明の課題は、本発明に従う方法に従って、一般式（IVB）の化合物の、式（IB）の化合物への転化を少なくとも含む、一般式（VIB）のベンズアゼピンを製造する方法でもまたある。
【化１３】
2007526288.tif 000015
ここで
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６、Ｒ８、Ｘ及びｎは上で定義された通りである、
Ｒ１０は水素原子又はアルキル、又はアシル基、特にメチル基を表す。
【００７３】
以下の実施例が、本発明の非制限的な例示により与えられる。
【実施例】
【００７４】
一般式（IIA）の化合物の製造
一般方法１：
【００７５】
１．１当量のＯ−エチルキサンテートカリウムが、アセトン中（２ｍｌ）の１ミリモルのハロゲン化された誘導体を含む溶液に、０℃において暗所でアルゴン下、少しずつ添加される。溶液は１時間環境温度において攪拌され、次にアセトンが真空下で蒸発除去され、残渣はＣＨ２Ｃｌ２で取り上げられる。有機相は水で洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、濾過され、真空下で濃縮される。得られた残渣は、結晶化により精製される。
【００７６】
実施例１：５−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−Ｏ−エチルジチオカーボネート
一般方法１に従って、１７２ｍｌのアセトン中の２０ｇ（８５．６ミリモル）のｐ−クロロブロモアセトフェノンの０℃における溶液が製造され、この溶液に１５．１ｇ（９４．２ミリモル）のO―エチルキサンテートカリウムが添加される。水からの再結晶後、標題の生成物が９０％の収率で黄色の結晶の形で得られる（ｍ．ｐ．＝６４〜６５℃）。
2007526288.tif 000016
【００７７】
実施例２：５−[２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル]−Ｏ−エチルジチオカーボネート
一般方法１に従って、２３２ｍｌのアセトン中の２０ｇ（１１５．５ミリモル）のｐ−フルオロ−γ−クロロアセトフェノンの０℃における溶液が製造され、この溶液に２０．４ｇ（１２７．４ミリモル）のO―エチルキサンテートカリウムが添加される。ＣＨ２Ｃｌ２／石油エーテルでの再結晶後、標題の生成物が９８％の収率で黄色の結晶の形で得られる（ｍ．ｐ．＝５８〜６１℃）。
2007526288.tif 000017
【００７８】
実施例３：５−[２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル]-O-エチルジチオカーボネート
翻訳レター、1997年、第38巻、１７５９〜１７６２ページに記載されたプロトコルに従って製造された。
【００７９】
一般式（IIIA）の生成物の製造
一般方法２：
2当量の一般式（A）のオレフィンが、１，２−ジクロロエタン（１ｍｌ）中の１ミリモルの式（IIA）のキサンテートの溶液に添加される。溶液は、還流に至らせられ、アルゴン雰囲気下で脱気される。還流における１５分後、０．０５ミリモルのジラウロイルパーオキシド（ＤＬＰ）が反応混合物に添加され、出発生成物が完全に使用され尽くすまで、１．５時間ごとに０．０２ミリモルが添加される。反応が完了したとき、溶媒は真空下で蒸発除去され、生成物はクロマトグラフィーで精製される。
【００８０】
実施例４：１−エトキシチオカルボニルスルファニル−４−（４−クロロフェニル）−４オキソブチル  ２，２−ジメチルプロピオネート
一般方法２に従って、１８ｍｌの１，２−ジクロロエタン中の５ｇ（１８ミリモル）の実施例１のキサンテート及び５．３８ｍｌ（３．１ｇ、３６．３ミリモル）のビニルピバレートの溶液が還流に至らせられ、ＤＬＰで処理される。標題の生成物がシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル（９５：５））後９７％の収率で得られる（黄色オイル）。
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【００８１】
実施例５：１−エトキシチオカルボニルスルファニル−4−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル  ２，２−ジメチルプロピオネート
一般方法２に従って、１９ｍｌの１，２−ジクロロエタン中の５ｇ（１９．３ミリモル）の実施例２のキサンテート及び５．７２ｍｌ（４．９ｇ、３８．７ミリモル）のビニルピバレートの溶液が還流に至らせられ、ＤＬＰで処理される。標題の生成物がシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル（９５：５））後９０％の収率で得られる（黄色オイル）。
