(57)【要約】  本発明は、四環系ラクタム誘導体、四環系ラクタム誘導体の有効量を含む組成物、および四環系ラクタム誘導体の有効量を、それを必要とする動物に投与する工程を含む、炎症性疾患、再潅流障害、虚血状態、腎不全、糖尿病、糖尿病合併症、血管疾患、臓器移植から生じる再酸素化障害、パーキンソン病、または癌を治療または予防する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
【化１】
2007525526.tif 000049
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、または−Ａ−Ｂであり；
Ｒ５は、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
Ａは、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）−、−ＮＨ−、−（ＣＨ２）Ｐ−、−Ｓ−または−Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｂは、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８単環系シクロアルキル、−Ｃ８〜Ｃ１４二環系シクロアルキル、−Ｃ５〜Ｃ８単環系シクロアルケニル、−Ｃ８〜Ｃ１４二環系シクロアルケニル、−（窒素含有３〜７員単環系複素環）、−（窒素含有７〜１０員二環系複素環）、−（３〜７員単環系複素環）、−（７〜１０員二環系複素環）、−アリール、−ＮＺ１Ｚ２、−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）−ＮＺ１Ｚ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールまたは−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり、−ＮＺ１Ｚ２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２以外のこれらのそれぞれは、非置換であるか、あるいは１つまたは複数の−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）で置換されており；
Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立して、−Ｈ、または−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルは、非置換であるか、または１つもしくは複数の−ハロ、−ＯＨもしくは−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）（但し、Ｚ３およびＺ４はそれぞれ独立して、−Ｈ、または−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、−Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、非置換であるか、または１つもしくは複数の−ハロ、−ＯＨ、もしくは−ＮＨ２で置換されており；あるいはＮ、Ｚ３およびＺ４が一緒に−（窒素含有３〜７員単環系複素環）または−（窒素含有７〜１０員二環系複素環）を形成する）で置換されており；あるいはＮ、Ｚ１およびＺ２が一緒に−（窒素含有３〜７員単環系複素環）または−（窒素含有７〜１０員二環系複素環）を形成し；
Ｒ１０は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環系複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（７〜１０員二環系複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−ＣＯＮＨＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＣＯＮＨＮＨ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−（３〜７員単環系複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−（７〜１０員単環系複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯＮＨ２  −（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−アリール、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−（３〜７員単環系複素環）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−（７〜１０員二環系複素環）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環系複素環）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−（７〜１０員二環系複素環）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環系複素環）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｎ−（７〜１０員二環系複素環）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ｎ−フェニル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ｎ−フェニル）（（ＣＨ２）ｑ−３〜７員単環系複素環）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ｎ−フェニル）（（ＣＨ２）ｑ７〜１０員二環系複素環）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環系複素環）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ｎ−７〜１０員二環系複素環）２、または−ＳＯ２ＮＨ２であり；
