(57)【要約】【課題】【解決手段】  哺乳類組織において所定の生理的変化を起こすための方法。本方法は、活性化閾値パワー密度よりも実質的に大きい組織のパワー密度を有する放射を、組織に照射することを含む。組織は、所定の生理的変化を起こすのに好適な条件の下で照射される。【選択図】図１
2007520285.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
標的表面に対し、所定の1組の光活性化光パラメータを有する光活性化光ビームを向けることによって、標的生物活性の生理を変調するための光活性化装置において、
前記光活性化光ビームを発射するための光活性化光源と；
前記標的表面に対して前記光活性化光源の選択的位置決めを可能とする、前記光活性化光源に動作可能なように結合する位置決め手段と；
前記標的表面に対する前記光活性化光源の相対的位置を評価するための位置評価手段と；
を具える、前記光活性装置。
【請求項２】
請求項1記載の装置において、前記標的表面に対する前記光活性化光源の相対的位置に関する情報を提供するための情報提供手段を更に具えることを特徴とする装置。
【請求項３】
請求項2記載の装置において、前記情報提供手段が、前記標的表面に対する前記光活性化光源の相対的位置を示す視覚的ディスプレイを提供するための視覚的ディスプレイ要素を含むことを特徴とする装置。
【請求項４】
請求項2記載の装置において、前記情報提供手段が、前記光活性化光源が、前記標的表面に対しある所定の標的位置に達するために動かなければならない方向に関する情報を提供するための方向指示手段を具えることを特徴とする装置。
【請求項５】
請求項1記載の装置において、前記標的表面に対する前記光活性化光源の相対的位置に応じて所定の活動コースを取るための活性化手段を更に具えることを特徴とする装置。
【請求項６】
請求項5記載の装置において、前記活性化手段が、前記標的表面に対しある所定の標的位置に向けて前記光活性化光源を自動的に再度位置決めする位置決め手段を更に具えることを特徴とする装置。
【請求項７】
請求項1記載の装置において、前記位置評価手段が、前記光活性化光源と前記標的表面との間の距離の評価を可能とすることを特徴とする装置。
【請求項８】
請求項7記載の装置において、前記位置評価手段が、前記光活性化光源と前記標的表面との間の距離を、前記標的表面に接触することなく評価するための非接触プローブを含むことを特徴とする装置。
【請求項９】
請求項8記載の装置において、前記非接触プローブが光学的プローブであることを特徴とする装置。
【請求項１０】
請求項7記載の装置において、前記標的表面上にある標的位置に向けて前記位置評価手段の目的とすることを可能にする、前記位置評価手段に動作するように結合する照準手段を更に具えることを特徴とする装置。
【請求項１１】
請求項10記載の装置において、前記照準手段は、前記標的位置に向けて視覚的に焦点を結ぶための視覚的照準光ビームを含むことを特徴とする装置。
【請求項１２】
請求項7記載の装置において、前記光学的プローブが、
−前記標的表面に向けて投射光軸に沿ってプローブ光線を投射するための距離プローブ光源と；
−前記プローブ光線が前記標的表面によって反射された時点で、標的センサー光軸に沿って移動する前記プローブ光線を検出するための距離プローブ標的センサーと；
を含み、
−前記距離プローブ光源と前記距離プローブ標的センサーとが、前記投射光軸と前記標的センサー光軸が互いにある角度を形成し、実質的に、前記標的表面が、前記光活性化光源から、所定の標的−対−光活性化光源隔絶距離だけ隔てられた場合にのみ、前記標的表面において互いに交差し合うようになるような構成、寸法、及び配置を有することを特徴とする装置。
【請求項１３】
請求項12記載の装置において、前記光学プローブが、
−前記標的表面に向けて投射光軸に沿ってプローブ光線を投射するための距離プローブ光源と；
−前記プローブ光が標的センサー光軸に沿って移動する時前記プローブ光線を検出するための距離プローブ標的センサーと；
を含み、
−前記距離プローブ光源と前記距離プローブ標的センサーとが、前記光活性化光源が、前記標的表面から、所定の標的−対−光活性化光源隔絶距離だけ隔てられた場合、前記標的表面から反射されるような構成、寸法、及び位置を有し；
−前記光活性化光源が、前記標的表面から、前記所定の標的−対−光活性化光源隔絶距離だけ隔てられた場合、前記標的センサー光軸と前記投射光軸とが互いにある角度を形成し、実質的に前記標的表面において互いに交差し、前記距離プローブ標的センサーが前記プローブ光線を検出するのを可能とすることを特徴とする装置。
【請求項１４】
請求項13記載の装置において、
−前記プローブ光が枠外センサー光軸に沿って移動した場合、前記プローブ光線を検出するための距離プローブ枠外センサーを更に含み；
−前記距離プローブ光源と前記距離プローブ枠外センサーとは、前記光活性化光源が、前記所定の標的−対−光活性化光源隔絶距離と実質的に異なる枠外隔絶距離だけ、前記標的表面から隔てられた場合、前記プローブ光線が前記標的表面によって反射され、前記枠外センサー光軸に沿って移動するような構成、寸法、及び位置を有し；
−前記光活性化光源が、前記標的表面から、前記枠外隔絶距離だけ隔てられた場合、前記枠外センサー光軸と前記投射光軸とは互いにある角度を形成し、実質的に前記標的表面において互いに交差し、前記距離プローブ枠外センサーが前記プローブ光線を検出するのを可能とすることを特徴とする装置。
【請求項１５】
請求項13記載の装置において、
−前記プローブ光線が近方センサー光軸に沿って移動する場合、前記プローブ光線を検出するための距離プローブ近方センサーと；
−前記プローブ光線が遠方センサー光軸に沿って移動する場合、前記プローブ光線を検出するための距離プローブ遠方センサーと；
を更に含み、
−前記距離プローブ光源と、前記距離プローブ近方センサーとは、前記光活性化光源が、前記標的表面から、前記所定の標的−対−光活性化光源隔絶距離よりも実質的に短い近方隔絶距離だけ隔てられている場合、前記近方センサー光軸に沿って移動するような構成、寸法、及び位置を有し、
−前記距離プローブ光源と、前記距離プローブ遠方センサーとは、前記光活性化光源が、前記標的表面から、前記所定の標的−対−光活性化光源隔絶距離よりも実質的に長い遠方隔絶距離だけ隔てられている場合、前記遠方センサー光軸に沿って移動するような構成、寸法、及び位置を有し、
−前記光活性化光源が、前記標的表面から、前記近方隔絶距離だけ隔てられている場合、前記近方センサー光軸と前記投射光軸とは互いにある角度を形成し、実質的に前記標的表面において互いに交差し、前記距離プローブ近方センサーが前記プローブ光線を検出するのを可能とし、かつ、前記光活性化光源が、前記標的表面から、前記遠方隔絶距離だけ隔てられている場合、前記遠方センサー光軸と前記投射光軸とは互いにある角度を形成し、実質的に前記標的表面において互いに交差し、前記距離プローブ遠方センサーが前記プローブ光線を検出するのを可能とすることを特徴とする装置。
【請求項１６】
請求項15記載の装置において、
−前記距離プローブ光源と前記距離プローブ標的センサーとは、前記光活性化光源が、前記標的表面から、所定の標的隔絶距離範囲内の、ある所定の標的−対−光活性化光源隔絶距離だけ隔てられている場合、前記プローブ光線は前記標的表面によって反射され、前記標的センサー光軸に沿って移動するような、構成、寸法、位置を有し、
−前記距離プローブ光源と前記距離プローブ近方センサーとは、前記光活性化光源が、前記標的表面から、所定の標的隔絶距離範囲内の、ある近方隔絶距離だけ隔てられている場合、前記プローブ光線は前記標的表面によって反射され、前記近方センサー光軸に沿って移動するような、構成、寸法、位置を有し、
−前記距離プローブ光源と前記距離プローブ遠方センサーとは、前記光活性化光源が、前記標的表面から、所定の標的隔絶距離範囲内の、ある遠方隔絶距離だけ隔てられている場合、前記プローブ光線は前記標的表面によって反射され、前記遠方センサー光軸に沿って移動するような、構成、寸法、位置を有し、
−前記近方、遠方、及び標的隔絶範囲は互いに実質的に相接し、実質的に連続的な動作隔絶範囲を形成することを特徴とする装置。
【請求項１７】
請求項12記載の装置において、前記距離プローブ光源は、赤外スペクトラム内に位置する周波数を有する前記プローブ光線の発射を可能とする装置。
【請求項１８】
請求項12記載の装置において、前記標的表面上にある標的位置に向けて前記プローブ光線を目的とすることを可能にする、前記位置評価手段に動作するように結合する照準手段を更に具えることを特徴とする装置。
【請求項１９】
請求項18記載の装置において、前記照準手段が、前記標的位置に向けて視覚的に焦点を結ぶための視覚的照準光ビームを具えることを特徴とする装置。
【請求項２０】
請求項12記載の装置において、前記光学プローブが、前記距離プローブ光源及び前記距離プローブ標的センサーを保護的に囲む光学プローブケーシングを含み；前記光学プローブケーシングが、前記距離プローブ光源の少なくとも一部を保護的に受容するための光源腔、及び、前記距離プローブ標的センサーの少なくとも一部を保護的に受容する標的センサー腔を具えることを特徴とする装置。
【請求項２１】
請求項20記載の装置において、前記光学プローブケーシングに対する前記投射光軸の方向の調節を可能とする光源アラインメント手段を更に具えることを特徴とする装置。
【請求項２２】
請求項20記載の装置において、前記光学プローブケーシングが、ケーシング入力端と、実質的に向き合うケーシング出力端とを定め；前記光源腔は、全体として長方形形態を有し、実質的に前記ケーシング入力端から前記ケーシング出力端まで、前記光学プローブケーシングを貫いて延び；前記距離プローブ光源は、プローブ光源搭載部品に搭載され；前記光源腔は、前記ケーシング入力端に実質的に隣接して配される光源搭載セクションにおいて、前記光源搭載部品を受容し、前記光源搭載セクション内において該部品の選択的運動を可能とする光源搭載セクションを有することを特徴とする装置。
【請求項２３】
請求項22記載の装置において、前記光源腔が腔の長軸を定め、前記光源搭載セクションが、その中で、前記光源搭載部品が実質的に弓状の調節軌跡に沿って選択的に移動することを可能とする構成、寸法、及び位置を有することを特徴とする装置。
【請求項２４】
請求項23記載の装置において、前記プローブ光源搭載部品は、前記距離プローブ光源、及び一対の、実質的に放射方向の搭載部品ガイドフランジを受容するための、実質的に円筒形の光源受容通路を含み；前記プローブ光源搭載部品は、一対の向き合う、実質的に平坦な搭載部品誘導面を定め、前記搭載部品誘導面の内の少なくとも一方には、それから実質的に外方に向かう対応する誘導舌が設けられ；前記光学プローブケーシングは、一対の互いに向き合うケーシング主壁において、前記ケーシング入力端と前記ケーシング出力端の間に、互いに隔絶関係を保持して延在するケーシング主壁定め；前記プローブケーシング主壁の少なくとも一方は、前記対応する誘導舌を導くために、その中に誘導溝を形成させることを特徴とする装置。
【請求項２５】
請求項20記載の装置において、前記光学プローブケーシングが、ケーシング入力端と、実質的に向き合うケーシング出力端とを定め；前記光源腔は、全体として長方形形態を有し、実質的に前記ケーシング入力端から前記ケーシング出力端まで、前記光学プローブケーシングを貫いて延び；前記光源腔が、前記ケーシング出力端に向かって先細りする実質的に円錐台形を有することを特徴とする装置。
【請求項２６】
請求項25記載の装置において、前記光学プローブケーシングはケーシング出力壁を有し、前記ケーシング出力壁が、それを貫通する光源出力開口を有し、前記光源出力開口が、前記光源腔と光学的に連通することを特徴とする装置。
【請求項２７】
請求項15記載の装置において、前記光学プローブが光学プローブケーシングを含み；前記光学プローブケーシングが、前記距離プローブ光源の少なくとも一部を保護的に受容するための光源腔、前記距離プローブ標的センサーの少なくとも一部を保護的に受容するための標的センサー腔と；前記距離プローブ近方センサーの少なくとも一部を保護的に受容するための近方センサー腔と；前記距離プローブ遠方センサーの少なくとも一部を保護的に受容するための遠方センサー腔と；を具えることを特徴とする装置。
【請求項２８】
請求項27記載の装置において、前記光学プローブケーシングは、前記距離プローブ光源、前記距離プローブ近方センサー、前記距離プローブ遠方センサー、及び、前記距離プローブ標的センサーを、順に並列的に互いに角度形成関係において、少なくとも部分的に保護的に収容するような構成と寸法を有することを特徴とする装置。
【請求項２９】
標的表面に所定の1組の光活性化光パラメータを有する光活性化光を向けることによって標的細胞活性の生理を変調するための光活性化装置において：
−前記光活性化光を発射するための光活性化光源と；
−前記標的表面に対する前記光活性化光源の選択的位置決めを可能にするために前記光活性化光源に動作するように結合する位置決め手段と；
−前記標的表面に対する前記光活性化光源の相対的位置を評価するための位置評価手段と；
を具えることを特徴とする前記光活性化装置。
【請求項３０】
請求項29記載の光活性化装置において、前記治療ヘッドが一対のヘッドセクションを定め、前記ヘッドセクションがそれぞれ対応する光活性化光源、前記標的表面に対する前記光活性化光源の選択的位置決めを可能にするために前記光活性化光源に動作するように結合する対応する位置決め手段、及び、前記標的表面に対する前記対応する光活性化光源の相対的位置を評価するための位置評価手段を具えることを特徴とする光活性化装置。
【請求項３１】
請求項29記載の光活性化装置において、前記治療ヘッドが、中央ヘッドセクションと、一対の側方に配される側方ヘッドセクションを定め、前記中央ヘッドセクションと各前記側方ヘッドセクションが、対応する光活性化光源、前記標的表面に対する前記光活性化光源の選択的位置決めを可能にするために前記光活性化光源に動作するように結合する対応する位置決め手段、及び、前記標的表面に対する前記対応する光活性化光源の相対的位置を評価するための位置評価手段を具えることを特徴とする光活性化装置。
【請求項３２】
請求項31記載の光活性化装置において、前記中央及び側方ヘッドセクションの前記位置決め手段及び前記位置評価手段が、それぞれ、ヒトの顔面の前額部及び側方眼窩周辺部と動作するような構成及び寸法を有することを特徴とする光活性化装置。
【請求項３３】
請求項319記載の光活性化装置において、前記治療ヘッドと動作するように結合する一対の結像光源を更に含み、前記結像光源は、前記標的表面上に一対の結像マークを投影するような前記治療ヘッドに対する位置と角度を有し、前記結像マークは、前記治療ヘッドが、前記標的表面からある所定の標的距離において存在する時にのみ互いに合致することを特徴とする光活性化装置。
【請求項３４】
標的表面に所定の1組の光活性化光パラメータを有する光活性化光を向けることによって標的細胞活性の生理を変調するための光活性化装置において、前記標的表面が標的表面セクションに分割可能であり；前記装置が
治療ヘッドを具え：前記治療ヘッドが一対のヘッドセクションを含み、前記各ヘッドセクションが、
−光活性化光を発射するためのセクション光活性化光源と；
−セクション位置決め手段であって、前記標的表面セクションの内の一つに対して、前記対応する光活性化光源の選択的位置決めを可能にするために、対応するセクション光活性化光源に動作するように結合するセクション位置決め手段と；
を含み；前記セクション光活性化光源が互いに相対的に移動可能であることを特徴とする前記光活性化装置。
【請求項３５】
請求項34記載の光活性化装置において、前記治療ヘッドが、中央ヘッドセクションと、一対の側方ヘッドセクションとを含み、前記側方ヘッドセクションが、前記中央ヘッドセクションのそれぞれの側に配置され、前記側方ヘッドセクションの内の少なくとも一方は、前記中央ヘッドセクションに対して選択的に変位可能であることを特徴とする光活性化装置。
【請求項３６】
請求項35記載の光活性化装置において、前記側方ヘッドセクションは両方とも、前記中央ヘッドセクションに対して側方に変位可能であることを特徴とする光活性化装置。
【請求項３７】
請求項35記載の光活性化装置において、前記側方ヘッドセクションの内の少なくとも一方が、実質的に弓状の断面形を有することを特徴とする光活性化装置。
【請求項３８】
請求項35記載の光活性化装置において、前記治療ヘッドが、実質的に弓状の断面形を有することを特徴とする光活性化装置。
【請求項３９】
請求項38記載の光活性化装置において、前記中央ヘッドセクションが、前記側方ヘッドセクションに対して外方にずれていることを特徴とする光活性化装置。
【請求項４０】
請求項35記載の光活性化装置において、前記治療ヘッドがヘッド基盤をも含み、前記中央ヘッドセクションが前記ヘッド基盤に取り付けられていることを特徴とする光活性化装置。
【請求項４１】
請求項40の光活性化装置において、前記ヘッド基盤が、把捉可能なヘッド基盤ハンドルセクションを定めることを特徴とする光活性化装置。
【請求項４２】
請求項40記載の光活性化装置において、前記中央及び側方ヘッドセクションには、前記側方ヘッドセクションの側方移動を誘導するために、前記セクションに動作するように結合される協調的側方誘導手段が設けられ、前記治療ヘッドには更に、前記側方ヘッドセクションを側方に移動させるために、前記ヘッドセクションと前記側方ヘッドセクションの間に動作するように結合する側方移動手段が設けられることを特徴とする光活性化装置。
【請求項４３】
請求項42記載の光活性化装置において、前記側方誘導手段が、
−前記中央ヘッドセクションに取り付けられ、それから側方に、中央ヘッドセクションの向き合う側に延在する誘導ロッドと；
−各側方ヘッドセクションに取り付けられている誘導スリーブであって、前記各誘導ロッドの対応セクションを滑走的に受容するための誘導通路を定める誘導スリーブと；
を具えることを特徴とする光活性化装置。
【請求項４４】
請求項42記載の光活性化装置において、前記側方移動手段が、一対の側方移動ネジを含み、前記各側方移動ネジが、自身に対する回転のために前記ヘッド基盤に機械的に結合され、かつ、自身の回転時に側方ヘッドセクションを移動するために、対応する側方ヘッドセクションに螺合されることを特徴とする光活性化装置。
【請求項４５】
請求項44の光活性化装置において、前記ヘッド基盤に、前記側方移動ネジを回転可能に受容するための、該基盤から延在する一対のネジ分離アームが設けられ、前記各側方ヘッドセクションに、対応する側方移動ネジと螺合するための該セクションに形成された対応する側方セクション溝が設けられることを特徴とする光活性化装置。
【請求項４６】
標的ヒト顔面の治療領域に所定の1組の光活性化光パラメータを有する光活性化光を向けることによって標的細胞活性の生理を変調するための光活性化装置において、前記標的ヒト顔面が標的顔面セクションに分割可能であり；前記標的ヒト顔面が、鼻、一対の耳、及び一対の眼を含み、前記眼が各々側方眼窩周辺域を規定し、前記耳が各々対応する側頭耳介域を規定し；前記標的ヒト顔面は、前記側方眼窩周辺域と、一対の側方顔面域の間に配される領域に実質的に延在する中央顔面域を定め、側方顔面域は、それぞれ、前記側方眼窩周辺域の一つと対応する側頭耳介域の間に配される領域に実質的に延在し；前記装置は、前記標的ヒト顔面の形態に実質的に一致するような構成と寸法を有することを特徴とする光活性化装置。
【請求項４７】
請求項46記載の光活性化装置において、前記標的ヒト顔面が、女性の5パーセンタイルと男性の95パーセンタイルとの間に位置した人体計測値を有する場合、前記治療ヘッドが、前記標的ヒト顔面の形態と実質的に一致するような構成と寸法を有することを特徴とする光活性化装置。
【請求項４８】
請求項47記載の光活性化装置において、前記治療ヘッドが、前記標的ヒト顔面に向き合うように適応したヘッド近位面を定め、前記ヘッド近位面が、実質的に前記治療領域の全体に渡って、前記標的ヒト顔面に対して、実質的に定常なヘッド面−対−標的面動作距離にあるような構成と寸法を有することを特徴とする光活性化装置。
【請求項４９】
請求項45記載の光活性化装置において、前記治療ヘッドが、光活性化光を発射するための光活性化光源を含み、前記治療ヘッドが、実質的に前記治療領域の全体に渡って、前記標的ヒト顔面に対して、実質的に定常なヘッド面−対−標的面動作距離にあるような構成と寸法を有することを特徴とする光活性化装置。
【請求項５０】
標的ヒト顔面の治療領域に所定の1組の光活性化光パラメータを有する光活性化光を向けることによって標的細胞活性の生理を変調するための光活性化装置において、前記標的ヒト顔面は標的顔面セクションに分割可能であり；前記標的ヒト顔面が、鼻、一対の耳、及び一対の眼を含み、前記眼が各々側方眼窩周辺域を定め、前記耳が各々対応する耳介周辺域を定め；前記標的ヒト顔面が、前記側方眼窩周辺域と、一対の側方顔面域の間に配される領域に実質的に延在する中央顔面域を定め、側方顔面域が各々前記側方眼窩周辺域の一つと対応する耳介周辺域の間に配される領域に実質的に延在し；前記装置が
治療ヘッドを含み：前記治療ヘッドが光活性化光を発射するための光活性化光源を含み、前記治療ヘッドが、前記治療領域に対し、前記光活性化光を発射し、実質的に定常な標的照射をもたらすような構成と寸法を有することを特徴とする前記光活性化装置。
【請求項５１】
請求項50記載の光活性化装置において、前記標的ヒト顔面が、女性の5パーセンタイルと男性の95パーセンタイルとの間に位置した人体計測値を有する場合、前記治療ヘッドが、前記標的ヒト顔面に対し実質的に定常な標的照射を有する前記光活性化光の発射を可能とするような構成と寸法を有することを特徴とする光活性化装置。
【請求項５２】
請求項51記載の光活性化装置において、前記標的ヒト顔面が、女性の5パーセンタイルと男性の95パーセンタイルとの間に位置した人体計測値を有する場合、前記治療ヘッドが、前記標的ヒト顔面に対し実質的に定常な標的照射を有する前記光活性化光の発射を可能とするように調節可能であることを特徴とする光活性化装置。
【請求項５３】
請求項52記載の光活性化装置において、前記治療ヘッドが、中央ヘッドセクションと、一対の側方ヘッドセクションを含み、前記側方ヘッドセクションが、前記中央ヘッドセクションの各側に配され、前記側方ヘッドセクションの内の少なくとも一方が、前記中央ヘッドセクションに対して選択的に変位可能であることを特徴とする光活性化装置。
【請求項５４】
請求項53記載の光活性化装置において、前記側方ヘッドセクション双方が、前記中央ヘッドセクションに対して側方に変位可能であることを特徴とする光活性化装置。
【請求項５５】
請求項52記載の光活性化装置において、前記中央ヘッドセクションが、前記鼻に対して光活性化光を発射するように適応し、かつ、前記中央ヘッドセクションが、前記側方ヘッドセクションに対して外方にずれていることを特徴とする光活性化装置。
【請求項５６】
請求項52記載の光活性化装置において、前記側方ヘッドセクションの内の少なくとも一方が、実質的に弓状の断面形を有し；前記側方ヘッドセクションの前記少なくとも一方が、前記側方顔面セクションの対応する一方に光活性化光を発射するような構成と寸法を有することを特徴とする光活性化装置。
【請求項５７】
請求項52記載の光活性化装置において、前記側方ヘッドセクション双方が、実質的に弓状の断面形を有し；前記側方ヘッドセクションが、前記側方顔面セクションに対し光活性化光を発射するような構成と寸法を有することを特徴とする光活性化装置。
【請求項５８】
請求項57記載の光活性化装置において、前記各側方ヘッドセクションが；
−対応する側方顔面セクション第1分節に対して光活性化光を発射するための側方ヘッドセクション第1分節であって、前記鼻に側方で実質的に隣接する第1位置から対応する側方眼窩周辺域に側方で実質的に近接する第2位置に延在する側方ヘッドセクション第1分節と；
−対応する側方顔面セクション第2分節に対して光活性化光を発射するための側方ヘッドセクション第2分節であって、前記第2位置から前記対応側方眼窩周辺域に対して側方に位置する第3位置へ対応する眼窩周辺域を実質的に横切って延在する側方ヘッドセクション第2分節と；
−対応する側方顔面セクション第3分節に対して光活性化光を発射するための側方ヘッドセクション第3分節であって、実質的に前記第3位置から前記側頭耳介周辺域へ延在する側方ヘッドセクション第3分節と；
を定めることを特徴とする光活性化装置。
【請求項５９】
請求項58記載の光活性化装置において、前記側方ヘッドセクションの第1、第2、及び第3分節に、各々第1、第2、及び第3分節光源が設けられ、前記第1、第2、及び第3分節光源が、前記標的ヒト顔面に対し、実質的にその治療域全体に渡って、実質的に定常な光源−対−標的表面動作距離に配置可能であることを特徴とする光活性化装置。
【請求項６０】
請求項59記載の光活性化装置において、前記側方ヘッドセクションの第1及び第2分節に1列のLEDが共に設けられ、前記側方ヘッドセクションの第3分節に、一対の隣接並列LEDが設けられ、前記第1、第2、及び第3分節光源のLED列が、実質的に定常なフルエンス、及び実質的に定常なビームサイズとビーム発散を実現することを特徴とする光活性化装置。
【請求項６１】
請求項60記載の光活性化装置において、前記実質的に定常なフルエンスが、約0.05と10 J/cm2との間の値を有することを特徴とする光活性化装置。
【請求項６２】
請求項61記載の光活性化装置において、前記実質的に定常なフルエンスが、約4 J/cm2の値を有することを特徴とする光活性化装置。
【請求項６３】
請求項62記載の光活性化装置において、実質的に定常な光源−対−標的表面動作距離は約2.5 cmの値を有することを特徴とする光活性化装置。
【請求項６４】
請求項62記載の光活性化装置において、実質的に定常なビーム分散であることを特徴とする光活性化装置。
【請求項６５】
標的人体の治療領域に所定の1組の光活性化光パラメータを有する光活性化光を向けることによって標的細胞活性の生理を変調するための光活性化装置において；前記装置が治療ヘッドを具え：前記治療ヘッドが光活性化光を発射するための光活性化光源を含み、前記治療ヘッドが、前記治療領域に対し、実質的に定常な標的照射を有する前記光活性化光を発射するような構成と寸法を有し、前記標的照射は0.045 W/cm2よりも大きな値を有することを特徴とする光活性化装置。
【請求項６６】
請求項65記載の光活性化装置において、前記標的照射が約0.05 W/cm2の値を有することを特徴とする光活性化装置。
【請求項６７】
請求項65記載の光活性化装置において、前記標的人体が、女性の5パーセンタイルと男性の95パーセンタイルとの間に位置した人体計測値を有する場合、前記治療ヘッドが、前記標的ヒト顔面に対し実質的に定常な標的照射を有する前記光活性化光の発射を可能とするように調節可能であることを特徴とする光活性化装置。
【請求項６８】
標的人体の治療領域に所定の1組の光活性化光パラメータを有する光活性化光を向けることによって標的細胞活性の生理を変調するための光活性化装置において；前記装置が治療ヘッドを具え：前記治療ヘッドが光活性化光を発射するための光活性化光源を含み、また前記治療ヘッドが、前記治療領域を冷却するための治療領域冷却手段をも含むことを特徴とする光活性化装置。
【請求項６９】
請求項68記載の光活性化装置において、前記治療ヘッドは、前記治療領域から、治療ヘッド−対−治療領域空間だけ隔てられ、前記治療領域冷却手段は、前記治療領域を冷却するために、前記治療ヘッド−対−治療領域空間に少なくとも部分的に治療領域空気流を生成するための冷却空気流手段を含むことを特徴とする光活性化装置。
【請求項７０】
請求項68記載の光活性化装置において、前記治療ヘッドが、前記光活性化光源を冷却するための光源冷却手段をも含むことを特徴とする光活性化装置。
【請求項７１】
請求項70記載の光活性化装置において、前記光源冷却手段が、前記光活性化光源を対流的に冷却するために光源気流を生成するための冷却気流手段を含むことを特徴とする光活性化装置。
【請求項７２】
請求項71記載の光活性化装置において、前記冷却気流手段が、前記治療領域を冷却するための治療領域気流をも生成することを特徴とする光活性化装置。
【請求項７３】
請求項72記載の光活性化装置において、前記光源気流が、前記治療領域気流を誘発するため真空を生成することを特徴とする光活性化装置。
【請求項７４】
請求項73記載の光活性化装置において、前記光活性化光源が、ヒートシンクに熱的に結合され、前記冷却気流手段が、前記治療領域気流を誘発するために、前記光源気流が前記ヒートシンクを冷却し、前記ヒートシンクを横切って真空を生成するのを可能とすることを特徴とする光活性化装置。
【請求項７５】
請求項74記載の光活性化装置において、前記ヒートシンクがヒートシンク基板プレートを含み、前記ヒートシンク基板プレートが、ヒートシンク基板プレート第1面と、向き合うヒートシンク基板プレート第2面を定め、前記ヒートシンク基板プレートが、該プレートを通じて延在する少なくとも1個の空気流開口を有し；前記冷却気流手段が、前記光源気流が、前記ヒートシンク基板プレート第1面の少なくとも一部の上を流れることを可能とし、それによって、前記ヒートシンク基板プレート第2面から、前記少なくとも1個の空気流開口を通じて、前記治療領域気流を引き込む真空を生成することを特徴とする光活性化装置。