2007526288.tif 000019
【００８２】
実施例６：１−エトキシチオカルボニルスルファニル−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブチル  ２，２−ジメチルプロピオネート
一般方法２に従って、０．５ｇ（１．８５ミリモル）の実施例３のキサンテート及び０．５５ｍｌ（２．７ミリモル）のビニルピバレートの溶液が２ｍｌの１，２−ジクロロエタンに溶解される。生成物はシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル（９５：５））により精製されて、標題の生成物を８６％の収率で与える（黄色オイル）。
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【００８３】
実施例７：５−[１−シアノメチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル]-O-エチル  ジチオカーボネート
一般方法２に従って、８ｍｌの１，２−ジクロロエタン中の２ｇ（７．７４ミリモル）の実施例２のキサンテート及び１．２５ｍｌ（１．０３ｇ、１５．４８ミリモル）のアリルシアニドの溶液が還流に至らせられ、ＤＬＰで処理される。標題の生成物がシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル（９：１））後、８１％の収率で得られる（黄色オイル）。
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【００８４】
式（IVA）又は（IVB）のテトラロンの製造
一般方法３：
１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）中の１ミリモルの式（IIIA）の化合物及び０．１ミリモルのカンファースルホン酸（ＣＳＡ）の溶液が還流に至らせられ、アルゴン雰囲気下で脱気される。還流において１５分後、０．２ミリモルのＤＬＰが反応混合物に添加され、出発生成物が完全に使用され尽くすまで１時間ごとに０．２ミリモルが添加される。反応が完了したとき、溶媒は真空下で蒸発除去され、生成物はクロマトグラフィーにより精製される。
【００８５】
実施例８：７−クロロ−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンー１−イル  ２，２−ジメチルプロピオネート
一般方法３に従って、８７ｍｌの１，２−ジクロロエタン中の３．５ｇ（８．６７ミリモル）の実施例４の化合物及び０．２ｇ（０．８６ミリモル）のＣＳＡの溶液が還流に至らせられ、ＤＬＰで処理される。標題生成物がシリカゲルカラム上で精製され（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル（９：１））、石油エーテルで再結晶化されて、少し黄色の固体（ｍ．ｐ．＝７６〜８０℃）が、８４％の収率で得られる。
2007526288.tif 000022
【００８６】
実施例９：７−フルオロ−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル  ２，２−ジメチルプロピオネート
一般方法３に従って、７８ｍｌの１，２−ジクロロエタン中の３ｇ（７．７６ミリモル）の実施例５の化合物及び０．１８ｇ（０．７７ミリモル）のＣＳＡの溶液が還流に至らせられ、ＤＬＰで処理される。標題生成物（黄色オイル）がシリカゲルカラムによる精製の後、５４％の収率で得られる（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル（９：１））。
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【００８７】
実施例１０：７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル  ２，２−ジメチルプロピオネート
一般方法３に従って、３ｇ（７．５ミリモル）の実施例６の化合物が７５ｍｌの１，２−ジクロロエタン中に溶解され、ＤＬＰで処理される。標題生成物がシリカゲルカラム上で精製され（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル（９：１））、エタノールで再結晶化されて、黄色の固体（ｍ．ｐ．＝８０℃）が、３０％の収率で得られる。
2007526288.tif 000024
