(57)【要約】本発明は、式Ｉの化合物；およびその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および立体異性体を提供し、ここでＡ，Ｂ，Ｅ，Ｇ，Ｗ，Ｘ，Ｙ，Ｚ，ｏおよびＲ１は、本明細書において開示され（本発明の化合物）、心臓保護剤および／または神経保護剤として有用である。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的組成物および血管系疾患もしくは障害、心臓血管系疾患もしくは障害または神経系疾患もしくは障害を、処置、予防および／または管理する方法を提供し、それが必要な患者に本発明の化合物を投与する工程を包含する。
2007516298.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2007516298.tif 000157
または、その薬学的に受容可能な塩、遊離塩基、溶媒和物、水和物または立体異性体であって、ここで：
Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ８〜１４ビシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ８〜１４トリシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換の３〜７員複素環、置換もしくは非置換の７〜１０員ビシクロ複素環、置換もしくは非置換の５〜１０員ヘテロアリール、−ＮＲ２Ｒ２’、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ７、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｃ１〜６アルキル）であって；
Ａが、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキレンであり；
Ｂが、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキレンであり；
Ｅが、結合または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキレンであり；
Ｇが、Ｈ、−Ａｒ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ａｒ、置換もしくは非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ａｒ）、置換もしくは非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ａｒ、置換もしくは非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル−Ａｒ、置換もしくは非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル−Ａｒ、または置換もしくは非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキルであって；
Ｗが、Ｎもしくは−ＣＲ３−であり；
Ｘが、Ｎもしくは−ＣＲ４−であり；
Ｙが、Ｎもしくは−ＣＲ５−であり；
Ｚが、Ｎもしくは−ＣＲ６−であり；
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の各出現が、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ８〜１４ビシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ８〜１４トリシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ２、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ’−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ’、−Ｃ１〜６アルキル−ＳＨ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ０〜６アルキル−ＮＨＯＨ、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ（Ｒ’）２）０〜６−Ｏ−（Ｃ（Ｒ’）２）１〜５Ｃ（Ｒ’）３、−（Ｃ（Ｒ’）２）１〜５Ｃ（Ｒ’）３、−（Ｃ（Ｒ’）２）０〜６−Ｓ−（Ｃ（Ｒ’）２）１〜５Ｃ（Ｒ’）３、−（Ｃ（Ｒ’）２）０〜６−Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ’）２）１〜５Ｃ（Ｒ’）３または−（Ｃ（Ｒ’）２）０〜６−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ（Ｒ’）２）１〜５Ｃ（Ｒ’）３であって；
ｏが、０もしくは１であり；
Ｒ’の各出現が、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルキルであり；および
Ａｒが、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換Ｃ３〜７シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ８〜１４ビシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ８〜１４トリシクロアルキル、置換もしくは非置換の３〜７員複素環、置換もしくは非置換の７〜１０員ビシクロ複素環、または置換もしくは非置換の５〜１０員ヘテロアリールである、化合物。
【請求項２】
Ｅが−（ＣＨ２）ｐ−であって、ｐが０、１または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
請求項１または２に記載の化合物であって、ここでＷが−ＣＲ３−であり、Ｘが−ＣＲ４−であり、Ｙが−ＣＲ５−であり、Ｚが−ＣＲ６−である、化合物。
【請求項４】
ＡおよびＢの両方が−（ＣＨ２）２−である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
ｐが１であり、Ｒ１が−ＣＨ＝ＣＨ２である、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
ｐが１であり、Ｒ１がシクロプロピルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がフェニルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｇが−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｒである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項９】
Ｇが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ａｒである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｇが−Ｓ（＝Ｏ）２−Ａｒである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａｒがフェニルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１２】
ｏが０である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物であって：
１’−（シクロブチルカルボニル）−１，２−ジヒドロ−１−ブチル−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（ジフェニルアセチル）−１，２−ジヒドロ−１−ブチル−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（シクロブチルカルボニル）−１，２−ジヒドロ−１−フェネチル−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（ジフェニルアセチル）−１，２−ジヒドロ−１−フェネチル−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（ブチル）−１，２−ジヒドロ−１−（シクロブチルカルボニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（フェネチル）−１，２−ジヒドロ−１−（シクロブチルカルボニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（ブチル）−１，２−ジヒドロ−１−（ジフェニルアセチル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（フェネチル）−１，２−ジヒドロ−１−（ジフェニルアセチル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−｛４−［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−３−フェニル−ブチル｝−１，２−ジヒドロ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−フルオロ−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−｛４−［（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−３−フェニル−ブチル｝−１，２−ジヒドロ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−フルオロ−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（ジフェニルアセチル）−１，２−ジヒドロ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（イソブチリル）−１，２−ジヒドロ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（シクロブチルカルボニル）−１，２−ジヒドロ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（シクロブチルカルボニル）−１，２−ジヒドロ−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（シクロブチルカルボニル）−１，２−ジヒドロ−１−（２，４−ジメチル−ベンジル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２−ジヒドロ−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（ジフェニルアセチル）−１，２−ジヒドロ−１−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イルメチル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２−ジヒドロ−１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（ジフェニルアセチル）−１，２−ジヒドロ−１−（２，４−ジメチル−ベンジル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（ジフェニルアセチル）−１，２−ジヒドロ−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２−ジヒドロ−１−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イルメチル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２−ジヒドロ−１−（２，４−ジメチル−ベンジル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（ナフタレン−１−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−１−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イルメチル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（ナフタレン−１−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−１−（２，４−ジメチル−ベンジル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（イソブチリル）−１，２−ジヒドロ−１−フェネチル−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（イソブチリル）−１，２−ジヒドロ−１−ブチル−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（イソブチリル）−１，２−ジヒドロ−１−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イルメチル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（イソブチリル）−１，２−ジヒドロ−１−（２，４−ジメチル−ベンジル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（シクロブチルカルボニル）−１，２−ジヒドロ−１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（シクロプロピルメチル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（２−クロロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（シクロプロピルメチル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（シクロプロピルメチル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（４−ニトロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（シクロプロピルメチル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（ジフェニルアセチル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（シクロプロピルメチル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（シクロブチルカルボニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（ブチル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（シクロブチルカルボニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（ブチル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（２−クロロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（ブチル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（ブチル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（４−ニトロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（ブチル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（ジフェニルアセチル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（フェネチル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（フェネチル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（４−ニトロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（シクロブチルカルボニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（２−クロロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（４−ニトロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（シクロプロピルメチル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（２−クロロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（２−クロロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（４−ニトロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（ジフェニルアセチル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（フェネチル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（２−クロロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（シクロブチルカルボニル）−１，２−ジヒドロ−１−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イルメチル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（フェニルカルバモイル）−１，２−ジヒドロ−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−［ｃｉｓ−２−（４−メチル−３−ニトロ−ベンゾイルオキシ）−シクロヘキシル］−１，２−ジヒドロ−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（ｃｉｓ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１，２−ジヒドロ−１−（３−ニトロ−４−メチル−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（３−ニトロ−４−メチル−ベンゾイル）−１，２−ジヒドロ−１−（３−ニトロ−４−メチル−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（４−フルオロ−ベンゾイル）−１，２−ジヒドロ−１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（２−メトキシ−ベンゾイル）−１，２−ジヒドロ−１−（２−メトキシ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−１−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（ｃｉｓ−２−シクロヘキシルカルバモイルオキシ−シクロヘキシル）−１，２−ジヒドロ−１−シクロヘキシルカルバモイル−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−シクロヘキシルカルバモイル−１，２−ジヒドロ−１−（シクロヘキシルカルバモイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−［２−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイルオキシ）−プロピル］−１，２−ジヒドロ−１−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−［２−ヒドロキシ−プロピル］−１，２−ジヒドロ−１−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−［２−ヒドロキシ−プロピル］−１，２−ジヒドロ−１−（２−クロロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−［２−ヒドロキシ−プロピル］−１，２−ジヒドロ−１−（２−フルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−［２−ヒドロキシ−プロピル］−１，２−ジヒドロ−１−（シクロペンチルカルボニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−［２−ヒドロキシ−プロピル］−１，２−ジヒドロ−１−（４−クロロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（２−クロロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（４−クロロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（３，５−ジクロロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（２−メトキシ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（３，５−ジメトキシ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（３−フルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（２，３−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−［３−トリフルオロメチル−ベンゾイル］−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（シクロヘキシルカルボニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（シクロペンチルカルボニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（３−ニトロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（４−ニトロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（３−ニトロ−４−メチル−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（ナフタレン−１−カルボニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（３−クロロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（３−トリフルオロメチル−４−フルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（２−フルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（３−ジクロロメチル−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（２−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−１−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（３−ニトロ−ベンゾイル）−１，２−ジヒドロ−１−（３−ニトロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（フェネチル）−１，２−ジヒドロ−１−（エチルカルバモイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−１−（シクロヘキシルカルボニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−１−（２−メトキシ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（フェネチル）−１，２−ジヒドロ−１−（２−クロロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（シクロプロピルメチル）−１，２−ジヒドロ−１−（２−クロロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−１−（３−ジクロロメチル−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（２−メチル−アリル）−１，２−ジヒドロ−１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（２−フルオロ−ベンゾイル）−１，２−ジヒドロ−１−（２−フルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（フェネチル）−１，２−ジヒドロ−１−（ナフチレン−１−カルボニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１，２−ジヒドロ−１−（２−クロロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（２−メチル−アリル）−１，２−ジヒドロ−１−（３−フルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（４−メトキシ−ベンゾイル）−１，２−ジヒドロ−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（フェネチル）−１，２−ジヒドロ−１−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（フェネチル）−１，２−ジヒドロ−１−（チオフェン−２−カルボニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（２−メチル−アリル）−１，２−ジヒドロ−１−（エチルカルバモイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（フェネチル）−１，２−ジヒドロ−１−（３−ニトロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（２−メチル−アリル）−１，２−ジヒドロ−１−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（シクロプロピルメチル）−１，２−ジヒドロ−１−（シクロブチルカルボニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（２−メチル−アリル）−１，２−ジヒドロ−１−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（２−メチル−アリル）−１，２−ジヒドロ−１−（９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−１−カルボニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−１−（３−ニトロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（フェネチル）−１，２−ジヒドロ−１−（４−ニトロ−フェニルカルバモイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（２−メチル−アリル）−１，２−ジヒドロ−１−（４−メトキシ−フェニルカルバモイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（フェネチル）−１，２−ジヒドロ−１−（４−メトキシ−フェニルカルバモイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（シクロプロピルメチル）−１，２−ジヒドロ−１−（シクロヘキシルカルボニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（２−メチル−アリル）−１，２−ジヒドロ−１−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（シクロプロピルメチル）−１，２−ジヒドロ−１−（３−ジクロロメチル−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（シクロプロピルメチル）−１，２−ジヒドロ−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−１−（チオフェン−２−カルボニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−１−（２−クロロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（２−メチル−アリル）−１，２−ジヒドロ−１−（ピロリジン−１−カルボニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（フェネチル）−１，２−ジヒドロ−１−（モルホリン−４−カルボニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（２−メチル−アリル）−１，２−ジヒドロ−１−（４−ニトロ−フェニルカルバモイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（シクロプロピルメチル）−１，２−ジヒドロ−１−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（２−メチル−アリル）−１，２−ジヒドロ−１−（２−フルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（２−メチル−アリル）−１，２−ジヒドロ−１−（シクロブチルカルボニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−１−（ナフチレン−１−カルボニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（ナフチレン−１−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−１−（ナフチレン−１−カルボニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（シクロプロピルメチル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（４−クロロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（シクロプロピルメチル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（２−メトキシ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（シクロプロピルメチル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（３，５−ジメトキシ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（シクロプロピルメチル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（３，４，５−トリメトキシ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（シクロプロピルメチル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（２−フルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（シクロプロピルメチル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（３−フルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（シクロプロピルメチル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（シクロプロピルメチル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（２，３−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（シクロプロピルメチル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（シクロプロピルメチル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（２，５−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（シクロプロピルメチル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（３−トリフルオロメチル−４−フルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（シクロプロピルメチル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（シクロプロピルメチル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（３−ジクロロメチル−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（シクロプロピルメチル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（シクロプロピルメチル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（モルホリン−４−カルボニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（シクロプロピルメチル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（ピペリジン−１−カルボニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（シクロプロピルメチル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（シクロプロピルメチル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（シクロペンチルカルボニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（シクロプロピルメチル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−１−カルボニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（シクロプロピルメチル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（シクロブチルカルボニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（シクロプロピルメチル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（シクロプロピルメチル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（３−ニトロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（シクロプロピルメチル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（４−ニトロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（シクロプロピルメチル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（３−ニトロ−４−メチル−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（シクロプロピルメチル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（ナフチレン−１−カルボニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（シクロプロピルメチル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（ナフチレン−２−カルボニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（シクロプロピルメチル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（チオフェン−２−カルボニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（ベンゼンスルホニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチル］−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（４−ニトロ−フェニルカルバモイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（シクロプロピルメチル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（３−クロロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（シクロプロピルメチル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（３，５−ジクロロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（シクロプロピルメチル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（シクロヘキシルカルボニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（シクロプロピルメチル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（アダマンタン−１−カルボニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（シクロプロピルメチル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（ベンゼンスルホニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（シクロプロピルメチル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（シクロプロピルメチル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（３−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（シクロプロピルメチル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（シクロプロピルメチル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（シクロプロピルメチル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（エチルカルバモイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（シクロプロピルメチル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−シクロヘキシルカルバモイル−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（シクロプロピルメチル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（フェニルカルバモイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（シクロプロピルメチル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（ベンジルカルバモイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（シクロプロピルメチル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（シクロプロピルメチル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（４−メトキシ−フェニルカルバモイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（シクロプロピルメチル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（２，３，４−トリメトキシ−フェニルカルバモイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（シクロプロピルメチル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−［２−（３−メトキシ−フェニル）−アセチル］−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（モルホリン−４−カルボニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（ピロリジン−１−カルボニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（シクロプロピルメチル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（シクロプロピルメチル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（ピロリジン−１−カルボニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（シクロプロピルメチル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（シクロプロピルメチル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（シクロプロピルメチル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（２−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（シクロプロピルメチル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（シクロプロピルメチル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（シクロプロピルメチル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（シクロプロピルメチル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（４−ニトロ−フェニルカルバモイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（メチル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（２−クロロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（メチル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（３−ジクロロメチル−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（メチル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（２−フルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（メチル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（２，３−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（メチル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（２−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５−メトキシ−１−（２−フルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−（２−フルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（６−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（５−ブロモ−ピリジン−３−カルボニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（２−フェニルスルファニル−アセチル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（４，５−ジクロロ−チオフェン−２−スルホニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（２，５−ジクロロ−チオフェン−３−カルボニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（２，６−ジクロロ−５−フルオロピリジン−３−カルボニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（２−メチルスルファニル−ピリジン−３−カルボニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（２−チオフェン−２−イル−アセチル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（フラン−２−カルボニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（２−クロロ−ピリジン−４−カルボニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（フラン−３−カルボニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（２−チオフェン−３−イル−アセチル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５−（メタンスルホニルオキシ）−１−（２−フルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（５−ブロモ−チオフェン−２−カルボニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−（２−フルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（３−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（２，６−ジクロロ−ピリジン−３−カルボニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−カルボニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（２−メルカプト−ピリジン−３−カルボニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（２−アリルスルファニル−ピリジン−３−カルボニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５−クロロ−１−（２−フルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（フェニル）−１，２−ジヒドロ−５−クロロ−１−（２−フルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（ナフチレン−１−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−５−クロロ−１−フェネチル−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（２−クロロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−５−クロロ−１−（２−フルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（３−クロロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−５−クロロ−１−（２−フルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（４−クロロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−５−クロロ−１−（２−フルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−５−クロロ−１−（２−フルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（４−メチルフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−クロロ−１−（２−フルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（２−フルオロフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−クロロ−１−（２−フルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１，２−ジヒドロ−５−クロロ−１−（２−フルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−クロロ−１−（２−フルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５，７−ジメチル−１−（２，３−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５，７−ジメチル−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５，７−ジメチル−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−プロピル−１，２−ジヒドロ−５，７−ジメチル−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−プロピル−１，２−ジヒドロ−５−メチル−１−（２，３−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（２，３−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−プロピル−１，２−ジヒドロ−５−メチル−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５−トリフルオロメチル−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５−メトキシ−７−メチル−１−（２，３−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５−メトキシ−７−メチル−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−６，７−ジメチル−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−６，７−ジメチル−１−（２，３−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−４，７−ジメチル−１−（２，３−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−４，７−ジメチル−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５−イソプロピル−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５−イソプロピル−１−（２，３−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（３−メトキシカルボニル−プロピオニル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（３−カルボキシ−プロピオニル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（１−ペント−４−エニル）−１，２−ジヒドロ−５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（２−フェノキシ−エチル）−１，２−ジヒドロ−５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチル）−１，２−ジヒドロ−５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（２−エトキシ−エチル）−１，２−ジヒドロ−５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（１−フェニル−エチル）−１，２−ジヒドロ−５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（２−カルボキシ−アリル）−１，２−ジヒドロ−５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（２−カルボキシ−アリル）−１，２−ジヒドロ−５−クロロ−１−（２，３−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（１−ペント−４−エニル）−１，２−ジヒドロ−５−クロロ−１−（２，３−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（３−メチルブト−２−エニル）−１，２−ジヒドロ−５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（３−メチル−ブト−２−エニル）−１，２−ジヒドロ−５−クロロ−１−（２，３−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（２−オキソ−ブチル）−１，２−ジヒドロ−５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（２−オキソ−ブチル）−１，２−ジヒドロ−５−クロロ−１−（２，３−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−１，２−ジヒドロ−５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−１，２−ジヒドロ−５−クロロ−１−（２，３−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（１−メチル−２−フェニル−エチル）−１，２−ジヒドロ−５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（［１，３］ジオキソールａｎ−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−１，２−ジヒドロ−５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−１，２−ジヒドロ−５−クロロ−１−（２，３−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（エトキシカルボニル  メチル）−１，２−ジヒドロ−５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（エトキシカルボニル  メチル）−１，２−ジヒドロ−５−クロロ−１−（２，３−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（シクロブチルメチル）−１，２−ジヒドロ−５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−１，２−ジヒドロ−５−クロロ−１−（２，３−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピル］−１，２−ジヒドロ−５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピル］−１，２−ジヒドロ−５−クロロ−１−（２，３−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ブチル］−１，２−ジヒドロ−５−クロロ−１−（２，３−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−１，２−ジヒドロ−５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（２−メチルスルファニル−プロピル）−１，２−ジヒドロ−５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（２−メチルスルファニル−プロピル）−１，２−ジヒドロ−５−クロロ−１−（２，３−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（３−メチルスルファニル−プロピル）−１，２−ジヒドロ−５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−１，２−ジヒドロ−５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−１，２−ジヒドロ−５−クロロ−１−（２，３−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−１，２−ジヒドロ−５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−１，２−ジヒドロ−５−クロロ−１−（２，３−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，２−ジヒドロ−５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，２−ジヒドロ−５−クロロ−１−（２，３−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−１，２−ジヒドロ−５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−１，２−ジヒドロ−５−クロロ−１−（２，３−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（３−クロロ−ベンジル）−１，２−ジヒドロ−５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（３−クロロ−ベンジル）−１，２−ジヒドロ−５−クロロ−１−（２，３−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（ペント−４−イニル）−１，２−ジヒドロ−５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−１，２−ジヒドロ−５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（３−メチルスルファニル−プロピル）−１，２−ジヒドロ−５−クロロ−１−（２，３−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（チオフェン−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（チオフェン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（フラン−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（３−アミノ−プロピル）−１，２−ジヒドロ−５−クロロ−１−（２，３−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（４−アミノ−ブチル）−１，２−ジヒドロ−５−クロロ−１−（２，３−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（シクロブチル）−１，２−ジヒドロ−５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（シクロペンチルメチル）−１，２−ジヒドロ−５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（シクロヘキシルメチル）−１，２−ジヒドロ−５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（シクロヘキソ−３−エニルメチル）−１，２−ジヒドロ−５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（ブト−３−エニル）−１，２−ジヒドロ−５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（３，４，４−トリフルオロ−ブト−３−エニル）−１，２−ジヒドロ−５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（ヘキサ−５−エニル）−１，２−ジヒドロ−５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（シクロブチルメチル）−１，２−ジヒドロ−５−イソプロピル−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（シクロブチルメチル）−１，２−ジヒドロ−５，６−ジメチル−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（シクロブチルメチル）−１，２−ジヒドロ−５−メチル−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（シクロブチルメチル）−１，２−ジヒドロ−６−メチル−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（シクロブチルメチル）−１，２−ジヒドロ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（ブト−３−エニル）−１，２−ジヒドロ−５，６−ジメチル−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（ブト−３−エニル）−１，２−ジヒドロ−５−メチル−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（ブト−３−エニル）−１，２−ジヒドロ−６−メチル−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（ブト−３−エニル）−１，２−ジヒドロ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（ブト−３−エニル）−１，２−ジヒドロ−５−イソプロピル−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−１−（２−フルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−１−（２−クロロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−１−（２，３−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；および