Ｒ１１は、−Ｈ、または（−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、あるいはＲ１０、Ｒ１１およびこれらが結合している窒素原子が一緒に−（窒素含有３〜７員単環系複素環）または−（窒素含有７〜１０員二環系複素環）を形成し；
各ｎはそれぞれ独立して０〜１０の範囲の整数であり；
各ｐはそれぞれ独立して０〜５の範囲の整数であり；および
各ｑはそれぞれ独立して０〜１０の範囲の整数である。
【請求項２】
次式の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
【化２】
2007525526.tif 000050
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、または−Ａ−Ｂであり；
Ｒ５は、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
Ａは、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）−、−ＮＨ−、−（ＣＨ２）Ｐ−、−Ｓ−または−Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｂは、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８単環系シクロアルキル、−Ｃ８〜Ｃ１４二環系シクロアルキル、−Ｃ５〜Ｃ８単環系シクロアルケニル、−Ｃ８〜Ｃ１４二環系シクロアルケニル、−（窒素含有３〜７員単環系複素環）、−（窒素含有７〜１０員二環系複素環）、−（３〜７員単環系複素環）、−（７〜１０員二環系複素環）、−アリール、−ＮＺ１Ｚ２、−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）−ＮＺ１Ｚ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールまたは−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり、−ＮＺ１Ｚ２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２以外のこれらのそれぞれは、非置換であるか、あるいは１つまたは複数の−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）で置換されており；
Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立して、−Ｈ、または−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルは、非置換であるか、または１つもしくは複数の−ハロ、−ＯＨもしくは−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）（但し、Ｚ３およびＺ４はそれぞれ独立して、−Ｈ、または−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、−Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、非置換であるか、または１つもしくは複数の−ハロ、−ＯＨ、もしくは−ＮＨ２で置換されており；あるいはＮ、Ｚ３およびＺ４が一緒に−（窒素含有３〜７員単環系複素環）または−（窒素含有７〜１０員二環系複素環）を形成する）で置換されており；あるいはＮ、Ｚ１およびＺ２が一緒に−（窒素含有３〜７員単環系複素環）または−（窒素含有７〜１０員二環系複素環）を形成し；
Ｒ１０は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環系複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（７〜１０員二環系複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−ＣＯＮＨＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＣＯＮＨＮＨ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−（３〜７員単環系複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−（７〜１０員二環系複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯＮＨ２  −（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−アリール、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−（３〜７員単環系複素環）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−（７〜１０員二環系複素環）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環系複素環）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−（７〜１０員二環系複素環）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環系複素環）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｎ−（７〜１０員二環系複素環）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ｎ−フェニル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ｎ−フェニル）（（ＣＨ２）ｑ−３〜７員単環系複素環）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ｎ−フェニル）（（ＣＨ２）ｑ−７〜１０員二環系複素環）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環系複素環）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ｎ−７〜１０員二環系複素環）２、または−ＳＯ２ＮＨ２であり；
各ｎはそれぞれ独立して０〜１０の範囲の整数であり；
