(57)【要約】  本発明は６員環アミノ−アミド誘導体に関し、その合成プロセス、活性成分としてのこの誘導体含有薬剤組成、血管新生及び／又は血管透過性増加に関連する疾患の治療法、薬物としてのその使用、及びヒトのような温血動物の抗血管新生及び／又は血管透過性減少効果を生ずる薬物製造でのその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式（Ｉ）の６員環アミノ−アミド誘導体で、
2007526879.tif 000014
化学式（Ｉ）
ここで
Ｘは酸素原子又は硫黄原子、Ｙは-N(R4)-、Z1, Z2 Z3  及びZ4 は独立にCR5 又は窒素原子、Ａは直接結合、低級アルキレニル及び低級アルケンレニルから選び、Ｂは直接結合、低級アルキレニル、低級アルケンレニル、-O-、-N(R4)-、-C(O)N(R4)-、-OC(O)N(R4)-、-N(R4)C(O)-、 -N(R4)C(O)O-、-N(R4)C(O)N(R4)-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)N(R4)、-S(O)2N(R4)-、-N(R4)S(O)-、 -N(R4)S(O)2-、-N(R4)S(O)N(R4)-、-N(R4)S(O)2N(R4)-から選び、R1はシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール及びヘテロシクリルから選び、Cyはシクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロシクリルから選び、R2はハロゲン化低級アルキル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、C0-C6シアノ、C0-C6ヒドロキシ、C0-C6アルコキシ、C0-C6アルコキシアルコキシル、C0-C6アミノ、C0-C6アルコキシアミノ、C0-C6カルボキシ、C0-C6カルボキシアルキル、C0-C6カルボニルアミノ、C0-C6カルボニルアルキル、C0-C6オキシカルボニルアルキル、C0-C6オキシカルボニルアミノ、C0-C6アミノカルボニルアルキル、C0-C6アミノカルボニルオキシアルキル、C0-C6アミノカルボニルアミノ、C0-C6アミノスルホニルアルキル、C0-C6シクロアルキル、C0-C6シクロアルケニル、C0-C6アリール、C0-C6オキシアリール、C0-C6アルコキシアリール、C0-C6アミノアリール、C0-C6アミノアルキルアリール、C0-C6ヘテロシクリル、C0-C6オキシヘテロシクリル、C0-C6アルコキシヘテロシクリル、C0-C6アミノヘテロシクリル、C0-C6アミノアルキルヘテロシクリルから選び、ここで上記C1-C6基とアミノ基のいずれかは任意に非置換又は低級アルキルによる一置換又は多分二置換であり、R1とR2は炭素、窒素、酸素又は硫黄原子からなる縮合スピロ環Ｇとして一緒に結合し、環Ｇは飽和又は一部飽和で且つ非置換か一置換又は多置換のシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール及びヘテロシクリルから選び、Ｖは炭素原子、窒素原子又はスルホンであり、W とW'は独立に互いに水素原子、ハロゲン又は低級アルキルであるか又は炭素原子と一緒にシクロアルキル、シクロアルケニルやヘテロシクリル環を形成し、ｎは０から６の整数であり、R3はヘテロシクリルかアリール、R4は水素原子か低級アルキル、R5は水素原子、ハロゲンか低級アルキル又はＮ―オキサイド又はその可能な互変異性体又はその薬剤的容認の塩である誘導体。
【請求項２】
請求項１による化学式（Ｉ）の化合物で、ここで
Ｘは酸素原子又は硫黄原子、Ｙは-NH-、Z1, Z2 Z3 及び Z4 は独立にCR5 又は窒素原子、Ａは直接結合、低級アルキレニル及び低級アルケンレニルから選び、Ｂは直接結合、低級アルキレニル、低級アルケンレニル、-O-、-N(R4)-、-C(O)N(R4)-、-OC(O)N(R4)-、-N(R4)C(O)-、 -N(R4)C(O)O-、-N(R4)C(O)N(R4)-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)N(R4)、-S(O)2N(R4)-、-N(R4)S(O)-、 -N(R4)S(O)2-、-N(R4)S(O)N(R4)-、-N(R4)S(O)2N(R4)-から選び、R1はシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール及びヘテロシクリルから選び、Cyはシクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロシクリルから選び、R2はハロゲン化低級アルキル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、C0-C6シアノ、C0-C6ヒドロキシ、C0-C6アルコキシ、C0-C6アルコキシアルコキシル、C0-C6アミノ、C0-C6アルコキシアミノ、C0-C6カルボキシ、C0-C6カルボキシアルキル、C0-C6カルボニルアミノ、C0-C6カルボニルアルキル、C0-C6オキシカルボニルアルキル、C0-C6オキシカルボニルアミノ、C0-C6アミノカルボニルアルキル、C0-C6アミノカルボニルオキシアルキル、C0-C6アミノカルボニルアミノ、C0-C6アミノスルホニルアルキル、C0-C6シクロアルキル、C0-C6シクロアルケニル、C0-C6アリール、C0-C6オキシアリール、C0-C6アルコキシアリール、C0-C6アミノアリール、C0-C6アミノアルキルアリール、C0-C6ヘテロシクリル、C0-C6オキシヘテロシクリル、C0-C6アルコキシヘテロシクリル、C0-C6アミノヘテロシクリル、C0-C6アミノアルキルヘテロシクリルから選び、ここで上記C1-C6基とアミノ基のいずれかは任意に非置換或いは低級アルキルによる一置換又は多分二置換であり、R1とR2は炭素、窒素、酸素又は硫黄原子からなる縮合スピロ環Ｇとして一緒に結合し、環Ｇは飽和又は一部飽和で且つ非置換或いは一置換又は多置換のシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール及びヘテロシクリルから選び、Ｖは炭素原子、窒素原子又はスルホンであり、W とW'は独立に互いに水素原子、ハロゲン又は低級アルキルであるか又は炭素原子と一緒にシクロアルキル、シクロアルケニルやヘテロシクリル環を形成し、ｎは０から６の整数であり、R3はヘテロ環かアリール、R4は水素原子か低級アルキル、R5は水素原子、ハロゲンか低級アルキル又はＮ―オキサイド又はその可能な互変異性体又はその薬剤的容認の塩である化合物。
【請求項３】
請求項１による化学式（Ｉ）の化合物で、ここで
Ｘは酸素原子又は硫黄原子、Ｙは-NH-、Z1, Z2 Z3 及び Z4 は独立にCR5 又は窒素原子、Ａは直接結合、Ｂは直接結合、R1はシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール及びヘテロシクリルから選び、Cyはシクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロシクリルから選び、R2はハロゲン化低級アルキル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、C0-C6シアノ、C0-C6ヒドロキシ、C0-C6アルコキシ、C0-C6アルコキシアルコキシル、C0-C6アミノ、C0-C6アルコキシアミノ、C0-C6カルボキシ、C0-C6カルボキシアルキル、C0-C6カルボニルアミノ、C0-C6カルボニルアルキル、C0-C6オキシカルボニルアルキル、C0-C6オキシカルボニルアミノ、C0-C6アミノカルボニルアルキル、C0-C6アミノカルボニルオキシアルキル、C0-C6アミノカルボニルアミノ、C0-C6アミノスルホニルアルキル、C0-C6シクロアルキル、C0-C6シクロアルケニル、C0-C6アリール、C0-C6オキシアリール、C0-C6アルコキシアリール、C0-C6アミノアリール、C0-C6アミノアルキルアリール、C0-C6ヘテロ環、C0-C6オキシヘテロシクリル、C0-C6アルコキシヘテロシクリル、C0-C6アミノヘテロシクリル、C0-C6アミノアルキルヘテロシクリルから選び、ここで上記C1-C6基とアミノ基のいずれかは任意に非置換又は低級アルキルにより一置換又は多分二置換され、R1とR2は炭素、窒素、酸素又は硫黄原子からなる縮合スピロ環Ｇとして一緒に結合し、環Ｇは飽和又は一部飽和で且つ非置換か一置換又は多置換のシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール及びヘテロシクリルから選び、Ｖは炭素原子、窒素原子又はスルホンであり、W とW'は独立に互いに水素原子、ハロゲン又は低級アルキルであるか又は炭素原子と一緒にシクロアルキル、シクロアルケニルやヘテロシクリル環を形成し、ｎは０から６の整数であり、R3はヘテロシクリルかアリール、R4は水素原子か低級アルキル、R5は水素原子、ハロゲンか低級アルキル又はＮ―オキサイド又はその可能な互変異性体又はその薬剤的容認の塩である化合物。
【請求項４】
請求項１による化学式（Ｉ）の化合物で、ここで
