(57)【要約】  式Ｉ：2007520444.tif 000113で表される置換二環式キナゾリン−４−イルアミン誘導体を提供する。このような化合物はインビボ又はインビトロにおいて、特異的な受容体活性を調節するために使用できるリガンドであり、そしてヒト、ペット及び家畜における病的な受容体活性に関連する疾患の治療に特に有用である。このような化合物を用いてこのような疾患を治療する医薬組成物及びその方法、さらに受容体局在化の研究にこのようなリガンドを用いる方法も提供する。
2007520444.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化００１】
2007520444.tif 000094
[式中、
Ａ２、Ｖ、Ｘ、Ｗ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ１であり、この場合、Ｖ及びＸの少なくとも１つは、Ｎであり；
Ａ３は、Ｎ又はＣＲ９であり；
（ｉ）Ａ４は、Ａ５と一緒になって、Ｒ８からそれぞれ独立して選ばれる０から６個の置換基で置換されている、縮合の５から７員の炭素環又は複素環を形成し、そしてＡ１は、Ｎ又はＣＲ１であるのか（ここに於いて、式：
【化００２】
2007520444.tif 000095
で表される基は、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフォニルで置換されている、式：
【化００３】
2007520444.tif 000096
で表される基ではない）；又は
（ｉｉ）Ａ１は、Ａ５と一緒になって、Ｒ８からそれぞれ独立して選ばれる０から６個の置換基で置換されている、縮合の５から７員の炭素環又は複素環を形成し、そしてＡ４は、Ｎ又はＣＲ９であるのか、のどちらかであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれ；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ６アルキル、（５から７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミドから、それぞれ独立して選ばれ；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミドから、それぞれ独立して選ばれ；
Ｕは、Ｎ又はＣＲ２であり（但し、もしＶ及びＸが共にＮの場合は、ＵはＣＲ２となる）；
Ｒ２は、
（ｉ）水素、ハロゲン、シアノ又は−ＣＯＯＨ；又は
（ｉｉ）式：−Ｒｃ−Ｍ−Ａ−Ｒｙで表される基であり；
（式中、
Ｒｃは、Ｃ０−Ｃ３アルキレン、又はＲｙ若しくはＲｚと一緒になって、Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている、４から１０員の炭素環又は複素環を形成し；
Ｍは、存在しない、単共有結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）、Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒｚ）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒｚ）、又はＮ（Ｒｚ）であり；
Ａは、存在しない、単共有結合、又はＲｂからそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキレンであり；
Ｒｙ及びＲｚは、もし存在するならば：
（ａ）それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルカノン、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、４から１０員の炭素環又は複素環、又はＲＣと一緒になって、４から１０員の炭素環又は複素環を形成するか（ここに於いて、Ｒｙ及びＲｚは、Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０から６個の置換基で置換されている）；又は、
（ｂ）一緒になって、Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０から６個の置換基で置換されている、４から１０員の炭素環又は複素環を形成する）；
Ａｒは、Ｒ１からそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、５から１０員の芳香族炭素環及び複素環から選ばれ、但しＡｒはチオフェンではない；
Ｒｂは、（ｉ）及び（ｉｉ）からそれぞれ独立して選ばれる：
（ｉ）は、水素、ハロゲン、アミノ、アミノカルボニル、シアノ、ニトロ、オキソ及び−ＣＯＯＨであり；及び
（ｉｉ）は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルカノイル、Ｃ２−Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ８アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、フェニルＣ０−Ｃ８アルキル、フェニルＣ１−Ｃ８アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、及び（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ８アルキルである（ここに於いて、（ｉｉ）の各々は、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ及びシアノから、それぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている）]
で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
式：
【化００４】
2007520444.tif 000097
[式中、
Ａ１、Ａ２、Ｖ、Ｘ、Ｗ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ１であり、この場合、Ｖ及びＸの少なくとも１つは、Ｎであり；
Ａ３は、Ｎ又はＣＲ９であり；
Ｕは、Ｎ又はＣＲ２であり（但し、もしＶ及びＸが共に窒素の場合は、ＵはＣＲ２となる）；
【化００５】
2007520444.tif 000098
で表される基は、Ｒ８からそれぞれ独立して選ばれる０から６個の置換基で置換されている、５から７員の芳香族又は部分的に飽和の炭素環又は複素環であり（ここに於いて、
【化００６】
2007520444.tif 000099
で表される基は、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフォニルで置換されている、
【化００７】
2007520444.tif 000100
で表される基ではない）；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれ；
Ｒ２は、
（ｉ）水素、ハロゲン、シアノ又は−ＣＯＯＨ；又は
（ｉｉ）式：−Ｒｃ−Ｍ−Ａ−Ｒｙ、で表される基であり；
（式中、
Ｒｃは、Ｃ０−Ｃ３アルキレン、又はＲｙ若しくはＲｚと一緒になって、Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている、４から１０員の炭素環又は複素環を形成し；
Ｍは、存在しない、単共有結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）、Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒｚ）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒｚ）、又はＮ（Ｒｚ）であり；
Ａは、存在しない、単共有結合、又はＲｂからそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキレンであり；
Ｒｙ及びＲｚは、もし存在するならば：
（ａ）それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルカノン、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、４から１０員の炭素環又は複素環、又はＲＣと一緒になって、４から１０員の炭素環又は複素環であるか（ここに於いて、Ｒｙ及びＲｚは、Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０から６個の置換基で置換されている）；又は
（ｂ）一緒になって、Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０から６個の置換基で置換されている、４から１０員の炭素環又は複素環を形成する）；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ６アルキル、（５から７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミドから、それぞれ独立して選ばれ；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミドから、それぞれ独立して選ばれ；
Ａｒは、Ｒ１からそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、フェニル及び６員の芳香族複素環から選ばれ；そして、
Ｒｂは、（ｉ）及び（ｉｉ）からそれぞれ独立して選ばれる：
（ｉ）は、水素、ハロゲン、アミノ、アミノカルボニル、シアノ、ニトロ、オキソ及び−ＣＯＯＨであり；及び
（ｉｉ）は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルカノイル、Ｃ２−Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ８アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、フェニルＣ０−Ｃ８アルキル、フェニルＣ１−Ｃ８アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、及び（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ８アルキルである（ここに於いて、（ｉｉ）の各々は、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ及びシアノから、それぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている）]
で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
化合物が、式：
【化００８】
2007520444.tif 000101
（式中、
Ａｒは、Ｒ１からそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、フェニル及び６員の芳香族複素環から選ばれ；そして、
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３及びＢ４は、Ｃ（Ｒ８）、Ｃ（Ｒ８）（Ｒ８）、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ、Ｎ（Ｒ８）及びＯから、それぞれ独立して選ばれる）
で表される、請求項２に記載の化合物又は塩。
【請求項４】
Ｂ１が、Ｃ（ＣＨ３）２、又はＳＯ２であり、Ｂ２が、Ｃ（Ｒ８）又はＮ（Ｒ８）であり、そしてＢ３及びＢ４が、それぞれ独立して、Ｃ（Ｒ８）、Ｃ（Ｒ８）（Ｒ８）又はＮ（Ｒ８）である、請求項３に記載の化合物又は塩。
【請求項５】
Ｂ１がＣ（ＣＨ３）２であり、Ｂ２及びＢ３がＣ（Ｒ８）であり、そしてＢ４がＮＨ又はＮ−ＣＨ３である、請求項４に記載の化合物又は塩。
【請求項６】
Ｂ１がＯであり、Ｂ２及びＢ３がＣ（Ｒ８）であり、そしてＢ４がＮＨ又はＮ−ＣＨ３である、請求項４に記載の化合物又は塩。
【請求項７】
化合物が、式：
【化００９】
2007520444.tif 000102
（式中、
Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はＣ１−Ｃ６アルカノイルから、それぞれ独立して選ばれる０から５個の置換基を示す）
で表される、請求項３に記載の化合物又は塩。
【請求項８】
化合物が、式：
【化０１０】
2007520444.tif 000103
で表される、請求項３に記載の化合物又は塩。
【請求項９】
化合物が、式：
【化０１１】
2007520444.tif 000104
（式中、Ｒ１３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる）
で表される、請求項３に記載の化合物又は塩。
【請求項１０】
化合物が、式：
【化０１２】
2007520444.tif 000105
（式中、
Ａｒは、Ｒ１からそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、フェニル又は６員の芳香族複素環であり；そして、
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３及びＢ４は、Ｃ（Ｒ８）、Ｃ（Ｒ８）（Ｒ８）、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ、Ｎ（Ｒ８）及びＯから、それぞれ独立して選ばれる）
で表される、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項１１】
化合物が、式：
【化０１３】
2007520444.tif 000106
（式中、
Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はＣ１−Ｃ６アルカノイルから、それぞれ独立して選ばれる０から５個の置換基を示す）
で表される、請求項１０に記載の化合物又は塩。
【請求項１２】
化合物が、式：
【化０１４】
2007520444.tif 000107
（式中、
Ａｒは、Ｒ１からそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、フェニル又は６員の芳香族複素環であり；そして、
Ｂ１、Ｂ２、及びＢ３は、Ｃ（Ｒ８）、Ｃ（Ｒ８）（Ｒ８）、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ、Ｎ（Ｒ８）及びＯから、それぞれ独立して選ばれる）
で表される、請求項２に記載の化合物又は塩。
【請求項１３】
化合物が、式：
【化０１５】
2007520444.tif 000108
（式中、Ｒ１３は、水素及びＣ１−Ｃ４アルキルから、それぞれ独立して選ばれる）
で表される、請求項１２に記載の化合物又は塩。
【請求項１４】
化合物が、式：
【化０１６】
2007520444.tif 000109
（式中、
Ａｒは、Ｒ１からそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、フェニル又は６員の芳香族複素環であり；そして、
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４及びＢ５は、Ｃ（Ｒ８）、Ｃ（Ｒ８）（Ｒ８）、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ、Ｎ（Ｒ８）及びＯから、それぞれ独立して選ばれる）
で表される、請求項２に記載の化合物又は塩。
【請求項１５】
Ａｒが、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから、選ばれる１個の置換基で置換されていてもよい、フェニル又はピリジルである、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項１６】
Ａｒが、ピリジン−２−イル、３−メチル−ピリジン−２−イル、３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル又は３−ハロ−ピリジン−２−イルである、請求項１５に記載の化合物又は塩。
【請求項１７】
Ｕが、ＣＲ２である、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項１８】
Ｒ２が、
（ｉ）水素又はハロゲンであるか；又は
（ｉｉ）式：
【化０１７】
2007520444.tif 000110
で表される基；
（式中、
Ｒは、−Ｏ−Ｒ７又は
【化０１８】
2007520444.tif 000111
であり；
Ｒ７は、（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）から選ばれ；
（ｉ）は、水素であり；
（ｉｉ）は、Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０から９個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ８アルカノイル、Ｃ３−Ｃ８アルカノン、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｃ０−Ｃ８アルキル及び（５から１０員の複素環）Ｃ０−Ｃ８アルキルであり；そして、
（ｉｉｉ）は、Ｒ５又はＲ６と一緒になって、Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０から６個の置換基で置換されている、４から１０員の複素環基を形成する基であり；
Ｒ３及びＲ４は：
（ｉ）各々は、（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）から、それぞれ独立して選ばれ：
（ａ）は、水素であり；
（ｂ）は、Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０から９個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８アルカノン、Ｃ２−Ｃ８アルカノイル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｃ０−Ｃ８アルキル、（５から１０員の複素環）Ｃ０−Ｃ８アルキル及びＣ１−Ｃ８アルキルスルホニルであり；そして、
（ｃ）は、Ｒ５又はＲ６と一緒になって、Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０から６個の置換基で置換されている、４から１０員の複素環基を形成する基であり；又は、
（ｉｉ）それらが結合するＮと一緒になって、Ｒｂ、Ｃ１−Ｃ８アルカノイル、（４から７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ１−Ｃ６アルキルから、それぞれ独立して選ばれる０から６個の置換基で置換されている、４から１０員の複素環基を形成し；そして、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して：
（ｉ）各々は、（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）から、それぞれ独立して選ばれるか：
（ａ）は、水素又はヒドロキシであり；
（ｂ）は、Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０、１又は２個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキルであり；
（ｃ）は、Ｒ３又はＲ７と一緒になって、Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０から６個の置換基で置換されている、５から１０員の複素環基を形成する基であり；
（ｉｉ）共に一緒になって、ケト基：−（Ｃ＝Ｏ）を形成するか；又は
（ｉｉｉ）一緒になって、Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、３から７員の炭素環又は複素環を形成する；そして
ｎは、１、２又は３である）
である請求項１７に記載の化合物又はその塩。
【請求項１９】
Ｒ２が、
（ｉ）水素又はハロゲン；又は
（ｉｉ）ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換され、そしてｎの各々は０、１、２又は３である、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＨ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）２、−（ＣＨ２）ｎ（５から８員のヘテロシクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、又は−（ＣＨ２）ｎＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）；
である、請求項１８に記載の化合物又は塩。
【請求項２０】
Ｒ２が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、モノ又はジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、モルホリノ、ベンジルオキシメチル、ピペラジニル、ピペリジニル、フェニル又はピリジルである、請求項１９に記載の化合物又は塩。
【請求項２１】
Ｘが、Ｎである、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項２２】
Ｘ及びＶが、共にＮである、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項２３】
ＸがＣＨであり、そしてＶがＮである、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項２４】
ＷがＣＨである、請求項１又は２のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項２５】
ＹがＮであり、そしてＺがＣＨである、請求項３〜１４又は２４のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項２６】
Ｙ及びＺが、共にＣＨである、請求項２５に記載の化合物又は塩。
【請求項２７】
ＺがＮであり、そしてＹがＣＨである、請求項２６に記載の化合物又は塩。
【請求項２８】
化合物が、式：
【化０１９】
2007520444.tif 000112
（式中、
Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＡ３は、それぞれ独立してＮ又はＣＨであり；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、メチル、モノ、ジ又はトリフルオロメチル又はシアノであり；
Ｒ１３は、それぞれ独立して水素又はメチルであり；
Ｂ３及びＢ４の１つは、ＣＨ（Ｒ８）であり、そしてＢ３及びＢ４の他の１つは、Ｎ（Ｒ８）であり；そして
Ｒ２は、
（ｉ）水素又はハロゲン；又は
（ｉｉ）ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換され、そしてｎの各々は０、１、２又は３である、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｈ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）２、−（ＣＨ２）ｎ（４から８員のヘテロシクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ１−Ｃ６アルキル又は−（ＣＨ２）ｎＯ−ベンジルである）
で表される、請求項２に記載の化合物又は塩。
【請求項２９】
Ｒ８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、モノ又はジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ６アルキル、又は（５から７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ６アルキルである、請求項２に記載の化合物又は塩。
【請求項３０】
化合物が、カプサイシン受容体作動のインビトロ試験に於いて、検出可能な作動活性を示さない、請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項３１】
化合物が、カプサイシン受容体のカルシウム非固定化試験に於いて、１マイクロモル以下のＥＣ５０値又はＩＣ５０値を有する、請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項３２】
化合物が、カプサイシン受容体のカルシウム非固定化試験に於いて、１００ナノモル以下のＥＣ５０値又はＩＣ５０値を有する、請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項３３】
化合物が、カプサイシン受容体のカルシウム非固定化試験に於いて、１０ナノモル以下のＥＣ５０値又はＩＣ５０値を有する、請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項３４】
請求項１〜２９のいずれかに記載の、１つ以上の化合物又はその薬学的に許容される塩を、生理学的に許容される担体又は賦形剤と共に包含する、医薬組成物。
【請求項３５】
請求項１〜２９のいずれかに記載の、１つ以上の化合物又はその塩と、カプサイシン受容体を発現する細胞を接触させ、これによりカプサイシン受容体のカルシウム伝達を低減させることからなる、細胞中のカプサイシン受容体のカルシウム伝達を低減する方法。
【請求項３６】
細胞が、動物体内でインビボ接触させる神経細胞である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
接触中に化合物を動物の体液中に存在させる、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
化合物を、１マイクロモル以下の濃度で動物の血液中に存在させる、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
動物がヒトである、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
化合物を経口で投与する、請求項３７に記載の方法。
【請求項４１】
バニロイドリガンドがカプサイシン受容体に結合するのを検出可能な程度阻害するのに十分な条件下及び量で、請求項１〜２９のいずれかに記載の１つ以上の化合物又は塩と、カプサイシン受容体を接触させることを包含する、インビトロに於いてバニロイドリガンドがカプサイシン受容体に結合するのを阻害する方法。
【請求項４２】
バニロイドリガンドがインビトロでクローンカプサイシン受容体を発現している細胞に結合するのを、検出可能な程度阻害するのに十分な量で、請求項１〜２９のいずれかに記載の１つ以上の化合物又は塩と、カプサイシン受容体を発現している細胞を接触させ、これによりバニロイドリガンドが患者に於いてカプサイシン受容体に結合するのを阻害することからなる、バニロイドリガンドが患者に於いてカプサイシン受容体に結合するのを阻害する方法。
【請求項４３】
化合物を、１マイクロモル以下の濃度で患者の血液中に存在させる、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
請求項１〜２９のいずれかに記載の１つ以上の化合物又は塩の治療的有効量を、患者に投与し、これにより患者の疾患を軽減することからなる、患者に於けるカプサイシン受容体調節の応答に関連する疾患を治療する方法。
【請求項４５】
患者が、（ｉ）カプサイシンへの暴露、（ｉｉ）熱への暴露による火傷又は炎症、（ｉｉｉ）光への暴露による火傷又は炎症、（ｉｖ）催涙ガス、大気汚染又は唐辛子スプレーへの暴露による火傷、気管支収縮又は炎症、又は（ｖ）酸への暴露による火傷又は炎症を患っている、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
化合物を、１マイクロモル以下の濃度で動物の血液中に存在させる、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
疾患が喘息又は慢性閉塞性肺疾患である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４８】
請求項１〜２９のいずれかに記載の１つ以上の化合物又は塩の治療的有効量を、疼痛を患っている患者に投与し、これにより患者の疼痛を軽減することからなる、患者の疼痛を治療する方法。
【請求項４９】
化合物を、１マイクロモル以下の濃度で動物の血液中に存在させる、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
患者が神経性疼痛を患っている、請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
疼痛が、乳房切除後疼痛症候群、切断痛、幻肢痛、口腔内神経性疼痛、歯痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、反射交感神経性ジストロフィー、三叉神経痛、変形性関節症、関節リウマチ、繊維筋痛、ギラン・バーレ症候群、知覚異常性大腿神経痛、口内焼灼感症候群、両側性末梢神経障害、灼熱痛、神経炎、ニューロン炎、神経痛、ＡＩＤＳ関連神経障害、ＭＳ関連神経障害、脊髄損傷関連の疼痛、手術関連の疼痛、筋骨格の疼痛、背中の疼痛、頭痛、片頭痛、狭心症、陣痛、痔、消化不良、シャルコー痛、腸内ガス、生理、ガン、毒汚染、過敏性腸症候群、炎症性大腸炎及び／又は外傷から選ばれる疾患に関連しているものである、請求項４８に記載の方法。
【請求項５２】
患者がヒトである、請求項４４に記載の方法。
【請求項５３】
請求項１〜１４、２８又は２９のいずれかに記載の、化合物又は塩の治療有効量を患者に投与し、これにより患者の痒みを軽減することからなる、患者の痒みを治療する方法。
【請求項５４】
請求項１〜２９のいずれかに記載の、化合物又は塩の治療有効量を患者に投与し、これにより患者の咳又はしゃっくりを軽減することからなる、患者の咳又はしゃっくりを治療する方法。
【請求項５５】
請求項１〜２９のいずれかに記載の、化合物又は塩の治療有効量を患者に投与し、これにより患者の減量を促進することからなる、肥満患者の減量を促進する方法。
【請求項５６】
化合物又は塩が放射線標識されている、請求項１〜１４、２８又は２９のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項５７】
（ａ）化合物がカプサイシン受容体と結合することが可能な条件下で、請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物又は塩と、試料を接触させる；及び
（ｂ）カプサイシン受容体に結合した化合物の量を検出し、それによって試料中のカプサイシン受容体の有無を決定する；
工程からなる、試料中のカプサイシン受容体の有無を決定する方法。
【請求項５８】
化合物が放射性標識されている化合物であり、検出の工程が
（ｉ）結合した化合物から結合していない化合物を分離する；及び
（ｉｉ）試料中の結合した化合物の有無を検出する；
の工程からなる、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
（ａ）容器中の請求項３４に記載の医薬組成物；及び
（ｂ）当該組成物を疼痛の治療に用いるための説明書；
を包含する、包装された医薬製剤。
【請求項６０】
（ａ）容器中の請求項３４に記載の医薬組成物；及び
（ｂ）当該組成物を咳又はしゃっくりの治療に用いるための説明書；
を包含する、包装された医薬製剤。
【請求項６１】
（ａ）容器中の請求項３４に記載の医薬組成物；及び
（ｂ）当該組成物を肥満症の治療に用いるための説明書；
を包含する、包装された医薬製剤。
【請求項６２】
７−［２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド[２、３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ］−２、４、４−トリメチル−４Ｈ−イソキノリン−１、３−ジオン又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項６３】
（２、３−ジヒドロ−ベンゾ［１、４]ジオキシン−６−イル）−[２−イソブトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド[２、３−ｄ]ピリミジン−４−イル］−アミン又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項６４】
（２−イソブトキシメチル−７−ピリジン−２−イル−ピリド[２、３−ｄ]ピリミジン−４−イル）−（１、３、３−トリメチル−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−アミン又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項６５】
（２−イソブトキシメチル−７−ピリジン−２−イル−ピリド[２、３−ｄ]ピリミジン−４−イル）−（２、４、４−トリメチル−１、２、３、４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−アミン又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項６６】
（２−イソブトキシメチル−７−ピリジン−２−イル−ピリド[２、３−ｄ]ピリミジン−４−イル）−（４−メチル−３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１、４]オキサジン−６−イル）−アミン又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項６７】
（４、４−ジメチル−１、２、３、４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−（２−イソブトキシメチル−７−ピリジン−２−イル−ピリド[２、３−ｄ]ピリミジン−４−イル）−アミン又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項６８】
（４、４−ジメチル−１、２、３、４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−[２−エトキシメチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド[２、３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−アミン又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項６９】
