(57)【要約】  本発明は弁輪形成チェーンである。チェーンは金属性であり得、遮蔽層と縫合層とを含む。チェーンは、周長を比較的一定に保ちつつ、三次元鞍状部を生成し得る。チェーンは可撓性の生体適合性のある高分子層によって覆われることができ、高分子層は装置から血液を分離し、この遮蔽層は布の縫合層で覆われてチェーンの縫合を可能にする。
2007524460.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数のリンクを有するチェーンを含む、心臓弁のための環状人工器官（annular prosthesis）。
【請求項２】
チェーンは、おおよそ一定の三次元周長を保持しつつ、鞍状ジオメトリを生成し、三次元で変形することが可能である、請求項１に記載の環状人工器官。
【請求項３】
チェーンは、ほぼ０からほぼ１／３までの範囲の鞍高さと交連直径との比（a saddle height to commissural diameter ratio）を有する、請求項２に記載の環状人工器官。
【請求項４】
チェーンは、おおよそ一定の三次元周長を保持することができ、周長の最大変動は約１０％未満である、請求項１に記載の環状人工器官。
【請求項５】
周長の最大変動は約３％未満である、請求項４に記載の環状人工器官。
【請求項６】
チェーンは、その曲げが機械的環境に左右される中で正常な腱索力の分布を維持する能力を有する、請求項１に記載の環状人工器官。
【請求項７】
チェーンは、マルチリンクチェーン、固体リンクチェーンおよび鱗状（scaled）チェーンからなる群から選択される、請求項１に記載の環状人工器官。
【請求項８】
チェーンは、少なくとも一部が可撓性で生体親和性のある高分子の遮蔽層によって覆われる、請求項１に記載の環状人工器官。
【請求項９】
チェーンは、少なくとも一部が縫合層によって覆われ、縫合または他の方法でチェーンを弁輪組織に取付けてその中での組織成長を促するための適切な材料を与える、請求項１に記載の環状人工器官。
【請求項１０】
リンクは一様な形状を有する、請求項１に記載の環状人工器官。
【請求項１１】
チェーンは投与システムを含む、請求項１に記載の環状人工器官。
【請求項１２】
投与システムはリンク内からの化学薬品の放出を含む、請求項１１に記載の環状人工器官。
【請求項１３】
複数のリンクを有するチェーンを含む、心臓弁のための弁輪形成リング。
【請求項１４】
チェーンは、おおよそ一定の三次元周長を保持しつつ、鞍状ジオメトリを生成し、三次元で変形することが可能である、請求項１３に記載の弁輪形成リング。
【請求項１５】
チェーンは、ほぼ０からほぼ１／３までの範囲の鞍高さと交連直径との比を有する、請求項１４に記載の弁輪形成リング。
【請求項１６】
チェーンは、おおよそ一定の三次元周長を保持することができ、周長の最大変動は約１０％未満である、請求項１２に記載の弁輪形成リング。
【請求項１７】
周長の最大変動は約３％未満である、請求項１６に記載の弁輪形成リング。
【請求項１８】
チェーンは、その曲げが機械的環境に左右される中で正常な腱索力の分布を維持する能
力を有する、請求項１２に記載の弁輪形成リング。
【請求項１９】
チェーンは、マルチリンクチェーン、固体リンクチェーンおよび鱗状チェーンからなる群から選択される、請求項１２に記載の弁輪形成リング。
【請求項２０】
チェーンは、少なくとも一部が可撓性で生体親和性のある高分子の遮蔽層によって覆われる、請求項１２に記載の弁輪形成リング。
【請求項２１】
チェーンは、少なくとも一部が縫合層によって覆われ、縫合または他の方法でチェーンを弁輪組織に取付けてその中での組織成長を促するための適切な材料を与える、請求項１２に記載の弁輪形成リング。
【請求項２２】
リンクは一様な形状を有する、請求項１２に記載の弁輪形成リング。
【請求項２３】
チェーンは投与システムを含む、請求項１２に記載の弁輪形成リング。
【請求項２４】
投与システムはリンク内からの化学薬品の放出を含む、請求項２３に記載の弁輪形成リング。
【請求項２５】
心臓弁輪の修復方法は、弁輪形成チェーンを埋植することを含む、方法。
【請求項２６】
侵襲が最小限の処置で弁輪形成チェーンを埋植することを含む、請求項２５に記載の心臓弁輪の修復方法。
【請求項２７】
心臓が鼓動したまま侵襲が最小限の処置で弁輪形成チェーンを埋植することを含む、請求項２５に記載の心臓弁輪の修復方法。
【請求項２８】
チェーンは、おおよそ一定の三次元周長を保持しつつ鞍状ジオメトリを生成し、三次元で変形することが可能である、請求項２５に記載の心臓弁輪の修復方法。
【請求項２９】
チェーンは、ほぼ０からほぼ１／３までの範囲の鞍高さと交連直径の比を有する、請求項２８に記載の心臓弁輪の修復方法。
【請求項３０】
チェーンは、おおよそ一定の三次元周長を保持することができ、周長の最大変動は約１０％未満である、請求項２５に記載の心臓弁輪の修復方法。
【請求項３１】
周長の最大変動は約３％未満である、請求項３０に記載の心臓弁輪の修復方法。
【請求項３２】
チェーンは、その曲げが機械的環境に左右される中で正常な腱索力の分布を維持する能力を有する、請求項２５に記載の心臓弁輪の修復方法。
【請求項３３】
チェーンは、マルチリンクチェーン、固体リンクチェーンおよび鱗状チェーンからなる群から選択される、請求項２５に記載の心臓弁輪の修復方法。
【請求項３４】
チェーンは、少なくとも一部が可撓性で生体親和性のある高分子の遮蔽層によって覆われる、請求項２５に記載の心臓弁輪の修復方法。
【請求項３５】
チェーンは、少なくとも一部が縫合層によって覆われ、縫合または他の方法でチェーンを弁輪組織に取付けてその中での組織成長を促するための適切な材料を与える、請求項２５に記載の心臓弁輪の修復方法。
【請求項３６】
リンクは一様な形状を有する、請求項２５に記載の心臓弁輪の修復方法。
【請求項３７】
チェーンは投与システムを含む、請求項２５に記載の心臓弁輪の修復方法。
【請求項３８】
投与システムはリンク内からの化学薬品の放出を含む、請求項３７に記載の心臓弁輪の修復方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
以前の出願の利益主張
本出願は、２００３年６月２５日出願の米国仮出願番号第６０／４８２，３９３号の利益を主張する。
【０００２】
政府の権利
本発明は部分的に、国立衛生研究所（National Institutes of Health）（ＮＩＨ）からの助成金Ｅ１７-６４９およびＨＬ５２００９を含む、米国政府に支援された事業においてなされた。政府は本発明にいくらかの権利を有し得る。
【０００３】
発明の背景
技術分野
本発明は、一般に心臓弁修復用人工器官（prostheses）の分野、より具体的にはチェーンを組込んだ弁輪形成インプラント装置に関する。
【背景技術】
【０００４】
関連技術の説明
心臓の僧帽弁および三尖弁の病理的変容をなくすために頻繁に用いられる方法は、弁輪形成術として公知の外科的処置を用いて弁輪の正しい形状および寸法を復活する方法である。弁輪形成術は、心臓弁が正しく機能することを可能にするよう、拡張または変形した弁輪に、その寸法および／または生理的形状を復活する目的で外科的に支持人工器官を埋植することを含む。
【０００５】
弁修復手術において利用される支持人工器官は、ときに弁輪形成リングと呼ばれる。弁輪形成リングは、弁不全の再建治療のため、心臓の僧帽弁または三尖弁周辺に埋植され得る。弁輪の拡大または劣化は弁機能に影響し、特定の病態において心不全を引き起こし得る。
【０００６】
僧帽弁輪の形状の再生は弁機能を回復するのに有益であることが示されている。現在市場には２５以上の異なる弁輪形成装置がある。リングの主要な種類は、硬いもの、可撓性のもの、「部分的に」可撓性のもの、調節可能なものである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