Ｘは酸素原子又は硫黄原子、Ｙは-NH-、Z1, Z2 Z3 及びZ4 は独立にCR5 又は窒素原子、Ａは直接結合、Ｂは直接結合、R1はアリール又はヘテロシクリル、Cyはシクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロシクリルから選び、R2はハロゲン化低級アルキル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、C0-C6シアノ、C0-C6ヒドロキシ、C0-C6アルコキシ、C0-C6アルコキシアルコキシル、C0-C6アミノ、C0-C6アルコキシアミノ、C0-C6カルボキシ、C0-C6カルボキシアルキル、C0-C6カルボニルアミノ、C0-C6カルボニルアルキル、C0-C6オキシカルボニルアルキル、C0-C6オキシカルボニルアミノ、C0-C6アミノカルボニルアルキル、C0-C6アミノカルボニルオキシアルキル、C0-C6アミノカルボニルアミノ、C0-C6アミノスルホニルアルキル、C0-C6シクロアルキル、C0-C6シクロアルケニル、C0-C6アリール、C0-C6オキシアリール、C0-C6アルコキシアリール、C0-C6アミノアリール、C0-C6アミノアルキルアリール、C0-C6ヘテロシクリル、C0-C6オキシヘテロシクリル、C0-C6アルコキシヘテロシクリル、C0-C6アミノヘテロシクリル、C0-C6アミノアルキルヘテロシクリルから選び、ここで上記C1-C6基とアミノ基のいずれかは任意に非置換か又は低級アルキルにより一置換又は多分二置換され、R1とR2は炭素、窒素、酸素又は硫黄原子からなる縮合スピロ環Ｇとして一緒に結合し、環Ｇは飽和又は一部飽和で且つ非置換か一置換又は多置換のシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール及びヘテロ環から選び、Ｖは炭素原子、窒素原子又はスルホンであり、W とW'は独立に互いに水素原子、ハロゲン又は低級アルキルであるか又は炭素原子と一緒にシクロアルキル、シクロアルケニルやヘテロシクリル環を形成し、ｎは０から６の整数であり、R3はヘテロシクリルかアリール、R4は水素原子か低級アルキル、R5は水素原子、ハロゲンか低級アルキル又はＮ―オキサイド又はその可能な互変異性体又はその薬剤的容認の塩である化合物。
【請求項５】
請求項１による化学式（Ｉ）の化合物で、ここで
Ｘは酸素原子又は硫黄原子、Ｙは-NH-、Z1, Z2 Z3及び Z4 は独立にCR5 又は窒素原子、Ａは直接結合、Ｂは直接結合、R1はアリール又はヘテロシクリル、Cyはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、R2はハロゲン化低級アルキル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、C0-C6シアノ、C0-C6ヒドロキシ、C0-C6アルコキシ、C0-C6アルコキシアルコキシル、C0-C6アミノ、C0-C6アルコキシアミノ、C0-C6カルボキシ、C0-C6カルボキシアルキル、C0-C6カルボニルアミノ、C0-C6カルボニルアルキル、C0-C6オキシカルボニルアルキル、C0-C6オキシカルボニルアミノ、C0-C6アミノカルボニルアルキル、C0-C6アミノカルボニルオキシアルキル、C0-C6アミノカルボニルアミノ、C0-C6アミノスルホニルアルキル、C0-C6シクロアルキル、C0-C6シクロアルケニル、C0-C6アリール、C0-C6オキシアリール、C0-C6アルコキシアリール、C0-C6アミノアリール、C0-C6アミノアルキルアリール、C0-C6ヘテロ環、C0-C6オキシヘテロシクリル、C0-C6アルコキシヘテロシクリル、C0-C6アミノヘテロシクリル、C0-C6アミノアルキルヘテロシクリルから選び、ここで上記C1-C6基とアミノ基のいずれかは任意に非置換又は低級アルキルにより一置換又は多分二置換され、R1とR2は炭素、窒素、酸素又は硫黄原子からなる縮合スピロ環Ｇとして一緒に結合し、環Ｇは飽和又は一部飽和で且つ非置換か一置換又は多置換のシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール及びヘテロシクリルから選び、Ｖは炭素原子、窒素原子又はスルホンであり、W とW'は独立に互いに水素原子、ハロゲン又は低級アルキルであるか又は炭素原子と一緒にシクロアルキル、シクロアルケニルやヘテロシクリルを形成し、ｎは０から６の整数であり、R3はヘテロシクリルかアリール、R4は水素原子か低級アルキル、R5は水素原子、ハロゲンか低級アルキル又はＮ―オキサイド又はその可能な互変異性体又はその薬剤的容認の塩である化合物。
【請求項６】
請求項１による化学式（Ｉ）の化合物で、ここで
Ｘは酸素原子、Ｙは-NH-、Z1, Z2 Z3は 炭素原子で且つZ 4 は独立に炭素原子か窒素原子、Ａは直接結合、Ｂは直接結合、R1はフェニル、Cyはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、R2は
2007526879.tif 000015
2007526879.tif 000016
から選び、Ｖは炭素原子、窒素原子又はスルホンであり、W とW'は独立に互いに水素原子であり、ｎは０から３の整数であり、R3は
2007526879.tif 000017
から選び、R4は水素原子で、R5は水素原子、フッ素原子、塩素原子又はメチル基か又はＮ―オキサイド又はその可能な互変異性体又はその薬剤的容認の塩である化合物。
【請求項７】
請求項１による化学式（Ｉ）の化合物が
Ｎ−（４−シアノシクロブチル）フェニル）（２−（（４−ピリジルメチル）アミノ）フェニル）カルボキサミド、Ｎ−（４−シアノシクロプロピル）フェニル）（２−（（４−ピリジルメチル）アミノ）フェニル）カルボキサミド、Ｎ−（４−シアノシクロペンチル）フェニル）（２−（（４−ピリジルメチル）アミノ）フェニル）カルボキサミド、Ｎ−（４−シアノシクロヘキシル）フェニル）（２−（（４−ピリジルメチル）アミノ）フェニル）カルボキサミド、Ｎ−（４−シアノシクロブチル）フェニル）（２−（（４−ピリジルメチル）アミノ）（３−ピリジル））カルボキサミド、Ｎ−（４−シアノシクロプロピル）フェニル）（２−（（４−ピリジルメチル）アミノ）（３−ピリジル）カルボキサミド、Ｎ−（４−シアノシクロペンチル）フェニル）（２−（（４−ピリジルメチル）アミノ）（３−ピリジル）カルボキサミド、Ｎ−（４−シアノシクロヘキシル）フェニル）（２−（（４−ピリジルメチル）アミノ）（３−ピリジル）カルボキサミド、Ｎ−（４−（（メトキシメチル）シクロブチル）フェニル）（２−（（４−ピリジルメチル）アミノ）フェニル）カルボキサミド、Ｎ−（４−（（メトキシメチル）シクロブチル）フェニル）（２−（（４−ピリジルメチル）アミノ）（３−ピリジル）カルボキサミド、Ｎ−（４−（（ヒドロキシメチル）シクロブチル）フェニル）（２−（（４−ピリジルメチル）アミノ）フェニル）カルボキサミド、Ｎ−（４−（（ヒドロキシメチル）シクロブチル）フェニル）（２−（（４−ピリジルメチル）アミノ）（３−ピリジル）カルボキサミド、Ｎ−（４−（（メトキシメチル）シクロペンチル）フェニル）（２−（（４−ピリジルメチル）アミノ）（３−ピリジル）カルボキサミド、Ｎ−（４−（（メトキシメチル）シクロヘキシル）フェニル）（２−（（４−ピリジルメチル）アミノ）（３−ピリジル）カルボキサミド、Ｎ−（７−オキソスピロ（シクロペンタンー１，３‘−インドリン）−１１―イル）（２−（（４−ピリジルメチル）アミノ）フェニル）カルボキサミド、Ｎ−（７−オキソスピロ（シクロペンタンー１，３‘−インドリン）−１１―イル）（２−（（４−ピリジルメチル）アミノ）（３−ピリジル）カルボキサミド、Ｎ−（５−オキソスピロ（シクロプロパンー１，３‘−インドリン）−９―イル）（２−（（４−ピリジルメチル）アミノ）フェニル）カルボキサミド、Ｎ−（５−オキソスピロ（シクロプロパンー１，３‘−インドリン）−９―イル）（２−（（４−ピリジルメチル）アミノ）（３−ピリジル））カルボキサミド、Ｎ−（４−（シアノシクロペンチル）フェニル）（２−（１Ｈ−インダゾールー６−イルアミノ）（３−ピリジル）カルボキサミド、Ｎ−（４−（シアノシクロブチル）フェニル）（２−（１Ｈ−インダゾールー６−イルアミノ）（３−ピリジル）カルボキサミド、Ｎ−（４−（シアノシクロプロピル）フェニル）（２−（１Ｈ−インダゾールー６−イルアミノ）（３−ピリジル）カルボキサミド又はＮ−オキサイドかその可能な互変異性体又はその薬剤的容認塩から選ぶ化合物。
【請求項８】
活性成分として請求項１乃至７のいずれか一つで定義の化合物又はその薬剤的容認の塩又はその水和物か溶媒和物と薬剤的容認の担体からなる薬剤組成。
【請求項９】
癌、糖尿病及び血管新生の治療に使用の請求項１乃至８のいずれか一つで定義の化合物。
【請求項１０】
癌、糖尿病及び血管新生の治療用薬剤製造において請求項１乃至８のいずれか一つで定義の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は６員環アミノ−アミド誘導体に関し、その合成プロセス、活性成分としてのこの誘導体含有薬剤組成、血管新生及び／又は血管透過性増加に関連する疾患の治療法、薬物としてのその使用、及びヒトのような温血動物の抗血管新生及び／又は血管透過性減少効果を生ずる薬物製造でのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
正常な血管新生は胚発生、創傷治癒や女性性機能を含む種々プロセスで重要な役割を果たす。非適切又は病理学的血管新生は糖尿性網膜症、乾癬、癌、関節リウマチ、粥腫を含む病状と関連づけられた。腫瘍血管新生、新規血管形成及びその透過性は少なくとも２つの異なる受容体、ＶＥＧＦ−Ｒ１（ｆｍｓ様チロシンキナーゼ、Ｆｌｔ−１）とＶＥＧＦ−Ｒ２（キナーゼドメイン、ＫＤＲ／胎児肝キナーゼ、Ｆｌｋ−１）により役割を果たす（腫瘍由来の）血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）により主として制御される。ＶＥＧＦ  ＫＤＲ受容体は血管内皮細胞に高度に特異的である。（総説に関しては、ファラーラ等（Farrara et al.）エンドクリンレビュウ（Endocr. Rev.）、１９９２年、１３巻、１８頁、ニュウフィールド等（Neufield et al.） フェデレーションオブアメリカンソサイエテイホオエクスペリメンタルバイオロジージャーナル（FASEB J）、１９９９年、１３巻、９頁参照）。
人類のＶＥＧＦ、より具体的にはＶＥＧＦ−Ａには三つのイソ型（選択的スプライシングにより）があり、アミノ酸残基数によりＶＥＧＦ１２１、ＶＥＧＦ１６５及びＶＥＧＦ１８９と呼ぶ。これらのイソ型はヘパリン結合及び拡散性において異なる機能性を有する。関連因子の胎盤成長因子（ＰＩＧＦ）はＶＥＧＦ―Ｒ１／Ｆｌｔ−１とのみ結合する。
ＶＥＧＦ発現は低酸素（シュウエキー等、（Scweiki et al.）、ネーチャー（Nature）、１９９２年、３５９巻、８４３頁）と同様にインターロイキン−１、インターロイキン−６、上皮成長因子及び形質転換成長因子―α及びβのような種々のサイトカインや成長因子により引き起こされる。