（４、４−ジメチル−１、２、３、４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−[２−エトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド[２、３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−アミン又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項７０】
（４、４−ジメチル−１、２、３、４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−[２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド[２、３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−アミン又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項７１】
（４、４−ジメチル−１、２、３、４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−[７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−アミン又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項７２】
[２−ベンジルオキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）キナゾリン−４−イル）−（２、４、４−トリメチル−１、２、３、４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−アミン又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項７３】
[２−ベンジルオキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）キナゾリン−４−イル）−（４、４−ジメチル−１、２、３、４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−アミン又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項７４】
[２−ベンジルオキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル）−（４−メチル−３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１、４]オキサジン−６−イル）−アミン又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項７５】
[２−エトキシメチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド[２、３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−（２、４、４−トリメチル−１、２、３、４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−アミン又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項７６】
[２−エトキシメチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド[２、３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−（４−メチル−３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１、４]オキサジン−６−イル）−アミン又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項７７】
[２−エトキシメチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド[２、３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−（１、３、３−トリメチル−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−アミン又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項７８】
[２−イソブトキシメチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド[２、３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アミン又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項７９】
[２−イソブトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド[２、３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−（２、４、４−トリメチル−１、２、３、４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−アミン又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項８０】
[２−イソブトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド[２、３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−（４−メチル−３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１、４]オキサジン−６−イル）−アミン又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項８１】
[２−イソブトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド[２、３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−（１、３、３−トリメチル−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−アミン又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項８２】
[２−イソブトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド[２、３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アミン又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項８３】
[２−メトキシメチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド[２、３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−（２、４、４−トリメチル−１、２、３、４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−アミン又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項８４】
[２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−[１、８]ナフチリジン−４−イル]−（２、４、４−トリメチル−１、２、３、４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−アミン又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項８５】
[２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド[２、３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−（２、４、４−トリメチル−１、２、３、４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−アミン又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項８６】
[２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド[２、３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−（４−メチル−３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１、４]オキサジン−６−イル）−アミン又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項８７】
[７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２、６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−ピリド[２、３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−（２、４、４−トリメチル−１、２、３、４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−アミン又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項８８】
[７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−エトキシメチル−ピリド[２、３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−（２、４、４−トリメチル−１、２、３、４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−アミン又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項８９】
[７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−エトキシメチル−ピリド[２、３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−（４、４−ジメチル−１、２、３、４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−アミン又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項９０】
[７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−エトキシメチル−ピリド[２、３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−（１、３、３−トリメチル−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−アミン又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項９１】
[７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−エトキシメチル−ピリド[２、３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−（２、３−ジヒドロ−ベンゾ[１、４]ジオキシン−６−イル）−アミン又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項９２】
[７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−エトキシメチル−ピリド[２、３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アミン又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項９３】
[７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−イソブトキシメチル−ピリド[２、３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−（２、４、４−トリメチル−１、２、３、４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−アミン又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項９４】
[７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−イソブトキシメチル−ピリド[２、３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−（４、４−ジメチル−１、２、３、４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−アミン又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項９５】
[７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−イソブトキシメチル−ピリド[２、３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−（４−メチル−３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１、４]オキサジン−６−イル）−アミン又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項９６】
[７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−イソブトキシメチル−ピリド[２、３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−（２、３−ジヒドロ−ベンゾ[１、４]ジオキシン−６−イル）−アミン又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項９７】
[７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−イソブトキシメチル−ピリド[２、３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アミン又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項９８】
[７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−ピリド[２、３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−（４、４−ジメチル−１、２、３、４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−アミン又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項９９】
１−[６−（２−イソブトキシメチル−７−ピリジン−２−イル−ピリド[２、３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ）−３、３−ジメチル−２、３−ジヒドロ−インドール−１−イル]−エタノン又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１００】
１−｛６−[２−イソブトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド[２、３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ]−３、３−ジメチル−２、３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−エタノン又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０１】
１−｛６−[２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド[２、３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ]−３、３−ジメチル−２、３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−エタノン又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０２】
１−｛６−[７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−エトキシメチル−ピリド[２、３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ]−３、３−ジメチル−２、３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−エタノン又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０３】
７−[２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド[２、３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ]−４、４−ジメチル−３、４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン又は薬学的に許容されるその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般に、有用な薬理学的性質を有する置換二環式キナゾリン−４−イルアミン誘導体に関する。本発明は更に、カプサイシン受容体活性に関連する疾患の治療に、カプサイシン受容体に結合する他の薬剤を同定するために、そしてカプサイシン受容体の検出及び局在化のためのプローブとして、当該化合物を使用することに関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛知覚、又は侵害知覚には、「侵害受容体」という特化した知覚神経群の末梢ターミナルが介在している。多岐に亘る物理的及び化学的な刺激は哺乳動物のこのような神経を活性化させるものであり、潜在的に有害な刺激の認知へとつながる。侵害受容体の不適切な又は過剰な活性化は、しかしながら、衰弱性の急性又は慢性の疼痛を生じさせる。
【０００３】
神経性疼痛は、刺激がなくても疼痛シグナルの伝達を生じ、主として神経系の損傷に起因している。ほとんどの場合、このような疼痛は末梢系の初期損傷（例えば、直接の損傷又は全身性疾患を介して）後の末梢及び中枢神経系の鋭敏化によって生じるものと考えられている。神経性疼痛は、一般にその強さにより、灼熱痛（burning）、疼くような痛み（shooting）及び強烈な間断のない（unrelenting）痛みであり、時には、その誘引となった初期の損傷又は病気を凌ぐほどのものである。
【０００４】
既存の神経性疼痛の治療法は、ほとんどが効果がない。モルヒネのような麻薬が強力な鎮痛薬であるが、このものの実用性は、身体的嗜癖、退薬性のような、更には呼吸障害、情緒変調、付随性便秘、悪心、嘔吐、及び内分泌及び自律神経系の変化による腸運動の減少のような、副作用のために限定されている。更に、神経性疼痛は従来のオピオイド鎮痛薬による治療に対して多くの場合は反応しないか又は部分的に反応するのみである。Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラテート拮抗薬ケタミン又はアルファ（２）−アドレナリン作動薬クロニジンを用いる治療法は急性又は慢性の疼痛を緩和することができ、オピオイド消費の減少を可能にするが、これらの薬剤は副作用のために症状を悪化させる場合がある。
【０００５】
カプサイシンを用いる局所療法が、神経性疼痛を含む慢性及び急性疼痛の治療に用いられている。カプサイシンはなす科（辛いチリ・ペパーを含む）植物から得られる刺激的な物質であり、痛みに介在すると見なされる小さな直径を有する求心性神経線維（Ａ−デルタ及びＣ繊維）上で特異的に作用すると思われている。カプサイシンに対する応答は、末梢組織の侵害受容体の持続的な活性化に続いて、１つ又はそれ以上の刺激に対して次第に末梢の侵害受容体が脱感作されるものと特徴付けられている。動物を用いた研究により、カプサイシンは、カルシウム及びナトリウムに対してカチオン選択性チャネルを開くことにより、Ｃ繊維膜の脱分極化を誘発するものと思われる。
【０００６】
同様の応答がバニロイド部位を共通にするカプサイシンの構造的な類縁体によっても引き起こされる。そのような類縁体の１つは、ユーホルビア（Ｅｕｐｈｏｒｂｉａ）植物の天然生成物であるレシニフェラトキシン（resiniferatoxin：ＲＴＸ）である。バニロイド受容体（ＶＲ）という用語は、カプサイシン及びこれに関連する刺激性物質の神経膜認識部位を表すために造られた用語である。カプサイシンの応答は他の類縁体、カプサゼピンによって競合的に阻害され（従って拮抗され）、また非選択的カチオンチャネルブロッカー・ルテニウムレッドによっても阻害される。これらの拮抗薬は中等度未満の親和性（一般に１４０μＭ以上のＫｉ値で）でＶＲと結合する。
【０００７】
ラット及びヒトのバニロイド受容体は、脊髄後根神経節細胞（dorsal root ganglion cells）からクローン化されている。最初に同定されたバニロイド受容体は、バニロイド受容体１型（ＶＲ１）として知られているが、「ＶＲ１」及び「カプサイシン受容体」という用語は、哺乳動物の同属体のものと同様にラット及び／又はヒトのこのような型の受容体を意味するもので、本明細書では同義的に用いられる。痛覚におけるＶＲ１の役割は、バニロイドが誘発する疼痛症状を示さず、熱及び炎症に対して応答障害を示すような、当該受容体が欠如しているマウスを用いて確認された。ＶＲ１は、高温、低ｐＨ、及びカプサイシン受容体作動薬に応答してチャネルを開く閾値が低くなる、非選択的なカチオンチャネルである。例えば、このチャネルは通常約４５℃位以上の温度で開く。カプサイシン受容体チャンネルの開放は、一般に、この受容体を発現している神経細胞及び隣接する神経細胞からの炎症ペプチドの放出に引き続いて起こり、疼痛応答を増強させる。カプサイシンによる初期活性化の後に、カプサイシン受容体は、ｃＡＭＰ依存プロテインキナーゼによるリン酸化によって急速に脱感作を受ける。
【０００８】
末梢組織の侵害受容体を脱感作するこれらの能力により、ＶＲ１作動薬であるバニロイド化合物は局所麻酔薬として使用されている。しかしながら、作動薬の投与自体が灼熱痛を引き起こす場合があるため、治療への使用が制限されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
最近、非バニロイド化合物を含むＶＲ１拮抗薬も疼痛の治療に有用であることが報告された（２００２年１月３１日公開のＰＣＴ国際出願公開第ＷＯ０２／０８２２１号公報及び２００３年７月３１日公開の同第ＷＯ０３／０６２２０９号公報を参照のこと）。
【００１０】
従って、ＶＲ１と相互に作用するが、ＶＲ１作動薬であるバニロイド化合物のように初期疼痛を誘発しない化合物が、神経性疼痛を含む、慢性及び急性の疼痛の治療には望ましい。この受容体の拮抗薬は、疼痛、更に催涙弾暴露、痒み及び尿失禁、過活動膀胱のような尿路疾患のような疾患の治療に対して特に望ましい。本発明はこの要求を満たし、更に関連する効果を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
（発明の要約）
本発明は、式Ｉで表される置換二環式キナゾリン−４−イルアミン誘導体、更にこのような化合物の薬学的に許容される塩を提供する。
式Ｉ：
【００１２】
【化０２０】
2007520444.tif 000003
【００１３】
式中、
Ａ２、Ｖ、Ｘ、Ｗ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、Ｎ又は置換されていてもよい炭素原子（例えば、ＣＲ１）であり、この場合、Ｖ及びＸの少なくとも１つは、Ｎであり；
Ａ３は、Ｎ又は置換されていてもよい炭素原子（例えば、ＣＲ９）であり；
（ｉ）Ａ４は、Ａ５と一緒になって、Ｒ８からそれぞれ独立して選ばれる０から６個の置換基で置換されている、縮合の５から７員の炭素環又は複素環を形成し、そしてＡ１は、Ｎ又は置換されている炭素原子（例えば、ＣＲ１）であるのか（ここに於いて、
【００１４】
【化０２１】
2007520444.tif 000004
【００１５】
で表される基は、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフォニルで置換されている、式：
【００１６】
【化０２２】
2007520444.tif 000005
【００１７】
で表される基ではない）；又は
【００１８】
（ｉｉ）Ａ１は、Ａ５と一緒になって、Ｒ８からそれぞれ独立して選ばれる０から６個の置換基で置換されている、縮合の５から７員の炭素環又は複素環を形成し、そしてＡ４は、Ｎ又は置換されている炭素原子（例えば、ＣＲ９）であるのか、のどちらかであり；
【００１９】
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれ；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ（Ｃ０−Ｃ６アルキル）、（５から７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミドから、それぞれ独立して選ばれ；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミドから、それぞれ独立して選ばれ；
【００２０】
Ｕは、Ｎ又は置換されていてもよい炭素原子（例えば、ＣＲ２）であり（但し、もしＶ及びＸが共にＮの場合は、Ｕは置換されていてもよい炭素原子となる）；
Ｒ２は、
（ｉ）水素、ハロゲン、シアノ又は−ＣＯＯＨ；又は
（ｉｉ）式：−Ｒｃ−Ｒ−Ａ−Ｒｙ、で表される基であり；
（式中、
Ｒｃは、Ｃ０−Ｃ３アルキレン、又はＲｙ若しくはＲｚと一緒になって、Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている、４から１０員の炭素環又は複素環を形成し；
Ｍは、存在しない、単共有結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）、Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒｚ）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒｚ）、又はＮ（Ｒｚ）であり；
Ａは、存在しない、単共有結合、又はＲｂからそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキレンであり；
Ｒｙ及びＲｚは、もし存在するならば：
（ａ）それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルカノン、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、４から１０員の炭素環又は複素環、又はＲＣと一緒になって、４から１０員の炭素環又は複素環であるか（ここに於いて、Ｒｙ及びＲｚは、Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０から６個の置換基で置換されている）；又は
（ｂ）一緒になって、Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０から６個の置換基で置換されている、４から１０員の炭素環又は複素環を形成し；
【００２１】
Ａｒは、置換されていてもよい（好ましくは、Ｒ１からそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている）５から１０員の芳香族炭素環又は複素環から選ばれ、但しＡｒはチオフェンではない；
Ｒｂは、（ｉ）及び（ｉｉ）からそれぞれ独立して選ばれる：
（ｉ）は、水素、ハロゲン、アミノ、アミノカルボニル、シアノ、ニトロ、オキソ及び−ＣＯＯＨであり；及び
（ｉｉ）は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルカノイル、Ｃ２−Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ８アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、フェニルＣ０−Ｃ８アルキル、フェニルＣ１−Ｃ８アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、及び（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ８アルキルである（ここに於いて、（ｉｉ）の各々は、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ及びシアノから、それぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている）。
【００２２】
式Ｉのある化合物は、更に式ＩＩを満足する化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００２３】
【化０２３】
2007520444.tif 000006
【００２４】
ここに於いて、
Ａ２、Ａ３、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｗ、Ｙ及びＺは、式Ｉに対して記載された通りであり；
Ａ１は、Ｎ又はＣＲ１であり（ここに於けるＲ１は、式Ｉに対して記載された通りである）；
【００２５】
【化０２４】
2007520444.tif 000007
【００２６】
で表される基は、Ｒ８からそれぞれ独立して選ばれる０から６個の置換基で置換されている、５から７員の芳香族又は部分的に飽和の炭素環又は複素環であり（ここに於いて、Ｒ８は、式Ｉに対して記載された通りであり、そして
【００２７】
【化０２５】
2007520444.tif 000008
【００２８】
で表される基は、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフォニルで置換されている、
【００２９】
【化０２６】
2007520444.tif 000009
で表される基ではない）；
【００３０】
Ａｒは、置換されていてもよい（好ましくは、式Ｉに対して記載された通りのＲ１から、それぞれ独立して選ばれる０から６個の置換基で置換されている）フェニル及び６員の芳香族複素環から選ばれる。
【００３１】
式Ｉのある化合物は、更に式ＩＩＩ又は式ＩＶ満足する化合物である。
【００３２】
【化０２７】
2007520444.tif 000010
2007520444.tif 000011
【００３３】
ここに於いて、
Ａｒは、Ｒ１からそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、フェニル又は６員の芳香族複素環であり；
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３及びＢ４は、Ｃ（Ｒ８）（例えば、ＣＨ、Ｃ−アルキル、又はＣ＝Ｏ）、Ｃ（Ｒ８）（Ｒ８）、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ、Ｎ（Ｒ８）及びＯから、それぞれ独立して選ばれる；そして、残りの可変基は、式Ｉ対して記載の通りである。
【００３４】
【化０２９】
2007520444.tif 000012
【００３５】
として示される結合は、それぞれ独立して、単結合又は二重結合であり、この場合環員原子の各々の価数は、標準より過剰とはならない。式ＩＩＩ又は式ＩＶのある化合物に於いて、Ｂ１は、ＳＯ２又はＣ（ＣＨ３）２であり、Ｂ２は、Ｃ（Ｒ８）又はＮ（Ｒ８）であり、そしてＢ３及びＢ４は、それぞれ独立してＣ（Ｒ８）、Ｃ（Ｒ８）（Ｒ８）又はＮ（Ｒ８）である。例えば、あるこのような化合物に於いて、Ｂ１はＣ（ＣＨ３）２であり、Ｂ２及びＢ３は、Ｃ（Ｒ８）からそれぞれ独立して選ばれ、そしてＢ４は、ＮＨ又はＮ−ＣＨ３である。
【００３６】
ある態様に於いて、式ＩＩＩの化合物は、更に式ＩＩＩａ〜ＩＩＩｃの１つ以上を満足し、そして式ＩＶの化合物は、式ＩＶを満足する化合物である。
【００３７】
【化０３０】
2007520444.tif 000013
【００３８】
ここに於いて、
Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ及びＣ１−Ｃ６アルカノイルから、それぞれ独立して選ばれる０から５個の置換基（環員の同じ又は異なる原子上に存在する）を示し；Ｒ１３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれ；そして、
【００３９】
【化０３１】
2007520444.tif 000014
【００４０】
として示される結合の各々は、単結合又は二重結合である。
【００４１】
式ＩＩある化合物は、更に式Ｖを満足する化合物である。
【００４２】
【化０３２】
2007520444.tif 000015
【００４３】
ここに於いて、Ｂ１、Ｂ２及びＢ３は、Ｃ（Ｒ８）、Ｃ（Ｒ８）（Ｒ８）、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ、Ｎ（Ｒ８）及びＯから、それぞれ独立して選ばれ；そして、残りの可変基は式ＩＩに対して記載の通りである。Ｂ１とＢ２の間の結合は、単結合又は二重結合である。
【００４４】
ある態様に於いて、式Ｖの化合物は、更に式Ｖａを満足する化合物である。
【００４５】
【化０３３】
2007520444.tif 000016
【００４６】
ここに於いて、Ｒ１３は、水素及びＣ１−Ｃ４アルキルから、それぞれ独立して選ばれる。
【００４７】
式ＩＩある化合物は、更に式ＶＩを満足する化合物である。
【００４８】
【化０３４】
2007520444.tif 000017
【００４９】
ここに於いて、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４及びＢ５は、Ｃ（Ｒ８）、Ｃ（Ｒ８）（Ｒ８）、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ、Ｎ（Ｒ８）及びＯから、それぞれ独立して選ばれ；そして、残りの可変基は式ＩＩに対して記載の通りである。
【００５０】
【化０３５】
2007520444.tif 000018
