(57)【要約】  本発明の目的は、式Ｉ−Ａの化合物、これらの医薬的に許容される塩、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、及びラセミ体、上述の化合物、の調製、これらを含む医薬、及びこれらの製造、並びに疾病、例えば、癌の制御又は予防における、上述の化合物の使用である。
2007526275.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ−Ａ
【化１】
2007526275.tif 000071
の化合物、及びこれらの医薬的に許容される塩。
（式中、
Ｒ2は、水素、又はフッ素であり；
Ｒ3は、水素、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、又はハロゲンであり；
Ｇは、−ＮＨ−、−Ｓ−、又は−Ｏ−であり；
Ｖは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｓ（Ｏ）x−であり；
Ｗは、−ＣＨ2−；又は直接的な結合であり；
Ｘは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）x、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、又は−ＣＨ2−であり；
Ｙは、−（ＣＨ2）n−であり；そして、
Ｂは、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、又はテトラゾリルであり、これらはそれぞれ置換されておらず、あるいは−Ｃ（Ｏ）ＯＨで１回置換されており；及び／又はアルキルで１回、２回、又は３回置換されており、当該アルキルは任意的に−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）x−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）−により１回、２回、又は３回断続されており；そして当該アルキルは、置換されておらず、あるいは−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又は−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）2で１回、２回、又は３回置換されており；そして、
ｎは、１、２、又は３であり；そして、
ｘは、０、１、又は２である。）
【請求項２】
前記式中、
Ｒ2が、フッ素であり；そして
Ｇが、−Ｓ−、又は−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記式中、
Ｒ2が、水素であり；そして、
Ｇが、−Ｓ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記式中、
Ｒ2とＲ3が、共に水素であり；
ＶとＧが、共に−Ｏ−であり；
−Ｗ−Ｘ−Ｙ−が、（ＣＨ2）4−であり；
Ｂが、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、又はテトラゾリルであり、これらのそれぞれが置換されておらず、あるいは−Ｃ（Ｏ）ＯＨで１回置換されており；及び／又はアルキルで１回、２回、又は３回置換されており、当該アルキルは任意的に−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）x−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）−により１回、２回、又は３回断続されており；そして当該アルキルは、置換されておらず、あるいは−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又は−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）2で１回、２回、又は３回置換されている、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記式中、
Ｒ2とＲ3が、共に水素であり；
ＶとＧが、共に−Ｏ−であり；
−Ｗ−Ｘ−Ｙ−が、（ＣＨ2）4−であり；
Ｂが、イミダゾリル−、トリアゾリル−、又はテトラゾリル環であり、これらのそれぞれが置換されておらず、あるいは２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、２−（２−メトキシ−エトキシ）エチル、ヒドロキシメチル、２−メタンスルフィニル−エチル、２−メタンスルホニル−エチル、ジメチル−ホスフィノイルメチル、メトキシメチル、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチルで１回置換されている、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
４−［４−（４−イミダゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−２−［２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール；
２−｛１−［４−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−エタノール；
１−［４−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール；
４−［４−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール；
５−［４−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−２Ｈ−テトラゾール；
２−｛５−［４−（４−｛２−［２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−テトラゾール−１−イル｝−エタノール；又は、
２−｛５−［４−（４−｛２−［２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−テトラゾール−２−イル｝−エタノール
から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
前記式中、
Ｒ2とＲ3が、共に水素であり；
ＶとＧが、共に−Ｏ−であり；
−Ｗ−Ｘ−Ｙ−が、−Ｏ−（ＣＨ2）3−；−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）3−；−Ｓ−（ＣＨ2）3−；−Ｓ（Ｏ）2−（ＣＨ2）3−；−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ2）3−；−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−；−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）2−；−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｏ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）2−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−；−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−；又は−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ2）2−であり；そして、
Ｂが、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、又はテトラゾリルであり、これらはそれぞれ置換されておらず、あるいは−Ｃ（Ｏ）ＯＨで１回置換されており；及び／又はアルキルで１回、２回、又は３回置換されており、当該アルキルは任意的に−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）x−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）−により１回、２回、又は３回断続されており；そして当該アルキルは、置換されておらず、あるいは−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又は−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）2で１回、２回、又は３回置換されている、
請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記式中、
Ｒ2とＲ3が、共に水素であり；
ＶとＧが、共に−Ｏ−であり；
−Ｗ−Ｘ−Ｙ−が、−Ｏ−（ＣＨ2）3−；−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｏ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）2−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）2−；又は−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ2）2−であり；
Ｂが、トリアゾリルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
１−［２−（４−｛２−［４−（ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ベンジルオキシ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール；
１−［２−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニルメタンスルフィニル）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール；
１−［２−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニルメタンスルホニル）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール；
１−［４−（４−｛２−［２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブト−３−エニル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール；
１−［４−（４−｛２−［２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブト−３−イニル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール；
Ｎ−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−４−｛２−［２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ベンゼンスルホンアミド；又は、
１−［３−（４−｛２−［２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェノキシ）−プロピル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール、
から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
前記式中、
Ｒ2とＲ3が、共に水素であり；
Ｇが、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
Ｖが、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｓ（Ｏ）xであり；
−Ｗ−Ｘ−Ｙ−が、（ＣＨ2）4−であり；
Ｂが、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、又はテトラゾリルであり、これらのそれぞれが置換されておらず、あるいは−Ｃ（Ｏ）ＯＨで１回置換されており；及び／又はアルキルで１回、２回、又は３回置換されており、当該アルキルは任意的に−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）x−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）−により１回、２回、又は３回断続されており；そして当該アルキルは、置換されておらず、あるいは−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又は−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）2で１回、２回、又は３回置換されており；そして、
ｘが、０、１、又は２である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ2とＲ3が、共に水素であり；
Ｇが、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
Ｖが、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｓ（Ｏ）xであり；
−Ｗ−Ｘ−Ｙ−が、−Ｏ−（ＣＨ2）3−；−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）3−；−Ｓ−（ＣＨ2）3−；−Ｓ（Ｏ）2−（ＣＨ2）3−；−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ2）3−；−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−；−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）2−；−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｏ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）2−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−；−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−；又は−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ2）2−であり；
Ｂが、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、又はテトラゾリルであり、これらはそれぞれ置換されておらず、あるいは−Ｃ（Ｏ）ＯＨで１回置換されており；及び／又はアルキルで１回、２回、又は３回置換されており、当該アルキルは任意的に−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）x−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）−により１回、２回、又は３回断続されており；そして当該アルキルは、置換されておらず、あるいは−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又は−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）2で１回、２回、又は３回置換されており、そして、
Ｘが、０、１、又は２である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
前記式中、
Ｒ2とＲ3が、共に水素であり；
Ｇが、−Ｏ−であり；
Ｖが、−ＮＨ−、又は−Ｓ（Ｏ）2であり；
−Ｗ−Ｘ−Ｙ−が、−Ｏ−（ＣＨ2）3−；−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｏ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）2−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）2−；又は−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ2）2−であり；そして、
Ｂが、トリアゾリルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブト−１−エニル）−フェニル］−｛２−［２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメチル｝−アミン、
である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
前記式中、
Ｒ2とＲ3が、共に水素であり；
Ｇが、−Ｏ−であり；
Ｖが、−ＮＨ−、又は−Ｓ（Ｏ）2であり；
−Ｗ−Ｘ−Ｙ−が、−（ＣＨ2）4−であり；そして、
Ｂが、トリアゾリルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェニル］−｛２−［２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメチル｝−アミン；又は、
１−［４−（４−｛２−［２−（４−ペンタフルオロスルファニ−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメタンスルホニル｝−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール、