硬い種類のリングは広く用いられて成功しており、弁輪の拡大を低下させるものである。このようなリングは一般に、金属コア（例えばチタン合金）、コア周囲の任意の被覆された鞘、および縫合するための繊維の外部被覆を含む。硬いリングでは一般に、心筋運動を助けるように弁輪が後尖の基底に沿って曲がることができない。結果として捻じれおよび牽引力による著しい応力が縫合点に加えられ、弁の自然な挙動を妨げる。
【０００８】
硬いリングとは異なり、可撓性リングは、心周期中、有益な態様で弁輪の動きに従う。可撓性リングは、通常の僧帽弁の動きを妨げることがより少なく、リング全体のピーク速度を向上させ、したがって心室の拡張終期の直径および容量を向上させる。しかしながら、可撓性リングもまた、最適な態様で形状が再建され得るわけではないという不利な点を有する。
【０００９】
「部分的」可撓性リングは、完全に可撓性の種類のリングと硬い種類のリングとの不利
な点を避けつつ、各々の利点を結合しようとする。理論的には、「部分的」可撓性リングは縫合糸が前尖に配置される必要がないので、より容易にかつ素早く挿入される。
【００１０】
調節可能なリングは、弁試験中に弁輪の長さの調整が可能であるよう設計される。
【００１１】
このように、多くの従来のリングが弁輪形状を回復し得る一方で、硬いリングを使用すると弁輪の動態が失われ、これらの動態を保つ際には可撓性リングの効率についての議論が残る。
【００１２】
弁輪の曲がりおよび収縮は、機械的のみならず機能的にも弁効率において重要である。したがって、弁輪の動態を妨げることを最小限にする弁輪形成装置は、現在の弁輪形成リング技術全体の向上となる。この技術分野では、使用中に弁輪の動態を最大限に保つ、向上された弁輪形成チェーンの必要性があることがわかる。
【００１３】
さらに、従来のリングは、投与され得るようにその形状を歪めるため曲げることが難しいことが知られている。侵襲が最小限であるような処置において有利な装置を提供することが有益である。このように、この技術分野で、侵襲が最小限であるような投与システムに適合するように、従来のリングより容易に配置できる向上した弁輪形成チェーンの必要性があることもわかる。
【００１４】
その上、従来のリングは、鼓動している心臓に対する処置に使用するのが困難なことが知られている。侵襲が最小限であるような処置において有利であり、そのため鼓動している心臓の手術に用いられ得る装置を提供することが有益である。したがって、この技術分野で、鼓動している心臓に対する処置において埋植され得るよう、侵襲が最小限である投与システムで用いられ得る向上した弁輪形成チェーンの必要性があることもまた知られ得る。心臓が鼓動したまま手術をすると患者の生存性が向上し、外科的合併症を低減する。
【００１５】
本質的に、本発明の弁輪形成インプラント装置は弁輪形成修復についてインプラントの新しい分野を開く。従来のインプラントはリングだからである。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
発明の概要
本発明は金属の弁輪形成チェーンを含み、チェーンは遮蔽層および縫合層を囲む。弁輪形成チェーンの埋植中、再滅菌可能なチェーン保持部が用いられ得る。
【００１７】
本発明のチェーンは、従来のリングに固有の不利な点を解決する。チェーンは弁輪の形状を再建する一方、適切な曲がりおよびベンドを通して弁の動態を維持する。弁輪形成チェーンは三次元の周囲を保ち、弁輪の拡大または劣化後、弁輪のサイズを固定値に調整することを可能にする。
【００１８】
本発明のチェーンは、侵襲が最小限であるような処置、そのため心臓が鼓動したまま行われる処置において埋植され得る。本発明のチェーンは好ましくは高さと交連直径の比（height-to-commissural diameter ratio）が１／３である、完全に鞍状の弁輪を達成することができ、その曲げが機械的環境に左右される中で、正常な腱索力の分布を維持する能力を有する。
【００１９】
好ましい実施例において、本発明の弁輪形成チェーンは、マルチリンクチェーン、固体リンクチェーンまたは鱗状（scaled）チェーンを含む。好ましくはチェーンは、周期的負荷および摩擦下での消耗に関して有利な特性、生体親和性、引張り強さ、およびＭＲＩ安全性を有する金属で製造される。チェーンのリンクは、特定の病態に関する機能向上のた
めに、さまざまなサイズおよび形状のリンクを含むこと、または均一なサイズおよび形状のリンクを含むことができる。
【００２０】
チェーンは、血液を装置から分離する、可撓性で生体親和性のある高分子層によって覆われる。この遮蔽層は血液損傷を予防し、したがって血栓形成を予防する。
【００２１】
遮蔽層は、リングの縫合を可能にするため、好ましくは布の縫合層によって覆われ得る。
【００２２】
チェーン保持部は、チェーンの最初の形状およびインプラントのサイズを規定する。外科医は、保持部を回収する前に、弁の周りで完全にチェーンを縫合することができなければならない。
【００２３】
鞍状弁輪の機械的、機能的な潜在的重要性を観察するため、生体外試験が行われてきた。腱索力学における弁輪の動態の重要性を解明するためも試験が行われてきた。本発明の実施例を用いた最初の結果として、弁機能が、マルチリンクチェーン鞍状弁輪によって生成される弁輪ジオメトリの範囲で温存されることが示された。これは、マルチリンクチェーンによって生成される極端なジオメトリによって、大量の僧帽弁逆流が観察されることなく弁が封止できることを意味する。
【００２４】
本発明の弁輪形成インプラントにより、外科医は、僧帽弁輪の自然な動的特性を保つ真に柔軟な機器を有することが可能になり、それらの特性は弁機能において重要であることが示されてきた。
【００２５】
さらに、本発明の弁輪形成インプラントは、高さと交連直径の比（a height-to-commissural diameter ratio）が１／３である完全な鞍状の弁輪を好ましくは達成することができる。
【００２６】
本発明の弁輪形成チェーンは、投与システムとしてもさらに利用され得る。チェーンはリンクまたは複数のリンクを有することができ、リンクは内部キャビティもしくは複数の内部キャビティを有するか、または、多孔性材料から形成されるか、もしくは患者の治療のために必要な薬剤もしくは他の物質をリンクが格納し得るような材料組成から形成される。物質は、固体、液体またはガスを含むことができ、それらの物質は装置の埋植後、制御された態様でリンク内から放出され得る。物質は、チェーンまたは周囲領域についての環境的特性を医師に送るための、そのためリンクから出ることを意図されていない、電子機器などのモニタリング素子を含み得、または、リンク表面もしくはリンク内から出るよう設計された薬物を含み得る。代替的には物質は、単にインプラントの少なくとも一部を冷たく保つ冷媒などであり得る。このように、弁輪形成チェーンの投与システム実施例の１つは、心臓人工器官としての通常の機能に加え、薬物投与システムであることができる。他の投与システムは周囲領域に温度制御を与える能力を含むことができ、または、チェーンは、医師にモニタリング特性を送るためのモニタリング手段を有し得る。
【００２７】
これらの、および他の本発明の目的、特徴および利点は、付随する図面とともに下記の明細書を読むとより明白になる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
好ましい実施例の詳細な説明
ここで図面を詳細に参照すると、いくつかの図面にわたって同じ参照番号が同じ部分を示し、本発明は医療装置であって、金属弁輪形成チェーン１０、遮蔽層６０、縫合層８０、および、チェーン１０の弁輪組織への取付を容易にするための取付システム９０とを含
む。チェーン１０は、その周長を比較的一定に保ちつつ、三次元の鞍状部を生成することができる。このようにチェーン１０は、弁の拡張後に弁輪サイズを修正しつつ、弁輪の動態を維持する。
