(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ1は、明細書および請求項で定義の通りである）、およびその薬学的に許容される塩に関するものである。本化合物は、ＤＰＰ−ＩＶに関連する疾患、たとえば糖尿病、特にインスリン非依存型糖尿病、および耐糖能異常の治療および／または予防に有用である。
2007526876.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007526876.tif 000056
［式中、Ｒ1は、
【化２】
2007526876.tif 000057
（Ｒ2は、水素または低級アルコキシであり、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立に、水素、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲンまたはシクロアルキルから選択され、ただし、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の全てが水素ではなく、
Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、それぞれ独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキルまたはハロゲン化低級アルキルであり、ただし、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9の全てが水素ではなく、
Ｒ10は、低級アルキルまたはハロゲン化低級アルキルである）
から選択される］
の化合物、およびその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式（Ｉ）：
【化３】
2007526876.tif 000058
［式中、Ｒ1は、
【化４】
2007526876.tif 000059
（Ｒ2は、水素または低級アルコキシであり、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立に、水素、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲンまたはシクロアルキルから選択され、ただし、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の全てが水素ではなく、
Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、それぞれ独立に、水素、低級アルキルまたは低級アルコキシであり、
Ｒ10は、低級アルキルまたはハロゲン化低級アルキルである）
から選択される］
を有する、請求項１記載の化合物、およびその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ1が、
【化５】
2007526876.tif 000060
であり、そして、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、請求項１または２定義の通りである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が、水素であり、そして、Ｒ3が、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲンまたはシクロアルキルである、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が、水素であり、そして、Ｒ3が、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキルまたはハロゲンである、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2、Ｒ4およびＲ5が、水素であり、そして、Ｒ3およびＲ6が、それぞれ独立に、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲンまたはシクロアルキルである、請求項３記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2、Ｒ4およびＲ5が、水素であり、そして、Ｒ3およびＲ6が、それぞれ独立に、低級アルキルまたはハロゲンである、請求項３記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1が、
【化６】
2007526876.tif 000061
であり、そして、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9が、請求項１または２定義の通りである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ7およびＲ9が、水素であり、そして、Ｒ8が、低級アルキルまたは低級アルコキシである、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ1が、
【化７】
2007526876.tif 000062
であり、そして、Ｒ10が、請求項１または２定義の通りである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項１１】
rac−９，１０−ジメトキシ−３β−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルアミン  ヒドロクロリド、
rac−９，１０−ジメトキシ−３β−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン、
９，１０−ジメトキシ−３（Ｒ）−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（Ｓ）−イルアミン、
９，１０−ジメトキシ−３（Ｓ）−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ（Ｓ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（Ｒ）−イルアミン、
rac−９，１０−ジメトキシ−３β−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン、
９，１０−ジメトキシ−３（Ｓ）−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ（Ｓ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（Ｓ）−イルアミン、
９，１０−ジメトキシ−３（Ｒ）−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（Ｒ）−イルアミン、
rac−９，１０−ジメトキシ−３β−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン、
９，１０−ジメトキシ−３（Ｓ）−（４−メチル−ピリジン−２−イル)-１，３，４，６，７，１１（Ｓ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（Ｓ）−イルアミン、
９，１０−ジメトキシ−３（Ｒ）−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（Ｒ）−イルアミン、
rac−９，１０−ジメトキシ−３β−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン、
rac−９，１０−ジメトキシ−３β−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン、
rac−９，１０−ジメトキシ−３β−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン、
rac−９，１０−ジメトキシ−３β−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７、−１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン、
rac−９，１０−ジメトキシ−３β−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン、
９，１０−ジメトキシ−３（Ｒ）−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（Ｓ）−イルアミン、
９，１０−ジメトキシ−３（Ｓ）−（４−メチル−ピリジン−２−イル)-１，３，４，６，７，１１ｂ（Ｓ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（Ｒ）−イルアミン、
rac−９，１０−ジメトキシ−３β−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン、
rac−９，１０−ジメトキシ−３β−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン、
rac−３β−（４−エチル−ピリジン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン、
rac−３β−（４−エチル−ピリジン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン、
rac−３β−（４−エチル−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン、
rac−３β−（４−エチル−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン、
rac−３β−（２，５−ジメチル−フェニル）−９，１０−ジメトキシー１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン、
rac−３β−（３−シクロプロピル−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン、
rac−３β−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン、
rac−３β−（２，５−ジメチル−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン、
rac−３β−（３−イソプロピル−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン、
rac−３β−（３−シクロプロピル−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン、
rac−３β−（３−フルオロメチル−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン、
rac−３β−（３−フルオロメチル−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン、
rac−３β−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−９，１０−ジメトキシー１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン、
rac−９，１０−ジメトキシ−３β−（３−メチル−ピロール−１−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン、
rac−３β−（３−クロロ−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン  ヒドロクロリド、
rac−３β−（３−クロロ−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン  ヒドロクロリド、
rac−［２−（２α−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３β−イル）−ピリジン−４−イル］−メタノール、
rac−３β−（４−フルオロメチル−ピリジン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン  ヒドロクロリド、
rac−３β−（４−フルオロメチル−ピリジン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン、
からなる群より選択される、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物、およびその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
９，１０−ジメトキシ−３（Ｒ）−ｍ−トリルー１，３，４，６，７，１１ｂ（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（Ｓ）−イルアミン、
９，１０−ジメトキシ−３（Ｓ）−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ（Ｓ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（Ｓ）−イルアミン、
９，１０−ジメトキシ−３（Ｓ）−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ（Ｓ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（Ｓ）−イルアミン、
９，１０−ジメトキシ−３（Ｒ）−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（Ｓ）−イルアミン、
rac−３β−（４−エチル−ピリジン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン、
rac−３β−（４−エチル−ピリジン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン、
