(57)【要約】  本発明は、一般には選択された縮合ピロロカルバゾールに関し、その製薬学的組成物およびそれで疾患を処置する方法を含む。また本発明は、これら縮合ピロロカルバゾールを作成するための中間体および方法も対象とする。
2007526909.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2007526909.tif 000053
［式中、
環Ａはそれに結合している炭素原子と一緒に：
（ａ）１〜３個の炭素原子を窒素原子に置き換えることができるフェニレン環；および
（ｂ）１〜２個の炭素原子を窒素原子に置き換えることができる５員の芳香族環
から選択され、
Ａ１およびＡ２は独立してＨ，Ｈ；およびＡ１およびＡ２が一緒に＝Ｏから選択される部分を形成する基から選択され、
Ｂ１およびＢ２は独立してＨ，Ｈ；およびＢ１およびＢ２が一緒に＝Ｏから選択される部分を形成する基から選択されるが、
ただしＡ１およびＡ２またはＢ１およびＢ２の少なくとも１つの対が＝Ｏを形成し；
Ｒ１はＨまたは場合により置換されてもよいアルキルであり、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；
Ｒ２はＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２ＣＲ２ｄ、ＳＯ２Ｒ２ｂ、ＣＯ２Ｒ２ｂ、場合により置換されてもよいアルキル、場合により置換されてもよいアルケニル、場合により置換されてもよいアルキニル、場合により置換されてもよいシクロアルキルおよび場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；
Ｒ２ａは場合により置換されてもよいアルキル、場合により置換されてもよいアリール、ＯＲ２ｂ、ＮＲ２ｃＲ２ｄ、（ＣＨ２）ｐＮＲ２ｃＲ２ｄおよびＯ（ＣＨ２）ｐＮＲ２ｃＲ２ｄから選択され、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；
Ｒ２ｂはＨおよび場合により置換されてもよいアルキルから選択され、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；
Ｒ２ｃおよびＲ２ｄは各々独立してＨおよび場合により置換されてもよいアルキルから選択されるか、またはそれらが結合している窒素と一緒に場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキルを形成し、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つはＯＲ１４、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＣＨ＝ＮＲ２６、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２０、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ２０、Ｏ−（アルキレン）−Ｒ２４、Ｚ１−（アルキレン）−Ｒ２３（ここでＺ１はＣＯ２、Ｏ２Ｃ、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）およびＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｏから選択される）、および（アルキレン）−Ｚ２−（アルキレン）−Ｒ２３（ここでＺ２はＯ、Ｓ（Ｏ）ｙ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｏから選択される）から選択され；
ここで該アルキレン基は場合により１〜３個のＲ１０基で置換されることができ、
他のＲ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６部分は独立してＨ、Ｒ１０、場合により置換されてもよいアルキル、場合により置換されてもよいアルケニルおよび場合により置換されてもよいアルキニルから選択されることができ、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基で置換基であり；
Ｑは場合により置換されてもよいＣ１−２アルキレンから選択され、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；
Ｒ１０はアルキル、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＲ２７ＡＲ２７Ｂ、ＮＯ２、ＯＲ２５、ＯＣＦ３、＝Ｏ、＝ＮＲ２５、＝Ｎ−ＯＲ２５、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ２５）２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２５、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１１、Ｏ−Ｓｉ（Ｒ１６）４、Ｏ−テトラヒドロピラニル、エチレンオキシド、ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、ＮＲ１６ＣＯ２Ｒ２５、ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２７ＡＲ２７Ｂ、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、Ｓ（Ｏ）ｙＲ２５、ＣＯ２Ｒ２５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２７ＡＲ２７Ｂ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、ＣＨ２ＯＲ２５、（ＣＨ２）ｐＯＲ２５、ＣＨ＝ＮＮＲ２７ＡＲ２７Ｂ、ＣＨ＝ＮＯＲ２５、ＣＨ＝ＮＲ２５、ＣＨ＝ＮＮＨＣＨ（Ｎ＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２７ＡＲ２７Ｂ、Ｐ（＝）（ＯＲ２５）２、ＯＲ１３および単糖から選択され、ここで単糖の各ヒドロキシル基は独立して非置換であるかまたはＨ、アルキル、アルキルカルボニルオキシまたはアルキコシにより置換され；
Ｒ１１はＨおよび場合により置換されてもよいアルキルから選択され、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；
Ｒ１２は場合により置換されてもよいアルキル、場合により置換されてもよいアリールおよび場合により置換されてもよいへテロアリールから選択され、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；
Ｒ１３はアミノ酸のカルボキシル基からヒドロキシル基を除去した後のアミノ酸の残基であり；
Ｒ１４は場合により置換されてもよいへテロアリールであり、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；
Ｒ１５は場合により置換されてもよいアルキルであり、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；
Ｒ１６はＨまたはアルキルであり；
Ｒ１７は場合により置換されてもよいアルキル、場合により置換されてもよいアリール、場合により置換されてもよいヘテロアリール、場合により置換されてもよいシクロアルキルおよび場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；
Ｒ１８はＨ、場合により置換されてもよいアルキル、場合により置換されてもよいアリール、場合により置換されてもよいヘテロアリール、場合により置換されてもよいシクロアルキルおよび場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；
Ｒ１９は場合により置換されてもよいシクロアルキル、場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキルおよび場合により置換されてもよいヘテロアリールから選択され、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；
Ｒ２０は場合により置換されてもよいアリール、場合により置換されてもよいヘテロアリール、場合により置換されてもよいシクロアルキルおよび場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；
Ｒ２１はＨ、場合により置換されてもよいアルキル、場合により置換されてもよいアルケニル、場合により置換されてもよいアルキニル、場合により置換されてもよいアリール、場合により置換されてもよいアリールアルキル、場合により置換されてもよいヘテロアリール、場合により置換されてもよいシクロアルキルおよび場合により置換されてもよい
ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；
Ｒ２２は場合により置換されてもよいアリールおよび場合により置換されてもよいヘテロアリールから選択され、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；  
Ｒ２３は場合により置換されてもよいアルケニル、場合により置換されてもよいアルキニル、場合により置換されてもよいアリール、場合により置換されてもよいヘテロアリール、場合により置換されてもよいシクロアルキル、場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキル、ＯＲ２１、Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ２１、（ＣＨ２）ｐＯＲ２１、ＳＲ１８、ＳＯＲ１７、ＳＯ２Ｒ１８、ＣＮ、Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ１１）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、ＮＲ１８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、Ｃ（＝ＮＲ１８）ＯＲ１８、Ｃ（Ｒ１２）＝ＮＯＲ１８、ＮＨＯＲ２１、ＮＲ１８Ｃ（＝ＮＲ１８）Ｎ（Ｒ１８）２、ＮＨＣＮ、ＣＯＮＲ１８ＯＲ１８、ＣＯ２Ｒ１８、ＯＣＯＲ１７、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、ＮＲ１８Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１７およびＣ（＝Ｏ）Ｒ１８から選択され、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；
Ｒ２４は場合により置換されてもよいアルケニル、場合により置換されてもよいアリール、場合により置換されてもよいヘテロアリール、場合により置換されてもよいシクロアルキル、場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＯＲ２１、Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ２１、（ＣＨ２）ｐＯＲ２１、ＳＲ１９、ＳＯＲ１７、ＳＯ２Ｒ１８、Ｎ（Ｒ１８）２、ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ１１）２、ＮＲ１８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、Ｃ（＝ＮＲ１８）ＯＲ１８、ＮＨＯＲ２１、ＮＲ１８Ｃ（＝ＮＲ１８）Ｎ（Ｒ１８）２、ＮＨＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２７ＡＲ２７Ｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ２８、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１８ＯＲ１８、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｎ（Ｒ１１）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（アルキレン）ＮＲ２７ＡＲ２７Ｂ、ＣＯ２Ｒ１８、ＯＣＯＲ１７、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、ＮＲ１８Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１７、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１８およびＣ（＝Ｏ）Ｒ１８から選択され、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基から選択され；
Ｒ２５はＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２６は場合により置換されてもよいシクロアルキルおよび場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；
Ｒ２７ＡおよびＲ２７Ｂは各々独立してＨおよびアルキルから選択されるか、またはそれらが結合している窒素と一緒に場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキルを形成し、ここで該場合による置換基はアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ２８は場合により置換されてもよいアリールアルキルであり、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；
ｐは独立して１、２、３および４から選択され；
ｙは独立して０、１および２から選択され；そして
ただし
Ａ１、Ａ２が＝Ｏであり、Ｂ１、Ｂ２が独立してＨまたはＯＨであるか、またはＢ１、Ｂ２が結合して＝Ｏを形成し、環ＡおよびＢが各々フェニレンであり、ＱがＣＨ−Ｒａであり、そしてＲ２またはＲａの１つがＨであり、そしてもう１が場合により置換されてもよい
【化２】
2007526909.tif 000054
（ここでＷは場合により置換されてもよいＣ１アルキルまたはＮＲ２７ＡＲ２７Ｂである）
である時、いずれのＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６もＯＲ１４またはＯ−（アルキレン）−Ｒ２４を含むことができない］
の化合物、およびその立体異性体または製薬学的に許容され得る塩形態物。
【請求項２】
環Ａがフェニレンである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ａが１もしくは２個の炭素原子を含有する５員の芳香族環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
環Ａがピラゾリレンである請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がＨまたはアルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２がＨ、場合により置換されてもよいアルキル、場合により置換されてもよいアルケニル、場合により置換されてもよいアルキニルまたは場合により置換されてもよいシクロアルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がＨまたは場合により置換されてもよいアルキルである請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つがＯＲ１４、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２０またはＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ２０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１４がベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ピリミジル、ピラジニルまたはトリアジニルであり；Ｒ２２が５員のヘテロアリール基であり；Ｒ２０がヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり；Ｒ２３がヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり；Ｒ２４がヘテロアリールであり；そしてＲ２６がヘテロシクロアルキルであり、ここで各該Ｒ１４、Ｒ２２、Ｒ２０、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２６部分は１〜３個のＲ１０基で場合により置換されてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式ＩＩ：
【化３】
2007526909.tif 000055
の構造を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２がＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２ｃＲ２ｄ、ＳＯ２Ｒ２ｂ、ＣＯ２Ｒ２
ｂ、場合により置換されてもよいアルキル、場合により置換されてもよりアルケニル、場合により置換されてもよいアルキニルまたは場合により置換されてもよいシクロアルキルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
環Ａがフェニレンである請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
環Ａがピラゾリレンである請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
環Ａが
【化４】
2007526909.tif 000056
である請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
環Ａが
【化５】
2007526909.tif 000057
である請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１がＨまたはアルキルである請求項１０に記載の化合物。
【請求項１７】
ＱがＣＨ２ＣＨ２である請求項１０に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つがＯＲ１４（ここでＲ１４はベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ピリミジン、ピラジンまたはトリアジンである）、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２（ここでＲ２２は５員のヘテロアリール基である）、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０（ここでＲ２０はヘテロアリールである）、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２０（ここでＲ２０はヘテロシクロアルキルである）、またはＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ２０（ここでＲ２０はシクロアルキルである）であり、各該Ｒ１４、Ｒ２２およびＲ２０部分は場合により１〜３個のＲ１０基で置換されてもよい、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１９】
式ＩＩＩ：
【化６】
2007526909.tif 000058
式中、環Ａがフェニレンまたはピラゾリレンであり、そしてＲ１がＨまたはアルキルである、
の構造を有する請求項１０に記載の化合物。
【請求項２０】
式ＩＶ：
【化７】
2007526909.tif 000059
の構造を有する請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
式Ｖ：
【化８】
2007526909.tif 000060
の構造を有する請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
式ＶＩ：
【化９】
2007526909.tif 000061
を有する請求項１９に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２がＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２ｃＲ２ｄ、ＳＯ２Ｒ２ｂ、ＣＯ２Ｒ２ｂ、場合により置換されてもよいアルケニル、場合により置換されてもよいアルキニル、場合により置換されてもよいアルキニルまたは場合により置換されてもよいシクロアルキルである請求項２０、２１または２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２がＨまたは場合により置換されてもよいアルキルである請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つがＯＲ１４（ここでＲ１４はベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ピリミジン、ピラジンまたはトリアジンである）、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２（ここでＲ２２は５員のヘテロアリール基である）、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０（ここでＲ２０はヘテロアリールである）、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２０（ここでＲ２０はヘテロシクロアルキルである）、またはＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ２０（ここでＲ２０はシクロアルキルである）であり、該Ｒ１４、Ｒ２２およびＲ２０部分は各々場合により１〜３個のＲ１０基で置換されてもよい、請求項２０、２１または２２に記載の化合物。
【請求項２６】
ＱがＣＨ２ＣＨ２であり、そしてＲ２がＨまたは場合により置換されてもよいアルキルである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
化合物が表１に従い選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
化合物が表２に従い選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
化合物が以下の表：
【表１】
2007526909.tif 000062
【表２】
2007526909.tif 000063
【表３】
2007526909.tif 000064
に従い選択される、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
化合物が表３に従い選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
化合物が表４に従い選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
化合物が表５に従い選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
化合物が
【化１０】
2007526909.tif 000065
である請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
請求項１に記載の化合物および少なくとも１つの製薬学的に許容され得る賦形剤を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項３５】
前立腺障害の処置法であって、そのような処置が必要な個体に治療に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含んでなる上記処置法。
【請求項３６】
前立腺障害が前立腺ガンまたは良性の前立腺肥大である請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
血管形成障害の処置法であって、そのような処置が必要な個体に治療に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含んでなる上記処置法。
【請求項３８】
血管形成障害が充実性腫瘍のガン、血液腫瘍、黄斑変性、未熟網膜症、糖尿病網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、子宮内膜症および再狭窄からなる群から選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
