(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）【化１】2007522225.tif 000146で表される特定の新規な化合物、これらの化合物、これらの組成物、中間体および誘導体を製造する方法、そしてインテグリン媒介性疾患を治療する方法に関する。
2007522225.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2007522225.tif 000114
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ベンゾ縮合ヘテロシクリル、ベンゾ縮合シクロアルキル、ヘテロアリール縮合ヘテロシクリル、ヘテロアリール縮合シクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、−ＮＲ１０Ｒ２０、ハロゲン、ヒドロキシおよび−Ｓ（Ｃ１−６）アルキルから成る群から独立して選択される置換基であり、ここで、前記Ｃ１−６アルコキシは、場合により、Ｒａから独立して選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、ここで、
Ｒａは、独立して、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、１から３個のハロゲン原子およびヒドロキシから成る群から選択され、ここで、
Ｒ１０およびＲ２０は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アリル、ハロゲン置換Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−４）アルキルおよびシクロアルキルから成る群から選択され、加うるに、場合により、Ｒ１０とＲ２０は、これらが結合している原子と一緒になって５員から７員の単環式環を形成していてもよく、ここで、
前記Ｒ１のアリールおよびアリールオキシ置換基は、場合により、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アリール（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アリール（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−ＳＯ２（Ｃ１−３）アルキル、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびハロゲンから成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく、そしてここで、
前記Ｒ１のヘテロアリールおよびヘテロシクリル置換基は、場合により、１から３個のＣ１−６アルキル置換基、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、１から３個のハロゲン原子およびヒドロキシから成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから成る群から独立して選択される置換基であり、場合により、
Ｒ１とＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって５員から７員の炭素環式もしくは複素環式環を形成していてもよく、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルから成る群から独立して選択さ
れる置換基であり、ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、場合により、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、カルボキシ、１から３個のハロゲン原子、ヒドロキシまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキルから成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４は、水素、フッ素、塩素およびメチルから成る群から独立して選択される置換基であり、
Ｒ５は、水素またはＣ１−３アルキルであるが、但しＲ５がＣ１−３アルキルであるのはそれがＹおよびＲ５とＹが結合している原子と一緒になって５員から７員の複素環を形成している時のみであることを条件とし、
Ｙは、独立して、ヒドロキシメチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４）アルキル、カルボキシ、テトラゾリルおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルコキシから成る群から選択され、ここで、前記アルコキシは、場合により、ヒドロキシ、−ＮＲ３０Ｒ４０、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロゲンまたは−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、
Ｒ３０およびＲ４０は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシおよびヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキルから成る群から選択され、場合により、前記Ｒ３０とＲ４０は、これらが結合している原子と一緒になって５員から７員の単環式環を形成していてもよく、
Ｗは、ＯまたはＳであり、
Ｚは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルオキシ、ポリシクロアルキルオキシおよびアザ橋かけポリシクリルから成る群から選択され、ここで、アザ橋かけポリシクリルは場合によりＲｄで置換されていてもよく、ここで、
アルキルおよびアルコキシは、場合により、アリール、アリール（Ｃ１−４）アルコキシ、場合により１から３個のＣ１−２アルキル置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、または−Ｃ（＝Ｏ）アリール、ヒドロキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）（ここで、前記シクロアルキルは場合によりヘテロシクリルとスピロ縮合していてもよい）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アリール（Ｃ１−４）アルコキシ、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）アリール（Ｃ１−４）アルコキシ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アリール（Ｃ１−４）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）アリール（Ｃ１−４）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−４）アルコキシ、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４）アルコキシ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＳＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２およびハロゲンから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、
前記Ｚのアリールおよびヘテロアリール置換基は、場合により、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＳＯ２（Ｃ１−４）アルキルおよび−Ｃ（＝Ｏ）アリールから成る群から独立して選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、加うるに、場合により、前記ヘテロアリールはオキソで置換されていてもよく、ここで、
前記Ｚのシクロアルキルおよびヘテロシクリル置換基は、場合により、Ｃ１−５アルキル
、Ｃ１−５アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−５アルキル）アミノ、−ＮＨ（シクロアルキル）（ここで、前記シクロアルキルは場合によりヘテロシクリルとスピロ縮合していてもよい）、アミノカルボニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルコキシ、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４）アルコキシ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アリール（Ｃ１−４）アルコキシ、オキソ、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール（Ｃ１−４）アルコキシ、ヘテロアリール（Ｃ１−４）アルコキシ、ヘテロシクリル、場合により１から３個のＣ１−２アルキル置換基で置換されていてもよいヘテロアリールおよびアリールから成る群から独立して選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記アリール置換基は、場合により、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールおよびヘテロアリールから成る群から独立して選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、ここで、
Ｒｄは、（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルコキシ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）アリールおよび−ＳＯ２アリールから成る群から独立して選択される置換基であり、ここで、前記（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルコキシ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルおよび−ＳＯ２Ｃ１−４アルキルのアルキルおよびアルコキシ部分は、場合により、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、そしてここで、前記アリールおよびヘテロアリールは、場合により、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＳＯ２（Ｃ１−３）アルキル、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびハロゲンから成る群から独立して選択される１から５個の置換基で置換されていてもよい］
で表される化合物およびこれの光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物または薬学的に受け入れられる塩。
【請求項２】
Ｒ１が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ベンゾ縮合シクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクリル、ヘテロアリール縮合ヘテロシクリル、ヘテロアリール縮合シクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、−ＮＲ１０Ｒ２０、ハロゲン、ヒドロキシおよび−Ｓ（Ｃ１−６）アルキルから成る群から独立して選択される置換基であり、ここで、
前記Ｒ１のアルコキシ置換基が場合によりＲａから独立して選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、ここで、
Ｒａが独立してアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルコキシ、１から３個のハロゲン原子およびヒドロキシから成る群から選択され、ここで、
Ｒ１０およびＲ２０が独立して水素、Ｃ１−６アルキル、アリル、ハロゲン置換Ｃ１−６アルキルおよびシクロアルキルから成る群から選択され、加うるに、場合により、Ｒ１０とＲ２０がこれらが結合している原子と一緒になって５員から７員の単環式環を形成していてもよく、ここで、
Ｒ１のアリールおよびアリールオキシ置換基が場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−ＳＯ２（Ｃ１−３）アルキル、−ＳＯ２アリール、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびハロゲンから成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく、そしてここで、
Ｒ１のヘテロアリールおよびヘテロシクリル置換基が場合により１から３個のＣ１−６ア
ルキル置換基、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、１から３個のハロゲン原子、ヒドロキシＣ１−６アルキルおよびヒドロキシから成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく、
加うるに、場合により、Ｒ１とＲ２がこれらが結合している原子と一緒になって５員から７員の炭素環式もしくは複素環式環を形成していてもよい、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ベンゾ縮合ヘテロシクリル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、−ＮＲ１０Ｒ２０、ハロゲン、ヒドロキシおよび−Ｓ（Ｃ１−６）アルキルから成る群から選択され、ここで、
前記Ｒ１のアルコキシ置換基が場合によりＲａから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、
Ｒａが独立してヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルコキシ、１から３個のハロゲン原子およびヒドロキシから成る群から選択され、ここで、
Ｒ１０およびＲ２０が独立して水素、Ｃ１−６アルキル、アリルおよびシクロアルキルから成る群から選択され、ここで、
Ｒ１のアリールおよびアリールオキシ置換基が場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−ＳＯ２（Ｃ１−３）アルキル、−ＳＯ２アリール、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびハロゲンから成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく、そしてここで、
Ｒ１のヘテロアリールおよびヘテロシクリル置換基が場合により１から３個のＣ１−６アルキル基、ハロゲンおよびヒドロキシから成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく、
加うるに、場合により、Ｒ１とＲ２がこれらが結合している原子と一緒になって５員から７員の炭素環式もしくは複素環式環を形成していてもよい、
請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がエチル、メトキシ、エトキシ、２−ヒドロキシエト−１−オキシ、イソ−プロポキシ、イソ−ブトキシ、ジフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロ−エト−１−オキシ、ベンジルオキシ、シクロプロピルメトキシ、ピリジン−３−イルメトキシ、（１−メチル）−ピロリジニル−３−オキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、インダゾール−１−イル、チオフェン−３−イル、［１，３］ベンゾジオキソール−５−イル、（２−メチル）−イミダゾール−１−イル、（１−メチル）−ピペリジン−４−イルオキシ、２−（モルホリン−４−イル）−エトキシ、（４−ブロモ）−ピラゾール−１−イル、Ｎ−ピロリジニル、（３，５−ジメチル）−ピラゾール−１−イル、モルホリン−４−イル、ヒドロキシ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＯＨ、フェニル（場合により−ＳＯ２Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、シアノ、フルオロおよびメトキシから成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよい）、アミノ、シクロプロピルアミノ、アリルアミノ、メチルアミノ、ヒドロキシ、クロロおよび−ＳＭｅから成る群から選択され、
加うるに、場合により、Ｒ１がＲ２と一緒になって１，４−ジオキサニルまたはオキサジニル環を形成していてもよい、
請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がメトキシ、エトキシ、２−ヒドロキシエト−１−オキシ、イソ−プロポキシ、イソ−ブトキシ、ジフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロ−エト−１−オキシ、ベンジルオキシ、シクロプロピルメトキシ、ピリジン−３−イルメトキシ、（１−メチル）
−ピロリジニル−３−オキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、インダゾール−１−イル、チオフェン−３−イル、［１，３］ベンゾジオキソール−５−イル、（２−メチル）−イミダゾール−１−イル、（１−メチル）−ピペリジン−４−イルオキシ、２−（モルホリン−４−イル）−エトキシ、（４−ブロモ）−ピラゾール−１−イル、Ｎ−ピロリジニル、（３，５−ジメチル）−ピラゾール−１−イル、モルホリン−４−イル、ヒドロキシ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＯＨ、フェニル（場合により−ＳＯ２Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、シアノ、フルオロまたはメトキシで置換されていてもよい）、シクロプロピルアミノ、アリルアミノおよびメチルアミノから成る群から選択され、そして
場合により、Ｒ１がＲ２と一緒になって１，４−ジオキサニルまたはオキサジニル環を形成していてもよい、
請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニルオキシ、ヒドロキシ、アミノおよびハロゲンから成る群から独立して選択される置換基であり、場合により、Ｒ１とＲ２がこれらが結合している原子と一緒になって５員から７員の炭素環式もしくは複素環式環を形成していてもよい請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノおよびハロゲンから成る群から独立して選択される置換基であり、場合により、Ｒ２がＲ１と一緒になって１，４−ジオキサニルまたはオキサジニル環を形成していてもよい請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が水素、Ｃ１−４アルコキシ、アミノおよびアルキルアミノから成る群から独立して選択される置換基であり、場合により、Ｒ２がＲ１と一緒になって１，４−ジオキサニルまたはオキサジニル環を形成していてもよい請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルから成る群から独立して選択される置換基であり、ここで、
Ｒ３のアルキル置換基が場合により−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、カルボキシ、１から３個のハロゲン原子、ヒドロキシおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキルから成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよい、
請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が水素、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキルおよびアリールから成る群から独立して選択される置換基であり、ここで、
Ｃ１−４アルキルが場合により−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、カルボキシ、ヘテロシクリル、フェニル、シクロプロピル、ヒドロキシおよび１から３個のフッ素原子から成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよい、
請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が水素、Ｃ１−４アルキルおよびフェニルから成る群から独立して選択される置換基であり、ここで、
Ｃ１−４アルキルが場合により−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、カルボキシ、モルホリニル、シクロプロピル、ヒドロキシまたは１から３個のフッ素原子から選択される置換基で置換されていてもよい、
請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が水素、メチル、エチルおよびフェニルから成る群から独立して選択される置換基
であり、ここで、
メチルおよびエチルが場合により−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、カルボキシ、モルホリニル、シクロプロピル、ヒドロキシおよび１から３個のフッ素原子から成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよい、
請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が独立して水素、フッ素および塩素から成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４が水素またはフッ素である請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４が水素である請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５が水素またはＣ１−３アルキルであるが、但しＲ５がＣ１−３アルキルであるのはそれがＹおよびＲ５とＹが結合している原子と一緒になって５員から７員の複素環を形成している時のみであることを条件とする請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５が水素またはメチレンであるが、但しＲ５がメチレンであるのはそれがＹおよびＲ５とＹが結合している原子と一緒になって５員の複素環を形成している時のみであることを条件とする請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５が水素である請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
Ｙが独立してヒドロキシメチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（２−ヒドロキシエト−１−イル）、カルボキシ、テトラゾリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４）アルキルおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルコキシから成る群から選択され、ここで、
前記アルコキシが場合によりヒドロキシ、−ＮＲ３０Ｒ４０、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロゲンおよび−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３０およびＲ４０が独立して水素およびＣ１−６アルキルから成る群から選択される、
請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
Ｙが独立してカルボキシ、テトラゾリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（２−ヒドロキシエト−１−イル）および−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルコキシから成る群から選択され、ここで、
前記アルコキシが場合によりヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ヘテロシクリル、ハロゲンおよび−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい、
請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
Ｙが独立してカルボキシ、１Ｈ−テトラゾール−５−イルおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルコキシから成る群から選択され、ここで、前記アルコキシが場合によりヒドロキシ、−ＮＭｅ２、モルホリン−１−イル、クロロまたは−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよい請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
Ｙが独立してカルボキシ、１Ｈ−テトラゾール−５−イルおよび−Ｃ（＝Ｏ）エトキシから成る群から選択され、ここで、エトキシが場合によりヒドロキシ、塩素、−ＮＭｅ２および−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３で置換されていてもよい請求項１記載の化合物。
【請求項２３】
Ｚが独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール
、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ポリシクロアルキルオキシおよびアザ橋かけポリシクリルから成る群から選択され、ここで、アザ橋かけポリシクリルが場合によりＲｄで置換されていてもよく、ここで、
ＺのＣ１−６アルキル置換基が場合によりアリール、アリール（Ｃ１−４）アルコキシ、場合により１から３個のＣ１−２アルキル置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）（ここで、前記シクロアルキルは場合によりヘテロシクリルとスピロ縮合していてもよい）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アリール（Ｃ１−４）アルコキシ、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）アリール（Ｃ１−４）アルコキシ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アリール（Ｃ１−４）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）アリール（Ｃ１−４）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−４）アルコキシ、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４）アルコキシ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２およびハロゲンから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、
前記Ｚのアリールおよびヘテロアリール置換基が場合によりＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＳＯ２（Ｃ１−４）アルキルおよび−Ｃ（＝Ｏ）アリールから成る群から独立して選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、加うるに、場合により、前記ヘテロアリールがオキソで置換されていてもよく、ここで、
前記Ｚのシクロアルキルおよびヘテロシクリル置換基が場合によりＣ１−５アルキル、アミノ、Ｃ１−５アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−５アルキル）アミノ、−ＮＨ（シクロアルキル）（ここで、前記シクロアルキルは場合によりヘテロシクリルとスピロ縮合していてもよい）、アミノカルボニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルコキシ、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４）アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アリール（Ｃ１−４）アルコキシ、オキソ、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール（Ｃ１−４）アルコキシおよびアリールから成る群から独立して選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記アリールが場合によりＣ１−４アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから成る群から独立して選択される１から４個の置換基で置換されていてもよい、
請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
Ｚが独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアザ橋かけポリシクリルから成る群から選択され、ここで、アザ橋かけポリシクリルが場合によりＲｄで置換されていてもよく、ここで、
ＺのＣ１−６アルキル置換基が場合によりアリール、場合により１から３個のＣ１−２アルキル置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、ヒドロキシ、アリール（Ｃ１−４）アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）（ここで、前記シクロアルキルは場合によりヘテロシクリルとスピロ縮合していてもよい）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アリール（Ｃ１−４）アルコキシ、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）アリール（Ｃ１−４）アルコキシ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）アリール（Ｃ１−４）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−４）アルコキシ、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４）アルコキシ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２アリールおよびハロゲンから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、
前記Ｚのアリールおよびヘテロアリール置換基が場合によりＣ１−４アルキル、ハロゲン、ニトロおよび−ＳＯ２（Ｃ１−４）アルキルから成る群から独立して選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、ここで、
前記Ｚのシクロアルキルおよびヘテロシクリル置換基が場合により１から４個のＣ１−４アルキル置換基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４）アルキル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、−ＮＨ（シクロアルキル）（ここで、前記シクロアルキルは場合によりヘテロシクリルとスピロ縮合していてもよい）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アリール（Ｃ１−４）アルコキシ、オキソ、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール（Ｃ１−４）アルコキシおよびアリールから成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく、ここで、前記アリールが場合によりＣ１−４アルキルおよびハロゲンから成る群から独立して選択される１から４個の置換基で置換されていてもよい、
請求項１記載の化合物。
【請求項２５】
Ｚが独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアザ橋かけポリシクリルから成る群から選択され、ここで、アザ橋かけポリシクリルが場合によりＲｄで置換されていてもよく、ここで、
ＺのＣ１−４アルキル置換基が場合によりアリール、場合により１から２個のメチル置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、アリール（Ｃ１−４）アルコキシ、−Ｎ（メチル）Ｃ（＝Ｏ）アリール（Ｃ１−４）アルコキシ、−Ｎ（メチル）Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキル、−Ｎ（メチル）Ｃ（＝Ｏ）アリール（Ｃ１−４）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルコキシ、−Ｎ（メチル）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルコキシおよび−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２から成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、
前記Ｚのアリールおよびヘテロアリール置換基が場合によりＣ１−４アルキル、ハロゲンおよび−ＳＯ２（Ｃ１−４）アルキルから成る群から独立して選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、加うるに、場合により、前記ヘテロアリールがオキソで置換されていてもよく、ここで、
前記Ｚのシクロアルキルおよびヘテロシクリル置換基が場合によりＣ１−４アルキル、アミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、−ＮＨ（シクロアルキル）（ここで、前記シクロアルキルは場合によりヘテロシクリルとスピロ縮合していてもよい）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルコキシ、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４）アルコキシ、アリール（Ｃ１−４）アルコキシおよび−Ｃ（＝Ｏ）アリール（Ｃ１−４）アルコキシから成る群から独立して選択される１から４個の置換基で置換されていてもよい、
請求項１記載の化合物。
【請求項２６】
Ｚが独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、フェニル、ピロリル、ピリジニル、Ｃ３−６シクロアルキル、テトラヒドロピラニルおよび２−アザ−ビシクロ［２．２．２］−オクタニルから成る群から選択され、ここで、２−アザ−ビシクロ［２．２．２］−オクタニルが場合によりＲｄで置換されていてもよく、ここで、
前記Ｃ１−４アルキルが場合によりフェニル、チオフェニル、場合により１から２個のメチル置換基で置換されていてもよいピロリル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（メチル）Ｃ（＝Ｏ）ベンジルオキシ、−Ｎ（メチル）Ｃ（＝Ｏ）チオフェニルメチル、−Ｎ（メチル）Ｃ（＝Ｏ）フェニルエチル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ｔ−ブトキシ、−Ｎ（メチル）Ｃ（＝Ｏ）ｔ−ブトキシおよび−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２から成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、こ
こで、
前記Ｚのフェニルおよびヘテロアリール置換基が場合によりメチル、フッ素、塩素および−ＳＯ２メチルから成る群から独立して選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、加うるに、場合により、前記ヘテロアリールがオキソで置換されていてもよく、ここで、
前記ＺのＣ３−６シクロアルキル置換基が場合により１から４個のメチル置換基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ｉ−プロピル）、−ＮＨシクロアルキル（ここで、前記シクロアルキルは場合によりヘテロシクリルとスピロ縮合していてもよい）、ｉ−プロピル−アミノ、アミノおよびフェニル（Ｃ１−４）アルコキシから成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく、加うるに、場合により、前記Ｚのテトラヒドロピラニル置換基がヘテロシクリルとスピロ縮合していてもよい、
請求項１記載の化合物。
【請求項２７】
Ｚが独立して２，６−ジクロロ−フェニル、２−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル、２−クロロ−５−フルオロ−フェニル、２，６−ジクロロ−ピリジニル−Ｎ−オキサイド、３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル、１−フェニル−２−メチル−プロプ−１−イル、−ＣＨ（ｉ−プロピル）−Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２チオフェニル、−ＣＨ（ｉ−プロピル）−ＮＨシクロヘキシル、−ＣＨ（ｉ−プロピル）−（２，５−ジメチル）−ピロール−１−イル、−ＣＨ（ｉ−プロピル）−Ｎ（Ｍｅ）ｔ−ブトキシ、−ＣＨ（ｉ−プロピル）−ＮＨ−ｔ−ブトキシ、−ＣＨ（ｉ−プロピル）−ＮＨ（Ｍｅ）、（１−アミノカルボニル）−シクロプロプ−１−イル、（１−ｉ−プロピルアミノ）シクロプロプ−１−イルおよび２−メチル−プロプ−２−エン−１−イルから成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒｄが（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルコキシ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）アリールおよび−ＳＯ２アリールから成る群から独立して選択される置換基であり、ここで、
前記（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルコキシ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルおよび−ＳＯ２Ｃ１−４アルキルのアルキルおよびアルコキシ部分が場合によりＣ１−３アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記アリールおよびヘテロアリールが場合によりＣ１−６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−ＳＯ２（Ｃ１−３）アルキル、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびハロゲンから成る群から独立して選択される１から５個の置換基で置換されていてもよい、
請求項１記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒｄが−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルコキシ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）アリールおよび−ＳＯ２アリールから成る群から独立して選択される置換基であり、ここで、
前記（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルコキシ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルおよび−ＳＯ２Ｃ１−４アルキルのアルキルおよびアルコキシ部分が場合によりＣ１−３アルコキシ、アリールおよびヘテロアリールから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい、
請求項１記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒｄが−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルコキシ、−ＳＯ２Ｃ１−４アルキルおよび−ＳＯ２アリールから成る群から独立して選択される置換
基であり、ここで、
前記−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルコキシおよび−ＳＯ２Ｃ１−４アルキルのアルキルおよびアルコキシ部分が場合によりＣ１−３アルコキシ、アリールおよびヘテロアリールから成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよい、
請求項１記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒｄが独立して−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルコキシおよび−ＳＯ２フェニルから成る群から選択され、ここで、
前記−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルキルおよび−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルコキシのアルキルおよびアルコキシ部分が場合によりメトキシ、フェニル、テトラゾリル、フラニルおよびチオフェニルから成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよい、請求項１記載の化合物。
【請求項３２】
式（Ｉａ）
【化２】
2007522225.tif 000115
［式中、
Ｒ４は水素であり、そしてＲ５は水素であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｗ、ＹおよびＺは下記：
【表１】
2007522225.tif 000116
である］
で表される化合物。
【請求項３３】
式（Ｉｂ）：
【化３】
2007522225.tif 000117
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｗ、ＹおよびＺは下記：
【表２】
2007522225.tif 000118
である］
で表される化合物。
【請求項３４】
式（Ｉｃ）：
【化４】
2007522225.tif 000119
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ベンゾ縮合ヘテロシクリル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、−ＮＲ１０Ｒ２０、ハロゲン、ヒドロキシおよび−Ｓ（Ｃ１−６）アルキルから成る群から選択され、ここで、前記Ｒ１のアルコキシ置換基は、場合により、Ｒａから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、
Ｒａは、独立して、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルコキシ、１から３個のハロゲン原子およびヒドロキシから成る群から選択され、ここで、
Ｒ１０およびＲ２０は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アリルおよびシクロアルキルから成る群から選択され、ここで、
Ｒ１のアリールおよびアリールオキシ置換基は、場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−ＳＯ２（Ｃ１−３）アルキル、−ＳＯ２アリール、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびハロゲ
ンから成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく、そしてここで、
Ｒ１のヘテロアリールおよびヘテロシクリル置換基は、場合により、１から３個のＣ１−６アルキル基、ハロゲンおよびヒドロキシから成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく、