【請求項７６】
請求項75記載の光活性化装置において、前記ヒートシンクは、前記ヒートシンク基板プレート第1面から延在する熱放散フィンを具え；前記冷却気流手段が、前記光源気流が、前記熱放散フィン間を少なくとも部分的に流れることを可能とすることを特徴とする光活性化装置。
【請求項７７】
請求項76記載の光活性化装置において、前記冷却気流手段が、前記熱放散フィン間の空間と流動的に連通する空気ファンを具えることを特徴とする光活性化装置。
【請求項７８】
請求項77記載の光活性化装置において、前記熱放散フィンが、前記空気ファンが、前記ヒートシンク基板プレートと前記熱放散フィン双方に対してある角度で配置されるように、前記空気ファンを受容するためのファン受容腔を定めるように構成されることを特徴とする光活性化装置。
【請求項７９】
請求項78記載の光活性化装置において、前記ヒートシンク基板プレートが、一対の長軸方向に向き合う基板プレート長軸端間に延在する、実質的に長方な形を有し、前記熱放散フィンが実質的に長軸方向に延在して、相互間にフィンチャンネルを定め；前記冷却気流手段が、前記プレート長軸端の実質的に中間の前記熱放散フィン中に形成された対応する一対のファン受容腔の中に取り付けられた一対の空気ファンを含み、前記空気ファン同士は、互いに対して実質的に対称的な反対関係となるように配置され、各空気ファンは、対応する基板プレート長軸端から対応する光源気流部分を吸い込むことを特徴とする光活性化装置。
【請求項８０】
請求項79記載の光活性化装置において、前記空気ファン同士が、両者の間にファン−対−ファン空間を定め、前記ファン−対−ファン空間が、その中に存在する空気が、前記空気ファンによって引き込まれるのを可能とするような構成と寸法を有することを特徴とする光活性化装置。
【請求項８１】
標的人体の治療領域に所定の1組の光活性化光パラメータを有する光活性化光を向けることによって標的細胞活性の生理を変調するための光活性化装置において、前記装置が治療ヘッドを具え：前記治療ヘッドが光活性化光を発射するための光活性化光源を含み、前記光活性化光源が、対応するプリント回路ボードの取り付け表面に直接取り付けられた電子発光部品を具えるチップオンボード(COB)タイプであることを特徴とする光活性化装置。
【請求項８２】
請求項81記載の光活性化装置において、前記電子発光部品が、少なくとも1個のLEDを具えることを特徴とする光活性化装置。
【請求項８３】
請求項81記載の光活性化装置において、前記電子発光部品が、実質的に長方形のLEDマトリックスを具えることを特徴とする光活性化装置。
【請求項８４】
請求項81記載の光活性化装置において、前記光活性化光源がまた、前記光活性化光源が、所定の光発射パターンに従って光活性化光を発射するように、前記電子発光部品によって発射される光活性化光線を誘導するためのレンズを具えることを特徴とする光活性化装置。
【請求項８５】
請求項81記載の光活性化装置において、
−前記電子発光部品が、実質的に長方形のLEDマトリックスを含み；
−前記光活性化光源がまた、前記光活性化光源が、所定の光発射パターンに従って光活性化光を発射するように、前記LEDマトリックスによって発射される光活性化光線を誘導するために、前記LEDマトリックスに光学的に結合するレンズを含み；
−前記レンズが、COBケーシングによって、前記LEDマトリックスに対し、隔絶関係に維持される実質的に長方形のレンズプレートを具える
ことを特徴とする、請求項81記載の光活性化装置。
【請求項８６】
請求項85記載の光活性化装置において、前記レンズプレートが、一対の長軸方向に延在するレンズプレート側縁を定め；前記COBケーシングが、一対の長軸方向に向き合うCOBケーシング長軸端を定める実質的に長方な形を有し；前記COBケーシングが、一対の長軸方向に延在するCOBケーシング側壁を有し、前記COBケーシング側壁が、対応するレンズプレート側縁に対して実質的に近接関係にあり、前記COBケーシング側壁が各々対応するレンズプレート側縁に対して実質的近接関係にあり；前記COBケーシング側壁が、対応するCOBケーシング連結フランジを形成するように、各ケーシング長軸端の近くで外側方に広がることを特徴とする光活性化装置。
【請求項８７】
請求項81記載の光活性化装置において、前記治療ヘッドが少なくとも二つの光活性化光源を含み；前記各光活性化光源が、対応するプリント回路ボードの取り付け表面に直接取り付けられたLEDを具えるチップオンボード(COB)タイプであり；前記各光活性化光源がまた、対応するLEDマトリックスに対し、対応するCOBケーシングによって隔絶関係に維持される実質的に長方形のレンズプレートを含み；前記少なくとも二つの光活性化光源が、互いに並列接触関係にあり；前記COBケーシングが、前記少なくとも二つの光活性化光源間を、該光源の対流的冷却を可能とするように、少なくとも部分的に気流の貫通を可能とするような構成と寸法を有することを特徴とする光活性化装置。
【請求項８８】
請求項87記載の光活性化装置において、前記各レンズプレートが、対応する一対の長軸方向に延在するレンズプレート側縁を定め；前記各COBケーシングが、一対の対応する長軸方向に向き合うCOBケーシング長軸端を定める実質的に長方形を有し；前記各COBケーシングが、一対の対応する長軸方向に延在するCOBケーシング側壁を有し；前記各COBケーシング側壁が、対応するレンズプレート側壁に対して実質的近接関係にあり；前記COBケーシング側壁は各ケーシング長軸端の近くで外側方に広がり；それによって対応するCOBケーシング連結フランジを形成し、その際、前記少なくとも二つの光活性化光源が互いに前記並列接触関係にある場合、各隣接連結フランジが互いに近接関係に置かれ、対応する隣接ケーシング側壁の残部が、それを貫通する冷却流体の流れを可能とするようにCOBケーシング冷却チャンネルを区画することを特徴とする光活性化装置。
【請求項８９】
請求項88記載の光活性化装置において、前記治療ヘッドがまた、前記光活性化光源を冷却するための光源冷却手段を含み；前記光活性化光源が、ヒートシンクに熱的に結合し、前記ヒートシンクが、ヒートシンク基板プレート第1面と向き合うヒートシンク基板プレート第2面を定めるヒートシンク基板プレートを有し、前記ヒートシンク基板プレートが、該プレートを通って延在する空気流開口を有し；前記COBケーシングが、前記COBケーシング冷却チャンネルが、前記空気流開口の少なくともいくつかと実質的に係合するように前記ヒートシンク基板プレート第2面に取り付けられ、前記光源冷却手段が、前記光活性化光源を対流的に冷却するための光源気流を生成するための冷却気流手段を含み；前記冷却気流手段が、前記光源気流が、前記ヒートシンク基板プレート第1面の少なくとも一部の上を流れることを可能とし、それによって、前記ヒートシンク基板プレート第2面から前記COBケーシング冷却チャンネルとそれと係合する前記空気流開口とを通じて、前記治療領域気流を引き込む真空を生成することを特徴とする光活性化装置。
【請求項９０】
標的人体の治療領域に光活性化光を向けることによって標的細胞活性の生理を変調するための光活性化装置において；前記装置が治療ヘッドを具え：
前記治療ヘッドが、実質的に0.04 W/cm2よりも大きな標的照射、約0.05と10 J/cm2との間の値の標的フルエンス、及び所定のパルスパターンを有するパルス光活性化光を発射する光活性化光源を具えることを特徴とする光活性化装置。
【請求項９１】
請求項90記載の光活性化装置において、標的照射が約0.05 W/cm2の値を有し、前記標的フルエンスが約4 J/cm2の値を有することを特徴とする光活性化装置。
【請求項９３】
請求項91記載の光活性化装置において、前記光活性化光が、約600と700 nmとの間の波長値を有することを特徴とする光活性化装置。
【請求項９４】
請求項93記載の光活性化装置において、前記光活性化光が約660 nmの波長値を有することを特徴とする光活性化装置。
【請求項９５】
請求項91記載の光活性化装置において、前記所定のパルスパターンが約0.0005秒のパルス幅と約0.00015秒のパルス間隔を具えることを特徴とする光活性化装置。
【請求項９６】
請求項95記載の光活性化装置において、前記所定のパルスパターンがまた、約0.00155秒の列間間隔を有するパルス列を有する約3から5個のパルスから成るパルス列を具えることを特徴とする光活性化装置。
【請求項９７】
標的ヒト顔面の治療領域に所定の1組の光活性化光パラメータを有する光活性化光を向けることによって標的細胞活性の生理を変調するための光活性化装置において；前記装置が：
−治療ヘッドであって、前記治療ヘッドが光活性化光を発射するための光活性化光源を具える治療ヘッドと；
−支持表面上に前記装置を支持するための装置基礎と；
−基礎−対−ヘッドアームアッセンブリであって、前記治療ヘッドを前記装置基礎に機械的に結合し、前記装置基礎に対して前記治療ヘッドの選択的相対的移動を可能とする基礎−対−ヘッドアームアッセンブリと；
を含み、前記基礎−対−ヘッドアームアッセンブリが
−アッセンブリ第1アームであって、第1アーム第1末端と長軸方向に向き合う第1アーム第2末端とを定め、前記アッセンブリ第1アームが、所定の第1アーム回転範囲を介して、実質的に垂直な第1アーム回転軸の周囲を、前記装置基礎に対して軸運動するために、前記装置基礎に対して前記第1アーム第1末端に実質的に近接して枢動可能に結合するアッセンブリ第1アームと；
−アッセンブリ第2アームであって、第2アーム第1末端と長軸方向に向き合う第2アーム第2末端とを定め、前記アッセンブリ第2アームが、各々対応する所定の第2アーム垂直及び水平回転範囲を介して、実質的に垂直な第2アーム垂直回転軸及び実質的に水平な第2アーム水平回転軸の双方の周囲を、前記装置基礎に対して軸運動するために、前記第1アーム第2末端に実質的に近接する前記アッセンブリ第1アームに実質的に近接する前記第2アーム第1末端と枢動可能に結合するアッセンブリ第2アームと；
−重量補償手段であって、前記治療ヘッドの重量を少なくとも部分的に補償して、治療ヘッドの重量下で前記第2アーム水平回転軸の周囲の枢動からアッセンブリ第2アームを防ぐために、前記アッセンブリ第2アームに機械的に結合した重量補償手段と；
−アーム−対−ヘッド万能型（スイベル）機械結合であって、前記第2アーム第2末端に実質的に近接した前記アッセンブリ第2アームと、前記第2アーム第2末端に機械的に結合するための前記治療ヘッドとの間に延在するアーム−対−ヘッド万能型（スイベル）機械結合と；
−アーム−対−ヘッドの解除可能なロック手段であって、治療ヘッドを、前記アッセンブリ第2アームに対してヘッド動作位置に解除可能にロックするためのアーム−対−ヘッド解除可能なロック手段と；
を具えることを特徴とする光活性化装置。
【請求項９８】
請求項97記載の装置において、前記装置基礎が、装置電源の少なくとも一部を収容し、前記装置が、治療ヘッドを解除可能な電気的結合をさせるために、前記第2アーム第2末端に実質的に近接する前記アッセンブリ第2アームと前記治療ヘッドとの間に延在するアーム−対−ヘッド解除可能電気結合をも具えることを特徴とする装置。
【請求項９９】
請求項97記載の装置において、
−前記標的表面に対して前記光活性化光源の選択的位置決めを可能とするために、前記光活性化光源に動作するように結合される位置決め手段と；
−前記標的表面に対して前記光活性化光源の位置を評価するための位置評価手段と；
を更に具えることを特徴とする装置。
【請求項１００】
請求項97記載の装置において、前記治療領域を冷却するための冷却手段を更に具えることを特徴とする装置。
【請求項１０１】
所定の生理的変化を引き起こす哺乳類組織光活性化法において、
前記組織に活性化閾値パワー密度を上回るパワー密度を有する第1パルスを照射するステップと；
組織に第2パルスを照射するステップと；
約1フェムト秒から約1時間の間、第1パルスを発射するステップと；
約1マイクロ秒から約10秒のパルス間隔だけ第2パルスから第1パルスを分離するステップと；
を具える方法。
【請求項１０２】
請求項101記載の方法において、第1パルスが、約400ナノメートルから約1500ナノメートルの波長を有し、パワー密度が、約0.1 mW/cm2から約10 W/cm2であることを特徴とする方法。
【請求項１０３】
請求項101記載の方法において、パワー密度が、約30 mW/cm2から約100 mW/cm2であることを特徴とする方法。
【請求項１０４】
請求項101記載の方法において、活性化閾値パワー密度が、約0.1 mW/cm2、約10 mW/cm2、及び約50 mW/cm2の内の一つであることを特徴とする方法。
【請求項１０５】
請求項101記載の方法において、パルス間隔が、約10マイクロ秒から約5ミリ秒、及び約100マイクロ秒から約5ミリ秒の内の一つであることを特徴とする方法。
【請求項１０６】
請求項101記載の方法において、持続時間が約100マイクロ秒から約5ミリ秒、及び約250マイクロ秒から約1ミリ秒の内の一つであることを特徴とする方法。
【請求項１０７】
請求項101記載の方法において、持続時間が約250マイクロ秒から約1ミリ秒であり、パルス間隔が約100マイクロ秒から約0.5ミリ秒の第1パルスを発射するステップを更に含むことを特徴とする方法。
【請求項１０８】
請求項101記載の方法において、第1パルスが、少なくとも1個の発光ダイオード(LED)によって発射されることを特徴とする方法。
【請求項１０９】
請求項101記載の方法において、光活性化の生理的作用が、皮膚組織内に含まれる線維芽細胞記載のコラーゲン生産を促進すること、老化による皮膚損傷を少なくとも部分的に実質的に逆転すること、細胞外マトリックスに対する老化による損傷を少なくとも部分的に逆転すること、及び、皮膚組織のアポトーシス反応を変調することの内の少なくとも一つを含むことを特徴とする方法。
【請求項１１０】
請求項101記載の方法において、パルス間間隔で除した持続時間の比率が、約0.1から約10、及び約0.5から約2の内の一つであることを特徴とする方法。
【請求項１１１】
請求項101記載の方法において、パルス間間隔で、組織内の放射のパワー密度が、活性化閾値パワー密度の約10パーセント及び約1パーセントの内の一つを下回ることを特徴とする方法。
【請求項１１２】
請求項101記載の方法において、各パルス時の、組織内放射の最小パワー密度が、パルス間間隔時の、組織内放射の最大パワー密度の約2倍、約10倍、約100倍、及び約10,000倍の内の一つであることを更に含む特徴とする方法。
【請求項１１３】
請求項101記載の方法において、照射組織の温度が、所定の過加熱温度よりも高い温度にまで上昇する熱閾値パワー密度を下回るパワー密度を有する第1パルスを組織に照射するステップを更に含むことを特徴とする方法。
【請求項１１４】
請求項113記載の方法において、前記熱閾値パワー密度は、約10 mW/cm2、約100 mW/cm2、約1 W/cm2、及び約1 kW/cm2の内の一つであることを特徴とする方法。
【請求項１１５】
請求項113記載の方法において、前記過加熱温度が、哺乳類組織の、非病理的体内温度を約2℃、約0.5℃、及び約0.1℃の内の一つの温度だけ上回ることを特徴とする方法。
【請求項１１６】
請求項113記載の方法において、前記活性化閾値パワー密度が約30 mW/cm2であり、前記熱閾値パワー密度が約100 mW/cm2であることを特徴とする方法。
【請求項１１７】
請求項113記載の方法において、少なくとも2つのパルス列、すなわち、各パルス列が各々第1パルスと第2パルスとを更に具える方法であって；
第1パルス列を発射するステップと；
約1マイクロ秒から約1秒のパルス列間間隔だけ第2パルス列から、第1パルス列を分離するステップと
を具えることを特徴とする方法。
【請求項１１８】
請求項117記載の方法において、パルス間列間隔が、500マイクロ秒から約1秒、約750マイクロ秒から約500ミリ秒及び約500マイクロ秒から約2.25ミリ秒の内の一つであることを特徴とする方法。
【請求項１１９】
請求項117記載の方法において、パルス間間隔に対するパルス間列間隔の比が、約2から約10であることを特徴とする方法。
【請求項１２０】
請求項117記載の方法において、パルス間間隔に対するパルス列間間隔の比が、約3であることを特徴とする方法。
【請求項１２１】
請求項117記載の方法において、各パルス列内のパルスの数が、2から100パルス、4から10パルス、及び3から10パルスの内の一つであることを特徴とする方法。
【請求項１２２】
所定の生理的変化を引き起こす哺乳類組織光活性化法において；
第1パルス列と第2パルス列を組織に照射するステップであって、各パルス列が、第1パルス及び第2パルスを有し；
パルス間間隔だけ第2パルスから第1パルスを分離するステップと；
パルス列間間隔だけ第2パルス列から第1パルス列を分離するステップと、
を具える前記方法。
【請求項１２３】
請求項122記載の方法において、パルス列間間隔が、約1マイクロ秒から約1秒、500マイクロ秒から約1秒、約750マイクロ秒から約500ミリ秒、及び約500マイクロ秒から約2.25ミリ秒の内の一つであることを特徴とする方法。
【請求項１２４】
請求項122記載の方法において、パルス間間隔に対するパルス列間間隔の比が、約2から約10であることを特徴とする方法。
【請求項１２５】
請求項122記載の方法において、パルス間間隔に対するパルス列間間隔の比が、約3であることを特徴とする方法。
【請求項１２６】
請求項122記載の方法において、各パルス列内のパルスの数が、2から100パルス、4から10パルス、及び3から10パルスの内の一つであることを特徴とする方法。
【請求項１２７】
請求項122記載の方法において、第1及び第2パルス列から、約0.001 J/cm2から約20,000 J/cm2の合計フルエンスを組織に蓄積させるステップを更に具えることを特徴とする方法。
【請求項１２８】
請求項127記載の方法において、合計フルエンスが約4 J/cm2から約10 J/cm2であることを特徴とする方法。
【請求項１２９】
哺乳類組織を光活性化する方法において；
パワー密度時間プロフィールを具える時間変動放射を組織に照射するステップを含み：前記照射ステップが：
分子カスケード事象を活性化することと；
組織内に含まれる細胞を活性化することと；
を含むことを特徴とする方法。
【請求項１３０】
請求項129記載の方法において：
分子カスケード事象が再び活性化可能となるように、可逆分子立体構造変化が少なくとも部分的に逆転される分子緩和を許すことと；
少なくとも部分的に照射時の細胞疲労を阻止するように、組織の細胞を休息させることと；
の内の少なくとも一つを含む分子緩和相を供給するステップを更に含むことを特徴とする方法。
【請求項１３１】
請求項129記載の方法において、放射によって起動される前記カスケード事象が実質的に逆転される過加熱温度を上回る組織の温度上昇を阻止するステップを更に含むことを特徴とする方法。
【請求項１３２】
請求項131記載の方法において、組織の細胞に熱を放散させ、この結果実質的に過加熱温度を下回るようにするステップを含む熱緩和相を供給するステップを更に具えることを特徴とする方法。
【請求項１３３】
請求項131記載の方法において、組織の熱慣性による温度上昇を阻止するステップを更に含むことを特徴とする方法。
【請求項１３４】
請求項129記載の方法において、組織を冷却するステップを更に具えることを特徴とする方法。
【請求項１３５】
請求項134記載の方法によって、冷却ステップが、能動的対流冷却による組織の冷却を含むことを特徴とする方法。
【請求項１３６】
請求項134記載の方法において、組織の冷却が、組織内で血管拡張を引き起こすのに有効な量の血管拡張剤を組織に搬送することを含むことを特徴とする方法。
【請求項１３７】
請求項131記載の方法において、パワー密度時間プロフィールが、そのレベルを上回ると、組織内の温度が過加熱温度を超える確率が高くなる熱閾値より下に留まることを特徴とする方法。
【請求項１３８】
請求項129記載の方法において、アンテナ分子によって、放射内に含まれる少なくとも1個のフォトンを受容するステップを含む分子カスケード事象を起動するステップを更に含むことを特徴とする方法。
【請求項１３９】
請求項129記載の方法において、分子カスケード事象が、部分的に組織の細胞のミトコンドリア中で起こることを特徴とする方法。
【請求項１４０】
請求項130記載の方法において、分子カスケード事象が、分子緩和相において逆転される可逆的立体配置変化を含むことを特徴とする方法。
【請求項１４１】
請求項129記載の方法において、細胞の活性化が、組織の細胞内のミトコンドリア活性レベルを漸進的に増すことを特徴とする方法。
【請求項１４２】
請求項129記載の方法において、
複数のパルス列を定め、各パルス列が、所定のパルス持続時間を有する複数の放射パルスを含むステップと；
パルス間間隔で複数の放射パルスを分離するステップと；
パルス列間間隔でパルス列を分離し、前記パルス列間間隔が、パルス間間隔よりも実質的に長いステップと；
を更に含むことを特徴とする方法。
【請求項１４３】
請求項142記載の方法において、アンテナ分子に分子カスケード事象を起動させるステップを更に含むことを特徴とする方法。
【請求項１４４】
請求項142記載の方法において、各パルス列内の複数のパルスが、細胞を適当な活性化レベルに有し上げるパルス数であることを特徴とする方法。
【請求項１４５】
請求項144記載の方法において、各パルス列内のパルスの数が、一定の活性化状態に実質的に達することから、細胞を阻止する数であることを特徴とする方法。
【請求項１４６】
請求項142記載の方法において、各パルス列内のパルスの数が、4から10パルスであることを特徴とする方法。
【請求項１４７】
請求項142記載の方法において、組織の細胞を休息させる列間間隔を供給して、細胞休息相を供給し、照射時に、細胞疲労とミトコンドリア疲労の少なくとも一を、少なくとも部分的に阻止するために、組織の細胞を休息させるステップを更に含むことを特徴とする方法。
【請求項１４８】
請求項142記載の方法において、パルス列間間隔が、約750ミリ秒と約500ミリ秒であることを特徴とする方法。
【請求項１４９】
哺乳類組織の細胞外マトリックスを再生する方法において、細胞外マトリックスを再生するための放射を組織に照射することを特徴とする方法。
【請求項１５０】
請求項149記載の方法において、前記放射が、
皮膚組織の中の老化作用を部分的に逆転するステップと；
組織の中のコラーゲン生産を促進するステップと；
細胞外マトリックスの中のコラーゲン修復を促進するステップと；
組織の細胞中の細胞外マトリックス分解酵素(MMP)遺伝子発現を下方調整するステップと；
組織の細胞中のプロコラーゲン生産を上方調整するステップと；
細胞外マトリックスの中のエラスチン変性を下げるステップと；
細胞外マトリックスの中のフィブロネクチン変性を下げるステップと；
組織の中のコラーゲン生産を促進するステップと；
細胞外マトリックスの中のコラーゲン修復を促進するステップと；
の内の少なくとも一つを実行することを特徴とする方法。
【請求項１５１】
請求項149記載の方法において、
複数の放射パルスを含むパルス列を定めるステップであって、前記各パルスが約250ミリ秒から約1ミリ秒の持続時間を有するステップと；
前記複数のパルスをそれぞれパルス間間隔で分離するステップであって、パルス間間隔が約100マイクロ秒から約500マイクロ秒であるステップと；
約30 mW/cm2から約100 mW/cm2の組織の各パルスの照射を定めるステップと；
を更に含むことを特徴とする方法。
【請求項１５２】
哺乳類皮膚組織に対し以前に与えられた傷害を低減する方法において、
所定の時間間隔に渡って、活性化閾値以上の組織内のパワー密度を有するパワー密度時間プロフィールを有する放射を、組織に照射するステップと；
前記所定の時間間隔を選ぶことによって、過加熱温度よりも下に組織の温度を維持するステップと；
を含むことを特徴とする方法。
【請求項１５３】
請求項152記載の方法において、前記過加熱温度が、非病理的体内組織最大温度を約5℃上回ることを特徴とする方法。
【請求項１５４】
請求項152記載の方法において、
複数のパルス列を定めるステップであって、各パルス列が、所定のパルス持続時間を有する複数の放射パルスを含むステップと；
前記複数の放射パルスをパルス間間隔で分離するステップと；
複数のパルス列をパルス列間間隔で分離するステップであって、パルス列間間隔はパルス間間隔よりも実質的に長く、前記ステップを更に含むことを特徴とする方法。
【請求項１５５】
請求項154記載の方法において、
複数回の治療に渡って組織に照射するステップであって、1回の治療が1個以上のパルス列を含むステップと；
治療の間に治療時間間隔を供給するステップと；
前記哺乳類皮膚組織に以前に与えられた傷害を実質的に低減するために治療を実施するステップと；
を含むことを特徴とする方法。
【請求項１５６】
請求項155記載の方法において、前記組織が実質的に若返る回春相内で治療を実施するステップを更に含むことを特徴とする方法。
【請求項１５７】
請求項156記載の方法において、回春相後に維持相を実施するステップであって、前記維持相が、組織の若返りを実質的に維持するステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項１５８】
請求項157記載の方法において、維持相時の治療間時間間隔が、回春相時の治療間時間間隔よりも長いことを特徴とする方法。
【請求項１５９】
請求項158記載の方法において、維持相時の治療間時間間隔が、回春相の持続時間よりも長いことを特徴とする方法。
【請求項１６０】
請求項157記載の方法において、回春相中の治療間時間間隔が、約1分から約1年、約1時間から約1ヶ月、約1日から約1週、及び約3日から約4日の内の一つであることを特徴とする方法。
【請求項１６１】
請求項157記載の方法において、維持相中の治療間時間間隔が、約1日から約5年、約1ヶ月から約1年、及び約1年の内の一つであることを特徴とする方法。
【請求項１６２】
請求項157記載の方法において、回春相が、2から1000回の治療、2から50回の治療、5から20回の治療、及び、12回の治療の内の少なくとも一つを含むことを特徴とする方法。
【請求項１６３】
請求項157記載の方法において、回春相中の治療間時間間隔が約1日から約1週であり、維持相中の治療間時間間隔が約1ヶ月から約1年であることを特徴とする方法。
【請求項１６４】
請求項157記載の方法において、細胞疲労とミトコンドリア疲労の内の少なくとも一つを実質的に阻止するステップを更に含むことを特徴とする方法。
【請求項１６５】
請求項157記載の方法において、前記放射が、
皮膚組織の中の老化作用を部分的に逆転するステップと；
組織の中のコラーゲン生産を促進するステップと；
細胞外マトリックスの中のコラーゲン修復を促進するステップと；
組織の細胞中の細胞外マトリックス分解酵素(MMP)遺伝子発現を下方調整するステップと；
組織の細胞中のプロコラーゲン生産を上方調整するステップと；
細胞外マトリックスの中のエラスチン変性を下げるステップと；
細胞外マトリックスの中のフィブロネクチン変性を下げるステップと；
組織の中のコラーゲン生産を促進するステップと；
細胞外マトリックスの中のコラーゲン修復を促進するステップと；
の内の少なくとも一つを実行することを特徴とする方法。
【請求項１６６】
請求項155記載の方法において、各パルス列が約4から約10個のパルスを含む方法であって、
前記各パルス列内のパルスが、約250マイクロ秒から約1ミリ秒持続し、
前記パルス間間隔が、約100マイクロ秒から約0.5ミリ秒であり、
前記パルス列間間隔が、約500マイクロ秒から約1秒である、
ことを特徴とする方法。
【請求項１６７】
請求項166記載の方法において、前記各治療のフルエンスが、約1 mJ/cm2から約1 kJ/cm2、約1 kJ/cm2から約50 J/cm2、及び、約4 J/cm2から約10 J/cm2の内の一つであることを特徴とする方法。
【請求項１６８】
請求項156記載の方法において、前記実質的に若返った組織が、前記照射前の細胞よりもアポトーシスを経験する確率が低い細胞を含むことを特徴とする方法。
【請求項１６９】
請求項168記載の方法において、老化過程を逆転すること、及び環境因子を逆転すること、の内の少なくとも一によってアポトーシスの確率を下げるステップを更に含むことを特徴とする方法。
【請求項１７０】
請求項156記載の方法において、前記皮膚に照射前に活性を有する局所処方を塗布するステップを更に含むことを特徴とする方法。
【請求項１７１】
請求項170記載の方法において、前記活性を有する局所処方が、コラーゲン合成を増進することを特徴とする方法。
【請求項１７２】
請求項171記載の方法において、前記活性を有する局所処方が、抗酸化剤、及び、ビタミンA、B5、C、及びEから成る群より選択されたビタミンの内の少なくとも一つを含むことを特徴とする方法。
【請求項１７３】
