(57)【要約】  本発明は、治療を受ける患者において有害な免疫応答を引き起こす治療と組み合わせるカテプシンＳインヒビターの使用に向けられる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者において有害な免疫応答を誘導する可能性があるか、またはそれを誘導する非組織移植治療を受ける患者を治療する方法であって、カテプシンＳインヒビターを前記患者に投与する工程を含む、前記方法。
【請求項２】
患者において有害な免疫応答を誘導する非組織移植治療を受ける患者を治療する方法であって、カテプシンＳインヒビターを前記患者に投与する工程を含む、前記方法。
【請求項３】
前記治療が低分子治療剤による前記患者の治療を含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記低分子治療剤がヘパリン、低分子量ヘパリン、プロカインアミド、またはヒドララジンである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記治療が生物製剤による前記患者の治療を含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項６】
前記生物製剤がタンパク質である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記生物製剤が抗体である、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記生物製剤が、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）、Ｒｅｆａｃｔｏ（登録商標）、Ｒｅｆｅｒｏｎ−Ａ（登録商標）、ＶＩＩＩ因子、ＶＩＩ因子、Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標）、Ｅｐｏｇｅｎ（登録商標）、Ｅｍｂｒｅｌ（登録商標）、インターフェロンβ、Ｂｏｔｏｘ（登録商標）、Ｆａｂｒａｚｙｍｅ（登録商標）、Ｅｌｓｐａｒ（登録商標）、Ｃｅｒｅｚｙｍｅ（登録商標）、Ｍｙｏｂｌｏｃ（登録商標）、Ａｌｄｕｒａｚｙｍｅ（登録商標）、Ｖｅｒｌｕｍａ（登録商標）、インターフェロンα、Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）、Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標）、Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標）またはＯＫＴ３である、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
患者への低分子治療剤または生物製剤の投与によって引き起こされる前記患者における免疫応答を治療する方法であって、有効量のカテプシンＳインヒビターを、免疫応答の治療の必要がある患者に投与する工程を含む、前記方法。
【請求項１０】
生物製剤を用いる治療を受けている患者を、カテプシンＳインヒビターを用いて治療する方法。
【請求項１１】
前記免疫応答が低分子治療剤によって引き起こされる、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記低分子治療剤が、ヘパリン、低分子量ヘパリン、プロカインアミド、またはヒドララジンである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記免疫応答が生物製剤によって引き起こされる、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
前記生物製剤がタンパク質である、請求項１０または１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記生物製剤が抗体である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記生物製剤が、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）、Ｒｅｆａｃｔｏ（登録商標）、Ｒｅｆｅｒｏｎ−Ａ（登録商標）、ＶＩＩＩ因子、ＶＩＩ因子、Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標）、Ｅｐｏｇｅｎ（登録商標）、Ｅｍｂｒｅｌ（登録商標）、インターフェロンβ、Ｂｏｔｏｘ（登録商標）、Ｆａｂｒａｚｙｍｅ（登録商標）、Ｅｌｓｐａｒ（登録商標）、Ｃｅｒｅｚｙｍｅ（登録商標）、Ｍｙｏｂｌｏｃ（登録商標）、Ａｌｄｕｒａｚｙｍｅ（登録商標）、Ｖｅｒｌｕｍａ（登録商標）、インターフェロンα、Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）、Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標）、Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標）またはＯＫＴ３である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記カテプシンＳインヒビターが、前記治療前、前記治療と同時に、または前記治療後に投与される、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
前記カテプシンＳインヒビターが、低分子治療剤の投与の前、それと同時に、またはその後に投与される、請求項９、１１、または１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
前記カテプシンＳインヒビターが、生物治療剤の投与の前、それと同時に、またはその後に投与される、請求項９、１０、および１３〜１６のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
前記カテプシンＳインヒビターが、
（ａ）化学式（Ｉａ）または（Ｉｂ）：
【化１】
2007513972.tif 000032
｛式中、
Ｅは：
（ｉ）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）Ｘ1ここでＸ1は−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｒ7）（Ｒ8）ＣＦ3、−Ｃ（Ｒ7）（Ｒ8）ＣＦ2ＣＦ2Ｒ9、−Ｃ（Ｒ7）（Ｒ8）Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−ＣＨ＝ＣＨＳ（Ｏ）2Ｒ10、−Ｃ（Ｒ7）（Ｒ8）Ｃ（Ｒ7）（Ｒ8）ＯＲ10、−Ｃ（Ｒ7）（Ｒ8）ＣＨ2ＯＲ10、−Ｃ（Ｒ7）（Ｒ8）Ｃ（Ｒ7）（Ｒ8）Ｒ10、−Ｃ（Ｒ7）（Ｒ8）ＣＨ2Ｎ（Ｒ11）ＳＯ2Ｒ10、−Ｃ（Ｒ7）（Ｒ8）ＣＦ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、−Ｃ（Ｒ7）（Ｒ8）Ｃ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、−Ｃ（Ｒ7）（Ｒ8）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ11）（ＣＨ2）2ＯＲ11、もしくは−Ｃ（Ｒ7）（Ｒ8）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ11）（ＣＨ2）2ＮＲ10Ｒ11、または
（ｉｉ）−Ｃ（Ｒ5a）（Ｒ6a）ＣＮ；であり
［ここで、
Ｒ5およびＲ5aは独立して水素もしくはアルキルであり；
Ｒ6およびＲ6aは、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、−アルキレン−Ｘ−Ｒl2（ここでＸは−Ｏ−、−ＮＲ13−、−Ｓ（Ｏ）n1−、−ＣＯＮＲ13−、−ＮＲ13ＣＯ−、−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ13ＣＯＮＲ13−、−ＯＣＯＮＲ13−、−ＮＲ13ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＲ13−、−ＮＲ13ＳＯ2ＮＲ13−、−ＣＯ−、−ＯＣＯ−、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ここでｎ１は０〜２、Ｒ12は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり、および各Ｒl3は水素もしくはアルキルである）からなる群より独立して選択され、ここでＲ6およびＲ6aにおける芳香族環もしくは脂肪族環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、ニトロ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、アシル、アルキルスルホニル、もしくはアリールスルホニルから独立して選択される１個、２個、もしくは３個のＲaで任意に置換され、ここでＲaにおける芳香族環もしくは脂肪族環は、アルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、もしくはアルコキシカルボニルから独立して選択される１個または２個の置換基で任意に置換され；または
Ｒ5およびＲ6ならびにＲ5aおよびＲ6aは、Ｒ5およびＲ6とＲ5aおよびＲ6aの両方が結合している炭素原子と一緒になって、（ｉ）アルキル、ハロ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシカルボニル、もしくはアリールオキシカルボニルから独立して選択される１個もしくは２個のＲbで任意に置換されるシクロアルキレン、あるいは（ｉｉ）１〜４個のアルキルで任意に置換されるか、またはアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アミノアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）n2Ｒ14、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）n2−Ｒ15、−ＣＯＯＲ16、−アルキレン−ＣＯＯＲ17、−ＣＯＮＲ18Ｒ19、もしくは−アルキレン−ＣＯＮＲ20Ｒ21（ここでｎ２は０〜２であり、かつＲ14〜Ｒ17、Ｒ18およびＲ20は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、かつＲ19およびＲ21は独立して水素もしくはアルキルである）から独立して選択される１個もしくは２個のＲcで任意に置換されるヘテロシクロアルキレンを形成し、ここで、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンに結合した基における芳香族環もしくは脂肪族環は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ベンジル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、もしくはアシルから独立して選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で任意に置換され；
Ｒ7は水素もしくはアルキルであり；
Ｒ8はヒドロキシであり；または
Ｒ7およびＲ8は一緒にオキソを形成し；
Ｒ9は水素、ハロ、アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ10はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここでＲ10における芳香族環もしくは脂肪族環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、カルバモイル、もしくはアシルから独立して選択される１個、２個、もしくは３個のＲdで任意に置換され、ここでＲdにおける芳香族環もしくは脂肪族環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノから独立して選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で任意に置換され；かつ
Ｒ11は水素もしくはアルキルであり］；または
（ｉｉｉ）以下の化学式（ａ）：
【化２】
2007513972.tif 000033
｛式中、
ｎは０、１、もしくは２であり；
Ｘ4は−ＮＲ22−、−Ｓ−、もしくは−Ｏ−から選択され、ここでＲ22は水素、アルキル、もしくはアルコキシであり；かつ
Ｘ5は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、もしくは−ＮＲ23−であり、ここでＲ23は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アミノアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ24、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）n3−Ｒ25、−ＣＯＯＲ26、−アルキレン−ＣＯＯＲ27、−ＣＯＮＲ28Ｒ29、もしくは−アルキレン−ＣＯＮＲ30Ｒ3l（ここでｎ３は０〜２でありかつＲ24〜Ｒ27、Ｒ28およびＲ30は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルアルキルであり、かつＲ29およびＲ31は独立して水素もしくはアルキルである）から選択され、ここでＸ5における芳香族環もしくは脂肪族環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、もしくはアルコキシカルボニルから独立して選択される１個、２個、もしくは３個の置換基、およびアリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルから選択される１個の置換基で任意に置換され；
Ｒ5は上記に定義したとおりであり；
Ｒ1は水素もしくはアルキルであり；
Ｒ1aは水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、もしくは−アルキレン−Ｘ2−Ｒ32であり［ここでＸ2は−ＮＲ33−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n4−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ33ＣＯ−、−ＣＯＮＲ33−、−ＮＲ33ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＲ33−、−ＮＲ33ＣＯＯ−、−ＯＣＯＮＲ33−、−ＮＲ33ＣＯＮＲ34、または−ＮＲ33ＳＯ2ＮＲ34−であり（ここでＲ33およびＲ34は独立して水素、アルキル、もしくはアシルであり、かつｎ４は０〜２である）、かつＲ32は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルアルキルである］、ここで前記アルキレン鎖は、１個〜６個のハロで任意に置換され、そしてここでＲ1aにおける芳香族環もしくは脂肪族環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アシル、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、もしくはアシルから独立して選択される１個、２個、もしくは３個のＲeで任意に置換され；または
Ｒ1およびＲ1aはこれらが結合する炭素原子と一緒に、シクロアルキレン環もしくはヘテロシクロアルキレン環を形成し、ここで前記シクロアルキレンもしくはヘテロシクロアルキレンは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ケト、もしくは−ＳＯ2Ｒから選択される１個もしくは２個のＲfで任意に置換され、ここでＲはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり、ここでＲfにおける芳香族環もしくは脂肪族環は、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシ、もしくはアルコキシカルボニルから独立して選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で任意に置換され；
Ｒ2は水素もしくはアルキルであり；
Ｒ3は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アミノ、一置換もしくは二置換アミノ、または−アルキレン−Ｘ3−Ｒ35であり［ここでＸ3は−ＮＲ36−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n5−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ36ＣＯ−、−ＣＯＮＲ36−、−ＮＲ36ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＲ36−、−ＮＲ36ＣＯＯ−、−ＯＣＯＮＲ36−、−ＮＲ36ＣＯＮＲ37−、または−ＮＲ36ＳＯ2ＮＲ37−であり（ここでＲ36およびＲ37は独立して水素、アルキル、またはアシルであり、かつｎ５は０〜２である）、およびＲ35は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルである］、ここで、Ｒ3における芳香族環もしくは脂肪族環は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、アシル、アシルオキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールオキシ、ベンジルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールチオ、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アミノ、一置換もしくは二置換アミノから独立して選択される１個、２個、もしくは３個のＲgによって任意に置換され、そしてさらに、Ｒgにおける芳香族環および脂肪族環は、１個、２個、もしくは３個のＲhによって任意に置換され、ここでＲhは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、カルボキシ、カルボキサミド、もしくはアルコキシカルボニルから独立して選択され；
Ｒ4は水素、アルキル、ヒドロキシ、ニトリル、もしくは−（アルキレン）n6−Ｘ6−Ｒ38であり（ここでＸ6は−Ｏ−、−ＮＲ39−、−Ｓ（Ｏ）n7−、ＮＲ39ＣＯ−、−ＣＯ−、または−ＯＣ（Ｏ）−であり、ここでｎ６は０もしくは１であり、ｎ７は０〜２であり、かつＲ39は水素もしくはアルキルである）、そしてＲ38は水素、アルキル、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ベンズオキサゾリル、もしくはキノキサリニルであり、ここで、Ｒ38は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アシル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキルから独立して選択される１個、２個、もしくは３個のＲiで任意に置換され、ここでＲiにおける芳香族環もしくは脂肪族環は、アルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、もしくはアルコキシカルボニルから独立して選択される１個もしくは２個の置換基で任意に置換され；または
（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）におけるＲ3およびＲ4は、これらが結合する原子と一緒に、アリール環もしくはヘテロアリール環に任意に融合したヘテロアリール環もしくはヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、前記環は環の芳香族部分および／もしくは非芳香族部分で１個、２個、もしくは３個のＲjで任意に置換され；
各ＲjおよびＲ4aは独立して：
水素、１個もしくは２個のＮ、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、もしくはＳ（Ｏ）2によって任意に介在され、かつアミノ、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ベンズオキサゾリルもしくはキノキサリニルによって任意に置換されるアルキルであり；
ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アロイル、ヘテロアリール、アルカノイル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、（ここでＲは水素、アルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルアルキルである）、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アルカノイルアミノ、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アロイルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、シクロアルキル、ベンジルオキシ、もしくはウレイドであって、ここでＲ4aおよびＲjにおける上述の基の各々は、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、カルボキシ、ニトリル、ニトロもしくはＮＨ2Ｃ（Ｏ）−から独立して選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で任意に置換される｝
の化合物であるか；あるいは、
（ｂ）以下の化学式（ＩＩ）：
【化３】
2007513972.tif 000034
｛式中、
Ｅ、Ｒ1、Ｒ1aおよびＲ2は上記に定義した通りであり；
Ｚは−ＣＯもしくはＣＨ2ＳＯ2−であり；または
Ｑは−ＣＯ−、−ＳＯ2−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＯ−、もしくは−ＮＲＳＯ2−であり、ここでＲは水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、もしくはアラルキルであり；
Ｒ3cはアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、もしくは−アルキレン−Ｘ8−Ｒ40であり［ここでＸ8は−ＮＲ41−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n8−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ41ＣＯ−、−ＣＯＮＲ41−、−ＮＲ41ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＲ41−、−ＮＲ41ＣＯＯ−、−ＯＣＯＮＲ41−、−ＮＲ41ＣＯＮＲ42−、もしくは−ＮＲ41ＳＯ2ＮＲ42−であり（ここでＲ41およびＲ42の各々は独立して水素、アルキル、もしくはアシルでありかつｎ８は０〜２である）かつＲ40は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルである］ここでＲ3cにおけるアルキレン鎖は１個〜３個のハロ原子で任意に置換され、Ｒ3cにおける芳香族環および脂肪族環は、アルキル、アミノアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、アシル、アシルオキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールオキシ、ベンジルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールチオ、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、アミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アミノ、一置換もしくは二置換アミノから独立して選択される１個、２個、もしくは３個のＲkによって任意に置換され、さらに、Ｒkにおける芳香族環および脂肪族環は１個、２個、もしくは３個のＲlで任意に置換され、ここでＲlはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アミノ、一置換アミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、カルボキシ、カルボキサミド、もしくはアルコキシカルボニルから独立して選択される｝
の化合物であるか；あるいは
（ｃ）以下の化学式（ＩＩＩ）：
【化４】
2007513972.tif 000035
｛式中、
Ｅは上記に定義した通りであり；
Ｒ3dおよびＲ3eは独立して−アルキレン−Ｘ9−Ｒ43であり［ここでＸ9は結合、ＮＲ44−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n9−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ44ＣＯ−、−ＣＯＮＲ44−、−ＮＲ44ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＲ44−、−ＮＲ44ＣＯＯ−、−ＯＣＯＮＲ44−、−ＮＲ44ＣＯＮＲ45−、もしくは−ＮＲ44ＳＯ2ＮＲ45−であり（ここでＲ44およびＲ45は独立して水素、アルキル、もしくはアシルでありかつｎ９は０〜２である）、かつＲ43は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルアルキルである］、ここで上記アルキレン鎖は１個〜３個のハロ原子で任意に置換され、Ｒ3dおよびＲ3eにおける芳香族環もしくは脂肪族環は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルカルバモイルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アミノカルボニル、アミノ、一置換もしくは二置換アミノから独立して選択される１個、２個、もしくは３個のＲm、およびアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールオキシ、ベンジルオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールチオ、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アリールオキシカルボニルアミノ、アリールカルバモイルオキシ、アリールスルホニルアミノ、アリールアミノスルホニル、もしくはアラルキルアミノスルホニルから選択される１個のＲmによって任意に置換され、ここでＲmにおける芳香族環もしくは脂肪族環は１個、２個、もしくは３個のＲnで任意に置換され、ここでＲnはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアラルキルスルホニルアミノ、アミノ、一置換アミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、カルボキシ、カルボキサミド、もしくはアルコキシカルボニルから独立して選択される｝
の化合物；あるいは
（ｄ）以下の化学式（ＩＶ）：
【化５】
2007513972.tif 000036
｛式中、
ＥおよびＲ1aは上記に定義した通りであり；
Ｒ3fは水素であり；
Ｒ3gは水素、フルオロ、−ＯＲ46もしくは−ＮＲ47Ｒ48であり、ここで、Ｒ46は水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、−（アルキレン）ｎl0−Ｘ10−Ｒ49［ここでｎ１０は０もしくは１であり、Ｘ10は−ＣＯ−もしくは−ＣＯＮＲ50−であり、ここでＲ50は水素、アルキル、もしくはアルコキシアルキルであり、かつＲ49は水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルアルキルであり、またはＲ49およびＲ50は、これらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクロアルキルを形成する］、または−アルキレン−Ｘ11−Ｒ51であり［ここでＸ11は−ＮＲ52−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n11−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ52ＣＯ−、−ＮＲ52ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＲ52−、−ＮＲ52ＣＯＯ−、−ＯＣＯＮＲ52−、−ＮＲ52ＣＯＮＲ53−、もしくは−ＮＲ52ＳＯ2ＮＲ53−であり、ここでｎ１１は水素もしくはアルキルであり、Ｒ52は水素もしくはアルキルであり、かつＲ51は水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、もしくはヘテロシクロアルキルアルキルであり、またはＲ51は、−ＳＯ2ＮＲ52、−ＯＣＯＮＲ52−、−ＮＲ52ＣＯＮＲ53−、もしくは−ＮＲ52ＳＯ2ＮＲ53−におけるＲ52もしくはＲ53と一緒になってヘテロシクロアルキルを形成する］、ここで上記アルキレン鎖は、１個〜３個のハロ原子で任意に置換され、上記Ｒ46における芳香族環もしくは脂肪族環は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルカルバモイルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アミノカルボニル、アミノ、一置換もしくは二置換アミノから独立して選択される１個、２個、もしくは３個のＲo、およびアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールオキシ、ベンジルオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールチオ、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アリールオキシカルボニルアミノ、アリールカルバモイルオキシ、アリールスルホニルアミノ、アリールアミノスルホニル、もしくはアラルキルアミノスルホニルから選択される１個のＲoによって任意に置換され、ここで上記Ｒoにおける芳香族環および脂肪族環は１個、２個、もしくは３個のＲpで任意に置換され、ここでＲpはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒ��ロキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アミノ、一置換アミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、カルボキシ、カルボキサミド、もしくはアルコキシカルボニルから独立して選択され；
Ｒ47は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルアルキルであり；かつ
Ｒ48は、Ｒ47およびＲ48の一方が水素以外であるという条件で、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここで上記Ｒ47およびＲ48における芳香族環または脂肪族環は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルカルバモイルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アミノ、一置換もしくは二置換アミノから独立して選択される１個、２個、もしくは３個のＲq、およびアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールオキシ、ベンジルオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールチオ、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アリールオキシカルボニルアミノ、アリールカルバモイルオキシ、アリールスルホニルアミノ、アリールアミノスルホニル、もしくはアラルキルアミノスルホニルから選択される１個のＲqによって任意に置換され、ここで上記Ｒqにおける芳香族環および脂肪族環は、１個、２個、もしくは３個のＲrで任意に置換され、ここでＲrは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アミノ、一置換アミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、カルボキシ、カルボキサミド、もしくはアルコキシカルボニルから独立して選択され；または
Ｒ3fおよびＲ3gはフルオロである｝
の化合物；
（ｌ）７−（２，２−ジメチルプロピル）−６−チオフェン−２−イルメチル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
（ｍ）モルホリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−シアノ−１−メチルピペリジン−４−イルカルバモイル）−４，４−ジメチルへキシル］アミド；
（ｎ）モルホリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−シアノ−１−プロピルピペリジン−４−イルカルバモイル）−３，３，４，４−テトラメチルペンチル］アミド；
（ｏ）モルホリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−シアノ−１−プロピルピペリジン−４−イルカルバモイル）−４，４−ジメチルペンチル］アミド；
（ｐ）モルホリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−シアノ−１−プロピルピペリジン−４−イルカルバモイル）−４，４−ジメチルへキシル］アミド；
（ｑ）モルホリン−４−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−１−メチルピペリジン−４−イルカルバモイル）−４，４−ジメチルへキシル］アミド；
（ｒ）５，５−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）ヘプタン酸（４−シアノ−１−プロピルピペリジン−４−イル）アミド；
（１）５，５−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）ヘプタン酸（４−シアノ−１−（３−モルホリン−４−イルプロピル）ピペリジン−４−イル）アミド；
（ｍ）５，５−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［ｌ，３］オキサジン−４−イルアミノ）ヘプタン酸（４−シアノ−１−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピペリジン−４−イル）アミド；
（ｎ）５，５−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）ヘプタン酸｛４−シアノ−１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミド；
（ｏ）５，５−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）ヘプタン酸（４−シアノ−１−メチルピペリジン−４−イル）アミド；
（ｐ）２−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−５，５−ジメチルヘプタン酸（４−シアノ−１−プロピルピペリジン−４−イル）アミド；
（ｑ）２−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−５，５−ジメチルヘキサン酸｛４−シアノ−１−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピペリジン−４−イル｝アミド；あるいは
（ｒ）２−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−５，５−ジメチルヘキサン酸｛４−シアノ−１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミド；あるいは
これらの医薬として受容可能な塩である、請求項１〜１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
生物製剤との併用療法のための医薬の製造のためのカテプシンＳインヒビターの使用。
【請求項２２】
カテプシンＳインヒビターが生物製剤によって引き起こされる免疫応答を治療する、前記生物製剤との併用療法のための医薬の製造のための前記カテプシンＳインヒビターの使用。
【請求項２３】
前記生物製剤がタンパク質である、請求項２１または２２に記載の使用。
【請求項２４】
前記生物製剤が抗体である、請求項２１または２２に記載の使用。
【請求項２５】
前記生物製剤が、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）、Ｒｅｆａｃｔｏ（登録商標）、Ｒｅｆｅｒｏｎ−Ａ（登録商標）、ＶＩＩＩ因子、ＶＩＩ因子、Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標）、Ｅｐｏｇｅｎ（登録商標）、Ｅｍｂｒｅｌ（登録商標）、インターフェロンβ、Ｂｏｔｏｘ（登録商標）、Ｆａｂｒａｚｙｍｅ（登録商標）、Ｅｌｓｐａｒ（登録商標）、Ｃｅｒｅｚｙｍｅ（登録商標）、Ｍｙｏｂｌｏｃ（登録商標）、Ａｌｄｕｒａｚｙｍｅ（登録商標）、Ｖｅｒｌｕｍａ（登録商標）、インターフェロンα、Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）、Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標）、Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標）またはＯＫＴ３である、請求項２１または２２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療を受ける患者において有害な免疫応答を引き起こす治療と組み合わせるカテプシンＳインヒビターの使用に向けられる。
【背景技術】
【０００２】
一般的規則として、処方による使用のために監督官庁によって認可された治療剤は安全である。安全性の測定は、米国での認可のために重要な要件であり、臨床試験の間およびその後に厳密にモニターされる。しかし、治療の利点は望ましくない副作用を上回るので、安全性は相対的な用語である。従って、既知の副作用プロフィールを有する多くの治療剤が認可され、かつ使用されている。このようなプロフィールは、注射部位の変色などのわずかな炎症から測定可能な死亡のリスクまでの範囲にわたる。本発明は、複数の治療から被る特定の合併症、すなわち、治療によって引き起こされる有害な免疫応答に取り組む。
【０００３】
例として、特定の免疫グロブリンの産生を誘導する生物製剤の多くの例が存在する。これらの免疫グロブリンは生物製剤上の１つ以上のエピトープと結合し、それによって、生物製剤を多くの場合において有効性をより低くする。例えば、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）を投与されている患者の１０％は中和抗体を生成し、Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標）を投与されている患者の４５％は血清中和活性を有することが見い出されており、そしてＲｅｆｅｒｏｎ（登録商標）−Ａを投与されている患者の２５％が中和抗体を生成する。多発性硬化症を治療するために使用されるインターフェロンβに対する中和抗体は、この薬物の臨床的効果を減少させることが最近報告された（Ｌａｎｃｅｔ、発行日２００３年１０月１１日を参照のこと）。実際、宿主免疫応答はレトロウイルス治療の有効な適用を妨害する（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ７２，２３８８−２３９７、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２７，６５３−６５９を参照のこと）。抗体結合の副作用は、体液性または細胞媒介性の防御（例えば、補体、マスト細胞、およびマクロファージ）の活性化である。それゆえに、抗体産生の第２の結果は、患者に対して有害であり得る宿主反応の生成である。このような反応には、注射の部位における炎症、宿主自身のタンパク質に対する中和抗体の結合、または反復した曝露の場合での致死的な全身性アナフィラキシーが含まれる。例として、Ｅｐｏｇｅｎ（登録商標）を投与されている患者の多数が、Ｅｐｏｇｅｎ（登録商標）の投与に応答して生成した抗体の結果として純粋な赤芽球癆を示す。
【０００４】
低分子薬物もまた、有害な免疫応答を引き起こし得る。例えば、米国において３０，０００〜５０，０００人の患者が薬剤性の狼瘡に冒されている。完全に理解されていないが、狼瘡はＩｇＧによって媒介され、狼瘡を引き起こす化合物は免疫反応を刺激するタンパク質結合体を形成すると考えられている（Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ第２版、Ｋｌｉｐｐｅｌ，Ｊ．Ｈ．ら編、Ｍｏｓｂｙ，第７章３６．４〜３６．５頁および添付文書Ｐｒｏｎｅｓｔｙｌを参照のこと）。別の例において、ヘパリンを投与されている患者は、ヘパリン起因性血小板減少症（ＨＩＴ）を経験する可能性がある。これは患者の約３％で起こり、代替治療に研究を促進させる顕著な医学的問題を表す。
【０００５】
現在、これらの問題は、最も一般的には治療剤の投与を停止することによって処理されている。生物製剤の場合においては、代替的な解決法には、生物製剤とともにメトトレキサートを投与すること、耐性を誘導するために生物製剤の用量を増加させること、または免疫原性を減少させるために生物製剤を再操作することさえが含まれる。これらの全てのアプローチは望ましくなく；医学的治療を停止することは代償療法を必要とし、または満たされていない医学的必要性を放置し、メトトレキサートは、肝障害、神経障害、腎臓障害、および脱毛などの重篤な副作用と関連し、耐性を誘導するためにより高い用量の生物製剤を利用すること、または生物製剤を再操作することは、薬物開発のコストおよび医学的支出を増加させる。
【０００６】
従って、患者におけるこのような免疫応答の発生を予防または緩和するために、治療を受容する患者において免疫応答を発生させる治療剤と同時投与することができる治療剤についての必要性が存在する。
【０００７】
本発明はこの必要性および関連する必要性を満たすものである。
【発明の開示】
【０００８】
本発明は、患者において有害な免疫応答を誘導する可能性があるか、またはそれを誘導する非組織移植治療を受ける患者を治療する方法に向けられ、カテプシンＳインヒビターを患者に投与する工程を含む。好ましくは、患者において有害な免疫応答を誘導する非組織移植治療を受ける患者を治療する方法であって、カテプシンＳインヒビターを患者に投与する工程を含む。好ましくは、この免疫応答はＭＨＣクラスＩＩ分子によって媒介される。カテプシンＳインヒビターは、その治療を用いての患者の処置の前、その間、またはその後に投与され得る。好ましくは、この治療は、生物製剤または低分子治療剤を用いての患者の治療を含み、この生物製剤または低分子治療剤は患者において有害な免疫応答を引き起こす。
【０００９】
第２の態様において、本発明は、動物への低分子治療剤または生物製剤の投与によって引き起こされる、動物における免疫応答を治療する方法に向けられ、この方法は、このような治療が必要である動物にカテプシンＳインヒビターの治療有効量を投与する工程を含む。好ましくは、この免疫応答は動物への生物製剤の投与によって引き起こされる。好ましくは、この動物はヒトである。
【００１０】
第３の態様において、本発明は、患者への低分子治療剤または生物製剤の投与によって引き起こされる、患者における免疫応答を予防的に治療する方法に向けられ、この方法は、患者にカテプシンＳインヒビターを投与する工程を含む。好ましくは、この免疫応答は患者への生物製剤の投与によって引き起こされる。
【００１１】
第４の態様において、本発明は、動物における生物製剤の効力を改善する方法に向けられ、動物にカテプシンＳインヒビターとともに該生物製剤を投与する工程を含む。好ましくは、この動物はヒトである。
【００１２】
第５の態様において、本発明は、生物製剤についての臨床試験を行う方法に向けられ、臨床試験を受ける個体に、該生物製剤とともにカテプシンＳインヒビターを投与する工程を含む。
【００１３】
第６の態様において、本発明は、生物製剤によって引き起こされる免疫応答に起因する、動物における該生物製剤の効力の損失を決定する方法に向けられ、カテプシンＳインヒビターの存在下および非存在下で動物に該生物製剤を投与する工程を含む。
【００１４】
第７の態様において、本発明は、生物製剤との併用療法のための医薬の製造のためのカテプシンＳインヒビターの使用に向けられる。詳細には、生物製剤との併用療法のための医薬の製造のためのカテプシンＳインヒビターの使用において、カテプシンインヒビターは、該生物製剤によって引き起こされる免疫応答を治療する。
【００１５】
第８の態様において、本発明は、患者において有害な免疫応答を引き起こす生物製剤を用いる治療を受けている患者を治療する方法に向けられ、患者にカテプシンＳインヒビターを投与する工程を含む。
【００１６】
好ましくは、この生物製剤はタンパク質である。より好ましくは、この生物製剤は抗体、好ましくはモノクローナル抗体である。より好ましくは、この生物製剤は、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）、Ｒｅｆａｃｔｏ（登録商標）、Ｒｅｆｅｒｏｎ−Ａ（登録商標）、ＶＩＩＩ因子、ＶＩＩ因子、Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標）、Ｅｐｏｇｅｎ（登録商標）、Ｅｍｂｒｅｌ（登録商標）、インターフェロンβ、Ｂｏｔｏｘ（登録商標）、Ｆａｂｒａｚｙｍｅ（登録商標）、Ｅｌｓｐａｒ（登録商標）、Ｃｅｒｅｚｙｍｅ（登録商標）、Ｍｙｏｂｌｏｃ（登録商標）、Ａｌｄｕｒａｚｙｍｅ（登録商標）、Ｖｅｒｌｕｍａ（登録商標）、インターフェロンα、Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）、Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標）、Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標）またはＯＫＴ３である。
【００１７】
好ましくは、この低分子治療剤はヘパリン、低分子量ヘパリン、プロカインアミド、またはヒドララジンである。
【００１８】
好ましくは、このカテプシンＳインヒビターは、
（ａ）以下の化学式（Ｉａ）または（Ｉｂ）：
【化１】
2007513972.tif 000002
｛式中、
Ｅは
（ｉ）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）Ｘ1、ここでＸ1は−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｒ7）（Ｒ8）ＣＦ3、−Ｃ（Ｒ7）（Ｒ8）ＣＦ2ＣＦ2Ｒ9、−Ｃ（Ｒ7）（Ｒ8）Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−ＣＨ＝ＣＨＳ（Ｏ）2Ｒ10、−Ｃ（Ｒ7）（Ｒ8）Ｃ（Ｒ7）（Ｒ8）ＯＲ10、−Ｃ（Ｒ7）（Ｒ8）ＣＨ2ＯＲ10、−Ｃ（Ｒ7）（Ｒ8）Ｃ（Ｒ7）（Ｒ8）Ｒ10、−Ｃ（Ｒ7）（Ｒ8）ＣＨ2Ｎ（Ｒ11）ＳＯ2Ｒ10、−Ｃ（Ｒ7）（Ｒ8）ＣＦ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、−Ｃ（Ｒ7）（Ｒ8）Ｃ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、−Ｃ（Ｒ7）（Ｒ8）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ11）（ＣＨ2）2ＯＲ11、もしくは−Ｃ（Ｒ7）（Ｒ8）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ11）（ＣＨ2）2ＮＲ10Ｒ11、または
（ｉｉ）−Ｃ（Ｒ5a）（Ｒ6a）ＣＮ、
［ここで、
Ｒ5およびＲ5aは独立して水素もしくはアルキルであり；
Ｒ6およびＲ6aは、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、−アルキレン−Ｘ−Ｒl2（ここでＸは−Ｏ−、−ＮＲ13−、−Ｓ（Ｏ）n1−、−ＣＯＮＲ13−、−ＮＲ13ＣＯ−、−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ13ＣＯＮＲ13−、−ＯＣＯＮＲ13−、−ＮＲ13ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＲ13−、−ＮＲ13ＳＯ2ＮＲ13−、−ＣＯ−、−ＯＣＯ−、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ここでｎ１は０〜２、Ｒ12は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり、および各Ｒl3は水素もしくはアルキルである）からなる群より独立して選択され、ここでＲ6およびＲ6aにおける芳香族環もしくは脂肪族環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、ニトロ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、アシル、アルキルスルホニル、もしくはアリールスルホニルから独立して選択される１個、２個、もしくは３個のＲaで任意に置換され、ここでＲaにおける芳香族環もしくは脂肪族環は、アルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、もしくはアルコキシカルボニルから独立して選択される１個または２個の置換基で任意に置換され；または
Ｒ5およびＲ6ならびにＲ5aおよびＲ6aは、Ｒ5およびＲ6とＲ5aおよびＲ6aの両方が結合している炭素原子と一緒になって、（ｉ）アルキル、ハロ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシカルボニル、もしくはアリールオキシカルボニルから独立して選択される１個もしくは２個のＲbで任意に置換されるシクロアルキレン、あるいは（ｉｉ）１〜４個のアルキルで任意に置換されるか、またはアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アミノアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）n2Ｒ14、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）n2−Ｒ15、−ＣＯＯＲ16、−アルキレン−ＣＯＯＲ17、−ＣＯＮＲ18Ｒ19、もしくは−アルキレン−ＣＯＮＲ20Ｒ21（ここでｎ２は０〜２であり、かつＲ14〜Ｒ17、Ｒ18およびＲ20は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、かつＲ19およびＲ21は独立して水素もしくはアルキルである）から独立して選択される１個もしくは２個のＲcで任意に置換されるヘテロシクロアルキレンを形成し、ここで、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンに結合した基における芳香族環もしくは脂肪族環は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ベンジル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、もしくはアシルから独立して選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で任意に置換され；
Ｒ7は水素もしくはアルキルであり；
Ｒ8はヒドロキシであり；または
Ｒ7およびＲ8は一緒にオキソを形成し；
Ｒ9は水素、ハロ、アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ10はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここでＲ10における芳香族環もしくは脂肪族環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、カルバモイル、もしくはアシルから独立して選択される１個、２個、もしくは３個のＲdで任意に置換され、ここでＲdにおける芳香族環もしくは脂肪族環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノから独立して選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で任意に置換され；かつ
Ｒ11は水素もしくはアルキルである］；または
（ｉｉｉ）以下の化学式（ａ）：
【化２】
2007513972.tif 000003
｛式中、
ｎは０、１、もしくは２であり；
Ｘ4は−ＮＲ22−、−Ｓ−、もしくは−Ｏ−から選択され、ここでＲ22は水素、アルキル、もしくはアルコキシであり；かつ
Ｘ5は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、もしくは−ＮＲ23−であり、ここでＲ23は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アミノアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ24、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）n3−Ｒ25、−ＣＯＯＲ26、−アルキレン−ＣＯＯＲ27、−ＣＯＮＲ28Ｒ29、もしくは−アルキレン−ＣＯＮＲ30Ｒ3l（ここでｎ３は０〜２でありかつＲ24〜Ｒ27、Ｒ28およびＲ30は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルアルキルであり、かつＲ29およびＲ31は独立して水素もしくはアルキルである）から選択され、ここでＸ5における芳香族環もしくは脂肪族環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、もしくはアルコキシカルボニルから独立して選択される１個、２個、もしくは３個の置換基、及びアリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルから選択される１個の置換基で任意に置換され；
Ｒ5は上記に定義したとおりであり；
Ｒ1は水素もしくはアルキルであり；
Ｒ1aは水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、もしくは−アルキレン−Ｘ2−Ｒ32であり［ここでＸ2は−ＮＲ33−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n4−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ33ＣＯ−、−ＣＯＮＲ33−、−ＮＲ33ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＲ33−、−ＮＲ33ＣＯＯ−、−ＯＣＯＮＲ33−、−ＮＲ33ＣＯＮＲ34、または−ＮＲ33ＳＯ2ＮＲ34−であり（ここでＲ33およびＲ34は独立して水素、アルキル、もしくはアシルであり、かつｎ４は０〜２である）、かつＲ32は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルアルキルである］、ここでこのアルキレン鎖は、１個〜６個のハロで任意に置換され、そしてここでＲ1aにおける芳香族環もしくは脂肪族環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アシル、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、もしくはアシルから独立して選択される１個、２個、もしくは３個のＲeで任意に置換され；または
Ｒ1およびＲ1aはこれらが結合する炭素原子と一緒に、シクロアルキレン環もしくはヘテロシクロアルキレン環を形成し、ここでこのシクロアルキレンもしくはヘテロシクロアルキレンは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ケト、もしくは−ＳＯ2Ｒから選択される１個もしくは２個のＲfで任意に置換され、ここでＲはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり、ここでＲfにおける芳香族環もしくは脂肪族環は、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシ、もしくはアルコキシカルボニルから独立して選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で任意に置換され；
Ｒ2は水素もしくはアルキルであり；
Ｒ3は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アミノ、一置換もしくは二置換アミノ、または−アルキレン−Ｘ3−Ｒ35であり［ここでＸ3は−ＮＲ36−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n5−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ36ＣＯ−、−ＣＯＮＲ36−、−ＮＲ36ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＲ36−、−ＮＲ36ＣＯＯ−、−ＯＣＯＮＲ36−、−ＮＲ36ＣＯＮＲ37−、または−ＮＲ36ＳＯ2ＮＲ37−であり（ここでＲ36およびＲ37は独立して水素、アルキル、またはアシルであり、かつｎ５は０〜２である）、およびＲ35は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルである］、ここで、Ｒ3における芳香族環もしくは脂肪族環は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、アシル、アシルオキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールオキシ、ベンジルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールチオ、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アミノ、一置換もしくは二置換アミノから独立して選択される１個、２個、もしくは３個のＲgによって任意に置換され、そしてさらに、Ｒgにおける芳香族環および脂肪族環は、１個、２個、もしくは３個のＲhによって任意に置換され、ここでＲhは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、カルボキシ、カルボキサミド、もしくはアルコキシカルボニルから独立して選択され；