加うるに、場合により、Ｒ１とＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって５員から７員の炭素環式もしくは複素環式環を形成していてもよく、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニルオキシ、ヒドロキシ、アミノおよびハロゲンから成る群から独立して選択される置換基であり、場合により、Ｒ１とＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって５員から７員の炭素環式もしくは複素環式環を形成していてもよく、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキルおよびアリールから成る群から独立して選択される置換基であり、ここで、Ｃ１−４アルキルは、場合により、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、カルボキシ、ヘテロシクリル、フェニル、シクロプロピル、ヒドロキシおよび１から３個のフッ素原子から成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｙは、独立して、カルボキシ、テトラゾリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（２−ヒドロキシエト−１−イル）および−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルコキシから成る群から選択され、ここで、前記アルコキシは、場合により、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ヘテロシクリル、ハロゲンおよび−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｚは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアザ橋かけポリシクリルから成る群から選択され、ここで、アザ橋かけポリシクリルは、場合により、Ｒｄで置換されていてもよく、ここで、
ＺのＣ１−６アルキル置換基は、場合により、アリール、場合により１から３個のＣ１−２アルキル置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、ヒドロキシ、アリール（Ｃ１−４）アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）（ここで、前記シクロアルキルは場合によりヘテロシクリルとスピロ縮合していてもよい）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アリール（Ｃ１−４）アルコキシ、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）アリール（Ｃ１−４）アルコキシ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）アリール（Ｃ１−４）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−４）アルコキシ、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４）アルコキシ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２アリールおよびハロゲンから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、
前記Ｚのアリールおよびヘテロアリール置換基は、場合により、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、ニトロおよび−ＳＯ２（Ｃ１−４）アルキルから成る群から独立して選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、ここで、
前記Ｚのシクロアルキルおよびヘテロシクリル置換基は、場合により、１から４個のＣ１−４アルキル置換基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４）アルキル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、−ＮＨ（シクロアルキル）（ここで、前記シクロアルキルは場合によりヘテロシクリルとスピロ縮合していてもよい）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アリール（Ｃ１−４）アルコキシ、オキソ、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール（Ｃ１−４）アルコキシおよびアリールから成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく、ここで、前記アリールは、場合により、Ｃ１−４アルキルおよびハロゲンから成る群から独立して選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒｄは、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルコキシ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）アリールおよび
−ＳＯ２アリールから成る群から独立して選択される置換基であり、ここで、
前記（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルコキシ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルおよび−ＳＯ２Ｃ１−４アルキルのアルキルおよびアルコキシ部分は、場合により、Ｃ１−３アルコキシ、アリールおよびヘテロアリールから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい］
で表される化合物およびこれの光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物または薬学的に受け入れられる塩。
【請求項３５】
Ｒ１がエチル、メトキシ、エトキシ、２−ヒドロキシエト−１−オキシ、イソ−プロポキシ、イソ−ブトキシ、ジフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロ−エト−１−オキシ、ベンジルオキシ、シクロプロピルメトキシ、ピリジン−３−イルメトキシ、（１−メチル）−ピロリジニル−３−オキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、インダゾール−１−イル、チオフェン−３−イル、［１，３］ベンゾジオキソール−５−イル、（２−メチル）−イミダゾール−１−イル、（１−メチル）−ピペリジン−４−イルオキシ、２−（モルホリン−４−イル）−エトキシ、（４−ブロモ）−ピラゾール−１−イル、Ｎ−ピロリジニル、（３，５−ジメチル）−ピラゾール−１−イル、モルホリン−４−イル、ヒドロキシ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＯＨ、フェニル（場合により−ＳＯ２Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、シアノ、フルオロおよびメトキシから成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよい）、アミノ、シクロプロピルアミノ、アリルアミノ、メチルアミノ、ヒドロキシ、クロロおよび−ＳＭｅから成る群から選択され、
加うるに、場合により、Ｒ１がＲ２と一緒になって１，４−ジオキサニルまたはオキサジニル環を形成していてもよい、
請求項３４記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ２が水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノおよびハロゲンから成る群から独立して選択される置換基であり、場合により、Ｒ２がＲ１と一緒になって１，４−ジオキサニルまたはオキサジニル環を形成していてもよい請求項３４記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ３が水素、Ｃ１−４アルキルおよびフェニルから成る群から独立して選択される置換基であり、ここで、
Ｃ１−４アルキルが場合により−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、カルボキシ、モルホリニル、シクロプロピル、ヒドロキシまたは１から３個のフッ素原子から選択される置換基で置換されていてもよい、
請求項３４記載の化合物。
【請求項３８】
Ｙが独立してカルボキシ、１Ｈ−テトラゾール−５−イルおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルコキシから成る群から選択され、ここで、前記アルコキシが場合によりヒドロキシ、−ＮＭｅ２、モルホリン−１−イル、クロロまたは−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよい請求項３４記載の化合物。
【請求項３９】
Ｚが独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアザ橋かけポリシクリルから成る群から選択され、ここで、アザ橋かけポリシクリルが場合によりＲｄで置換されていてもよく、ここで、
ＺのＣ１−４アルキル置換基が場合によりアリール、場合により１から２個のメチル置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、アリール（Ｃ１−４）アルコキシ、−Ｎ（メチル）Ｃ（＝Ｏ）
アリール（Ｃ１−４）アルコキシ、−Ｎ（メチル）Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキル、−Ｎ（メチル）Ｃ（＝Ｏ）アリール（Ｃ１−４）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルコキシ、−Ｎ（メチル）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルコキシおよび−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２から成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、
前記Ｚのアリールおよびヘテロアリール置換基が場合によりＣ１−４アルキル、ハロゲンおよび−ＳＯ２（Ｃ１−４）アルキルから成る群から独立して選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、加うるに、場合により、前記ヘテロアリールがオキソで置換されていてもよく、ここで、
前記Ｚのシクロアルキルおよびヘテロシクリル置換基が場合によりＣ１−４アルキル、アミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、−ＮＨ（シクロアルキル）（ここで、前記シクロアルキルは場合によりヘテロシクリルとスピロ縮合していてもよい）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルコキシ、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４）アルコキシ、アリール（Ｃ１−４）アルコキシおよび−Ｃ（＝Ｏ）アリール（Ｃ１−４）アルコキシから成る群から独立して選択される１から４個の置換基で置換されていてもよい、
請求項３４記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒｄが−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルコキシ、−ＳＯ２Ｃ１−４アルキルおよび−ＳＯ２アリールから成る群から独立して選択される置換基であり、ここで、前記−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルコキシおよび−ＳＯ２Ｃ１−４アルキルのアルキルおよびアルコキシ部分が場合によりＣ１−３アルコキシ、アリールおよびヘテロアリールから成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよい請求項３４記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｗ、ＹおよびＺが独立して下記：
【表３】
2007522225.tif 000120
【表４】
2007522225.tif 000121
【表５】
2007522225.tif 000122
【表６】
2007522225.tif 000123
【表７】
2007522225.tif 000124
【表８】
2007522225.tif 000125
【表９】
2007522225.tif 000126
【表１０】
2007522225.tif 000127
【表１１】
2007522225.tif 000128
【表１２】
2007522225.tif 000129
【表１３】
2007522225.tif 000130
【表１４】
2007522225.tif 000131
【表１５】
2007522225.tif 000132
【表１６】
2007522225.tif 000133
【表１７】
2007522225.tif 000134
【表１８】
2007522225.tif 000135
【表１９】
2007522225.tif 000136
【表２０】
2007522225.tif 000137
【表２１】
2007522225.tif 000138
から成る群から選択される請求項３４記載の化合物。
【請求項４２】
下記：
【表２２】
2007522225.tif 000139
【表２３】
2007522225.tif 000140
【表２４】
2007522225.tif 000141
【表２５】
2007522225.tif 000142
【表２６】
2007522225.tif 000143
【表２７】
2007522225.tif 000144
【表２８】
2007522225.tif 000145
から成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項４３】
請求項１記載の化合物と薬学的に受け入れられる担体を含んで成る組成物。
【請求項４４】
請求項１記載の化合物と薬学的に受け入れられる担体を混合することを含んで成る組成物製造方法。
【請求項４５】
α４インテグリン媒介性疾患の治療もしくは改善を必要としている被験体におけるそれを治療または改善する方法であって、前記被験体に請求項１記載の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項４６】
α４インテグリン媒介性疾患の治療もしくは改善を必要としている被験体におけるそれを治療または改善する方法であって、前記被験体に請求項３４記載の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項４７】
前記疾患が多発性硬化症、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、炎症性肺疾患、関節リウマチ、敗血症性関節炎、Ｉ型糖尿病、器官移植拒絶、再狭窄、自家骨髄移植、ウイルス感染の炎症性後遺症、心筋炎、炎症性腸疾患、中毒性および免疫が基になった腎炎、接触皮膚過敏症、乾癬、腫瘍転移、アテローム性動脈硬化症および肝炎から成る群から選択される請求項４５記載の方法。
【請求項４８】
前記疾患が多発性硬化症、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、炎症性肺疾患、関節リウマチ、敗血症性関節炎、Ｉ型糖尿病、器官移植拒絶、再狭窄、自家骨髄移植、ウイルス感染の炎症性後遺症、心筋炎、炎症性腸疾患、中毒性および免疫が基になった腎炎、接触皮膚過敏症、乾癬、腫瘍転移、アテローム性動脈硬化症および肝炎から成る群から選択される請求項４６記載の方法。
【請求項４９】
前記炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎およびクローン病を包含する群から選択される請求項４７記載の方法。
【請求項５０】
前記炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎およびクローン病を包含する群から選択される請求項４８記載の方法。
【請求項５１】
請求項１記載化合物の治療的に有効な量が約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日から約１０００ｍｇ／ｋｇ／日である請求項４７記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜関連出願の相互参照＞
本出願は２００４年２月１０日付けで出願した仮米国特許出願番号６０／５４３３７２（これは引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）の優先権を主張するものである。
【０００２】
連邦政府支援研究または開発に関する申し立て
以下に記述する本発明の研究開発は連邦政府の支援を受けていない。
【０００３】
本発明はインテグリン媒介性疾患の治療で用いるに適した新規な特定化合物、化合物製造方法、これらの組成物、中間体および誘導体に関する。より詳細には、本発明のピリダジノン化合物はインテグリン媒介性疾患の治療で用いるに有用なα４β１およびα４β７インテグリン阻害剤である。
【背景技術】
【０００４】
本発明はα４インテグリンを阻害するピリダジノン誘導体に関する。いろいろな生理学的プロセスでは細胞が他の細胞および／または細胞外マトリクスと密に接触する必要がある。細胞の活性化、移動、増殖および分化でそのような接着イベントが要求される。細胞−細胞および細胞−マトリクスの相互作用をいくつかのファミリーの細胞接着分子（ＣＡＭ）が媒介し、そのようなＣＡＭにはセレクチン、インテグリン、カドヘリンおよび免疫グロブリンが含まれる。ＣＡＭは正常および病態生理学的両方のプロセスにおいてある役割を果たす。従って、細胞−細胞および細胞−マトリクスの相互作用を阻害する治療薬が有効かつ安全であるには、ある病気状態において、特定および関連したＣＡＭを正常な細胞機能を妨害することなく標的にすることが必須である。
【０００５】
インテグリンのスーパーファミリーは、αとβのヘテロ二量体性膜貫通型受容体分子で構成されている構造的および機能的に関連した糖蛋白で構成されており、それらは、ほとんど全ての哺乳動物の細胞型にいろいろな組み合わせで存在する。α４β１（「ベリーレイト抗原（ｖｅｒｙ  ｌａｔｅ  ａｎｔｉｇｅｎ）−４」またはＶＬＡ−４）は、ほとんど全部の白血球上に発現するインテグリンであり、そのような細胞型の細胞−細胞および細胞−マトリクス相互作用の鍵となる媒介因子である。α４β１のリガンドには、血管細胞接着分子−１（ＶＣＡＭ−１）およびフィブロネクチン（ＦＮ）のＣＳ−１ドメインが含まれる。ＶＣＡＭ−１はＩｇスーパーファミリーの一員であり、インビボで炎症部位の所の内皮細胞上に発現する。ＶＣＡＭ−１は血管内皮細胞によってこれが炎症性サイトカインに反応することで産生される（非特許文献１）。従って、α４β１は炎症病の治療標的になってきている。
【０００６】
α４β７は白血球上に発現するインテグリンであり、これは胃腸管の中に輸送および誘導される白血球の鍵となる媒介因子である。α４β７のリガンドには、粘膜アドレス（ｍｕｃｏｓａｌ  ａｄｄｒｅｓｓｉｎｇ）細胞接着分子−１（ＭＡａｄＣＡＭ−１）、およびα４β７が活性化した後のＶＣＡＭ−１およびフィブロネクチンが含まれる。ＭＡｄＣＡＭ−１はＩｇスーパーファミリーの一員であり、これはインビボで小腸および大腸の腸管関連粘膜組織の内皮細胞および哺乳動物の乳腺上に発現する。
【０００７】
α４β１および／またはα４β７とこれらのリガンドの間の相互作用を阻害する中和抗−α４抗体もしくはブロッキングペプチドは数種の病気動物モデルで予防および治療の両方で有効であることが確かめられており、そのような動物モデルには、いろいろなフェー
ズの喘息のモデルとしてのヒツジおよびモルモットにおける気管支過敏性（非特許文献２）、および炎症性関節炎モデルとしてのラットにおけるアジュバント誘発関節炎（非特許文献３）が含まれる。そのようなインテグリンが他の病気、例えば糖尿病、慢性大腸炎、腫瘍転移および自己免疫性甲状腺炎などである役割を果たしていることを裏付ける証拠が存在する。
【０００８】
薬物動態および薬物力学的特性、例えば経口生体利用率および有意な作用期間などを向上させた低分子量の特異的α４β１およびα４β７依存細胞接着阻害剤がまだ必要とされているままである。そのような化合物はα４β１およびα４β７の結合および細胞の接着および活性化が媒介性するいろいろな病状の治療、予防または抑制で用いるに有用であることが確かめられるであろう。
【０００９】
従って、本発明の１つの目的は、炎症性疾患、免疫性疾患およびインテグリンが媒介性する疾患の治療で用いるに有用なインテグリン阻害剤、特にα４β１およびα４β７の阻害剤であるピリダジノン化合物を提供することにある。本発明の別の目的は、ピリダジノン化合物、これの組成物、中間体および誘導体を製造する方法を提供することにある。本発明のさらなる目的は、炎症性疾患およびα４β１およびα４β７インテグリン媒介性疾患を治療する方法を提供することにある。
【非特許文献１】A. J. H. GearingおよびW. Newman, “Circulating adhesion molecules indisease.” Immunol. Today, 14, 506 (1993)
【非特許文献２】W. M. Abraham他, “α4-Integrins mediate antigen-induced late bronchial responses and prolonged airway hyperresponsiveness in sheep.” J. Clin. Invest. 93, 776 (1993))
【非特許文献３】C. Barbadillo他, “Anti-VLA-4 mAb prevents adjuvant arthritis in Lewisrats.” Arthr. Rheuma. (Suppl.), 36, 95 (1993)
【発明の開示】
【００１０】
発明の要約
本発明は、式（Ｉ）
【００１１】
【化１】
2007522225.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ベンゾ縮合ヘテロシクリル、ベンゾ縮合シクロアルキル、ヘテロアリール縮合ヘテロシクリル、ヘテロアリール縮合シクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、−ＮＲ１０Ｒ２０、ハロゲン、ヒドロキシおよび−Ｓ（Ｃ１−６）アルキルから成る群から独立して選択される置換基であり、ここで、Ｃ１−６アルコキシは、場合により、Ｒａから独立して選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、ここで、
Ｒａは、独立して、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘ
テロシクリル、シクロアルキル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、１から３個のハロゲン原子およびヒドロキシから成る群から選択され、ここで、
Ｒ１０およびＲ２０は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アリル、ハロゲン置換Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−４）アルキルおよびシクロアルキルから成る群から選択され、加うるに、場合により、Ｒ１０とＲ２０は、これらが結合している原子と一緒になって５員から７員の単環式環を形成していてもよく、ここで、
前記Ｒ１のアリールおよびアリールオキシ置換基は、場合により、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アリール（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アリール（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−ＳＯ２（Ｃ１−３）アルキル、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびハロゲンから成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく、そしてここで、
前記Ｒ１のヘテロアリールおよびヘテロシクリル置換基は、場合により、１から３個のＣ１−６アルキル置換基、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、１から３個のハロゲン原子およびヒドロキシから成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから成る群から独立して選択される置換基であり、場合により、
Ｒ１とＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって５員から７員の炭素環式もしくは複素環式環を形成していてもよく、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルから成る群から独立して選択される置換基であり、ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、場合により、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、カルボキシ、１から３個のハロゲン原子、ヒドロキシおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキルから成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４は、水素、フッ素、塩素およびメチルから成る群から独立して選択され、
Ｒ５は、水素またはＣ１−３アルキルであるが、但しＲ５がＣ１−３アルキルであるのはそれがＹおよびＲ５とＹが結合している原子と一緒になって５員から７員の複素環を形成している時のみであることを条件とし、
Ｙは、独立して、ヒドロキシメチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４）アルキル、カルボキシ、テトラゾリルおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルコキシから成る群から選択され、ここで、前記アルコキシは、場合により、ヒドロキシ、−ＮＲ３０Ｒ４０、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロゲンまたは−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３０およびＲ４０は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシおよびヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキルから成る群から選択され、場合により、前記Ｒ３０とＲ４０は、これらが結合している原子と一緒になって５員から７員の単環式環を形成していてもよく、
Ｗは、ＯまたはＳであり、
Ｚは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルオキシ、ポリシクロアルキルオキシおよびアザ橋かけポリシクリルから成る群から選択
され、ここで、アザ橋かけポリシクリルは場合によりＲｄで置換されていてもよく、ここで、
アルキルおよびアルコキシは、場合により、アリール、アリール（Ｃ１−４）アルコキシ、場合により１から３個のＣ１−２アルキル置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、または−Ｃ（＝Ｏ）アリール、ヒドロキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）（ここで、前記シクロアルキルは場合によりヘテロシクリルとスピロ縮合していてもよい）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アリール（Ｃ１−４）アルコキシ、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）アリール（Ｃ１−４）アルコキシ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アリール（Ｃ１−４）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）アリール（Ｃ１−４）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−４）アルコキシ、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４）アルコキシ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＳＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２およびハロゲンから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、
前記Ｚのアリールおよびヘテロアリール置換基は、場合により、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＳＯ２（Ｃ１−４）アルキルおよび−Ｃ（＝Ｏ）アリールから成る群から独立して選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、加うるに、場合により、前記ヘテロアリールはオキソで置換されていてもよく、ここで、
前記Ｚのシクロアルキルおよびヘテロシクリル置換基は、場合により、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−５アルキル）アミノ、−ＮＨ（シクロアルキル）（ここで、前記シクロアルキルは場合によりヘテロシクリルとスピロ縮合していてもよい）、アミノカルボニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルコキシ、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４）アルコキシ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アリール（Ｃ１−４）アルコキシ、オキソ、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール（Ｃ１−４）アルコキシ、ヘテロアリール（Ｃ１−４）アルコキシ、ヘテロシクリル、場合により１から３個のＣ１−２アルキル置換基で置換されていてもよいヘテロアリールおよびアリールから成る群から独立して選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記アリール置換基は場合によりＣ１−４アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールおよびヘテロアリールから成る群から独立して選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、ここで、
Ｒｄは、（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルコキシ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）アリールおよび−ＳＯ２アリールから成る群から独立して選択される置換基であり、ここで、前記（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルコキシ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルおよび−ＳＯ２Ｃ１−４アルキルのアルキルおよびアルコキシ部分は、場合により、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、そしてここで、前記アリールおよびヘテロアリールは、場合により、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＳＯ２（Ｃ１−３）アルキル、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびハロゲンから成る群から独立して選択される１から５個の置換基で置換されていてもよい］
で表される化合物およびこれの光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物または薬学的に受け入れられる塩に向けたものである。
【００１２】
本発明の具体例は、薬学的に受け入れられる担体とこの上に記述した化合物のいずれかを含んで成る薬剤組成物である。本発明の具体例は、この上に記述した化合物のいずれかと薬学的に受け入れられる担体を混合することで作られた薬剤組成物である。本発明の具体例は、この上に記述した化合物のいずれかと薬学的に受け入れられる担体を混合することを含んで成る薬剤組成物製造方法である。
【００１３】
本発明は、また、本ピリダジノン化合物およびこれらの薬剤組成物および薬剤を製造する方法にも向けたものである。
【００１４】
本発明は、更に、α４インテグリン媒介性疾患を治療もしくは改善する方法にも向けたものである。本発明の方法は、特に、α４インテグリン媒介性疾患、例えばこれらに限定するものでないが、多発性硬化症、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、炎症性肺疾患、関節リウマチ、敗血症性関節炎、Ｉ型糖尿病、器官移植拒絶、再狭窄、自家骨髄移植、ウイルス感染の炎症性後遺症、心筋炎、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病を包含）、特定種の中毒性および免疫が基になった腎炎、接触皮膚過敏症、乾癬、腫瘍転移、アテローム性動脈硬化症および肝炎などを治療または改善することに向けたものである。
【００１５】
発明の詳細な説明
本発明の１つの態様は、式（Ｉ）
【００１６】
【化２】
2007522225.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ベンゾ縮合シクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクリル、ヘテロアリール縮合ヘテロシクリル、ヘテロアリール縮合シクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、−ＮＲ１０Ｒ２０、ハロゲン、ヒドロキシおよび−Ｓ（Ｃ１−６）アルキルから成る群から独立して選択される置換基であり、ここで、
前記Ｒ１のアルコキシ置換基は場合により、Ｒａから独立して選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒａは、独立して、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルコキシ、１から３個のハロゲン原子およびヒドロキシから成る群から選択され、ここで、
Ｒ１０およびＲ２０は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アリル、ハロゲン置換Ｃ１−６アルキルおよびシクロアルキルから成る群から選択され、加うるに、場合により、Ｒ１０とＲ２０は、これらが結合している原子と一緒になって５員から７員の単環式環を形
成していてもよく、ここで、
前記Ｒ１のアリールおよびアリールオキシ置換基は、場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−ＳＯ２（Ｃ１−３）アルキル、−ＳＯ２アリール、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびハロゲンから成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく、そしてここで、
前記Ｒ１のヘテロアリールおよびヘテロシクリル置換基は、場合により、１から３個のＣ１−６アルキル置換基、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、１から３個のハロゲン原子、ヒドロキシＣ１−６アルキルおよびヒドロキシから成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく、
加うるに、場合により、Ｒ１とＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって５員から７員の炭素環式もしくは複素環式環を形成していてもよい］
で表される化合物を包含する。
【００１７】
本発明の１つの態様は、
Ｒ１がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ベンゾ縮合ヘテロシクリル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、−ＮＲ１０Ｒ２０、ハロゲン、ヒドロキシおよび−Ｓ（Ｃ１−６）アルキルから成る群から選択され、ここで、
前記Ｒ１のアルコキシ置換基が場合によりＲａから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、
Ｒａが独立してヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルコキシ、１から３個のハロゲン原子およびヒドロキシから成る群から選択され、ここで、
Ｒ１０およびＲ２０が独立して水素、Ｃ１−６アルキル、アリルおよびシクロアルキルから成る群から選択され、ここで、
前記Ｒ１のアリールおよびアリールオキシ置換基が場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−ＳＯ２（Ｃ１−３）アルキル、−ＳＯ２アリール、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびハロゲンから成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく、そしてここで、
前記Ｒ１のヘテロアリールおよびヘテロシクリル置換基が場合により１から３個のＣ１−６アルキル基、ハロゲンおよびヒドロキシから成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく、
加うるに、場合により、Ｒ１とＲ２がこれらが結合している原子と一緒になって５員から７員の炭素環式もしくは複素環式環を形成していてもよい、
式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【００１８】
本発明のさらなる態様は、
Ｒ１がエチル、メトキシ、エトキシ、２−ヒドロキシエト−１−オキシ、イソ−プロポキシ、イソ−ブトキシ、ジフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロ−エト−１−オキシ、ベンジルオキシ、シクロプロピルメトキシ、ピリジン−３−イルメトキシ、（１−メチル）−ピロリジニル−３−オキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、インダゾール−１−イル、チオフェン−３−イル、［１，３］ベンゾジオキソール−５−イル、（２−メチル）−イミダゾール−１−イル、（１−メチル）−ピペリジン−４−イルオキシ、２−（モルホリン−４−イル）−エトキシ、（４−ブロモ）−ピラゾール−１−イル、Ｎ−ピロリジニル、（３，５−ジメチル）−ピラゾール−１−イル、モルホリン−４−イル、ヒドロキシ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＯＨ、フェニル（場合により−ＳＯ２Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、シアノ、フルオ
ロおよびメトキシから成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよい）、アミノ、シクロプロピルアミノ、アリルアミノ、メチルアミノ、ヒドロキシ、クロロおよび−ＳＭｅから成る群から選択され、
加うるに、場合により、Ｒ１がＲ２と一緒になって１，４−ジオキサニルまたはオキサジニル環を形成していてもよい、
式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【００１９】
本発明のさらなる態様は、
Ｒ１がメトキシ、エトキシ、２−ヒドロキシエト−１−オキシ、イソ−プロポキシ、イソ−ブトキシ、ジフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロ−エト−１−オキシ、ベンジルオキシ、シクロプロピルメトキシ、ピリジン−３−イルメトキシ、（１−メチル）−ピロリジニル−３−オキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、インダゾール−１−イル、チオフェン−３−イル、［１，３］ベンゾジオキソール−５−イル、（２−メチル）−イミダゾール−１−イル、（１−メチル）−ピペリジン−４−イルオキシ、２−（モルホリン−４−イル）−エトキシ、（４−ブロモ）−ピラゾール−１−イル、Ｎ−ピロリジニル、（３，５−ジメチル）−ピラゾール−１−イル、モルホリン−４−イル、ヒドロキシ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＯＨ、フェニル（場合により−ＳＯ２Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、シアノ、フルオロまたはメトキシで置換されていてもよい）、シクロプロピルアミノ、アリルアミノおよびメチルアミノから成る群から選択され、そして
場合により、Ｒ１がＲ２と一緒になって１，４−ジオキサニルまたはオキサジニル環を形成していてもよい、
式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【００２０】
本発明の１つの態様は、
Ｒ２が水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニルオキシ、ヒドロキシ、アミノおよびハロゲンから成る群から独立して選択される置換基であり、場合により、Ｒ１とＲ２がこれらが結合している原子と一緒になって５員から７員の炭素環式もしくは複素環式環を形成していてもよい、
式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【００２１】
本発明の１つの態様は、
Ｒ２が水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノおよびハロゲンから成る群から独立して選択される置換基であり、場合により、Ｒ２がＲ１と一緒になって１，４−ジオキサニルまたはオキサジニル環を形成していてもよい、
式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【００２２】
本発明の１つの態様は、
Ｒ２が水素、Ｃ１−４アルコキシ、アミノおよびアルキルアミノから成る群から独立して選択される置換基であり、場合により、Ｒ２がＲ１と一緒になって１，４−ジオキサニルまたはオキサジニル環を形成していてもよい、
式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【００２３】
本発明のさらなる態様は、
Ｒ３が水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルから成る群から独立して選択される置換基であり、ここで、
前記Ｒ３のアルキル置換基が場合により−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、カルボキシ、１から３個のハロゲン原子、ヒドロキシおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキルから成る群から独立して選択される置換基で置換
されていてもよい、
式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【００２４】
本発明の１つの態様は、
Ｒ３が水素、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキルおよびアリールから成る群から独立して選択される置換基であり、ここで、Ｃ１−４アルキルが場合により−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、カルボキシ、ヘテロシクリル、フェニル、シクロプロピル、ヒドロキシおよび１から３個のフッ素原子から成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよい、
式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【００２５】
本発明の１つの態様は、
Ｒ３が水素、Ｃ１−４アルキルおよびフェニルから成る群から独立して選択される置換基であり、ここで、Ｃ１−４アルキルが場合により−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、カルボキシ、モルホリニル、シクロプロピル、ヒドロキシまたは１から３個のフッ素原子から選択される置換基で置換されていてもよい、
式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【００２６】
本発明の１つの態様は、