各ｐはそれぞれ独立して０〜５の範囲の整数であり；および
各ｑはそれぞれ独立して０〜１０の範囲の整数である。
【請求項３】
次式の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
【化３】
2007525526.tif 000051
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２、−ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、または−Ａ−Ｂであり；
Ｒ５は、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
Ａは、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）−、−ＮＨ−、−（ＣＨ２）Ｐ−、−Ｓ−または−Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｂは、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８単環系シクロアルキル、−Ｃ８〜Ｃ１４二環系シクロアルキル、−Ｃ５〜Ｃ８単環系シクロアルケニル、−Ｃ８〜Ｃ１４二環系シクロアルケニル、−（窒素含有３〜７員単環系複素環）、−（窒素含有７〜１０員二環系複素環）、−（３〜７員単環系複素環）、−（７〜１０員二環系複素環）、−アリール、−ＮＺ１Ｚ２、−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）−ＮＺ１Ｚ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールまたは−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり、−ＮＺ１Ｚ２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２以外のこれらのそれぞれは、非置換であるか、あるいは１つまたは複数の−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）で置換されており；
Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立して、−Ｈ、または−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルは、非置換であるか、または１つもしくは複数の−ハロ、−ＯＨもしくは−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）（但し、Ｚ３およびＺ４はそれぞれ独立して、−Ｈ、または−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、−Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、非置換であるか、または１つもしくは複数の−ハロ、−ＯＨもしくは−ＮＨ２で置換されており；あるいはＮ、Ｚ３およびＺ４が一緒に−（窒素含有３〜７員単環系複素環）または−（窒素含有７〜１０員二環系複素環）を形成する）で置換されており；あるいはＮ、Ｚ１およびＺ２が一緒に−（窒素含有３〜７員単環系複素環）または−（窒素含有７〜１０員二環系複素環）を形成し；
Ｒ１１は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−（３〜７員単環系複素環）、−（ＣＨ２）ｐ−（３〜７員二環系複素環）、−（ＣＨ２）ｐ−（７〜１０員二環系複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−（３〜７員単環系複素環）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＲ１２、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１２）２、−ＣＯＮＨＮ（Ｚ１）（Ｚ２）、または−Ａ−Ｂであり；
Ｒ１２の各出現はそれぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−（ＣＨ２）ｐ−フェニル、（ＣＨ２）ｐ−（３〜７員単環系複素環）、または−（ＣＨ２）ｐ−７〜１０員二環系複素環であり；
各ｎはそれぞれ独立して１〜１０の範囲の整数であり；
各ｐはそれぞれ独立して０〜５の範囲の整数であり；および
各ｑはそれぞれ独立して０〜１０の範囲の整数である。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、−Ｈ、−Ｆ、−ＯＨ、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ−Ｈである請求項４に記載の化合物または該化合物の薬剤として許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ水素である請求項１に記載の化合物または該化合物の薬剤として許容される塩。
【請求項７】
Ｒ５が酸素である請求項１に記載の化合物または該化合物の薬剤として許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素である請求項７に記載の化合物または該化合物の薬剤として許容される塩。
【請求項９】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９は−Ａ−Ｂであり、Ａは−ＮＨＣ（Ｏ）−であるとともにＢは−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）−ＮＺ１Ｚ２である請求項７に記載の化合物または該化合物の薬剤として許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９は−Ａ−Ｂであり、Ａは−ＳＯ２ＮＨ−であり；Ｂは−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−Ｎ（Ｚ１）（Ｚ２）であり、Ｎ、Ｚ１およびＺ２が一緒に窒素含有３〜７員単環系複素環を形成する請求項７に記載の化合物または該化合物の薬剤として許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ８は−