【００８８】
実施例１１：（７−フルオロ−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−  イル）アセトニトリル
一般方法３に従って、６１ｍｌの１，２−ジクロロエタン中の２ｇ（６．１４ミリモル）の実施例７の化合物及び０．１４３ｇ（０．６１ミリモル）のＣＳＡの溶液が還流に至らせられ、ＤＬＰで処理される。標題生成物がシリカゲルカラム上で精製され（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル（８：２））、石油エーテルで再結晶化され、黄色の固体（ｍ．ｐ．＝１２６〜１２８℃）が、３６％の収率で得られる。
2007526288.tif 000025
【００８９】
式（VA）又は（VB）のオキシムの製造
一般方法４：
エタノール（０．７５ｍｌ）中に１ミリモルの式（IVA）又は（IVB）のテトラロンを含む溶液に、水（０．３ｍｌ）中の１．３当量のＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ及び１．２当量の酢酸ナトリウムからなる別の溶液が添加される。得られる溶液は２時間還流に至らせられ、エタノールは真空下で蒸発除去され、反応混合物は酢酸エチルで抽出される。有機相は硫酸ナトリウム上で乾燥され、濾過され、真空下で濃縮される。
【００９０】
実施例１２：４−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル  ２，２−ジメチルプロピオネート
一般方法４に従って、２．１ｍｌの水中の０．５９６ｇ（９．２４ミリモル）のＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ及び１．１６ｇ（８．５３ミリモル）の酢酸ナトリウムの溶液が、５．３ｍｌのエタノール中の１．９９ｇ（７．１１ミリモル）の実施例８のテトラロンの溶液に添加される。混合物は還流に至らせられ、記載された態様で処理される。次に標題生成物が石油エーテルから再結晶化され、黄色の固体（ｍ．ｐ．＝１１０〜１１２℃）が、９６％の収率で単離される。
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【００９１】
実施例１３：４−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル  ２，２−ジメチルプロピオネート
一般方法４に従って、１．３ｍｌの水中の０．３６２ｇ（５．６ミリモル）のＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ及び０．４２５ｇ（５．１７ミリモル）の酢酸ナトリウムの溶液が、３．２ｍｌのエタノール中の１．１４ｇ（４．３１ミリモル）の実施例９のテトラロンの溶液に添加される。混合物は還流に至らせられ、記載された態様で処理される。次に標題生成物が石油エーテルから再結晶化され、黄色の固体（ｍ．ｐ．＝１２５〜１２８℃）が、９２％の収率で単離される。
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【００９２】
実施例１４：４−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル  ２，２−ジメチルプロピオネート
一般方法４に従って、０．０６５ｇ（１．０１１ミリモル）のヒドロキシルアミン塩酸塩及び０．１２７ｇ（０．９３３ミリモル）の酢酸ナトリウムの溶液が、０．２ｍｌの水に溶解される。この溶液が、０．６ｍｌのエタノール中に０．２１５ｇ（０．７７８ミリモル）の実施例１０のテトラロンを含む溶液に添加され、還流に至らせられる。処理後、標題生成物が石油エーテルで再結晶化され、黄色の固体（ｍ．ｐ．＝１１４〜１１５℃）が、９２％の収率で得られる。
2007526288.tif 000028
【００９３】
実施例１５：｛７−フルオロ−４−［（Ｅ）−ヒドロキシルイミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル｝−アセトニトリル
一般方法４に従って、０．４ｍｌの水中の０．１６５ｇ（２．５５ミリモル）のＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ及び０．３２１ｇ（２．３６ミリモル）の酢酸ナトリウムの溶液が、０．９ｍｌのエタノール中の０．４ｇ（１．９６ミリモル）の実施例１１のテトラロンの溶液に添加される。混合物は還流に至らせられ、記載された態様で処理される。次に標題生成物が酢酸エチル／石油エーテルから再結晶化され、黄色の固体（ｍ．ｐ．＝１６７〜１６８℃）を、７８％の収率で与える。