Ｒ３が水素、メチル、エチルおよびフェニルから成る群から独立して選択される置換基であり、ここで、メチルおよびエチルが場合により−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、カルボキシ、モルホリニル、シクロプロピル、ヒドロキシおよび１から３個のフッ素原子から成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよい、
式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【００２７】
本発明の１つの態様は、
Ｒ４が独立して水素、フッ素および塩素から成る群から選択される、
式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【００２８】
本発明のさらなる態様は、
Ｒ４が独立して水素またはフッ素から選択される、
式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【００２９】
本発明のさらなる態様は、
Ｒ４が水素である、
式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【００３０】
本発明の１つの態様は、
Ｒ５が水素またはＣ１−３アルキルであるが、但しＲ５がＣ１−３アルキルであるのはそれがＹおよびＲ５とＹが結合している原子と一緒になって５員から７員の複素環を形成している時のみであることを条件とする、
式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【００３１】
本発明の１つの態様は、
Ｒ５が水素またはメチレンであるが、但しＲ５がメチレンであるのはそれがＹおよびＲ５とＹが結合している原子と一緒になって５員の複素環を形成している時のみであることを条件とする、
式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【００３２】
本発明のさらなる態様は、
Ｒ５が水素である、
式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【００３３】
本発明のさらなる態様は、
Ｙが独立してヒドロキシメチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（２−ヒドロキシエチ−１−イル）、カルボキシ、テトラゾリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４）アルキルおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルコキシから成る群から選択され、ここで、前記アルコキシが場合によりヒドロキシ、−ＮＲ３０Ｒ４０、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロゲンおよび−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３０およびＲ４０が独立して水素およびＣ１−６アルキルから成る群から選択される、
式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【００３４】
本発明のさらなる態様は、
Ｙが独立してカルボキシ、テトラゾリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（２−ヒドロキシエチ−１−イル）および−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルコキシから成る群から選択され、ここで、前記アルコキシが場合によりヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ヘテロシクリル、ハロゲンおよび−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい、
式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【００３５】
本発明のさらなる態様は、
Ｙが独立してカルボキシ、１Ｈ−テトラゾール−５−イルおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルコキシから成る群から選択され、ここで、前記アルコキシが場合によりヒドロキシ、−ＮＭｅ２、モルホリン−１−イル、クロロまたは−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよい、
式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【００３６】
本発明のさらなる態様は、
Ｙが独立してカルボキシ、１Ｈ−テトラゾール−５−イルまたは−Ｃ（＝Ｏ）エトキシから成る群から選択され、ここで、エトキシが場合によりヒドロキシ、塩素、−ＮＭｅ２および−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３で置換されていてもよい、
式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【００３７】
本発明の１つの態様は、
Ｚが独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ポリシクロアルキルオキシおよびアザ橋かけポリシクリルから成る群から選択され、ここで、アザ橋かけポリシクリルが場合によりＲｄで置換されていてもよく、ここで、
前記ＺのＣ１−６アルキル置換基が場合によりアリール、アリール（Ｃ１−４）アルコキシ、場合により１から３個のＣ１−２アルキル置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）（ここで、前記シクロアルキルは場合によりヘテロシクリルとスピロ縮合していてもよい）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アリール（Ｃ１−４）アルコキシ、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）アリール（Ｃ１−４）アルコキシ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アリール（Ｃ１−４）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）アリール（Ｃ１−４）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−４）アルコキシ、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４）アルコキシ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（
Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２およびハロゲンから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、
前記Ｚのアリールおよびヘテロアリール置換基が場合によりＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＳＯ２（Ｃ１−４）アルキルおよび−Ｃ（＝Ｏ）アリールから成る群から独立して選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、加うるに、場合により、前記ヘテロアリールがオキソで置換されていてもよく、ここで、
前記Ｚのシクロアルキルおよびヘテロシクリル置換基が場合によりＣ１−５アルキル、アミノ、Ｃ１−５アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−５アルキル）アミノ、−ＮＨ（シクロアルキル）（ここで、前記シクロアルキルは場合によりヘテロシクリルとスピロ縮合していてもよい）、アミノカルボニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルコキシ、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４）アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アリール（Ｃ１−４）アルコキシ、オキソ、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール（Ｃ１−４）アルコキシおよびアリールから成る群から独立して選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記アリール基が場合によりＣ１−４アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから成る群から独立して選択される１から４個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【００３８】
本発明の別の態様は、
Ｚが独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアザ橋かけポリシクリルから成る群から選択され、ここで、アザ橋かけポリシクリルが場合によりＲｄで置換されていてもよく、ここで、
前記ＺのＣ１−６アルキル置換基が場合によりアリール、場合により１から３個のＣ１−２アルキル置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、ヒドロキシ、アリール（Ｃ１−４）アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）（ここで、前記シクロアルキルは場合によりヘテロシクリルとスピロ縮合していてもよい）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アリール（Ｃ１−４）アルコキシ、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）アリール（Ｃ１−４）アルコキシ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）アリール（Ｃ１−４）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−４）アルコキシ、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４）アルコキシ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２アリールおよびハロゲンから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、
前記Ｚのアリールおよびヘテロアリール置換基が場合によりＣ１−４アルキル、ハロゲン、ニトロおよび−ＳＯ２（Ｃ１−４）アルキルから成る群から独立して選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、ここで、
前記Ｚのシクロアルキルおよびヘテロシクリル置換基が場合により１から４個のＣ１−４アルキル置換基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４）アルキル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、−ＮＨ（シクロアルキル）（ここで、前記シクロアルキルは場合によりヘテロシクリルとスピロ縮合していてもよい）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アリール（Ｃ１−４）アルコキシ、オキソ、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール（Ｃ１−４）アルコキシおよびアリールから成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく、ここで、前記アリールが場合によりＣ１−４アルキルおよびハロゲンから成る群から独立して選択される１から４個の置換基で置換されていてもよい、
式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【００３９】
本発明のさらなる態様は、
Ｚが独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアザ橋かけポリシクリルから成る群から選択され、ここで、アザ橋かけポリシクリルが場合によりＲｄで置換されていてもよく、ここで、
前記ＺのＣ１−４アルキル置換基が場合によりアリール、場合により１から２個のメチル置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、アリール（Ｃ１−４）アルコキシ、−Ｎ（メチル）Ｃ（＝Ｏ）アリール（Ｃ１−４）アルコキシ、−Ｎ（メチル）Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキル、−Ｎ（メチル）Ｃ（＝Ｏ）アリール（Ｃ１−４）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルコキシ、−Ｎ（メチル）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルコキシおよび−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２から成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、
前記Ｚのアリールおよびヘテロアリール置換基が場合によりＣ１−４アルキル、ハロゲンおよび−ＳＯ２（Ｃ１−４）アルキルから成る群から独立して選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、加うるに、場合により、前記ヘテロアリールがオキソで置換されていてもよく、ここで、
前記Ｚのシクロアルキルおよびヘテロシクリル置換基が場合によりＣ１−４アルキル、アミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、−ＮＨ（シクロアルキル）（ここで、前記シクロアルキルは場合によりヘテロシクリルとスピロ縮合していてもよい）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルコキシ、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４）アルコキシ、アリール（Ｃ１−４）アルコキシおよび−Ｃ（＝Ｏ）アリール（Ｃ１−４）アルコキシから成る群から独立して選択される１から４個の置換基で置換されていてもよい、
式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【００４０】
本発明のさらなる態様は、
Ｚが独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、フェニル、ピロリル、ピリジニル、Ｃ３−６シクロアルキル、テトラヒドロピラニルおよび２−アザ−ビシクロ［２．２．２］−オクタニルから成る群から選択され、ここで、２−アザ−ビシクロ［２．２．２］−オクタニルが場合によりＲｄで置換されていてもよく、ここで、前記Ｃ１−４アルキルが場合によりフェニル、チオフェニル、場合により１から２個のメチル置換基で置換されていてもよいピロリル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（メチル）Ｃ（＝Ｏ）ベンジルオキシ、−Ｎ（メチル）Ｃ（＝Ｏ）チオフェニルメチル、−Ｎ（メチル）Ｃ（＝Ｏ）フェニルエチル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ｔ−ブトキシ、−Ｎ（メチル）Ｃ（＝Ｏ）ｔ−ブトキシおよび−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２から成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、
前記Ｚのフェニルおよびヘテロアリール置換基が場合によりメチル、フッ素、塩素および−ＳＯ２メチルから成る群から独立して選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、加うるに、場合により、前記ヘテロアリールがオキソで置換されていてもよく、ここで、
前記ＺのＣ３−６シクロアルキル置換基が場合により１から４個のメチル置換基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ｉ−プロピル）、−ＮＨシクロアルキル（ここで、前記シクロアルキルは場合によりヘテロシクリルとスピロ縮合していてもよい）、（ｉ−プロピル）アミノ、アミノおよびフェニル（Ｃ１−４）アルコキシから成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく、加うるに、場合により、前記Ｚのテトラヒドロピラニル置換基がヘテロシクリルとスピロ縮合していてもよい、
式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【００４１】
本発明のさらなる態様は、
Ｚが独立して２，６−ジクロロ−フェニル、２−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル、２−クロロ−５−フルオロ−フェニル、２，６−ジクロロ−ピリジニル−Ｎ−オキサイド、３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル、１−フェニル−２−メチル−プロプ−１−イル、−ＣＨ（ｉ−プロピル）−Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２チオフェニル、−ＣＨ（ｉ−プロピル）−ＮＨシクロヘキシル、−ＣＨ（ｉ−プロピル）−（２，５−ジメチル）−ピロール−１−イル、−ＣＨ（ｉ−プロピル）−Ｎ（Ｍｅ）ｔ−ブトキシ、−ＣＨ（ｉ−プロピル）−ＮＨ−ｔ−ブトキシ、−ＣＨ（ｉ−プロピル）−ＮＨ（Ｍｅ）、（１−アミノカルボニル）−シクロプロプ−１−イル、（１−ｉ−プロピルアミノ）シクロプロプ−１−イルおよび２−メチル−プロプ−２−エン−１−イルから成る群から選択される、式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【００４２】
本発明のさらなる態様は、
Ｒｄが（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルコキシ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）アリールおよび−ＳＯ２アリールから成る群から独立して選択される置換基であり、ここで、
前記（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルコキシ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルおよび−ＳＯ２Ｃ１−４アルキルのアルキルおよびアルコキシ部分が場合によりＣ１−３アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記アリールおよびヘテロアリールが場合によりＣ１−６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−ＳＯ２（Ｃ１−３）アルキル、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびハロゲンから成る群から独立して選択される１から５個の置換基で置換されていてもよい、
式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【００４３】
本発明のさらなる態様は、
Ｒｄが−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルコキシ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）アリールおよび−ＳＯ２アリールから成る群から独立して選択される置換基であり、ここで、
前記（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルコキシ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルおよび−ＳＯ２Ｃ１−４アルキルのアルキルおよびアルコキシ部分が場合によりＣ１−３アルコキシ、アリールおよびヘテロアリールから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい、
式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【００４４】
本発明の１つの態様は、
Ｒｄが−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルコキシ、−ＳＯ２Ｃ１−４アルキルおよび−ＳＯ２アリールから成る群から独立して選択される置換基であり、ここで、前記−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルコキシおよび−ＳＯ２Ｃ１−４アルキルのアルキルおよびアルコキシ部分が場合によりＣ１−３アルコキシ、アリールおよびヘテロアリールから成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよい、
式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【００４５】
本発明の１つの態様は、
Ｒｄが−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルコキシおよび
−ＳＯ２フェニルから成る群から独立して選択され、ここで、
前記−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルキルおよび−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルコキシのアルキルおよびアルコキシ部分が場合によりメトキシ、フェニル、テトラゾリル、フラニルおよびチオフェニルから成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）で表される化合物およびこれらの光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物または薬学的に受け入れられる塩を包含する。
【００４６】
本発明の１つの態様は、置換基（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｗ、ＹおよびＺに関してこの上に挙げた好適な置換基を任意の組み合わせで包含）がこの上で定義した通りである式（Ｉａ）で表される化合物に向けたものである。本発明の態様の例を表Ｉに示す：
【００４７】
【化３】
2007522225.tif 000005
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｗ、ＹおよびＺは、依存して、下記：
【００４８】
【表１】
2007522225.tif 000006
から成る群から選択される］。
【００４９】
本発明の別の態様は、更に、置換基（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｗ、ＹおよびＺに関してこの上に挙げた好適な置換基を任意の組み合わせで包含）がこの上で定義した通りである式（Ｉｂ）で表される化合物にも向けたものである。本発明の態様の例を表ＩＩに示す：
【００５０】
【化４】
2007522225.tif 000007
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｗ、ＹおよびＺは、依存して、下記：
【００５１】
【表２】
2007522225.tif 000008
から成る群から選択される］。
【００５２】
本発明の別の態様は、更に、置換基（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｗ、ＹおよびＺに関してこの上に挙げた好適な置換基を任意の組み合わせで包含）がこの上で定義した通りである式（Ｉｃ）で表される化合物にも向けたものである。本発明の態様の例は表ＩＩＩ：
【００５３】
【化５】
2007522225.tif 000009
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｗ、ＹおよびＺは、依存して、下記：
【００５４】
【表３】
2007522225.tif 000010
【００５５】
【表４】
2007522225.tif 000011
【００５６】
【表５】
2007522225.tif 000012
【００５７】
【表６】
2007522225.tif 000013
【００５８】
【表７】
2007522225.tif 000014
【００５９】
【表８】
2007522225.tif 000015
【００６０】
【表９】
2007522225.tif 000016
【００６１】
【表１０】
2007522225.tif 000017
【００６２】
【表１１】
2007522225.tif 000018
【００６３】
【表１２】
2007522225.tif 000019
【００６４】
【表１３】
2007522225.tif 000020
【００６５】
【表１４】
2007522225.tif 000021
【００６６】
【表１５】
2007522225.tif 000022
【００６７】
【表１６】
2007522225.tif 000023
【００６８】
【表１７】
2007522225.tif 000024
【００６９】
【表１８】
2007522225.tif 000025
【００７０】
【表１９】
2007522225.tif 000026
【００７１】
【表２０】
2007522225.tif 000027
【００７２】
【表２１】
2007522225.tif 000028
【００７３】
【表２２】
2007522225.tif 000029
から成る群から選択される］
に示す如くである。
【００７４】
本発明の好適な態様は、下記の表ＩＶに示す代表的な化合物を包含する。
【００７５】
【表２３】
2007522225.tif 000030
【００７６】
【表２４】
2007522225.tif 000031
【００７７】
【表２５】
2007522225.tif 000032
【００７８】
【表２６】
2007522225.tif 000033
【００７９】
【表２７】
2007522225.tif 000034
【００８０】
【表２８】
2007522225.tif 000035
【００８１】
【表２９】
2007522225.tif 000036
本発明の化合物、好適には表ＩＶに示した化合物を本分野の技術者に公知の反応体および技術を用いて薬学的に受け入れられるプロドラッグに変化させることができる。表ＩＶに示した化合物の好適なプロドラッグ誘導体は２−ヒドロキシエチルエステルである。２−ヒドロキシエチルエステルの調製を本明細書の実施例３０に示す。
【００８２】
本発明の化合物をまた薬学的に受け入れられる塩の形態で存在させることも可能である。本発明の化合物の塩を薬剤で用いる場合、これは無毒の「薬学的に受け入れられる塩」を指す［Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１９８６、３３、２０１−２１７；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９９７（１月）、６６、１、１を参照］。しかしながら、本発明に従う化合物またはこれらの薬学的に受け入れられる塩を調製する時に他の塩も有用であり得る。代表的な有機もしくは無機酸には、これらに限定するものでないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、燐酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、こはく酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、しゅう酸、パモ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、サッカリン酸またはトリフルオロ酢酸が含まれる。代表的な有機もしくは無機塩基には、これらに限定するものでないが、塩基性もしくはカチオン性塩基、例えばベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛が含まれる。
【００８３】
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグを本発明の範囲内に包含する。そのようなプロドラッグは、一般に、インビボで必要な化合物に容易に変化し得る前記化合物の機能的誘導体である。このように、本発明の治療方法では、用語「投与する」に、具体的に開示した化合物を用いるか或は具体的には開示することができなかったが被験体に投与した後にインビボで指定化合物に変化する化合物を用いて記述したいろいろな疾患を治療することを包含させる。適切なプロドラッグ誘導体を選択および調製する通常の手順は、例えば
Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）などに記述されている。
【００８４】
本発明に従う化合物が不斉中心を少なくとも１つ有する場合、相応して、それらは鏡像異性体として存在する可能性がある。本化合物が不斉中心を２つ以上有する場合、それらは追加的にジアステレオマーとして存在する可能性もある。本発明に従う化合物を製造する過程で立体異性体の混合物が生じる場合には、それらの異性体を通常の技術、例えば調製用クロマトグラフィーなどで分離することができる。本化合物はラセミ形態としてか或は立体特異的合成または分割のいずれかで個々の鏡像異性体またはジアステレオマーとして調製可能である。そのような化合物は例えば標準的技術を用いてそれらの成分である鏡像異性体またはジアステレオマーに分割することができ、例えば光学活性酸、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸および／または（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸などを用いて塩を生じさせることで立体異性体対を生じさせた後に分別結晶化を行いそして遊離塩基を再生させることなどでそれらを分割することも可能である。また、立体異性体エステルもしくはアミドを生じさせた後にクロマトグラフィーによる分離を行いそしてキラリティーを持つ補助剤を除去することでそのような化合物の分割を行うことも可能である。別法として、キラルＨＰＬＣカラムを用いてそのような化合物の分割を行うことも可能である。それらの立体異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーおよび鏡像異性体の全部が本発明の範囲内に包含されると理解されるべきである。
【００８５】
本発明の化合物を調製する工程のいずれかの過程で関係する分子のいずれかが有する敏感または反応性基を保護する必要がありそして／または保護するのが望ましい可能性がある。これは通常の保護基、例えば「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３そしてＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ
Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９１に記述されている保護基などを用いて達成可能である。このような保護基は本技術分野で公知の方法を用いて後の便利な段階で除去可能である。
【００８６】
その上、本化合物が示す結晶形態の数種は同質異像として存在する可能性があり、このように、それらも本発明に包含させることを意図する。加うるに、本化合物の数種は水との溶媒和物（即ち水化物）または通常の有機溶媒との溶媒和物を形成する可能性があり、そのような溶媒和物もまた本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【００８７】
本明細書で用いる如き「アルキル」および「アルコキシ」は、これらを単独で用いるか或は置換基の一部として用いるかに拘らず、特に明記しない限り、炭素原子を１から８個またはこの範囲内のいずれかの数で有する直鎖および分枝鎖を指す。同様に、アルケニルおよびアルキニル基には、炭素原子を２から８個またはこの範囲内のいずれかの数で有する直鎖および分枝鎖アルケンおよびアルキンが含まれ、ここで、アルケニル鎖は鎖中に二重結合を少なくとも１個有し、そしてアルキニル鎖は鎖中に三重結合を少なくとも１個有する。アルコキシ基は、この上に記述した直鎖もしくは分枝鎖アルキル基から生じた酸素エーテルである。
【００８８】
本明細書で用いる如き「オキソ」は、これを単独で用いるか或は置換基の一部として用いるかに拘わらず、特に明記しない限り、炭素または硫黄原子のいずれかに対するＯ＝を指す。例えば、フタルイミドおよびサッカリンがオキソ置換基を有する化合物の例である。
【００８９】
本明細書で用いる如き用語「シクロアルキル」は、場合により置換されていてもよい安
定な飽和もしくは部分飽和の環炭素数が３から８、好適には環炭素数が５から７の単環式もしくは二環式環系を指す。そのような環式アルキル環の例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルが含まれる。
【００９０】
用語「ベンゾ縮合シクロアルキル」は、環の一方がフェニルでありかつもう一方がこの上で定義した如きシクロアルキルである場合により置換されていてもよい安定な環系を意味する。そのようなベンゾ縮合シクロアルキルの例には、これらに限定するものでないが、インダン、ジヒドロナフタレンおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンが含まれる。
【００９１】
本明細書で用いる如き用語「ポリシクロアルキル」は、場合により置換されていてもよい炭素数が８から１２の安定な飽和もしくは部分飽和三環式もしくは四環式環系を指す。そのような多環式アルキル環の例にはアダマンチルが含まれる。
【００９２】
本明細書で用いる如き用語「ヘテロシクリル」は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１から３個のヘテロ原子と炭素原子で構成されていて場合により置換されていてもよい安定な飽和もしくは部分飽和の５員もしくは６員の単環式もしくは二環式環系を指す。ヘテロシクリル基の例には、これらに限定するものでないが、ピロリニル（２Ｈ−ピロール、２−ピロリニルまたは３−ピロリニルを包含）、ピロリジニル、ジオキソラニル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニルまたはピペラジニルが含まれる。このヘテロシクリル基は結果として安定な構造をもたらすヘテロ原子または炭素原子のいずれの所で結合していてもよい。
【００９３】
本明細書で用いる如き用語「ベンゾ縮合複素環」または基「ベンゾ縮合ヘテロシクリル」は、環の一方がフェニルでありそしてもう一方がＮ、ＯまたはＳから選択される１から３個のヘテロ原子と炭素原子で構成されている安定な飽和もしくは部分飽和の５員もしくは６員の単環式もしくは８から１０員の二環式環系である、場合により置換されていてもよい安定な環構造を指す。ベンゾ縮合ヘテロシクリル基の例には、これらに限定するものでないが、インドリン、イソインドリンおよび１，２，３，４−テトラヒドロキノリンが含まれる。
【００９４】
用語「アザ橋かけポリシクリル」は、式：
【００９５】
【化６】
2007522225.tif 000037
［式中、Ｂ１およびＢ２は、独立して、Ｃ１−２アルキレンおよびＣ２アルケニレンから成る群から選択され、そしてＢ３は、水素またはＣ１−４アルキルである］
で表される、場合により置換されていてもよい安定な環構造を指す。Ｂ３は好適には水素である。前記アザ二環式のアミンがＲｄ置換基の好適な結合点である。
【００９６】
本明細書で用いる如き用語「アリール」は、炭素原子で構成されていて場合により置換されていてもよい芳香基を指し、それには安定な６員の単環式または１０員の二環式芳香環系が含まれる。アリール基の例には、これらに限定するものでないが、フェニルまたは
ナフタレニルが含まれる。
【００９７】
本明細書で用いる如き用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１から３個のヘテロ原子と炭素で構成されている安定な５員もしくは６員の単環式芳香環系またはベンゾ縮合している９員もしくは１０員の複素芳香環系を表す。このヘテロアリール基は結果として安定な構造をもたらすヘテロ原子または炭素原子のいずれの所で結合していてもよい。
【００９８】
本明細書で用いる如き用語「ヘテロアリール縮合ヘテロシクリル」は、１つの環がＮ、ＯまたはＳから選択される１から３個のヘテロ原子と炭素原子で構成されている５員もしくは６員の芳香環でありそして２番目の環がＮ、ＯまたはＳから選択される１から３個のヘテロ原子と炭素原子で構成されている安定な５員もしくは６員の飽和もしくは部分飽和環である、場合により置換されていてもよい安定な二環式環構造を表す。
【００９９】
本明細書で用いる如き用語「ヘテロアリール縮合シクロアルキル」は、一方の環がＮ、ＯまたはＳから選択される１から３個のヘテロ原子と炭素原子で構成されている５員もしくは６員の芳香環でありそしてもう一方の環が環炭素を３から８個、好適には環炭素を５から７個含有する飽和もしくは部分飽和環である、場合により置換されていてもよい安定な二環式環構造を表す。
【０１００】
用語「アリールアルキル」は、アリール基で置換されているアルキル基（例えばベンジル、フェネチル）を意味する。用語「アリールアルコキシ」は、アリール基で置換されているアルコキシ基（例えばベンジルオキシ、フェネトキシなど）を示す。同様に、用語「アリールオキシ」は、アリール基で置換されているオキシ基（例えばフェノキシ）を示す。
【０１０１】
用語「アルキル」または「アリール」またはこれらの接頭辞根のいずれかが置換基の名称に現れる場合（例えばアラルキル、アルキルアミノ）にはいつでも、それにこの上に「アルキル」および「アリール」に関して与えた範囲を包含させると解釈されるべきである。示した炭素原子数（例えばＣ１−Ｃ６）は、独立して、アルキルもしくはシクロアルキル部分またはアルキルが接頭辞根として現れるより大きな置換基のアルキル部分の中の炭素原子の数を指す。
【０１０２】
用語「シクロアルキルオキシ」および「ポリシクロアルキルオキシ」は、これらを単独で用いるか或は置換基の一部として用いるかに拘らず、上述したシクロアルキルまたはポリシクロアルキル基の酸素エーテル基を表す。
【０１０３】
分子中の個々の位置の如何なる置換基または変数の定義もその分子の中の他の場所の定義から独立していることを意図する。本分野の通常の技術者は、化学的に安定でありかつ本技術分野で公知の技術ばかりでなく本明細書に挙げた方法を用いて容易に合成可能な化合物が得られるように本発明の化合物に持たせる置換基および置換様式を選択することができると理解する。
【０１０４】
本発明のピリダジノン化合物は、α４β１およびα４β７インテグリン受容体を阻害することで改善されるいろいろなインテグリン媒介性疾患の治療で用いるに有用なα4インテグリン受容体拮抗薬、より詳細にはα４β１およびα４β７インテグリン受容体拮抗薬であり、そのような疾患には、これらに限定するものでないが、炎症性疾患、自己免疫疾患および細胞増殖性疾患が含まれる。
【０１０５】
本発明の具体例は、薬学的に受け入れられる担体とこの上に記述した化合物のいずれか
を含んで成る薬剤組成物である。本発明の具体例は、また、この上に記述した化合物のいずれかと薬学的に受け入れられる担体を混合することで生じさせた薬剤組成物である。本発明のさらなる具体例は薬剤組成物を製造する方法であり、この方法は、この上に記述した化合物のいずれかと薬学的に受け入れられる担体を混合することを含んで成る。本発明は、また、本発明の１種以上の化合物を薬学的に受け入れられる担体と一緒に含んで成る薬剤組成物も提供する。
【０１０６】
本発明の一例は、インテグリン媒介性疾患の治療を必要としている被験体におけるそれを治療する方法であり、この方法は、前記被験体にこの上に記述した化合物または薬剤組成物のいずれかを治療的に有効な量で投与することを含んで成る。また、式（Ｉ）で表される化合物をインテグリン媒介性疾患の治療を必要としている被験体におけるそれを治療するための薬剤を製造する目的で用いることも本発明に包含させる。
【０１０７】
本発明のさらなる例はインテグリン媒介性疾患の治療方法であり、この場合の本化合物の治療的に有効な量は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約１２０ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０１０８】
本発明の方法に従い、本明細書に記述する薬剤組成物に含める個々の成分を分割した形態または組み合わせた単一形態で治療過程中のいろいろな時間に個別または同時に投与することも可能である。従って、本発明はそのような同時または交互治療の療法全部を包含すると理解されるべきであり、用語「投与」はそれに応じて解釈されるべきである。
【０１０９】
本明細書で用いる如き用語「被験体」は、治療、観察または実験の対象である動物、好適には哺乳動物、最も好適には人を指す。
【０１１０】
本明細書で用いる如き用語「治療的に有効な量」は、研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求している活性化合物または薬剤が組織系、動物または人に生物学的もしくは医薬的反応（治療を受けさせる病気または疾患の症状の軽減を包含）を引き出す量を意味する。
【０１１１】
用語「組成物」を本明細書で用いる場合、これに、指定材料を指定量で含んで成る製品ばかりでなく指定材料を指定量で組み合わせる結果として直接または間接的にもたらされる如何なる生成物も包含させることを意図する。
【０１１２】
当該化合物がインテグリン媒介性疾患の治療に有用であるか否かは本明細書に示す手順に従って決定可能である。従って、本発明は、インテグリン媒介性疾患の治療を必要としている被験体におけるそれを治療する方法を提供し、この方法は、本明細書に定義する如き化合物のいずれかをα４β１およびα4β7インテグリン受容体を阻害するに有効な量で投与することを含んで成り、ここで、そのような疾患には、これらに限定するものでないが、炎症性疾患、自己免疫疾患および細胞増殖性疾患が含まれる。
【０１１３】
前記式Ｉで表される化合物はＶＬＡ−４および／またはα４β７インテグリンの作用に拮抗作用を及ぼす能力を有することから、これらはＶＬＡ−４およびまたはα４β７がこれらのいろいろな個々のリガンドと結合することによって誘発される症状、疾患または病気を予防または逆転させるに有用である。従って、本拮抗薬は細胞接着プロセスを阻害するが、それには、細胞の活性化、移動、増殖および分化が含まれる。従って、本発明の別の面では、ＶＬＡ−４および／またはα４β７の結合および細胞の接着および活性化が媒介性する病気または疾患または症状を治療（予防、軽減、改善または抑制を包含）する方法を提供し、この方法は、哺乳動物に式Ｉで表される化合物を有効量で投与することを含んで成る。そのような病気、疾患、状態または症状は、例えば（１）多発性硬化症、（２）喘息、（３）アレルギー性鼻炎、（４）アレルギー性結膜炎、（５）炎症性肺疾患、（
６）関節リウマチ、（７）敗血症性関節炎、（８）Ｉ型糖尿病、（９）器官移植拒絶、（１０）再狭窄、（１１）自家骨髄移植、（１２）ウイルス感染の炎症性後遺症、（１３）心筋炎、（１４）炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病を包含）、（１５）特定種の中毒性および免疫が基になった腎炎、（１６）接触皮膚過敏症、（１７）乾癬、（１８）腫瘍転移、（１９）アテローム性動脈硬化症および（２０）肝炎である。
【０１１４】
本化合物がそのような病気または疾患に有用であることは、文献に報告されている動物病気モデルで立証可能である。下記がそのような動物病気モデルの例である：
ｉ）神経脱髄類似多発性硬化症のモデルである実験的アレルギー性脳脊髄炎［例えばT. Yednock他、"Prevention of experimental autoimmune encephalomyelitis by antibodies
against.α4β1 integrin." Nature, 356, 63(1993)およびE. Keszthelyi他, "Evidence
for a prolonged role of α4 integrin throughout active experimental allergic encephalomyelitis." Neurology, 47,1053 (1996)を参照］
ｉｉ）いろいろなフェーズの喘息のモデルとしてのヒツジおよびモルモットにおける気管支過敏性［例えばW. M. Abraham他, "α4 -Integrins mediate antigen-induced late bronchial responses and prolonged airway hyperresponsiveness in sheep." J.Clin. Invest. 93, 776 (1993)およびA. A. Y. MilneおよびP. P. Piper, "Role of VLA-4integrin in leucocyte recruitment and bronchial hyperresponsiveness in the guinea-pig."