【００２９】
チェーン１０は、比較的一定の三次元不変性、好ましくは最大ほぼ３％の変形を維持し、そのため、本発明は弁輪の劣化を修正することができる。チェーン１０は、最大約２５％の鞍の高さと交連の比（a saddle height to commissural ratio）を有する鞍状弁輪ジオメトリを生成することが可能である。
【００３０】
チェーン１０は好ましくは金属から製造されるが、周期的負荷および摩擦下での消耗に関する有利な特性、生体親和性、引張り強さ、およびＭＲＩ安全性を有する他の材料または材料の組合わせから製造され得る。
【００３１】
好ましい実施例において、本発明の弁輪形成チェーン１０は、マルチリンクチェーン１２、固体リンクチェーン２２または鱗状チェーン４２を含む。これらの特定の設計は三次元の周長を保つ。
【００３２】
チェーンの隣接するリンクは互いに相対して動かすことができ、互いに固定した配向を有し、または単一のチェーンが可動および固定の両方のリンクを有し得る。リンクは、隣接するリンク間の運動がそのような運動における追加的な補助手段なしで制御され得、またはリンク間の接合部がリンク間の接点以外にそのような運動を制御する追加的な手段を組込み得るよう製作され得る。例えば固体リンクチェーン２２の実施例は、隣接するリンク間でピンを利用し得る。
【００３３】
図１に示されるように、マルチリンクチェーン１２はいくつかのリンク１４を組込み、マルチリンクチェーン１２は、極めて一定の三次元周長を維持しつつ鞍状ジオメトリを生成することが可能であり、周長変動は約３％である。このチェーンの実施例は一般に単純な構成であるが、溶接接合部であり得る多数の接合部１６を用い得る。しかしながら適切に溶接されない場合、溶接接合部は故障する可能性がより大きくなり得る。
【００３４】
図２に固体リンクチェーン２２が示される。チェーン２２は、ピボット２６で接合される固体リンク２４を含む。ピボット２６は、部材２２を回転可能に互いに接続するピン３２を用いて隣接するリンク２４から協働部材２８を組込むことができる。この実施例における用語「固体リンク」はリンク２４が全体にわたって固体であることを意味しないが、図１に示されるようなループとして設計された通常のチェーンリンク１４の設計とは区別される設計を有することを示す。固体リンク２４はその断面全体にわたって固体であり得るが、リンク２４はキャビティをその中に有し得る。このような内部キャビティは、部分的にまたは完全に、エラストマ材、特にシリコーン、ポリウレタンおよびそれらの混合体により充填され得る。
【００３５】
ピボット方向は、１つのリンクから別のリンクまで、鞍状構成を生じるための三次元変形を可能にするよう回転することができる。このチェーン２２は、周長において一般におおよそ無視できる程度の変動を有し、それは異なる部材２８間の嵌合によって規定される。この設計は好ましくは溶接接合部を有しないが、部材２８とともに用いられるピン３２は、チェーン２２への負荷が高頻度であるために消耗しやすい。
【００３６】
さらに別の実施例において、本発明の弁輪形成チェーン１０は、図３に示すような鱗状のチェーン４２を含む。この設計はキーチェーンで使用される設計に似ており、表面４４内にヒンジ点（図示せず）を有する比較的滑らかな面４４によって特徴づけられる。この設計は滑らかな表面４４を有し、ヒンジ点が露出されないので、可動部分による血液損傷
の発生がより少ない。この設計の周長変化は、ほぼ２％のオーダである。
【００３７】
チェーン１０は好ましくは、周期的負荷および摩擦下での消耗に関して有利な特性を有し、生体親和性、張力強さ、およびＭＲＩ安全性を有する外科的鋼またはチタンから製造される、自己潤滑性金属である。チェーン１０は、代替的には、例えばエルジロイ（Ｅｌｇｉｌｏｙ）（登録商標）（コバルト−ニッケル合金）、チタンまたはニチノール（Ｎｉｔｉｎｏｌ）（ニッケル−チタン合金）などの材料からできていることができる。
【００３８】
本発明のチェーンは、他の投与実施例の中でも、モニタリング特性、薬物、または冷却剤の投与システムとして利用され得る。チェーンは、リンクまたは複数のリンクを有し、リンクは物質のコーティングを有し、または内部キャビティを組込むことにより少なくとも部分的に物質で充填され、またはマトリックスに物質を有する材料から形成され、または多孔性材料から形成されるか、もしくは患者の治療のために必要な薬剤もしくは他の物質をリンクが格納し得るような材料組成から形成され、このような物質がリンク内からリンク外に渡ることを可能にする。このように、物質は投与のため、チェーンの上もしくはチェーンの中に、またはチェーンの材料の一部としてあり得る。
【００３９】
物質は、装置の埋植後、リンクの外表面からまたはリンク内から、好ましくは制御された態様で放出され得る固体、液体、またはガスを含み得る。この物質が、モニタされた特性を体内から提供するモニタリング装置である場合、同様に、このような装置はリンク内もしくはリンク表面に配置され得るか、またはリンク材料の一部を占め得る。例えばモニタリング物質は、予め選択された特性、例えば温度、応力、ひずみ、その他をモニタできる膜であり得る。
【００４０】
チェーン１０は、図４に示されるように、可撓性で生体親和性のある高分子層である遮蔽層６０によって、好ましくは少なくとも部分的に覆われる。表面に生体親和性があるので、生医学分野における高分子材の適用はますます継続して増加することに成功している。表面化学は、凝血抵抗性、生化学的安定性、潤滑性、透過性および耐摩性を含む、高分子の数多くの化学的かつ生理学的性質を制御する。表面を変更された高分子は、界面化学を適用例の生化学的機能性に相関させるためには、十分に条件づけられることが必要である。
【００４１】
遮蔽層６０は、前述の設計特性ならびに周期的負荷下での結晶化および石灰化を考慮した、さまざまな高分子を含むことができる。高分子は、チェーン１０の機械的環境内において多孔性を破壊し、または増加させてはならない。シリコンベースのゴムがこれらの種類の適用例において用いられてきた。
【００４２】
チェーン１０および／または遮蔽層６０の表面は、血液適合性のある炭素、例えば乱層構造炭素の薄層を用いて部分的にまたは完全に被覆加工され得る。この被覆加工は、チェーン１０の血液適合性の向上および受け手の生体の組織成長に役立つ。
【００４３】
図４に示されるように、縫合層８０は、縫合または他の方法でチェーン１０を弁輪組織に取付けてその中での組織成長を促するための適切な材料を与える。縫合層８０は、ポリエステルニットまたは他の縫合に適切なファブリックを含み得る。縫合層８０は、限定するものではないが、生物学的に互換性のある材料、例えばダクロン（Ｄａｃｒｏｎ）（登録商標）（ポリエチレンテレフタル酸塩）、ポリエステルニット、ＰＴＦＥニットおよびｅＰＴＦＥニットなどの材料を含み得る。ニットは、埋植後の組織成長および縫合の貫通に適切な表面を与え、裂開の危険を低下させるので、有益である。
【００４４】
縫合層８０はまた、生物学的に互換性のある組織成長因子、または取付領域を扱う際の
助けとなる他の薬剤を用いて処方され得る。本発明は、僧帽弁の前尖が左心室流出路（ＬＶＯＴ）へ隆起して大動脈への血流を妨げる、収縮性前方運動（ＳＡＭ）の発生を低下させるかまたはなくすことができる。縫合糸引き抜き試験は、この種のインプラントに求められる国際生医学規格の範囲内でなければならない。
【００４５】
図５で示す取付システム９０は、弁輪組織へのチェーン１０の取付を容易にし得る。複数の取付装置９２がチェーン１０周辺に配置され得る。取付装置９２は、針、羽枝またはフックなどのさまざまな組織係合装置を含み得る。取付装置９２は、限定はされないが、例えばステンレス鋼、チタンまたはニッケルチタン合金（ニチノール）などの生物学的に互換性のある材料を好ましくは組込む。
【００４６】
