(57)【要約】  本発明は、抗腫瘍活性を有する、以下の式（I）を有するクラスの化合物（例えば、5,6-ジメチルキサンテノン-4-酢酸（DMXAA）などのキサンテノン酢酸クラスの化合物）と選択的COX-2阻害剤（特に、ロフェコキシブ）との相乗的組み合わせに関する。より具体的には、本発明は、癌の治療における前記組み合わせの使用、および、前記組み合わせを含む医薬調合物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
腫瘍増殖を調節する方法であって、治療を必要とするヒトを含む哺乳類に、式（I）：
【化１】
2007505869.tif 000009
[式中、
(a)R4およびR5は、結合している炭素原子と一緒に、置換基-R3および-(B)-COOH基（式中、Bは、直鎖または分枝状の置換または非置換の、飽和またはエチレン性不飽和であるC1-C6アルキル基である）を有する芳香族六員環を形成し、R1、R2およびR3が、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、ハロゲン、CF3、CN、NO2、NH2、OH、OR、NHCOR、NHSO2R、SR、SO2RまたはNHR（式中、各Rは、独立して、ヒドロキシ、アミノおよびメトキシから選択される1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されているC1-C6アルキルである）からなる群から選択される；または、
(b)R4およびR5の1つが、Hまたはフェニル基であり、R4およびR5の他方が、Hまたは場合によっては置換されているフェニル基、チエニル、フリル、ナフチル、C1-C6アルキル、シクロアルキルまたはアラルキル基であり；R1が、HまたはC1-C6アルキルまたはC1-C6アルコキシ基であり；R2が、-(B)-COOH基（式中、Bは、直鎖または分枝状の置換または非置換の、飽和またはエチレン性不飽和であるC1-C6アルキル基である）である]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルを有効量で投与すること、および、同時に、別々にまたは順次に選択的COX-2阻害剤を有効量で投与することを含み、前記阻害剤の有効量が、前記哺乳類において抗腫瘍剤として機能する式（I）を有する化合物の有効性を増す量である方法。
【請求項２】
前記式（I）の化合物が、式（II）：
【化２】
2007505869.tif 000010
（式中、R1、R4、R5およびBは、請求項1の式（I）の(b)で定義したものである）
の化合物である、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
前記式（I）の化合物が、式（III）：
【化３】
2007505869.tif 000011
（式中、
R1、R2およびR3は、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、ハロゲン、CF3、CN、NO2、NH2、OH、OR、NHCOR、NHSO2R、SR、SO2RまたはNHRからなる群から選択され、各Rは、独立して、ヒドロキシ、アミノおよびメトキシから選択される1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されているC1-C6アルキルであり；
Bが請求項1の式（I）で定義したものであり；
式（I）中の芳香族炭素環のそれぞれにおいて、メチン(-CH=)基の2つ以下がアザ(-N=)基で置換されていてもよく；および
R1、R2およびR3のうちの2つが、更に一緒に、-CH=CH-CH=CH-基を表し、この基が、結合している炭素または窒素原子と一緒に、縮合芳香族六員環を形成してもよい）
の化合物である、請求項1に記載の方法。
【請求項４】
前記式（I）の化合物が、式（IV）：
【化４】
2007505869.tif 000012
（式中、R、R1、R2およびR3は、請求項3の式（III）で定義したものである）
の化合物である、請求項3に記載の方法。
【請求項５】
前記式（IV）の化合物が、式（V）：
【化５】
2007505869.tif 000013
（式中、R、R1、R2およびR3は、請求項4の式（IV）で定義したものである）
の化合物である、請求項4に記載の方法。
【請求項６】
腫瘍増殖を調節する方法であって、治療を必要とするヒトを含む哺乳類に、式（I）：
【化６】
2007505869.tif 000014
[式中、
(a)R4およびR5は、結合している炭素原子と一緒に、置換基-R3および-(B)-COOH基（式中、Bは、直鎖または分枝状の置換または非置換の、飽和またはエチレン性不飽和であるC1-C6アルキル基である）を有する芳香族六員環を形成し、R1、R2およびR3が、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、ハロゲン、CF3、CN、NO2、NH2、OH、OR、NHCOR、NHSO2R、SR、SO2RまたはNHR（式中、各Rは、独立して、ヒドロキシ、アミノおよびメトキシから選択される1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されているC1-C6アルキルである）からなる群から選択される；または、
(b)R4およびR5の1つが、Hまたはフェニル基であり、R4およびR5の他方が、Hまたは場合によっては置換されているフェニル基、チエニル、フリル、ナフチル、C1-C6アルキル、シクロアルキルまたはアラルキル基であり；R1が、HまたはC1-C6アルキルまたはC1-C6アルコキシ基であり；R2が、-(B)-COOH基（式中、Bは、直鎖または分枝状の置換または非置換の、飽和またはエチレン性不飽和であるC1-C6アルキル基である）である]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルを有効量で投与すること、および、同時に、別々にまたは順次に、選択的COX-2阻害剤を有効量で投与することを含み、前記阻害剤の有効量が、前記哺乳類において抗腫瘍剤として機能する式（I）を有する化合物の有効性を増す、5mg/kgより多く、200mg/kgまでの範囲である方法。
【請求項７】
前記の阻害剤の有効量が、前記哺乳類において抗腫瘍剤として機能する式（I）を有する化合物の有効性を増す、50-200mg/kgの範囲である、請求項6に記載の方法。
【請求項８】
R4が、Hまたはフェニル基であり、R5が、Hまたは場合によっては置換されているフェニル基、チエニル、フリル、ナフチル、C1-C6アルキル、シクロアルキルまたはアラルキル基であり；R1が、HまたはC1-C6アルキルまたはC1-C6アルコキシ基であり；R2が、-(B)-COOH基（式中、Bは、直鎖または分枝状の置換または非置換の、飽和またはエチレン性不飽和であるC1-C6アルキル基である）である、請求項1、6および7のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記式（I）の化合物がDMXAAである、請求項1、3、4、5、6および7のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記式（I）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル、および、前記選択的COX-2阻害剤が、相乗作用を示す比率で投与される、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記式（I）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル、および、前記選択的COX-2阻害剤が、同時に投与される、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記式（I）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル、および、前記選択的COX-2阻害剤が、順次に投与される、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記選択的COX-2阻害剤が、エトリコキシブ、パレコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブおよびロフェコキシブを含む群から選択される、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記選択的COX-2阻害剤がロフェコキシブである、請求項13に記載の方法。
【請求項１５】
前記方法が、大腸癌の腫瘍増殖の調節のための方法である、請求項1から14のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記式（I）の化合物および前記選択的COX-2阻害剤が、患者が他の形態の治療を受けている間に、患者に投与される、請求項1から15のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記他の形態の治療が、ステロイド、コルチコステロイド、抗生物質、抗ウィルス治療、免疫抑制剤および抗炎症剤を用いた治療を含む、請求項16に記載の方法。
【請求項１８】
請求項1から9のいずれか一項で定義された式（I）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルの、腫瘍増殖を調節するために、単位用量の選択的COX-2阻害剤と同時に、別々にまたは順次に投与するための医薬の製造のための使用であって、前記単位用量が、前記阻害剤を、哺乳類において抗腫瘍剤として機能する式（I）を有する化合物の有効性を増す量で含む使用。
【請求項１９】
選択的COX-2阻害剤の、腫瘍増殖を調節するために、請求項1から9のいずれか一項で定義された式（I）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルと同時に、別々にまたは順次に投与するための、単位用量の医薬の製造のための使用であって、前記単位用量が、前記阻害剤を、治療される対象において抗腫瘍剤として機能する式（I）を有する化合物の有効性を増す量で含む使用。
【請求項２０】