Ｒ4は水素、アルキル、ヒドロキシ、ニトリル、もしくは−（アルキレン）n6−Ｘ6−Ｒ38であり（ここでＸ6は−Ｏ−、−ＮＲ39−、−Ｓ（Ｏ）n7−、ＮＲ39ＣＯ−、−ＣＯ−、または−ＯＣ（Ｏ）−であり、ここでｎ６は０もしくは１であり、ｎ７は０〜２であり、かつＲ39は水素もしくはアルキルである）、そしてＲ38は水素、アルキル、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ベンズオキサゾリル、もしくはキノキサリニルであり、ここで、Ｒ38は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アシル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキルから独立して選択される１個、２個、もしくは３個のＲiで任意に置換され、ここでＲiにおける芳香族環もしくは脂肪族環は、アルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、もしくはアルコキシカルボニルから独立して選択される１個もしくは２個の置換基で任意に置換され；または
（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）におけるＲ3およびＲ4は、これらが結合する原子と一緒に、アリール環もしくはヘテロアリール環に任意に融合したヘテロアリール環もしくはヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、この環は環の芳香族部分および／もしくは非芳香族部分で１個、２個、もしくは３個のＲjで任意に置換され；
各ＲjおよびＲ4aは独立して：
水素、１個もしくは２個のＮ、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、もしくはＳ（Ｏ）2によって任意に介在され、かつアミノ、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ベンズオキサゾリルもしくはキノキサリニルによって任意に置換されるアルキルであり；
ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アロイル、ヘテロアリール、アルカノイル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ここで（Ｒは水素、アルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルアルキルである）、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アルカノイルアミノ、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アロイルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、シクロアルキル、ベンジルオキシ、もしくはウレイドであって、ここでＲ4aおよびＲjにおける上述の基の各々は、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、カルボキシ、ニトリル、ニトロもしくはＮＨ2Ｃ（Ｏ）−から独立して選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で任意に置換される｝
の化合物であるか；あるいは、
（ｂ）以下の化学式（ＩＩ）：
【化３】
2007513972.tif 000004
｛式中、
Ｅ、Ｒ1、Ｒ1aおよびＲ2は上記に定義した通りであり；
Ｚは−ＣＯもしくはＣＨ2ＳＯ2−であり；または
Ｑは−ＣＯ−、−ＳＯ2−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＯ−、もしくは−ＮＲＳＯ2−であり、ここでＲは水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、もしくはアラルキルであり；
Ｒ3cはアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、もしくは−アルキレン−Ｘ8−Ｒ40であり［ここでＸ8は−ＮＲ41−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n8−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ41ＣＯ−、−ＣＯＮＲ41−、−ＮＲ41ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＲ41−、−ＮＲ41ＣＯＯ−、−ＯＣＯＮＲ41−、−ＮＲ41ＣＯＮＲ42−、もしくは−ＮＲ41ＳＯ2ＮＲ42−であり（ここでＲ41およびＲ42は独立して水素、アルキル、もしくはアシルでありかつｎ８は０〜２である）かつＲ40は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルである］ここでＲ3cにおけるアルキレン鎖は１個〜３個のハロ原子で任意に置換され、Ｒ3cにおける芳香族環および脂肪族環は、アルキル、アミノアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、アシル、アシルオキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールオキシ、ベンジルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールチオ、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、アミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アミノ、一置換もしくは二置換アミノから独立して選択される１個、２個、もしくは３個のＲkによって任意に置換され、さらに、Ｒkにおける芳香族環および脂肪族環は１個、２個、もしくは３個のＲlで任意に置換され、ここでＲlはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アミノ、一置換アミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、カルボキシ、カルボキサミド、もしくはアルコキシカルボニルから独立して選択される｝
の化合物であるか；あるいは
（ｃ）以下の化学式（ＩＩＩ）：
【化４】
2007513972.tif 000005
｛式中、
Ｅは上記に定義した通りであり；
Ｒ3dおよびＲ3eは独立して−アルキレン−Ｘ9−Ｒ43であり［ここでＸ9は結合、ＮＲ44−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n9−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ44ＣＯ−、−ＣＯＮＲ44−、−ＮＲ44ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＲ44−、−ＮＲ44ＣＯＯ−、−ＯＣＯＮＲ44−、−ＮＲ44ＣＯＮＲ45−、もしくは−ＮＲ44ＳＯ2ＮＲ45−であり（ここでＲ44およびＲ45は独立して水素、アルキル、もしくはアシルでありかつｎ９は０〜２である）、かつＲ43は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルアルキルである］、ここで上記アルキレン鎖は１個〜３個のハロ原子で任意に置換され、Ｒ3dおよびＲ3eにおける芳香族環もしくは脂肪族環は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルカルバモイルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アミノカルボニル、アミノ、一置換もしくは二置換アミノから独立して選択される１個、２個、もしくは３個のＲm、およびアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールオキシ、ベンジルオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールチオ、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アリールオキシカルボニルアミノ、アリールカルバモイルオキシ、アリールスルホニルアミノ、アリールアミノスルホニル、もしくはアラルキルアミノスルホニルから選択される１個のＲmによって任意に置換され、ここでＲmにおける芳香族環もしくは脂肪族環は１個、２個、もしくは３個のＲnで任意に置換され、ここでＲnはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアラルキルスルホニルアミノ、アミノ、一置換アミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、カルボキシ、カルボキサミド、もしくはアルコキシカルボニルから独立して選択される｝
の化合物；あるいは
（ｄ）以下の化学式（ＩＶ）：
【化５】
2007513972.tif 000006
｛式中、
ＥおよびＲ1aは上記に定義した通りであり；
Ｒ3fは水素であり；
Ｒ3gは水素、フルオロ、−ＯＲ46もしくは−ＮＲ47Ｒ48であり、ここで、Ｒ46は水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、−（アルキレン）ｎl0−Ｘ10−Ｒ49［ここでｎ１０は０もしくは１であり、Ｘ10は−ＣＯ−もしくは−ＣＯＮＲ50−であり、ここでＲ50は水素、アルキル、もしくはアルコキシアルキルであり、かつＲ49は水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルアルキルであり、またはＲ49およびＲ50は、これらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクロアルキルを形成する］、または−アルキレン−Ｘ11−Ｒ51であり［ここでＸ11は−ＮＲ52−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n11−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ52ＣＯ−、−ＮＲ52ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＲ52−、−ＮＲ52ＣＯＯ−、−ＯＣＯＮＲ52−、−ＮＲ52ＣＯＮＲ53−、もしくは−ＮＲ52ＳＯ2ＮＲ53−であり、ここでｎ１１は水素もしくはアルキルであり、Ｒ52は水素もしくはアルキルであり、かつＲ51は水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、もしくはヘテロシクロアルキルアルキルであり、またはＲ51は、−ＳＯ2ＮＲ52、−ＯＣＯＮＲ52−、−ＮＲ52ＣＯＮＲ53−、もしくは−ＮＲ52ＳＯ2ＮＲ53−におけるＲ52もしくはＲ53と一緒になってヘテロシクロアルキルを形成する］、ここで上記アルキレン鎖は、１個〜３個のハロ原子で任意に置換され、上記Ｒ46における芳香族環もしくは脂肪族環は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルカルバモイルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アミノカルボニル、アミノ、一置換もしくは二置換アミノから独立して選択される１個、２個、もしくは３個のＲo、およびアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールオキシ、ベンジルオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールチオ、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アリールオキシカルボニルアミノ、アリールカルバモイルオキシ、アリールスルホニルアミノ、アリールアミノスルホニル、もしくはアラルキルアミノスルホニルから選択される１個のＲoによって任意に置換され、ここで上記Ｒoにおける芳香族環および脂肪族環は１個、２個、もしくは３個のＲpで任意に置換され、ここでＲpはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒ��ロキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アミノ、一置換アミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、カルボキシ、カルボキサミド、もしくはアルコキシカルボニルから独立して選択され；
Ｒ47は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルアルキルであり；かつ
Ｒ48は、Ｒ47およびＲ48の一方が水素以外であるという条件で、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここで上記Ｒ47およびＲ48における芳香族環または脂肪族環は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルカルバモイルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アミノ、一置換もしくは二置換アミノから独立して選択される１個、２個、もしくは３個のＲq、およびアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールオキシ、ベンジルオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールチオ、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アリールオキシカルボニルアミノ、アリールカルバモイルオキシ、アリールスルホニルアミノ、アリールアミノスルホニル、もしくはアラルキルアミノスルホニルから選択される１個のＲqによって任意に置換され、ここで上記Ｒqにおける芳香族環または脂肪族環は、１個、２個、もしくは３個のＲrで任意に置換され、ここでＲrは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アミノ、一置換アミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、カルボキシ、カルボキサミド、もしくはアルコキシカルボニルから独立して選択され；または
Ｒ3fおよびＲ3gはフルオロである｝
の化合物；
（ｅ）７−（２，２−ジメチルプロピル）−６−チオフェン−２−イルメチル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
（ｆ）モルホリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−シアノ−１−メチルピペリジン−４−イルカルバモイル）−４，４−ジメチルへキシル］アミド；
（ｇ）モルホリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−シアノ−１−プロピルピペリジン−４−イルカルバモイル）−３，３，４，４−テトラメチルペンチル］アミド；
（ｈ）モルホリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−シアノ−１−プロピルピペリジン−４−イルカルバモイル）−４，４−ジメチルペンチル］アミド；
（ｉ）モルホリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−シアノ−１−プロピルピペリジン−４−イルカルバモイル）−４，４−ジメチルへキシル］アミド；
（ｊ）モルホリン−４−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−１−メチルピペリジン−４−イルカルバモイル）−４，４−ジメチルへキシル］アミド；
（ｋ）５，５−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）ヘプタン酸（４−シアノ−１−プロピルピペリジン−４−イル）アミド；
（ｌ）５，５−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）ヘプタン酸（４−シアノ−１−（３−モルホリン−４−イルプロピル）ピペリジン−４−イル）アミド；
（ｍ）５，５−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［ｌ，３］オキサジン−４−イルアミノ）ヘプタン酸（４−シアノ−１−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピペリジン−４−イル）アミド；
（ｎ）５，５−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）ヘプタン酸｛４−シアノ−１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミド；
（ｏ）５，５−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）ヘプタン酸（４−シアノ−１−メチルピペリジン−４−イル）アミド；
（ｐ）２−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−５，５−ジメチルヘプタン酸（４−シアノ−１−プロピルピペリジン−４−イル）アミド；
（ｑ）２−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−５，５−ジメチルヘキサン酸｛４−シアノ−１−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピペリジン−４−イル｝アミド；あるいは
（ｒ）２−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−５，５−ジメチルヘキサン酸｛４−シアノ−１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミド；あるいはこれらの医薬として受容可能な塩である。
【００１９】
以下に一般的におよび具体的に開示されている化合物が本発明を実施するために使用され得る：米国特許第６，３５３，０１７Ｂ１号、同第６，５２５，０５２Ｂ２号、同第６，３９５，８９７Ｂ１号、同第６，３１３，１１７Ｂ１号、同第６，６３５，６２１号、同第６，６１７，４２６号、同第６，６９８，０５７号、同第６，６０８，０３０号、同第６，５９３，３２７号、同第６，５８３，１５５号、同第６，５７９，８９６号、同第６，５７６，６３０号、同第６，５６９，８４７号、同第６，５３１，６１２号、同第６，５２５，０３６号、同第６，５０６，７３３号、同第６，４９２，３６２号、同第６，４７６，０２６号、同第６，４６２，０７６号、同第６，４５５，５０２号、同第６，４２０，３６４号、同第６，３９５，８９７号、同第６，２８７，８４０号、同第６，１１７，８７０号、同第６，０３０，９４７号、同第６，００４，９３３号、同第５，９７６，８５８号、同第５，７７６，７１８号、および同第６，６３５，６３３Ｂ２号、ＰＣＴ出願公開ＷＯ  ００／５５１４４、００／５５１２６、００／０７１４５、００／５５１２５、０１／１９７９６、０１／１９８１６Ａ１、０１／４９２８８、０１／７７０７３、０２／０５１９８３、０２／０９８８５０、０２／０９８４０６、０２／２３７８４、０２／０７０５１９、０２／０８０９２０、０２／０６９９０１、０３／０７５８３６、０２／１００８４９Ａ２、０３／０２４９２４、０３／０３７８９２Ａ１、０３／０２９，２００Ａ２、０３／０２４９２３、０３／０４１６４９、および０２／０２０４４８５Ａ１、０４／０８４８４２、０４／０８４８４３および０４／０８３１８２；ＰＣＴ出願番号ＵＳ０３／１９９９０および米国出願公開２００２／００４００１９Ａ１、２００３／００６９２４０Ａ１、２００３／０１１４４３７Ａ１、２００３／０１８６９６２、２００３／０１１９８２７  Ａ１、および２００３／００８７９３９Ａ１、２００３／０２０３９００、２００３／０１９９５０６、２００３／０１８６９６２、２００３／０１５８４０６、２００３／０１５８２５６、２００３／０１５８２３１、２００３／０１５３５０８、２００３／０１４４２３４、２００３／０１１９８２７、２００３／０１１９７８８、２００３／０１１４４３７、２００３，／０１０５０９９、２００３／０１００５５０、２００３／００９６７９６、２００３／００９２６３４、２００３／００８７９３９、２００３／００７８４１９、２００３／００７３６７２、２００３／００６９２４０、２００２／０１６４７６５、２００２／０１４７１８９、２００２／０１３７９３２、２００２／０１１５６５６、２００２／００９１２５９、２００２／００８６９９６、２００２／００６４８５６、２００２／００５８８０９、２００２／００５５４９７、２００２／００５２３７８、２００２／００４００２０、２００２／００４００１９、２００２／００１６３６１、２００１／００４１７００、および２００１／０００８９０１。上記の特許および特許出願において開示されている化合物はそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００２０】
好ましくは、カテプシンＳインヒビターは以下から選択される：
Ｎ−［１Ｒ−（ベンゾオキサゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｓ−フェネチルエチルカルバモイル）−２−ベンジルスルホニルエチル］−モルホリン−４−カルボキサミド；
２Ｓ−アセチルアミノ−Ｎ−（２−オキサゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｓ−フェネチルエチル）−３−シクロヘキシルプロピオンアミド；
２Ｓ−アセチルアミノ−Ｎ−（２−オキサゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｓ−フェネチル）−３−シクロヘキシルプロピオンアミド；
２Ｓ−アセチルアミノ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１Ｓ−フェネチル−２−（５−フェニルオキサゾール−２−イル）エチル］−３−シクロヘキシルプロピオンアミド；
２Ｓ−アセチルアミノ−Ｎ−（Ｓ−ベンゾチアゾール−２−イルカルボニル−３−フェニルプロピル）−３−シクロヘキシルプロピオンアミド；
Ｎ−［１Ｓ−（１Ｓ−フェネチル−２−ベンゾオキサゾール−２−イル−１−オキソエチルカルバモイル）−２−ナフト−２−イルエチル］−ピペリジン−４−カルボキサミド；
２Ｓ−アセチルアミノ−Ｎ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニル−３−フェニルプロピル）−３−シクロヘキシルプロピオンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル１Ｓ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニル−３−フェニルプロピルカルバモイル）−２−シクロヘキシルエチルカルバメート；
２Ｓ−アセチルアミノ−Ｎ−［１Ｓ−（５−フェニルオキサゾール−２−イルカルボニル）−３−フェニルプロピル］−３−シクロヘキシルプロピオンアミド；
ベンジル１Ｓ−（ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニルメチルカルバモイル）−３−メチルブチルカルバメート；
【００２１】
ベンジル１Ｓ−（５−フェニルベンゾオキサゾール−２−イルカルボニルメチルカルバモイル）−３−メチルブチルカルバメート；
２Ｓ−アセチルアミノ−Ｎ−（１Ｓ−オキサゾール−２−イルカルボニル−３−フェニルプロピル）−３−シクロヘキシルプロピオンアミド；
２−アセチルアミノ−Ｎ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニル−３−フェニルプロピル）−３−フェニルプロピオンアミド；
ベンジル１Ｓ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニル）−３−フェニルプロピルカルバモイル）−２−ナフタレン−２−イル−エチルカルバメート；
２−アセチルアミノ−Ｎ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニル−３−フェニルプロピル］−３−（２−フルオロフェニル）−プロピオンアミド；
２Ｓ−アセチルアミノ−Ｎ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニル−３−フェニルプロピル）−２−メチル−３−フェニルプロピオンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル１Ｓ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニル−３−フェニルプロピルカルバモイル）−３−フェニルプロピルカルバメート；
２−アセチルアミノ−Ｎ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニル−３−フェニルプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３Ｓ−カルボキサミド；
２Ｓ−アセチルアミノ−Ｎ（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニル−３−フェニルプロピル）−３−（２−クロロフェニル）−プロピオンアミド；
２−アセチルアミノ−Ｎ−（１−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニル−３−フェニルプロピル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）プロピオンアミド；
ベンジル１Ｓ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニル−３−フェニルプロピルスルファモイルメチル）−３−メチルブチルカルバメート；
Ｎ−｛１Ｓ−［１Ｓ−（ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニル）−３−フェニルプロピルスルファモイルメチル］−３−メチルブチル｝アセトアミド；
【００２２】
ベンジル１Ｒ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニル−３−フェニルプロピルスルファモイルメチル）−３−メチルブチルカルバメート；
Ｎ−［１−（ｌ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニル−３−フェニルプロピルスルファモイルメチル）−３−メチルブチル］−アセトアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル１Ｒ−（２−ベンゾオキサゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｓ−フェネチルエチルカルバモイル）−２−（２−シアノベンジルスルファニル）エチルカルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル１Ｒ−（２−ベンゾオキサゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｓ−フェネチルエチルカルバモイル）−２−ベンジルスルファニルエチルカルバメート；
Ｎ−［１Ｒ−（２−ベンゾオキサゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｓ−フェネチルエチルカルバモイル）−２−（２−シアノベンジルスルファニル）エチル］イソニコチンアミド；
９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル１Ｓ−（２−ベンゾオキサゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｓ−フェネチルエチルカルバモイル）−２−シクロヘキシルエチルカルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−［１Ｒ−（２−ベンゾオキサゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｓ−フェネチルエチルカルバモイル］−２−（２−シアノベンジルスルファニル）エチルカルバモイルピペリジン−１−カルボキシレート；
ベンジル４−［１Ｓ−（２−ベンゾオキサゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｓ−フェネチルエチルカルバモイル）−２−シクロヘキシルエチルカルバモイル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
Ｎ−［１Ｒ−（２−ベンゾオキサゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｓ−フェネチルエチルカルバモイル）−２−ベンジルスルホニルエチル］−テトラヒドロピラン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［１Ｒ−（２−ベンゾオキサゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｓ−フェネチルエチルカルバモイル）−２−ベンジルスルホニルエチル］−ニコチンアミド；
【００２３】
Ｎ−［１Ｒ−（２−ベンゾオキサゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｓ−フェネチルエチルカルバモイル）−２−ベンジルスルホニルエチル］ピラジン−２−カルボキサミド；
４−［１Ｓ−（２−ベンゾオキサゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｓ−フェネチルエチルカルバモイル）−２−シクロヘキシルエチルカルバモイル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
Ｎ−［１Ｓ−（２−ベンゾオキサゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｓ−フェネチルエチルカルバモイル）−２−シクロヘキシルエチル］−イソニコチンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル４−［１Ｒ−（２−ベンゾオキサゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｓ−フェネチルエチルカルバモイル］−２−（３−メチルピリド−２−イルメチルスルホニル）エチルカルバモイル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
テトラヒドロピラン−４−イル１Ｒ−（２−ベンゾオキサゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｓ−フェネチルエチルカルバモイル）−２−ベンジルスルファニルエチルカルバメート；
Ｎ−［１Ｓ−（２−ベンゾオキサゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｓ−フェネチルエチルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチル］−テトラヒドロピラン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［１Ｓ−（２−ベンゾオキサゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｓ−フェネチルエチルカルバモイル）−２−シクロヘキシルエチル］−６−ヒドロキシニコチンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル４−［１Ｒ−（２−ベンゾオキサゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｓ−フェネチルエチルカルバモイル］−２−（２−シアノベンジルスルホニル）エチルカルバモイルピペリジン−１−カルボキシレート；
Ｎ−［１Ｒ−（２−ベンゾオキサゾール−２−１−２−ヒドロキシ−１Ｓ−フェネチルエチルカルバモイル）−２−（２−シアノベンジルスルホニル）エチル］イソニコチンアミド；
【００２４】
ｔｅｒｔ−ブチル１Ｒ−（２−ベンゾオキサゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｓ−フェネチルエチルカルバモイル）−２−ベンジルスルホニルエチルカルバメート；
Ｎ−［１Ｒ−（２−ベンゾオキサゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｓ−フェネチルエチルカルバモイル）−２−ピリジン−３−イル−メチルスルホニルエチル］ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−ベンゾオキサゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｓ−フェネチルエチル）−３−シクロヘキシル−２Ｓ−（３−ピリジン−３−イル−ウレイド）プロピオンアミド；
Ｎ−［１Ｓ−（２−ベンゾオキサゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｓ−フェネチルエチルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチル］モルホリン−４−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル４−［１Ｒ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニル−３−フェニルプロピルカルバモイル）−２−（２−シアノベンジルスルホニル）エチルカルバモイル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
Ｎ−［１Ｒ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニル）−３−フェニルプロピルカルバモイル）−２−ベンジルスルホニルエチル］−テトラヒドロピラン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［１Ｒ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニル−３−フェニルプロピルカルバモイル）−２−ベンジルスルホニルエチル］ニコチンアミド；
Ｎ−［１Ｒ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニル−３−フェニルプロピルカルバモイル）−２−ベンジルスルホニルエチル］ピラジン−２−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル４−［１Ｓ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニル−３−フェニルプロピルカルバモイル）−２−シクロヘキシルエチルカルバモイル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
【００２５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［１Ｓ−（１−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニル−３−フェニルプロピルカルバモイル）−２−（６−メチルピリジン−２−イルメチルスルホニル）エチルカルバモイル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
Ｎ−［１Ｒ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニル−３−フェニルプロピルカルバモイル）−２−（２−シアノベンジルスルホニル）エチル］イソニコチンアミド；
テトラヒドロピラン−４−イル１Ｒ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニル−３−フェニルプロピルカルバモイル）−２−ベンジルスルホニルエチルカルバメート；
ベンジル４−［１Ｓ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニル−３−フェニルプロピルカルバモイル）−２−シクロヘキシルエチルカルバモイル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
Ｎ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニル−３−フェニルプロピル）−３−シクロヘキシル−２Ｓ−（３−ピリジン−３−イル−ウレイド）プロピオンアミド；
Ｎ−［１Ｓ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニル−３−フェニルプロピルカルバモイル）−２−シクロヘキシルエチル］−モルホリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［１Ｓ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニル−３−フェニルプロピルカルバモイル）−２−シクロヘキシルエチル−イソニコチンアミド；
Ｎ−［１Ｓ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニル−３−フェニルプロピルカルバモイル）−２−シクロヘキシルエチル］−テトラヒドロピラン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［１Ｓ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニル−３−フェニルプロピルカルバモイル）−２−シクロヘキシルエチル］−６−ヒドロキシニコチンアミド；
Ｎ−［１Ｒ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニル−３−フェニルプロピルカルバモイル）−２−ベンジルスルホニルエチル］モルホリン−４−カルボキサミド；
【００２６】
Ｎ［１Ｒ−（２−ベンゾオキサゾール−２−イル−１，１−ジメチル−２−オキソエチルカルバモイル）−２−ベンジルスルホニルエチル］モルホリン−４−カルボキサミド；
Ｎ［１Ｒ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニルペンチルカルバモイル）−２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル−メチルスルホニル）エチル］モルホリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［１Ｒ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニルペンチルカルバモイル）−２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル−メチルスルホニルエチル］イソニコチンアミド；
Ｎ−［１Ｒ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニル−３−フェニルプロピルカルバモイル）−２−（２−シアノベンジルスルホニル）エチル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［１Ｓ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニル−３−フェニルプロピルカルバモイル）−２−シクロヘキシルエチル］−ピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−［１Ｒ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニル−３−フェニルプロピルカルバモイル）−２−（６−メチルピリド−２−イル−メチルスルホニル）エチル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニルブチル）−２Ｒ−メチルスルホニルアミノ−３−ベンジルスルホニルプロピオンアミド；
メチル１Ｒ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニルブチルカルバモイル）−２−ベンジルスルホニルエチルカルバメート；
Ｎ−［１Ｒ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニルブチルカルバモイル）−２−ベンジルスルホニルエチル］モルホリン−４−カルボキサミド；
２Ｓ−アセチルアミノ−Ｎ−（２−ベンゾオキサゾール−２−イル−１Ｓ−ブチル−２−ヒドロキシエチル）−３−シクロヘキシルプロピオンアミド；
【００２７】
２Ｓ−アセチルアミノ−Ｎ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニルペンチル）−３−シクロヘキシルプロピオンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル１Ｓ−［１−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニル）−３−フェニルプロピルカルバモイル）−２−シクロヘキシルエチル］カルバメート；
２Ｓ−アセチルアミノ−Ｎ−（１−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニル）−３−フェニルプロピル）−３−シクロヘキシルプロピオンアミド；
２Ｓ−アセチルアミノ−Ｎ−（１−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニルシクロブチル）−３−シクロヘキシルプロピオンアミド；
２Ｓ−アセチルアミノ−Ｎ−（１Ｒ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニル−３−フェニルプロピル）−３−シクロヘキシルプロピオンアミド；
２Ｓ−アセチルアミノ−Ｎ−（２−ベンゾオキサゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｒ−フェニルプロピル）−３−シクロヘキシルプロピオンアミド；
Ｎ−［１Ｓ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニル−３−フェニルプロピルカルバモイル）−２−シクロヘキシルエチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［１Ｓ−（２−ベンゾオキサゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｓ−フェニルエチルエチルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル１Ｒ−（１−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニルシクロブチルカルバモイル）−２−ベンジルスルホニルエチルカルバメート；
Ｎ−［１Ｒ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニル−３−フェニルプロピルカルバモイル）−２−ｏ−トリルメチルスルホニルエチル］モルホリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［１Ｒ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニル−３−フェニルプロピルカルバモイル）−２−（２−ニトロベンジルスルホニル）エチル］モルホリン−４−カルボキサミド；
【００２８】
Ｎ−［１Ｒ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニル−３−フェニルプロピルカルバモイル）−２−（２−クロロベンジルスルホニル）エチル］モルホリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［１Ｒ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニルペンチルカルバモイル）−２−ベンジルスルホニルエチル］−モルホリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［１Ｒ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニルペンチルカルバモイル）−２−ｏ−トリルメチルスルホニルエチル］モルホリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［１Ｒ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニルペンチルカルバモイル）−２−（２−ニトロベンジルスルホニル）エチル］モルホリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［１Ｒ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニルペンチルカルバモイル）−２−（２−クロロベンジルスルホニル）−エチル］モルホリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［１Ｒ−（２−ベンゾオキサゾール−２−イル−１，１−ジメチル−２−オキソエチルカルバモイル）−２−ｏ−トリルメチルスルホニルエチル］モルホリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［１Ｒ−（２−ベンゾオキサゾール−２−イル−１，１−ジメチル−２−オキソエチルカルバモイル）−２−（２−クロロベンジルスルホニル）エチル］モルホリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［１Ｒ−（２−ベンゾオキサゾール−２−イル−１，１−ジメチル−２−オキソエチルカルバモイル）−２−（２−ニトロベンジルスルホニル）エチル］モルホリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［１Ｒ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニル−３−フェニルプロピルカルバモイル）−２−ピリジン−２−イルメチルスルホニルエチル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
【００２９】
Ｎ−［１Ｒ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニルペンチルカルバモイル）−２−ピリジン−２−イルメチルスルホニルエチル］モルホリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［１Ｒ−（１Ｒ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニル−３−フェニルプロピルカルバモイル）−２−ベンジルスルホニルエチル］モルホリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［１Ｒ−（１−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニルシクロブチルカルバモイル）−２−ベンジルスルホニルエチル］モルホリン−４−カルボキサミド；
ベンジル１Ｓ−（２−ベンゾオキサゾール−２−イル−２−ヒドロキシエチルカルバモイル）−３−メチルブチルカルバメート；
２Ｓ−アセチルアミノ−Ｎ−（２−ベンゾオキサゾール−２−イル−１Ｓ−メチル−２−オキソエチル）−３−シクロヘキシルプロピオンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル１Ｒ−（１−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニルシクロブチルカルバモイル）−２−ベンジルスルファニルエチルカルバメート；
Ｎ−［１Ｒ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニル−３−メチルスルホニルプロピルカルバモイル）−２−ベンジルスルホニルエチル］モルホリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニルペンチルカルバモイル）−３−フェニルスルファニルプロピル］モルホリン−４−カルボキサミド；
Ｎ［１Ｒ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニルペンチルカルバモイル）−２−（２−トリフルオロメチルベンジルスルホニル）エチル］モルホリン−４−カルボキサミド；
Ｎ［１Ｒ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニル−３−フェニルプロピルカルバモイル）−２−ピリジン−２−イルメチルスルホニルエチル］モルホリン−４−カルボキサミド；
【００３０】
Ｎ−［１Ｒ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニル−３−メチルスルホニルプロピルカルバモイル）−２−ピリジン−２−イルメチルスルホニルエチル］モルホリン−４−カルボキサミド；
２−［２−（１−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニルペンチルカルバモイル）−２−モルホリン−４−イルカルボニルアミノ）エタンスルホニルメチル］ピリジン−１−オキシド；
Ｎ−［３−フェニルスルホニル−１−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニルペンチルカルバモイル）プロピル］モルホリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［１Ｒ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニルペンチルカルバモイル）−２−（２−ジフルオロメトキシベンジルスルホニル）エチル］モルホリン−４−カルボキシアミド；
Ｎ−［１Ｒ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニルペンチルカルバモイル）−２−（２−ジフルオロメトキシベンジルスルホニル）エチル］イソニコチンアミド；
Ｎ−［１Ｒ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニルブチルカルバモイル）−２−ピリジン−２−イルメチルスルホニル）エチル］モルホリン−４−カルボキサミド；
２−［２Ｒ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニルブチルカルバモイル）−２−モルホリン−４−イルカルボニルアミノエチルスルホニルメチル］ピリジン−１−オキシド；
１Ｒ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニルペンチルカルバモイル）−２−（２−ジフルオロメトキシベンジルスルホニル）エチルカルバメート；
２Ｒ−［３，３−ビス（２−メトキシエチル）ウレイド］−Ｎ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニルペンチル）−３−ベンジルスルホニルプロピオンアミド；
Ｎ−［１Ｒ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニル−３−フェニルプロピルカルバモイル）−２−（６−メチルピリド−２−イルメチルスルホニル）エチル］イソニコチンアミド；
【００３１】
Ｎ−［１Ｒ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニル−３−フェニルプロピルカルバモイル）−２−（２−トリフルオロメチルベンジルスルホニル）エチル］テトラヒドロピラン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［１Ｒ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニル−３−フェニルプロピルカルバモイル）−２−チエン−３−イルメチルスルホニルエチル］イソニコチンアミド；
Ｎ−［１Ｒ−１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニル−３−フェニルプロピルカルバモイル）−２−（６−メチルピリド−２−イルメチルスルホニル）エチル］テトラヒドロピラン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［１Ｒ−（１−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニルシクロブチルカルバモイル）−２−（２−トリフルオロメチルベンジルスルホニル）エチル］テトラヒドロピラン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［１Ｒ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニル−３−フェニルプロピルカルバモイル）−２−ピリジン−３−イルメチルスルホニルエチル］ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（１−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニル−３−フェニルプロピルカルバモイル）−２−チエン−３−イルメチルスルホニルエチル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［１Ｓ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニル−３−フェニルプロピルカルバモイル）−２−チエン−３−イルメチルスルホニルエチル］アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［１Ｒ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニル）ブチルカルバモイル）−２−ピリジン−３−イルメチルスルホニルエチル］モルホリン−４−カルボキサミド；
【００３２】
Ｎ−１Ｒ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニル−３−フェニルプロピルカルバモイル）−２−ベンジルスルホニルエチル］−ピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［１Ｒ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニル−３−メチルスルホニルプロピルカルバモイル）−２−（２−ジフルオロメトキシベンジルスルホニル）エチル］モルホリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［１Ｒ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニル−３−メチルスルホニルプロピルカルバモイル）−２−（２−メトキシベンジルスルホニル）エチル］モルホリン−４−カルボキサミド；
Ｎ［１Ｒ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニルペンチルカルバモイル）−２−ベンジルスルホニルエチル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニル−３−メチルスルホニルプロピル）−２Ｒ−メチルスルホニルアミノ−３−ベンジルスルホニルプロピオンアミド；
メチル１Ｒ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニル−３−フェニルプロピルカルバモイル）−２−ピリジン−２−イルメチル−スルホニルエチルカルバメート；
メチル１Ｒ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニル−３−メチルスルホニルプロピルカルバモイル）−２−ベンジルスルホニルエチルカルバメート；
Ｎ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニルペンチル）−２Ｒ−［３，３−ジ（２−メトキシエチル）ウレイド］−３−ピリジン−２−イル−メチルスルホニルプロピオンアミド；
Ｎ−［１Ｒ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニルブチルカルバモイル）−２−（２−メトキシベンジルスルホニル）−エチル］モルホリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニルブチルカルバモイル）−２Ｒ−（３，３−ジメチルウレイド）−３−（２−メトキシベンジルスルホニル）プロピオンアミド；
【００３３】
Ｎ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニルブチル）−２−メチルスルホニルアミノ−３−（２−メトキシベンジルスルホニル）プロピオンアミド；
ベンジル１Ｓ−（２−ベンゾオキサゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｓ−フェネチルエチルスルファモイルメチル）−３−メチルブチルカルバメート；