チェーン保持部は、チェーンの最初の形状およびインプラントのサイズを規定する。外科医は保持部を回収する前に、弁の周りで完全にチェーンを縫合することができなければならない。
【００４７】
本発明のマルチリンクチェーン１０の実施例は、人間の心臓を使用した生理的左心シミュレータで試験された。研究結果において、このチェーン１０で用いられたジオメトリの変動範囲は、生理的条件下の正常な弁において著しい僧帽弁逆流を示さないジオメトリに帰結することが示された。
【００４８】
試験されたマルチリンクチェーン１０の環状三次元周長は一定であった。この周長を維持するために、このモデルの弁輪は、直線の長さで最大３％の変化を許容する金属マルチリンクチェーンによって作られた。このモデルで使用したものと同じ長さのセグメントを、最大に収縮した状態、次に膨張した状態で測定すると、この割合を示した。
【００４９】
チェーンは次に末端に接合され、平らな状態で約７ｃｍ2の面積を有する円を形成した。人間の心臓においては弁輪は完全な円でなく、前尖中部領域において弁輪は平らにされがちであり、Ｄ形構成を生成する。本発明の実施例を用いてこの条件をシミュレーションするために、前尖が縫合されるべき長さ分のセグメントが樹脂に覆われ、周長に直線部分（約１．７ｃｍ）を維持した。このＤ形のチェーンは次に、可撓性の弾性膜に縫合された。膜は伸長し、修正された心房モデルに付着した。
【００５０】
モデルの修正は、前方へ押出されて定位置に固定され得る２つの金属ロッドを加えることを含んだ。ロッドの端部は、交連領域の中心に対応する地点で金属弁輪に接合された。次にロッドを前方に押出すことによって弁輪が変形する。ロッドおよび弁輪の接点は心室の方へ突き出し、鞍状部を生成する。金属チェーンの性質が鞍形状における緩やかな湾曲を確実にした。
【００５１】
試験は、全体的な構造を変位することなく形状のわずかな変化をシミュレーションするものであった。したがって、平らな固定した周囲リングから鞍状部を生成する際の異常な変形を考慮すると、前部側の中間点はモデルに堅固に固定され、弁輪後部の中間点は、構造が放射状に変形することを可能にするスライドバー機構を用いて抑制されるが、力がロッドに適用されたとき心房−心室方向の運動は起らない。金属チェーンは、そこに自然の弁を縫合することを容易にするため、ダクロン（Ｄａｃｒｏｎ）（登録商標）によって覆われた。
【００５２】
モデルは、鞍状部の最下部から交連領域の頂点まで、１ｃｍのピーク高さをシミュレーションすることができた。これは健康な人間の心臓で見られるおおよその関係である、約１／３の長さと直径の比を示唆する。心臓の異常状態をシミュレーションするため、長さと直径の比がより小さい中間位置もこのモデルで得られる。図７に見られるように、この
設計は三次元鞍状部での緩やかな湾曲を確実にした。一定の周長も、突出した二次元領域における変化を示唆した。鞍状部の最大の湾曲が適用されるときの変化は約２１％である。突出した領域の変化は、三次元形状の歪みによって自然に起こった。
【００５３】
出願人らは、生体外実験において僧帽弁機能および腱索力の分布における鞍状弁輪の効果を検討した。出願人らの生体外実験に先立って、研究により、人間の僧帽弁輪の形状は三次元鞍状であると結論されていた。出願人らの研究の目的は、腱索力の分布および僧帽弁機能における鞍状弁輪の効果を調査することであった。
【００５４】
研究概要として、１１個の人間の僧帽弁が、さまざまな形状の弁輪（平らなもの対鞍状のもの）を用いて生理的左心シミュレータにおいて研究された。僧帽弁逆流量を測定するため心拍出量および僧帽弁通過血圧が分析された。６回の試験において、力変換器が６個の腱索に配置され、腱索力の分布を測定した。弁は、乳頭筋の正常位置および病態生理的位置において試験された。
【００５５】
平らな構成および鞍状構成を比較すると、僧帽弁逆流量１１．２±２４．７％（ｐ＝０．１７）に有意差はなかった。鞍状構成において、前支柱腱索の張力が１８．５±１６．１％（ｐ＜０．０２）低下し、後部中間腱索の張力が２２．３±１７．１％（ｐ＜０．０３）増加し、交連腱索の張力は５９．０±３２．２％（ｐ＜０．０１）増加した。弁輪の形状も残りの腱索の張力を変えた。
【００５６】
研究は、弁輪の形状のみでは乳頭筋変位によって生じる僧帽弁逆流に有意に影響を及ぼさないことを示す。鞍状弁輪は、癒合ジオメトリを変更することによって腱索上の力を再分配し、最適にバランスのとれた解剖的／生理的構成に導く。
【００５７】
出願人の下記の研究の詳細は、下記のキーワードおよび略語を用いる。
【００５８】
【表１】
2007524460.tif 000003
【００５９】
僧帽弁輪は僧帽弁（ＭＶ）複合体の動的構成要素である。僧帽弁輪（ＭＡ）のジオメトリおよび動きは数十年研究されてきたが、その形状の起源を含むＭＡの正確なジオメトリおよび動的特性をめぐってはいまだ論争がある。動物モデルおよび人間のＭＡの形状および動態の分析のために、超音波容積測定（sonomicrometry）、磁気共鳴イメージング、血管造影法、二次元および三次元の心エコー法技術が用いられてきた。測定値間に未だいくらかのばらつきはあるが、現在の見解は、弁輪は心周期中にジオメトリが変化する非平面的構造であると説明するものである。
【００６０】
ＭＡの形状は非平面の三次元楕円に似ているため、三次元鞍状部と説明される。その位置に加え、ＭＡの面積、偏心性および非平面性または湾曲は、心周期中変動し、動的構造
を示す。
【００６１】
僧帽弁輪のジオメトリおよび動態は、動物および人間において、健常および病態の両方の対象について生体内で研究されてきた。僧帽弁輪ジオメトリは、ＭＶ逸脱症の診断の重要な因子である。弁輪ジオメトリおよび動態の変化（２Ｄ−面積、２Ｄ−周長、鞍状部湾曲、弁輪の変位など）は、機能性僧帽弁閉鎖不全すなわちＦＭＲ、急性虚血性僧帽弁閉鎖不全および異なる種類の心筋症患者において観察されてきた。
【００６２】
ＭＡの形状の正確な起源および機能はいまだ未知であるが、研究によりこの形状が弁閉鎖機構の一部として、かつ僧帽弁の前尖にかかる応力の分布において重要であり得ることが提案されてきた。これらの力学を理解することが、腱索切断を伴う新しい外科手術の設計およびＭＶ関連の病態の治療において重要であることが証明されるであろう。例えば弁輪形成リングなどのさまざまな種類の心臓インプラント設計においても環状の形状が考慮される。
【００６３】
出願人の生体外研究の目的は、ＭＶ力学における鞍形状の重要性を解明するために、鞍状弁輪構成および平らな弁輪構成について、人間のＭＶにおける僧帽弁逆流量および腱索力の分布を比較することであった。実験的セットアップおよび手順は、心臓の完全な機能を模倣するようにではなく、弁輪形状の作用を分離する一方で、他の変数、例えばＰＭ位置、僧帽弁通過血圧および血流量を制御するよう設計された。
【００６４】
材料および方法
僧帽弁
この研究においては、ジョージア洲アトランタのエモリー大学（Emory University）からの４個の新鮮な人間のＭＶ、およびカリフォルニア洲のコラソンテクノロジ（Corazon Technologies）社からの７個の冷凍心臓が用いられた。エモリー大学からの心臓は、研究活動のための研究ボランティアの保護のためのガイドラインに従い、ＩＲＢ承認を経て、心臓移植受容者から得られた。僧帽弁病理を含む心臓は研究から除外された。正常な解剖的特徴および類似するオリフィス面積（６．８±０．４ｃｍ2）を有する弁が抽出された。
【００６５】
弁は、完全な僧帽装置を保った心臓から抽出された。抽出中、乳頭筋から弁葉または弁輪に挿入する全ての腱索が保存された。次にＰＭは腱索分布を維持してダクロン布に包まれた。ダクロン布は、ジョージア工科大学（Georgia Tech）（アトランタ洲ジョージア）の左心シミュレータに取り付けられるよう設計された保持ディスクに縫合された。
【００６６】
解剖学的測定