から選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物の製造方法であって、
ａ）式II−Ａ
【化２】
2007526275.tif 000072
（式中、Ｒ2とＧは、請求項１に与えられた意味を有し、そしてＥは適当な脱離基を表す）の化合物を、
式III −Ａ
【化３】
2007526275.tif 000073
（式中、Ｒ3、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＢは、式Ｉ−Ａに与えられた意味を有する）の化合物と反応させる工程；
ｂ）望ましくない副反応から「Ｂ」のイミダゾール−、ピラゾール−、トリアゾール−、又はテトラゾール環中のヘテロ原子を保護するために保護基が存在する場合、式Ｉ−Ａの化合物を得るために切断する工程；
ｃ）上記式Ｉ−Ａの化合物を反応混合物から単離する工程；及び、
ｄ）所望する場合には、医薬的に許容される塩に変換させる工程、
を含む方法。
【請求項１７】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の１又は複数の化合物と医薬的に許容される賦形剤を一緒に含有する、医薬組成物。
【請求項１８】
腫瘍成長の阻害のための請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
癌の治療のための請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
対応する医薬の製造のための請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
腫瘍成長の阻害のための対応する医薬の製造のための請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なアリールアゾール誘導体、これらの製造方法、これらを含む医薬組成物、及びこれらの製造、並びに医薬活性剤としてのこれらの化合物の使用に関する。
【０００２】
タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は、細胞の成長及び分化の制御に関する多様なタンパク質におけるチロシル残基のリン酸化を触媒する(Wilks et al. , Progress in Growth Factor Research 97 (1990) 2; Chan, A. C., and Shaw, A. S., Curr. Opin. Immunol. 8 (1996) 394-401)。このようなＰＴＫは、受容体型チロシンキナーゼ（例えば、ＥＧＦＲ／ＨＥＲ−１、ｃ−ｅｒＢ２／ＨＥＲ−２、ｃ−ｍｅｔ、ＰＤＧＦｒ、ＦＧＦｒ）、及び非受容体型チロシンキナーゼ（例えば、ｓｒｃ、ｌｃｋ）に分類することができる。多くの発癌遺伝子は、細胞形質転換の原因となりうる異常なチロシンキナーゼであるタンパク質をコードすることが知られている(Yarden, Y., and Ullrich, A. , Annu. Rev. Biochem. 57 (1988) 443-478; Larsen et al., Ann. Reports in Med. Chem., 1989, Chpt. 13)。また、正常なプロトオンコジーン・チロシンキナーゼの過剰発現は、増殖性障害をもたらしうる。
【０００３】
ＨＥＲ−ファミリリー、例えば、ＨＥＲ−２及びＥＧＦＲ（ＨＥＲ−１）の受容体型チロシンキナーゼは、一般的なヒト癌、例えば、乳癌、消化器癌、例えば、大腸癌、直腸癌、又は胃癌、白血病、及び卵巣癌、気管支癌、及び膵臓癌において、しばしば異常に発現する。高レベルのこれらの受容体は、乏しい予後及び治療の応答性に相関する(Wright, C. , et al., Br. J. Cancer 65 (1992) 118-121)。
【０００４】
従って、受容体型チロシンキナーゼの阻害因子は、哺乳類癌細胞の成長の選択的阻害因子として有用であることが知られている。このため、いくつかの小分子化合物、並びにモノクローナル抗体は、多様な種類の癌の治療のための臨床試験におけるものである(Baselga, J. , and Hammond, L. A., Oncology 63 (Suppl. 1) (2002) 6-16; Ranson, M., and Sliwkowski, M. X., Oncology 63 (Suppl. 1) (2002) 17-24)。
【０００５】
いくつかの置換されたオキサゾールは当業界に既知である。WO 98/03505, EP 1 270 571, WO 01/77107, WO 03/031442 及び WO 03/059907は、チロシンキナーゼ阻害因子として関連する複素環式化合物を開示する。
【０００６】
しかしながら、改善された治療特性、例えば、２、３例を挙げると、増強された活性、高い代謝安定性、及び改善された薬物動態学的特性を伴う新規な化合物の必要性が残っている。
【０００７】
本発明は、一般式Ｉ−Ａ
【化１】
2007526275.tif 000003
の新規化合物
（式中、
Ｒ2は、水素、又はフッ素であり；
Ｒ3は、水素、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、又はハロゲンであり；
Ｇは、−ＮＨ−、−Ｓ−、又は−Ｏ−であり；
Ｖは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｓ（Ｏ）x−であり；
Ｗは、−ＣＨ2−；又は直接的な結合であり；
Ｘは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）x、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、又は−ＣＨ2−であり；
Ｙは、−（ＣＨ2）n−であり；そして、
Ｂは、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、又はテトラゾリルであり、これらはそれぞれ置換されておらず、あるいは−Ｃ（Ｏ）ＯＨで１回置換されており；及び／又はアルキルで１回、２回、又は３回置換されており、当該アルキルは任意的に−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）x−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）−により１回、２回、又は３回断続されており；そして当該アルキルは、置換されておらず、あるいは−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又は−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）2で１回、２回、又は３回置換されており；そして、
ｎは、１、２、又は３であり；そして、
ｘは、０、１、又は２である）、及びこれらの医薬的に許容される塩に関する。
【０００８】
本発明の化合物は、ＨＥＲ−シグナル伝達経路の阻害因子としての活性を示し、そしてこのため抗増殖活性を有する。本発明の対象は、式Ｉ−Ａの化合物、及びこれらの医薬的に許容される塩、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、及びラセミ体、上述の化合物の調製、これらを含む医薬、及びこれらの製造、並びに疾病、特に上述の疾病及び障害の制御又は予防における、あるいは対応する医薬の製造における、上述の化合物の使用である。
【０００９】
本明細書に使用される「（Ｃ1−Ｃ3）アルキル」の語は、１、２、又は３個の炭素原子を伴う、直状の又は分枝した飽和炭化水素を意味する。例は、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルである。
【００１０】
本明細書に使用される「（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ」の語は、酸素原子を介して付随される、上に定義した（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基を意味する。
【００１１】
本明細書に使用される「アルキル」の語は、１〜６個、好ましくは１〜４個、より好ましくは１又は２個の炭素原子を伴う、直状の又は分枝した飽和炭化水素を表す。上記「アルキル」は、任意的に−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）x−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2−、又は−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）−により１回、２回、又は３回断続されており、そして置換されておらず、あるいは−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又は−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）2で１回、２回、又は３回置換されている。好ましい「アルキル基」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等である。好ましい置換された「アルキル」基は、例えば、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、２−（２−メトキシ−エトキシ）エチル、ヒドロキシメチル、２−メタンスルフィニル−エチル、２−メタンスルホニル−エチル、ジメチル−ホスフィノイルメチル、メトキシメチル、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチル等である。
【００１２】
イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、又はテトラゾール環は、いずれか適当な炭素又は窒素原子を介して式Ｉ−ＡのＷ−Ｘ−Ｙ−基に付随されてよい。これらは更に、置換されていなくても、−Ｃ（Ｏ）ＯＨにより１回置換されていても、及び／又は「アルキル」で１回、２回、又は３回置換されていてもよい。例は、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−１−イル；１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−５−イル；１Ｈ−イミダゾール−１−イル；１Ｈ−テトラゾール−５−イル；２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル；２−（２−アミノエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル；２−エトキシエチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル；２−［２−（ジメチル−ホスフィノイル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル等である。
【００１３】
本明細書に使用される「ハロゲン」の語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素、好ましくはフッ素又は塩素を表す。
【００１４】
ＨＥＲ−ファミリー、例えば、ＨＥＲ−２及びＥＧＦＲ（ＨＥＲ−１）の受容体型チロシンキナーゼに関して、本明細書に使用される、頭字語「ＨＥＲ」は、ヒト上皮受容体（human epidermal receptor)を意味し、そして頭字語「ＥＧＦＲ」は、上皮成長因子受容体(epidermal growth factor receptor)を意味する。
【００１５】
質量分析（ＭＳ）に関して使用される「ＥＳＩ+」の語は、ポジティブ・エレクトロスプレーイオン化モードを意味し、「ＡＰＣＩ+」及び「ＡＰＣＩ-」はポジティブ及びネガティブ大気圧化学イオン化モードを意味する。
【００１６】
本発明に従う化合物は、これらの医薬的に許容される塩の形態において存在してよい。「医薬的に許容される塩」の語は、式Ｉ−Ａの化合物の生物学的有効性及び特性を維持し、適当な無毒性の有機若しくは無機酸、又は有機若しくは無機塩基から形成される慣習的な酸付加塩又は塩基付加塩を意味する。試料酸付加塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、及び硝酸に由来するもの、及び有機酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸等に由来するものを含む。試料塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、第四級水酸化アンモニウム、例えば、水酸化テトラメチルアンモニウムに由来するものを含む。医薬化合物（即ち薬剤）の塩への化学修飾は、改善された化合物の物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性、並びに溶解性を得るための薬理化学者に周知な技術である。例えば、Bastin, R. J., etal., Organic Proc. Res. Dev. 4 (2000) 427-435を参照のこと。
【００１７】
−Ｗ−Ｘ−Ｙ−基の好ましい例は：
【化２】
2007526275.tif 000004
である。
【００１８】
本発明の好ましい態様は、式Ｉ−Ａであって、式中、
Ｒ2が、フッ素であり；
Ｇが、−Ｓ−、又は−Ｏ−であり、
そして残りの置換基が上述の意味を有する、化合物である。
【００１９】
本発明の他の好ましい態様は、式Ｉ−Ａであって、式中、
Ｒ2が、水素であり；
Ｇが、−Ｓ−であり、
そして残りの置換基が上述の意味を有する、化合物である。
【００２０】
本発明の他の好ましい態様は、式Ｉ−Ａであって、式中、
Ｒ2とＲ3が、共に水素であり；
ＶとＧが、共に−Ｏ−であり；
−Ｗ−Ｘ−Ｙ−が、（ＣＨ2）4−であり；
Ｂが、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、又はテトラゾリルであり、これらのそれぞれが置換されておらず、あるいは−Ｃ（Ｏ）ＯＨで１回置換されており；及び／又はアルキルで１回、２回、又は３回置換されており、当該アルキルは任意的に−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）x−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）−により１回、２回、又は３回断続されており；そして当該アルキルは、置換されておらず、あるいは−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又は−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）2で１回、２回、又は３回置換されている、
化合物、及びこれらの医薬的に許容される塩である。
【００２１】
本発明の他の好ましい態様は、式Ｉ−Ａであって、式中、
Ｒ2とＲ3が、共に水素であり；
ＶとＧが、共に−Ｏ−であり；
−Ｗ−Ｘ−Ｙ−が、（ＣＨ2）4−であり；
Ｂが、イミダゾリル−、トリアゾリル−、又はテトラゾリル環であり、これらのそれぞれが置換されておらず、あるいは２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、２−（２−メトキシ−エトキシ）エチル、ヒドロキシメチル、２−メタンスルフィニル−エチル、２−メタンスルホニル−エチル、ジメチル−ホスフィノイルメチル、メトキシメチル、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチルで１回置換されている、
化合物、及びこれらの医薬的に許容される塩である。
【００２２】
このような化合物は、例えば、
４−［４−（４−イミダゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−２−［２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール；
２−｛１−［４−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−エタノール；
１−［４−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール；
４−［４−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール；
５−［４−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−２Ｈ−テトラゾール；
２−｛５−［４−（４−｛２−［２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−テトラゾール−１−イル｝−エタノール；又は、
２−｛５−［４−（４−｛２−［２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−テトラゾール−２−イル｝−エタノールである。
【００２３】
本発明の他の好ましい態様は、式Ｉ−Ａであって、式中、
Ｒ2とＲ3が、共に水素であり；
ＶとＧが、共に−Ｏ−であり；
−Ｗ−Ｘ−Ｙ−が、−Ｏ−（ＣＨ2）3−；−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）3−；−Ｓ−（ＣＨ2）3−；−Ｓ（Ｏ）2−（ＣＨ2）3−；−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ2）3−；−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−；−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）2−；−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｏ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）2−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−；−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−；又は−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ2）2−であり；
