(57)【要約】  式(I)で表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物および加水分解可能エステルである［式中のX、X1、X2、X3、X4、およびR1、R2、R3、R4は請求項１のように定義される］。これらの化合物はhPPAR受容体の活性化物質であり、心臓血管疾患の治療に有用である。。2007522178.tif 000260【選択図】  なし
2007522178.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I) 
【化１】
2007522178.tif 000255
式中：
R1およびR2は独立にHまたはC1-3アルキルを表し；
XはO、CH2、または結合（すなわち欠如している）を表し；
X1は
【化２】
2007522178.tif 000256
を表し、この場合R5はH、C1-6アルキル、ハロゲン、-OC1-3アルキル、CF3を表し、R6はC1-3アルキルまたはHを表し；
X2はOまたはSであり；
X3は-(CH2)n-CH(R7)-またはCH2-CH=CH-であり、この場合nは0、1または2であり、R7はHまたはC1-6アルキルを表し、このアルキル鎖は場合によって単数または複数のO原子で分断され；
X4はSまたはOであり；
R3はHまたはC1-6アルキルを表し；
R4はH、CF3、C1-6アルキル、ハロゲン、または-OC1-3アルキルを表し；
yは0、1、2、3、または4である；
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは加水分解可能なエステル。
【請求項２】
式(Ia) 
【化３】
2007522178.tif 000257
式中、XはO、CH2、または結合（すなわち欠如している）を表し、R1、R2、R3、R4、R5、X2およびX3ならびにyは請求項１で定義したとおりである；
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは加水分解可能なエステル。
【請求項３】
式(Ib) 
【化４】
2007522178.tif 000258
式中、X1は
【化５】
2007522178.tif 000259
を表し；
式中、Xは結合（すなわち欠如している）であり、X2、X3、X4、R1、R2、R3、R4およびR6は請求項１で定義したとおりである；
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは加水分解可能なエステル。
【請求項４】
R1およびR2がそれぞれ独立にHまたはメチルである請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
R1およびR2が両方ともHであるか両方ともメチルである請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
R1およびR2が両方ともHである請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
X2がOまたはSである請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
X3が-(CH2)n-CH(R7)であり、この場合nが0、1、または2であり、R7がC1-4アルキル、(メチルオキシ)エチルプロピルオキシまたはHである請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
nが1または2である請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
nが2である請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
R3がCH3またはHである請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
yが0または1である請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
yが1である請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
R4がCH3、CF3、OCH3またはハロゲンである請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
以下：
[(4-{[3-(5-ブロモ-3-メチル-1-ベンゾチエン-2-イル)プロピル]チオ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸、
[(4-{[3-(6-ブロモ-3-メチル-1-ベンゾチエン-2-イル)プロピル]チオ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸、
{[2-メチル-4-({3-[3-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]プロピル}チオ)フェニル]オキシ}酢酸、
{[2-エチル-4-({3-[3-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]プロピル}チオ)フェニル]オキシ}酢酸、
{[4-({3-[3-エチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]プロピル}チオ)-2-メチルフェニル]オキシ}酢酸、
{[2-エチル-4-({3-[3-エチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]プロピル}チオ)フェニル]オキシ}酢酸、
{[2-メチル-4-({3-[6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]プロピル}チオ)フェニル]オキシ}酢酸、
{[2-エチル-4-({3-[6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]プロピル}チオ)フェニル]オキシ}酢酸、
{[2-(トリフルオロメチル)-4-({3-[6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]プロピル}チオ)フェニル]オキシ}酢酸、
{[2-エチル-4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]プロピル}チオ)フェニル]オキシ}酢酸、
2-メチル-2-{[2-メチル-4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]プロピル}チオ)フェニル]オキシ}プロパン酸、
{[4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]プロピル}チオ)-2-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}酢酸、
{[2-メチル-4-({(2E)-3-[3-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]-2-プロペン-1-イル}チオ)フェニル]オキシ}酢酸、
2-[(4-{[3-(6-ブロモ-3-メチル-1-ベンゾチエン-2-イル)プロピル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]-2-メチルプロパン酸、
2-メチル-2-{[2-メチル-4-({3-[3-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]プロピル}オキシ)フェニル]オキシ}プロパン酸、
2-メチル-2-{[2-メチル-4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]プロピル}オキシ)フェニル]オキシ}プロパン酸、
{[2-メチル-4-({3-[6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}チオ)フェニル]オキシ}酢酸、
{[2-(トリフルオロメチル)-4-({3-[6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}チオ)フェニル]オキシ}酢酸、
{[2-メチル-4-({3-[5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}チオ)フェニル]オキシ}酢酸、
{[2-メチル-4-({3-[5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}オキシ)フェニル]オキシ}酢酸、
{[2-エチル-4-({3-[5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}オキシ)フェニル]オキシ}酢酸、
{[2-メチル-4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘキシル}チオ)フェニル]オキシ}酢酸、
[4-メチル-2-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘキシル}チオ)-1,3-チアゾール-5-イル]酢酸、
{[2-メチル-4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘキシル}オキシ)フェニル]オキシ}酢酸、
{[2-エチル-4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘキシル}オキシ)フェニル]オキシ}酢酸、
{[2-メチル-4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}チオ)フェニル]オキシ}酢酸、
[4-メチル-2-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}チオ)-1,3-チアゾール-5-イル]酢酸、
{[2-メチル-4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}オキシ)フェニル]オキシ}酢酸、
{[2-エチル-4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}オキシ)フェニル]オキシ}酢酸、
[4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}オキシ)フェニル]酢酸、
3-[4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}オキシ)フェニル]プロパン酸、
[3-クロロ-4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}オキシ)フェニル]酢酸、
[3-(メチルオキシ)-4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}オキシ)フェニル]酢酸、
3-[3-(メチルオキシ)-4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}オキシ)フェニル]プロパン酸、
[2-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}チオ)-1,3-チアゾール-4-イル]酢酸、
[(4-{[3-(6-フルオロ-1-ベンゾチエン-2-イル)ヘプチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸、
[(4-{[3-(6-フルオロ-3-メチル-1-ベンゾチエン-2-イル)ヘプチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸、
{[4-({3-[3-エチル-5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}オキシ)-2-メチルフェニル]オキシ}酢酸、
[(4-{[3-(5-フルオロ-3-メチル-1-ベンゾチエン-2-イル)ヘプチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸、
[(4-{[3-(6-フルオロ-3-メチル-1-ベンゾチエン-2-イル)ヘプチル]チオ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸、
{[2-メチル-4-({3-[3-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}チオ)フェニル]オキシ}酢酸、
(2-{[3-(3,6-ジメチル-1-ベンゾフラン-2-イル)ヘプチル]チオ}-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸、
[(4-{[3-(3,6-ジメチル-1-ベンゾフラン-2-イル)ヘプチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸、
[(4-{[3-(3,6-ジメチル-1-ベンゾフラン-2-イル)ヘプチル]チオ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸、
[4-メチル-2-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾフラン-2-イル]ヘプチル}チオ)-1,3-チアゾール-5-イル]酢酸、
{[2-メチル-4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾフラン-2-イル]ヘプチル}オキシ)フェニル]オキシ}酢酸、
{[2-メチル-4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾフラン-2-イル]ヘプチル}チオ)フェニル]オキシ}酢酸、
[4-メチル-2-({5-(メチルオキシ)-3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ペンチル}チオ)-1,3-チアゾール-5-イル]酢酸、
{[2-メチル-4-({5-(メチルオキシ)-3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ペンチル}チオ)フェニル]オキシ}酢酸、
{[2-メチル-4-({5-(メチルオキシ)-3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ペンチル}オキシ)フェニル]オキシ}酢酸、
{[2-エチル-4-({5-(メチルオキシ)-3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ペンチル}オキシ)フェニル]オキシ}酢酸、
[(2-メチル-4-{[3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]-3-(プロピルオキシ)プロピル]チオ}フェニル)オキシ]酢酸、
[(2-メチル-4-{[3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]-3-(プロピルオキシ)プロピル]オキシ}フェニル)オキシ]酢酸、
[2-({3-[3-メチル-6-(メチルオキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}チオ)-1,3-チアゾール-4-イル]酢酸、
{[2-メチル-4-({3-[3-メチル-6-(メチルオキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}オキシ)フェニル]オキシ}酢酸、
[4-({3-[3-メチル-6-(メチルオキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}オキシ)-3-(メチルオキシ)フェニル]酢酸、
から選択される請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
治療で使用するための請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１８】
hPPAR疾患または病態を治療する医薬の製造のための請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１９】
前記hPPAR介在疾患または病態が、脂質代謝異常、シンドロームＸ、心不全、高コレステロール血症、心臓血管疾患、II型糖尿病、I型糖尿病、インシュリン抵抗性、高脂血症、肥満、神経性過食症および神経性拒食症である請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
治療的に有効な量の請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、患者におけるhPPAR介在疾患または病態の治療方法。
【請求項２１】
前記hPPAR介在疾患または病態が、脂質代謝異常、シンドロームＸ、心不全、高コレステロール血症、心臓血管疾患、II型糖尿病、I型糖尿病、インシュリン抵抗性、高脂血症、肥満、神経性過食症および神経性拒食症である請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ある種の新規な化合物に関する。特に、本発明は、ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（hPPAR）を活性化させる化合物に関する。本発明はまた、その化合物の製造方法、医薬におけるその使用、それを含有する医薬組成物、およびPPAR介在疾患または病態の予防または治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
数種の独立したリスクファクターが心臓血管疾患と関連づけられている。それらには、高血圧、高フィブリノーゲン値、高トリグリセリド値、高LDLコレステロール値、高総コレステロール値、および低HDLコレステロール値などが挙げられている。HMGCoAレダクターゼ阻害薬（スタチン[statin]）は、高LDL-c値を特徴とする病態の治療に有用である。LDL-cを下げるだけでは、一部の患者、特にLDL-c値が正常である患者の心臓血管疾患のリスクを低下させるのに十分でないことが示されている。この母集団は、低HDL-cという独立のリスクファクターによって識別される。低HDL-c値に関連する心臓血管疾患のリスク増加に対しては、薬物療法による対処は全面的には成功していない（Bisgaier, C. L.; Pape, M. E. Curr. Pharm. Des. 1998, 4, 53-70）。
【０００３】
シンドロームＸ（メタボリック症候群を含む）は、高インシュリン血症、肥満、高トリグリセリド値、高尿酸値、高フィブリノーゲン値、高い小型高密度[small dense]LDL粒子値、高プラスミノーゲン活性化因子阻害因子１（PAI-1）値、および低HDL-c値などの異常の集合として大まかに定義されている。
【０００４】
NIDDMはインシュリン抵抗性と呼ばれ、これは次に、骨格筋による異常なグルコース産生およびグルコース取り込みの低下を引き起こす。これらのファクターは最終的には耐糖能異常（IGT）および高インシュリン血症に至る。
【０００５】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）は、リガンド活性化転写因子のステロイド／レチノイド受容体スーパーファミリーに属するオーファン受容体である。例えば、Willson T. M. and Wahli, W., Curr. Opin. Chem. Biol., 1, 235-241(1997)およびWillson T. M. et. al., J. Med. Chem., 43, 527-549（2000）を参照されたい。この受容体にアゴニストリガンドが結合すると、PPAR標的遺伝子がコードするmRNAの発現レベルに変化が生じる。
【０００６】
３種類の哺乳動物ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体が単離されており、PPAR-アルファ、PPAR-ガンマ、PPAR-デルタ（NUC1またはPPAR-ベータとも呼ばれる）と命名されている。これらのPPARは、DNA配列要素に結合することで標的遺伝子の発現を調節するもので、PPAR応答要素（PPRE）と呼ばれる。現在までに、PPREは、脂質代謝を調節するタンパク質をコードする多くの遺伝子のエンハンサー中に確認されており、脂質生成の信号伝達カスケードおよび脂質ホメオスタシスにおいてPPARが極めて重要な役割を演じていることを示唆するものである（H. Keller and W. Wahli, Trends Endocrinol. Metab 291-296, 4(1993)）。
【０００７】
チアゾリジンジオン群の薬がPPAR-ガンマの強力かつ選択的な活性化剤であり、PPAR-ガンマ受容体に直接結合することが報告されており（J. M. Lehmann et. al., J. Biol. Chem. 12953-12956, 270(1995)）、PPAR-ガンマがチアゾリジンジオンの治療作用の標的となっている可能性があることの証拠を示すものである。
【０００８】
核受容体PPARγの活性化剤、例えばロシグリタゾンは、臨床で、インシュリン作用を高めること、血清グルコースを下げることが明らかになっており、またII型糖尿病患者の血清トリグリセリド値を下げることに小さいが重要な効果を有している。例えば、D. E. Kelly et al., Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes, 90-96, 5(2), (1998)；M. D. Johnson et al., Ann. Pharmacother., 337-348, 32(3), (1997)；およびM. Leutenegger et al., Curr. Ther. Res., 403-416, 58(7), (1997)を参照されたい。
【０００９】
このトリグリセリド低下効果の機序は主として、リポタンパク質リパーゼ（LPL）遺伝子発現の誘導を通しての超低密度リポタンパク質（VLDL）のクリアランスの増加であると考えられている。例えば、B. Staels et al., Arterioscler. Thromb., Vasc. Biol., 1756-1764, 17(9), (1997)を参照されたい。
【００１０】
フィブラート[fibrate]は、血清トリグリセリドを20〜50％低下させることができ、LDLcを10〜15％低下させることができ、LDLの粒径をよりアテローム生成性の小型高密度LDLから正常な高密度LDLにシフトさせることができ、そしてHDLcを10〜15％増加させることができる一群の医薬である。実験証拠により、血清脂質に対するフィブラートの効果は、PPARαの活性化が介在していることが明らかになっている。例えば、B. Staels et al., Curr. Pharm. Des., 1-14, 3(1), (1997)を参照されたい。PPARαの活性化は、肝臓での脂肪酸異化を増大させまた脂肪酸のデノボ合成を減少させる酵素の転写を生じ、その結果トリグリセリド合成およびVLDL産生／分泌が減少する。加えて、PPARαの活性化はアポC-IIIの産生を減少させる。LPL活性の阻害因子であるアポC-IIIの減少は、VLDLのクリアランスを大きくする。例えば、J. Auwerx et al., Atherosclerosis, (Shannon, Irel.), S29-S37, 124(Suppl), (1996)を参照されたい。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
PPARの一種以上を活性化させるかそうでなければそれらと相互作用するある種の化合物が、動物モデルにおいてトリグリセリド値およびコレステロール値の調節に関係している。例えば、米国特許第5,847,008号（Doebber et al.）および同5,859,051号（Adams et al.）ならびにPCT公報である国際公開第97/28149号（Leibowitz et al.）、国際公開第99/04815号（Shimokawa et al.）および国際公開第01/00603号（Glaxo Group Ltd)を参照されたい。Oliver et al Proc Natl Acad Sci 98, 5306-5311(2001)は、肥満赤毛猿にPPARδアゴニストを投与すると血清トリグリセリドが上昇することを報告している。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
したがって、本発明は、式(I)
【化１】
2007522178.tif 000003
式中：
R1およびR2は独立にHまたはC1-3アルキルを表し；
XはO、CH2、または結合（すなわち欠如している）を表し；
X1は
【化２】
2007522178.tif 000004
を表し、この場合R5はH、C1-6アルキル、ハロゲン、-OC1-3アルキル、CF3を表し、R6はC1-3アルキルまたはHを表し；
X2はOまたはSであり；
X3は-(CH2)n-CH(R7)-またはCH2-CH=CH-であり、この場合nは0、1または2であり、R7はHまたはC1-6アルキルを表し、このアルキル鎖は場合によって単数または複数のO原子で分断され；
X4はSまたはOであり；
R3はHまたはC1-6アルキルを表し；
R4はH、CF3、C1-6アルキル、ハロゲン、または-OC1-3アルキルを表し；
yは0、1、2、3、または4である；
で表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物および加水分解可能なエステルを提供するものである。
【００１３】
もう１つの態様で、本発明は、本発明の化合物の治療的に有効な量を投与することを含む、単数または複数のヒトPPARアルファ、ガンマまたはデルタ（hPPAR）が介在する疾患または病態の予防または治療の方法を開示する。hPPAR介在疾患または病態としては：関連糖尿病性脂質代謝異常および混合脂質代謝異常などの脂質代謝異常；シンドロームＸ（本出願明細書で定義したようにこれはメタボリック症候群も含む）；心不全；高コレステロール血症；アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症および高トリグリセリド血症などの心臓血管疾患；II型糖尿病；I型糖尿病；肥満；インシュリン抵抗性；高脂血症；炎症；湿疹および乾癬などの上皮過剰増殖疾患；肥満、神経性過食症および神経性拒食症などの障害を患う患者における肺および腸ならびに食欲および食物摂取の調節に関連する病態；癌；アルツハイマー病；多発性硬化症；またはその他の認知障害；が挙げられる。特に、本発明の化合物は、糖尿病および心臓血管疾患、肥満、ならびにアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、高トリグリセリド血症や混合脂質代謝異常などの病態の治療および予防に有用である。
【００１４】
もう１つの態様で、本発明は、本発明の化合物を、好ましくは薬学的に許容される希釈剤または担体との組み合せで含む医薬組成物を提供する。
【００１５】
もう１つの態様で、本発明は、治療において、特にヒトの医薬に使用するための本発明の化合物を提供する。
【００１６】
もう１つの態様で、本発明は、hPPAR介在疾患または病態を治療するための医薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本明細書で使用する場合、「本発明の化合物」とは、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、または溶媒和物、または加水分解可能なエステルを意味する。
【００１８】
本発明の範囲には加水分解可能なエステルが含まれるが、データによると、エステルは有用な化合物であるが、活性化合物であるのは、実際にはエステルが加水分解している酸であり得るので、酸が好ましい。容易に加水分解するエステルは、アッセイ条件またはインビボでカルボン酸を生成することができる。一般にカルボン酸は結合アッセイおよびトランジエントトランスフェクションアッセイのいずれにおいても活性であり、エステルはおそらく加水分解のため通常うまく結合しないがトランジエントトランスフェクションアッセイでは活性である。好ましい加水分解可能なエステルは、アルキル基が直鎖または分枝鎖であるC1-6アルキルエステルである。メチルまたはエチルエステルがより好ましい。
【００１９】
好ましくはR1およびR2がそれぞれ独立にHまたはメチルである。より好ましくはR1およびR2が両方ともHであるかまたは両方ともメチルである。なおより好ましくは、R1およびR2が両方ともHである。
【００２０】
好ましくはX2がOまたはSである。
【００２１】
好ましくはX3が-(CH2)n-CH(R7)-であり、この場合R7はC1-4アルキル、(メチルオキシ)エチル、プロピルオキシ、またはHを表す。好ましくはnは1または2、より好ましくは2である。
【００２２】
好ましくはR3はCH3またはHである。
【００２３】
好ましくはyは1または0、より好ましくは1である。
【００２４】
好ましくはR4はCH3、CF3、OMe、またはハロゲンである。
【００２５】
特に好ましい化合物の群は式(Ia)で表される化合物である：
【化３】
2007522178.tif 000005
式中、XはO、CH2、または結合（すなわち欠如している）を表し、R1、R2、R3、R4、R5、X2およびX3ならびにyは式(I)について定義したとおりである。
【００２６】
好ましくは式(Ia)において、R5はハロゲン、H1、C1-6アルキルまたはCF3である。より好ましくはR5はメチル、エチルまたはCF3である。
【００２７】
式(Ia)で表される化合物において、好ましくはR1およびR2はそれぞれ独立にHまたはメチルである。より好ましくはR1およびR2は両方ともHであるかまたは両方ともメチルである。なおより好ましくは、R1およびR2が両方ともHである。
【００２８】
好ましくは式(Ia)において、X2はOまたはSである。
【００２９】
好ましくは式(Ia)において、X3は-(CH2)n-CH(R7)-であり、この場合R7はC1-4アルキル、(メチルオキシ)エチル、プロピルオキシ、またはHを表す。好ましくはnは1または2、より好ましくは2である。
【００３０】
好ましくは式(Ia)において、R3はCH3またはHである。
【００３１】
好ましくは式(Ia)において、yは1または0、より好ましくは1である。
【００３２】
好ましくは式(Ia)において、R4はCH3、CF3、OMe、またはハロゲンである。
【００３３】
第２の好ましい化合物の群は式(Ib)で表される化合物である：
【化４】
2007522178.tif 000006
式中、X1は
【化５】
2007522178.tif 000007
を表し、Xは結合（すなわち欠如している）であり、X2、X3、X4、R1、R2、R3、R4およびR6は式(I)について定義したとおりである。
【００３４】
好ましくは、R6はHまたはメチルである。
【００３５】
好ましくは式(Ib)においてR1およびR2はそれぞれ独立にHまたはメチルである。より好ましくはR1およびR2は両方ともHであるか両方ともメチルである。なおより好ましくは、R1およびR2は両方ともHである。
【００３６】
好ましくは式(Ib)においてX2はOまたはSである。
【００３７】
好ましくは式(Ib)においてX3は-(CH2)n-CH(R7)-であり、この場合R7はC1-4アルキル、(メチルオキシ)エチル、プロピルオキシ、またはHを表す。好ましくはnは1または2、より好ましくは2である。
【００３８】
好ましくは式(Ib)においてR3はCH3またはHである。
【００３９】
好ましくは式(Ib)においてyは1または0、より好ましくは1である。
【００４０】
好ましくは式(Ib)においてR4はCH3、CF3、OMe、またはハロゲンである。
【００４１】
本発明の好ましい化合物は以下のとおりである：
[(4-{[3-(5-ブロモ-3-メチル-1-ベンゾチエン-2-イル)プロピル]チオ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸、
[(4-{[3-(6-ブロモ-3-メチル-1-ベンゾチエン-2-イル)プロピル]チオ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸、
{[2-メチル-4-({3-[3-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]プロピル}チオ)フェニル]オキシ}酢酸、
{[2-エチル-4-({3-[3-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]プロピル}チオ)フェニル]オキシ}酢酸、
{[4-({3-[3-エチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]プロピル}チオ)-2-メチルフェニル]オキシ}酢酸、
{[2-エチル-4-({3-[3-エチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]プロピル}チオ)フェニル]オキシ}酢酸、
{[2-メチル-4-({3-[6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]プロピル}チオ)フェニル]オキシ}酢酸、
{[2-エチル-4-({3-[6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]プロピル}チオ)フェニル]オキシ}酢酸、
{[2-(トリフルオロメチル)-4-({3-[6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]プロピル}チオ)フェニル]オキシ}酢酸、
{[2-エチル-4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]プロピル}チオ)フェニル]オキシ}酢酸、
2-メチル-2-{[2-メチル-4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]プロピル}チオ)フェニル]オキシ}プロパン酸、
{[4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]プロピル}チオ)-2-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}酢酸、
{[2-メチル-4-({(2E)-3-[3-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]-2-プロペン-1-イル}チオ)フェニル]オキシ}酢酸、
2-[(4-{[3-(6-ブロモ-3-メチル-1-ベンゾチエン-2-イル)プロピル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]-2-メチルプロパン酸、
2-メチル-2-{[2-メチル-4-({3-[3-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]プロピル}オキシ)フェニル]オキシ}プロパン酸、
2-メチル-2-{[2-メチル-4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]プロピル}オキシ)フェニル]オキシ}プロパン酸、
{[2-メチル-4-({3-[6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}チオ)フェニル]オキシ}酢酸、
{[2-(トリフルオロメチル)-4-({3-[6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}チオ)フェニル]オキシ}酢酸、
{[2-メチル-4-({3-[5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}チオ)フェニル]オキシ}酢酸、
{[2-メチル-4-({3-[5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}オキシ)フェニル]オキシ}酢酸、
{[2-エチル-4-({3-[5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}オキシ)フェニル]オキシ}酢酸、
{[2-メチル-4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘキシル}チオ)フェニル]オキシ}酢酸、
[4-メチル-2-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘキシル}チオ)-1,3-チアゾール-5-イル]酢酸、
{[2-メチル-4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘキシル}オキシ)フェニル]オキシ}酢酸、
{[2-エチル-4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘキシル}オキシ)フェニル]オキシ}酢酸、
{[2-メチル-4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}チオ)フェニル]オキシ}酢酸、
[4-メチル-2-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}チオ)-1,3-チアゾール-5-イル]酢酸、
{[2-メチル-4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}オキシ)フェニル]オキシ}酢酸、
{[2-エチル-4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}オキシ)フェニル]オキシ}酢酸、
[4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}オキシ)フェニル]酢酸、
3-[4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}オキシ)フェニル]プロパン酸、
[3-クロロ-4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}オキシ)フェニル]酢酸、
[3-(メチルオキシ)-4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}オキシ)フェニル]酢酸、
3-[3-(メチルオキシ)-4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}オキシ)フェニル]プロパン酸、
[2-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}チオ)-1,3-チアゾール-4-イル]酢酸、
[(4-{[3-(6-フルオロ-1-ベンゾチエン-2-イル)ヘプチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸、
[(4-{[3-(6-フルオロ-3-メチル-1-ベンゾチエン-2-イル)ヘプチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸、
{[4-({3-[3-エチル-5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}オキシ)-2-メチルフェニル]オキシ}酢酸、
[(4-{[3-(5-フルオロ-3-メチル-1-ベンゾチエン-2-イル)ヘプチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸、
[(4-{[3-(6-フルオロ-3-メチル-1-ベンゾチエン-2-イル)ヘプチル]チオ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸、
{[2-メチル-4-({3-[3-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}チオ)フェニル]オキシ}酢酸、
(2-{[3-(3,6-ジメチル-1-ベンゾフラン-2-イル)ヘプチル]チオ}-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸、
[(4-{[3-(3,6-ジメチル-1-ベンゾフラン-2-イル)ヘプチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸、
[(4-{[3-(3,6-ジメチル-1-ベンゾフラン-2-イル)ヘプチル]チオ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸、
[4-メチル-2-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾフラン-2-イル]ヘプチル}チオ)-1,3-チアゾール-5-イル]酢酸、
{[2-メチル-4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾフラン-2-イル]ヘプチル}オキシ)フェニル]オキシ}酢酸、
{[2-メチル-4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾフラン-2-イル]ヘプチル}チオ)フェニル]オキシ}酢酸、
[4-メチル-2-({5-(メチルオキシ)-3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ペンチル}チオ)-1,3-チアゾール-5-イル]酢酸、
{[2-メチル-4-({5-(メチルオキシ)-3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ペンチル}チオ)フェニル]オキシ}酢酸、
{[2-メチル-4-({5-(メチルオキシ)-3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ペンチル}オキシ)フェニル]オキシ}酢酸、
{[2-エチル-4-({5-(メチルオキシ)-3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ペンチル}オキシ)フェニル]オキシ}酢酸、
[(2-メチル-4-{[3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]-3-(プロピルオキシ)プロピル]チオ}フェニル)オキシ]酢酸、
[(2-メチル-4-{[3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]-3-(プロピルオキシ)プロピル]オキシ}フェニル)オキシ]酢酸、
[2-({3-[3-メチル-6-(メチルオキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}チオ)-1,3-チアゾール-4-イル]酢酸、
{[2-メチル-4-({3-[3-メチル-6-(メチルオキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}オキシ)フェニル]オキシ}酢酸、
[4-({3-[3-メチル-6-(メチルオキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}オキシ)-3-(メチルオキシ)フェニル]酢酸。
【００４２】
各可変部に対する好ましい基を、それぞれの可変部について、一般的に、別々に、上に掲載したが、本発明の好ましい化合物には、式(I)におけるいくつかのまたはそれぞれの可変部が、各可変部についての好ましい基、より好ましい基、または最も好ましい基から選択されるものも含まれる。それゆえ、本発明には、好ましい基、より好ましい基、および最も好ましい基の全ての組み合わせも含まれる。
【００４３】
当業者であれば、式(I)の化合物には立体中心が存在していることは分ると思われる。従って、本発明には、式(I)の全ての可能な立体異性体および幾何異性体が含まれ、そしてラセミ化合物が含まれるだけでなく、本発明には、ラセミ形態、濃縮形態、または純粋形態にあるこれら異性体のそれぞれも包含されるものとする。式(I)の化合物が単一のエナンチオマーとして望まれる場合、それは、最終生成物の分割によって得ることができるか、または光学的に活性なリガンドまたは異性体的に純粋な出発物質あるいは都合のよい中間体と一緒に光学的に活性な触媒または触媒システムを用いる立体特異的合成によって得ることができる。最終生成物、中間体または出発物質の分割は、当技術分野で知られている任意の適当な方法によって行うことができる。例えば、E. L. ElielによるStereochemistry of Carbon Compounds（Mcgraw Hill, 1962）や、S. H. WilenによるTables of Resolving Agentsを参照されたい。加えて、式(I)の化合物の互変異性体が考えられる状況では、本発明は、本化合物の全ての互変異性体も含むものとする。これらキラル化合物の一部においては、各種PPAR受容体における活性はS異性体とR異性体との間で変わるものである。これらの異性体のうちどちらが好ましいかは、その化合物の特有の所望の用途によって決まるものである。言い換えると、同じ化合物であっても、一部の用途にはS異性体が好ましく、他の用途にはR異性体が好ましいということがあり得る。
【００４４】
式(I)で表わされるhPPARアゴニストは、１つのタイプのみのアゴニスト（選択的アゴニスト）であるか、２つのPPARサブタイプに対するアゴニスト（デュアルアゴニスト）であるか、あるいは３つのサブタイプ全てに対するアゴニスト（汎アゴニスト）であり得る。本明細書で使用する場合、「アゴニスト」、または「活性化化合物」、または「活性化剤」などは、後で説明する結合アッセイにおいて、関連のPPAR例えばhPPARδに対するpKiが少なくとも6.0、好ましくは少なくとも7.0であり、且つ後で説明するトランスフェクションアッセイにおいて、濃度10-5M以下で、適切な望ましい陽性対照と比較して、関連のPPARの最低50％の活性化を達成する化合物を意味する。より好ましくは、本発明のアゴニストは、関連するトランスフェクションアッセイにおいて、10-6M以下の濃度で少なくとも１種のヒトPPARの50%活性化を達成する。好ましくは、式(I)で表される化合物は、hPPARアゴニストである。より好ましくは、本化合物はhPPARδアゴニストである。より好ましくは本化合物は選択的hPPARδアゴニストである。
【００４５】
当業者であれば、本発明の化合物をその薬学的に許容される塩または溶媒和物の形態でも利用できることは理解すると思われる。式(I)の化合物の生理学的に許容される塩としては、薬学的に許容される無機もしくは有機の酸または塩基から生成される通常の塩ならびに四級アンモニウムの酸付加塩が挙げられる。好適な酸塩のより具体的な例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、ギ酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、パルモ[palmoic]酸塩、マロン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、フェニル酢酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化水素酸塩、リンゴ酸塩、ステロ[steroic]酸塩、タンニン酸塩などが挙げられる。シュウ酸などの他の酸は、それ自体は薬学的に許容されるものではないが、本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩を得る上での中間体として有用な塩の調製において有用であり得る。好適な塩基性塩のより具体的な例としては、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩、カルシウム塩、亜鉛塩、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、コリン塩、ジエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、N-メチルグルカミン塩、プロカイン塩などが挙げられる。有機化学分野の当業者であれば、多くの有機化合物が、それらの反応が行われる溶媒、あるいはそれらの沈殿または結晶化が行われる溶媒と錯体を形成することがあることは理解すると思われる。これらの錯体は、「溶媒和物」と呼ばれる。例えば、水との錯体は「水和物」と呼ばれる。式(I)で表される化合物の溶媒和物は本発明の範囲内にある。以下において、本発明による化合物と言う場合は、式(I)の化合物とその薬学的に許容される塩および溶媒和物の両方が含まれる。
【００４６】
本発明の化合物およびその薬学的に許容される誘導体は、医薬組成物の形態で都合よく投与される。そのような組成物は、都合よく、１種以上の生理学的に許容される担体または賦形剤と混合して、通常の方法で使用されるように提供してもよい。
【００４７】