抽出後、６個の弁が解剖的測定のために選択された。手順のこの部分は初期のプロトコルには含まれていなかったので、最後の６個の弁だけが測定された。選択された弁は、硬い環状金属リングによって保持される可撓性膜に縫合された。膜は弁を保持するために用いられる一方、弁輪が腱索の長さに従って変形することを可能にした。弁輪近くに挿入される腱索にゆるみがないように、乳頭筋が位置決めされた。個々の基底腱索の長さは、各乳頭筋にある起源からその挿入まで測定された。これらの腱索が張力下にあるときに弁輪に生成されるジオメトリを分析するために、弁葉の基底部に挿入される腱索のみが測定された。腱索の長さは弁の挿入マップに記録された。これらの初期測定の後、可撓性膜は、図６（ａ）に示されるようにジオメトリが弁輪に生成されるのを観察するため、乳頭筋から遠ざけられた。次に、生体外実験の前に膜は弁から取り除かれた。図６（ｂ）は、基底腱索が弁輪上に拡張されると鞍状構成が存在することを、トレーシング１２２によって見えるように示す。
【００６７】
生体外血流ループ
生体外実験は、図７に示すように、修正されたジョージア工科大学左心シミュレータにおいて実行された。このシステムでは、生理的かつ病態的血流および血圧波形が可能である。このシミュレータは以前の研究において詳述されてきた。
【００６８】
可変形状の僧帽弁輪チャンバ（平らな弁輪−鞍状弁輪）
生体外実験中、異なる弁輪ジオメトリを得るために、可変輪形状心房チャンバ（ＶＡＳＡＣ）が作られた。このチャンバはジョージア工科大学左心シミュレータとともに用いられた。心房チャンバは透明なアクリルで作られ、弁輪から５ｃｍ離れた前面ウィンドウを通して弁を見、心エコー映像を取ることが可能である。弁輪チェーンは三次元で変形されたマルチリンクチェーンからなるが、おおよそ一定の三次元周長（最大周長変動＝３％）を保持していた。チェーンリンクの２ｃｍ部分は、僧帽弁輪オリフィスのＤ形ジオメトリ特性を生成するため溶接された。弁輪の形状を調整するため、一端において弁輪の交連部の中心に接続される２個のまっすぐな制御ロッドが用いられた。制御棒を順方向に動かすと弁輪のこれらの部分を前方に押し出し、最初は平らなチェーンを鞍状部のジオメトリと同様のジオメトリに変形した。弁輪は、その前部中央で固定した状態に保たれ、後部中心点で小さい金属ピストンに接続した。この設計のため、図８に示すように、ロッドが鞍状部を生成するために前方に押されるとき、交連部は心室のキャビティに突き出し、弁輪の前部は定位置に固定された。
【００６９】
周長が一定なので弁輪の後部は上方へ動き、弁の中隔−横直径を減じた。弁輪の後部が先端方向には動かずに中隔−横方向にのみ動くよう、ピストンが用いられた。自然の僧帽弁においては、心拡張期のほぼ平らな構造から心収縮期の三次元鞍状部まで進む間に弁輪の中隔−横向直径の変動が観察される。チェーン全体がダクロン布に包まれ、追加のサポートおよび弁の縫合が可能となる。弁輪ジオメトリは、オリフィス面積約６．８ｃｍ2を有する完全に平らなチェーンから、９ｍｍの鞍高さを有する鞍状ジオメトリまで変化した。これは、中隔−横直径で３ｍｍ、および突出した二次元オリフィス面積で５．４ｃｍ2の削減の結果となった。９ｍｍの鞍高さが選択されたのは、他の研究者による以前の研究において記録された測定のばらつきの中での中間点を表すからである。弁輪面積および弁輪面積の変動は、心周期中に臨床的に観察される範囲内であった。
【００７０】
歪みゲージ変換器及び力ロッド
弁の動的実験中、個々の腱索の張力を測定するために、小型のＣ形力変換器が用いられた。個々の変換器の感度（〜０.５ニュートン／ボルト）および線形性が各試験の前後に試験された。これらの変換器における張力の測定可能な最小差異は、ＤＡＱ１２００ＰＣＭＣＩＡデータ収集カード（アメリカ、テキサス州ナショナルインストラメンツ社（National Instruments, TX, USA））に結合されたとき、（０．５Ｎ／Ｖ＊１．２２ｍｖ＝６．１ｘ１０−４Ｎ）であった。電圧基線は試験の直前にゼロにされた。
【００７１】
修正されたジョージア工科大学左心シミュレータは、縫合されたＰＭに取り付けられた力ロッドを使用し、システムが各々のＰＭに与えられる全ての力を測定することを可能にした。ロッドは、鞍状および平らな弁輪構成について、弁の正常なＰＭ位置を規定するために用いられた。このシステムが基準として用いられ、両方のＰＭ上に匹敵する力を保証し、弁輪の形状を変えるときおおよそ同じ力条件を維持した。これらのロッドの構成および機能は前項に記載されている。
【００７２】
最初の１１個の弁から、腱索力の分布を測定するために６個が力変換器で装備された。６個の弁のみが装備されたのは、Ｃリング入手可能性のためである。次の腱索に６個のＣリングが個々に縫合された。前支柱、前辺縁、後中間、後辺縁、後基底、および交連である（図９）。空間的制約のため、単一のＰＭから延在する腱索上へ全てのＣリングを取付
ることは不可能であった。腱索は、厚さおよび埋植の実現可能性にしたがって選択された。５−０縫合糸（シルクブレード、エチコン社、アメリカ、ニュージャージー州（Ｅｔｈｉｃｏｎ、ＮＪ、ＵＳＡ）が用いられ、Ｃリングを腱索に固定してリングがすべったりはずれたりすることを防いだ。
【００７３】
心エコー映像
弁性能を評価するため、３．７５ＭＨｚの位相配列変換器付き超音波診断システムＳＳＡ−２７０Ａ（日本、株式会社東芝）を用いた。弁機能および逆流をモニタするため、カラードップラ法速度マッピングを用いた。変換器の撮像深さは弁輪から５ｃｍであって、弁のさらに６−８ｃｍ下流に到達した。シミュレータ内の弁の側面像はビデオに記録された。弁のビデオおよびエコー像は、我々のウェブサイトで見られる。ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｂｍｅ．ｇａｔｅｃｈ．ｅｄｕ／ｇｒｏｕｐｓ／ｃｆｍｇ／ｗｅｂ2／ｖｉｄｅｏｓ．ｈｔｍｌ
実験的プロトコル
縫合されたＭＶを含む心房チャンバが左心シミュレータに位置決めされた。ＰＭは力ロッドに取付られ、左心シミュレータは次に０．９％の食塩水で満たされた。全ての変換器およびｃ−リングはゼロに合わされ、次に構内インターフェイスボックスに接続されて、それがラップトップコンピュータに接続された。ＬａｂＶＩＥＷ  ５．０ソフトウェアに基づく構内データ収集プログラムが用いられて、血流、血圧および腱索力の曲線を保存した。このソフトウェアは各変数について１０回の心周期を表す曲線を保存した。これらは次にオフラインで平均化された。
【００７４】
システムの準備後、弁が規定された通常のＰＭ位置に配置された。通常位置は下記のように規定された：
・横位置：乳頭筋は互いに対して平行、かつ各交連において弁輪と直接に位置合わせされた。弁輪に挿入される交連腱索は、弁輪の平面に対して縦に直角であった。
【００７５】
・中隔−横位置：弁輪に挿入する交連腱索が均等に延伸するのが観察されるまで、ロッドが中隔−横向きに動かされた。通常、この地点は弁輪の高さの中間点より数ミリメートル下部であった。
【００７６】
・基底−先端位置：ＰＭロッドは、全ての腱索において緩みが観察された地点まで弁輪の方へ動かされた。乳頭筋の力ロッドはこの位置でゼロに合わされた。各力ロッドは、この特定のロッドのために０．０２ボルト（０．０９２ニュートン）の電圧変化が達成されるまで先端方向に引張られた。これはシステムで観察され得る最小の有意の変化であった。これは腱索上で緩みまたは見かけの張力のない位置を規定した。
【００７７】
この位置での弁機能は、適切な弁葉癒合を観察することにより拍動流下で確認された。
【００７８】
シミュレータは、弁が通常位置にある生理的条件下で作動した（心拍出量：５１／分、ピーク僧帽弁通過血圧：１２０ｍｍＨｇ、心拍数：７０ＢＰＭ、収縮期間：約３００ｍｓ）。血流、張力および圧力曲線は、オフライン処理のために保存された。
【００７９】