rac−３β−（２，５−ジメチル−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン、
rac−３β−（２，５−ジメチル−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン、
rac−３β−（３−クロロ−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン  ヒドロクロリド、
rac−３β−（３−クロロ−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン  ヒドロクロリド、
rac−３β−（３−フルオロメチル−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン、
rac−３β−（３−フルオロメチル−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン、
rac−９，１０−ジメトキシ−３β−（３−メチル−ピロール−１−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン、
からなる群より選択される、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物、およびその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
式：
【化８】
2007526876.tif 000063
（式中、Ｒ1は、請求項１または２定義の通りである）の化合物を、
式（Ｉ）：
【化９】
2007526876.tif 000064
（式中、Ｒ1は、請求項１または２定義の通りである）の化合物に転化することを含む、請求項１〜１２のいずれか１項定義の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項１４】
請求項１３記載の方法により製造される、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物ならびに薬学的に許容されるキャリヤおよび／または佐剤を含む薬学的組成物。
【請求項１６】
治療活性物質として用いる、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
ＤＰＰ−ＩＶに関連する疾患の治療および／または予防のための治療活性物質として用いる、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物をヒトまたは動物に投与することを含む方法であって、ＤＰＰ−ＩＶに関連する疾患、たとえば糖尿病、インスリン非依存型糖尿病、耐糖能異常、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、高血圧症、利尿剤が有益な効果を有する疾患、肥満、および／または代謝症候群またはβ細胞保護の治療および／または予防のための方法。
【請求項１９】
ＤＰＰ−ＩＶに関連する疾患の治療および／または予防のための、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２０】
糖尿病、インスリン非依存型糖尿病、耐糖能異常、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、高血圧症、利尿剤が有益な効果を有する疾患、肥満、および／または代謝症候群またはβ細胞保護の治療および／または予防のための、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２１】
ＤＰＰ−ＩＶに関連する疾患の治療および／または予防のための医薬の製造のための、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２２】
糖尿病、インスリン非依存型糖尿病、耐糖能異常、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、高血圧症、利尿剤が有益な効果を有する疾患、肥満、および／または代謝症候群またはβ細胞保護の治療および／または予防のための医薬の製造のための、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２３】
実質的に明細書に記載した通りの、新規化合物、製造方法および方法、その外に、このような化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体、その製造、および医薬としてのその使用に関するものである。
【０００２】
特に、本発明は式（Ｉ）：
【０００３】
【化１０】
2007526876.tif 000003
【０００４】
［式中、Ｒ1は、
【０００５】
【化１１】
2007526876.tif 000004
【０００６】
（Ｒ2は、水素または低級アルコキシであり、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立に、水素、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン、またはシクロアルキルから選択され、ただし、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の全てが水素ではなく、
Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、それぞれ独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキルまたはハロゲン化低級アルキルであり、ただし、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9の全てが水素ではなく、
Ｒ10は、低級アルキルまたはハロゲン化低級アルキルである）
から選択される］
の化合物、およびその薬学的に許容される塩に関する。
【０００７】
酵素ジペプチジルペプチターゼＩＶ（EC.3.4.14.5、以下ＤＰＰ−ＩＶと略記する）は、いくつかのホルモンの活性の調節に関与する。特にＤＰＰ−ＩＶは、インスリン製造および分泌の最も強力な刺激剤の一つであるグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）を、効率よくかつ迅速に分解する。ＤＰＰ−ＩＶを阻害すると、内因性のＧＬＰ−１の効果を増強し、プラズマインスリン濃度が高くなる。耐糖能異常および２型の糖尿病(diabetes mellitus)を患う患者において、プラズマインスリン濃度が高いと危険な高血糖を抑え、したがって組織損傷の危険性を減らす。したがって、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、耐糖能異常および２型の糖尿病の治療用薬物候補として示唆されている（たとえば、Villhauer, WO 98/19998）。他の関連する現在の技術水準が、WO 99/38501、DE 19616486、DE 19834591、WO 01/40180、WO 01/55105、US 6110949、WO 00/34241およびUS6011155に見られる。
【０００８】
本発明者らは、極めて効率よくプラズマグルコースレベルを下げる、新規なＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を見出した。したがって、本発明の化合物は、糖尿病、特にインスリン非依存型糖尿病、および／または耐糖能異常、その外に通常ＤＰＰ−ＩＶにより不活性にされるペプチドの作用の増幅が治療上の利益を与える他の病状の治療および／または予防に有効である。驚くべきことには、本発明の化合物は、肥満、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、および／または代謝症候群またはβ細胞保護の治療および／または予防使用することができる。さらに、本発明の化合物は、利尿剤として、高血圧症の治療および／または予防のために用いることができる。予期せざることには、本発明の化合物は、たとえば、薬物動態学およびバイオアベイラビリティ（bioavailability）との関係において、当技術分野において公知の他のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤に比べて、改良された治療および薬理学特性を示す。
【０００９】
特記しない限り、以下の定義が、本明細書において本発明を述べるのに用いる種々の用語の意味および範囲を説明し定義するために述べられる。
【００１０】
本明細書では、用語「低級」は、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子からなる基を意味するのに用いる。
【００１１】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味し、フッ素および塩素が好ましい。最も好ましいハロゲンは、塩素である。
【００１２】
用語「アルキル」は、単独でまたは他の基と組み合わせて、炭素原子数１〜２０の、好ましくは炭素原子数１〜１６の、より好ましくは炭素原子数１〜１０の分岐または直鎖状の一価の飽和脂肪族炭化水素基に言及する。用語「低級アルキル」は、単独でまたは他の基と組み合わせて、炭素原子数１〜６の、好ましくは炭素原子数１〜４の分岐または直鎖状の一価のアルキルラジカルに言及味する。この用語は、さらに、基、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、２−エチルブチルなどに例証される。好ましい低級アルキル残基は、メチルおよびエチルであり、メチルが特に好ましい。
【００１３】
用語「ハロゲン化低級アルキル」は、低級アルキル基の少なくとも１個の水素が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロまたはクロロ、最も好ましくはフルオロに代えられる低級アルキル基に言及する。好ましいハロゲン化低級アルキル基、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、およびクロロメチルの中で、フルオロメチルが特に好ましい。
【００１４】
用語「アルコキシ」は、基Ｒ’−Ｏ−（式中、Ｒ’は、アルキルである）に言及する。用語「低級アルコキシ」は、基Ｒ’−Ｏ−（式中、Ｒ’は、低級アルキルである）に言及する。低級アルコキシ基の例は、たとえば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシおよびヘキシルオキシであり、メトキシが特に好ましい。
【００１５】
用語「シクロアルキル」は、炭素原子数３〜６、好ましくは３〜５の一価の炭素環式基に言及する。この用語はさらに、基、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルに例証され、シクロプロピルが好ましい。
【００１６】
用語「薬学的に許容される塩」は、式（Ｉ）の化合物と、生物に対して無毒である無機または有機の酸、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩を含む。酸との好ましい塩は、ギ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩およびメタンスルホン酸塩であり、塩酸塩が特に好ましい。
【００１７】
一つの実施態様では、本発明は式（Ｉ）：
【００１８】
【化１２】
2007526876.tif 000005
【００１９】
［式中、Ｒ1は、
【００２０】
【化１３】
2007526876.tif 000006
【００２１】
（Ｒ2は、水素または低級アルコキシであり、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立に、水素、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲンまたはシクロアルキルから選択され、ただし、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の全てが水素ではなく、
Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、それぞれ独立に、水素、低級アルキルまたは低級アルコキシであり、ただし、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、すべて水素ではなく
Ｒ10は、低級アルキルまたはハロゲン化低級アルキルである）
から選択される］
を有する化合物、およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００２２】
１態様では、Ｒ1は、
【００２３】
【化１４】
2007526876.tif 000007
【００２４】
（式中、Ｒ2は、水素または低級アルコキシであり、そしてＲ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立に、水素、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲンまたはシクロアルキルから選択され、ただし、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の全てが水素ではない）である。
【００２５】
好ましい低級アルコキシ残基Ｒ2は、メトキシである。
【００２６】
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6における好ましい低級アルキル残基は、メチル、エチル、およびイソプロピルであり、メチルが特に好ましい。Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6における好ましいハロゲン化低級アルキル残基は、フルオロメチルである。Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6における好ましいハロゲン残基は、クロロである。Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6における好ましいシクロアルキル残基は、シクロプロピルである。
