(57)【要約】  Ｎ−（スルホニルオキシビアリールメチル）アミノシクロプロパンカルボキサミド誘導体は、ブラジキンＢ１経路に関連する疼痛および炎症等の症状の治療または予防において有用なブラジキニンＢ１拮抗薬または逆作用薬である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物および薬剤として許容されるその塩：
【化１】
2007501790.tif 000033
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立に、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立に、水素および１〜５個のハロゲン原子で場合によって置換されたＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立に、水素、ハロゲンならびにハロゲン、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｋＲｄ、ＯＳ（Ｏ）２ＲｄおよびＮＲ１Ｒ２から選択される１〜４個の基で場合によって置換されたＣ１〜４アルキルから選択され、または
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それらが共に結合する炭素原子と一緒に、１〜５個のハロゲンで場合によって置換されたＣ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキルオキシから選択される１〜２個の基で場合によって置換された環外メチレンを形成し、
Ｒ５は、（１）ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＯＲａ、ＳＯ２Ｒｄ、ＣＯ２Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲｂＣ（Ｏ）２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ３〜８シクロアルキルから独立に選択される１〜５個の基で場合によって置換されたＣ１〜６アルキル、（２）ハロゲン、ニトロ、シアノおよびフェニルから独立に選択される１〜５個の基で場合によって置換されたＣ３〜８シクロアルキル、（３）Ｃ３〜６アルキニル、（４）ヒドロキシエチルで場合によって置換されたＣ２〜６アルケニル、（５）ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）２Ｒａ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜３ハロアルキルから独立に選択される１〜３個の基で場合によって置換された（ＣＨ２）ｋ−アリール、（６）ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜３ハロアルキルから独立に選択される１〜３個の基で場合によって置換された（ＣＨ２）ｋ−複素環（ここで、前記複素環は、（ａ）Ｎ、ＯおよびＳから選択される環ヘテロ原子を有し、３個までのさらなる環窒素原子を場合によって有する５員複素環式芳香族環（前記環は、場合によってベンゾ縮合されている）、（ｂ）１〜３個の環窒素原子およびそのＮ酸化物を含む６員複素環式芳香族環（前記環は、場合によってベンゾ縮合されている）ならびに（ｃ）テトラヒドロフラニル、５−オキソテトラヒドロフラニル、２−オキソ−２Ｈ−ピラニル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジニルから選択される５員または６員非芳香族複素環から選択されている）、（７）Ｃ（Ｏ）２Ｒａならびに（８）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃから選択され、
Ｒ６ａは、（１）−ＯＳＯ２Ｒ８、（２）−ＮＲ８ａＳＯ２Ｒ９および（３）−Ｃ（Ｒ８ｂ）（Ｒ８ｃ）ＳＯ２Ｒ９から選択され、
Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃおよびＲ６ｄは、（１）水素、（２）ハロゲン、（３）ＯＳＯ２Ｒ８、（４）１〜５個のハロゲン原子で場合によって置換されたＣ１〜４アルキル、（５）シアノ、（６）ニトロ、（７）ＯＲａおよび（８）ＣＯ２Ｒａから独立に選択され、または隣接炭素原子に結合する場合は、Ｒ６ｃおよびＲ６ｄはそれらが結合する炭素原子と一緒に、５〜８員の飽和もしくは不飽和環を形成し、
Ｒ７は、（１）水素、（２）ハロゲン、（３）シアノ、（４）ニトロ、（５）ＯＲａ、（６）ＣＯ２Ｒａ、（７）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃおよび（８）１〜５個のハロゲン原子で場合によって置換されたＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ８は、（１）１〜５個のハロゲン原子で場合によって置換されたＣ１〜４アルキル、（２）ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキルおよびＮＲｂＲｃから独立に選択される１〜３個の基で場合によって置換された（ＣＨ２）ｋ−アリール、（３）ＮＲｂＲｃならびに（４）水素から選択され、
Ｒ８ａは、水素、１〜５個のハロゲン原子で場合によって置換されたＣ１〜４アルキル、ハロゲンおよびＣＯ２Ｒａから選択され、または
Ｒ６ａおよびＲ６ｂが隣接原子に結合する場合は、Ｒ８ａおよびＲ６ｂは、一緒に５員または６員環を完成し、
Ｒ８ｂおよびＲ８ｃは、水素、１〜５個のハロゲン原子で場合によって置換されたＣ１〜４アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＯ２ＲａおよびＯＲａから独立に選択され、
Ｒ９は、（１）１〜５個のハロゲン原子で場合によって置換されたＣ１〜４アルキル、（２）ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜３ハロアルキルから独立に選択される１〜３個の基で場合によって置換されたアリール、ならびに（３）ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）２Ｒａ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜３ハロアルキルから独立に選択される１〜３個の基で場合によって置換された（ＣＨ２）ｋ−アリールから選択され、または
Ｒ８ａおよびＲ９は、それらが結合する原子と一緒に、５〜８員複素環を形成し、
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、（１）水素、（２）１〜５個のハロゲン原子で場合によって置換されたＣ１〜４アルキル、（３）ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ３〜６シクロアルキルおよび１〜５個のハロゲン原子で場合によって置換されたＣ１〜４アルキルから選択される１〜３個の基で場合によって置換されたフェニル、ならびに（４）Ｃ３〜６シクロアルキルから独立に選択され、または
ＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子と一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を場合によって含む４−、５−もしくは６−員環を形成し、または
ＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子と一緒に環状イミドを形成し、
Ｒｄは、（１）１〜５個のハロゲン原子で場合によって置換されたＣ１〜４アルキル、（２）Ｃ１〜４アルキルオキシ、（３）ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ３〜６シクロアルキルおよび１〜５個のハロゲン原子で場合によって置換されたＣ１〜４アルキルから選択される１〜３個の基で場合によって置換されたフェニル、ならびに（４）水素から選択され、
Ｘは、ＣＨおよびＮから選択され、
Ｙは、ＣおよびＳ＝Ｏから選択され、
ｋは、０、１および２から選択されている）。
【請求項２】
Ｒ５が、ハロゲンから独立に選択される１〜５個の基で場合によって置換されたピリミジニルおよびＣ１〜６アルキルから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＹがＣである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６ａがＯＳＯ２Ｒ８であり、Ｒ８が２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、ベンジルおよびジメチルアミノから選択され、またはＲ６ａがＮＨＳＯ２Ｒ９であり、Ｒ９がメチルもしくはトリフルオロメチルである請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ６ｂが、水素、フッ素および塩素から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式Ｉ（２）を有する請求項１に記載の化合物：
【化２】
2007501790.tif 000034
（式中、ＸはＮまたはＣＨであり、Ｒ３ａはＨまたはＣ１〜４アルキルであり、Ｒ７は水素またはハロゲンであり、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃは、請求項１と同様の定義を有する）。
【請求項７】
Ｒ６ａがＮＨＳＯ２Ｒ９であり、Ｒ９が、１〜５個のハロゲン原子で場合によって置換されたＣ１〜４アルキルであり、Ｒ６ｂがハロゲンであり、Ｒ６ｃが水素またはハロゲンである請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６ａがＯＳＯ２Ｒ８であり、Ｒ８が、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ベンジル、ジメチルアミノ、２，２，２−トリフルオロエチルおよびフェニルから選択され、Ｒ６ｂが水素またはハロゲンであり、Ｒ６ｃが水素またはハロゲンである請求項１０に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５が、ハロゲンから独立に選択される１〜５個の基で場合によって置換されたピリミジニルまたはＣ１〜４アルキルである請求項１０に記載の化合物。
【請求項１０】
３，３’−ジフルオロ−４’−｛［（｛１−［（ピリミジン−５−イルカルボニル）アミノ］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−２−イル  トリフルオロメタンスルホネート、
３，３’−ジフルオロ−４’−｛（１Ｒ）−１−［（｛１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］エチル｝−１，１’−ビフェニル−２−イル  トリフルオロメタンスルホネート、
３，３’−ジフルオロ−４’−（（１Ｒ）−１−｛［（１−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ｝シクロプロピル）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，１’−ビフェニル−２−イル  トリフルオロメタンスルホネート、
１−（｛［（１Ｒ）−１−（３，３’−ジフルオロ−２’−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］アミノ｝カルボニル）−シクロプロパンアミニウム  トリフルオロアセテート，
３，３’−ジフルオロ−４’−｛（１Ｒ）−１−［（｛１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］エチル｝−１，１’−ビフェニル−２−イル  メタンスルホネート、
５−クロロ−３，３’−ジフルオロ−４’−｛（１Ｒ）−１−［（｛１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］エチル｝−１，１’−ビフェニル−２−イル  トリフルオロメタンスルホネート、
３，３’−ジフルオロ−４’−｛（１Ｒ）−１−［（｛１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］エチル｝−１，１’−ビフェニル−２−イル  エタンスルホネート、
３，３’−ジフルオロ−４’−｛（１Ｒ）−１−［（｛１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］エチル｝−１，１’−ビフェニル−２−イル  プロパン−１−スルホネート
３，３’−ジフルオロ−４’−｛（１Ｒ）−１−［（｛１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］エチル｝−１，１’−ビフェニル−２−イル  プロパン−２−スルホネート、
３，３’−ジフルオロ−４’−｛（１Ｒ）−１−［（｛１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］エチル｝−１，１’−ビフェニル−２−イル  ベンゼンスルホネート、
３，３’−ジフルオロ−４’−｛（１Ｒ）−１−［（｛１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］エチル｝−１，１’−ビフェニル−２−イル  フェニルメタンスルホネート
３，３’−ジフルオロ−４’−｛（１Ｒ）−１−［（｛１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］エチル｝−１，１’−ビフェニル−２−イル  ジメチルスルファメート、
３，３’−ジフルオロ−４’−｛（１Ｒ）−１−［（｛１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］エチル｝−１，１’−ビフェニル−２−イル  ２，２，２−トリフルオロエタンスルホネート、
３−クロロ−３’−フルオロ−４’−｛（１Ｒ）−１−［（｛１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］エチル｝−１，１’−ビフェニル−２−イル  トリフルオロメタンスルホネート、
３’−フルオロ−４’−｛（１Ｒ）−１−［（｛１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］エチル｝−２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１，１’−ビフェニル−３−イル  トリフルオロメタンスルホネート、
Ｎ−（１−｛［（（１Ｒ）−１−｛３，３’−ジフルオロ−２’−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝エチル）アミノ］−カルボニル｝シクロプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（１−｛［（｛３，３’−ジフルオロ−２’−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−シクロプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−｛１−［（｛［２’−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−３，３’−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−シクロプロピル｝ピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３，３’−ジフルオロ−２’−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３，３’−ジフルオロ−２’−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロパンカルボキサミド、および
Ｎ−（１−｛［（（１Ｒ）−１−｛３，３’−ジフルオロ−２’−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝エチル）アミノ］カルボニル｝−シクロプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド
から選択される化合物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物の治療有効量および薬剤として許容される担体を含む薬剤組成物。
【請求項１２】
疼痛および炎症の治療または予防のための薬剤の製造における請求項１に記載の化合物または薬剤として許容されるその塩の使用。
【請求項１３】
前記疼痛が、帯状疱疹後神経障害、変形性関節症の疼痛または歯痛である請求項３０に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミノシクロプロパンカルボキサミド化合物を対象とする。特に、本発明は、ブラジキニン拮抗薬または逆作用薬であるアミノシクロプロパンカルボキサミド化合物を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
ブラジキニン（「ＢＫ」）は、急性および慢性の疼痛および炎症を伴う病理生理学的過程において重要な役割を演じるキニンである。ブラジキニン（ＢＫ）は、その他のキニンと同様に、キニノゲンと呼ばれる、血漿および組織前駆体へのカリクレイン酵素の触媒的作用によって産生されるオータコイドペプチドである。ＢＫの生物学的作用は、Ｂ１およびＢ２と呼ばれる少なくとも２つの主要なＧ−プロテイン−結合ＢＫ受容体によって仲介される。一般的には、Ｂ１受容体ではなく、Ｂ２受容体が、正常な組織において発現し、炎症、組織損傷または細菌感染が、Ｂ１受容体発現を急速に誘発すると考えられている。これは、Ｂ１受容体を特に注目する薬物目標とするものである。疼痛および炎症の管理におけるキニン、特にＢＫの推定の役割は、強力かつ選択的ＢＫ拮抗薬を開発するための刺激を与えた。最近において、この努力は、無痛および抗炎症性を持つ有用な治療薬が、ＢＫ受容体経路を介して仲介される病気を軽減するとの期待と共に増してきている（例えば、Ｍ．Ｇ．Ｂｏｃｋ  ａｎｄ  Ｊ．Ｌｏｎｇｍｏｒｅ、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．、４：４０１−４０６（２００２）参照）。従って、ブラジキニン受容体の活性を阻害または無効にするのに有効な新規な化合物に対する必要性が存在する。その様な化合物は、疼痛および炎症の管理ならびにブラジキニンにより仲介される疾患および障害の治療または予防において有用なものであり、さらに、その様な化合物は、研究ツール（ｉｎ  ｖｉｖｏおよびｉｎ  ｖｉｔｒｏ）としても有用である。
【０００３】
カナダ公開特許出願第２０５０７６９号明細書は、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬の調製における中間体である式：
【０００４】
【化３】
2007501790.tif 000002
の化合物を開示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、ブラジキニン拮抗薬または逆作用薬であるビフェニルシクロプロパンカルボキサミド誘導体、その様な化合物を含む薬剤組成物およびそれらを治療薬として使用する方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、式Ｉの化合物および薬剤として許容されるその塩を提供する：
【０００７】
【化４】
2007501790.tif 000003
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立に、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立に、水素および１〜５個のハロゲン原子で場合によって置換されたＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立に、水素、ハロゲンならびにハロゲン、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｋＲｄ、ＯＳ（Ｏ）２ＲｄおよびＮＲ１Ｒ２から選択される１〜４個の基で場合によって置換されたＣ１〜４アルキルから選択され、または
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それらが共に結合する炭素原子と一緒に、１〜５個のハロゲンで場合によって置換されたＣ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキルオキシから選択される１〜２個の基で場合によって置換された環外メチレンを形成し、
Ｒ５は、（１）ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＯＲａ、ＳＯ２Ｒｄ、ＣＯ２Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲｂＣ（Ｏ）２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ３〜８シクロアルキルから独立に選択される１〜５個の基で場合によって置換されたＣ１〜６アルキル、（２）ハロゲン、ニトロ、シアノおよびフェニルから独立に選択される１〜５個の基で場合によって置換されたＣ３〜８シクロアルキル、（３）Ｃ３〜６アルキニル、（４）ヒドロキシエチルで場合によって置換されたＣ２〜６アルケニル、（５）ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）２Ｒａ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜３ハロアルキルから独立に選択される１〜３個の基で場合によって置換された（ＣＨ２）ｋ−アリール、（６）ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜３ハロアルキルから独立に選択される１〜３個の基で場合によって置換された（ＣＨ２）ｋ−複素環（ここで、前記複素環は、（ａ）Ｎ、ＯおよびＳから選択される環ヘテロ原子を有し、３個までのさらなる環窒素原子を場合によって有する５員複素環式芳香族環（前記環は、場合によってベンゾ縮合されている）、（ｂ）１〜３個の環窒素原子およびそのＮ酸化物を含む６員複素環式芳香族環（前記環は、場合によってベンゾ縮合されている）ならびに（ｃ）テトラヒドロフラニル、５−オキソテトラヒドロフラニル、２−オキソ−２Ｈ−ピラニル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジニルから選択される５員または６員非芳香族複素環から選択されている）、（７）Ｃ（Ｏ）２Ｒａならびに（８）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃから選択され、
Ｒ６ａは、（１）−ＯＳＯ２Ｒ８、（２）−ＮＲ８ａＳＯ２Ｒ９および（３）−Ｃ（Ｒ８ｂ）（Ｒ８ｃ）ＳＯ２Ｒ９から選択され、
Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃおよびＲ６ｄは、（１）水素、（２）ハロゲン、（３）ＯＳＯ２Ｒ８、（４）１〜５個のハロゲン原子で場合によって置換されたＣ１〜４アルキル、（５）シアノ、（６）ニトロ、（７）ＯＲａおよび（８）ＣＯ２Ｒａから独立に選択され、またはＲ６ｃおよびＲ６ｄが隣接炭素原子に結合する場合は、それらが結合する炭素原子と一緒に、５〜８員の飽和もしく不飽和環を形成し、
Ｒ７は、（１）水素、（２）ハロゲン、（３）シアノ、（４）ニトロ、（５）ＯＲａ、（６）ＣＯ２Ｒａ、（７）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃおよび（８）１〜５個のハロゲン原子で場合によって置換されたＣ１〜４アルキルから選択され、Ｒ８は、（１）１〜５個のハロゲン原子で場合によって置換されたＣ１〜４アルキル、（２）ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキルおよびＮＲｂＲｃから独立に選択される１〜３個の基で場合によって置換された（ＣＨ２）ｋ−アリール、（３）ＮＲｂＲｃならびに（４）水素から選択され、