前記選択的COX-2阻害剤が、エトリコキシブ、パレコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブおよびロフェコキシブを含む群から選択される、請求項18または19に記載の使用。
【請求項２１】
前記選択的COX-2阻害剤化合物がロフェコキシブである、請求項20に記載の使用。
【請求項２２】
前記式（I）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル、および、前記選択的COX-2阻害剤が、相乗作用を示す比率で存在する、請求項18から21のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２３】
前記式（I）の化合物：前記選択的COX-2阻害剤の比率が、1:10から1:1の範囲である、請求項22に記載の使用。
【請求項２４】
前記式（I）の化合物：前記選択的COX-2阻害剤の比率が、約1:6である、請求項23に記載の使用。
【請求項２５】
前記式（I）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル、および、前記選択的COX-2阻害剤が、同時に投与される、請求項18から24のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２６】
前記式（I）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル、および、前記選択的COX-2阻害剤が、順次に投与される、請求項18から24のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２７】
前記式（I）の化合物がDMXAAである、請求項18から26のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２８】
請求項1から9のいずれか一項で定義された式（I）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルと選択的COX-2阻害剤化合物との組み合わせ物を含む医薬調合物であって、前記医薬調合物の用量単位が、治療される対象において抗腫瘍剤として機能する式（I）の化合物の有効性を増す量で、前記選択的COX-2阻害剤化合物を含む医薬調合物。
【請求項２９】
前記調合物が静脈内投与に適している、請求項28に記載の医薬調合物。
【請求項３０】
前記選択的COX-2阻害剤が、エトリコキシブ、パレコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブおよびロフェコキシブを含む群から選択される、請求項28または29に記載の医薬調合物。
【請求項３１】
前記選択的COX-2阻害剤がロフェコキシブである、請求項28または29に記載の医薬調合物。
【請求項３２】
前記式（I）の化合物がDMXAAである、請求項28から31のいずれか一項に記載の医薬調合物。
【請求項３３】
請求項1から9のいずれか一項で定義された式（I）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルと、選択的COX-2阻害剤との組み合わせ物を、場合によっては1つまたは複数の医薬的に許容される担体、賦形剤、希釈剤またはアジュバントと、会合させることを含む、医薬調合物を製造する方法であって、単位容量が、治療される対象において抗腫瘍剤として機能する式（I）を有する化合物の有効性を増す量で前記阻害剤を含む製造方法。
【請求項３４】
前記選択的COX-2阻害剤が、エトリコキシブ、パレコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブおよびロフェコキシブを含む群から選択される、請求項33に記載の方法。
【請求項３５】
前記選択的COX-2阻害剤がロフェコキシブである、請求項34に記載の方法。
【請求項３６】
前記式（I）の化合物がDMXAAである、請求項33から35のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
腫瘍増殖を調節する際における同時、別々または順次使用のために組み合わせて、請求項1から9のいずれか一項で定義された式（I）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル、および、選択的COX-2阻害剤を含むキットであって、前記阻害剤が、治療される対象において抗腫瘍剤として機能する式（I）の化合物の有効性を増す量の選択的COX-2阻害剤を含む単位用量で提供されるキット。
【請求項３８】
腫瘍増殖を調節する際における同時、別々または順次使用のためのキットであって、2つのコンポーネント：
iii)請求項1から9のいずれか一項で定義された式（I）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルを含む第一のコンポーネント、および
iv)選択的COX-2阻害剤を含む第二のコンポーネント
を含み、前記第二のコンポーネントが、治療される対象において抗腫瘍剤として機能する請求項1から9のいずれか一項で定義された式（I）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルの有効性を増すのに少なくとも必要な量で、選択的COX-2阻害剤を含む単位用量で提供されるキット。
【請求項３９】
前記選択的COX-2阻害剤が、エトリコキシブ、パレコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブおよびロフェコキシブを含む群から選択される、請求項37または38に記載のキット。
【請求項４０】
前記選択的COX-2阻害剤がロフェコキシブである、請求項37から39のいずれか一項に記載のキット。
【請求項４１】
前記式（I）の化合物がDMXAAである、請求項40に記載のキット。
【請求項４２】
本明細書に実質的に記載され、および、実施例に関連した方法、使用、医薬調合物、方法またはキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、腫瘍増殖の治療に関する。
【０００２】
特に、本発明は、腫瘍増殖の治療のための、以下の式（I）を有するクラスの化合物（例えば、5,6-ジメチルキサンテノン-4-酢酸（5,6-dimethylxanthenone-4-acetic acid:DMXAA）などの以下の式（II）を有するキサンテノン酢酸(xanthenone acetic acid)クラスの化合物）と、シクロ-オキシゲナーゼ-2（COX-2）を選択的に阻害することができる特定の非ステロイド性抗炎症剤（特に、エトリコキシブ、パレコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブまたはロフェコキシブ（それぞれ、アルコキシア（商標）、ダイナスタット（商標）、セレブレックス（商標）、ベクストラ（商標）およびバイオックス（商標）としても知られている））との相乗的組み合わせに関する。
【背景技術】
【０００３】
5,6-ジメチルキサンテノン-4-酢酸（DMXAA）は、以下の式で表される。
【０００４】
【化１】
2007505869.tif 000002
【０００５】
DMXAAのフェーズI臨床試験が、最近終了した（New Zealand, Mount Vernon Hospital, Bradford Royal Infirmary and in Auckland, New Zealand organised by Cancer Research UK）。ダイナミック磁気共鳴影像法（MRI）を使用して、DMXAAが耐容性良好な投与量で血中腫瘍を顕著に減少することができることを実証することができた。これらの試験によって、DMXAAが、ヒトの腫瘍においてその活性（腫瘍組織で血管に損傷を与え、腫瘍組織への血液の供給を不可逆的に阻害する）が立証された最初の抗血管新生剤の1つであることが確かめられた。これらの知見は、抗血管新生活性によって、出血性壊死の領域拡大をもたらす腫瘍血流を長期間阻害したという、腫瘍またはヒト腫瘍異種移植片を用いた臨床前実験と一致するものである。
【０００６】
一般的な非ステロイド性抗炎症剤（NSAID）は、炎症の兆候および症状を抑制する能力を有する。多くのものは、また、解熱効果および鎮痛効果を有する。NSAIDのおもな標的分子は、プロスタグランジン生合成の律速工程を触媒するシクロオキシゲナーゼ（COX）である。
【０００７】
COXの2つのアイソザイムとして、COX-1およびCOX-2が同定されている。
【０００８】
COX-1が大部分の組織で構成的に発現され、一般的に組織のホメオタシスを担っているのに対して、COX-2は誘導性であり、炎症および腫瘍形成に重要な役割を果たしている。
【０００９】
COX-2の選択的阻害によって、痛みおよび炎症の効果的な緩和をもたらすことができるが、COX-1阻害剤は、下痢、鼓腸、胸焼け、胃のむかつき（消化不良）および潰瘍を含む許容できない胃腸の副作用をもたらしうる。
【００１０】
サリチル酸は、主要な抗炎症を有するアスピリンの代謝産物であり、オリジナルのNSAIDである。アスピリンは、酵素血小板シクロオキシゲナーゼを不可逆的にアセチル化してブロックする。サリチル酸は、選択的なCOX-1阻害剤である。
【００１１】
他のNSAIDとしては、可逆的な阻害剤があり、COX-1およびCOX-2の選択性は、多くの一般的なNSAIDについて変化しやすいものである。
【００１２】
イブプロフェンおよびスリンダクなどの単純な可逆的阻害剤は、COX-2およびCOX-1の両方を、ほぼ同じ程度まで阻害することができる。
【００１３】
しかしながら、エトリコキシブ、パレコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブまたはロフェコキシブ（それぞれ、アルコキシア（商標）、ダイナスタット（商標）、セレブレックス（商標）、ベクストラ（商標）およびバイオックス（商標）としても知られている）などの、可逆的であり、そして同時に高い選択性を有するCOX-2阻害剤が、現在では利用することができる。
【００１４】