【００２７】
好ましい１態様では、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、水素であり、そしてＲ3は、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲンまたはシクロアルキルであり、低級アルキル、たとえばメチルまたはエチル、ハロゲン化低級アルキル、たとえばフルオロメチルまたはハロゲン、たとえばクロロが特に好ましい。
【００２８】
別の好ましい態様では、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5は、水素であり、そしてＲ3およびＲ6は、それぞれ独立に、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲンまたはシクロアルキルであり、低級アルキル、たとえばメチルまたはハロゲン、たとえばクロロが特に好ましい。
【００２９】
本発明の別の態様では、Ｒ1は
【００３０】
【化１５】
2007526876.tif 000008
【００３１】
（式中、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、それぞれ独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキルまたはハロゲン化低級アルキルであり、ただし、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9の全てが水素ではない）である。
【００３２】
Ｒ7、Ｒ8およびＲ9における好ましい低級アルキル残基は、メチルおよびエチルであり、メチルが特に好ましい。Ｒ7、Ｒ8およびＲ9における好ましい低級アルコキシ残基は、メトキシである。
【００３３】
好ましい態様では、Ｒ7およびＲ9は、水素であり、さらにＲ8は、低級アルキル、たとえばメチルまたはエチル、あるいは低級アルコキシ、たとえばメトキシである。
【００３４】
別の好ましい態様では、Ｒ7およびＲ9は、水素であり、さらにＲ8は、低級ヒドロキシアルキル、たとえばヒドロキシメチル、またはハロゲン化低級アルキル、たとえばフルオロメチルである。
【００３５】
本発明のさらに別の態様では、Ｒ1は、
【００３６】
【化１６】
2007526876.tif 000009
【００３７】
（式中、Ｒ10は、低級アルキルまたはハロゲン化低級アルキルである）である。
【００３８】
好ましい低級アルキル残基Ｒ10は、メチルおよびエチルであり、メチルが特に好ましい。好ましいハロゲン化低級アルキル残基Ｒ10は、フルオロメチルである。
【００３９】
一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、
rac−９，１０−ジメトキシ−３β−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルアミン  ヒドロクロリド、
rac−９，１０−ジメトキシ−３β−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン、
９，１０−ジメトキシ−３（Ｒ）−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（Ｓ）−イルアミン、
９，１０−ジメトキシ−３（Ｓ）−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ（Ｓ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（Ｒ）−イルアミン、
rac−９，１０−ジメトキシ−３β−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン、
９，１０−ジメトキシ−３（Ｓ）−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ（Ｓ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（Ｓ）−イルアミン、
９，１０−ジメトキシ−３（Ｒ）−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（Ｒ）−イルアミン、
rac−９，１０−ジメトキシ−３β−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン、
９，１０−ジメトキシ−３（Ｓ）−（４−メチル−ピリジン−２−イル)-１，３，４，６，７，１１（Ｓ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（Ｓ）−イルアミン、
９，１０−ジメトキシ−３（Ｒ）−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（Ｒ）−イルアミン、
rac−９，１０−ジメトキシ−３β−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン、
rac−９，１０−ジメトキシ−３β−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン、
rac−９，１０−ジメトキシ−３β−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン、
rac−９，１０−ジメトキシ−３β−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７、−１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン、
rac−９，１０−ジメトキシ−３β−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン、
９，１０−ジメトキシ−３（Ｒ）−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（Ｓ）−イルアミン、
９，１０−ジメトキシ−３（Ｓ）−（４−メチル−ピリジン−２−イル)-１，３，４，６，７，１１ｂ（Ｓ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（Ｒ）−イルアミン、
rac−９，１０−ジメトキシ−３β−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン、
rac−９，１０−ジメトキシ−３β−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン、
rac−３β−（４−エチル−ピリジン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン、
rac−３β−（４−エチル−ピリジン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン、
rac−３β−（４−エチル−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン、
rac−３β−（４−エチル−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン、
rac−３β−（２，５−ジメチル−フェニル）−９，１０−ジメトキシー１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン、
rac−３β−（３−シクロプロピル−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン、
rac−３β−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン、
rac−３β−（２，５−ジメチル−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン、
rac−３β−（３−イソプロピル−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン、
rac−３β−（３−シクロプロピル−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン、
rac−３β−（３−フルオロメチル−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン、
rac−３β−（３−フルオロメチル−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン、
rac−３β−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−９，１０−ジメトキシー１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン、
rac−９，１０−ジメトキシ−３β−（３−メチル−ピロール−１−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン、
rac−３β−（３−クロロ−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン  ヒドロクロリド、
rac−３β−（３−クロロ−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン  ヒドロクロリド、
rac−［２−（２α−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３β−イル）−ピリジン−４−イル］−メタノール、
rac−３β−（４−フルオロメチル−ピリジン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン  ヒドロクロリド、
rac−３β−（４−フルオロメチル−ピリジン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン、
およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択されるものである。
【００４０】
一般式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、
９，１０−ジメトキシ−３（Ｒ）−ｍ−トリルー１，３，４，６，７，１１ｂ（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（Ｓ）−イルアミン、
９，１０−ジメトキシ−３（Ｓ）−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ（Ｓ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（Ｓ）−イルアミン、
９，１０−ジメトキシ−３（Ｓ）−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ（Ｓ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（Ｓ）−イルアミン、
９，１０−ジメトキシ−３（Ｒ）−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（Ｓ）−イルアミン、
rac−３β−（４−エチル−ピリジン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン、
rac−３β−（４−エチル−ピリジン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン、
rac−３β−（２，５−ジメチル−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン、
rac−３β−（２，５−ジメチル−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン、
rac−３β−（３−クロロ−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン  ヒドロクロリド、
rac−３β−（３−クロロ−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン  ヒドロクロリド、
rac−３β−（３−フルオロメチル−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン、
rac−３β−（３−フルオロメチル−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン、
rac−９，１０−ジメトキシ−３β−（３−メチル−ピロール−１−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン、
およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択されるものである。
【００４１】
式Ｉの化合物は、３個以上の不斉炭素原子を有し、光学的に純粋な鏡像異性体、ジアステレオマーの混合物、ラセミ化合物、またはジアステレオアイソマーラセミ化合物の混合物の形態で存在することができる。本発明は、これらの形態の全てを含む。
【００４２】
好ましい態様では、Ｒ1と、ピリド［２，１ａ］イソキノリンバックボーンの１１ｂ位の水素とは、ｃｉｓ−立体配置にあるのに対して、ピリド［２，１ａ］イソキノリンバックボーンの２位のアミノ基とは、ｔｒａｎｓ−立体配置にあり、すなわち
【００４３】
【化１７】
2007526876.tif 000010
【００４４】
である。
【００４５】
別の好ましい態様では、Ｒ1、ピリド［２，１ａ］イソキノリンバックボーンの、２位のアミノ基およびそのイソキノリンバックボーンの１１ｂ位の水素は、全てｃｉｓ−立体配置にあり、すなわち
【００４６】
【化１８】
2007526876.tif 000011
【００４７】
である。
【００４８】
