(57)【要約】  本発明は、薬理学的活性を有する式（Ｉ）2007505075.tif 000027で示されるキノリン化合物、その製法、それを含有する組成物、ならびにＣＮＳおよび他の障害の治療におけるその使用に関する。
2007505075.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007505075.tif 000026
［式中：
Ｒ１は、１以上（例えば、１、２または３個）のハロゲンまたはシアノ基で置換された−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ２−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−アリール、−Ｃ１−４アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ０−４アルキル−ヘテロシクリルを示し；
ここに、Ｒ１の該シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、１以上（例えば、１、２または３個）のハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、アミノまたはトリフルオロメチル基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素またはＣ１−６アルキルを示し；
ｍは、１〜４の整数を示し、ｍが１より大きい整数である場合は、代わりに２つのＲ２基が結合してＣＨ２、（ＣＨ２）２または（ＣＨ２）３基を形成していてもよく；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−ＣＦ３、−ＣＦ３Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルまたは−ＣＯＮＲ６Ｒ７基を示し；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルを示すか、またはＲ６およびＲ７はそれらが結合している窒素と一緒になって、窒素含有ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成していてもよく；
ｎは、１〜３の整数を示し；
ｐは、１または２を示し；
Ａは、−アリール、−ヘテロアリール、−アリール−アリール、−アリール−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−アリールまたは−ヘテロアリール−ヘテロアリール基を示し；
ここに、Ａの該アリールおよびヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ペンタフルオロエチル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルアミド、Ｃ１−６アルキルスルホンアミドＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミドＣ１−６アルキル、アリールカルボキサミドＣ１−６アルキル、アロイル、アロイルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルカノイルまたはＣＯＮＲ８Ｒ９またはＳＯ２ＮＲ８Ｒ９基（ここに、Ｒ８およびＲ９は独立して、水素またはＣ１−６アルキルを示すか、またはＲ８およびＲ９はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素含有ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成していてもよい）からなる群から選択される、同一または異なっていてもよい１以上（例えば、１、２または３個）の置換基によって置換されていてもよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩またはその溶媒和物。
【請求項２】
８−（４−（４−フルオロベンジル）−ピペラジン−１−イル）−３−フェニルスルホニルキノリン；
８−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−３−フェニルスルホニルキノリン；
８−（４−（シクロヘキシル）−ピペラジン−１−イル）−３−フェニルスルホニルキノリン；
８−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−３−フェニルスルホニルキノリン；
８−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−３−フェニルスルホニルキノリン；
８−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−３−フェニルスルホニルキノリン；
８−（４−（２−メトキシエチル）−ピペラジン−１−イル）−３−フェニルスルホニルキノリン；
８−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピペラジン−１−イル）−３−（４−フルオロ）−フェニルスルホニルキノリン；
またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
請求項１または２記載の化合物および医薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項４】
治療において使用するための請求項１または２記載の化合物。
【請求項５】
鬱病、不安、アルツハイマー病、年齢に関連する認識衰退、ＡＤＨＤ、肥満、軽度認識障害、統合失調症、統合失調症における認識欠陥および卒中の治療における使用のための請求項１または２記載の化合物。
【請求項６】
鬱病、不安、アルツハイマー病、年齢に関連する認識衰退、ＡＤＨＤ、肥満、軽度認識障害、統合失調症、統合失調症における認識欠陥および卒中の治療のための医薬の製造における請求項１または２記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項７】
鬱病、不安、アルツハイマー病、年齢に関連する認識衰退、ＡＤＨＤ、肥満、軽度認識障害、統合失調症、統合失調症における認識欠陥および卒中の治療における使用のための請求項１または２記載の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物。
【請求項８】
請求項１または２記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の安全かつ治療上有効な量を治療を必要とする患者に投与することを特徴とする、鬱病、不安、アルツハイマー病、年齢に関連する認識衰退、ＡＤＨＤ、肥満、軽度認識障害、統合失調症、統合失調症における認識欠陥および卒中の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、薬理学的活性を有する新規なキノリン化合物、その製法、それを含有する組成物、ならびにＣＮＳおよび他の障害の治療におけるその使用に関する。
【０００２】
ＪＰ０２２６２６２７（Ｊａｐａｎ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｒｕｂｂｅｒ  Ｃｏ）は、波長変換成分として有用な一連の置換キノリン誘導体を記載する。ＷＯ００／４２０２６（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ）は、ＧＬＰ−１アゴニストとして有用な一連のキノリンおよびキノキサリン化合物を記載する。
【０００３】
今回、５−ＨＴ６受容体に対するアフィニティーをも有する構造上新規なクラスの化合物が見出された。したがって、本発明は、第一の態様において、式（Ｉ）：
【化１】
2007505075.tif 000003
【０００４】
［式中：
Ｒ１は、１以上（例えば、１、２または３個）のハロゲンまたはシアノ基で置換された−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ２−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−アリール、−Ｃ１−４アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ０−４アルキル−ヘテロシクリルを示し；
ここに、Ｒ１の該シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、１以上（例えば、１、２または３個）のハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、アミノまたはトリフルオロメチル基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素またはＣ１−６アルキルを示し；
ｍは、１〜４の整数を示し、ｍが１より大きい整数である場合は、代わりに２つのＲ２基が結合してＣＨ２、（ＣＨ２）２または（ＣＨ２）３基を形成していてもよく；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−ＣＦ３、−ＣＦ３Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルまたは−ＣＯＮＲ６Ｒ７基を示し；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルを示すか、またはＲ６およびＲ７はそれらが結合している窒素と一緒になって、窒素含有ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成していてもよく；
ｎは、１〜３の整数を示し；
ｐは、１または２を示し；