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である請求項９に記載の化合物または該化合物の薬剤として許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ８は−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）３−（モルホリン−４−イル）である請求項１０に記載の化合物または該化合物の薬剤として許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ１０は、−Ｈ、−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−（３〜７員単環系複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−（７〜１０員二環系複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）である請求項７に記載の化合物または該化合物の薬剤として許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ１０、Ｒ１１およびこれらが結合している窒素原子は−（窒素含有３〜７員単環系複素環）を形成する請求項１に記載の化合物または該化合物の薬剤として許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、−Ｈ、−Ｆ、−ＯＨ、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）である請求項２に記載の化合物または該化合物の薬剤として許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ−Ｈである請求項１４に記載の化合物または該化合物の薬剤として許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ水素である請求項２に記載の化合物または該化合物の薬剤として許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ５は酸素である請求項２に記載の化合物または該化合物の薬剤として許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素である請求項１８に記載の化合物または該化合物の薬剤として許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９は−Ａ−Ｂであり、Ａは−ＮＨＣ（Ｏ）−であるとともにＢは−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）−ＮＺ１Ｚ２である請求項１８に記載の化合物または該化合物の薬剤として許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９は−Ａ−Ｂであり、Ａは−ＳＯ２ＮＨ−であり；Ｂは−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−Ｎ（Ｚ１）（Ｚ２）であり、Ｎ、Ｚ１およびＺ２が一緒に窒素含有３〜７員単環系複素環を形成する請求項１８に記載の化合物または該化合物の薬剤として許容される塩。
【請求項２２】
Ｒ８は−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である請求項２０に記載の化合物または該化合物の薬剤として許容される塩。
【請求項２３】
Ｒ８は−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）３−（モルホリン−４−イル）である請求項２１に記載の化合物または該化合物の薬剤として許容される塩。
【請求項２４】
Ｒ１０は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−（３〜７員単環系複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−（７〜１０員二環系複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯＮ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）である請求項１８に記載の化合物または該化合物の薬剤として許容される塩。
【請求項２５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、−Ｈ、−Ｆ、−ＯＨ、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）である請求項３に記載の化合物または該化合物の薬剤として許容される塩。
【請求項２６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ−Ｈである請求項２５に記載の化合物または該化合物の薬剤として許容される塩。
【請求項２７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ水素である請求項３に記載の化合物または該化合物の薬剤として許容される塩。
【請求項２８】
Ｒ５は酸素である請求項３に記載の化合物または該化合物の薬剤として許容される塩。
【請求項２９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素である請求項２８に記載の化合物または該化合物の薬剤として許容される塩。
【請求項３０】
Ｒ７は−Ｈであり、−Ｒ８は−Ａ−Ｂであり、Ａは−ＮＨＣ（Ｏ）−であるとともにＢは−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）−ＮＺ１Ｚ２である請求項２８に記載の化合物または該化合物の薬剤として許容される塩。
【請求項３１】
Ｒ８は−Ｈであり、Ｒ７は−Ａ−Ｂであり、Ａは−ＮＨＣ（Ｏ）−であるとともにＢは−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）−ＮＺ１Ｚ２である請求項２８に記載の化合物または該化合物の薬剤として許容される塩。
【請求項３２】
