(57)【要約】  本発明は、哺乳類、例えばヒトにおける双極性障害に関する治療、例えば迅速循環双極性障害の治療、急性躁病およびうつ病からなる群から選択される双極性障害の症候の治療、気分安定化を実行するための治療；双極性エピソードの再発を防止するための治療、ならびに双極性障害に関連した自殺思考および傾向の治療のための方法であって、有効量の式（Ｉ）（式中、Ａｒ、ｎ、ＸおよびＹは上記と同様である）の化合物またはその製薬上許容可能な酸付加塩を上記哺乳類に投与することを包含する方法に関する。
2007516955.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
迅速循環双極性障害の治療を必要とする哺乳類における当該治療方法であって、製薬的有効量の次式：
【化１】
2007516955.tif 000007
（式中、Ａｒは、ベンゾイソチアゾリルまたはその酸化物または二酸化物（各々、任意に1個のフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、シアノ、ニトロ、またはナフチル（フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、シアノまたはニトロにより任意に置換される）により置換される）；キノリル；６−ヒドロキシ−８−キノリル；イソキノリル；キナゾリル；ベンゾチアゾリル；ベンソチアジアゾリル；ベンゾトリアゾリル；ベンズオキサゾリル；ベンズオキサゾロニル；インドリル；インダニル（1または2個のフルオロ、３−インダゾリル（１−トリフルオロメチルフェニルにより任意に置換される）により任意に置換される）；あるいはフタラジニルであり；
ｎは1または2であり；
そしてＸおよびＹはそれらが結合されるフェニルと一緒になって、キノリル；２−ヒドロキシキノリル；ベンゾチアゾリル；２−アミノベンゾチアゾリル；ベンゾイソチアゾリル；インダゾリル；２−ヒドロキシインダゾリル；インドリル；スピロ；オキシンドリル（1〜3個の（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、または１個のクロロ、フルオロまたはフェニルにより任意に置換され、前記フェニルは1個のクロロまたはフルオロにより任意に置換される）；ベンズオキサゾリル；２−アミノベンゾキサゾリル；ベンズオキサゾロニル；２−アミノベンズオキサゾリニル；ベンゾチアゾロニル；ベンゾイミダゾロニル；またはベンゾトリアゾリルを形成する）
の化合物またはその製薬上許容可能な酸付加塩を前記哺乳類に投与することを包含する前記方法。
【請求項２】
急性躁病、うつ病および自殺思考または自殺傾向からなる群から選択される双極性障害を当該障害の治療を必要とする哺乳類において治療する方法であって、製薬的有効量の次式：
【化２】
2007516955.tif 000008
（式中、Ａｒは、ベンゾイソチアゾリルまたはその酸化物または二酸化物（各々、任意に1個のフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、シアノ、ニトロ、またはナフチル（フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、シアノまたはニトロにより任意に置換される）により置換される）；キノリル；６−ヒドロキシ−８−キノリル；イソキノリル；キナゾリル；ベンゾチアゾリル；ベンソチアジアゾリル；ベンゾトリアゾリル；ベンズオキサゾリル；ベンズオキサゾロニル；インドリル；インダニル（1または2個のフルオロ、３−インダゾリル（１−トリフルオロメチルフェニルにより任意に置換される）により任意に置換される）；あるいはフタラジニルであり；
ｎは1または2であり；
そしてＸおよびＹはそれらが結合されるフェニルと一緒になって、キノリル；２−ヒドロキシキノリル；ベンゾチアゾリル；２−アミノベンゾチアゾリル；ベンゾイソチアゾリル；インダゾリル；２−ヒドロキシインダゾリル；インドリル；スピロ；オキシンドリル（1〜3個の（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、または１個のクロロ、フルオロまたはフェニルにより任意に置換され、前記フェニルは1個のクロロまたはフルオロにより任意に置換される）；ベンズオキサゾリル；２−アミノベンゾキサゾリル；ベンズオキサゾロニル；２−アミノベンズオキサゾリニル；ベンゾチアゾロニル；ベンゾイミダゾロニル；またはベンゾトリアゾリルを形成する）
の化合物またはその製薬上許容可能な酸付加塩を前記哺乳類に投与することを包含する前記方法。
【請求項３】
症候が急性躁病およびうつ病からなる群から選択される、請求項２記載の方法。
【請求項４】
症候が自殺思考または傾向である、請求項２記載の方法。
【請求項５】
双極性障害に悩む哺乳類における気分を安定化しまたは双極性エピソードの再発を防止する治療方法であって、製薬的有効量の次式：
【化３】
2007516955.tif 000009
（式中、Ａｒは、ベンゾイソチアゾリルまたはその酸化物または二酸化物（各々、任意に1個のフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、シアノ、ニトロ、またはナフチル（フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、シアノまたはニトロにより任意に置換される）により置換される）；キノリル；６−ヒドロキシ−８−キノリル；イソキノリル；キナゾリル；ベンゾチアゾリル；ベンソチアジアゾリル；ベンゾトリアゾリル；ベンズオキサゾリル；ベンズオキサゾロニル；インドリル；インダニル（1または2個のフルオロ、３−インダゾリル（１−トリフルオロメチルフェニルにより任意に置換される）により任意に置換される）；あるいはフタラジニルであり；
ｎは1または2であり；
そしてＸおよびＹはそれらが結合されるフェニルと一緒になって、キノリル；２−ヒドロキシキノリル；ベンゾチアゾリル；２−アミノベンゾチアゾリル；ベンゾイソチアゾリル；インダゾリル；２−ヒドロキシインダゾリル；インドリル；スピロ；オキシンドリル（1〜3個の（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、または１個のクロロ、フルオロまたはフェニルにより任意に置換され、前記フェニルは1個のクロロまたはフルオロにより任意に置換される）；ベンズオキサゾリル；２−アミノベンゾキサゾリル；ベンズオキサゾロニル；２−アミノベンズオキサゾリニル；ベンゾチアゾロニル；ベンゾイミダゾロニル；またはベンゾトリアゾリルを形成する）
の化合物またはその製薬上許容可能な酸付加塩を前記哺乳類に投与することを包含する前記方法。
【請求項６】
気分を安定化するための、請求項５記載の方法。
【請求項７】
双極性エピソードの再発を防止するための、請求項５記載の方法。
【請求項８】
化合物がジプラシドンである、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
化合物がジプラシドンであり、そして約0.5 mg〜約500 mg／日の投薬量で投与される、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
化合物がジプラシドンであり、そして投与が経口的である、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
化合物がジプラシドンであり、そして投与が非経口的である、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
治療が化合物の投与後約96時間以内に哺乳類における改善を実行する、請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
治療が化合物の投与後約24〜約96時間以内に哺乳類における改善を実行する、請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野
本発明は、哺乳類、例えばヒトにおける双極性障害の治療に関する。特に本発明は、哺乳類、例えばヒトにおける、迅速循環双極性障害の治療に、そして双極性障害の症候、例えば急性躁病およびうつ病からなる群から選択される症候の治療に関する。本発明は、双極性障害に悩まされるヒトにおける気分の安定化を実行するための治療方法にも関する。本発明はさらに、双極性障害に悩まされるヒトにおける双極性エピソードの再発の予防方法に関する。本発明はさらに、双極性障害に悩まされるヒトにおける自殺思考および傾向を治療することに関する。本発明は、下記のような式Ｉのピペラジニル複素環式化合物、例えばジプラシドンに関する新規の治療的使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景
本発明の式Ｉのピペラジニル複素環式化合物は、米国特許第4,831,031号および第4,883,795号（ともに本出願と同様に譲渡される）に開示される。このような化合物に関するある種の治療は、米国特許第6,127,373号、第6,245,766号および第6,387,904号（これらはすべて、本出願と同様に譲渡される）に開示される。この段落に列挙された特許は、これらの記載内容が参照により本明細書中で援用される。