平らな弁輪を用いた初期の１組の記録の後、弁輪の形状は鞍状構成にシフトされた。ＰＭは次に、弁輪の交連部が心室へ動いたのを補うために先端方向に変位された。力ロッドが用いられて、平らな構成および鞍状構成においてＰＭに同じ力が与えられることを確実にした。全ての上述のデータ収集およびドップラ記録は、この新しい弁輪構成について同じ生理的血流条件を用いて実行された。両方のＰＭは、次に通常位置から５ｍｍ先端へ、５ｍｍ横方向へ、かつ５ｍｍ後部へ動かされた。これは対称的に繋がれたＰＭ位置を構成し、それが僧帽弁逆流を誘発するのに用いられた。全ての上述のデータ収集およびドップ
ラ記録は、平らな弁輪構成および鞍状弁輪構成について、この新しいＰＭ位置で同じ生理的血流条件を用いて実行された。
【００８０】
統計的解析
全てのデータは、特に明記しない限り平均±１の標準偏差（ＳＴＤＥＶ）として報告される。腱索力は、平らな弁輪を制御として用いる統計比較のために規格化された。手段は一対比較のための両側ｔ検定を用いて比較された。統計的解析は、ミニタブ（Ｍｉｎｉｔａｂ）（バージョン１３．３２）ソフトウェアを使用して実行された。Ｐ値＜０．０５は統計学的に有意であるとみなされた。
【００８１】
結果
剖見
全ての弁の解剖学的構造は、弁輪近くの交連部においてＭＶの他の領域と比較して高密度の腱索挿入を示した。前尖および後尖の基底の中間部においては直接挿入は示されなかった。図１０(ａ)に示すように、前尖の基底は、後尖の基底と比較して基底挿入から自由であった領域がより大きかった。弁輪に隣接した中央交連領域への腱索挿入は、この位置の上側および下側への挿入より著しく短かった（ＰＭ前部で３５．８％、ＰＭ後部で４４．７％）。これらのデータは図１０（ｂ）で示される。可撓性膜上に装着されるＭＶは、ＰＭが弁輪から遠ざかると鞍状弁輪構成を示した（図６（ｂ）参照）。基底僧帽弁腱索の長さが異なることとそれらの挿入パターンとが、この鞍状湾曲の原因である。
【００８２】
生体外実験
血行動態
１１個の弁全てが、ジョージア工科大学の左心シミュレータ内においてＶＡＳＡＣを用いて、ピーク僧帽通過血圧１２０±２ｍｍＨｇおよび平均流量５．０３±０．１１／分で試験された。
【００８３】
平らな弁輪構成および鞍状弁輪構成の両方のために規定された通常のＰＭ位置において弁はうまく癒合し、癒合線に沿った逆流オリフィスまたはドップラ像の漏れを示さなかった。ＰＭの後部、先端、横向き方向の変位はテント型弁葉ジオメトリを誘発し、臨床的に観察される構成を再現した。僧帽弁逆流は、血流曲線における心収縮期の負の容量を集積することにより計算され、それは閉じる容量および漏れ容量を含む。深刻な病態位置を再現するためにＰＭの後部、先端、横向き方向の変位が用いられた。ＰＭの後部、先端、横向き方向の変位の間、平均逆流量は鞍状構成について９．８±３．８４ｍｌ、および平らな構成について１０．９±３．５２ｍｌであった。鞍状および平らな弁輪構成間では僧帽弁逆流に有意差は観察されなかった（ｐ＝０．１６５、ｎ＝１１）。
【００８４】
腱索張力
個々の腱索について、ピーク心収縮値を用いて腱索張力が比較された。ｃ−リングを用いて試験された６個の弁の中で、弁１からの後辺縁腱索からのデータは、実験中に検出された歪み計誤動作を原因として廃棄され、ｃ−リングのキャリブレーションによって実験後確認された。０．０１０Ｎにおけるピーク心収縮張力測定は、電気的クロストークと区別され得なかったので廃棄された。
【００８５】
腱索張力（ＣＴＴ）曲線は、１心周期中、時間に対してプロットされた。拡張期の張力が動的ＣＴＴ曲線の基準線と考えられた。図１１および図１２に示すように、ＣＴＴ曲線は僧帽通過血圧曲線の追跡に近似した。図１１は、平らな弁輪構成における弁＃６の圧力および腱索張力曲線である。図１２は、鞍状弁輪構成における弁＃６の圧力および腱索張力曲線である。
【００８６】
異なる腱索の心収縮期ピーク張力を比較すると、一次腱索（前辺縁および後辺縁腱索）と比較して二次腱索（前支柱および後中間腱索）は、それぞれの各弁葉においてより大きな負荷を支えていた。前支柱腱索は前辺縁腱索より０．７４±０．４６Ｎ高い張力を有し、この辺縁腱索に観察された負荷の平均２倍を意味した。後中間腱索の負荷は後辺縁腱索の負荷より０．１８±０．１６Ｎ高い。交連腱索の張力は二次腱索の張力より著しく小さかったが、後基底腱索に関連した張力に近似していた。
【００８７】
通常ＰＭ位置における２つの異なる弁輪構成のピーク心収縮期張力を比較した場合の差異は、平らな弁輪を制御として用いてパーセンテージの変化として測定される。これは、弁間の元来の変動の作用をある程度なくす。全ての弁について、前支柱腱索の張力は平らな構成と比較して鞍状構成においてさらに低かった。この腱索上の力の平均差異は１８．５±１６．１％であって、統計学的に有意であった（ｐ＜０．０２、ｎ＝６）。後中間腱索における平均差異は２２．３±１７．１％であって、全ての弁について、鞍状構成にさらに高い張力が存在した。この結果は、全ての弁が力変動（ｐ＜０．０３、ｎ＝５）において同じ傾向を示し、統計的に有意であった。全ての弁で鞍状構成について後辺縁腱索の張力の増加を示したにもかかわらず、この変化は統計的に有意ではなかった（ｐ＝０．１２、ｎ＝４）。基底腱索の測定値もまた鞍状構成の５個の弁について張力の増加を示した。平均増加は４８．５±８９．９％であったが、統計的には有意ではなかった（ｐ＝０．１２、ｎ＝６）。対照的に交連腱索の測定値は、鞍状構成の全ての弁について張力の減少を示した。この腱索の力の平均変動は５９．０±３２．２％（ｐ＜０．０１、ｎ＝５）であった。前辺縁腱索については、２個の弁が鞍状構成で張力の減少を示した一方で４個の弁がこの同じ構成で張力の増加を示した。鞍状構成における張力の平均増加は５８．５±１１１．４％であった。しかしながら、結果について傾向が異なるので、この増加は統計学的に有意ではなかった（ｐ＝０．１５、ｎ＝６）。
【００８８】
腱索間での力分布を比較すると、平らな弁輪構成においては、鞍状構成のＳＴＤＥＶ＝±０．３６Ｎと比べ、異なる腱索間の張力にＳＴＤＥＶ＝０．４７Ｎのより高い変動性を示した。
【００８９】
腱索のピーク心収縮張力の概要および一方の弁輪構成から他方の弁輪構成への変動は、表２に示される。
【００９０】
【表２】
2007524460.tif 000004
【００９１】
議論
僧帽弁輪形状
結果として、弁輪の交連から前部および後部にかけて基底腱索の長さにおける増加が示され、増加はピタゴラスの関係により決定されるものより大きい。腱索が拡張しており弁輪が変形するのに比較的自由である場合、ＭＡは鞍状構成を生成する。腱索の長さは心周期中おおよそ一定であり、弁輪の交連部分に挿入する基底腱索はより高密度である。結果的として、収縮圧力下で僧帽弁は後方に押される。交連部分がＰＭおよび対応する腱索によって相対に定位置に保たれる一方、弁輪の自由な後部および前部は心房の方へ逸れる。弁輪の曲げ／ベンディングおよび解剖学的関係は、弁輪の鞍形状を部分的に説明し得るが、僧帽弁輪の形状は単純な対称的楕円鞍状部ではなく、複雑な非対称の鞍状構造である。心筋収縮、大動脈の膨張、ＰＭ収縮および心室運動などの他の現象が、弁輪の形状に影響を及ぼし得る。したがってこれらの機構間の複雑な相互関係は、さらなる調査を必要とする。
【００９２】
弁機能      
僧帽弁輪の形状のジオメトリの変動は、例えば機能性僧帽弁逆流、肥大型閉塞性心筋症、拡張型心筋症および虚血性僧帽弁逆流などの病態の患者において観察されてきた。動物および人間の研究において、鞍状湾曲の喪失は僧帽弁逆流のあり得る原因として説明されてきた。ＦＭＲ患者は鞍状弁輪において湾曲の喪失を示し、その後曲げが減少するので弁輪面積を増加させ得る。生体外実験においては、突出した領域における１．７５倍を超える増加のみが、ＰＭ変位を伴わずに僧帽弁逆流を誘発することが示されてきた。したがって、湾曲の喪失に関連付けられる面積変化は、逆流の誘発に十分ではない。ＦＭＲ患者における湾曲の喪失は、心室およびＰＭの動態の変化に関連し得る。なぜなら、弁輪の変位、湾曲および力学変化の喪失は、逆流に関連する病態においても観察されてきたからである。したがって、弁輪の湾曲の喪失と逆流とは因果関係を保ち得るのではなく、両方とも同様の起源を有し得る。このことは、この研究の結果に表されるように、弁輪の形状の変動（平らな形状−鞍状）のみでは僧帽弁逆流を誘発しなかった理由を説明することができる。