【００５１】
として示される結合の各々は、単結合又は二重結合である。
【００５２】
式ＩＩの更なる化合物は、式ＶＩＩを満足する化合物である。
【００５３】
【化０３６】
2007520444.tif 000019
【００５４】
ここに於いて、
Ｘ，Ｙ、Ｚ及びＡ３は、それぞれ独立してＮ又はＣＨであり；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、メチル、モノ、ジ又はトリフルオロメチル、又はシアノであり；
Ｒ１３の各々は、それぞれ独立して水素又はメチルであり；
Ｂ３及びＢ４の１つは、ＣＨ（Ｒ８）であり、Ｂ３及びＢ４の他方は、Ｎ（Ｒ８）であり；そして
Ｒ２は、
（ｉ）水素又はハロゲン；又は
（ｉｉ）ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、モノ又はジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換され、またｎが０，１，２又は３である、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｈ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）２、−（ＣＨ２）ｎ（４から８員のヘテロシクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ１−Ｃ６アルキル、又は−（ＣＨ２）ｎＯベンジル；である。
【００５５】
ある態様において、式１の化合物はＶＲ１調節剤であり、カプサイシン受容体結合試験において、１マイクロモル、１００ナノモル、５０ナノモル、１０ナノモル又は１ナノモル以下のＫｉを示し、及び／又はカプサイシン受容体作動薬又は拮抗薬活性の測定試験において、１マイクロモル、１００ナノモル、５０ナノモル、１０ナノモル又は１ナノモル以下のＥＣ５０値又はＩＣ５０値を有している。
【００５６】
ある態様において、本明細書に記載されているようなＶＲ１調節剤は、ＶＲ１拮抗薬であり、そしてカプサイシン受容体活性化のインビトロ試験において、検出可能な程の作動活性を示さない。
ある実施態様においては、本明細書に記載されているようなＶＲ１調節剤は、検出可能な標識（例えば、放射性標識又は蛍光結合）で標識されている。
【００５７】
他の態様によると、本発明は更に本明細書に記載されているような、１つ以上の化合物又はその薬学的に許容される塩を、生理的に許容される担体又は賦形剤と共に含有してなる医薬組成物を提供する。
更なる態様において、カプサイシン受容体を発現している細胞（例えば、神経細胞）を、本明細書に記載されているような１つ以上の化合物と、接触させることを含有してなる、細胞カプサイシン受容体のカルシウム伝達を減少させる方法を提供する。このような接触はインビボ又はインビトロに於いてなされるものであり、（実施例５に提供される試験方法を使用して）インビトロに於けるバニロイドリガンドのＶＲ１への結合、及び／又は（実施例６に提供される試験方法を使用して）ＶＲ１が仲介するシグナル伝達、を変化させるに十分な濃度の化合物を使用して、一般に実施される。
【００５８】
バニロイドリガンドのカプサイシン受容体との結合を阻害する方法も更に提供される。このような態様においては、この阻害がインビトロで行われる。このような方法は、カプサイシン受容体を、バニロイドリガンドのカプサイシン受容体との結合を阻害するのを検出できる十分な条件下及び量の、本明細書に記載されているような１つ以上のＶＲ１調節剤と接触させることよりなる。他のこのような態様によると、カプサイシン受容体は患者の体内にある。このような方法は、患者体内でカプサイシン受容体を発現している細胞を本発明に記載のＶＲ１調節剤の一つ以上と、インビトロでクローンのカプサイシン受容体を発現している細胞にバニロイドリガンドが結合するのを検出可能な程阻害する十分な量で接触させ、これにより患者に於いてバニロイドリガンドがカプサイシン受容体に結合するのを阻害することからなる。
【００５９】
本発明は更に、本明細書に記載されているような１つ以上の化合物の治療有効量を患者に投与することからなる、患者のカプサイシン受容体調節の応答に関連する疾患を治療する方法を提供する。
他の態様において、本明細書に記載されているような１つ以上の化合物の治療有効量を疼痛に罹っている患者に投与することからなる、患者の疼痛を治療する方法を提供する。
【００６０】
痒み、尿失禁、過活動膀胱、咳及び／又はしゃっくりの１つ以上に罹っている患者に、本明細書に記載されているような１つ以上の化合物の治療有効量を投与することからなる、患者における痒み、尿失禁、過活動膀胱、咳及び／又はしゃっくりを治療する方法が更に提供される。
本発明は更に、本明細書に記載されているような１つ以上のＶＲ１調節剤の治療有効量を、肥満患者に投与することからなる、肥満患者の減量を促進する方法を提供する。
【００６１】
更に、カプサイシン受容体に結合する薬剤を同定するための方法として：（ａ）化合物がカプサイシン受容体と結合できる条件下に、カプサイシン受容体を本発明に記載のような標識された化合物と接触させて、これにより結合した標識化合物を生成する；（ｂ）試験試料の非存在下の、結合した標識化合物に相当するシグナルを検出する；（ｃ）結合した標識化合物を試験試料と接触させる；（ｄ）試験試料の存在下の、結合した標識化合物に相当するシグナルを検出する；そして（ｅ）工程（ｂ）で検出されるシグナルと比較して、工程（ｄ）で検出されるシグナルの減少を測定する；の方法を提供する。
【００６２】
更なる態様によれば、本発明は、（ａ）ＶＲ１調節剤がカプサイシン受容体と結合することが可能な条件で、試料を本明細書に記載されているようなＶＲ１調節剤と接触させる；そして（ｂ）ＶＲ１調節剤がカプサイシン受容体と結合するレベルを検出する；からなる、試料中に於けるカプサイシン受容体の有無を決定する方法を提供する。
【００６３】
本発明はまた、（ａ）容器中の本明細書に記載されているような医薬組成物；及び（ｂ）疼痛、痒み、尿失禁、過活動膀胱、咳、しゃっくり及び／又は肥満のような、カプサイシン受容体調節の応答に関連する１つ又はそれ以上の疾患の治療に、当該化合物を使用するための使用説明書を含有してなる、包装された医薬組成物を提供する。
【００６４】
更に他の態様によれば、本発明は中間体を含め、本明細書に開示されている化合物の調製方法を提供する。
本発明のこれら及び他の態様は、以下の詳細な説明を参照することにより明瞭となるであろう。
【００６５】
（発明の詳細な説明）
上で述べたように、本発明は置換二環式キナゾリン−４−イルアミン誘導体を提供する。このような調節剤は、インビトロ又はインビボで、カプサイシン受容体活性を調節するために様々な状況下で使用できる。
【００６６】
（用語）
化合物は一般に、本明細書には標準の命名法を用いて記載されている。不斉中心を有する化合物については、特定される以外は、全ての光学異性体及びこれらの混合物は範囲内であることを理解すべきである。更に、炭素−炭素２重結合を有する化合物はＺ体及びＥ体を生じ、特定される以外は、全ての異性体が本発明に含まれる。多種の互変異性体の形態で存在する化合物においては、表示されている化合物は１つの特定の互変異性体に限定されず、むしろ全ての互変異性体の形態を含むように意図されている。本明細書には、化合物は可変基（例えば、Ｒ３、Ａ１、Ｘ）を含む一般式を用いて記載されている。そのような式の可変基の各々は、特に定められていない限り、他の可変基からそれぞれ独立して定義され、式中に一回以上現れる何れの可変基も、その都度それぞれ独立して定義される。
【００６７】
本明細書で用いられる「置換二環式キナゾリン−４−イルアミン誘導体」という用語は、本発明の１つ又はそれ以上の式を満足させ、鏡像異性体、ラセミ体及び立体異性体を含む全ての化合物、さらにこれら化合物の薬学的に許容される塩をも包含する。これらの化合物は、（Ｖ，Ｘ，Ｗ、Ｙ及びＺを含む）二環式の核が環員の窒素原子の数及び／又は位置が変更されている類縁体、さらに以下に詳細に記述するように、種々の置換基がこのような核構造に結合している類縁体をも包含する。つまり、キノリン−４−イルアミン、キノリン−２−イルアミン、キナゾリン−４−イルアミン及びＷ、Ｙ及びＺの１つ以上が窒素である、それら誘導体である化合物が、キナゾリン−４−イルアミン誘導体の範囲に含まれる。ある様態に於いて、より好ましいキナゾリン−４−イルアミン類縁体は、Ｙ及びＺの少なくとも１つは窒素の化合物である。
【００６８】
「薬学的に許容される塩」は、化合物の酸又は塩基の塩形態であり、この塩形態は過度な毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題もしくは合併症をもたらさずに、ヒト又は動物の組織に接触させて用いるのに適していると、当該技術分野で一般に認められているものである。このような塩は、アミンのような塩基残基の鉱酸及び有機酸塩を、またカルボン酸のような酸残基のアルカリ又は有機塩を包含する。具体的な薬学的に許容される塩は、これに限定されないが、塩酸、リン酸、臭化水素酸、リンゴ酸、グリコール酸、フマル酸、硫酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエチルスルホン酸、硝酸、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ステアリン酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、パモン酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、プロピオン酸、ヒドロキシマレイン酸、ヨウ化水素酸、フェニル酢酸、酢酸のようなアルカノイル酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ｎは０〜４である）等のような酸の塩を包含する。同様に、薬学的に許容されるカチオンは、これに限定されないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム及びアンモニウムを包含する。当業者には、本発明で提供される化合物のための更なる薬学的に許容される塩が、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，ｐ．１４１８（１９８５）に記載されているものを包含しているということを認識されるものである。一般的に、薬学的に許容される酸又は塩基の塩は、塩基又は酸の部位を含んでいる親化合物からいくつかの慣用の化学的方法によって合成することができる。つまり、このような塩は、これの化合物の遊離酸又は塩基形態を、水又は有機溶媒、又はこれらの混合物中で、化学量論的な量の適当な塩又は酸と接触させることによって調製でき；一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水溶媒の使用が好ましい。
【００６９】
置換二環式キナゾリン−４−イルアミン誘導体の各々は、水和物、溶媒和物又は非共有錯体の形態とすることができるが必須ではない。更に、各種の結晶形及び多形体は本発明の範囲内である。プロドラッグも本発明で提供される。
「プロドラッグ」は、本明細書で提供される式の構造的な要求を完全に充たしていないが、患者へ投与した後に、インビボで修飾されて、明細書で提供される式の１つ以上を満足させる化合物を生ずるものである。例えば、プロドラッグは本発明の化合物のアシル化誘導体であってよい。プロドラッグは、哺乳動物に投与した後に開裂してそれぞれ遊離のヒドロキシ、アミノ又はメルカプト基を形成する、ヒドロキシ、アミノ又はメルカプト基と任意の基とが結合している化合物を包含している。プロドラッグの例は、これに限定されないが、本発明の化合物中のアルコール及びアミン官能基の酢酸、ギ酸及び安息香酸の誘導体を包含する。本発明の化合物のプロドラッグは、化合物中に存在する官能基を、修飾体が開裂して親化合物になるような方法で、修飾することによって調製することができる。
【００７０】
本明細書で用いられている「アルキル」という用語は、直鎖若しくは分枝鎖又は環状の飽和脂肪族炭化水素を示す。アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、３−メチルペンチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びノルボルニルのような、１から８個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、１から６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６アルキル）及び１から４個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ４アルキル）を有する基を包含する。
「Ｃ０−Ｃ４アルキル」は、単共有結合（Ｃ０）又は１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル基を示し；「Ｃ０−Ｃ６アルキル」は、単共有結合又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し；「Ｃ０−Ｃ８アルキル」は、単共有結合又はＣ１−Ｃ８アルキル基を示す。ある様態に於いて、好ましいアルキル基は、直鎖又は分岐鎖である。本発明の例では、アルキル基の置換基は具体的に指示されている。例えば、「Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル」は、１つ以上の−ＮＨ２置換基を有するＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。同様に、「Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル」は、１つ以上の−ＯＨ置換基を有するＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。
【００７１】
「アルキレン」は、上記で定義されるような、２価のアルキル基を示す。Ｃ０−Ｃ３アルキレンは、単共有結合又は１、２又は３個の炭素原子を有するアルキレン基を示す。
「アルケニル」は、１つ以上の不飽和の炭素−炭素の二重結合が存在する、直鎖若しくは分枝鎖又は環状のアルケン基である。アルケニル基は、エテニル、アリル又はイソプロペニルのような、それぞれ２から８個、２から６個又は２から４個の炭素原子を有する、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル及びＣ２−Ｃ４アルケニル基を包含する。
「アルキニル」は、１つ以上の不飽和の炭素−炭素結合を有し、それらの１つ以上が３重結合である、直鎖若しくは分枝鎖又は環状のアルキン基である。アルキニル基は、それぞれ２から８個、２から６個又は２から４個の炭素原子を有する、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル及びＣ２−Ｃ４アルキニル基を包含する。ある様態に於いて、好ましいアルケニル及びアルキニル基は、直鎖又は分岐鎖である。
【００７２】
本明細書で用いられる「アルコキシ」は、酸素原子を介して結合している上記のようなアルキル基を意味する。アルコキシ基は、それぞれ１から６個又は１から４個の炭素原子を有する、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ及びＣ１−Ｃ４アルコキシ基を包含する。メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、及び３−メチルペントキシが具体的なアルコキシ基である。
【００７３】
同様に、「アルキルチオ」は、硫黄原子を介して結合している上記のようなアルキル、アルケニル又はアルキニル基を示す。好ましいアルコキシ及びアルキルチオ基は、アルキル基がヘテロ原子を介して結合している基である。
本明細書で用いられる「オキソ」という用語は、ケト（Ｃ＝Ｏ）基を示す。非芳香環の置換基であるオキソ基は、−ＣＨ２−から−Ｃ（＝Ｏ）への変換をもたらす。
【００７４】
「アルカノイル」という用語は、ケト基の炭素原子を介して結合する、直鎖又は分枝鎖状に配列しているアシル基（例えば、−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル）を示す。アルカノイル基は、それぞれ２から８個、２から６個又は２から４個の炭素原子を有する、Ｃ２−Ｃ８アルカノイル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル及びＣ２−Ｃ４アルカノイル基を包含する。「Ｃ１アルカノイル」は−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈを示し、（Ｃ２−Ｃ６アルカノイルと共に）「Ｃ１−Ｃ６アルカノイル」という用語によって包括される。エタノイルはＣ２アルカノイルである。
「アルカノン」は、炭素原子が直鎖又は分枝鎖状にアルキル配列しているケトン基である。「Ｃ３−Ｃ８アルカノン」、「Ｃ３−Ｃ６アルカノン」及び「Ｃ３−Ｃ４アルカノン」は、それぞれ３から８個、６個又は４個の炭素原子を有するアルカノン基を示す。例を挙げると、Ｃ３アルカノン基は構造：−ＣＨ２−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ３を有する。
【００７５】
同様に、「アルキルエーテル」は、直鎖又は分枝鎖のエーテル置換基を示す。アルキルエーテル基は、それぞれ２から８個、６個又は４個の炭素原子を有する、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル及びＣ２−Ｃ６アルキルエーテル基を包含する。例を挙げると、Ｃ２アルキルエーテル基は構造：−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３を有する。
「アルコキシカルボニル」という用語は、カルボニルを介して結合しているアルコキシ基（すなわち、一般構造：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキルを有する基）を示す。アルコキシカルボニル基は、それぞれ２から８個、６個又は４個の炭素原子を有する、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６及びＣ２−Ｃ４アルコキシカルボニル基を包含する。「Ｃ１アルコキシカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨを示し、これは「Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル」という用語に含まれる。「メトキシカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３を示す。
【００７６】
本明細書で用いられる「アルカノイルオキシ」は、酸素原子を介して結合しているアルカノイル基（すなわち、一般構造：−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキルを有する基）を示す。アルカノイルオキシ基は、それぞれ２から８個、２から６個又は２から４個の炭素原子を有する、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６及びＣ２−Ｃ４アルカノイルオキシ基を包含する。
「アルキルスルホニル」は、硫黄原子が結合点である、式：−（ＳＯ２）−アルキルで表される基を示す。アルキルスルホニル基は、それぞれ１から８個又は１から６個の炭素原子を有する、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基を包含する。
「アルキルスルホンアミド」は、硫黄原子が結合点であり、またＲがそれぞれ独立して水素又はアルキルである、式：−（ＳＯ２）−Ｎ（Ｒ）２で表される基を示す。「モノ又はジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド」という用語は、１つのＲがＣ１−Ｃ６アルキルであり、他のＲが水素又はそれぞれ独立して選ばれるＣ１−Ｃ６アルキルであるような基を示す。
【００７７】
「アルキルアミノ」は、一般構造：−ＮＨ−アルキル又は−Ｎ（アルキル）（アルキル）を有する２級又は３級アミンを示し、ここに於いて、アルキルの各々は同一でも異なっていてもよい。このような基は、例えば、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ基を包含し、ここに於いて、アルキル基の各々は同一でも異なっていてもよく、１から８個の炭素原子を含み、またモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ基も包含する。
「アルキルアミノアルキル」は、アルキル基を介して結合するアルキルアミノ基（すなわち、一般構造：−アルキル−ＮＨ−アルキル又は−アルキル−Ｎ（アルキル）（アルキル）を有する基）を示し、アルキル基はそれぞれ独立して選ばれる。このような基は、例えば、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノＣ１−Ｃ８アルキル、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ１−Ｃ６アルキル並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ１−Ｃ４アルキルを包含し、ここに於いて、アルキル基の各々は同一でも異なっていてもよい。「モノ又はジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ６アルキル」は、単共有結合又はＣ１−Ｃ６アルキル基を介して結合しているモノ又はジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基を示す。以下は代表的アルキルアミノアルキル基である。
【００７８】
【化０３７】
2007520444.tif 000020
【００７９】
「アミノカルボニル」という用語は、アミド基（すなわち、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２）を示す。「モノ又はジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノカルボニル」は、一方又は両方の水素原子がＣ１−Ｃ８アルキルに置き換わったアミノカルボニル基である。両方の水素原子がこのように置き換わった場合には、このＣ１−Ｃ８アルキル基は同一でも異なっていてもよい。
【００８０】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示す。
「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲン原子で置換されている、分枝鎖、直鎖及び環状のアルキル基（例えば、「Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル」は１から８個の炭素原子を有し、「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」は１から６個の炭素原子を有する）である。ハロアルキル基の例は、これに限定されないが、モノ、ジ又はトリフルオロメチル；モノ、ジ又はトリクロロメチル；モノ、ジ、トリ、テトラ又はペンタフルオロエチル；モノ、ジ、トリ、テトラ又はペンタクロロエチル；及び１，２，２，２−テトラフルオロ−１−トリフルオロメチル−エチルを包含する。代表的なハロアルキル基はトリフルオロメチル及びジフルオロメチルである。「ハロアルコキシ」という用語は、酸素原子を介して結合した、上記で定義したハロアルキル基を示す。「Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ」基は、１から６個の炭素原子を有する。
２つの文字又は記号の間にない、ダッシュ（「−」）は置換基の結合位置を示すために用いられている。例えば、−ＣＯＮＨ２は炭素原子を介して結合している。
本明細書で用いられる「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄又は窒素である。
【００８１】
「炭素環」又は「炭素環基」は、全てが炭素−炭素結合で形成されている環（本発明では炭素環として示す）を１つ以上含有しており、複素環を含んでいない。特定する以外は、炭素環中の炭素環の環の各々は、飽和、部分飽和又は芳香族であってもよい。炭素環は一般に１から３個の縮合、懸吊又はスピロ環を有し；ある態様における炭素環は、１個の環又は２個の縮合環を有している。通常は、環の各々は３から８個の環員原子を含み（すなわち、Ｃ３−Ｃ８）；ある態様においてはＣ５−Ｃ７環が示されている。縮合、懸吊又はスピロ環からなる炭素環は、通常９から１４個の環員原子を含んでいる。炭素環のある代表例は、シクロアルキル（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル、デカヒドロ−ナフタレニル、オクタヒドロ−インデニル及びシクロヘキセニルのような前述のものの部分飽和変異体のような、飽和及び／又は部分飽和の環からなる基）である。他の炭素環は、アリール（すなわち、追加の縮合、懸吊又はスピロのシクロアルキル環を有する又は有しない、１つ以上の芳香族炭素環を含有している）である。このような炭素環は、例えばフェニル、ナフチル、フルオレニル、インダニル及び１，２，３，４−テトラヒドロナフチルを包含する。
【００８２】
本明細書に記載の炭素環は、（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｃ０−Ｃ８アルキル基（すなわち、１つ以上の芳香族環よりなる炭素環が、単共有結合又はＣ１−Ｃ８アルキル基を介して結合している基）である。このような基は、例えば、フェニル及びインダニルを、また上記のものの一方がＣ１−Ｃ８アルキルを介して、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルを介して結合している基をも包含している。単共有結合又はアルキル基を介して結合しているフェニル基は、フェニルＣ０−Ｃ８アルキル基（例えば、ベンジル、１−フェニル−エチル、１−フェニル−プロピル及び２−フェニル−エチル）を意味している。フェニルＣ０−Ｃ８アルコキシ基は、酸素原子又は１から８個の炭素原子を有するアルコキシ基を介して結合しているフェニル環（例えばフェノキシ又はベンジルオキシ）である。
【００８３】
「複素環」又は「複素環基」は、１から３個の縮合、懸吊又はスピロ環を有し、それらの環の１つ以上が複素環（すなわち、１つ以上の環員原子がヘテロ原子で、残りの環員原子が炭素原子である）である。一般に、複素環は、１、２、３又は４個のヘテロ原子からなり；ある態様によれば、複素環の各々は、環当り１又は２個のヘテロ原子を有する。複素環の各々は、一般に３から８個の環員原子を含み（ある態様では、４又は５から７個の環員原子を有する環が列記されている）、そして縮合、懸吊又はスピロ環からなる複素環は、一般に９から１４個の環員原子を含んでいる。ある複素環は環員原子として硫黄を含有しており、ある態様においては、この硫黄原子はＳＯ又はＳＯ２に酸化されている。複素環は、上記で示されたような、多種の置換基で置換されていてもよい。特定しない限り、複素環はヘテロシクロアルキル基（すなわち、環の各々が飽和又は部分飽和である）又はヘテロアリール基（すなわち、基の１つ以上の環が芳香族である）であってもよい。複素環基は一般に、安定な化合物が得られるなら、いくつかの環又は置換基の原子を介して結合できる。Ｎ−結合複素環基は構成窒素原子を介して結合している。
【００８４】
複素環基は、例えば、アゼパニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾリニル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズテトラゾリル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラニル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロテトラヒドロフラニル、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシル、ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、イソキノリニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドイミダゾリル、ピリドオキサゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエニル、チオフェニル、チオモルホリニル及び硫黄原子が酸化されたこの変異体、トリアジニル及び前述のような１から４個の置換基で置換されている前記のものを包含する。
【００８５】
ある複素環基は、置換されていてもよい１個の複素環又は２個の縮合又はスピロ環を有する、４から１０員、５から１０員、３から７員、４から７員又は５から７員の基である。４から１０員のヘテロシクロアルキル基は、例えば、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼパニル、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ [４．５] デカ−８−イル、モルホリノ、チオモルホリノ及び１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルを包含する。このような基は、指示されたように置換されていてもよい。代表的な芳香族複素環は、アゾシニル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリル、テトラゾリル及び３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルである。（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル基は、例えば、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼパニル、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ [４．５] デカ−８−イル、モルホリノ、チオモルホリノ及び１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、さらに前述の各々が置換されている基も包含する。代表的な芳香族複素環は、アゾシニル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリル、テトラゾリル及び３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルである。
【００８６】
更なる複素環基は、例えば、アクリジニル、アゼパニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾリニル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、カルバゾリル、ベンズテトラゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロテトラヒドロフラニル、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、イソキノリニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドイミダゾリル、ピリドオキサゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエニル、チオフェニル、チオモルホリニル及び硫黄原子が酸化されたこの変異体、トリアジニル、キサンテニル及び前述のような１から４個の置換基で置換されている前記のものを包含する。
【００８７】
「複素環Ｃ０−Ｃ８アルキル」は、単共有結合又はＣ１−Ｃ８アルキル基を介して結合している複素環基である。（３から１０員の複素環）Ｃ０−Ｃ６アルキルは、単共有結合又はＣ１−Ｃ６アルキル基を介して結合している、３から１０員の複素環基である。（５から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ６アルキルは、単共有結合又はＣ１−Ｃ６アルキル基を介して結合している、５から７員の複素環基であり；（４から７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキルは、単共有結合又はＣ１−Ｃ４アルキル基を介して結合している、４から７員のヘテロシクロアルキル基である。
【００８８】
本明細書で用いられる「置換基」とは、対象の分子中の原子に共有結合している分子の残基を示す。例えば、「環置換基」は、環員である原子（好ましくは炭素原子又は窒素原子）に共有結合しているハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基又は本明細書で考察されたその他の基のような残基であってよい。「置換」という用語は、分子構造中の水素原子を上記の置換基で、指定された原子の原子価が過剰にならないように、かつ置換の結果化学的に安定な化合物（すなわち、単離でき、特定化でき、生物活性を試験することができる化合物）が得られるように、置き換えることを示す。
【００８９】
「置換されていてもよい」基は、非置換か又は、水素以外のもので１つ以上の可能な位置、具体的には１、２、３、４又は５位が、１つ以上の適当な基（これは同一でも異なっていてもよい）で置換されている。このような任意の置換基は、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ３−Ｃ８アルカノン、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、アミノ、モノ又はジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルカノイル、Ｃ２−Ｃ８アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、モノ又はジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノカルボニル、−ＳＯ２ＮＨ２、及び／又はモノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）スルホンアミドを、更に炭素環及び複素環基をも包含する。置換されていてもよいは、「０からＸ個の置換基で置換されている」（ここに於いて、Ｘは置換可能な最大数である）という語句でも表される。ある置換されていてもよい基は、０から２、３又は４個のそれぞれ独立して選ばれる置換基で置換されている（すなわち、これらは非置換であるか又は挙げられている置換基の最大数までで置換されている）。
【００９０】