Eur. J. Pharmacol., 282, 243 (1995)を参照］
ｉｉｉ）炎症性関節炎のモデルとしてのラットにおけるアジュバント誘発関節炎［C. Barbadillo他, "Anti-VLA-4 mAb prevents adjuvant arthritis in Lewis rats." Arthr. Rheuma. (Suppl.), 36 95 (1993)およびD. Seiffge,"Protective effects of monoclonal antibody to VLA-4 on leukocyte adhesion and course of disease in adjuvant arthritis in rats." J.Rheumatol., 23, 12 (1996)を参照］
ｉｖ）ＮＯＤマウスにおける養子自己免疫糖尿病［J. L. Baron他, "The pathogenesis of adoptive murine autoimmune diabetes requires an interaction between α4 -integrins and vascular cell adhesion molecule-1.", J. Clin. Invest., 93, 1700 (1994),
A. Jakubowski他,"Vascular cell adhesion molecule-Ig fusion protein selectively targets activated α4-integrin receptors in vivo: Inhibition of autoimmune diabetes in an adoptive transfer model in nonobese diabetic mice." J. Immunol., 155,938 (1995), およびX. D. Yang 他, "Involvement of β7 integrin and mucosal addressin cell adhesion molecule-1 (MadCAM-1) in the development of diabetes in nonobese diabetic mice", Diabetes, 46, 1542 (1997)を参照］
ｖ）器官移植のモデルとしてのマウスにおける心臓同種移植片生存［M. Isobe他, "Effect of anti-VCAM-1 and anti-VLA-4 monoclonal antibodies on cardiac allograft survival and response to soluble antigens in mice.", Tranplant. Proc., 26, 867 (1994)
および S. Molossi 他, "Blockadeof very late antigen-4 integrin binding to fibronectin with connecting segment-1 peptide reduces accelerated coronary arteripathy in rabbit cardiac allografts." J. Clin Invest., 95, 2601 (1995)を参照］
ｖｉ）炎症性腸疾患の１形態であるヒト潰瘍性大腸炎に似たワタボウシタマリンにおける自然発症性慢性大腸炎［D. K. Podolsky他, "Attenuation of colitis in the Cotton-toptamarin by anti-α4 integrin monoclonal antibody.", J. Clin. Invest., 92,372 (1993)を参照］
ｖｉｉ）皮膚アレルギー反応のモデルとしての接触過敏症モデル［T. A. Ferguson および T. S. Kupper, "Antigen-independent processes in antigen-specific immunity.", J. Immunol., 150, 1172 (1993)および P. L.Chisholm他, "Monoclonal antibodies to the integrin α-4 subunit inhibit the murine contact hypersensitivity response." Eur. J. Immunol., 23, 682(1993)を参照］
ｖｉｉｉ）急性腎毒性腎炎［M. S. Mulligan他, "Requirements for leukocyte adhesion
molecules in nephrotoxic nephritis.", J. Clin. Invest., 91, 577 (1993)を参照］
ｉｘ）腫瘍転移［例えばM. Edward, "Integrins and other adhesion molecules involved in melanocytic tumor progression.", Curr. Opin. Oncol., 7, 185 (1995)を参照］
ｘ）実験的自己免疫甲状腺炎［R. W. McMurray他, "The role of α4 integrin and intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) in murine experimental autoimmune thyroiditis." Autoimmunity, 23, 9 (1996)を参照］
ｘｉ）ラットにおける動脈閉塞後の虚血性組織損傷［F. Squadrito他、 "Leukocyte integrin very late antigen-4/vascular cell adhesion molecule-1 adhesion pathway in splanchnic artery occlusion shock." Eur. J. Pharmacol., 318, 153 (1996)を参照］、および
ｘｉｉ）ＶＬＡ−４抗体によるＴＨ２  Ｔ細胞サイトカイン産生（ＩＬ−４およびＩＬ−５を包含）の阻害（これによってアレルギー反応が減衰するであろう）［J. Clinical Investigation 100, 3083 (1997)］、
ｘｉｉｉ）Shigematsu, T., Specian, R. D., Wolf, R. E., Grisham, M. B., およびGranger, D. N. MADCAM mediates lymphocyte - endothelial cell adhesion in a murine model of chronic colitis. Am. J. Physiol. Gastrointest.. Liver Physiol.,281:  G1309-13015, 2001. 
xiv) Picarella, D., Hurlbut, P., Torrman, J., Shi, X., Butcher, E., およびRingler,D. J. Monoclonal antibodies specific for β7 integrin and mucosal addressin cell adhesion molecule-1 (MAdCAM-1) reduce inflammation in the colon of scid mice reconstituted with CD45RBhigh CD4+ T cells. J. Immuol.,158: 2099-2106. 1997.
xv) Hesterberg, P. E., Winsor-Hines, D., Briskin, M. J.他, Rapidresolution of chronic colitis in the cotton-top tamarin with an antibody to agut-homing integrin
α4β7. Gastroenterology, 111:1373-1380, 1996.
xvi) Gordon, F. H., Lai, C. W. Y., Hamilton, M. I., Allison, M. C.,Srivastava, E. D., Foutweather, M. G., Donoghue, S., Greenlee, C., Subhani, J.,Amlot, P. L.およびPounder, R. E. A randomized placebo-controlled trial of ahumanized monoclonal antibody to α4 integrin in active Crohn’s disease. Gastroenterology,121:268-274, 2001.
xvii) Ghosh, S., Goldin, E., Gordon, F. H., Malchow, H. A.,Rask-madsen, J., Rutgeerts, P., Vyhnalek, P., Zadorova, Z, Palmer, TおよびDonoghue, S. Natalizumab for active Crohn’s disease. New Engl. J. Med., 348:24-32, 2003。
【０１１５】
式Ｉで表される化合物は、式Ｉで表される化合物が有用である病気または状態の治療／予防／抑制または改善で用いられる他の薬剤と組み合わせて使用可能である。そのような他の薬剤はこれらに通常用いられる経路および量で式Ｉで表される化合物と同時または逐次的に投与可能である。式Ｉで表される化合物を他の１種以上の薬剤と同時に用いる場合、式Ｉで表される化合物に加えてそのような他の薬剤も含有させた薬剤組成物が好適である。従って、本発明の薬剤組成物には、式Ｉで表される化合物に加えてまた他の１種以上の活性材料も含有する薬剤組成物が含まれる。式Ｉで表される化合物と組み合わせて使用（個別にか或は同じ薬剤組成物に入れて投与）可能な他の活性材料の例には、これらに限定するものでないが、(a) 米国特許第5,510,332, WO97/03094, WO97/02289, WO96/40781,
WO96/22966,WO96/20216, WO96/01644, WO96/06108, WO95/15973 および WO96/31206に記述されている如き他のＶＬＡ−４拮抗薬;(b)ステロイド、例えばベクロメタゾン（beclomethasone）,メチルプレドニゾロン（methylprednisolone）,ベタメタゾン（betamethasone）,プレドニゾン（prednisone）,デキサメタゾン（dexamethasone）およびヒドロコルチゾン（hydrocortisone）;(c) 免疫抑制薬、例えばFK-506 型免疫抑制薬; (d) 抗ヒスタミン薬(H1-ヒスタミン拮抗薬)、例えばブロモフェニラミン（bromopheniramine）,クロルフェニラミン（chlorpheniramine）,デクスクロルフェニラミン（dexchlorpheniramine）,トリプロリジン（triprolidine）, クレマスチン（clemastine）,ジフェンヒドラミン（diphenhydramine）,ジフェニルピラリン（diphenylpyraline）, トリペレナミン（tripele
nnamine）, ヒドロキシジン（hydroxyzine）, メチジラジン（methdilazine）,プロメタジン（promethazine）,トリメプラジン（trimeprazine）, アザタジン（azatadine）, シプロヘプタジン（cyproheptadine）,アンタゾリン（antazoline）,フェニラミンピリラミン（pheniramine pyrilamine）, アステミゾール（astemizole）,テルフェナジン（terfenadine）,ロラタジン（loratadine）,セトリジン（cetirizine）,フェキソフェナジン（fexofenadine）,デスカルボエトキシロラタジン（descarboethoxyloratadine）など;(e) 非ステロイド系抗喘息薬、例えばb2-作動薬 ［テルブタリン(terbutaline）, メタプロテレノール（metaproterenol）, フェノテロール（fenoterol）,イソエタリン（isoetharine）,アルブテロール（albuterol）,ビトルテロール（bitolterol）, サルメテロール（salmeterol）およびピルブテロール（pirbuterol)］,テオフィリン（theophylline）,クロモリンナトリウム（cromolynsodium）,アトロピン（atropine）,イプラトロピウムブロマイド（ipratropium bromide）,ロイコトリエン拮抗薬［ザフィルロカスト(zafirlukast）,モンテロカスト（montelukast）,プランロカスト（pranlukast）,イラロカスト（iralukast）,ポビロカスト（pobilukast）,SKB-106,203］,ロイコトリエン生合成阻害剤［ジロイトン(zileuton）, BAY-1005］; (f) 非ステロイド系抗炎症薬 (NSAIDs)、例えばプロピオン酸誘導体［アルミノプロフェン(alminoprofen）,ベノキサプロフェン（benoxaprofen）,ブクロキシックアシッド（bucloxicacid）,カプロフェン（carprofen）,フェンブフェン（fenbufen）,フェノプロフェン（fenoprofen）,フルプロフェン（fluprofen）,フルルビプロフェン（flurbiprofen）,イブプロフェン（ibuprofen）,インドプロフェン（indoprofen）,ケトプロフェン（ketoprofen）,ミロプロフェン（miroprofen）,ナプロキセン（naproxen）, オキサプロジン（oxaprozin）,ピルプロフェン（pirprofen）,プラノプロフェン（pranoprofen）,スプロフェン（suprofen）,チアプロフェン酸およびチオキサプロフェン（tioxaprofen）］,酢酸誘導体［インドメタシン(indomethacin）,アセメタシン（acemetacin）, アルクロフェナック（alclofenac）,クリダナック（clidanac）,ジクロフェナック（diclofenac）,フェンクロフェナック（fenclofenac）,フェンクロジックアシッド（fenclozic acid）, フェンチアザック（fentiazac）, フロフェナック（furofenac）,イブフェナック（ibufenac）,イソキセパック（isoxepac）, オキシピナック（oxpinac）, スリンダック（sulindac）, チオピナック（tiopinac）, トルメチン（tolmetin）,ジドメタシン（zidometacin）およびゾメピラック（zomepirac)］,フェナム酸誘導体［フルフェナム酸(flufenamic acid）, メクロフェナム酸（meclofenamic acid）, メフェナム酸, ニフルム酸およびトルフェナム酸］,ビフェニルカルボン酸誘導体［ジフルニサール(diflunisal）およびフルフェニサール（flufenisal)］,オキシカムス（oxicams）［イソキシカム(isoxicam）, ピロキシカム（piroxicam）,スドキシカム（sudoxicam）およびテノキシカム（tenoxican)］,サリシレート［アセチルサリチル酸, スルファサラジン（sulfasalazine)］およびピラゾロン［アパゾン(apazone）,ベズピペリロン（bezpiperylon）,フェプラゾン（feprazone）,モフェブタゾン（mofebutazone）,オキシフェンブタゾン（oxyphenbutazone）, フェニルブタゾン（phenylbutazone)］;(g) シクロオキシゲナーゼ-2 (COX-2)阻害剤、例えばセレコキシブ（celecoxib）,ロフェコキシブ（rofecoxib）およびパレコキシブ（parecoxib）;(h)ホスホジエステラーゼタイプIV (PDE-IV)の阻害剤; (i)ケモカイン受容体の拮抗薬、特にCCR-1, CCR-2およびCCR-3; (j)コレステロール低下薬、例えばHMG-CoA還元酵素阻害剤［ロバスタチン(lovastatin）,シムバスタチン（simvastatin）,プラバスタチン（pravastatin）, フルバスタチン（fluvastatin）,アトルバスタチン（atorvastatin）および他のスタチン］,抑制薬［コレスチラミン(cholestyramine）およびコレスチポール（colestipol)］,ニコチン酸、フェノフィブリックアシッド（fenofibricacid）誘導体［ゲムフィブロジル(gemfibrozil）, クロフィブラット（clofibrat）, フェノフィブラート（fenofibrate）およびベンザフィブラート（benzafibrate)］およびプロブコール（probucol）;(k)抗糖尿病薬、例えばインスリン,スルホニル尿素,ビグアニド［メトフォルミン (metformin)］, a-グルコシダーゼ阻害剤［アカルボース(acarbose)］、およびグリタゾン（glitazones）［トログリタゾン(troglitazone）,ピオグリタゾン（pioglitazone）,エングリタゾン（englitazone）, MCC-555, BRL49653など］;
(1) TNFを妨害する薬剤、例えばTNFに対する抗体 (REMICADE(R) ) または可溶TNF受容体に対する抗体（例えばENBREL(R)); (m) 抗コリン作用薬、例えばムスカリン拮抗薬［イプラトロピウム(ipratropium）およびチアトロピウム（tiatropium)］; (n)腸運動を遅くする薬剤、例えば麻酔作用薬（即ちLOPERAMIDE(R)),セロトニン受容体拮抗薬 (ALOSERTON, ODANSETRONなど) (o) 他の化合物、例えば5-アミノサリチル酸およびこれのプロドラッグ, 抗代謝薬、例えばアザチオプリン（azathioprine）および6-メルカプトプリンなど、および細胞毒性癌化学療法薬が含まれる。
【０１１６】
前記式Ｉで表される化合物と前記２番目の活性材料の重量比は多様であり得、各材料の有効量に依存する。一般的には、各々を有効量で用いる。このように、例えば、式Ｉで表される化合物をＮＳＡＩＤと組み合わせる場合、前記式Ｉで表される化合物とＮＳＡＩＤの重量比を一般に約１０００：１から約１：１０００、好適には約２００：１から約１：２００の範囲にする。式Ｉで表される化合物と他の活性材料の組み合わせもまた一般に上述した範囲内にするが、各場合とも、各活性材料を有効量で用いるべきである。
【０１１７】
従って、本発明の化合物は通常の如何なる投与経路で投与されてもよく、そのような投与経路には、これらに限定するものでないが、経口、鼻、肺、舌下、眼、経皮、直腸、膣および非経口（即ち皮下、筋肉内、皮内、静脈内など）が含まれる。
【０１１８】
本発明の薬剤組成物を調製する時、式（Ｉ）で表される１種以上の化合物またはこれの塩を活性材料として薬学的担体と一緒に通常の薬剤配合技術に従って密に混合するが、そのような担体は投与（例えば経口または非経口）で望まれる製剤の形態に応じて幅広く態様な形態を取り得る。適切な薬学的に受け入れられる担体は本技術分野で良く知られている。そのような薬学的に受け入れられる担体のいくつかの記述をＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎおよびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｇｒｅａｔ  Ｂｒｉｔａｉｎが出版した「Ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」に見ることができる。
【０１１９】
薬剤組成物を調合する方法はいろいろな出版物、例えばＬｉｅｂｅｒｍａｎ他が編集した「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ」、第２版、Ｒｅｖｉｓｅｄ  ａｎｄ  Ｅｘｐａｎｄｅｄ、１−３巻、Ａｖｉｓ他が編集した「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ」、１−２巻、そしてＬｉｅｂｅｒｍａｎ他が編集してＭａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．が出版した「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ
Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、１−２巻などに記述されている。
【０１２０】
本発明の薬剤組成物を経口、局所および非経口投与用の液状投薬形態で調製する時、通常の薬学的媒体または賦形剤のいずれも使用可能である。このように、液状投薬形態物、例えば懸濁液（即ちコロイド、乳液および分散液）および溶液の場合の適切な担体および添加剤には、これらに限定するものでないが、薬学的に受け入れられる湿潤剤、分散剤、凝集剤、増粘剤、ｐＨ調節剤（即ち緩衝剤）、浸透剤、着色剤、風味剤、香料、防腐剤（即ち微生物の増殖などを制御する）が含まれ、そして液状の媒体を用いることができる。この上に挙げた成分は必ずしも全部が液状投薬形態物の各々で必要であるとは限らない。
【０１２１】
固体状の経口製剤、例えば再構成もしくは吸入用乾燥粉末、顆粒、カプセル、カプレット、ゲルカップ、ピルおよび錠剤（各々に瞬時放出、好機放出および徐放製剤が含まれる）などの場合に適切な担体および添加剤には、これらに限定するものでないが、希釈剤、顆粒剤、滑沢剤、結合剤、グライダント（ｇｌｉｄａｎｔｓ）、崩壊剤などが含まれる。錠剤およびカプセルは投与が容易なことから最も有利な経口投薬単位形態物に相当し、こ
の場合には明らかに固体状の薬学的担体を用いる。望まれるならば、錠剤に糖被覆、ゼラチン被覆、膜被覆または腸溶被膜による被覆を標準的な技術で受けさせてもよい。
【０１２２】
本明細書に示す薬剤組成物、例えば錠剤、カプセル、粉末、注射液、茶サジ１杯などの投薬単位当たりの活性材料含有量は、前記活性材料をこの上に記述した如き有効量で送達（ｄｅｌｉｖｅｒ）するに必要な量である。本明細書に示す薬剤組成物、例えば錠剤、カプセル、粉末、注射液、座薬、茶サジ１杯などの単位投薬１単位当たりの含有量を約０．０１ｍｇ／ｋｇから約３００ｍｇ／ｋｇ（好適には約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ、より好適には約０．０１ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇ）にして、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約３００ｍｇ／ｋｇ／日（好適には約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約１００ｍｇ／ｋｇ／日、より好適には約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約３０ｍｇ／ｋｇ／日）の投薬量で投与してもよい。本明細書で定義する如き化合物のいずれかを用いて本発明に記述するインテグリン媒介性疾患を治療する方法では、その投薬形態物に好適には薬学的に受け入れられる担体を含有させ、それに本化合物を約０．０１ｍｇから約１００ｍｇ、より好適には約５ｍｇから約５０ｍｇ含有させ、そしてそれを選択した投与様式に適した如何なる形態に構成してもよい。しかしながら、その投薬は当該被験体の要求、治療すべき状態のひどさおよび使用する化合物に応じて変わり得る。毎日の投与またはポストペリオディック（ｐｏｓｔ−ｐｅｒｉｏｄｉｃ）投与のいずれの使用も利用可能である。
【０１２３】
本組成物を好適には経口、鼻孔内、舌下、眼内、経皮、非経口、腸、膣、乾燥粉末の吸入または他の吸入または通気手段による投与に適した単位投薬形態、例えば錠剤、ピル、カプセル、再構成または吸入用乾燥粉末、顆粒、ロゼンジ、非経口用無菌溶液もしくは懸濁液、計量されたエーロゾルもしくは液体スプレー、滴、アンプル、自己皮下注射器または座薬などの形態にする。別法として、本組成物を週に１回または月に１回の投与に適した形態で提供することも可能であり、例えば、筋肉内注射に適した持続性製剤（ｄｅｐｏｔ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）を提供する時には本活性化合物の不溶塩、例えばデカン酸塩などが適合し得る。
【０１２４】
固体状の薬剤組成物、例えば錠剤などを調製する場合には、主要な活性材料を薬学的担体、例えば通常の錠剤用材料、例えば希釈剤、結合剤、接着剤、崩壊剤、滑沢剤、抗癒着剤およびグライダントなどと一緒に混合する。適切な希釈剤には、これらに限定するものでないが、澱粉（即ち、加水分解を受けさせておいてもよいトウモロコシ、小麦またはジャガイモ澱粉）、ラクトース（顆粒品、スプレー乾燥品または無水品）、スクロース、スクロースが基になった希釈剤（菓子製造人の糖、スクロースに加えて約７から１０重量パーセントの転化糖、スクロースに加えて約３重量パーセントの改質デキストリン、スクロースに加えて転化糖、即ち約４重量パーセントの転化糖、約０．１から０．２重量パーセントのコーンスターチおよびステアリン酸マグネシウム）、デキストロース、イノシトール、マンニトール、ソルビトール、微結晶性セルロース［即ちＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．から入手可能なＡＶＩＣＥＬ（商標）微結晶性セルロース］、燐酸ジカルシウム、硫酸カルシウム二水化物、乳酸カルシウム三水化物などが含まれる。適切な結合剤および接着剤には、これらに限定するものでないが、アカシアゴム、グアーゴム、トラガカントゴム、スクロース、ゼラチン、グルコース、澱粉およびセルロース系（即ちメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなど）、水溶性もしくは分散性結合剤（即ちアルギン酸およびこれの塩、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、ヒドロキシエチルセルロース［即ちＨｏｅｃｈｓｔ  Ｃｅｌａｎｅｓｅから入手可能なＴＹＬＯＳＥ（商標）］、ポリエチレングリコール、多糖酸、ベントナイト、ポリビニルピロリドン、ポリメタアクリレートおよび前以てゼラチン状にしておいた澱粉）などが含まれる。適切な崩壊剤には、これらに限定するものでないが、澱粉（トウモロコシ、ジャガイモなど）、澱粉グリコール酸
ナトリウム、前以てゼラチン状にしておいた澱粉、粘土（ケイ酸マグネシウムアルミニウム）、セルロース（例えば架橋させたナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび微結晶性セルロース）、アルギネート、前以てゼラチン状にしておいた澱粉（即ちコーンスターチなど）、ゴム（即ちアガー、グアー、ロカストビーン、カラヤ、ペクチンおよびトラガカントゴム）、架橋させたポリビニルピロリドンなどが含まれる。適切な滑沢剤および抗癒着剤には、これらに限定するものでないが、ステアリン酸塩（マグネシウム、カルシウムおよびナトリウム）、ステアリン酸、タルクワックス、ステアロウエット（ｓｔｅａｒｏｗｅｔ）、ホウ酸、塩化ナトリウム、ＤＬ−ロイシン、カルボワックス４０００、カルボワックス６０００、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムなどが含まれる。適切なグライダントには、これらに限定するものでないが、タルク、コーンスターチ、シリカ［即ちＣａｂｏｔから入手可能ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（商標）シリカ、Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ／Ｄａｖｉｓｏｎから入手可能なＳＹＬＯＩＤ（商標）シリカおよびＤｅｇｕｓｓａから入手可能なＡＥＲＯＳＩＬ（商標）シリカ］などが含まれる。経口投薬形態物の風味を向上させる目的でかみ砕くことができる固体状投薬形態物に甘味剤および風味剤を添加してもよい。加うるに、薬剤の識別を容易にするか或は美的目的で着色剤およびコーティングを固体状投薬形態物に添加または付着させてもよい。このような担体を薬学的活性剤と一緒に調合することで正確で適切な用量の前記薬学的活性剤に治療的放出プロファイルを持たせる。
【０１２５】
一般的には、そのような担体を薬学的活性剤と一緒に混合して本発明の薬学的活性剤またはこれの薬学的に受け入れられる塩の均一な混合物を含有する固体状の予備調合組成物（ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）を生じさせる。一般的には、３種類の一般的方法、即ち（ａ）湿式顆粒、（ｂ）乾式顆粒および（ｃ）乾式ブレンドの中の１つを用いて予備調合物を生じさせる。そのような予備調合組成物が均一であると述べる場合、これは、前記組成物を等しく有効な投薬形態物、例えば錠剤、ピルおよびカプセルなどに容易に細分可能なように活性材料が前記組成物の全体に渡ってむらなく分散していることを意味する。次に、この固体状の予備調合組成物を細分して本発明の活性材料の含有量が約０．０１ｍｇから約５００ｍｇの前記種類の単位投薬形態にする。本新規な組成物を含有させる錠剤またはピルをまた徐放製品または二重放出製品がもたらされるように多層錠剤またはピルの状態で調製することも可能である。例えば、二重放出錠剤またはピルは内部の投薬成分と外側の投薬成分を含んで成っていてもよく、後者をこれが前者を封じ込めている形態にする。この２つの成分を腸溶層［これは胃の中で起こる崩壊に抵抗しかつ前記内部の成分が無傷のまま通過して十二指腸の中に入ることを可能にする働きするか或は放出を遅らせる働きをする］で分離してもよい。そのような腸溶層または被膜としていろいろな材料を用いることができ、そのような材料にはいろいろな高分子量材料、例えばシェラック、酢酸セルロース（即ちセルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート）、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、メタアクリレートおよびエチルアクリレート共重合体、メタアクリレートおよびメチルメタアクリレート共重合体などが含まれる。また、溶液に若干溶解または不溶な物質（湿式顆粒の場合には結合剤として働く）または低融点の固体を溶融形態（湿式顆粒の時に活性材料を取り込み得る）として用いた膜被覆または湿式顆粒によって徐放性錠剤を生じさせることも可能である。そのような材料には、天然および合成の重合体、蝋、水添油、脂肪酸およびアルコール（即ち蜜蝋、カルバウナ蝋、セチルアルコール、セチルステアリルアルコールなど）、脂肪酸エステル、金属石鹸、そして長期もしくは徐放性製品が達成されるように顆粒、被覆、捕捉または他の様式で活性材料の溶解度を制限する目的で使用可能で受け入れられる他の材料が含まれる。
