(57)【要約】【課題】  カルシウムチャネル活性を調節する方法を提供すること。さらに、カルシウムイオンチャネル遮断によって効果を得るような関連状態の治療に有用な化合物を提供すること。【解決手段】  式（１）又は（２）の３‐アミノピロリジン誘導体：2007518742.tif 000056但し、式中、  Ｘは、ＣＲ３又はＮであり；  Ｗは、Ｌ２‐Ａ３又はＸ１（Ａ１）（Ａ２）であり；  Ａ１、Ａ２、及び、Ａ３は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される一つのヘテロ原子を含んでいてもよく且つ付加的環と融合していてもよい、５又は６員脂肪族又は芳香族環であり；  Ｌ１及びＬ２は、Ｃ１〜１０アルキル又はＣ２〜１０アルケニルであり（但し、Ｃは、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される一つのヘテロ原子により置換されていてもよく、及び／又は、更に＝Ｏで置換される）；  Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、幾つかの可能な置換基の間において変動し；並びに、  ｎは、０から７である。【選択図】  無し
2007518742.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
2007518742.tif 000055
の化合物又はそれらの塩（それらの全ての立体異性型が含まれる）、但し、式中、
Ｘ１は、ＣＲ３又はＮであり；
Ｗは、Ｌ２−Ａ３又はＸ１（Ａ１）（Ａ２）であり；
Ｌ１及びＬ２の各々は、Ｃ１〜Ｃ１０の置換されていてもよいアルキレン又はＣ２〜Ｃ１０の置換されていてもよいアルケニレンであり（但し、１又はそれ以上の該Ｃは、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される一つのヘテロ原子により置換されていてもよく、又は、更に＝Ｏで置換されていてもよく、又は、その両方であってもよい）；
Ａ１、Ａ２、及び、Ａ３の各々は、独立して、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される一つのヘテロ原子を含んでいてもよく且つ付加的環と融合していてもよい置換されていてもよい５、６又は７員脂肪族又は芳香族環であり；
Ｒ１及びＲ２は、非妨害性置換基であり；及び
Ｒ３は、Ｈ又は非妨害性置換基であり；
Ｌ１が３つの連結原子より少ない場合は、Ｒ２は水素であってはならないか、又は、Ｒ２が水素であるならばＬ１は一つのＣ＝Ｏを含まなければならない、という条件によって制限される。
【請求項２】
前記Ｒ１が各々置換されいてもよく且つＯ、Ｎ若しくはＳから選択される１以上のヘテロ原子を含んでいてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ６アルキニルであるか、又は前記Ｒ１が無機置換基であるか、又は二つの前記Ｒ１が＝Ｏ若しくは＝ＮＯＨを形成し且つｎが０〜３である、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記Ｒ１が、ハロ、ＮＯ２、ＳＯ２、ＳＯ、ＮＯ、＝Ｏ、＝ＮＯＨ又はＣＯＯＲ（但し、該ＲはＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキル）であることを特徴とする請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
前記Ｒ２が、Ｈ、低級アルキル、又は、低級アルケニルであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記Ｒ２が、Ｈ又はメチルであることを特徴とする請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
前記Ｌ１が、＝Ｏによって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキレン又はＣ１〜Ｃ８アルケニレンであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記Ｌ１が、＝Ｏによって置換されていることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記＝Ｏが、式１におけるＮＲ２に隣接しているか、又は、式２におけるピロリジン環の窒素原子に隣接していることを特徴とする請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
前記Ａ１、Ａ２及びＡ３の各々が、独立して、置換されていてもよいフェニル、シクロヘキシル、２−，３−若しくは４−ピリジル、インドリル、２−若しくは４−ピリミジル、ピリダジニル、ベンゾトリアゾリル、又は、ベンゾイミダゾリルであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
前記Ａ１、Ａ２及びＡ３の各々が、ハロ、アルコキシ、又は、アルキルで置換されていることを特徴とする請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
前記Ａ１、Ａ２及びＡ３の各々が、独立して、フェニル、シクロヘキシル、ピリジル、又は、ピリミジルであることを特徴とする請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
前記Ａ１、Ａ２及びＡ３の各々が、ハロゲンで置換されていてもよいフェニルであることを特徴とする請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記Ｗが、Ｌ２−Ａ３であり、且つ、該Ａ３が、１以上の置換基で各々が置換されていてもよいフェニル、シクロヘキシル、２−，３−若しくは４−ピリジル、インドリル、２−若しくは４−ピリミジル、ピリダジニル、ベンゾトリアゾリル、又は、ベンゾイミダゾリルであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
前記Ａ３が、ハロ、アルコキシ又はアルキルで置換されていてもよい、フェニル又はピリジルであることを特徴とする請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
（Ｒ）−Ｎ−｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサノイル］−ピロリジン−３−イル｝−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
（Ｒ）−６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサン酸［１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−ベンズヒドリル−ピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，３−ジフェニル−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサノイル］−ピロリジン−３−イル｝−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
（Ｓ）−６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサン酸［１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−ベンズヒドリル−ピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，３−ジフェニル−プロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−３，３−ジフェニル−Ｎ−（１−ピリジン−４−イルメチル−ピロリジン−３−イル）−プロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−３，３−ジフェニル−Ｎ−（１−ピリジン−３−イルメチル−ピロリジン−３−イル）−プロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−３，３−ジフェニル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピロリジン−３−イル）−プロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−３，３−ジフェニル−Ｎ−［１−（フェニル−ピリジン−４−イル−メチル）−ピロリジン−３−イル］−プロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−３，３−ジフェニル−Ｎ−［１−（フェニル−ピリジン−３−イル−メチル）−ピロリジン−３−イル］−プロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−３，３−ジフェニル−Ｎ−［１−（フェニル−ピリジン−２−イル−メチル）−ピロリジン−３−イル］−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−メチル−３，３−ジフェニル−Ｎ−（１−ピリジン−４−イルメチル−ピロリジン−３−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−ベンズヒドリル−ピロリジン−３−イル）−２−ジフェニルアミノ−Ｎ−メチル−アセトアミド；
（Ｓ）−２−［（１−ベンズヒドリル−ピロリジン−３−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−アセトアミド；
（Ｓ）−３−ベンズヒドリル−１−（１−ベンズヒドリル−ピロリジン−３−イル）−１−メチル−尿素；
（Ｓ）−Ｎ−メチル−３，３−ジフェニル−Ｎ−（１−ピリジン−３−イルメチル−ピロリジン−３−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−メチル−３，３−ジフェニル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピロリジン−３−イル）−プロピオンアミド；
（Ｒ）−｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキシル］−ピロリジン−３−イル｝−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−ベンジル）−メチル−アミン；
（Ｒ）−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキシル］−［１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−ベンジル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミン；
（Ｓ）−｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキシル］−ピロリジン−３−イル｝−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−ベンジル）−メチル−アミン；
（Ｓ）−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキシル］−［１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−ベンジル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−３，３−ジフェニル−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−３，３−ジフェニル−プロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−｛１−［（３−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−３，３−ジフェニル−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（３−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−３，３−ジフェニル−プロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−｛１−［（２−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−３，３−ジフェニル−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（２−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−３，３−ジフェニル−プロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサノイル］−ピロリジン−３−イル｝−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
（Ｒ）−６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサン酸［１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサノイル］−ピロリジン−３−イル｝−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
（Ｓ）−６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサン酸［１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミド；
（Ｒ）−Ｎ−｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサノイル］−ピロリジン−３−イル｝−４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサン酸［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサノイル］−ピロリジン−３−イル｝−４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
（Ｓ）−６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサン酸［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミド；
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−ピロリジン−３−イル］−３，３−ジフェニル−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（１−メチル−ピペリジン−３−イルメチル）−ピロリジン−３−イル］−３，３−ジフェニル−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（１−メチル−ピペリジン−２−イルメチル）−ピロリジン−３−イル］−３，３−ジフェニル−プロピオンアミド；
４−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサノイルアミノ］−１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル；
４−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサノイルアミノ］−１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸；
１−ベンズヒドリル−４−（３，３−ジフェニル−プロピオニルアミノ）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル；
１−ベンズヒドリル−４−（３，３−ジフェニル−プロピオニルアミノ）−ピロリジン−２−カルボン酸；
Ｎ−（１−ベンズヒドリル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル）−３，３−ジフェニル−プロピオンアミド；
１−ベンズヒドリル−３−（１−ベンズヒドリル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル）−尿素；
Ｎ−（１−ベンズヒドリル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル）−２−ジフェニルアミノ−アセトアミド；及び
２−（１−ベンズヒドリル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−アセトアミド、
から成る群より選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１の化合物と医薬的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１５の化合物と医薬的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１８】
対象におけるカルシウムチャネル活性を調節する方法であって、そのような処置を必要とする対象に請求項１の化合物又はその医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項１９】
前記カルシウムチャネル活性が、発作、不安、過敏性膀胱、炎症性腸疾患、頭部外傷、片頭痛、 慢性、神経障害性及び急性疼痛、てんかん、高血圧症、心不整脈、神経学的障害、心血管の状態、精神病、統合失調症、抑うつ、薬物及びアルコールの中毒及び禁断症状、癌、糖尿病、不妊症、又は、性的機能障害と関連していることを特徴とする請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
対象における疼痛を寛解する方法であって、そのような処置を必要とする対象に請求項１の化合物又はそれらの医薬組成物を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カルシウムチャネル活性を調節するための、及び、カルシウムチャネル機能と関連している状態の治療のための、化合物及び方法に関する。より具体的には、本発明は、置換された又は置換されていない３−アミノピロリジン誘導体を含む化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
電位作動型のカルシウムチャネルを介した細胞へのカルシウムの流入は、興奮収縮連関、ホルモン分泌及び遺伝子発現を含む広範な種類の細胞生理学的な反応を仲介する（Miller, R. J., Science (1987) 235: 46-52； Augustine, G. J., et al., Annu Rev Neurosci (1987) 10: 633-693）。神経細胞において、カルシウムチャネルは、直接、膜電位に影響を与え、そして、興奮性、反復性発火パターン及びペースメーカー活性のような電気特性に寄与する。カルシウムの流入は更に、カルシウム依存性イオンチャネルを直接制御し、プロテインキナーゼＣ及びカルモジュリン依存性プロテインキナーゼＩＩのようなカルシウム依存性酵素の活性を修飾することにより、神経機能に影響を与える。神経のシナプス前終末でのカルシウム濃度の増加は、神経伝達物質及びカルシウムチャネルの放出の引き金となり、それは、発達期の神経細胞において神経突起の伸展及び成長円錐（growth cone）の移動にも影響を与える。
【０００３】
カルシウムチャネルは種々の生理学的機能を仲介し、また、多くのヒト疾患にも関与している。カルシウム仲介性ヒト疾患の例には、先天性片頭痛、小脳性運動失調、狭心症、てんかん、高血圧症、虚血、及び、幾つかの不整脈を含むが、これらに限定されるものではない。これら疾患の幾つかの臨床における治療は、治療用カルシウムチャネル拮抗薬（例えば、ジハイドロピリジン類、フェニルアルキルアミン類、及び、ベンゾチアゼピン類―これらは全てＬ型カルシウムチャネルを標的にしている）の開発により支えられてきた（Janis, R. J. and Triggle, D. J., in Calcium Channels: Their Properties, Functions, Regulation and Clinical Relevance (1991) CRC Press, London）。
【０００４】
天然型のカルシウムチャネルは、その電気生理学的及び薬理学的特性により、Ｔ、Ｌ、Ｎ、Ｐ／Ｑ及びＲ型に分類される（総説：Catterall, W., Annu Rev Cell Dev Biol (2000) 16: 521-55； Huguenard, J. R., Annu Rev Physiol (1996) 58: 329-348）。Ｔ型（又は低電位活性化）チャネルは、負電位で一過性に活性化され静止電位における変化に高感度である広範なクラスの分子を表す。
【０００５】