Ｒ８ａは、水素、１〜５個のハロゲン原子で場合によって置換されたＣ１〜４アルキル、ハロゲンおよびＣＯ２Ｒａから選択され、
またはＲ６ａおよびＲ６ｂが隣接原子に結合する場合は、Ｒ８ａおよびＲ６ｂは、一緒に５員もしくは６員環を完成し、
Ｒ８ｂおよびＲ８ｃは、水素、１〜５個のハロゲン原子で場合によって置換されたＣ１〜４アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＯ２ＲａおよびＯＲａから独立に選択され、
Ｒ９は、（１）１〜５個のハロゲン原子で場合によって置換されたＣ１〜４アルキル、（２）ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜３ハロアルキルから独立に選択される１〜３個の基で場合によって置換されたアリール、ならびに（３）ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＮＲａＣ（ＯＲａ）、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜３ハロアルキルから独立に選択される１〜３個の基で場合によって置換された（ＣＨ２）ｋ−アリールから選択され、または
Ｒ８ａおよびＲ９は、それらが結合する原子と一緒に、５〜８員複素環を形成し、
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、（１）水素、（２）１〜５個のハロゲン原子で場合によって置換されたＣ１〜４アルキル、（３）ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ３〜６シクロアルキルおよび１〜５個のハロゲン原子で場合によって置換されたＣ１〜４アルキルから選択される１〜３個の基で場合によって置換されたフェニル、ならびに（４）Ｃ３〜６シクロアルキルから独立に選択され、または
ＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子と一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を場合によって含む４−、５−もしくは６−員環を形成し、または
ＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子と一緒に環状イミドを形成し、
Ｒｄは、（１）１〜５個のハロゲン原子で場合によって置換されたＣ１〜４アルキル、（２）Ｃ１〜４アルキルオキシ、（３）ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ３〜６シクロアルキルおよび１〜５個のハロゲン原子で場合によって置換されたＣ１〜４アルキルから選択される１〜３個の基で場合によって置換されたフェニル、ならびに（４）水素から選択され、
Ｘは、ＣＨおよびＮから選択され、
Ｙは、ＣおよびＳ＝Ｏから選択され、
ｋは、０、１および２から選択されている）。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
式Ｉの化合物に対して、Ｒ１およびＲ２の例としては、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチルおよびｓｅｃ−ブチルが挙げられる。式Ｉの１実施形態においては、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ水素である化合物である。
【０００９】
式Ｉの化合物のＲ３ａおよびＲ３ｂの例としては、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、クロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル等が挙げられる。式Ｉの１つの実施形態においては、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの１つが水素であり、その他は水素またはＣ１〜４アルキルである化合物である。１つの例においては、Ｒ３ａおよびＲ３ｂはそれぞれ水素であり、その他の例においては、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの１つは水素であり、その他はメチルである。
【００１０】
式Ｉの化合物のＲ４ａおよびＲ４ｂの例としては、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、塩素、フッ素、臭素、クロロメチル、１−クロロエチル、ヒドロキシメチル、２−メトキシエチル、エトキシエチル、アセチルオキシメチル、メチルチオメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、（ジメチルアミノ）メチル、（メチルスルホニル）オキシメチル等が挙げられる。式Ｉの化合物の１実施形態においては、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの１つが水素であり、その他は、水素、ハロゲンならびにハロゲン、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｋＲｄ、ＯＳ（Ｏ）２ＲｄおよびＮＲ１Ｒ２から選択される基で場合によって置換されたＣ１〜４アルキルから選択され、またはＲ４ａおよびＲ４ｂは、それらが共に結合する炭素原子と一緒に、環外メチレンを形成する化合物である。１つのサブセットにおいては、Ｒ４ａおよびＲ４ｂはそれぞれ水素であり、その他のサブセットにおいては、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ｂは、ＣＨ２−ハロゲン、ＣＨ２−ＯＲａ、ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）ｋＲｄ、ＣＨ２−ＯＳ（Ｏ）２ＲｄおよびＣＨ２−ＮＲ１Ｒ２から選択され、さらなるサブセットにおいては、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ｂは、ヒドロキシメチル、アセチルオキシメチル、クロロメチル、（メタンスルホニル）オキシメチル、（メチルチオ）メチルおよび（ジメチルアミノ）メチルから選択される。
【００１１】
式Ｉの化合物のＲ５の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、クロロメチル、１−クロロエチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、シアノメチル、１−ヒドロキシプロピル、イソプロピル、メトキシメチル、３−メトキシ−３−オキソプロピル、イソブチル、２−フェニル−エチル、１−エチルプロピル、フェニルチオメチル、フェノキシメチル、２，２−ジメチルプロピル、２−シクロペンチルエチル、２−メトキシ−２−オキソエチル、２−メトキシエチル、エトキシメチル、２−ニトロエチル、１−シアノシクロプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、２−フェニルシクロプロピル、アリル、３−ブチニル、プロパルギル、フェニル、ベンジル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−メチルフェニル、３，４−ジメトキシベンジル、３，４−ジメトキシフェニル、４−シアノフェニル、３−ニトロフェニル、２−ナフチル、３，４−メチレンジオキシフェニル、３−シアノフェニル、２−シアノフェニル、３−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、３−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−メチルフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、５−イソオキサゾリル、２−ベンゾチエニル、２−チエニルメチル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フリル、２−チエニル、５−メチル−３−イソオキサゾリル、３−テトラヒドロフラニル、４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル、６−ヒドロキシ−２−ピリジル、６−クロロ−２−ピリジル、１−メチル−４−ピラゾリル、１−ピラゾリルメチル、１−メチル−２−イミダゾリル、１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル、４−チアゾリル、５−オキソ−テトラヒドロフラン−２−イル、２−オキソ−５−ピラニル、３−イソオキサゾリル、３−ピリダジニル、５−ピリミジニル、４−ピリミジニル、１−イミダゾリルメチル、１−メチル−５−ピラゾリル、１−メチル−３−ピラゾリル、５−チアゾリル、５−メチル−１−ピラゾリルメチル、（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル、２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル、５−メチル−４−チアゾリル、５−メチル−３−ピリジル、２−キノキサリニル、２−クロロ−３−ピリジル、５−ブロモ−３−ピリジル、および５−ヒドロキシ−３−ピリジルが挙げられる。
【００１２】
式Ｉの化合物の１実施形態においては、Ｒ５は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＯＲａ、ＳＯ２Ｒｄ、ＣＯ２Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ３〜８シクロアルキルから独立に選択される１〜５個の基で場合によって置換されたＣ１〜６アルキルである化合物である。１つのサブセットにおいては、Ｒ５は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＯ２ＲａおよびＣ３〜８シクロアルキルから独立に選択される１〜５個の基で場合によって置換されたＣ１〜５アルキルである化合物である。さらなるサブセットにおいては、Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ１〜４アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基で置換されたＣ１〜５アルキルならびにＣ１〜３アルキルから選択される化合物である。
【００１３】
式Ｉのその他の実施形態においては、Ｒ５は、ハロゲン、ニトロ、シアノおよびフェニルから独立に選択される１〜３個の基で場合によって置換されたＣ３〜６シクロアルキルである化合物である。１つの例においては、Ｒ５は、シアノおよびフェニルから選択される基で場合によって置換されたＣ３〜６シクロアルキルである。
【００１４】
式Ｉのその他の実施形態においては、Ｒ５は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜３ハロアルキルから独立に選択される１〜２個の基で場合によって置換された（ＣＨ２）ｋ−複素環である化合物であり、前記複素環は、イソオキサゾリル、チエニル、ピリジニル、ベンゾチエニル、フリル、テトラヒドロフラニル、オキサジアゾリル、１−オキシドピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，４−トリアゾリル、チアゾリル、５−オキソテトラヒドロフラニル、２−オキソ−２Ｈ−ピラニル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジニル、オキサゾリル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびキノキサリニルから選択される。１つのサブセットにおいては、Ｒ５は、１または２個のＣ１〜４アルキルで場合によって置換されたイソオキサゾリル、チエニル、ヒドロキシまたはハロゲンで場合によって置換されたピリジニル、ベンゾチエニル、フリル、テトラヒドロフラニル、Ｃ１〜４アルキルで場合によって置換されたオキサジアゾリル、Ｃ１〜４アルキルで場合によって置換された１−オキシドピリジニル、Ｃ１〜４アルキルで場合によって置換されたピラゾリル、Ｃ１〜４アルキルで場合によって置換されたイミダゾリル、Ｃ１〜４アルキルで場合によって置換された１，２，４−トリアゾリル、Ｃ１〜４アルキルで場合によって置換されたチアゾリル、５−オキソテトラヒドロフラニル、２−オキソ−２Ｈ−ピラニル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジニル、オキサゾリル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびキノキサリニルから選択される。
【００１５】
式Ｉの化合物のＲ６ａの例としては、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、プロパンスルホニルオキシ、イソプロパンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、フェニルメタンスルホニルオキシ、ジメチルスルファモイルオキシ、メチルスルホニルアミノ、Ｎ−（メチル）−トリフルオロメチルスルホニルメチル、メチルスルホニルアミノ、トリフルオロメチルスルホニルアミノおよび
【００１６】
【化５】
2007501790.tif 000004
が挙げられ、ここではＲ６ａおよびＲ６ｂは隣接原子に結合し、Ｒ６ａはＲ８ａＳＯ２Ｒ９であり、従って、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それらが結合するベンゼン環と一緒に、Ｎ−スルホニル−８−テトラヒドロキノリルを表してもよい。Ｒ６ｂの例としては、水素、塩素、フッ素、メチル、メトキシ、メトキシカルボニルおよびＯＳＯ２ＣＦ３が挙げられる。Ｒ６ｃおよびＲ６ｄの例としては、水素、塩素、フッ素、メチル、メトキシおよびメトキシカルボニルが挙げられる。Ｒ６ｃおよびＲ６ｄが、それらが結合する炭素と一緒に環を形成する１例はベンゼンである。Ｒ７の例としては、水素、フッ素、塩素、メトキシおよびメトキシカルボニルが挙げられる。
【００１７】
式Ｉのその他の実施形態においては、式Ｉ（１）で表される化合物である：
【００１８】
【化６】
2007501790.tif 000005
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃおよびＲ７は、式Ｉと同様の定義を有する）。
【００１９】
式Ｉ（１）の１つのサブセットにおいては、Ｒ６ｂは、水素、ハロゲンおよびＯＳＯ２Ｒ８から選択される化合物である。１つのサブグループにおいては、Ｒ６ｂはフッ素または塩素である。
【００２０】
式Ｉ（１）のその他のサブセットにおいては、Ｒ６ｃは水素またはハロゲンである。
【００２１】
式Ｉ（１）のその他のサブセットにおいては、Ｒ６ａはＯＳＯ２Ｒ８またはＮＨＳＯ２Ｒ９である。１つのサブグループにおいては、Ｒ６ａはＮＨＳＯ２Ｒ９であり、Ｒ９は、１〜５個のハロゲン原子で場合によって置換されたＣ１〜４アルキルである。
【００２２】
式Ｉ（１）のその他のサブセットにおいては、Ｒ７は水素またはハロゲンである。１つのサブグループにおいては、Ｒ７は水素である。その他のサブグループにおいては、Ｒ７はフッ素である。なおその他のサブグループにおいては、Ｒ７は塩素である。
【００２３】
式Ｉ（１）のその他のサブセットにおいては、Ｒ６ａはＯＳＯ２Ｒ８であり、Ｒ８は、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ベンジル、ジメチルアミノ、２，２，２−トリフルオロエチルおよびフェニルから選択される化合物である。
【００２４】
式Ｉのその他の実施態様においては、式Ｉ（２）により表される化合物である：
【００２５】
【化７】
2007501790.tif 000006
（式中、ＸはＮまたはＣＨであり、Ｒ３ａはＨまたはＣ１〜４アルキルであり、Ｒ７は水素またはハロゲンであり、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃは、式Ｉと同様の定義を有する）。
【００２６】
式Ｉ（２）の１つのサブセットにおいては、Ｒ６ａはＮＨＳＯ２Ｒ９である。１つのサブグループにおいては、Ｒ９は、１〜５個のハロゲン原子で場合によって置換されたＣ１〜４アルキルであり、Ｒ６ｂはハロゲンであり、Ｒ６ｃは水素またはハロゲンである。その他のサブグループにおいては、Ｒ９は、メチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ６ｂはハロゲンであり、Ｒ６ｃは水素である。
【００２７】
式Ｉ（２）のその他のサブセットにおいては、Ｒ６ａはＯＳＯ２Ｒ８である。１つのサブグループにおいては、
Ｒ８は、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ベンジル、ジメチルアミノ、２，２，２−トリフルオロエチルおよびフェニルから選択され、Ｒ６ｂは水素またはハロゲンであり、Ｒ６ｃは水素またはハロゲンである。
【００２８】
本発明の幾つかの代表的な化合物は、３，３’−ジフルオロ−４’−｛［（｛１−［（ピリミジン−５−イルカルボニル）アミノ］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ）メチル｝−１，１’−ビフェニル−２−イル  トリフルオロメタンスルホネート、
３，３’−ジフルオロ−４’−｛（１Ｒ）−１−［（｛１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］エチル｝−１，１’−ビフェニル−２−イル  トリフルオロメタンスルホネート、
３，３’−ジフルオロ−４’−（（１Ｒ）−１−｛［（１−（［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ｝シクロプロピル）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，１’−ビフェニル−２−イル  トリフルオロメタンスルホネート、１−（｛［（１Ｒ）−（３，３’−ジフルオロ−２’−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］アミノ｝カルボニル）−シクロプロパンアミニウム  トリフルオロアセテート、
３，３’−ジフルオロ−４’−｛（１Ｒ）−１−［（｛１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロピル）カルボニル）アミノ］エチル｝−１，１’−ビフェニル−２−イル  メタンスルホネート、
５−クロロ−３，３’−ジフルオロ−４’−｛（１Ｒ）−１−［（｛１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロピル）カルボニル）アミノ］エチル｝−１，１’−ビフェニル−２−イル  トリフルオロメタンスルホネート、
３，３’−ジフルオロ−４’−（１Ｒ）−１−［（｛１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロピル）カルボニル）アミノ］エチル｝−１，１’−ビフェニル−２−イル  エタンスルホネート、
３，３’−ジフルオロ−４’−｛（１Ｒ）−１−［（｛１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］エチル｝−１，１’−ビフェニル−２−イル  プロパン−１−スルホネート、
３，３’−ジフルオロ−４’−｛（１Ｒ）−１−［（｛１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］エチル｝−１，１’−ビフェニル−２−イル  プロパン−２−スルホネート、
３，３’−ジフルオロ−４’−｛（１Ｒ）−１−［（｛１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］エチル｝−１，１’−ビフェニル−２−イル  ベンゼンスルホネート、
３，３’−ジフルオロ−４’−｛（１Ｒ）−１−［（｛１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロピル｝カルボニル］）アミノ］エチル｝−１，１’−ビフェニル−２−イル  フェニルメタンスルホネート、
３，３’−ジフルオロ−４’−｛（１Ｒ）−１−［（｛１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］エチル｝−１，１’−ビフェニル−２−イル  ジメチルスルファメート、
３，３’−ジフルオロ−４’−（（１Ｒ）−１−［（｛１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］エチル｝−１，１’−ビフェニル−２−イル  ２，２，２−トリフルオロエタンスルホネート、
３−クロロ−３’−フルオロ−４’−｛（１Ｒ）−１−［（｛１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］エチル）−１，１’−ビフェニル−２−イル  トリフルオロメタンスルホネート、
３’−フルオロ−４’−｛（１Ｒ）−１−［（｛１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］エチル｝−２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１，１’−ビフェニル−３−イル  トリフルオロメタンスルホネート、
Ｎ−（１−｛［（（１Ｒ）−１−｛３，３’−ジフルオロ−２’−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝エチル）アミノ）−カルボニル｝シクロプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（１−｛［（｛３，３’−ジフルオロ−２’−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−シクロプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−｛１−［（｛［２’−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−３，３’−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−シクロプロピル｝ピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３，３’−ジフルオロ−２’−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３，３’−ジフルオロ−２’−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロパンカルボキサミド、および
Ｎ−（１−｛［（（１Ｒ）−１−｛３，３’−ジフルオロ−２’−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝エチル）アミノ］カルボニル｝−シクロプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミドである。
【００２９】
特に言及しない限り、次の用語は以下に示される意味を有する。
【００３０】
「アルキル」および接頭語の「アル（ａｌｋ）」を有するその他の基、例えば、アルコキシ、アルカノイル、アルケニル、アルキニル等は、線状または分岐あるいはそれらの組合せであってもよい炭素鎖を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル等が挙げられる。
【００３１】
「アルケニル」とは、少なくとも１つのＣ＝Ｃ結合を含む、線状または分岐炭素鎖を意味する。アルケニルの例としては、アリル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−２−プロペニル等が挙げられる。
【００３２】
「アルキニル」とは、少なくとも１つのＣ≡Ｃ結合を含む、線状または分岐炭素鎖を意味する。アルキニルの例としては、プロパルギル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−２−プロピニル等が挙げられる。
【００３３】