セレブレックス（商標）は、変形性関節症（年齢に関連した骨および関節の「消耗」によって引き起こされる関節炎）の緩和、成人のリウマチ性関節炎の緩和、成人の急性の痛み（歯の手術または外科手術後の短期間の痛みなど）の管理、生理痛の管理、ならびに、家族性大腸ポリープ（FAP）の患者の直腸および結腸増殖（大腸ポリープ）の減少のために使用される。FAPは、直腸および結腸が多くのポリープで覆われている遺伝的疾患である。セレブレックス（商標）は、結腸および直腸の手術および検査などのFAPの患者の通常のケアの差異に使用される。セレブレックス（商標）は、FAPで生じうる癌を減少することは示されていなかった。
【００１５】
一般的に、バイオックス（商標）は、変形性関節症の兆候および症状、成人の急性の痛み、ならびに、生理痛サイクルのために使用される。
【００１６】
それゆえ、望まない副作用を減少させると同時に、治療において高い選択性と効果を有することを特徴とする、腫瘍増殖の処置のための治療を開発する必要性が存在する。
【特許文献１】WO 91/04014
【特許文献２】米国特許第4704355号
【特許文献３】US-A-4602034
【非特許文献１】Cancer Chemotherapy Research 1966, 50(4): 219
【非特許文献２】Brem et al., 1991, J. Neurosurg 74: 441-446
【非特許文献３】Pharmaceutical Research, 3(6): 318 (1986)
【非特許文献４】Coloma et al., (2000) Pharm Res 17: 266-74
【非特許文献５】Zhang and Pardridge, (2001) Brain res 889: 49-56
【非特許文献６】Westland et al., (1999) Brain 122: 1283-91
【非特許文献７】Begley, (1996) J Pharm Pharmacol 48: 136-46
【非特許文献８】Neuwelt et., (1987) Neurosurgery 20: 885-95
【非特許文献９】Kroll et al., (1998) Neurosurgery 43: 879-86
【非特許文献１０】Temsamani et al., (2000) Pharm Sci Technol Today 3: 155-162
【非特許文献１１】Rewcastle et al., Journal of Medicinal Chemistry 34(1): 217-22, January 1991
【非特許文献１２】Rewcastle et al., Journal of Medicinal Chemistry 34(2): 491-6, February 1991
【非特許文献１３】Atwell et al., Journal of Medicinal Chemistry 33(5): 1375-9, May 1990
【非特許文献１４】Rewcastle et al., Journal of Medicinal Chemistry 34(9): 2864-70, September 1991
【非特許文献１５】Rewcastle et al., Journal of Medicinal Chemistry 32(4): 793-9, April 1989
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
この度、驚くべきことに、以下の式（I）を有する化合物と、シクロ-オキシゲナーゼ-2（COX-2）を選択的に阻害することができるNSAIDを、式（I）の化合物の有効性を増加することができる濃度で、同時に、別々にまたは順次に投与することによって、以下の式（I）を有する化合物の抗腫瘍活性の増強を達成することができることを見出した。
【００１８】
特に、DMXAAなどの以下の式（I）の化合物と、ロフェコキシブなどの選択的COX-2阻害剤を共投与することによって、以下の式（I）の化合物の有効性を増すことができる濃度で、皮下に生成した（60mm3）colon 38腫瘍断片に対して治療効果を得ることができることが見出された。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
最初の態様によって、本発明は、腫瘍増殖を調節する方法であって、治療を必要とするヒトを含む哺乳類に、式（I）：
【００２０】
【化２】
2007505869.tif 000003
【００２１】
[式中、
(a)R4およびR5は、結合している炭素原子と一緒に、置換基-R3および-(B)-COOH基（式中、Bは、直鎖または分枝状の置換または非置換の、飽和またはエチレン性不飽和であるC1-C6アルキル基である）を有する芳香族六員環を形成し、R1、R2およびR3が、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、ハロゲン、CF3、CN、NO2、NH2、OH、OR、NHCOR、NHSO2R、SR、SO2RまたはNHR（式中、各Rは、独立して、ヒドロキシ、アミノおよびメトキシから選択される1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されているC1-C6アルキルである）からなる群から選択される；または、
(b)R4およびR5の1つが、Hまたはフェニル基であり、R4およびR5の他方が、Hまたは場合によっては置換されているフェニル基、チエニル、フリル、ナフチル、C1-C6アルキル、シクロアルキルまたはアラルキル基であり；R1が、HまたはC1-C6アルキルまたはC1-C6アルコキシ基であり；R2が、-(B)-COOH基（式中、Bは、直鎖または分枝状の置換または非置換の、飽和またはエチレン性不飽和であるC1-C6アルキル基である）である]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルを有効量で投与すること、および、同時に、別々にまたは順次に、前記哺乳類において抗腫瘍剤として機能する前記の式（I）の化合物の有効性を増すことができる選択的COX-2阻害剤を有効量で投与することを含む方法を提供する。
【００２２】
第二の態様においては、本発明は、腫瘍増殖を調節する方法であって、治療を必要とするヒトを含む哺乳類に、式（I）：
【００２３】
【化３】
2007505869.tif 000004
【００２４】
[式中、
(a)R4およびR5は、結合している炭素原子と一緒に、置換基-R3および-(B)-COOH基（式中、Bは、直鎖または分枝状の置換または非置換の、飽和またはエチレン性不飽和であるC1-C6アルキル基である）を有する芳香族六員環を形成し、R1、R2およびR3が、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、ハロゲン、CF3、CN、NO2、NH2、OH、OR、NHCOR、NHSO2R、SR、SO2RまたはNHR（式中、各Rは、独立して、ヒドロキシ、アミノおよびメトキシから選択される1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されているC1-C6アルキルである）からなる群から選択される；または、
(b)R4およびR5の1つが、Hまたはフェニル基であり、R4およびR5の他方が、Hまたは場合によっては置換されているフェニル基、チエニル、フリル、ナフチル、C1-C6アルキル、シクロアルキルまたはアラルキル基であり；R1が、HまたはC1-C6アルキルまたはC1-C6アルコキシ基であり；R2が、-(B)-COOH基（式中、Bは、直鎖または分枝状の置換または非置換の、飽和またはエチレン性不飽和であるC1-C6アルキル基である）である]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルを有効量で投与すること、および、同時に、別々にまたは順次に、選択的COX-2阻害剤を有効量で投与することを含む方法であり、前記阻害剤の有効量が、前記哺乳類において抗腫瘍剤として機能する前記の式（I）の化合物の有効性を増す、5mg/kgより多く、200mg/kgまでの範囲、例えば50-200mg/kgである方法を提供する。
【００２５】
-(B)-COOH基が置換されたC1-C6アルキル基である場合には、置換基がアルキル、例えばメチル、エチル、プロピルもしくはイソプロピル、またはフッ素、塩素もしくは臭素基などのハロゲンであってもよい。特に好ましい置換基は、メチルである。
【００２６】
本発明の1つの実施態様においては、前記の式（I）の化合物は、式（II）：
【００２７】
【化４】
2007505869.tif 000005
【００２８】
（式中、R1、R4、R5およびBは、式（I）の(b)で定義したものである）
の化合物である。
【００２９】
好ましい本発明の実施態様においては、前記の式（I）の化合物は、式（III）：
【００３０】
【化５】
2007505869.tif 000006
【００３１】
[式中、R1、R2およびR3が、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、ハロゲン、CF3、CN、NO2、NH2、OH、OR、NHCOR、NHSO2R、SR、SO2RまたはNHR（式中、各Rは、独立して、ヒドロキシ、アミノおよびメトキシから選択される1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されているC1-C6アルキルである）からなる群から選択され；
Bは前記の式（I）で定義したものであり；
式（I）中の芳香族炭素環のそれぞれにおいて、メチン(-CH=)基の2つ以下がアザ(-N=)基で置換されていてもよく；および
R1、R2およびR3の任意の2つが、更に一緒に、-CH=CH-CH=CH-基を表し、この基が、結合している炭素または窒素原子と一緒に、縮合芳香族六員環を形成してもよい]
の化合物である。
【００３２】
好ましくは、式（III）の化合物は、式（IV）：
【００３３】
【化６】
2007505869.tif 000007
【００３４】
（式中、R、R1、R2およびR3は、式（III）で定義したものである）
の化合物である。
【００３５】