Ｎ−［１Ｓ−（２−ベンゾオキサゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｓ−フェネチルエチルスルファモイルメチル）−３−メチルブチル］アセトアミド；
ベンジル１Ｓ（２−ベンゾオキサゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｓ−フェネチルエチルスルファモイルメチル）−３−メチルブチルカルバメート；
Ｎ−［１Ｒ−（２−ベンゾオキサゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｓ−フェネチルエチルスルファモイルメチル）−３−メチルブチル］アセトアミド；
２Ｓ−アセチルアミノ−Ｎ−（２−ベンゾオキサゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｓ−フェネチルエチル）−３−シクロヘキシルプロピオンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル１Ｓ−（２−ベンゾオキサゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｓ−フェネチルエチル］−２−シクロヘキシルエチル）カルバメート；
２−アセチルアミノ−Ｎ−２−ベンゾオキサゾール−２−イル−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）−３−シクロヘキシルプロピオンアミド；
ベンジル１Ｓ−［２−（５−フェニルベンゾオキサゾール−２−イル）−２−ヒドロキシエチルカルバモイル］−３−メチルブチルカルバメート；
Ｎ−（２−ベンゾオキサゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｓ−フェニエチル（ｐｈｅｎｙｅｔｈｙｌ）エチル）−２−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルアセトアミド；
Ｎ−（２−ベンゾオキサゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｓ−フェネチルエチル）−２−ナフタレン−１−イルアセトアミド；
Ｎ−（２−ベンゾオキサゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｓ−フェネチルエチル）−３−フェニルプロピオンアミド；
【００３４】
メチル２−［２Ｓ−（３−シクロヘキシルプロピオニルアミノ）−１−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−４，５−ジヒドロオキサゾール−４Ｓ−カルボキシレート；
メチル２−［２Ｓ−（３−シクロヘキシルプロピオニルアミノ）−１−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］オキサゾール−４−カルボキシレート；
Ｎ−（２−ベンゾオキサゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｓ−フェネチル）−４−シクロヘキシルブチルアミド；
メチル２−［２Ｓ−（３−シクロヘキシルプロピオニルアミノ）−１−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−４，５−ジヒドロオキサゾール−４Ｒ−カルボキシレート；
２Ｓ−アセチルアミノ−Ｎ−（２−ベンゾオキサゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｓ−フェネチルエチル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）プロピオンアミド；
メチル１−（１−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニル−３−フェニルプロピルカルバモイル）−２−シクロヘキシルエチルカルバメート；
Ｎ−（１−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニル−３−フェニルプロピル）−３−シクロヘキシル−２−メチルスルホニルアミノプロピオンアミド；
ベンジル１−（１−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニル−３−フェニルプロピルスルファモイルメチル）−２−メチルブチルカルバメート；
Ｎ−［１Ｒ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニル−３−フェニルプロピルカルバモイル）−２−（６−メチルピリド−２−イルメチルスルホニル）エチル］チオフェン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［１Ｒ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニル）−３−フェニルプロピルカルバモイル）−２−（２−メチルピリド−３−イルメチルスルホニル）エチル］ニコチンアミド；
Ｎ−［１Ｒ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニル−３−フェニルプロピルカルバモイル）−２−（２−シアノベンジルスルホニル）エチル］アゼチジン−３−カルボキサミド；
【００３５】
ｔｅｒｔ−ブチル１Ｒ−（１−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニルシクロブチルカルバモイル）−２−（２−ジフルオロメトキシベンジルスルホニル）エチルカルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル１Ｒ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニル−３−フェニルプロピルカルバモイル）−２−（４−トリフルオロメチルピリド−３−イルメチルスルホニル）エチルカルバメート；
Ｎ−［１Ｒ（１−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニルシクロブチルカルバモイル）−２−（２−ジフルオロメトキシベンジルスルホニル）エチルモルホリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［１Ｒ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニルペンチルカルバモイル）−２−ピリジン−３−イルメチルスルホニル−エチル］イソニコチンアミド；
メチル１Ｒ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニルブチルカルバモイル）−２−（２−メトキシベンジルスルホニル）エチルカルバメート；
Ｎ−［１Ｒ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニルプロピルカルバモイル）−２−ベンジルスルホニルエチル］モルホリン−４−カルボキサミド；
Ｎ（１Ｒ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニルプロピル）−２−（３，３−ジメチルウレイド）−３−（２−メトキシベンジルスルホニル）プロピオンアミド；
メチル１Ｒ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニルプロピルカルバモイル）−２−（２−メトキシベンジルスルホニルエチル）カルバメート；
Ｎ−（１−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニルペンチル）−２Ｒ−［３，３−ビス（２−メトキシエチル）ウレイド］−３−ピリジン−３−イルメチルスルホニルプロピオンアミド；
Ｎ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニルペンチル）−２Ｒ−［３，３−ビス（２−メトキシエチル）ウレイド］−３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルメチルスルホニル）プロピオンアミド；
【００３６】
Ｎ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニルプロピル）−３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルメチルスルホニル）−２Ｒ−メチルスルホニルアミノプロピオンアミド；
メチル１Ｒ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニルプロピルカルバモイル）−２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルメチルスルホニル）エチルカルバメート；
Ｎ−［１Ｒ−（１−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニルペンチルカルバモイル）−２−ピリジン−２−イルメチルスルホニルエチル］イソニコチンアミド；
４−［１Ｒ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニルペンチルカルバモイル）−２−ピリジン−２−イルメチルスルホニルエチルカルバモイル］ピリジン−１−オキシド；
ベンジル１Ｓ−［２−（４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−２−ヒドロキシ−１Ｓ−フェネチルエチルカルバモイル］−３−メチルブチルカルバメート；
ベンジル１Ｓ−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−ヒドロキシ−１  Ｓ−フェニエチルエチルカルバモイル］−３−メチルブチルカルバメート；
ベンジル１Ｓ−［２−（４，５−ジヒドロ−４Ｓ−フェニルオキサゾール−２−イル）−２−ヒドロキシ−１Ｓ−フェネチルエチルカルバモイル］−３−メチルブチルカルバメート；
ベンジル１Ｓ−（２−ベンゾオキサゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｓ−フェネチルエチルカルバモイル）−３−メチルブチルカルバメート；
ベンジル１−［２−（４，５−ジヒドロ−５−フェニルオキサゾール−２−イル）−２−ヒドロキシ−１−フェネチルエチルカルバモイル］−３−メチルブチルカルバメート；
ベンジル１−［２−（４，５−ジヒドロ−４Ｓ−メチル−５Ｓ−フェニルオキサゾール−２−イル）−２−ヒドロキシ−１−フェニエチル−カルバモイル］−３−メチルブチルカルバメート；
【００３７】
ベンジル３−メチル−１−（２−ヒドロキシ−２−ナフト［２，３−ｄ］オキサゾール−２−イル−１−フェネチルエチルカルバモイル｝ブチルカルバメート；
ベンジル１Ｓ−（２−ベンゾオキサゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｓ−フェネチルエチルカルバモイル）−２−メチルプロピルカルバメート；
ベンジル１Ｓ−（２−ベンゾオキサゾール−２−イル−２−ヒドロキシ−１Ｓ−フェネチルエチルカルバモイル）−３−メチルブチルカルバメート；
ベンジル１Ｓ−［２−（４，５−ジヒドロ−４，４−ジメチルオキサゾール−２−イル）−２−ヒドロキシ−１Ｓ−フェネチルエチルカルバモイル］−３−メチルブチルカルバメート；
メチル２−［２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メチルバレリルアミノ）−１−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−カルボキシレート；
メチル２−［２−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−４−フェニルブチリル］オキサゾール−４−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛１Ｓ−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾオキサゾール−２−イル）−２−ヒドロキシ−１Ｓ−フェネチルエチルカルバモイル］−３−メチルブチルカルバモイル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛１Ｓ−［２−ヒドロキシ−１Ｓ−フェネチル−２−（５−スルファモイルベンゾオキサゾール−２−イル）エチルカルバモイル］−３−メチルブチルカルバモイル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−［１Ｓ−（２−ヒドロキシ−２−ナフト［１，２−ｄ］オキサゾール−２−イル−１Ｓ−フェネチルエチルカルバモイル）−３−メチルブチルカルバモイル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−［１Ｓ−（２−ヒドロキシ−２−ナフト［２，１−ｄ］オキサゾール−２−イル−１Ｓ−フェネチルエチルカルバモイル）−３−メチルブチルカルバモイル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
【００３８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛１Ｓ−［２−ヒドロキシ−１Ｓ−フェネチル−２−（５−フェニルベンゾオキサゾール−２−イル）エチルカルバモイル］−３−メチルブチルカルバモイル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−［１Ｓ−（２−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−ヒドロキシ−１Ｓ−フェネチルエチルカルバモイル）−２−メチルブチルカルバモイル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル３−［１Ｓ−（２−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−ヒドロキシ−１Ｓ−フェネチルエチルカルバモイル）−２−メチルブチルカルバモイル］ベンジルカルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−［１Ｓ−（２−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−ヒドロキシ−１Ｓ−フェネチルエチルカルバモイル）−２−シクロヘキシルエチルカルバモイル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
ベンジル３−メチル１Ｓ−［２−ヒドロキシ−１Ｓ−フェネチル−２−（５−フェニルオキサゾール−２−イル）エチルカルバモイル］ブチルカルバメート；
ピリジン−３−イル３−メチル−１Ｓ−［２−ヒドロキシ−１Ｓ−フェネチル−２−（５−フェニルオキサゾール−２−イル）エチルカルバモイル］ブチルカルバメート；
ベンジル１Ｓ−［２−ヒドロキシ−１Ｓ−フェネチル−２−（５−フェニルオキサゾール−２−イル）エチルスルファモイルメチル］−２Ｒ−メチルブチルカルバメート；
ベンジル３−メチル−１Ｓ−（１Ｓ−ピリジン−２−イルカルボニル−３−フェニルプロピルカルバモイル）ブチルカルバメート；
ベンジル１−［１−（ピリジン−３−イルカルボニル）−３−フェニルプロピルカルバモイル］−３−メチルブチルカルバメート；
ベンジル１−［１−（キノリン−３−イルカルボニル）−３−フェニルプロピルカルバモイル］−３−メチルブチルカルバメート；
【００３９】
ベンジル１−［１−（１Ｈ−インドール−５−イルカルボニル）−３−フェニルプロピルカルバモイル］−３−メチルブチルカルバメート；
ベンジル１−［１−（ベンゾフラン−２−イルカルボニル）−３−フェニルプロピルカルバモイル］−３−メチルブチルカルバメート；
ベンジル１−［１−（ベンゾチアゾール−２−イルカルボニル）−３−フェニルプロピルカルバモイル］−３−メチルブチルカルバメート；
ベンジル３−メチル−１Ｓ−（３−フェニル−１Ｓ−チアゾール−２−イルカルボニルプロピルカルバモイル）ブチルカルバメート；
Ｎ−［３−メチル−１Ｓ−（３−フェニル−１Ｓ−チアゾール−２−イルカルボニルプロピルカルバモイル）ブチル］−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−メチル−１Ｓ−（３−フェニル−１Ｓ−チアゾール−２−イルカルボニルプロピルカルバモイル）ブチルカルバモイル］ピペラジン−１−カルボキシレート；
ベンジル３−メチル−１Ｓ−（３−フェニル−１Ｓ−チエン−２−イルカルボニルプロピルカルバモイル）ブチルカルバメート；
ベンジル１Ｓ−［１Ｓ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルボニル−３−フェニルプロピルカルバモイル］−メチルブチルカルバメート；
ベンジル１Ｓ−（１Ｓ−チアゾール−２−イルカルボニル−３−フェニルプロピルカルバモイル）−２−メチルプロピルカルバメート；
Ｎ−［３−メチル１Ｓ−（３−フェニル−１Ｓ−チアゾール−２−イルカルボニルプロピルカルバモイル）ブチル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
ベンジル１Ｓ−［１Ｓ−（４−メチルチアゾール−２−イルカルボニル）−３−フェニルプロピルカルバモイル］−３−メチルブチルカルバメート；
ベンジル１Ｓ−（１Ｓ−フラン−２−イルカルボニル−３−フェニルプロピルカルバモイル）−３−メチルブチルカルバメート；
【００４０】
ベンジル１Ｓ−［１Ｓ−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルボニル−３−フェニルプロピルカルバモイル］−３−メチルブチルカルバメート；
ベンジル３−フェニル−１−（４，５−ジヒドロ−４Ｓ−フェニルオキサゾール−２−イルカルボニル）プロピル］カルバメート；
ベンジル３−フェニル−１−（４，５−ジヒドロ−５−フェニルオキサゾール−２−イルカルボニルプロピル］カルバメート；
ベンジル［１−（４，５−ジヒドロ−４Ｓ−メチル−５Ｓ−フェニルオキサゾール−２−イルカルボニル）−３−フェニルプロピル］カルバメート；
エチル２−［２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メチルバレリルアミノ）−４−フェニルブチリル］チアゾール−４−カルボキシレート；
メチル２−［２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メチルバレリルアミノ）−１−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］オキサゾール−４−カルボキシレート；
２−［２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メチルバレリルアミノ）−１−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］オキサゾール−４−カルボン酸；
ベンジル３−メチル−１−［２−ヒドロキシ−１−フェネチル−２−（４−フェニルカルバモイルオキサゾール−２−イル）エチルカルバモイル］ブチルカルバメート；
ベンジル１−［２−（４−ベンジルカルバモイルオキサゾール−２−イル）−２−ヒドロキシ−１−フェネチルエチルカルバモイル］−３−メチルブチルカルバメート；
ベンジル３−メチル−１−［２−ヒドロキシ−１−フェネチル−２−（４−フェニエチルカルバモイルオキサゾール−２−イル）エチルカルバモイル］ブチルカルバメート；
ベンジル１−［１−（４，５−ジヒドロ−４Ｓ−フェニルオキサゾール−２−イルカルボニル）−３−フェニルプロピルカルバモイル］−３−メチルブチルカルバメート；
ベンジル１Ｓ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニル−３−ペンチルカルバモイル）−３−メチルブチルカルバメート；
【００４１】
ベンジル１Ｓ−［１Ｓ−（４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イルカルボニル）−３−フェニルプロピルカルバモイル］−３−メチルブチルカルバメート；
Ｎ−［３−メチル−１Ｓ−（３−フェニル−１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニルプロピルカルバモイル）ブチル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
ベンジル１−［１−（４，５−ジヒドロ−５−フェニルオキサゾール−２−イルカルボニル）−３−フェニルプロピルカルバモイル］−３−メチルブチルカルバメート；
ベンジル１−［１−（４，５−ジヒドロ−５Ｓ−フェニル−４Ｓ−メチルオキサゾール−２−イルカルボニル）−３−フェニルプロピル−カルバモイル）−３−メチルブチルカルバメート；
ベンジル１Ｓ−（１Ｓ−フェネチル−２−ベンズイミダゾール−２−イル−１−オキソエチルカルバモイル）−３−メチルブチルカルバメート；
ベンジル１−［１−（ナフト［２，３−ｄ］オキサゾール−２−イルカルボニル）−３−フェニルプロピルカルバモイル］−３−メチルブチルカルバメート；
メチル２−［２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メチルバレリルアミノ）−４−フェニルブチリル］−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−カルボキシレート；
ベンジル１Ｓ−［１Ｓ−（４，５−ジヒドロ−４，４−ジメチルオキサゾール−２−イルカルボニル）−３−フェニルプロピル−カルバモイル］−３−メチルブチルカルバメート；
ベンジル１Ｓ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニル−３−フェニルプロピルカルバモイル）−２−メチルプロピルカルバメート；
ベンジル−１Ｓ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニル−３−フェニルプロピルカルバモイル）−２−メチルブチルカルバメート；
ベンジル−１Ｓ−［１Ｓ−（５−クロロベンゾオキサゾール−２−イルカルボニル）−３−フェニルプロピルカルバモル］−３−メチルブチルカルバメート；
Ｎ−｛３−メチル−１Ｓ−［３−フェニル−１Ｓ−（５−クロロベンゾオキサゾール−２−イルカルボニル）プロピルカルバモイル］ブチル｝ピペリジン−４−カルボキサミド；
【００４２】
Ｎ−［２−シクロヘキシル−１Ｓ−（３−フェニル−１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニルプロピルカルバモイル）エチル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
メチル２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メチルバレリルアミノ）−４−フェニルブチリルオキサゾール−４−カルボキシレート；
ベンジル１−［１−（４−フェニルカルバモイルオキサゾール−２−イルカルボニル）−３−フェニルプロピルカルバモイル］−３−メチルブチルカルバメート；
ベンジル１−［１−（４−ベンジルカルバモイルオキサゾール−２−イルカルボニル）−３−フェニルプロピル（ｐｒｏｙｌ）カルバモイル］−３−メチルブチルカルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル４｛１Ｓ−［１Ｓ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾオキサゾール−２−イルカルボニル）−３−フェニルプロピルカルバモイル］−３−メチルブチルカルバモイル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛１Ｓ−［１Ｓ−（５−スルファモイルベンゾオキサゾール−２−イルカルボニル）−３−フェニル（ｐｈｅｎｙ）プロピルカルバモイル］−３−メチルブチルカルバモイル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
Ｎ−｛３−メチル−１Ｓ−［３−フェニル−１Ｓ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾオキサゾール−２−イルカルボニル）プロピルカルバモイル］ブチル｝ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−メチル−１Ｓ−［３−フェニル−１Ｓ−（５−スルファモイルベンゾオキサゾール−２−イルカルボニル）プロピルカルバモイル］ブチル｝ピペリジン−４−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル４−［１Ｓ−（１Ｓ−ナフト［１，２−ｄ］オキサゾール−２−イルカルボニル−３−フェニルプロピルカルバモイル）−３−メチルブチルカルバモイル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
【００４３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［１Ｓ−（１Ｓ−ナフト［２，１−ｄ］オキサゾール−２−イルカルボニル−３−フェニルプロピルカルバモイル）−３−メチルブチルカルバモイル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛１Ｓ−［１Ｓ−（５−フェニルベンゾオキサゾール−２−イルカルボニル）−３−フェニルプロピル（ｐｒｏｙｌ）カルバモイル］−３−メチルブチルカルバモイル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
Ｎ−｛３−メチル−１Ｓ−［３−フェニル−１Ｓ−（ナフト［１，２−ｄ］オキサゾール−２−イルカルボニル）プロピルカルバモイル］ブチル｝ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−メチル−１Ｓ−［３−フェニル−１Ｓ−（ナフト［２，１−ｄ］ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニル）プロピルカルバモイル］ブチル｝ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−メチル−１−［３−フェニル−１−（５−フェニルベンゾオキサゾール−２−イルカルボニル）プロピルカルバモイル］ブチル｝ピペリジン−４−カルボキサミド；
ベンジル１−［１−（４−フェニエチルカルバモイルオキサゾール−２−イルカルボニル）−３−フェニルプロピルカルバモイル］−３−メチルブチルカルバメート；
ベンジル１−｛１−［４−（３−フェニルプロピルカルバモイル）オキサゾール−２−イルカルボニル］−３−フェニルプロピルカルバモイル｝−３−メチルブチルカルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−［１Ｓ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニル−３−フェニルプロピルカルバモイル）−２−メチルブチルカルバモイル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル３−［１Ｓ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニル−３−フェニルプロピルカルバモイル）−２−メチルブチルカルバモイル］ベンジルカルバメート；
【００４４】
Ｎ−［２−メチル−１Ｓ−（３−フェニル−１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニルプロピルカルバモイル）ブチル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［２−メチル−１Ｓ−（３−フェニル−１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニルプロピルカルバモイル）ブチル］−３−アミノメチルベンズアミド；
ベンジル１−｛１−［４−（２−インドール−３−イルエチルカルバモイル）オキサゾール−２−イルカルボニル］−３−フェニルプロピルカルバモイル｝−３−メチルブチルカルバメート；
ベンジル１−［１−（４−メチルカルバモイルオキサゾール−２−イルカルボニル）−３−フェニルプロピルカルバモイル］−３−メチルブチルカルバメート；
ベンジル２−｛２−［２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メチルバレリルアミノ）−４−フェニルブチリル］オキサゾール−２−イルカルボニルアミノ｝バレレート；
ベンジル１Ｓ−｛１Ｓ−［４−（４−ベンジルピペリジン−１−イルカルボニル）オキサゾール−２−イルカルボニル］−３−フェニルプロピルカルバモイル｝−３−メチルブチルカルバメート；
ベンジル１Ｓ−［１Ｓ−（４−フラン−２−イルメチルカルバモイルオキサゾール−２−イルカルボニル）−３−フェニルプロピルカルバモイル］−３−メチルブチルカルバメート；
ベンジル３−メチル−１Ｓ−［１Ｓ−（４−ピリジン−２−イルメチルカルバモイルオキサゾール−２−イルカルボニル）−３−フェニルプロピルカルバモイル］ブチルカルバメート；
ベンジル３−メチル−１Ｓ−［１Ｓ−（４−ピリジン−３−イルメチルカルバモイルオキサゾール−２−イルカルボニル）−３−フェニルプロピルカルバモイル］ブチルカルバメート；
【００４５】
ベンジル３−メチル−１Ｓ−［１Ｓ−（４−ピリジン−４イルメチルカルバモイルオキサゾール−２−イルカルボニル）−３−フェニルプロピルカルバモイル］ブチルカルバメート；
ベンジル１Ｓ−｛１Ｓ−［４−（２−クロロベンジルカルバモイル）オキサゾール−２−イルカルボニル］−３−フェニルプロピルカルバモイル｝−３−メチルブチルカルバメート；
ベンジル１Ｓ−｛１Ｓ−［４−（３−クロロベンジルカルバモイル）オキサゾール−２−イルカルボニル］−３−フェニルプロピルカルバモイル｝−３−メチルブチルカルバメート；
ベンジル１Ｓ−｛１Ｓ−［４−（４−クロロベンジルカルバモイル）オキサゾール−２−イルカルボニル］−３−フェニルプロピルカルバモイル｝−３−メチルブチルカルバメート；
ベンジル３−メチル１Ｓ−［１Ｓ−（４−ジフェニルメチルメチルカルバモイルオキサゾール−２−イルカルボニル）−３−フェニルプロピルカルバモイル］−３−メチルブチルカルバメート；
ベンジル１Ｓ−［１Ｓ−（４−アダマンタン−１−イルメチルカルバモイルオキサゾール−２−イルカルボニル）−３−フェニルプロピルカルバモイル］−３−メチルブチルカルバメート；
ベンジル１−｛１−［４−（１−メチルエチルカルバモイル）オキサゾール−２−イルカルボニル］−３−フェニルプロピルカルバモイル｝−３−メチルブチルカルバメート；
ベンジル１−｛１−［４−（１Ｓ−フェニルエチルカルバモイル）オキサゾール−２−イルカルボニル］−３−フェニルプロピルカルバモイル｝−３−メチルブチルカルバメート；
ベンジル１−｛１−［４−（１Ｒ−フェニルエチルカルバモイル）オキサゾール−２−イルカルボニル］−３−フェニルプロピルカルバモイル｝−３−メチルブチルカルバメート；
【００４６】
ベンジル１−｛１−［４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイル）オキサゾール−２−イルカルボニル］−３−フェニルプロピルカルバモイル｝−３−メチルブチルカルバメート；
ベンジル１−［１−（４−ピロリジン−１−イルカルボニルオキサゾール−２−イルカルボニル）−３−フェニルプロピルカルバモイル］−３−メチルブチルカルバメート；
ベンジル１−［１−（４−ピペリジン−１−イルカルボニルオキサゾール−２−イルカルボニル）−３−フェニルプロピルカルバモイル］−３−メチルブチルカルバメート；
ベンジル１−｛１−［４−（２，３−ジヒドロインドール−１−イルカルボニル）オキサゾール−２−イルカルボニル］−３−フェニルプロピルカルバモイル｝−３−メチルブチルカルバメート；
ベンジル１−｛１−［４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルカルボニル）オキサゾール−２−イルカルボニル］−３−フェニルプロピルカルバモイル｝−３−メチル；
ベンジル１−｛１−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルカルボニル）オキサゾール−２−イルカルボニル］−３−フェニルプロピルカルバモイル｝−３−メチルブチルカルバメート；
ベンジル１−｛１−（４−ナフト−１−イルメチルカルバモイルオキサゾール−２−イルカルボニル）−３−フェニルプロピルカルバモイル］−３−メチルブチルカルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−［１Ｓ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニル）−３−フェニルプロピルカルバモイル）−２−シクロヘキシルエチルカルバモイル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
１Ｓ−｛１Ｓ−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノール−１−イルカルボニル）オキサゾール−２−イルカルボニル］−エチルカルバモイル｝−３−メチルブチルカルバメート；
【００４７】
ベンジル３−メチル−１Ｓ−［１Ｓ−（５−フェニルオキサゾール−２−イルカルボニル）−３−フェニルプロピルカルバモイル］ブチルカルバメート；
ピリジン−３−イル３−メチル−１Ｓ−［１Ｓ−（５−フェニルオキサゾール−２−イルカルボニル）−３−フェニルプロピルカルバモイル］ブチルカルバメート；
ベンジル１Ｓ−［１Ｓ−（５−フェニルオキサゾール−２−イルカルボニル）−３−フェニルプロピルスルファモイルメチル］−２Ｒ−メチルブチルカルバメート；
ベンジル３−メチル１−｛２−ヒドロキシ−１−フェネチル−２−［４−（３−フェニルプロピルカルバモイル）オキサゾール−２−イル］エチルカルバモイル｝ブチルカルバメート；
ベンジル１−｛２−ヒドロキシ−２−［４−（２−インドール−３−イルエチルカルバモイル）オキサゾール−２−イル］−１−フェネチルエチルカルバモイル｝−３−メチルブチルカルバメート；
ベンジル３−メチル１−［２−ヒドロキシ−２−（４−メチルカルバモイルオキサゾール−２−イル）−１−フェネチルエチルカルバモイル］ブチルカルバメート；
ベンジル２−｛２−［２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メチルバレリルアミノ（ａｎｉｎｏ））−１−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］オキサゾール−２−イルカルボニルアミノ｝バレレート；
ベンジル１Ｓ−｛２−［４−（４−ベンジルピペリジン−１−イルカルボニル）オキサゾール−２−イル］−２−ヒドロキシ−１Ｓ−フェネチルエチルカルバモイル｝−３−メチルブチルカルバメート；
ベンジル１Ｓ−［２−（４−フラン−２−イルメチルカルバモイルオキサゾール−２−イル）−２−ヒドロキシ−１Ｓ−フェネチルエチルカルバモイル］−３−メチルブチルカルバメート；
ベンジル３−メチル−１Ｓ−［２−ヒドロキシ−１Ｓ−フェネチル−２−（４−ピリジン−２−イルメチルカルバモイルオキサゾール−２−イル）エチルカルバモイル］ブチルカルバメート；
【００４８】
ベンジル３−メチル−１Ｓ−［２−ヒドロキシ−１Ｓ−フェネチル−２−（４−ピリジン−３−イルメチルカルバモイルオキサゾール−２−イル）エチルカルバモイル］ブチルカルバメート；
ベンジル３−メチル−１Ｓ−［２−ヒドロキシ−１Ｓ−フェネチル−２−（４−ピリジン−４−イルメチルカルバモイルオキサゾール−２−イル）エチルカルバモイル］ブチルカルバメート；
ベンジル３−メチル−１Ｓ−｛２−［４−（２−クロロベンジルカルバモイル）オキサゾール−２−イル］−２−ヒドロキシ−１Ｓ−フェネチルエチルカルバモイル｝ブチルカルバメート；
ベンジル３−メチル−１Ｓ−｛２−［４−（３−クロロベンジルカルバモイル）オキサゾール−２−イル］−２−ヒドロキシ−１Ｓ−フェネチルエチルカルバモイル｝ブチルカルバメート；
ベンジル３−メチル−１Ｓ−｛２−［４−（４−クロロベンジルカルバモイル）オキサゾール−２−イル］−２−ヒドロキシ−１Ｓ−フェネチルエチルカルバモイル｝ブチルカルバメート；
ベンジル３−メチル−１Ｓ−｛２−ヒドロキシ−１Ｓ−フェネチル−２−［４−（２Ｒ−フェニルシクロプロパ−１Ｓ−イルカルバモイル）オキサゾール−２−イル］エチルカルバモイル｝ブチルカルバメート；
ベンジル１Ｓ−［２−（４−アダマンタン−１−イルメチルカルバモイルオキサゾール−２−イル）−２−ヒドロキシ−メチル）−１Ｓ−フェネチルエチルカルバモイル］−３−メチルブチルカルバメート；
ベンジル３−メチル−１Ｓ−［２−ヒドロキシ−１Ｓ−フェネチル−２−（４−ジフェニルメチルカルバモイルオキサゾール−２−イル）エチルカルバモイル］ブチルカルバメート；
【００４９】
ベンジル３−メチル−１−｛２−ヒドロキシ−２−［４−（１−メチルエチルカルバモイル）オキサゾール−２−イル］−１−フェネチルエチルカルバモイル｝ブチルカルバメート；
ベンジル３−メチル−１−｛２−ヒドロキシ−１−フェネチル−２−［４−（２Ｓ−フェニエチルカルバモイル）オキサゾール−２−イル］エチルカルバモイル｝ブチルカルバメート；
ベンジル３−メチル−１−｛２−ヒドロキシ−１−フェネチル−２−［４−（２Ｒ−フェニエチルカルバモイル）オキサゾール−２−イル］エチルカルバモイル｝ブチルカルバメート；
ベンジル３−メチル−１−｛２−［４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイル）オキサゾール−２−イル］−２−ヒドロキシ−１−フェネチルエチルカルバモイル｝ブチルカルバメート；
ベンジル３−メチル−１−［２−ヒドロキシ−１−フェネチル−２−（４−ピロリジン−１−イルカルボニルオキサゾール−２−イル）エチルカルバモイル］ブチルカルバメート；
ベンジル３−メチル−１−［２−ヒドロキシ−１−フェネチル−２−（４−ピペリジン−１−イルカルボニルオキサゾール−２−イル）エチルカルバモイル］ブチルカルバメート；
ベンジル３−メチル−１−｛２−［４−（２，３−ジヒドロインドール−１−イルカルボニル）オキサゾール−２−イル］−２−ヒドロキシ−１−フェネチルエチルカルバモイル｝ブチルカルバメート；
ベンジル３−メチル−１−｛２−［４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルカルボニル）オキサゾール−２−イル］−２−ヒドロキシ−１−フェネチルエチルカルバモイル｝ブチルカルバメート；
【００５０】
ベンジル３−メチル−１−｛２−［４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−１−イルカルボニル）オキサゾール−２−イル］−２−ヒドロキシ−１−フェネチルエチルカルバモイル｝ブチルカルバメート；
ベンジル３−メチル−１−［２−ヒドロキシ−２−（４−ナフト−１−イルメチルカルボニルオキサゾール−２−イル）−１−フェネチルエチルカルバモイル］ブチルカルバメート；
ベンジル１Ｓ−｛２−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノール−１−イルカルボニル）オキサゾール−２−イル］−２−ヒドロキシ−１Ｓ−メチルエチル（ｅｔｈｌ）カルバモイル｝−３−メチルブチルカルバメート；
Ｎ−［３−メチル１Ｓ−（１Ｓ−チアゾール−２−イルカルボニルエチルカルバモイル）ブチル］−４−モルホリン−４−イルベンズアミド；
Ｎ−［１Ｓ−（２−ベンゾオキサゾール−２−イル−１，１−ジメチル２−オキソエチルカルバモイル）−３−メチルブチル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［１Ｒ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イル−カルボニルプロパ−１−イルカルバモイル）−２−（２−メチルプロパ−１−イルスルホニル）エチル］モルホリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［１Ｒ−（１Ｓ−ベンゾオキサゾール−２−イル−カルボニルプロパ−１−イルカルバモイル）−２−シクロプロピルメチルスルホニルエチル］モルホリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛（Ｒ）−１−（シアノメチルカルバモイル）−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）−フェニルメタンスルホニル］−エチル｝−ニコチンアミド；
Ｎ−｛（Ｒ）−１−（シアノメチルカルバモイル）−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）−フェニルメタンスルホニル］エチル｝イソニコチンアミド；
ピリジン−２−カルボン酸−｛（Ｒ）−１−（シアノメチルカルバモイル）−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）フェニルメタンスルホニル］−エチル｝−アミド；
【００５１】
ピラジン−２−カルボン酸−｛（Ｒ）−１−（シアノメチルカルバモイル）−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）−フェニルメタンスルホニル］−エチル｝−アミド；
Ｎ−｛（Ｒ）−１−（シアノメチル−カルバモイル）−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）−フェニルメタンスルホニル］エチル｝−６−ヒドロキシニコチンアミド；
２−アミノ−Ｎ−｛（Ｒ）−１−（シアノメチルカルバモイル）−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）フェニルメタンスルホニル］エチル｝−ニコチンアミド；
６−アミノ−Ｎ−｛（Ｒ）−１−（シアノメチルカルバモイル）−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）フェニルメタンスルホニル］−エチル｝−ニコチンアミド；
３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸−｛（Ｒ）−１−（シアノメチルカルバモイル）−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）フェニルメタンスルホニル］エチル｝アミド；
モルホリン−４−カルボン酸−｛（Ｒ）−１−（４−シアノテトラヒドロピラン−４−イルカルバモイル）−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）フェニルメタンスルホニル］エチル｝アミド；
モルホリン−４−カルボン酸−｛（Ｒ）−１−（４−シアノ−１−メチルピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）フェニルメタンスルホニル］エチル｝アミド；
（Ｒ）−Ｎ−シアノメチル３−［２−（１，１−ジフルオロ−メトキシ）−フェニルメタンスルホニル］−２−（３，３−ジメチルウレイド）プロピオンアミド；
｛（Ｒ）−１−（シアノメチルカルバモイル）−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）フェニルメタンスルホニル］エチル｝カルバミン酸アリルエステル；
｛（Ｒ）−１−（シアノメチルカルバモイル）−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）フェニルメタンスルホニル］エチル｝カルバミン酸イソプロピルエステル；
｛（Ｒ）−１−（シアノメチルカルバモイル）−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）フェニルメタンスルホニル］エチル｝−カルバミン酸イソブチルエステル；
【００５２】
Ｎ−｛（Ｒ）−１−（シアノメチルカルバモイル）−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）フェニルメタンスルホニル］エチル｝−３，４−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−｛（Ｒ）−１−（シアノメチルカルバモイル）−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）フェニルメタンスルホニル］エチル｝−３−メチルベンズアミド；
チオフェン−２−カルボン酸−｛（Ｒ）−１−（シアノメチルカルバモイル）−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）フェニルメタンスルホニル］エチル｝アミド；
４−ブロモ−Ｎ−｛（Ｒ）−１−（シアノメチルカルバモイル）−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）フェニルメタンスルホニル］エチル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛（Ｒ）−１−（シアノメチルカルバモイル）−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）フェニルメタンスルホニル］エチル｝−４−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−｛（Ｒ）−１−（シアノメチルカルバモイル）−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）フェニルメタンスルホニル］−エチル｝−４−トリフルオロメトキシベンズアミド；
ナフタレン−２−カルボン酸−｛（Ｒ）−１−（シアノメチルカルバモイル）−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）フェニルメタンスルホニル］エチル｝アミド；
（Ｅ）−Ｎ−｛（Ｒ）−１−（シアノメチルカルバモイル）−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）−フェニルメタンスルホニル］エチル｝−３−フェニルアクリルアミド；
５−メチルチオフェン−２−カルボン酸−｛（Ｒ）−１−（シアノメチル−カルバモイル）−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）フェニルメタンスルホニル］エチル｝アミド；
ビフェニル−４−カルボン酸−｛（Ｒ）−１−（シアノメチル−カルバモイル）−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）フェニルメタンスルホニル］エチル｝アミド；
１Ｈ−インドール−５−カルボン酸−｛（Ｒ）−１−（シアノメチルカルバモイル）−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）フェニルメタンスルホニル］エチル｝アミド；
【００５３】
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸−｛（Ｒ）−１−（シアノメチルカルバモイル）−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）フェニルメタンスルホニル］エチル｝アミド；
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸−（（Ｒ）−１−（シアノメチルカルバモイル）−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）−フェニルメタンスルホニル］エチル｝−アミド；
Ｎ−｛（Ｒ）−１−（シアノメチルカルバモイル）−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）−フェニルメタンスルホニル］−エチル｝−３−フェノキシベンズアミド；
キノリン−３−カルボン酸−｛（Ｒ）−１−（シアノメチルカルバモイル）−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）フェニルメタンスルホニル］エチル｝アミド；
Ｎ−｛（Ｒ）−１−（シアノメチルカルバモイル）−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）フェニルメタンスルホニル］エチル｝−３−（１−フェニルメタノイル）ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛（Ｒ）−１−（シアノメチルカルバモイル）−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）−フェニルメタンスルホニル］−エチル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛（Ｒ）−１−（シアノメチルカルバモイル）−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）フェニルメタンスルホニル］エチル｝−３−フルオロ−４−メトキシベンズアミド；
３−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−｛（Ｒ）−１−（シアノメチルカルバモイル）−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）−フェニルメタンスルホニル］エチル｝アミド；
３−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸−｛（Ｒ）−１−（シアノメチルカルバモイル）−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）フェニルメタンスルホニル］エチル｝アミド；
【００５４】
３−クロロチオフェン−２−カルボン酸−｛（Ｒ）−１−（シアノメチルカルバモイル）−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）フェニルメタンスルホニル］エチル｝アミド；
Ｎ−｛（Ｒ）−（シアノメチルカルバモイル）−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）フェニルメタンスルホニル］エチル｝−トリフルオロメチルベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−シアノメチル３−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）−フェニルメタンスルホニル］−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）プロピオンアミド；
シクロペンタンカルボン酸−｛（Ｒ）−１−（シアノメチルカルバモイル）−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）−フェニルメタンスルホニル］エチル｝アミド；
Ｎ−［１Ｒ−シアノメチルカルバモイル−２−（３−トリフルオロメトキシベンジルスルホニル）エチル］ベンズアミド；
Ｎ−［１Ｒ−シアノメチルカルバモイル−２−（２−ジフルオロメトキシベンジルスルホニル）エチル］ベンズアミド；
Ｎ−［１Ｒ−シアノメチルカルバモイル−２−（２−トリフルオロメトキシベンジルスルホニル）エチル］ベンズアミド；
Ｎ−（１Ｒ−シアノメチルカルバモイル−２−（３−ジフルオロメトキシベンジルスルホニル）エチル］ベンズアミド；
Ｎ−［１Ｒ−シアノメチルカルバモイル−２−（２−ジフルオロメトキシベンジルスルホニル）エチル］モルホリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［１Ｒ−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）−２−（２−ジフルオロメトキシベンジルスルホニル）エチル］−モルホリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−（１−ベンゾオキサゾール−２−イルメタノイル）ブチル］−３−ベンジルスルホニル−２−ベンジルスルホニルメチルプロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−（１−ベンゾオキサゾール−２−イルメタノイル）−ブチル］−３−（２−トリフルオロメチルベンジルスルホニル）−２−（２−トリフルオロメチルベンジルスルホニルメチル）プロピオンアミド；
【００５５】
Ｎ−［（Ｓ）−１−（１−ベンゾオキサゾール−２−イルメタノイル）ペンチル］−４−（２−メトキシベンゼンスルホニル）−２−［２−（２−メトキシベンゼンスルホニル）エチル］ブチルアミド；
４−ベンゼンスルホニル−２−（２−ベンゼンスルホニルエチル）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（１−ベンゾオキサゾール−２−イルメタノイル）ブチル］ブチルアミド；
（Ｒ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（１−ベンゾオキサゾール−２−イルメタノイル）ブチル］−２−シクロヘキシルメチル−３−ベンジルスルホニルプロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−（１−ベンゾチアゾール−２−イルメタノイル）プロピル］−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−ベンジルスルホニルメチルブチルアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−（１−ベンゾオキサゾール−２−イルメタノイル）ブチル］−３−シクロヘキシル−２−シクロヘキシルメチルプロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−（１−ベンゾオキサゾール−２−イルメタノイル）ブチル］−３−イソブチルスルファニル−２−イソブチルスルファニルメチルプロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−（１−ベンゾオキサゾール−２−イル−メタノイル）−ブチル］−３−ベンジルスルファニル−２−ベンジルスルファニルメチルプロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−（１−ベンゾオキサゾール−２−イルメタノイル）−ブチル］−４−フェニルスルファニル−２−（２−フェニルスルファニルエチル）ブチルアミド；
Ｎ−シアノメチル４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−（２−トリフルオロメチルベンジルスルホニルメチル）ブチルアミド；
Ｎ4−（４−カルバモイル−フェニル）−Ｎ1−シアノメチル−２−ベンジルスルホニルメチルスクシンアミド；
Ｎ−シアノメチル−２−［２−（ｌ，１−ジフルオロメトキシ）ベンジルスルホニルメチル］−４−モルホリン−４−イル−４−オキソブチルアミド；
【００５６】
Ｎ−［（Ｓ）−１−（１−ベンゾオキサゾール−２−イルメタノイル）プロピル］−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−ベンジルスルホニルメチルブチルアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−（１−ベンゾオキサゾール−２−イルメタノイル）ペンチル］−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−ベンジルスルホニルメチルブチルアミド；
（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−４−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−ベンジルスルホニルメチルブタノイルアミノ）−３−オキソ−ヘキサン酸ジメチルアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−（１−ベンジルカルバモイルメタノイル）プロピル］−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−ベンジルスルホニルメチルブチルアミド；
３−ビフェニル−３−イル−Ｎ−シアノメチル−２−ベンジルスルホニルメチルプロピオンアミド；
３−ビフェニル−４−イル−Ｎ−シアノメチル−２−ベンジルスルホニルメチルプロピオンアミド；
３−（３−ブロモ−フェニル）−Ｎ−シアノメチル−２−ベンジルスルホニルメチルプロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−（（Ｅ）−２−ベンゼンスルホニルビニル）ペンチル］−３−ベンジルスルホニル−２−ベンジルスルホニルメチルプロピオンアミド；
Ｎ−（３−ベンゼンスルホニル−１−フェネチルアリル）−３−ベンジルスルホニル−２−ベンジルスルホニルメチルプロピオンアミド；
Ｎ−シアノメチル−３−（３−シアノベンジルスルホニル）−２−ベンジルスルホニルメチルプロピオンアミド；
４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−ベンジルスルホニルメチル−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［１−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−メタノイル］−プロピル｝ブチルアミド；
Ｎ−シアノメチル−２−［２−１，１−ジフルオロメトキシ）ベンジルスルファニルメチル］−３−ベンジルスルファニルプロピオンアミド；
【００５７】
Ｎ−シアノメチル−３−（２−トリフルオロメチルベンジルスルファニル）−２−（２−トリフルオロメチルベンジルスルファニルメチル）−プロピオンアミド；
Ｎ−シアノメチル−３−イソブチルスルファニル−２−イソブチルスルファニルメチルプロピオンアミド；
Ｎ−シアノメチル−４−フェニルスルファニル−２−（２−フェニルスルファニルエチル）ブチルアミド；
Ｎ−シアノメチル３−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）ベンジルスルファニル］−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）ベンジルスルファニルメチル］プロピオンアミド；
３−ベンジルスルファニル−２−ベンジルスルファニルメチル−Ｎ−シアノメチルプロピオンアミド；
Ｎ−シアノメチル−２−［２−１，１−ジフルオロメトキシ）ベンジルスルホニルメチル］−３−ベンジルスルホニルプロピオンアミド；
Ｎ−シアノメチル−３−（２−トリフルオロメチルベンジルスルホニル）−２−（２−トリフルオロメチルベンジルスルホニルメチル）プロピオンアミド；
４−ベンゼンスルホニル−２−（２−ベンゼンスルホニルエチル）−Ｎ−シアノメチルブチルアミド；