請求項152記載の方法において、前記放射が、光阻害によるケロイド、光活性化による萎縮性瘢痕、にきび、湿疹、乾癬、白斑、酒さ、毛髪再生の促進、皮膚の外因性色素の少なくとも部分的除去、皮膚黒色症、付属腫瘍、皮膚の色素過剰、皺の平滑化、皮膚の薄層緩和、皮膚の張りの欠如の抑制、及び皮膚の弛みの緩和の内の少なくとも一つを治療するのに好適であることを特徴とする方法。
【請求項１７４】
光活性化装置を用いる哺乳類組織を光活性化する方法において、前記光活性化装置が、所定の1組の光パラメータを有する光活性化光ビームを発生するように適応した光活性化光源を含み、前記哺乳類組織が、前記光活性化光ビームによって照射されるように適応した標的表面を定める方法であって、前記方法が：
−前記光活性化光源と前記哺乳類組織を、前記光活性化光源と前記哺乳類組織とが互いに所定の動作距離にあるように、互いに相対的に位置決めするステップと；
−前記光活性化光源が、前記標的表面から、前記動作距離だけ隔てられている間に、前記標的表面に前記光活性化光ビームを照射するステップと；を含む方法であって、前記動作距離が、前記光活性化光ビームが前記生物組織を光活性化するように選択されることを特徴とする方法。
【請求項１７５】
請求項174記載の方法において：
−前記光活性化光源と前記標的表面との間の距離を、前記動作距離に向けて調節するために距離プローブを使用するステップ
を更に含むことを特徴とする方法。
【請求項１７６】
請求項175記載の方法において、
−前記光活性化光源と前記標的表面との間の距離を前記動作距離に向けて調節するために前記距離プローブを使用する前に、前記光活性化光源を前記標的表面に向けて照準するために、前記光活性化光源に動作可能なように結合される照準装置から発する照準光ビームを使用するステップ
を更に含むことを特徴とする方法。
【請求項１７７】
請求項174記載の方法において：
−所定の熱閾値よりも低い温度で、前記標的表面を維持するように前記標的表面を冷却するステップ
を更に含むことを特徴とする方法。
【請求項１７８】
請求項177記載の方法において、前記標的表面の冷却は、前記標的表面を対流的に冷却するために冷却空気流の使用を含むことを特徴とする方法。
【請求項１７９】
請求項177記載の方法において、前記光活性化光源をも冷却するステップを更に含むことを特徴とする方法。
【請求項１８０】
光活性化装置を使用する哺乳類組織を光活性化する方法において、前記光活性化装置が、所定の1組の光パラメータを有する光活性化光ビームを発生するように適応した光活性化光源を含み、前記哺乳類組織が、前記光活性化光ビームによって照射されるように適応した標的表面を定める方法であって、前記方法が、
−前記標的表面に、前記光活性化光源から発する前記光活性化光ビームを照射するステップと；
−所定の熱閾値よりも低い温度に前記標的表面を維持するように、前記標的表面を冷却するステップと；
を含むことを特徴とする方法。
【請求項１８１】
請求項180記載の方法において、前記標的表面の冷却が、前記標的表面を対流的に冷却するために冷却空気流を使用することを含むことを特徴とする方法。
【請求項１８２】
請求項180記載の方法において、前記光活性化光源をも冷却するステップを更に含むことを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体組織の治療、例えば、皮膚の皮膚科学的治療分野に関し、特に、哺乳類組織の治療法及び装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
高齢化による人口動態推移と共に、一般には皮膚科学的治療、特に、加齢作用を遅らせるための皮膚科学的治療が次第にもてはやされるようになっている。
【０００３】
皮膚の加齢は、コラーゲン生産と分解のバランスを偏らせ、これが、小皺、顔面のたるみ、及び肌荒れをもたらすことが知られている。皮膚細胞を刺激してコラーゲン生産を促すことによってこの過程を部分的に逆転させることが可能である。老齢皮膚のコラーゲン合成を促進することによって小皺が減り、肌の肌理が改善されることが示されている。ある個人自身によるコラーゲンの生産を促進することの利点は、コラーゲンが順序正しい構造的なやり方で蓄積すること、及び、アレルギー、免疫反応、又は注射による感染の危険がないことである。
【０００４】
加齢の皮膚に及ぼす作用を低減させるための従来技術がいくつかあるが、それらは、皮膚を熱的に傷つけるもので、それに伴った欠点もある。低レベルレーザー放射療法及び光活性化と呼ばれる、別の対処法が世に出た最初の時期は1960年代及び1970年代であった。当時、利用されていたいくつかのレーザーについて生物学的作用が試験された。当時の観察はほとんどが散発的なものであった。
【０００５】
第2期は1980年代に始まった。この期間、プラシーボ効果と有意な結果を区別するために適切なコントロールが用いられた。人々はレーザー放射の波長に興味を有し、レーザー放射の治療的使用における光生物学的基盤を研究し始めた。
【０００６】
第3期は近年始まったばかりである。既存の光治療の光生物学的基盤に関しては更に多くのデータが利用可能となり、酵素及び膜の光活性化については更に多くのことが知られている。従来技術において光誘発法及び装置がいくつか提案されている。しかしながら、これまでのところ、それらは比較的不満足な結果しか生み出していない。
【０００７】
上記に鑑みれば、哺乳類組織治療のための新規の方法及び装置を供給する産業に対しては需要がある。
【０００８】
本明細書の記述は多数の文書を参照し、これらの内容を参照することによりその全体を本明細書に含める。
【発明の開示】
【０００９】
広い面において、本発明は、哺乳類組織において所定の生理的変化をもたらすための方法を提供する。方法は、組織の中に、活性化閾値電力密度よりも実質的に大きい電力密度をもたらす放射を組織に照射するが、その際、所定の生理的変化をもたらすのに好適な条件下で照射することを含む。
【００１０】
好都合なことに、請求される本発明は比較的実行が簡単で比較的安全である。請求される本発明は更に、生体に実行した場合比較的無痛で、比較的少数の治療で比較的著明な結果をもたらす。
【００１１】
本発明は、生理的過程を強化するのに比較的好適であり、比較的僅かな副作用しか引き起こさない。
【００１２】
もう一つの広い面では、本発明は、哺乳類皮膚組織の治療法において、複数の放射パルスを含むパルス列を定める放射によって組織を照射する治療法で、
ａ．照射は、約400ナノメートルから約1500ナノメートルの波長を有し、
ｂ．パルスはそれぞれ約１フェムト秒から約1時間の持続を有し、
ｃ．パルスは互いに、約1マイクロ秒から約10秒のパルス間隔で隔てられ、かつ、
ｄ．組織における各パルスの電力密度は、約0.1 mW/cm2から約10 W/cm2である、
ことを特徴とする治療法を提供する。
【００１３】
更に別の広い面において、本発明は、哺乳類組織の生理を変える方法において、複数のパルス列において、ここに、各パルス列は、所定のパルス持続時間を有する複数の放射パルスを含み、複数のパルスは互いにパルス間隔によって隔てられ、複数のパルス列は互いにパルス列間隔によって隔てられ、パルス列間隔はパルス間隔よりも実質的に長いことを特徴とする、前記複数のパルス列を定義する放射で組織を照射することを含む方法を提供する。
【００１４】
更に別の広い面では、本発明は、哺乳類組織の生理を変える方法において、分子のカスケード事象を活性化し、かつ、組織に含まれる細胞を活性化するのに好適な電力密度時間プロフィールに従って時間変動する放射によって組織を照射することを含む方法を提供する。
【００１５】
更に別の広い面では、本発明は、哺乳類組織において細胞外基質を再生する方法において、細胞外基質を再生させるのに好適な条件下で組織に放射を照射することを含む方法を提供する。
【００１６】
更に別の広い面では、本発明は、哺乳類組織における組織の統合性を改善する方法において、哺乳類組織の組織統合性を改善するのに好適な条件下で組織に放射を照射することを含む方法を提供する。
【００１７】
更に別の広い面では、本発明は、哺乳動物の皮膚組織に対して以前にもたらされた傷害を緩和するための方法において、ある電力密度時間プロフィールを示す放射で組織を照射し、それによって、放射が、組織内に、少なくとも所定の時間間隔だけ活性化閾値を上回る電力密度を有することが可能とされ、ここに、所定の時間間隔は、組織の温度が、それを上回ると、放射が、哺乳動物の皮膚組織に以前にもたらされた前記傷害に対して無効になってしまう過加熱温度を下回るように選ばれることを特徴とする前記放射で組織を照射することを含む方法を提供する。
【００１８】
このような傷害の例としては、加齢及び病態によってもたらされる傷害、例えば、湿疹、乾癬、及びその他多くのものが挙げられる。
【００１９】
本発明によれば、標的表面に対し、所定の1組の光活性化光パラメータを有する光活性化光ビームを向けることによって標的生物活性の生理を変調させる光活性化装置において、光活性化光ビームを発射する光活性化光源；標的表面に対して光活性化光源の選択的位置づけを可能とする、光活性化光源に動作するように結合する位置決め手段；標的表面に対する光活性化光源の位置を評価するための位置評価手段を具える光活性化装置を提供する。
【００２０】
本発明によれば、標的とする人体の治療領域に対し、所定の1組の光活性化光パラメータを有する光活性化光を向けることによって標的細胞活性の生理を変調させる光活性化装置において、光活性化光を発射する光活性化光源を含む治療ヘッドを含み、治療ヘッドは更に治療領域を冷却するための治療領域冷却手段を含むことを特徴とする、光活性化装置を更に提供する。
【００２１】
典型的には、治療ヘッドは、治療領域とは、治療ヘッド−治療領域空間によって隔てられており、治療領域冷却手段は、治療領域を冷却するために、治療ヘッド−治療領域空間中を少なくとも部分的に流れる治療領域気流を造り出すための冷却気流手段を含む。治療ヘッドはまた、光活性化光源を冷却するための光源冷却手段を含んでいると好都合である。
【００２２】
本発明によれば、光活性化装置を用いて哺乳類組織を光活性化する方法において、光活性化装置は、所定の1組の光パラメータを有する光活性化ビームを生成するように適応した光活性化光源を含み、哺乳類組織は、光活性化ビームによって照射されるように適応した標的表面を定義し、方法は、光活性化光源と哺乳類組織を互いに、光活性化光源と哺乳類組織とが互いに所定の操作距離だけ隔てられるように位置づけること、及び、光活性化光源が標的表面から前記操作距離だけ隔てられている際に、標的表面に光活性化光を照射することを含み、操作距離は、光活性化光が生物組織を光活性化するように選ばれることを特徴とする方法が更に提供される。典型的には、方法は、光活性化光源と標的面の間の距離を、操作距離に向けて調節するための距離プローブを用いることを含む。
【００２３】
都合の良いことに、この方法は、光活性化光源と標的面の間の距離を操作距離に向けて調節するための距離プローブの使用前に、光活性化光源を標的表面に向けて照準するために、光活性化光源に動作するように結合する照準装置から発する、照準光ビームを使用することを更に含む。
【００２４】
本発明によれば、光活性化装置を用いて哺乳類組織を光活性化する方法において、光活性化装置は、所定の1組の光パラメータを有する光活性化ビームを生成するように適応した光活性化光源を含み、哺乳類組織は、光活性化ビームによって照射されるように適応した標的表面を定義し、方法は、光活性化光源から発せられる光活性化光によって標的表面を照射すること、標的表面を所定の熱閾値を下回る温度に維持するように標的表面を冷却することを含むことを特徴とする方法が更に提供される。典型的には、方法は、標的表面を対流的に冷却するために冷却気流を使用することを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
図1を参照すると、模式的斜視図において、全体を通して参照番号10によって表示される、本発明のある実施態様による光活性化装置が示される。光活性化装置10は、所定の1組の光活性化光パラメータを有する光活性化光を、標的人体の治療領域に向けることによって標的生物活性の生理を変調させるために主に使用されるように適応される。本文を通じて光活性化の例は主に標的生物活性の生理を光的に誘発することになるが、光活性化は、本発明の範囲から逸脱することなく、標的生物活性の光阻害をもたらすことも可能であることを理解しなければならない。
【００２６】
図1において、光活性化装置10は、治療ベッド16に横たわる治療に適応した患者14の顔面領域12を治療するために使用されているところが示される。光活性化装置10は、近くに立つオペレータ18によって操作されるところが示される。しかしながら、光活性化装置10は、本発明の範囲から逸脱することなく、別の背景においても、例えば、他の治療領域を治療するためにも使用することが可能であることを理解しなければならない。例えば、図4は、光活性化装置10が、腰掛けている患者14の、背中上部領域20を治療するために使用されているところを示す。
【００２７】
光活性化装置10は治療ヘッド22を含む。順に、治療ヘッド22は、光活性化光を発射する光活性化光源を含む。光活性化装置10はまた、机上、床等の支持面に装置10を支持するための装置基礎24を含む。更に、装置10は、治療ヘッド22を装置基礎24に機械的に結合し、かつ、装置基礎24に対する治療ヘッド22の選択的相対移動を可能にするための基礎−ヘッドアームアッセンブリ26を含む。
【００２８】
図1から5及び8に更に具体的に示されるように、基礎−ヘッドアームアッセンブリ26は、通常、アッセンブリ第1アーム28とアッセンブリ第2アーム30とを含む。アッセンブリ第1アーム28は、第1アーム第1末端32と、長軸方向の反対位置にある第1アーム第2末端34を定める。図2に更に具体的に示すように、アッセンブリ第1アーム28は、装置基礎24に対し、第1アーム第1末端32に実質的に近接して軸回転的に結合し、それによって、所定の第1アーム回転範囲38において、実質的に垂直な第1アーム回転軸36の周囲を、装置基礎に対して軸回転することが可能とされる。
【００２９】
図2は、第1アーム回転範囲38が約180度の値を有するものとして描いている。しかしながら、第1アーム回転範囲38は、本発明の範囲から逸脱することなく他の値を取ることも可能であることを理解しなければならない。
【００３０】
アッセンブリ第2アーム30は、第2アーム第1末端40と、長軸方向の反対位置にある第2アーム第2末端42を定める。アッセンブリ第2アーム30は、アッセンブリ第1アーム28に対し、第2アーム第1末端40に実質的に近接して軸回転的に結合し、それによって、実質的に垂直な第2アーム垂直回転軸44、及び実質的に水平な第2アーム水平回転軸46の周囲を、アッセンブリ第1アームに対して軸回転することが可能とされる。第2アーム垂直回転軸44の周囲におけるアッセンブリ第2アーム30の回転は、図2に示す所定の第2アーム水平回転範囲48の間許される。水平回転軸46の周囲における第2アーム30の回転は、図3に示す所定の垂直回転範囲50の間許される。
【００３１】
第2アーム水平回転範囲48は、図2では約225度の値を有するものとして描かれる。第2アーム垂直回転範囲50は、図3では総合値約75度を有するものとして描かれる。第2アーム垂直回転範囲の第1分節52は、基準水平面Pから約30度全体として下方に延び、その第2分節54は、基準水平面Pから約45度全体として上方に延在する。
【００３２】
しかしながら、第2アーム水平及び垂直回転範囲48、50、及び第2アーム垂直回転範囲50の第1及び第2分節は、本発明の範囲を逸脱することなく他の値を取ることも可能であることを理解しなければならない。また、アッセンブリ第1及び第2アーム28、30は、通常、それぞれ約32 cmと82 cm長さを有するが、アッセンブリ第1及び第2アーム28、30は、本発明の範囲を逸脱することなく他の値を取ることも可能である。
【００３３】
基礎−対−ヘッドアームアッセンブリ26は通常また、アッセンブリ第2アーム30に機械的に結合した重量補償アッセンブリ又は手段を含む。このアッセンブリ又は手段は、治療ヘッド22の重量を少なくとも部分的に補償し、アッセンブリ第2アーム30が、治療ヘッド22の重量を受けて、第2アーム水平回転軸46の周囲に軸回転するのを防止するためのものである。図面を通して示される実施態様では、重量補償手段は空気圧シリンダー56を含む。しかしながら、重量補償手段は、本発明の範囲を逸脱することなく、適当なものであれば他の、任意の形態、例えば、弾性的に変形可能な部材、効果的に配置された補償錘等の形態を取ることも可能であることを理解しなければならない。
【００３４】
基礎−対−ヘッドアームアッセンブリ26は通常更に、第2アーム第2末端42に実質的に近接するアッセンブリ第2アーム30と治療ヘッド22の間に延在する、アーム−対−ヘッド万能型機械結合又はスイベル58を含む。これは、治療ヘッド22をアッセンブリ第2アーム30に機械的に結合し、該アームに対して軸回転及び回転を可能にするためのものである。基礎−対−ヘッドアームアッセンブリ26は通常更に、アーム−対−ヘッドの解除可能なロックアッセンブリ又は手段を含む。これは、治療ヘッド22を、アッセンブリ第2アーム30に対してヘッド動作位置に解除可能にロックするためのものである。このアーム−対−ヘッドスイベル及びアーム−対−ヘッドロック手段は、本発明の範囲から逸脱することなく任意の適当な形態を取ることが可能である。本発明の一つの実施態様では、アーム−対−ヘッド機械結合58は、ボール及びソケット型ジョイントを形成するように、対応するスイベルソケット62の内部に取り付けられたスイベルボール60を含む。スイベルの隙間分節64が、スイベルボール60から延びて治療ヘッド22に取り付けられている。
【００３５】
アーム−対−ヘッド機械結合58は、通常は、治療ヘッド22が、三次元のスイベル範囲70の中を自由に回転することを可能とする万能型である。スイベル範囲70は、図4では、一つの平面において約115度の値を有するものとして描かれているが、スイベル範囲70はまた、複数の平面を横断して動くことも可能で、その際、各平面のスイベル範囲は同じ又は別の値を取ることも可能である。従って、治療ヘッド22を、図4に描かれる平面の中に回転することも、平面から外に回転することも可能である。更に、スイベル範囲は、本発明の範囲から逸脱することなく他の値を取ることも可能である。アーム−対−ヘッド機械結合58はまた通常、スイベルの隙間部品64の長軸と実質的に共軸的に延在するヘッド回転軸に対して治療ヘッド22が回転するのを可能とする。従って、機械結合58は、治療軸22が一軸の周囲に回転することを可能とし、それによって、治療ヘッド22を、第2アームに対してのみならず、基礎24に対しても任意の角度で位置づけることを可能とする。
【００３６】
アーム−対−ヘッド解除可能ロック手段は通常、ノブ61等を用いることによってスイベルソケット62とスイベルボール60との間の摩擦を増すための手段を含む。アーム−対−ヘッド解除可能ロック手段は、適当であれば、任意の他の形態、例えば、スイベルボール60に選択的に摩擦的に係合する形態に変化するように適応した温度依存性記憶合金の使用を含む形態を取ることも可能である。
【００３７】
装置10は通常また、基礎−対−ヘッドアームアッセンブリ26と治療ヘッド22の間に延在するアーム−対−ヘッド解除可能電気結合66において、治療ヘッドに解除可能に電気的に結合する結合を含む。アーム−対−ヘッド解除可能電気結合66は、治療ヘッド22が、基礎−対−ヘッドアームアッセンブリ26の一部、例えば、スイベル隙間部品64に対し速やかで、簡単で、エネルギー的な結合の実現を可能とすることが好ましい。これによって、次に、治療される領域、光活性作用の所望のタイプ、又はその他の動作パラメータに応じて、治療ヘッドの位置を特注的に合わせることが可能となる。
【００３８】
例えば、図1、2、3、5、21、及び30は、対象患者14の顔面領域12を治療するように適応した実質的に弓状の治療ヘッド22を示し、一方、図4及び31は、対象患者14の背部領域20を治療するように適応した全体として凹型ではあるが、比較的平坦な治療ヘッド22を示す。更に、弓状治療ヘッド22は、対象患者14の付属器官、例えば、腕及び脚、又はその他の生体部分、例えば、対象患者14のでん部又は個々の乳房を部分的に囲み、治療するのに使用することが可能である。更に、「平坦な」治療ヘッド22は、患者14の胸部や側方を治療するために使用することが可能であり、より大きな表面積を治療するような寸法を取ることも可能である。本発明の範囲から逸脱することなく、他の形態を有する他のタイプの治療ヘッド22を使用することも可能であることを理解しなければならない。
【００３９】
更に具体的に図6及び7に示すように、装置基礎24は通常、全体を通じて参照番号68で呼ばれる装置電源の少なくとも一部を保護的に収容する。電源68は、通例のファラデー型ケージ74内に搭載される、少なくとも1個、通常は4個の電源ユニット72を含む。ファラデー型ケージ74はまた、少なくとも1個、通常は4個のリレー部品76を含む。
【００４０】
装置基礎24内に収容される部品を換気するために、通常、装置基礎換気アッセンブリ又は手段が供給される。装置基礎換気アッセンブリ又は手段は、通常、ファラデーケージ74の上に取り付けられる、少なくとも1基の、好ましくは2基の換気扇78を含む。装置基礎ファン78は、基礎換気グリッド80を通して風を吹くことによって装置基礎24内に収容される部品を対流的に冷却するように適応される。
【００４１】
通常、装置基礎24からは、オンオフスイッチ82及び緊急停止スイッチ84が延在している。これは、それぞれ、対象ユーザーが、緊急時に装置10をオン及びオフしたり、装置10を速やかに切るためのものである。
【００４２】
ここでより具体的に図9から12、21及び30を参照すると、ヒト顔面領域の治療用に意図される治療ヘッド22の特質のいくつかがより具体的に示される。通常、治療ヘッド22は、少なくとも2個の、好ましくは3個の頭部セクションを含む。各頭部セクションには通常、光活性化光を発射する光活性化光源154が設けられる。通常、頭部セクションの内の少なくとも二つは相互に可動である。更にこの後でより詳細に開示されるように、頭部セクションの内の少なくとも2個が相互に可能である状況では、各可動頭部セクションはまた、対応セクションの光活性化光源154と動作するように結合するセクション位置決め手段を含む。これは、対応する標的表面セクションに対する対応セクション光活性化光源154の選択的位置取りを可能にする。
【００４３】
言い換えると、光活性化光が向けられる標的表面は、通常、いくつかの標的表面セクションに分割することが可能であり、治療ヘッドは、それぞれが、対応セクション光活性化光源154を有する、対応ヘッドセクションに分割される。更に、個々のヘッドセクション、従って、対応する個々のセクション光活性化光源154は、標的表面の個々のセクションに対して最適治療を施すことができるように、相互に相対的に動くことが可能とされる。
【００４４】
図30に模式的に描かれるように、ヒト顔面領域12の治療に使用されることを意図される治療ヘッド22は、通常、中央ヘッドセクション86と、一対の側方ヘッドセクション88を含む。側方ヘッドセクション88は、中央セクション86の各側に配置される。更に、側方ヘッドセクション88の少なくとも片方、好ましくは両側方ヘッドセクション88は、中央ヘッドセクション86に対して外側に変位させることが可能である。側方ヘッドセクション88と中央ヘッドセクション86の間の相対的移動を示すために、図30の上部に見える側方ヘッドセクション88は、中央ヘッドセクション86に対して接近関係にあるものとして描かれるが、一方、図26の下部に見える側方ヘッドセクション88は、中央対側方ヘッドセクション間隙90によって中央ヘッドセクション86に対して隔てられるところが示される。これによって、側方ヘッドセクション88は、患者14の顔のサイズ及び／又は形によらず顔面領域12に対して同じ距離を維持することが可能になる。
【００４５】
図1、2、及び8から12において更に具体的に描かれるように、治療ヘッド22は通常ヘッド基盤92を含む。ヘッド基盤92は通常、把捉可能なヘッド基盤ハンドルセクションを定める。図面全体を通じて示される実施態様では、把捉可能なヘッド基盤ハンドルセクションは、ヘッド基盤92の各側に配される対応する近接ハンドルセクション開口96によって少なくとも部分的に区切られる一対のハンドルセグメント94を含む。ハンドルセグメント94は、治療ヘッド22の手動による位置決めが可能となるように、対象オペレータ18の手によって把捉が可能な形と寸法を有すると好都合である。
【００４６】
通常、中央ヘッドセクション86はヘッド基盤92に固定される。中央及び側方ヘッドセクション86、88には、その二つの間に動作するように結合して、側方ヘッドセクション88の、中央ヘッドセクション86に対する側方移動を案内するための協調側方誘導アッセンブリ又は手段が設けられる。更に、治療ヘッド22には通常、中央ヘッドセクション86に対して側方ヘッドセクション88を側方に移動させるために、ヘッド基盤92と側方ヘッドセクション88との間に動作するように結合する側方移動アッセンブリ又は手段が設けられる。
【００４７】
図11及び12により具体的に描かれるように、側方誘導アッセンブリ又は手段は通常、中央ヘッドセクション86に取り付けられ、それから側方、中央ヘッドセクションの反対側に延在する、少なくとも1本の誘導ロッド98、好ましくは2本の誘導ロッド98を含む。側方誘導アッセンブリ又は手段はまた、各側方ヘッドセクション88に取り付けられている対応する誘導スリーブ100を含む。各誘導スリーブ100は、対応する誘導ロッド98の対応セクションを滑走的に受容するための対応誘導通路を定める。
【００４８】
図10及び11により具体的に描かれるように、側方移動アッセンブリ又は手段は通常、一対の側方移動ネジ102（図11ではその内の1本のみが示される）を含む。各側方移動ネジ102は、ヘッド基盤92に対して回転可能となるようヘッド基盤に機械的に結合され、対応する側方ヘッドセクション88に対してネジ溝を通じて結合し、その回転によって該側方ヘッドセクションを移動させる。
【００４９】
図1、5、10、及び11により具体的に描かれるように、ヘッド基盤92には通常、それから延在する一対のネジ間隙アーム104が設けられる。これは、側方移動ネジ102を回転的に受容するためのものである。更に、各側方ヘッドセクション88には通常、対応する側方移動ネジ102と螺合するために、対応する側方ネジ溝セクション106が設けられる。
【００５０】
各側方移動ネジ102には通常、その手動による回転を促進するために側方ネジノブ108が設けられる。いずれかの側方ネジノブ108が回転すると、対応する側方移動ネジ102と対応する側方ネジ溝セクション106の間の螺合によって、対応する側方ヘッドセクション88が、対応する間隙アーム104に対して、従って、中央ヘッドセクション86に対して移動させられる。
【００５１】
本発明の少なくとも一つの実施態様では、治療ヘッド22は、標的ヒト顔面12の形態に実質的に一致するような構成と寸法を有する。通常、治療ヘッド22は、標的ヒト顔面12が、女性の低い方の5パーセンタイルと、男性の高い方の95パーセンタイルの間に収まる人体計測値又は寸法値を有する場合、その標的ヒト顔面12の形態に実質的に合致するような構成と寸法を有する。
【００５２】
図30は、それぞれ、寸法において5パーセンタイルに相当する女性と、95パーセンタイルに相当する男性の、互いに接合された半分頭部矢状断面を模式的に示したものである。この女性と男性の半分頭部矢状断面112、114は、鼻110のレベル付近の中間平面において横に切断されたところが示されている。女性の半頭断面112は図30の上方部分に現れ、男性の半頭断面114は図30の下方部分に現れる。従って、図30は、女性の5パーセンタイルと男性の95パーセンタイルの間の値を有する頭部サイズを治療する場合に、治療ヘッド22が、サイズ差を受け容れるために、対応する必要のあるサイズの変動を表す。
【００５３】
ヒトの顔面は、一対の耳116（図30にはその内の一つしか示されない）と一対の眼（図示せず）を含む。各眼は、側方に配される眼窩周辺域118を定め、一方、各耳116は、対応する側頭耳介周辺域120を定める。通常、側方眼窩周辺域118は、頬骨突起域に一致し、皺又は、一般にカラスの足と呼ばれる小皺が通常現れる領域に一致する。
【００５４】
例えば、図30を参照すると、ヒトの顔面12は通常、側方眼窩周辺域118の間に位置する面積に実質的に延在する顔面中央域122を定める。ヒトの顔面はまた、それぞれ、側方眼窩周辺域118と、対応する側頭耳介周辺域120との間に位置する領域に実質的に延在する一対の側方顔面域124を定める。
【００５５】
図21及び30により具体的に描かれるように、治療ヘッド22は通常、標的ヒト顔面12に向き合うように適応したヘッド近位面126を定める。ヘッド近位面126は、標的ヒト顔面12に対して、実質的に標的ヒト顔面の治療期間を通して、実質的に定常なヘッド表面対標的面操作距離128に位置し続けるような構成と寸法を有する。
【００５６】