本発明における一般式（Ｉ）の化合物は、官能基で誘導体化され、インビボで親化合物に戻る転化が可能な誘導体を与え得ることが理解される。
【００４９】
本発明は、式Ｉの化合物の製造方法にも関する。本発明の化合物は、次のスキーム１および２に示すように製造することができる。
【００５０】
【化１９】
2007526876.tif 000012
【００５１】
３−フェニルおよび３−ピリジル誘導体４の合成は、スキーム１に概略が示され、出発物質として、当技術分野において周知の化合物、ケトン１［Chem. Ber, 95, 2132 (1962)］を用いて行うことができる。金属媒介反応で、適切な条件（塩基、酸素除去）下で、１とアリールハロゲン化物とを反応させ、アリール−およびヘテロアリールケトン３に導く。好ましい金属試薬は、パラジウム触媒である。
【００５２】
次に公知方法によりケトンをアミノ官能に転化する。一つの可能性は、溶剤、たとえばエタノール中で塩酸ヒドロキシルアミンおよび酢酸ナトリウムを用いて、ケト基の式３のオキシムへの転化である。オキシムを、たとえば接触水素化により還元して、最終化合物４にすることができる。
【００５３】
２α、３β、１１ｂβ異性体は、通常主生成物であり、クロマトグラフィーにより他の立体異性体から容易に分離される。
【００５４】
そのキラル成分におけるエナンチオマー混合物の分離は、キラル相クロマトグラフィーにより行うことができる。
【００５５】
【化２０】
2007526876.tif 000013
【００５６】
［Ｒa＝メチルまたはエチル；Ｒ100＝Ｒ10またはＣ（Ｏ）−Ｒ101（Ｒ101＝Ｈ、低級アルキル、またはハロゲン化低級アルキル）］
【００５７】
ピロール−１−イル誘導体１０の合成は、スキーム２に概略が示され、当技術分野において周知の化合物、β−ケトエステル５（Ｒa＝メチルまたはエチル）（Hev. Chem. Acta 1958, 41, 119）を出発とする。溶剤、たとえばメタノール中で、５と酢酸アンモニウムとを反応させ、β−エナミノ−エステル６を得て、これを、好ましくはホウ水素化ナトリウム／トリフルオロ酢酸で、対応するβ−アミノ−エステルに還元する。次にアミノ基をｔ−ブチルカルバメートに転化し、エステル基を、水／テトラヒドロフラン混合物中で、塩基、好ましくは水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムを用いて、加水分解して、酸７を得る。７の２α、３β、１１ｂβ異性体は、主生成物であり、他の考えられるジアステレオマーから、たとえば結晶化により容易に分離される。
【００５８】
クルチウス転位によって、酸７からアミン８を作る。この転化のための好ましいプロトコルは、２工程手順であり、この酸をまずジフェニルホスホリルアジド、塩基（たとえばトリエチルアミン）、および２−（トリメチルシリル）−エタノールの混合物と共に、溶剤中、たとえばトルエン中、約７０〜１１０℃で加熱する。次に、２−（トリメチルシリル）−エチルカルバメート中間体を、ＴＨＦ中、約５０℃で、フッ化物、たとえばフッ化テトラブチルアンモニウムで脱保護化する（Tetrahedron Lett. 1984, 25, 3515）。
【００５９】
酢酸／ピリジン中で、アミン８と適切に置換される２，５−ジメトキシテトラヒドロフランとを約１００℃で反応させ（J. Org. Chem. 1998, 63, 6715）て９を得て、これを、当技術分野において公知の方法を用いて最終の式１０の化合物に転化させる。
【００６０】
本発明はさらに、前記定義の方法により製造される前記定義の式（Ｉ）の化合物に関する。
【００６１】
上述したように、本発明の式（Ｉ）の化合物を、ＤＰＰ−ＩＶに関連する疾患、たとえば糖尿病、特にインスリン非依存型糖尿病、耐糖能異常、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満、および／または代謝症候群またはβ細胞保護、好ましくはインスリン非依存型糖尿病および／または耐糖能異常の治療および／または予防のための医薬として用いることができる。さらに、本発明の化合物を、利尿剤としてあるいは高血圧症の治療および／または予防のために用いることができる。
【００６２】
したがって、本発明は、前記定義の化合物および薬学的に許容されるキャリヤおよび／または佐剤を含む薬学的組成物にも関する。
【００６３】
さらに本発明は、治療活性物質として、特にＤＰＰ−ＩＶに関連する疾患、たとえば糖尿病、特にインスリン非依存型糖尿病、耐糖能異常、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満、および／または代謝症候群またはβ細胞保護の治療および／または予防のための、好ましくはインスリン非依存型糖尿病および／または耐糖能異常の治療および／または予防のための治療活性物質として用いる、前記定義の化合物に関する。さらに、本発明は、利尿剤として用いる、あるいは高血圧症の治療および／または予防のための治療活性物質として用いる、前記定義の化合物に関する。
【００６４】
別の態様では、本発明は、ＤＰＰ−ＩＶに関連する疾患、たとえば糖尿病、特にインスリン非依存型糖尿病、耐糖能異常、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満、および／または代謝症候群またはβ細胞保護の治療および／または予防のための方法、好ましくはインスリン非依存型糖尿病および／または耐糖能異常の治療および／または予防のための方法であって、前記定義の化合物をヒトまたは動物に投与することを含む方法に関する。さらに本発明は、疾患が高血圧症であるか、または利尿剤が有益な効果を有する、前記定義の治療および／または予防のための方法に関する。
【００６５】
本発明はさらに、ＤＰＰ−ＩＶに関連する疾患、たとえば糖尿病、特にインスリン非依存型糖尿病、耐糖能異常、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満、および／または代謝症候群またはβ細胞保護の治療および／または予防のための、好ましくはインスリン非依存型糖尿病および／または耐糖能異常の治療および／または予防のための前記定義の化合物の使用に関する。さらに本発明は、疾患が高血圧症である前記定義の使用、または利尿剤としての使用に関する。
【００６６】
さらに、本発明は、ＤＰＰ−ＩＶに関連する疾患、たとえば糖尿病、特にインスリン非依存型糖尿病、耐糖能異常、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満、および／または代謝症候群またはβ細胞保護の治療および／または予防のための、好ましくはインスリン非依存型糖尿病および／または耐糖能異常の治療および／または予防用のための医薬の製造のための前記定義の化合物の使用に関する。このような医薬は、前記定義の化合物を含む。さらに本発明は、疾患が高血圧症である前記定義の使用、または利尿剤の製造のための使用に関する。
【００６７】
前記定義の方法および使用に関し、次の疾患：糖尿病、特にインスリン非依存型糖尿病、耐糖能異常、肥満、および／または代謝症候群またはβ細胞保護、好ましくはインスリン非依存型糖尿病および／または耐糖能異常が、好ましい態様に関係する。
【００６８】
式（Ｉ）の化合物は、以下に示す方法により、実施例で示す方法によりまたは類似の方法により製造することができる。個々の反応工程の適切な反応条件は、当業者に公知である。出発物質は、市販されているか、あるいは以下にもしくは実施例で示す方法に類似する方法によりまたは当技術分野において公知の方法により製造することができる。
【００６９】
式Ｉの化合物の活性を決定するために、次のテストを行った。
【００７０】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の活性を、ヒトプラズマプールに由来する天然のヒトＤＰＰ−ＩＶまたは組み換えヒトＤＰＰ−ＩＶを用いてテストする。異なるドナーからのヒトクエン酸プラズマをプールし、滅菌条件で０．２ミクロンの膜を通してろ過し、１mLのアリコートを急速凍結し、使用するまで−１２０℃で保管する。全試験容量１００μL中、ＤＰＰ−ＩＶ比色試験ではヒトプラズマ５〜１０μL、蛍光試験ではヒトプラズマ１．０μLを酵素源として使用する。Ｎ−末端および膜貫通ドメインを限定する、アミノ酸３１〜７６６のヒトＤＰＰ−ＩＶシーケンスのｃＤＮＡを、Pichia pastorisにクローニングする。ヒトＤＰＰ−ＩＶを発現させ、培養媒体から、サイズ排除およびアニオンおよびカチオンクロマトグラフィーを含む慣用のカラムクロマトグラフィーを用いて精製する。クマーシーブルー（Coomassie blue）SDS-PAGEの最終酵素生成物の純度は＞９５％である。全試験容量１００μL中、ＤＰＰ−ＩＶ比色試験では、ｒｅｃ．−ｈ  ＤＰＰ−ＩＶ２０ng、蛍光試験では、ｒｅｃ−ｈ  ＤＰＰ−ＩＶ２ngを酵素源として用いる。
【００７１】
フルオロジェニック（fluorogenic）試験では、Ａｌａ−Ｐｒｏ−７−アミド−４−トリフルオロメチルクマリン（Calbiochem No 125510）を基質として用いる。１０％ＤＭＦ／Ｈ2Ｏ中の２０mMのストック液を、使用するまで−２０℃で保管する。ＩＣ50の決定では、最終基質濃度５０μMを用いる。動力学的パラメータをＫm、Ｖmax、Ｋiとして決定する試験では、基質濃度を１０〜５００μMで変える。
【００７２】
比色試験では、Ｈ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ｐＮＡ・ＨＣｌ（Bachem L-1115）を基質として使用する。１０％ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ中の１０mMのストック液を、使用するまで−２０℃で保管する。ＩＣ50の決定では、最終基質濃度２００μMを用いる。動力学的パラメータをＫm、Ｖmax、Ｋiとして決定する試験では、基質濃度を１００〜２０００μMで変える。
【００７３】
蛍光は、Perkin Elmer Luminescence Spectrometer LS 50Bで、励起波長４００nmおよび発光波長５０５nmで、連続的に１５秒ごとに、１０〜３０分間検出される。初速度定数は、最適線形回帰により計算される。
【００７４】
比色基質から遊離するｐＮＡの吸収を、Packard SpectraCountを用いて、４０５nmで、連続的に２分ごとに、３０〜１２０分間検出する。初速度定数は、最適線形回帰により計算される。
【００７５】
ＤＰＰ−ＩＶ活性試験を、９６穴プレートにおいて、３７℃で、全試験容量１００μLで行う。試験緩衝液は、０．１mg／mLのＢＳＡおよび１００mMのＮａＣｌを含有する５０mMのトリス／ＨＣｌからなる（ｐＨ７．８）。テスト化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解し、１０％ＤＭＳＯ／Ｈ2Ｏで望ましい濃度に希釈する。試験での最終ＤＭＳＯ濃度は、１％（V／V）である。この濃度でのＤＭＳＯによる酵素失活は、＜５％である。酵素と一緒にプレインキュベート（３７℃で１０分）する化合物とプレインキュベートしない化合物がある。酵素反応を、基質の添加(application)で開始し、次いで直ちに混合する。
【００７６】
テスト化合物のＩＣ50の決定は、少なくとも５種の異なる化合物濃度のＤＰＰ−ＩＶ阻害の最適非線形回帰により計算される。酵素反応の動力学的パラメータは、少なくとも５種の異なる基質濃度および少なくとも５種の異なるテスト化合物濃度で計算される。
【００７７】
本発明の化合物は、次の表に示すように、ＩＣ50値０．１nM〜１０μM、より好ましくは０．１〜１００nMを示す。
【００７８】
【表１】
2007526876.tif 000014
【００７９】
式Ｉの化合物および／またはその薬学的に許容される塩を、医薬として、たとえば内腸的、非経口的または局所的投与用医薬製剤の形態で用いることができる。これらは、たとえば経口的に、たとえば錠剤、被覆錠剤、糖衣丸、硬質および軟質のゼラチンカプセル、液剤、エマルションまたは懸濁剤の形態で、大腸的に、たとえば座薬の形態で、非経口的に、たとえば注射液または輸液の形態で、あるいは局所的に、たとえば軟膏、クリームまたは油の形態で投与することができる。経口投与が好ましい。
【００８０】
医薬製剤の製造は、当業者によく知られた方法で、記載した式Ｉの化合物および／またはその薬学的に許容される塩を、場合により他の治療上有用な物質と組み合わせて、適切な、無毒の、不活性な、治療上適合性の固体または液体のキャリヤ物質、および、望ましいならば、通常の薬学的佐剤とともに、ガレヌス製剤投与形態にすることにより行うことができる。
【００８１】
キャリヤ物質は、無機キャリヤ物質ばかりでなく、有機キャリヤ物質もまた適切である。したがって、たとえば、ラクトース、コーンスターチまたはこれらの誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩を、錠剤、被覆錠剤、糖衣丸および硬質ゼラチンカプセル用キャリヤ物質として用いることができる。軟質ゼラチンカプセル用の適切なキャリヤ物質は、たとえば、植物油、ワックス、脂肪ならびに半固体および液体のポリオールである（しかし、活性成分の性質によっては、軟質ゼラチンカプセルの場合、キャリヤを必要としない）。液剤およびシロップ剤製造用の適切なキャリヤ物質は、たとえば、水、ポリオール、スクロース、転化糖などである。注射液用の適切なキャリヤ物質は、たとえば、水、アルコール、ポリオール、グリセロールおよび植物油である。座薬用の適切なキャリヤ物質は、たとえば、天然または硬化油、ワックス、脂肪、および半液体または液体ポリオールである。局所的配合物用の適切なキャリヤ物質は、グリセリド、半合成および合成グリセリド、水素化油、液体ワックス、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコールならびにセルロース誘導体である。
【００８２】
通常の安定剤、防腐剤、湿潤剤および乳化剤、コンシステンシー改善剤、フレーバー改善剤、浸透圧を変えるための塩、緩衝液物質、可溶化剤、着色剤、およびマスキング剤、および酸化阻害剤が、薬学的添加物として考えられる。
【００８３】