Ｎ−シアノメチル−３−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）ベンジルスルホニル］−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）ベンジルスルホニルメチル］プロピオンアミド；
Ｎ−シアノメチル−３−ベンジルスルホニル−２−ベンジルスルホニルメチルプロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−（１−ベンジルカルバモイルメタノイル）プロピル］−３−ベンジルスルホニル−２−ベンジルスルホニルメチルプロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−（１−ベンゾオキサゾール−２−イルメタノイル）ブチル］−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）ベンジルスルホニルメチル］−３−ベンジルスルホニルプロピオンアミド；
【００５８】
Ｎ−シアノメチル−３−（２−メチルプロパン−１−スルホニル）−２−（２−メチルプロパン−１−スルホニルメチル）プロピオンアミド；
酢酸（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−ベンジルスルホニルメチルブタノイルアミノ）−４−オキソ−アゼチジン−２−イルエステル；
Ｎ−シアノメチル−３−（２−メチルチアゾール−４−イルメチルスルホニル）−２−ベンジルスルホニルメチルプロピオンアミド；
Ｎ−（３−ベンゼンスルホニルアミノ−２−オキソプロピル）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−ベンジルスルホニルメチルブチルアミド；
３−ビフェニル−３−イル−Ｎ−シアノメチル−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）ベンジルスルホニルメチル］プロピオンアミド；
（３’−｛２−（シアノメチルカルバモイル）−３−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）ベンジルスルホニル］プロピル｝ビフェニル４−イル）−カルバミン酸エチルエステル；
Ｎ−シアノメチル−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）−ベンジルスルホニルメチル］−３−（４’−メチルスルホニルアミノビフェニル−３−イル）プロピオンアミド；
３−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−シアノメチル−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）フェニルメチルスルホニルメチル］−プロピオンアミド；
Ｎ−シアノメチル−２−（（Ｅ）−３−フェニル−アリル）−３−ベンジルスルホニルプロピオンアミド；
Ｎ−シアノメチル−３−ベンジルスルホニル−２−（３−フェニルプロピル）プロピオンアミド；
４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−Ｎ−［１−（２−オキソ−２−フェニルアセチル）ペンチル］−２−ベンジルスルホニルメチルブチルアミド；
【００５９】
ジアステレオマーの混合物としての４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−Ｎ−［１−（オキソフェニルアセチル）ペンチル］−２−ベンジルスルホニルメチルブチルアミド；
３−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−ベンジルスルホニルメチルブチリルアミノ）−４−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−ベンジルスルホニルメチルブチリルアミノ）−３−オキソ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル；
Ｎ−（１，１−ジメチル−２−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル−２−オキソエチル）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−ベンジルスルホニルメチルブチルアミド；
Ｎ−［１−（５−エチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボニル）ブチル］−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−ベンジルスルホニルメチルブチルアミド；
Ｎ−［１−（５−エチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボニル）ブチル］−４−オキソ−２−ベンジルスルホニルメチル−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミド；
Ｎ−［１−（５−エチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボニル）ブチル］−４−オキソ−２−ベンジルスルホニルメチル−４−ピロリジン−１−イル−ブチルアミド；
Ｎ−［１−（５−メトキシメチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボニル）プロピル］−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−ベンジルスルホニルメチルブチルアミド；
Ｎ−［１−（５−メトキシメチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボニル）プロピル］−４−オキソ−２−ベンジルスルホニル−メチル４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミド；
Ｎ−［１−（５−メトキシメチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボニル）−プロピル］−４−オキソ−２−ベンジルスルホニルメチル−４−ピロリジン−１−イル−ブチルアミド；
４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−ベンジルスルホニルメチル−Ｎ−［１−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボニル）プロピル］ブチルアミド；
４−オキソ−２−ベンジルスルホニルメチル−Ｎ−［１−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボニル）プロピル］−４−ピペリジン−１−イルブチルアミド；
４−オキソ−２−ベンジルスルホニルメチル−Ｎ−［１−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボニル）プロピル］−４−ピロリジン−１−イル−ブチルアミド；
４−モルホリン−４−イル−Ｎ−［１−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボニル）プロピル］−４−オキソ−２−ベンジルスルホニルメチルブチルアミド；
Ｎ−［１−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボニル）プロピル］−４−オキソ−２−ベンジルスルホニルメチル−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミド；
Ｎ−［１−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボニル）プロピル］−４−オキソ−２−ベンジルスルホニルメチル−４−ピロリジン−１−イルブチルアミド；
４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−ベンジルスルホニルメチル−Ｎ−［１−（５−ピリジン−４−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボニル）プロピル］ブチルアミド；
４−オキソ−２−ベンジルスルホニルメチル−４−ピペリジン−１−イル−Ｎ−［１−（５−ピリジン−４−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボニル）プロピル］ブチルアミド；
【００６０】
４−オキソ−２−ベンジルスルホニルメチル−Ｎ−［１−（５−ピリジン−４−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボニル）プロピル］−４−ピロリジン−１−イルブチルアミド；
４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−ベンジルスルホニルメチル−Ｎ−［１−（５−ピリジン−３−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボニル）プロピル］ブチルアミド；
Ｎ−［１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）プロピル］−４−オキソ−２−ベンジルスルホニルメチル−４−ピペリジン−１−イルブチルアミド；
Ｎ−［１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）プロピル］−４−オキソ−２−ベンジルスルホニルメチル−４−ピロリジン−１−イルブチルアミド；
Ｎ−［１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）プロピル］−２−シクロヘキシルメチル−４−モルホリン−４−イル−４−オキソブチルアミド；
２−シクロヘキシルメチル−４−モルホリン−４−イル−Ｎ−［１−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボニル）プロピル］−４−オキソブチルアミド；
２−シクロヘキシルメチル−Ｎ−［１−（５−エチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボニル）ブチル］−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド；
Ｎ−（２−ベンゾオキサゾール−２−イル−１−メトキシメチル２−オキソエチル）−２−（２−ジフルオロメトキシベンジルスルホニルメチル）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド；
Ｎ−［１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）プロピル］−２−（２−シクロヘキシルエチル）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソブチルアミド；
２−（２−シクロヘキシルエチル）−４−モルホリン−４−イル−Ｎ−［１−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボニル）プロピル］−４−オキソ−ブチルアミド；
【００６１】
２−（２−シクロヘキシルエチル）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−Ｎ−［１−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボニル）プロピル］ブチルアミド；
２−（２−ジフルオロメトキシベンジルスルホニルメチル）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−Ｎ−［１−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボニル）プロピル］ブチルアミド；
２−（２−ジフルオロメトキシベンジルスルホニルメチル）−Ｎ−［１−（５−エチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボニル）ブチル］−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド；
Ｎ−［１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）プロピル］−２−（２−ジフルオロメトキシベンジルスルホニルメチル）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド；
２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−５−フェニルペンタン酸、１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）プロピル］アミド；
（Ｒ）−２−シクロヘキシルメチル−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）プロピル］ブチルアミド；
２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−５−フェニルペンタン酸、（Ｓ）−１−（５−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル）プロピル］アミド；
４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−ベンジルスルホニルメチル−Ｎ−［（Ｓ）−１−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）プロピル］ブチルアミド；
（Ｒ）−２−シクロヘキシルメチル−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）プロピル］ブチルアミド；
【００６２】
４−モルホリン−４−イル−Ｎ−［１−（オキサゾール−２−カルボニル）−３−フェニルプロピル］−４−オキソ−２−ベンジルスルホニル−メチルブチルアミド；
Ｎ−（１，１−ジメチル−２−オキサゾール−２−イル−２−オキソ−エチル）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−ベンジルスルホニルメチルブチルアミド；
Ｎ−４−イソプロピル−Ｎ−１−［１−（オキサゾール−２−カルボニル）−３−フェニルプロピル］−２−ベンジルスルホニルメチルスクシンアミド；
２−（２−ジフルオロメトキシベンジルスルホニルメチル）−４−モルホリン−４−イル−Ｎ−［１−（オキサゾール−２−カルボニル）−３−フェニルプロピル］−４−オキソ−ブチルアミド；
２−（２−メチルプロパン−１−スルホニルメチル）−４−モルホリン−４−イル−Ｎ−［１−（オキサゾール−２−カルボニル）−３−フェニルプロピル］−４−オキソ−ブチルアミド；
２−シクロプロピルメチルスルホニルメチル−４−モルホリン−４−イル−Ｎ−［１−（オキサゾール−２−カルボニル）−３−フェニルプロピル］−４−オキソ−ブチルアミド；
Ｎ−［１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）ブチル］−２−ベンジルスルホニル−３−（テトラヒドロピラン−４−イル−オキシメチル）−プロピオンアミド；
Ｎ−［１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）ブチル］−３−エタンスルホニル−２−（テトラヒドロピラン−４−イル−オキシメチル）−プロピオンアミド；
Ｎ−（１−ベンゼンスルホニル−３−オキソ−アゼパン−４−イル）−２−シクロプロピルメチルスルホニルメチル−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド；
２−シクロプロピルメチルスルホニルメチル−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−ヒドロキシ−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］プロピル｝−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド；
【００６３】
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）ヒドロキシ−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］プロピル｝−２−（２−メチルプロパン−１−スルホニルメチル）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド；
２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−５−フェニルペンタン酸
｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−ヒドロキシ−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］プロピル｝アミド；
２−シクロプロピルメチルスルホニルメチル−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）プロピル］ブチルアミド；
２−（２−メチルプロパン−１−スルホニルメチル）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）プロピル］ブチルアミド；
２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−５−フェニルペンタン酸、
（Ｓ）−１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）プロピル｝アミド；
３−ヒドロキシ−４−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−ベンジルスルホニルメチル−ブチリルアミノ）−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−（２−シクロプロピルメチルスルホニルメチル−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチリルアミノ）−３−ヒドロキシアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
３−ヒドロキシ−４−［２−（２−メチルプロパン−１−スルホニルメチル）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソブチリルアミノ］−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−ベンジルスルホニルメチル−ブチリルアミノ）−３−オキソ−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
【００６４】
４−（２−シクロプロピルメチルスルホニルメチル−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチリルアミノ）−３−オキソ−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［２−（２−メチルプロパン−１−スルホニルメチル）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチリルアミノ］−３−オキソ−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
Ｎ−（１−ベンゼンスルホニル−３−オキソ−アゼパン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−ベンジルスルホニルメチルブチルアミド；
Ｎ−（１−ベンゼンスルホニル−３−オキソ−アゼパン−４−イル）−２−（２−メチルプロパン−１−スルホニルメチル）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ベンゾオキサゾール−２−イルヒドロキシメチル）−３−フェニルプロピル］−２−シクロプロピルメチルスルホニルメチル−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド；
（Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−５−フェニルペンタン酸、１−（ベンズオキサゾール−２−カルボニル）プロピル］−アミド；
（Ｒ）−５−（２−ジフルオロメトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）ペンタン酸、１−（ベンズオキサゾール−２−カルボニル）−プロピル］−アミド；
４−モルホリン−４−イル−Ｎ−［１−（オキサゾール−２−カルボニル）シクロプロピル］−４−オキソ−２−ベンジルスルホニルメチルブチルアミド；
（Ｒ）−Ｎ−シアノメチル２−ヒドロキシ−３−フェニルメタンスルホニルプロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−シアノ−１−チオフェン−２−イル−メチル）−２−ヒドロキシ−３−フェニルメタンスルホニル−プロピオンアミド；
【００６５】
（Ｒ）−Ｎ−（１−シアノ−１−チオフェン−２−イル−メチル）−３−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）フェニルメタンスルホニル］−２−ヒドロキシプロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−シアノメチル−３−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）フェニルメタンスルホニル］−２−ヒドロキシプロピオンアミド；
モルホリン−４−カルボン酸（Ｒ）−１−（シアノメチルカルバモイル）−２−フェニルメタンスルホニルエチルエステル；
モルホリン−４−カルボン酸（Ｒ）−１−（シアノメチルカルバモイル）−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）フェニルメタンスルホニル］エチルエステル；
（Ｒ）−（２−メトキシエチル）−カルバミン酸１−（シアノメチルカルバモイル）−２−フェニルメタンスルホニルエチルエステル；
（Ｓ）−ジエチルカルバミン酸１−（シアノメチルカルバモイル）−２−シクロヘキシルエチルエステル；
（Ｓ）−ピロリジン−１−カルボン酸１−（シアノメチルカルバモイル）−２−シクロヘキシルエチルエステル；
（Ｓ）−モルホリン−４−カルボン酸１−（シアノメチルカルバモイル）−２−シクロヘキシルエチルエステル；
（Ｓ）−４−エチル−ピペラジン−１−カルボン酸１−（シアノメチルカルバモイル）−２−シクロヘキシルエチルエステル；
（Ｓ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−１−（シアノメチルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルエステル；
（Ｓ）−（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバミン酸１−（シアノメチルカルバモイル）−２−シクロヘキシルエチルエステル；
（Ｓ）−（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸１−（シアノメチルカルバモイル）−２−シクロヘキシルエチルエステル；
【００６６】
（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）カルバミン酸（Ｓ）−１−（シアノメチルカルバモイル）−２−シクロヘキシルエチルエステル；
（Ｓ）−アゼチジン−１−カルボン酸１−（シアノメチルカルバモイル）−２−シクロヘキシルエチルエステル；
（Ｓ）−シクロプロピルカルバミン酸１−（シアノメチルカルバモイル）−２−シクロヘキシルエチルエステル；
（Ｓ）−ピペリジン−１−カルボン酸１−（シアノメチルカルバモイル）−２−シクロヘキシルエチルエステル；
（Ｓ）−（２−メトキシエチル）−カルバミン酸１−（シアノメチルカルバモイル）−２−シクロヘキシルエチルエステル；
（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−１−（シアノメチルカルバモイル）−２−シクロヘキシルエチルエステル；
（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−１−（シアノメチルカルバモイル）−２−シクロヘキシルエチルエステル；
（Ｓ）−モルホリン−４−カルボン酸１−（シアノメチルカルバモイル）−３−シクロヘキシルプロピルエステル；
モルホリン−４−カルボン酸（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（１−ベンゾオキサゾール−２−イルメタノイル）−プロピルカルバモイル］−２−フェニルメタンスルホニル−エチルエステル；
モルホリン−４−カルボン酸（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（１−ベンゾオキサゾール−２−イルメタノイル）プロピルカルバモイル］−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）フェニルメタンスルホニル］エチルエステル；
モルホリン−４−カルボン酸（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（１−ベンゾチアゾール−２−イルメタノイル）プロピルカルバモイル］−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）フェニルメタンスルホニル］エチルエステル；
【００６７】
ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（１−ベンゾオキサゾール−２−イルメタノイル）プロピルカルバモイル］−２−フェニルメタンスルホニルエチルエステル；
ジメチルカルバミン酸（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（１−ベンゾオキサゾール−２−イルメタノイル）プロピルカルバモイル］−２−フェニルメタンスルホニルエチルエステル；
モルホリン−４−カルボン酸（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（１−ベンジルカルバモイルメタノイル）プロピルカルバモイル］−２−フェニルメタンスルホニルエチルエステル；
モルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボニル）プロピルカルバモイル］−２−フェニルメタンスルホニルエチルエステル；
モルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（５−エチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボニル）プロピルカルバモイル］−２−フェニルメタンスルホニルエチルエステル；
（Ｓ）−２−｛（Ｒ）−３−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）フェニルメタンスルホニル］−２−ヒドロキシ−プロパノイル−アミノ｝−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルブチルアミド；
（Ｒ）−３−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）フェニルメタンスルホニル］−Ｎ−（（Ｓ）−１−ホルミルプロピル）−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（１−ベンゾオキサゾール−２−イルメタノイル）プロピル］−２−ヒドロキシ−３−フェニルメタンスルホニルプロピオンアミド；
（Ｓ）−３−｛３−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）フェニルメタンスルホニル］プロパノイルアミノ｝−２−オキソペンタン酸ベンジルアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−（１−ベンゾオキサゾール−２−イルメタノイル）−プロピル］−３−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）フェニル−メタンスルホニル］−プロピオンアミド；
【００６８】
Ｎ−［（Ｓ）−１−（１−ベンゾオキサゾール−２−イルメタノイル）−３−フェニルプロピル］−３−ｐ−トリルメタンスルホニルプロピオンアミド；
３−（２−ジフルオロメトキシフェニルメタンスルホニル）−Ｎ−（１−エチル−２，３−ジオキソ−３−ピロリジン−１−イルプロピル）プロピオンアミド；
３−（２−ジフルオロメトキシフェニルメタンスルホニル）−Ｎ−（１−エチル−３−モルホリン−４−イル−２，３−ジオキソプロピル）プロピオンアミド；
３−（２−ジフルオロメトキシフェニルメタンスルホニル）−Ｎ−（１−エチル−２，３−ジオキソ−３−ピペラジン−１−イルプロピル）プロピオンアミド；
３−（２−ジフルオロメトキシフェニルメタンスルホニル）−Ｎ−［３−（１，１−ジオキソ−１１６−チオモルホリン−４−イル）−１−エチル−２，３−ジオキソプロピル］プロピオンアミド；
３−（２−ジフルオロメトキシフェニルメタンスルホニル）−Ｎ−［１−エチル−３−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−２，３−ジオキソプロピル］プロピオンアミド；
３−［３−（２−ジフルオロメトキシフェニルメタンスルホニル）プロピオニルアミノ］−２−オキソ−ペンタン酸ジメチルアミド；
３−［３−（２−ジフルオロメトキシフェニルメタンスルホニル）プロピオニルアミノ］−２−オキソペンタン酸シクロペンチル−エチル−アミド；
３−［３−（２−ジフルオロメトキシフェニルメタンスルホニル）プロピオニルアミノ］−２−オキソ−ペンタン酸フェニルアミド；
３−［３−（２−ジフルオロメトキシフェニルメタンスルホニル）プロピオニルアミノ］−２−オキソ−ペンタン酸ピリジン−３−イルアミド；
３−［３−（２−ジフルオロメトキシフェニルメタンスルホニル）プロピオニルアミノ］−２−オキソ−ペンタン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）アミド；
【００６９】
３−［３−（２−ジフルオロメトキシフェニルメタンスルホニル）プロピオニルアミノ］−２−オキソ−ペンタン酸（１−ベンゾイル−ピペリジン−４−イル）アミド；
３−［３−（２−ジフルオロメトキシフェニルメタンスルホニル）−プロピオニルアミノ］−２−オキソ−ペンタン酸（２−モルホリン−４−イルエチル）アミド；
（Ｒ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（１−ベンゾオキサゾール−２−イルメタノイル）プロピル］−２−（２−ニトロフェニルアミノ）−３−フェニルメタンスルホニルプロピオンアミド；
Ｎ−［１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）プロピル］−３−フェニルメタンスルホニル−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）−プロピオンアミド．
（Ｒ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（１−ベンゾオキサゾール−２−イル−メタノイル）−ブチル］−２−（５−ニトロ−チアゾール−２−イルアミノ）−３−フェニルメタンスルホニル−プロピオンアミド；
（２Ｓ）（４，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−５−フェニル−ペンタン酸（１（Ｓ）−シアノ−３−フェニル−プロピル）アミド；
Ｎ−（１（Ｓ）−シアノ−３−フェニル−プロピル）−２−（Ｓ）−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エトキシ）−４−フェニルブチルアミド；
Ｎ−（１−（Ｓ）−シアノ−３−フェニル−プロピル）−２−（Ｓ）−フルオロ−４−フェニルブチルアミド；
Ｎ−（１−（Ｓ）−シアノ−３−フェニルプロピル）−２，２−ジフルオロ−４−フェニルブチルアミド；
Ｎ−（１−（Ｓ）−シアノ−３−フェニルプロピル）−２−（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチルアミド；
Ｎ−（１−（Ｓ）−シアノ−３−フェニルプロピル）−２−（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチルアミド；
【００７０】
Ｎ（１−（Ｓ）−シアノ−３−フェニルプロピル）−２−（Ｒ）−メトキシ−４−フェニルブチルアミド；
２，２−ジフルオロ−５−フェニルペンタン酸（１−シアノシクロプロピル）−アミド；
Ｎ−（１−（Ｓ）−シアノ−３−フェニルプロピル）−４−フェニルブチルアミド；
２，２−ジフルオロ−５−フェニルペンタン酸（（Ｓ）−１−シアノ−３−フェニルプロピル）アミド；
Ｎ−（４−シアノ−１−エチルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルプロピオンアミド；
Ｎ−（４−シアノ−１−エチルピペリジン−４−イル）−３−（２−ジフルオロメトキシフェニルメタンスルホニル）プロピオンアミド；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルカルバミン酸１−（シアノメチルカルバモイル）−２−シクロヘキシルエチルエステル；
（Ｒ）−カルバミン酸１−（シアノメチルカルバモイル）−２−（２−ジフルオロメトキシフェニルメタンスルホニル）エチルエステル；
（Ｓ）−カルバミン酸１−（シアノメチルカルバモイル）−２−シクロヘキシルエチルエステル；
（Ｒ）−モルホリン−４−カルボン酸１−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）−２−フェニルメタンスルホニルエチルエステル；
（Ｒ）−モルホリン−４−カルボン酸１−（４−シアノテトラヒドロピラン−４−イルカルバモイル）−２−フェニルメタンスルホニルエチルエステル；
３−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボニル）プロピル］プロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−［１−（ベンゾチアゾール−２−カルボニル）ブチル］−２−イソプロピルアミノ−３−フェニルメタンスルホニルプロピオンアミド；
【００７１】
（Ｒ）−Ｎ−［１−（ベンゾチアゾール−２−カルボニル）ブチル］−３−フェニルメタンスルホニル−２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）プロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−［１−（ベンゾチアゾール−２−カルボニル）ブチル］−２−ジベンジルアミノ−３−フェニルメタンスルホニルプロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−［１−（ベンゾチアゾール−２−カルボニル）ブチル］−２−ジメチルアミノ−３−フェニルメタンスルホニルプロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（ベンズオキサゾール−２−カルボニル）ブチル］−３−フェニルメタンスルホニル−２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）プロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（ベンズオキサゾール−２−カルボニル）ブチル］−２−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−３−フェニルメタンスルホニルプロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（ベンズオキサゾール−２−カルボニル）ブチル］−２−（ビス−チオフェン−２−イルメチルアミノ）−３−フェニルメタンスルホニルプロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（ベンズオキサゾール−２−カルボニル）ブチル］−２−ジベンジルアミノ−３−フェニルメタンスルホニルプロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（ベンズオキサゾール−２−カルボニル）ブチル］−２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−３−チオフェン−２−イルプロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（ベンズオキサゾール−２−カルボニル）ブチル］−２−イソプロピルアミノ−３−チオフェン−２−イルプロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−［１−（ベンゾチアゾール−２−カルボニル）ブチル］−３−フェニルメタンスルホニル−２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）プロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（ベンズオキサゾール−２−カルボニル）ブチル］−３−フェニルメタンスルホニル−２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）プロピオンアミド；
【００７２】
（Ｒ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（ベンズオキサゾール−２−カルボニル）ブチル］−２−イソプロピルアミノ−３−フェニルメタンスルホニルプロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（ベンズオキサゾール−２−カルボニル）ブチル］−２−［（２−メトキシエチル）−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミノ］−３−フェニルメタンスルホニルプロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（ベンズオキサゾール−２−カルボニル）−ブチル］−２−シクロヘキシルアミノ−３−フェニルメタンスルホニルプロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（ベンズオキサゾール−２−カルボニル）ブチル］−２−ジメチルアミノ−３−フェニルメタンスルホニルプロピオンアミド；
（１Ｓ）−Ｎ−［１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）ブチル］−２−（Ｓ）−フルオロ−４−フェニルブチルアミド；
２，２−ジフルオロ−５−フェニルペンタン酸［（Ｓ）−１−（ベンズオキサゾール−２−カルボニル）ブチル］アミド；
モルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）プロピルカルバモイル］−２−シクロヘキシルエチルエステル；
モルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（Ｓ）−１−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボニル）プロピルカルバモイル］エチルエステル；
モルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（Ｓ）−１−（５−エチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボニル）プロピルカルバモイル］エチルエステル；
モルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（Ｓ）−１−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボニル）プロピルカルバモイル］エチルエステル；
【００７３】
モルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）プロピルカルバモイル］−３−シクロヘキシルプロピルエステル；
４−［４，４−ジメチル−２−（モルホリン−４−カルボニルオキシ）ペンタノイルアミノ］−３−オキソ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル；
（Ｒ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（ベンズオキサゾール−２−カルボニル）ブチル］−３−シクロプロピルメタンスルホニル−２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）プロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−［１−（ベンズオキサゾール−２−カルボニル）−ブチル］−２−シクロヘキシルアミノ−３−シクロプロピルメタンスルホニルプロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−［１−（ベンズオキサゾール−２−カルボニル）−ブチル］−２−シクロヘプチルアミノ−３−シクロプロピルメタンスルホニルプロピオンアミド；
（Ｒ）−３−フェニルメタンスルホニル−Ｎ−［（Ｓ）−３−フェニル−１−（チアゾール−２−カルボニル）プロピル］−２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）プロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（ベンズオキサゾール−２−カルボニル）−３−フェニルプロピル］−３−シクロプロピルメタンスルホニル−２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）プロピオンアミド；
（Ｒ）−３−シクロプロピルメタンスルホニル−Ｎ−［１−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）プロピル］−２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）プロピオンアミド；
（Ｒ）−３−フェニルメタンスルホニル−Ｎ−［１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）プロピル］−２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）プロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−［１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピル］−３−フェニルメタンスルホニル−２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）プロピオンアミド；
【００７４】
｛（Ｒ）−１−［１−（ベンゾチアゾール−２−イル−ヒドロキシ−メチル）−ブチルカルバモイル］−２−フェニルメタンスルホニルエチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
｛（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（ベンズオキサゾール−２−イル−ヒドロキシ−メチル）−ブチルカルバモイル］−２−フェニルメタンスルホニルエチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（ベンズオキサゾール−２−イル−ヒドロキシメチル）ブチルカルバモイル］−２−チオフェン−２−イルエチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
｛（Ｒ）−１−［１−（ベンゾチアゾール−２−イル−ヒドロキシ−メチル）−ブチルカルバモイル］−２−フェニルメタンスルホニルエチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
｛（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（ベンズオキサゾール−２−イル−ヒドロキシメチル）ブチルカルバモイル］−２−フェニルメタンスルホニルエチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
｛（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（ベンズオキサゾール−２−イルヒドロキシメチル）ブチルカルバモイル］−２−シクロプロピルメタンスルホニルエチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（Ｒ）−１−｛１−［ヒドロキシ−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］プロピルカルバモイル｝−２−フェニルメタンスルホニルエチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（（Ｒ）−２−シクロプロピルメタンスルホニル−１−｛（Ｓ）−１−［（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ヒドロキシメチル］プロピルカルバモイル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
【００７５】
｛（Ｒ）−１−［１−（ベンズオキサゾール−２−イル−ヒドロキシメチル）ブチルカルバモイル］−２−フェニルメタンスルホニルエチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
｛（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（ベンズオキサゾール−２−イル−ヒドロキシメチル）−３−フェニルプロピルカルバモイル］−２−シクロプロピルメタンスルホニルエチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
｛（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（ヒドロキシチアゾール−２−イルメチル）−３−フェニルプロピルカルバモイル］−２−フェニルメタンスルホニル−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
｛（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（ベンズオキサゾール−２−イル−ヒドロキシメチル）ブチルカルバモイル］−２−シクロプロピルメタンスルホニルエチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（Ｒ）−１−｛１−［ヒドロキシ−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］プロピルカルバモイル｝−２−フェニルメタンスルホニルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（（Ｒ）−２−シクロプロピルメタンスルホニル−１−｛（Ｓ）−１−［（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−ヒドロキシメチル］プロピルカルバモイル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
｛（Ｒ）−１−［１−（ベンズオキサゾール−２−イル−ヒドロキシメチル）ブチルカルバモイル］−２−フェニルメタンスルホニルエチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
｛（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（ベンズオキサゾール−２−イル−ヒドロキシメチル）−３−フェニルプロピルカルバモイル］−２−シクロプロピルメタンスルホニルエチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
【００７６】
｛（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（ヒドロキシチアゾール−２−イル−メチル）−３−フェニルプロピルカルバモイル］−２−フェニルメタンスルホニルエチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（Ｒ）−２−フェニルメタンスルホニル−１−｛（Ｓ）−１−［（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ヒドロキシメチル］プロピルカルバモイル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（Ｒ）−Ｎ−［１−（ベンズオキサゾール−２−カルボニル）ブチル］−２−［シクロプロピルメチル（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）アミノ］−３−フェニルメタンスルホニルプロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−［１−（ベンゾチアゾール−２−イル−ヒドロキシメチル）ブチル］−２−ジベンジルアミノ−３−フェニルメタンスルホニルプロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−［１−（ベンゾチアゾール−２−イルヒドロキシメチル）ブチル］−３−フェニルメタンスルホニル−２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）プロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−［１−（ベンゾチアゾール−２−イルヒドロキシメチル）ブチル］−２−イソプロピルアミノ−３−フェニルメタンスルホニル−プロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−［１−（ベンゾチアゾール−２−イルヒドロキシメチル）ブチル］−２−ジメチルアミノ−３−フェニルメタンスルホニル−プロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（ベンズオキサゾール−２−イルヒドロキシメチル）ブチル］−３−フェニルメタンスルホニル−２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）プロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（ベンズオキサゾール−２−イル−ヒドロキシメチル）ブチル］−２−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−３−フェニルメタンスルホニルプロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（ベンズオキサゾール−２−イルヒドロキシメチル）ブチル］−２−（ビス−チオフェン−２−イルメチルアミノ）−３−フェニルメタンスルホニルプロピオンアミド；
【００７７】
（Ｒ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（ベンズオキサゾール−２−イルヒドロキシメチル）ブチル］−２−ジベンジルアミノ−３−フェニルメタンスルホニルプロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（ベンズオキサゾール−２−イルヒドロキシメチル）ブチル］−２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−３−チオフェン−２−イル−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（ベンズオキサゾール−２−イルヒドロキシメチル）ブチル］−２−イソプロピルアミノ−３−チオフェン−２−イルプロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（ベンズオキサゾール−２−イル−ヒドロキシメチル）ブチル］−２−イソプロピルアミノ−３−フェニルメタンスルホニルプロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−［１−（ベンゾチアゾール−２−イルヒドロキシメチル）ブチル］−３−フェニルメタンスルホニル−２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）プロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（ベンズオキサゾール−２−イルヒドロキシメチル）ブチル］−３−フェニルメタンスルホニル−２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）プロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（ベンズオキサゾール−２−イルヒドロキシメチル）ブチル］−３−フェニルメタンスルホニル−２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−プロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（ベンズオキサゾール−２−イルヒドロキシメチル）ブチル］−２−［（２−メトキシエチル）−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ］−３−フェニルメタンスルホニルプロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（ベンズオキサゾール−２−イルヒドロキシメチル）ブチル］−２−シクロヘキシルアミノ−３−フェニルメタンスルホニル−プロピオンアミド；
【００７８】
（Ｒ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（ベンズオキサゾール−２−イルヒドロキシメチル）ブチル］−２−ジメチルアミノ−３−フェニルメタンスルホニル−プロピオンアミド；
Ｎ−シアノメチル−３−シクロヘキシルプロピオンアミド；
Ｎ−シアノメチル−３−（２−ジフルオロメトキシフェニルメタンスルホニル）プロピオンアミド；
３−（３−シクロヘキシルプロピオニルアミノ）−２−オキソ−５−フェニルペンタン酸チアゾール−２−イルアミド；
３−シクロヘキシル−Ｎ−（１−ホルミル−３−フェニルプロピル）プロピオンアミド；
３−（２−ジフルオロメトキシフェニルメタンスルホニル）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（５−エチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボニル）プロピル］プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）プロピル］−２−（２−シアノフェニルアミノ）−３−シクロヘキシルプロピオンアミド；
Ｎ−シアノメチル−３−シクロヘキシル−２−（４−メトキシフェノキシ）プロピオンアミド；
２−ベンジルオキシ−Ｎ−シアノメチル−３−シクロヘキシルプロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（１−ベンゾオキサゾール−２−イルメタノイル）ブチル］−２−ベンジルオキシ−３−フェニルメタンスルホニルプロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（１−ベンゾオキサゾール−２−イル−メタノイル）−プロピル］−２−メトキシメトキシ−３−フェニルメタンスルホニルプロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（１−ベンゾオキサゾール−２−イルメタノイル）ブチル］−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（１−ベンゾオキサゾール−２−イルメタノイル）プロピル］−３−フェニルメタンスルホニル−２−トリイソプロピルシラニルオキシプロピオンアミド；
【００７９】
（Ｒ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（１−ベンゾチアゾール−２−イルメタノイル）プロピル］−２−ヒドロキシ−３−フェニルメタンスルホニルプロピオンアミド；
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルメタンスルホニル−Ｎ−［（Ｓ）−１−（１−ピリダジン−３−イルメタノイル）ブチル］プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルメタンスルホニルプロパノイルアミノ）−２−オキソ−ペンタン酸ベンジルアミド；
（Ｒ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（１−ベンゾオキサゾール−２−イル−メタノイル）プロピル］−３−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）フェニルメタンスルホニル］−２−ヒドロキシプロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（１−ベンゾチアゾール−２−イルメタノイル）プロピル］−３−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）フェニルメタンスルホニル］−２−ヒドロキシプロピオンアミド；
（２Ｒ，５Ｓ）−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）フェニルメタンスルホニルメチル］−６−エトキシ５−エチルモルホリン−３−オン；
（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（ベンズオキサゾール−２−イルカルボニル）−プロピル］−３−シクロヘキシル−２−（１，１−ジオキソベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピオンアミド；