式（IV）の化合物の好ましい実施態様においては、R2がHであり、R1およびR3の1つが、C1-C6アルキル、ハロゲン、CF3、CN、NO2、NH2、OH、OR、NHCOR、NHSO2R、SR、SO2RまたはNHR（式中、各Rは、独立して、ヒドロキシ、アミノおよびメトキシから選択される1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されているC1-C6アルキルである）からなる群から選択され、R1およびR3の他方がHである。
【００３６】
好ましくは、式（IV）の化合物は、式（V）：
【００３７】
【化７】
2007505869.tif 000008
【００３８】
（式中、R、R1、R2およびR3は、式（IV）で定義したものである）
の化合物である。
【００３９】
最も好ましくは、式（IV）の化合物が、5,6-ジメチルキサンテノン-4-酢酸（DMXAA）である。
【００４０】
本明細書において使用する場合は、用語「選択的COX-2阻害剤」は、プロスタグランジン生合成の律速工程を触媒するシクロオキシゲナーゼのアイソザイムの1つを特異的に選択して阻害することができる、すなわち、シクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）を特異的に阻害することができるNSAIDと定義する。選択的COX-2阻害剤が、エトリコキシブ、パレコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブまたはロフェコキシブ（それぞれ、アルコキシア（商標）、ダイナスタット（商標）、セレブレックス（商標）、ベクストラ（商標）およびバイオックス（商標）としても知られている）を含む群から選択することができることは、本発明の範囲内である。
【００４１】
用語「有効性を増す」とは、式（I）の化合物が哺乳類において治療薬または抗癌剤として機能する能力を増大することができる、促進することができる、上方制御することができる、刺激することができる、より高くまたは一般的に増すことができる、選択的COX-2阻害剤の量を指す。言い換えれば、本発明においては、選択的COX-2阻害剤は、哺乳類において抗腫瘍剤として機能する式（I）の化合物の有効性を増すことができる。それゆえ、選択的COX-2阻害剤によって引き起こされる、哺乳類における式（I）の化合物の有効性を増すことによって、相乗的、協同的または付加的な医薬効果をもたらしうる。
【００４２】
本明細書において使用する場合は、用語「抗癌剤として機能する」とは、式（I）の化合物が、哺乳類の腫瘍増殖の治療における治療薬として機能する能力を増大することができる、促進することができる、上方制御することができる、刺激することができる、より高くまたは一般的に増すことができる、選択的COX-2阻害剤を定義する。
【００４３】
選択的COX-2阻害剤が、哺乳類において抗腫瘍剤として機能する式（I）の化合物の有効性を増すことができる異なるメカニズムを想定することができる。
【００４４】
選択的COX-2阻害剤が、哺乳類において抗腫瘍剤として機能する式（I）の化合物の有効性を増すことができるメカニズムの1つとしては、哺乳類において、前記式（I）の化合物の血漿薬物動態を増すことによることが示唆されている。本明細書においては、用語「血漿薬物動態」とは、吸収、分布、排出または代謝を変更することによって、選択的COX-2阻害剤が、式（I）の化合物の血漿（または組織）濃度に影響を与える能力と定義する。選択的COX-2阻害剤が存在するまたは存在しない哺乳類における、式（I）の化合物の血漿濃度を測定する異なる方法が、当業者に知られている。
【００４５】
他の態様においては、本発明は、前記の式（I）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルの、腫瘍増殖を調節するために、選択的シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤化合物の単位用量と同時に、別々にまたは順次に投与するための医薬の製造のための使用であって、前記単位用量が、前記選択的COX-2阻害剤を、哺乳類において抗腫瘍剤として機能する前記の式（I）の化合物の有効性を増す量で含む使用を提供する。
【００４６】
更なる態様においては、本発明は、選択的COX-2阻害剤化合物の、腫瘍増殖を調節するために、前記の式（I）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルと同時に、別々にまたは順次に投与するための、医薬の単位用量の製造のための使用であって、前記単位用量が、前記選択的COX-2阻害剤化合物を、治療される対象において抗腫瘍剤として機能するDMXAAの有効性を増す量で含む使用を提供する。
【００４７】
より更なる態様においては、本発明は、例えば、腫瘍増殖の調節のための、前記の式（I）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルと、選択的COX-2阻害剤化合物との、同時に、別々にまたは順次に使用するための組み合わせ調製物であって、前記の式（I）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル、および、選択的COX-2阻害剤化合物が、相乗作用を示す比率で存在し、前記阻害剤化合物が、組み合わせ物を投与する対象において抗腫瘍剤として機能する前記の式（I）の化合物の有効性を増す量である組み合わせ調製物を提供する。
【００４８】
更なる態様においては、前記の式（I）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルと選択的COX-2阻害剤化合物との組み合わせ物、および、場合によっては1つまたは複数の医薬的に許容される担体、賦形剤、希釈剤またはアジュバントを含む医薬調合物であって、前記医薬調合物の用量単位が、治療される対象において抗腫瘍剤として機能する前記の式（I）の化合物の有効性を増す量で、前記選択的COX-2阻害剤化合物を含む医薬調合物を提供する。
【００４９】
本発明は、更に、前記の式（I）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルと選択的COX-2阻害剤化合物の組み合わせ物、および、場合によっては1つまたは複数の医薬的に許容される担体、賦形剤、希釈剤またはアジュバントを、単位用量で会合することを含む、医薬調合物を製造する方法であって、前記COX-2阻害剤化合物が、治療される対象において抗腫瘍剤として機能する前記の式（I）の化合物の有効性を増す量である製造方法を提供する。
【００５０】
更にその上、腫瘍増殖を調節する際における同時、別々または順次使用のために組み合わせて、前記の式（I）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル、および、選択的COX-2阻害剤化合物を含むキットであって、前記選択的COX-2阻害剤が、治療される対象において抗腫瘍剤として機能する前記の式（I）の化合物の有効性を増す前記阻害剤の量で含む単位用量で提供されるキットも提供する。
【００５１】
キットには、式（I）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルを、単位用量で存在することができる。
【００５２】
腫瘍増殖を調節する際における同時、別々または順次使用のためのキットであって、2つのコンポーネント、例えば、調合物：
i)式（I）の化合物、例えばDMXAA、またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルを含む第一のコンポーネント、および
ii)選択的COX-2阻害剤を含む第二のコンポーネント
を含み、前記第二のコンポーネントが、治療される対象において抗腫瘍剤として機能する前記の式（I）の化合物、例えばDMXAA、またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルの有効性を増すのに少なくとも必要な量で、選択的COX-2阻害剤を含む単位用量で提供される、キットも提供される。
【００５３】
キットには、第一のコンポーネントは、単位用量で存在することができる。
【００５４】
1つの実施態様においては、選択的シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤は、エトリコキシブ、パレコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブまたはロフェコキシブから選択することができる。例えば、選択的シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤は、ロフェコキシブ（バイオックス（商標）としても知られている）とすることができる。
【００５５】
他の1つの実施態様においては、本明細書で記載する医薬調合物を、患者が他の形態の治療を受けている間に、患者に投与することができる。したがって、本明細書で記載する医薬調合物は、他の医薬的に有用な医薬と組み合わせて使用することができると考えられる。他の医薬は、同じ経路で投与する必要は無い。他の医薬は、ステロイド、コルチコステロイド、抗生物質、抗ウィルス治療、免疫抑制剤および抗炎症剤などの薬とすることができる。
【００５６】
好ましくは、選択的COX-2阻害剤が存在しない場合における、式（I）の化合物の有効性に比べて、選択的COX-2阻害剤は、腫瘍増殖を治療する式（I）の化合物の有用性を、少なくとも、0.5％、1％、2.5％、5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、110％、120％、130％、140％、150％、200％、250％、300％、350％、400％、450％、500％、550％以上増すことができる。
【００５７】
理論に束縛されることを希望するわけではないが、前記したように、選択的COX-2阻害剤が抗腫瘍剤として機能する式（I）の化合物の有効性を増すことができるメカニズムの1つは、式（I）の化合物の生体利用性の増加を引き起こすことができる式（I）の化合物の血漿薬物動態に影響を与える、選択的COX-2阻害剤の能力による。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５８】
（用量および調合）