Ｂが、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、又はテトラゾリルであり、これらはそれぞれ置換されておらず、あるいは−Ｃ（Ｏ）ＯＨで１回置換されており；及び／又はアルキルで１回、２回、又は３回置換されており、当該アルキルは任意的に−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）x−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）−により１回、２回、又は３回断続されており；そして当該アルキルは、置換されておらず、あるいは−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又は−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）2で１回、２回、又は３回置換されている、
化合物、及びこれらの医薬的に許容される塩である。
【００２４】
本発明の更に好ましい態様は、式Ｉ−Ａであって、式中、
前記式中、
Ｒ2とＲ3が、共に水素であり；
ＶとＧが、共に−Ｏ−であり；
−Ｗ−Ｘ−Ｙ−が、−Ｏ−（ＣＨ2）3−；−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｏ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）2−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）2−；又は−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ2）2−であり；
Ｂが、トリアゾリルである、
化合物、及びこれらの医薬的に許容される塩である。
【００２５】
このような化合物は、例えば、
１−［２−（４−｛２−［−４−（ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ベンジルオキシ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール；
１−［２−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニルメタンスルフィニル）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール；
１−［２−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニルメタンスルホニル）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール；
１−［４−（４−｛２−［２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブト−３−エニル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール；
１−［４−（４−｛２−［２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブト−３−イニル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール；
Ｎ−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−４−｛２−［２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ベンゼンスルホンアミド；又は、
１−［３−（４−｛２−［２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェノキシ）−プロピル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールである。
【００２６】
本発明の更に好ましい態様は、式Ｉ−Ａであって、式中、
Ｒ2とＲ3が、共に水素であり；
Ｇが、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
Ｖが、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｓ（Ｏ）xであり；
−Ｗ−Ｘ−Ｙ−が、（ＣＨ2）4−であり；
Ｂが、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、又はテトラゾリルであり、これらのそれぞれが置換されておらず、あるいは−Ｃ（Ｏ）ＯＨで１回置換されており；及び／又はアルキルで１回、２回、又は３回置換されており、当該アルキルは任意的に−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）x−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）−により１回、２回、又は３回断続されており；そして当該アルキルは、置換されておらず、あるいは−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又は−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）2で１回、２回、又は３回置換されており；そして、
ｘが、０、１、又は２である、
化合物、及びこれらの医薬的に許容される塩である。
【００２７】
本発明の更に好ましい態様は、式Ｉ−Ａであって、式中、
Ｒ2とＲ3が、共に水素であり；
Ｇが、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
Ｖが、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｓ（Ｏ）xであり；
−Ｗ−Ｘ−Ｙ−が、−Ｏ−（ＣＨ2）3−；−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）3−；−Ｓ−（ＣＨ2）3−；−Ｓ（Ｏ）2−（ＣＨ2）3−；−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ2）3−；−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−；−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）2−；−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｏ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）2−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−；−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−；又は−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ2）2−であり；
Ｂが、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、又はテトラゾリルであり、これらはそれぞれ置換されておらず、あるいは−Ｃ（Ｏ）ＯＨで１回置換されており；及び／又はアルキルで１回、２回、又は３回置換されており、当該アルキルは任意的に−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）x−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）−により１回、２回、又は３回断続されており；そして当該アルキルは、置換されておらず、あるいは−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又は−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）2で１回、２回、又は３回置換されており、そして、
Ｘが、０、１、又は２である、
化合物、及びこれらの医薬的に許容される塩である。
【００２８】
本発明の更に好ましい態様は、式Ｉ−Ａであって、式中、
Ｒ2とＲ3が、共に水素であり；
Ｇが、−Ｏ−であり；
Ｖが、−ＮＨ−、又は−Ｓ（Ｏ）2であり；
−Ｗ−Ｘ−Ｙ−が、−Ｏ−（ＣＨ2）3−；−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｏ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）2−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）2−；又は−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ2）2−であり；
Ｂが、トリアゾリルである、
化合物、及びこれらの医薬的に許容される塩。
【００２９】
このような化合物は、例えば、［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブト−１−エニル）−フェニル］−｛２−［２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメチル｝−アミンである。
【００３０】
本発明の更に好ましい態様は、式Ｉ−Ａであって、式中、
Ｒ2とＲ3が、共に水素であり；
Ｇが、−Ｏ−であり；
Ｖが、−ＮＨ−、又は−Ｓ（Ｏ）2であり；
−Ｗ−Ｘ−Ｙ−が、−（ＣＨ2）4−であり；
Ｂが、トリアゾリルである、
化合物、及びこれらの医薬的に許容される塩。
【００３１】
このような化合物は、例えば、
［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェニル］−｛２−［２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメチル｝−アミン；又は、
１−［４−（４−｛２−［２−（４−ペンタフルオロスルファニ−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメタンスルホニル｝−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールである。
【００３２】
本発明の更に他の態様は、式Ｉ−Ａの化合物の製造方法であって、ここで、
ａ）式II−Ａ
【化３】
2007526275.tif 000005
（式中、Ｒ2とＧは、式Ｉ−Ａに与えられた意味を有し、そしてＥは適当な脱離基を表す）の化合物を、
式III −Ａ
【化４】
2007526275.tif 000006
（式中、Ｒ3、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＢは、式Ｉ−Ａに与えられた意味を有する）の化合物と反応させる；
ｂ）望ましくない副反応から「Ｂ」のイミダゾール−、ピラゾール−、トリアゾール−、又はテトラゾール環中のヘテロ原子を保護するために保護基が存在する場合、式Ｉ−Ａの化合物を得るために切断する；
ｃ）上記式Ｉ−Ａの化合物を反応混合物から単離する；そして、
ｄ）所望する場合には、医薬的に許容される塩に変換させる、
方法である。
【００３３】
式Ｉ−Ａの化合物、又はこれらの医薬的に許容される塩は、当業者によって化学関連化合物の調製に適用できるいずれかの既知な方法により調製することができる。このような方法は、式Ｉ−Ａの化合物、又はこれらの医薬的に許容される塩を調製するために使用される場合、本発明の更なる特徴として供される。必要な出発材料は、有機化学の標準的な手順により得ることができる。このような出発物質の調製は、付随する制限のない実施例中に記載される。あるいは、必要な出発物質は、有機化学の当業者において説明されるものと類似する手順により得ることができる。
【００３４】
具体的には、本発明に従う化合物の調製は、−Ｗ−Ｘ−Ｙ−基の性質に従い変更することができる。従って、本発明の更なる態様は、以下に示すとおり、式Ｉ−Ａの化合物の製造方法である。
【００３５】
ある態様において、式Ｉ−Ａ中、Ｗが−ＣＨ2−を表し、ＸがＮＨ−又は−Ｏ−又はＳ（Ｏ）x−である場合、本発明に従う対応する化合物はまた、式IV−Ａ
【化５】
2007526275.tif 000007
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｇ、Ｖ、及びＷは、式Ｉ−Ａに与えられた意味を有し、そしてＥは以下に定義するとおり適当な脱離基、好ましくはヨウ素、臭素、又は塩素、ｐ−トルエンスルホナート（トシラート）、メタンスルホナート（メシラート）、トリフルオロメタンスルホナート（トリフラート）、又はアジド基を示す）の化合物を、
式Ｖ−Ａ
【化６】
2007526275.tif 000008
（式中、Ｙ及びＢは、式Ｉ−Ａに与えられた意味を有し、そしてＸ’は、−ＮＨ2、−ＯＨ、又は−Ｓ（Ｏ）xＨを表し、式中ｘは、０、１、又は２である）の化合物と反応させることにより調製することができる。
【００３６】
他の態様において、式Ｉ−Ａ中、Ｗが−ＣＨ2−を示し、Ｘが−ＮＨ−である場合、本発明に従う対応する化合物はまた、式IV−Ａ
【化７】
2007526275.tif 000009
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｇ、及びＶは、式Ｉ−Ａに与えられた意味を有する）の化合物を、式VII −Ａ
【化８】
2007526275.tif 000010
（式中、Ｙ及びＢは、前に与えられた意味を有し、そしてＸ”は、還元的アミノ化条件下において−ＮＨ2を表す）の化合物と反応させることによっても調製することができる。
【００３７】
更に他の態様において、式Ｉ−Ａ中、Ｗ及びＸが−ＣＨ2−を表す場合、本発明に従う対応する化合物はまた、式VIII−Ａ
【化９】
2007526275.tif 000011
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｇ、及びＶは、式Ｉ−Ａに与えられた意味を有し、そしてＬはハロゲン又はトリフラートを表す）の化合物を、式IX−Ａ
【化１０】
2007526275.tif 000012
（式中、Ｙ及びＢは、前に与えられた意味を有し、そしてＸ”は、還元的アミノ化条件下において−ＮＨ2を表す）の化合物と反応させることによっても調製することができ、そのために式IX−Ａの上記化合物は、式VIII−Ａの上記化合物との反応前に、９−ボロビシクロ［３．３．１］ノナン、及びパラジウム触媒、好ましくは［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（II）を使用してヒドロホウ素化される。
【００３８】
式II−Ａの化合物と式III −Ａの化合物の反応、又は式IV−Ａの化合物と式Ｖ−Ａの化合物の反応は、当業者に周知なアルキル化反応である。典型的には、当該アルキル化は、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メタノール、エタノール、及びイソプロパノールの溶媒中で行うことができる。当該反応の典型的な塩基は、炭酸アルカリ、ナトリウムメチラート、水素化ナトリウム、又はリチウムジイソプロピルアミドである。反応温度は、２０℃〜１５０℃で変動してよい。好ましいアルキル化の手順は、溶媒、例えば、ケトン中の塩基として炭酸アルカリ、例えば、還流温度においてブタノン中の炭酸セシウム、室温においてＤＭＦ中の水素化ナトリウムを利用する。適当な脱離基「Ｅ」は、アルキル化反応において典型的に使用されるものであり、当業者に周知である。このような脱離基の例は、例えば、ハロゲンのアニオン、特にヨウ素、臭素、又は塩素、ｐ−トルエンスルホナート（トシラート）、メタンスルホナート（メシラート）、トリフルオロメタンスルホナート（トリフラート）、又はアジド基である。
【００３９】
還元性アミノ化の条件下において、式VI−Ａの化合物と式VII −Ａの化合物の反応は、典型的には、例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、又はエタノールの溶媒中で、２０℃〜１５０℃の温度において達成される。還元剤は、典型的には、例えば、シアノ水素化ホウ素（ＮａＣＮＢＨ3）、又は水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＨ4）が利用される。
【００４０】
式VIII−Ａの化合物と式IX−Ａの化合物の反応は、典型的には、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン、又はこれらの混合物の溶媒中で、０℃〜１５０℃の温度において達成される。最初の工程において、式IX−Ａのオレフィンは、例えば、９−ボロビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）で水素ホウ素化される。その後生じたボラン誘導体を、塩基、例えば、水性炭酸セシウム、又は水性炭酸ナトリウム、又はナトリウムエチラートの存在下において、パラジウム触媒、例えば、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ））を使用して、式VIII−Ａの化合物とカップリングさせる。
【００４１】
