(57)【要約】  経口投与可能なソフトゲル剤またはソフトゼラチンカプセル剤および充填組成物、したがって、様々な皮膚状態の治療における使用に関する。これらの組成物は、小児または少なくとも５５歳の患者の治療に特に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳類における皮膚疾患を治療する方法であって、
前記皮膚疾患の安全な治療を可能にするのに十分である、少なくとも９０％の純度とその初期濃度の約１０％未満の濃度の分解生成物を有する前記皮膚疾患を治療するのに有効であり、抗感染薬、ステロイド、その塩、その誘導体およびその混合物からなる群から選択される単一の疎水性の薬理活性を有する作用物質の溶液または懸濁液を含む内部の非水性液相と、
ゼラチン、軟質セルロースまたはその混合物ならびに追加のゲル化剤、可塑剤、水、着色剤、抗酸化剤、着香剤およびその混合物からなる群から選択される追加の成分を含む外部ゼラチン層と
を含む薬理活性を有する作用物質の生物学的利用能の改善をもたらすソフトゲルカプセル剤を前記哺乳類に経口投与することを含む方法。
【請求項２】
前記薬理活性を有する作用物質が少なくとも９５％の純度を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記内部液相が、前記薬理活性を有する作用物質の初期濃度の約７％未満の分解生成物の濃度を維持する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記内部液相が、前記薬理活性を有する作用物質の初期濃度の約５％未満の分解生成物の濃度を維持する、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記外部の層が、硬質ゼラチンカプセル剤と比較して前記ソフトゲルカプセル剤の容易な嚥下を可能にする、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記哺乳類がヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記ヒトが５〜２０歳のヒト小児または５５〜９０歳もしくはそれ以上のヒトである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記ヒト小児が８〜１８歳の年齢を有する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記ヒトが女性である、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
前記外層が、薬理活性を有する作用物質の制御放出をもたらす、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記ソフトゲルカプセル剤が、薬理活性を有する作用物質の嗜好性を改善する、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記嗜好性の改善が、前記薬理活性を有する作用物質の前記投与に関する患者の遵守の改善をもたらす、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ソフトゲルカプセル剤が、前記哺乳類への投与による前記薬理活性を有する作用物質の副作用の発生率の低減をもたらす、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記内部液相が、水性媒体と組み合わせると約３〜約９のｐＨを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記内部液相が、脂肪酸、脂肪酸のエステル、脂肪酸のエーテル、脂肪酸のアルコールおよびその混合物からなる群から選択される１つまたは複数の脂肪酸およびその誘導体をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記内部液相が、落花生油、水素化落花生油、ひまし油、水素化ひまし油、トウモロコシ油、オリーブ油、水素化植物油、シリコーン油、大豆油、パラフィン油、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、ステアリン酸、密ろう、二酸化ケイ素、ポリエチレングリコール、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、ポロキサマーおよびその混合物からなる群から選択される追加の成分をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記皮膚疾患が、一次性および二次性皮膚感染症からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記皮膚疾患が、皮膚の細菌感染症、皮膚炎、毛包および皮脂腺の障害、真菌皮膚感染症、寄生虫性皮膚感染症、掻痒症、過色素沈着症、低色素症、過増殖性細胞疾患、鱗屑性丘疹性疾患およびその組合せからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記抗感染薬がテトラサイクリンまたはその塩もしくは誘導体である、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記テトラサイクリンがドキシサイクリンまたはその塩もしくは誘導体である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記ソフトゲルカプセル剤が、前記皮膚疾患を治療するのに有効な追加の製剤と同時または逐次的に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
哺乳類における皮膚疾患を治療する方法であって、
前記皮膚疾患の安全な治療を可能にするのに十分である、少なくとも９０％の純度とその初期濃度の約１０％未満の濃度の分解生成物を有する疎水性抗感染薬またはその塩もしくは誘導体を含み、前記皮膚疾患を治療するのに有効である単一の疎水性の薬理活性を有する作用物質と、ω−３脂肪酸、ＤＨＡ、ドコサペンタエン酸、テトラコサペンタエン酸、テトラコサヘキサエン酸、一価不飽和脂肪酸、多価不飽和脂肪酸、飽和脂肪酸、トランス脂肪酸、その誘導体およびその混合物からなる群から選択される１つまたは複数の脂肪酸もしくはその誘導体との溶液または懸濁液を含み、水性媒体と組み合わせると約３〜約９のｐＨを有する内部の非水性液相と、
ゼラチンならびに追加のゲル化剤、可塑剤、水、着色剤、抗酸化剤、着香剤およびその混合物からなる群から選択される追加の成分を含む外部ゼラチン層と
を含む薬理活性を有する作用物質の生物学的利用能の改善をもたらすソフトゲルカプセル剤を前記哺乳類に経口投与することを含む方法。
【請求項２３】
前記抗感染薬が少なくとも９５％の純度を有する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記内部液相が前記抗感染薬の初期濃度の約７％未満の分解生成物の濃度を維持する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
哺乳類における皮膚疾患を治療する方法であって、
前記皮膚疾患の安全な治療を可能にするのに十分である、少なくとも９５％の純度とその初期濃度の約５％未満の濃度の分解生成物を有する前記皮膚疾患を治療するのに有効である単一有効成分としてのドキシサイクリンまたはその塩もしくは誘導体と、ω−３脂肪酸、ＤＨＡ、ドコサペンタエン酸、テトラコサペンタエン酸、テトラコサヘキサエン酸、一価不飽和脂肪酸、多価不飽和脂肪酸、飽和脂肪酸、トランス脂肪酸、その誘導体およびその混合物からなる群から選択される１つまたは複数の脂肪酸もしくはその誘導体との溶液または懸濁液を含み、水性媒体と組み合わせると約３〜約９のｐＨを有する内部の非水性液相と、
ゼラチンならびに追加のゲル化剤、可塑剤、水、着色剤、抗酸化剤、着香剤およびその混合物からなる群から選択される追加の成分を含む外部ゼラチン層と
を含むドキシサイクリンまたはその塩もしくは誘導体の生物学的利用能の改善をもたらすソフトゲルカプセル剤を前記哺乳類に経口投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
[0001]本発明の主題は、経口投与可能なソフトゲル剤またはソフトゼラチンカプセル剤および充填組成物に関し、したがって、様々な皮膚状態の治療における使用に関する。これらの組成物は、小児、少なくとも５５歳の患者および女性に特に有用である。
【発明の背景】
【０００２】
[0002]様々な皮膚疾患を治療するための様々な薬理活性を有する作用物質の局所投与は当技術分野で長年にわたり知られている。皮膚への到達容易性とそれが提供する長期間にわたる局所製剤の適用の機会は、過去長年にわたる局所薬物送達システムの使用の増加をもたらした。一般的に、これらの局所製剤は、液体、半固体または固体であってよい。
【０００３】
[0003]薬物は一般的に、このようにして適用されて、４つの一般的な作用、すなわち、皮膚表面における作用、角質層内での作用、表皮および真皮への浸透を必要とするより深部への作用、または治療的全身濃度をもたらすための十分な量の薬物の表皮および真皮を介しての血管系への送達に起因する全身作用のうちの１つまたは複数の作用を誘発する。
【０００４】
[0004]しかし、局所用剤形で適用するとき、生体表皮および真皮への薬物の浸透は、時として達成するのが困難である可能性がある。さらに、薬物の浸透が達成される場合でさえ、薬物が限局的または全身的でなく、組成物を適用する局所部位にしか送達されない可能性がある。したがって、局所組成物は一般的に、一定の局所性または全身性の影響を示す多くの皮膚疾患の治療に最適でない。
【０００５】
[0005]局所用剤形は、適用時に過敏な皮膚部位への刺激のような副作用を示すさらなる欠点を有する可能性がある。このような刺激は、局所用剤形の有効薬剤の安定性を維持するための保存剤の存在に起因することが多い。局所組成物中の薬物の安定性の維持は、時として非常に困難な努力であり、そのため、保存剤は多くの局所組成物における非常に一般的かつ必要な成分となっている。
【０００６】
[0006]さらに、局所組成物は時として、十分な量の有効薬剤を皮膚に対して放出し、皮膚疾患に対して所望の薬理効果を及ぼすために長時間にわたり皮膚と接触させたままにしなければならないことがある。しかし、使用者の通常の日常活動中にすり減ったり、またはこすれ落ちたりしないで、このような長時間にわたり皮膚上に留まる局所組成物を製剤化することは困難である可能性がある。さらに、長時間にわたり皮膚上に留まるのに十分に頑健である局所組成物は、皮膚に容易に吸収されず、皮膚の毛穴を閉塞する傾向があり、脂肪性であり、また皮膚から洗い落とすことが困難であるという欠点をしばしば有する。
【０００７】
[0007]皮膚疾患の特定の局所治療に伴うこれらの問題のいくつかを克服するために、多くの薬物を経口剤形として投与することができる。最も一般的な経口剤形は、錠剤およびカプセル剤である。錠剤およびカプセル剤は、粉末状または他の形態の固体成分の圧縮により調製することができる。しかし、圧縮により成形される錠剤またはカプセル剤のような経口剤形は、しばしば有効成分の大量の分解をもたらす。
【０００８】