「ＶＲ１」及び「カプサイシン受容体」という用語は、本発明ではどちらもバニロイド受容体１型を示す同義語として用いられている。他に特定されない限り、これらの用語はラット及びヒトのＶＲ１受容体の両方（例えば、ＧｅｎＢａｎｋの受託番号ＡＦ３２７０６７、ＡＪ２７７０２８及びＮＭ ０１８７２７；特定のヒトＶＲ１のｃＤＮＡ配列表は米国特許第６，４８２，６１１号の配列番号１〜３に示されており、そのコードするアミノ酸配列は配列番号４及び５に示されている）を含み、更に他の種で見出されるこれらの同族体をも含む。
【００９１】
「ＶＲ１調節剤」（本明細書では「調節剤」とも示される）は、ＶＲ１活性化及び／又はＶＲ１が介在するシグナル伝達を調節する化合物である。本発明で具体的に提供されるＶＲ１調節剤は、式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩である。ＶＲ１調節剤は、ＶＲ１の作動薬又は拮抗薬であってもよい。調節剤は、ＶＲ１におけるＫｉが１マイクロモル未満、好ましくは１００ナノモル、１０ナノモル又は１ナノモル未満であれば、「高い親和性」で結合する。ＶＲ１におけるＫｉ値を測定する代表的な試験は、本明細書の実施例５に提供されている。
【００９２】
調節剤は、バニロイドリガンドのＶＲ１との結合及び／又はＶＲ１が介在するシグナル伝達（例えば、実施例６で提供されている代表的な試験を用いて）を検出可能な程阻害するならば、拮抗薬と考えられ；一般に、このような拮抗薬はＶＲ１活性化を、実施例６に提供されている試験において、１マイクロモル未満の、好ましくは１００ナノモル未満の、より好ましくは１０ナノモル又は１ナノモル未満のＩＣ５０値で阻害する。ＶＲ１拮抗薬は、ニュートラルアンタゴニスト及びインバースアゴニスト（逆作動薬）を含む。ある態様において、本明細書にはバニロイド以外のカプサイシン受容体拮抗薬も示されている。
【００９３】
ＶＲ１の「逆作動薬」は、追加のバニロイドリガンドの非存在下で、ＶＲ１の活性をその基礎活性レベル以下に減少させる化合物である。ＶＲ１の逆作動薬は、ＶＲ１におけるバニロイドリガンドの活性も阻害でき、及び／又はバニロイドリガンドのＶＲ１との結合も阻害できる。化合物のバニロイドリガンドのＶＲ１との結合を阻害する能力は、実施例５にある結合試験のような、結合試験で測定できる。ＶＲ１の基礎活性、更にＶＲ１拮抗薬の存在に因るＶＲ１活性の減少は、実施例６の試験のような、カルシウム非固定化試験により測定することができる。
【００９４】
ＶＲ１の「ニュートラルアンタゴニスト」とは、ＶＲ１に於けるバニロイドリガンドの活性を阻害するが、この受容体の基礎活性を有意に変化させない（すなわち、バニロイドリガンドの非存在下で行われる実施例６に記載のカルシウム非固定化試験において、ＶＲ１活性の低下が１０％以下、より好ましくは５％以下、更に好ましくは２％以下、最も好ましくは検出可能な活性低下を示さない）化合物である。ＶＲ１のニュートラルアンタゴニストはバニロイドリガンドがＶＲ１に結合するのを阻害できる。
【００９５】
本発明の「カプサイシン受容体作動薬」又は「ＶＲ１作動薬」は、受容体の活性を受容体の基礎活性より上に上昇させる（すなわち、ＶＲ１活性及び／又はＶＲ１が介在するシグナル伝達を増強する）化合物である。カプサイシン受容体作動薬の活性は、実施例６で提供されている代表的な試験を用いて確認できる。一般に、このような作動薬は、実施例６で提供されている試験において、１マイクロモル未満、好ましくは１００ナノモル未満、より好ましくは１０ナノモル以下のＥＣ５０値を有する。ある態様において、本発明は、バニロイド以外のカプサイシン受容体拮抗薬も提供する。
【００９６】
「バニロイド」とは、カプサイシン又は、隣接する環の炭素原子（この炭素原子のうちの１つは、フェニル環に結合している第３の残基が結合している位置とパラ位にある）に結合した２つの酸素原子を有するフェニル環を含有してなるカプサイシン類縁体である。バニロイドは、１０μＭ以下のＫｉ値（本明細書に記載されているようにして測定された）でＶＲ１と結合するならば、「バニロイドリガンド」である。バニロイドリガンド作動薬はカプサイシン、オルバニル（olvanil）、Ｎ−アラキドノイル−ドーパミン及びレシニフェラトキシンを包含する。バニロイドリガンド拮抗薬はカプサゼピン及びヨード−レシニフェラトキシンを包含する。
【００９７】
「治療有効量」（又は服用）とは、患者への投与に於いて、認識できる患者の疾患軽減（例えば、治療中の疾患を検出可能な程軽減する）をもたらすのに十分な量である。このような軽減は、痛みのような１つ又はそれ以上の症状の緩和を含む、適当な基準によって検出可能である。治療有効量又は服用とは一般に、結果として（血液、血漿、血清、脳脊髄液（ＣＳＦ）、滑液、リンパ液、細胞間質液、涙液又は尿のような）体液中に、インビトロでバニロイドリガンドのＶＲ１との結合（実施例５で提供されている試験を用いての測定）及び／又はＶＲ１が介在するシグナル伝達（例えば、実施例６で提供されている代表的な試験を用いての測定）を変化させるのに十分な量である、ある濃度の化合物を存在させることである。
【００９８】
「患者」とは、本発明の化合物（例えば、ＶＲ１調節剤）で治療される個人であり、ヒト、またペット（例えば、イヌ及びネコ）及び家畜のようなその他の動物も包含する。患者は、カプサイシン受容体調節応答に関連する疾患の１つ又はそれ以上の症状（例えば、疼痛、バニロイドリガンドへの暴露、痒み、尿失禁、過活動膀胱、呼吸器疾患、咳及び／又はしゃっくり）呈していてもよいし、又はこのような症状を呈していなくてもよい（即ち、治療とは予防的な治療であってもよい）。
【００９９】
（置換二環式キナゾリン−４−イル類縁体）
上述のように、本発明は、疼痛（例えば、神経性又は末梢神経を介する疼痛）；カプサイシンへの暴露；酸、熱、光、催涙ガス、大気汚染、唐辛子スプレー又は関連する薬剤への暴露；喘息又は慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患；痒み；尿失禁又は過活動膀胱；咳又はしゃっくり；及び／又は肥満の治療を含む、多種の状況下で使用できる置換二環式キナゾリン−４−イル類縁体を提供する。このような化合物は、インビトロ試験（例えば、受容体活性の試験）において、ＶＲ１の検出及び局在性のためのプローブとして及びリガンド結合及びＶＲ１が介在するシグナル伝達試験における標準としても使用できる。
【０１００】
本発明で提供されるある特定の化合物は、カプサイシンのＶＲ１との結合を、ナノモル（すなわち、サブマイクロモル）濃度で、好ましくはサブナノモルの濃度で、より好ましくは１００ピコモル、２０ピコモル、１０ピコモル又は５ピコモル未満の濃度で、検出可能な程調節する。このような調節剤は、バニロイドでないことが好ましい。ある好ましい調節剤はＶＲ１拮抗薬であり、実施例６に記載されている試験において検出可能な作動薬活性を有していない。好ましい調節剤は、更に高い親和性でＶＲ１と結合して、ヒトＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの活性を実質的に阻害しない。
【０１０１】
本発明で提供されるある特定の化合物は、さらに式ＩＩ〜ＶＩＩ、又はそれらの副式の１つ以上を満足させるか、又はこれら化合物の薬学的に許容される塩である。
式Ｉ於いて、示される基：
【０１０２】
【化０３８】
2007520444.tif 000021
【０１０３】
は、Ａ１及びＡ５、又はＡ４及びＡ５を包含する縮合の環を含む二環式の基である。あるこのような二環式の基は、上述の式ＩＩ〜ＶＩＩに示されている。例として、本明細書に記載されているような置換基で置換されていてもよい、次のような二環式の基が具体的に挙げられる：
【０１０４】
【化０３９】
2007520444.tif 000022
【０１０５】
さらに、縮合環に１つ以上の二重結合を有する、次のような上記の可変基をも含む：
【０１０６】
【化０４０】
2007520444.tif 000023
【０１０７】
示される基：
【０１０８】
【化０４１】
2007520444.tif 000024
【０１０９】
に於ける置換状況は、一般に上述のようである。ある態様に於いて、Ａ１−Ａ５（つまり、縮合環を含まない）を含む環は、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルから選ばれる単置換基で置換されている。更なる対応に於いて、縮合環（式ＩＩで示されるＢ）は、０から６個、０から５個又は０から３個の置換基で置換されている。あるこのような化合物では、縮合環の１つの置換基は、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ６アルキル及び（５から７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ６アルキルから選ばれており；また、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ及びＣ１−Ｃ６アルキルから、それぞれ独立して選ばれる、他の置換基からも選ばれる。代表的な５から７員のヘテロシクロアルキル基は、例えば、モルホリン、ピペラジン及びピペリジンを包含する。
【０１１０】
式Ｉ〜ＶＩのある態様に於けるＡｒは、各々が置換されていないか、又は上述のような；好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシからそれぞれ独立して選ばれるような、１、２又は３個の置換基で置換されている、フェニル、ピリジル又はピリミジルである。例えば、Ａｒは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから、選ばれる単置換基を包含していてもよい。もし、１つ以上のＡｒ置換基が存在するならば、これらの置換基の１つ以上は、ある様態に於いて、結合点に対してオルト位に位置する（例えば、Ａｒがフェニルでは２位に置換しており、２−ピリジルでは３位に置換している）。他方又は追加すると、ある様態ではこれらの置換基の１つ以上は、結合点に対してパラ位に位置する。Ａｒ１基は、ピリジン−２−イル、３−メチル−ピリジン−２−イル、３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル及び３−ハロ−ピリジン−２−イルを含むが、これらに限定されるものではない。
【０１１１】
式Ｉ〜ＶＩのある様態に於いて、可変基Ｘ及びＶは、それぞれ独立してＣＨ又はＮであり、この場合Ｘ及びＶの少なくとも１つはＮである。あるこのような化合物に於いて、ＸはＮであり、そしてＶはＣＨである。他のこのような化合物に於いては、Ｘ及びＶが共にＮであるか、又はＸがＣＨであり、ＶがＮである。式ＶＩＩのある様態に於いて、ＸはＮ又はＣＨである。
【０１１２】
式Ｉ及びＩＩの更なる態様に於いて、可変基Ｗ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立してＣＲ１又はＮである（ここに於いて、Ｗ、Ｙ及びＺ位置でのＲ１は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり、好ましくは水素である）。あるこのような化合物では、Ｙ及びＺの少なくとも１つは、Ｎであることが好ましい。更なる化合物では、Ｒ１各々はＣＨである。本発明で提供される化合物は、例えば、ＷがＣＨ（例えば、式ＩＩＩ〜ＶＩＩ及びその副式の化合物）であり、Ｙ及びＺ位置のＲ１は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり、好ましくは水素である。あるこのような化合物では、ＹはＮであり、ＺはＣＨである。他のこのような化合物では、Ｙ及びＺは共にＣＨであるか、又はＺはＮであり、ＹはＣＨである。
【０１１３】
式Ｉ及びＩＩの更なる態様に於いて、ＵはＣＲ２である（副式を含む式ＩＩＩ〜ＶＩＩは、このような化合物を示す）。あるＲ２基は、本発明では式：−Ｒｃ−Ｍ−Ａ−Ｒｙと記載される（式中の各項は、他の式からそれぞれ独立に選ばれる）。Ｍは、存在しない、単共有結合又は１つ以上のヘテロ原子を含む連結部である。適当なＭ基は、以下を含む。
【０１１４】
【化０４２】
2007520444.tif 000025
【０１１５】
ある態様に於いて、Ｍは、存在しない、単共有結合、Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ）、Ｎ（ＲＺ）Ｃ（＝Ｏ）又はＮ（ＲＺ）である（ここに於いて、ＲＺはＲｙと一緒になって、Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、５から７員の炭素環又は複素環を形成してもよい）。式：−Ｒｃ−Ｍ−Ａ−Ｒｙと表される基に於いて、ＲｃがＣ０アルキレンで、Ｍ及びＡが存在しないならば、Ｒ２は−Ｒｙである。
他のこのような化合物に於いて、Ｒ２は：
（ｉ）水素又はハロゲン；又は
（ｉｉ）式：
【０１１６】
【化０４３】
2007520444.tif 000026
【０１１７】
（式中、
Ｒは、−Ｏ−Ｒ  又は
【０１１８】
【化０４４】
2007520444.tif 000027
【０１１９】
であり；
Ｒ７は、（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）から選ばれ：
（ｉ）は、水素であり；
（ｉｉ）は、Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０から９個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ８アルカノイル、Ｃ３−Ｃ８アルカノン、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｃ０−Ｃ８アルキル及び（５から１０員の複素環）Ｃ０−Ｃ８アルキルであり；そして
（ｉｉｉ）は、Ｒ５又はＲ６と一緒になって、Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０から６個の置換基で置換されている、４から１０員の複素環基を形成する基であり；
【０１２０】
Ｒ３及びＲ４は、
（ｉ）各々が、（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）から、それぞれ独立して選ばれ：
（ａ）は、水素であり；
（ｂ）は、Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０から９個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル（例えば、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８アルカノン、Ｃ２−Ｃ８アルカノイル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｃ０−Ｃ８アルキル、（５から１０員の複素環）Ｃ０−Ｃ８アルキル及びＣ１−Ｃ８アルキルスルホニルであり；そして
（ｃ）は、Ｒ５又はＲ６と一緒になって、Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０から６個の置換基で置換されている、４から１０員の複素環基を形成する基であり；
（ｉｉ）それらが結合しているＮと一緒になって、Ｒｂ、Ｃ１−Ｃ８アルカノイル、（４から７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル並びにモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ１−Ｃ６アルキルから、それぞれ独立して選ばれる０から６個の置換基で置換されている、４から１０員の複素環基を形成し；
【０１２１】
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して：
（ｉ）各々が、（ａ）（ｂ）及び（ｃ）から、それぞれ独立して選ばれるか：
（ａ）は、水素又はヒドロキシであり；
（ｂ）は、置換されていないか又は、Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる１又は２個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキルであり；そして
（ｃ）は、Ｒ３又はＲ７と一緒になって、Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０から６個の置換基で置換されている、５から１０員の複素環基を形成する基であり；
（ｉｉ）共に一緒になってケト基：−（Ｃ＝Ｏ）を形成するか；又は
（ｉｉｉ）一緒になって、Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、３から７員の炭素環又は複素環を形成する；そして
ｎは、１、２又は３である。
【０１２２】
代表的なＲ２は、例えば、
（ｉ）水素又はハロゲン；又は
（ｉｉ）ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されており、またｎの各々が０、１、２又は３である、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｈ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）２、−（ＣＨ２）ｎ（４から８員のシクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ１−Ｃ６アルキル又は−（ＣＨ２）ｎＯベンジル；から選ばれる。
【０１２３】
ある様態に於いて、Ｒ３及びＲ４は、（ｉ）水素；又は（ｉｉ）Ｒｂから、それぞれ独立して選ばれる０から９個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８アルカノン、Ｃ１−Ｃ８アルカノイル、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｃ０−Ｃ８アルキル、（５から１０員の複素環）Ｃ０−Ｃ８アルキル及びＣ１−Ｃ８アルキルスルホニル；から、それぞれ独立して選ばれる。
他の様態に於いて、Ｒ３及びＲ４は、（ｉ）水素；及び（ｉｉ）ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル、インダニルＣ０−Ｃ４アルキル、（５から６員のヘテロアリール）Ｃ０−Ｃ４アルキル及び（４から７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル；から、それぞれ独立して選ばれる。代表的なＲ３及びＲ４は、ヒドロキシ、ハロゲン及びＣ１−Ｃ４アルキルから、それぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、（５から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、インダニル、ベンジル、１−フェニル−エチル、１−フェニル−プロピル及び２−フェニル−エチルを包含する。例えば、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つは、各々が０、１又は２個の置換基で置換されている、ピリジルＣ０−Ｃ４アルキル、ピリミジルＣ０−Ｃ４アルキル、イミダゾリルＣ０−Ｃ４アルキル又はテトラゾリルＣ０−Ｃ４アルキルであってもよい。他方、Ｒ３及び／又はＲ４は、Ｒ５又はＲ６基（Ｒ３及びＲ４が結合するＮ、及びＮとＲ５又はＲ６との間の炭素原子と共に）と一緒になって、５から１０員の一環又は二環基のような、置換されていてもよい複素環を形成する。
【０１２４】
他の様態に於いて、式ＩＩのＲ３及び／又はＲ４は、置換されていてよい複素環を形成する。例えば、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合しているＮと一緒になって、置換されていてもよい複素環基を形成する；又はＲ３又はＲ４は、Ｒ５又はＲ６の残基と一緒になって、置換されていてもよい複素環基を形成する。どちらかのケースで、結果としての複素環は、例えば、０から４個の置換基（例えば、１から４個の置換基、又は０、１又は２個の置換基）で置換されている、４又は５から１０員の、一環又は二環基であってもよい。ある様態に於いて、置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン及びＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、複素環Ｃ０−Ｃ８アルキル、複素環Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルから、それぞれ独立して選ばれる。ある様態では、このような置換基は、メチル及び／又はエチルのような低級のアルキル基である。
【０１２５】
Ｒ３及び／又はＲ４を包含する複素環は、芳香族（例えば、置換されていてもよい、アクリジニル、ベンズイミダゾリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、カルバゾリル、シンノリニル、インダゾリル、インドリニル、インドリル、イソキノリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フェナントリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、テトラヒドロイソキノリニル、又はテトラヒドロキノリニル）を包含する複素環であってよい。あるこのようなヘテロアリールは、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルである。他の複素環は、アゼパニル、アゾシニル、デカヒドロキノリニル、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、チオモルホリノ、又は１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルのような、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基でもよい。Ｒ３又はＲ４から形成される、代表的な複素環は、これらに限定されないが、置換されていてもよいアゼパン、アゾカン、ジヒドロイソキノリン、イミダゾール、モルホリン、オクタヒドロキノリン、ピペラジン、ピペリジン及びピロリジンを包含する。Ｒ５又はＲ６と結合してＲ３又はＲ４から形成される、代表的な複素環は、（これらに限定されないが）置換されていてよいピペラジン及びピロリジンである。
【０１２６】
ある様態に於いて、Ｒ７は、（ｉ）水素；又は（ｉｉ）Ｒｂから、それぞれ独立して選ばれる０から９個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル（例えば、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８アルカノン、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｃ０−Ｃ８アルキル又は（５から１０員の複素環）Ｃ０−Ｃ８アルキルである。他の様態に於いて、Ｒ７は、（ｉ）水素；又は（ｉｉ）ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル、（５から６員のヘテロアリール）Ｃ０−Ｃ４アルキル又は（４から７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキルである。代表的なＲ７は、ヒドロキシ、ハロゲン及びＣ１−Ｃ４アルキルから、それぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルエーテル及びベンジルを包含する。他方、Ｒ７は、Ｒ５又はＲ６基（Ｒ７が結合しているＯ又はＯとＲ５又はＲ６の間の炭素原子と共に）と一緒になって、５から１０員の一環又は二環基のような、置換されていてもよい複素環を形成する。この結果としての複素環は、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、複素環Ｃ０−Ｃ８アルキル及び複素環Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニルから、それぞれ独立して選ばれる０から４個（例えば、０、１又は２）の置換基で置換されていてもよい。
【０１２７】
ある様態に於いて、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して水素、又は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；さらに、又は代わりに、Ｒ５又はＲ６のどちらかが、他のＲ５又はＲ６と一緒になって、置換されていてもよい５から７員のシクロアルキルを形成するか、又は（上述したように）Ｒ３又はＲ４と一緒になって、置換されていてもよい複素環を形成する。あるこのような様態では、Ｒ５及びＲ６の各々は水素である。ｎは、１、２又は３であるが、ある様態では１が好ましい。
【０１２８】
ある様態に於いて、ＵはＲ２であり、そしてＲ２は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、モルホリノ、ベンジルオキシメチル、ピペラジニル、ピペリジニル、フェニル又はピリジルである。
【０１２９】
ある様態に於いて、式ＩのＲ２は、水素、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、又は置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＨ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）２、−（ＣＨ２）ｎ（４から８員のヘテロシクロアルキル）又は−（ＣＨ２）ｎＯＨである。置換されていてもよい基は、例えば、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている基を包含する。ヘテロシクロアルキル基は、直接−（ＣＨ２）ｎに連結している窒素又は酸素原子を含むヘテロシクロアルキル基を包含する。
【０１３０】
本発明で提供される代表的な化合物は、実施例１〜３に具体的に記載されているものを包含するが、これに限定されない。本明細書に示されている具体的な化合物は代表例に過ぎず、本発明の範囲を限定するように意図されたものではないということは明らかである。更に、上記のように、本発明の全ての化合物は、遊離酸若しくは遊離塩基として、又は薬学的に許容される塩として存在するものである。
【０１３１】
本発明のある様態に於いて、本発明の置換二環式キナゾリン−４−イルアミン誘導体は、カルシウム非固定化試験、脊髄後根神経節試験又はインビボ疼痛緩和試験のような、インビトロのＶＲ１機能試験を用いて測定すると、ＶＲ１活性を検出可能な程度変化させる（調節する）。このような活性のための初期選別として、ＶＲ１リガンド結合試験が適用される。本発明に於ける「ＶＲ１リガンド結合試験」とは、実施例５で挙げられているような標準インビトロ受容体結合試験を参照することを意図しており、そして「カルシウム非固定化試験」（本明細書では「シグナル伝達試験」とも言う）は、実施例６に記載されているように実施することができる。つまり、ＶＲ１との結合を評価するために、ＶＲ１調合液をＶＲ１（例えば、ＲＴＸのようなカプサイシン受容体作動薬）と結合する（例えば、１２５Ｉ又は３Ｈで）標識された化合物及び標識されていない試験化合物と共に培養して、競合試験を行うことができる。本明細書に示される試験において、使用されるＶＲ１は哺乳動物のＶＲ１が好ましく、より好ましくはヒト又はラットのＶＲ１である。受容体は組み換え技術で発現させたもの又は天然に発現しているものを用いてもよい。ＶＲ１調合液は、例えば、ヒトＶＲ１を組み換え技術で発現するＨＥＫ２９３又はＣＨＯ細胞からの膜調合液であってよい。バニロイドリガンドがＶＲ１に結合するのを検出可能な程度調節する化合物と培養すると、当該化合物を添加していない場合に結合した標識の量に比べて、ＶＲ１調合液と結合する標識の量が減少又は増加する。この様な増減は、本明細書に記載されているように、ＶＲ１におけるＫｉ値の測定に用いられる。一般には、このような試験に於いてＶＲ１調合液と結合する標識の量を減少させる化合物が好ましい。
【０１３２】
上で述べたように、ＶＲ１拮抗薬がある態様においては好ましい。このような化合物のＩＣ５０値は、実施例６で示されているような、標準のインビトロでのＶＲ１が介在するカルシウム非固定化試験を用いて測定できる。つまり、カプサイシン受容体を発現する細胞を目的の化合物及び細胞内カルシウム濃度の指示薬（例えば、Ｆｌｕｏ−３又はＦｕｒａ−２のような膜透過性カルシウム感受性染料 [両方とも、Molecular Probes社（Eugene, OR）から購入可能）で、共にカルシウムイオンと結合すると蛍光シグナルを生成する] と接触させる。このような接触は、溶液中に当該化合物及び指示薬の一方又は両方を含有する緩衝液又は培養液中で細胞を１回又はそれ以上培養することによって行うことが好ましい。染料が細胞に入るのに十分な時間（例えば、１〜２時間）接触を保持させる。過剰な染料を除去するために細胞を洗浄又はろ過し、次いでバニロイド受容体作動薬（例えば、カプサイシン、ＲＴＸ又はオルバニル）と、一般にはＥＣ５０と等しい濃度で接触させて、蛍光応答を測定する。作動薬と接触させた細胞をＶＲ１拮抗薬である化合物と接触させると、蛍光応答は一般に、試験化合物を添加していない作動薬と接触させた細胞と比較して、少なくとも２０％、好ましくは少なくとも５０％そしてより好ましくは少なくとも８０％減少する。本発明のＶＲ１拮抗薬のＩＣ５０値は１マイクロモル未満、１００ｎＭ未満、１０ｎＭ未満又は１ｎＭ未満が好ましい。
【０１３３】
他の態様においては、カプサイシン受容体作動薬である化合物が好ましい。カプサイシン受容体作動薬活性は、一般に実施例６に記載されているようにして測定できる。細胞をＶＲ１作動薬である化合物１マイクロモルと接触させると、蛍光応答は一般に、細胞を１００ｎＭのカプサイシンと接触させて観測される増加の少なくとも３０％の量で増加する。本発明のＶＲ１作動薬のＥＣ５０値は、１マイクロモル未満、１００ｎＭ未満又は１０ｎＭ未満が好ましい。
ＶＲ１調節活性も同様に、又は、実施例９に提供されているような培養脊髄後根神経節試験及び／又は実施例１０に提供されているようなインビボ疼痛緩和試験を用いて評価できる。本発明の化合物は好ましくは、本明細書で提供されている１つ又はそれ以上の機能試験でＶＲ１活性について統計的に有意な特異的効果を有している。
【０１３４】
ある態様においては、本発明のＶＲ１調節剤は、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ又はニコチン性アセチルコリン受容体のような、他の細胞表面受容体とのリガンド結合を実質的に調節しない。すなわち、このような調節剤はヒト上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）受容体チロシンキナーゼ又はニコチン性アセチルコリン受容体のような細胞表面受容体の活性を実質的に阻害しない（例えば、このような受容体におけるＩＣ５０値又はＩＣ４０値は、１マイクロモルより大きいことが好ましく１０マイクロモルより大きいことが、最も好ましい）。好ましくは、調節剤は０．５マイクロモル、１マイクロモル又はより好ましくは１０マイクロモルの濃度でＥＧＦ受容体又はニコチン性アセチルコリン受容体活性を検出可能な程阻害しない。細胞表面受容体の活性を測定する試験は、パンベラ社（Panvera: Madison, WI）から入手できる、チロシンキナーゼ試験キットを含め、市販されている。
【０１３５】
本発明の好ましいＶＲ１調節剤は、非鎮静剤である。すなわち、疼痛緩和測定の動物モデル（この実施例１０に示されているモデルのような）において無痛覚を十分にもたらす最小用量の２倍である化合物用量は、鎮静動物モデル試験（Fitsgerald et al. (1988) Toxicology 49 (2-3): 433-9 に記載の方法を用いて）において、一時的（すなわち、疼痛緩和持続時間の１／２以下持続する）又は好ましくは、統計的に有意性のない鎮静のみを引き起こす。好ましくは、無痛覚をもたらすのに十分な最小用量の５倍の用量が統計的に有意な鎮静を引き起こさない。より好ましくは、本発明の化合物は、２５ｍｇ／ｋｇ未満（好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ未満）の静脈内用量、又は１４０ｍｇ／ｋｇ未満（好ましくは、５０ｍｇ／ｋｇ未満、より好ましくは、３０ｍｇ／ｋｇ未満）の経口用量で鎮静を引き起こさない。
【０１３６】
必要に応じて、本発明のＶＲ１調節剤は、幾つかの薬理学的性質を評価することができ、この性質は、これに限定されないが、経口バイオアベイラビリティー（好ましい化合物は、１４０ｍｇ／ｋｇ未満、好ましくは５０ｍｇ／ｋｇ未満、より好ましくは３０ｍｇ／ｋｇ未満、更に好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ未満、更により好ましくは１ｍｇ／ｋｇ未満そして最も好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ未満の経口用量で、この化合物の治療有効濃度が達成される程度まで経口で体内に吸収され利用され得る）、毒性（好ましいＶＲ１調節剤は、治療有効量を患者に投与したときに非毒性である）、副作用（好ましいＶＲ１調節剤は、化合物の治療有効量を患者に投与したとき、プラセーボと同等の副作用を生ずる）、血清蛋白との結合性及びインビボ及びインビボ半減期（好ましいＶＲ１調節剤は、１日４回（Ｑ．Ｉ．Ｄ．）投与、好ましくは１日３回（Ｔ．Ｉ．Ｄ．）投与、より好ましくは１日２回（Ｂ．Ｉ．Ｄ．）投与、そして最も好ましくは１日１回投与を容認する程のインビボ半減期と同等のインビトロ半減期を示す）を包含する。更に、上述の１日の総経口投与量が治療効果のある調節をするといった、中枢神経系（ＣＮＳ）のＶＲ１活性を調節することによる疼痛の治療に用いるＶＲ１調節剤には、血液脳関門の差別化された透過（differential penetration）が望ましいが、一方、末梢神経が介在する疼痛の治療には、ＶＲ１調節剤の脳レベルが低い方が好ましい（すなわち、化合物の脳（例えばＣＳＦ）レベルは、ＶＲ１活性を有意に調節するのに十分ではない用量である）。当該技術分野でよく知られた通常の試験は、これらの性質を評価し、そして特定の使用のための優れた化合物を確認するために用いられる。例えば、バイオアベイラビリティーを予測するために用いられる試験はＣａｃｏ−２細胞単層を含む、ヒト腸細胞単層間の輸送試験を含む。ヒトにおける化合物の血液脳関門の透過は、化合物を投与（例えば、静脈内投与）した実験動物の脳内レベルから予測できる。血清蛋白結合性はアルブミン結合試験から予測できる。化合物の半減期は化合物の投与頻度に反比例する。化合物のインビトロ半減期は、本明細書実施例７で記載されているようなミクロソーム半減期の試験から予測できる。
【０１３７】
上述のように、本発明の好ましいＶＲ１調節剤は非毒性である。一般に、本明細書で用いられている「非毒性」という用語は、相対的に理解すべきであり、米国食品医薬品局（「ＦＤＡ」）によって哺乳動物（好ましくはヒト）への投与が承認されたか又は、判定基準を保持している、ＦＤＡによって哺乳動物（好ましくはヒト）への投与が承認される可能性のある幾つかの物質を参照することを意図している。更に、非常に好ましい非毒性の化合物は一般的に、以下の判定基準（１）細胞のＡＴＰ生成を実質的に阻害しない；（２）心臓のＱＴ間隔を有意に延長しない；（３）実質的な肝肥大を引き起こさない；又は（４）肝酵素の実質的な放出を引き起こさない；１つ又はそれ以上を充たすものである。