膜結合ＶＥＧＦ受容体は活性化内皮細胞表面に存在し、細胞内シグナル伝達に必要な細胞内チロシン−キナーゼドメインを有する。ＶＥＧＦ二量体は結合時に二つの受容体分子の二量化を引き起こし、受容体の細胞内部分を自己リン酸化し、続いてＳＨ−２含有タンパク質と結合すると考えられる。それに続くホスフォリパーゼＣ、ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ及びＲａｓＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質（ＧＡＰ）のリン酸化（活性化）が示された。
多くのヒト腫瘍、特に神経膠腫や上皮性悪性腫瘍は高水準のＶＥＧＦとその受容体を発現する。これに基づき腫瘍細胞による放除ＶＥＧＦが傍分泌的に毛細血管の成長と腫瘍内皮の増殖を促進し、血液供給の改善により腫瘍成長が加速するという仮説を生んだ。ＶＥＧＦ発現の増加により神経膠腫患者の脳浮腫発現が説明できるであろう。体内の腫瘍血管新生因子としてのＶＥＦＧの役割に関する直接的証拠がＶＥＧＦ発現又はＶＥＧＦ活性を阻害する研究で示された。これはアンチＶＥＧＦ抗体、シグナル伝達を阻害する優性阻害ＶＥＧＦＲ−２変異体及びアンチセンスＶＥＧＦリボ核酸法により実現した。全ての方法で腫瘍血管新生が阻害される結果、体内での神経膠腫細胞株や他の腫瘍細胞株の成長が減少した。
三つの主な機構が腫瘍に対する血管新生阻害剤の働きで重要な役割を果たす。１）血管特に毛細血管の血管上腫瘍への成長を阻害し、その結果細胞死と増殖間で到達する均衡で正味の腫瘍成長がないこと、２）血流の腫瘍への行き帰りがないことによる腫瘍細胞の遊走阻止及び３）内皮細胞増殖の阻害により傍分泌成長刺激効果が正常に血管の内側を覆う内皮細胞で包囲された組織に作用しないこと。
本発明は癌、糖尿病、乾癬、関節リウマチ、カポジ肉腫,、血管腫、急性及び慢性腎症、粥腫、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、過剰瘢痕形成と癒着、リンパ浮腫、子宮内膜症、機能不全子宮出血及び網膜血管増殖による眼疾患、更には他の血管新生や関連疾患のような血管新生及び／又は血管透過性増加に関連した病状治療に有用な性質のＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの効果を驚くほど阻害する化合物の発見に基づく。
本出願誘導体と構造的に類似のアントラニル酸誘導体とニコチン酸誘導体の例は以下の特許出願に開示されている。ＷＯ  ０２０６６４７０、ＷＯ  ０２０６８４０６、ＷＯ  ００２７８１９、ＷＯ  ００２７８２０、ＷＯ  ０１５５１１４、ＷＯ  ０１８５６７１、ＷＯ  ０１８５６９１及びＷＯ  ０１８５７１５。
【発明の開示】
【０００３】
本発明は化学式（Ｉ）の新規６員環アミノ−アミド誘導体に関する。
2007526879.tif 000002
【０００４】
ここで
Ｘは酸素原子又は硫黄原子、Ｙは-N(R4)-、Z1, Z2 Z3  Z4 は独立にCR5 又は窒素原子、Ａは直接結合、低級アルキレニル及び低級アルケンレニル基から選び、Ｂは直接結合、低級アルキレニル、低級アルケンレニル、-O-、-N(R4)-、-C(O)N(R4)-、-OC(O)N(R4)-、-N(R4)C(O)-、 -N(R4)C(O)O-、-N(R4)C(O)N(R4)-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)N(R4)、-S(O)2N(R4)-、-N(R4)S(O)-、 -N(R4)S(O)2-、-N(R4)S(O)N(R4)-、-N(R4)S(O)2N(R4)-から選び、R1はシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール及びヘテロシクリルから選び、Cyはシクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロシクリルから選び、R2はハロゲン化低級アルキル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、C0-C6シアノ、C0-C6ヒドロキシ、C0-C6アルコキシ、C0-C6アルコキシアルコキシル、C0-C6アミノ、C0-C6アルコキシアミノ、C0-C6カルボキシ、C0-C6カルボキシアルキル、C0-C6カルボニルアミノ、C0-C6カルボニルアルキル、C0-C6オキシカルボニルアルキル、C0-C6オキシカルボニルアミノ、C0-C6アミノカルボニルアルキル、C0-C6アミノカルボニルオキシアルキル、C0-C6アミノカルボニルアミノ、C0-C6アミノスルホニルアルキル、C0-C6シクロアルキル、C0-C6シクロアルケニル、C0-C6アリール、C0-C6オキシアリール、C0-C6アルコキシアリール、C0-C6アミノアリール、C0-C6アミノアルキルアリール、C0-C6ヘテロシクリル、C0-C6オキシヘテロシクリル、C0-C6アルコキシヘテロシクリル、C0-C6アミノヘテロシクリル及びC0-C6アミノアルキルヘテロシクリルから選び、ここで上記C1-C6基とアミノ基は任意に非置換か、低級アルキル基による一置換又は多分二置換であり、R1とR2は炭素、窒素、酸素又は硫黄原子からなる縮合スピロ環Ｇとして一緒に結合し、環Ｇは飽和又は一部飽和と不飽和で一置換又は多置換のシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール及びヘテロシクリルから選び、Ｖは炭素原子、窒素原子又はスルホンであり、W とW'は独立に互いに水素原子、ハロゲン又は低級アルキルであるか又は炭素原子と一緒にシクロアルキル、シクロアルケニルやヘテロシクリル環を形成し、ｎは０から６の整数であり、R3はヘテロシクリルかアリール、R4は水素原子か低級アルキルで、R5は水素原子、ハロゲンか低級アルキル又はＮ―オキサイド又はその可能な互変異性体又はその薬剤的容認の塩である。
【０００５】
本発明によりＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害できる新規化合物と、哺乳類の過剰又は不適当血管新生により必然的に起こる腫瘍性、増殖性、慢性炎症性、又は血管新生性疾患の治療にこれら化合物を血管新生の阻害に使用する路が教えられる。
【０００６】
化学式（Ｉ）の化合物でＸは酸素原子又は硫黄原子、好ましくは酸素原子で、Ｙは-N(R4)-、好ましくは-NH-で、Z1、 Z2 、Z3、 Z4 は独立にCR5 又は窒素原子、好ましくはZ1、 Z2 、Z3は炭素原子でZ4はR5で任意に三回まで独立に置換されたフェニル又はピリジル環の炭素又は窒素原子、Ａは直接結合、低級アルキレニル及び低級アルケンレニル基から選び、好ましくは直接結合か低級アルキレニルであり、Ｂは直接結合、低級アルキレニル、低級アルケンレニル、-O-、-N(R4)-、-C(O)N(R4)-、-OC(O)N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-N(R4)C(O)O-、-N(R4)C(O)N(R4)-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)N(R4)、-S(O)2N(R4)-、-N(R4)S(O)-、-N(R4)S(O)2-、-N(R4)S(O)N(R4)-、-N(R4)S(O)2N(R4)-から選び、好ましくは直接結合か低級アルキレニル基から選び、R1はシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール及びヘテロシクリルから選び、好ましくは任意に水素原子、ハロゲン又はR2で置換されたフェニル基であり、Cyはシクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロシクリルから選び、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４乃至７員環ラクタム及びラクトンから選び、R2はハロゲン化低級アルキル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、C0-C6シアノ、C0-C6ヒドロキシ、C0-C6アルコキシ、C0-C6アルコキシアルコキシル、C0-C6アミノ、C0-C6アルコキシアミノ、C0-C6カルボキシ、C0-C6カルボキシアルキル、C0-C6カルボニルアミノ、C0-C6カルボニルアルキル、C0-C6オキシカルボニルアルキル、C0-C6オキシカルボニルアミノ、C0-C6アミノカルボニルアルキル、C0-C6アミノカルボニルオキシアルキル、C0-C6アミノカルボニルアミノ、C0-C6アミノスルホニルアルキル、C0-C6シクロアルキル、C0-C6シクロアルケニル、C0-C6アリール、C0-C6オキシアリール、C0-C6アルコキシアリール、C0-C6アミノアリール、C0-C6アミノアルキルアリール、C0-C6ヘテロシクリル、C0-C6オキシヘテロシクリル、C0-C6アルコキシヘテロシクリル、C0-C6アミノヘテロシクリル、C0-C6アミノアルキルヘテロシクリルから選び、ここで上記C1-C6基とアミノ基は任意に非置換か低級アルキル基により一置換又は多分二置換であり、好ましくはR2はシアノ、メチレンオキソメチル、メチレンヒドロキシ、メチレンアミノ、メチレン−Ｎ、Ｎ―ジメチルアミノ、メチレンアゼチジン、メチレンピロリジン、メチレンピペリジン、メチレンモルホリン、メチレンピペラジン、Ｎ−メチルメチレンピペラジン、カルボニル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ及びカルボニル−Ｎ−メチルピペラジンから選び、R1とR2は炭素、窒素、酸素又は硫黄原子からなる縮合スピロ環Ｇとして一緒に結合し、環Ｇは飽和又は一部飽和と不飽和で一置換か多置換のシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール及びヘテロシクリルから選び、好ましくはＧは非置換か独立にハロゲンかR2で一置換か多置換した５乃至７員環飽和又は部分飽和ヘテロ環から選び、Ｖは炭素原子、窒素原子又はスルホンで、好ましくは炭素原子であり、W とW'は独立に互いに水素原子、ハロゲン又は低級アルキルであるか又は炭素原子と一緒にシクロアルキル、シクロアルケニルやヘテロシクリル環として結合し、好ましくはWとW'は独立に互いに水素原子かフッ素原子であり、ｎは０から６の整数、好ましくは０，１，２又は３であり、R3はヘテロシクリルかアリールで、好ましくはピリジル、ピリミジニル、キノリニル、キナゾリニル、インダゾール、インドリノン及びフェニルから選び、R4は水素原子か低級アルキルで、好ましくは水素原子であり、R5は水素原子、ハロゲンか低級アルキルで、好ましくは水素原子かフッ素原子であり、或いはＮ―オキサイド又はその可能な互変異性体又はその薬剤的に容認の塩である。