上述の反応は、望ましくない副反応から、「Ｂ」基のイミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、又はテトラゾール環中のヘテロ原子、例えば、窒素原子の保護を必要としうる。このため、上述のいずれかの反応手順に続いて、「Ｂ」のイミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、又はテトラゾール基中のヘテロ原子を保護している場合には、保護基を除去する。
【００４２】
「Ｂ」基中のヘテロ原子における保護基の除去は、このような基の性質に依存する。しかしながら、望ましくない副反応から、「Ｂ」基のイミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、又はテトラゾール中のヘテロ原子を保護するための保護基の使用は、有機化学の当業者にとって慣習的である。典型的な例は、還流温度下において、酸性条件下における、例えば、ＴＨＦ中の水性ギ酸でのトリチル基の除去、又は室温において水性ＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウムでの置換されたシリル基の除去がある。
【００４３】
式Ｉ−Ａの化合物、及びこれらの医薬的に許容される塩は、価値のある薬理学的特性を有する。上記化合物がＨＥＲ−シグナル伝達経路を阻害し、そして抗増殖活性を示すことが発見されている。従って、本発明の化合物は、ＨＥＲ−ファミリー、例えば、ＨＥＲ−２及びＥＧＦＲ（ＨＥＲ−１）の受容体型チロシンキナーゼの既知の過剰発現を伴う疾病の治療及び／又は予防、特に上述の疾病の治療及び／又は予防に有用である。ＨＥＲ−シグナル伝達経路阻害因子としての本発明化合物の活性は、以下の生物アッセイにより明らかにされる。
【００４４】
Ｃａｌｕ３腫瘍株化細胞におけるＨＥＲ２リン酸化の阻害
ウェルあたり２×１０5のＣａｌｕ−３細胞（ＡＴＴＣ  ＨＴＢ−５５）を、１２ウェルプレート中においた。４日後、細胞をダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）／０．５％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）／１％グルタミン中で１６時間欠乏させた。この１６時間において、細胞を、化合物の最終濃度が１μＭであり、ＤＭＳＯの最終容量が０．５％となるジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の試験化合物の溶液とともにインキュベートした。その後細胞を、１％トリトン（登録商標）Ｘ−１００、１０％グリセロール、１ｍＭ  エチレングリコール−ビス（２−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ、Ｎ’，Ｎ’−テトラ酢酸（ＥＧＴＡ）、１．５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５０ｍＭ  ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）バッファー  ｐＨ７．５、１ｍＭ  フッ化フェニルメチルスルホニル（ＰＭＳＦ）、１０μｇ／ｍｌ  アプロチニン（雌ウシの肺から得られ、精製された天然タンパク質）、及び０．４ｍｍ  バナジン酸塩（Ｎａ3ＶＯ4）を含む溶解バッファー中で溶解させた。ドデシル硫酸ナトリウム・ポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ  ＰＡＧＥ）において細胞可溶化液を分析し、そしてニトロセルロース膜への転写後、ＨＥＲ−２中のｐＹ１２４８（ヒト上皮受容体２のリン酸化チロシン残基１２４８）を特異的に認識する抗体で検出した。ＰＯＤ（Biorad, Munich, Germanyから入手可能なペルオキシダーゼ）とカップリングした抗ウサギ抗体とともにインキュベートした後、ケミルミネッセンス（ECL, Amersham)によりシグナルを検出した。ＨＥＲ−２リン酸化の阻害は、ＤＭＳＯのみで処理したコントロールのパーセンテージとして計算した。阻害のパーセンテージは以下の式に従い計算した：
％における阻害＝１００−（試験試料のリン酸化−ＨＥＲ２−シグナル*１００／リン酸化−ＨＥＲ２−シグナルＤＭＳＯ−コントロール）。
【００４５】
全ての化合物において、ＨＥＲ２−リン酸化の有意な阻害が検出され、実施例１、４、９、１１、１２、１４、１５、及び１６由来の化合物において、引用化合物としての１−［４−（４−｛２−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−ブチル］−１Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール（WO 01/77107, p88, 実施例４）と比較してリン酸化の阻害のより高いパーセンテージを示した。
【００４６】
【表１】
2007526275.tif 000013
【００４７】
腫瘍阻害における生体内アッセイ：
原発腫瘍を産出するために、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）（例えば、Ｃａｌｕ−３（ＡＴＴＣ  ＨＴＢ−５５）、又はＡ４５９（ＡＴＴＣ  ＣＣＬ−１８５））細胞（１００μｌの容量中４〜５．０×１０6）を、雌のＳＣＩＤベージュ(重篤な混合性免疫不全／Charles River, Sulzfeld, Germanyから入手可能なベージュマウス)、又はＢＡＬＢ／ｃヌード（Taconic Europe, Ry, Denmarkから入手可能なＢＡＬＢ／ｃヌード自然突然変異マウス(homozygotes))マウスの左側に皮下注射する。実験において使用する前に、当該細胞を解凍し、試験管内で増殖させる。マウスは、細胞注射から１４〜２１日後、処理グループに割り当てる。グループ化（グループあたりｎ＝１０〜１５匹のマウス）のために、グループあたり平均約１００〜１５０ｍｍ3の原発腫瘍容積となるようにランダム化する。実際の体重に基づき１０ｍｌ／ｋｇの投与量を伴う７．５％ゼラチン０．２２％ＮａＣｌにおける懸濁液として、試験化合物を１日あたり１回経口投与する。処理は病期後１日目に開始し、そして実験最終日の２０〜５０日目まで行う。当該皮下原発腫瘍は、ランダム化の開始前に電気キャリパーを使用して１週間に２回、２次元的（長さ及び幅）に測定する。原発腫瘍の容積は以下の式を使用して算出する：Ｖ［ｍｍ3］＝（長さ［ｍｍ］×幅［ｍｍ］×幅［ｍｍ］）／２。更に、全ての動物の体重を少なくとも１週間に２回記録する。最後に、実験の終わりに腫瘍を外植し、秤量する。
【００４８】
本発明に従う化合物、及びこれらの医薬的に許容される塩は、医薬として、例えば、医薬組成物の形態において使用することができる。当該医薬組成物は、経口的に、例えば、錠剤、コーティング化錠剤、ドラジェー、ハード及びソフトゼラチンカプセル、溶液、乳濁液、又は懸濁液の形態において投与することができる。また、投与は直腸的に、例えば、座薬の形態において、又は非経口的に、例えば、注射溶液の形態において有効となりうる。
【００４９】
上述の医薬組成物は、本発明に従う化合物を、医薬的に不活性な無機又は有機担体で処理することにより得ることができる。ラクトース、コーンスターチ若しくはこれらの誘導体、タルク、ステアリン酸若しくはその塩等は、例えば、錠剤、コーティング化錠剤、ドラジェー、及びハードゼラチンカプセルの担体として使用することができる。ソフトゼラチンカプセルに適当な担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半流動性及び液体ポリオール等である。活性物質の特性に依存するが、ソフトゼラチンカプセルの場合には担体は通常必要とされない。溶液及びシロップの製造に適当な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油等である。座薬に適当な担体は、例えば、天然若しくは硬化油、ワックス、脂肪、半流動性若しくは液体ポリオール等である。
【００５０】
医薬組成物は、更に、防腐剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩、バッファー、マスキング剤、又は抗酸化剤を含むことができる。これらはまた、更に他の治療的価値のある物質を含むことができる。
【００５１】
好ましい医薬組成物は以下を含んで成る：
ａ）錠剤製剤（湿式造粒）：
【表２】
2007526275.tif 000014
【００５２】
製造手順：
１．項目１、２、３、及び４を混合し、そして精製水で顆粒化する。
２．５０℃において顆粒を乾燥させる。
３．適当な製粉装置に顆粒を通過させる。
４．項目５を添加し、そして３分間混合し、適当な圧力において圧縮する。
【００５３】
ｂ）カプセル製剤：
【表３】
2007526275.tif 000015
製造手順：
１．項目１、２、及び３を適当なミキサー中で３０分間混合する。
２．項目４及び５を添加し、そして３分間混合する。
３．適当なカプセル中に充填する。
【００５４】
ｃ）マイクロ・サスペンション
１．特注のＧＬ  ２５．４ｃｍのチューブ中に４．０グラムのガラスビーズ（ビーズをチューブの半分まで充填）を秤量する。
２．５０ｍｇの化合物を添加し、スパーテル及びボルテックスで分散させる。
３．２ｍｇのゼラチン溶液（ウエイト・ビーズ：ゼラチン溶液＝２：１）を添加し、ボルテックスする。
４．蓋をし、そして光保護のためにアルミホイルでラップする。
５．製粉のためのカウンターバランスを準備する。
６．Retsch ミルにおいて、２０／ｓで４時間製粉する（いくつかの物質には３０／ｓで２４時間以下）。
７．４００ｇにおける２分間の遠心分離により、レシピエントバイアルに連結したフィルターホルダーにおける２層のフィルター（１００μｍ）でビーズから懸濁液を抽出する。
８．抽出物をメスリシンダーに移す。
９．最終容量に達成するまで又は抽出物がクリアになるまで、少量（ここでは１ｍｌ）での洗浄を繰り返す。
１０．ゼラチンで最終容量にし、そしてホモジナイズする。
【００５５】
上述の調製は、１〜１０μｍの粒子サイズを伴う式Ｉ−Ａの化合物のマイクロ・サスペンションを産生する。当該懸濁液は経口投与に適当であり、そして上述の生体内アッセイにおいて使用することができる。
【００５６】
式Ｉ−Ａの化合物又はこれらの医薬的に許容される塩、及び治療的に不活性な担体を含む医薬もまた、１又は複数の式Ｉ−Ａの化合物及び／又は医薬的に許容される塩、及び所望する場合には、１又は複数の治療的に価値のある物質を、１又は複数の治療的に不活性な担体と一緒に生薬投与形態にすることを含んで成るこれらの製造方法と同様、本発明の対象である。
【００５７】
本発明に関して、式Ｉ−Ａの化合物、並びにこれらの医薬的に許容される塩は、疾病の制御又は予防に有用である。
【００５８】
これらのＨＥＲ−シグナル伝達経路の阻害及びこれらの抗増殖活性に基づき、上記化合物は、増殖性疾患及び状態、例えば、炎症性疾患、例えば、関節リウマチ、及び特に腫瘍疾患、例えば、人又は動物における癌、例えば、制限することなく乳癌、白血病、卵巣癌、気管支若しくは肺癌、膵臓癌、及び消化器癌、例えば、大腸癌、直腸癌、及び胃癌の予防又は治療に有用であり、そして上記化合物は更に対応する医薬の製造に有用である。投与量は、多様な因子、例えば、投与方法、種、年齢、及び／又は個々の健康状態に依存する。
【００５９】
結論として、本発明はまた、以下の好ましい態様を供する：
（１）式Ｉ−Ａの化合物又はこれらの塩の製造方法。
（２）１又は複数の式Ｉ−Ａの化合物又はこれらの塩を、医薬的に許容される賦形剤と一緒に含む、医薬組成物。
（３）腫瘍成長の阻害のための上に定義した医薬組成物。
（４）癌の治療のための１又は複数の式Ｉ−Ａの化合物の使用。
（５）医薬の製造のための１又は複数の式Ｉ−Ａの化合物の使用。
（６）腫瘍成長の阻害のための対応する医薬の製造のための１又は複数の式Ｉ−Ａの化合物の使用。
【００６０】
以下の実施例及び引用例は、付随する特許請求の範囲に記載される真の範囲である本発明の理解を助ける。本発明の精神から離れることなく記載された手順において、改変することが可能であることが理解される。
【実施例】
【００６１】
実施例１
４−［４−（４−イミダゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−２−［２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール
ｉ）１−（４−ブロモ−ブチル）−４−メトキシ−ベンゼン
５．００ｍｌの４−ブロモアニソールを４．８６ｇ（０．２０ｍｏｌ）の削り屑状マグネシウム (magnesium turning)、及び１００ｍｌのＴＨＦの混合物に添加することによるグリニャール反応の開始後、還流温度を維持するために十分なペースにおいて、２０．００ｍｌの４−ブロモアニソール（総量：２５．０ｍｌ（３７．５ｇ；０．２０ｍｏｌ））を添加した。反応混合物を還流温度に更に３時間加熱し、室温に冷却し、そして２００ｍｌのＴＨＦ中の１２９．６（７１．６ｍｌ、０．６０ｍｏｌ）の１，４−ジブロモ−ブタンを２０ｍｌのＴＨＦ中の０．１７ｇ（４．０ｍｍｏｌ）のＬｉＣｌと０．２６７ｇ（２．０ｍｏｌ）のＣｕ（II）Ｃｌ2の新鮮な溶液と混合することにより調製された撹拌溶液に０℃で１時間滴下した。撹拌を室温で１２時間続け、その後１００ｍｌの２０％塩化アンモニウム溶液と２００ｍｌの酢酸エチルを添加した。水相を５０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出し、全ての有機相を併せ、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。生じた油を減圧蒸留により分画した。収量：２７．７ｇ（５７％）、沸点１１２〜１１５℃／０．１５ｍｂａｒ。
【００６２】
ii）１−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−イミダゾール
３．６５ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）の１−（４−ブロモ−ブチル）−４−メトキシ−ベンゼン、１．０２ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）のイミダゾール、２．７４ｇ（１６．５ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウム、０．６０ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウム、及び２０ｍｌの２−メチル−２−ブタノールの混合物を、還流温度で７時間加熱した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、そして水で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空下で溶媒を除去し、２．０ｇ（５８％）の僅かに着色した油を得た。
【表４】
2007526275.tif 000016
【００６３】
iii ）４−（４−イミダゾール−１−イル−ブチル）−フェノール
１．９０ｇ（８．２５ｍｍｏｌ）の１−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−イミダゾール、及び２８ｍｌ（２４７ｍｍｏｌ）の４８％水性臭化水素酸を８０℃で１０時間撹拌した。当該混合物を０℃に冷却し、２３ｍｌの４ＮのＮａＯＨを添加し、トルエンで抽出し、そして６ＮのＨＣｌを添加することにより水相をｐＨ６．３に調整した。生じた沈殿を単離し、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン  ２：１で洗浄し、そして乾燥させた。１．２ｇ（６７％）の僅かに黄色の粉末を得た。
【表５】
2007526275.tif 000017
【００６４】
iv）３−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−アクリル酸
５．４０ｇ（２３．３ｍｍｏｌ）の４−ペンタフルオロスルファニル−ベンズアルデヒド、２．４２ｇ（２３．３ｍｍｏｌ）のマロン酸、０．２０ｇ（２．３ｍｍｏｌ）のピペリジン、及び１０．０ｍｌのピリジンを還流温度で二酸化炭素の発生が終わるまで（４時間）維持した。反応混合物を１００ｍｌの氷及び６０ｍｌの６ＮのＨＣｌの溶液中に注いだ。沈殿を単離し、水、それからｎ−ヘプタンで洗浄し、そして真空下４０℃で乾燥させた。収量：５．７３ｇ（９０％）の３−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−アクリル酸を得た。
【表６】
2007526275.tif 000018
【００６５】
ｖ）３−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−アクリルアミド
３０ｍｌのテトラヒドロフラン及び０．２１ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５．７０ｇ（２０．８ｍｍｏｌ）の３−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−アクリル酸の懸濁液に、５．０ｍｌのテトラヒドロフラン中の３．４７ｍｌ（２７．４ｍｍｏｌ）の塩化オキサリルを０℃で１０分間滴下した。撹拌を０〜５℃で３０分間、そしてその後室温で３時間続けた。生じた溶液を再度０〜５℃に冷却し、それから３００ｍｌの氷と１２０ｍｌの２５％アンモニア水溶液の混合物に１５分間添加した。沈殿したアミドを回収し、水及びｎ−ヘプタンで洗浄し、そして真空下において４０℃で乾燥させた。収量：５．１７ｇ（９１％）の３−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−アクリルアミドを得た。
【表７】
2007526275.tif 000019
【００６６】
