(57)【要約】本発明は、うつ病、強迫性神経症（OCDs）、強迫神経症スペクトラム(OCSDs)および他の不安神経症を処置するための、単一分子中に組み合わされた分離した化学単位または双方の特性としてのセロトニン再取込み阻害薬およびイミダゾリンI２作動薬の組み合わせに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
セロトニンの再取込みを阻害し、同時に作動的にイミダゾリンI２受容体と結合する物質および／またはすべての比率における混合物を含むその溶媒和物、立体異性体および薬学上使用可能な誘導体。
【請求項２】
セロトニン再取込み阻害薬（SRIs）および／またはすべての比率における混合物を含むその溶媒和物、立体異性体および薬学上使用可能な誘導体の群からの１種または２種以上の化合物と、イミダゾリンI２作動薬および／またはすべての比率における混合物を含むその溶媒和物、立体異性体および薬学上使用可能な誘導体の群からの１種または２種以上の化合物とを含有する、混合物質。
【請求項３】
フルオキセチンおよび／またはすべての比率における混合物を含むその溶媒和物、立体異性体および薬学上使用可能な誘導体と、イミダゾリンI２作動薬および／またはすべての比率における混合物を含むその溶媒和物、立体異性体および薬学上使用可能な誘導体の群からの１種または２種以上の化合物とを含有する、請求項２に記載の混合物質。
【請求項４】
セロトニン再取込み阻害薬（SRIs）および／またはすべての比率における混合物を含むその溶媒和物、立体異性体および薬学上使用可能な誘導体の群からの１種また２種以上の化合物と、2-(2-ベンゾフラニル)-2-イミダゾリン（2-BFI）および／またはすべての比率における混合物を含むその溶媒和物、立体異性体および薬学上使用可能な誘導体とを含有する、請求項２に記載の混合物質。
【請求項５】
フルオキセチンおよび／またはすべての比率における混合物を含むその溶媒和物、立体異性体および薬学上使用可能な誘導体と、2-(2-ベンゾフラニル)-2-イミダゾリン（2-BFI）および／またはすべての比率における混合物を含むその溶媒和物、立体異性体および薬学上使用可能な誘導体とを含有する、請求項２に記載の混合物質。
【請求項６】
医薬としての請求項１〜４のいずれかに記載の物質または混合物質。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれかに記載の物質または混合物質と、任意の賦形剤および／または補助薬とを成分とすることを特徴とする医薬組成物。
【請求項８】
セロトニン再取込みの阻害とイミダゾリンI２受容体への作動性結合が臨床像の改善をもたらす疾患を処置または予防する医薬を調製するための請求項１〜６のいずれかに記載の物質または混合物質の使用。
【請求項９】
該疾患がうつ病、強迫性神経症（OCDs）、強迫神経症スペクトラム(OCSDs)および他の不安神経症であることを特徴とする、請求項８に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、分離した化学ユニットもしくは二つの特性が結合した単分子のセロトニン再取込み阻害薬とイミダゾリンI２作動薬の組み合わせに関するものであり、うつ病、強迫神経症、強迫神経症スペクトラム、および他の不安神経症の治療用医薬調合の用途に関するものである。
【０００２】
たとえば、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、シタロプラムなどのセロトニン再取込み阻害薬は、単極性うつ病、双極性うつ病、身体の病気に関する気分変調症、二次的なうつ病、強迫神経症、強迫神経症スペクトラム(例えば、Pigott TA, Seay SM(1999). J Clin Psychiatry 60: 101-106)、および全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、社会不安障害またはパニック障害などの他の不安神経症のうつ病の一般的な治療薬である。