【発明の開示】
【０００３】
発明の要約
本発明は、哺乳類、例えばヒトにおける双極性障害の治療のための方法における、下記のような式Ｉのピペラジニル複素環式化合物の使用に関する。特に本発明は、哺乳類、例えばヒトにおける、迅速循環双極性障害の治療方法、双極性障害の症候、例えば急性躁病およびうつ病からなる群から選択される症候の治療方法；双極性障害に悩まされるヒトにおける気分の安定化を実行する治療方法；双極性障害に悩まされるヒトにおける双極性エピソードの再発を予防する治療方法；双極性障害に悩まされるヒトにおける自殺思考および傾向の治療方法であって、このような治療が、製薬的有効量の次式：
【化１】
2007516955.tif 000003
（式中、Ａｒは、ベンゾイソチアゾリルまたはその酸化物または二酸化物（各々、任意に1個のフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、シアノ、ニトロ、またはナフチル（フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、シアノまたはニトロにより任意に置換される）により置換される）；キノリル；６−ヒドロキシ−８−キノリル；イソキノリル；キナゾリル；ベンゾチアゾリル；ベンソチアジアゾリル；ベンゾトリアゾリル；ベンズオキサゾリル；ベンズオキサゾロニル；インドリル；インダニル（1または2個のフルオロ、３−インダゾリル（１−トリフルオロメチルフェニルにより任意に置換される）により任意に置換される）；あるいはフタラジニルであり；ｎは1または2であり；  そしてＸおよびＹはそれらが結合されるフェニルと一緒になって、キノリル；２−ヒドロキシキノリル；ベンゾチアゾリル；２−アミノベンゾチアゾリル；ベンゾイソチアゾリル；インダゾリル；２−ヒドロキシインダゾリル；インドリル；スピロ；オキシンドリル（1〜3個の（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、または１個のクロロ、フルオロまたはフェニルにより任意に置換され、前記フェニルは1個のクロロまたはフルオロにより任意に置換される）；ベンズオキサゾリル；２−アミノベンゾキサゾリル；ベンズオキサゾロニル；２−アミノベンズオキサゾリニル；ベンゾチアゾロニル；ベンゾイミダゾロニル；またはベンゾトリアゾリルを形成する）
の化合物またはその製薬上許容可能な酸付加塩を上記哺乳類に投与することを包含する方法に関する。
【０００４】
特定の一実施形態では、本発明は、哺乳類、例えばヒトにおける、迅速循環双極性障害の治療方法、双極性障害の症候、例えば急性躁病およびうつ病からなる群から選択される症候の治療方法；双極性障害に悩まされるヒトにおける気分の安定化を実行する治療方法；双極性障害に悩まされるヒトにおける双極性エピソードの再発を予防する治療方法；双極性障害に悩まされるヒトにおける自殺思考および傾向の治療方法であって、このような治療が、製薬的有効量のジプラシドン：５−（２−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペラジニル）エチル）クロロオキシンドールまたはその製薬上許容可能な酸付加塩を上記哺乳類に投与することを包含する治療方法に関する。
【０００５】
「ジプラシドン」という用語は、本明細書中で用いる場合、別記しない限り、化合物ジプラシドン（上記段落で紹介済み）およびその全ての製薬上許容可能な塩の遊離塩基を包含する。
【０００６】
製薬上許容可能な付加塩としては、式Ｉの化合物の塩、例えばメシレート、エシレートおよび塩酸塩等（これらに限定されない）が挙げられ、このような塩の多形体形態も含み得る。
【０００７】
本発明のさらに別の態様では、上記の治療は双極性障害に、場合によっては上記のような双極性障害に関連した症候に悩まされるヒトの状態を、式Ｉの化合物、例えばジプラシドンの最初の投与後約96時間以内に改善する。しかしながらこのような改善は、より迅速に、即ち式Ｉの化合物、例えばジプラシドンの投与後約24〜約96時間以内に実現され得る。
【０００８】
「治療する」という用語は、本明細書中で用いる場合、このような用語が当てはまる障害または状態、あるいはこのような障害または状態のうちの1つまたは複数の症候の進行を逆転し、軽減し、抑制し、またはそれらを予防することを指す。「治療」という用語は、本明細書中で用いる場合、直ぐ上で「治療する」が定義されたような治療するという行為を指す。
【０００９】
「製薬的有効量」という用語は、本明細書中で用いる場合、場合によって、急性躁病およびうつ病からなる群から選択される迅速循環双極性障害、双極性障害の症候を、哺乳類、例えばヒトにおいて治療し、気分安定化を実行し、双極性障害の再発を予防し、そして自殺思考および傾向を治療するのに十分な化合物の量を指す。
【００１０】
ＤＳＭ−ＩＶに提示されているように、迅速循環を伴う双極性障害の特定症例は、双極性Ｉ障害Bipolar I Disorderまたは双極性ＩＩ障害Bipolar II Disorderに割り当てられ得る。迅速循環双極性障害の本質的特徴は、過去12ヶ月中の4またはそれ以上の気分エピソードの発生である。
【００１１】
「急性躁病およびうつ病からなる群から選択される双極性障害の症候」とは、それぞれ、場合によって、双極性障害の躁病エピソードまたはうつ病エピソードに関連づけられ得る1つまたは複数の症候を指す。
【００１２】
「気分安定化」とは、本明細書中で用いる場合、治療の被験者において気分正常状態を保持するための、躁病症候およびうつ病症候の抑制を指す。
【００１３】
本明細書中で用いる場合、「再発予防」という用語は、それと同一種類のエピソードの少なくとも1つを過去に経験した被験者におけるある種のエピソードの再発を防止することを指す。「再発予防」の一例は、１つまたは複数の躁病エピソードを過去に経験した被験者における躁病エピソードの再発を防止することである。
【００１４】
「自殺思考および傾向」の治療とは、双極性障害に悩まされる被験者における自殺観念形成の抑制を指し、自殺の企ての抑制というさらなる目標を伴う。
【００１５】
本発明の方法を実施する場合、治療は、好ましくは式Ｉ（式中、Ａｒはベンゾイソチアゾリルであり、そしてｎは1である）の化合物を投与することを包含する。
好ましくはＸおよびＹは、それらが結合されるフェニルと一緒になって、オキシンドール（クロロ、フルオロまたはフェニルにより任意に置換される）を形成する。
【００１６】
本発明の方法のさらに別のさらに特定の実施形態では、投与される化合物は、Ａｒがナフチルであり、そしてｎが1であるものである。
本明細書中で言及される精神医学的障害および状態は当業者に既知であり、そして当該技術分野で認められた医学書、例えばDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, American Psychiatric Association, 1994 (DSM-IV)（この記載内容は、参照により本明細書中で援用される）に明記されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明の詳細な説明
式Ｉのピペラジニル複素環式化合物は、米国特許第4,831,031号および第4,883,795号に記載され、言及された合成方法のうちの1つまたは複数により調製され得る。米国特許第4,831,031号および第4,883,795号は、これらの記載内容が参照により本明細書中で援用される。
【００１８】
式Ｉの化合物は、以下のように、式ＩＩのピペラジンを式ＩＩＩの化合物と反応させることにより調製され得る：
【化２】
2007516955.tif 000004
（式中、Ｈａｌは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである）。このカップリング反応は一般に、極性溶媒中で、例えば低級アルコール、例えばエタノール、ジメチルホルムアミドまたはメチルイソブチルケトン中で、そして弱塩基、例えば第三級アミン塩基、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下で実行される。好ましくは反応は、触媒量のヨウ化ナトリウム、ならびに塩酸塩のための中和剤、例えば炭酸ナトリウムのさらなる存在下である。反応は、好ましくは、用いられる溶媒の還流温度で実行される。式ＩＩのピペラジン誘導体は、当該技術分野で既知の方法により調製され得る。例えば調製は、式ＡｒＨａｌ（式中、Ａｒは上記と同様であり、そしてＨａｌはフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードである）のアリールハリドを、炭化水素溶媒中、例えばトルエン中で、ほぼ室温〜還流温度で、約30分〜24時間、ピペラジンと反応させることにより実行され得る。あるいは、式ＩＩの化合物は、式ＡｒＮＨ2（Ａｒは上記と同様である）のアミノ置換アリール化合物を、第二級アミンとともに加熱して、環化させて、アリール基Ａｒに結合されるピペラジン環を形成することにより、調製され得る。
【００１９】