[0008]さらに、固体経口剤形は、粉末状の結晶形の有効薬剤の存在のため投与時に刺激を引き起こす。この粉末状の結晶形の有効成分は、同様に、投与後の有効薬剤の最適な制御された溶解および吸収を達成することを困難にする可能性がある。この粉末状の結晶形のため、有効薬剤の一貫性のある生物学的利用能を達成することがしばしば困難である。
【０００９】
[0009]ほとんどの錠剤は、錠剤を圧縮のための実用的なサイズにするための希釈剤または充填剤を使用することも必要とする。同様に、錠剤は、しばしば、錠剤の形成を可能にし、また薬物送達を促進するための結合剤、滑沢剤、流動促進剤および崩壊剤のような他の添加剤をしばしば含む。しかし、これらの追加の成分の存在は、用いる作用物質によって、患者および有効成分の安定性に有害な影響を及ぼす恐れがある。
【００１０】
[0010]さらに、特定の硬質錠剤およびカプセル剤は、疎水性薬物の不十分な送達装置である。疎水性薬物は一般的に、水、胃液または腸液に容易に溶解しない。それらを固体剤形に配合するとき、溶解速度は遅く、吸収は変化し、生物学的利用能は不完全である可能性がある。
【００１１】
[0011]硬質錠剤および硬質カプセル剤はまた、特定の患者、特に、特定の若齢および高齢患者ならびに女性患者が飲み込むことが困難である。これは、口または喉に容易に捕捉される粗い外面を生ずる、硬く緻密な性質に起因している。したがって、皮膚疾患の治療に有効である若齢、高齢および女性患者に容易に投与可能なさらなる剤形の存在が依然として必要である。
【００１２】
[0012]ソフトゲルカプセル剤、すなわちソフトゲル剤は、上記の剤形の代替剤形として当技術分野で知られているが、必ずしも皮膚疾患の治療用ではない。例えば、米国特許第５５８７１４９号明細書は、充填物質としてポリエチレングリコール（水溶性有効成分が溶解している）を含む第１相とシリコーン液を含む第２相の乳剤を含む、アスコルビン酸（ビタミンＣ）のような水溶性有効成分のソフトゲル製剤を開示している。
【００１３】
[0013]同様に、米国特許第６２５１４２６号明細書は、イブプロフェンの高度に濃縮された溶液を含むソフトゼラチンカプセル剤を開示している。しかし、この特許は、ソフトゲル剤が皮膚疾患の治療に有用な有効薬剤を送達できることを開示していない。
【００１４】
[0014]米国特許第５２００１９１号明細書は、皮膚への局所適用のためのレチノールを含むソフトゲル組成物を開示している。開示されたソフトゲル剤は、製品の投与のための１つの使用方法を提供するものであり、ソフトゲル剤はそれに含まれる充填物質の投与のための一端におけるツイストオフまたは他の除去可能な機能を含む。しかし、開示されたソフトゲル剤中の有効薬剤は皮膚に局所適用されるので、この剤形は、前述した局所剤形と非常に類似している。
【００１５】
[0015]皮膚疾患の治療用の当技術分野で知られている１つの経口ソフトゲル剤は、既知のレチノイドであるイソトレチノインを有効成分として含むＨｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ（ニュージャージー州）から入手可能なソフトゲル剤であるＡｃｃｕｔａｎｅ（登録商標）である。化合物のクラスとしてのレチノイドは酸化を防止するために酸素から保護しなければならないので、ソフトゲル剤形は製造中にイソトレチノインを保護するために用いられる。しかし、このソフトゲル組成物は、例えば、イソトレチノインを含む局所組成物と比べて患者への薬物の実際の送達に関して利点を有さない。実際、イソトレチノインは、Ａｃｃｕｔａｎｅ（登録商標）ソフトゲル剤に液体懸濁液として含まれているので、約９０時間の投与後半減期を有し、したがって有害な副作用をもたらす可能性が高い。
【００１６】
[0016]したがって、皮膚疾患の治療のために身体に有効薬剤を効果的に送達することができる組成物を投与することによって特定の皮膚疾患を治療する方法が当技術分野に依然として必要である。そのような方法は、皮膚疾患の治療のために薬物を効果的に経口投与することにより、局所剤形ならびに錠剤およびカプセル剤のような圧縮経口剤形の代替を提供する。さらに、若齢、高齢および女性患者における皮膚疾患を、これらの患者群によって容易かつ簡単に服用される経口組成物を投与することによって治療する必要が依然としてある。本発明の主題は、これらの必要に対応している。
【発明の概要】
【００１７】
[0017]本発明の主題は、一般的に哺乳類における皮膚疾患を治療する方法に関する。この方法は、治療上有効な量の薬理活性を有する作用物質を送達するソフトゲルカプセル剤を哺乳類に投与することによって達成される。ソフトゲルカプセル剤は、好ましくは内部の非水性液相および外部のゼラチンおよび／または軟質セルロース層を含む。内部の非水性液相は、少なくとも９０％の純度および薬理活性を有する作用物質の初期濃度の約１０％未満の分解生成物の濃度を有する薬理活性を有する作用物質の溶液または懸濁液を含んでいてよい。この純度および有効薬剤の分解生成物の濃度は、好ましくは皮膚疾患の安全な治療を可能にするに十分なものであり、薬理活性を有する作用物質の生物学的利用能の改善をもたらす。
【００１８】
[0018]好ましい実施形態において、薬理活性を有する作用物質は、抗生物質、抗感染薬、抗真菌薬、ステロイド、抗ヒスタミン薬、駆虫薬、免疫調節薬、アンチセンス薬、抗ウイルス薬、低および過色素沈着障害の治療薬、抗乾癬薬、角質溶解薬、免疫抑制薬、ＤＮＡ合成阻害薬、細胞毒性薬、抗甲状腺薬、モノクローナル抗体調節薬、ＴＮＦα拮抗薬、免疫グロブリン、代謝調節薬、抗血管形成薬、キナーゼ調節薬、ホルモン、光力学的療法剤（ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ  ａｇｅｎｔｓ）、プロテアーゼ阻害薬、抗不安薬、細胞増殖調節薬、酵素、プロスタグランジン、ペプチド、鎮痛薬、その塩、その誘導体およびその混合物からなる群から選択される。
【００１９】
[0019]他の好ましい実施形態において、本発明の主題は、哺乳類における皮膚疾患を治療する方法であって、
前記皮膚疾患の安全な治療を可能にするのに十分である、少なくとも９０％の純度とその初期濃度の約１０％未満の濃度の分解生成物を有する前記皮膚疾患を治療するのに有効であり、抗感染薬、ステロイド、その塩、その誘導体およびその混合物からなる群から選択される単一の疎水性の薬理活性を有する作用物質の溶液または懸濁液を含む内部の非水性液相と、
ゼラチン、軟質セルロースまたはその混合物ならびに追加のゲル化剤、可塑剤、水、着色剤、抗酸化剤、着香剤およびその混合物からなる群から選択される追加の成分を含む外部ゼラチン層と
を含む薬理活性を有する作用物質の生物学的利用能の改善をもたらすソフトゲルカプセル剤を前記哺乳類に経口投与することを含む方法に関する。
【００２０】
[0020]他の好ましい実施形態において、本発明の主題は、哺乳類における皮膚疾患を治療する方法であって、
前記皮膚疾患の安全な治療を可能にするのに十分である、少なくとも９０％の純度とその初期濃度の約１０％未満の濃度の分解生成物を有する疎水性抗感染薬またはその塩もしくは誘導体を含み、前記皮膚疾患を治療するのに有効である単一の疎水性の薬理活性を有する作用物質と、ω−３脂肪酸、ＤＨＡ、ドコサペンタエン酸、テトラコサペンタエン酸、テトラコサヘキサエン酸、一価不飽和脂肪酸、多価不飽和脂肪酸、飽和脂肪酸、トランス脂肪酸、その誘導体およびその混合物からなる群から選択される１つまたは複数の脂肪酸との溶液または懸濁液を含み、水性媒体と組み合わせると約３〜約９のｐＨを有する内部の非水性液相と、
ゼラチンならびに追加のゲル化剤、可塑剤、水、着色剤、抗酸化剤、着香剤およびその混合物からなる群から選択される追加の成分を含む外部ゼラチン層と
を含む薬理活性を有する作用物質の生物学的利用能の改善をもたらすソフトゲルカプセル剤を前記哺乳類に経口投与することを含む方法に関する。
【００２１】
[0021]他の好ましい実施形態において、本発明の主題は、哺乳類における皮膚疾患を治療する方法であって、
前記皮膚疾患の安全な治療を可能にするのに十分である、少なくとも９５％の純度とその初期濃度の約５％未満の濃度の分解生成物を有する前記皮膚疾患を治療するのに有効である単一有効成分としてのドキシサイクリンまたはその塩もしくは誘導体と、ω−３脂肪酸、ＤＨＡ、ドコサペンタエン酸、テトラコサペンタエン酸、テトラコサヘキサエン酸、一価不飽和脂肪酸、多価不飽和脂肪酸、飽和脂肪酸、トランス脂肪酸、その誘導体およびその混合物からなる群から選択される１つまたは複数の脂肪酸との溶液または懸濁液を含み、水性媒体と組み合わせると約３〜約９のｐＨを有する内部の非水性液相と、
ゼラチンならびに追加のゲル化剤、可塑剤、水、着色剤、抗酸化剤、着香剤およびその混合物からなる群から選択される追加の成分を含む外部ゼラチン層と
を含むドキシサイクリンまたはその塩もしくは誘導体の生物学的利用能の改善をもたらすソフトゲルカプセル剤を前記哺乳類に経口投与することを含む方法に関する。
【００２２】
[0022]他の好ましい実施形態において、本発明の主題は、哺乳類における皮膚疾患を治療する方法であって、
前記皮膚疾患の安全な治療を可能にするのに十分である、少なくとも９０％の純度とその初期濃度の約１０％未満の濃度の分解生成物を有する前記皮膚疾患を治療するのに有効である単一の疎水性の薬理活性を有する作用物質と、ω−３脂肪酸、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、ドコサペンタエン酸、テトラコサペンタエン酸、テトラコサヘキサエン酸、一価不飽和脂肪酸、多価不飽和脂肪酸、飽和脂肪酸、トランス脂肪酸、その誘導体およびその混合物からなる群から選択される１つまたは複数の脂肪酸もしくはその誘導体との溶液または懸濁液を含む内部の非水性液相と、
ゼラチンならびに追加のゲル化剤、可塑剤、水、着色剤、抗酸化剤、着香剤およびその混合物からなる群から選択される追加の成分を含む外部ゼラチン層と
を含む薬理活性を有する作用物質の生物学的利用能の改善をもたらすソフトゲルカプセル剤を前記哺乳類に経口投与することを含む方法に関する。
【００２３】
[0023]さらなる別の実施形態において、本発明の主題は、少なくも５５歳より高い年齢を有するヒト患者を治療する方法であって、
前記ヒト患者の安全な治療を可能にするのに十分であり、その生物学的利用能の改善をもたらす、少なくとも９０％の純度とその初期濃度の約１０％未満の濃度の分解生成物を有し、抗生物質、抗感染薬、抗真菌薬、ステロイド、抗ヒスタミン薬、駆虫薬、免疫調節薬、アンチセンス薬、抗ウイルス薬、低および過色素沈着障害の治療薬、抗乾癬薬、角質溶解薬、免疫抑制薬、ＤＮＡ合成阻害薬、細胞毒性薬、抗甲状腺薬、モノクローナル抗体調節薬、ＴＮＦα拮抗薬、免疫グロブリン、代謝調節薬、抗血管形成薬、キナーゼ調節薬、ホルモン、光力学的療法剤、プロテアーゼ阻害薬、抗不安薬、細胞増殖調節薬、酵素、プロスタグランジン、ペプチド、鎮痛薬、その塩、その誘導体およびその混合物からなる群から選択される薬理活性を有する作用物質と、１つまたは複数の脂肪酸もしくはその誘導体との溶液または懸濁液を含む内部の非水性液相と、
外部のゼラチンおよび／または軟質セルロース層と
を含む薬理活性を有する作用物質の生物学的利用能の改善をもたらすソフトゲルカプセル剤をそれを必要とする前記ヒト患者に経口投与することを含む方法に関する。
【００２４】
[0024]他の別の実施形態において、本発明の主題は、少なくも５５歳より高い年齢を有するヒト患者を治療する方法であって、