【０１３８】
本発明で用いられている、細胞のＡＴＰ生成を実質的に阻害しない化合物は、本明細書実施例８で示されている判定基準を充たしている化合物である。つまり、実施例８で述べられているように１００μＭのこのような化合物で処理された細胞は、非処理の細胞で検出されたＡＴＰレベルの少なくとも５０％のＡＴＰレベルを示す。更に非常に好ましい態様によると、このような細胞は非処理の細胞で検出されたＡＴＰレベルの少なくとも８０％のＡＴＰレベルを示す。
【０１３９】
心臓のＱＴ間隔を有意に延長しない化合物とは、当該化合物のＥＣ５０値又はＩＣ５０値に等しい血清濃度を生じる用量を投与したモルモット、ミニブタ又はイヌにおいて、心臓のＱＴ間隔を統計的有意に延長しない（心電図記録で測定して）化合物のことである。ある好ましい態様においては、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、５、１０、４０又は５０ｍｇ／ｋｇの注射又は経口用量は、心臓のＱＴ間隔の統計的に有意な延長をもたらさない。「統計学的に有意に」とは、スチューデントＴ検定のような統計的有意性の標準パラメーター試験を用いて測定した、対照との差異で表され、有意性のレベルがｐ＜０．１又は、より好ましくはｐ＜０．０５となることを意味する。
【０１４０】
実験用齧歯動物（例えば、マウス又はラット）に当該化合物のＥＣ５０値又はＩＣ５０値に等しい血清濃度を生じる用量を５〜１０日間、毎日投与する治療を施しても、対照と比較した場合の、肝臓の対体重比の増加が１００％以下であれば、化合物は、実質的な肝肥大をもたらさない。更に極めて好ましい態様においては、このような用量は、対応する治療を施していない対照と比較して７５％を越える又は５０％を越える肝肥大をもたらさない。非齧歯動物（例えば、イヌ）を用いると、このような用量は、対応する治療を施していない対照に対して５０％を超える、好ましくは２５％を超える、そしてより好ましくは１０％を超える肝臓の対体重比の増加をもたらさない。このような試験における好ましい用量は、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、５、１０、４０又は５０ｍｇ／ｋｇの注射又は経口投与を包含する。
【０１４１】
同様に、実験用齧歯動物に、当該化合物のＥＣ５０値又はＩＣ５０値に等しい血清濃度を生じる最小用量の２倍量を投与しても、偽治療を施した対照のＡＬＴ、ＬＤＨ又はＡＳＴの血清レベルを１００％を越えて上昇させないならば、化合物は肝酵素の実質的な放出を促進しない。更に極めて好ましい態様においては、このような用量は、これらの血清レベルを対応する対照と較べて７５％を越えて又は５０％を越えて上昇させない。また、ＶＲ１調節剤は、インビトロ肝細胞試験において、当該化合物のＥＣ５０値又はＩＣ５０値に等しい濃度（インビトロで肝細胞と接触させて培養する培養液又は溶液中の濃度）が、培養液中にこのような肝酵素を、対応の偽治療を施した対照細胞の培養液中で見られる基礎レベルを超えて、検出可能な程の放出を引き起こさないなら、肝酵素の実質的な放出を促進しない。更に極めて好ましい態様においては、このような化合物の濃度が、当該化合物のＥＣ５０値又はＩＣ５０値の５倍及び好ましくは１０倍であっても、基礎レベル以上に、このような肝酵素を培養液に検出可能な程放出しない。
【０１４２】
他の態様において、好ましいＶＲ１調節剤は、当該化合物のＥＣ５０値又はＩＣ５０値に等しい濃度で、ＣＹＰ１Ａ２活性、ＣＹＰ２Ａ６活性、ＣＹＰ２Ｃ９活性、ＣＹＰ２Ｃ１９活性、ＣＹＰ２Ｄ６活性、ＣＹＰ２Ｅ１活性又はＣＹＰ３Ａ４活性のような、ミクロソーム・チトクロームＰ４５０酵素活性を阻害又は誘発しない。
【０１４３】
好ましい化合物は、当該化合物のＥＣ５０値又はＩＣ５０値に等しい濃度では、（例えば、マウス赤血球前駆細胞小核試験、エームス小核試験、らせん小核試験などを用いて測定されるように）染色体異常を誘発しない。他の態様において、ある好ましいＶＲ１調節剤は、このような濃度では（例えば、チャイニーズハムスター卵巣細胞において）姉妹染色分体交換を誘発しない。
【０１４４】
以下で更に詳細に考察されるように、本発明のＶＲ１調節剤は、検出を目的とする同位体標識又は放射性標識が可能である。例えば、式Ｉ〜ＩＩＩで表される化合物は、一般に自然界で見出される原子量又は質量数とは異なる原子量又は質量数を有する同じ元素の原子で置き換えられえた１つ又はそれ以上の原子を有することができる。本発明の化合物に存在させることができる同位体の例は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌのような、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体を包含する。更に、重水素（すなわち、２Ｈ）のような重同位体は、例えばインビボ半減期の増加又は必要用量の減少のような大きな代謝安定性に起因する治療効果をもたらすので、特定の状況においては好ましい。
【０１４５】
（置換二環式キナゾリン−４−イルアミン類縁体の調製）
置換二環式キナゾリン−４−イルアミン誘導体は一般的に、標準的な合成法を用いて調製できる。出発物質は、シグマ−アルドリッチ社［Sigma-Aldrich Corp. (St. Louis, MO)］のような供給業者から購入できるか、又は市販の前駆物質から確立された方法で合成することできる。例として、スキーム６と共に、スキーム１〜５の何れかに示されているのと同様な合成経路は、有機化学合成の技術において知られている合成方法、又は当業者によって評価されているこれらの変法、と共に使用することができる。下記スキーム中の各可変基は、本発明に於ける化合物の記載に一致した基を示す。
スキーム１〜５に示された合成方法は、式Ｉに於ける以下の式で表される種々の二環基の合成に使用される。
【０１４６】
【化０４５】
2007520444.tif 000028
【０１４７】
当該技術分野で公知の方法（例えば、核芳香族基に種々のアミンを結合させる方法の開示の参考として示される、ＰＣＴ出願公開第ＷＯ０３／０６２２０９号公報のスキーム１〜５（４０〜４１頁）及び実施例１（６６〜８２頁）を参照のこと）を使用して、式Ｉの二環式キナゾリン−２−イルアミン誘導体を生成するために、このような二環基と当該化合物の残基とを結合させることができる。このような方法の１つが、本明細書のスキーム６に示されている。
【０１４８】
以下のスキームに於いて、「還元」はニトロ基を還元して、アミン基にする工程を示す。この変換は、これに限定されないが、触媒水素化反応、ＳｎＣｌ２による還元反応及び三塩化チタンによる還元反応を包含する、当業者に周知の種々の有機合成によって実施される。還元方法の概観は、「Hudlicky, M, Reductions in Organic Chemistry, ACS Monograph 188: 1996 」を参照のこと。
【０１４９】
以下のスキームに於ける「脱保護」は、アミド基又はアミノ基から、メチル若しくはベンジル又は他の適当な保護基を除くことを示す。同様に、「保護」はこのような基を付加することを示す。このような保護基の例としては、４−メトキシベンジル基があり、「脱保護」はこのような基を除く化学的方法を示す。有機化学の当該技術分野で使用されるような、保護と脱保護方法の概観としては、「Greene, T. and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., John Wiley and Sons: 1999 」を参照のこと。
【０１５０】
以下のスキームに於いて、「求核試薬」は、アルコキドと同様に第一級及び第二級アミンを示す。
以下のスキーム及び実施例に用いられる他の定義は、以下の通りである。
Ａｃ                  酢酸（又は、アセテート）
ＡｃＯＨ              酢酸
ＤＣＭ                ジクロロメタン
ＤＭＡ                ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ                エチレングリコール  ジメチルエーテル
ＥｔＯＡｃ            酢酸エチル
ＩＰＡ                イソプロピルアルコール
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４    テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＴＥＡ                トリエチルアミン
ＴＨＦ                テトラヒドロアミン
【０１５１】
【化０４６】
2007520444.tif 000029
【０１５２】
【化０４７】
2007520444.tif 000030
【０１５３】
【化０４８】
2007520444.tif 000031
【０１５４】
【化０４９】
2007520444.tif 000032
【０１５５】
【化０５０】
2007520444.tif 000033
【０１５６】
【化０５１】
2007520444.tif 000034
【０１５７】
ある態様においては、本発明の化合物は、１つ又はそれ以上の不斉炭素原子を含有することができる、それ故、化合物は異なった立体異性形態で存在することができる。このような形態は、例えば、ラセミ体又は光学活性体の形態になる。上で述べたように、全ての立体異性体は、本発明の範囲に入る。それにもかかわらず、１つのエナンチオマー（すなわち、光学活性体）を得ることが望ましい。１つのエナンチオマーを製造する標準的な方法は、不斉合成及びラセミ分割方法を包含する。ラセミ分割は、例えば、分割剤の存在下での再結晶、又はキラルＨＰＬＣカラムを用いるクロマトグラフィーのような従来の方法によって達成される。
【０１５８】
化合物は、放射性同位体である原子を１つ以上含有する前駆物質を用いる合成を行うことにより放射性標識できる。それぞれの放射性同位体は、炭素（例えば、１４Ｃ）、水素（例えば、３Ｈ）、硫黄（例えば、３５Ｓ）、又はヨウ素（例えば、１２５Ｉ）が好ましい。トリチウム標識化合物も、基質として当該化合物を用いて、トリチウム化酢酸中での白金触媒交換、トリチウム化トリフルオロ酢酸中での酸触媒交換、又はトリチウムガスとの不均一系触媒交換、を介する触媒作用によって調製することができる。更に、ある特定の前駆体は、必要に応じて、トリチウムガスとトリチウム・ハロゲン交換、不飽和結合のトリチウムガス還元、又はナトリウムボロトリタイドを用いる還元に付すことができる。放射性標識化合物は、プローブとして用いる放射性標識化合物の受注合成を専門とする放射性同位体供給業者によって容易に調製することができる。
【０１５９】
（医薬組成物）
本発明は、１つ又はそれ以上の置換二環式キナゾリン−４−イルアミン類縁体を、１つ以上の生理的に許容される担体又は賦形剤と共に、含有してなる医薬組成物も提供する。医薬組成物は、例えば、水、緩衝液（例えば、中性に緩衝された食塩水、又はリン酸緩衝食塩水）、エタノール、鉱物油、植物油、ジメチルスルホキシド、糖質（例えば、ブドウ糖、マンノース、蔗糖又はデキストラン）、マンニトール、タンパク質、アジュバント、ポリペプチド又はグリシンのようなアミノ酸、抗酸化剤、ＥＤＴＡ又はグルタチオンのようなキレート剤及び／又は保存剤を、１つ又はそれ以上含有していてもよい。更に、他の活性成分を、本発明で提供される医薬組成物に含有させてもよい（が、必ずしも必要ではない）。
【０１６０】
医薬組成物は、例えば、局所、経口、経鼻、直腸内又は非経口投与を含む、適切な投与方法のために製剤化できる。本明細書で用いられている非経口という用語は、皮下、皮内、血管内（例えば、静脈内）、筋肉内、脊髄、頭蓋内、鞘内及び腹腔内注射を、また同様な注射又は注入法も包含する。ある態様においては、経口使用に適する組成物が好ましい。このような組成物は、例えば、錠剤、トローチ、薬用キャンデー、水性又は油性懸濁液、分散性の粉末又は顆粒、乳剤、硬又は軟カプセル、又はシロップ又はエリキシルを包含する。更なる他の態様においては、本発明の組成物は凍結乾燥物として製剤化できる。局所投与用の製剤は、ある状況（例えば、火傷や痒みのような皮膚の症状を治療する場合）では好ましい。膀胱に直接投与する製剤 [膀胱内投与（intravesicular administratin）]は尿失禁及び過活動膀胱の治療に好ましい。
【０１６１】
経口使用のための組成物は更に、魅力的かつ味の良い製剤を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤及び／又は保存剤のような成分を、１つ又はそれ以上含有していても良い。錠剤は活性成分を、錠剤の製造に適当な生理的に許容される賦形剤と共に含有している。このような賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳酸、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム）、顆粒化及び崩壊剤（例えば、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸）、結合剤（例えば、澱粉、ゼラチン又はアラビアゴム）及び滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク）を包含する。錠剤は非被覆であるか又は胃腸管における崩壊及び吸収を遅らせて、長期間にわたる除放作用を示すようにする公知の技術によって被覆することができる。例えば、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリンのような時間遅延物質を使用できる。
【０１６２】
経口使用のための製剤は、活性成分を不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン）と混合した硬カプセル、又は活性成分を水又は油性媒体（例えば、ピーナッツオイル、流動パラフィン又はオリーブオイル）と混合した軟ゼラチンカプセルとして提供されてもよい。
【０１６３】
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適している賦形剤の混合物に、活性物質を含有している。このような賦形剤は、懸濁化剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム）；及び分散又は湿潤剤（レクチンのような自然界にあるリン脂質、ステアリン酸ポリオキシエチレンのようなアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、ヘプタデカエチレンオキシセタノールのようなエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのようなエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、又はモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンのような脂肪酸及びヘキシトール無水物からから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物）を包含する。水性懸濁剤は、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピルのような１つ又はそれ以上の保存剤、１つ又はそれ以上の着色剤、１つ又はそれ以上の着香剤、及び蔗糖又はサッカリンのような１つ又はそれ以上の甘味剤を含有していてもよい。
【０１６４】
油性懸濁剤は、活性成分を植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブオイル、ごま油又はココナッツ油）、又は流動パラフィンのよう鉱物油に懸濁させることによって製剤化できる。油性懸濁剤は蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールのような増粘剤を含有することができる。味の良い経口用製剤を提供するために、上記のような甘味剤及び／又は着香剤を添加することができる。このような懸濁剤は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加により保存されてもよい。
【０１６５】
水を加えて水性懸濁剤を調製するのに適した分散性の粉末又は顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤、及び１つ又はそれ以上の保存剤と混合して、活性成分を提供する。適当な分散又は湿潤剤及び懸濁化剤は、既に上に例示されているが、甘味、着香及び着色剤のような追加の賦形剤も挙げられる。
【０１６６】
医薬組成物は、水中油型乳剤として製剤化してもよい。油相は植物油（例えば、オリーブオイル又はラッカセイ油）、鉱物油（例えば、流動パラフィン）又はこれらの混合物であってよい。適当な乳化剤は、自然界に存在するガム（例えば、アラビアゴム又はトラガカントゴム）、自然界に存在するリン脂質（例えば、大豆レシチン、及び脂肪酸及びヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル）、無水物（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）及び脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタン）を包含する。乳剤は１つ又はそれ以上の甘味剤及び／又は着香剤を含有していてもよい。
【０１６７】
シロップ及びエリキシルは、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール又は蔗糖のような甘味剤と製剤化できる。このような製剤は、１つ又はそれ以上の粘滑剤、保存剤、着香剤及び／又は着色剤も含有していてもよい。
【０１６８】
局所投与用の製剤は、一般的に、活性剤を加えた局所用賦形剤を、追加の任意成分と共に又はこれなしで、含有している。適当な局所用賦形剤及び追加の任意成分は、当該技術分野ではよく知られており、賦形剤の選択は、特殊な物理的形態及び送達方法によって決まるものと考えられる。局所用賦形剤は、水；アルコール（例えばエタノール又はイソプロピルアルコール）又はグリセリンのような有機溶媒；グリコール（例えば、ブチレン、イソプレン又はプロピレングリコール）；脂肪族アルコール（例えば、ラノリン）；水と有機溶媒との混合物及びアルコールのような有機溶媒とグリセリンの混合物；脂肪酸、アシルグリセロール（鉱物油のような油、及び天然又は合成の脂肪を含む）、ホスホグリセロイド、スフィンゴリピド及びワックスのような脂肪をベースとする物質；コラーゲン及びゼラチンのようなタンパク質をベースとする物質；シリコンをベースとする物質（不揮発性と揮発性の両方）；及びマイクロスポンジ及び高分子物質のような炭化水素をベースとする物質を包含する。組成物は、更に用いる製剤の安定性又は効果を高めるのに適した、１つ又はそれ以上の成分を含有していてもよく、この成分は安定化剤、懸濁化剤、乳化剤、粘度調節剤、ゲル化剤、保存剤、抗酸化剤、皮膚浸透増強剤、保湿剤及び徐放物質のようなものである。このような成分の例は、Martindale- The Extra Pharmacopoeia (Pharmaceutical Press, London 1993) 及び  Martin (ed.), Remington's Pharamceutical Sciences に記載されている。製剤は、ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン・マイクロカプセルのようなマイクロカプセル、リポソーム、アルブミン小球体、マイクロエマルジョン、ナノ粒子又はナノカプセルを含有していてもよい。
【０１６９】
局所製剤は例えば、固体、ペースト、クリーム、フォーム、ローション、ゲル、パウダー、水性液及び乳剤を、包含する多様な物理的形態に製剤化することができる。このような形態の物理的な外観及び粘度は、この製剤に存在する乳化剤及び粘度調節剤の有無及び量によって規定できる。固体製剤は、硬質で非注入性であって、一般に棒状又はスティック状、又は特定な形態で製剤化され；固定製剤は、不透明又は透明で、溶媒、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料／着色剤、保存剤及び最終物の効能を増加若しくは増強させる、その他の活性成分を任意に含有していてもよい。クリーム及びローションは、互いに同様なものであることが多く、主にこれらの粘度が異なる。ローションとクリームの両者は、不透明、透明又は透明感があり、乳化剤、溶媒、及び粘度調節剤を、更に保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料／着色剤、保存剤及び最終物の効能を増加若しくは増強させる、その他の活性成分をも含むことが多い。ゲルは高粘度から低粘度の範囲の粘度で調製できる。これらの製剤は、ローション及びクリームと同様に、溶媒、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料／着色剤、保存剤及び最終物の効能を増加若しくは増強させる、その他の活性成分を含有していてもよい。液剤は、クリーム、ローション、又はゲルよりも薄く、乳化剤を含まないことが多い。液状の局所用製品は、溶媒、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料／着色剤、保存剤及び最終物の効能を増加若しくは増強させる、その他の活性成分を含有していることが多い。
【０１７０】
局所製剤中で使用するのに適している乳剤は、イオン性乳化剤、セテアリールアルコール、ポリオキシエチレンオレイルエーテルのような非イオン性乳化剤、ステアリン酸ＰＥＧ−４０、セテアレス−１２、セテアレス−２０、セテアレス−３０、セテアレスアルコール、ステアリン酸ＰＥＧ−１００及びステアリン酸グリセリルを包含するが、これに限定されない。適当な粘度調節剤は、これに限定されないが、保護コロイド、又はヒドロキシエチルセルロース、キサンタンガム、マグネシウムアルミニウムシリケート、シリカ、微結晶性ワックス、蜜蝋、パラフィン、及びパルミチン酸セチルのような非イオン性のゴムを包含する。ゲル組成物は、キトサン、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリクオタニウム（polyquaterniums）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマー（carbomer）又はグリチルリチン酸アンモニウム（ammoniated glycyrrhizinate）のようなゲル化剤の添加によって形成できる。適当な界面活性剤は、これに限定されないが、非イオン、両性、陽イオン性及び陰イオン性界面活性剤を包含する。例えば、ジメチコンコポリオール（dimethicone copolyol)、ポリソルベート（polysorbate）２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ラウラミドＤＥＡ，コカミドＤＥＡ、及びコカミドＭＥＡ、オレイルベタイン、コカミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジモニウムクロライド（PG-dimonium chloride）、及びラウリル硫酸アンモニウムの１つ以上を局所製剤中に用いることができる。
【０１７１】
好ましい保存剤は、これに限定されないが、メチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビン酸、安息香酸及びホルムアルデヒドのような抗菌薬を、また物理的安定剤、及びビタミンＥ、アスコルビン酸ナトリウム／アスコルビン酸及び没食子酸プロピルのような抗酸化剤をも包含する。適当な保湿剤は、これに限定されないが、乳酸及び他のヒドロキシ酸及びこれの塩、グリセリン、プロピレングリコール、及びブチレングリコールを包含する。適当な皮膚軟化剤は、ラノリンアルコール、ラノリン、ラノリン誘導体、コレステロール、ワセリン、ネオペンタン酸イソステアリル及び鉱油を包含する。適当な香料及び着色剤は、これに限定されないが、ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ．４０及びＦＤ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ Ｎｏ．５を包含する。局所製剤に包含できる他の好ましい更なる成分は、これに限定されないが、研磨剤、吸湿剤、固結防止剤、消泡剤、帯電防止剤、収れん剤（例えば、ヘーゼル、アルコール及びカモミールエキスのようなハーブエキス）、結合剤／賦形剤、緩衝剤、キレート化剤、フィルム形成剤、品質改良剤、高圧ガス、不透明化剤、ｐＨ調節剤及び保護剤を包含する。
【０１７２】
ゲルの製剤化のために適した局所賦形剤の例は：ヒドロキシプロピルセルロース（２．１％）；７０／３０のイソプロピルアルコール／水（９０．９％）；プロピレングリコール（５．１％）；及びポリソルベート８０（１．９％）である。泡として製剤化するための適当な局所賦形剤の例は：セチルアルコール（１．１％）；ステアリールアルコール（０．５％）； クオタニウム５２（Quaternium 52）（１．０％）；プロピレングリコール（２．０％）；エタノール９５ＰＧＦ３（６１．０５％）、脱イオン水（３０．０５％）；Ｐ７５炭化水素高圧ガス（４．３０％）である。全てのパーセントは重量によるものである。
局所用組成物の局所送達方法は、指を使用する塗布；布、ティッシュー、綿棒、スティック又はブラシのような物理的な塗布具を用いる塗布；スプレー（霧、エアゾール又は泡のスプレーを包含する）；点滴投与、散布；浸漬；及びすすぎ；を包含する。放出制御賦形剤も使用できる。
【０１７３】
医薬組成物は、無菌注射用の水溶液又は油性懸濁液として、調製することができる。調節剤は、使用する賦形剤及び濃度に応じて、賦形剤に懸濁させても溶解させてもよい。このような組成物は、上記のように適した分散、湿潤剤及び／又は懸濁剤を用いて、公知の技術に従って製剤化することができる。許容される賦形剤及び溶媒のうち使用し得るものは、水、１，３−ブタンジオール、リンゲル液及び生理食塩液である。更に、無菌の不揮発性油を、溶媒又は懸濁媒体として使用できる。この目的のために、合成モノ又はジグリセライドを含む、幾つかの無菌の不揮発性油を使用することができる。更に、オレイン酸のような脂肪酸は、注射用組成物の調製において使用できると考えられ、局所麻酔剤、保存剤及び／又は緩衝剤のようなアジュバントを賦形剤に溶解することができる。
【０１７４】
化合物は、坐薬（例えば、直腸内投与用）としても製剤化できる。このような組成物は薬剤を、常温では固体であるが、直腸の温度では液体であるので直腸内で溶けて薬剤を放出する、適当な非刺激性の賦形剤と混合することによって、調製できる。適当な賦形剤は、例えば、ココアバター又はポリエチレグリコールを包含する。
【０１７５】
医薬組成物は、徐放製剤（すなわち、投与後に調節剤の徐放をもたらすカプセルのような製剤）として製剤化することができる。このような製剤は一般に、公知の技術で調製され、例えば、経口、直腸又は皮下移植によって、又は目的の標的部位に移植することによって投与される。このような製剤に用いられる担体は、生体適合性があり、生体分解性でもあるようなもので；好ましくは、この製剤は比較的一定のレベルで調節剤を放出する。徐放製剤中に含有する調節剤の量は、例えば、移植部位、放出の速度及び期待される時間、及び治療又は予防する疾患の性質によって決まる。
【０１７６】
更に又は上記投与方法と共に、調節剤は、（例えば、ペットを含むヒト以外の動物（イヌ又はネコのような）及び家畜への投与用に）簡便に食物又は飲料水に添加することができる。動物用の餌及び飲料水組成物は、動物が食事と共に組成物の適当量を摂取できるように処方することができる。組成物を餌又は飲料水に添加するための、プレミックスとしても簡便に提供できる。
【０１７７】
調節剤は一般に、治療有効量を投与する。好ましい全身用量は１日に体重１ｋｇ当り５０ｍｇ以下（例えば、１日に体重１ｋｇ当り約０．００１ｍｇから約５０ｍｇの範囲）であり、経口では静脈内投与の約５−２０倍高い（例えば、１日に体重１ｋｇ当り約０．０１ｍｇから約４０ｍｇの範囲）。
【０１７８】
単回投与単位を製造するために、担体物質と混合する活性成分の量は、例えば、治療する患者及び特定の投与方法によって変わる。投与単位は、一般に約１０μｇから約５００ｍｇの活性成分を含有している。最適投与量は、日常の検査、及びこの分野でよく知られている手順によって決めることができる。
【０１７９】
医薬組成物は、ＶＲ１調節の応答に関連する疾患の治療（例えば、バニロイドリガンドへの暴露、疼痛、痒み、肥満又は尿失禁の治療）用に包装することができる。包装された医薬組成物とは、本明細書に記載されている１つ以上のＶＲ１調節剤の治療有効量を入れた容器及び容器内の組成物はＶＲ１調節の応答に関連する疾患に罹っている患者を治療するために使用するものであることを示す使用説明書（例えば、ラベル)を包含するものである。
【０１８０】
（使用方法）
本発明のＶＲ１調節剤は、インビトロ及びインビボの両方での様々な状況下で、カプサイシン受容体の活性及び／又は活性化を変化させるために使用できる。ある態様において、ＶＲ１拮抗薬は、インビトロ又はインビボにおいて、（カプサイシン及び／又はＲＴＸのような）バニロイドリガンド作動薬がカプサイシン受容体に結合するのを、阻害するために用いることができる。一般に、このような方法は、水溶液中でバニロイドリガンドの存在下に、このリガンドがカプサイシン受容体と結合するその他の好ましい条件下に、本発明の１つ又はそれ以上のＶＲ１調節剤を、カプサイシン受容体に接触させる工程を含有してなる。ＶＲ１調節剤は、インビトロでバニロイドリガンドのＶＲ１との結合（例えば、実施例５で提供されている代表的な試験を用いて）及び／又はＶＲ１が介在するシグナル伝達（例えば、実施例６で提供されている代表的な試験を用いて）を、変化させるのに十分な濃度で存在する。カプサイシン受容体は、溶液又は懸濁液中に（例えば、単離した膜又は細胞の調合液中）、又は培養された若しくは単離された細胞中に存在する。ある態様において、カプサイシン受容体は患者の神経細胞に発現し、当該水溶液は体液である。好ましくは、１つ又はそれ以上のＶＲ１調節剤は、このＶＲ１調節剤が動物の１つ以上の体液中に、１マイクロモル以下、好ましくは５００ナノモル以下、更に好ましくは１００ナノモル以下、５０ナノモル以下、２０ナノモル以下、又は１０ナノモル以下の治療有効濃度で存在する量で、動物に投与される。例えば、このような化合物は、２０ｍｇ／体重ｋｇ未満、好ましくは５ｍｇ／体重ｋｇ、ある場合では、１ｍｇ／体重ｋｇ未満の投与が可能である。
【０１８１】
細胞カプサイシン受容体のシグナル伝達活性（すなわち、カルシウム伝達）を調節する、好ましくは低減する方法も本発明で提供される。このような調節は、カプサイシン受容体（インビトロ又はインビボのどちらかで）を、本発明の１つ又はそれ以上のＶＲ１調節剤と、調節剤が受容体と結合するのに適当な条件下で、接触させることによって達成することができる。ＶＲ１調節剤は一般に、本明細書で記載されるようなインビトロでバニロイドリガンドのＶＲ１との結合及び／又はＶＲ１が介在するシグナル伝達を、変化させるのに十分な濃度で存在する。この受容体は、溶液又は懸濁液中に、培養又は単離した細胞の調合液中に、又は患者の細胞内に存在する。例えば、この細胞は動物のインビボで接触している神経細胞であってもよい。また、この細胞は、動物のインビボで接触している、膀胱上皮細胞（尿路上皮細胞）又は気道上皮細胞のような、上皮細胞であってもよい。シグナル伝達活性の調節は、カルシウムイオンの伝導性（カルシウム非固定化又は流動化としても）を検出することによって評価することができる。シグナル伝達活性の調節は、また本発明の１つ又はそれ以上のＶＲ１調節剤で治療されている患者の症状（例えば、疼痛、灼熱感、気管支収縮、炎症、咳、しゃっくり、痒み、尿失禁又は過活動膀胱）の変化を検出することによっても評価することができる。
【０１８２】
本発明のＶＲ１調節剤は、患者（例えば、ヒト）に経口で又は局所に投与され、ＶＲ１シグナル伝達活性を調節している間、動物の１つ以上の体液中に存在させることが好ましい。このような方法に用いられる好ましいＶＲ１調節剤は、ＶＲ１シグナル伝達活性を、インビトロでは１ナノモル以下の、好ましくは１００ピコモル以下の、より好ましくは２０ピコモル以下の濃度で、インビボでは血液のような体液中で１マイクロモル以下の、５００ナノモル以下の又は１００ナノモル以下の濃度で、調節する。
【０１８３】
本発明は、更にＶＲ１調節の応答に関連する疾患を治療する方法を提供する。本発明の文脈においては、「治療」という用語は、予防維持療法及び対症療法の両方、このどちらかは予防（すなわち、症状の発現前に、阻止し、遅らせ、症状の重症度を減少させるために）又は治療（すなわち、症状の発現後に、症状の重症度及び／又は期間を減少させるために）であるが、を含んでいる。局所的に存在するバニロイドリガンドの量に関係なく、カプサイシン受容体の不適切な活性によって特徴付られるものであり、且つ／又はカプサイシン受容体活性の調節が、これらの疾患又は症状の緩和をもたらすものであれば、疾患は「ＶＲ１調節に応答性である」と言える。このような疾患とは例えば、以下で更に詳細に説明されるように、ＶＲ１を活性化する刺激への暴露、疼痛、喘息及び慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患、痒み、尿失禁、過活動膀胱、咳、しゃっくり及び肥満からくる症状を包含する。これらの疾患は、当該技術分野で確立されている評価基準を用いて、診断及びモニターすることができる。上記の用量で治療される患者は、ヒト、ペット及び家畜を含む。
【０１８４】
治療する上での投薬計画は、使用する化合物、及び治療すべき特定の疾患に応じて変わるが、殆どの病気の治療には、１日４回以下の投与が望ましい。一般に、１日２回の投与が更に望ましく、１日１回が特に望ましい。急性の疼痛治療には、直ちに有効濃度に到達することが可能な単回投与が望ましい。しかし、それぞれ個別の患者に於ける投与量レベル及び投薬計画は、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、健康状況、性別、治療食、投与期間、投与経路、そして排出速度、薬剤の組合せ及び治療中の特定の病気を含む、種々の要因によって、異なるものであることは理解されたい。一般に、効果的な治療を提供できる最少の投与量が望ましい。患者の治療効果は、通常、疾患の治療又は予防される疾患に適した、医療又は獣医学上の判断基準を用いて観察（モニター）される。
【０１８５】
カプサイシン受容体を活性化する刺激への暴露による症状を呈している患者には、熱、光、催涙ガス又は酸による火傷を負った者、及び彼らの粘膜がカプサイシン（例えば、唐辛子又は唐辛子スプレーから）又は酸、催涙ガス若しくは汚染物質のような関連刺激に（例えば、摂食、吸入又は目からの接触を介して）曝されている者が含まれる。結果として生じる症状（本発明のＶＲ１調節剤、特に拮抗薬を用いて治療される）は例えば、疼痛、気管支収縮及び炎症が含まれる。
【０１８６】