式ＩＩＩの化合物は、既知の方法により調製され得る。例えば化合物（ＩＩＩ）は、以下のようにハロ−酢酸またはハロ−酪酸（ここで、置換されるハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである）を式ＩＶの化合物と反応させることにより、調製され得る：
【化３】
2007516955.tif 000005
（式中、ＸおよびＹは上記と同様であり、そしてｍは1または3である）。次に化合物（Ｖ）は、例えば窒素大気中でトリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸で還元されて、化合物（ＩＩＩ）を生成する。
【００２０】
Ａｒがベンゾイソチアゾリルの酸化物または二酸化物である場合、対応するベンゾイソチアゾリルは低温で酸性条件下で酸化される。用いられる酸は、硫酸および酢酸の混合物であるのが有益である。
【００２１】
式Ｉの化合物の製薬上許容可能な酸付加塩は、遊離塩基（Ｉ）の溶液または懸濁液を、約1化学当量の製薬上許容可能な酸で処理することにより、慣用的方法で調製され得る。慣用的濃縮および再結晶化技法は、塩を単離するのに用いられ得る。適切な酸の例は、酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、安息香酸、桂皮酸、フマル酸、硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、臭化ヨウ素酸、スルファミン酸、スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸および関連の酸である。
【００２２】
式Ｉの化合物およびそれらの製薬上許容可能な塩（以後本明細書中では集合的に「本発明の活性化合物」として言及される）は、単独で、または好ましくは製剤組成物中で製薬上許容可能な担体または希釈剤と組合せて、ヒト被験者に投与され得る。このような化合物は、経口的にまたは非経口的に投与され得る。非経口投与としては、特に静脈内および筋内投与が挙げられる。本発明の治療は、注射用デポー剤処方物、例えば米国特許仮出願第60/421,295号（2002年10月25日提出）（この記載内容は、参照により本明細書中で援用される）に開示されたデポー剤処方物でデリバリーされ得る。
【００２３】
さらに、本発明の活性化合物を含む製剤組成物では、活性成分対担体の重量比は、普通は1:6〜2:1、好ましくは1:4〜1:1の範囲である。しかしながら任意の所定の場合、選択される割合は、活性成分の溶解度、意図された投薬量および的確な投与経路といった因子によっている。
【００２４】
その症状発現が精神医学的症候または行動撹乱が挙げられる精神医学的状態の治療における経口使用に関しては、本発明の活性化合物は、例えば錠剤またはカプセルの形態で、あるいは水性溶液または懸濁液として投与され得る。錠剤または経口使用の場合、用いられ得る担体としてはラクトースおよびコーンスターチが挙げられ、そして滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムが付加され得る。カプセル形態での経口投与に関しては、有用な希釈剤はラクトースおよび乾燥コーンスターチである。水性懸濁液が経口使用のために必要とされる場合、活性成分は乳化剤および沈殿防止剤と併合され得る。所望により、ある種の甘味剤および／または風味剤が付加され得る。筋内、非経口および静脈内使用に関しては、活性成分の滅菌溶液が調製され得るし、溶液のｐＨは適切に調整され、緩衝されるべきである。静脈内しように関しては、溶質の総濃度は、調製物を等張にさせるよう制御されるべきである。
【００２５】
その症状発現が精神医学的症候または行動撹乱を包含する精神医学的状態を治療するためにヒト被験者に本発明の活性化合物が用いられるべきである場合、処方医は通常、1日投薬量を確定する。さらに投薬量は、個々の患者の年齢、体重および応答、ならびに患者の症候の重症度によって変わる。しかしながらほとんどの場合、本明細書中に記載された精神医学的状態を治療するための有効量は、約0.5〜約500 mg、さらに特に約10 mg／日〜約200 mg／日、相対的にさらに特に約20 mg／日〜約180 mg／日、相対的にさらに特に約30 mg／日〜約170 mg／日、そして相対的にさらに特に約40〜約160 mg／日の範囲での、単一または分割投与での、経口的または非経口的な1日投薬量である。いくつかの場合には、これらの限度外の投薬量を用いることが必要とされ得る。
【００２６】
ジプラシドン５−（２−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペラジニル）エチル）クロロオキシンドールに関する受容体結合および神経伝達物質取込み抑制プロフィールは、Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 275, 101-113 (1995)に記載されている（この記載内容は、参照により本明細書中で援用される）。中枢神経系組織中の種々の受容体に対するその親和性の要約を、表１に示す。
【００２７】
【表１】
2007516955.tif 000006
【００２８】
以下の実施例は、式Ｉの種々の化合物の製造方法を例示する。
【実施例】
【００２９】
実施例１
６−（２−（４−（１−ナフチル）ピペラジニル）エチル）−ベンズオキサゾロン
Ａ．  機械的撹拌具および窒素注入口を装備した500 ml三つ首丸底フラスコに、ポリリン酸200 g、ベンゾキサゾロン13.51 g（0.1 mol）およびブロモ酢酸13.89 g（0.1 mol）を付加した。反応物を115℃で2.5時間、撹拌しながら加熱し、1 kg氷中に注ぎ入れた。混合物を機械的に1時間撹拌して紫色固体を生成し、これを次に濾し取り、水で洗浄した。固体をアセトンを用いて30分間スラリー化し、少量の紫色固体を濾し取り、褐色濾液を蒸発させた。その結果生じた暗褐色ゴムをエタノール150 mlで30分間スラリー化し、褐色固体を濾し取り、エタノールで洗浄した。この固体は192℃〜194℃の融点を有する。
【００３０】
固体（6.6 g, 0.0257 mol）を、磁気撹拌具、滴下漏斗、温度計および窒素注入口を装備した100 ml三つ首丸底フラスコ中に入れて、トリフルオロ酢酸19.15 ml（0.257 mol）を付加した。トリエチルシラン（9.44 ml, 0.0591 mol）を、30分間に亘って撹拌スラリーに滴下した。反応物を室温で一晩撹拌し、次に氷150 g中に注ぎ入れた。混合物を15分間撹拌し、褐色ゴムを濾し取った。ゴムを酢酸エチル100 ml中に溶解し、シクロヘキサン125 mlを付加して、褐色沈殿を得て、これを濾過し、シクロヘキサンで洗浄した。濾液を蒸発させて、その結果生じた黄色固体をイソプロピルエーテル50 mlでスラリー化して、淡黄色固体を濾し取り、乾燥して、６−（２−ブロモメチル）−ベンズオキサゾロン（２段階に関しては収率11％）を得た。融点148〜151℃。
【００３１】
Ｂ．  磁気撹拌具、冷却器および窒素注入口を装備した100 ml丸底フラスコに、Ｎ−（１−ナフチル）ピペラジン0.618 g（2.10 mmol）、６−（２−ブロモエチル）−ベンズオキサゾロン0.472 g（1.95 mmol）、トリエチルアミン0.411 ml（2.92 mmol）、エタノール50 mlおよび触媒量のヨウ化ナトリウムを付加した。反応物を3日間還流し、冷却し、蒸発させて褐色ゴムとした。ゴムを水50 mlおよび塩化メチレン75 ml間に分配し、1 N水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを調整し、少量のメタノールを付加して、相分離を促した。塩化メチレン層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、次にシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。生成物を含有する分画を併合し、蒸発させて、残渣を酢酸エチル中に取り、塩化水素ガスで処理し、その結果生じた生成物の塩酸塩を濾し取り、白色固体の表題化合物を得た。融点282℃〜285℃。213 mg（収率23％）。
【００３２】
実施例２
６−（２−（４−（１−ナフチル）ピペラジニル）エチル）−ベンズイミダゾロン
Ａ．  機械的撹拌具および窒素注入口を装備した500 ml三つ首丸底フラスコに、ポリリン酸100 g、ベンゾキサゾロン6.7 g（0.05 mol）およびブロモ酢酸6.95 g（0.05 mol）を付加した。反応物を115℃で1.5時間、撹拌しながら加熱し、1 kg氷中に注ぎ入れた。混合物を機械的に1時間撹拌して灰色固体を生成し、これを次に濾し取り、水で洗浄した。固体をアセトンを用いて30分間スラリー化し、少量の紫色固体を濾し取り、褐色濾液を蒸発させた。その結果生じた暗褐色ゴムを酢酸エチル／水中に取り、有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて、固体6.5 g（51％）を得た。ＮＭＲ（d, DMSO-d6）：5.05(s, 2H), 7.4(m, 1H), 7.7-8.05(m,2H).