１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］；
からなる群より選択される、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物であって：
１’−（ブチル）−２，３−ジヒドロ−２−（シクロブチルカルボニル）−スピロ［イソキノリン−４（１Ｈ），４’−ピペリジン］；
１’−（ブチル）−２，３−ジヒドロ−２−（ジフェニルアセチル）−スピロ［イソキノリン−４（１Ｈ），４’−ピペリジン］；
１’−（フェネチル）−２，３−ジヒドロ−２−（シクロブチルカルボニル）−スピロ［イソキノリン−４（１Ｈ），４’−ピペリジン］；
１’−（フェネチル）−２，３−ジヒドロ−２−（ジフェニルアセチル）−スピロ［イソキノリン−４（１Ｈ），４’−ピペリジン］；
１’−（シクロブチルカルボニル）−２，３−ジヒドロ−２−ブチル−スピロ［イソキノリン−４（１Ｈ），４’−ピペリジン］；
１’−（シクロブチルカルボニル）−２，３−ジヒドロ−２−フェネチル−スピロ［イソキノリン−４（１Ｈ），４’−ピペリジン］；
１’−（ジフェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−２−ブチル−スピロ［イソキノリン−４（１Ｈ），４’−ピペリジン］；
１’−（ジフェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−２−フェネチル−スピロ［イソキノリン−４（１Ｈ），４’−ピペリジン］；
１’−（ブチル）−２，３−ジヒドロ−２−（シクロブチルカルボニル）−スピロ［イソキノリン−４（１Ｈ），４’−ピペリジン］；
１’−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−２−（シクロブチルカルボニル）−スピロ［イソキノリン−４（１Ｈ），４’−ピペリジン］；
１’−（２，４−ジメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−２−（シクロブチルカルボニル）−スピロ［イソキノリン−４（１Ｈ），４’−ピペリジン］；
１’−（ブチル）−２，３−ジヒドロ−２−（ジフェニルアセチル）−スピロ［イソキノリン−４（１Ｈ），４’−ピペリジン］；
１’−（ブチル）−２，３−ジヒドロ−２−（ナフチレン−１−カルボニル）−スピロ［イソキノリン−４（１Ｈ），４’−ピペリジン］；
１’−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−２−（ナフチレン−１−カルボニル）−スピロ［イソキノリン−４（１Ｈ），４’−ピペリジン］；
１’−（２，４−ジメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−２−（ナフチレン−１−カルボニル）−スピロ［イソキノリン−４（１Ｈ），４’−ピペリジン］；
１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，３−ジヒドロ−２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−スピロ［イソキノリン−４（１Ｈ），４’−ピペリジン］；
１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，３−ジヒドロ−２−（ジフェニルアセチル）−スピロ［イソキノリン−４（１Ｈ），４’−ピペリジン］；
１’−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−スピロ［イソキノリン−４（１Ｈ），４’−ピペリジン］；
２，３−ジヒドロ−２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−スピロ［イソキノリン−４（１Ｈ），４’−ピペリジン］；
１’−（ブチル）−２，３−ジヒドロ−２−イソブチリル−スピロ［イソキノリン−４（１Ｈ），４’−ピペリジン］；
１’−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−２−イソブチリル−スピロ［イソキノリン−４（１Ｈ），４’−ピペリジン］；
１’−（２，４−ジメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−２−イソブチリル−スピロ［イソキノリン−４（１Ｈ），４’−ピペリジン］；
１’−（フェネチル）−２，３−ジヒドロ−２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−スピロ［イソキノリン−４（１Ｈ），４’−ピペリジン］；
２，３−ジヒドロ−２−（ナフチレン−１−カルボニル）−スピロ［イソキノリン−４（１Ｈ），４’−ピペリジン］；
１’−（ブチル）−２，３−ジヒドロ−２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−スピロ［イソキノリン−４（１Ｈ），４’−ピペリジン］；
２，３−ジヒドロ−２−（ジフェニルアセチル）−スピロ［イソキノリン−４（１Ｈ），４’−ピペリジン］；
１’−（シクロブチルカルボニル）−２，３−ジヒドロ−２−（シクロプロピルメチル）−スピロ［イソキノリン−４（１Ｈ），４’−ピペリジン］；
１’−（２−クロロ−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−２−（シクロプロピルメチル）−スピロ［イソキノリン−４（１Ｈ），４’−ピペリジン］；
１’−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−２−（シクロプロピルメチル）−スピロ［イソキノリン−４（１Ｈ），４’−ピペリジン］；
１’−（ジフェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−２−（シクロプロピルメチル）−スピロ［イソキノリン−４（１Ｈ），４’−ピペリジン］；
１’−（シクロブチルカルボニル）−２，３−ジヒドロ−２−フェネチル−スピロ［イソキノリン−４（１Ｈ），４’−ピペリジン］；
１’−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−２−フェネチル−スピロ［イソキノリン−４（１Ｈ），４’−ピペリジン］；
１’−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−２−（シクロプロピルメチル）−スピロ［イソキノリン−４（１Ｈ），４’−ピペリジン］；
１’−（２−クロロ−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−２−フェネチル−スピロ［イソキノリン−４（１Ｈ），４’−ピペリジン］；
１’−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−２−フェネチル−スピロ［イソキノリン−４（１Ｈ），４’−ピペリジン］；
２，３−ジヒドロ−２−フェネチル−スピロ［イソキノリン−４（１Ｈ），４’−ピペリジン］；
１’−｛４−［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−３−（３−クロロ−フェニル）−ブチル｝−２，３−ジヒドロ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−スピロ［イソキノリン−４（１Ｈ），４’−ピペリジン］；
１’−｛４−［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−３−フェニル−ブチル｝−２，３−ジヒドロ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−スピロ［イソキノリン−４（１Ｈ），４’−ピペリジン］；
１’−｛４−［（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−３−（３−クロロ−フェニル）−ブチル｝−２，３−ジヒドロ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−スピロ［イソキノリン−４（１Ｈ），４’−ピペリジン］；
１’−｛４−［（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−３−フェニル−ブチル｝−２，３−ジヒドロ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−スピロ［イソキノリン−４（１Ｈ），４’−ピペリジン］；
１’−｛４−［（ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−３−（３−クロロ−フェニル）−ブチル｝−２，３−ジヒドロ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−スピロ［イソキノリン−４（１Ｈ），４’−ピペリジン］；
１’−｛４−［（ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−３−フェニル−ブチル｝−２，３−ジヒドロ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−スピロ［イソキノリン−４（１Ｈ），４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−２，３−ジヒドロ−２−（チオフェン−３−カルボニル）−スピロ［イソキノリン−４（１Ｈ），４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−２，３−ジヒドロ−２−（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−スピロ［イソキノリン−４（１Ｈ），４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−２，３−ジヒドロ−２−（５−ブロモ−チオフェン−２−カルボニル）−スピロ［イソキノリン−４（１Ｈ），４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−２，３−ジヒドロ−２−（２−アリルスルファニル−イル−３−カルボニル）−スピロ［イソキノリン−４（１Ｈ），４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−２，３−ジヒドロ−２−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［イソキノリン−４（１Ｈ），４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−２，３−ジヒドロ−２−（２−フルオロ−ベンゾイル）−スピロ［イソキノリン−４（１Ｈ），４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−２，３−ジヒドロ−２−（２，３−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［イソキノリン−４（１Ｈ），４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−２，３−ジヒドロ−２−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［イソキノリン−４（１Ｈ），４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−２，３−ジヒドロ−２−（３，５−ビス−ジトリフルオロメチル−ベンゾイル）−スピロ［イソキノリン−４（１Ｈ），４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−２，３−ジヒドロ−２−（チオフェン−２−カルボニル）−スピロ［イソキノリン−４（１Ｈ），４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−２，３−ジヒドロ−２−（３−メチル−４−ニトロ−ベンゾイル）−スピロ［イソキノリン−４（１Ｈ），４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−２，３−ジヒドロ−２−（２−クロロ−ベンゾイル）−スピロ［イソキノリン−４（１Ｈ），４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−２，３−ジヒドロ−２−（３−クロロ−ベンゾイル）−スピロ［イソキノリン−４（１Ｈ），４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−２，３−ジヒドロ−２−（２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−スピロ［イソキノリン−４（１Ｈ），４’−ピペリジン］；
１’−（アリル）−２，３−ジヒドロ−２−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−スピロ［イソキノリン−４（１Ｈ），４’−ピペリジン］；
および
１’−（アリル）−２，３−ジヒドロ−２−（２−メチルスルファニル−イル−３−カルボニル）−スピロ［イソキノリン−４（１Ｈ），４’−ピペリジン］；
から選択される、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１５】
前記化合物が心臓保護的である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１６】
前記化合物が血圧を有意には上昇させない、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
前記化合物が神経保護的である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１８】
治療によるヒト身体または動物身体の処置の方法に使用する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
血管系疾患もしくは障害または心臓血管系疾患もしくは障害を処置または予防する方法であって、それが必要な患者に有効量の式Ｉの化合物：
【化２】
2007516298.tif 000158
または、その薬学的に受容可能な塩、遊離塩基、溶媒和物、水和物または立体異性体を投与する工程を包含し、ここで：
Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ８〜１４ビシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ８〜１４トリシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換の３〜７員複素環、置換もしくは非置換の７〜１０員ビシクロ複素環、置換もしくは非置換の５〜１０員ヘテロアリール、−ＮＲ２Ｒ２’、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ７、または
−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｃ１〜６アルキル）であって；
Ａが、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキレンであり；
Ｂが、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキレンであり；
Ｅが、結合または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキレンであり；
Ｇが、Ｈ、−Ａｒ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ａｒ、置換もしくは非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ａｒ）、置換もしくは非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ａｒ、置換もしくは非置換のＳ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル−Ａｒ、置換もしくは非置換のＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル−Ａｒ、もしくは置換もしくは非置換のＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキルであって；
Ｗが、Ｎもしくは−ＣＲ３−であり；
Ｘが、Ｎもしくは−ＣＲ４−であり；
Ｙが、Ｎもしくは−ＣＲ５−であり；
Ｚが、Ｎもしくは−ＣＲ６−であり；
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の各出現が、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ８〜１４ビシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ８〜１４トリシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ２、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ’−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ’、−Ｃ１〜６アルキル−ＳＨ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ０〜６アルキル−ＮＨＯＨ、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ（Ｒ’）２）０〜６−Ｏ−（Ｃ（Ｒ’）２）１〜５Ｃ（Ｒ’）３、−（Ｃ（Ｒ’）２）１〜５Ｃ（Ｒ’）３、−（Ｃ（Ｒ’）２）０〜６−Ｓ−（Ｃ（Ｒ’）２）１〜５Ｃ（Ｒ’）３、−（Ｃ（Ｒ’）２）０〜６−Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ’）２）１〜５Ｃ（Ｒ’）３もしくは−（Ｃ（Ｒ’）２）０〜６−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ（Ｒ’）２）１〜５Ｃ（Ｒ’）３であって；
ｏが、０もしくは１であり；
Ｒ’の各出現が、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルキルであり；および
Ａｒが、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換Ｃ３〜７シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ８〜１４ビシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ８〜１４トリシクロアルキル、置換もしくは非置換の３〜７員複素環、置換もしくは非置換の７〜１０員ビシクロ複素環、または置換もしくは非置換の５〜１０員ヘテロアリールである、方法。
【請求項２０】
Ｅが−（ＣＨ２）ｐ−であって、ｐが０、１または２である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
請求項１９または２０に記載の方法であって、ここでＷが−ＣＲ３−、Ｘが−ＣＲ４−であり、Ｙが−ＣＲ５−であり、Ｚが−ＣＲ６−である、方法。
【請求項２２】
ＡおよびＢの両方が−（ＣＨ２）２−である、請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項２３】
ｐが１であり、Ｒ１が−ＣＨ＝ＣＨ２である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
ｐが１であり、Ｒ１がシクロプロピルである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
Ｒ１がフェニルである、請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項２６】
Ｇが−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｒである、請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項２７】
Ｇが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ａｒである、請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項２８】
Ｇが−Ｓ（＝Ｏ）２−Ａｒである、請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項２９】
Ａｒがフェニルである、請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項３０】
ｏが０である、請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項３１】
前記化合物が心臓保護的である、請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項３２】
前記化合物が血圧を有意には上昇させない、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
請求項１９または２０に記載の方法であって、血管系または心臓血管系の障害が、アテローム性動脈硬化、再灌流傷害、急性心筋梗塞、高血圧、原発性高血圧、２次性高血圧、腎血管性高血圧、急性もしくは慢性うっ血性心不全、左心室肥大、血管肥大、緑内障、原発性高アルドステロン症、２次性高アルドステロン症、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、腎不全、腎移植治療、糖尿病性網膜症、または片頭痛である、方法。
【請求項３４】
神経系疾患または神経系障害を処置または予防する方法であって、それが必要な患者に有効量の式Ｉの化合物：
【化３】
2007516298.tif 000159
または、その薬学的に受容可能な塩、遊離塩基、溶媒和物、水和物または立体異性体を投与する工程を包含し、ここで：
Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ８〜１４ビシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ８〜１４トリシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換の３〜７員複素環、置換もしくは非置換の７〜１０員ビシクロ複素環、置換もしくは非置換の５〜１０員ヘテロアリール、−ＮＲ２Ｒ２’、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ７、または
−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｃ１〜６アルキル）であって；
Ａが、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキレンであり；
Ｂが、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキレンであり；
Ｅが、結合または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキレンであり；
Ｇが、Ｈ、−Ａｒ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ａｒ、置換もしくは非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ａｒ）、置換もしくは非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ａｒ、置換もしくは非置換のＳ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル−Ａｒ、置換もしくは非置換のＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル−Ａｒ、もしくは置換もしくは非置換のＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキルであって；
Ｗが、Ｎもしくは−ＣＲ３−であり；
Ｘが、Ｎもしくは−ＣＲ４−であり；
Ｙが、Ｎもしくは−ＣＲ５−であり；
Ｚが、Ｎもしくは−ＣＲ６−であり；
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の各出現が、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ８〜１４ビシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ８〜１４トリシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ２、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ’−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ’、−Ｃ１〜６アルキル−ＳＨ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ０〜６アルキル−ＮＨＯＨ、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ（Ｒ’）２）０〜６−Ｏ−（Ｃ（Ｒ’）２）１〜５Ｃ（Ｒ’）３、−（Ｃ（Ｒ’）２）１〜５Ｃ（Ｒ’）３、−（Ｃ（Ｒ’）２）０〜６−Ｓ−（Ｃ（Ｒ’）２）１〜５Ｃ（Ｒ’）３、−（Ｃ（Ｒ’）２）０〜６−Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ’）２）１〜５Ｃ（Ｒ’）３または−（Ｃ（Ｒ’）２）０〜６−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ（Ｒ’）２）１〜５Ｃ（Ｒ’）３であって；
ｏが、０もしくは１であり；
Ｒ’の各出現が、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルキルであり；および
Ａｒが、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換Ｃ３〜７シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ８〜１４ビシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ８〜１４トリシクロアルキル、置換もしくは非置換の３〜７員複素環、置換もしくは非置換の７〜１０員ビシクロ複素環、または置換もしくは非置換の５〜１０員ヘテロアリールである、方法。
【請求項３５】
Ｅが−（ＣＨ２）ｐ−であって、ｐが０、１または２である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
請求項３４または３５に記載の方法であって、ここでＷが−ＣＲ３−、Ｘが−ＣＲ４−であり、Ｙが−ＣＲ５−であり、Ｚが−ＣＲ６−である、方法。
【請求項３７】
ＡおよびＢの両方が−（ＣＨ２）２−である、請求項３４または３５に記載の方法。
【請求項３８】
ｐが１であり、Ｒ１が−ＣＨ＝ＣＨ２である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３９】
ｐが１であり、Ｒ１がシクロプロピルである、請求項３５に記載の方法。
【請求項４０】
Ｒ１がフェニルである、請求項３６または３７に記載の方法。
【請求項４１】
Ｇが−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｒである、請求項３４または３５に記載の方法。
【請求項４２】
Ｇが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ａｒである、請求項３４または３５に記載の方法。
【請求項４３】
Ｇが−Ｓ（＝Ｏ）２−Ａｒである、請求項３４または３５に記載の方法。
【請求項４４】
Ａｒがフェニルである、請求項３４または３５に記載の方法。
【請求項４５】
ｏが０である、請求項３４または３５に記載の方法。
【請求項４６】
前記神経系疾患または神経系障害が、糖尿病性末梢神経障害、疼痛、発作、脳虚血またはパーキンソン病である、請求項３４または３５に記載の方法。
【請求項４７】
Ｍａｓレセプター機能を阻害することにより処置可能または予防可能な疾患または障害を処置または予防する方法であって、それが必要な患者に有効量の式Ｉの化合物：
【化４】
2007516298.tif 000160
または、その薬学的に受容可能な塩、遊離塩基、溶媒和物、水和物または立体異性体を投与する工程を包含し、ここで：
Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ８〜１４ビシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ８〜１４トリシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換の３〜７員複素環、置換もしくは非置換の７〜１０員ビシクロ複素環、置換もしくは非置換の５〜１０員ヘテロアリール、−ＮＲ２Ｒ２’、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ７、または
−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｃ１〜６アルキル）であって；
Ａが、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキレンであり；
Ｂが、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキレンであり；
Ｅが、結合または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキレンであり；
Ｇが、Ｈ、−Ａｒ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ａｒ、置換もしくは非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ａｒ）、置換もしくは非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ａｒ、置換もしくは非置換のＳ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル−Ａｒ、置換もしくは非置換のＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル−Ａｒ、または置換もしくは非置換のＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキルであって；
Ｗが、Ｎもしくは−ＣＲ３−であり；
Ｘが、Ｎもしくは−ＣＲ４−であり；
Ｙが、Ｎもしくは−ＣＲ５−であり；
Ｚが、Ｎもしくは−ＣＲ６−であり；
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の各出現が、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ８〜１４ビシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ８〜１４トリシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ２、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ’−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ’、−Ｃ１〜６アルキル−ＳＨ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ０〜６アルキル−ＮＨＯＨ、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ（Ｒ’）２）０〜６−Ｏ−（Ｃ（Ｒ’）２）１〜５Ｃ（Ｒ’）３、−（Ｃ（Ｒ’）２）１〜５Ｃ（Ｒ’）３、−（Ｃ（Ｒ’）２）０〜６−Ｓ−（Ｃ（Ｒ’）２）１〜５Ｃ（Ｒ’）３、−（Ｃ（Ｒ’）２）０〜６−Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ’）２）１〜５Ｃ（Ｒ’）３または−（Ｃ（Ｒ’）２）０〜６−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ（Ｒ’）２）１〜５Ｃ（Ｒ’）３であって；
ｏが、０もしくは１であり；
Ｒ’の各出現が、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルキルであり；および
Ａｒが、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換Ｃ３〜７シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ８〜１４ビシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ８〜１４トリシクロアルキル、置換もしくは非置換の３〜７員複素環、置換もしくは非置換の７〜１０員ビシクロ複素環、または置換もしくは非置換の５〜１０員ヘテロアリールである、方法。
【請求項４８】
Ｅが−（ＣＨ２）ｐ−であって、ｐが０、１または２である、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記疾患または障害が、血管系疾患もしくは障害または心臓血管系疾患もしくは障害である、請求項４７または４８に記載の方法。
【請求項５０】
請求項４９に記載の方法であって、血管系または心臓血管系の障害が、アテローム性動脈硬化、再灌流傷害、急性心筋梗塞、高血圧、原発性高血圧、２次性高血圧、腎血管性高血圧、急性もしくは慢性うっ血性心不全、左心室肥大、血管肥大、緑内障、原発性高アルドステロン症、２次性高アルドステロン症、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、腎不全、腎移植治療、糖尿病性網膜症、または片頭痛である、方法。
【請求項５１】
前記疾患または障害が、神経系疾患または神経系障害である、請求項４７または４８に記載の方法。
【請求項５２】
前記神経系疾患または神経系障害が、糖尿病性末梢神経障害、疼痛、発作、脳虚血またはパーキンソン病である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
細胞においてＭａｓレセプター機能を阻害する方法であって、Ｍａｓレセプターを発現する能力を有する細胞と有効量の式Ｉの化合物：
【化５】
2007516298.tif 000161
または、その薬学的に受容可能な塩、遊離塩基、溶媒和物、水和物または立体異性体とを接触させる工程を包含し、ここで：
Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ８〜１４ビシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ８〜１４トリシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換の３〜７員複素環、置換もしくは非置換の７〜１０員ビシクロ複素環、置換もしくは非置換の５〜１０員ヘテロアリール、−ＮＲ２Ｒ２’、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ７、または
−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｃ１〜６アルキル）であって；
Ａが、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキレンであり；
Ｂが、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキレンであり；
Ｅが、結合または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキレンであり；
Ｇが、Ｈ、−Ａｒ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ａｒ、置換もしくは非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ａｒ）、置換もしくは非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ａｒ、置換もしくは非置換のＳ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル−Ａｒ、置換もしくは非置換のＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル−Ａｒ、または置換もしくは非置換のＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキルであって；
Ｗが、Ｎもしくは−ＣＲ３−であり；
Ｘが、Ｎもしくは−ＣＲ４−であり；
Ｙが、Ｎもしくは−ＣＲ５−であり；
Ｚが、Ｎもしくは−ＣＲ６−であり；
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の各出現が、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ８〜１４ビシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ８〜１４トリシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ２、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ’−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ’、−Ｃ１〜６アルキル−ＳＨ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ０〜６アルキル−ＮＨＯＨ、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ（Ｒ’）２）０〜６−Ｏ−（Ｃ（Ｒ’）２）１〜５Ｃ（Ｒ’）３、−（Ｃ（Ｒ’）２）１〜５Ｃ（Ｒ’）３、−（Ｃ（Ｒ’）２）０〜６−Ｓ−（Ｃ（Ｒ’）２）１〜５Ｃ（Ｒ’）３、−（Ｃ（Ｒ’）２）０〜６−Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ’）２）１〜５Ｃ（Ｒ’）３もしくは−（Ｃ（Ｒ’）２）０〜６−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ（Ｒ’）２）１〜５Ｃ（Ｒ’）３であって；
ｏが、０もしくは１であり；
Ｒ’の各出現が、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルキルであり；および
Ａｒが、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換Ｃ３〜７シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ８〜１４ビシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ８〜１４トリシクロアルキル、置換もしくは非置換の３〜７員複素環、置換もしくは非置換の７〜１０員ビシクロ複素環、または置換もしくは非置換の５〜１０員ヘテロアリールである、方法。
【請求項５４】
請求項１に記載の化合物または請求項１に記載の化合物の薬学的に受容可能な塩を含む、薬学的組成物。
【請求項５５】
血管系疾患または心臓血管系疾患の処置に使用する、請求項１に記載の化合物を含む、薬剤を製造する方法。
【請求項５６】
神経系疾患の処置に使用する、請求項１に記載の化合物を含む、薬剤を製造する方法。
【請求項５７】
神経保護剤として使用する、請求項１に記載の化合物を含む、薬剤を製造する方法。
【請求項５８】
心臓保護剤として使用する、請求項１に記載の化合物を含む、薬剤を製造する方法。
【請求項５９】
心臓保護化合物を同定する方法であって、
ａ）候補化合物をＭａｓレセプターと接触させる工程、
ｂ）レセプター機能が減少するか否かを決定する工程を包含する、
方法であって、ここでレセプター機能の減少が、候補化合物が心臓保護的化合物であることを表す、方法。
【請求項６０】
前記Ｍａｓレセプターがヒトである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記心臓保護的化合物が、Ｍａｓレセプターの逆アゴニストまたはアンタゴニストである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６２】
前記心臓保護的化合物が、Ｍａｓレセプターの逆アゴニストである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６３】
前記決定する工程が、ＩＰ３アッセイを使用する工程を包含する、請求項５９に記載の方法。
【請求項６４】
前記候補化合物の効果を決定する工程をさらに包含する、請求項５９に記載の方法であって、有意に血圧が上昇しないことが、候補化合物が心臓保護的化合物であることを表す、方法。
【請求項６５】
請求項５９に記載の方法に従って同定された心臓保護化合物。
【請求項６６】
前記化合物が、逆アゴニストである、請求項６５に記載の心臓保護化合物。
【請求項６７】
前記逆アゴニストが有意には血圧を上昇させない、請求項６６に記載の心臓保護化合物。
【請求項６８】
細胞においてＭａｓレセプター機能を阻害する方法であって、Ｍａｓを発現する能力を有する細胞と有効量の請求項６５に記載の心臓保護化合物とを接触させる工程を包含する、方法。
【請求項６９】
組成物を調製する方法であって、心臓保護化合物を同定する工程、次いで該モジュレーターとキャリアを混合する工程を包含し、該モジュレーターは、請求項５９に記載の方法により同定され得る、方法。
【請求項７０】
請求項６６に記載の逆アゴニストを含む、本質的に該逆アゴニストからなる、または該逆アゴニストからなる薬学的組成物。
【請求項７１】
心臓保護の効果を生じさせる方法であって、該心臓保護が必要な個体に請求項７０に記載の有効量の化合物を該個体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項７２】
血管系疾患もしくは障害または心臓血管系疾患もしくは障害を処置するあるいは予防する方法であって、該処置もしくは予防が必要な個体において、請求項７０に記載の有効量の化合物を該個体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項７３】
請求項７２に記載の方法であって、血管系疾患もしくは障害または心臓血管系疾患もしくは障害が、アテローム性動脈硬化、再灌流傷害、急性心筋梗塞、高血圧、原発性高血圧、２次性高血圧、腎血管性高血圧、急性もしくは慢性うっ血性心不全、左心室肥大、血管肥大、緑内障、原発性高アルドステロン症、２次性高アルドステロン症、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、腎不全、腎移植治療、糖尿病性網膜症、または片頭痛である、方法。
【請求項７４】
請求項７２に記載の方法であって、血管系疾患もしくは障害または心臓血管系疾患もしくは障害が、再灌流傷害、急性心筋梗塞、急性もしくは慢性うっ血性心不全、左心室肥大、血管肥大である、方法。
【請求項７５】
心臓血管機能における必要な変化を生じさせる方法であって、該変化の必要な個体において、有効量の請求項７０に記載の化合物を投与する工程を包含し、心臓血管機能における該必要な変化が心室収縮機能の増加である、方法。
【請求項７６】
血管系疾患または心臓血管系疾患の処置に使用する請求項７０に記載の化合物を含む薬剤を製造する方法。
【請求項７７】
心臓保護剤として使用する、請求項７０に記載の化合物を含む薬剤を製造する方法。
【請求項７８】
ヒト宿主においてＭａｓレセプター活性を選択的に阻害する方法であって、そのような処置の必要なヒト宿主において該Ｍａｓレセプター遺伝子産物の活性を選択的に阻害する化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項７９】
ヒト宿主においてＭａｓレセプター活性を選択的に阻害する方法であって、そのような処置の必要なヒト宿主において該Ｍａｓレセプター遺伝子産物の活性を選択的に阻害する請求項１に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項８０】
心臓保護が必要な個体において該心臓保護をもたらす方法であって、該方法は、
該個体に、ａ）候補化合物をＭａｓレセプターと接触させる工程、およびｂ）該レセプターの機能性が低下するか否かを決定する工程、からなる方法に従って同定される逆アゴニストを含むか、本質的に該逆アゴニストからなるか、または該逆アゴニストからなる、薬学的組成物の有効量を投与する工程、
を包含し、
ここで、レセプターの機能性の低下が、該候補化合物が心臓保護化合物であることを示す、方法。
【請求項８１】
血管系疾患もしくは心臓血管系疾患または血管系障害もしくは心臓血管系障害の処置または予防が必要な個体において、該処置または予防する方法であって、該方法は、
該個体に、ａ）候補化合物をＭａｓレセプターと接触させる工程、およびｂ）該レセプターの機能性が低下するか否かを決定する工程、からなる方法に従って同定された逆アゴニストを含むか、該逆アゴニストから本質的になるか、または該逆アゴニストからなる、薬学的組成物の有効量を投与する工程、
を包含し、
ここで、レセプターの機能性の低下が、該候補化合物が血管保護化合物または心臓保護化合物であることを示す、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、新規なスピロインドリンおよびスピロイソキノリン化合物ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩、遊離塩基、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物またはプロドラッグに関し、それらは哺乳動物において、例えば心臓保護剤または神経保護剤として有用である。本発明は、スピロインドリン化合物またはスピロイソキノリン化合物を含む組成物および疾患もしくは障害を処置または予防する方法を含み、それが必要な患者にスピロインドリン化合物もしくはスピロイソキノリン化合物を投与する工程を包含する。そのような疾患または障害としては、例えば、血管系疾患もしくは障害または心臓血管系疾患もしくは障害であって、例えばアテローム性動脈硬化、再灌流傷害、急性心筋梗塞、高血圧、原発性高血圧、２次性高血圧、腎血管性高血圧、急性もしくは慢性うっ血性心不全、左心室肥大、血管肥大、緑内障、原発性高アルドステロン症、２次性高アルドステロン症、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、腎不全、腎移植治療、糖尿病性網膜症、片頭痛、ならびに神経系疾患もしくは障害であって、例えば糖尿病性末梢神経障害、疼痛、発作、脳虚血およびパーキンソン病が挙げられる。本発明はまた、本明細書に開示されるように、例えばスピロインドリン化合物またはスピロイソキノリン化合物を含む、Ｍａｓ  Ｇタンパク質結合レセプターのモジュレーターに関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
Ｇタンパク質結合レセプター（ＧＰＣＲ）は、それぞれが細胞膜を貫通し、７個のαヘリックスを形成する２２〜２４個の疎水性アミノ酸の間に７個の配列を有する共通構造モチーフを共有する。膜貫通ヘリックスは、膜の細胞外側に４番目と５番目の膜貫通ヘリックスの間により大きなループを有するアミノ酸鎖により連結される。主に疎水性アミノ酸から構成される、別のより大きなループは、５番目と６番目の膜貫通ヘリックスを膜の細胞内側に連結する。上記レセプターのカルボキシル末端は細胞内にあり、一方、アミノ末端は細胞外域に存在する。５番目と６番目のヘリックスおよびカルボキシル末端を連結するループは、Ｇタンパク質と相互作用すると考えられる。現在、同定されているＧタンパク質は、Ｇｑ、Ｇｓ、ＧｉおよびＧｏである。
【０００３】
生理条件下では、ＧＰＣＲは、細胞膜中に２つの異なる状態または異なる立体配座の間：「不活性」状態および「活性］状態の平衡状態で存在する。不活性状態のレセプターは、生物学的応答を産生する細胞内伝達経路と関連することが出来ない。レセプターの立体配座の活性型への変化は、伝達経路と関連することを可能にし生物学的応答を生じる。生理学的に、これらの立体配座の変化は、上記レセプターに分子が結合することに応答して誘導される。生物学的分子のいくつかの型は、例えば、ペプチド、ホルモンまたは脂質は、特定のレセプターに結合することが出来、細胞応答を生じ得る。特定の細胞応答の調節は、疾患状態の処置に極度に有用であり得、ＧＰＣＲに作用する多くの化学薬剤は疾患の処置に有用である。
【０００４】
上記Ｍａｓプロトオンコジーンは、ＧＰＣＲタンパク質（Ｍａｓ）をコードし、５’フランキング領域の再配列が引き起こす腫瘍形成性の性質によりインビボで最初に検出された（非特許文献１参照）。その後の研究でＭａｓの腫瘍形成性の性質は無視し得ることが明らかになった。Ｍａｓレセプターの活性化リガンドが同定されないことは、その生物学的役割の定義を困難にしてきた。
【０００５】
元来、アンジオテンシンＩＩ（ＡｎｇＩＩ）ペプチドは、Ｍａｓレセプターのリガンドと考えられていた（非特許文献２参照）。しかしながらその後、Ｍａｓレセプターがトランスフェクトされた細胞において細胞内カルシウム応答が、ＡｎｇＩＩレセプターを既に発現した細胞においてのみ発生することが確認された（非特許文献３）。他の実験は、ＡｎｇＩＩ刺激後ＡｎｇＩＩレセプターの細胞内シグナル伝達を調節することにＭａｓレセプターの潜在的役割を例証した（非特許文献４参照）。さらにＤｏｎｇらは、Ｍａｓレセプターは、アンジオテンシンＩおよびアンジオテンシンＩＩに結合せず、Ｍａｓレセプターが非常に弱く（ＥＣ５０  約４００ｎＭ）であるが、ＮＰＦＦと呼ばれるペプチドに結合した（非特許文献５参照）。生物学的関連性のあるアンジオテンシン断片Ａｎｇ（１〜７）（Ｈ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−ＯＨ）がＭａｓレセプターに高い親和性（Ｋｄ＝０．３３ｎＭ）を有するリガンドであるという最近の報告（非特許文献６参照）は、血圧調節および血栓形成におけるＭａｓレセプターの役割の可能性を示す。
【０００６】
レニン／アンジオテンシン系は、血圧を調節する主な経路の１つである。レニンは、カテコールアミンもしくはアンジオテンシンＩＩが存在するときか、または血液中のナトリウムイオン濃度もしくはクロリドイオン濃度が低下する時に、腎灌流圧の低下に応答して腎臓において産生される。レニンはアンジオテンシノーゲンの不活性型、アンジオテンシンＩへの変換を触媒する。アンジオテンシン変換酵素は、アンジオテンシンＩから、アンジオテンシンＩＩレセプターに作用する強力な血管収縮薬であるアンジオテンシンＩＩへの変換を触媒する。Ａｎｇ（１〜７）の心臓血管系作用および圧反射作用が、アンジオテンシンＩＩの作用を相殺する。ＡＴ２レセプターで作用するアンジオテンシンＩＩが血管収縮と血圧の同時増加を引き起こすが、Ｍａｓレセプターで作用するＡｎｇ（１〜７）は、血管拡張および血圧の低下を引き起こすと報告されている（非特許文献７）。
【０００７】