「アリール」とは、炭素環式芳香族環系を意味する。アリールの例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００３４】
「環状イミド」としては、スクシンイミド、マレイミド、フタルイミド等が挙げられる。
【００３５】
「シクロアルキル」とは、ヘテロ原子を含まない炭素環式を意味し、モノ−、ビ−およびトリ環状飽和炭素環式ならびに縮合環系が挙げられる。その様な縮合環系は、ベンゾ縮合炭素環式等の縮合環系を形成するためにベンゼン環等の部分的にまたは完全に不飽和である１つの環を含むことができる。シクロアルキルは、スピロ縮合環系の様な縮合環系を含む。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカヒドロナフタレン、アダマンタン、インダニル、インデニル、フルオレニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン等が挙げられる。
【００３６】
「ハロアルキル」とは、上で定義されるアルキル基であって、少なくとも１つから全ての水素原子までが、ハロゲンで置き換えられているアルキル基を意味する。その様なハロアルキル基の例としては、クロロメチル、１−ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル等が挙げられる。
【００３７】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
【００３８】
「場合によって置換された」とは、置換および非置換の両方を含むことを意味する。従って、例えば、場合によって置換されたアリールは、ペンタフルオロフェニルまたはフェニル環を表すことができる。
【００３９】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
本明細書において記載された化合物は、不斉中心を含んでもよく、従って、鏡像異性体として存在することができる。本発明による化合物が２つ以上の不斉中心を有する場合は、それらはジアステレオマーとしてさらに存在できる。本発明は、実質的に純粋に分割された鏡像異性体、そのラセミ混合物およびジアステレオマーの混合物として可能な全てのその様な立体異性体を含む。上記の式Ｉは、幾つかの点で明確な立体化学なしで示される。本発明は、式Ｉの全ての立体異性体および薬剤として許容されるその塩を含む。鏡像異性体のジアステレオマー対は、例えば、適当な溶媒から分別結晶によって分離でき、この様にして得られた鏡像異性体の対は、従来の手段、例えば、分割剤として光学活性酸もしくは塩基の使用またはキラルＨＰＬＣカラムの使用によって個々の立体異性体に分離できる。さらに、一般式Ｉの任意の鏡像異性体またはジアステレオマーは、光学的に純粋な出発物質または知られている構造の試薬を使用して立体特異的合成により得ることができる。
【００４０】
本明細書において記載される幾つかの化合物は、オレフィン二重結合を含み、別に特定しない限り、ＥおよびＺの両方の幾何異性体を含むことになっている。
【００４１】
本明細書において記載される幾つかの化合物は、水素の結合の異なる位置を伴って存在することができ、互変異性体と言われる。その様な例はケトンであり、そのエノール型はケト−エノール互変異性体として知られている。個々の互変異性体およびその混合物は、式Ｉの化合物で包含される。
【００４２】
塩
「薬剤として許容される塩」という用語は、薬剤として許容される無毒な塩基または酸から調製される塩を意味する。本発明の化合物が酸性であれば、その相当する塩は、薬剤として許容される無毒性の、無機塩基および有機塩基を含む塩基から都合よく調製できる。その様な無機塩基から得られる塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第二銅および第一銅）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（第二マンガンおよび第一マンガン）、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩が挙げられる。好ましいものは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。薬剤として許容される有機無毒性塩基から調製される塩としては、天然および合成源の両方から得られる第一級、第二級および第三級アミンの塩が挙げられる。塩を形成することのできる、薬剤として許容される有機無毒性塩基としては、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等が挙げられる。
【００４３】
本発明の化合物が塩基性であれば、その相当する塩は、薬剤として許容される無毒性の無機および有機酸から都合よく調製できる。その様な酸としては、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマール酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。好ましいのは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。
【００４４】
プロドラッグ
本発明は、その範囲内に、本発明の化合物のプロドラッグを含む。一般的に、その様なプロドラッグは、ｉｎ  ｖｉｖｏで、必要とされる化合物に簡単に転換できる本発明の化合物の官能性誘導体である。従って、本発明の治療法においては、「投与すること」という用語は、特に開示された化合物または特に開示されることのない化合物であって、患者に投与後にｉｎ  ｖｉｖｏで特定の化合物に転換する化合物による、記載された様々な状態の治療を包含する。適当なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための従来の手順は、例えば、“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年に記載されている。これらの化合物の物質代謝は、本発明の化合物の生物学的環境への導入により産生される活性種を含む。
【００４５】
薬剤組成物
本発明のその他の態様は、式Ｉの化合物および薬剤として許容される担体を含む薬剤組成物を提供する。薬剤組成物における「組成物」という用語は、活性成分および担体を作り上げている不活性成分（薬剤として許容される賦活剤）を含む生成物ならびに、任意の２つ以上の成分の組合せ、複合化または凝集から、あるいは１つまたは複数の成分の解離から、あるいは１つまたは複数の成分のその他のタイプの反応または相互作用から、直接または間接に得られる任意の生成物を包含することを意味する。従って、本発明の薬剤組成物は、式Ｉの化合物、さらなる活性成分および薬剤として許容される賦活剤を混合することにより作られる任意の組成物を包含する。
【００４６】
本発明の薬剤組成物は、活性成分として式Ｉで表される化合物（または薬剤として許容されるその塩）、薬剤として許容される担体および場合によってその他の治療成分またはアジュバントを含む。任意の特定の場合において最も適当な経路は、特定の患者ならびに活性成分が投与される状態の性質および重篤度に依存するが、組成物は、経口、直腸、局所および腸管外（皮下、筋肉内および静脈内を含む）投与に適した組成物を含む。薬剤組成物は、単位剤形において都合よく提供してもよく、調剤の分野において良く知られている任意の方法によって調製してもよい。
【００４７】
実際には、本発明の式Ｉで表される化合物または薬剤として許容されるその塩は、従来の薬剤配合方法により、薬剤担体との緊密な混合物における活性成分として組み合わせることができる。担体は、投与、例えば、経口または腸管外（静脈内を含む）投与にとって望ましい製剤の形態によって広範囲の形態を取ることができる。従って、本発明の薬剤組成物は、それぞれが活性成分の予め決められた量を含むカプセル、薬包または錠剤等の経口投与に適した個別単位で提供できる。さらに、組成物は、粉末として、顆粒として、溶液として、水性液体における懸濁液として、非水性液体として、水中油エマルションとしてまたは油中水液体エマルションとして提供することができる。上述の一般的な剤形に加えて、式Ｉにより表される化合物または薬剤として許容されるその塩は、また、調節された放出手段および／または配達装置により投与してもよい。組成物は、任意の調剤方法により調製してもよい。一般的に、その様な方法は、活性成分と、１つまたは複数の必要成分を構成する担体とを一緒にする工程を含む。一般的に、組成物は、活性成分と、液体担体または微粉砕固体担体あるいは両方とを均一かつ緊密に混合することによって調製される。生成物は、次いで、所望の形態に都合よく形状化することができる。
【００４８】
従って、本発明の薬剤組成物は、薬剤として許容される担体および式Ｉの化合物または薬剤として許容される塩を含むことができる。式Ｉの化合物または薬剤として許容されるその塩は、また、薬剤組成物において、１つまたは複数のその他の治療的に活性な化合物と組み合わせて含ませることもできる。
【００４９】
使用する薬剤担体は、例えば、固体、液体または気体であることができる。固体担体の例としては、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸が挙げられる。液体担体の例としては、糖蜜、落花生油、オリーブ油および水が挙げられる。気体担体の例としては、二酸化炭素および窒素が挙げられる。
【００５０】
経口剤形のための組成物の調製においては、任意の都合のよい薬剤媒体を使用してもよい。例えば、水、グリコール、油、アルコール、香料添加剤、防腐剤、着色剤等は、懸濁液、エリキシル剤および溶液等の経口液体製剤を形成するのに使用してもよく、一方、澱粉、糖、微結晶セルロース、希釈剤、顆粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等の担体は、粉末、カプセルおよび錠剤等の経口固体製剤を形成するのに使用されてもよい。それらの投与の容易さから、錠剤およびカプセルは、好ましい経口投与量単位であり、そのために固体薬剤担体を使用する。場合によって、錠剤は、標準の水性または非水性方法で被覆してもよい。
【００５１】
本発明の組成物を含む錠剤は、圧縮または成型によって、場合によっては、１つまたは複数の補助的成分またはアジュバントと一緒に調製してもよい。圧縮錠剤は、適当な機械において、粉末または顆粒等の自由流動形態にある活性成分を、場合によっては、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と一緒に混合して、圧縮することにより調製してもよい。成型錠剤は、適当な機械において、不活性液体希釈剤で湿潤された粉末コンパウンドの混合物を成型することにより作られてもよい。それぞれの錠剤は、好ましくは、約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含み、それぞれの薬包またはカプセルは、好ましくは、約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含む。
【００５２】
腸管外投与に適した本発明の薬剤組成物は、水中の活性化合物の溶液または懸濁液として調製してもよい。適当な界面活性剤は、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース等を含むことができる。分散液は、油中のグリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物において調製することができる。さらに、防腐剤は、微生物の有害な成長を阻止するために含むことができる。
【００５３】
注入使用に適した本発明の薬剤組成物としては、殺菌水溶液または分散液が挙げられる。さらに、組成物は、その様な殺菌注入溶液または分散液の即時調合剤のための殺菌粉末の形態であることもできる。全ての場合において、最終注入形態は無菌でなければならず、容易な注射性にとって有効な流体でなければならない。薬剤組成物は、製造および貯蔵の条件下で安定でなければならず、従って、好ましくは、バクテリアおよび菌類等の微生物の汚染作用に対して保護されるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油およびそれらの適当な混合物を含む溶剤または分散媒体であることができる。
【００５４】
本発明の薬剤組成物は、例えば、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、粉剤等の局所使用に適した形態であることができる。さらに、組成物は、経皮装置における使用に適した形態であることができる。これらの製剤は、従来の処理方法によって、本発明の式Ｉにより表される化合物または薬剤として許容されるその塩を利用して調製してもよい。一例として、クリームまたは軟膏は、所望の粘度を有するクリームまたは軟膏を製造するために親水性材料および水を、約５重量％〜約１０重量％の化合物と一緒に混合することによって調製される。
【００５５】
本発明の薬剤組成物は、担体が固体である直腸投与に適した形態であることができる。混合物は、単位投与量坐薬を形成することが好ましい。適当な担体としては、ココアバターおよび当技術分野において一般的に使用されるその他の材料が挙げられる。坐薬は、最初に化合物を、軟化または溶融した担体と混合し、次いで金型において冷却し成型することによって都合よく形成されてもよい。
【００５６】
前述の担体成分に加えて、上述の薬剤組成物は、必要に応じて、１つまたは複数のさらなる担体成分、例えば、希釈剤、緩衝剤、香料添加剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、潤滑剤、防腐剤（耐酸化剤を含む）等を含むことができる。さらに、その他のアジュバントは、製剤を所定の受容者の血液で等張させるために含むことができる。式Ｉにより記載される化合物または薬剤として許容されるその塩を含む組成物は、粉末または液体濃縮形態において調製してもよい。
【００５７】
以下は、式Ｉの化合物の代表的薬剤剤形の例である
【００５８】
【表１】
2007501790.tif 000007
【００５９】
有用性
本発明の化合物は、ブラジキニン受容体、特にブラジキニンＢ１受容体の拮抗薬または逆作用薬であり、従って、疼痛および炎症等のブラジキニン受容体経路により仲介される疾患および状態の治療および予防において有用である。化合物は、例えば、内臓痛（膵炎痛、間質性膀胱炎痛、腎疝痛、前立腺炎痛、慢性骨盤痛等）、神経障害性の疼痛（帯状疱疹後神経痛、急性帯状疱疹痛、神経損傷痛、「疼痛」、例えば、外陰痛、幻肢痛、神経根引き抜き損傷痛、神経根傷害、疼痛を伴う外傷性単発神経炎、疼痛を伴う絞扼性神経障害、手根管症候群、尺骨神経障害、足根管症候群、疼痛を伴う糖尿病性神経障害、疼痛を伴う多発性神経障害、三叉神経痛）、中心性疼痛症候群（脳梗塞、多発性硬化症、脊椎損傷を含むがこれらに限定されない神経系のあらゆる段階におけるほとんど全ての損傷に潜在的に起因する）および外科手術後の疼痛症候群（例えば、乳房切除術後症候群、開胸術後症候群、残根痛）、骨および関節痛（骨関節症痛）、背骨痛（例えば、急性および慢性腰痛、頸痛、脊髄狭窄）、肩痛、反復動作痛、歯痛、咽頭痛、癌性疼痛、顔面筋疼痛（筋肉損傷、線維筋肉痛）、術後痛、手術周りの疼痛および予防痛覚脱失（一般外科、整形外科および婦人科を含むがこれらに限定されない）、慢性疼痛、月経困難症（原発性および続発性）および狭心症に関連した疼痛ならびに多様な原因の炎症痛（例えば、変形性関節症、リウマチ様関節炎、リウマチ性疾患、腱滑膜炎および痛風、強直性脊椎炎、滑液包炎）を含む疼痛の治療または予防において有効である。
【００６０】
さらに、本発明の化合物は、過反応性気道の治療および気道疾患に伴う炎症性症状、例えば、アレルギー喘息（アトピー性または非アトピー性）を含む喘息ならびに運動誘発性気管支収縮、職業性喘息、ウイルス性または細菌性の喘息の悪化、その他の非アレルギー性喘息および「喘鳴幼児症候群」を治療するのに使用することができる。本発明の化合物は、また、気腫、成人呼吸窮迫症候群、気管支炎、肺炎、アレルギー性鼻炎（季節的および永続的）および血管運動神経性鼻炎を含む慢性閉塞性肺疾患を治療するために使用してもよい。それらは、また、アルミニウム肺症、炭症、石綿症、石粉症、しょう毛脱落、鉄沈着症、珪肺症、タバコ中毒症および綿肺症を含む塵肺に対して有効であってもよい。
【００６１】
本発明の化合物は、また、クローン病および潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、膵炎、腎炎、膀胱炎（間質性膀胱炎）、ブドウ膜炎、乾癬および湿疹等の炎症性皮膚障害、リウマチ様関節炎およびやけど、捻挫または骨折に伴う損傷から来る水腫、脳水腫および血管性水腫を含む炎症性腸疾患の治療のために使用してもよい。それらは、また、糖尿病性血管障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、インスリン炎（例えば、高血糖症、利尿、蛋白尿および増加した亜硝酸塩ならびにカリクレイン尿中排泄）に伴う後毛細管抵抗または糖尿病性症状を治療するために使用してもよい。それらは、また、胃腸管または子宮の痙攣の治療のための平滑筋弛緩薬として使用してもよい。さらに、それらは、肝疾患、多発性硬化症、心疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症、鬱血性心不全、心筋梗塞、神経変性疾患、例えば、パーキンソンおよびアルツハイマー疾患、癲癇、敗血症性ショック、例えば、抗血液量減少剤および／または抗血圧降下剤、群発性頭痛を含む頭痛、予防的および急性使用を含む片頭痛、脳梗塞、閉鎖性頭部損傷、癌、敗血症、歯肉炎、骨粗鬆症、良性前立腺過形成および過敏性膀胱に対して有効であってもよい。これらの疾患および状態の動物モデルは、当技術分野においては一般的に良く知られており、それらの潜在的有用性に対して本発明の化合物を評価するのに適したものであってもよい。最後に、本発明の化合物は研究ツール（ｉｎ  ｖｉｖｏおよびｉｎ  ｖｉｔｒｏ）としても有用である。
【００６２】
本発明の化合物は、研究ツール（ｉｎ  ｖｉｖｏ、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｅｘ  ｖｉｖｏ）としても有用である。１つの態様においては、本発明の化合物は、放射性核種、好ましくは３５Ｓで標識化され、血液脳関門を浸透するためのテスト化合物の能力ならびに組織中への拡散および受容体への結合能力を評価するための脳受容体占有試験において使用する。ヒトブラジキニンＢ１受容体を発現する形質転換動物を使用するその様な占有試験は以下において記載される。
【００６３】
本発明の化合物は、それぞれが、例えば、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇの本発明の化合物を含む錠剤、薬包またはカプセルの、１日当り１〜３回または１週当り１〜３回（延長された放出製剤において）、３〜４時間間隔の投与による疼痛および炎症の治療において有用である。
【００６４】
化合物は、それぞれが、例えば、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇの本発明の化合物を含む錠剤、薬包またはカプセルの、１日当り１〜３回または１週当り１〜３回（延長された放出製剤において）、３〜４時間間隔の投与により、例えば、骨および関節痛（変形性関節症）、反復動作痛、歯痛、癌性疼痛、顔面筋疼痛（筋肉損傷、線維筋肉痛）、手術周りの疼痛（一般外科、口腔外科、婦人科）、神経障害性の疼痛（帯状疱疹後神経痛）および慢性疼痛を含む疼痛の治療または予防において有効である。
【００６５】
特に、例えば、炎症性気道疾患（慢性閉塞性肺疾患）等の炎症性の疼痛は、それぞれが、例えば、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇの本発明の化合物を含む錠剤、薬包またはカプセルの、１日当り１〜３回または１週当り１〜３回（延長された放出製剤において）、３〜４時間間隔の投与により本発明の化合物により有効に治療される。
【００６６】
さらに、本発明の化合物は、それぞれが、例えば、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇの本発明の化合物を含む錠剤、薬包またはカプセルの、１日当り１〜３回または１週当り１〜３回（延長された放出製剤において）、３〜４時間間隔の投与により喘息、炎症性腸疾患、鼻炎、膵炎、膀胱炎（間質性膀胱炎）、ブドウ膜炎、炎症性皮膚障害、リウマチ様関節炎およびやけど、捻挫または骨折に伴う損傷から来る水腫を治療するためにさらに使用することができる。
【００６７】
それらは、それぞれが、例えば、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇの本発明の化合物を含む錠剤、薬包またはカプセルの、１日当り１〜３回または１週当り１〜３回（延長された放出製剤において）、３〜４時間間隔の投与により、外科的介入後に使用してもよく（例えば、術後の鎮痛薬として）、多様な原因の炎症痛（例えば、変形性関節症、リウマチ様関節炎、リウマチ性疾患、腱滑膜炎および痛風）を治療するためにおよび狭心症、生理または癌に伴う疼痛の治療のために使用してもよい。
【００６８】
それらは、それぞれが、例えば、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇの本発明の化合物を含む錠剤、薬包またはカプセルの、１日当り１〜３回または１週当り１〜３回（延長された放出製剤において）、３〜４時間間隔の投与により、インスリン炎（例えば、高血糖症、利尿、蛋白尿および増加した亜硝酸塩ならびにカリクレイン尿中排泄）に伴う糖尿病性血管障害、後毛細管抵抗または糖尿病性症状を治療するために使用してもよい。
【００６９】
それらは、それぞれが、例えば、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇの本発明の化合物を含む錠剤、薬包またはカプセルの、１日当り１〜３回または１週当り１〜３回（延長された放出製剤において）、３〜４時間間隔の投与により、乾癬および湿疹等の炎症性皮膚障害を治療するために使用してもよい。
【００７０】
それらは、それぞれが、例えば、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇの本発明の化合物を含む錠剤、薬包またはカプセルの、１日当り１〜３回または１週当り１〜３回（延長された放出製剤において）、３〜４時間間隔の投与により、胃腸管または子宮の痙攣の治療のための平滑筋弛緩薬としてあるいはクローン疾患、潰瘍性大腸炎または膵炎の治療において使用してもよい。
【００７１】
その様な化合物は、それぞれが、例えば、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇの本発明の化合物を含む錠剤、薬包またはカプセルの、１日当り１〜３回または１週当り１〜３回（延長された放出製剤において）、３〜４時間間隔の投与により、過反応性気道を治療するためにおよび気道疾患、例えば、喘息に伴う炎症性症状を治療するためにならびに喘息における気道過反応性を調節、制限または逆転するために治療的に使用してもよい。
【００７２】
それらは、それぞれが、例えば、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇの本発明の化合物を含む錠剤、薬包またはカプセルの、１日当り１〜３回または１週当り１〜３回（延長された放出製剤において）、３〜４時間間隔の投与により、アレルギー性喘息（アトピー性または非アトピー性）を含む内因性および外因性喘息ならびに運動誘発性気管支収縮、職業性喘息、ウイルス性または細菌性の喘息の悪化、その他の非アレルギー性喘息および「喘鳴幼児症候群」を治療するのに使用してもよい。
【００７３】
それらは、また、それぞれが、例えば、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇの本発明の化合物を含む錠剤、薬包またはカプセルの、１日当り１〜３回または１週当り１〜３回（延長された放出製剤において）、３〜４時間間隔の投与により、アルミニウム肺症、炭症、石綿症、石粉症、しょう毛脱落、鉄沈着症、珪肺症、タバコ中毒症および綿肺症を含む塵肺ならびに成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患または気道疾患、気管支炎、アレルギー性鼻炎および血管運動神経性鼻炎に対して有効であり得る。