【００３３】
固体（6.0 g, 0.0235 mol）を、磁気撹拌具、滴下漏斗、温度計および窒素注入口を装備した100 ml三つ首丸底フラスコ中に入れて、トリフルオロ酢酸18.2 ml（0.235 mol）を付加した。トリエチルシラン（8.64 ml, 0.0541 mol）を、30分間に亘って撹拌スラリーに滴下した。反応物を室温で一晩撹拌し、次に氷150 g中に注ぎ入れた。混合物を14分間撹拌し、桃色固体６−（２−ブロモメチル）−ベンズイミダゾロンを濾し取り、5.0 g（２段階に関しては収率42％）を得た。融点226〜220℃。
【００３４】
Ｂ．  磁気撹拌具、冷却器および窒素注入口を装備した100 ml丸底フラスコに、Ｎ−（１−ナフチル）ピペラジン2.64 g（12.4 mmol）、６−（２−ブロモエチル）−ベンズイミダゾロン3.0 g（12.4 mmol）、炭酸ナトリウム1.31 g（12.4 mmol）、メチルイソブチルケトン50 mlおよび触媒量のヨウ化ナトリウムを付加した。反応物を3日間還流し、冷却し、蒸発させて褐色ゴムとした。ゴムを水50 mlおよび酢酸エチル75 ml間に分配し、酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、次にシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。生成物を含有する分画を併合し、蒸発させて、残渣をテトラヒドロフラン中に取り、塩化水素ガスで処理し、その結果生じた生成物の塩酸塩を濾し取り、白色固体を得た。融点260℃〜262℃。716 mg（収率14％）。
【００３５】
実施例３
６−（２−（４−（８−キノリル）ピペラジニル）エチル）−ベンズオキサゾロン
冷却器および窒素注入口を装備した35 ml丸底フラスコに、６−ブロモエチルベンズオキサゾロン0.36 g（1.5 mmol）、８−ピペラジニルキノリン0.32 g（1.5 mmol）、炭酸ナトリウム0.2 g（1.9 mmol）、ヨウ化ナトリウム50 mgおよびエタノール5 mlを付加した。反応物を20時間還流し、冷却し、水で希釈して、1 N水酸化ナトリウムでｐＨを4に調整し、生成物を酢酸エチル中で抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて、黄色油0.3 gを得た。油を酢酸エチル中に溶解し、塩酸ガスを飽和させた酢酸エチルを付加し、混合物を濃縮し、乾燥させた。残渣をイソプロパノールから結晶化して、黄色塩0.18 g（32％）を得た。融点200℃。ＮＭＲ（d, CDCl3）：2.74(m, 2H), 2.89(m, 6H),3.44(m, 4H),6.76-7.42(m, 7H),8.07(m, 1H),8.83(m, 1H).
【００３６】
実施例４
６−（２−（４−（６−キノリル）ピペラジニル）エチル）−ベンズオキサゾロン
冷却器および窒素注入口を装備した35 ml丸底フラスコに、６−ブロモエチルベンズオキサゾロン0.36 g（1.5 mmol）、８−ピペラジニルキナゾリン0.32 g（1.5 mmol）、炭酸ナトリウム0.85 g（8.0 mmol）、ヨウ化ナトリウム2 mgおよびエタノール35 mlを付加した。反応物を3日間還流し、冷却し、水で希釈して、1 NＨＣｌでｐＨを4に調整した。水性層を分離し、1 N水酸化ナトリウムでｐＨを7に調整し、生成物を酢酸エチル中で抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて、黄色油0.3 gを得た。油をクロロホルム（1.1 g）から結晶化し、酢酸エチル中に溶解し、塩酸ガスを飽和させた酢酸エチルを付加し、混合物を濃縮し、乾燥させた。残渣を黄色塩0.9 g（58％）として得た。融点200℃。ＮＭＲ（d, CDCl3）：2.72(m,6H), 2.86(m, 2H),3.83(m, 4H),6.9-7.9(m, 7H),8.72(s, 1H).
【００３７】
実施例５
６−（２−（４−（４−フタラジニル）ピペラジニル）エチル）−ベンズオキサゾロン
冷却器および窒素注入口を装備した35 ml丸底フラスコに、６−ブロモエチルベンズオキサゾロン1.13 g（4.7 mmol）、４−ピペラジニルフタラジン1.0 g（4.7 mmol）、炭酸ナトリウム0.64 g（6.0 mmol）、およびエタノール30 mlを付加した。反応物を20時間還流し、冷却し、水で希釈して、1 NＨＣｌでｐＨを4に調整した。水性層を分離し、1 N水酸化ナトリウムでｐＨを7に調整し、生成物を酢酸エチル中で抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて、赤色油0.5 gを得た。油を、溶離液としてクロロホルム／メタノールを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、桃色油0.2 gを得た。油を酢酸エチル中に溶解し、塩酸ガスを飽和させた酢酸エチルを付加し、混合物を濃縮して、黄色塩0.37 g（11％）を得た。融点200℃。ＮＭＲ（d, CDCl3）：2.78(m,2H), 2.88(m, 6H),3.65(m, 4H),7.0-8.1(m, 7H),9.18(s, 1H).
【００３８】
実施例６
６−（２−（４−（４−メトキシ−１−ナフチル）ピペラジニル）エチル）−ベンズオキサゾロン
冷却器および窒素注入口を装備した35 ml丸底フラスコに、６−ブロモエチルベンズオキサゾロン0.24 g（1.0 mmol）、４−メトキシ−１−ピペラジニルナフタレン0.24 g（1.0 mmol）、炭酸ナトリウム0.13 g（1.2 mmol）およびエタノール25 mlを付加した。反応物を36時間還流し、冷却し、水で希釈して、生成物を酢酸エチル中で抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて、黄色油0.49 gを得た。油を、溶離液としてクロロホルムを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、黄色結晶0.36 gを得た。固体を酢酸エチル中に溶解し、塩酸ガスを飽和させた酢酸エチルを付加し、混合物を濃縮して、乾燥して、白色塩0.26 g（55％）を得た。融点200℃。ＮＭＲ（d, CDCl3）：2.8-3.2(m,2H), 4.01(s, 3H),6.7-7.6(m, 7H),8.26(m, 2H).
【００３９】
実施例７
６−（２−（４−（５−テトラリニル）ピペラジニル）エチル）−ベンズオキサゾロン
冷却器および窒素注入口を装備した35 ml丸底フラスコに、６−ブロモエチルベンズオキサゾロン1.0 g（3.9 mmol）、５−ピペラジニルテトラリン0.85 g（3.9 mmol）、炭酸ナトリウム0.4 g（3.9 mmol）、ヨウ化ナトリウム2 mgおよびイソプロパノール30 mlを付加した。反応物を18時間還流し、冷却し、蒸発、乾燥して、残渣を酢酸エチル／水中に溶解した。1 NＨＣｌでｐＨを2.0に調整した。生成した沈殿を濾過により収集した。沈殿物を酢酸エチル／水中に懸濁し、1 N水酸化ナトリウムでｐＨを8.5に調整し、酢酸エチル層を分離した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて、固体0.7 gを得た。固体を酢酸エチル中に溶解し、塩酸ガスを飽和させた酢酸エチルを付加し、混合物を濃縮して、黄色塩0.70 g（40％）を得た。融点200℃。ＮＭＲ（d, CDCl3）：1.9(m,4H), 2.95(m,16H), 6.8-7.2(m, 6H).