Ｒ７は−Ｈであり、Ｒ８は−Ａ−Ｂであり、Ａは−ＳＯ２ＮＨ−であり、Ｂは−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−Ｎ（Ｚ１）（Ｚ２）であり、Ｎ、Ｚ１およびＺ２は一緒に窒素含有３〜７員単環系複素環を形成する請求項２８に記載の化合物または該化合物の薬剤として許容される塩。
【請求項３３】
Ｒ８は−Ｈであり、Ｒ７は−Ａ−Ｂであり、Ａは−ＳＯ２ＮＨ−であり、Ｂは−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−Ｎ（Ｚ１）（Ｚ２）であり、Ｎ、Ｚ１およびＺ２は一緒に窒素含有３〜７員単環系複素環を形成する請求項２８に記載の化合物または該化合物の薬剤として許容される塩。
【請求項３４】
Ｒ７は−Ｈであり、Ｒ８は−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である請求項３０に記載の化合物または該化合物の薬剤として許容される塩。
【請求項３５】
Ｒ８は−Ｈであり、Ｒ７は−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である請求項３０に記載の化合物または該化合物の薬剤として許容される塩。
【請求項３６】
Ｒ７は−Ｈであり、Ｒ８は−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）３−（モルホリン−４−イル）である請求項３１に記載の化合物または該化合物の薬剤として許容される塩。
【請求項３７】
Ｒ８は−Ｈであり、Ｒ７は−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）３−（モルホリン−４−イル）である請求項３１に記載の化合物または該化合物の薬剤として許容される塩。
【請求項３８】
Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−（３〜７員単環系複素環）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１２）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｎ（Ｚ１）（Ｚ２）、−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−（ＣＨ２）ｐ−フェニル、−（ＣＨ２）ｐ−（３〜７員単環系複素環）、−（ＣＨ２）ｐ−（７〜１０員二環系複素環）、または−Ａ−Ｂである請求項２８に記載の化合物または該化合物の薬剤として許容される塩。
【請求項３９】
Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）−ＮＺ１Ｚ２である請求項３４に記載の化合物または該化合物の薬剤として許容される塩。
【請求項４０】
有効量の請求項１に記載の化合物または化合物の薬剤として許容される塩、および生理学的に許容される担体またはビヒクルを含む組成物。
【請求項４１】
有効量の請求項２に記載の化合物または化合物の薬剤として許容される塩、および生理学的に許容される担体またはビヒクルを含む組成物。
【請求項４２】
有効量の請求項３に記載の化合物または化合物の薬剤として許容される塩、および生理学的に許容される担体またはビヒクルを含む組成物。
【請求項４３】
有効量の請求項１に記載の化合物または化合物の薬剤として許容される塩、有効量のテモゾロミド、および生理学的に許容される担体またはビヒクルを含む組成物。
【請求項４４】
有効量の請求項２に記載の化合物または化合物の薬剤として許容される塩、有効量のテモゾロミド、および生理学的に許容される担体またはビヒクルを含む組成物。
【請求項４５】
有効量の請求項３に記載の化合物または化合物の薬剤として許容される塩、有効量のテモゾロミド、および生理学的に許容される担体またはビヒクルを含む組成物。
【請求項４６】
有効量の請求項１に記載の化合物または化合物の薬剤として許容される塩、有効量のプロカルバジン、および生理学的に許容される担体またはビヒクルを含む組成物。
【請求項４７】
有効量の請求項２に記載の化合物または化合物の薬剤として許容される塩、有効量のプロカルバジン、および生理学的に許容される担体またはビヒクルを含む組成物。
【請求項４８】
有効量の請求項３に記載の化合物または化合物の薬剤として許容される塩、有効量のプロカルバジン、および生理学的に許容される担体またはビヒクルを含む組成物。
【請求項４９】
有効量の請求項１に記載の化合物または化合物の薬剤として許容される塩、有効量のダカルバジン、および生理学的に許容される担体またはビヒクルを含む組成物。
【請求項５０】
有効量の請求項２に記載の化合物または化合物の薬剤として許容される塩、有効量のダカルバジン、および生理学的に許容される担体またはビヒクルを含む組成物。
【請求項５１】
有効量の請求項３に記載の化合物または化合物の薬剤として許容される塩、有効量のダカルバジン、および生理学的に許容される担体またはビヒクルを含む組成物。
【請求項５２】
有効量の請求項１に記載の化合物または化合物の薬剤として許容される塩、有効量のイリノテカン、および生理学的に許容される担体またはビヒクルを含む組成物。
【請求項５３】
有効量の請求項２に記載の化合物または化合物の薬剤として許容される塩、有効量のイリノテカン、および生理学的に許容される担体またはビヒクルを含む組成物。
【請求項５４】
有効量の請求項３に記載の化合物または化合物の薬剤として許容される塩、有効量のイリノテカン、および生理学的に許容される担体またはビヒクルを含む組成物。
【請求項５５】
有効量の請求項１に記載の化合物または化合物の薬剤として許容される塩、有効量のインターロイキン−２、および生理学的に許容される担体またはビヒクルを含む組成物。
【請求項５６】
有効量の請求項２に記載の化合物または化合物の薬剤として許容される塩、有効量のインターロイキン−２、および生理学的に許容される担体またはビヒクルを含む組成物。
【請求項５７】
有効量の請求項３に記載の化合物または化合物の薬剤として許容される塩、有効量のインターロイキン−２、および生理学的に許容される担体またはビヒクルを含む組成物。
【請求項５８】
炎症性疾患を治療する方法であって、炎症性疾患を治療するのに有効な量の請求項１に記載の化合物または化合物の薬剤として許容される塩を、それを必要とする動物に投与する工程を含む方法。
【請求項５９】
炎症性疾患を治療する方法であって、炎症性疾患を治療するのに有効な量の請求項２に記載の化合物または化合物の薬剤として許容される塩を、それを必要とする動物に投与する工程を含む方法。