【０００７】
ここで用いた”低級アルキレニル”という用語は、別に示さない限り１乃至６の飽和メチレン基を含む。
【０００８】
ここで用いた”低級アルケンレニル”という用語は、別に示さない限り、-CH2-CH=CH-の様な少なくとも一個の炭素―炭素二重結合を有する上に定義の低級アルキレニル基を含む。
【０００９】
ここで用いた”ハロゲン”という用語は、別に示さない限りフッ素や塩素原子のようなフッ素、塩素、臭素かヨウ素原子を含む。
ここで用いた”ハロゲン化低級アルキル”という用語は、別に示さない限りトリフルオロメチルのような１乃至６個のハロゲン置換アルキル基を含む。
ここで用いた”低級アルキル”という用語は、別に示さない限り限定されないが、メチル、エチル、n―プロピル、イソプロピル、n―ブチル、sec―ブチル、tert―ブチル及び同類を含む直鎖か分岐鎖部を有する１乃至６個の飽和一価炭化水素基を含む。
ここで用いた”低級アルケニル”という用語は、別に示さない限り、-CH2-CH=CH２-の様な少なくとも一個の炭素―炭素二重結合を有する上に定義の低級アルキル基を含む。
ここで用いた”低級アルキニル”という用語は、別に示さない限り、-CH2-C≡C-の様な少なくとも一個の炭素―炭素三重結合を有する上に定義の低級アルキル基を含む。
ここで用いた”アルコキシ”という用語は、別に示さない限りメトキシやエトキシのような上に定義の低級アルキルを持つ−Ｏ−低級アルキルを含む。
ここで用いた”アルコキシアルコキシ”という用語は、別に示さない限り、-OCH2CH2OCH3のような上に定義の低級アルキルを持つ−Ｏ―低級アルキル−Ｏ―低級アルキルを含む。
ここで用いた”C0-C6”という用語は、別に示さない限りゼロ個の炭素と上に定義の低級アルキルを持つ低級アルキル基を含む。
ここで用いた”アミノ”という用語は、別に示さない限り、-NH2基やメチルアミノやジメチルアミノのような上に定義の低級アルキルを持つ−NH―低級アルキル基又は−N（低級アルキル）2基を含む。
ここで用いた”アルコキシアミノ”という用語は、別に示さない限り、-OCH2CH2NHCH3のような上に定義の低級アルキルを持つ−O―低級アルキル−NH2基、−O―低級アルキル−O―NH―低級アルキル基又は−Ｏ―低級アルキル−Ｎ（低級アルキル）2基を含む。
ここで用いた”カルボキシアルキル”という用語は、別に示さない限り、-C(O)OCH3のようなエステル基として上に定義の低級アルキルを持つ−C(O)O―低級アルキルを含む。
ここで用いた”カルボニルアルキル”という用語は、別に示さない限り、-C(O)CH3のようなケトン基として上に定義の低級アルキルを持つ−C(O)―低級アルキルを含む。
ここで用いた”オキシカルボニルアルキル”という用語は、別に示さない限り、-OC(O)CH3のようなエステル基として上に定義の低級アルキルを持つ−OC(O)―低級アルキルを含む。
ここで用いた”カルボキシ”という用語は、別に示さない限り、-C(O)OHを含む。
ここで用いた”カルボニルアミノ”という用語は、別に示さない限りアミド基として、-C(O)NH2基か又は上に定義の低級アルキルを持つ−C(O)NH―低級アルキル又は−C(O)N（低級アルキル）2を含む。
ここで用いた”オキシカルボニルアミノ”という用語は、別に示さない限りカルバメート基として、-OC(O)NH2か又は上に定義の低級アルキルを持つ−OC(O)NH―低級アルキル又は−OC(O)N（低級アルキル）2を含む。
ここで用いた”アミノカルボニルアルキル”という用語は、別に示さない限りアミド基として、-NHC(O)-基か又は上に定義の低級アルキルを持つ−N（低級アルキル）−C(O)−低級アルキルを含む。
ここで用いた”アミノカルボニルオキシアルキル”という用語は、別に示さない限りカルバメート基として上に定義の低級アルキルの−NHC(O)O)―低級アルキル基又は−（低級アルキル）―C(O)O―低級アルキル基を含む。
ここで用いた”アミノカルボニルアミノ”という用語は、別に示さない限り尿素基として、-NHC(O)NH2か又は上に定義の低級アルキルを持つ−N(低級アルキル)C(O)NH2、−NHC(O)NH(低級アルキル)、−NHC(O)N(低級アルキル)2、−N(低級アルキル)C(O)NH（低級アルキル）又は−N(低級アルキル)C(O)N（低級アルキル）2を含む。
ここで用いた”アミノスルホニルアルキル”という用語は、別に示さない限り上に定義の低級アルキルを持つ−NHS(O)2―低級アルキル基を含む。
ここで用いた”アリール”という用語は、別に示さない限りフェニルやナフチルのような芳香族炭化水素から一個の水素原子を除去した有機基を含み、非置換か又はハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、C0-C6シアノ、C0-C6ヒドロキシ、C0-C6アルコキシ、C0-C6アルコキシアルコキシル、C0-C6アミノ、C0-C6アルコキシアミノ、C0-C6カルボキシ、C0-C6カルボキシアルキル、C0-C6カルボニルアミノ、C0-C6カルボニルアルキル、C0-C6オキシカルボニルアルキル、C0-C6オキシカルボニルアミノ、C0-C6アミノカルボニルアルキル、C0-C6アミノカルボニルオキシアルキル、C0-C6アミノカルボニルアミノ、C0-C6アミノスルホニルアルキル、C0-C6シクロアルキル、C0-C6シクロアルケニル、C0-C6アリール、C0-C6オキシアリール、C0-C6アルコキシアリール、C0-C6アミノアリール、C0-C6アミノアルキルアリール、C0-C6ヘテロシクリル、C0-C6オキシヘテロシクリル、C0-C6アルコキシヘテロシクリル、C0-C6アミノヘテロシクリル、C0-C6アミノアルキルヘテロシクリル、C0-C6フェニル、C0-C6フェノキシ、C0-C6フェニルチオ、C0-C6フェニル低級アルキルチオ、C0-C6スルフィニル、C0-C6フェニルC0-C6スルフィニル、C0-C6スルホニル、C0-C6フェニルC0-C6スルホニル及びC0-C6ヘテロシクリルから選んだ一、二又は三個の置換基で置換され、ここで上記C1-C6基とアミノ基は任意に非置換か低級アルキル基により一置換又は多分二置換であり、アリールはテトラヒドロナフチルのような飽和か一部飽和環のような脂肪環と縮合した芳香環を含む。
ここで用いた”オキシアリール”という用語は、別に示さない限り上に定義のアリールを持つ−O―アリール基を含む。
ここで用いた”アルコキシアリール”という用語は、別に示さない限り上に定義の低級アルキルとアリールを持つ−O―低級ルキル−アリール基を含む。
ここで用いた”アミノアリール”という用語は、別に示さない限り上に定義のアミノとアリールを持つ−アミノ―アリール基を含む。
ここで用いた”アミノアルキルアリール”という用語は、別に示さない限り上に定義のアミノ、低級アルキル及びアリールを持つ−アミノ―低級アルキル―アリール基を含む。
ここで用いた”シクロアルキル”という用語は、別に示さない限り限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及び同類を含む３乃至８員環炭素原子を有する環状基を含む。シクロアルキル基はアリールの置換基として上に定義の基から選んだ置換基、好ましくはハロゲン、低級アルキルで一回又はそれ以上任意に置換されても良い。
ここで用いた”シクロアルケニル”という用語は、別に示さない限り少なくとも一個の炭素―炭素二重結合を持つ上に定義のシクロアルキル基を含む。
ここで用いた”ヘテロシクリル”という用語は、別に示さない限り適当に酸素、窒素及び硫黄原子から独立に選んだ４個までのヘテロ原子を各環に含有する非芳香族単環及び縮合環を含み、各環が非置換か又は独立に例えば３置換基までで置換されたても良い。各複素環は適切には４乃至７、好ましくは５か６員環原子からなる。縮合複素環系は炭素環式環を含み且つ部分飽和か又は飽和の一個の複素環のみを含んでも良い。ヘテロシクルは酸素、窒素及び硫黄原子からそれぞれ選んだ４個まで、好ましくは１又は２個のヘテロ原子からなる単環、双環及び三環系複素芳香環系を含む。各環は４乃至７、好ましくは５か６員環原子からなる。双環又は三環系は炭素環式環を含んでも良い。炭素環式環としてはシクロアルキル、シクロアルケニル又はアリール環がある。ヘテロシクル基の例としてはピロリジン、ピロリジオン、ピペリジン、ピペリジノン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾリン、ヒダントイン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ピロール、インドール、ピラゾール、インダゾール、トリアゾール、ベンゾトリゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、チアゾール、ベンゾチアゾール、フラン、ベンゾフラン、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、イソオキサゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、トリアジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、インドリン、インドリノン、ベンゾテトラヒドロフラン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン及びメチレンジオキシフェニルがある。複素環は任意に置換されても良く、置換基としてはアリール用置換基として上に定義の基から選ぶ。