通常、治療ヘッド22は、光活性化光源154が、標的ヒト顔面12に対し、実質的にその治療期間を通じて実質的に定常な光源対標的面操作距離に位置し続けるような構成と寸法を有する。従って、比較的定常なフルエンスを有する光活性化光源154では、治療ヘッド22は、治療領域に対し実質的に定常な照射力（又は光学パワー密度）を有する光活性化光を発する構成と寸法を有する。従って、標的ヒト顔面12が女性の5パーセンタイルと男性の95パーセンタイルの間に位置する人体計測値を有する場合、側方ヘッドセクション88の側方移動によって通常、治療ヘッド22は、標的ヒト顔面12に対して定常な標的照射力を有する光活性化光を発射することが可能になる。
【００５７】
更に、中央ヘッドセクション86は通常、鼻領域に光活性化光を発射するように適応され、従って通常、側方ヘッドセクションに対しては外方にずれる。更に通常、側方ヘッドセクション88の少なくとも一つ、好ましくは両側方ヘッドセクション88は、実質的に弓状の断面形を有する。各側方ヘッドセクション88は通常、鼻110から側方に、対応する側頭耳介周辺域120に向かって延在する対応領域に光活性化光を発射するための構成と寸法を有する。
【００５８】
図21と30により具体的に示されるように、本発明の少なくとも一つの実施態様では、各側方ヘッドセクション88は、鼻110に側方に実質的に近接する第1位置から、対応する側方眼窩周辺域118に対して側方実質的に近位に位置する第2位置に向けて延在する、対応する側方顔面セクション第1分節に対して光活性化光を発射するための側方ヘッドセクション第1分節130を定める。
【００５９】
各側方ヘッドセクション88はまた、第2位置から、対応する側方眼窩周辺域118の側方に位置する第3位置に延在し、対応側方眼窩周辺域118を実質的に横断して延在する、対応側方顔面セクション第2分節に対して光活性化光を発射するための、側方ヘッドセクション第2分節132を定める。各側方顔面セクション88は更に、第3位置から対応側頭耳介周辺域120に実質的に延在する、対応側方顔面セクション第3セグメントに対して光活性化光を発射するための、側方ヘッドセクション第3分節134（図21ではその一部しか示されていない）を定める。
【００６０】
通常、側方ヘッドセクション第1、2、及び3分節130、132、及び134には、第1、2、及び3分節光源が設けられる。第1、2、及び3分節光源は、実質的に治療領域全体を通じて、標的ヒト顔面12に対して、実質的に定常な光源対標的表面操作距離に存続するように位置決めすることが可能である。
【００６１】
図を通して示される実施態様では、側方ヘッドセクション第1及び第2分節130、132には両方とも、少なくとも1列の光活性化光源154が設けられており、側方ヘッドセクション第3分節134には、横並列の一対列の光活性化光源154が設けられる。通常、側方ヘッドセクション第1、2、及び3分節130、132、及び134の光活性化光源列154は、実質的に定常なビームサイズとビーム分散を示す、実質的に定常なフルエンスを供給する。選択的に、本発明の範囲から逸脱することなく、上記及びその他の光学的パラメータの内のいくつか、或いはその全てを目的に合わせて特注してもよい。
【００６２】
ここでより具体的に図16及び17を参照すると、典型的な光活性化光源154の特質のいくつかが示される。本発明の少なくとも一つの実施態様では、光活性化光源154は、対応するプリント回路基板(PCB)の搭載表面に直接搭載される電子発光部品を含むチップオンボード(COB)型である。通常、電子発光部品としては少なくとも1個のLEDが挙げられるが、実質的に長方形のLEDマトリックス138を含むことが好ましい。図17では、LEDマトリックス138を構成する一対のLED136しか示されていない。更に、LED136は、LEDマトリックス138の残余部分に対して拡大して示されている。更に、LED136は、実質的に円盤型の断面形を有するものとして示されている。しかしながら、他のタイプのLED136も、本発明の範囲から逸脱することなく使用が可能であることを理解しなければならない。例えば、通常、LEDマトリックス138は実質的に平坦なLEDストリップから成る。この場合も、本発明の範囲から逸脱することなく他のタイプの発光部品を使用することが可能であることを理解しなければならない。
【００６３】
ある実施態様では、LEDマトリックス138は複数列及び複数行のLEDから成る。このマトリックスは、等しい或いは等しくない数の列と行を有することが可能である。更に、各列及び行は、隣接の列又は行と比べて異なる数のLEDを有することも可能である。各列又は行は、同時に発光してもよいし、或いは「カスケード的に」発光してもよい。LEDは、ヒトの眼には同時として保存されるほど速やかにカスケード発光することも可能である。LEDマトリックスは、不必要な暴露無しに光線を供給することができるよう、治療ヘッド22の特定の領域又は形に合わせた形態を取るように設計することが可能である。更に、LEDマトリックスのセクションは、全ての治療に対しその全てが必ずしも点灯する必要はなく、一列置き一行置きに点灯したり、或いは、特定の治療においてはいくつかは全く点灯しなくともよい。
【００６４】
通常、光活性化光源154はまた、電子発光部品138によって発射される光活性化光線142（図30と31に模式的に示される）を誘導するために、電子発光部品138に光学的に結合するレンズを含む。これによって、光活性化光源154は、所定の光発射パターンに従って光活性化光を発射することが可能になる。図面を通して示される例では、レンズは、光活性化光線142を集束するために用いられる。しかしながら、レンズはまた、使用する発光部品のタイプによっては、光活性化光線142を分散させるために用いてもよいことを理解しなければならない。
【００６５】
通常、レンズは、実質的に長方形のレンズプレート140を含む。レンズプレート140は通常、COBケーシング143によってLEDマトリックス138に対して遊離関係に維持される。
【００６６】
レンズプレート140は、一対の、長軸方向に延在するレンズプレート側縁144を定める。COBケーシング143は通常実質的に長方形を有し、一対の、長軸方向に向き合う、COBケーシングの長軸端146を定める。COBケーシング143はまた、一対の、長軸方向に延在するCOBケーシング側壁148を定める。
【００６７】
各COBケーシング側壁148は通常、対応するレンズプレート側縁144に対し実質的に接近関係にある。COBケーシング側壁148は、ケーシングの長軸端146近くで外側方に広がり、対応するCOBケーシング連結フランジ150を形成する。
【００６８】
通常、COBケーシング連結フランジ150には、下記により具体的に開示するように、対応するCOBケーシング143を適当な支持表面取り付けに用いるのに適応した通例の連結部品、例えば、ネジを受容するために貫通して延在する連結口152が設けられる。
【００６９】
図20により具体的に描かれるように、光活性化光源154は通常、ペアとして、横並びに相接して配せられ、それぞれの連結フランジ150は互いに近接関係に置かれる。この構成では、側方に隣接する光活性化光源154の、対応する隣接ケーシング側壁148の残部が、その間にCOBケーシング冷却チャンネル156を区画する。これによって、より具体的に後述するように、冷却液がそのチャンネルを通じて流れることが可能になる。
【００７０】
通常、各光活性化光源154は、通常COBケーシングの長軸端146の一つに隣接して配される制御電子部品158を含む。COBケーブル160は通常、それの適当なコネクターへの接続を可能とするためCOBケーシング143の下面から延在する。光活性化光源モジュールの密封は通常、電子コントロール158に向き合うCOB長軸端146に配せられる自己接着性テープ162によって実現される。
【００７１】
通常、各光活性化光源154は、実質的に0.04 W/cm2を上回る標的照射、約0.05から10 J/cm2の標的フルエンス、及び所定のパルスパターンを有する、パルス状光活性化光を発射するように設計される。より具体的には、標的照射は通常、LEDの中央において約0.05 W/cm2の値を有し、標的フルエンスは約4 J/cm2の値を有する。特に、ある実施態様は、4 J/cm2以上の標的フルエンスを用いる。別の実施態様は4.5から10 J/cm2のフルエンスを用いる。
【００７２】
光活性化光源154によって発射される光活性化光は通常、約600 nmと700 nmの間の波長値を有する。より具体的には、光活性化光は通常、約660 nm±10 nmのピーク波長値を有する。
【００７３】
光活性化光源154のパルスパターンは通常、約0.0005秒のパルス幅と、約0.00015秒のパルス間隔を有するパルスを含む。通常、所定のパルスパターンはまた、約3から5個のパルスから成るパルス列において、約0.00155秒のパルス列間隔を有するパルス列を含む。本発明の範囲から逸脱することなく他のパルスパターンを用いることも可能であることを理解しなければならない。
【００７４】
通常、標的照射がLEDアレイの中央で約0.05 W/cm2、標的フルエンスが約4 J/cm2である場合、ヘッド表面対標的表面操作距離128は、約2.5 cm ± 1から3 mmの値を有する。しかしながら、ヘッド表面対標的表面操作距離128は、本発明の範囲から逸脱することなく別の値を取ることも可能であることを理解しなければならない。
【００７５】
上述の因子が相互に関連するので、全てが組み合わさって様々な照射を生じる。例えば、電力密度0.05 W/cm2、パルス幅0.005秒、パルス間隔0.00015秒、パルス列間隔0.00155秒の4個パルス−パルス列で、合計160秒を有するLEDアレイは、合計500 W/cm2の照射を生じる。上記パラメータの内の任意の一つを変更することで照射を変えることが可能であり、或いは、異なるパラメータを変えることが同じ照射をもたらすことも可能である。
【００７６】
通常、と言って必ずそうなると言うのではないが、光活性化光源の焦点許容度は、約±3度の値で、約50±5度のビーム分散(FWHM)値を有する。スペクトラム幅(FWHM)は、約30±5 nmの値を有する。レンズプレート140は通常円筒型であり、レンズ材料として例えばUL94 V-2ポリカーボネートを用いる。
【００７７】
図32と33は、それぞれ、単一光活性化光源154、及び、3列の隣接光活性化光源154によって生成された典型的照射パターンを示す。これらの図から見て取れるように、光パワー密度、すなわち照射は、照明範囲を通じて実質的に定常である。
【００７８】
通常、最大−最小偏差は、光活性化光源154の長軸に沿って15パーセンタイルの桁である。更に、光活性化光源154は、その寿命を通じて、照射、すなわち光パワー密度が比較的定常を持続するように設計されることが好ましい。例えば、光活性化光源154は、照射が、2000時間の動作後にも最初の照射の85パーセンタイル未満に落ちることがないように設計される。本発明の範囲を逸脱することなく、他の光学的、機械的、電気的、又はインターフェイス特性を有する、他のタイプの光活性化光源を使用することが可能であることを理解しなければならない。
【００７９】
前述したように、ヘッド近位面126は通常、ヘッド表面対標的表面操作距離128によって、標的ヒト顔面12から隔てられる。従って、図19により具体的に描かれるように、治療ヘッド22と治療領域は通常、その間に、治療ヘッド対治療領域空間164を定める。
【００８０】
通常、治療ヘッド22はまた、治療領域を冷却するための、治療領域冷却アッセンブリ又は手段を含む。本発明の一つの実施態様では、治療領域冷却アッセンブリ又は手段は、治療領域を冷却するために、少なくとも部分的に治療ヘッド対治療領域空間164を流れる治療領域気流168を生ずるための冷却送風アッセンブリ又は手段を含む。治療領域気流168は、治療領域を対流的に冷却することによって、及び／又は、治療ヘッド対治療領域空間164から熱を追放することによって治療領域を冷却するように適応する。治療領域気流168はまた、対象患者14の呼吸によって生産される一酸化炭素及び／又はその他の副産物の追放を可能とするように適応する。
【００８１】
図全体を通じて示される実施態様では、治療ヘッド対治療領域空間164から空気を吸引する、又は、引き込むことによって治療領域気流168を誘発する。本発明の別の実施態様では、治療ヘッド対治療領域空間164に空気を吹き込むことによって治療領域気流168を誘発する。
【００８２】
治療領域気流168が、治療ヘッド対治療領域空間164に冷却空気を吹き込むことによって誘発されたのか、或いは、治療ヘッド対治療領域空間164から冷却空気を吸引又は引き込むことによって誘発されたのかとは無関係に、冷却空気は、その冷却作用を更に強調するために、選択的にあらかじめ冷却してもよい。冷却空気を患者14に吹き付けても、或いは、過加熱空気を患者14から吸引しても、いずれも患者14の皮膚に対して冷却作用をもたらす。これは患者を慰安するばかりでなく、皮膚を涼しくして患者14が過加熱又は汗まみれになることを防止する。
【００８３】
更に、選択的に、冷却空気を、各種薬剤、例えば、治療薬剤、光活性化促進剤等と混合してもよい。更に、冷却空気は、選択的に、麻酔剤、例えば、少なくとも部分的に患者を鎮静させるために鎮静剤と、治療部位等の局所麻酔を少なくとも部分的に実現するために局所麻酔剤と混合してもよい。
【００８４】
通常、治療ヘッド22はまた、光活性化光源154を冷却するための光源冷却アッセンブリ又は手段を含む。通常、光源冷却アッセンブリ又は手段は、光活性化光源154及び関連部品を対流的に冷却するために光源気流166を生成するための装置冷却送風アッセブリ又は手段を含む。図13-20を通じて描かれる実施態様では、装置冷却送風アッセンブリ又は手段はまた、治療領域を冷却するために治療領域気流168を生成する。より具体的には、光源気流166は真空を造り出し、これが治療領域気流168を誘発する。それとは別に、光源気流166と治療領域気流168を別々に誘発してもよい。
【００８５】
図16、18、及び19により具体的に描かれるように、光活性化光源154は通常、ヒートシンク170に熱的に結合する。冷却送風アッセンブリ又は手段によって、光源気流166は、ヒートシンク170を冷却し、ヒートシンク170を横切って真空を発生させ、それによって治療領域気流168を誘発することが可能になる。ヒートシンク基盤プレート172は、ヒートシンク基盤プレート第1面174と、反対側の、ヒートシンク基盤プレート第2面を定める。ヒートシンク基盤プレート172は、それを貫通する少なくとも1個の、好ましくは複数の空気流通口178を有する。空気流通口178は、特定の気流を形成するように所定のパターンに配置することも可能であるし、ランダムに設置することも可能である。
【００８６】
冷却送風アッセンブリ又は手段により、光源気流166は、ヒートシンク基盤プレート第1面174の少なくとも一部、好ましくはその多くの上に流れ、ヒートシンク基盤プレート第2面176から空気流通口178を通じて治療領域気流168を引き込む真空を生成することが可能となる。
【００８７】
通常、ヒートシンク170はまた、ヒートシンク基盤プレート第1面174から延在する熱拡散フィン180を含む。熱拡散フィン180は、その間にフィンチャンネル184を定める。冷却送風アッセンブリ又は手段は、光源気流166が、熱拡散フィン180の間を少なくとも部分的に流れることを可能にする。通常、冷却送風アッセンブリ又は手段は、フィンチャンネル184と流通する少なくとも一つの空気ファン182を含む。
【００８８】
図15、16、18、及び19により具体的に描かれるように、熱拡散フィン180は、少なくとも1個の、好ましくは2個のファン受容溝186を定めるように構成される。ファン受容溝186は、対応する換気ファン182を少なくとも部分的に受容するように適応される。ファン受容溝186は通常、少なくとも1個の、好ましくは二つの空気ファン182が、ヒートシンク基盤プレート172と熱拡散フィン180に対してある角度をもって配されるような構成、配置、寸法を有する。
【００８９】
通常、治療ヘッド22は、互いに並列関係に配された、複数のヒートシンク170を含む。各ヒートシンク170は対応するヒートシンク基盤プレート172を含み、各ヒートシンク基盤プレート172は、一対の長軸方向に向き合う基盤プレート長軸端188の間に延在する実質的に長方形の形を有する。熱拡散フィン180は、対応するヒートシンク基盤プレート172に沿って実質的に長軸方向に延在する。
【００９０】
ファン受容溝186は通常、プレートの長軸端188の実質的に中間に配される。図18及び19により具体的に描かれるように、空気ファン182は、互いに実質的に対称的に向き合う関係で存在するように配される。各空気ファン182は、対応する基盤プレート長軸端188から、対応する光源気流部分を引き込むように配される。
【００９１】
図19により具体的に描かれるように、各1対の空気ファン182は、その間にファン対ファン空間190を定める。空気ファン182は、それらの引き込む冷却空気部分が、模式的に表され、参照番号192によって表示される流動パターンに従ってファン対ファン空間190に浸透するような構成、寸法、及び配置を有する。空気ファン182によってファン対ファン空間190に引き込まれた空気の流動パターン192は、その下部に配される、ヒートシンク基盤プレート172部分の冷却を可能とする。それとは別に、空気ファン182は、ヒートシンク170と流通し、ファン受容溝186に収容した場合と同じように機能を実行できるように配された基礎24、又は別の筐体（図示せず）の中に設置することも可能である。
【００９２】
図10及び20により具体的に描かれるように、COBケーシング143は、ヒートシンク基盤プレート第2面176の上に取り付けられる。その際、COBケーシング冷却チャンネル156は、空気流通口178の少なくともいくつかと実質的に連通し、それによって空気が、ヒートシンク基盤プレート第1面174からヒートシンク基盤プレート第2面176に流れるようにする。図19により具体的に描かれるように、空気ファン182が、光源気流166を、ヒートシンク基盤プレート第1面174の上に引き込むと、空気流通口178の中に真空が生成される。この真空が、COBケーシング冷却チャンネル156と、それと連通する対応空気流通口178の両方を通じて、ヒートシンク基盤プレート第2面176から治療域気流168を吸い込み、そのために、治療域気流168は、ヒートシンク基盤プレート第1面174上で、最終的に光源気流166と合流する。
【００９３】
図20により具体的に描かれるように、治療ヘッド22は通常、互いに、実質的に並列接触関係にある複数列199の光活性化光源154を含む。各列199は通常、一対の光活性化光源154を、それぞれの長軸を互いに実質的に平行関係において隣接させることによって形成される。選択的に、空気流通スロット196が、長軸方向に隣接する光活性化光源154の間のヒートシンク基盤プレート172を貫いて延在する。
【００９４】
図11により具体的に描かれるように、中央ヘッドセクション86と側方ヘッドセクション88には、それぞれ、意図的に配された、独立組の光学プローブ空気ファン182が設けられる。それぞれ、中央ヘッドセクション86と側方ヘッドセクション88によって形成されるケーシングに吸引された空気は、対応する対の長軸方向に向き合う中央及び側方空気流入グリッド181、183を通じて流れるように適応される（図5に、各対の空気流入グリッド181、183の内一方の流入グリッド181、183部分のみが示される）。
【００９５】
図9により具体的に描かれるように、中央ヘッドセクション86によって形成されるケーシングから流れ出る空気は、スクリーン194とは実質的に長軸方向に反対側に配される、対応する中央空気流出グリッド185を通じて流れるように適応される。図1、5、及び9により具体的に描かれるように、各側方ヘッドセクション88によってケーシングから流出する空気は、対応する、実質的に放射方向に配される側方空気流出グリッド187を通じて流れるように適応される。
【００９６】
本発明の別の実施態様では、熱拡散アッセンブリ又は手段はいわゆる熱拡散器を含む。後者は、半導体金型から、金型パッケージを出るリードへ熱を導く部材に関わる。装置を冷却するにはヒートシンクと熱拡散器を一緒に用いてもよい。その他の形の熱拡散手段も、本発明の範囲から逸脱することなしに使用が可能であることを理解しなければならない。
【００９７】
光活性化装置10は通常、標的表面に対する光活性化光源の相対的位置を評価するための位置評価アッセンブリ又は手段を含む。通常、光活性化装置10はまた、標的表面に対する光活性化光源の位置に関する情報を供給するための情報提供アッセンブリ又は手段を含む。
【００９８】
図5及び8により具体的に描かれるように、情報提供手段は通常、標的表面に対する光活性化光源の位置に関する視覚的表示を提供するための視覚的ディスプレイ、例えば、LCDスクリーン194等を含む。本発明の範囲から逸脱することなく、他のタイプの視覚ディスプレイも使用が可能であることを理解しなければならない。更に、情報提供アッセンブリ又は手段は、本発明の範囲から逸脱することなく、標的表面に対する光活性化光源の位置に関する情報を提供するために、聴覚、触覚、又はその他の感覚モード、或いは、それらの組み合わせを用いてもよい。
【００９９】
本発明の少なくとも一つの実施態様では、情報提供手段は、標的表面に対する所定の標的の相対的位置に達するために、光活性化光源を動かさなければならない方向に関する情報を提供するための方向指示手段を含む。本発明の少なくとも一つの実施態様では、方向手段は、標的表面に対する所定の標的の相対的位置に達するために治療ヘッド22を動かさなければならない方向を、対象ユーザーに示す矢印を表示する位置評価手段と結合する電子回路を含む。通常、治療ヘッド22の最適位置取りは、単純に、LCDスクリーン194に与えられる「リアルタイム」光学情報をステップバイステップで追随することによって実現される。
【０１００】
治療ヘッド22には通常、ディスプレイパラメータ、操作パラメータ、又は他の任意の適当なパラメータを制御するために、好適にLCDスクリーン194に実質的に隣接するコントロールボタン195等が設けられる。選択的に、上記パラメータは、リモートコントロール（図示せず）を用いて制御してもよい。選択的に、本発明の範囲を逸脱することなく、他のタイプのユーザーインターフェイスを用いて、例えば、音声指令等を通じて制御することも可能である。
【０１０１】
本発明の少なくとも一つの実施態様では、光活性化装置10は、標的表面に対する光活性化光源の相対的位置又は他の操作パラメータに依存する所定の行動経路を取るための活性化手段を含む。例えば、活性化手段は、標的表面に対する所定の標的相対位置に向けて光活性化光源を自動的に新たに位置取りするための自動的位置決め手段を含んでもよい。
【０１０２】
本発明の少なくとも一つの実施態様では、位置評価手段は、標的表面に対する光活性化光源の相対位置の三次元座標の評価を可能とする。本発明の別の実施態様では、位置評価手段は、光活性化光源と標的表面の間の距離のみの評価を可能とする。
【０１０３】
通常、位置評価手段は、標的表面に触れずに光活性化光源と標的表面の間の距離を評価するために、少なくとも1個の、好ましくは複数個の非接触性プローブを含む。この非接触性プローブは通常光学的プローブである。ただし、他のパラメータ、例えば、温度、音波等も、本発明の範囲から逸脱することなく使用することが可能である。
【０１０４】
本発明の少なくとも一つの実施態様では、光活性化装置10はまた、標的表面に配される標的位置に向けて位置評価手段を照準することを可能とするための、位置評価手段に動作するように結合される照準手段を含む。照準手段は、適当なものであれば、標的位置に向けて視覚的に焦点を結ぶための視覚的光ビーム照準を含む任意の形態を取ってもよい。
【０１０５】
ここでより具体的に図22から29までを参照すると、本発明の実施態様による典型的位置評価アッセンブリ又は手段の一部である光学プローブ198がより詳細に示されている。図27に模式的に示されるように、光学プローブ198は、標的表面204に向けて投射光軸202に沿ってプローブ光線を投射するための距離プローブ光源200を含む。光学プローブ198はまた、プローブ光線が標的表面204によって反射されたならば、標的センサー光軸208に沿って移動するプローブ光線を検出するための距離プローブ標的センサー206を含む。
【０１０６】
距離プローブ光源200と距離プローブ標的センサー206とは、投射光軸202と標的センサー光軸208とが互いにある角度をなし、実質的に、標的表面204が、光活性化光源から、所定の標的対光活性化光源隔絶距離210だけ離れた時にのみ、標的表面204において相互に干渉し合うような構成、寸法、及び位置を有する。言い換えると、距離プローブ光源200と距離プローブ標的センサー206とは、標的表面204が、光活性化光源200から、所定の標的対光活性化光源隔絶距離210だけ離れた時、或いは、所定の範囲内にある時にのみ、距離プローブ光源200によって投射され、標的表面204によって反射されるプローブ光線を受容するか、或いは、検出することが可能となる構成、寸法、及び位置を有する。
【０１０７】
従って、光学プローブ198は、光活性化光源が、所定の標的対光活性化光源隔絶距離210だけ標的表面204から離れた場合に、標的センサー光軸208と投射光軸202とが互いに角度を形成し、実質的に標的表面204上で相互に干渉し、それによって距離プローブ標的センサー206がプローブ光線を検出することを可能とするように構成される。
【０１０８】
光学プローブ198は通常、プローブ光線が枠外センサー光軸に沿って移動する場合に、そのプローブ光線を検出するための、少なくとも1個の距離プローブ枠外センサーを含む。これらの図を通じて示される実施態様では、光学プローブ198は、距離プローブ近方センサー212と距離プローブ遠方センサー214の両方を含む。これらは、それぞれ、プローブ光線が、近方センサー光軸216及び遠方センサー光軸218に沿って移動する場合に、そのプローブ光線を検出するためのものである。
【０１０９】
図28により具体的に描かれるように、距離プローブ光源200と距離プローブ遠方センサー214は、光活性化光源が、所定の遠方隔絶範囲において、ある遠方隔絶距離219だけ標的表面204から離れた場合、プローブ光線は、標的表面204によって反射されて遠方センサー光軸218に沿って移動するような構成、寸法、及び位置を有する。同様に、図29に示されるように、距離プローブ光源200と距離プローブ近方センサー212は、光活性化光源が、所定の近方隔絶範囲において、ある近方隔絶距離217だけ標的表面204から離れた場合、プローブ光線は、標的表面204によって反射されて近方センサー光軸216に沿って移動するような構成、寸法、及び位置を有する。
【０１１０】
近方及び遠方センサー212と214とは通常、所定の近方及び遠方隔絶範囲に一致する、所定の対応光学角度範囲216、218内から発せられる光線を検出する、或いは、そのような光線によって活性化されるように構成される。通常、近方、遠方、及び標的隔絶範囲は、相互に実質的に接触し、実質的に連続的動作隔絶範囲を形成する。
【０１１１】
通常、距離プローブ光源200は、赤外スペクトラム内に位置する周波数を有するプローブ光線の発射を可能とする。従って、距離プローブの標的、近方、及び遠方センサー206、212、及び214は通常、赤外スペクトラム内の光線を検出したり、或いは、そのような光線によって活性化されるように適応する。赤外スペクトラムは、肌色の濃い患者について距離探査を行うのに特に有用である可能性がある。しかしながら、距離プローブ光源200は、本発明の範囲から逸脱することなく、他の周波数範囲内のプローブ光線を発射するのに用いることが可能であることを理解しなければならない。
【０１１２】
通常、光学プローブ198はまた、標的表面204の上に配せられる標的位置に向けたプローブ光線の照準を可能とする、位置評価アッセンブリ又は手段に動作するように結合した、照準アッセンブリ又は手段を含む。通常、照準手段は、標的表面に向けて視覚的に焦点を結ぶための、視覚的照準光ビームを含む。照準光ビームは、適当なものであれば、任意の手段によって、例えば、図25に示す照準LED224によって形成されてもよい。
【０１１３】
図22から26までにより具体的に描かれるように、光学プローブ198は通常光学プローブケーシングを含む。次に、この光学プローブケーシングは、距離プローブ光源200の少なくとも一部を保護的に収納するための光源腔226、距離プローブ標的センサー206の少なくとも一部を保護的に収納するための標的センサー腔228、距離プローブ近方センサー212の少なくとも一部を保護的に収納するための近方センサー腔230、及び、距離プローブ遠方センサー214の少なくとも一部を保護的に収納するための遠方センサー腔232を含む。
【０１１４】
光学プローブケーシングは通常、並列順序で、互いに角度を形成する関係において、距離プローブ光源200、距離プローブ近方センサー212、距離プローブ遠方センサー214、及び、距離プローブ標的センサー206を含む。通常、光学プローブケーシングは、ケーシング入力端234と、実質的にそれと向き合うケーシング出力端236を定める。
【０１１５】