病理学的障害の処置法であって、そのような処置が必要な個体に治療に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含んでなる上記処置法。
【請求項４０】
病理学的障害が新形成、慢性関節炎、肺線維症、骨髄線維症、異常な創傷治癒およびアテローム硬化症からなる群から選択される請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
神経変性疾患または障害の処置法であって、そのような処置が必要な個体に治療に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含んでなる上記処置法。
【請求項４２】
神経変性疾患または障害がアルツハイマー病、筋委縮性側索硬化症、パーキンソン病、脳卒中、虚血、ハンチントン病、ＡＩＤＳ痴呆、癲癇、多発性硬化症、末梢ニューロパシー、化学療法が誘導する末梢ニューロパシー、ＡＩＤＳ関連末梢ニューロパシーまたは脳もしくは脊髄の損傷である請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
多発性骨髄腫または白血病の処置法であって、そのような処置が必要な個体に治療に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含んでなる上記処置法。
【請求項４４】
白血病が急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病または慢性リンパ性白血病である、請求項４３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願との関係
本出願は、すべての目的に関して引用により全部、本明細書に編入する２００３年１２月２３日に出願された特許文献１の利益を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、一般的に縮合ピロロカルバゾールに関し、それを含有する製薬学的組成物、診断キット、アッセイ標準または試薬、および治療薬としてのその使用法を含む。また本発明はこれら新規化合物を作成するための中間体および方法も対象とする。
【０００３】
発明の背景
本開示を通して引用するすべての刊行物は、引用により全部、本明細書に編入する。
【０００４】
生物学的に活性であり、そして一般に当該技術分野で「縮合ピロロカルバゾール」として知られている種々の合成小有機分子が調製された（特許文献２；３；４；５；および６）。加えて特許文献７は種々の機能的な薬理学的活性を有する縮合ピロロカルバゾール化合物を開示する。縮合ピロロカルバゾールは、神経系統の細胞の機能および／または生存を単独で、または神経栄養因子（１つもしくは複数）および／またはインドロカルバゾールと組合わさって強化し；栄養因子が誘導する活性を強化し；プロテインキナーゼＣ（“ＰＫＣ”）活性の阻害；ｔｒｋチロシンキナーゼ活性の阻害；前立腺ガン細胞系の増殖阻害；炎症プロセスに関与する細胞経路の阻害；および死の危機にあるニューロン細胞の生存の強化を含め、種々の方法に使用されていることが開示された。しかし有益な特性を有する新規ピロロカルバゾール誘導体の必要性が存在する。本発明はこの、および他の重要な目的を対象とする。
【特許文献１】米国特許仮出願第６０／５３２，２５２号明細書
【特許文献２】米国特許第５，４７５，１１０号明細書
【特許文献３】米国特許第５，５９１，８５５号明細書
【特許文献４】米国特許第５，５９４，００９号明細書
【特許文献５】米国特許第５，６１６，７２４号明細書
【特許文献６】米国特許第６，６３０，５００号明細書
【特許文献７】米国特許第５，７０５，５１１号明細書
【発明の開示】
【０００５】
発明の要約
本発明は、１つの観点では式Ｉ：
【０００６】
【化１】
2007526909.tif 000003
の縮合ピロロカルバゾール化合物、およびその立体異性体、立体異性体の混合物、または製薬学的に許容され得る塩形態物を対象とし、ここで構成員は以下に定義する。
【０００７】
本発明の縮合ピロロカルバゾールは：血管形成の阻害；抗腫瘍剤として；単独または神経栄養因子（１つもしくは複数）および／またはインドロカルバゾールと組合わさった神経系統の細胞の機能および／または生存の強化；栄養因子が誘導する活性の強化；ｔｒｋチロシンキナーゼ（ｔｒｋ）、血管内皮細胞増殖因子受容体（”ＶＥＧＦＲ”）キナーゼ、好ましくはＶＥＧＦＲ１およびＶＥＧＦＲ２、混合系統キナーゼ（“ＭＬＫ”）、二重ロイシンジッパーを持つキナーゼ（ｄｕａｌ  ｌｅｕｃｉｎｅ  ｚｉｐｐｅｒ  ｂｅａｒｉｎｇ  ｋｉｎａｓｅ：“ＤＬＫ”）、血小板由来増殖因子受容体キナーゼ（“ＰＤＧＦＲ”）、プロテインキナーゼＣ（“ＰＫＣ”）、Ｔｉｅ−２またはＣＤＫ−１、−２、−３、−４、−５、−６のようなキナーゼ活性の阻害；ＮＧＦ−刺激ｔｒｋリン酸化の阻害；前立腺ガン細胞系の増殖抑制；炎症プロセスに関与する細胞経路の阻害；および死の危機にあるニューロン細胞の生存の強化を含め、種々の方法に使用することができる。さらに縮合ピロロカルバゾールは、膜近傍ドメインの内部縦列重複（ｄｕｐｌｉｃａｔｉｏｎ）を含むｃ−ｍｅｔ、ｃ−ｋｉｔおよび変異したＦｌｔ−３の阻害に有用となり得る。これらの変化する活性により、開示する化合物は、研究および治療的環境を含む様々な状況で用途を見いだすことができる。
【０００８】
別の態様では、本発明の化合物は充実性腫瘍のガン、子宮内膜症、網膜症、糖尿病網膜症、乾癬、血管芽腫、眼の障害または黄斑変性のような血管形成および血管形成障害を処置または防止するために有用である。別の態様では本発明の化合物は、新形成、慢性関節リウマチ、慢性関節炎、肺線維症、骨髄線維症、異常な創傷治癒、アテローム硬化症または再狭窄を処置または防止するために有用である。さらなる態様では、本発明の化合物はアルツハイマー病、筋委縮性側索硬化症、パーキンソン病、脳卒中、虚血、ハンチントン病、ＡＩＤＳ痴呆、癲癇、多発性硬化症、末梢ニューロパシー、化学療法が誘導する末梢ニューロパシー、ＡＩＤＳ関連末梢ニューロパシー、または脳もしくは脊髄の損傷のような神経変性疾患および障害を処置または防止するために有用である。さらなる態様では、本発明の化合物は前立腺ガンまたは良性の前立腺肥大のような前立腺障害を処置または防止するために有用である。さらに別の態様では、本発明の化合物は限定するわけではないが急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および慢性リンパ性白血病を含め、多発性骨髄腫および白血病の処置または防止に有用である。
【０００９】
さらなる観点では、本発明は１もしくは複数の製薬学的に許容され得る賦形剤および治療に有効な量の本発明の化合物を含んでなる製薬学的組成物を対象とする。
【００１０】
詳細な説明
このように第１の態様では、本発明は式Ｉ：
【００１１】
【化２】
2007526909.tif 000004
［式中、
環Ａはそれに結合している炭素原子と一緒に：
（ａ）１〜３個の炭素原子を窒素原子に置き換えることができるフェニレン環；および
（ｂ）１〜２個の炭素原子を窒素原子に置き換えることができる５員の芳香族環
から選択され、
Ａ１およびＡ２は独立してＨ，Ｈ；およびＡ１およびＡ２が一緒に＝Ｏから選択される部分を形成する基から選択され、
Ｂ１およびＢ２は独立してＨ，Ｈ；およびＢ１およびＢ２が一緒に＝Ｏから選択される部分を形成する基から選択されるが、
ただしＡ１およびＡ２またはＢ１およびＢ２の少なくとも１つの対が＝Ｏを形成し；
Ｒ１はＨまたは場合により置換されてもよいアルキルであり、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；
Ｒ２はＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２ＣＲ２ｄ、ＳＯ２Ｒ２ｂ、ＣＯ２Ｒ２ｂ、場合により置換されてもよいアルキル、場合により置換されてもよいアルケニル、場合により置換されてもよいアルキニル、場合により置換されてもよいシクロアルキルおよび場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；
Ｒ２ａは場合により置換されてもよいアルキル、場合により置換されてもよいアリール、ＯＲ２ｂ、ＮＲ２ｃＲ２ｄ、（ＣＨ２）ｐＮＲ２ｃＲ２ｄおよびＯ（ＣＨ２）ｐＮＲ２ｃＲ２ｄから選択され、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；
Ｒ２ｂはＨおよび場合により置換されてもよいアルキルから選択され、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；
Ｒ２ｃおよびＲ２ｄは各々独立してＨおよび場合により置換されてもよいアルキルから選択されるか、またはそれらが結合している窒素と一緒に場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキルを形成し、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つはＯＲ１４、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＣＨ＝ＮＲ２６、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２０、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ２０、Ｏ−（アルキレン）−Ｒ２４、Ｚ１−（アルキレン）−Ｒ２３（ここでＺ１はＣＯ２、Ｏ２Ｃ、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）およびＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｏから選択される）、および（アルキレン）−Ｚ２−（アルキレン）−Ｒ２３（ここでＺ２はＯ、Ｓ（Ｏ）ｙ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｏから選択される）から選択され；
ここで該アルキレン基は場合により１〜３個のＲ１０基で置換されることができ、
他のＲ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６部分は独立してＨ、Ｒ１０、場合により置換されても
よいアルキル、場合により置換されてもよいアルケニルおよび場合により置換されてもよいアルキニルから選択されることができ、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基で置換基であり；
Ｑは場合により置換されてもよいＣ１−２アルキレンから選択され、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；
Ｒ１０はアルキル、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＲ２７ＡＲ２７Ｂ、ＮＯ２、ＯＲ２５、ＯＣＦ３、＝Ｏ、＝ＮＲ２５、＝Ｎ−ＯＲ２５、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ２５）２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２５、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１１、Ｏ−Ｓｉ（Ｒ１６）４、Ｏ−テトラヒドロピラニル、エチレンオキシド、ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、ＮＲ１６ＣＯ２Ｒ２５、ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２７ＡＲ２７Ｂ、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、Ｓ（Ｏ）ｙＲ２５、ＣＯ２Ｒ２５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２７ＡＲ２７Ｂ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、ＣＨ２ＯＲ２５、（ＣＨ２）ｐＯＲ２５、ＣＨ＝ＮＮＲ２７ＡＲ２７Ｂ、ＣＨ＝ＮＯＲ２５、ＣＨ＝ＮＲ２５、ＣＨ＝ＮＮＨＣＨ（Ｎ＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２７ＡＲ２７Ｂ、Ｐ（＝）（ＯＲ２５）２、ＯＲ１３および単糖から選択され、ここで単糖の各ヒドロキシル基は独立して非置換であるかまたはＨ、アルキル、アルキルカルボニルオキシまたはアルキコシにより置換され；
Ｒ１１はＨおよび場合により置換されてもよいアルキルから選択され、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；
Ｒ１２は場合により置換されてもよいアルキル、場合により置換されてもよいアリールおよび場合により置換されてもよいへテロアリールから選択され、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；
Ｒ１３はアミノ酸のカルボキシル基からヒドロキシル基を除去した後のアミノ酸の残基であり；  
Ｒ１４は場合により置換されてもよいへテロアリールであり、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；
Ｒ１５は場合により置換されてもよいアルキルであり、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；
Ｒ１６はＨまたはアルキルであり；
Ｒ１７は場合により置換されてもよいアルキル、場合により置換されてもよいアリール、場合により置換されてもよいヘテロアリール、場合により置換されてもよいシクロアルキルおよび場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；
Ｒ１８はＨ、場合により置換されてもよいアルキル、場合により置換されてもよいアリール、場合により置換されてもよいヘテロアリール、場合により置換されてもよいシクロアルキルおよび場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；
Ｒ１９は場合により置換されてもよいシクロアルキル、場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキルおよび場合により置換されてもよいヘテロアリールから選択され、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；
Ｒ２０は場合により置換されてもよいアリール、場合により置換されてもよいヘテロアリール、場合により置換されてもよいシクロアルキルおよび場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；
Ｒ２１はＨ、場合により置換されてもよいアルキル、場合により置換されてもよいアルケニル、場合により置換されてもよいアルキニル、場合により置換されてもよいアリール、場合により置換されてもよいアリールアルキル、場合により置換されてもよいヘテロアリール、場合により置換されてもよいシクロアルキルおよび場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；
Ｒ２２は場合により置換されてもよいアリールおよび場合により置換されてもよいヘテロアリールから選択され、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；  
Ｒ２３は場合により置換されてもよいアルケニル、場合により置換されてもよいアルキニル、場合により置換されてもよいアリール、場合により置換されてもよいヘテロアリール、場合により置換されてもよいシクロアルキル、場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキル、ＯＲ２１、Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ２１、（ＣＨ２）ｐＯＲ２１、ＳＲ１８、ＳＯＲ１７、ＳＯ２Ｒ１８、ＣＮ、Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ１１）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、ＮＲ１８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、Ｃ（＝ＮＲ１８）ＯＲ１８、Ｃ（Ｒ１２）＝ＮＯＲ１８、ＮＨＯＲ２１、ＮＲ１８Ｃ（＝ＮＲ１８）Ｎ（Ｒ１８）２、ＮＨＣＮ、ＣＯＮＲ１８ＯＲ１８、ＣＯ２Ｒ１８、ＯＣＯＲ１７、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、ＮＲ１８Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１７およびＣ（＝Ｏ）Ｒ１８から選択され、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；
Ｒ２４は場合により置換されてもよいアルケニル、場合により置換されてもよいアリール、場合により置換されてもよいヘテロアリール、場合により置換されてもよいシクロアルキル、場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＯＲ２１、Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ２１、（ＣＨ２）ｐＯＲ２１、ＳＲ１９、ＳＯＲ１７、ＳＯ２Ｒ１８、Ｎ（Ｒ１８）２、ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ１１）２、ＮＲ１８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、Ｃ（＝ＮＲ１８）ＯＲ１８、ＮＨＯＲ２１、ＮＲ１８Ｃ（＝ＮＲ１８）Ｎ（Ｒ１８）２、ＮＨＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２７ＡＲ２７Ｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ２８、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１８ＯＲ１８、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｎ（Ｒ１１）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（アルキレン）ＮＲ２７ＡＲ２７Ｂ、ＣＯ２Ｒ１８、ＯＣＯＲ１７、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、、ＮＲ１８Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１７、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１８およびＣ（＝Ｏ）Ｒ１８から選択され、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基から選択され；
Ｒ２５はＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２６は場合により置換されてもよいシクロアルキルおよび場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；
Ｒ２７ＡおよびＲ２７Ｂは各々独立してＨおよびアルキルから選択されるか、またはそれらが結合している窒素と一緒に場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキルを形成し、ここで該場合による置換基はアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ２８は場合により置換されてもよいアリールアルキルであり、ここで該場合による置換基は１〜３個のＲ１０基であり；
ｐは独立して１、２、３および４から選択され；
ｙは独立して０、１および２から選択される］
の化合物、およびその立体異性体または製薬学的に許容され得る塩形態物を提供する。
【００１２】
別の態様では、本明細書で定義する式Ｉの化合物は、国際公開第９８／０７４３３号パンフレットに開示されている任意の化合物を含むことを意図していない。特にＡ１、Ａ２が＝Ｏであり、Ｂ１、Ｂ２が独立してＨまたはＯＨであるか、またはＢ１、Ｂ２が結合して＝Ｏを形成し、環ＡおよびＢが各々フェニレンであり、ＱがＣＨ−Ｒａであり、そしてＲ２またはＲａの１つがＨであり、そしてもう１つが場合により置換されてもよい
【００１３】
【化３】
2007526909.tif 000005
（ここでＷは場合により置換されてもよいＣ１アルキルまたはＮＲ２７ＡＲ２７Ｂである）
である時、いずれのＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６もＯＲ１４またはＯ−（アルキレン）−Ｒ２４を含むことができない。
【００１４】
本発明の他の観点には、環Ａがフェニレンであるか、または１個の炭素原子を含有する５員の芳香族環、好ましくはピラゾリレン、そしてより好ましくは
【００１５】
【化４】
2007526909.tif 000006
である本明細書に定義する式Ｉの化合物を含む。さらなる観点には、Ｒ１がＨまたは場合により置換されてもよいアルキルであるこれら化合物を含む。別の観点には、Ｒ２がＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２ｃＲ２ｄ、ＳＯ２Ｒ２ｂ、ＣＯ２Ｒ２ｂ、場合により置換されてもよいアルキル、場合により置換されてもよいアルケニル、場合により置換されてもよいアルキニルまたは場合により置換されてもよいシクロアルキル、そして好ましくはＨ、場合により置換されてもよいアルキル、場合により置換されてもよいアルケニル、場合により置換されてもよいアルキニルまたは場合により置換されてもよいシクロアルキル、そしてより好ましくはＲ２がＨまたは場合により置換されてもよいアルキルであるそれら化合物を含む。さらなる観点には、基Ａ１、Ａ２がＨ，Ｈであり；そしてＢ１Ｂ２が一緒に＝Ｏを形成するそれら化合物を含む。さらに別の観点では、本発明はＱが場合により置換されてもよいＣ１−２アルキレンから選択されるか、または好ましくはＱがＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２である化合物を含む。さらなる観点には、Ｒ１４がベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ピリミジン、ピラジンまたはトリアジンであり、Ｒ２２が５員のヘテロアリール基であり、Ｒ２０がヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、Ｒ２３がヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、Ｒ２４がヘテロアリールであり、そしてＲ２６がヘテロシクロアルキルであるそれら化合物を含む。本発明のさらなる観点には、例えば基Ｒ１およびＲ２；またはＲ１およびＱ；またはＲ１、Ｒ２；またはＱ等の好適部分を持つ式Ｉの化合物のような上記の好適な置換基の任意の組み合わせを含む。
【００１６】
本発明の別の態様では、式ＩＩ：
【００１７】
【化５】
2007526909.tif 000007
の構造を有する化合物を含む。
【００１８】
１つの観点では、環Ａがフェニレンまたはピラゾリレンであるか、または好ましくは
【００１９】
【化６】
2007526909.tif 000008
である式ＩＩの化合物を含む。別の観点にはＲ１がＨまたは場合により置換されてもよいアルキルであるそれら化合物を含む。さらなる観点には、Ｒ２がＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２ｃＲ２ｄ、ＳＯ２Ｒ２ｂ、ＣＯ２Ｒ２ｂ、場合により置換されてもよいアルキル、場合により置換されてもよいアルケニル、場合により置換されてもよいアルキニルまたは場合により置換されてもよいシクロアルキル、そして好ましくはＨ、場合により置換されてもよいアルキル、場合により置換されてもよいアルケニル、場合により置換されてもよいアルキニルまたは場合により置換されてもよいシクロアルキル、そしてより好ましくはＲ２がＨまたは場合により置換されてもよいアルキルであるそれら化合物を含む。さらなる観点には、Ｑが場合により置換されてもよいＣ１−２アルキレン、または好ましくはＱがＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２である化合物を含む。本発明のさらなる観点には、例えば基Ｒ１およびＲ２；またはＲ１およびＱ；またはＲ１、Ｒ２；またはＱ等の好適部分を持つ式ＩＩの化合物のような上記の好適な置換基の任意の組み合わせを含む。
【００２０】
本発明のさらに別の態様では、式ＩＩＩ：
【００２１】
【化７】