Ｌ、Ｎ及びＰ／Ｑ型チャネルは、より正の電位で活性化（高電位活性化）し、そして、多様なカイネティクスと電位依存特性を示す（Catterall, W., 上掲； Huguenard, J. R., 上掲）。Ｌ型チャネルは、ジハイドロピリジン類（ＤＨＰ's）、フェニルアルキルアミン類、及び、ベンゾチアゼピン類のような治療に使用される幾つかのクラスの低有機分子に対する感受性によって区別され得る。対照的に、Ｎ型及びＰ／Ｑ型チャネルはvenous spiders（ビーナス クモ）及びmarine snails（海棲カタツムリ）によって産生されるある種のペプチド毒素に対して高親和性の標的である。Ｎ型チャネルは、アンボイナ（Conus geographus）から単離されたω-コノペプチド（ω‐コノトキシン ＧＶＩＡ（ω‐ＣＴｘ‐ＧＶＩＡ）、及び、ヤキイモ（Conus magus）から単離されたω‐コノトキシン ＭＶＩＩＡ（ω‐ＣＴｘ‐ＭＶＩＩＡ）によって遮断される。一方、Ｐ／Ｑ型チャネルは、ω−ＣＴｘ‐ＭＶＩＩＡには抵抗性があるものの、ジョウゴグモ（funnel web spider）ペプチド、ω−アガトキシン ＩＶＡ（ω Ａｇａ‐ＩＶＡ）に感受性がある。Ｒ型カルシウムチャネルは、タランチュラ毒素、ＳＮＸ‐４８２による遮断に感受性がある。
【０００６】
神経細胞の高電位作動型カルシウムチャネルは、同定された薬理学的な薬剤の標的である孔を形成する２００ｋＤａより大きなα１サブユニット、α１サブユニットに強く結合しチャネルの生物物理的特性を調節する細胞質局在性の約５０〜７０ ｋＤａのβサブユニット、及び、約１７０ ｋＤａのα２δサブユニットから構成されている（総説： Stea, A., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1994) 91: 10576-10580； Catterall, W., 上掲）。分子レベルにおいては、神経系で発現している９種のα１サブユニット遺伝子が同定され、それらが主要なクラスの天然型カルシウム電流の全てをコードしていることが示されている（表１）。
【０００７】
【表１】
2007518742.tif 000003
【０００８】
カルシウムチャネルは神経障害性の痛みと関連した神経細胞の感作過程の発達や維持を仲介していることが示されてきており、鎮痛薬開発の魅力的な標的を提供する（総説：Vanegas, H. and Schaible, H-G., Pain (2000) 85: 9-18）。高閾値カルシウムチャネルの全ての型が脊髄で発現しており、急性痛覚へのＬ、Ｎ及びＰ／Ｑ型の寄与が現在研究されている。一方、より慢性の痛みにおけるこれらチャネル機能の役割の検討によりＮ型チャネルの病態生理学的役割が強く示されている（総説：Vanegas, H. and Schaible, H-G., 上掲）。
【０００９】
動物のカルシウムチャネルα１サブユニットの変異は、疼痛の処置における潜在的な治療標的に関する重要な手がかりを提供し得る。遺伝的に改変されたα１ＢＮ型カルシウムチャネル遺伝子のヌル（無効な）マウスが、幾つかの異なるグループから報告されている（Ino, M., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2001) 98: 5323-5328； Kim, C. , et al., Mol Cell Neurosci (2001) 18: 235-245； Kim,D., et al., Neuron (2001) 31: 35-45； Saegusa, H.,et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2000) 97: 6132-6137； Hatakeyama, S., et al., NeuroReport (2001) 12: 2423-2427）。α１ＢＮ型ヌルマウスは、生存し、繁殖力を有し、そして、正常な運動協調性を示した。ある研究では、Ｎ型ノックアウトマウスの末梢体温、血圧、及び、心拍数は、全て正常であった（Saegusa, H., et al., 上掲）。もう一つの研究では、交感神経系を介する圧反射が、両側性の頚動脈閉塞の後に減少した（Ino, M., et al., 上掲）。もう一つの研究では、その他の行動的変化が調べられ、不安関連行動の有意な低下を除いて正常であることが見出された（Saegusa, H., et al., 上掲）。これらの結果より、Ｎ型チャネルが疼痛と気分障害の潜在的な標的であるかもしれないことが示唆された。全ての研究において、Ｎ型チャネルの機能的欠損は、慢性及び炎症性の疼痛反応の顕著な減少を示した。対照的に、Ｎ型チャネル欠損マウスは、一般的に、正常な急性痛覚反応を示した。
【００１０】
Ｎ型チャネルに作用するＦＤＡで認可又は治験が行われている薬剤の２つの例として、ギャバペンチン（gabapentin）及びジコノチド（ziconotide）がある。ギャバペンチンすなわち１−（アミノメチル）シクロヘキサン酢酸（ニューロンチン（Neurontin）（登録商標））は、まず、多くの動物モデルで活性があることが見出された抗痙攣薬である（Taylor, C. P., et al., Epilepsy Res (1998) 29: 233-249）。続く研究により、ギャバペンチンは、慢性狭窄傷害（ＣＣＩ）、熱痛覚過敏、炎症、糖尿病性ニューロパチー、術後痛に関連した静的及び動的機械的異痛症を含む多数の異なる動物疼痛モデルにおいて痛覚過敏を阻害することにも成功した（Taylor, C. P., et al., 上掲； Cesena, R. M. and Calcutt, N. A.Neurosci Lett (1999) 262: 101-104； Field, M. J., et al., Pain (1999) 80: 391-398； Cheng, J-K., et al., Anesthesiology (2000) 92:1126-1131； Nicholson, B. Acta Neurol Scand (2000) 101:359-371）。
【００１１】
作用機序については不完全な理解であるものの、ギャバペンチンが多くの神経系におけるＧＡＢＡ受容体と直接相互作用しているのではなく、むしろ高閾値カルシウムチャネルの活性を調節していることが、現時点での証拠から示唆されている。ギャバペンチンがカルシウムチャネルα２δ付属サブユニットに結合することが示されているものの、ニューロパチーにおける治療効果がこの結合によって説明されるかどうかは解決されていない。
【００１２】
ヒトにおいてギャバペンチンは、広範なニューロパチー性疼痛に対する抗痛覚過敏効果が臨床的に示されている。多数の非盲検症例研究と三つの大規模な二重盲検定は、ギャバペンチンが疼痛治療に有用であり得ることを示唆している。用量範囲 ３００から２４００ ｍｇ／日について、糖尿病性ニューロパチー（Backonja, M., et al., JAMA (1998) 280: 1831-1836）、三叉神経痛（Rowbotham, M.,et al., JAMA (1998) 280: 1837-1842）、片頭痛、並びに、癌及び多発性硬化症関連疼痛（Di Trapani, G., et al., Clin Ter (2000) 151: 145-148； Caraceni, A., et al., J Pain & Symp Manag (1999) 17: 441-445； Houtchens, M. K., Multiple Sclerosis (1997) 3: 250-253； Magnus, L., Epilepsia (1999) 40: S66-S72； Laird, M. A. and Gidal, B. E., Annal Pharmacotherap (2000) 34: 802-807； Nicholson, B, et al., 上掲）の治療において、研究された。
【００１３】
ジコノチド（Prialt（登録商標）； ＳＮＸ１１１）は、Ｎ型カルシウムチャネルを可逆的に遮断することが示されているイモ貝（cone snail）ペプチド ヤキイモＭＶＩＩＡ由来の合成鎮痛薬である。様々な動物モデルにおいて、Ｎ型カルシウムチャネル選択的遮断薬のくも膜下腔内投与は、ホルマリン２相応答、熱痛覚過敏、機械的異痛症、及び、手術後疼痛を有意に抑制する（Malmberg, A. B. and Yaksh, T. L., Neurosci (1994) 14:4882-4890； Bowersox, S. S.,J Phannacol Exp Ther, (1996) 279: 1243-1249； Sluka, K. A. , J Phannacol Exp Ther (1998) 287: 232-237； Wang, Y-X., et al., Soc Neurosci Abstr (1998) 24: 1626）。
【００１４】
ジコノチドは、帯状疱疹後神経痛、幻肢症候群、ＨＩＶ関連神経因性疼痛、及び、難治性癌疼痛を含む種々の状態の治療に対する、くも膜下腔内投与による数多くの治験により評価されてきた（総説： Mathur, V. S., Seminars in Anesthesia, Perioperative medicine and Pain (2000) 19: 67-75）。オピエート非応答性の患者の治験２相及び３相において、ジコノチドによって、有意に疼痛スコアが減少し、また、数多くの特定症例においては幾年もの持続性の痛みから解放された。ジコノチドは、また重度の術後痛、並びに、脳卒中及び重篤な頭部外傷の後の脳損傷の管理についても調べられつつある（Heading, C., Curr Opin CPNS Investigational Drugs (1999) 1: 153-166）。二つの症例において、ジコノチドが、バクロフェン及びモルヒネ無応答性の脊髄損傷後難治性痙攣患者の管理に有用かについても更に調べられている（Ridgeway, B., et al., Pain (2000) 85: 287-289）。一つの症例では、ジコノチドは、痙攣を、重篤な程度から軽度な程度へ更に何も無い程度へと、ほとんど副作用無しに、減少させた。もう一人の患者でも、記憶喪失、錯乱、及び、治療の継続を妨げるような鎮静を含む有意な副作用が生じるような用量が必要であったものの、痙攣を軽程度へと減少させた。
【００１５】
Ｔ型カルシウムチャネルは種々の医学的状態に関与している。α１Ｇサブユニット発現遺伝子を欠損しているマウスは、欠神発作への抵抗性が観察された（Kim, et al., 上掲）。他の研究でもα１Ｈサブユニットはてんかんの進行に関与していた（Su, H., et al., J Neurosci (2002) 22: 3645-3655）。エトサクシミドのような幾つかの抗てんかん薬がＴ型チャネルの遮断を介して機能しているという強力な証拠がある（Gomora, J. C., et al., Mol Pharmacol (2001) 60: 1121-1132）。
【００１６】
低電位活性化カルシウムチャネルは、心血管系の組織で高レベルに発現している。ミベフラジル（Mibefradil）すなわちＬ型よりＴ型に１０から３０倍選択性があるカルシウムチャネル遮断薬は、高血圧症及び狭心症に対しての使用が認可された。他の薬剤との相互作用のため販売後すぐに市場から回収された（Heady, et al.(2001)）。Ｔ型カルシウムチャネルも痛みに関与しているかもしれない事を示唆する証拠が増えてきている。ラットにおけるニューロパチー性疼痛の脊髄神経結紮モデルで、ミベフラジル及びエトサクシミドは抗痛覚過敏活性を示した（Dogrul, et al. (2003)）。
【００１７】
米国特許第５，６４６，１４９号は、式 Ａ−Ｙ−Ｂのカルシウムチャネル拮抗薬（ここでＢは、Ｙに直接結合しているピペラジン又はピペリジン環を含む）について記述している。これら分子の必須の構成要素は、Ａによって表され、それは抗酸化成分でなければならない；ピペラジン又はピペリジンそれ自体は重要であると言われている。例示された化合物は、既知のカルシウムチャネル遮断薬に基づき、ベンズヒドリル置換基を含む。米国特許第５，７０３，０７１号は、虚血性疾患の治療に有用であると言われている化合物を開示している。前記分子の必須部分は、ピペラジン誘導体のような置換基を伴うトロポロン残基であり、それらのベンズヒドリル誘導体が含まれる。米国特許第５，４２８，０３８号は、神経保護及び抗アレルギー作用を示す化合物を開示している。これらの化合物は、クマリン誘導体であり、該誘導体はピペラジン及びその他の６員ヘテロ環の誘導体を含んでいてもよい。ヘテロ環における許容される置換基はジフェニルヒドロキシメチルである。そのため、カルシウムチャネル遮断活性に関わり得る種々の手掛かりに対する当技術分野におけるアプローチは、ベンズヒドリルで置換されたピペリジン又はピペラジン成分を偶発的に含むが機能維持のための更なる置換基を要求する化合物を使用する。
【００１８】
ベンズヒドリル成分及びピペリジン若しくはピペラジンの両者を含むある化合物は、カルシウムチャネル拮抗薬及び神経遮断薬として知られている。例えば、Gould, R. J., et al., Proc Natl Acad Sci USA (1983) 80: 5122-5125は、リドフラジン、フルスピリレン、ピモジド、クロピモジド及びペンフルリドールのような抗統合失調症神経遮断薬について記述している。また、フルスピリレンがＬ型カルシウムチャネル部位に結合する（King, V. K., et al.,J Biol Chem (1989) 264: 5633-5641）だけでなくＮ型カルシウム電流を遮断する（Grantham, C. J., et al., Brit J Pharmacol (1944) 111: 483-488）ことも示されている。更に、鐘紡株式会社によって開発されたロメリジンは、カルシウムチャネル遮断薬として知られている。しかしながら、ロメリジンはＮ型チャネルに対し特異的ではない。ロメリジンに関する公開された総説としては、Dooley, D.によるCurrent Opinion in CPNS Investigational Drugs (1999) 1: 116-125がある。
【００１９】
米国特許第６，０１１,０３５号； ６，２９４,５３３号； ６，３１０,０５９号；及び６，３８７,８９７号は、ベンズヒドリル成分とリンカーを介して結合したピペリジン又はピペラジンの組み合わせが効果的なカルシウムチャネル遮断活性をもたらすという知見に基づいて設計された選択的Ｎ型カルシウムチャネル遮断薬について、記述している。
【００２０】
英国特許１,２８１,１８８号は、鎮痛活性のある１‐置換された‐３‐アミドピロリジン類について記載している。これらの化合物は、Ｒ及びＲ２に単独のフェニル基を有している。
【００２１】
米国特許第４，７８５,１１９号は、長さにして１又は２炭素のアルキレンリンカーによってピロリジンに結合したフェニル又はジフェニルを含む特定の単純な３‐アミノピロリジン化合物の合成過程について記載している。これらの化合物は、化学、薬学及び農業における有用産物の構築のための、とりわけ特定の抗菌産物の生産のための、基本要素として記載されている。
【００２２】
米国特許第６，４６８，９９８号は、５‐ＨＴ２拮抗活性を有するピロリジン化合物を記載している。前記化合物の幾つかは、Ｃ＝Ｏによってのみ、３‐アミノ基に結合したベンズヒドリルを含む。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
本発明は、カルシウムチャネル活性を調節する及びカルシウムチャネル機能と関連する状態の治療のための新規化合物及び方法に関する。とりわけ、本発明は、３‐置換されたピロリジンのベンズヒドリル又は部分的に飽和されたベンズヒドリル誘導体（該化合物のカルシウムチャネル遮断活性を高める置換基を伴う）である。本発明は、発作、不安、過敏性膀胱、炎症性腸疾患、頭部外傷、片頭痛、 慢性、神経障害性及び急性疼痛、てんかん、高血圧症、心不整脈、並びに、シナプスのカルシウムチャネル仲介性機能を含むカルシウム代謝に関連した他の徴候のような状態の治療において、このような化合物を使用する方法も提供する。例えば、選択的Ｎ型カルシウムチャネル遮断薬は、特に、疼痛、発作、不安、てんかん、炎症性腸疾患、及び、過敏性膀胱の治療において有用である。例えば、選択的Ｔ型カルシウムチャネル遮断薬は、てんかん、循環器疾患及び疼痛の治療において有用である。Ｎ型及びＴ型チャネルの両方の２重遮断薬は、てんかん、発作、及び、幾つかの型の疼痛の治療に特に有用であろう。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
一つの態様において、前記化合物は、式：
2007518742.tif 000004
の化合物又はそれらの塩（それらの全ての立体異性型が含まれる）を有するものであり、但し、式中、
Ｘ１は、ＣＲ３又はＮであり；
Ｗは、Ｌ２‐Ａ３又はＸ１（Ａ１）（Ａ２）であり；
Ｌ１及びＬ２の各々は、Ｃ１〜Ｃ１０の置換されていてもよいアルキレン又はＣ２〜Ｃ１０の置換されていてもよいアルケニレンであり（但し、１又はそれ以上の該Ｃは、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される一つのヘテロ原子により置換されていてもよく、又は、更に＝Ｏで置換されていてもよく、又は、その両方であってもよい）；
Ａ１、Ａ２、及び、Ａ３の各々は独立して、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される一つのヘテロ原子を含んでいてもよく且つ付加的環と融合していてもよい置換されていてもよい５、６又は７員脂肪族又は芳香族環であり；
Ｒ１及びＲ２は、非妨害性置換基であり；及び
Ｒ３は、Ｈ又は非妨害性置換基であり；
Ｌ１が３つの連結原子より少ない場合は、Ｒ２は水素であってはならないか、又は、Ｒ２が水素であるならばＬ１は一つのＣ＝Ｏを含まなければならない、という条件によって制限される。
【００２５】
一つの態様において、本発明は、式１及び２の化合物（但し、式中のＸ１がＣＨであり且つＷがＬ２‐Ａ３である場合、Ｌ１が少なくとも３つの連結原子及び／又はＣ＝Ｏを含まなければならない）に関する。もう一つの態様においては、本発明は、式１及び２の化合物（但し、式中のＸ１がＣＨであり且つＷがＬ２‐φ（フェニル）である場合、Ｌ１が少なくとも３つの連結原子を含まなければならない、ここで、フェニルは置換されていてもよく且つＬ２は２つの連結原子を含む）に関する。
【００２６】
上記式１及び２において、Ｒ１及びＲ２は、非妨害性置換基である。Ｒ３は、Ｈ又は非妨害性置換基であってよい。一つの態様において、上記式１及び２において示される置換基は、水素である。非妨害性置換基は、各々１以上のＣ一般的には１〜４Ｃを有していてもよいか又はヘテロ原子（Ｎ、Ｏ及び／又はＳ）によって置き換えらてもよい、置換されていてもよいアルキル（１〜１０Ｃ）、アルケニル（２〜１０Ｃ）、アルキニル（２〜１０Ｃ）、アリール（５〜１２環員）、アリールアルキル（７〜１６Ｃ）又はアリールアルケニル（７〜１６Ｃ）を、含むがこれらに限定されない。
【００２７】
更に、各々の置換基（例えば、アルキル、アルケニル等）は、１又はそれ以上の＝Ｏを含んでもよい。例えば、前記置換基は、それが結合する原子とアシル、アミド又はエステル結合を形成してもよい。前記置換基は、限定されるものではないが、１又はそれ以上のハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＣＦ、ＮＯ２、ＮＯ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ２、ＯＲ、ＳＲ、ＣＯＯＲ及び／又はＣＯＮＲ２（但し、Ｒは、上述のように、Ｈ、又は、置換されていてもよい、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル若しくはアリールアルケニル）を含む。そのような置換基における硫黄原子は、酸化されていてもよい。更に、二つの置換基が、３〜７員の飽和若しくは非飽和環（但し、該環は、置換されていてもよく且つ１又はそれ以上のヘテロ原子（Ｎ、Ｓ、Ｏ）を含んでいてもよい）を形成してもよい。非妨害性置換基の例には、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、＝Ｏ、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＯＣＯＲ、−ＮＲＣＯＲ、−ＮＲＣＯＮＲ２、−ＮＲＣＯＯＲ、−ＯＣＯＮＲ２、−ＲＣＯ、−ＣＯＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯＲ、ＮＲＳＯ２Ｒ、−ＳＯ３Ｒ、−ＣＯＮＲ２、ＳＯ２ＮＲ２（但し、各Ｒは独立して、Ｈ、アルキル（１〜８Ｃ）、ＣＮ、ＣＦ３、及び、ＮＯ２などである）を含むが、これらに限定されない。  
【００２８】
上述の式１及び２において、前記Ｒ１は、各々置換されていてもよく且つＯ、Ｎ若しくはＳから選択される１以上のヘテロ原子を含んでいてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニルであってもよい。前記Ｒ１はまた、無機置換基であってもよい。或いは、二つの前記Ｒ１が、＝Ｏ若しくは＝ＮＯＨを形成し且つｎが０〜３であってもよい。前記Ｒ１はまた、ハロ、ＮＯ２、ＳＯ２、ＳＯ、ＮＯ、＝Ｏ、＝ＮＯＨ又はＣＯＯＲ（但し、該ＲはＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキル）であってもよい。