心筋梗塞の標準的な処置は、血栓形成による虚血領域の再灌流または経皮的冠状動脈形成術である。障害部位への血流の遮断の開放または回復は、心臓組織の生存にとって極めて重大である；しかしながら、虚血により発生した障害は、典型的には再灌流された心臓組織において観察される。再灌流傷害の発現としては、不整脈、可逆的収縮機能不全、気絶心筋、内皮機能不全および細胞死が挙げられる。現在、再灌流傷害に利用可能な有効な処置はない。Ａｎｇ（１〜７）は、単離されたラットの心臓を使用する虚血／再灌流モデルにおいて虚血後の心筋機能を改善することが示された（非特許文献８）。
【０００８】
心筋梗塞直後の有害な効果に加えて、その後の収縮機能の損失、瘢痕、組織リモデリングは、多くの場合うっ血性心不全を引き起こす。Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ  Ｈｅａｒｔ  Ｓｔｕｄｙに対する追跡調査は、心筋梗塞患者の男性の２２％および女性の４６％が、心臓発作後、６年以内にＣＨＦで身体障害者になる。うっ血性心疾患の処置および予防において顕著な進展があるにもかかわらず、ＣＨＦにかかった患者の予後は、よくない。最近の研究で、患者の１２％が３ヶ月以内に死に、３３％が１年以内に死に、５年以内に約６０％が死ぬと診断されることを報告している。
【０００９】
高血圧は、ＣＨＦに寄与する最もよくある要因である。米国心臓協会は、ＣＨＦの７５％の症例が、先に高血圧にかかっていると見積もっている。殆どの高血圧個体において、心拍出量は正常であるが、細動脈循環において抵抗性が増加し、心臓が、末梢抵抗性に打ち勝ち、末梢組織を灌流するように拍動するのがより困難になる原因となる。左心室が、圧肥大を発症し、それが心筋リモデリングを引き起こし、拍動容量の減少が心臓機能の減少のサイクルを生じる。血圧の調節は、慢性ＣＨＦに対する効果的な処置であり、血圧の治療の開発に焦点があてられた著しい努力がなされてきた。これらの内の第１番は、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥＩ）である。ＡＣＩＥは、アンジオテンシンＩからアンジオテンシンＩＩへの変換を遮断し、従って、アンジオテンシンＩＩからの血圧上昇効果を減少させる。さらに、βブロッカーは、それはβアドレナリンレセプターに作用して、心臓の交感神経系の神経支配を阻害するが、慢性高血圧を処置するのに使用される。これらの治療は効果的であるが、それらの使用と関連する重篤な副作用があり得る。それら副作用は全ての個体に耐性があるものではなく、これらの治療に対する新しく、かつ効果的な代替物の必要性が存在する。
【００１０】
Ａｎｇ（１〜７）は、イヌ冠状動脈、ブタ冠状動脈、ラット大動脈およびネコ腸間膜動脈を含む、多くの血管床において血管拡張効果を有することを示してきた。自然発症高血圧ラットおよびダール食塩感受性高血圧ラットにおけるＡｎｇ（１〜７）の慢性的注入は、平均動脈血圧を減少させることを示した。Ａｎｇ（１〜７）は、単離されたヒト動脈においてＡｎｇＩＩ誘導の血管収縮をブロックし、正常血圧男性においてＡｎｇＩＩによる前腕循環における血管収縮に拮抗した。正常血圧者および高血圧患者の両方において、Ａｎｇ（１〜７）による基礎の前腕循環における同程度の直接血管拡張が観察された。さらにメカニズムは明確ではないが、ブラジキニンの血管拡張効果がＡｎｇ（１〜７）により高められたと考えられる。
【００１１】
Ａｎｇ（１〜７）は、Ｍａｓレセプターに対する内因性のリガンドであるという発見は、Ｍａｓレセプター活性を調節する治療実体の開発の重要性についての実証を提供してきた。しかしながら、Ａｎｇ（１〜７）の本質的な不安定性および経口投与で吸収されない可能性は、治療薬として効果が無いようにする。これらを考慮して、ヒト疾患に関する安全で、かつ有効な処置および／または予防のためのＭａｓレセプターの薬学的に有用なモジュレーターの開発の重要性が強調される。
【００１２】
本出願の全体にわたる参考文献の引用は、そのような参考文献が本出願の先行技術であるということを認めるものとして解釈されるべきではない。
【非特許文献１】Ｙｏｕｎｇ，Ｄ．ら、Ｃｅｌｌ（１９９６）４５：ｐ．７１１−７１９
【非特許文献２】Ｊａｃｋｓｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ（１９８８）３３５：ｐ．４３７−４４０
【非特許文献３】Ａｍｂｒｏｚら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  （１９９１）１１３３：ｐ．１０７−１１１
【非特許文献４】ｖｏｎ  Ｂｏｈｌｅｎ  ｕｎｄ  Ｈａｌｂｅｃｈら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．（２０００）８３：ｐ．２０１２−２０２０
【非特許文献５】Ｄｏｎｇら、Ｃｅｌｌ（２００１）１０６：ｐ．６１９−６３２
【非特許文献６】Ｓａｎｔｏｓ，Ｒ．Ａ．Ｓ．ら、ＰＮＡＳ（２００３）１００：ｐ．８２５８−８２６３
【非特許文献７】Ｓａｎｔｏｓ，Ｒ．Ａ．ら、Ｒｅｇｕｌ．Ｐｅｐｔ．（２０００）９１：ｐ．４５−６２
【非特許文献８】Ｆｅｒｒｅｉｒａ，Ａ．Ｊ．ら、Ｂｒａｚ．Ｊ．ｏｆＭｅｄ．ａｎｄＢｉｏｌ．Ｒｅｓ．（２００２）３５（９）：ｐ．１０８３−１０９０
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
（発明の要旨）
本出願人は、新規なスピロインドリン化合物およびスピロイソキノリン化合物、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩、遊離塩基、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物およびプロドラッグを形成したが、それらは、例えば哺乳動物において心臓保護剤または神経保護剤として有用である。
【００１４】
上で引用された文献はＭａｓレセプターのアゴニストが、心臓保護的で血圧を減少させることを示しているかもしれないが、本出願人は、予期に反して心臓保護的で血圧を上昇させないＭａｓレセプターの逆アゴニストとして作用する化合物を同定した。例えば、本明細書で開示される化合物７５は、Ｍａｓレセプターの逆アゴニストとして作用し得（実施例２３、図１および表２を参照のこと）、心臓保護的（実施例２４および図２〜図５を参照のこと）で、かつ血圧を上昇させない（実施例２５および図６を参照のこと）。
【００１５】
上記Ｍａｓレセプターは、Ｇｑ  Ｇ−タンパク質と結合するＧＰＣＲである。いくつかの証拠は、Ａｎｇ（１〜７）がＭａｓレセプターのリガンドとして示す（上のＳａｎｔｏｓら、２００３を参照のこと）が、本出願人は、Ｍａｓレセプターのリガンドを使用することに依存しないアッセイを、本発明で有利に選択した。従って、このアッセイは、Ｍａｓレセプターに対する特定のリガンドの使用による偏りはない。本出願人は、上記レセプターがリガンドの非存在下で構成的に活性であるように上記Ｍａｓレセプターを細胞内に過剰発現させた。Ｍａｓレセプター機能の量を減少させる化合物をスクリーニングするＩＰ３アッセイを使用し、本明細書ではＭａｓレセプター機能を有意に減少させ得る数種の化合物を開示する。上記化合物は、Ｍａｓレセプター逆アゴニストとして作用し得る。「逆アゴニスト」とは、アゴニストの非存在かにおいて観察される上記レセプターの基礎の細胞内応答を減少させるようにレセプターに結合する化合物を意味する。
【００１６】
本発明の化合物は、Ｍａｓレセプターにおいて活性を有するが、本発明の化合物はまた、別のレセプターあるいは、例えば血圧、心臓保護または神経保護に対する効果などの化合物の生物学的性質のいくつかを発現し得るレセプターにおいても作用し得る。例えば、Ｍａｓレセプター遺伝子に関連するいくつかの遺伝子、Ｍａｓ関連遺伝子またはｍｒｇｓと呼ばれるが、当該分野で公知である（Ｄｏｎｇら、上述、２００１）。上述のように、ＮＰＦＦと呼ばれるペプチドはまた、弱いがＭａｓレセプターに結合することが分かっている（Ｄｏｎｇら、上述、２００１）。上記ＮＰＦＦペプチドは、疼痛応答に関係しており、また心臓血管系に対する効果も報告されている（Ａｌｌａｒｄら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２７４：５７７−５８３（１９９５）；Ｌａｇｕｚｚｉら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．７１１：１９３−２０２（１９９６））。上記ＮＰＦＦペプチドは、ＮＰＦＦ１（Ｋｄ＝１３ｎＭ）およびＮＰＦＦ２（Ｋｄ＝０．３ｎＭ）と呼ばれる神経ペプチドＹ様の２種のＧＰＣＲに高い親和性で結合するＢｏｎｉｎｉら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：３９３２４−３９３３１（２０００）；Ｅｌｓｈｏｕｒｂａｇｙら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７５：２５９６５−２５９７１（２０００））。
【００１７】
本発明は、式Ｉのスピロインドリン化合物およびスピロイソキノリン化合物：
【００１８】
【化６】
2007516298.tif 000003
ならびに、その薬学的に受容可能な塩、遊離塩基、溶媒和物、水和物または立体異性体を含み、ここで：
Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ８〜１４ビシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ８〜１４トリシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換の３〜７員複素環、置換もしくは非置換の７〜１０員ビシクロ複素環、置換もしくは非置換の５〜１０員ヘテロアリール、−ＮＲ２Ｒ２’、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ７、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｃ１〜６アルキル）であって；
Ａが、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキレンであり；
Ｂが、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキレンであり；
Ｅが、結合またはａ置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキレンであり；
Ｇが、Ｈ、−Ａｒ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ａｒ、置換もしくは非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ａｒ）、置換もしくは非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ａｒ、置換もしくは非置換のＳ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル−Ａｒ、置換もしくは非置換のＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル−Ａｒ、もしくは置換もしくは非置換のＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキルであって；
Ｗが、Ｎもしくは−ＣＲ３−であり；
Ｘが、Ｎもしくは−ＣＲ４−であり；
Ｙが、Ｎもしくは−ＣＲ５−であり；
Ｚが、Ｎもしくは−ＣＲ６−であり；
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の各出現が、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ８〜１４ビシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ８〜１４トリシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ２、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ’−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ’、−Ｃ１〜６アルキル−ＳＨ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ０〜６アルキル−ＮＨＯＨ、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ（Ｒ’）２）０〜６−Ｏ−（Ｃ（Ｒ’）２）１〜５Ｃ（Ｒ’）３、−（Ｃ（Ｒ’）２）１〜５Ｃ（Ｒ’）３、−（Ｃ（Ｒ’）２）０〜６−Ｓ−（Ｃ（Ｒ’）２）１〜５Ｃ（Ｒ’）３、−（Ｃ（Ｒ’）２）０〜６−Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ’）２）１〜５Ｃ（Ｒ’）３もしくは−（Ｃ（Ｒ’）２）０〜６−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ（Ｒ’）２）１〜５Ｃ（Ｒ’）３であって；
ｏが、０もしくは１であり；
Ｒ’の各出現が、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルキルであり；および
Ａｒが、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換Ｃ３〜７シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ８〜１４ビシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ８〜１４トリシクロアルキル、置換もしくは非置換の３〜７員複素環、置換もしくは非置換の７〜１０員ビシクロ複素環、もしくは置換もしくは非置換の５〜１０員ヘテロアリールである。
【００１９】
式Ｉの化合物は、さらに下に記載される。
【００２０】
本発明はまた、放射性標識された式Ｉの化合物に関し、限定されないが、それらは１以上の２Ｈ（重水素としてＤとも書かれる）、３Ｈ（トリチウムとしてＴとも書かれる）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉまたは１３１Ｉ原子を含む。
【００２１】
式Ｉのスピロインドリン化合物およびスピロイソキノリン化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩、遊離塩基、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物またはプロドラッグ（「本発明の化合物」）は、心臓保護剤および神経保護剤として有用である。１つの実施形態において、本発明の化合物は、有意に血圧を増加しない。本発明の化合物はまた、血管系疾患もしくは障害または心臓血管系疾患もしくは障害を処置、予防および／または管理するのに有用であり、限定されないが、それらとしてはアテローム性動脈硬化、再灌流傷害、急性心筋梗塞、高血圧、原発性高血圧、２次性高血圧、腎血管性高血圧、急性もしくは慢性うっ血性心不全、左心室肥大、血管肥大、緑内障、原発性高アルドステロン症、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、腎不全、腎移植治療、糖尿病性網膜症、他の血管系疾患もしくは障害または片頭痛が挙げられる。本発明の化合物はまた、それらが必要な患者における神経系疾患もしくは障害を処置、予防および管理するのに有用であり、それらとしては、限定されないが、糖尿病性末梢神経傷害、疼痛、発作、脳虚血およびパーキンソン病が挙げられる。本発明の化合物はまた、そのような疾患もしくは障害の危険性がある患者において心臓保護剤または神経保護剤として使用され得る。
【００２２】
１つの実施形態において、本発明の化合物は、血管系疾患もしくは障害、心臓血管系疾患もしくは障害または神経系疾患もしくは障害の処置のために他の化合物と組み合わせて使用される。例えば、１つの実施形態において、本発明の化合物は、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤と組み合わせて、またはその代わりに、ＡＣＥ阻害剤が従来使用される疾患もしくは障害を処置するために使用される。
【００２３】
本発明は、Ｍａｓレセプターに結合する本発明の化合物または別の化合物の能力をアッセイする方法にさらに関し、本発明の放射性標識化合物を、Ｍａｓレセプターを発現することができる細胞と接触させる工程を包含する。本発明はまた、Ｍａｓレセプター機能を調節する本発明の化合物または別の化合物の能力をアッセイする方法に関し、本発明の化合物を、Ｍａｓレセプターを発現することができる細胞と接触させる工程を包含する。
【００２４】
本発明はまた、Ｍａｓレセプター機能を阻害することにより処置され得るまたは予防され得る疾患もしくは障害を処置または予防する方法に関し、それが必要な患者に有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。１つの実施形態において、上記障害は、血管系疾患もしくは障害または心臓血管系疾患もしくは障害であり、そして別の実施形態において、上記障害は神経系疾患もしくは障害である。
【００２５】
本発明はさらに、細胞におけるＭａｓレセプター機能を阻害する方法に関し、有効量の本発明の化合物を、Ｍａｓレセプターを発現することができる有効量の細胞と接触させる工程を包含する。
【００２６】
本発明はさらに、本発明の化合物および薬学的に受容可能なビヒクルまたは賦形剤を含む薬学的組成物に関する。上記組成物は、心臓保護剤および／または神経保護剤として、ならびに患者における血管系障害、心臓血管系障害および／または神経系障害を処置あるいは予防するために有用である。
【００２７】
本発明は、さらに血管系障害または心臓血管系障害および／または神経系障害を処置する方法に関し、それが必要な患者において本発明の化合物を投与する工程を包含する。
【００２８】
本発明は、さらに血管系障害または心臓血管系障害および／または神経系障害を予防する方法に関し、それが必要な患者において本発明の化合物を投与する工程を包含する。
【００２９】
本発明は、さらに血管系障害または心臓血管系障害および／または神経系障害を管理する方法に関し、それが必要な患者において本発明の化合物を投与する工程を包含する。
【００３０】
本発明は、さらに薬剤の製造方法に関し、本発明の化合物および薬学的に受容可能なビヒクルまたは賦形剤を混合する工程を包含する、。特定の実施形態において、本発明の化合物を含む薬剤は血管系障害、心臓血管系障害および／または神経系疾患を処置、予防ならびに／あるいは管理するのに有用である。別の実施形態において、本発明の化合物を含む薬剤は、心臓保護剤および神経保護剤として有用である。
【００３１】
本発明はさらに、本明細書に記載されるように、治療によりヒト身体または動物身体の処置の方法に使用する本発明の化合物に関する。
【００３２】
本発明はまた、心臓保護化合物を同定する方法に関し、以下の工程を包含する；ａ）候補化合物を、Ｍａｓレセプターと接触させる工程、およびｂ）上記レセプター機能が減少するか否かを決定する工程であって、ここでレセプター機能の減少は、候補化合物が心臓保護化合物であることを示す。１つの実施形態において、Ｍａｓレセプターはヒトである。別の実施形態において、上記心臓保護化合物は、Ｍａｓレセプターの逆アゴニストまたはアンタゴニストである。さらなる実施形態において、上記心臓保護化合物は、Ｍａｓレセプターの逆アゴニストである。別の実施形態において、上記レセプター機能が減少するか否かを決定する工程は、ＩＰ３アッセイを使用する工程を包含する。本発明はさらに、本方法に従って同定された心臓保護化合物に関する。１つの実施形態において、上記心臓保護化合物は、逆アゴニストである。別の実施形態において、心臓保護化合物は、有意に血圧を上昇させない逆アゴニストである。
【００３３】
本発明はまた、心臓保護化合物を同定する方法に関し、以下の工程を包含する；ａ）候補化合物をＭａｓレセプターと接触させる工程、ｂ）上記レセプター機能が減少するか否かを決定する工程、およびｃ）化合物の血圧に対する効果を決定する工程であって、ここでレセプター機能の減少および血圧が有意に上昇しないことは候補化合物が、心臓保護化合物であることを示す。
【００３４】
本発明はさらに、細胞においてＭａｓレセプター機能を阻害する方法に関し、Ｍａｓを発現することができる細胞と以下の工程を包含する方法で同定される有効量の心臓保護化合物を接触させることを包含する：ａ）候補化合物をＭａｓレセプターと接触させる工程、そしてｂ）上記レセプター機能が減少するか否かについて決定する工程であって、ここでレセプター機能の減少は、候補化合物が心臓保護化合物であることを示す。
【００３５】
本発明はまた、心臓保護化合物を同定する工程およびその調節剤およびキャリアと混合する工程を包含する組成物を調製する方法に関し、その同定する方法は、以下の工程を包含する：ａ）候補化合物をＭａｓレセプターと接触させる工程、そしてｂ）上記レセプター機能が減少するか否かについて決定する工程であって、ここでレセプター機能の減少は、候補化合物が心臓保護化合物であることを示す。
【００３６】
本発明はまた、薬学的組成物に関し、その組成物は、以下の工程からなる方法により同定された逆アゴニストを含む、本質的にからなるまたはからなる：ａ）候補化合物をＭａｓレセプターと接触させる工程、そしてｂ）上記レセプター機能が減少するか否かを決定する工程であって、ここでレセプター機能の減少は、候補化合物が心臓保護化合物である。本発明はさらに、心臓保護の必要な個体において心臓保護の効果をあげる方法に関し、その個体に有効量の本薬学的組成物を投与する工程を包含する。本発明はまた、処置または予防が必要な個体において血管系疾患もしくは障害または心臓血管系疾患もしくは障害を処置または予防する方法に関し、有効量の本薬学的組成物を投与する工程を包含する。１つの実施形態において、血管系疾患もしくは障害または心臓血管系疾患もしくは障害は、アテローム性動脈硬化、再灌流障害、急性心筋梗塞、高血圧、原発性高血圧、２次性高血圧、腎血管性高血圧、急性もしくは慢性うっ血性心不全、左心室肥大、血管肥大、緑内障、原発性高アルドステロン症、２次性高アルドステロン症、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、腎不全、腎移植治療、糖尿病性網膜症、または片頭痛である。別の実施形態において、血管系疾患もしくは障害または心臓血管系疾患もしくは障害が、再灌流障害、急性心筋梗塞、急性もしくは慢性うっ血性心不全、左心室肥大、血管肥大である。
【００３７】
本発明はまた、そのような変化の必要な個体において、心臓血管系における必要な変化を生じさせる方法に関し、以下の工程を包含する方法により同定された逆アゴニストを含む、本質的にからなるまたはからなる有効量の薬学的組成物を投与する工程を包含する：ａ）候補化合物をＭａｓレセプターと接触させる工程、およびｂ）上記レセプター機能が減少するか否かと決定する工程であって、ここでレセプター機能の減少は、候補化合物が心臓保護化合物であることを示す。
【００３８】
本発明はまた、血管系疾患または心臓血管系疾患の処置において使用する本薬学的組成物を含む医薬品の製造方法に関する。本発明はさらに、心臓保護剤としての使用する本薬学的組成物を含む医薬品の製造に関する。
【００３９】
さらに本発明は、ヒト宿主においてＭａｓレセプター活性を選択的に阻害する方法に関し、そのような処置が必要なヒト宿主に対してＭａｓレセプター遺伝子産物の活性を選択的に阻害する化合物を投与する工程を包含する。例えば、本発明は、ヒト宿主においてＭａｓレセプター活性を選択的に阻害する方法に関し、そのような処置が必要なヒト宿主においてＭａｓレセプター遺伝子産物活性を選択的に阻害するＭａｓレセプターの逆アゴニストを投与する工程を包含する。本発明はまた、ヒト宿主においてＭａｓレセプター活性を選択的に阻害する方法に関し、そのような処置が必要なヒト宿主に対してＭａｓレセプター遺伝子産物の活性を選択的に阻害する式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。
【００４０】
本発明はさらに、本発明の化合物を含む容器を含むキットに関する。そのキットはさらに、前述の任意の疾患または障害を処置、予防および／または管理するために本発明の化合物を使用する印刷された取扱説明書を含んでいる。
【００４１】
本発明は、以下の詳細な説明および例示的な実施例を参考にしてより完全に理解され得るが、それらは本発明の非限定的な実施形態を例証するものと意図される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４２】
（５．発明の詳細な説明）
（５．１  式Ｉのスピロインドリン化合物およびスピロイソキノリン化合物）
本発明は、式Ｉのスピロインドリン化合物およびスピロイソキノリン化合物：
【００４３】
【化７】
2007516298.tif 000004
およびそれらの薬学的に受容可能な塩、遊離塩基、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物またはプロドラッグを含み、ここでＡ、Ｂ、Ｅ、Ｇ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｏおよびＲ１は上で規定される（「本発明の化合物」）。
【００４４】
明らかにするために別個の実施形態の状況において記載される本発明の特定の特徴がまた、単一の実施形態において組み合わせで提供され得ることが理解される。逆に、簡単にするために単一の実施形態の状況において記載される本発明の種々の特徴がまた、別個または適切な副次的組み合わせで提供され得る。
【００４５】
１つの実施形態において、Ｅは、−（ＣＨ２）ｐ−であって、ここで、ｐ、０、１、または２である。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は以下に示されるように式Ｉｂにより表される：
【００４６】
【化８】
2007516298.tif 000005
ここで式Ｉｂのそれぞれの変数は、本明細書で記載されるように同じ意味を有し、そしてｐは、０、１、または２である。いくつかの実施形態において、ｐは、０である。他の実施形態において、ｐは、１である。さらに他の実施形態において、ｐは、２である。
【００４７】
別の実施形態において、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ−ＣＨ−である。
【００４８】
別の実施形態において、Ｗ、ＹおよびＺは、それぞれ−ＣＨ−であり、およびＸは、−Ｃ（ハロゲン）−である。
【００４９】
別の実施形態において、Ｗ、ＹおよびＺは、それぞれ−ＣＨ−であり、そしてＸは、−Ｃ（Ｃｌ）−または−Ｃ（Ｆ）−である
別の実施形態において、Ｗ、ＹおよびＺは、それぞれ−ＣＨ−であり、そしてＸは、−Ｃ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＯＣＨ３）−、−Ｃ（ＯＨ）−、−Ｃ（ＯＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３）または−Ｃ（ＣＦ３）−である。
【００５０】
別の実施形態において、Ｗ、ＹおよびＺは、それぞれ−ＣＨ−であり、そしてＸは、−Ｃ（イソプロピル）−である。
【００５１】
別の実施形態において、Ｗ、ＹおよびＺは、それぞれ−ＣＨ−であり、そしてＸは、−Ｃ（ｔｅｒｔ−ブチル）−である。
【００５２】
別の実施形態において、Ｗ、ＹおよびＺは、それぞれ−ＣＨ−であり、そしてＸは、−Ｃ（ＣＨ３）−である。
【００５３】
別の実施形態において、Ｗ、ＸおよびＺは、それぞれ−ＣＨ−であり、そしてＹは、−Ｃ（Ｆ）−または−Ｃ（Ｃｌ）−である。
【００５４】
ＷおよびＹはまた、それぞれ−ＣＨ−であり得、一方ＸおよびＺは、置換炭素原子である。好ましくは、ＸおよびＺは、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換される。最も好ましくは、ＷおよびＹは、それぞれ−ＣＨ−であり、そしてＸおよびＺは、それぞれ−Ｃ（ＣＨ３）−または−Ｃ（ＣＦ３）−である。
【００５５】
ＷおよびＹはまた、それぞれ−ＣＨ−であり得、一方ＸおよびＺは、それぞれ独立して−ＣＨ−または置換炭素原子である。好ましくは、ＸおよびＺは、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換される。最も好ましくは、ＷおよびＹは、それぞれ−ＣＨ−であり、そしてＸおよびＺは、それぞれ独立して−ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＦ３）−、−Ｃ（イソプロピル）−、または−Ｃ（ｔｅｒｔ−ブチル）−である。
【００５６】
ＡおよびＢが、それぞれ−（ＣＨ２）２−であるか、またはＡおよびＢの１つが、−（ＣＨ２）２−であり、そして他が−（ＣＨ２）−である場合に、別のサブクラスが形成される。
【００５７】
別の実施形態において、ｐは、１または２およびＲ１は、−ＣＨ＝ＣＨ２である。
【００５８】
別の実施形態において、ｐは、１または２であり、そしてＲ１は、シクロブチルである。
【００５９】
別の実施形態において、ｐは、１または２であり、そしてＲ１は、−シクロブチルである。
【００６０】
別の実施形態において、ｐは、１または２であり、そしてＲ１は、−シクロプロピルである。
【００６１】
別の実施形態において、ｐは、１であり、そしてＲ１は、−ＣＨ２ＣＨ３である。
【００６２】
別の実施形態において、ｐは、１であり、そしてＲ１は、−（ＣＨ２）２ＣＨ３である。
【００６３】
別の実施形態において、ｐは、０であり、そしてＲ１は、フェニルである。
【００６４】
別の実施形態において、ｐは、１または２であり、そしてＲ１は、フェニルである。
【００６５】
別の実施形態において、ｐは、１であり、そしてＲ１は、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３である。
【００６６】
別の実施形態において、ｐは、１であり、そしてＲ１は、−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３である。
【００６７】
別の実施形態において、ｐは、１であり、そしてＲ１は、Ｈである。
【００６８】
別の実施形態において、ｐは、０であり、そしてＲ１は、Ｈである。
【００６９】
別の実施形態において、ｐは、０であり、そしてＲ１は、−Ｃ（＝Ｏ）シクロブチルである。
【００７０】
別の実施形態において、ｐは、０であり、そしてＲ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（Ａｒ）２である。
【００７１】
別の実施形態において、ｐは、０であり、そしてＲ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２である。
【００７２】
別の実施形態において、ｐは、０であり、そしてＲ１は、−Ｓ（＝Ｏ）２−４−クロロ−フェニルである。
【００７３】
別の実施形態において、ｐは、０であり、そしてＲ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ナフタ−１−イルである。
【００７４】
別の実施形態において、ｐは、１であり、そしてＲ１は、３、４−ジメトキシフェニルである。
【００７５】
別の実施形態において、ｐは、１であり、そしてＲ１は、３、４−ジクロロフェニルである。
【００７６】
別の実施形態において、ｐは、０であり、そしてＲ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−フェニルである。
【００７７】
別の実施形態において、ｐは、０であり、そしてＲ１は、２−（４−メチル−３−ニトロ−ベンゾイルオキシ）−シクロヘキシルである。
【００７８】
別の実施形態において、ｐは、０であり、そしてＲ１は、２−ヒドロキシ−シクロヘキシルである。
【００７９】
別の実施形態において、ｐは、０であり、そしてＲ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−３−ニトロ−４−メチル−フェニルである。
【００８０】
別の実施形態において、ｐは、０であり、そしてＲ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−４−フルオロ−フェニルである。
【００８１】
別の実施形態において、ｐは、０であり、そしてＲ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−２−メトキシ−フェニルである。
【００８２】
別の実施形態において、ｐは、０であり、そしてＲ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ベンゾ［１、３］ジオキソール−５−イルである。
【００８３】
別の実施形態において、ｐは、０であり、そしてＲ１は、２−シクロヘキシルカルバモイルオキシ−シクロヘキシルである。
【００８４】
別の実施形態において、ｐは、０であり、そしてＲ１は、２−（３、４−ジフルオロ−ベンゾイルオキシ）−プロピルである。
【００８５】
別の実施形態において、ｐは、０であり、そしてＲ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−３−ニトロ−フェニルである。
【００８６】
別の実施形態において、ｐは、０であり、そしてＲ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−２−フルオロ−フェニルである。
【００８７】
別の実施形態において、ｐは、０であり、そしてＲ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−４−メトキシ−フェニルである。
【００８８】
別の実施形態において、ｐは、１であり、そしてＲ１は、２、４−ジメチルフェニルである。
【００８９】
別の実施形態において、ｐは、０であり、そしてＲ１は、ベンゾ［１、３］ジオキソール−５−イルメチルである。
【００９０】
別の実施形態において、ｐは、０であり、そしてＲ１は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルである。
【００９１】
別の実施形態において、ｐは、０であり、そしてＲ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−２−クロロ−フェニルである。
【００９２】
別の実施形態において、ｐは、０であり、そしてＲ１は、−Ｓ（＝Ｏ）２−４−ニトロ−フェニルである。
【００９３】
別の実施形態において、ｐは、０であり、そしてＲ１は、２−クロロフェニルである。
【００９４】
別の実施形態において、ｐは、０であり、そしてＲ１は、３−クロロフェニルである。
【００９５】
別の実施形態において、ｐは、０であり、そしてＲ１は、４−クロロフェニルである。
【００９６】
別の実施形態において、ｐは、０であり、そしてＲ１は、３、４−ジクロロフェニルである。
【００９７】
別の実施形態において、ｐは、０であり、そしてＲ１は、４−メチルフェニルである。
【００９８】
別の実施形態において、ｐは、０であり、そしてＲ１は、２−フルオロフェニルである。
【００９９】
別の実施形態において、ｐは、０であり、そしてＲ１は、６−クロロ−ピリジン−３−イルである。
【０１００】
別の実施形態において、ｐは、０であり、そしてＲ１は、４−トリフルオロメチルフェニルである。
【０１０１】
別の実施形態において、ｐは、０であり、そしてＲ１は、２−メトキシカルボニル−エチルである。
【０１０２】
別の実施形態において、ｐは、０であり、そしてＲ１は、２−カルボキシ−エチルである。
【０１０３】
別の実施形態において、ｐは、２であり、そしてＲ１は、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２である。
【０１０４】
別の実施形態において、ｐは、０であり、そしてＲ１は、２−フェニルスルファニル−エチル、［即ち、−（ＣＨ２）２Ｓ−フェニル］である。
【０１０５】
別の実施形態において、ｐは、１であり、そしてＲ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−ｔｅｒｔ−ブチルである。
【０１０６】
別の実施形態において、ｐは、２であり、そしてＲ１は、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０１０７】
別の実施形態において、ｐは、０であり、そしてＲ１は、１−フェニル−エチル、［即ち、−ＣＨ（フェニル）ＣＨ３］である。
【０１０８】
別の実施形態において、ｐは、０であり、そしてＲ１は、２−カルボキシ−アリル、［即ち、−ＣＨ２Ｃ（ＣＯ２Ｈ）＝ＣＨ２］である。
【０１０９】
別の実施形態において、ｐは、１であり、そしてＲ１は、テトラヒドロ−ピラン−２−イルである。
【０１１０】
別の実施形態において、ｐは、０であり、そしてＲ１は、３−メチル−ブト−２−エニル、［即ち、ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２］である。
【０１１１】
別の実施形態において、ｐは、１であり、そしてＲ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３である。
【０１１２】
別の実施形態において、ｐは、１であり、そしてＲ１は、−Ｃ（＝Ｏ）フェニルである。
【０１１３】
別の実施形態において、ｐは、０であり、そしてＲ１は、１−メチル−２−フェニル−エチル、［即ち、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−フェニル］である。
【０１１４】
別の実施形態において、ｐは、１であり、そしてＲ１は、［１、３］ジオキソラン−２−イルである。
【０１１５】
別の実施形態において、ｐは、１であり、そしてＲ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−４−メトキシ−フェニルである。
【０１１６】
別の実施形態において、ｐは、１であり、そしてＲ１は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−エチルである。
【０１１７】
別の実施形態において、ｐは、１であり、そしてＲ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−４−クロロ−フェニルである。
【０１１８】
別の実施形態において、ｐは、０であり、そしてＲ１は、３−（１、３−ジオキソ−１、３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピルであり、また下式で表され得る：
【０１１９】
【化９】
2007516298.tif 000006
別の実施形態において、ｐは、０であり、そしてＲ１は、４−（１、３−ジオキソ−１、３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ブチルである。
【０１２０】
別の実施形態において、ｐは、２であり、そしてＲ１は、１Ｈ−インドール−３−イルである。
【０１２１】
別の実施形態において、ｐは、０であり、そしてＲ１は、２−メチルスルファニル−プロピル、であり、そして式：−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＳＣＨ３で表され得る。
【０１２２】
別の実施形態において、ｐは、０であり、そしてＲ１は、３−メチルスルファニル−プロピルである。
【０１２３】
別の実施形態において、ｐは、１であり、そしてＲ１は、２−クロロ−４−フルオロフェニルである。
【０１２４】
別の実施形態において、ｐは、１であり、そしてＲ１は、２、４−ジクロロフェニルである。
【０１２５】
別の実施形態において、ｐは、１であり、そしてＲ１は、４−トリフルオロフェニルである。
【０１２６】
別の実施形態において、ｐは、１であり、そしてＲ１は、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルである。
【０１２７】
別の実施形態において、ｐは、１であり、そしてＲ１は、３−クロロフェニルである。
【０１２８】
別の実施形態において、ｐは、０であり、そしてＲ１は、ブト−３−イニル、［即ち−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣoＣＨである。
【０１２９】
別の実施形態において、ｐは、１であり、そしてＲ１は、１Ｈ−ピロール−２−イルである。
【０１３０】
別の実施形態において、ｐは、１であり、そしてＲ１は、チオフェン−３−イルである。
【０１３１】
別の実施形態において、ｐは、１であり、そしてＲ１は、チオフェン−２−イルである。
【０１３２】
別の実施形態において、ｐは、１であり、そしてＲ１は、フラン−３−イルである。
【０１３３】
別の実施形態において、ｐは、２であり、そしてＲ１は、−ＣＨ２ＮＨ２である。
【０１３４】
別の実施形態において、ｐは、２であり、そしてＲ１は、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。
【０１３５】
別の実施形態において、ｐは、０であり、そしてＲ１は、−シクロブチルである。
【０１３６】
別の実施形態において、ｐは、１であり、そしてＲ１は、シクロペンチルである。
【０１３７】
別の実施形態において、ｐは、１であり、そしてＲ１は、シクロヘキシルである。
【０１３８】
別の実施形態において、ｐは、１であり、そしてＲ１は、シクロヘキサ−３−エニルである。
【０１３９】
別の実施形態において、ｐは、０であり、そしてＲ１は、３、４、４−トリフルオロ−ブト−３−エニル、そして下式で表され得る。
【０１４０】
【化１０】
2007516298.tif 000007
別の実施形態において、ｐは、０であり、そしてＲ１は、ヘキサ−５−エニル、［即ち、−（ＣＨ２）３ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２］である。
【０１４１】
別の実施形態において、Ｇは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｒである。
【０１４２】
別の実施形態において、Ｇは、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−ＡｒまたはＧは、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（Ａｒ）２である。
【０１４３】
別の実施形態において、Ｇは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ａｒまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）である。
【０１４４】
別の実施形態において、Ｇは、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ａｒである。
【０１４５】
別の実施形態において、Ａｒは、置換または非置換フェニル；好ましくはモノまたはジ置換フェニル；最も好ましくは、ハロゲン、低級アルキルもしくはアルコキシで置換されたモノまたはジ置換フェニルである。
【０１４６】
別の実施形態において、Ａｒは、パラ位に置換されたメトキシフェニルである。
【０１４７】
別の実施形態において、Ａｒは、オルト位に置換されたフルオロフェニルである。
【０１４８】
別の実施形態において、Ａｒは、パラ位に置換されたフルオロフェニルである。
【０１４９】
別の実施形態において、Ａｒは、オルト位およびパラ位に置換されたジフルオロフェニルである。
【０１５０】
別の実施形態において、Ａｒは、オルト位およびメタ位に置換されたジフルオロフェニルである。
【０１５１】
別の実施形態において、Ａｒは、オルト位に置換されたジフルオロフェニルである。
【０１５２】
別の実施形態において、Ａｒは、メタ位に置換されたジフルオロフェニルである。
【０１５３】
別の実施形態において、Ａｒは、置換または非置換フランである。
【０１５４】
別の実施形態において、Ａｒは、置換または非置換ピリジンである。
【０１５５】
別の実施形態において、Ａｒは、置換または非置換チオフェンである。
【０１５６】
別の実施形態において、Ａｒは、置換または非置換アダマンタンである。
【０１５７】
別の実施形態において、Ａｒは、２−クロロ−チオフェンである。
【０１５８】
別の実施形態において、Ａｒは、ベンゾ（１、３）ジオキソールである。
【０１５９】
別の実施形態において、Ａｒは、フルオレン−９−オンである。
【０１６０】
別の実施形態において、Ａｒは、モルホリンである。
【０１６１】
別の実施形態において、Ｇは、ブチルである。
【０１６２】
別の実施形態において、Ｇは、フェネチル、（即ち、−ＣＨ２ＣＨ２−フェニル）である。
【０１６３】
別の実施形態において、Ｇは、−Ｃ（＝Ｏ）−シクロブチルである。
【０１６４】
別の実施形態において、Ｇは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルである。
【０１６５】
別の実施形態において、Ｇは、Ｈである。
【０１６６】
別の実施形態において、Ｇは、２、４−ジメチルベンジルである。
【０１６７】
別の実施形態において、Ｇは、ベンゾ［１、３］ジオキソール−５−イルメチルである。
【０１６８】
別の実施形態において、Ｇは、３、４−クロロベンジルである。
【０１６９】
別の実施形態において、Ｇは、シクロプロピルメチルである。
【０１７０】
別の実施形態において、Ｇは、−Ｃ（＝Ｏ）アリールであり、ここでアリールは、フェニル、ナフチルまたはフルオレニルであり、そして各アリールは、必要に応じてハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびオキソ（＝Ｏ）、からなる群より独立して選択される、１、２、３、４、または５個の置換基、または環炭素と一緒になって５〜６員複素環を形成する２つの隣接する置換基により置換される。
【０１７１】
別の実施形態において、Ｇは、−Ｃ（＝Ｏ）アリール、ここでそのアリールは、フェニル、またはナフチルであり、そして各アリールは、必要に応じてクロロ、フルオロ、ブロモ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、ニトロ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、および−ＣＨＣｌ２からなる群より独立して選択される、１、２、３、４、または５個の置換基、または環炭素と一緒になって［１、３］ジオキソランを形成する２つの隣接する置換基（例えば、アリールが、フェニルの場合、一緒のアリールは、ベンゾ［１、３］ジオキソリル基である）により置換される。
【０１７２】
別の実施形態において、Ｇは、−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリールであって、ここでそのアリールは、ピリジル、チエニル、フランニル、イミダゾリル、またはピラゾリルであり、そして各ヘテロアリールは、必要に応じてハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ２〜６アルケニルチオ、ニトロ、およびチオールからなる群より独立して選択される、１、２、３または４個の置換基により置換される。
【０１７３】
別の実施形態において、Ｇは、−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリールであって、ここでそのアリールは、ピリジル、チエニル、フランニル、イミダゾリル、またはピラゾリルであり、そして各ヘテロアリールは、必要に応じて、クロロ、フルオロ、ブロモ、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ニトロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、および−ＳＨからなる群より独立して選択される、１、２、３または４個の置換基により置換される。
【０１７４】
別の実施形態において、Ｇは、−Ｃ（＝Ｏ）シクロアルキルである。
【０１７５】
別の実施形態において、Ｇは、必要に応じてニトロ、ハロ、およびＣ１〜６アルコキシからなる群より独立して選択される、１、２、３、４、または５個の置換基により置換される−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アリールである。
【０１７６】
別の実施形態において、Ｇは、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−フェニルである。
【０１７７】
別の実施形態において、Ｇは、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−チエニルである。
【０１７８】
別の実施形態において、Ｇは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−フェニル、ここでフェニルは、必要に応じてＣ１−６アルコキシである。
【０１７９】
別の実施形態において、Ｇは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルである。いくつかの実施形態において、そのＣ１〜６アルキルは、エチルである。いくつかの実施形態において、そのＣ１〜６アルキルは、イソプロピルである。
【０１８０】
別の実施形態において、Ｇは、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−フェニルである。
【０１８１】
別の実施形態において、Ｇは、以下からなる群より選択される：
【０１８２】
【化１１】
2007516298.tif 000008
別の実施形態において、Ｇは、−Ｓ（＝Ｏ）２フェニルであって、ここでフェニルは、必要に応じてハロ、ニトロ、およびＣ１〜６ハロアルキルからなる群より独立して選択される、
１、２、３、４、または５個の置換基により置換される。
【０１８３】
別の実施形態において、Ｇは、−Ｓ（＝Ｏ）２フェニルであって、ここでフェニルは、必要に応じてフルオロ、クロロ、ニトロ、および−ＣＦ３からなる群より独立して選択される、
１、２、３、４、または５個の置換基により置換される。
【０１８４】
別の実施形態において、Ｇは、必要に応じて１、２、または３個のハロゲンにより置換される、−Ｓ（＝Ｏ）２−チエニルである。
【０１８５】
別の実施形態において、ｏは、０である。別の特定の実施形態において、ｏが１である場合、別のサブクラスの化合物が形成される。
【０１８６】
別の実施形態において、ｐは、０である。別の特定の実施形態において、ｐが１である場合、別のサブクラスの化合物が形成される。
【０１８７】
別の実施形態において、Ｘが−Ｃ（Ｆ）−である場合、Ｇは、好ましくは−Ｃ（＝Ｏ）−置換または非置換フェニルである。
【０１８８】
別の実施形態において、Ｘが−Ｃ（Ｆ）−である場合、Ｇは、好ましくは−Ｃ（＝Ｏ）−置換または非置換−（３〜７）員複素環である。
【０１８９】
別の実施形態において、Ｘが、−Ｃ（Ｆ）−である場合、Ｇは、好ましくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−置換または非置換フェニルである。
【０１９０】
別の実施形態において、Ｗは、Ｈである。
【０１９１】
別の実施形態において、Ｘは、Ｈである。
【０１９２】
別の実施形態において、Ｙは、Ｈである。
【０１９３】
別の実施形態において、Ｚは、Ｈである。
【０１９４】
別の実施形態において、Ｗは、−Ｃ（ＣＨ３）−である。
【０１９５】
別の実施形態において、Ｘは、−Ｃ（Ｆ）−、−Ｃ（ＯＣＨ３）−、−Ｃ（ＯＨ）−、−Ｃ（ＯＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｃｌ）−、−Ｃ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＦ３）−、−Ｃ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−、および−Ｃ（Ｃ（ＣＨ３）３）−からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、Ｘは、−Ｃ（Ｆ）−、または−Ｃ（Ｃｌ）−である。いくつかの実施形態において、Ｘは、−Ｃ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−、または−Ｃ（Ｃ（ＣＨ３）３）−である。
【０１９６】
別の実施形態において、Ｙは、−Ｃ（ＣＨ３）−である。
【０１９７】
別の実施形態において、Ｚは、−Ｃ（ＣＨ３）−である。
【０１９８】
別の実施形態において、本発明は式Ｉの化合物：
【０１９９】
【化１２】
2007516298.tif 000009
およびそられの薬学的に受容可能な塩、遊離塩基、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物またはプロドラッグを含み、ここで
Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ８〜１４ビシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ８〜１４トリシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換の３〜７員複素環、置換もしくは非置換の７〜１０員ビシクロ複素環、置換もしくは非置換の５〜１０員ヘテロアリール、−ＮＲ２Ｒ２’、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ７、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｃ１〜６アルキル）であって；
ここで置換される前述のものは、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ０〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ０〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−ＳＨ、−Ｃ０〜６アルキル−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ０〜６アルキル−ＮＨＯＨ、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ（Ｒ’）２）０〜６−Ｏ−（Ｃ（Ｒ’）２）１〜５Ｃ（Ｒ’）３、−（Ｃ（Ｒ’）２）０〜５Ｃ（Ｒ’）３、−（Ｃ（Ｒ’）２）０〜６−Ｓ−（Ｃ（Ｒ’）２）１〜５Ｃ（Ｒ’）３、−（Ｃ（Ｒ’）２）０〜６−Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ’）２）１〜５Ｃ（Ｒ’）３または−（Ｃ（Ｒ’）２）０〜６−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ（Ｒ’）２）０〜５Ｃ（Ｒ’）３からなる群より選択される１以上の置換基により独立して置換され得；
Ａが、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキレンであり；
Ｂが、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキレンであり；
Ｅが、結合またはａ置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキレンであり；
Ｇが、Ｈ、−Ａｒ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ａｒ、置換もしくは非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ａｒ）、置換もしくは非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ａｒ、置換もしくは非置換のＳ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル−Ａｒ、置換もしくは非置換のＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル−Ａｒ、もしくは置換もしくは非置換のＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキルであって；
Ｗが、Ｎもしくは−ＣＲ３−であり；
Ｘが、Ｎもしくは−ＣＲ４−であり；
Ｙが、Ｎもしくは−ＣＲ５−であり；
Ｚが、Ｎもしくは−ＣＲ６−であり；
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の各出現が、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ８〜１４ビシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ８〜１４トリシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ２、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ’−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ’、−Ｃ１〜６アルキル−ＳＨ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ０〜６アルキル−ＮＨＯＨ、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ（Ｒ’）２）０〜６−Ｏ−（Ｃ（Ｒ’）２）１〜５Ｃ（Ｒ’）３、−（Ｃ（Ｒ’）２）１〜５Ｃ（Ｒ’）３、−（Ｃ（Ｒ’）２）０〜６−Ｓ−（Ｃ（Ｒ’）２）１〜５Ｃ（Ｒ’）３、−（Ｃ（Ｒ’）２）０〜６−Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ’）２）１〜５Ｃ（Ｒ’）３もしくは−（Ｃ（Ｒ’）２）０〜６−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ（Ｒ’）２）１〜５Ｃ（Ｒ’）３であって；
ここで各Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルまたはＣ３〜８シクロアルキルが置換される場合、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ０〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ０〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−ＳＨ、−Ｃ０〜６アルキル−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ０〜６アルキル−ＮＨＯＨ、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ（Ｒ’）２）０〜６−Ｏ−（Ｃ（Ｒ’）２）１〜５Ｃ（Ｒ’）３、−（Ｃ（Ｒ’）２）０〜５Ｃ（Ｒ’）３、−（Ｃ（Ｒ’）２）０〜６−Ｓ−（Ｃ（Ｒ’）２）１〜５Ｃ（Ｒ’）３、−（Ｃ（Ｒ’）２）０〜６−Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ’）２）１〜５Ｃ（Ｒ’）３または−（Ｃ（Ｒ’）２）０〜６−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ（Ｒ’）２）０〜５Ｃ（Ｒ’）３からなる群より選択される１以上の置換基で個別に置換され得；