2007526909.tif 000009
式中、好ましくは環Ａがフェニレンまたはピラゾリレン、好ましくは
【００２２】
【化８】
2007526909.tif 000010
であり、そしてＲ１がＨまたは場合により置換されてもよいアルキルである、
および式ＩＶ：
【００２３】
【化９】
2007526909.tif 000011
および式Ｖ：
【００２４】
【化１０】
2007526909.tif 000012
および式ＶＩ：
【００２５】
【化１１】
2007526909.tif 000013
の構造を有する化合物を含む。
【００２６】
本発明の特定の観点では、Ｒ２がＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２ｃＲ２ｄ、ＳＯ２Ｒ２ｂ、ＣＯ２Ｒ２ｂ、場合により置換されてもよいアルキル、場合により置換されてもよいアルケニル、場合により置換されてもよいアルキニルまたは場合により置換されてもよいシクロアルキル、そして好ましくはＨ、場合により置換されてもよいアルキル、場合により置換されてもよいアルケニル、場合により置換されてもよいアルキニルまたは場合により置換されてもよいシクロアルキル、そしてより好ましくはＲ２がＨまたは場合により置換されてもよいアルキルである式ＩＩＩ〜ＶＩの化合物を含む。別の観点には、Ｑが場合により置換されてもよいＣ１−２アルキレンから選択されるか、または好ましくはＱがＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２であるそれら化合物を含む。本発明のさらなる観点には、各式ＩＩＩ〜ＶＩについて上記の好適な置換基の任意の組み合わせを含む。
【００２７】
以下の段落は、これまでに記載した式Ｉ〜ＶＩの化合物およびそれらの各好適態様について、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つに関する本発明のさらなる観点を示す。
１．ＯＲ１４；特にＲ１４が場合により置換されてもよいベンゾオキサゾール、場合により置換されてもよいベンゾチアゾール、場合により置換されてもよいピリミジン、場合により置換されてもよいピラジン、または場合により置換されてもよいトリアジンであるもの。
２．Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２；特にＲ２２が場合により置換されてもよい５員のヘテロアリールであるもの。
３．ＣＨ＝ＮＲ２６；特にＲ２６が場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキルであるもの。
４．ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０；特にＲ２０が場合により置換されてもよいヘテロアリールであるもの。
５．ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５。
６．ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２０；特にＲ２０が場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキルであるもの。
７．ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ２０；特にＲ２０が場合により置換されてもよいシクロアルキルまたは場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキルであるもの。
８．Ｏ−（アルキレン）−Ｒ２４；特にＲ２４が場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキルであるもの。
９．Ｚ１−（アルキレン）−Ｒ２３、ここでＺ１はＣＯ２、Ｏ２Ｃ、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）およびＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｏであり；特にＺ１がＣ（＝Ｏ）またはＮＲ１１であるもの。
１０．（アルキレン）−Ｚ２−（アルキレン）−Ｒ２３、ここでＺ２はＯ、Ｓ（Ｏ）ｙ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｏから選択され；特にＺ２がＯ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１またはＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）であるもの。
【００２８】
前記段落は、式Ｉ〜ＶＩの化合物のさらに好適な態様をさらに定義するために組み合わせることができる。例えばＲ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６に関する１つのそのような組み合わせには、ＯＲ１４、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２０またはＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ２０を含むことができる。
【００２９】
別のそのような組み合わせにはＯＲ１４、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２およびＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５を含む。
【００３０】
第３のそのような組み合わせには、ＯＲ１４（ここでＲ１４はベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ピリミジン、ピラジンまたはトリアジンである）、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２（ここでＲ２２は５員のヘテロアリール基である）、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０（ここでＲ２０はヘテロアリールである）、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２０（ここでＲ２０はヘテロシクロアルキルである）、またはＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ２０（ここでＲ２０はヘテロシクロアルキルである）を含み、ここで各Ｒ１４、Ｒ２２およびＲ２０は上記のように場合により置換されてもよい。
【００３１】
本明細書で使用する以下の用語および表現は、示した意味を有する。
【００３２】
本明細書および特許請求の範囲に記載する式において、任意の記号が特定の式または置換基で１回より多く出現する場合、その意味は各々の場合で互いに独立している。
【００３３】
本明細書で使用する用語「約」は、特定する値の±１０％からの値の範囲を指す。例えば「約５０ｍｇ」という句には、５０の±１０％、すなわち４５〜５５ｍｇを含む。
【００３４】
本明細書で使用する、「ｘ〜ｙ」または「ｘからｙ（ｘ  ｔｏ  ｙ）」または「ｘからｙ（ｘ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｙ）」には、整数ｘ、ｙおよびその間の整数を含む。例えば句「１〜６」または「１から６」または「１から６」は、整数１、２、３、４、５および６を含むことを意図している。好適な態様には、各個別の整数範囲、ならびに整数の任意のサブコンビネーションを含む。例えば「１〜６」の好適な整数には、１、２、３、４、５
、６、１〜２、１〜３、１〜４、１〜５、２〜３、２〜４、２〜５、２〜６等を含むことができる。
【００３５】
本明細書で使用する「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物から有用な程度の純度までの単離に耐える（ｓｕｒｖｉｖｅ）ために十分丈夫であり、そして好ましくは効力のある治療薬に配合することができる化合物を称する。本発明は安定な化合物のみを対象とする。
【００３６】
本明細書で使用する用語「アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、デチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、ヘキシル、オクチル等のような１〜８個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を称する。アルコキシ、アルコキシカルボニルおよびアルキルアミノカルボニル基のようなアルキル含有基のアルキル部分は、上記定義のアルキルと同じ意味を有する。好適な低級アルキル基は、１〜４個の炭素を含む上記定義のアルキル基である。「Ｃ１−Ｃ４アルキル」のような表記は、１〜４個の炭素原子を含むアルキル基を称する。
【００３７】
本明細書で使用する用語「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する２〜８個の炭素原子の直鎖もしくは分枝炭化水素鎖を指す。「Ｃ２−Ｃ８アルケニル」の表記は、２〜８個の炭素原子を含むアルケニル基を称する。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、２，４−ペンタジエニル等を含む。
【００３８】
本明細書で使用する用語「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する２〜８個の炭素原子の直鎖もしくは分枝炭化水素鎖を指す。「Ｃ２−Ｃ８アルキニル」の表記は、２〜８個の炭素原子を含むアルキニル基を称する。例には、エチニル、プロピニル、イソプロピニル、３，５−ヘキサジイニル等を含む。
【００３９】
本明細書で使用する用語「アルキレン」は、２個の水素原子の除去により形成される１〜８個の炭素原子の分枝もしくは直鎖炭化水素を指す。「Ｃ１−Ｃ４アルキレン」のような表記は、１〜４個の炭素原子を含むアルキレン基を称する。例には、メチレン（−ＣＨ２−）、プロピリデン（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ＝）、１，２−エタンジイル（−ＣＨ２ＣＨ２−）等を含む。
【００４０】
本明細書で使用する用語「フェニレン」は、さらなる水素原子が除かれたフェニル基、すなわち：
【００４１】
【化１２】
2007526909.tif 000014
の構造を持つ部分を称する。
【００４２】
本明細書で使用する用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子を含有する飽和もしくは部分的に飽和の単または二環式アルキル環系を指す。「Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル」」のような表記は、５〜７個の環炭素原子を含有するシクロアルキル基を指す。好適なシクロアルキル基には、５〜６個の炭素原子を含有するものを含む。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ
キセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル等を含む。
【００４３】
本明細書で使用する用語「スピロシクロアルキル」とは、シクロアルキル基および炭素鎖または炭素環部分に共通する炭素原子により炭素鎖または炭素環部分に結合したシクロアルキル基を指す。例えばＲ基が５個の炭素原子を含有するスピロシクロアルキルであるＲ基で置換されたＣ３アルキル基は：
【００４４】
【化１３】
2007526909.tif 000015
を指す。
【００４５】
本明細書で使用する用語「アリール」は、６〜１２個の環炭素原子を有する単または二環式の炭化水素芳香族環系を指す。例にはフェニルおよびナフチルを含む。好適なアリール基にはフェニルまたはナフチル基を含む。「アリール」の定義に含まれるのは、縮合環系であり、例えば芳香族環系がシクロアルキル環に縮合した環系を含む。そのような縮合環系の例には例えばインダンおよびインデンを含む。
【００４６】
本明細書で使用する用語「複素環」、「複素環式」または「ヘテロシクリル」は、Ｏ、ＮまたはＳのような少なくとも１個のヘテロ原子を含む単、二、三または他の多環式脂肪族環系を指す。窒素および硫黄ヘテロ原子は場合により酸化されてもよく、そして窒素は場合により非芳香族環に置換されてもよい。複素環はヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基を含むものとする。
【００４７】
１もしくは複数の窒素原子を含有する幾つかの複素環式基には、ピロリジン、ピロリン、ピラゾリン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、Ｎ−メチルピペラジン、インドール、イソインドール、イミダゾール、イミダゾリン、オキサゾリン、オキサゾール、トリアゾール、チアゾリン、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、トリアジン、イソキサゾール、オキシインドール、ピラゾール、ピラゾロン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリンおよびテトラゾール基を含む。１もしくは複数の酸素原子を含有して形成されている幾つかの複素環式基にはフラン、テトラヒドロフラン、ピラン、ベンゾフラン、イソベンゾフランおよびテトラヒドロピラン基がある。１もしくは複数の硫黄原子を含有する幾つかの複素環式基には、チオフェン、チアナフテン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチアピランおよびベンゾチオフェンがある。
【００４８】
本明細書で使用する用語「ヘテロシクロアルキル」は、１もしくは複数の環炭素原子が、−Ｏ−、−Ｎ−または−Ｓ−のような少なくとも１つのヘテロ原子により置き換えられたシクロアルキル基を指し、そして１もしくは複数の芳香族基に架橋または縮合された飽和の環基を含む環系を含む。飽和および芳香族環の両方を含有する幾つかのヘテロシクロアルキル基には、フタルアミド、フタル酸無水物、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロイソキノリン、クロマン、イソクロマンおよびクロメンを含む。
【００４９】
本明細書で使用する用語「ヘテロアリール」とは、１もしくは複数の環炭素原子が−Ｏ−、−Ｎ−または−Ｓ−のような少なくとも１つのヘテロ原子により置き換えられている５〜１０個の環炭素原子を含有するアリール基を指す。本発明の幾つかのヘテロアリール基には、ピリジル、ピリミジル、プリニル、ピロリル、ピリダジニル、ピラジニル、トリ
アジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、イソインドリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキシンドリルおよびベンゾチアゾリル基がある。
【００５０】
本明細書で使用する用語「アリールアルキル」は、アリール基で置換されているアルキル基を指す。アリールアルキル基の例には、限定するわけではないがベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、ジフェニルエチル、ナフチルメチル等を含む。
【００５１】
本明細書で使用する用語「アリールアルコキシ」は、ベンジルオキシ、ジフェニルメトキシ、トリフェニルメトキシ、フェニルエトキシ、ジフェニルエトキシ等のようなアリール置換アルコキシ基を指す。
【００５２】
本明細書で使用する用語「単糖」は式（ＣＨ２Ｏ）ｎの単純な糖を指す。単糖は直鎖または環系であることができ、そして式−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−のサッカロース単位を含むことができる。単糖の例にはエリトロース、トレオース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、グロース、イドース、ガラクトース、タロース、エリスロース、リブロース、キシルロース、プシコース、フルクトース、ソルボース、タガトース、エリトロペンツロース、トレオペンツロース、グリセロテトルロース、グルコピラノース、フルクトフラノース等を含む。
【００５３】
本明細書で使用する用語「アミノ酸」は、アミノ基およびカルボキシル基の両方を含有する基を指す。アミノ酸の態様には、α−アミノ、β−アミノ、γ−アミノ酸がある。α−アミノ酸は一般式ＨＯＯＣ−ＣＨ（側鎖）−ＮＨ２を有する。アミノ酸はそれらのＤ、Ｌまたはラセミ立体配置であることができる。アミノ酸には天然に存在する、および天然には存在しない部分を含む。天然に存在するアミノ酸にはグリシン、セリン、チロシン、プロリン、ヒスチジン、グルタミン等のようなタンパク質に見いだされる標準の２０種のα−アミノ酸を含む。天然には存在しないアミノ酸は非α−アミノ酸（β−アラニン、γ−アミノ酪酸、ホモシステイン等）、希少なアミノ酸（４−ヒドロキシプロリン、５−ヒドロキシリシン、３−メチルヒスチジン等のような）、および非タンパク質アミノ酸（シトルリン、オルニチン、カナバニン等のような）を含むこともできる。天然には存在しないアミノ酸は当該技術分野では周知であり、そして天然アミノ酸の類似体を含む。Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ，Ａ．Ｌ．生化学（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第２版；ワース（Ｗｏｒｔｈ）出版社：ニューヨーク、１９７５；７１−７７（この開示は引用により本明細書に編入する）を参照にされたい。天然には存在しないアミノ酸は側鎖が合成誘導体に置き換えられているα−アミノ酸を含む。特定の態様では、本発明の化合物に関する置換基には、アミノ酸のカルボキシル基のヒドロキシル部分が除去された後のアミノ酸の残基；すなわち式−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（側鎖）−ＮＨ２を含む。天然に存在する、および天然には存在しないα−アミノ酸の代表的側鎖には、以下の表Ａに示すものを含む。
【００５４】
【表１】
2007526909.tif 000016
本明細書で使用する用語「ｔｒｋ」は、現在ｔｒｋ  Ａ、ｔｒｋ  Ｂおよびｔｒｋ  Ｃ、およびニュートロフィンが結合できる他の膜結合タンパク質から構成される高親和性ニュートロフィン受容体のファミリーを指す。
【００５５】
本明細書で使用する用語「ＶＥＧＦＲ」は、現在ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３およびＶＥＧＦが結合できる他の膜結合タンパク質から構成される高親和性の血管内皮増殖因子受容体のファミリーを指す。
【００５６】
本明細書で使用する用語「ＭＬＫ」は、現在ＭＬＫ１、ＭＬＫ２、ＭＬＫ３、ＭＬＫ４α＆β、ＤＬＫ、ＬＺＫ、ＺＡＫα＆β、およびこのファミリー内に分類される他のセリン／トレオニンキナーゼから構成される高親和性の混合系統キナーゼのファミリーを指す。
【００５７】
本明細書で使用する用語「強化する」または「強化すること」は、用語「機能」または「生存」を修飾するために使用する場合、化合物の不存在下での細胞と比べて、本発明の化合物の存在が、栄養因子応答性細胞の機能および／または生存に陽性効果を有することを意味する。例えば、そして限定するわけではなく、例えばコリン作動性ニューロンの生存に関して、本発明の化合物はそのような化合物が存在しないコリン作動性ニューロン群と比べた時に、処置した群が非処置群と比較して長期間の機能性を有するならば、（例えば損傷、疾患状態、変性状態または自然な進行により）死の危機にあるコリン作動性ニューロン群の生存の強化を示す。さらなる例として、そしてここでも限定するわけではなく、例えば感覚ニューロンの機能に関して、本発明の化合物はそのような化合物が存在しない感覚ニューロン群と比べた時に、処置した群の神経突起の延長が非処置群の神経突起の延長に比較して大きいならば、感覚ニューロン群の機能（例えば神経突起の延長）の強化を示す。
【００５８】
本明細書で使用する用語「阻害する」または「阻害」は、示した物質（例えば酵素活性）の特定した応答が、本発明の化合物の存在下で比較して減少することを指す。
【００５９】
本明細書で使用する用語「ガン」または「ガン様」とは、哺乳動物における細胞の悪性増殖を指す。例には前立腺、良性の前立腺肥大、卵巣、胸部、脳、肺、膵臓、結腸直腸、胃部（ｇａｓｔｒｉｃ）、胃、充実性腫瘍、頭および首、神経芽腫、腎臓細胞癌腫、リンパ腫、造血系の他の知られている悪性疾患、および他の知られているガンを指す。
【００６０】
本明細書で使用する用語「ニューロン」、「神経系統の細胞」および「ニューロン細胞」には、限定するわけではないが、単一または複合伝達物質および／または単一または複合機能を有するニューロン型の不均質集団を指し、好ましくは、それらはコリン作動性および感覚ニューロンである。本明細書で使用する句「コリン作動性ニューロン」は、中枢神経系（ＣＮＳ）および、その神経伝達物質がアセチルコリンである末梢神経系（ＰＮＳ）のニューロン、例えば、基底前脳および脊髄ニューロンを意味する。本明細書で使用する句「感覚ニューロン」は、例えば皮膚、筋肉および関節からの環境的なキュー（例えば温度、運動）に対して応答性のニューロンを含み、例はＤＲＧ由来のニューロンである。
【００６１】
本明細書で使用する用語「栄養因子」とは、栄養因子応答性細胞の生存または機能に直接的または間接的に影響する分子を指す。栄養因子の例には、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）、インスリンおよびインスリン様増殖因子(例、ＩＧＦ−Ｉ、ＩＧＦ−ＩＩ、ＩＧＦ−ＩＩＩ)、インターフェロン、インターロイキン、サイトカインおよび神経成長因子（ＮＧＦ）、ニューロトロフィン−３（ＮＴ−３）、ニューロトロフィン−４／５（ＮＴ−４／５）および脳由神経栄養来因子（ＢＤＮＦ）を含むニューロトロフィンが包含される。
【００６２】
本明細書で使用する用語「栄養因子応答性細胞」とは、栄養因子が特異的に結合できる受容体を含む細胞を称し、例えば、ニューロン（例、コリン作動性および感覚ニューロン）および非ニューロン細胞(例、単球および腫瘍（ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ）細胞)を含む。
【００６３】
本明細書で使用する用語「栄養因子活性」および「栄養因子誘導活性」は、内因性および外因性の両方の栄養因子を指し、ここで「内因性」とは通常存在している栄養因子を称し、「外因性」とは系に加えられた栄養因子を称する。定義したように、「栄養因子誘導活性」には、（１）内因性栄養因子、（２）外因性栄養因子および（３）内因性と外因性の栄養因子の組み合わせにより誘導される活性が包含される。
【００６４】
本明細書で使用する用語「死の危機」とは、例えばニューロンのような細胞である生体
物質と関連して、物質がそのような状況または条件下により死ぬ見込みが上がるような、生体物質に負の影響を及ぼす状況または条件を指す。例えば本明細書に開示する化合物は、プログラムされた細胞死によりｉｎ  ｏｖｏモデルでは自然に死の危機にある運動ニューロンの「救済」または生存を強化することができる。同様に、例えばニューロンはニューロンの死を引き起こす自然な老化プロセスにより、または頭に対する外傷のような損傷（これは例えばそのような外傷により影響を受けたニューロンおよび／またはグリアは死の危険にあり得る）により、死の危機にある。さらに例えばニューロンはＡＬＳ疾患により引き起こされるような死の危機にあるニューロンの場合のように、疾患状態または条件により死の危機にあり得る。すなわち、死の危機にある細胞の生存を、特許請求する化合物の使用により強化することは、そのような化合物が細胞死の危険を下げるか、または防ぐことを意味する。
【００６５】
本明細書で使用する用語「接触すること」は、部分を直接的または間接的に互いに物理的に接触させて、これにより所望の結果が得られるように、直接的または間接的に部分を一緒に配置させることを引き起こすことを指す。すなわち本明細書で使用するように、所望の結果が達成される限り（例えば細胞生存の強化）、たとえ化合物および細胞がかならずしも物理的に互いに連結しなくても（例えばリガントおよび受容体が物理的に互いに連結する場合）、標的細胞を本明細書に開示する化合物に「接触」させることができる。このように接触することには、部分を容器中に一緒に配置すること（例えばインビトロの実験には、本明細書に開示する化合物を、細胞を含んでなる容器に加えること）、ならびに化合物を標的実体に投与すること（例えばインビボ試験には、本明細書に開示する化合物を実験動物に、または治療もしくは処置の目的でヒトに注射すること）を含む。
【００６６】
本明細書で使用する「治療に有効な量」は、特定の障害の症状を防止または処置するために効果的な本発明の化合物の量を指す。
【００６７】