【００２９】
上述の式１及び２において、前記Ｒ２は、Ｈ、低級アルキル、又は、低級アルケニルであってもよい。ある例では、前記Ｒ２は、Ｈ又はメチルである。
【００３０】
上述の式１及び２において、リンカー Ｌ１、Ｌ２は、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１以上のヘテロ原子を含んでいてもよく且つ非妨害性置換基を含んでいてもよい、アルキレン又はアルケニレン成分である。前記リンカーにおける鎖の員数は、１〜１０であってよい。例えば、Ｌ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン若しくはＣ１〜Ｃ８アルケニレンであり、且つ、＝Ｏによって置換されていてもよい。ある例では、前記＝Ｏ置換基が、式１におけるＮＲ２に隣接しているか、又は、式２におけるピロリジン環の窒素原子に隣接している。
【００３１】
上述の式１及び２において、前記Ａ１、Ａ２及びＡ３の各々は、独立して、置換されていてもよいフェニル、シクロヘキシル、２−，３−若しくは４−ピリジル、インドリル、２−若しくは４−ピリミジル、ピリダジニル、ベンゾトリアゾリル、又はベンゾイミダゾリルである。ある例では、前記Ａ１及びＡ２は、ハロ、アルコキシ、又は、アルキルで置換されている。もう一つの例では、前記Ａ１、Ａ２及びＡ３の各々は、独立して、フェニル、シクロヘキシル、ピリジル、又は、ピリミジルである。さらに、もう一つの例では、前記Ａ１、Ａ２及びＡ３の各々は、ハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。
【００３２】
上述の式１及び２において、Ｗは、Ｌ２‐Ａ３であり、且つ、該Ａ３は、１以上の置換基で各々が置換されていてもよいフェニル、シクロヘキシル、２−，３−若しくは４−ピリジル、インドリル、２−若しくは４−ピリミジル、ピリダジニル、ベンゾトリアゾリル、又はベンゾイミダゾリルである。もう一つの例では、前記Ａ３は、ハロ、アルコキシ又はアルキルで置換されていてもよい、フェニル又はピリジルである。
【００３３】
もう一つの態様においては、本発明は、
（Ｒ）−Ｎ−｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサノイル］−ピロリジン−３−イル｝−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
（Ｒ）−６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサン酸［１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−ベンズヒドリル−ピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，３−ジフェニル−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサノイル］−ピロリジン−３−イル｝−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
（Ｓ）−６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサン酸［１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−ベンズヒドリル−ピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，３−ジフェニル−プロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−３，３−ジフェニル−Ｎ−（１−ピリジン−４−イルメチル−ピロリジン−３−イル）−プロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−３，３−ジフェニル−Ｎ−（１−ピリジン−３−イルメチル−ピロリジン−３−イル）−プロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−３，３−ジフェニル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピロリジン−３−イル）−プロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−３，３−ジフェニル−Ｎ−［１−（フェニル−ピリジン−４−イル−メチル）−ピロリジン−３−イル］−プロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−３，３−ジフェニル−Ｎ−［１−（フェニル−ピリジン−３−イル−メチル）−ピロリジン−３−イル］−プロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−３，３−ジフェニル−Ｎ−［１−（フェニル−ピリジン−２−イル−メチル）−ピロリジン−３−イル］−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−メチル−３，３−ジフェニル−Ｎ−（１−ピリジン−４−イルメチル−ピロリジン−３−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−ベンズヒドリル−ピロリジン−３−イル）−２−ジフェニルアミノ−Ｎ−メチル−アセトアミド；
（Ｓ）−２−［（１−ベンズヒドリル−ピロリジン−３−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−アセトアミド；
（Ｓ）−３−ベンズヒドリル−１−（１−ベンズヒドリル−ピロリジン−３−イル）−１−メチル−尿素；
（Ｓ）−Ｎ−メチル−３，３−ジフェニル−Ｎ−（１−ピリジン−３−イルメチル−ピロリジン−３−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−メチル−３，３−ジフェニル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピロリジン−３−イル）−プロピオンアミド；
（Ｒ）−｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキシル］−ピロリジン−３−イル｝−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−ベンジル）−メチル−アミン；
（Ｒ）−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキシル］−［１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−ベンジル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミン；
（Ｓ）−｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキシル］−ピロリジン−３−イル｝−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−ベンジル）−メチル−アミン；
（Ｓ）−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキシル］−［１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−ベンジル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−３，３−ジフェニル−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−３，３−ジフェニル−プロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−｛１−［（３−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−３，３−ジフェニル−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（３−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−３，３−ジフェニル−プロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−｛１−［（２−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−３，３−ジフェニル−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（２−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−３，３−ジフェニル−プロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサノイル］−ピロリジン−３−イル｝−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
（Ｒ）−６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサン酸［１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサノイル］−ピロリジン−３−イル｝−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
（Ｓ）−６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサン酸［１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミド；
（Ｒ）−Ｎ−｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサノイル］−ピロリジン−３−イル｝−４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサン酸［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサノイル］−ピロリジン−３−イル｝−４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
（Ｓ）−６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサン酸［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミド；
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−ピロリジン−３−イル］−３，３−ジフェニル−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（１−メチル−ピペリジン−３−イルメチル）−ピロリジン−３−イル］−３，３−ジフェニル−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（１−メチル−ピペリジン−２−イルメチル）−ピロリジン−３−イル］−３，３−ジフェニル−プロピオンアミド；
４−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサノイルアミノ］−１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル；
４−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサノイルアミノ］−１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸；
１−ベンズヒドリル−４−（３，３−ジフェニル−プロピオニルアミノ）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル；
１−ベンズヒドリル−４−（３，３−ジフェニル−プロピオニルアミノ）−ピロリジン−２−カルボン酸；
Ｎ−（１−ベンズヒドリル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル）−３，３−ジフェニル−プロピオンアミド；
１−ベンズヒドリル−３−（１−ベンズヒドリル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル）−尿素；
Ｎ−（１−ベンズヒドリル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル）−２−ジフェニルアミノ−アセトアミド；及び
２−（１−ベンズヒドリル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−アセトアミド、
から成る群より選択される化合物に関する。
【００３４】
もう一つの態様において、本発明は、式１及び２の化合物と、医薬的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物に関する。本発明の化合物は、適切であるならば塩の形態であっても、又は、プロドラッグの形態であってもよい。
【００３５】
特定の例においては、式１及び２の化合物は、少なくとも一つのキラル中心を含む。前記化合物は、単離された立体異性体の形態、或いは、種々の立体異性体の混合物（鏡像異性混合物、全ての有り得る立体異性体の等モル混合物、又は種々の程度のキラル若しくは光学純度を含む）の形態であってよい。
【００３６】
本発明はまた、式１及び２の前記化合物を使用してカルシウムチャネル活性を拮抗する方法―それによりカルシウムチャネル活性に関連した状態を治療する―にも関する。例えば、式１及び２の化合物は、不所望のカルシウムチャネル活性に関連した状態を治療するのに使用されてもよい。或いは、式１及び２の化合物は、不所望の物理的又は代謝の状態であるにもかかわらず正常なカルシウムチャネル機能を有しているかもしれない対象を治療するのに使用されてもよい。
【００３７】
ある態様においては、本発明は、式１及び２の化合物又はそれらの医薬組成物をそのような治療を必要とする対象に投与することを含む対象のカルシウムチャネル活性を調節する方法に関する。別の態様においては、本発明は、式１及び２の化合物又はそれらの医薬組成物をそのような治療を必要とする対象に投与することを含む対象の疼痛を寛解する方法に関する。
【００３８】
さらに、本発明は、式１及び２の化合物を含むコンビナトリアル ライブラリに関する。本発明はまた、特に有力なカルシウムチャネル遮断活性を含むメンバーについても、又はそのようなチャネルの一つの型を特異的に拮抗するメンバーについての、そのようなライブラリのスクリーニング方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３９】
式１及び２の前記化合物は、カルシウムチャネル活性を遮断するそれらの能力を介して、治療的に所望の効果を示す。そのため、これらの化合物は、カルシウムチャネル活性を調節するために、及びある種の状態を治療するために、有用である。例えば、式１及び２の化合物は、発作、不安、てんかん、頭部外傷、片頭痛、並びに、慢性、神経障害性及び急性疼痛、炎症性腸疾患、並びに、過敏性膀胱のようなカルシウムチャネル仲介性の状態を治療するのに使用されてもよい。カルシウム流はまた、統合失調症、抑うつ、薬物及びアルコールの中毒及び禁断症状、他の精神病、並びに、ある種の変性疾患のような他の神経学的疾患においても関係している。Ｔ型カルシウムチャネル遮断薬で治療可能な他の状態は、高血圧及び心不整脈のような心血管の状態を含む。それに加えて、Ｔ型カルシウムチャネルは、ある種の癌、糖尿病、不妊症、及び、性的機能障害に関係している。
【００４０】
式１及び２の前記化合物は一般にこの活性を有しており、カルシウムチャネル遮断薬の多様な有効性は、特定の疾患に対する化合物の微妙な選択を可能にする。そのため、このクラスの化合物の有効性は、カルシウムチャネル活性によって影響される徴候において一般的な有用性を提供するだけでなく、特定のカルシウムチャネルと特異的に相互作用するのに利用されてよい多数の化合物をも提供する。上述したようなα１Ａ‐α１Ｉ及びα１Ｓ型の組換え的に産生されたカルシウムチャネルの有効性は、この選択プロセスを促進する。Dubel, S. J., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1992) 89: 5058-5062； Fujita, Y., et al., Neuron (1993) 10: 585-598； Mikami, A., et al., Nature (1989) 340: 230-233； Mori, Y., et al., Nature (1991) 350: 398-402； Snutch, T. P., et al., Neuron (1991) 7: 45-57； Soong, T. W., et al., Science (1993) 260: 1133-1136； Tomlinson, W. J., et al., Neuropharmacology (1993) 32: 1117-1126； Williams, M. E., Science (1992) 257: 389-395； Williams, M. E., Neuron (1992) 8: 71-84； Perez-Reyes, E., et al., Nature (1998) 391: 896-900； Cribbs, L. L., et al., Circulation Research (1998) 83: 103-109； Lee, J. H., et al., Neuroscience (1999) 19: 1912-1921； McRory, J. E., et al., J Biol Chem (2001) 276:3999-4011。
【００４１】
カルシウムチャネル阻害には三つの型があり、これらは区別され得る。第一に、「開チャネル遮断（open channel blockage）」と呼ばれるものは、示されるカルシウムチャネルが、（凡そ−７０ｍＶの典型的な内在性の静止保持電位と区別されるような）凡そ−１００ｍＶの人工的な負静止電位で維持される時に、簡便に実証される。これらの条件下で示されるチャネルが急速に脱分極される時には、カルシウムイオンがチャネルを介して流れ、その後減衰するピーク電流の流れを示す。開チャネル遮断阻害剤により、ピーク流で示される電流が減少し、また電流減少速度を速めることも可能となる。
【００４２】
この型の阻害は、本書において「不活性化阻害（inactivaton inhibition）」と呼ばれる第二の型の遮断と区別される。生理学的に重要な−７０ｍＶの電位のように、より小さい負の静止電位で維持されるときには、一定の割合のチャネルは高次構造的な変化を受け、その結果急速な脱分極によって活性化（即ち、開口）することができなくなる。したがって、カルシウムイオン流によるピーク電流は、開チャネルが遮断されるのが原因ではなく、チャネルの一部が開口において有効でない（即ち、不活性化されている）という原因により、減少されるであろう。「不活性化（inactivation）」型阻害剤は、不活性状態にあるレセプターの割合を増加させる。
【００４３】
阻害の第三の型は、「静止チャネル遮断（resting channel block）」と呼ばれる。静止チャネル遮断は、膜脱分極の不存在下で生ずるチャネルの阻害であって、通常は、開口又は不活性化をもたらすであろう阻害である。例えば、静止チャネル遮断剤は、薬剤投与後の最初の脱分極の間（脱分極の間にさらなる阻害がない状態での）のピーク電流の振幅（peak current amplitude）を減少させるであろう。
【００４４】
特定のカルシウムチャネルを調節する化合物の能力に加えて、該化合物は、心臓において発現されるＨＥＲＧ Ｋ＋に対して、極めて低い活性を有することが好ましい。このチャネルを高い効力で遮断する化合物は致命的な副反応を起こしうる。したがって、カルシウムチャネルを調節する化合物はまた、ＨＥＲＧ Ｋ＋チャネルを阻害すべきではない。同様に、チトクロームｐ４５０酵素を阻害することは、これらの酵素が薬剤の解毒のために必要とされることから、化合物として好ましくないであろう。最後に、化合物は、カルシウムチャネルの各種型間で活性を比較することによってカルシウムイオンチャネル型の特異性について評価されるであろうが、ある特定のチャネル型に対し特異性があることが好ましい。これらのテストを好結果で通過した前記化合物は、その後実際の薬剤候補として動物モデルにおいて試験される。
【００４５】
本発明の化合物
本発明は、式：
2007518742.tif 000005
の化合物又はそれらの塩（それらの全ての立体異性型を含む）に関するものであり、但し、式中、
Ｘ１は、ＣＲ３又はＮであり；
Ｗは、Ｌ２‐Ａ３又はＸ１（Ａ１）（Ａ２）であり；
Ｌ１及びＬ２の各々は、Ｃ１〜Ｃ１０の置換されていてもよいアルキレン又はＣ２〜Ｃ１０の置換されていてもよいアルケニレンであり（但し、１又はそれ以上の該Ｃは、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される一つのヘテロ原子により置換されていてもよく、又は、更に＝Ｏで置換されていてもよく、又は、その両方であってもよい）；