ｏが、０もしくは１であり；
Ｒ’の各出現が、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換アリール、もしくは置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルキルであり；および
Ａｒが、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換Ｃ３〜７シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ８〜１４ビシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ８〜１４トリシクロアルキル、置換もしくは非置換の３〜７員複素環、置換もしくは非置換の７〜１０員ビシクロ複素環、もしくは置換もしくは非置換の５〜１０員ヘテロアリールであり、
ここで前述のものが置換される場合、各々は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、−（３〜７−員複素環）、−（５〜１０員の）ヘテロアリール、−Ｏ−フェニル、フェニル、−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ０〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ０〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−ＳＨ、−Ｃ０〜６アルキル−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ０〜６アルキル−ＮＨＯＨ、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ（Ｒ’）２）０〜６−Ｏ−（Ｃ（Ｒ’）２）１〜５Ｃ（Ｒ’）３、−（Ｃ（Ｒ’）２）０〜５Ｃ（Ｒ’）３、−（Ｃ（Ｒ’）２）０〜６−Ｓ−（Ｃ（Ｒ’）２）１−５Ｃ（Ｒ’）３、−（Ｃ（Ｒ’）２）０〜６−Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ’）２）１〜５Ｃ（Ｒ’）３または−（Ｃ（Ｒ’）２）０〜６−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ（Ｒ’）２）０〜５Ｃ（Ｒ’）３から選択される、１以上の置換基により置換され；
ここで上述の各置換基は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、（３〜７員複素環）、−（５〜１０員の）ヘテロアリール、−Ｏ−フェニル、フェニル、−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ０〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ０〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−ＳＨ、−Ｃ０〜６アルキル−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ０〜６アルキル−ＮＨＯＨ、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ（Ｒ’）２）０〜６−Ｏ−（Ｃ（Ｒ’）２）１〜５Ｃ（Ｒ’）３、−（Ｃ（Ｒ’）２）０〜５Ｃ（Ｒ’）３、−（Ｃ（Ｒ’）２）０〜６−Ｓ−（Ｃ（Ｒ’）２）１〜５Ｃ（Ｒ’）３、−（Ｃ（Ｒ’）２）０〜６−Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ’）２）１〜５Ｃ（Ｒ’）３もしくは−（Ｃ（Ｒ’）２）０〜６−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ（Ｒ’）２）０〜５Ｃ（Ｒ’）３からなる群より独立して選択される１以上の置換基、または上記アリールまたは（５〜１０員の）ヘテロアリールと一緒になって（Ｃ３〜８）シクロアルキル、（Ｃ５〜１０）シクロアルケニルまたは−（３〜７員の）複素環基（必要に応じて１以上のハロゲンで置換された）を形成する２つの隣接する置換基により、さらに置換され得る
本明細書で使用される場合、「置換された」とは、化学基の少なくとも１つの水素が、非水素置換基または基により置き換えられることを示す。本明細書で化学基が「置換される」場合、最大原子価までの置換を有し得る；例えば、メチル基は、１、２または３個の置換基で置換され得、メチレン基は１または２個の置換基で置換され得、フェニル基は１、２、３、４または５個の置換基で置換され得、ナフチル基は、１、２、３、４、５、６または７で置換され得る等。
【０２００】
いくつかの実施形態では、置換される場合、記載される基が「置換または非置換」である場合、その基の少なくとも１つの水素が、Ｈ、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボキシアミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルｕｒｅｙｌ、アミノ、アリールスルホニル、カルボ−Ｃ１〜６〜アルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ、Ｃ１〜６ジアルキルカルボキシアミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、複素環、複素環式スルホニル、ヒドロキシル、ニトロ、フェノキシ、フェニル、スルホンアミド、スルホン酸、およびチオールからなる群より選択される、非水素置換基により置き換えられる。
【０２０１】
別の実施形態において、本発明は式Ｉの化合物を含み、
ここで：
Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｏおよびＲ１は、上で規定される通りであり；
Ｇは、Ｈ、−Ａｒ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ａｒ、置換もしくは非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ａｒ）、置換もしくは非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ａｒ、置換もしくは非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル−Ａｒ、置換もしくは非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル−Ａｒ、または置換もしくは非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル；および
Ａｒは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換Ｃ３〜７シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ８〜１４ビシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ８〜１４トリシクロアルキル、置換もしくは非置換−（３〜７）員複素環、置換もしくは非置換−（７〜１０）員のビシクロ複素環または置換もしくは非置換−（５〜１０員の）ヘテロアリールであり、
ここで前述のものが置換される場合、各々は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、（３〜７員複素環）、（５〜１０員の）ヘテロアリール、−Ｏ−フェニル、フェニル、−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ０〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ０〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−ＳＨ、−Ｃ０〜６アルキル−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ０〜６アルキル−ＮＨＯＨ、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ（Ｒ’）２）０〜６−Ｏ−（Ｃ（Ｒ’）２）１〜５Ｃ（Ｒ’）３、−（Ｃ（Ｒ’）２）０〜５Ｃ（Ｒ’）３、−（Ｃ（Ｒ’）２）０〜６−Ｓ−（Ｃ（Ｒ’）２）１〜５Ｃ（Ｒ’）３、−（Ｃ（Ｒ’）２）０〜６−Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ’）２）１〜５Ｃ（Ｒ’）３または−（Ｃ（Ｒ’）２）０〜６−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ（Ｒ’）２）０〜５Ｃ（Ｒ’）３からなる群より選択される、１以上の置換基で置換され；
ここで上述の各置換基が、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、（３〜７員複素環）、（５〜１０員の）ヘテロアリール、−Ｏ−フェニル、フェニル、−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ０〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ０〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−ＳＨ、−Ｃ０〜６アルキル−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ０〜６アルキル−ＮＨＯＨ、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ（Ｒ’）２）０〜６−Ｏ−（Ｃ（Ｒ’）２）１〜５Ｃ（Ｒ’）３、−（Ｃ（Ｒ’）２）０〜５Ｃ（Ｒ’）３、−（Ｃ（Ｒ’）２）０〜６−Ｓ−（Ｃ（Ｒ’）２）１〜５Ｃ（Ｒ’）３、−（Ｃ（Ｒ’）２）０〜６−Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ’）２）１〜５Ｃ（Ｒ’）３または−（Ｃ（Ｒ’）２）０〜６−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ（Ｒ’）２）０〜５Ｃ（Ｒ’）３からなる群より独立して選択される１以上の置換基または上記アリールまたは（５〜１０員の）ヘテロアリールと一緒になって、必要に応じて１以上のハロゲンにより置換された（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ５−１０）シクロアルケニルまたは（３〜７員の）複素環を形成する２つの隣接する置換基により、さらに置換され得る。
【０２０２】
別の実施形態において、本発明は式Ｉの化合物を含み、
ここで：
Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｏおよびＲ１は、上で規定される通りであり；
Ａｒは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換Ｃ３〜７シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ８〜１４ビシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ８〜１４トリシクロアルキル、置換もしくは非置換（３〜７）員複素環、置換もしくは非置換（７〜１０）員のビシクロ複素環または置換もしくは非置換（５〜１０員の）ヘテロアリールであり、
ここで前述のものが置換される場合、各々は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、（３〜７員複素環）、−（５〜１０員の）ヘテロアリール、−Ｏ−フェニル、フェニル、−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル（＝Ｓ）−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ１〜６アルキル（＝Ｓ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＳＨ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ０〜６アルキル−ＮＨＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル（＝Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ（Ｒ’）２）０〜６−Ｏ−（Ｃ（Ｒ’）２）１〜５Ｃ（Ｒ’）３、−（Ｃ（Ｒ’）２）１〜５Ｃ（Ｒ’）３、−（Ｃ（Ｒ’）２）０〜６−Ｓ−（Ｃ（Ｒ’）２）１〜５Ｃ（Ｒ’）３、−（Ｃ（Ｒ’）２）０〜６−Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ’）２）１〜５Ｃ（Ｒ’）３または−（Ｃ（Ｒ’）２）０〜６−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ（Ｒ’）２）１〜５Ｃ（Ｒ’）３から選択される１以上の置換基により置換され；
ここで上述の各置換基は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、−（３〜７員複素環）、−（５〜１０員の）ヘテロアリール、−Ｏ−フェニル、フェニル、−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル（＝Ｓ）−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ１〜６アルキル（＝Ｓ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＳＨ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ０〜６アルキル−ＮＨＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ（Ｒ’）２）０〜６−Ｏ−（Ｃ（Ｒ’）２）１〜５Ｃ（Ｒ’）３、−（Ｃ（Ｒ’）２）１〜５Ｃ（Ｒ’）３、−（Ｃ（Ｒ’）２）０〜６−Ｓ−（Ｃ（Ｒ’）２）１〜５Ｃ（Ｒ’）３、−（Ｃ（Ｒ’）２）０〜６−Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ’）２）１〜５Ｃ（Ｒ’）３もしくは−（Ｃ（Ｒ’）２）０〜６−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ（Ｒ’）２）１〜５Ｃ（Ｒ’）３から独立して選択される、１以上の置換基または上記アリールもしくは（５〜１０員の）ヘテロアリールと一緒になって、必要に応じて１以上のハロゲンにより置換され得る（Ｃ３〜８）シクロアルキル、（Ｃ５〜１０）シクロアルケニルまたは（３〜７員の）複素環を形成する２つの隣接する置換基により、さらに置換され得る。
【０２０３】
Ｘが、−ＣＲ４−である場合、Ｒ４は、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｂｒ、Ｃｌ、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ７アルキル、置換Ｃ１〜８アルキル、置換または非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換または非置換Ｃ２〜６アルキニル、置換または非置換Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＳＨ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ０〜６アルキル−ＮＨＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ（Ｒ’）２）０〜６−Ｏ−（Ｃ（Ｒ’）２）１〜５Ｃ（Ｒ’）３、−（Ｃ（Ｒ’）２）１〜５Ｃ（Ｒ’）３、−（Ｃ（Ｒ’）２）０〜６−Ｓ−（Ｃ（Ｒ’）２）１〜５Ｃ（Ｒ’）３、−（Ｃ（Ｒ’）２）０〜６−Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ’）２）１〜５Ｃ（Ｒ’）３または−（Ｃ（Ｒ’）２）０〜６−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ（Ｒ’）２）１〜５Ｃ（Ｒ’）３である。
【０２０４】
（５．２  式ＩＩの本発明の化合物）
１つの実施形態において、本発明の化合物は、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが、それぞれ−ＣＲ３、−ＣＲ４、−ＣＲ５および−ＣＲ６であり；ｏは、０であり；そしてＡおよびＢの両方は、式ＩＩに示されるように非置換−（ＣＨ２）２−であって：
【０２０５】
【化１３】
2007516298.tif 000010
およびそれらの薬学的に受容可能な塩、遊離塩基、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、またはプロドラッグを含み、ここで、Ｇ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、であり、そしてＲ６は、式Ｉの化合物について上で規定された通りである。
【０２０６】
１つの実施形態において、Ｅは、−（ＣＨ２）ｐ−であって、ここで、ｐは、０、１、または２である。いくつかの実施形態において、式ＩＩｂで表される本発明の化合物は、下に示される：
【０２０７】
【化１４】
2007516298.tif 000011
ここで、式ＩＩｂの各変数は、本明細書に記載されるものと同じ意味を有し、そしてｐは、０、１、または２である。いくつかの実施形態において、ｐは、０である。他の実施形態において、ｐは、１である。さらに他の実施形態において、ｐは、２である。
【０２０８】
別の実施形態において、ｐは、１または２であり、そしてＲ１は、−ＣＨ＝ＣＨ２である。
【０２０９】
別の実施形態において、ｐは、１または２であり、そしてＲ１は、−シクロプロピルである。
【０２１０】
別の実施形態において、ｐは、１または２であり、そしてＲ１は、−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０２１１】
別の実施形態において、ｐは、１または２であり、そしてＲ１は、−（ＣＨ２）２ＣＨ３である。
【０２１２】
別の実施形態において、ｐは、０または１であり、そしてＲ１は、置換または非置換フェニルである。
【０２１３】
別の実施形態において、ｐは、１であり、そしてＲ１は、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３である。
【０２１４】
別の実施形態において、ｐは、１であり、そしてＲ１は、−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３である。
【０２１５】
別の実施形態において、ｐは、１であり、そしてＲ１は、Ｈである。
【０２１６】
別の実施形態において、Ｇは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ａｒまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’であり、ここで、Ｒ８およびＲ８’は、それらが結合している窒素と一緒になって、１以上の窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を有する、３〜７員の７複素環式またはヘテロ芳香環を形成する。好ましい基は、置換され得るまたは非置換であり得るモルホリノ環、ピロリダノ環、ピペリジノ環またはイミダゾリノ環である。
【０２１７】
別の実施形態において、Ｇは、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−Ａｒである。
【０２１８】
別の実施形態において、Ｇは、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ−（Ａｒ）２である。
【０２１９】
別の実施形態において、Ｇは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ａｒ）である。
【０２２０】
別の実施形態において、Ｇは、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ａｒである。
【０２２１】
別の実施形態において、Ａｒは、置換または非置換フェニルである。好ましくは、Ａｒは、モノ置換フェニルまたはジ置換フェニルであり、ここで、その置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシおよびＣ３−７シクロアルキルから選択される。
【０２２２】
別の実施形態において、Ａｒは、パラ位に置換されたメトキシフェニルである。
【０２２３】
別の実施形態において、Ａｒは、オルト位に置換されたフルオロフェニルである。
【０２２４】
別の実施形態において、Ａｒは、パラ位に置換されたフルオロフェニルである。
【０２２５】
別の実施形態において、Ａｒは、オルト位におよびパラ位に置換されたジフルオロフェニルである。
【０２２６】
別の実施形態において、Ａｒは、オルト位およびメタ位に置換されたジフルオロフェニルである。
【０２２７】
別の実施形態において、Ａｒは、オルト位に置換されたジフルオロフェニルである。
【０２２８】
別の実施形態において、Ａｒは、メタ位に置換されたジフルオロフェニルである。
【０２２９】
別の実施形態において、Ａｒは、置換または非置換フランである。
【０２３０】
別の実施形態において、Ａｒは、置換または非置換ピリジンである。
【０２３１】
別の実施形態において、Ａｒは、置換または非置換チオフェンである。
【０２３２】
別の実施形態において、Ａｒは、置換または非置換アダマンタンである。
【０２３３】
別の実施形態において、Ａｒは、２−クロロ−チオフェンである。
【０２３４】
別の実施形態において、Ａｒは、ベンゾ（１、３）ジオキソールである。
【０２３５】
別の実施形態において、Ａｒは、フルオレン−９−オンである。
【０２３６】
別の実施形態において、Ａｒは、モルホリンである。
【０２３７】
別の実施形態において、ｐは、０であり、そして別の実施形態において、ｐは、１である。
【０２３８】
別の実施形態において、Ｒ３−Ｒ６の１以上は、Ｈ以外の置換基である。
【０２３９】
別の実施形態において、Ｒ３−Ｒ６の２以上は、Ｈ以外の置換基である。
【０２４０】
別の実施形態において、Ｒ３−Ｒ６３以上は、Ｈ以外の置換基である。
【０２４１】
別の実施形態において、Ｒ３−Ｒ６の各々は、Ｈ以外の置換基である。
【０２４２】
好ましいＲ３−Ｒ６基としては、ハロゲン、好ましくは、フルオロまたはクロロ；−Ｃ１〜６アルキル、好ましくは、メチル；−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、好ましくは、メトキシ；およびヒドロキシが挙げられる。
【０２４３】
（５．３  式ＩＩＩの本発明の化合物）
１つの実施形態において、本発明の化合物は、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが、それぞれ−ＣＲ３、−ＣＲ４、−ＣＲ５および−ＣＲ６であり；ｏは、０であり；ＡおよびＢの両方が、非置換−（ＣＨ２）２−であり；そしてＧが、式ＩＩＩで示される−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｒである：
【０２４４】
【化１５】
2007516298.tif 000012
およびそれらの薬学的に受容可能な塩、遊離塩基、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、またはプロドラッグであり、ここで、Ａｒ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、式Ｉの本発明の化合物について上で規定された通りである。
【０２４５】
１つの実施形態において、Ｅは、−（ＣＨ２）ｐ−であり、ここで、ｐは、０、１、または２である。いくつかの実施形態において、式ＩＩＩｂで表される本発明の化合物は、以下に示され：
【０２４６】
【化１６】
2007516298.tif 000013
ここで、式ＩＩＩｂの各変数は、本明細書に記載されるものと同じ意味を有し、ｐは、０、１、または２である。いくつかの実施形態において、ｐは、０である。他の実施形態において、ｐは、１である。さらに他の実施形態において、ｐは、２である。
【０２４７】
別の実施形態において、ｐは、１であり、そしてＲ１は、Ｃ２〜６アルケニル、好ましくは、−ＣＨ＝ＣＨ２である。
【０２４８】
別の実施形態において、ｐは、１であり、そしてＲ１は、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、好ましくは、−シクロプロピルまたはシクロブチルである。
【０２４９】
別の実施形態において、ｐは、１であり、そしてＲ１は、Ｃ１〜６アルキル、好ましくは、−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０２５０】
別の実施形態において、ｐは、１であり、そしてＲ１は、Ｃ１〜６アルキル、好ましくは、−（ＣＨ２）２ＣＨ３である。
【０２５１】
別の実施形態において、ｐは、０であり、そしてＲ１は、置換または非置換フェニルである。
【０２５２】
別の実施形態において、ｐは、１であり、そしてＲ１は、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３である。
【０２５３】
別の実施形態において、ｐは、１であり、そしてＲ１は、−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３である。
【０２５４】
別の実施形態において、ｐは、０であり、そしてＲ１は、Ｈである。
【０２５５】
別の実施形態において、ｐは、１であり、そしてＲ１は、Ｈである。
【０２５６】
別の実施形態において、Ａｒは、置換または非置換フェニル、置換または非置換ナフタレン、置換または非置換チオフェン、置換または非置換ピリジン、ピラゾール、ピロール、キナゾリン、ピラジンまたはキノリンである。
【０２５７】
別の実施形態において、Ａｒは、パラ位に置換されたメトキシフェニルである。
【０２５８】
別の実施形態において、Ａｒは、オルト位に置換されたフルオロフェニルである。
【０２５９】
別の実施形態において、Ａｒは、パラ位に置換されたフルオロフェニルである。
【０２６０】
別の実施形態において、Ａｒは、オルト位におよびパラ位に置換されたジフルオロフェニルである。
【０２６１】
別の実施形態において、Ａｒは、オルト位およびメタ位に置換されたジフルオロフェニルである。
【０２６２】
別の実施形態において、Ａｒは、オルト位に置換されたジフルオロフェニルである。
【０２６３】
別の実施形態において、Ａｒは、メタ位に置換されたジフルオロフェニルである。
【０２６４】
別の実施形態において、Ａｒは、置換または非置換フランである。
【０２６５】
別の実施形態において、Ａｒは、置換または非置換ピリジンである。
【０２６６】
別の実施形態において、Ａｒは、置換または非置換チオフェンである。
【０２６７】
別の実施形態において、Ａｒは、置換または非置換アダマンタンである。
【０２６８】
別の実施形態において、Ａｒは、２−クロロ−チオフェンである。
【０２６９】
別の実施形態において、Ａｒは、ベンゾ（１、３）ジオキソールである。
【０２７０】
別の実施形態において、Ａｒは、フルオレン−９−オンである。
【０２７１】
別の実施形態において、Ａｒは、モルホリンである。
【０２７２】
別の実施形態において、ｐは、０であり、そして別の実施形態において、ｐは、１である。
【０２７３】
別の実施形態において、Ｒ３−Ｒ６の１以上は、Ｈ以外の置換基である。
【０２７４】
別の実施形態において、Ｒ３−Ｒ６の２以上は、Ｈ以外の置換基である。
【０２７５】
別の実施形態において、Ｒ３−Ｒ６３以上は、Ｈ以外の置換基である。
【０２７６】
別の実施形態において、Ｒ３−Ｒ６の各々は、Ｈ以外の置換基である。
【０２７７】
好ましいＲ３−Ｒ６基としては、ハロゲン、好ましくは、フルオロまたはクロロ；−Ｃ１〜６アルキル、好ましくは、メチル；−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、好ましくは、メトキシ；およびヒドロキシが挙げられる。
【０２７８】
（５．４  式ＩＶの本発明の化合物）
１つの実施形態において、本発明の化合物は、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが、それぞれ−ＣＲ３、−ＣＲ４、−ＣＲ５および−ＣＲ６であり；ｏは、０であり；ＡおよびＢの両方は、非置換−（ＣＨ２）２−であり；そしてＧは、式ＩＶに示されるように−Ｓ（＝Ｏ）２−Ａｒである化合物であり：
【０２７９】
【化１７】
2007516298.tif 000014
およびそれらの薬学的に受容可能な塩、遊離塩基、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、またはプロドラッグであり、ここで、Ａｒ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、式Ｉの本発明の化合物について上で規定された通りである。
【０２８０】
１つの実施形態において、Ｅは、−（ＣＨ２）ｐ−であり、ここで、ｐは、０、１、または２である。いくつかの実施形態において、式ＩＶｂで表される本明の化合物は、下に示される：
【０２８１】
【化１８】
2007516298.tif 000015
ここで、式ＩＶｂの各変数は、本明細書に記載されるものと同じ意味を有し、ｐは、０、１、または２である。いくつかの実施形態において、ｐは、０である。他の実施形態において、ｐは、１である。さらに他の実施形態において、ｐは、２である。
【０２８２】
別の実施形態において、ｐは、１であり、そしてＲ１は、Ｃ２〜６アルケニル、好ましくは、−ＣＨ＝ＣＨ２である。
【０２８３】
別の実施形態において、ｐは、１であり、そしてＲ１は、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、好ましくは、−シクロプロピルである。
【０２８４】
別の実施形態において、ｐは、１であり、そしてＲ１は、Ｃ１〜６アルキル、好ましくは、−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０２８５】
別の実施形態において、ｐは、１であり、そしてＲ１は、Ｃ１〜６アルキル、好ましくは、−（ＣＨ２）２ＣＨ３である。
【０２８６】
別の実施形態において、ｐは、０であり、そしてＲ１は、置換または非置換フェニルである。
【０２８７】
別の実施形態において、ｐは、１であり、そしてＲ１は、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３である。
【０２８８】
別の実施形態において、ｐは、１であり、そしてＲ１は、−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３である。
【０２８９】
別の実施形態において、ｐは、１であり、そしてＲ１は、Ｈである。
【０２９０】
別の実施形態において、ｐは、０であり、そしてＲ１は、Ｈである。
【０２９１】
別の実施形態において、Ａｒは、置換または非置換フェニルである。
【０２９２】
別の実施形態において、Ａｒは、パラ位に置換されたメトキシフェニルである。
【０２９３】
別の実施形態において、Ａｒは、オルト位に置換されたフルオロフェニルである。
【０２９４】
別の実施形態において、Ａｒは、パラ位に置換されたフルオロフェニルである。
【０２９５】
別の実施形態において、Ａｒは、オルト位におよびパラ位に置換されたジフルオロフェニルである。
【０２９６】
別の実施形態において、Ａｒは、オルト位およびメタ位に置換されたジフルオロフェニルである。
【０２９７】
別の実施形態において、Ａｒは、オルト位に置換されたジフルオロフェニルである。
【０２９８】
別の実施形態において、Ａｒは、メタ位に置換されたジフルオロフェニルである。
【０２９９】
別の実施形態において、Ａｒは、置換または非置換フランである。
【０３００】
別の実施形態において、Ａｒは、置換または非置換ピリジンである。
【０３０１】
別の実施形態において、Ａｒは、置換または非置換チオフェンである。
【０３０２】
別の実施形態において、Ａｒは、置換または非置換アダマンタンである。
【０３０３】
別の実施形態において、Ａｒは、２−クロロ−チオフェンである。
【０３０４】
別の実施形態において、Ａｒは、ベンゾ（１、３）ジオキソールである。
【０３０５】
別の実施形態において、Ａｒは、フルオレン−９−オンである。
【０３０６】
別の実施形態において、Ａｒは、モルホリンである。
【０３０７】
別の実施形態において、ｐは、０であり、そして別の実施形態において、ｐは、１である。
【０３０８】
別の実施形態において、Ｒ３〜Ｒ６の１以上は、Ｈ以外の置換基である。
【０３０９】
別の実施形態において、Ｒ３〜Ｒ６の２以上は、Ｈ以外の置換基である。
【０３１０】
別の実施形態において、Ｒ３〜Ｒ６の３以上は、Ｈ以外の置換基である。
【０３１１】
別の実施形態において、Ｒ３〜Ｒ６の各々は、Ｈ以外の置換基である。
【０３１２】
好ましいＲ３〜Ｒ６基としては、ハロゲン、好ましくは、フルオロまたはクロロ；−Ｃ１〜６アルキル、好ましくは、メチル；−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、好ましくは、メトキシ；およびヒドロキシが挙げられる。
【０３１３】
（５．５  式Ｖの本発明の化合物）
１つの実施形態において、本発明の化合物は、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが、それぞれ−ＣＲ３、−ＣＲ４、−ＣＲ５およびＣＲ６であり；ｏは、０；ＡおよびＢの両方は、非置換−（ＣＨ２）２−であり；そしてＧは、式Ｖに示される−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｒである化合物であって：
【０３１４】
【化１９】
2007516298.tif 000016
およびそれらの薬学的に受容可能な塩、遊離塩基、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、またはプロドラッグであり、ここで、Ｅ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、式Ｉの化合物について上で規定された通りであり、そしてＲ９−Ｒ１３は、各々が、独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、置換または非置換Ｃ１−６アルキル、置換または非置換−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり、またはＲ１０およびＲ１１は、一緒に−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−である。
【０３１５】
１つの実施形態において、Ｅは、−（ＣＨ２）ｐ−であり、ここで、ｐは、０、１、または２である。いくつかの実施形態において、式Ｖｂで表される本明の化合物は、下に示される：
【０３１６】
【化２０】
2007516298.tif 000017
ここで、式Ｖｂの各変数は、本明細書に記載されるものと同じ意味を有し、ｐは、０、１、または２である。いくつかの実施形態において、ｐは、０である。他の実施形態において、ｐは、１である。さらに他の実施形態において、ｐは、２である。
【０３１７】
別の実施形態において、Ｒ９〜Ｒ１３は、各々、Ｈである。
【０３１８】
別の実施形態において、Ｒ１０〜Ｒ１３は、Ｈであり、そしてＲ９は、ハロゲン、好ましくは、フルオロまたはクロロである。
【０３１９】
別の実施形態において、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１３は、Ｈであり、そしてＲ１１は、メトキシである。
【０３２０】
別の実施形態において、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１３は、Ｈであり、そしてＲ１１は、ニトロである。
【０３２１】
別の実施形態において、Ｒ９、Ｒ１２およびＲ１３は、Ｈ、Ｒ１０は、ニトロであり、そしてＲ１１は、メチルである。
【０３２２】
別の実施形態において、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１３は、Ｈであり、そしてＲ１１は、ハロゲン、好ましくは、フルオロまたはクロロである。
【０３２３】
１つの実施形態において、Ｒ１０〜Ｒ１３は、Ｈであり、そしてＲ９は、メトキシである。
【０３２４】
別の実施形態において、Ｒ９、Ｒ１２およびＲ１３は、Ｈであり、そしてＲ１０およびＲ１１一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を形成する。
【０３２５】
別の実施形態において、Ｒ９、Ｒ１２およびＲ１３は、Ｈであり、そしてＲ１０およびＲ１１は、各ハロゲン、好ましくは、フルオロまたはクロロである。
【０３２６】
別の実施形態において、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１３は、Ｈであり、そしてＲ１１は、ハロゲン、好ましくは、フルオロまたはクロロである。
【０３２７】
別の実施形態において、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１３は、Ｈ、であり、そしてＲ１０およびＲ１２は、各ハロゲン、好ましくは、フルオロまたはクロロである。
【０３２８】
別の実施形態において、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１３は、Ｈ、であり、そしてＲ１０およびＲ１２は、各メトキシである。
【０３２９】
別の実施形態において、Ｒ９およびＲ１１〜Ｒ１３は、Ｈ、であり、そしてＲ１０は、ハロゲン、好ましくは、フルオロクロロである。
【０３３０】
別の実施形態において、Ｒ１１〜Ｒ１３は、Ｈであり、そしてＲ９およびＲ１０は、各ハロゲン、好ましくは、フルオロまたはクロロである。
【０３３１】
別の実施形態において、Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１３は、Ｈであり、そしてＲ９およびＲ１１は、各ハロゲン、好ましくは、フルオロまたはクロロである。
【０３３２】
別の実施形態において、Ｒ９およびＲ１１〜Ｒ１３は、Ｈ、であり、そしてＲ１０は、トリフルオロメチルである。
【０３３３】
別の実施形態において、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１３は、Ｈ、であり、そしてＲ１０およびＲ１２は、各トリフルオロメチルである。
【０３３４】
別の実施形態において、Ｒ９およびＲ１１〜Ｒ１３は、Ｈ、であり、そしてＲ１０は、ニトロである。
【０３３５】
別の実施形態において、Ｒ９、Ｒ１２およびＲ１３は、Ｈ、Ｒ１０は、トリフルオロメチルであり、そしてＲ１１は、ハロゲン、好ましくは、フルオロまたはクロロである。
【０３３６】
別の実施形態において、Ｒ９およびＲ１１〜Ｒ１３は、Ｈ、であり、そしてＲ１０は、ジクロロメチルである。
【０３３７】
別の実施形態において、Ｒ９およびＲ１３は、Ｈ、であり、そしてＲ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、各メトキシである。
【０３３８】
別の実施形態において、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１３は、Ｈであり、そしてＲ９およびＲ１２は、各ハロゲン、好ましくは、フルオロまたはクロロである。
【０３３９】
別の実施形態において、Ｒ１０〜Ｒ１２は、Ｈであり、そしてＲ９およびＲ１３は、各ハロゲン、好ましくは、フルオロまたはクロロである。
【０３４０】
別の実施形態において、Ｒ１１〜Ｒ１３は、Ｈであり、そしてＲ９およびＲ１０は、各ハロゲン、好ましくは、フルオロまたはクロロである。
【０３４１】
別の実施形態において、ｐは、１であり、そしてＲ１は、Ｃ２〜６アルケニル、好ましくは、−ＣＨ＝ＣＨ２である。
【０３４２】
別の実施形態において、ｐは、１であり、そしてＲ１は、Ｃ３〜７シクロアルキル、好ましくは、−シクロプロピルまたはシクロブチルである。
【０３４３】
別の実施形態において、ｐは、１であり、そしてＲ１は、Ｃ１〜６アルキル、好ましくは、−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０３４４】
別の実施形態において、ｐは、１であり、そしてＲ１は、Ｃ１〜６アルキル、好ましくは、−（ＣＨ２）２ＣＨ３である。
【０３４５】
別の実施形態において、ｐは、０であり、そしてＲ１は、置換または非置換フェニルである。
【０３４６】
別の実施形態において、ｐは、１であり、そしてＲ１は、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３である。
【０３４７】
別の実施形態において、ｐは、１であり、そしてＲ１は、−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３である。
【０３４８】
別の実施形態において、ｐは、０であり、そしてＲ１は、Ｈである。
【０３４９】
別の実施形態において、ｐは、１であり、そしてＲ１は、Ｈである。
【０３５０】
別の実施形態において、Ｒ３〜Ｒ６の１以上は、Ｈ以外の置換基である。
【０３５１】
別の実施形態において、Ｒ３〜Ｒ６の２以上は、Ｈ以外の置換基である。
【０３５２】
別の実施形態において、Ｒ３〜Ｒ６の３以上は、Ｈ以外の置換基である。
【０３５３】
別の実施形態において、Ｒ３〜Ｒ６の各々は、Ｈ以外の置換基である。
【０３５４】
好ましいＲ３〜Ｒ６基としては、ハロゲン、好ましくは、フルオロまたはクロロ；−Ｃ１〜６アルキル、好ましくは、メチル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり；−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、好ましくは、メトキシ；およびヒドロキシが挙げられる。
【０３５５】
１つの実施形態において、式Ｖｃで表される本発明の化合物は、下に示される：
【０３５６】
【化２１】
2007516298.tif 000018
ここで、：
Ｒ１は、Ｃ３〜７シクロアルキル；
Ｅは、置換または非置換Ｃ１〜２アルキレン；
Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボキシアミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、アリールスルホニル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ、Ｃ１〜６ジアルキルカルボキシアミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、複素環式、複素環式スルホニル、ヒドロキシル、ニトロ、フェノキシ、フェニル、スルホンアミド、スルホン酸およびチオールからなる群より、各々独立して選択される；
Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル；であり、そして
Ｒ９〜Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボキシアミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、アリールスルホニル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ、Ｃ１〜６ジアルキルカルボキシアミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、複素環、複素環式スルホニル、ヒドロキシル、ニトロ、フェノキシ、フェニル、スルホンアミド、スルホン酸およびチオールからなる群より、各々独立して選択される。
【０３５７】
いくつかの実施形態において、式で表される本明の化合物は、ここで、Ｅは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０３５８】
いくつかの実施形態において、式で表される本明の化合物は、ここで、Ｒ１は、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである。
【０３５９】
本発明はまた、式Ｉの化合物の特定のサブクラスを含み、ここで、Ｇは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｒであり、−（ＣＨ２）ｏ−が存在せず、そしてＸが、−Ｃ（Ｆ）−、−Ｃ（ＯＣＨ３）−または−Ｃ（ＣＨ３）−である場合、Ｗ、ＹおよびＺは、全てが−ＣＨ−ではない。同様に、本発明はまた、別の実施形態において、ＩＩｂの本発明の化合物の特定のサブクラスを含み、ここで、Ｇが、−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｒであり、そしてＲ４が、−ＯＣＨ３、−Ｆまたは−ＣＨ３である場合、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は、全部が水素ではない。最後に、本発明は、式ＩＩＩｂの本発明の化合物の特定のサブクラスを含み、ここで、Ｒ４が、−Ｆ、−ＯＣＨ３もしくは−ＣＨ３である場合、Ｒ６、Ｒ５およびＲ３は、全てが水素ではないか、または−（ＣＨ２）ｐ−のｐは、１ではなく、あるいはｐが、０である場合、Ｒ１は、シクロアルキルまたは−ＣＨ３ではない。
【０３６０】
本明細書で記載される基が「置換された、または非置換の」という場合、置換された場合、それらは、任意の所望の置換基または本化合物の所望の活性に有害な影響を与えない置換基で置換され得る。好ましい置換基の例としては、本明細書で開示される例示的化合物および実施形態において見出される化合物であり、ならびにハロゲン（クロロ、ヨード、ブロモ、またはフルオロ）；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ２〜６アルキニル；ヒドロキシル；Ｃ１〜６アルコキシｌ；アミノ；ニトロ；チオール；チオエーテル；イミン；シアノ；アミド；ホスホナト；ホスフィン；カルボキシｌ；チオカルボニル；スルホニル；スルホンアミド；ケトン；アルデヒド；エステル；酸素（＝Ｏ）；ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）；炭環系シクロアルキル、であり単環系または縮合または非縮合多環系（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）、またはヘテロシクロアルキル、それは、単環系または縮合または非縮合多環系（例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはチアジニル）であり；炭環系または複素環式、単環系または縮合または非縮合多環系アリール（例えば、フェニル、ナフチル、ピロリル、インドリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリルは、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキニリル、アクリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、またはベンゾフラニル）；アミノ（１級、２級、または３級）；Ｏ−低級アルキル；Ｏ−アリール、アリール；アリール−低級アルキル；ＣＯ２ＣＨ３；ＣＯＮＨ２；ＯＣＨ２ＣＯＮＨ２；ＮＨ２；ＳＯ２ＮＨ２；ＯＣＨＦ２；ＣＦ３；ＯＣＦ３；であり、そしてそのような部分は、必要に応じて置換され得、縮合環構造または橋、例えば、−ＯＣＨ２Ｏ−により置換され得る。
【０３６１】
これらの置換基は、必要に応じて、そのような基から選択される置換基でさらに置換される。
【０３６２】
（５．６  本発明の例証的化合物）
本発明の例証的化合物が、それらの化学名を含み、以下に示される。
【０３６３】
【表１−１】
2007516298.tif 000019
【０３６４】
【表１−２】
2007516298.tif 000020
【０３６５】
【表１−３】
2007516298.tif 000021
【０３６６】
【表１−４】
2007516298.tif 000022
【０３６７】
【表１−５】
2007516298.tif 000023
【０３６８】
【表１−６】
2007516298.tif 000024
【０３６９】
【表１−７】
2007516298.tif 000025
【０３７０】
【表１−８】
2007516298.tif 000026
【０３７１】
【表１−９】
2007516298.tif 000027
【０３７２】
【表１−１０】
2007516298.tif 000028
【０３７３】
【表１−１１】
2007516298.tif 000029
【０３７４】
【表１−１２】
2007516298.tif 000030
【０３７５】
【表１−１３】
2007516298.tif 000031
【０３７６】
【表１−１４】
2007516298.tif 000032
【０３７７】
【表１−１５】
2007516298.tif 000033
【０３７８】
【表１−１６】
2007516298.tif 000034
【０３７９】
【表１−１７】
2007516298.tif 000035
【０３８０】
【表１−１８】
2007516298.tif 000036
【０３８１】
【表１−１９】
2007516298.tif 000037
【０３８２】
【表１−２０】
2007516298.tif 000038
【０３８３】
【表１−２１】
2007516298.tif 000039
【０３８４】
【表１−２２】
2007516298.tif 000040
【０３８５】
【表１−２３】
2007516298.tif 000041
【０３８６】
【表１−２４】
2007516298.tif 000042
【０３８７】
【表１−２５】
2007516298.tif 000043
【０３８８】
【表１−２６】
2007516298.tif 000044
【０３８９】
【表１−２７】
2007516298.tif 000045
【０３９０】
【表１−２８】
2007516298.tif 000046
【０３９１】
【表１−２９】
2007516298.tif 000047
【０３９２】
【表１−３０】
2007516298.tif 000048
【０３９３】
【表１−３１】
2007516298.tif 000049
【０３９４】
【表１−３２】
2007516298.tif 000050
【０３９５】
【表１−３３】
2007516298.tif 000051
【０３９６】
【表１−３４】
2007516298.tif 000052
【０３９７】
【表１−３５】
2007516298.tif 000053
【０３９８】
【表１−３６】
2007516298.tif 000054
【０３９９】
【表１−３７】
2007516298.tif 000055
【０４００】
【表１−３８】
2007516298.tif 000056
【０４０１】
【表１−３９】
2007516298.tif 000057
【０４０２】
【表１−４０】
2007516298.tif 000058
【０４０３】
【表１−４１】
2007516298.tif 000059
【０４０４】
【表１−４２】
2007516298.tif 000060
【０４０５】
【表１−４３】
2007516298.tif 000061
【０４０６】
【表１−４４】
2007516298.tif 000062
【０４０７】
【表１−４５】
2007516298.tif 000063
【０４０８】
【表１−４６】
2007516298.tif 000064
【０４０９】
【表１−４７】
2007516298.tif 000065
【０４１０】
【表１−４８】
2007516298.tif 000066
【０４１１】
【表１−４９】
2007516298.tif 000067
【０４１２】
【表１−５０】
2007516298.tif 000068
【０４１３】
【表１−５１】
2007516298.tif 000069
【０４１４】
【表１−５２】
2007516298.tif 000070
【０４１５】
【表１−５３】
2007516298.tif 000071
【０４１６】
【表１−５４】
2007516298.tif 000072
【０４１７】
【表１−５５】
2007516298.tif 000073
【０４１８】
【表１−５６】
2007516298.tif 000074
【０４１９】
【表１−５７】
2007516298.tif 000075
【０４２０】
【表１−５８】
2007516298.tif 000076
【０４２１】
【表１−５９】
2007516298.tif 000077
【０４２２】
【表１−６０】
2007516298.tif 000078
【０４２３】
【表１−６１】
2007516298.tif 000079
【０４２４】
【表１−６２】
2007516298.tif 000080
【０４２５】
【表１−６３】
2007516298.tif 000081
（５．７  化学定義）
本明細書で使用される場合、上で使用された  用語は以下の意味を有する：
「（Ｃ１〜８）アルキル」とは、１〜８個の炭素原子を有する飽和直鎖非環式炭化水素または飽和分枝非環式炭化水素を意味する。代表的な飽和直鎖（Ｃ１〜８）アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチルおよびｎ−オクチルが挙げられる。代表的な飽和分枝（Ｃ１〜８）アルキルとしては、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２、２−ジメチルブチル、２、３−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２、２−ジメチルへキシル、３、３−ジメチルへキシル、１−エチルへキシルなどが挙げられる。
【０４２６】
「（Ｃ１〜６）アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有する飽和直鎖非環式炭化水素または分枝非環式炭化水素を意味する。代表的な飽和直鎖（Ｃ１〜６）アルキルとしては、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｎ−ヘキシルが挙げられる。代表的な飽和分枝（Ｃ１〜６）アルキルとしては、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２、２−ジメチルブチル、２、３−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチルなどが挙げられる。  
【０４２７】
「（Ｃ１〜４）アルキル」とは１〜４個の炭素原子を有する飽和直鎖非環式炭化水素または分枝非環式炭化水素を意味する。代表的な飽和直鎖（Ｃ１〜４）アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、およびｎ−ブチルが挙げられる。代表的な飽和分枝（Ｃ１〜４）アルキルとしては、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【０４２８】
「（Ｃ０〜ｘ）アルキル」とは、直接結合または例えば、上述のようなＸ個までの炭素原子を有する飽和直鎖非環式炭化水素または分枝非環式炭化水素を意味する。
【０４２９】
「（Ｃ２〜６）アルケニル」とは、２〜６個の炭素原子を有し、かつ１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖非環式炭化水素または分枝非環式炭化水素を意味する。代表的な直鎖および分枝（Ｃ２〜６）アルケニルとしては、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２、３−ジメチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニルなどが挙げられる。
【０４３０】
「（Ｃ２〜６）アルキニル」とは２〜６個の炭素原子を有し、かつ１つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖非環式炭化水素または分枝非環式炭化水素を意味する。代表的な直鎖および分枝（Ｃ２〜６）アルキニルとしては、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、５−ヘキシニルなどが挙げられる。
【０４３１】
「アリール」とは、環の中に６〜１４個の炭素原子を有する単環、二環または三環の炭環式芳香族基を意味する。代表的な例としては、限定しないが、フェニル、アントラセニル、フェナントリル、フルオレニル、ナフチルなどが挙げられる。さらなる例としては、ベンゾ−縮合炭環式部分、例えば、、５、６、７、８−テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニルなどが挙げられる。アリール基は、非置換であってもよく、または置換されていてもよい。１つの実施形態において、アリール基は、フェニル基である。
【０４３２】
「（Ｃ３〜８）シクロアルキル」とは、３〜８個の炭素原子を有する飽和環式炭化水素を意味する。代表的なＣ３〜８）シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、−シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。
【０４３３】
「（Ｃ８〜１４）ビシクロアルキル」とは、８〜１４個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１個の飽和シクロアルキル環を有する二環式炭化水素環系を意味する。代表的な（Ｃ８〜１４）ビシクロアルキルとしては、インダニル、１、２、３、４−テトラヒドロナフチル、５、６、７、８−テトラヒドロナフチル、ペルヒドロナフチルなどが挙げられる。