Ａは、−アリール、−ヘテロアリール、−アリール−アリール、−アリール−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−アリールまたは−ヘテロアリール−ヘテロアリール基を示し；
ここに、Ａの該アリールおよびヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ペンタフルオロエチル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルアミド、Ｃ１−６アルキルスルホンアミドＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミドＣ１−６アルキル、アリールカルボキサミドＣ１−６アルキル、アロイル、アロイルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルカノイルまたはＣＯＮＲ８Ｒ９またはＳＯ２ＮＲ８Ｒ９基（ここに、Ｒ８およびＲ９は独立して、水素またはＣ１−６アルキルを示すか、またはＲ８およびＲ９はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素含有ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成していてもよい）からなる群から選択される、同一または異なっていてもよい１以上（例えば、１、２または３個）の置換基によって置換されていてもよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩またはその溶媒和物を提供する。
【０００５】
アルキル基（単独の基または別の基の一部として）は、直鎖であっても、分子鎖であってもよく、アルコキシおよびアルカノイル基も同様に解釈されるものである。アルキル基は、より好ましくは、Ｃ１−４アルキル、例えば、メチルまたはエチルである。「ハロゲン」なる語は、本明細書中で使用される場合、別記しないかぎり、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される基を示す。
「アリール」なる語は、単環および縮合環、例えば、フェニルまたはナフチルを包含する。
【０００６】
「ヘテロアリール」なる語は、酸素、窒素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５−７員単環式芳香環または縮合８−１０員二環式芳香族環を意味するものである。かかる単環式芳香環の適当な例は、チエニル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニルおよびピリジルを包含する。かかる縮合芳香環の適当な例は、ベンゾ縮合芳香環、例えば、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなどを包含する。上記のヘテロアリール基は、別途上記された場合を除き、炭素原子、または存在すれば適当な窒素原子を介して、分子の残部に結合しうる。
【０００７】
「窒素含有ヘテロアリール」なる語は、窒素原子を含有する上記のいずれかのヘテロアリール基を示すものである。
当然のことながら、上記のアリールまたはヘテロアリール基は、２個以上の置換基を有し、該置換基が結合して環を形成していてもよく、例えば、カルボキシルおよびアミン基は結合してアミド基を形成しうる。
【０００８】
「ヘテロシクリル」なる語は、４−７員単環式飽和または部分不飽和脂肪族環、あるいはベンゼンまたは単環式ヘテロアリール環に縮合した酸素または窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４−７員単環式飽和または部分不飽和脂肪族環を意味するものである。かかる単環式環の適当な例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、ジアゼパニル、アゼパニル、ジヒドロイミダゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアピラニルおよびテトラヒドロフラニルを包含する。ベンゾ縮合複素環の適当な例は、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロベンゾアゼピニルおよびテトラヒドロイソキノリニルを包含する。
「窒素含有ヘテロシクリル」なる語は、窒素原子を含有する上記のいずれかのヘテロシクリル基を示すものである。
【０００９】
好ましくは、Ｒ１は、
１以上（例えば、１、２または３個）のハロゲンまたはシアノ基によって置換されたＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ２−ＣＦ３またはＣＨ２ＣＮ）；
−Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロプロピルメチル）；
−Ｃ２−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル（例えば、メトキシエチル）；または
ハロゲン（例えば、フッ素）原子によって置換されていてもよい
−Ｃ１−４アルキル−アリール（例えば、ベンジル）を示す。
より好ましくは、Ｒ１は、−Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロプロピルメチル）、特に、シクロプロピルメチルを示す。
【００１０】
好ましくは、Ｒ２は、水素またはメチル（例えば、３−メチル）を示す。より好ましくは、Ｒ２は水素を示す。
好ましくは、Ｒ３は、水素、メチル（例えば、６−メチル）またはハロゲン（例えば、７−クロロ）を示す。より好ましくは、Ｒ３は水素を示す。
【００１１】
好ましくは、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素またはメチル、特に、水素を示す。
好ましくは、ｎおよびｐはどちらも、１を示す。
好ましい具体例において、ｍは１または２、最も好ましくは、１を示す。
別の好ましい具体例において、ｍは２を示し、両方のＲ２基が互いに結合して、ピペラジン環のＣ−２およびＣ−５に結合している（ＣＨ２）基を形成する。
【００１２】
好ましくは、Ａは、置換されていてもよい−アリール、−ヘテロアリール、−アリール−アリールまたは−ヘテロアリール−ヘテロアリール基を示す。
より好ましくは、Ａは、ハロゲン（例えば、塩素、フッ素または臭素）、シアノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ基によって置換されていてもよい−アリール（例えば、フェニル）または−ヘテロアリール（例えば、ピリジル）基を示す。最も好ましくは、Ａは、非置換フェニルを示す。
【００１３】
本発明の好ましい化合物は、下記に示される実施例Ｅ１−Ｅ８またはその医薬上許容される塩を包含する。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物は、その酸付加塩を形成することができる。当然のことながら、医学において使用するために、式（Ｉ）の化合物の塩は、医薬上許容されるべきである。適当な医薬上許容される塩は、当業者に明らかであり、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１−１９に記載される塩、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸；および有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸と形成される酸付加塩を包含する。本発明は、その範囲内において、全ての可能な化学量論的な形態および非化学量論的な形態を包含する。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物は、結晶形態または非結晶形態で存在していてもよく、結晶の場合、溶媒和物、例えば、水和物であってもよい。本発明は、その範囲内に、化学量論的溶媒和物（例えば、水和物）ならびに種々の量の溶媒（例えば、水）を含有する化合物を包含する。
【００１６】
式（Ｉ）のある特定の化合物は、立体異性形態（例えば、ジアステレオマーおよびエナンチオマー）で存在することができ、本発明は、これらの立体異性体の各々、およびラセミ体を包含するその混合物にまで及ぶ。異なる立体異性形態は、通常の方法によって他から１つが分離されてもよく、またはいずれかの所定の異性体を立体特異的または不斉合成によって得てもよい。本発明は、また、いずれかの互変形態およびその混合物にまで及ぶ。
【００１７】
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の製法を提供し、該製法は：
（ａ）式（ＩＩ）
【化２】
2007505075.tif 000004
［式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎおよびｐは上記のとおりである］
で示される化合物を、適当なアルデヒドまたはケトン（ここに、該アルデヒドまたはケトンは、適当な前駆体、例えば、アセタールまたはケタールの加水分解によって生成させてもよい）を用いて還元的アルキル化するか；または
（ｂ）上記式（ＩＩ）の化合物を、式  Ｒ１−Ｌ（式中、Ｒ１は上記のとおりであり、Ｌは適当な脱離基、例えば、ハロゲンまたはメチルスルホニルオキシもしくは４−トリルスルホニルオキシ基である）の化合物を用いてアルキル化し；
（ｃ）保護された式（Ｉ）の化合物を脱保護し；その後、所望により
（ｄ）他の式（Ｉ）の化合物への相互変換および／または医薬上許容される塩および／または溶媒和物の形成を行う
ことを特徴とする。
【００１８】