２−（１，１−ジオキソベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）−４−メチルペンタン酸［１−（ベンズオキサゾール−２−イルカルボニル）プロピル］アミド；
（Ｓ）−４−メチル−２−（３−オキソ−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミノ）−ペンタン酸（Ｓ）−［１−（ベンズオキサゾール−２−イルカルボニル）プロピル］アミド；
（｛１（Ｓ）−（１（Ｓ）−ベンズオキサゾール−２−イルカルボニル）プロピルカルバモイル］−３−メチルブチルアミノ｝−モルホリン−４−イルメチレン）カルバミン酸エチルエステル；
【００８０】
Ｎ−［１−（ベンズオキサゾール−２−イル−ヒドロキシ−メチル）−プロピル］−３−シクロヘキシル−２−｛［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−モルホリン−４−カルボキシイミドイル］−アミノ｝−プロピオンアミド；
Ｎ−［１（Ｓ）−（ベンズオキサゾール−２−イルカルボニル）−プロピル］−３−フェニルメタンスルホニル−２（Ｒ）−｛［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−モルホリン−４−イルカルボキシイミドイル］アミノ｝プロピオンアミド；
Ｎ−［１−（ベンズオキサゾール−２−イルカルボニル）プロピル］−３−シクロヘキシル−２（Ｓ）−［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ホルムイミドイルアミノ］プロピオンアミド；
Ｎ−［１−（ベンズオキサゾール−２−イルカルボニル）プロピル］−３−シクロヘキシル−２（Ｓ）−［（メタンスルホニルイミノフェニルメチル）アミノ］プロピオンアミド；
Ｎ−［１−（ベンズオキサゾール−２−イルカルボニル）プロピル］−２（Ｒ）−（１−シクロペンチルアミノ−２−メタンスルホニル−ビニルアミノ）−３−シクロプロピルメタンスルホニルプロピオンアミド；
Ｎ−［１−（ベンズオキサゾール−２−イルカルボニル）−プロピル］−３−シクロヘキシル−２（Ｓ）−［（モルホリン−４−イル−カルボキシイミドイル）アミノ］プロピオンアミド；
Ｎ−［１（Ｓ）−（ベンズオキサゾール−２−イルヒドロキシメチル）プロピル］−３−シクロヘキシル−２（Ｓ）−［（メタンスルホニルイミノメチル）アミノ］プロピオンアミド；
（｛１−［１（Ｓ）−（ベンズオキサゾール−２−イルカルボニル）−プロピルカルバモイル］−２（Ｒ）−フェニルメタンスルホニルエチルアミノ｝フェニルメチレン）カルバミン酸エチルエステル；
【００８１】
Ｎ−［（Ｒ）−１−（シアノメチルカルバモイル）−２−ｐ−トリルメタンスルホニルエチル］ベンズアミド；
Ｎ−（２−ベンジルスルホニル−１Ｒ−シアノメチルカルバモイルエチル）ベンズアミド；
Ｎ−［１Ｒ−シアノメチルカルバモイル−２−（４−メトキシベンジルスルホニル）エチル］ベンズアミド；
Ｎ−（３−フェニルスルホニル−１Ｒ−シアノメチルカルバモイルプロピル）ベンズアミド；
モルホリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（シアノメチルカルバモイル）−３−（２−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）プロピル］アミド；
モルホリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−３−ベンゼンスルホニル−１−（シアノメチルカルバモイル）プロピル］アミド；
モルホリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（シアノメチルカルバモイル）−３−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）プロピル］アミド；
チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（シアノメチルカルバモイル）−３−（２−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）プロピル］アミド；
［（Ｓ）−１−（シアノメチルカルバモイル）−３−（２−トリフルオロメトキシフェニルスルファニル）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
３−アセチル−Ｎ−（２−ベンジルスルホニル−１Ｒ−シアノメチルカルバモイルエチル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−ベンジルスルホニル−１Ｒ−シアノメチルカルバモイルエチル）ナフタレン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−ベンジルスルホニル−１Ｒ−シアノメチルカルバモイルエチル）フラン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−ベンジルスルホニル−１Ｒ−シアノメチルカルバモイルエチル）ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド；
【００８２】
Ｎ−（２−ベンジルスルホニル−１Ｒ−シアノメチルカルバモイルエチル）−３−ピリジン−３−イルアクリルアミド；
Ｎ−（２−ベンジルスルホニル−１Ｒ−シアノメチルカルバモイルエチル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−ベンジルスルホニル−１Ｒ−シアノメチルカルバモイルエチル）フラン−２−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル２−ベンジルスルホニル−１Ｒ−シアノメチルカルバモイルエチルカルバメート；
Ｎ−（２−ベンジルスルホニル−１Ｒ−シアノメチルカルバモイルエチル）−３−フェノキシベンズアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル［３−（２−ベンジルスルホニル−１Ｒ−シアノメチルカルバモイルエチルカルバモイル）ベンジル）カルバメート；
Ｎ−（２−ベンジルスルホニル−１Ｒ−シアノメチルカルバモイルエチル）−４−ヒドロキシベンズアミド；
Ｎ−（２−ベンジルスルホニル−１Ｒ−シアノメチルカルバモイルエチル）−３−ヒドロキシベンズアミド；
Ｎ−（２−ベンジルスルホニル−１Ｒ−シアノメチルカルバモイルエチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−ベンジルスルホニル−１Ｒ−シアノメチルカルバモイルエチル）チオフェン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−ベンジルスルホニル−１Ｒ−シアノメチルカルバモイルエチル）キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−ベンジルスルホニル−１Ｒ−シアノメチルカルバモイルエチル）ビフェニル４−イルカルボキサミド；
【００８３】
Ｎ−（２−ベンジルスルホニル−１Ｒ−シアノメチルカルバモイルエチル）キノリン−２−カルボキサミド；
４−ベンゾイル−Ｎ−（２−ベンジルスルホニル−１Ｒ−シアノメチルカルバモイルエチル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−ベンジルスルホニル−１Ｒ−シアノメチルカルバモイルエチル）ニコチンアミド；
Ｎ−（２−ベンジルスルホニル−１Ｒ−シアノメチルカルバモイルエチル）イソニコチンアミド；
Ｎ−（２−ベンジルスルホニル−１Ｒ−シアノメチルカルバモイルエチルモルホリン−４−カルボキサミド
Ｎ−（２−ベンジルスルホニル−１Ｒ−シアノメチルカルバモイルエチル）−３−メトキシベンズアミド；
エチル４−（２−ベンジルスルホニル−１Ｒ−シアノメチルカルバモイルエチルカルバモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ベンジルスルホニル−１Ｒ−シアノメチルカルバモイルエチルカルバモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
Ｎ−（２−ベンジルスルホニル−１Ｒ−シアノメチルカルバモイルエチル）−４−フル−２−イルカルボニルピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［１Ｒ−シアノメチルカルバモイル−２−（２−ニトロベンジルスルファニル）エチル］モルホリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−クロロベンジルスルホニル）−１Ｒ−シアノメチルカルバモイルエチル］ベンズアミド；
Ｎ−［１Ｒ−シアノメチルカルバモイル−２−（２−メチルベンジルスルホニル）エチル］ベンズアミド；
Ｎ−［１Ｒ−シアノメチルカルバモイル−２−（３，５−ジメチルベンジルスルホニル）エチル］ベンズアミド；
【００８４】
Ｎ−［１Ｒ−シアノメチルカルバモイル−２−（４−トリフルオロメチルベンジルスルホニル）エチル］ベンズアミド；
Ｎ−［１Ｒ−シアノメチルカルバモイル−２−（４−トリフルオロメトキシベンジルスルホニル）エチル］ベンズアミド；
Ｎ−［１Ｒ−シアノメチルカルバモイル−２−（４−トリフルオロメチルスルファニルベンジルスルホニル）エチル］ベンズアミド；
Ｎ−［１Ｒ−シアノメチルカルバモイル−２−（３−ニトロベンジルスルホニル）エチル］ベンズアミド；
Ｎ−（１Ｒ−シアノメチルカルバモイル−２−ピリジン−２−イルメチルスルホニルエチル）ベンズアミド；
Ｎ−（１Ｒ−シアノメチルカルバモイル−２−ピリジン−４−イルメチルスルホニルエチル）ベンズアミド；
Ｎ−［１Ｒ−シアノメチルカルバモイル−２−（３，４−ジクロロベンジルスルホニル）エチル］ベンズアミド；
Ｎ−［１Ｒ−シアノメチルカルバモイル−２−（３−メチルベンジルスルホニル）エチル］ベンズアミド；
Ｎ−［１Ｒ−シアノメチルカルバモイル−２−（４−ニトロベンジルスルホニル）エチル］ベンズアミド；
Ｎ−［１Ｒ−シアノメチルカルバモイル−２−（２−ニトロベンジルスルホニル）エチル］ベンズアミド；
Ｎ−［１Ｒ−シアノメチルカルバモイル−２−（３−トリフルオロメチルベンジルスルホニル）エチル］ベンズアミド；
Ｎ−［１Ｒ−シアノメチルカルバモイル−２−（３−トリフルオロメトキシベンジルスルホニル）エチル］ベンズアミド；
【００８５】
Ｎ−（１Ｒ−シアノメチルカルバモイル−２−ピリジン−３−イルメチルスルホニルエチル）ベンズアミド；
Ｎ−［１Ｒ−シアノメチルカルバモイル−２−（２−メチルベンジルスルホニル）エチル］モルホリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（１Ｒ−シアノメチルカルバモイル）−２−ペンタフルオロベンジルスルホニルエチル）ベンズアミド；
Ｎ−（１Ｒ−シアノメチルカルバモイル−２−ナフト−２−イルベンジルスルホニルエチル）ベンズアミド；
Ｎ−［１Ｒ−シアノメチルカルバモイル−２−（２−フルオロベンジルスルホニル）エチル］ベンズアミド；
Ｎ−［２−（２−クロロベンジルスルホニル）−１Ｒ−シアノメチルカルバモイルエチル］ベンズアミド；
Ｎ−（１Ｒ−シアノメチルカルバモイル−２−プロプ−２−エン−１−イルスルホニルエチルベンズアミド；
Ｎ−［２−（２−ブロモベンジルスルホニル）−１Ｒ−シアノメチルカルバモイルエチル］ベンズアミド；
Ｎ−［１Ｒ−シアノメチルカルバモイル−２−（２−ヨードベンジルスルホニル）エチル］ベンズアミド；
Ｎ−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルスルホニル）−１Ｒ−シアノメチルカルバモイルエチル］ベンズアミド；
Ｎ−［１Ｒ−シアノメチルカルバモイル−２−（２−トリフルオロメチルベンジルスルホニル）エチル］ベンズアミド；
Ｎ−［１Ｒ−シアノメチルカルバモイル）−２−（２−シアノベンジルスルホニル）エチル］ベンズアミド；
Ｎ−［２−（４−ブロモベンジルスルホニル）−１Ｒ−シアノメチルカルバモイルエチル］ベンズアミド；
【００８６】
Ｎ−［２−（３−クロロベンジルスルホニル）−１Ｒ−シアノメチルカルバモイルエチル］ベンズアミド；
Ｎ−［１Ｒ−シアノメチルカルバモイル−２−（３−フルオロベンジルスルホニル）エチル］ベンズアミド；
Ｎ−［２−（３−クロロ−２−フルオロベンジルスルホニル）−１Ｒ−シアノメチルカルバモイルエチル］ベンズアミド；
Ｎ−［１−シアノメチルカルバモイル−２−（２−フルオロ−３−メチルベンジルスルホニル）エチル］ベンズアミド；
Ｎ−［１−シアノメチルカルバモイル）−２−（２，５−ジフルオロベンジルスルホニル）エチル］ベンズアミド；
Ｎ−［１Ｒ−シアノメチルカルバモイル）−２−（４−ヨードベンジルスルホニル）エチル］ベンズアミド；
Ｎ−［１Ｒ−シアノメチルカルバモイル）−２−（３−ヨードベンジルスルホニル）エチル］ベンズアミド；
Ｎ−［１Ｒ−シアノメチルカルバモイル−２−（２−ジフルオロメトキシベンジルスルホニル）エチル］ベンズアミド；
Ｎ−［１Ｒ−シアノメチルカルバモイル−２−（２，５−ジクロロベンジルスルホニル）エチル］ベンズアミド；
Ｎ−［２−（３−ブロモベンジルスルホニル）−１−シアノメチルカルバモイルエチル］ベンズアミド；
Ｎ−［１Ｒ−シアノメチルカルバモイル−２−（３−シアノベンジル）エチル］ベンズアミド；
Ｎ−［１Ｒ−シアノメチルカルバモイル−２−（４−シアノベンジルスルホニル）エチル］ベンズアミド；
【００８７】
Ｎ−［１Ｒ−シアノメチルカルバモイル−２−（２−フルオロ−６−ニトロベンジルスルホニル）エチル］ベンズアミド；
Ｎ−［２−（２−ブロモ−５−フルオロベンジルスルホニル）−１Ｒ−シアノメチルカルバモイルエチル］ベンズアミド；
Ｎ−［１Ｒ−シアノメチルカルバモイル−２−（２，３−ジフルオロベンジルスルホニル）エチル］ベンズアミド；
Ｎ−［２−ビフェニル−２−イルメチルスルホニル）−１Ｒ−シアノメチルカルバモイルエチル］ベンズアミド；
Ｎ−［１Ｒ−シアノメチルカルバモイル）−２−（２，４−ジフルオロベンジルスルホニル）エチル］ベンズアミド；
Ｎ−［１Ｒ−シアノメチルカルバモイル−２−（４−フルオロベンジルスルホニル）エチル］ベンズアミド；
Ｎ−［１Ｒ−シアノメチルカルバモイル−２−（３，４−ジフルオロベンジルスルホニル）エチル］ベンズアミド；
Ｎ−［１Ｒ−シアノメチルカルバモイル−２−（２，３，４−トリフルオロベンジルスルホニル）エチル］ベンズアミド；
Ｎ−［１Ｒ−シアノメチルカルバモイル−２−（２，４，６−トリフルオロベンジルスルホニル）エチル］ベンズアミド；
Ｎ−［１Ｒ−シアノメチルカルバモイル−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルスルホニル）エチル］ベンズアミド；
Ｎ−［１Ｒ−シアノメチルカルバモイル−２−（２，３，６−トリフルオロベンジルスルホニル）エチル］ベンズアミド；
Ｎ−［２−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルベンジルスルホニル）−１Ｒ−シアノメチルカルバモイルエチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［２−（２，４−ビストリフルオロメチルベンジルスルホニル）−１Ｒ−シアノメチルカルバモイルエチル］−ベンズアミド；
【００８８】
Ｎ−［１Ｒ−シアノメチルカルバモイル−２−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチルベンジルスルホニル）エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［１Ｒ−シアノメチルカルバモイル−２−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジルスルホニル）エチル］ベンズアミド；
Ｎ−［１Ｒ−シアノメチルカルバモイル−２−（３−トリフルオロメチルスルファニルベンジルスルホニル）エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［１Ｒ−シアノメチルカルバモイル−２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジルスルホニル）エチル］ベンズアミド；
Ｎ−［１Ｒ−シアノメチルカルバモイル−２−（２，３，５−トリフルオロベンジルスルホニル）エチル］ベンズアミド；
Ｎ−［１Ｒ−シアノメチルカルバモイル−２−（２−トリフルオロメチルスルファニルベンジルスルホニル）エチル］ベンズアミド；
Ｎ−［１Ｒ−シアノメチルカルバモイル−２−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンジルスルホニル）エチル］ベンズアミド；
Ｎ−［１Ｒ−シアノメチルカルバモイル−２−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルスルホニル）エチル］ベンズアミド；
Ｎ−［１Ｒ−シアノメチルカルバモイル−２−（２−トリフルオロメトキシベンジルスルホニル）エチル］ベンズアミド；
Ｎ−｛（Ｒ）−１−（シアノメチルカルバモイル）−２−［４−（１，１−ジフルオロメトキシ）フェニルメタンスルホニル］エチル｝−ベンズアミド；
Ｎ−［２−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジルスルホニル）−１Ｒ−シアノメチルカルバモイルエチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［１Ｒ−シアノメチルカルバモイル−２−（２−メトキシベンジルスルホニル）エチル］ベンズアミド；
【００８９】
Ｎ−［１Ｒ−シアノメチルカルバモイル−２−（２，６−ジクロロベンジルスルホニル）エチル］ベンズアミド；
Ｎ−（１Ｒ−シアノメチルカルバモイル−３−ピリジン−４−イルスルホニルプロピル）ベンズアミド；
Ｎ−（１Ｒ−シアノメチルカルバモイル）−３−ピリジン−２−イルスルホニルプロピル）ベンズアミド；
Ｎ−（１Ｒ−シアノメチルカルバモイル−２−（３−ジフルオロメトキシベンジルスルホニル）エチル］ベンズアミド；
Ｎ−［１Ｒ−シアノメチルカルバモイル−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジルスルホニル）エチル］ベンズアミド；
４−（２Ｒ−ベンゾイルアミノ−２−シアノメチルカルバモイルエチルスルホニルメチル）安息香酸；
Ｎ−［１Ｒ−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）−２−ベンジルスルホニルエチル］モルホリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［１Ｒ−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）−２−（２−ジフルオロメトキシベンジルスルホニル）エチル］モルホリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［１Ｒ−シアノメチルカルバモイル−２−（２−ジフルオロメトキシベンジルスルホニル）エチル］モルホリン−４−カルボキサミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｒ）−１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）−フェニルメタンスルホニル］−エチル｝−アミド；
Ｎ−［１Ｒ−シアノメチルカルバモイル−２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルメチルスルホニル）エチル］ベンズアミド；
Ｎ−［２−（５−クロロチエン−２−イルメチルスルホニル）−１Ｒ−シアノメチルカルバモイルエチル］ベンズアミド；
【００９０】
Ｎ−［１Ｒ−シアノメチルカルバモイル−２−（２−フルオロ−３−メチルベンジルスルホニル）エチル］ベンズアミド；
Ｎ−［１−（シアノメチルカルバモイル）−２−（１−オキシ−ピリジン−２−イルメタンスルホニル）エチル］ベンズアミド；
Ｎ−｛（Ｒ）−１−（シアノメチルカルバモイル）−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）フェニルメタンスルホニル］エチル｝−１−オキシ−ニコチンアミド；
Ｎ−｛（Ｒ）−１−（シアノメチルカルバモイル）−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）フェニルメタンスルホニル］エチル｝ニコチンアミド；
Ｎ−（Ｒ）−１−（シアノメチルカルバモイル）−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）フェニルメタンスルホニル］エチル｝−イソニコチンアミド；
Ｎ−｛（Ｒ）−１−（シアノメチルカルバモイル）−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）フェニルメタンスルホニル］エチル｝−１−オキシ−イソニコチンアミド；
ピリジン−２−カルボン酸｛（Ｒ）−１−（シアノメチルカルバモイル）−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）フェニルメタンスルホニル］エチル｝アミド；
ピラジン−２−カルボン酸｛（Ｒ）−１−（シアノメチルカルバモイル）−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）フェニルメタンスルホニル］エチル｝アミド；
Ｎ−｛（Ｒ）−１−（シアノメチルカルバモイル）−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）−フェニルメタンスルホニル］エチル｝−２−ヒドロキシニコチンアミド；
Ｎ−｛（Ｒ）−１−（シアノメチルカルバモイル）−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）−フェニルメタンスルホニル］−エチル｝−６−ヒドロキシニコチンアミド；
２−アミノ−Ｎ−｛（Ｒ）−１−（シアノメチルカルバモイル）−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）フェニルメタンスルホニル］エチル｝ニコチンアミド；
６−アミノ−Ｎ−｛（Ｒ）−１−（シアノメチルカルバモイル）−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）フェニルメタンスルホニル］エチル｝ニコチンアミド；
３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸｛（Ｒ）−１−（シアノメチルカルバモイル）−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）フェニルメタンスルホニル］エチル｝−アミド；
【００９１】
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｒ）−１−（４−シアノテトラヒドロピラン−４−イルカルバモイル）−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）フェニルメタンスルホニル］エチル｝アミド；
（Ｒ）−Ｎ−シアノメチル−３−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）フェニルメタンスルホニル］−２−（３−ピリジン−３−イル−ウレイド）プロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−シアノメチル−３−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）フェニルメタンスルホニル］−２−（３−ピリジン−４−イルウレイド）プロピオンアミド：
（Ｒ）−Ｎ−シアノメチル−３−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）−フェニルメタンスルホニル］−２−（３−イソプロピルウレイド）プロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−シアノメチル−３−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）フェニルメタンスルホニル］−２−（３，３−ジメチルウレイド）プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−アセチルアミノ−Ｎ−シアノメチル３−フェニルメタンスルホニルプロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−（シアノメチルカルバモイル）−２−フェニルメタンスルホニルエチル］−２−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−（シアノメチルカルバモイル）−３−フェニルメタンスルホニルプロピル］ベンズアミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｒ）−１−［（１，１−ジシアノメチル）カルバモイル］−２−フェニルメタンスルホニルエチル｝アミド；
２−（２−ベンゼンスルホニルエチル）−Ｎ−ベンジル−Ｎ’−シアノメチルマロンアミド；
｛（Ｒ）−１−（シアノメチルカルバモイル）−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）−フェニルメタンスルホニル］−エチル｝−カルバミン酸メチルエステル；
【００９２】
｛（Ｒ）−１−（シアノメチル（ｍｅｔｈｙ）カルバモイル）−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）フェニルメタンスルホニル］−エチル｝−カルバミン酸アリルエステル；
｛（Ｒ）−１−（シアノメチルカルバモイル）−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）フェニルメタンスルホニル］エチル｝カルバミン酸イソプロピルエステル；
｛（Ｒ）−１−（シアノメチルカルバモイル）−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）フェニルメタンスルホニル］−エチル｝カルバミン酸イソブチルエステル；
（Ｒ）−Ｎ−シアノメチル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−３−フェニルメタンスルホニルプロピオンアミド；
Ｎ−｛（Ｒ）−１−（シアノメチルカルバモイル）−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）フェニルメタンスルホニル］エチル｝−３，４−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−｛（Ｒ）−１−（シアノメチルカルバモイル）−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）フェニルメタンスルホニル］エチル｝−３，４−ジメトキシベンズアミド；
Ｎ−｛（Ｒ）−１−（シアノメチルカルバモイル）−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）フェニルメタンスルホニル］−エチル｝−３−メチルベンズアミド；
チオフェン−３−カルボン酸｛（Ｒ）−１−（シアノメチルカルバモイル）−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）フェニルメタンスルホニル］−エチル｝−アミド；
Ｎ−｛（Ｒ）−１−（シアノメチルカルバモイル）−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ−フェニルメタンスルホニル］−エチル｝−４−フルオロベンズアミド；
４−メチルペンタン酸｛（Ｒ）−１−（シアノメチルカルバモイル）−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）−フェニルメタンスルホニル］−エチル｝アミド；
チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｒ）−１−（シアノメチルカルバモイル）−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）フェニルメタンスルホニル］エチル｝アミド；
４−ブロモ−Ｎ−｛（Ｒ）−１−（シアノメチルカルバモイル）−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）−フェニルメタンスルホニル］エチル｝ベンズアミド；
【００９３】
Ｎ−｛（Ｒ）−１−（シアノメチルカルバモイル）−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）フェニルメタンスルホニル］エチル｝−４−メトキシベンズアミド；
Ｎ−｛（Ｒ）−１−（シアノメチルカルバモイル）−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）フェニルメタンスルホニル］エチル｝−４−トリフルオロメトキシベンズアミド；
ナフタレン−２−カルボン酸｛（Ｒ）−１−（シアノメチルカルバモイル）−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）−フェニルメタンスルホニル］エチル｝アミド；
（Ｅ）−Ｎ−（Ｒ）−１−（シアノメチルカルバモイル）−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）−フェニルメタンスルホニル］エチル｝−３−フェニルアクリルアミド；
５−メチルチオフェン−２−カルボン酸｛（Ｒ）−１−（シアノメチルカルバモイル）−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）フェニルメタンスルホニル］エチル｝アミド；
ビフェニル４−カルボン酸｛（Ｒ）−１−（シアノメチルカルバモイル）−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）フェニルメタンスルホニル］−エチル｝−アミド；
１Ｈ−インドール−５−カルボン酸｛（Ｒ）−１−（シアノメチルカルバモイル）−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）フェニルメタンスルホニル］エチル｝アミド；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸｛（Ｒ）−１−（シアノメチルカルバモイル）−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）−フェニルメタンスルホニル］エチル｝アミド；
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｒ）−１−（シアノメチルカルバモイル）−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）−フェニルメタンスルホニル］エチル｝アミド；
Ｎ｛（Ｒ）−１−（シアノメチルカルバモイル）−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）−フェニルメタンスルホニル］−エチル｝−３−フェノキシベンズアミド；
【００９４】
キノリン−３−カルボン酸｛（Ｒ）−１−（シアノメチルカルバモイル）−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）フェニルメタンスルホニル］−エチル｝アミド；
Ｎ−｛（Ｒ）−１−（シアノメチルカルバモイル）−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）フェニルメタンスルホニル］エチル｝−３−（１−フェニル−メタノイル）−ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛（Ｒ）−１−（シアノメチルカルバモイル）−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）フェニル−メタンスルホニル］エチル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛（Ｒ）−１−（シアノメチルカルバモイル）−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）フェニルメタンスルホニル］エチル｝−３−フルオロ−４−メトキシベンズアミド；
３−ブロモチオフェン（ｈｉｏｐｈｅｎｅ）−２−カルボン酸｛（Ｒ）−１−（シアノメチルカルバモイル）−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）フェニルメタンスルホニル］エチル｝−アミド；
３−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｒ）−１−（シアノメチルカルバモイル）−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）フェニルメタンスルホニル］エチル｝アミド；
３−クロロチオフェン−２−カルボン酸｛（Ｒ）−１−（シアノメチルカルバモイル）−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）フェニルメタンスルホニル］エチル｝アミド；
Ｎ−｛（Ｒ）−（シアノメチルカルバモイル）−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）フェニルメタンスルホニル］エチル｝トリフルオロメチルベンズアミド；
キノリン−２−カルボン酸｛（Ｒ）−１−（シアノメチルカルバモイル）−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）フェニルメタンスルホニル］エチル｝アミド；
（Ｒ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−Ｎ−シアノメチル−３−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）フェニルメタンスルホニル］プロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−シアノメチル−３−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）フェニルメタンスルホニル］−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）プロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−シアノメチル−３−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）フェニルメタンスルホニル］−２−（チオフェン−２−スルホニルアミノ）プロピオンアミド；
シクロペンタンカルボン酸｛（Ｒ）−１−（シアノメチルカルバモイル）−２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）フェニルメタンスルホニル］エチル｝アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｒ）−１−［（１−シアノ−１−チオフェン−２−イルメチル）カルバモイル］−２−フェニルメタンスルホニルエチル｝アミド；および
モルホリン−４−カルボン酸｛（Ｒ）−１−［（１−シアノ−１−フラン−２−イルメチル）カルバモイル］−２−フェニルメタンスルホニルエチル｝アミド；または
その医薬として受容可能な塩。
【００９５】
上記の特定の化合物の合成は、ＰＣＴ出願公開番号ＷＯ  ００／５５１４４、ＷＯ  ００／０７１４５、ＷＯ  ００／５５１２５、ＷＯ  ０１／１９７９６、ＷＯ  ０２／０５１９８３、ＷＯ  ０２／０９８８５０、ＷＯ  ０２／０９８４０６、ＷＯ  ０３／０２４９２４、およびＰＣＴ出願番号ＵＳ０３／１９９９０に記載されている。
【００９６】
好ましくは、カテプシンＳインヒビターは、生物製剤の投与の前に投与される。
【００９７】
好ましくは、カテプシンＳインヒビターは、生物製剤と同時に投与される。
【００９８】
好ましくは、カテプシンＳインヒビターは、生物製剤の投与の後に投与される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００９９】
（定義）
他に言及されない限り、本明細書および特許請求の範囲において使用される以下の用語は、本願の目的のために定義され、かつ以下の意味を有する。
【０１００】
「脂肪族環」とは、本明細書に定義されるようなシクロアルキル環およびヘテロアルキル環を意味する。
【０１０１】
「アルキル」とは、他に示されない限り、それ自体で表される、１個〜６個の炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖である、飽和脂肪族基（例えば、アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどを含む）を意味する。別の基を伴って表されるアルキル（例えば、アリールアルキルにおける場合）は、示される数の原子を有する、直鎖または分枝鎖である、飽和脂肪族二価基を意味する（例えば、アラルキルはベンジル、フェネチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピルなどを含む）。接頭語「アルク」または「アルキル」を使用する任意の組み合わせの用語は、「アルキル」の上記の定義に従う類似物をいうことが理解されるべきである。例えば、「アルコキシ」「アルキルチオ」などの用語は、酸素原子または硫黄原子を介して第２の基に連結されたアルキル基をいう。
【０１０２】
「アルキレン」とは、他に示されない限り、１個〜６個の炭素原子数を有する、直鎖または分枝鎖である、飽和脂肪族二価基、例えば、メチレン（−ＣＨ2−）、エチレン（−ＣＨ2ＣＨ2−）、トリメチレン（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）、テトラメチレン（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）、２−メチルテトラメチレン（−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2−）、ペンタメチレン（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）などを意味する。
【０１０３】
「アルキルカルバモイルオキシ」とは−ＯＣＯＮＨＲ基（ここでＲはアルキル基である）をいい、例えば、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシなどである。
【０１０４】
「アルキルスルホニルアミノ」とは−ＮＨＳＯ2Ｒ基（ここでＲはアルキル基である）をいい、例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノなどである。
【０１０５】
「アミノ」とは−ＮＨ2基を意味する。
【０１０６】
「アミノスルホニル」とは−ＳＯ2ＮＨ2基を意味する。
【０１０７】
「アルキルアミノスルホニル」または「ジアルキルアミノスルホニル」とは、それぞれ−ＳＯ2ＮＨＲおよび−ＳＯ2ＮＲＲ’基（ここでＲおよびＲ’は独立してアルキル基である）をいい、例えば、メチルアミノスルホニルなどである。
【０１０８】
「アルキルアミノカルボニル」または「ジアルキルアミノカルボニル」とは、それぞれ−ＣＯＮＨＲおよび−ＣＯＮＲＲ’基（ここでＲおよびＲ’は独立してアルキル基である）をいい、例えば、メチルアミノカルボニルなどである。
【０１０９】
「アルキルアミノ」または「ジアルキルアミノ」とは、それぞれ−ＮＨＲおよび−ＮＲＲ’基（ここでＲおよびＲ’は独立してアルキル基である）をいい、例えば、メチルアミノ、ジメチルアミノなどである。
【０１１０】
「アルコキシ」とは−ＯＲ基（ここでＲはアルキル基である）をいい、例えば、メトキシ、エトキシなどである。
【０１１１】
「アルコキシカルボニル」とは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基（ここでＲはアルキル基である）をいい、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどをいう。
【０１１２】
「アルコキシカルボニルアルキル」とは、−（アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を意味し、ここでＲは上記で定義したようなアルキル、例えば、メトキシカルボニルアルキル、２−または３−エトキシカルボニルメチルなどである。
【０１１３】
「アルコキシカルボニルアミノ」とは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ基（ここでＲはアルキル基である）をいい、例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノなどである。
【０１１４】
「アルコキシアルキル」とは、少なくとも１個のアルコキシ基、好ましくは、上記に定義されるような１個または２個のアルコキシ基で置換された、１個〜６個の炭素原子の直鎖状一価炭化水素基、または３個〜６個の炭素の分枝状一価炭化水素基、例えば、２−メトキシエチル、１−、２−、もしくは３−メトキシプロピル、２−エトキシエチルなどを意味する。
【０１１５】
「アルコキシアルキルオキシアルキル」とは、−（アルキレン）−Ｏ−（アルキレン）−ＯＲ基（ここでＲはアルキル基である）をいい、例えば、２−メトキシエチルオキシメチル、３−メトキシプロピルオキシエチルなどである。
【０１１６】
「アミノアルキル」とは、少なくとも１個、好ましくは１個または２個の−ＮＲＲ’（ここでＲは水素、アルキル、または−ＣＯＲaであり、ここでＲaはアルキルであり、およびＲ’は水素またはアルキルである）で置換された、１個〜６個の炭素原子の直鎖状一価炭化水素基、または３個〜６個の炭素原子の分枝状一価炭化水素基を意味し、例えば、アミノメチル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノエチル、１，３−ジアミノプロピル、アセチルアミノプロピルなどである。
【０１１７】
「アルキルチオ」とは、−ＳＲ基（ここでＲはアルキル基である）を意味し、例えば、メチルチオ、エチルチオなどである。
【０１１８】
「アルキルスルフィニル」とは、−Ｓ（Ｏ）Ｒ基（ここでＲはアルキル基である）を意味し、例えば、メチルスルフィニル（ｍｅｔｈｙｌｓｙｌｆｉｎｙｌ）、エチルスルフィニルなどである。
【０１１９】
「アルキルスルホニル」とは、−ＳＯ2Ｒ基（ここでＲはアルキル基である）をいい、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニルなどである。
【０１２０】
「アシル」とは、−ＣＯＲ基（ここでＲは、本明細書で定義されるような、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはヘテロシクロアルキルである）を意味し、例えば、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、ピペラジン−１−イルカルボニルなどである。
【０１２１】
「アルカノイル」とは、−ＣＯＲ基（ここでＲは上記で定義されるようなアルキルである）を意味し、例えば、アセチル、プロピオニルなどである。
【０１２２】
「アルカノイルアミノ」とは、−ＮＨＣＯＲ基（ここでＲは上記で定義したようなアルキルである）を意味し、例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノなどである。
【０１２３】
「アシルオキシ」とは、−ＯＣＯＲ基（ここでＲは、本明細書に定義されるようなアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはヘテロシクロアルキルである）を意味し、例えば、アセチルオキシ、トリフルオロアセチルオキシ、ベンゾイルオキシ、ピペラジン−１−イルカルボニルオキシなどである。
【０１２４】
「動物」には、ヒト、非ヒト哺乳動物（例えば、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、シカなど）および非哺乳動物（例えば、鳥類など）が含まれる。
【０１２５】
「芳香族」とは、構成原子が不飽和環系を形成し、その環系における全ての原子がｓｐ2混成軌道であり、π電子の総数が４ｎ＋２に等しい部分を意味する。
【０１２６】
「アリール」とは、他に示されない限り、６個〜１０個の炭素原子を含む単環式または縮合した二環式の集合（ここで各環は芳香族である）を意味し、例えば、フェニルまたはナフチルである。
【０１２７】
「アラルキル」とは、−（アルキレン）−Ｒ基（ここでＲは上記に定義したようなアリールである）を意味し、例えば、ベンジル、フェネチルなどである。
【０１２８】
「アリールオキシ」とは、−ＯＲ基を意味し、ここでＲは上記に定義したようなアリールである。
【０１２９】
「アリールオキシアルキル」とは、−（アルキレン）−ＯＲ基（ここでＲは上記に定義したようなアリールである）を意味し、例えば、フェノキシメチル、２−、または３−フェノキシメチルなどである。
【０１３０】
「アリールオキシカルボニル」とは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基（ここでＲは上記に定義したようなアリールである）を意味し、例えば、フェニルオキシカルボニルなどである。
【０１３１】
「アラルキルオキシカルボニル」とは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基（ここでＲは上記に定義したようなアラルキルである）を意味し、例えば、ベンジルオキシカルボニルなどである。
【０１３２】
「アリールカルバモイルオキシ」とは、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ基（ここでＲは上記に定義したようなアリールである）を意味し、例えば、フェニルカルバモイルオキシなどである。
【０１３３】
「アロイル」とは、−ＣＯＲ基（ここでＲは上記に定義したようなアリールである）を意味し、例えば、ベンゾイルである。
【０１３４】
「アロイルアミノ」とは、−ＮＨＣＯＲ基（ここでＲは上記に定義したようなアリール基である）を意味し、例えば、ベンゾイルアミノなどである。
【０１３５】
「アリールチオ」とは、−ＳＲ基（ここでＲはアリール基である）をいい、例えば、フェニルチオなどである。
【０１３６】
「アリールスルフィニル」とは、−ＳＯＲ基（ここでＲはアリール基である）をいい、例えば、フェニルスルフィニルなどである。
【０１３７】
「アリールスルホニル」とは、−ＳＯ2Ｒ基（ここでＲはアリール基である）をいい、例えば、フェニルスルホニルなどである。
【０１３８】
「アリールオキシカルボニルアミノ」とは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ基（ここでＲはアリール基である）をいい、例えば、フェノキシカルボニルアミノなどである。
【０１３９】
「アリールスルホニルアミノ」とは、他に言及されない限り、−ＮＨＳＯ2Ｒ基（ここでＲは上記に定義したようなアリール基である）をいい、例えば、フェニルスルホニルアミノなどである。
【０１４０】
「アリールアミノスルホニル」とは、−ＳＯ2ＮＨＲ基（ここでＲは上記に定義したようなアリール基である）を意味し、例えば、フェニルアミノスルホニルなどである。
【０１４１】
「アラルキルアミノスルホニル」とは、−ＳＯ2ＮＨＲ基（ここでＲは上記に定義したようなアラルキル基である）を意味し、例えば、ベンジルアミノスルホニルなどである。
【０１４２】
「アリールアミノカルボニル」とは、−ＣＯＮＨＲ基（ここでＲは上記に定義したようなアリール基である）を意味し、例えば、フェニルアミノスルホニルカルボニル（ｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏｓｕｌｆｏｎｙｌａｒｂｏｎｙｌ）などである。
【０１４３】
「アラルキルアミノカルボニル」とは、−ＣＯＮＨＲ基（ここでＲは上記に定義したようなアラルキル基である）を意味し、例えば、ベンジルアミノカルボニルなどである。
【０１４４】
「生物製剤」とは、疾患の治療または管理のために、もともと生きている生物に由来する治療剤を意味する。例には、タンパク質（組換えおよび血漿由来）、モノクローナルまたはポリクローナルの、ヒト化またはマウス抗体、毒素、ホルモンなどが含まれるがこれらに限定されない。生物製剤は、癌、関節リウマチ、および血友病などの種々の疾患の治療のために現在利用可能である。
【０１４５】
「カルボキサミド」とは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2基を意味する。
【０１４６】
「カルバモイル」または「アミノカルボニル」とは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’基を意味し、ここでＲおよびＲ’基は、ＲおよびＲ’基の一方が水素ではないという条件で、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択される。
【０１４７】
「カルボキシ」とは−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を意味する。
【０１４８】
「シクロアルキル」とは、３個〜８個の環の炭素原子を含む、一価の飽和または部分的に不飽和である、単環式、縮合二環式、または架橋多環式の集合を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、２，５−シクロヘキサジエニル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンタン−１−イルなどである。
【０１４９】
「シクロアルキルアルキル」とは、−（アルキレン）−Ｒ基（ここでＲは上記に定義したようなシクロアルキルである）を意味し、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、シクロブチルメチルなどである。
【０１５０】
「シクロアルキレン」とは、３個〜８個の環の炭素原子を含む、二価の飽和または部分的に不飽和である、単環式または架橋多環式の集合を意味する。例えば、Ｒ1とＲ1aの両方が結合する炭素原子と一緒に、Ｒ1とＲ1aがシクロアルキレンを形成する例には以下の：
【化６】
2007513972.tif 000007
が含まれるがこれに限定されない。
【０１５１】
「二置換アミノ」とは−ＮＲＲ’基を意味し、ここでＲは、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、およびＲ’はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはアシルである。代表的な例には、ジメチルアミノ、メチルフェニルアミノ、ベンズメチルアミノ、アセチルメチルアミノなどが含まれるがこれらに限定されない。
【０１５２】
「疾患」とは、動物またはその部分の任意の不健康な状態を含み、および動物に適用された医学的または獣医学的治療によって引き起こされるか、またはそれから起こる可能性がある不健康な状態、すなわち、このような治療の「副作用」を含む。
【０１５３】
「有害な免疫応答」とは、患者の有効な治療を妨害するか、または患者において疾患を引き起こす免疫応答を意味する。例として、治療または診断剤としてのいずれかのマウス抗体を患者に投与することは、引き続く治療を妨害または干渉するヒト抗マウス抗体の産生を引き起こす。純粋なマウスモノクローナル抗体に対する抗体形成の発生率は７０％を超えることが可能である（Ｋｈａｚａｅｌｉ，Ｍ．Ｂ．ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．１９９４，１５，４２〜５２頁；Ｄｉｌｌｍａｎ  Ｒ．Ｏ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｔｈｅｒ．１９９４，９，１７−２８頁；およびＲｅｉｎｓｂｅｒｇ，Ｊ．Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ．１９９５，１４，２０５〜２０８頁を参照のこと）。有害な免疫応答に苦しむ既知の薬剤のさらなる例は、ＶＩＩＩ因子などの血液凝固因子である。Ａ型血友病患者に投与されるとき、ＶＩＩＩ因子は血液が凝固する能力を回復する。ＶＩＩＩ因子はヒトタンパク質であるが、これはなお、内因性ＶＩＩＩ因子が彼らの血液中に存在せず、従って、これは免疫系に対して外来性の抗原として現れるので、血友病患者における免疫応答を誘発する。新規な患者の約２９〜３３％が、治療的に投与されたＶＩＩＩ因子を結合かつ中和する抗体を産生する（Ｌｕｓｈｅｒ  Ｊ．Ｍ．Ｓｅｍｉｎ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈｅｍｏｓｔ．２００２，２８（３），２７３〜２７６頁を参照のこと）。これらの中和抗体は、正常な血液凝固パラメーターを維持するためにより大量のＶＩＩＩ因子の投与を必要とし；免疫寛容を誘導するために高価な治療計画を必要とする（Ｂｒｉｅｔ  Ｅら、Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏ．２００１，４８９，８９〜９７頁を参照のこと）。別の免疫原性の例はアデノウイルスベクターである。レトロウイルス治療は実験レベルのままで留まっており、かつ有用性が限られている。１つの理由は、治療用ウイルスの適用が、同じかまたは類似のウイルスの任意の引き続く投与をブロック可能である免疫応答を生成することである（Ｙｉｐｉｎｇ  Ｙａｎｇら、Ｊ．ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ．１９９５，６９，２００４〜２０１５頁を参照のこと）。このことは、レトロウイルス治療が、タンパク質の一過性発現、または宿主ゲノムへのウイルス配列の直接的取り込みに基づかなくてはならないことを保証する。方向付けられた研究は、宿主抗体によって認識される複数のウイルス中和エピトープを同定しており（Ｈａｎｎｅ，Ｇａｈｅｒｙ−Ｓｅｇａｒｄら、Ｊ．ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  １９９８．７２，２３８８〜２３９７頁を参照のこと）、このことは、ウイルス改変がこの障害を克服するためには十分ではないことを示唆する。本発明は、それによってアデノウイルス治療が反復治療のための有用性を有するプロセスを可能にする。中和抗体を誘発する免疫原性因子の別の例は、周知の化粧剤Ｂｏｔｏｘである。ボツリヌス毒素タンパク質は、クロストリジウム  ボツリヌム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）の発酵から精製される。これは、化粧品適用に加えて、治療剤として子宮頚部形成異常などの筋肉障害のために使用される。反復曝露後、患者は、毒素に対する中和抗体を生成し、これが効力の減少を生じる（Ｂｉｒｋｌｅｉｎ  Ｆ．ら、Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ．２０��２，５２，６８〜７３頁およびＲｏｌｌｎｉｋ，Ｊ．Ｄ．ら、Ｎｅｕｒｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．２００１，２００１（３），２〜４頁を参照のこと）。「有害な免疫応答」はまた、治療剤によって引き起こされる疾患も含む。この特定の例は、組換えヒトエリスロポエチン（ＥＰＯ）を用いる治療に対する免疫応答である。エリスロポエチンは、化学療法または透析を受けている患者において、赤血球細胞の増殖を刺激し、かつ赤血球細胞の数を回復させるために使用される。少ないパーセンテージの患者が、ＥＰＯに対する抗体を発生し、治療的に投与されたＥＰＯと、彼ら自身の内因性のＥＰＯの両方に対して反応性でないままである（Ｃａｓａｄｅｖａｌｌ，Ｎ．ら、ＮＥＪＭ．２００２，３４６，４６９〜４７５頁を参照のこと）。彼らは、障害、赤芽球癆に罹患し、ここでは赤血球の産生が著しく減少している（Ｇｅｒｓｈｏｎ  Ｓ．Ｋ．ら、ＮＥＪＭ．２００２，３４６，１５８４〜１５８６頁を参照のこと）。ＥＰＯ治療のこの合併症は、もし治療されないならば致死的である。別の特定の例は、マウス抗体ＯＫＴ３（別名オルトクローン（Ｏｒｔｈｏｃｌｏｎｅ））であり、これは活性化Ｔ細胞のＣＤ−３ドメインに対するモノクローナル抗体である。臨床試験において、ＯＫＴ３を投与された患者の２０〜４０％が治療に対して抗体を産生する。これらの抗体はまた、治療を中和することの他に、強力な宿主免疫反応を刺激する。この免疫反応は十分に重篤であるので、高い力価のヒト抗マウス抗体を有する患者は、薬物を摂取することを特に制限される（オルトクローンパッケージラベルを参照のこと）。最後の例はヒト抗体治療剤である。Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）はＴＮＦに対するモノクローナル抗体であり、関節リウマチ患者を治療するために使用される。単独で使用された場合、約１２％の患者が中和抗体を発生する。さらに、この薬物を与えられた少ないパーセンテージの患者もまた、この治療剤によって誘導されるＩｇＧ媒介性の免疫応答である、全身性紅斑性狼瘡様状態に罹患する（Ｈｕｍｉｒａパッケージラベルを参照のこと）。
【０１５４】
「有害な免疫応答」の別の例は、低分子薬物に対する宿主反応である。特定の化学構造が宿主タンパク質と結合体化して免疫認識を刺激することが当業者には公知である（Ｊｕ．Ｃ．ら、２００２．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ３，３６７〜３７７頁およびＫｉｍｂｅｒ  Ｉ．ら、２００２，Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ３０，５４〜５８頁を参照のこと）。これらの宿主反応の実質的部分はＩｇＧ媒介される。ＩｇＧ媒介される特定の「有害な免疫応答」には、溶血性貧血、スティーブンス・ジョンソン症候群、および薬剤性狼瘡が含まれる。
【０１５５】
「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。
【０１５６】
「ハロアルキル」とは、１個以上、好ましくは１個〜５個の「ハロ」原子によって置換されるアルキルを意味し、このような用語は本願において定義される通りである。ハロアルキルには、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、パーハロアルキルなどが含まれ、例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、パーフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジクロロエチルなどである。