本発明の化合物を未加工の化学物質として治療用に投与することは可能であるが、本活性成分を医薬組成物として提供するのが好ましい。担体は、組成物の他の成分と適合性があり且つ服用者に対して有害でないという意味において「許容される」ものでなければならない。
【００４８】
従って、本発明はさらに、式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を、１種以上の薬学的に許容されるそのための担体、および場合によっては他の治療用および／または予防用成分と一緒に含む医薬組成物を提供するものである。
【００４９】
組成物としては、経口投与、非経口投与（例えば注射またはデポータブレットによる皮下投与、皮内投与、髄腔内投与、例えばデポーによる筋肉内投与、静脈内投与など）、直腸投与および局所投与（皮膚、口腔、舌下など）に適するものが挙げられるが、最も好適な経路は、例えば服用者の病態および障害によって決まるものである。組成物は単位用量形態で都合よく提供することができ、製薬の分野で周知の方法によって調製することができる。いずれの方法にも、１種以上の副成分から構成される担体と本化合物（活性成分）とを混ぜ合わせる段階を含む。一般には、組成物は、活性成分と、液体担体または微粉砕した固体担体あるいはその両方を均一かつ十分に混ぜ合わせ、次いで、必要な場合は、その生成物を所望の組成物に成形することで調製される。
【００５０】
経口投与に適する組成物は、カプセル剤、カシェ剤またはタブレット剤（例えば、特に小児投与用のチュアブルタブレット）のような個別のユニットとして提供することができ、それぞれには所定量の活性成分が；粉剤または顆粒剤として；水性液体または非水性液体中の溶液剤または懸濁液剤として；あるいは水中油型液体乳剤または油中水型液体乳剤として；含まれている。本活性成分は、ボーラス剤、舐剤またはペースト剤として提供することもできる。
【００５１】
タブレット剤は、場合によっては１種または複数種の副成分と一緒に、圧縮成形または型成形によってつくることができる。圧縮成形タブレットは、適切な機械で、粉末または顆粒のような自由流動形態にある本活性成分を、場合によっては他の従来の賦形剤、例えば結合剤（例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、デンプン粘液、またはポリビニルピロリドン）、充填剤（例えば、乳糖、砂糖、微結晶セルロース、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、またはソルビトール）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコール、またはシリカ）、崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプン、またはデンプングリコール酸ナトリウム）、または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）と混合し圧縮成形することで調製することができる。型成形タブレット剤は、適切な機械で、不活性液体希釈剤で湿らせた本粉末化合物の混合物を型成形することで製造することができる。タブレット剤は場合によってはコーティングをしたり刻み目を入れたりすることができ、タブレット中の活性成分の遅延放出または制御放出を提供するように製剤化することもできる。タブレット剤は、当技術分野で周知の方法によりコーティングすることができる。
【００５２】
あるいは、本発明の化合物は、例えば、水性または油性の懸濁液、溶液、乳液、シロップ、またはエリキシルのような経口液体調製物の中に組み込むこともできる。さらに、これらの化合物を含有する組成物は、使用前に水または他の適当な媒体で再構成される乾燥製品として提供することもできる。そのような液体調製物は、通常の添加剤例えば懸濁化剤（例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／シュガーシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、または水素化食用脂）、乳化剤（例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアカシア）、非水性媒体（食用油も含まれ得る）（例えば扁桃油、精製ヤシ油、オイル状エステル類、プロピレングリコール、またはエチルアルコール）、および保存剤（例えばp-ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロプル、またはソルビン酸）を含んでいてもよい。そのような調製物は、例えば、カカオバターまたは他のグリセリドのような従来の坐剤基剤を含有する坐剤として製剤化することもできる。
【００５３】
非経口投与用の組成物としては、水性および非水性無菌注射液（酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、および対象となる服用者の血液と本組成物を等張にする溶質を含んでいてもよい］、および水性および非水性無菌懸濁液（懸濁化剤および増粘剤を含んでいてもよい）が挙げられる。
【００５４】
組成物は、単位用量容器または複数用量容器、例えば封止アンプルやバイアルで提供することができ、また使用直前に、無菌の液体担体、例えば注射用水を加えることのみを必要とする冷凍乾燥（凍結乾燥）状態で保存することができる。即席注射液および懸濁液を、前述したタイプの無菌の粉末剤、顆粒剤およびタブレット剤から調製することもできる。
【００５５】
直腸投与用の組成物は、カカオバター、硬質脂またはポリエチレングリコールなどの通常の担体を有する坐剤として提供することができる。
【００５６】
口内での局所投与、例えば口腔内投与または舌下投与用の組成物としては、本活性成分をショ糖とアカシアもしくはトラガカントのような芳香基剤中に含んでいるロゼンジ剤、および本活性成分をゼラチンとグリセリンまたはショ糖とアカシアのような基剤中に含んでいるパステル剤が挙げられる。
【００５７】
本化合物は、デポー調製物として製剤化することもできる。そのような長期作用性組成物は、埋め込みによって（例えば、皮下または筋肉内に）、あるいは筋肉内注射によって投与することができる。つまり、例えば、本化合物は、適切なポリマー材料または疎水性材料と一緒に製剤化することができるし（例えば許容される油剤中の乳液として）、あるいはイオン交換樹脂と一緒に製剤化することもできるし、あるいは難溶性の誘導体、例えば難溶性の塩として製剤化することもできる。
【００５８】
上記で特に言及した成分に加えて、本組成物は、当該組成物のタイプにとっては当技術分野では普通である他の添加剤を含んでいてもよい。例えば、経口投与に適したものは香味剤を含んでいてもよい。
【００５９】
当業者であれば、本明細書中で治療と言及した場合、それは確定された疾病または症状の治療と同時に予防にも及ぶことは理解されよう。さらに、治療で使用するのに必要とされる本発明の化合物の量は、治療されている病態の内容ならびに患者の年齢および状態とともに変わるものであること、また最終的には担当の医師または獣医の判断によって決まるものであることは理解されると思われる。しかしながら、一般には、ヒト成人の治療に用いられる用量は典型的には0.02〜5000mg/日、好ましくは１〜1500mg/日の範囲であろう。所望の用量は、単一の用量で都合よく提供することができ、あるいは適当な間隔で投与される分割用量、例えば１日当たり２、３、４、またはそれ以上の分割用量として提供することもできる。本発明による組成物は、本活性成分を0.1〜99％含有することができ、タブレット剤およびカプセル剤には30〜95％、液体調製物には3〜50％が都合がよい。
【００６０】
本発明で使用される式(I)の化合物は、他の治療薬、例えばスタチンおよび／または他の脂肪低下薬例えばMTP阻害薬およびLDLR上昇薬との組合せで用いてもよい。本発明の化合物はまた、抗糖尿病薬例えばメトホルミン、スルホニル尿素類および／またはPPARガンマ、PPARアルファ、またはPPARアルファ/ガンマアゴニスト（例えば、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンなどのチアゾリジンジオン類）との組合せで用いてもよい。本化合物はまた、アンギオテンシン拮抗薬（例えばテルミサルタン）、カルシウムチャンネル拮抗薬（例えばラシジピン）、およびACE阻害薬（例えばエナラプリル）などの血圧降下剤との組合せで用いることもできる。つまり本発明は、さらなる態様で、hPPAR介在疾患の治療における、式(I)の化合物と別の治療薬とを含む組合せの使用を提供する。
【００６１】
式(I)の化合物を他の治療薬との組合せで用いる場合は、本化合物は、任意の都合のよい経路で順次もしくは同時に投与することができる。
【００６２】
上記で言及した組合せは、都合よくは、医薬組成物の形態で使用されるために提供してもよい。つまり、至適的には薬学的に許容される担体または賦形剤と一緒の上記で定義した組合せを含む医薬組成物は、本発明のさらなる１つの態様を構成する。そのような組合せの個々の成分は、別々の医薬組成物か組み合わせの医薬組成物で、順次もしくは同時に投与することができる。
【００６３】
２つの化合物が同じ組成物中に組み合わされる場合は、その２つの化合物は安定で、また互いに且つその組成物の他の成分と適合しなければならず、投与のために製剤化され得ることは理解されよう。別々に製剤化される場合、それらは都合のよい組成物で提供することができ、都合よくは当技術分野でそのような化合物に対して知られている様態で提供される。
【００６４】
式(I)の化合物を、同じhPPAR介在疾患に対して活性である第２の治療薬との組合せで用いる場合は、各化合物の用量は、その化合物を単独で用いる場合の用量とは異なることがある。適切な用量は、当業者なら容易に分ると思われる。
【００６５】
本発明の化合物は、Mitsunobuプロトコル（O. Mitsunobu, 1981, Synthesis p1）を用いて(A)のような部分構造をアルコール(B)にカップリングさせる一般的な方法により、あるいは適切な非求核塩基例えばK2CO3、Cs2CO3またはNaHを用いた、アルキルハライド(C)による(A)のアルキル化によって都合よく調製することができる。
【００６６】
中間体(D)を得るこの合成は、好ましくは酸基がRで保護されて行われることに注意されたい。好ましくはRは、加水分解されて式(I)で表される酸を生じることができるC1-6アルキルである。あるいは、容易に加水分解可能な場合は、その得られたエステルを投与することができる。中間体(D)の基R1〜R7およびX1は、標準の化学によってさらに改変することができる。
【化６】
2007522178.tif 000008
【００６７】
式(A)、(B)、(C)および(D)で表される中間体は市販されているが、以下のスキームにまとめられているように合成してもよい。アルコール(B)は、標準的なハロゲン化条件を用いてアルキルハライド(C)に変換することができる。
【００６８】
例えば、X2がOまたはSである場合は、以下の合成スキームに従うことができる。
【００６９】
スキーム1
光延反応とそれに続く加水分解
【化７】
2007522178.tif 000009
【００７０】
スキーム2
アルキル化とそれに続く加水分解
【化８】
2007522178.tif 000010
【００７１】
スキーム3
X3が-(CH2)nCH(R7)-であって且つn=2であり、R7がC1-6アルキルである中間体(B)および(C)を調製するには以下の合成スキームに従うことができる。
【化９】
2007522178.tif 000011
【００７２】
スキーム4
X3が- (CH2)nCH(R7)-であって且つn=2であり、R7が- (CH2)2OMeである中間体(B)および(C)を調製するには以下の合成スキームに従うことができる。
【化１０】
2007522178.tif 000012
【００７３】
スキーム5
X3が- (CH2)nCH(R7)-であって且つn=2であり、R7が-O(CH2)2CH3である中間体(B)および(C)を調製するには以下の合成スキームに従うことができる。
【化１１】
2007522178.tif 000013
【００７４】
スキーム6
X3が- (CH2)nCH(R7)-であって且つn=2であり、R7がHである中間体(B)および(C)を調製するには以下の合成スキームに従うことができる。
【化１２】
2007522178.tif 000014
【００７５】
スキーム7
X3が-CH2CH=CH-である中間体(B)および(C)を調製するには以下の合成スキームに従うことができる。
【化１３】
2007522178.tif 000015
【００７６】
スキーム8
X4がSであるスキーム3および6で用いた中間体を調製するには以下の合成スキームに従うことができる。
【化１４】
2007522178.tif 000016
【００７７】
スキーム9
X4がOであるスキーム3および6で用いた中間体を調製するには以下の合成スキームに従うことができる。
【化１５】
2007522178.tif 000017
【実施例】
【００７８】
以下は式(I)の中間体および実施例を説明するものであるが、それらを限定するものととるべきでない。
【００７９】
一般的な精製方法および分析方法
LC/MSは分析HPLCによる分析を意味し、これはSupelcosil LCABZ+PLUSカラム（3μm、3.3cm×4.6mm ID）で行い、溶離は水中0.1%HCO2Hおよび0.01M酢酸アンモニウム（溶媒A）、および水中95%アセトニトリルおよび0.05%HCO2H（溶媒B）で行い、溶離勾配は0〜0.7分 0%B、0.7〜4.2分 0→100%B、4.2〜5.3分 100%B、5.3〜5.5分 100→0%Bを用い、流量は3mL/分とした。マススペクトル（MS）は、エレクトロスプレー正イオン化モード［(ES+ve)：[M+H]+分子イオンおよび[M+NH4]+分子イオンを生じる］またはエレクトロスプレー負イオン化モード［(ES-ve)：[M-H]-分子イオンを生じる］を用いるFisons VG Platform質量分析計で記録した。
【００８０】
1H NMRスペクトルは、Bruker DPX 400MHzスペクトロメータを用いて記録した。
【００８１】
Biotage[登録商標]クロマトグラフィーは、Dyax Corporationから販売されている装置（Flash 40iあるいはFlash 150i）とKP-Sil（登録商標）シリカが予め充填されているカートリッジを用いて行う精製である。
【００８２】
質量誘導自動分取HPLCは、水中0.1%HCO2Hおよび95%MeCN、5%水（0.5%HCO2H）を用いたHPLCABZ+ 5μmカラム（5cm×10mm i.d.）での高性能液体クロマトグラフィーにより物質を精製する方法であり、勾配溶離条件：流量8ml/分で0〜1.0分 5%B、1.0〜8.0分 5→30%B、8.0〜8.9分 30%B、8.9〜9.0分 30→95%B、9.0〜9.9分 95%B、9.9〜10分 95→0%Bを用いる。VG Platform Mass Spectrometerが対象の質量を検出するとGilson 202-分画コレクターが起動される。
【００８３】
疎水性フリット[hydrophobic frits]は、Whatmanから販売されている濾過チューブを意味する。
【００８４】
SPE（固体相抽出）は、International Sorbent Technology Ltdから販売されているカートリッジを用いる。SCXは、ベンゼンスルホン酸静止相である。
【００８５】
TLC（薄層クロマトグラフィー）は、Merckから販売されているシリカゲル60 F254でコートされたTLCプレートを使用する。
【００８６】
略称
TLC：薄層クロマトグラフィー
DMSO-d6：重水素化ジメチルスルホキシド
CDCl3：重水素化クロロホルム
MeOH-d4：重水素化メタノール
DCM：ジクロロメタン
DMSO：ジメチルスルホキシド
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
EtOAc：酢酸エチル
MeCN：アセトニトリル
MeOH：メタノール
Rt：保持時間
THF：テトラヒドロフラン
br：ブロード
s：シングレット
d：ダブレット
dd：ダブレットのダブレット
t：トリプレット
q：カルテット
m：マルチプレット
rt：室温
【００８７】
中間体1：5-ブロモ-3-メチル-1-ベンゾチオフェン-2-カルバルデヒド
【化１６】
2007522178.tif 000018
5-ブロモ-3-メチルベンゾチオフェン（0.77g、3.4mmol）の無水THF（10mL）溶液に窒素下-70℃で撹拌しながらリチウムビス(トリメチルシリル)アミド（1.7mL 2M溶液、3.4mmol）を加え、その反応液を2時間撹拌した。DMF（1mL）を加え、その反応液を室温まで昇温させそして窒素下で2時間撹拌した。この反応液をDCMと水とに分配させ、その水層をDCM（20mL）で２回抽出した。この合わせた抽出液を水（20mL）で洗い、乾燥させ、その溶媒を真空中で除去した。シクロヘキサン：EtOAc（100:1）で溶離するSPE（シリカ、20g）による精製により、表題化合物を無色の油状物（0.55g）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:2.76(3H, s), 7.6(1H, dd, J 8, 2Hz), 7.74(1H, d, J 9Hz), 8.04(1H, d, J 2Hz), 10.7(1H, s)。
【００８８】
中間体2：6-ブロモ-3-メチル-1-ベンゾチオフェン-2-カルバルデヒド
【化１７】
2007522178.tif 000019
中間体1と同様にして、6-ブロモ-3-メチルベンゾチオフェン（0.886g、3.9mmol）から調製した。シクロヘキサン：EtOAc（20:1）で溶離するBiotage[登録商標]（Silica 90g）による精製により、表題化合物を黄色の固形物（0.58g）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:2.77(3H, s), 7.55(1H, dd, J 8, 2Hz), 7.74(1H, d, J 9Hz), 8.04(1H, d, J 2Hz), 10.3(1H, s)。
【００８９】
中間体3：メチル3-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキシレート
【化１８】
2007522178.tif 000020
水素化ナトリウム（油中60%懸濁液0.31g、7.8mmol）の無水THF（2mL）と無水DMSO（8mL）の混合液懸濁液に窒素下で撹拌しながらメチルチオグリコレート（0.53g、5mmol）を加え、この反応液を気体の発生が止むまで撹拌した。さらに15分間撹拌し、その後に無水DMSO（2mL）中の2-フルオロ-5-トリフルオロメチルアセトフェノン（1.03g、5mmol）を１回で加えた。これは発熱反応となり、気体が相当発生した。この反応液を室温まで昇温させそして窒素下で1時間撹拌した。この混合液を水（100mL）に注ぎ、EtOAc（3×20mL）で抽出した。この合わせた抽出液を水（20mL）そしてブライン（20mL）で洗い、乾燥させ、その溶媒を真空中で除去した。シクロヘキサン：EtOAc（50:1）で溶離するSPE（Silica 20g）による精製により、表題化合物を白色の固形物（0.8g）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:2.82(3H, s), 3.96(3H, s)7.68(1H, dd, J 9, 2Hz), 7.94(1H, d, J 8Hz), 8.11(1H, s)。
【００９０】
中間体4：メチル3-エチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキシレート
【化１９】
2007522178.tif 000021
中間体3と同様にして、2-フルオロ-6-トリフルオロメチルプロピオフェノン（1.03g、4.68mmol）から調製した。シクロヘキサン：EtOAc（50:1）で溶離するSPE（Silica 20g）による精製により、表題化合物を白色の固形物（0.86g）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:1.29(3H, t, J 7.5Hz), 3.35(2H, q, J 7Hz), 3.96(3H, s), 7.64(1H, dd, J 9, 2Hz), 7.97(1H, d, J 9Hz), 8.13(1H, s)。
【００９１】
中間体5：メチル6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキシレート
【化２０】
2007522178.tif 000022
中間体3と同様にして、2-フルオロ-6-トリフルオロメチルベンズアルデヒド（4.8g、25mmol）から調製した。シクロヘキサン：EtOAc（20:1）で溶離するBiotage[登録商標]（Silica 90g）による精製により、表題化合物を黄色の固形物（3.47g）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:3.98(3H, s), 7.63(1H, dd, J 9, 2Hz), 7.98(1H, d J 9Hz), 8.11(1H, s), 8.17(1H, m)。
【００９２】
中間体6：6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン-2-カルボン酸
【化２１】
2007522178.tif 000023
上記メチル6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキシレート（2g、7.7mmol）のMeOH（150mL）溶液を水酸化ナトリウム（17mL 2M溶液、34mmol）と一緒に還流で2時間撹拌した。この溶媒を真空中で除去し、その残留物を水（100mL）に溶解させ、その溶液のpHを2M HClで1に調節した。濾過および乾燥により、表題化合物を黄色の固形物（1.77g）として得た。1H NMR(400MHz; DMSO-d6)δ:7.77(1H, dd, J 8, 2Hz), 8.23(1H, d, J 8Hz), 8.25(1H, s), 8.6(1H, s), 13.8(1H, br)。
【００９３】
中間体7：N-メチル-N-(メチルオキシ)-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキサミド
【化２２】
2007522178.tif 000024
【００９４】
6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン-2-カルボン酸（1.76g、7.15mmol）のDCM（150mL）懸濁液に窒素下で撹拌しながらCDI（1.5g、9.3mmol）のDCM（10mL）溶液を加えた。この混合液を室温で1時間撹拌したら黄色の溶液を得た。DCM（30mL）中のN,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン［その塩酸塩（1.4g、14.3mmol）から遊離させた］を滴下で加え、その反応液を20時間撹拌した。得られた溶液を飽和炭酸水素ナトリウム（20mL）そしてブライン（20mL）で洗った。乾燥と真空溶媒除去により、表題化合物を茶色の固形物（1.97g）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:3.44(3H, s), 3.84(3H, s), 7.62(1H, dd, J 8, 2Hz), 7.99(1H, d, J 8Hz), 8.05 (1H, s), 8.25(1H, s)。
【００９５】
中間体8：1-[6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]-1-ペンタノン
【化２３】
2007522178.tif 000025
N-メチル-N-(メチルオキシ)-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキサミド（1.97g、6.8mmol）の溶液に、窒素下-70℃で撹拌しながら塩化n-ブチルマグネシウム（20%溶液4.76mL、8.16mmol）を加えた。この反応液を室温まで昇温させそして24時間撹拌した。これを飽和塩化アンモニウム溶液（100mL）で希釈し、DCM（3×50mL）で抽出した。この合わせた抽出液を水（20mL）で洗い、乾燥させ、その溶媒を真空中で除去して黄色の固形物を得、これをSPE（Silica 20g）で精製した。シクロヘキサン:EtOAc（100:1）で溶離させて表題化合物を白色の固形物（0.88g）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:0.97(3H, t, J 7Hz), 1.45(2H, m), 1.78(2H, m), 3.13(2H, t, J 7.5Hz), 7.63(1H, dd, J 8, 2Hz), 7.99(1H, s), 8.0(1H, d, J 8Hz), 8.17(1H, m)。
【００９６】
中間体9：[3-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]メタノール
【化２４】
2007522178.tif 000026
上記メチル3-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキシレート（2.3g、8.4mmol）の無水THF（20mL）溶液に窒素下0℃で撹拌しながら水素化ジイソブチルアルミニウム（25.5mLM溶液、25.5mmol）を滴下で加えた。この反応液を0℃で2時間撹拌し、余剰の水素化ジイソブチルアルミニウムを注意深く水を加えることで壊し、その後この混合液を0.5M HClとEtOAcとに分配させた。この水層をEtOAc（2×50mL）で抽出し、その合わせた抽出液を水（20mL）そしてブライン（20mL）で洗い、乾燥させ、その溶媒を真空中で除去した。これにより表題化合物を油状物として得、これを静置して凝固させた（2g）。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:1.88(1H, br, D2Oと交換する), 2.42(3H, s), 4.95(2H, m), 7.56(1H, dd, J 8, 2Hz), 7.88-7.95(2H, m)。
【００９７】
中間体10：[3-エチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]メタノール
【化２５】
2007522178.tif 000027
中間体9と同様にして、メチル3-エチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキシレート（2.91g）から調製し、さらに精製することなく用いた。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:1.42(3H, t, J 8Hz), 1.95(1H, br, D2Oと交換する), 2.9(2H, q, J 7Hz), 4.95(2H, s), 7.6(1H, dd, J 9, 2Hz), 7.79(1H, d, J 9Hz) 8.1(1H, s)。
【００９８】
中間体11：[6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]メタノール
【化２６】
2007522178.tif 000028
中間体9と同様にして、メチル6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキシレート（3.95g）から調製し、さらに精製することなく用いた。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:2.13(1H, br, D2Oと交換する), 4.97(2H, s), 7.26(1H, s), 7.27(1H, dd, J 9, 2Hz), 7.81(1H, d, J 8Hz), 8.1(1H, s)。
【００９９】
中間体12：3-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン-2-カルバルデヒド
【化２７】
2007522178.tif 000029
[3-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]メタノール（2g、8.13mmol）のクロロホルム（50mL）溶液を酸化マンガン(IV)（14g、165mmol）と一緒に6時間撹拌した。この反応液を濾過し、その残留物をクロロホルム（3×50mL）で洗い、その溶媒を真空中で除去して固形物を得た。これを、シクロヘキサン：EtOAc（20:1）で溶離するBiotage[登録商標]（Silica 90g）により精製して表題化合物を白色の固形物（1.6g）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:2.85(3H, s), 7.73(1H, dd, J 9, 2Hz), 7.99(1H, d, J 9Hz), 8.16(1H, s), 10.3(1H, s)。
【０１００】
中間体13：3-エチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン-2-カルバルデヒド
【化２８】
2007522178.tif 000030
中間体12と同様にして、[3-エチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]メタノール（2.1g、8mmol）から調製した。シクロヘキサン：EtOAc（50:1）で溶離するSPE（シリカ、50g）による精製により、表題化合物を黄色の固形物（1.21g）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:1.42(3H, t, J 7.5Hz), 3.32(2H, q, J 8Hz), 7.66(1H, dd, J 9, 2Hz), 8.03(1H, d, J 9Hz), 8.18(1H, s), 10.35(1H, s)。
【０１０１】
中間体14：6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン-2-カルバルデヒド
【化２９】
2007522178.tif 000031
中間体12と同様にして、[6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]メタノールから調製した。シクロヘキサン：EtOAc（30:1）で溶離するBiotage[登録商標]（シリカ、90g）による精製により、表題化合物をピンク色の固形物（1.98g）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:7.67(1H, dd, J 9, 2Hz), 8.07(1H, d, J 9Hz), 8.09(1H, s), 8.21(1H, m) 10.35(1H, s)。
【０１０２】
中間体15：1,1-ジメチルエチル(2E)-3-(5-ブロモ-3-メチル-1-ベンゾチエン-2-イル)-2-プロペノエート
【化３０】
2007522178.tif 000032
t-ブチルジエチルホスホノアセテート（0.34g、1.35mmol）の無水THF（10mL）溶液に窒素下0℃で撹拌しながら水素化ナトリウム（油中60%懸濁液0.06g、1.35mmol）を加え、この反応液を水素の発生が止むまで撹拌した。5-ブロモ-3-メチル-1-ベンゾチオフェン-2-カルバルデヒド（0.3g、1.17mmol）の無水THF（20mL）溶液を滴下で加え、その混合液を0℃で2時間撹拌した。この反応液を水（200mL）の中に注ぎ、EtOAc（3×50mL）で抽出した。この合わせた抽出液を水（50mL）そしてブライン（50mL）で洗い、乾燥させた。真空中で溶媒を除去して油状物を得、これをSPE（Silica 20g）で精製した。シクロヘキサン:EtOAc（50:1）で溶離させて表題化合物を黄色の固形物（0.34g）として得た。1H NMR (400MHz; CDCl3)δ:1.55(9H, s), 2.46(3H,s), 6,32(1H, d, J 16Hz), 7.46(1H, dd, J 9, 2Hz), 7.62(1H, d, J 8Hz), 7.83(1H, d, J 2Hz), 7.92(1H, d, J 16Hz)。
【０１０３】
中間体16：エチル(2E)-3-(6-ブロモ-3-メチル-1-ベンゾチエン-2-イル)-2-プロペノエート
【化３１】
2007522178.tif 000033
t-トリエチルホスホノアセテート（0.56g、2.5mmol）の無水THF（10mL）溶液に窒素下0℃で撹拌しながら水素化ナトリウム（油中60%懸濁液0.1g、2.5mmol）を加え、この反応液を水素の発生が止むまで撹拌した。6-ブロモ-3-メチル-1-ベンゾチオフェン-2-カルバルデヒド（0.58g、2.27mmol）の無水THF（20mL）溶液を滴下で加え、その混合液を0℃で2時間撹拌した。この反応液を水（200mL）の中に注ぎ、EtOAc（3×50mL）で抽出した。この合わせた抽出液を水（50mL）そしてブライン（50mL）で洗い、乾燥させた。真空中で溶媒を除去して固形物を得、これをSPE（Silica 20g）で精製した。シクロヘキサン:EtOAc（20:1）で溶離させて表題化合物を黄色の固形物（0.68g）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:1.35(3H, t, J 7Hz), 2.49(3H,s), 4.27(2H, q, J 7Hz), 6,27(1H, d, J 16Hz), 7.47(1H, dd, J 8, 2Hz), 7.55(1H, d, J 9Hz), 7.92(1H, d, J 2Hz), 7.99(1H, d, J 16Hz)。
【０１０４】
中間体17：エチル(2E)-3-[3-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]-2-プロペノエート
【化３２】
2007522178.tif 000034
中間体16と同様にして、3-メチル-5-トリフルオロメチル-1-ベンゾチオフェン-2-カルバルデヒド（0.95g、4mmol）から調製した。シクロヘキサン：EtOAc（20:1）で溶離するSPE（Silica 20g）による精製により、表題化合物を黄色の固形物（1.98g）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:1.35(3H, t, J 7Hz), 2.56(3H,s), 4.29(2H, q, J 7Hz), 6,32(1H, d, J 16Hz), 7.6(1H, dd, J 8, 2Hz), 7.87(1H, d, J 8Hz), 7.95(1H, m), 8.02(1H, d, J 16Hz)。
【０１０５】
中間体18：エチル(2E)-3-[3-エチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]-2-プロペノエート
【化３３】
2007522178.tif 000035
中間体16と同様にして、3-エチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン-2-カルバルデヒド（0.98g、4mmol）から調製した。シクロヘキサン：EtOAc（50:1）で溶離するSPE（Silica 20g）による精製により、表題化合物を白色の固形物（1.12g）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:1.27(3H, t, J 8Hz), 1.35(3H, t, J 7Hz), 3.04(2H, q, J 7Hz), 4.3(2H, q, J 7Hz), 6,36(1H, d, J 16Hz), 7.59(1H, dd, J 9, 2Hz), 7.83(1H, d, J 8Hz), 8.01(1H, d, J 16Hz), 8.07(1H, s)。
【０１０６】
中間体19：エチル(2E)-3-[6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]-2-プロペノエート
【化３４】
2007522178.tif 000036
中間体16と同様にして、6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン-2-カルバルデヒド（0.5g、17mmol）から調製した。シクロヘキサン：EtOAc（50:1）で溶離するSPE（Silica 20g）による精製により、表題化合物を白色の固形物（0.63g）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:1.35(3H, t, J 7Hz), 4.29(2H, q, J 7Hz), 6,37(1H, d, J 16Hz), 7.51(1H, s) 7.59(1H, dd, J 9, 2Hz), 7.85(1H, d, J 8Hz), 7.87(1H, d, J 16Hz), 8.08(1H, s)。
【０１０７】
中間体20：エチル(2E)-3-[6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]-2-ヘプタノエート
【化３５】
2007522178.tif 000037
中間体16と同様にして、1-[6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]-1-ペンタノン（1.08g、3.8mmol）から調製した。シクロヘキサン：EtOAc（100:1）で溶離するSPE（Silica 50g）による精製により、表題化合物を黄色の油状物（1.023g）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:0.96(3H, t, J 7Hz), 1.34(3H, t, J 7Hz), 1.46(2H, m), 1.6(2H, m), 3.13(2H, m), 4.23(2H, q, J 8Hz), 6.31(1H, s), 7.56(1H, s), 7.57(1H, d, J 9Hz), 7.85(1H, d, J 9Hz), 8.07(1H, s)。
【０１０８】
中間体21：1,1-ジメチルエチル3-(5-ブロモ-3-メチル-1-ベンゾチエン-2-イル)プロパノエート
【化３６】
2007522178.tif 000038
1,1-ジメチルエチル(2E)-3-(5-ブロモ-3-メチル-1-ベンゾチエン-2-イル)-2-プロペノエート（0.32g、0.9mmol）とレジン担持トシルヒドラジド（1g）との混合物をトルエン（20mL）中で窒素下100℃で24時間撹拌・加熱した。レジンを濾過除去し、トルエン（20mL）で洗い、その溶媒を真空中で除去して油状物を得、これをSPE（Silica 10g）で精製した。シクロヘキサン:EtOAc（50:1）で溶離させて表題化合物を油状物として得、これを静置して結晶化させた（0.21g）。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:1.44(9H, s), 2.30(3H, s), 2.60(2H, t, J 8Hz), 3.15(2H, t, J 8Hz), 7.37(1H, dd, J 9, 2Hz), 7.6(1H, d, J 8Hz), 7.73(1H, d, 2Hz)。
【０１０９】
中間体22：エチル3-(6-ブロモ-3-メチル-1-ベンゾチエン-2-イル)プロパノエート
【化３７】
2007522178.tif 000039
中間体21と同様にして、エチル(2E)-3-(6-ブロモ-3-メチル-1-ベンゾチエン-2-イル)-2-プロペノエート（0.68g、2.1mmol）から調製した。シクロヘキサン：EtOAc（50:1）で溶離するSPE（Silica 20g）による精製により、表題化合物を油状物（0.57g）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:1.25(3H, t, J 7Hz), 2.32(3H, s), 2.67(2H, t, J 4Hz), 3.18(2H, t, J 8Hz), 4.15(2H, q, J 7Hz), 7.45(2H, m), 7.88(1H, m)。
【０１１０】
中間体23：エチル3-[3-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]プロパノエート
【化３８】
2007522178.tif 000040
エタノール（30mL）中のエチル(2E)-3-[3-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]-2-プロペノエート（0.85g、2.7mmol）を炭素担持10%パラジウム（0.16g）上で水素化した。この反応物をCeliteで濾過し、その残留物をエタノール（30mL）で洗った。この溶媒を真空中で除去して油状物を得、これをSPE（Silica 20g）で精製した。シクロヘキサン:EtOAc（20:1）で溶離させて表題化合物を油状物（0.7g）として得た。(400MHz; CDCl3)δ:1.25(3H, t, J 7Hz), 2.37(3H, s), 2.7(2H, t, 7.5Hz), 3.23(2H, t, J 7.5Hz), 4.15(2H, q, J 7Hz), 7,5(1H, dd, J 8,2Hz), 7.5(1H, d, J 9Hz), 7.97(1H, m)。
【０１１１】
中間体24：エチル3-[3-エチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]プロパノエート
【化３９】
2007522178.tif 000041
中間体23と同様にして、エチル(2E)-3-[3-エチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]-2-プロペノエート（1.12g、3.4mmol）から調製した。シクロヘキサン：EtOAc（50:1）で溶離するSPE（Silica 20g）による精製により、表題化合物を油状物（1.0g）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:1.24(3H, t, J 8Hz), 1.27(3H, t, J 7Hz), 2.73(2H, t, J 8Hz), 2.85(2H, q, J 7.5Hz), 3.24(2H, t, J 7.5Hz), 4.16(2H, q, J 6Hz), 7.57(1H, dd, J 8,2Hz), 7.73(1H, d, J 8Hz), 8.03(1H, m)。
【０１１２】
中間体25：エチル3-[6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]プロパノエート
【化４０】
2007522178.tif 000042
中間体23と同様にして、エチル(2E)-3-[(6-トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]-2-プロペノエート（0.62g、2.07mmol）から調製した。シクロヘキサン：EtOAc（50:1）で溶離するSPE（Silica 20g）による精製により、表題化合物を油状物（1.0g）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:1.27(3H, t, J 7Hz), 2.77(2H, t, J 8Hz), 3.27(2H, t, J 7Hz), 4.16(2H, q, J 6Hz), 7.12(1H, m), 7.53(1H, dd, J 8,2Hz), 7.74(1H, d, J 8Hz), 8.03(1H, m)。
【０１１３】
中間体26：エチル3-[6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプタノエート
【化４１】
2007522178.tif 000043
中間体23と同様にして、エチル(2E)-3-[6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]-2-ヘプタノエート（1.11g、3.12mmol）から調製した。シクロヘキサン：EtOAc（100:1）で溶離するSPE（Silica 50g）による精製により、表題化合物を油状物（1.06g）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:0.85(3H, t, J 7Hz), 1.17(3H, t, J 7Hz), 1.3-1.4(4H, m), 1.73(2H, m), 2.69(2H, m), 3.54(1H, m), 4.08(2H, dq, J 7,2Hz), 7.13(1H, s), 7.54(1H, dd, J 8,2Hz), 7.76(1H, d, J 8Hz), 8.04(1H, m)。
【０１１４】
中間体27：3-(5-ブロモ-3-メチル-1-ベンゾチエン-2-イル)-1-プロパノール
【化４２】
2007522178.tif 000044
1,1-ジメチルエチル3-(5-ブロモ-3-メチル-1-ベンゾチエン-2-イル)プロパノエート（0.21g、0.59mmol）の無水THF（10mL）溶液に窒素下0℃で撹拌しながら水素化ジイソブチルアルミニウム（1.8mL 1M溶液、1.8mmol）を滴下で加えた。この反応液を0℃で2時間撹拌し、余剰の水素化ジイソブチルアルミニウムを注意深く水を加えることで壊し、その後この混合物を0.5M HClとEtOAcとに分配させた。この水相をEtOAc（2×30mL）で抽出し、その合わせた抽出液を水（20mL）そしてブライン（20mL）で洗い、乾燥させ、その溶媒を真空中で除去した。これにより表題化合物を油状物（0.16g）として得、これをさらに精製することなく用いた。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:1.96(2H, m), 2.3(3H, s), 2.97(2H, t, J 7.5Hz), 3.72(2H, t, J 6Hz), 7.36(1H, dd, J 8,2Hz), 7.6(1H, d, J 8Hz), 7.74(1H, d, J 2Hz)。
【０１１５】
中間体28：3-(6-ブロモ-3-メチル-1-ベンゾチエン-2-イル)-1-プロパノール
【化４３】
2007522178.tif 000045
中間体27と同様にして、エチル3-(6-ブロモ-3-メチル-1-ベンゾチエン-2-イル)プロパノエート（0.57g、1.74mmol）から調製した。物質（0.47g）はさらに精製することなく用いた。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:1.95(2H, m), 2.3(3H, s), 2.96(2H, t, J 7.5Hz), 3.72(2H, t, J 6Hz), 7.45(2H, m), 7.88(1H, m)。
【０１１６】
中間体29：3-[3-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]-1-プロパノール
【化４４】
2007522178.tif 000046
中間体27と同様にして、エチル3-[3-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]プロパノエート（0.7g、2.22mmol）から調製した。この生成物（0.63g）をさらに精製することなく用いた。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:1.98(2H, m), 2.37(3H, s), 3.0(2H, t, J 7.5Hz), 3.73(2H, t, J 6Hz), 7.49(1H, dd, J 8,2Hz), 7.5(2H, m)。
【０１１７】
中間体30：3-[3-エチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]-1-プロパノール
【化４５】
2007522178.tif 000047
中間体27と同様にして、エチル3-[3-エチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]プロパノエート（1.08g、3.3mmol）から調製した。この生成物（0.91g）をさらに精製することなく用いた。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:1.23(3H, t, J 7.5Hz), 1.36(1H, br), 2.0(2H, m), 2.85(2H, q, J 8Hz), 3.02(2H, t, J 7.5Hz), 3.75(2H, t, J 6Hz), 7.57(1H, dd, J 8,2Hz), 7.73(1H, d, J 8Hz), 8.04(1H, m)。
【０１１８】
中間体31：3-[6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]-1-プロパノール
【化４６】