光源腔226は、全体として長方形の形を有し、実質的にケーシング入力端234からケーシング出力端236まで光学プローブケーシングを貫いて延在する。光源腔226は通常、ケーシング出力端236に向かって先細りする実質的に円錐台形を有する。
【０１１６】
通常、光学プローブ198は更に、光学プローブケーシングに対して投射光軸202の相対的方向の調節を可能とする、光源アラインメントアッセンブリ又は手段を含む。通常、距離プローブ標的センサー206、距離プローブ遠方センサー214、及び距離プローブ近方センサー212にはまた、実質的に同一の、或いはそれぞれ異なる角度調節手段が設けられる。
【０１１７】
図25により具体的に描かれるように、光源アラインメントアッセンブリ又は手段は通常、光学プローブケーシングに距離プローブ光源200を搭載するための、プローブ光源搭載部品238を含む。更に、光源腔226は通常、ケーシング入力端234に実質的に隣接する光源搭載セクション240を有する。これは、光源搭載部品238を受容し、光源搭載セクション240における該部品の選択的運動を可能とするためのものである。通常、光源腔226は腔の長軸を定め、光源搭載セクション240は、その中に収められた光源搭載部品238が、実質的に弓状の調節軌跡242に沿って選択的移動することを可能とするような構成と寸法を有する。
【０１１８】
図24により具体的に描かれるように、光源搭載部品238は通常、距離プローブ光源200を受容するための、実質的に円筒形の光源受容通路244、及び、一対の、実質的に放射方向に搭載部品を誘導するフランジ246を含む。光源搭載部品238は、一対の、互いに向き合い、実質的に平坦な搭載部品誘導面248（図24ではその内の一方だけが示される）を定める。搭載部品誘導面248の内の少なくとも一方には、それから実質的に外方に延在する対応する誘導舌250が設けられる。
【０１１９】
図22、23、25、及び26により具体的に描かれるように、光学プローブケーシングは、一対の互いに向き合うプローブケーシング主壁252、253において、その間に延在するケーシング辺縁壁255によって互いに隔絶関係に維持される一対の主壁を定める。ケーシング主壁252、253は、対応するケーシング壁連結口251を貫いて延在する通例の連結部品、例えば、ネジ、ボルトなど（図示せず）を用いて、解除可能的に組み立てられるように適応される。
【０１２０】
図25に描かれるように、ケーシング出力端236に近接して、ケーシング辺縁壁255には、光源出力口256及びケーシング標的口258が設けられる。これらの開口は、それぞれ、光源腔226及び標的センサー腔228と光学的に連通しながら、いずれもケーシング辺縁壁を貫通して延在する。同様に、ケーシング辺縁壁にはまた、それぞれ、近方センサー腔230及び遠方センサー腔232と光学的に連通しながら、該壁を貫通して延在する近方光学スロット260と遠方光学スロット262が設けられる。
【０１２１】
ケーシング主壁252、253の内の少なくとも一方、好ましくは両方に、対応する誘導舌250を、誘導を可能とするやり方で受容するための誘導溝254、254’が形成される。通常、ケーシング主壁253に形成される誘導溝254’は、ケーシング主壁252、253の分解を必要とすることなく対応する誘導舌250に接近できるように、該主壁を貫通して延在する。
【０１２２】
通常、対応する誘導溝254’に挿入される誘導舌250には、その内部に形成される対応舌ノッチ264が設けられる。舌ノッチ264は、その中に、実質的に尖鋭な対象物の挿入を受容するように適応される。次に、実質的に尖鋭な対象物は、光学プローブケーシングに対する、投射光軸202、標的センサー光軸208、投射光軸202、近方センサー光軸216、及び／又は、遠方光軸218のアラインメント調節の間、誘導溝254、254’に沿って誘導舌250が滑走するのを補助するため使用されるように適応される。
【０１２３】
光源アラインメントアッセンブリ又は手段は通常更に、アラインメントロック−アッセンブリ又は手段を含む。これは、プローブ光源搭載部品238を、それぞれの光源搭載セクション240に対して、それぞれのアラインメント関係に解除可能にロックするためのものである。アラインメントロック−アッセンブリ又は手段は通常、誘導溝254’に実質的に近接してケーシング主壁253に形成されるロック開口266を含む。アラインメントロック−アッセンブリ又は手段は通常また、対応するロック開口266にネジ溝を介して挿入が可能なロックネジ等（図示せず）を含む。
【０１２４】
各ロックネジは、対応する光源搭載セクション240における対応するプローブ光源搭載部品238の動きを機能的に阻止するために、対応する搭載部品誘導面248に摩擦的に接触するように適応する。
【０１２５】
図10により具体的に描かれるように、位置評価アッセンブリ又は手段は通常、1組の意図的に配された光学プローブ198を含む。図10に示した光学プローブ198は、中央ヘッドセクション86にしか認められないけれども、通常、中央ヘッドセクション86と側方ヘッドセクション88にはそれぞれ、独立組の意図的に配された光学プローブ198が設けられる。これは、標的表面に対するそれぞれの位置を独立に評価することを可能にするためのものである。
【０１２６】
通常、光学プローブ198は、ケーシング冷却チャンネル156の中に配置される。しかしながら、光学プローブ198は、本発明の範囲から逸脱することなく、別の場所に配置することが可能であることを理解しなければならない。
【０１２７】
更に、本発明の範囲から逸脱することなく、別のタイプの位置測定又は評価手段も使用が可能である。本発明の別の実施態様では（図示せず）、位置測定手段は、測定ビームを標的表面へ向けるための光源と、標的表面から反射された測定ビームの一部を受容するように配置された光検出器を含む。
【０１２８】
光源測定ビームの一部をモニター光検出器に向けて反射するために、ビームスプリッターが光源と標的表面の間に配置される。モニター光検出器は、反射ビームを受容し、ビームスプリッターの反射ビームの位置、従って、理想位置に対する光源の相対位置を表す出力信号を供給する。
【０１２９】
一つの実施態様では、光検出器は、光源の理想の中心線と実際の中心線の間の偏倚を表すモニター出力信号を生成する。モニター出力信号はディスプレイ目的のために用いてもよい。モニター出力信号はまた、位置手段と共に用い、光源を、その実際位置から理想位置へと変位させ、そうすることによって光源の実際位置に関連する測定誤差を縮小するようにしてもよい。
【０１３０】
選択的に、装置10には更に、最適ヘッド表面対標的表面動作距離128の値及び／又は最適電力密度値及び／又は他の動作パラメータに関する最適値に影響を及ぼす可能性のある、環境及び／又は標的組織パラメータを検出するための検出手段を設けてもよい。例えば、装置10には更に選択的に、温度センサー、ヒフ色素沈着又は色相センサー、皮膚厚センサー等を設けてもよい。
【０１３１】
装置10には更に選択的に、所定の光誘起作用を実現するために選択された操作パラメータの最適調節を可能とするための手段を設けてもよい。選択操作パラメータの最適調節を可能にするための手段は通常、選択操作パラメータの全体的又は局所的調節を可能とする。
【０１３２】
光による放射療法は、いくつかの臨床状況で効果的ではあるが、この療法の病理生物学的根拠は少なくとも部分的には誤解されたままである。電磁波スペクトラムの可視域（380-700 nm（ナノメートル））、及び赤外域（700-1000 nm）両領域の波長が、その光化学的及び光物理的性質においては大きな差があるにも拘わらず、この療法では効果的で、多くの場合類似の臨床成績を挙げている。
【０１３３】
生物組織に対するレーザー光刺激の大きさは、光の波長の他に、少なくとも4個から成る1組のパラメータに依存することが明らかにされている。すなわち、1.光強度閾値（照射、又はl0）、2.ビーム断面（スポットサイズ）、3.合計照射時間（△ttot）、及び4.エネルギー投与量（フルエンス）である。変調のための関連パラメータは下式に従って相互に関連付けられる。
フルエンス＝lstim  ×  △ttot
式中lstim＞l0である。
【０１３４】
生物組織では、閾値l0よりも低い光強度は、照射時間△ttotが長くとも変調作用を生じない。フルエンス、及び、照射とも呼ばれるパワー密度は、非定常パワー密度を時間の関数として用いることが許されることから分かるように、相互に独立する。上の方程式におけるフルエンスの作用範囲は、様々なレベルのエネルギー密度における様々なモードの細胞反応を示すArndt-Shultz曲線によって示される(57)。
【０１３５】
上述のパラメータの他に、周期的時間変動照射ではビーム反復頻度も、生物組織の活性化／抑制に対して長期的影響を及ぼす。パルス周波数が直接作用を有することは、マクロファージにおいて更に追加のCa2+が摂取されたこと(58)、及び、適当なパルス持続時間及び反復周波数を有するパルス型半導体レーザーによる照射後、げっ歯類脾臓細胞の化学発光が強調されたこと(59)が観察されるなど実験側から支持されている。更に、臨床側方からも支持されている(15)。
【０１３６】
皮膚科学におけるレーザー応用の圧倒的多数が、レーザー誘発による加熱を用いる。光活性化／抑制とは対照的に、加熱は、何ら特別のフォトン熱エネルギーを要しない。「選択的輻射熱細胞分解」は更に高レベルの熱を用いる。この方法は、その定式化(56)以来15年に渡って皮膚科学におけるレーザーの応用範囲を変えてきた。この用語は、選択的に吸収される光パルスによって、顕微鏡的な、特定の組織標的に対し、部位特異的に、熱によって引き起こされる傷害を記述するために創り出された(55,56)。このように限局したネルギーは、周囲の皮膚に対しては損傷を与えることなく、標的（すなわち、血管ではオキシヘモグロビン、色素細胞ではメラニン）を凝固させる。
【０１３７】
従って、暴露持続時間及び緩和時間は、十分に確立された選択的輻射熱細胞分解概念では比較的重要である。いわゆる熱緩和時間(TRT)、すなわち、小型の標的構造の明確な冷却に必要な時間は、選択的輻射熱細胞分解では主要な役割を演じる。熱伝導が皮膚の顕微鏡構造の冷却を支配する。しかしながら、顕微鏡的スケールの放射冷却実験を更に重ねることが求められている（55）。レーザー暴露がTRT未満の場合、最大の熱封じ込めが起こる。
【０１３８】
光化学反応の量子的成果は、光エネルギーがシステムによって吸収された場合に光化学が起こる確率である。従って、システムの真の光化学的感度は二つの確率の積、すなわち、任意の波長の光が吸収される確率、及び、吸収された光が化学的変化をもたらす確率の積である。従って、ある任意の波長の光について治療効果が認められたならば、臨床効果を実現するための、最適エネルギーパラメータと最適治療回数を決定しなければならない。
【０１３９】
酵素の光活性化は、光生物学においてもっとも急速に成長している分野の一つであり、この主題についていくつかの総説が既に発表されている(7-9)。酵素は触媒である。原理的には、一つのフォトンが一つの酵素分子を活性化することが可能であり、その活性化酵素分子は次に、数千もの数多くの基質分子を処理することが可能である。酵素の活性化は、光による生物反応を起動するための巨大な増幅係数となる。この驚くべき増幅性が、なぜ低レベルレーザー放射療法が効果的であるのか、その理由を説明するものであるのかも知れない。一つのフォトンの作用が生物学的に増幅可能であるとするならば、生理的作用を生ずるのにそれほど多くのフォトンは必要とされない。ある任意の酵素を刺激し、好ましい治療効果をもたらすように光のパラメータを最適化し、決定しなければならない。酵素を光活性化又は抑制するために、直接法及び間接法を含めいくつかの方法が提案されている。
【０１４０】
1.  基質を活性化（生産）する
例えば、細胞がUV放射に暴露されると、DNAに起こった光化学的傷害は、その基質、すなわち、損傷DNAの存在によって活性化された1組のDNA修復酵素によって修復される。
【０１４１】
2.  酵素−基質複合体を活性化する
UV放射光生物学から取られた別の例では、光反応性酵素（DNAフォトリアーゼ）は、その基質として、一つのタイプのDNA損傷、すなわち、シクロブタン型ピリミジン二量体を認識し、暗黒中でこの二量体と結合する。この酵素−基質複合体が可視光に暴露されると活性化が起こり、光のエネルギーは酵素によって二量体を分割するのに用いられ、修復DNAをもたらす。
【０１４２】
3.  酵素を直接活性化する
これは一般に、酵素分子そのものにおいて、或いは、酵素に付属の光発色性抑制因子において立体配置変化を誘発することによって確かめられる。このような機構のそれぞれについて多くの例がある（7-9）。
【０１４３】
4.  酵素の合成を誘発する
これは遺伝子活性化によって起こることがある。例えば、細菌をUV照射すると、DNA修復酵素の全グループが誘発される。これら誘発酵素の内のあるものは、誘発前には検出濃度として存在していなかったのであるが、一方、別のある酵素は少量存在していたが、UV照射によって更に大量に誘発される。633 nmにおけるレーザー放射は、1型及び2型プロコラーゲンmRNAレベルを増強することによって、皮膚外傷におけるコラーゲン合成を促進することが明らかにされている(10)。
【０１４４】
以上、光による酵素の活性化はいくつかの異なる機構によって起こり得る。前述の最初の二つの機構、すなわち、放射起動による基質の生産、及び酵素−基質複合体への照射は生物反応の増幅をもたらさない。なぜなら、各光化学事象が起こるには吸収された一つのフォトンが必要だからである。そのために、これらの事象には高レベルの放射が必要となる。
【０１４５】
最後の二つの機構、すなわち、酵素の直接的活性化及び酵素合成の誘発は、吸収されたフォトンの数よりも多くの化学的変化をもたらし、前述の二つの過程よりも低レベルの放射によって実現される。従って、上記最後の二つの酵素活性化機構は、スペクトラム可視領域の低レベルレーザー放射療法において光生物学的基盤の強力な候補となる。
【０１４６】
赤外領域における放射吸収は、分子回転（ある軸周囲における分子全体の回転）と分子振動（結合の伸長又は湾曲で、これは、各分子に対する原子核の変位を招くが核の平衡位置には影響を及ぼさない）はもたらす。従って、赤外放射は、反応速度は加熱によって増すかも知れないが、分子中に化学的変化をもたらすとは考えられない。
【０１４７】
もしも低レベルの可視光療法の生物学的作用が光化学によるもの（酵素の光活性化と考えられる）であり、赤外放射の生物学的作用が分子回転と振動によるものであるとするならば、光放射療法が、可視光放射を用いた場合でも、赤外放射を用いた場合でも、どうして類似の臨床反応を生成するのであろうか？例えば、Abergelと共同研究者達(12,13)は、培養線維芽細胞に対して633 nmで照射しても、904 nmで照射してもコラーゲンの合成を促進することを認めた。別の実験において、633 nmの放射でも(14)、1060 nmの放射でも(15)、共に慢性関節リウマチの痛みを緩和するのに有効であった。
【０１４８】
633 nmにおける低レベル放射の生体刺激作用を説明するために、Karu(1)は、光受容器による光の吸収から始まる、一連の分子事象を提案した。この一連の分子事象は、シグナル変換及び増幅を招き、最終的には光反応をもたらす。Karuのモデルでは、光は、呼吸鎖部品（すなわち、フラビンデヒドロゲナーゼ、シトクローム、及びシトクロームオキシダーゼ）によって吸収され、これが呼吸鎖の活性化とNASプールの酸化を招き、これがミトコンドリアと細胞質の両方の酸化還元状態の変化をもたらす。これが次に、膜の透過性／輸送に作用を及ぼし、Na’/H’比が変化し、Na’/K’-ATPアーゼ活性が増加し、Ca++フラックスに作用を及ぼす。Ca++フラックスは、環状ヌクレオチドのレベルに作用を及ぼし、これが、DNA及びRNA合成を変え、細胞増殖を変調する（すなわち、生体刺激）。
【０１４９】
このことはまた、なぜ904 nmの放射が、633 nmの放射によって生じるものと同じ生物作用を生むのかという理由の説明を示唆する。Krausのモデルでは、633 nmの放射は、恐らくミトコンドリアの酵素を光活性化することによって、光反応に至る縦列の分子事象を起動する。904 nmの放射も同じ最終反応を生ずるが、生体刺激に至る全縦列分子事象の約半分過程の膜レベル（恐らくCa++チャンネルに対する光物理作用を通じて）で反応を起動する。
【０１５０】
多くのシグナル伝達系においてカルシウムイオンは細胞内メッセンジャーとなる。Ca++の細胞内レベルは低く維持されるのが好都合である。なぜならリン酸エステルが優勢になり、リン酸カルシウムが極めて溶けにくくなるからである。興奮していない細胞におけるCa++の細胞質ゾルレベルは、細胞外濃度よりも数桁低い。従って、細胞質ゾルのCa++濃度は、原形質膜又は細胞内膜のカルシウムチャンネルを一過性に開くことによって急激に上昇させられ、シグナル伝達を実行することが可能となる(16-23)。
【０１５１】
最近の論文で、Karu(1)は下記の発言をしている。すなわち、「レーザーの生体刺激の大きさは、照射の瞬間における細胞の生理的状態に依存する。」この発言は、作用が必ずしもいつも検出可能であるとは限らないことと同時に、文献に報告される結果の変動性をも説明する。
【０１５２】
例えば、照射は、HeLaの成長の遅い下部集団の増殖を加速することが明らかにされている。医学では、レーザー治療は、重大な損傷（例えば、栄養障害性潰瘍）の場合に効くようであり、正常に再生する外傷に対する光の作用は（仮にあったとしても）ごく僅かのようである。光は、照射時に細胞の成長が低下している場合にのみ細胞増殖を促進する。従って、細胞が完全に機能的である場合には、レーザー放射が促進するものは何もなく、治療的効果は観察されない。患者は、彼等が日々の食事で既に十分なビタミン補給を受けている場合には、ビタミン療法の効果を示さないというのと同様の例である。
【０１５３】
生体組織及び細胞と、放射との間の相互作用についてはこれまでにも広範に調べられている。このような研究の非限定的例が文献番号1-60、A1-A7、及びB1-B7に見出される。
【０１５４】
下記の説明本文では、ここに請求される本発明が所望の効果を実現する原因となる機構のいくつかが提案される。しかしながら、本発明のいくつかの実施態様は、別々の機構を通じて所望の効果を実現する。従って、ここに提案される機構は、そのような機構について請求することをしない付属の請求項の範囲を限定するものと解釈してはならない。
【０１５５】
第1面では、ここに請求される本発明は、哺乳類組織、例えば、哺乳類皮膚組織の治療法において、複数の放射パルスを含むパルス列を定める放射によって組織を照射する方法を含む。放射は、約400ナノメートルから約1500ナノメートルの波長を有し、パルスはそれぞれ約１フェムト秒から約1時間の持続を有し、パルスは互いに、約1マイクロ秒から約10秒のパルス間隔で隔てられ、かつ、組織における各パルスの電力密度は、約0.1 mW/cm2から約10 W/cm2である。放射を記述するパラメータは全て互いに独立に調整が可能であるか、組織内で協調作用をもたらすような組み合わせで調整される。
【０１５６】
各種パルスパラメータの正確な値は、求める作用に依存する。求める比較的特異な値及び作用の例を下記に示す。
【０１５７】
これらの例の内の一つでは、パルスはそれぞれ約100マイクロ秒から約100ミリ秒の持続を有する。極めて特異な実例では、パルスはそれぞれ約250マイクロ秒から約1ミリ秒の持続を有する。
【０１５８】
これらの例の内の更に別のものでは、パルス間間隔は、約10マイクロ秒から約10ミリ秒である。極めて特異な実例では、パルス間隔は約100マイクロ秒から約500マイクロ秒である。
【０１５９】
パルス持続時間及びパルス間間隔は、互いに別々に考えてもよいが、これら二つのパラメータに関連する協調作用を考慮することも本発明の範囲内にある。
【０１６０】
例えば、パルス間隔で除したパルス持続時間の比は任意の適当な値を取る。特異な実例では、パルス間隔で除したパルス持続時間の比は、約0.1から約10の間隔内にある。極めて特異な実例では、パルス間隔で除したパルス持続時間の比は、約0.5から約2の間隔内にある。この最後の間隔において、ただしそれに限定するものではないが、約1である、パルス間隔で除したパルス持続時間の比は、技術的に実現可能である一方で、皮膚において所望の効果をもたらすことが判明した。
【０１６１】
組織における各パルスの適当な電力密度の特異的例として、約30 mW/cm2から100 mW/cm2の間隔の中に含まれる電力密度がある。
【０１６２】
特異的実例では、方法は、複数のパルス列において、各パルス列が複数の放射パルスを含むパルス列を定める放射によって組織を照射することを含む。例えば、各パルス列は約2から100個のパルスを含む。複数のパルス列は互いに、その間にはパルスが生産されないパルス列間隔によって隔てられ、列間間隔は約1マイクロ秒から約1秒続く。
【０１６３】
用語「パルス」は広く解釈しなければならない。例えば、パルスは、仮令それが本発明のいくつかの実施態様において使用に好適なパルスの例であったとしても、列間間隔において電力密度が全く欠如した実質的に均一な電力密度のものである必要はない。
【０１６４】
実際、各パルスは時間進化を表し、それが、何らかの適当な時間進化を有する複数のパルスを生み出すものにおいてもよい。また、列間間隔では、電力密度は、各パルス内における電力密度よりも実質的に小さくなるが、必ずしもゼロではない。列間間隔におけるこのような電力密度の例は後述する。
【０１６５】
非限定的な特異実例では、列間間隔は約500マイクロ秒から約2.25ミリ秒続き、各パルス列は4から10個のパルスを含む。列間間隔のパルス間間隔に対する比は、約2から約10であり、ある極めて特異な実例では、列間間隔のパルス間間隔に対する比は約3である。
【０１６６】
より詳細に後述するように、哺乳類組織を治療するための前記方法は、他に応用がある中で、哺乳類皮膚組織において所望の作用を生み出す点に応用が認められる。例えば、放射パワー密度時間プロフィールによって、哺乳類皮膚組織に所定の生理的変化が引き起こされる。
【０１６７】
この特異的例の背景において、皮膚をパルス治療することが効果的である、すなわち、治療の全期間に渡って光源をエネルギー賦活することなく、むしろパルス照射して、パルスとパルスの間で、パルス列とパルス列の間で皮膚に休む時間を残すことの方が貴重であることが判明した。更に、所定の数の光パルスを既に発射した後では、しばしばより長い時間パルス列を止めることが必要であることが判明した。
【０１６８】
一つの例では、放射は、所定の反復使用率に従う発光ダイオード(LED)を用いて行う。もちろん、所定の反復使用率を必要としないLEDを用いるならば、照射に関する多くの制限が取り除かれる。
【０１６９】
加えて、所望の生理作用、すなわち、コラーゲン生産の増加を求める特異的例では、パルス状放射、例えば、前述のパルス状放射が有利であることが判明している。このようなパルス状放射の有効作用は他の多くの状況でも存在する。
【０１７０】
更に具体的には、コラーゲン生産の増加に関連して言うと、暴露持続時間（「オン時間」）は比較的精密に監視される因子ではあるが、本発明の継続パルスの部品は、パルス緩和時間、すなわちパルス間隔時間（「オフ時間」）であることが分かっている。より短いパルス間隔時間の方が、代謝経路を改善しより健康な皮膚細胞をもたらすようである。従って、パルス列の中のパルスの数が所定されている以上、いくつかの組織では、軽く皮膚を休息させるためにダウン時間を提供する方が有利である。
【０１７１】
標的反応の選択性は、他の全ての定められたパラメータ（フルエンス、照射、治療時間、波長、スポットサイズ、動作距離等）が定常に維持されると仮定した場合、適当なパルス持続時間を選択するだけでなく、適当なパルス間間隔を選ぶことによって可能となる。ある特異的で非限定的な実例では、反応が求められる標的は発色団を含むが、別の標的も本発明の範囲内にある。
【０１７２】
コラーゲン生産の増加に関連して言うと、パルス列は通常、実質的に等しいパルス持続時間を有し、実質的に等しいパルス間隔で隔てられた3個を上回る数のパルスを含む。パルス間隔においては組織内部にパワーは供給されない。各パルス列は、後続のパルス列から、列間間隔だけ隔てられる。
【０１７３】
より具体的には、ただし非限定的であるが、100-500 μsec間隔で隔てられたパルス列による250-1000 μsec（マイクロ秒）の3個以上のパルスを用いることは興味あることが判明した。細胞レベルでも分子レベルでも、使用されるLEDの反復使用率と生理的パラメータによって窺われるように、適当な持続のパルス列間隔は、パルス列を分離するのに用いられる。
【０１７４】
本発明の多くの実施態様では、パルス持続時間、パルス間隔、各パルス列におけるパルスの数、及び、列間間隔は、各処置において実質的に定常であるが、これらのパラメータが全体治療に渡って定常ではない治療を実行することも本発明の範囲内にある。
【０１７５】
あるセッションにおいて与えられるパルスの数は、多くのパラメータ、例えば、所望のパワー密度、使用するLED又はその他の光源によって発射されるエネルギー密度、波長、及び、スポットサイズに依存する。当業者には明らかとなるように、パルス列毎のパルスの数は可変であり、求める正確な作用に依存する。
【０１７６】
前述のパルス状放射に類似したパルス状放射も、コラーゲン生産と無関係の他の皮膚病態を治療するのに使用が可能であることが見出されている。例えば、光阻害によってケロイドを治療したり、光活性化によって萎縮性瘢痕を治療することは可能であるようである。更に、提案の方法によって、にきび、湿疹、乾癬、白斑、酒さ、毛髪再生、外因性色素、皮膚黒色症、ある種の付属腫瘍、及び皮膚の色素過剰を治療することが可能であると考えられている。従って、前述の皮膚照射は、多くの皮膚科学病態にとって有用である。これらの治療を動かす、提案された非限定的機構は皮膚細胞活動の変調を含む。
【０１７７】
加えて、適当なパルス及び放射パラメータによって定められるパルス状放射の使用は、連続モード刺激によってもたらされるコラーゲン生産よりも実質的大きなコラーゲン生産の刺激を実現する。この作用をもたらすと考えられる、提案された、非限定的、非拘束的機構は、細胞疲労の緩和を含み、皮膚線維芽細胞の最適刺激ばかりでなく、コラゲナーゼの抑制も実現する。
【０１７８】
哺乳類皮膚組織を治療するための前述の方法、及びその方法から得られる結果もまた、哺乳類組織の生理を変える方法を示唆する。その方法は、組織を、適当な放射パワー密度プロフィールを定める放射によって照射することを含む。放射パワー密度プロフィールは、適当なものであれば、どのようなパワー密度時間プロフィールにおいてもよく、例えば、ただし非限定的であるが、複数のパルス列を含み、各パルス列は複数の放射パルスにおいて、所定のパルス幅を有し、パルス間間隔によって互いに隔てられ、パルス列は互いに列間間隔によって隔てられ、列間間隔は実質的にパルス間間隔よりも大きい、そのようなパルス列を含むパワー密度時間プロフィールである。
【０１７９】
列間間隔の、パルス間間隔に対する比、及び各パルス列におけるパルスの数に関する適当な値の例は既に述べた。
【０１８０】
ある実例では、各パルス時において組織内に生ずる放射の最小パワー密度は、各パルス間隔中に組織内に生ずる放射の最大パワー密度の少なくとも約2倍である。別の例では、各パルス時において組織内に生ずる放射の最小パワー密度は、各パルス間隔中に組織内に生ずる放射の最大パワー密度の少なくとも約10倍である。更に別の実例では、各パルス時において組織内に生ずる放射の最小パワー密度は、各パルス間隔中に組織内に生ずる放射の最大パワー密度の少なくとも約百倍又は約1万倍である。
【０１８１】
パルス持続時間、各パルスの、組織におけるパワー密度、パルス間隔で除したパルス持続時間の比、これらの適当な値についても既に述べた。
【０１８２】
前述の照射はまた、哺乳類組織において所定の生理的変化を惹起する点でも応用される。組織は、活性化閾値パワー密度よりも実質的に大きい組織内パワー密度を有する放射で照射され、組織は、所定の生理的変化をもたらすのに好適な条件下で照射される。
【０１８３】
ある実施態様では、活性化閾値パワー密度は下記のパワー密度である。すなわち、それを下回ると、哺乳類組織をその放射で照射してもその哺乳類組織において所定の生理的変化は実質的に存在せず、それを上回ると、哺乳類組織をその放射で照射するとその哺乳類組織に所定の生理的変化が実質的に存在する、そのようなパワー密度である。
【０１８４】
しかし、本発明の別の実施態様では、活性化閾値は比較的定義することが困難である。なぜなら、所定の生理的変化はパワー密度の関数として進行的に観察されるからである。これらの場合では、活性化閾値は、それを上回ると所定の生理変化が、臨床的に意味を有するほど十分に大きなレベルで組織内に観察される、そのようなパワー密度である。
【０１８５】
本発明のある実施態様では、前記パワー密度は、熱閾値パワー密度を下回る。熱閾値パワー密度とは、それを上回ると照射組織の温度が、所定の過加熱温度よりも高い温度にまで増加する、そのようなパワー密度である。所定の過加熱温度を上回ると、所定の生理的変化は、少なくとも部分的に実質的に抑制、実質的に全体的に抑制、或いは、実質的に逆転される。