工程（ａ）は、典型的には、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下、エタノール、ジクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタンなどの溶媒を用いて行ってもよい。
工程（ｂ）は、典型的には、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、エタノールまたはイソプロパノールなどの溶媒を用いて行ってもよい。
【００１９】
工程（ｃ）において、保護基およびその除去手段の例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ’Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’（Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）において見出すことができる。適当なアミン保護基は、スルホニル（例えば、トシル）、アシル（例えば、アセチル、２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル）およびアリールアルキル（例えば、ベンジル）を包含し、それらは、適宜、加水分解（例えば、塩酸などの酸を用いて）または還元的に（例えば、ベンジル基の水素化分解または酢酸中において亜鉛を用いる２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル基の還元的除去）によって除去されうる。他の適当なアミン保護基は、塩基接触加水分解によって除去されうるトリフルオロアセチル（−ＣＯＣＦ３）、または例えばトリフルオロ酢酸を用いる酸接触加水分解によって除去されうる固相樹脂結合型ベンジル基、例えば、メリフィールド樹脂に結合した２，６−ジメトキシベンジル基（Ｅｌｌｍａｎ  ｌｉｎｋｅｒ）を包含する。さらなるアミン保護基は、Ｎ−脱アルキル化のための標準的な方法（例えば、塩基性条件下におけるクロロギ酸１−クロロエチル、次いで、メタノールでの処理）を用いて除去されうるメチルを包含する。
【００２０】
工程（ｄ）は、通常の相互変換手法、例えば、エピマー化、酸化、還元、還元的アルキル化、アルキル化、求核性または求電子性芳香族置換、エステル加水分解あるいはアミド結合形成を用いて行ってもよい。かかる工程は、例えば、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５基の相互変換を含んでいてもよい。当然のことながら、かかる相互変換は、式（Ｉ）の保護された誘導体の相互変換であってもよく、次いで、それは相互変換後に脱保護されうる。
【００２１】
式（ＩＩ）の化合物は、下記工程（ｅ）、（ｆ）および（ｇ）のいずれか１つにしたがって調製されうる。
【００２２】
（ｅ）式（ＩＩＩ）
【化３】
2007505075.tif 000005
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎおよびｐは上記のとおりであり、Ｌ１は脱離基、例えば、ヨードまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシであり、Ｐ１は、適当なＮ−保護基（例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニルまたはメチル）を示す］
の化合物を式  Ａ−ＳＯ２Ｈの化合物（またはＡ−ＳＨ、次いで、酸化工程）（式中、Ａは上記のとおりである）と反応させ、次いで、上記工程（ｃ）に記載のように、Ｐ１保護基を除去するか；または
【００２３】
（ｆ）式（ＩＶ）
【化４】
2007505075.tif 000006
の化合物を式（Ｖ）
【化５】
2007505075.tif 000007
の化合物［式中、Ｐ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、ｍ、ｎおよびｐは上記のとおりであり、Ｌ２は適当な脱離基、例えば、ハロゲン原子を示す］
と反応させ、次いで、上記工程（ｃ）に記載のように、Ｐ１保護基を除去するか；または
【００２４】
（ｇ）式（ＶＩ）
【化６】
2007505075.tif 000008
の化合物を式（ＶＩＩ）
【化７】
2007505075.tif 000009
の化合物［式中、Ｐ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎ、ｐおよびＡは上記のとおりであり、Ｌ３は適当な脱離基、例えば、ハロゲン原子（例えば、臭素またはヨウ素原子）またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基を示す］
と反応させ、次いで、上記工程（ｃ）に記載のように、Ｐ１保護基を除去する。
【００２５】
式（ＩＩＩ）の化合物を式  Ａ−ＳＯ２Ｈの化合物と反応させる工程（ｅ）は、典型的には、塩基性条件の使用を含み、最も好都合には、適当な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、遷移金属塩、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）の存在下、化合物Ａ−ＳＯ２Ｈの適当な塩（例えば、ナトリウム塩）を用いることによって実施してもよい。
【００２６】
式（ＩＩＩ）の化合物を式Ａ−ＳＨの化合物と反応させる工程（ｅ）は、典型的には、例えば、適当な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、適当な金属塩、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）の存在下、化合物Ａ−ＳＨの適当な塩（例えば、ナトリウム塩）を用いることによる、塩基性条件の使用、次いで、３−クロロ過安息香酸、過酢酸または一過硫酸カリウムなどの適当な酸化剤の使用を含む。
【００２７】
工程（ｆ）は、適当な塩基、例えば、炭酸ナトリウムの存在下、適当な溶媒、例えば、ｎ−ブタノールを用いて行ってもよい。
工程（ｇ）は、パラジウム、ニッケルまたは銅触媒、例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３などのパラジウム源と（Ｒ）−、（Ｓ）−もしくは（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ニナフチル（ＢＩＮＡＰ）または（２−ジシクロヘキシルホスファニルフェニル）−ジメチルアミン、または１，１’−ビス−ジフェニルホスフィノフェロセンなどの適当なリガンドとの混合物の存在下、ナトリウムｔ−ブトキシドなどの適当な塩基を共に用い、１，４−ジオキサンなどの不活性溶媒中で行ってもよい。
【００２８】
式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）
【化８】
2007505075.tif 000010
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎおよびＬ１は上記のとおりである］
の化合物を上記式（ＩＶ）の化合物と反応させることによって調製されうる。該工程は、典型的には、適当な塩基、例えば、炭酸ナトリウムの使用および適当な溶媒、例えば、ｎ−ブタノールの使用を含む。
【００２９】
式（Ｖ）の化合物は、下記のスキームにしたがって調製されうる。
【化９】
2007505075.tif 000011
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、ＡおよびＬ１は上記のとおりである。］
【００３０】
段階（ｉ）は、典型的には、銅（Ｉ）塩、例えば、銅（Ｉ）トリフラートまたはヨウ化銅（Ｉ）の存在下、適当な溶媒、例えば、所望によりＮ，Ｎ’−ジメチル−エチレン−１，２−ジアミンなどのリガンドを含んでいてもよい無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは１，４−ジオキサン中における、式（ＩＸ）の化合物と式  Ａ−ＳＯ２−Ｍ（式中、Ａは上記のとおりであり、Ｍは、金属残基、例えば、ナトリウムまたはカリウムである）との反応を含む。
【００３１】
段階（ｉｉ）は、典型的には、適当な還元剤、例えば、塩化チタン（ＩＩＩ）、または鉄粉の、適当な溶媒系、例えば、各々、水性テトラヒドロフランおよび／または酢酸中における使用を含む。
別法では、段階（ｉ）に示される変換は、典型的には段階（ｉｉｉ）および（ｉｖ）からなる二段階手法を用いて行ってもよい。
【００３２】
段階（ｉｉｉ）は、典型的には、式（ＩＸ）の化合物と式  Ａ−ＳＨ（式中、Ａは上記のとおりである）の化合物との、水素化ナトリウムまたはリン酸カリウムなどの塩基の存在下、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはエチレングリコールなどの適当な溶媒中、所望により、ヨウ化銅（Ｉ）触媒の存在下における反応を含む。
段階（ｉｖ）は、典型的には、ペルオキシフタル酸モノマグネシウム、３−クロロ安息香酸、過酢酸または一過硫酸カリウムなどの適当な酸化剤を用いる酸化を含む。
【００３３】
Ｌ３がハロゲン原子を示す式（ＶＩ）の化合物は、上記式（Ｖ）の化合物から、下記のスキームにしたがって調製されうる。
【化１０】
2007505075.tif 000012
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎおよびＡは上記のとおりであり、Ｈａｌはハロゲン原子を示す。］
【００３４】
段階（ｉ）は、典型的には、既知の方法（例えば、亜硝酸ナトリウムを、溶媒として水性無機酸と共に用いるか、または酸無水物、例えば、トリフルオロ酢酸の存在下、アセトニトリルなどの適当な溶媒を用いて亜硝酸アルキルエステルを用いる）によるジアゾ化、次いで、得られるジアゾニウム塩の適当なハロゲン化物、例えば、臭化銅（Ｉ）、ヨウ化カリウムまたはヨウ化テトラブチルアンモニウムでの処理を含む。かかる手法は、水溶液中、または無水条件を用いて、例えば、トリフルオロ酢酸を溶媒として用いて行ってもよい。