2007522178.tif 000048
中間体27と同様にして、エチル3-[6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル)プロパノエート（0.56g、1.85mmol）から調製した。生成物（0.48g）はさらに精製することなく用いた。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:1.57(1H, br), 2.04(2H, m), 3.07(2H, t, J 7.5Hz), 3.75(2H, t, J 6Hz), 7.1(1H, s), 7.54(1H, dd, J 8,2Hz), 7.74(1H, d, J 8Hz), 8.04(1H, m)。
【０１１９】
中間体32：(2E)-3-[3-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]-2-プロペン-1-オール
【化４７】
2007522178.tif 000049
中間体27と同様にして、エチル(2E)-3-[3-エチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]-2-プロペノエート（0.2g、0.63mmol）から調製した。この生成物（0.185g）をさらに精製することなく用いた。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:2.43(3H, s), 4.39(2H, d, J 5Hz), 6.29(1H, dt, J 16,5Hz), 7.0(1H, m), 7.52(1H, d, J 8Hz), 7.83(1H, d, J 9Hz), 7.87(1H, s)。
【０１２０】
中間体33：3-[6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]-1-ヘプタノール
【化４８】
2007522178.tif 000050
中間体27と同様にして、エチル3-[6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプタノエート（1.06g、3.0mmol）から調製した。この生成物（1.0g）をさらに精製することなく用いた。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:0.85(3H, t, J 7Hz), 1.2-1.4(4H, m), 1.6(1H, br), 1.6-1.8(2H, m), 1.82-1.92(1H, m), 2.0-2.1(1H, m), 3.19(1H, m), 3.55(1H, m), 3.66(1H, m), 7.1(1H, s), 7.54(1H, d, J 8Hz), 7.75(1H, d, 8Hz), 8.04(1H, m)。
【０１２１】
中間体34：5-ブロモ-2-(3-ブロモプロピル)-3-メチル-1-ベンゾチオフェン
【化４９】
2007522178.tif 000051
DCM（5mL）中3-(5-ブロモ-3-メチル-1-ベンゾチエン-2-イル)-1-プロパノール（0.16g、0.56mmol）、四臭化炭素（0.33g、0.8mmol）およびトリフェニルホスフィン（0.21g、0.8mmol）の混合物を室温で4時間撹拌した。この溶液を濃縮してSPE（Silica 20g）カラムに加えた。シクロヘキサン:EtOAc（100:1）で溶離させて表題化合物を油状物（0.2g）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:2.25(2H, m), 2.33(3H, s), 3.05(2H, t, J 7Hz), 3.45(2H, t, J 6Hz), 7.38(1H, dd, J 8,2Hz), 7.62(1H, d, J 8Hz), 7.75(1H, d, J 2Hz)。
【０１２２】
中間体35：6-ブロモ-2-(3-ブロモプロピル)-3-メチル-1-ベンゾチオフェン
【化５０】
2007522178.tif 000052
中間体34と同様にして、3-(6-ブロモ-3-メチル-1-ベンゾチエン-2-イル)-1-プロパノール（0.57g、1.74mmol）から調製した。シクロヘキサン：EtOAc（100:1）で溶離するSPE（Silica 20g）による精製により、表題化合物を油状物（0.62g）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:2.23(2H, m), 2.33(3H, s), 3.04(2H, t, J 7Hz), 3.45(2H, t, J 6Hz), 7.45(2H, m), 7.88(1H, m)。
【０１２３】
中間体36：2-(3-ブロモプロピル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン
【化５１】
2007522178.tif 000053
中間体34と同様にして、3-[3-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]-1-プロパノール（0.62g、2.26mmol）から調製した。シクロヘキサン：EtOAc（100:1）で溶離するSPE（Silica 20g）による精製により、表題化合物を油状物（0.66g）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:2.26(2H, m), 2.4(3H, s), 3.09(2H, t, J 7Hz), 3.46(2H, t, J 6Hz), 7.52(1H, dd, J 8,2Hz), 7.86(2H, m)。
【０１２４】
中間体37：2-(3-ブロモプロピル)-3-エチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン
【化５２】
2007522178.tif 000054
中間体34と同様にして、3-[3-エチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]-1-プロパノール（0.91g、3.15mmol）から調製した。シクロヘキサン：EtOAc（100:1）で溶離するSPE（Silica 50g）による精製により、表題化合物を油状物（1.05g）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:1.24(3H, t, J 8Hz), 2.27(2H, m), 2.87(2H, q, J 7Hz), 3.1(2H, t, J 7.5Hz), 3.48(2H, t, J 6Hz), 7.57(1H, dd, J 8,2Hz), 7.74(1H, d, J 8Hz), 8.05(1H, m)。
【０１２５】
中間体38：2-(3-ブロモプロピル)-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン
【化５３】
2007522178.tif 000055
中間体34と同様にして、3-[6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル)-1-プロパノール（0.47g、1.81mmol）から調製した。シクロヘキサン：EtOAc（50:1）で溶離するSPE（Silica 20g）による精製により、表題化合物を油状物（0.59g）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:2.3(2H, m), 3.14(2H, t J 7Hz), 3.47(2H, t, J 6Hz), 7.13(1H, s), 7.55(1H, dd, J 8,2Hz), 7.77(1H, d, J 8Hz), 8.05(1H, m)。
【０１２６】
中間体39：2-[(1E)-3-ブロモ-1-プロペン-1-イル]-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン
【化５４】
2007522178.tif 000056
DCM（20mL）中の(2E)-3-[3-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]-2-プロペン-1-オール（0.09g、0.33mmol）溶液を四臭化炭素（0.13g、0.4mmol）とレジン担持トリフェニルホスフィン（0.8g 1.2mmol）と一緒に24時間撹拌した。レジンを濾過除去し、DCM（20mL）で洗い、その溶媒を真空中で除去した。これにより、表題化合物（0.07g）を固化した黄色の油状物として得た。これをさらに精製することなく用いた。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:2.44(3H, s), 4.19(2H, d, J 8Hz), 6.32(1H, dt, J 15,8Hz), 7.0(1H, d, J 15Hz), 7.54(1H, m), 7.83(1H, d, J 8Hz), 7.88(1H, m)。
【０１２７】
中間体40：2-[1-(2-ブロモエチル)ペンチル]-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン
【化５５】
2007522178.tif 000057
中間体34と同様にして、3-[6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]-1-ヘプタノール（1.0g、3.15mmol）から調製した。シクロヘキサン：EtOAc（100:1）で溶離するSPE（Silica 50g）による精製により、表題化合物を油状物（1.3g）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:0.85(3H, t, J 7Hz), 1.2-1.4(4H, m), 1.6(1H, br), 1.6-1.8(1H, m), 1.82-1.92(1H, m), 2.0-2.1(1H, m), 3.19(1H, m), 3.26(1H, m), 3.41(1H, m), 7.15(1H, s), 7.55(1H, dd, J 8,2Hz), 7.78(1H, d, J 8Hz), 8.05(1H, m)。
【０１２８】
中間体41：エチル[(4-{[3-(5-ブロモ-3-メチル-1-ベンゾチエン-2-イル)プロピル]チオ}-2-メチルフェニル)オキシ]アセテート
【化５６】
2007522178.tif 000058
5-ブロモ-2-(3-ブロモプロピル)-3-メチル-1-ベンゾチオフェン（0.2g、0.57mmol）、エチル[(4-メルカプト-2-メチルフェニル)オキシ]アセテート（0.14g、0.6mmol）および炭酸カリウム（0.3g、2.2mmol）の混合物を室温で2時間撹拌した。この反応液を水（80mL）の中に注ぎ、EtOAc（3×20mL）で抽出した。この合わせた抽出液を水（20mL）そしてブライン（20mL）で洗い、乾燥させた。真空中で溶媒を除去して油状物を得、これをSPE（Silica 20g）で精製した。シクロヘキサン:EtOAc（100:1）で溶離させて表題化合物を油状物（0.2g）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:1.3(3H, t, J 7Hz), 1.95(2H, m), 2.25(3H, s), 2.26(3H, s), 2.86,(2H, t, J 7Hz), 2.99(2H, t, J 7.5Hz), 4.26(2H, q, J 7Hz), 4.62(2H, s), 6.63(1H, d, J 8Hz), 7.16(1H, dd, J 8,2Hz), 7.2(1H, m), 7.36(1H, dd, J 8,2Hz), 7.6(1H, d, J 8Hz), 7.72(1H, d, J 2Hz)。
【０１２９】
中間体42：エチル[(4-{[3-(6-ブロモ-3-メチル-1-ベンゾチエン-2-イル)プロピル]チオ}-2-メチルフェニル)オキシ]アセテート
【化５７】
2007522178.tif 000059
中間体41と同様にして、6-ブロモ-2-(3-ブロモプロピル)-3-メチル-1-ベンゾチオフェン（0.1g、0.28mmol）から調製した。シクロヘキサン：EtOAc（100:1）で溶離するSPE（Silica 20g）による精製により、表題化合物を油状物（0.1g）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:1.28(3H, t, J 7Hz), 1.95(2H, m), 2.25(3H, s), 2.28(3H, s), 2.86(2H, t, J 6.5Hz), 2.97(2H, t, J 7Hz), 4.26(2H, q, J 7Hz), 4.62(2H, s), 6.62(1H, d, J 8Hz), 7.16(1H, dd, J 8,2Hz), 7.2(1H, m), 7.44(2H, m), 7.87(1H, m)。
【０１３０】
中間体43：エチル{[2-メチル-4-({3-[3-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]プロピル}チオ)フェニル]オキシ}アセテート
【化５８】
2007522178.tif 000060
中間体41と同様にして、2-(3-ブロモプロピル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン（0.1g、0.29mmol）から調製した。シクロヘキサン：EtOAc（50:1）で溶離するSPE（Silica 20g）による精製により、表題化合物を油状物（0.14g）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:1.29(3H, t, J 8Hz), 1.97(2H, m), 2.25(3H, s), 2.35(3H, s), 2.67(2H, t, J 7Hz), 3.03(2H, t, J 7Hz), 4.25(2H, q, J 7Hz), 4.62(2H, s), 6.63(1H, d, J 8Hz), 7.17(1H, dd, J 8,2Hz), 7.21(1H, m), 7.5(1H, dd, J, 8,2Hz), 7.83(2H, m)。
【０１３１】
中間体44：エチル{[2-エチル-4-({3-[3-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]プロピル}チオ)フェニル]オキシ}アセテート
【化５９】
2007522178.tif 000061
中間体41と同様にして、2-(3-ブロモプロピル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン（0.1g、0.29mmol）から調製した。シクロヘキサン：EtOAc（50:1）で溶離するSPE（Silica 20g）による精製により、表題化合物を油状物（0.14g）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:1.2(3H, t, J 8Hz), 1.28(3H, t, J 8Hz), 1.97(2H, m), 2.34(3H, s), 2.67(2H, q, J 7Hz), 2.88(2H, t, J 8Hz), 3.03(2H, t, J 8Hz), 4.26(2H, q, J 7Hz), 4.62(2H, s), 6.63(1H, d, J 8Hz), 7.17(1H, dd, J 8,2Hz), 7.23(1H, m), 7.49(1H, dd, J 8,2Hz), 7.83(2H, m)。
【０１３２】
中間体45：エチル{[4-({3-[3-エチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]プロピル}チオ)-2-メチルフェニル]オキシ}アセテート
【化６０】
2007522178.tif 000062
中間体41と同様にして、2-(3-ブロモプロピル)-3-エチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン（0.1g、0.28mmol）から調製した。シクロヘキサン：EtOAc（50:1）で溶離するSPE（Silica 20g）による精製により、表題化合物を油状物（0.13g）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:1.2(3H, t, J 7Hz), 1.29(3H, t, J 7.5Hz), 1.98(2H, m), 2.25(3H, s), 2.82(2H, q, J 8Hz), 2.88(2H, t, J 7Hz), 3.03(2H, t, J 8Hz), 4.26(2H, q, J 7Hz), 4.63(2H, s), 6.63(1H, d, J 8Hz), 7.18(1H, dd, J 8,2Hz), 7.22(1H, m), 7.55(1H, dd, J 8,2Hz), 7.72(1H, d, J 8Hz), 8.04(1H, s)。
【０１３３】
中間体46：エチル{[2-エチル-4-({3-[3-エチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]プロピル}チオ)フェニル]オキシ}アセテート
【化６１】
2007522178.tif 000063
中間体41と同様にして、2-(3-ブロモプロピル)-3-エチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン（0.1g、0.28mmol）から調製した。シクロヘキサン：EtOAc（50:1）で溶離するSPE（Silica 20g）による精製により、表題化合物を油状物（0.13g）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:1.19(6H, m), 1.27(3H, t, J 7.5Hz), 1.98(2H, m), 2.67(2H, q, J 8Hz), 2.82(2H, q, J 8Hz), 2.89(2H, t, J 7Hz), 3.04(2H, t, J 8Hz), 4.25(2H, q, J 7Hz), 4.63(2H, s), 6.64(1H, d, J 8Hz), 7.18(1H, dd, J 8,2Hz), 7.23(1H, m), 7.55(1H, dd, J 8,2Hz), 7.71(1H, d, J 8Hz), 8.04(1H, s)。
【０１３４】
中間体47：エチル{[2-メチル-4-({3-[6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]プロピル}チオ)フェニル]オキシ}アセテート
【化６２】
2007522178.tif 000064
中間体41と同様にして、2-(3-ブロモプロピル)-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン（0.144g、0.45mmol）から調製した。シクロヘキサン：EtOAc（50:1）で溶離するSPE（Silica 20g）による精製により、表題化合物を油状物（0.13g）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:1.28(3H, t, J 7Hz), 2.03(2H, m), 2.25(3H, s), 2.87(2H, t, J 7Hz), 3.06(2H, t, 7Hz), 4.25(2H, q, J 7Hz), 4.62(2H, s), 6.62(1H, d, 8Hz), 7.05(1H, s), 7.18(1H, dd, J 8,2Hz), 7.21(1H, m), 7.53(1H, dd, J 8,2Hz), 7.73(1H, d, J 8Hz), 8.02(1H, s)。
【０１３５】
中間体48：エチル{[2-エチル-4-({3-[6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]プロピル}チオ)フェニル]オキシ}アセテート
【化６３】
2007522178.tif 000065
中間体41と同様にして、2-(3-ブロモプロピル)-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン（0.144g、0.45mmol）から調製した。シクロヘキサン：EtOAc（19:1）で溶離するSPE（Silica 20g）による精製により、表題化合物を油状物（0.126g）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:1.2(3H, t, J 8Hz), 1.28(3H, t, J 7Hz), 2.03(2H, m), 2.67(2H, q, J 7Hz), 2.88(2H, t, J 7Hz), 3.07(2H, t, J 8Hz), 4.25(2H, q, J 7Hz), 4.63(2H, s), 6.64(1H, d, J 8Hz), 7.05(1H, s), 7.18(1H, dd, J 8,2Hz), 7.23(1H, m), 7.53(1H, dd, J 8,2Hz), 7.73(1H, d, J 8Hz), 8.02(1H, m)。
【０１３６】
中間体49：エチル{[2-(トリフルオロメチル)-4-({3-[6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]プロピル}チオ)フェニル]オキシ}アセテート
【化６４】
2007522178.tif 000066
中間体41と同様にして、2-(3-ブロモプロピル)-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン（0.145g、0.45mmol）から調製した。シクロヘキサン：EtOAc（50:1）で溶離するSPE（Silica 20g）による精製により、表題化合物を油状物（0.14g）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:1.27(3H, t, J 7Hz), 2.03(2H, m), 2.92(2H, t, J 7Hz), 3.08(2H, t, 7Hz), 4.26(2H, q, J 7Hz), 4.7(2H, s), 6.81(1H d, 8Hz), 7.07(1H, s), 7.48(1H, dd, J 8,2Hz), 7.54(1H, dd, J 8,2Hz), 7.63(1H, d J 2Hz), 7.74(1H, d, J 8Hz), 8.04(1H, m)。
【０１３７】
中間体50：エチル{[2-エチル-4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]プロピル}チオ)フェニル]オキシ}アセテート
【化６５】
2007522178.tif 000067
中間体41と同様にして、2-(3-ブロモプロピル)-3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン（0.2g、0.59mmol）から調製した。シクロヘキサン：EtOAc（19:1）で溶離するSPE（Silica 20g）による精製により、表題化合物を油状物（0.21g）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:1.2(3H, t, J 8Hz), 1.28(3H, t, J 7Hz), 1.97(2H, m), 2.33(3H, s), 2.67(2H, q, J 7Hz), 2.88(2H, t, J 7Hz), 3.04(2H, t, J 8Hz), 4.26(2H, q, J 7Hz), 4.63(2H, s), 6.64(1H, d, J 8Hz), 7.18(1H, dd, J 8,2Hz), 7.23(1H, m), 7.56(1H, dd, J 8,2Hz), 7.68(1H, d, J 8Hz), 8.02(1H, m)。
【０１３８】
中間体51：エチル2-メチル-2-{[2-メチル-4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]プロピル}チオ)フェニル]オキシ}プロパノエート
【化６６】
2007522178.tif 000068
中間体41と同様にして、2-(3-ブロモプロピル)-3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン（0.2g、0.59mmol）から調製した。シクロヘキサン：EtOAc（50:1）で溶離するSPE（Silica 20g）による精製により、表題化合物を油状物（0.24g）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:1.24(3H, t, J 7Hz), 1,57(6H, s), 1.96(2H, m), 2.18(3H, s), 2.33(3H, s), 2.87(2H, t, J 7Hz), 3.03(2H, t, 7Hz), 4.23(2H, q, J 7Hz), 6.57(1H, d, 8Hz), 7.08(1H, dd, J 8,2Hz), 7.18(1H, m), 7.56(1H, dd, J 8,2Hz), 7.68(1H, d, J 8Hz), 8.02(1H, s)。
【０１３９】
中間体52：エチル{[4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]プロピル}チオ)-2-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}アセテート
【化６７】
2007522178.tif 000069
中間体41と同様にして、2-(3-ブロモプロピル)-3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン（0.15g、0.44mmol）から調製した。シクロヘキサン：EtOAc（50:1）で溶離するSPE（Silica 20g）による精製により、表題化合物を油状物（0.21g）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:1.28(3H, t, J 8Hz), 1.98(2H, m), 2.34(3H, s), 2.90(2H, t, J 7Hz), 3.04(2H, t, J 8Hz), 4.26(2H, q, J 7Hz), 4.7(2H, s), 6.8(1H, d, J 9Hz), 7.48(1H, dd, J 8,2Hz), 7.57(1H, dd, J 8,2Hz), 7.63(1H, d, J 2Hz), 7.68(1H, d, J 8Hz), 8.03(1H, m)。
【０１４０】
中間体53：エチル{[2-メチル-4-({(2E)-3-[3-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]-2-プロペン-1-イル}チオ)フェニル]オキシ}アセテート
【化６８】
2007522178.tif 000070
中間体41と同様にして、2-[(1E)-3-ブロモ-1-プロペン-1-イル]-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン（0.065g、0.19mmol）から調製した。シクロヘキサン：EtOAc（50:1）で溶離するSPE（Silica 10g）による精製により、表題化合物を固化した黄色の油状物として得た（0.036g）。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:1.27(3H, t, J 8Hz), 2.24(3H, s), 2.32(3H, s), 3.62(2H, d, J 7Hz), 4.23(2H, q, J 7Hz), 4.6(2H, s), 6.15(1H, dt, J 15,7Hz), 6.56(1H, d, 15Hz), 6.61(1H, d, J 9Hz), 7.22(1H, dd, J 8,2Hz), 7.27(1H, m), 5.51(1H, m), 7.82(2H, m)。
【０１４１】
中間体54：エチル{[2-メチル-4-({3-[6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}チオ)フェニル]オキシ}アセテート
【化６９】
2007522178.tif 000071
中間体41と同様にして、2-[1-(2-ブロモエチル)ペンチル]-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン（0.14g、0.3mmol）から調製した。シクロヘキサン：EtOAc（100:1）で溶離するSPE（Silica 10g）による精製により、表題化合物を油状物（0.09g）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:0.84(3H, t, J 7Hz), 1.12-1.37(4H, m), 1.29(3H, t, J 7Hz), 1.55-1.74(2H, m), 1.87-2.03(2H, m), 2.22(3H, s), 2.66(1H, m), 2.8(1H, m), 3.15(1H, m), 4.26(2H, q, J 7Hz), 4.61(2H, s), 6.6(1H, d, J 8Hz), 7.12(1H, dd, J 8,2Hz), 7.15(1H, m), 7.54(1H, d, J 8Hz), 7.75(1H, d, J 8Hz), 8.05(1H, m)。
【０１４２】
中間体55：エチル{[2-(トリフルオロメチル)-4-({3-[6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}チオ)フェニル]オキシ}アセテート
【化７０】
2007522178.tif 000072
中間体41と同様にして、2-[1-(2-ブロモエチル)ペンチル]-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン（0.14g、0.3mmol）から調製した。シクロヘキサン：EtOAc（100:1）で溶離するSPE（Silica 10g）による精製により、表題化合物を油状物（0.08g）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:0.84(3H, t, J 7Hz), 1.14-1.36(4H, m), 1.27(3H, t, J 7Hz), 1.58-1.75(2H, m), 1.85-2.05(2H, m), 2.69(1H, m), 2.83(1H, m), 3.15(1H, m), 4.26(2H, q, J 7Hz), 4.7(2H, s), 6.78(1H, d, J 8Hz), 7.07(1H, s), 7.42(1H, dd, J 8,2Hz), 7.54(1H, dd, J 8,2Hz), 7.57(1H, d J 8Hz), 7.76(1H, d, J 8Hz), 8.05(1H, m)。
【０１４３】
中間体56：エチル2-[(4-{[3-(6-ブロモ-3-メチル-1-ベンゾチエン-2-イル)プロピル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]-2-メチルプロパノエート
【化７１】
2007522178.tif 000073
無水MeCN（3mL）中の6-ブロモ-2-(3-ブロモプロピル)-3-メチル-1-ベンゾチオフェン（0.1g 0.28mmol）、エチル2-[(4-ヒドロキシ-2-メチルフェニル)オキシ]-2-メチルプロパノエート（0.07g、0.28mmol）および炭酸セシウム（0.12g、0.37mmol）の混合物を室温で24時間撹拌した。この反応液を水（50mL）の中に注ぎ、EtOAc（3×20mL）で抽出した。この合わせた抽出液を水（20mL）そしてブライン（20mL）で洗い、乾燥させた。真空中で溶媒を除去して油状物を得、これをSPE（Silica 20g）で精製した。シクロヘキサン:EtOAc（100:1）で溶離させて表題化合物を油状物（0.08g）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:1.28(3H, t, J 7Hz), 1.53(6H, s), 2.12(2H, m), 2.2(3H, s), 2.26(3H, s), 3.04(2H, t, J 7Hz), 3.91(2H, t, J 6Hz), 4.25(2H, q, J 7Hz), 6.56(1H, dd, J 8,2Hz), 6.65(2H, m) 7.44(2H, m), 7.88(1H, m)。
【０１４４】
中間体57：エチル2-メチル-2-{[2-メチル-4-({3-[3-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]プロピル}オキシ)フェニル]オキシ}プロパノエート
【化７２】
2007522178.tif 000074
中間体56と同様にして、2-(3-ブロモプロピル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン（0.1g、0.29mmol）から調製した。シクロヘキサン：EtOAc（50:1）で溶離するSPE（Silica 20g）による精製により、表題化合物を油状物（0.11g）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:1.28(3H, t, J 8Hz), 1.54(3H, s), 1.57(3H, s), 2.15(2H, m), 2.21(3H, s), 2.33(3H, s), 3.1(2H, t, J 7Hz), 3.93(2H, t, J 7Hz), 4.25(2H, q, J 7Hz), 6.57(1H, dd, J 8,2Hz), 6.66(1H, d, J 8Hz), 6.7(1H, d, J 3Hz), 7.5(1H, dd, J, 8,2Hz), 7.84(2H, m)。
【０１４５】
中間体58：エチル2-メチル-2-{[2-メチル-4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]プロピル}オキシ)フェニル]オキシ}プロパノエート
【化７３】
2007522178.tif 000075
中間体56と同様にして、2-(3-ブロモプロピル)-3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン（0.2g、0.59mmol）から調製した。シクロヘキサン：EtOAc（20:1）で溶離するSPE（Silica 20g）による精製により、表題化合物を油状物（0.16g）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:1.28(3H, t, J 8Hz), 1.54(3H, s), 1.57(3H, s), 2.15(2H, m), 2.20(3H, s), 2.32(3H, s), 3.1(2H, t, J 7Hz), 3.92(2H, t, J 7Hz), 4.25(2H, q, J 7Hz), 6.57(1H, dd, J 8,2Hz), 6.67(1H, d, J 8Hz), 6.7(1H, d, J 3Hz), 7.57(1H, dd, J, 8,2Hz), 7.67(1H, d, J 8Hz), 8.03(1H, m)。
【０１４６】
中間体59：3-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン-2-カルボン酸
【化７４】
2007522178.tif 000076
メチル3-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキシレート（2.35g、8.6mmol）のMeOH（150mL）溶液を2M水酸化ナトリウム水溶液（17mL、34mmol）で処理し、還流下で2時間撹拌した。この混合液を冷却し、蒸発・乾燥させた。この残留物を水（100mL）で希釈し、酸性化し（2M塩酸）、そして濾過した。この固形物を水で洗い、60℃の真空中で乾燥させて表題化合物（2.15g）を得た。LC/MS: m/z 259[M-H]-, Rt 3.91分。
【０１４７】
中間体60：N,3-ジメチル-N-(メチルオキシ)-5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキサミド
【化７５】
2007522178.tif 000077
3-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン-2-カルボン酸（2.05g、7.8mmol）のDCM（165mL）懸濁液をカルボニルジイミダゾール（1.64g、10mmol）のDCM（10mL）溶液で処理し、窒素下20℃で1.5時間撹拌した。N,O-ビスメチルヒドロキシルアミン溶液［その塩酸塩（1.5g、15.6mmol）を炭酸ナトリウム水溶液とDCM（20mL）に分配させることで生じさせた］を滴下で加え、この混合液を20℃で4日間撹拌した。このDCM溶液をこの後、炭酸水素ナトリウム水溶液（100mL）、水（100mL）、そしてブライン（100mL）で洗い、MgSO4で乾燥させそして蒸発させて橙色の油状物を得た。これを50gSPEシリカカートリッジを通してEtOAc：シクロヘキサン（1：4）で溶離させて表題化合物を得、これを固形物（1.32g）として単離した。LC/MS: m/z 304 [M+H]+, Rt 3.38分。
【０１４８】
中間体61：1-[3-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]-1-ペンタノン
【化７６】
2007522178.tif 000078
N,3-ジメチル-N-(メチルオキシ)-5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキサミド（1.32g、4.3mmol）の無水THF（15mL）溶液を-70℃の窒素下で撹拌し、THF/トルエン中20%塩化ブチルマグネシウム（3mL、5mmol）で処理した。この混合液を-70℃で1時間撹拌し、その後20℃で一晩撹拌した。次にさらなる20%塩化ブチルマグネシウム溶液（3mL、5mmol）を加え、その混合液をさらに1時間撹拌した。この混合液を次に塩化アンモニウム水溶液で希釈し、DCM（2×50mL）で抽出した。この合わせた有機抽出液を水で洗い、相分離紙を通して濾過し、蒸発・乾燥させてガム状の固形物を得、これを20gSPE シリカカートリッジを通してEtOAc：シクロヘキサン（1：5）で溶離させ表題化合物を白色の固形物として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:0.97(3H, t, J 7Hz), 1.44(2H, m), 1.77(2H, m), 2.80(3H, s), 2.95(2H, t, J 7Hz)。 7.69(1H, d J 8Hz), 7.95(1H, d, J 8Hz), 8.13(1H, s)。
【０１４９】
中間体62：エチル3-[3-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]-2-ヘプタノエート
【化７７】
2007522178.tif 000079
トリエチルホスホノアセテート（0.69g、3mmol）の無水THF（10mL）溶液を窒素下0℃で撹拌し、水素化ナトリウム（60%油中分散物0.12g、3mmol）で処理した。15分後1-[3-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]-1-ペンタノン（0.70g、2.3mmol）の無水THF（6mL）溶液を加え、この混合液を20℃で一晩撹拌した。この混合液を水（200mL）で希釈し、EtOAc（3×100mL）で抽出した。この有機抽出液を合わせ、ブライン（100mL）で洗い、MgSO4で乾燥させ、蒸発・乾燥させた。この残留物をEtOAc：シクロヘキサン（1：2）での50gSPEシリカカートリッジで溶離させて表題化合物の異性体混合物を無色の油状物（0.80g）として得た。LC/MS: m/z 371 [M+H]+, Rt 4.25分および4.38分。
【０１５０】
中間体63：エチル3-[3-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプタノエート
【化７８】
2007522178.tif 000080
エチル3-[3-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]-2-ヘプタノエート（0.785g、2.1mmol）のEtOAc（40mL）溶液を炭素担持10%パラジウム（湿潤、0.150g）に加え、この混合物を20℃の水素雰囲気下で一晩撹拌した。この混合液をCeliteパッドで濾過し、EtOAcで通し洗いした。この濾液と洗い液を蒸発・乾燥させて表題化合物を無色の油状物（0.80g）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:0.84(3H, t, J 7Hz), 1.15(3H, t, J 7Hz), 1.15-1.40(4H, m), 1.65(1H, m), 1.76(1H, m), 2.40(3H, s), 2.67(2H, m), 3.70(1H, m), 4.05(2H, q, J 7Hz), 7.50(1H, d J 8Hz), 7.86(1H, d, J 8Hz), 7.87(1H, s)。
【０１５１】
中間体64：3-[3-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]-1-ヘプタノール
【化７９】
2007522178.tif 000081
エチル3-[3-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプタノエート（0.750g、2mmol）の無水THF（10mL）溶液を窒素下0℃で撹拌し、トルエン（4mL）中1.5M水素化ジイソブチルアルミニウムで滴下で処理した。この混合液を0℃で1時間そして20℃で一晩撹拌した。この混合液に十分な水を注意深く加えて余剰の試薬を消滅させ、その後EtOAc（30mL）と1M塩酸（30mL）で希釈した。この相を分離し、その水相をEtOAc（2×20mL）で抽出した。この合わせた有機抽出液を水（30mL）そしてブライン（30mL）で洗い、MgSO4で乾燥させそして蒸発させて油状物を得た。これをEtOAc：シクロヘキサン（1：3）での50gSPEシリカカートリッジで溶離させて表題化合物を無色の油状物（0.31g）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:0.84(3H, t, J 7Hz), 1.15-1.38(5H, m), 1.65(1H, m), 1.75(1H, m), 1.84(1H, m), 2.04(1H, m), 2.38(3H, s), 3.37(1H, m), 3.49(1H, m), 3.63(1H, m), 7.50(1H, d J 8Hz), 7.86(1H, d, J 8Hz), 7.87(1H, s)。
【０１５２】
中間体65：2-[1-(2-ブロモエチル)ペンチル]-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン
【化８０】
2007522178.tif 000082
3-[3-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]-1-ヘプタノール(304mg、0.92mmol）のDCM（10mL）溶液をトリフェニルホスフィン（360mg、1.37mmol）と四臭化炭素（0.454g、1.37mmol）で処理した。この混合液を窒素下20℃で5時間撹拌し、その後に蒸発・乾燥させた。この残留物を20gSPEシリカカートリッジを通してシクロヘキサンで溶離させ表題化合物を無色の油状物（280mg）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:0.84(3H, t, J 7Hz), 1.14-1.38(4H, m), 1.65(1H, m), 1.75(1H, m), 2.17(1H, m), 2.25(1H, m), 2.43(3H, s), 3.16(1H, m), 3.37-3.50(2H, m), 7.51(1H, d J 8Hz), 7.86(1H, d, J 8Hz), 7.89(1H, s)。
【０１５３】
中間体66：エチル{[2-メチル-4-({3-[3-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}チオ)フェニル]オキシ}アセテート
【化８１】
2007522178.tif 000083
2-[1-(2-ブロモエチル)ペンチル]-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン（90mg、0.23mmol）の無水MeCN（4mL）溶液をエチル[(4-メルカプト-2-メチルフェニル)オキシ]アセテート（76mg、0.26mmol）および炭酸カリウム（150mg）で処理した。この混合液を窒素下20℃で4時間撹拌し、その後に水（40mL）で希釈し、DCM（2×25mL）で抽出した。この有機抽出液を合わせ、水（25mL）とブライン（25mL）とで洗い、MgSO4で乾燥させ、蒸発させて黄色の油状物を得た。この油状物を10gSPEシリカカートリッジを通してEtOAc：シクロヘキサン（1：9）で溶離させ表題化合物をガム状物（55mg）として得た。LC/MS: m/z 539 [M+H]+, Rt 4.64分。
【０１５４】
中間体67：メチル3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキシレート
【化８２】
2007522178.tif 000084
メチルチオグリコレート（2.65g、25mmol）を水素化ナトリウム（60%油中分散物1.56g、39mmol）の無水THF（10mL）および無水DMSO（40mL）撹拌懸濁液に加えた。この混合液を5分間撹拌して沸騰を鎮めさせ、その後に2'-フルオロ-4'-トリフルオロメチルアセトフェノン（5g、25mmol）の無水DMSO（10mL）溶液を加えた。熱くなったこの混合液を室温で2時間撹拌し、その後に水（500mL）で希釈し、EtOAc（3×200mL）で抽出した。この合わせた有機抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液（2×200mL）、水（200mL）そしてブライン（200mL）で洗い、MgSO4で乾燥させ蒸発させた。この残留物を少量のシクロヘキサンで粉砕し、真空中で乾燥させて表題化合物を白色の固形物（4.14g）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:2.81(3H, s), 3.96(3H, s), 7.65(1H, d, J 9Hz), 7.94(1H, d, J 9Hz), 8.12(1H, s)。
【０１５５】
中間体68：3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン-2-カルボン酸
【化８３】
2007522178.tif 000085
メチル3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキシレート（4.13g、15mmol）のMeOH（250mL）溶液を2M水酸化ナトリウム水溶液（30mL、60mmol）で処理し、還流下で2時間撹拌した。この混合液を冷却し、蒸発・乾燥させた。この残留物を水（300mL）で希釈し、酸性化（2M塩酸）し、濾過した。この固形物を水で洗い、60℃の真空中で乾燥させて表題化合物（3.8g）を得た。LC/MS: m/z 259 [M-H]-, Rt 3.88分。
【０１５６】
中間体69：N,3-ジメチル-N-(メチルオキシ)-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキサミド
【化８４】
2007522178.tif 000086
3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン-2-カルボン酸（3.8g、14.6mmol）のDCM（300mL）懸濁液をカルボニルジイミダゾール（3.0g、18mmol）で処理し、窒素下20℃で1.5時間撹拌した。N,O-ビスメチルヒドロキシルアミン溶液［その塩酸塩（3.0g、30mmol）を炭酸ナトリウム水溶液（50mL）およびDCM（2×50mL）に分配させることで生じさせた］を滴下で加え、この混合液を20℃で3日間撹拌した。このDCM溶液をその後に炭酸水素ナトリウム水溶液（2×200mL）、そしてブライン（200mL）で洗い、疎水性フリットを通す濾過により乾燥させ蒸発させた。この残留物を2×50gSPEシリカカートリッジを通してEtOAc：シクロヘキサン（1：4）で溶離させて表題化合物を得、これを白色の固形物（3.34g）として単離した。LC/MS: m/z 304 [M+H]+, Rt 3.37分。
【０１５７】
中間体70：1-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]-1-ペンタノン
【化８５】