前記の式（I）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル、および、選択的COX-2阻害剤化合物は、同時に、別々にまたは順次に投与することができる。例えば、前記の式（I）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル、および、選択的COX-2阻害剤化合物は、お互いに6時間以内に、例えば2時間以内などの４時間以内に投与する。1つの実施態様においては、前記の式（I）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル、および、選択的COX-2阻害剤化合物を、同時に投与する。例えば、２つの化合物は、0.2から6時間にわたって、例えば0.33から3時間にわたって、注入によって同時に投与することができる。
【００５９】
医薬的に許容される塩は、例えば、ナトリウム塩とすることができる。
【００６０】
本明細書においては、用語「選択的COX-2阻害剤」は、本明細書に記載する阻害剤が、COX-2酵素の触媒活性を特異的に減少し、低下させ、抑制し、妨げ、不活性化し、阻止し、消滅させ、ブロックし、または一般的に阻害する能力を有することを指すために使用する。例えば、選択的COX-2阻害剤は、プロスタグランジン生合成の律速工程を触媒するCOX-2の機能を、少なくとも0.1％、0.5％、1％、2％、3％、4％、5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、99％または100％まで阻害する能力を有する。選択的COX-2阻害剤は、可逆的または不可逆的阻害剤でもよい。1つの実施態様においては、選択的COX-2阻害剤は可逆的な選択的COX-2阻害剤である。
【００６１】
1つの実施態様においては、式（I）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル、および、選択的COX-2阻害剤化合物は、相乗作用を示す比率で投与する。
【００６２】
本明細書においては、用語「相乗作用を示す比率」は、前記した式（I）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル、および、選択的COX-2阻害剤化合物について、この組み合わせの抗腫瘍活性が、式（I）の化合物単独または選択的COX-2阻害剤化合物単独のいずれかの活性よりも、または個々のコンポーネントの活性に基づいて組み合わせについて予期できる相加活性よりも大きくなる比率で存在することを指すために使用する。それゆえ、個々のコンポーネントは、それらが相乗作用を示す比率で存在する場合、組み合わせにおいて、相乗的にまたは協同的に作用する。
【００６３】
例えば、癌治療に成功して使用することができる、前記の式（I）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル、および、選択的COX-2阻害剤についての相乗作用を示す比率は、1:150から15:1の範囲、例えば1:125から13:1の範囲、例えば1:100から12:1の範囲、例えば1:75から10:1の範囲、例えば1:50から5:1の範囲、例えば1:25から1:1の範囲、例えば1:15から1:1の範囲である。1つの実施態様においては、相乗作用を示す比率は、1:10から1:1の範囲、例えば1:6である。
【００６４】
例えば、式（I）の化合物、例えばDMXAAは、600から4900mg/m2、例えば1200から3500mg/m2、例えば2000から3000mg/m2（2250から2750mg/m2など）の範囲の投与量で、癌の治療のために（例えばヒトに）投与することができる。
【００６５】
ロフェコキシブ（バイオックス（商標））などの選択的COX-2阻害剤は、例えば、5より多く1000mg以下/60kg、例えば10-900mg/60kg、例えば20-600mg/60kg、例えば30-500mg/60kg、例えば60-400mg/60kg、例えば70-200mg/kg、例えば80-160mg/60kg、例えば90-150mg/60kg、例えば100-125mg/60kg、例えば110-140mg/60kg、例えば120-130mg/60kgの範囲の投与量で、癌の治療のために（例えばヒトに）投与することができる。
【００６６】
本発明との関連で使用される用語「mg/60kg」は、60kgの体重の哺乳類当たりの言及する化合物の量を指し、用語「mg/m2」は、治療される患者の表面積の平方メートル当たりの言及する化合物の重量を指す。
【００６７】
当業者ならば、投与する投与単位mg/kgを表面積(mg/m2)にどのように換算するかは理解するであろう。それぞれの種は、固有の表面積換算係数を有する。例えば、連邦食品医薬品局（FDA）によって使用されている換算係数は、以下のとおりである：ウマ＝3、ハムスター＝4.1、ラット＝6、モルモット＝7.7、ヒト＝37（Cancer Chemotherapy Research 1966, 50(4): 219）。換算を行なうことができるために、換算係数を動物投与量mg/kgでかけることによって、ヒト投与量に相当するmg/m2投与量が得られる。
【００６８】
代替的に、治療すべき患者の身長および体重の両方が知られている場合、体表面積は、体表面のBoydの公式（Boyd E., The growth of the surface area of the human body, University of Minnesota Press, 1935）を使用して計算することができる。体重単独での計算は、より正確性が小さいことを注意すべきである。
【００６９】
前記したように、本発明の第二の態様によれば、腫瘍増殖を調節する方法であって、治療を必要とするヒトを含む哺乳類に、式（I）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルを有効量で投与すること、および、同時に、別々にまたは順次に、選択的COX-2阻害剤を有効量で投与することを含む方法であり、前記阻害剤の有効量が、前記哺乳類において抗腫瘍剤として機能する前記の式（I）を有する化合物の有効性を増す、5mg/60kgより多く、1000mg/60kg以下の範囲、例えば50-1000mg/60kgである方法を提供する。
【００７０】
抗腫瘍剤としての有効性に必要な、式（I）の化合物、例えばDMXAA、またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル、および、選択的COX-2阻害剤化合物の組み合わせの量は、治療すべき哺乳類に依存して変化し、最終的には、医師によって求まるであろう。考慮すべき因子は、投与経路および調剤特性、哺乳類の体重、年齢および一般的な条件、ならびに、治療すべき病気の特性および重篤性を含む。
【００７１】
一般的に、癌治療のためにヒトに投与するための、DMXAAと組み合わせて使用する選択的COX-2阻害剤の適した有効な投与量は、ヒトにとって実質的に非毒性であるが、同時に腫瘍剤として機能する式（I）の化合物の有効性を増す能力を有する投与量とすることができる。
【００７２】
抗癌剤として有効であるために必要な、式（I）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル、および、選択的COX-2阻害剤の組み合わせの組み合わせ量は、当然ながら変更することができ、最終的には、医師の判断で求まるであろう。考慮するであろう異なる因子は、投与経路および調剤特性、哺乳類の体重、年齢および一般的な条件、ならびに、治療すべき病気の特性および重篤性を含む。
【００７３】
一般的に、癌治療のためにヒトに投与するための、式（I）の化合物、例えばDMXAA、またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル、および、選択的COX-2阻害剤化合物の組み合わせの適した有効な投与量は、600から4900mg/m2の範囲の式（I）の化合物（例えばDMXAA）またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル、および、5mg/60kgより多く1000mg/60kgまでの、例えば10-900mg/60kgのロフェコキシブ（バイオックス（商標））などの選択的COX-2阻害剤である。例えば、600から4900mg/m2の式（I）の化合物（例えばDMXAA）またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル、および、20から700mg/60kgのロフェコキシブなどの阻害剤、例えば、1200から3500mg/m2の式（I）の化合物（例えばDMXAA）またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル、および、30から500mg/60kgの阻害剤、例えば、2000から3000mg/m2の式（I）の化合物（例えばDMXAA）またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル、および、60から400mg/60kgの阻害剤、例えば、2250から2750mg/m2の式（I）の化合物（例えばDMXAA）またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル、および、70から200mg/60kgの阻害剤、例えば、2250から2750mg/m2の式（I）の化合物（例えばDMXAA）またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル、および、90から150mg/60kgの阻害剤。1つの実施態様においては、投与量は、2250から2750mg/m2の式（I）の化合物（例えばDMXAA）またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル、および、100から150mg/60kgの阻害剤の範囲である。他の実施態様においては、投与量は、2250から2750mg/m2の式（I）の化合物（例えばDMXAA）またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル、および、110から140mg/60kgの阻害剤、例えば120から130mg/60kgの阻害剤の範囲である。