vi）４−クロロメチル−２−［２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール
４．１０ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）の３−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−アクリルアミド、２．３７ｇ（１８．７ｍｍｏｌ）のジクロロアセトン、及び２５．０ｍｌのトルエンを、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ  ｔｒａｐの使用により水を継続的に除去しながら還流温度で１２時間保った。反応混合物を蒸発させ、そしてシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（溶出剤：ヘプタン／酢酸エチル  ５：１）により精製した。生成物を含む全ての画分を蒸発させ、そして残渣を１０ｍｌのイソヘキサンとともに撹拌し、濾過により結晶化物質を単離し、乾燥させ、４．４０ｇ（８５％）の４−クロロメチル−２−［２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾールを得た。
【表８】
2007526275.tif 000020
【００６７】
vii ）４−［４−（４−イミダゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−２−［２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール
２５．０ｍｇ（０．１００ｍｍｏｌ）の９５％水素化ナトリウムを５．０ｍｌのＤＭＦ中の２１６ｍｇ（０．１００ｍｍｏｌ）の４−（４−［イミダゾール−１−イル］−ブチル）−フェノールの溶液に与え、そして１５分間撹拌した。１０ｍｌの水の添加後、生じた沈殿を単離し、そして２×１０ｍｌの水、２×１０ｍｌのメタノール、及びジエチルエーテルで洗浄した。収量は４１１ｍｇ（７８％）だった。
【表９】
2007526275.tif 000021
【００６８】
実施例２
２−｛１−［４−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−エタノール
ｉ）２−｛１−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−エタノール
３．６５ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）の１−（４−ブロモ−ブチル）−４−メトキシ−ベンゼン、２．５２ｇ（２２．５ｍｍｏｌ）の２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノール、２．７４ｇ（１６．５ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウム、０．９０ｇ（２２．５ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウム、及び１５ｍｌの２−メチル−２−ブタノールを還流温度で１２時間加熱した。溶媒を留去し、残渣をトルエン中に溶解させ、そして水で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空下で溶媒を除去後、残渣を７ｍｌの酢酸エチルとともに撹拌し、濾過により単離し、酢酸エチルで洗浄し、そして乾燥させた。収量は２．４１ｇ（５９％）だった。
【表１０】
2007526275.tif 000022
【００６９】
ii）４−｛４−［２−（２−ヒドロキシエチル）−イミダゾール−１−イル］−ブチル｝−フェノール
２．４０ｇ（８．７５ｍｍｏｌ）の２−｛１−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−エタノール、及び９ｍｌ（８１ｍｍｏｌ）の４８％水性臭化水素酸を８０℃で１２時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、２３ｍｌの４ＮのＮａＯＨを添加し、トルエンで抽出し、そして１ＮのＨＣｌを添加することにより水相をｐＨ６．３に調整した。生じた沈殿を単離し、水及び酢酸エチルで２回洗浄し、そして乾燥させた。１．７１ｇ（７５％）の黄色の結晶を得た。
【表１１】
2007526275.tif 000023
【００７０】
iii ）２−｛１−［４−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−エタノール
１４ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の９５％水素化ナトリウムを、４．０ｍｌのＤＭＦ中の１３０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の４−｛４−［２−（２−ヒドロキシエチル）−イミダゾール−１−イル］−ブチル｝−フェノールに添加し、そして１５分間撹拌した。１６８ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の４−クロロメチル−２−［２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾールを添加し、そして室温で一昼夜撹拌を続けた。１０ｍｌの水の添加後、生じた沈殿を濾過し、乾燥させ、そしてシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール  ８：１）により精製し、１３３ｍｇ（４７％）のアモルファス物質を得た。
【表１２】
2007526275.tif 000024
【００７１】
実施例３
［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブト−１−エニル）−フェニル］−｛２−［２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメチル｝−アミン
ｉ）（４−ヨード−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−ヨードアニリン（３．２８ｇ，１５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（７０ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却し、そしてリチウムヘキサメチルジシラジド（ＴＨＦ中１Ｍ，３０ｍｌ，３０ｍｍｏｌ）で処理した。室温に温めた後、無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボナート（３．２７ｇ，１５ｍｍｏｌ）を滴下し、そして混合物を２時間撹拌した。ＮＨ4Ｃｌ溶液の塩の添加により反応をクエンチし、有機相を分離させ、そして水で洗浄した。濃縮後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン  ４：１）で精製し、黄褐色の固体として、（４−ヨード−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを産生した（３．３７ｇ，ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルが７０％〜１０％混入）。
【表１３】
2007526275.tif 000025
【００７２】
ii）［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブト−１−エニル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の１−ブト−３−イニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（０．７６ｇ，６．３ｍｍｏｌ）の溶液を９−ＢＢＮ（ＴＨＦ中０．５Ｍ，２７．６ｍｌ，１３．８ｍｍｏｌ）で０℃において処理し、そして２時間撹拌した。当該混合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中の（４−ヨード−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２ｇ，６．３ｍｍｏｌ）、［Ｐｄ（ＰＰｈ3）2］Ｃｌ2（０．５１ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）、及び水性炭酸カルシウム（３Ｍ，６．３ｍｌ，１８．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして７０℃で２時間撹拌した。室温に冷却後、酢酸エチル（１００ｍｌ）を添加し、そして溶液を水（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を濃縮し、そして粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン  ３：１）で精製し、そしてジエチルエーテルで洗浄し、ベージュの固体として、［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブト−１−エニル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを産生した（０．６５ｇ，３３％）。
【表１４】
2007526275.tif 000026
【００７３】
iii ）［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブト−１−エニル）フェニル］−｛２−［２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメチル｝−アミン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブト−１−エニル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１３５ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）の溶液を水素化ナトリウム（０．０１２ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で３０分間撹拌した。４−クロロメチル−２−［２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール（０．１４９ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）の添加、及び１２時間の撹拌後、飽和ＮＧ4Ｃｌ溶液（８ｍｌ）の添加により、反応をクエンチした。酢酸エチルで抽出し（３×１０ｍｌ）、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、さらに精製することなく次の工程に使用した粗４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブト−１−エニル）フェニル］−｛２−［２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２７ｇ）を産生した。
【００７４】
粗カルバミン酸エステルをトリフルオロ酢酸／塩化メチレン（１：１，２８ｍｌ）の混合物中で２．５時間撹拌した。水（５０ｍｌ）を添加し、そして炭酸ナトリウムを注意深く添加することにより溶液を中和した。有機層を分離し、水で洗浄し、そして濃縮した。エーテル、続いてメタノールで洗浄することにより粗生成物を精製し、黄色の固体として、［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブト−１−エニル）フェニル］−｛２−［２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメチル｝−アミン（１１７ｍｇ，５２％）を産生した。
【表１５】
2007526275.tif 000027
【００７５】
実施例４
１−［４−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
２５．０ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の９５％水素化ナトリウムを３．０ｍｌのＤＭＦ中の２１７ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノールに与え、そして３０分各撹拌した。３４６ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の４−クロロメチル−２−［２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾールを添加し、そして室温で２４時間撹拌した。１０ｍｌの水を慎重に添加した後、更に水を添加することにより６０ｍｌに希釈し、そして３０分間撹拌した。生じた沈殿を３×１０ｍｌの水、２×１０ｍｌのメタノール／水、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥させ、４４０ｍｇ（８４％）の表題の化合物を得た。
【表１６】
2007526275.tif 000028
【００７６】
実施例５
４−［４−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブトキシ］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
ｉ）１−（４−ヨード−ブチル）−４−メトキシ−ベンゼン
３０．２ｇ（１２４ｍｍｏｌ）の１−（４−ブロモ−ブトキシ）−４−メトキシ−ベンゼン，１９．２ｇ（１２８ｍｍｏｌ）のヨウ化ナトリウム、及び５０８ｍｌのアセトンから成る混合物を還流温度で１時間加熱した。生じた懸濁液を室温に冷却し、そして沈殿した臭化ナトリウムを濾過により除去した。減圧蒸留により濾液から溶媒を取り除き、そして残渣を水とジエチルエーテル中に分配した。硫酸ナトリウムで有機相を乾燥後、減圧蒸留により僅かに黄色の液体として、３４．９ｇ（９７％）の表題の化合物を得た。
【表１７】
2007526275.tif 000029
【００７７】
ii）［６−（４−メトキシ−フェニル）−ヘキシ−１−イニル］−トリメチル−シラン
ｎ−ヘキサン中の１２．４ｍｌ（１９．８ｍｍｏｌ）の１．６Ｍ  ブチルリチウムを３０ｍｌのＴＨＦ中の１．９４ｇ（２．８０ｍｌ，１９．８ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルアセチレン、及び２．３９ｍｌ（１９．８ｍｍｏｌ）のＤＭＰＵの溶液に−７８℃において滴下した。−７８℃において１時間撹拌後、ＴＨＦ中の２８．７ｇ（９．８９ｍｍｏｌ）の１−（４−ヨード−ブチル）−４−メトキシ−ベンゼンの溶液を−７８℃において添加し、３０分間撹拌を続けた。当該反応混合物を室温に一昼夜加温させ、それから飽和塩化アンモニウム溶液により加水分解させた。水相をエーテルで抽出し、そして併せた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空下で溶媒を除去し、３．２０ｇの黄色の液体を得た。これは溶媒をまだ含んでおり、更なる精製を行うことなく使用した。
【表１８】
2007526275.tif 000030
【００７８】
iii ）１−ヘキシ−５−イニル−４−メトキシ−ベンゼン
３．２０ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）の［６−（４−メトキシ−フェニル）−ヘキシ−１−イニル］−トリメチルシラン、５０ｍｌのメタノール、及び１２．３ｍｌ（２４．６ｍｍｏｌ）の２ＮのＮａＯＨの混合物を室温で２時間撹拌した。１３ｍｌの２ＮのＨＣｌで中和後、メタノールを留去し、そして水相をジエチルエーテルで抽出した。乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして真空下で溶媒を除去し、１．８０ｇ（７８％）の表題の化合物を得た。
【表１９】
2007526275.tif 000031
【００７９】
iv）４−（４−（４−メトキシ−フェニル）−ブチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
１．８０ｇ（９．５６ｍｍｏｌ）の１−ヘキシ−５−イニル−４−メトキシ−ベンゼン、１．８６ｇ（２８．６ｍｍｏｌ）のナトリウムアジド、１．５３ｇ（２８．６ｍｍｏｌ）の塩化アンモニウム、及び８０ｍｌのＤＭＦの混合物を１２５℃で７日間保ち、更に１．８０ｇのナトリウムアジド、及び１．５３ｇの塩化アンモニウムを毎日添加した。室温に冷却後、濃い反応混合物を水と酢酸エチル中に分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒を留去した。残渣をＲＰ１８−エンドキャップドカラムにおけるＨＰＬＣ（メタノール／水）により分離し、４５０ｍｇの５−（４−（４−メトキシフェニル）−ブチル）−２Ｈ−テトラゾール、と５００ｍｇの４−（４−（４−メトキシ−フェニル）−ブチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールを産生した。
【００８０】
５−（４−（４−メトキシ−フェニル）−ブチル）−２Ｈ−テトラゾール：
【表２０】
2007526275.tif 000032
【００８１】
４−（４−（４−メトキシ−フェニル）−ブチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール：
【表２１】
2007526275.tif 000033
【００８２】
ｖ）４−（４−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル−ブチル）−フェノール