本発明のＶＲ１調節剤を用いて治療できる疼痛は、慢性又は急性のものであり、末梢神経が介在する疼痛（特に、神経性疼痛）を含むが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物は、例えば、乳房切除後疼痛症候群、断端痛、幻肢痛、口腔内神経性疼痛、歯痛、義歯痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、反射性交感神経性ジストトロフィー、三叉神経痛、変形性関節症、関節リウマチ、線維筋痛、ギラン−バーレ症候群、知覚異常性大腿神経痛、口内焼灼感症候群及び／又は両側末梢神経障害の治療に用いることができる。更なる神経障害性疼痛は、灼熱痛（反射性交感神経性ジストトロフィーＲＳＤ、末梢神経損傷に続発する）、神経炎（例えば、坐骨神経炎、末梢神経炎、多発性神経炎、視神経炎、発熱後神経炎、移動性神経炎、分節性神経炎及びゴンボール神経炎（Gombault's neuritis）を含む）、ニューロン炎、神経痛（例えば、上で述べたもの、 頸腕神経痛、頭蓋神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、群発頭痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、顎関節神経痛、モートン神経痛（Morton's neuralgia）、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、紅神経痛、スラダー神経痛（Sluder's neuralgia）、スプレノパラチン（splenopalatine）神経痛、上部眼窩点神経痛及びヴィディウス神経痛）、手術関連疼痛、筋骨格痛、エイズ関連神経性疼痛、ＭＳ関連神経性疼痛、及び脊髄損傷に関連する疼痛を包含する。膿瘻、クラスター（すなわち、群発頭痛）のような末梢神経活性及びある種の緊張性頭痛を含む頭痛及び片頭痛を包含する頭痛も、本明細書に記載されているように治療することができる。例えば、片頭痛は、患者が片頭痛の前兆を感じたら直ちに本発明の化合物を投与することによって阻止することができる。本明細書に記載されているように治療することが可能な更なる疼痛は、「口内焼灼感症候群」、労働痛、シャルコー疼痛、腸内ガスによる疼痛、生理痛、急性及び慢性の背痛（例えば、腰痛）、痔痛、消化不良性疼痛、狭心症、神経根痛、同所痛及び異所痛、例えば、癌関連疼痛（例えば、骨癌患者における）、毒への暴露による疼痛（及び炎症）（例えば、蛇、くもに咬まれたり昆虫に刺されたことによる）及び外傷性疼痛（例えば、手術後疼痛、切り傷、打撲及び骨折からの痛み、及び火傷の痛み
）を含む、を包含する。本明細書に記載されているように治療することが可能な更なる疼痛は、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群及び／又は炎症性腸疾患に関連する疼痛を包含する。
【０１８７】
ある態様において、本発明のＶＲ１調節剤は、機械的疼痛の治療に用いることができる。本明細書で用いられる「機械的疼痛」という用語は、神経性ではない頭痛又は熱、寒冷又は外からの化学的な刺激への暴露によるもの以外の疼痛を示す。機械的疼痛は、術後疼痛及び切り傷、打撲及び骨折からの痛み；歯痛；神経根痛、変形性関節症；間接リウマチ；線維筋痛；知覚異常性大腿神経痛；背痛；癌関連疼痛；狭心症；カーペルトンネル症候群（carpel tunnel syndrome）；及び骨折、労働、痔、腸内ガス、消化不良、及び生理からくる疼痛のような物理的な外傷（熱又は化学的な火傷又は他の刺激及び／又は有毒な化学物質への有痛性の暴露以外の）を包含する。
【０１８８】
治療できる掻痒症は、乾癬性掻痒、血液透析による痒み、水性掻痒、及び膣前庭炎、接触皮膚炎、昆虫に咬まれる及び皮膚アレルギーに関連する痒みを包含する。本明細書に記載されているように治療することができる尿路疾患は、尿失禁（溢流性尿失禁、急迫性尿失禁及びストレス性尿失禁を包含する）、更に過活動又は不安定膀胱症（脊髄因性排尿筋過反射及び膀胱過敏症を包含する）を包含する。このようなある治療方法においては、ＶＲ１調節剤を直接膀胱に注射できるように、カテーテルまたは同様な器具を介してＶＲ１調節剤を投与する。本発明の化合物は鎮該薬（咳を阻止し、緩和し又は抑える）として、及びしゃっくりの治療及び肥満患者の減量を促進するためにも使用することができる。
【０１８９】
他の態様において、本発明のＶＲ１調節剤は、炎症要素を含む疾患の治療のための併用療法で使用することができる。このような疾患には、例えば、自己免疫疾患、及びこれに限定されないが、関節炎（特に関節リウマチ）、乾癬、クローン病、紅斑性狼瘡、過敏性腸症候群、組織移植不適合、及び移植臓器の超急性拒絶を包含する炎症要素を有するものと知られている病的自己免疫反応を包含する。他のこのような疾患は、外傷（例えば、頭部又は骨髄の損傷）、心臓及び脳血管疾患並びにある種の感染症を包含する。
【０１９０】
このような併用療法において、ＶＲ１調節剤は抗炎症剤とともに患者に投与される。このＶＲ１調節剤と抗炎症剤は、同じ医薬組成物中に存在させても、いずれかの順序で別々に投与されてもよい。抗炎症剤は、例えば、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ類）、非特異的及びシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）特異的シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤、金化合物、コルチコステロイド、メトトレキセート、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体拮抗薬、抗ＴＮＦアルファ抗体、抗Ｃ５抗体、及びインターロイキン−１（ＩＬ−１）受容体拮抗薬を包含する。ＮＳＡＩＤ類の例は、これに限定されないが、イブプロフェン（例えば、ＡＤＶＩＬ（登録商標）、ＭＯＴＲＩＮ（登録商標））、フルビプロフェン（ＡＮＳＡＩＤ（登録商標））、ナプロキセン又はナプロキセンナトリウム（例えば、ＮＡＰＲＯＳＹＮ、ＡＮＡＰＲＯＸ、ＡＬＥＶＥ（登録商標））、ジクロフェナク（例えば、ＣＡＴＡＦＬＡＭ（登録商標）、ＶＯＬＴＡＲＥＮ（登録商標））、ジクロフェナクナトリウムとミソプロストールの合剤（例えば、ＡＲＴＨＲＯＴＥＣ（登録商標））、スリンダック（ＣＬＩＮＯＲＩＬ（登録商標））、オキサプロジン（ＤＡＹＰＲＯ（登録商標））、ジフルニサール（ＤＯＬＯＢＩＤ（登録商標））、ピロキシカム（ＦＥＬＤＥＮＥ（登録商標））、インドメタシン（ＩＮＤＯＣＩＮ（登録商標））、エトドラック（ＬＯＤＩＮＥ（登録商標））、フェノプロフェンカルシウム（ＮＡＬＦＯＮ（登録商標））、ケトプロフェン（例えば、ＯＲＵＤＩＳ（登録商標）、ＯＲＵＶＡＩＬ（登録商標））、ナトリウムナブメトン（ＲＥＬＡＦＥＮ（登録商標））、スルファサラジン（ＡＺＵＬＦＩＤＩＮＥ（登録商標））、トルメチンナトリウム（ＴＯＬＥＣＴＩＮ（登録商標））、及びヒドロキシクロロキン（ＰＬＡＱＵＥＮＩＬ（登録商標））を包含する。特定の種類のＮＳＡＩＤ類は、セレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標））及びロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ（登録商標））のように、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）酵素を阻害する化合物からなっている。ＮＳＡＩＤ類は更に、アセチルサリチル酸又はアスピリン、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸コリン及びマグネシウム（ＴＲＩＬＩＳＡＴＥ（登録商標））、及びサルサラーテ（ＤＩＳＡＬＣＩＤ（登録商標））のようなサリチル酸塩を、またコーチゾン（ＣＯＲＴＯＮＥ（登録商標）アセテート）、デキサメサゾン（例えば、ＤＥＣＡＤＲＯＮ（登録商標））、メチルプレドニゾロン（ＭＥＤＲＯＬ（登録商標））、プレドニゾロン（ＰＲＥＬＯＮＥ（登録商標））、プレドニゾロン・リン酸ナトリウム（ＰＥＤＩＡＰＲＥＤ（登録商標））、及びプレドニゾン（例えば、ＰＲＥＤＮＩＣＥＮ−Ｍ（登録商標）、ＤＥＬＴＡＳＯＮＥ（登録商標）、ＳＴＥＲＡＰＲＥＤ（登録商標））のような副腎皮質ステロイドを包含する。
【０１９１】
このような併用療法におけるＶＲ１調節剤の適切な用量は、一般に上記のようである。抗炎症剤の用量及び投与方法は、例えば 「Physician's Desk Reference 」中の製造会社の説明書に見出すことができる。ある態様において、ＶＲ１調節剤と抗炎症剤との併用投与は、治療効果を生ずるのに必要な抗炎症剤の用量の減少をもたらす（つまり、最小治療有効量を減少させる）。従って、好ましくは、本発明の併用又は併用療法における抗炎症剤の用量は、ＶＲ１拮抗薬の併用投与なしで、抗炎症剤を投与する際の製造会社が助言している最大用量未満である。より好ましくは、この用量は、この最大用量の３／４未満、更に好ましくは１／２未満、非常に好ましくは１／４未満であり、更に最も好ましい用量は、ＶＲ１拮抗薬と併用投与しないで投与するときの抗炎症剤の投与に対して製造会社が助言する最大量の１０％未満である。望ましい効果を達成するのに必要な併用薬のＶＲ１拮抗薬成分の用量は、併用薬の抗炎症剤成分の用量及び効力によって影響されることは明らかであろう。
【０１９２】
ある好ましい態様において、ＶＲ１調節剤と抗炎症剤との併用投与は、１又はそれ以上のＶＲ１調節剤及び１又はそれ以上の抗炎症剤を、パッケージ内の別の容器に入れるか又は１又はそれ以上のＶＲ１調節剤及び１又はそれ以上の抗炎症剤の混合物として同じ容器に入れるかして、同じパッケージに包装することによって遂行できる。好ましい混合物は経口投与用（例えば、ピル、カプセル、錠剤など）に製剤化される。ある態様においては、このパッケージは、１又はそれ以上のＶＲ１調節剤及び１又はそれ以上の抗炎症剤は、炎症性の疼痛を治療するために一緒に用いるように指示するしるし付きのラベルを含有してなる。非常に好ましい併用では、抗炎症剤が、バルデコキシブ（ＢＥＸＴＲＡ（登録商標））、ルミラコキシブ（ＰＲＥＸＩＧＥ（登録商標））、エトリコキシブ（ＡＲＣＯＸＩＡ（登録商標））、セレコキシブ（ＣＥＬＥＢＬＥＸ（登録商標））及び／又はロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ（登録商標））のようなＣＯＸ−２特異的シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤の１つ以上を含有しているものである。
【０１９３】
更なる態様において、本発明のＶＲ１調節剤は、１又はそれ以上の更なる疼痛緩和薬剤との併用で用いることができる。このような薬剤のあるものは抗炎症剤で、上に記載されている。他のこのような薬剤は、麻薬性鎮痛薬で、これは通常１又はそれ以上のオピオイド受容体のサブタイプ（例えば、μ、κ及び／又はδ）上で、好ましくは作動薬又は部分作動薬として作用する。このような薬剤は、アヘン剤、アヘン誘導体及びオピオイドを、またこれらの薬学的に許容される塩及び水和物を包含する。麻薬性鎮痛薬の具体的な例は、好ましい態様において、アルフェンタニル、アルファプロジン、アニレリジン、ベジトラマイド、ブプレノルフィン、コデイン、ジアセチルジヒドロモルフィン、ジアセチルモルフィン、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、エチルモルフィネ、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、イソメタドン、レボメトルファン、レボルファン、レボルファノール、メペリジン、メタゾシン、メタドン、メトルファン、メトポン、モルヒネ、アヘン抽出物、アヘン液体抽出物、粉末化アヘン、顆粒化アヘン、原料アヘン、アヘンチンキ、オキシコドン、オキシモルホン、パレゴリック、ペンタゾシン、ペチジン、フェナゾシン、ピミノジン、プロポキシフェン、ラセメトルファン、ラセモルファン、テバイン及びこれ薬剤の薬学的に許容される塩及び水和物を包含する。
【０１９４】
麻薬性鎮痛薬の他の例は、アセトルフィン、アセチルジヒドロコデイン、アセチルメタドール、アリルプロジン、アルファアセチルメタドール、アルファメプロジン、アルファメタドール、ベンゼチジン、ベンジルモルヒネ、ベータアセチルメタドール、ベータメプロジン、ベータメタドール、ベータプロジン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデインメチルブロマイド、コデイン−Ｎ−オキシド、シプレノルフィン（cyprenorphine）、デソモルヒネ、デキストロモルアミド、ジアンプロミド、ジエチルチアンブテン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、ドロテバノール、エタノール、エチルメチルチアンブテン、エトニタゼン、エトルフィン、エトキセリジン、フレチジン、ヒドロモルヒノール、ヒドロキシペチジン、ケトベミドン、レボモラミド、レボフェナシルモルファン、メチルデソルフィン、メチルジヒドロモルヒネ、モルフェリジン、モルヒネメチルプロミド、モルヒネメチルスルホネート、モルフィンーＮ−オキシド、ミロフィン、ナロキソン、ナルブイフィン、ナルチヘキソン、ニココデイン、ニコモルヒネ、ノラシメタドール、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、ペンタゾカイン、フェナドキソン、フェナムプロミド、フェノモルファン、フェノペリジン、ピリトラミド、フォルコジン、プロヘプタゾイン、プロペリジン、プロピラン、ラセモラミド、テバコン、トリメペリジン及びこれらの薬学的に許容される塩及び水和物を包含する。
【０１９５】
更に特定的な代表的鎮痛剤は、例えば、ＴＡＬＷＩＮ（登録商標）Ｎｘ及びＤＥＭＥＲＯＬ（登録商標）（両者は Sanofi Winthrop Pharmaceuticals; New York, NY より入手可能）；ＬＥＶＯ−ＤＲＯＭＯＲＡＮ（登録商標）、ＢＵＰＲＥＮＥＸ（登録商標）（Reckitt & Coleman Pharmaceuticals, Inc.; Richmond, VA）；ＭＳＩＲ（登録商標）（Purdue Pharma L. P.; Norwalk, CT）；ＤＩＬＡＵＤＩＯ（登録商標）（Knoll Pharmaceutical  Co.; Mount Olive, NJ）；ＳＵＢＬＩＭＡＺＥ（登録商標）；ＳＵＦＥＮＴＡ（登録商標）（Janssen Pharmaceutical Inc.; Titusville, NJ）；ＰＥＲＣＯＣＥＴ（登録商標）、ＮＵＢＡＩＮ（登録商標）及びＮＵＭＯＲＰＨＡＮ（登録商標）（全てが Endo Pharmaceuticals Inc.; Chadds Ford, PA から入手可能）；ＨＹＤＲＯＳＴＡＴ（登録商標）ＩＲ、ＭＳ／Ｓ及びＭＳ／Ｌ（全てが Richwood Pharmaceutical Co. Inc; Florence, KY）；ＯＲＡＭＯＲＰＨ（登録商標）ＳＲ及びＲＯＸＩＣＯＤＯＮＥ（登録商標）（両者は Roxanne Laboratories; Columbus, OH から入手可能）及びＳＴＡＤＯＬ（登録商標）（Bristol-Myers Squibb; New York, NY）を包含する。更なる鎮痛剤は、ＡＭ１２４１のようなＣＢ２受容体作動薬、及びＮｅｕｒｏｎｔｉｎ（Ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ）及びプレガバリン（pregabalin）のようなα２δサブユニットに結合する化合物を包含する。
【０１９６】
更なる態様に於いて、本発明のＶＲ１調節剤は、１又はそれ以上のロイコトリエン受容体拮抗薬（例えば、システイニルロイコトリエンＣｙＬＴ１受容体を阻害する薬剤）との併用で用いることができる。ＣｙＬＴ１拮抗薬は、モンテルカスト（Montelukast：ＳＩＮＧＵＬＡＩＲ（登録商標）；Merck & Co., Inc.）を包含する。このような併用は、ぜんそくのような肺の病気の治療に用いられる。
【０１９７】
本発明は、更に尿失禁の治療としての併用療法を提供する。このような態様に於いて、本発明のＶＲ１調節剤は、トルテロジン（ＤＥＴＲＯＬ（登録商標）；Pharmacia Corporation）のようなムスカリン性拮抗薬、又はオキシブチニン（ＤＩＴＲＯＰＡＮ（登録商標）；Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc., Raritan, NJ）のような抗コリン剤との併用で用いることができる。
【０１９８】
このような併用療法でのＶＲ１調節剤の好ましい用量は、一般に上記のようである。他の疼痛緩和薬剤の用量及び投与方法は、例えば「Physician's Desk Reference」中の製造会社の説明書に見出すことができる。ある態様において、ＶＲ１調節剤と１又はそれ以上の追加の疼痛緩和薬剤との併用投与は、それぞれの治療薬が治療効果を示すのに必要な用量を減少させる（例えば、片方又は両方の薬剤の用量は、上で示した又は製造会社が助言している最大容量の３／４未満、１／２未満、１／４未満又は１０％未満であろう）。ある好ましい態様において、ＶＲ１調節剤と１又はそれ以上の追加の疼痛緩和薬剤との併用投与は、１又はそれ以上のＶＲ１調節剤と１又はそれ以上の追加の疼痛緩和薬剤を、上述のように同じパッケージに包装することによって遂行できる。
【０１９９】
ＶＲ１作動薬である化合物は、例えば、群衆整理で（催涙ガスの代用品として）又は身辺警護で（例えばスプレー製剤中に）又はカプサイシン受容体の脱感作による疼痛、痒み尿失禁又は過活動膀胱の治療用の薬剤として、更に使用できるであろう。一般に、群集整理又は個人警護で用いられる化合物は、通常の催涙ガス又は唐辛子スプレー技術に従って製剤化され、使用される。
【０２００】
別の態様では、本発明は、本発明の化合物についての多種のインビトロ及びインビボでの非医薬用途を提供する。例えば、このような化合物は標識されて、カプサイシン受容体の検出及び局在化（細胞調合液又は組織片、これらの調合液又は分画のような試料中で）のためのプローブとして使用できる。更に、適当な反応性基（アリールカルボニル、ニトロ又はアジド基のような）を包含する本発明の化合物は、受容体結合サイトの光親和性標識の研究に使用されてよい。更に、本発明の化合物は、受容体活性試験において陽性対照として、候補薬剤のカプサイシン受容体との結合能力を測定するための標準として、又は陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）用の又は単光子放射型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）用の放射性追跡子としても使用できる。これらの方法は、対象生物のカプサイシン受容体を特定化するために使用することができる。例えば、ＶＲ１調節剤を多種のよく知られた技術を用いて標識し（例えば、本明細書に記載されているように、トリチウムのような放射性核種で放射性標識し）、そして試料と共に適当な培養時間（例えば、まず最初に結合時間についてアッセイして決定された時間）培養する。培養に続いて、結合しなかった化合物を除去し（例えば、洗浄によって）、結合した化合物を使用した標識に適した幾つかの方法（例えば、放射性標識された化合物はオートラジオグラフィー又はシンチレーションカウントで；発光性の基及び蛍光性の基を検出するためには分光方法を使用できる）により検出する。対照として、標識された化合物及び多量の（例えば１０倍以上の）標識されていない化合物を含む対応の試料を同様の方法で処理する。試験試料の中に、対照中よりも多い量の検出可能な標識が残っていれば、試験試料中にカプサイシン受容体が存在することを示す。培養細胞又は組織試料中のカプサイシン受容体の受容体オートラジオグラフィー（受容体マッピング）を含む検出試験は、Ｋｕｈａｒによる記載（Current Protocols in Pharmacology (1988) John Wiley & Sons, New York の section 8.11〜8.19）のようにして行うことができる。
【０２０１】
本発明の化合物は、周知の各種細胞分離方法にも使用できる。例えば、調節剤を、固定化のための親和性リガンドとして用いるために、組織培養のプレート又は他の支持体の内部表面に結合させ、これによりインビトロでカプサイシン受容体を分離（例えば、カプサイシン受容体を発現する細胞を分離する）させてもよい。１つの好ましい態様では、フルオレセインのような蛍光マーカーに結合させた調節剤を細胞に接触させ、次いでこれを蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）によって分析（又は単離）する。
【０２０２】
本発明の調節剤は更に、カプサイシン受容体に結合する他の薬剤を同定するための試験に使用できる。一般に、このような試験は、標識されたＶＲ１調節剤の結合が、試験化合物によって置き換えられる、標準の競合結合試験である。つまり、このような試験は、（ａ）ＶＲ１調節剤がカプサイシン受容体と結合可能な条件下に、カプサイン受容体を本明細書に記載のように放射性標識されたＶＲ１調節剤と接触させて、これにより標識されたＶＲ１調節剤を結合させる；（ｂ）試験薬の非存在下での、標識されたＶＲ１調節剤の結合量に相当するシグナルを検出する；（ｃ）標識されたＶＲ１調節剤の結合したものを試験薬と接触させる；（ｄ）試験薬の存在下での、標識されたＶＲ１調節剤の結合量に相当するシグナルを検出する；そして（ｅ）工程（ｂ）で検出されるシグナルと比較して、工程（ｄ）で検出されるシグナルの減少を測定する；ことによって実施される。
【０２０３】
以下の実施例は、説明の目的で提供されているもので、それによって本発明は何ら制限されるものではない。特に明記されない限り、全ての試薬及び溶媒は、標準の商用等級であり、更に精製せずに使用した。通常の改変方法で、出発物質を変えてもよく、追加の工程を採用して本発明で提供される他の化合物を製造することができる。
（実施例）
【実施例１】
【０２０４】
代表的な置換二環式キナゾリン−４−イルアミン誘導体の調製
この実施例は式Ｉに於ける、
【化０５２】
2007520444.tif 000035
で、示される代表的な置換二環基の調製を説明している。このような基は、スキーム４並びに実施例２及び３に示されるような式Ｉを生成するのに使用される。
【０２０５】
Ａ．  ６−アミノイソキノリン
６−アミノイソキノリンは、本質的にＤｕｒａｎｔら（ヨーロッパ特許出願第ＥＰ２６６９４９号）によって記載されるように調製される。
【化０５３】
2007520444.tif 000036
【０２０６】
Ｂ．  ７−アミノイソキノリン
７−アミノイソキノリンは、本質的にＭａｃｄｏｎａｌｄら（国際出願第ＷＯ９７／０６１５８号公報）によって記載されるように調製される。
【化０５４】
2007520444.tif 000037
【０２０７】
Ｃ．  ８−アミノイソキノリン
８−アミノイソキノリンは、本質的にＤｅｎｎｙら（Med. Chem. 45 (3): 740 (2002))によって記載されるように調製される。
【化０５５】
2007520444.tif 000038
【０２０８】
Ｄ．  ２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルアミン
１．  ２，４，４−トリメチル−７−ニトロ−４Ｈ−イソキノリン−１，３−ジオン
【化０５６】
2007520444.tif 000039
２，４，４−トリメチル−４Ｈ−イソキノリン−１，３−ジオン（Takechi et al. (1992) Synthesis, 778; ２５．０ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４溶液（５０ｍｌ）を０℃にして、発煙ＨＮＯ３溶液（５ｍｌ）を滴下する。この混合物を室温で３０分間攪拌する。得られた混合物を、氷水（１００ｍｌ）に注ぎ、ＤＣＭ（５０ｍｌｘ３）で抽出して、更に塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。濃縮して、標題化合物を得る。
【０２０９】
２．  ７−アミノ−２，４，４−トリメチル−４Ｈ−イソキノリン−１，３−ジオン
【化０５７】
2007520444.tif 000040
１０％Ｐｄ−Ｃ触媒の存在下、ＭｅＯＨ・ＤＣＭ混合溶液（５：１、３００ｍｌ）中の２，４，４−トリメチル−７−ニトロ−４Ｈ−イソキノリン−１，３−ジオン（１０ｍｍｏｌ）の水素化反応を３時間実施する。セライトバッドでろ過し、濃縮して、標題化合物を得る。
【０２１０】
３．  ２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルアミン
【化０５８】
2007520444.tif 000041
７−アミノ−２，４，４−トリメチル−４Ｈ−イソキノリン−１，３−ジオン（１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を還流しながら、ＢＨ３のＴＨＦ溶液（１Ｍ、４０ｍｌ）を滴下し、その後３時間還流を継続する。０℃に冷却して、ＭｅＯＨ（２００ｍｌ）を滴下する。濃縮した後、３ＮのＨＣｌ溶液（２００ｍｌ）を加えて、３０分間還流する。０℃に冷却して、ＮａＯＨでｐＨ９に調整し、その後ＤＣＭ（５０ｍｌｘ３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。そして、濃縮して、標題化合物を得る。
【０２１１】
Ｅ．  ７−アミノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
【化０５９】
2007520444.tif 000042
７−アミノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンは、本質的にＥｌｂａｕｍら（米国特許出願公開第２００３／０１３４８３６号公報)によって記載されるように調製される
【０２１２】
Ｆ．  ７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
【化０６０】
2007520444.tif 000043
７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンは、本質的にＦｉｅｌｄとＨａｍｍｏｕｎｄ（米国特許第５，２８３，３３６号)によって記載されるように調製される。
【０２１３】
Ｇ．  ７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
【化０６１】
2007520444.tif 000044
７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンは、本質的にＦｉｅｌｄとＨａｍｍｏｕｎｄ（米国特許第５，２８３，３３６号)によって記載されるように調製される。
【０２１４】
Ｈ．  ７−アミノキノリン
【化０６２】
2007520444.tif 000045
７−アミノキノリンは、本質的にＬｉｎｓｋｅｒとＥｖａｎｓ（J. Am. Chem. Soc. 48: 149-50 (1946))によって記載されるように調製される。
【０２１５】
I．  １−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルアミン
１．  ２−ジメチルアミノ−１−（７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エタノン
【化０６３】
2007520444.tif 000046
７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、０℃で塩化ジメチルアミノアセチル（５．７ｍｍｏｌ）を加える。室温で１６時間攪拌し、その後ジクロロメタンと飽和ＮａＨＣＯ３溶液の間で分配する。有機相を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物を得る。
【０２１６】
２．  ジメチル−[２−（７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチル]−アミン
【化０６４】
2007520444.tif 000047
２−ジメチルアミノ−１−（７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エタノン（０．８５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液に、ボラン／ＴＨＦ錯体（４．５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃にて加える。０℃で３０分間攪拌を継続し、その後室温で３時間攪拌を続ける。３ＮのＨＣｌ溶液（３ｍｌ）をゆっくり加え、その後水（１０ｍｌ）を加える。得られた溶液を酢酸エチルで抽出して、有機相を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、そして減圧下で濃縮して、標題化合物を得る。
【０２１７】
３．  １−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルアミン
【化０６５】
2007520444.tif 000048
１０％パラジウム沈積炭素触媒（１５０ｍｇ）を使用して、エタノール溶液中のジメチル−[２−（７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチル]−アミン（５．５ｍｍｏｌ）の水素化反応を、室温で５０ｐｓｉにて２４時間実施する。セライトで溶液をろ過し、減圧下でろ液を濃縮して、標題化合物を得る。
【０２１８】
Ｊ．  １−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１．２．３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルアミン
１．  ２−クロロ−１−（７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エタノン
【化０６６】
2007520444.tif 000049
上記Ｉ−１に示したと同様の方法にて、７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンを、塩化クロロアセチルを使用して標題化合物に変換する。
【０２１９】
２．  ２−モルホリン−４−イル−１−（７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エタノン
【化０６７】
2007520444.tif 000050
２−クロロ−１−（７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エタノン（２６ｍｍｏｌ）及びモルホリン（２６０ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド溶液を８０℃で１６時間加熱する。そして、１０％ＮａＯＨ溶液と酢酸エチルの間で分配する。有機相を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、減圧下で濃縮する。流出液として０〜５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンを使用するシルカゲル・フラッシュカラムクロマトグラフィで精製して、標題化合物を得る。
【０２２０】
３．  １−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
【化０６８】
2007520444.tif 000051
上記Ｉ−２に示したと同様の方法を使用して、２−モルホリン−４−イル−１−（７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エタノンは、標題化合物に変換される。
【０２２１】
４．  １−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルアミン
【化０６９】
2007520444.tif 000052
上記Ｉ−３に示したと同様の方法を使用して、１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンは、標題化合物に変換される。
【実施例２】
【０２２２】
代表的な置換二環式キナゾリン−４−イルアミン誘導体の調製
この実施例は、代表的な置換二環式キナゾリン−４−イルアミン誘導体の調製を説明する。
本実施例及びこれ以降の実施例に於ける質量分析の値は、、Ｗａｔｅｒｓ ６００ポンプ、Ｗａｔｅｒｓ  ９９６フォトダイオード配列検出器、Ｇｉｌｓｏｎ ２１５オートサンプラー、及びＧｉｌｓｏｎ ８４１マイクロインジェクターを取り付けたＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｔｉｍｅ−ｏｆ−Ｆｌｉｇｈｔ ＬＣＴを用い、コーン電圧１５Ｖ又は３０Ｖの陽イオンモードによって得られるエレクトロスプレーＭＳである。ＭａｓｓＬｙｎｘ（Adcanced Chemistry Development, Inc; Toronto, Canada）のバージョン４．０ ソフトウェアをデータ収集及び分析に用いた。１マイクロリッター量の試料を、５０ｘ４．６ｍｍの Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ Ｃ１８ カラム上に注入し、６ｍｌ／ｍｉｎの速度で、２相線形グラジエントを用いて溶出した。試料は、２２０〜３４０ｎｍのＵＶ範囲における総吸収量を用いて検出した。
【０２２３】
溶出条件は、
移動相Ａ：  ９５／５／０．０５    水／メタノール／ＴＦＡ
移動相Ｂ：  ５／９５／０．０２５  水／メタノール／ＴＦＡ
グラジエント：                  時間（分）     ％Ｂ  
０                  １０
０．５            １００
１．２            １００
１．２１            １０
総ランタイムは、注入から注入まで２分であり、値は、（質量＋１）として示す。
以下に示されるＩＣ５０値は、実施例６に記載されたようにして決定される。
【０２２４】
Ａ．  [７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−ピリド[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−アミン（化合物１）
【０２２５】
１．  ２−アセチル−３−クロロピリジン
【化０７０】
2007520444.tif 000053
３−クロロ−２−シアノピリジン（１０．０ｇ、０．０７２ｍｏｌ、Chem. Pharm. Bull. (1985) 33: 565-571）を無水ＴＨＦ（２００ｍｌ）に窒素雰囲気下で溶解し、氷浴で冷やす。ジエチルエーテル（４８ｍｌ、０．１４ｍｏｌ）中の３．０ＭのＭｅＭｇＩを反応液に滴下して、氷浴中で２時間攪拌する。反応混合物を氷水に注ぎ、２．０ＮのＨＣｌ溶液で混合物のｐＨを２〜３にする。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌｘ３）で抽出して、無水ＭｇＳＯ４で乾燥する。ろ過して、真空下で濃縮して後、流出液として２０％酢酸エチル／ヘキサンを使用するシルカゲルバッドでろ過する。減圧下で溶剤を除いて、２−アセチル−３−クロロピリジンを得る。
【０２２６】