【０１８６】
熱閾値の定義は、他の因子の中でも特に、照射組織の熱的慣性の結果である。実際、照射組織は、組織内に温度が蓄積された場合に、温度の増加を和らげる熱拡散係数と熱容量を有する。
【０１８７】
非熱的治療の限界内で比較的高いパワー密度（又は強度）を実現するためには、比較的短い治療時間で比較的高い強度を発生させる必要がある。その場合、組織の熱的慣性と熱伝導係数とは、組織において有害となる可能性のある温度増加を起こさずに比較的高いパワー密度を実現させる。
【０１８８】
上に示された非熱的な光に基づく治療は、生理的範囲を超えた場合、温度上昇は、正常な代謝を下げる、又は妨げる可能性があることを特に考慮した上で設けられた治療戦略である。例えば、哺乳類皮膚組織では、このような生理的範囲を越える温度の上昇は、コラーゲン代謝を下げ、又は妨げ、かつコラーゲン変性を増進する可能性がある。
【０１８９】
I型コラーゲンの3重螺旋は体温よりもほんの数度上回るだけで融解するという事実(B1、B2)は措くとしても、皮膚温の増加（例えば、皮膚の、非病理学的最大温度よりも2℃上）が維持される熱治療は、反復すると否とを問わず、コラーゲン変性酵素、コラゲナーゼ（例えば、マトリックス分解酵素（MMP））の生産を強化する。
【０１９０】
組織の温度が十分に増すと、熱ショックによって、mRNAにおいてMMP-1の発現と、タンパクレベルとが温度依存性に誘発される(B3)。更に、熱処理は、ヒトの皮膚におけるMMP-12 mRNA及びタンパク発現を増すことが認められた(B4)。MMPは、皮膚のコラーゲン変性を惹起し、コラーゲン代謝を逆転する。MMP-1／MMP-2のようなタンパク分解酵素は、コラーゲンが新規に生産されるのと同じペースで変性することによって既に低下しているコラーゲン生産を更に低減するという証拠が提出されている(B5)。更に、コラゲナーゼによる1型コラーゲンの断片化は、加齢皮膚及び光損傷皮膚の両方においてコラーゲン減少を促進するように働くことが考えられる。なぜなら、元々コラーゲンを生産することが可能な細胞では損傷タンパクはコラーゲン合成を下方調整すると考えられるからである(B6、B7)。
【０１９１】
加えて、皮膚の高熱は、炎症状態を増進する可能性があり、赤味（発赤）、熱（発熱）、腫脹（腫瘍）、及び痛み（疼痛）が増加する。赤味と熱は、加熱領域に対する血管補給の増加によってもたらされる。血管及び毛細管は拡張し、炎症の起動及び維持に与る各種白血球の血管外溢出を実現する。これらの副作用を実質的に極小に留めることが好ましい。
【０１９２】
最後に、治療部位におけう生理的範囲を上回る温度によって酵素活性が脅かされることが考えられる。熱は、タンパク変性を起こし、これは酵素機能の消失を意味する。コラーゲン合成は脅かされ、線維症の危険を招くことがある。更に、高い強度、又は高いパワー密度で使用されると、光源は、組織の酸素除去を招き、高熱症を起こす可能性がある。
【０１９３】
組織が皮膚組織である、ある実施態様では、比較的高いパワー密度によって、組織が、その生理的活性化閾値に有し上げられて、例えば、プロコラーゲン生産の増強にいたる、一連の事象を起動することがある。しかしながら、この有効作用は、皮膚が過加熱温度に達すると打ち消されたり、場合によって逆転されることもある。
【０１９４】
非熱的反応は、比較的速やかに分子の立体配置変化及び代謝活性を引き起こす。適当なフルエンス（投与量、すなわち皮膚に達するエネルギーの量）が、皮膚温に実質的に何の増加も起こすことなく、比較的短い治療時間に発射される。
【０１９５】
この場合、パワー密度及びフルエンスは独立の変数となる。実際、必要とされる合計フルエンスとは独立に、パワー密度活性化閾値を実現することが必要である。実質的に皮膚に熱を伝播せずに、このような高いフルエンスを供給できるのは比較的高いパワー密度だけである。前述したように、皮膚温に比較的小さい増加をもたらす条件が有利である。なぜなら、生理状態を上回る皮膚表面温は、適切な光生化学的反応が起こるのを阻止する可能性があるからである。
【０１９６】
本発明のある特定の実施態様では、細胞活性化に必要なパワー密度は、組織において30 から100 mW/cm2の間にある。皮膚組織において線維芽細胞の適当な活性化のための強度は、パワー密度に対して比較的検出性が高いから、放射を組織に伝送するには比較的正確な方法が求められる。ある特異な実施例では、本文書の別の場所に記載される、新規の光学的位置決めシステムが、ビーム強度の最適伝送を実現するために、光源と皮膚表面との間に、比較的厳密な動作距離を実現するために用いられる。一方、任意の適当な別の装置を用いて組織に照射することも本発明の範囲に含まれる。
【０１９７】
持続的であるが、不十分なパワー密度照射は、実質的に何の生理的に有利な作用をもたらさない。なぜなら、パワー密度活性化閾値を超えていないからである。加えて、下記に詳述するように、パルスパターンは、細胞疲労を最小にするように工夫されていなければならない。
【０１９８】
これも下記に詳述するように、前述の方法に関連して、特に、放射が発光ダイオード(LED)によって行われる本発明の実施態様では、これまでのところ副作用は認められていない。これは、恐らく、治療中熱損傷が実質的に存在しないことによるものと考えられる。正確な組織と照射持続時間に依存して、適当であれば、任意の他の、パワー密度間隔を用いてもよい。
【０１９９】
本発明の別の実施態様では、活性化閾値は約0.1 mW/cm2である。本発明の更に別の実施態様では、活性化閾値は約10 mW/cm2である。本発明のまた更に別の実施態様では、活性化閾値は約30 mW/cm2である。
【０２００】
更に、本発明の別の実施態様では、熱閾値は、約10 mW/cm2、約100 mW/cm2、約1 W/cm2、及び／又は、約1 kW/cm2である。熱閾値は、他の因子の中でも、組織の熱慣性と、放射のパワー密度時間パターンの両方と関連する。
【０２０１】
本発明のある特定の実施態様では、活性化閾値パワー密度は約30 mW/cm2であり、熱閾値パワー密度は約100 mW/cm2である。
【０２０２】
一の実施態様では、過加熱温度は、哺乳類組織の、非病理的体内最大温度よりも約2℃高い。本発明の別の実施態様では、過加熱温度は、哺乳類組織の、非病理的体内最大温度よりも約0.5℃高い。本発明の更に別の実施態様では、過加熱温度は、哺乳類組織の、非病理的体内最大温度よりも約0.1℃高い。
【０２０３】
正確な過加熱温度は多くの因子に依存する。例えば、過加熱温度は、放射の有効作用と、放射の有害作用のバランスに依存する。皮膚温のコントロールは、少なくとも部分的には、パワー密度の適当な時間パターンによって実行される。皮膚温をコントロールする別のやり方として、皮膚を、例えば、対流によって冷却することが挙げられる。更に別の皮膚冷却法として、皮膚の血管を、例えば、適当な血管拡張物質を投与することによって拡張することが挙げられる。
【０２０４】
前記実施態様は主に、哺乳類皮膚組織に対する応用に焦点を当てている。しかしながら、別の実施態様では、適当であれば、任意の他の組織に対して応用を実行してもよい。
【０２０５】
更に、放射の他のパラメータも、期待の光反応を実現するように適当に調節されなければならない。例えば、フルエンス（例えば、J/cm2で表される）、すなわち、ある一定時間内に放出されるエネルギーの全投与量がそのようなパラメータである。フルエンスとパワー密度とは、特に医学的応用では考慮しなければならない独立変数である。例えば、伝送されたフルエンスが等しいことを想起しても、閾値点を下回る照射値は、長時間照射されたとしても、確かに生体刺激作用において極小の結果しかもたらさないと考えられる。従って、標的とされる皮膚線維芽細胞によって確かにコラーゲンを生産させるために要求される照射を実現するために、正確な動作距離が必要とされる。
【０２０６】
前述したように、生理作用は、例えば、皮膚組織に含まれる線維芽細胞によるコラーゲン生産の刺激を含む。別の例では、生理作用は、加齢によって生じた皮膚損傷、例えば、加齢によって皮膚の細胞外マトリックスに生じた損傷を逆転することを含む。更に別の生理作用としては、皮膚組織のアポトーシス反応を変調することが挙げられる。
【０２０７】
本発明の別の面では、前述の放射パワー密度時間プロフィールが、哺乳類組織の生理を変える方法を実現するのに好適である。より具体的には、この方法は、分子的カスケード現象を活性化し、かつ、組織内に含まれる細胞を活性化するのに好適なパワー密度時間プロフィールに従って時間変動性放射を組織に照射することを含む。
【０２０８】
本発明の特定の実施態様では、放射のパワー密度時間プロフィールは、下記の作用の内の少なくとも一つが実現されるように選ばれる：
−所望の生理作用をもたらす、組織内の分子スケール事象を起動すること；
−組織の細胞内の細胞スケールの事象を促進すること；
−細胞の休息を可能とし照射時の細胞疲労を阻止すること；
−分子の休息を可能とし分子の可逆的立体配置変化を逆転させること；
−その地点において、放射によって起動され、哺乳類組織の生理に対し所望の変化をもたらす一連の事象が逆転される、熱閾値を上回る組織の温度増加を阻止すること；及び／又は
−それを上回ると組織損傷が起こる熱閾値を上回る組織の温度増加を阻止すること；
である。
【０２０９】
本発明の別の実施態様では、放射のパワー密度時間プロフィールは、前述の作用の内の二つ以上が起こるように選ばれる。当該技術分野に熟練した読者であれば、放射パワー密度時間プロフィールの適当な選択を含む放射の適当な選択は、協調的作用をもたらす可能性のあることをすぐに理解されるであろう。
【０２１０】
本発明の特定実施態様では、細胞スケールの事象として、組織の細胞内のミトコンドリア活性レベルは徐々に増加させながら、一方、休息期間は実質的に細胞疲労を阻止することが挙げられる。
【０２１１】
前述の作用の起こることが観察される組織の例としては、照射が、線維芽細胞によるコラーゲン生産を促進する皮膚組織がある。しかしながら、適当であれば、他の任意の組織において所望の生理作用を実現することも本発明の範囲内にある。更に、インビボ組織及びインビトロ組織の両方を照射するのも本発明の範囲内にある。
【０２１２】
皮膚組織に関する特定例では、実験結果から、皮膚のコラーゲン生産を強調して臨床的に意味のある結果につなげるためには、下記のものの組み合わせが、非熱的、非コヒーレントのLED光によって皮膚の好適な活性化を実現することが示唆される。
【０２１３】
所定のオン時間とオフ時間を有する連続パルスモードは、皮膚線維芽細胞の照射時に休息期間を与える。細胞疲労を阻止する一方で、このパルスモードは、代謝経路を賦活するのに貢献し、シグナル変換及び増幅を最適にする。
【０２１４】
約250から約1000 μsecのパルス持続時間は、興味ある結果をもたらすことが明らかにされているが、他のパルス持続時間も本発明の範囲内にある。このようなパルス持続時間は、最終的に細胞反応を招く、恐らくミトコンドリア内で起こる分子カスケード事象を起動するアンテナ分子に必要な時間に合致することが仮設として考えられる。この分子カスケード事象は、放射の中に含まれる少なくとも一つのフォトンを受容するアンテナ分子によって起動され、恐らくは組織細胞のミトコンドリア内で起こるのであろう。
【０２１５】
約100から約500 μsecのパルス間隔も、好適な作用をもたらすことが示されている。この桁の大きさのパルス間隔は、ミトコンドリア内の光生化学的分子反応を実質的に強化する。なぜなら、この間隔は、パルス間に安静相を供給するので、分子の可逆的立体配置変化が実現され、最終的に、シグナル変換と増幅をもたらし、期待された遺伝子発現に至るからである。
【０２１６】
パルス列に関しては、本例では、それぞれ4から10個のパルスを含む。細胞を必要な活性化レベルに有し上げるのに必要な、パルス列内のパルスの数は、重要なパラメータのようである。10よりも大きい数では、細胞は恐らくこのパルス列を擬似連続波モードと見なすのか、この特定の例では、ほとんど、又は全く追加の刺激作用は起動されない。
【０２１７】
約750 μsecから約2250 μsecのパルス列間隔が好適である。ある特定の例では、パルス列間間隔は、パルス持続時間の少なくとも3倍である。パルス列間にこのように比較的長い遅れ時間のあることが、ミトコンドリア枯渇を回避して細胞疲労を阻止するのに効果があると考えられ、これが細胞の遺伝子発現レベルを更に高める。
【０２１８】
各パルス列内のパルスの数は、細胞の活性化を適当なレベルに高めるが、細胞が定常な活性化状態に陥るのを阻止するのに十分なほど大きい。
【０２１９】
前述のパルス列と類似のパルス列について観察された、別の作用は、哺乳類組織における細胞外マトリックスの再生である。この作用のために、組織に、細胞外マトリックスを再生するのに適当な条件下で放射を照射した。例えば、組織は皮膚組織である。
【０２２０】
この場合、適当な放射は、皮膚組織における加齢の作用を少なくとも部分的に逆転することが観察されている。この逆転がもたらされる機構はいろいろあるが、中でも、組織内のコラーゲン生産の刺激、細胞外マトリックスにおけるコラーゲン修復の刺激、組織細胞における細胞外マトリックス分解酵素(MMP)遺伝子発現の下方調整、組織細胞におけるプロコラーゲン生産の上方調整、細胞外マトリックスにおけるエラスチン変性の低下、及び、細胞外マトリックスにおけるフィブロネクチン変性の低下が挙げられる。
【０２２１】
事実、適当な放射は、真皮における細胞外マトリックス(ECM)の平衡を回復するようである。老化皮膚では、コラーゲン生産が減少するが、変性は増加する。老化の外面的徴候、例えば、まだらな色素沈着と小皺、薄い皮膚、張りの欠如と緩みは、コラーゲン、すなわち、皮膚に潤いを始め、それ自身を修復する能力を付与するタンパクの低下による。
【０２２２】
フリーラジカルはコラーゲンを攻撃することが知られている。コラーゲンが減少するにつれて、皮膚の再生能力と自身の治癒力は低下する。通常、健康なコラーゲンは、皮膚に柔軟さと強靭さを賦与する。しかし、損傷コラーゲン分子は硬く、弾性を失い、皮膚を年寄りらしく見せる。コラーゲンの他に、エラスチンのような他の皮膚の細胞外マトリックス部品も変化し、損傷を受ける。従って、弾力線維症という用語は、真皮上層における、加齢及び日焼け関連の組織病理学的形態変化を記述する。
【０２２３】
フリーラジカルはまた、生体において、コラーゲン消化酵素の生産を促進することが可能である。皮膚が紫外線に暴露されると、フリーラジカルが転写因子、すなわち、細胞に通常存在する化学的メッセンジャーを活性化する。活性化されると、転写因子は、細胞核に移動し、DNAを刺激してコラーゲン消化酵素を生産する。これが、皮膚に微小な欠陥を残し、これが最終的に小皺になる。
【０２２４】
最後に、フリーラジカルもまた炎症を引き起こす。これは細胞レベルで起こるが、肉眼では見えない。炎症はいくつかのやり方で起こりえる。炎症は、日光又は化学物質のような外傷性因子に対する暴露の反応として生体によって防衛機構として生産される酵素の酸化の結果起こることもある。適当な照射、例えば、前述のパラメータによって定義される照射の抗炎症作用は、このような皮膚損傷に対抗する。
【０２２５】
加えて、細胞外マトリックス分解酵素(MMP)活性は皮膚組織では高度に制御される。この酵素は、皮膚の細胞外マトリックスの交替において決定的に重要な役割を果たす。MMPは、細胞外マトリックスの多様な部品の変性に与るタンパク分解酵素から成る大きなファミリーである。MMPは、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼ、ストロメライシン、その他を含む様々なグループに分類される。個々のMMPが、老化皮膚において重要な役割を果たしていることを示す証拠が次第に増えている。
【０２２６】
前述のことから、完全にコラーゲン変性を食い止めたならばそれは老化に対する理想的な治療となることが示唆されるが、真皮のホメオスターシスにとって、細胞外マトリックス(ECM)の変性の調節は事実必須である。しかしながら、最近の証拠によって、このホメオスターシスは、老化皮膚及び光加齢皮膚ではバランスが崩れていることが示唆されている。従って、MMP遺伝子発現の下方調整と、プロコラーゲンの上方調整との組み合わせは、抗老化光誘発をもたらす可能性のある二つの部品である。
【０２２７】
より具体的には、下記に記す実施例により具体的に記載されるように、MMP-1,すなわちコラーゲン変性酵素の役割は、非侵襲的、非熱的LED療法によって徹底的に研究されている。なぜなら、大抵の皮膚細胞外マトリックスはコラーゲンから構成されているからである。
【０２２８】
加えて、新しい研究によって、別の細胞外マトリックス分解酵素(MMP)、MMP-2が、別の皮膚マトリックス変性酵素活性の強力なマーカーとなることが示されている。MMP-2、すなわちゲラティナーゼAは、エラスチン、フィブロネクチン、IV型コラーゲン、及びゼラチンを変性させることはできるが、ラミニン又は介在性コラーゲンに対しては活性を示さない。また、これらの酵素は、コラゲナーゼ類と協力して介在性コラーゲンの完全な分解を実現すると考えられている。ゲラチナーゼAは成人組織において広く発現され、多くの結合組織細胞において構成的に発現されるが、増殖因子（GF）によってほとんど制御されない。
【０２２９】
作用剤によるMMP発現の誘発は、細胞外空間からのシグナルのMMP遺伝子へ向けての変換を必要とする。これは、作用剤の、細胞膜受容体に対する、ある場合には細胞質受容体に対する結合、細胞のチロシンキナーゼシグナル変換カスケードの活性化、転写因子の活性化、及びMMP転写の誘発によって実現される。逆に、例えば、前述の組織照射によって誘発することが可能なMMP遺伝子発現の下方調整は、皮膚組織における老化逆転をもたらす可能性がある。
【０２３０】
前述の照射はまた、哺乳類組織における細胞の統合性を改善する方法をもたらすものとして見ることも可能である。この方法は、哺乳類組織における細胞の統合性を改善するのに適当な条件下で、組織に放射を照射することを含む。例えば、この方法は、皮膚組織内部のコラーゲン生産を促進することを含む。
【０２３１】
要約すると、非コヒーレントで、非熱的可視光／近赤外光は、老化及び光老化線維芽細胞の細胞統合性を回復し、コラーゲンの潜在的分泌レベル及び基礎代謝分泌レベルの完全な復活を実現することが観察された。この療法の目標は、年月と共に絶えず低下するコラーゲン生産を、ある一定期間所定の数の放射治療を行うことによって、逆転し、かつ、それを基本レベルに向けて上昇させることである。
【０２３２】
より具体的には、ここに請求される本発明は、組織が複数回の治療において照射され、複数回の治療では、治療間に間隔が設けられる方法を含む。更に、各治療において、治療時のパワー密度時間プロフィールが、複数のパルス列において、各パルス列は、所定のパルス持続時間と互いにパルス間間隔で隔てられる複数の放射パルスを含む複数パルス列を定める。パルス列は列間間隔によって互いに隔てられ、列間間隔は実質的にパルス間間隔よりも長く、照射は、哺乳類皮膚組織に以前にもたされた損傷を実質的に低減するために好適な条件下で実行される。
【０２３３】
ある特定の例では、治療は、組織が実質的に若返らせられる回春相内で実施される。選択的に、治療は更に回春相に次ぐ維持相においても実施される。維持相は、組織の若返りを実質的に維持する治療を含む。
【０２３４】
本発明のある実施態様では、維持相における治療間隔は、回春相における治療間隔よりも実質的に長い。この後の実施態様のあるものでは、維持相における治療間隔は、回春相における治療間隔よりも実質的に長くなるように選ばれる。
【０２３５】
治療間隔は、適当であれば任意のやり方で調整してよい。例えば、回春相の治療間隔は約1分から約1年である。別の例では、回春相の治療間隔は約1時間から約1ヶ月である。更に別の例では、回春相の治療間隔は約1日から約1週間である。更に別の例では、回春相における治療間隔は、約3日から約4日である。
【０２３６】
維持相における治療間隔も適当な任意のやり方で、例えば、と言って限定的なものではないが、約1日から約5年の間で調整される。他の例では、維持相における治療時間間隔は、約1ヶ月から約１年である。更に別の例では、維持相における治療間隔は約1年である。
【０２３７】
本発明のある特異な実施態様では、回春相は、回春相における治療間隔が約1日から約1週となる5から20回の治療を含む。この例では、維持相における治療間隔の適当な例は、約1ヶ月から約1年である。治療効率を維持しながら維持相における治療間隔を最大にすることは、治療を受ける患者にとって有利である。
【０２３８】
回春相の実施態様は、20から100回の治療、2から50回の治療、及び5から20回の治療を含む。本発明のある特定の実施態様では、12回の治療を含む回春相は、許容可能な結果を与えることが示された。
【０２３９】
各治療において、放射は、前述のパワー密度時間プロフィールに似たパワー密度時間プロフィールに従って与えられる。決定する必要のあるもう一つのパラメータは、各治療の合計フルエンスである。4.5 J/cm2以上のフルエンス、特に10 J/cm2未満のフルエンスは、受容可能な結果を与えることが示されているが、他のフルエンスも本発明の範囲内にある。例えば、各治療のフルエンスは、約1 J/cm2から約20 J/cm2、約1 J/cm2から約50 J/cm2、及び、約4 J/cm2から約10 J/cm2においてもよい。
【０２４０】
ある特定の例では、それぞれ、約1から約30 J/cm2の値を有するフルエンスで組織を照射することを含む3から50回の治療が、約1日から約1年の期間に渡って実施される。その後、維持療法が、皮膚の外見を保持するために行われる。極めて特異な実例において、4から10 J/cm2が、週当たり2回の治療の割合で6週間皮膚に蓄積される。その後、同様の治療を1年1回行うことで皮膚にもたらされた改善の保存が助けられる。
【０２４１】
この活動の考えられる機構は、レーザーによる生体刺激の大きさは、照射時点における細胞の生理的状態に依存すると述べたKaru(1)に従う。光は、もしも照射時点で細胞の増殖が衰えている場合は、細胞増殖を促進するだけと考えられる。レーザー／光暴露は、プロコラーゲン生産を回復及び促進し、細胞をその最大の生物学的ポテンシアルを発揮するほどに賦活するのであるから、細胞条件は考慮しなければならない。
【０２４２】
従って、適当な照射療法は、老化及び光老化線維芽細胞の細胞統合性を少なくとも部分的に再生し、そうすることによって、最終的に、潜在的な最大コラーゲン分泌レベル及び基礎代謝コラーゲン分泌レベルを回復させ、或いは、少なくともこれらの要因を改善させる。この療法の目標は、比較的短時間に所定の数の治療を実行することによって、年数と共に確実に衰えるコラーゲン生産を少なくとも部分的に逆転し、コラーゲン生産を基礎レベルに復帰させることである。次に、維持療法が、全体的な皮膚外見を最善に維持する鍵となる。
【０２４３】
更に概括的に言うと、本発明は、哺乳類皮膚組織に以前にもたらされた損傷を緩和する方法において、組織に、あるパワー密度時間プロフィールを表す放射を、その放射が、少なくとも所定の時間間隔において活性化閾値を上回るパワー密度を組織内で有するように照射することを含む方法を提供する。その際、所定の時間間隔とは、その放射が、組織内においてたかだか2℃の温度上昇をもたらすように選ばれる。
【０２４４】
ある特定の実例では、放射は、細胞疲労を実質的に阻止するパワー密度時間プロフィールを表す。その際、細胞疲労とは、これ以上の照射に反応することができない細胞の状態である。より具体的には、放射は、ミトコンドリア疲労を実質的に阻止するパワー密度時間プロフィールを表す。
【０２４５】
本発明のある実施態様では、放射のパワー密度時間プロフィールは皮膚組織を刺激し、そうすることによって、皮膚組織の細胞外マトリックスに対する損傷を修復する。例えば、哺乳類皮膚組織はヒトの皮膚組織である。
【０２４６】
哺乳類皮膚組織に対して以前にもたらされた損傷の例としては、特に、細胞外コラーゲンの変性、細胞外エラスチンの変性、細胞外フィブロネクチンの変性、及び、皮膚組織の中に含まれる線維芽細胞によるコラーゲン分泌の低下が挙げられる。
【０２４７】
本発明の更に別の面では、非熱的、非コヒーレント、及び／又は、中／近赤外(IR)光療法はアポトーシスに対して有効である。実際、実質的に若返った組織は、照射前の細胞よりもアポトーシスを経験する確率の低い細胞を含む。アポトーシスの確率の低下は、少なくとも一部は老化過程の逆転によるものであり、或いは少なくとも一部は環境因子による損傷の逆転による。
【０２４８】
本発明を老化の逆転に運用する応用に関しては、皮膚の老化は、コラーゲン生産と分解の間のバランスをシフトさせ、これが、小皺、顔面の弛み、及び肌荒れをもたらすことが知られている。コラーゲンを生産するように皮膚細胞を促進することは、部分的にこの過程を逆転することを可能とする。老化皮膚においてコラーゲン合成を促進することは、小皺を減らし、皮膚の肌理を改善することが明らかにされている。ある個人のコラーゲン生産を促進することの利点は、コラーゲンが規則的な構造的なやり方で堆積すること、及び、アレルギー、免疫反応、又は注射による感染の恐れがないことである。
【０２４９】
皮膚を、635-805 nm（ナノメートル）範囲の光に暴露することによってコラーゲン生産を促進することが可能であることが示された。更に、非熱的光源、例えば、発光ダイオード(LED)を用いることによって、治療マークを残す危険を最小にすることが可能であることも分かった。更に、光を、皮膚に対して直接に、皮膚の層を剥がすことを要せず照射することが可能であり、従って、非侵襲的方法が得られることが判明した。
【０２５０】
更に、コラーゲンの生産は、植物の光合成と同様に自然な光生化学的反応であることも判明した。皮膚に対するLED療法の効果を最大限発揮するために、治療の際に、選択的に局所処方を用いてもよい。例えば、フリーラジカルを不活性化するビタミン類（A、B5、C、E）を含む強力な抗酸化剤及び必須栄養素によってコラーゲン合成を増進する補助療法として、特別処方の局所処方を用いてもよい。
【０２５１】
第三に、皮膚をパルス治療することは有利である、すなわち、光源が、治療の全期間に渡ってエネルギー賦活（連続波）されず、パルス状において、パルス間隔及び列間間隔において皮膚が休息する時間を残すことは大事であることも示されている。更に、所定の数の光パルスが既に発射された後では、更に長い時間パルス列を停止することが多くの場合必要であることも判明している。実際、当業者には明白なように、LEDは所定の反復使用率に従わなくてはならない。もちろん、所定の反復使用率を必要としないLEDを用いるならば、下記に述べるように、パルス列は反復的においてもよい。
【０２５２】
更に、前述の連続的パルスモードは、コラーゲン生産と無関係の他の皮膚病態を治療するのに使用が可能であることが見出されている。例えば、光阻害によってケロイドを治療したり、光活性化によって萎縮性瘢痕を治療することは可能であるようである。更に、提案の方法によって、にきび、湿疹、乾癬、白斑、酒さ、毛髪再生、外因性色素、皮膚黒色症、ある種の付属腫瘍、及び皮膚の色素過剰を治療することが可能であると考えられている。従って、本発明による連続パルスモードは、多くの皮膚科学病態にとって有用である。
【０２５３】
波長は、組織の照射において重要なパラメータであるが、線維芽細胞を活性化する点では特異性が低い。いくつかの既知の吸収ピークが線維芽細胞を活性化することが可能である。660 nm波長は、線維芽細胞刺激能力を有するピーク吸収スペクトラムの一つである(49)。
【０２５４】
本発明はまた、プロコラーゲンの光活性化及び／又はコラゲナーゼ（例えば、MMP-1）の光阻害によって皮膚を治療するための非侵襲的、非熱的方法に関する。本発明は、皮膚の標的治療領域に対して所定の光誘発光パラメータを有する光誘発光を投射し、そうすることによって、皮膚内の光生化学的反応を誘発することを含む。
【０２５５】
通常、光誘発光は、600と700 nmの間の波長値、例えば、660 nmにピークを有する。実際、報告された証拠から、正常であれ、異常であれ、ヒトの線維芽細胞系統は、660 nmの光源に暴露されると、細胞カウントがより高くなることが示された。660 nmの波長は、植物の光合成とも関連する。すなわち、植物は、クロロフィルを用いて太陽光を細胞の建設ブロックに変換する。更に、660 nmは、光学的に比較的深く皮膚に浸透する。より高い波長において浸透深度が増すことによって、特定タンパクの発現差や、より深い網状層線維芽細胞に対して、真皮乳頭層の線維芽細胞においてより大きな増殖能力が認められた。ヒト皮膚では、660 nmにおける浸透深度は2.23 mmであり、真皮に達するのに十分である。
【０２５６】
しかしながら、本発明の範囲から逸脱することなく、コラーゲン合成の全体的増加、又はその他の応用のために、他の波長も使用することが可能であることを理解しなければならない。
【０２５７】
本発明のある実施態様では、前述の照射は、適当なレーザー装置を用いて実行される。しかしながら、LED光療法は、レーザーに対する効果的な代替である。LEDは、各種波長のものが市販されており、大きく、平坦なアレイ（大面積の治療を可能とする）として配置することが可能であり、熱効果をもたらさない（患者に対して無痛であり、ほとんど副作用がない）。更に、レーザー光の尖鋭ビームによって実際に眼球を損傷する可能性のあるレーザー療法に対して、LED療法は、FDAによっても低危険度の療法と見なされている(15)。