ここで用いた”オキシヘテロシクル”という用語は、別に示さない限り上に定義のヘテロシクルを持つの−O―ヘテロシクル基を含む。
ここで用いた”アルコキシヘテロシクリル”という用語は、別に示さない限り上に定義の低級アルキルとヘテロシクルを持つ−O―低級アルキル−ヘテロシクル基を含む。
ここで用いた”アミノヘテロシクリル”という用語は、別に示さない限り上に定義のアミノとヘテロシクルを持つアミノ−ヘテロシクロ基を含む。
ここで用いた”アミノアルキルヘテロシクリル”という用語は、別に示さない限り上に定義のアミノ、低級アルキルとヘテロシクルを持つアミノ−低級アルキル−ヘテロシクルを含む。
化学式（Ｉ）の化合物は単独か又は一個又はそれ以上の他治療薬との組み合わせで投与でき、可能な組み合わせ治療として本発明化合物と一個又はそれ以上の他薬剤を固定的組み合わせで交互に又は互いに独立に投与するか、或いは固定の組み合わせと一個又はそれ以上の他薬剤を組み合わして投与できる。化学式（Ｉ）の化合物を更に特に腫瘍治療で、化学療法、照射療法、外科的介入或いはこれらの組み合わせと一緒に投与できる。長期治療も上記のように他治療計画の状況下で補助治療と同様に可能である。他の可能な治療としては腫瘍退縮後の患者状態維持のための治療、或いは例えばリスクの高い患者の化学予防治療でさえもあり得る。
本発明による化合物は、ヒト対応だけでなく他の温血動物、例えば商業的に有用な動物の治療に使える。このような化合物は又他化合物との比較を可能にする上述の試験システムの基準ゲージとして使用できる。
塩は特に化学式（Ｉ）化合物の薬剤的に容認の塩である。適切な薬剤的に容認の塩は技術の熟練者には明白であり、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸又はリン酸及び有機酸、例えばコハク酸、マレイン酸、酢酸、フマール酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又はナフタレンスルホン酸と形成する酸付加塩のようにジャーナルオブファーマスウティカルサイエンス（J. Pharm. Sci.）、１９７７年、６６巻、１−１９頁に記載のものが含まれる。他の塩も、例えば化学式（Ｉ）化合物の単離や精製に用いられ、本発明範囲内である。
本発明化合物は結晶形か非晶形でも良く、結晶性であれば任意に水和か溶媒和していても良い。本発明は化学量論的水和物と同様に種々の量の水含有化合物もその範囲内に入る。
本発明は鏡像異性体及びその混合物、例えばラセミ体を含む化学式（Ｉ）化合物の立体異性体及び幾何異性体を含む全ての異性体形にまで及ぶ。異なる異性体形は在来法で他形から分離か分割でき、在来合成法や立体特異的か不斉合成でいずれかの所定異性体が得られる。
技術の熟知者には化学式（Ｉ）を含む化合物の非毒性で薬剤的容認のプロドラッグ合成に用いる種々の合成手順が分かる。技術の熟知者には本発明化合物の溶媒和物生成に使用できる広範囲の非毒性で薬剤的容認の溶剤、例えば水、エタノール、鉱物油、植物油やジメチルスルホキシドが分かる。
一般式（Ｉ）の化合物は経口的、局所的、非経口的に又は吸入的、噴霧的に又は直腸から在来の非毒性な薬剤的容認の担体、補助剤及び媒体含有の投与量単位を処方して投与できる。錠剤、カプセル、エリキシル剤、シロップ、薬用キャンデー、トローチや同類の形での経口投与は特に好ましい。ここで用いた非経口という用語は、皮下注射、皮内、血管内（例えば静脈内）、筋肉内、脊髄、髄膜注射や同類の注射や注入法を含む。更に一般式Ｉ化合物と薬剤的容認の担体からなる薬剤処方が提供される。一つ又はそれ以上の一般式Ｉ化合物は一つ又はそれ以上の非毒性な薬剤的容認の担体及び／又は希釈剤及び／又は補助剤及び必要なら他活性成分と一緒にする事ができる。一般式Ｉの化合物含有薬剤成分は経口使用に適した形、例えば錠剤、トローチ、薬用キャンデー、水性又は油性懸濁物、分散性粉末や顆粒、エマルジョン、硬又は軟カプセル、シロップ又はエリキシル剤の形である。
経口使用を意図する組成は薬剤組成製造技術で知られたいずれかの方法で調合でき、その組成は薬剤的に的確で味の良い製剤を提供するため甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐剤からなる一団から選んだ一つ又はそれ以上の試薬を含有できる。錠剤は錠剤製造に適した非毒性で薬剤的容認の賦形剤と混合した活性成分を含有する。これら賦形剤としては、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムやリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤、顆粒性崩壊性剤、例えばコーンスターチやアルギン酸、結合剤、例えば澱粉、ゼラチンやアカシア、及び潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸やタルクがある。錠剤は非塗布か或いは消化管での崩壊と吸収を遅らせ、その結果長期間継続的な働きが得られるよう既知法で塗布する。例えばモノステアリン酸グリセリンやジステアリン酸グリセリンのような時間遅延剤が使用できる。
経口使用処方は又カプセル内に活性成分を不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムやカオリンと混合した硬ゼラチンカプセルとして、或いはカプセル内で活性成分を水性や油性媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィンやオリーブ油と混合した軟ゼラチンカプセルとして供与できる。
水懸濁物は水性懸濁物製造に適した賦形剤と混合した活性剤を含有する。この賦形剤は懸濁剤で、例えばカルボキシセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガムがある。分散剤か湿潤剤としては天然にあるリン脂質、例えばレシチン又は脂肪酸とアルキレンオキサイドとの縮合物、例えばポリオキシエチレンステアリン酸エステル、或いは長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキサイドとの縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレイン酸エステルのような脂肪酸とヘキシトール由来の部分エステルとエチレンオキサイドとの縮合物、又は脂肪酸とヘキシトール無水物由来の部分エステルとエチレンオキサイドとの縮合物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレイン酸エステルがある。水性懸濁物は又一つ又はそれ以上の防腐剤、例えばエチル又はn―プロピルｐ−ヒドロキシ安息香算エステル、一つ又はそれ以上の着色剤、一つ又はそれ以上の香味剤及び蔗糖かサッカリンのような甘味剤を含有できる。
油性懸濁物は活性成分を植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油、或いは流動パラフィンのような鉱物油に懸濁して調合できる。油性懸濁物は増粘剤、例えば蜜ロウ、固形パラフィンやセチルアルコールを含むことができる。上に示した様な甘味剤及び香味剤を添加して口当たりの良い経口調合物を提供する。これら成分はアスコルビン酸のような抗酸化剤を添加して保存できる。
水添加による水性懸濁物調合に適した分散性粉末と顆粒は、活性成分を分散剤か湿潤剤、懸濁剤及び一つ又はそれ以上の防腐剤と混合して得る。適切な分散剤か湿潤剤及び懸濁剤は既に上記のものを示した。追加の賦形剤としては、例えば甘味剤、香味剤及び着色剤がある。
本発明の薬剤組成は又水中油型エマルジョンの形でも良い。油相は植物油、例えばオリーブ油かラッカセイ油或いは鉱物油、例えば流動パラフィンかその混合物でも良い。適切な乳化剤は天然にあるガム、例えばアカシアガムかトラガカントガム、天然にあるリン脂質、例えば大豆、レクチン及び脂肪酸とヘキシトール無水物由来のエステルか部分エステル、例えばソルビタンモノオレイン酸エステル、及びこの部分エステルとエチレンオキサイドとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン酸エステルでも良い。エマルジョンは又甘味剤と香味剤を含有しても良い。
シロップとエリキシル剤は甘味剤、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール又は蔗糖と調合できる。この処方は又粘滑剤、防腐剤、香味剤及び着色剤を含有できる。
この化合物は又直腸用座薬の形か薬剤の膣投与で投薬できる。これら成分は薬剤を室温では固体だが直腸や膣温度では液体で、その結果直腸か膣内で溶け薬剤を放除する適切な非刺激性賦形剤と混合して調合でき、その材料としてはカカオ脂とポリエチレングリコールがある。
薬剤組成は減菌性注射可能な水性又は油性懸濁物の形でも良い。この懸濁物は上記の適切な分散剤か湿潤剤及び懸濁剤を用いて既知技術により調合できる。減菌性注射可能な調合は非毒性で非経口的な容認希釈剤か溶剤の減菌性注射可能溶液か懸濁物、例えば１，３−ブタンジオール溶液でも良い。使用できる容認媒体と溶剤の中には水、リンガー溶液及び生理食塩水がある。更に減菌性不揮発油を溶剤又は懸濁媒体として常套的に使用する。この目的のために合成モノグリセリドかジグリセリドを含むいずれかの無刺激性不揮発油を使用できる。更にオレイン酸のような脂肪酸も注射可能剤の調合で使い道がある。
本発明化合物は又技術の熟知者には既知の方法を用いて径皮的に投与できる。（例えばチーン（Chien）”径皮的制御による全身投薬”（”Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ”、マーセルデッカー社（Marcel Dekker, Inc.）、１９８７年；リップ等（Lipp et al.）ＷＯ  ９４／０４１５７、１９９４年３月３日参照）。
一般式（Ｉ）の化合物は減菌媒体で非経口的に投与できる。薬剤はその使用媒体と濃度によるが、媒体に懸濁か溶解するかのいずれかである。好都合には局所麻酔剤、防腐剤及び緩衝剤のような補助剤を媒体に溶解できる。