【０４３４】
「（Ｃ８〜１４）トリシクロアルキル」とは、８〜１４個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１個の飽和シクロアルキル環を有する三環式炭化水素環系を意味する。代表的な（Ｃ８〜１４）トリシクロアルキルとしては、ピレニル、アダマンチル、１、２、３、４−テトラヒドロアントラセニル、ペルヒドロアントラセニル、アセナフテニル、１、２、３、４−テトラヒドロペナントレニル、５、６、７、８−テトラヒドロフェナントレニル、ペルヒドロフェナントレニルなどが挙げられる。
【０４３５】
「（Ｃ５〜１０）シクロアルケニル」とは、環系に少なくとも１個の炭素−炭素二重結合および５〜１０個の炭素原子を有する環式非芳香族炭化水素を意味する。代表的な（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニルとしては、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジニル、シクロヘプタトリニル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、シクロオクタトリエニル、シクロオクタテトラエニル、シクロノネニル、シクロノナジエニル、シクロデセニル、シクロデカジエニルなどが挙げられる。
【０４３６】
「（５〜１０員の）ヘテロアリール」とは、単環式環系および二環式環系の両方を含む５〜１０員の芳香族複素環を意味し、環の１つまたは両方の少なくとも１個の炭素原子が、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子で置き換えられる。１つの実施形態において、（５〜１０員の）ヘテロアリール環の１つは、少なくとも１個の炭素原子を含む。別の実施形態において、（５〜１０員の）ヘテロアリール環の両方が少なくとも１個の炭素原子を含む。代表的な（５〜１０員の）ヘテロアリールとしては、ピリジル、フリル、ベンゾフラニル、ベンゾ（１、３）ジオキソール、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾイル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シノノリニル、フタラジニル、キナゾリニルなどが挙げられる。（５〜１０員の）ヘテロアリール基は、非置換であってもよく、置換されていてもよい。
【０４３７】
「（３〜７員の）複素環」または「（３〜７員の）ヘテロシクロ」とは、３〜７員の単環複素環式環を意味し、それは飽和、不飽和、非芳香族または芳香族である。３員または４員複素環は、３個までのヘテロ原子を含み得、５員複素環は、４個までのヘテロ原子を含み得、６員複素環は、６個までのヘテロ原子を含み得、および７員複素環は、７個までのヘテロ原子を含み得る。各ヘテロ原子は、窒素、これは水素またはアルキル基で４級窒素であり得る；酸素；およびスルホキシドおよびスルホンを含む硫黄から独立して選択される。（３〜７員の）複素環は、ヘテロ原子または炭素原子を介して結合され得る。代表的な（３〜７員の）複素環としては、ピリジル、フリル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾイル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
【０４３８】
「（７〜１０員の）二環式複素環」または「（７〜１０員の）ビシクロヘテロシクロ」とは、飽和、不飽和、非芳香族または芳香族基を有する７〜１０員の二環式、ヘテロ環式環を意味する。（７〜１０員の）二環式複素環は、１〜４個のヘテロ原子窒素、それは水素またはアルキル基で４級窒素であり得；酸素；およびスルホキシドおよびスルホンを含む硫黄から独立して選択される。（７〜１０員の）二環式複素環は、任意のヘテロ原子または炭素原子を介して結合され得る。代表的な（７〜１０員の）ビシクロ複素環としては、キノリニル、イソキノリニル、クロモニル、クマリニル、インドリル、インドリジニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、カルバゾイル、β−カルボリニル、ベンゾ（１、３）ジオキソールなどが挙げられる。ベンゾ（１、３）ジオキソールは、下記構造を有する：
【０４３９】
【化２２】
2007516298.tif 000082
用語「Ｃ１〜６アシル」とは、カルボニル基に結合したＣ１〜６アルキルラジカルを意味し、ここでアルキルの定義は、本明細書で記載されている定義と同じである；いくつかの例としては、限定されないが、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブタノイル、ｉｓｏ−ブタノイル、ｓｅｃ−ブタノイル、ｔｅｒｔ−ブタノイル（即ち、ピバロイル）、ペンタノイルなどが挙げられる。
【０４４０】
用語「Ｃ１〜６アシルオキシ」とは、酸素原子に結合したアシルラジカルを意味し、ここでアシルは本明細書で記載される定義と同じであり；いくつかの例としては、限定されないが、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブタノイルオキシ、ｉｓｏ−ブタノイルオキシ、ｓｅｃ−ブタノイルオキシ、ｔｅｒｔ−ブタノイルオキシなどが挙げられる。
【０４４１】
用語「Ｃ２〜６アルケニル」とは、少なくとも１つの二重結合が存在する２〜６個の炭素を有するラジカルを意味し、いくつかの実施形態は２〜４個の炭素を有し、いくつかの実施形態は、２〜３個の炭素を有し、いくつかの実施形態２個の炭素を有する。Ｅ異性体およびＺ異性体の両方は、用語「アルケニル」に含まれる。さらに用語「アルケニル」は、ジアルケニルおよびトリアルケニルを含む。従って１より多い二重結合が存在する場合、それらの結合は、ＥもしくはＺまたはＥおよびＺの混合物であり得る。アルケニルの例としては、ビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキサニル、２、４−ヘキサジエニルなどが挙げられる。
【０４４２】
用語「Ｃ２〜６アルケニルチオ」とは、本明細書で定義されるように、硫黄原子（即ち、−Ｓ−Ｃ２〜６アルケニル）に結合し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合が存在するＣ２〜６アルケニルラジカルを意味し、例としては、限定されないが、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２などが挙げられる。
【０４４３】
本明細書で使用される場合、用語「Ｃ１〜６アルコキシ」とは、本明細書で定義されるように酸素原子に直接結合したラジカルアルキルをいう。例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシなどが挙げられる。
【０４４４】
用語「Ｃ１〜６アルキルアミノ」とは、−ＮＨ基に結合したＣ１−６アルキル基を意味し、例としては、限定されないが、メチルアミノ（−ＮＨＣＨ３）、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノなどが挙げられる。
【０４４５】
用語「Ｃ１〜６アルキルカルボキシアミド」または「Ｃ１〜６アルキルカルボキシアミド」とは、アミド基の窒素に結合した単一のＣ１〜６アルキル基を意味し、ここでアルキル基は本明細書で見出される定義と同じである。Ｃ１〜６アルキルカルボキシアミドは、以下により表され得る：
【０４４６】
【化２３】
2007516298.tif 000083
ジアルキルカルボキシアミドの例としては、限定されないが、Ｎ−メチルカルボキシアミド、Ｎ−エチルカルボキシアミド、Ｎ−ｎ−プロピルカルボキシアミド、Ｎ−ｉｓｏ−プロピルカルボキシアミド、Ｎ−ｎ−ブチルカルボキシアミド、Ｎ−ｓｅｃ−ブチルカルボキシアミド、Ｎ−ｉｓｏ−ブチルカルボキシアミド、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシアミドなどが挙げられる。
【０４４７】
用語「Ｃ１〜３アルキレン」とは、Ｃ１〜３二価の直鎖炭素基をいう。いくつかの実施形態において、Ｃ１〜３アルキレンとしては、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などをいう。
【０４４８】
用語「Ｃ２〜６アルキニル」とは、２〜６個の炭素を有し、かつ少なくとも１つの三重結合を有するラジカルを意味し、いくつかの実施形態は、２〜４個の炭素であり、いくつかの実施形態は、２〜３個の炭素であり、いくつかの実施形態は、２個の炭素を有する。アルキニルの例としては、限定されないが、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニルなどが挙げられる。用語「アルキニル」は、ｓジ−およびトリ−インを含む。
【０４４９】
用語「Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド」は以下の基をいい、
【０４５０】
【化２４】
2007516298.tif 000084
ここで、Ｃ１〜６アルキルは、本明細書で記載される定義と同じである。
【０４５１】
用語「Ｃ１〜６アルキルスルフィニル」とは、式：−Ｓ（Ｏ）−のスルホキシドラジカルに結合したＣ１〜６アルキルラジカルを意味し、ここでアルキルラジカルは、本明細書に記載される定義と同じである。例としては、限定されないが、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、ｉｓｏ−プロピルスルフィニル、ｎ−ブチルスルフィニル、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル、ｉｓｏ−ブチルスルフィニル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられる。
【０４５２】
用語「Ｃ１〜６アルキルスルホニル」とは、式：−Ｓ（Ｏ）２−のスルホンラジカルに結合したＣ１〜６アルキルラジカルをいい、ここでアルキルラジカルは、本明細書に記載される定義と同じである。例としては、限定されないが、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、ｉｓｏ−プロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｉｓｏ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられる。
【０４５３】
用語「Ｃ１−６アルキルチオ」とは、式：−Ｓ−のスルフィドに結合したＣ１−６アルキルラジカルをいい、ここでアルキルラジカルは、本明細書に記載される定義と同じである。例としては、限定されないが、メチルスルファニル（即ち、ＣＨ３Ｓ−）、エチルスルファニル、ｎ−プロピルスルファニル、ｉｓｏ−プロピルスルファニル、ｎ−ブチルスルファニル、ｓｅｃ−ブチルスルファニル、ｉｓｏ−ブチルスルファニル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられる。
【０４５４】
用語「Ｃ１−６アルキルウレイル」とは、式：−ＮＣ（Ｏ）Ｎ−の基を意味し、ここで窒素の１個または両方が、同じもしくは異なるＣ１−６アルキル基で置換され、ここで、アルキルは、本明細書に記載される定義と同じである。アルキルウレイルとの例しては、限定されないが、ＣＨ３ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ３−、（ＣＨ３）２Ｎ（Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｎ（Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｎ（Ｏ）ＮＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＣＨ３−などが挙げられる。
【０４５５】
用語「アリールスルホニル」とは、式：−Ｓ（Ｏ）２−のスルホンラジカルに結合したアリールをいい、アリールスルホニルの例としては、ベンゼンスルホニルなどが挙げられる。
【０４５６】
用語「カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ」とは、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルで表せられ得るカルボン酸に結合した２つのＣ１〜６アルキルラジカルをいい、アルキル基は、本明細書に定義される通りである。例としては、限定されないが、カルボメトキシ（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３）、カルボエトキシ、カルボプロポキシ、カルボイソプロポキシ、カルボブトキシ、カルボ−ｓｅｃ−ブトキシ、カルボ−ｉｓｏ−ブトキシ、カルボ−ｔｅｒｔ−ブトキシ、カルボ−ｎ−ペントキシ、カルボ−ｉｓｏ−ペントキシ、カルボ−ｔｅｒｔ−ペントキシ、カルボ−ｎｅｏ−ペントキシ、カルボ−ｎ−ヘキシルオキシなどが挙げられる。
【０４５７】
用語「カルボキシアミド」は、基ＣＯＮＨ２を意味する。
【０４５８】
用語「Ｃ１−６ジアルキルアミノ」は、窒素原子に結合した同じまたは異なる２つのＣ１−６アルキルラジカルを意味し、例としては、限定されないが、ジメチルアミノ［−Ｎ（ＣＨ３）２］、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノなどが挙げられる。
【０４５９】
用語「Ｃ１〜６ジアルキルカルボキシアミド」または「Ｃ１〜６ジアルキルカルボキシアミド」は、アミド基に結合した同じか異なる２つのＣ１〜６アルキルラジカルをいい、ここでアルキルは、本明細書で記載される定義と同じである。Ｃ１〜６ジアルキルカルボキシアミドは以下の基により表せ得る：
【０４６０】
【化２５】
2007516298.tif 000085
ジアルキルカルボキシアミドの例としては、限定されないが、Ｎ、Ｎ−ジメチルカルボキシアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルボキシアミド、Ｎ、Ｎ−ジエチルカルボキシアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルカルボキシアミドなどが挙げられる。
【０４６１】
用語「Ｃ１〜６ハロアルコキシ」とは、本明細書で定義されるように、酸素原子に直接結合したハロアルキルを意味する。例としては、限定されないが、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２、２、２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシなどが挙げられる。
【０４６２】
用語「Ｃ１〜６ハロアルキル」とは、本明細書で定義されるように、アルキルが１個から全部ハロゲンで置換されたＣ１〜６アルキル基を意味し、完全に置換されたＣ１〜６ハロアルキルは、式ＣｎＬ２ｎ＋１で表され、ここでＬは、ハロゲンおよび「ｎ」は、１、２、３、４、５、または６であり；１より多いハロゲンが存在する場合、それらは、同じであってもよく、異なってもよく、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択され得、好ましくは、Ｆである。Ｃ１〜４ハロアルキル基の例としては、限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、２、２、２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチルなどが挙げられる。
【０４６３】
用語「Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル」とは、式：−Ｓ（＝Ｏ）−のスルホキシド基に結合したハロアルキルラジカルを意味し、ハロアルキルラジカル本明細書で記載される定義と同じである。例としては、限定されないが、トリフルオロメチルスルフィニル、２、２、２−トリフルオロエチルスルフィニル、２、２−ジフルオロエチルスルフィニルなどが挙げられる。
【０４６４】
用語「Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル」とは、式：−Ｓ（＝Ｏ）２−のスルホン基に結合したハロアルキルラジカルを意味し、ここでハロアルキルは本明細書に記載される定義と同じである。例としては、限定されないが、トリフルオロメチルスルホニル、２、２、２−トリフルオロエチルスルホニル、２、２−ジフルオロエチルスルホニルなどが挙げられる。
【０４６５】
用語「Ｃ１〜６ハロアルキルチオ」とは、硫黄に直接結合したハロアルキルラジカルジを意味し、ここでハロアルキルは、本明細書で記載する定義と同じである。例としては、限定されないが、トリフルオロメチルチオ（即ち、ＣＦ３Ｓ−）、１、１−ジフルオロエチルチオ、２、２、２−トリフルオロエチルチオなどが挙げられる。
【０４６６】
用語「複素環式」とは、非芳香族炭素環（即ち、本明細書で記載されるシクロアルキルまたはシクロアルケニル）を意味し、ここで環の１、２または３環の炭素が、限定されないが、Ｏ、Ｓ、Ｎからなる群より選択されるヘテロ原子により置き換えられ、そして環の炭素原子は必要に応じてオキソまたはチオオキソで置換され、従ってカルボニル基またはチオカルボニル基を形成する。複素環式基は、３−、４−、５−、６−または７−員環である。複素環式基の例としては、限定されないが、アジリジン−１−イル、アジリジン−２−イル、アゼチジン−１−イル、アゼチジン−２−イル、アゼチジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−３−イル、［１、３］−ジオキソラン−２−イルなどが挙げられる。
【０４６７】
用語「複素環式スルホニル」とは、本明細書で定義されるように、環窒素を有する複素環式基を意味し、ここで環窒素は、直接−Ｓ（＝Ｏ）２−基と結合し、スルホンアミドを形成する。例としては、限定されないが、
【０４６８】
【化２６】
2007516298.tif 000086
が挙げられる。
【０４６９】
用語「フェノキシ」は、基Ｃ６Ｈ５Ｏ−意味する。
【０４７０】
用語「フェニル」は、基Ｃ６Ｈ５−を意味する。
【０４７１】
用語「スルホンアミド」は、基−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２を意味する。
【０４７２】
用語「スルホン酸」は、基−ＳＯ３Ｈを意味する。
【０４７３】
用語「チオール」は、基−ＳＨを意味する。
【０４７４】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを意味する。
【０４７５】
用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨを意味する。
【０４７６】
用語「アミノ」は、−ＮＨ２を意味する。
【０４７７】
用語「シアノ」は、−ＣＮを意味する。
【０４７８】
用語「ニトロ」は、−ＮＯ２を意味する。
【０４７９】
用語「カルボキシ」は、−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２−を意味する。
【０４８０】
本明細書で使用される場合、句「薬学的に受容可能な塩、」は、酸と本発明の１化合物の塩基窒素基から形成される塩である。例示的な塩としては、限定されないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、亜硫酸塩、リン酸、リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩パントテン酸塩、亜酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（即ち、１、１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））が挙げられる。用語「薬学的に受容可能な塩」とはまた、カルボン酸官能基のような酸性官能基および薬学的に受容可能な無機塩基または有機塩基を有する本発明の化合物から調製される塩をいう。適切な塩基としては、限定されないが、例えば、ナトリウム、カリウム、およびリチウムのようなアルカリ金属の水酸化物；例えば、カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属の水酸化物；例えば、アルミニウムおよび亜鉛のような他の金属水酸化物；アンモニアおよび例えば、非置換またはヒドロキシ置換モノ−、ジ−またはトリアルキルアミンのような有機アミン、；ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；例えば、モノ−、ビス−またはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミンまたはトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ低級アルキル）−アミン、例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミンまたはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミンのようなモノ−、ビス−またはトリス−（２−ヒドロキシ−低級アルキルアミン）、；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；および例えば、アルギニン、リジンのようなアミノ酸などが挙げられる。
【０４８１】
本明細書において用語「多形相」および「多形相形態」および関連用語は、結晶格子における分子の整列の結果として異なる物理的性質を有する本発明の化合物の固体形態をいう。固体形態として示される物理的性質における差異は、例えば貯蔵安定性、圧縮性および密度などの薬学的パラメータ（処方物および製品製造に重要）ならびに溶解速度（バイオアベイラビリティを決定するのに重要な要因）に影響する。安定性における差異は化学的反応性の変化（例えば、微分型酸化、製剤が別の固体形態から構成されるよりも１つの固体形態から構成される方がより早く脱色する）または機械的変化（例えば、速度論的に有利な多形相が、熱力学的により安定な固体形態に変換するときに、貯蔵中に錠剤は崩壊する）または両方（例えば、１つの固体形態錠剤は、高湿度でより崩壊を受けやすくなる）から生じ得る。極端な場合、溶解度または溶解性の差異の結果として、いくつかの固体形態遷移は、効能の欠乏または他の極端で毒性につながり得る。さらに、結晶の物理的性質は、加工において重要であり得、例えば、１つの固体形態は、溶媒和物を形成しやすくあり得、ろ過および不純物の洗浄が困難であり得る（即ち、粒子の形態およびサイズの分布が１つの固体形態と他の間で異なり得る）。
【０４８２】
本明細書で使用され、他で示されない限り、用語「包接化合物」は、その内部に捕捉したゲスト分子（例えば溶媒または水）を有する空間を包含する結晶格子の形態における本発明の化合物またはその塩を意味する。
【０４８３】
本明細書で使用され、他で示されない限り、用語「水和物」とは、非共有結合的分子間力により結合された化学量論的もしくは非化学量論的な量の水をさらに含む、本発明の化合物またはその塩を意味する。
【０４８４】
本明細書で使用され、他で示されない限り、用語「プロドラッグ」とは、活性化合物、特に本発明の化合物を提供する生物学的条件下（インビトロもしくはインビボ）で、加水分解、酸化または他の様式で反応する本発明の化合物誘導体を意味する。プロドラッグの例としては、限定されないが、生物加水分解性アミドアナログ、生物加水分解性エステルアナログ、生物加水分解性カルバミン酸アナログ、生物加水分解性炭酸塩アナログ、生物加水分解性ウレイドアナログおよび生物加水分解性リン酸塩アナログを含む本発明の化合物の誘導体および代謝物が挙げられる。好ましくは、カルボキシル官能基を有する化合物のプロドラッグは、カルボン酸の低級アルキルエステルである。カルボン酸エステルは、分子に存在する任意のカルボン酸部分をエステル化することにより、好都合に形成される。プロドラッグは、代表的には、例えば，Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｃｈｅｍｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、第６版（Ｄｏｎａｌｄ  Ｊ．Ａｂｒａｈａｍ編、２００１、Ｗｉｌｅｙ）およびＤｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｈ．Ｂｕｄｇａａｒｄ編、１９８５、Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｖａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｇｍｆｈ）に記載される、周知の方法により調製され得る。
【０４８５】
本明細書で使用される場合、用語「立体異性体」または「立体異性体的に純粋な」とは、その化合物の他の立体異性体が実質的にない化合物の１つの立体異性体を意味する。例えば、１つのキラル中心を有する立体異性体的に純粋な化合物は、その化合物の反対の鏡像異性体を実質的に含まない。２つのキラル中心を有する化合物の立体異性体的に純粋な化合物は、その化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。代表的な立体異性体的に純粋な化合物は、その化合物の１種の立体異性体を約８０重量％より多く含み、その化合物の他の立体異性体を約２０重量％未満含み、より好ましくは、その化合物の１種の立体異性体を約９０重量％より多く含み、その化合物の他の立体異性体を約１０重量％未満含み、さらにより好ましくは、その化合物の１種の立体異性体を約９５重量％より多く含み、その化合物の他の立体異性体を約５重量％未満含み、最も好ましくは、その化合物の１種の立体異性体を約９７重量％より多く含み、その化合物の他の立体異性体を約３重量％未満含む。
【０４８６】
用語「同位体的に」または「放射性標識した」とは、本明細書で開示される本発明の化合物と、１つ以上の原子が、天然に代表的に見出される（即ち、天然の）ものと異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられたか、または置換された事実を除いて同一である本発明の化合物をいい、ここでその原子とは、限定されないが、２Ｈ（重水素としてＤとも書かれる）、３Ｈ（トリチウムとしてＴとも書かれる）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉまたは１３１Ｉ原子である。
【０４８７】
（５．８  本発明の化合物の合成）
（一般的合成方法）
本発明の新規な置換スピロ３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジンおよび新規な置換スピロイソキノリン−４（１Ｈ）、４’−ピペリジンは、種々の合成操作に従って容易に調製され得、その全てが当業者には周知である。本発明の化合物の特定の調製方法としては、限定されないが、スキーム１〜２０に記載された方法が挙げられる。
【０４８８】
新規な置換３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジンの合成において使用される共通中間体４は、上のスキーム１およびスキーム２により示されるように調製され得る。メタノール１の窒素、ここでＡおよびＢは、上に定義されるように適切な保護基（即ち、ＰＧ１）で保護され、そして上記アルコールは引き続いて酸化工程を経てアルデヒド２に変換される。特に有用なアルコールは、ピペリジン−４−イル−メタノールであり、ここで、ＡおよびＢは、両方とも−ＣＨ２ＣＨ２−である。アルコール１の窒素に対する適切な保護基としては、限定されないが、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ）、カルバミン酸ｐ−メトキシベンジル（Ｍｏｚ）、カルバミン酸アミル（Ａｌｌｏｃ）、カルバミン酸フルオレニルメチル（Ｆｍｏｃ）などが挙げられる。種々の方法がアルコール１の窒素を保護するのに使用され得る。例えば、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル基は、適切な溶媒（ＴＨＦ、ＣＨ３ＣＮ、ＤＭＦ、ＥｔＯＨ、Ｈ２Ｏまたはそれらの混合物）中で、約−１０℃〜約５０℃の温度で、例えば（Ｂｏｃ）２Ｏのような種々の試薬を適切な塩基（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＭｅ４ＮＯＨ）と共に使用して導入され得る。保護基はまた、化合物ライブラリーの調製に当該分野で、通常使用される可溶性樹脂または不溶性樹脂でもあり得る。種々の合成変換に対する適切な他の代表的な保護基としてはＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９に開示されていて、それは、全体として本明細書に参考として援用される。アルデヒド２への変換に関する適切な酸化方法は、当該分野で公知であり、そして例えば、Ｓｗｅｒｎ酸化もしくはＳｗｅｒｎ様酸化、ＮＣＳを用いるＣｏｒｅｙ酸化または他の適切な手順（例えば、Ｈｕｄｌｉｃｋｙ，Ｍ．、Ｏｘｉｄａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ＡＣＳ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ１８６（１９９０））が挙げられ、それらは、全体として本明細書に参考として援用される。１つの特に有用な酸化手順は、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨ３ＣＮ、ＤＭＦまたはそれらの混合物）中で、ピリジン＊ＳＯ３および３級アミン（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、もしくはＮ−メチルモルホリン）を用いる。反応温度は、約−２０℃〜約５０℃の範囲であり、好ましくは約−５℃〜約３５℃である。
【０４８９】
【化２７】
2007516298.tif 000087
アルデヒド２からインドール４への変換に関する方法は、スキーム２に示される。酸の存在下において適切に置換されたアリールヒドラジン３とＮ−保護されたアルデヒド２との混合は、中間体インドール（示されていない）を生成する。適切な酸としては、限定されないが、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸など挙げられる。中間体インドールのインドリン４への還元は、多くの還元剤により達成され得る。適切な還元剤としては、限定されないが、水素化アルミニウムアルカリ金属（例えば、水素化アルミニウムリチウム）、テトラヒドロホウ酸アルカリ金属（例えば、テトラヒドロホウ酸ナトリウム、テトラヒドロホウ酸リチウム）、トリアルコキシ水素化アルミニウムアルカリ金属（例えばトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシ水素化アルミニウムリチウム）などが挙げられる；例えば、Ｍａｌｉｇｒｅｓ，Ｐ．Ｅ．；Ｈｏｕｐｉｓ，Ｉ．；Ｒｏｓｓｅｎ，Ｋ．；Ｍｏｌｉｎａ，Ａ．；Ｓａｇｅｒ，Ｊ．；Ｕｐａｄｈｙａｙ，Ｖ．；Ｗｅｌｌｓ，Ｋ．Ｍ．；Ｒｅａｍｅｒ，Ｒ．Ａ．；Ｌｙｎｃｈ，Ｊ．Ｅ．；Ａｓｋｉｎ，Ｄ．；Ｖｏｌａｎｔｅ，Ｒ．Ｐ．；Ｒｅｉｄｅｒ，Ｐ．Ｊ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５３：１０９８３−１０９９２（１９９７）を参照のこと。上記溶媒としては、エーテル性溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサン）、芳香族溶媒（例えば、トルエン）、主にテトラヒドロホウ酸の使用するアルコール性溶媒（例えば、エタノール、メタノールまたはイソプロパノール）またはそれらの混合物が挙げられる。反応温度は、約−７８℃〜１２０℃の範囲で、好ましくは約−２０℃〜８０℃である。
【０４９０】
【化２８】
2007516298.tif 000088
新規な置換された３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジンおよびスピロイソキノリン−４（１Ｈ）、４’−ピペリジンの合成に使用される共通中間体１０は、下記のスキーム３〜６に示される。
【０４９１】
スキーム３に示されるように、カルボン酸５は、酸ハライド［（ＣｌＣＯ）２、ＳＯＣｌ２、ＳＯＢｒ２など、必要に応じてＤＭＦの存在下］に変換され、次いで塩基を有する不活性溶媒中において、アミン６と結合させるとアミド７を生じ、ここでＰＧ１は、上述されたのと同様である。結合用塩基としては、炭酸アルカリ金属塩（好ましくは、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムなど）、炭酸水素アルカリ金属塩（好ましくは炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸水素カリウムなど）、アルカリ水酸化物（好ましくは、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムなど）、３級アミン（好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンもしくはＮ−メチルモルホリンなど）または芳香族アミン（好ましくはピリジン、イミダゾール、ポリ−（４−ビニルピリジン）など）が挙げられる。不活性溶媒としては、低級ハロカーボン溶媒（好ましくは、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロホルム）、エーテル性溶媒（好ましくは、テトラヒドロフランもしくはジオキサン）、アミド溶媒（好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）または芳香族溶媒（好ましくは、トルエンもしくはピリジンなど）が挙げられる。反応温度は、−２０℃〜５０℃の範囲であり、好ましくは、０℃〜４０℃である。
【０４９２】
あるいは、カルボン酸５は、塩基を有するか、または有しない不活性溶媒中においてアミン６および脱水縮合剤と反応させて本発明の新規なアミド（Ｗ）を提供する。脱水縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、ベンゾ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、ベンゾトリアゾロイルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＢＯＰ）、または１−シクロヘキシル−３−メチルポリスチレン−カルボジイミドが挙げられる。上記塩基としては、３級アミン（好ましくは、Ｎ，Ｎ−メチルジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなど）が挙げられる。上記不活性溶媒としては、低級ハロカーボン溶媒（好ましくは、ジクロロメタン、ジクロロエタンもしくはクロロホルムなど）、エーテル性溶媒（好ましくは、テトラヒドロフランもしくはジオキサン）、ニトリル溶媒（好ましくは、アセトニトリルなど）、またはアミド溶媒（好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）が挙げられる。必要な場合、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ），ＨＯＢＴ−６−カルボキシアミドメチルポリスチレン、または１−ヒドロキシ−７−アザベンオトリアゾール（ＨＯＡＴ）が反応性試薬として使用され得る。反応温度は、約−２０℃〜５０℃の範囲であり、好ましくは約０℃〜４０℃である。
【０４９３】
【化２９】
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アミド７の窒素は、スキーム４に示されるように保護されたアミド８を生じる分子の他の保護基に、必要に応じて直交する適切な保護基（−ＰＧ２）でマスクされる。−ＰＧ２に適切な基としては、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、アシルなどが挙げられる。他の適切な保護基は、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９に記載されている。−ＰＧ２はまた、化合物ライブラリーを調製するのに通常使用される可溶性樹脂または不溶性樹脂であり得ることが理解される。
【０４９４】
【化３０】
2007516298.tif 000090
スキーム５に示されるように、保護されたアミド８は、適切な溶媒中で、金属触媒および適切なリガンドの存在下で強い塩基で処理することにより環化され中間体としてのラクタムを生じる。同様なプロセスがＬｅｅ、Ｓ．；およびＨａｒｔｗｉｇ，Ｊ，Ｆ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１、６６、３４０２〜３４１５に記載されており、それは全体を参考として援用される。適切な強い塩基は、スキーム５に明らかに示されるように、保護されたアミド基のα水素を引き抜くのに適切な塩基である。その強い塩基としては、アルカリ金属アルコキシド（例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど）；アルキルリチウム（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムなど）が挙げられる。適切な金属触媒としては、酢酸パラジウム、Ｐｄ（ｄｂｄ）３などが挙げられ、そして適切なリガンドとしては、トリシクロホスフィン（Ｃｙ３Ｐ）３、ＢＩＮＡＰ、ｔｅｒｔ−Ｂｕ３Ｐ、当該分野で公知のカルベンリガンドなどが挙げられる。不活性溶媒としては、エーテル性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、芳香族溶媒（例えばベンゼン、トルエンなど）およびそれらの混合物が挙げられる。反応温度は、約室温〜約２００℃の範囲である。得られるラクタムのカルボニル基は、不活性溶媒中で還元剤により還元されてスピロ環式アミン９を生じる。上記還元剤としては、水素化アルミニウムアルカリ金属（好ましくは、水素化アルミニウムリチウム）、テトラヒドロホウ酸アルカリ金属（好ましくは、テトラヒドロリチウム）トリアルコキシ水素化アルミニウムアルカリ金属（好ましくは、トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシ水素化アルミニウム）、ジアルキル水素化アルミニウム（好ましくは、ジイソブチル水素化アルミニウム）、ボラン、ジアルキルボラン（好ましくは、ジイソアミルボラン）、トリアルキル水素化ホウ素アルカリ金属（好ましくは、トリエチル水素化ホウ素リチウム）が挙げられる。不活性溶媒としては、エーテル性溶媒（好ましくは、テトラヒドロフランまたはジオキサン）または芳香族溶媒（好ましくは、トルエンなど）が挙げられる。反応温度は、約−７８℃〜２００℃の範囲であり、好ましくは、約５０℃〜１２０℃である。
【０４９５】
【化３１】
2007516298.tif 000091
スピロ環式アミン９は、本発明の化合物の調製に有用な脱保護された骨格である。一般的にこの特定の保護戦略は、アミン１０およびアミン１１を生じるスキーム６に示される。便宜上、スピロ環式アミン９の２つの保護基は、１つの保護基が他の保護基に実質的に影響を与えることなく実質的に除去できるように選択される。この型の戦略を、直交保護という。１つの例としては、−ＰＧ１がＢｏｃ基であって、−ＰＧ２がベンジル基であることが挙げられる。この例では，Ｂｏｃ基は、実質的にベンジル基に影響を与えることなく酸性条件下で除去され得る。あるいは、ベンジル基は、実質的にＢｏｃ基が除去されない条件下で除去され得る。多くの直交保護スキームが当該分野では公知である。
【０４９６】
【化３２】
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あるいは、新規な置換３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジンおよびスピロイソキノリン−４（１Ｈ），４’−ピペリジンの合成に使用される共通の中間体１０は、下記のスキーム７に示されるように調製され得る。
【０４９７】
上記アミン１８は、上記アミン１８は、不活性溶媒中においてアルデヒド（ＡｒＣＨＯ、ここでＡｒは置換されているかまたは置換されていない）および還元剤を使用して酸を用いるか、または用いないで還元的アミノ化反応により置換される。上記還元剤としては、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム、テトラヒドロホウ酸ナトリウムまたはボラン−ピリジン複合体が挙げられ、好ましくは、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウムまたはシアノトリヒドロホウ酸ナトリウムである。不活性溶媒としては、低級アルキルアルコール溶媒（好ましくは、メタノールもしくはエタノールなど）、低級ハロカーボン溶媒（好ましくは、ジクロロメタン、ジクロロエタンもしくはクロロホルムなど）、エーテル性溶媒（好ましくは、テトラヒドロフランもしくはジオキサン）または芳香族溶媒（好ましくは、トルエン）。上記酸としては、無機酸（好ましくは、塩酸もしくは硫酸）、または有機酸（好ましくは、酢酸）が挙げられる。反応温度は、約−２０℃〜約１２０℃の範囲であり、好ましくは、０℃〜１００℃である。この反応はまた、マイクロ波条件下で実施され得る。上記２°アミンは、例えば、クロロアセチルクロリド、ブロモアセチルブロミド、クロロ酢酸無水物などのような結合剤により、実質的に２−ハロ酢酸または２−ハロアセチルハライドと結合する。得られるアミド１９は、環式アミドを生じる適切なパラジウム触媒により環化される（例えば、Ｈｅｎｎｅｓｓｅｙ，Ｅ．Ｊ．；Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２５：１２０８４−１２０８５（２００３）を参照のこと）。保護されたビス−ハロアルキルアミンを用いた２重アルキル化は、本明細書に記載されるように還元され得、中間体１０を生じるスピロ環式アミド２１を生じる。
【０４９８】
【化３３】
2007516298.tif 000093
新規な置換スピロイソキノリン−４（１Ｈ），４’−ピペリジンの合成に使用される、共通中間体１０（ここで、ｏ＝１）は、下記のスキーム８に示されるように調製され得る。
【０４９９】
中間体１０（ここで、ｏ＝１）は、例えば、限定されないが、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような強い塩基を用いた置換または非置換ベンジルニトリルのアルキル化により合成され得、そして保護されたビス−ハロアルキルアミンは結果としてニトリル２３を生じる。同様なプロセスは、Ｏｎｇ，Ｈ．Ｈ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８３，２６，９８１−９８６により記載され、本明細書に全体を参考として援用される。上記ニトリルは、限定されないが、例えば、水素化アルミニウムリチウムのような還元剤でアミン２４に還元され得、次いでホルムアルデヒドと反応してイミン２５を形成する。分子内Ｐｉｃｔｅ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ反応は、限定されないが、例えば、ＨＣｌのような強酸により媒介され、モノ保護されたスピロ環式系（中間体１０、ここで、ｏ＝１である）を形成し、本発明の化合物を産生するのに使用され得る。
【０５００】
【化３４】
2007516298.tif 000094
新規なスピロ３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジンおよびスピロイソキノリン−４（１Ｈ），４’−ピペリジンを作製するのに有用な化合物１０ａ〜ｈおよび化合物１１ａ〜ｈの調製は、スキーム９〜１８に概説される。
【０５０１】
スキーム９に示されるように、−ＰＧ１がまだ存在する場合でも、共通中間体１０は、官能基化され得る。共通中間体１０は、塩基を有するか、または有しない不活性溶媒中において脱水縮合剤と共にカルボン酸（Ｒ１４ＣＯ２Ｈ、ここでスキーム９に使用するように、Ｒ１４は、ＡｒまたはＣ１〜６アルキル−Ａｒであり、そしてＡｒは、本明細書に記載される意味と同じである）と反応させて、本発明のアミド１０ａを提供する。上記脱水縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、ベンゾ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、ベンゾトリアゾロイルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＢＯＰ）、または１−シクロヘキシル−３−メチルポリスチレン−カルボジイミドが挙げられる。上記塩基としては、３級アミン（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンなど）が挙げられる。上記不活性溶媒としては、低級ハロカーボン溶媒（好ましくは、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロホルム）、エーテル性溶媒（好ましくは、テトラヒドロフランもしくはジオキサン）、ニトリル溶媒（例えば、アセトニトリルなど）、アミド溶媒（好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドＮ，Ｎ−ジメチルアセタミドなど）およびそれらの混合物が挙げられる。必要に応じて、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ），ＨＯＢＴ−６−カルボキシアミドメチルポリスチレンまたは１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）は、反応薬剤として使用され得る。反応温度は、約−２０℃〜５０℃の範囲であり、好ましくは約０℃〜４０℃である。
【０５０２】
あるいは、本発明のアミド１０ａは、不活性溶媒中において酸ハライド（例えば、Ｒ１４ＣＯＣｌ）および塩基を使用するアミド化反応により得られ得る。上記塩基としては、
炭酸アルカリ金属塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素化リウムなど）、アルカリ水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、３級アミン（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなど）、または芳香族アミン（例えば、ピリジン、イミダゾール、ポリ−（４−ビニルピリジン）など）が挙げられる。不活性溶媒としては低級ハロカーボン溶媒（好ましくは、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロホルム）、（エーテル性溶媒（好ましくは、テトラヒドロフランもしくはジオキサン）、ニトリル溶媒（例えば、アセトニトリルなど）、アミド溶媒（好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミドなど）、芳香族溶媒（ベンゼン、トルエン、ピリジンなど）およびそれらの混合物が挙げられる。反応温度は、約−２０℃〜５０℃の範囲であり、好ましくは約０℃〜４０℃である。
【０５０３】
スキーム９に示されるようにまた、アミド１０ａは、不活性溶媒中において還元剤と反応して、本発明のアミド１０ｂを提供し得る。上記還元剤としては、水素化アルミニウムアルカリ金属（例えば、水素化アルミニウムリチウムなど）、テトラヒドロホウ酸アルカリ金属（例えば、テトラヒドロリチウムなど）トリアルコキシ水素化アルミニウムアルカリ金属（例えば、トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシ水素化アルミニウムなど）、ジアルキル水素化アルミニウム（例えば、ジイソブチル水素化アルミニウムなど）、ボラン、ジアルキルボラン（例えば、ジイソアミルボランなど）、トリアルキル水素化ホウ素アルカリ金属（例えば、トリエチル水素化ホウ素リチウムなど）が挙げられる。上記不活性溶媒としては、エーテル性溶媒（例えば、テトラヒドロフランもしくはジオキサンなど）、芳香族溶媒（例えば、トルエンなど）、およびこれらの混合物が挙げられる。反応温度は、約−７８℃〜約２００℃（例えば、約５０℃〜約１２０℃）の範囲である。
【０５０４】
あるいは、本発明のアミン１０ｂは、アルデヒド（Ｒ１４ＣＨＯ）を有する共通中間体１０および還元剤を、不溶性溶媒中で酸と一緒にかまたは酸なしで使用する還元アミノ化反応によって得ることができる。この還元剤としては、三酢酸ホウ化水素ナトリウム、シアノホウ化水素ナトリウム、ホウ化水素ナトリウム、ボラン−ピリジン複合体などが挙げられる。この不溶性溶媒としては、低級アルキルアルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノールなど）、低級ハロカーボン溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロホルムなど）、エーテル性溶媒（例えば、テトラヒドロフランもしくはジオキサンなど）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエンなど）およびそれらの混合物が挙げられる。上記酸としては、無機酸（例えば、塩酸、硫酸など）または有機酸（例えば、酢酸など）が挙げられる。反応温度は、約−２０℃〜１２０℃の範囲であり、好ましくは約０℃〜１００℃である。さらに、この反応は、必要に応じてマイクロ波条件下で実施される。
【０５０５】
【化３５】
2007516298.tif 000095
代替的様式において、共通中間体１０は、不活性溶媒中において塩基の存在下で例えばＲ１５−ハライドのようなアルキル化剤（ここでＲ１５は、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル−Ａｒであって、ハライドはクロロ、ブロモおよびヨウドである）で直接的にアルキル化され得る。上記塩基としては、炭酸アルカリ金属塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、アルカリ金属水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、アルカリ金属アルコキシド（例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど）；アルキルリチウム（例えば、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ｎ−ブチルリチウムなど）が挙げられる。不活性溶媒としては、エーテル性溶媒（好ましくは、テトラヒドロフランもしくはジオキサン）、芳香族溶媒（ベンゼン、トルエンなど）、アミド溶媒（好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）およびそれらの混合物が挙げられる。反応温度は、約−２０℃〜１２０℃の範囲であり、好ましくは約０℃〜１００℃である。
【０５０６】
【化３６】
2007516298.tif 000096
さらに、本発明の尿素１０ｄは、イソシアネート（Ｒ７ＮＣＯ、ここでＲ７は、本明細書で記載される意味と同じである）を使用して、スキーム１１に示されるように塩基を有するか、または有しない不活性溶媒中において共通中間体アミン１０との尿素反応により得られ得る。上記塩基としては、炭酸アルカリ金属塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、アルカリ金属水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、３級アミン（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなど）、または芳香族アミン（例えば、ピリジン、イミダゾール、ポリ−（４−ビニルピリジン）など）が挙げられる。不活性溶媒としては、低級ハロカーボン溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロホルムなど）、エーテル性溶媒（例えば、テトラヒドロフランもしくはジオキサンなど）、芳香族溶媒（例えばベンゼン、トルエンなど）または極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど）が挙げられる。反応温度は、約−２０℃〜１２０℃の範囲であり、好ましくは約０℃〜１００℃である。
【０５０７】
【化３７】
2007516298.tif 000097
不活性溶媒中において塩基の存在下で尿素１０ｄの窒素をアルキルハライドでアルキル化することによるジ置換尿素１０ｅを提供する本発明のさらなる化合物の調製はまた、スキーム１１に示される。上記塩基としては、アルカリ金属水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、アルカリ金属アルコキシド（例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど）；アルキルリチウム（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｎ−ブチルリチウムなど）が挙げられる。
不活性溶媒としては、エーテル性溶媒（例えば、テトラヒドロフランもしくはジオキサンなど）、芳香族溶媒（ベンゼン、トルエンなど）アミド溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）、およびそれらの混合物が挙げられる。反応温度は、約−２０℃〜１２０℃の範囲であり、好ましくは約０℃〜１００℃である。
【０５０８】
別の方法において、共通中間体１０は、アリールハライド（例えば、Ａｒ−Ｂｒ、ここでＡｒは、本明細書で記載される意味と同じである）またはアリールホウ酸と適切な溶媒中において金属触媒およびリガンドと共に反応させ、スキーム１２に示されるようにＮ−アリール１０ｆを提供する。金属触媒としては、酢酸パラジウム、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＣｕＩ、Ｃｕ（ＯＴｆ）２、Ｎｉ／Ｃ、Ｎｉ（ＣＯＤ）２、Ｎｉ（ａｃａｃ）２などが挙げられる。リガンドとしては、２，２’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ），Ｐ（ｏ−トリル）３、Ｔ−Ｂｕ３Ｐ、ＤＰＰＦ、当該分野でのカルベンリガンドなどが挙げられる。上記塩基としては、炭酸アルカリ金属塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、炭酸水素アルカリ金属塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）、アルカリ金属水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、リン酸アルカリ金属塩（例えばリン酸カリウムなど）、３級アミン（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなど）、または芳香族アミン（例えば、ピリジン、イミダゾールなど）が挙げられる。不活性溶媒としては、低級ハロカーボン溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロホルムなど）、エーテル性溶媒（例えば、テトラヒドロフランもしくはジオキサンなど）、芳香族溶媒（ベンゼン、トルエンなど）またはアミド溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）が挙げられる。反応温度は、約−２０℃〜１２０℃の範囲であり、好ましくは約０℃〜１００℃である。
【０５０９】
【化３８】
2007516298.tif 000098
スキーム１３に示されるように、本発明のウレタン１０ｇは、Ｒ２０ＯＣＯ−ハライド（ここでは、ＡｒまたはＣ１〜６アルキルであって、ハライドはクロロ、ブロモまたはヨウドで特にクロロが有用である）を使用して塩基を有するか、または有しない不活性溶媒中においてウレタン反応により、得られ得る。上記塩基としては、炭酸アルカリ金属塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、炭酸水素アルカリ金属塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）、アルカリ金属水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、リン酸アルカリ金属塩（例えばリン酸カリウムなど）、３級アミン（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなど）、または芳香族アミン（例えば、ピリジン、イミダゾール、ポリ−（４−ビニルピリジン）など）が挙げられる。不活性溶媒としては、低級ハロカーボン溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロホルムなど）、エーテル性溶媒（例えば、テトラヒドロフランもしくはジオキサンなど）、芳香族溶媒（ベンゼン、トルエンなど）および極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど）が挙げられる。反応温度は、約−２０℃〜１２０℃の範囲であり、好ましくは約０℃〜１００℃である。
【０５１０】
【化３９】
2007516298.tif 000099
本発明の化合物の調製に使用される別の方法がまた、スキーム１３に示される。本発明のスルホンアミドは、塩基を有するか、または有しない不活性溶媒中においてＲ１４ＳＯ２ハロ（例えば、Ｒ１４ＳＯ２Ｃｌなど）を使用するスルホン化反応により、共通中間体アミン１０から得られ得る。上記塩基としては、炭酸アルカリ金属塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、炭酸水素アルカリ金属塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）、アルカリ金属水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、３級アミン（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなど）、または芳香族アミン（例えば、ピリジン、イミダゾール、ポリ−（４−ビニルピリジン）など）が挙げられる。不活性溶媒としては、低級ハロカーボン溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロホルムなど）、エーテル性溶媒（例えば、テトラヒドロフランもしくはジオキサンなど）、芳香族溶媒（ベンゼン、トルエンなど）および極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど）が挙げられる。反応温度は、約−２０℃〜１２０℃の範囲であり、好ましくは約０℃〜１００℃である。