その上、それらは拒食症、神経性大食症などの摂食障害、月経前症候群や月経前神経不安などの治療に使用される（例えば、Masand and Gupta, Harv Rev Psychiatry 1999, 7: 69-84; Pigott and Seay, J Clin Psychiatry 1999, 60: 101-106; Bailer et al., Wiener Klein Wochenschr 2000, 112: 865-785; Zohar and Westenberg, Acta Psychiatr Scand 2000, 403 (suppl.): 39-49; Hollander et al., J Clin Psychiatry 2002, 63 (Suppl 6): 20-29; Pearlstein and Yonkers, Expert Opin Pharmacother 2002, 3: 979-991; Vaswani et al., Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2003, 27, 85-102）。
【０００３】
最も使用されているセロトニン再取込み阻害薬はフルオキセチンである。その調製は例えば、DE-A２５ ００ １１０または米国特許第４,３１４,０８１号に記述されている(Malloy and Schmiegel, 1975, 1982)。
【０００４】
例えば、2-BFI、LSL60101、LSL61122、BU224、BU236、RX801077、RX821029、トラシゾリン（tracizoline）またはベナゾリン（benazoline）などのイミダゾリンI２作動薬類がうつ病と摂食障害の治療のために提案された(例えば、Piletz et al., Crit Rev Neurobiol 1994, 9: 29-66; Alemany et al., Eur J Pharmacol 1995, 280: 205-210; Brown et al., Br J Pharmacol 1995, 116: 1737-1744; Carpene et al., J Pharmacol Exp Ther 1995, 272: 681-688; Menargues et al., Ann NY Acad Sci 1995, 763: 494-496; Pigini et al., Bioorg Med Chem 1997, 5: 833-841; Boronat et al., Br J Pharmacol 1998, 125: 175-185; Garcia-Sevilla et al., Ann NY Acad Sci 1999, 881: 392-409)。
【０００５】
記述されている最初の選択的なイミダゾリンI２作動薬は、2-BFI(2-(2-ベンゾフラニル)-2-イミダゾリン)である(例えば、Lione et al., Br J Pharmacol 1995, 114: 412P; Lione et al., Eur J Pharmacol 1996, 304: 221-229; Coates et al., Bioorg Med Chem Lett 2000, 10: 605-607)。
【０００６】
微小透析研究は、SRIsの投与が脳内神経伝達物質セロトニン(5-HT)の細胞レベルを上げることを示した。文献で認められた、最も効力があるSRIsの場合における増加は、非常に高い投与量と長期投与により、選択された脳領域の正常セロトニンレベルの１．５倍から最大２倍まで達する(例えば、Fuller, Life Sci 1994, 55: 163-167; Gartside et al., Br J Pharmacol 1995, 115: 1064-1070; Arborelius et al., Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 1996, 353: 630-640; Malagie et al., Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 1996, 354: 785-790; Hjorth et al., Neuro-pharmacology 1997, 36: 461-465; Dawson et al., Br J Phamacol 2000, 130: 797-804; Page et al., J Pharmacol Exp Ther 2002, 302: 1220-1227)。このセロトン作動性神経伝達の増加は、セロトニン再取込み阻害薬の治療効果の理由を示している(例えば、Heninger et al., Pharmacopsychiatry 1996, 29: 2-11)。