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【００９４】
式（IA）又は（IB）のベンズアゼピンの製造
一般方法５
１０ｍｌのジクロロメタン中の１ミリモルの式（VA）又は（VB）のオキシムの溶液が、０℃においてジクロロメタン（１０ｍｌ）中に４ミリモルのＰＣｌ５を含む別の溶液に滴加される。次に溶液は環境温度において２時間攪拌され、次にＮａＨＣＯ３の水性溶液で中和され、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、濾過され、濃縮される。このようにして得られたオイルは１０ｍｌの酢酸中に溶解され、還流に至らせられ、６ミリモルの粉末化亜鉛がこの溶液にゆっくり添加され、還流が３０分間、維持される。得られた混合物は、次に酢酸エチルで希釈され、セライト上で濾過されＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄され、真空下、濃縮される。この態様で得られた生成物は、次に１．５ｍｌのＴＨＦに溶解され、０℃における１．５ｍｌのＴＨＦ中の２ミリモルのＢＨ３・ＴＨＦ錯体の溶液に滴加される。溶液は３０分間、還流に至らせられ、冷却するに任され、次に酢酸の飽和溶液、数滴で処理され、ＴＨＦは蒸発除去され、水性相はＮａ２ＣＯ３の水溶液で塩基性化され、ＣＨ２Ｃ１２で抽出される。得られた残渣はクロマトグラフィーで精製される。
【００９５】
実施例１６：２，２−ジメチルプロピオン酸の７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−５−イル  エステル
一般方法５に従って，３７ｍｌのＣＨ２Ｃ１２中の１．１ｇ（３．７１ミリモル）の実施例１２のオキシムの溶液が、３７ｍｌのＣＨ２Ｃ１２中の３．１ｇ（１４．８ミリモル）のＰＣｌ５の溶液で処理される。このようにして単離された残渣は、３５ｍｌの酢酸に溶解され、次に１．４ｇ（２１．４５ミリモル）のＺｎが添加される。５.５ｍｌのＴＨＦ中のこのようにして得られた１．１ｇ（３．７１ミリモル）の生成物の溶液は、一般的な方法に従って５．５ｍｌのＴＨＦ中でＢＨ３・ＴＨＦの１Ｍ溶液で還元される。標題の生成物はシリカゲルカラム上で精製され（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル（９：１））、白色の固体（ｍ．ｐ．＝６５〜６６℃）が４０％の３段階に渡る収率で得られる。
2007526288.tif 000030
【００９６】
実施例１７：フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−５−イル  ２，２−ジメチルプロピオネート
一般方法５に従って、３４ｍｌのＣＨ２Ｃ１２中の０．９５６ｇ（３．４２ミリモル）の実施例１３のオキシムの溶液が、３４ｍｌのＣＨ２Ｃ１２中の３．１ｇ（１３．６ミリモル）のＰＣｌ５の溶液で処理される。このようにして得られた残渣は、３４ｍｌの酢酸に溶解され、１．３４ｇ（２０．５ミリモル）のＺｎが添加される。４．７ｍＬのＴＨＦ中のこのようにして得られた０．８７５ｇ（３．１３ミリモル）の生成物の溶液は、一般的な方法に従って４．７ｍｌのＴＨＦ中でＢＨ３・ＴＨＦの１Ｍ溶液で還元される。標題の生成物がシリカゲルカラム上で精製され（溶出液：石油エーテル／酢酸（９：１））、白色の固体（ｍ．ｐ．＝５８〜６０℃）が６１％の３段階に渡る収率で得られる。
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【００９７】
実施例１８：７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−５−イル  ２，２−ジメチルプロピオネート
一般方法５に従って，３．４ｍｌのＣＨ２Ｃ１２中の０．１ｇ（０．３４３ミリモル）の実施例１４のオキシムの溶液が、第一にジクロロメタン（３４ｍｌ）中の０．２８６ｇ（１．３７ミリモル）のＰＣｌ５で処理される。第二に、このようにして得られた反応未精製品は、酢酸（３．４ｍｌ）に溶解され、０．１３５ｇ（２．０５ミリモル）の粉末化されたＺｎが添加される。最後にアミドは、１ｍｌのＴＨＦ中で０．６８ｍｌ（０．６８モル）のＢＨ３・ＴＨＦの１Ｍ溶液で還元される。標題の生成物がシリカゲルカラム上で精製され（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル（９：１））、黄色のオイルが２１％の３段階に渡る収率で得られる。