【００７４】
さらに、それらは、それぞれが、例えば、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇの本発明の化合物を含む錠剤、薬包またはカプセルの、１日当り１〜３回または１週当り１〜３回（延長された放出製剤において）、３〜４時間間隔の投与により、肝疾患、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー疾患、敗血症性ショック、例えば、抗血液量減少剤および／または抗血圧降下剤、脳水腫、群発性頭痛を含む頭痛、予防的および急性使用を含む片頭痛、閉鎖性頭部損傷、過敏性腸症候群および腎炎に対して有効であり得る。
【００７５】
併用治療
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物が有用である疾患または状態の治療／予防／鎮静または回復において使用されるその他の薬物と組み合わせて使用してもよい。その様なその他の薬物は、式Ｉの化合物と同時にまたは順番に、そのために一般的に使用される経路および量で投与してもよい。式Ｉの化合物が、１つまたは複数のその他の薬物と同時に使用される場合は、式Ｉの化合物に加えてその様なその他の薬物を含む薬剤組成物が好ましい。従って、本発明の薬剤組成物は、式Ｉの化合物に加えて、１つまたは複数のその他の活性成分を含むものを含む。別々に投与されるかまたは同じ薬剤組成物において式Ｉの化合物と組み合わされてもよいその他の活性成分の例としては、（１）モルフィンならびにプロポキシフェン（Ｄａｒｖｏｎ）およびトラマドールを含むその他のアヘン剤受容体作用薬、（２）プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロクス酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸およびチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オキシピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシンおよびゾメピラク）、フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサルおよびフルフェニサル）、オキシカム（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカム）、サリチレート（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）およびピラゾロン（アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）ならびにコキシブ（セレコキシブ、バレコキシブ、ロフェコキシブおよびエトリコキシブ）等のＣＯＸ−２阻害剤を含む非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、（３）ベータメタゾン、ブデソニド、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニソロン、プレドニソロン、プレドニソンおよびトリアムシノロン等のコルチコステロイド、（４）ブロモフェニラミン、クロロフェニラミン、デクスクロロフェニラミン、トリプロリジン、セレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレンナミン、ヒドロキシジン、メタジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、ターフェナジン、ロラタジン、セチリジン、デスロラタジン、フェクソフェナジンおよびレボセチリジン等のヒスタミンＨ１受容体拮抗薬、（５）シメチジン、ファモチジンおよびラニチジン等のヒスタミンＨ２受容体拮抗薬、（６）オメプラゾール、パントプラゾールおよびエソメプラゾール等のプロトンポンプ阻害剤、（７）ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカストおよびジロイトン等のロイコトリエン拮抗薬および５−リポキシゲナーゼ阻害剤、（８）ニトログリセリンおよびイソソルビドナイトレート等のナイトレート、アテノロール、メトプロロール、プロプラノロール、アセブトロール、ベータキソロール、ビソプロロール、カルテオロール、ラベタロール、ナドロール、オキシプレノロール、ペンブトノール、ピンドロール、ソタロールおよびチモロール等のベータ遮断薬ならびにジルチアザム、ベラパミル、ニフェジピン、ベプリジル、フェロジピン、フルナリジン、イスラジピン、ニカルジピンおよびニモジピン等のカルシウムチャンネル遮断薬を含む、狭心症、心筋虚血のために使用される薬物、（９）抗ムスカリン様作用薬、例えば、トルテロジンおよびオキシブチニン等の失禁薬、（１０）胃腸の鎮痙薬（アトロピン、スコポラミン、ジシクロミン、抗ムスカリン様作用薬およびジフェノキシレート等）、骨格筋弛緩薬（シクロベンザピリン、カリソプロドール、クロロフェネシン、クロロゾキサゾン、メタキサロン、メトカルバモール、バクロフェン、ダントロレン、ジアゼパムまたはオルフェナドリン）、（１１）アロプリノール、プロベネシドおよびコルチシン等の痛風薬剤、（１２）メトテレキセート、アウラノフィン、アウロチオグルコースおよび金チオリンゴ酸ナトリウム等のリウマチ様関節炎のための薬物、（１３）アレンドロナートおよびラロキシフェン等の骨粗鬆症のための薬物、偽エフェドリンおよびフェニルプロパノールアミン等の鬱血除去薬、（１４）局所麻酔薬、（１５）アシクロビル、バルアシクロビルおよびファムシクロビル等の抗ヘルペス薬、（１６）オンダンセトロンおよびグラニセトロン等の抗催吐薬、（１７）トリプタン（例えば、リザトリプタン、スマトリプタン）、エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン、ＣＧＲＰ拮抗薬、抗鬱薬（例えば、三環状抗鬱薬、セロトニン−選択的再取込み阻害剤、ベータ−アドレナリン遮断薬）等の片頭痛薬、（１８）ＶＲ１拮抗薬、（１９）抗痙攣薬（例えば、ガバペンチン、プレガバリン、ラモトリギン、トピラメート、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、フェニトイン）、（２０）グルタメート拮抗薬（例えば、ケタミンおよびその他のＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＲ２Ｂ拮抗薬）、（２１）アセトアミノフェン、（２２）ＣＣＲ２拮抗薬、（２３）ＰＤＥ４拮抗薬が挙げられるがこれらに限定されない。
【００７６】
生物学的評価
ブラジキニンＢ１またはＢ２受容体に結合するための選択化合物の親和力の評価
放射性リガンド結合試験は、ヒト、ウサギ、ネズミまたはイヌのＢ１受容体を安定的に発現するＣＨＯ細胞またはヒトＢ２受容体を発現するＣＨＯ細胞膜を使用して行う。全ての受容体タイプのために、細胞は、ＰＢＳ／１ｍＭ  ＥＤＴＡにおける培養フラスコから収穫し、１０００ｘｇで１０分間遠心分離にかける。細胞ペレットは、氷冷２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４（溶解緩衝液）においてポリトロンで均質化し、２０，０００ｘｇで２０分間遠心分離にかける。膜ペレットは溶解緩衝液において再均質化し、再度、２０，０００ｘｇで遠心分離にかけられ、最終ペレットは、１％ＢＳＡで補足された試験緩衝液（１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）において５ｍｇタンパク質／ｍｌで再懸濁し、−８０℃で凍結させる。
【００７７】
試験の日に、膜は、１４，０００ｘｇで５分間遠心分離にかけられ、１００ｎＭエナリプリラット、１４０μｇ／ｍＬバシトラシンおよび０．１％ＢＳＡを含む試験緩衝液において所望のタンパク質濃度まで再懸濁する。３Ｈ−ｄｅｓ−ａｒｇ１０、ｌｅｕ９カリジンは、ヒトおよびウサギのＢ１受容体に対して使用される放射性リガンドであり、３Ｈ−ｄｅｓ−ａｒｇ１０カリジンは、ネズミおよびイヌのＢ１受容体に対して使用され、３Ｈ−ブラジキニンは、ヒトＢ２受容体を標識化するために使用される。
【００７８】
全ての試験で、化合物は、２％の最終ＤＭＳＯ濃度のために試験管に添加する４μＬのＤＭＳＯ貯蔵溶液で希釈する。続いて、１００μＬの放射性リガンドおよび１００μＬの膜懸濁液を添加する。Ｂ１受容体結合試験のための非特異的結合は、１μＭｄｅｓ−ａｒｇ１０カリジンを使用して決定し、Ｂ２受容体に対する非特異的結合は、１μＭブラジキニンで決定する。試験管は室温（２２℃）で６０分間培養し、次いで、Ｔｏｍｔｅｃ  ９６−ウェル収穫システムを使用してろ過する。フィルターにより保持された放射能は、シンチレーションカウンター（Ｗａｌｌａｃ  Ｂｅｔａ−ｐｌａｔｅ  ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  ｃｏｕｎｔｅｒ）で計測する。
【００７９】
本発明の化合物は、５μＭ未満の結果によって証明される通りの、上記試験におけるＢ１受容体に対する親和力を有する。試験結果は１μＭ未満であり、結果に対するなおさらなる利点は０．５μＭ未満であることが利点である。本発明の化合物は、ブラジキニンＢ２受容体を超えるブラジキニンＢ１受容体に対する親和力を有することがさらなる利点であり、さらに有利に、Ｂ１受容体に対する親和力は、Ｂ２受容体の親和力を超えて、少なくとも１０倍、好ましくは１００倍を超える。
【００８０】
ブラジキニンＢ１拮抗薬に対する試験
Ｂ１作用薬−誘発カルシウム流動化は、蛍光画像プレートリーダー（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ）（ＦＬＩＰＲ）を使用して監視された。Ｂ１受容体を発現するＣＨＯ細胞は、９６または３８４ウェルプレートにおいて平板培養し、イスコブ（Ｉｓｃｏｖｅ）の変性ＤＭＥＭにおいて一晩中培養した。ウェルは生理学的緩衝塩溶液で２回洗浄され、次いで、３７℃で１時間、４μＭ  Ｆｌｕｏ−３と共に培養した。次いで、プレートは緩衝塩溶液で２回洗浄され、１００μＬの緩衝液を各ウェルに添加した。プレートはＦＬＩＰＲ装置に置かれ、２分間平衡に保たれた。次いで、テスト化合物は、５０μｌの容量において添加し、５分後に、５０μｌの作用薬（ｄｅｓ−ａｒｇ１０カリジン）を添加した。拮抗薬の有無における相対蛍光ピーク高さは、テスト化合物によるＢ１受容体作用薬応答の阻害の程度を計算するために使用された。テスト化合物の８〜１０の濃度が、阻害曲線を作図するためおよび４パラメータ非線形回帰曲線当てはめ手順を使用してＩＣ５０値を決定するために一般的に評価された。
【００８１】
ブラジキンン逆作用薬に対する試験
ヒトＢ１受容体における逆作用薬活性は、一時的に遺伝子移入されたＨＥＫ２９３細胞を使用して評価された。遺伝子移入の翌日、細胞フラスコは、６ｕＣｉ／ｍｌ［３Ｈ］ミオイノシトールで一晩中標識化された。試験の日に、媒体は除去され、付着した細胞は、２ｘ２０ｍｌのリン酸塩緩衝生理食塩水で穏やかに洗浄された。試験緩衝液（ＨＥＰＥＳ緩衝生理塩、ｐＨ７．４）を添加し、細胞はフラスコのタッピングにより分離された。細胞は８００ｘｇで５分間遠心分離にかけられ、１０ｍＭの塩化リチウムで補足した試験緩衝液において１ｘ１０６細胞／ｍｌで再懸濁した。室温で１０分後、１／２ｍｌのアリコートがテスト化合物またはビヒクルを含む管に分配された。さらに１０分後、管は、３７℃の水浴に３０分間移された。培養は１２％過塩素酸溶液の添加によって終了され、管は３０分間氷上に置かれた。次いで、酸はＫＯＨで中和され、管は遠心分離にかけられ、沈殿物をペレット化した。形成された［３Ｈ］イノシトールモノホスフェートは、標準のイオン交換クロマトグラフ法で回収され、液体シンチレーション計測により定量された。逆作用薬活性は、テスト化合物が、［３Ｈ］イノシトールモノホスフェート蓄積の基底水準（ビヒクルで培養した細胞）を減少させた程度によって決定された。
【００８２】
ＮＳＥ＿ｈＢ１形質転換ネズミにおけるｅｘ  ｖｉｖｏ受容体占有試験
どちらか一方の性別の形質転換ネズミを誘導室に入れ、フローサイエンスフード（Ｆｌｏｗ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｈｏｏｄ）の下でイソフルランで麻酔にかける。麻酔をかけられたネズミは循環水で温めるブランケット（Ｇａｙｍａｒ  Ｔ−ｐｕｍｐ）上に置かれ、麻酔は、ノーズコーンにより２％イソフルランを使用して維持される。尾の血管は、テスト化合物またはビヒクルを含む注射器に結合された２５Ｇで飛ばされる輸液装置でカニューレ挿入される。テスト化合物の所望の投与量が投与される。実験の最後で血液が採取され、ネズミは安楽死され、次の試験のために組織は除去される（一般的に脳および脊髄）。
【００８３】
ヒトＢ１受容体発現のオートラジオグラフ分析のために、形質転換ネズミから除去した組織はドライアイス粉末で凍結させ、−７０℃で貯蔵した。脳の冠状断面および脊髄の横断面は、それぞれ２０ＴＭにおいて低温保持装置（Ｌｅｉｃａ、ＣＭ３０５０）で調製した。凍結断面は−７０℃で貯蔵された。分析のために、凍結断面は室温（ＲＴ）で１５分間温められ、次いで、ＲＴで、放射性リガンドなしで緩衝液において１５分間予備培養した。予備培養後、断面は培養緩衝液に移し、ＲＴで９０分間培養した。非特異的および特異的な両方の合計結合は、０．３ｎＭ［Ｈ−３］ＤＡＬＫを含む緩衝液における培養により決定された。０．３ｎＭ［Ｈ−３］ＤＡＬＫおよび２００ｎＭの非ペプチド受容体拮抗薬（これは、ヒトＢ１ブラジキン受容体に対して高い親和力および特異性を示す）を含む緩衝液において培養した隣接断面は、非特異的結合を決定するために利用された。９０分の培養の後、断面は、３回、それぞれ３分間、緩衝液において洗浄され、ＤＩＨ２Ｏにおいて４℃で３０秒間リンスされ、次いで、ＲＴで空気ブロワーで乾燥された。断面はフジ（Ｆｕｊｉ）画像プレートに向けて置かれ、ＲＴで１週間暴露された。プレートはフジ蛍光画像装置（Ｆｕｊｉ  ＰｈｏｓｐｈｏｒＩｍａｇｅｒ）ＢＡＳ  ５０００で走査され、画像はＭＣＩＤ  Ｍ５ソフトウエアで解析された。
【００８４】
ホモジネートベースの結合試験のために、３５ｍｇの凍結脳（大脳皮質または小脳）または脊髄は、大容量の氷冷試験緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＲＳ、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、ｐＨ７．４）において、ポリトロンで均質化し、２つの冷却遠心分離管に移される。膜をペレット化するために、管は、４℃に予冷されたローターにおいて１０分間、７５，０００ｘｇで遠心分離にかける。上澄み液を捨て、それぞれの管は２０ｍｌの氷冷緩衝液ですすぎ、次いで、氷冷試験緩衝液において上記ペレットは均質化する。ホモジネートはプールされ、０．５ｍｌの室温試験緩衝液を含むそれぞれの管において、ラジオトレーサー、３５Ｓで標識化された２０ｐＭの非ペプチドヒトＢ１受容体拮抗薬を含む管に添加する。非特異的結合は、ホモジネートを、ラジオトレーサーおよび１００ｎＭの非標識化非ペプチドヒトＢ１受容体拮抗薬を含む管に添加することにより決定する。設定時間点（１、２、４、６、８、１０分）において、３つの管の内容物は、０．０５％トリトンＸ−１００において前もって浸された個々の２５ｍｍＧＦ／Ｂフィルター上でろ過する。ろ過工程は、４ｍｌの氷冷試験緩衝液を３つの複製管のそれぞれに添加し、内容物をフィルター上に注ぎ、それぞれのフィルターを４ｍｌの氷冷試験緩衝液で２回洗浄することにより行う。ホッファー（Ｈｏｅｆｆｅｒ  ＦＨ２２５Ｖ）ろ過マニホールドがろ過のために使用される。非特異的結合管は、６時間点の終了後に同様にろ過した。フィルターは、５ｍｌシンチレーションガラスビンに移され、３ｍｌのシンチレーション液（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｒｅａｄｙ  Ｓａｆｅ  ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  ｆｌｕｉｄ）において１０時間浸した後に計測する。
【００８５】
特異的結合は、それぞれの時間点（合計ｃｐｍ−非特異的ｃｐｍ）において計算され、関連性の勾配が線形回帰で決定する。薬物処理された動物における受容体の占有は次式で決定される：
占有率（％）＝（１−（勾配薬物／勾配ビヒクル））ｘ１００
勾配薬物は、薬物処理された動物の関連性速度線の勾配である。
勾配ビヒクルは、ビヒクル処理された動物に対して決定した勾配である。
【００８６】
ヒトブラジキニンＢ１受容体を発現する形質転換ネズミは、ＰＣＴ公開出願ＷＯ０３／０１６４９５において記載されている。
【００８７】
使用した略称
以下の略称は、本明細書において別に言及されない限り、示された通りの意味を有する：ＢＯＣ（ｂｏｃ）＝ｔ−ブチルオキシカルボニル；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＥＤＣまたはＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）３−エチルカルボジイミドＨＣｌ；ｅｑ．＝当量；ＥＳ（またはＥＳＩ）−ＭＳ＝電子噴霧イオン化−質量分析；Ｅｔ＝エチル；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＥｔＯＨ＝エタノール；ＦＡＢ−ＭＳ＝高速原子衝撃−質量分析；ＨＯＡＴ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール；ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物；ＨＰＬＣ＝高圧液体クロマトグラフィー；ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー／質量分析；ＬＨＭＤＳ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド；Ｍｅ＝メチル；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＭＨｚ＝メガヘルツ；ＮＥｔ３＝トリエチルアミン；ＮＭＲ＝核磁気共鳴；Ｐｈ＝フェニル；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
【００８８】
式Ｉの化合物は、以下に例示のスキームにより調製してもよい。スキーム１において、ビフェニル誘導体（３）は、トリフェニルホスフィンの様なトリアリールホスフィンおよび酢酸パラジウムの様な金属触媒の存在下で、芳香族ボロン酸誘導体（１）または適当なボロン酸エステル誘導体および芳香族ハロゲン化物（２）との間のスズキ反応（Ｓｕｚｕｋｉ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）を使用して組み立てられる。得られたシアノビフェニル中間体（３）は、次いで、適当な溶媒において、水素およびラネーニッケルの様な金属を使用してベンジルアミン誘導体（４）に触媒的に還元される。アミン誘導体（４）は、次いで、ＴＨＦ等の適当な溶媒において、ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔの様な標準ペプチドカップリング試薬の組合せを使用して酸（５）に結合され（６）を与える。次いで、Ｂｏｃ保護基を、ＭｅＯＨの様な適当な溶媒においてＨＣｌの様な酸の作用で除去してアンモニウム塩を生成し、それから遊離塩基誘導体（７）を、アンモニアの様な適当な塩基およびクロロホルムの様な適当な溶媒を使用して得てもよい。このアミン誘導体（７）は、次いで、カルボン酸またはカルボン酸相当物と反応して表題の化合物（Ｉａ）を生成する。代替的に、（７）の酸塩は、トリエチルアミンの様な適当な塩基を添加するならば、最終反応において表題の化合物（Ｉａ）を生成するために使用することができる。
【００８９】
【化８】
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2007501790.tif 000009
【００９０】
代替的に、スキーム２における例示の通り、ベンジルアミン誘導体（８）は、Ｂｏｃの様な適当な保護基で第一級アミンを保護した後、ジメチルスルホキシドの様な適当な溶媒においてパラジウム触媒を使用してピナコールホウ素エステル（１０）に合成される。ホウ素エステル（１０）は、スズキ反応条件を使用してアリールハロゲン化誘導体（２）に結合されて（１１）を生成する。ビフェニル（１１）は、Ｂｏｃ除去およびシクロプロピルカルボン酸（５）とのペプチドカプリングの標準手順により化合物（１２）に合成される。トリエチルアミンの様な適当な塩基の存在下で、塩化水素でのＮ−末端Ｂｏｃ基の順次除去およびこのアミン塩酸塩とカルボン酸またはカルボン酸相当物との反応は表題の化合物（Ｉｂ）を与える。
【００９１】
【化９】
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【００９２】
代替的に、スキーム３において例示した通り、スキーム２により調製したＮ−Ｂｏｃ保護化合物（１２）は、ＨＣｌの様な強酸を使用して脱保護され、得られた塩は、クロロホルムの様な適当な溶媒においてアンモニアを使用して相当する遊離塩基に転換されてアミン（１５）を与える。このアミンは、次いで、ＴＨＦの様な適当な溶媒において、トリエチルアミンの様な酸補足剤の存在下で、高温で、過剰のヨウ化アルキル（Ｉ−Ｒ１）でアルキル化されて、ビス−アルキレート物質と共に（１６）を与える。次いで、第二級アミン（１６）は、カルボン酸またはカルボン酸相当物との反応により表題の化合物に転換されて（Ｉｅ）を与える。
【００９３】
【化１０】
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【００９４】
代替的に、スキーム４において例示した通り、知られている手順（Ｋ．Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、５７：５９３１〜５９３６（１９９２））によって、ジ−ｔ−ブチルマロネートは、誘導体（１７）に合成される。Ｎ−Ｂｏｃ基は、Ｌ．Ｓ．Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、４１：７０１３〜７０１６（２０００）によりメタンスルホン酸を使用して除去され、アミン（１８）を与える。このアミンは、適当なペプチド結合条件下でカルボン酸またはカルボン酸相当物と反応して（１９）を生成する。次いで、ｔ−ブチルエステルは、ＤＣＭの様な適当な溶媒において、ＴＦＡの様な酸で開裂されて酸（２０）を与える。次いで、スキーム２により調製したベンジルアミン（１１ａ）は、ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔの様なペプチド結合試薬の適当な組合せを使用して酸（２０）と結合して表題の化合物（Ｉｆ）を製造する。式Ｉのさらなる化合物への（Ｉｆ）のさらなる合成は、当業者に良く知られている手順を使用して遂行してもよい。例えば、アセチル基は加水分解により除去され、相当するアルコールを与えてもよい。アルコールは、塩化スルホニルでの処理により相当するスルホネートに転換させてもよく、スルホネートは、ハロゲン化物源での処理により相当するハロゲン化物に転換させてもよい。式Ｉの化合物を与えるためのこれらのおよびその他の官能性変換は、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ、ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、５ｔｈ  Ｅｄ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、２０００等の一般的な有機化学テキストブックにおいて記載されている。
【００９５】
【化１１】
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【００９６】