【０１５７】
「ハロアルコキシ」とは、−ＯＲ基（ここでＲは上記に定義したようなハロアルキル基である）をいい、例えば、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ジフルオロメトキシなどである。
【０１５８】
「ヘテロシクロアルキレン」とは、１個以上、好ましくは１個または２個の環メンバーの炭素原子が、−Ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）2−から選択されるヘテロ原子によって置換され、かつ任意に１個または２個の環メンバーの炭素原子が−Ｃ（Ｏ）−で置換されるという条件で、本願において定義されるようなシクロアルキレンを意味する。例えば、Ｒ5とＲ6の両方が結合する炭素原子と一緒に、Ｒ5およびＲ6がヘテロシクロアルキレンを形成する例は、非限定的に以下を含む：
【化７】
2007513972.tif 000008
｛式中、
Ｒは発明の要旨において定義する置換基である。｝
【０１５９】
「ヘテロアリール」とは、５個〜１０個の環原子の芳香族単環式環または多環式環を意味し、ここで１個以上、好ましくは、１個、２個、または３個の環原子が窒素、酸素、または硫黄から選択され、残りの環原子が炭素である。代表的なヘテロアリール環には、ピロリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ピラゾリルなどが含まれるがこれらに限定されない。
【０１６０】
「ヘテロアラルキル」とは、−（アルキレン）−Ｒ基（ここでＲは上記に定義したようなヘテロアリールである）を意味し、例えば、ピリジニルメチル、１−または２−フラニルエチル、イミダゾリルメチルなどである。
【０１６１】
「ヘテロアリールオキシアルキル」とは、−（アルキレン）−ＯＲ基（ここでＲは上記に定義したようなヘテロアリールである）を意味し、例えば、フラニルオキシメチル、２−または３−インドリルオキシエチルなどである。
【０１６２】
「ヘテロアリールスルホニル」とは、−ＳＯ2Ｒ基（ここでＲはヘテロアリール基である）をいい、例えば、ピリジニルスルホニルなどである。
【０１６３】
「ヘテロアリールスルホニルアミノ」とは、−ＮＨＳＯ2Ｒ基（ここでＲはヘテロアリール基である）をいい、例えば、ピリジニルスルホニルアミノなどである。
【０１６４】
「ヘテロアラルキルスルホニルアミノ」とは、−ＮＨＳＯ2Ｒ基（ここでＲはヘテロアラルキル基である）をいい、例えば、ピリジニルメチルスルホニルアミノなどである。
【０１６５】
「ヘテロアリールオキシカルボニル」とは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基（ここでＲは上記に定義したようなヘテロアリールである）を意味し、例えば、フラニルオキシカルボニル、２−または３−インドリルオキシカルボニルなどである。
【０１６６】
「ヘテロアラルキルオキシカルボニル」とは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基（ここでＲは上記に定義したようなヘテロアラルキルである）を意味し、例えば、フラニルメチルオキシカルボニル、２−または３−インドリルエチル（ｅｔｈｙｋ）オキシオキシカルボニルなどである。
【０１６７】
「ヘテロシクロアルキル」とは、示される１個以上、好ましくは１個、２個または３個の環の炭素原子が、−Ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、または−Ｓ（Ｏ）2−から選択されるヘテロ原子によって置換され、かつさらに１個または２個の炭素原子が−Ｃ（Ｏ）−で任意に置換されるという条件で、本願において定義されるようなシクロアルキルを意味する。代表的な例には、イミダゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリノ−１−オキシド、チオモルホリノ−１，１−ジオキシド、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−オキソ−テトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソテトラチオピラニル、インドリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニルなどが含まれるがこれらに限定されない。
【０１６８】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」とは、本願において定義されるような−（アルキレン）−ヘテロシクロアルキルを意味する。代表的な例には、イミダゾリジン−１−イルメチル、モルホリン−４−イルメチル、チオモルホリン−４−イルメチル、チオモルホリン−４−イルメチル−１−オキシド、インドリニルエチル、ピペラジニルメチルまたはエチル、ピペリジニルメチルまたはエチル、ピロリジニルメチルまたはエチルなどが含まれるがこれらに限定されない。
【０１６９】
「ヒドロキシ」とは−ＯＨ基を意味する。
【０１７０】
「ヒドロキシアルキル」とは、２個のヒドロキシル基が存在する場合にこれらが両方とも同じ炭素原子上にはないという条件で、１個または２個のヒドロキシル基で置換された、１個〜６個の炭素原子の直鎖状一価炭化水素基、または３個〜６個の炭素の分枝状一価炭化水素基を意味する。代表的な例には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチルおよび２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピル、好ましくは２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、および１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチルなどが含まれるがこれらに限定されない。
【０１７１】
「異性体」とは、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは配列、または空間におけるそれらの原子の配置が異なる、本発明の化合物を意味する。空間におけるそれらの原子の配列が異なる異性体は「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像関係にない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、重ね合わせできない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」または時折「光学異性体」と呼ばれる。４個の同一でない置換基に結合された炭素原子は、「キラル中心」と呼ばれる。逆のキラリティーの２つのエナンチオマー型を有する、１個のキラル中心を有する化合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。１つより多くのキラル中心を有する化合物は２n-1個のエナンチオマー対を有し、ここでｎはキラル中心の数である。１つより多くのキラル中心を有する化合物は、個別のジアステレオマーとして、またはジアステレオマーの混合物（ジアステレオマー混合物と呼ばれる）として存在する可能性がある。１つのキラル中心が存在する場合、立体異性体はそのキラル中心の絶対配置によって特徴付けられることができる。絶対配置とは、キラル中心に結合した置換基の空間配置をいう。エナンチオマーは、それらのキラル中心の絶対配置によって特徴付けられ、Ｃａｈｎ、ＩｎｇｏｌｄおよびＰｒｅｌｏｇのＲ−およびＳ−配列規則によって記載される。立体化学命名法の慣例、立体化学の決定のための方法、および立体異性体の分離のための方法は当分野において周知である（例えば、「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，第４版，Ｍａｒｃｈ，Ｊｅｒｒｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９２を参照のこと）。化学式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を記載するために本出願において使用される名称および図解が、全ての可能な立体異性体を含むことを意味することが理解される。
【０１７２】
さらに、化学式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、互変異性体として存在してもよい。このような互変異性体型（個々の互変異性体またはその混合物）は本発明の範囲内にある。例えば、Ｒ2が水素である化学式（Ｉａ）の化合物は、以下に示すように、Ｒ4aが水素である化学式（Ｉｂ）の化合物に互変異性化でき、および逆に互変異性化できる。
【化８】
2007513972.tif 000009
【０１７３】
互変異性体の量は、立体的相互作用、置換基の電子効果、溶媒極性、水素結合能、温度、ｐＨなどの特定の条件に基づいて変動することが当業者によって認識される。
【０１７４】
「カテプシンＳインヒビター」は、さもなければ活性カテプシンＳを発現する能力のある哺乳動物細胞にインビボまたはインビトロで投与された場合に、カテプシンＳ遺伝子の転写、カテプシンＳ  ｍＲＮＡのプロセシングもしくは翻訳、またはカテプシンＳタンパク質のプロセシング、細胞内輸送、もしくは活性を阻害する任意の分子種である。従って、例えば、用語「カテプシンＳのインヒビター」は、カテプシンＳ遺伝子の誘導および／もしくは転写を阻害するリプレッサー、またはカテプシンＳ  ＤＮＡもしくはｍＲＮＡ配列に選択的に結合し、かつカテプシンＳ配列の転写もしくは翻訳を阻害するアンチセンス配列を含む。同様に、用語「カテプシンＳのインヒビター」とは、カテプシンＳタンパク質の活性の競合的インヒビター、不競合的インヒビター、および非競合的インヒビター、例えば、カテプシンＳの天然の基質を構造的に模倣するが、酵素のタンパク質分解活性に耐性である低分子を含む。カテプシンＳのインヒビターは、構造的または機能的に関連する他の遺伝子またはタンパク質についてのある程度の阻害活性を有する可能性があるが、用語「カテプシンＳのインヒビター」は、全ての遺伝子発現またはタンパク質合成の非選択的サプレッサー、または一般的な毒素（例えば、転写ブロッカー、例えば、アクチノマイシンＤ、およびα−アマニチン、タンパク質合成阻害剤、例えば、ピューロマイシン、シクロヘキシミド、およびジフテリア毒素）を含むことを意図しない。
【０１７５】
「ケトまたはオキソ」は（＝Ｏ）基を意味する。
【０１７６】
「一置換アミノ」は、−ＮＨＲ基であり、ここでＲは、本明細書に定義されるようなアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはアシルを意味する。代表的な例には、メチルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、シクロアルキルメチルアミノ、アセチルアミノ、トリフルロアセチルなどが含まれるがこれらに限定されない。
【０１７７】
「ニトロ」とは−ＮＯ2基を意味する。
【０１７８】
「任意の」または「任意に」または「可能性がある」とは、その後で記載された事象または状況が起こってもよく、または起こらなくてもよいこと、およびその記載が、その事象または状況が起こる場合の例、およびそれが起こらない場合の例を含むことを意味する。例えば、語句「ここで芳香族環Ｒaはアルキルから独立して選択される１個または２個の置換基で任意に置換される」は、本発明の範囲内に含まれるために、芳香族環がアルキルで置換されてもよいし、または置換されなくてもよいことを意味する。
【０１７９】
本発明はまた、本発明の化合物のＮ−オキシド誘導体を含む。Ｎ−オキシド誘導体は、所望の薬理学的活性を有する、窒素が酸化状態にある（すなわち、Ｎ→Ｏ）本発明の化合物の誘導体、例えば、ピリジンＮ−オキシドを意味する。
【０１８０】
疾患の「病理学」とは、疾患の本質的性質、原因、および発生、ならびにその疾患のプロセスから生じる構造的および機能的な変化を意味する。
【０１８１】
「医薬として受容可能」とは、それが一般的に安全、非毒性かつ生物学的でなくまたはさもなければ望ましくないこともない、およびヒトの医薬的使用と同様に獣医学的使用のために受容可能である、医薬組成物を調製する際に有用であることを意味する。
【０１８２】
「医薬として受容可能な塩」とは、上記に定義されたように医薬として受容可能であり、かつ所望の薬理学的活性を有する、本発明の化合物の塩を意味する。このような塩には、塩酸、臭化水素、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸とともに形成された酸付加塩；または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ｏ−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メチルスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸とともに形成された酸付加塩が含まれる。
【０１８３】
医薬として受容可能な塩にはまた、存在する酸性プロトンが無機塩基または有機塩基と反応可能である場合に形成され得る塩基付加塩が含まれる。受容可能な無機塩基には、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウムおよび水酸化カルシウムが含まれる。受容可能な有機塩基には、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどが含まれる。
【０１８４】
本発明はまた、本発明の化合物のプロドラッグを含む。プロドラッグとは、代謝的手段によって（例えば、加水分解によって）インビボで本発明の化合物に転換可能である化合物を意味する。例えば、ヒドロキシ基を含む本発明の化合物のエステルは、加水分解によってインビボで親の分子に転換可能であり得る。代替的には、カルボキシ基を含む本発明の化合物のエステルは、加水分解によってインビボで親の分子に転換可能であり得る。ヒドロキシ基を含む、本発明の化合物の適切なエステルは、例えば、酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、シュウ酸、サリチル酸、プロピオン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、メチレン−ビス−ｂ−ヒドロキシナフトエ酸、ゲンチシン酸、イセチオン酸、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、メチルスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、およびキナ酸である。カルボキシ基を含む本発明の化合物の適切なエステルは、例えば、Ｌｅｉｎｗｅｂｅｒ，Ｆ．Ｊ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．，１９８７，１８，３７９頁に記載されているものである。ヒドロキシ基を含む本発明の化合物のエステルの特に有用なクラスは、Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，３２，２５０３〜２５０７頁によって記載されるものから選択される酸部分から形成されてもよく、置換（アミノメチル）−安息香酸、例えば、ジアルキルアミノ−メチル安息香酸（ここでは、２個のアルキル基が一緒に結合され得るか、および／または酸素原子もしくは任意に置換された窒素原子、例えば、アルキル化窒素原子で中断され得る）、より特定には、（モルホリノ−メチル）安息香酸、例えば、３−または４−（モルホリノメチル）−安息香酸、および（４−アルキルピペラジン−１−イル）安息香酸、例えば、３−または４−（４−アルキルピペラジン−１−イル）安息香酸を含んでもよい。
【０１８５】
「保護誘導体」とは、反応部位が保護基でブロックされている、本発明の化合物の誘導体を意味する。本発明の化合物の保護誘導体は、本発明の化合物の調製において有用であり、またはそれ自体が活性カテプシンＳインヒビターであり得る。適切な保護基の包括的なリストは、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９９において見い出され得る。
【０１８６】
「組織移植」とは、同種移植片と異種移植片の両方の組織治療を意味する。
【０１８７】
「治療有効量」とは、疾患を治療するために動物に投与した場合に、その疾患のためのそのような治療をもたらすために十分である量を意味する。
【０１８８】
「治療」または「治療する」とは、本発明のカテプシンＳインヒビターの任意の投与を意味し、以下を含む：
（１）免疫応答に対して素因がある可能性があるが、免疫応答の症状または総体症状をまだ経験していないかまたは示していない動物において免疫応答が起こることを妨害すること、
（２）免疫応答の症状または総体症状を経験しているかまたは示している動物において免疫応答を阻害すること（すなわち、症状および／または総体症状のさらなる発生を停止すること）、あるいは
（３）免疫応答の症状または総体症状を経験しているかまたは示している動物において免疫応答を改善すること（すなわち、免疫応答の程度もしくは重篤度、または範囲もしくは期間、顕在的な徴候を減少させること、あるいは症状および／もしくは総体症状を逆転させること、例えば、ＭＨＣクラスＩＩ分子による抗原性ペプチドの結合および提示の減少、Ｔ細胞およびＢ細胞の活性化の減少、体液性応答および細胞性応答の減少、ならびに、特定の免疫応答に対して適切である場合、炎症、鬱血、痛み、壊死の減少、生物製剤の効力の損失の減少など）。
【０１８９】
好ましい実施形態
本発明の最も広い定義は発明の要旨に記載されているが、本発明の特定の化合物が好ましい。例えば、
（Ｉ）化合物の好ましい群は化学式（Ｉａ）および（Ｉｂ）であり：
この群（Ｉ）において：
Ａ．化合物の１つの好ましい群においては、Ｅが−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）Ｘ1であり、式中、
Ｒ5は水素またはアルキルであり；および
Ｒ6は、水素、アルキル、−（アルキレン）−ＯＲ12（ここでＲ12は水素、アルキル、またはハロアルキルである）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここでアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルにおける芳香族環または脂肪族環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、またはアシルから独立して選択される１個、２個、または３個のＲaで任意に置換される。
【０１９０】
好ましくは、Ｒ5は水素であり；
Ｒ6はアルキル、好ましくはエチルであり；および
Ｘ1は−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ2ＣＦ2Ｒ9、−ＣＨ＝ＣＨＳ（Ｏ）2Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＯＲ10、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｎ（Ｒ11）ＳＯ2Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ11）（ＣＨ2）2ＯＲ11、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ11）（ＣＨ2）2ＮＨＲ11、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ10であり、ここでＲ10はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここで芳香族環は、ヘテロアリール、アリール、またはアルキルから選択されるＲdで任意に置換され、Ｒ11は水素またはアルキルであり、およびＲ9はハロである。
【０１９１】
好ましくは、Ｅは−ＣＨＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ10であり、ここでＲ6はアルキル、好ましくはエチル、プロピル、またはブチルであり、より好ましくはエチルであり、且つＲ10は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、もしくはアシルから独立して選択される１個または２個のＲdで任意に置換され、ここでＲdにおける芳香族環もしくは脂肪族環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノから独立して選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で任意に置換され、より好ましくは、Ｒ10は、ベンゾオキサゾール−２−イル、４−アザベンズオキサゾール−２−イル、２−ピリジン−３−イル−［１，３，４］−オキサジアゾール−５−イル、２−ピリジン−４−イル−［１，３，４］−オキサジアゾール−５−イル、２−エチル−［１，３，４］−オキサジアゾール−５−イル、２−イソプロピル−［１，３，４］−オキサジアゾール−５−イル、２−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］−オキサジアゾール−５−イル、２−フェニル−［１，３，４］−オキサジアゾール−５−イル、２−メトキシメチル−［１，３，４］−オキサジアゾール−５−イル、２−フラン−２−イル−［１，３，４］−オキサジアゾール−５−イル、２−チエン−２−イル−［１，３，４］−オキサジアゾール−５−イル、２−（４−メトキシフェニル）−［１，３，４］−オキサジアゾール−５−イル、２−（２−メトキシフェニル）−［１，３，４］−オキサジアゾール−５−イル、２−（３−メトキシフェニル）−［１，３，４］−オキサジアゾール−５−イル、２−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−［１，３，４］−オキサジアゾール−５−イル、２−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−［１，３，４］−オキサジアゾール−５−イル、２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−［１，３，４］−オキサジアゾール−５−イル、２−（４−ジメチルアミノフェニル）−［１，３，４］−オキサジアゾール−５−イル、ピラジジン−３−イル、ピリミジン−２−イル、３−フェニル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル、３−エチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル、３−シクロプロピル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル、３−チエン−３−イル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル、３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル、３−ピリジン−２−イル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル、５−エチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル、５−フェニル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル、５−チエン−３−イル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル、５−トリフルオロメチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル、５−ピリジン−４−イル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル、または５−フェニルオキサゾール−２−イルである。
【０１９２】
Ｂ．化合物の別の好ましい群においては、Ｅが−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）Ｘ1であり、ここで、Ｒ5およびＲ6が、Ｒ5とＲ6の両方が結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレン、好ましくは、シクロプロピレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル−１−オキシド、テトラヒドロチオピラン−４−イル−１，１−ジオキシド、またはピペリジン−４−イルであり、ここで窒素原子は、アルキルまたはヒドロキシで任意に置換され、好ましくはテトラヒドロチオピラン−４−イル−１，１−ジオキシドであり、且つＸ1は−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ2ＣＦ2Ｒ9、−ＣＨ＝ＣＨＳ（Ｏ）2Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＯＲ10、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｎ（Ｒ11）ＳＯ2Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ11）（ＣＨ2）2ＯＲ11、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ11）（ＣＨ2）2ＮＲ10Ｒ11、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ10である。より好ましくは、Ｒ11が水素でありかつＲ10がベンジルである−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11である。
【０１９３】
Ｃ．化合物のなお別の好ましい群においては、Ｅが化学式（ａ）の基である：
【化９】
2007513972.tif 000010
｛式中、
ｎは０、１、または２であり、Ｘ4は−ＮＲ22−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり、ここでＲ22は水素、アルキル、もしくはアルコキシであり；Ｘ5は−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ−、または−ＮＲ23−であり、ここでＲ23は、水素、アルキル、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ24、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ26、またはアシルから選択され、ここでＲ24はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、且つＲ26は水素またはアルキルである。好ましくは、Ｘ4は−Ｏ−であり、ｎは０または１であり、およびＸ5は−Ｏ−である。｝
【０１９４】
Ｄ．化合物のなお別の好ましい群においては、Ｅが−ＣＲ5aＲ6aＣＮであり、ここでＲ5aおよびＲ6aが水素であるものである。
【０１９５】
Ｅ．この群の中で別の好ましい群の化合物においては、Ｅが−ＣＲ5aＲ6aＣＮであり、Ｒ5aおよびＲ6aが、これらが結合する炭素原子と一緒になって、アルキル、ハロ、ジアルキルアミノ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシカルボニル、またはアリールオキシカルボニルから独立して選択される１個または２個のＲbで任意に置換されたシクロアルキレンを形成するものである。好ましくは、Ｒ5aおよびＲ6aは、これらが結合する炭素原子と一緒になって、すぐ上に記載された基で任意に置換されたシクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、またはシクロヘキシレンを形成する。より好ましくは、Ｒ5aおよびＲ6aは、これらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、シクロヘプチレン、２−メチルシクロプロピレン、３−ベンジルシクロペンチレン、３−シクロヘキシルメチルシクロペンチレン、３−シクロペンチルメチルシクロペンチレン、３−フェニルシクロペンチレン、３−シクロヘキシルシクロペンチレン、３−シクロペンチルシクロペンチレン、３−ピリジン−２−イルメチルシクロペンチレン、３−ピリジン−３−イルメチルシクロペンチレン、３−ピリジン−４−イルメチルシクロペンチレン、２−メチルシクロプロピレン、２，３−ジメチルシクロプロピレン、３−ベンジルシクロブチレン、３−メチルシクロペンチレン、３，４−ジメチルシクロペンチレン、３−エチルシクロペンチレン、３−（１，１−ジメチルプロピル）−シクロペンチレン、３−ｎ−ブチルシクロペンチレン、３−エトキシカルボニルシクロペンチレン、３，４−ジエトキシカルボニル−シクロペンチレン、または３−ベンジル−４−ジメチルアミノシクロペンチレンを形成する。最も好ましくは、Ｒ5aおよびＲ6aは、これらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピレンを形成する。
【０１９６】
Ｆ．なお別の好ましい群の化合物においては、Ｅが−ＣＲ5aＲ6aＣＮであり、ここでＲ5aおよびＲ6aが、これらが結合する炭素原子と一緒になって、１個〜４個のアルキル、またはアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アミノアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）n2Ｒ14、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）n2−Ｒ15、−ＣＯＯＲ16、−アルキレン−ＣＯＯＲl7、−ＣＯＮＲl8Ｒl9、もしくは−アルキレン−ＣＯＮＲ20Ｒ21（ここでｎ２は０〜２であり、かつＲl4〜−Ｒl7、Ｒ18およびＲ20は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、かつＲ19およびＲ21は独立して水素またはアルキルである）から独立して選択される１個もしくは２個のＲcで任意に置換されるヘテロシクロアルキレンを形成し、ここで、ヘテロシクロアルキレンに結合する基における芳香族環または脂肪族環は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ベンジル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、またはアシルから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意に置換される。好ましくは、Ｒ5aおよびＲ6aは、これらが結合する炭素原子と一緒になって、上記のような置換基で任意に置換された、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラン−４−イル−１−オキシド、テトラヒドロチオピラン−４−イル−１，１−ジオキシド、ヘキサヒドロピリミジニル（ｐｙｒｉｄｍｉｄｉｎｙｌ）、またはヘキサヒドロピリダジニルを形成する。より好ましくは、Ｒ5aおよびＲ6aは、これらが結合する炭素原子と一緒になって、１個〜３個のアルキル、またはハロアルキル、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、−アルキレン−ＣＯＮＲ20Ｒ21、もしくはシクロアルキルから選択される１個のＲcで置換されたピペリジン−４−イルを形成し、ここで、脂肪族環は上記に列挙された置換基で任意に置換される。最も好ましくは、Ｒ5aおよびＲ6aは、これらが結合する炭素原子と一緒になって、１位が、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ジメチルアミノプロピル、４−ジメチルアミノブチル、３−モルホリン−４−イルプロピル、３−ピペリジン−１−イル−プロピル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル、３−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロピル、４−モルホリン−４−イルブチル、２−（２−メトキシエチルオキシ）エチル、４−メトキシブチル、４−アミノカルボニルブチル、３−アミノカルボニルプロピル、モルホリン−４−イル、４−メチルピペラジン−��−イル、１−エトキシカルボニルピペリジン−４−イル、１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラン−４−イル、ヒドロキシ，２，２、２−トリフルオロエチル、またはｔｅｒｔ−ブチル、１，２−ジメチルピペリジン−４−イル、１，２，６−トリメチルピペリジン−４−イル、１、２，２−トリメチルピペリジン−４−イル、１−メチル−２−オキソピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−３−イル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル、１−シクロへキシルピペリジン−４−イル、１−シクロプロピルメチルピロリジン−３−イル、１−ベンジルピロリジン−３−イル、１−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−３−イル、ピロリジン−３−イル、１−ヒドロキシピロリジン−３−イル、１−メチルピロリジン−３−イル、１−エチル（ｅｔｈｙ）ピロリジン−３−イル、１−ｎ−プロピルまたはｎ−ブチルピロリジン−３−イル、１−シクロへキシルピロリジン−３−イル、１−エチル−２，２−ジメチルピロリジン−４−イル、１−プロピル−２−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル、２−オキソピロリジン−３−イル、１−エチル−２−オキソピロリジン−３−イル、モルホリン−４−イル、１−（１−メチルピペリジン−４−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル、１−エトキシカルボニルピペリジン−４−イル、１−ベンジルアゼチジン−３−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル−１−オキシド、またはテトラヒドロチオピラン−４−イル−１，１−ジオキシドで任意に置換されたピペリジン−４−イルを形成する。
【０１９７】
（ａ）上記の好ましい群およびより好ましい群（Ａ〜Ｆ）の中で、より好ましい群の化合物は以下のものである：
Ｒ1aはアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、または−アルキレン−Ｘ2−Ｒ32であり［ここでＸ2は−ＮＲ33−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n4−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ33ＣＯ−、−ＣＯＮＲ33−、−ＮＲ33ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＲ33−、−ＮＲ33ＣＯＯ−、−ＯＣＯＮＲ33−、−ＮＲ33ＣＯＮＲ34、または−ＮＲ33ＳＯ2ＮＲ34−であり（ここでＲ33およびＲ34は独立して水素、アルキル、もしくはアシルであり、かつｎ４は０〜２である）、かつＲ32は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルである］、ここでこのアルキレン鎖は、１個〜６個のハロで任意に置換され、そしてＲ1aにおける芳香族環もしくは脂肪族環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、またはアシルから独立して選択される１個、２個、もしくは３個のＲeで任意に置換され；かつ
Ｒ1およびＲ2は水素である。
【０１９８】
好ましくは、Ｒ1aは、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、３，３−ジメチルブチル、３−メチルブチル、２，２，３−トリメチルブチル、３，３−ジメチルペンチル、３−エチル−３−メチルペンチル、ｎ−ブチル、２−メチルブチル、または１−メチルプロピルである。
【０１９９】
好ましくは、Ｒ1aは、４，４−ジメチルシクロへキシルメチル、４−エチル−４−メチルシクロへキシルメチル、４，４−ジエチルシクロへキシルメチル、３，３−ジメチルシクロへキシルメチル、３，５−ジメチルシクロへキシルメチル、シクロヘプチルメチル、シクロオクチルメチル、２−シクロへキシルエチル、２−シクロへキシル−２−メチルプロピル、２−（１−メチルシクロへキシル）エチル、２−（１−メチルシクロプロピル）エチル、２−（１−メチルシクロプロピル）−２−メチルプロピル、２−シクロペンチルエチル、２−シクロペンチル−２−メチルプロピル、４−イソプロピル−４−メチルシクロへキシルメチル、２−メチルシクロへキシルメチル、４−メトキシシクロへキシルメチル、１−メチルシクロペンチルメチル、シクロへキシル、シクロへキシルメチル、１，４−ジメチルシクロペンチルメチル、シクロへキシルエチル、シクロへキシルメチル、シクロペンチルメチル、１−メチルシクロへキシルメチル、１−メチルシクロペンチルメチル、または１−ベンジルシクロプロピルメチル、好ましくは１−メチルシクロペンチルメチルである。
【０２００】
好ましくは、Ｒ1aは、２−ビシクロ［２．２．１］ヘプ−３−チルエチル、８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルメチル、ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルメチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イルメチル、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イルメチル、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−４−イルメチル、２−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イルエチル、またはビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルエチルである。
【０２０１】
好ましくは、Ｒ1aは、ベンジル、４−メトキシベンジル、４−ジメチルアミノブチル、２−ジメチルアミノカルボニルエチル、ジメチルアミノカルボニルメチル、メトキシカルボニルメチル、３，４−ジクロロベンジル、２−クロロベンジル、４−エトキシベンジル、４−ニトロベンジル、ビフェン−４−イルメチル、ナフト−１−イルメチル、ナフト−２−イルメチル、４−クロロベンジル、３−クロロベンジル、４−フルオロベンジル、２−フェネチル、４−ヒドロキシベンジル、２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル、２，６−ジフルオロベンジル、２，２−ジフルオロ−３−フェニルプロピル、２，２−ジクロロ−３−フェニルプロピル、２，２，２−トリクロロエチル、２，２−ジクロロエチル、ビフェニル−３−イルメチル、ナフト−２−イル、３−フェニルプロピル、２，２−ジフルオロ−３−フェニルプロピル、または２，２−ジメチル−３−フェニルプロピルである。
【０２０２】
好ましくは、Ｒ1aは、フェニルメタンチオメチル、フェニルメタンスルフィニルメチル、エチルチオメチル、エチルスルフィニルメチル、エチルスルホニルメチル、イソプロピルチオメチル、２−メチルチオエチル、２−メチルスルフィニルエチル、２−メチル（ｍｅｔｈｙ）スルホニルエチル、ｔｅｒｔ−ブチルチオメチル、２−フルオロフェニルメタン−スルホニルメチル、２−クロロフェニルメタンスルホニルメチル、２−ニトロフェニルメタンスルホニルメチル、２−シアノフェニルメタンスルホニルメチル、ピリジン−３−イルメタンスルホニルメチル、ピリジン−２−イルメタンスルホニルメチル、ピリジン−４−イルメタン−スルホニルメチル、２−フルオロフェニルメタンチオメチル、２−クロロフェニルメタンチオメチル、２−シアノフェニルメタンチオメチル、２−ニトロフェニルメタンチオメチル、シクロへキシルメタンチオメチル、シクロへキシルスルフィニルチオメチル、シクロへキシルメタンスルホニルメチル、チオフェン−２−スルホニルメチル、３−クロロ−２−フルオロフェニルメタン−スルホニルメチル、ベンゼンスルホニルメチル、フェニルメタンスルホニルメチル、２−ベンゼンスルホニルエチル、２−（ピリジン−２−イルスルホニル）エチル、２−（ピリジン−４−イルスルホニル）エチル、２−フェニルメタンスルホニルエチル、オキシピリジン−２−イルメタンスルホニルメチル、４−メトキシフェニル−メタンスルホニルメチル、ｐ−トリルメタンスルホニルメチル、４−クロロフェニルメタンスルホニルメチル、ｏ−トリルメタンスルホニルメチル、３，５−ジメチルフェニルメタンスルホニルメチル、４−トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニルメチル、４−トリフルオロメトキシフェニルメタン−スルホニルメチル、２−ブロモフェニルメタンスルホニルメチル、ナフト−２−イルメタンスルホニルメチル、ｍ−トリルメタンスルホニルメチル、３−トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニルメチル、３−トリフルオロメトキシフェニルメタン−スルホニルメチル、４−フルオロ−２−トリフルオロメトキシフェニルメタンスルホニルメチル、２−フルオロ−６−トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニルメチル、３−クロロフェニルメタンスルホニルメチル、２−トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニルメチル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルメタンスルホニルメチル、２−フルオロ−３−メチルフェニルメタンスルホニル−メチル、３−フルオロフェニルメタンスルホニルメチル、４−フルオロフェニルメタンスルホニルメチル、２，５−ジフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、２，６−ジフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、２，５−ジクロロフェニルメタンスルホニルメチル、３，４−ジクロロフェニルメタンスルホニルメチル、２−（１，１−ジフルオロメトキシ）フェニルメタンスルホニルメチル、３−シアノフェニルメタンスルホニルメチル、２−トリフルオロメトキシフェニルメタンスルホニルメチル、２，３−ジフルオロフェニルメタン−スルホニルメチル、ビフェニル−２−イルメタン−スルホニルメチル、シクロへキシルメチル、３，４−ジフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、２，４−ジフルオロフェニ���メタンスルホニルメチル、２，４，６−トリフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、２，４，５−トリフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、２，３，４−トリフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、２，３，５−トリフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、２，５，６−トリフルオロフェニルメタンスルホニル−メチル、２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニルメチル、２−メチルプロパン−１−スルホニルメチル、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニルメチル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニルメチル、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニルメチル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニルメチル、２−メトキシフェニルメタンスルホニルメチル、３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニルメチル、４−ジフルオロメトキシフェニルメタンスルホニルメチル、３−ジフルオロメトキシフェニルメタンスルホニルメチル、２，６−ジクロロフェニルメタンスルホニルメチル、ビフェニル−４−イルメタンスルホニルメチル、３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イルメタンスルホニルメチル、５−クロロチエン−２−イルメタン−スルホニルメチル、２−［４−（１，１−ジフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニル］エチル、２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニル］エチル、２−［３−（１，１−ジフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニル］エチル、２−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）エチル、２−（３−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）エチル、２−（２−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）エチル、イソブチルスルファニルメチル、２−フェニルスルファニルエチル、２−シクロヘキシルエタンスルホニルメチル、フェニルメタンスルファニルメチル、２−トリフルオロメチルフェニルメタンスルファニルメチル、フェニルスルファニルエチル、シクロプロピルメタンスルホニルメチル、２−メチルプロピルスルホニルメチル、または３，４，５−トリメトキシフェニルメタンスルホニルメチル、好ましくは、２−（１，１−ジフルオロメトキシ）フェニルメタンスルホニルメチルである。
【０２０３】
好ましくは、Ｒ1aは、１−エトキシカルボニルピペリジン−４−イルメチル、１−メチルピペリジン−４−イルメチル、２−テトラヒドロピラン−４−イルエチル、ピロリジン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル、モルホリン−４−イルメチル、１−モルホリン−４−イルエチル、チオモルホリン−４−イルメチル、１−オキソ−チオモルホリン−４−イルメチル、１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルメチル、テトラヒドロチオピラン−４−イルメチル、１−オキソテトラヒドロチオピラン−４−イルメチル、１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラン−４−イルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルメチル、ベンジルオキシメチル、エトキシメチル、イソプロピルオキシメチル、２−ジメチルアミノエチル、２−ピペリジン−１−イルエチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシメチル、イミダゾール−４−イルメチル、インドール−３−イルメチル、２−ピロリジン−１−イルカルボニルエチル、ピロリジン−１−イルカルボニルメチル、インドール−２−イルメチル、１−ベンジルイミダゾール−４−イルメチル、４−エチル−４−メチルピペリジン−１−イルメチル、インドール−１−イルメチル、１−メチルピペリジン−２−イルメチル、２，２−ジフルオロ−３−チエン−２−イルメチル、またはピリジン−４−イルメチルである。
【０２０４】
好ましくは、Ｒ1aは、シクロヘキシル、２−シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルメチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチル、１−メチルシクロへキシルメチル、１−メチルシクロペンチルメチル、２，２−ジフルオロ−３−フェニルプロピル、２，２−ジクロロ−３−フェニルプロピル、２，２，２−トリクロロエチル、２，２−ジクロロエチル、１，４−ジメチルシクロペンチルメチル、２，２−ジメチル−３−フェニルプロピル、１−ベンジルシクロプロピルメチル、２−（１，１−ジフルオロメトキシ）フェニルメタンスルホニルメチル、２−（１，１−ジフルオロメトキシ）フェニルメタンオキシメチル、ピリジン−４−イルメチル、フェニルメタンスルホニルメチル、ピリジン−２−イルメタンスルホニルメチル、ピリジン−４−イルメタンスルホニルメチル、２−メチルプロピルスルホニルメチル、シクロプロピルメタンスルホニルメチル、ピリジン−３−イルメタンスルホニルメチル、２，６−ジフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、２−ピリジン−２−イルスルホニルエチル、２−フェニルスルホニルエチル、ベンジルオキシメチル、２，２−ジメチルプロピル、シクロペンチルメチル、モルホリン−４−イルメチル、５−ブロモチエン−２−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、２−クロロベンジル、または４−フルオロベンジルであり；最も好ましくは、１−メチルシクロペンチルメチルであり；かつ
Ｒ1およびＲ2は水素である。
【０２０５】
（ｂ）群（Ａ〜Ｆ）の範囲内にある、なお別のより好ましい群の化合物は、Ｒ1およびＲ1aが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレン、好ましくは、３，３−ジメチルシクロブチル、シクロへキシル、シクロペンチル、シクロオクチル、テトラヒドロチオピラン−１，１−ジオキシド、またはピペリジン−４−イルを形成し、ここでピペリジニル環の１位の窒素原子はＲfで任意に置換され、ここでＲfはアルキルまたは−ＳＯ2Ｒであり、これはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、ここでＲfにおける環は、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、またはカルボキシから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意に置換される。
【０２０６】
（１）上記の好ましい群、より好ましい群、およびさらにより好ましい上記の群において、特に好ましい群の化合物は以下のものである：
Ｒ3は、水素、アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ナフチル、アルキルＳＯ2アルキル、シクロアルキルＳＯ2アルキル、アリールＳＯ2アルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、イソキサゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンズチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンズオキザリル、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり；ここでＲ3における芳香族環または脂肪族環は、１個、２個、または３個のＲgによって任意に置換され；
各Ｒgは、独立して、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキザリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、アルコキシ、−ＣＯＲ（ここでＲはアルキルである）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ（ここでＲはアルコキシまたはアリールである）、アリールオキシ、ベンジルオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル（ここで窒素原子は、アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニルまたはキノキサリニルによって独立して一置換または二置換されてもよい）、−ＮＨＣＯＲ（ここでＲはアルキルまたはアリールである）、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、またはアミノ（ここで窒素原子は、アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニルまたはキノキサリニルによって独立して一置換または二置換されてもよい）であり、ここでＲgにおける芳香族環および脂肪族環は、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、シアノ、ニトロ、アリール、またはシクロアルキルから独立して選択される１個、２個、もしくは３個のＲhによってさらに任意に置換されてもよく；
Ｒ2は水素またはメチルであり；
Ｒ4は、水素、ヒドロキシ、ニトリル、−（アルキレン）−Ｘ6−Ｒ38（ここでＸ6は−Ｏ−、−ＮＲ39−、−Ｓ（Ｏ）n7−、−ＮＲ39ＣＯ−、−ＣＯ−、または−ＯＣ（Ｏ）−であり、ここでＲ39は水素またはアルキルでありかつＲ38は水素、アルキル、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ベンズオキザリル、またはキノキサリニルであり；および
Ｒ4aは水素、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲであり、ここで（Ｒは水素、アルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アリール、またはアラルキルである）。
【０２０７】
好ましくは、Ｒ3は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロへキシル、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、またはアミノ（ここで窒素原子は、アルキルで一置換または二置換される）であり、ここでＲ3における芳香族環もしくは脂肪族環は、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、シクロプロピル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、チエニル、イミダゾリル、メトキシ、アセチル、アセトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、メトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、カルバモイル（ここで窒素原子は、メチル、エチル、またはフェニルによって独立して一置換または二置換される）、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルチオ、フェニルチオ、フェニルスルホニル、メチルスルホニル、メトキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、メチルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、メチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、メチルアミノスルホニル、フェニルアミノスルホニル、またはアミノ（ここで窒素原子は、メチルまたはフェニルで独立して一置換または二置換される）であり；ここでＲgにおける芳香族環もしくは脂肪族環は、メチル、シクロプロピル、フェニル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、カルボキシ、またはカルボキサミドから独立して選択される１個、２個、または３個のＲhでさらに任意に置換される。
【０２０８】
さらにより好ましくは、Ｒ3は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロへキシル、フェニル、ナフチル、ベンジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジニルまたはアミノ（ここで窒素原子は、アルキルで一置換または二置換される）であり、ここでＲ3における芳香族環もしくは脂肪族環は、メチル、フルオロ、クロロ、フェニル、チエニル、メトキシ、アセチル、アセトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、メトキシカルボニル、カルバモイル（ここで窒素原子は、メチルまたはフェニルによって独立して一置換または二置換される）、アセチルアミノ、メチルチオ、フェニルチオ、フェニルスルホニル、メチルスルホニル、メトキシカルボニルアミノ、メチルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、メチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、アミノ（ここで窒素原子は、メチルまたはフェニルで独立して一置換または二置換される）から独立して選択される１個、２個、または３個のＲgで任意に置換される。最も好ましくは、Ｒ3は、水素、イソプロピル、シクロへキシル、フェニル、４−（アセチルアミノ）フェニル、４−メタンスルホニルアミノフェニル、４−メトキシフェニル、３−フェノキシフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、ナフチル、チエニルメチル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、フラニル、チエニル、ピリジン−４−イル、ピラジニル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノまたはジエチルアミノである。
【０２０９】
上記の好ましい、およびより好ましいＲ3基において、Ｒ4は水素であり、かつ
Ｒ4aは水素、アルキル、もしくはアルコキシ；好ましくは水素であり；または