前記ヒト患者の安全な治療を可能にするのに十分である、少なくとも９０％の純度とその初期濃度の約１０％未満の濃度の分解生成物を有する前記皮膚疾患を治療するのに有効な単独の有効成分としてのテトラサイクリンまたはその塩もしくは誘導体と、ω−３脂肪酸、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、ドコサペンタエン酸、テトラコサペンタエン酸、テトラコサヘキサエン酸、一価不飽和脂肪酸、多価不飽和脂肪酸、飽和脂肪酸、トランス脂肪酸、その誘導体およびその混合物からなる群から選択される１つまたは複数の脂肪酸もしくはその誘導体との溶液または懸濁液を含み、水性媒体と組み合わせると約３〜約９のｐＨを有する内部の非水性液相と、
ゼラチンならびに追加のゲル化剤、可塑剤、水、着色剤、抗酸化剤、着香剤およびその混合物からなる群から選択される追加の成分を含む外部ゼラチン層と
を含むテトラサイクリンの生物学的利用能の改善をもたらすソフトゲルカプセル剤を前記ヒト患者に経口投与することを含む方法に関する。
【００２５】
[0025]他の好ましい実施形態において、本発明の主題は、ヒトへの経口投与に適し、皮膚科学的に有効な有効薬剤の生物学的利用能の改善をもたらし、
前記ヒト患者の安全な治療を可能にするのに十分である、少なくとも９０％の純度とその初期濃度の約１０％未満の濃度の分解生成物を有する皮膚科学的に有効な有効薬剤またはその塩もしくは誘導体と、ω−３脂肪酸、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、ドコサペンタエン酸、テトラコサペンタエン酸、テトラコサヘキサエン酸、一価不飽和脂肪酸、多価不飽和脂肪酸、飽和脂肪酸、トランス脂肪酸、その誘導体およびその混合物からなる群から選択される１つまたは複数の脂肪酸もしくはその誘導体との溶液または懸濁液を含み、水性媒体と組み合わせると約３〜約９のｐＨを有する内部の非水性液相と、
ゼラチンならびに追加のゲル化剤、可塑剤、水、着色剤、抗酸化剤、着香剤およびその混合物からなる群から選択される追加の成分を含む外部ゼラチン層と
を含むソフトゲルカプセル剤に関する。
【００２６】
[0026]さらなる好ましい実施形態において、本発明の主題は、ヒトへの経口投与に適し、テトラサイクリンの生物学的利用能の改善をもたらし、
前記ヒト患者の安全な治療を可能にするのに十分である、少なくとも９０％の純度とその初期濃度の約１０％未満の濃度の分解生成物を有する皮膚疾患を治療するのに有効な単独の有効成分としてのテトラサイクリンまたはその塩もしくは誘導体と、ω−３脂肪酸、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、ドコサペンタエン酸、テトラコサペンタエン酸、テトラコサヘキサエン酸、一価不飽和脂肪酸、多価不飽和脂肪酸、飽和脂肪酸、トランス脂肪酸、その誘導体およびその混合物からなる群から選択される１つまたは複数の脂肪酸もしくはその誘導体との溶液または懸濁液を含み、水性媒体と組み合わせると約３〜約９のｐＨを有する内部の非水性液相と、
ゼラチンならびに追加のゲル化剤、可塑剤、水、着色剤、抗酸化剤、着香剤およびその混合物からなる群から選択される追加の成分を含む外部ゼラチン層と
を含むソフトゲルカプセル剤に関する。
【発明の詳細な説明】
【００２７】
定義
【００２８】
[0027]本明細書では、「投与すること」は、組成物を治療する患者に経口的に、またはその身体開口部に供給することを指す。投与することという用語は、本明細書では、組成物を患者に静脈内または吸入により供給することを除く。
【００２９】
[0028]本明細書では、「制御放出」は、薬理活性を有する作用物質の通常の放出速度と異なる放出速度を指す。したがって、この用語は、薬理活性を有する作用物質の放出速度が該薬物の通常の放出速度と比較して放出の遅延、持続または延長を達成するように修正されたことを示している。
【００３０】
[0029]本明細書では、「分解生成物」は本発明の組成物の１つまたは複数の有効成分の分解によって生成される生成物を指す。
【００３１】
[0030]句「有効な量」は、本明細書では、治療する疾患を正に変化させるのに十分であるが、本明細書で予期したものを超えた追加の治療の必要の原因となる二次感染を避けるのに十分に低い組成物またはその成分の量を意味する。有効な量は、治療する特定の疾患および複数の疾患、疾患の重症度、治療の期間、用いる組成物の特定の成分、治療する患者の体重、耐性および他の身体的属性ならびに医師を含む健康管理提供者に知られている同様な因子によって異なる。
【００３２】
[0031]本明細書では、「硬質」経口剤形は、例えば、圧縮、直接もしくは別の方法での造粒および／または噴霧乾燥により形成させた固体経口薬物送達システムを指す。例えば、そのような硬質経口剤形は、１つまたは複数の粉末状物質の圧縮により形成させることができる。硬質錠剤、カプレット（ｃａｐｌｅｔｓ）およびカプセルに含まれるペレットは、そのような硬質経口剤形の非限定的な例である。
【００３３】
[0032]本明細書では、「製薬上許容できる塩」は、活性化合物と同じ薬理活性を有し、生物学的にも他の点でも望ましくないものでない活性化合物の塩を指す。塩は、例えば、有機または無機酸を用いて生成させることができる。適切な酸の非限定的な例は、酢酸、アセチルサリチル酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、重硫酸、ホウ酸、酪酸、ショウノウ酸、カンホスルフォニック酸、カルボン酸、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グリセリン酸、グリセロリン酸、グリシン、グルコヘプタン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリコール酸、ヘミ硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフチランスルホン酸、ナフチル酸、ニコチン酸、亜硝酸、シュウ酸、ペラルゴン、リン酸、プロピオン酸、サッカリン、サリチル酸、ソルビン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、チオグリコール酸、チオ硫酸、トシル酸、ウンデシレン酸、天然および合成により誘導されたアミノ酸などである。
【００３４】
[0033]有機塩基を用いる場合、揮発性に乏しい塩基、例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、Ｎ−エチルエタノールアミン、Ｎ−メチルジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジエチルアミノエタノール、２−アミノ−２−メチル−ｎ−プロパノール、ジメチルアミノプロパノール、２−アミノ−２−メチルプロパンジオールおよびトリイソプロパノールアミンなどの低分子量アルカノールアミンを用いることが好ましい。言及することができるさらなる揮発性に乏しい塩基は、例えば、エチレンジアミン、グルコサミン、ヘキサメチレンジアミン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、シクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ドデシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルドデシルアミン、ステアリルアミン、オレイルアミン、ベンジルアミン、ジベンジルアミン、Ｎ−エチルベンジルアミン、ジメチルステアリルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペラジン、４−メチルシクロヘキシルアミンおよびＮ−ヒドロキシエチルモルホリンである。
【００３５】
[0034]水酸化トリメチルベンジルアンモニウム、水酸化テトラメチルアンモニウムまたは水酸化テトラエチルアンモニウムなどの第４級水酸化アンモニウムの塩もグアニジンおよびその誘導体、特に、そのアルキル化生成物と同様に用いることができる。しかし、塩生成物質として、例えば、メチルアミン、エチルアミンまたはトリエチルアミンなどの低分子量アルキルアミンを用いることも可能である。本発明の主題により用いられる化合物の適切な塩は、無機陽イオンを有するもの、例えば、アルカリ金属塩、特に、ナトリウム、カリウムまたはアンモニウム塩、特に、マグネシウムまたはカルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ならびに二または四価陽イオン、例えば、亜鉛、アルミニウムまたはジルコニウム塩でもある。ジシクロヘキシルアミン塩などの有機塩基との塩、メチル−Ｄ−グルカミンおよびアルギニン、リシン等のアミノ酸との塩も考えられる。また、塩基性窒素含有基は、塩化、臭化、ヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなどのハロゲン化低級アルキル、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルなどの硫酸ジアルキル、塩化、臭化、ヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなどの長鎖ハロゲン化物、臭化ベンジルおよびフェネチルなどのasthmaハロゲン化物等を用いて４級化することができる。それにより、水または油溶性または分散性生成物が得られる。
【００３６】
[0035]本明細書では、「ソフトゲル剤（ｓｏｆｔｇｅｌ）」、「ソフトゲル剤（ｓｏｆｔ  ｇｅｌ）」および「ソフトゼラチン」は同義で用いることができ、すべてが１個の密閉された殻壁または外層を有し、油および／または水性もしくは非水性液体とその中に溶液もしくは他の状態で分散された固体を充填したカプセル剤を指す。
【００３７】
[0036]本明細書では、「治療すること」または「治療」は、皮膚障害、疾患、感染症、アレルギー、反応または他の皮膚科学的状態の症状または影響の重症度の予防または低減を意味する。
【００３８】
[0037]本明細書において用いる他の用語は、当技術分野におけるそれらのよく知られている意味によって定義される意味を有する。
ソフトゲルカプセル剤
【００３９】
[0038]本明細書における好ましい方法および組成物によれば、ソフトゲル剤またはソフトゼラチンカプセル剤は、哺乳類における皮膚疾患を治療するために、治療上有効な量の薬理活性を有する作用物質を供給するために哺乳類に投与する。これに関して好ましい方法は、治療上有効な量の薬理活性を有する作用物質を供給するソフトゲルカプセルを哺乳類に投与することを含む哺乳類における皮膚疾患を治療する方法に関する。
【００４０】
[0039]好ましい実施形態において、ソフトゲルカプセル剤は、内相と外相を含む。内相は、好ましくは、少なくとも９０％の純度と薬理活性を有する作用物質の初期濃度の約１０％未満の濃度の分解生成物を有する薬理活性を有する作用物質またはその塩もしくは誘導体の溶液または懸濁液を含む内部非水性液体である。この純度および分解生成物の濃度は、皮膚疾患の安全な治療を可能にし、薬理活性を有する作用物質の生物学的利用能の改善をもたらすのに十分なものである。
【００４１】
[0040]さらなる好ましい実施形態において、外相は、外部ゼラチンおよび／または軟質セルロース層である。
【００４２】