代替的に、スキーム５において例示した通り、知られている手順（Ｋ．Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、５７：５９３１〜５９３６（１９９２））によって、ジ−ｔ−ブチルマロネートは、誘導体（２１）に合成される。Ｎ−Ｂｏｃ基は、ＤＣＭの様な適当な溶媒において、ＴＦＡの様な酸を使用して除去される。このアミンは、ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ／ＮＥｔ３の様な適当なペプチド結合条件下でカルボン酸またはカルボン酸相当物と反応して（２２）を生成する。次いで、スキーム２により調製したベンジルアミン（１１ａ）は、２０〜１００℃の間の温度で、ＤＭＦの様な適当な非プロトン性溶媒においてラクトン（２２）を開かせて表題の化合物（Ｉｇ）を製造する。さらなる表題の化合物への（Ｉｇ）のさらなる合成は、先に検討された様な当業者に良く知られている手順を使用して遂行してもよい。
【００９７】
【化１２】
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【００９８】
（参照例１）（１Ｒ）−１−（３，３’−ジフルオロ−２’−ヒドロキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エタンアンモニウムブロマイドの調製。
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中の（１Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）エタンアンモニウムクロライド（１４．２４ｇ、５５．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ（ｔ−ブチル）ジカーボネート（１７．９８ｇ、８２．４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．２５６ｇ、８１．５８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトルを与える、白色固体のｔ−ブチル（１Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）エチルカルバメートを得た。
【００９９】
８０ｍＬのＤＭＳＯ中の上記化合物（２６．４２ｇ、８３．０３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３１．６３ｇ、０．１２４６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２４．４５ｇ、０．２４９１ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（０．２６５ｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で、Ｎ２下で３時間加熱した。次いで、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルと水とに分割した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中の０〜１０％酢酸エチルで溶出し、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトルを与える、ベージュ色の固体のｔ−ブチル（１Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチルカルバメートを得た。
【０１００】
上記化合物（７．００ｇ、１９．１６４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（１．７５５ｇ、１．９１６ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１．３４４ｇ、４．７９１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７．４９３ｇ、２２．９９７ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で、炎光乾燥したフラスコに添加した。これにジオキサン（５０ｍＬ）を添加し、続いて１−ブロモ−３−フルオロ−２−メトキシベンゼン（４．９１２ｇ、２３．９５６ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁液を８５℃で１２時間加熱した。反応混合物をセライトでろ過し、真空において濃縮した。残渣をシリカゲルに吸着させ、ヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔ−ブチル（１Ｒ）−１−（３，３’−ジフルオロ−２’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチルカルバメートを得た。低解像度質量分析：（Ｍ＋Ｈ＋）＝３６４．２。
【０１０１】
上記化合物（５．７５ｇ、１５．８２２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、−７８℃に冷却した。この溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２中の１Ｍ溶液として三臭化ホウ素（３１．６４５ｍＬ、３１．６４５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、２５℃に温めた。１６時間後に、反応混合物を再度−７８℃に冷却し、メタノール（５００ｍＬ）で急冷し、減圧下で濃縮して表題の化合物を得た。低解像度質量分析：（Ｍ＋Ｈ＋−ＮＨ３）＝２３３．２。
【０１０２】
（参照例２）１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸の調製。
１−カルボキシシクロプロパンアンモニウムクロライド（０．９８０ｇ、７．１２４ｍｍｏｌ）をメタノール（１４ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミン（１．５１４ｇ、１４．９６０ｍｍｏｌ）を続いて添加した。次いで、この懸濁液に、エチルトリフルオロアセテート（１．１１３ｇ、７．８３６ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で撹拌した。１６時間後、反応混合物を１Ｎ塩酸で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、白色固体の表題の化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１２．７６（ｓ、１Ｈ）、９．９４（ｓ、１Ｈ）、１．３８−１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．０８−１．１４（ｍ、２Ｈ）。
【０１０３】
（参照例３）クロロリチウムを伴う１−［（ピリミジン−５−イルカルボニル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸化合物（１：１）の調製。
トリエチルアミン（７．０２６ｇ、６９．４４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１２５ｍＬ）中の１−（エトキシカルボニル）シクロプロパンアンモニウムクロライド（１１．５０ｇ、６９．４４ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−カルボン酸（８．６１７ｇ、６９．４４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１３．３１２ｇ、６９．４４ｍｍｏｌ）およびＨＯＡＴ（０．９４５ｇ、６９．４４ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、１６時間撹拌した。反応混合物をシリカに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチルで溶出し、白色固体のエチル１−［（ピリミジン−５−イルカルボニル）アミノ］シクロプロパンカルボキシレートを得た。低解像度質量分析：（Ｍ＋Ｈ＋）＝２３６．２。
【０１０４】
ＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨ（１：１、２００ｍＬ）中の上記化合物（１３．５０ｇ、５７．３９ｍｍｏｌ）に、１Ｎ水酸化リチウム溶液（６０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を添加し、１６時間撹拌した。反応混合物を、１Ｎ塩酸（６０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を添加して急冷し、加熱しながら減圧下で濃縮し、白色の表題の化合物を得た。低解像度質量分析：（Ｍ＋Ｈ＋）＝２０８．１。
【実施例】
【０１０５】
以下の実施例は、特定のこれらの実施例に本発明を限定することなく本発明を例示するために提供されるものである。化合物は「ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  Ｖ４．５３」（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．（Ｃ）１９９４〜２０００）を使用して命名された。住所：９０  Ａｄｅｌａｉｄｅ  Ｓｔｒｅｅｔ  Ｗｅｓｔ、Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｏｎｔａｒｉｏ、Ｍ５Ｈ  ３Ｖ９、Ｃａｎａｄａ。
【０１０６】
（実施例１）
３，３’−ジフルオロ−４’−｛［（｛１−［（ピリミジン−５−イルカルボニル）アミノ］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−２−イルトリフルオロメタンスルホネート
【０１０７】
【化１３】
2007501790.tif 000015
【０１０８】
トリエチルアミン（１．０３６ｇ、１０．２４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の参照例３の化合物（２．５５６ｇ、１０．２４ｍｍｏｌ）、（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メタンアンモニウムクロライド（２．４６３ｇ、１０．２４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．９６３ｇ、１０．２４ｍｍｏｌ）およびＨＯＡＴ（０．４１８ｇ、３．０７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。１時間後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、黄色固体を得た。この固体を、５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色固体としてＮ−（１−｛［（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝シクロプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミドを得た。低解像度ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）＝３９３．０３。
【０１０９】
上記化合物（０．０５０ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（０．０３９ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．００９ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）および酢酸カリウムを、アルゴン下で、炎光乾燥したフラスコにおいて一緒にした。これらの固体に、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を９０℃で加熱した。２時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し（３ｘ）、ブラインで洗浄し（１ｘ）、再度水で洗浄し（１ｘ）、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で固体まで濃縮した。この固体を、シリカゲルクロマトグラフィー、７％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出を使用して精製し、固体としてＮ−［１−（｛［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）シクロプロピル］ピリミジン−５−カルボキサミドを得た。低解像度質量分析：（Ｍ＋Ｈ＋）＝４４１．２。
【０１１０】
上記化合物（１．２００ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３１５ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（０．３８２ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で、炎光乾燥した試験管において一緒にした。これらの固体に、１−ブロモ−３−フルオロ−２−メトキシベンゼン（１．１１８ｇ、５４５ｍｍｏｌ）を添加した。これを、ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）において懸濁し、１１０℃に加熱した。１６時間後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し（３ｘ）、硫酸ナトリウムで乾燥し、油まで濃縮した。この油を、シリカゲルクロマトグラフィー、５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２溶出で精製し、固体としてＮ−［１−（｛［（３，３’−ジフルオロ−２’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］アミノ｝カルボニル）シクロプロピル］ピリミジン−５−カルボキサミドを得た。低解像度ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）＝４３９．２。
【０１１１】
−７８℃のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の上記化合物（０．５７５ｇ、１．３１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２中の１Ｍ三臭化ホウ素溶液（１．９７１ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）を添加し、室温まで温めた。４８時間後、反応混合物を０℃に冷却し、メタノールで急冷し、減圧下で固体まで濃縮した。この固体を、９５／５Ｈ２０／ＣＨ３ＣＮ〜５／９５Ｈ２０／ＣＨ３ＣＮの勾配を使用して逆相クロマトグラフィーで精製した。生成物を凍結乾燥して、固体としてＮ−［１−（｛［（３，３’−ジフルオロ−２’−ヒドロキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］アミノ｝カルボニル）シクロプロピル］ピリミジン−５−カルボキサミドを得た。低解像度質量分析：（Ｍ＋Ｈ＋）＝４２５．２。
【０１１２】
−７８℃のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の上記化合物（０．０９０ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１６４ｇ、１．２７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１２０ｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）を添加した。これを、室温まで温めた。２時間後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水中に注いだ。有機抽出物を単離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、固体の表題の化合物を得た。低解像度ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）＝５５７．１。
【０１１３】
（実施例２）
３，３’−ジフルオロ−４’−｛（１Ｒ）−１−［（｛１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］エチル｝−１，１’−ビフェニル−２−イルトリフルオロメタンスルホネート
【０１１４】
【化１４】
2007501790.tif 000016
【０１１５】
参照例１の化合物（０．８３８ｇ、２．５３７ｍｍｏｌ）、１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸（０．５００ｇ、２．５３７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．４８６ｇ、２．５３７ｍｍｏｌ）およびＨＯＡＴ（０．３４５ｇ、２．５３７ｍｍｏｌ）を一緒にした。これに、１：１比のＣＨ３ＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）を添加し、次いでトリエチルアミン（０．２５７ｇ、２．５３７ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、反応混合物を真空において固体まで濃縮した。これを、７％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３，３’−ジフルオロ−２’−ヒドロキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロパンカルボキサミドを単離した。高解像度質量分析：Ｃ２０Ｈ１７Ｆ５Ｎ２Ｏ３理論値：４２９．１２３２、実測値：４２９．１１８７。
【０１１６】
上記化合物（０．１００ｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６０ｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。この溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．０７２ｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応混合物を飽和炭酸水素塩溶液で急冷し、２５℃まで温めた。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して固体を得た。この固体をシリカゲルクロマトグラフィー、５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出で精製して表題の化合物を得た。高解像度質量分析：Ｃ２１Ｈ１６Ｆ８Ｎ２Ｏ５Ｓ理論値：５６１．０７２５、実測値：５６１．０７２９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ９．８０（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８〜７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．４４〜７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．３２〜７．４２（ｍ，２Ｈ）、５．２４（ｑｎ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．４１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．３０〜１．３８（ｍ，２Ｈ）、０．９２〜１．０８（ｍ，２Ｈ）。
【０１１７】
（実施例３）
３，３’−ジフルオロ−４’−（（１Ｒ）−１−｛［（１−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ｝シクロプロピル）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，１’−ビフェニル−２−イルトリフルオロメタンスルホネート
【０１１８】
【化１５】
2007501790.tif 000017
【０１１９】
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３，３’−ジフルオロ−２’−ヒドロキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］−シクロプロパンカルボキサミド（１．９３０ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．９１２ｇ、２２．５３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。この溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．２２５ｇ、７．８８５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応混合物を飽和炭酸水素塩溶液で急冷し、２５℃で温めた。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して固体を得た。この固体を６Ｎ塩酸（１０ｍＬ）において懸濁し、９０℃に加熱した。１．５時間後、反応混合物を飽和水性炭酸水素塩溶液に注ぎ入れ、その後酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧真空下で固体まで濃縮した。次いで、この固体を、９５／５Ｈ２０／ＣＨ３ＣＮ〜５／９５Ｈ２０／ＣＨ３ＣＮの勾配を利用して逆相クロマトグラフィーで精製した。生成物を凍結乾燥して、固体として表題の化合物を得た。高解像度質量分析：Ｃ２０Ｈ１６Ｆ８Ｎ２Ｏ６Ｓ２理論値：５９７．０３９５、実測値：５９７．０３９２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１０．１０（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８〜７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．４０〜７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．３３〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、５．２１（ｑｎ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．４４〜１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．１７〜１．２４（ｍ，２Ｈ）。
【０１２０】
（実施例４）
３，３’−ジフルオロ−４’−｛（１Ｒ）−１−［（｛１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］エチル｝−１，１’−ビフェニル−２−イルメタンスルホネート
【０１２１】
【化１６】
2007501790.tif 000018
【０１２２】
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３，３’−ジフルオロ−２’−ヒドロキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロパンカルボキサミド（０．０４０ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０１９ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。この溶液に、メタンスルホニルクロライド（０．０１２ｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、メタノールで希釈し、９５／５Ｈ２０／ＣＨ３ＣＮ〜５／９５Ｈ２０／ＣＨ３ＣＮの勾配を使用して逆相クロマトグラフィーで精製した。生成物を凍結乾燥して、固体として表題の化合物を得た。高解像度質量分析：Ｃ２１Ｈ１９Ｆ５Ｎ２Ｏ５Ｓ理論値：５０７．１０７６、実測値：５０７．１００２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ９．７９（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４〜７．５４（ｍ，３Ｈ）、７．３０〜７．３９（ｍ，３Ｈ）、５．２３（ｑｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．９９（ｓ，１Ｈ）、１．４２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．３２〜１．３８（ｍ，２Ｈ）、０．９２〜１．０６（ｍ，２Ｈ）。