2007522178.tif 000087
N,3-ジメチル-N-(メチルオキシ)-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキサミド（2.43g、8mmol）の無水THF（40mL）溶液を-70℃の窒素下で撹拌し、THF/トルエン中20%塩化ブチルマグネシウム（10mL、16mmol）で処理した。この混合液を-70℃で1時間撹拌し、その後20℃で5日間撹拌した。この混合液を次に塩化アンモニウム水溶液（300mL）で希釈し、DCM（2×150mL）で抽出した。この合わせた有機抽出液を水（100mL）で洗い、疎水性フリットで濾過し、蒸発・乾燥させてガム状の固形物を得、これを2×50gSPEシリカカートリッジを通してEtOAc：シクロヘキサン（1：9）で溶離させ表題化合物を白色の固形物（1.67g）として得た。LC/MS: m/z 301 [M+H]+, Rt 4.04分。
【０１５８】
中間体71：1-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]-1-ブタノン
【化８６】
2007522178.tif 000088
N,3-ジメチル-N-(メチルオキシ)-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキサミド（0.90g、3mmol）の無水THF（10mL）溶液を-70℃の窒素下で撹拌し、ジエチルエーテル中3M塩化プロピルマグネシウム（2mL、6mmol）で処理した。この混合液を-70℃で1時間撹拌し、その後20℃で一晩撹拌した。さらにジエチルエーテル中3M塩化プロピルマグネシウム（2mL、6mmol）を加え、この混合液を20℃で一晩撹拌した。この混合液を次に塩化アンモニウム水溶液（75mL）で希釈し、DCM（3×50mL）で抽出した。この合わせた有機抽出液を水（50mL）で洗い、疎水性フリットで濾過し、蒸発・乾燥させてガム状物を得、これを20gSPEシリカカートリッジを通してEtOAc：シクロヘキサン（1：9）で溶離させ表題化合物を白色の固形物（444mg）として得た。LC/MS: m/z 287 [M+H]+, Rt 3.89分。
【０１５９】
中間体72：エチル3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]-2-ヘプタノエート
【化８７】
2007522178.tif 000089
トリエチルホスホノアセテート（1.67g、7.3mmol）の無水THF（25mL）溶液を窒素下0℃で撹拌し、水素化ナトリウム（60%油中分散物0.29g、7.3mmol）で処理した。15分後、1-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]-1-ペンタノン（1.67g、5.5mmol）の無水THF（15mL）溶液を加え、この混合液を20℃で2日間撹拌し、さらに水素化ナトリウム（60%油中分散物0.29g、7.3mmol）を加え、撹拌をさらに3時間続けた。この混合液を水（250mL）で希釈し、DCM（3×100mL）で抽出した。この有機抽出液を合わせ、水（150mL）で洗い、疎水性フリットで濾過し、蒸発・乾燥させた。この残留物を50gSPEシリカカートリッジを通してEtOAc：シクロヘキサン（1：9）で溶離させ、出発ケトンと表題化合物の異性体との混合物を黄色の油状物（1.75g）として得た。この混合物を無水THF（20mL）に溶解させ、トリエチルホスホノアセテート（0.34g、1.5mmol）次いで水素化ナトリウム（60%油中分散物0.06g、1.5mmol）を加え、そして20℃で一晩撹拌した。この反応混合物を前と同じように後処理して表題化合物の異性体の混合物を薄黄色の油状物（1.85g）として得た。LC/MS: m/z 371 [M+H]+, Rt 4.18分および4.35分。
【０１６０】
中間体73：エチル3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]-2-ヘキサノエート
【化８８】
2007522178.tif 000090
トリエチルホスホノアセテート（576mg、2.5mmol）の無水THF（8mL）溶液を窒素下で撹拌し、水素化ナトリウム（60%油中分散物100mg、2.5mmol）で処理した。10分後1-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]-1-ブタノン（440mg、1.5mmol）の無水THF（4mL）溶液を加え、この混合液を20℃で一晩撹拌した。この混合物を水（100mL）で希釈し、DCM（3×50mL）で抽出した。この有機抽出液を合わせ、水（100mL）で洗い、疎水性フリットで濾過し、蒸発・乾燥させた。この残留物を20gSPEシリカカートリッジを通してEtOAc：シクロヘキサン（1：9）で溶離させ表題化合物の異性体混合物を油状物（550mg）として得た。LC/MS: m/z 357 [M+H]+, Rt 4.10分および4.26分。
【０１６１】
中間体74：エチル3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプタノエート
【化８９】
2007522178.tif 000091
エチル3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]-2-ヘプタノエート（1.85g、5mmol）のEtOAc（100mL）溶液を炭素担持10%パラジウム（湿潤、0.50g）に加え、この混合物を20℃の水素雰囲気下で一晩撹拌した。この混合液をCeliteパッドで濾過し、EtOAcで通し洗いした。この濾液と洗い液を蒸発・乾燥させ50gSPEシリカカートリッジを通してEtOAc：シクロヘキサン（1：19）で溶離させ表題化合物を油状物（1.62g）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:0.84(3H, t, J 7Hz), 1.15(3H, t, J 7Hz), 1.12-1.40(4H, m), 1.65(1H, m), 1.76(1H, m), 2.40(3H, s), 2.68(2H, m)。3.70(1H, m), 4.05(2H, q, J 7Hz), 7.57(1H, d J 8Hz), 7.71(1H, d, J 8Hz), 8.03(1H, s)。
【０１６２】
中間体75：エチル3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘキサノエート
【化９０】
2007522178.tif 000092
エチル3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]-2-ヘキサノエート（540mg、1.5mmol）のEtOAc（40mL）溶液を炭素担持10%パラジウム（湿潤、150mg）に加え、この混合物を20℃の水素雰囲気下で6時間撹拌した。この混合液をCeliteパッドで濾過し、EtOAcで通し洗いした。この濾液と洗い液を蒸発・乾燥させて表題化合物と出発物質の混合物を得た。この混合物をEtOAc（50mL）中に溶解させ、炭素担持10% パラジウム（湿潤、150mg）に加え、そして20℃の水素雰囲気下で一晩撹拌した。この混合液をCeliteパッドで濾過し、EtOAcで通し洗いした。この濾液と洗い液を蒸発・乾燥させ、20g SPE シリカカートリッジを通してEtOAc：シクロヘキサン（1：19）で溶離させ表題化合物を油状物（502mg）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:0.89(3H, t, J 7Hz), 1.14(3H, t, J 7Hz), 1.25(2H, m), 1.61-1.79(2H, m), 2.40(3H, s), 2.68(2H, m), 3.72(1H, m), 4.05(2H, q, J 7Hz), 7.57(1H, d J 8Hz), 7.70(1H, d, J 8Hz), 8.03(1H, s)。
【０１６３】
中間体76：3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]-1-ヘプタノール
【化９１】
2007522178.tif 000093
エチル3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプタノエート（1.62g、4.35mmol）の無水THF（30mL）溶液を窒素下0℃で撹拌し、トルエン中1.5M水素化ジイソブチルアルミニウム（9mL）を滴下して処理した。この混合液を0℃で1時間、そして20℃で2時間撹拌した。この混合液に十分な水を注意深く加えて余剰の試薬を消滅させ、その後EtOAc（100mL）および1M塩酸（200mL）で希釈した。この相を分離し、その水相をEtOAc（2×100mL）で抽出した。この合わせた有機抽出液を水（150mL）そしてブライン（150mL）で洗い、MgSO4で乾燥させ蒸発させて油状物を得た。これを50g SPE シリカカートリッジを通してEtOAc：シクロヘキサン（1：4）で溶離させ表題化合物を無色の油状物（1.2g）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:0.84(3H, t, J 7Hz), 1.15-1.38(5H, m), 1.65(1H, m), 1.75(1H, m), 1.84(1H, m), 2.04(1H, m), 2.38(3H, s), 3.38(1H, m), 3.48(1H, m), 3.64(1H, m), 7.58(1H, d J 8Hz), 7.70(1H, d, J 8Hz), 8.04(1H, s)。
【０１６４】
中間体77：3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]-1-ヘキサノール
【化９２】
2007522178.tif 000094
エチル3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘキサノエート（500mg、1.4mmol）の無水THF（10mL）溶液を窒素下0℃で撹拌し、トルエン中1.5M水素化ジイソブチルアルミニウム（3mL）を滴下して処理した。この混合液を0℃で1時間撹拌した。この混合液に十分な水を注意深く加えて余剰の試薬を消滅させ、その後EtOAc（50mL）および1M塩酸（100mL）で希釈した。この相を分離し、その水相をEtOAc（2×50mL）で抽出した。この合わせた有機抽出液を水（75mL）そしてブライン（75mL）で洗い、MgSO4で乾燥させ蒸発させて油状物を得た。これを20g SPE シリカカートリッジを通してEtOAc：シクロヘキサン（1：4）で溶離させ表題化合物を無色の油状物（390mg）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:0.88(3H, t, J 7Hz), 1.17-1.32(3H, m), 1.60-1.90(3H, m), 2.04(1H, m), 2.38(3H, s), 3.40(1H, m), 3.48(1H, m), 3.64(1H, m), 7.57(1H, d J 8Hz), 7.70(1H, d, J 8Hz), 8.04(1H, s)。
【０１６５】
中間体78：2-[1-(2-ブロモエチル)ブチル]-3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン
【化９３】
2007522178.tif 000095
3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]-1-ヘキサノール(390mg、1.25mmol）のDCM（12mL）溶液をトリフェニルホスフィン（500mg、1.9mmol）および四臭化炭素（625mg、1.9mmol）で処理した。この混合液を窒素下20℃で3時間撹拌し、その後に蒸発・乾燥させた。この残留物を20g SPE シリカカートリッジを通してシクロヘキサンで溶離させ表題化合物を無色の油状物（328mg）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:0.89(3H, t, J 7Hz), 1.20-1.34(2H, m), 1.60-1.78(2H, m), 2.12-2.31(2H, m), 2.42(3H, s), 3.16(1H, m), 3.36-3.53(2H, m), 7.59(1H, d J 8Hz), 7.72(1H, d, J 8Hz), 8.03(1H, s)。
【０１６６】
中間体79：2-[1-(2-ブロモエチル)ペンチル]-3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン
【化９４】
2007522178.tif 000096
3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]-1-ヘプタノール(413mg、1.25mmol）のDCM（12mL）溶液をトリフェニルホスフィン（500mg、1.9mmol）および四臭化炭素（625mg、1.9mmol）で処理した。この混合液を窒素下20℃で3時間撹拌し、その後に蒸発・乾燥させた。この残留物を20g SPE シリカカートリッジを通してシクロヘキサンで溶離させ表題化合物を無色の油状物（365mg）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:0.84(3H, t, J 7Hz), 1.13-1.38(4H, m), 1.60-1.81(2H, m), 2.12-2.32(2H, m), 2.43(3H, s), 3.16(1H, m), 3.37-3.51(2H, m), 7.59(1H, d J 8Hz), 7.72(1H, d, J 8Hz), 8.04(1H, s)。
【０１６７】
中間体80：エチル{[2-メチル-4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘキシル}チオ)フェニル]オキシ}アセテート
【化９５】
2007522178.tif 000097
2-[1-(2-ブロモエチル)ブチル]-3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン（80mg、0.21mmol）の無水MeCN（2.5mL）溶液を炭酸セシウム（200mg）およびエチル[(4-メルカプト-2-メチルフェニル)オキシ]アセテート（75mg、0.33mmol）無水MeCN（2.5mL）溶液で処理した。この混合液を窒素下20℃で一晩撹拌し、その後、蒸発・乾燥させ、10g SPE シリカカートリッジを通してEtOAc：シクロヘキサン（1：20）で溶離させ表題化合物をガム状物（125mg）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:0.86(3H, t, J 7Hz), 1.17-1.30(2H, m), 1.29(3H, t, J 7Hz), 1.52-1.72(2H, m), 1.84-2.03(2H, m), 2.22(3H, s), 2.37(3H, s), 2.63(1H, m), 2.79(1H, m), 3.38(1H, m), 4.27(2H, q, J 7Hz), 4.60(2H, s), 6.59(1H, d, J 8Hz), 7.09(1H, m), 7.13(1H, m), 7.58(1H, d, J 8Hz), 7.70(1H, d, J 8Hz), 8.03(1H, s)。
【０１６８】
中間体81：エチル[4-メチル-2-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘキシル}チオ)-1,3-チアゾール-5-イル]アセテート
【化９６】
2007522178.tif 000098
2-[1-(2-ブロモエチル)ブチル]-3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン（80mg、0.21mmol）の無水MeCN（2.5mL）溶液を炭酸セシウム（200mg）およびエチル(2-メルカプト-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)アセテート（75mg、0.35mmol）無水MeCN（2.5mL）溶液で処理した。この混合液を窒素下20℃で一晩撹拌し、その後、蒸発・乾燥させ、10g SPE シリカカートリッジを通してEtOAc：シクロヘキサン（1：20）で溶離させ表題化合物をガム状物（80mg）として得た。LC/MS: m/z 516 [M+H]+, Rt 4.38分。
【０１６９】
中間体82：エチル{[2-メチル-4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘキシル}オキシ)フェニル]オキシ}アセテート
【化９７】
2007522178.tif 000099
2-[1-(2-ブロモエチル)ブチル]-3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン（80mg、0.21mmol）の無水MeCN（2.5mL）溶液を炭酸セシウム（200mg）およびエチル[(4-ヒドロキシ-2-メチルフェニル)オキシ]アセテート（75mg、0.36mmol）無水MeCN（2.5mL）溶液で処理した。この混合液を窒素下20℃で5日間撹拌し、その後、蒸発・乾燥させ、10g SPE シリカカートリッジを通してEtOAc：シクロヘキサン（1：20）で溶離させ表題化合物をガム状物（35mg）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:0.90(3H, t, J 7Hz), 1.25-1.30(2H, m), 1.28(3H, t, J 7Hz), 1.62-1.82(2H, m), 1.94(1H, m), 2.24(1H, m), 2.23(3H, s), 2.28(3H, s), 3.52(1H, m), 3.61(1H, m), 3.86(1H, m), 4.24(2H, q, J 7Hz), 4.55(2H, s), 6.53(1H, dd, J 8Hz, 3Hz), 6.60(1H, d, J 8Hz), 6.65(1H, J 3Hz), 7.56(1H, d, J 8Hz), 7.65(1H, d, J 8Hz), 8.04(1H, s)。
【０１７０】
中間体83：エチル{[2-エチル-4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘキシル}オキシ)フェニル]オキシ}アセテート
【化９８】
2007522178.tif 000100
2-[1-(2-ブロモエチル)ブチル]-3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン（80mg、0.21mmol）の無水MeCN（2.5mL）溶液を炭酸セシウム（200mg）およびエチル[(2-エチル-4-ヒドロキシフェニル)オキシ]アセテート（75mg、0.33mmol）無水MeCN（2.5mL）溶液で処理した。この混合液を窒素下20℃で5日間撹拌し、その後、蒸発・乾燥させ、10g SPE シリカカートリッジを通してEtOAc：シクロヘキサン（1：20）で溶離させ表題化合物をガム状物（83mg）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:0.90(3H, t, J 7Hz), 1.18(3H, t, J 7Hz), 1.24-1.32(2H, m), 1.28(3H, t, J 7Hz), 1.62-1.82(2H, m), 1.95(1H, m), 2.25(1H, m), 2.28(3H, s), 2.64(2H, q, J 7Hz), 3.53(1H, m), 3.63(1H, m), 3.87(1H, m), 4.24(2H, q, J 7Hz), 4.55(2H, s), 6.53(1H, dd, J 8Hz, 3Hz), 6.60(1H, d, J 8Hz), 6.68(1H, J 3Hz), 7.56(1H, d, J 8Hz), 7.65(1H, d, J 8Hz), 8.04(1H, s)。
【０１７１】
中間体84：エチル{[2-メチル-4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}チオ)フェニル]オキシ}アセテート
【化９９】
2007522178.tif 000101
2-[1-(2-ブロモエチル)ペンチル]-3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン（90mg、0.23mmol）の無水MeCN（2.5mL）溶液を炭酸セシウム（200mg）およびエチル[(4-メルカプト-2-メチルフェニル)オキシ]アセテート（75mg、0.33mmol）無水MeCN（2.5mL）溶液で処理した。この混合液を窒素下20℃で一晩撹拌し、その後、蒸発・乾燥させ、10g SPE シリカカートリッジを通してEtOAc：シクロヘキサン（1：20）で溶離させ表題化合物をガム状物（95mg）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:0.83(3H, t, J 7Hz), 1.10-1.30(2H, m), 1.29(3H, t, J 7Hz), 1.55-1.75(2H, m), 1.84-2.03(2H, m), 2.22(3H, s), 2.37(3H, s), 2.61(1H, m), 2.78(1H, m), 3.36(1H, m), 4.26(2H, q, J 7Hz), 4.60(2H, s), 6.59(1H, d, J 8Hz), 7.09(1H, dd, J 8Hz, 2Hz), 7.13(1H, d, J 2Hz), 7.58(1H, d, J 8Hz), 7.70(1H, d, J 8Hz), 8.03(1H, s)。
【０１７２】
中間体85：エチル[4-メチル-2-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}チオ)-1,3-チアゾール-5-イル]アセテート
【化１００】
2007522178.tif 000102
2-[1-(2-ブロモエチル)ペンチル]-3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン（90mg、0.23mmol）の無水MeCN（2.5mL）溶液を炭酸セシウム（200mg）およびエチル(2-メルカプト-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)アセテート（75mg、0.35mmol）無水MeCN（2.5mL）溶液で処理した。この混合液を窒素下20℃で一晩撹拌し、その後、蒸発・乾燥させ、10g SPE シリカカートリッジを通してEtOAc：シクロヘキサン（1：20）で溶離させ表題化合物をガム状物（80mg）として得た。LC/MS: m/z 530 [M+H]+, Rt 4.48分。
【０１７３】
中間体86：エチル{[2-メチル-4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}オキシ)フェニル]オキシ}アセテート
【化１０１】
2007522178.tif 000103
2-[1-(2-ブロモエチル)ペンチル]-3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン（90mg、0.23mmol）の無水MeCN（2.5mL）溶液を炭酸セシウム（200mg）およびエチル[(4-ヒドロキシ-2-メチルフェニル)オキシ]アセテート（75mg、0.36mmol）無水MeCN（2.5mL）溶液で処理した。この混合液を窒素下20℃で5日間撹拌し、その後、蒸発・乾燥させ、10g SPE シリカカートリッジを通してEtOAc：シクロヘキサン（1：20）で溶離させ表題化合物をガム状物（82mg）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:0.85(3H, t, J 7Hz), 1.15-1.35(4H, m), 1.28(3H, t, J 7Hz), 1.62-1.85(2H, m), 1.94(1H, m), 2.26(1H, m), 2.23(3H, s), 2.28(3H, s), 3.50(1H, m), 3.62(1H, m), 3.86(1H, m), 4.25(2H, q, J 7Hz), 4.55(2H, s), 6.53(1H, dd, J 8Hz, 3Hz), 6.60(1H, d, J 8Hz), 6.65(1H, J 3Hz), 7.56(1H, d, J 8Hz), 7.65(1H, d, J 8Hz), 8.04(1H, s)。
【０１７４】
中間体87：エチル{[2-エチル-4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}オキシ)フェニル]オキシ}アセテート
【化１０２】
2007522178.tif 000104
2-[1-(2-ブロモエチル)ペンチル]-3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン（90mg、0.23mmol）の無水MeCN（2.5mL）溶液を炭酸セシウム（200mg）およびエチル[(2-エチル-4-ヒドロキシフェニル)オキシ]アセテート（75mg、0.33mmol）無水MeCN（2.5mL）溶液で処理した。この混合液を窒素下20℃で5日間撹拌し、その後、蒸発・乾燥させ、10g SPE シリカカートリッジを通してEtOAc：シクロヘキサン（1：20）で溶離させ表題化合物をガム状物（80mg）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:0.85(3H, t, J 7Hz), 1.18(3H, t, J 7Hz), 1.24-1.32(4H, m), 1.28(3H, t, J 7Hz), 1.65-1.85(2H, m), 1.95(1H, m), 2.25(1H, m), 2.28(3H, s), 2.64(2H, q, J 7Hz), 3.50(1H, m), 3.63(1H, m), 3.87(1H, m), 4.24(2H, q, J 7Hz), 4.55(2H, s), 6.53(1H, dd, J 8Hz, 3Hz), 6.60(1H, d, J 8Hz), 6.68(1H, J 3Hz), 7.56(1H, d, J 8Hz), 7.66(1H, d, J 8Hz), 8.04(1H, s)。
【０１７５】
中間体88：メチル[4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}オキシ)フェニル]アセテート
【化１０３】
2007522178.tif 000105
2-[1-(2-ブロモエチル)ペンチル]-3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン（60mg、0.15mmol）の無水MeCN（2.5mL）溶液を炭酸セシウム（150mg）およびメチル(4-ヒドロキシフェニル)アセテート（80mg、0.5mmol）のMeCN（2.5mL）溶液で処理した。この混合液を窒素下20℃で3日間撹拌し、その後、蒸発・乾燥させ、5g SPE シリカカートリッジを通してEtOAc：シクロヘキサン（1：20）で溶離させ表題化合物をガム状物（45mg）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:0.85(3H, t, J 7Hz), 1.14-1.38(4H, m), 1.63-1.86(2H, m), 1.96(1H, m), 2.27(1H, m), 2.28(3H, s), 3.51(1H, m), 3.54(2H, s), 3.67(1H, m), 3.68(3H, s), 3.91(1H, m), 6.77(2H, d, J 8Hz), 7.14(2H, d, J 8Hz), 7.56(1H, d, J 8Hz), 7.66(1H, d, J 8Hz), 8.04(1H, s)。
【０１７６】
中間体89：メチル3-[4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}オキシ)フェニル]プロパノエート
【化１０４】
2007522178.tif 000106
2-[1-(2-ブロモエチル)ペンチル]-3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン（60mg、0.15mmol）の無水MeCN（2.5mL）溶液を炭酸セシウム（150mg）およびメチル3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパノエート（90mg、0.5mmol）のMeCN（2.5mL）溶液で処理した。この混合液を窒素下20℃で3日間撹拌し、その後、蒸発・乾燥させ、5g SPE シリカカートリッジを通してEtOAc：シクロヘキサン（1：20）で溶離させ表題化合物をガム状物（53mg）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:0.85(3H, t, J 7Hz), 1.16-1.38(4H, m), 1.68(1H, m), 1.81(1H, m), 1.96(1H, m), 2.27(1H, m), 2.27(3H, s), 2.57(2H, t, J 7Hz), 2.86(2H, t, J 7Hz), 3.51(1H, m), 3.66(1H, m), 3.67(3H, s), 3.89(1H, m), 6.73(2H, d, J 8Hz), 7.06(2H, d, J 8Hz), 7.55(1H, d, J 8Hz), 7.65(1H, d, J 8Hz), 8.04(1H, s)。
【０１７７】
中間体90：メチル[3-クロロ-4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}オキシ)フェニル]アセテート
【化１０５】
2007522178.tif 000107
2-[1-(2-ブロモエチル)ペンチル]-3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン（60mg、0.15mmol）の無水MeCN（2.5mL）溶液を炭酸セシウム（150mg）およびメチル(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)アセテート（107mg、0.5mmol）のMeCN（2.5mL）溶液で処理した。この混合液を窒素下20℃で3日間撹拌し、その後、蒸発・乾燥させ、5g SPE シリカカートリッジを通してEtOAc：シクロヘキサン（1：20）で溶離させ表題化合物をガム状物（65mg）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:0.85(3H, t, J 7Hz), 1.16-1.37(4H, m), 1.69(1H, m), 1.83(1H, m), 2.00(1H, m), 2.28(3H, s), 2.35(1H, m), 3.51(2H, s), 3.61(1H, m), 3.69(3H, s), 3.71(1H, m), 3.99(1H, m), 6.70(1H, d, J 8Hz), 7.02(1H, dd, J 8Hz, 2Hz), 7.29(1H, d, J 2Hz), 7.56(1H, d, J 8Hz), 7.66(1H, d, J 8Hz), 8.04(1H, s)。
【０１７８】
中間体91：エチル[3-(メチルオキシ)-4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}オキシ)フェニル]アセテート
【化１０６】
2007522178.tif 000108
2-[1-(2-ブロモエチル)ペンチル]-3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン（60mg、0.15mmol）の無水MeCN（2.5mL）溶液を炭酸セシウム（150mg）およびエチル[4-ヒドロキシ-3-(メチルオキシ)フェニル]アセテート（112mg、0.5mmol）のMeCN（2.5mL）溶液で処理した。この混合液を窒素下20℃で3日間撹拌し、その後、蒸発・乾燥させ、5g SPE シリカカートリッジを通してEtOAc：シクロヘキサン（1：20）で溶離させ表題化合物をガム状物（32mg）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:0.84(3H, t, J 7Hz), 1.16-1.34(4H, m), 1.24(3H, t, J 7Hz), 1.68(1H, m), 1.82(1H, m), 2.02(1H, m), 2.29(3H, s), 2.35(1H, m), 3.52(2H, s), 3.52(1H, m), 3.74(1H, m), 3.84(3H, s), 3.95(1H, m), 4.14(2H, q, J 7Hz, 6.65(1H, d, J 8Hz), 6.71(1H, dd, J 8Hz, 2Hz), 6.80(1H, d, J 2Hz), 7.56(1H, d, J 8Hz), 7.66(1H, d, J 8Hz), 8.04(1H, s)。
【０１７９】
中間体92：エチル[2-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}チオ)-1,3-チアゾール-4-イル]アセテート
【化１０７】
2007522178.tif 000109
2-[1-(2-ブロモエチル)ペンチル]-3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン（60mg、0.15mmol）の無水MeCN（2.5mL）溶液を炭酸セシウム（150mg）およびエチル(2-メルカプト-1,3-チアゾール-4-イル)アセテート（101mg、0.5mmol）のMeCN（2.5mL）溶液で処理した。この混合液を窒素下20℃で3日間撹拌し、その後、蒸発・乾燥させ、5g SPE シリカカートリッジを通してEtOAc：シクロヘキサン（1：20）で溶離させ表題化合物をガム状物（73mg）として得た。LC/MS: m/z 516 [M+H]+, Rt 4.44分。
【０１８０】
中間体93：メチル3-[3-(メチルオキシ)-4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}オキシ)フェニル]プロパノエート
【化１０８】
2007522178.tif 000110
2-[1-(2-ブロモエチル)ペンチル]-3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン（60mg、0.15mmol）の無水MeCN（2.5mL）溶液を炭酸セシウム（150mg）およびメチル3-[4-ヒドロキシ-3-(メチルオキシ)フェニル]プロパノエート（105mg、0.5mmol）のMeCN（2.5mL）溶液で処理した。この混合液を窒素下20℃で3日間撹拌し、その後、蒸発・乾燥させ、5g SPE シリカカートリッジを通してEtOAc：シクロヘキサン（1：20）で溶離させ表題化合物をガム状物（11mg）として得た。さらに表題化合物を5g SPE シリカカートリッジを通してEtOAc：シクロヘキサン（1：10）での溶離により得た。このサンプルを合わせて表題化合物をガム状物（55mg）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:0.84(3H, t, J 7Hz), 1.15-1.35(4H, m), 1.69(1H, m), 1.81(1H, m), 2.01(1H, m), 2.29(3H, s), 2.34(1H, m), 2.59(2H, t, J 7Hz), 2.87(2H, t, J 7Hz), 3.51(1H, m), 3.66(3H, s), 3.73(1H, m), 3.83(3H, s), 3.93(1H, m), 6.62(2H, s), 6.70(1H, s), 6.80(1H, d, J 2Hz), 7.56(1H, d, J 8Hz), 7.66(1H, d, J 8Hz), 8.04(1H, s)。
【０１８１】
中間体94および95：エチル{[2-メチル-4-({(3R)-3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}オキシ)フェニル]オキシ}アセテートおよびエチル{[2-メチル-4-({(3S)-3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}オキシ)フェニル]オキシ}アセテート
【化１０９】
2007522178.tif 000111
エチル{[2-メチル-4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}オキシ)フェニル]オキシ}アセテート（130mg）溶液をChiralpak hplc カラム ADを通して2-プロパノール：ヘプタン（1：19）で溶離させた。4.77分および5.78分に溶離した生成物を集め、蒸発させてガム状物の表題化合物の異性体1（44mg）および異性体2（45mg）をそれぞれ得た。
【０１８２】
異性体1 LC/MS: m/z 540 [M+NH4]+, Rt 4.52分。
【０１８３】
異性体2 LC/MS: m/z 540 [M+NH4]+, Rt 4.52分。
【０１８４】
中間体96および97: エチル[4-メチル-2-({(3R)-3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}チオ)-1,3-チアゾール-5-イル]アセテートおよびエチル[4-メチル-2-({(3S)-3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}チオ)-1,3-チアゾール-5-イル]アセテート
【化１１０】
2007522178.tif 000112
エチル[4-メチル-2-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}チオ)-1,3-チアゾール-5-イル]アセテート（130mg）溶液をchiralcel hplc カラム OJを通してエタノール：ヘプタン（1：19）で溶離させた。6.82分および10.23分に溶離した生成物を集め、蒸発させてガム状物の表題化合物の異性体1（30mg）および異性体2（30mg）をそれぞれを得た。
【０１８５】
異性体1 LC/MS: m/z 530 [M+H]+, Rt 4.47分。
【０１８６】
異性体2 LC/MS: m/z 530 [M+H]+, Rt 4.47分。
【０１８７】
中間体98：1-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]-2-プロペン-1-オン
【化１１１】
2007522178.tif 000113
N,3-ジメチル-N-(メチルオキシ)-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキサミド（3.33g、11mmol）の無水THF（100mL）溶液をTHF中1M臭化ビニルマグネシウム（33mL、33mmol）で処理した。この混合液を窒素下20℃で2時間撹拌した。この混合液をその後に冷1M塩酸（1 L）で希釈し、ジエチルエーテル（3×400mL）で抽出した。この合わせた有機抽出液を1M塩酸（400mL）、水（400mL）そしてブライン（400mL）で洗い、MgSO4で乾燥させ蒸発させた。この残留物を90g Biotage[登録商標] シリカカートリッジを通してEtOAc：シクロヘキサン（1：8）で溶離させ、蒸発・乾燥させて表題化合物をクリーム状の固形物（2.6g）として得た。LC/MS: m/z 271 [M+H]+, Rt 3.72分。
【０１８８】
中間体99：3-(メチルオキシ)-1-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]-1-プロパノン
【化１１２】
2007522178.tif 000114
1-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]-2-プロペン-1-オン（1.08g、4mmol）の無水DCM（10mL）および無水MeOH（0. 18mL、4.5mmol）溶液をパラジウムジクロロビスMeCN（100mg、0.4mmol）で処理した。この混合液を窒素下20℃で7時間撹拌した。この混合液を続いてCeliteパッドで濾過し、DCM（100mL）で洗った。この濾液および洗い液をブライン（50mL）で洗い、疎水性フリットで濾過し、蒸発させた。この残留物を90g Biotage[登録商標] シリカカートリッジを通してEtOAc：シクロヘキサン（1：6）で溶離させ、蒸発・乾燥させて表題化合物を薄黄色の固形物（850mg）として得た。LC/MS: m/z 303 [M+H]+, Rt 3.53分。
【０１８９】
中間体100：エチル5-(メチルオキシ)-3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]-2-ペンタノエート
【化１１３】
2007522178.tif 000115
トリエチルホスホノアセテート（1mL、1.1g、4.75mmol）の無水THF（15mL）溶液を窒素下で撹拌し、水素化ナトリウム（60% 油中分散物190mg、4.75mmol）で処理した。10分後、3-(メチルオキシ)-1-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]-1-プロパノン（755mg、2.5mmol）の無水THF（15mL）溶液を加え、この混合液を20℃で4間撹拌した。この混合液を水（200mL）で希釈し、EtOAc（3×100mL）で抽出した。この有機抽出液を合わせ、水（100mL）そしてブライン（100mL）で洗い、MgSO4で乾燥させ蒸発させた。この残留物を90g Biotage[登録商標] シリカカートリッジを通してEtOAc：シクロヘキサン（1：5）で溶離させ表題化合物の異性体混合物を油状物（590mg）として得た。LC/MS: m/z 373 [M+H]+, Rt 3.74分および3.95分。
【０１９０】
中間体101：エチル5-(メチルオキシ)-3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ペンタノエート
【化１１４】
2007522178.tif 000116
エチル5-(メチルオキシ)-3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]-2-ペンタノエート（560mg、1.5mmol）のEtOAc（30mL）溶液を炭素担持10%パラジウム（湿潤、150mg）に加え、この混合物を20℃の水素雰囲気下で一晩撹拌した。この混合液をCeliteパッドで濾過し、EtOAcで通し洗いした。この濾液と洗い液を蒸発・乾燥させ、90g Biotage[登録商標] シリカカートリッジを通してEtOAc：シクロヘキサン（1：5）で溶離させ表題化合物を油状物（400mg）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:1.15(3H, t, J 7Hz), 1.86(1H, m), 2.11(1H, m), 2.42(3H, s), 2.74(2H, m), 3.17(1H, m), 3.33(1H, m), 3.28(3H, s), 3.96(1H, m), 4.05(2H, q, J 7Hz), 7.59(1H, d J 8Hz), 7.73(1H, d, J 8Hz), 8.05(1H, s)。
【０１９１】
中間体102：5-(メチルオキシ)-3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]-1-ペンタノール
【化１１５】
2007522178.tif 000117
エチル5-(メチルオキシ)-3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ペンタノエート（400mg、1.07mmol）の無水THF（10mL）溶液を窒素下0℃で撹拌し、トルエン（2mL）中1.5M水素化ジイソブチルアルミニウムを滴下して処理した。この混合液を0℃で1時間、および20℃で2時間撹拌した。この混合液に十分な水を注意深く加えて余剰の試薬を消滅させ、その後0.5M塩酸（70mL）で希釈し、EtOAc（3×40mL）で抽出した。この合わせた有機抽出液を水（60mL）そしてブライン（60mL）で洗い、MgSO4で乾燥させ蒸発させて油状物を得た。これを90g Biotage[登録商標] シリカカートリッジを通してEtOAc：シクロヘキサン（1：3、その後 1：2）で溶離させ表題化合物を無色の油状物（332mg）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:1.28(1H, m), 1.81-1.96(2H, m), 2.01-2.15(2H, m), 2.40(3H, s), 3.17(1H, m), 3.27(3H, s), 3.36(1H, m), 3.51(1H, m), 3.65(2H, m), 7.60(1H, d J 8Hz), 7.73(1H, d, J 8Hz), 8.05(1H, s)。
【０１９２】
中間体103：2-{3-ブロモ-1-[2-(メチルオキシ)エチル]プロピル}-3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン
【化１１６】
2007522178.tif 000118
5-(メチルオキシ)-3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]-1-ペンタノール(330mg、1.0mmol）のDCM（12mL）溶液をトリフェニルホスフィン（420mg、1.6mmol）および四臭化炭素（520mg、1.6mmol）で処理した。この混合液を窒素下20℃で一晩撹拌し、その後、蒸発・乾燥させた。この残留物を40g Biotage[登録商標] シリカカートリッジを通してEtOAc：シクロヘキサン（1：4）で溶離させ表題化合物を無色の油状物（204mg）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:1.85(1H, m), 2.09(1H, m), 2.18-2.35(2H, m), 2.44(3H, s), 3.11-3.22(2H, m), 3.28(3H, s), 3.30-3.44(2H, m), 3.72(1H, m), 7.61(1H, d J 8Hz), 7.75(1H, d, J 8Hz), 8.06(1H, s)。
【０１９３】
中間体104：エチル{[2-メチル-4-({5-(メチルオキシ)-3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ペンチル}チオ)フェニル]オキシ}アセテート
【化１１７】
2007522178.tif 000119
2-{3-ブロモ-1-[2-(メチルオキシ)エチル]プロピル}-3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン（80mg、0.2mmol）の無水MeCN（3mL）溶液を炭酸セシウム（200mg）およびエチル[(4-メルカプト-2-メチルフェニル)オキシ]アセテート（90mg、0.4mmol）の無水MeCN（3mL）溶液で処理した。この混合液を窒素下20℃で一晩撹拌し、その後、蒸発・乾燥させ、10g SPE シリカカートリッジを通してEtOAc：シクロヘキサン（1：4）で溶離させ、蒸発させて表題化合物と出発試薬ジスルフィドの混合物を得た。この物質を12g Biotage[登録商標] シリカカートリッジを通してEtOAc：シクロヘキサン（1：4）で溶離させ、蒸発させて表題化合物（75mg）を得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:1.30(3H, t, J 7Hz), 1.74-2.09(4H, m), 2.23(3H, s), 2.39(3H, s), 2.64(1H, m), 2.77(1H, m), 3.12(1H, m), 3.26(3H, s), 3.30(1H, m), 3.61(1H, m), 4.27(2H, q, J 7Hz), 4.62(2H, s), 6.60(1H, d, J 8Hz), 7.10(1H, d, J 8Hz), 7.13(1H, s), 7.60(1H, d, J 8Hz), 7.72(1H, d, J 8Hz), 8.05(1H, s)。
【０１９４】
中間体105：エチル[4-メチル-2-({5-(メチルオキシ)-3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ペンチル}チオ)-1,3-チアゾール-5-イル]アセテート
【化１１８】
2007522178.tif 000120