Ａ１、Ａ２、及び、Ａ３の各々は独立して、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される一つのヘテロ原子を含んでいてもよく且つ付加的環と融合していてもよい置換されていてもよい５、６又は７員脂肪族又は芳香族環であり；
Ｒ１及びＲ２は、非妨害性置換基であり；及び
Ｒ３は、Ｈ又は非妨害性置換基であり；
Ｌ１が３つの連結原子より少ない場合は、Ｒ２は水素であってはならないか、又は、Ｒ２が水素であるならばＬ１は一つのＣ＝Ｏを含まなければならない、という条件によって制限される。
【００４６】
一つの態様において、Ａ１、Ａ２、及び、Ａ３の各々（まとめて「Ａ」とする）は独立して、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される一つのヘテロ原子を含んでいてもよく且つ付加的環と融合していてもよい置換されていてもよい５、６又は７員脂肪族又は芳香族環である。一つの例において、Ａによって表される前記環は、独立して、置換されていてもよい、フェニル、シクロヘキシル、２−，３−若しくは４−ピリジル、インドリル、２−若しくは４−ピリミジル、ピリダジニル、ベンゾトリアゾリル、又は、ベンゾイミダゾリルである。一つの例において、Ａによって表される前記環は、独立して、フェニル、シクロヘキシル、ピリジル、又は、ピリミジルである。特定の例においては、Ａ１、Ａ２、及び、Ａ３は、独立して、シクロヘキシル又はフェニルである。これらの実施形態の各々は、置換されていてもよい、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、Ｏ−アリール、Ｏ−アルキルアリール、Ｏ−アリール、ＮＲ−アリール、Ｎ−アルキルアリール、ＮＲ−アロイル、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、−ＯＯＣＲ、−ＮＲＯＣＲ、ＲＣＯ、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び／又は、ＳＯ２ＮＲ２（但し、該Ｒは、独立して、Ｈ又はアルキル（１〜８Ｃ）、及び／又は、ＣＮ、ＣＦ３、及び／又は、ＮＯ２である）のような基によって、置換されていてもよい。特定の実施形態においては、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル及びアリール置換基は、独立して、上述の類似の置換基によって置換されていてもよい。
【００４７】
Ａで表される前記環は、１５又はそれ以下の非水素原子を含む、無機置換基又は有機置換基で、置換されていてもよい。これらの置換基は、置換されていてもよいアルキル（１〜１０Ｃ）、置換されていてもよいアルケニル（２〜１０Ｃ）、置換されていてもよいアルキニル（２〜１ＯＣ）、付加的アリール成分（５〜１２環員）、アリールアルキル、アリールアルケニル、又は、アリールアルキニル（但し、アリール、アルキル、アルケニル及びアルキニルは、上の定義に従う）を含む。更に、これらの置換基の何れかにおける１又はそれ以上の炭素が、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される一つのヘテロ原子によって置換されてもよい。各々のＡはまた、独立していてもよく、且つ、１又はそれ以上の、ハロ、ニトロ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、アミノ、又は、 ＯＨ、ＳＨ若しくはＮＨ２（ここで、Ｈは、上に列挙されたものから選択される置換されていてもよい有機成分により、置き換えられる）の形式のような無機成分で置換されていてもよい。これらの成分は続いて更に、例えば、＝Ｏで置換されてもよい。Ａにおける好適な置換基は、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、置換されたアルコキシ、ヒドロキシ、及び、ハロである。
【００４８】
もう一つの態様において、Ｗは、Ｌ２‐Ａ３又はＸ１（Ａ１）（Ａ２）であるが、ここで式中、Ａ１、Ａ２、及び、Ａ３は上述の通りであり；Ｘ１は、ＣＲ３又はＮであり（但し、Ｒ３は、水素又は非妨害性置換基である）；Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ１０の置換されていてもよいアルキレン又はＣ２〜Ｃ１０の置換されていてもよいアルケニレンである（但し、１又はそれ以上のＣは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される一つのヘテロ原子により置換されていてもよく、又は、更に＝Ｏで置換されていてもよく、又は、その両方であってもよい）。一つの例において、Ａによって表される前記環は、独立して、フェニル（Φ）、又は、それの部分的若しくは完全に飽和された形状（Ｃｙ）である。Ｗの例には、ＣＨ２Φ、ＣＯΦ、ＣＨΦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｘ３Φ、ＣＯＣＨ２Ｘ３Φ、ＣＨ２Ｃｙ、ＣＨ２Ｃｙ２及びＣＨＣｙΦ（但し、Ｘ３は、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ、ＮＣＯ、Ｓ又はＯで、且つ、各Φ又はＣｙは、１〜３の置換基で置換されているか又はされていない）を含むがこれらに限定されない。
【００４９】
前記１〜３の置換基は、各々が１〜４のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ又はＳ）を含有していてもよく且つ無機置換基（ハロ、Ｎ、Ｐ、Ｏ又はＳを含有）で置換されていてもよい、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ、低級アルキル（１〜６Ｃ）、低級アリール（６〜１０Ｃ）及びアリールアルキル（７〜１６Ｃ）、から独立して選択される。無機置換基の例には、ハロ、ＮＯ２、ＮＲ２、ＯＲ、ＳＲ、ＣＯＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＮＲＯＣＲ、及び、ＯＯＣＲ（但し、Ｒは、Ｈ、又は、アルキル（１〜８Ｃ）である）を含むがこれらに限定されない。二つの置換基は、ヘテロ原子（Ｎ、Ｓ又はＯ）を含有していてもよい３〜７員環を形成してもよい。
【００５０】
もう一つの態様において、Ｒ１及びＲ２は、非妨害性置換基である。一つの例において、ｎは０〜７であり、好ましくは、０〜２であり、より好ましくは、０〜１である。ｎが２又は３であるならば、Ｒ１は好ましくはピロリジン環上の異なる位置を占有する。Ｒ１に包含される非妨害性置換基は、各々Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１以上のヘテロ原子を含有していてもよい低級アルキル（１〜６Ｃ）、低級アルケニル（２〜６Ｃ）及び低級アルキニル（２〜６Ｃ）（但し、ハロ、ＮＯ２、ＳＯ２、ＳＯ及びＮＯなどのような無機置換基を含むそれらの置換形態を含む）を含むがこれらに限定されない。Ｒ１それ自体は、これらの無機置換基の一つであってもよい。一つの例において、同一炭素上に共にあるＲ１は、＝Ｏ又は＝ＮＯＨであってもよい。Ｒ２の例には、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル及びハロ、好ましくはＨ又は低級アルキル、そして、より好ましくは、Ｈ又はメチルを含むがこれらに限定されない。
【００５１】
もう一つの態様において、Ｌ１は、前記Ｘ１（Ａ１）（Ａ２）成分を、前記環の窒素又は前記ピロリジンの前記３−アミノ置換基上の窒素の何れかより隔てるリンカーである。典型的には、Ｌ１は、置換されていてもよいアルキレン又はアルケニレンである。例えば、Ｌ１は、Ｌ１が結合している前記窒素に隣接している前記炭素において＝Ｏで置換されてもよい。前記アルキレン又はアルケニレン鎖は、１〜１０員、好ましくは、１〜８員、より好ましくは、３〜６員を含んでよい。もう一つの例において、前記アルキレン又はアルケニレン鎖は、非飽和であるか、又は窒素に隣接している前記炭素において＝Ｏの単一置換を含む。この鎖はまた、一つのへテロ原子（好ましくはＮ又はＯ）によって置換された１以上の炭素を有していてもよい。特定の実施形態においては、一つのヘテロ原子のみが、一つの炭素と置き換わる。
【００５２】
もう一つの態様において、Ｌ２は、Ｌ１において定義されているようなリンカーであり、且つ、Ａ３環を、前記環の窒素又は前記ピロリジンの前記３−アミノ置換基上の窒素の何れかより隔てる。一つの例において、Ｌ２は、Ｌ１より短く、且つ、１〜４アルキレン又はアルケニレン メンバーを含む。もう一つの例において、Ｌ２は、置換されていてもよい一つのアルキレンメンバーを含む。Ｌの例には、ＣＨ２又はＣ＝Ｏを含むがこれらに限定されない。
【００５３】
本書において使用される場合、用語「アルキル（alkyl）」、「アルケニル（alkenyl）」及び「アルキニル（alkynyl）」には、直鎖、分岐鎖及び環状の一価置換基が含まれるが、これらの置換基が置換されないとき又は特にことわりがない限り、これらはＣ及びＨのみを含む。例えば、メチル、エチル、イソブチル、シクロヘキシル、シクロペンチルエチル、２−プロペニル、及び３−ブチニル等が挙げられる。典型的には、アルキル、アルケニル及びアルキニル置換基には、１〜１０Ｃ（アルキル）又は２〜１２Ｃ（アルケニル又はアルキニル）が含まれる。好ましくは、これらは、１〜６Ｃ（低級アルキル）又は２〜６Ｃ（低級アルケニル又は低級アルキニル）を含む。
【００５４】
置換されていてもよいアルキル基の更なる例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのようなプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル及びシクロアルキル類を含むがこれらに限定されない。置換されていてもよいアルケニル基の例としては、アリル、クロチル、２−ペンテニル、３−ヘキセニル、２−シクロペンテニル、２−シクロヘキセニル、２−シクロペンテニルメチル、及び、２−シクロヘキセニルメチルシクロアルキル類を含むがこれらに限定されない。一つの実施形態において、前記リンカーの各々は、Ｃ１〜６アルキル及びアルケニルを含む。
【００５５】
本書で使用される場合、用語「ヘテロアルキル（heteroalkyl）」、「ヘテロアルケニル（heteroalkenyl）」、及び、「ヘテロアルキニル（heteroalkynyl）」は、上に定義したように直鎖、分岐鎖及び環状の一価置換基を包含し、そして、そのバックボーン残基（backbone residue）の範囲内に１以上のＯ、Ｓ若しくはＮヘテロ原子又はそれらの組み合わせを含む。
【００５６】
本書において使用される場合、用語「アシル（acyl）」は、アルキル、アルケニル、アルキニルの定義を包含し、これらのそれぞれはカルボニル基を介して更なる残基と結合される。本書において使用される場合、「ヘテロアシル（heteroacyl）」は、記載された前記アシル化合物に関連したヘテロ型を含む。
【００５７】
本書において使用される場合、用語「芳香族（aromatic）」成分又は「アリール（aryl）」成分は、フェニル又はナフチル等の単環式又は縮合二環式成分をいう。用語「複素環式芳香族（heteroaromatic）」は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１以上のヘテロ原子を含む単環式又は縮合二環式系をいう。環系全体にわたる電子分布の観点から芳香族の特性を有する任意の単環式又は縮合二環式系も、この定義に含まれる。したがって、典型的な芳香族／複素環式芳香族系には、ピリジル、ピリミジル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソキノリル、キノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、及び、イミダゾリル等が含まれるがこれらに限定されるものではない。互変異性体が理論的に可能であるので、フタルイミドも同様に芳香族と考えられる。通常、前記環系は、５〜１２の環員原子を含む。特定の実施形態においては、前記芳香族及び複素環式芳香族系は、５〜７の環員原子を含む。
【００５８】
同様に、用語「アリールアルキル（arylalkyl）」及び「ヘテロアリールアルキル（heteroarylalkyl）」とは、炭素鎖を介して別の残基と結合される芳香族及び複素環式芳香族をいい、置換型若しくは非置換型、飽和若しくは不飽和の炭素鎖で通常１〜８Ｃ、又は、そのヘテロ形態を含む。これらの炭素鎖は、同様にカルボニル基を含んでもよく、この結果、アシル又はヘテロアシル成分として置換基を提供することが可能になる。
【００５９】
一般的に、任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル又はアリール基は、それ自体、更なる置換基により置換されていてもよい。これらの置換基の性質は、それらの元の置換基に関して重複する性質に似ている。例えば、一つのアルキル置換基は、もう一つの置換基（アルキル、アルケニル、アリール、アミノ及びアルコキシなどを含むがこれらに限定されない）によって、置換されていてもよい。
【００６０】
ハロゲンの例としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を含むが、フッ素及び塩素が好ましい。
【００６１】
置換されていてもよいヒドロキシル及びチオール基の例としては、置換されていてもよいアルキルオキシ又はアルキルチオ（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのようなＣ１〜１０アルキル）を含む。置換されていてもよいヒドロキシル及びチオール基はまた、アリールアルキルオキシ又はアリールアルキルチオ（例えば、フェニルＣ１〜４アルキル、例えば、ベンジル、フェネチルなど）を含む。二つの隣接したヒドロキシル又はチオール基がある場合、前記へテロ原子はＯ（ＣＨ２）ｎＯ、及びＳ（ＣＨ２）ｎＳ（但し、ｎ＝１〜５）のような一つのアルキレン基を介して連結されてもよい。例として、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなどを含む。スルホキシド類及びスルホン類等のチオ‐エーテル基のオキシド類も同様に含まれる。置換されていてもよいヒドロキシル基のその他の例として、置換されていてもよいＣ２〜４アルカノイル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル等）、Ｃ１〜４アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル等）、並びに、ベンゾイル、ピリジンカルボニル等を含む置換されていてもよい芳香族及び複素環式カルボニル基が挙げられる。
【００６２】
置換されていてもよいアミノ基における置換基は、互いに結合して、環状アミノ基（例えば、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、モルフォリン、チオモルフォリン、ピロール、イミダゾール等の５から６員の環状アミノ等）を形成してもよい。前記環状アミノ基は、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ基、チオール基、アミノ基、カルボキシル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１〜４アルキル（例えば、トリフルオロメチル、メチル、エチル等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１〜４アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ等）、Ｃ２〜４アルカノイル（例えば、アセチル、プロピオニル等）、Ｃ１〜４アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル等）のような置換基を有していてもよい。特定の例においては、前記環状アミノ基は、１から３の置換基により置換されていてもよい。
【００６３】
アミノ基はまた、Ｃ１〜１０アルキル（例えば、メチル、エチルプロピル等）を含む置換されていてもよいアルキル基；アリル、クロチル、２−ペンテニル、３−ヘキセニル等のような置換されていてもよいアルケニル基；又は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等のような置換されていてもよいシクロアルキル基、のような基により（二級又は三級アミンを形成するよう）１回又は２回置換されてもよい。特定の例においては、Ｃ１〜６アルキル、アルケニル及びシクロアルキルが好ましい。前記アミノ基はまた、芳香族若しくは複素環基、アラルキル（例えば、フェニルＣ１〜４アルキル）、又は、ヘテロアルキルで、置換されていてもよい。例えば、前記アミノ基は、フェニル、ピリジン、フェニルメチル（ベンジル）、フェネチル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル等で、置換されていてもよい。前記複素環基は、１〜４のへテロ原子を含む５又は６員環であってもよい。
【００６４】
アミノ基は、置換されていてもよいＣ２〜４アルカノイル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル等）、Ｃ１〜４アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル等）、又は、カルボニル若しくはスルホニル置換された芳香環若しくは複素環（前記定義に従う）で、置換されてもよい。カルボニル又はスルホニル置換された芳香環又は複素環の例として、ベンゼンスルホニル、ベンゾイル、ピリジンスルホニル又はピリジンカルボニルを含むがこれらに限定されない。
【００６５】
置換されていてもよいカルボニル基又はスルホニル基の例としては、アルキル、アルケニル及び５から６員単環式芳香族基（例えば、フェニル、ピリジル等）（前記定義に従う）のような各種のヒドロカルビル類（hydrocarbyls）から形成されたそのような基の置換されていてもよい形態を、含む。
【００６６】
本発明の化合物は、イオン解離性基（ionizable group）を有してもよく、そして、医薬的に許容できる塩として調製できるようにしてもよい。これらの塩は、無機又は有機酸を含む酸付加塩であってもよい。或いは、本発明の化合物が酸の形態である場合には、前記塩は、無機又は有機塩基から調製されてもよい。無機塩基の例として、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、アルカリ土類金属水酸化物（例えば、カルシウム、マグネシウムの水酸化物等）、並びに、アルミニウム及びアンモニウム等の水酸化物が挙げられるがこれらに限定されない。有機塩基の例として、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジクロロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等が挙げられるがこれらに限定されない。無機酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等が挙げられる。有機酸の例として、ギ酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。同様に、アルギニン、リジン及びオルニチン等の塩基性アミノ酸を含む塩、並びにアスパラギン酸及びグルタミン酸等の酸性アミノ酸を含む塩も含まれる。
【００６７】
さらに、ある場合には、本発明の化合物は、１以上のキラル中心を含む。本発明には、単離された立体異性の形態、並びに、キラル純度が異なる立体異性体の混合物が含まれる。例えば、本発明の前記化合物は、キラル中心でＲ若しくはＳ立体配置、又はそれらの混合を有していてもよい。（Wade, Jr., Organic Chemistry (1987) pages 333-398, Prentice-Hall, Inc., Englewood Cliffs, New Jersey を参照）。
【００６８】
本発明の化合物の合成
本発明の前記化合物は、常套的な方法を用いて合成され得る。そのような方法の図解が、スキームＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ及びＨである。
【００６９】
2007518742.tif 000006
【００７０】
2007518742.tif 000007
【００７１】
2007518742.tif 000008
【００７２】
2007518742.tif 000009
【００７３】
2007518742.tif 000010
【００７４】
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【００７５】
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【００７６】
2007518742.tif 000013
【００７７】
ライブラリ及びスクリーニング