本明細書で使用する用語「個体」は、本明細書に記載する１もしくは複数の疾患および状態に罹患した、または罹患する恐れがある哺乳動物、好ましくはヒト、またはヒトの子供のような温血動物を指す。
【００６８】
本明細書で使用する用語「製薬学的に許容され得る」とは、医学的判断という範囲内で、過剰な毒性、炎症、アレルギー応答または他の問題のある合併症なしに、合理的に釣り合った利益／危険率でヒトおよび動物の組織と接触するために適切な化合物、材料、組成物および／または剤形を指す。
【００６９】
本明細書で使用する「製薬学的に許容され得る塩」は開示する化合物の誘導体を指し、ここで本化合物はその酸または塩基性の塩を作成することにより修飾される。製薬学的に許容され得る塩の例は、限定するわけではないがアミンのような塩基性残基の無機または有機酸塩、カルボン酸のような酸性残基のアルカリまたは有機塩等を含む。製薬学的に許容され得る塩には、例えば非毒性の無機または有機酸から形成された元の化合物の通例の非毒性塩または四級アンモニウム塩を含む。例えばそのような通例の非毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等のような無機酸から誘導されるもの；ならびに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタン二スルホン酸、蓚酸、イセチオン酸等のような有機酸から調製される塩を含む。
【００７０】
本発明の製薬学的に許容され得る塩は、塩基性または酸性部分を含む元の化合物から通例の化学的方法により調製することができる。一般にそのような塩は、これら化合物の遊
離酸または塩基形を化学量論的量の適切な塩基または酸と、水または有機溶媒、または２つの混合物中で反応させることにより調製することができる。一般にエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒質が好適である。適切な塩の列挙は、レミングトンの製薬科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、第１７版、マック出版社、イーストン、ペンシルバニア州、１９８５、第１４１８頁に見いだされる（この開示は引用により全部、本明細書に編入する）。
【００７１】
本明細書で使用する用語「単位用量」とは、患者に投与することができ、そして容易に取り扱え、そして包装することができる単回用量を指し、活性化合物のみを含んでなるか、またはこれから記載する製薬学的に許容され得る組成物として、物理的および化学的に安定な単位用量として存在する。
【００７２】
本明細書で使用する「プロドラッグ」は、そのようなプロドラッグが哺乳動物個体に投与される場合、本発明で定めるような活性な元の化合物をインビボに放出する任意の共有結合した担体を含むことを意図する。プロドラッグは薬剤の数々の所望する品質（例えば溶解性、生物学的利用性、製造等）を強化することが知られているので、本発明の化合物をプロドラッグ形で送達することができる。すなわち本発明は特許請求する化合物のプロドラッグ、それを含有する組成物、およびその送達法を企図する。本発明の化合物のプロドラッグは、日常的な操作またはインビボで修飾が開裂されて元の化合物になるように、化合物中に存在する官能基を修飾することにより調製することができる。したがってプロドラッグには例えばヒドロキシ、アミノまたはカルボキシ基が任意の基に結合されている本発明の化合物を含み、プロドラッグが哺乳動物個体に投与された時、開裂して遊離のヒドロキシル、遊離アミノ、またはカルボン酸をそれぞれ形成する。例には限定するわけではないが、アルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体；およびメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、フェニル、ベンジルおよびフェネチルエステル等のようなアルキル、炭素環式、アリールおよびアルキルアリールエステルを含む。
【００７３】
本発明の化合物は、種々の立体異性体形で存在することができると認識されている。そのように本発明の化合物は、それらの各ジアステレオマーまたはエナンチオマーを含む。化合物は通常、ラセミ体として調製され、そして都合良くそのまま使用することができるが、個々のジアステレオマーまたはエナンチオマーを所望により通常の技術で単離または合成することができる。そのようなラセミ体および個々のジアステレオマーまたはエナンチオマーおよびそれらの混合物は、本発明の一部の構成する。
【００７４】
当該技術分野では、そのような光学的に活性な形をどのように調製し、そして単離するかよく知られている。特異的な立体異性体は、エナンチオマー的に純粋またはエナンチオマーが濃縮された出発材料を使用して立体特異的合成により調製することができる。出発材料または生成物のいずれかの特異的な立体異性体は、ラセミ体の分割、順、逆相およびキラルクロマトグラフィー、再結晶化、酵素的分割、またはその目的に使用された試薬により形成された付加塩の分別再晶出のような当該技術分野で既知の技術により分割および回収することができる。特異的な立体異性体の分割および回収に有用な方法は、Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．有機化合物の立体化学（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）；ウィリー：ニューヨーク、１９９４、およびＪａｃｑｕｅｓ，Ｊ，ｅｔ．ａｌ．エナンチオマー、ラセミ体および分割（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）；
ウィリー：ニューヨーク、１９８１（各々、引用により本明細書に編入する）に記載されている。
【００７５】
さらに本発明の化合物上に存在する官能基は、保護基を含むことができる。例えば本発明の化合物のアミノ酸側鎖は、ベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル基のような保護基で置換され得る。保護基はそれ自体、ヒドロキシル基およびカルボキシル基のような官能性を選択的に加え、そして除去することができる化学的官能基として知られている。これらの基は化合物がさらされる化学的反応条件に対しててそのような官能基を不活性にするために、化学的化合物中に存在する。本発明に任意の種々の保護基を使用することができる。ラクタムを保護するために好適な保護基には、ｔ−ブチルジメチルシリル（“ＴＢＤＭＳ“）のようなシリル基、ジメトキシベンズヒドリル（“ＤＭＢ”）、アシル、ベンジル、およびメトキシベンジル基を含む。ヒドロキシ基を保護するための好適な基には、ＴＢＳ、アシル、ベンジル（“Ｂｎ”）、ベンジルオキシカルボニル（“ＣＢＺ”）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（“Ｂｏｃ”）およびメトキシメチルがある。当業者に使用されている多くの他の標準的保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ
ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第２版、ウィリー＆サンズ、１９９１に見いだすことができる。
【００７６】
合成  
本発明の表１〜３に示す例を調製するための一般的経路を、スキーム１〜１８に示す。実施例を調製するために使用する中間体およびそれらの質量分析データを表Ｂに示す。試薬および出発材料は市販されているか、または当業者に周知な技術により容易に合成される。本発明と関連して開示するすべての方法は、ミリグラム、グラム、マルチグラム、キログラム、マルチキログラムまたは商業上の工業規模を含む任意の規模で実施されることを意図している。合成スキーム中のすべての置換基は他に言及しない限り、前に定義した通りである。
【００７７】
【表２】
2007526909.tif 000017
【００７８】
【表３】
2007526909.tif 000018
本発明のピロロカルバゾールを調製するための一般手順は、米国特許第５，７０５，５１１号明細書（’５１１特許）および同第６，６３０，５００号明細書、国際公開第００／４７５８３号パンフレット、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００１，３８，５９１およびＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，４０，１３５に記載されている。一般に表Ｂに概説した中間体のラクタムの窒素または中間体のアルコール基は、アセチル、置換シリル、ベンジル、Ｂｏｃまたはジメトキシベンズヒドロールのような基で保護することができる。
【００７９】
表２の実施例を調製するために使用した中間体Ｉ−２３（ここでＲは水素である）は、β−ケトン、２−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−インダゾール−５−オン（Ｐｅｅｔ，Ｎ．Ｐ．；ＬｅＴｏｕｒｎｅａｕ，Ｍ．Ｅ．；Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９９１，３２，４１）から、’５１１特許およびＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，４０，１３５に記載されている方法を使用して調製した。
【００８０】
【化１４】
2007526909.tif 000019
スキーム１に示すように、表３のＮ１−メチルピラゾール誘導体は、１−メチル  α−ケトンから調製した（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，１９８６，１４０１）。Ｎ２−メチルピラゾール中間体は、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９９２，１９，１３５５の手順に従い調製した。
【００８１】
【化１５】
2007526909.tif 000020
スキーム２は、実施例１〜２および７０〜７２のようなカルバメート型誘導体を調製するための経路を概略する。Ｎ，Ｎ−二置換カルバメートを調製するための別の方法は、種々の１級または２級アミンで処理することができるニトロフェニルカルボネート中間体を利用した。同様にウレア、Ｏ−カルバメートおよびＮ−カルバメート誘導体は、イソシアネートもしくはクロロホルメートを用いた適切なアミンまたはフェノール中間体の反応から、あるいは適切なニトロフェニルカルボネート、ニトロフェニルカルバメートまたはトリクロロメチルカルボニルから調製することができる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３，６８，３７３３−３７３５を参照にされたい）。
【００８２】
【化１６】
2007526909.tif 000021
スキーム３は水素化ナトリウムおよびヘテロアリールブロノドまたはクロライドのような塩基を使用して、対応するフェノールからヘテロアリールエーテルを調製するための経路を概略する。
【００８３】
【化１７】
2007526909.tif 000022
スキーム４は、対応するアニリン中間体Ｉ−２９からＮ−カルバメート（実施例５０〜６９）またはアミド（実施例７４〜８２）を調製するための経路を示す。アミノ中間体Ｉ−２９は、適切なシアノ−エステルを適切なアルキルヨージドまたはブロミドでアルキル化し、続いてニトロ化、そして引き続きＲａＮｉ還元することにより調製してアミノ−ラクタムを提供した。所望する化合物はアミンから容易に調製された。
【００８４】
ヘテロアリールケトンは、標準的なフリーデル−クラフツ型のアシル化反応を使用して調製することができる。
【実施例】
【００８５】
本発明の他の特徴は、以下の表１〜５に示すような例示態様の以下の記載のうちに明らかとなるだろう。表１〜５の化合物は、０．１ｎＭ〜１０μＭの濃度範囲で本明細書に記載する目的内の活性を示す。これらの実施例は本発明の具体的説明のために与え、そして本発明を限定するものではない。
【００８６】
【表４】
2007526909.tif 000023
【００８７】
【表５】
2007526909.tif 000024
【００８８】
【表６】
2007526909.tif 000025
【００８９】
【表７】
2007526909.tif 000026
【００９０】
【表８】
2007526909.tif 000027
【００９１】
【表９】
2007526909.tif 000028
【００９２】
【表１０】
2007526909.tif 000029
【００９３】
【表１１】
2007526909.tif 000030
【００９４】
【表１２】
2007526909.tif 000031
【００９５】
【表１３】
2007526909.tif 000032
【００９６】
【表１４】
2007526909.tif 000033
【００９７】
【表１５】
2007526909.tif 000034
【００９８】
【表１６】
2007526909.tif 000035
【００９９】
【表１７】
2007526909.tif 000036
【０１００】
【表１８】
2007526909.tif 000037
【０１０１】
【表１９】
2007526909.tif 000038
【０１０２】
【表２０】
2007526909.tif 000039
【０１０３】
【表２１】
2007526909.tif 000040
【０１０４】
【表２２】
2007526909.tif 000041
【０１０５】
【表２３】
2007526909.tif 000042
【０１０６】
【表２４】
2007526909.tif 000043
【０１０７】
【表２５】
2007526909.tif 000044
【０１０８】
【表２６】
2007526909.tif 000045
【０１０９】
【表２７】
2007526909.tif 000046
【０１１０】
【表２８】
2007526909.tif 000047
【０１１１】
【表２９】
2007526909.tif 000048
【０１１２】
【表３０】
2007526909.tif 000049
【０１１３】
【表３１】
2007526909.tif 000050
【０１１４】
【表３２】
2007526909.tif 000051
【０１１５】
実施例１および２に関する一般手順。
中間体Ｉ−１４（０．０５ミリモル）、イソシアネート（０．０５ミリモル）、炭酸水素セシウム（０．５ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）の混合物を、室温で１日撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣を８時間、酢酸エチルおよび３Ｎ  ＨＣｌと８時間撹拌した。酢酸エチルを蒸発により除去し、そして水溶液を固体からデカントした。残渣をメタノールでトリチュレートし、そして生成物を集めた。
【０１１６】
実施例１．（２６％）ＭＳ ｍ／ｅ５１０（Ｍ＋１）； １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１.６０（ｓ，１Ｈ），８.３３（ｓ，１Ｈ），８.１６（ｄ，１Ｈ），７.６３（ｄ，１Ｈ），７.５３（ｓ，１Ｈ），７.５１（ｄ，１Ｈ），７.１８（ｄ，１Ｈ），６.８６（ｓ，１Ｈ），６.７７（ｄ，１Ｈ），４.７７（ｓ，２Ｈ），４.６８（ｍ，１Ｈ），３.８７（ｍ，１Ｈ），２.９８（ｔ，２Ｈ），２.８３（ｔ，２Ｈ），１.８５（ｍ，２Ｈ），１.６９（ｍ，２Ｈ），１.５２（ｍ，４Ｈ），１.３１（ｄ，６Ｈ）。
【０１１７】
実施例２．（３６％）ＭＳ ｍ／ｅ５２４（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１.５９（ｓ，１Ｈ），８.３３（ｓ，１Ｈ），８.１６（ｄ，１Ｈ），７.６３（ｓ，１Ｈ），７.５２（ｄ，１Ｈ），７.１７（ｄ，１Ｈ），６.８６（ｓ，１Ｈ），６.７８（ｄ，１Ｈ），４.７７９ｓ，２Ｈ），４.６８（ｍ，１Ｈ），３.００（ｔ，２Ｈ），２.８３（ｔ，２Ｈ），１.８７（ｍ，２Ｈ），１.７２（ｍ，２Ｈ），１.５６（ｄ，１Ｈ），１.３０（ｄ，６Ｈ）。
【０１１８】
実施例３．水素化ナトリウム（２．４４ｍｇ、１．２２当量）の懸濁液（０．５ｍＬのＴＨＦ中）を、Ｎ２下で撹拌し、フェノール中間体Ｉ−１４（２０．６ｍｇ、０．０５ミリモル（２．０ｍＬのＴＨＦ：ＤＭＦ  １：１中）を滴下した。１０分撹拌した後、２−ブロモピリミジン（８．９ｍｇ、１．１２当量）（０．５ｍＬのＴＨＦ中）を加えた。混合物を６０℃で１４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで希釈し、セライトを通して濾過し、そして濃縮した。精製は調製用ＴＬＣによりＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）で行い、生成物（４．０ｍｇ、１７％）（ＭＳ：４７７  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋）を得た。
【０１１９】
実施例４．化合物は実施例３の手順に従い、フェノール中間体Ｉ−１４および２−クロロベンゾオキサゾールから調製した；４０時間；調製用ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）；収率２８％；ＭＳ：５１６  ｍ／ｅ  （Ｍ＋１）＋。
【０１２０】
実施例５．化合物は実施例３の手順に従い、中間体Ｉ−１４および２−クロロベンゾチアゾールから調製した；４０時間；調製用ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）；収率１３％；ＭＳ：５３１  ｍ／ｅ（Ｍ＋１）＋。
【０１２１】
実施例６．実施例３（２５．０ｍｇ、０．０５２ミリモル）および炭酸セシウム（８１ｍｇ、５．０当量）の混合物（２．０ｍＬのＣＨ３ＣＮ中）に、ｎ−プロピルブロミド（４７ｕｌ、１０．０当量）をＮ２下で加えた。９０℃で１４時間撹拌した後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、セライトを通して濾過し、そして濃縮した。９５％のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨでの調製用ＴＬＣにより生成物を得た（１５．０ｍｇ、５６％）：ＭＳ：５１９（Ｍ＋１）＋。
【０１２２】
実施例７．化合物は実施例３の手順を使用して、Ｉ−１４および２−ブロモピラジンを使用して調製した；調製用ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）；ＭＳ  ４９９  ｍ／ｅ（Ｍ＋１）＋。
【０１２３】
実施例８．化合物は実施例６の手順に従い、出発材料として実施例７を使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５１９（Ｍ＋１）。
【０１２４】
フェノール中間体Ｉ−１８およびＩ−１９の合成
ＡｌＣｌ３（８００ｍｇ、６ミリモル）の混合物（８ｍＬのジクロロエタン中）を０℃で撹拌し、ＥｔＳＨ（１．０ｍＬ）を加え、そして続いて中間体Ｉ−４１（３９８ｍｇ、１ミリモル）を加えた。反応物を５０℃で４８時間撹拌した。反応混合物に５ｍＬの１Ｎ
ＨＣｌを加え、そして混合物を室温で０．５時間撹拌した。濾過により２４０ｍｇ（６３％）の中間体Ｉ−１８を得た（ＭＳ：３８５  ｍ／ｅ（Ｍ＋１）＋。類似の方法により、中間体Ｉ−１９をメトキシＮ−Ｈ誘導体から調製した。
【０１２５】
実施例９および１０．水素化ナトリウム（１２．２ｍｇ、１．２２当量）の懸濁液（０．５ｍＬのＴＨＦ中）を、Ｎ２下で撹拌し、フェノール中間体Ｉ−１８（７６．８ｍｇ、０．２ミリモル（４．０ｍＬのＴＨＦ：ＤＭＦ  １：１中）を室温で滴下した。１０分撹拌した後、２−クロロベンゾチアゾール（３８ｍｇ、１．１２当量）（０．５ｍＬのＴＨＦ中）を加えた。混合物を６０℃で４０時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで希釈し、セライトを通して濾過し、そして濃縮した。（９：１）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを使用して調製用ＴＬＣによる精製でモノ生成物実施例９（６．０ｍｇ、収率６％）（ＭＳ：５１７  ｍ／ｅ  （Ｍ＋Ｈ）＋）およびジアルキル化実施例１０（６０ｍｇ、収率４６％）（ＭＳ：６５１  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋）を得た。
【０１２６】
実施例１１．化合物は実施例１０の手順に従い、フェノール中間体Ｉ−１８および２−クロロベンゾオキサゾールを使用して調製した；３６時間；調製用ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）；収率１１％；ＭＳ  ５０２  ｍ／ｅ（Ｍ＋１）＋。
【０１２７】
実施例１２．化合物は実施例１０の手順に従い、中間体Ｉ−１９および２−ブロモピリミジンを使用して調製した；３６時間；調製用ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）；収率２５％；ＭＳ  ４１９  ｍ／ｅ（Ｍ＋１）＋。
【０１２８】
実施例１３．化合物は実施例３の手順に従い、フェノール中間体Ｉ−２２および２−ブロモピリミジンを使用して調製した；３０時間；調製用ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）；収率５３％；ＭＳ  ４２３  ｍ／ｅ（Ｍ＋１）＋。
【０１２９】
実施例１４．化合物は実施例６の手順に従い、実施例１３およびヨードエタンを使用して調製した；１４時間；調製用ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）；収率１９％；ＭＳ  ４５１  ｍ／ｅ（Ｍ＋１）＋。
【０１３０】
実施例１５．化合物は実施例６の手順に従い、実施例１３およびヨードメタンを使用して調製した；１４時間；調製用ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）；収率２８％；ＭＳ  ４５９  ｍ／ｅ（Ｍ＋２３）＋。
【０１３１】
実施例１６．化合物は実施例６の手順に従い、実施例１３およびシクロペンチルブロミドを使用して調製した；１４時間；調製用ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）；収率３８％；ＭＳ  ５１３  ｍ／ｅ（Ｍ＋２３）＋。
【０１３２】
実施例１７．フェノール中間体Ｉ−２２（１７．２ｍｇ、０．０５ミリモル）、カリウムｔ−ブトキシド（３３．７ｍｇ、６当量）およびｔ−ブチルアンモニウムブロミド（０．９７ｍｇ、０．０６当量）の混合物を５分間、混合および撹拌し、次いで１．０ｍＬのシクロピラジンを加え、次いで室温で５分間、そして９０℃で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、過剰なクロロピラジンを蒸発させ、そして生じた残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで希釈した。精製は調製用ＴＬＣにより（９：１）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで行い、モノ生成物（１１．０ｍｇ、収率５２％）を得たＭＳ  ４２３  ｍ／ｅ（Ｍ＋１）＋。
【０１３３】
実施例１８．化合物は実施例６の手順に従い、実施例１３およびブチルブロミドを使用して調製した；１４時間；調製用ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）；収率３８％；ＭＳ  ４７９  ｍ／ｅ（Ｍ＋１）＋。
【０１３４】
実施例１９．化合物は実施例１０の手順に従い、実施例１３および２−プロピルブロミドを使用して調製した；６０時間；調製用ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）；収率１０％；ＭＳ  ４６５  ｍ／ｅ（Ｍ＋１）＋。
【０１３５】
実施例２０．化合物は実施例６の手順に従い、実施例１３および２−シクロプロピルメチルブロミドを使用して調製した；１４時間；調製用ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）；収率５％；ＭＳ  ４７７  ｍ／ｅ（Ｍ＋１）＋。
【０１３６】
実施例２１．化合物は実施例６の手順に従い、実施例１３および２−シクロプロピルメチルブロミドを使用して調製した；１４時間；調製用ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）；ＭＳ  ５０７  ｍ／ｅ（Ｍ＋１）＋。
【０１３７】
実施例２２．化合物は実施例６の手順に従い、実施例１３およびイソブチルブロミドを使用して調製した；調製用ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）；ＭＳ：４９３  ｍ／ｅ（Ｍ＋１）＋。
【０１３８】