本発明について研究する間、文献で知られているSRIsを単独で使用したときの小さい増加が確認された。このように、例えば、ベースラインを超えた細胞外の5-HTレベルのわずかな増加だけがフルオキセチンの場合に確認される(腹腔内に１０mg/kg)(図２)。
【０００７】
したがって、本発明の目的は細胞外の5-HTレベルに対するSRIsのこの効果を増大させることであった。
【０００８】
驚くべきことに、このタイプの増加が、イミダゾリンI２作動薬とSRIsを組み合わせて投与することによる重要な方法により達成できることが本特許出願の発明者によって見出された。この２種類の有効成分の明らかに相乗的な相互作用は、新しい治療法の可能性を開くものである。
【０００９】
この発見は、2-(2-ベンゾフラニル)-2-イミダゾリン(2-BFI)(皮下に２０mg/kg)(図１)の例を通じて示されるように、イミダゾリンI２作動薬だけではネズミの前頭皮質内の細胞外の5-HTレベルに効果がないため、さらに驚くべきことである。
対照的に、細胞外の5-HTレベルは同じ投与量のフルオキセチンと2-BFIを併せた場合、約３倍に増加する（図２）。
フルオキセチンのみでは比較的高い投与量でさえ、そのような増加を達成することができない(例えば、Artigas et al., Trends Neurosci 1996; 19: 378-383参照)。
【００１０】
原型的なセロトニン再取込み阻害薬(SRIs)のフルオキセチンと選択的なイミダゾリンI２受容体リガンドの2-(2-ベンゾフラニル)-2-イミダゾリン(2-BFI)との相互作用が、以下に説明するように、微小透析の研究と、うつ病および不安神経症の動物モデルを参照することによって検討されている。
【００１１】
１． 微小透析の研究
図１に見られるように、2-BFI(皮下に２０mg/kg)単独では、ネズミの前頭皮質内の細胞外の5-HTレベルには効果がないが、フルオキセチン(腹腔内に１０mg/kg)単独の場合は、細胞外の5-HTレベルをわずかに上昇させる（図２）。これに対し、同じ投与量のフルオキセチンと2-BFIを併用した場合、細胞外の5-HTレベルは約３倍に増加する(図２)。
【００１２】
２． 不安神経症の動物モデル
不安神経症、特に強迫神経症および強迫神経症スペクトラムに特異性を有する神経症の典型的な動物モデルは、「ガラス玉覆い隠しテスト」（marble burying test）である(例えば、Njung’e and Handley, Br J Pharmacol 1991, 104: 105-112)。実験用装置は、深さ５cmのおがくずの上に、２５個の透明ガラス玉が一定の間隔で配置され、先端が開いた立方体形をしている箱からなる。ネズミは３０分間、個別にテスト箱に置かれる。３０分のテストの間におがくずに埋められたガラス玉の数により不安神経症が測定される。未処置のネズミは、大部分のガラス玉をおがくずに埋め、抗不安薬を投与したネズミでは、埋もれたガラス玉の数が減少する。
【００１３】
個々の物質のテストでは、2-BFIおよびフルオキセチン(共に皮下に３mg/kg)が、媒体を処置した（vehicle-treated）ネズミと比較してガラス玉の数をわずかに減少させた。一方、同じ投与量における２つの有効成分の組み合わせは、事実上この数を２倍にする(図３)。
【００１４】
３．うつ病の動物モデル
ネズミを使用した、うつ病の典型的なモデルは、「強制水泳テスト」（forced swimming test）(R.D. Porsolt et al., Nature 1977; 266(5604): 730-732)である。
このモデルは、望みがないとわかっている状況で動物が示す「行動断念」として知られている行動に基づく。逃げることのできない水で満たされた容器内にネズミが置かれた場合(通常１５分間)、ネズミは、ある時間の後にその状況から逃れるための試みを止め、動かずにいるか、最も必要な水泳運動だけを行う。ネズミが翌日再びこの状況におかれた場合、状況の見込みのなさを認識して、時間の大部分を動かずに残っており、そして、５分のテスト継続の間に動物が動かない（うつ病の代わりとみなされる）時間が、うつ病の計測として使われる。抗うつ剤はこの不動時を短くする。
【００１５】
フルオキセチン(経口的に５mg/kg)と2-BFI(経口的に３および１０mg/kg)は繰り返しの急性の計画(フルオキセチンをテスト開始の２４時間、５時間、および２時間前、2-BFIをテスト開始の２４時間、５時間、および１時間前)に従って、または、亜慢性の計画(フルオキセチンまたは2-BFIを７日間、毎日１日に１度、最終日にフルオキセチンをテスト開始の２時間前、2BFIを１時間前)に従って、それぞれ単独でもしくは組み合わせて、投与された。