本発明の化合物は、周知の技術を用いて個々に、又は、コンビナトリアルライブラリのメンバーとして合成され得る。前記コンビナトリアルライブラリの合成法は、当業者に周知されており、例えば、Wentworth, Jr., P.らのCurrent Opinion in Biol. (1993) 9: 109-115； Salemme, F. R.らのStructure (1997) 5:319-324に記載されている。ライブラリは、各種置換基及び各種不飽和度、並びに、異なる鎖長を有する化合物を含む。ライブラリは、少なくて１０メンバー程度を含んでよいが、通常は数百のメンバーから数千のメンバーを含んでよい。そして、ライブラリは、カルシウムチャネルの特定のサブタイプ（例えば、前記Ｎ型チャネル）に対して特に有効である化合物についてスクリーニングされ得る。さらに、標準的なスクリーニングプロトコルを用いて、ライブラリは、ナトリウムチャネル及びカリウムチャネル等のその他のチャネル又はレセプターを遮断する化合物について、スクリーニングされてよい。
【００７８】
これらのスクリーニング作業を行う方法は、技術としてよく知られている。典型的には、標的とされるレセプターが、ヒト胎児由来腎臓細胞等の組換え宿主細胞の表面に発現させられる。テストされるべきチャネルへの各々のライブラリ化合物の結合力は、例えば、該化合物が標識化された結合リガンドと置き換わる能力によって測定される。前記標識化された結合リガンドは、通常チャネルと結合するリガンド、又は、チャネルに対する抗体であってもよい。より典型的には、レセプターを拮抗する能力は、カルシウム、バリウム又はその他の透過性二価カチオン（permeant divalent cation）の存在下で測定され、生ずるシグナルを妨げる化合物の能力は、標準的な技術を用いて測定される。
【００７９】
一つの方法は、カルシウムチャネルと相互作用する放射標識薬剤（radiolabeled agent）の結合、そして、それに続く平衡結合測定（equilibrium binding measurement）の解析（すなわち、オン速度（on rates）、オフ速度（off rates）、Ｋｄ値、及び、その他の分子による競合結合（competitive binding）を含むがこれらに限定されない）を含む。もう一つの方法は、電気生理学的アッセイにより化合物の効果をスクリーニングする方法で、微小電極を単一細胞に刺し込みカルシウムチャネルを介する電流を対象化合物の投与前と後で記録する。もう一つの方法すなわちハイスループット分光光度測定法は、細胞内カルシウム濃度に対して感受性がある蛍光色素を株細胞に添加すること、及び、それに続く塩化カリウムによる又はその他の細胞内カルシウムレベルを変化させる手段による脱分極作用への化合物の効果の試験を用いる。
【００８０】
前述したように、より決定的な測定法（definitive assay）を用いて、前記チャネルの不活性化を促進することによって作用するカルシウム流阻害剤又は静止チャネル遮断薬と対比されるものとして、開チャネル遮断薬として作用するカルシウム流阻害剤を特徴付けることができる。これらの型の阻害剤を識別する方法を、以下の実施例において、より具体的に記載する。一般に開チャネル遮断剤は、候補化合物の存在下及び不存在下で凡そ−１００ｍＶのバックグラウンド静止電位に脱分極させた時のピーク電流レベルを測定することによって評価される。開チャネル遮断剤として良いものは、観測されるピーク電流を減少させるであろうし、この電流の減衰を促進させ得る。不活性化チャネル遮断剤である化合物は、一般に、より負の電位の方に電位依存をシフトさせる能力によって判定される。これは、より脱分極した保持電位（例えば、−７０ｍＶ）で及びより高周波数の刺激（例えば０．２Ｈｚ vs. ０．０６７Ｈｚ）で、そのピーク電流を減少させる能力においても反映される。最終的には、静止チャネル遮断剤は、脱分極の間に付加的抑制無しの薬剤投与後の、第一の脱分極の間のピーク電流振幅を減少させる。
【００８１】
有用性及び投与
ヒト及び動物被検体の治療に使用するために、本発明の化合物を、医薬又は獣医学用組成物として処方（製剤化）することができる。治療されるべき被検体、投与形態、及び目的とする治療の型（例えば、防止、予防、治療）に依存するが、前記化合物は、これらの要素にふさわしい方法で処方される。そのような技術の総説が、レミントンの製薬科学（Remington's Pharmaceutical Sciences）、最新版、Ｍａｃｋ出版社、イーストン、ペンシルヴァニアに認められるが、これは参照により本書に組み込まれる。一般に、式１及び２の化合物は、単独で、混合物として、又は、他の医薬品と組み合わせて、使用されてもよい。投与形態に依存するが、前記化合物は、送達を容易にすべく、適当な組成物中に製剤化されるであろう。
【００８２】
製剤は、全身投与又は局所投与に適した方法で調製され得る。全身性の製剤には、注射（例えば、筋肉内、静脈内又は皮下注射）用に設計された製剤が含まれるが、全身性の製剤は経皮、経粘膜、又は経口投与のために調製されてもよい。前記製剤は、一般に、希釈剤、並びに、ある場合には、補助剤、緩衝液及び保存剤等を含むであろう。前記化合物は、リポソーム性組成物又は微小エマルジョンとして投与されてもよい。
【００８３】
注射のために、製剤を、液状溶液若しくは懸濁液として、注射前の液体の溶液若しくは懸濁液に適した固体の形態として、又は、エマルジョンとして、通常の形態で調製することができる。適当な賦形剤には、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、及びグリセロール等が含まれる。そのような成分は、ある量の湿潤剤若しくは乳化剤、及び、ｐＨ緩衝液等の無毒性の補助物質（例えば、酢酸ナトリウム及びソルビタンモノラウレート等）を含んでもよい。種々の薬剤徐放系も発明されている。例えば、米国特許第５，６２４，６７７。
【００８４】
全身投与には、坐剤の使用、経皮性パッチ（transdermal patch）、経粘膜送達、及び、鼻腔内投与等の比較的に非侵襲的な方法も含まれる。経口投与も本発明の化合物に適している。適当な形態には、当業者に理解されているように、シロップ剤、カプセル剤、錠剤が含まれる。
【００８５】
動物又はヒト被検体への投与のため、本発明の化合物の投与量は、通常０．１〜１５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜１ｍｇ／ｋｇである。しかしながら、投与量のレベルは、状態の性質（nature of condition）、薬剤の有効性、患者の状態、実施者（医師）の判断、並びに、投与の頻度及び形態に強く依存する。
【００８６】
下記調製及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し且つ実施することを可能にすべく、与えられるものである。これらは、その単なる例示及び代表であり、これらにより本発明の範囲が制限されると考えられるべきではない。
【実施例１】
【００８７】
（Ｒ）−６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサン酸（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−メチル−アミドの合成
2007518742.tif 000014
【００８８】
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）中の（Ｒ）−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−メチル−アミン（０．４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）溶液に、窒素下で６，６−ビス−（４−フルオロフェニル）−ヘキサン酸（０．６３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応液にＥＤＣ（０．８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（ｃａｔ）を添加し、そして、その反応混合液を室温、窒素下で、終夜、撹拌した。それから、前記反応液を減圧下で濃縮した。その残渣を酢酸エチル：水（１０：１）（１５０ｍｌ）に溶解した。その有機物を水（３０ｍｌ、２ｘ）及び１０％ ＮａＯＨ（３０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして、濃縮して乾燥させた。得られた残渣は、ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ（１５：１）を用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、０．９ｇの目的生成物を得た。
【実施例２】
【００８９】
（Ｒ）−６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサン酸［１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミドの合成
2007518742.tif 000015
【００９０】
Ａ． （Ｒ）−６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサン酸 メチル−ピロリジン−３−イル−アミドの合成
2007518742.tif 000016
【００９１】
ＣＨ３ＯＨ（５０ｍｌ）中の６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサン酸（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−メチル アミド（１．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ２０％（２５０ｍｇ）を添加した。生じたスラリーを、５０ｐｓｉで２４時間、水素化した。前記触媒をセライトで濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮すると、０．７８ｇの目的生成物が得られた。
【００９２】
Ｂ． 最終生成物の合成
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）中の（Ｒ）−６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサン酸 メチル−ピロリジン−３−イル−アミド（０．７８ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ安息香酸（０．５３ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。その反応液に、ＥＤＣ（０．７７ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（ｃａｔ）を添加し、そして、その反応混合液を室温、窒素下で、終夜、撹拌した。それから前記反応液を減圧下で濃縮した。その残渣を酢酸エチル：水（１０：１）（１５０ｍｌ）に溶解した。その有機物を水（３０ｍｌ、２ｘ）及び１０％ ＮａＯＨ（３０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして、濃縮して乾燥させた。得られた残渣は、ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ（１５：１）を用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、１．１ｇの目的生成物を得た。
【実施例３】
【００９３】
（Ｒ）−Ｎ−（１−ベンズヒドリル−ピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，３−ジフェニル−プロピオンアミド
2007518742.tif 000017
【００９４】
ブタノン（１０ｍｌ）中のブロモジフェニルメタン（０．２９ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ−メチル−３，３−ジフェニル−Ｎ−ピロリジ−３−イル−プロピオンアミド（０．５５ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．１６ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及びＫＩ（０．１９ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。その混合液を還流下で１８時間加熱し、それから濾過し、そしてその溶媒を減圧下で除去した。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中に溶解し、水（１０ｍｌ）で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして、減圧下での溶媒除去に続き、Ｈｅｘ：酢酸エチル（１：２）を用いたカラムクロマトグラフィーにより目的生成物を得た。
【実施例４】
【００９５】
（Ｒ）−Ｎ−メチル−３，３−ジフェニル−Ｎ−（１−ピリジン−４−イルメチル−ピロリジン−３−イル）−プロピオンアミドの合成
2007518742.tif 000018
【００９６】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中のＮ−メチル−３，３−ジフェニル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−プロピオンアミド（０．４５ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ピリジンカルボキサルデヒド（０．１４ｍｌ、１．４６ｍｍｏｌ）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．４ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．１７ｍｌ、２．９２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、室温、窒素下で、終夜、撹拌した。前記反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ３（４ｍｌ）でクエンチし、そして、生成物を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。ＭｇＳＯ４で、そのＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ、そして、減圧下での溶媒除去に続き、アセトン：酢酸エチル（１：１）を用いたカラムクロマトグラフィーにより良好な収率で目的生成物を得た。
【実施例５】
【００９７】
（Ｒ）−３−ベンズヒドリル−１−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−１−メチル−尿素の合成
2007518742.tif 000019
【００９８】
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中の（Ｒ）−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−メチル−アミン（０．３２ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、イソシアン酸ジフェニルメチル（０．３２ｍｌ、１．６８ｍｍｏｌ）を窒素下で滴下した。得られた混合液を室温で終夜撹拌した。減圧下での溶媒除去に続き、ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ（１５：１）を用いたカラムクロマトグラフィーにより０．６５ｇの目的生成物を得た。
【実施例６】
【００９９】
（Ｒ）−３−ベンズヒドリル−１−（１−ベンズヒドリル−ピロリジン−３−イル）−１−メチル−尿素の合成
2007518742.tif 000020
【０１００】
Ａ． （Ｒ）−３−ベンズヒドリル−１−メチル−１−ピロリジン−３−イル−尿素の合成
2007518742.tif 000021
【０１０１】
ＣＨ３ＯＨ（２５ｍｌ）中の３−ベンズヒドリル−１−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−１−メチル−尿素（０．７ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ ２０％（１７５ｍｇ）を添加した。生じたスラリーを、５０ｐｓｉで２４時間、水素化した。前記触媒をセライトで濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮すると、０．６３ｇの目的生成物が得られた。
【０１０２】
Ｂ． 最終生成物の合成
ブタノン（１０ｍｌ）中のブロモジフェニルメタン（０．４３ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ベンズヒドリル−１−メチル−１−ピロリジン−３−イル−尿素（０．６５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．２４ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）及びＫＩ（０．２９ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合液を還流下で１８時間加熱し、それから、濾過し、そしてその溶媒を減圧下で除去した。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中に溶解し、水（１０ｍｌ）で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして、減圧下での溶媒除去に続き、Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いたカラムクロマトグラフィーにより目的生成物を得た。
【実施例７】
【０１０３】
（Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−２−ジフェニルアミノ−Ｎ−メチル−アセトアミドの合成
2007518742.tif 000022
【０１０４】
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の（Ｒ）−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−メチル−アミン（０．３２ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジフェニルアミノ酢酸（０．３８ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。その反応液にＥＤＣ（０．６５ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（ｃａｔ）を添加し、そして、その反応混合液を窒素下の室温で終夜撹拌した。それから、その反応液を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル：水（１０：１）（１００ｍｌ）に溶解した。その有機物を水（２５ｍｌ、２ｘ）と１０％ ＮａＯＨ（２５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして、濃縮して乾燥させた。生じた残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ（１５：１）を用いたカラムクロマトグラフィーで精製すると０．６８ｇの目的生成物が得られた。
【実施例８】
【０１０５】
（Ｒ）−Ｎ−（１−ベンズヒドリル−ピロリジン−３−イル）−２−ジフェニルアミノ−Ｎ−メチル−アセトアミドの合成
2007518742.tif 000023
【０１０６】
Ａ． （Ｒ）−２−ジフェニルアミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−アセトアミドの合成
2007518742.tif 000024
【０１０７】
ＣＨ３ＯＨ（３０ｍｌ）中の（Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−２−ジフェニルアミノ−Ｎ−メチル−アセトアミド（０．６８ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ ２０％（１７０ｍｇ）を添加した。生じたスラリーを５０ｐｓｉで２４時間、水素化した。前記触媒をセライトで濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮すると、０．６ｇの目的生成物が得られた。
【０１０８】
Ｂ． 最終生成物の合成
ブタノン（１０ｍｌ）中のブロモジフェニルメタン（０．３ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−２−ジフェニルアミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−アセトアミド（０．４６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．１７ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、及び、ＫＩ（０．２ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加した。その混合液を還流下で１８時間加熱し、それから濾過し、そして、その溶媒を減圧下で除去した。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中に溶解し、水（１０ｍｌ）で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして、減圧下での溶媒除去に続き、Ｈｅｘ：酢酸エチル（３：１）を用いたカラムクロマトグラフィーにより目的生成物を得た。