実施例２３．化合物は実施例６の手順に従い、実施例１７およびエチルヨージドを使用して調製した；調製用ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）；ＭＳ：４５１  ｍ／ｅ（Ｍ＋１）＋。
【０１３９】
実施例２４．化合物は実施例６の手順に従い、実施例１３および１−ブロモ−３，５−ジメトキトリアジンを使用して調製した；調製用ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）；ＭＳ：５４０  ｍ／ｅ（Ｍ＋１）＋。
【０１４０】
実施例２５．２５ｍｇ（０．０７ミリモル）のＮ−エチル中間体Ｉ−２３−１（塩化メチレン／ニトロメタン（３ｍＬ／２ｍＬ）中）に、ゆっくりと２−フロイルクロライド（６９μｌ、０．７ミリモル、１０当量）、続いて塩化アルミニウム（９３ｍｇ、０．７ミリモル、１０当量）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、水および数滴のＨＣｌを残渣に加え、そして混合物を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽
出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過により乾燥剤を除去し、そして溶媒を蒸発により除去した。粗混合物をメタノール／塩化メチレンに溶解し、そして調製用ＴＬＣにより精製し、１０％メタノール／塩化メチレンで溶出した。所望のバンドを集め、塩化メチレン／メタノールで撹拌し、フリット漏斗を通して濾過し、そして濃縮した。サンプルを８０℃で高真空下で一晩乾燥させた。ＭＳ：ｍ／ｅ  ４５１（Ｍ＋１）。
【０１４１】
実施例２６．化合物は実施例２５について記載した方法により調製した。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４３８（Ｍ＋１）。
【０１４２】
実施例２７．Ｎ−エチル中間体Ｉ−２３−１（２５ｍｇ、０．０７ミリモル）（５ｍＬのニトロメタン中）に、２−チオフェンカルボニルクロライド（７５μｌ、０．７ミリモル、１０当量）、続いて塩化アルミニウム（９４ｍｇ、０．７ミリモル、１０当量）を少量づつ加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、水と撹拌し、そして数滴のＨＣｌを加えた。生成物を濾過により集め、塩化メチレン／メタノールに溶解し、そして調製用ＴＬＣにより精製し、１０％メタノール／塩化メチレンで溶出した。所望のバンドを集め、塩化メチレン／メタノールと撹拌し、濾過し、そして濃縮した。サンプルを８０℃で高真空下で一晩乾燥させた。ＭＳ：ｍ／ｅ  ４６７（Ｍ＋１）。
【０１４３】
実施例２８〜４９は、実施例２７について記載した一般法を使用して、適切なＮ−アルキル中間体Ｉ−２３およびヘテロアリール酸クロライドを、触媒としてＡｌＣｌ３またはＦｅＣｌ３と使用して調製した。
【０１４４】
実施例２８．ＭＳ ｍ／ｅ ４２３（Ｍ＋１）
実施例２９．ＭＳ ｍ／ｅ ４６５（Ｍ＋１）
実施例３０．ＭＳ ｍ／ｅ ４７９（Ｍ＋１）
実施例３１．ＭＳ ｍ／ｅ ４９５（Ｍ＋１）
実施例３２．ＭＳ ｍ／ｅ ４６３（Ｍ＋１）
実施例３３．ＭＳ ｍ／ｅ ５０９（Ｍ＋１）
実施例３４．ＭＳ ｍ／ｅ ４８１（Ｍ＋１）
実施例３５．ＭＳ ｍ／ｅ ５３０（Ｍ＋１）
実施例３６．ＭＳ ｍ／ｅ ４９５（Ｍ＋１）
実施例３７．ＭＳ ｍ／ｅ ４７９（Ｍ＋１）
実施例３８．ＭＳ ｍ／ｅ ５７４（Ｍ＋１）
実施例３９．ＭＳ ｍ／ｅ ４８１（Ｍ＋１）
実施例４０．ＭＳ ｍ／ｅ ４８１（Ｍ＋１）
実施例４１．ＭＳ ｍ／ｅ ６０８（Ｍ＋１）
実施例４２．ＭＳ ｍ／ｅ ５８８（Ｍ＋１）
実施例４３．ＭＳ ｍ／ｅ ５３６（Ｍ＋１）
実施例４４．ＭＳ ｍ／ｅ ５２０（Ｍ＋１）
実施例４５．ＭＳ ｍ／ｅ ５０９（Ｍ＋１）
実施例４６．ＭＳ ｍ／ｅ ５９２（Ｍ＋１）
実施例４７．ＭＳ ｍ／ｅ ５５０（Ｍ＋１）
実施例４８．ＭＳ ｍ／ｅ ５５０（Ｍ＋１）
実施例４９．ＭＳ ｍ／ｅ ５７０（Ｍ＋１）
【０１４５】
実施例５０．３−アミノ中間体Ｉ−２９−２（２５ｍｇ、０．０６４９ミリモル）の撹拌溶液（５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）に、イソプロピルクロロホルメート（トルエン中の１．０Ｍ、１２５μＬ、０．１２５ミリモル）およびピリジン（２０μＬ、０．２４７ミリモル）を加えた。室温で３時間撹拌した後、生じた沈殿を濾過し、そして乾燥させて２８ｍｇ（９１％）の所望する生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９.５１（ｓ，１Ｈ），８.８５（ｓ，１Ｈ），８.３６（ｓ，１Ｈ），８.０８（ｓ，１Ｈ），７.６１−７.４９（ｍ，２Ｈ），４.９８（ｍ，１Ｈ），４.６８（ｓ，２Ｈ），４.５１（ｍ，２Ｈ），３.８６（ｓ，３Ｈ），３.４５（ｍ，２Ｈ），２.８３（ｍ，２Ｈ），１.８０（ｍ，２Ｈ），１.２９（ｍ，６Ｈ），０.８９（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）４７２（Ｍ＋１)。
【０１４６】
実施例５１．ＭＳ ｍ／ｅ ４５８（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５２．ＭＳ ｍ／ｅ ４８６（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５３．ＭＳ ｍ／ｅ ４７２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５４．ＭＳ ｍ／ｅ ４７６（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５５．ＭＳ ｍ／ｅ ４９２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５６．ＭＳ ｍ／ｅ ４５８（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５７．ＭＳ ｍ／ｅ ５００（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５８．ＭＳ ｍ／ｅ ４８６（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５９．ＭＳ ｍ／ｅ ４８６（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６０．ＭＳ ｍ／ｅ ４７２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６１．ＭＳ ｍ／ｅ ４７２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６２．ＭＳ ｍ／ｅ ５３６（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６３．ＭＳ ｍ／ｅ ４９０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６４．ＭＳ ｍ／ｅ ５０６（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６５．ＭＳ ｍ／ｅ ５５０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６６．ＭＳ ｍ／ｅ ４８６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４７】
実施例６８．２５ｍｇ（０．０４５ミリモル）のＮ−ｐ−ニトロフェニル中間体に、５００μｌのＮ−ピペリジニルエタノールを加えた。反応物は室温で約５時間撹拌し、塩化メチレンで希釈し、水／ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物を調製用ＴＬＣにより精製し、８〜１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した。純粋な生成物を集め、溶媒と撹拌し、濾過し、そして濃縮した。サンプルは８０℃で高真空下にて乾燥させた。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９.８０（ｓ，１Ｈ），８.７７（ｓ，１Ｈ），８.３６（ｓ，１Ｈ），８.１０（ｓ，１Ｈ），７.７２（ｄ，１Ｈ），７.５０（ｄ，１Ｈ），５.２０（ｍ，１Ｈ），４.７８（ｓ，２Ｈ），４.１９（ｍ，２Ｈ），３.８６（ｓ，３Ｈ），２.７８（ｍ，２Ｈ），２.４１（ｍ，４Ｈ），１.５９（ｄ，６Ｈ），１.４０（ｍ，１０Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ ５４１（Ｍ＋１)。
【０１４８】
実施例６７．化合物は実施例６８に記載した方法により、Ｎ−ｐ−ニトロフェニル中間体およびＮ−ピロリジニルエタノールを使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５２７（Ｍ＋１）。
【０１４９】
実施例６９．化合物は実施例６８に記載した方法により、Ｎ−ｐ−ニトロフェニル中間体およびＮ−ピロリジニルエタノールを使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５３８（Ｍ＋１）。
【０１５０】
実施例７０．
工程１：Ｏ−ニトロフェニルカーボネート中間体：フェノール中間体Ｉ−３３−１（１９２ｍｇ、０．５２５ミリモル）およびｐ−ニトロフェニルカーボネート（３１４ｍｇ、１．０３ミリモル）の混合物（４ｍＬのＤＭＦ中）を、１００℃に２０時間加熱した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、そして残渣をＣＨ２Ｃｌ２に抽出し、そして水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。生じた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中の３％ＭｅＯＨ）により精製してカーボネート中間体を得た（１５６ｍｇ、５６％）。１ＨＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３）δ８.８６（ｓ，１Ｈ），８.３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.1），7.６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.1），７.５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.1），７.４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.８），７.４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.８），６.０１（ｓ，１Ｈ），４.８４（ｓ，２Ｈ），４.６２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７.1），３.９６（ｓ，３Ｈ），３.５５（ｔ，２Ｈ，８.０），３.０１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８.０），１.５５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７.1）．ＭＳｍ／ｅ ５３８（Ｍ＋Ｈ)。
工程２：カーボネート中間体（５２ｍｇ、９７マイクロモル）の懸濁液（２ｍＬのＴＨＦ中）を、ピロリジン（２０μＬ、２２７マイクロモル）で処理した。混合物を４０℃で２時間暖めた。溶媒はロータリーエバポレーションーにより除去し、そして残渣をＣＨ２Ｃｌ２に抽出し、そして水性ＮａＯＨで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。生じた残渣を水（２ｘ１ｍＬ）そしてエーテル（２ｘ１ｍＬ）でトリチュレートすることにより精製した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）８.８６（ｓ，１Ｈ），７.５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.1），７.４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.８），７.２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.８），６.０１（ｓ，１Ｈ），４.７８（ｓ，２Ｈ），４.５７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７.1），３.９５（ｓ，３Ｈ），３.６５（ｔ，２Ｈ，７.０），３.５５−３.４５（ｍ，４Ｈ），２.９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.０），２.０２−１.９６（ｍ，４Ｈ），１.５３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７.1）．ＭＳｍ／ｅ ４７０（Ｍ＋Ｈ)。
【０１５１】
実施例７１．ＭＳ ｍ／ｅ ４９８（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７２．ＭＳ ｍ／ｅ ４８４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７３．ＭＳ ｍ／ｅ ５５５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５２】
実施例７４．２０ｍｇ（０．０５２ミリモル）のアミン中間体Ｉ−２９−１（２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２／１２．６μｌのピリジン中）に、２８ｍｇ（０．１５６ミリモル、３当量）のニコチニルクロライドを加えた。反応物を４９℃で１時間加熱し、室温に冷却し、濃縮し、エーテルと撹拌し、そして固体を濾過した。固体をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨに取り、そして調製用ＴＬＣで精製し、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した。純粋な生成物を集め、そして８０℃で高真空下にて乾燥させた。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１０.５３（ｓ，１Ｈ），９.１８（ｓ，１Ｈ），８.７９（ｓ，２Ｈ），８.４０（ｍ，３Ｈ），７.８３（ｓ，２Ｈ），７.６（ｍ，１Ｈ），５.２５（ｍ，１Ｈ），４.７４（ｓ，２Ｈ），３.８７（ｓ，３Ｈ），３.４１（ｍ，２Ｈ），２.８０（ｍ，２Ｈ），１.６１（ｄ，６Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ ４９１（Ｍ＋１)。
【０１５３】
実施例７５〜８２は実施例７４について記載した方法により、適切なアミン中間体Ｉ−２９および酸クロライドを使用して調製した。
【０１５４】
実施例７５．ＭＳ ｍ／ｅ ４９６（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７６．ＭＳ ｍ／ｅ ４８０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７７．ＭＳ ｍ／ｅ ４９１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７８．ＭＳ ｍ／ｅ ４９１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７９．ＭＳ ｍ／ｅ ５１０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例８０．ＭＳ ｍ／ｅ ４９４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例８１．ＭＳ ｍ／ｅ ４８１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例８２．ＭＳ ｍ／ｅ ４９５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５５】
実施例８３．化合物は実施例２５に記載した一般手順により、Ｎ−ｓｅｃ−ブチル中間体Ｉ−３６および２−チオフェンカルボニルクロライドを使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｅ
４９５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５６】
実施例８４．化合物は実施例２５に記載した一般手順により、Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−イン
ドール中間体Ｉ−３６および２−フロニルクロライドを使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｅ
４７９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５７】
実施例８５．化合物は実施例１３に記載した一般手順により、中間体Ｉ−３９を使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４７９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５８】
実施例１３６〜１４０に関する一般手順。
密閉可能なガラス反応管中のジオール中間体Ｉの溶液（０．０５Ｍの適切なアルコール中）を、カンファースルホン酸（１．１当量）に加えた。反応管に窒素を流し、そして密閉した。反応混合物を８０℃で２〜２６時間加熱し、そしてＨＰＬＣにより出発材料の消失について監視した。反応の完了で、混合物を室温に冷却し、そしてエーテルに注いだ。形成した沈殿を濾過により集め、そしてシリカゲルで酢酸エチルまたは酢酸エチルとヘキサンとの混合物を使用したフラッシュクロマトグラフィーまたは調製用ＴＬＣで精製することにより純粋な生成物を得た。以下の実施例を調製した。
【０１５９】
実施例１３６． 褐色固体（５８％収率）．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ２.０３（ｍ，２Ｈ），２.１３（ｍ，２Ｈ），２.４０（ｍ，２Ｈ），３.５６（ｍ，４Ｈ），３.７２（ｍ，４Ｈ），４.３７（ｓ，２Ｈ），４.７１（ｓ，４Ｈ），４.８９（ｓ，２Ｈ），６.１２（ｓ，１Ｈ），７.３４−７.６２（６Ｈ，ｍ），７.９９（ｓ，１Ｈ），９.５３（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ５１０（Ｍ＋１)＋。
【０１６０】
実施例１３７．（７１％ 収率）．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１.９７（ｔ，２Ｈ），３.６１（ｔ，２Ｈ），３.７９（ｍ，４Ｈ），４.１４（ｓ，２Ｈ），４.４１（ｍ，４Ｈ），４.６２（ｓ，２Ｈ），４.７６（ｓ，２Ｈ），６.１０（ｓ，１Ｈ），７.２８−７.５７（ｍ，１１Ｈ），７.６８（ｓ，１Ｈ），９.４７（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ５３３（Ｍ＋１)＋；５５５（Ｍ＋Ｎａ)＋。
【０１６１】
実施例１３８．（１９％収率）．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１.６６（ｍ，１Ｈ），２.０１−２.２２（ｍ，３Ｈ），２.６７（ｍ，１Ｈ），３.５１（ｍ，２Ｈ），３.７４（ｍ，４Ｈ），３.８８（ｍ，２Ｈ），４.３８（ｓ，２Ｈ），４.７１（ｓ，２Ｈ），４.７２（ｍ，２Ｈ），４.９０（ｓ，２Ｈ），６.０７（ｓ，１Ｈ），７.３６（ｔ，１Ｈ），７.４４−７.６８（ｍ，５Ｈ），７.８０（ｓ，１Ｈ），９.５３（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ４８３（Ｍ＋１)＋。
【０１６２】
実施例１３９．（２１.２ｍｇ）１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１.９５（ｍ，２Ｈ），２.０４（ｓ，３Ｈ），２.６８（ｔ，２Ｈ），３.４９（ｍ，２Ｈ），３.６４（ｔ，２Ｈ），４.５２（ｓ，２Ｈ），４.６６（ｓ，２Ｈ），４.７３（ｍ，２Ｈ），４.９０（ｓ，２Ｈ），７.２７−７.４３（ｍ，２Ｈ），７.４８（ｄ，１Ｈ），７.６３（ｄ，１Ｈ），７.６９（ｄ，１Ｈ），７.９４（ｓ，１Ｈ），８.５５（ｓ，１Ｈ），９.４６（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ４７３（Ｍ＋１)＋。
【０１６３】
実施例１４０． オフホワイト色の固体（２５％収率）．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１.９３（ｍ，２Ｈ），３.２２（ｓ，３Ｈ），３.４６（ｍ，４Ｈ），３.５８（ｍ，２Ｈ），４.４９（ｓ，２Ｈ），４.６４（ｓ，２Ｈ），４.７０（ｍ，２Ｈ），４.７８（ｍ，１Ｈ），４.８７（ｓ，２Ｈ），７.２３−７.４３（ｍ，２Ｈ），７.４７（ｄ，１Ｈ），７.６２（ｄ，１Ｈ），７.７０（ｄ，１Ｈ），７.８９（ｓ，１Ｈ），８.５４（ｓ，１Ｈ），９.４６（ｄ，１Ｈ）。
【０１６４】
実施例１４１〜１４４に関する一般手順。
密閉した反応管中で、ジオール中間体Ｉ（１当量）の懸濁液（適切なアルコールまたは
塩化メチレンまたは適切なアルコールを含有するクロロホルムのいずれかの中）に、室温で無水トリフルオロ酢酸（１〜２当量）をゆっくり加えた。管に窒素を流し、そしてしっかりと密閉した。混合物を室温で１〜２時間、次いで８０℃で２〜６０時間加熱し、そしてＨＰＬＣにより出発材料の消失について監視した。完了したら、反応物を室温に冷却し、濃縮し、そして残渣をエーテルでトリチュレートし、そして生じた沈殿を濾過により集めるか、あるいは適切な有機溶媒で反応混合物から生成物を抽出することのいずれかにより処理した。固体の生成物をエーテルでトリチュレートするか、または酢酸エチルまたは酢酸エチルとヘキサンとの混合物を使用してシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより精製した。以下の実施例を調製した。
【０１６５】
実施例１４１．明黄色の固体（１７％収率）．１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ１.９３（ｍ，２Ｈ），３.４５（ｍ，６Ｈ），３.５８（ｓ，４Ｈ），４.５３（ｓ，２Ｈ），４.５６（ｍ，１Ｈ），４.６５（ｓ，２Ｈ），４.７４（ｍ，３Ｈ），４.９１（ｓ，２Ｈ），７.３３−７.３９（ｍ，２Ｈ），７.４８（ｄ，１Ｈ），７.６３−７.７１（ｍ，２Ｈ），７.９２（ｓ，１Ｈ），８.５５（ｓ，１Ｈ），９.４７（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ４８７（Ｍ＋１)＋，５０９（Ｍ＋Ｎａ)＋。
【０１６６】
実施例１４２．淡黄色の固体（２６％収率）．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１.３３（ｄ，３Ｈ），２.１１（ｍ，２Ｈ），３.１９（ｍ，１Ｈ），３.５６−３.７７（ｍ，４Ｈ），４.３０（ｓ，２Ｈ），４.６５（ｍ，２Ｈ），４.６８（ｓ，２Ｈ），４.７４（ｓ，２Ｈ），６.０７（ｓ，１Ｈ），７.２０−７.５０（ｍ，１Ｈ），７.５６（ｄ，１Ｈ），７.６９（ｓ，１Ｈ），９.４８（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ５１７（Ｍ＋１)＋，５３９（Ｍ＋Ｎａ)＋。
【０１６７】
実施例１４３．オレンジ色の残渣（２１％収率）．１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ１.９３（ｍ，２Ｈ），２.３０（ｍ，４Ｈ），２.５０（ｍ，２Ｈ），３.４８（ｍ，６Ｈ），３.９４（ｓ，２Ｈ），４.５２（ｓ，２Ｈ），４.７２（ｍ，４Ｈ），４.８８（ｓ，２Ｈ），７.３３−７.４３（ｍ，２Ｈ），７.４８（ｄ，１Ｈ），７.６６（ｍ，２Ｈ），７.８８（ｓ，１Ｈ），８.５７（ｓ，１Ｈ），９.４６（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ５２８（Ｍ＋１)＋。
【０１６８】
実施例１４４．明るいオレンジ色の固体（９％収率）．１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ１.２９（ｍ，２Ｈ），１.３９（ｍ，４Ｈ），１.９５（ｍ，２Ｈ），２.２６（ｍ，４Ｈ），２.５１（ｍ，２Ｈ），３.４７（ｍ，２Ｈ），３.９４（ｓ，２Ｈ），４.５２（ｓ，２Ｈ），４.７２（ｍ，４Ｈ），４.８８（ｓ，２Ｈ），７.３３−７.３９（ｍ，２Ｈ），７.４７（ｄ，１Ｈ），７.６６（ｍ，２Ｈ），７.８８（ｓ，１Ｈ），８.５７（ｓ，１Ｈ），９.４６（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ５２６（Ｍ＋１)＋。