【０５１１】
あるいは、共通中間体１１は、−ＰＧ２がまだ存在しても、官能基化され得る。一般的に、同様な一連の方法は、上述の如く使用され得る。これらの方法は、スキーム１４〜１８に示される。
【０５１２】
スキーム１４に示されるように、共通中間体１１は、塩基を有するか、または有しない不活性溶媒中において脱水縮合剤と一緒にカルボン酸（Ｒ７ＣＯ２Ｈ、ここでＲ７は、本明細書で記載される意味と同じである）と反応させ本発明のアミド１１ａを提供する。脱水縮合剤不活性溶媒および塩基は、上述のそれらと同様である。
【０５１３】
あるいは、本発明のアミド１１ａは、不活性溶媒中において酸ハライド（例えば、（Ｒ７ＣＯ２Ｃｌ）と塩基を使用するアミド化により得られ得る。塩基および不活性溶媒は、上述のそれらと同様である。
【０５１４】
スキーム１４に示されるようにまた、アミド１１ａは、不活性溶媒中において還元剤と反応して、本発明のアミン１１ｂを提供する。還元剤および不活性溶媒は上述のそれらと同様である。
【０５１５】
あるいは、本発明のアミン１１ｂは、酸を有するか、または有しない不活性溶媒中において共通中間体１０をアルデヒド（Ｒ１ＣＨＯ、Ｒ７ＣＨＯ）および還元剤と共に使用する還元的アミノ化反応により得られ得る。還元剤および不活性溶媒は上述のそれらと同様である。
【０５１６】
【化４０】
2007516298.tif 000100
代替的様式において、共通中間体１１は、不活性溶媒中において塩基の存在下で、例えば、Ｒ１−Ｅハライド（ここでＲ１およびＥは、本明細書で記載される意味と同じであり、ハライドは、クロロ、ブロモおよびヨウド）のようなアルキル化剤により直接的にアルキル化されアミン１１ｃを提供し得る。
【０５１７】
【化４１】
2007516298.tif 000101
さらに、本発明の尿素１１ｄは、スキーム１６に示されるよう塩基を有するか、または有しない不活性溶媒中においてイソシアネート（Ｒ７ＮＣＯ）を使用する共通中間体アミン１１との尿素反応により得られ得る。
【０５１８】
【化４２】
2007516298.tif 000102
不活性溶媒中において塩基の存在下で尿素１１ｄの窒素をアルキルハライドでのアルキル化によりジ置換尿素１１ｅを提供する化合物の調製についてまた、スキーム１６に示される。塩基および不活性溶媒は上述のそれらと同様である。
【０５１９】
別の方法において、共通中間体１１は、塩基を有する不活性溶媒中においてアリールハライド（Ａｒ１−ハライド）（ここでＡｒ１は、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換（５〜１０）員のヘテロアリール）、金属触媒およびリガンドと反応させてスキーム１７に示されるＮ−アリール１１ｆを提供する。スキーム１７に使用されるように、Ａｒ１は、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換（５〜１０）員のヘテロアリールである。金属触媒、不活性溶媒および塩基は、上述のそれらと同様である。
【０５２０】
【化４３】
2007516298.tif 000103
スキーム１８に示されるように、本発明のウレタン１１ｇは、塩基を有するか、または有しない不活性溶媒中においてＲ７ＯＣＯ−ハライドを使用するウレタン反応により得られ得る。溶媒および塩基は、上述のそれらと同様である。
【０５２１】
【化４４】
2007516298.tif 000104
モノ保護された中間体１０ａ、１０ｈ（例えば−ＰＧ１）および１１ａ〜１１ｈ（例えば−ＰＧ２）の保護基は、除去され得、上述の如く本発明の化合物を提供する同様の手順を使用して得られる窒素が修飾され得る。
【０５２２】
【化４５】
2007516298.tif 000105
化合物を調製する１つの特に有用な方法は、スキーム２０に示されるエポキシド開環反応である。例えば、中間体１１は、例えば、限定されないが、リチウムトリフルオロメタンスルホンアミドのようなルイス酸により触媒され、必要に応じて置換されたエポキシドと反応させてアルコール１２を生じる。
【０５２３】
【化４６】
2007516298.tif 000106
有機化合物に同位体または放射性同位体を組み入れる合成方法は、本発明の化合物に適用可能であり、そして当該分野では周知である。活性レベルのトリチウムを標的分子に組み入れる合成方法は、以下の通りである：
Ａ．トリチウムガスによる触媒的還元−この手順は、高い特異活性生成物を生じ、ハロゲン化前駆体または不飽和前駆体を必要とする。
【０５２４】
Ｂ．テトラヒドロホウ酸ナトリウムによる還元−この手順は、むしろ経費が少なく、例えばアルデヒド、ケトン、ラクトン、エステルなどの還元しうる官能基を有する前駆体を必要とする。
【０５２５】
Ｃ．水素化アルミニウムリチウム［３Ｈ］による還元−この手順は、殆ど理論的特異活性における生成物を提供する。
【０５２６】
Ｄ．トリチウムガス曝露標識化−この手順は、適切な触媒の存在下でトリチウムに
交換可能なプロトンを含有する前駆体を曝露する工程を包含する。
【０５２７】
Ｅ．ヨウ化メチル［３Ｈ］を使用するＮ−メチル化−この手順は、通常、高特異活性ヨウ化メチル［３Ｈ］を用いる適切な処理によりＯ−メチルまたはＮ−メチル［３Ｈ］生成物を調製するのに使用される。この方法は、一般的に高特異活性、例えば、約７０〜９０Ｃｉ／ｍｍｏｌが見込まれる。
【０５２８】
標的分子に活性レベルの１２５Ｉの組み入れる合成方法としては：
Ａ．Ｓａｎｄｍｅｙｅｒなどの反応−この手順は、アリールまたはヘテロアリールを、例えばテトラフルオロホウ酸塩のようなジアゾニウム塩にし、引き続きＮａ１２５Ｉを使用して１２５Ｉ標識化合物に変換する。示された手順は、Ｚｈｕ，ＤＧら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６７，９４３−９４８（２００２）に見出される。
【０５２９】
Ｂ．フェノールのオルト１２５ヨウ素化−この手順は、Ｃｏｌｌｉｅｒ，ＴＬら、Ｊ  Ｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｄ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ  ４２，Ｓ２６４−Ｓ２６６（１９９９）に報告されているフェノールのオルト位に１２５Ｉの組み入れを見込むものである。
【０５３０】
Ｃ．臭化アリールおよび臭化ヘテロアリールが１２５Ｉと交換する−この方法は、一般的に２つのプロセスである。最初の工程は、臭化アリールまたは臭化ヘテロアリールの対応するトリアルキルすず中間体への、例えば、Ｐｄ触媒反応［即ち、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４を使用するか、またはトリアルキルすずハライドもしくはヘキサアルキル二すず［例えば、（ＣＨ３）３ＳｎＳｎ（ＣＨ３）３］の存在下でアリールリチウムまたはヘテロアリールリチウムを経由して転換する工程である。示された手順は、Ｂａｓ，Ｍ−Ｄら、Ｊ  Ｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｄ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ  ４４，Ｓ２８０−Ｓ２８２（２００１）
により報告された。
【０５３１】
本発明の特定の化合物は、不斉中心を有し、従って、異なる鏡像異性体形態およびジアステレオマー形態が存在する。本発明の化合物は、光学的異性体またはジアステレオマーであり得る。従って、本発明は、本明細書に記載されるようにラセミ混合物も含め、それらの光学的異性体、ジアステレオマーおよびそれらの混合物の形態における本発明の化合物およびそれらの使用を包含する。本発明の化合物の光学的異性体は、例えばキラルクロマトグラフィーのような公知の技術により、または光学的活性な酸もしくは塩基からのジアステレオマー塩の形成により得られ得る。
【０５３２】
さらに、本発明の化合物の１以上の水素、炭素または他の原子は、水素、炭素または他の原子の同位体に置き換えられ得る。そのような化合物は、本発明に含まれ、研究手段および診断手段として、ならびにＭａｓレセプター結合アッセイにおいても有用である。
【０５３３】
（５．９心臓保護化合物および方法）
本発明はまた、Ｍａｓレセプターのモジュレーターを同定する方法を提供し、その方法は、レセプターと候補化合物を接触させる工程およびそのレセプター機能が調節されるか否かを決定する工程を包含する。その候補化合物とは、Ｍａｓレセプターを調節することが以前に知られている化合物ではない。モジュレーターは、レセプターの機能を変化させる化合物である。モジュレーターとしては、例えば、アゴニスト、部分アゴニスト、逆アゴニストおよびアンタゴニストが挙げられる。
【０５３４】
化合物がレセプター機能を変化させるか否かを決定することに関して当該分野ではいくつかのアッセイが周知であり、レセプター機能とは、例えば、レセプターがリガンドを結合する能力であったり、またはシグナル伝達を開始するレセプターの能力である。ＧＰＣＲ結合アッセイおよび機能アッセイは、当該分野では周知である（「Ｆｒｏｍ  Ｎｅｕｒｏｎ  Ｔｏ  Ｂｒａｉｎ」（第３版）Ｎｉｃｈｏｌｓ，ＪＧら編、Ｓｉｎａｕｅｒ  Ａｓｓｏｉｃａｔｅｓ，Ｉｎｃ（１９９２）を参照のこと）。例えば、リガンド結合アッセイ、、は、ＩＰ３アッセイ、ｃＡＭＰ、ＧＰＣＲ融合タンパク質アッセイ、カルシウムフラックスアッセイおよびＧＴＰγＳ結合アッセイは、当該分野で周知である。
【０５３５】
本発明は、心臓保護化合物を同定する方法に関し、以下の工程を包含する：ａ）Ｍａｓレセプターと候補化合物を接触させる工程、およびｂ）レセプター機能を減少させるか否かを決定する工程、ここでレセプター機能の減少は、候補化合物が心臓保護化合物であることを示す。１つの実施形態において、Ｍａｓレセプターは、ヒトである。別の実施形態において、心臓保護化合物は、Ｍａｓレセプターの逆アゴニストまたはアンタゴニストである。さらなる実施形態において、心臓保護化合物は、Ｍａｓレセプターの逆アゴニストである。別の実施形態において、上記レセプター機能が減少するか否かを決定する工程は、ＩＰ３アッセイを使用する工程を包含する。本発明はさらに、この方法に従って同定された心臓保護化合物に関する。別の実施形態において、心臓保護化合物は血圧を有意に上昇させない逆アゴニストである。
【０５３６】
本明細書で使用される場合、「候補化合物」とは、分子であり得、例えばスクリーニング技術に適用できる化学化合物またはポリペプチドである。候補化合物は、例えば、化学的分子または生物学的分子、例えば金属含有化合物、炭水化物、ポリペプチド、擬似ペプチドなどのような単純もしくは複合型有機分子が挙げられ得る。候補化合物は、例えばコンビナトリアル化学ライブラリーからランダムに選択され得るか、または候補化合物は、構造的もしくは生化学的特性を基礎にして選択され得る。候補化合物とは、例えば当該分野で公知のＭａｓレセプターのペプチドリガンドのような、Ｍａｓレセプターと結合するか、または調節することが公知の化合物を除く。用語、調節とは、特定の活性、機能もしくは分子の量、質もしくは効果の増加または減少を意味する。
【０５３７】
Ｍａｓレセプターとは、配列番号２番に示されるアミノ酸配列と実質的に同じ配列を有するポリペプチドをいい、ＧｅｎＢａｎｋでの登録番号ＮＰ＿００２３６８．１に参照される。実質的に同じアミノ酸配列とは、例えば、参照アミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも、８５％、少なくとも９０％、少なくとも９３％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％、もしくは１００％の同一性または相同性のような相当程度の同一性また相同性を含むアミノ酸配列を意味するよう意図される。アミノ酸配列に対する保存的および非保存的変化、欠損および挿入は、例えば、Ｂａｓｉｃ  Ｌｏｃａｌ  Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ  Ｓｅａｒｃｈ  Ｔｏｏｌ（「ＢＬＡＳＴ」）ｕｓｉｎｇ  ｄｅｆａｕｌｔ  ｓｅｔｔｉｎｇｓ［例えば、ＫａｒｌｉｎａｎｄＡｌｔｓｃｈｕｌ，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ（１９９０）８７：２２６４−８；Ａｌｔｓｃｈｕｌら、Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ（１９９０）２１５：４０３−４１０；Ａｌｔｓｃｈｕｌら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ（１９９３）３：２６６−７２；およびＡｌｔｓｃｈｕｌら、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ（１９９７）２５：３３８９−３４０２を参照のこと］のような利用可能なアルゴリズムおよびプログラムを使用して参照配列と比較され得る。
【０５３８】
完全長ポリペプチドの機能を実質的に保持しているＭａｓレセプターの断片は、定義の中に含まれることは理解される。例えば、Ｍａｓレセプターのリガンド結合ドメインは、本発明の方法において、完全長ポリペプチドの代わりに使用され得る。
【０５３９】
Ｍａｓレセプターに対する限定された改変は、その活性を損なわずになされ得ることもまた、理解される。例えば、Ｍａｓレセプターは、他のＭａｓレセプターポリペプチド、例えば、ヒトＭａｓレセプターポリペプチド（配列番号２番）の種同族体を含むよう意図される。ヒトＭａｓレセプターポリペプチドの種同族体は、データベースに存在し、例えばＭａｓレセプターのラット同族体は、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＰ＿０３６８８９．１において見出され得る。さらに、Ｍａｓレセプターは、完全長Ｍａｓレセプターポリペプチドの機能を実質的に保持するＭａｓレセプターのスプライス変種および対立遺伝子変種を含む。
【０５４０】
本明細書で使用される場合、「接触する工程」とは、例えインビトロ系であれ、インビボ系であれ、少なくとも２つの部分を一緒にする工程を意味する。本明細書で使用される場合、インビトロ系とは、生存細胞の外側を意味し、そしてインビボは、生存細胞または生物体の内側を意味する。
【０５４１】
当業者に理解されるように、用語アゴニストは、それがレセプターに結合する場合、細胞内応答を活性化する物質（例えば、リガンドまたは候補化合物）を意味する。部分アゴニストはそれがレセプターに結合する場合、完全長アゴニストより少ない程度に細胞内応答を活性化する物質（例えば、リガンドまたは候補化合物）を意味する。
【０５４２】
本明細書で使用される場合、「アンタゴニスト」とは、アゴニストと同じ部位でレセプターに競争的に結合するが細胞内応答を活性化せず、アゴニストにより発現された細胞内応答を阻害し得る物質（例えば、候補化合物）を意味する。アンタゴニストは、アゴニストの非存在下では、基礎の細胞内応答を減少させない。いくつかの実施形態において、アンタゴニストは、それがレセプターに結合する場合、細胞内応答を阻害するアゴニストと競争することが以前に知られていない物質である。
【０５４３】
本明細書で使用される場合、「逆アゴニスト」とは、アゴニスト非存在下で観察されるレセプターの基礎的細胞内応答を減少させるようなレセプターの内因性形態または構成活性型形態に結合する物質（例えば、候補化合物）である。
【０５４４】
一般的に、殆どの逆アゴニストおよびアンタゴニストは、約１００μＭ〜５０ｐＭのＩＣ５０値を有する合成的に誘導された化合物である。合成化合物または天然化合物のの最初のスクリーニングアッセイは、一般的に１μＭ〜２０μＭの範囲の濃度を使用して、開始する。いくつかの実施形態において、本発明の心臓保護化合物は、１００μＭ未満の、またｈ１０μＭ未満の、１μＭ未満の、０．１μＭ未満の、０．０１μＭ未満の、あるいは０，００１μＭ未満のＩＣ５０を有する逆アゴニストまたはアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、上記心臓保護化合物は、Ｍａｓレセプターを発現することが知られている細胞または１次的にもしくは安定的にトランスフェクトした細胞（例えば、ＨＥＫ細胞もしくはＣＨＯ細胞）からの膜を用いて実施されたＩＰ３アッセイにおいて、あるいはＭａｓレセプターを発現する１次的にトランスフェクトされた黒色素胞において実施された色素分散アッセイにおいて１００μＭ未満の、もしくは１０μＭ未満の、１μＭ未満の、０．１μＭ未満の、０．０１μＭ未満の、もしくは０，００１μＭ未満のＩＣ５０を有する逆アゴニストまたはアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、上記化合物は、上記アッセイにおいて１００μＭ未満のＩＣ５０を有する、逆アゴニストまたはアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、上記化合物は、上記アッセイにおいて６０μＭ未満のＩＣ５０を有する、逆アゴニストまたはアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、上記化合物は、上記アッセイにおいて４０μＭ未満のＩＣ５０を有する、逆アゴニストまたはアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、上記化合物は、上記アッセイにおいて２０μＭ未満のＩＣ５０を有する、逆アゴニストまたはアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、上記化合物は、上記アッセイにおいて１０μＭ未満のＩＣ５０を有する、逆アゴニストまたはアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、上記化合物は、上記アッセイにおいて１μＭ未満のＩＣ５０を有する、逆アゴニストまたはアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、上記化合物は、上記アッセイにおいて、０．１μＭ未満のＩＣ５０を有する、逆アゴニストまたはアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、上記化合物は、上記アッセイにおいて、０．０１μＭ未満のＩＣ５０を有する、逆アゴニストまたはアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、上記化合物は、上記アッセイにおいて、０．００１μＭ未満のＩＣ５０を有する、逆アゴニストまたはアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、上記化合物は、上記アッセイにおいて、０．０００１μＭ未満のＩＣ５０を有する、逆アゴニストまたはアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、上記化合物は、上記アッセイにおいて、０．０００１〜１００μＭ未満のＩＣ５０を有する、逆アゴニストまたはアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、上記化合物は、上記アッセイにおいて、０．００１〜２０μＭ未満のＩＣ５０を有する、逆アゴニストまたはアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、上記化合物は、上記アッセイにおいて、１〜２０μＭの間のＩＣ５０を有する、逆アゴニストまたはアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、上記化合物は、上記アッセイにおいて、０．００１〜１μＭの間のＩＣ５０を有する、逆アゴニストまたはアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、上記化合物は、上記アッセイにおいて、０．００１〜０．０１μＭの間のＩＣ５０を有する、逆アゴニストまたはアンタゴニストである。
【０５４５】
いくつかの実施形態において、上記同定された化合物は、生物学的に利用可能である。当業者に利用可能な多くのコンピューターによるアプローチが、薬物の経口バイオアベイラビリティーの予測のために開発された［Ｏｏｍｓら、Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ（２００２）１５８７：１１８−２５；Ｃｌａｒｋ＆Ｇｒｏｏｔｅｎｈｕｉｓ，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｄｅｖｅｌ（２００２）５：３８２−９０；Ｃｈｅｎｇｅら、Ｊ  Ｃｏｍｐｕｔ  Ｃｈｅｍ（２００２）２３：１７２−８３；Ｎｏｒｉｎｄｅｒ＆Ｈａｅｂｅｒｌｅｉｎ，Ａｄｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ  Ｒｅｖ（２００２）５４：２９１−３１３；Ｍａｔｔｅｒら、Ｃｏｍｂ  Ｃｈｅｍ  Ｈｉｇｈ  Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ｓｃｒｅｅｎ（２００１）４：４５３−７５；Ｐｏｄｌｏｇａｒ＆Ｍｕｅｇｇｅ，Ｃｕｒｒ  Ｔｏｐ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ（２００１）１：２５７−７５；各開示は、本明細書に全体が参考として援用される］。さらに、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）は、非ヒト霊長類およびヒトの身体を含む、薬物の経口投与に引き続き哺乳動物における経口投与のバイオアベイラビリティーを評価することを含み、薬物分布の直接測定を得るために多くのグループにより成功裏に使用された［Ｎｏｄａら、Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ（２００３）４４：１０５−８；Ｇｕｌｙａｓら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ  Ｍｏｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ（２００２）２９：１０３１−８；Ｋａｎｅｒｖａら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９９）１４５：７６−８１；各開示は、本明細書に全体が参考として援用される］。
【０５４６】
いくつかの実施形態において、上記化合物は、経口的に生物学的に利用可能である。
いくつかの実施形態において、上記経口バイオアベイラビリティーは、腹腔内投与と比較してして、少なくとも１％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、または少なくとも４５％で示され得る。いくつかの実施形態において、上記経口バイオアベイラビリティーは、腹腔内投与と比較して、少なくとも１％、少なくとも５％、少なくとも１０％、または少なくとも１５％で示され得る。いくつかの実施形態において、静脈内投与と関して、少なくとも１％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、または少なくとも４５％で示され得る。いくつかの実施形態において、静脈内投与と比較して、少なくとも１％、少なくとも５％、少なくとも１０％、または少なくとも１５％で示され得る。
【０５４７】
本発明はまた、心臓保護化合物を同定する方法に関し、以下の工程を包含する：ａ）候補化合物をＭａｓレセプターと接触させる工程、ｂ）上記レセプター機能が減少するか否かを決定する工程、およびｃ）血圧に対する効果を決定する工程、ここでレセプター機能の減少および血圧の有意な上昇がないことが、候補化合物が心臓保護化合物であることを示す。
【０５４８】
血圧の有意な上昇とは、公知の血管収縮剤の処置の後に観察される、血圧の上昇である。血圧の有意な上昇の例が、図６に示される。図６において、血管収縮剤のアンジオテンシンＩＩをラットに投与し、投与後血圧の有意な上昇が、記録された。血圧の有意な上昇は、例えば、１０％以上、１５％以上、２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％、７０％以上、８０％以上、９０％以上またｈ１００以上であり得る。当業者に理解されるように、血圧の読みは、例えば、ストレスのような、化合物の投与以外の要因に反応して上昇し得る。従って、これらの他の要因を制御するのに注意が、払われるべきである。
【０５４９】
本発明は、細胞においてＭａｓレセプターの機能を阻害する方法にさらに関し、以下の工程を包含する：ａ）候補化合物をＭａｓレセプターと接触させる工程、ｂ）上記レセプター機能が減少するか否かを決定する工程、ここでレセプター機能の減少および血圧の有意な上昇がないことが、候補化合物が心臓保護化合物であることを示す。
【０５５０】
本発明はまた、ヒト宿主においてＭａｓレセプター活性を阻害する工程に関し、そのような処置が必要なヒト宿主に対してＭａｓレセプター遺伝子産物の活性を阻害する化合物を投与する工程を包含する。例えば、本発明は、ヒト宿主においてＭａｓレセプター活性選択的に阻害する関し、そのような処置が必要なヒト宿主においてＭａｓレセプター遺伝子産物を投与する工程を包含する。さらに、例えば、本発明は、ヒト宿主においてＭａｓレセプター活性を選択的に阻害する方法に関し、そのような処置の必要なヒト宿主に対してＭａｓレセプター遺伝子産物の活性を選択的に阻害するＭａｓレセプターの逆アゴニストを投与する工程を包含する。Ｍａｓレセプター活性を選択的に阻害するということは、例えば、１以上の他のＧＰＣＲ、他のＧＰＣＲの過半数または任意のＧＰＣＲの活性を有意に阻害しないがＭａｓレセプター活性を有意に阻害することを意味する。
【０５５１】
本発明は、ヒト宿主においてＭａｓレセプター活性を選択的に阻害する方法に関し、本明細書で記載するように、そのような処置の必要なヒト宿主に対してＭａｓレセプター遺伝子産物の活性を選択的に阻害する、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩、遊離塩基、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を投与する工程を包含する。
【０５５２】
例えば、式Ｉの化合物は：
【０５５３】
【化４７】
2007516298.tif 000107
およびその薬学的に受容可能な塩、遊離塩基、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物またはプロドラッグからなり、ここで：
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、置換または非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換または非置換Ｃ２〜６アルキニル、置換または非置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換または非置換Ｃ８〜１４ビシクロアルキル、置換または非置換Ｃ８〜１４トリシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換（３〜７）員複素環、置換または非置換（７〜１０）員のビシクロ複素環、置換または非置換（５〜１０）員のヘテロアリール、−ＮＲ２Ｒ２’、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ７、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｃ１〜６アルキル）であって；
Ａは、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキレンであり；
Ｂは、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキレンであり；
Ｅは、結合または置換または非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキレンであり；
Ｇは、Ｈ、−Ａｒ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ａｒ、置換または非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ａｒ）、置換または非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ａｒ、置換または非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル−Ａｒ、置換または非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル−Ａｒ、または置換または非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキルであって；
Ｗは、Ｎまたは−ＣＲ３−であり；
Ｘは、Ｎまたは−ＣＲ４−であり；
Ｙは、Ｎまたは−ＣＲ５−であり；
Ｚは、Ｎまたは−ＣＲ６−であり；
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の各出現は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、置換または非置換Ｃ１〜８アルキル、置換または非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換または非置換Ｃ２〜６アルキニル、置換または非置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換または非置換Ｃ８〜１４ビシクロアルキル、置換または非置換Ｃ８〜１４トリシクロアルキル、置換または非置換アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ２、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ’−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ’、−Ｃ１〜６アルキル−ＳＨ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ０〜６アルキル−ＮＨＯＨ、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ（Ｒ’）２）０〜６−Ｏ−（Ｃ（Ｒ’）２）１〜５Ｃ（Ｒ’）３、−（Ｃ（Ｒ’）２）１〜５Ｃ（Ｒ’）３、−（Ｃ（Ｒ’）２）０〜６−Ｓ−（Ｃ（Ｒ’）２）１〜５Ｃ（Ｒ’）３、−（Ｃ（Ｒ’）２）０〜６−Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ’）２）１〜５Ｃ（Ｒ’）３または−（Ｃ（Ｒ’）２）０〜６−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ（Ｒ’）２）１〜５Ｃ（Ｒ’）３であって；
ｏは、０または１であり；
Ｒ’の各出現は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、置換または非置換Ｃ１〜８アルキル、置換または非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換または非置換Ｃ２〜６アルキニル、置換または非置換アリール、または置換または非置換Ｃ３〜８シクロアルキルであり；および
Ａｒは、置換または非置換アリール、置換または非置換Ｃ３〜７シクロアルキル、置換または非置換Ｃ８〜１４ビシクロアルキル、置換または非置換Ｃ８〜１４トリシクロアルキル、置換または非置換（３〜７）員複素環、置換または非置換（７〜１０）員のビシクロ複素環、または置換または非置換（５〜１０員の）ヘテロアリールである。式Ｉの化合物は、さらに本明細書で記載される。
【０５５４】
本発明はまた、心臓保護化合物を同定する工程、その後上記モジュレーターおよびキャリアを混合する工程を包含する、化合物を調製する方法に関し、ここで上記モジュレーターは、以下の工程を包含する方法により同定される：ａ）Ｍａｓレセプターと候補化合物とを接触させる工程、およびｂ）レセプター機能性が減少することか否かについて決定する工程を包含し、ここでレセプター機能の減少は、候補化合物が、心臓保護化合物であることを示す。
【０５５５】
本発明はまた、以下の方法により同定された逆アゴニストを含む、本質的に逆アゴニストからなる、または逆アゴニストからなる薬学的組成物に関し、その方法は以下の工程を包含する：ａ）Ｍａｓレセプターと候補化合物を接触させる工程、およびｂ）上記レセプター機能が減少するか否かを決定する工程であって、そこでレセプター機能の減少は、候補化合物が心臓保護化合物であることを示す。薬学的組成物は、少なくとも１種の活性成分を含む組成物であって、それにより上記組成物は、哺乳動物（例えばヒト）における、特定の、有効な結果の調査に適用できる。当業者は、活性成分が当業者の必要性を基礎にした望ましい有効な結果を有するか否かを決定するのに適切な技術を理解しそして認識する。
【０５５６】
本発明は、さらに上記の心臓保護の必要な個体において、心臓保護をもたらす方法に関し、有効量の薬学的組成物をその個体に投与する工程を包含し、その組成物は、以下の方法に従って同定された逆アゴニストを含み、本質的に逆アンタゴニストからなり、その方法は、ａ）Ｍａｓレセプターと候補化合物とを接触させる工程、およびｂ）レセプター機能性が減少することか否かについて決定する工程を包含し、ここでレセプター機能の減少は、候補化合物が、心臓保護化合物であることを示す。
【０５５７】
本発明はまた、処置および予防が必要な個体に血管系疾患もしくは障害または心臓血管系疾患もしくは障害の処置または予防する方法に関し、上記個体に有効量の薬学的化合物投与する工程を包含し、その組成物は以下の方法に従って同定された逆アゴニストを含み、本質的に逆アンタゴニストからなり、その方法は、ａ）Ｍａｓレセプターと候補化合物とを接触させる工程、およびｂ）レセプター機能性が減少することか否かについて決定する工程を包含し、ここでレセプター機能の減少は、候補化合物が、心臓保護化合物であることを示す。
【０５５８】
１つの実施形態において、本発明の薬学的組成物は、単独で疾患または障害の処置または予防に使用される。別の実施態様において、本発明の薬学的組成物は、疾患もしくは障害を処置または予防する化合物または治療との組み合わせで使用される。
【０５５９】
「個体」または「患者」は、本明細書において、任意の動物（例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、七面鳥、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギもしくはモルモット）、１つの実施形態において非霊長類もしくは霊長類のような哺乳動物、別の実施形態においてヒトが挙げられる。別の実施形態において、特定の実施形態において、ヒトは幼児、小児、青年または成人である。特定の実施形態において、危険にある患者としては、限定されないが、血管系疾患もしくは障害、心臓血管系疾患もしくは障害または神経系疾患もしくは障害の遺伝的履歴を有する患者あるいは患者を血管系、心臓血管系または神経系疾患もしくは障害の危険にする物理的健康状態における患者が挙げられる。別の実施形態において、上記患者は、以前に発作を経験したことがあるか、または発作の危険がある。
【０５６０】
本発明の化合物との組み合わせで使用される場合、句「有効量」とは以下の工程に有効な量を意味する：（ａ）血管系疾患もしくは障害、心臓血管系疾患もしくは障害または神経系疾患もしくは障害を処置する、予防するあるいは管理する工程；（ｂ）血管系疾患もしくは障害、心臓血管系疾患もしくは障害または神経系疾患もしくは障害により引き起こされる損傷を予防あるいは減少する工程；Ｍａｓを発現する能力のある細胞においてＭａｓレセプター機能を阻害する工程；または（ｄ）放射能活性を検出および／もしくは測定するのに有用な機器（例えば、液体シンチレーションカウンター）により検出する工程。
【０５６１】
別の活性薬剤との組み合わせで使用する場合、句「有効量」とは、本発明の化合物がその効果を発現する間、血管系疾患もしくは障害、心臓血管系疾患もしくは障害または神経系疾患もしくは障害を処置、予防あるいは管理する量を意味する。
【０５６２】
句「の処置」「処置する」などは、血管系疾患もしくは障害、心臓血管系疾患もしくは障害または神経系疾患もしくは障害の改善または終止が挙げられる。１つの実施形態において、処置するとは、阻害する、例えば、心臓血管系疾患もしくは障害または神経系疾患もしくは障害のエピソードの全体的な頻度を減少させることが挙げられる。
【０５６３】
句「の予防」「予防する」などとは、心臓血管系疾患もしくは障害または神経系疾患もしくは障害の発症の回避が挙げられる。１つの実施形態において発作に起因する血管系疾患もしくは障害または心臓血管系疾患もしくは障害が予防される。
【０５６４】
句「管理」「管理する」などとは、血管系疾患もしくは障害、心臓血管系疾患もしくは障害または神経系疾患もしくは障害またはその症状の悪化の予防が挙げられる。
【０５６５】
当業者に理解されるように、血管系疾患もしくは障害は、動物における心臓または血管と関連する疾患もしくは障害である。従って、心臓血管系疾患は、一連の血管系疾患として考えられ得る。神経系疾患もしくは障害は、動物において神経系と関連する疾患もしくは障害である。発作および片頭痛のようないくつかの疾患は、神経系疾患と血管系疾患の両方として考えられ得る。
【０５６６】
１つの実施形態において、上記血管系疾患もしくは障害または心臓血管系疾患もしくは障害は、アテローム性動脈硬化症、再灌流傷害、急性心筋梗塞、高血圧、原発性高血圧、２次性高血圧、腎血管性高血圧、急性もしくは慢性うっ血性心不全、左心室肥大、血管肥大、緑内障、原発性高アルドステロン症、２次性高アルドステロン症、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、腎不全、腎移植治療、糖尿病性網膜症、または片頭痛である。別の実施形態において上記血管系疾患もしくは障害または心臓血管系疾患もしくは障害は、急性心筋梗塞、急性もしくは慢性うっ血性心不全、左心室肥大、血管肥大である。
【０５６７】
本発明はまた、そのような変化が必要な個体において必要な心臓血管系機能の変化をもたらす方法に関し、有効量の薬学的組成物を投与する工程を包含し、その組成物は、以下の工程を包含する方法に従って同定された逆アゴニストを含み、本質的に逆アゴニストからなる、またはり、逆アゴニストからなり、その方法は、ａ）Ｍａｓレセプターと候補化合物とを接触させる工程、およびｂ）レセプター機能性が減少することか否かについて決定する工程を包含し、ここでレセプター機能の減少は、候補化合物が、心臓保護化合物である指標であって、ここで上記心臓血管系機能に必要な変化とは、心室収縮期能の増加である。１つの実施形態において心室は、心臓の左心室である。
【０５６８】
本発明はまた、血管系疾患または心臓血管系疾患の処置において使用される薬学的組成物を含む医薬品の製造方法に関する。本発明はさらに、心臓保護薬剤として使用する薬学的組成物を含む医薬品の製造に関する。
【０５６９】
本発明はさらに、以下の工程を包含する方法に従って同定された逆アゴニストを含み、本質的に逆アゴニストからなる、またはり、逆アゴニストからなり、その方法は、ａ）Ｍａｓレセプターと候補化合物とを接触させる工程、およびｂ）レセプター機能性が減少することか否かについて決定する工程を包含し、ここでレセプター機能の減少は、候補化合物が、治療によりヒト身体または動物身体の処置の方法に使用する心臓保護化合物であることを示す。
【０５７０】
（５．１０  本発明の化合物の治療的使用）
本発明に従って、本発明の化合物は、心臓保護および／または神経保護薬剤として有用である。本発明の化合物はまた、血管系疾患もしくは障害、心臓血管系疾患もしくは障害または神経系疾患もしくは障害の処置、予防および／あるいは管理が必要な患者に投与され得る。
【０５７１】
１つの実施形態において、血管系または心臓血管系の障害が、アテローム性動脈硬化、再灌流傷害、急性心筋梗塞、高血圧、原発性高血圧、２次性高血圧、腎血管性高血圧、急性もしくは慢性うっ血性心不全、左心室肥大、血管肥大、緑内障、原発性高アルドステロン症、２次性高アルドステロン症、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、腎不全、腎移植治療、糖尿病性網膜症、または片頭痛である。
【０５７２】
別の実施形態において、神経系疾患もしくは障害が、糖尿病性末梢神経障害、疼痛、発作、脳虚血またはパーキンソン病である。
【０５７３】
別の実施形態において、本発明の化合物は神経保護薬剤および／または心臓保護薬剤として有用であり、脳虚血の重篤度を予防または低減する能力を有する。特定の実施形態において、脳虚血は発作から起こる。特定の理論に拘束されないで、本発明の化合物は、虚血神経に対する傷害を予防または低減することにより、脳虚血の度を予防または低減し得る。
【０５７４】
別の実施形態において、本発明の化合物は、そのようなＡＣＥインヒビターが従来使用される疾患または障害を処置するアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビターとの組み合わせで、またはその代わりに使用される。そのような疾患としては、限定されないが、難治性高血圧、うっ血性心不全、心筋梗塞、糖尿病、慢性腎不全、アテローム性動脈硬化症的心臓血管系疾患、アンギナ、末期腎疾患、左室機能不全またはレニン−アンジオテンシン系と関連する任意の疾患もしくは障害が挙げられる。
【０５７５】
１つの実施形態において、有効量の本発明の化合物が、Ｍａｓレセプターに結合することにより処置可能な、予防可能なおよび管理可能な任意の疾患もしくは障害を、処置する、予防するおよび／または管理するために使用され得る。Ｍａｓレセプターに結合して阻害することによる処置可能なまたは予防可能な疾患もしくは障害の例としては、限定されないが血管系疾患もしくは障害、心臓血管系疾患もしくは障害または神経系疾患もしくは障害が挙げられる。特定の実施形態において、有効量の本発明の化合物が、Ｍａｓレセプター機能を阻害することにより、処置可能な、予防可能なおよび管理可能な任意の疾患もしくは障害を、処置する、予防するおよび／または管理するために使用され得る。
【０５７６】
本発明はさらに、細胞におけるＭａｓ機能を阻害する方法に関し、Ｍａｓを発現する能力がある細胞と、細胞におけるＭａｓ機能を阻害するのに有効な量の本発明の化合物とを接触させる工程を包含する。本方法は、例えばインビトロでＭａｓを発現する細胞を選択するアッセイとして使用され得、従って、血管系疾患もしくは障害、心臓血管系疾患もしくは障害または神経系疾患もしくは障害を、処置する、予防するおよび／もしくは管理するのに有用な化合物を選択するアッセイの一部として有用である。本方法はまた、インビボ、例えば患者において、細胞におけるＭａｓ機能を、阻害するのに有用であり、１つの実施形態において、ヒトにおいて、患者において細胞と細胞におけるＭａｓ機能を阻害するのに有効な量の本発明の化合物とを接触させることにより、Ｍａｓ機能を阻害する。
【０５７７】
本明細書に記載される方法において使用される本発明の好ましい化合物は、Ｇが−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｒである化合物である。本明細書に記載される方法において使用される本発明のさらに好ましい化合物は、Ｇが、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ａｒ−である化合物である。本明細書に記載される方法において使用される本発明の化合物は、ＡおよびＢの両方が（ＣＨ２）２である化合物である。本明細書に記載される方法において使用される本発明のさらにまた好ましい化合物は、Ａｒが置換フェニル、好ましくはハロゲン化されたフェニルである化合物である。本明細書に記載される方法において使用されるさらにまた本発明の好ましい化合物は、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺがそれぞれ−ＣＲ３−、−ＣＲ４−、−ＣＲ５−および−ＣＲ６−である化合物である。本明細書に記載される方法において使用される本発明のさらにまた好ましい化合物は、ＸおよびＹが−ＣＨ−であって、およびＺが−ＣＦ−である、化合物である。本明細書に記載される方法において使用される本発明のさらにまた好ましい化合物は、ｐが１であってＲ１がシクロプロピルである化合物である。本明細書に記載される方法において使用される本発明のさらにまた好ましい化合物は、ｐが１であって、Ｒ１が、−ＣＨ＝ＣＨ２である化合物である。
【０５７８】
（５．１１  本発明の治療／予防投与および組成物）
それらの活性により、本発明の化合物は、獣医学およびヒト医学において多くの利点があり有用である。上述の如く、本発明の化合物は、それが必要な患者において血管系疾患もしくは障害、心臓血管系疾患もしくは障害または神経系疾患もしくは障害を、処置、予防および／または管理するのに有用である。従って、１つの実施形態において、本発明は、本発明の１以上の化合物および薬学的に受容可能なビヒクルまたは賦形剤を含む、医薬品を製造する方法に関する。別の実施形態において、医薬品は、別の活性薬剤をさらに含み得る。
【０５７９】
患者に投与される場合、本発明の化合物は、例えば薬学的組成物のような薬学的に受容可能なビヒクルまたは賦形剤を含む、組成物の成分として投与され得る。本組成物は、本発明の化合物を含み、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻内、硬膜外、経口、舌下に、大脳内、膣内、経皮、直腸に、吸入により、局所的に（特に耳、鼻、眼または皮膚）、注入によりもしくはボーラス注入により、または内皮内層もしくは粘膜内層（口内粘膜、直腸粘膜または腸管粘膜）を経由する吸収により投与され得、そして必要に応じて別の活性薬剤と一緒に投与され得る。投与は、全身性または局所的であり得る。種々の送達システムが公知であり、例えば、リポソーム、微粒子、マイクロカプセルまたはカプセルにおけるカプセル化があり、そして本発明の化合物を投与するために使用され得る。
【０５８０】
特定の実施形態において、本発明の化合物を局所的に投与することが望ましくあり得る。これは、例えば、限定するつもりではなく、手術中の局所注入、局所適用、例えば、手術後の傷口の包帯とともに、注入により、カテーテルを使って、坐薬もしくは浣腸を使って、インプラントを使って、達成され得るが、このインプラントは、多孔性物質、非多孔性物質もしくはゼラチン様物質であり、その物質は、例えばシラスティック（ｓｉａｌａｓｔｉｃ）膜のような膜、または繊維を含む。
【０５８１】
特定の実施形態において、本発明の化合物を、中枢神経系または胃腸管に、心室内注入、髄腔内注入および硬膜外注入ならびに浣腸を含む、適切な経路により導入することが望ましくあり得る。心室内投与は、例えばれオマヤレザバーのようなレザバーに連結された心室内カテーテルにより、容易にされ得る。
【０５８２】
肺投与はまた、例えば吸入器もしくはネブライザおよびエアロゾル薬剤の処方を使用して、またはフルオロカーボンもしくは合成肺表面活性剤における再灌流により用いられ得る。特定の実施形態において本発明の化合物は、坐薬として伝統的な結合剤およびトリグリデリドのような賦形剤と一緒に処方され得る。
【０５８３】
別の実施形態において、本発明の化合物は、小胞を使用して、特定のリポソームを使用して送達され得る（Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３（１９９０）およびＴｒｅａｔら、Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  ３１７−３２７および３５３−３６５（１９８９）を参照のこと）。
【０５８４】
さらに別の実施形態において、本発明の化合物は、放出制御系または徐放性系を使用して送達され得る（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，  ｓｕｐｒａ，第２巻，ｐｐ．１１５−１３８（１９８４）を参照のこと）。Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３（１９９０）による概説で議論される他の放出制御系または徐放性系が、用いられる得る。１つの実施形態において、ポンプが使用され得る。（Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３（１９９０）；Ｓｅｆｔｏｎ，ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１（１９８７）；Ｂｕｃｈｗａｌｄら、Ｓｕｒｇｅｒｙ８８：５０７（１９８０）；およびＳａｕｄｅｋら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：５７４（１９８９））。別の実施形態において、ポリマー物質が使用され得る（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ（ＬａｎｇｅｒおよびＷｉｓｅ編、１９７４）；Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ（ＳｍｏｌｅｎおよびＢａｌｌ編、１９８４）；ＲａｎｇｅｒおよびＰｅｐｐａｓ，Ｊ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２３：６１（１９８３）；Ｌｅｖｙら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２８：１９０（１９８５）；Ｄｕｒｉｎｇら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２５：３５１（１９８９）；  およびＨｏｗａｒｄら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．７１：１０５（１９８９）を参照のこと）。さらに別の実施形態において、放出制御系または徐放性系は、本発明の化合物の標的の近傍、例えば、脊柱、脳または胃腸管に置かれ得、従って全身系用量の画分のみを必要とする。
【０５８５】
本薬学的組成物は、必要に応じて、患者への適切な投与のための形態を提供するように、適切な量の薬学的に受容可能な賦形剤を含み得る。
【０５８６】
薬学的組成物は、単一の、一回の使用のためであり得るか、または本明細書で記載されるように、坑菌的賦形剤を含み得、その薬学的組成物を、例えば多回使用バイアルのような、多回使用に適したようにする。別の実施形態において、薬学的組成物は、単位用量包装または単回使用包装の中に存在し得る。当業者に公知のように、単位用量包装は、単回用量の薬物の被験体への送達を提供する。本発明の方法は、例えば単位あたり７００ｍｃｇの本発明の化合物の含む薬学的組成物の単位用量包装に備えている。７００ｍｃｇの本発明の化合物は、例えば、７０ｋｇの被験体に１０ｍｃｇ／ｋｇ投与する量である。その単位は、例えば、単回使用バイアル、予め充填されたシリンジ、単回経皮貼付剤などであり得る。
【０５８７】
当業者に公知のように、単回使用包装は便利で、処方サイズであり、健康関連業者により直接販売される薬名箋の付いた患者に使い易い単位である。単回使用包装は、所定の適応症に関する代表的な処置間隔および処置期間に必要な量の薬学的組成物を含む。本発明の方法は、例えば、平均的な成人男性または女性を処置するために有効な量の本発明の化合物を含む組成物の単位使用包装に備えている。当業者には本明細書に記載する用量は、被験体の体重を基礎にしていることは明白である。
【０５８８】
薬学的組成物は、薬名箋が付けられ得、そこに含有する組成物および血管系障害、心臓血管系障害または神経系障害の処置における健康関連業者および被験体に有用な他の情報、限定されないが、使用、用量、投薬間隔、期間、適応症、禁忌、警告、注意、取扱および保存などの説明を同定する、添付薬名箋を有し得る。
【０５８９】
用語「ラベル」は、物品の上記容器上の筆記物、印刷物、図表物の表示をいい、例えば薬学的活性薬剤を含むバイアル上に表示される筆記物をいう。
【０５９０】
用語「ラベリング」とは、任意の物品もしくはその容器もしくは包装体上の、または薬学的活性薬剤の容器に添付されるまたは関連する、例えば包装挿入物、説明用のビデオテープもしくはＤＶＤ、全てのラベルおよび他の筆記物、印刷物または図表物をいう。
【０５９１】
本薬学的組成物に使用する薬学的賦形剤は、例えば水および油のような液体であり得、石油起源、動物起源、植物起源または合成起源の液体、例えば落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などを含む。薬学的賦形剤は、生理食塩水、アカシアゴム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、コロイドシリカ、尿素などであり得る。さらに補助剤、安定剤、増粘剤、滑沢剤および着色剤が使用され得る。１つの実施形態において、薬学的に受容可能な賦形剤は、動物に投与される場合、滅菌される。水、および１つの実施形態において生理食塩水は、ピペラジン化合物が静脈内に投与される場合、特に有用な賦形剤である。生理食塩溶液およびデキストロースおよびグリセリン水溶液はまた、液体賦形剤、特に注射可能な溶液として使用され得る。適切な薬学的賦形剤としてはまた、デンプン、グルコース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセリン、プロピレン、グリゴール、水、エタノールなどが挙げられる。本組成物はまた、所望の場合、少量の湿潤剤、乳化剤またはｐＨ緩衝剤を含み得る。
【０５９２】
本組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、丸剤、小丸薬、カプセル、液体を含むカプセル、粉剤、徐放性処方物、坐剤、エアロゾル、スプレー、懸濁液または使用に適切な他の形態をとり得る。１つの実施形態において、上記組成物は、カプセルの形態であり得る（例えば、米国特許第５，６９８，１５５号を参照のこと）適切な薬学的賦形剤の他の例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １４４７〜１６７６（Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、第１９版、１９９５）に記載され、本明細書に参考として援用される。
【０５９３】
１つの実施形態において、本発明の化合物は、慣用的な手順に従って、ヒトへの経口投与に適した組成物として、処方される。経口送達のための組成物は、錠剤、舐剤、水性もしくは油性懸濁剤、顆粒剤、粉剤、エマルジョン剤、カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤の形態であり得る。経口投与組成物は、薬学的に好ましい調製物を提供するために、１以上の薬剤、例えば、フラクトース、アスパルテームもしくはサッカリンのような甘味剤；ペパーミント、冬緑油もしくはチェリーのような矯味矯臭剤；着色剤；および保存剤を含み得る。さらに、錠剤または丸剤の形態の場合、上記組成物は、胃腸管において崩壊および吸収を遅延するようコーティングされ得、それにより長い期間にわたって持続的な作用を提供する。浸透圧活性誘導化合物を包囲する選択的透過膜はまた、経口投与組成物に適切である。これらの後者のプラットフォームにおいて、カプセルを囲んでいる環境からの液体は、上記誘導化合物により吸収され、膨潤して薬剤または薬剤組成物を隙間を通して置換する。これらの送達プラットフォームは、即時放出処方物のスパイク状プロフィールとは反対に、本質的に１次の放出プロフィールを提供する。モノステアリン酸グリセロールもしくはステアリン酸グリセロールのような時間遅延物質もまた、使用され得る。経口組成物は、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロースおよび炭酸マグネシウムのような標準的な賦形剤を含み得る。１つの実施形態において、賦形剤は、薬学的等級である。
【０５９４】
別の実施形態において、本発明の化合物は、静脈内投与用に処方される。代表的には静脈内投与用組成物は、滅菌等張水性緩衝液を含む。必要な場合、組成物はまた、可溶剤を含み得る。静脈内投与用組成物は、必要に応じて注入部位における痛みを低減するリドカインのような局所鎮痛剤を含み得る。上記成分は、別個にまたは単位与量形態で一緒のいずれかで、例えば乾燥凍結乾燥粉末または、例えば、活性薬剤の量を表示するアンプルもしくはプラスチック製小容器のような気密に封入された容器中で無水濃縮物として供給され得る。本発明の化合物が注入により投与されるべきである場合、それらは、滅菌された薬学的等級の水または生理食塩水を含む注入瓶で供給され得る。本発明の化合物が注入により投与される場合、注入用の滅菌水または生理食塩水のアンプルは、成分が投与の前に混合され得るように提供され得る。
【０５９５】
本発明の化合物が、放出制御型もしくは徐放性手段により、または当業者に公知の送達デバイスにより投与され得る。例としては、限定されないが、米国特許第３，８４５，７７０号；同第３，９１６，８９９号；同第３，５３６，８０９号；同第３，５９８，１２３号；同第４，００８，７１９号；同第５，６７４，５３３号；同第５，０５９，５９５号；同第５，５９１，７６７号；同第５，１２０，５４８号；同第５，０７３，５４３号；同第５，６３９，４７６号；同第５，３５４，５５６号；および同第５，７３３，５６６号に記載されているデバイスが挙げられ、その各々は、本明細書に参考として援用される。そのような投薬形態は、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過可能な膜、浸透圧系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、マイクロスフェアまたはそれらの組み合わせを、割合を変化させながら望ましい放出プロフィールを提供するように使用する、放出制御型もしくは徐放性の１以上の活性成分を提供するのに使用され得る。当業者に公知の適切な放出制御型または徐放性処方物は、本明細書に記載されるものも含め、本発明の活性成分で使用するのに容易に選択され得る。本発明は、従って例えば、限定されないが、放出制御型または徐放性に適合する錠剤、カプセル剤、ゲルキャップ（ｇｅｌｃａｐ）およびカプレットのような経口投与に適切な単回単位投薬形態を含む。
【０５９６】
放出制御型または徐放性薬学的組成物は、非制御型または非徐放性組成物により達成される目的を超えて薬物治療を改善する共通の目的を有し得る。一つの実施形態において、放出制御型または徐放性組成物は、最短の時間において疾患もしくは障害を処置または予防するために、最小量の本発明の化合物を含む。放出制御型または徐放性組成物の利点としては、薬物活性の持続、投薬頻度の減少および患者コンプライアンスの増加が挙げられる。さらに放出制御型または徐放性組成物は、作用開始時間または本発明の化合物の血中レベルのような他の特性に都合良く影響し得、そして有害な副作用の出現を減少し得る。