【０１２６】
経口または注射による投与の目的で本発明の新規な組成物を混合することができる液状形態には、これらに限定するものでないが、水溶液、適切な風味のシロップ、水性もしく
は油懸濁液および風味を付けた乳液（食用油、例えば綿実油、ゴマ油、ヤシ油または落花生油などばかりでなくエリキシルおよび同様な薬学的媒体を用いた）が含まれる。水性懸濁液で用いるに適した懸濁剤には、合成および天然ゴム、例えばアカシア、アガー、アルギネート（即ちプロピレンアルギネート、アルギン酸ナトリウムなど）、グアー、カラヤ、ロカストビーン、ペクチン、トラガカントおよびキサンタンゴムなど、セルロース系、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース、そしてこれらの組み合わせなど、合成重合体、例えばポリビニルピロリドン、カルボマー（即ちカルボキシポリメチレン）およびポリエチレングリコールなど、粘土、例えばベントナイト、ヘクトライト、アタパルジャイトまたはセピオライトなど、そして他の薬学的に受け入れられる懸濁剤、例えばレシチン、ゼラチンなどが含まれる。適切な界面活性剤には、これらに限定するものでないが、ナトリウムドキュセート（ｄｏｃｕｓａｔｅ）、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、オクトキシノール−９、ノノキシノール−１０、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ポリオキサマー１８８、ポリオキサマー２３５およびこれらの組み合わせが含まれる。適切な脱凝集もしくは分散剤には薬剤品質のレシチンが含まれる。適切な凝集剤には、これらに限定するものでないが、簡単な中性電解質（即ち塩化ナトリウム、塩化カリウムなど）、高度に帯電した不溶重合体および高分子電解質種、水溶性の二価もしくは三価イオン［即ちカルシウム塩、みょうばんまたは硫酸塩、クエン酸塩および燐酸塩（これらは製剤の中でｐＨ緩衝剤および凝集剤として一緒に使用可能である）］が含まれる。適切な防腐剤には、これらに限定するものでないが、パラベン（即ちメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｎ−ブチル）、ソルビン酸、チメロサール、第四級アンモニウム塩、ベンジルアルコール、安息香酸、クロルヘキシジングルコネート、フェニルエタノールなどが含まれる。液状の薬学的投薬形態物で使用可能な液状媒体は数多く存在するが、しかしながら、個々の投薬形態物で用いる液状媒体は懸濁剤１種または２種以上と相溶すべきである。例えば、非極性の液状媒体、例えば脂肪エステルおよび油である液状媒体などの場合には、これを低いＨＬＢ［親水性−親油性バランス］を示す界面活性剤、ステアラルコニウムヘクトライト（ｓｔｅａｒａｌｋｏｎｉｕｍ  ｈｅｃｔｏｒｉｔｅ）、水に不溶な樹脂、水に不溶な膜を形成する重合体などの如き懸濁剤と一緒に最良に用いる。逆に、極性のある液体、例えば水、アルコール、ポリオールおよびグリコールなどの場合には、これをより高いＨＬＢを示す界面活性剤、粘土であるケイ酸塩、ゴム、水溶性セルロース、水溶性重合体などの如き懸濁剤と一緒に最良に用いる。非経口投与の場合の懸濁液および溶液は無菌であることが望まれる。非経口投与で用いるに有効な液状形態には無菌の溶液、乳液および懸濁液が含まれる。静脈内投与が望まれる時には一般に適切な���腐剤を含有する等張性製剤を用いる。
【０１２７】
その上、本発明の化合物は、適切な鼻孔内媒体を局所的に用いることによる鼻孔内投薬形態でか或は経皮皮膚パッチを用いることでも投与可能であり、それの組成は本分野の通常の技術者に良く知られている。これを経皮送達システムの形態で投与すべき時には、勿論、投与する治療用量は投薬療法の全体に渡って断続的ではなくむしろ連続的であろう。
【０１２８】
本発明の化合物をまたリポソーム送達システム、例えば小型の単層ベシクル、大型の単層ベシクル、多層ベシクルなどの形態で投与することも可能である。リポソームはいろいろな燐脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミン、ホスファチジルコリンなどで生成可能である。
【０１２９】
本発明の化合物の送達をまたモノクローナル抗体を個々の担体（これに本化合物の分子を結合させておく）として用いて行うことも可能である。また、本発明の化合物を標的可能薬剤担体としての可溶重合体と結合させておくことも可能である。そのような重合体には、これらに限定するものでないが、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒド
ロキシプロピルメタアクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルタミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されているポリエチレンオキサイドポリリシンなどが含まれ得る。更に、本発明の化合物を薬剤の徐放の達成で用いるに有用な種類の生分解性重合体、例えばラクチド（乳酸のｄ−、ｌ−およびメソラクチドが含まれる）のホモ重合体および共重合体（これは、２種以上の化学的に区別可能な繰り返し単位を含有する重合体を意味する）、グリコリド（グリコール酸を包含）、ε−カプロラクトン、ｐ−ジオキサノン（１，４−ジオキサン−２−オン）、トリメチレンカーボネート（１，３−ジオキサン−２−オン）、トリメチレンカーボネートのアルキル誘導体、δ−バレロラクトン、β−ブチロラクトン、γ−ブチロラクトン、ε−デカラクトン、ヒドロキシブチレート、ヒドロキシバレレート、１，４−ジオキセパン−２−オン（これの二量体である１，５，８，１２−テトラオキサシクロテトラデカン−７，１４−ジオンを包含）、１，５−ジオキセパン−２−オン、６，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２−オン、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、そしてヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロック共重合体、そしてこれらの混合物などと結合させておいてもよい。
【０１３０】
本発明の化合物はインテグリン媒介性疾患の治療を要する被験体が要求する場合にはいつでもこの上に示した組成物および投薬療法のいずれかでか或は本技術分野で確立されている組成物および投薬療法を用いて投与可能である。
【０１３１】
本発明の薬剤組成物の１日当たりの投与量は成人一人当たり約０．７ｍｇから約２１，０００ｍｇ／日の幅広い範囲に渡って多様であり得るが、その投与量を好適には成人一人当たり約０．７ｍｇから約７０００ｍｇ／日の範囲、最も好適には、その投与量を成人一人当たり約０．７ｍｇから約２１００ｍｇ／日の範囲内にする。経口投与の場合には、本組成物を、好適には、治療を受けさせる被験体への投薬量を症状に応じて調整して、本活性材料の含有量が０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０および５００ミリグラムの錠剤の形態で提供する。本薬剤の有効量は、通常、本薬剤が体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇから約３００ｍｇ／日の投薬レベルで供給されるような量である。本発明の化合物を有利には日に１回の投与で投与してもよいか、或はその日１日の全投薬量を１日当たり２回、３回または４回に分割した用量で投与してもよい。
【０１３２】
本分野の技術者は投与すべき最適な投薬量を容易に決定することができるであろうが、それは使用する個々の化合物、投薬の様式、製剤の濃度および病気の進行状態に伴って変わるであろう。加うるに、治療を受けさせるべき個々の被験体に関連した要因の結果として用量を適切な治療レベルに調整する必要もあると思われ、そのような要因には、被験体の年令、体重、食事および投与時間が含まれる。
【０１３３】
Advanced Chemistry Development, Inc.（トロント、オンタリオ州、カナダ）が供給しているACD/LABSSOFTWARETM Index Name Pro Version 4.5 命名法ソフトウエアプログラムを用いて本発明の化合物の代表的なＩＵＰＡＣ名を引き出した。
【０１３４】
本明細書、特にスキームおよび実施例で用いる省略形は下記の通りである：
Ｂｏｃ                  ＝  ｔ−ブトキシカルボニル
ＢＯＣ−ＯＮ            ＝  ２−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシイミノ）−２−フェ
ニルアセトニトリル
ＢＯＰ−Ｃｌ            ＝  ビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン
クロライド
ＢｕＬｉ                ＝  ｎ−ブチルリチウム
ｔ−ＢｕＯＨ            ＝  ｔ−ブタノール
ＣＤＩ                  ＝  １，  １’−カルボニルジイミダゾール
ＣｐｄまたはＣｍｐｄ    ＝  化合物
ｄ                      ＝  日
ＤＣＭ                  ＝  ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ              ＝  ジイソプロピルエチルアミン
ＥＤＣ                  ＝  塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ
ルボジイミド
ＥｔＯＡｃ              ＝  酢酸エチル
ＥｔＯＨ                ＝  エタノール
ｈ                      ＝  時
ＨＯＢｔ  ／  ＨＯＢＴ  ＝  ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＬＤＡ                  ＝  リチウムジイソプロピアミド
Ｍ                      ＝  モル規定
ＭｅＣＮ                ＝  アセトニトリル
ＭｅＯＨ                ＝  メタノール
ｍｉｎ                  ＝  分
ＮＭＭ                  ＝  Ｎ−メチルモルホリン
ＮＴ                    ＝  試験せず
ｒｔ／ＲＴ              ＝  室温
ＴＨＦ                  ＝  テトラヒドロフラン
ＴＦＡ                  ＝  トリフルオロ酢酸
ＴｓＯＨ                ＝  パラ−トルエンスルホン酸
【０１３５】
一般的合成方法
以下に記述する一般的合成方法に従って本発明の代表的な化合物を合成することができ、それらを以下のスキームにより詳細に示す。これらのスキームは例示であることから、示す化学反応および条件で本発明を制限するとして解釈されるべきでない。これらのスキームで用いるいろいろな出発材料の調製は本技術分野に精通している人の技術の充分に範囲内である。
【０１３６】
以下のスキームに、本発明の中間体および目標の化合物の調製を可能にする一般的合成方法を記述する。この一般的スキームに従って調製した中間体および本分野の技術者に公知の他の材料、化合物および反応体を用いて追加的代表的化合物およびこれらの立体異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーおよび鏡像異性体を合成することができる。そのような化合物、これらの立体異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーおよび鏡像異性体の全部を本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【０１３７】
スキームＡに、本発明の化合物を得る目的で更に反応させることができる場合により置換されていてもよいピリダジノン中間体の一般的合成方法を記述する。化合物Ａ１にヒドラジン前駆体（化合物Ａ２）による環化を受けさせてＲ３置換基をピリダジノンの中に導入することで化合物Ａ３を生じさせることができる。別法として、Ｒ３−ＸにおけるＲ３≠Ｈであることを条件として、スキームＡＡに示すように、Ｒ３をアルキル置換で導入することも可能である。
【０１３８】
【化７】
2007522225.tif 000038
スキームＢに示すように、化合物Ａ３が有する５−Ｘ置換基を所望の官能基に選択的に置き換えることでＲ１を４−ハロピリダジノンに導入することができる。例えば、化合物Ａ３にアリールホウ素酸およびパラジウム触媒を用いた選択的アリール置換を受けさせることで化合物Ｂ１を生じさせる。また、化合物Ａ３の５位の所をアルコールまたはアミンと反応させることでＲ１が本明細書で定義する如くアルコキシまたはアミノである化合物ＡＡ２を生じさせることも可能である。
【０１３９】
【化８】
2007522225.tif 000039
スキームＣに、５−メトキシ基を置き換えることで置換ピリダジノンを生じさせる別のルートを示す。化合物Ｃ１をアルコールおよび塩基で処理することでＲ１が本発明の範囲内で定義する如き新規なアルコキシ置換基である化合物Ｃ２を生じさせることができる。
【０１４０】
【化９】
2007522225.tif 000040
スキームＤに、本発明の化合物を生じさせるに適した一般的方法を記述する。化合物Ｄ
１と４−ハロゲン置換ピリダジノン（Ｄ２）をパラジウム触媒および適切な塩基、例えば炭酸ナトリウムなどの存在下で反応させることで化合物Ｄ３を生じさせることができる。通常の化学を用いて、化合物Ｄ３が有するカルボキシ基をこれのメチルエステル、即ち化合物Ｄ４として保護してもよい。次に、化合物Ｄ４に酸クロライドによるアシル化を受けさせることで化合物Ｄ５を生じさせることができる。別法として、化合物Ｄ４にカルボン酸を用いた連成反応によるアシル化を適切な連成剤、塩基および溶媒の存在下で受けさせることも可能である。適切な組の連成剤の一例はＥＤＣとＨＯＢｔを連成剤としてトリエチルアミンと一緒にジクロロメタン中で用いる例である。本分野の技術者に公知の化学を用いて置換基Ｚを更に変化させることも可能である。化合物Ｄ５に脱保護を受けさせることで化合物Ｄ６を得ることができる。
【０１４１】
【化１０】
2007522225.tif 000041
本分野の技術者は、スキームＤの反応手順を操作することで式Ｄ６で表される化合物の構築を完成することができることを認識するであろう。スキームＥに示すように、化合物Ｄ１に酸クロライドによるアシル化を受けさせることで化合物Ｅ１を生じさせることができ、次に、それと化合物Ｄ２をパラジウム触媒の存在下で連成させることで化合物Ｄ６を得ることができる。
【０１４２】
【化１１】
2007522225.tif 000042
別法として、化合物Ｄ３を酸クロライドと反応させてそれに直接アシル化を受けさせることで化合物Ｄ６を生じさせることも可能である。
【０１４３】
【化１２】
2007522225.tif 000043
Ｗが硫黄である本発明の化合物の調製は、スキームＧに示すように、化合物Ｄ６にＬａｗｅｓｓｏｎの試薬を用いた処理を受けさせることで実施可能である。
【０１４４】
【化１３】
2007522225.tif 000044
スキームＨに、Ｒ１がヘテロアリールである本発明の化合物の調製を記述する。Ｒ１がメトキシである化合物Ｈ１とＮＨ含有ヘテロアリール化合物をマイクロ波反応槽の中に入れて塩基性条件下で反応させることで化合物Ｈ２を生じさせることができる。
【０１４５】
【化１４】
2007522225.tif 000045
化合物Ｄ４にＣＤＩによるアシル化を受けさせた後、その結果として得たカルバモイルイミダゾールをヨウ化メチルと反応させることで活性化させることができる。この中間体にメチル化を受けさせた後にアルコキサイドによる処理を受けさせることで化合物Ｊ１を生じさせることができる。化合物Ｊ１に塩基による加水分解を受けさせることで化合物Ｊ２を生じさせる。
【０１４６】
【化１５】
2007522225.tif 000046
本発明のカルバメート（Ｚがアルコキシ置換基である）の合成を代替経路で実施することも可能である。例えば、化合物Ｄ４が有するアミノ基にクロロホルメートまたはジアルキルジカーボネートによる処理を受けさせることでカルバメート中間体を生じさせることができ、それに加水分解を塩基性条件下で受けさせることで化合物Ｊ２を生じさせることができる。
【０１４７】
スキームＫに、Ｙがテトラゾールである本発明の化合物の調製を記述する。Ｂｏｃ保護化合物Ｋ１の合成を文献（Samanen他、 J. Med. Chem. 1988, 31, 510-516）に従って実施することができ、その後、それと化合物Ｄ２をこの上に記述したようにして連成させることで化合物Ｋ２を生じさせることができる。化合物Ｋ２に重炭酸アンモニウムおよびジ−ｔ−ブチル−ジカーボネートによる処理を受けさせることで第一級アミドである化合物Ｋ３を生じさせることができる。化合物Ｋ３をシアヌル酸クロライドと反応させることで化合物Ｋ４を生じさせることができ、次に、それとアジ化ナトリウムを臭化亜鉛の存在下で反応させることで化合物Ｋ５を生じさせることができる。スキームＤに記述した方法を用いて化合物Ｋ５にアシル化を受けさせることで化合物Ｋ６を生じさせる。
【０１４８】
【化１６】
2007522225.tif 000047
スキームＬに、Ｙが-C(=O)NHSO2(C1-4)アルキルである本発明の化合物の調製を示す。化合物Ｄ６とアルキルスルホンアミドを適切な連成剤、塩基および溶媒の存在下で連成させることで化合物Ｌ１を生じさせる。本発明の化合物の調製をＥＤＣおよびＤＭＡＰの存在下のＤＣＭ中で実施した。
【０１４９】
【化１７】
2007522225.tif 000048
スキームＭに、Ｙがヒドロキシメチルである本発明の化合物の調製を記述する。化合物Ｄ５に適切な水素化物源、好適にはメタロボロハイドライドによる処理を受けさせることで相当するアルコール（化合物Ｍ１）を生じさせる。
【０１５０】
【化１８】
2007522225.tif 000049
スキームＮに示すように、Ｒ１とＲ２が一緒になって複素環を形成していてもよい。化合物Ｎ１とエチレングリコールを塩基性条件下で反応させることで化合物Ｎ２を生じさせることができ、それとアリールホウ素酸、例えばＥ１などをパラジウム触媒を用いて連成させることで本発明の化合物を生じさせることができる。
【０１５１】
【化１９】
2007522225.tif 000050
更にスキームＰにもＲ１とＲ２が複素環式環を形成している本発明の化合物の調製を示す。化合物Ｎ１とエタノールアミンをマイクロ波照射を伴わせて反応させることで化合物Ｐ１を生じさせることができる。化合物Ｐ１とホウ素酸、例えば化合物Ｅ１などをパラジウム触媒を用いて連成させることで化合物Ｐ２を生じさせることができる。
【０１５２】
【化２０】
2007522225.tif 000051
スキームＱに、Ｙとアミノ基とこれらが結合している原子が共有結合して環を形成している本発明の化合物の調製を記述する。化合物Ｄ５とパラホルムアルデヒドをパラ−トルエンスルホン酸を用いて反応させることで化合物Ｑ１を生じさせることができる。
【０１５３】
【化２１】
2007522225.tif 000052
本発明の化合物のエステルプロドラッグは、本分野の技術者に公知の方法を用いることで化合物Ｄ６から調製可能である。例えば、スキームＲに示すように、化合物Ｄ６とアルコールを適切な連成剤、例えばビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィンクロライドなどを用いて反応させることでＹが本明細書で定義する如き場合により置換されていてもよい−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルコキシである化合物Ｒ１を生じさせることができる。別法として、本分野の技術者に知られている通常の化学を用いることで化合物Ｄ６を酸クロライド中間体に変化させることができ、次に、その酸クロライドをアルコールで処理することで化合物Ｒ１を生じさせることができる。
【０１５４】
【化２２】
2007522225.tif 000053
具体的合成方法
本発明の代表的な具体的化合物の調製を下記の実施例および反応手順に従って実施したが、反応手順を示す実施例および図は、本発明の理解を補助する目的で例として示すものであり、決して本請求項に挙げる発明を限定するとして解釈されるべきでない。本化合物をまた本発明の追加的化合物を製造する目的で後の実施例で中間体として用いることも可能である。反応のいずれに関しても得る収率を最適にしようとする試みは行わなかった。本分野の技術者は、反応時間、温度、溶媒および／または反応体を常規通り変えることでそのような収率を高くする方法を知っているであろう。
【０１５５】
反応体を商業源から購入した。水素原子に関する核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルの測定では、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ３００（３６０ＭＨｚ）スペクトロメータを用い、ＴＭＳを内部標準として用いて、示す溶媒中で測定を実施した。値をＴＭＳからダウンフィールドのｐｐｍ（ｐａｒｔｓ  ｐｅｒ  ｍｉｌｌｉｏｎ）で表す。質量分析（ＭＳ）の測定では、エレクトロスプレー技術が用いられているＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣスペクトロメータまたはＡｇｉｌｅｎｔ  ＬＣスペクロトメータを用いて測定を実施した。マイクロ波で促進させる反応をＣＥＭ  ＤｉｓｃｏｖｅｒまたはＰｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒいずれかのマイク
ロ波装置を用いて実施した。立体異性体化合物の特徴付けでは、Ｘ線結晶学および本分野の技術者に公知の他の方法を用いてラセミ混合物としてか或は個別のジアステレオマーおよび鏡像異性体として特徴付けすることができる。特に明記しない限り、本実施例で用いる材料は容易に利用できる商業的供給業者から入手したか或は化学合成技術分野の技術者に公知の標準的方法を用いて合成したものである。実施例と実施例の間で変わる置換基は特に明記しない限り水素である。
【実施例１】
【０１５６】
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（５−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸、化合物１７
磁気撹拌子を入れておいた１０ｍＬのビンに化合物１ａ（４−ボロノ−Ｌ−フェニルアラニン）（110 mg, 0.50ミリモル),４−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（化合物１ｂ） (79 mg,0.45ミリモル),ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II) (18 mg, 0.025 ミリモル), 1.0 Mの炭酸ナトリウム (1.0mL, 1.0 ミリモル)およびアセトニトリル (1.0 mL)を仕込んだ。このビンを密封した後、前記混合物をマイクロ波照射下で１５０℃に１０分間加熱した。この粗混合物をＴＦＡで酸性にし、溶媒を除去した後、逆相HPLC(0.1% TFA H2O/MeCN , 0-20%の勾配)で精製することで化合物１ｃを白色固体として得た(TFA塩, 125 mg).1H NMR (CD3OD) δ: 8.20 (s, 1H),7.42 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 4.24, (dd, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.37(dd,
1H), 3.14 (dd, 1H). MS m/z: M+1 = 304。
【０１５７】
化合物１ｃ (TFA塩, 0.20 g, 0.48 ミリモル)をMeOH (8 mL) に溶解させた後、SOCl2 (0.2mL)の存在下で80 ℃に２時間加熱した。この溶液に濃縮を受けさせた後、その結果として生じた固体を飽和NaHCO3 (水溶液 ）で処理し、そしてCH2Cl2(3 x 2 mL)で抽出した。その有機相を乾燥 (MgSO4)させ、濾過した後、濃縮して透明なゴムを生じさせることで化合物１ｄを得た(0.10g)。  1H NMR (CDCl3) δ: 7.88 (s,1H), 7.48 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.77(dd, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.15 (dd, 1H), 2.86 (dd, 1H). MS m/z: M+1 = 318。
【０１５８】
化合物１ｄ (0.33 g, 1.0 ミリモル) を CH2Cl2 (10 mL)に入れて、これにEt3N(0.35 mL, 2.5 ミリモル)および化合物1e (2,6-ジクロロベンゾイルクロライド)(0.29 mL, 2.0 ミリモル)を加えた。１時間後に飽和NaHCO3 水溶液を用いて反応を消滅させた後、濃縮を実施して残留物を生じさせた。その粗混合物を逆相HPLC(0.1% TFA H2O/MeCN, 25-45% の勾配)で精製することで化合物1fを白色固体として得た(0.40 g). 1H NMR (CDCl3) δ: 7.88 (s, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.25-7.30 (m, 5H), 6.35 (br, 1H), 5.25(m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.77 (dd, 1H), 3.73 (s, 3H),3.30 (m, 2H). MS m/z:M+1 = 490。
【０１５９】
化合物1f (0.21 g, 0.43 ミリモル)に1NのLiOH (1.0 mL)による処理を室温のMeOH(5 mL)中で４時間受けさせた。MeOHを除去した後のスラリーを水 (4 mL)に溶解させ、CH2Cl2 (2x 2 mL)で洗浄した後、HCl水溶液で酸性にした。沈澱物を濾過で集め、水 (3x)で洗浄した後、真空オーブン (50 ℃)に入れて乾燥させることで化合物１７を白色固体として得た(0.18g).  1H NMR (CD3OD) δ: 8.18 (s,1H), 7.38-7.33 (m, 7H), 4.99 (dd, 1H), 3.94
(s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.33 (dd,1H), 3.08 (dd, 1H). MS m/z:M+1 = 476。
【０１６０】
【化２３】
2007522225.tif 000054
本分野の技術者は、使用する出発材料、反応体１種または２種以上および条件を変えることで本発明の他の化合物を調製することができるであろう。下記の化合物の調製を実施例１の手順を用いて実施した。
【０１６１】
【表３０】
2007522225.tif 000055
（実施例１−１）
（Ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−３−［４−（５−ヒドロキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸、化合物９５
化合物１７ (40 mg, 0.084 ミリモル)をHBr (40%, 0.2 mL) とAcOH (0.2 mL) に入れてマイクロ波照射下で130℃に２０分間加熱した。この反応混合物に濃縮を受けさせることで残留物を生じさせた後、それをＨＰＬＣで精製することで化合物９５を白色固体として得た(9 mg).  1H NMR (CD3OD) δ: 7.77(s, 1H), 7.35-7.44 (m, 7H), 4.98 (dd, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.30 (dd, 1H), 3.12(dd, 1H). MS m/z:M+1 = 462。
【０１６２】
【化２４】
2007522225.tif 000056
本分野の技術者は、使用する出発材料、反応体１種または２種以上および条件を変えることで本発明の他の化合物を調製することができるであろう。下記の化合物の調製を実施例１−１の手順を用いて実施した：
【０１６３】
【表３１】
2007522225.tif 000057
【実施例２】
【０１６４】
（Ｓ）−３−［４−（５−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−フェニル］−２−［（２，２，３，３−テトラメチル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、化合物１３６