式Ｉの化合物の投与量は、制御される疾患、患者の年齢と個々の病状、および投与方法に依存して広い範囲で変えることができ、当然、各特定の場合で個々の必要に合わせる。成人の患者に対して、１日の投与量約１〜１０００mg、特に約１〜l００mgが考えられる。疾患の重度および正確な薬物動態学的プロファイルに依存して、化合物を、１回または数回の１日の投与単位で、たとえば１〜３回の投与単位で、投与することができる。
【００８４】
医薬製剤は、式Ｉの化合物を約１〜５００mg、好ましくは１〜１００mg含有するのが好都合である。
【００８５】
以下、実施例により本発明を詳細に説明する。しかし、これらはいかなる意味でも本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００８６】
実施例１
ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルアミン  ヒドロクロリド
【００８７】
【化２１】
2007526876.tif 000015
【００８８】
ａ）ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン
酢酸パラジウム（２１mg、０．０１mmol）、ナトリウムｔ−ブトキシド（２７６mg、２．８７mmol）、およびトリ−ｔ−ブチルホスフィン（２３mg、０．１１５mmol）を、アルゴン下、テトラヒドロフラン（２mL）に溶解した。３−ブロモトルエン（１６４mg、０．９５７mmol）およびｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジン−２−オン（２５０mg、０．９５７mmol）を、アルゴンの流れの下、連続して加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、エーテルで３回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（エーテル）にかけて、ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン１３９mg（０．３９mmol、４１％）を淡黄色固体として得た。
【００８９】
ＭＳ（ＩＳＰ）：３４３．３（Ｍ＋Ｈ）+．
【００９０】
【表２】
2007526876.tif 000016
【００９１】
ｂ）ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルアミン  ヒドロクロリド
ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン（６２mg）、ＮａＯＡｃ（１６mg）および塩酸ヒドロキシルアミン（１４mg）を、エタノール（２mL）に溶解し、室温で３時間攪拌した。水（２mL）およびＮｉ−Ａｌ合金（１００mg）を加えた。ＮａＯＨを、３２％の水溶液（０．３５mL）として、この懸濁液に滴下した。水素が発生し、反応混合物は温まった。反応混合物を、室温で一晩攪拌した。同じ量の塩基およびＮｉ−Ａｌ合金を加え、反応混合物を室温でさらに３時間攪拌した。反応混合物を、ろ過し、溶液を塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨaq２５％  １００／５／１）にかけ、生成物をｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−ジアステレオ異性体の混合物として得た。アミンを塩化メチレンに溶解し、エーテル中のＨＣｌを加えた。溶剤を蒸発させて、生成物（４６mg、６７％）を橙色固体として残した。
【００９２】
ＭＳ（ＩＳＰ）：３５３．３（Ｍ＋Ｈ）+．
【００９３】
実施例２
ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン
【００９４】
【化２２】
2007526876.tif 000017
【００９５】
ａ）ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン
酢酸パラジウム（１．７２g）、ナトリウムｔ−ブトキシド（２２．０１g）およびｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジン−２−オン（２０．０g）［D. Beke, C. Szantay, Chem. Ber. 95, 2132 (1962)］の混合物を、高真空下、８０℃で蒸発させ、アルゴンを３〜５回入れた。アルゴン下、室温で、脱ガステトラヒドロフラン（２２０mL）を加えた。反応混合物を室温で１５分攪拌し、トリ−ｔ−ブチルホスフィン（１．８６g）および３−ブロモトルエン（１３．７５g）を注射器で同時に加えた。反応混合物を、アルゴン下、２０〜２５℃で４時間攪拌した。粗反応混合物を氷／水（１L）に注ぎ、沈殿をろ別した。ろ液をｔ−ブチルメチルエーテルで２回抽出した。有機相を濃縮し、残留物を上で得た沈殿と合わせ、塩化メチレンに溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。溶剤を蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３２５g）により、塩化メチレン／酢酸エチル１：１を溶離剤として用い、精製して、ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン（１１．９g）を淡黄色固体として得た。
【００９６】
ＭＳ（ＩＳＰ）：３５２．４（Ｍ＋Ｈ）+．
【００９７】
ｂ）ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン  オキシム
エタノール（５００mL）中のｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン（２６．９５g）の懸濁液に、塩酸ヒドロキシルアミン（５．８２g）および酢酸ナトリウム（６．９２g）を加えた。反応混合物を室温で４．５時間攪拌し、冷水（１．５L）を加えた。沈殿をろ別し、ケークを冷水で洗浄し、高真空下、Ｐ2Ｏ5で一晩乾燥して、ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン  オキシム（２６．４８g）を無色の固体として得た。
【００９８】
ＭＳ（ＩＳＰ）：３６７．４（Ｍ＋Ｈ）+．
【００９９】
ｃ）ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン
エタノール／ジオキサン１：１（２４００mL）中のｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン  オキシム（３０．２g）の溶液に、湿ったＲａ／Ｎｉ（１５０g）を加えた。反応混合物を蒸発させ、水素を入れ、注射器を使って、濃ＮＨ4ＯＨ（４５mL）を加え、水素化を開始した。１．１barおよび室温で４．５時間後、反応混合物を微細なフィルター（注意！）でろ過し、触媒をエタノールで洗浄し、ろ液を濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、溶離剤として塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア９５：５：０．５および９０：１０：０．９を用いて、タイトルの化合物（３．０g）を黄色粉末として得た。この生成物は、クロマトグラフィーの時に最初に溶離した。
【０１００】
ＭＳ（ＩＳＰ）：３５３．４（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１０１】
実施例３
９，１０−ジメトキシ−３（Ｒ）−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（Ｓ）−イルアミン
【０１０２】
【化２３】
2007526876.tif 000018
【０１０３】
ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン（実施例２）を、溶離剤として１５％エタノール／ヘプタンを用いるChiralpak ADカラムを通して分離した後、タイトルの化合物を得た。保持時間は１１５分であった。
【０１０４】
ＭＳ（ＩＳＰ）：３５３．３（Ｍ＋Ｈ）+、［α］D＋１５６°（ｃ０．５５８、クロロホルム）．
【０１０５】
実施例４
９，１０−ジメトキシ−３（Ｓ）−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ（Ｓ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（Ｒ）−イルアミン
【０１０６】
【化２４】
2007526876.tif 000019
【０１０７】
ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン（実施例２）を、溶離剤として１５％エタノール／ヘプタンを用いるChiralpak ADカラムを通して分離した後、タイトルの化合物を得た。保持時間は１５９分であった。
【０１０８】
ＭＳ（ＩＳＰ）：３５３．３（Ｍ＋Ｈ）+、［α］D−１５４°（ｃ０．５２３、クロロホルム）．
【０１０９】
実施例５
ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン
【０１１０】
【化２５】
2007526876.tif 000020
【０１１１】
実施例２で述べた最後のクロマトグラフィーで、２番目の化合物（２０．２g）として溶離した生成物を、淡黄色結晶として得た。
【０１１２】
ＭＳ（ＩＳＰ）：３５３．４（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１１３】
実施例６
９，１０−ジメトキシ−３（Ｓ）−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ（Ｓ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（Ｓ）−イルアミン
【０１１４】
【化２６】
2007526876.tif 000021
【０１１５】
ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン（実施例５）を、溶離剤として２０％イソプロパノール／ヘプタンを用いるChiralpak ADカラムを通して分離した後、タイトルの化合物を得た。保持時間は２７０分であった。
【０１１６】
ＭＳ（ＩＳＰ）：３５３．４（Ｍ＋Ｈ）+、［α］D−５７°（ｃ０．３４５、クロロホルム）．
【０１１７】
実施例７
９，１０−ジメトキシ−３（Ｒ）−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（Ｒ）−イルアミン
【０１１８】
【化２７】
2007526876.tif 000022
【０１１９】
ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン（実施例５）を、溶離剤として２０％イソプロパノール／ヘプタンを用いるChiralpak ADカラムを通して分離した後、タイトルの化合物を得た。保持時間は１５８分であった。
【０１２０】
ＭＳ（ＩＳＰ）：３５３．４（Ｍ＋Ｈ）+、［α］D＋５７°（ｃ０．５４５、クロロホルム）．
【０１２１】
実施例８
ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン
【０１２２】
【化２８】
2007526876.tif 000023
【０１２３】
タイトルの化合物を実施例２と同様に製造した。赤橙色粉末として得た。この生成物は、クロマトグラフィーの時に２番目に溶離した（実施例１５参照）。
【０１２４】
ＭＳ（ＩＳＰ）：３５４．３（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１２５】
実施例９
９，１０−ジメトキシ−３（Ｓ）−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ（Ｓ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（Ｓ）−イルアミン
【０１２６】
【化２９】
2007526876.tif 000024
【０１２７】
ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン（実施例８）を、溶離剤として２０％イソプロパノール／ヘプタンを用いるChiralpak ADカラムを通して分離した後、タイトルの化合物を得た。保持時間は３５０分であった。
【０１２８】
ＭＳ（ＩＳＰ）：３５４．３（Ｍ＋Ｈ）+、［α］D−６７．５°（ｃ０．５２７、クロロホルム）．
【０１２９】
実施例１０
９，１０−ジメトキシ−３（Ｒ）−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（Ｒ）−イルアミン
【０１３０】
【化３０】
2007526876.tif 000025
【０１３１】
ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン（実施例８）を、溶離剤として２０％イソプロパノール／ヘプタンを用いるChiralpak ADカラムを通して分離した後、タイトルの化合物を得た。保持時間は２００分であった。
【０１３２】
ＭＳ（ＩＳＰ）：３５４．３（Ｍ＋Ｈ）+、［α］D＋６８．８°（ｃ０．５２０、クロロホルム）．
【０１３３】
実施例１１
ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン
【０１３４】
【化３１】
2007526876.tif 000026
【０１３５】
タイトルの化合物を実施例２と同様に製造した。黄色粉末として得た。この生成物は、クロマトグラフィーの時に２番目に溶離した（実施例１２参照）。
【０１３６】
ＭＳ（ＩＳＰ）：３５４．４（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１３７】
実施例１２
ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン
【０１３８】
【化３２】
2007526876.tif 000027
【０１３９】