非ヒト動物への投与ではこの成分を又動物飼料や飲料水に添加できる。これら動物飼料と飲料水成分を調合するのが便利であり、その結果動物が食事と共にこの成分を適量摂取する。この成分を又予混合物として飼料や飲料水に添加して提供するのが便利である。
ここに開示の化学式Ｉの化合物使用での全投与計画は、一日経口計画投与量が好ましくは全体重Ｋｇ当たり０．０１乃至２００ｍｇである。静脈、筋肉内、皮下及び非経口注射を含む注射投与での一日投与量は、好ましくは全体重Ｋｇ当たり０．０１乃至２００ｍｇである。一日直腸計画投与量は、好ましくは全体重Ｋｇ当たり０．０１乃至２００ｍｇである。一日膣計画投与量は、好ましくは全体重Ｋｇ当たり０．０１乃至２００ｍｇである。一日局所的計画投与量は、好ましくは一日に１乃至４回、０．０１乃至２００ｍｇの間で投与する。径皮的濃度は好ましくはＫｇ当たり０．０１乃至２００ｍｇの一日量を維持する必要がある。一日吸入計画投与量は、好ましくは全体重Ｋｇ当たり０．０１乃至２００ｍｇである。
しかしいずれの特定患者への特定服用レベルは、用いる特定化合物の活性、年齢、体重、一般的健康性、性別、食事、投与時間、投与手段、排泄速度、薬剤組み合わせ及び治療中の特定疾患の重症度を含む種々の要素に依存するとことが分かる。
本発明の好ましい化合物は特定の薬剤特性を有する。この特性としては、限定はされないが、経口生体利用効率、低毒性、低血清タンパク質結合及び望ましい体内及び体外半減期がある。
これらの好ましい薬剤特性を予測するのに分析を用いる。生体利用効率の予測に用いる分析はＣａｃｏ−２細胞単層を含むヒト腸細胞単層全域での輸送を含む。培養肝細胞に対する毒性を用いて化合物毒性を予測することもできる。ヒトでの化合物の血液脳関門侵入はこの化合物を静脈投与した実験動物での化合物の脳血液濃度から予測できる。
血清タンパク質結合はアルブミン結合分析から予測できる。このような分析はオラブコバ等（Oravcova, et al.）、ジャーナルオブクロマトグラフィー（Journal of Chromatography）Ｂ、１９９６年、６７７巻、１−２７頁）の総説に記載されている。
化合物半減期は化合物投薬量頻度に逆比例する。化合物の体内半減期はクーンツとギーシェン（Kuhnz and Geischen）による（薬剤代謝と処分（Drug Metabolism and Disposition）、１９９８年、２６巻、１１２０−１１２７頁）記載のようにミクロソーム半減期分析から予測できる。
体外受容体チロシンキナーゼ阻害の分析は以下の文献を組み合わして実施できる。
エドワード、エム（Edwards, M） インターナショナルバイオテクノロジーラボ（International Biotechnology Lab）、５巻（３号）、１９−２５頁、１９８７年
オンコーゲン（Oncogene）、１９９０年、５巻、５１９−５２４頁
エル．エイ．キング（L. A. King）及びアール．ディ．ポッセイ（R.D.Possee）、バキュロウイルス発現系：実験室ガイド（The Baculovirus Expression System: A Laboratory Guide）、チャップマンアンドホール社（Champman and Hall）、１９９２年
サムブルック等、１９８９年、分子クローニング−実験室手引き書（Molecular Cloning-A Laboratory Manual）、第２版、コールドスプリングハーバーラボラトリー出版（Cold Spring Harbour Laboratory Press）
オライリー等（O'Reilly et al.）、バキュロウイルス発現ベクター１−実験室ガイド（The Baculovirus Expression Vectors-A Laboratory Guide）、フリーマン社（Freeman and Co）、ニューヨーク
ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）増殖分析
ＡとＢ両者の定量に用いたＨＵＶＥＣ細胞はベックテクノロジー社（VEC Technologies）から購入した。
Ａ：１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）存在下の標準増殖分析
１）ＶＥＧＦ（１００ng/ml）補填の１０％ＦＣＳ含有ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）存在下に一穴当たり１細胞０５個をシャーレに付け；２）細胞を一晩付着するように放置し；３）培地を変え且つ各化合物１００nMを含有させ；４）参照穴にＤＭＳＯ（媒体）を含有させ；５）分析を３組について実施；６）毎日培地を交換し；７）分析が４日間進行するよう放置し；８）分析終了時の細胞数を数える。
Ｂ：増殖分析での線量曲線のクリスタルバイオレット取り込みによる定量
１）ＶＥＧＦ（１００ng/ml）補填の１０％ＦＣＳ含有ＤＭＥＭ存在下でゼラチン塗布穴へ細胞１０４個を繙種し；２）細胞を４時間付着するように放置し；３）培地を１００ng/mlＶＥＧＦ補填の０．５％血清に変える。新培地の平衡化に約１６時間放置し；４）３組が同じ処理を実際に受けるように試験管中で化合物の希釈物（1nM-100nM）を作成する。参照穴はＤＭＳＯ（媒体）を含有し；５）化合物（培地）を毎日変えながら細胞を３日間温置し；６）実験手順の最後で穴を血清無しのＤＭＥＭで３回洗浄し；７）培地を３．７％ホルムアルデヒド中で５分間固定し、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し；８）細胞を０．０５％クリスタルバイオレット水溶液（予め濾過）で３０分間染色し；９）蒸留水で細胞を３回洗浄し；１０）穴を排液し、放置して乾燥し；１１）結合した染料を０．５ｍｌメタノールに可溶化し；１２）シャーレの５４０nmでの光学密度を読み取りする。
【００１０】
本発明化合物全ては１０nM―１００nM及び１００nM以上で５０％抑制濃度幅を示した。
動物モデル分析
本化合物をツイーン８０及びと０．５％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）と混合して懸濁物とした。昆明雄マウス（１９−２１ｇ）を用いた。マウスＨＡＣ肝蔵癌の腹水を０．９％食塩水（１：４）で希釈し、各マウスに０．２ｍｌを皮下注射した。全動物（n=20）をテスト群と参照群に無作為に均等に分けた。テスト群に薬剤を経口的に、腫瘍注射後２日目から、一日一回７日間、用量２５ｍｌ／Ｋｇで投与した。各動物の体重を毎日監視した。動物を１０日後殺し、各腫瘍を抽出し、両群の体重を量り、抗腫瘍活性に関するパーセント差を計算した。
【００１１】
本化合物をツイーン８０及び０．５％ＣＭＣと混合して懸濁物とした。ヌード雌マウス（１７−１９ｇ）を用いた。ヒトＬＯＶＯ結腸癌の腹水を０．９％食塩水（１：４）で希釈し、各マウスに０．２ｍｌを皮下注射した。全動物（n=12）をテスト群と参照群に無作為に均等に分けた。テスト群に薬剤を経口的に、腫瘍注射後２日目から、一日一回18日間、用量２５ｍｌ／Ｋｇで投与した。この動物を２１日目に殺し、各腫瘍を抽出し、両群の体重を量り抗腫瘍活性に関するパーセント差を計算した。
【００１２】
限定はされないがヒトＡ４３１やヒト結腸ＬＳ１７４ｔのような他腫瘍細胞株を上記手順と同様に体内動物モデルで実施した。
【発明の一般的合成の要旨】
【００１３】
本発明の合成代表例を図式１，２、３，４、５，６及び７に示す。
図式１
2007526879.tif 000003
【００１４】
原料はアルドリッチ社（Aldrich）から購入でき、硝酸カリでニトロ化しついで通常の水素化によりアニリン誘導体を生成し、これを一当量のＥＤＣＩ（１−アミノ（３−メチルアミノプロピル）―３−エチルカルボジイミド塩酸塩）とＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）を用いて六員環芳香族アミノ酸と連結してアミノ−アミドを生成する。このアミノ−アミドを用いてシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム（NaBH3CN）存在下でアルデヒドと還元的アミノ化し最終生成物を与える。
図式２
2007526879.tif 000004
【００１５】
図式１記載と同様の方法で得たハロ−アミドを種々のアミン（R3(VWW')nNH2）と反応して最終生成物を得た。
図式３
2007526879.tif 000005
【００１６】
原料を硝酸カリでニトロ化し、ついでＥＤＣＩとＨＯＢｔ存在下で種々アミンと連結した。ニトロ化合物を水素化してアニリン誘導体にし、水素化アルミニウムリチウム（LAH）でアミンに還元するか、又はその逆に最初に水素化アルミニウムリチウムで還元して、ついでアミノ基保護を選択して水素化する。これらアニリン誘導体は図式１と２に記載と同様に最終生成物に変換できる。
図式４
2007526879.tif 000006
【００１７】
原料をメタノール中、酸性条件下でエステル化し、ついで水素化して縮合ラクタム環を得る。アニリン誘導体のアミノ基はフタルイミドとして保護でき、且つフリーのラクタムＮ−Ｈはアセチル基で保護できる。二重に保護した化合物をジハロゲン化アルカンと環化してスピロ部を生成し、更にヒドラジンにより保護基を除去してスピロアニリン中間体を生成する。このアニリン誘導体を図式１と２に記述と同様に最終生成物に変換できる。
図式５
2007526879.tif 000007
【００１８】
原料の還元的アミノ化に続いて、アセチル基又はクロロベンジルギ酸エステル（CBZ）でアミノ基を保護し、更に苛性ソーダ水溶液で加水分解して酸誘導体を得る。中間体を図式３と４で生成のアニリン誘導体と連結し、保護アミノ−アミド付加物を生成する。標準法で保護基を除去して最終生成物を得る。
図式６
2007526879.tif 000008
【００１９】
ニトロ−酸化合物をテトラヒドロホウ酸ナトリウム／水素化ホウ素エーテル錯体（NaBH4/BH3.Et2O）によりアルコールに還元し、塩化トシル（TsCl）によりトシレートとして活性化して種々のアミンと反応し、ついで水素化してアミノ−アニリン中間体をうる。
【００２０】