繰り返しの急性の投与計画では、2-BFI単独ではネズミが動かない局面を減少させず、フルオキセチン単独ではごくわずかな効果を示した。これに対し、2-BFIとフルオキセチンの組み合わせは、2-BFIの用量に依存して、不動局面をかなり減少させる(図４)。亜慢性計画においても現実的に、同一の効果が確認される(図５)。
【００１６】
したがって本発明は、セロトニン再取り込み阻害特性およびイミダゾリンI２受容体作動特性を有する物質および／または混合物質、および／またはすべての比率における混合物を含むその溶媒和物、立体異性体および薬学上使用可能な誘導体に関する。
【００１７】
特に、本発明はセロトニンの再取込みを阻害し、同時に作動的にイミダゾリンI２受容体と結合する物質に関する。
【００１８】
本発明は、セロトニンの再取込みを阻害し、同時に作動的にイミダゾリンI２受容体と結合する物質、および／または特にその薬物としての特性において、１種または２種以上のSRIsと１種または２種以上のイミダゾリンI２作動薬とを含有する混合物質、ならびにこの混合物質および任意のさらなる医薬活性成分(望ましくはCNS-活性成分)を含有する対応する医薬組成物に関する。
望ましい実施形態において、混合物質もしくは医薬組成物は、SRIとしてフルオキセチンおよびイミダゾリンI２作動薬として2-BFIを含有する。
【００１９】
さらに、本発明は、セロトニン再取込みの阻害およびイミダゾリンI２受容体に対する活性成分の作動性結合が臨床像の改良をもたらす、疾患の治療や予防に用いる医薬を調製するための上記物質および／または混合物質の使用に関する。疾患は、特にうつ病、強迫神経症(OCDs)と強迫神経症スペクトラム(OCSDs)および不安神経症である。
【００２０】
本発明は、同様に本発明による医薬組成物、本発明による物質および／または混合物質に加え、任意に賦形剤および／または補助薬、場合によってさらに活性成分、望ましくはCNS-活性成分に関する。
それらの調製のために、医薬は、少なくとも１種の固体、液体、および／または半液体の賦形剤または補助薬、および場合によって１種または２種以上の活性成分をさらに組み合わせることにより適切な投与形態とすることができる。
【００２１】
本発明による処置において、該物質および／または混合物質は、一般に、知られている製剤に類似して投与され、投与量単位あたりで、望ましくは、およそ約０．１〜５００mg、特に５〜３００mgの投与量である。毎日の投与量は、望ましくは、体重あたり約０．０１〜２５０mg/kg、特に０．０２〜１００mg/kgである。
【００２２】
該物質および／または混合物質は、投与量単位あたりで、望ましくは約１〜５００mg、特に５〜１００mgの投与量で投与される。毎日の投与量は、望ましくは体重あたり約０．０２〜１０mg/kgである。しかしながら、個々の患者のそれぞれの投与量は非常に広い種々の要素、例えば、使用される特定の化合物の効力、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与時間および投与方法、排泄率、医薬の組み合わせとその治療法が適用される特定の病気の重症度に依存する。経口投与が望ましい。
【００２３】
混合物質の場合、混合物質の２つの成分は相互に関連して、また独立して投与することができる。
【００２４】
本発明による医薬組成物は、人間用の医薬、獣医用の医薬として使用することができる。適した担体物質は経腸的（例えば経口的）、非経口的もしくは局所的な投与に適した有機物質もしくは無機物質であり、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、澱粉等の炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ワセリン等の新規な化合物と反応しない物質である。適した経腸的な投与は、特に、錠剤、被覆錠（dragees）、カプセル、シロップ、ジュース、点滴薬もしくは座薬であり、適した非経口的な投与は、油性または水性の溶液、さらに懸濁液、乳液もしくは植込錠（implant）であり、適した局所的な利用は軟膏、クリームもしくは粉体である。新規な化合物は、凍結乾燥され、例えば、製剤注入の製法に使用される、結果として生じる凍結乾燥物である。