タイトルの化合物を実施例２と同様に製造した。黄色粉末として得た。この生成物は、クロマトグラフィーの時に最初に溶離した（実施例１１参照）。
【０１４０】
ＭＳ（ＩＳＰ）：３５４．４（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１４１】
実施例１３
ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン
【０１４２】
【化３３】
2007526876.tif 000028
【０１４３】
タイトルの化合物を実施例２と同様に製造した。オフホワイト粉末として得た。この生成物は、クロマトグラフィーの時に２番目に溶離した（実施例１４参照）。
【０１４４】
ＭＳ（ＩＳＰ）：３５４．３（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１４５】
実施例１４
ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン
【０１４６】
【化３４】
2007526876.tif 000029
【０１４７】
タイトルの化合物を実施例２と同様に製造した。オフホワイト粉末として得た。この生成物は、クロマトグラフィーの時に最初に溶離した（実施例１３参照）。
【０１４８】
ＭＳ（ＩＳＰ）：３５４．３（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１４９】
実施例１５
ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン
【０１５０】
【化３５】
2007526876.tif 000030
【０１５１】
タイトルの化合物を実施例２と同様に製造した。橙色粉末として得た。この生成物は、クロマトグラフィーの時に最初に溶離した（実施例８参照）。
【０１５２】
ＭＳ（ＩＳＰ）：３５４．３（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１５３】
実施例１６
９，１０−ジメトキシ−３（Ｒ）−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（Ｓ）−イルアミン
【０１５４】
【化３６】
2007526876.tif 000031
【０１５５】
ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン（実施例１５）を、溶離剤として２０％エタノール／ヘプタンを用いるChiralpak ADカラムを通して分離した後、タイトルの化合物を得た。保持時間は２００分であった。
【０１５６】
ＭＳ（ＩＳＰ）：３５４．３（Ｍ＋Ｈ）+、［α］D＋１２９°（ｃ０．５１１、クロロホルム）．
【０１５７】
実施例１７
９，１０−ジメトキシ−３（Ｓ）−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（Ｒ）−イルアミン
【０１５８】
【化３７】
2007526876.tif 000032
【０１５９】
ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン（実施例１５）を、溶離剤として２０％エタノール／ヘプタンを用いるChiralpak ADカラムを通して分離した後、タイトルの化合物を得た。保持時間は１５９分であった。
【０１６０】
ＭＳ（ＩＳＰ）：３５４．３（Ｍ＋Ｈ）+、［α］D−１２７°（ｃ０．５９７、クロロホルム）．
【０１６１】
実施例１８
ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン
【０１６２】
【化３８】
2007526876.tif 000033
【０１６３】
タイトルの化合物を実施例２と同様に製造した。オフホワイト粉末として得た。この生成物は、クロマトグラフィーの時に２番目に溶離した（実施例１９参照）。
【０１６４】
ＭＳ（ＩＳＰ）：３５４．３（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１６５】
実施例１９
ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン
【０１６６】
【化３９】
2007526876.tif 000034
【０１６７】
タイトルの化合物を実施例２と同様に製造した。オフホワイト粉末として得た。この生成物は、クロマトグラフィーの時に最初に溶離した（実施例１８参照）。
【０１６８】
ＭＳ（ＩＳＰ）：３５４．３（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１６９】
実施例２０
ｒａｃ−３β−（４−エチル−ピリジン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン
【０１７０】
【化４０】
2007526876.tif 000035
【０１７１】
タイトルの化合物を実施例２と同様に製造した。オフホワイト粉末として得た。この生成物は、クロマトグラフィーの時に２番目に溶離した（実施例２１参照）。
【０１７２】
ＭＳ（ＩＳＰ）：３６８．１（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１７３】
実施例２１
ｒａｃ−３β−（４−エチル−ピリジン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン
【０１７４】
【化４１】
2007526876.tif 000036
【０１７５】
タイトルの化合物を実施例２と同様に製造した。オフホワイト粉末として得た。この生成物は、クロマトグラフィーの時に最初に溶離した（実施例２０参照）。
【０１７６】
ＭＳ（ＩＳＰ）：３６８．１（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１７７】
実施例２２
ｒａｃ−３β−（４−エチル−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン
【０１７８】
【化４２】
2007526876.tif 000037
【０１７９】
タイトルの化合物を実施例２と同様に製造した。オフホワイト粉末として得た。この生成物は、クロマトグラフィーの時に２番目に溶離した（実施例２３参照）。
【０１８０】
ＭＳ（ＩＳＰ）：３６７．４（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１８１】
実施例２３
ｒａｃ−３β−（４−エチル−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン
【０１８２】
【化４３】
2007526876.tif 000038
【０１８３】
タイトルの化合物を実施例２と同様に製造した。オフホワイト粉末として得た。この生成物は、クロマトグラフィーの時に最初に溶離した（実施例２２参照）。
【０１８４】
ＭＳ（ＩＳＰ）：３６７．４（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１８５】
実施例２４
ｒａｃ−３β−（２，５−ジメチル−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン
【０１８６】
【化４４】
2007526876.tif 000039
【０１８７】
タイトルの化合物を実施例２と同様に製造した。オフホワイト粉末として得た。この生成物は、クロマトグラフィーの時に２番目に溶離した（実施例２７参照）。
【０１８８】
ＭＳ（ＩＳＰ）：３６７．４（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１８９】
実施例２５
ｒａｃ−３β−（３−シクロプロピル−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン
【０１９０】
【化４５】
2007526876.tif 000040
【０１９１】
タイトルの化合物を実施例２と同様に製造した。オフホワイト粉末として得た。この生成物は、クロマトグラフィーの時に２番目に溶離した（実施例２９参照）。
【０１９２】
ＭＳ（ＩＳＰ）：３７９．３（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１９３】
実施例２６
ｒａｃ−３β−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン
【０１９４】
【化４６】
2007526876.tif 000041
【０１９５】
タイトルの化合物を実施例２と同様に製造した。オフホワイト粉末として得た。
【０１９６】
ＭＳ（ＩＳＰ）：３７０．４（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１９７】
実施例２７
ｒａｃ−３β−（２，５−ジメチル−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン
【０１９８】
【化４７】
2007526876.tif 000042
【０１９９】
タイトルの化合物を実施例２と同様に製造した。オフホワイト粉末として得た。この生成物は、クロマトグラフィーの時に最初に溶離した（実施例２４参照）。
【０２００】
ＭＳ（ＩＳＰ）：３６７．３（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２０１】
実施例２８
ｒａｃ−３β−（３−イソプロピル−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン
【０２０２】
【化４８】
2007526876.tif 000043
【０２０３】
タイトルの化合物を実施例２と同様に製造した。オフホワイト粉末として得た。
【０２０４】
ＭＳ（ＩＳＰ）：３８１．４（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２０５】
実施例２９
ｒａｃ−３β−（３−シクロプロピル−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン
【０２０６】
【化４９】
2007526876.tif 000044
【０２０７】
タイトルの化合物を実施例２と同様に製造した。オフホワイト粉末として得た。この生成物は、クロマトグラフィーの時に最初に溶離した（実施例２５参照）。
【０２０８】
ＭＳ（ＩＳＰ）：３７９．４（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２０９】
実施例３０
ｒａｃ−３β−（３−フルオロメチル−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン
【０２１０】
【化５０】
2007526876.tif 000045
【０２１１】
タイトルの化合物を実施例２と同様に製造した。オフホワイト粉末として得た。この生成物は、クロマトグラフィーの時に最初に溶離した（実施例３１参照）。
【０２１２】
ＭＳ（ＩＳＰ）：３７１．４（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２１３】
実施例３１
ｒａｃ−３β−（３−フルオロメチル−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン
【０２１４】
【化５１】
2007526876.tif 000046
【０２１５】
タイトルの化合物を実施例２と同様に製造した。オフホワイト粉末として得た。この生成物は、クロマトグラフィーの時に２番目に溶離した（実施例３０参照）。
【０２１６】
ＭＳ（ＩＳＰ）：３７１．３（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２１７】
実施例３２
ｒａｃ−３β−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン
【０２１８】
【化５２】
2007526876.tif 000047
【０２１９】
タイトルの化合物を実施例２と同様に製造した。オフホワイト粉末として得た。
【０２２０】
ＭＳ（ＩＳＰ）：３８３．４（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２２１】
実施例３３
ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−（３−メチル−ピロール−１−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン
【０２２２】
【化５３】
2007526876.tif 000048
【０２２３】
ａ）２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
メタノール中の９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（Helv. Chim. Acta 1958, 41, 119；４．００g、１２．０mmol）および酢酸アンモニウム（１３．９g、１８０mmol）の混合物を、室温で５時間攪拌した。溶剤の蒸発後、残留物を、ジクロロメタンと１Mの水酸化ナトリウム水溶液との間で分配させた。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ヘプタンでつき砕いて、タイトルの化合物（３．７１g、９３％）を得た。オフホワイト固体、ＭＳ（ＩＳＰ）３３３．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２２４】
ｂ）ｒａｃ−２α−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３β−カルボン酸エチルエステル