【０１２３】
（実施例５）
５−クロロ−３，３’−ジフルオロ−４’−｛（１Ｒ）−１−［（｛１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］エチル｝−１，１’−ビフェニル−２−イルトリフルオロメタンスルホネート
【０１２４】
【化１７】
2007501790.tif 000019
【０１２５】
酢酸（１ｍｌ）中のＮ−［（１Ｒ）−１−（３，３’−ジフルオロ−２’−ヒドロキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロパンカルボキサミド（１２５ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（３９ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を９０℃に２時間加熱した。加熱後、混合物を真空で濃縮し、０〜１０％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５’−クロロ−３，３’−ジフルオロ−２’−ヒドロキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロパンカルボキサミドを得た。低解像度質量分析：（Ｍ＋Ｈ＋）＝４６２．９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２６〜７．３４（ｍ，３Ｈ）、７．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９および２．４Ｈｚ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、５．３８〜５．５１（ｂｒ，１Ｈ）、５．２３（五重線，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．５５〜１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．５２（ｄ，３Ｈ，７．２Ｈｚ）および１．０８〜１．２１（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０１２６】
実施例２に類似の方法において、Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５’−クロロ−３，３’−ジフルオロ−２’−ヒドロキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロパンカルボキサミドを使用して固体の表題の化合物を得た。高解像度質量分析：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ８．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５および９．７Ｈｚ）、７．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５および９．７Ｈｚ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７および８．０Ｈｚ）、７．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７および１１．３Ｈｚ）、７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、５．２６（五重線，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．４６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．３４〜１．４５（ｍ，２Ｈ）および１．０１〜１．１６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０１２７】
以下の化合物は、実施例４において記載されたものと類似の方法において調製した。
【０１２８】
【表２】
2007501790.tif 000020
2007501790.tif 000021
【０１２９】
（実施例１４）
３−クロロ−３’−フルオロ−４’−｛（１Ｒ）−１−［（｛１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］エチル｝−１，１’−ビフェニル−２−イルトリフルオロメタンスルホネート
【０１３０】
【化１８】
2007501790.tif 000022
【０１３１】
ｔ−ブチル（１Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）エチルカルバメート（１０．０４ｇ、３１．５５ｍｍｏｌ）を酢酸エチルに溶解し、塩酸ガスで処理した。白色固体が沈殿し、この懸濁液を減圧下で濃縮して、白色固体として（１Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）エタンアンモニウムクロライドを得、これをさらに精製することなしに使用した。低解像度質量分析：（Ｍ＋Ｈ＋−ＮＨ３）＝２０１．１。
【０１３２】
（１Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）エタンアンモニウムクロライド（１６．５０ｇ、６４．８３ｍｍｏｌ）、１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸（１２．７８ｇ、６４．８３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１２．４３ｇ、６４．８３ｍｍｏｌ）およびＨＯＡＴ（４．４１ｇ、３２．４１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解した。この溶液に、トリエチルアミン（６．５６ｇ、６４．８３ｍｍｏｌ）を添加した。６時間後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して固体を得た。この固体を、シリカゲルクロマトグラフィー、５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出で精製して、白色固体としてＮ−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−エチル］−１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロパンカルボキサミドを得た。低解像度質量分析：（Ｍ＋Ｈ＋）＝３９９．０。
【０１３３】
ＤＭＳＯ（３０ｍｌ）中の上記化合物（６．０ｇ、１５．１１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（４．６０ｇ、１８．１３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４．４５ｇ、４５．３２ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（１．２３４ｇ、１．５１１ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で、Ｎ２下で１時間加熱した。次いで、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルと水とに分割した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２と０〜１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、茶色の固体としてＮ−｛（１Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−エチル｝−１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロパンカルボキサミドを得た。低解像度質量分析：（Ｍ＋Ｈ＋）＝４４５．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５３（ｄ，１Ｈ，７．５Ｈｚ）、７．４６（ｄ，１Ｈ，１１．５Ｈｚ）、７．２３（ｔ，１Ｈ，７．５Ｈｚ）、６．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．６１（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、５．２０（ｑｎ，１Ｈ）、１．５３〜１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｄ，３Ｈ，７．０Ｈｚ）および１．０６〜１．１８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０１３４】
上記化合物（２．００ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解した。この溶液に、濃塩酸（５ｍＬ）を添加した。３時間後、反応混合物をＤＭＦで希釈し、９５／５Ｈ２０／ＣＨ３ＣＮ〜５／９５Ｈ２０／ＣＨ３ＣＮの勾配を使用して逆相クロマトグラフィーで精製した。生成物を凍結乾燥して、白色固体として、３−フルオロ−４−｛（１Ｒ）−１−［（｛１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェニルボロン酸を得た。低解像度質量分析：（Ｍ＋Ｈ＋）＝３６３．１。
【０１３５】
トリエチルアミン（２．８７ｇ、２８．３６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の３−クロロベンゼン−１，２−ジオール（１．０２５ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。これを−７８℃まで冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（４．００ｇ、１４．１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温まで温めた。１時間後、反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で急冷し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で油まで濃縮し、続いてシリカゲルに吸着させた。これを、１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、油として２−クロロ−６−｛［（トリフルロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニルトリフルオロメタンスルホネートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１３６】
３−フルオロ−４−｛（１Ｒ）−１−［（｛１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェニルボロン酸（０．０５０ｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１６ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（０．０３５ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で、炎光乾燥したフラスコに添加した。ジオキサン中の溶液（０．３３Ｍ）として２−クロロ−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニルトリフルオロメタンスルホネート（０．０６８ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）をこの固体に添加し、９０℃に加熱した。３時間後、反応混合物をメタノールで希釈し、ろ過し、９５／５Ｈ２０／ＣＨ３ＣＮ〜５／９５Ｈ２０／ＣＨ３ＣＮの勾配を使用して逆相クロマトグラフィーで精製した。生成物を凍結乾燥して、固体として表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ９．８０（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６〜７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．５６〜７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．２３（ｑｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．４１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．２９〜１．３９（ｍ，２Ｈ）、０．９２〜１．０７（ｍ，２Ｈ）。
【０１３７】
（実施例１５）
３’−フルオロ−４’−｛（１Ｒ）−１−［（｛１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］エチル｝−２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１，１’−ビフェニル−３−イルトリフルオロメタンスルホネート
【０１３８】
【化１９】
2007501790.tif 000023
【０１３９】
３−フルオロ−４−｛（１Ｒ）−１−［（｛１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェニルボロン酸（０．０５０ｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１３ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．０５４ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で、炎光乾燥したフラスコに添加した。ジオキサン中の溶液（０．３３Ｍ）として２−クロロ−６−｛［（トリフルロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニルトリフルオロメタンスルホネート（０．０６８ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）およびジオキサン中の溶液（１．６５Ｍ）としてトリ−ｔ−ブチルホスフィン（０．００７ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）とをこの固体に添加し、８５℃で加熱した。１．５時間後、反応混合物をメタノールで希釈し、ろ過し、９５／５Ｈ２０／ＣＨ３ＣＮ〜５／９５Ｈ２０／ＣＨ３ＣＮの勾配を使用して逆相クロマトグラフィーで精製した。生成物を凍結乾燥して、固体として表題の化合物を得た。高解像度質量分析：Ｃ２２Ｈ１６Ｆ１０Ｎ２Ｏ８Ｓ２理論値：６９１．０２６１、実測値：６９１．０２７５。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ９．８０（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６〜７．９２（ｍ，１Ｈ）、７．７６〜７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．５３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．２４（ｑｎ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．４１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．３０〜１．３７（ｍ，２Ｈ）、０．９２〜１．０８（ｍ，２Ｈ）。
【０１４０】
（実施例１６）
（１−（３−フルオロ−４−｛（１Ｒ）−１−［（｛１［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）−２−ナフチルトリフルオロメタンスルホネート
【０１４１】
【化２０】
2007501790.tif 000024
【０１４２】
１−ブロモ−２−ナフトール（２．０ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、溶液を氷浴中で０℃に冷却した。ＮａＨ（鉱油中の６０％分散液、４３０ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）をそれに添加し、続いて、泡立ちを鎮めるためにＭｅＩ（１．２ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流するために一晩中加熱し、室温まで冷却し、泡立ちが鎮まるまでそれに水を滴状添加した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を水とブラインでそれぞれ１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、１０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、固体として１−ブロモ−２−メトキシナフタレンを得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ  ＭＳ、Ｍ＋Ｈ＋実測値：２３８）およびプロトンＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．０４（ｓ，３Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、８．２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１４３】
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロパンカルボキサミド（１ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−メトキシナフタレン（５３４ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．４７ｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、密閉管において無水ジオキサン（４ｍＬ）中で９０℃で一晩中撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水とブラインでそれぞれ１回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（２−メトキシ−１−ナフチル）フェニル］エチル｝−１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロパンカルボキサミドを得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ  ＭＳ、Ｍ＋Ｈ＋実測値：４７５）およびプロトンＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２（ｍ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．５８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．７（ｍ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、５．３３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｓ，１Ｈ）、７．０８から７．１９（ｍ，３Ｈ）、７．３４（ｍ，３Ｈ）、７．４７（ｍ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｍ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１４４】
上記化合物（８００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解した。溶液を−７８℃まで冷却し、ＢＢｒ３（ＤＣＭ中の１．０Ｍ溶液の３．３９ｍｌ）を滴状添加し、１６時間、撹拌を続け、反応混合物を減圧下で濃縮した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加し、溶媒を真空下で除去した。残渣を、５％〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−１−ナフチル）フェニル］エチル｝−１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロパンカルボキサミドを得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ  ＭＳ、Ｍ＋Ｈ＋実測値：４６１）およびプロトンＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１７（ｍ，２Ｈ）、１．５８から１．７（ｍ，５Ｈ）、５．０９（ｓ，１Ｈ）、５．３３（ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｂ，１Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、７．０２から７．２（ｍ，２Ｈ）、７．３から７．４（ｍ，３Ｈ）、７．４４から７．４８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１４５】
上記化合物（５０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＤＣＭに溶解し、ＴＥＡ（０．０２ｍＬ（．１４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７８℃まで冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．０２８ｍＬ、０．１６３ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、反応混合物を室温まで温め、飽和炭酸水素ナトリウムで急冷した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、５％〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ  ＭＳ、Ｍ＋Ｈ＋実測値：５９３）およびプロトンＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１８（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．６９（ｍ，２Ｈ）、５．３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６（ｂ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１から７．２（ｍ，２Ｈ）、７．３から７．６９（ｍ，５Ｈ）、７．９６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１４６】
（実施例１７）
Ｎ−（１−｛［（（１Ｒ）−１−｛３，３’−ジフルオロ−２’−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝エチル）アミノ］カルボニル｝シクロプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド
【０１４７】
【化２１】
2007501790.tif 000025
【０１４８】
ピリジン（２ｍｌ）中の２−ブロモ−６−フルオロアニリン（５００ｍｇ、２．６３１ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホン酸無水物（１．３５ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を７０℃に３時間加熱した。この溶液を、１．０Ｎ  ＨＣｌで処理してｐＨ＝１とし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２ｘ４０ｍＬ）。一緒にした有機抽出物を、１．０Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮してビスメシレート生成物を得た。この物質をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、１．０Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍｌ）で４５分間処理した。処理後、この溶液を１．０Ｎ  ＨＣｌ（１２ｍｌ）で酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０＋２５ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）に分割した。一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。この残渣を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−（２−ブロモ−６−フルオロフェニル）−メタンスルホンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４１〜７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、７．１４〜７．１７（ｍ，１Ｈ）、６．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）および３．２７（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０１４９】
メタノール（２ｍｌ）中の上記化合物（１４２ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中の１．０Ｎトリメチルシリルジアゾメタン（１ｍｌ、１ｍｍｏｌ）を添加し、３時間撹拌した。この後、さらにトリメチルシリルジアゾメタン（１ｍｌ、１ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌をさらに２４時間続けた。得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣を、２５〜１００％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−（２−ブロモ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドを得た。低解像度質量分析：（Ｍ＋Ｈ＋）＝２８２．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．１１〜７．２６（ｍ，２Ｈ）、３．２６（ｓ，３Ｈ）および３．１２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０１５０】
上記化合物（７４ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチル（１Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチルカルバメート（９２ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２４ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８５ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）およびジオキサン（０．５ｍｌ）中の１．０Ｍトリ−ｔ−ブチルホスフィン（６３μｌ、０．０６３ｍｍｏｌ）の懸濁液を８５℃に１時間加熱した。この後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）および水性ＮＨ４Ｃｌ（１ｍｌ）で希釈し、ゲルマンアクロディスク（Ｇｅｌｍａｎ  Ａｃｒｏｄｉｓｃ）でろ過した。濾液を分割し、水性層をＥｔＯＡｃ（３ｍｌ）で逆抽出した。一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。この残渣を、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、ｔ−ブチル｛３，３’−ジフルオロ−２’−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝メチルカルバメートを得た。低解像度質量分析：（Ｍ＋Ｈ＋）＝３２７．１７（−Ｂｏｃ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３４〜７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．１２〜７．２４（ｍ，４Ｈ）、４．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．４１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．０８（ｓ，３Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）および１．４６（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
【０１５１】
ＥｔＯＡｃ（２ｍｌ）中の上記化合物（６８ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）の冷却溶液をＨＣｌガスで２分間泡立てた。この混合物を、０℃で、１０分間撹拌し、次いで、室温まで温めた。得られた混合物を真空下で濃縮して、｛３，３’−ジフルオロ−２’−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝メタンアンモニウムクロライドを得た。低解像度質量分析：（Ｍ＋Ｈ＋）＝３２７．１７。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、７．７７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．３３〜７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．２４〜７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．１２〜７．２３（ｍ，３Ｈ）、４．３１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．０５（ｓ，３Ｈ）および２．８８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０１５２】
上記化合物（３３ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、クロロリチウムを伴う１−［（ピリミジン−５−イルカルボニル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸化合物（１：１）（２３ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１７ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）およびＨＯＡＴ（１２ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（１３μｌ、０．０９１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３日間撹拌した。この後、さらにＥＤＣ（１７ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３μｌ、０．０９１ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を３０分間続けた。この混合物をＤＭＦ（０．７５ｍｌ）で希釈し、ＶＹＤＡＣ  Ｃ１８カラムを使用し、５〜９５％水性アセトニトリルで溶出するギルソンＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ  ＬＣ）で精製した。所望の画分を凍結乾燥して、白色固体としてＮ−（１−｛［（｛３，３’−ジフルオロ−２’−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝メチル）アミノ］カルボニル｝シクロプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミドを得た。高解像度質量分析：Ｃ２４Ｈ２４Ｆ２Ｎ５Ｏ４Ｓ理論値：５１６．１５１２、実測値：５１６．１５０８。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ９．３８（ｓ，１Ｈ）、９．３２（ｓ，１Ｈ）、９．２１（ｓ，２Ｈ）、８．６２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．４５〜７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．３５〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．１８〜７．２５（ｍ，３Ｈ）、４．３９（ｄ，２Ｈ）、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．０４（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、１．３７〜１．４３（ｍ，２Ｈ）および１．０５〜１．０９（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０１５３】
（実施例１８）
Ｎ−（１−｛［（｛３，３’−ジフルオロ−２’−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝メチル）アミノ］カルボニル｝シクロプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド
【０１５４】
【化２２】
2007501790.tif 000026
【０１５５】
表題の化合物は、実施例１７において記載されたものと類似の方法において調製した。高解像度質量分析：Ｃ２３Ｈ２２Ｆ２Ｎ５Ｏ４Ｓ理論値：５０２．１３６８、実測値：５０２．１３６３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ９．３７（ｓ，１Ｈ）、９．３１（ｓ，１Ｈ）、９．２５（ｓ，１Ｈ）、９．２１（ｓ，２Ｈ）、８．６２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、７．２１〜７．４８（ｍ，６Ｈ）、４．３８（ｄ，２Ｈ，５．８Ｈｚ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｑ，２Ｈ，３．４Ｈｚ）および１．０７（ｑ，２Ｈ，３．４Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０１５６】
（実施例１９）
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［２’−（｛［４−（アセチルアミノ）フェニル］スルホニル｝アミノ）−３，３’−ジフルオロビフェニル−４−イル］エチル｝−１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロパンカルボキサミド
【０１５７】
【化２３】
2007501790.tif 000027
【０１５８】
表題の化合物は、実施例１７において記載されたものと類似の方法において調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋６２６．３）。
【０１５９】
（実施例２０）
Ｎ−｛１−［（｛［２’−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−３，３’−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピル｝ピリミジン−５−カルボキサミド
【０１６０】
【化２４】
2007501790.tif 000028
【０１６１】
２−ブロモ−１−フルオロ−３−メトキシベンゼン（２００ｍｇ、０．９７５ｍｍｏｌ）、１，２−チアジナン１，１−ジオキシド（２６４ｍｇ、１．９５１ｍｍｏｌ）、銅（６２ｍｇ、０．９７５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２７０ｍｇ、１．９５１ｍｍｏｌ）を一緒にして１７０℃に５時間加熱した。この後、混合物をメタノール（１５ｍｌ）に懸濁し、１８時間渦流撹拌した。この混合物をゲルマンアクロディスクでろ過し、真空において蒸発させた。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍｌ）および水性ＮＨ４Ｃｌ（５ｍｌ）に分割した。一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。この残渣を、０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、２−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１，２−チアジナン１，１−ジオキシドを得た。低解像度質量分析：（Ｍ＋Ｈ＋）＝２６０．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１および４．３Ｈｚ）、６．６９〜６．７７（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．７５〜８．７４（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝４．６，６．０および１４Ｈｚ）、３．２４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６および７．４Ｈｚ）、３．２７（五重線，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）および１．７８〜１．９０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０１６２】
ドライアイス／アセトン浴上で冷却されたＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中の上記化合物（５８ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化ホウ素（２２４μｌ、０．２２４ｍｍｏｌ）を添加し、一晩中、室温で撹拌した。この後、混合物をメタノール（３ｘ５ｍｌ）で処理し、真空において濃縮して、２−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−３−フルオロフェノールを得た。低解像度質量分析：（Ｍ＋Ｈ＋）＝２４６．１６。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４および１５Ｈｚ）、６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．７０（ｔ，１Ｈ，１０Ｈｚ）、３．８２〜３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．６０〜３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．３４〜３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．２６〜３．３４（ｍ，１Ｈ）、２．３４〜２．４３（ｍ，２Ｈ）、１．９４〜２．０８（ｍ，１Ｈ）および１．７７〜１．８９（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０１６３】
ドライアイス／アセトン浴上で冷却されたＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中の上記化合物（５８ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（８２μｌ、０．４７３ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（４０μｌ、０．２３６ｍｍｏｌ）を順番に添加し、１０分間、−７８℃で撹拌し、次いで、室温まで温めた。この溶液を、水性飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２ｘ２ｍｌ）。一緒にした抽出物を真空において濃縮し、２５〜１００％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、２−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−３−フルオロフェニルトリフルオロメタンスルホネートを得た。低解像度質量分析：（Ｍ＋Ｈ＋）＝２４６．１６。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．５および８．４Ｈｚ）、７．２０〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，８．４Ｈｚ）、４．０８〜４．１８（ｍ，１Ｈ）、４．４９〜３．５７（ｍ，１Ｈ）、３．３５〜３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．２３〜３．３２（ｍ，１Ｈ）、２．３０〜２．４６（ｍ，２Ｈ）、１．９８〜２．１３（ｍ，１Ｈ）および１．８４〜１．９４  ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０１６４】
上記化合物（６０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチル（１Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチルカルバメート（５６ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（２３ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で、ＤＭＥ（０．５ｍｌ）において一緒にし、７０℃に１８時間加熱した。この後、混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）および水性飽和ＮＨ４Ｃｌ（１ｍｌ）に懸濁し、２分間渦流撹拌した。この懸濁液をゲルマンアクロディスクでろ過した。この濾液を分割し、水性層をＥｔＯＡｃ（３ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。この残渣を、０〜５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、ｔ−ブチル［２’−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−３，３’−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチルカルバメートを得た。低解像度質量分析：（Ｍ＋Ｈ＋）＝３５３．１３（−Ｂｏｃ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．３４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４および８．２Ｈｚ）、７．１０＝７．２４（ｍ，４Ｈ）、４．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．４７〜３．５６（ｍ，ｍ１Ｈ，３．３２〜３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．１８〜３．２８（ｍ，１Ｈ）、２．８６〜２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．１４〜２．３４（ｍ，２Ｈ）、１．６５〜１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）および１．３３〜１．４６（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０１６５】
上記化合物は、実施例１８に類似の方法において表題の化合物を調製するために使用された。高解像度質量分析：Ｃ２６Ｈ２６Ｆ２Ｎ５Ｏ４Ｓ理論値：５４２．１６６８、実測値：５４２．１６６１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ９．３７（ｓ，１Ｈ）、９．３２（ｓ，１Ｈ）、９．２１（ｓ，２Ｈ）、８．６２（１Ｈ，６．１Ｈｚ）、７．３３〜７．４９（ｍ，３Ｈ）、７．１６〜７．２４（ｍ，３Ｈ）、４．３８（ｄ，２Ｈ，６Ｈｚ）、４．４２〜５．５８（ｍ，１Ｈ）、３．１０〜３．２４（ｍ，１Ｈ）、２．７〜２．８（ｍ，１Ｈ）、２．３〜２．６（ｍ，１）、１．９６〜２．１６（ｍ，２Ｈ）、１．５４〜１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．４１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、１．２６〜１．３９（ｍ，１Ｈ）および１．０７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０１６６】
（実施例２１）
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３，３’−ジフルオロ−２’−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロパンカルボキサミド
【０１６７】
【化２５】
2007501790.tif 000029
【０１６８】
−１０℃のエーテル（５ｍｌ）中の２−クロロ−６−フルオロベンジルアルコール（０．５０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメチルスルホニルクロライドを添加し、続いて、エーテル（５ｍＬ）中のトリエチルアミン（０．４１１ｍＬ、３．８８ｍｍｏｌ）およびトリメチルホスファイト（０．４５８ｍＬ、３．８８ｍｍｏｌ）の混合物を添加した。得られた混合物を、１６時間、室温で撹拌し、次いで、エーテルおよび水とに分割した。有機抽出物を、水性ＨＣｌ（０．５Ｎ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を真空において蒸発させ、油として２−クロロ−６−フルオロベンジルトリフルオロメタンスルフィネートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２  δ７．３８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６および８Ｈｚ）７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，８Ｈｚ）、５．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８および１１．１Ｈｚ）、５．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７および１１．１Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０１６９】