【００４０】
実施例８
６−（２−（４−（６−ヒドロキシ−８−キノリル）ピペラジニル）エチル）−ベンズオキサゾロン
冷却器および窒素注入口を装備した35 ml丸底フラスコに、６−ブロモエチルベンズオキサゾロン0.84 g（3.5 mmol）、６−ブロモエチルベンズオキサゾロン0.84 g（3.5 mmol）、６−ヒドロキシ−８−ピペラジニルキノリン0.80 g（3.5 mmol）、炭酸ナトリウム0.37 g（3.5 mmol）、ヨウ化ナトリウム2 mgおよびイソプロパノール30 mlを付加した。反応物を18時間還流し、冷却し、蒸発して、残渣を酢酸エチル／水中に溶解した。1 NＨＣｌでｐＨを2.0に調整し、相を分離した。水性相をｐＨ8.5に調整し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて、黄色固体0.33 gを得た。固体を酢酸エチル中に溶解し、塩酸ガスを飽和させた酢酸エチルを付加し、混合物を濃縮し、乾燥した。残渣をイソプロパノールから結晶化して、黄色塩0.32 g（20％）を得た。融点200℃。ＮＭＲ（d, CDCl3）：2.8(m,8H), 3.4(m,4H), 6.7-7.3(m, 7H), 7.7-7.9(m, 1H).
【００４１】
実施例９
６−（２−（４−（１−（６−フルオロ）ナフチル）ピペラジニル）エチル）−ベンズオキサゾロン
Ａ．  冷却器および窒素注入口を装備した丸底フラスコに、フルオロベンゼン345 ml（3.68 mol）およびフッ酸48 g（0.428 mol）を付加した。撹拌懸濁液に、塩化アルミニウム120 g（0.899 mol）を一度に付加した。次に反応物を95℃で16時間撹拌し、次に氷／水／1 NＨＣｌに付加することによりクエンチした。1時間撹拌後、水性層をデカントし、ベンゼンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液を付加した。1時間撹拌後、層を分離し、水性層をベンゼンで洗浄し、酸性化して、酢酸エチル中で抽出した。酢酸エチル層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、固体を得た。固体をイソプロピルエーテルで粉砕して、白色固体６−フルオロ−１−ナフトエ酸5.0 g（6.1％）を得た。ＮＭＲ（d, DMSO-d6）：7.0-8.0(m,5H), 8.6(m, 1H).
【００４２】
Ｂ．  冷却器、付加漏斗および窒素注入口を装備した125 ml丸底フラスコに、６−フルオロ−１−ナフトエ酸5.0 g（26.3 mmol）およびアセトン50 mlを付加した。撹拌懸濁液に、アジ化ジフェニルホスホリル6.25 ml（28.9 mmol）およびトリエチルアミン4 ml（28.9 mmol）を滴下した。反応物を1時間灌流し、水／酢酸エチル中に注ぎ入れて、濾過した。濾液を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残渣を塩酸でさらに処理して、塩酸塩を生成し、次に水酸化ナトリウムで遊離して、遊離塩基６−フルオロ−１−アミノ−ナフタレンを油1.0 g（24％）を得た。
【００４３】
Ｃ．  冷却器および窒素注入口を装備した125 ml丸底フラスコに、６−フルオロ−１−アミノナフタレン1.0 g（6.21 mmol）、塩酸Ｎ−ベンジルビス（２−クロロエチル）アミン1.8 g（7.76 mmol）、ジイソプロピルエチルアミン3.3 ml（19.2 mmol）およびイソプロパノール50 mlを付加した。反応物を24時間灌流し、冷却し、蒸発させて、油を得た。油を酢酸エチル中に取り、水およびブラインで洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、油とした。油を、溶離液として塩化メチレンを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、油１−ベンジル−４−（６−フルオロナフチル）−ピペラジン1.5 g（75.5％）を得た。
【００４４】
Ｄ．  窒素注入口を装備した125 ml丸底フラスコに、１−ベンジル−４−（６−フルオロナフチル）−ピペラジン1.5 g（4.69 mmol）、蟻酸1.2 ml（31.3 mmol）、5％炭素上パラジウム3.0 g、エタノール50 mlを付加した。反応物を室温で16時間撹拌し、触媒をＮ2下で濾過して、溶媒を蒸発させた。油Ｎ−（１−（６−フルオロ）ナフチル）−ピペラジン（0.420 g, 39％）を以下の工程に用いた。
【００４５】
Ｅ．  磁気撹拌具、冷却器および窒素注入口を装備した100 ml丸底フラスコに、Ｎ−（１−ナフチル）ピペラジン0.420 g（1.83 mmol）、６−（２−ブロモエチル）−ベンズオキサゾロン0.440 g（1.83 mmol）、炭酸ナトリウム194 mg（1.83 mmol）、メチルイソブチルケトン50 mlおよび触媒量のヨウ化ナトリウムを付加した。反応物を3日間還流し、冷却し、蒸発させて褐色ゴムとした。ゴムを水50 mlおよび酢酸エチル75 ml間に分配し、1 N水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを調整し、層を分離し、酢酸エチル層を水およびブラインで洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、次にシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。生成物を含有する分画を併合し、蒸発させて、残渣をエーテル／塩化メチレン中に取り、塩酸ガスで処理し、その結果生じた生成物の塩酸塩を濾し取り、白色固体を得た。融点295℃〜300℃。214 mg（収率22％）。
【００４６】
実施例１０
６−（４−（４−（１−ナフチル）ピペラジニル）ブチル）−ベンズオキサゾロン
Ａ．  磁気撹拌具および窒素注入口を装備した500 ml丸底フラスコに、ポリリン酸200 g、４−ブロモ酪酸16.7 g（0.1 mol）およびベンズオキサゾロン13.51 g（0.1 mol）を付加した。反応物を115℃で1時間、60℃で1時間加熱した。次にそれを氷上に注ぎ、45分間撹拌して、固体を濾過し、水で洗浄した。固体をアセトン中に懸濁し、20分間撹拌し、濾過して、石油エーテルで洗浄し、乾燥して、白色固体６−（４−ブロモブチリル）−ベンズオキサゾロン12.3 g（43％）を得た。ＮＭＲ（d, DMSO-d6）：1.77 quin, 2H), 3.00(t, 2H), 3.45(t, 2H), 7.0-7.8(m, 3H).
【００４７】
Ｂ．  滴下漏斗、温度計および窒素注入口を装備した100 ml三つ首丸底フラスコに、６−（４−ブロモブチリル）−ベンズオキサゾロン10 g（0.035 mol）およびトリフルオロ酢酸26.08 ml（0.35 mol）を付加した。撹拌懸濁液に、トリエチルシラン12.93 ml（0.080 mol）を滴下し、反応物を室温で16時間撹拌した。次に反応物を水中に注ぎ入れ、その結果生じた白色固体を濾過し、水で洗浄した。それを次にイソプロピルエーテル中に懸濁し、撹拌し、濾過して、白色固体６−（４−トリフルオロアセトキシブチル）−ベンズオキサゾロンを得た。融点100℃〜103℃。10.47 g（98.7％）。
【００４８】
Ｃ．  窒素注入口を装備した250 ml丸底フラスコに、６−（トリフルオロアセトキシブチル）−ベンズオキサゾロン5.0 g（0.0164 mol）、メタノール100 mlおよび炭酸ナトリウム1 gを付加した。反応物を室温で1時間撹拌し、蒸発させて、残渣を塩化メチレン／メタノール中に取り、水性ＨＣｌで洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、白色固体６−（４−クロロブチル）−ベンズオキサゾロンを得た。融点130℃〜133℃。2.57 g（75.7％）。
【００４９】
Ｅ．  冷却器および窒素注入口を装備した100 ml丸底フラスコに、６−（４−クロロブチル）−ベンズオキサゾロン0.658 g（3.10 mmol）、Ｎ−（１−ナフチル）ピペラジン0.7 g（3.10 mmol）、炭酸ナトリウム0.328 g、ヨウ化ナトリウム2 mgおよびイソプロパノール50 mlを付加した。反応物を3日間還流し、蒸発させて、塩化メチレン中に取り、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残渣を、溶離液として酢酸エチルを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、生成物をアセトン中に溶解し、エーテル性ＨＣｌで沈殿させて、白色固体を濾過し、アセトンで洗浄し、乾燥して、白色固体6.76 g（46.0％）を得た。融点231℃〜233℃。
【００５０】
実施例１１
６−（２−（４−（３−（Ｎ−（３−トリフルオロメチル）フェニル）インダゾリル）ピペラジニル）エチル）ベンズオキサゾロン
冷却器を装備した125 ml丸底フラスコに、Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）インダゾリル）ピペラジン1.0 g（2.89 mmol）、６−（２−ブロモエチル）−ベンズオキサゾロン0.70 g（2.89 mol）、炭酸ナトリウム0.31 mg（2.89 mmol）およびメチルイソブチルケトン50 mlを付加し、混合物を18時間還流した。反応物を冷却し、酢酸エチルおよび水間に分配した。酢酸エチル層を単離し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、油とした。油を、溶離液として酢酸エチル／塩化メチルを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、生成物分画を収集し、エーテル中に溶解し、塩酸ガスで沈殿させて、固体を収集し、表題化合物の塩酸塩を得た。融点280℃〜282℃。0.75 g（収率47％）。
【００５１】
実施例１２
５−（２−（４−（１−ナフチル）ピペラジニル）エチル）オキシンドール
Ａ．  冷却器および窒素注入口を装備した250 ml丸底フラスコに、塩化アンモニウム30.7 g（230 mmol）、二硫化炭素150 mlおよび塩化クロロアセチル3.8 ml（48 mmol）を付加した。撹拌混合物に、オキシンドール5.0 g（37 mmol）を15分間に亘って一部ずつ付加した。反応物をさらに10分間撹拌し、次に2時間還流した。反応物を冷却し、氷に付加し、十分に撹拌して、ベージュ色沈殿物を濾過し、水で洗浄して、乾燥し、５−クロロアセチル−オキシンドール7.67 g（97％）を得た。ＮＭＲ（d, DMSO-d6）：3.40(s, 2H),5.05(s, 2H), 6.8-7.9(m,3H).