トリフルオロ酢酸（１２０mL）を、テトラヒドロフラン（６０mL）中の２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（６．９０g、２０．８mmol）の溶液に０℃で加え、次いで３０分後、均質な溶液をホウ水素化ナトリウム（１．６４g、４１．５mmol）で処理し、さらに４０分攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を、２Mの水酸化ナトリウム水溶液とジクロロメタンとの間で分配させた。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残留物をジクロロメタン（８０mL）に溶解し、ジクロロメタン（５０mL）中のジ−ｔ−ブチル−ジカーボネート（４．９８g、２２．８mmol）の溶液を室温で加えた。溶液を室温で一晩攪拌し、濃縮し、残留物をヘプタン中でつき砕いて、タイトルの化合物（７．４４g、８３％）を得た。淡黄色固体、ＭＳ（ＩＳＰ）４３５．４（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２２５】
ｃ）ｒａｃ−２α−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３β−カルボン酸
水酸化カリウム（８６％、４．４７g、６８．５mmol）を、テトラヒドロフラン（７０mL）および水（７０mL）中のｒａｃ−２α−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３β−カルボン酸エチルエステル（７．４４g、１７．１mmol）の懸濁液に加えた。還流させながら５時間加熱した後、混合物を真空中で濃縮した。残留物を、１M aq.リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ６．８５）およびジクロロメタンにとり、透明な２相混合物を得るまでエタノールを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、蒸発させて、タイトルの化合物（６．９１g、９９％）を得た。淡黄色固体、ＭＳ（ＩＳＮ）４０５．３（Ｍ−Ｈ）-．
【０２２６】
ｄ）ｒａｃ−（２α−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３β−イル）−カルバミン酸  ２−トリメチルシラニル−エチルエステル
ｒａｃ−２α−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３β−カルボン酸（６．９１g、１７．０mmol）、ジフェニルホスホリルアジド（７．４０g、２５．６mmol）、トリエチルアミン（１．７２g、１７．０mmol）、２−（トリメチルシリル）−エタノール（３０．２g、２５６mmol）およびトルエン（４０mL）の混合物を、静かに窒素を流しながら、８０℃で４８時間加熱した。次に、反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ  ８０：１：０．２）にかけ、生成物画分をヘキサン／酢酸エチル１：１中でつき砕いて、タイトルの化合物（５．２２g、５９％）を得た。白色固体、ＭＳ（ＩＳＰ）５２２．４（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２２７】
ｅ）ｒａｃ−（３β−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イル）−カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル
フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（ＴＨＦ中１M、４２mL、４２mmol）中のｒａｃ−（２α−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３β−イル）−カルバミン酸  ２−トリメチルシラニル−エチルエステル（５．２２g、１０．０mmol）の懸濁液を、５０℃で９０分加熱した。生じた溶液を真空中で濃縮し、クロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ  ９５：５：０．２５）にかけて、タイトルの化合物（３．５９g、９５%）を得た。淡黄色固体、ＭＳ（ＩＳＰ）３７８．４（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２２８】
ｆ）ｒａｃ−（３β−（３−ホルミル−ピロール−１−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イル）−カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル
２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン−３−カルバルデヒド（７３mg、０．４１mmol）を、酢酸（１．７mL、２９mmol）およびピリジン（１．０５mL、１３mmol）中のｒａｃ−（３β−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イル）−カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル（１４０mg、０．３７mmol）の溶液に加えた。均質の溶液を、１００℃で９０分加熱し、次に蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘプタン／酢酸エチル勾配）にかけて、タイトルの化合物（７５mg、４４％）を得た。白色固体、ＭＳ（ＩＳＰ）４５６．３（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２２９】
ｇ）ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−（３−メチル−ピロール−１−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン
ｒａｃ−［３β−（３−ホルミル−ピロール−１−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イル］−カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル（７５mg、０．１７mmol）を、０℃に冷却したトリフルオロ酢酸（１mL）に溶解し、トリエチルシラン（５５mg、０．４６mmol）で処理し、０℃で１時間攪拌し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ  ９５：５：０．２５）にかけ、タイトルの化合物（４８mg、８５％）を得た。白色固体、ＭＳ（ＩＳＰ）３４２．２（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２３０】
実施例３４
ｒａｃ−３β−（３−クロロ−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン  ヒドロクロリド
【０２３１】
【化５４】
2007526876.tif 000049
【０２３２】
ａ）ｒａｃ−３β−（３−クロロ−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン
実施例１ａ）で述べたように、１，３−ジクロロ−ベンゼンを用いて、淡黄色固体として、ケトン化合物（４０mg、１１％）を得た。
【０２３３】
ＭＳ（ＩＳＰ）：３７２．２（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２３４】
1H NMR (CDCl3): δ=7.38-7.06 (m, 4H), 6.64 (s, 1H), 6.59-6.58 (m, 1H), 4-3.7 (m, 8H), 3.5-3.35 (m, 1H), 3.2-2.6(m, 7H).
【０２３５】
ｂ）ｒａｃ−３β−（３−クロロ−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン  ヒドロクロリド
ｒａｃ−３β−（３−クロロ−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン（６０mg、０．１６mmol）を、メタノール（１０mL）および塩化メチレン（５mL）に溶解した。酢酸アンモニウム（２４８mg、３．２mmol）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。水素化シアノホウ素ナトリウム（１３mg、０．２mmol）を加えた。室温で１時間攪拌した後、反応混合物を水で希釈し、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／２５％ aqＮＨ3＝９７／３／０．５）にかけて、ジアステレオマーの１種として最初に溶離する生成物を得た。これをジエチルエーテルに溶解し、エーテル中のＨＣｌを加えた。溶剤を蒸発させて、生成物（２２mg、３３％）を淡黄色固体として残した。
【０２３６】
Ｍｓ（ＩＳＰ）：３７２．３（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２３７】
【表３】
2007526876.tif 000050
【０２３８】
実施例３５
【０２３９】
ｒａｃ−（３β−（３−クロロ−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン ヒドロクロリド
【０２４０】
【化５５】
2007526876.tif 000051
【０２４１】
実施例１ｂ）で述べた最後のクロマトグラフィーで、２番目の化合物として溶離した生成物を得た。生成物をジエチルエーテルに溶解し、ジエチルエーテル中の１N ＨＣｌを加えた。溶剤を蒸発させて、生成物（２６mg）を淡黄色固体として残した。
【０２４２】
ＭＳ（ＩＳＰ）：３７３．３（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２４３】
【表４】
2007526876.tif 000052
【０２４４】
実施例３６
ｒａｃ−［２−（２α−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３β−イル）−ピリジン−４−イル］−メタノール
【０２４５】
【化５６】
2007526876.tif 000053
【０２４６】
ａ）２−ブロモ−４−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン
ジクロロメタン（８０mL）中の２−ブロモ−４−（ヒドロキシメチル）ピリジン（Lancaster、［CAS 118289-16-01］）（７．３g）およびイミダゾール（２．６５g）の溶液に、０〜５℃で、ジクロロメタン（２０mL）中の塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（５．８５g）の溶液を１５分かけて滴下した。反応混合物を０〜５℃で３時間攪拌し、氷／水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機相を水、炭酸水素ナトリウム飽和溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗化合物を、シリカゲル（２００g）で溶離剤としてジクロロメタン用いてろ過した。生成物を含有する画分を乾燥するまで蒸発させて、２−ブロモ−４−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン（１０．３g）を無色の液体として得た。
【０２４７】
ＭＳ（ＩＳＰ）：３０２．０、３０４．１（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２４８】
ｂ）ｒａｃ−３β［４−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−２−イル］−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン
酢酸パラジウム（０．８４g）、ナトリウムｔ−ブトキシド（９．８g）およびｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジン−２−オン（８．９０g）［D. Beke, C. Szantay, Chem. Ber. 95, 2132 (1962)］の混合物を、高真空下、８０℃で蒸発させ、アルゴンで３〜５回フラッシュした。脱ガステトラヒドロフラン（２００mL）を、室温、アルゴン下で加えた。反応混合物を室温で１５分攪拌し、トリ−ｔ−ブチルホスフィン（０．７６g）および２−ブロモ−４−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン（１０．３g）を、注射器で同時に加えた。反応混合物を、アルゴン下、２０〜２５℃で、１８時間攪拌した。粗反応混合物を氷／水（１L）に注ぎ、２N塩酸で中和し、ｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４００g）により、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル１：１を用いて精製して、ｒａｃ−３β−［４−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−２−イル］−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン（６．９g）を黄色泡状物として得た。
【０２４９】
ＭＳ（ＩＳＰ）：４８３．４（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２５０】
ｃ）ｒａｃ−３β−（４−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン
テトラヒドロフラン（３４０mL）中のｒａｃ−３β［４−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−２−イル］−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン（６．８５g）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム三水和物（１１．２g）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、濃縮した。残留物に水／氷を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウムを用いて精製し、ｒａｃ−３β−（４−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン（４．６g）を黄色アモルファス粉末として得た。