化合物１ｄ (32 mg, 0.10 ミリモル)と2,2,3,3-テトラメチル−シクロプロパンカルボン酸（化合物２ａ） (17 mg, 0.12ミリモル)とEDC (23 mg, 0.12 ミリモル)と HOBt (16 mg, 0.12 ミリモル)と Et3N (0.17μL, 0.12ミリモル)をCH2Cl2 (2 mL)に入れることで生じさせた混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を水に続いて飽和NaHCO3水溶液で洗浄した後、減圧下で濃縮乾固させた。その残留物に加水分解を1 MのLiOH (0.3 mL)を入れておいたMeOH (1 mL) 中で４時間受けさせた。酸性化に続く逆相HPLC精製(0.1% TFA H2O/MeCN, 25-45% の勾配)で化合物１３６を白色固体として得た (23 mg).  1HNMR (CD3OD) δ: 8.19(s, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 4.66 (dd, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.79 (s, 3H),3.19 (dd, 1H), 2.99 (dd, 1H), 1.19 (s, 3H), 1.13(s, 3H), 1.11(s, 3H), 1.08 (s,3H). MS m/z: M+1 = 428。
【０１６５】
【化２５】
2007522225.tif 000058
本分野の技術者は、使用する出発材料、反応体１種または２種以上および条件を変えることで本発明の他の化合物を調製することができるであろう。下記の化合物の調製を実施例２の手順を用いて実施した：
【０１６６】
【表３２】
2007522225.tif 000059
【実施例３】
【０１６７】
（Ｓ）−２−（２−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンゾイルアミノ）−３−［４−（５−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸、化合物３１
粗化合物１ｃをNa2CO3/ H2O/ CH3CN (0.50ミリモル,実施例１に記述した如き)に入れて、これに２−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンゾイルクロライド (0.36 g, 1.4 ミリモル)をアセトニトリル(1mL)に入れて加えた後、この混合物を５０℃で１５分間撹拌した。酸性化に続く逆相ＨＰＬＣ精製 (0.1% TFA H2O/MeCN,20-40%の勾配)で化合物３１を白色固体として得た (81 mg).  1H NMR (CD3OD) δ: 8.18 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.41-7.33(m, 4H), 4.96 (dd, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.40 (dd, 1H), 3.14 (s,3H), 3.07 (dd, 1H). MS m/z:M+1 = 520。
【０１６８】
【化２６】
2007522225.tif 000060
【実施例４】
【０１６９】
（Ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−チオベンゾイルアミノ）−３−［４−（５−メトキシ
−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸、化合物１４０
化合物17 (198 mg, 0.415 ミリモル)をトルエン(2 mL)に入れることで生じさせた懸濁液にLawessonの試薬(2,4-ビス(4-メトキシフェニル)-1,3-ジチア-2,4-ジホスフェタン-2,4-ジスルフィド,83.9 mg, 208 μモル)を加えた。この懸濁液を還流に１５分間加熱すると結果として黄色の溶液が生じた。この溶液を２３℃に冷却した後、濃縮した。その残留物をアセトニトリルに入れて懸濁させた後、ＴＦＡを添加して酸性にした。その結果として生じた溶液を濾過した後、逆相HPLC ［YMC Pack ODS-A カラム, 20-50% のアセトニトリル−水（両方にＴＦＡを０．１％含有）による勾配溶離］で精製した。カラムの溶離液に凍結乾燥を受けさせることで化合物１４０を白色粉末として得た(43.7mg). (MS ES+) m/z 514 (M+Na)+。
【０１７０】
【化２７】
2007522225.tif 000061
【実施例５】
【０１７１】
（Ｓ）−３−［４−（５−シクロプロピルメトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−フェニル］−２−［（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸、化合物８６
圧力管に入れておいたシクロプロピルメチルアルコール（化合物５ａ、１．０ｍＬ）にナトリウム(25 mg, 1.09 ミリモル)を加えた。この懸濁液を２３℃でナトリウムが溶解するまで（４５分間）撹拌した。化合物１７ (100mg, 210 μモル)を加えた後の反応槽を密封して、８５℃のオイルバスの中に置いた。この混合物を１時間加熱した後、２３℃に冷却し、そして濃縮した。その残留物にアセトニトリルを加え、その結果として得た混合物をＴＦＡの添加で酸性にした後、濾過した。その濾液を逆相HPLC［YMC Pack ODS-A カラム, 25-50%のアセトニトリル−水（両方にＴＦＡを０．１％含有）による勾配溶離］で精製することで化合物８６を白色粉末として得た(87.6 mg). (MS ES+) m/z 516.1 (M+H)。
【０１７２】
【化２８】
2007522225.tif 000062
本分野の技術者は、使用する出発材料、反応体１種または２種以上および条件を変えることで本発明の他の化合物を調製することができるであろう。下記の化合物の調製を実施例５の手順を用いて実施した：
【０１７３】
【表３３】
2007522225.tif 000063
【実施例６】
【０１７４】
（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［４−（５−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸、化合物１７２
化合物６ａをSamanen他、 J. Med. Chem. 1988, 31, 510-516の方法で化合物１ａから生じさせた。
【０１７５】
化合物６ａ (12.86 g, 41.6ミリモル)と化合物６ｂ (Cho, S.-D.; Choi, W.-Y.; Yoon,
Y.-J.J. Heterocycl. Chem. 1996, 33,1579-1582) (10.02 g, 45.8 ミリモル)とトランス−ジクロロ（ビストリフェニルホスフィン）パラジウム (II) (1.46 g,2.08 ミリモル)の混合物に逐次的にNa2CO3水溶液(2 M, 84 mL, 168 ミリモル)そしてCH3CN(84 mL)を加えた。その結果として生じた懸濁液をN2下で還流に１時間加熱した後、２３℃に冷却した。この混合物に濃縮をある程度受けさせることで揮発性溶媒を除去した。その結果として得た混合物を１／４の飽和NaHCO3水溶液(200 mL)で希釈した後、Et2O (200 mL)で洗浄した。その有機相に１／４の飽和NaHCO3 水溶液(200mL)による逆抽出を受けさせた。その水性抽出液を一緒にして０℃に冷却した後、２ＮのＨＣｌ水溶液を添加して酸性にすることでｐＨを２にした。沈澱してきた固体を真空濾過で集めることで粗化合物６ｃを得た(15.18g)。逆相HPLC ［YMC Pack ODS-A カラム, 23から43%のCH3CN-水（両方にＴＦＡを０．１％含有）による勾配溶離］で精製化合物６ｃのサンプルを得た。(MSES+) m/z 426 (M+Na)+。
【０１７６】
粗化合物6c (15.18 g)をベンゼン:MeOH (7:2, 135 mL)に入れることで生じさせた溶液にトリメチルシリルジアゾメタン(ヘキサン中2 Mの溶液, 28.0 mL, 56.0ミリモル)を加えた。その結果として得た混合物を２３℃で１７時間撹拌した。この混合物に濃縮を受けさせた後、その残留物をカラムクロマトグラフィー(50から90%のEtOAc-ヘキサンによる勾配溶離)で精製することで化合物６ｄを白色発泡体として得た (7.83 g). (TOF MS ES+) m/z440 (M+Na)+。
【０１７７】
化合物6d (443 mg, 1.06 ミリモル)をCH2Cl2に入れることで生じさせた溶液にTFA(819μL, 10.6 ミリモル)を加えた。その結果として生じた溶液を２３℃で３時間撹拌した。その溶液に濃縮を受けさせた後、その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 2から10%のMeOH- CH2Cl2による勾配溶離）で精製することで白色発泡体を得た(539 mg)。(TOF MS ES+) m/z 318 (M+H)+。この発泡体をCH2Cl2:THF(5:1, 6 mL)に入れることで生じさせた溶液に1,1’-カルボニルジイミダゾール (259 mg, 1.59 ミリモル)を加えた。その結果として生じた溶液を２３℃で１時間撹拌した。この混合物に濃縮を受けさせた後、その残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 2から10%の MeOH- CH2Cl2による勾配溶離）で精製した。化合物６ｅを白色固体として得た(355mg). (TOF MS ES+) m/z 412 (M+H)+。
【０１７８】
化合物6e (83.4 mg, 203μモル)の溶液にヨウ化メチル(50.5μL, 811μモル)を加えた。その結果として得た混合物を２３℃で１６時間撹拌した後、濃縮することで明黄色の油を得た。その残留物をTHF:DMF(1:1, 1 mL)に入れることで生じさせた溶液にベンジルアルコール (化合物6f, 21.7μL, 203μモル)に続いて水素化ナトリウム(鉱油中60%の懸濁液,
8.9 mg, 223μモル）を加えた。その結果として生じた黄色の溶液を２３℃で４時間撹拌した。LiOH水溶液 (2 N, 1mL)を加えた後、その結果として得た混合物を２３℃で３．５時間撹拌した。この混合物に濃縮を受けさせた。その残留物をMeOHに溶解させた後、ＴＦＡを添加して酸性にすることでｐＨを２にした。その結果として生じた溶液を逆相HPLC［YMC PackODS-Aカラム, 35から55%のCH3CN-水（両方にＴＦＡを０．１％含有）による勾配溶離］で精製した。カラムの溶離液に凍結乾燥を受けさせることで化合物１７２(36.6 mg)を白色粉末として得た(TOF MS ES+) m/z 438 (M+H)+。
【０１７９】
【化２９】
2007522225.tif 000064
本分野の技術者は、使用する出発材料、反応体１種または２種以上および条件を変えることで本発明の他の化合物を調製することができるであろう。実施例６の手順を用いることで下記の化合物をさらなる精製無しに調製した：
【０１８０】
【表３４】
2007522225.tif 000065
【実施例７】
【０１８１】
（Ｓ）−２，６−ジクロロ−Ｎ［２−［４−（５−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−フェニル］−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル］−ベンズアミド、化合物１０６
化合物６ｄ (2.07 g, 4.96 ミリモル)をMeOH:テトラヒドロフランの混合物(1:1, 20 mL)に入れることで生じさせた溶液に２ＮのLiOH水溶液(10 mL, 20 ミリモル)を加えた。その結果として生じた溶液を２３℃で４時間撹拌した。この混合物に濃縮をある程度受けさせることで有機溶媒を除去した。その結果として得た溶液を０℃に冷却した後、２ＮのＨＣｌ水溶液を添加して酸性にすることでｐＨを２にした。その酸性にした溶液にDCM(4×20 mL)による抽出を受けさせた。その有機抽出液を一緒にして乾燥 (Na2SO4)させた後、濃縮した。その残留物にジ−ｔ−ブチルジカーボネート(1.46 g, 6.67ミリモル)およびNH4CO3H (507 mg, 6.40 ミリモル)を加えた。その反応槽をN2でフラッシュ洗浄した後、逐次的にアセトニトリル(24 mL)そしてピリジン (249μL, 3.08 ミリモル)を加えた。その混合物を２３℃で１９時間撹拌した。この混合物に濃縮を受けさせた後、その結果として生じた白色発泡体をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、勾配溶離、2-10% MeOH / DCM)で精製した。化合物７ａを白色の発泡体として得た(1.76 g). (TOFMS ES+) m/z 403 (M+H)+。
【０１８２】
化合物7a (1.74 g, 4.32 ミリモル)をDMFに入れることで生じさせた溶液を氷で冷却しながらこれにシアヌル酸クロライド(化合物7b, 518 mg, 2.81 ミリモル)を加えた。この溶液を２３℃になるまでゆっくり温めた後、２５時間撹拌した。この混合物をEtOAc(30 mL)と水(30 mL)の間で分離させた。その水相にEtOAc (3× 30 mL)による抽出を受けさせた。その有機抽出液を一緒にして乾燥(Na2SO4)させた後、濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル, 50-80%のEtOAc/ヘキサンによる勾配溶離)で精製した。化合物７ｃを白色固体として得た (1.38 g). (TOF MS ES+) m/z 385(M+H)+。
【０１８３】
化合物7c (56.0 mg, 146μモル）に逐次的にアジ化ナトリウム (18.9 mg,291 μモル),臭化亜鉛(164 mg, 728μモル), iPrOH (0.33 mL),そして水 (0.33 mL) を加えた。その結果として生じた懸濁液を還流に１９時間加熱した後、２３℃で７日間撹拌した。この混合物に濃縮を受けさせた後、その残留物を逆相HPLC［YMC Pack ODS-A カラム, 5-25% のアセトニトリル-水（両方にＴＦＡを０．１％含有）による勾配溶離］で精製した。化合物７ｄを無色の油として得た(22.7mg). (TOF MS ES+) m/z 328 (M+H)+。
【０１８４】
化合物7d (219 mg, 0.512 ミリモル)をDCM (2.5 mL)に入れることで生じさせた懸濁液に逐次的にトリエチルアミン(157μL, 1.13 ミリモル)そして化合物1e (80.7μL, 0.563ミリモル)を加えた。その結果として生じた懸濁液を２３℃で１５時間撹拌した。この混合物に濃縮を受けさせた後、その結果として得た残留物をMeOHに入れて懸濁させた後、ＴＦＡを添加して酸性にした。その結果として生じた黄色溶液を逆相HPLC ［YMC Pack ODS-A カラム,25-45% のアセトニトリル-水（両方にＴＦＡを０．１％含有）による勾配溶離］で精製した。化合物１０６を無色の油として得た (52 mg). (TOF MSES+) m/z 500 (M+H)+。
【０１８５】
【化３０】
2007522225.tif 000066
【実施例８】
【０１８６】
（Ｓ）−２，６−ジクロロ−Ｎ−｛２−メタンスルホニルアミノ−１−［４−（５−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−ベンジル］−２−オキソ−エチル｝−ベンズアミド、化合物１９２
化合物17 (100 mg, 210μモル)をDCM(1.0 mL)に入れることで生じさせた溶液に逐次的にジメチルアミノピリジン (32.1 mg, 263μモル), EDC (50.4 mg, 263μモル, 1.25当量),そしてメタンスルホンアミド(25.0 mg, 263μモル, 1.25当量)を加えた。その結果として生じた溶液を２３℃で１１日間撹拌した。その結果として得た混合物をDCM (5mL)と 1 NのHCl水溶液 (5 mL)の間で分離させた。その有機相を乾燥 (Na2SO4)させ、濾過した後、濃縮した。その残存する白色固体を最初にカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, DCM:HOAc, 99:1中１から10%のMeOHによる勾配溶離)で精製した。得た材料の一部を更に調製用薄層クロマトグラフィー (溶離用溶媒:HOAc:MeOH:DCM, 1:10:89)で精製した。化合物１９２を無色の油として得た(10.8 mg). (MS ES+) m/z 553(M+H)+。
【０１８７】
【化３１】
2007522225.tif 000067
【実施例９】
【０１８８】
（Ｓ）−２，６−ジクロロ−Ｎ−｛１−ヒドロキシカルバモイル−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−ベンジル］−２−オキソ−エチル｝−ベンズアミド、化合物１７６
化合物17 (320.2 mg, 572μモル）をDMF (3.0 mL)に入れることで生じさせた溶液にHOBt (118.1 mg,874 μモル)に続いて塩酸EDC (193.3 mg, 1.01 ミリモル)を加えた。その結果として得た混合物を２３℃で５分間撹拌した。次に、塩酸ヒドロキシルアミン(51.4mg,
739μモル)に続いてトリエチルアミン (103.0μL, 739μモル)を加えた。この混合物を２３℃で２０時間撹拌した。この混合物をEtOAc (10 mL)と飽和NaHCO3 水溶液(10 mL)の間で分離させた。その有機相を乾燥 (Na2SO4)させ、濾過した後、濃縮した。その残存する白色固体を逆相HPLC［YMCPack ODS-A カラム, 20 から40%のアセトニトリル-水（両方にＴＦＡを０．１％含有）による勾配溶離］で精製することで化合物１７６を白色粉末として得た(14.2 mg). (TOF MS ES+) m/z 491 (M+H)+。
【０１８９】
【化３２】
2007522225.tif 000068
【実施例１０】
【０１９０】
（Ｓ）−２，６−ジクロロ−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−１−［４−（５−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−ベンジル］−エチル｝−ベンズアミド、化合物１４１
化合物1f (216.6 mg, 442ミリモル)の溶液に 0 ℃でホウ水素化リチウムをTHFに入れる
ことで生じさせた溶液(2.0 M, 486μL, 972μモル)を加えた。その結果として生じた黄色の溶液を０℃で３０分間撹拌した後、２３℃になるまで温めて、更に３時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液を添加することで余分な水素化物を消滅させた。その結果として生じた溶液に濃縮を受けさせた後、その残存する白色固体をEtOAc(5 mL)と飽和NH4Cl水溶液(5 mL)の間で分離させた。その水相にEtOAc (5 mL)による抽出を受けさせた。その有機抽出液を一緒にして乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、濃縮した。その残留物を最初にカラムクロマトグラフィー (シリカゲル,EtOAc)に続いて逆相HPLC［YMC Pack ODS-A カラム, 20から40%のアセトニトリル-水（両方にＴＦＡを０．１％含有）による勾配溶離］で精製した。化合物141を無色の油として得た (76.6 mg). (MS ES+) m/z462 (M+H)+。
【０１９１】
【化３３】
2007522225.tif 000069
【実施例１１】
【０１９２】
（Ｒ）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−（Ｓ）−［４−（５−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸、化合物８１
化合物1d (200 mg, 0.63 ミリモル)と化合物11a (187 mg, 0.63 ミリモル)とEDC (157 mg, 0.82 ミリモル)とHOBt (153 mg, 1.13ミリモル）と DIEA (219 μL, 1.26ミリモル)を20 mLのCH2Cl2 に入れることで生じさせた混合物をアルゴン雰囲気下室温で３０時間撹拌した。この混合物を10%のクエン酸水溶液に続いて飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。その有機層を乾燥 (MgSO4)させ、濾過した後、濃縮することで化合物11b(458 mg)を黄褐色の油として得た。
【０１９３】
化合物11b (20 mg, 0.03 ミリモル)を2 mLの1:1 MeOH:H2Oに入れることで生じさせた溶液にLiOH-H2O (8 mg, 0.18 ミリモル)を加えた。この混合物を２３時間撹拌した後、濃縮しそして調製用逆相HPLC［YMCPack ODS-H80カラム100x20 mm, 20-40%の水-アセトニトリル（両方にＴＦＡを０．１％含有）による勾配溶離］で精製することで化合物81 (7 mg)を白色粉末として得た。LC 100% @254nm, 98%@214nm; 1H NMR (CD3OD): δ 0.75 (d, 3H), 0.83 (d, 3H),1.43 (s, 9H), 1.90 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.93 (s,3H), 3.94 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 8.18 (s, 1H)。
【０１９４】
【化３４】
2007522225.tif 000070
本分野の技術者は、使用する出発材料、反応体１種または２種以上および条件を変えることで本発明の他の化合物を調製することができるであろう。実施例１１の手順を用いることで下記の化合物をさらなる精製無しに調製した：
【０１９５】
【表３５】
2007522225.tif 000071
【実施例１２】
【０１９６】
２−（２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−［４−（５−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸、化合物１８１
化合物11b (458 mg, 0.89 ミリモル)を5 mL のDCM に入れることで生じさせた溶液に2mLのTFAを加えた。その結果として得た混合物を室温で１．５時間撹拌した。この混合物に濃縮を受けさせ、その残留物をMeOHに溶解させた後、その混合物に濃縮を再び受けさせた。その残留物を調製用逆相HPLC［YMCPack ODS-H80 カラム 100x20 mm, 5-25%のアセトニトリル-水（両方にＴＦＡを０．１％含有）による勾配溶離］で精製することで化合物12a
(192 mg, 0.36)を白色発泡体として得た。
【０１９７】
20 mg (0.03ミリモル)の 12a を4 mL の1:1 MeOH: H2Oに入れることで生じさせた溶液に5 mg (0.12ミリモル) のLiOH-H2Oを加えた。その結果として得た混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物にＴＦＡを数滴添加することで酸性にした後、１mLになるまで濃縮した。その生成物を調製用逆相HPLC［YMCPack ODS-H80 カラム100x20 mm, 5-25%の水-アセトニトリル（両方にＴＦＡを０．１％含有）による勾配溶離］で精製することで化合物181 (8.8 mg)を白色粉末として得た。LCの96%は所望の R バリン異性体であり、4%はSバリン異性体である; 1H NMR (CD3OD): δ 0.70 (d, 3H), 0.82 (d, 3H),1.97 (m, 1H), 2.99
(m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.62 (d, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.92 (s,3H), 4.87 (m, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 8.17 (s, 1H)。
【０１９８】
【化３５】
2007522225.tif 000072
本分野の技術者は、使用する出発材料、反応体１種または２種以上および条件を変えることで本発明の他の化合物を調製することができるであろう。実施例１２の手順を用いることで下記の化合物を調製した：
【０１９９】
【表３６】
2007522225.tif 000073
【実施例１３】
【０２００】
３−［４−（５−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−フェニル］−２−［３−メチル−２−（２−チオフェン−３−イル−アセチルアミノ）−ブチリルアミノ］−プロピオン酸、化合物１０７
化合物12a (17mg, 0.027 ミリモル)と化合物13a (4 mg, 0.03ミリモル)と EDC (8 mg, 0.04 ミリモル)とHOBt (7 mg, 0.054 ミリモル)と DIEA (16 μL, 0.09 ミリモル)を5 mL
のCH2Cl2 に入れることで生じさせた溶液を室温で一晩撹拌した。この混合物を10%のクエン酸水溶液に続いて飽和NaHCO3 水溶液で洗浄した。その有機層を乾燥 (MgSO4)させ、濾過した後、濃縮することで化合物13b を得た(12 mg)。
【０２０１】
化合物13b (12 mg, 0.022 ミリモル)を3 mLの2:1 MeOH: H2Oに入れることで生じさせた溶液にLiOH-H2O (3 mg, 0.06ミリモル)を加えた。この混合物を１．５時間撹拌した後、ＴＦＡを数滴用いて酸性にし、そして調製用逆相HPLC［YMC Pack ODS-H80カラム 100x20 mm, 20-40%の水-アセトニトリル（両方にＴＦＡを０．１％含有）による勾配溶離］で精製することで化合物107 (2.5 mg) を白色粉末として得た。
【０２０２】
【化３６】
2007522225.tif 000074
本分野の技術者は、使用する出発材料、反応体１種または２種以上および条件を変えることで本発明の他の化合物を調製することができるであろう。実施例１３の手順を用いることで下記の化合物をさらなる精製無しに調製した：
【０２０３】
【表３７】
2007522225.tif 000075
【実施例１４】
【０２０４】
２−（２−イソプロピルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−［４−（５−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸、化合物１５３
化合物12a (55 mg, 0.08ミリモル)を 5 mLのTHFに入れることで生じさせた溶液にアセ
トン(6.3μL, 0.08ミリモル)および Na(OAc)3BH (25 mg, 0.12 ミリモル)を加えた。その結果として得た混合物をアルゴン雰囲気下で４時間撹拌した。この混合物に濃縮を受けさせた後、その残留物をCH2Cl2で取り上げて、Na2CO3水溶液で洗浄した。その水層を分離した後、CH2Cl2で２回洗浄した。その有機物を一緒にして乾燥 (MgSO4)させ、濾過した後、濃縮することで化合物14a (40 mg, 0.08ミリモル)を透明な油として得た。
【０２０５】
化合物14a (40 mg, 0.08ミリモル)を4 mLの1:1 MeOH: H2Oに入れることで生じさせた溶液にLiOH-H2O (7 mg, 0.16ミリモル)を加えた。その結果として生じた溶液を室温で２．５時間撹拌した。この混合物に濃縮を受けさせた後、調製用逆相HPLC［YMCPack ODS-H80カラム100x20 mm, 5-25% の水−アセトニトリル（両方にTFAを０．１％含有)による勾配溶離］で精製することで化合物153 (6 mg, 0.01ミリモル)を白色粉末として得た。1HNMR (CD3OD): δ 0.65 (d, 3H), 0.70 (d, 3H), 1.22 (m, 6H), 1.86 (m,1H), 2.88 (m, 1H),
3.28 (m, 1H), 3.56 (d, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.70(m, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 8.08 (s, 1H)。
【０２０６】
【化３７】
2007522225.tif 000076
本分野の技術者は、使用する出発材料、反応体１種または２種以上および条件を変えることで本発明の他の化合物を調製することができるであろう。実施例１４の手順を用いることで下記の化合物を調製した：
【０２０７】
【表３８】
2007522225.tif 000077
【実施例１５】
【０２０８】
３−［４−（５−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−フェニル］−２−（３−メチル−２−ピロール−１−イル−ブチリルアミノ）−プロピオン酸、化合物８７
化合物15a (14μL, 0.11ミリモル)を0.5mLの0.1M HClに入れることで生じさせた溶液を100℃に４０分間加熱した。この混合物を室温に冷却した。化合物12a (55 mg, 0.01 ミリモル)を 5 mLの CH2Cl2に入れることで生じさせた溶液を加えた後、その結果として得た混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を飽和NaHCO3 水溶液で洗浄した後、分離した。その水層を追加的CH2Cl2で洗浄した。その有機抽出液を一緒にして乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、濃縮することで化合物15b (43 mg)を透明な油として得た。
【０２０９】
化合物15b (43 mg, 0.092 ミリモル)を3 mLの1:1 MeOH:H2Oに入れることで生じさせた溶液にLiOH-H2O(12 mg, 0.3ミリモル)を加えた。その溶液を室温で一晩撹拌した。この溶