[0041]他の好ましい実施形態において、ソフトゲルカプセル剤に用いる薬理活性を有する作用物質は、抗生物質、抗感染薬、抗真菌薬、ステロイド、抗ヒスタミン薬、駆虫薬、免疫調節薬、アンチセンス薬、抗ウイルス薬、低および過色素沈着障害の治療薬、抗乾癬薬、角質溶解薬、免疫抑制薬、ＤＮＡ合成阻害薬、細胞毒性薬、抗甲状腺薬、モノクローナル抗体調節薬、ＴＮＦα拮抗薬、免疫グロブリン、代謝調節薬、抗血管形成薬、キナーゼ調節薬、ホルモン、光力学的療法剤、プロテアーゼ阻害薬、抗不安薬、細胞増殖調節薬、酵素、プロスタグランジン、ペプチド、鎮痛薬、その塩、その誘導体およびその混合物からなる群から選択される。
【００４３】
[0042]特に好ましい実施形態において、ソフトゲルカプセル剤を患者に経口投与する。
【００４４】
[0043]本明細書で用いるソフトゲルカプセル剤は、経口で治療される皮膚疾患に有用であると知られている従来技術の硬質経口剤形と比べて明確な利益をもたらす。例えば、比較的高い温度でソフトゲルカプセル剤形を形成させる必要があるにもかかわらず、本発明のソフトゲルカプセル剤は、ソフトゲル剤の形成中により低い圧縮圧力を使用するため、しばしば同等の硬質錠剤または硬質カプセル剤より有効薬剤の少数の分解物を含む。
【００４５】
[0044]さらに、ソフトゲルカプセル剤は、粉末状成分でなく、液体を用いて形成されるので、ソフトゲル製剤は意外にも、患者への投与時に対応する硬質錠剤または硬質カプセル剤より少ない刺激と大きい活性安定性をもたらす。ソフトゲル剤の形成における液体成分の使用も硬質錠剤または硬質カプセル剤と比較して高い吸収および溶解特性ならびにより一貫性のある生物学的利用能をもたらす。
【００４６】
[0045]これらの差は、本発明のソフトゲルカプセル剤が該剤形の形成時および長期保存期間中に皮膚科学的有効成分の高い純度レベルと分解生成物の低い濃度を維持することを可能にする。したがって、本発明のソフトゲルカプセル剤は、時に硬質錠剤または硬質カプセル剤より高い純度の皮膚科学的有効成分を含み、特に限局性または全身性の様々な皮膚疾患の治療の改善をもたらす。
【００４７】
[0046]好ましい実施形態において、本発明のソフトゲルカプセル剤は、該製剤中に含まれている薬理活性を有する作用物質の初期濃度の約７％未満、より好ましくは約５％未満、より好ましくは約３％未満の分解生成物の濃度を維持する。これに関して、本発明のソフトゲルカプセル剤は、該製剤中に含まれている有効成分の分解生成物の濃度を米国食品医薬品局（ＦＤＡ）などの政府規制当局によって規定されている特定の成分の限界内に維持する。
【００４８】
[0047]同様に、本発明のソフトゲルカプセル剤は、該製剤中に含まれている薬理活性を有する作用物質の少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％の純度を維持する。これらの有利な特性は、経口投与可能な剤形を用いた皮膚疾患の治療の促進を可能にする。
【００４９】
[0048]さらに、硬質錠剤およびカプセル剤が時として必要とする追加の賦形剤を最小限にすると同時に治療的皮膚科学的効果を示す本発明のソフトゲルカプセル剤の能力は、当技術分野で以前に知られていた一般的な硬質経口組成物と比べて重要な改善である。組成物中により少数の成分が存在するので、患者が組成物に対して有害な反応を有する可能性は減少する。本発明のソフトゲルカプセル剤は、少数の患者において有害な反応をもたらすと予想される。
【００５０】
[0049]さらに、本発明のソフトゲルカプセル剤は、固体剤形を提供と同時に溶液中の薬物を送達する。したがって、これらのソフトゲルカプセル剤は、カプセルが破砕され、噛まれ、または溶解したとき、胃腸管から血流中への吸収の準備ができた胃液中の薬物の溶液を生成させるために疎水性薬物を直ちに放出することができる、親水性溶媒に溶解させることがきる疎水性薬物の有効な送達システムである。これは、所望の治療効果の速やかな発生をもたらす。
【００５１】
[0050]したがって、本発明のソフトゲルカプセル剤は、時として硬質錠剤および硬質カプセル剤に随伴する特定の不都合を示すことなく、患者における皮膚疾患を効果的に治療する。
【００５２】
[0051]本発明のソフトゲルカプセル剤は、皮膚疾患の治療用の当技術分野で以前に知られた一般的な局所剤形を用いる不都合を同様に是正する。例えば、本発明のソフトゲル剤の使用は、該ソフトゲル剤中に含まれている皮膚科学的に活性な薬物の吸収および溶解特性の増大、より一貫性のある生物学的利用能ならびに限局的または全身的有効性を向上させる。これと対照的に、ある種の局所剤形は時として、薬物の限られた浸透をもたらし、該薬物は限局的または全身的でなく、組成物が適用される局所部位にのみ送達される可能性がある。さらに、以前に知られた多くの局所剤形により投与した有効薬剤の吸収、溶解および生物学的利用能特性を管理および／または最大化することは時として困難である。
【００５３】
[0052]さらに、様々な皮膚疾患の治療に有効な安定な局所組成物を調製することは時として困難である可能性がある。したがって、これらの特定の局所組成物は、限られた貯蔵寿命を有し、長期間にわたり市場に留まり、あるいは使用に供することはできない。これに対して、本発明のソフトゲルカプセル剤は、非常に安定な組成物であり、長期間の貯蔵安定性を有する。
【００５４】
[0053]これに関して、局所剤形はしばしば、該局所剤形中の有効薬剤の安定性を維持するために保存剤などの追加の成分を含む。しかし、そのような追加の成分は、患者への投与時に過敏な皮膚に刺激などの有害な影響を有することが多い。これに対して、本発明のソフトゲルカプセル剤は、薬理活性を有する作用物質の高い安定性を有し、保存剤を必須の成分として用いる必要はない。これが思いがけなく、対応する局所剤形の多くのものより刺激の発生率の低下をもたらす。
【００５５】
[0054]本発明のソフトゲルカプセル剤は、様々な皮膚疾患のいずれかに罹患している患者に容易に経口投与される。実際、これらの組成物の外層の滑らかな性質は、若齢患者、すなわち、５〜２０歳の小児、時に老齢患者と称される５５歳から９０歳以上の患者、および男性患者と対立するものとしての女性患者が容易に飲み込むことを可能にする。好ましい実施形態において、本発明の組成物は８〜１８歳の小児が容易に飲み込む。これに対して、以前の硬質経口剤形は、これらの同じ患者が容易に飲み込むことができない傾向がある。
【００５６】
[0055]さらに、多くの以前の局所組成物は時として、十分な量の有効薬剤を皮膚に対して放出し、皮膚疾患に対して所望の薬理作用を及ぼすために長時間にわたり皮膚に接触したままでなければならない。これには、長時間にわたり皮膚に留まるのに十分に頑健である不快な組成物または毎日複数回適用しなければならない組成物が必要であり、結果として患者の遵守は最適な状態に及ばない。したがって、本発明のソフトゲルカプセル剤は局所投与されず、経口投与されるので、これが、皮膚疾患を効果的に治療するために必要な療法に対する患者の遵守につながる可能性がある。
【００５７】
[0056]本発明のソフトゲルカプセル剤は、様々な色のものを製造することができ、あるいは、商品の名称またはカプセル剤の供給源もしくは封入されている薬理活性を有する作用物質の表示をするために調剤後に外面に表示事項を印刷することができる。印刷材料は適切な染料または顔料であってよく、識別表示は、例えば、すべての内容を参照により本明細書に組み込まれる米国特許第２４４９１３９号、第２６２３４９４号、第２７０３０４７号、第２６８８７７５号、第３１２４８４０号、第３２０３３４７号および第３３３３０３１号明細書に示されているようなソフトゲル剤上へのある種の識別に用いられる既知の方法または機械により適用することができる。
【００５８】
外層
【００５９】
[0057]本発明のソフトゲルカプセル剤は、必須の成分としての滑らかな外層を含む。この外層の滑らかさは、若齢患者、すなわち、５〜２０歳の小児、好ましくは８〜１８歳の小児患者、時に老齢患者と称される少なくとも５５歳以上の患者、および女性患者によって組成物が容易に飲み込まれることを可能にする。これに関連して、外層は外部ゼラチンまたは軟質セルロース層であってよい。さらに、外層は、ソフトゲル剤が都合のよい１回使用容器として充填されることを可能にする。
【００６０】
[0058]外層は、本発明のソフトゲルカプセル剤に特有な強度および耐久性を与える。さらに、外層は、硬質錠剤または硬質カプセル剤のような他の経口剤形の効力および貯蔵寿命の面を損なう大気による酸化から内部の液相または充填物質を保護する。さらに、外層は、内部液相中に存在する成分の制御放出を可能にする。
【００６１】
[0059]ここで有用な好ましい外部ゼラチン層は、ゼラチン、ならびに追加のゲル化剤、可塑剤、水、着色剤、抗酸化剤、着香剤およびその混合物からなる群から選択される追加の成分を含む。同様に、ここで有用な好ましい外部軟質セルロース層は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、エチルセルロース、微結晶性セルロースおよびその混合物からなる群から選択されるセルロース、ならびにゲル化剤、塩、可塑剤、水、着色剤、抗酸化剤、着香剤およびその混合物からなる群から選択される追加の成分を含む。好ましいゲル化剤は、これに関してはカラゲナンである。ゼラチンまたは軟質セルロース層の形成に有用であると当業者に知られている他の成分をさらに本明細書で考慮する。
【００６２】
[0060]本発明のソフトゲルカプセル剤の外層はさらに、すべての内容を参照により本明細書に組み込まれる「不活性成分ガイド（Ｉｎａｃｔｉｖｅ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｇｕｉｄｅ）」（米国食品医薬品局（ＦＤＡ）医薬品評価研究センター（ＣＤＥＲ）管理室、１９９６年１月）にそのような剤形として適切であると示されている他の成分を含んでいてよい。
【００６３】
[0061]本発明の滑らかな外層は、液体から形成されるので、湾曲した端部を有する丸みを帯びた形状を含む。したがって、外層は、卵形、球形、楕円形、管状および他の特殊な種類の形状を含むが、これらに限定されない極めて多様な丸みを帯びたサイズおよび形状になり得る。特に好ましい実施形態において、外層は卵形または球形の形状を有する。外層の湾曲した端部と丸みを帯びた形状は、硬質ゼラチンカプセル剤と比較して本発明のソフトゲルカプセル剤の容易な嚥下を可能にする。さらに、外層は、制御放出を可能にし、薬理活性を有する作用物質の嗜好性を改善するように調合することができる。例えば、外層は、所望の遅延／制御放出作用を与えるために、薬理活性を有する作用物質を捕捉するリン脂質またはポリマーまたは天然ゴムを含んでいてよい。これらの特徴は、患者の遵守を改善し、本発明のソフトゲルカプセル剤を用いた薬理活性を有する作用物質の投与による副作用の発生率を低下させる。
【００６４】
内部液相
【００６５】
[0062]本発明のソフトゲルカプセル剤は、さらに必須の内部液相を含む。この内部液相は、好ましくは非水性液相である。水性媒体と合わせるとき、内部液相は、好ましくは約３〜約９のｐＨを有する。
【００６６】
[0063]内部液相は、単一相または混和性液体の混合物であってよい。好ましい実施形態において、本発明のソフトゲルカプセル剤の内部液相は、薬理活性を有する作用物質の溶液、懸濁液またはペーストならびに１つもしくは複数の脂肪酸またはその誘導体を含む。そのような脂肪酸の好ましい非限定的な例としては、脂肪酸、脂肪酸のエステル、脂肪酸のエーテル、脂肪酸のアルコールおよびその混合物からなる群から選択されるものなどがある。
【００６７】