【００５２】
Ｂ．  冷却器、付加漏斗および窒素注入口を装備した100 ml丸底フラスコに、５−クロロアセチルオキシンドール5.0 g（23.9 mmol）およびトリフルオロ酢酸18.5 mlを付加した。発熱を防止するために冷却しながら、撹拌溶液に取りエチルシラン8.77 ml（54.9 mmol）を付加し、反応物を室温で16時間撹拌した。次に反応物を氷水中に注ぎ入れ、撹拌し、ベージュ色固体を濾過し、水およびヘキサンで洗浄して、乾燥し、５−（２−クロロエチル）オキシンドールを得た。融点168℃〜170℃。3.0 g（64％）。
【００５３】
Ｃ．  冷却器および窒素注入口を装備した50 ml丸底フラスコに、５−（２−クロロエチル）オキシンドール370 Mg（1.69 mmol）、塩酸Ｎ−（１−ナフチル）ピペラジン400 mg（1.69 mmol）、炭酸ナトリウム200 mg（1.69 mmol）、ヨウ化ナトリウム2 mgおよびメチルイソブチルケトン50 mlを付加した。反応物を24時間灌流し、冷却し、蒸発させた。残渣を酢酸エチル中に取り、水およびブラインで洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残渣を、酢酸エチルを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、生成物分画を収集して、蒸発させて、発泡体を得た。発泡体をエーテル中に溶解し、塩酸が素手処理して、沈殿物を収集し、エーテルで洗浄し、乾燥して、白色固体を得た。融点303℃〜305℃。603 mg（84％）。
【００５４】
実施例１３
６−（２−（４−（４−（２，１，３−ベンゾチアジアゾリル）ピペラジニル）エチル）−ベンズオキサゾロン
Ａ．  冷却器および窒素注入口を装備した125 ml丸底フラスコに、４−アミノ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール2.0 g（13.2 mmol）、塩酸メクロレタミン2.54 g（13.2 mmol）、炭酸ナトリウム4.19 g（39.6 mmol）、ヨウ化ナトリウム2 mgおよびエタノール50 mlを付加した。反応物を2日間還流し、冷却し、蒸発させた。残渣を塩化メチレン中に取り、水中で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、蒸発させた。残渣を、溶離液として酢酸エチル／メタノールを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、生成物分画を収集し、蒸発させて、４−（２，１，３−ベンゾチアジアゾリル）−Ｎ−メチルピペラジンの油628 mg（20％）を得た。ＮＭＲ（d, CDCl3）：2.5(s, 2H), 2.8(m,4H), 3.6(m, 4H),6.8(m, 1H), 7.5(m, 2H).
【００５５】
Ｂ．  冷却器および窒素注入口を装備した25 ml丸底フラスコに、４−（２，１，３−ベンゾチアジアゾリル）−Ｎ−メチルピペラジン620 mg（2.64 mmol）、ビニルクロロホルメート0.224 ml（2.64 mmol）およびジクロロエタン15 mlを付加した。反応物を16時間還流し、冷却し、蒸発させた。残渣を、溶離液として塩化メチレン／酢酸エチルを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、生成分画を収集し、黄色固体４−（２，１，３−ベンゾチアジアゾリル）−Ｎ−ビニルオキシカルボニルピペラジン、530 mg（69％）を得た。ＮＭＲ（d, CDCl3）：3.6(m, 4H),3.8(m, 4H), 4.4-5.0(m, 2H), 6.6-7.6(m, 4H).
【００５６】
Ｃ．  冷却器および窒素注入口を装備した50 ml丸底フラスコに、４−（２，１，３−ベンゾチアジアゾリル）−Ｎ−ビニルオキシカルボニルピペラジン530 mg（1.83 mmol）およびエタノール25 mlを付加し、懸濁液を塩酸ガスで飽和した。反応物を2.75時間還流し、冷却し、蒸発させた。残渣をアセトンで粉砕して、黄色固体Ｎ−（２，１，３−ベンゾチアジアゾリル）−ピペラジンを得た。融点240℃〜244℃。365 mg（62％）。
【００５７】
Ｄ．  冷却器および窒素注入口を装備した125 ml丸底フラスコに、Ｎ−（２，１，３−ベンゾチアジアゾリル）ピペラジン365 mg（1.13 mmol）、６−（２−ブロモエチル）ベンズオキサゾロン275 mg（1.13 mmol）、炭酸ナトリウム359 mg（3.39 mmol）、ヨウ化ナトリウム2 mgおよびエタノール40 mlを付加した。反応物を2日間還流加熱し、冷却し、蒸発させた。残渣を塩化メチレン中に取り、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残渣を、溶離液として酢酸エチル／メタノールを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、生成物分画を収集し、塩化メチレン／メタノール中に溶解し、ＨＣｌのエーテル溶液の付加により沈殿させて、固体を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥して、228 mg（45％）を得た。融点166℃〜170℃。
【００５８】
実施例１４
６−（２−（４−（１−ナフチル）ピペラジニル）エチル）ベンズオキサゾロン
冷却器および窒素注入口を装備した100 ml丸底フラスコに、６−（２−ブロモメチル）ベンズオキサゾロン1.0 g（3.88 mmol）、Ｎ−（１−ナフチル）ピペラジン822 mg（3.88 mmol）、炭酸ナトリウム410 mg（3.88 mmol）およびメチルイソブチルケトン50 mlを付加した。反応物を24時間還流し、冷却し、蒸発させた。残渣を酢酸エチル中に取り、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。その結果生じた固体を熱酢酸エチルで処理して、白色固体を得た。融点198℃〜220℃。540 mg（36％）。
【００５９】
実施例１５
６−（２−（４−（３−ベンゾイソチアゾリル）ピペラジニル）エチル）ベンズオキサゾロン
冷却器を装備した125 ml丸底フラスコに、Ｎ−（３−ベンゾイソチアゾリル）ピペラジン（米国特許第4,411,901号に示された手法に従って調製）4.82 g（0.022 mol）、６−（２−ブロモ）エチルベンズオキサゾロン5.32 g（0.022 mol）、炭酸ナトリウム2.33 g（0.022 mol）およびメチルイソブチルケトン50 mlを付加した。混合物を18時間還流した。反応物を冷却し、酢酸エチルおよび水間に分配した。酢酸エチル層を単離し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、蒸発させて、油とした。油を、溶離液として酢酸エチル／メタノールを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、生成物分画を収集し、塩化メチレン／イソプロピルピルエーテルで粉砕し、白色固体を得た。融点185℃〜187℃。ＮＭＲ（CDCl3）：1.7(bs, 1H), 2.8(m, 8H), 3.6(m, 4H),6.9-8.0(m, 7H).