【実施例１】
【０２５８】
本実施例は、ヒトの再建された皮膚を用いたインビトロモデルにおいて皮膚若返りのために、新規の、非侵襲的、非熱的LEDシステムを用いた場合をより具体的に説明する。
【０２５９】
健康な患者の老化皮膚の治療のために、光源によって相同的コラーゲン生産を強化することによって得られる利点は、皮膚の線維芽細胞のような哺乳類細胞のミトコンドリア中に存在する特異的細胞内光受容器を促進することに関わる。ミトコンドリアの標的又はアンテナ分子は、呼吸鎖の最後の酵素、シトクロームcオキシダーゼであるようである。皮膚の線維芽細胞によるコラーゲン合成を活性化するための光の使用を扱った医学文献は、線維芽細胞刺激は臨床に関わる結果をもたらすことが予想されるにも拘わらず、依然として乏しい。従って、パルス状LED光源を用いてコラーゲン分泌を急上昇させるのに決定的に必要なパラメータを考慮しなければならない。例えば、特定の波長は、線維芽細胞の増殖特性の増加を誘発することが示唆されている。正常、異常、いずれの線維芽細胞系統も、660 nm波長に暴露されると、有意に高い細胞カウントを示す(A1)。
【０２６０】
フルエンス、すなわち、任意の時間に渡って分布するエネルギーの合計投与量は、照射、すなわち、細胞に達した光の合計強度と同様、光療法に影響を及ぼすもう一つの重要な特性である。事実、適切な生理的刺激、この場合はコラーゲン合成を誘発するためには、照射の細胞閾値を超えなければならない。
【０２６１】
フルエンスと照射は、特定の生理的作用を生成するために考慮しなければならない、独立した変数である。どんなに長くても、不十分な照射の暴露では生理学的利点は得られない。なぜなら、照射閾値を超えていないからである。加えて、予想される細胞疲労を回避するためにパルスパターンを工夫しなければならない。このことは、全治療期間を通じて、線維芽細胞に刺激の合間に休息時間を取らせるように、必要な連続暴露パターンを厳密に試験しなければならないことを意味する。最後に、治療領域全体に渡って最適ビーム発射強度を確保し、それによって最大の生理作用を実現するためには、きわめて厳密な位置と動作距離を決めることが必要不可欠である。従って、LED療法の成功と効力に対しては多くの変数が影響する。
【０２６２】
各種年齢のヒト一次線維芽細胞単層及びヒト再建皮膚に対して行った、パルス配列パラメータのインビトロ試験、及びプロコラーゲンとMMP-1分泌の追跡を下記で報告する。更に、結果を得て、それを、新規非熱的ではあるが、比較的強力なパルス状LED光源を皮膚の若返りに用いるに当たって、その最適化を求めるという視点から論じる。
【０２６３】
線維芽細胞は、プロコラーゲン及び弾性線維を生産及び分泌する、皮膚の主要な細胞タイプである(A2、A3)。プロコラーゲンは最終的にタンパク分解酵素によって分断されてコラーゲンとなる。コラーゲンは、凝集し架橋結合するが、これらの緊密に相互に結合したコラーゲン線維は大きな引っ張り強度を与え、せん断力その他の機械的に力に対して抵抗を示す。
【０２６４】
LED療法は、コラーゲンを生産する細胞の能力を最適化し、それによって皮膚の柔軟性、強靭性、潤いを増進し、皮膚の修復能力を高める一方、ミトコンドリアの基本的エネルギー過程を起動して、細胞の生体エネルギー利用において中心的役割を担う、色検出性の高いシトクロームシステムを活性化する、新規の戦略を提供する(12、32、54、50)。
【０２６５】
Karu(A8)は、レーザーの生体刺激作用の大きさは、照射の時点における細胞の生理的状態に依存すると述べた。光は、もしも照射時点で細胞の増殖が衰えている場合は、細胞増殖を促進するだけと考えられる。レーザー／光暴露は、プロコラーゲン生産を回復及び刺激し、細胞をその最大の生物学的ポテンシアルを発揮するほどに賦活するのであるから、細胞条件は考慮しなければならない。LED療法に関連してこれまでのところ副作用は報告されていない。この最大の理由は治療の際に熱損傷が無いためと考えられる。
【０２６６】
本実験の目的は、正常なヒトの再建皮膚のインビトロ刺激において、新規LED技法の効力を評価することである。38、42、及び64歳の成人女性（F38、F42、F64）の再建皮膚から得られた線維芽細胞に、1ヶ月に渡って、所定の連続パルス頻度で11回のLED暴露を行った（F38, F42, F64）。
【０２６７】
プロコラーゲン用量は増加したが、細胞外マトリックス分解酵素-1（MMP-1）の全体活性のパーセントは比例的に減少した。従って、パルス状LED光暴露は、光老化損傷を有意に回復する一方、コラーゲン生産を押し上げ、コラゲナーゼ(MMP-1)活性を下げるようである。
【０２６８】
本実験で試験したパルス状LED光源は、光生化学的反応を起動し、皮膚コラーゲンを促進するためにフォトンを用いる、新規の、非侵襲的、非熱的光源である。LED療法の成功に影響を与える重要な光パルスパラメータについては、高いパワー密度を有する、この新規の光療法装置をヒトの再建皮膚についてインビトロで開発している最中に評価し、決定した。従って、所望の結果を実現するのに好適なパワー密度時間プロフィールの例は決定された。
【０２６９】
II.  プロトコール
インビトロ実験：ヒト線維芽細胞単層及びヒト再建皮膚モデル
細胞培養液。    ケラチノサイトは、完全DME-HAM培養液で培養した。培養液は、Eagleの培養液のDulbecco-Vogt改定液(DME)を、HamのF12と3:1比で混合したもの（Gibco）に、5%胎児クローンII血清（FCSII）(HyClone, Logan、米国)、10 ng/mLの表皮増殖因子(Austral biologicals, San Ramon、米国)、24.3 μg/mLのアデニン(Sigma)、5 μg/mLのインスリン(Sigma)、5 μg/mLのトランスフェリン(Roche)、2 x 10-9 M 3,3’ 5’ トリイオド-L-チロニン(Sigma)、0.4 μg/mLのヒドロコーチゾン(Calbiochem, La Jolla、米国)、100 IU/mLのペニシリンG(Sigma)、及び25 μg/mLのゲンタマイシン(Schering, Pointe-Claire、カナダ)を添加したものである。線維芽細胞は、10%ウシ胎児血清(FCS)(HyClone)、100 IU/mLのペニシリンG、及び25 μg/mLのゲンタマイシンを含むDMEにて培養した。
【０２７０】
細胞分離。    ヒトの表皮のケラチノサイト及び真皮の線維芽細胞を、正常なヒトの皮膚標本から分離した；ケラチノサイトは主に表皮に見られ、一方線維芽細胞は真皮に限局していた。皮膚標本は、乳房整復手術（F38、F42）、又は顔面挙上手術(F64)の際に、38、42、及び64歳の、健康な成人女性から採取した。細胞分離処置は、以前に発表された方法(A5、A6)に従って手術後3時間以内に開始した。簡単に言うと、皮膚標本は、100 IU/mlのペニシリンG、及び25 μg/mlのゲンタマイシンを添加したリン酸バッファー生食液で5回洗浄した。次に、標本を3 mm幅のストリップに切断し、500 μg/mlのテルモリシンを含むHepesバッファーに入れて4℃で一晩保存した。表皮は、ピンセットで機械的に真皮から分離した；ケラチノサイトは、表皮断片を、PBSに溶解した0.05%トリプシン−0.1%EDTAと共に、攪拌しながら37℃で30分インキュベートすることによって表皮から解離させた。トリプシン不活性化（10%血清を含む培養液の添加と遠心）の後、T75フラスコにおいて、被爆3T3線維芽細胞の存在下にケラチノサイトを拡散させ、その後次の使用時まで凍結した。線維芽細胞は、攪拌しながらコラゲナーゼH液において37℃でインキュベートすることによって残余の真皮断片から解離した。遠心後、線維芽細胞もT75フラスコにプレートして拡散させ、次の使用時まで凍結した。本実験では、3種の異なる線維芽細胞一次細胞系統(F34、F42、及びF64)、及び1種のケラチノサイト細胞系統を用いた。
【０２７１】
光源。    試験した各種光源は、OPUSMED社から供給されたもので、組織培養実験室で取り扱う前にガス滅菌した。本実験では、3個の異なる低エネルギーLED光源（波長635、660、及び805 nm）及び6種の異なる連続パルスモードを用い、各光源につき合計18通りの試験モードを調べた。本実験の間、合計フルエンスは4 J/cm2で一定とした。皮膚に発射される光強度すなわち照射も、各種オンタイム及びオフタイム順序（パルス状パターン）を含む合計160秒の暴露時間を通じて50 mW/cm2で一定とした。モードA、B、及びCは、以下では、モード1、4、及び6と呼ぶ。
【０２７２】
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【０２７３】
本実験の過程において、6種の光パルスパターンを調べた。各モードについて、オンタイム及びオフタイム間隔、連続パルス列特性、照射、及び合計治療時間を含む、重要パラメータ全ての組み合わせを載せる。
【０２７４】
ヒト線維芽細胞の光誘起
簡単に言うと、正常なヒト皮膚標本から単離した皮膚線維芽細胞を拡散させ、25 cm2の培養フラスコに撒いてシートを形成させた。次に、2枚の線維芽細胞シートを重ね、再建真皮等価物を形成した。その後、ヒト表皮のケラチノサイトを拡散させ、真皮等価物の上に撒き、培養液に浸した状態で1週間培養した。更に4週間、空気／液体インターフェイスにおいて細胞システムの培養を行った。最後に、LED治療を、再建皮膚に対して週3回、4週連続で行った。各治療前、及び、最終治療の24時間後に上清を収集した。実験を異なる正常ヒト再建皮膚を用いて行い、各試験点については3重に行った。収集した上清におけるプロコラーゲン及びMMP-1濃度の定量は、それぞれ、特異的ELISA及び活性アッセイシステムによって行った。LED治療パラメータ。ヒト一次神経芽細胞単層について行ったインビトロ試験で得られた、以前に行った最初の予備結果から（データ示さず）、18種の反応性の高いLEDパルスモードをそのまま完全な正常ヒト再建皮膚（真皮及び表皮）の試験にも用いた。その後、プロコラーゲン及びMMP-1分泌に関するインビトロ反応を、最良の連続モードA（インビトロで、1ヶ月間、特に、38、42、及び64歳の3人の健康な女性(F38、F42、F64)から得られた再建皮膚において既に試験し、最適化された所定のパルス配列）で11回の連続LED暴露を用いて評価した。治療の持続時間は、合計フルエンスによって決めた。
【０２７５】
細胞培養液：    ケラチノサイトは、完全DME-HAMで培養した：この培養液は、Eagleの培養液のDulbecco-Vogt改定液(DME)を、HamのF12と3:1比で混合したもの（Gibco）に、5%胎児クローンII血清(HyClone, Logan、米国)、10 ng/mLの表皮増殖因子(Austral biologicals, San Ramon、米国)、24.3 μg/mLのアデニン(Sigma)、5 μg/mLのインスリン(Sigma)、5 μg/mLのトランスフェリン(Roche)、2 x 10-9 M 3,3’ 5’ トリイオド-L-チロニン(Sigma)、0.4 μg/mLのヒドロコーチゾン(Calbiochem, La Jolla、米国)、10-10Mコレラ毒素(ICN biomedicals)、100 IU/mLのペニシリンG(Sigma)、及び25 μg/mLのゲンタマイシン(Schering, Pointe-Claire、カナダ)を添加したものである。線維芽細胞は、10%ウシ胎児血清(HyClone)、100 IU/mLのペニシリンG、及び25 μg/mLのゲンタマイシンを含むDMEにて培養した。
【０２７６】
細胞分離：    皮膚は、二つの重要な層から構成される：すなわち、主にケラチノサイトから構成される表皮と、結合組織マトリックスの線維芽細胞から構成される真皮である。ヒトの表皮のケラチノサイト及び真皮の線維芽細胞を、正常なヒトの皮膚標本から分離した。皮膚標本は、2人の健康な成人女性の乳房整復手術（F38、F42）、又は顔面挙上手術(F64)、また、健康な新生児の包皮切除術の際に採取した。細胞分離処置は、以前に発表されたもの(A5、A6)に我々の実験室で更に工夫を重ねた方法に従って手術後3時間以内に開始した。簡単に言うと、皮膚標本は、100 IU/mlのペニシリンG、及び25 μg/mlのゲンタマイシンを添加したリン酸バッファー生食液で5回洗浄した。次に、標本を3 mm幅のストリップに切断し、500 μg/mlのテルモリシンを含むHepesバッファーに入れて4oCで一晩保存した。表皮は、ピンセットで機械的に真皮から分離した。ケラチノサイトは、表皮断片を、PBSに溶解した0.05%トリプシン−0.1%EDTAと共に、攪拌しながら37oCで30分インキュベートすることによって表皮から解離させた。10%血清を含む培養液の添加と遠心によってトリプシンを不活性化した後、T75フラスコにおいて、被爆3T3線維芽細胞の存在下にケラチノサイトを拡散させ、その後次の使用時まで凍結した。線維芽細胞は、攪拌しながらコラゲナーゼH液において37℃でインキュベートすることによって残余の真皮断片から解離した。遠心後、線維芽細胞もT75フラスコにプレートして拡散させ、次の使用時まで凍結した。組織加工による再建皮膚等価物の生成。真皮線維芽細胞は、50 μg/mLのアスコルビン酸ナトリウム(Sigma)を含む線維芽細胞培養液にて4週間培養し、シートを形成させた；この線維芽細胞シートを皿の底部から剥がした後、次に、これらのシートの内の2枚を重ねて培養した。1週間真皮等価物を成熟させた後、1 x 106個のケラチノサイトを、再建真皮等価物の上に撒いた。培養液に浸した状態で7日間成熟させた後、この細胞システムを空気／液体インターフェイスに移し、5%血清と50 μg/mLのアスコルビン酸ナトリウムを含む完全DME-HAMにて培養した。培養液は週に3回交換した。
【０２７７】
細胞カウント及び生存率：    細胞は手動（血球計）及び／又は電子的（コールター・カウンター）にカウントした。細胞生存率は、トリパンブルー排除試験を用いて定量した。
【０２７８】
組織学的分析：    未治療及び治療皮膚等価物のバイオプシーを、ブアン液（ACP、カナダ）にて少なくとも24時間固定し、パラフィンに包埋した。5 μm厚断面をマッソンのトリクロームで染色した。40X対物レンズの下に、ディジタルカメラ(CoolSnap RS Photometrics, Roper Scientific、ミュンヘン、ドイツ)で各条件毎に写真を撮った。
【０２７９】
III.  結果
理想的なインビトロ再建皮膚刺激についてLED連続パルスモードを評価した。パルス間において細胞休息期間を与えるために連続オンタイム及びオフタイムを用いながらいくつかのモードを試験した。各種パルス状LED光持続の他に、短い休息ギャップで隔てられる間隔を、ひと再建皮膚に印加したところ、様々なプロコラーゲン及びMMP-1生産プロフィールが得られた。インビトロで試験したもっとも効率的なパルスモードの中から、最終的に3通りのモード（A、B、及びC）が選ばれた。臨床反応は波長依存性であるように見える。これは、より高い波長では浸透の深度が増加することが、特定のタンパクの発現差や、より深い網状線維芽細胞に対する、真皮の乳頭線維芽細胞による増殖能力がより大きくなることと関連する(A2、A3)。ヒト皮膚では、660 nmにおける浸透深度は2.23 mmであり、真皮の全乳頭層に達するのに十分である(A7)。
【０２８０】
あるパルスモードは、好んである再建皮膚を促進するが、別のものには生理的作用を留めなかった。試験は、試験したヒト再建皮膚中の広範な比率において、コントロールに対してもっともよくコラーゲン分泌を促す連続パルスモードを発見するために行われた。図1は、コントロールに対する、代表的な平均プロコラーゲン分泌を示す。実験結果は、二つの選択された再建皮膚、F42とF64に対し、3種の異なる連続パルスモードで1ヶ月に渡って実行した11回のパルス状LED光源治療後に得られたものである。異なる年齢の二つの再建皮膚に対しプロコラーゲン生産において強大な刺激力を示したので、モードAと表示される連続パルスモードを、今後のインビトロコラーゲン合部品析のために選んだ。このパルスパターンは、試験した全ての再建皮膚に対して最適であることが判明した。更に、プロコラーゲン生産とMMP-1活性の抑制を、1ヶ月間、モードAで11回のLED治療をした後で評価した。図2は、F38、F42、及びF64再建皮膚に対してパルス状LED光療法を与えた際のプロコラーゲンとMMP-1濃度を比較した後に見られる合計濃度の逆比例パターンを示す。実験は全て3重に行った。
【０２８１】
IV.  考察及び結論
コラーゲン合成を効果的に促進するためには多くのパラメータを考慮しなければならない。先ず、非熱的LEDの高いパワー密度は、プロコラーゲン合成を増進することによって真皮線維芽細胞による新規コラーゲン合成を最大化する。プロコラーゲン合成事象と逆比例するように見える、コラゲナーゼ（MMP-1）抑制パターンもヒト再建皮膚で観察される。このようなMMP-1活性の低下は、プロコラーゲン生産増加と相俟って、更なる皮膚コラーゲンの蓄積を促す。細胞は、この光治療によってエネルギー賦活され、新規コラーゲンの蓄積が可能になる。
【０２８２】
図1に見られるように、選択されたパルスモードは、年齢依存性反応を示唆するようである。標的細胞の生物的な潜在能力が最終結果に影響を及ぼすようである。Karuが述べているように、生体刺激作用の大きさは、細胞の治療前の生理状態に依存する。今後の分析のために選ばれる連続パルスモードは、試験した集団サンプルにおいてもっとも広範にプロコラーゲン分泌を促進するパルスパターンに一致する。モードBとCは、比較的若い皮膚等価物（F42）においてプロコラーゲン分泌をもたらしたが、もっとも年長の皮膚標本ではプロコラーゲン分泌は検出されなかった。モードAは、両方の再建皮膚においてプロコラーゲン合成を増進させ、プロコラーゲン合成において最大40%の増加をもたらした。
【０２８３】
臨床反応は、より高い波長では浸透深度が増すので波長依存性と考えられる。より深い皮膚浸透は、特異的タンパク発現に差をもたらす可能性がある。インビトロでは、乳頭線維芽細胞の方が、真皮網状線維芽細胞よりも優れた成長性を示す(A2)。660 nmでは、浸透深度が増すので、刺激は全真皮乳頭層をカバーし、乳頭神経芽細胞において予期した通りの生物学的反応を実現する。波長以外では、前述したように、タンパク合成の増加は、重要パラメータの組み合わせと関連するようである。
【０２８４】
更に、このLED治療は、I型プロコラーゲンの生産を増す一方で、逆比例的に、マトリックス分解酵素(MMP)、すなわち、老化皮膚に認められるコラーゲン変性酵素の生産を抑制するようである。実際、フリーラジカルはコラーゲンを攻撃することが知られている。コラーゲンが減るにつれて、皮膚の再生能力と自然治癒力も低下する。弾力線維症という用語は、真皮上層における老化及び日焼け関連の組織病理学的形態変化を記述する。フリーラジカルは、コラーゲン分解酵素、例えば、コラゲナーゼ及びマトリックス分解酵素(MMP)の、生体における生産を促進する可能性がある。
【０２８５】
マトリックス分解酵素(MMP)活性は高度に調整されている。これは、皮膚の細胞外マトリックスの代謝回転において重要な役割を果たす。細胞外マトリックス分解酵素(MMP)は、たくさんのタンパク分解酵素から成る大ファミリーであり、これらは、細胞外マトリックスの様々な部品の変性に関わる。MMPは従来から様々なグループ、例えば、コラゲナーゼ類、ゲラチナーゼ類、ストロメライシン類等に分類されている。個々のMMPは老化皮膚において重要な役割を担っていることを示す証拠が増している。真皮のホメオスターシスを維持するには細胞外マトリックス(ECM)の変性調節が必須である。最近の証拠から、このホメオスターシスは、老化皮膚及び光老化皮膚ではバランスが崩れていることが示されている。MMP遺伝子発現の下方調整、それと組み合わさったプロコラーゲン生産の上方調整とは、反老化光誘発成功の鍵を握る重要部品である。このような非侵襲的、非熱的LED療法におけるMMP-1、すなわちコラーゲン変性酵素の役割は徹底的に研究されている。なぜなら、大抵の皮膚の細胞外マトリックスはコラーゲンから構成されているからである。もう一つのマトリックス分解酵素、MMP-2は、他の、皮膚マトリックス変性酵素活性を示す強力なマーカーである。MMP-2、すなわちゲラチナーゼAは、エラスチン、フィブロネクチン、IV型コラーゲン、及びゼラチンを変性させることができるが、ラミニン又は介在性コラーゲンに対しては活性を示さない。更に、これらの酵素は、コラゲナーゼと協調して働き、介在性コラーゲンの完全分解を実現すると考えられている。MMP遺伝子発現の下方調整は、前述の治療によって誘発される（図1及び2）。
【０２８６】
更に、LED療法の効力と安全性は、53名の患者を含むインビボの臨床実験でも確認された。事実、12回の治療は、小皺、皮膚の張りと肌理の外見において有意な改善をもたらした。
【実施例２】
【０２８７】
本実施例は、非侵襲的、非熱的に実施された光誘発による眼窩周辺皺改善に関する。
【０２８８】
皮膚細胞を刺激してコラーゲンを生産させることは、小皺、顔面の弛み、肌荒れ、及び、老化の外面的徴候、例えば、皮膚の薄化、張りの欠如、及び、コラーゲンの低下から来る弛みを部分的に逆転する。健康なコラーゲンは、皮膚に、柔軟性、強靭性、潤いを与えるばかりでなく、自身を修復する能力を付与する(50,54)。一方、損傷コラーゲン分子は硬く、強張って、皮膚は年寄りじみて見える。老化皮膚においてコラーゲン合成を増大させる刺激は現実的であり、適切に実行された場合、小皺ばかりか、深い皺の外見をも実質的に改善する。しかしながら、この処置は広範な対処法を必要とするのに、それに対し、今日まで臨床経験の報告はほとんどない。文献の検閲から、皮膚若返りのためのLLLT（低レベルレーザー療法）の効力ははっきり確かめられていないことが示された。インビトロで、線維芽細胞増殖、増殖因子合成、コラーゲン生産、及び血管新生を活性化するために発光ダイオード（LED）を用いた実験は、外傷治癒がより速くなることを示した。事実、非侵襲的LED療法は、細胞外マトリックスの変化を誘発し、プロコラーゲンI及びコウラーゲンIの発現を増幅し、他方では、線維芽細胞組織培養、皮膚バイオプシー、及び開放外傷において構造タンパクの変化も観察された（A1、12、32）。上記代謝変調は、光老化皮膚における臨床的改善と相関すると考えられる。実施例1で述べたように、38、42、及び64歳の健康な女性から得られた真皮線維芽細胞皮膚等価物（F38、F42、F64）に対し、1ヶ月に渡って実行した11回のLED暴露後、プロコラーゲン量は増大し、一方、マトリックスのマトリックス分解酵素1（MMP-1）の全体活性は比例的に減少することが観察された。従って、パルス状LED光暴露は、コラーゲン生産を増幅し、コラゲナーゼ（MMP-1）活性を下げ、それによって全体としてコラーゲン合成を増すことによって、光老化性損傷に対する抵抗性を有意に補佐しているようである。
【０２８９】
試験した組織照射法は、光生化学的反応を誘発し、皮膚コラーゲン合成を起動するために、フォトンによる非侵襲性、非熱的光源を用いて実施した。パルス状LED光源は、比較的高いパワー密度と、コラーゲン形成を実現するために考慮しなければならない重要パラメータを結合させる。例えば、波長は、適切な生物学的刺激を確保する最重要パラメータである。
【０２９０】
報告された証拠から、正常であれ、異常であれ、ヒトの線維芽細胞は、660 nm光源に暴露されると、有意に高い細胞カウントを示すことが明らかにされている(A1)。同様に、フルエンス、すなわち、ある一定時間に渡って放出されるエネルギーの合計投与量も効果的LED療法の、もう一つの重要な決定因子である。光強度、すなわち、皮膚に浴びせられた照射も、予期される刺激作用を誘発するための主要因子である。事実、コラーゲン生産を増進するためには、強度閾値を超えなければならない。
【０２９１】
生物学的には、フルエンスと照射は、医学的応用のためには考慮しなければならない、独立した変数である。例えば、等しいフルエンスが発射されたとしても、閾値未満の照射値は、どんなに長い照射時間においても生体刺激作用をもたらすことは決してない。更に、LEDパルスパターンは、細胞の不応性、更にはアポトーシスに導く細胞疲労を回避するよう考えなければならない。このことは、特定の起動パルス特性を厳密に試験し、明らかにしておかなければならないことを意味する。
【０２９２】
最後に、正確な動作距離を厳密に監視し、必要な照射を与えて、皮膚線維芽細胞による効率的なコラーゲン生産を確保するためには、光学的位置決めがもう一つの最重要要件となる。そのために、光エネルギー伝播を、注意深く方向付け、皮膚表面全体に発射されるようにする。
【０２９３】
本実施例の目的は、小皺、特に眼窩周辺の皺の非侵襲的低減のためのLED技術の効力と安全性を評価することである。LED療法は、単独で用いても、局所療法と組み合わせても、皮膚の張りと肌理の外見を有意に改善し、小皺の外見を緩和した。
【０２９４】
臨床実験。    IRBサービス（FDA承認の独立倫理検閲委員会）は、本実験の倫理的側方を検閲した。あり得る危険を説明した後インフォームドコンセントが得られた。53名の患者が招集され、皺と弾性線維症の程度に関するFitzpatrickの分類に応じて選択された。
【０２９５】
2007520285.tif 000004
【０２９６】
表2は、Fitzpatrickの分類による患者の分布の概略を示す。
クラスI：軽い弾性線維症のサブタイプ1-2-3：僅かに強まった皺線を伴うかすかな肌理の変化。
クラスII：中等度の弾性線維症サブタイプ4-5-6：明瞭な丘疹性の弾性線維症、異常変色。
【０２９７】
光老化患者（平均年齢＝44.4歳、n=40）、Fitzpatrickの皮膚タイプI、II、及びIIIで、LED装置によって、眼窩周辺皺に対し4週間に渡って12回の治療を行った被験者について二重盲検、並列比較実験を行った（表2）。患者はディジタル写真で評価し、PRIMOS肖像計測によって、皮膚の位相シフト高速インビボ測定（3Dのインビボ光学的皮膚画像撮影）を行い、臨床的改善を厳密に評価した(60)。
【０２９８】
治療の有効性を最大限発揮するために、活性部品の無い一般的局所用保湿剤を、LED治療と合わせて毎日塗布した。
【０２９９】
治療パラメータ
治療部位：眼窩周辺域（カラスの足）
治療側：ランダムに割り当てる、冷却法無し。合計フルエンス> 4 J/cm2で数秒間の連続パルスLED治療を片側に行う。
治療しない実験対象側：ランダムに割り当てる、冷却法無し。合計フルエンス0 J/cm2で数秒間反対側（擬似）に行う。
スケジュール：週当たり合計3回の治療を、連続4週（合計12回の治療）
【０３００】
照射に関するパラメータを表3にまとめた。
【０３０１】
2007520285.tif 000005
【０３０２】
上のパラメータは、最適な光パルスモードを実現するために組み合わされたものである。
【０３０３】
実験中及び実験後に行った測定は、3D表面トポグラフィー（PRIMOS、GFMドイツ）によった。読み取りは、0週（治療前）、4回目、及び、12回目に行った。治療前の表面トポグラフィー測定値を、治療後の測定値（解像度±1ミクロン(10-6 m)）と比較した。結果を分析する前に、治療前画像と治療後画像とをコンピュータマッチさせた。更に、画像は4段階スケールで評価した。盲検観察者が、0週、4回目、及び12回目（週0＝治療前画像）に、ディジタル画像の臨床分析を行った。前後の臨床的改善度の評価：0-25%可、26-50%良、51-75%優、76-100%秀。
【０３０４】
結果
臨床実験に参加した多くの被験者が、皮膚の質と眼で見た外見の主観的改善を報告した。最終治療の8週後に、皮膚の全体的外見において合計58%の改善が得られた。その他の臨床結果としては、肌荒れ、点々のサイズ、及び赤味の低減が挙げられる。治療に結び付けられる副作用又は不快感は無かった。これは恐らく、治療の際に熱損傷が無かったためと思われる。治療後軽い赤味が生じることがあったが、通常治療後1時間で消失した。更に、アレルギー、免疫反応、又は感染も検出されなかった。皮膚外見の改善は、LED暴露の直後にかすかに認められ、皺の低下、点々サイズ、張り、柔軟性、強靭性、及び潤いの改善は、治療後最大4ヶ月まで観察された。
【０３０５】
この実験では、顔面皺のもっと正確な評価を実現する客観的な方法を用いた。治療前後のマッチさせた画像にPRIMOSソフトウェア分析を行った（厳密な比較を確保するため、分析前に、全ての画像を、手動か、ソフトウェア使用によってマッチさせた）。その後、任意の横面観について、その平均最大高さRz値(Rz = (1/N) * [(H1 + H2 + ... + HN)− (L1 + L2 + ... LN)])を計算した。その横面ラインの高地点と低地点（HとL）から平均ピーク対底部高として計算した。これは、皺の重度を表す測定値となる(B6)。
【０３０６】