[0064]本発明のソフトゲルカプセル剤の内部液相中の有用な特殊な脂肪酸の好ましい非限定的な例としては、ω−３脂肪酸、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、ドコサペンタエン酸、テトラコサペンタエン酸、テトラコサヘキサエン酸、一価不飽和脂肪酸、多価不飽和脂肪酸、飽和脂肪酸、トランス脂肪酸、その誘導体およびその混合物からなる群から選択されるものなどがある。
【００６８】
[0065]本発明のソフトゲルカプセル剤の内部液相は、落花生油、水素化落花生油、ひまし油、水素化ひまし油、トウモロコシ油、オリーブ油、水素化植物油、シリコーン油、大豆油、パラフィン油、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、ステアリン酸、密ろう、二酸化ケイ素、ポリエチレングリコール、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、ポロキサマー、シリコーン油およびその混合物からなる群から選択される追加の成分を場合によってさらに含んでいてよい。薬理活性を有する作用物質の担体として適切な他の水性または非水性液体をさらに本明細書で考慮するが、非水性液体が好ましい。
【００６９】
[0066]本発明のソフトゲルカプセル剤の内部液相は、すべての内容を参照により本明細書に組み込まれる「不活性成分ガイド（Ｉｎａｃｔｉｖｅ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｇｕｉｄｅ）」（米国食品医薬品局（ＦＤＡ）医薬品評価研究センター（ＣＤＥＲ）管理室、１９９６年１月）にそのような剤形に適切であると示されている他の成分をさらに含んでいてよい。
【００７０】
薬理活性を有する作用物質
【００７１】
[0067]本発明のソフトゲルカプセル剤の内部液相の必須成分は、患者における皮膚疾患の治療に有効な薬理活性を有する作用物質である。薬理活性を有する作用物質は、そのイオン化形、非イオン化形またはその混合物として内部液相に加えることが好ましい。
【００７２】
[0068]好ましい実施形態において、薬理活性を有する作用物質は、内部液相中に溶液として存在する。別の好ましい実施形態において、薬理活性を有する作用物質は、内部液相中に溶液として存在しない。これに関して、薬理活性を有する作用物質は、内部液相中に懸濁液またはペーストとして存在する。
【００７３】
[0069]この薬理活性を有する作用物質は、少なくとも９０％の純度で当該組成物中に存在し、薬理活性を有する作用物質の初期濃度の約１０％未満の濃度の分解生成物を有することが好ましい。この純度および分解生成物の濃度は、皮膚疾患の安全な治療を可能にし、薬理活性を有する作用物質の生物学的利用能の改善をもたらす。
【００７４】
[0070]好ましい実施形態において、本発明のソフトゲルカプセル剤は、含まれている薬理活性を有する作用物質の初期濃度の約７％未満、より好ましくは約５％未満、最も好ましくは約３％未満の分解生成物の濃度を維持する。これに関して、本発明のソフトゲルカプセル剤は、該製剤中に含まれている有効成分の分解生成物の濃度を米国ＦＤＡなどの政府規制当局によって規定されている特定の活性成分の限界内に維持する。
【００７５】
[0071]同様に、本発明のソフトゲルカプセル剤は、該製剤中に含まれている薬理活性を有する作用物質の少なくとも９５％の純度レベルを維持していることが好ましい。これらの有利な特性は、経口投与可能な剤形を用いる皮膚疾患の治療の促進を可能にする。
【００７６】
[0072]皮膚疾患を治療する本発明の方法に有用な薬理活性を有する作用物質の好ましい非限定的な例としては、抗生物質、抗感染薬、抗真菌薬、ステロイド、抗ヒスタミン薬、駆虫薬、免疫調節薬、アンチセンス薬、抗ウイルス薬、低および過色素沈着障害の治療薬、抗乾癬薬、角質溶解薬、免疫抑制薬、ＤＮＡ合成阻害薬、細胞毒性薬、抗甲状腺薬、モノクローナル抗体調節薬、ＴＮＦα拮抗薬、免疫グロブリン、代謝調節薬、抗血管形成薬、キナーゼ調節薬、ホルモン、光力学的療法剤、プロテアーゼ阻害薬、抗不安薬、細胞増殖調節薬、酵素、プロスタグランジン、ペプチド、鎮痛薬、その塩、その誘導体およびその混合物などがある。特に好ましい実施形態において、薬理活性を有する作用物質またはその塩もしくは誘導体は、疎水性である。
【００７７】
[0073]特に好ましい実施形態において、薬理活性を有する作用物質は、抗感染薬である。本発明のソフトゲルカプセル剤に有用な抗感染薬の好ましい非限定的な例としては、テトラサイクリン、セファロスポリン、β−ラクタム、ポリペプチド、サルファ剤、アミノグルコシド、マクロライド、ペニシリン、キノロン、アンフェニコール、リンコサミド、アンサマイシン、ニトロフラン、カルバペネム、セファマイシン、モノバクタム、ケトリド、その塩、その誘導体およびその混合物からなる群から選択されるものなどがある。
【００７８】
[0074]特に好ましい実施形態において、抗感染薬はテトラサイクリンである。本明細書において有用なテトラサイクリンの好ましい非限定的な例としては、クロルテトラサイクリン、クロモサイクリン、デメクロサイクリン、デムノサイクリン、ドキシサイクリン、グアメサイクリン、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、ペニルネピサイクリン、ピパサイクリン、ロリテトラサイクリン、サニサイクリン、セノサイクリン、スピサイクリン、テトラサイクリン、その塩、その誘導体およびその混合物からなる群から選択されるものなどがある。これに関して、ドキシサイクリン、その塩またはその誘導体は特に好ましい。
【００７９】
[0075]別の好ましい実施形態において、抗感染薬はセファロスポリンである。これに関して有用なセファロスポリンの好ましい非限定的な例は、１−カルバ（デチア）セファロスポリン、セファクロル、セファクトル、セファドロキシル、セファマンドール、セファトリジン、セファゼドン、セファゾリン、セフェピム、セフィキシム、セフメノキシム、セフメタゾール、セフォジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォラニド、セフォタキシム、セフォテタン、セフォチアム、セフォキシチン、セフピルニゾール、セフピリミド、セフポドキシム、プロキセチル、セフプロジル、セフロキサジン、セフスロジン、セフタジジム、セフテラム、セフテゾール、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、セフゾナム、セファセトリル、セファレキシン、セファログリシン、セファロリジン、セファロスポリン、セファロチン、セファピリン、セフラジン、ロラカベフ、ピブセファレキシン、その塩、その誘導体およびその混合物からなる群から選択されるものなどがある。
【００８０】
[0076]他の別の好ましい実施形態において、抗感染薬はβ−ラクタムである。これに関して有用なβ−ラクタムの好ましい非限定的な例は、イミペネム、メロペネム、アズトレオナム、クラブラン酸、スルバクタム、タゾバクタム、その塩、その誘導体およびその混合物からなる群から選択されるものなどがある。
【００８１】
[0077]他の別の好ましい実施形態において、抗感染薬はポリペプチドである。これに関して有用なポリペプチドの好ましい非限定的な例は、アンフォマイシン、バシトラシン、カプレオマイシン、コリスチン、エンデュラシジン、エンビオマイシン、フサフンギン、グラミシジン、グラミシジンＳ、ミカマイシン、ポリミキシン、ポリミキシンβ−メタンスルホン酸、プリスチナマイシン、リストセチン、テイコプラニン、チオストレプトン、ツベラクチノマイシン、チロシジン、チロトリシン、バンコマイシン、ビオマイシン、ビルジニアマイシン、亜鉛バシトラシン、その塩、その誘導体およびその混合物からなる群から選択されるものなどがある。
【００８２】
[0078]他の別の好ましい実施形態において、抗感染薬はサルファ剤である。これに関して有用なサルファ剤の好ましい非限定的な例は、アセチルスルファメトキシピラジン、アセチルスルフィソオキサゾール、アゾスルファミド、ベンジルスルファミド、クロラミン−β、クロラミン−Ｔ、ジクロラミン−Ｔ、フォルムスルファチアゾール、Ｎ２−フォルミル−スルフィソミジン、Ｎ４−β−Ｄ−グルコシルスルファニルアミド、マフェニド、４’−（メチル−スルファモイル）スルファニルアニリド、ｐ−ニトロスルファチアゾール、ノプリルスルファミド、フタリルスルファセタミド、フタリルスルファチアゾール、サラゾスルファジミジン、スクシニルスルファチアゾール、スルファベンズアミド、スルファセタミド、スルファクロルピリダジン、スルファクリソイジン、スルファシチン、スルファジアジン、スルファジクラミド、スルファジメトキシン、スルファドキシン、スルファエチドール、スルファグアニジン、スルファグアノール、スルファレン、スルファロクス酸、スルファメラジン、スルファメーター、スルファイネタジン、スルファメチゾール、スルファメトミジン、スルファメトキサゾール、スルファメトキシピリダジン、スルファメトール、スルファムニドキリソイジン、スルファモキソール、スルファニルアミド、スルファニルアミドメタンスルホン酸トリエタノールアミン塩、４−スルファニルアミドサリチル酸、Ｎ４−スルファニリルスルファニルアミド、スルファニリル尿素、Ｎ−スルファニリル−３，４−キシラミド、スルファニトラン、スルファペリン、スルファフェナゾール、スルファプロキシリン、スルファピラジン、スルファピリジン、スルファソミゾール、スルファシルナジン、スルファチアゾール、スルファチオ尿素、スルファトラミド、スルフィソミジン、スルフィソオキサゾール、アセダプソン、アセジアスルホン、アセトスルホン、ダプソン、ジアチモスルホン、グルコスルホン、ソラスルホン、スクシスルホン、スルファニル酸、ｐ−スルファニリルベンジルアミン、ｐ，ｐ’−スルフォニルジアニリン−Ｎ，Ｎ’−ジガラクトシド、スルフォキソン、チアゾールスルホン、その塩、その誘導体およびその混合物からなる群から選択されるものなどである。
【００８３】
[0079]さらなる別の好ましい実施形態において、抗感染薬はアミノグリコシドである。これに関して有用なアミノグリコシドの好ましい非限定的な例は、アミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、バムベイマイシン、ブチロシン、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、フォルチマイシン、フラジオマイシン、ゲンタマイシン、イスパマイシン、カナマイシン、ミクロノマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、ストレプトニコジド、トブラマイシン、その塩、その誘導体およびその混合物からなる群から選択されるものなどである。
【００８４】
[0080]他の別の好ましい実施形態において、抗感染薬はマクロライドである。これに関して有用なマクロライドの好ましい非限定的な例は、アジトロマイシン、カルボマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、ジョサマイシン、ロイコマイシン、ミデカマイシン、ミオカマイシン、オレアンドマイシン、プリマイシン、ラパマイシン、ロキタマイシン、ロサラマイシン、ロキシスロマイシン、スピラマイシン、トロレアンドマイシン、その塩、その誘導体およびその混合物からなる群から選択されるものなどである。