[1-(2-ブロモ-エチル)-3-メトキシ-プロピル]-3-メチル-6-トリフルオロメチル-ベンゾ[b]チオフェン（80mg、0.2mmol）の無水MeCN（3mL）溶液を炭酸セシウム（200mg）およびエチル(2-メルカプト-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)アセテート（88mg、0.4mmol）の無水MeCN（3mL）溶液で処理した。この混合液を窒素下20℃で一晩撹拌し、その後、蒸発・乾燥させ、10g SPE シリカカートリッジを通してEtOAc：シクロヘキサン（1：4）で溶離させ表題化合物をガム状物（60mg）として得た。LC/MS: m/z 532 [M+H]+, Rt 4.15分。
【０１９５】
中間体106：エチル{[2-メチル-4-({5-(メチルオキシ)-3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ペンチル}オキシ)フェニル]オキシ}アセテート
【化１１９】
2007522178.tif 000121
2-{3-ブロモ-1-[2-(メチルオキシ)エチル]プロピル}-3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン（50mg、0.125mmol）の無水MeCN（3mL）溶液を炭酸セシウム（200mg）およびエチル[(4-ヒドロキシ-2-メチルフェニル)オキシ]アセテート（84mg、0.4mmol）の無水MeCN（3mL）溶液で処理した。この混合液を窒素下20℃で4日間撹拌し、その後、蒸発・乾燥させ、10g SPE シリカカートリッジを通してEtOAc：シクロヘキサン（1：4）で溶離させ表題化合物をガム状物（51mg）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:1.29(3H, t, J 7Hz), 1.83-2.38(4H, m), 2.23(3H, s), 2.30(3H, s), 3.18(1H, m), 3.27(3H, s), 3.36(1H, m), 3.64(1H, m), 3.75(1H, m), 3.87(1H, m), 4.25(2H, q, J 7Hz), 4.55(2H, s), 6.53(1H, dd, J 8Hz, 3Hz), 6.60(1H, d, J 8Hz), 6.65(1H, J 3Hz), 7.58(1H, d, J 8Hz), 7.68(1H, d, J 8Hz), 8.05(1H, s)。
【０１９６】
中間体107: エチル{[2-エチル-4-({5-(メチルオキシ)-3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ペンチル}オキシ)フェニル]オキシ}アセテート
【化１２０】
2007522178.tif 000122
2-{3-ブロモ-1-[2-(メチルオキシ)エチル]プロピル}-3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン（50mg、0.125mmol）の無水MeCN（3mL）溶液を炭酸セシウム（200mg）およびエチル[(2-エチル-4-ヒドロキシフェニル)オキシ]アセテート（90mg、0.4mmol）の無水MeCN（3mL）溶液で処理した。この混合液を窒素下20℃で4日間撹拌し、その後、蒸発・乾燥させ、10g SPE シリカカートリッジを通してEtOAc：シクロヘキサン（1：4）で溶離させ表題化合物をガム状物（45mg）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:1.18(3H, t, J 7Hz), 1.28(3H, t, J 7Hz), 1.83-2.38(4H, m), 2.30(3H, s), 2.64(2H, q, J 7Hz), 3.18(1H, m), 3.27(3H, s), 3.36(1H, m), 3.66(1H, m), 3.75(1H, m), 3.86(1H, m), 4.25(2H, q, J 7Hz), 4.55(2H, s), 6.53(1H, dd, J 8Hz, 3Hz), 6.60(1H, d, J 8Hz), 6.67(1H, J 3Hz), 7.58(1H, d, J 8Hz), 7.68(1H, d, J 8Hz), 8.05(1H, s)。
【０１９７】
中間体108：1-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]-3-[(フェニルメチル)オキシ]-1-プロパノン
【化１２１】
2007522178.tif 000123
1-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]-2-プロペン-1-オン（540mg、2mmol）の無水DCM（5mL）溶液をベンジルアルコール（0.23mL、2.2mmol）およびパラジウムジクロロビスMeCN（50mg、0.2mmol）溶液で処理した。この混合液を窒素下20℃で一晩撹拌した。この混合液をDCM（50mL）で希釈し、ブライン（30mL）で洗った。この有機溶液を疎水性フリットを通す濾過により乾燥させ、蒸発・乾燥させた。この残留物を90g Biotage[登録商標] シリカカートリッジを通してEtOAc：シクロヘキサン（1：8）で溶離させ、蒸発させて油状物を得、結晶化して薄黄色の固形物である表題化合物（555mg）を得た。LC/MS: m/z 379 [M+H]+, Rt 3.90分。
【０１９８】
中間体109: 1-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]-3-[(フェニルメチル)オキシ]-1-プロパノール
【化１２２】
2007522178.tif 000124
1-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]-3-[(フェニルメチル)オキシ]-1-プロパノン（360mg、0.95mmol）の無水THF（10mL）溶液を窒素下20℃で撹拌し、トルエン（2mL）中1.5M水素化ジイソブチルアルミニウムを滴下して処理した。この混合液を20℃で2時間撹拌した。この混合液に十分な水を注意深く加えて余剰の試薬を消滅させ、その後1M塩酸（50mL）で希釈し、EtOAc（3×50mL）で抽出した。この合わせた有機抽出液を水（50mL）そしてブライン（50mL）で洗い、MgSO4で乾燥させ蒸発させて油状物を得た。これを40g Biotage[登録商標] シリカカートリッジを通してEtOAc：シクロヘキサン（1：4）で溶離させ表題化合物を白色の固形物（273mg）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:2.09(1H, m), 2.23(1H, m), 2.38(3H, s), 3.69-3.82(3H, m), 4.58(2H, s), 5.45(1H, m), 7.30-7.41(5H, m), 7.59(1H, d, J 8Hz), 7.73(1H, d, J 8Hz), 8.10(1H, s)。
【０１９９】
中間体110：3-メチル-2-[3-[(フェニルメチル)オキシ]-1-(2-プロペン-1-イルオキシ)プロピル]-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン
【化１２３】
2007522178.tif 000125
1-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]-3-[(フェニルメチル)オキシ]-1-プロパノール(360mg、0.95mmol）の無水THF（15mL）溶液を60% 水素化ナトリウム油分散物（36mg、0.9mmol）で処理し、窒素下20℃で5分間撹拌した。臭化アリル（0.117mL、162mg、1.35mmol）を加え、この混合液を窒素下60℃で一晩撹拌した。この反応混合物を水（100mL）で希釈し、2M塩酸で酸性化し、EtOAc（2×50mL）で抽出した。この有機抽出液を合わせ、炭酸水素ナトリウム水溶液（50mL）そしてブライン（50mL）で洗い、MgSO4で乾燥させ蒸発させた。この残留物を40g Biotage[登録商標] シリカカートリッジを通してEtOAc：シクロヘキサン（1：6）で溶離させ表題化合物を無色の油状物（243mg）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:2.05(1H, m), 2.29(1H, m), 2.39(3H, s), 3.45(1H, m), 3.69(1H, m), 3.85(1H, m), 4.03(1H, m), 4.50(2H, q, J 7Hz), 5.08(1H, t, J 6Hz), 5.19(1H, d, J 10Hz), 5.25(1H, d, J 16Hz), 5.90(1H, m), 7.28-7.41(5H, m), 7.61(1H, d, J 8Hz), 7.75(1H, d, J 8Hz), 8.09(1H, s)。
【０２００】
中間体111：3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]-3-(プロピルオキシ)-1-プロパノール
【化１２４】
2007522178.tif 000126
3-メチル-2-[3-[(フェニルメチル)オキシ]-1-(2-プロペン-1-イルオキシ)プロピル]-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン（270mg、0.64mmol）のEtOAc（20mL）溶液を炭素担持10%パラジウム（湿潤、120mg）に加え、この混合物を20℃の水素雰囲気下で一晩撹拌した。この混合液をCeliteパッドで濾過し、EtOAcで通し洗いした。この濾液と洗い液を蒸発・乾燥させ、40g Biotage[登録商標] シリカカートリッジを通してEtOAc：シクロヘキサン（1：3）で溶離させ表題化合物を無色の油状物（185mg）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:0.94(3H, t, J 7Hz), 1.64(2H, m), 1.99(1H, m), 2.22(1H, m), 2.41(1H, m), 2.43(3H, s), 3.38(1H, m), 3.47(1H, m), 3.87(2H, m), 5.02(1H, m), 7.61(1H, d J 8Hz), 7.76(1H, d, J 8Hz), 8.10(1H, s)。
【０２０１】
中間体112：2-[3-ブロモ-1-(プロピルオキシ)プロピル]-3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン
【化１２５】
2007522178.tif 000127
3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]-3-(プロピルオキシ)-1-プロパノール(183mg、0.55mmol）のDCM（6mL）溶液をトリフェニルホスフィン（232mg、0.88mmol）および四臭化炭素（286mg、0.88mmol）で処理した。この混合液を窒素下20℃で一晩撹拌し、その後、蒸発・乾燥させた。この残留物を40g Biotage[登録商標] シリカカートリッジを通してEtOAc：シクロヘキサン（1：4）で溶離させ表題化合物を無色の油状物（132mg）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:0.94(3H, t, J 7Hz), 1.63(2H, m), 2.21(1H, m), 2.47(1H, m), 2.46(3H, s), 3.36(1H, m), 3.46(2H, m), 3.68(1H, m), 5.04(1H, m), 7.61(1H, d J 8Hz), 7.76(1H, d, J 8Hz), 8.10(1H, s)。
【０２０２】
中間体113：エチル[(2-メチル-4-{[3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]-3-(プロピルオキシ)プロピル]チオ}フェニル)オキシ]アセテート
【化１２６】
2007522178.tif 000128
2-[3-ブロモ-1-(プロピルオキシ)プロピル]-3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン（65mg、0.16mmol）の無水MeCN（2.5mL）溶液を炭酸セシウム（165mg）およびエチル[(4-メルカプト-2-メチルフェニル)オキシ]アセテート（75mg、0.33mmol）無水MeCN（2.5mL）溶液で処理した。この混合液を窒素下20℃で一晩撹拌し、その後、蒸発・乾燥させた。この残留物を12g Biotage[登録商標] シリカカートリッジを通してEtOAc：シクロヘキサン（1：4）で溶離させ、蒸発させて表題化合物を無色の油状物（70mg）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:0.92(3H, t, J 7Hz), 1.30(3H, t, J 7Hz), 1.60(2H, m), 1.95(1H, m), 2.20(1H, m), 2.26(3H, s), 2.39(3H, s), 2.92-3.06(2H, m), 3.29(1H, m), 3.41(1H, m), 4.27(2H, q, J 7Hz), 4.62(2H, s), 4.97(1H, m), 6.62(1H, d, J 8Hz), 7.18(1H, d, J 8Hz), 7.22(1H, s), 7.59(1H, d, J 8Hz), 7.73(1H, d, J 8Hz), 8.08(1H, s)。
【０２０３】
中間体114：エチル[(2-メチル-4-{[3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]-3-(プロピルオキシ)プロピル]オキシ}フェニル)オキシ]アセテート
【化１２７】
2007522178.tif 000129
2-[3-ブロモ-1-(プロピルオキシ)プロピル]-3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン（65mg、0.16mmol）の無水MeCN（2.5mL）溶液を炭酸セシウム（165mg）およびエチル[(4-ヒドロキシ-2-メチルフェニル)オキシ]アセテート（75mg、0.33mmol）MeCN（2.5mL）溶液で処理した。この混合液を窒素下20℃で5日間撹拌し、その後、蒸発・乾燥させた。この残留物を12g Biotage[登録商標] シリカカートリッジを通してEtOAc：シクロヘキサン（1：4）で溶離させ表題化合物を無色の油状物（70mg）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:0.91(3H, t, J 7Hz), 1.31(3H, t, J 7Hz), 1.60(2H, m), 2.15(1H, m), 2.28(3H, s), 2.38(1H, m), 2.38(3H, s), 3.34(1H, m), 3.43(1H, m), 3.84(1H, m), 4.11(1H, m), 4.27(2H, q, J 7Hz), 4.59(2H, s), 5.07(1H, m), 6.63(1H, dd, J 8Hz, 2Hz), 6.67(1H, d, J 8Hz), 6.74(1H, d, J 2Hz), 7.59(1H, d, J 8Hz), 7.73(1H, d, J 8Hz), 8.09(1H, s)。
【０２０４】
中間体115：メチル6-フルオロ-3-メチル-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキシレート
【化１２８】
2007522178.tif 000130
メチルチオグリコレート（3.5g、33mmol）を水素化ナトリウム（60% 油中分散物2.0g、50mmol）の無水THF（15mL）および無水DMSO（40mL）撹拌懸濁液に加えた。この混合液を5分間撹拌して沸騰を鎮めさせ、その後2',4'-ジフルオロアセトフェノン（4g、25mmol）無水DMSO（4mL）溶液を加えた。熱くなったこの混合液を室温で2時間撹拌し、その後に水（500mL）で希釈し、EtOAc（3×200mL）で抽出した。この合わせた有機抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液（2×200mL）、水（200mL）そしてブライン（200mL）で洗い、MgSO4で乾燥させ蒸発させた。この純粋でない残留物を50g SPE シリカカートリッジを通してEtOAc：シクロヘキサン（1 :10）で溶離させ、その極性の低い分画を集め、蒸発させて表題化合物を白色の固形物（1.39g）として得た。LC/MS: m/z 225 [M+H]+, Rt 3.47分。
【０２０５】
中間体116：6-フルオロ-3-メチル-1-ベンゾチオフェン-2-カルボン酸
【化１２９】
2007522178.tif 000131
メチル6-フルオロ-3-メチル-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキシレート（1.73g、7.7mmol）のMeOH（125mL）溶液を2M水酸化ナトリウム水溶液（15mL、30mmol）で処理し、還流下で3時間撹拌した。この混合液を冷却し、蒸発・乾燥させた。この残留物を水（200mL）で希釈し、酸性化（2M塩酸）し、濾過した。この固形物を水で洗い、50℃の真空中で乾燥させて表題化合物を白色の固形物（1.65g）として得た。LC/MS: m/z 209 [M-H]-, Rt 3.45分。
【０２０６】
中間体117：6-フルオロ-N,3-ジメチル-N-(メチルオキシ)-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキサミド
【化１３０】
2007522178.tif 000132
6-フルオロ-3-メチル-1-ベンゾチオフェン-2-カルボン酸（1.6g、7.6mmol）のDCM（100mL）懸濁液をカルボニルジイミダゾール（1.6g、10mmol）で処理し、窒素下20℃で1.5時間撹拌した。N,O-ビスメチルヒドロキシルアミン溶液［その塩酸塩（1.5g、15mmol）を炭酸ナトリウム水溶液（30mL）およびDCM（2×30mL）に分配させることで生じさせた］を滴下して加え、この混合液を20℃で3日間撹拌した。このDCM溶液をこの後に炭酸水素ナトリウム水溶液（2×100mL）、そしてブライン（100mL）で洗い、疎水性フリットを通す濾過により乾燥させ蒸発させた。この残留物を50g SPE シリカカートリッジを通してEtOAc：シクロヘキサン（1：9、その後1：4）で溶離させ表題化合物を得、これを白色の固形物（600mg）として単離した。LC/MS: m/z 254 [M+H]+, Rt 3.09分。
【０２０７】
中間体118: 1-(6-フルオロ-3-メチル-1-ベンゾチエン-2-イル)-1-ペンタノン
【化１３１】
2007522178.tif 000133
6-フルオロ-N,3-ジメチル-N-(メチルオキシ)-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキサミド（595mg、2.35mmol）の無水THF（10mL）溶液を-70℃の窒素下で撹拌し、THF/トルエン（3mL、4.8mmol）中20% 塩化ブチルマグネシウムで処理した。この混合液を-70℃で1時間撹拌し、その後20℃で一晩撹拌した。この混合液を次に塩化アンモニウム水溶液（75mL）で希釈し、DCM（3×50mL）で抽出した。この合わせた有機抽出液を水（50mL）で洗い、疎水性フリットで濾過し、蒸発・乾燥させた。この残留物を20g SPE シリカカートリッジを通してEtOAc：シクロヘキサン（1：19）で溶離させ表題化合物を白色の固形物（420mg）として得た。LC/MS: m/z 251 [M+H]+, Rt 3.88分。
【０２０８】
中間体119：エチル3-(6-フルオロ-3-メチル-1-ベンゾチエン-2-イル)-2-ヘプタノエート
【化１３２】
2007522178.tif 000134
トリエチルホスホノアセテート（645mg、2.8mmol）の無水THF（10mL）溶液を窒素下0℃で撹拌し、水素化ナトリウム（60% 油中分散物112mg、2.8mmol）で処理した。10分後1-(6-フルオロ-3-メチル-1-ベンゾチエン-2-イル)-1-ペンタノン（420mg、1.7mmol）無水THF（5mL）溶液を加え、この混合液を20℃で5日間撹拌した。この混合物を水（100mL）で希釈し、DCM（3×50mL）で抽出した。この有機抽出液を合わせ、水（75mL）で洗い、疎水性フリットで濾過し、蒸発・乾燥させた。この残留物を20g SPE シリカカートリッジを通してEtOAc：シクロヘキサン（1：19）で溶離させ表題化合物の異性体混合物を無色の油状物（525mg）として得た。LC/MS: m/z 321 [M+H]+, Rt 4.01分および4.20分。
【０２０９】
中間体120: エチル3-(6-フルオロ-3-メチル-1-ベンゾチエン-2-イル)ヘプタノエート
【化１３３】
2007522178.tif 000135
エチル3-(6-フルオロ-3-メチル-1-ベンゾチエン-2-イル)-2-ヘプタノエート（210mg、0.66mmol）のEtOAc（12mL）溶液を炭素担持10%パラジウム（湿潤、50mg）に加え、この混合物を20℃の水素雰囲気下で5時間撹拌した。この混合液をCeliteパッドで濾過し、EtOAcで通し洗いした。この濾液と洗い液を蒸発・乾燥させて表題化合物を油状物（182mg）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:0.84(3H, t, J 7Hz), 1.14(3H, t, J 7Hz), 1.12-1.38(4H, m), 1.57-1.79(2H, m), 2.33(3H, s), 2.65(2H, dq, J 7Hz, 15Hz),  3.64(1H, m), 4.05(2H, q, J 7Hz), 7.09(1H, dt J 2Hz, 8Hz), 7.44(1H, dd, J 2Hz, 8Hz), 7.54(1H, dd, J 8Hz, 5Hz)。
【０２１０】
中間体121：3-(6-フルオロ-3-メチル-1-ベンゾチエン-2-イル)-1-ヘプタノール
【化１３４】
2007522178.tif 000136
エチル3-(6-フルオロ-3-メチル-1-ベンゾチエン-2-イル)ヘプタノエート（180mg、0.56mmol）の無水THF（4mL）溶液を窒素下0℃で撹拌しそしてトルエン（1mL）中1.5M水素化ジイソブチルアルミニウムを滴下して処理した。この混合液を0℃で1時間、そして20℃で2時間撹拌した。この混合液に十分な水を注意深く加えて余剰の試薬を消滅させ、その後EtOAc（25mL）および1M塩酸（25mL）で希釈した。この相を分離し、水相をEtOAc（2×25mL）で抽出した。この合わせた有機抽出液を水（25mL）そしてブライン（25mL）で洗い、MgSO4で乾燥させ蒸発させて油状物を得た。これを20g SPE シリカカートリッジを通してEtOAc：シクロヘキサン（1：4）で溶離させ表題化合物を無色の油状物（121mg）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:0.84(3H, t, J 7Hz), 1.15-1.37(5H, m), 1.58-1.88(3H, m), 2.01(1H, m), 2.32(3H, s), 3.30(1H, m), 3.50(1H, m), 3.63(1H, m), 7.09(1H, dt J 2Hz, 8Hz), 7.45(1H, dd, J 2Hz, 8Hz), 7.54(1H, dd, J 8Hz, 5Hz)。
【０２１１】
中間体122：2-[1-(2-ブロモエチル)ペンチル]-6-フルオロ-3-メチル-1-ベンゾチオフェン
【化１３５】
2007522178.tif 000137
3-(6-フルオロ-3-メチル-1-ベンゾチエン-2-イル)-1-ヘプタノール(60mg、0.21mmol）のDCM（5mL）溶液をトリフェニルホスフィン（100mg、0.37mmol）および四臭化炭素（120mg、0.37mmol）で処理した。この混合液を窒素下20℃で一晩撹拌し、その後、蒸発・乾燥させた。この残留物を少量のDCM中に溶解させ、5g SPE シリカカートリッジを通してシクロヘキサンで溶離させ表題化合物を無色の油状物（62mg）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:0.85(3H, t, J 7Hz), 1.16-1.36(3H, m), 1.59-1.77(2H, m), 2.09-2.29(2H, m), 2.37(3H, s), 3.18(1H, m), 3.34-3.44(2H, m), 3.63(1H, m), 7.10(1H, dt J 2Hz, 8Hz), 7.45(1H, dd, J 2Hz, 8Hz), 7.55(1H, dd, J 8Hz, 5Hz)。
【０２１２】
中間体123：エチル[(4-{[3-(6-フルオロ-3-メチル-1-ベンゾチエン-2-イル)ヘプチル]チオ}-2-メチルフェニル)オキシ]アセテート
【化１３６】
2007522178.tif 000138
2-[1-(2-ブロモエチル)ペンチル]-6-フルオロ-3-メチル-1-ベンゾチオフェン（61mg、0.18mmol）の無水MeCN（2mL）溶液を炭酸セシウム（100mg）およびエチル[(4-メルカプト-2-メチルフェニル)オキシ]アセテート（50mg、0.22mmol）無水MeCN（2mL）溶液で処理した。この混合液を20℃で3時間撹拌し、その後に水（25mL）で希釈し、EtOAc（2×20mL）で抽出した。この合わせた有機抽出液をブライン（20mL）で洗い、MgSO4で乾燥させ、蒸発・乾燥させて表題化合物を油状物（56mg）として得た。LC/MS: m/z 489 [M+H]+, Rt 4.50分。
【０２１３】
中間体124：エチル[(4-{[3-(6-フルオロ-3-メチル-1-ベンゾチエン-2-イル)ヘプチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]アセテート
【化１３７】
2007522178.tif 000139
3-(6-フルオロ-3-メチル-1-ベンゾチエン-2-イル)-1-ヘプタノール(56mg、0.2mmol）の無水THF（5mL）溶液を0℃まで冷却し、エチル[(4-ヒドロキシ-2-メチルフェニル)オキシ]アセテート（50mg、0.24mmol）および1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン（110mg、0.4mmol）で処理した。この混合液を5分間撹拌し、その後トリ-n-ブチルホスフィン（81mg、0.4mmol）を加え、窒素下20℃で一晩撹拌した。この反応混合物を水（40mL）で希釈し、EtOAc（2×25mL）で抽出した。この有機抽出液を合わせ、水（25mL）そしてブライン（25mL）で洗い、MgSO4で乾燥させ、蒸発・乾燥させた。この残留物を20g SPE シリカカートリッジを通してEtOAc：シクロヘキサン（1：20）で溶離させ表題化合物を油状物（60mg）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:0.85(3H, t, J 7Hz), 1.19-1.40(4H, m), 1.28(3H, t, J 7Hz), 1.59-1.81(2H, m), 1.92(1H, m), 2.21(1H, m), 2.22(3H, s), 2.23(3H, s), 3.42(1H, m), 3.63(1H, m), 3.86(1H, m), 4.24(2H, q, J 7Hz), 4.55(2H, s), 6.53(1H, dd, J 8Hz, 3Hz), 6.60(1H, d, J 8Hz), 6.65(1H, J 3Hz), 7.08(1H, dt J 2Hz, 8Hz), 7.45(1H, dd, J 2Hz, 8Hz), 7.50(1H, dd, J 8Hz, 5Hz)。
【０２１４】
中間体125：N,3,6-トリメチル-N-(メチルオキシ)-1-ベンゾフラン-2-カルボキサミド
【化１３８】
2007522178.tif 000140
3,6-ジメチル-ベンゾフラン-2-カルボン酸（2.1g、11mmol）のDCM（200mL）懸濁液をカルボニルジイミダゾール（2.50g、15.2mmol）で処理し、窒素下20℃で1.5時間撹拌した。N,O-ジメチルヒドロキシルアミン溶液［その塩酸塩（3.2g、33mmol）を炭酸ナトリウム水溶液およびDCMに分配させることで生じさせた］を滴下して加え、この混合液を20℃で3日間撹拌した。このDCM溶液を続いて炭酸水素ナトリウム水溶液（2×200mL）、そしてブライン（200mL）で洗い、疎水性フリットを通す濾過により乾燥させ蒸発させた。この残留物を50g SPE シリカカートリッジを通してEtOAc：シクロヘキサン（1：10）で溶離させ表題化合物を得、これを白色の固形物（2.01g）として単離した。LC/MS: m/z 234 [M+H]+, Rt 3.12分。
【０２１５】
中間体126：1-(3,6-ジメチル-1-ベンゾフラン-2-イル)-1-ペンタノン
【化１３９】
2007522178.tif 000141
N,3,6-トリメチル-N-(メチルオキシ)-1-ベンゾフラン-2-カルボキサミド（2.00g、8.6mmol）の無水THF（50mL）溶液を-70℃の窒素下で撹拌し、THF中2M塩化ブチルマグネシウム（10mL、20mmol）で処理した。この混合液を-70℃で1時間撹拌し、その後20℃で一晩撹拌した。この混合液を次に塩化アンモニウム水溶液で希釈し（50mL）、水（400mL）で希釈し、DCM（2×200mL）で抽出した。この合わせた有機抽出液を水（200mL）で洗い、疎水性フリットで濾過し、蒸発・乾燥させた。この残留物を50g SPE シリカカートリッジを通してEtOAc：シクロヘキサン（1：10）で溶離させ表題化合物を白色の固形物（1.90g）として得た。LC/MS: m/z 231 [M+H]+, Rt 3.93分。
【０２１６】
中間体127: エチル3-(3,6-ジメチル-1-ベンゾフラン-2-イル)-2-ヘプテノエート
【化１４０】
2007522178.tif 000142
トリエチルホスホノアセテート（3.17g、13.8mmol）の無水THF（50mL）溶液を窒素下20℃で撹拌し、水素化ナトリウム（60% 油中分散物550mg、13.8mmol）で処理した。10分後、1-(3,6-ジメチル-1-ベンゾフラン-2-イル)-1-ペンタノン（1.90g、8.3mmol）無水THF（25mL）溶液を加え、この混合液を20℃で7日間撹拌した。この混合液を水（600mL）で希釈し、DCM（3×200mL）で抽出した。この有機抽出液を合わせ、水（300mL）で洗い、疎水性フリットで濾過し、蒸発・乾燥させた。この残留物を90g Biotage[登録商標] シリカカートリッジを通してEtOAc：シクロヘキサン（1：19）で溶離させ表題化合物の異性体混合物を油状物（2.35g）として得た。LC/MS: m/z 301 [M+H]+, Rt 4.09分。
【０２１７】
中間体128：エチル3-(3,6-ジメチル-1-ベンゾフラン-2-イル)ヘプタノエート
【化１４１】
2007522178.tif 000143
エチル3-(3,6-ジメチル-1-ベンゾフラン-2-イル)-2-ヘプタノエート（2.35g、7.8mmol）のEtOAc（150mL）溶液を炭素担持10%パラジウム（湿潤、750mg）に加え、この混合物を20℃の水素雰囲気下で一晩撹拌した。この混合液をCeliteパッドで濾過し、EtOAcで通し洗いした。この濾液と洗い液を蒸発・乾燥させて表題化合物を無色の油状物（2.35g）として得た。LC/MS: m/z 303 [M+H]+, Rt 4.12分。
【０２１８】
中間体129：3-(3,6-ジメチル-1-ベンゾフラン-2-イル)-1-ヘプタノール
【化１４２】
2007522178.tif 000144
エチル3-(3,6-ジメチル-1-ベンゾフラン-2-イル)ヘプタノエート（2.35g、7.78mmol）の無水THF（60mL）溶液を窒素下0℃で撹拌し、トルエン（16mL）中1.5M水素化ジイソブチルアルミニウムで滴下して処理した。この混合液を0℃で1時間、そして20℃で2時間撹拌した。さらにトルエン（8mL）中1.5M水素化ジイソブチルアルミニウムを続いて加え、この混合液を20℃でさらに1時間撹拌した。この混合液に十分な水を注意深く加えて余剰の試薬を消滅させ、その後EtOAc（200mL）および1M塩酸（500mL）で希釈した。この相を分離し、水相をEtOAc（2×200mL）で抽出した。この合わせた有機抽出液を水（200mL）そしてブライン（200mL）で洗い、MgSO4で乾燥させ蒸発させて油状物を得た。これを90g Biotage[登録商標] シリカカートリッジを通してEtOAc：シクロヘキサン（1：4）で溶離させ表題化合物を無色の油状物として得た。これを静置して固化させた（1.95g）。LC/MS: m/z 261 [M+H]+, Rt 3.77分。
【０２１９】
中間体130: 2-[1-(2-ブロモエチル)ペンチル]-3,6-ジメチル-1-ベンゾフラン
【化１４３】
2007522178.tif 000145
3-(3,6-ジメチル-1-ベンゾフラン-2-イル)-1-ヘプタノール（1.95g、7.5mmol）のDCM（90mL）溶液をトリフェニルホスフィン（3g、11.4mmol）および四臭化炭素（3.75g、11.4mmol）で処理した。この混合液を窒素下20℃で一晩撹拌し、その後に蒸発・乾燥させた。この残留物を90g Biotage[登録商標] シリカカートリッジを通してシクロヘキサンで溶離させ表題化合物を無色の油状物として得た。これを静置して固化させた（1.65g）。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:0.85(3H, t, J 7Hz), 1.10-1.38(4H, m), 1.64(1H, m), 1.80(1H, m), 2.14(1H, m), 2.20(3H, s), 2.36(1H, m), 2.47(3H, s), 3.08-3.18(2H, m), 3.39(1H, m), 7.06(1H, d J 8Hz), 7.20(1H, s), 7.33(1H, d, J 8Hz)。
【０２２０】
中間体131：エチル3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
【化１４４】
2007522178.tif 000146
1-[2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エタノン（2.32g、11.4mmol）の無水DMF（35mL）溶液を炭酸カリウム（3.93g、28.5mmol）およびエチルブロモアセテート（1.45mL、12.1mmol）で処理し、窒素下20℃で4時間撹拌した。この反応混合物を蒸発・乾燥させた。この残留物を水（200mL）に溶解させ、酸性化（2M塩酸, 18mL）し、ゼラチン様白色の沈殿物を濾過した。この固形物を水で洗い、50℃の真空中で乾燥させて表題化合物（1.28g）を得た。LC/MS: m/z 273 [M+H]+, Rt 3.63分。
【０２２１】
中間体132：3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸
【化１４５】
2007522178.tif 000147
エチル3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート（1.66g, 6.1mmol）MeOH（80mL）溶液を2M水酸化ナトリウム水溶液（12.9mL）で処理し、還流下で2時間撹拌した。この反応混合物を冷却し蒸発・乾燥させた。この残留物を水（200mL）に溶解させ、酸性化（2M塩酸, 18mL）し、そのゼラチン様白色沈殿物を濾過した。この固形物を水で洗い、50℃の真空中で乾燥させて表題化合物（1.28g）を得た。LC/MS: m/z 243 [M-H]-, Rt 3.72分。
【０２２２】
中間体133：N,3-ジメチル-N-(メチルオキシ)-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾフラン-2-カルボキサミド
【化１４６】
2007522178.tif 000148
3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸（1.28g、5.2mmol）のDCM（100mL）懸濁液をカルボニルジイミダゾール（1.25g、7.6mmol）で処理し、窒素下20℃で1.5時間撹拌した。N,O-ビスメチルヒドロキシルアミン溶液［その塩酸塩（1.6g、17mmol）を炭酸ナトリウム水溶液およびDCMに分配させることで生じさせた］を滴下して加え、この混合液を20℃で3日間撹拌した。このDCM溶液を続いて炭酸水素ナトリウム水溶液（2×200mL）、そしてブライン（200mL）で洗い、疎水性フリットを通す濾過により乾燥させ蒸発させた。この残留物を50g SPE シリカカートリッジを通してEtOAc：シクロヘキサン（1：10）で溶離させて表題化合物を得、これを白色の固形物（0.93g）として単離した。LC/MS: m/z 288 [M+H]+, Rt 3.30分。
【０２２３】
中間体134：1-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾフラン-2-イル]-1-ペンタノン
【化１４７】
2007522178.tif 000149
N,3-ジメチル-N-(メチルオキシ)-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾフラン-2-カルボキサミド（0.92g、3.2mmol）の無水THF（25mL）溶液を-70℃の窒素下で撹拌し、THF中2M塩化ブチルマグネシウム（4mL、8mmol）で処理した。この混合液を-70℃で1時間撹拌し、その後20℃で一晩撹拌した。 この混合液を次に塩化アンモニウム水溶液（50mL）で希釈し、水（200mL）で希釈し、DCM（2×100mL）で抽出した。この合わせた有機抽出液を水（100mL）で洗い、疎水性フリットで濾過し、蒸発・乾燥させた。この残留物を50g SPE シリカカートリッジを通してEtOAc：シクロヘキサン（1：10）で溶離させ表題化合物を白色の固形物（0.81g）として得た。LC/MS: m/z 285 [M+H]+, Rt 4.00分。
【０２２４】
中間体135：エチル3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾフラン-2-イル]-2-ヘプテノエート
【化１４８】
2007522178.tif 000150
トリエチルホスホノアセテート（1.1g、4.75mmol）の無水THF（15mL）溶液を窒素下20℃で撹拌し、水素化ナトリウム（60% 油中分散物190mg、4.75mmol）で処理した。10分後、1-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾフラン-2-イル]-1-ペンタノン（0.81g、8.3mmol）の無水THF（10mL）溶液を加え、この混合液を20℃で一晩撹拌した。この混合液を水（200mL）で希釈し、DCM（3×100mL）で抽出した。この有機抽出液を合わせ、水（150mL）で洗い、疎水性フリットで濾過し、蒸発・乾燥させた。この残留物を90g Biotage[登録商標] シリカカートリッジを通してEtOAc：シクロヘキサン（1：19）で溶離させ表題化合物の異性体混合物を油状物（0.98g）として得た。LC/MS: m/z 355 [M+H]+, Rt 4.17分, 4.36分。
【０２２５】
中間体136：エチル3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾフラン-2-イル]ヘプタノエート
【化１４９】
2007522178.tif 000151
エチル3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾフラン-2-イル]-2-ヘプタノエート（0.98g、2.8mmol）のEtOAc（50mL）溶液を炭素担持10%パラジウム（湿潤、250mg）に加え、この混合物を20℃の水素雰囲気下で一晩撹拌した。この混合液をCeliteパッドで濾過し、EtOAcで通し洗いした。この濾液と洗い液を蒸発・乾燥させて表題化合物を無色の油状物（0.96g）として得た。LC/MS: m/z 357 [M+H]+, Rt 4.05分。
【０２２６】
中間体137：3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾフラン-2-イル]-1-ヘプタノール
【化１５０】
2007522178.tif 000152
エチル3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾフラン-2-イル]ヘプタノエート（0.96g、2.7mmol）の無水THF（20mL）溶液を窒素下0℃で撹拌し、トルエン（5.3mL）中1.5M水素化ジイソブチルアルミニウムを滴下して処理した。この混合液を0℃で1時間そして20℃で2時間撹拌した。さらにトルエン（2.6mL）中1.5M水素化ジイソブチルアルミニウムを続いて加え、この混合液を20℃でさらに1時間撹拌した。この混合液に十分な水を注意深く加えて余剰の試薬を消滅させ、その後EtOAc（75mL）および1M塩酸（150mL）で希釈した。この相を分離し、水相をEtOAc（2×75mL）で抽出した。この合わせた有機抽出液を水（75mL）そしてブライン（75mL）で洗い、MgSO4で乾燥させ蒸発させて油状物を得た。これを90g Biotage[登録商標] シリカカートリッジを通してEtOAc：シクロヘキサン（1：4）で溶離させ表題化合物を無色の油状物（0.75g）として得た。LC/MS: m/z 315 [M+H]+, Rt 3.97分。
【０２２７】
中間体138：2-[1-(2-ブロモエチル)ペンチル]-3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾフラン
【化１５１】
2007522178.tif 000153
3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾフラン-2-イル]-1-ヘプタノール（0.75g、2.4mmol）のDCM（30mL）溶液をトリフェニルホスフィン（1g、3.8mmol）および四臭化炭素（1.25g、3.8mmol）で処理した。この混合液を窒素下20℃で一晩撹拌し、その後に蒸発・乾燥させた。この残留物を40g Biotage[登録商標] シリカカートリッジを通してシクロヘキサンで溶離させ表題化合物を無色の油状物（0.85g）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:0.85(3H, t, J 7Hz), 1.07-1.37(4H, m), 1.68(1H, m), 1.80(1H, m), 1.91-2.07(2H, m), 2.21(3H, s), 3.13(1H, m), 3.45(1H, m), 3.61(1H, m), 7.50(2H, q J 8Hz), 7.67(1H, s)。
【０２２８】
中間体139：エチル(2-{[3-(3,6-ジメチル-1-ベンゾフラン-2-イル)ヘプチル]チオ}-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)アセテート
【化１５２】
2007522178.tif 000154
2-[1-(2-ブロモエチル)ペンチル]-3,6-ジメチル-1-ベンゾフラン(65mg、0.2mmol）の無水MeCN（3mL）溶液を炭酸セシウム（200mg）およびエチル(2-メルカプト-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)アセテート（88mg、0.4mmol）無水MeCN（5mL）溶液で処理した。この混合液を窒素下20℃で一晩撹拌し、その後に蒸発・乾燥させ、10g SPE シリカカートリッジを通してEtOAc：シクロヘキサン（1：20）で溶離させ表題化合物を油状物（57mg）として得た。LC/MS: m/z 460 [M+H]+, Rt 4.45分。
【０２２９】
中間体140：エチル[(4-{[3-(3,6-ジメチル-1-ベンゾフラン-2-イル)ヘプチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]アセテート
【化１５３】
2007522178.tif 000155
2-[1-(2-ブロモエチル)ペンチル]-3,6-ジメチル-1-ベンゾフラン(65mg、0.2mmol）の無水MeCN（3mL）溶液を炭酸セシウム（200mg）およびエチル[(4-ヒドロキシ-2-メチルフェニル)オキシ]アセテート（85mg、0.4mmol）無水MeCN（5mL）溶液で処理した。この混合液を窒素下20℃で4日間撹拌し、その後に蒸発・乾燥させ、10g SPE シリカカートリッジを通してEtOAc：シクロヘキサン（1：20）で溶離させ表題化合物をガム状物（54mg）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:0.84(3H, t, J 7Hz), 1.13-1.35(7H, m), 1.68(1H, m), 1.82(1H, m), 2.06(3H, s), 2.12(2H, m) 2.23(3H, s), 2.46(3H, s), 3.17(1H, m), 3.61(1H, m), 3.82(1H, m), 4.25(2H, q, J 7Hz), 4.56(2H, s), 6.54(1H, m), 6.61(1H, m), 6.65(1H, m), 7.03(1H, m), 7.21(1H, s), 7.29(1H, m)。
【０２３０】
中間体141：エチル[(4-{[3-(3,6-ジメチル-1-ベンゾフラン-2-イル)ヘプチル]チオ}-2-メチルフェニル)オキシ]アセテート
【化１５４】
2007522178.tif 000156
2-[1-(2-ブロモエチル)ペンチル]-3,6-ジメチル-1-ベンゾフラン(65mg、0.2mmol）の無水MeCN（3mL）溶液を炭酸セシウム（200mg）およびエチル[(4-メルカプト-2-メチルフェニル)オキシ]アセテート（90mg、0.4mmol）無水MeCN（5mL）溶液で処理した。この混合液を窒素下20℃で一晩撹拌し、その後に蒸発・乾燥させ、10g SPE シリカカートリッジを通してEtOAc：シクロヘキサン（1：20）で溶離させ表題化合物を油状物（83mg）として得た。LC/MS: m/z 469 [M+H]+, Rt 4.61分。
【０２３１】
中間体142：エチル[4-メチル-2-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾフラン-2-イル]ヘプチル}チオ)-1,3-チアゾール-5-イル]アセテート
【化１５５】
2007522178.tif 000157
2-[1-(2-ブロモエチル)ペンチル]-3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾフラン(75mg、0.2mmol）の無水MeCN（3mL）溶液を炭酸セシウム（200mg）およびエチル(2-メルカプト-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)アセテート（88mg、0.4mmol）無水MeCN（5mL）溶液で処理した。この混合液を窒素下20℃で一晩撹拌し、その後に蒸発・乾燥させ、10g SPE シリカカートリッジを通してEtOAc：シクロヘキサン（1：20）で溶離させ表題化合物を油状物（67mg）として得た。LC/MS: m/z 514 [M+H]+, Rt 4.49分。
【０２３２】
中間体143：エチル{[2-メチル-4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾフラン-2-イル]ヘプチル}オキシ)フェニル]オキシ}アセテート
【化１５６】
2007522178.tif 000158
2-[1-(2-ブロモエチル)ペンチル]-3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾフラン(75mg、0.2mmol）の無水MeCN（3mL）溶液を炭酸セシウム（200mg）およびエチル[(4-ヒドロキシ-2-メチルフェニル)オキシ]アセテート（85mg、0.4mmol）無水MeCN（5mL）溶液で処理した。この混合液を窒素下20℃で4日間撹拌し、その後に蒸発・乾燥させ、10g SPE シリカカートリッジを通してEtOAc：シクロヘキサン（1：20）で溶離させ表題化合物をガム状物（64mg）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:0.85(3H, t, J 7Hz), 1.10-1.37(7H, m), 1.71(1H, m), 1.84(1H, m), 2.10(3H, s), 2.15(2H, m) 2.24(3H, s), 3.25(1H, m), 3.58(1H, m), 3.84(1H, m), 4.25(2H, q, J 7Hz), 4.56(2H, s), 6.53(1H, m), 6.60(1H, m), 6.63(1H, m), 7.48(2H, m), 7.67(1H, s)。