【００９３】
腱索力の分布
結果は、両方の構成について、二次腱索がそれぞれの弁葉にほとんどの負荷を担持することによって特徴付けられる力分布を示す。この現象は他の研究者によって観察され、分析されてきた。鞍状構成では、異なる腱索における張力の分散によって図示されるように、力のより均等な分布を示した。この現象はまた図１１および１２においても観察され得、図では鞍状構成において異なる腱索の張力曲線がより接近している。したがって、より多数の腱索が拡張され、負荷がより均等にその間で分けられるので、鞍状構成は弁における力分布を最適化する。
【００９４】
ＭＶおよびその装置上の力はいくつかの要因によって決定される。弁ジオメトリ、弁葉面積、僧帽通過血圧および癒合線に沿った接触力である。同時に、弁力学において弁葉湾曲が重要であることが示されてきた。うねり（一次湾曲）および鞍状部湾曲（二次湾曲）が弁葉にかかる応力を低下させ得るからである。前支柱腱索の力の低下は、鞍状部によって生成される二次湾曲のために生じる圧力が原因で起る、力ベクトルの再分布によって説明され得る（図１３）。圧力が表面に直角に作用するので、鞍状部の二次湾曲のため、交連方向に向けられる力ベクトルがより多く、先端方向にはより少ない。前支柱腱索は大部分先端方向に向けられるので、その張力は、圧力によって生成される先端方向の分力が低下すると低減されることを意味する。他の方向に延在する腱索は、新たに向け直された分力とバランスを取らなければならない。これらの向け直されたベクトルは、他の腱索上の力の増加を説明し得る。
【００９５】
前辺縁腱索のピーク心収縮張力は有意に変動せず、この変動の傾向は弁によって異なっ
た。後辺縁腱索のピーク心収縮張力値は小さく、ｃ−リングクロストーク範囲の限界近くであって、クロストークしきい値より上の全ての弁は、力が増加する同じ傾向にあった。この変動性は、辺縁腱索が弁葉の外縁部に挿入されることによって説明され得、そのことは、この腱索の張力が、僧帽通過血圧、接触力ならびに癒合線ジオメトリおよび位置によって主に決定されることを意味する。弁葉湾曲の作用は、辺縁腱索においては二次腱索においてよりも小さい。
【００９６】
癒合中、後尖の中央スカロップは大部分拡張され、前尖より小さい。したがって、力の再分布の作用は、前尖に見られる作用よりおそらく少ない。一方、ＰＭから弁輪の前部および後部への相対的距離は、鞍状部ジオメトリによって増加する。この長さの増加は、鞍状部湾曲が減少した効果と結合して、後中間腱索の張力の増加を説明することができる。後基底腱索は弁輪の後部の上側に直接挿入される。ＰＭおよび弁輪間の距離の増加は、鞍状構成におけるこの特定の腱索の張力増加の原因となり得る。
【００９７】
この研究の臨床的関連性は、外科分野と心臓インプラント分野との両方にある。弁輪の形状が腱索間の力分布を変えることを明らかに示す結果を考慮すると、弁輪形成用リングなどのインプラントは、腱索力の分布に対する埋植の作用を考慮しなければならない。周期的な負荷下で増加する腱索の張力は、工学規格の下、あり得る組織損傷のために腱索の想定寿命が短くなることを意味する。他方、力の低下は腱索の想定寿命を延ばし得るがが、極端な場合にはこの低下は弁機能上マイナス作用を誘発し得る。例えば虚血性僧帽弁逆流などの病態のための代替的処置として腱索切断を提唱してきた著者もいる。ほとんどの場合外科医は、一次腱索（辺縁腱索）の切断が著しい逆流を誘発するが、いくつかの病態においては二次腱索（中間腱索）の切断が弁葉のテント化を低減することができ、より良い癒合および逆流の減少に至ることを見出してきた。大きな二次腱索を切断することは他の腱索上に著しく高い負荷を誘発し得、構造劣化のために最終的には切れるかもしれないので、外科医の中にはこのような処置を用いたがらない者がいる。我々の結果に示されるように、二次腱索は最大の負荷を担持し、そのため構造的に僧帽弁機能に関連する。したがって、これらの腱索の切断によって起り得る負荷の増加は、さらに詳細／根本的な生体内外での研究を必要とする。
【００９８】
制限
本装置および処置に伴ういくつかの制限がある。この研究の初期の制限は、人間のＭＶ数が限られていることあった。不運なことに、これは人間の器官を利用するあらゆる研究に伴う状況である。腱索が、厳しい特徴条件化プロトコルの下で慎重に選択された場合であっても、そのサイズおよび分岐は弁ごとに変動していた。ＭＶ弁葉サイズおよび癒合ジオメトリもまた弁ごとに変動した。標準的な通常位置が用いられたにもかかわらず、癒合線位置およびジオメトリも弁によって変化した。この自然な変動性および数の少なさのために結果の標準偏差が高かった。
【００９９】
左心室シミュレータにはいくつかの限界があるが、いくつかの研究においてはうまく用いられてきた。このループにおいて生成される圧力および血流条件が生理的であるにもかかわらず、固定シミュレータであるので、例えば心室性、心房性または乳頭筋の収縮といった現象を再現しない。この研究にとってより重要なことに、我々は静的弁輪を使用したが、それは心周期中、サイズまたは形状において変化しなかった。ＶＡＳＡＣは、鞍状部湾曲が最大であるピーク収縮時に見られるジオメトリ条件を模倣するよう設計されていた。弁輪運動は、ある程度僧帽弁逆流に関連があるが、モデルとされなかった。
【０１００】
ｃ−リング変換器を用いた張力測定には若干の技術的限界があった。他の変換器と比較して、これらの変換器の重量は、最小であってとしてさえ、腱索の絶対張力の測定値に影響を及ぼし得る。しかしながら張力の動的な変化に対しては、変換器の重量により生成さ
れる変動は、特に高い負荷を有する腱索においては重要ではない。主要でない腱索上の力を測定するときには、これらの変換器のためのレベル／ノイズ／クロストーク範囲は高い。クロストークマージンが持続したにもかかわらず、１０回の心周期にわたるデータを得、心周期の測定値を平均することは、レベル／ノイズエラーを低下させた。
【０１０１】
将来的作業
現在のＶＡＳＡＣの限界を考慮し、出願人は、心周期中に弁輪の形状を自己調整する弁輪モデルを構築する意図を有する。可撓性弁輪および硬い弁輪の間で力分布の差異を観察するため、新しいモデルによって得られるデータが現在のデータと比較されよう。この比較は、硬い弁輪形成リングの埋植後に僧帽弁に生成される力分布の差異を明らかにすることができる。腱索断面面積が利用可能であるようプロトコルが変更され、それにより異なる腱索上の応力を計算することができ、腱索不全の力学についての貴重な情報が得られる。将来的作業においてシミュレーションされるべき重要な他の因子は、収縮性を含むＰＭ機能である。したがって、ＰＭ機能に関連した広範囲の生理学的、病理学的条件が研究され得る。最後に、正常なＭＶ力学の幅広い理解の後、その病態の力学を理解するために異常な弁が研究され得る。提唱された修正方法の有効性を観察するため、これらの罹患した弁を使用して外科的処置が生体外で再現され得る。
【０１０２】
結論
僧帽弁輪力学の全ての条件が複製されたわけではなかったが、この研究は、弁輪のジオメトリを平らなリングから三次元の鞍状に変えることが腱索力の分布およびＰＭ変位による僧帽弁逆流に及ぼす効果をシミュレーションした。鞍状ジオメトリは、弁の中隔−横向直径を減じることによって僧帽弁輪オリフィス面積を減じる。しかしながら、ＭＶの冗長な弁葉設計に起因して、弁輪の形状のみでは乳頭筋変位による僧帽弁逆流に有意に影響を及ぼさない。
【０１０３】