【００３５】
別法では、Ｌ３がハロゲン原子を示す式（ＶＩ）の化合物は、下記の手法にしたがって調製されうる。
【化１１】
2007505075.tif 000013
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎおよびＡは上記のとおりであり、Ｈａｌはハロゲン原子を示す。］
【００３６】
段階（ｉ）は、典型的には、鉄粉などの適当な還元剤を用いる還元反応を含む。
段階（ｉｉ）は、典型的には、式（Ｖ）の化合物からの式（ＶＩ）ａの化合物の調製に関して上記されたようなニトロソニウムイオンの水性または非水性供給源を用いるジアゾ化、次いで、ハロゲン化物への変換を含む。
段階（ｉｉｉ）は、典型的には、ペルオキシフタル酸モノマグネシウムなどの適当な酸化剤を用いる酸化を含む。
【００３７】
Ｌ３がトリフルオロメチルスルホニルオキシ基を示す式（ＶＩ）の化合物は、上記式（Ｖ）の化合物から、既知の方法にしたがうジアゾ化、次いで、酸性条件下における加熱、次いで、ピリジンなどの塩基の存在下における無水トリフルオロメチルスルホン酸での処理によって調製されうる。
【００３８】
別法では、式（ＶＩ）または（ＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＶ）
【化１２】
2007505075.tif 000014
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、Ｌ１およびＬ３は上記のとおりである］
の化合物から、式  Ａ−ＳＯ２ＨまたはＡ−ＳＨ（各々、式中、Ａは上記のとおりである）の化合物との反応によって、工程（ｅ）に関して上記したのと類似の方法を用いて調製されうる。好ましくは、Ｌ１およびＬ３は異なり、例えば、Ｌ１およびＬ３は、有利には、各々、ヨードおよびクロロを示してもよい。
【００３９】
上記式（ＸＩＶ）の化合物は、式（ＸＶ）
【化１３】
2007505075.tif 000015
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎおよびＬ３は上記のとおりである］
の化合物から、適当なハロゲン化剤を用いて調製されうる。例えば、Ｌ１がヨウ素原子を示す場合、適当な工程は、酢酸の存在下、高温、例えば、８０℃での化合物（ＸＶ）とＮ−ヨードスクシンイミドの反応を含む。かかる反応は、有利には、溶媒として酢酸を用いて行ってもよい。
【００４０】
式（ＸＩＩＩ）の化合物はまた、下記の手法にしたがって調製されうる。
【化１４】
2007505075.tif 000016
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、Ｌ１、Ｌ３およびＡは、上記のとおりである。］
【００４１】
段階（ｉ）は、典型的には、銅トリフラートなどの銅（Ｉ）塩および１，２−ジメチルアミノエタンなどの適当なリガンドの存在下、ジメチルスルホキシドなどの適当な溶媒中、高温、例えば、９０℃にて、ジメチルジチオカルバミン酸の適当な金属塩、例えば、ジメチルジチオカルバミン酸亜鉛を用いる硫黄求核原子の付加を含む。
【００４２】
段階（ｉｉ）は、水性メタノールなどの適当な溶媒中における硫化ナトリウム、またはジメチルスルホキシドなどの適当な溶媒中におけるトリメチルシラノールカリウム塩などの適当な求核分子を用いるチオカルバモイル基の切断を含む。
【００４３】
段階（ｉｉｉ）は、典型的に、銅（Ｉ）塩、例えば、銅（Ｉ）トリフラート−ベンゼン錯体の存在下、適当な溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド中における式  Ａ−Ｌ４（式中、Ａは上記のとおりであり、Ｌ４は脱離基、例えば、ハロゲン、好ましくは、フッ素またはヨウ素を示す）の化合物との反応を含む。段階（ｉｉ）および（ｉｉｉ）は、所望により、式（ＸＶＩＩ）の中間体チオールを単離せずに行ってもよい。
【００４４】
式（ＸＩ）の化合物は、上記したように式（ＩＸ）の化合物から出発して、式（ＸＩＩＩ）の化合物について上記したのと類似の方法において調製してもよい。
式（ＩＶ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）および（ＸＶ）の化合物は、文献において知られているか、または類似の方法によって調製することができる。
医薬上許容される塩は、通常、適当な酸または酸誘導体との反応によって調製されうる。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩は、５−ＨＴ６受容体に対するアフィニティーを有し、ある特定のＣＮＳ障害、例えば、不安、鬱病、癲癇、強迫障害、偏頭痛、認識記憶障害（例えば、アルツハイマー病、年齢に関連する認識衰退および軽度認識障害）、パーキンソン病、ＡＤＨＤ（注意欠陥障害／多動症候群）、睡眠障害（概日リズムの障害を包含する）、摂食障害、例えば、拒食症および過食症、パニック障害、コカイン、エタノール、ニコチンおよびベンゾジアゼピン類などの薬物濫用からの離脱、統合失調症（特に、統合失調症における認識欠陥）、卒中、および脊椎外傷および／または頭部損傷に関連する障害、例えば、水頭症の治療において使用できる可能性があると考えられる。本発明の化合物は、また、ある特定のＧＩ（胃腸管）障害、例えば、ＩＢＳ（過敏性大腸症候群）の治療において有用であることも予想される。本発明の化合物は、また、肥満の治療において有用であることも予想される。
【００４６】
かくして、本発明は、治療物質として使用するための、特に、上記の障害の治療または予防において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。特に、本発明は、鬱病、不安、アルツハイマー病、年齢に関連する認識衰退、ＡＤＨＤ、肥満、軽度認識障害、統合失調症、統合失調症における認識欠陥および卒中の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００４７】
本発明は、さらに、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を患者に投与することを特徴とする、ヒトを包含する哺乳動物における上記障害の治療または予防法を提供する。
【００４８】
別の態様において、本発明は、上記の障害の治療または予防において使用するための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【００４９】
５−ＨＴ６アンタゴニストは、ＷＯ０３／０６６０５６に記載されるように、ラット側頭葉内側部および関連の海馬などの脳領域における、基礎および学習誘導性のポリシアリル化ニューロン細胞頻度を増加することができる可能性を有する。かくして、本発明のさらなる態様によると、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを特徴とする哺乳動物の中枢神経系内におけるニューロン成長を促進する方法が提供される。
【００５０】
治療において式（Ｉ）の化合物を使用するために、通常、それらは、標準的な製薬習慣にしたがって、医薬組成物に処方される。本発明は、また、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００５１】
適当には周囲の温度および大気圧下で混合によって調製されうる本発明の医薬組成物は、通常、経口、非経口または直腸投与に適応させられ、それ自体、錠剤、カプセル、経口液体製剤、粉末、顆粒、ロゼンジ、復元可能な粉末、注射または注入可能な溶液または懸濁液あるいは座剤の形態であってもよい。経口投与可能な組成物が一般に好ましい。
【００５２】
経口投与用の錠剤およびカプセルは、単位投与形態であってもよく、通常の賦形剤、例えば、結合剤、増量剤、錠剤成形滑沢剤、崩壊剤および許容される湿潤剤を含有していてもよい。錠剤は、通常の製薬習慣においてよく知られた方法にしたがって被覆してもよい。
経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、使用前に水または他の適当なビヒクルで復元するための乾燥製品の形態であってもよい。かかる液体製剤は、通常の添加剤、例えば、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を包含しうる）、保存料、および所望により、通常のフレーバーまたは着色剤を含有していてもよい。
【００５３】
非経口投与の場合、流体単位投与形態は、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩および滅菌ビヒクルを用いて調製される。使用されるビヒクルおよび濃度に依存して、該化合物をビヒクル中に懸濁または溶解することができる。溶液の調製において、化合物を注射用に溶解し、フィルター滅菌した後、適当なバイアルまたはアンプル中に充填して密封することができる。有利には、局所麻酔剤、保存料および緩衝化剤などの佐剤をビヒクル中に溶解する。安定性を高めるために、該組成物をバイアル中に充填後に凍結し、真空下で水分を除去することができる。非経口懸濁液は、化合物をビヒクル中に溶解する代わりに懸濁し、滅菌をろ過によって行うことができないことを除き、実質的に同じ方法で調製される。化合物は、滅菌ビヒクル中に懸濁する前に、エチレンオキシドに曝露することによって滅菌することができる。有利には、化合物の均一な分布を容易にするために、界面活性剤または湿潤剤を該組成物中に含ませる。
【００５４】
該組成物は、投与方法にもよるが、０．１重量％〜９９重量％、好ましくは、１０〜６０重量％の活性材料を含有しうる。