【０２３３】
中間体144：エチル{[2-メチル-4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾフラン-2-イル]ヘプチル}チオ)フェニル]オキシ}アセテート
【化１５７】
2007522178.tif 000159
2-[1-(2-ブロモエチル)ペンチル]-3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾフラン(75mg、0.2mmol）の無水MeCN（3mL）溶液を炭酸セシウム（200mg）およびエチル[(4-メルカプト-2-メチルフェニル)オキシ]アセテート（90mg、0.4mmol）無水MeCN（5mL）溶液で処理した。この混合液を窒素下20℃で一晩撹拌し、その後に蒸発・乾燥させ、10g SPE シリカカートリッジを通してEtOAc：シクロヘキサン（1：20）で溶離させ表題化合物を油状物（76mg）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:0.83(3H, t, J 7Hz), 1.06-1.34(7H, m), 1.62(1H, m), 1.76(1H, m), 1.90(1H, m), 2.08(1H, m), 2.20(3H, s), 2.24(3H, s), 2.58(1H, m), 2.75(1H, m), 3.12(1H, m), 4.27(2H, q, J 7Hz), 4.61(2H, s), 6.60(1H, d, J 8Hz), 7.09(1H, d, J 8Hz, 2Hz), 7.13(1H, d, J 2Hz), 7.50(2H, q, J 8Hz), 7.65(1H, s)。
【０２３４】
中間体145：メチル3-メチル-6-(メチルオキシ)-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキシレート
【化１５８】
2007522178.tif 000160
メチルチオグリコレート（5.32mL、59.5mmol）を乾燥THF（20mL）および乾燥DMSO（80mL）中の鉱油（3.87g、96.6mmol）中60% 水素化ナトリウムの懸濁液に滴下して加えた。この懸濁液を窒素下で10分間撹拌し、その後2'-フルオロ-4'-メトキシアセトフェノンの乾燥DMSO（20mL）溶液に3〜4分かけて滴下して加えた。溶液はオレンジ色に変わり、そして室温で4時間、その後50℃で18時間撹拌した。この溶液を水（1000mL）で希釈し、EtOAc（3×200mL）で抽出した。この合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（200mL）で、その後ブライン（200mL）で洗った。この有機層を分離し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、クロロホルムで共蒸発させて表題化合物（8.26g）を茶色の固形物として得た。LC/MS: m/z 237 [M+H]+, Rt 3.58分。
【０２３５】
中間体146: 3-メチル-6-(メチルオキシ)-1-ベンゾチオフェン-2-カルボン酸
【化１５９】
2007522178.tif 000161
メチル3-メチル-6-(メチルオキシ)-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキシレートのMeOH（500mL）溶液を2M水酸化ナトリウム（60mL）で処理し、窒素下60℃で18時間撹拌した。この溶媒を蒸発させ、その残留物を水（600mL）に取り込み、そのpHを2M HClを加えることで1に調整した。沈殿物が形成された。これを濾過で単離し、2M HClで洗い、減圧下50℃で3日間乾燥させた。DCMで粉砕した後、純粋な表題化合物を薄茶色の固形物（4.47g）として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ:13.5-12.9(1H), 7.82(1H, d, J 8.9Hz), 7.55(1H, d, J 2.3Hz), 7.07(1H, dd, J 8.9, 2.3Hz), 3.84(3H, s), 2.66(3H, s)。
【０２３６】
中間体147: N,3-ジメチル-N,6-ビス(メチルオキシ)-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキサミド
【化１６０】
2007522178.tif 000162
3-メチル-6-(メチルオキシ)-1-ベンゾチオフェン-2-カルボン酸の乾燥DCM（820mL）懸濁液をカルボニル-ジイミダゾール（6.89g、42.5mmol）で処理し、窒素下、室温で3時間撹拌した。一方、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（12.4g、0.127mmol）をDCM（150mL）に溶解させ、その後に炭酸ナトリウムの飽和溶液（2×100mL）で洗った。この有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、その後に上記酸溶液に加えた。この反応物を窒素下で、室温にて7日間撹拌をしたままにしておいた。この溶液を続いて2M HCl（2×200mL）、飽和炭酸水素ナトリウム（2×200mL）およびブラインで洗った。この有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで茶色の固形物（9.11g）に濃縮した。これを、DCM（3容量）、DCM/エーテル 9/1（2）、DCM/エーテル 8/2（2）、DCM/エーテル 1/1（2）およびMeOH（3）で溶離するSi-SPE（50g カートリッジ）で精製した。関係する分画を合わせ、それを濃縮して表題化合物（7.60g）を白色の固形物として得た。LC/MS: m/z 266 [M+H]+, Rt 3.04分。
【０２３７】
中間体148：1-[3-メチル-6-(メチルオキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]-1-ペンタノン
【化１６１】
2007522178.tif 000163
N,3-ジメチル-N,6-ビス(メチルオキシ)-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキサミド（7.58g、28.6mmol）の乾燥THF（160mL）溶液に、窒素下で、-70℃にて、THF（33.3mL、66.6mmol）中2M塩化ブチルマグネシウムを滴下して加えた。この溶液を-70℃にて1時間、その後に室温にて18時間撹拌した。余剰のGrignard試薬を飽和塩化アンモニウム（500mL）を加えることでクエンチし、得られた混合物をエーテル（2×300mL）で抽出した。この合わせた有機層を水で洗い、分離し、MgSO4で乾燥させロータリーエバポレーターで濃縮して表題化合物を黄色の固形物（7.20g）として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ:7.74(1H, d, J 9.0Hz), 7.26(1H, d, J 2.5Hz), 7.05(1H, dd, J 9.0, 2.5Hz), 3.90(3H, s), 2.90(2H, t, J 7.2Hz), 2.73(3H, s), 1.80-1.70(2H, m), 1.49-1.37(2H, m), 0.96(3H, t, J 7.4Hz)。
【０２３８】
中間体149：エチル3-[3-メチル-6-(メチルオキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]-2-ヘプテノエート
【化１６２】
2007522178.tif 000164
トリエチルホスホノアセテート（7.20mL、36.3mmol）溶液に、窒素下0℃にて、鉱油中60% 水素化ナトリウム（1.45g、36.3mmol）を加えた。この懸濁液を15分間撹拌し、その後1-[3-メチル-6-(メチルオキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]-1-ペンタノン（7.16g、27.3mmol）乾燥THF（75mL）溶液を滴下して加えた。この溶液を室温で18時間撹拌した。水（200mL）および炭酸ナトリウム飽和溶液（50mL）を加え、その後この混合液をエーテル（2×200mL）で抽出した。この合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して粗生成物（9.46g）を得た。これを、DCM/シクロヘキサン 1/4（2容量）、DCM/シクロヘキサン 1/1（2）、DCM（2）、エーテル（2）およびMeOH（1）で溶離するSi-SPE（50g カートリッジ）により精製した。関係する分画を合わせ、それを濃縮して表題化合物（3.56g）を白色の固形物として得た。これは、幾何異性体の混合物（同時にいくらかの3-ヘプタノエート異性体も）として得た。LC/MS: m/z 333 [M+H]+, Rt 3.87, 3.91, 3.96, 4.20分。
【０２３９】
中間体150：エチル3-[3-メチル-6-(メチルオキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプタノエート
【化１６３】
2007522178.tif 000165
エチル3-[3-メチル-6-(メチルオキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]-2-ヘプタノエート（3.54g、10.6mmol）のエタノール（200mL）溶液に、炭素担持10% パラジウム（3g）を加えた。この反応混合物を水素雰囲気下で18時間撹拌し、その後Celiteで濾過し、そのフィルターをエタノール（3×100mL）で洗った。この濾液を濃縮し、その残留物をQuad 3システムの2×90g シリカBiotage[登録商標]カラムにより精製した（各カラムはDCM/シクロヘキサン 1/1で溶離される）。表題化合物を含有している分画を合わせ、それを濃縮して表題化合物（1.70g）を得た。これは、不純物出発アルケンおよそ25%を含んでいた。LC/MS: m/z 335 [M+H]+, Rt 3.97分。
【０２４０】
中間体151：3-[3-メチル-6-(メチルオキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプタン酸
【化１６４】
2007522178.tif 000166
水（20mL）中水酸化カリウム（5.67g、101mmol）を0℃にてエチル3-[3-メチル-6-(メチルオキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプタノエート（1.69g、5.05mmol）1,4-ジオキサン（40mL）溶液に滴下して加えた。この反応物を室温で18時間そのまま撹拌を続け、その後に溶媒を蒸発させ、水（20mL）およびMeOH（40mL）で置換した。この反応物をさらに18時間撹拌した。2M塩酸を加えることでpHを2に調節し、得られた混合物を（3×50mL）で抽出し、この合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し蒸発させた。表題化合物（1.56g）を白色の固形物として得た。これは、前の合成段階の未反応出発物質から形成された対応するアルケニルカルボン酸およそ25%で汚染されていた。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ:7.49(1H, d, J 8.8Hz), 7.26(1H, d, J 2.3Hz), 6.98(1H, dd, J 8.8 , 2.3Hz), 3.86(3H, s), 3.66-3.55(1H, m), 2.73-2.62(2H, m), 2.30(3H, s), 1.81-1.69(1H, m), 1.69-1.56(1H, m), 1.38-1.15(4H, m), 0.84(3H, t, J 7.0Hz)。
【０２４１】
中間体152：3-[3-メチル-6-(メチルオキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]-1-ヘプタノール
【化１６５】
2007522178.tif 000167
3-[3-メチル-6-(メチルオキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプタン酸（4.48g、14.6mmol）の乾燥THF（45mL）溶液に、0℃にて、窒素下、THF（30.7mL、30.7mmol）中1M ボランを滴下で加えた。この反応物をそのまま3時間撹拌し、その後2M塩酸（30mL）を加え、さらに5分間撹拌した後に水（30mL）を加え、その混合物をエーテル（2×70mL）で抽出した。この合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し蒸発させて生成物を黄色の油状物として得た。これを、DCM/シクロヘキサン 1/1（2容量）、DCM（2）、エーテル（2）、EtOAc（2）およびMeOH（2）で溶離するSi-SPE（50g カートリッジ）により精製した。純粋生成物を含有している分画を合わせ、これを濃縮して物質1.77 gを得た。さらなる物質2.34 gを純粋でない形態で単離した。これらを、DCM（2容量）、DCM/エーテル 9/1（2）、DCM/エーテル 8/2（2）、DCM/エーテル 1/1（2）、エーテル（2）で溶離するSi-SPE（50g カートリッジ）で再度精製した。この２つの合わせた精製物質バッチにより純粋の表題化合物3.87 gを得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ:7.49(1H, d, J 8.8Hz), 7.27(1H, d, J 2.5Hz), 6.98(1H, dd, J 8.8, 2.5Hz), 3.86(3H, s), 3.66-3.57(1H, m), 3.55-3.45(1H, m), 3.32-3.22(1H, m), 2.29(3H, s), 2.05-1.93(1H, m), 1.88-1.55(3H, m), 1.36-1.15(4H, m), 0.84(3H, t, J 7.0Hz)。
【０２４２】
中間体153および154：(3R)-3-[3-メチル-6-(メチルオキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]-1-ヘプタノールおよび(3S)-3-[3-メチル-6-(メチルオキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]-1-ヘプタノール
【化１６６】
2007522178.tif 000168
3-(6-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾチエン-2-イル)ヘプタン-1-オール（2.95g）の分割をキラルHPLCにより行った。カラムは2"×20cm Chiralpak AD（自己充填式）で、2% EtOH/ヘプタン（f = 60mL/分、検出：UV 230nm）で溶離して２つの分画：Rt(分)=14.19（異性体1）、18.41（異性体2）を得た。
【０２４３】
中間体155および156：(3R)-3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]-1-ヘプタノールおよび(3S)-3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプタン-1-オール
【化１６７】
2007522178.tif 000169
3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプタン-1-オール（4.33g）の分割をキラルHPLCにより行った。カラムは2"×20cm Chiralpak AS（自己充填式）で、3% EtOH/ヘプタン（f=75mL/分、検出：UV 230nm）（自己充填式）で溶離して２つの分画：Rt（分）=7.00（異性体1）、11.5（異性体2）を得た。
【０２４４】
中間体157：2-[1-(2-ブロモエチル)ペンチル]-3-メチル-6-(メチルオキシ)-1-ベンゾチオフェン（異性体1）
【化１６８】
2007522178.tif 000170
3-(6-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾチエン-2-イル)ヘプタン-1-オール（異性体1）（100 mg、0.342mmol）の乾燥DCM（4mL）溶液をトリフェニルホスフィン（135mg、0.513mmol）および四臭化炭素（170mg、0.513mmol）で処理した。この溶液を一晩室温にて撹拌し、その後に真空中で濃縮した。この残留物をDCM/シクロヘキサン 1/1（3容量）、DCM（2）およびMeOH（1）で溶離するSi-SPE(2g カートリッジ）で精製した。純粋生成物を含有している分画を合わせ、それを濃縮して表題化合物（121mg）を白色の固形物として得た。LC/MS: m/z 355, 357 [M+H]+, Rt 4.31分。
【０２４５】
中間体158：2-[1-(2-ブロモエチル)ペンチル]-3-メチル-6-(メチルオキシ)-1-ベンゾチオフェン（異性体2）
【化１６９】
2007522178.tif 000171
この化合物は、中間体157に対して用いたのと同じ手順により3-(6-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾチエン-2-イル)ヘプタン-1-オール（異性体2）から調製した。LC/MS: m/z 355, 357 [M+H]+, Rt 4.31分。
【０２４６】
中間体159：2-[1-(2-ブロモエチル)ペンチル]-3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン（異性体1）
【化１７０】
2007522178.tif 000172
この化合物は、中間体157に対して用いたのと同じ手順により3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]-1-ヘプタノール（異性体1）から調製した。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ:8.05(1H, s), 7.73(1H, d, J 8.3Hz), 7.60(1H, dd, J 8.3, 1.0Hz), 3.53-3.36(2H, m), 3.23-3.11(1H, m), 2.43(3H, s), 2.33-2.11(2H, m), 1.84-1.58(2H, m), 1.39-1.11(4H, m), 0.85(3H, t, J 7.2Hz)。
【０２４７】
中間体160：2-[1-(2-ブロモエチル)ペンチル]-3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン（異性体2）
【化１７１】
2007522178.tif 000173
この化合物は、中間体157に対して用いたのと同じ手順により3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]-1-ヘプタノール（異性体2）から調製した。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ:8.05(1H, s), 7.73(1H, d, J 8.3Hz), 7.60(1H, dd, J 8.3, 1.0Hz), 3.53-3.36(2H, m), 3.23-3.11(1H, m), 2.43(3H, s), 2.33-2.11(2H, m), 1.84-1.58(2H, m), 1.39-1.11(4H, m), 0.85(3H, t, J 7.2Hz)。
【０２４８】
中間体161：エチル[2-({3-[3-メチル-6-(メチルオキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}チオ)-1,3-チアゾール-4-イル]アセテート（異性体1）
【化１７２】
2007522178.tif 000174
2-[1-(2-ブロモエチル)ペンチル]-3-メチル-6-(メチルオキシ)-1-ベンゾチオフェン（異性体1）（71mg、0.20mmol）、エチル(2-メルカプト-1,3-チオアゾl-4-イル)アセテート（51mg、0.25mmol）、および炭酸セシウム（137mg、0.42mmol）の乾燥MeCN（3mL）中混合物を室温で2日間撹拌した。この溶媒を蒸発させ、その残留物をDCM/シクロヘキサン 1/1で粉砕し濾過した。この有機溶液をこの後Si-SPE カートリッジ（1g）に加えそしてシクロヘキサン/DCM 1/1（2容量）、DCM（2）、およびエーテル（2）で溶離させた。この関係する分画を合わせ蒸発させて生成物（69mg）を無色のガム状物として得た。LC/MS: m/z 478 [M+H]+, Rt 4.28分。
【０２４９】
中間体162：エチル[2-({3-[3-メチル-6-(メチルオキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}チオ)-1,3-チアゾール-4-イル]アセテート（異性体2）
【化１７３】
2007522178.tif 000175
この化合物は、中間体161に対して用いたのと同じ手順により2-[1-(2-ブロモエチル)ペンチル]-3-メチル-6-(メチルオキシ)-1-ベンゾチオフェン（異性体2）から調製した。LC/MS: m/z 478 [M+H]+, Rt 4.28分。
【０２５０】
中間体163：エチル{[2-メチル-4-({3-[3-メチル-6-(メチルオキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}オキシ)フェニル]オキシ}アセテート（異性体1）
【化１７４】
2007522178.tif 000176
2-[1-(2-ブロモエチル)ペンチル]-3-メチル-6-(メチルオキシ)-1-ベンゾチオフェン（異性体1）（71mg、0.20mmol）、エチル[(4-ヒドロキシ-2-メチルフェニル)オキシ]アセテート（53mg、0.25mmol）、および炭酸セシウム（137mg、0.42mmol）の乾燥MeCN（3mL）中混合物を室温で5日間、そして50℃で1日間撹拌した。この溶媒を蒸発させ、その残留物をDCM/シクロヘキサン 1/1で粉砕し濾過した。この有機溶液をこの後Si-SPE カートリッジ（1g）に加えそしてシクロヘキサン/DCM 1/1（2容量）、DCM（2）、およびエーテル（2）で溶離させた。この関係する分画を合わせ蒸発させて生成物（67mg）を無色のガム状物として得た。LC/MS: m/z 502 [M+NH4]+, Rt 4.34分。
【０２５１】
中間体164：エチル(4-{[3-(6-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾチエン-2-イル)ヘプチル]オキシ}-2-メチルフェノキシ)アセテート（異性体2）
【化１７５】
2007522178.tif 000177
この化合物は、中間体163に対して用いたのと同じ手順により2-[1-(2-ブロモエチル)ペンチル]-3-メチル-6-(メチルオキシ)-1-ベンゾチオフェン（異性体2）から調製した。LC/MS: m/z 502 [M+NH4]+, Rt 4.34分。
【０２５２】
中間体165：エチル[4-({3-[3-メチル-6-(メチルオキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}オキシ)-3-(メチルオキシ)フェニル]アセテート（異性体1）
【化１７６】
2007522178.tif 000178
2-[1-(2-ブロモエチル)ペンチル]-3-メチル-6-(メチルオキシ)-1-ベンゾチオフェン（異性体1）（71mg、0.20mmol）、エチル[4-ヒドロキシ-3-(メチルオキシ)フェニル]アセテート（53mg、0.25mmol）、および炭酸セシウム（137mg、0.42mmol）の乾燥MeCN（3mL）中混合物を室温で5日間、そして50℃で1日間撹拌した。この溶媒を蒸発させ、その残留物をDCM/シクロヘキサン 9/1で粉砕し濾過した。この有機溶液をこの後Si-SPE カートリッジ（1g）に加えそしてシクロヘキサン/DCM 9/1（2容量）、シクロヘキサン/DCM 8/2（2）、シクロヘキサン/DCM 6/4（2）およびDCM（2）で溶離させた。この関係する分画を合わせ蒸発させて生成物（25mg）を無色のガム状物として得た。LC/MS: m/z 502 [M+NH4]+, Rt 4.18分。
【０２５３】
中間体166：エチル[4-({3-[3-メチル-6-(メチルオキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}オキシ)-3-(メチルオキシ)フェニル]アセテート（異性体2）
【化１７７】
2007522178.tif 000179
この化合物は、中間体165に対して用いたのと同じ手順により2-[1-(2-ブロモエチル)ペンチル]-3-メチル-6-(メチルオキシ)-1-ベンゾチオフェン（異性体2）から調製した。LC/MS: m/z 502 [M+NH4]+, Rt 4.18分。
【０２５４】
中間体167：エチル[2-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}チオ)-1,3-チアゾール-4-イル]アセテート（異性体1）
【化１７８】
2007522178.tif 000180
2-[1-(2-ブロモエチル)ペンチル]-3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン（異性体1）（79mg、0.20mmol）、エチル(2-メルカプト-1,3-チオアゾl-4-イル)アセテート（51mg、0.25mmol）、炭酸セシウム（137mg、0.42mmol）の乾燥MeCN（3mL）中混合物を室温で1日間撹拌した。この溶媒を蒸発させ、その残留物をDCMで取り込み、飽和炭酸ナトリウムおよび水で洗った。この有機層を疎水性フリットでの濾過により分離し、蒸発させて表題化合物（71mg）を無色の油状物として得た。LC/MS: m/z 516 [M+H]+, m/z 560 [M+HCO2]+, Rt 4.42分。
【０２５５】
中間体168：エチル[2-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}チオ)-1,3-チアゾール-4-イル]アセテート（異性体2）
【化１７９】
2007522178.tif 000181
この化合物は、中間体167に対して用いたのと同じ手順により2-[1-(2-ブロモエチル)ペンチル]-3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン（異性体2）から調製した。LC/MS: m/z 516 [M+H]+, m/z 560 [M+HCO2]+, Rt 4.42分。
【０２５６】
中間体169：エチル3-[4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}オキシ)フェニル]プロパノエート（異性体1）
【化１８０】
2007522178.tif 000182
2-[1-(2-ブロモエチル)ペンチル]-3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン（異性体1）（79mg、0.20mmol）、エチル3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパノエート（51mg、0.25mmol）、および炭酸セシウム（137mg、0.42mmol）の乾燥MeCN（3mL）中混合物を室温で6日間撹拌した。この溶媒を蒸発させ、その残留物をシクロヘキサンで粉砕し濾過した。この有機溶液をこの後Si-SPE カートリッジ（1g）に加えそしてシクロヘキサン（3容量）、DCM（2）およびエーテル（2）で溶離させた。この関係する分画を合わせ蒸発させて生成物（82mg）を無色のガム状物として得た。LC/MS: m/z 524 [M+NH4]+, m/z 551 [M+HCO2]+, Rt 4.57分。
【０２５７】
中間体170：エチル3-[4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}オキシ)フェニル]プロパノエート（異性体2）
【化１８１】
2007522178.tif 000183
この化合物は、中間体169に対して用いたのと同じ手順により2-[1-(2-ブロモエチル)ペンチル]-3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン（異性体2）から調製した。LC/MS: m/z 524 [M+NH4]+, m/z 551 [M+HCO2]+, Rt 4.57分。
【０２５８】
中間体171：エチル[3-(メチルオキシ)-4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}オキシ)フェニル]アセテート（異性体1）
【化１８２】
2007522178.tif 000184
この化合物は、中間体169に対して用いたのと同じ手順により2-[1-(2-ブロモエチル)ペンチル]-3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン（異性体1）およびエチル[4-ヒドロキシ-3-(メチルオキシ)フェニル]アセテート から調製した。LC/MS: m/z 540 [M+NH4]+, m/z 567 [M+HCO2]+, Rt 4.39分。
【０２５９】
中間体172：エチル[3-メトキシ-4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}オキシ)フェニル]アセテート（異性体2）
【化１８３】
2007522178.tif 000185
この化合物は、中間体169に対して用いたのと同じ手順により2-[1-(2-ブロモエチル)ペンチル]-3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン（異性体2）およびエチル[4-ヒドロキシ-3-(メチルオキシ)フェニル]アセテート から調製した。LC/MS: m/z 540 [M+NH4]+, m/z 567 [M+HCO2]+, Rt 4.39分。
【０２６０】
実施例1：[(4-{[3-(5-ブロモ-3-メチル-1-ベンゾチエン-2-イル)プロピル]チオ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸
【化１８４】
2007522178.tif 000186
MeOH中のエチル[(4-{[3-(5-ブロモ-3-メチル-1-ベンゾチエン-2-イル)プロピル]チオ}-2-メチルフェニル)オキシ]アセテート（0.075g、0.15mmol）に水酸化ナトリウム（0.3mL 2M溶液、0.6mmol）を加え、この混合物を60℃で0.5時間加熱した。この溶液を真空中で濃縮し、その残留物を水（20mL）に溶解させた。この溶液を2M HClで酸性化し、その遊離酸をクロロホルム（3×10mL）で抽出した。この合わせた抽出液を水（10mL）そしてブライン（10mL）で洗い、乾燥させた。溶媒を除去して表題化合物を白色の固形物（0.055g）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:1.95(2H, m), 2.25(3H, s), 2.27(3H, s), 2.86(2H, t, J 7Hz), 2.98(2H, t, J 7.5Hz), 4.67(2H, s), 6.65(1H, d, J 8Hz), 7.17(1H, dd, J 8, 2Hz), 7.2(1H, m) 7.36(1H, dd, J 8, 2Hz), 7.59(1H, d, J 8Hz), 7.72(1H, d, J 2Hz), -CO2H認められず; LC/MS: m/z 463, 465 [M-H]-, Rt 4.47分。
【０２６１】
実施例2：[(4-{[3-(6-ブロモ-3-メチル-1-ベンゾチエン-2-イル)プロピル]チオ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸
【化１８５】
2007522178.tif 000187
実施例1と同様にしてエチル[(4-{[3-(6-ブロモ-3-メチル-1-ベンゾチエン-2-イル)プロピル]チオ}-2-メチルフェニル)オキシ]アセテート（0.1g、0.2mmol）から調製して、表題化合物を白色の固形物（0.085g）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:1.95(2H, m), 2.25(3H, s), 2.28(3H, s), 2.87(2H, t, J 6.5Hz), 2.98(2H, t, J 7Hz), 4.67(2H, s), 6.66(1H, d, J 8Hz), 7.18(1H, dd, J 8, 2Hz), 7.21(1H, m), 7.44(2H, m), 7.87(1H, m), -CO2H認められず; LC/MS: m/z 463, 465 [M-H]-, Rt 4.73分。
【０２６２】
実施例3：{[2-メチル-4-({3-[3-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]プロピル}チオ)フェニル]オキシ}酢酸
【化１８６】
2007522178.tif 000188
実施例1と同様にしてエチル{[2-メチル-4-({3-[3-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]プロピル}チオ)フェニル]オキシ}アセテート（0.15g、0.3mmol）から調製して、表題化合物を白色の固形物（0.1g）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:1.97(2H, m), 2.25(3H, s), 2.34(3H, s), 2.88(2H, t, J 7Hz), 3.03(2H, t, J 7Hz), 4.68(2H, s), 6.63(1H, d, J 8Hz), 7.18(1H, dd, J 8, 2Hz), 7.22(1H, m) 7.5(1H, dd, J, 8, 2Hz), 7.84(2H, m), -CO2H認められず; LC/MS: m/z 453 [M-H]-, Rt 5.36分。
【０２６３】
実施例4：{[2-エチル-4-({3-[3-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]プロピル}チオ)フェニル]オキシ}酢酸
【化１８７】
2007522178.tif 000189
実施例1と同様にしてエチル{[2-エチル-4-({3-[3-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]プロピル}チオ)フェニル]オキシ}アセテート（0.14g、0.29mmol）から調製して、表題化合物を白色の固形物（0.1g）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:1.2(3H, t, J 8Hz), 1.97(2H, m), 2.33(3H, s), 2.67(2H, q, J 7Hz), 2.89(2H, t, J 8Hz), 3.03(2H, t, J 8Hz), 4.67(2H, s), 6.65(1H, d, J 8Hz), 7.18(1H, dd, J 8, 2Hz), 7.23(1H, m), 7.49(1H, dd, J, 8, 2Hz), 7.83(2H, m), -CO2H認められず; LC/MS: m/z 467 [M-H]-, Rt 4.7分。
【０２６４】
実施例5：{[4-({3-[3-エチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]プロピル}チオ)-2-メチルフェニル]オキシ}酢酸
【化１８８】
2007522178.tif 000190
実施例1と同様にしてエチル{[4-({3-[3-エチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]プロピル}チオ)-2-メチルフェニル]オキシ}アセテート（0.12g、0.24mmol）から調製して、表題化合物を白色の固形物（0.09g）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:1.19(3H, t, J 7Hz), 1.98(2H, m), 2.25(3H, s), 2 .82(2H, q, J 8Hz), 2.9(2H, t, J 7Hz), 3.04(2H, t, J 8Hz), 4.67(2H, s), 6.66(1H, d, J 8Hz), 7.2(1H, dd, J 8, 2Hz), 7.23(1H, m), 7.55(1H, d, J 8Hz), 7.71(1H, d, J 8Hz), 8.03(1H, s), -CO2H認められず; LC/MS: m/z 467 [M-H]-。
【０２６５】
実施例6: {[2-エチル-4-({3-[3-エチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]プロピル}チオ)フェニル]オキシ}酢酸
【化１８９】
2007522178.tif 000191
実施例1と同様にしてエチル{[2-エチル-4-({3-[3-エチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]プロピル}チオ)フェニル]オキシ}アセテート（0.13g、0.24mmol）から調製して、表題化合物を白色の固形物（0.09g）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:1.19(6H, m), 1.99(2H, m), 2.65(2H, q, J 8Hz), 2.81(2H, q, J 8Hz), 2.91(2H, t, J 8Hz), 3.04(2H, t, J 8Hz), 4.68(2H, s), 6.66(1H, d, J 8Hz), 7.2(1H, dd, J 8, 2Hz), 7.24(1H, m), 7.55(1H, dd, J 8, 2Hz), 7.71(1H, d, J 8Hz), 8.03(1H, s)  -CO2H認められず; LC/MS: m/z 481 [M-H]-。
【０２６６】
実施例7：{[2-メチル-4-({3-[6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]プロピル}チオ)フェニル]オキシ}酢酸
【化１９０】
2007522178.tif 000192
実施例1と同様にしてエチル{[2-メチル-4-({3-[6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]プロピル}チオ)フェニル]オキシ}アセテート（0.13g、0.28mmol）から調製して、表題化合物を白色の固形物（0.12g）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:2.03(2H, m), 2.25(3H, s), 2.88(2H, t, J 7Hz), 3.07(2H, t, 7Hz), 4.67(2H, s), 6.66(1H d, 8Hz), 7.05(1H, s), 7.19(1H, dd, J 8, 2Hz), 7.22(1H, m), 7.53(1H, dd, J 8, 2Hz), 7.73(1H, d, J 8Hz), 8.0(1H, s), -CO2H認められず; LC/MS: m/z 439 [M-H]-。Rt 4.71分。
【０２６７】
実施例8: {[2-エチル-4-({3-[6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]プロピル}チオ)フェニル]オキシ}酢酸
【化１９１】
2007522178.tif 000193
実施例1と同様にしてエチル{[2-エチル-4-({3-[6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]プロピル}チオ)フェニル]オキシ}酢酸（0.13g、0.25mmol）から調製して、表題化合物を白色の固形物（0.12g）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:1.2(3H, t, J 8Hz), 2.04(2H, m), 2.66(2H, q, J 7Hz), 2.89(2H, t, J 7Hz), 3.08(2H, t, J 8Hz), 4.63(2H, s), 6.67(1H, d, J 8Hz), 7.05(1H, s), 7.2(1H, dd, J 8, 2Hz), 7.23(1H, m), 7.53(1H, dd, J 8, 2Hz), 7.73(1H, d, J 8Hz), 8.03(1H, m), -CO2H認められず; LC/MS: m/z 453 [M-H]-。Rt 4.88分。
【０２６８】
実施例9：{[2-(トリフルオロメチル)-4-({3-[6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]プロピル}チオ)フェニル]オキシ}酢酸
【化１９２】
2007522178.tif 000194
実施例1と同様にしてエチル{[2-(トリフルオロメチル)-4-({3-[6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]プロピル}チオ)フェニル]オキシ}アセテート（0.14g、0.26mmol）から調製して、表題化合物を白色の固形物（0.12g）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:2.05(2H, m), 2.93(2H, t, J 7Hz), 3.08(2H, t, 7Hz), 4.75(2H, s), 6.85(1H d, 8Hz), 7.07(1H, s), 7.5(1H, dd, J 8, 2Hz), 7.55(1H, dd, J 8, 2Hz), 7.64(1H, d, J 2Hz) 7.74(1H, d, J 8Hz), 8.04(1H, m) -CO2H認められず; LC/MS: m/z 493 [M-H]-。Rt 4.8分。
【０２６９】
実施例10：{[2-エチル-4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]プロピル}チオ)フェニル]オキシ}酢酸
【化１９３】
2007522178.tif 000195
実施例1と同様にしてエチル{[2-エチル-4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]プロピル}チオ)フェニル]オキシ}アセテート（0.21g、0.41mmol）から調製して、表題化合物を白色の固形物（0.2g）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:1.2(3H, t, J 8Hz), 1.98(2H, m), 2.33(3H, s), 2.66(2H, q, J 7Hz), 2.88(2H, t, J 7Hz), 3.04(2H, t, J 8Hz), 4.68(2H, s), 6.67(1H, d, J 8Hz), 7.18(1H, dd, J 8, 2Hz), 7.23(1H, m), 7.56(1H, dd, J 8, 2Hz), 7.68(1H, d, J 8Hz), 8.02(1H, m), -CO2H認められず; LC/MS: m/z 467 [M-H]-。Rt 5.05分。
【０２７０】
実施例11：2-メチル-2-{[2-メチル-4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]プロピル}チオ)フェニル]オキシ}プロパン酸
【化１９４】
2007522178.tif 000196
実施例1と同様にしてエチル2-メチル-2-{[2-メチル-4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]プロピル}チオ)フェニル]オキシ}プロパノエート（0.21g、0.41mmol）から調製して、表題化合物を白色の固形物（0.23g）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:1.61(6H, s), 1.98(2H, m), 2.2(3H, s), 2.33(3H, s), 2.9(2H, t, J 7Hz), 3.04(2H, t, 7Hz), 6.74(1H d, 8Hz), 7.12(1H, dd, J 8, 2Hz), 7.18(1H, m), 7.56(1H, dd, J 8, 2Hz), 7.68(1H, d, J 8Hz), 8.02(1H, s), -CO2H認められず; LC/MS: m/z 481 [M-H]-。Rt 4.57分。
【０２７１】
実施例12：{[4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]プロピル}チオ)-2-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}酢酸
【化１９５】
2007522178.tif 000197
実施例1と同様にしてエチル{[4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]プロピル}チオ)-2-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}アセテート（0.2g、0.37mmol）から調製して、表題化合物を白色の固形物（0.09g）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:1.99(2H, m), 2.34(3H s), 2.93(2H, t, J 7Hz), 3.05(2H, t, J 8Hz), 4.75(2H, s), 6.83(1H, d, J 8Hz), 7.5(1H, dd, J 8, 2Hz), 7.57(1H, dd, J 8, 2Hz), 7.63(1H, d, J 2Hz), 7.68(1H, d, J 8Hz), 8.03(1H, m), -CO2H認められず; LC/MS: m/z 507 [M-H]-。Rt 4.75分。
【０２７２】
実施例13：{[2-メチル-4-({(2E)-3-[3-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]-2-プロペン-1-イル}チオ)フェニル]オキシ}酢酸
【化１９６】
2007522178.tif 000198
実施例1と同様にしてエチル{[2-メチル-4-({(2E)-3-[3-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]-2-プロペン-1-イル}チオ)フェニル]オキシ}アセテート（0.036g、0.075mmol）から調製して、表題化合物を黄色の固形物（0.028g）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:2.24(3H s), 2.3(3H, s), 3.62(2H, d, J 7Hz), 4.67(2H, s), 6.16(1H, dt J 15, 7Hz), 6.58(1H, d, 15HHz), 6.66(1H, d, J 9Hz), 7.24(1H, dd, J 8, 2Hz), 7.28(1H, m), 7.51(1H, m), 7.82(2H, m), -CO2H認められず; LC/MS: m/z 451 [M-H]-。Rt 5.27分。
【０２７３】
実施例14：2-[(4-{[3-(6-ブロモ-3-メチル-1-ベンゾチエン-2-イル)プロピル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]-2-メチルプロパン酸
【化１９７】
2007522178.tif 000199
実施例1と同様にしてエチル2-[(4-{[3-(6-ブロモ-3-メチル-1-ベンゾチエン-2-イル)プロピル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]-2-メチルプロパノエート（0.076g、0.075mmol）から調製して、表題化合物を油状物（0.05g）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:1.55(6H, s), 2.14(2H, m), 2.22(3H, s), 2.27(3H, s), 3.05(2H, t, J 7Hz), 3.93(2H, t, J 6Hz), 6.62(1H, dd, J 8, 2Hz), 6.72(1H, d, J 3Hz), 6.82(1H, d, J 9Hz), 7.44(2H, m), 7.88(1H, m), -CO2H認められず; LC/MS: m/z 475, 477 [M-H]-。Rt 4.41分。