アセトニトリル（１２ｍｌ）中の上記化合物（０．９ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６−ルチジン（０．７１ｍＬ）を添加し、混合物を、還流で４８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空において蒸発させた。残渣をエーテルに溶解し、０．５Ｍ水性ＨＣｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ３および水で洗浄した。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空において蒸発させた。残渣を、ヘキサン中のヘキサン対５０％ジエチルエーテルでのフラッシュクロマトグラフィー勾配溶出により精製し、油として１−クロロ−３−フルオロ−２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］メチル｝ベンゼンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２δ７．４０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６および８Ｈｚ）７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，８Ｈｚ）、４．８０（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０１７０】
ジオキサン（０．５ｍＬ）中の上記化合物（９１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリ−ｔ−ブチルホスフィン（ジオキサン中の１．６５Ｍ溶液の０．０２５ｍＬ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５．７ｍｇ、０．００１７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ｔ−ブチル（１Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチルカルバメート（１３０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を、８０℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＤＭＦ（４ｍＬ）で希釈し、ろ過した。得られた濾液を、５：９５％〜９５：５％のアセトニトリル：０．１％ＴＦＡを含む水での逆相ＨＰＬＣ  Ｃ−１８勾配溶出により精製し、凍結乾燥後に、ｔ−ブチル（１Ｒ）−１−（３，３’−ジフルオロ−２’−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチルカルバメートを得た。低解像度質量スペクトルＭ＋−ｔ−ＢｏｃＮＨ＝３６３。
【０１７１】
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の上記化合物（３３ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＣｌガスで０℃で処理した。５分後、溶媒を真空において蒸発させ、（１Ｒ）−１−（３，３’−ジフルオロ−２’−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）エタンアンモニウムクロライドを得た。低解像度質量スペクトルＭＨ＋＝３８０。
【０１７２】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の上記化合物（２６ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸（１．５ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（９．４ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（１３．２ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２６ｍＬ、０．１８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、ＤＭＦ（１ｍＬ）で希釈し、５：９５％〜９５：５％のアセトニトリル：０．１％ＴＦＡを含む水での逆相ＨＰＬＣ  Ｃ−１８勾配溶出により精製し、凍結乾燥後に、固体として表題の化合物を得た。高解像度質量スペクトルＣ２２Ｈ１８Ｆ８Ｎ２Ｏ４Ｓ  ＭＨ＋実測値：５５９．０９５１、理論値：５５９．０９３３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２δ７．４８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６および８Ｈｚ）７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，８Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．１２〜７．０５（２Ｈ，ｍ）、７．０７  ｍ（１Ｈ，ｓ）、６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、５．２６（１Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．６１（ｓ，２Ｈ）、１．６４（２Ｈ，ｍ）、１．１５（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
【０１７３】
（実施例２２）
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３，３’−ジフルオロ−２’−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロパンカルボキサミド
【０１７４】
【化２６】
2007501790.tif 000030
【０１７５】
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロパンカルボキサミド（１．５０ｇ、３．３７７ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−６−フルオロアニリン（４０１μｌ、３．５４５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３０９ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．１０ｇ、３．３７７ｍｍｏｌ）およびジオキサン中の１．６５Ｍトリ−ｔ−ブチルホスフィン（４９１μｌ、０．８１０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１５ｍｌ）に懸濁し、アルゴンパージで脱気し、９０℃に１５分間加熱した。この後、混合物をゲルマンアクロディスクでろ過し、フィルターをＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）およびメタノール（２０ｍｌ）で洗浄した。一緒にした濾液を真空において濃縮し、残渣を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２’−アミノ−３，３’−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロパンカルボキサミドを得た。低解像度質量分析：（Ｍ＋Ｈ＋）＝４２８．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ９．７９（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．４８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．１９〜７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．０２〜７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．６１〜６．６８（ｍ，１Ｈ）、５．２２〜５．２９（ｍ，１Ｈ）、１．４５〜１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）および０．９３〜１．０８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０１７６】
ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍｌ）中の上記化合物（５０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）の溶液を、ドライアイス／アセトン浴上で冷却し、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（４１μｌ、０．２３４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２０μｌ、０．１１７ｍｍｏｌ）で順番に処理し、次いで、室温まで温め、４時間撹拌した。得られた混合物をメタノールで希釈し、ろ過し、５〜９５％水性ＡＣＮ勾配を使用して逆相クロマトグラフィーで精製した。所望の画分を一緒にし、凍結乾燥して、白色固体として表題の化合物を得た。高解像度質量分析：Ｃ２１Ｈ１７Ｆ８Ｎ３Ｏ４Ｓ理論値：５６０．０８８５、実測値：５６０．０８８４。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．７および８．１Ｈｚ）、７．４１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２６〜７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７および８．１Ｈｚ）、７．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７および１１．５Ｈｚ）、７．１４〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、５．２６（五重線，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．４６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．３４〜１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．０８〜１．１５（ｍ，１Ｈ）および１．０１〜１．０７（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０１７７】
（実施例２３）
Ｎ−（１−｛［（（１Ｒ）−１−｛３，３’−ジフルオロ−２’−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝エチル）アミノ］カルボニル｝シクロプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド
【０１７８】
【化２７】
2007501790.tif 000031
【０１７９】
メタノール（２ｍｌ）中のＮ−［（１Ｒ）−１−（２’−アミノ−３，３’−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロパンカルボキサミド（１７４ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）の溶液に、１．０ＮＮａＯＨ（２ｍｌ、２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４日撹拌した。この混合物を真空下で２ｍｌ容量まで濃縮し、塩化メチレンで抽出した（２ｘ１０ｍｌ）。一緒にした抽出物を水（１ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を真空において除去し、１−アミノ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２’−アミノ−３，３’−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］シクロプロパンカルボキサミドを得た。低解像度質量分析：（Ｍ＋Ｈ＋）＝３３２．３。
【０１８０】
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の上記化合物（１２３ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）の溶液に、５−ピリミジンカルボン酸（４６ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（５１ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３８ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（７１ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１８時間撹拌した。この混合物を、ウオータープレップパック（Ｗａｔｅｒｓ  ＰｒｅｐＰａｋ）を使用し、２０分にわたって５〜９５％水性ＡＣＮ勾配で溶出するギルソンＬＣで直接精製した。所望の画分を凍結乾燥し、得られた無定形固体をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、水性Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を真空において除去し、表題の化合物のＮ−［１−（｛［（１Ｒ）−１−（２’−アミノ−３，３’−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］アミノ｝カルボニル）シクロプロピル］ピリミジン−５−カルボキサミドを得た。低解像度質量分析：（Ｍ＋Ｈ＋）＝４３８．３。
【０１８１】
ピリジン（５００μｌ）中の上記化合物（２７ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホン酸無水物（２２ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃に２時間加熱した。この混合物に、さらにメタンスルホン酸無水物（３３ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃に１８時間加熱した。この混合物を真空下で濃縮し、得られた油を、ジュピターカラム（Ｊｕｐｉｔｅｒ  ｃｏｌｕｍｎ）（１０μ、Ｃ１８、３００Å）を使用し、５〜９５％水性ＡＣＮ勾配で溶出するギルソンＬＣで精製した。表題の化合物および副生成物のビスメシレートの両方を、相当する画分を凍結乾燥して単離した。ビスメシレートをメタノールに溶解し、１．０Ｎ  ＮａＯＨで処理し、上と同様にして再精製し、無定形固体としてさらなる表題化合物を得た。低解像度質量分析：（Ｍ＋Ｈ＋）＝５１６．３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３ＯＤ）δ９．３３（ｓ，１Ｈ）、９．２９（ｓ，１Ｈ）、９．２４（ｓ，２Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３〜７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．２８〜７．１６（ｍ，４Ｈ）、５．３４（五重線，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、１．５９〜１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）および１．２４〜１．１１（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０１８２】
（実施例２３Ａ）
Ｎ−（１−｛［（（１Ｒ）−１−｛３，３’−ジフルオロ−２’−［（［３５Ｓ］メチルスルホニル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝エチル）アミノ］カルボニル｝シクロプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−（１−｛［（（１Ｒ）−１−｛２’−アミノ−３，３’−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル｝エチル）アミノ］カルボニル｝シクロプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド（９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をピリジン（１０μｌ）に溶解した。塩化メチレン中の［３５Ｓ］メタンスルホニルクロライド（４０ｍＣｉ）を、大気圧で凡そ５０μＬの容量まで蒸留し、アミン溶液に添加した。反応混合物を室温で２時間熟成し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、１０％水性炭酸水素ナトリウムで抽出した（２ｘ５ｍＬ）。有機相を濃縮し、残渣を、分取用ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ  ＲＸ  Ｃ８、２５／７５  Ａ／Ｂ〜３０／７０  Ａ／Ｂ、Ａ＝ＣＨ３ＣＮ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ）で精製した。単離に続いて、トレーサーを、分取用ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ  Ｃ８、２５／７５  Ａ／Ｂ〜３２．５／６７．５  Ａ／Ｂ、Ａ＝ＣＨ３ＣＮ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ）でさらに精製して、７５μＣｉの表題化合物を得た。トレーサーの同定は、真正な標準とＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−フェニル  ５５／４５  ＭｅＯＨ／０．１％  ＨＣｌＯ４）との共溶出により確認した。
【０１８３】
（実施例２４）
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−｛１−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−イル｝フェニル）エチル］−１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロパンカルボキサミド
【０１８４】
【化２８】
2007501790.tif 000032
【０１８５】
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロパンカルボキサミド（２５０ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）、８−ブロモキノリン（１１７ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３６７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、密閉管において、１ｍＬの無水ジオキサン中で、一晩中、９０℃で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ｗ／ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、１０％〜９５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、（Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−キノリン−８−イルフェニル）エチル］−１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロパンカルボキサミドを得た。ＥＳ  ＭＳ、Ｍ＋Ｈ＋実測値：４７５。プロトンＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２（ｍ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．５８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．７（ｍ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、５．３３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｓ，１Ｈ）、７．０８から７．１９（ｍ，３Ｈ）、７．３４（ｍ，３Ｈ）、７．４７（ｍ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｍ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１８６】
上記化合物（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を１ｍの１：１ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃに溶解し、この溶液をＮ２で１０分間パージした。１０％Ｐｄ−Ｃ触媒（２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに１０分間パージした。水素バルーンを装置し、反応混合物を１６時間撹拌した。混合物を窒素でパージし、セライトでろ過し、ＭｅＯＨ中の２．０ＭＮＨ３で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。粗物質を、１０％〜９５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−イル）フェニル］エチル｝−１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロパンカルボキサミドを得た。ＥＳ  ＭＳ、Ｍ＋Ｈ＋実測値：４５０。
【０１８７】
上記化合物（４０ｍｇ）を、１ｍｌの塩化メチレンに溶解し、トリエチルアミン（０．０１４ｍＬ、１．１当量）を添加した。溶液を−７８℃まで冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．０１８ｍＬ、１．３当量）をゆっくりと添加した。３０分後、さらに１．３当量のトリフルオロメタンスルホン酸無水物を添加した。さらに３０分後、溶液を室温まで温め、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで急冷した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮し、５％〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。溶離液として１０％Ｅｔ２Ｏ／ＤＣＭを使用して１ｍｍプレート上で分離用ＴＬＣによるさらなる分離で表題の化合物を得た。ＥＳ  ＭＳ、Ｍ＋Ｈ＋実測値：５８２。プロトンＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１（ｍ，２Ｈ）、１．５２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．９（ｍ，１Ｈ）、２．５（ｍ，１Ｈ）、２．８（ｍ，２Ｈ）、３．５（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｍ，１Ｈ）、５．２５（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３から７．０９（ｍ，２Ｈ）、７．３１から７．３５（ｍ，２Ｈ）。
【国際調査報告】
2007501790.tif 000035