５００ｍｇの４−（４−（４−メトキシ−フェニル）−ブチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール、及び１．５ｍｌの４８％臭化水素酸の混合物を８０℃で９時間撹拌した。濃水酸化ナトリウム溶液の添加によりｐＨを６に調整した後、水層を廃棄し、そして残っている粘着性の残渣をＨＰＬＣ−ＭＳ（ＲＰ１８，メタノール／水  ７：３，ｐＨ＝２．３）により精製した。収量は１７０ｍｇ（３６％）だった。
【表２２】
2007526275.tif 000034
【００８３】
vi）４−［４−（１−トリチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ブチル］−フェノール
５．０ｍｌのＤＭＦ中の７０６ｍｇ（５．０６ｍｍｏｌ）のトリフェニルクロロメタン溶液を５．０ｍｌのＤＭＦ中の５００ｍｇ（２．３０ｍｍｏｌ）の４−（４−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル−ブチル）−フェノール、及び５１２ｍｇ（５．０６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの溶液に０℃で添加した。当該混合物を一昼夜室温にし、そして溶媒を真空下において除去した。残渣を水と酢酸エチル間に分配し、有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を留去し、そして残渣をシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル  ２：１）により精製した。収量は６１０ｍｇ（５８％）だった。
【表２３】
2007526275.tif 000035
【００８４】
vii ）４−［４−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−１−トリチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
７．８ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の９５％水素化ナトリウムを、３．０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の９０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の４−［４−（１−トリチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ブチル］−フェノール溶液に添加し、そして１５分間撹拌した。６６ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の４−クロロメチル−２−［２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾールを添加し、そして２５℃で２時間撹拌し続けた。当該反応混合物を水中に注ぎ、濾過により沈殿を単離し、そしてＬＳ−ＭＳにより精製し、９８ｍｇ（６５％）の表題の化合物を産生した。
【表２４】
2007526275.tif 000036
【００８５】
viii）４−［４−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（−４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
９８ｍｇの４−［４−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−１−トリチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール、１００μｌのギ酸、１０μｌの水、及び１．０ｍｌのテトラヒドロフランの混合物を６０℃で２１時間撹拌した。真空下において溶媒を除去後、ＨＰＬＣ  ＭＳ−精製により、４−［４−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールを得た。
【表２５】
2007526275.tif 000037
【００８６】
実施例６
５−［４−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−２Ｈ−テトラゾール
ｉ）４−（４−２Ｈ−テトラゾール−５−イル−ブチル）−フェノール
４５０ｍｇ（１．９４ｍｍｏｌ）の５−（４−（４−メトキシ−フェニル）−ブチル）−２Ｈ−テトラゾール、及び１．５ｍｌの４８％水性臭化水素酸を８０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を濃ＮａＯＨの添加によりｐＨを４に調整し、そして水相を廃棄した。不溶性の残渣はＨＰＬＣ−ＭＳ（メタノール／水  ７：３，ｐＨ＝２．３）により精製し、２２０ｍｇ（５２％）の表題の化合物を得た。
【表２６】
2007526275.tif 000038
【００８７】
ii）５−［４−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−２Ｈ−テトラゾール
４６．３ｍｇ（１．８４ｍｍｏｌ）の９５％水素化ナトリウムを５．０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２００ｍｇ（０．９１６ｍｍｏｌ）の４−（４−テトラゾール−５−イル−ブチル）−フェノールの溶液に０℃で与え、そして１５分間撹拌した。３１７ｍｇ（０．９１６ｍｍｏｌ）の４−クロロメチル−２−［２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾールを添加し、そして２５℃で２時間撹拌し続けた。反応混合物をＨＣｌで中和し、水中に注ぎ、そして生じた沈殿をＨＰＬＣ−ＭＳにより精製し、ジエチルエーテルで処理し、濾過し、そして乾燥させ、１０６ｍｇ（２２％）の表題の化合物を産生した。
【表２７】
2007526275.tif 000039
【００８８】
実施例７
２−｛５−［４−（４−｛２−［２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−テトラゾール−１−イル｝−エタノール
６．４ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の９５％水素化ナトリウムを２．０ｍｌのＤＭＦ中の８２．０ｍｇ（０．１５６ｍｍｏｌ）の５−［４−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−２Ｈ−テトラゾールに添加し、そして１５分間撹拌した。１９．８ｍｇ（０．１５９ｍｍｏｌ）の２−ブロモエタノールを添加し、混合物を一昼夜撹拌し、そして蒸発させた。Ｃ４逆相カラム（YMC Europe GmbH, Schermbeck, Germanyから入手可能なＹＭＣ−Ｐａｃｋ（登録商標）Ｃ４（ブチル）逆相カラム）におけるＬＣ−ＭＳ（メタノール／水  ３：１，ｐＨ＝２．３）により分離し、３２ｍｇの表題の化合物、及び６ｍｇの２−｛５−［４−（４−｛２−［２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−テトラゾール−２−イル｝−エタノール（実施例８）を得た。
【００８９】
実施例８
２−｛５−［４−（４−｛２−［２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−テトラゾール−２−イル｝−エタノール
６．４ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の９５％水素化ナトリウムを２．０ｍｌ中のＤＭＦ８２．０ｍｇ（０．１５６ｍｍｏｌ）の５−［４−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−２Ｈ−テトラゾールの溶液に添加し、１５分間撹拌した。１９．８ｍｇ（０．１５９ｍｍｏｌ）の２−ブロモエタノールを添加し、混合物を一昼夜撹拌し、そして蒸発させた。Ｃ４逆相カラム（YMC Europe GmbH, Schermbeck, Germanyから入手可能なＹＭＣ−Ｐａｃｋ（登録商標）Ｃ４（ブチル）逆相カラム）におけるＬＣ−ＭＳ（メタノール／水  ３：１，ｐＨ＝２．３）により分離し、６ｍｇの表題の化合物、及び３２ｍｇの２−｛５−［４−（４−｛２−［２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−テトラゾール−１−イル｝−エタノール（実施例７）を得た。
【００９０】
実施例９
１−［２−（４−｛２−［４−（ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ベンジルオキシ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール
ｉ）１−アリルオキシ−４−クロロメチル−ベンゼン
７．６７ｇ（６７．０ｍｍｏｌ）のメタンスルホニルクロライドを３５ｍｌのジクロロメタン中の１０．０ｇ（６０．９ｍｍｏｌ）の（４−アリルオキシ−フェニル）−メタノール、及び９．３４ｍｌ（６７．０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの溶液に与え、そして室温で一昼夜撹拌した。混合物を氷水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、そして有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン  １：５）により精製し、３．１２ｇ（２８％）の淡黄色の油を得た。
【表２８】
2007526275.tif 000040
【００９１】
ii）１−［２−（４−アリルオキシ−ベンジルオキシ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール
１９７ｍｇ（８．２１ｍｍｏｌ）の９５％水素化ナトリウムを９．０ｍｌのＤＭＦ中１．００ｇ（５．４７ｍｍｏｌ）の１−アリルオキシ−４−クロロメチルベンゼン、及び６１９ｍｇ（５．４７ｍｍｏｌ）の２−（１Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール−１−イル）−エタノールの溶液に−５０℃で与えた。混合物をゆっくりと室温に加温させ、一昼夜撹拌し、そして１０ｍｌの水を添加した。形成した油を１０ｍｌのジクロロメタンで回収し、水相を１０ｍｌのジクロロメタンで抽出し、そして併せた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。
【００９２】
溶媒を真空下で除去し、そして残渣をシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン  １：１）により精製し、１．１０ｇ（７８％）の黄色の油を産生した。
【表２９】
2007526275.tif 000041
【００９３】
iii ）４−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エトキシメチル）−フェノール
１０ｍｌのジクロロメタン中の５００ｍｇ（１．９３ｍｍｏｌ）の１−［２−（４−アリルオキシ−ベンジルオキシ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］−トリアゾールの溶液を２０ｍｌのジクロロメタン中の９０４ｍｇ（５．７９ｍｍｏｌ）の１，３−ジメチルバルビツール酸、及び５８ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ3）4の溶液に添加し、そして４０℃で４．５時間撹拌した。混合物を３×２０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ3溶液、及び８ｍｌ水で抽出し、そして併せた水相を２×１０ｍｌのジクロロメタンで再抽出した。有機抽出物を併せ、そしてＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製し、２４８ｍｇ（５９％）の表題の化合物を産生した。
【表３０】
2007526275.tif 000042
【００９４】
iv）１−［２−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（−４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル−メトキシ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
１４ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の９５％水素化ナトリウムを４．０ｍｌのＤＭＦ中の１１０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の４−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エトキシメチル）−フェノールの溶液に与え、そして１５分間撹拌した。１７３ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の４−クロロメチル−２−［２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾールを添加し、そして室温で一昼夜撹拌を続けた。１０ｍｌの水を添加後、生じた沈殿を１０ｍｌの水、２×１０ｍｌのメタノール、ジエチルエーテルで２回洗浄し、そして真空下において４５℃で乾燥させた。収量が１５５ｍｇ（５９％）の無色の粉末であった。
【表３１】
2007526275.tif 000043
【００９５】
実施例１０
１−［２−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニルメタンスルフィニル）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
ｉ）（４−アリルオキシ−フェニル）−メタンチオール
３．０ｍｌのエタノール中の２．００ｇ（１０．９ｍｍｏｌ）の１−アリルオキシ−４−クロロメチルベンゼン、及び９１７ｍｇ（１２．１ｍｍｏｌ）のチオ尿素の混合物を還流温度で７時間加熱した。溶媒を留去し、そして結晶残渣を冷エタノールで洗浄し、そして濾過により単離した。２．５ｍｌのエタノール、１．０ｍｌの水、及び０．７ｍｌの２５％水性アンモニアを添加後、当該混合物を還流温度で１時間加熱した。エタノールを留去し、それから０．５ｍｌの半濃ＨＣｌで酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。当該溶液をＭｇＳＯ4で乾燥させ、そして溶媒を真空下で除去し、１．５９ｇ（８１％）の無色の油を産生し、これを直ぐに使用した。
【表３２】
2007526275.tif 000044
【００９６】
ii）トルエン−４−スルホン酸２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチルエステル
１５０ｍｌのジクロロメタン中の１２．９ｇ（６６．３ｍｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホン酸クロライド、２．０３ｇ（１６．６ｍｍｏｌ）の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ピリジン、及び１１．２ｍｌ（８０．２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの溶液を−１０℃に冷却した。１５０ｍｌのジクロロメタン中の７．５０ｇ（６６．３ｍｍｏｌ）の２−（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エタノールの溶液を滴下し、そして当該混合物を−４℃で一昼夜撹拌した。１７０ｍｌの氷、及び１７０ｍｌのジクロロメタンを添加し、１０分間撹拌を続け、その後３．９ｍの濃ＨＣｌを添加した。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして溶媒を留去した。収量が１５．３ｇ（８６％）のオレンジ色の結晶を得た。
【表３３】
2007526275.tif 000045
【００９７】
iii ）１−［２−（４−アリルオキシ−ベンジルスルファニル）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
１．５８ｇ（６．１４ｍｍｏｌ）の（４−アリルオキシ−フェニル）−メタンチオール、及び１．６４ｇ（６．１４ｍｍｏｌ）のトルエン−４−スルホン酸２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチルエステルを１５ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、そして−３０℃に冷却した。２９４ｍｇ（１２．３ｍｍｏｌ）の９５％水素化ナトリウムを添加し、当該混合物を室温に加温し、そして１２時間撹拌した。１０ｍｌの水を添加し、そして残渣をジクロロメタン中に溶解させた。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を除去し、そして残留物質をシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン  １：１）により精製し、１．３３ｇ（７９％）の黄色の油を産生した。
【表３４】
2007526275.tif 000046
【００９８】
iv）１−［２−（４−アリルオキシ−フェニルメタンスルフィニル）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