【０２７４】
実施例15：2-メチル-2-{[2-メチル-4-({3-[3-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]プロピル}オキシ)フェニル]オキシ}プロパン酸
【化１９８】
2007522178.tif 000200
実施例1と同様にしてエチル2-メチル-2-{[2-メチル-4-({3-[3-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]プロピル}オキシ)フェニル]オキシ}プロパノエート（0.11g、0.22mmol）から調製して、表題化合物を油状物（0.1g）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:1.55(6H, s), 2.16(2H, m), 2.22(3H, s), 2.33(3H, s), 3.11(2H, t, J 7Hz), 3.94(2H, t, J 7Hz), 6.63(1H, dd, J 8, 2Hz), 6.72(1H, d, J 3Hz), 6.82(1H, d, J 8Hz), 7.5(1H, dd, J 8, 2Hz), 7.85(2H, m) -CO2H認められず; LC/MS: m/z 465 [M-H]-。Rt 4.47分。
【０２７５】
実施例16：2-メチル-2-{[2-メチル-4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]プロピル}オキシ)フェニル]オキシ}プロパン酸
【化１９９】
2007522178.tif 000201
実施例1と同様にしてエチル2-メチル-2-{[2-メチル-4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]プロピル}オキシ)フェニル]オキシ}プロパノエート（0.15g、0.31mmol）から調製して、表題化合物を白色の固形物（0.15g）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:1.55(6H, s), 2.15(2H, m), 2.22(3H, s), 2.32(3H, s), 3.11(2H, t, J 7Hz), 3.94(2H, t, J 7Hz), 6.63(1H, dd, J 8, 2Hz), 6.73(1H, d, J 3Hz), 6.82(1H, d, J 8Hz), 7.57(1H, dd, J 8, 2Hz), 7.67(1H, d, J 8Hz), 8.03(1H, m), -CO2H認められず; LC/MS: m/z 465 [M-H]-。Rt 4.48分。
【０２７６】
実施例17：{[2-メチル-4-({3-[6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}チオ)フェニル]オキシ}酢酸
【化２００】
2007522178.tif 000202
実施例1と同様にしてエチル{[2-メチル-4-({3-[6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}チオ)フェニル]オキシ}アセテート（0.09g、0.17mmol）から調製して、表題化合物を油状物（0.08g）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:0.84(3H, t, J 7Hz), 1.15-1.35(4H, m), 1.58-1.75(2H, m), 1.85-2.04(2H, m), 2.22(3H, s), 2.66(1H, m), 2.8(1H, m), 3.16(1H, m), 4.77(2H, s), 6.64(1H, d, J 8Hz), 7.13(1H, dd, J 8, 2Hz), 7.05(1H, s), 7.15(1H, m), 7.54(1H, dd, J 8, 2Hz), 7.75(1H, d, J 8Hz), 8.0(1H, m), -CO2H認められず; LC/MS: m/z 495 [M-H]-。Rt 5.14分。
【０２７７】
実施例18：{[2-(トリフルオロメチル)-4-({3-[6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}チオ)フェニル]オキシ}酢酸
【化２０１】
2007522178.tif 000203
実施例1と同様にしてエチル{[2-(トリフルオロメチル)-4-({3-[6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}チオ)フェニル]オキシ}アセテート（0.08g、0.15mmol）から調製して、表題化合物を油状物（0.07g）として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3)δ:0.85(3H, t, J 7Hz), 1.15-1.35(4H, m), 1.6-1.75(2H, m), 1.85-2.05(2H, m), 2.72(1H, m), 2.84(1H, m), 3.16(1H, m), 4.77(2H, s), 6.64(1H, d, J 8Hz), 7.05(1H, s), 7.13(1H, dd, J 8, 2Hz), 7.18(1H, m), 7.54(1H, dd, J 8, 2Hz), 7.76(1H, d, J 8Hz), 8.04(1H, m), -CO2H認められず; LC/MS: m/z 549 [M-H]-。Rt 4.98分。
【０２７８】
実施例19: {[2-メチル-4-({3-[5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}チオ)フェニル]オキシ}酢酸
【化２０２】
2007522178.tif 000204
エチル{[2-メチル-4-({3-[5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}チオ)フェニル]オキシ}アセテート（89mg、0.17mmol）のMeOH（5mL）溶液に2M水酸化ナトリウム（0.34mL）を加えた。60℃で1時間撹拌した後に溶媒を蒸発させ、その残留物を水（20mL）で希釈し、2M HClで酸性化し、EtOAc（2×20mL）で抽出した。この有機抽出液をブライン（20mL）で洗い、MgSO4で乾燥させ、蒸発させてガム状物とした。これを5g シリカSPE カートリッジ［DCM、EtOAcおよびMeCNで溶離］で精製して表題化合物を無色のガム状物（57mg）として得た。これを、ジオキサン溶液の凍結乾燥で、白色の固形物として単離した。1H NMR(400MHz; DMSO-d6)δ:0.80(3H, t, J 7Hz), 1.05-1.30(4H, m), 1.57(1H, m), 1.68(1H, m), 1.80(1H, m), 1.91(1H, m), 2.10(3H, s), 2.72(2H, m), 3.20(1H, m), 4.40(2H, s), 6.68(1H, d, J 8Hz), 7.08(1H, m), 7.09(1H, m), 7.31(1H, s), 7.58(1H, d, J 8Hz), 8.15(1H, d, J 8Hz), 8.16(1H, s), -CO2H認められず; LC/MS: m/z 495 [M-H]-, Rt 4.82分。
【０２７９】
実施例20：{[2-メチル-4-({3-[5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}オキシ)フェニル]オキシ}酢酸
【化２０３】
2007522178.tif 000205
エチル{[2-メチル-4-({3-[5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}オキシ)フェニル]オキシ}アセテート（90mg、0.18mmol）のMeOH（5mL）溶液に2M水酸化ナトリウム（0.34mL）を加えた。60℃で1時間撹拌した後に溶媒を蒸発させ、その残留物を水（20mL）で希釈し、2M HClで酸性化し、DCM（2×20mL）で抽出した。この有機抽出液をブライン（20mL）で洗い、MgSO4で乾燥させ、蒸発させてガム状物とした。これを5g シリカSPE カートリッジ［DCM、EtOAcおよびMeCNで溶離］で精製して表題化合物を無色のガム状物（23mg）として得た。これを、ジオキサン溶液の凍結乾燥で、白色の固形物として単離した。1H NMR(400MHz; DMSO-d6)δ:0.82(3H, t, J 7Hz), 1.15-1.35(4H, m), 1.65(1H, m), 1.78(1H, m), 1.97(1H, m), 2.16(1H, m), 2.11(3H, s), 3.27(1H, m), 3.78(1H, m), 3.85(1H, m), 4.56(2H, s), 6.60(1H, dd, J 8Hz, 3Hz), 6.67(1H, d, J 3Hz), 6.68(1H, d, J 8Hz), 7.36(1H, s), 7.58(1H, d, J 8Hz), 8.14(1H, d, J 8Hz), 8.16(1H, s), -CO2H認められず; LC/MS: m/z 479 [M-H]-, Rt 4.64分。
【０２８０】
実施例21：{[2-エチル-4-({3-[5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}オキシ)フェニル]オキシ}酢酸
【化２０４】
2007522178.tif 000206
エチル{[2-エチル-4-({3-[5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}オキシ)フェニル]オキシ}アセテート（80mg、0.15mmol）のMeOH（5mL）溶液に2M水酸化ナトリウム（0.34mL）を加えた。60℃で1時間撹拌した後に溶媒を蒸発させ、その残留物を水（20mL）で希釈し、2M HClで酸性化し、DCM（2×20mL）で抽出した。この有機抽出液をブライン（20mL）で洗い、MgSO4で乾燥させ、蒸発させてガム状物とした。これを5g シリカSPE カートリッジ［DCM、EtOAcおよびMeCNで溶離］で精製して表題化合物を無色のガム状物（23mg）として得た。これを、ジオキサン溶液の凍結乾燥で、白色の固形物として単離した。1H NMR(400MHz; DMSO-d6)δ:0.82(3H, t, J 7Hz), 1.08(3H, t, J 7Hz), 1.15-1.35(4H, m), 1.65(1H, m), 1.78(1H, m), 1.97(1H, m), 2.16(1H, m), 2.52(2H, q, J 7Hz, DMSOで部分的に隠されている), 3.27(1H, m), 3.79(1H, m), 3.85(1H, m), 4.56(2H, s), 6.60(1H, dd, J 8Hz, 3Hz), 6.65(1H, d, J 3Hz), 6.68(1H, d, J 8Hz), 7.37(1H, s), 7.58(1H, d, J 8Hz), 8.15(1H, d, J 8Hz), 8.15(1H, s), -CO2H認められず; LC/MS: m/z 493 [M-H]-, Rt 4.7分。
【０２８１】
実施例22：{[2-メチル-4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘキシル}チオ)フェニル]オキシ}酢酸
【化２０５】
2007522178.tif 000207
エチル{[2-メチル-4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘキシル}チオ)フェニル]オキシ}アセテート（125mg、0.24mmol）のMeOH（2mL）およびTHF（2mL）溶液に2M水酸化ナトリウム（0.2mL）を加えた。20℃で1時間撹拌した後に溶媒を蒸発させ、その残留物を水（4mL）で希釈し、2M HClで酸性化し、EtOAc（2×3mL）で抽出した。この有機抽出液を疎水性フリットで濾過し、蒸発・乾燥させ、5g シリカSPE カートリッジ［DCM、EtOAcおよびMeCNで溶離］で精製して表題化合物を無色のガム状物（49mg）として得た。1H NMR(400MHz; DMSO-d6)δ:0.82(3H, t, J 7Hz), 1.10-1.25(2H, m), 1.52(1H, m), 1.68(1H, m), 1.78(1H, m), 1.93(1H, m), 2.10(3H, s), 2.35(3H, s), 2.72(2H, m), 3.41(1H, m), 4.67(2H, s), 6.74(1H, d, J 8Hz), 7.09(1H, m), 7.10(1H, m), 7.67(1H, d, J 8Hz), 7.88(1H, d, J 8Hz), 8.37(1H, s) 13.0(1H, s); LC/MS: m/z 495 [M-H]-, Rt 4.75分。
【０２８２】
実施例23：[4-メチル-2-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘキシル}チオ)-1,3-チアゾール-5-イル]酢酸
【化２０６】
2007522178.tif 000208
エチル[4-メチル-2-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘキシル}チオ)-1,3-チアゾール-5-イル]アセテート（80mg、0.16mmol）のMeOH（2mL）およびTHF（2mL）溶液に2M水酸化ナトリウム（0.2mL）を加えた。20℃で1時間撹拌した後に溶媒を蒸発させ、その残留物を水（4mL）で希釈し、2M HClで酸性化し、EtOAc（2×3mL）で抽出した。この有機抽出液を疎水性フリットで濾過し、蒸発・乾燥させ、5g シリカSPE カートリッジ［DCM、EtOAcおよびMeCNで溶離］で精製して表題化合物を無色のガム状物（40mg）として得た。1H NMR(400MHz; DMSO-d6)δ:0.84(3H, t, J 7Hz), 1.10-1.28(2H, m), 1.55(1H, m), 1.75(1H, m), 1.95(1H, m), 2.13(1H, m), 2.14(3H, s), 2.36(3H, s), 3.00(1H, m), 3.08(1H, m), 3.41(1H, m), 3.72(2H, s), 7.67(1H, d, J 8Hz), 7.89(1H, d, J 8Hz), 8.38(1H, s) 12.6(1H, s)。LC/MS: m/z 488 [M+H]+, Rt 4.28分。
【０２８３】
実施例24：{[2-メチル-4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘキシル}オキシ)フェニル]オキシ}酢酸
【化２０７】
2007522178.tif 000209
エチル{[2-メチル-4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘキシル}オキシ)フェニル]オキシ}アセテート（35mg、0.07mmol）のMeOH（2mL）およびTHF（2mL）溶液に2M水酸化ナトリウム（0.2mL）を加えた。20℃で1時間撹拌した後に溶媒を蒸発させ、その残留物を水（4mL）で希釈し、2M HClで酸性化し、EtOAc（2×3mL）で抽出した。この有機抽出液を疎水性フリットで濾過し、蒸発・乾燥させ、5g シリカSPE カートリッジ［DCM、EtOAcおよびMeCNで溶離］で精製して表題化合物を無色のガム状物（3mg）として得た。LC/MS: m/z 479 [M-H]-, Rt 4.56分。
【０２８４】
実施例25：{[2-エチル-4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘキシル}オキシ)フェニル]オキシ}酢酸
【化２０８】
2007522178.tif 000210
{[2-エチル-4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘキシル}オキシ)フェニル]オキシ}酢酸（83mg、0.16mmol）のMeOH（2mL）およびTHF（2mL）溶液に2M水酸化ナトリウム（0.2mL）を加えた。20℃で1時間撹拌した後に溶媒を蒸発させ、その残留物を水（4mL）で希釈し、2M HClで酸性化し、EtOAc（2×3mL）で抽出した。この有機抽出液を疎水性フリットで濾過し、蒸発・乾燥させ、5g シリカSPE カートリッジ［DCM、EtOAcおよびMeCNで溶離］で精製して表題化合物を無色のガム状物（32mg）として得た。1H NMR(400MHz; DMSO-d6)δ:0.86(3H, t, J 7Hz), 1.08(3H, t, J 7Hz), 1.14-1.30(2H, m), 1.62(1H, m), 1.78(1H, m), 1.88(1H, m), 2.20(1H, m), 2.29(3H, s), 2.52(2H, q, J 7Hz), 3.50(1H, m), 3.64(1H, m), 3.86(1H, m), 4.57(2H, s), 6.60(1H, dd, J 8Hz, 3Hz), 6.65(1H, d, J 3Hz), 6.68(1H, d, J 8Hz), 7.65(1H, d, J 8Hz), 7.85(1H, d, J 8Hz), 8.38(1H, s) 12.9(1H, s); LC/MS: m/z 493 [M-H]-, Rt 4.56分。
【０２８５】
実施例26：{[2-メチル-4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}チオ)フェニル]オキシ}酢酸
【化２０９】
2007522178.tif 000211
エチル{[2-メチル-4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}チオ)フェニル]オキシ}アセテート（95mg、0.18mmol）のMeOH（2mL）およびTHF（2mL）溶液に2M水酸化ナトリウム（0.2mL）を加えた。20℃で1時間撹拌した後に溶媒を蒸発させ、その残留物を水（4mL）で希釈し、2M HClで酸性化し、EtOAc（2×3mL）で抽出した。この有機抽出液を疎水性フリットで濾過し、蒸発・乾燥させ、5g シリカSPE カートリッジ［DCM、EtOAcおよびMeCNで溶離］で精製して表題化合物を無色のガム状物（42mg）として得た。1H NMR(400MHz; DMSO-d6)δ:0.79(3H, t, J 7Hz), 1.02-1.32(4H, m), 1.52(1H, m), 1.66-1.83(2H, m), 1.93(1H, m), 2.10(3H, s), 2.35(3H, s), 2.72(2H, m), 3.39(1H, m), 4.67(2H, s), 6.74(1H, d, J 8Hz), 7.09(1H, m), 7.10(1H, m), 7.67(1H, d, J 8Hz), 7.88(1H, d, J 8Hz), 8.37(1H, s) 13.0(1H, s); LC/MS: m/z 509 [M-H]-, Rt 4.84分。
【０２８６】
実施例27：[4-メチル-2-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}チオ)-1,3-チアゾール-5-イル]酢酸
【化２１０】
2007522178.tif 000212
エチル[4-メチル-2-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}チオ)-1,3-チアゾール-5-イル]アセテート（75mg、0.14mmol）のMeOH（2mL）およびTHF（2mL）溶液に2M水酸化ナトリウム（0.2mL）を加えた。20℃で1時間撹拌した後に溶媒を蒸発させ、その残留物を水（4mL）で希釈し、2M HClで酸性化し、EtOAc（2×3mL）で抽出した。この有機抽出液を疎水性フリットで濾過し、蒸発・乾燥させ、5g シリカSPE カートリッジ［DCM、EtOAcおよびMeCNで溶離］で精製して表題化合物を無色のガム状物（62mg）として得た。1H NMR(400MHz; DMSO-d6)δ:0.80(3H, t, J 7Hz), 1.05-1.32(4H, m), 1.56(1H, m), 1.77(1H, m), 1.95(1H, m), 2.14(1H, m), 2.14(3H, s), 2.36(3H, s), 3.00(1H, m), 3.08(1H, m), 3.40(1H, m), 3.72(2H, s), 7.67(1H, d, J 8Hz), 7.89(1H, d, J 8Hz), 8.38(1H, s) 12.6(1H, s); LC/MS: m/z 502 [M+H]+, Rt 4.39分。
【０２８７】
実施例28：{[2-メチル-4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}オキシ)フェニル]オキシ}酢酸
【化２１１】
2007522178.tif 000213
エチル{[2-メチル-4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}オキシ)フェニル]オキシ}アセテート（82mg、0.16mmol）のMeOH（2mL）およびTHF（2mL）溶液に2M水酸化ナトリウム（0.2mL）を加えた。20℃で1時間撹拌した後に溶媒を蒸発させ、その残留物を水（4mL）で希釈し、2M HClで酸性化し、EtOAc（2×3mL）で抽出した。この有機抽出液を疎水性フリットで濾過し、蒸発・乾燥させ、5g シリカSPE カートリッジ［DCM、EtOAcおよびMeCNで溶離］で精製して表題化合物を無色のガム状物（34mg）として得た。1H NMR(400MHz; DMSO-d6)δ:0.81(3H, t, J 7Hz), 1.07-1.36(4H, m), 1.62(1H, m), 1.80(1H, m), 1.87(1H, m), 2.11(3H, s), 2.20(1H, m), 2.27(3H, s), 3.48(1H, m), 3.62(1H, m), 3.84(1H, m), 4.57(2H, s), 6.59(1H, dd, J 8Hz, 3Hz), 6.68(1H, d, J 3Hz), 6.66(1H, d, J 8Hz), 7.65(1H, d, J 8Hz), 7.86(1H, d, J 8Hz), 8.39(1H, s), 12.9(1H, s); LC/MS: m/z 493 [M-H]-, Rt 4.62分。
【０２８８】
実施例29：{[2-エチル-4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}オキシ)フェニル]オキシ}酢酸
【化２１２】
2007522178.tif 000214
エチル{[2-エチル-4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}オキシ)フェニル]オキシ}アセテート（80mg、0.15mmol）のMeOH（2mL）およびTHF（2mL）溶液に2M水酸化ナトリウム（0.2mL）を加えた。20℃で1時間撹拌した後に溶媒を蒸発させ、その残留物を水（4mL）で希釈し、2M HClで酸性化し、EtOAc（2×3mL）で抽出した。この有機抽出液を疎水性フリットで濾過し、蒸発・乾燥させ、5g シリカSPE カートリッジ［DCM、EtOAcおよびMeCNで溶離］で精製して表題化合物を無色のガム状物（61mg）として得た。1H NMR(400MHz; DMSO-d6)δ:0.81(3H, t, J 7Hz), 1.08(3H, t, J 7Hz), 1.15-1.35(4H, m), 1.62(1H, m), 1.80(1H, m), 1.88(1H, m), 2.20(1H, m), 2.28(3H, s), 2.52(2H, q, J 7Hz), 3.48(1H, m), 3.64(1H, m), 3.85(1H, m), 4.57(2H, s), 6.59(1H, dd, J 8Hz, 3Hz), 6.65(1H, d, J 3Hz), 6.68(1H, d, J 8Hz), 7.64(1H, d, J 8Hz), 7.86(1H, d, J 8Hz), 8.39(1H, s), 12.9(1H, s); LC/MS: m/z 507 [M-H]-, Rt 4.65分。
【０２８９】
実施例30：[4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}オキシ)フェニル]酢酸
【化２１３】
2007522178.tif 000215
エチル[4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}オキシ)フェニル]アセテート（45mg、0.09mmol）のMeOH（2mL）およびTHF（2mL）溶液に2M水酸化ナトリウム（0.2mL）を加えた。20℃で3時間振盪した後、さらに2M水酸化ナトリウム（0.2mL）を加え、混合物をさらに1時間振盪した。溶媒を蒸発させ、その残留物を水（4mL）で希釈し、2M HClで酸性化し、EtOAc（2×3mL）で抽出した。この有機抽出液を疎水性フリットで濾過し、蒸発・乾燥させ、5g シリカSPE カートリッジ［DCMとEtOAcで溶離］で精製して表題化合物を無色の油状物（17mg）として得た。1H NMR(400MHz; DMSO-d6)δ:0.81(3H, t, J 7Hz), 1.07-1.35(4H, m), 1.63(1H, m), 1.82(1H, m), 1.90(1H, m), 2.23(1H, m), 2.28(3H, s), 3.45(2H, s), 3.50(1H, m), 3.67(1H, m), 3.90(1H, m), 6.80(2H, d, J 8Hz), 7.11(2H, d, J 8Hz), 7.64(1H, d, J 8Hz), 7.85(1H, d, J 8Hz), 8.39(1H, s), 12.3(1H, s); LC/MS: m/z 463 [M-H]-, Rt 4.33分。
【０２９０】
実施例31：3-[4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}オキシ)フェニル]プロパン酸
【化２１４】
2007522178.tif 000216
エチル3-[4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}オキシ)フェニル]プロパノエート（53mg、0.11mmol）のMeOH（2mL）およびTHF（2mL）溶液に2M水酸化ナトリウム（0.2mL）を加えた。20℃で3時間振盪した後、さらに2M水酸化ナトリウム（0.2mL）を加え、混合物をさらに1時間振盪した。溶媒を蒸発させ、その残留物を水（4mL）で希釈し、2M HClで酸性化し、EtOAc（2×3mL）で抽出した。この有機抽出液を疎水性フリットで濾過し、蒸発・乾燥させ、5g シリカSPE カートリッジ［DCMとEtOAcで溶離］で精製して表題化合物を無色の油状物（30mg）として得た。1H NMR(400MHz; DMSO-d6)δ:0.81(3H, t, J 7Hz), 1.07-1.35(4H, m), 1.63(1H, m), 1.82(1H, m), 1.89(1H, m), 2.22(1H, m), 2.27(3H, s), 2.45(2H, t, J 7Hz), 2.72(2H, t, J 7Hz), 3.49(1H, m), 3.66(1H, m), 3.89(1H, m), 6.77(2H, d, J 8Hz), 7.07(2H, d, J 8Hz), 7.85(1H, d, J 8Hz), 7.85(1H, d, J 8Hz), 8.39(1H, s), 12.1(1H, s); LC/MS: m/z 477 [M-H]-, Rt 4.41分。
【０２９１】
実施例32：[3-クロロ-4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}オキシ)フェニル]酢酸
【化２１５】
2007522178.tif 000217
エチル[3-クロロ-4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}オキシ)フェニル]アセテート（65mg、0.13mmol）のMeOH（2mL）およびTHF（2mL）溶液に2M水酸化ナトリウム（0.2mL）を加えた。20℃で3時間振盪した後、さらに2M水酸化ナトリウム（0.2mL）を加え、混合物をさらに1時間振盪した。溶媒を蒸発させ、その残留物を水（4mL）で希釈し、2M HClで酸性化し、EtOAc（2×3mL）で抽出した。この有機抽出液を疎水性フリットで濾過し、蒸発・乾燥させ、5g シリカSPE カートリッジ［DCMとEtOAcで溶離］で精製して表題化合物を無色の油状物（31mg）として得た。1H NMR(400MHz; DMSO-d6)δ:0.81(3H, t, J 7Hz), 1.08-1.37(4H, m), 1.64(1H, m), 1.84(1H, m), 1.94(1H, m), 2.25(1H, m), 2.27(3H, s), 3.50(2H, s), 3.57(1H, m), 3.75(1H, m), 4.04(1H, m), 6.95(1H, d, J 8Hz), 7.09(1H, dd, J 8Hz, J 2Hz), 7.32(1H, d, J 2Hz), 7.64(1H, d, J 8Hz), 7.85(1H, d J 8Hz) 8.39(1H, s), 12.4(1H, s); LC/MS: m/z 497, 499 [M-H]-, Rt 4.45分。
【０２９２】
実施例33：[3-(メチルオキシ)-4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}オキシ)フェニル]酢酸
【化２１６】
2007522178.tif 000218
エチル[3-(メチルオキシ)-4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}オキシ)フェニル]アセテート（32mg、0.06mmol）のMeOH（2mL）およびTHF（2mL）溶液に2M水酸化ナトリウム（0.2mL）を加えた。20℃で3時間振盪した後、さらに2M水酸化ナトリウム（0.2mL）を加え、混合物をさらに1時間振盪した。溶媒を蒸発させ、その残留物を水（4mL）で希釈し、2M HClで酸性化し、EtOAc（2×3mL）で抽出した。この有機抽出液を疎水性フリットで濾過し、蒸発・乾燥させ、5g シリカSPE カートリッジ［DCMとEtOAcで溶離］で精製して表題化合物を無色の油状物（5mg）として得た。1H NMR(400MHz; DMSO-d6)δ:0.81(3H, t, J 7Hz), 1.08-1.34(4H, m), 1.62(1H, m), 1.83(1H, m), 1.89(1H, m), 2.22(1H, m), 2.28(3H, s), 3.44(2H, s), 3.51(1H, m), 3.69(1H, m), 3.73(3H, s), 3.89(1H, m), 6.67(1H, dd, J 8Hz, J 2Hz), 6.75(1H, d, J 8Hz), 6.85(1H, d, J 2Hz, 7.64(1H, d, J 8Hz), 7.86(1H, d J 8Hz) 8.39(1H, s), 12.3(1H, s); LC/MS: m/z 493 [M-H]-, Rt 4.20分。
【０２９３】
実施例34：3-[3-(メチルオキシ)-4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}オキシ)フェニル]プロパン酸
【化２１７】
2007522178.tif 000219
メチル3-[3-(メチルオキシ)-4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}オキシ)フェニル]プロパノエート（55mg、0.10mmol）のMeOH（2mL）およびTHF（2mL）溶液に2M水酸化ナトリウム（0.2mL）を加えた。20℃で3時間振盪した後、さらに2M水酸化ナトリウム（0.2mL）を加え、混合物をさらに1時間振盪した。溶媒を蒸発させ、その残留物を水（4mL）で希釈し、2M HClで酸性化し、EtOAc（2×3mL）で抽出した。この有機抽出液を疎水性フリットで濾過し、蒸発・乾燥させ、5g シリカSPE カートリッジ［DCMとEtOAcで溶離］で精製して表題化合物を無色の油状物（23mg）として得た。1H NMR(400MHz; DMSO-d6)δ:0.81(3H, t, J 7Hz), 1.06-1.36(4H, m), 1.61(1H, m), 1.82(1H, m), 1.88(1H, m), 2.21(1H, m), 2.28(3H, s), 2.48(2H, t, J 7Hz), 2.72(2H, t, J 7Hz), 3.50(1H, m), 3.67(1H, m), 3.73(3H, s), 3.87(1H, m), 6.62(1H, dd, J 8Hz, J 2Hz), 6.71(1H, d, J 8Hz), 6.83(1H, d, J 2Hz, 7.65(1H, d, J 8Hz), 7.85(1H, d J 8Hz) 8.38(1H, s), 12.1(1H, s); LC/MS: m/z 507 [M-H]-, Rt 4.25分。
【０２９４】
実施例35：[2-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}チオ)-1,3-チアゾール-4-イル]酢酸
【化２１８】
2007522178.tif 000220
エチル[2-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}チオ)-1,3-チアゾール-4-イル]アセテート（73mg、0.14mmol）のMeOH（2mL）およびTHF（2mL）溶液に2M水酸化ナトリウム（0.2mL）を加えた。20℃で3時間振盪した後、さらに2M水酸化ナトリウム（0.2mL）を加え、混合物をさらに1時間振盪した。溶媒を蒸発させ、その残留物を水（4mL）で希釈し、2M HClで酸性化し、EtOAc（2×3mL）で抽出した。この有機抽出液を疎水性フリットで濾過し、蒸発・乾燥させ、5g シリカSPE カートリッジ［DCMとEtOAcで溶離］で精製して表題化合物を無色の油状物（22mg）として得た。1H NMR(400MHz; DMSO-d6)δ:0.80(3H, t, J 7Hz), 1.04-1.33(4H, m), 1.57(1H, m), 1.77(1H, m), 1.97(1H, m), 2.15(1H, m), 2.36(3H, s), 3.04(1H, m), 3.09(1H, m), 3.39(1H, m), 3.62(2H, s), 7.35(1H, s), 7.68(1H, d, J 8Hz), 7.89(1H, d J 8Hz), 8.39(1H, s), 12.4(1H, s); LC/MS: m/z 486 [M-H]-, Rt 4.29分。
【０２９５】
実施例36：[(4-{[3-(6-フルオロ-1-ベンゾチエン-2-イル)ヘプチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸
【化２１９】
2007522178.tif 000221
エチル[(4-{[3-(6-フルオロ-1-ベンゾチエン-2-イル)ヘプチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]アセテート（73mg、0.14mmol）のMeOH（6mL）溶液に2M水酸化ナトリウム（0.2mL）を加えた。60℃で2時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、その残留物を水（6mL）で希釈し、2M HClで酸性化し、クロロホルム（2×5mL）で抽出した。この有機抽出液を疎水性フリットで濾過し、蒸発・乾燥させ、5g シリカSPE カートリッジ［クロロホルム、EtOAcおよびMeCNで溶離］で精製して表題化合物を無色のガム状物（14mg）として得た。1H NMR(400MHz; DMSO-d6)δ:0.82(3H, t, J 7Hz), 1.10-1.34(4H, m), 1.62(1H, m), 1.75(1H, m), 1.93(1H, m), 2.13(1H, m), 2.12(3H, s), 3.19(1H, m), 3.77(1H, m), 3.85(1H, m), 4.55(2H, s), 6.60(1H, dd, J 9Hz, 3Hz), 6.67(1H, d, J 9Hz), 6.69(1H, d, J 3Hz), 7.18(1H, s), 7.19(1H, dt, J 9, 2Hz), 7.74(1H, dd, J 9, 6Hz), 7.81(1H, dd J 9, 2Hz), -CO2H認められず; LC/MS: m/z 429 [M-H]-, Rt 4.39分。
【０２９６】
実施例37：[(4-{[3-(6-フルオロ-3-メチル-1-ベンゾチエン-2-イル)ヘプチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸
【化２２０】
2007522178.tif 000222
エチル[(4-{[3-(6-フルオロ-3-メチル-1-ベンゾチエン-2-イル)ヘプチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]アセテート（60mg、0.13mmol）のMeOH（6mL）溶液に2M水酸化ナトリウム（0.2mL）を加えた。60℃で2時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、その残留物を水（6mL）で希釈し、2MHClで酸性化し、クロロホルム（2×5mL）で抽出した。この有機抽出液を疎水性フリットで濾過し、蒸発・乾燥させ、5g シリカSPE カートリッジ［クロロホルム、EtOAcおよびMeCNで溶離］で精製して表題化合物を無色のガム状物（15mg）として得た。1H NMR(400MHz; DMSO-d6)δ:0.81(3H, t, J 7Hz), 1.10-1.32(4H, m), 1.59(1H, m), 1.76(1H, m), 1.84(1H, m), 2.15(1H, m), 2.12(3H, s), 2.21(3H, s), 3.40(1H, m), 3.61(1H, m), 3.83(1H, m), 4.55(2H, s), 6.59(1H, dd, J 9Hz, 3Hz), 6.67(1H, d, J 9Hz), 6.69(1H, d, J 3Hz), 7.21(1H, dt, J 9Hz, 2Hz), 7.65(1H, dd, J 9Hz, 6Hz), 7.79(1H, dd J 9Hz, 2Hz), -CO2H認められず; LC/MS: m/z 443 [M-H]-, Rt 4.52分。
【０２９７】
実施例38：{[4-({3-[3-エチル-5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}オキシ)-2-メチルフェニル]オキシ}酢酸
【化２２１】
2007522178.tif 000223
エチル{[4-({3-[3-エチル-5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}オキシ)-2-メチルフェニル]オキシ}アセテート（58mg、0.11mmol）のMeOH（6mL）溶液に2M水酸化ナトリウム（0.2mL）を加えた。60℃で2時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、その残留物を水（6mL）で希釈し、2MHClで酸性化し、クロロホルム（2×5mL）で抽出した。この有機抽出液を疎水性フリットで濾過し、蒸発・乾燥させ、5g シリカSPE カートリッジ［クロロホルム、EtOAcおよびMeCNで溶離］で精製して表題化合物を無色のガム状物（13mg）として得た。1H NMR(400MHz; DMSO-d6)δ:0.81(3H, t, J 7Hz), 1.09(3H, t, J 7Hz), 1.20-1.35(4H, m), 1.59(1H, m), 1.80(1H, m), 1.88(1H, m), 2.18(1H, m), 2.12(3H, s), 3.44(1H, m), 3.67(1H, m), 3.84(1H, m), 4.54(2H, s), 6.59(1H, dd, J 9Hz, 3Hz), 6.67(1H, d, J 9Hz), 6.69(1H, d, J 3Hz), 7.60(1H, dd, J 9Hz, 2Hz), 8.00(1H, d, J 2Hz), 8.15(1H, d J 9Hz), -CO2H認められず; LC/MS: m/z 507 [M-H]-, Rt 4.68分。
【０２９８】
実施例39：[(4-{[3-(5-フルオロ-3-メチル-1-ベンゾチエン-2-イル)ヘプチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸
【化２２２】
2007522178.tif 000224
エチル[(4-{[3-(5-フルオロ-3-メチル-1-ベンゾチエン-2-イル)ヘプチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]アセテート（25mg、0.05mmol）のMeOH（4mL）溶液に2M水酸化ナトリウム（0.15mL）を加えた。60℃で2時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、その残留物を水（10mL）で希釈し、2M HClで酸性化し、EtOAc（2×15mL）で抽出した。この有機抽出液を水とブラインで洗い、MgSO4で乾燥させ蒸発させた。この残留物を2g シリカSPE カートリッジ［DCM、EtOAc、MeCNおよびMeOHで溶離］で精製して表題化合物を無色のガム状物（21mg）として得た。1H NMR(400MHz; DMSO-d6)δ:0.81(3H, t, J 7Hz), 1.20-1.35(4H, m), 1.59(1H, m), 1.78(1H, m), 1.83(2H, m), 2.12(3H, s), 2.20(3H, s), 3.00(1H, m), 3.61(1H, m), 3.82(1H, m), 4.53(2H, s), 6.59(1H, m), 6.65(1H, s), 6.69(1H, d, J 3Hz), 7.17(1H, dt, J 9Hz, 2Hz), 7.47(1H, dd, J 9Hz, 2Hz), 7.90(1H, dd, J 9Hz, 6Hz), -CO2H認められず; LC/MS: m/z 443 [M-H]-, Rt 4.48分。
【０２９９】
実施例40：[(4-{[3-(6-フルオロ-3-メチル-1-ベンゾチエン-2-イル)ヘプチル]チオ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸
【化２２３】
2007522178.tif 000225
エチル[(4-{[3-(6-フルオロ-3-メチル-1-ベンゾチエン-2-イル)ヘプチル]チオ}-2-メチルフェニル)オキシ]アセテート（55mg、0.11mmol）のMeOH（4mL）溶液に2M水酸化ナトリウム（0.15mL）を加えた。60℃で2時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、その残留物を水（20mL）で希釈し、2M HClで酸性化し、EtOAc（2×15mL）で抽出した。この有機抽出液を水とブラインで洗い、MgSO4で乾燥させ蒸発させた。この残留物を2g シリカSPE カートリッジ［DCM、EtOAc、およびMeCNで溶離］で精製して表題化合物を無色のガム状物（36mg）として得た。1H NMR(400MHz; DMSO-d6)δ:0.79(3H, t, J 7Hz), 1.05-1.30(4H, m), 1.49(1H, m), 1.67(1H, m), 1.73(1H, m), 1.89(1H, m), 2.11(3H, s), 2.30(3H, s), 2.33(1H, m), 2.69(1H, m), 2.73(1H, m), 4.66(2H, s), 6.74(1H, d, J 8Hz), 7.08(1H, d, J 2Hz), 7.10(1H, s), 7.24(1H, dt, J 8Hz, 2Hz), 7.66(1H, dd, J 8Hz, 6Hz), 7.79(1H, dd, J 8Hz, 2Hz), -CO2H認められず; LC/MS: m/z 459 [M-H]-, Rt 4.76分。
【０３００】
実施例41：{[2-メチル-4-({3-[3-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}チオ)フェニル]オキシ}酢酸
【化２２４】
2007522178.tif 000226
エチル{[2-メチル-4-({3-[3-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}チオ)フェニル]オキシ}アセテート（54mg、0.10mmol）のMeOH（3mL）溶液に2M水酸化ナトリウム（0.20mL）を加えた。60℃で1時間撹拌した後に溶媒を蒸発させ、その残留物を水（10mL）で希釈し、2M HClで酸性化し、DCM（10mL）で抽出した。この有機抽出液を水で洗い、疎水性フリットで溶離し、蒸発させて表題化合物を白色の固形物（35mg）として得た。1H NMR(400MHz; DMSO-d6)δ:0.79(3H, t, J 7Hz), 1.05-1.30(4H, m), 1.53(1H, m), 1.70(1H, m), 1.76(1H, m), 1.92(1H, m), 2.10(3H, s), 2.37(3H, s), 2.70(2H, m), 3.38(1H, m), 4.46(2H, s), 6.69(1H, d, J 8Hz), 7.08(1H, m), 7.09(1H, m), 7.60(1H, d, J 8Hz), 8.02(1H, s), 8.14(1H, d, J 8Hz), -CO2H認められず; LC/MS: m/z 509 [M-H]-, Rt 4.88分。
【０３０１】
実施例42：{[2-メチル-4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}オキシ)フェニル]オキシ}酢酸（異性体1）
【化２２５】
2007522178.tif 000227
エチル{[2-メチル-4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}オキシ)フェニル]オキシ}アセテート（異性体1）（45mg、0.09mmol）のMeOH（2mL）およびTHF（2mL）溶液に2M水酸化ナトリウム（0.2mL）を加えた。20℃で1時間撹拌した後に溶媒を蒸発させ、その残留物を水（50mL）で希釈し、2M HClで酸性化し、EtOAc（3×50mL）で抽出した。この有機抽出液を水で洗い、MgSO4で乾燥させ、蒸発・乾燥させ、DCMとEtOAc による500 mg シリカSPE カートリッジを通して溶離させて表題化合物を無色のガム状物（29mg）として得た。1H NMR(400MHz; DMSO-d6)δ:0.81(3H, t, J 7Hz), 1.07-1.36(4H, m), 1.62(1H, m), 1.80(1H, m), 1.87(1H, m), 2.10(3H, s), 2.20(1H, m), , 2.27(3H, s), 3.48(1H, m), 3.61(1H, m), 3.83(1H, m), 4.56(2H, s), 6.58(1H, dd, J 8Hz, 3Hz), 6.67(1H, d, J 3Hz), 6.66(1H, d, J 8Hz), 7.64(1H, d, J 8Hz), 7.85(1H, d, J 8Hz), 8.38(1H, s), -CO2H認められず; LC/MS: m/z 493 [M-H]-, Rt 4.77分。
【０３０２】
実施例43：{[2-メチル-4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}オキシ)フェニル]オキシ}酢酸（異性体2）
【化２２６】
2007522178.tif 000228
エチル{[2-メチル-4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}オキシ)フェニル]オキシ}アセテート（異性体2）（45mg、0.09mmol）のMeOH（2mL）およびTHF（2mL）溶液に2M水酸化ナトリウム（0.2mL）を加えた。20℃で1時間撹拌した後に溶媒を蒸発させ、その残留物を水（50mL）で希釈し、2M HClで酸性化し、EtOAc（3×50mL）で抽出した。この有機抽出液を水で洗い、MgSO4で乾燥させ、蒸発・乾燥させ、DCMとEtOAc による500 mg シリカSPE カートリッジを通して溶離させて表題化合物を無色のガム状物（35mg）として得た。1H NMR(400MHz; DMSO-d6)δ:0.81(3H, t, J 7Hz), 1.07-1.36(4H, m), 1.62(1H, m), 1.80(1H, m), 1.87(1H, m), 2.10(3H, s), 2.20(1H, m), 2.27(3H, s), 3.48(1H, m), 3.61(1H, m), 3.83(1H, m), 4.56(2H, s), 6.58(1H, dd, J 8Hz, 3Hz), 6.67(1H, d, J 3Hz), 6.66(1H, d, J 8Hz), 7.64(1H, d, J 8Hz), 7.85(1H, d, J 8Hz), 8.38(1H, s), -CO2H認められず; LC/MS: m/z 493 [M-H]-, Rt 4.75分。