このアルコール誘導体を沃化メチル（MeI）で水素化ナトリウム(NaH)存在下でメチル化してメチルエーテル誘導体を得、ついで水素化してメトキシアニリン中間体を得る。
【００２１】
上記の二つの中間体を更に図式１，２と５に記載と同様の反応で使用して最終生成物を得る。
図式７
2007526879.tif 000009
【００２２】
原料をフタルイミドとして保護し、ジブロモアルカンで環化し、ついでヒドラジンで保護基を除去する。この環化化合物を塩基性条件で加水分解し、ついで図式３と６で記載と同様の方法で異なる基を官能化し、脱保護して最終生成物合成用の種々のアニリン誘導体を得る。
化学式ＩＩの以下の例は限定はされないが、図式１−図式７で記載の方法で同様に合成できる。
2007526879.tif 000010
【００２３】
化学式ＩＩ                
Z1, Z2, Z3=炭素原子；Z4=炭素原子、窒素原子
R5=水素、フッ素、塩素原子、メチル
n=0,1,2,3
Cy=シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
R3は以下から選択
2007526879.tif 000011
【００２４】
R2は
2007526879.tif 000012
【００２５】
2007526879.tif 000013
【００２６】
から選択する。  
ある場合には特定反応性官能基の保護が上記変換の幾つかを達成するのに必要である。通常このような保護基の必要性と同時にこのような基の結合又は除去の必要条件は有機合成の熟知者には明白である。技術の熟知者にはある場合には上記変換の幾つかを達成するのに異なる溶剤や試薬を利用する必要であることが分かる。
【００２７】
特許を含む全論文と文献の適用に関する開示は、その全てを文献としてここに含まれる。
【００２８】
本発明は更に以下の実施例で示すが、これらはここに記載の特定方法の範囲と精神に本特許を限定するものとは解釈されない。
【００２９】
原料及び種々中間体は市販ソースから取得するか、市販有機化合物から合成するか、よく知られた合成法を用いて合成できる。
【００３０】
本発明中間体合成の典型的方法を以下の実施例に示す。
【００３１】
以下の略語を用いたがその他のものは全て標準化学式表示である。
【００３２】
ＥｔＯＨ：エタノール    ＲＴ：室温
ＴＥＡ：トリエチルアミン ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＥＤＣＩ：１−（３−ジメチアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン                      ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド            ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド
eq：当量                ｇ：グラム          ｍｌ：ミリリッター
ＭｅＩ：沃化メチル      ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
【実施例１】
【００３３】
Ｎ−（４−（シアノシクロブチル）フェニル））（２−（４−ピリジルメチル）アミノ）フェニル）カルボキサミド
Ａ：１−（４−アミノフェニル）シクロブタンカルボニトリル
１−フェニルシクロブタンカルボニトリル（５ｇ）、酢酸（１５ｍｌ）、硫酸（１０ｍｌ）及び硝酸カリ（１．１当量）混合物を０℃で２０分間攪拌した。この混合物を暖めて室温に戻し２時間攪拌した。混合物を氷上に注ぎ氷の全てが溶けるまで攪拌した。沈殿を濾過し、エタノールで再結晶して１−（４−ニトロフェニル）シクロブタンカルボニトリルを得た。上記生成物（２ｇ）をパラジウム黒（Ｐｄ−Ｃ）（１０％、８００ｍｇ）とエタノール（１００ｍｌ）中で混合し、水素雰囲気下で１時間水素化した。反応物をセライトを通して濾過し濃縮して１−（４−アミノフェニル）シクロブタンカルボニトリル、質量：（Ｍ＋１）１７２を得、この物を更に精製することなし次ステップに用いた。
Ｂ：Ｎ−（４−（シアノシクロブチル）フェニル））（２−アミノフェニル）カルボキサミド
アントラニル酸（１．４ｇ）、１−（４−アミノフェニル）シクロブタンカルボニトリル（１当量）及びＴＥＡ（１．２当量）混合物をジクロロメタン（８０ｍｌ）中でＥＤＣＩ（１．２５当量）とＨＯＢｔ（１当量）と共に室温で一夜攪拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム一水物ついで塩水で洗い、無水ボウ硝で乾燥し濃縮した。残査をカラムクロマトグラフィーにより精製し（２−アミノフェニル）―Ｎ−（４−（シクロブチル）フェニル）カルボキサミドを得た。
Ｃ：Ｎ−（４−（シアノシクロブチル）フェニル））（２−（４−ピリジルメチル）アミノ）フェニル）カルボキサミド
上記化合物（４００ｍｇ）を４−ピリジルホルムアルデヒド（１．２当量）とシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム（２当量）とメタノール中で混合し一夜攪拌した。溶媒を濃縮し酢酸エチル（８０ｍｌ）と水（８０ｍｌ）を加えた。この溶液を酢酸エチルで抽出し、水ついで塩水で洗浄し、無水ボウ硝で乾燥し濃縮した。残査をカラムクロマトグラフィーで精製し表題化合物、質量：（Ｍ＋１）、３８３を得た。
【実施例２】
【００３４】
Ｎ−（４−（シアノシクロプロピル）フェニル））（２−（４−ピリジルメチル）アミノ）フェニル）カルボキサミド
表記化合物を実施例１と同様の方法で１−フェニルシクロプロプルカルボニトリルを起点として合成した。質量、（Ｍ＋１）、３６９。
【実施例３】
【００３５】
Ｎ−（４−（シアノシクロペンチル）フェニル））（２−（４−ピリジルメチル）アミノ）フェニル）カルボキサミド
表記化合物を実施例１と同様の方法で１−フェニルシクロペンチルカルボニトリルを起点として合成した。質量、（Ｍ＋１）、３９７。
【実施例４】
【００３６】
Ｎ−（４−（シアノシクロヘキシル）フェニル））（２−（４−ピリジルメチル）アミノ）フェニル）カルボキサミド
表記化合物を実施例１と同様の方法で１−フェニルシクロヘキシルカルボニトリルを起点として合成した。質量、（Ｍ＋１）、４１１。
【実施例５】
【００３７】
Ｎ−（４−（シアノシクロブチル）フェニル）（２−（４−ピリジルメチル）アミノ）（３−ピリジル）カルボキサミド
２−クロロニコチン酸クロリド（５０ｍｇ）、１−（４−アミノフェニル）シクロブタ
ンカルボニトリル（１当量）及び炭酸カリ（８０ｍｇ）混合物をジクロロメタン（２０ｍｌ）
中で室温で３０分間攪拌した。反応物を濾過し濾液を濃縮した。残査をペンタノール（１
０ｍｌ）中の４−ピリジルメチルアミン（１２０ｍｇ）と混合し、１２０℃で４時間加熱
した。反応物をシリカゲル（１ｇ）と共に濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製
して表記化合物を得た。質量、（Ｍ＋１）、３８４．
【実施例６】
【００３８】
Ｎ−（４−（シアノシクロプロピル）フェニル）（２−（４−ピリジルメチル）アミノ）（３
−ピリジル）カルボキサミド
表記化合物を実施例５と同様の方法で１−フェニルシクロプロピルカルボニトリルを
起点として合成した。質量、（Ｍ＋１）、３７０。
【実施例７】
【００３９】
Ｎ−（４−（シアノシクロペンチル）フェニル）（２−（４−ピリジルメチル）アミノ）（３
−ピリジル）カルボキサミド
表記化合物を実施例５と同様の方法で１−フェニルシクロペンチルカルボニトリルを
起点として合成した。質量、（Ｍ＋１）、３９８。
【実施例８】
【００４０】
Ｎ−（４−（シアノシクロヘキシル）フェニル）（２−（４−ピリジルメチル）アミノ）（３
−ピリジル）カルボキサミド
表記化合物を実施例５と同様の方法で１−フェニルシクロヘキシルカルボニトリルを
起点として合成した。質量、（Ｍ＋１）、４１２。
【実施例９】
【００４１】
Ｎ−（４−（メトキシメチル）シクロブチル）フェニル））（２−（４−ピリジルメチル）アミノ）（３−ピリジル）カルボキサミド
方法１
Ａ：（（４−ニトロフェニル）シクロブチル）メタン−１−オール
１−フェニルシクロブタンカルボン酸（１０ｇ）、酢酸（２０ｍｌ）、硫酸（２０ｍｌ）
及び硝酸カリ（１．１当量）混合物を０℃で２０分間攪拌した。この混合物を暖めて室温に戻し一夜攪拌した。混合物を氷上に注ぎ、氷の全てが溶けるまで攪拌した。沈殿を濾過し、更に精製することなしに次ステップに用いた。上記生成物（５ｇ）をＴＨＦに溶解し、０℃で攪拌し、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（３当量）を反応物に徐々に加え、ついで三フッ化ホウ素エーテル錯体（３当量）を徐々に加えた。反応物を室温で一夜攪拌し、気泡発生が止まるまで１Ｎ苛性ソーダで徐々に反応を止めた。溶液を酢酸エチルで抽出し、水ついで塩水で洗浄し、無水ボウ硝で乾燥し濃縮した。残査をカラムクロマトグラフィーで精製して（（４−ニトロフェニル）シクロブチル）メタン−１−オールを油状物として得た。
Ｂ：４−（（メトキシメチル）シクロブチル）フェニルアミン              
（（４−ニトロフェニル）シクロブチル）メタン−１−オール（５００ｍｇ）、水素化
ナトリウム（鉱油中６０％、１．２当量）及び沃化メチル（１．２当量）混合物をＴＨＦ中で室温で一夜攪拌し、ついで水で反応を止めた。溶液を酢酸エチルで抽出し、水ついで塩水で洗浄し、無水ボウ硝で乾燥し濃縮した。残査をパラジュウム黒（１０％、１００ｍｇ）とエタノール（５０ｍｌ）中で混合し、水素雰囲気下で３０分水素化した。反応物をセライトを通して濾過し、濃縮して４−（（メトキシメチル）シクロブチル）フェニルアミンを得、更に精製することなしに次ステップに用いた。
【００４２】
表記化合物を４−（（メトキシメチル）シクロブチル）フェニルアミンを起点として実
施例１と同様の方法で合成した。質量：（Ｍ＋１）、４０２．
方法２
Ａ：エチル２−（Ｎ−（４−ピリジルメチル）アセチルアミノ）安息香酸エステル