【０２５１】
ＭＳ（ＩＳＰ）：３６９．１（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２５２】
ｄ）ｒａｃ−３β−（４−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン  オキシム
この化合物を、実施例２ｂと同様に、エタノール（１４０mL）中のｒａｃ−３β−（４−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン（４．６g）、塩酸ヒドロキシルアミン（０．９５４g）および酢酸ナトリウム（１．１２g）から出発して製造し、ｒａｃ−３β−（４−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン  オキシム（４．６７g）を淡黄色結晶として得た。
【０２５３】
ＭＳ（ＩＳＰ）：３８４．３（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２５４】
ｅ）ｒａｃ−［２−（２α−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３β−イル）−ピリジン−４−イル］−メタノール
この化合物を、実施例２ｃと同様に、ｒａｃ−３β−（４−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン  オキシム（４．６０g）から出発して製造し、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム）にかけた後、ｒａｃ−［２−（２α−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３β−イル）−ピリジン−４−イル］−メタノール（２．１６g）を淡黄色固体として得た。
【０２５５】
ＭＳ（ＩＳＰ）：３７０．３（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２５６】
実施例３７
ｒａｃ−３β−（４−フルオロメチル−ピリジン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン塩酸塩
【０２５７】
【化５７】
2007526876.tif 000054
【０２５８】
ａ）［ｒａｃ−３β−（４−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イル］−カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン（２１５mL）中のｒａｃ−［２−（２α−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３β−イル）−ピリジン−４−イル］−メタノール（２．１５g）の溶液に、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１．２７g）を加えた。反応混合物を２時間還流し、濃縮し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウムを用いて精製して、［ｒａｃ−３β−（４−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イル］−カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル（２．３５g）を淡黄色固体として得た。
【０２５９】
ＭＳ（ＩＳＰ）：４７０．３（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２６０】
ｂ）［ｒａｃ−３β−（４−フルオロメチル−ピリジン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イル］−カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン（１５mL）中の［ｒａｃ−３β−（４−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イル］−カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル（０．５g）の溶液に、０℃で、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（０．５１５g）を加えた。反応混合物を０〜５℃で２時間攪拌し、氷／重炭酸塩で反応を停止し、ジクロロメタンで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物を、シリカゲル（５０g）クロマトグラフィーで、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール２、４および８％を用いて精製し、［ｒａｃ−３β−（４−フルオロメチル−ピリジン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イル］−カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル（０．１５g）を黄色泡状物として得た。
【０２６１】
ＭＳ（ＩＳＰ）：４７２．４（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２６２】
ｃ）ｒａｃ−３β−（４−フルオロメチル−ピリジン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン  ヒドロクロリド
ジオキサン（５．０mL）中の［ｒａｃ−３β−（４−フルオロメチル−ピリジン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イル］−カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル（０．０９５g）の溶液に、４モルＨＣｌ／ジオキサン（５．０mL）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、ジエチルエーテル（７５mL）を加えて、塩酸塩を沈殿させた。結晶をろ過し、エーテルで洗浄し、乾燥して、タイトルの化合物（０．０６５g）を淡黄色固体として得た。
【０２６３】
ＭＳ（ＩＳＰ）：３７２．１（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２６４】
実施例３８
ｒａｃ−３β−（４−フルオロメチル−ピリジン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン。
【０２６５】
【化５８】
2007526876.tif 000055
【０２６６】
メタノール／水１：１（５mL）中のｒａｃ−３β−（４−フルオロメチル−ピリジン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン  ヒドロクロリド（０．０４０g）の溶液を、塩基性イオン交換樹脂（IRA-400）で、溶離剤として同じ溶剤を用いてろ過した。生成物画分を合わせ、乾燥するまで蒸発させて、タイトルの化合物（０．０２５g）を橙色泡状物として得た。
【０２６７】
ＭＳ（ＩＳＰ）：３７２．１（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２６８】
ガレヌス製剤実施例
実施例Ａ
次の成分を含有するフィルム被覆錠剤は、慣用の方法で製造することができる。
【０２６９】
成分                              錠剤当り
核部分：
式（Ｉ）の化合物                            １０．０mg    ２００．０mg
微結晶セルロース                            ２３．５mg      ４３．５mg
含水ラクトース                              ６０．０mg      ７０．０mg
ポビドンＫ３０                              １２．５mg      １５．０mg
ナトリウムスターチグリコレート              １２．５mg      １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム                      １．５mg        ４．５mg
（核部分重量）                            １２０．０mg    ３５０．０mg
フィルムコート：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース            ３．５mg        ７．０mg
ポリエチレングリコール６０００                ０．８mg        １．６mg
タルク                                        １．３mg        ２．６mg
酸化鉄（黄色）                                ０．８mg        １．６mg
二酸化チタン                                  ０．８mg        １．６mg
【０２７０】
活性成分をふるい、微結晶セルロースと混合し、混合物をポリビニルピロリドンの水溶液と一緒に顆粒化する。顆粒を、ナトリウムスターチグリコレートおよびステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ、１２０または３５０mgの核部分を得る。核部分に、上述したフィルムコートの水溶液／懸濁液を塗る。
【０２７１】
実施例Ｂ
次の成分を含有するカプセルは、慣用の方法で製造することができる。
【０２７２】
成分                          カプセル当り
式（Ｉ）の化合物                ２５．０mg
ラクトース                    １５０．０mg
トウモロコシスターチ            ２０．０mg
タルク                            ５．０mg
【０２７３】
成分をふるい、混合し、寸法２のカプセルに充填する。
【０２７４】
実施例Ｃ
注射液は、次の組成物を有することができる。
【０２７５】
成分
式（Ｉ）の化合物                    ３．０mg
ポリエチレングリコール４００    １５０．０mg
酢酸                            ｐＨ５．０に調節する十分量
注射液用の水                    １．０mLに調節
【０２７６】
活性成分を、ポリエチレングリコール４００および注射用の水（一部）の混合物に溶解する。ｐＨを酢酸で５．０に調節する。残りの量の水を加えることにより、容量を１．０mLに調節する。溶液をろ過し、適切な過剰量を用いてバイアルに充填し、殺菌する。
【０２７７】
実施例Ｄ
次の成分を含有する軟質ゼラチンカプセルは、慣用の方法で製造することができる。
【０２７８】
成分
カプセル内容物
式（Ｉ）の化合物                  ５．０mg
黄蝋                              ８．０mg
水素化大豆油                      ８．０mg
部分的に水素化された植物油      ３４．０mg
大豆油                        １１０．０mg
カプセル内容物の重量          １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン                        ７５．０mg
グリセロール８５％              ３２．０mg
Karion 83                         ８．０mg（乾燥物）
二酸化チタン                      ０．４mg
酸化鉄黄色                        １．１mg
【０２７９】
活性成分を、他の成分の温かい溶融物に溶解し、混合物を適切な寸法の軟質ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟質ゼラチンカプセルを、通常の手順にしたがって処理する。
【０２８０】
実施例Ｅ
次の成分を含有するサシェ（sachet）は、慣用の方法で製造することができる。
【０２８１】
成分
式（Ｉ）の化合物                          ５０．０mg
ラクトース、微粉末                    １０１５．０mg
微結晶セルロース（AVICEL PH 102）     １４００．０mg
ナトリウムカルボキシメチルセルロース      １４．０mg
ポリビニルピロリドンＫ３０                １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム                  １０．０mg
フレーバー添加剤                            １．０mg
【０２８２】
活性成分を、ラクトース、微結晶セルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロースと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物と一緒に顆粒化する。顆粒を、ステアリン酸マグネシウムおよびフレーバー添加剤と混合し、サシェに充填する。
【国際調査報告】
2007526876.tif 000065
2007526876.tif 000066
2007526876.tif 000067