【０３０３】
実施例44：[4-メチル-2-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}チオ)-1,3-チアゾール-5-イル]酢酸（異性体1）
【化２２７】
2007522178.tif 000229
エチル[4-メチル-2-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}チオ)-1,3-チアゾール-5-イル]アセテート（異性体1）（30mg、0.06mmol）のMeOH（2mL）およびTHF（2mL）溶液に2M水酸化ナトリウム（0.2mL）を加えた。20℃で1時間撹拌した後に溶媒を蒸発させ、その残留物を水（20mL）で希釈し、2M HClで酸性化し、EtOAc（2×20mL）で抽出した。この有機抽出液を水で洗い、疎水性フリットで濾過し、蒸発・乾燥させ、DCMとEtOAc による2g シリカSPE カートリッジを通して溶離させて表題化合物を無色のガム状物（20mg）として得た。1H NMR(400MHz; DMSO-d6)δ:0.80(3H, t, J 7Hz), 1.05-1.32(4H, m), 1.56(1H, m), 1.77(1H, m), 1.95(1H, m), 2.14(1H, m), 2.14(3H, s), 2.36(3H, s), 3.00(1H, m), 3.07(1H, m), 3.39(1H, m), 3.72(2H, s), 7.67(1H, d, J 8Hz), 7.89(1H, d, J 8Hz), 8.39(1H, s) 12.7(1H, s); LC/MS: m/z 502 [M+H]+, Rt 4.48分。
【０３０４】
実施例45：[4-メチル-2-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}チオ)-1,3-チアゾール-5-イル]酢酸（異性体2）
【化２２８】
2007522178.tif 000230
エチル[4-メチル-2-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}チオ)-1,3-チアゾール-5-イル]アセテート（異性体2）（30mg、0.06mmol）のMeOH（2mL）およびTHF（2mL）溶液に2M水酸化ナトリウム（0.2mL）を加えた。20℃で1時間撹拌した後に溶媒を蒸発させ、その残留物を水（20mL）で希釈し、2M HClで酸性化し、EtOAc（2×20mL）で抽出した。この有機抽出液を水で洗い、疎水性フリットで濾過し、蒸発・乾燥させ、DCMとEtOAc による2g シリカSPE カートリッジを通して溶離させて表題化合物を無色のガム状物（19mg）として得た。1H NMR(400MHz; DMSO-d6)δ:0.80(3H, t, J 7Hz), 1.05-1.32(4H, m), 1.56(1H, m), 1.77(1H, m), 1.95(1H, m), 2.14(1H, m), 2.14(3H, s), 2.36(3H, s), 3.00(1H, m), 3.07(1H, m), 3.39(1H, m), 3.72(2H, s), 7.67(1H, d, J 8Hz), 7.89(1H, d, J 8Hz), 8.39(1H, s) 12.7(1H, s); LC/MS: m/z 502 [M+H]+, Rt 4.49分。
【０３０５】
実施例46：(2-{[3-(3,6-ジメチル-1-ベンゾフラン-2-イル)ヘプチル]チオ}-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸
【化２２９】
2007522178.tif 000231
エチル(2-{[3-(3,6-ジメチル-1-ベンゾフラン-2-イル)ヘプチル]チオ}-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)アセテート（57mg、0.12mmol）のMeOH（3mL）およびTHF（3mL）溶液に2M水酸化ナトリウム（0.6mL）を加えた。20℃で3時間撹拌した後に溶媒を蒸発させ、その残留物を水（20mL）で希釈し、2M HClで酸性化し、EtOAc（2×20mL）で抽出した。この有機抽出液を疎水性フリットで濾過し、蒸発・乾燥させ、2g シリカSPE カートリッジ［DCM、EtOAc、MeCNおよびMeOHで溶離］で精製して表題化合物を無色のガム状物（40mg）として得た。1H NMR(400MHz; DMSO-d6)δ:0.79(3H, t, J 7Hz), 1.00-1.30(4H, m), 1.65(2H, m), 2.03(2H, m), 2.12(3H, s), 2.15(3H, s), 2.39(3H, s), 2.87-3.10(3H, m), 3.70(2H, s), 7.03(1H, d, J 8Hz), 7.27(1H, s), 7.36(1H, d, J 8Hz), 12.7(1H, s); LC/MS: m/z 432 [M+H]+, Rt 4.29分。
【０３０６】
実施例47：[(4-{[3-(3,6-ジメチル-1-ベンゾフラン-2-イル)ヘプチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸
【化２３０】
2007522178.tif 000232
エチル[(4-{[3-(3,6-ジメチル-1-ベンゾフラン-2-イル)ヘプチル]オキシ}-2-メチルフェニル)オキシ]アセテート（54mg、0.12mmol）のMeOH（3mL）およびTHF（3mL）溶液に2M水酸化ナトリウム（0.6mL）を加えた。20℃で3時間撹拌した後に溶媒を蒸発させ、その残留物を水（20mL）で希釈し、2M HClで酸性化し、EtOAc（2×20mL）で抽出した。この有機抽出液を疎水性フリットで濾過し、蒸発・乾燥させ、2g シリカSPE カートリッジ［DCM、EtOAc、MeCNおよびMeOHで溶離］で精製して表題化合物を無色のガム状物（35mg）として得た。1H NMR(400MHz; DMSO-d6)δ:0.80(3H, t, J 7Hz), 1.00-1.32(4H, m), 1.60-1.78(2H, m), 1.93-2.09(2H, m), 2.03(3H, s), 2.11(3H, s), 2.39(3H, s), 3.15(1H, m), 3.58(1H, m), 3.79(1H, m), 4.57(2H, s), 6.56(1H, dd, J 9Hz, 3Hz), 6.65(1H, d, J 9Hz), 6.65(1H, s), 7.01(1H, d, J 8Hz), 7.27(1H, s), 7.32(1H, d, J 8Hz), 12.9(1H, s); LC/MS: m/z 425 [M+H]+, Rt 4.61分。
【０３０７】
実施例48：[(4-{[3-(3,6-ジメチル-1-ベンゾフラン-2-イル)ヘプチル]チオ}-2-メチルフェニル)オキシ]酢酸
【化２３１】
2007522178.tif 000233
エチル[(4-{[3-(3,6-ジメチル-1-ベンゾフラン-2-イル)ヘプチル]チオ}-2-メチルフェニル)オキシ]アセテート（83mg、0.19mmol）のMeOH（3mL）およびTHF（3mL）溶液に2M水酸化ナトリウム（0.6mL）を加えた。20℃で3時間撹拌した後に溶媒を蒸発させ、その残留物を水（20mL）で希釈し、2M HClで酸性化し、EtOAc（2×20mL）で抽出した。この有機抽出液を疎水性フリットで濾過し、蒸発・乾燥させ、2g シリカSPE カートリッジ［DCM、EtOAc、MeCNおよびMeOHで溶離］で精製して表題化合物を無色のガム状物（60mg）として得た。1H NMR(400MHz; DMSO-d6)δ:0.78(3H, t, J 7Hz), 0.98-1.30(4H, m), 1.53-1.69(2H, m), 1.76-1.95(2H, m), 2.10(3H, s), 2.12(3H, s), 2.39(3H, s), 2.58-2.73(2H, m), 3.07(1H, m), 4.66(2H, s), 6.72(1H, d, J 8Hz), 7.02(1H, d, J 8Hz), 7.07(2H, d, J 8Hz), 7.26(1H, s), 7.35(1H, d, J 8Hz), 13.0(1H, s); LC/MS: m/z 441 [M+H]+, Rt 4.86分。
【０３０８】
実施例49：[4-メチル-2-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾフラン-2-イル]ヘプチル}チオ)-1,3-チアゾール-5-イル]酢酸
【化２３２】
2007522178.tif 000234
エチル[4-メチル-2-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾフラン-2-イル]ヘプチル}チオ)-1,3-チアゾール-5-イル]アセテート（67mg、0.13mmol）のMeOH（3mL）およびTHF（3mL）溶液に2M水酸化ナトリウム（0.6mL）を加えた。20℃で3時間撹拌した後に溶媒を蒸発させ、その残留物を水（20mL）で希釈し、2M HClで酸性化し、EtOAc（2×20mL）で抽出した。この有機抽出液を疎水性フリットで濾過し、蒸発・乾燥させ、2g シリカSPE カートリッジ［DCM、EtOAc、MeCNおよびMeOHで溶離］で精製して表題化合物を無色のガム状物（40mg）として得た。1H NMR(400MHz; DMSO-d6)δ:0.80(3H, t, J 7Hz), 1.02-1.30(4H, m), 1.69(2H, m), 2.07(2H, m), 2.11(3H, s), 2.20(3H, s), 2.92-3.08(2H, m), 3.16(1H, m), 3.70(2H, s), 7.55(1H, d, J 8Hz), 7.73(1H, d, J 8Hz), 7.92(1H, s), 12.7(1H, s); LC/MS: m/z 486 [M+H]+, Rt 4.33分。
【０３０９】
実施例50：{[2-メチル-4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾフラン-2-イル]ヘプチル}オキシ)フェニル]オキシ}酢酸
【化２３３】
2007522178.tif 000235
エチル{[2-メチル-4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾフラン-2-イル]ヘプチル}オキシ)フェニル]オキシ}アセテート（64mg、0.13mmol）のMeOH（3mL）およびTHF（3mL）溶液に2M水酸化ナトリウム（0.6mL）を加えた。20℃で3時間撹拌した後に溶媒を蒸発させ、その残留物を水（20mL）で希釈し、2M HClで酸性化し、EtOAc（2×20mL）で抽出した。この有機抽出液を疎水性フリットで濾過し、蒸発・乾燥させ、2g シリカSPE カートリッジ［DCM、EtOAc、MeCNおよびMeOHで溶離］で精製して表題化合物を無色のガム状物（45mg）として得た。1H NMR(400MHz; DMSO-d6)δ:0.80(3H, t, J 7Hz), 1.00-1.32(4H, m), 1.68-1.80(2H, m), 1.98-2.15(2H, m), 2.09(3H, s), 2.10(3H, s), 3.24(1H, m), 3.61(1H, m), 3.81(1H, m), 4.57(2H, s), 6.56(1H, dd, J 9Hz, 3Hz), 6.60(1H, d, J 3Hz), 6.66(1H, d, J 9Hz), 7.54(1H, d, J 8Hz), 7.69(1H, d, J 8Hz), 7.92(1H, s), 12.9(1H, s); LC/MS: m/z 477 [M-H]-, Rt 4.69分。
【０３１０】
実施例51：{[2-メチル-4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾフラン-2-イル]ヘプチル}チオ)フェニル]オキシ}酢酸
【化２３４】
2007522178.tif 000236
エチル{[2-メチル-4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾフラン-2-イル]ヘプチル}チオ)フェニル]オキシ}アセテート（76mg、0.15mmol）のMeOH（3mL）およびTHF（3mL）溶液に2M水酸化ナトリウム（0.6mL）を加えた。20℃で3時間撹拌した後に溶媒を蒸発させ、その残留物を水（20mL）で希釈し、2M HClで酸性化し、EtOAc（2×20mL）で抽出した。この有機抽出液を疎水性フリットで濾過し、蒸発・乾燥させ、2g シリカSPE カートリッジ［DCM、EtOAc、MeCNおよびMeOHで溶離］で精製して表題化合物を無色のガム状物（60mg）として得た。1H NMR(400MHz; DMSO-d6)δ:0.78(3H, t, J 7Hz), 0.97-1.30(4H, m), 1.58-1.71(2H, m), 1.90-1.96(2H, m), 2.09(3H, s), 2.19(3H, s), 2.62-2.76(2H, m), 3.17(1H, m), 4.66(2H, s), 6.73(1H, d, J 9Hz), 7.07(1H, d, J 9Hz), 7.07(1H, s), 7.55(1H, d J 8Hz), 7.72(1H, d, J 8Hz), 7.90(1H, s), 13.0(1H, s); LC/MS: m/z 493 [M-H]-, Rt 4.88分。
【０３１１】
実施例52：[4-メチル-2-({5-(メチルオキシ)-3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ペンチル}チオ)-1,3-チアゾール-5-イル]酢酸
【化２３５】
2007522178.tif 000237
エチル[4-メチル-2-({5-(メチルオキシ)-3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ペンチル}チオ)-1,3-チアゾール-5-イル]アセテート（60mg、0.11mmol）のMeOH（3mL）およびTHF（3mL）溶液に2M水酸化ナトリウム（0.6mL）を加えた。20℃で2.5時間撹拌した後に溶媒を蒸発させ、その残留物を水（10mL）で希釈し、2M HClで酸性化し、EtOAc（2×10mL）で抽出した。この有機抽出液を水（10mL）そしてブライン（10mL）で洗い、疎水性フリットで濾過し、蒸発・乾燥させて表題化合物を無色のガム状物（49mg）として得た。1H NMR(400MHz; DMSO-d6)δ:1.74(1H, m), 1.94-2.08(2H, m), 2.17(1H, m), 2.14(3H, s), 2.35(3H, s), 2.94-3.04(2H, m), 3.04-3.15(1H, m), 3.16(3H, s), 3.25(1H, m), 3.56(1H, m), 3.72(2H, s), 7.68(1H, d, J 8Hz), 7.90(1H, d, J 8Hz), 8.40(1H, s), 12.7(1H, s); LC/MS: m/z 504 [M+H]+, Rt 3.99分。
【０３１２】
実施例53：{[2-メチル-4-({5-(メチルオキシ)-3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ペンチル}チオ)フェニル]オキシ}酢酸
【化２３６】
2007522178.tif 000238
エチル{[2-メチル-4-({5-(メチルオキシ)-3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ペンチル}チオ)フェニル]オキシ}アセテート（75mg、0.14mmol）のMeOH（3mL）およびTHF（3mL）溶液に2M水酸化ナトリウム（0.6mL）を加えた。20℃で2.5時間撹拌した後に溶媒を蒸発させ、その残留物を水（10mL）で希釈し、2M HClで酸性化し、EtOAc（2×10mL）で抽出した。この有機抽出液を水（10mL）そしてブライン（10mL）で洗い、疎水性フリットで濾過し、蒸発・乾燥させて表題化合物を無色のガム状物（70mg）として得た。1H NMR(400MHz; DMSO-d6)δ:1.70(1H, m), 1.82(1H, m), 1.90-2.04(2H, m), 2.10(3H, s), 2.34(3H, s), 2.65-2.81(2H, m), 3.08(1H, m), 3.15(3H, s), 3.22(1H, m), 3.57(1H, m), 4.67(2H, s), 6.74(1H, d, J 8Hz), 7.10(1H, d, J 8Hz), 7.10(1H, s), 7.67(1H, d J 8Hz), 7.90(1H, d, J 8Hz), 8.39(1H, s), 13.0(1H, s); LC/MS: m/z 511 [M-H]-, Rt 4.48分。
【０３１３】
実施例54：{[2-メチル-4-({5-(メチルオキシ)-3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ペンチル}オキシ)フェニル]オキシ}酢酸
【化２３７】
2007522178.tif 000239
エチル{[2-メチル-4-({5-(メチルオキシ)-3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ペンチル}オキシ)フェニル]オキシ}アセテート（51mg、0.10mmol）のMeOH（3mL）およびTHF（3mL）溶液に2M水酸化ナトリウム（0.6mL）を加えた。20℃で2.5時間撹拌した後に溶媒を蒸発させ、その残留物を水（10mL）で希釈し、2M HClで酸性化し、EtOAc（2×10mL）で抽出した。この有機抽出液を水（10mL）そしてブライン（10mL）で洗い、疎水性フリットで濾過し、蒸発・乾燥させて表題化合物を無色のガム状物（45mg）として得た。1H NMR(400MHz; DMSO-d6)δ:1.79(1H, m), 1.91(1H, m), 2.07(1H, m), 2.21(1H, m), 2.10(3H, s), 2.27(3H, s), 3.11(1H, m), 3.16(3H, s), 3.27(1H, m), 3.57-3.70(2H, m), 3.85(1H, m), 4.57(2H, s), 6.58(1H, dd, J 8Hz, 3Hz), 6.66(1H, d, J 8Hz), 6.67(1H, d J 3Hz), 7.65(1H, d, J 8Hz), 7.86(1H, d, J 8Hz), 8.40(1H, s), 12.9(1H, s); LC/MS: m/z 495 [M-H]-, Rt 4.25分。
【０３１４】
実施例55：{[2-エチル-4-({5-(メチルオキシ)-3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ペンチル}オキシ)フェニル]オキシ}酢酸
【化２３８】
2007522178.tif 000240
エチル{[2-エチル-4-({5-(メチルオキシ)-3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ペンチル}オキシ)フェニル]オキシ}アセテート（45mg、0.08mmol）のMeOH（3mL）およびTHF（3mL）溶液に2M水酸化ナトリウム（0.6mL）を加えた。20℃で2.5時間撹拌した後に溶媒を蒸発させ、その残留物を水（10mL）で希釈し、2M HClで酸性化し、EtOAc（2×10mL）で抽出した。この有機抽出液を水（10mL）そしてブライン（10mL）で洗い、疎水性フリットで濾過し、蒸発・乾燥させて表題化合物を無色のガム状物（38mg）として得た。1H NMR(400MHz; DMSO-d6)δ:1.07(3H, t, J 7Hz), 1.79(1H, m), 1.91(1H, m), 2.07(1H, m), 2.21(1H, m), 2.27(3H, s), 2.51(2H, q, J 7Hz), 3.11(1H, m), 3.16(3H, s), 3.27(1H, m), 3.59-3.70(2H, m), 3.85(1H, m), 4.57(2H, s), 6.59(1H, dd, J 8Hz, 3Hz), 6.65(1H, d, J 3Hz), 6.67(1H, d J 8Hz), 7.65(1H, d, J 8Hz), 7.86(1H, d, J 8Hz), 8.40(1H, s), 12.9(1H, s); LC/MS: m/z 509 [M-H]-, Rt 4.29分。
【０３１５】
実施例56：[(2-メチル-4-{[3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]-3-(プロピルオキシ)プロピル]チオ}フェニル)オキシ]酢酸
【化２３９】
2007522178.tif 000241
エチル[(2-メチル-4-{[3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]-3-(プロピルオキシ)プロピル]チオ}フェニル)オキシ]アセテート（70mg、0.14mmol）のMeOH（3mL）およびTHF（3mL）溶液に2M水酸化ナトリウム（0.6mL）を加えた。20℃で3時間撹拌した後に溶媒を蒸発させ、その残留物を水（20mL）で希釈し、2M HClで酸性化し、EtOAc（2×20mL）で抽出した。この有機抽出液を水（20mL）そしてブライン（20mL）で洗い、疎水性フリットで濾過し、蒸発・乾燥させて表題化合物を無色のガム状物（56mg）として得た。1H NMR(400MHz; DMSO-d6)δ:0.85(3H, t, J 7Hz), 1.50(2H, m), 1.84(1H, m), 2.02(1H, m), 2.13(3H, s), 2.34(3H, s), 2.94(2H, m), 3.30(2H, m), 4.66(2H, s), 4.99(1H, m), 6.77(1H, d, J 8Hz), 7.16(1H, dd, J 8Hz, 2Hz), 7.20(1H, d, J 2Hz), 7.68(1H, d J 8Hz), 7.91(1H, d, J 8Hz), 8.41(1H, s), CO2H認められず; LC/MS: m/z 511 [M-H]-, Rt 4.75分。
【０３１６】
実施例57：[(2-メチル-4-{[3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]-3-(プロピルオキシ)プロピル]オキシ}フェニル)オキシ]酢酸
【化２４０】
2007522178.tif 000242
エチル[(2-メチル-4-{[3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]-3-(プロピルオキシ)プロピル]オキシ}フェニル)オキシ]アセテート（70mg、0.14mmol）のMeOH（3mL）およびTHF（3mL）溶液に2M水酸化ナトリウム（0.6mL）を加えた。20℃で3時間撹拌した後に溶媒を蒸発させ、その残留物を水（20mL）で希釈し、2M HClで酸性化し、EtOAc（2×20mL）で抽出した。この有機抽出液を水（20mL）そしてブライン（20mL）で洗い、疎水性フリットで濾過し、蒸発・乾燥させて表題化合物を無色のガム状物（60mg）として得た。1H NMR(400MHz; DMSO-d6)δ:0.85(3H, t, J 7Hz), 1.51(2H, m), 2.05(1H, m), 2.14(3H, s), 2.23(1H, m), 2.34(3H, s), 3.39(2H, m), 3.82(1H, m), 4.03(1H, m), 4.59(2H, s), 5.07(1H, m), 6.67(1H, dd, J 8Hz, 3Hz), 6.72(1H, d, J 8Hz), 6.74(1H, d, J 3Hz), 7.68(1H, d, J 8Hz), 7.92(1H, d J 8Hz), 8.43(1H, s), O2H認められず; LC/MS: m/z 495 [M-H]-, Rt 4.52分。
【０３１７】
実施例58：[2-({3-[3-メチル-6-(メチルオキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}チオ)-1,3-チアゾール-4-イル]酢酸（異性体1）
【化２４１】
2007522178.tif 000243
エチル[2-({3-[3-メチル-6-(メチルオキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}チオ)-1,3-チアゾール-4-イル]アセテート（異性体1）（69mg）のMeOH（3mL）およびTHF（3mL）溶液に、2M水酸化ナトリウム（0.6mL）を加えた。この反応液を室温で3時間撹拌した。この溶媒を蒸発させ、水（2mL）を加えた後に数滴の2M HClを加え、その後この溶液をEtOAc（2×3mL）で抽出した。この有機層を合わせ、ブラインで洗い、分離し、疎水性フリットで乾燥させて蒸発させた。この生成物を、1,4-ジオキサン（2mL）と水（2滴）で凍結乾燥して、黄色の油状物（55mg）として単離した。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ:12.44(1H, s), 7.55(1H, d, J 8.9Hz), 7.45(1H, d, J 2.3Hz), 7.35(1H, s), 6.98(1H, dd, J 8.9, J 2.3Hz), 3.80(3H, s), 3.63(2H, s), 3.31-3.22(1H, m), 3.14-2.94(2H, m), 2.26(3H, s), 2.15-2.03(1H, m), 1.97-1.85(1H, m), 1.77-1.65(1H, m), 1.57-1.45(1H, m), 1.33-1.04(4H, m), 0.80(3H, m)。LC/MS: m/z 550 [M+H]+, m/z 548 [M-H]-, Rt 4.13分。
【０３１８】
実施例59：[2-({3-[3-メチル-6-(メチルオキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}チオ)-1,3-チアゾール-4-イル]酢酸（異性体2）
【化２４２】
2007522178.tif 000244
この化合物は、実施例58に対して用いたのと同じ手順によりエチル[2-({3-[3-メチル-6-(メチルオキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}チオ)-1,3-チアゾール-4-イル]アセテート（異性体2）から調製した。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ:12.44(1H, s), 7.55(1H, d, J 8.9Hz), 7.45(1H, d, J 2.3Hz), 7.35(1H, s), 6.98(1H, dd, J 8.9, J 2.3Hz), 3.80(3H, s), 3.63(2H, s), 3.31-3.22(1H, m), 3.14-2.94(2H, m), 2.26(3H, s), 2.15-2.03(1H, m), 1.97-1.85(1H, m), 1.77-1.65(1H, m), 1.57-1.45(1H, m), 1.33-1.04(4H, m), 0.80(3H, m)。LC/MS: m/z 550 [M+H]+, m/z 548 [M-H]-, Rt 4.13分。
【０３１９】
実施例60：{[2-メチル-4-({3-[3-メチル-6-(メチルオキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}オキシ)フェニル]オキシ}酢酸（異性体1）
【化２４３】
2007522178.tif 000245
この化合物は、実施例58に対して用いたのと同じ手順によりエチル{[2-メチル-4-({3-[3-メチル-6-(メチルオキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}オキシ)フェニル]オキシ}アセテート（異性体1）から調製した。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ:13.20-12.85(1H, s), 7.51(1H, d, J 8.8Hz), 7.45(1H, d, J 2.3Hz), 6.95(1H, dd, J 8.8, 2.3Hz), 6.69(1H, d, J 3.7Hz), 6.67(1H, J 9.0Hz), 6.58(1H, dd, J 2.8, 8.8Hz), 4.56(2H, s), 3.86-3.79(1H, m), 3.79(3H, s), 3.65-3.58(1H, m), 3.41-3.33(1H, m), 2.16(3H, s), 2.11(3H, s), 2.11(1H), 1.86-1.68(2H, m), 1.63-1.49(1H, m), 1.37-1.07(4H, m), 0.81(3H, m)。LC/MS: m/z 457 [M+H]+, m/z 455 [M-H]-, Rt 4.52分。
【０３２０】
実施例61：{[2-メチル-4-({3-[3-メチル-6-(メチルオキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}オキシ)フェニル]オキシ}酢酸（異性体2）
【化２４４】
2007522178.tif 000246
この化合物は、実施例58に対して用いたのと同じ手順によりエチル{[2-メチル-4-({3-[3-メチル-6-(メチルオキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}オキシ)フェニル]オキシ}アセテート（異性体2）から調製した。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ:13.20-12.85(1H, s), 7.51(1H, d, J 8.8Hz), 7.45(1H, d, J 2.3Hz), 6.95(1H, dd, J 8.8, 2.3Hz), 6.69(1H, d, J 3.7Hz), 6.67(1H, J 9.0Hz), 6.58(1H, dd, J 2.8, 8.8Hz), 4.56(2H, s), 3.86-3.79(1H, m), 3.79(3H, s), 3.65-3.58(1H, m), 3.41-3.33(1H, m), 2.16(3H, s), 2.11(3H, s), 2.11(1H), 1.86-1.68(2H, m), 1.63-1.49(1H, m), 1.37-1.07(4H, m), 0.81(3H, m)。LC/MS: m/z 457 [M+H]+, m/z 455 [M-H]-, Rt 4.52分。
【０３２１】
実施例62：[4-({3-[3-メチル-6-(メチルオキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}オキシ)-3-(メチルオキシ)フェニル]酢酸（異性体1）
【化２４５】
2007522178.tif 000247
この化合物は、実施例58に対して用いたのと同じ手順によりエチル[4-({3-[3-メチル-6-(メチルオキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}オキシ)-3-(メチルオキシ)フェニル]アセテート（異性体1）から調製した。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ:12.23(1H, s), 7.51(1H, d, J 8.8Hz), 7.45(1H, d, J 2.3Hz), 6.95(1H, dd, J 8.8, J 2.3Hz), 6.85(1H, d, J 1.5Hz), 6.74(1H, J 8.3Hz), 6.66(1H, dd, J 1.5, J 8.3Hz), 3.90-3.81(1H, m), 3.79(3H, s), 3.74(3H, s), 3.71-3.64(1H, m), 3.45(2H, s), 3.45-3.37(1H, m), 2.17(3H, s), 2.17-2.11(1H, m), 1.89-1.70(2H, m), 1.62-1.50(1H, m), 1.37-1.07(4H, m), 0.81(3H, m)。LC/MS: m/z 457 [M+H]+, m/z 455 [M-H]-, Rt 3.94分。
【０３２２】
実施例63：[4-({3-[3-メチル-6-(メチルオキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}オキシ)-3-(メチルオキシ)フェニル]酢酸（異性体2）
【化２４６】
2007522178.tif 000248
この化合物は、実施例58に対して用いたのと同じ手順によりエチル[4-({3-[3-メチル-6-(メチルオキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}オキシ)-3-(メチルオキシ)フェニル]アセテート（異性体2）から調製した。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ:12.23(1H, s), 7.51(1H, d, J 8.8Hz), 7.45(1H, d, J 2.3Hz), 6.95(1H, dd, J 8.8, J 2.3Hz), 6.85(1H, d, J 1.5Hz), 6.74(1H, J 8.3Hz), 6.66(1H, dd, J 1.5, J 8.3Hz), 3.90-3.81(1H, m), 3.79(3H, s), 3.74(3H, s), 3.71-3.64(1H, m), 3.45(2H, s), 3.45-3.37(1H, m), 2.17(3H, s), 2.17-2.11(1H, m), 1.89-1.70(2H, m), 1.62-1.50(1H, m), 1.37-1.07(4H, m), 0.81(3H, m)。LC/MS: m/z 457 [M+H]+, m/z 455 [M-H]-, Rt 3.94分。
【０３２３】
実施例64：[2-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}チオ)-1,3-チアゾール-4-イル]酢酸（異性体1）
【化２４７】
2007522178.tif 000249
エチル[2-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}チオ)-1,3-チアゾール-4-イル]アセテート（異性体1）（71mg）のMeOH（3mL）およびTHF（3mL）溶液に、2M水酸化ナトリウム（0.6mL）を加えた。この反応液を室温で18時間撹拌した。この溶媒を蒸発させ、水（2mL）を加えた後に数滴の2M HClを加え、その後その溶液をEtOAc（2×3mL）で抽出した。この有機層を合わせ、ブラインで洗い、分離し、疎水性フリットで乾燥させて蒸発させた。この生成物を、1,4-ジオキサン（2mL）と水（2滴）で凍結乾燥して、黄色の油状物（66mg）として単離した。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ:12.43(1H, s), 8.39(1H, s), 7.89(1H, d, J 8.6Hz), 7.67(1H, dd, J 8.6, J 1.1Hz), 7.35(1H, s), 3.56(2H, s), 3.44-3.35(1H, m), 3.15-2.98(2H, m), 2.35(3H, s), 2.21-2.09(1H, m), 2.03 -1.89(1H, m), 1.83-1.71(1H, m), 1.62-1.49(1H, m), 1.36-1.01(4H, m), 0.80(3H, m)。LC/MS: m/z 488 [M+H]+, m/z 486 [M-H]-, Rt 4.30分。
【０３２４】
実施例65：[2-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}チオ)-1,3-チアゾール-4-イル]酢酸（異性体2）
【化２４８】
2007522178.tif 000250
この化合物は、実施例64に対して用いたのと同じ手順によりエチル[2-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}チオ)-1,3-チアゾール-4-イル]アセテート（異性体2）から調製した。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ:12.43(1H, s), 8.39(1H, s), 7.89(1H, d, J 8.6Hz), 7.67(1H, dd, J 8.6, J 1.1Hz), 7.35(1H, s), 3.56(2H, s), 3.44-3.35(1H, m), 3.15-2.98(2H, m), 2.35(3H, s), 2.21-2.09(1H, m), 2.03 -1.89(1H, m), 1.83-1.71(1H, m), 1.62-1.49(1H, m), 1.36-1.01(4H, m), 0.80(3H, m)。LC/MS: m/z 488 [M+H]+, m/z 486 [M-H]-, Rt 4.30分。
【０３２５】
実施例66：3-[4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}オキシ)フェニル]プロパン酸（異性体1）
【化２４９】
2007522178.tif 000251
この化合物は、実施例64に対して用いたのと同じ手順によりエチル3-[4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}オキシ)フェニル]プロパノエート（異性体1）から調製した。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ:12.08(1H, s), 8.38(1H, s), 7.84(1H, d, J 8.3Hz), 7.64(1H, dd, J 8.3, J 1.0Hz), 7.07(2H, d, J 8.6Hz), 6.76(2H, d, J 8.6Hz), 3.92-3.84(1H, m), 3.69-3.60(1H, m), 3.54-3.43(1H, m), 2.71(2H, t, J 7.6Hz), 2.45(2H, t, J 7.6Hz), 2.26(3H, s), 2.26-2.14(1H, m), 1.95-1.75(2H, m), 1.68-1.54(1H, m), 1.36-1.05(4H, m), 0.81(3H, m)。LC/MS: m/z 496 [M+NH4]+, m/z 477 [M-H]-, Rt 4.44分。
【０３２６】
実施例67：3-[4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}オキシ)フェニル]プロパン酸（異性体2）
【化２５０】
2007522178.tif 000252
この化合物は、実施例64に対して用いたのと同じ手順によりエチル3-[4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}オキシ)フェニル]プロパノエート（異性体2）から調製した。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ:12.08(1H, s), 8.38(1H, s), 7.84(1H, d, J 8.3Hz), 7.64(1H, dd, J 8.3, J 1.0Hz), 7.07(2H, d, J 8.6Hz), 6.76(2H, d, J 8.6Hz), 3.92-3.84(1H, m), 3.69-3.60(1H, m), 3.54-3.43(1H, m), 2.71(2H, t, J 7.6Hz), 2.45(2H, t, J 7.6Hz), 2.26(3H, s), 2.26-2.14(1H, m), 1.95-1.75(2H, m), 1.68-1.54(1H, m), 1.36-1.05(4H, m), 0.81(3H, m)。LC/MS: m/z 496 [M+NH4]+, m/z 477 [M-H]-, Rt 4.44分。
【０３２７】
実施例68：3-[3-(メチルオキシ)-4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}オキシ)フェニル]プロパン酸（異性体1）
【化２５１】
2007522178.tif 000253
この化合物は、実施例64に対して用いたのと同じ手順に従ってエチル[3-メトキシ-4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}オキシ)フェニル]アセテート（異性体1）から調製したが、自動分取HPLCによるさらなる精製段階を必要とした。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ:12.28(1H, s), 8.38(1H, s), 7.85(1H, d, J 8.3Hz), 7.64(1H, d, J 8.3Hz), 6.84(1H, s), 6.74(1H, d, J 8.0Hz), 6.66(1H, d, J 8.0Hz), 3.93-3.84(1H, m), 3.73(3H, s), 3.73-3.61(1H, m), 3.57-3.46(1H, m), 3.44(2H, s), 2.28(3H, s), 2.28-1.15(1H, m), 1.96-1.77(2H, m), 1.68-1.54(1H, m), 1.37-1.17(3H, m), 1.17-1.04(1H, m), 0.81(3H, m)。LC/MS: m/z 512 [M+NH4]+, m/z 493 [M+HCO2]-, Rt 4.20分。
【０３２８】
実施例69：3-[3-(メチルオキシ)-4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}オキシ)フェニル]プロパン酸（異性体2）
【化２５２】
2007522178.tif 000254
この化合物は、実施例64に対して用いたのと同じ手順に従ってエチル[3-メトキシ-4-({3-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチエン-2-イル]ヘプチル}オキシ)フェニル]アセテート（異性体2）から調製したが、NH2-SPE（1g；溶離液：MeOH、MeOH + 5%ギ酸）によるさらなる精製段階を必要とした。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ:12.28(1H, s), 8.38(1H, s), 7.85(1H, d, J 8.3Hz), 7.64(1H, d, J 8.3Hz), 6.84(1H, s), 6.74(1H, d, J 8.0Hz), 6.66(1H, d, J 8.0Hz), 3.93-3.84(1H, m), 3.73(3H, s), 3.73-3.61(1H, m), 3.57-3.46(1H, m), 3.44(2H, s), 2.28(3H, s), 2.28-1.15(1H, m), 1.96-1.77(2H, m), 1.68-1.54(1H, m), 1.37-1.17(3H, m), 1.17-1.04(1H, m), 0.81(3H, m)。LC/MS: m/z 512 [M+NH4]+, m/z 493 [M+HCO2]-, Rt 4.20分。
【０３２９】
結合アッセイおよびトランスフェクションアッセイ
【０３３０】
結合アッセイ：
シンチレーション近接アッセイ（SPA）を用いて、化合物がhPPARガンマ、hPPARアルファまたはPPARデルタに結合する能力について調べた。PPARリガンド結合ドメイン（LBD）を、polyHisタグ融合タンパク質として大腸菌に発現させ、精製した。このLBDをこの後ビオチンで標識し、ストレプトアビジン修飾シンチレーション近接ビーズ上に固定した。ビーズをこの後、一定量の適切な放射性リガンド［PPARガンマに対しては5-{4-[2-(メチル-ピリジン-2-イル-アミノ)-エトキシ]-ベンジル}-チアゾリジン-2,4-ジオン（J.Med.Chem. 1994, 37(23), 3977)、hPPARアルファおよびPPARデルタに対しては標識GW2433（このリガンドの構造および合成については、Brown, P. J et al. Chem. Biol., 4, 909-918(1997) を参照されたい）］、および濃度を種々変えた被験化合物と一緒にインキュベートし、平衡に達してからビーズに結合した放射活性をシンチレーションカウンターで測定した。対応する未標識リガンド50μMを含む対照ウェルで評価した非特異的結合量を、各データポイントから差し引いた。各被験化合物について、リガンド濃度対結合放射性リガンドCPMのプロットを作成し、見かけのKI値を、単純競合結合を仮定して、データの非線形最小二乗近似から推算した。このアッセイの詳細は別に報告されている（Blanchard, S. G. et. al. Development of a Scintillation Proximity Assay for Peroxisome Proliferator-Activated Receptor gamma Ligand Binding Domain. Anal. Biochem., 257, 112-119(1998) を参照されたい）。
【０３３１】
トランスフェクションアッセイ
化合物がPPARサブタイプを活性化する能力について、CV-1細胞でのトランジエントトランスフェクションアッセイにおける機能的有効性のスクリーニングを行った（トランスアクチベーションアッセイ）。同じ標的遺伝子に対する受容体サブタイプの相対的転写活性の比較を可能とするため、また内因性受容体の活性化が結果の解釈を複雑にすることを防ぐために、既に確立されているキメラ受容体系を利用した。例えば、Lehmann, J. M.; Moore, L. B.; Smith-Oliver, T. A.; Wilkison, W. O.; Willson, T. M.; Kliewer, S. A., An antidiabetic thiazolidinedione is a high affinity ligand for peroxisome proliferator-activated receptor gamma（PPARgamma)［抗糖尿病薬チアゾリジンジオンはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ（PPARガンマ）に対する高親和性リガンドである］, J. Biol. Chem., 270、12953-6(1995) を参照されたい。マウスおよびヒトのPPARアルファ、PPARガンマおよびPPARデルタに対するリガンド結合ドメインをそれぞれ酵母転写因子GAL4 DNA結合ドメインに融合させた。CV-1細胞を、それぞれのPPARキメラのための発現ベクターで、分泌性胎盤アルカリホスファターゼ（SPAP）およびベータガラクトシダーゼのGAL4 DNA結合部位誘導発現の複製5個を含むレポーター構築物と一緒に過渡的にトランスフェクションした。16時間後、培地を、10％脱脂ウシ胎仔血清および適切濃度の被験化合物が補給されたDME培地に交換した。さらに24時間後、細胞抽出物を調製し、アルカリホスファターゼおよびβガラクトシダーゼの活性についてアッセイを行った。このベータガラクトシダーゼ活性を内部標準として用いて、アルカリホスファターゼ活性のトランスフェクション効率に対する補正を行った（例えば、Kliewer, S. A., et. al. Cell 83, 813-819(1995) を参照されたい）。hPPARガンマアッセイではロシグリタゾン（BRL 49653）を陽性対照として用いた。hPPARアルファアッセイにおける陽性対照は、2-4-[2-(3-[4-フルオロフェニル]-1-ヘプチルウレイド)エチル]-フェノキシ-(2-メチルプロピオン酸（国際公開第97/36579号）であった。PPARデルタアッセイに対する陽性対照は、2-{2-メチル-4-[({4-メチル-2-{トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-5-イル}メチル)スルファニル]フェノキシ}酢酸であった（国際公開第01/00603号）。PPARガンマに対する陽性対照は、(5-{4-[2-(メチル-ピリジン-2-イル-アミノ)-エトキシ]-ベンジル}-チアゾリジン-2,4-ジオン（J.Med.Chem. 1994, 37(23), 3977）であった。
【０３３２】
上記酸の実施例は全て、濃度10-7M以下で、陽性対照と比較して少なくとも50%のPPAR活性を示した。
【国際調査報告】
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