Ｒ4aは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、好ましくは、エトキシカルボニル、２−メチルプロピルオキシカルボニル、２，２，−ジメチルプロピルオキシ−カルボニル、メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、へキシルオキシカルボニル、３−メトキシブチルオキシカルボニル、２−イソブチルオキシ−エチルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、シクロへキシルメチルオキシ−カルボニル、ピラン−４−イルメチルオキシカルボニル、テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボニル、２−メトキシエトキシカルボニル、３，３，３−トリフルオロプロピルオキシカルボニル、シクロブチルメチルオキシカルボニル、シクロブトキシカルボニル、ピペリジン−４−イルメトキシカルボニル、３−ピロリジン−１−イルプロピルオキシカルボニル、３−ピペリジン−１−イルプロピルオキシカルボニル、３−ジメチルプロピル−オキシカルボニル、２−ジメチルアミノエチルオキシカルボニル、２−ピリジン−４−イルエチルオキシ−カルボニル、または２−（４−メチルピペラジン−１−イルエチルオキシカルボニル）である。
【０２１０】
（２）上記の好ましい群、より好ましい群、およびさらにより好ましい群の中で、なお別の特に好ましい群の化合物は以下のようなものである：
Ｒ2およびＲ4aは水素であり；
Ｒ3は水素、アルキル、ハロアルキル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、ピリジニル、またはアミノであり；ここでＲ3は１個、２個、または３個のＲgによって任意に置換され、ここで各Ｒgは独立してハロまたはアルキルである。好ましくは、Ｒ3は、メチル、トリフルオロメチル、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、チエン−２−イル、チエン−３−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリミジン−４−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、キノリン−６−イル、インドール−５−イル、２−メチルイミダゾール−４−イル、フェニル、または４−フルオロフェニルであり；かつ
Ｒ4は水素、アルキル、またはハロゲン化アルキル、好ましくは、水素、２，２，２−トリフルオロエチルまたはメチルである。
【０２１１】
（３）上記の好ましい群、より好ましい群、およびさらにより好ましい群の中で、なお別の特に好ましい群の化合物は以下のようなものである：
（Ｉａ）および（Ｉｂ）におけるＲ3およびＲ4は、それらが結合する原子と一緒になって、５員環、６員環、もしくは７員環ヘテロシクロアルキル環、好ましくは、アリール環もしくはヘテロアリール環に融合している少なくとも−ＳＯ2−基を含むヘテロシクロアルキル環、または少なくとも−ＳＯ2−基を含む５員環、６員環、もしくは７員環ヘテロシクロアルキル環、または各Ｒjが独立してハロ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシもしくはアルキルである、１個もしくは２個のＲjによって各環が任意に独立して置換されるヘテロアリール環を形成する。
【０２１２】
より好ましくは、（Ｉａ）および（Ｉｂ）におけるＲ3およびＲ4は、それらが結合する原子と一緒になって、少なくとも−ＳＯ2−基を含む５員環もしくは６員環ヘテロシクロアルキル環、または少なくとも−ＳＯ2−基を含み、かつ上の段落において定義されたように１個または２個のＲjによって任意に独立して置換される、チエニル環もしくはピロリル環に融合されている５員環もしくは６員環ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０２１３】
さらにより好ましくは、（Ｉａ）および（Ｉｂ）におけるＲ3およびＲ4は、それらが結合する原子と一緒になって、少なくとも−ＳＯ2−基を含む５員環もしくは６員環ヘテロシクロアルキル環、または少なくとも−ＳＯ2−基を含み、かつ上の段落において定義されたように１個または２個のＲjによって任意に独立して置換される、フェニル環もしくはピリジニル環に融合されている５員環もしくは６員環ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０２１４】
最も好ましくは、（Ｉａ）および（Ｉｂ）におけるＲ3およびＲ4は、それらが結合する原子と一緒になって、以下の化学式の環：
【化１０】
2007513972.tif 000011
｛式中、
Ｗは−Ｓ（Ｏ）2−であり、ここで各環は１個または２個のＲjによって任意に独立して置換され、ここで各Ｒjは独立して、クロロ、フルオロ、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、またはメチルである。｝
を形成する。
【０２１５】
（３）における上記の好ましい群およびより好ましい群の中で、特に好ましい群の化合物はＲ2が水素であるものである。
【０２１６】
（４）上記の好ましい群、より好ましい群、およびさらにより好ましい群の中で、なお別の特に好ましい群の化合物は以下のようなものである：
（Ｉａ）および（Ｉｂ）におけるＲ3およびＲ4は、それらが結合する原子と一緒になって、アリール環またはヘテロアリール環に融合している５員環、６員環、または７員環ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここでこのヘテロ環は、ヘテロシクロアルキル環が−ＳＯ2−基を含まないという条件で、１個、２個、もしくは３個のＲjで、環の芳香族性部分および／または非芳香族性部分上で置換され；
各Ｒjは、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、アルコキシカルボニルであり、ここで各上述の基は、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、ニトリル、ニトロ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2で任意に置換される。
【０２１７】
最も好ましくは、（Ｉａ）および（Ｉｂ）におけるＲ3およびＲ4は、それらが結合する原子と一緒になって、以下の化学式の環：
【化１１】
2007513972.tif 000012
｛式中、
Ｗは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ−、または−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−（ここでＲは水素、アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルアミノアルキル、またはジアルキルアミノアルキルである）であり、ここで各環は１個または２個のＲjによって独立して置換される。
【０２１８】
各Ｒjは、独立して、クロロ、フルオロ、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、メチル、またはフェニル（ここでフェニル環は、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはヒドロキシから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意に置換される）である。好ましくは、Ｒjは、フェニルであり、該フェニル環は、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはヒドロキシから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意に置換される。｝
を形成する。
【０２１９】
（４）における上記の好ましい群およびより好ましい群の中で、特に好ましい群の化合物はＲ2が水素であるものである。
【０２２０】
（５）上記の好ましい群、より好ましい群、およびさらにより好ましい群の中で、なお別の特に好ましい群の化合物は、Ｒ3およびＲ4が、それらが結合する原子と一緒になって、以下の：
【化１２】
2007513972.tif 000013
【０２２１】
【化１３】
2007513972.tif 000014
｛式中、
Ｒcはアミノ、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メトキシ、エトキシ、メチルアミノカルボニル、アミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、またはエトキシカルボニルアミノである。｝
から選択される基を形成するものである。
【０２２２】
（７）における上記の好ましい群およびより好ましい群の中で、特に好ましい群の化合物はＲ2が水素であるものである。
【０２２３】
（６）上記の好ましい群、より好ましい群、およびさらにより好ましい群の中で、なお別の特に好ましい群の化合物は、Ｒ3およびＲ4が、それらが結合する原子と一緒になって、以下の：
【化１４】
2007513972.tif 000015
【０２２４】
【化１５】
2007513972.tif 000016
から選択される基を形成するものである。
【０２２５】
上記の基において、窒素に結合する水素原子は、アルキル、ハロアルキル、（好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−，イソ−、もしくはｔｅｒｔ−ブチル、またはトリフルオロメチル）、メチルスルホニルメチル、メトキシカルボニルメチル、２−メチルスルホニルエチル、２−メトキシカルボニルエチル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イルメチル、２−（１−メチルピペラジン−４−イル）エチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、２−ピリジン−４−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、３−ピペリジン−１−イルプロピル、２，２，２−トリフルオロエチル、または２−モルホリン−４−イルエチルによって置き換えられ得る。
【０２２６】
（６および７）における上記の好ましい群およびより好ましい群の中で、特に好ましい群の化合物はＲ2が水素であるものである。
【０２２７】
当業者は、Ｒ2が水素である化学式（Ｉａ）の化合物が互変異性化して、Ｒ4またはＲ4aが水素である化学式（Ｉｂ）の化合物を与え得ること、およびＲ4またはＲ4aが水素である化学式（Ｉｂ）の化合物が互変異性化して、Ｒ2が水素である化学式（Ｉａ）または（Ｉｂ’）の化合物をそれぞれ与え得ることを認識する。このような互変異性化はこの群の範囲内にある。存在する各互変異性体の量は、立体障害、ｐＨ、温度などの種々の条件に依存する。従って、この群は、化学式（Ｉａ）の化合物の個々の互変異性体型ならびにその混合物を含む。
【０２２８】
（ＩＩ）別の好ましい群の化合物は化学式（ＩＩ）によって表される。
【０２２９】
この群（ＩＩ）の中では、より好ましい群の化合物は、ＥおよびＲ1aが上記の好ましい群（Ｉ）において定義されるものと同様であり、Ｒ1およびＲ2が水素であり、かつＺが−ＣＯ−であるものである。
【０２３０】
この群の化合物の中では、より好ましい群の化合物は、Ｑが−ＣＯ−であるものである。
【０２３１】
この群の化合物の中では、別のより好ましい群の化合物は、Ｑが−ＯＣＯ−であるものである。
【０２３２】
この群の化合物の中では、なお別のより好ましい群の化合物は、Ｑが−ＮＨＣＯ−であるものである。
【０２３３】
好ましい群およびより好ましい群の中で、さらにより好ましい群の化合物は、Ｒ3cがアルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ40、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであるものであり、ここでこのシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環は、１個または２個のＲkで任意に置換される。
【０２３４】
上記の好ましい群、より好ましい群の中で、特に好ましい群の化合物は、Ｒ3c−Ｑ−が、アセチル、アゼチジン−３−イルカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イルカルボニル、ベンジルスルホニル、ビシクロ［２．２．２］ヘプト−２−イルカルボニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、カルボキシアセチル、２−カルボキシプロピオニル、３−カルボキシプロピオニル、２−シクロへキシルアセチル、４−シクロへキシルブチリル、２−シクロへキシルエチルスルホニル、シクロへキシルメトキシカルボニル、３−シクロへキシルプロピオニル、２−シクロペンチルエチルスルホニル、３−シクロペンチルプロピオニル、ジメチルカルバモイル、６−ヒドロキシピリド−３−イルカルボニル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルカルボニル、メトキシカルボニル、メチルスルホニル、４−メチルバレリル、モルホリン−４−イルカルボニル、２−モルホリン−４−イルエチルカルボニル、ナフト−１−イルメチルカルボニル、３−フェニルプロピオニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、ピペリジン−４−イルカルボニル、ピラジン−２−イルカルボニル、ピリジン−３−イルカルボニル、ピリジン−４−イルカルボニル、ピリジン−３−イルアミノカルボニル、テトラヒドロピラン−４−イルカルボニル、およびテトラヒドロピラン−４−イルオキシカルボニルから選択される基であるものである。
【０２３５】
Ｒ3c−Ｑ−は、特に、アセチル、ベンゾイル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルスルホニル、ビシクロ［２．２．２］ヘプト−２−イルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチリル、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イルカルボニル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルカルボニル、２−シクロへキシルアセチル、４−シクロへキシルブチリル、２−シクロへキシルエチルスルホニル、３−シクロへキシルプロピオニル、２−シクロペンチルエチルスルホニル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル、メチルスルホニル、４−メチルバレリル、３−モルホリン−４−イルプロピオニル、ナフト−２−イルメチル、３−フェニルプロピオニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、ピペリジン−４−イルカルボニルまたはピリジン−３−イルカルボニルを表し、ここでＲ3cにおける任意の脂肪族環または芳香族環は、３−アミノメチルおよび３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルから独立して選択される１個〜３個の基によってさらに置換されてもよい。
【０２３６】
Ｒ3c−Ｑ−は、特に、モルホリン−４−イルカルボニル、メトキシカルボニル、メチルスルホニル、ピペリジン−４−イルカルボニル、ピラジン−２−イルカルボニル、ピリジン−３−イルカルボニル、ピリジン−４−イルカルボニル、テトラヒドロピラン−４−イルカルボニルまたはテトラヒドロピラン−４−イルオキシカルボニルを表す。
【０２３７】
（ＩＩＩ）別の好ましい群の化合物は化学式（ＩＩＩ）によって表される。
【０２３８】
この群（ＩＩＩ）の中で、より好ましい群の化合物は、Ｅが上記の好ましい群（Ｉ）におけるものと同様に定義されるものである。
【０２３９】
この好ましい群の化合物の中で、より好ましい群の化合物は以下のようなものである：
Ｒ3dおよびＲ3eは、独立して−（アルキレン）−Ｘ9−Ｒ43であり、ここでＸ9は、結合、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮＲ44−，−ＮＲ44ＳＯ2−、または−ＳＯ2−であり、ここでＲ44は水素またはアルキルであり、Ｒ43はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここでＲ3dおよびＲ3eにおける芳香族環または脂肪族環は、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルカルバモイルオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アシル、カルバモイル、アルキルスルホニルアミノ、およびアルキルスルホニルから独立して選択される１個、２個、または３個のＲm、および１個〜３個のＲnで任意に置換されるアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルから選択される１個のＲmで任意に置換される。
【０２４０】
好ましくは、Ｒ3dおよびＲ3eは、独立して、ベンジルカルバモイル−メチル、ベンジル、ベンジルスルファニルメチル、２−ベンゼンスルホニルエチル、ベンゼンスルホニルメチル、２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−オキソ−エチル、２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−２−オキソ−エチル、ビフェニル−２−イルメチルスルホニルメチル、ビフェニル−４−イルメチル−スルホニルメチル、ビフェニル−３−イルメチル、ビフェニル−４−イルメチル、２−ビフェニル−４−イル−２−オキソ−エチル、３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジルスルホニルメチル、３−ブロモ−ベンジル、２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル、２−ブロモベンジルスルホニルメチル、（ブチルメチルカルバモイル）メチル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルスルホニルメチル、（３−カルバモイルフェニル−カルバモイル）メチル、（４−カルバモイルフェニルカルバモイル）メチル、４−カルボキシベンジルスルホニルメチル、２−（３−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−オキソ−エチル、２−（４’−クロロビフェニル−４−イル）−２−オキソ−エチル、３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルスルホニルメチル、２−クロロベンジルスルホニルメチル、３−クロロベンジルスルホニルメチル、４−クロロベンジルスルホニルメチル、２−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−エチル、５−クロロチオフェン−２−イルメチルスルホニルメチル、２−（３−クロロチオフェン−２−イル）−２−オキソ−エチル、２−クロロ−５−トリフルオロメチルベンジルスルホニルメチル、シクロヘキシルカルバモイルメチル、２−シクロヘキシルエタンスルホニルメチル、シクロヘキシルメチルスルホニルメチル、２−シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルメチル、２−シアノベンジルスルホニルメチル、シクロプロピルメチルスルホニルメチル、３−シアノベンジルスルホニルメチル、４−シアノベンジルスルホニルメチル、２，５−ジクロロベンジルスルホニルメチル、２，６−ジクロロベンジルスルホニルメチル、３，４−ジクロロベンジルスルホニルメチル、２−［２−（１，１−ジフルオロメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−エチル、２−［３−（１，１−ジフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニル］エチル、２−［４−（１，１−ジフルオロメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−エチル、２−（１，１−ジフルオロメトキシ）−ベンジルスルホニルメチル、３−（１，１−ジフルオロメトキシ）−ベンジルスルホニルメチル、４−（１，１−ジフルオロメトキシ）−ベンジルスルホニルメチル、２，３−ジフルオロ−ベンジルスルホニルメチル、２，４−ジフルオロ−ベンジルスルホニルメチル、２，５−ジフルオロベンジルスルホニルメチル、２，６−ジフルオロベンジルスルホニルメチル、３，４−ジフルオロベンジルスルホニルメチル、３，４−ジクロロベンジル−スルホニルメチル、２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−エチル、２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−オキソ−エチル、４−ジメチルカルバモイルメチル、３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イルメチル−スルホニルメチル、３，５−ジメチルベンジルスルホニルメチ��、２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソ−エチル、２−フルオロ−３−メチルベンジルスルホニルメチル、２−フルオロベンジルスルホニルメチル、３−フルオロベンジルスルホニルメチル、４−フルオロベンジルスルホニルメチル、２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−エチル、４−フルオロ−２−トリフルオロメトキシベンジルスルホニルメチル、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジルスルホニルメチル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニルメチルスルホニルメチル、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジル−スルホニルメチル、２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジルスルホニルメチル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジルスルホニルメチル、２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−エチル、イソブチルスルファニルメチル、イソプロピルカルバモイルメチル、２−（４−メチルスルホニルアミノフェニル）−２−オキソ−エチル、２−（４−メチルスルホニル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル、５−メチル−２−オキソ−へキシル、２−メトキシベンジルスルホニルメチル、４−メトキシベンジルスルホニルメチル、２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−エチル、３−メチルベンジルスルホニルメチル、２−メチルプロパン−１−スルホニルメチル、２−（５−メチルチオフェン−２−イル）−２−オキソ−エチル、２−メチルチアゾール−４−イル−メチルスルホニルメチル５−メチルチオフェン−２−スルホニルメチル、ナフタレン−２−イルメチルスルホニルメチル、２−ナフタレン−２−イル−２−オキソ−エチル、ナフタレン−２−スルホニルメチル、２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル、２−オキソ−２−ピペリジン−１−イルエチル、２−オキソ−２−フェニルエチル、２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル、２−オキソ−２−チオフェン−２−イルエチル、２−オキソ−２−チオフェン−３−イルエチル、２−オキソ−２−ｐ−トリルエチル、２−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−エチル、１−オキシ−ピリジン−２−イルメチルスルホニルメチル、フェニルカルバモイルメチル、２−ベンジルスルホニルエチル、４−ベンジルスルホニルメチル、２−フェニルスルファニルエチル、ピリジン−３−イルカルバモイルメチル、ピリジン−４−イルカルバモイルメチル、２−（ピリジン−２−スルホニル）−エチル、２−（ピリジン−４−スルホニル）−エチル、ピリジン−２−イルメチルスルホニルメチル、ピリジン−３−イルメチルスルホニルメチル、ピリジン−４−イルメチルスルホニルメチル、テトラヒドロピラン−４−イルオキシメチル、チオフェン−２−スルホニルメチル、ｏ−トリルメチルスルホニルメチル、ｍ−トリルメチルスルホニルメチル、ｐ−トリルメチルスルホニルメチル、２−（２−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−エチル、２−（３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−エチル、２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−エチル、２−トリフルオロメトキシ−ベンジルスルファニルメチル、２−トリフルオロメトキシ−ベンジルスルホニルメチル、３−トリフルオロ��トキシ−ベンジルスルホニルメチル、４−トリフルオロメトキシ−ベンジルスルホニルメチル、２−トリフルオロメチル−ベンジルスルファニルメチル、２−トリフルオロメチル−ベンジルスルホニルメチル、３−トリフルオロメチル−ベンジルスルホニルメチル、４−トリフルオロメチル−ベンジルスルホニルメチル、２，３，４−トリフルオロ−ベンジルスルホニルメチル、２，３，５−トリフルオロ−ベンジルスルホニルメチル、２，４，５−トリフルオロ−ベンジルスルホニルメチル、２，４，６−トリフルオロ−ベンジルスルホニルメチル、および２，５，６−トリフルオロ−ベンジルスルホニルメチルである。好ましいＲ3d基およびＲ3e基は、ベンジルスルファニルメチル、３−シアノ−ベンジル−スルホニルメチル、シクロヘキシルメチル、２−ジフルオロメトキシ−ベンジルスルホニルメチル、イソブチルスルファニルメチル、（２−メチル−チアゾール−４−イル）−メチルスルホニルメチル、２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル、２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチル、２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル、ベンジルスルホニルメチル、テトラヒドロピラン−４−イルオキシメチル、および３−トリフルオロメチル−ベンジルスルホニルメチルである。特に好ましいＲ3d基およびＲ3e基は、ベンジルスルファニルメチル、２−ジフルオロメトキシ−ベンジルスルホニルメチル、２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルおよびベンジルスルホニルメチルである。
【０２４１】
（ＩＶ）別の好ましい群の化合物は化学式（ＩＶ）によって表される。
【０２４２】
この群（ＩＶ）の中で、より好ましい群の化合物は、ＥおよびＲ1aが上記の好ましい群（Ｉ）において定義されたものと同様であるものである。
【０２４３】
この好ましい群において、より好ましい群の化合物は、Ｒ3gが−ＯＨまたは−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ49Ｒ50であり、好ましくは、Ｒ49は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルアルキルであり、かつＲ50が水素もしくはアルキルであり、またはＲ49およびＲ50は、Ｒ49とＲ50の両方が結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成し、この環は、置換されなくてもよいし、ヒドロキシ、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アラルキル、もしくはアシルで置換されてもよい。好ましくは、Ｒ3gは、−ＯＨ、ジメチルカルバモイルオキシ、モルホリン−４−イルカルボニルオキシ、ピペリジン−１−イルカルボニルオキシ、ピロリジン−１−イル−カルボニルオキシ、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ、Ｎ−ベンジル−カルバモイルオキシ、ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ、ピペリジン−１−イル−カルボニルオキシ、４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ、４−エトキシカルボニルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ、Ｎ−シクロヘキシル−カルバモイルオキシ、Ｎ−フェニル−カルバモイルオキシ、Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−カルバモイルオキシ、Ｎ−ピリジン−３−イル−カルバモイルオキシ、Ｎ−イソプロピル−カルバモイルオキシ、Ｎ−ピリジン−４−イル−カルバモイルオキシ、Ｎ−フェネチル−カルバモイルオキシ、ピペラジンカルボニルオキシ、Ｎ−ナフタレン−２−イル−カルバモイルオキシ、４−ベンジル−ピペラジン−１−イルカルバモイルオキシ、４−（１−フラン−２−イル−カルボニル）−ピペラジン−１−イルカルバモイルオキシ、チオモルホリン−４−イルカルバモイルオキシ、１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ、モルホリン−４−イルカルボニルオキシ、２−メトキシエチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ、２−ヒドロキシエチルカルバモイルオキシ、テトラヒドロフラン−２−イルメチルカルバモイルオキシ、シクロプロピルカルバモイルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルオキシ、３−ヒドロキシピロリジン−１−イルカルボニルオキシおよびカルバモイルオキシから選択される。より特別には、Ｒ3gは、モルホリン−４−イルカルボニルオキシ、２−メトキシエチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ、ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ、２−ヒドロキシエチルカルバモイルオキシ、テトラヒドロ−フラン−２−イルメチルカルバモイルオキシ、シクロプロピルカルバモイルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルオキシ、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル−カルボニルオキシまたはカルバモイルオキシである。
【０２４４】
群（ＩＶ）の中の別のより好ましい群の化合物は、Ｒ3gが、Ｒ48がアリールもしくはヘテロアリールである−ＮＨＲ48、またはＲ47がヘテロシクロアルキルでありかつＲ48が水素もしくはアルコキシアルキルであるＮＲ47Ｒ48であり、またはＲ47およびＲ48は、独立して、アラルキルもしくはヘテロアラルキルであり、ここでＲ47およびＲ48において、任意の脂肪族環系または芳香族環系は、アルキル、シアノ、ハロ、ニトロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アシル、カルバモイル、またはアルキルスルホニルアミノから独立して選択される１個、２個または３個のＲqで任意に置換される。好ましくは、Ｒ3gは、５−ニトロチアゾール−２−イルアミノ、２−ニトロフェニルアミノ、ピリミジン−２−イルアミノ、テトラヒドロピラン−４−イルアミノ、Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミノ、１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ、イソプロピルアミノ、ジ（チエン−２−イルメチル）アミノまたはジ（ベンジル）アミノから選択される。
【０２４５】
群（ＩＶ）中でのなお別のより好ましい群の化合物は、Ｒ3gが−ＯＲ46であるものであり、ここでＲ46は、４−メトキシ−フェニル、４−ヒドロキシメチル−フェニル、メトキシメチル、フェニル−メタノイル、１−（４−フェノキシ−フェニル）−メタノイル、３−ビフェニル、４−ビフェニル、１−ビフェニル−４−イル−メタノイル、ナフタレン−２−イル−メタノイル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−メタノイル、（４−メタンスルホニルアミノフェニル）−メタノイル、ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル−メタノイル、４’−クロロ−４−ビフェニル、４−ヒドロキシフェニルメタノイル、３−クロロ−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル−メタノイル、チエン−２−イル−メタノイル、チエン−３−イルメタノイル、３−クロロチエン−２−イル−メタノイル、５−メチルチエン−２−イルメタノイル、４−メトキシフェニルメタノイル、４−トリフルオロメトキシ−フェニルメタノイル、４−クロロフェニルメタノイル、３−ブロモフェニル、シクロへキシルメチル、３，４−ジメトキシフェニルメタノイル、３，４−ジフルオロフェニルメタノイル、３−フルオロ−４−メトキシフェニルメタノイル、４−フルオロフェニルメタノイル、４−トリフルオロメチルフェニルメタノイル、４−ホルミルフェニルホルミル、３−ホルミルフェニルホルミル、４−メチルペンタノイル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、または２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルである。
【０２４６】
最も特に好ましいものは、Ｒ3gが、−ＯＨ、ジメチルカルバモイルオキシ，モルホリン−４−イルカルボニルオキシ，ピペリジン−１−イル−カルボニルオキシ、ピロリジン−１−イル−カルボニルオキシ、ピリミジン−２−イルアミノ、テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ、１−メチル−ピペリジン−４−イル−アミノ、Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）アミノ、イソプロピルアミノ、およびシクロへキシルアミノから選択される本発明の化合物である。
【０２４７】
さらに、上記の好ましい実施形態において、多数の異なる優先度が上記で与えられ、これらの優先度の任意の１つに従うことは、特定の優先度に従わない化合物よりも、より現在好ましい本発明の化合物を生じる。しかし、これらの優先度は一般的には独立しており；これらの優先度の２つ以上に従うことは、より少ない優先度に従うものよりも、より現在好ましい化合物を生じる可能性がある。
【０２４８】
一般的合成スキーム
本発明の化合物は、以下に示す反応スキームにおいて示される方法によって製造することができる。
【０２４９】
これらの化合物を調製する際に使用される出発物質および試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，Ｃａｌｉｆ．）、もしくはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）などの商業的な供給業者から入手可能であるか、またはＦｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第１〜１７巻（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）；Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，第１〜５巻および補遺（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，第１〜４０巻（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１），Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，第４版）ならびにＬａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９８９）などの参考文献に記載される手順に従って、当業者に公知である方法によって調製されるかのいずれかである。これらのスキームは、本発明の化合物がそれによって合成することができるいくつかの方法の単なる例示であって、これらのスキームに対して種々の改変が行われることが可能であり、およびそのような改変は、本開示を参照した当業者に示唆される。
【０２５０】
反応の出発物質および中間体は、所望される場合、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含むがこれらに限られない従来的な技術を使用して単離および精製されてもよい。このような物質は、物理定数およびスペクトルデータを含む、従来的な手段を使用して特徴付けされてもよい。
【０２５１】
逆の意味に特定されない限り、本明細書に記載される反応は、大気圧で、約−７８℃〜約１５０℃の範囲、より好ましくは約０℃〜約１２５℃の範囲、および最も好ましくはほぼ室温（または大気温度）の範囲、例えば、約２０℃の温度にわたって起こる。
【０２５２】
本明細書中以下に記載される反応において、これらが最終生成物において所望される場合、反応中でのそれらの望ましくない関与を回避するために、反応性の官能基、例えば、ヒドロキシル基、アミノ基、イミノ基、チオ基、またはカルボキシル基を保護することが必要であるかもしれない。慣用的な保護基は、標準的な実務に従って使用されてもよく、例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１を参照のこと。本発明の化合物は、以下のスキーム１〜１０において記載される手順によって調製され得る。
【０２５３】
Ｅが−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）Ｘ1または−Ｃ（Ｒ5a）（Ｒ6a）ＣＮであり、Ｒ2が水素であり、かつＸ1、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ5a、Ｒ6およびＲ6aが発明の要旨に定義したものと同様である場合の化学式（Ｉａ）の化合物は、以下のスキーム１に示されるように調製することができる。
【化１６】
2007513972.tif 000017
【０２５４】
化学式（Ｉａ）の化合物は、Ｒ’がアルキルである化学式３のアミノ酸誘導体を、化学式１のチオン（ｔｈｉｏｎｅ）と反応させて、化学式４の化合物を得ることによって調製することができる。この反応は、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨーダイド（Ｙｏｎｇ，Ｙ．Ｆ，ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７，６２，１５４０）、ホスゲンもしくはトリホスゲン（Ｂａｒｔｏｎ，Ｄ．Ｈ．，ら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ，１９８２，２０８５）、アルキルハライド（Ｂｒａｎｄ，ＥおよびＢｒａｎｄ，Ｆ．Ｃ．，Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，１９５５，３，４４０）、またはカルボジイミド（Ｐｏｓｓ，Ｍ．Ａ．ら、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９９２，４０，５９３３）などの適切なカップリング剤の存在下で実行される。
【０２５５】
代替的には、化学式４の化合物は、化学式２のヒドロキシ化合物を、化学式３のアミノ酸誘導体と反応させることによって調製される。この反応は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で最適に実行される。適切な反応条件は当業者に公知であり、例えば、以下を参照のこと：Ｈａａｋｅ，Ｍ．ら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９１，９，７５３；Ｄａｕｗｅ，Ｃ．ら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９５，２，１７１，Ｒｅｉｄら、Ｊｕｓｔｕｓ  Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，１９６６，９７，６９６；ならびにＤｅａｎ  Ｎ．Ｄ．，およびＰａｐａｄｏｐｏｕｌｏｓ，Ｅ．Ｐ．Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，１９，１１１７。
【０２５６】
化学式１の化合物は市販されており、またはこれらは当分野において周知の方法によって調製することができる。例えば、Ｎ−フェニル−２，２，２−トリフルオロチオアセトアミドは、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，２００１，４２，４６，８１８１−８１８４に記載される方法によって調製することができ；Ｎ−チアゾール−２−イルチオアセトアミドは、Ｃｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏ，１９７２，８４８〜８５１に記載される方法によって調製することができ；およびＮ−チアゾール−２−イルフェニルチオベンズアミドは、Ｃｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏ，１９８８，３３７〜３４４に記載される方法によって調製することができる。化学式１の他の化合物は、ＰＣＴ出願公開番号ＷＯ  ０２／２０４８５（この開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる）において記載される方法によって調製することができる。化学式２の化合物は市販されているか、またはこれらは当分野において周知の方法によって調製することができるかのいずれかである。このような方法のいくつかは、Ｆｒａｎｃｅｓｃｏｎｉ，Ｉ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，４２，２２６０；Ｋｕｒｚｅｒ，Ｆ．ら、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．１９６３，６４５；およびＦｕｔｍａｎ，Ａ．Ｄ．，米国特許第３，９８４，４１０号において記載されている。例えば、エチルベンゼンスルホニルホルムイミデートは、Ｓｔｅｔｔｅｒ，Ｈ．およびＴｈｅｉｓｅｎ，Ｄ．Ｈ．Ｃｈｅｍ  Ｂｅｒ．，１９６９，１０２，１６４１−４２ならびにＯｒｔｉｚ，Ｊ．Ａ．，Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ，１９７７，４７，４３１−４３４に記載されている方法によって調製することができる。
【０２５７】
アラニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、ヒスチジン、およびリジンのエステルなどの化学式３のアミノ酸は市販されている。他のものは、当分野において周知の方法によって調製することができる。このような方法のいくつかは、ＰＣＴ出願公開番号ＷＯ  ００／５５１４４、ＷＯ  ０１／１９８１６、ＷＯ  ０２／２０４８５、ＷＯ  ０３／０２９２００、米国仮出願第６０／４２２，３３７号、米国特許第６，３５３，０１７Ｂ１号、同第６，４９２，６６２Ｂ１号、同第３５３，０１７Ｂ１号、および同第６，５２５，０３６Ｂ１号に記載され、これらの開示はそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０２５８】
４におけるエステル基の加水分解の後で、得られる酸の、化学式５のアミン（ここで、Ｅは発明の要旨に定義されるものと同様である）との反応は、化学式（Ｉａ）の化合物を提供する。この反応は、適切なカップリング剤（例えば、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリスピロリジノホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ（登録商標））、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリゾール−１−イル）−１，１，３，３，テトラ−メチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、１，３−ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）など）および任意に適切な触媒（例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）など）および非求核性塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなど、またはその任意の適切な組み合わせ）の存在下で、大気温度にて実行し、完了するまでに５〜１０時間を要する。適切な反応溶媒には、ジメチルホルムアミド、塩化メチレンなどが含まれるがこれらに限定されない。
【０２５９】
代替的には、化合物４の遊離酸は酸ハライドに転換することができ、次いで、５と反応して化学式（Ｉａ）の化合物を与える。この反応は、トリエチルアミン、ピリジンなどの塩基の存在下で、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの適切な有機溶媒中で実行される。化学式５の化合物は市販されているか、またはこれらは当分野において周知の方法によって調製することができるかのいずれかである。このような方法のいくつかは、以下の実施例において開示される。他の方法は米国特許出願第６０／３７３，１７６号、同第０９／５２５，５０７号、および同第１０／０３５，７８３号に開示され、これらの開示はそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０２６０】
化学式（Ｉａ）の化合物は、化学式（Ｉａ）の他の化合物に転換することができる。例えば、Ｅが−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）Ｃ（Ｒ7）（Ｒ8）Ｒ10であり、Ｒ7が水素でありかつＲ8がヒドロキシである化学式（Ｉａ）の化合物は、ヒドロキシ基の酸化により、Ｅが−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）ＣＯＲ10である化学式（Ｉａ）の他の化合物に転換することができる。この酸化反応は、酸化剤（例えば、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ（登録商標）、ＴＥＭＰＯ／ブリーチなど）を用いて、適切な溶媒（例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン、メタノール、水など、またはその任意の適切な組み合わせ）中で、大気温度にて実行し、完了するまでに１６〜２４時間を要する。
【０２６１】
代替的には、Ｅが−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）Ｘ1または−Ｃ（Ｒ5a）（Ｒ6a）ＣＮであり、Ｒ2が水素であり、かつＲ1、Ｒla、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ5a、Ｒ6およびＲ6aが発明の要旨に定義したものと同様である化学式（Ｉａ）は、以下のスキーム２において図示および説明されるように進行することによって調製することができる。
【化１７】
2007513972.tif 000018
【０２６２】
ＬＧがハロのような脱離基である化学式６の化合物の、化学式３のアミノ酸誘導体との反応は、化学式４の化合物を提供する。この反応は、当分野において周知の方法によって実行される。このような方法のいくつかは、Ｄｕｎｎ．Ａ．Ｄ．，Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｅｄ．Ｉｎｔ．，１９９８，３０，７０９；Ｌｉｎｄｓｔｒｏｅｍ，Ｓ．ら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９９４，３８，５２９；Ｋａｔｒｉｚｋｙ，Ａ．Ｒ．ら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９０，５６１；Ｈｏｎｔｚ，Ａ．Ｃ．ら、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，１９６３，ＩＶ，３８３；およびＳｔｅｐｈｅｎ，Ｈ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．，Ｓｏｃ．，１９５７，４９０において記載されている。次いで、化合物４は、上記のスキーム１に記載されるように、化学式（Ｉａ）の化合物に転換される。
【０２６３】
化学式６の化合物は市販されているか、またはこれらは当分野において周知の方法によって容易に調製することができるかのいずれかである。例えば、３−クロロ−１，１−ジオキソベンゾ［ｄ］イソチアゾールは市販されている。４−クロロベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オンは、還流トルエン中でベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンを五塩化リンで処理することによって得ることができる。同様に、３−クロロ−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシドおよび３−クロロ−２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］イソチアゾールは、上記のように、１，１−ジオキシド１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ6−チエノ［３，４−ｄ］イソチアゾール−３−オンおよび１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ１λ6−チエノ［３，２−ｄ］イソチアゾール−３−オンからそれぞれ調製することができる。１，１−ジオキシド１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ１λ6−チエノ［３，４−ｄ］イソチアゾール−３−オンおよび１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ6−チエノ［３，２−ｄ］イソチアゾール−３−オンは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８０，４５，６１７〜６２０に記載される手順によって調製することができる。好ましい実施形態において開示される化学式６の他の化合物、上記の群（Ｉ）（７）および（８）は、上記のように、これらを対応するハロ誘導体に転換することによって、当分野において公知の対応するカルボニル化合物から調製することができる。以下の参考文献は、カルボニル出発物質のいくつかの合成を記載している：Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９６２，８４，５０９；Ｃｏｈｅｎ，Ｅ．Ｋｌａｒｂｅｒｇ，Ｂ，ＪＡＣＳ，１９６２，８４，１９９２〜２００２；ＢＡＳＦ特許、ＦＲ  ２２７６３０９、ＤＥ  ２４３０３５３；Ｅｄｅｎｈｏｆｅｒ，Ａ．，Ｍｅｉｓｔｅｒ，Ｗ．，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，１９７７，６０，５２１〜５２３；Ｋｌｏｅｋ，Ｊ．Ａ．；Ｌｅｓｃｈｉｎｓｋｙ，Ｋ．Ｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７８，４３，３８２４−３８２７；Ｇｏｙａら、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ，１９８４，２１，８６１−８６４；Ｍｅｙｅｒ，Ｒ．Ｂ；およびＳｋｉｂｏ，Ｅ．Ｂ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９７９，２２，９４４−９４８；Ｏｃｈｏａ，Ｃ；およびＳｔｕｄ，Ｍ．，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７８，１５，２２１〜２２４；Ｅｄｅｎｈｏｆｅｒ，Ａ．，およびＭｅｉｓｔｅｒ，Ｗ．，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，１９７７，６０，５２１−５２３；Ｇｏｙａら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８９，２８０〜２８２；Ｍｏｎｓａｎｔｏ特許，米国特許第４１３９７００号；Ｗｏｍｈｏｆｆ，Ｈ．およびＥｒｔａｓ，Ｍ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８５，１９０〜１９４；Ｒａｆｆａ，Ｆａｒｍａｃｏ  Ｅｄ．Ｓｃｉ．，１９５７，１２，４１〜４７；Ｇｉｒａｒｅ，Ｙ．ら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，１９７９，１０４３〜１０４７；Ｐａｒｋｅ，Ｗ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５０，１７６０，１７６３；Ｒａｆｆａ，Ｆａｒｍａｃｏ  Ｅｄ．Ｓｃｉ．，１９６０，１５，７１６〜７２５；Ｒａｆｆａ，Ｆａｒ��ａｃｏ  Ｅｄ．Ｓｃｉ．，１９６６，２１，１６〜２９；Ｈａｙｍａｎ，Ｄ．Ｆ．ら、Ｊ，Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９６２，１４，５２２〜５３３；Ｒａｆｆａ，Ｆａｒｍａｃｏ  Ｅｄ．Ｓｃｉ．，１９６２，１７，２３４〜２４３；Ｂｌｉｃｋｅ，Ｆ．Ｆ．およびＬｅｅ，Ｃ．Ｍ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６１，２６，１８６１−１８６７；Ｋｏｔｏｖｓｋａｙａ，Ｓ．Ｋ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．，１９７９，１３，４，３８９〜３９２；Ｏｆｉｓｅｒｏｖ，Ｖ．Ｉ，ら、Ｃｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｏｍｐｄ．，１９７６，１２，９２４−９２７；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｍ．Ｅ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８８，９，７３３〜７３５；Ａｒｒａｎｚ，Ｍ．Ｅ．ら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９７７，４５，９，１７６７〜１７７４；Ｎｅｉｌｌ，Ｃ．Ｇ，ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８８，５４，４４，１３６４５−１３６５４；Ｐｈｉｌｌｉｐｓ，Ｄ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，１０，５，１２２９〜１２４８；Ｉｈａｒａ  Ｃｈｅｍ．Ｉｎｄ．特許  ＦＲ  ２３１，４１８５；ＤＥ  ２６１，６６１１，Ｂｅｃｋｅ，Ｆ．およびＨａｇｅｎ，Ｈ．，Ｊｕｓｔｕｓ  Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，１９６９，７２９，１４６〜１５１；Ｂｕｒｒｉ，Ｋ．Ｆ．，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．，１９９０，７３，１，６９〜８０；Ｋｗｏｎ，Ｓｏｏｎ−ＫｙｏｕｎｇおよびＰａｒｋ，Ｍｙｕｎｇ−Ｓｏｏｋ，Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏｒｓｃｈ．，１９９６，４６，１０，９６６〜９７１；Ｌｏｍｂａｒｄｉｎｏ，Ｊ．Ｇ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７１，３６，１８４３〜１８４５；Ｈｌａｓｔａ，Ｄ．Ｊ．ら、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９９１，３２，４９，７１７９〜７１８２；Ｈａｗｏｒｔｈ，Ｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９２４，１２５，１３０４；Ｍｏｕｌｔｏｎ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．，１８９１，１３，２００；Ｚｉｎｃｋｅ，Ｇ．，Ｊｕｓｔｕｓ  Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，１９２２，４２７，２４９；Ｒｅｍｓｅｎ，Ｂ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．，２，１８８０／１８８１，４１１；Ｓｃｈｏｏｐ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１８８１，１４，２２３；Ｗｅｂｅｒ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１８９２，２５，１７４０；Ｓｚａｂｏ，Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．，１９５３，７７１〜７７３；Ｌｏｖｅ．Ｋ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６２，２７，２１７７〜２１８０；Ｊｏｃｏｂｓｅｎ，Ｊｕｓｔｕｓ  Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，１８８１，２０６，１７５；Ｆｉｎｚｉ，Ｃ．，Ｇａｚｚ．Ｃｈｉｍ．Ｉｔａｌ．，１９３８，６８，１３２〜１３９；Ｆａｈｌｂｅｒｇ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１８８７，２０，１６０３；ｄｅ  Ｓｔｅｖｅｎｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．，１９５９，１，５６５〜５７３；Ｔｈｏｍａｅ，Ｋ．，ＤＥ  ２７４９６４０；Ｈａｍｏｒ，Ｇ．Ｈ．，Ｊ．Ａｍ．Ｐｈａｒｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｓｃｉ．Ｅｄ．１９６０，４９，２８０〜２８３；Ｗａｒｒｅｎ，Ａ．およびＨａｍｏｒ，Ｇ．Ｈ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９６１，５０，６２５〜６２６；Ｕｎｔｅｒｈａｌｔ，Ｂ．およびＭｏｇｈａｄｄａｍ，Ｓ．，Ｐｈａｒｍａｚｉ���，１９９４，４９，２／３，１１５〜１１７；Ｖｅｇａ．Ｓ．ら、Ｄｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｒ．，１９８８，２３，３２９〜３３４；Ｒｏｈｍ−Ｈａｓｓ  Ｃｏ．，米国特許第３５６２２８３号；Ｌｅｗｉｓ，Ｓ．Ｎ．，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７１，８，５９１〜５９５；Ｇｉｌｂｅｒｔ，Ｅ．Ｅ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，１９７０，３５，８５０〜８５２；Ｓｈｋｕｌｅｖ，Ｖ．Ａ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．，１９７７，１１，１０，１３７６〜１３７９；Ｈｏｒｉｉ，特許ＪＰ  １６８３，１９６２；Ｌｅｗｉｓ．Ｓ．Ｎ．，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７１，８，５９１〜５９５；Ｃｈｅｋｈｕｔａ，Ｖ．Ｇ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ，１９６７，３，１７６３〜１７６６；Ｓｃｈｕｌｚｅ，Ｂ．およびＭｕｅｈｌｓｔａｅｄｔ，Ｍ．，Ａ．Ｃｈｅｍ．，ＧＥ，１９８８，２８，１０，３６２；Ａｌｏ，Ｂ．ら、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，２９，１，６１〜６４；Ｗａｌｄｎｅｒ，Ａ．，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．ＧＥ，１９８９，７２，１４３５〜１４４３；Ｂｕｒｒｉ，Ｋ．Ｆ．，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．，１９８９，７２，１４１６〜１４２７；ならびにＺａｗｉｓｚａ，Ｔ．およびＭａｌｉｎｋａ，Ｗ．，Ｆａｒｍａｃｏ  Ｅｄ．Ｓｃｉ．，１９８６，４１，９，６７６〜６８３。