【００７４】
本明細書においては、式（I）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル、および、選択的COX-2阻害剤化合物は、また、活性成分を示す。
【００７５】
式（I）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル、および、選択的COX-2阻害剤化合物は、任意の適した形態で投与することができる。例えば、医薬調合物は、場合によっては、1つまたは複数の医薬的に許容される担体、希釈剤、賦形剤またはアジュバントとともに、そして、場合によっては、他の治療成分および/または予防成分とともに、活性成分（すなわち、式（I）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル、および、選択的COX-2阻害剤化合物）の1つまたは両方を含みうる。担体、希釈剤、賦形剤またはアジュバントは、調合物の他の成分と適合性であり、受容者に対して有害でないという意味で許容されなければならない。
【００７６】
本発明の1つの実施態様においては、式（I）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルと、選択的COX-2阻害剤化合物と、場合によっては、1つまたは複数の医薬的に許容される担体、賦形剤、希釈剤またはアジュバントとの組み合わせが、医薬調合物として提供される。
【００７７】
したがって、本発明の1つの実施態様においては、場合によっては、1つまたは複数の医薬的に許容される担体、賦形剤、希釈剤またはアジュバントとともに、式（I）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル、および、選択的COX-2阻害剤化合物の組み合わせを含む医薬調合物であって、前記選択的COX-2阻害剤化合物が、その組み合わせを投与する対象において、抗癌剤として機能する式（I）の化合物の有効性の増加を引きこす量で存在する医薬調合物が提供される。
【００７８】
本発明の他の実施態様においては、医薬調合物は、場合によっては、1つまたは複数の医薬的に許容される担体、賦形剤、希釈剤またはアジュバントとともに、1つの活性成分（すなわち、式（I）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル）を含みうるのに対して、他の医薬調合物は、場合によっては、1つまたは複数の医薬的に許容される担体、賦形剤、希釈剤またはアジュバントとともに、他の活性成分（すなわち、選択的COX-2阻害剤）を含みうる。活性成分が別々の医薬調合物に存在する場合、医薬調合物の1つのコンポーネントである選択的COX-2阻害剤が、他の医薬調合物のコンポーネントである式（I）の化合物、例えばDMXAA、またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルの有効性を増すことができるように、調合物を、同時に、別々にまたは順次に投与することができる。
【００７９】
また、前記の式（I）の化合物、例えばDMXAA、またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル、および、選択的COX-2阻害剤化合物の組み合わせを、場合によっては1つまたは複数の医薬的に許容される担体、賦形剤、希釈剤またはアジュバントと会合することを含む、医薬調合物を製造する方法であって、前記COX-2阻害剤化合物が、前記医薬調合物を投与する対象において、抗癌剤として機能する式（I）の化合物、例えばDMXAAの有効性の増加を引きこす量で医薬調合物中に存在する製造方法が提供される。
【００８０】
本明細書で記載する医薬調合物を、患者が他の形態の治療を受けている間に、患者に投与することができることは、本発明の範囲に含まれる。したがって、本明細書で記載する医薬活性成分は、他の医薬的に有用な医薬と組み合わせて使用することができると考えられる。他の医薬は、同じ経路で投与する必要は無い。他の医薬は、ステロイド、コルチコステロイド、抗生物質、抗ウィルス治療、免疫抑制剤および抗炎症剤などの薬とすることができる。好ましくは、他の医薬は、選択的COX-2阻害剤が、本明細書で記載する式（I）の化合物、例えばDMXAAの血漿濃度を増加させる能力に悪影響を及ぼさない。
【００８１】
（投与経路）
本明細書に記載の医薬調合物は、標準的な経路によって投与することができる。制限するわけではないが、経口、直腸内、眼内（硝子体内または眼房内を含む）、経鼻、局所（口腔内および舌下腺内を含む）、子宮内、膣内もしくは非経口（皮下、腹腔内、筋肉内、静脈内、皮内、頭蓋内、気管内および硬膜外を含む）、経皮内、頭蓋内、脳室内、大脳内、膣内、または子宮内を含む。他の投与経路は、経粘膜、経尿道または尿道内を含む。幾つかの応用においては、活性成分にとっては、血液脳関門（BBB）を通過することが望ましいであろう。
【００８２】
異なるドラッグ・デリバリー・システムを使用して、望ましい投与経路に依存して、医薬調合物を投与することができる。ドラッグ・デリバリー・システムは、例えば、Langer, R(Science, 249: 1527-1533(1990))に記載されている。
【００８３】
（現在、ドラッグ・デリバリーのための異なる投与経路は、より詳細に考慮されている）
用語「投与」は、この業界で知られている任意の経路による伝達を含む。本明細書に記載の医薬調合物は、意図する投与経路および標準的な医薬慣行に関して選択した、適した医薬賦形剤、希釈剤、アジュバントまたは担体を含みうる。
【００８４】
例えば、本明細書に記載の医薬調合物は、タブレット、カプセル、膣座剤、エリキシル、液剤、または懸濁剤の形態で（例えば、経口、局所的または直接血流に）投与することができる。これらは、芳香剤または着色剤を含むことができ、即時放出、遅延放出、改質放出、持続放出、パルス放出、または制御放出適用で使用することができる。
【００８５】
タブレットは、微結晶性セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウムおよびグリシン、崩壊剤、例えば、デンプン（好ましくはトウモロコシ、ポテトまたはタピオカデンプン）、グリコール酸デンプンナトリウム、クロスカルメロースナトリウムおよび特定の複合シリケート、ならびに、造粒バインダー、例えばポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、スクロース、ゼラチンおよびアカシアを含むことができる。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリルおよびタルクなどの滑沢剤を含むことができる。
【００８６】
例えば、タブレットは、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖または高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を含むことができる。水溶性懸濁剤および/またはエリキシルの場合、活性成分は、様々な甘味料または芳香剤と、着色剤または色素と、乳化剤および/または懸濁剤と、および、水、エタノール、プロピレングリコールおよびグリシンなどの希釈剤と、ならびに、これらの組み合わせと組み合わせることができる。  
【００８７】
非経口投与に適した調合物は、水溶性および非水溶性滅菌注射溶液（抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および意図する受容者の血液と等張な調合物にする溶質を含むことができる溶液）ならびに水溶性および非水溶性滅菌懸濁液（懸濁剤および増粘剤を含むことができる懸濁液）を含む。調合物は、単位用量または多数回単位用量容器、例えばシールしたアンプルおよびバイアルで提供することができ、滅菌した液体担体（例えば注入用の水）の、使用前における直接の添加のみ必要なフリーズドライ（凍結乾燥）条件で保存することができる。即席の注入溶液および懸濁液は、前記の種類の滅菌したタブレットから調製することができる。
【００８８】
本明細書において前記した調合物は、便利なことに、一般的な医薬の手法を用いて単位用量で提供することができ、調製することができる。このような手法は：
i)式（I）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルおよび/または選択的COX-2阻害剤化合物、ならびに
ii)医薬的な担体、希釈剤、アジュバントまたは賦形剤、
を会合する工程を含む。
【００８９】
例えば、調合物は、医薬的に活性な成分を、液体担体または微粉化した担体、希釈剤、アジュバントもしくは賦形剤またはその両方と、均一且つ密接に会合することによって調製することができ、必要であるならば、その後、製品の形を整える。
【００９０】
加えて、医薬調合物は、活性成分の持続放出を可能とする生分解性ポリマーへと導入することができる。このポリマーは、ドラッグ・デリバリーが望まれる周囲に、例えば、癌の部位に埋め込まれるか、調合物が全身にゆっくりと放出されるように埋め込まれる。生分解性ポリマーおよびその使用は、例えば、Brem et al., 1991, J. Neurosurg 74: 441-446に詳細に記載されている。高濃度の活性成分の制御された伝達をもたらすために、対象部位へカニューレを介して（例えば、固体腫瘍増殖へと直接に）、浸透圧ミニポンプも使用することができる。
【００９１】
単位用量調合物は、投与活性成分の毎日の投与もしくは用量、毎日のサブ投与、または適切なその画分を含むことができる。毎日の投与もしくは用量、毎日のサブ投与、または適切なその画分は、医師によって求められることは理解されるべきである。成分に加えて、詳細に前記したように、本発明の調合物は、対象となる調合物のタイプによって有する、この分野の一般的な他の剤を含むことができる。
【００９２】
患者への経口投与のためのカプセル、タブレットおよびピルは、例えば、Eudragit（商標）「S」、Eudragit（商標）「L」、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロールまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む腸溶性コーティングで提供されることができる。