【００５５】
上記の障害の治療において使用される化合物の投与量は、通常、障害の重篤度、患者の体重および他の同様な因子によって変化する。しかしながら、一般的な規準として、適当な単位投与量は、０．０５〜１０００ｍｇ、より適当には、０．０５〜２００ｍｇ、例えば、２０〜４０ｍｇであってもよく；かかる単位投与量は、好ましくは、１日１回投与されるが、１日に１回よりも多くの投与が必要とされる場合もあり、かかる治療は、数週または数ヶ月にわたってもよい。
【００５６】
限定するものではないが、特許および特許出願を含め、本明細書中に引用される全ての出版物は、あたかも個々の出版物について詳細かつ個々に、出典明示によりその全体が示されるかの如く本明細書の一部となることが示されているかのように、出典明示により本明細書の一部とされる。
下記の記載例および実施例は、本発明の化合物の調製を説明する。
【実施例】
【００５７】
記載例１
３−ブロモ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キノリン（Ｄ１）
ビス−（２−クロロ−エチル）−アミン塩酸塩（３．７ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（９．０ｇ，８５ｍｍｏｌ）を、３−ブロモ−キノリン−８−イルアミン（３．９ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）（合成について、Ｇｅｒｓｈｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｎａｔｓｈ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，１２２，９３５参照）のｎ−ブタノール（７０ｍｌ）中懸濁液に加えた。該攪拌懸濁液を７２時間熱還流した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ジクロロメタン（３００ｍｌ）で希釈し、該溶液を水（３００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で油状物になるまで濃縮した。該油状物をメタノール／ジクロロメタンの勾配で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（Ｄ１）を油状物として得た（２．６ｇ，８．５ｍｍｏｌ，４９％）。
δＨ (CDCl3) 2.43 (3H, s), 2.78 (4H, br s), 3.44 (4H, br, s), 7.14 (1H, d, J = 6.8Hz), 7.33 (1H, d, J = 7.4Hz), 7.47 (1H, dd, J = 7.8Hz), 8.25 (1H, d, J = 2.3Hz), 8.85 (1H, d, J = 2.3Hz)；
質量スペクトル：Ｃ１４Ｈ１６ＢｒＮ３の理論値３０５／３０７；実測値３０６／３０８  （ＭＨ＋）
【００５８】
記載例２
３−ヨード−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キノリン（Ｄ２）
３−ブロモ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キノリン（Ｄ１）（１．７５ｇ，５．７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．４ｇ，２８．５ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（９．６ｇ，５７．８ｍｍｏｌ）のヘキサメチルホスホルアミド（２０ｍｌ）中混合物をアルゴン下、油浴中、１５０℃で２１時間加熱した。冷却した反応混合物に、トルエン（１２０ｍｌ）および１Ｍ塩酸（１２０ｍｌ）を加え、全体を５分間、勢い良く振盪した。次いで、不溶性茶色固体をろ過によって収集し、メタノール（３ｘ４０ｍｌ）で洗浄し、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）および２Ｍ水酸化ナトリウム（１５０ｍｌ）の混合物中に再懸濁した。混合物を勢い良く振盪後、不溶性物質をろ過し、ジクロロメタン（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、廃棄した。ろ液および洗浄液を分液漏斗に移し、層を分離した。水相をジクロロメタン（２ｘ１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して茶色の油状物（１．５ｇ）を得、それは、ＮＭＲ分光器によって、標題化合物（Ｄ２）および３−ブロモ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キノリン（Ｄ１）の４：１比における混合物であると同定された。該混合物をそのまま、次工程に用いた（実施例１参照）。
３−ヨード−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キノリン（Ｄ２）：δＨ (CDCl3) 2.41 (3H, s), 2.76 (4H, br s), 3.42 (4H, br s), 7.14 (1H, d, J = 6.8Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.4Hz), 7.44 (1H, dd, J = 7.8Hz), 8.47 (1H, d, J = 2.3Hz), 8.98 (1H, d, J = 2.3Hz)；
質量スペクトル：Ｃ１４Ｈ１６ＩＮ３の理論値３５３；実測値３５４（ＭＨ＋）
【００５９】
記載例３
３−ヨード−８−ニトロキノリン（Ｄ３）
８−ニトロキノリン（１００ｇ，０．５７ｍｏｌ）の酢酸（５００ｍｌ）中攪拌混合物を、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１５５ｇ，０．６９ｍｏｌ）を１０分かけて徐々に加えることによって処理し、６２℃に６時間温めた。さらなるＮ−ヨードスクシンイミド（２５ｇ，０．１４ｍｏｌ）を加え、混合物をさらに１６時間攪拌後、周囲温度に冷却した。温度を３５℃未満に保ちながら、溶媒を真空下で除去した。残渣をジクロロメタン（２Ｌ）中に溶解し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（２ｘ１Ｌ）、１０％水性チオ硫酸ナトリウム溶液（１Ｌ）、水（１Ｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で連続的に洗浄し、次いで、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。混合物をろ過し、溶媒を除去して黄色の固体を得、それを酢酸エチルから再結晶化して、標題化合物（Ｄ３）（１６８ｇ，９７％）を黄色固体として得た。
δＨ (CDCl3) 7.65 (1H, app.t), 7.94 (1H, dd), 8.07 (1H, dd), 8.66 (1H, d, J = 2Hz), 9.19 (1H, d, J = 2Hz);
質量スペクトル：Ｃ９Ｈ５ＩＮ２の理論値３００；実測値３０１（ＭＨ＋）
【００６０】
記載例４
８−ニトロ−３−フェニルスルホニルキノリン（Ｄ４）
３−ヨード−８−ニトロキノリン（Ｄ３）（１３５ｇ，０．４５ｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、オーバーヘッド・スターラーを備え付けた５Ｌの三口フラスコ中のジメチルホルムアミド（２．４Ｌ）中に懸濁した。該混合物を無水フェニルスルフィン酸ナトリウム（９９．６ｇ、０．６０８ｍｏｌ）およびビス−（銅（Ｉ）トリフラート）ベンゼン錯体（１７０ｇ，０．３３８ｍｏｌ）で連続的に処理した。得られたスラリーを６５℃に１８時間加熱した。混合物を冷却し、ろ過し、溶媒を真空下で蒸発させた。アセトン（２．５Ｌ）を残渣に加え、溶液をろ過した。ろ液を真空下で蒸発させ、さらに２．５Ｌのアセトンを加え、混合物を再びろ過した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をクロロホルム（３Ｌ）中に溶解し、１０％アンモニア水（２ｘ２Ｌ）で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させた。焦げ茶色の残渣を、ヘキサンおよび割合を増加させた酢酸エチルを用いて溶出するＢｉｏｔａｇｅ ｆｌａｓｈ−１５０クロマトグラフィー装置（５ｋｇシリカゲル）を用いて精製して、標題化合物（Ｄ４）を黄色固体として得た（８１．５ｇ，５８％）。
δＨ (d6-DMSO) 7.67 (2H, t), 7.57 (1H, d, 7.96 (1H, t), 8.13 (2H, d), 8.51 (1H, d), 8.59 (1H, d), 9.42 (1H, d), 9.50 (1H, d)；
質量スペクトル：Ｃ１５Ｈ１０ＳＯ４Ｎ２の理論値３１４；実測値３１５（ＭＨ＋）
【００６１】
記載例４（別法）
８−ニトロ−３−フェニルスルホニルキノリン（Ｄ４）