【００６０】
実施例１６
５−（２−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペラジニル）エチル）オキシンドール
窒素注入口および冷却器を装備した125 ml丸底フラスコに、５−（２−クロロエチル）−オキシンドール0.62 g（3.20 mmol）、炭酸ナトリウム0.70 g（3.20 mmol）、ヨウ化ナトリウム2 mgおよびメチルイソブチルケトン30 ml（48 mmol）を付加した。反応物を４０時間還流し、冷却し、濾過して、蒸発させた。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、酢酸エチル（1  l）を用いて副産物を、酢酸エチル中の4％メタノールで生成物を（1.5  1）溶離した。生成物分画（酢酸エチル中の5％メタノール中でＲf＝0.2）を蒸発させて、塩化メチレン中に取り、ＨＣｌを飽和させたエーテルの付加により沈殿させた。固体を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥して、アセトンで洗浄した。後者を、固体アセトンをスラリー化し、濾過することにより実行した。表題化合物を高融解非吸湿性固体生成物として得た。融点288℃〜288.5℃。0.78（59％）。
【００６１】
５−（２−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペラジニル）エチル）オキシンドールを調製するための方法と同様の方法で、以下の化合物を製造した：
塩酸５−（２−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペラジニル）エチル）−１−エチルオキシンドール、25％、融点278℃〜279℃；
塩酸５−（２−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペラジニル）エチル）−１−メチルオキシンドール半水和物、42％、融点283℃〜285℃；ＭＳ（％）：392(1), 232(100), 177(31)；Ｃ22Ｈ24Ｎ4ＯＳ・ＨＣｌ・1/2Ｈ2Ｏに関する分析値：Ｃ60.33、Ｈ5.98、Ｎ12.79。実測値：Ｃ60.37、Ｈ5.84、Ｎ12.77；
【００６２】
塩酸５−（２−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペラジニル）エチル）−１−（３−クロロフェニル）オキシンドール水和物、8％、融点221℃〜223℃；ＭＳ（％）：488(1), 256(4), 232(100), 177(15)；Ｃ27Ｈ25ＣｌＮ4ＯＳ・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏに関する分析値：Ｃ59.67、Ｈ5.19、Ｎ10.31。実測値：Ｃ59.95、Ｈ5.01、Ｎ10.14；
塩酸５−（２−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペラジニル）エチル）−３，３−ジメチルオキシンドール半水和物、40％、融点289℃〜291℃；ＭＳ（％）：406(1), 232(100), 177(42)；Ｃ23Ｈ26Ｎ4ＯＳ・ＨＣｌ・1/2Ｈ2Ｏに関する分析値：Ｃ61.11、Ｈ6.24、Ｎ12.39。実測値：Ｃ61.44、Ｈ6.22、Ｎ12.01；
【００６３】
５−（２−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペラジニル）エチル）−１，３−ジメチルオキシンドール、76％、融点256℃；
塩酸５’−（２−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペラジニル）エチル）−スピロ［シクロペンタン−１，３’−インドリン］−２’−オン半水和物、50％、融点291℃〜293℃。（dec.）；ＭＳ（％）：432(1), 232(100), 200(11), 177(36)；Ｃ25Ｈ28Ｎ4ＯＳ・ＨＣｌ・1/2Ｈ2Ｏに関する分析値：Ｃ62.81、Ｈ6.33、Ｎ11.72。実測値：Ｃ63.01、Ｈ6.32、Ｎ11.34；
塩酸５−（２−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペラジニル）エチル）−１，３，３−トリメチルオキシンドール半水和物、63％、融点225℃〜257℃；ＭＳ（％）：420(1), 232(100), 177(37)；Ｃ24Ｈ28Ｎ4ＯＳ・ＨＣｌ・1/2Ｈ2Ｏに関する分析値：Ｃ61.85、Ｈ6.49、Ｎ12.02。実測値：Ｃ61.97、Ｈ6.34、Ｎ11.93；
【００６４】
塩酸５−（２−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペラジニル）エーテル）−６−フルオロオキシンドール水和物、18％、融点291℃〜293℃；ＭＳ（％）：396(1), 232(100), 177(53)；Ｃ21Ｈ21Ｎ4ＦＯＳ・ＨＣｌ・1/2Ｈ2Ｏに関する分析値：Ｃ55.93、Ｈ5.36、Ｎ12.42。実測値：Ｃ56.39、Ｈ5.30、Ｎ12.19；
塩酸５−（２−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペラジニル）エチル）−７−フルオロオキシンドール、9％、融点253℃；
塩酸５−（２−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペラジニル）エチル）−６−クロロオキシンドール、20％、融点＞300℃；ＭＳ（％）：488(1), 256(4), 232(100), 177(15)；Ｃ21Ｈ21ＣｌＮ4ＯＳ・ＨＣｌ・1/2Ｈ2Ｏに関する分析値：Ｃ52.50、Ｈ4.71、Ｎ11.39。実測値：Ｃ52.83、Ｈ4.93、Ｎ11.42；
【００６５】
塩酸５−（２−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペラジニル）エチル）−６−フルオロ−３，３−ジメチルオキシンドール、35％、融点284℃〜286℃；Ｃ23Ｈ25ＦＮ4ＯＳ・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏに関する分析値：Ｃ57.67、Ｈ5.89、Ｎ11.70。実測値：Ｃ58.03、Ｈ5.79、Ｎ11.77；
５−（２−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペラジニル）ブチル）オキシンドール半水和物、26％、融点131℃〜135℃；ＭＳ（％）：406(2), 270(8), 243(65), 232(23), 177(45), 163(100)；Ｃ23Ｈ26Ｎ4ＯＳ・1/2Ｈ2Ｏに関する分析値：Ｃ66.48、Ｈ6.55、Ｎ13.48。実測値：Ｃ66.83、Ｈ6.30、Ｎ13.08；
【００６６】
５−（２−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペラジニル）ブチル）−７−フルオロオキシンドール水和物、7％、融点126℃〜129℃；ＭＳ（％）：424(3)；Ｃ23Ｈ25ＦＮ4ＯＳ・Ｈ2Ｏに関する分析値：Ｃ57.67、Ｈ5.89、Ｎ11.70。実測値：Ｃ57.96、Ｈ5.62、Ｎ11.47；
５−（２−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペラジニル）ブチル）−１−エチルオキシンドール半水和物、25％、融点126℃〜128℃；ＭＳ（％）：434(2), 298(10), 271(55), 232(34), 177(53), 163(100)；Ｃ25Ｈ30Ｎ4ＯＳ・1/2Ｈ2Ｏに関する分析値：Ｃ67.69、Ｈ7.04、Ｎ12.63。実測値：Ｃ67.94、Ｈ6.73、Ｎ12.21；
【００６７】
塩酸５−（２−（４−（ナフタレン−１−イル）ピペラジニル）エチル）−１−エチルオキシンドール水和物、21％、融点＞300℃；ＭＳ（％）：399(1), 225(96), 182(30), 70(100)；Ｃ26Ｈ29Ｎ3Ｏ・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏに関する分析値：Ｃ68.78、Ｈ7.10、Ｎ9.26。実測値：Ｃ69.09、Ｈ6.72、Ｎ9.20；