【００９３】
1つの実施態様においては、医薬調合物は、非経口投与、例えば静脈内投与に適応する。例えば、活性成分は、式（I）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル、および、選択的COX-2阻害剤の両方を含む調合剤を使用して静脈内に投与することができ、または、活性成分は、この業界で既に知られている各活性成分の別々の調合物（すなわち、1つの調合物が、式（I）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルを含み、他方の調合物が、選択的COX-2阻害剤を含む）を使用して、静脈内に投与することができる。
【００９４】
（経口投与）
固体の担体を含みうる、経口投与に適した医薬調合物は、それぞれ予め求めた量の活性成分を含むボーラス、カプセルまたはタブレットなどの、単位用量調合物として提供することができる。
【００９５】
タブレットは、場合によっては1つまたは複数の補助成分とともに、圧縮または形成によって製造することができる。圧縮タブレットは、場合によってはバインダー、潤沢剤、不活性希釈剤、潤滑剤、界面活性剤または分散剤と混合された、粉末または顆粒などの自由流動性の形態の活性化合物を、適した装置中で圧縮することによって調製することができる。形成タブレットは、不活性液体希釈剤を成形することによって製造することができる。タブレットは、場合によってはコーティングすることができ、コーティングしない場合は、場合によっては折り目をつけることができる。
【００９６】
カプセルは、活性成分を、単独または1つもしくは複数の補助成分との混合物で、カプセルシェル中に充填し、その後、それらを通常の方法でシールすることによって調製することができる。カシェ剤は、カプセルと類似しており、補助成分とともに活性成分は、ライスペーパーの包みの中にシールされる。
【００９７】
式（I）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル、選択的COX-2阻害剤、または、式（I）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルと選択的COX-2阻害剤化合物との組み合わせは、分散性顆粒として調合することができ、これらは、例えば、投与前に水中に懸濁させたり、食品中に散布したりすることができる。顆粒は、例えばサッシェ中に包装することができる。
【００９８】
担体が液体である経口投与に適した調合物は、溶液、または、水溶性液体もしくは非水溶性液体中の懸濁液として、または水中油型液体エマルジョンとして提供することができる。
【００９９】
経口投与のための調合物は、制御放出投与形態、例えば、活性成分が適切な放出-制御マトリクス内で調合されるか、適切な放出-制御フィルムで被覆されているタブレットを含む。このような調合物は、特に、予防的使用に一般的である。
【０１００】
本発明の活性成分は、式（I）の化合物および選択的COX-2阻害剤化合物を含む。例として、選択的COX-2阻害剤化合物は、エトリコキシブ、パレコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブまたはロフェコキシブ（それぞれ、アルコキシア（商標）、ダイナスタット（商標）、セレブレックス（商標）、ベクストラ（商標）およびバイオックス（商標）としても知られている）を含む群から選択することができる。
【０１０１】
活性成分は、また、経鼻胃管チューブを介した投与に適した溶液または懸濁液として調合することができる。
【０１０２】
（直腸投与）
固体担体を含みうる直腸投与に適した医薬調合物は、単位用量座薬として提供することができる。適した担体には、カカオバターおよびこの業界で一般的に使用されている他の材料が含まれる。座薬は、一般的には、軟化または溶解した担体、希釈剤、アジュバントまたは賦形剤と活性成分を混合し、その後で冷却して型の中で成形することができる。
【０１０３】
（経皮投与）
経皮投与に適した医薬調合物は、長期間、受容者の表皮で密接な接触を維持するように意図した個別のパッチとして提供することができる。例えば、活性成分を、イオントフォレーゼによって、パッチから伝達することができる（イオントフォレーゼは、Pharmaceutical Research, 3(6): 318 (1986)に記載されている）。  
【０１０４】
（局所投与）
局所投与に適した医薬調合物は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾルまたは油として提供することができる。皮膚、口、眼または他の外部組織への局所適用については、局所軟膏またはクリームが好んで使用される。軟膏で調合する場合、活性成分は、パラフィンまたは水混和性の軟膏ベースのいずれかとともに使用することができる。代替的に、活性成分を、水中油型ベースまたは油中水型ベースでクリームに調合することができる。眼への局所投与に適した医薬調合物は、目薬を含む。この場合は、活性成分は、適した担体、例えば水溶性溶媒に溶かすか、懸濁することができる。歯の局所投与に適した医薬調合物は、薬用キャンディー、トローチおよびマウスウォッシュを含む。
【０１０５】
（非経口投与）
治療的に活性な成分を非経口で投与する場合、このような投与の例は、注入手法を使用することによる、1つまたは複数の、剤の静脈内、動脈内、腹膜内、外皮、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内または皮下投与を含む。
【０１０６】
非経口投与のためには、活性成分を、滅菌した水溶性溶液の形態で、または、他の物質（例えば、溶液を血液と等張にするのに十分な塩またはグルコース）を含みうる親油性ベヒクル内で使用することができる。水溶性溶液は、必要であれば、適切に緩衝される（好ましくは、3から9のpHに）。滅菌条件下での適した非経口調合物の調製は、当業者に良く知られた標準的な製薬手法によって容易に達成される。
【０１０７】
注入調製物は、ボーラス注入または順次注入に適する。このような調製物は、単位用量または多数回用量容器で一般的には提供され、この容器は、調製物を導入した後に使用する必要がある時までシールされる。代替的に、活性成分は、滅菌し発熱物質を含有しない水などの適したベヒクルで使用前は構成されている粉末形態とすることができる。
【０１０８】
（経粘膜）
「経粘膜」とは、薬剤が粘膜組織を介して通りぬけ血流へと入り込むような、薬剤の血流への伝達を指す。
【０１０９】
（経尿道または尿道内）
「経尿道」または「尿道内」とは、薬剤が尿道の壁を介して接触および通過して血流へと入り込むような、薬剤の血流への伝達を指す。
【０１１０】
（血液脳関門：Blood brain barrier (BBB)）
本発明の範囲内においては、医薬調合物は、血液脳関門（BBB）を通過するようにデザインすることができる。例えば、脂肪酸、イノシトールまたはコレステロールなどの、BBBを通過することができる担体を選択することができる。担体は、インスリン様成長因子IまたはIIなどの、脳内皮細胞の特異的な輸送システムを介して脳へと入り込む物質とすることができる。担体は、活性剤とカップリングすることができ、または、活性剤の混合物に含ませる/混合物とすることができる。リポソームは、BBBを通過するのに使用することができる。WO 91/04014には、リポソーム・デリバリー・システムが記載されており、そのシステムにおいては、活性剤はカプセル化されている/埋め込まれており、BBBを普通に通過する分子（例えば、インスリンまたはインスリン様成長因子IもしくはII）が、リポソームの外面上に存在している。リポソーム・デリバリー・システムは、米国特許第4704355号にも記載されている。したがって、医薬調合物は、治療用活性成分がBBBを通過することができるように、リポソームなどの伝達用ベヒクルへとカプセル化されることができる/埋め込まれることができる。
【０１１１】
調合剤は、抗-インスリン受容体抗体（Coloma et al., (2000) Pharm Res 17: 266-74）、抗-トランスフェリン受容体抗体（Zhang and Pardridge, (2001) Brain res 889: 49-56）または活性化T細胞（Westland et al., (1999) Brain 122: 1283-91）などの脳標的化部分を含むように具体的に調節することができる。
【０１１２】
代替的に、ブラジキニンなどの血管作用ペプチドの使用による血管改変をもたらす手法、または、浸透圧ショックなどの他の手法（Begley, (1996) J Pharm Pharmacol 48: 136-46; Neuwelt et., (1987) Neurosurgery 20: 885-95; Kroll et al., (1998) Neurosurgery 43: 879-86; Temsamani et al., (2000) Pharm Sci Technol Today 3: 155-162を参照）を使用することができる。
【０１１３】
BBBを通過することができる医薬調合物の提供により、脳腫瘍の治療を可能とすることができる。
【０１１４】
（長期間持続性調製物）
式（I）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル、選択的COX-2阻害剤、または、式（I）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルおよび選択的COX-2阻害剤化合物の組み合わせ物は、粘膜内注入によってまたは埋め込むことによって（例えば皮下にまたは粘膜内に）投与することができる、長期間持続性調製物としても調合することができる。持続性調製物には、例えば、適したポリマー性もしくは疎水性物質、またはイオン交換樹脂が含まれる。このような長期間調製物は、特に、予防的な使用に便利である。
【０１１５】
（担体、希釈剤、賦形剤およびアジュバント）
「担体、希釈剤、賦形剤およびアジュバント」とは、化合物投与に適した物質を指し、この業界で知られているこのような任意の物質、例えば、任意の液体、ゲル、溶媒、液体希釈剤、可溶化剤等を含み、これらは、非毒性であり、有害な方法で調合物の任意の成分と相互作用しない。