2007526288.tif 000032
【００９８】
実施例１９：（７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−アセトニトリル
一般方法５に従って、１２ｍｌのＣＨ２Ｃ１２中の０．２５ｇ（１．１４ミリモル）の実施例１５のオキシムの溶液が、１２ｍｌのＣＨ２Ｃ１２中の０．９５４ｇ（４．５８ミリモル）のＰＣｌ５の溶液で処理される。このようにして得られた残渣は、１２ｍｌの酢酸に溶解され、次に０．４５ｇ（６．８７ミリモル）のＺｎが添加される。２ｍｌのＴＨＦ中のこのようにして得られた０．２５ｇ（１．１４ミリモル）の生成物の溶液は、一般的な方法に従って２ｍＬのＴＨＦ中で２．３ｍｌ（２．３ミリモル）のＢＨ３・ＴＨＦの１Ｍ溶液で還元される。標題の生成物がシリカゲルカラム上で精製され（溶出液：石油エーテル／酢酸（９：１））、白色の固体（ｍ．ｐ．＝７４〜７５℃）が３９％の３段階に渡る収率で得られる。
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【００９９】
実施例２０：３，３，７−トリクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル  ２，２−ジメチルプロピオネート
０℃における１．５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の０．２８ｇ（１．３５ミリモル）ＰＣｌ５の溶液に、同じ溶媒中の０．１ｇ（０．３３８ミリモル）の実施例１２のオキシムの溶液が添加される。次に、出発生成物が消えるまで、環境温度において反応は攪拌される。次に反応は０℃に冷却され、０．３ｍｌのエタノール中の０．１２８ｇ（３．３８ミリモル）のＮａＢＨ４の懸濁物が反応媒体に静かに添加される。反応が完了するまで、攪拌は０℃において維持される。最後に反応混合物はジクロロメタンで抽出される。有機相は硫酸ナトリウム上で乾燥され、濾過され、真空下で濃縮される。そのようにして得られた残渣はシリカゲルクロマトグラフィーにより精製され（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル（９５：５））、４８％の２工程に渡る収率で白色固体（ｍ．ｐ．１０３〜１０４℃）を与える。
2007526288.tif 000034
【０１００】
一般方法６：
ジクロロメタン中に溶解されたＸミリモルのアミン及び４Ｘミリモルのトリエチルアミンを含む溶液（５ｍｌ／ミリモル）が、氷冷水の浴の中で０℃において攪拌される。５ｍｌ／ミリモルのジクロロメタン中に溶解された３Ｘミリモルの酸塩化物がこの溶液に滴加される。反応混合物は１５分間０℃において放置され、次に環境温度まで戻ることを許される。出発生成物が完全に使用し尽くされたとき（約１時間）、数滴の飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液の添加により塩基性化され、生成物は酢酸エチルで抽出される。溶液は乾燥され、濾過され、真空下で濃縮され、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製される。
【０１０１】
実施例２１：２，２−ジメチルプロピオン酸７−クロロ−１−（２−メチル−４−ニトロベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イルエステル
一般方法６に従って，２ｍｌのジクロロメタン中の０．２１２ｇ（１.０６ミリモル）の２−メチル−４−ニトロベンゾイルクロライドが、０.１ｍｌのクロロメタン中の０.１ｇ（０.３５ミリモル）の実施例１６の化合物及び２ｍｌ（０．１４３ｇ，１．４１ミリモル）のトリエチルアミンの溶液に添加される。このようにして得られた残渣は、シリカゲルクロマトグラフィーで精製され（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル（９：１））、９８％の収率で白色の固体（５８〜６０℃）を与える。
2007526288.tif 000035
【０１０２】
実施例２２：７−フルオロ−１−（２−メチル−４−ニトロベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル  ２，２−ジメチルプロピオネート