【実施例９】
【０１０９】
（Ｒ）−２−［（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−アセトアミドの合成
2007518742.tif 000025
【０１１０】
乾燥ＣＨ３ＣＮ（１０ｍｌ）中の（Ｒ）−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−メチル−アミン（０．３２ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジフェニル アセトアミド（０．４９ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（０．２８ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。その反応液を、終夜還流した。冷却後、その溶媒を蒸発させた。その残渣を水（５ｍｌ）に入れ、そして、ＣＨＣｌ３（３ｘ２５ｍｌ）で抽出した。その有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して乾燥させた。得られた残渣は、ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ（１５：１）を用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、６８０ｍｇの目的生成物を得た。
【実施例１０】
【０１１１】
（Ｒ）−２−［（１−ベンズヒドリル−ピロリジン−３−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−アセトアミドの合成
2007518742.tif 000026
【０１１２】
Ａ： （Ｒ）−２−（メチル−ピロリジン−３−イル−アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−アセトアミドの合成
2007518742.tif 000027
【０１１３】
ＣＨ３ＯＨ（３０ｍｌ）中の（Ｒ）−２−［（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジフェニル アセトアミド（０．６８ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ ２０％（１７０ｍｇ）を添加した。生じたスラリーを５０ｐｓｉで２４時間、水素化した。前記触媒をセライトで濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮すると、０．５ｇの目的生成物が得られた。
【０１１４】
Ｂ： 最終生成物の合成
ブタノン（１０ｍｌ）中のブロモジフェニルメタン（０．３３ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−２−（メチル−ピロリジン−３−イル−アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−アセトアミド（０．５ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．１８ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及びＫＩ（０．２２ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加した。その混合液を還流下で１８時間加熱し、それから濾過し、そして、その溶媒を減圧下で除去した。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中に溶解し、水（１０ｍｌ）で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして、減圧下での溶媒除去に続き、Ｈｅｘ：酢酸エチル（１：１）を用いたカラムクロマトグラフィーにより目的生成物を得た。
【実施例１１】
【０１１５】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサノイルアミノ］−１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−２−カルボン酸 エチル エステルの合成
2007518742.tif 000028
【０１１６】
Ａ． （２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸−１−ｔｅｒｔ−ブチル エステル−２−エチル エステルの合成
2007518742.tif 000029
【０１１７】
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）中の（４Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（２６）（０．９２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、エタノール（１ｍｌ、２１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応液にＤＣＣ（１．６４ｇ、８．０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（ｃａｔ）を添加し、そして、その反応混合液を室温、窒素下で終夜撹拌した。その反応液を、それから減圧下で濃縮した。その残渣を酢酸エチル：水（１０：１）（１００ｍｌ）に溶解した。その有機物を水（３０ｍｌ、２ｘ）及び１０％ＮａＯＨ（１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして、濃縮して乾燥させた。得られた残渣は、ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ（１０：１）を用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、１．８ｇの目的生成物を得た。
【０１１８】
Ｂ． （２Ｓ,４Ｒ）−４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸−１−ｔｅｒｔ−ブチル エステル−２−エチル エステルの合成
2007518742.tif 000030
【０１１９】
乾燥ピリジン（４０ｍｌ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸−１−ｔｅｒｔ−ブチル エステル−２−エチル エステル（２７）（１．８ｇ、７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ｐ−トルエンスルホニル（４．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）を０℃窒素下で添加した。その反応混合液を０℃で２日間冷却しておいた。その反応液を、それから減圧下で濃縮した。その残渣を酢酸エチル：水（１０：１）（１５０ｍｌ）に溶解した。その有機物を水（３０ｍｌ、２ｘ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして、濃縮して乾燥させた。得られた残渣は、pet ether：酢酸エチル（１：１）を用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、２．６ｇの目的生成物を得た。
【０１２０】
Ｃ． （２Ｓ，４Ｓ）−４−アジド−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸−１−ｔｅｒｔ−ブチル エステル−２−エチル エステルの合成
2007518742.tif 000031
【０１２１】
乾燥ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の（２Ｓ,４Ｒ）−４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸−１−ｔｅｒｔ−ブチル エステル−２−エチル エステル（２８）（２．６ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮ３（０．４１ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合液を室温で終夜撹拌した。それから、前記反応混合液を減圧下で濃縮した。その残渣を酢酸エチル：水（１０：１）（１５０ｍｌ）に溶解した。その有機層を水（３０ｍｌ、２ｘ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして、濃縮して乾燥させた。生じた残渣をpet ether：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（１０：１）を用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、１．８ｇの目的生成物を得た。
【０１２２】
Ｄ． （２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸−１−ｔｅｒｔ−ブチル エステル−２−エチル エステルの合成
2007518742.tif 000032
【０１２３】
ＣＨ３ＯＨ（４０ｍｌ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−４−アジド−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸−１−ｔｅｒｔ−ブチル エステル−２−エチル エステル（２９）（１．８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ １０％（５０ｍｇ）を添加した。生じたスラリーを、１ ａｔｍで２４時間、水素化した。前記触媒をセライトで濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮すると、０．９５ｇの目的生成物が得られた。
【０１２４】
Ｅ． （２Ｓ，４Ｓ）−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサノイルアミノ］ピロリジン−１，２−ジカルボン酸−１−ｔｅｒｔ−ブチル エステル−２−エチル エステルの合成
2007518742.tif 000033
【０１２５】
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸−１−ｔｅｒｔ−ブチル エステル−２−エチル エステル（３０）（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、６，６−ビス−（４−フルオロフェニル）−ヘキサン酸（０．６２ｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応液にＥＤＣ（０．７７ｇ、４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（ｃａｔ）を添加し、そして、その反応混合液を室温、窒素下で、終夜、撹拌した。それから、前記反応液を減圧下で濃縮した。その残渣を酢酸エチル：水（１０：１）（１５０ｍｌ）に溶解した。その有機物を水（３０ｍｌ、２ｘ）及び１０％ ＮａＯＨ（１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして、濃縮して乾燥させた。得られた残渣は、ｐｅｔ ｅｔｈｅｒ：ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、０．６ｇの目的生成物を得た。
【０１２６】
Ｆ． （２Ｓ，４Ｓ）−４−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサノイルアミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸 エチル エステルの合成
2007518742.tif 000034
【０１２７】
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸−１−ｔｅｒｔ−ブチル エステル−２−エチル エステル（３１）（０．６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（８ｍｌ）を添加した。生じた混合液を、窒素下で３時間撹拌した。その混合液を、それから減圧下で濃縮した。その残渣を、飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、そして、酢酸エチルで２回抽出した。その有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して乾燥させた。生じた残渣を、精製無しに次の反応のために用いた。
【０１２８】
Ｇ． 最終生成物の合成
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−４−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサノイルアミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸 エチル エステル（３２）（０．３９ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ安息香酸（０．２３ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応液にＥＤＣ（０．３４ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（ｃａｔ）を添加し、そして、その反応混合液を室温、窒素下で、終夜、撹拌した。それから、その反応液を減圧下で濃縮した。その残渣を酢酸エチル：水（１０：１）（１５０ｍｌ）に溶解した。その有機物を水（３０ｍｌ、２ｘ）及び１０％ ＮａＯＨ（１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして、濃縮して乾燥させた。得られた残渣は、ｐｅｔ ｅｔｈｅｒ：ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、０．４６ｇの目的生成物を得た。
【実施例１２】
【０１２９】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサノイルアミノ］−１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−２−カルボン酸の合成
2007518742.tif 000035
【０１３０】
ＴＨＦ（１５ｍｌ）、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）及び水（５ｍｌ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−４−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサノイルアミノ］−１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−２−カルボン酸 エチル エステル（３３）（０．３２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（０．１ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を添加し、そして、その反応混合液を室温で終夜撹拌した。それから、その反応液を減圧下で濃縮した。その残渣を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ ２以下まで中和し、そして、酢酸エチル：水（１０：１）（１５０ｍｌ）中に溶解した。その有機物を水（３０ｍｌ、２ｘ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして、濃縮して乾燥させた。得られた残渣は、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（１０：１）を用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、０．２６ｇの目的生成物を得た。
【実施例１３】
【０１３１】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンズヒドリル−４−（３，３−ジフェニル−プロピオニルアミノ）−ピロリジン−２−カルボン酸 エチル エステルの合成
2007518742.tif 000036
【０１３２】
Ａ． （２Ｓ，４Ｓ）−４−（３，３−ジフェニルアミノ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸−１−ｔｅｒｔ−ブチル エステル−２−エチル エステルの合成
2007518742.tif 000037
【０１３３】
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸−１−ｔｅｒｔ−ブチル エステル−２−エチル エステル（３０）（０．５１２ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、３，３−ジフェニル−プロパン酸（０．４５２ｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応液にＥＤＣ（０．７６ｇ、４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（ｃａｔ）を添加し、そして、その反応混合液を室温、窒素下で、終夜、撹拌した。それから、その反応液を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル：水（１０：１）（１５０ｍｌ）に溶解した。その有機物を水（３０ｍｌ、２ｘ）及び１０％ ＮａＯＨ（１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして、濃縮して乾燥させた。得られた残渣は、ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ（１５：１）を用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、０．７８ｇの目的生成物を得た。
【０１３４】
Ｂ． （２Ｓ，４Ｓ）−４−（３，３−ジフェニル−プロピオニルアミノ）−ピロリジン−２−カルボン酸 エチル エステルの合成
2007518742.tif 000038
【０１３５】
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３，３−ジフェニルアミノ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸−１−ｔｅｒｔ−ブチル エステル−２−エチル エステル（３５）（０．７８ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（８ｍｌ）を添加した。生じた混合液を、室温、窒素下で３時間撹拌した。その混合液を、それから減圧下で濃縮した。その残渣を、飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、そして、酢酸エチル：水（１０：１）（１５０ｍｌ）で２回抽出した。その有機層を、水（３０ｍｌ、２ｘ）及び１０％ ＮａＯＨ（１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして、濃縮して乾燥させた。生じた残渣を、如何なる精製も無しに次の反応のために用いた。
【０１３６】
Ｃ． 最終生成物の合成
ブタノン（１０ｍｌ）中のブロモジフェニルメタン（０．４ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３，３−ジフェニル−プロピオニルアミノ）−ピロリジン−２−カルボン酸 エチル エステル（３６）（０．６ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．２３ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）及びＫＩ（０．２７ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合液を、還流下で１８時間加熱し、そして、それから濾過し、そして、その溶媒を減圧下で除去した。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中に溶解し、そして水（１０ｍｌ）で洗浄した。ＭｇＳＯ４での乾燥と減圧下での溶媒の除去後に、Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いたカラムクロマトグラフィーにより０．５ｇの目的生成物を得た。