【０１１６】
医薬的に許容される担体、希釈剤、賦形剤およびアジュバントの例には、これらに限定されるわけではないが、例えば、水、塩溶液、アルコール、シリコーン、ワックス、ワセリン、植物油、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、リポソーム、糖、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、界面活性剤、ケイ酸、粘着性パラフィン、香料が含まれる。
【０１１７】
前記した担体、希釈剤、賦形剤および/またはアジュバント成分に加えて、前記した様々な投与経路についての医薬調合物は、必要に応じて、pH緩衝剤、乳化剤、芳香剤、バインダー、界面活性剤、増粘剤、潤沢剤、防腐剤（抗酸化剤を含む）等などの1つまたは複数の付加的な担体、希釈剤、賦形剤および/またはアジュバント成分、ならびに、調合物を意図する受容者の血液と等張とする目的で含まれる物質を含むことができる。
【０１１８】
医薬調合物は、例えば、無機ゲル（例えば水酸化アルミニウム）、リソレシチンなどの界面活性剤、プルロニックポリオール、ポリアニオン、ペプチド、油エマルジョン、ミョウバンおよびMDPを含むことができる。
【０１１９】
一般的に、調合物は、単位用量形態で、例えば、活性成分の量を示すアンプルまたは袋などの密封してシールされた容器における凍結乾燥させた乾燥粉体または水不含濃縮物として、別々または一緒に混合されて供給される。調合物が、注入によって投与される場合、成分を投与前に混合することができるように、滅菌希釈剤のアンプルを供給することができる。
【０１２０】
特定の実施態様においては、医薬調合物は、第一の容器において供給され；第二の容器には50tグリセリンの水溶性溶液、0.25tフェノールおよび防腐剤（例えば0.005-i5ブリリアントグリーン）からなる希釈剤を含む。
【０１２１】
本明細書に記載の医薬調合物の活性成分は、医薬的に許容され、活性成分と両立できる賦形剤と混合することができる。適した賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノール等およびこれらの組み合わせである。
【０１２２】
式（I）および（II）の化合物は、この業界で知られた方法によって調製することができる。例えば、R1、R2、R3およびR4が前記した式（I）の定義の(b)で定義したものである式（I）の化合物は、US-A-4602034(Briet et al.,)に記載の方法を使用して調製することができる。この特許文献の中身は参照によって本明細書に組み込まれる。
【０１２３】
式（III）、（IV）および（V）の化合物は、この業界で知られた方法によって調製することができる。例えば、式（III）、（IV）および（V）の化合物およびその調製方法は、以下のリファレンスに記載されており、これら文献の中身は参照によって本明細書に組み込まれる。
Rewcastle et al., Journal of Medicinal Chemistry 34(1): 217-22, January 1991;
Rewcastle et al., Journal of Medicinal Chemistry 34(2): 491-6, February 1991;
Atwell et al., Journal of Medicinal Chemistry 33(5): 1375-9, May 1990;
Rewcastle et al., Journal of Medicinal Chemistry 34(9): 2864-70, September 1991;
Rewcastle et al., Journal of Medicinal Chemistry 32(4): 793-9, April 1989
【０１２４】
DMXAAは、Rewcastle et al., Journal of Medicinal Chemistry 34(1): 217-22, January 1991に記載の方法に従って調製することができる。この文献の中身は参照によって本明細書に組み込まれる。
【０１２５】
本明細書に記載の選択的COX-2阻害剤は、当業者に知られた任意の適した方法によって調製することができる。例えば、ロフェコキシブ（バイオックス（商標））は良く知られた化合物であり、当業者に知られた方法によって調製することができる。
【０１２６】
本発明が、前記した適しており且つ好ましい群の全ての組み合わせを対象とすることは理解するべきである。
【０１２７】
ここで、以下の実施例によって本発明を例示するが、限定することを意図したものではない。
【実施例】
【０１２８】
（材料および方法）
Animal Resource Unit, University of Aucklandから入手したC57B1/6マウスを、制度化された倫理ガイドラインに従って、一定の温度および湿度の条件化で、滅菌したベッドおよび食物を用いて生育した。全てのマウスは、8から12週齢であった。
【０１２９】
（薬剤および薬剤投与）
DMXAAをナトリウム塩として合成した（Rewcastle et al., (1990) Journal of National Cance Institute 82: 528-529）。DMXAAナトリウム塩を中性の水溶液に溶かし、10gの体重あたり容量0.1mlで、25mg/kgをマウスへ腹腔内(i.p.)注入した。
【０１３０】
バイオックス（商標）（Sigma）を、中性の水溶性溶液中で構成し、10gの体重あたり容量0.1mlで、100または150mg/kgをマウスへ腹腔内(i.p.)注入した。DMXAAとともに投与した場合は、必要量のバイオックス（商標）をDMXAAと同時に注入した。
【０１３１】
（腫瘍増殖遅延アッセイ）
colon 38腫瘍断片（〜1mm3）を、麻酔した（ペントバルビタールナトリウム、90mg/kg）マウスに皮下(s.c.)移植した。実験は、約8日後に腫瘍が約60mm3となった時に開始した。腫瘍を有するマウスを、前記した投与スケジュールにしたがって薬剤で処理し、その後、3日間間隔でキャリパーを使用して腫瘍を測定した。腫瘍容量は、0.52a2b(式中、aおよびbは、それぞれ、腫瘍の短径および長径を表す)として計算した。治療された腫瘍をゼロ容量としてカウントして、各時間における相加平均を計算した。増殖遅延は、治療腫瘍に対してコントロールが4倍の容量に増加するのに必要な日数の差異として求めた。
【０１３２】
（実施例１：腫瘍増殖遅延）
マウスにs.c.移植したcolon 38腫瘍に対する腫瘍増殖遅延実験を、5つの方法を用いて行なった：1)非処理コントロール、2)DMXAA単独(25mg/kg)、3)バイオックス（商標）単独(150mg/kg)、4)DMXAA(25mg/kg)＋バイオックス（商標）(100mg/kg)の組み合わせ群、および、5)DMXAA(25mg/kg)＋バイオックス（商標）(150mg/kg)の組み合わせ群。結果を図1に示す。
【０１３３】
バイオックス（商標）単独では、colon 38腫瘍の増殖に対して顕著な効果を有さないことが見出された。DMXAAで処理したマウスは全て治癒しなかった。組み合わせ群を用いた場合、抗腫瘍応答に顕著な改善が見られ、DMXAA(25mg/kg)＋バイオックス（商標）(100mg/kg)の組み合わせ群では、6匹のうち3匹(3/6)が治癒したのに対して、DMXAA(25mg/kg)＋バイオックス（商標）(150mg/kg)の組み合わせ群では、6匹のうち4匹(4/6)が治癒した。この結果によって、DMXAAとバイオックス（商標）の共投与が、抗腫瘍活性の顕著な増加をもたらすことができることが示された。
【０１３４】
（考察）
本研究において、選択的COX-2阻害剤、特に100mg/kgまたは150mg/kgのロフェコキシブ（バイオックス（商標））は、マウスにおいてDMXAA抗-腫瘍活性を増大することができることが示された。DMXAA単独治療では、治癒が見られなかったのに対して、DMXAAとの組み合わせ治療については、治癒数が顕著に増加した。これらの結果は、ロフェコキシブの共投与によって、DMXAAの抗腫瘍活性を増すことができることを示唆している。
【０１３５】
本明細書に記載の出願および特許のそれぞれ、ならびに、前記出願および特許のそれぞれで参照または引用されているそれぞれの文献（出願および特許（「出願引用文献」）のそれぞれの審査過程を含む）、ならびに、任意の製品または出願および特許のそれぞれにおよび任意の出願引用文献に記載されている任意の製造者の取扱説明書またはカタログは、参照によって本明細書に組み込まれる。更にその上、本明細書に引用されている全ての文献、および、本明細書に引用されている文献に引用または参照されている全ての文献、および、本明細書に引用または記載されている任意の製品の任意の製造者の取扱説明書またはカタログは、参照によって本明細書に組み込まれる。
【０１３６】
記載された本発明の方法およびシステムの様々な改変および変形は、本発明の範囲および精神から逸脱せずに、当業者に明らかであろう。本発明は、特定の好ましい実施態様と関連させて記載してきたが、請求項に記載の発明が、この特定の実施態様に不当に限定されるべきではないことは理解されるべきである。実際に、分子生物学または関連した分野の当業者に明らかである発明を実施するために記載された形態の様々な改変は、請求項の範囲内となることを意図している。
【図面の簡単な説明】
【０１３７】
【図１】DMXAA(25mg/kg、四角)、バイオックス（商標）(150mg/kg、三角)、DMXAA(25mg/kg)およびバイオックス（商標）(100mg/kg)の組み合わせ物（逆さ三角)、DMXAA(25mg/kg)およびバイオックス（商標）(150mg/kg)の組み合わせ物（ひし形)ならびにコントロール（丸）を用いた一連の治療後の時間経過後における、腫瘍増殖遅延を示す曲線である。時間あたり6匹のマウスの平均値±標準偏差。
【図１】
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【国際調査報告】
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