【０１６９】
実施例１４５〜１５６に関する一般手順Ｃ：
ＣＨ２ＯＨ中間体Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの十分に撹拌した懸濁液（７ｍＬの塩化メチレン中）に、順次、無水トリフルオロ酢酸（５当量）そしてＮ−メチルモルホリン（５当量）を５℃およびアルゴン雰囲気下で加えた。生じた懸濁液を室温で３時間撹拌し、そして低沸点溶媒を真空下で除去した。このトリフルオロアセテート中間体の撹拌溶液（適切なアルコール中）を、８０℃で６〜４８時間、油浴中で加熱した。次第に不均一な反応混合物が均一になった。ＨＰＬＣにより出発材料が観察されなかったら、反応混合物は溶媒を真空下で除去することにより処理した。残渣は水またはエーテルでトリチュレートするか、あるいはシリカゲルで酢酸エチルまたは酢酸エチル／ヘキサン混合物を使用したフラッシュクロマトグラフィーまたは調製用プレートクロマトグラフィーのいずれかにより精製した。
【０１７０】
実施例１４５．（１２.６ｍｇ，４４％収率）．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ２.１８（ｍ，２Ｈ），２.０９（ｍ，１Ｈ），３.７３（ｍ，４Ｈ），４.４２（ｓ，２Ｈ），４.７６（ｓ，２Ｈ），４.８０（ｍ，２Ｈ），４.９８（ｓ，２Ｈ），６.１２（ｓ，１Ｈ），７.２３（ｍ，２Ｈ），７.４３（ｍ，２Ｈ），７.４８（ｍ，２Ｈ），７.６８（ｍ，１Ｈ），７.８８（ｓ，１Ｈ），９.５６（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ４５１（Ｍ＋１)＋，４７３（Ｍ＋Ｎａ)＋。
【０１７１】
実施例１４６．明るいオレンジ色の固体（３５.３ｍｇ，７４％収率）．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ１.２３（ｍ，２Ｈ），１.５０（ｍ，４Ｈ），１.６７（ｍ，２Ｈ），１.９３（ｍ，２Ｈ），２.１３（ｍ，１Ｈ），３.３５（ｍ，２Ｈ），３.４８（ｍ，２Ｈ），４.５２（ｓ，２Ｈ），４.６２（ｓ，２Ｈ），４.７２（ｍ，２Ｈ），４.８９（ｓ，２Ｈ），７.３３−７.３９（ｍ，２Ｈ），７.４７（ｄ，１Ｈ），７.６２−７.７０（ｍ，２Ｈ），７.９０（ｄ，１Ｈ），８.５３（ｓ，１Ｈ），９.４７（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ４８１（Ｍ＋１)＋。
【０１７２】
実施例１４７．淡い黄色の固体（３１ｍｇ，５４％収率）．１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ０.０５（ｍ，２Ｈ），０.４９（ｍ，２Ｈ），１.０６（ｍ，１Ｈ），２.７９（ｍ，２Ｈ），３.８２（ｍ，５Ｈ），４.６５（ｍ，４Ｈ），４.７９（ｓ，２Ｈ），４.９７（ｔ，１Ｈ），６.８０（ｄ，１Ｈ），６.８９（ｓ，１Ｈ），７.４６（ｄ，１Ｈ），７.６５（ｄ，１Ｈ），７.８７（ｓ，１Ｈ），７.８９（ｄ，１Ｈ），８.３６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ４８３（Ｍ＋１)＋。
【０１７３】
実施例１４８．淡いオレンジ色の固体（１２.４ｍｇ，２４％収率）．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ２.７９（ｍ，２Ｈ），３.１２（ｔ，２Ｈ），３.３０（ｍ，２Ｈ），３.７２（ｔ，２Ｈ），３.８２（ｍ，５Ｈ），４.６５（ｍ，２Ｈ），４.７０（ｓ，２Ｈ），４.７６（ｓ，２Ｈ），４.９７（ｔ，２Ｈ），６.７９（ｄ，１Ｈ），６.９０（ｓ，１Ｈ），６.９３（ｓ，１Ｈ），６.９７（ｄ，２Ｈ），７.３５（ｓ，１Ｈ），７.４６（ｄ，１Ｈ），７.６５（ｄ，１Ｈ），７.８９（ｄ，２Ｈ），８.３９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ５３９（Ｍ＋１)＋。
【０１７４】
実施例１４９．淡い黄色の固体（４２.６ｍｇ，５７％収率）．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ２.５５（ｍ，２Ｈ），２.８０（ｔ，２Ｈ），３.８６（ｍ，４Ｈ），３.９８（ｓ，２Ｈ），４.６１（ｓ，１Ｈ），４.７３（ｔ，１Ｈ），４.８０（ｓ，２Ｈ），４.９８（ｔ，１Ｈ），６.７８（ｄ，１Ｈ），６.８９（ｓ，１Ｈ），７.５０（ｄ，１Ｈ），７.６８（ｄ，１Ｈ），７.８８（ｓ，１Ｈ），７.９０（ｄ，１Ｈ），８.３８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ４８９（Ｍ＋１)＋，５１２（Ｍ＋Ｎａ)＋。
【０１７５】
実施例１５０．黄褐色の固体（７７％収率）．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ０.２（ｍ，２Ｈ），０.４７（ｍ，２Ｈ），１.０５（ｍ，１Ｈ），１.９４（ｍ，２Ｈ），３.４９（ｍ，２Ｈ），４.５３（ｓ，２Ｈ），４.６４（ｓ，２Ｈ），４.７５（ｍ，２Ｈ），４.９２（ｓ，２Ｈ），７.３２−７.４５（ｍ，２Ｈ），７.４９（ｄ，１Ｈ），７.６２−７.７７（ｍ，２Ｈ），７.９３（ｓ，１Ｈ），８.６４（ｓ，１Ｈ），９.４７（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ４５３（Ｍ＋１)＋。
【０１７６】
実施例１５１．褐色固体（３２％収率）．１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ１.９７（ｍ，４Ｈ），３.５１（ｓ，２Ｈ），３.７３（ｔ，２Ｈ），４.５６（ｓ，２Ｈ），４.７１（ｓ，２Ｈ），４.７７（ｍ，２Ｈ），４.９１（ｓ，２Ｈ），６.９８（ｍ，２Ｈ），７.３５−７.４３（ｍ，３Ｈ），７.５２（ｄ，１Ｈ），７.７０（ｍ，２Ｈ
），７.９６（ｓ，１Ｈ），８.６０（ｓ，１Ｈ），９.５１（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ５０９（Ｍ＋１)＋。
【０１７７】
実施例１５２．黄色の固体（６９％）．１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ１.６２−２.００（ｍ，８Ｈ），２.５４（ｍ，１Ｈ），３.３８−３.５０（ｍ，４Ｈ），４.５１（ｓ，２Ｈ），４.６１（ｓ，２Ｈ），４.７２（ｍ，２Ｈ），４.８９（ｓ，２Ｈ），７.３−７.４１（ｍ，２Ｈ），７.４６（ｄ，１Ｈ），７.６２−７.７０（ｍ，２Ｈ），７.８９（ｓ，１Ｈ），８.５３（ｓ，１Ｈ），９.４７（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ４６７（Ｍ＋１)＋。
【０１７８】
実施例１５３．（８０％）．１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ１.５５（ｍ，３Ｈ），３.４−３.８（ｍ，６Ｈ），４.１４（ｍ，２Ｈ），４.６６（ｓ，２Ｈ），４.９１（ｓ，２Ｈ），７.２９−７.７３（ｍ，５Ｈ），７.９８（ｓ，１Ｈ），８.５５（ｓ，１Ｈ），９.３９（ｄ，１Ｈ），１１.９４（ｓ，１Ｈ）。
【０１７９】
実施例１５４．（１５０ｍｇ，８９％収率）１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ１.８０（ｍ，４Ｈ），３.５８−３.７８（ｍ，４Ｈ），４.０２（ｍ，１Ｈ），４.１８（ｓ，２Ｈ），４.６９（ｓ，２Ｈ），４.９３（ｓ，２Ｈ），７.３４−７.４９（ｍ，２Ｈ），７.５６（ｔ，２Ｈ），７.７０（ｄ，１Ｈ），７.９４（ｓ，１Ｈ），８.５３（ｓ，１Ｈ），９.３９（ｄ，１Ｈ），１１.９２（ｓ，１Ｈ）。
【０１８０】
実施例１５５．１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ３.２４（ｓ，３Ｈ），３.４７（ｍ，２Ｈ），３.５８（ｍ，２Ｈ），４.１３（ｍ，２Ｈ），４.６２（ｓ，２Ｈ），４.８９（ｓ，２Ｈ），７.３０−７.４２（ｍ，３Ｈ），７.５６（ｄ，１Ｈ），７.６４（ｄ，１Ｈ），７.９１（ｓ，１Ｈ），８.５１（ｓ，１Ｈ），９.３５（ｄ，１Ｈ），１１.８９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ４２１（Ｍ＋Ｎａ)＋。
【０１８１】
実施例１５６． （１０％）．ＭＳｍ／ｅ ４２９（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１１.７９（ｓ，１Ｈ），９.２０（ｄ，１Ｈ），８.４４（ｓ，１Ｈ），７.８７（ｓ，１Ｈ），７.５２（ｄ，１Ｈ），７.３８（ｄ，１Ｈ），７.２４（ｓ，１Ｈ），６.９６（ｄ，１Ｈ），４.８６（ｓ，２Ｈ），４.６１（ｓ，２Ｈ），４.０８（ｓ，２Ｈ），３.８１（ｓ，４Ｈ），３.５８（ｄ，１Ｈ），３.５２（ｄ，１Ｈ）。
【０１８２】
実施例１５７．実施例１５５（３７０ｍｇ、０．９３ミリモル）の撹拌溶液（２０ｍＬのＤＭＦ中）を真空下に置き、そしてＤＭＦ（１０ｍＬ）を蒸留により除去した。混合物を室温に冷却し、そして水素化ナトリウム（４５ｍｇ、０．９３ミリモル）を加え、そして３０分間撹拌した。グリシドールメシレート（１７０ｍｇ、１．１ミリモル）を加え、そして反応混合物を６０℃に加熱した。１８時間後、混合物を室温に冷却し、濾過し、そして真空下で濃縮した。固体をメタノールでトリチュレートし、濾過し、そしてシリカゲルでヘキサン／酢酸エチル（１：１）、次いでメタノール／酢酸エチル（１０％）を使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製して生成物（９０ｍｇ、２２％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ  ４５５（Ｍ＋１）＋。
【０１８３】
実施例１５８．実施例１５７（８０ｍｇ、０．１８ミリモル）の撹拌溶液（１０ｍＬのＴＨＦ中）に、超水素化物（７２４μＬ、０．７２ミリモル）を０℃で滴下した。反応混合物を室温に暖め、そして２時間撹拌した。反応溶媒を真空下で除去し、そして１Ｎ  ＨＣｌを加えた。混合物を撹拌し、濾過し、メタノールでトリチュレートし、そして濾過により集めた。固体はヘキサン／酢酸エチル（３：１）〜酢酸エチル（１００％）を使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。さらに酢酸エチル／メタノール、続いてアセトニトリルからの結晶化を含む固体の精製により、生成物（４０ｍｇ、５０％収率）
を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ  ４５７（Ｍ＋１）＋。
【０１８４】
実施例１５９．実施例１５８の一般手順を使用して、エステル（１．４５ｇ、２．２７ミリモル）の懸濁液（３０ｍＬの塩化メチレン中）を０℃に冷却し、そしてＤＩＢＡＬ−Ｈ（５．７ｍＬ、５．７ミリモル）を滴下した。反応混合物を室温に２時間暖め、次いでメタノール（２０ｍＬ）でクエンチした。ＨＣｌ（１Ｎ、２０ｍＬ）を加え、そして反応溶媒を真空下で除去して生成物を黄色い固体として得た（１．２ｇ、７８％収率）。アルコール（５２２ｍｇ、０．９２ミリモル）、無水トリフルオロ酢酸（１３０μＬ）、メトキシエタノール（４ｍＬ）および塩化メチレン（６ｍＬ）を合わせ、そして７０℃で１８時間加熱した。さらに無水トリフルオロ酢酸（１００μｌ）を加え、２４時間加熱した。反応溶媒を真空下で除去し、そして固体をメタノールでトリチュレートして生成物を黄色い固体として得た（３２５ｍｇ、９１％収率）。前記生成物（１００ｍｇ、０．１６ミリモル）の溶液（３ｍＬの塩化メチレン／１ｍＬのメタノール／５００μＬのヘキサメチルホスホルアミド中）を、炭酸セシウム（２１２ｍｇ、０．６５ミリモル）に加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、そしてアセトアルデヒドを加え、そして混合物を１８時間撹拌した。さらに炭酸セシウムおよびアセトアルデヒドを加え、そして混合物を３時間撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、そして酢酸エチル塩化メチレン（１０％）を使用したシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して生成物を得た（４５ｍｇ、４３％収率）。生成物（４５ｍｇ）を塩化メチレン（４ｍＬ）に溶解し、そしてエタンジオール、続いて無水トリフルオロ酢酸を０℃で加えた。１．５時間後、反応溶媒を真空下で除去し、そして物質はメタノール／酢酸エチル（１０％）を使用したシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して生成物を得た（１１ｍｇ、３７％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ  ４４３（Ｍ＋１）＋。
【０１８５】
実施例１６０．一般法Ｃを使用して調製したトリトリフルオロアテセート（２７ｍｇ）に、１ｍＬの２−メトキシエタノールを加え、そして反応物を９０℃に密閉管中で２時間加熱した。反応物を濃縮し、生成物をエーテルでトリチュレートし、集め、そして乾燥させた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８.３８（１Ｈ，ｓ），７.８９（２Ｈ，ｄ），７.６６（１Ｈ，ｄ），７.４７（１Ｈ，ｄ），６.９０（１Ｈ，ｓ），６.８１（１Ｈ，ｄ），４.９８（２Ｈ，ｍ），４.７９（１Ｈ，ｓ），４.６７（３Ｈ，ｍ），３.９６（６Ｈ，ｍ），３.８２（２Ｈ，ｍ），３.６２（２Ｈ，ｍ），３.５０（３Ｈ，ｍ），３.１０（２Ｈ，ｍ），２.７９（２Ｈ，ｍ）  ＭＳｍ／ｅ ４８７（Ｍ＋１)＋。
【０１８６】
実施例１６１．アミノメチル中間体ＸＩＩ  ＣＥＰ７６６８（３０ｍｇ、０．０６６ミリモル）（１ｍＬのＴＨＦ中）に、ＴＥＡ（９μｌ、０．０６６ミリモル）、続いてベンジルクロロホルメート（９μｌ、０．０６６ミリモル）を加え、そして反応混合物を室温で一晩撹拌した。さらに５０℃に加熱しながらＴＥＡおよびベンジルクロロホルメートを加えた。反応物を濃縮し、酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、そして溶媒を蒸発させた。生成物は、２％メタノール／塩化メチレンを使用して調製用ＴＬＣにより精製した。生成物を集め、８０℃で一晩乾燥させた。ＭＳｍ／ｅ ５９０（ｍ＋１)＋。
【０１８７】
実施例１６２．この化合物は３−アミノメチル−Ｎ−エタノール中間体ＸＩＩＩから出発して、実施例１６１の一般的手順を使用して調製した。ＭＳｍ／ｅ ５４０（ｍ＋１)＋。
【０１８８】
実施例１６３．この化合物ＸＩＩ中間体およびエチルイソシアナトアセテートから調製した。ＭＳｍ／ｅ ５１３（ｍ＋１)＋。
【０１８９】
実施例１６４．フェノール中間体Ｘ  ＣＥＰ７１４３（１５ｍｇ、０．０３７ミリモル）、ブロモエチルエチルエーテル（６６ｍｇ、０．５７ミリモル）（３部で加えた）、アセ
トン（７ｍＬ）および１０Ｎの水酸化ナトリウム（４ｍＬ）を室温で７時間撹拌した。アセトンを蒸発させ、そして溶液をｐＨ３に酸性化した。固体を集め、ヘキサンでトリチュレートし、そして塩化メチレンで抽出した。抽出物を蒸発させて生成物（０．００４ｇ）（２３％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１１.４０（ｓ，１Ｈ），８.３３（ｓ，１Ｈ），８.１６（ｄ，１Ｈ），７.４７（ｄ，２Ｈ），７.１１（ｄ，１Ｈ），６.８６（ｓ，１Ｈ），６.７８（ｄ，１Ｈ），４.８０（ｓ，２Ｈ），４.６９（ｍ，１Ｈ），４.２４（ｍ，２Ｈ），３.８５（ｍ，２Ｈ），３.６５（ｔ，２Ｈ），２.９８（ｔ，２Ｈ），２.８１（ｔ，２Ｈ），１.３０（ｄ，６Ｈ），１.２３（ｔ，３Ｈ）。
【０１９０】
実施例１６５．中間体Ｘ（１６．５ｍｇ、０．０４１ミリモル）および炭酸セシウム（８８ｍｇ、１．１当量）の混合物（２．０ｍＬのＣＨ３ＣＮ中）を、シクロペンチルブロミド（８．０μｌ、２．０当量）にＮ２下で加えた。７０℃で２４時間撹拌した後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そしてセライトを通して濾過し、そして濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで調製用ＴＬＣプレートによる精製で生成物を得た。ＭＳｍ／ｅ ５３３（Ｍ＋１)。
【０１９１】
実施例１６６．Ｐｄ（ＯＨ）２および１滴のＨＣｌを使用して、ＤＭＦ中の実施例１Ｃの水素化により調製した。ＭＳｍ／ｅ ４４３（Ｍ＋１)。
【０１９２】
実施例１Ｃ．水素化ナトリウム（２．４４ｍｇ、１．２２当量）の懸濁液（０．５ｍＬのＴＨＦ中）をＮ２下で撹拌し、そしてフェノール中間体Ｘ（３−ヒドロキシ−１０−イソプロポキシ−１２，１３−ジヒドロ−６Ｈ，７Ｈ，１４Ｈ−ナフチル（３，４−ａ）ピロロ（３，３−ａ）ピロロ（３，４−ｃ）−カルバゾール−７（７Ｈ）オン）（２０．６ｍｇ、０．０５ミリモル）（２．０ｍＬのＴＨＦ：ＤＭＦ（１：１）中）を滴下した。１０分撹拌した後、２−ブロモピリミジン（８．９ｍｇ、１．１２当量）（０．５ｍＬのＴＨＦ中）を加えた。混合物を６０℃で１４時間撹拌した。次いで混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで希釈し、セライトを通して濾過し、そして濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）で調製用ＴＬＣプレートにより精製を行って、生成物（４．０ｍｇ、１７％）を得た。（ＭＳ：４７７ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ)＋）。
【０１９３】
実施例１６７〜１９１の合成に関する一般法。
方法Ａ：ヒドロキシル中間体（０．２ミリモル）、ヨウ化カリウム（３．３ｍｇ、０．１当量）、Ｎ−テトラブチルアンモニウムブロミド（０．１当量）、水酸化セシウム水和物（３当量）および２０ｍｇの４Åシーブの混合物（２．０ｍＬのＣＨ３ＣＮ中）に、適切なアルキルブロミドまたはヨージドをＮ２下で加えた。混合物を５０℃で１４〜７２時間撹拌した後、反応混合物をＣＨ３ＣＮで希釈し、そしてセライトを通して濾過し、そして濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させた。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨでの調製用ＴＬＣプレートまたは結晶化による精製で所望の生成物を得た。
方法Ｂ：
ヒドロキシ中間体（０．２ミリモル）および炭酸セシウム（３当量）の混合物（２．０ｍＬのＣＨ３ＣＮ中）に、適切なアルキルブロミドまたはヨージドをＮ２下で加えた。混合物を５０〜８０℃で１４〜７２時間撹拌した後、反応混合物をＣＨ３ＣＮで希釈し、セライトを通して濾過し、そして濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させた。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨでの調製用ＴＬＣプレートまたは結晶化による精製で所望の生成物を得た。
方法Ｃ：
ヒドロキシル中間体（０．１ミリモル）、水酸化ナトリウム（１．５当量）およびＮ−テトラブチルアンモニウムブロミド（０．１当量）の混合物（０．５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および０．５ｍＬの水中）に、適切なアルキルブロミドをＮ２下で加えた。混合物を室温
で１４〜７２時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、そして残渣を水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させた。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨでの調製用ＴＬＣプレートまたは結晶化による精製で所望の生成物を得た。
【０１９４】
実施例１６７．中間体フェノールＸＶ（１９．５ｍｇ、０．０５ミリモル）、炭酸カリウム（３４．６ｍｇ、５当量）およびヨウ化カリウム（８．７ｍｇ、１．０５当量）の混合物（１．５ｍＬのアセトンおよび０．２５ｍＬのＤＭＦ中）を、ベンジル２−ブロモメチルエーテル（８．３μＬ、１．０５当量）にＮ２で加えた。混合物を２４時間還流しながら撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させた。５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２での調製用ＴＬＣプレートによる精製で所望の生成物を得た（１０ｍｇ。３９％）。ＭＳ：ｍ／ｅ  ５１９ｍ／ｚ（Ｍ＋１)＋。
【０１９５】
実施例１６８．生成物はフェノールＸＶおよびシクロペンチルブロミドを使用して、方法Ａにより最初に化合物１６８Ｉを形成することにより得た；１４時間；ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＭｅＯＨ）；収率１０％；ＭＳ：ｍ／ｅ  ４５３  ｍ／ｚ（Ｍ＋１)＋。化合物１６８Ｉ１１０（５ｍｇ、０．０１ミリモル）、１０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃおよび０．１ｍＬの濃ＨＣｌの混合物（１．０ｍＬのＥｔＯＨ中）を４２ｐｓｉのＨ２下でＰａｒｒ装置にて２４時間、室温で水素化した。濾過そして濃縮して、２．２ｍｇ（２７％）の表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ  ４５１  ｍ／ｚ（Ｍ＋１)＋。
【０１９６】
実施例１６９．フェノールＸＶおよびエピブロモヒドリンからの方法Ｃ；２２時間；調製用ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＭｅＯＨ）；収率３０％；ＭＳ：ｍ／ｅ  ４６３  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ)＋。
【０１９７】
実施例１７０．方法 C；フェノール ＸＶ および １−ブロモ−２−(２−メトキシエトキシ）エタン，１４時間；調製用ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）；収率 １１％；ＭＳ：５０９ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ)＋。
【０１９８】
実施例１７１．方法 B；フェノール ＸＶ および ２−(２−ブロモエチル)−１,３−ジオキサン、１４時間還流；調製用ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨ）；収率 ５４％；ＭＳ：５２１ ｍ／ｚ（Ｍ＋１)＋。
【０１９９】
実施例１７２． 方法 A；フェノール ＸＶ および （ブロモメチル)シクロプロパン，１４時間；調製用ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）；収率 １７％；ＭＳ： ｍ／ｅ ４３９ ｍ／ｚ（Ｍ＋１)＋。
【０２００】
実施例１７３．方法 A；フェノール ＸＶ および ２−ブロモメチル−１,３−ジオキソラン；６４時間 ；調製用ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）；収率 １５％；ＭＳ：４７１ ｍ／ｚ （Ｍ＋１)＋。
【０２０１】
実施例１７４．方法 B；フェノール ＸＶ および N−（３−ブロモプロピル)フタルイミド；８０℃で４８時間；調製用ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）；収率 １７％；ＭＳ：ｍ／ｅ ４９４ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ)＋。
【０２０２】
実施例１７５．方法 B；フェノール ＸＶ およびエチル２−ブロモプロピオネート；８０℃で１４時間；調製用ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）；収率 ９％；ＭＳ：ｍ／ｅ ５０７ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ)＋。
【０２０３】
実施例１７６．方法 A；フェノール ＸＶ およびメチル４−クロロ−３−メトキシ−(Ｅ)
−２−ブテノエート；８０℃で４０時間；調製用ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ in）；収率 ２１％；ＭＳ：ｍ／ｅ ５３５ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ)＋。
【０２０４】
実施例１７７．方法 Ａ；フェノールＸＶ および １−ブロモピナコロン；６０℃で１４時間；調製用ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ ＭｅＯＨ）；収率 ２９％；ＭＳ：ｍ／ｅ５０５ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ)＋。