【実施例１４】
【０１３７】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンズヒドリル−４−（３，３−ジフェニル−プロピオニルアミノ）−ピロリジン−２−カルボン酸の合成
2007518742.tif 000039
【０１３８】
ＴＨＦ（１５ｍｌ）、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）及び水（５ｍｌ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンズヒドリル−４−（３，３−ジフェニル−プロピオニルアミノ）−ピロリジン−２−カルボン酸 エチル エステル（３７）（０．２５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ（０．１ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を添加し、そして、その反応混合液を室温で、終夜、撹拌した。それから、その反応液を減圧下で濃縮した。その残渣を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ ２以下まで中和し、そして、酢酸エチル：水（１０：１）（１５０ｍｌ）中に溶解した。その有機物を水（３０ｍｌ、２ｘ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして、濃縮して乾燥させた。得られた残渣は、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（１０：１）を用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、０．１２ｇの目的生成物を得た。
【実施例１５】
【０１３９】
Ｎ−（１−ベンズヒドリル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル）−３，３−ジフェニル−プロピオンアミドの合成
2007518742.tif 000040
【０１４０】
Ａ． ３−アミノ−ピロリジン−２−オンの合成
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【０１４１】
ジアミノ酪酸（５ｇ、２６．１６ｍｍｏｌ）、キシレン（４５０ｍｌ），ヘキサメチルジシラザン（４０ｍｌ、１８３．１２ｍｍｏｌ）及び数滴のクロロトリメチルシランを、還流及び弱い窒素流の下で４８時間加熱し（３〜５時間後に完全な液体になる）、それから冷却し、そして無水アルコール（１００ｍｌ）中に注ぎ、そして減圧下で濃縮して乾燥させた。その残渣を濾過し、そしてエーテルで洗浄すると、９８％の収率で目的生成物が得られた。
【０１４２】
Ｂ． （２−オキソ−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルの合成
2007518742.tif 000042
【０１４３】
［メタノール:トリエチルアミン（９：１）］（１３０ｍｌ）中の３−アミノ−ピロリジン−２−オン（３９）（２．８ｇ、２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル二炭酸（６．７ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）を添加した。その混合液を終夜撹拌した後、２時間還流した。溶媒を除去し、そして固体を濾過してエーテルで洗浄すると、９７％の収率で目的生成物が得られた。
【０１４４】
Ｃ． （１−ベンズヒドリル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルの合成
2007518742.tif 000043
【０１４５】
乾燥ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の（２−オキソ−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（４０）（１ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％、２４０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてブロモジフェニルメタン（１．３６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合液を１００℃で１８時間加熱し、それから冷却し、そして、その溶媒を減圧下で除去した。その残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、そして水（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして、減圧下で溶媒を除去して得られた固体をエーテルで洗浄すると、９３％の収率で目的生成物が得られた。
【０１４６】
Ｄ． ３−アミノ−１−ベンズヒドリル−ピロリジン−２−オンの合成
2007518742.tif 000044
【０１４７】
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の（１−ベンズヒドリル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（４１）（１．２ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（８ｍｌ）を添加した。得られた混合液を室温、窒素下で、終夜、撹拌した。それから、その反応液を減圧下で濃縮した。その残渣を酢酸エチルに溶解し、そして、飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍｌ）で洗浄した。その有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして、濃縮して乾燥させた。得られた残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（１０：１）を用いたカラムクロマトグラフィーで精製すると、９７％の収率で目的生成物を得た。
【０１４８】
Ｅ． 最終生成物の合成
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の３−アミノ−１−ベンズヒドリル−ピロリジン−２−オン（４２）（０．２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で、３，３−ジフェニルプロピオン酸（０．１９ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応液にＥＤＣ（０．１８ｇ、０．９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（ｃａｔ）を添加し、そして、その反応混合液を室温、窒素下で、終夜、撹拌した。それから、前記反応液を減圧下で濃縮した。その残渣を酢酸エチル：水（１０：１）（１００ｍｌ）に溶解した。その有機物を水（２５ｍｌ、２ｘ）及び１０％ ＮａＯＨ（２５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして、濃縮して乾燥させた。得られた残渣を、ヘキサン：酢酸エチル（２：１）を用いたカラムクロマトグラフィーで精製すると、７０％の収率で目的生成物を得た。
【実施例１６】
【０１４９】
１−ベンズヒドリル−３−（１−ベンズヒドリル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル）−尿素の合成
2007518742.tif 000045
【０１５０】
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）中の３−アミノ−１−ベンズヒドリル−ピロリジン−２−オン（４２）（０．２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジフェニルメチルイソシアネート（０．１７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を窒素下で滴下した。得られた混合液を室温で２日間撹拌した後、５時間還流した。減圧下で溶媒を除去した後、ヘキサン：酢酸エチル（２：１）を用いたカラムクロマトグラフィーにより、６５％の収率で目的生成物を得た。
【実施例１７】
【０１５１】
Ｎ−（１−ベンズヒドリル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル）−２−ジフェニルアミノ−アセトアミドの合成
2007518742.tif 000046
【０１５２】
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の３−アミノ−１−ベンズヒドリル−ピロリジン−２−オン（４２）（０．２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で、ジフェニルアミノ エタン酸（diphenylamino ethanoic acid）（０．１９ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応液にＥＤＣ（０．１８ｇ、０．９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（ｃａｔ）を添加し、そして、その反応混合液を室温、窒素下で、終夜、撹拌した。それから、その反応液を減圧下で濃縮した。その残渣を酢酸エチル：水（１０：１）（１００ｍｌ）に溶解した。その有機物を水（２５ｍｌ、２ｘ）及び１０％ ＮａＯＨ（２５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして、濃縮して乾燥させた。得られた残渣を、ヘキサン：酢酸エチル（２：１）を用いたカラムクロマトグラフィーで精製すると、６９％の収率で目的生成物を得た。
【実施例１８】
【０１５３】
２−（１−ベンズヒドリル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル−アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジフェニル アセトアミドの合成
2007518742.tif 000047
【０１５４】
乾燥ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の３−アミノ−１−ベンズヒドリル−ピロリジン−２−オン（４２）（０．２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジフェニル アセトアミド（０．２４ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（５０ｍｇ）を窒素下で添加した。その反応混合液を１００℃で終夜、加熱した。冷却後、その溶媒を蒸発させ、そして残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）で取り出し、そして、水（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄した。その有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして、濃縮して乾燥させた。得られた残渣を、ヘキサン：酢酸エチル（２：１）を用いたカラムクロマトグラフィーで精製すると、７３％の収率で目的生成物を得た。
【実施例１９】
【０１５５】
カルシウムチャネル遮断活性の評価
カルシウムチャネル拮抗薬活性（antagonist activity）を、ラットα１Ｂ＋α２δ＋β１ｂチャネル（Ｎ型チャネル）を一過性に発現するヒト胎児腎臓細胞において、電荷担体として５ｍＭバリウムでのホールセルパッチ記録を用いて測定した。チャネル遮断は、Ｐ／Ｑ型チャネル（α１Ａ＋α２δ＋β１ｂ ｃＤＮＡサブユニット）、及び、Ｌ型チャネル（α１Ｃ＋α２δ＋β１ｂ ｃＤＮＡサブユニット）においても、同様に測定した。
【０１５６】
ＨＥＫ２９３宿主細胞（ＡＴＣＣ＃ ＣＲＬ １５７３）を、２ｍＭグルタミン及び１０％ウシ胎児血清を添加した標準的なＤＭＥＭ培地で増殖させた。標準的なリン酸カルシウム−ＤＮＡ共沈法（calcium-phosphate-DNA coprecipitation method）により、α１Ｂ＋β１ｂ＋α２δ Ｎ型カルシウムチャネルサブユニットを含む脊椎動物発現ベクターを用い、ＨＥＫ２９３細胞に形質移入がなされた（例えば、Current Protocols in Molecular Biologyを参照）。
【０１５７】
２４〜７２時間のインキュベーション期間後、培地を除去し、外部記録溶液（external recording solution）（以下参照）に置換した。ホールセルパッチクランプ（whole cell patch clamp）実験を、ｐＣＬＡＭＰソフトウェアを搭載したＩＢＭ互換性パソコンと接続したＡｘｏｐａｔｃｈ ２００Ｂ 増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、バーリンゲーム、カリフォルニア）を用いて行った。硼珪酸ガラスパッチピペット（Ｓｕｔｔｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ社、 ノヴァト 、カリフォルニア）を、メタンスルホン酸セシウム内部溶液（ＭＭでの組成：１０９ ＣｓＣＨ３ＳＯ４、４ ＭｇＣｌ２、９ ＥＧＴＡ、９ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．２）で満たされる場合に凡そ４ＭΩの抵抗になるよう研磨加工（Ｍｉｃｒｏｆｏｒｇｅ、成茂、日本）した。細胞を、５ｍＭ Ｂａ＋＋（ｍＭで：５ ＢａＣｌ２、１ ＭｇＣｌ２、１０ ＨＥＰＥＳ、４０ 塩化テトラエチルアンモニウム、１０ グルコース、８７．５ ＣｓＣｌ ｐＨ７．２）に浸した。示した電流データについては、−１００ｍＶ及び／又は−８０ｍＶから、種々の電位（最小 −２０ｍＶ、最大 ＋３０ｍＶ）までの、０．０６６Ｈｚ、１００ｍｓのテストパルスの実施によって誘発させた。薬剤は、微小灌流系（microperfusion system）を用いて、前記細胞近傍に直接灌流させた。
【０１５８】
標準化薬剤反応曲線を、ヒル式（Hill equation）にあてはめて（Ｓｉｇｍａｐｌｏｔ ４．０、ＳＰＳＳ社、シカゴ、イリノイ）、ＩＣ５０値を求めた。定常状態不活性化曲線（steady-state inactivation curve）は、＋１０ｍＶ増加で５秒の不活性化プレパルス（prepulse）後の標準化テストパルスの振幅としてプロットした。不活性化曲線を、ボルツマン式、すなわち、Ｉピーク（標準化）＝１／（１＋ｅｘｐ（（Ｖ−Ｖｈ）ｚ／２５．６））にあてはめた（Ｓｉｇｍａｐｌｏｔ ４．０）、但し、Ｖ及びＶｈは、それぞれ、条件付け電位及び半不活性電位（half inactivation potential）であり、ｚは勾配係数である。
【０１５９】
同じプロトコールを、Ｐ／Ｑ型チャネル及びＬ型チャネル発現細胞株に対して、続けた。
【０１６０】
図２は、Ｌ型及びＰ／Ｑ型カルシウムチャネルを上回るＮ型カルシウムチャネルに対する化合物Ｐ１の選択性を示す。Ｐ１は、Ｐ／Ｑ型チャネルとの比較でＮ型チャネルに対して凡そ２３倍選択的であり、Ｌ型チャネルとの比較でＮ型チャネルに対して凡そ７５倍選択的である。
【０１６１】
図３は、Ｌ型及びＰ／Ｑ型カルシウムチャネルを上回るＮ型カルシウムチャネルに対する化合物Ｐ２の選択性を示す。Ｐ２は、Ｐ／Ｑ型チャネルとの比較でＮ型チャネルに対して凡そ９倍選択的であり、Ｌ型チャネルとの比較でＮ型チャネルに対して１０００倍以上選択的である。
【０１６２】
図４は、Ｌ型及びＰ／Ｑ型カルシウムチャネルを上回るＮ型カルシウムチャネルに対する化合物Ｐ４の選択性を示す。Ｐ４は、Ｐ／Ｑ型チャネルとの比較でＮ型チャネルに対して凡そ１２倍選択的であり、Ｌ型チャネルとの比較でＮ型チャネルに対して５０００倍以上選択的である。
【０１６３】
図５は、Ｌ型及びＰ／Ｑ型カルシウムチャネルを上回るＮ型カルシウムチャネルに対する化合物Ｐ５の選択性を示す。Ｐ５は、Ｐ／Ｑ型チャネルとの比較でＮ型チャネルに対して凡そ３１倍選択的であり、Ｌ型チャネルとの比較でＮ型チャネルに対して２０００倍以上選択的である。
【実施例２０】
【０１６４】
種々の発明化合物のＮ型カルシウムチャネル遮断活性
以下の記載から明らかなように、若干の修正をもって、実施例１９の方法に続けた。
【０１６５】
Ａ． ＨＥＫ細胞の形質転換：
Ｎ型チャネル遮断活性は、ラット脳Ｎ型カルシウムチャネルサブユニット（α１Ｂ＋α２δ＋β１ｂ ｃＤＮＡサブユニット）を安定形質移入されたヒト胎児腎臓細胞ＨＥＫ２９３において評価した。簡潔に説明すると、細胞を、５％ＣＯ２、３７℃で、１０％ウシ胎児血清、２００Ｕ／ｍｌペニシリン及び０．２ｍｇ／ｍｌストレプトマイシンを添加したダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）において培養した。８５％の集密度において、０．２５％トリプシン／１ｍＭ ＥＤＴＡを用いて細胞をばらし、１０％の集密度にて該細胞をカバーガラス上に蒔いた。１２時間後に培地を交換し、標準的なリン酸カルシウムプロトコールと適当なカルシウムチャネルｃＤＮＡを用いて、細胞に一過性に形質移入した。新鮮なＤＭＥＭを与え、細胞を２８℃／５％ＣＯ２へ移した。細胞を、ホールセル（細胞全体の）記録のため、１から２日インキュベートした。
【０１６６】
Ｂ． 阻害の測定
ホールセルパッチクランプ（patch clamp）実験を、ｐＣＬＡＭＰソフトウェアを搭載したパソコンと接続したＡｘｏｐａｔｃｈ ２００Ｂ 増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、バーリンゲーム、カリフォルニア）を用いて行った。外部及び内部記録溶液には、それぞれ５ｍＭ ＢａＣｌ２、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、４０ｍＭ ＴＥＡＣｌ、１０ｍＭ グルコース、８７．５ｍＭ ＣｓＣｌ（ｐＨ７．２）、及び、１０８ｍＭ ＣｓＭＳ、４ｍＭ ＭｇＣｌ２、９ｍＭ ＥＧＴＡ、９ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．２）を含有させた。Ｃｌａｍｐｅｘソフトウェア（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて、典型的には、−８０ｍＶから＋１０ｍＶの保持電位から、電流を誘発させた。典型的には、まず低周波数刺激（０．０６７Ｈｚ）を用いて電流を誘発させ、前記化合物の投与前に安定化させた。その後、持続性遮断（tonic block）を評価するために前記化合物を２〜３分間の低周波パルスで慣らしている間に投与し、その後、パルス周波数を０．２Ｈｚまで増大させて周波数依存性遮断（frequency dependent block）を評価した。データを、Ｃｌａｍｐｆｉｔ（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）、及び、ＳｉｇｍａＰｌｏｔ ４．０（ＪＡＮＤＥＬ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて解析した。
【０１６７】
Ｎ型チャネルについて得られた特異的なデータを、以下の表２に示す。
【０１６８】
【表２】
2007518742.tif 000048
【実施例２１】
【０１６９】
各種本発明の化合物のＴ型チャネル遮断活性
標準的なパッチクランプ技術を用いて、Ｔ型電流の遮断剤を同定した。簡単に説明すると、前記記載したヒトα１ＧＴ型チャネルを安定発現するＨＥＫ細胞株を、全記録において用いた（継代数：４〜２０、３７℃、５％ＣＯ２）。培養液を外部溶液へ置換した後、準集密性の細胞を含むプラスチックプレートを、ＺＥＩＳＳ ＡＸＩＯＶＥＲＴ Ｓ１００ 顕微鏡のステージ上に配置して、Ｔ型電流を得た（表３）。５ＭΩより小さい抵抗値で、ＳＵＴＴＥＲ Ｐ−９７ガラス電極製作器で作製したピペット（フィラメント付き硼珪酸ガラス、Ｏ．Ｄ．：１．５ｍｍ、Ｉ．Ｄ．：０．８６ｍｍ、１０ｃｍ長）を用いて、ホールセルパッチを取得した（表４）。
【０１７０】
【表３】
2007518742.tif 000049
【０１７１】
【表４】
2007518742.tif 000050
【０１７２】
Ｔ型電流は、二つの電圧プロトコール：「非不活性化」及び「不活性化」を用いて確実に得た。非不活性化プロトコールでは、保持電位を−１１０ｍＶに設定し、−４０ｍＶで５０ｍｓのテストパルスの前に、−１００ｍＶで１秒間のプレパルスを与える。不活性化プロトコールでは、凡そ−８５ｍＶで１秒間のプレパルスを与える（該プレパルスは、Ｔ型チャネルの凡そ１５％を不活性化する）。
【０１７３】
【表５】
2007518742.tif 000051
【０１７４】
テスト化合物を、０．１〜０．０１％ＤＭＳＯで外部溶液中に溶解させた。１０分ほど静置後、これらの化合物を、ＷＰＩマイクロフィルチュービング（WPI microfil tubing）を用いて前記細胞の近傍に重力で投与した。前記「非不活性化（non-inactivated）」プレパルスを用いて、化合物の静止遮断を調べた。前記「不活性化（inactivated）」プロトコールを用いて、電位依存性遮断を試験した。しかしながら、以下に示した初期データは、主に、非不活性化プロトコールのみを用いて得られたものである。本発明の各種化合物のＩＣ５０値を、表６に示す。