【００８５】
[0081]他の別の好ましい実施形態において、抗感染薬はペニシリンである。これに関して有用なペニシリンの好ましい非限定的な例は、アミジノシリン、アムジノシリン、ピボキシル、アモキシシリン、アムピシラン、アパルシリン、アスポキスシリン、アジドシラン、アズロシラン、バカムピシリン、ベンジルペニシリン酸、ベンジルペニシリン、カルベニシリン、カルフェシリン、カリンダシリン、クロメトシリン、クロキサシリン、シクラシリン、ジクロキサシリン、ジフェニシリン、エピシリン、フェンベニシリン、フロキシシリン、ヘタシリン、レナムピシリン、メタムピシリン、メチシリン、メズロシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペナメシリン、ヨウ化水素酸ペネタメート、ペニシリンＧ、ペニシリンＮ、ペニシリンＯ、ペニシリンＶ、ペニメピサイクリン、フェネチシリン、ピペラシリン、ピバピシリン、プロピシリン、キナシリン、スイルベニシリン、タラムピシリン、テモシリン、チカルシリン、その塩、その誘導体およびその混合物からなる群から選択されるものなどである。
【００８６】
[0082]他の別の好ましい実施形態において、抗感染薬はキノロンである。これに関して有用なキノロンの好ましい非限定的な例は、アミフロキサシン、シノキサシン、シプロフロキサシン、ジフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、フルメキン、グレパフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、ミロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキソリン酸、ペルフロキサシン、ピペミジン酸、ピロミジン酸、ロソキサシン、スパルフロキサシン、トレマフロキサシン、トロバフロキサシン、トスフロキサシン、その塩、その誘導体およびその混合物からなる群から選択されるものなどである。
【００８７】
[0083]さらなる別の好ましい実施形態において、抗感染薬はアムフェニコールである。これに関して有用なアムフェニコールの好ましい非限定的な例は、アジダムフェニコール、クロラムフェニコール、パルミチン酸クロラムフェニコール、パントテン酸クロラムフェニコール、フロルフェニコール、チアムフェニコール、その塩、その誘導体およびその混合物からなる群から選択されるものなどである。
【００８８】
[0084]他のさらなる別の好ましい実施形態において、抗感染薬はリンコサミドである。これに関して有用なリンコサミドの好ましい非限定的な例は、クリンダマイシン、リンコマイシン、その塩、その誘導体およびその混合物からなる群から選択されるものなどである。
【００８９】
[0085]さらなる別の好ましい実施形態において、抗感染薬はアンサマイシンである。これに関して有用なアンサマイシンの好ましい非限定的な例は、リファミド、リファンピン、リファマイシン、リファキシミン、その塩、その誘導体およびその混合物からなる群から選択されるものなどである。
【００９０】
[0086]他の別の好ましい実施形態において、抗感染薬はニトロフランである。これに関して有用なニトロフランの好ましい非限定的な例は、フラルタドン、フラゾリウム、ニフラデン、ニフラテル、ニフルフォリン、ニフルピリノール、ニフルプラジン、ニフルトイノール、ニトロフラントイン、その塩、その誘導体およびその混合物からなる群から選択されるものなどである。
【００９１】
[0087]他の別の好ましい実施形態において、抗感染薬はセファマイシンである。これに関して有用なセファマイシンの好ましい非限定的な例は、セフブペラゾン、セフメタゾール、セフムニノックス、セフェタン、セフォキシチン、その塩、その誘導体およびその混合物からなる群から選択されるものなどである。
【００９２】
[0088]さらなる別の好ましい実施形態において、抗感染薬はモノバクタムである。これに関して有用なモノバクタムの好ましい非限定的な例は、アズトレオナム、カルモナム、チゲモナム、その塩、その誘導体およびその混合物からなる群から選択されるものなどである。
【００９３】
[0089]他の別の好ましい実施形態において、抗感染薬はケトリドである。これに関して有用なケトリドの好ましい非限定的な例は、テリスロマイシン、その塩、その誘導体およびその混合物からなる群から選択されるものなどである。
【００９４】
[0090]他の好ましい実施形態において、薬理活性を有する作用物質はステロイドである。本発明のソフトゲルカプセル剤に有用なステロイドの好ましい非限定的な例は、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ジプロピオン酸塩、安息香酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸クロベタゾール、酪酸クロベタゾン、酢酸コルチゾン、デソニド、デソキシメタゾン、二酢酸ジフロラゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルクロロロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン製剤、酢酸フルプレドニデン、フルランドレノリド、フルランドレノロン、プロピオン酸フルチコゾン、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸ヒドロコルチゾン、吉草酸ヒドロコルチゾン、酢酸メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、塩酸プラモキシン、酢酸プレドニゾン、吉草酸プレドニゾン、トリアムシノロンアセトニド、その塩、その誘導体およびその混合物からなる群から選択されるものなどである。
【００９５】
[0091]他の好ましい実施形態において、薬理活性を有する作用物質は抗ヒスタミン薬である。本発明のソフトゲルカプセル剤に有用な抗ヒスタミン薬の好ましい非限定的な例は、アクリバスチン、ＡＨＲ１１３２５、アンタゾリン、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、ブロモジフェンヒドラミン、ブロモフェニラミン、カルビノキサミン、セチリジン、クロルフェネラミン、クレマスチン、シプロヘプタジン、デブロムフェニラミン、デスカルボエトキシロラタジン、デスメチルアステミゾール、デクスクロルフェニラミン、ジメンヒドラミン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、ドキシラミン、エバスチン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、レボカバスチン、ロドキサミド、ロラタジン、メクリジン、メクイタジン、メトジラジン、ノルアステミゾール、オクサトミド、フェニンダミン、フェニラミン、プロメタジン、シュードエフェドリン、ピリラミン、セタスチン、タジフィリン、テメラスチン、テルフェナジン、トリメプラジン、トリペレンナミン、トリプロリジン、その塩、その誘導体およびその混合物からなる群から選択されるものなどである。
【００９６】
制御放出
【００９７】
[0092]好ましい実施形態において、本発明のソフトゲルカプセル剤は、該製剤中に含まれている薬理活性を有する作用物質の制御放出を可能にする。この制御放出は、上記のように、外層の特殊な性質によってもたらされる。代替法においては、この制御放出は、有効成分を制御放出性物質でコーティングすることによって実現することができる。これに関して有用な制御放出性物質の非限定的な例は、合成もしくは天然油、ワックス、脂肪、樹脂またはその混合物などである。
【００９８】
[0093]薬理活性を有する作用物質の制御放出を可能にするのに有用な本明細書における好ましい製薬上許容できる油、ワックス、脂肪または樹脂は、微結晶性ワックス、パラフィンワックス、カルナウバロウ、脂肪酸およびそれらの塩、モノおよびジグリセリド塩、モノおよびジグリセリドのエステル、寒天、アガロース、アルギン、低メトキシペクチン、ジェラン、Ｋ−カラゲナン、ｔ−カラゲナン、フルセララン、β−カラゲナン、クルドラン、キトサン、コンニャクグルコマンナンおよび熱安定性定温融解コンニャクグルコマンナンを含むその誘導体、セルロース誘導体、デンプンおよび前記のものの２つまたはそれ以上の混合物、ならびにキサン／イナゴマメゴム、イナゴマメゴムラガー、カシア／寒天、カシア／キサン、コンニャク／キサン、カラゲナン／イナゴマメゴム、コンニャク／カラゲナン、コンニャク／デンプンなどの親水コロイド混合物、他の適切なワックス、脂肪または樹脂およびその混合物を含むが、これらに限定されない。
【００９９】
[0094]本発明の組成物に用いる薬理活性を有する制御放出薬物を製造する他の非限定的な方法は、最初にマトリックス材料を熱で液化し、次いで、有効薬剤をせん断または混合操作により分散させることによってこの物質をマトリックスに分散させることである。マトリックス材料が固化または凝固したとき、有効薬剤はマトリックス材料中に分散したままである。
【０１００】
治療の方法
【０１０１】
[0095]本明細書に示すソフトゲル剤またはソフトゼラチンカプセル剤は、好ましくは哺乳類における皮膚疾患または障害を治療するために哺乳類に投与する。好ましい実施形態において、治療の方法は、皮膚疾患または障害を効果的に治療するために哺乳類にソフトゲルカプセル剤を経口投与することを伴う。本発明の方法により治療可能な好ましい皮膚疾患は、一次性および二次性皮膚感染症などである。
【０１０２】
[0096]好ましい実施形態において、治療する哺乳類はヒトである。これに関する特に好ましい実施形態において、治療するヒトは、５〜２０歳のヒト小児、好ましくは８〜１８歳のヒト小児、少なくとも５５歳のヒトまたはヒト女性である。
【０１０３】
[0097]いくつかの特定の皮膚疾患または障害は、本発明の方法により治療することができる。これらの皮膚疾患または障害のうちの具体例は、皮膚の細菌感染症、皮膚炎、毛包および皮脂腺の障害、真菌皮膚感染症、寄生虫性皮膚感染症、掻痒症、過色素沈着症、低色素症、過増殖性細胞疾患、落屑性丘疹性疾患およびその組合せからなる群から選択されるものなどである。本明細書に記載する薬理活性を有する作用物質のいずれかによって効果的に治療できることが知られている他の皮膚疾患または障害は、本発明の方法により治療することができると考えられる。
【０１０４】
[0098]特に好ましい実施形態において、本発明の方法により治療することができる皮膚疾患は皮膚炎である。本発明の方法により治療することができる皮膚炎の好ましい非限定的な形は、接触皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状皮膚炎、手および足の慢性皮膚炎、全身性剥脱性皮膚炎、うっ血性皮膚炎、苔癬複合皮膚炎およびその組合せからなる群から選択されるものなどである。
【０１０５】
[0099]別の特に好ましい実施形態において、本発明の方法により治療することができる皮膚疾患は、毛包および皮脂腺の障害である。本発明の方法により治療することができる毛包および皮脂腺の障害の好ましい非限定的な例は、アクネ、しゅさ、口周囲皮膚炎、多毛症、脱毛症、偽毛嚢炎、角化性嚢腫およびその組合せからなる群から選択されるものなどである。
【０１０６】