液を濃縮した後、調製用逆相HPLC 装置［YMC Pack ODS-H80 カラム100x20mm, 20-40% の水−アセトニトリル（両方にＴＦＡを０．１％含有）による勾配溶離］で精製することで化合物87(19 mg)を白色粉末として得た。 LC 100%; 1H NMR (CD3OD):δ 0.53 (d, 3H), 0.66 (d, 3H), 2.20 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 3.14 (dd, 1H), 3.21(m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.93 (d, 1H), 4.52 (m, 1H), 5.92 (s, 1H),6.65 (s, 2H), 7.08 (d,
2H), 7.22 (d, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.39 (m, 1H)。
【０２１０】
【化３８】
2007522225.tif 000078
【実施例１６】
【０２１１】
２−［２（２，５−ジメチル−ピロール−１−イル）−３−メチル−ブチリルアミノ］−３−［４−（５−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸、化合物３３
実施例１２に従って調製した（Ｒ，Ｓ）−２−（２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−［４−（５−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステルのジ−ＴＦＡ塩 (644 mg, 1ミリモル)を50 mLのトルエンにアセトニルアセトン (230 mg)と一緒に入れて懸濁させた。その反応槽にDean-Starkトラップを取り付けた後、アルゴン雰囲気下で還流に２時間加熱した。この混合物を室温に冷却した後、揮発性溶媒を蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, CHCl3中0-10%のMeOH）にかけることで化合物16a を得た(278 mg).  1H NMR (CD3OD): δ 0.56 (m, 3H),1.00-1.13 (dd, 3H), 2.06 (s, 3H),
2.17 (s, 3H), 2.56 (m, 1H), 3.00 (m, 1H),3.76 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 7.03 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 8.20 (s,1H)。
【０２１２】
化合物16aに加水分解を実施例１５に記述した方法で受けさせることで化合物３３を生じさせた。化合物３３をHPLC［YMC Pack ODS-H80 カラム100x20 mm, 30-50%の水−アセトニトリル（両方にＴＦＡを０．１％含有）による勾配溶離］で単離した。MS481 (M+H)。
【０２１３】
【化３９】
2007522225.tif 000079
本分野の技術者は、使用する出発材料、反応体１種または２種以上および条件を変えることで本発明の他の化合物を調製することができるであろう。実施例１６の手順を用いることで下記の化合物を調製した：
【０２１４】
【表３９】
2007522225.tif 000080
【実施例１７】
【０２１５】
（Ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−３−［４−（５−ジフルオロメトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸、化合物１１２
化合物1a (4-ボロノ-L-フェニルアラリン) (2.04 g, 9.76 ミリモル）とNa2CO3 (2.07 g, 19.5ミリモル)をアセトニトリル：水(1:1, 40 mL) に入れることで生じさせた50℃の混合物に化合物1e (1.47 mL, 10.2 ミリモル)を加えた。その結果として得た混合物を５０℃で１時間撹拌した後、０℃に冷却し、そして濃HCl水溶液を添加して酸性にすることでｐＨを２にした。この懸濁液を０℃で３０分間撹拌した後、沈澱してきた固体を真空濾過で集め、そして水で洗浄した。その白色固体を５０℃の真空オーブンで乾燥させることで化合物17aを得た (2.65 g).  1H NMR (CD3OD)δ 7.55 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.28-7.40 (m, 5H), 4.95 (dd, 1H, J =9.3, 4.7 Hz), 3.30 (dd, 1H, J = 13.9, 5.3 Hz), 3.03 (dd, 1H, J =14.1, 9.4 Hz)。
【０２１６】
圧力管に逐次的に化合物17b (Cho, S.-D.; Choi, W.-Y.; Yoon, Y.-J. J.Heterocycl. Chem. 1996, 33,1579-1582) (1.29 g, 6.28 ミリモル),クロロジフルオロ酢酸ナトリウム塩 (1.15 g, 7.54 ミリモル）そして NaOH(314 mg, 7.85ミリモル)を仕込んだ。この容器を窒素でパージ洗浄した後、DMF (3.0 mL)を加えた。この混合物を１３０℃に１時間加熱した後、２３℃に冷却した。この混合物をEtOAc(50 mL)で希釈した後、その結果として生じた溶液を飽和NaCl 水溶液(2×50 mL)で洗浄した。その有機相を乾燥 (Na2SO4)させ、濾過した後、濃縮することで黄褐色の固体を得て、それをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 50から 70%のEtOAc-ヘキサンによる勾配溶離)で精製した。化合物１７ｃをオフホワイトの固体として得た (1.09 g). (MSES+) m/z 255 (M+H)+。
【０２１７】
化合物17a (370 mg, 0.968ミリモル, 1当量)と化合物17c (0.218 g, 1.06 ミリモル, 1.1 当量)とトランス−ジクロロ（ビストリフェニルホスフィン）パラジウム(II) (33.9 mg, 0.0484ミリモル, 0.05当量)の混合物に逐次的に炭酸ナトリウム水溶液 (2 M, 2 mL, 4ミリモル, 4当量)そしてアセトニトリル(2 mL)を加えた。その結果として生じた懸濁液を窒素雰囲気下で還流に１時間加熱した後、２３℃に冷却した。その混合物に濃縮をある程度受けさせることで有機溶媒を除去した。その結果として得た混合物を半飽和状態の重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)で希釈した後、エーテル(20 mL)で洗浄した。その水性抽出液を０℃に冷却した後、１Ｎの塩酸水溶液を添加して酸性にすることでｐＨを２にした。沈澱してきた白色固体を真空濾過で集めた。その粗生成物を逆相HPLC［YMC Pack ODS-A カラム, 35から55%のアセトニトリル−水（両方にＴＦＡを０．１％含有）により勾配溶離］で精製することで化合物112 を得た(305.0 mg). (MS ES+) m/z512 (M+H)+。
【０２１８】
【化４０】
2007522225.tif 000081
本分野の技術者は、使用する出発材料、反応体１種または２種以上および条件を変えることで本発明の他の化合物を調製することができるであろう。実施例１７の手順を用いることで下記の化合物をさらなる精製無しに調製した：
【０２１９】
【表４０】
2007522225.tif 000082
【実施例１８】
【０２２０】
（Ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−３−［４−（２−メチル−３−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸、化合物６３
フェニルホウ素酸 (化合物18a, 61 mg,0.50ミリモル)を1 MのNa2CO3 (1 mL) に溶解させた後、DMF (1 mL)に入れておいた化合物18b (180 mg, 1.0ミリモル)と混合した。 Pd(PEt3)2Cl2(10 mg, 0.024 ミリモル)を加えた後、その結果として生じたスラリーを室温で５時間撹拌した。この粗混合物に濃縮乾固を受けさせ、水 (2 mL)による処理そしてDCM(3
x 2 mL)による抽出を受けさせた。そのDCM抽出液に濃縮を受けさせることで残留物を生じさせた後、それを逆相HPLC (0.1% TFA H2O/MeCN,20-40%の勾配)で精製した。化合物18cを白色固体として得た (85 mg). 融点 131-133℃; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ 7.76 (s,
1H), 7.50 (s, 5H), 3.89 (s, 3H); MS m/z: 221 (M+H+)。
【０２２１】
化合物17a と18cの連成を化合物１ａと１ｂの連成（パラジウムを触媒として使用）に関して実施例１に記述した方法で起こさせることで化合物６３を生じさせた。
【０２２２】
【化４１】
2007522225.tif 000083
本分野の技術者は、使用する出発材料、反応体１種または２種以上および条件を変えることで本発明の他の化合物を調製することができるであろう。実施例１８の手順を用いる
ことで下記の化合物をさらなる精製無しに調製した：
【０２２３】
【表４１】
2007522225.tif 000084
（実施例１８−１）
２−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−３−［４−（５−エチル−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸、化合物１０１
Et2Znをヘキサン (1.0 M, 9 mL)に入れて、これに0 ℃で化合物18b (0.45 g, 2.5ミリモル）を加えた。その結果として得た混合物をオイルバスの中に置いて６０℃に４時間加熱した後、水で反応を消滅させそしてCH2Cl2で処理した。不溶な材料を濾別した後、CH2Cl2濾液に濃縮を受けさせ、そしてそれをHPLCで精製することで化合物18-1a を透明な液体として得た (47 mg). MS m/z: M+1 = 173。
【０２２４】
化合物１ａを化合物１ｃに変化させる目的で実施例１に記述した手順を用いかつ１ｂの代わりに１８−１ａを用いそして化合物１ａの代わりに化合物１７ａを用いることで化合物１８ｂを化合物１０１に変化させた。MS m/z: M+1 = 474。
【０２２５】
【化４２】
2007522225.tif 000085
本分野の技術者は、使用する出発材料、反応体１種または２種以上および条件を変えることで本発明の他の化合物を調製することができるであろう。実施例１８−１の手順を用いることで下記の化合物をさらなる精製無しに調製した：
【０２２６】
【表４２】
2007522225.tif 000086
【実施例１９】
【０２２７】
（Ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−３−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−オキソ−５−（５−チオフェン−２−イル−ピラゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−フェニル｝−プロピオン酸、化合物１５
ムコ臭素酸 (化合物19a, 38.68 g,150.0ミリモル)をEtOH (128 mL) に入れることで生じさせた5 ℃の溶液に２−ヒドロキシエチルヒドラジン (13.2 mL, 195.0ミリモル)を添加した。この添加中に内部温度が１０℃にまで上昇した。この混合物を０℃で１時間撹拌した後、２３℃に温め、そして更に還流に２時間加熱した。この混合物を２３℃に冷却した後、濃縮した。その結果として得た黒色油の一部をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 50から75%のEtOAc-ヘキサンによる勾配溶離)で精製した。化合物19bを黄褐色の固体として得た(22.93 g).  1H NMR (CDCl3) δ 7.85 (s, 1H), 4.38(t, 2H, J = 5.1 Hz),
4.04 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 2.41 (br s, 1H)。
【０２２８】
化合物19b (7.00 g, 23.5ミリモル)をMeOH (40 mL)に入れることで生じさせた溶液を氷で冷却しながらこれにNaOMeをMeOHに入れることで生じさせた溶液 (30重量％, 4.85 mL, 25.8ミリモル）を加えた。その結果として得た混合物を２３℃になるまでゆっくり温めて２１時間撹拌した。この混合物に濃縮を受けさせた後、残留するオフホワイトの固体をCH2Cl2(100 mL)と飽和NaCl水溶液 (100 mL)の間で分離させた。その結果として得た混合物から白色固体が沈澱してきた。その固体を真空濾過で集めることで化合物１９ｃを白色粉末として得た(4.73 g). (MS ES+) m/z 249 (M+H)+。
【０２２９】
化合物19c (1.88 g, 4.91ミリモル)と化合物17a (1.35 g, 5.40ミリモル）とトランス−ジクロロ（ビストリフェニルホスフィン）パラジウム(II) (172 mg, 0.246ミリモル)の混合物に逐次的にNa2CO3 水溶液(2 M, 10 mL,20 ミリモル)そして CH3CN (10 mL)を加えた。その結果として生じた懸濁液を窒素雰囲気下で還流に１時間加熱した後、２３℃に冷却した。この混合物に濃縮をある程度受けさせることで有機溶媒を除去した。その結果として得た混合物を半飽和状態のNaHCO3水溶液(50 mL)で希釈した後、Et2O (50 mL)で洗浄した。その水性抽出液を０℃に冷却した後、１ＮのＨＣｌ水溶液を添加して酸性にすることでｐＨを２にした。沈澱してきた白色固体を真空濾過で集めることで化合物１５を得た(2.11 g). (MS ES+) m/z 506 (M+H)+。
【０２３０】
【化４３】
2007522225.tif 000087
（実施例１９−１）
（Ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−３−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−フェニル｝−プロピオン酸、化合物６１
19b (0.30 g, 1.0ミリモル)とモルホリン(0.33 mL, 2.5 ミリモル)を水(1.2 mL)に入れることで生じさせた混合物をオイルバスの中に置いて120 ℃ に４時間加熱した後、濃縮することで残留物を得た。この残留物にMeCNによる抽出を受けさせた後、不溶な材料を濾過で除去した。その濾液に濃縮を受けさせることで残留物を得た後、それを水(0.5 mL)で処理した。沈澱物を濾過で集めた後、水で洗浄することで化合物19-1aを白色固体として得た(0.06 g)。  1HNMR (CDCl3, 300 MHz) δ7.57 (s, 1H), 4.39 (t, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.88 (t, 4H), 3.41 (t, 4H); MS m/z:304 (M+)。
【０２３１】
１９ｃを化合物１５に変化させる実施例１９の方法を用いてことで化合物１９−１ａを表題の化合物６１に変化させた。MS m/z 561 (M+H)+。
【０２３２】
【化４４】
2007522225.tif 000088
【実施例２０】
【０２３３】
（Ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−３−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−オキソ−５−（５−チオフェン−２−イル−ピラゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−フェニル｝−プロピオン酸、化合物１３１
化合物20a (157.7 mg, 1.05 ミリモル)をTHF (1 mL)に入れることで生じさせた溶液に水素化ナトリウム(鉱油中60%の分散液, 42 mg, 1.05ミリモル)を加えた。その結果として生じた懸濁液に化合物15 (106 mg, 210μモル)を加えた。この混合物をマイクロ波照射 (CEMExplorer, 100 ℃, 10 分間)で加熱した。この混合物にHCl水溶液(1.0 N, 1.5 mL)を加えた。その結果として得た混合物をCelite(Varian Chem Elut)の詰め物に通して濾過した後、1% AcOH/ CH2Cl2(10 mL)で洗浄した。その濾液に濃縮を受けさせた後、その残留物を逆相HPLCで精製することで化合物131を得た (13.2 mg). (MS ES+) m/z 624 (M+H)+。
【０２３４】
【化４５】
2007522225.tif 000089
本分野の技術者は、使用する出発材料、反応体１種または２種以上および条件を変えることで本発明の他の化合物を調製することができるであろう。実施例２０の手順を用いることで下記の化合物をさらなる精製無しに調製した：
【０２３５】
【表４３】
2007522225.tif 000090
【実施例２１】
【０２３６】
（Ｓ）−３−［４−（２−ｔ−ブチル−３−オキソ−５−ｐ−トリルオキシ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−フェニル］−２−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸、化合物１９６
化合物1a (13.6 mg, 65.1μモル）を炭酸ナトリウム水溶液 (2M, 0.25mL) とアセトニトリル (0.25 mL)の混合物に入れることで生じさせた懸濁液に化合物1e (10.3μL, 71.9 μモル)を加えた。この混合物を５０℃で３０分間撹拌した後、トランス−ジクロロ（ビストリフェニルホスフィン）パラジウム (II) (2.3 mg, 3.3μモル）および化合物 21a (21.0 mg, 71.7 μモル)を加えた。その結果として生じた懸濁液をマイクロ波照射(CEM Explorer, 150 ℃, 6 分間)で加熱した。その結果として得た混合物にＴＦＡを添加して酸性にすることでｐＨを２にした後、濃縮し、1%HOAc-CH2Cl2(500μL)と水 (100μL)の混合物に入れて再懸濁させた。その結果として得た混合物をCelite(Varian Chem Elut)の詰め物に通して濾過した後、1% HOAc-CH2Cl2 (4×1.2 mL)で洗浄した。その濾液に濃縮を受けさせた後、その残留物を逆相HPLCで精製することで化合物１９６を無色の油として得た(9.3 mg).  (MS ES+) m/z 594.6 (M+H)+。
【０２３７】
【化４６】
2007522225.tif 000091
本分野の技術者は、使用する出発材料、反応体１種または２種以上および条件を変える
ことで本発明の他の化合物を調製することができるであろう。実施例２１の手順を用いることで下記の化合物をさらなる精製無しに調製した：
【０２３８】
【表４４】
2007522225.tif 000092
【実施例２２】
【０２３９】
実施例５に記述した方法を用いることで下記の化合物を化合物１５から調製した。
【０２４０】
【表４５】
2007522225.tif 000093
【実施例２３】
【０２４１】
２−［２−（３−ベンゾイル−２，５−ジメチル−ピロール−１−イル）−３−メチル−ブチリルアミノ］−［４−（５−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸、化合物２１１
化合物２３ｂの調製を米国特許第３，９９８，８４４号の方法論を用いて実施した。
【０２４２】
化合物２３ａの調製を、実施例１６に記述した手順を用い、ラセミ材料を用いることで実施した。化合物２３ａ（１ｇ、０．００２モル）を２当量の塩化ベンゾイル（５６０ｍｇ）と一緒に５ｍＬのキシレンに入れて還流に３６時間加熱した。次に、この反応混合物を冷却し、溶媒を真空下で除去した後、その残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン−ＥｔＯＡｃ、５０から１００％）で精製することで化合物２３ｂを得た（４１８ｍｇ）。
【０２４３】
化合物２３ｂに加水分解を実施例１５に記述した方法で受けさせた。その残留物を逆相ＨＰＬＣで精製することで化合物２１１を白色粉末として得た。
【０２４４】
HPLC分析は1:1のジアステレオマー混合物であることを示していた; MS 555 (M-H); 557
(M+H)。
【０２４５】
【化４７】
2007522225.tif 000094
【実施例２４】
【０２４６】
（Ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−３−［４−（２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸、化合物６
化合物24a (0.45 g, 2.0ミリモル)とエチレングリコール (0.12 mL,2.2 ミリモル)とK2CO3 (0.61 g, 4.4ミリモル)をMeCN (20 mL)に入れることで生じさせた混合物をオイルバスの中に置いて100℃に３時間加熱した。不溶材料を濾過で除去した。その濾液に濃縮そしてH2O およびCH2Cl2による処理を受けさせた。そのCH2Cl2抽出液を濃縮した後、ＨＰＬＣで精製することで化合物２４ｂをオフホワイトの固体として得た(18 mg).  1H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 4.45 (s, 4H), 3.71 (s, 3H); MS m/z: M+1 = 203.
【０２４７】
化合物１ａを化合物１ｃに変化させる目的で実施例１に記述した手順を用いかつ１ｂの代わりに２４ｂを用いそして化合物１ａの代わりに化合物１７ａを用いることで化合物２４ｂを化合物６に変化させた。MS m/z: M+1 = 504.
【０２４８】
【化４８】
2007522225.tif 000095
【実施例２５】
【０２４９】
（Ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−３−［４−（２−メチル−３−オキソ−３，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリダジノ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸、化合物１３
化合物24a (0.23 g, 1.0ミリモル)とエタノールアミン(0.15 mL, 2.5 ミリモル)をEtOH(3 mL)に入れることで生じさせた混合物をマイクロ波下で１５０℃に１０分間加熱した。冷却時に生じた固体を濾過で集めることで化合物25bを得た (0.13 g)。
【０２５０】
化合物１ａを化合物１ｃに変化させる目的で実施例１に記述した手順を用いかつ１ｂの代わりに２５ｂを用いそして化合物１ａの代わりに化合物１７ａを用いることで化合物２
５ｂをＴＦＡ塩としての化合物１３に変化させた(18 mg).  1H NMR (CD3OD) δ: 7.45-7.26 (m, 7H), 4.94 (dd, 1H), 4.32 (t, 2H), 3.57, 3.35 (t, 2H),(s, 3H), 3.28 (dd, 1H), 3.16 (dd, 1H); MS m/z:  M+1 = 503。
【０２５１】
【化４９】
2007522225.tif 000096
【実施例２６】
【０２５２】
（Ｓ）−３−［４−（５−クロロ−２−シクロプロピルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−フェニル］−２−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸、化合物９３
化合物26a (1.65 g, 10ミリモル)と（ブロモメチル）シクロプロパン (2.0mL, 20ミリモル)とK2CO3 (2.76 g, 20ミリモル）をDMF (40 mL)に入れることで生じさせた混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物に濃縮そしてH2OおよびCH2Cl2による処理を受けさせた。そのCH2Cl2 抽出液を水で洗浄した後、濃縮することで黄色の固体である化合物26bを得た (1.4 g)。  1H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 7.78 (s, 1H), 4.04 (d, 2H), 1.35 (m, 1H), 0.56 (m, 2H), 0.43 (m,2H); MS m/z: M+1 = 219。
【０２５３】
化合物１ａを化合物１ｃに変化させる目的で実施例１に記述した手順を用いかつ１ｂの代わりに２６ｂを用いそして化合物１ａの代わりに化合物１７ａを用いることで化合物２６ｂを化合物９３に変化させた。MS m/z: M+1 = 520。
【０２５４】
【化５０】
2007522225.tif 000097
【実施例２７】
【０２５５】
（Ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−３−［４−（２，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸、化合物１０９、および
（Ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−３−［４−（５−エトキシカルボニルメチル−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸、化合物１２１
マロン酸ジエチル (化合物 27a) (0.46 mL,3.0 ミリモル)をTHF (10 mL)に入れて室温で60% NaH (0.14 g, 3.5ミリモル) で２０分間処理した後、化合物18b (0.35 g, 2.0 ミリモル)をTHF (10 mL)に入れて加えた。この混合物を一晩撹拌した後、TFAで酸性にした。この混合物に濃縮を受けさせた後、ＨＰＬＣによる精製で化合物２７ｂを透明な油として得た(0.23g).  1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.78 (s, 1H), 5.12 (s, 1H),4.27 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 1.29 (t, 6H); MS m/z: M+1 = 303。
【０２５６】
化合物１ａを化合物１ｃに変化させる目的で実施例１に記述した手順を用いかつ１ｂの代わりに２７ｂを用いそして化合物１ａの代わりに化合物１７ａを用いることで化合物２７ｂを化合物１０９(4 mg, MS m/z: M+1 = 460) および化合物 121 (18 mg, MS m/z: M+1
= 532)に変化させた。
【０２５７】
【化５１】
2007522225.tif 000098
【実施例２８】
【０２５８】
（Ｓ）−４−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−５−オキソ−オキサゾリジン−４−イルメチル］−フェニル｝−５−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、化合物１１４
化合物1f (0.49 g, 1.0 ミリモル)とパラホルムアルデヒド(1.8 g, 60 ミリモル)とTsOH(19 mg, 0.1 ミリモル)をトルエン (100 mL)に入れることで生じさせた混合物をオイルバスの中に置いて100 ℃に２４時間加熱した。フラスコの上部および冷却器の中にパラホルムアルデヒドが生じたことから、反応中にパラホルムアルデヒドをガラス容器から時々かき落とした。そのトルエン溶液に濃縮を受けさせた後、ＨＰＬＣによる精製で化合物１１４を白色固体として得た(0.25 g). MS m/z: M+1 = 488。
【０２５９】
【化５２】
2007522225.tif 000099
【実施例２９】
【０２６０】
３−［４−（５−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−フェニル］−２（Ｓ）−｛［２−（３−フェニル−プロピオニル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−３（Ｓ）−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、化合物８９
化合物１ｄを化合物１１ｂに変化させる目的で実施例１１に記述した手順を用いかつ化合物１１ａの代わりに化合物２９ａを用いることで化合物２９ｂを生じさせた。
【０２６１】
化合物１１ｂを化合物１２ａに変化させる目的で実施例１２に記述した手順を用いることで化合物２９ｃを生じさせた。
【０２６２】
化合物29c (0.17g, 0.37ミリモル)をDCM (6 mL)に入れることで生じさせた溶液にTEA(6
6μL, 0.46 ミリモル)に続いて化合物29d (66μL, 0.44 ミリモル)を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した後、希HCl溶液で処理した。そのDCM相をH2O, NaHCO3 水溶液そして次に再びH2Oで洗浄した。その有機相を分離し、MgSO4で乾燥させた後、濃縮することで化合物182 を白色固体として得た (0.20 g). MS m/z:M+1 = 587。
【０２６３】
化合物１２ａを化合物１８１に変化させる目的で実施例１２に記述した手順を用いることで化合物１８２を化合物８９に変化させた。MS m/z:  M+1 = 573.