【請求項６０】
炎症性疾患を治療する方法であって、炎症性疾患を治療するのに有効な量の請求項３に記載の化合物または化合物の薬剤として許容される塩を、それを必要とする動物に投与する工程を含む方法。
【請求項６１】
前記炎症性疾患が、関節の炎症性疾患、歯ぐきの慢性炎症性疾患、炎症性腸疾患、炎症性肺疾患、中枢神経系の炎症性疾患、眼の炎症性疾患、グラム陽性菌ショック、グラム陰性菌ショック、出血性ショック、アナフィラキシー性ショック、外傷性ショックまたは化学療法ショックである請求項５８に記載の方法。
【請求項６２】
前記炎症性疾患が、関節の炎症性疾患、歯ぐきの慢性炎症性疾患、炎症性腸疾患、炎症性肺疾患、中枢神経系の炎症性疾患、眼の炎症性疾患、グラム陽性菌ショック、グラム陰性菌ショック、出血性ショック、アナフィラキシー性ショック、外傷性ショックまたは化学療法ショックである請求項５９に記載の方法。
【請求項６３】
前記炎症性疾患が、関節の炎症性疾患、歯ぐきの慢性炎症性疾患、炎症性腸疾患、炎症性肺疾患、中枢神経系の炎症性疾患、眼の炎症性疾患、グラム陽性菌ショック、グラム陰性菌ショック、出血性ショック、アナフィラキシー性ショック、外傷性ショックまたは化学療法ショックである請求項６０に記載の方法。
【請求項６４】
再潅流障害を治療する方法であって、再潅流障害を治療するのに有効な量の請求項１に記載の化合物または化合物の薬剤として許容される塩を、それを必要とする動物に投与する工程を含む方法。
【請求項６５】
再潅流障害を治療する方法であって、再潅流障害を治療するのに有効な量の請求項２に記載の化合物または化合物の薬剤として許容される塩を、それを必要とする動物に投与する工程を含む方法。
【請求項６６】
再潅流障害を治療する方法であって、再潅流障害を治療するのに有効量の請求項３に記載の化合物または化合物の薬剤として許容される塩を、それを必要とする動物に投与する工程を含む方法。
【請求項６７】
前記再潅流障害は脳卒中または心筋梗塞である請求項６４に記載の方法。
【請求項６８】
前記再潅流障害は脳卒中または心筋梗塞である請求項６５に記載の方法。
【請求項６９】
前記再潅流障害は脳卒中または心筋梗塞である請求項６６に記載の方法。
【請求項７０】
糖尿病または糖尿病の合併症を治療する方法であって、糖尿病または糖尿病の合併症を治療するのに有効な量の請求項１に記載の化合物または化合物の薬剤として許容される塩を、それを必要とする動物に投与する工程を含む方法。
【請求項７１】
糖尿病または糖尿病の合併症を治療する方法であって、糖尿病または糖尿病の合併症を治療するのに有効な量の請求項２に記載の化合物または化合物の薬剤として許容される塩を、それを必要とする動物に投与する工程を含む方法。
【請求項７２】
糖尿病または糖尿病の合併症を治療する方法であって、糖尿病または糖尿病の合併症を治療するのに有効な量の請求項３に記載の化合物または化合物の薬剤として許容される塩を、それを必要とする動物に投与する工程を含む方法。
【請求項７３】
前記糖尿病はＩ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病である請求項７０に記載の方法。
【請求項７４】
前記糖尿病はＩ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病である請求項７１に記載の方法。
【請求項７５】
前記糖尿病はＩ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病である請求項７２に記載の方法。
【請求項７６】
癌を治療するのに有効な量の請求項１に記載の化合物または化合物の薬剤として許容される塩を、それを必要とする動物に投与する工程を含む、癌を治療する方法。
【請求項７７】
癌を治療するのに有効な量の請求項２に記載の化合物または化合物の薬剤として許容される塩を、それを必要とする動物に投与する工程を含む、癌を治療する方法。
【請求項７８】
癌を治療するのに有効な量の請求項３に記載の化合物または化合物の薬剤として許容される塩を、それを必要とする動物に投与する工程を含む、癌を治療する方法。
【請求項７９】
前記癌は、結腸直腸癌、肺癌、膵臓癌、食道癌、胃癌、皮膚癌、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、精巣癌、膀胱癌、腎臓癌、肝臓癌、乳癌、前立腺癌、頭部および頚部癌、脳腫瘍、中枢神経系癌、子宮癌、子宮頚癌、または卵巣癌である請求項７６に記載の方法。
【請求項８０】
前記癌は、結腸直腸癌、肺癌、膵臓癌、食道癌、胃癌、皮膚癌、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、精巣癌、膀胱癌、腎臓癌、肝臓癌、乳癌、前立腺癌、頭部および頚部癌、脳腫瘍、中枢神経系癌、子宮癌、子宮頚癌、または卵巣癌である請求項７７に記載の方法。
【請求項８１】
前記癌は、結腸直腸癌、肺癌、膵臓癌、食道癌、胃癌、皮膚癌、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、精巣癌、膀胱癌、腎臓癌、肝臓癌、乳癌、前立腺癌、頭部および頚部癌、脳腫瘍、中枢神経系癌、子宮癌、子宮頚癌、または卵巣癌である請求項７８に記載の方法。
【請求項８２】
前記癌は、転移性脳腫瘍、神経膠腫、または黒色腫である請求項７６に記載の方法。
【請求項８３】
前記癌は、転移性脳腫瘍、神経膠腫、または黒色腫である請求項７７に記載の方法。
【請求項８４】
前記癌は、転移性脳腫瘍、神経膠腫、または黒色腫である請求項７８に記載の方法。
【請求項８５】
前記神経膠腫は、ピオサイテック・アストロサイツマ、アストロサイストーマ、退形成性星状細胞腫、多形神経膠芽腫である請求項８２に記載の方法。
【請求項８６】
前記神経膠腫は、ピオサイテック・アストロサイツマ、アストロサイストーマ、退形成性星状細胞腫、多形神経膠芽腫である請求項８３に記載の方法。
【請求項８７】
前記神経膠腫は、ピオサイテック・アストロサイツマ、アストロサイストーマ、退形成性星状細胞腫、多形神経膠芽腫である請求項８４に記載の方法。
【請求項８８】
テモゾロミド、プロカルバジン、ダカルバジン、イリノテカン、インターロイキン−２、またはこれらの組合せの有効量を投与する工程をさらに含む請求項７６に記載の方法。
【請求項８９】