[0100]他の別の特に好ましい実施形態において、本発明の方法により治療することができる皮膚疾患は落屑性丘疹性疾患である。本発明の方法により治療することができるスケーリング丘疹性疾患の好ましい非限定的な例は、乾癬、バラ色ひ糠症、扁平苔癬、毛孔性紅色ひ糠症およびその組合せからなる群から選択されるものなどである。
【０１０７】
[0101]本発明の方法により治療することができる特に好ましい皮膚疾患は、皮膚炎、掻痒症およびアクネである。
【０１０８】
[0102]本発明のソフトゲルカプセル剤は、さらに様々な咳およびかぜなどの別の疾患、障害または状態の治療に用いることができる。
【０１０９】
併用療法
【０１１０】
[0103]他の好ましい実施形態において、本発明のソフトゲルカプセル剤は、皮膚疾患または障害の治療の有効性を増大させるために追加の剤形と組み合わせて用いることができる。これに関して、本発明のソフトゲルカプセル剤は、当技術分野において皮膚疾患の治療に有効であると知られている他の医薬品および／または医薬品剤形をさらに含む療法の一部として投与することができる。同様に、本明細書に明記したもの以外の有効成分は、皮膚疾患または障害の治療におけるそれらの有効性を増大させるために本発明のソフトゲル剤に加えることができる。したがって、この追加の有効成分または追加の医薬品剤形は、患者に直接的または間接的に、また本明細書に記載したソフトゲルカプセル剤と同時または逐次的に適用することができる。
【０１１１】
[0104]これに関する１つの実施形態において、本発明のソフトゲルカプセル剤および追加の医薬品剤形を患者に同時に投与することができる。他の実施形態において、本発明のソフトゲルカプセル剤の１つおよび追加の医薬品剤形を朝に投与することができ、他のものを夜に投与することができる。
【０１１２】
製造の方法
【０１１３】
[0105]本発明のソフトゲルカプセル剤は、ソフトゲル経口剤形の調製のための当技術分野でよく知られている方法、すなわち、得られるソフトゲル剤の所望の形状を形成するために成形された表面空洞を有する一対のダイロールの間を通過するときに２枚のゼラチンの間に充填物質を封じ込めることによって製造することができる。
【０１１４】
[0106]本発明のソフトゲルカプセル剤を調製する１つの方法による最初の段階は、内部液相の製造である。この内部液相は、適切な仕様の混合、精製およびホモジナイズ装置および手順を用いて、時として真空下で調製することができる。容易かつ正確なカプセル封入のために、内部液相に含める薬理活性を有する作用物質の粒径ならびに内部液相の粘度を最適化する。内部液相は、製品間の交差汚染を避けるように製造すべきである。
【０１１５】
[0107]内部液相を調製したならば、次の工程段階は、カプセルベース、すなわち外層の調製である。この段階は、ソフトゲルカプセル剤の形状、外観およびシーム強度に直接影響するので、重要である。外層は、当技術分野で一般的に知られている方法により調製することができる。
【０１１６】
[0108]この方法の最も重要な段階は、外層の内部液相のカプセル封入である。１つの好ましいカプセル封入法は、連続単一操作である回転ダイス型法である。この方法は、低湿度および正確に調節された温度のもとで１段階でソフトゲルカプセルを形成し、充填するので、好ましい。
【０１１７】
[0109]１つの検討した回転ダイス型法によれば、溶融ゲルが機械にポンプで送られ、ゲルの薄いリボンが機械の両側で形成されるとき、カプセル封入法が始まる。次いで、これらのリボンが一連のローラー上およびカプセル剤のサイズと形状を決定する一組のダイス型上を通過する。次いで、内部液相を、内部液相を正確に加える容積移送式ポンプに供給し、２つのゼラチンリボンの間に注入した後、熱と圧力を加えることによりゼラチンリボンをシールする。形成されたカプセル剤はこの段階ではゲル塊中の水のため信じられないほど柔軟である。
【０１１８】
[0110]カプセル封入後、ソフトゲル剤は一般的に乾燥を受ける。そのような乾燥は、回転乾燥、流動層乾燥およびトレー乾燥ならびに当技術分野で知られている他の乾燥法の組合せにより行うことができた。例えば、カプセルが回転乾燥機に通過し、そこで約２５％の水が除去される。次いで、カプセルをトレー上に載せ、積み重ね、乾燥室に移送し、そこで乾燥空気をカプセル上に強制的に通して過剰の水分を除去する。水分を定期的に測定する。水分が約８％に限られているとき、乾燥工程は完了し、カプセルは包装の準備が整う。Ｐ．Ｔｙｌｅ、Ｓｐｅｃｉａｌｉｚｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｉｎｃ．（１９９０年）、Ｍ．Ｓ．Ｐａｔｅｌら、「ソフトゲル製剤技術の進歩（Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｓｏｆｔｇｅｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）」、Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｃｈｅｍｉｓｔｓ、１９８９年７月、Ｗｉｌｌｉａｍ  Ｒ．Ｅｂｅｒｔ、「軟質弾性ゼラチンカプセル剤：特有な剤形（Ｓｏｆｔ  Ｅｌａｓｔｉｃ  Ｇｅｌａｔｉｎ  Ｃａｐｓｕｌｅｓ：Ａ  Ｕｎｉｑｕｅ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍ）」、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１９７７年１０月、Ｈ．Ｓｅａｇｅｒ、「ソフトゼラチンカプセル剤：錠剤製造上の多くの問題の解決（Ｓｏｆｔ  ｇｅｌａｔｉｎ  ｃａｐｓｕｌｅｓ：ａ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｔｏ  ｍａｎｙ  ｔａｂｌｅｔｉｎｇ  ｐｒｏｂｌｅｍｓ）」、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１９８５年９月、ならびに米国特許第４０６７９６０号、第４１９８３９１号、第４７４４９８８号、第４７８０３１６号および第５２００１９１号明細書（すべての内容が参照により本明細書に組み込まれる）は、これおよびソフトゲル製造に用いられる他の方法の一般的な考察を記載している。
【０１１９】
[0111]本発明の主題の範囲内にあると考えられるさらなるものは、上記の方法により製造される薬剤組成物である。この方法により製造されるならば、これらの組成物は、経口投与に適する化学的および物理的安定性を示す。
【０１２０】
用量
【０１２１】
[0112]本明細書で考慮した薬理活性を有する作用物質の適切な用量レベルは、当業者によく知られている。薬理学的または皮膚科学的に活性な薬物の体重１ｋｇ当たりの約０．００１ｍｇ〜約５０００ｍｇの用量レベルは、本明細書で考慮した疾患、障害および状態の治療に有用であると知られている。一般的に、この有効な量の薬理活性を有する作用物質は、一般的に１日当たり患者の体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇを含む。さらに、活性な治療薬のこの用量は、所望の治療効果を得るために単一または複数の用量単位で投与することができると理解される。
【０１２２】
[0113]所望ならば、他の治療薬を上に記載したものと共に用いることができる。単一剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができる有効成分の量は、治療する宿主、疾患、障害または状態の性質および有効成分の性質によって異なる。
【０１２３】
[0114]本発明の組成物は、１日１回または複数回投与することができる。好ましい実施形態において、本発明の組成物は１日１回〜３回投与する。１日２回低用量で開始して、必要な場合、より高い用量に徐々に増量することは、好ましい戦略である。単一剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができる有効成分の量は、治療する宿主、疾患、障害または状態の性質および有効成分の性質によって異なる。
【０１２４】
[0115]しかし、個々の患者に対する固有の用量レベルは、用いる特定の化合物の活性、患者の年齢、体重、一般的健康状態、性別および食事、投与時間、排泄速度、薬物の組合せ、治療する個々の障害の重症度および投与形態などの当技術分野でよく知られている種々の因子に依存することが理解される。当業者は、そのような因子の変動性を理解しており、わずかなルーチンの実験を用いて固有の用量レベルを設定することができるであろう。
【０１２５】
[0116]最適な薬剤処方は、特定の薬物または薬物の組合せおよび所望の用量などの考慮によって当業者により決定されるであろう。例えば、すべての開示が参照により本明細書に組み込まれる、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１８版（１９９０年、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ１８０４２）および「Ｈａｒｒｙ’ｓ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃｏｌｏｇｙ」、第８版（２０００年、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ１００１６）を参照のこと。そのような処方は、治療薬の物理的状態、安定性、ｉｎ  ｖｉｖｏ放出速度およびｉｎ  ｖｉｖｏクリアランス速度に影響する可能性がある。
【実施例】
【０１２６】
[0117]以下の実施例は、本発明の主題の実例であり、それに対する制限であることを意図するものではない。すべてのポリマーの分子量は、平均分子量である。すべてのパーセンテージは、特に断らない限り、調製された最終送達システムまたは製剤の重量パーセントに基づいており、すべての合計は１００重量％に等しい。
実施例１
【０１２７】
[0118]以下の実施例は、本発明の主題の好ましいソフトゲルカプセル剤の調製を示す。
【０１２８】
外相
ゼラチン                      １６８．０ｍｇ
グリセリン                      ５２．０ｍｇ
ソルビトール／ソルビタン        ４３．０ｍｇ
水                            １３７．０ｍｇ
内相
ポリエチレングリコール６００  ４５９．０ｍｇ
グリセリン                      ５１．０ｍｇ
水                              ３８．０ｍｇ
ドキシサイクリン一水和物      １００．０ｍｇ
【０１２９】
[0119]１．ポリエチレングリコール、グリセリン、水およびドキシサイクリン一水和物を均一になるまで混合して、内部液相を調製する。
【０１３０】
[0120]２．別の容器で、ゼラチン、グリセリン、ソルビトール／ソルビタンおよび水を均一な溶融ゲルが形成されるまで混合して、溶融ゲルを調製する。
【０１３１】
[0121]３．次いで、融解ゲルをポンプにより回転ダイス型機械に通して、この機械の両側にゲルの薄いリボンを形成させる。これらのリボンを一連のローラーおよび一組のダイス型に通して、卵形カプセルの形状を調製する。次いで、内部液相を容積式ポンプに供給すると、該ポンプが内部液相を２つのゼラチンリボンの間に注入する。次いで、熱と圧力によりゼラチンリボンを合わせてシールする。次いで、これらのカプセルを乾燥して、外相から水分を除去する。
実施例２
【０１３２】