２．  １−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−ジメチルアミノプロペノン
【化０７１】
2007520444.tif 000054
２−アセチル−３−クロロピリジン（０．７７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール（３．０ｇ）と共に、１０５℃で２０時間加熱する。減圧下で濃縮して、１−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−ジメチルアミノプロペノンをオイルとして得る。
【０２２７】
３．  ２−アミノ−４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル
【化０７２】
2007520444.tif 000055
１−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−ジメチルアミノプロペノン（１．０５ｇ、５ｍｍｏｌ）、３−アミノ−３−メトキシ−アクリロニトリル塩酸（１．３５ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（２．２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍｌ）溶液を還流下２０時間加熱する。混合物を冷やし、減圧下に濃縮して黒色のオイルを得る。この残渣を酢酸エチル／水（１００ｍｌ）に溶解する。この水溶液を酢酸エチルで抽出して後、この酢酸エチル溶液を塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥する。減圧下で濃縮して、２−アミノ−４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリルを褐色のオイルとして得る。
【０２２８】
４．  ６−アミノ−３’−クロロ−[２，２’]ビピリジニル−５−カルボン酸アミド
【化０７３】
2007520444.tif 000056
濃硫酸（１０ｍｌ）を窒素雰囲気下、氷浴で冷やして、２−アミノ−４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリルを１５分間掛けて徐々に加える。その後、室温で一晩攪拌する。反応混合物を氷水に注ぎ、２．０ＮのＨＣｌ溶液で混合物のｐＨを１０にする。固体分をろ過して、水で洗浄し、真空下で乾燥して、６−アミノ−３’−クロロ−[２，２’]ビピリジニル−５−カルボン酸アミドを黄色固体として得る。
【０２２９】
５．  ７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−３Ｈ−ピリド[２，３−ｄ]ピリミジン−４−オン
【化０７４】
2007520444.tif 000057
６−アミノ−３’−クロロ−[２，２’]ビピリジニル−５−カルボン酸アミド（０．５ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）に窒素雰囲気下で溶解する。反応混合液にピリジン（０．３６ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）及び塩化メトキシアセチル（０．４８ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）を滴下し、その後室温で一晩攪拌する。１０％のＮａＯＨ溶液を混合液に加えて、４時間還流する。真空下で濃縮し、酢酸でｐＨを６．０に調整して、固体物をフィルターで採取する。その後真空下で乾燥して、７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−３Ｈ−ピリド[２，３−ｄ]ピリミジン−４−オンを白色固体として得る。
【０２３０】
６．  ４−クロロ−７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−ピリド[２，３−ｄ]ピリミジン
【化０７５】
2007520444.tif 000058
７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−３Ｈ−ピリド[２，３−ｄ]ピリミジン−４−オン（０．２５ｇ）、２，６−ルチジン（０．４４ｇ）及びＰＯＣｌ３（０．５１ｇ）のＣＨＣｌ３（５ｍｌ）溶液を２０時間還流させる。混合物を冷やし、減圧下に濃縮する。この残渣を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３溶液の間で分配する。酢酸エチル層を追加のＮａＨＣＯ３溶液で洗浄して、減圧下で濃縮する。褐色の残渣を２インチのシリカゲル（１：１の酢酸エチル／ヘキサン流出液）を通して精製し、その後減圧下で濃縮して、４−クロロ−７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−ピリド[２，３−ｄ]ピリミジンを得る。
【０２３１】
７．  [７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−ピリド[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−アミン
【化０７６】
2007520444.tif 000059
４−クロロ−７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−ピリド[２，３−ｄ]ピリミジン（０．１ｍｍｏｌ）及び１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルアミン（０．１ｍｍｏｌ）のＣＨ３Ｎ（１ｍｌ）溶液を、８０℃にて２４時間加熱する。混合物を冷やし、沈殿物をエーテルで洗浄して、[７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−ピリド[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−アミンをそのモノ塩酸塩として得る。質量分析値（Ｍ＋１）は、４８１．３であり、ＩＣ５０値は、１マイクロモル未満である。
【０２３２】
Ｂ．  （２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−[７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−アミン（化合物２）
１．  ２−（４−ブロモフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−ピリジン
【化０７７】
2007520444.tif 000060
２−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−ピリジン（２．２６ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−フェニルボロン酸（２．４９ｍｍｏｌ）及び２ＭのＮａ２ＣＯ３（５．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１０ｍｌ）混合溶液を脱ガスして、窒素雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０９ｍｍｏｌ）を加える。混合物を８０℃にて一晩攪拌して、濃縮し、酢酸エチルで抽出する。Ｎａ２ＣＯ３で乾燥して、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル：４／１）にて精製して、２−（４−ブロモフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−ピリジンを得る。
【０２３３】
２．  ２−（４−ブロモ−３−ニトロ−フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−ピリジン
【化０７８】
2007520444.tif 000061
２−（４−ブロモフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−ピリジン（０．９３ｍｍｏｌ）のＨ２ＳＯ４溶液（４ｍｌ）に注意深く、発煙ＨＮＯ３溶液（２ｍｌ）を加える。この混合物を、室温で３０分間攪拌する。得られた混合物を、氷水（２０ｍｌ）に注ぎ、沈殿物を採取する。この沈殿物を酢酸エチルに溶解して、飽和ＮａＨＣＯ３液で中和し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。その後、真空下で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル：４／１）にて精製して、２−（４−ブロモー３−ニトロ−フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−ピリジンを得る。
【０２３４】
３．  ２−ニトロ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル
【化０７９】
2007520444.tif 000062
２−（４−ブロモ−３−ニトロ−フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−ピリジン（０．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（４ｍＬ）溶液に、ＣｕＣＮ（０．６０ｍｍｏｌ）を加える。混合物を１１０℃にて４時間攪拌する。室温まで冷却して、２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、セライト・バッドでろ過する。ろ液を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、真空下で濃縮する。その後、フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル：１／１）にて精製して、２−ニトロ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリルを得る。
【０２３５】
４．  ２−アミノ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル
【化０８０】
2007520444.tif 000063
２−ニトロ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル（０．４４ｍｍｏｌ）の濃塩酸（６ｍＬ）溶液に、ＳｎＣｌ２（１．４５７ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温にて２時間攪拌する。ＮａＯＨ液で中和して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮する。その後、フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル：４／１）にて精製して、２−アミノ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリルを得る。
【０２３６】
５．  ７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−オール
【化０８１】
2007520444.tif 000064
２−アミノ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル（０．４１ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（１．２３ｍｍｏｌ）を、ギ酸（１０ｍｌ）中で１６時間還流する。減圧して溶剤を留去して、残渣を２０％苛性ソーダ液２０ｍｌに懸濁させ、室温にて３０分間攪拌する。ろ過後、酢酸エチルで抽出して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−オールを得る。
【０２３７】
６．  ４−クロロ−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン
【化０８２】
2007520444.tif 000065
７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−オール（０．３８ｍｍｏｌ）を、ＰＯＣｌ３（５ｍｌ）中で１８時間還流する。減圧して溶剤を留去し、その後飽和ＮａＨＣＯ３液で注意して中和し、酢酸エチルで抽出する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、４−クロロ−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリンを得る。
７．  （２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−[７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−アミン
【０２３８】
【化０８３】
2007520444.tif 000066
４−クロロ−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン（０．１６ｍｍｏｌ）及び２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルアミン（０．３２ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（４ｍｌ）溶液を、８０℃にて６時間攪拌する。混合物を冷却し、沈殿物を採取して、（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−[７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−アミン塩酸を得る。
【０２３９】
Ｃ．  [７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（２、４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−アミン塩酸（化合物３）
【化０８４】
2007520444.tif 000067
【０２４０】
１．  ２，４，４−トリメチル−７−ニトロ−４Ｈ−イソキノリン−１，３−ジオン
２，４，４−トリメチル−４Ｈ−イソキノリン−１，３−ジオン（Takechi et al. (1992) Synthesis, 778; ２５．０ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４溶液（５０ｍｌ）を０℃にして、発煙ＨＮＯ３溶液（５ｍｌ）を摘下する。この混合物を室温で３０分間攪拌する。得られた混合物を、氷水（１００ｍｌ）に注ぎ、ＤＣＭ（５０ｍｌｘ３）で抽出して、更に塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。濃縮して、標題化合物を得る。
【０２４１】
２．  ７−アミノ−２，４，４−トリメチル−４Ｈ−イソキノリン−１，３−ジオン
１０％Ｐｄ−Ｃ触媒の存在下、ＭｅＯＨ・ＤＣＭ混合溶液（５：１、３００ｍｌ）中の２，４，４−トリメチル−７−ニトロ−４Ｈ−イソキノリン−１，３−ジオン（１０ｍｍｏｌ）の水素化反応を３時間実施する。セライトバッドでろ過し、濃縮して、標題化合物を得る。
【０２４２】
３．  ２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルアミン
７−アミノ−２，４，４−トリメチル−４Ｈ−イソキノリン−１，３−ジオン（１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を還流しながら、ＢＨ３のＴＨＦ溶液（１Ｍ、４０ｍｌ）を滴下し、その後３時間還流を継続する。０℃に冷却して、ＭｅＯＨ（２００ｍｌ）を滴下する。濃縮した後、３ＮのＨＣｌ溶液（２００ｍｌ）を加えて、３０分間還流する。０℃に冷却して、ＮａＯＨでｐＨ９に調整し、その後ＤＣＭ（５０ｍｌｘ３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。そして、濃縮して、標題化合物を得る。
【０２４３】
４．  [７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（２、４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−アミン塩酸
４−クロロ−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−オール（国際出願第ＷＯ０３０６２２０９号公報を参照のこと、０．１６ｍｍｏｌ）及び２、４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルアミン（０．３２ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（４ｍｌ）溶液を、８０℃にて６時間攪拌する。混合物を冷やし、沈殿物を採取して、[７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル]−（２、４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−アミン塩酸を得る。質量分析値（Ｍ＋１）は、４６４．０であり、ＩＣ５０値は、１マイクロモル未満である。
【０２４４】
Ｄ．  （４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−[２−イソブトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−アミン塩酸（化合物４）
【化０８５】
2007520444.tif 000068
４−クロロ−２−イソブトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド[２，３−ｄ]ピリミジン（国際出願第ＷＯ０３０６２２０９号公報を参照のこと、０．１ｍｍｏｌ）及び７−アミノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（０．１ｍｍｏｌ、Ｅｌｂａｕｍら米国特許出願第２００３／０１３４８３６号記載の方法によって調製する）のアセトニトリル（１ｍｌ）溶液を、２５℃にて２０時間攪拌する。固体をろ過すると、標題化合物が得られる。質量分析値（Ｍ＋１）は、５３７．３４であり、ＩＣ５０値は、１マイクロモル未満である。
【０２４５】
Ｅ．  [２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−（１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−アミン（化合物５）
【化０８６】
2007520444.tif 000069
４−クロロ−２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド[２，３−ｄ]ピリミジン（国際出願第ＷＯ０３０６２２０９号公報を参照のこと、０．１ｍｍｏｌ）及び７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（０．１ｍｍｏｌ、米国特許第５，２８３，３３６号記載のように調製する）のアセトニトリル（１ｍｌ）溶液を、２５℃にて２０時間攪拌する。固体をろ過すると、標題化合物が得られる。質量分析値（Ｍ＋１）は、４６７．２であり、ＩＣ５０値は、１マイクロモル未満である。
Ｆ．  [７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−エトキシメチル−ピリド[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１，４]オキサジン−６−イル）−アミン（化合物６）
【０２４６】
【化０８７】
2007520444.tif 000070
【０２４７】
１．  ７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１，４]オキサジン
２−アミノ−４−ニトロフェノール（４．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）に窒素雰囲気下で溶解する。この混合物に１，２−ジブロモエタン（２．３６ｍｌ、２７．６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７．２ｇ、５２ｍｍｏｌ）を加えて、１２５℃にて３時間攪拌する。反応混合物を室温まで冷却して、１．０Ｎの苛性ソーダ液（２５０ｍｌ）で希釈する。酢酸エチル（１００ｍｌｘ２）で抽出し、抽出液を、水（１００ｍｌｘ２）、次いで塩水（１００ｍｌ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥する。ろ過して、真空下濃縮し、黄橙色の固体を得る。
【０２４８】
２．  １−メチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１，４]オキサジン
７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１，４]オキサジン（１．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（３０ｍｌ）に窒素雰囲気下で溶解する。この混合物に６０％ＮａＨ（４８０ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えて、１５分間攪拌する。この混合物にＭｅＩ（１．５ｍｌ）を加えて、室温にて一晩攪拌する。反応混合物の反応を水（１００ｍｌ）を加えて停止し、酢酸エチル（１００ｍｌｘ２）で抽出する。抽出液を塩水（１００ｍｌ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥する。ろ過して、真空下で濃縮し、黄褐色の固体を得る。
【０２４９】
３．  ７−アミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１，４]オキサジン
１−メチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１，４]オキサジン（０．５ｇ）を、無水エタノール（５０ｍｌ）に溶解して、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒を加える。水素の２０ｐｓｉ下で、室温にて２時間水素化反応を実施する。触媒をろ過し、真空下で濃縮して、アミノ誘導体を褐色のオイルとして得る。
【０２５０】
４．  [７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−エトキシメチル−ピリド[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１，４]オキサジン−６−イル）−アミン塩酸
４−クロロ−２−エトキシメチル−７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピリド[２，３−ｄ]ピリミジン（国際出願公開第ＷＯ０３０６２２０９号公報を参照のこと、０．１ｍｍｏｌ）及び７−アミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１，４]オキサジン（０．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍｌ）溶液を、２５℃にて２０時間攪拌する。固体物をろ過すると、標題化合物が得られる。質量分析値（Ｍ＋１）は、４６３．２であり、ＩＣ５０値は、１マイクロモル未満である。
【０２５１】
Ｇ．  １−｛６−[２−エトキシメチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ]−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−エタノン（化合物７）
【化０８８】
2007520444.tif 000071
【０２５２】
１．  Ｎ−（２−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−アセトアミド
２−ブロモ−５−ニトロアニリン（５．２ｇ、２４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で氷酢酸（１５０ｍｌ）に溶解する。混合物に無水酢酸（２．３ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）を加えて、２５℃にて２０時間攪拌する。反応混合物の反応を水（１００ｍｌ）で停止させ、固体物をろ過する。固体物を水（５０ｍｌｘ２）で洗浄し、真空下で乾燥して、灰色の固体を得る。
【０２５３】
２．  Ｎ−（２−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−Ｎ−（２−メチル−アリル）−アセトアミド
Ｎ−（２−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−アセトアミド（５．６ｇ、２２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（３０ｍｌ）に窒素雰囲気下で溶解する。この混合物に炭酸カリウム（１２．１ｇ、４等量）、続いて３−ブロモ−２−メチルプロペン（４．５ｍｌ、２．０等量）を加えて、室温にて一晩攪拌する。混合物の反応を水（１００ｍｌ）を加えて停止し、酢酸エチル（２００ｍｌｘ３）で抽出する。抽出液を塩水（１００ｍｌ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥する。ろ過して、真空下で濃縮し、固体物を得る。
【０２５４】
３．  １−（３，３−ジメチル−５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノン
Ｎ−（２−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−Ｎ−（２−メチル−アリル）−アセトアミド（６．７ｇ、２１ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解し、ギ酸ナトリウム（１．７５ｇ、２６ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（４．４ｇ、５４ｍｍｏｌ）、塩化テトラエチルアンモニウム水和物（３．７ｇ、２１ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（０．４８ｇ）を加える。この得られた混合物を、８０℃にて２０時間加熱する。反応混合物を室温まで放冷し、触媒をろ過する。飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍｌ）で反応混合物を希釈して、酢酸エチル（２００ｍｌｘ２）で抽出する。抽出液を塩水（１００ｍｌ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥する。ろ過して、真空下で濃縮し、褐色の固体物を得る。
【０２５５】
４．  １−（５−アミノ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノン
１−（３，３−ジメチル−５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノン（１．０ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）を、無水エーテル（３０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷やす。塩化スズ２水和物（６．０ｇ）に続いて、１２．０Ｎの塩酸溶液（３．３ｍｌ）を混合物に加えて、０℃にて１０分間攪拌する。反応混合物をゆっくり室温に戻して、その後一晩攪拌する。酢酸エチル（１００ｍｌ）で反応混合物を希釈し、１０．０Ｎの苛性ソーダ液（１０ｍｌ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥する。ろ過して、真空下で濃縮して黄色の固体物を得る。
【０２５６】
５．  １−｛６−[２−エトキシメチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ]−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−エタノン
４−クロロ−２−エトキシメチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド[２，３−ｄ]ピリミジン（国際出願公開第ＷＯ０３０６２２０９号公報を参照のこと、０．１ｍｍｏｌ）及び１−（５−アミノ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノン（０．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍｌ）溶液を、２５℃にて２０時間攪拌する。固体物をろ過すると、標題化合物が得られる。質量分析値（Ｍ＋１）は、４８３．２８であり、ＩＣ５０値は、１マイクロモル未満である。
【０２５７】
Ｈ．  [７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−イソブトキシメチル−ピリド[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−（１，３，３−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−アミン（化合物８）
【化０８９】
2007520444.tif 000072
【０２５８】
１．  ３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
１−（３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−エタノン（２．０ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）を無水エタノール（３０ｍｌ）に溶解して、１２Ｎの塩酸溶液（２０ｍｌ）を加える。混合物を３時間還流して、室温に戻し一晩攪拌する。混合物を０℃まで冷却する。固体物をろ過し、真空下で乾燥して、灰色の固体を得る。
【０２５９】
２．  １，３，３−トリメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（１．５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（３０ｍｌ）に窒素雰囲気下で溶解する。この混合物に６０％ＮａＨ（９３０ｍｇ、２３ｍｍｏｌ）を加えて、１５分間攪拌する。この混合物にＭｅＩ（０．５３ｍｌ）を加えて、室温にて３時間攪拌する。反応混合物の反応を水（１００ｍｌ）を加えて停止し、酢酸エチル（２００ｍｌｘ２）で抽出する。抽出液を塩水（１００ｍｌ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥する。ろ過して、真空下で濃縮し、固体物を得る。
【０２６０】
３．  １，３，３−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミン
１，３，３−トリメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（１．６ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を、無水エーテル（３０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷やす。塩化スズ２水和物（１０．６ｇ）に続いて、１２．０Ｎの塩酸溶液（５．６ｍｌ）を混合物に加えて、０℃にて１０分間攪拌する。反応混合物をゆっくり室温に戻して、その後一晩攪拌する。酢酸エチル（１００ｍｌ）で反応混合物を希釈し、１０．０Ｎの苛性ソーダ液（１０ｍｌ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥する。ろ過して、真空下で濃縮して褐色のオイルを得る。
【０２６１】
４．  [７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−イソブトキシメチル−ピリド[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−（１，３，３−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−アミン
４−クロロ−２−イソブトキシメチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド[２，３−ｄ]ピリミジン（国際出願公開第ＷＯ０３／０６２２０９号公報を参照のこと、０．１ｍｍｏｌ）及び１，３，３−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミン（０．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍｌ）溶液を、２５℃にて２０時間攪拌する。固体物をろ過すると、標題化合物が得られる。質量分析値（Ｍ＋１）は、５０３．２８であり、ＩＣ５０値は、１マイクロモル未満である。
【０２６２】
Ｉ．  [７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピリド[３，２−ｄ]ピリミジン−４−イル]−（２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−アミン塩酸（化合物９）
【化０９０】
2007520444.tif 000073
４−クロロ−７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピリド[３，２−ｄ]ピリミジン（０．１６ｍｍｏｌ、国際出願公開ＷＯ０３／０６２２０９号公報を参照のこと）及び２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルアミン（０．３２ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（４ｍｌ）溶液を、８０℃にて６時間攪拌する。混合物を冷却し、沈殿物を採取して、[７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピリド[３，２−ｄ]ピリミジン−４−イル]−（２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−アミン塩酸を得る。質量分析値（Ｍ＋１）は、４３１であり、ＩＣ５０値は、１マイクロモル未満である。
【０２６３】
Ｊ．  （４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−[２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−[１，８]ナフチリジン−４−イル]−アミン（化合物１０）
【化０９１】