２Ｌ容器に３−ヨード−８−ニトロキノリン（Ｄ３）（７０．８ｇ，２３６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２．２５ｇ，１１．８ｍｍｏｌ，５ｍｏｌ％）、リン酸カリウム（１００ｇ，４７２ｍｍｏｌ，２当量）、エチレングリコール（０．７１Ｌ，１０容量）およびベンゼンチオール（３６．２ｍｌ，３５４ｍｍｏｌ）を入れた。該混合物を攪拌し、８０℃で３．５時間加熱した。反応混合物を２０℃に冷却し、次いで、Ｈ２Ｏ（７００ｍｌ）およびジクロロメタン（７００ｍｌ）を加え、混合物を５分間攪拌し、下の有機層を除去した（固体を含んでいた）。炭（３５．４ｇ，Ｎｏｒｉｔ  ＳＸ）を有機層に加え、混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで、ＧＦ／Ｆろ紙でろ過した。ろ過ケークをジクロロメタン（１４０ｍｌ）でリンスし、合わせたろ液をＨ２Ｏ（３５０ｍｌ）で洗浄した。得られたジクロロメタン溶液を、ジクロロメタン（７００ｍｌ）とメタノール（１４０ｍｌ）の混合液中におけるマグネシウム・モノペルオキシフタル酸六水和物（２１０ｇ，４２４ｍｍｏｌ，１．８当量）の懸濁液に、１８℃＜２３℃を維持しながら４５分かけて加えた。得られた混合物を２０〜３２℃にて２．２５時間、高速で攪拌し、次いで、１０％ｗ／ｖ水性亜硫酸ナトリウム（７００ｍｌ）を１５分かけて加えた。混合物を分離し、飽和水性重炭酸ナトリウム（２８０ｍｌ）で処理した。該混合物を２０分間攪拌後、層を静置させた。下の有機層を除去し、水（２８０ｍｌ）で洗浄し、次いで、大気圧下で〜２１０ｍｌに濃縮した。得られた混合物を０℃に冷却し、２時間攪拌し、次いで、ろ過した。ろ過ケークを冷（０−５℃）ジクロロメタン（７０ｍｌ）で洗浄し、次いで、２５〜４０℃にて真空下で乾燥させて、標題化合物（Ｄ４）を薄黄色固体として６４−６６％収率で得、それは、上記の最初のＤ４の方法によって調製されたものと分光学的に同一であった。
【００６２】
記載例５
８−アミノ−３−フェニルスルホニルキノリン（Ｄ５）
８−ニトロ−３−フェニルスルホニルキノリン（Ｄ４）（４６．７ｇ，１７２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７５０ｍｌ）中スラリーを、３５℃未満に維持されるような速度にて、氷浴中で冷却した３０％塩化チタン（ＩＩＩ）の水性ＨＣｌ（４７０ｍｌ）［ＢＤＨ製］中攪拌溶液に加えた。添加が完了するとすぐに、溶液をさらに１０分間攪拌し、次いで、水（１．５Ｌ）を加え、混合物を５Ｌビーカー中に注ぎ入れた。素早く攪拌した該溶液を、固体炭酸カリウムを徐々に添加することによって処理して、ｐＨ〜８．５にした。ＥＤＴＡ（２５０ｇ，０．８６ｍｏｌ）を加え、次いで、さらなる炭酸カリウムを加えて、ｐＨ〜８．５を維持した。該混合物をジクロロメタン（３ｘ１Ｌ）で抽出し、合わせた有機相を、さらなるジクロロメタン（１Ｌ）およびジクロロメタン中における１０％酢酸エチル（１Ｌ）で溶出するシリカプラグ（５００ｇ）中を通過させた。合わせた有機相を蒸発させ、残渣を、ジクロロメタンおよび割合を増加させたエーテルを用いて溶出するＢｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ−７５クロマトグラフィー装置（２ｋｇシリカゲル）を用いる精製に付して、標題化合物（Ｄ５）を薄茶色固体として得た（３４．５ｇ，７２％）。
δＨ (CDCl3) 5.0 (2H, br s), 7.02 (1H, dd), 7.25 (1H, dd), 7.44 (1H, t), 7.50-7.59 (3H, m), 8.00-8.40 (2H, m), 8.70 (1H, s), 0.09 (1H, s);
質量スペクトル：Ｃ１５Ｈ１２ＳＯ２Ｎ２の理論値２８４；実測値２８５（ＭＨ＋）
【００６３】
記載例６
８−ヨード−３−フェニルスルホニルキノリン（Ｄ６）
８−アミノ−３−フェニルスルホニルキノリン（Ｄ５）（３１．６ｇ，０．１１ｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（６０ｍｌ）中に溶解し、該混合物を蒸発させた。得られた茶色油状物をアセトニトリル（２００ｍｌ）中に溶解し、温度を＜５℃に維持した亜硝酸ｎ−ブチル（６．１ｍｌ）のアセトニトリル（３００ｍｌ）中攪拌溶液に滴下した。添加が完了するとすぐに、混合物を５分間攪拌し、次いで、１０℃未満に温度を維持しながら、ヨウ化テトラ−（ｎ−ブチル）アンモニウム（８２ｇ，０．２２ｍｏｌ）を徐々に加えた。該混合物をさらに２０分間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。暗色残渣を、ヘキサンおよびジクロロメタンで溶出するＦｌａｓｈ−７５クロマトグラフィー（２ｋｇシリカゲル）に付して、茶色固体を得た。これをジクロロメタン（５００ｍｌ）中に溶解し、１０％水性チオ硫酸ナトリウム（２ｘ３００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、オレンジ色の固体になるまで濃縮した。これをメタノールでトリチュレートして、標題化合物（Ｄ６）を薄黄色固体として得た（２５．２ｇ，７５％）。
δＨ (CDCl3) 7.39 (1H, t), 7.53-7.63 (3H, m), 7.96 (1H, d), 8.04 (2H, dd), 8.50 (1H, dd), 8.79 (1H, d), 9.32 (1H, d); 
質量スペクトル：Ｃ１５Ｈ１０ＮＯ２ＳＩの理論値３９５；実測値３９６（ＭＨ＋）
【００６４】
記載例６（別法）
８−ヨード−３−フェニルスルホニルキノリン（Ｄ６）
亜硝酸ナトリウム（５．４４ｇ，７８．８ｍｍｏｌ，１．２当量）の水（１２５ｍｌ，５容量）中溶液を、８−アミノ−３−フェニルスルホニルキノリンメタンスルホン酸塩（Ｄ８）（２５．０ｇ，６５．７ｍｍｏｌ）の５Ｍ  ＨＣｌ（５００ｍｌ，２０容量）中攪拌スラリーに加えた。混合物を２３℃〜２４．５℃で１時間５分攪拌し、次いで、アセトニトリル（２００ｍｌ，８容量）を加えた。１０分後、ヨウ化ナトリウム（１４．８ｇ，９８．６ｍｍｏｌ，１．５当量）の水（１２５ｍｌ，５容量）中溶液を３分間かけて加え、茶色混合物の形成および気体の発生をもたらした。該茶色混合物を２５℃〜２３℃で１時間５分間攪拌し、次いで、ジクロロメタン（５００ｍｌ，２０容量）を加え、混合物を５分間攪拌した。下の有機層を除去し、水層をジクロロメタン（１２５ｍｌ，５容量）で抽出した。合わせた有機層を１０％ｗ／ｖ亜硫酸ナトリウム（１２５ｍｌ，５容量）で洗浄し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた混合物をろ過し、ケークをアセトニトリル（２ｘ２５ｍｌ）で洗浄し、減圧下、４０℃のオーブン中で乾燥させて、標題化合物Ｄ６を得た（収量１５．２７ｇ，５９％）。上記の最初のＤ６の方法によって調製されたものと分光学的に同一であった。
【００６５】
記載例７
８−（４−ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル−３−フェニルスルホニルキノリン（Ｄ７）
８−ヨード−３−フェニルスルホニルキノリン（Ｄ６）（２５．２ｇ，６３．６ｍｍｏｌ）をアルゴン下、乾燥脱気ジオキサン（５００ｍｌ）中に溶解した。該溶液に、アルゴン下、ナトリウムｔ−ブトキシド（８．５６ｇ，８９．２ｍｍｏｌ）および１−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジン（１４．２ｇ，７６．４ｍｍｏｌ）、次いで、触媒懸濁を加えた。該触媒は、トリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．７５ｇ，１．９１ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（２．２５ｇ，５．７３ｍｍｏｌ）の乾燥脱気ジオキサン（１０ｍｌ）中混合物の２分間の超音波処理によって調製された。該混合物を４０℃で５時間攪拌した後、さらに触媒を負荷し（半分のスケールで上記のとおりに調製された）、４０℃で１６時間攪拌を続けた。
該混合物をろ過し、溶媒を除去した。残渣をシリカ上に吸着させ、ジクロロメタン中における１％メタノールで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付して、標題化合物（Ｄ７）を黄色固体として得た（２２．０ｇ，７６％）。
δＨ (CDCl3) 1.49 (9H, t), 3.31 (4H, m) 3.72 (4H, m), 7.25 (1H, m), 7.52 (2H, t) 7.57 (3H, m) 8.00 (2H, m) 8.76 (1H, d) 9.21 (1H, d); 
質量スペクトル：Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ４Ｓの理論値４５３；実測値４５４（ＭＨ＋）
【００６６】
記載例８
８−アミノ−３−フェニルスルホニルキノリンメタンスルホン酸塩（Ｄ８）
鉄粉（２６．７ｇ，５当量，３２５メッシュ）のＴＨＦ（３００ｍｌ，１０容量）、水（３０ｍｌ，１容量）および酢酸（１９．２ｍｌ，３．５当量）中懸濁液を５０℃に加熱した。８−ニトロ−３−フェニルスルホニルキノリン（Ｄ４）（３０ｇ，１ｗｔ）を、６０℃未満を維持しながら、３０分かけて該混合物に徐々に加えた。反応混合物を５０〜５５℃で６０分間攪拌した。トルエン（２４０ｍｌ，８容量）、次いで、水（６０ｍｌ，２容量）を加えた後、４０℃に冷却し、シリカゲルプラグを用いて該混合物をろ過した。該シリカプラグをトルエン（２ｘ６０ｍｌ，２容量）で洗浄した。合わせたろ液の層を分離し、有機層を真空下で約１０容量まで濃縮した。反応混合物を７７℃に温め、次いで、７５〜８０℃に維持しながらメタンスルホン酸（７．４２ｍｌ，１．２当量）を１５分かけて加えて処理した。得られたオレンジ色の懸濁液を周囲温度にゆっくりと冷却し、周囲温度で約２時間攪拌し、次いで、生成物をろ過し、トルエン（３ｘ６０ｍｌ）で洗浄した。得られたピンク色の固体（Ｄ８）を真空下、約４５℃にて、一定の重量になるまで乾燥させた。収量：３４．１７ｇ，９４％。
δＨ (d6-DMSO) 2.46 (3H, s), 7.54 (1H, d, J=8Hz), 7.60-7.70 (3H,m), 7.70-7.75 (1H, t, J=8Hz), 7.81 (1H, J=8Hz), 8.13 (2H, d, J=8hz), 8.28 (3H, bs), 9.14 (1H, d, J=2Hz),および9.28 (1H, J= 2Hz).