【０５９７】
放出制御型または徐放性組成物は望ましい治療効果または予防効果を早く生じる本発明の化合物の量を最初に放出し得、次第にそして頻繁に長時間にわたってこのレベルの治療効果または予防効果を維持するように本発明の化合物の他の量を放出する。身体における本発明の化合物の一定のレベルを維持するために、本発明の化合物は、代謝されそして身体から排出される本発明の化合物の量を置き換える速度で投薬形態から放出され得る。放出制御型または徐放性活性成分は、限定されないが、ｐＨ変化、温度変化、酵素の濃度もしくは利用可能性、水の濃度もしくは利用可能性または他の生理学的条件あるいは化合物を含む、種々の条件により刺激され得る。
【０５９８】
疾患もしくは障害の処置または予防において有効な本発明の化合物の量は、標準的な臨床技術により決定され得る。さらに、インビトロまたはインビボアッセイは、必要に応じて最適用量範囲を同定するのを容易にするために使用され得る。使用される正確な用量はまた、投与経路および障害の重篤さに依存し、そして医師および／または各患者の状況により決定され得る。しかしながら、適切な有効な投薬量は、４時間ごとに、体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜体重１ｋｇ当たり約２５００ｍｇの範囲であり、代表的には体重１ｋｇ当たり約１００ｍｇ以下である。１つの実施形態において、有効な投薬量は、本発明の化合物の約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲であり、別の実施形態において、体重１ｋｇ当たり約０．０２ｍｇ〜体重１ｋｇ当たり約５０ｍｇ、そして別の実施形態において体重１ｋｇ当たり約０．０２５ｍｇ〜体重１ｋｇ当たり約２０ｍｇの範囲である。一つの実施形態において、有効な投薬量が約１２時間ごとに投与される。別の実施形態において、有効な投薬量が約２４時間ごとに投与される。別の実施形態において、有効な投薬量が２日ごとに投与される。別の実施形態において、有効な投薬量が１週間に２回投与される。別の実施形態において、有効な投薬量が１週間に約１回投与される。別の実施形態において、有効な投薬量が２週間に約１回投与される。別の実施形態において、有効な投薬量が１ヶ月に約１回投与される。
【０５９９】
Ｍａｓを発現することができる細胞が本発明の化合物とインビトロで接触させられる場合、細胞においてＭａｓレセプター機能を阻害する有効量は、代表的には約０．０１μｇ／Ｌ〜約５ｍｇ／Ｌの範囲であり、１つの実施形態において、約０．０１μｇ／Ｌ〜約２．５ｍｇ／Ｌの範囲であり、別の実施形態において、約０．０１μｇ／Ｌ〜約０．５ｍｇ／Ｌの範囲であり、別の実施形態において、約０．０１μｇ／Ｌ〜約５ｍｇ／Ｌの薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤の溶液または懸濁液である。１つの実施形態において、本発明の化合物を含む溶液または懸濁液の容量は、約０．０１μＬ〜約１ｍｌである。別の実施形態において、上記溶液または懸濁液の容量は約２００μＬである。
【０６００】
Ｍａｓを発現することができる細胞が、本発明の化合物とインビボで接触させられる場合、細胞において上記レセプター機能を阻害する有効量は、代表的には体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜体重１ｋｇ当たり約２５００ｍｇの範囲であり、それは代表的には体重１ｋｇ当たり約１００ｍｇ以下の刃にである。１つの実施形態において、有効な投薬量は、本発明の化合物の約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲であり、別の実施形態において、体重１ｋｇ当たり約０．０２ｍｇ〜体重１ｋｇ当たり約５０ｍｇ、そして別の実施形態において体重１ｋｇ当たり約０．０２５ｍｇ〜体重１ｋｇ当たり約２０ｍｇの範囲である。１つの実施形態において、有効投薬量が２４時間ごとに投与される。別の実施形態において、有効投薬量が１２時間ごとに投与される。別の実施形態において、有効投薬量が８時間ごとに投与される。別の実施形態において、有効投薬量が６時間ごとに投与される。
別の実施形態において、有効投薬量が４時間ごとに投与される。
【０６０１】
本発明の化合物は、ヒトにおける使用の前に、望ましい治療活性または予防活性についてインビトロまたはインビボでアッセイされ得る。動物モデル系がヒトにおける安全性および有効性を例証するのに使用され得る。それが必要な患者における疾患もしくは障害を処置または予防するための本方法は、本発明の化合物を投与される患者に対して別の治療薬剤を投与することもさらに含まれる。１つの実施形態において、他の治療薬剤が有効量投与される。
【０６０２】
Ｍａｓレセプターを発現することができる細胞においてＭａｓレセプター機能を阻害するための本方法は、その細胞を有効量の別の治療薬剤と接触させる工程を、さらに包含する。
【０６０３】
他の治療薬剤の有効量は、当業者に公知である。しかしながら、他の治療薬剤の最適有効量範囲を決定することは当業者の範囲内である。本発明の１つの実施形態において、別の治療薬剤が動物に投与される場合、本発明の化合物の有効量は、他の治療薬剤が投与されなかった場合の有効量より少ない。この場合、理論にこだわらないが、本発明の化合物と他の治療薬剤は、血管系疾患もしくは障害、心臓血管系疾患もしくは障害または神経系疾患もしくは障害の処置または予防するのに相乗的に作用する。
【０６０４】
他の治療薬剤は、限定されないが、アスピリン、ニトロ化合物（ｎｉｔｒａｔｅ）（例えば、ニトログリセリン）、ＡＣＥインヒビター、β遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、スタチン、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）レセプターアンタゴニスト、非ＮＭＤＡ神経保護薬剤、フリーラジカルスカベンジャーあるいは血管系障害、心臓血管系障害または神経系障害を処置、予防および／または管理するのに有用な、もしくは神経保護化合物として有用な任意の他の薬剤であり得る。
【０６０５】
ＡＣＥインヒビターの例としては、限定されないが、トランドラプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リジノプリル、モエキシプリル、キナプリルおよびラミプリルが挙げられる。
【０６０６】
β遮断薬の例としては、限定されないが、プロプラノロール、ベラパミルおよびジバルプロエクスが挙げられる。
【０６０７】
カルシウムチャネル遮断薬の例としては、ベプリジル、クレンチアゼム、ジルチタゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、プレニラミン、セモチアジル、テロリジン、ベラパミル、アムロジピン、アラニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、エホニジピン、エルゴジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、シンナリジン、フルマリジン、リドフラジン、ロメリジン、ベンシクラン、エタフェノン、ファントファロンおよびペルヘキシリンが挙げられる。
【０６０８】
ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストの例としては、セルフォテル、アプチガネルおよびマグネシウムが挙げられる。
【０６０９】
非ＮＭＤＡレセプター神経保護薬の例としては、限定されないが、ナルメフェン、ルベルゾールおよびクロメチアゾールが挙げられる。
【０６１０】
フリーラジカルスカベンジャーの例としては、限定されないが、チリリザド（ｔｉｒｉｌｉｚａｄ）が挙げられる。
【０６１１】
パーキンソン病を処置または予防する有用な治療薬の例としては、限定されないが、カルビドパ／レボドパ、ペルゴリド、ブロモクリプチン、ロピニロール、プラミペキソール、エンタカポン、トルカポン、セレギリン、アマンタジンおよびトリヘキシルフェニジル塩酸塩が挙げられる。
【０６１２】
発作を処置または予防する有用な治療薬剤の例としては、限定されないが、ヘパリンのような抗凝固剤、ストレプトキナーゼまたは組織プラスミノゲン賦活剤のような血塊を崩壊する薬剤、マンニトールまたはコルチコステロイドのような腫脹を減少させる薬剤およびアセチルサリチル酸が挙げられる。
【０６１３】
片頭痛を処置または予防する有用な薬剤の例としては、限定されないが、スマトリプタン、メチセルギド、エルゴタミン、カフェインおよびβ遮断剤が挙げられる。
【０６１４】
本発明の化合物および他の治療薬剤は、付加的に作用し得、１つの実施形態において、相乗的に作用し得る。１つの実施形態において、本発明の化合物は、別の治療薬剤と同時に投与される；例えば、有効量の本発明の化合物、有効量の別の治療薬剤を含む組成物は、投与され得る。あるいは、本発明の化合物を含む組成物と、有効量の別の治療薬剤を含む異なる組成物とを、同時に投与され得る。別の実施形態において、有効量の本発明の化合物は、有効量の別の治療薬剤の投与の前に、または引き続いて投与され得る。この実施形態において、本発明の化合物は、他の治療薬剤が治療効果を発現している間に投与されるか、あるいは血管系疾患もしくは障害、心臓血管系疾患もしくは障害または神経系疾患もしくは障害の処置または予防する、予防効果または治療効果を発現している間に他の治療薬剤が投与される。
【０６１５】
別の実施形態において、本発明の化合物は、血管系障害、心臓血管系障害または神経系障害と関連する手術との組み合わせで投与される。血管系障害、心臓血管系障害または神経系障害と関連する手術の例としては、限定されないが、開心手術、閉心手術、冠動脈バイパス手術、心臓弁手術または血管形成術が挙げられる。
【０６１６】
（５．１２本発明の化合物の診断的使用）
本発明は、本発明の化合物のＭａｓレセプターへの結合能力をアッセイする方法に関し、本発明の放射性標識化合物を、Ｍａｓレセプターを発現することができる細胞または組織と接触させる工程を包含する。
【０６１７】
本発明の放射性標識化合物は、限定されないが、１以上の２Ｈ（重水素としてＤとも書かれる）、３Ｈ（トリチウムとしてＴとも書かれる）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉまたは１３１Ｉ原子を含むものが挙げられる。本発明の放射性標識化合物に含まれる放射性核種は、その放射性標識化合物の特定の適用に依存する。例えば、インビトロＭａｓレセプター標識および競争アッセイに関しては、３Ｈ、１４Ｃ、８２Ｂｒ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、または３５Ｓを含む化合物が、一般的に最も有用である。放射性イメージングに関しては、１１Ｃ、１８Ｆ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒまたは７７Ｂｒが一般的には最も有用である。
【０６１８】
本発明の特定の同位体元素で標識した化合物は、化合物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。特定の実施形態において、３Ｈおよび／または１４Ｃを含む本発明の化合物は、これらの研究において有用である。他の実施形態において、例えば重水素のようなより重い同位元素（即ち、２Ｈ）により置換は、限定されないが、インビボ半減期の増加または必要用量の減少を含む、代謝安定性の増大から生じる、特定の治療利点をもたらし得る。本発明の同位体標識化合物は、一般的に本明細書に開示される手順と同様な合成手順により、非放射性試薬を同位体標識試薬に取り替えることにより調製され得る。本発明の化合物に示される原子の全ては、最も普通に存在する同位体、またはより少ない放射性同位体、または非放射性同位体のいずれかであり得る。
【０６１９】
１つの実施形態において、本発明は、本発明の放射性標識化合物の使用を含む試験化合物のＭａｓレセプター結合能力を同定および／または評価するのに有用なスクリーニングアッセイに関する。一般的な観点から、試験化合物は、Ｍａｓレセプターに対する本発明の放射性標識化合物の結合を減少させる能力について評価され得る。従って、試験化合物のＭａｓレセプターに対する結合に関して本発明の放射性標識化合物との競争する能力は、そのＭａｓレセプター結合アフィニティと直接相関する。
【０６２０】
別の実施形態において、本発明は、組織サンプルにおけるＭａｓレセプターレセプターの位置を探す、または定量するのに有用なアッセイに関し、その組織サンプルと有効量の本発明の放射性標識化合物とを接触させる工程を包含する。
【０６２１】
本発明の放射性標識化合物は、Ｍａｓレセプターに結合する。１つの実施形態において、本発明の放射性標識化合物は、約５００μＭ未満のＩＣ５０を有し、別の実施形態において、本発明の放射性標識化合物は、約１００μＭ未満のＩＣ５０を有し、さらに別の実施形態において、本発明の放射性標識化合物は、約１０μＭ未満のＩＣ５０を有し、さらに別の実施形態において、本発明の放射性標識化合物は、約１μＭ未満のＩＣ５０を有し、さらに別の実施形態において、本発明の放射性標識化合物は、約０．１μＭ未満のＩＣ５０を有し、さらに別の実施形態において、本発明の放射性標識化合物は、約１０ｎＭ未満のＩＣ５０を有し、さらにまた別の実施形態において、本発明の放射性標識化合物は、約１ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。
【０６２２】
本発明の放射性標識化合物の他の使用および方法は、とりわけ本開示の概説を基礎にして当業者には明らかになる。
【０６２３】
認識されるように本発明の方法の工程は、特定の回数または特定の順番で実施される必要はない。本発明の付加的目的、利点および新規な特性は、それらの以下の実施例を試験するときに当業者には明らかになり、それらは例示的であるよう意図され、限定するよう意図されていない。
【０６２４】
（５．１３  キット）
本発明は、本発明の化合物の患者への投与を簡素化し得るキットを含む。
【０６２５】
本発明の代表的なキットは、本発明の単位投薬形態を含む。１つの実施形態において、単位投薬形態は、容器であり、それは滅菌され得、有効量の本発明の化合物と薬学的に受容可能なビヒクルまたは賦形剤を含む。上記キットは、本化合物の使用を説明するラベルまたは印刷された説明書を、さらに含み得る。キットはさらにまた、別の治療薬剤、例えば、有効量の他の治療薬剤および薬学的に受容可能なビヒクルまたは賦形剤を含む、第２の容器の投薬形態を含み得る。別の実施形態において、キットは、有効量の本発明の化合物、有効量の別の治療薬剤および薬学的に受容可能なビヒクルまたは賦形剤を含む容器を含む。他の治療薬剤の例としては、限定されないが、上で列挙した薬剤が挙げられる。
【０６２６】
本発明のキットは、単位投薬形態を投与するのに有用なデバイスをさらに含み得る。そのようなデバイスとしては、限定されないが、シリンジ、ドリップバッグ、貼付剤、吸入器および浣腸袋が挙げられる。
【実施例】
【０６２７】
（６．実施例）
以下の実施例は、本発明の理解を助けるために記載されるのであって、本明細書中において説明され特許請求される、本発明を、明確に限定するように解釈されるべきでない。
【０６２８】
（６．１  本発明の例示的化合物）
実施例１〜３４は、上の５．８節において記載されるものと類似の方法を用いて調製された、本発明の例示的化合物である。
【０６２９】
（実施例１：１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５−メトキシ−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］の調製）
（工程１：１−アリル−ピペリジン−４−カルバルデヒド）
【０６３０】
【化４８】
2007516298.tif 000108
攪拌している、４−ピペリジンメタノール（３．６２ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６．０ｍＬ、４４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、臭化アリル（３．１９ｍＬ、３７．７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、周囲温度で約５時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。ＮａＯＨ（５Ｎ  水溶液、５０ｍＬ）を、水相に添加し、次いでこの水相を、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機相を、ＭｇＳＯ４によって乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた油を、ＣＨ２Ｃｌ２（８３ｍＬ）中に溶解し、次いでＥｔ３Ｎ（６．８ｍＬ、５０．１３ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（１６ｍＬ、２２５ｍｍｏｌ）、およびＳＯ３．ピリミジン（５．３２ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で１５時間、攪拌し、そしてＨ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。水相を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で逆抽出し、そして合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、濾過し、濃縮し、黄色の油として生成物（２．０８ｇ、１３．６ｍｍｏｌ、全収率４３％）を得た。
【０６３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ９．６４（１Ｈ，ｓ），５．８５（１Ｈ，ｍ），５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），５．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．８４（２Ｈ，ｍ），２．２４（１Ｈ，ｍ），２．１０（２Ｈ，ｍ），１．９０（２Ｈ，ｍ），１．７２（２Ｈ，ｍ）。
【０６３２】
（工程２：１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５−メトキシ−スピロ−［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］）
【０６３３】
【化４９】
2007516298.tif 000109
Ｎ２下、脱ガスしたＰｈＣＨ３／ＣＨ３ＣＮ（５０：１、体積／体積、１６ｍＬ）およびＴＦＡ（０．７５ｍＬ、９．７４ｍｍｏｌ）中の、上記のヒドラジン（６２９ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、上記のアルデヒド（５００ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で１５分攪拌した後に、この反応物を、３７°Ｃに加熱し、２０時間攪拌した。この反応物を、−５°Ｃ（氷／塩浴）に冷却し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を添加し、次いでゆっくりとＮａＢＨ４（１８５ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ、５分間にわたって添加）を添加した。この反応物を、１時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ（１Ｍ水溶液、２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機物を、ＭｇＳＯ４によって乾燥し、濾過し、濃縮した。この物質を、逆相ＨＰＬＣによって精製した：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ  Ｃ１８  カラム（１０μ、２５０×５０ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（１％（体積／体積）ＴＦＡ含有）中５％（体積／体積）のＣＨ３ＣＮ（１％（体積／体積）ＴＦＡ含有）から９５％のＨ２Ｏの勾配、６０ｍｌ／分、λ＝２１４ｎｍ。生成物を、凍結乾燥後に、モノ−ＴＦＡ塩として単離し、生成した化合物をビス−ＴＦＡ塩（７４０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、全収率４７％）として得た。
【０６３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｓ），５．９２（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１６．８，１０．０，６．４Ｈｚ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．４２（２Ｈ，ｓ），３．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），２．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），１．９４（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．２，３．６Ｈｚ），１．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（登録商標）Ｃ１８  カラム（５μ，５０×２．１ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（１％（体積／体積）ＴＦＡ含有）中５％（体積／体積）のＣＨ３ＣＮ（１％（体積／体積）ＴＦＡ含有）からＨ２Ｏ中９９％（体積／体積）のＣＨ３ＣＮまでの勾配、０．７５ｍＬ／分、ｔｒ＝０．９２分、ＥＳＩ＋＝２５９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３５】
（実施例２：１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−ベンジル−５，７−ジメチル−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンの調製）
（工程１：４−（２−ブロモ−４−メチル−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製）
【０６３６】
【化５０】
2007516298.tif 000110
Ｎ２下、室温で攪拌した、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−カルボン酸（４．００ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（１．５０ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＤＭＦ（６８μＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、１時間攪拌し、Ｅｔ３Ｎ（５．５ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで２−ブロモ−４，６−ジメチルアニリン（２．６０ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２１０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１８時間攪拌後、この反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、そして連続してＨＣｌ（１Ｎ水溶液、３×１００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４によって乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１５％の酢酸）による精製によって、白色の粉末として、４−（２−ブロモ−４，６−ジメチル−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．７５ｇ、６．９４ｍｍｏｌ、収率４０％）を得た。
【０６３７】
（工程２：４−［ベンジル−（２−ブロモ−４，６−ジメチル−フェニル）−カルバモイル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製）
【０６３８】
【化５１】
2007516298.tif 000111
０°Ｃの、ＮａＨ（１１８ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１．９ｍＬ）溶液に、４−（２−ブロモ−４，６−ジメチル−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−１−カロボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５０ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ溶液として添加した（２．３ｍＬを滴下した）。得られた溶液を、室温で温めながら、３０分間攪拌した。この反応物を、０℃に冷却し、塩化ベンジル（０．４５ｍＬ、３．７８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物をゆっくりと室温に温め、Ｎ２下で１８時間攪拌した。この反応を、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、２０ｍＬ）の添加によって止め、混合物を、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４によって乾燥した。溶媒を、減圧下、エバポレートし、そして粗生成物を、２０％酢酸エチルのヘキサン溶液を用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、白色の粉末として、４−［ベンジル−（２−ブロモ−４，６−ジメチル−フェニル）−カルバモイル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６５ｇ、３．３９ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。
【０６３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｍ，５Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），５．４（ｄ，Ｊ＝１３．９，１Ｈ），４．２（ｄ，Ｊ＝１３．８，１Ｈ），４．０（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝１２．１，２Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６（ｓ，３Ｈ），１．４（ｓ，１１Ｈ）。
【０６４０】
（工程３：１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−ベンジル−５−メチル−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンの調製）
【０６４１】
【化５２】
2007516298.tif 000112
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を含む２５０ｍＬのシュレンクフラスコ（注入口付き）に、ＰＣｙ３（３３６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（７０ｍＬ）溶液として添加した。それから、この同じフラスコに、ＫＯｔＢｕを、１ＭのＴＨＦ溶液（２４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）として添加した。ジオキサン（１６ｍＬ）中の４−［ベンジル−（２−ブロモ−２，４−ジメチル−フェニル）−カルバモイル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．０５ｇ、１２ｍｍｏｌ）を、添加し、そして得られた溶液を、窒素下、５５℃で１８時間、攪拌した。室温に冷却後、この反応物を、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、３×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４によって乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１５％の酢酸エチル）による精製によって、生成したスピロインドリン（２．４ｇ、５．７ｍｍｏｌ、収率４８％）を得た。
【０６４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．１，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），３．７（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．８（ｍ，４Ｈ），１．５（ｓ，９Ｈ）。
【０６４３】
（実施例３：一般的な方法−１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２−ジヒドロ−スピロ−３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン類の調製）
（実施例３．１：１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２−ジヒドロ−５，７−ジメチル−スピロ−３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジンの調製）
【０６４４】
【化５３】
2007516298.tif 000113
上記のスピロインドリン（上で、実施例２において記載されるものと同様の方法で調製された）（１．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）を、室温で２時間、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１１ｍＬ）で処理した。揮発性物質を、減圧下で取り除き、そして残渣を、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中に溶解し、ＮａＯＨ（１Ｍ水溶液、２５ｍＬ）で洗浄した。この有機物を、ＭｇＳＯ４によって乾燥し、濾過し、濃縮した。この濃縮物を、ＴＨＦ（１．４ｍＬ）中に溶解し、それから０°Ｃに冷却した。ＬＡＨ（ＴＨＦ中で１Ｍ、４ｍＬ、２．６当量）の溶液を、添加し、この混合物を、ゆっくりと室温に温めた。還流冷却器を、取り付け、この反応物を、窒素下、６０℃で１６時間、加熱した。この反応を、ＬＣ／ＭＳによってモニターし、必要な場合、反応が完結するまで、さらなるＬＡＨを、添加した。室温まで冷却した後、この反応を、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）の添加によって止めた。この混合物を、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、連続してＮａＯＨ（１Ｍ水溶液、２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機物を、ＭｇＳＯ４によって乾燥し、濾過し、濃縮した。濃縮物を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中に溶解し、Ｂｏｃ２Ｏ（１．３当量、モノ−ベンジル化した生成物の質量を基にした）で処理した。この反応物を、室温で２０時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ（１Ｍ水溶液、２５ｍＬ）で洗浄した。有機物を、ＭｇＳＯ４によって乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製のモノ−Ｂｏｃ／ベンジル−スピロインドールを、炭素担持の１０％の水酸化パラジウム（３２ｍｇ）およびメタノール（２０ｍＬ）を含む、２７ｍＬの反応容器に添加した。この溶液を、５０ｐｓｉのＨ２雰囲気下に置き、１８時間振とうした。この溶液を、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（ＣＨ２Ｃｌ２中５％のメタノール）によって、モノ−Ｂｏｃスピロインドール生成物を得た。
【０６４５】
１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２−ジヒドロ−５，７−ジメチル−スピロ−３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジンに関する、ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳのキャラクタリゼーション
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．７５（ｓ，１Ｈ）６．６８（ｓ，１Ｈ）４．１５−３．９５（ｄ，Ｊ＝１３．４，２Ｈ）３．４（ｓ，２Ｈ）３．０−２．８５（ｍ，２Ｈ）２．２（ｓ，３Ｈ）２．０５（ｓ，３Ｈ）１．７５−１．６５（ｍ，２Ｈ）１．６５−１．５５（ｍ，２Ｈ）１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０６４６】
ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（登録商標）Ｃ１８  カラム（５μ、５０×２．１ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（１％（体積／体積）ＴＦＡ含有）中５％（体積／体積）のＣＨ３ＣＮ（１％（体積／体積）ＴＦＡ含有）からＨ２Ｏ中９９％（体積／体積）のＣＨ３ＣＮまでの勾配、０．７５ｍＬ／分、ｔｒ＝１．８１分、ＥＳＩ＋＝３１７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４７】
他の例示的化合物を、下に示し、そしてこれらの化合物を、１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２−ジヒドロ−５，７−ジメチル−スピロ−３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジンに関して上で記載したものと、本質的に同じ方法および方法論を用いて調製した。
【０６４８】
（実施例３．２：１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２−ジヒドロ−６−フルオロスピロ−３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジンに関する、ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳのキャラクタリゼーション）
【０６４９】
【化５４】
2007516298.tif 000114
ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（登録商標）Ｃ１８  カラム（５μ、５０×２．１ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（１％（体積／体積）ＴＦＡ含有）中５％（体積／体積）のＣＨ３ＣＮ（１％（体積／体積）ＴＦＡ含有）からＨ２Ｏ中９９％（体積／体積）のＣＨ３ＣＮまでの勾配、０．７５ｍＬ／分、ｔｒ＝２．４３分、ＥＳＩ＋＝３０６．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５０】
（実施例３．３：１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２−ジヒドロ−６−メトキシ−スピロ−３Ｈ−インドール−３，４−ピペリジンに関する、ＬＣ／ＭＳのキャラクタリゼーション）
【０６５１】
【化５５】
2007516298.tif 000115
ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（登録商標）Ｃ１８  カラム（５μ、５０×２．１ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（１％（体積／体積）ＴＦＡ含有）中で５％（体積／体積）ＣＨ３ＣＮ（１％（体積／体積）ＴＦＡ含有）からＨ２Ｏ中で９９％（体積／体積）ＣＨ３ＣＮまでの勾配、０．７５ｍＬ／分、ｔｒ＝１．７６分、ＥＳＩ＋＝３１９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５２】
（実施例３．４：１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２−ジヒドロ−６−トリフルオロメチル−スピロ−３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジンに関するＬＣ／ＭＳキャラクタリゼーション）
【０６５３】
【化５６】
2007516298.tif 000116
ＨＰＬＣ／ＭＳ：  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（登録商標）Ｃ１８  カラム（５μ、５０×２．１ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（１％（体積／体積）ＴＦＡ含有）中５％（体積／体積）のＣＨ３ＣＮ（１％（体積／体積）ＴＦＡ含有）からＨ２Ｏ中９９％（体積／体積）のＣＨ３ＣＮまでの勾配、０．７５ｍＬ／分、ｔｒ＝２．８１分、ＥＳＩ＋＝３５７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５４】
（実施例４：パラレル（ｐａｒａｌｌｅｌ）合成による、本発明の化合物の調製）
【０６５５】
【化５７】
2007516298.tif 000117
室温の、Ｂｏｃ−スピロ環（Ｂｏｃ−スピロ環類は、ＷｕＸｉ  ＰｈａｒｍａＴｅｃｈ  Ｃｏ．、Ｌｔｄ．、Ｓｈａｎｇｈａｉ  ２００１３１、Ｃｈｉｎａから商業的に入手可能である）（２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＥｔ３Ｎ（３．０ｍｍｏｌ、１．５当量）のＣＨ２Ｃｌ２（３．５ｍＬ）溶液に、酸塩化物／塩化カルバモイル／塩化スルホニル（２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液として加えた。反応物を、４時間攪拌し、ＨＣｌ（１Ｍ  水溶液、５ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、５ｍＬ）で洗浄した。有機物を、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、濾過し、濃縮した。この濃縮物に、２０％のヘキサンＴＦＡ／ＤＣＭ（体積／体積、６ｍＬ）を添加し、この反応物を、周囲温度で２０時間攪拌し、この時点において、ＮａＯＨ（２．５Ｎ  水溶液、１０ｍＬ）を添加した。有機相を、分離し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、濾過し、濃縮した。
【０６５６】
還元的アミノ化を、記載されるような脱保護された生成物の分割した部分で行った。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４：１、体積／体積、５ｍＬ）中のアミン（約０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）に、室温で、アルデヒド（０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。この反応物を、室温で５時間攪拌し、この時点において、ＡｃＯＨ（０．８ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。この反応物を、さらに２０時間、攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ（１Ｍ  水溶液、８ｍＬ）で洗浄した。この反応物を、濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製した：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ  Ｃ１８  カラム（１０μ、２５０×２１．２ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（１％（体積／体積）ＴＦＡ含有）中５％（体積／体積）のＣＨ３ＣＮ（１％（体積／体積）ＴＦＡ含有）から９５％Ｈ２Ｏまでの勾配、２０ｍｌ／分、λ＝２１４ｎｍ。生成物を、凍結乾燥後に、モノ−ＴＦＡ塩として単離した。
【０６５７】
（実施例５：パラレル合成による、本発明の化合物の調製）
【０６５８】
【化５８】
2007516298.tif 000118
Ｂｏｃ−スピロ環（０．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４：１、体積／体積、３．５ｍＬ）溶液に、室温で、アルデヒド（１．７ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。５時間攪拌後、ＡｃＯＨ（２．５８ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１．７２ｍｍｏｌ、２．０当量）を、添加した。反応物を、２０時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ（１Ｍ  水溶液、６ｍＬ）で洗浄した。有機物を、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、濾過し、濃縮した。Ｂｏｃ基を、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン中で、室温で４時間攪拌することによって取り除き、次いで減圧下、揮発性物質を除去した。
【０６５９】
アシル化／スルホニル化／カルバモイル化を、本明細書において記載されるような、脱保護されたスピロ環の分割された部分で行った。室温の、Ｅｔ３Ｎ（０．３７ｍｍｏｌ）含有のＤＣＭ（５ｍＬ）中のアミン（約０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）に、酸塩化物／塩化スルホニル／塩化カルバモイル（０．２２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。周囲温度で４８時間攪拌後、反応物を、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機物を、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、Ｓｉｌａｃｙｃｌｅ（商標登録）１２ｍＬ−２ｇ  Ｓｉ−ｐ−トルエンスルホン酸  ＳＰＥカートリッジに詰めた。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を、このカラムに通し、結合していない不純物を取除した。それからこの生成物を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中２ＮのＮＨ３をこのカラムに通過させることによって溶離した。この画分を、濃縮し、必要な場合、逆相ＨＰＬＣによって生成した：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ  Ｃ１８  カラム（１０μ、２５０×２１．２ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（１％（体積／体積）ＴＦＡ含有）中５％（体積／体積）のＣＨ３ＣＮ（１％（体積／体積）ＴＦＡ含有）から９５％のＨ２Ｏまでの勾配、２０ｍｌ／分、λ＝２１４ｎｍ。生成物を、凍結乾燥後、モノ−ＴＦＡ塩として単離した。
【０６６０】
本発明の特定の化合物を、高速液体クロマトグラフィー−質量分析（ＨＰＬＣ／ＭＳ）分析によって、確認した。したがって、ＨＰＬＣ／ＭＳによる、保持時間（ＲＴ）および質量−電荷比（ｍ／ｚ）を、表２に示す。
【０６６１】
【表２−１】
2007516298.tif 000119
【０６６２】
【表２−２】
2007516298.tif 000120
【０６６３】
【表２−３】
2007516298.tif 000121
【０６６４】
【表２−４】
2007516298.tif 000122
【０６６５】
【表２−５】
2007516298.tif 000123
【０６６６】
【表２−６】
2007516298.tif 000124
【０６６７】
【表２−７】
2007516298.tif 000125
表２の化合物に関するＨＰＬＣ／ＭＳデータを、以下のように得た：
（方法Ａ）
ＨＰＬＣ／ＭＳ：  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（登録商標）  Ｃ１８  カラム（５μ、５０×２．１ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（１％（体積／体積）ＴＦＡ含有）中５％（体積／体積）のＣＨ３ＣＮ（１％（体積／体積）ＴＦＡ含有）からＨ２Ｏ中９９％（体積／体積）のＣＨ３ＣＮまでの勾配、０．７５ｍＬ／分、ＥＳＩ＋。
【０６６８】
（方法Ｂ）
ＨＰＬＣ／ＭＳ：  Ａｌｌｔｅｃｈ（登録商標）  Ｐｒｅｖａｉｌ  Ｃ１８  カラム（５μ、５０×４．６ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（１％（体積／体積）ＴＦＡ含有）中５％（体積／体積）のＣＨ３ＣＮ（１％（体積／体積）ＴＦＡ含有）からＨ２Ｏ中９９％（体積／体積）のＣＨ３ＣＮまでの勾配、３．５ｍＬ／分、ＥＳＩ＋。
【０６６９】
（方法Ｃ）
ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）  ＹＭＣＴＭ  ＯＤＳ−Ａ  Ｃ１８  カラム（５μ、５０×４．６ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（１％（体積／体積）ＴＦＡ含有）中５％（体積／体積）のＣＨ３ＣＮ（１％（体積／体積）ＴＦＡ含有）からＨ２Ｏ中９９％（体積／体積）のＣＨ３ＣＮまでの勾配、３．５ｍＬ／分、ＥＳＩ＋。
【０６７０】
（実施例６：一般的な方法−アミド類の調製）
【０６７１】
【化５９】
2007516298.tif 000126
室温の、ＣＨ３ＣＮ（１．５ｍＬ）中のスピロインドリン（０．１２４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、連続して、ＤＩＰＥＡ（０．２４８ｍｍｏｌ、２．０当量）、カルボン酸（０．１７３ｍｍｏｌ、１．４当量）、およびＨＢＴＵ（０．１７３ｍｍｏｌ、１．４当量）を添加した。反応物を、室温で４８時間、攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中で希釈し、そして連続して、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、５ｍＬ）、ＨＣｌ（１Ｍ水溶液、５ｍＬ）、水（５ｍＬ）で洗浄した。有機物を、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物を、前記のようなＳｉｌａｃｙｃｌｅ（登録商標）  １２ｍＬ−２ｇ  Ｓｉ−ｐ−トルエンスルホン酸  ＳＰＥ  カートリッジ（スピロインドール／スピロピペリジン類に関するパラレル合成を参照のこと）で、「捕捉および遊離」によって精製した。必要な場合、サンプルを、さらに、逆相ＨＰＬＣによって精製した：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）  Ｌｕｎａ  Ｃ１８  カラム（１０μ、２５０×２１．２ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（１％（体積／体積）ＴＦＡ含有）中５％（体積／体積）のＣＨ３ＣＮ（１％体積／体積ＴＦＡ含有）から９５％のＨ２Ｏまでの勾配、２０ｍｌ／分、λ＝２１４ｎｍ。
【０６７２】
（実施例７：一般的な方法−尿素類の調製）
【０６７３】
【化６０】
2007516298.tif 000127
室温で攪拌している、Ｅｔ３Ｎ（０．３７ｍｍｏｌ、３．４当量）含有のスピロ環（０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液に、イソシアン酸（０．２２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。４８時間攪拌後、この反応物を、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２×４ｍＬ）で洗浄した。有機物を、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、濃縮した。生成物を、前に記載されるようなＳｉｌａｃｙｃｌｅ（登録商標）  １２ｍＬ−２ｇ  Ｓｉ−ｐ−トルエンスルホン酸  ＳＰＥ  カートリッジ（スピロインドール／スピロピペリジン類に関するパラレル合成を参照のこと）で、‘捕捉および遊離’によって精製した。必要な場合、サンプル物を、さらに、逆相ＨＰＬＣによって精製した：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）  Ｌｕｎａ  Ｃ１８  カラム（１０μ、２５０×２１．２ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（１％（体積／体積）ＴＦＡ含有）中で５％（体積／体積）ＣＨ３ＣＮ（１％（体積／体積）ＴＦＡ含有）から９５％Ｈ２Ｏまでの勾配、２０ｍｌ／分、λ＝２１４ｎｍ。
【０６７４】
（実施例８：一般的な方法−エポキシドを使用するアルキル化）
【０６７５】
【化６１】
2007516298.tif 000128
室温で、上記のアミン（０．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を、連続してＥｔ３Ｎ（０．６９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＬｉＮ（Ｔｆ）２（０．９２ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびエポキシド（０．９２ｍｍｏｌ、２．０当量）で処理した。２０時間攪拌した後、この反応物を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、２×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた物質を、脱保護し（上で記載されるように）、そして種々の求電子試薬（上で記載されるように）と反応させた。
【０６７６】
（実施例９：一般的な方法−窒素アリール化）
【０６７７】
【化６２】
2007516298.tif 000129
Ｃｓ２ＣＯ３（０．１７ｍｍｏｌ、１．９当量）含有の４ｍＬガラス瓶に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４．５μｍｏｌ、０．０５当量）およびｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（７．２μｍｏｌ、０．０８当量）の無水ＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液を添加した。臭化アリール（０．１２６ｍｍｏｌ、１．４０当量）を、添加し、次いで、ピペリジン／スピロインドリン（０．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）を無水ＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液として添加した。このガラス瓶に、ふたをかぶせ、攪拌しながら９０℃で４〜８時間（ＨＰＬＣ／ＭＳによってモニター）加熱した。この反応混合物を、４０ｍＬのガラス瓶に移し、そしてＭＴＢＥ（８ｍＬ）で希釈した。有機層を、ＨＣｌ（１Ｍ水溶液、２×３ｍＬ）水（３ｍＬ）で洗浄した。この有機層を、濃縮し、そして残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥した。生成物を、前記のようなＳｉｌａｃｙｃｌｅ（登録商標）  １２ｍＬ−２ｇ  Ｓｉ−ｐ−トルエンスルホン酸  ＳＰＥ  カートリッジ（スピロインドール／スピロピペリジン類のパラレル合成を参照のこと）で、「捕捉および遊離」によって精製した。必要な場合、サンプルを、さらに、逆相ＨＰＬＣによって精製した：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）  Ｌｕｎａ  Ｃ１８  カラム（１０μ、２５０×２１．２ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（１％（体積／体積）ＴＦＡ含有）中５％（体積／体積）のＣＨ３ＣＮ（１％（体積／体積）ＴＦＡ含有）から９５％のＣＨ３ＣＮまでの勾配、２０ｍｌ／分、λ＝２１４ｎｍ。
【０６７８】
（実施例１０：１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］）
【０６７９】
【化６３】
2007516298.tif 000130
０°Ｃの、攪拌している、上記のスピロ環（１．５０ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）の塩酸塩のＴＨＦ（８５ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．５２ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）および臭化アリル（０．６９ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、ゆっくりと室温に温め、７２時間攪拌した。この混合物を、濾過し、濃縮した。この濃縮物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に溶解し、Ｈ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４によって乾燥し、濾過し、濃縮し、白色の固体として、化合物を（１．４８ｇ、４．３２ｍｍｏｌ、９９％収率）得た。
【０６８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ６．８１（３Ｈ，ｍ），５．８８（１Ｈ，ｄｄｔ．Ｊ＝１７．６，９．６，６．４Ｈｚ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ），５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．７５（２Ｈ，ｍ），３．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），２．０５（２Ｈ，ｍ），１．９０（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．２，３．６Ｈｚ），１．６６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１．６Ｈｚ），１．５６（９Ｈ，ｓ）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）ＹＭＣＴＭ  ＯＤＳ−Ａ  Ｃ１８  カラム（５μ，５０×４．６ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（１％（体積／体積）ＴＦＡ含有）中５％（体積／体積）のＣＨ３ＣＮ（１％（体積／体積）ＴＦＡ含有）からＨ２Ｏ中９９％（体積／体積）のＣＨ３ＣＮまでの勾配、３．５ｍＬ／分、ｔｒ＝１．９３分、ＥＳＩ＋＝３４７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８１】
（実施例１１：１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］）
【０６８２】
【化６４】
2007516298.tif 000131
上記のスピロインドリン（７９７ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）中４ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）で、室温で３時間処理した。揮発性物質を、減圧下、取り除き、粗残渣をヘキサン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、白色の固体として、ビス−ＨＣｌ塩である生成した化合物を得た。この得られた化合物の遊離塩基を調製するために、この白色の固体をＣＨ２Ｃｌ２，中に溶解し、ＮａＯＨ（１Ｎ水溶液）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４よって乾燥し、濾過し、濃縮し、白色の固体として、生成した化合物を得た。
【０６８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．４Ｈｚ），５．９２（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１８．０，１０．０，６．４Ｈｚ），５．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．０，１．６Ｈｚ），５．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，０．８Ｈｚ），３．４４（２Ｈ，ｓ），３．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．９０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ），２．０６（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．４，２．４Ｈｚ），１．９０（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．２，４．０Ｈｚ），１．７５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，２．０Ｈｚ），１．７３（１Ｈ，ｂｓ）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）  ＹＭＣＴＭ  ＯＤＳ−Ａ  Ｃ１８  カラム（５μ、５０×４．６ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（１％（体積／体積）ＴＦＡ含有）中５％（体積／体積）のＣＨ３ＣＮ（１％（体積／体積）ＴＦＡ含有）からＨ２Ｏ中９９％（体積／体積）のＣＨ３ＣＮまでの勾配、３．５ｍＬ／分、ｔｒ＝０．６７分、ＥＳＩ＋＝２４７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８４】