一般方法６に従って，１ｍｌのジクロロメタン中の０．０５ｇ（０．１８ミリモル）の実施例１７のベンズアゼピン、及び０．１ｍｌ（０．０７６ｇ，０．７５ミリモル）のトリエチルアミンの溶液が、０．１１２ｇ（０．５６５ミリモル）の２−メチル−４−ニトロベンゾイルクロライドで処理される。このようにして得られた残渣は、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製され（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル（９：１））、９７％の収率で黄色オイルを与える。
2007526288.tif 000036
【０１０３】
実施例２３：１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベン［ｂ］アゼピン−５−イル  ２，２ジメチルプロピオネート
０．３２ｇ（１．６８ミリモル）のＳｎＣｌ２が、０．６ｍｌのエタノール中の０．１５ｇ（０．３３７ミリモル）の実施例２１の化合物及び及び０．２ｍｌの濃塩酸の溶液に還流において添加される。出発生成物が完全に使用され尽くすまで（１時間３０）、反応はこの温度において加熱される。それから反応は環境温度に戻ることが許され、溶液は、Ｎａ２ＣＯ３の飽和溶液の添加により塩基性化され、酢酸エチルで抽出され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、濾過され、真空下で濃縮される。このようにして得られた残渣はシリカゲルクロマトグラフィーで精製され、溶出液：石油エーテル／酢酸エチル（４：１）、８２％の収率で白色結晶（ｍ．ｐ．＝１８５〜１８６℃）を与える。
2007526288.tif 000037
【０１０４】
実施例２４：１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル  ２，２−ジメチルプロピオネート
０．１２４ｇ（０．６５４ミリモル）のＳｎＣｌ２が、０．３ｍｌのエタノール中の０．０５４ｇ（０．１３０ミリモル）の実施例２２の化合物及び及び０．１ｍｌの濃塩酸の溶液に還流において添加される。出発生成物が完全に使用され尽くすまで（１時間３０）、反応はこの温度において加熱される。それから反応は環境温度に戻ることが許され、溶液は、Ｎａ２ＣＯ３の飽和溶液の添加により塩基性化され、酢酸エチルで抽出され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、濾過され、真空下で濃縮される。このようにして得られた残渣はシリカゲルクロマトグラフィーで精製され（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル（４：１））、８２％の収率で白色結晶（ｍ．ｐ．＝１８５〜１８６℃）を与える。
2007526288.tif 000038
【０１０５】
実施例２５：トルバプタン
一般方法６に従って、１ｍｌのジクロロメタン中の０．０５ｇ（０．１２ミリモル）の実施例２３の化合物、及び０．０７ｍｌ（０．０４８ｇ，０．４８ミリモル）のトリエチルアミンの溶液が、０．０４６ｇ（０．３０１ミリモル）の２−メチル−４−ニトロベンゾイルクロライドで処理される。アシル化反応の未精製品は、次に１．５ｍｌのエタノールに溶解され、２ｍｌのＮａＯＨの２Ｎ溶液が反応媒体に添加される。得られた溶液は２時間、５０℃において加熱される。反応が冷却するのを許したのち、数ミリリットルの水が添加され、生成物が沈殿する。結晶は濾過乾燥され、冷水で洗浄され、メタノール／エーテルから再結晶化され、８５％の２工程に渡る収率でトルバプタンを与える。この生成物のスペクトルの特徴は、文献において報告されたものに相当する。
【０１０６】
実施例２６：フルオロトルバプタン
一般方法６に従って、１ｍｌのジクロロメタン中の０．０４ｇ（０．１０ミリモル）の実施例２４の化合物、及び０．０５ｍｌ（０．０４ｇ，０．４０ミリモル）のトリエチルアミンの溶液が、０．０４６ｇ（０．３０１ミリモル）の２−メチル−４−ニトロベンゾイルクロライドで処理される。アシル化反応の未精製品は、次に１ｍｌのエタノールに溶解され、１．５ｍｌのＮａＯＨの２Ｎ溶液が反応媒体に添加される。得られた溶液は２時間、５０℃において加熱される。反応が冷却するのを許したのち、数ミリリットルの水が添加され、生成物が沈殿する。結晶は濾過乾燥され、冷水で洗浄され、メタノール／エチルエーテルで再結晶化され、２工程に渡る定量的な収率で標題生成物（白色固体）を与える。
【図面の簡単な説明】
【０１０７】
【図１】ＯＰＣ−４１０６１誘導体を得るために現在使用されている合成経路
【図１】
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【国際調査報告】
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