弁輪ジオメトリは、腱索の挿入位置からＰＭへの相対距離を変化させることによって基底腱索上の張力に直接に影響を及ぼす。前支柱腱索上の張力は鞍状弁輪ジオメトリによって著しく低下する。なぜなら、前尖の二次湾曲によって、圧力により生成された力ベクトルの向け直しが生じるからである。ＭＡの自然の構成は、三次元の鞍状構成である。この構成においてはより多くの腱索が拡張され、弁葉の二次湾曲が誘発される。したがって、鞍状弁輪は腱索の張力を再分配して、より均等な張力を腱索間にもたらす。
【０１０４】
本発明がその好ましい形態において開示されたが、下記の請求項に記載された本発明の精神、範囲、およびその等価物から逸脱することなく多くの加除修正がなされ得ることは当業者にとって明らかである。
【図面の簡単な説明】
【０１０５】
【図１】本発明の好ましい実施例による、マルチリンクチェーンを含む本発明の弁輪形成インプラント装置を示す。
【図２】本発明の好ましい実施例による、固体リンクチェーンを含む本発明の弁輪形成インプラント装置を示す。
【図３】本発明の好ましい実施例による、鱗状チェーンを含む本発明の弁輪形成インプラント装置を示す。
【図４】本発明の好ましい実施例による、本発明の弁輪形成インプラント装置の遮蔽層および縫合層を示す。
【図５】本発明の好ましい実施例による、本発明の弁輪形成インプラント装置の取付け装置を用いた取付けシステムを示す。
【図６ａ】可撓性膜に縫合される僧帽弁を示す。
【図６ｂ】基底腱索が弁輪上に拡張されると鞍状構成が存在することを、トレーシングによって見えるように示す
【図７】ジョージア工科大学の左心シミュレータの概略図である。
【図８】鞍状構成のセットアップおよび局部的配向の概略図である。
【図９】張力測定のために選択される腱索を特定する、僧帽弁の拡大図である。
【図１０ａ】腱索挿入パターンの図である。
【図１０ｂ】平均的腱索長さを有する僧帽弁の横方向の図である。
【図１１】平らな弁輪構成の弁＃６についての圧力および腱索張力の曲線を示す図である。
【図１２】鞍状弁輪構成の弁＃６についての圧力および腱索張力の曲線を示す図である。
【図１３】平らな弁輪構成および鞍状弁輪構成における、僧帽弁前尖に作用する圧力ベクトルの図である。圧力ベクトルは、鞍状構成の弁の側面の方へ向け直され、前支柱方向における合成力を減じる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６ａ】
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【図６ｂ】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０ａ】
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【図１０ｂ】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【手続補正書】
【提出日】平成19年6月14日(2007.6.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
心臓弁のための環状人工器官であって、複数のリンクを有するチェーンを含み、埋植の際に人工器官が弁輪の正しい形状および寸法を復活することができ、人工器官は縫合安定器または緩和帯の必要なく埋植される、環状人工器官。
【請求項２】
人工器官は、埋植の際に、おおよそ一定の三次元周長を保持しつつ、鞍状ジオメトリを生成し、三次元で変形する、請求項１に記載の環状人工器官。
【請求項３】
人工器官は、埋植の際に、ほぼ０からほぼ１／３までの範囲の鞍高さと交連直径との比を有する、請求項２に記載の環状人工器官。
【請求項４】
人工器官は、埋植の際に、おおよそ一定の三次元周長を保持し、周長の最大変動は約１０％未満である、請求項１に記載の環状人工器官。
【請求項５】
周長の最大変動は約３％未満である、請求項４に記載の環状人工器官。
【請求項６】
人工器官は、埋植の際に、その曲げが機械的環境に左右される中で正常な腱索力の分布を維持する、請求項１に記載の環状人工器官。
【請求項７】
人工器官を含む心臓弁のための弁輪形成リングであって、埋植の際、人工器官は、心周期中にその曲げが機械的環境に左右される中で正常な腱索力の分布を維持する、弁輪形成リング。
【請求項８】
人工器官を含む心臓弁のための弁輪形成リングであって、人工器官は、埋植の際に、おおよそ一定の三次元周長を保持しつつ、鞍状ジオメトリを生成し、三次元で変形する、弁輪形成リング。
【請求項９】
人工器官は、ほぼ０からほぼ３３％までの範囲の鞍高さと交連直径との比を有する、請求項８に記載の弁輪形成リング。
【請求項１０】
人工器官は、ほぼ２５％の鞍高さと交連直径との比を有する、請求項９に記載の弁輪形成リング。
【請求項１１】
心臓弁の病理的変容を修復するための支持人工器官であって、
複数のリンクを有するチェーンと、
整形手段とを含み、チェーンは、弁輪組織への埋植の際に、弁がそれ以降正しく機能することができるように適切な曲がりおよびベンドによって弁の動態を維持しつつ、心周期中に可変の鞍状ジオメトリを生成し、かつ弁の形状を再構築するために三次元的で変形する、支持人工器官。
【請求項１２】
チェーンは、埋植の際に、その曲げが機械的環境に左右される中で正常な腱索力の分布を維持する、請求項１１に記載の支持人工器官。
【請求項１３】
心臓弁の病理的変容を修復するための方法であって、
複数のリンクを有するチェーンを与えるステップと、
侵襲が最小限の処置でチェーンを埋植するステップと、
弁がそれ以降正しく機能することができるように適切な曲がりおよびベンドによって弁の動態を維持しつつ、弁の形状をチェーンを用いて再構築するステップとを含む、方法。
【請求項１４】
チェーンを弁輪組織に直接に埋植するさらなるステップを含み、チェーンは、縫合安定器または緩和帯の必要なく弁輪組織に直接に埋植される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
埋植するステップは、チェーンを弁輪組織に直接に縫合するステップを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
埋植するステップは、チェーンを弁輪組織に直接にクリップするステップを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
侵襲が最小限の処置でチェーンを埋植するステップは心臓が鼓動したまま起こる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
その曲げが機械的環境に左右される中でチェーンに正常な腱索力の分布を維持するさらなるステップを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
鞍状ジオメトリをチェーンに生成するステップと、
おおよそ一定の三次元周長を維持しつつチェーンを三次元で変形するステップとをさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項２０】
チェーンは、ほぼ０からほぼ１／３までの範囲の鞍高さと交連直径との比を有する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
侵襲が最小限の処置でチェーンを埋植するステップは、経皮的アプローチにおいてチェーンを埋植するステップを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項２２】
侵襲が最小限の処置でチェーンを埋植するステップは、血管内アプローチにおいてチェーンを埋植するステップを含む、請求項１３に記載の方法。
【国際調査報告】
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