【０２０５】
実施例１７８．方法 Ａ；５０℃で２０時間；調製用ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２の１０％ＭｅＯＨ）；収率 (５％)；ＭＳ：４４９ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ)＋。
【０２０６】
実施例１７９．方法 B．(３８％) ＭＳ ｍ／ｅ ４７１（Ｍ＋１)；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８.３７（ｓ，１Ｈ），７.９０（ｄ，１Ｈ），７.８３（ｄ，１Ｈ），７.６４（ｄ，１Ｈ），７.４６（ｔ，１Ｈ），７.２５（ｔ，１Ｈ），６.８６（ｓ，１Ｈ），６.７５（ｄ，１Ｈ），４.９７（ｔ，１Ｈ），４.７７（ｄ，４Ｈ），４.６０（ｔ，２Ｈ），４.１６（ｍ，２Ｈ），３.７８（ｍ，２Ｈ），２.４５（ｓ，２Ｈ），１.２１（ｔ，３Ｈ）。
【０２０７】
実施例１８０．方法 B．(１９％) ＭＳ ｍ／ｅ ４７６（Ｍ＋１)；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８.５６（ｓ，１Ｈ），８.３６（ｓ，１Ｈ），７.９２（ｄ，１Ｈ），７.８５（ｍ，２Ｈ），７.６６（ｄ，１Ｈ），７.５１（ｄ，２Ｈ），７.４８（ｔ，１Ｈ），７.３３（ｍ，１Ｈ），７.２７（ｔ，１Ｈ），６.９７（ｓ，１Ｈ），６.８５（ｄ，１Ｈ），５.２０（ｓ，１Ｈ），４.９７（ｍ，１Ｈ），４.７５（ｓ，２Ｈ），４.６２（ｍ，２Ｈ）。
【０２０８】
実施例１８１．方法 B．(４３％) ＭＳ ｍ／ｅ ４４３（Ｍ＋１)；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８.３６（ｓ，１Ｈ），７.９０（ｄ，１Ｈ），７.８３（ｄ，１Ｈ），７.６４（ｄ，１Ｈ），７.４５（ｔ，１Ｈ），７.２４（ｔ，１Ｈ），６.８７（ｓ，１Ｈ），６.７７（ｄ，１Ｈ），４.９７（ｔ，１Ｈ），４.７５（ｓ，２Ｈ），４.６１（ｓ，２Ｈ），４.１１（ｓ，２Ｈ），３.７７（ｄ，２Ｈ），３.６５（ｓ，２Ｈ），２.７３（ｓ，２Ｈ）。
【０２０９】
実施例１８２．方法 B．(６３％) ＭＳ ｍ／ｅ ４５２（Ｍ＋１)；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８.３６（ｓ，１Ｈ），７.９０（ｄ，１Ｈ），７.８３（ｄ，１Ｈ），７.６５（ｄ，１Ｈ），７.４６（ｔ，１Ｈ），７.２４（ｔ，１Ｈ），６.８８（ｓ，１Ｈ），６.７８（ｄ，１Ｈ），４.９６（ｔ，１Ｈ），４.７５（ｓ，２Ｈ），４.６０（ｍ，２Ｈ），４.０７（ｔ，２Ｈ），３.７８（ｍ，２Ｈ），２.７４（ｍ，２Ｈ），２.６４（ｔ，２Ｈ），２.０２（ｍ，２Ｈ）。
【０２１０】
実施例１８３．方法 B．(７２％) ＭＳ ｍ／ｅ ４８０（Ｍ＋１)；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８.３５（ｓ，１Ｈ），７.９１（ｄ，１Ｈ），７.８２（ｄ，１Ｈ），７.６４（ｄ，１Ｈ），６.８５（ｔ，１Ｈ），６.７６（ｔ，１Ｈ），４.９６（ｔ，１Ｈ），４.７５（ｓ，２Ｈ），４.６０（ｓ，２Ｈ），４.００（ｔ，２Ｈ），３.７７（ｄ，２Ｈ），２.７３（ｍ，２Ｈ），１.７３（ｔ，３Ｈ），１.５２（ｍ，８Ｈ）。
【０２１１】
実施例１８４．方法 B．(６７％) ＭＳ ｍ／ｅ ４５６（Ｍ＋１)；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８.３５（ｓ，１Ｈ），７.９１（ｄ，１Ｈ），７.８３（ｄ，１Ｈ），７.６４（ｄ，１Ｈ），７.４６（ｔ，１Ｈ），７.２４（ｔ，１Ｈ），６.８７（ｓ，１Ｈ），６.７５（ｄ，１Ｈ），４.９６（ｔ，１Ｈ），４.７５（ｓ，２Ｈ），４.６０（ｔ，２Ｈ），４.１０（ｓ，２Ｈ），３.７８（ｍ，２Ｈ），３.７０（ｓ，２Ｈ），３.００（ｍ，２Ｈ），２.７０（ｍ，２Ｈ），１.１１（ｔ，３Ｈ）。
【０２１２】
実施例１８５．方法 B．(８８％) ＭＳ ｍ／ｅ ４６６（Ｍ＋１)；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８.３５（ｓ，１Ｈ），７.９１（ｄ，１Ｈ），７.８３（ｄ，１Ｈ），７.６４（ｄ，１Ｈ），７.４６（ｔ，１Ｈ），７.２４（ｔ，１Ｈ），６.８６（ｓ，１Ｈ），６.７７（ｄ，１Ｈ），４.９６（ｔ，１Ｈ），４.７５（ｓ，２Ｈ），４.６１（ｍ，２Ｈ），４.０３（ｔ，２Ｈ），３.７８（ｍ，２Ｈ），２.７４（ｍ，２Ｈ），２.５４（ｔ，２Ｈ），１.７３（ｍ，６Ｈ）。
【０２１３】
実施例１８６．方法 B．ＭＳ ｍ／ｅ ５１６（Ｍ＋１)；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８.３５（ｓ，１Ｈ），７.９０（ｄ，１Ｈ），７.８１（ｄ，１Ｈ），７.６４（ｄ，１Ｈ），７.４６（ｔ，１Ｈ），７.２４（ｔ，１Ｈ），６.８５（ｓ，１Ｈ），６.７６（ｄ，１Ｈ），４.９６（ｔ，１Ｈ），４.７５（ｓ，２Ｈ），４.６０（ｔ，２Ｈ），３.９９（ｔ，２Ｈ），３.７８（ｍ，２Ｈ），２.７４（ｍ，２Ｈ），１.７１（ｍ，２Ｈ），１.５６（ｔ，４Ｈ），１.４２（ｍ，６Ｈ）。
【０２１４】
実施例１８７．方法 B．ＭＳ ｍ／ｅ ４３８（Ｍ＋１)。
【０２１５】
実施例１８８．この化合物は実施例１８５Ｂ、エタノールおよびガス状塩化水素から形成した（８５％）ＭＳ  ｍ／ｅ  ５１２（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８.３５（ｓ，１Ｈ），７.９１（ｓ，１Ｈ），７.８３（ｄ，１Ｈ），７.６５（ｄ，１Ｈ），７.４６（ｔ，１Ｈ），７.２６（ｔ，１Ｈ），６.８５（ｓ，１Ｈ），６.７６（ｄ，１Ｈ），４.７５（ｓ，１Ｈ），４.６１（ｍ，２Ｈ），４.３５（ｍ，２Ｈ），
４.００（ｍ，２Ｈ），３.７９（ｍ，２Ｈ），２.７３（ｍ，２Ｈ），２.６６（ｍ，２Ｈ），１.７７（ｍ，６Ｈ），１.３３（ｔ，３Ｈ）。
【０２１６】
実施例１８９．実施例１８８をエタノールおよび濃塩酸中で１８時間還流した。溶液を水酸化ナトリウムでｐＨ１０の塩基性とし、そして４時間還流した。溶液を酸性化して生成物を沈殿させた。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４８５（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１２.００（ｓ，１Ｈ），７.９１（ｄ，１Ｈ），７.８２（ｄ，１Ｈ），７.６５（ｄ，１Ｈ），７.４５（ｔ，１Ｈ），７.２４（ｍ，２Ｈ），６.８５（ｓ，１Ｈ），６.７６（ｄ，２Ｈ），４.９６（ｔ，１Ｈ），４.７５（ｓ，２Ｈ），４.６１（ｍ，２Ｈ），３.９８（ｔ，１Ｈ），３.７７（ｍ，２Ｈ），２.７３（ｍ，２Ｈ），２.２３（ｍ，４Ｈ），１.７１（ｍ，８Ｈ）。
【０２１７】
実施例１９０．この生成物は実施例１８６とエタノールおよびガス状塩化水素の反応から形成した（４５％）ＭＳ  ｍ／ｅ  ５１２（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８.３７（ｓ，１Ｈ），７.９１（ｄ，１Ｈ），７.８２（ｄ，１Ｈ），７.６５（ｄ，１Ｈ），７.４７（ｔ，１Ｈ），７.２３（ｍ，２Ｈ），６.８６（ｓ，１Ｈ），６.７７（ｄ，２Ｈ），６.６７（ｓ，１Ｈ），４.９９（ｔ，１Ｈ），４.７６（ｓ，２Ｈ），４.６１（ｍ，２Ｈ），３.９８（ｔ，１Ｈ），３.８０（ｍ，２Ｈ），２.７４（ｍ，２Ｈ），２.０２（ｔ，２Ｈ），１.７１（ｍ，２Ｈ），１.３８（ｍ，８Ｈ）。
【０２１８】
中間体フェノールＸＶＩＩＣＥＰ５１０８の合成：アルミニウムトリクロライド（１．２ｇ、９ミリモル）（１２ｍＬの無水ジクロロエタン中）に、２ｍＬのエタンチオール、続いてメトキシ誘導体ＣＥＰ３３７１（５００ｍｇ、１．４７ミリモル）を加えた。混合物を５０℃で４８時間撹拌した。反応物を濃縮し、そして１０ｍＬの１Ｎ塩酸で３０分間撹拌した。生成物は濾過により単離し、そして真空下で濃縮して４８３ｍｇ（定量的）の灰色固体、フェノールを得た。ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１１.８（ｓ，１Ｈ），９.５３（ｓ，１Ｈ），９.２（ｄ，１Ｈ），８.４５（ｓ，１Ｈ），７.９５（ｓ，１Ｈ），７.６（ｄ，１Ｈ），７.４５（ｄｄ，１Ｈ），７.２５（ｄｄ，１Ｈ），７.０８（ｓ，１Ｈ）
，６.８（ｄｄ，１Ｈ），４.８５（ｓ，２Ｈ），４.０８（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：３.２７（Ｍ＋１)。
【０２１９】
実施例１９１および実施例１９２．フェノール中間体ＸＶＩＩ（２５ｍｇ、７９マイクロモル）、炭酸カリウム（１７ｍｇ、１２３マイクロモル）およびエチルブロモアセテート（１７μＬ、１５５マイクロモル）を１０ｍＬの乾燥アセトン中で合わせた。１滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび混合物を５０℃で３日間加熱した。ＨＰＬＣ分析により、２種類の生成物の存在が示された。この２種類の生成物は、逆相Ｃ８高性能液体クロマトグラフィー（０．１％のトリフルオロ酢酸を含む１：１のアセトニトリル：水）を使用して分離した。最初の生成物がモノ付加実施例１９１Ｂと同定された。２ｍｇ。ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１１.７（ｓ，１Ｈ），９.２５（ｄ，１Ｈ），８.５（ｓ，１Ｈ），７.９５（ｄ，１Ｈ），７.６０（ｄ，１Ｈ），７.４５（ｄｄ，１Ｈ），７.２５−７.３（ｍ，２Ｈ），７.０（ｄｄ，１Ｈ），４.９３（ｓ，２Ｈ），４.８５（ｓ，２Ｈ），４.２２（ｑ，２Ｈ），４.１５（ｓ，２Ｈ），１.２０（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：４.３５（Ｍ＋Ｎａ)。保持時間１３．０３分（１５０ｍｍカラムを用いたＺｏｒｂａｘ  ＲＸ−Ｃ８  ４．６での勾配溶出１０％〜９５％アセトニトリル：水（０．１％トリフルオロ酢酸）で１．６ｍＬ／分）。第２生成物は、ビス付加実施例１９２Ｂと同定された。ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：８.３（ｄ，１Ｈ），８.０６（ｓ，１Ｈ），７.９６（ｄ，１Ｈ），７.７２（ｄ，１Ｈ），７.４５（ｄｄ，１Ｈ），７.２７（ｄｄ，１Ｈ），７.２０（ｂｒｓ，１Ｈ），６.９５（ｄｄ，１Ｈ），５.６（ｓ，２Ｈ），５.４２（ｓ，２Ｈ），５.３５（ｓ，２Ｈ），４.２５（ｓ，２Ｈ），４.１８（ｑ，２Ｈ），３.７５（ｑ，２Ｈ），１.２（ｍ，６Ｈ）．２ｍｇ．ＭＳ（ＥＳ＋）：５２１（Ｍ＋Ｎａ)。
【０２２０】
実施例１９３．ブロモアセトニトリルから実施例１９２に記載した方法により調製した：ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１１.８５（ｓ，１Ｈ），９.３（ｄ，１Ｈ），８.４８（ｓ，１Ｈ），７.９５（ｄ，１Ｈ），７.５８（ｄ，１Ｈ），７.４（ｍ，２Ｈ），７.２（ｄｄ，１Ｈ），７.１（ｄ，１Ｈ），５.２（ｓ，２Ｈ），４.８５（ｓ，２Ｈ），４.１８（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：３６６（Ｍ＋１)。
【０２２１】
実施例１９４．実施例１９２（１０ｍｇ、２４マイクロモル）（１０ｍＬの乾燥テトラヒドロフラン中）を、水素化ホウ素リチウム（０．５ｍＬの２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、１．０ミリモル）で処理し、そして４０℃で７２時間加熱した。次いで１ｍＬの水を加え、そして溶液を濃縮した。粗固体を１ｍＬのＤＭＦに取り、そして６００ｍｇのシリカで濃縮した。シリカをシリカ床の上に乗せ、そして中圧液体クロマトグラフィーを行い、４％メタノール：ジクロロメタンで溶出して、３．０ｍｇの褐色固体を得た。ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１１.８（ｓ，１Ｈ），９.２（ｓ，１Ｈ），８.４５（ｓ，１Ｈ），７.９２（ｄ，１Ｈ），７５５（ｄ，１Ｈ），７.４１（ｄｄ，１Ｈ），７.２５（ｍ，２Ｈ），６.９５（ｄｄ，１Ｈ），４.８５（ｓ，２Ｈ），４.０８（ｓ，２Ｈ），４.０６（ｍ，２Ｈ），３.７５（ｍ，２Ｈ），３.５６（ｔ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：３７１（Ｍ＋１)。
【０２２２】
実施例１９５．この化合物は実施例１９４に記載した方法により、実施例１９３から調製した：ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：９.３（ｓ，１Ｈ），８.４８（ｓ，１Ｈ），７.９５（ｄ，１Ｈ），７.７０（ｄ，１Ｈ），７.４５（ｄｄ，１Ｈ），７.２８（ｍ，１Ｈ），７.２２（ｓ，１Ｈ），６.９５（ｄ，１Ｈ），４.９（ｓ，２Ｈ），４.７（ｂｒｓ，２Ｈ），４.４６（ｓ，２Ｈ），４.０６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３.８０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３.７０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３.５２（重複s，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：４１５（Ｍ＋１)。
【０２２３】
実施例１９６．Ｏ−アリル中間体は、アリルブロミドを使用して、実施例１９４に記載したように調製した：ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１１.８（ｓ，１Ｈ），９.２７（ｄ，１
Ｈ），８.４８（ｓ，１Ｈ），７.９８（ｄ，１Ｈ），７.６０（ｄ，１Ｈ），７.４５（ｄｄ，１Ｈ），７.３０（ｓ，１Ｈ），７.２５（ｍ，１Ｈ），７.０５（ｄｄ，１Ｈ），６.１０（ｍ，１Ｈ），５.４（ｄｄ，１Ｈ），５.３（ｄｄ，１Ｈ），４.９５（ｓ，２Ｈ），４.７（ｄ，２Ｈ），４.１８（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：３６７（Ｍ＋１)。
中間体アリル（２０ｍｇ、５５マイクロモル）、四酸化オスミウム（四塩化炭素中の０．１ｍＬの２５ｍｇ／ｍＬ溶液）、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（５０ｍｇ）を、１０ｍＬのテトラヒドロフラン中で合わせ、これに０．１ｍＬの水を加えた。混合物は暗中４８時間撹拌した。混合物を０．６ｇのシリカで濃縮し、そしてシリカ床に乗せた。５％メタノール：ジクロロメタンで溶出する中圧液体クロマトグラフィーにより、２３ｍｇの黄色固体を得た。ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１１.８（ｓ，１Ｈ），９.２３（ｄ，１Ｈ），８.４３（ｓ，１Ｈ），７.９２（ｄ，１Ｈ），７.５５（ｄ，１Ｈ），７.４０（ｄｄ，１Ｈ），７.２５（ｓ，１Ｈ），７.２２（ｍ，１Ｈ），６.９５（ｄ，１Ｈ），４.９５（ｄ，１Ｈ），４.８８（ｓ，２Ｈ），７.７０（ｄｄ，１Ｈ），４.１０（ｓ，２Ｈ），４.０５（ｄ，１Ｈ），３.７−３.９５（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：４０１（Ｍ＋１)。
【０２２４】
実施例１９７．実施例１９４（６３ｍｇ、１５３マイクロモル）、ジメチルアミン（３ｍＬの水中４０％溶液）、および塩化アンモニウム（１００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で合わせ、そして密閉管中で周囲温度で５日間撹拌した。５〜１０％のメタノール：ジクロロメタンの勾配を使用した中圧液体クロマトグラフィーにより、６０ｍｇのオレンジ色の固体を得た。ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１１.８０（ｓ，１Ｈ），９.２０（ｄ，１Ｈ），８.４５（ｓ，１Ｈ），７.９５（ｄ，１Ｈ），７.５５（ｄ，１Ｈ），７.４０（ｄｄ，１Ｈ），７.２−７.２８（ｍ，２Ｈ），６.９３（ｄ，１Ｈ），４.９０（ｓ，２Ｈ），４.８２（ｓ，２Ｈ），４.０５（ｓ，２Ｈ），３.０（ｓ，３Ｈ），２.８３（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ４３４（Ｍ＋Ｎａ)。
【０２２５】
実施例１９８．エポキシド（４２ｍｇ、０．１１ミリモル）、ジメチルアミン（３ｍＬの水中４０％溶液）および塩化アンモニウム（１００ｍｇ）を、１０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で合わせ、そして密閉管中で１６時間撹拌した。混合物を７００ｍｇのシリカで濃縮し、そしてシリカ床に乗せた。１５〜２５％のメタノール：ジクロロメタンの勾配を使用した中圧液体クロマトグラフィーにより、約５ｍｇの所望するポーラー（ｐｏｌａｒ）を得た。ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２.１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９.５５（ｄ，１Ｈ），８.４５−８.５２（ｍ，２Ｈ），７.７２（ｄ，１Ｈ），７.６５（ｄｄ，１Ｈ），７.３５−７.５（ｍ，２Ｈ），７.１５（ｄ，１Ｈ），５.７５（ｓ，２Ｈ），５.１８（ｓ，２Ｈ），４.１５−４.３５（ｍ，４Ｈ），２.７０（ｍ，１Ｈ），２.５５（ｓ，６Ｈ），２.５０（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ４２８（Ｍ＋１)。
【０２２６】
実施例１９９．この化合物は、モルホリンを使用して実施例１９８と同じ手順により調製した：ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ４７０（Ｍ＋１)。
【０２２７】
用途
本発明の化合物は、とりわけ治療薬として有用である。特に化合物は、例えばｔｒｋ、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＰＫＣ、ＭＬＫ、ＤＬＫ、Ｔｉｅ−２、ＦＬＴ−３およびＣＤＫ１−６のようなキナーゼ阻害に有用である。本発明の種々の化合物は、当該技術分野で開示された化合物よりも強化された製薬学的特性、および哺乳動物における改善された薬物動態学的特性を示す。本発明の化合物は、当該技術分野で開示された化合物よりも強化された製薬学的特性を示し、それらには哺乳動物において改善された薬物動態学的特性と一緒に上昇したＭＬＫおよびＤＬＫ二重阻害活性、または上昇したＶＥＧＦＲおよびＴｉｅ−２二重阻害活性を示す。
【０２２８】
１つの態様では、本発明は本明細書に開示するような疾患および障害を処置または防止する方法を提供し、この方法はそのような処置または防止が必要な個体に治療に有効な量の本発明の化合物を投与することを含んでなる。
【０２２９】
さらなる態様では、本発明は効果的な阻害を生じるために十分な量の本発明の化合物を提供することを含んでなる、ｔｒｋキナーゼ活性の阻害法を提供する。特にｔｒｋの阻害は例えば前立腺ガンおよび良性の前立腺肥大のような前立腺の疾患、ならびに神経性炎症および慢性関節炎のような炎症の処置に用途がある。好適な態様では、ｔｒｋキナーゼ受容体はｔｒｋＡである。
【０２３０】
大部分のガンには、新たな血管が形成されるプロセスである腫瘍起因性血管形成の絶対的な必要性がある。最も有力な血管形成性サイトカインは血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）であり、そしてＶＥＧＦ／ＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）アンタゴニストの開発にかなりの研究がなされてきた。受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）インヒビターは、進行した前処置した胸部および結腸直腸癌腫およびカポジ肉腫を持つ患者に、広いスペクトルの抗腫瘍活性を有することができた。潜在的にこれらの作用物質は、初期（補助剤）および進行したガンの両方の処置に役割を果たすことができる。充実性腫瘍の進行的成長および生存能に関する腫瘍起因性血管形成の重要性は、十分に確立されている。明らかになるデータは、血液の悪性疾患の異常生理学にも腫瘍起因性血管形成が関与することを示唆している。最近、著者は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の患者の骨髄における上昇した腫瘍起因性血管形成、および患者が誘導化学療法後に完全な寛解（ＣＲ）を達成した時、骨髄微細血管密度の正常化を報告した。腫瘍起因性血管形成は、新規な微細血管の形成を導く出来事のカスケードを開始する特異的メディエーターの発現に依存する。これらの中で、ＶＥＧＦ（血管内皮増殖因子）、ＦＧＦ（繊維芽細胞増殖因子）は、充実性腫瘍の新血管新生の誘導に中枢的役割を果たす。これらのサイトカインは内皮細胞の移動および増殖を刺激し、そしてインビボでの腫瘍起因性血管形成を誘導する。最近のデータは、これらメディエーターの血液の悪性疾患における重要な役割も示唆する。単離されたＡＭＬ芽細胞は、ＶＥＧＦおよびＶＥＧＦ受容体２を過剰発現する。すなわちＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ−２経路は、オートクリンおよびパラクリン様式で白血病芽細胞の成長を促進することができる。したがって新血管新生および血管形成メディエーター／受容体は、抗血管形成および抗白血病処置法に有望な標的となり得る。すなわち別の態様では、本発明はＶＥＧＦＲキナーゼ活性が病的状態に寄与する血管形成障害を処置または防止する方法を提供し、この方法は本発明の化合物を、血管内皮増殖因子受容体が化合物の効果的な阻害量と接触することを生じるために十分な量で提供することを含んでなる。ＶＥＧＦＲの阻害は、例えば充実性腫瘍、子宮内膜症、黄斑変性、網膜症、糖尿病網膜症、乾癬、血管芽腫、ならびに他の眼性疾患およびガンのような腫瘍起因性血管形成障害に用途を有する。
【０２３１】
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）クラスＩＩＩのメンバーであるＦＬＴ３は、造血幹細胞、脳、胎盤および肝臓に加えて、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）およびＢ系統急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）細胞の高い比率の表面で優先的に発現する。ＦＬＴ３とそのリガンドの相互作用は、正常な造血細胞だけでなく白血病細胞の生存、増殖および分化にも重要な役割を果たすことが示された。ＦＬＴ３遺伝子の変異は、最初に膜近傍（ＪＭ）ドメイン−コード配列の内部縦列重複（ＩＴＤ）として報告され、続いてキナーゼドメイン内のＤ８３５のミスセンス変異として報告された。ＩＴＤ−およびＤ８３５−変異は本質的にＡＭＬで見いだされ、そしてそれらの頻度はＡＭＬの成人でそれぞれ約２０％および６％である。このようにＦＬＴ３遺伝子の変異はこれまでＡＭＬに関与することが報告された最も頻度の高い遺伝的改変である。今日までに公開された十分に明確な患者を対象とした大規模な研究では、ＩＴＤ−変異が白血球増加症および良くない予後に強く関連していることが証明された。ＦＬＴ３チロシンキナーゼのインヒビター化合物は、白血病の処置に応用を有する。本発明はＦＬＴ３阻害に対する応答性を特徴とする障害の処置法を提供し
、この方法は本発明の化合物をＦＬＴ３の阻害を生じるために十分な量で提供することを含んでなる。
【０２３２】
血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）は、細胞表面のチロシンキナーゼ受容体（ＰＤＧＦ−Ｒ）を介するシグナルが成長、増殖および分化を含む種々の細胞機能を刺激することが同定された最初のポリペプチド増殖因子の１つであった。それから、幾つかの関連する遺伝子が同定され、それらはリガンドのファミリー（主にＰＤＧＦ  ＡおよびＢ）およびそれらのコグネイト受容体（ＰＤＧＦ−Ｒアルファおよびベータ）を構成する。今日まで、ＰＤＧＦ発現はグリア芽腫から前立腺癌腫まで、多種の充実性腫瘍で示されて来た。これらの種々の腫瘍型では、ＰＤＧＦシグナル伝達の生物学的役割は、ガン細胞増殖のオートクリン刺激から、隣接するストローマが関与するより確固としたパラクリン相互作用そしてさらに血管形成まで変動することができる。すなわちさらなる態様では、本発明はＰＤＧＦ活性が病的状態に寄与する障害を処置または防止する方法を提供し、この方法は本発明の化合物を、血小板由来増殖因子受容体が化合物の効果的な阻害量と接触することを生じるために十分な量で提供することを含んでなる。ＰＤＧＦＲの阻害は、例えば新生物の種々の形態、慢性関節リウマチ、慢性関節炎、肺線維症、骨髄線維症、異常な創傷治癒、アテローム硬化症、再狭窄、血管形成後の再狭窄のような心血管末端での疾患に用途を有する。