４０ｍｌの酢酸エチル中の１．８６ｇ（８．２９ｍｍｏｌ）の７７％３−クロロペル安息香酸の溶液を１６０ｍｌのジクロロメタン中の１．９０ｇ（６．９０ｍｍｏｌ）の１−［２−（４−アリルオキシ−ベンジルスルファニル）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールの溶液に−３０℃において２０分間添加し、そして１時間撹拌した。当該混合物を室温に加温させ、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、水で洗浄し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール  ５：１）により精製し、白色の粉末として１．２５ｇの表題の化合物を得た。
【表３５】
2007526275.tif 000047
【００９９】
ｖ）４−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エタンスルフィニルメチル）−フェノール
６０ｍｌのジクロロメタン中の１．００ｇ（３．４３ｍｍｏｌ）の１−［２−（４−アリルオキシ−フェニルメタンスルフィニル）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールの溶液を３０ｍｌのジクロロメタン中の１．６１ｇ（１０．３ｍｍｏｌ）の１，３−ジメチルバルビツール酸、及び１０２ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ3）4の溶液に添加し、そして５０℃で５時間撹拌した。当該混合物を３×５０ｍｌのＮａＨＣＯ3溶液、及び２０ｍｌの水で抽出した。有機相を廃棄し、そして水相を２ＭのＨＣ１でｐＨ４に調整し、５０ｍｌの容量に濃縮し、そしてｐＨ１に調整した。酢酸エチルで５回抽出後、有機相を併せ、そしてＭｇＳＯ4で乾燥させた。蒸発後、残渣をシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール  １００：２）で精製し、０．８４ｇ（９７％）の表題の化合物を産生した。
【表３６】
2007526275.tif 000048
【０１００】
vi）１−［２−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル−メタンスルフィニル）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
１４ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の９５％水素化ナトリウムを３．０ｍｌのＤＭＦ中の１２６ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の４−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エタンスルフィニルメチル）−フェノールの溶液に与え、そして１５分間撹拌した。１７３ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の４−クロロメチル２−［２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾールを添加し、そして室温で一昼夜撹拌した。６ｍｌの水を添加後、生じた沈殿を水（２×）、水／メタノール  １：１（２×）、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン  ３：１（１×）、少量の酢酸エチル（１×）、ジエチルエーテル（１×）で洗浄し、そして真空下４０℃で乾燥させた。更にシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル／メタノール  １５：１）により精製し、そして単離精製物を少量のエーテル及び酢酸エチルとともに撹拌し、そして乾燥させ、４８ｍｇ（１７％）の白色の粉末を得た。
【表３７】
2007526275.tif 000049
【０１０１】
実施例１１
１−［２−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニルメタンスルホニル）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
ｉ）１−［２−（４−アリルオキシ−フェニルメタンスルホニル）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
８０ｍｌの水中の１３．３ｇ（２１．６ｍｍｏｌ）のオキソンを、２０分間、１６０ｍｌのメタノール中の２．００ｇ（７．２０ｍｍｏｌ）の１−［２−（４−アリルオキシ−ベンジルスルファニル）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールの溶液に添加し、そして２４時間撹拌した。形成した沈殿をジクロロメタン中に溶解させ、ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去し、そして残渣をシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製し、白色の粉末として表題の化合物を得た。
【表３８】
2007526275.tif 000050
【０１０２】
ii）４−（２−［１，２，３］トリアゾール−ｌ−イル−エタンスルホニルメチル）−フェノール
５０ｍｌのジクロロメタン中の２．３９ｇ（７．７８ｍｍｏｌ）の１−［２−（４−アリルオキシ−フェニルメタンスルホニル）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールの溶液を９０ｍｌのジクロロメタン中の３．６４ｇ（２３．３ｍｍｏｌ）の１，３−ジメチルバルビツール酸、及び２２０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ3）4の溶液に添加し、そして４０℃で７時間撹拌した。当該反応混合物を３×８０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ3溶液、２×３０ｍｌの水で洗浄し、そして水相を２×８０ｍｌのジクロロメタンで抽出した。生じた沈殿を回収し、水及び酢酸エチルで洗浄し、そして乾燥させ、生じた全てのジクロロメタン分画を併せ、乾燥させ、０．８６ｇの生成物を得た。上からの水相を、酢酸によりｐＨ５に酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥後、酢酸エチル抽出物を蒸発させ、シリカゲルにおけるクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル）により精製された１．４５ｇのオレンジ色の粉末を得、追加量の０．４７ｇの生成物を得た。併せた収量：１．３３ｇ（５８％）。 
【表３９】
2007526275.tif 000051
【０１０３】
iii ）１−［２−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル−メタンスルホニル）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
１４．０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の９５％水素化ナトリウムを４．０ｍｌのＤＭＦ中の１３４ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の４−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エタンスルホニルメチル）−フェノールの溶液に与え、そして１５分間撹拌した。１７３ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の４−クロロメチル−２−［２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾールを添加し、そして室温で一昼夜撹拌を続けた。１０ｍｌの水の添加後、生じた沈殿をシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル／ｎ−ヘプタン  １：１）で精製し、５８ｍｇ（２０％）の淡黄色の粉末を産生した。
【表４０】
2007526275.tif 000052
【０１０４】
実施例１２
１−［４−（４−｛２−［２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブト−３−エニル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
ｉ）１−ブト−３−エニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（１０．３６ｇ，０．１５ｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（６ｇ，０．１５ｍｏｌ）、及びヨウ化カリウム（２．４９ｇ，０．０１５ｍｏｌ）を２−メチル−２−ブタノール（５０ｍｌ）中に溶解させ、そして還流温度で１時間加熱した。当該温度において、２−メチル−２−ブタノール（２０ｍｌ）中の４−ブロモ−ブト−１−エン（２０．２５ｇ，０．１５ｍｏｌ）を滴下し、そして生じた混合物を還流温度で４時間加熱した。溶媒を除去後、残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）から回収し、水（３×５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。当該粗精製物を蒸留により精製し、０．６５ｇの２−ブト−３−エニル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（１０ｍｂａｒにおいて沸点９０〜１００℃）
【表４１】
2007526275.tif 000053
及び無色の液体として６．３６ｇ（３４％）の１−ブト−３−エニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（１０ｍｂａｒにおいて沸点１０６〜１０８℃）
【表４２】
2007526275.tif 000054
を産生した。
【０１０５】
ii）４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブト−１−エニル）−フェノール
３．００ｇ（２４．４ｍｍｏｌ）の１−ブト−３−エニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール、６．７９ｇ（２０．３ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（４−ヨード−フェノキシ）−ジメチル−シラン、１．０７ｇ（４．０６ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィン、０．６８５ｇ（３．０５ｍｍｏｌ）の酢酸パラジウム（II）、及び５６ｍｌのトリエチルアミンの混合物を還流温度で２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、蒸発させ、氷とともに撹拌し、そして濃ＨＣｌを添加することによりｐＨ１に調整した。有機物質を酢酸エチル／ジクロロメタン  １：２で回収し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。残渣をＴＨＦ中のＸｍｌのテトラブチルアンモニウムフルオライド溶液の１Ｍ溶液とともに２８℃で３時間撹拌した。ＴＨＦを除去後、残渣をジクロロメタン中に溶解させ、水で洗浄し、蒸発させ、そしてシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン  ５：１）により精製した。分画を含む生成物を回収し、蒸発させ、そして少量の酢酸エチル／ｎ−ヘプタン  ３：１とともに撹拌し、１．５３ｇ（２９％）を得た。
【表４３】
2007526275.tif 000055
【０１０６】
iii ）１−［４−（４−｛２−［２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブト−３−エニル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
１３ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の９５％水素化ナトリウムを４．０ｍｌのＤＭＦ中の１０８ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブト−１−エニル）−フェノールの溶液に与え、そして１５分間撹拌した。１７３ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の４−クロロメチル２−［２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾールを添加し、そして室温で一昼夜撹拌を続けた。１０ｍｌの水の添加後、生じた沈殿を回収し、水（２×１０ｍｌ）、メタノール（２×１０ｍｌ）、ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空下において４０℃で乾燥させ、２２５ｍｇ（８６％）の生成物を産生した。
【表４４】
2007526275.tif 000056
【０１０７】
実施例１３
１−［４−（４−｛２−［２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブト−３−イニル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
ｉ）１−ブト−３−イニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
ブト−３−イン−１−オール（４９．５７ｇ，７０７．２ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１０７．７ｍＬ，７７７ｍｍｏｌ，ＫＯＨで乾燥）を窒素雰囲気下において無水ジクロロメタン（５００ｍＬ）中に溶解し、そして０℃に冷却した。５００ｍＬの無水ジクロロメタン中に溶解したメタンスルホニルクロライド（５４．８ｍＬ，７０８ｍｍｏｌ）を９０分間添加し、その間５℃以下に保った。当該混合物を室温で３．５時間撹拌し、それから２．５Ｌの氷水に注いだ。有機相を分離し、そして２×５００ｍＬの水、及び１×２５０ｍＬのブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発物を除去し、黄色の液体として９４．１８ｇのメタンスルホン酸塩（６３１．２ｍｍｏｌ，８９．２％）を産生した。
【０１０８】
２−メチル２−ブタノール（７５０ｍＬ）中のＮａＯＨ（３７．８６ｇ，９４６．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（９４．６５ｇ，６３１．５ｍｍｏｌ）、及び１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（６１．０３ｇ，８８３．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を不活性雰囲気下において１時間還流させた。室温に冷却後、メタンスルホン酸塩（９４．１８ｇ，６３１．２ｍｍｏｌ）を５分間添加した。生じた懸濁液をそれから還流温度で３時間加熱し、室温に冷却し、そしてロータリー・エバポレーターにおいて４５℃で濃縮した。
【０１０９】
水（５００ｍＬ）、及びジクロロメタン（１Ｌ）を添加し、そして有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして揮発物を３０℃で除去した。残渣を１ｍｍＨｇで蒸留した。前者を２０〜７０℃で回収した。無色の濁った液体として、主要な画分を１２３〜１２９℃で蒸留した。セリットで濾過後、無色の液体として、１−ブト−３−イニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールを得た（２９．８ｇ，４０％）。ＧＣ／ＦＩＤに従う含有量は＞９８％であった。
【表４５】
2007526275.tif 000057
【０１１０】
ii）１−｛４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−フェニル］−ブト−３−イニル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
１４ｍｌのＴＨＦ中の１．９４ｇ（１６．１ｍｍｏｌ）の１−ブト−３−イニル１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールを、０℃において１６ｍｌのＴＨＦ中の３．３５ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（４−ヨード−フェノキシ）−ジメチルシラン、１９０ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）のＣｕ（Ｉ）Ｉ、及び５６２ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ3）4の懸濁液に滴下し、続いて７．１ｍｌ（５０ｍｍｏｌ）のジイソプロピルアミンを添加した。当該混合物を室温で２０時間撹拌し、３０ｍｌの水を添加し、ジクロロメタンで２回抽出し、そして有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発、及びシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン  １：１）による精製後、２．８０ｇ（８５％）を得た。
【表４６】
2007526275.tif 000058
【０１１１】
iii ）４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブト−１−イニル）−フェノール