【００６７】
記載例９
８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−フェニルスルホニルキノリン（Ｄ９）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中における３−ヨード−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キノリン（Ｄ２）および３−ブロモ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キノリン（Ｄ１）（１．５ｇ）の４：１混合物、フェニルスルフィン酸ナトリウム塩二水和物（２．５２ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２．４ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）をアルゴン下、油浴中１２０℃で４０時間攪拌した。周囲温度まで冷却した該反応混合物に、勢い良く振盪しながら５％炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍｌ）およびジクロロメタン（１００ｍｌ）を加えた。不溶性物質をろ過し、ジクロロメタン（３ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、廃棄した。ろ液および洗浄液を分液漏斗に移し、層を分離した。水層をジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して、油状物（０．９ｇ）を得た。該油状物を、メタノール／ジクロロメタンの勾配を用いて溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、オレンジ色の油状物を得た（０．２８ｇ，Ｒｆ  ０．１１，メタノール／ジクロロメタン  １：１９）。該物質をさらに、最初はメタノール（フラクションは廃棄した）、次いで、メタノール／水性アンモニア−８８０（１０：１）を用いて溶出する強カチオン交換（ＳＣＸ）カラムによって精製して、標題化合物（Ｄ９）をオレンジ色の油状物として得た（０．１５２ｇ，０．４１  ｍｍｏｌ，２段階で７％）。
δＨ (CDCl3) 2.40 (3H, s), 2.72-2.76 (4H, m), 3.44 (4H, br, s), 7.25-7.27 (1H, m), 7.48-7.61 (5H, m), 7.99-8.02 (2H, m), 8.75 (1H, d, J = 2.4Hz), 9.21 (1H, d, J = 2.4Hz);
質量スペクトル：Ｃ２０Ｈ２１Ｎ３Ｏ２Ｓの理論値３６７；実測値３６８（ＭＨ＋）
【００６８】
記載例１０
８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−フェニルスルホニルキノリン塩酸塩（Ｄ１０）
８−アミノ−３−フェニルスルホニルキノリン（Ｄ５）（３８．８ｇ，１３７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（３６０ｍｌ）中溶液をビス−（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（４０ｇ，１３８ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（７２ｇ，０．６８ｍｏｌ）で処理した。該混合物を勢い良く１６時間熱還流し、次いで、さらなるビス−（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（２５ｇ，８６ｍｍｏｌ）を添加し、さらに４時間加熱を続けた。該溶液を冷却し、飽和水性重炭酸ナトリウムと水性１０％チオ硫酸ナトリウム溶液の１：１混合物（２Ｌ）を加えた。周囲温度で１６時間攪拌を続け、次いで、水相をジクロロメタン（３ｘ５００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させ、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ７５装置（１ｋｇシリカゲル）上のクロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基形態を得（１１．６ｇ）、それは、Ｄ９によって調製されたものと分光学的に同一であった。
該物質の一部をエーテル中における１Ｍ  ＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させて、標題化合物（Ｄ１０）を黄色固体として得た。
δＨ (CDCl3) 2.95 (3H, d), 2.38-3.52 (4H, m), 4.01-4.06 (2H, m), 4.19-4.26 (2H, m), 7.60 (2H, t), 7.70 (1H, t), 7.96 (1H, t), 8.07 (2H, s), 8.09 (2H, s), 9.34 (1H, d), 9.63 (1H, d), 12.9 (1H, br s)
【００６９】
記載例１１
３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリン塩酸塩（Ｄ１１）
【化１５】
2007505075.tif 000017
８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−フェニルスルホニルキノリン塩酸塩（Ｄ１０）（０．１４８ｇ，０．４ｍｍｏｌ）、クロロギ酸１−クロロエチル（０．０９３ｍｌ，０．８５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４８ｍｌ，０．８５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（９ｍｌ）中攪拌溶液をアルゴン下、１．２５時間熱還流した。反応混合物を周囲温度に冷却し、真空下で濃縮して油状物を得た。該油状物を、メタノール／ジクロロメタンの勾配を用いて溶出し、主成分を含有するフラクション（Ｒｆ０．９，メタノール／ジクロロメタン  １：１９）をプールするシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した。精製した物質をメタノール（１５ｍｌ）中に再溶解し、該溶液をアルゴン下で１時間還流させた。反応混合物を周囲温度に冷却し、真空下で濃縮して固体を得、それをジエチルエーテル（５ｍｌ）と共に攪拌し、ろ過して、標題化合物（Ｄ１１）を得た（０．０８ｇ，０．２１ｍｍｏｌ，５１％）。
δＨ (d6-DMSO) 3.32 (4H, br s), 3.55 (4H, br s), 7.35 (1H, d, J = 6.5Hz), 7.63-7.77 (4H, m), 7.86 (1H, d, J = 7.4Hz), 8.10 (2H, m), 9.10 (1H, d, J = 2.4Hz), 9.21 (2H, s), 9.24 (1H, d, J = 2.4Hz);
質量スペクトル：Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３Ｏ２Ｓの理論値３５３；実測値３５４（ＭＨ＋）
【００７０】
記載例１１（別法）
３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリン塩酸塩（Ｄ１１）
８−（４−ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル−３−フェニルスルホニルキノリン（Ｄ７）（３５．７ｇ，７８．８ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２００ｍｌ）および４Ｍ水性ＨＣｌ（２００ｍｌ）の混合物を周囲温度で２時間攪拌し、次いで、溶媒を蒸発させた。残渣をトルエンから数回、共蒸発させ、残ったものを熱エタノールから結晶化して、標題化合物（Ｄ１１）を黄色結晶性固体として得た（１８．９ｇ，６８％）。
δＨ (d6-DMSO) 3.32 (4H, br s), 3.55 (4H, br s), 7.35 (1H, d, J = 6.5Hz), 7.63-7.77 (4H, m), 7.86 (1H, d, J = 7.4Hz), 8.10 (2H, m), 9.10 (1H, d, J = 2.4Hz), 9.21 (2H, s), 9.24 (1H, d, J = 2.4Hz);
質量スペクトル：Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３Ｏ２Ｓの理論値３５３；実測値３５４（ＭＨ＋）；
ｍ．ｐ．２００℃（相変化），２７０−２７４℃（分解）
【００７１】
記載例１２
３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリン（Ｄ１２）
１００ｍｌの三口フラスコにＰｄ２（ｄｂａ）３（１７４ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ，０．０３当量）、８−ヨード−３−フェニルスルホニルキノリン（Ｄ６）（２．５ｇ，６．３３ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス−ジフェニルホスフェノフェロセン（３１６ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔブトキシド（８５１ｍｇ，８．８６ｍｍｏｌ，１．４当量）およびピペラジン（２．７２ｇ，３１．６ｍｍｏｌ，５当量）を入れた。該フラスコを排気し、窒素で４回満たし、次いで、無水１，４−ジオキサン（１７．５ｍｌ，７ｖｏｌ）を加えた。該混合物を攪拌し、４０℃に１６時間３０分間加熱した。