【０１７５】
【表６】
2007518742.tif 000052
【実施例２２】
【０１７６】
ホルマリン誘発性疼痛モデルにおける本発明化合物の活性
ラットホルマリンモデルにおいて、くも膜下腔内に送達した本発明の化合物の効果を測定した。前記化合物は、プロピレングリコール中に、凡そ１０ｍｇ／ｍｌの原液へと再構成された。２７５〜３７５ｇサイズの８匹のHoltsman雄性ラットを、試験物質ごとに無作為に選択した。
【０１７７】
以下の表７中に記載の実験群が使用され、試験物質、溶媒対照（プロピレングリコール）、及び、生理的食塩水が、腹腔内に（ＩＰ）送達された。
【０１７８】
【表７】
2007518742.tif 000053
【０１７９】
薬物送達開始前に、行動及び試験データのベースラインを取得した。試験／対照物質の注入後における選択された時点で、これらのデータを再び収集した。
【０１８０】
試験の朝、小さな金属バンド（０．５ｇ）を右後肢の周りに緩く置く。前記ラットを円柱状プレキシガラスチャンバーに順応させるため、最低３０分間は置いておく。試験物質又は溶媒物質を、前記ラットの右後肢にホルマリン（５０ｕｌの５％ホルマリン）注入する１０分前に投与する。それから前記動物を自動化ホルマリン装置のチャンバー内に置き、前記ホルマリン注入された肢の動きをモニターし、続く６０分間、１分毎に肢逃避数をカウントした（Malmberg, A.B., 上掲）。
【０１８１】
結果は、最大限可能な効果±平均値の標準誤差（ＳＥＭ）として表されるが、但し、生理食塩水対照＝１００％とする（表７）。
【０１８２】
【表８】
2007518742.tif 000054
【０１８３】
前述の詳細な説明及び付随する実施例は、単なる説明のためのものであり、本発明の範囲を制限するものではないことが理解される。開示された実施形態の種々の改変及び修正は、当業者にとっては明白であろう。そのような改変及び修正（前記化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製剤、及び／又は、本発明の使用方法に関連したものを含むが限定されない）は、その精神及び範囲から逸脱することなく、なされてよい。本書で参照された特許及び刊行物は、引用により本書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【０１８４】
【図１−１】本発明の化合物Ｐ１〜Ｐ８の名称及び構造の図示
【図１−２】本発明の化合物Ｐ９〜Ｐ１６の名称及び構造の図示
【図１−３】本発明の化合物Ｐ１７〜Ｐ２４の名称及び構造の図示
【図１−４】本発明の化合物Ｐ２５〜Ｐ３１の名称及び構造の図示
【図１−５】本発明の化合物Ｐ３２〜Ｐ３９の名称及び構造の図示
【図１−６】本発明の化合物Ｐ４０〜Ｐ４７の名称及び構造の図示
【図２】Ｎ、Ｐ／Ｑ、及び、Ｌ型チャネルに対する化合物Ｐ１の選択性を示すグラフ
【図３】Ｎ、Ｐ／Ｑ、及び、Ｌ型チャネルに対する化合物Ｐ２の選択性を示すグラフ
【図４】Ｎ、Ｐ／Ｑ、及び、Ｌ型チャネルに対する化合物Ｐ４の選択性を示すグラフ
【図５】Ｎ、Ｐ／Ｑ、及び、Ｌ型チャネルに対する化合物Ｐ５の選択性を示すグラフ
【図１−１】
2007518742.tif 000057
【図１−２】
2007518742.tif 000058
【図１−３】
2007518742.tif 000059
【図１−４】
2007518742.tif 000060
【図１−５】
2007518742.tif 000061
【図１−６】
2007518742.tif 000062
【図２】
2007518742.tif 000063
【図３】
2007518742.tif 000064
【図４】
2007518742.tif 000065
【図５】
2007518742.tif 000066
【手続補正書】
【提出日】平成17年7月14日(2005.7.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式 
2007518742.tif 000067
の化合物又はそれらの塩（それらの全ての立体異性型が含まれる）、但し、式中、
Ｘ１は、ＣＲ３又はＮであり；
Ｗは、Ｌ２‐Ａ３又はＸ１（Ａ１）（Ａ２）であり；
Ｌ１は、Ｃ２〜Ｃ１０の置換されていてもよいアルキレン又はアルケニレンであり；
Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ１０の置換されていてもよいアルキレン又はＣ２〜Ｃ１０の置換されていてもよいアルケニレンであり、但し、Ｌ１及び／又はＬ２における１又はそれ以上の該Ｃは、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される一つのヘテロ原子により置換されていてもよく、又は、更に＝Ｏで置換されていてもよく、又は、その両方であってもよく；
Ａ１、Ａ２、及び、Ａ３の各々は、独立して、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される一つのヘテロ原子を含んでいてもよく且つ付加的環と融合していてもよい置換されていてもよい５、６又は７員脂肪族又は芳香族環であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ、ＮＯ２、ＳＯ２、ＳＯ、ＮＯ、＝Ｏ、＝ＮＯＨ、又は、ＣＯＯＲ（但し、ＲはＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキル）；
Ｒ２は、Ｈ、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６の置換されていてもよいアルキル、又は、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、又は、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルであり；
ｎは、０〜７であり；
Ｌ１が３つの連結原子より少ない場合は、Ｌ１が一つのＣ＝Ｏを含む時以外はＲ２は水素であってはならないという条件によって制限される。
【請求項２】
前記Ｒ２が、Ｈ又はメチルであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記Ｌ１が、＝Ｏによって置換されていてもよいＣ２〜Ｃ８アルキレン又はＣ２〜Ｃ８アルケニルであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記Ｌ１が、＝Ｏによって置換されていることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記＝Ｏが、式１におけるＮＲ２に隣接しているか、又は、式２におけるピロリジン環の窒素原子に隣接していることを特徴とする請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
前記Ａ１、Ａ２及びＡ３の各々が、独立して、置換されていてもよい、フェニル、シクロヘキシル、ピリジル、インドリル、ピリミジル、ピリダジニル、ベンゾトリアゾリル、又は、ベンゾイミダゾリルであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記Ａ１、Ａ２及びＡ３の各々が、ハロ、アルコキシ、又は、アルキルで置換されていることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記Ａ１、Ａ２及びＡ３の各々が、ハロ、アルコキシ、又は、アルキルで置換されていることを特徴とする請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
前記Ａ１、Ａ２及びＡ３の各々が、ハロゲンで置換されていてもよいフェニルであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
前記Ｗが、Ｌ２‐Ａ３であり、且つ、該Ａ３が、１以上の置換基で各々が置換されていてもよいフェニル、シクロヘキシル、ピリジル、インドリル、ピリミジル、ピリダジニル、ベンゾトリアゾリル、又は、ベンゾイミダゾリルであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
前記Ａ３が、ハロ、アルコキシ又はアルキルで置換されていてもよい、フェニル又はピリジルであることを特徴とする請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
（Ｒ）−Ｎ−｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサノイル］−ピロリジン−３−イル｝−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
（Ｒ）−６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサン酸［１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−ベンズヒドリル−ピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，３−ジフェニル−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサノイル］−ピロリジン−３−イル｝−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
（Ｓ）−６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサン酸［１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−ベンズヒドリル−ピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，３−ジフェニル−プロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−３，３−ジフェニル−Ｎ−（１−ピリジン−４−イルメチル−ピロリジン−３−イル）−プロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−３，３−ジフェニル−Ｎ−（１−ピリジン−３−イルメチル−ピロリジン−３−イル）−プロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−３，３−ジフェニル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピロリジン−３−イル）−プロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−３，３−ジフェニル−Ｎ−［１−（フェニル−ピリジン−４−イル−メチル）−ピロリジン−３−イル］−プロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−３，３−ジフェニル−Ｎ−［１−（フェニル−ピリジン−３−イル−メチル）−ピロリジン−３−イル］−プロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−３，３−ジフェニル−Ｎ−［１−（フェニル−ピリジン−２−イル−メチル）−ピロリジン−３−イル］−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−メチル−３，３−ジフェニル−Ｎ−（１−ピリジン−４−イルメチル−ピロリジン−３−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−ベンズヒドリル−ピロリジン−３−イル）−２−ジフェニルアミノ−Ｎ−メチル−アセトアミド；
（Ｓ）−２−［（１−ベンズヒドリル−ピロリジン−３−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−アセトアミド；
（Ｓ）−３−ベンズヒドリル−１−（１−ベンズヒドリル−ピロリジン−３−イル）−１−メチル−尿素；
（Ｓ）−Ｎ−メチル−３，３−ジフェニル−Ｎ−（１−ピリジン−３−イルメチル−ピロリジン−３−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−メチル−３，３−ジフェニル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピロリジン−３−イル）−プロピオンアミド；
（Ｒ）−｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキシル］−ピロリジン−３−イル｝−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−ベンジル）−メチル−アミン；
（Ｒ）−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキシル］−［１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−ベンジル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミン；
（Ｓ）−｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキシル］−ピロリジン−３−イル｝−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−ベンジル）−メチル−アミン；
（Ｓ）−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキシル］−［１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−ベンジル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−３，３−ジフェニル−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−３，３−ジフェニル−プロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−｛１−［（３−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−３，３−ジフェニル−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（３−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−３，３−ジフェニル−プロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−｛１−［（２−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−３，３−ジフェニル−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（２−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−３，３−ジフェニル−プロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサノイル］−ピロリジン−３−イル｝−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
（Ｒ）−６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサン酸［１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサノイル］−ピロリジン−３−イル｝−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
（Ｓ）−６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサン酸［１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミド；
（Ｒ）−Ｎ−｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサノイル］−ピロリジン−３−イル｝−４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサン酸［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサノイル］−ピロリジン−３−イル｝−４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
（Ｓ）−６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサン酸［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミド；
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−ピロリジン−３−イル］−３，３−ジフェニル−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（１−メチル−ピペリジン−３−イルメチル）−ピロリジン−３−イル］−３，３−ジフェニル−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（１−メチル−ピペリジン−２−イルメチル）−ピロリジン−３−イル］−３，３−ジフェニル−プロピオンアミド；
４−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサノイルアミノ］−１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル；
４−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサノイルアミノ］−１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸；
１−ベンズヒドリル−４−（３，３−ジフェニル−プロピオニルアミノ）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル；
１−ベンズヒドリル−４−（３，３−ジフェニル−プロピオニルアミノ）−ピロリジン−２−カルボン酸；
Ｎ−（１−ベンズヒドリル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル）−３，３−ジフェニル−プロピオンアミド；
１−ベンズヒドリル−３−（１−ベンズヒドリル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル）−尿素；
Ｎ−（１−ベンズヒドリル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル）−２−ジフェニルアミノ−アセトアミド；及び
２−（１−ベンズヒドリル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−アセトアミド、
から成る群より選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２の何れか一項に記載の化合物と医薬的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１４】
対象におけるカルシウムチャネル活性を調節する方法であって、そのような処置を必要とする対象に請求項１〜１２の何れか一項に記載の化合物又はその医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項１５】
前記カルシウムチャネル活性が、発作、不安、過敏性膀胱、炎症性腸疾患、頭部外傷、片頭痛、 慢性、神経障害性及び急性疼痛、てんかん、高血圧症、心不整脈、神経学的障害、心血管の状態、精神病、統合失調症、抑うつ、薬物及びアルコール中毒の及び禁断症状、癌、糖尿病、不妊症、又は、性的機能障害と関連していることを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
対象における疼痛を寛解する方法であって、そのような処置を必要とする対象に請求項１〜１２の何れか一項に記載の化合物又はそれらの医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項１７】
対象におけるカルシウムチャネル活性を調節するための薬物製造のための、請求項１〜１２の何れか一項に記載の化合物又は請求項１３に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１８】
対象における疼痛を寛解するための薬物製造のための、請求項１〜１２の何れか一項に記載の化合物又は請求項１３に記載の医薬組成物の使用。
【国際調査報告】
2007518742.tif 000068
2007518742.tif 000069
2007518742.tif 000070
2007518742.tif 000071