（実施例１２：１’−（シクロプロピルメチル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］）
【０６８５】
【化６５】
2007516298.tif 000132
Ｎ２下、室温で、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中にＮａＨ（３０．０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、上記のスピロインドリン化合物（２５６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液として添加した。このフラスコを、０°Ｃにして、（ブロモメチル）−シクロプロパン（１２１μＬ、１．２５ｍｍｏｌ）をシリンジによって加えた。この反応物を、ゆっくりと室温に温め、Ｎ２下で９６時間、攪拌した。この反応を、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、１ｍＬ）で止め、そしてこの混合物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶液（１：１、体積／体積、２５ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×２５ｍＬ）で洗浄した。この有機物を、ＭｇＳＯ４によって乾燥し、濾過し、濃縮した。この生成物を、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）で処理し、室温で４時間攪拌し、次いで減圧下揮発性物質を取り除き、得られる化合物をビス−ＨＣｌ塩として得た。この得られた化合物を遊離塩基として調製するために、この白色の固体を、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、ＮａＯＨ（１Ｎ  水溶液）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、濾過し、濃縮した。
【０６８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ６．７８（１Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｍ），３．４０（２Ｈ，ｓ），３．０２（２Ｈ，ｍ），３．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），２．０８（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．０，２．０Ｈｚ），１．９３（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．６，４．０Ｈｚ），１．７４（２Ｈ，ｍ），０．８９（１Ｈ，ｍ），０．５３（２Ｈ，ｍ），０．１１（２Ｈ，ｍ）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：  Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）  ＹＭＣＴＭ  ＯＤＳ−Ａ  Ｃ１８  カラム（５μ、５０×４．６ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（１％（体積／体積）ＴＦＡ含有）中５％（体積／体積）のＣＨ３ＣＮ（１％（体積／体積）ＴＦＡ含有））からＨ２Ｏ中９９％（体積／体積）のＣＨ３ＣＮまでの勾配、３．５ｍＬ／分、ｔｒ＝０．７４分、ＥＳＩ＋＝２６１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８７】
（実施例１３：１’−（メチル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］）
【０６８８】
【化６６】
2007516298.tif 000133
Ｎ２下、室温で、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中にＮａＨ（１９．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、上記のスピロインドリン化合物（９６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶液として添加した。このフラスコを、０°Ｃにして、ヨウ化メチル（２９μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を、シリンジによって加えた。この反応物を、０°Ｃで３０分攪拌し、この時点においてＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、１ｍＬ）を添加し、残りの水素化物を失活した。この混合物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶液（１：１、体積／体積、１５ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（４×１０ｍＬ）で洗浄した。この生成物を、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）で５時間処理し、減圧下濃縮して、ビス−ＨＣｌ塩である生成した化合物を得た。
【０６８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１０．４０（１Ｈ，ｂｓ），７．１２（２Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．０５−３．６０（２Ｈ，ｂｓ），３．６７（２Ｈ，ｓ），３．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），２．７７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．１７（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．６，３．６Ｈｚ），１．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ａｌｌｔｅｃｈ（登録商標）  Ｐｒｅｖａｉｌ  Ｃ１８  カラム（５μ、５０×４．６ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（１％（体積／体積）ＴＦＡ含有）中５％（体積／体積）のＣＨ３ＣＮ（１％（体積／体積）ＴＦＡ含有））からＨ２Ｏ中９９％（体積／体積）のＣＨ３ＣＮまでの勾配、３．５ｍＬ／分、ｔｒ＝０．７０分、ＥＳＩ＋＝２２１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９０】
下の実施例物１４〜３４を、本明細書中において記載される方法論を用いて、作製した。
【０６９１】
（実施例１４：１’−（３，４−ジクロロベンジル）−２，３−ジヒドロ−２−（シクロブチルメチル）−スピロ［イソキノリン−４（１Ｈ），４’−ピペリジン］）
【０６９２】
【化６７】
2007516298.tif 000134
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５６（２Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｓ），３．８７（２Ｈ，ｓ），３．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），３，３７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），２．５７（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１４．４，２．０Ｈｚ），２．３３−２．１８（４Ｈ，ｍ），２．０３（１Ｈ，ｍ），１．９０（１Ｈ，ｍ）１．８０−１．６０（２Ｈ，ｍ）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：  Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）  ＹＭＣＴＭ  ＯＤＳ−Ａ  Ｃ１８  カラム（５μ、５０×４．６ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（１％（体積／体積）ＴＦＡ含有）中５％（体積／体積）のＣＨ３ＣＮ（１％（体積／体積）ＴＦＡ含有）からＨ２Ｏ中９９％（体積／体積）のＣＨ３ＣＮまでの勾配、３．５ｍＬ／分、ｔｒ＝２．１８分、ＥＳＩ＋＝４４３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９３】
（実施例１５：１’−（ブチル）−１，２−ジヒドロ−１−（ジフェニルアセチル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］）
【０６９４】
【化６８】
2007516298.tif 000135
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ），配座異性体の混合物が、明らかに存在した：δ８．３０（０．１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１８（０．９Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３３−７．１６（１１Ｈ，ｍ），７．１１−７．０１（２Ｈ，ｍ），５．１４（０．１Ｈ，ｓ），５．１０（０．９Ｈ，ｓ），４．０７（０．２Ｈ，ｓ），３．８４（１．８Ｈ，ｓ），３．５５（０．２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．４２（１．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．０３−２．７５（２Ｈ，ｍ），２．４２（０．２Ｈ，ｍ），２．２９（１．８Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），２．１９（２Ｈ，ｍ），１．９０−１．５６（４Ｈ，ｍ），１．３３（２Ｈ，ｍ），０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（登録商標）  Ｃ１８  カラム（５μ、５０×２．１ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（１％（体積／体積）ＴＦＡ含有）中５％（体積／体積）のＣＨ３ＣＮ（１％（体積／体積）ＴＦＡ含有）からＨ２Ｏ中９９％（体積／体積）のＣＨ３ＣＮまでの勾配、０．７５ｍＬ／分、ｔｒ＝２．６３分、ＥＳＩ＋＝４３９．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９５】
（実施例１６：１’−（イソブチル）−１，２−ジヒドロ−１−（フェニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］）
【０６９６】
【化６９】
2007516298.tif 000136
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．３２（２Ｈ，ｍ），７．２３（３Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），３．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．４０（３Ｈ，ｍ），３．２９（１Ｈ，ｍ），３．１９１Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．８４（１Ｈ，七重線，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．７（１Ｈ，ｍ），１．７６（４Ｈ，ｍ），１．１６（６Ｈ，ｍ）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（登録商標）  Ｃ１８  カラム（５μ、５０×２．１ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（１％（体積／体積）ＴＦＡ含有）中５％（体積／体積）のＣＨ３ＣＮ（１％（体積／体積）ＴＦＡ含有）からＨ２Ｏ中９９％（体積／体積）のＣＨ３ＣＮまでの勾配、０．７５ｍＬ／分、ｔｒ＝３．２５分、ＥＳＩ＋＝３６３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９７】
（実施例１７：１’−（シクロブチルカルボニル）−１，２−ジヒドロ−１−（２，４−ジメチルベンジル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］）
【０６９８】
【化７０】
2007516298.tif 000137
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ），７．００（３Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．０Ｈｚ），４．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），３．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｍ），３．１９（２Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｍ），２．７２（１Ｈ，ｍ），２．４０（２Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．１３（２Ｈ，ｍ），２．１０−１．６５（８Ｈ，ｍ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：１７３．１，１５１．４，１３６．９，１３６．５，１３６．４，１３２．７，１３１．３，１２８．４，１２８．３，１２６．５，１２２．３，１１７．８，１０７．１，６２．４，５１．１，４３．２，３９．１，３７．４，２５．２，２５．１，２１．０，１８．９，１７．９。ＨＰＬＣ／ＭＳ：  Ａｌｌｔｅｃｈ（登録商標）  Ｐｒｅｖａｉｌ  Ｃ１８  カラム（５μ、５０×４．６ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（１％（体積／体積）ＴＦＡ含有）中５％（体積／体積）のＣＨ３ＣＮ（１％（体積／体積）ＴＦＡ含有）からＨ２Ｏ中９９％（体積／体積）のＣＨ３ＣＮまでの勾配、３．５ｍＬ／分、ｔｒ＝３．６３分、ＥＳＩ＋＝３８９．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９９】
（実施例１８：１’−（シクロプロピルメチル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（２，４，６−トリクロロベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］）
【０７００】
【化７１】
2007516298.tif 000138
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．８Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．６Ｈｚ），３．６０（２Ｈ，ｓ），３．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），２．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．０２（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．１，３．３Ｈｚ），１．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），１．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），０．８７（１Ｈ，ｍ），０．５４（２Ｈ，ｍ），０．１０（２Ｈ，ｍ）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）  ＹＭＣＴＭ  ＯＤＳ−Ａ  Ｃ１８  カラム（５μ、５０×４．６ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（１％（体積／体積）ＴＦＡ含有）中５％（体積／体積）のＣＨ３ＣＮ（１％（体積／体積）ＴＦＡ含有）からＨ２Ｏ中９９％（体積／体積）のＣＨ３ＣＮまでの勾配、３．５ｍＬ／分、ｔｒ＝２．２１分、ＥＳＩ＋＝４６９．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０１】
（実施例１９：１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（チオフェン−２−カルボニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］）
【０７０２】
【化７２】
2007516298.tif 000139
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．０４（１Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．１６＝５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，３．９Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｍ），５．９０（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１６．９，１３．２，６．６Ｈｚ），５．２２−５．１６（２Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｓ），３．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．９７（２Ｈ，ｍ），２．０５−１．９４（４Ｈ，ｍ），１．７３（２Ｈ，ｍ）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）  ＹＭＣＴＭ  ＯＤＳ−ＡＣ  １８  カラム（５μ、５０×４．６ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（１％（体積／体積）ＴＦＡ含有）中５％（体積／体積）のＣＨ３ＣＮ（１％（体積／体積）ＴＦＡ含有）からＨ２Ｏ中９９％（体積／体積）のＣＨ３ＣＮまでの勾配、３．５ｍＬ／分、ｔｒ＝１．６６分、ＥＳＩ＋＝３５７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０３】
（実施例２０：１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（５−ニトロ−フラン−２−カルボニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］）
【０７０４】
【化７３】
2007516298.tif 000140
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．２５（１Ｈ，ｍ），７．４２（２Ｈ，ｓ），６．９７（２Ｈ，ｍ），５．９２（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１６．７，１３．１，６．６Ｈｚ），５．２５（２Ｈ，ｍ），４．４４（２Ｈ，ｓ），３．１０−３．０４（４Ｈ，ｍ），２．０６（４Ｈ，ｍ），１．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）  ＹＭＣＴＭ  ＯＤＳ−ＡＣ  １８  カラム（５μ、５０×４．６ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（１％（体積／体積）ＴＦＡ含有）中５％（体積／体積）のＣＨ３ＣＮ（１％（体積／体積）ＴＦＡ含有）からＨ２Ｏ中９９％（体積／体積）のＣＨ３ＣＮまでの勾配、３．５ｍＬ／分、ｔｒ＝１．７４分、ＥＳＩ＋＝３８６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０５】
（実施例２１：１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（５−ブロモ−チオフェン−２−カルボニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］）
【０７０６】
【化７４】
2007516298.tif 000141
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．０３（１Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｍ），５．９１（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１６．９，１３．３，６．６Ｈｚ），５．２５（２Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｓ），３．０９−３．０２（４Ｈ，ｍ），２．０３（４Ｈ，ｍ），１．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）  ＹＭＣＴＭ  ＯＤＳ−Ａ  Ｃ１８  カラム（５μ、５０×４．６ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（１％（体積／体積）ＴＦＡ含有）中５％（体積／体積）のＣＨ３ＣＮ（１％（体積／体積）ＴＦＡ含有）からＨ２Ｏ中９９％（体積／体積）のＣＨ３ＣＮまでの勾配、３．５ｍＬ／分、ｔｒ＝２．０４分、ＥＳＩ＋＝４３７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０７】
（実施例２２：１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（２，３−ジフルオロベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］）
【０７０８】
【化７５】
2007516298.tif 000142
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ），配座異性体の混合物が、明らかに存在した：δ８．２５（０．７５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．８Ｈｚ），７．３５−７．２１（３Ｈ，ｍ），６．９８（０．７５Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．６Ｈｚ），６．５９（０．２５Ｈ，ｍ），５．９２−５．８０（１．２５Ｈ，ｍ），５．３０−５．１４（２Ｈ，ｍ），４．３８（０．２５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），３．９５（０．２５Ｈ，ｍ），３．７５（１．５Ｈ，ｓ），３．０８（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．９２（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），２．２０−１．８０（４Ｈ，ｍ），１．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）  ＹＭＣＴＭ  ＯＤＳ−Ａ  Ｃ１８  カラム（５μ、５０×４．６ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（１％（体積／体積）ＴＦＡ含有）中５％（体積／体積）のＣＨ３ＣＮ（１％（体積／体積）ＴＦＡ含有）からＨ２Ｏ中９９％（体積／体積）のＣＨ３ＣＮまでの勾配、３．５ｍＬ／分、ｔｒ＝１．７９分、ＥＳＩ＋＝３８７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０９】
（実施例２３：１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］）
【０７１０】
【化７６】
2007516298.tif 000143
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．９７（１Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．４Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｍ），６．８１（２Ｈ，ｍ），５．８７（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１６．６，１０．２，６．６Ｈｚ），５．１９（２Ｈ，ｍ），４．０（２Ｈ，ｓ），３．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），２．０（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．５，２．０Ｈｚ），１．８５（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．２，３．８Ｈｚ），１．４８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．３，２．０Ｈｚ）。
【０７１１】
（実施例２４：１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５−クロロ−１−（２−フルオロベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］）
【０７１２】
【化７７】
2007516298.tif 000144
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ），配座異性体の混合物が、明らかに存在した：δ８．２４（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．２４（２．０Ｈ，ｍ），７．２１−７．１６（１．７Ｈ，ｍ），６．８１（０．３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．８４（１．３Ｈ，ｍ），５．２５−５．１３（２Ｈ，ｍ），４．３４（０．３Ｈ，ｍ），３．９３（０．３Ｈ，ｍ），３．７４（１．４Ｈ，ｓ），３．０７−２．８４（４Ｈ，ｍ），２．２−１．８１（４Ｈ，ｍ），１．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ）。
【０７１３】
（実施例２５：１’−（シクロプロピルメチル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（２−クロロベンゼンスルホニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］）
【０７１４】
【化７８】
2007516298.tif 000145
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．１９（１Ｈ，ｍ），７．５１（２Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．４Ｈｚ），６．８４−６．７８（２Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｓ），３．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），２．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．０（２Ｈ，ｍ），１．９（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．０，３．３Ｈｚ），０．８７（１Ｈ，ｍ），０．５４（２Ｈ，ｍ），０．１２（２Ｈ，ｍ）。
【０７１５】
（実施例２６：１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ１−（２−クロロベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］）
【０７１６】
【化７９】
2007516298.tif 000146
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ），配座異性体の混合物が、明らかに存在した：δ８．３０（０．６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．８Ｈｚ），７．４９（０．６Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｍ），７．３９（１．４Ｈ，ｍ），６．９８（０．６Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．９，２．７Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｍ），６．５３（０．４Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ），５．９５−５．８０（１Ｈ，ｍ），５．６２（０．４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．３Ｈｚ），５．２６−５．１４（２Ｈ，ｍ），４．３６（０．４Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），４．０２（０．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），３．６９（０．４Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），３．５６（０．６Ｈ，ｍ），３．０８（０．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．０３−２．９５（２Ｈ，ｍ），２．９０（１．４Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），２．２３−１．６２（６Ｈ，ｍ）。
【０７１７】
（実施例２７：１’−（シクロプロピルメチル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（２，３−ジフルオロベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］）
【０７１８】
【化８０】
2007516298.tif 000147
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ），配座異性体の混合物が、明らかに存在した。主異性体に対するデータが、報告されている：δ８．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．８Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｍ），７．２４（２Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．９８，２．３Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｓ），３．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），２．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）１．９８（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．２，３．８Ｈｚ），１．８６（２Ｈ，ｍ），１．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），０．８８（１Ｈ，ｍ），０．５２（２Ｈ，ｍ），０．０８（２Ｈ，ｍ）。
【０７１９】
（実施例２８：１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−４，７−ジメチル−１−（２，３−ジフルオロベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］）
【０７２０】
【化８１】
2007516298.tif 000148
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：７．４（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０-６．８（ｍ，２Ｈ），５．７５（ｍ，１Ｈ），５．１（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｂｓ，２Ｈ），２．８５（ｍ，４Ｈ），２．３（ｍ，４Ｈ），２．１（ｂｓ，２Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝１３．５，２Ｈ），１．２（ｍ，２Ｈ）。
【０７２１】
（実施例２９：１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−６，７−ジメチル−１−（２，３−ジフルオロベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］）
【０７２２】
【化８２】
2007516298.tif 000149
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）配座異性体の混合物が、明らかに存在した：７．７４（ｍ，０．５Ｈ）７．６−７．３（ｍ，２Ｈ）７．２５（ｍ，０．５Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝７．４，１Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ＝７．２，１Ｈ）６．０（ｍ，１Ｈ）５．６（ｍ，２Ｈ）４．０５（ｂｓ，２Ｈ）３．７５（ｄ，Ｊ＝４．３，２Ｈ）３．５８（ｄ，Ｊ＝１１．５，２Ｈ）２．９５（ｍ，２Ｈ）２．３５（ｂｓ，３Ｈ）２．１８（ｍ，５Ｈ）１．９（ｄ，Ｊ＝１４．８，２Ｈ）。
【０７２３】
（実施例３０：１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５−メトキシ−７−メチル−１−（２，３−ジフルオロベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］）
【０７２４】
【化８３】
2007516298.tif 000150
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：７．４（ｍ，２Ｈ）７．２５（ｍ，１Ｈ）６．６５（ｍ，２Ｈ）５．８５（ｍ，１Ｈ）５．５５（ｍ，２Ｈ）３．９５（ｂｓ，２Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）３．６１（ｄ，Ｊ＝４．９，２Ｈ）３．４５（ｄ，Ｊ＝１１．９，２Ｈ）２．８５（ｍ，２Ｈ）２．１（ｍ，５Ｈ）１．８（ｄ，Ｊ＝１３．８，２Ｈ）。
【０７２５】
（実施例３１：１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５−イソプロピル−１−（２，３−ジフルオロベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］）
【０７２６】
【化８４】
2007516298.tif 000151
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）配座異性体の混合物が、明らかに存在した：８．１（ｄ，Ｊ＝８．９，１Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．３５（ｍ，２Ｈ）７．２（ｍ，２Ｈ）５．９（ｍ，１Ｈ）５．２５（ｍ，２Ｈ）３．８（ｓ，２Ｈ）３．１６（ｍ，１Ｈ）３．０５（ｄ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）２．９５（ｍ，２Ｈ）２．９（ｍ，１Ｈ）２．０（ｍ，３Ｈ）１．７５（ｍ，２Ｈ）１．３（ｄ，Ｊ＝６．９，６Ｈ）。
【０７２７】
（実施例３２：１’−（シクロブチルメチル）−１，２−ジヒドロ−５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］）
【０７２８】
【化８５】
2007516298.tif 000152
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）配座異性体の混合物が、明らかに存在した：８．２６（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ）７．４５（ｍ，１Ｈ）７．２６（ｍ，１Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ）７．０５（ｍ，２Ｈ）３．７（ｓ，２Ｈ）２．８（ｄ，Ｊ＝１１．７，２Ｈ）２．５（ｍ，２Ｈ）２．３５（ｄ，Ｊ＝６．８，２Ｈ）２．２−２．０（ｍ，３Ｈ）１．９８−１．７３（ｍ，５Ｈ）１．７２−１．６２（ｍ，３Ｈ）。
【０７２９】
（実施例３３：１’−（アリル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］）
【０７３０】
【化８６】
2007516298.tif 000153
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．２６（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），６．８９（２Ｈ，ｍ），６．０６（２Ｈ，ｓ），５．８８（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．０，１０．２，６．６Ｈｚ），５．２１−５．１６（２Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｓ），３．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．９３（２Ｈ，ｍ），１．９５，（４Ｈ，ｍ），１．７０（２Ｈ，ｍ）。
【０７３１】
（実施例３４：１’−（シクロプロピルメチル）−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（３−クロロベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］）
【０７３２】
【化８７】
2007516298.tif 000154
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．１７（１Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｍ），７．４２，（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．６Ｈｚ），３．８７（２Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．２８（２Ｈ，ｍ），２．００（３Ｈ，ｍ），１．７１（３Ｈ，ｍ），０．８６（１Ｈ，ｍ），０．５３（２Ｈ，ｍ），０．１０（２Ｈ，ｍ）。
【０７３３】
（６．２  生物学的アッセイ）
（実施例３５：ＭａｓレセプターＩＰ３アッセイ）
Ｍａｓレセプターアッセイを、ヒトＭａｓレセプターを含み、そしてそのレセプターの安定な発現のために選択されたプラスミドでトランスフェクトされた哺乳動物細胞株（ＨＥＫ２９３）を使用して実施した。上記逆アゴニストアッセイに関して、より高いレベルのＭａｓレセプターの構成的活性が、望まれる。これを達成するために、Ｍａｓレセプター発現レベルを、標準的手順に従って、付加的ヒトＭａｓレセプタープラスミドＤＮＡを有する同じＭａｓレセプター安定細胞株を１時的にトランスフェクトすることにより増加させた。これらの細胞を、トランスフェクション約２４時間後に、ＭａｓレセプターＩＰ３アッセイにおいて使用した。
【０７３４】
細胞を、９６ウェルプレート（５０，０００細胞／ウェル）に分けて、６時間にわたって付着させた。成長培地を、その後４μＣｉ／ｍｌ［３Ｈ］のｍｙｏ−イノシトール（１００μｌ；Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）で補充された培地で置き換え、細胞を約２０時間インキュベートした。試験化合物は、１０ｍＭのＬｉＣｌを含み、イノシトールを含まない培地の中で連続的に希釈した。プレートの培地を吸引除去し、これらの試験化合物で置き換えて３７℃で１時間インキュベートした。インキュベーションに続いて、培地を吸引除去し，０．１Ｍの蟻酸を含む緩衝液で置き換えた。上記プレートを−８０℃で一晩凍結して、完全な細胞溶解を達成した。
【０７３５】
翌日、アッセイプレートを、室温で解凍した。解凍した内容物を、レジン（Ｂｉｏｒａｄ、ＡＧ１−Ｘ８  １００〜２００メッシュ、蟻酸塩形態）を予め入れて置いた９６ウェルのフィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ）に移した。上記プレートを真空多枝管を使用してろ過し、上記レジンを水で数回洗浄した。その後、溶出緩衝液（２００μｌ、０．２Ｍ蟻酸アンモニウム／０．１Ｍ蟻酸）を適用して、得られた溶出物を真空下で、９６ウェル収集プレートの中に収集した。数アリコートの溶出物（８０μｌ）を、フィルタープレート（Ｗｈａｔｍａｎ、Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｃ）および４５℃オーブンで、一晩乾燥した。乾燥したプレートを、適切なシンチラント（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｏｐｔｉｐｈａｓｅ  ＳｕｐｅｒｍｉｘまたはＨｉ−Ｓａｆｅ３）を添加して、シンチレーションカウンターで計数した。
【０７３６】
化合物７５のＩＰ３アッセイの結果を示す代表的な実験が、図１に示される。この特定の実験において、化合物７５のＩＣ５０値は、２２５ｎＭであった。数回の実験から得られた化合物７５の平均ＩＣ５０値は、２９７．６７ｎＭであった（表３を参照のこと）。本発明の化合物の数個の化合物のＩＣ５０値が、表３に列挙される。
【０７３７】
【表３−１】
2007516298.tif 000155
【０７３８】
【表３−２】
2007516298.tif 000156
（実施例３６：レセプター結合アッセイ）
ＧＰＣＲに結合し得る化合物を同定するのに、いくつかのアッセイが、当該分野で周知である。Ｍａｓレセプター結合アッセイの例が、以下に記載される。
【０７３９】
（Ｍａｓレセプター調製）
２９３細胞（ヒト腎臓、ＡＴＣＣ）を、一時的に１０μｇヒトＭａｓレセプタープラスミドおよび６０μｌリポフェクタミン（１５ｃｍディッシュ毎）でトランスフェクトし、ディッシュ中で培地を交換しながら２４時間増殖させ（７５％コンフルエント）、１０ｍｌ／ディッシュのＨｅｐｅｓ−ＥＤＴＡ緩衝液（２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ＋１ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）で除去した。その細胞を、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ遠心分離機で２０分間、１７，０００ｒｐｍ（ＪＡ−２５．５０ローター）で遠心分離をする。次いで、そのペレットを、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ＋１ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４の中に再懸濁し、５０ｍｌ  Ｄｏｕｎｃｅホモジナイザーでホモジナイズして、再び遠心分離した。上清を除去後、結合アッセイにおいて使用されるまでペレットを−８０℃で保存した。結合アッセイに使用される場合、膜は氷上で約２０分解凍し、１０ｍＬのインキュベーション緩衝液（２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２および１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、ｐＨ７．４）を添加する。膜を次いでボルテックスし、粗膜ペレットを再懸濁し、Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ  ＰＴ−３１００Ｐｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザーで、約１５秒間セット６でホモジナイズする。膜タンパク質の濃度をＢＲＬ  Ｂｒａｄｆｏｒｄタンパク質アッセイを使用して測定する。
【０７４０】
（結合アッセイ）
全結合に関して、全容量５０μｌの適切に希釈した膜（５０ｍＭのトリス塩酸（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２および１ｍＭ  ＥＤＴＡ；５〜５０μｇタンパク質を含有するアッセイ緩衝液中で希釈された）を、９６ウェルポリプロピレンマイクロタイタープレートに添加し、その後１００μｌのアッセイ緩衝液および５０μｌの放射性標識した本発明の化合物溶液を添加するが、ここで本発明の放射性標識化合物が、約１ｎＭ〜１ｍＭ、好ましくは、１ｎＭ〜５００μＭ、より好ましくは１ｎＭ〜１００μＭ、より好ましくは１０ｎＭ〜１００μＭ、より好ましくは１００ｎＭ〜１０μＭ、より好ましくは１μＭ〜１００μＭそして最も好ましくは１０μＭ〜１０μＭである。非特異的結合に関して、５０μｌのアッセイ緩衝液を、１００μｌおよび付加的５０μｌの１０μＭ冷ＭＡＳの代わりに、５０μｌの本発明の放射性標識化合物を添加する前に、添加する。プレートをその後、室温で約６０〜１２０分間インキュベートする。結合反応を、Ｂｒａｎｄｅｌｌ９６ウェルプレートハーベスターを有するＭｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＧＦ／Ｃ  Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  Ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎプレートを通して、アッセイプレートをろ過することにより停止し、０．９％ＮａＣｌを含む、ｐＨ７．４の冷５０ｍＭトリス塩酸塩で洗浄する。ろ過プレートの底を封止し、各ウェルに５０μｌのＯｐｔｉｐｈａｓｅ  Ｓｕｐｅｒｍｉｘを添加し、ろ過プレートの上部を封止し、ろ過プレートをＴｒｉｌｕｘ  ＭｉｃｒｏＢｅｔａシンチレーションカウンターで計数する。化合物競争研究に関しては、１００μｌのアッセイ緩衝液を添加する代わりに、１００μｌの適切に希釈された試験化合物を、適切なウェルに添加し、５０μｌの本発明の放射性標識化合物を添加する。
【０７４１】
（実施例３７：摘出成熟ラット心臓における虚血性再灌流傷害）
本発明の化合物は、当該分野で公知のいくつかの生物学的アッセイにおいて特徴づけられ得る。例えば、血管系、心臓血管系または神経系疾患に対する本発明の化合物の効果を分析するアッセイを実施し得る。この実施例は、摘出成熟ラット心臓における再灌流傷害に対する化合物７５の効果を確認するアッセイの結果を示す。
【０７４２】
（Ａ．虚血再灌流アッセイ１（ランゲンドルフ装置）
雄性のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（３００〜３５０ｇ体重）を、プロバルビタール（５０ｍｇ／ｋｇＩＰ）で麻酔し、その後ヘパリン（４００ＩＵ  ＩＰ）を手術１０分前に投与した。胸部内壁を開けて、心臓を素早く摘出し、直ちに氷冷Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ（ＫＨ）緩衝液（１１８ｍＭ  ＮａＣｌ、４．７ｍＭ  ＫＣｌ、１．２ｍＭ  ＭｇＳＯ４、１．２ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、１．５ｍＭ  ＣａＣｌ２、２５ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、１１ｍＭグルコース、１ｍＭピルビン酸および０．００５ｍＭ  ＥＤＴＡ）に入れて心停止が起こった。大動脈にカニューレを挿入し、そして９５％Ｏ２／５％ＣＯ２でバブリングされているレザーバーで３７℃に維持されたＫＨ緩衝液で心臓を逆行再灌流した。心筋の温度を、ＫＨ緩衝液を充填したウォータージャケット付きのチャンバーの中に心臓を部分的に浸すことにより３７℃に維持した。金属カニューレに連結し、僧帽弁を通して左心室に挿入し圧力トランスデューサーに結合した水充填ラテックスバルーンを、左心室圧力を測定するために使用した。上記バルーンを拡張終期圧力１０ｍｍＨｇまで、最初に膨張させた。１５分間、平衡にさせた後、ラットの心臓を薬剤を含むＫＨ緩衝液か、またはビヒクルに１５分間さらし、次いで３０分間虚血し、その後３０分間再灌流した。収縮ピーク期圧力と拡張終期圧力の間の差または左心室圧（ＬＶＤＰ）を、収縮機能の指標として計算し、虚血直前および再灌流終了時に測定した。ＬＶ機能の回復％［（再灌流後のＬＶＤＰ／虚血前ＬＶＤＰ）／１００］を、８のビヒクル処理心臓および８の薬物処理心臓について平均化し、学生ｔ−検定を使用して平均値間の有意差を分析した。
【０７４３】
このアッセイにおいて試験された本発明の化合物の実施例が、図２に示される。本実施例において、１０μｌの濃度の化合物７５は、ビヒクル処理と比較して、左心室機能の回復％において有意な増加により示される、ラット摘出心臓における虚血再灌流傷害に対する保護を提供することが分かった。
【０７４４】
２００４年１月２６日に米国特許仮出願第６０／５３９，５５４号を出願した後に、このプロトコルを使用した引き続き行った実験は、統計的有意差が少ない、より一致しない結果を示した。従って、下記のＢ節に示すようにプロトコールを改変した。Ｂ節のプロトコルを使用して実施した実験結果は、非常に再現性があり、矛盾なく統計的有意差を示す。
【０７４５】
（Ｂ．虚血再灌流アッセイ２（ランゲンドルフ装置））
雄性のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（３００〜３５０ｇ体重）を、手術２０分前にイナクチン（１００ｍｇ／ｋｇＩＰ）で麻酔した。胸部内壁を開けて、心臓を素早く摘出し、直ちに氷冷Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ（ＫＨ）緩衝液（１１８ｍＭ  ＮａＣｌ、４．７ｍＭ  ＫＣｌ、１．２ｍＭ  ＭｇＳＯ４、１．２ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、１．５ｍＭ  ＣａＣｌ２、２５ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、１１ｍＭグルコース、１ｍＭピルビン酸および０．００５ｍＭ  ＥＤＴＡ）に入れて心停止が起こった。大動脈にカニューレを挿入し、そしてランゲンドルフ装置上で、８０ｍｍＨｇの一定圧力で９５％Ｏ２／５％ＣＯ２でバブリングされているレザーバーで３７℃に維持されたＫＨ緩衝液で心臓を逆行再灌流した。心筋の温度を、ＫＨ緩衝液を充填したウォータージャケット付きのチャンバーの中に心臓を部分的に浸すことにより３７℃に維持した。金属カニューレに連結し、僧帽弁を通して左心室に挿入し圧力トランスデューサーに結合した水充填ラテックスバルーンを、左心室圧力を測定するために使用した。上記バルーンを、拡張終期圧力１０ｍｍＨｇまで、最初に膨張させた。２０分間、平衡にさせた後、ラットの心臓を、薬剤を含むＫＨ緩衝液か、またはビヒクルに１５分間さらし、次いで３０分間虚血し、その後３０分間再灌流した。収縮ピーク期圧力と拡張終期圧力の間の差または左心室圧（ＬＶＤＰ）を、収縮機能の指標として計算し、虚血直前および再灌流１０、２０および３０分に測定した。ＬＶ機能の回復％［（再灌流後のＬＶＤＰ／虚血前ＬＶＤＰ）／１００］を、５のビヒクル処理心臓および４の薬物処理心臓について平均化し、統計的有意差を決定するためにＮｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  Ｔｅｓｔによる一元配置分散分析を使用した。
【０７４６】
このアッセイで試験された本発明の化合物の実施例が、図３に示される。この実施例において、３０μＭの濃度の化合物７５は、ビヒクル処理と比較して、左心室機能の有意な増加により示される、ラット摘出心臓における虚血再灌流傷害に対する保護を提供することが分かった。図３に示されるように、化合物７５処理した心臓における再灌流後の左心室機能のレベルは、虚血前のレベルに匹敵した。さらに、図４に示されるように、３０μＭの濃度の化合物７５は、ビヒクル処理と比較して拡張終期圧力の有意な減少に示されるように、摘出ラット心臓における虚血拘縮（ＥＤＰ）を減少させることがわかった。
【０７４７】
噴門上部心電図記録をまた、図３および図４に使用された摘出ラット心臓からとった。簡単にいうと、銀ワイア電極を右心房および左心室の心尖に置いて噴門上部心電図を記録した。早期心室収縮（ＰＶＣ）、心室頻拍および心室細動は、全体虚血の３０分後の再灌流の間に観察されるよくある不整脈である。心室不整脈が、再灌流の最初の５分の間に３０秒以上の持続する場合、心臓は、再灌流不整脈に関して、陽性だと考えられた。図５に示されるように、早期再灌流不整脈は、ビヒクル処理された心臓に置いて観察されたが、化合物７５処理の心臓においては観察されなかった。この実験において、化合物７５で処理された４つの心臓のうちのいずれも早期再灌流不整脈を示さなかったが、５つのビヒクル処理心臓の内４つが早期再灌流不整脈を示した。
【０７４８】
（実施例３８：化合物７５に曝露されたラットにおける血圧測定、遠隔測定研究）
心臓パラメータをラットに移植された小送信デバイス（Ｄａｔａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＰｈｙｓｉｏＴｅｌ  Ｔｅｌｍｅｔｒｙデバイス）により測定した。移植された送信デバイスを、自由に動く意識のある動物の血圧を測定するのに使用した。動物の動きを阻害したり、不必要なストレスを誘導して研究結果に影響を及ぼし得る、外部結合部または連結デバイスはない。
【０７４９】
送信器移植：
この手順を、改変された無菌条件下で実施した。ラットを、１．５〜２．０％の濃度の範囲のイソフランガスで麻酔した。心臓遠隔測定デバイスを、下行大動脈の内側２ｃｍ未満に位置する感圧カテーテルを有する腹膜腔に移植した。これは以下のように行なった：ラットの毛を剃って、切開部位を、ヨウ素溶液を用いて調製した。ラットをその後、加熱パッド上に置いて一定の体温３８＋／−０．５℃を維持し、滅菌布で被覆した。６ｃｍの正中腹部切開部を移植領域へアクセスできるように作製した。腹部の内容物を開創器で曝露し、腸管を、湿ったガーゼで大動脈を曝露するよう再配列した。大動脈を、大静脈から分離した。大動脈を、その後２１番の曲った針を使用して、上部から大動脈分枝に穿刺した。直ちに感圧カテーテルを、大動脈の中に２ｃｍ未満で挿入した。その部位について、出血が無いことを確認するためにチェックした。また、送信器からの信号が、送信器からの有意な信号があることを証明することをチェックした。ガーゼと開創器を、次いで除去し、腹部領域を滅菌生理食塩水で洗浄した。生物電位誘導を、心臓の心室の収縮により発生する電気信号を測定するのに使用するが、所望の場合、心電図出力が得られるように筋肉内に移植した。生物電位誘導のための皮膚切開部位および腹部を滅菌切開ホッチキスで閉じた。抗生物質軟膏を切開領域に適用した。術後抗生物質（スルファトリム−スルファメトキサゾール＋トリメトプリン）を、術後５日間、それらの飲料水（２０ｍｌ／クォート水）と混合した。ラットを、適切な回復を確認するために７日間監視した。
【０７５０】
試験の日に、ビヒクルまたは試験化合物の注入液を、約２５０μｌの容量のＩＰ注入により投与した。動物を、ビヒクルまたは化合物の注入前６０分間、および注入後１２０分間、約１分間１測定の分析で監視した。
【０７５１】
図６は、上述のプロトコルを使用して得られた血圧の読みを示す。予測した通り、血管収縮薬アンジオテンシンＩＩ（ａｎｇＩＩ）が、血圧を著しく増加させるが、血管拡張薬ニトロプルシドナトリウム（ｓｎｐ）は、処置ラットの血圧を有意に減少させた。ラットを化合物７５で処置すると化合物で処置される前のラットにおいて記録された血圧と比較して、血圧の有意な変化はなかった。
【０７５２】
本発明は、本発明の２、３の局面の説明のために意図された実施例で開示される特定の実施形態により範囲が限定されるものではなく、そして如何なる機能的に等価物も本発明の範囲内である。実際に、本明細書の中で示された、そして記載されたものに加えて、本発明の種々の改変は当業者に明らかになり添付の特許請求の範囲の範囲内であるよう意図される。多くの参考文献が引用されており、その全体の開示は、本明細書において参考として援用される。
【図面の簡単な説明】
【０７５３】
【図１】図１は、本明細書に開示される化合物７５のＩＰ３アッセイを示し、ヒトＭａｓレセプターを過剰発現し、これらの細胞においてＭａｓレセプターの構成的活性を生じるＨＥＫ２９３細胞を使用する。
【図２】図２は、化合物７５またはビヒクルにより処理された摘出ラット心臓における虚血再灌流アッセイの結果を示す。
【図３】図３は、化合物７５またはビヒクル（コントロール）により処理された摘出ラット心臓における別の虚血再灌流アッセイの結果を示す。
【図４】図４は、図３に示される虚血再灌流アッセイからの摘出ラット心臓における拡張終期血圧（ＥＤＰ）の読みである。
【図５】図５は、図３に示される虚血再灌流アッセイからの単離され、選択されたラット心臓における噴門上部の心電図の記録である。
【図６】図６は、化合物７５、ビヒクルまたはコントロール化合物アンジオテンシンＩＩ（ＡｎｇＩＩ）およびニトロプルシドナトリウム（ＳＮＰ）により処置されたラットにおける血圧測定を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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