【００２５】
表示された成分は滅菌されていてもよく、および／または潤滑剤、防腐剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を改変するための塩類、緩衝液物質、着色料、香料および／または芳香物質等の補助薬を含有する。必要であれば、それらは活性成分、例えば１種または２種以上のビタミンをさらに含有してもよい。
【００２６】
以下の例は医薬組成物に関する。
【００２７】
例Ａ１：注射バイアル
本発明記載の物質および／または、混合物質１００gとリン酸水素二ナトリウム５gとの再蒸留水３Lに溶解した溶液を、2N塩酸を用いてpH6.5に調整し、無菌濾過し、注射バイアル中に移し、凍結乾燥し、無菌条件下で密封する。各注射バイアルは、混合物質５mgを含む。
【００２８】
例Ａ２：座薬
本発明による物質および／または混合物質２０ｇを大豆レシチン１００gとココアバター１４００gにより溶解し鋳型に注ぎ、冷却する。各座薬は混合物質２０mgを含む。
【００２９】
例Ａ３：液剤
９４０mlの再蒸留水中に、本発明による物質および／または混合物質１g、NaH2PO4×2H2O  9.38g、NaH2PO4×１2H2O  28.48g、および塩化ベンザルコニウム０．１gを含有する溶液を調製する。そのpHを６．８に調整し、その溶液を１Lにし、照射殺菌によって滅菌する。この液剤は点眼薬として使用できる。
【００３０】
例Ａ４：軟膏
本発明による物質および／または混合物質５００mgをワセリン９９．５gと無菌状態で混合する。
【００３１】
例Ａ５：錠剤
本発明による物質および／または混合物質１kg、ラクトース４kg、ジャガイモ澱粉１．２kg、タルク０．２kgおよびステアリン酸マグネシウム０．１kgの混合物を、各錠剤が混合物質を１０mg含むように通常の方法で打錠する。
【００３２】
例Ａ６：被覆錠（Dragees）
例Ａ５と同様に錠剤を打錠し、続いてショ糖、ジャガイモ澱粉、タルク、トラガントと色素を用い通常の方法で被覆錠を作製する。
【００３３】
例Ａ７：カプセル
本発明による物質および／または混合物質２kgを、硬ゼラチンカプセル中に、混合物質２０mg含むように、通常の方法で導入する。
【００３４】
例Ａ８：アンプル
６０Lの再蒸留水中の本発明による物質および／または混合物質１kgの溶液をアンプル内に移し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件で密封される。各アンプルは混合物質を１０0mg含む。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
図面に示したデータは平均値±標準偏差である。
【図１】ラットの前頭皮質において、微小透析により測定される、細胞外の5-HTレベルに対するBFI（皮下に２０mg/kg）の影響。2-BFIはt＝0において投与される。
【図２】ラットの前頭皮質において、微小透析により測定される、細胞外の5-HTレベルに対するフルオキセチン（腹腔内に１０mg/kg）単独および2-BFI（皮下に２０mg/kg）との組み合わせの効果。フルオキセチンは時間ｔ＝０において投与され、溶媒（媒体）または2-BFIはt＝６０分において投与される。
【図３】「ガラス玉覆い隠しテスト」における、埋められたガラス玉の数に対するフルオキセチン（Flu）および2-BFI（BFI）の単独または組み合わせの影響。フルオキセチンおよび2-BFI（共に３mg/kg）を試験開始３０分前に皮下に投与する。埋められたガラス玉の数を３０分後に測定する。
【図４】反復急性投与（２４時間以内に３回）後のマウスの「強制水泳テスト」における、不動状態継続時間に対するフルオキセチン（Flu, 経口により５mg/kg）および2-BFI（BFI, 経口により１０mg/kg）の単独または組み合わせの効果。
【図５】７日間の亜慢性投与後のマウスの「強制水泳テスト」における、不動状態継続時間に対するフルオキセチン（Flu, 経口により５mg/kg）および2-BFI（BFI, 経口により３および１０mg/kg）の単独または組み合わせの効果。不動状態継続時間は５分間測定する。Veh＝媒体処置対照動物。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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