2007520444.tif 000074
【０２６４】
１．  ６−アミノ−３’−トリフルオロメチル−[２，２’]ビピリジニル−５−カルボン酸
【化０９２】
2007520444.tif 000075
６−アミノ−３’−トリフルオロメチル−[２，２’]ビピリジニル−５−カルボニトリル（２．３３ｇ、８．８２ｍｍｏｌ、国際出願公開第ＷＯ０３／０６２２０９号公報を参照のこと）を、１２Ｍの塩酸溶液（５０ｍｌ）に溶解して、１１０℃にて一晩攪拌する。減圧下で酸性水溶液を留去して、標題化合物をその塩酸塩として得る。
【０２６５】
２．  ６−アミノ−３’−トリフルオロメチル−[２，２’]ビピリジニル−５−カルボン酸−２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル
【化０９３】
2007520444.tif 000076
６−アミノ−３’−トリフルオロメチル−[２，２’]ビピリジニル−５−カルボン酸・塩酸塩（１１．３３ｇ、３５．４４ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドキシ−スクシンアミド（８．１５ｇ、７０．９ｍｍｏｌ）及びＥＤＣｌ（１０．１９ｇ、５３．１６ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）及びヘニッグ塩基（Huenig base：１６．１２ｇ、１２５ｍｍｏｌ）溶液に溶解する。この反応混合物を室温にて一晩攪拌する。この混合物に酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、有機相を水（１００ｍｌｘ３）、次いで塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、更にＭｇＳＯ４で乾燥する。減圧下で溶剤を除いて、標題の化合物を褐色の泡状物として得る。
【０２６６】
３．  ４−ヒドロキシ−２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−[１，８]ナフチリジン−３−カルボン酸−メチルエステル
【化０９４】
2007520444.tif 000077
６−アミノ−３’−トリフルオロメチル−[２，２’]ビピリジニル−５−カルボン酸−２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル（１０．４ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を、カリウムｔ−ブトキシド（７．３６ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）及び４−メトキシ−アセト酢酸エチル（８．７７ｇ、６０．７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に、一度に加える。その後、この反応混合物を室温にて一晩攪拌する。この混合物に水（３０ｍｌ）を加えて、約３０ｍｌまで濃縮する。得られた混合物をエーテル（５０ｍｌｘ２）で抽出し、更に水相分を濃塩酸で酸性化して、ジクロロメタン（１００ｍｌｘ４）で抽出した。有機相分を合わして、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。減圧下で溶剤を除いて、標題の化合物を淡褐色のオイル（放置すると固体化する）として得る。
【０２６７】
４．  ２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−[１，８]ナフチリジン−４−オール
【化０９５】
2007520444.tif 000078
４−ヒドロキシ−２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−[１，８]ナフチリジン−３−カルボン酸−メチルエステル（２００ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）を１２Ｎの塩酸（２０ｍｌ）に溶解して、１１０℃にて６時間加熱する。反応混合物を氷（１００ｇ）に注いで、ジクロロメタン（１５０ｍｌｘ４）で抽出する。有機相を合わして、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で溶剤を除く。粗生成物をシリカゲル・プレパラトリーＴＬＣ（ヘキサン／アセトン：３／１の流出液にて）で精製して、標題の化合物を白色固体物として得る。
【０２６８】
５．  ４−クロロ−２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−[１，８]ナフチリジン
【化０９６】
2007520444.tif 000079
２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−[１，８]ナフチリジン−４−オール（１９１ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（１５ｍｌ）、ＰＯＣｌ３（０．２１２ｍｌ、２．２８ｍｍｏｌ）及び２，６−ルチジン（０．２５６ｍｌ、２．２８ｍｍｏｌ）の混合液に溶解して、還流の条件で一晩加熱する。減圧下で混合物を濃縮する。この残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解して、水（５０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次いで塩水（５０ｍｌ）で洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で溶剤を除く。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル：１／１の流出液にて）で精製して、標題の化合物を白色固体物として得る。
【０２６９】
６．  （４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−[２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−[１，８]ナフチリジン−４−イル]−アミン
４−クロロ−２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−[１，８]ナフチリジン（１００ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）及び４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（５４．８ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）を、イソプロピルアルコール（３ｍｌ）及び２Ｍの塩酸（６滴、エーテル）の混合液に溶解して、室温で一晩攪拌する。減圧下で混合物を濃縮する。この残渣を酢酸エチル（２５ｍｌ）及び１Ｎの苛性ソーダ液（２５ｍｌ）に溶解する。有機相を分離して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で溶剤を除く。粗生成物をシリカゲル・プレパラトリーＴＬＣ（ジクロメタン／メタノール：９３／７の流出液にて）で精製して、標題の化合物を得る。質量分析値（Ｍ＋１）は、４９４．２８であり、ＩＣ５０値は、１マイクロモル未満である。
【実施例３】
【０２７０】
追加の置換二環式キナゾリン−４−イルアミン誘導体
上記で説明されている方法を用いて、また当業者にとって公知の原料化合物や小さい変更によって、以下の化合物が調製される。表１に於いて、質量分析の値は、上記に記載されたようにして得られた値である。「ＥＣ５０／ＩＣ５０」と表示されている欄の星印「＊」は、この化合物が実施例６に示されているようにして測定されたＥＣ５０値又はＩＣ５０値が、ここでは１マイクロモル以下であることを示している。
【０２７１】
【表１】
2007520444.tif 000080
2007520444.tif 000081
2007520444.tif 000082
2007520444.tif 000083
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2007520444.tif 000087
2007520444.tif 000088
【０２７２】
【表２】
2007520444.tif 000089
【０２７３】
【表３】
2007520444.tif 000090
【０２７４】
【表４】
2007520444.tif 000091
【０２７５】
【表５】
2007520444.tif 000092
【０２７６】
【表６】
2007520444.tif 000093
【実施例４】
【０２７７】
ＶＲ１導入細胞及び膜調合液
この実施例は、カプサイシン結合試験（実施例５）で用いるためのＶＲ１導入細胞及び膜調合液の調製を説明している。
ヒトカプサイシン受容体（米国特許第６，４８２，６１１号の配列番号１、２又は３）の全長をコードするｃＤＮＡを、哺乳動物の細胞中で組み換え体を発現させるために、プラスミドｐＢＫ−ＣＭＶ（Stratagene、 La Jolla, CA）にサブクローンした。
【０２７８】
ヒト胎児腎細胞（ＨＥＫ２９３）に、標準の方法を用いて、ヒトカプサイシン受容体の全長をコードするコンストラクトを発現するｐＢＫ−ＣＭＶを導入した。導入された細胞をＧ４１８（４００μｇ／ｍｌ）を含有する培地で２週間培養して選択し、安定に導入された細胞の集合（pool）を得た。この集合から独立したクローンを限界希釈法によって単離して、次の実験に用いる、安定にクローン化された細胞系を得た。
【０２７９】
放射性リガンド結合試験のために、細胞をＴ１７５細胞培養フラスコ中の抗生物質を含有しない培地に播種して約９０％集密まで生育させた。次いで、フラスコをＰＢＳで洗浄し、５ｍＭのＥＤＴＡを含有するＰＢＳ中に細胞を集めた。細胞は緩やかに遠心分離してペレット状にし、試験まで−８０℃で保管した。
【０２８０】
先の凍結した細胞を、組織ホモジナイザーを用いて氷冷したＨＥＰＥＳホモジナイズ緩衝液（５ｍＭのＫＣｌ５、５．８ｍＭのＮａＣｌ、０．７５ｍＭのＣａＣｌ２、２ｍＭのＭｇＣｌ２、３２０ｍＭの蔗糖、及び１０ｍＭのＨＥＰＥＳ；ｐＨ７．４）中でバラバラにした。組織のホモジネートはまず１０００×ｇ（４℃）で１０分間遠心分離して核画分及び破片を除去し、次いで最初の遠心分離の上澄液をさらに３５，０００×ｇ（４℃）で３０分遠心分離して、部分的に精製された膜画分を得た。膜は試験前に再度ＨＥＰＥＳホモジナイズ緩衝液に懸濁した。この膜ホモジネートの１アリコートを、ブラッドフォード法［Bradford method (BIO-RAD Protein Assay Kit, #500-0001, BIO-RAD, Hercules, CA）］による蛋白濃度測定に用いた。
【実施例５】
【０２８１】
カプサイシン受容体結合試験
この実施例は、化合物のカプサイシン（ＶＲ１）受容体に対する結合親和性を測定するために用いることができる、代表的なカプサイシン受容体結合試験を説明している。
［３Ｈ］レジニフェラトキシン（ＲＴＸ）を用いる結合の検討は、実質的には、「Szallasi and Blumberg (1992) J. Pharmacol. Exp. Ter. 262: 883-888」に記載されているように行われる。この手順において、非特異的なＲＴＸ結合は、結合反応の終了後にウシα１酸性糖タンパク（１管あたり１００μｇ）を添加することによって減少した。
［３Ｈ］ＲＴＸ（３７Ｃｉ／ｍｍｏｌ）は「Chemical Synthesis and Analysis Laboratory, National Cancer Institute-Fredrick Cancer Research and Development Center, Fredric, MD」で合成され、ここから入手した。また、［３Ｈ］ＲＴＸは、一般業者からも入手できる。（例えば、Amersham Pharmacia Biotech, Inc.; Piscataway, NJ ）。
【０２８２】
実施例４の膜ホモジネートを前述のように遠心分離して、蛋白濃度が３３３μｇ／ｍｌになるように、ホモジネート緩衝液に再懸濁する。結合試験用の混合物は氷の上に備え付け、［３Ｈ］ＲＴＸ（比活性：２２００ｍＣｉ／ｍｌ）、２μｌの非放射性の試験化合物、０．２５ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン（コーンフラクションＶ）、及び５×１０４〜１×１０５個のＶＲ１導入細胞を含有している。最終容量を上記の氷冷ＨＥＰＥＳホモジネート緩衝液（ｐＨ７．４）で５００μｌ（競合結合試験用）又は１，０００μｌ（飽和結合試験用）に調整する。非特異的結合は、１μＭの非放射性のＲＴＸ（ALexis Corp.; San Diego, CA）が存在すると生じるものであると定義する。飽和結合のために、［３Ｈ］ＲＴＸを、１から２倍希釈を用いて、７〜１，０００ｐＭの濃度範囲で添加する。一般に、飽和結合曲線当り１１個の濃度ポイントが収集される。
【０２８３】
競合結合試験は、６０ｐＭの［３Ｈ］ＲＴＸ及び各種の濃度の試験化合物の存在下で実施される。結合反応は、試験混合物を３７℃の水浴に移したときに始まり、６０分間培養した後に管を氷の上で冷却したときに終了する。膜に結合したＲＴＸは、使用する２時間前に１．０％のＰＥＩ（ポリエチレンイミン）に予備浸漬したＷＡＬＬＡＣグラスファイバーフィルター（PERKIN-ELMER, Gaithersburg, MD）でろ過して非結合物から、同様にα１酸性糖タンパクに結合したＲＴＸからも分離する。フィルターを一晩乾燥して、ＷＡＬＬＡＣ  ＢＥＴＡ  ＳＣＩＮＴシンチレーション液を添加した後に、ＷＡＬＬＡＣ  １２０５  ＢＥＴＡ  ＰＬＡＴＥカウンターでカウントする。
【０２８４】
平衡結合変数は、Ｓｚｌｌａｓｉら（J. Pharmacol. Exp. Ter. 266: 678-683 (1993））によって記載されているように、コンピュータプログラムＦＩＴ  Ｐ（Biosoft, Ferguson, MO）の助けを借りて、アロステリックのヒルの式を測定値に当てはめて算出される。本発明の化合物は、この試験において、一般にカプサイシン受容体に対して１μＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭ、１０ｎＭ又は１ｎＭ未満のＫｉ値を示す。
【実施例６】
【０２８５】
カルシウム非固定化試験
本実施例は、カプサイシン及び他のカプサイシン受容体のバニロイドリガンドに対するカプサイシン受容体発現の細胞の応答を観察するため、さらに試験化合物の作動薬及び拮抗薬活性を評価するために、用いる代表的なカルシウム非固定化試験を説明するものである。
発現プラスミドを導入してヒトカプサイシン受容体を発現している細胞（実施例４に記載のような）をＦＡＬＣＯＮの壁が黒く、底が透明な、９６ウェルプレート（#3904, BECTON-DICKINSON, Franklin Lakes, NJ）に播種し、７０〜９０％集密になるまで生育する。９６ウェルプレートから培養液を空にし、ＦＬＵＯ−３  ＡＭカルシウム感受性染料（Molecular Probes, Eugene, OR）をそれぞれのウェルに加える（染料溶液：１ｍｇのＦＬＵＯ−３  ＡＭ（１ｍｇ）、ＤＭＳＯ（４４０μｌ）及び２０％のプルロン酸のＤＭＳＯ溶液（４４０μｌ）を１：２５０でクレブス−リンガーＨＥＰＥＳ（ＫＲＨ）緩衝液（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、５ｍＭのＫＣｌ、０．９６ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、１ｍＭのＭｇＳＯ４、２ｍＭのＣａＣｌ２、５ｍＭのグルコース、１ｍＭのプロベネシド、ｐＨ７）に希釈、各ウェルに希釈液を５０μｌ）。プレートをアルミニウムホイルで覆って、５％ＣＯ２を含有する環境下で、１〜２時間３７℃で培養する。培養後、染料をプレートから空にし、細胞をＫＲＨ緩衝液で一回洗浄して、ＫＲＨ緩衝液に再懸濁する。
【０２８６】
作動薬（例えば、オルバニル、カプサイシン又はＲＴＸ）が誘導するカルシウムの非固定化は、ＦＬＵＯＲＯＳＫＡＮ  ＡＳＣＥＮＴ（Labsystems; Franklin, MA）又はＦＬＩＰＲ（蛍光イメージングプレートリーダーシステム；Molecular Devices, Sunnyvale, CA）器具のいずれかを用いて観察する。拮抗薬のルテニウムレッド又はカプサゼピン（ＲＢＩ；Natick, MA）を濃度を変えて、作動薬（例えば、２５〜５０ｎＭのカプサイシン）と共に細胞に加える。作動薬を適用してから３０秒〜６０秒後に得られたデータが、作動薬が誘導するカルシウム応答のＩＣ５０値算出に使われる。ＫＡＬＥＩＤＡＧＲＡＰＨソフトウェア（Synergy Software, Reading, PA）を使用して、このデータを式：
ｙ＝ａ＊（１／（１＋（ｂ／ｘ）ｃ））
に当てはめて、応答に対するＩＣ５０値を算出するためにを使用する。この式において、ｙは最大蛍光シグナルであり、ｘは作動薬又は拮抗薬（この場合は、カプサイシン）の濃度であり、ａはＥｍａｘで、ｂはＥＣ５０値に対応し、そしてｃはヒル係数である。
【０２８７】
試料化合物が、カプサイシン又は他のバニロイドリガンドに対する、カプサイシン受容体発現の細胞の応答を拮抗する（阻害する）能力を調べるのに、ＩＣ５０値がまず測定される。上記に記載したように調製された、各ウェルの細胞に追加の２０μｌのＫＲＨ及び１μｌのＤＭＳＯが加えられる。ＫＲＨ緩衝液の１００μｌのカプサイシンは、各ウェルにＦＬＩＰＲ装置を使用して自動的に移される。最終カプサイシンが１ｎＭ〜３ｎＭの濃度での８点の濃度応答曲線が、カプサイシンのＩＣ５０値の測定に用いられる。
【０２８８】
試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、試験ウェル中の試験化合物の最終濃度が１μＭ〜５μＭになるように、２０μｌのＫＲＨ緩衝液で希釈して、上記のように調製した細胞に加える。調製細胞及び試験化合物を含有する９６ウェルプレートを、暗所において室温で０．５から６時間培養する。６時間を越えて培養を続けないことが重要である。蛍光応答を測定する直前に、濃度応答曲線から決定されたＩＣ５０値の２倍濃度での、ＫＲＨ緩衝液中のカプサイシン１００μｌを、９６ウェルプレートの各ウェルに、最終試験容量が２００μｌそしてカプサイシン濃度がＩＣ５０値と等しくなるように、ＦＬＩＰＲ装置により自動的に加える。試験ウェル中の試験化合物の最終濃度は、１μＭと５μＭの間である。あるＩＣ５０値のカプサイシンに曝された細胞は、一般に約１０，０００相対蛍光単位の蛍光応答を示す。カプサイシン受容体の拮抗薬は、対応する対照と比べて、この応答を少なくとも約２０％、好ましくは少なくとも約５０％、最も好ましくは少なくとも約８０％減少する。５０％の減少を示すのに必要な拮抗薬の濃度が、拮抗薬のＩＣ５０値であり、好ましくは１マイクロモル、１００ナノモル、１０ナノモル又は１ナノモル以下である。
【０２８９】
試験化合物のカプサイシン受容体作動薬としての能力は、上記の方法を用いて、カプサイシン、ＲＴＸ又は他のカプサイシン受容体作動薬の存在しないところで、カプサイシン受容体を発現する細胞の蛍光応答を測定して決定される。化合物が細胞にバックグラウンド以上の蛍光を示すようにするならば、カプサイシン受容体作動薬である。本発明での好ましい化合物は、このような試験に於いて、化合物濃度が４ｎＭ未満で、より好ましくは１０ｎＭ未満で、最も好ましくは１００μＭ以下の濃度で、検出可能な作動薬活性がないことを証明されるように、本質的に作動薬活性を示さないところの拮抗薬である。
【実施例７】
【０２９０】
ミクロソームインビトロ半減期
この実施例は、代表的な肝ミクロソーム半減期試験を用いる、化合物の半減期（ｔ１／２値）の評価を説明している。
【０２９１】
プールされたヒト肝ミクロソームは、「XenoTech LLC, LLC, 3800 Cambridge St., Kansas City, Kansas 66103 (catalog # H0610）」から入手する。このような肝ミクロソームは、In Vitro Technologies (Baltimore, MD) 又は Tissue Transformation Technologies (Edison, NJ）からも入手できる。それぞれがミクロソームを２５μｌ、試験化合物の１００μＭ溶液を５μｌ及び０．１Ｍのリン酸緩衝液（０．１ＭのＮａＨ２ＰＯ４１９ｍｌ、０．１ＭのＮａ２ＨＰＯ４８１ｍｌ、Ｈ３ＰＯ４でｐＨ７．４に調整）を３９９μｌ含有する、６つの試験反応物を調製する。ミクロソームを２５μｌ、０．１Ｍリン酸緩衝液を３９９μｌ、及び既知の代謝特性を有する化合物（例えば、ＤＩＡＺＥＰＡＭ又はＣＬＯＺＡＰＩＮＥ）の１００μＭ溶液を５μｌ含有する、陽性対照としての７番目の反応物を調製する。反応物は３９℃で１０分間予備培養する。
【０２９２】
ＮＡＤＰ（１６．２ｍｇ）及びグルコース−６−リン酸（４５．４ｍｇ）を１００ｍＭのＭｇＣｌ２（４ｍｌ）に希釈して、コファクター混合物を調製する。グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ懸濁液（Boehringer-Manheim catalog no. 0737224, Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN）（２１４．３μｌ）を蒸留水（１２８５．７μｌ）に希釈して、グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ溶液を調製する。出発反応混合物（コファクター混合物３ｍＬ；グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ溶液１．２ｍＬ）（７１μｌ）を６つの試験反応物のうちの５つ及び陽性対照に加える。１００ｍＭのＭｇＣｌ２（７１μｌ）を６番目の試験反応物に加え、これを陰性対照として用いる。各時点（０、１、３、５、及び１０分）での各試験反応物７５μｌを、氷冷アセトニトリル（７５μｌ）を含有しているディープウェルを有する９６ウェルプレートのウェルに、ピペットで添加する。試料をボルテックス撹拌及び遠心分離を３５００ｒｐｍで１０分行う（Sorval T 6000D centrifuge, H1000B rotor）。各反応物から７５μｌの上澄液を、それぞれのウェルに既知のＬＣＭＳプロファイルを有する化合物（内部標準）の０．５μＭ溶液１５０μｌを含有させた９６ウェルプレートのウェルに移す。各試料のＬＣＭＳ分析を行い、代謝されなかった試験化合物をＡＵＣとして測定し、化合物の濃度対時間をプロットして試験化合物のｔ１／２値を外挿する。
本発明の好ましい化合物は、ヒト肝ミクロソームにおいて、１０分超４時間未満の、好ましくは３０分〜１時間のインビトロｔ１／２値を示す。
【実施例８】
【０２９３】
ＭＤＣＫ毒性試験
この実施例は、Ｍａｄｉｎ  Ｄａｒｂｙイヌ腎（ＭＤＣＫ）細胞の細胞毒性試験を用いる化合物の毒性の評価を説明する。
試験化合物（１μｌ）を透明底の９６ウェルプレート（PACKARD, Meriden, CT）の各ウェルに、試験における化合物の最終濃度が１０マイクロモル、１００マイクロモル又は２００マイクロモルになるように加える。試験化合物を含まない溶媒を、対照のウェルに加える。
【０２９４】
ＭＤＣＫ細胞、つまりＡＴＣＣ  ｎｏ．ＣＣＬ−３４（American Type Culture Collection, Manassas, VA）を、ＡＴＣＣ製品情報紙の指示に従って無菌条件下に保つ。集密になったＭＤＣＫ細胞をトリプシン処理し、採取し、そして温めた（３７℃）培地（ＶＩＴＡＣＥＬＬイーグル最小必須培地、ＡＴＣＣカタログ＃３０−２００３）で、細胞０．１×１０６個／ｍｌの濃度に希釈する。細胞を含まない１００μｌの温培地を含む標準曲線用の対照である５個のウェルを除いた各ウェルに、希釈した細胞１００μｌを加えた。ウェルプレートを３７℃で、９５％Ｏ２及び５％ＣＯ２の雰囲気下で、振盪しながら２時間培養する。培養後、哺乳動物細胞溶解溶液５０μＬを各ウェルに加え、ウェルをＰＡＣＫＡＲＤ  ＴＯＰＳＥＡＬステッカーで覆い、ウェルプレートを約７００ｒｐｍで適当な振盪器上で２分間振盪する。
【０２９５】
毒性を生じる化合物は、非処理細胞に比べて、ＡＴＰの産生を減少させる。ＰＡＣＫＡＲＤ、ＡＴＰ−ＬＩＴＥ−Ｍ発光ＡＴＰ検出キットは、一般に処理及び非処理ＭＤＣＫ細胞における、ＡＴＰ産生の測定についての製造会社の説明書に従って使用される。ＰＡＣＫＡＲＤ  ＡＴＰ−ＬＩＴＥ−Ｍ試薬は、室温に調整する。調整したら直ちに、凍結乾燥した基質溶液を基質緩衝液（キットから）５．５ｍＬ中で解凍する。凍結乾燥したＡＴＰ標準溶液を、脱イオン水中で解凍して１０ｍＭのストックを得る。５個の対照ウェルについては、連続的に希釈したＰＡＣＫＡＲＤ標準１０μｌを、それぞれの標準曲線用の対照ウェルに、各ウェルの最終濃度が順次２００ｎＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭ及び１２．５ｎＭになるように加える。ＰＡＣＫＡＲＤ基質溶液（５０μＬ）を全てのウェルに加え、ウェルを覆い、プレートを約７００ｒｐｍで適当な振盪器上で２分間振盪する。白色のＰＡＣＫＡＲＤステッカーを各プレートの底に貼り、フォイルでプレートを包んで暗所に１０分置くことによって試料を暗順応させる。次いで、発光計測器（例えば、PACKARD TOPCOUNT Microplate Scintillation and Luminescence Counter 又は TECAN SPECTRAFLUOR PLUS）を用いて２２℃で発光を測定して、標準曲線からＡＴＰレベルを算出する。試験化合物で処理した細胞中のＡＴＰレベルを、非処理の細胞について測定したレベルと比較する。好ましい試験化合物の１０μＭで処理した細胞は、非処理の細胞の少なくとも８０％、好ましくは９０％のＡＴＰレベルを示した。試験化合物の１００μＭ濃度を使用したときは、好ましい試験化合物で処理した細胞は、非処理の細胞において検出されたＡＴＰレベルの少なくとも５０％、好ましくは少なくとも８０％のＡＴＰレベルを示した。
【実施例９】
【０２９６】
脊髄後根神経節細胞試験
この実施例は、化合物のＶＲ１拮抗薬又は作動薬活性を評価するための代表的な後根神経節細胞試験について説明する。
ＤＲＧ（脊髄後根神経節）は新生児ラットから解剖して得、解離して、標準的な方法（Aguayo and White (1992) Brain Rsearch 570: 61-67）を用いて培養する。４８時間培養した後、細胞を一回洗浄し、カルシウム感受性染料Ｆｌｕｏ４ＡＭ（２．５〜１０ｕｇ／ｍｌ；TefLabs, Austin, TX）と共に３０〜６０分間培養する。次いで細胞を一回洗浄し、そして種々の濃度の化合物を細胞に加える。細胞にカプサイシンを加えることにより、ＶＲ１に依存して細胞内のカルシウムレベルが増加するが、これは蛍光光度計によるＦｌｕｏ−４の蛍光の変化として監視する。６０〜１８０秒のデータを集めて最大蛍光シグナルを算定する。発光シグナルを化合物濃度の関数としてプロットして、カプサイシン活性化応答を５０％阻害するのに必要な濃度、又はＩＣ５０値を決定する。カプサイシン受容体の拮抗薬は、好ましくは１マイクロモル、１００ナノモル、１０ナノモル又は１ナノモル未満のＩＣ５０値を有している。
【実施例１０】
【０２９７】
疼痛緩和確認のための動物実験
この実施例は、化合物がもたらす疼痛緩和の程度を評価する代表的な方法について説明している。
Ａ．疼痛緩和試験
以下の方法は疼痛緩和を評価するために使用される。
【０２９８】
（機械的異痛）
機械的異痛（無害の刺激に対する異常な応答）は本質的に、Ｃｈａｐｌａｎら（J. Newrosci. Methods 53: 55-63（1994)）並びに  Ｔａｌ及びＥｌｉａｖ（Pain 64 (3): 511-518 (1998)）による記載のようにして評価する。各種硬度の１組のフォン・フライのフィラメント（von Frey filaments：一般に、１組に８〜１４本のフィラメント）を、後足の足底面にフィラメントが曲がるのに十分な力で適用する。フィラメントは、この位置に３秒以内、又は陽性異痛応答がラットによって示されるまで保持する。陽性異痛応答は、処理された足をあげ、直ちに足を舐めるか振ることよりなる。個々のフィラメントを適用する順序及び頻度は、ディクソンのアップダウン法を用いて決定する。試験は組の内の中程度の毛で始め、陰性又は陽性応答のどちらが最初のフィラメントで得られたかによって、上行性又は下行性の連続法で次のフィラメントを適用する。
【０２９９】
化合物は、このような化合物で処置されたラットが陽性異痛応答を示すのに、非処置又は賦形剤で処置されたラットに比べて、より硬い強度のフォン・フライのフィラメントでの刺激が必要であれば、機械的異痛様の症状を治療又は阻止するのに有効である。一方又はさらに、化合物を前投与又は後投与して、動物の慢性疼痛の試験を行うことができる。このような試験において、有効化合物は、処置後に応答を引き起こすのに必要なフィラメントの硬度が、処置前の応答を引き起こすフィラメント又は慢性疼痛であるが無処置のままか賦形剤で処置されている動物に比べて、増加する。試験化合物は疼痛発現の前又は後に投与する。疼痛発現の後に試験化合物を投与しするきは、試験は与後１０分から３時間後に行う。
【０３００】
（機械的痛覚過敏）
機械的痛覚過敏（疼痛刺激に対する誇張された応答）は実質的に、Ｋｏｃｈら（Analgesia 2 (3): 157-164）による記載のようにして評価する。ラットを暖かい穴の開いた金属の床でできているオリの個室に入れる。後足を引っ込める時間（すなわち、動物が足を床に戻す前に足を抱えている時間の量）を、両後足の足底面に中程度に針を刺した後、測定する。
【０３０１】
後足を引っ込める時間を統計学的に有意に減少させるなら、化合物は機械的痛覚過敏の減少をもたらす。試験化合物は、疼痛発現の前又は後に投与することができる。疼痛発現の後に投与する化合物については、試験は与後１０分から３時間後に行う。
【０３０２】
（熱的痛覚過敏）
熱的痛覚過敏（有害な熱刺激に対する誇張された応答）は本質的に、Hargreavesら（Pain. 32 (1): 77-88 (1988)）による記載のようにして測定される。つまり、一定の放射熱源を動物の一方の後足の足底面 に当てる。引っ込める時間（すなわち、熱が当てられてから動物が足を動かす前の時間の量）又は熱限界又は潜在と記載されているものは、動物の後足の熱に対する感受性を決定する。
【０３０３】
後足を引っ込める時間を統計学的に有意に増加させる（すなわち、熱限界又は潜在を増加する）なら、化合物は熱的痛覚過敏の減少をもたらす。試験化合物は疼痛発現の前又は後に投与することができる。疼痛発現の後に投与する化合物については、試験は与後１０分から３時間後に行う。
【０３０４】
Ｂ．疼痛モデル
化合物の鎮痛効果を試験するために、疼痛を下記の方法を用いて導入することができる。一般に、本発明の化合物は、雄性ＳＤラット及び１つ以上の下記モデルを用いて、先に述べた１つ以上の試験方法によって確認されるように、統計的有意な疼痛減少をもたらす。
【０３０５】
（急性炎症性疼痛モデル）
急性炎症性疼痛モデルはカラギナンモデルを用いて、本質的に、Ｆｉｅｌｄら（Br. J. Pharmacol. 121 (8): 1513-1522 (1997)）による記載のようにして導入する。１〜２％のカラギニン溶液１００〜２００μｌをラットの後足に注射する。注射から３〜４時間後に、熱及び機械刺激に対する動物の感応性を上記の方法を用いて試験する。試験化合物（０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ）を試験前又はカラギニン注射前に、動物に投与する。化合物は経口、又は何れかの非経口経路を介して、又は足に局所的に投与することができる。このモデルにおいて疼痛を緩和する化合物は、機械的異痛及び／又は熱的痛覚過敏の統計的有意な減少をもたらす。
【０３０６】
（慢性炎症性疼痛モデル）
慢性炎症性疼痛モデルは下記の手順のうちの１つを用いて導入される。
１．本質的に、Ｂｅｒｔｏｒｅｌｌｉら（Br. J. Pharmacol. 128 (6): 1252-1258 (1999））及びＳｔｅｉｎら（Pharmacol. Biochem. Behav. 31 (2): 455-51 (1998））による記載のように、コンプリートフロインドアジュバント（ＣＦＡ：加熱死させ乾燥した M.Tuberculosis ０．１ｍｇ）をラットの後足に注射する（１００μｌを背面に、１００μｌを足底面に）。
２．本質的に、Ａｂｂａｄｉｅら（J. Neurosci. 14 (10): 5865-5871 (1994））による記載のように、１５０μｌのＣＦＡ（１．５ｍｇ）を脛骨足根骨関節に注射する。
どちらの手順においてもＣＦＡの注射前に、動物の後足の機械的及び熱的刺激に対する個々の基準感受性を、各実験動物に対して求める。
【０３０７】
ＣＦＡの注射に続いて、ラットに上記のような熱的痛覚過敏、機械的異痛及び機械的痛覚過敏の試験を行う。症状の進展を確認するために、ＣＦＡの注射から５，６、７日目にラットを試験する。７日目に、動物を試験化合物、モルヒネ又は賦形剤で処置する。モルヒネ（１〜５ｍｇ／ｋｇ）の経口投与が、ポジティブコントロールとして適当である。一般に、試験化合物の０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇの用量が用いられる。化合物は試験の前に単回ボーラス投与か、又は試験前の数日、１日１回又は２回又は３回投与することができる。薬剤は経口若しくは何れかの非経口経路を介して、又は動物に局所的に投与する。
結果は最大潜在的有効性に対する割合（Percent Maximum Potential Efficacy; MPE）として表す。０％ＭＰＥを賦形剤の鎮痛効果と定義し、１００％ＭＰＥを動物がＣＦＡ投与前の基準感受性に戻ることと定義する。このモデルで疼痛を緩和する化合物は、少なくとも３０％のＭＰＥをもたらす。
【０３０８】
（慢性神経性疼痛モデル）
慢性神経性疼痛は本質的に、Ｂｅｎｅｔｔ及びＸｉｅ（Pain 33: 87-107 (1988））によって記載のように、ラットの坐骨神経に対する慢性の狭窄損傷（ＣＣＩ）を用いて導入される。ラットを麻酔する（例えば、ペントバルビタール５０〜６５ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与で、必要により追加用量を投与して）。各後肢の外側面の毛をそり、消毒する。無菌法を用いて、後肢の外側面を大腿の真ん中あたりで切断する。大腿二頭筋をずばり切り開き、坐骨神経を露出する。各動物の一方の後肢上に、坐骨神経の周りに１〜２ｍｍ離して４つのゆるく結ぶ結紮を行う。他方の坐骨神経は結紮せず、処理しない。筋肉を連続法で閉じ、皮膚を創傷クリップ又は縫合糸で閉じる。ラットを上記のように、機械的異痛、機械的痛覚過敏及び熱的痛覚過敏について評価する。
【０３０９】
このモデルで疼痛を緩和する化合物は、試験の直前に単回ボーラス投与、又は試験前数日間（１日当り１回又は２回又は３回）投与（０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ経口、注射又は局所投与）すると、機械的異痛、機械的痛覚過敏及び／又は熱的痛覚過敏の統計的に有意な緩和をもたらす。
【国際調査報告】
2007520444.tif 000114
2007520444.tif 000115