テモゾロミド、プロカルバジン、ダカルバジン、イリノテカン、インターロイキン−２、またはこれらの組合せの有効量を投与する工程をさらに含む請求項７７に記載の方法。
【請求項９０】
テモゾロミド、プロカルバジン、ダカルバジン、イリノテカン、インターロイキン−２、またはこれらの組合せの有効量を投与する工程をさらに含む請求項７８に記載の方法。
【請求項９１】
腎不全を治療するのに有効な量の請求項１に記載の化合物または化合物の薬剤として許容される塩を、それを必要とする動物に投与する工程を含む、腎不全を治療する方法。
【請求項９２】
腎不全を治療するのに有効な量の請求項２に記載の化合物または化合物の薬剤として許容される塩を、それを必要とする動物に投与する工程を含む、腎不全を治療する方法。
【請求項９３】
腎不全を治療するのに有効な量の請求項３に記載の化合物または化合物の薬剤として許容される塩を、それを必要とする動物に投与する工程を含む、腎不全を治療する方法。
【請求項９４】
前記腎不全は慢性腎不全または急性腎不全である請求項９１に記載の方法。
【請求項９５】
前記腎不全は慢性腎不全または急性腎不全である請求項９２に記載の方法。
【請求項９６】
前記腎不全は慢性腎不全または急性腎不全である請求項９３に記載の方法。
【請求項９７】
血管疾患を治療する方法であって、血管疾患を治療するのに有効な量の請求項１に記載の化合物または化合物の薬剤として許容される塩を、それを必要とする動物に投与する工程を含む方法。
【請求項９８】
血管疾患を治療する方法であって、血管疾患を治療するのに有効な量の請求項２に記載の化合物または化合物の薬剤として許容される塩を、それを必要とする動物に投与する工程を含む方法。
【請求項９９】
血管疾患を治療する方法であって、血管疾患を治療するのに有効な量の請求項３に記載の化合物または化合物の薬剤として許容される塩を、それを必要とする動物に投与する工程を含む方法。
【請求項１００】
前記血管疾患は心血管疾患である請求項９７に記載の方法。
【請求項１０１】
前記血管疾患は心血管疾患である請求項９８に記載の方法。
【請求項１０２】
前記血管疾患は心血管疾患である請求項９９に記載の方法。
【請求項１０３】
前記心血管疾患は慢性心不全または心不整脈である請求項１００に記載の方法。
【請求項１０４】
前記心血管疾患は慢性心不全または心不整脈である請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０５】
前記心血管疾患は慢性心不全または心不整脈である請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０６】
請求項１に記載の化合物または化合物の薬剤として許容される塩の虚血状態を治療するのに有効な量を、それを必要とする動物に投与する工程を含む、虚血状態を治療する方法。
【請求項１０７】
請求項２に記載の化合物または化合物の薬剤として許容される塩の虚血状態を治療するのに有効な量を、それを必要とする動物に投与する工程を含む、虚血状態を治療する方法。
【請求項１０８】
請求項３に記載の化合物または化合物の薬剤として許容される塩の虚血状態を治療するのに有効な量を、それを必要とする動物に投与する工程を含む、虚血状態を治療する方法。
【請求項１０９】
前記虚血状態は、心筋虚血、安定狭心症、不安定狭心症、脳卒中、虚血性心疾患または脳虚血である請求項１０６に記載の方法。
【請求項１１０】
前記虚血状態は、心筋虚血、安定狭心症、不安定狭心症、脳卒中、虚血性心疾患または脳虚血である請求項１０７に記載の方法。
【請求項１１１】
前記虚血状態は、心筋虚血、安定狭心症、不安定狭心症、脳卒中、虚血性心疾患または脳虚血である請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１２】
有効量の請求項１に記載の化合物または化合物の薬剤として許容される塩を、それを必要とする動物に投与する工程を含む、臓器移植から生じる再酸素化障害を治療する方法。
【請求項１１３】
有効量の請求項２に記載の化合物または化合物の薬剤として許容される塩を、それを必要とする動物に投与する工程を含む、臓器移植から生じる再酸素化障害を治療する方法。
【請求項１１４】
有効量の請求項３に記載の化合物または化合物の薬剤として許容される塩を、それを必要とする動物に投与する工程を含む、臓器移植から生じる再酸素化障害を治療する方法。
【請求項１１５】
有効量の請求項１に記載の化合物または化合物の薬剤として許容される塩を、それを必要とする動物に投与する工程を含む、パーキンソン病を治療する方法。
【請求項１１６】
有効量の請求項２に記載の化合物または化合物の薬剤として許容される塩を、それを必要とする動物に投与する工程を含む、パーキンソン病を治療する方法。
【請求項１１７】
有効量の請求項３に記載の化合物または化合物の薬剤として許容される塩を、それを必要とする動物に投与する工程を含む、パーキンソン病を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、四環系ラクタム誘導体、有効量の四環系ラクタム誘導体を含む組成物、および、有効量の四環系ラクタム誘導体を、これを必要とする動物に投与する工程を含む、炎症性疾患、再潅流障害、虚血状態、腎不全、糖尿病、糖尿病性合併症、血管疾患、臓器移植から生じる再酸素化傷害、パーキンソン病、または癌を治療もしくは予防する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
炎症性疾患、例えば、関節炎、大腸炎および自己免疫性糖尿病は、典型的には、再潅流障害、例えば、脳卒中および心臓発作に伴われるものと異なる障害として発現し、臨床的に異なる実体として発現することがある。しかし、これらの２種の障害の間には共通の根本的なメカニズムがあるはずである。特に、炎症性疾患および再潅流障害は、炎症誘発性サイトカインおよびケモカイン合成を誘起することができ、次に、これらが、一酸化窒素およびスーパーオキシドなどの細胞毒性フリーラジカルを産生することができる。ＮＯおよびスーパーオキシドは、反応してペルオキシ亜硝酸（ＯＮＯＯ−）を生成することができる（サボーら（Ｓｚａｂｏ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｓｈｏｃｋ、第６巻、７９〜８８頁、１９９６年）。
【０００３】