該暗色溶液を室温に冷却し、ジクロロメタン（１２．５ｍｌ）を加え、該溶液をＨ２Ｏ（１２．５ｍｌ）で洗浄した。該水性洗浄液をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を５Ｍ  ＨＣｌ（２ｘ１２．５ｍｌ）で抽出した。合わせた水層をジクロロメタン（２．５ｍｌ）で洗浄し、次いで、三角フラスコに移し、ジクロロメタン（１２．５ｍｌ）を加え、フラスコを氷／水浴中で冷却した。攪拌しながら１０Ｍ水性水酸化ナトリウム（１３ｍｌ）を加え、次いで、全固体が溶解するまで、該混合物を室温で攪拌した。下の有機層を除去し、水層をジクロロメタン（７．５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を減圧下、〜５ｍｌになるまで濃縮した、イソオクタン（２．５ｍｌ）を該焦げ茶色溶液に加えて結晶化をもたらし、該混合物を室温で５分間攪拌し、次いで、イソオクタン（２２．５ｍｌ）を５分かけて加えた。該混合物を室温で１時間３０分間熟成した後、氷／水浴中で３０分間冷却し、該混合物をろ過し、ケークをイソオクタン（５ｍｌ）で洗浄した。該ケークを減圧下で乾燥させて、標題化合物（Ｄ１２）を得た。収量１．６７ｇ，７５％。イソプロパノール（１２容量）からの再結晶化により、ｍｐ１６４℃の物質を８０％回収率で得た。
δＨ （ＣＤＣｌ３）： 1.6 (1H, bs), 3.18 (4H, m), 3.34 (4H, m), 7.27 (1H, m), 7.49-7.60 (5H, m), 8.01 (2H, dd), 8.75, (1H, d), 9.21 (1H, d)
【００７２】
実施例１
８−（４−（４−フルオロベンジル）−ピペラジン−１−イル）−３−フェニルスルホニルキノリン塩酸塩（Ｅ１）
【化１６】
2007505075.tif 000018
３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリン（Ｄ１２）（２００ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍｌ）中懸濁液を酢酸（１００μｌ）、４−フルオロベンズアルデヒド（１２４ｍｇ，１  ｍｍｏｌ）および樹脂結合型アンバーリスト（Amberlyst）シアノボロヒドリド（〜３ｍｍｏｌ／ｇ，０．５ｇ）で連続的に処理した。該混合物を周囲温度で１８時間攪拌し、次いで、ろ過し、ろ液をＳＣＸカートリッジ上に吸着させた。これをエタノールで洗浄し、次いで、３％アンモニアの７％水性メタノール中溶液で溶出した。該溶液を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール−水性ＮＨ３で溶出する）による精製に付して、標題化合物の遊離塩基を得た。
δＨ (CDCl3): 2.73-2.77 (4H, m), 3.40 (4H, br.s), 3.59 (2H, s), 7.02 (2H, t), 7.23-7.36 (3H, m), 7.47-7.47 (5H, m),  8.01 (2H, dd), 8.75 (1H, d), 9.20 (1h, d)
これをエーテル中における１Ｍ  ＨＣｌで処理し、次いで、イソプロパノールから結晶化して、標題化合物（Ｅ１）を黄色固体として得た。
質量スペクトル：Ｃ２６Ｈ２４ＦＮ３Ｏ２Ｓの理論値４６１；実測値４６２（ＭＨ＋）
【００７３】
実施例２
８−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−３−フェニルスルホニルキノリン塩酸塩（Ｅ２）
【化１７】
2007505075.tif 000019
シクロプロピルカルボキサルデヒド（１ｍｍｏｌ）を４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに用いることを除き、実施例１の方法によって調製された。
質量スペクトル：Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ２Ｓの理論値４０７；実測値４０８（ＭＨ＋）
【００７４】
実施例３
８−（４−（シクロヘキシル）−ピペラジン−１−イル）−３−フェニルスルホニルキノリン塩酸塩（Ｅ３）
【化１８】
2007505075.tif 000020
シクロヘキサノン（１ｍｍｏｌ）を４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに用い、混合物を５０℃で４時間加熱した後に室温で１４時間攪拌することを除き、実施例１の方法によって調製された。
δＨ (CDCl3): 1.31-1.43 (2H, m), 1.60-1.75 (4H, m), 1.99 (2H, br.d), 2.44 (2H, br.d), 3.15 (1H, dt), 3.40-3.50 (4H, m), 4.20-4.36 (4H, m), 7.59 (2H, t), 7.68 (1H, t), 7.91 (1H, t),  8.02-8.14 (4H, m), 9.25 (1H, s), 9.60 (1h, s), 12.4 (1H, br.s)
質量スペクトル：Ｃ２５Ｈ２９Ｎ３Ｏ２Ｓの理論値４３５；実測値４３６（ＭＨ＋）
【００７５】
実施例４
８−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−３−フェニルスルホニルキノリン塩酸塩（Ｅ４）
【化１９】
2007505075.tif 000021
シクロペンタノン（１ｍｍｏｌ）をシクロヘキサノンの代わりに用いることを除き、実施例３の方法によって調製された。
質量スペクトル：Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ２Ｓの理論値４２１；実測値４２２（ＭＨ＋）
【００７６】
実施例５
８−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−３−フェニルスルホニルキノリン塩酸塩（Ｅ５）
【化２０】
2007505075.tif 000022
シクロブタノン（１ｍｍｏｌ）をシクロヘキサノンの代わりに用いることを除き、実施例３の方法によって調製された。
質量スペクトル：Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ２Ｓの理論値４０７；実測値４０８（ＭＨ＋）
【００７７】
実施例６
８−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−３−フェニルスルホニルキノリン塩酸塩（Ｅ６）
【化２１】
2007505075.tif 000023
｛［１−（エチルオキシ）シクロプロピル］オキシ｝（トリメチル）シラン（３４８ｍｇ，２ｍｍｏｌ）をシクロヘキサノンの代わりに用い、さらに０．２ｍｌの酢酸を用いることを除き、実施例３の方法によって調製された。
質量スペクトル：Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ２Ｓの理論値３９３；実測値３９４（ＭＨ＋）
【００７８】
実施例７
８−（４−（２−メトキシエチル）−ピペラジン−１−イル）−３−フェニルスルホニルキノリン塩酸塩（Ｅ７）
【化２２】
2007505075.tif 000024
１，１，２−トリス−（メトキシ）エタン（２５０ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．２ｍｌ）および水（０．２ｍｌ）の混合物を５０℃に５分間温めて、透明溶液を得た。該混合物を冷却し、エタノール（２ｍｌ）を加え、次いで、中性ｐＨになるまで、アンバーリスト水酸化物樹脂を加えた。該混合物を実施例３の方法におけるシクロヘキサノンの代わりに用いて、標題化合物（Ｅ７）を得た。
質量スペクトル：Ｃ２２Ｈ２５Ｎ３Ｏ３Ｓの理論値４１１；実測値４１２（ＭＨ＋）
【００７９】
実施例８
８−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピペラジン−１−イル）−３−（４−フルオロ）−フェニルスルホニルキノリン（Ｅ８）
【化２３】
2007505075.tif 000025
３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリン（Ｄ１２）（２００ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中溶液を水素化ナトリウム（２４ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ，６０％油分散物）および１−ブロモ−２，２，２−トリフルオロエタン（８１５ｍｇ，５ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物を１００℃に４日間加熱し、次いで、冷却し、蒸発させ、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール−水性ＮＨ３で溶出する）によって精製して、標題化合物の遊離塩基を得た。これをエーテル中における１Ｍ  ＨＣｌで処理し、次いで、イソプロパノールから結晶化して、標題化合物（Ｅ８）を黄色固体として得た。
質量スペクトル：Ｃ２１Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ２Ｓの理論値４３５；実測値４３６（ＭＨ＋）
【００８０】
薬理学的データ
化合物は、ＷＯ９８／２７０８１に概説される手法にしたがって試験することができる。実施例Ｅ１−Ｅ８の化合物を試験し、ヒトクローン化５−ＨＴ６受容体において＞７．０のｐＫｉ値を有するという、５−ＨＴ６受容体に対するアフィニティーを示した。
【国際調査報告】
2007505075.tif 000028
2007505075.tif 000029
2007505075.tif 000030
2007505075.tif 000031