12回の治療後、Rz値の平均改善度は、41名の患者において（n=41、残りの8名の参加者の結果については現在分析中である）24.6 μmに達した。これは、調べたカラスの足領域の皺の平均深さが、24.6 μmだけ後退したことを意味する。
【０３０７】
治療前後のRz値を比較したところ、ある実験参加者（年齢=46歳）では最大225.2 μmの変動が得られ、治療後の際立った皺低減を示した。PRIMOSによる、治療前後画像の代表的例を図４Aから４Dに示す。
【０３０８】
表4は、12回の、右側カラスの足領域の治療後において見られた、試験集団の平均改善パーセントに関して更に詳細を示す。定量的改善は、治療前後の、PRIMOSのRaとRz値の比較による測定値で表す。
【０３０９】
2007520285.tif 000006
【０３１０】
表4は、右側カラスの足域を、LumiPhase-Rで治療後（12回治療）後に見られた、実験集団の平均パーセント改善を示す。定量的改善は、治療前後の、PRIMOSのRaとRz値の比較による測定値で表す。
【０３１１】
本実施例は、LED療法が、熱傷害の概念を超えて臨床反応を実現することを示す。試験した療法は、新規のコラーゲン形成を増進し、皮膚の張り、肌理、及び微細ラインの改善を促進し、有意な数の患者(n=49)において、全体的外見を58%改善した。更に、副作用が見られないことから、この新規の、非侵襲的、非熱的光源が安全で、有効であることが確認された。
【０３１２】
本療法は、単独でも、皮膚の若返り処方と組み合わせても使用が可能である。従って、本療法は、他の皮膚若返り療法、又は、他の、コラーゲン生産を強化する局所薬剤に対する相補的治療としても役立つ。事実、局所化粧料は、非侵襲的若返りに対し補助剤として活動することが観察されている。LED療法と局所剤の間に見られる強力な協調は、皮膚の強度と張りを増すと思われる。本実験の進行時、活性部品無しの通常の保湿クリームを、毎日就寝前にカラスの足域に塗布した。
【０３１３】
低レベルレーザーと比較した場合の、試験された療法の主な利点は数多い。先ず、この装置は、いくつかのLEDアレイを用いることによって、より正確により大きな表面を治療することが可能である。更に、光学的位置決めシステムによって、皮膚表面に対して均一な光学的ビームを発射することによって、比較的厳密な光放出が確保されるので、適当量のフォトンが標的細胞に届く。
【０３１４】
更に、試験された治療ヘッドは、顔面マスクとして設計されているので、顔面輪郭に対しより十分なマッチングが可能であり、そのためにシステムの全体性能と利便性が向上する。更に、試験された光療法からは更に大きな臨床反応が期待される。なぜなら、フォトンが独特の連続モードで発射され、パルス間に様々な休息間隔を与えるので、線維芽細胞の疲労が回避されるからである。これは次に治療完了時に強力な細胞反応を促進する。最後に、この実験によって得られた皺の低減及びその他の皮膚の改善は、真皮の線維芽細胞によるプロコラーゲン合成を最大かする、この療法の、比較的高いパワー密度と関連する可能性がある。ごく短い治療期間に、高い強度を発射し、比較的安全で、比較的痛みの無いやり方で最適な光生理的作用をもたらす。試験療法が、広範な皮膚色に対して、顔面黒色の患者に対しても有効であることに注意するのは重要である。しかしながら、光タイプV及びVIでは、真皮−表皮境界における高いメラニン含量との干渉によって多くの照射が失われる可能性がある。
【０３１５】
本実験では、皺深度の平均低下は、n=41の患者において24.6と評価された。これは、インビボにおいて、新規のコラーゲン分泌が、微細な線を埋めて皺を緩和することを示している。カラスの足域の治療後大きな臨床反応が達成され、更に治療セッションを重ねると、累積的に更なる改善がもたらされるようである。相接する顔面領域の治療は、皮膚の全体改善を強化すると考えられる。皮膚の張りと強靭性の有意な増加は、眼窩周辺領域でも期待できる。
【０３１６】
図38を参照すると、哺乳類組織において所定の生理的変化を起こすための光活性化法が図示される。ステップは、活性化閾値パワー密度を上回るパワー密度を有する第1パルスを組織に照射すること（ステップ3800）を含む。活性化閾値パワー密度とは、それを下回ると、哺乳類組織を放射で照射しても、所定の生理的変化が該哺乳類組織に実質的に見られない、そのようなパワー密度である。更に、それを上回ると、哺乳類組織を放射で照射すると、所定の生理的変化が該哺乳類組織に実質的に見られる。この組織を第2パルスで照射し（ステップ3802）、第1パルスを約1フェムト秒から約1時間の持続で発射する（ステップ3804）。第1と第2パルスは、約1マイクロ秒から約10秒のパルス間間隔で隔てられる（ステップ3806）。典型的には、第1及び第2パルスは、約400ナノメートルから約1500ナノメートルの波長、約0.1 mW/cm2から約10 W/cm2、より具体的には、約30 mW/cm2から約100 W/cm2のパワー密度を有する。
【０３１７】
更に別の実施態様では、活性化閾値パワー密度は、約0.1 mW/cm2、約10 W/cm2、及び／又は、約50 mW/cm2においてもよい。パルス間間隔は、約10マイクロ秒から約5ミリ秒、又は約100マイクロ秒から約0.5ミリ秒においてもよい。第1パルスとその後のパルスの持続は、約100マイクロ秒から約5ミリ秒、又は約250マイクロ秒から約1ミリ秒においてもよい。典型的には、パルスは全て、少なくとも1個の発光ダイオード(LED)によって発射される。別の実施例は、約250マイクロ秒から約1ミリ秒第1パルスを発射するステップを含み、パルス間隔は約100マイクロ秒から約0.5ミリ秒である。
【０３１８】
光活性化法の生理的作用としては、老化による皮膚損傷を少なくとも部分的に実質的に逆転する、皮膚組織内に含まれる線維芽細胞によるコラーゲン生産の刺激、細胞外マトリックスに対する老化による損傷を少なくとも部分的に逆転する、及び、皮膚組織のアポトーシス反応を逆転する、これらの作用の内の少なくとも一つが挙げられる。
【０３１９】
ある実施態様は、重要因子の比を利用する。すなわち、持続時間をパルス間間隔で除した比は、約0.1から約10、及び約0.5から約2においてもよい。別の実施態様では、組織内の放射のパワー密度が、パルス間間隔において、活性化閾値パワー密度の約10パーセント未満、又は約1パーセント未満である。
【０３２０】
更に、各パルス時の組織内放射パワーの最小密度は、パルス間間隔時の組織内放射パワーの最大密度の約2倍、約10倍、約100倍、及び約10,000倍においてもよい。
【０３２１】
別の光活性化法は、熱閾値パワー密度未満のパワー密度を有する第1パルスを組織に照射するステップ（ステップ3808）を含む。熱閾値パワー密度とは、それを上回ると照射組織の温度が、所定の過加熱温度よりも高い温度にまで増加する、そのようなパワー密度である。熱閾値パワー密度は、約10 mW/cm2、約100 mW/cm2、約1 W/cm2、及び約1 kW/cm2でもよい。過加熱温度は、哺乳類組織の、非病理的体内最大温度よりも約2oC、約0.5oC、及び約1oC高い。更に、活性化閾値パワー密度は約30 mW/cm2であり、熱閾値パワー密度は約100 mW/cm2である。
【０３２２】
図39は、少なくとも2個のパルス列が利用される方法を示す。各パルス列は第1パルスと第2パルスを含む。方法は、第1パルス列を発射し（ステップ3900）、第1パルス列を、第2パルス列から、約1ミリ秒から約1秒の列間間隔だけ隔てる（ステップ3902）ことを含む。列間間隔は、500マイクロ秒から約1秒、約750マイクロ秒から約2,250マイクロ秒、及び約500マイクロ秒から約2.25ミリ秒の内から選ばれる一つである。列間間隔のその他の実施態様は、約2から約10、特に約3秒である。
【０３２３】
各パルス列において発射されるパルスの数は、2から100パルス、4から10パルス、及び3から10パルスであるが、これらは全て、光源の、特にLEDの反復使用率の中に含まれる。
【０３２４】
哺乳類組織を光活性化して所定の生理的変化を引き起こす更に別の方法が図40に示される。組織に、第1パルス列と第2パルス列を照射し、各パルス列は第1パルスと第2パルスを含む（ステップ4000）。第1パルスは、パルス間隔だけ第2パルスから隔てられ（ステップ4002）、第1パルス列は、第2パルス列から列間間隔だけ隔てられる（ステップ4004）。列間間隔は、約1マイクロ秒から約1秒、500マイクロ秒から約1秒、約750マイクロ秒から約2,250マイクロ秒、又は約500マイクロ秒から約2.25ミリ秒においてもよい。更に、パルス間隔に対する列間隔の比は約2から約10、特に、パルス間隔に対する列間隔の比は約3である。他の実施態様では、各パルス列の中のパルス数は、2から100パルス、4から10パルス、及び3から10パルスの内の一つである。
【０３２５】
他のステップは、第1及び第2パルス列から組織に対し約0.001 J/cm2から約20,000 J/cm2の合計フルエンスを蓄積することである（ステップ4006）。それとは別に、合計フルエンスは約4 J/cm2から約10 J/cm2においてもよい。
【０３２６】
図41に眼を向けると、哺乳類組織を光活性化して所定の生理的変化を引き起こす方法が示される。ステップは、あるパワー密度時間プロフィールを含む時間変動性放射を組織に照射することを含む（ステップ4100）。照射ステップは、分子のカスケード事象を活性化すること（ステップ4102）、及び、組織に含まれる細胞を活性化すること（ステップ4104）を含む。分子の緩和期間が与えられ（ステップ4106）、かつ、新たな方法を含む。可逆的分子の立体配置変化が少なくとも部分的に逆転され、分子のカスケード事象が再び活性化可能となり（ステップ4108）、組織の細胞が休息することを許され、照射の間少なくとも部分的に細胞疲労が阻止される（ステップ4110）分子緩和が許される。
【０３２７】
新たな実施態様は、組織の温度が、そのレベルでは放射によって起動されるカスケード事象が実質的に逆転される過加熱温度を越えて上昇するのを阻止すること（ステップ4112）を含む。組織の細胞に熱を放散させ（ステップ4116）、そうすることによって実質的に過加熱温度未満に留まるようにさせる熱緩和相が供給される（ステップ4114）。更に、温度上昇は、1種以上の方法（ステップ4118）で、例えば、組織の熱慣性、組織を冷却する（ステップ4120）を含む方法で阻止することが可能である。組織の冷却は、能動的な対流冷却、及び組織に、組織内に血管拡張を引き起こすのに十分な量の血管拡張剤を配送する（ステップ4122）ことを含む。
【０３２８】
実施態様は、それを上回ると、組織内の温度が過加熱温度以上になると考えられる熱閾値未満に抑えられるパワー密度時間プロフィールを含む。更に、分子のカスケード事象は、放射に含まれる少なくとも1個のフォトンがアンテナ分子によって受容されることで起動される可能性がある（ステップ4124）。更に、分子のカスケード事象は、部分的には、組織の細胞のミトコンドリア中で起こり、分子緩和相において逆転する、可逆的立体配置変化を含む。細胞を活性化することはまた、組織の細胞内のミトコンドリア活性レベルを次第に高めることを含む。
【０３２９】
上記実施態様に加えて、図42は、複数のパルス列を定める（ステップ4200）方法において、各パルス列は、所定のパルス持続時間を有する複数の放射パルスを含む方法を示す。この複数の放射パルスは、パルス間隔（ステップ4202）で隔てられ、パルス列は列間間隔で隔てられ（ステップ4204）、列間間隔はパルス間隔よりも実質的に長い。もう一つのステップは、アンテナ分子に、分子のカスケード事象を起動させることにおいてもよい（ステップ4206）。
【０３３０】
ある実施態様は、各パルス列の中に、細胞を適当な活性化レベルに有し上げるのに十分な数の、複数のパルスを構成する。それとは別に、或いは、前記に加えて、各パルス列の中のパルスの数は、細胞が、定常な活性化状態に実質的に達するのを阻止する数（すなわち、4から10パルス）においてもよい。列間間隔は、細胞の休息相となり、組織の細胞に休息を許し、そうすることによって、照射時における、細胞疲労及びミトコンドリア疲労の内の少なくとも一つを阻止する。具体的には、列間間隔の例は約750マイクロ秒及び約2,250マイクロ秒である。
【０３３１】
また別の方法が図43に示されるが、これは、組織に放射を照射して（ステップ4300）細胞外マトリックスを再生することによって細胞外マトリックスを再生する方法である。放射は、皮膚組織内の老化作用を部分的に逆転すること（ステップ4302）、組織内のコラーゲン生産を促進すること（ステップ4304）、細胞外マトリックス内のコラーゲン修復を促進すること（ステップ4306）、組織細胞内の細胞外マトリックス分解酵素(MMP)遺伝子発現を下方調整すること（ステップ4308）、組織細胞内のプロコラーゲン生産を上方調整すること（ステップ4310）、細胞外マトリックス内のエラスチン変性を抑えること（ステップ4312）、細胞外マトリックス内のフィブロネクチン変性を抑えること（ステップ4314）、組織内のコラーゲン生産を促進すること（ステップ4316）、及び、細胞外マトリックス内のコラーゲン修復を促進すること（ステップ4318）の内の少なくとも一つを実行することが可能である。
【０３３２】
図44は、複数の放射パルスを含むパルス列（ステップ4400）において、各パルスは約250マイクロ秒から約1ミリ秒の持続を有し、パルス同士は互いにパルス間隔によって隔てられ（ステップ4402）、パルス間隔は約100マイクロ秒から約500ミリ秒である、パルス列を定めること、及び、組織に対し約30 mW/cm2から約100 mW/cm2の各パルスの照射を定める。
【０３３３】
ここで図45に眼を向けると、以前に哺乳類皮膚組織にもたらされた損傷を緩和する方法において、組織内で所定の時間間隔に渡って活性化閾値より大きいパワー密度を有するパワー密度時間プロフィールを呈する放射で組織を照射するステップ（ステップ4500）、及び、所定の時間間隔を選ぶことによって過加熱温度を下回るように組織の温度を維持するステップ（ステップ4502）を含む。ある実施態様では、過加熱温度は、非病理的体内最大温度よりも約5℃高い。
【０３３４】
更に、複数のパルス列において、各パルス列は所定のパルス持続時間を有する複数の放射パルスを含むパルス列を定めるステップ（ステップ4504）、複数の放射パルスをパルス間隔によって隔てるステップ（ステップ4506）、及び、複数のパルス列を、パルス間隔よりも実質的に長い列間間隔で隔てるステップ（ステップ4508）を含む。これらのステップは、前述の類似のステップと同様である。この実施態様は更に、1回の治療が1個以上のパルス列を含む、複数回の治療において組織に照射すること（ステップ4510）、治療の間に治療時間間隔を設けること（ステップ4512）、及び、治療を実施して、哺乳類皮膚に以前にもたらされた損傷を実質的に低減すること（ステップ4514）を含むことも可能である。
【０３３５】
更に別の実施態様は、組織が実質的に若返る回春相において治療を実行することを含む（ステップ4516）。回春相の後には維持相が続き、組織の若返りを実質的に維持することを含む（ステップ4518）。別の実施態様は、維持相の治療時間間隔が、回春相の治療時間間隔よりも長くなることを含む。更に、維持相の治療時間間隔は、回春相の治療時間間隔よりも長くともよい。特定の実施態様では、回春相の治療時間間隔は、約1分から約1年、約1時間から約1ヶ月、約1日から約1週、及び約3日から約4日の内の一つである。別の実施態様では、維持相の治療時間間隔は、約1日から約5年、約1ヶ月から約1年、及び約1年である。
【０３３６】
回春相は、2回から1000回の治療、2回から50回の治療、5回から20回の治療、及び12回の治療の内の少なくとも一つを含む。回春相における治療時間間隔は、約1日から約1週においてもよく、維持相の治療時間間隔は、約1ヶ月から約1年である。本発明の別の実施態様は、細胞疲労及びミトコンドリア疲労の内の少なくとも一つを実質的に阻止する（ステップ4520）。
【０３３７】
前述のように、図43では、放射は、皮膚組織内の老化作用を部分的に逆転し、組織内のコラーゲン生産を刺激し、細胞外マトリックス内のコラーゲン修復を刺激し、組織細胞内の細胞外マトリックス分解酵素（MMP）遺伝子発現を下方調整し、組織細胞のプロコラーゲン生産を上方調整し、細胞外マトリックス内のエラスチン変性を低減し、細胞外マトリックス内のフィブロネクチン変性を低減し、組織内のコラーゲン生産を刺激し、かつ、細胞外マトリックス内のコラーゲン修復を促進することが可能である。
【０３３８】
パルス列実施態様は、前述のものと同じ特質を含む。すなわち、約4から10個のパルスを含み、各パルス列内のパルスは約250マイクロ秒から約1ミリ秒持続し、パルス間隔は約100マイクロ秒から約0.5ミリ秒であり、列間間隔は約500ミリ秒から約1秒である。各治療のフルエンスは、約1 mJ/cm2から約1 kJ/cm2、約1 J/cm2から約50 J/cm2、約4 J/cm2から約10 J/cm2の内の一つである。
【０３３９】
実質的に若返った組織は、照射前の細胞よりも、アポトーシスを経験する確率が少ない細胞を含む。アポトーシスの確率の低下は、老化過程の逆転、及び環境因子の逆転の内の少なくとも一つによって実行することが可能である。
【０３４０】
別の方法は、照射前に皮膚に対して活性を有する局所処方を塗布することを含む。活性を有する局所処方はコラーゲン合成を増進し、抗酸化剤と、ビタミンA、B5、C、及びEから成る群より選択されたビタミンとを含むことが可能である。
【０３４１】
上の実施態様で述べた放射は、光阻害によるケロイド、光活性化による萎縮性瘢痕、にきび、湿疹、乾癬、白斑、酒さ、毛髪再生の促進、皮膚の外因性色素の少なくとも部分的除去、皮膚黒色症、付属腫瘍、皮膚の色素過剰、皺の平滑化、皮膚の薄層緩和、皮膚の張りの欠如の抑制、及び皮膚の弛みの緩和の内の少なくとも一つを治療するのに適当である可能性がある。
【０３４２】
図46は、光活性化装置を用いて哺乳類組織を光活性化する方法を示す。光活性化装置は、1組の所定の光パラメータを有する光活性化ビームを生成するように適応した光活性化光源を含む。パラメータは全て上に詳述した。哺乳類組織は、光活性化光ビームによって照射されるように適応した標的表面を定める。方法は、光活性化光源と哺乳類組織とを互いに、光活性化光源と標的表面とが、互いに所定の動作距離に置かれるように位置決めする（ステップ4600）ステップを含む。一旦位置決めされたならば、標的表面を、光活性化光源が標的表面から動作距離だけ離れている間、光活性化ビームで標的表面を照射する（ステップ4602）。通常、動作距離は、光活性化ビームが生物組織を光活性化する距離である。
【０３４３】
別の実施態様は、光活性化光源と標的表面の間の距離を、動作距離に向けて調節するために距離プローブを用いる（ステップ4604）ことを含む。それとは別に、又は、それと組み合わせて、オペレータは、光活性化光源と標的表面の間の距離を動作距離に向けて調節するための距離プローブを用いる前に、光活性化光源を標的に表面に向けて照準するための、光活性化光源に動作するように結合した照準装置から発する照準ビームを用いる（ステップ4606）ことが可能である。
【０３４４】
更に別の実施態様は、標的表面を所定の温度閾値よりも低い温度に維持するために該表面を冷却する（ステップ4608）ことを含む。冷却ステップはまた、標的表面を対流的に冷却するために冷却気流を用いる（ステップ4610）ことも可能である。更に、冷却ステップはまた、光活性化光源を冷却してもよい（ステップ4612）。
【０３４５】
図47は、パルス間隔の、照射対時間グラフを示す。図は、パルス持続時間、パルス間隔、及び、重要なことであるが、細胞休息時間を示す。
【０３４６】
上記で、本発明を、その好ましい実施態様を参照しながら説明してきたわけであるが、本発明は、添付の請求項に定義される本発明の精神及び性質から逸脱することなく、修正することが可能である。
【０３４７】
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【図面の簡単な説明】
【０３４９】
ここで本発明の実施態様を、添付の図面を参照しながら実施例に基づいて開示する。
【図１】図1は、立体図において、対象患者の顔面領域を治療するために用いられる、本発明の実施態様による光活性化装置を示す。
【図２】図2は、部分を取り上げた部分的平面図において、対象患者の顔面領域を治療するために用いられる、本発明の実施態様による光活性化装置を示す。
【図３】図3は、側方図において、本発明の実施態様による光活性化装置を示す。該光活性化装置については、実線で挙上位置のアームアッセンブリが示され、想像線で低下位置のアームアッセンブリが示される。
【図４】図4は、部分を取り上げた部分的側方図において、対象患者の背部領域を治療するために使用される、本発明の実施態様による光活性化装置を示す。
【図５】図5は、斜視図において、本発明の実施態様による光活性化装置を示す。
【図６】図6は、部分を取り上げた部分的斜視図において、本発明の実施態様による光活性化装置の基礎部分を示す。光活性化装置の基礎部分は、その基礎ケーシング部分を取り外した所を示す。
【図７】図7は、部分を取り上げた部分的断面図において、図6に示した基礎部分の一部を、その部品のあるものを取り外した状態で示す。
【図８】図8は、平面図において、本発明の実施態様による光活性化装置を示す。光活性化装置は、そのアームアッセンブリが、引き込まれた位置と、引き延ばした位置の間で動かされるところが示されている。
【図９】図9は、部分を取り上げた部分的平面図において、本発明の実施態様による光活性化装置の治療ヘッドの一部を示す。
【図１０】図10は、底面図において、本発明の実施態様による光活性化装置の治療ヘッドの一部を示す。
【図１１】図11は、部分を取り上げた部分的横断断面図において、本発明の実施態様による光活性化装置の治療ヘッドのいくつかの部品を示す。
【図１２】図12は、部分を取り上げた部分的長軸断面図において、本発明の実施態様による光活性化装置の治療ヘッドのいくつかの部品を示す。
【図１３】図13は、平面図において、本発明の実施態様による光活性化装置の、ヒートシンク部品部分を示す。
【図１４】図14は、底面図において、図13に示すヒートシンク部品を示す。
【図１５】図15は、模式立体図において、図13及び14に示したヒートシンク部品を示す。
【図１６】図16は、斜視図において、本発明の実施態様による光活性化装置の一部である、光活性化光源がこれから連結されようとする、図13から15までに示したヒートシンク部品、ヒートシンク部品、及び光活性化装置を示す。
【図１７】図17は、底面図において、本発明の実施態様による光活性化装置の照明モジュール部分を示す。
【図１８】図18は、部分を取り上げた模式的平面図において、空気ファンケーシングを取り付けた、図13から15に示したヒートシンクの一部を示す。
【図１９】図19は、図18の矢印XIX-XIXに沿って得られた長軸断面図において、図18に示すヒートシンクと空気ファンを示す。
【図２０】図20は、部分を取り上げた部分的底面図において、ヒートシンクに取り付けた、1組の照明モジュールを示す。照明モジュールとヒートシンクは、本発明の実施態様による光活性化装置の一部である。
【図２１】図21は、部分を取り上げた、部分的横断断面模式図において、本発明の実施態様による光活性化装置の治療ヘッドの真下に配置される対象患者の顔面を示す。
【図２２】図22は、平面断面図において、距離プローブのケーシングの一部を示す。距離プローブは、本発明の実施態様による光活性化装置の一部である。
【図２３】図23は、平面図において、図22に示したケーシングに対する相補的部分を示す。
【図２４】図24は、斜視図において、距離プローブの連結部品部分を示す。距離プローブは、本発明の実施態様による光活性化装置の一部である。
【図２５】図25は、部分を取り上げた部分的斜視図において、距離プローブの内部部品のいくつかを示す。距離プローブは、本発明の実施態様による光活性化装置の一部である。
【図２６】図26は、部分を取り上げた部分的斜視図において、図25に部分的に示した距離プローブの相補的部分を示す。
【図２７】図27は、模式的立体図において、標的組織に対して標的距離に配置された距離プローブを示す。
【図２８】図28は、模式的立体図において、標的組織に対して標的距離よりも遠い距離に配置された距離プローブを示す。
【図２９】図29は、模式的立体図において、標的組織に対して標的距離よりも近い距離に配置された距離プローブを示す。
【図３０】図30は、断面模式図において、本発明の実施態様による光活性化装置の治療ヘッド部分を示す。治療ヘッド部分は、二つの、相接する、矢状断半分頭部セクションを治療するところが示される。半分頭部セクションは、それぞれ、サイズに関して5パーセンタイルに位置する女性と、95パーセンタイルに位置する男性のもので、鼻レベルに近接する中央面で横に切断されたところが示される。
【図３１】図31は、部分的立体模式図において、図4に示したものとは別の治療ヘッドを示す。
【図３２】図32は、平面図において、本発明の実施態様による光活性化装置の照明モジュール部分によって形成される典型的な照明パターンを示す。
【図３３】図33は、平面図において、3本の相接する照明モジュールによって典型的に形成される照明パターンを示す。
【図３４】図34は、コントロール実験に対する平均プロコラーゲンのパーセント変化を示す。実験は、二つのヒト再建皮膚サンプルに対し1ヶ月以上（11回治療）行った。照射は、本発明によるパワー密度時間プロフィールを示す放射によって行った。正常なヒトの再建皮膚のインビトロ治療は、パルス状LED光源を用い、週3回連続4週行った。
【図３５】図35は、図34と関連して1ヶ月に渡って11回のLED治療した場合の、プロコラーゲン及びMMP-1活性におけるパーセント変化を示す。
【図３６】図36は、図34と関連して1ヶ月に渡って11回のLED治療した場合の、プロコラーゲン、MMP-1、及びMMP-2活性におけるパーセント変化を示す。
【図３７】図37Aは、本発明によるインビボパルス放射治療（12回の治療を行った）に対する、ヒト被験者における右側カラスの足領域の、PRIMOSでコンピュータマッチさせた治療前後画像を示す。右側カラスの足領域の、治療前画像のカラーコード−トポグラフィー。より暗い領域はより深い皺面を示す。図37Bは、本発明によるインビボパルス放射治療（12回の治療を行った）に対する、ヒト被験者における右側カラスの足領域の、PRIMOSでコンピュータマッチさせた治療前後画像を示す。トポグラフィーに加えて、右のカラスの足領域の位相シフトモードでは、治療前の皮膚の肌理及び点状染みのサイズも見て取ることができる。図37Cは、本発明によるインビボパルス放射治療（12回の治療を行った）に対する、ヒト被験者における右側カラスの足領域の、PRIMOSでコンピュータマッチさせた治療前後画像を示す。12回の治療後の、治療後カラーコード−トポグラフィー。治療前のカラーコード−トポグラフィー（図3A）と比較すると、皺の深度及び数の改善が明らかに認められる。図37Dは、本発明によるインビボパルス放射治療（12回の治療を行った）に対する、ヒト被験者における右側カラスの足領域の、PRIMOSでコンピュータマッチさせた治療前後画像を示す。12回の治療後の、治療後位相シフトモード写真では、表面がより滑らかに、皮膚がより張りを帯び、点状染みのサイズの明瞭な減少が示される。
【図３８】図38は、本発明の方法を示すフローチャートである。
【図３９】図39は、本発明の別の方法を示すフローチャートである。
【図４０】図40は、本発明の更に別の方法を示すフローチャートである。
【図４１】図41は、本発明の別の方法を示すフローチャートである。
【図４１ａ】図41aは、本発明の別の方法を示すフローチャートである。
【図４２】図42は、本発明の更に別の方法を示すフローチャートである。
【図４３】図43は、本法の実施態様を示すフローチャートである。
【図４４】図44は、別の実施態様を示すフローチャートである。
【図４５ａ】図45aは、更に別の方法実施態様を示すフローチャートである。
【図４５ｂ】図45bは、更に別の方法実施態様を示すフローチャートである。
【図４６】図46は、本装置の使用法を示すフローチャートである。
【図４７】図47は、本発明による典型的パルスパターンにおいて、分子及び細胞休息の出現を示す、照射対時間のグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４１ａ】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５ａ】
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【図４５ｂ】
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【図４６】
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【図４７】
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【国際調査報告】
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