【０２６４】
【化５３】
2007522225.tif 000100
本分野の技術者は、使用する出発材料、反応体１種または２種以上および条件を変えることで本発明の他の化合物を調製することができるであろう。実施例２９の手順を用いることで下記の化合物をさらなる精製無しに調製した：
【０２６５】
【表４６】
2007522225.tif 000101
【実施例３０】
【０２６６】
２−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−３−［４−（５−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル、化合物９７
化合物17 (0.94 g, 1.97 ミリモル)をDCM (6 mL)（ＴＥＡを1 mL入れておいた）に入れることで生じさせた溶液にBOP-Cl(590 mg, 2.33 ミリモル)に続いてエチレングリコール (200μL, 3.60ミリモル)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した後、減圧下室温で蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ, EtOAc)にかけることで透明な油を得た (650 mg)。この油を2:1 MeOH-水の混合物に溶解させた後、凍結乾燥を実施することで化合物９７を白色の粉末として得た: NMR (CD3OD): δ 8.17 (s, 1H), 7.42-7.3
0 (m, 7H), 5.06(dd, J= 5.4 および 9.1 Hz), 4.41 (t, J= 7.9 Hz, 2H), 4.21 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.72 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.58 (t, J=5.7Hz, 2H), 1.35 (d, J= 6.6 Hz, 1H); MS m/z  M+H= 520。
【０２６７】
【化５４】
2007522225.tif 000102
本分野の技術者は、使用する出発材料、反応体１種または２種以上および条件を変えることで本発明の他の化合物を調製することができるであろう。実施例３３の手順を用いることで下記の化合物をさらなる精製無しに調製した：
化合物 231:  1H NMR (CD3OD,300 MHz) δ 8.22 (s, 1H), 7.40 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.29 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.37-4.45 (br m, 1H), 4.34 (t,
2H, J= 5.7 Hz), 4.16-4.21 (br m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.94 (t, 2H, J = 5.7 Hz),3.69-3.74 (br m), 3.20 (dd, 1H, J = 13.8, 5.4 Hz), 3.01 (dd, 1H, J= 13.5, 8.8 Hz),
1.42 (s, 9H); MS: m/z 478 (M+H)+。
【０２６８】
生物学的実験実施例
本明細書の以下に記述する生物学的研究で実証しかつ表ＩＩＩに示すように、本発明の化合物は、これらに限定するものでないが、炎症性疾患、自己免疫疾患および細胞増殖性疾患を包含するインテグリン媒介性疾患の治療で用いるに有用なα4β1 および α4β7 インテグリン受容体拮抗薬である。
【０２６９】
（実施例１）
ラモス細胞接着検定（α4β1媒介性接着／ＶＣＡＭ−１）
Immulonの96 穴プレート (Dynex)に0.05 M NaCO3 緩衝液（pH 9.0）中4.0 mg/mLの組換え型hVCAM-1（100mL）による被覆を４℃で一晩受けさせた(R&D Systems)。プレートをPBS
中1 %の BSAで２回洗浄した後、それにブロッキングを室温の前記緩衝液中で１時間受けさせた。PBSを除去した後、試験を受けさせるべき化合物(50mL)を２倍濃度で添加した。5mMのカルセインAM (Molecular Probes)による標識付けを３７℃で１時間受けさせておいたラモス細胞 (2 X 106個／mL（50 mL)）を各穴に添加した後、室温で１時間接着させた。プレートをPBS+ 1 % BSA で４回洗浄した後、ＳＤＳを１％入れておいた100 mLの1 M トリス（pH 8.0）中で細胞を１５分間溶解させた。そのプレートに読み取りを４８５ｎｍの所の励起および５３０ｎｍの所の発光で受けさせた。結果として得たデータを表Ｖに示す。
【０２７０】
（実施例２）
α4β７−Ｋ５６２細胞接着検定（α4β７媒介性接着／ＭＡｄＣＡＭ−１）
Ｍ２抗−ＦＬＡＧ抗体で被覆されている96 穴プレート (Ｓｉｇｍａ)に１００μＬのＤｕｌｂｅｃｃｏ  ＰＢＳ（ｐＨ７．４）［ＰＢＳが１％とＭｎ＋２が１ｍＭ入っている］（ＰＢＳ−ＢＳＡ−Ｍｎ）に入れておいた組換え型ＦＬＡＧ−ｈＭＡｄＣＡＭ−１による被覆を４℃で２−８μＬ／穴にして１時間受けさせた。プレートをＰＢＳ−ＢＳＡ−Ｍｎで１回洗浄した。緩衝液を除去した後、試験を受けさせるべき化合物(50mL)を２倍濃度で添加した。ヒトα4β7インテグリンを発現するように安定に導入されたK562細胞 (2 X 106/mL（50 mL ）)に１００μＬ／ｍＬのカルボキシメチルフルオレセインジアセテートスクシニミジルエステル(CFDA-SE; Molecular Probes)による標識付けを３７℃で１５分間
受けさせておいて、これを各穴に加えた後、室温で１時間接着させた。プレートをPBS-BSA-Mnで４回洗浄した後、ＮａＯＨを０．１Ｍ補充しておいた１００μＬのＰＢＳ（Ca,Mg無し）を添加することで細胞を２分間溶解させた。前記プレートに読み取りを９６穴蛍光プレート読み取り装置を485 nmの励起および530 nmの発光で用いて受けさせた。結果として得たデータを表Ｖに示す。
【０２７１】
【表４７】
2007522225.tif 000103
【０２７２】
【表４８】
2007522225.tif 000104
【０２７３】
【表４９】
2007522225.tif 000105
【０２７４】
【表５０】
2007522225.tif 000106
【０２７５】
（実施例３）
白血球増加のインビボモデル
白血球増加は、循環している白血球の増加である。これは、高内皮静脈上に発現するカウンター受容体接着分子と白血球の結合が防止されることによってもたらされ得る。そのような細胞接着は免疫グロブリンスーパーファミリー分子とインテグリンの間で起こる。そのような対になった相互作用の関連例には、それぞれ、細胞内接着分子−１とアルファＬベータ２インテグリン、血管細胞接着分子−１とα４β１インテグリン、および粘膜アドレシン細胞接着分子−１とα４β１インテグリンの相互作用が含まれる。
【０２７６】
このモデルでは、そのような白血球−内皮相互作用に拮抗作用を及ぼす化合物は投与後１−１．５時間の時に測定した時に循環している白血球の増加（白血球増加として定義）をもたらすであろう。そのような白血球増加は、正常なリンパ球もしくは白血球が抹消循環から移動しなくなることの指標である。細胞が循環から炎症を起こした組織に同様に移動することは、そのような炎症状態が進行および持続していることに関係している。白血球増加は、リンパ球および白血球の管外遊出が防止されることの指標でありかつ一般的抗炎症活性の予測である。
【０２７７】
手順
７−１０週齢のメスＢａｌｂ／ｃマウス（１グループ当たりｎ＝８）を試験に先立って１週間前に採血し、白血球の数に応じて無作為に分けた。１週間後、前記マウスに試験化
合物を経口または皮下投与し、そして薬剤を投与してから１−１．５時間後、即ち当該化合物の血中濃度がピークになってから約１時間後に採血した。２５０−３５０ミクロリットルの全血を各マウスから採血してＥＤＴＡカリウム血清収集用管（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｅｎｓｏｎ）に入れた後、凝固しないように混合した。
【０２７８】
Ａｄｖｉａ  １２０  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｂａｙｅｒ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を用いて、前記全血調製物に関して細胞計数および鑑別計算を実施した。細胞計数を総白血球数および総リンパ球数として実施して、媒体のみを投与したマウスで得た数と比較した。リンパ球数および総白血球数に関するデータを媒体対照に対するパーセントとして報告した。
【０２７９】
ダネット多重比較検定によるＡＮＯＶＡを用いて統計学的分析を実施した。結果として得たデータを表ＶＩに示す。
【０２８０】
【表５１】
2007522225.tif 000107
【０２８１】
（実施例４）
マウス耳皮膚にホルボール１２−ミリステート１３−アセテート（ＰＭＡ）で誘発させた炎症および好酸球ペルオキシダーゼの測定
ホルボール１２−ミリステート１３−アセテート（ＰＭＡ）を皮膚に付着させると、その付着させた部位に免疫細胞が激しく動員される。２４時間に渡って炎症部位に流体および細胞が蓄積し、従って、これは免疫反応の一般的指標である。動員される細胞はとりわけ好酸球および好中球である。好酸球は胃腸管および腸間膜の中でアルファ４ベータ１インテグリンと血管細胞接着分子−１（ＶＣＡＭ−１）カウンター受容体が血管内皮細胞上で相互作用しかつアルファ４ベータ７インテグリンと粘膜アドレシン細胞接着分子が血管内皮細胞上で相互作用することによって炎症または感染した組織の中に移動し得る。その動員された好酸球の量化は均一にした組織サンプルの中に存在する好酸球ペルオキシダーゼの量を測定することで実施可能である。耳の中の炎症部位への動員はインテグリン−Ｉｇスーパーファミリー受容体対によって成されるが、それには、注目すべきは、アルファ
４ベータ１インテグリン−ＶＣＡＭ−１の相互作用が含まれる。
【０２８２】
耳炎症の誘発および動物の治療
１６−１８グラムで６週齢のメスＢＡＬＢ／ＣマウスをＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒに注文して、それらを６−１０週齢の範囲で用いた。これらの動物を無作為に１０匹から成るグループ（５匹／ボックス）に割り当てて、グループとしてプラスチック製ケージの中に入れ、温度および湿度を制御した１２時間明暗サイクルの部屋の中に置いた。それらに餌および水を自由に与えた。
【０２８３】
ホルボール１２−ミリステート１３−アセテート（ＰＭＡ）をジメチルスルホキサイド（ＤＭＳＯ）にストック１ｍＬ当たり５ｍｇとして溶解させた後、２０ミクロリットルの一定分量として凍結貯蔵した。各一定分量をアセトンで２ｍＬに希釈してマウスの耳に付着させた。
【０２８４】
各マウスの右耳をホルボール１２−ミリステート１３−アセテート（ＰＭＡ）が１ミクログラム入っているアセトン溶液（２０ミクロリットル）（耳の各側に１０ミクロリットル）またはアセトン単独で局所的に処置した。
【０２８５】
経口試験を受けさせる薬剤の投与をＰＭＡ付着時を基準にして−１時間および＋３時間の時に実施した。
【０２８６】
好酸球ペルオキシダーゼ検定による耳組織の好酸球含有量の推定
ＰＭＡを付着させてから２４時間後にマウスを屠殺した。右耳に６ｍｍの組織用パンチで穴を開けた後、その組織をドライアイスの上に置いた管の中に入れて、抽出を行うまで凍結状態のままにした。
【０２８７】
方法
基質緩衝液の調製
二塩酸ｏ−フェニレンジアミンが６０ｍｇ入っている錠剤を１個添加しておいた１００ｍｌの水に尿素水素パーオキサイドと一緒に燐酸塩クエン酸塩緩衝剤錠剤を１個入れて溶解させた。
【０２８８】
好酸球ペルオキシダーゼ抽出
Ｐｏｌｙｔｒｏｎ（大型ヘッド）（Ｂｒｉｎｋｍａｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて耳組織サンプルを２ｍｌのＨＴＡＢの中に入れて５．５の速度で１５秒間均一にした。このホモジネートを検定まで−２０℃で貯蔵した。
【０２８９】
好酸球ペルオキシダーゼ検定
好酸球ペルオキシダーゼ測定日に好酸球ペルオキシダーゼ活性の最大限の回復を保証する目的で耳組織ホモジネートを水浴の中で６０℃に２時間加熱した。
【０２９０】
加熱後のサンプルを２ｍＬの円錐形ポリプロピレン製ミクロ遠心分離管の中に移して、ミクロ遠心分離器を用いて１０，０００ｘｇで１０分間回転させることで透明な堆積物を生じさせた。
【０２９１】
サンプルに試験を典型的にはＨＴＡＢで１：２または１：４のいずれかに希釈した状態で受けさせた。９６穴ミクロタイタープレート(Costar no. 3595)にピペットでサンプルを１００μＬ分移した後、基質緩衝液を１００μＬ加えた。インキュベーションを室温で１０分間実施した後、4NのH2SO4を５０ミクロリットル添加することで反応を停止させた。Thermomax96穴分光光度プレート読み取り装置（Molecular Devices)を用いて４９０ｎ
ｍの所の吸光度を読み取り、それから６５０ｎｍの所のノイズシグナルを差し引くことで特定した。
【０２９２】
ＡＮＯＶＡを利用したＥＸＣＥＬを用いかつ耳にアセトンのみを付着させた正常な対照と比較した時のダネット有意差で有意さを決定する分析を実施した。
【０２９３】
ＰＭＡで誘発させた耳浮腫の阻害の測定を耳パンチの中の好酸球ペルオキシダーゼ濃度を用いて実施した。ＰＭＡを耳に塗布してから２４時間後に耳パンチを採取した。化合物を全用量を等しく分割した２用量で投与した。投与をＰＭＡを塗布する１時間前および３時間後に実施した。統計学的有意さをダネット多重比較検定を用いたＡＮＯＶＡで確かめた。結果として得たデータを表ＶＩＩに示す。
【０２９４】
【表５２】
2007522225.tif 000108
【０２９５】
（実施例５）
腹腔内遅延型過敏（ＩＰ−ＤＴＨ）反応
インテグリン拮抗薬がインビボで示す効果を分析する方法
インテグリン拮抗薬は、インテグリン受容体を持つ免疫細胞、例えばリンパ球、単球および好酸球などと血管系の中の内皮細胞上に存在するカウンター受容体の結合または接着を妨害する薬剤を意味する。そのようなインテグリンを持つ細胞の中で、アルファ４ベータ７インテグリン（腸間膜系および腸の中に存在）に陽性の細胞には、腹膜抗原チャレンジに対して動員される細胞の多くが含まれるであろう。抗原に対する腹腔内遅延型過敏反応を誘発することで動員されるアルファ４ベータ７インテグリン陽性細胞の数を最大限にすることができ、それによって、抗原に反応する細胞が腸間膜リンパ節から動員されるであろう。アルファ４ベータ７インテグリンの阻害剤は、そのような細胞が抗原チャレンジ部位に動員されないようにするはずである。アルファ４ベータ７インテグリン陽性細胞は腸に誘導されると考えており、ＧＩ管および膵臓の炎症を起こした組織の中により豊富に存在する。
【０２９６】
抗原によるチャレンジで遅延型過敏反応を誘発させる。このモデルでは、動物に抗原に
よる初回刺激を受けさせ後、７日後に、同じ抗原による腹腔内チャレンジを受けさせた。次の２４−４８時間の間、前記抗原を認識するように初回刺激を受けさせておいた細胞がそのチャレンジ部位に動員されるはずである。その部位が腹腔の場合、その腹腔を生理学的緩衝液で洗浄しそしてその洗浄液を集めることで、その動員された細胞を得ることができる。
【０２９７】
アルファ４ベータ７インテグリン陽性細胞が腹腔細胞集団に対して示す貢献度を確かめる時、フローサイトメトリーを用いて前記集団の中のそれらの相対的パーセントを評価することで確かめた。
【０２９８】
方法
２５ミクログラムのオボアルブミンを生理学的緩衝液（これにみょうばんをアジュバントとして入れておいてもよいか或は入れておかなくてもよい）に入れて腹腔内投与することでマウスに初回刺激を受けさせた。
【０２９９】
７日後、前記マウスに２５ミクログラムのオボアルブミンを用いたチャレンジを腹腔内投与で受けさせた。
【０３００】
化合物を抗原チャレンジ日から出発して２日間に渡って日に１回または日に２回のいずれかで経口（ｐｏ）または皮下（ｓｃ）のいずれかで投与した。
【０３０１】
抗原チャレンジから４８時間後に、腹腔を生理学的食塩水または燐酸塩緩衝食塩水（カルシウムおよびマグネシウム塩が入っている）で洗浄することで、腹腔内の誘発された細胞を収穫した。
【０３０２】
前記細胞を洗浄して染色用緩衝液（燐酸塩緩衝食塩水で構成されていて、ウシ血清アルブミンを１％およびアジ化ナトリウムを０．１％含有する）の中に２ｘ１０７個の細胞／ｍｌになるように入れることで再懸濁させた。底がＶ字形の９６穴プレートに細胞を１ｘ１０６個の分率で沈着させて、染色を実施した。
【０３０３】
細胞が１ｘ１０６個のサンプルに染色をアルファ４ベータ７インテグリンに対する蛍光色素結合抗体またはアルファ４ベータ７インテグリンに対する一次抗体に続く二次蛍光色素結合抗体を用いて受けさせた。各染色段階を穏やかな撹拌を行いながら４℃で３０から４５分間実施した後、４℃の染色用緩衝液で４回洗浄した。その細胞を燐酸塩緩衝食塩水中１％のパラホルムアルデヒド（２００ミクロリットル）に入れて再懸濁させた。次に、その細胞を試験管に移した後、フローサイトメトリーでアルファ４ベータ７陽性細胞の数を測定する分析を実施するまで、４℃に維持した。
【０３０４】
これらの試験でＢｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｅｎｓｏｎ  ＦＡＣＳｏｒｔ（Ｂ−Ｄ装置）を用いた。
【０３０５】
抗原処置動物から採取したサンプルの中のアルファ４ベータ７陽性細胞の数と実験化合物を投与した抗原処置細胞から採取したアルファ４ベータ７陽性細胞の数の間の比較を実施した。結果として得たデータを表ＶＩＩに示す。
【０３０６】
【表５３】
2007522225.tif 000109
【０３０７】
（実施例６）
大腸炎のインビボモデル：デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）で誘発させた大腸炎
炎症性腸疾患、例えば潰瘍性大腸炎およびクローン病などは、腸のバリヤー機能の低下、明らかな炎症性損傷（腸粘膜のびらん性損失を包含し得る）および粘膜および粘膜下層中の炎症性浸潤物で特徴づけられる。
【０３０８】
化学的に誘発させた実験的大腸炎モデルを用いてそのような疾患のいろいろな面を模擬する。使用可能ないろいろな化学品はとりわけデキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）およびトリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）である。デキストラン硫酸ナトリウムによる実験的大腸炎モデルは、結腸の長さの収縮、肉眼的炎症性損傷、下痢、炎症性細胞（マクロファージおよび好中球を包含）が粘膜および粘膜下層に浸潤することを伴って遠位結腸の中に断続的粘膜上皮損傷パターンが存在することで特徴づけられる(Blumberg, R. S., Saubermann, L. J.およびStrober, W. Animal models ofmucosal inflammation and their relation to human inflammatory bowel disease. Current Opinion in Immunology, 11: 648-656, 1999; Okayasu, I., Hatakeyama, S., Yamada, M., Ohkusa, T.,Inagaki, Y.および Nakaya, R. A novel method of induction of reliable experimental acute and chronic colitis in mice. Gastroenterology, 98: 694-702, 1990;Cooper, H. S., Murthy, S. N. S., Shah, R. S.およびSedergran, D. J.Clinicopathologic study of dextran sulfate sodium experimental murine colitis. LabInvest., 69:  238-249, 1993.; Egger, B., Bajaj-Elliott, M., MacDonald, T.T., Inglin, R., Eysselein, V. E.およびBuchler, M. W. Characterization of acutemurine dextran sodium sulphate colitis: Cytokine profile and dose dependency. Digestion,62: 240-248, 2000.; Stevceva, L., Pavli, P., Husband, A. J.およびDoe, W. F. The inflammatory infiltrate in
the acute stage of the dextran sulphate sodium induced colitis: B cell response
differs depending on the percentage of DSS used to induce it. BMC Clinical Pathology, 1: 3-13, 2001.; そしてDiaz-Granados,Howe, K., Lu, JおよびMcKay, D. M. Dextran sulfate sodium-induced colonic histopathology, but not altered epithelial ion transport, is reduced by inhibition of phosphodiesterase activity. Amer. J. Pathology, 156: 2169-2177,2000.)。
【０３０９】
方法論
これらの試験でＢａｌｂ／ｃメスマウスおよびＣ５７Ｂｌａｃｋ／６マウスを用いた。前記Ｂａｌｂ／ｃマウスに水道水にＤＳＳ（ＩＣＮ  ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を５％入れることで生じさせた溶液を７日間に渡って自由に与えた。Ｃ５７Ｂｌａｃｋ／６マウスを用いる場合には、水道水にＤＳＳを４％入れることで生じさせた溶液を用いた。次の７日間の間、試験動物に実験化合物の調剤を投与した。この材料を日に１回または２回の割合で経口または腹腔内または皮下投与してもよい。この期間が終了した時点で動物を安楽死させた後、それらの結腸を集めて、さらなる分析を実施した。分析するパラメーターは、とりわけ、肛門から出発して盲腸の上部に至る結腸の長さ、結腸の中にいくらか存在する排泄物の粘ちょう度、および結腸の肉眼的外観であった。最初の１センチメートルから４センチメートルの間の遠位結腸を取り出して、１０％のホルマリン緩衝液中性液に入れて、後で組織学的分析を実施した。
【０３１０】
結腸の長さ、排泄物の粘ちょう度および外観および肉眼的損傷パラメーターでは変化を記述する目的で下記の採点法を用いた。各動物毎に３種類のスコアを加算することで全体的肉眼的スコアを得る。従って、
排泄物のスコア：０＝正常（良好に形成された糞ペレット）；１＝形状がゆるい湿ったペレット；２＝粘着性のある非晶質の湿ったペレット；３＝ひどい下痢。
結腸損傷のスコア：０＝炎症無し、１＝穏やかな発赤炎症；２＝中程度の炎症またはより幅広く分布した炎症；３＝ひどい炎症および／または広範に分布した炎症。
結腸の長さのスコア：０＝短縮度合が＜５％；１＝短縮度合が５−１４％；２＝短縮度合が１５−２４％；３＝短縮度合が２５−３５％；４＝短縮度合が＞３５％。
【０３１１】
組織の組織学的分析を、パラフィンに埋め込んだ組織断片をヘマトキシリン−エオシン色素で染色することで構成させた。上皮損傷スコアを上皮に損傷があることを示す組織断片の分率として決定した。スコアを下記の如く決定した：０＝損傷無し、１＝損傷が＜１
／３、２＝損傷が１／３から＜２／３、３＝損傷が＞２／３。結果として得たデータを表ＶＩおよび表ＶＩＩに示す。
【０３１２】
ダネットまたはボンフェローニの多重比較検定によるＡＮＯＶＡが用いられているＧｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ４．０を用いて統計学的分析を実施した。
【０３１３】
【表５４】
2007522225.tif 000110
【０３１４】
【表５５】
2007522225.tif 000111
【０３１５】
（実施例７）
インビボモデル：トリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）で誘発させた大腸炎
実験的大腸炎のＴＮＢＳモデル(Bobin-Dubigeon, C., Collin, X., Grimaud, N., Robert, J-M.,Guillaume Le Baut, G.およびPetit, J-Y. Effects of tumour necrosis factor-asynthesis inhibitors on rat trinitrobenzene sulphonic acid-induced chronic colitis. Eur. J. Pharmacology, 431: 103-110, 2001.)は、結腸の収縮、腹腔内漿膜の接着、ひどい創傷および炎症性損傷、下痢、炎症性細胞が浸潤することを伴って遠位結腸の中に連続的粘膜上皮損傷パターンが存在することで特徴づけられる。上述したモデルにおけるそのような症状はヒトの大腸炎に存在するそれに類似している。
【０３１６】
オスＷｉｓｔａｒラット（２００−２５０ｇ）に１０から２０ｍｇのＴＮＢＳを３０％のエタノールに入れることで生じさせた溶液の５００ミクロリットルをカテーテルまたはボールが先端に位置する強制投与用針で肛門から８ｃｍの所まで結腸内送達することで接種する。メスのＢａｌｂ／ｃマウス（８−１２週齢）を用いる場合には、接種体積を５０ミクロリットルにして、２−３ｍｇのＴＮＢＳを３０％のエタノールに入れてカテーテルまたはボールが先端に位置する強制投与用針で肛門から４ｃｍの所まで結腸内送達した。次の７日間の間、試験動物に実験化合物の調剤を投与した。この材料を日に１回または２回の割合で経口または皮下または腹腔内投与してもよい。この期間が終了した時点で動物を安楽死させた後、それらの結腸を集めて、さらなる分析を実施した。分析するパラメーターは、とりわけ、肛門から出発して盲腸の上部に至る結腸の長さ、結腸の重量、結腸の中にいくらか存在する排泄物の粘ちょう度、腸の漿膜表面上に腹腔内接着が存在するか否か、および結腸の肉眼的外観であった。後者に１０ポイントスコアを用いて炎症性損傷の長さおよびひどさに関するスコアを付ける。ラットでは、最初の５センチメートルから８センチメートルの間の遠位結腸を切り取って、１０％のホルマリン緩衝液中性液に入れて、後で組織学的分析を実施した。マウスでは、最初の１ｃｍから４ｃｍを集めて、組織学的分析を実施した。
【０３１７】
結腸の長さ、結腸の重量、排泄物の粘ちょう度および外観および肉眼的損傷パラメーターでは変化を記述する目的で下記の採点法を用いた。各動物毎に４種類のスコアを加算することで全体的スコアを得た。
排泄物のスコア：０＝正常（良好に形成された糞ペレット）；１＝形状がゆるい湿ったペレット；２＝粘着性のある非晶質の湿ったペレット；３＝出血性下痢。
排泄物に血液が存在する場合、＜３のスコアに１ポイントを加えた。
結腸損傷のスコア：０＝炎症無し、１＝局所的充血；２＝１部位に潰瘍化（充血を伴わない）；３＝１部位に潰瘍と充血；４＝２部位以上に潰瘍と充血；５＝多数の部位に＞１ｃｍに及ぶ損傷；６−１０＝多数の部位に＞２ｃｍに及ぶ損傷；追加的組織障害１ｃｍ毎に１ポイントを追加。
結腸の重量のスコア：０＝重量上昇が＜５％；１＝重量上昇が５−１４％；２＝重量上昇が１５−２４％；３＝重量上昇が２５−３５％；４＝重量上昇が＞３５％。
結腸の長さのスコア：０＝短縮度合が＜５％；１＝短縮度合が５−１４％；２＝短縮度合が１５−２４％；３＝短縮度合が２５−３５％；４＝短縮度合が＞３５％。
【０３１８】
組織の組織学的分析を、パラフィンに埋め込んだ組織断片をヘマトキシリン−エオシン色素で染色することで構成させた。上皮損傷スコアを上皮に損傷があることを示す組織断片の分率として決定した。スコアを下記の如く決定した：０＝損傷無し、１＝損傷が＜１／３、２＝損傷が１／３から＜２／３、３＝損傷が＞２／３。
【０３１９】
結果として得たデータを表Ｘおよび表ＸＩに示す。ダネットまたはボンフェローニの多重比較検定によるＡＮＯＶＡが用いられているＧｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ４．０を
用いて前記実験に関する統計学的分析を実施した。
【０３２０】
【表５６】
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【０３２１】
【表５７】
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この上の明細書に説明の目的で与えた実施例を伴わせて本発明の原理を教示してきたが、本発明の実施は本請求項およびそれらの相当物の範囲内に入る如き通常の変形、適応および／または修飾形の全部を包含することは理解されるであろう。
【国際調査報告】
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