エチル２−アミノ安息香酸エステル（４ｇ）、４−ピリジルフォルムアルデヒド（１．
２当量）及びシアノヒドロホウ酸ナトリウム（２当量）混合物をメタノール中で一夜攪拌した。溶媒を濃縮し、酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）を加えた。この溶
液を酢酸エチルで３回抽出し、水ついで塩水で洗浄、し無水ボウ硝で乾燥し濃縮した。残査をカラムクロマトグラフィーで精製してエチル２−（（４−ピリジルメチル）アミノ）安息香酸エステルを得た。上記化合物（４００ｍｇ）を塩化アセチル（１．２当量）とＤＩＥＡ（１．２当量）とジクロロメタン中で室温で２時間攪拌した。この溶液を、水ついで塩水で洗浄し、無水ボウ硝で乾燥し濃縮してエチル２−（Ｎ−（４−ピリジルメチル）アセチルアミノ）安息香酸エステルを得、更なる精製なしで次ステップ用とした。
Ｂ：Ｎ−（２−（Ｎ−（４−メトキシメチル）シクロプロピル）フェニル）カルバモイ
ル）フェニル）−Ｎ−（４−ピリジルメチル）アセトアミド
エチル２−（Ｎ−（４−ピリジルメチル）アセチルアミノ）安息香酸エステル（３００
ｍｇ）と５Ｎ苛性ソーダ（２ｍｌ）混合物をエタノール（２０ｍｌ）中で室温で３時間攪拌した。この溶液を５Ｎ塩酸で中和し、濃縮して乾化した。残査をメタノールで洗浄し濾過した。濾液を濃縮し残査を４−（（メトキシメチル）シクロブチル）フェニルアミン（１当量）、ＥＤＣＩ（１．２５当量）、ＨＯＢｔ（１当量）及びＤＩＥＡ（１．２５当量）をＤＭＦ（１０ｍｌ）で混合し一夜攪拌した。この溶液をジクロロメタン（８０ｍｌ）と混合し、水で３回ついで塩水で洗浄し、無水ボウ硝で乾燥し濃縮し、ついで分取薄層クロマトグラフィーで精製してＮ−（２−（Ｎ−（４−（（メトキシメチル）シクロプロピル）フェニル）カルバモイル）フェニル）−Ｎ−（４−ピリジルメチル）アセトアミドを得た。
Ｃ：Ｎ−（４−（（メトキシメチル）シクロブチル）フェニル）（２−（（４−ピリジルメ
チル）アミノ）フェニル）カルボキサミド
Ｎ−（２−（Ｎ−（４−（（メトキシメチル）シクロプロピル）フェニル）カルバモイル）
フェニル）−Ｎ−（４−ピリジルメチル）アセトアミド（１００ｍｇ）と２０％塩酸（５ｍｌ）混合物をエタノール（１５ｍｌ）中で８０℃で一夜攪拌した。この溶液を炭酸水素ナトリウムで塩基性にし、シリカゲルと一緒に濃縮しカラムクロマトグラフィーで精製して表記化合物を得た。質量：（Ｍ＋１）、４０２．
【実施例１０】
【００４３】
Ｎ−（４−（（メトキシメチル）シクロブチル）フェニル）（２−（（４−ピリジルメチル）
アミノ）（３−ピリジル））カルボキサミド
表記化合物を４−（（メトキシメチル）シクロブチル）フェニルアミンを起点として実施
例５と同様の方法で合成した。質量：（Ｍ＋１）、４０３。
【実施例１１】
【００４４】
Ｎ−（４−（（ヒドロキシメチル）シクロブチル）フェニル）（２−（（４−ピリジルメチル）アミノ）フェニル）カルボキサミド
（（４−ニトロフェニル）シクロブチル）メタン−１−オール（５００ｍｇ）混合物をパ
ラジウム黒（１０％、８０ｍｇ）とエタノール（１００ｍｌ）中で混合し水素雰囲気下で１時間水素化した。反応物をセライトを通して濾過し、濃縮して（（４−アミノフェニル）シクロブチル）メタン−１−オールを得た。
【００４５】
表記化合物を４−（（アミノフェニル）シクロブチル）メタン−１−オールを起点とし
て実施例１と同様の方法で合成した。質量：（Ｍ＋１）、３８８。
【実施例１２】
【００４６】
Ｎ−（４−（（ヒドロキシメチル）シクロブチル）フェニル）（２−（（４−ピリジルメチ
ル）アミノ）（３−ピリジル））カルボキサミド
表記化合物を４−（（アミノフェニル）シクロブチル）メタン−１−オールを起点として
実施例５と同様の方法で合成した。質量：（Ｍ＋１）、３８９。
【実施例１３】
【００４７】
Ｎ−（４−（（メトキシメチル）シクロペンチル）フェニル）（２−（（４−ピリジルメチル）アミノ）（３−ピリジル））カルボキサミド
表記化合物を４−（（メトキシメチル）シクロペンチル）フェニルアミンを起点として実施例５と同様の方法で合成した。質量：（Ｍ＋１）、４１７。
【実施例１４】
【００４８】
Ｎ−（４−（（メトキシメチル）シクロヘキシル）フェニル）（２−（（４−ピリジルメチル）アミノ）（３−ピリジル））カルボキサミド
表記化合物を４−（（メトキシメチル）シクロヘキシル）フェニルアミンを起点として実施例５と同様の方法で合成した。質量：（Ｍ＋１）、４３１。
【実施例１５】
【００４９】
Ｎ−（７−オキソスピロ（シクロペンタンー１，３‘−インドリン）―１１―イル）（２−（４−ピリジルメチル）アミノ）フェニル）カルボキサミド
Ａ：６−アミノインドリン−２−オン
２，４―ジニトロフェニル酢酸（１０ｇ）と硫酸（０．１当量）混合物をエタノール（３００ｍｌ）中で一夜環流した。溶媒を濃縮し、酢酸エチル（１５０ｍｌ）と水（２００ｍｌ）を加えた。この溶液を酢酸エチルで三回抽出し、水ついで塩水で洗浄し、無水ボウ硝で乾燥し濃縮して、エチル２−（２，４−ジニトロフェニル）酢酸エステルを得、更なる精製なしで次ステップ用とした。上記化合物（５ｇ）をエタノール（２００ｍｌ）中でパラジウム黒（１０％、５００ｍｇ）と混合し水素雰囲気下で一夜水素化した。反応物をセライトを通して濾過し濃縮した。残査を酢酸エチルで洗浄し濾過して６−アミノインドリン−２−オンを得た。
Ｂ：１−アセチル−６−（１，３−ジオキソベンゾ（ｃ）アゾリジン−２−イル）―２−オキソインドリン
上記化合物（２ｇ）とエチル１，３−ジオキソベンゾ（ｃ）アゾリジン−２−カルボ
ン酸エステル（１．１当量）混合物をＴＨＦ中で一夜環流した。反応物を冷却し沈殿を濾過した。灰色固体（２ｇ）を酢酸（４０ｍｌ）中で無水酢酸（２当量）と１１５℃で一夜加熱した。溶媒を濃縮し、生成物を５０％酢酸エチル／ヘキサンで粉砕し、濾過して暗灰色固体として１−アセチル−６−（１，３−ジオキソベンゾ（ｃ）アゾリジン−２−イル）―２−オキソインドリンを得た。
Ｃ：１１−アミノスピロ（シクロペンタンー１，３‘−インドリン）―７−オン  
１−アセチル−６−（１，３−ジオキソベンゾ（ｃ）アゾリジン−２−イル）―２−オキソインドリン（５００ｍｇ）、炭酸カリ（１．５当量）及びジブロモブタン（１．３当量）混合物をＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中で室温で一夜攪拌した。この溶液を酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）と混合し酢酸エチルで３回抽出し、水ついで塩水で洗浄し、無水ボウ硝で乾燥し濃縮して、６−アセチル−１１−（１，３―ジオキソベンゾ（ｃ）アゾリジン−２−イル）―７−オキソスピロ（シクロペンタン−１，３‘−インドリン）を得、更なる精製なしに次ステップに用いた。質量：（（Ｍ＋１）、３７５．
上記化合物（２００ｍｇ）とヒドラジン一水和物（２当量）混合物をメタノール中で室温で１時間攪拌した。溶媒を濃縮し、酢酸エチル（８０ｍｌ）と１Ｎ苛性ソーダ（５０ｍｌ）を加えた。この溶液を酢酸エチルで３回抽出し、水ついで塩水で洗浄し、無水ボウ硝で乾燥し濃縮した。残査をカラムクロマトグラフィーにより精製して１１−アミノスピロ（シクロペンタンー１，３‘−インドリン）―７−オンを得た。質量：（Ｍ＋１）、２０３。
表記化合物を実施例１と同様の方法で１１−アミノスピロ（シクロペンタン−１，３‘−インドリン）―７−オンを起点として合成した。質量、（Ｍ＋１）、４１３。
【実施例１６】
【００５０】
Ｎ−（７−オキソスピロ（シクロペンタン−１，３‘−インドリン）−１１−イル）（２−（（４−ピリジルメチル）アミノ）フェニル）カルボキサミド
表記化合物を実施例５と同様の方法で１１−アミノスピロ（シクロペンタン−１，３‘−インドリン）―７−オンを起点として合成した。質量、（Ｍ＋１）、４１４。
【実施例１７】
【００５１】
Ｎ−（５−オキソスピロ（シクロプロパン−１，３‘−インドリン）−９−イル）（２−（（４−ピリジルメチル）アミノ）フェニル）カルボキサミド
表記化合物を実施例１３と実施例１と同様の方法で９−アミノスピロ（シクロプロパン−１，３‘−インドリン）―５−オンを起点として合成した。質量、（Ｍ＋１）、３８５。
【実施例１８】
【００５２】
Ｎ−（５−オキソスピロ（シクロプロパン−１，３‘−インドリン）−９−イル）（２−（（４−ピリジルメチル）アミノ）（３−ピリジル））カルボキサミド
表記化合物を実施例１３と実施例５と同様の方法で９−アミノスピロ（シクロプロパン−１，３‘−インドリン）―５−オンを起点として合成した。質量、（Ｍ＋１）、３８６。
【実施例１９】
【００５３】
Ｎ−（４−（シアノシクロペンチル）フェニル）（２−（１Ｈ―インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル））カルボキサミド
２−クロロニコチン酸クロリド（５０ｍｇ）、１−（４−アミノフェニル）シクロペンタンカルボニトリル（１当量）及び炭酸カリ（８０ｍｇ）混合物をジクロロメタン（２０ｍｌ）中で室温で３０分間攪拌した。反応物を濾過し濾液を濃縮した。残査を６−アミノインダゾール（１５０ｍｇ）と溶剤なしで混合し、２１０℃で２時間加熱した。反応物を冷却しカラムクロマトグラフィーで精製して表記化合物を得た。質量：（Ｍ＋１）、４２３。
【実施例２０】
【００５４】
Ｎ−（４−（シアノシクロブチル）フェニル）（２−（１Ｈ―インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル））カルボキサミド
表記化合物を実施例１７と同様の方法で１−（４−アミノフェニル）シクロブタンカルボニトリルを起点として合成した。質量：（Ｍ＋１）、４０９。
【実施例２１】
【００５５】
Ｎ−（４−（シアノシクロプロピル）フェニル）（２−（１Ｈ―インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル））カルボキサミド
表記化合物を実施例１７と同様の方法で１−（４−アミノフェニル）シクロプロパンカルボニトリルを起点として合成した。質量、（Ｍ＋１）、４０９。
【国際調査報告】
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