ＴＨＦ中の１．００ｇ（３．０５ｍｍｏｌ）の１−｛４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−フェニル］−ブト−３−イニル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール、及び３．０５ｍｌの１Ｍ  テトラブチルアンモニウムフルオライド溶液の混合物を３時間撹拌した。蒸発後、残渣をジクロロメタン中に溶解させ、酢酸で酸性化した水で洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発させ、そしてシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製し、６１２ｍｇ（９４％）の表題の化合物を得た。
【表４７】
2007526275.tif 000059
【０１１２】
iv）１−［４−（４−｛２−［２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブト−３−イニル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
１３ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の９５％水素化ナトリウムを４．０ｍｌのＤＭＦ中の１０７ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブト−１−イニル）−フェノールの溶液に与え、そして１５分間撹拌した。１７３ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の４−クロロメチル２−［２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾールを添加し、室温で一昼夜撹拌を続けた。１０ｍｌの水の添加後、生じた沈殿を回収し、水（２×１０ｍｌ）、メタノール（２×１０ｍｌ）、ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥させ、１８２ｍｇ（７０％）の生成物を産生した。
【表４８】
2007526275.tif 000060
【０１１３】
実施例１４
Ｎ−（２−［１，２，３］トリアゾール−ｌ−イル−エチル）−４−｛２−［２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ベンゼンスルホンアミド
ｉ）［１，２，３］トリアゾール−１−イル−アセトニトリル
５００ｍｌのブタノン中の４０ｇ（０．５８ｍｏｌ）の１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール、及び９４．３４ｇ（０．２９ｍｏｌ）の炭酸セシウムの混合物を６０℃で３０分間撹拌し、それから６９．５ｇ（０．５８ｍｏｌ）のブロモアセトニトリルを添加し、そして６０℃で更に５時間撹拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣を水と混合し、そして１５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。併せた有機相を乾燥させ、蒸発させ、そして残渣を真空下で蒸留した。１０８℃（０．０３ｍｂａｒ）で蒸留した分画を回収し、赤色の油として、２８．１５ｇ（４５％）の［１，２，３］トリアゾール−１−イル−アセトニトリルを産生した。
【表４９】
2007526275.tif 000061
【０１１４】
ii）２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチルアミン
ＴＨＦを含む液体アンモニア中の７．５ｇ（６９ｍｍｏｌ）の［１，２，３］トリアゾール−１−イル−アセトニトリルの溶液を１２０ｂａｒ及び９０℃において５ｇのレニーニッケルで加水分解した。当該触媒を濾過し、そして溶媒を濃縮し、そして残渣を蒸留した。９１℃（０．０３ｍｂａｒ）で蒸留した分画を回収し、無色の油として、４．３ｇ（５５％）の２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチルアミンを産生した。
【表５０】
2007526275.tif 000062
【０１１５】
iii ）４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニルクロライド
５ｇ（２１．５ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホン酸ナトリウムを５０ｍｌのトルエン中に懸濁させ、そしてＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを使用して２時間還流させた。溶媒を蒸発させ、１２．８ｇ（１０８ｍｍｏｌ）の塩化チオニル、及び１６０ｍｇのＤＭＦにより置き換え、そして当該混合物を６０℃で４時間、そして室温で一昼夜撹拌した。蒸発後、残渣を氷水でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出し、そして抽出物を乾燥させ、そして蒸発させた。白色のゴムとして収量４．７８ｇ（定量）の原産物を得た。
【表５１】
2007526275.tif 000063
【０１１６】
iv）４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−ベンゼンスルホンアミド
３２０ｍｌのＴＨＦ中の９．３１ｇ（８３．１ｍｍｏｌ）の２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチルアミン、及び１３．９６ｇ（１６６ｍｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウムの混合物に、１６０ｍｌのＴＨＦ中の１６．０ｇ（８３．１ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニルクロライドの溶液を室温で滴下した。８０℃で４時間撹拌を続け、それから溶媒を蒸発させ、そして残渣を１００ｍｌの水で倍散し、２２０〜２２３℃（ｄｅｃ）における融点を有する白色の固体として１６．０５ｇ（７２％）の表題の化合物が残った。
【表５２】
2007526275.tif 000064
【０１１７】
ｖ）Ｎ−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ベンゼンスルホンアミド
１０ｍｌのブタノン中の１４５ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−ベンゼンスルホンアミド、及び１１７ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムの混合物を６０℃で３０分間撹拌し、それから２０７ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）の４−クロロメチル２−［２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール、及び１００ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウムを添加し、そして６０℃で一昼夜撹拌を続けた。蒸発後、残渣を１５ｍｌの水と混合し、そして１５ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。併せた抽出物を乾燥させ、蒸発させ、そして生成物をシリカで精製した。溶出剤はヘプタン／酢酸エチル  １：５とした。１７０〜１７２℃の融点を有する白色固体として、１４８ｍｇ（４３％）のＮ−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−［（Ｅ）−２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ベンゼン−スルホンアミドを産生した。
【表５３】
2007526275.tif 000065
【０１１８】
実施例１５
１−［３−（４−｛２−［２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェノキシ）−プロピル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
１４ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の９５％水素化ナトリウムを４．０ｍｌのＤＭＦ中の１１０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の４−（３−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−プロポキシ）−フェノールの溶液に与え、そして１５分間撹拌した。１７３ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の４−クロロメチル２−［２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾールを添加し、そして室温で一昼夜撹拌した。８ｍｌの水の添加後、生じた沈殿を回収し、水（２×１０ｍｌ）、メタノール／水  １：１（２×１０ｍｌ）、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン  １：２、少量のジメチルエーテルで洗浄し、そして乾燥させ、２３３ｍｇ（８８％）の僅かに黄色の粉末を得た。
【表５４】
2007526275.tif 000066
【０１１９】
実施例１６
［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェニル］−｛２−［２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメチル｝−アミン
ｉ）［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１００ｍｌのＴＨＦ中の１０．０ｇ（４６．２ｍｍｏｌ）の４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェニルアミンの溶液に、ＴＨＦ中のビス−トリメチルシリルリチウムアミドの９２．５ｍｌの１Ｍ溶液を０℃で添加し、その後室温においてＴＨＦ中の９．０８ｇ（４１．６ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナートを添加した。３０分間の撹拌後、混合物を塩化アンモニウム溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥させ、蒸発させ、そして残渣をシリカで精製した。酢酸エチルで溶出し、僅かに黄色の結晶として、１２．０ｇ（８２％）の表題の化合物を産生した。
【０１２０】
ii）［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェニル］−｛２−［２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４０ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の６０％水素化ナトリウムを５．０ｍｌのＤＭＦ中の３１６ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に０℃で与え、そして室温で１５分間撹拌した。３４６ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の４−クロロメチル２−［２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾールを添加し、そして２５℃で１６時間撹拌を続けた。５ｍｌの水を注意深く添加した後、混合物を４５ｍｌの水に注ぎ、３０分間撹拌し、そして形成した沈殿を濾過により単離し、水、水／メタノール  １：１、及びｎ−ヘプタンで洗浄し、そして真空下において４０℃で乾燥させ、４９０ｍｇ（７８％）の［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェニル］−｛２−［２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを産生した。
【０１２１】
iii ）４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェニル］−｛２−［２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメチル｝−アミン
４ｍｌのジクロロメタン、及び４ｍｌのトリフルオロ酢酸中の４５０ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）の［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェニル］−｛２−［２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液を室温で１時間撹拌した。水を添加し、そして当該混合物を固体の炭酸ナトリウムで中和した。有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。残渣を少量のイソプロパノールとともに撹拌し、結晶化した物質を濾過により単離し、エーテルで洗浄し、そして乾燥させ、１００ｍｇ（２７％）の生成物を得た。
【表５５】
2007526275.tif 000067
【０１２２】
実施例１７
１−［４−（４−｛２−［２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメタンスルホニル｝−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
ｉ）４−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニルメチル）−２−［２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の４−クロロメチル−２−［２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール（０．３０ｇ，１．２８ｍｍｏｌ）、及び４−ブロモベンゼンスルフィン酸ナトリウム（０．７１７ｇ，２．５７ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で３時間撹拌した。冷却後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出し、併せた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、そしてエーテル／イソヘキサンから結晶化させ、白色の結晶生成物として、４−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニルメチル）−２−［２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾールを産生した。収量は０．３４５ｇ（５１％）だった。
【表５６】
2007526275.tif 000068
【０１２３】
ii）１−［４−（４−｛２−［２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメタンスルホニル｝−フェニル）−ブチル］−［１，２，３］トリアゾール
無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中の１−ブト−３−エニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（８０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）の溶液を９−ＢＢＮ（ＴＨＦ中０．５Ｍ，２．８６ｍｌ，１．４３ｍｍｏｌ）で０℃において処理し、そして室温で２時間撹拌した。当該混合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中の４−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニルメチル）−２−［２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール（３４５ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）、［Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2］（５７ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、及び水性炭酸セシウム（３Ｍ，０．６５ｍｌ，１．９５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして７０℃で３時間撹拌した。室温に冷却後、酢酸エチル（１００ｍｌ）を添加し、そして溶液を水（２×５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を濃縮し、そして粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、そしてジエチルエーテルから結晶化させ、白色の固体として、１−［４−（４−｛２−［２−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメタンスルホニル｝−フェニル）−ブチル］−［１，２，３］トリアゾールを産生した（２１３ｍｇ，５７％）。
【表５７】
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【０１２４】
【表５８】
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【国際調査報告】
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