塩酸５−（２−（４−（ナフタレン−１−イル）ピペラジニル）エチル）−６−フルオロオキシンドール、23％、融点289℃〜291℃；ＭＳ（％）：389(1), 232(3), 225(100), 182(32), 70(84)；Ｃ24Ｈ24ＦＮ3Ｏ・ＨＣｌ・1/2ＣＨ2Ｃｌ2に関する分析値：Ｃ62.82、Ｈ5.60、Ｎ8.97。実測値：Ｃ62.42、Ｈ5.82、Ｎ8.77；
塩酸５−（２−（４−（ナフタレン−１−イル）ピペラジニル）エチル）−７−フルオロオキシンドール、22％、融点308℃（dec.）；ＭＳ（％）：389(1), 225(100)；Ｃ24Ｈ24ＦＮ3Ｏ・ＨＣｌ・ＣＨ2Ｃｌ2に関する分析値：Ｃ58.78、Ｈ5.93、Ｎ8.23。実測値：Ｃ58.82、Ｈ5.80、Ｎ8.27；
【００６８】
実施例１７
６−（４−（２−（３−ベンズイソチアゾリル）ピペラジニル）エチル）フェニル）ベンゾチアゾロン
冷却器および窒素注入口を装備した100 ml丸底フラスコに、６−（２−ブロモエチル）ベンゾチアゾロン1.03 g（4 mmol）、Ｎ−ベンズイソチアゾリルピペラジン0.88 g（4 mmol）、炭酸ナトリウム0.84 g（8 mmol）、ヨウ化ナトリウム2 mgおよびメチルイソブチルケトン40 mlを付加した。反応物を36時間還流し、冷却し、濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を、溶離液として酢酸エチルを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して油を生成し、これを塩化メチレン中に取り、ＨＣｌで飽和されたエーテルの付加により沈殿させた。固体を濾過し、エーテルで洗浄し、簡単に乾燥し、最小量のアセトンで洗浄し、乾燥して、白色固体を得た。融点288℃〜290℃。1.44 g（76.7％）。
【００６９】
実施例Ａ
実施例１２Ａにおける５−（クロロアセチル）オキシンドールの調製のための一般的手法に従って、以下の中間体を適切なオキシンドールから調製した：
５−（クロロアセチル）−１−エチル−オキシンドール（81％、融点157℃〜159℃。ＮＭＲ（CDCl3）；1.30(t, 3H), 3.60(s, 2H), 3.85(q, 2H), 4.70(s, 2H), 6.85-8.15(m, 2H)）；
５−（クロロアセチル）−１−メチルオキシンドール（Ｃ11Ｈ10ＣｌＮＯ2、92％、融点201℃〜202℃；
【００７０】
１（３−クロロフェニル）−５−（クロロアセチル）オキシンドール、98％、融点143℃〜145℃。ＮＭＲ（DMSO-d6）；3.85(brs, 2H), 5.10(s, 2H), 6.8(d, 1H), 7.4-7.6(m, 4H), 7.9(s+d, 2H)；ＭＳ（％）：319(17), 270(100), 179(46), 178(38)；
１，３−ジメチル−５−（クロロアセチル）オキシンドール、97％、融点206℃〜207℃；
５−（クロロアセチル）−スピロシクロペンタン［１，３’］−インドール２’オン、99％、融点203℃〜204℃（dec）。ＮＭＲ（DMSO-d6）：2.0(brs, 8H), 4.95(s, 2H), 6.9(d, 1H), 7.8(d+s, 2H), 10.6(brs, 1H)）；
【００７１】
５−（クロロアセチル）−１，３，３−トリメチルオキシンドール、82％、融点182℃〜185℃。ＮＭＲ（CDCl3）：1.45(s, 6H), 3.25(s, 3H), 4.65(s, 2H), 6.9(d, 1H), 7.9(s, 1H), 8.0(d, 1H)；
６−フルオロ−５−（クロロアセチル）オキシンドール、96％、融点178℃〜180℃。ＮＭＲ（DMSO-d6）；3.5(s, 2H), 4.8(d, 2H), 6.7-7.2(m, 2H), 7.8(d, 1H)；
７−フルオロ−５−（クロロアセチル）オキシンドール、91％、融点194℃〜196℃。ＮＭＲ（DMSO-d6）；3.68(s, 2H), 5.13(s, 2H), 7.65-7.9(dd, 2H)；
６−クロロ−５−（クロロアセチル）オキシンドール、99％、融点206℃〜207℃；
５−（クロロアセチル）−３，３−ジメチル−６−フルオロオキシンドール、89％、融点185℃〜188℃；
５−（ｙ−クロロブチリル）オキシンドール、84％、油、ＭＳ（％）：239, 237(55)； 
【００７２】
１−エチル−５−（ｙ−クロロブチリル）オキシンドール、99％、油、ＮＭＲ（CDCl3）；1.2(t, 3H), 1.5-2.7(m, 5H), 3.0-3.2(m, 2H), 3.5-4.0(m, 3H), 6.8-7.0(d, 1H), 7.9(s, 1H), 7.95(d, 1H)；および
５−（ｙ−クロロブチリル）−７−フルオロオキシンドール、53％、融点156℃〜160℃。
【００７３】
実施例Ｂ
実施例１２Ｂにおける５−（２−クロルエチル）オキシンドールを調製するために用いられるのと同一の手法により、以下を調製した：
５−（２−クロロエチル）−１−エチルオキシンドール、93％、融点120℃〜122℃。ＮＭＲ（CDCl3）；1.30(t, 2H), 3.55(s, 2H), 3.65-4.0(m, 4H), 6.8-7.3(m, 3H)；
５−（２−クロロエチル）−１−メチルオキシンドール、99％、融点127℃〜130℃；ＮＭＲ（CDCl3）；3.1(t, 2H), 3.2(s, 2H), 3.5(s, 2H), 3.75(t, 2H), 6.8(d, 1H), 7.15(s, 1H), 7.3(d, 1H)；
５−（２−クロロエチル）−１−（３−クロロフェニル）オキシンドール、83％、融点75℃〜76℃；
【００７４】
５−（２−クロロエチル）−１，３−ジメチルオキシンドール、58％、融点73℃〜75℃。ＮＭＲ（CDCl3）；1.45-1.55(d, 3H), 3.03-3.2(t, 2H), 3.25(s, 3H), 3.30-3.60(q, 1H),3.65-3.90(t, 2H), 6.85-6.90(d, 1H), 7.15(s, 1H), 7.15-7.30(d, 1H)；
５’−（２−クロロエチル）−スピロ［シクロペンタン−１，３’−インドリン］−２’オン、92％、融点140℃〜142℃；ＮＭＲ（DMSO-d6）：2.8(brs, 8H),2.90(t, 2H), 3.7(t, 2H), 6.6-7.1(m, 3H), 10.2(brs, 1H)）；
５−（２−クロロエチル）−３，３−トリメチルオキシンドール、83％、油；
５−（２−クロロエチル）−６−フルオロオキシンドール、62％、融点188℃〜190℃；ＮＭＲ（DMSO-ds）：3.05(t, 2H), 3.5(2, 2H), 3.85(t, 2H), 6.6- 7.3(m, 2H)；
５−（２−クロロエチル）−７−フルオロオキシンドール、79％、融点176℃〜179℃；ＭＳ（％）：213(50), 180(20), 164(100), 136(76)；
【００７５】
５−（２−クロロエチル）−６−クロロオキシンドール、94％、融点210℃〜211℃；
５−（２−クロロエチル）−３，３−ジメチル−６−フルオロオキシンドール（Ｃ12Ｈ13ＣｌＦＮＯ、84％、融点195℃〜196℃。ＮＭＲ（DMSO-d6）；1.3(s, 6H), 3.05(t, 2H), 3.7(t, 2H), 6.65(d, 1H), 7.1(d, 1H), 10.1(br s, 1H)；
５−（４−クロロブチル）オキシンドール、40％、油、；ＮＭＲ（CDCl3）；1.6-2.0(m, 4H), 2.6(m, 2H), 3.6(m, 4H), 6.8-7.15(m, 3H), 9.05(br s, 1H)；
５−（４−クロロブチル）−エチルオキシンドール、48％、油、ＮＭＲ（CDCl3）；1.25(t, 3H), 1.5-1.95(m, 4H), 2.6(m, 2H), 3.5(s, 2H), 3.55(t, 2H), 3.75(q, 2H), 6.7-7.2(m, 3H)；および
５−（４−クロロブチル）−７−フルオロオキシンドール、71％、融点168℃〜173℃。
【国際調査報告】
2007516955.tif 000010
2007516955.tif 000011
2007516955.tif 000012
2007516955.tif 000013