【０２３３】
さらなる態様では、本発明は上に列挙したようなＭＬＫ活性が病的状態に寄与する障害を処置または防止する方法を提供し、この方法は本発明の化合物を、ＭＬＫ受容体が化合物の効果的な阻害量と接触することを生じるために十分な量で提供することを含んでなる。ＭＬＫの阻害は、例えばＭＬＫが病理学的役割ならびに神経学的障害に役割を果たすガンの状態に用途がある。
【０２３４】
さらに別の態様では、本発明は栄養因子応答細胞の異常な活性を特徴とする障害を処置する方法を提供し、この方法は本発明の化合物を、栄養因子細胞受容体が化合物の効果的な活性誘導量と接触することを生じるために十分な量で提供することを含んでなる。特定の好適な態様では、栄養因子応答細胞の活性は、ＣｈＡＴ活性である。
【０２３５】
繊維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）は、胚の発生のプロセス中の種々の細胞型により、および成人の組織中で合成されるポリペプチドのファミリーのメンバーである。ＦＧＦＲは正常および悪性細胞で検出され、そして細胞の分化および発生に必然的に重要な役割をもつ分裂促進および血管形成活性を含む生物学的反応（ｅｖｅｎｔ）に関与している。シグナル伝達経路を活性化するために、ＦＧＦＲは繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）および硫酸ヘパラン（ＨＳ）プロテオグリカンと共役して、生物学的に基本的な三次元の複合体を形成する。これらの考察に基づき、ＦＧＦＲとの直接相互作用を介してシグナル伝達カスケードを遮断することができるインヒビターは、抗血管形成、そして続いて抗腫瘍活性を有することができた。したがって本発明は、ＦＧＦ応答細胞の異常な活性を特徴とする障害を処置する方法を提供し、この方法は、本発明の化合物を、ＦＧＦＲが化合物の効果的な活性誘導量と接触することを生じるために十分な量で提供することを含んでなる。
【０２３６】
本発明の化合物は、ニューロンの生存を促進することにより、栄養因子応答細胞の機能および生存に正の効果を有することもできる。コリン作動性ニューロンの生存に関して、例えば化合物は、処置群が非処置群よりも比較的長期間の機能性を有する場合、そのような化合物が存在しないコリン作動性ニューロン群と比べた時、（例えば損傷、疾患状態、変性状態または自然な進行により）死の危機にあるコリン作動性ニューロンの生存を保護することができる。
【０２３７】
種々の神経学的障害は、死につつある、損傷を受けた、機能的に欠損（ｃｏｍｐｒｏｍ
ｉｓｅｄ）した、軸索変性を受けた、死の危機にあるなどのニューロン細胞を特徴とする。これらの神経変性疾患および障害には、限定するわけではないがアルツハイマー病；運動ニューロン障害（例えば筋委縮性側索硬化症）；パーキンソン病；脳血管障害（例えば脳卒中、虚血）；ハンチントン病；ＡＩＤＳ痴呆；癲癇；多発性硬化症；末梢ニューロパシー、糖尿病ニューロパシーおよび化学療法が誘導する末梢ニューロパシーを含む、ＡＩＤＳ関連末梢ニューロパシー；興奮性アミノ酸により誘導される障害；および脳もしくは脊髄の強打および穿通性の損傷を伴う障害を含む。
【０２３８】
別の好適な態様では、本発明の化合物は限定するわけではないが、多発性骨髄腫、および急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および慢性リンパ性白血病を含む白血病の処置法または防止法に有用である。
【０２３９】
さらなる態様では、本化合物は低下したＣｈＡＴ活性または死、脊髄運動ニューロンに対する損傷を伴う障害の処置にも有用であり、そしてまた例えば中枢および末梢神経系のアポトーシス細胞死に伴う疾患、免疫系および炎症疾患に用途を有する。ＣｈＡＴは神経伝達物質のアセチルコリンを合成を触媒し、そして機能的なコリン作動性ニューロンの酵素的マーカーと考えられている。機能的ニューロンは生存することができる。ニューロンの生存は生きているニューロンの色素（例えばカルセインＡＭ）の特異的取り込みおよび酵素的転換の定量によりアッセイされる。また本明細書に記載する化合物は、多くのガンのような悪性の細胞増殖が関与する疾患状態の処置にも用途を見いだすことができる。
【０２４０】
本発明のさらなる態様は、上記に記載する任意の状態、疾患および障害の処置および／または防止において、本明細書に記載する任意の化合物、およびその立体化学的異性体または製薬学的に許容され得る塩の使用を対象とする。さらなる態様は、該状態、障害および疾患の処置および／または防止のための薬剤の製造において、本明細書に記載する任意の化合物、およびその立体化学的異性体または製薬学的に許容され得る塩の使用を対象とする。
【０２４１】
本発明の化合物は、研究および治療分野の両方を含む様々な状況において用途を見いだす重要な機能的な薬理学的活性を有する。簡潔に示すため、そしてこれらの化合物を特徴付けることができる用途の範囲を限定しないために、本発明の化合物の活性は一般に以下のように記載される：
Ａ．酵素活性の阻害
Ｂ．栄養因子応答細胞の機能および／または生存に及ぼす効果
Ｃ．炎症に付随する応答の抑制
Ｄ．細胞の成長と関連する過増殖状態の抑制
Ｅ．発生的にプログラムされた運動ニューロンの死の抑制
【０２４２】
酵素的活性の阻害は、例えばＶＥＧＦＲ阻害（例えばＶＥＧＦＲ２阻害）、ＭＬＫ阻害（例えばＭＬＫ１、ＭＬＫ２またはＭＬＫ３阻害）、ＰＤＧＦＲキナーゼ阻害、ＮＧＦ−刺激化ｔｒｋリン酸化、ＰＫＣ阻害またはｔｒｋチロシンキナーゼ阻害アッセイを使用して測定することができる。栄養因子応答細胞、例えばニューロン系統の細胞の機能および／または生存に及ぼす効果は、以下のアッセイを使用して確立することができる：（１）培養した脊髄コリンアセチルトランスフェラーゼ（”ＣｈＡＴ”）アッセイ；（２）培養した脊髄神経節（“ＤＲＧ”）神経突起の延長アッセイ；（３）培養した基底前脳ニューロン（“ＢＦＮ”）ＣｈＡＴ活性アッセイ。炎症に関連する応答の抑制は、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（“ＩＤＯ”）ｍＲＮＡアッセイを使用して確立することができる。細胞の成長に関係する過剰増殖状態の抑制は、前立腺ガンの場合はＡＴ２系のような目的の細胞株の成長を測定することにより決定することができる。発生的にプログラムされた運動ニューロンの死の抑制は、６から１０胚日の間に、自然に起こる死を受け
る細胞であるヒナの胚の体性運動ニューロンを使用し、そしてそのような自然に起こる細胞死の本明細書に開示する化合物により媒介される抑制を分析することによりｉｎ  ｏｖｏで評価することができる。
【０２４３】
本発明の化合物による酵素活性による阻害は、例えば以下のアッセイを使用することにより測定することができる：
ＶＥＧＦＲ阻害アッセイ
ＭＬＫ阻害アッセイ
ＰＫＣ活性阻害アッセイ
ｔｒｋチロシンキナーセイ活性阻害アッセイ
Ｔｉｅ−２阻害アッセイ
ＣＤＫ１−６阻害アッセイ
全細胞調製物におけるＮＧＦ刺激化ｔｒｋリン酸化の阻害
血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）阻害アッセイ
本発明と関連して使用することができるアッセイの記載を以下に説明する。それらは開示の範囲を限定すると意図せず、そして解釈されない。
【０２４４】
ｔｒｋＡチロシンキナーゼ活性の阻害
本発明の選択した化合物は、バキュロウイルスが発現するヒトｔｒｋＡ細胞質ドメインのキナーゼ活性を阻害するそれらの能力について、以前に記載された（Ａｎｇｅｌｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２３６：４９−５５，１９９６）ＥＬＩＳＡに基づくアッセイを使用して試験した。簡単に説明すると、９６ウェルのマイクロタイタープレートに基質溶液を被覆した（組換えヒトホスホリパーゼＣ−γ−１／グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ融合タンパク質（Ｒｏｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ．，１１：５５９−５６７，１９９２）。阻害実験は、５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．４、４０μＭ  ＡＴＰ、１０ｍＭ  ＭｎＣｌ２、０．１％ＢＳＡ、２％ＤＭＳＯおよび種々の濃度のインヒビターを含有する１００μｌのアッセイ混合物で行った。反応はｔｒｋＡキナーゼの添加により開始し、そして３７℃で１５分間反応させた。次いでホスホチロシン（ＵＢＩ）に対する抗体を加え、続いて第２の酵素結合抗体であるアルカリホスファターゼ標識ヤギ抗マウスＩｇＧ（バイオラッド：ＢｉｏＲａｄ）を加えた。結合した酵素の活性は、増幅した検出系（ギブコ（Ｇｉｂｃｏ）−ＢＲＬ）を介して測定した。阻害データは、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍでシグモイドの用量応答（可変勾配）式を使用して分析した。キナーゼ活性の５０％阻害を生じる濃度を“ＩＣ５０”と呼ぶ。
【０２４５】
血管内皮増殖因子受容体キナーゼ活性の阻害
本発明の選択した化合物は、バキュロウイルスが発現したＶＥＧＦ受容体（ヒトｆｌｋ−１、ＫＤＲ、ＶＥＧＦＲ２）キナーゼドメインのキナーゼ活性に及ぼすそれらの阻害効果について、上記のｔｒｋＡキナーゼＥＬＩＳＡアッセイについて記載した手順を使用して調査した。５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．４、４０μＭ  ＡＴＰ、１０ｍＭ  ＭｎＣｌ２、０．１％ＢＳＡ、２％ＤＭＳＯおよび種々の濃度のインヒビターからなるキナーゼ反応混合物を、ＰＬＣ−γ／ＧＳＴ被覆プレートに移した。ＶＥＧＦＲキナーゼを加え、そして３７℃で１５分間反応させた。リン酸化生成物の検出は、抗ホスホチロシン抗体（ＵＢＩ）を加えることにより行った。第２の酵素結合抗体が、抗体−リン酸化ＰＬＣ−γ／ＧＳＴ複合体を捕らえるために送達された。結合した酵素の活性は、増幅した検出系（ギブコ−ＢＲＬ）を介して測定した。阻害データは、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍでシグモイドの用量応答（可変勾配）式を使用して分析した。
【０２４６】
混合系統キナーゼ１活性の阻害
ＭＬＫ１のキナーゼ活性は、プロテインキナーゼＣについて記載されたミリポア（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）のＭｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎＴＣＡ「イン−プレート」形式を使用して評
価した（Ｐｉｔｔ  ＆  Ｌｅｅ，Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，１：４７−５１，１９９６）。簡単に説明すると、各５０μｌのアッセイ混合物は、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．０、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、２５ｍＭ  β−グリセロホスフェート、６０μＭ  ＡＴＰ、０．２５μＣｉ［γ−３２Ｐ］ＡＴＰ、０．１％ＢＳＡ、５００μｇ／ｍｌのミエリン塩基性タンパク質（ＵＢＩ＃１３−１０４）、２％ＤＭＳＯ、１μＭの試験化合物および１μｇ／ｍｌのバキュロウイルスＧＳＴ−ＭＬＫ１ＫＤを含有した。サンプルを３７℃で１５分間インキュベーションした。反応は氷冷５０％ＴＣＡを加えることにより止め、そしてタンパク質を４℃で３０分間沈殿させた。次いでプレートを氷冷２５％ＴＣＡで洗浄した。Ｓｕｐｅｒｍｉｘシンチレーションカクテルを加え、そしてプレートを１〜２時間平衡化した後、ワラック（Ｗａｌｌａｃ）のＭｉｃｒｏＢｅｔａ１４５０ＰＬＵＳシンチレーションカウンターでカウントした。
【０２４７】
二重ロイシンジッパーを持つキナーゼアッセイ
化合物は、キナーゼドメインおよびロイシンジッパーを含有する組換えバキュロウイルスのヒトＤＬＫの活性を阻害するそれらの能力について試験した。活性は３８４−ウェルのＦｌｕｏｒｏＮｕｎｃプレート（Ｃａｔ＃４６０３７２）で、時間解析蛍光読み取り（ｔｉｍｅ−ｒｅｓｏｌｖｅｄ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅａｄｏｕｔ）（パーキンエルマー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）アプリケーシンノート１２３４−９６８）を使用して測定した。プレートは３０μｌのタンパク質基質ＭＫＫ７（Ｍｅｒｒｉｔｔ  ｅｔ  ａｌ．１９９９）を用いて、Ｔｒｉｓ緩衝化塩溶液（ＴＢＳ）中に２０μｇ／ｍｌの濃度で被覆した。各３０μｌのアッセイには、２０ｍＭ  ＭＯＰＳ（ｐＨ７．２）、１５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、１ｍＭ  ＤＴＴ、５ｍＭ  ＥＧＴＡ、２５ｍＭ
β−グリセロホスフェート、０．１％  ＢＳＡ、１００μＭ  ＡＴＰおよび２．５％ＤＭＳＯを含有した。反応は１０ｎｇ／ｍｌのＧＳＴ−ｈＤＬＫＫＤ／ＬＺを加えることにより開始した。ＩＣ５０決定には、１０点の用量応答曲線を各化合物について作成した。プレートは３７℃で３０分間インキュベーションし、そして反応は１００ｍＭ  ＥＤＴＡを加えることにより止めた。生成物はユーロピウム標識抗−ホスホトレオニン（ワラック＃ＡＤ００９３；３％ＢＳＡ／Ｔ−ＴＢＳで１：１００００に希釈）を使用して検出した。４℃で一晩捕捉した後、５０μｌの強化溶液（ワラック＃１２４４−１０５）を加え、そしてプレートを５分間、穏やかに撹拌した。次いで生成した溶液の蛍光は、Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｒｅａｄｅｒ（Ｖｉｃｔｏｒ２モデル＃１４２０−０１８またはＥｎｖｉｓｉｏｎモデル＃２１００）で時間解析蛍光読み取り（ＴＲＦ）様式を使用して測定した。阻害データはＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭを使用して分析した。Ｍｅｒｒｉｔｔ，Ｓ．Ｅ．，Ｍａｔａ，Ｍ．，Ｎｉｈａｌａｎｉ，Ｄ．，Ｚｈｕ，Ｃ．，Ｈｕ，Ｘ．，ａｎｄ  Ｈｏｌｚｍａｎ，Ｌ．Ｂ．（１９９９）も参照にされたい。混合系統キナーゼＤＬＫは基質としてＭＫＫ７を使用し、そしてＭＫＫ４は使用しない。Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４，１０１９５−１０２０２。
【０２４８】
Ｔｉｅ−２チロシンキナーゼアッセイ
化合物は、組換えバキュロウイルスのヒトＨｉｓ６−Ｔｉｅ２細胞質ドメインのキナーゼ活性を阻害するそれらの能力について、ｔｒｋＡに関して記載されたＥＬＩＳＡ（Ａｎｇｅｌｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６）の修飾を使用して試験した。３８４−ウェルプレート形式を１点スクリーニングに使用し、一方、ＩＣ５０は９６−ウェルプレートで行った。１点スクリーニングについて、バーコードを付けた各３８４−ウェルのコースター高結合プレート（Ｃａｔ＃３７０３）は、Ｔｒｉｓ緩衝化塩溶液（ＴＢＳ）中の５０μｌ／ウェルの１０μｇ／ｍｌ基質溶液（組換えヒトＧＳＴ−ＰＬＣ−γ；Ｒｏｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２）で被覆した。Ｔｉｅ２活性は、５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．２）、４０μＭ  ＡＴＰ、１０ｍＭ  ＭｎＣｌ２、２．５％ＤＭＳＯ、０．０５％ＢＳＡおよび２００ｎｇ／ｍｌのＨｉｓ６−Ｔｉｅ−２ＣＤを含有する５０μｌのアッセイ混合物で
測定した。ＩＣ５０の測定には、アッセイは上記のように、しかし９６ウェルのコースター高結合プレート（Ｃａｔ＃３７０３）中で、そして２倍の容量で行った。１０点の用量応答曲線を各化合物について作成した。キナーゼ反応は３７℃で２０分間進行させた。ブロッキングバッファー［０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０を含むＴＢＳ中の３％ＢＳＡ（ＴＢＳＴ）］で１：２０００希釈した検出抗体、Ｎ１−Ｅｕ抗−ホスホチロシン（ＰＴ６６）抗体（ワラック＃ＡＤ００４１）を加えた。３７℃で１時間インキュベーションした後、５０μｌの強化溶液（ワラック＃１２４４−１０５）を加え、そしてプレートを穏やかに撹拌した。次いで生成した溶液の蛍光は、Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｒｅａｄｅｒ（Ｖｉｃｔｏｒ２モデル＃１４２０−０１８またはＥｎｖｉｓｉｏｎモデル＃２１００）で時間解析蛍光読み取り（ＴＲＦ）様式を使用して測定した。阻害データはＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅを使用して分析し、そしてＩＣ５０曲線はＸＬＦｉｔを使用して作成した。引用した文献は以下の通り：
【０２４９】
【表３３】
2007526909.tif 000052
【０２５０】
用量および製剤
治療目的には、本発明の化合物は活性な作用物質と個体の体内での作用物質の作用部位との接触が生じる任意の手段により投与することができる。化合物は、個々の治療薬として、または例えば鎮痛薬のような他の治療薬と組み合わせて、薬剤の併用に使用するための任意の手段により投与することができる。本発明の化合物は好ましくは本明細書に記載する疾患および障害を処置するために、その必要がある個体に治療に有効な量で投与される。
【０２５１】
治療に有効な量は、当業者のような担当医師により、通常の技術を使用することにより容易に決定することができる。有効量は、疾患または障害の種類および進行の程度、特定患者の全体的な健康状態、選択した化合物の相対的な生物学的効力、作用物質と適切な賦形剤との配合、および投与経路を含む多くの因子に依存して変動するだろう。典型的には化合物は低用量で投与され、所望の効果が達成されるまで次第に増加される。
【０２５２】
典型的な用量範囲は、１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重であり、好適な用量は１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重である。ヒト成人に関して好適な毎日の用量は、約２５、５０、１００および２００ｍｇを含み、そしてヒトの小児には均等な用量を含む。化合物は１もしくは複数の単位剤形で投与することができる。単位用量は、１日に１〜４回、約１〜約５００ｍｇ、好ましくは１日に２回、約１０ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲で投与される。有効用量を記載する別の方法では、経口の単位用量は個体において約０．０５〜２０μｇ／ｍｌの血清レベル、そして好ましくは約１〜２０μｇ／ｍｌを達成するために必要な量である。
【０２５３】
本発明の化合物は、１もしくは複数の製薬学的に許容され得る賦形剤と混合することにより製薬学的組成物に配合することができる。賦形剤は選択した投与経路、および例えばレミングトン：製薬の科学および実践（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｅｍａｃｙ）、第２０版；Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．、編集：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ；フィラデルフィア、ペンシルバニア州、２０００に記載されているような標準的な製薬学的プラクティスに基づき選択される。組成物は活性な作用物質（１もしくは複数）の放出を制御および／または遅延するために、即座の溶解、修飾された放出として、あるいは徐放性製剤に配合することができる。そのような放出制御、または長期（ｅｘｔｅｎｄｅｄ）放出組成物は、例えば生物適合性、生分解性ラクチドポリマー、ラクチド／グリコライドコポリマー、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、または当該技術分野で知られている他の固体もしくは半固体ポリマー性マトリックスを利用することができる。
【０２５４】
組成物は経口的手段；静脈内、筋肉内および皮下経路を含む非経口的手段；局所または経皮的手段；直腸、膣、舌下および頬内経路を含む経粘膜手段；眼内手段；または吸引手段により投与するために調製することができる。好ましくは組成物は経口投与用、特に錠剤、カプセルもしくはシロップの状態で；非経口投与用、特に液体溶液、懸濁液もしくは乳液の状態で；鼻内投与用、特に粉末、点鼻もしくはエーロゾル状態で；あるいはクリーム、軟膏、溶液、懸濁エーロゾル、粉末等のような局所投与用に調製される。
【０２５５】
経口投与用に、錠剤、ピル、粉末、カプセル、トローチ等は以下の１もしくは複数を含むことができる：澱粉またはセルロースのような希釈剤または充填剤；微結晶セルロース、ゼラチン、またはポリビニルピロリドンのような結合剤；澱粉またはセルロース誘導体のような崩壊剤；タルクまたはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤；コロイド状二酸化シリコンのような造粒促進剤；シュクロースまたはサッカリンのような甘味料；またはペパーミントまたはチェリー香料のような風味剤を含むことができる。カプセルは任意の上に列挙した賦形剤を含むことができ、そしてさらに半固体もしくはポリエチレングリコールのような液体担体を含むことができる。固体の経口剤形には、糖、シェラックまたは腸溶性の作用物質のコーティングを有することができる。液体調製物は水性または油性懸濁液、溶液、乳液、シロップ、エリキシル等であることができ、あるいは使用前に水または他の適切な賦形剤で再構成するための乾燥生成物で与えられることができる。そのような液体調製物は、表面活性剤、沈殿防止剤、乳化剤、希釈剤、甘味料および風味剤、色素および保存剤のような通例の添加剤を含むことができる。
【０２５６】
また組成物は、非経口的に投与してもよい。注射に許容できる製薬学的形態には、例えば滅菌水溶液、または懸濁液を含む。水性担体には、アルコールおよび水、緩衝化媒質等の混合物を含む。非水性溶媒には、エタノールおよびポリエチレングリコールのようなアルコールおよびグリコール；植物油のような油；脂肪酸および脂肪酸エステル等を含む。加えることができる他の成分には、ヒドロキシプロピルセルロースのような表面活性剤；塩化ナトリウムのような張性調整剤；流体および栄養補充物質；電解質補充物質；モノステアリン酸アルミニウムおよび種々のコポリマーのような活性化合物の放出を制御する作用物質；クロロブタノールまたはフェノールのような抗菌剤；緩衝液等を含む。非経口調製物は、アンプル、使い捨てシリンジまたは多用量バイアルに包含され得る。活性化合物用の他の潜在的に有用な非経口送達系には、エチレン−ビニルアセテートコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、移植可能な注入系およびリポソームがある。
【０２５７】
他の可能な投与様式には吸入用製剤があり、これは乾燥粉末、エーロゾルまたは液滴のような手段を含む。それらは例えばポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、グリココーレイトおよびデオキシコーレイトを含有する水溶液、または点鼻状態で投与するための油性溶液、または鼻内に適用するゲルであることができる。局所的に使用するための製
剤は、軟膏、クリームまたはゲルの状態である。典型的にはこれらの形態には、ペトロラタム、ラノリン、ステアリルアルコール、ポリエチレングリコールまたは他の組み合わせ、のような担体、およびラウリル硫酸ナトリウムのような乳化剤、またはトラガカントのようなゲル化剤を含む。経皮的投与に適する製剤は、不連続パッチとして、リザーバーもしくはミクロリザーバー系として、接着拡散−制御系またはマトリックス分散−型の系として提示することができる。頬内投与用の製剤には、例えばロゼンジまたは香錠を含み、そしてシュクロースまたはアカシアのような芳香基材、およびグリココーレートのような他の賦形剤も含むことができる。直腸投与に適当な製剤は、好ましくはカカオ脂のような固体基材の担体を含む単位用量坐薬として提示され、そしてサリチレートを含むことができる。
【０２５８】
当業者は、上記の教示に照らして本発明の多数の修飾および変更が可能であると考えるだろう。したがって特許請求の範囲内で、本発明は本明細書に具体的に記載したもの以外を実施することができ、そして本発明の範囲にはそのようなすべての変更を包含するものとする。
【国際調査報告】
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