【０２６４】
代替的には、Ｅが−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）Ｘ1または−Ｃ（Ｒ5a）（Ｒ6a）ＣＮであり、Ｒ2が水素であり、かつＲ1、Ｒ1a、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ5a、Ｒ6およびＲ6aが発明の要旨において定義されたものと同様である化学式（Ｉａ）の化合物は、以下のスキーム３において示されるように調製することができる。
【化１８】
2007513972.tif 000019
【０２６５】
化学式１、２、または６の化合物の、化学式７のアミノ化合物との反応は、化学式（Ｉａ）の化合物を提供する。この反応は、上記のスキーム１において記載される反応条件下で実行される。化学式７の化合物は、化学式３のＮ保護化アミノ酸（Ｒ’＝Ｈ）を、化学式５の化合物と、上記のスキーム１において記載されるカップリング反応条件下で反応させること、その後のアミノ保護基の除去によって調製することができる。適切なアミノ保護基には、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが含まれるがこれらに限定されない。化学式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物はまた、ＰＣＴ出願公開番号ＷＯ  ０２／２０４８５およびＷＯ  ０３／０２９２００、ならびに米国特許第６，４２０，３６４号に記載されるように調製することができ、これらの開示はそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０２６６】
代替的には、Ｅが−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）Ｘ1であり、Ｒ2が水素であり、Ｒ3が水素または塩基性窒素を含みかつ窒素原子を介して炭素に結合される、発明の要旨において定義される基であり、かつＲ1、Ｒ1a、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6が発明の要旨において定義されたものと同様である化学式（Ｉａ）／（Ｉｂ）の化合物は、以下のスキーム４におけるように進行することによって調製することができる。
【化１９】
2007513972.tif 000020
【０２６７】
ＬＧがイミダゾール−１−イルなどの適切な脱離基である化学式８ａまたは８ｂの化合物の、化合物７の化合物の酸付加塩または遊離塩基との反応は、化学式９ａまたは９ｂの化合物をそれぞれ提供する。この反応は、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で（７の酸付加塩が使用される場合）、および塩化メチレン、ジオキサンなどの適切な有機溶媒中で実行される。化学式８ａおよび８ｂの化合物は、それぞれ化学式Ｒ4ＮＨ2およびＲ4Ｒ4aＮＨのアミンを、１，１’−チオカルボニルジイミダゾールなどのチオカップリング剤と反応させることによって容易に調製することができる。
【０２６８】
次いで、化合物９ａまたは９ｂは、これを、Ｒ3が反応性窒素を含む発明の要旨に定義される基である化学式Ｒ3Ｈの化合物と反応させることによって、化学式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物に転換する。例えば、Ｒ3がモルホリン−１−イル、ピペリジン−１−イル、またはピペラジン−１−イルである化学式（Ｉａ）の化合物は、化学式９ａの化合物を、それぞれモルホリン、ピペリジン、またはピペラジンとともに、シリカゲル上の硫酸銅およびトリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で、マイクロ波反応装置中で加熱することによって調製することができる。適切な反応溶媒には、テトラヒドロフランなどが含まれる。代替的には、９ａまたは９ｂは、過酸化水素などの酸化剤と反応させて、Ｒ３が水素である化学式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を与えることができる。
【０２６９】
代替的には、Ｅが−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）Ｘ1であり、Ｒ2が水素であり、Ｒ3が塩基性窒素を含みかつ窒素原子を介して炭素に結合される、発明の要旨において定義される基であり、かつＲ1、Ｒ1a、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6が発明の要旨において定義されたものと同様である化学式（Ｉａ）の化合物は、以下のスキーム５におけるように進行することによって調製することができる。
【化２０】
2007513972.tif 000021
【０２７０】
２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨーダイドなどの適切なカップリング剤の存在下での、Ｒ3がアミノ含有基であり、かつ窒素原子を介して炭素に結合される化学式１０の化合物の、７との反応は、化学式１１の化合物を提供し、次いでこれは、Ｒ4が発明の要旨において定義されるような化学式Ｒ4ＮＨ2のアミンと反応され、化学式（Ｉａ）の化合物を提供する。化合物１０は、上記のスキーム４において記載されるように、例えば、モルホリンを１，１’−チオカルボニルジイミダゾールと反応させて調製される。
【０２７１】
Ｑ、Ｒ3c、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2、およびＺが発明の要旨に定義されるものと同様であり、かつＥが−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）（Ｒ7）（Ｒ8）Ｒ10であり、Ｒ5およびＲ6が発明の要旨に定義されるものと同様であり、かつＲ7およびＲ8が一緒にオキソを形成する化学式（ＩＩ）の化合物は、以下のスキーム６において図示および説明されるように進行することによって調製することができる。
【化２１】
2007513972.tif 000022
【０２７２】
Ｅが−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）（Ｒ7）（Ｒ8）Ｒ10であり、Ｒ5およびＲ6が発明の要旨に定義されるものと同様であり、かつＲ7およびＲ8が一緒にオキソを形成する化学式（ＩＩ）の化合物は、化学式１２の化合物を、化学式Ｒ10Ｌｉの有機金属化合物と反応させることによって調製することができる。反応は、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エーテルなど）中で−７８〜−８０℃、好ましくは約−７８℃にて実行され、完了するまで３０分間から１時間を要する。化学式Ｒ10Ｌｉの有機金属化合物は、対応する有機化合物またはその臭化誘導体を、ｎ−ブチルリチウムまたはｔｅｒｔ−ブチルリチウムと、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ、エーテルなど）中で、−７８〜−８０℃にて、好ましくは約−７８℃にて、約３０分間〜１時間処理することによって生成する。
【０２７３】
Ｚが−ＣＯ−である化学式１２の化合物は、化学式１３のアミノ酸のＷｅｉｎｒｅｂアミド誘導体：
【化２２】
2007513972.tif 000023
を、ＱおよびＲ3cが発明の要旨において定義されるものと同様であり、Ｙはヒドロキシまたは活性化基（スクシンイミドなど）である化学式Ｒ3cＱＮ（Ｒ2）Ｃ（Ｒ1）（Ｒ1a）Ｃ（Ｏ）Ｙの化合物と反応させることにより調製することができる。Ｙが活性化基である場合、反応は、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下で、適切な溶媒（例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン、またはそれらの任意の好適な組み合わせなど）中で、１０〜３０℃、好ましくは約２５℃にて実行され、そして完了するまで２４〜３０時間を要する。Ｙが水素である場合、適切なカップリング剤（例えば、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリスピロリジノホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ（登録商標））、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリゾール−１−イル）−１，１，３，３，テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１，３−ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）など）および塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンなど）が必要とされ、および反応は完了するまで約２〜３時間かかる。
【０２７４】
化学式１３の化合物は、対応するＮ保護化αアミノ酸をＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させ、その後アミノ基の脱保護を行うことによって調製することができる。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンとの反応は、適切なカップリング剤（ＰｙＢＯＰ（登録商標）、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＤＣＣなど）および塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンなど）の存在下で、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン、ＤＭＦなど）中で、２０〜３０℃、好ましくは約２５℃にて実行され、および反応は完了するまで約２〜４時間かかる。アミノ基の脱保護は所望の化合物１３を提供する。
【０２７５】
化学式Ｒ3cＱＮ（Ｒ2）Ｃ（Ｒ1）（Ｒ1a）Ｃ（Ｏ）Ｙの化合物は、ＰＧが適切なカルボキシ保護基である化学式ＮＨ2（Ｒ2）Ｃ（Ｒ1）（Ｒ1a）Ｃ（Ｏ）ＰＧのカルボキシ保護化アミノ酸を、それぞれ化学式Ｒ3cＣＯＬ、Ｒ3cＳＯ2Ｌ、Ｒ3cＮＨＣＯＬ、またはＲ3cＮＨＳＯ2Ｌのアシル化剤、スルホニル化剤、カルバモイルハライド、またはスルファモイルハライドと、当分野において周知である条件下で反応させることによって調製することができる。カルボキシ保護基の除去はＲ3cＱＮ（Ｒ2）Ｃ（Ｒ1）（Ｒ1a）Ｃ（Ｏ）ＯＨを提供し、次いでこれを、化合物１３と反応させる。
【０２７６】
代替的には、Ｅが−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）Ｃ（Ｒ7）（Ｒ8）Ｒ10であり、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8ならびに他の基が発明の要旨において定義されるものと同様である化学式（ＩＩ）の化合物は、以下のスキーム７に図示および説明されるように進行することによって調製することができる：
【化２３】
2007513972.tif 000024
【０２７７】
Ｙがヒドロキシまたは活性化基（例えば、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル、スクシンイミドなど）である化学式１４の化合物の、化学式１５の化合物との、スキーム６において記載された反応条件下での反応は、化学式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【０２７８】
化学式１５の化合物は、脱プロトン反応条件下で、ベンズオキサゾール、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、２−ピリジン−３−イルオキサジアゾール、２−ピリジン−４−イル−オキサジアゾール、２−フェニルオキサジアゾールなどを、イソプロピルマグネシウムクロライドなどのグリニヤール試薬で処理し、次いで有機マグネシウム試薬を、ＰＧが適切なアミノ保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル（ｂｕｔｙ）オキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、またはベンジル）である化学式ＣＲ5Ｒ6（ＮＨＰＧ）ＣＨＯのα−（Ｎ保護化アミノ）アルデヒドと反応させ、酸水溶液または緩衝液を用いる処理後に化学式１３のＮ保護化合物を供給することによって調製することができる。アミノ保護基の除去は、その後化学式１５の化合物を提供する。
【０２７９】
付加反応は、典型的には、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンなどのようなエーテル性有機溶媒、好ましくはテトロヒドロフラン中で、約−７８℃〜約４０℃の温度において実行される。好ましくは、この反応は、約−１０℃〜約４０℃、より好ましくは約−１０℃〜約１０℃で実行される。この反応は、典型的には、完了するまで１時間を要する。求核付加反応は、典型的には、約−１０℃〜ほぼ室温で実行される。化学式ＣＲ5Ｒ6（ＮＨＰＧ）ＣＨＯの化合物は、当分野において周知の方法によって、市販の出発物質から調製される。
【０２８０】
アミノ保護基の除去のために利用される反応条件は、保護基の性質に依存する。例えば、保護基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである場合、これは酸反応条件下で除去される。適切な酸はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、塩酸などである。保護基がベンジルまたはベンジルオキシカルボニルである場合、これは触媒的水素化反応条件下で除去される。適切な触媒は、パラジウム、白金、ロジウムをベースとする触媒、および当分野において公知である他の触媒である。保護基の除去のための他の適切な反応条件は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．；Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９９において見い出すことができる。この反応は、不活性有機溶媒、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドなどの中で実行される。
【０２８１】
次いで、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素などのようなハロゲン化有機溶媒、またはＴＥＭＰＯ／ブリーチの混合物中での、Ｒ7がヒドロキシでありかつＲ8が水素である（ＩＩ）におけるヒドロキシ基の、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンなどの適切な酸化剤を用いる酸化は、Ｒ7およびＲ8が一緒にオキソを形成する対応する化学式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【０２８２】
上記の手順は、化合物１５をＮＨ2Ｃ（Ｒ5a）（Ｒ6a）ＣＮで置き換えることによって、Ｅが−Ｃ（Ｒ5a）（Ｒ6a）ＣＮである化学式（ＩＩ）の化合物を調製するために使用することができる。
【０２８３】
化学式（ＩＩ）の化合物を調製するための他の方法は、米国特許第６，５７６，６３０号およびＰＣＴ出願公開番号ＷＯ  ００／５５１２６に記載されており、これらの開示はそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０２８４】
Ｒ3d、Ｒ3e、およびＥが発明の要旨において定義されるものと同様である化学式（ＩＩＩ）の化合物は、以下のスキーム８において図示および説明されるように進行することによって調製することができる：
【化２４】
2007513972.tif 000025
【０２８５】
化学式（ＩＩＩ）の化合物は、化学式１６の酸を、Ｅが発明の要旨におけるものと同様に定義される化学式ＮＨ2Ｅのアミノ化合物と、上記のスキーム６において記載される条件下で反応させることによって調製することができる。
【０２８６】
化学式１６の化合物は、化学式１７：
【化２５】
2007513972.tif 000026
の化合物をＲ3eＬと反応させることによって調製することができ、ここで、Ｌは脱離基であり、Ｒ3dおよびＲ3eは発明の要旨におけるものと同様に定義される。この反応は、カップリング（またはアルキル化）、次に生成したジカルボン酸がモノ脱カルボキシル化を受けるアルカリ加水分解を含む。このカップリング反応は、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で、適切な溶媒（例えば、エタノール）中で実行することができる。脱カルボアルコキシル化は、強力な塩基性条件下で（例えば、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の存在下で）、適切な溶媒（例えば、エタノール）中でもたらすことができる。このプロセスによる化学式（ＩＩＩ）の化合物の合成のための詳細な記載は、ＷＯ  ０２／０５１９８３において記載されている。
【０２８７】
Ｒ3dおよびＲ3eがベンジルスルホニルメチルである化学式１７の化合物は、Ｌがハロ基である化学式１８：
【化２６】
2007513972.tif 000027
の化合物を、ベンジルメルカプタンと、強力な塩基性条件下で反応させ、化学式１９：
【化２７】
2007513972.tif 000028
の化合物を生じ、その後、適切なカップリング試薬（例えば、ＤＭＡＰ）の存在下で、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ）中での、１９の、ベンジルメルカプタンとの反応によって調製することができる。上記に記載のものと類似のプロセスによる化学式１６の化合物の合成の詳細な説明は、ＷＯ  ０２／０５１９８３に記載されている。
【０２８８】
Ｒ3dがビアリールである化学式１６の化合物は、ＸがハロでありかつＲ3eが発明の要旨におけるものと同様に定義される化学式１８：
【化２８】
2007513972.tif 000029
の化合物を、Ａｒがアリール基でありかつＬが脱離基であるＡｒＬの化合物とカップリングして、Ｒ3dがビアリールである化学式１８の化合物を生成することによって調製することができる。このカップリング反応は、適切な触媒（例えば、テトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム）の存在下で起こる。上記に記載のものと類似のプロセスによる化学式１８の化合物の合成の詳細な説明は、ＷＯ  ０２／０５１９８３に記載されている。
【０２８９】
Ｒ3gが−ＮＨＲ48であり、Ｒ48が水素以外であり、かつＲ3f及びＥが発明の要旨におけるものと同様に定義される化学式（ＩＶ）の化合物は、以下のスキーム９に図示および説明されるように進行することによって調製することができる：
【化２９】
2007513972.tif 000030
【０２９０】
ヨウ化銅および炭酸カリウムなどの塩基の存在下での、化学式２０の化合物の、化学式２１のαアミノ酢酸を用いる処理は、化学式２２の化合物を提供する。この反応は、ジメチルアセトアミドなどのような適切な有機溶媒中で実行される。
【０２９１】
化学式２０および２１の化合物は市販されており、またはこれらは当分野において周知の方法によって調製することができる。
【０２９２】
２２の、Ｅが発明の要旨におけるものと同様に定義される化学式ＮＨ2Ｅのアミノ化合物を用いる処理は、化学式（ＩＶ）の化合物を提供する。この反応は、カップリング剤の存在下で、上記のような反応条件下で実行される。
【０２９３】
Ｒ3gが−ＯＲ46または−ＮＲ47Ｒ48である化学式（ＩＶ）の化合物は以下のスキーム１０において図示および説明されるように調製することができる：
【化３０】
2007513972.tif 000031
【０２９４】
Ｒ46、Ｒ47、およびＲ48が発明の要旨におけるものと同様に定義される化学式２３または２４の化合物の、化学式２５の２−ブロモ酢酸を用いる処理は、Ｒ3gがそれぞれ−ＯＲ46または−ＮＲ47Ｒ48である化学式２６の化合物を提供する。この反応は、水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシドなどのような強力な非求核性塩基の存在下で、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどのような適切な有機溶媒中で実行される。塩基性加水分解反応条件下での２６におけるエステル基の加水分解は、化学式２７の化合物を提供する。適切な塩基は、水酸化リチウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液などである。適切な溶媒は、メタノール、エタノールなどのようなアルコール性溶媒である。次いで、化学式２７の化合物は、上記のように対応する化学式（ＩＶ）の化合物に転換することができる。
【０２９５】
化学式（ＩＶ）の化合物を調製するための代替的な方法は、ＷＯ  ０２／０９８８５０において開示されており、この開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。化学式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物を調製するためのさらなるプロセス：
【０２９６】
本発明の化合物は、遊離塩基形態の化合物を、医薬として受容可能である無機酸または有機酸と反応させることによって、医薬として受容可能である酸付加塩として調製することができる。代替的には、本発明の化合物の医薬として受容可能である塩基付加塩は、遊離酸形態の化合物を、医薬として受容可能である無機塩基または有機塩基と反応させることによって調製することができる。本発明の化合物の医薬として受容可能な塩の調製のために適切な無機および有機の酸および塩基は、本願の定義のセクションにおいて記載されている。代替的には、塩形態の本発明の化合物は、出発物質または中間体の塩を使用して調製することができる。
【０２９７】
本発明の化合物の遊離酸形態または遊離塩基形態は、対応する塩基付加塩形態または酸付加塩形態から調製することができる。例えば、酸付加塩形態の本発明の化合物は、適切な塩基（例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど）で処理することによって、対応する遊離塩基に転換することができる。塩基付加塩形態の本発明の化合物は、適切な酸（例えば、塩酸など）で処理することによって、対応する遊離塩に転換することができる。
【０２９８】
本発明の化合物のＮ−オキシドは、当業者に公知の方法によって調製することができる。例えば、Ｎ−オキシドは、本発明の化合物の非酸化形態を、酸化剤（例えば、トリフルオロペル酢酸、ペルマレイン酸、ペル安息香酸、ペル酢酸、メタ−クロロペルオキシ安息香酸など）で、適切な不活性有機溶媒（例えば、ジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素）中で、約０℃で処理することによって調製することができる。代替的には、本発明の化合物のＮ−オキシドは、適切な出発物質のＮ−オキシドから調製することができる。
【０２９９】
非酸化形態の本発明の化合物は、本発明の化合物のＮ−オキシドから、還元剤（例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化物など）を用いて、適切な不活性有機溶媒（例えば、アセトニトリル、エタノール、ジオキサン水溶液など）中で、０〜８０℃で処理することによって調製することができる。
【０３００】
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に公知の方法によって調製することができる（例えば、さらなる詳細については、Ｓａｕｌｎｉｅｒら、（１９９４）Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，第４巻，１９８５頁を参照のこと）。例えば、適切なプロドラッグは、本発明の非誘導体化化合物を、適切なカルバミル化試薬（例えば、１，１−アシルオキシアルキルカルボノクロリデート、パラ−ニトロフェニルカルボネートなど）と反応させることによって調製することができる。
【０３０１】
本発明の化合物の保護化誘導体は、当業者に公知の手段によって作製することができる。保護基の作製およびそれらの除去に適用可能である技術の詳細な説明は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９９において見い出すことができる。
【０３０２】
本発明の化合物は、溶媒和物（例えば、水和物）として、本発明のプロセスの間に、便利に調製または形成されてもよい。本発明の化合物の水和物は、ダイオキシン、テトラヒドロフラン、またはメタノールなどの有機溶媒を使用して、水性溶媒／有機溶媒混合物からの再結晶によって便利に調製されてもよい。
【０３０３】
本発明の化合物は、化合物のラセミ混合物を光学活性分離剤と反応させて、ジアステレオ異性体化合物を形成させること、ジアステレオマーを分離すること、および光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによって、それらの個々の立体異性体として調製することができる。エナンチオマーの分離は、本発明の化合物の共有結合性ジアステレオマー誘導体を使用して実行され得るが、解離可能な複合体が好ましい（例えば、結晶性ジアステレオ異性体塩）。ジアステレオマーは、個別の物理的特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を有し、これらの異質性を利用することによって容易に分離することができる。ジアステレオマーは、クロマトグラフィーによって、または好ましくは、溶解度の違いに基づく分離／解離技術によって分離することができる。次いで、ラセミ化を生じない任意の実用的手段によって、光学的に純粋なエナンチオマーが分離剤とともに回収される。ラセミ混合物からのこれらの化合物の立体異性体の分離に適用可能である技術のより詳細な説明は、Ｊｅａｎ  Ｊａｃｑｕｅｓ  Ａｎｄｒｅ  Ｃｏｌｌｅｔ，Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９８１）において見い出すことができる。
【０３０４】
生物製剤の調製
本発明を実施する際に、生物製剤の生成または精製のためのいくつかのプロセスが使用される。生物製剤を調製するための方法は、以下に議論されるように当分野において周知である。
【０３０５】
モノクローナル抗体は、当分野において周知であるように、標準的な技術を使用して、例えば、ＫｏｈｌｅｒおよびＭｉｌｓｔｅｉｎ，Ｎａｔｕｒｅ  １９７５，２５６：４９５の方法、またはＢｕｃｋら、１９８２，Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  １８：３７７によって記載されるようなその改変によって調製される。典型的には、マウスまたはラットが、タンパク質キャリアに結合体化されたＭｅｎＢ  ＰＳ誘導体で免疫化され、追加免疫化され、そして脾臓（および任意にいくつかの大きなリンパ節）が取り出され、単細胞に分離される。所望される場合、抗原でコートされたプレートまたはウェルに細胞懸濁液を適用することによって、脾細胞はスクリーニングされてもよい（非特異的な接着細胞の除去後）。抗原に対して特異的である膜結合免疫グロブリンを発現するＢ細胞はプレートに結合し、残りの懸濁液で洗い流されることはない。次いで、得られるＢ細胞、または全ての解離した脾細胞を、ミエローマ細胞と融合するように誘導し、ハイブリドーマを形成させる。融合における使用のための代表的なマウスミエローマ細胞株は、アメリカンタイプカルチャーコレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）（ＡＴＣＣ）から入手可能なものである。
【０３０６】
ヒトおよび非ヒトのアミノ酸配列から構成されるキメラ抗体が、ヒトにおける免疫原性を減少させるために、マウスモノクローナル抗体分子から形成されてもよい（Ｗｉｎｔｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ  １９９１，３４９：２９３；Ｌｏｂｕｇｌｉｏら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９８９，８６：４２２０；Ｓｈａｗら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９８７，１３８：４５３４；およびＢｒｏｗｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９８７，４７：３５７７；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎら、Ｎａｔｕｒｅ  １９８８，３３２：３２３；Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９８８，２３９：１５３４；およびＪｏｎｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ  １９８６，３２１：５２２；ＥＰ  公開番号５１９，５９６，１９９２年１２月２３日公開；および英国特許公開番号ＧＢ  ２，２７６，１６９，１９９４年９月２１日公開）。
【０３０７】
親のモノクローナル抗体分子の免疫学的な結合特性を示すことが可能である抗体分子フラグメント、例えば、Ｆ（ａｂ’）2、ＦＶ、およびｓＦｖ分子は、公知の技術を使用して産生することができる。Ｉｎｂａｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９７２，６９：２６５９；Ｈｏｃｈｍａｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９７６，１５：２７０６；Ｅｈｒｌｉｃｈら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９８０，１９：４０９１；Ｈｕｓｔｏｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９８８，８５（１６）：５８７９；ならびにＨｕｓｔｏｎらへの米国特許第５，０９１，５１３号および同第５，１３２，４０５号；ならびにＬａｄｎｅｒらへの米国特許第４，９４６，７７８号。
【０３０８】
代替として、ファージディスプレイ系が、インビトロでモノクローナル抗体分子集団を増大させるために使用することができる。Ｓａｉｋｉら、Ｎａｔｕｒｅ  １９８６，３２４：１６３；Ｓｃｈａｒｆら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９８６，２３３：１０７６；米国特許第４，６８３，１９５号および同第４，６８３，２０２号；Ｙａｎｇら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９９５，２５４：３９２；Ｂａｒｂａｓ，ＩＩＩら、Ｍｅｔｈｏｄｓ：Ｃｏｍｐ．Ｍｅｔｈ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９９５，８：９４；Ｂａｒｂａｓ，ＩＩＩら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９９１，８８：７９７８。
【０３０９】
ファージディスプレイライブラリーから選択されたＦａｂ分子の重鎖および軽鎖部分についてのコード配列は、単離または合成され得、および発現のために任意の適切なベクターまたはレプリコンにクローニングされ得る。例えば、細菌、酵母、昆虫、両生類、および哺乳動物の系を含む、任意の適切な発現系が使用可能である。細菌における発現系には、以下に記載されるものが含まれる：Ｃｈａｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ  １９７８，２７５：６１５，Ｇｏｅｄｄｅｌら、Ｎａｔｕｒｅ  １９７９，２８１：５４４，Ｇｏｅｄｄｅｌら、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．１９８０，８：４０５７，欧州出願番号ＥＰ  ３６，７７６，米国特許第４，５５１，４３３号，ｄｅＢｏｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９８３，８０：２１〜２５，およびＳｉｅｂｅｎｌｉｓｔら、Ｃｅｌｌ  １９８０，２０：２６９。
【０３１０】
酵母における発現系には、以下に記載されるものが含まれる：Ｈｉｎｎｅｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９７８  ７５：１９２９，Ｉｔｏら、Ｊ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．１９８３，１５３：１６３，Ｋｕｒｔｚら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９８６，６：１４２，Ｋｕｎｚｅら、Ｊ．Ｂａｓｉｃ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．１９８５，２５：１４１，Ｇｌｅｅｓｏｎら、Ｊ．Ｇｅｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．１９８６，１３２：３４５９，Ｒｏｇｇｅｎｋａｍｐら、Ｍｏｌ．Ｇｅｎ．Ｇｅｎｅｔ．１９８６，２０２：３０２，Ｄａｓら、Ｊ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．１９８４，１５８：１１６５，Ｄｅ  Ｌｏｕｖｅｎｃｏｕｒｔら、Ｊ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．１９８３，１５４：７３７，Ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｂｅｒｇら、Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １９９０，８：１３５，Ｋｕｎｚｅら、Ｊ．Ｂａｓｉｃ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．１９８５，２５：１４１，Ｃｒｅｇｇら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９８５，５：３３７６，米国特許第４，８３７，１４８号および同第４，９２９，５５５号，Ｂｅａｃｈら、Ｎａｔｕｒｅ  １９８１，３００：７０６，Ｄａｖｉｄｏｗら、Ｃｕｒｒ．Ｇｅｎｅｔ．１９８５，１０：３８０，Ｇａｉｌｌａｒｄｉｎら、Ｃｕｒｒ．Ｇｅｎｅｔ．１９８５，１０：４９，Ｂａｌｌａｎｃｅら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８３，１１２：２８４〜２８９，Ｔｉｌｂｕｒｎら、Ｇｅｎｅ  １９８３，２６：２０５〜２２１，Ｙｅｌｔｏｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９８４，８１：１４７０〜１４７４，Ｋｅｌｌｙら、ＥＭＢＯ  Ｊ．１９８５，４：４７５４７９；欧州出願番号  ＥＰ  ２４４，２３４，および国際公開番号  ＷＯ  ９１／００３５７。
【０３１１】
昆虫における発現系には、以下に記載されるように達成され得る：米国特許第４，７４５，０５１号，欧州出願番号  ＥＰ  １２７，８３９およびＥＰ  １５５，４７６，Ｖｌａｋら、Ｊ．Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌ．１９８８，６９：７６５〜７７６，Ｍｉｌｌｅｒら、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．１９８８，４２：１７７，Ｃａｒｂｏｎｅｌｌら、Ｇｅｎｅ  １９８８，７３：４０９，Ｍａｅｄａら、Ｎａｔｕｒｅ  １９８５，３１５：５９２〜５９４，Ｌｅｂａｃｑ−Ｖｅｒｈｅｙｄｅｎら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９８８，８：３１２９，Ｓｍｉｔｈら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９８５，８２：８４０４，Ｍｉｙａｊｉｍａら、Ｇｅｎｅ  １９８７，５８：２７３，およびＭａｒｔｉｎら、ＤＮＡ  １９８８，７：９９。多数のバキュロウイルス株および変異型ならびに宿主からの対応する許容性の昆虫宿主細胞は以下に記載されている：Ｌｕｃｋｏｗら、Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １９８８，６：４７〜５５，Ｍｉｌｌｅｒら、ＧＥＮＥＲＩＣ  ＥＮＧＩＮＥＥＲＩＮＧ，Ｓｅｔｌｏｗ，Ｊ．Ｋ．ら編、第８巻，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，１９８６，２７７〜２７９頁，およびＭａｅｄａら、Ｎａｔｕｒｅ  １９８５，３１５：５９２〜５９４。
【０３１２】
哺乳動物発現は以下に記載されている：Ｄｉｊｋｅｍａら、ＥＭＢＯＪ．１９８５，４：７６１，Ｇｏｒｍａｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９８２，７９：６７７７，Ｂｏｓｈａｒｔら、Ｃｅｌｌ  １９８５，４１：５２１，および米国特許第４，３９９，２１６号。哺乳動物発現の他の特徴は、以下に記載されるように容易にされ得る：Ｈａｍら、Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚ．１９７９，５８：４４，Ｂａｒｎｅｓら、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９８０，１０２：２５５，米国特許第４，７６７，７０４号，同第４，６５７，８６６号，同第４，９２７，７６２号，同第４，５６０，６５５号および再発行された米国特許第ＲＥ  ３０，９８５号，ならびに国際公開番号ＷＯ  ９０／１０３４３０，ＷＯ  ８７／００１９５。
【０３１３】
組換えアデノウイルスベクターの産生は、米国特許第６，４８５，９５８号に記載されている。Ａ型ボツリヌス毒素は、ファーメンター中でクロストリジウム  ボツリヌムの培養を確立し、これを増殖させること、次いで公知の手順に従って発酵混合物を収集および精製することによって得ることができる。
【０３１４】
上記のタンパク質産生方法のいずれも、本発明から利益を得る生物製剤を提供するために使用することができる。
【０３１５】
試験
本発明の化合物の、システインプロテアーゼ阻害活性、特にカテプシンＳ阻害活性は、当業者に公知の方法によって決定することができる。プロテアーゼ活性および試験化合物によるその阻害を測定するための適切なインビトロアッセイは公知である。典型的には、そのアッセイは、ペプチドベースの基質のプロテアーゼ誘導性の加水分解を測定する。プロテアーゼ阻害活性を測定するためのアッセイの詳細は、下記の生物学的実施例１〜５に記載されている。
【０３１６】
投与および医薬組成物
一般的に、本発明の化合物は、治療有効量で、当分野において公知である有用かつ受容可能な様式を通して、単独でまたは１種以上の治療剤と組み合わせてのいずれかで投与される。治療有効量は、疾患の重篤度、被験体の年齢および相対的な健康、使用される化合物の効力および他の要因に依存して広範に変動する可能性がある。例えば、本発明の化合物の１つの化合物の治療有効量は、１日あたり１０μｇ／ｋｇ体重（μｇ／ｋｇ）〜１日あたり２０ｍｇ／ｋｇ体重（ｍｇ／ｋｇ）、典型的には約１００μｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であってもよい。それゆえに、８０ｋｇのヒト患者のための治療有効量は、約１ｍｇ／日〜約１．６ｇ／日、典型的には約１ｍｇ／日〜約１００ｇ／日の範囲であってもよい。一般的には、個人的な知識および本願の開示に頼って活動する当業者は、所定の疾患を治療するために本発明の化合物の治療有効量を確認することが可能である。
【０３１７】
本発明の化合物は、以下の経路：経口、全身（例えば、経皮性、鼻内、または坐剤による）、または非経口（例えば、筋肉内、静脈内、または皮下）の１つによって医薬組成物として投与可能である。組成物は、錠剤、丸薬、カプセル、半固体、散剤、持続放出製剤、溶液、懸濁液、エリキシル、エアロゾル、または任意の他の適切な組成物の形態を取ることができ、および一般的には、少なくとも１種の医薬として受容可能な賦形剤と組み合わせた本発明の化合物から構成される。受容可能な賦形剤は、非毒性であり、投与を補助し、そして活性成分の治療的利点に有害な影響を与えない。このような賦形剤は、任意の固体、液体、半固体であってもよく、またはエアロゾル組成物の場合には、当業者に一般的に利用可能である気体賦形剤であってもよい。
【０３１８】
固体医薬賦形剤には、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、胡粉、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルクなどが含まれる。液体および半固体賦形剤は、水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、および石油、動物、植物、または合成起源のオイルを含む種々のオイル（例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油など）から選択され得る。特に注射液のために好ましい液体キャリアには、水、生理食塩水、デキストロース水溶液、およびグリコールが含まれる。
【０３１９】
組成物中の本発明の化合物の量は、製剤の型、単位用量のサイズ、賦形剤の種類、および医薬分野における当業者に公知の他の要因に依存して、広範囲に変動する可能性がある。一般的に、所定の疾患を治療するための本発明の化合物の組成物は、０．０１％重量〜１０％重量、好ましくは０．３％重量〜１％重量の活性成分を含み、残りは１種または複数の賦形剤である。好ましくは、この医薬組成物は、継続治療のための単独の単位用量形態で、または徴候の軽減が特に必要とされる場合、単独の単位用量形態で任意に投与される。本発明の化合物を含む代表的な医薬製剤は以下の実施例１に記載される。
【０３２０】
先に言及したように、本発明の化合物は、治療される状態に対してそれらの特定の有用性について選択される生物製剤と組み合わせて投与され得る。
【実施例】
【０３２１】
生物学的実施例
実施例１
カテプシンＢアッセイ
種々の濃度の試験化合物の溶液を、１０μＬのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で調製し、次いでアッセイ緩衝液（４０μＬ、以下を含む：Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノエタンスルホン酸（ＢＥＳ）、５０ｍＭ（ｐＨ  ６）；ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、０．０５％；およびジチオスレイトール（ＤＴＴ）、２．５ｍＭ）中で希釈した。ヒトカテプシンＢ（２５μＬのアッセイ緩衝液中０．０２５ピコモル）をこの希釈液に加えた。このアッセイ溶液を、５〜１０秒間、シェーカープレート上で混合し、ふたをして、３０分間室温でインキュベートした。Ｚ−ＦＲ−ＡＭＣ（２５μＬのアッセイ緩衝液中２０ナノモル）をアッセイ溶液に加え、加水分解を分光学的にλ４６０ｎｍにおいて５分間追跡した。見かけの阻害定数（Ｋi）を、標準的な数学モデルを使用して、酵素プログレス曲線から計算した。
【０３２２】
本発明の化合物を上記のアッセイによって試験し、カテプシンＢ阻害活性を示すことを観察した。
【０３２３】
実施例２
カテプシンＫアッセイ
種々の濃度の試験化合物の溶液を、１０μＬのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で調製し、次いでアッセイ緩衝液（４０μＬ、以下を含む：ＭＥＳ、５０ｍＭ（ｐＨ  ５．５）；ＥＤＴＡ、２．５ｍＭ；およびＤＴＴ、２．５ｍＭ）中で希釈した。ヒトカテプシンＫ（２５μＬのアッセイ緩衝液中０．０９０６ピコモル）をこの希釈液に加えた。このアッセイ溶液を、５〜１０秒間、シェーカープレート上で混合し、ふたをして、３０分間室温でインキュベートした。Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（２５μＬのアッセイ緩衝液中４ナノモル）をアッセイ溶液に加え、加水分解を分光学的にλ４６０ｎｍにおいて５分間追跡した。見かけの阻害定数（Ｋi）を、標準的な数学モデルを使用して、酵素プログレス曲線から計算した。
【０３２４】
本発明の化合物を上記のアッセイによって試験し、カテプシンＫ阻害活性を示すことを観察した。
【０３２５】
実施例３
カテプシンＬアッセイ
種々の濃度の試験化合物の溶液を、１０μＬのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で調製し、次いでアッセイ緩衝液（４０μＬ、以下を含む：ＭＥＳ、５０ｍＭ（ｐＨ  ５．５）；ＥＤＴＡ、２．５ｍＭ；およびＤＴＴ、２．５ｍＭ）中で希釈した。ヒトカテプシンＬ（２５μＬのアッセイ緩衝液中０．０５ピコモル）をこの希釈液に加えた。このアッセイ溶液を、５〜１０秒間、シェーカープレート上で混合し、ふたをして、３０分間室温でインキュベートした。Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（２５μＬのアッセイ緩衝液中１ナノモル）をアッセイ溶液に加え、加水分解を分光学的にλ４６０ｎｍにおいて５分間追跡した。見かけの阻害定数（Ｋi）を、標準的な数学モデルを使用して、酵素プログレス曲線から計算した。
【０３２６】
本発明の化合物を上記のアッセイによって試験し、カテプシンＬ阻害活性を示すことを観察した。
【０３２７】
実施例４
カテプシンＳアッセイ
種々の濃度の試験化合物の溶液を、１０μＬのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で調製し、次いでアッセイ緩衝液（４０μＬ、以下を含む：ＭＥＳ、５０ｍＭ（ｐＨ  ６．５）；ＥＤＴＡ、２．５ｍＭ；およびＮａＣｌ、１００ｍＭ）；β−メルカプトエタノール、２．５ｍＭ；およびＢＳＡ、０．００％中で希釈した。ヒトカテプシンＳ（２５μＬのアッセイ緩衝液中０．０５ピコモル）をこの希釈液に加えた。このアッセイ溶液を、５〜１０秒間、シェーカープレート上で混合し、ふたをして、３０分間室温でインキュベートした。Ｚ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（１０％ＤＭＳＯを含む２５μＬのアッセイ緩衝液中４ナノモル）をアッセイ溶液に加え、加水分解を分光学的にλ４６０ｎｍにおいて５分間追跡した。見かけの阻害定数（Ｋi）を、標準的な数学モデルを使用して、酵素プログレス曲線から計算した。
【０３２８】
本発明の化合物を上記のアッセイによって試験し、カテプシンＳ阻害活性を示すことを観察した。
【０３２９】
実施例５
カテプシンＦアッセイ
種々の濃度の試験化合物の溶液を、１０μＬのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で調製し、次いでアッセイ緩衝液（４０μＬ、以下を含む：ＭＥＳ、５０ｍＭ（ｐＨ  ６．５）；ＥＤＴＡ、２．５ｍＭ；およびＮａＣｌ、１００ｍＭ）；ＤＴＴ、２．５ｍＭ；およびＢＳＡ、０．０１％中で希釈した。ヒトカテプシンＦ（２５μＬのアッセイ緩衝液中０．１ピコモル）をこの希釈液に加えた。このアッセイ溶液を、５〜１０秒間、シェーカープレート上で混合し、ふたをして、３０分間室温でインキュベートした。Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（１０％ＤＭＳＯを含む２５μＬのアッセイ緩衝液中２ナノモル）をアッセイ溶液に加え、加水分解を分光学的にλ４６０ｎｍにおいて５分間追跡した。見かけの阻害定数（Ｋi）を、標準的な数学モデルを使用して、酵素プログレス曲線から計算した。
【０３３０】
本発明の化合物を上記のアッセイによって試験し、カテプシンＦ阻害活性を示すことを観察した。
【０３３１】
実施例６
インビトロＬｉｐ１０蓄積アッセイ
正常な抗原提示の間、Ｌｉｐ１０は、ペプチドフラグメントの負荷、および引き続く抗原提示細胞の表面上でのＭＨＣ−ＩＩ提示を可能にするために、タンパク質分解的に分解される。この切断プロセスは、カテプシンＳによって媒介される。従って、ｌｉｐ１０アッセイは、カテプシンＳをブロックする化合物の能力のインビトロの尺度であり、これは抗原提示の延長による。低濃度でＬｉｐ１０の蓄積を引き起こす化合物は、抗原の提示をブロックすることが予測される。
【０３３２】
方法：
Ｒａｊｉ細胞（４×１０6）を、１０％（ｖ／ｖ）ＦＢＳ、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、および１ｍＭ  ピルビン酸ナトリウムを含むＲＰＭＩ培地１６４０中の０．０２％  ＤＭＳＯまたは異なる濃度のカテプシンＳインヒビターとともに、４時間、３７℃で、５％  ＣＯ2加湿大気中で培養した。培養時間後、細胞を冷ＰＢＳで洗浄し、次いで細胞を、ＮＰ−４０溶解緩衝液（５ｍＭ  ＥＤＴＡ、１％  ＮＰ−４０、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、および５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ，ｐＨ  ７．６）中で、プロテアーゼインヒビターとともに溶解する。タンパク質測定を実行し、ライセートサンプルを、還元ＳＤＳサンプル緩衝液中で煮沸した。タンパク質を、１２％  ＮｕＰＡＧＥ（登録商標）ビス−トリスゲル上での電気泳動によって分離した。次いで、タンパク質をニトロセルロース膜に転写し、ブロッキング剤（ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ中５％ノンファット乾燥ミルク）とのインキュベーション後、ブロットを、ＣＤ７４不変鎖合成ペプチドに対する一次抗体（１．５〜２μｇ／ｍｌのマウス抗ＣＤ７４モノクローナル抗体、ＰＩＮ．１、Ｓｔｒｅｓｓｇｅｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）とともにインキュベートした。次いで、ブロットを、１：１０，０００希釈の二次抗体、西洋ワサビペルオキシダーゼ結合体化ロバ抗マウスＩｇＧとともにインキュベートした。免疫反応性タンパク質を、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｓｕｐｅｒ  Ｓｉｇｎａｌ（登録商標）Ｗｅｓｔ  Ｐｉｃｏ化学発光基質を使用して、化学発光によって検出した。
【０３３３】
医薬組成物実施例
以下は、本発明の化合物を含む代表的な医薬製剤である。
【０３３４】
錠剤製剤
以下の成分を密に混合し、加圧して１つの収められた錠剤にする。
成分                                                  錠剤あたりの量，ｍｇ
本発明の化合物                                                ４００
コーンスターチ                                                  ５０
クロスカルメロース（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）ナトリウム    ２５
ラクトース                                                    １２０
ステアリン酸マグネシウム                                          ５
【０３３５】
カプセル製剤
以下の成分を密に混合し、ハードシェルゼラチンカプセルに負荷する。
成分                          カプセルあたりの量，ｍｇ
本発明の化合物                            ２００
ラクトース、スプレードライ品              １４８
ステアリン酸マグネシウム                      ２
【０３３６】
懸濁製剤
以下の成分を混合して、経口投与のための懸濁液を形成する。
成分                                                  量
本発明の化合物                                    １．０ｇ
フマル酸                                            ０．５ｇ
塩化ナトリウム                                      ２．０ｇ
メチルパラベン                                      ０．１５ｇ
プロピルパラベン                                    ０．０５ｇ
グラニュー糖                                        ２５．５ｇ
ソルビトール（７０％溶液）                          １２．８５ｇ
Ｖｅｅｇｕｍ  Ｋ（Ｖａｎｄｅｒｂｉｌｔ  Ｃｏ．）      １．０ｇ
香料                                                ０．０３５ｍＬ
着色料                                              ０．５ｍｇ
蒸留水                                            適量、１００ｍＬまで
【０３３７】
注射製剤
以下の成分を混合して、注射製剤を形成する。
成分                                                  量
本発明の化合物                                    １．２ｇ
酢酸ナトリウム緩衝液                                ０．４Ｍ  ２．０ｍＬ
ＨＣｌ（１Ｎ）またはＮａＯＨ（１Ｎ）              適量、適切なｐＨまで
水（蒸留、滅菌）                                  適量、２０ｍＬまで
【０３３８】
水以外の上記の全ての成分は、合わせて攪拌しながら６０〜７０℃に加熱する。次いで、十分な量の６０℃の水を激しく攪拌しながら加えて、成分を乳化させ、次いで水を１００ｇまで適量加える。
【０３３９】
坐剤製剤
全量２．５ｇの坐剤は、本発明の化合物をＷｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｈ−１５（飽和植物性脂肪酸のトリグリセリド；Ｒｉｃｈｅｓ−Ｎｅｌｓｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）と混合することによって調製し、これは以下の組成を有する：
本発明の化合物                          ５００ｍｇ
Ｗｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｈ−１５    残り
【０３４０】
前述の発明は、明確さおよび理解の目的のために、例証および例示によっていくぶん詳細に記載されてきた。変更および改変が添付の特許請求の範囲の範囲内で実施され得ることは当業者には明白である。それゆえに、上記の説明は、例証であって限定ではないことが理解される。それゆえに、本発明の範囲は、上記の説明を参照して決定されるのではないが、その代わりに、上記の添付の特許請求の範囲を、そのような特許請求の範囲が付与される等価物の全範囲とともに参照して決定されるべきである。それぞれ２００３年１２月１１日および２００３年１２月２３日に出願された、米国仮出願番号６０／５２８，８４６および６０／５３２，２０２を含む、本願で引用される全ての特許、特許出願、および公開は、あたかも各々の特許、特許出願、または公開がそのように個々に示されるのと同程度に、全ての目的のためにそれらの全体が参照により本明細書によって組み込まれる。
【国際調査報告】
2007513972.tif 000037
2007513972.tif 000038
2007513972.tif 000039
2007513972.tif 000040
2007513972.tif 000041