[0122]以下の実施例は、本発明の主題の他のソフトゲルカプセル剤の調製を示す。
重量／重量％
外相
ゼラチン                                                          ３８．５
グリセロール                                                      ２０．７
Ａｎｉｄｒｉｓｏｒｂ（商標）３５／７０                              ８．８
水                                                                ３２．０
１００．０％
【０１３３】
Ａｎｄｒｉｓｏｒｂ（商標）は、Ｒｏｑｕｅｔｔｅ  Ｆｒｅｒｅｓから入手可能なソルビトール、ソルビタンおよびマンニトールの独占権下にある混合物である。
【０１３４】
内相
塩酸ドキシサイクリン（Ｄｏｘｙｃｙｃｌｉｎｅ  ｈｙｃｌａｔｅ）      ８．００
Ｌａｂｒｏｓｏｌ（登録商標）                                      ３１．３０
Ｐｌｕｒｏｌ（登録商標）Ｏｌｅｉｑｕｅ  ＣＣ４９７                １３．２６
Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）ＣＣ                                  ３９．００
水                                                                  ８．４４
１００．０％
【０１３５】
Ｌａｂｒｏｓｏｌ（登録商標）は、独占権下にあるカプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリドであり、Ｐｌｕｒｏｌ（登録商標）Ｏｌｅｉｑｕｅ  ＣＣ４９７は、独占権下にあるジオレイン酸ポリグリセロール−６であり、Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）ＣＣは、独占権下にある中鎖トリグリセリドであり、すべてがＧａｔｔｅｆｏｓｓｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌの部門から入手可能である。
【０１３６】
[0123]１．Ｌａｂｒｏｓｏｌ（登録商標）、Ｐｌｕｒｏｌ（登録商標）Ｏｌｅｉｑｕｅ  ＣＣ４９７、Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）ＣＣ、水および塩酸ドキシサイクリンを均一になるまで混合して、内部液相を調製する。
【０１３７】
[0124]２．別の容器で、ゼラチン、グリセロール、Ａｎｄｒｉｓｏｒｂ３５／７０および水を均一な溶融ゲルが形成されるまで混合して、溶融ゲルを調製する。
【０１３８】
[0125]３．次いで、融解ゲルをポンプにより回転ダイス型機械に通して、この機械の両側にゲルの薄いリボンを形成させる。これらのリボンを一連のローラーおよび一組のダイス型に通して、卵形カプセルの形状を調製する。次いで、内部液相を容積式ポンプに供給すると、該ポンプが内部液相を２つのゼラチンリボンの間に注入する。次いで、熱と圧力によりゼラチンリボンを合わせてシールする。次いで、これらのカプセルを乾燥して、外相から水分を除去する。
実施例３
【０１３９】
[0126]患者が皮膚炎に罹患している。本明細書に記載するようなソフトゲルカプセル剤を患者に経口投与する。患者はその状態を改善または回復すると予想される。
実施例４
【０１４０】
[0127]患者がざ瘡（にきび）に罹患している。本明細書に記載するようなソフトゲルカプセル剤を患者に経口投与する。患者はその状態を改善または回復すると予想される。
実施例５
【０１４１】
[0128]患者が掻痒症に罹患している。本明細書に記載するようなソフトゲルカプセル剤を患者に経口投与する。患者はその状態を改善または回復すると予想される。
【０１４２】
[0129]本発明の主題をこのように記載しているが、前述のものを多くの方法で修正または変更することができることは明らかであろう。そのような修正または変更は、本発明の主題の精神および範囲からの逸脱とはみなされず、そのようなすべての修正または変更は、特許請求の範囲内に含めることを意図するものである。
【手続補正書】
【提出日】平成18年9月27日(2006.9.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳類の皮膚疾患治療に有効な量の、抗感染薬、ステロイド、その塩、またはその誘導体である単一の疎水性薬理活性作用物質の溶液または懸濁液を含み、前記皮膚疾患の安全な治療を可能にするのに十分である、少なくとも９０％の純度とその初期濃度の約１０％未満の分解生成物濃度を維持する、内部の非水性液相と、
ゼラチン、軟質セルロースまたはその混合物ならびに追加のゲル化剤、可塑剤、水、着色剤、抗酸化剤、着香剤およびその混合物からなる群から選択される追加の成分を含む外部ゼラチン層と
を含み、前記薬理活性作用物質の生物学的利用能の改善をもたらすソフトゲルカプセル剤の形態の経口組成物。
【請求項２】
哺乳類の皮膚疾患治療に有効な量の疎水性抗感染薬またはその塩もしくは誘導体である単一の疎水性薬理活性作用物質と、ω−３脂肪酸、ＤＨＡ、ドコサペンタエン酸、テトラコサペンタエン酸、テトラコサヘキサエン酸、一価不飽和脂肪酸、多価不飽和脂肪酸、飽和脂肪酸、トランス脂肪酸、その誘導体およびその混合物からなる群から選択される１つまたは複数の脂肪酸もしくはその誘導体との溶液または懸濁液を含み、前記皮膚疾患の安全な治療を可能にするのに十分である、少なくとも９０％の純度とその初期濃度の約１０％未満の分解生成物濃度を維持する、内部の非水性液相と、
ゼラチンならびに追加のゲル化剤、可塑剤、水、着色剤、抗酸化剤、着香剤およびその混合物からなる群から選択される追加の成分を含む外部ゼラチン層と
を含み、前記内部の非水性液相が、水性媒体と組み合わせると約３〜約９のｐＨを有する、
前記薬理活性作用物質の生物学的利用能の改善をもたらすソフトゲルカプセル剤の形態の経口組成物。
【請求項３】
哺乳類の皮膚疾患治療に有効な量の単一有効成分としてのドキシサイクリンまたはその塩もしくは誘導体と、ω−３脂肪酸、ＤＨＡ、ドコサペンタエン酸、テトラコサペンタエン酸、テトラコサヘキサエン酸、一価不飽和脂肪酸、多価不飽和脂肪酸、飽和脂肪酸、トランス脂肪酸、その誘導体およびその混合物からなる群から選択される１つまたは複数の脂肪酸もしくはその誘導体との溶液または懸濁液を含み、前記皮膚疾患の安全な治療を可能にするのに十分である、少なくとも９５％の純度とその初期濃度の約５％未満の分解生成物濃度を維持する、内部の非水性液相と、
ゼラチンならびに追加のゲル化剤、可塑剤、水、着色剤、抗酸化剤、着香剤およびその混合物からなる群から選択される追加の成分を含む外部ゼラチン層と
を含み、前記内部の非水性液相が、水性媒体と組み合わせると約３〜約９のｐＨを有する、前記ドキシサイクリンの生物学的利用能の改善をもたらすソフトゲルカプセル剤の形態の経口組成物。
【請求項４】
前記薬理活性作用物質が少なくとも９５％の純度を有する、請求項１または２に記載の経口組成物。
【請求項５】
前記内部液相が、前記薬理活性作用物質の初期濃度の約７％未満の分解生成物濃度を維持する、請求項１または２に記載の経口組成物。
【請求項６】
前記内部液相が、前記薬理活性作用物質の初期濃度の約５％未満の分解生成物濃度を維持する、請求項５に記載の経口組成物。
【請求項７】
前記外部の層が、硬質ゼラチンカプセル剤と比較して前記ソフトゲルカプセル剤の容易な嚥下を可能にする、請求項１〜３のいずれかに記載の経口組成物。
【請求項８】
前記哺乳類がヒトである、請求項１〜３のいずれかに記載の経口組成物。
【請求項９】
前記ヒトが５〜２０歳のヒト小児または５５〜９０歳もしくはそれ以上のヒトである、請求項８に記載の経口組成物。
【請求項１０】
前記ヒト小児が８〜１８歳の年齢を有する、請求項９に記載の経口組成物。
【請求項１１】
前記ヒトが女性である、請求項８に記載の経口組成物。
【請求項１２】
前記外層が、前記薬理活性作用物質の制御放出をもたらす、請求項１〜３のいずれかに記載の経口組成物。
【請求項１３】
前記ソフトゲルカプセル剤が、前記薬理活性作用物質の嗜好性を改善する、請求項１〜３のいずれかに記載の経口組成物。
【請求項１４】
前記嗜好性の改善によって、前記ソフトゲルカプセル剤が、前記薬理活性作用物質の投与に関する患者の遵守の改善をもたらす、請求項１３に記載の経口組成物。
【請求項１５】
前記ソフトゲルカプセル剤が、前記哺乳類への投与による前記薬理活性作用物質の副作用の発生率の低減をもたらすように製剤化されている、請求項１〜３のいずれかに記載の経口組成物。
【請求項１６】
前記内部液相が、水性媒体と組み合わせると約３〜約９のｐＨを有する、請求項１に記載の経口組成物。
【請求項１７】
前記内部液相が、脂肪酸、脂肪酸のエステル、脂肪酸のエーテル、脂肪酸のアルコールおよびその混合物からなる群から選択される１つまたは複数の脂肪酸もしくはその誘導体をさらに含む、請求項１に記載の経口組成物。
【請求項１８】
前記内部液相が、落花生油、水素化落花生油、ひまし油、水素化ひまし油、トウモロコシ油、オリーブ油、水素化植物油、シリコーン油、大豆油、パラフィン油、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、ステアリン酸、密ろう、二酸化ケイ素、ポリエチレングリコール、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、ポロキサマーおよびその混合物からなる群から選択される追加の成分をさらに含む、請求項１〜３のいずれかに記載の経口組成物。
【請求項１９】
前記皮膚疾患が、一次性および二次性皮膚感染症からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の経口組成物。
【請求項２０】
前記皮膚疾患が、皮膚の細菌感染症、皮膚炎、毛包および皮脂腺の障害、真菌皮膚感染症、寄生虫性皮膚感染症、掻痒症、過色素沈着症、低色素症、過増殖性細胞疾患、鱗屑性丘疹性疾患およびその組合せからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の経口組成物。
【請求項２１】
前記抗感染薬がテトラサイクリンまたはその塩もしくは誘導体である、請求項１または２に記載の経口組成物。
【請求項２２】
前記テトラサイクリンがドキシサイクリンまたはその塩もしくは誘導体である、請求項２１に記載の経口組成物。
【請求項２３】
前記ソフトゲルカプセル剤が、前記皮膚疾患を治療するのに有効な追加の製剤と同時または逐次的に投与される、請求項１〜３のいずれかに記載の経口組成物。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００１】
[0001]本出願は、その全体として参照により本明細書に組み込まれる２００４年１月２０日に出願された米国特許仮出願第６０／５３７２８８号明細書に対して優先権を主張する。
[0001]本発明の主題は、経口投与可能なソフトゲル剤またはソフトゼラチンカプセル剤および充填組成物に関し、したがって、様々な皮膚状態の治療における使用に関する。これらの組成物は、小児、少なくとも５５歳の患者および女性に特に有用である。
【国際調査報告】
2007518808.tif 000002