炎症性疾患および再潅流障害の際に観察される、ＯＮＯＯ−により誘起された細胞壊死は、核酵素ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の活性化を含んでいる。ＰＡＲＰの活性化は、炎症および再潅流障害で観察される細胞媒介性の死における重要なステップであると考えられる（サボーら（Ｓｚａｂｏ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．、第１９巻：２８７〜９８頁、１９９８年）。
【０００４】
いくつかのＰＡＲＰ阻害剤が、当技術分野で述べられている。例えば、バナシックら（Ｂａｎａｓｉｋ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、第２６７巻、１５６９〜７５頁、１９９２年；および、バナシックら（Ｂａｎａｓｉｋ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、第１３８巻：１８５〜９７頁、１９９４年；国際公開公報第００／３９１０４号パンフレット；国際公開公報第００／３９０７０号パンフレット；国際公開公報第９９／５９９７５号パンフレット；国際公開公報第９９／５９９７３号パンフレット；国際公開公報第９９／１１６４９号パンフレット；国際公開公報第９９／１１６４５号パンフレット；国際公開公報第９９／１１６４４号パンフレット；国際公開公報第９９／１１６２８号パンフレット；国際公開公報第９９／１１６２３号パンフレット；国際公開公報第９９／１１３１１号パンフレット；国際公開公報第００／４２０４０号パンフレット；ツアングら（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、第２７８巻、５９０〜９８頁、２０００年；ホワイトら（Ｗｈｉｔｅ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第４３巻、４０８４〜４０９７頁、２０００年；グリフィンら（Ｇｒｉｆｆｉｎ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第４１巻、５２４７〜５２５６頁、１９９８年；シンクインら（Ｓｈｉｎｋｗｉｎ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第７巻、２９７〜３０８頁、１９９９年；ソリアノら（Ｓｏｒｉａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第７巻、１０８〜１１３頁、２００１年；ならびにサウザンおよびサボー（Ｓｏｕｔｈａｎ  ａｎｄ  Ｓｚａｂｏ）、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第１０巻、３２１頁、２００３年。ＰＡＲＰ阻害剤の投与に付随する副作用が、ミランら（Ｍｉｌａｎ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２２３巻、５８９〜５９１頁、１９８４年で論じられている。
【０００５】
四環系ヘテロ環化合物の合成および使用が、以前から当技術分野で論じられてきた。例えば、エス．ピー．ヒアマスら（Ｓ．Ｐ、Ｈｉｒｅｍａｔｈ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｏｒｉｅｎｔａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  第１３（２）巻、１７３〜１７６頁（１９９７年）は、抗真菌薬、抗菌薬または駆虫薬として有用であるとされているイソキノリン化合物を開示している。
【０００６】
エス  ピー  ヒアマスら（Ｓ．Ｐ、Ｈｉｒｅｍａｔｈ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｄｉａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  第７２（１０）巻、７３５〜７３８頁（１９９５年）は、イソキノリノン化合物を開示している。
【０００７】
エス  ピー  ヒアマスら（Ｓ．Ｐ、Ｈｉｒｅｍａｔｈ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｉｎｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｍｉｓｔｒｙ  第３（１）巻、３７〜４２頁（１９９３年）は、抗真菌薬、抗菌薬、分娩促進薬または駆虫薬として有用であるとされているイソキノリンチオン化合物を開示している。
【０００８】
エス  ピー  ヒアマスら（Ｓ．Ｐ、Ｈｉｒｅｍａｔｈ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｉｎｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｍｉｓｔｒｙ，Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｂ  第２４Ｂ（１２）卷、１２３５〜１２３８頁（１９８５年）は、インドロイソキノリン化合物を開示している。
【０００９】
イシズミら（Ｉｓｈｉｚｕｉｍｉ  ｅｔ  ａｌ．）の米国特許第４，６２３，３０４号明細書には、抗腫瘍活性を有するとされているインドロイソキノリン化合物が開示されている。
【００１０】
スミトモ化学社（Ｓｕｍｉｔｏｍｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）による英国特許ＧＢ  ２０２５９３２号明細書には、殺菌または殺真菌活性を有するとされているインドロイソキノリン化合物が開示されている。
【００１１】
ジー  ウインタースら（Ｇ．Ｗｉｎｔｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｆａｒｍａｃｏ．Ｅｄ．Ｓｃｉ．第３４（６）卷、５０７〜５１７頁（１９７９年）には、抗菌または殺真菌活性を有するとされているインドロイソキノリノンが開示されている。
【００１２】
ジー  ウインタースら（Ｇ．Ｗｉｎｔｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．）の米国特許第４，１１３，７３１号明細書には、インドロイソキノリンが開示されている。
オカザキら（Ｏｋａｚａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．）の、米国特許第５，７３３，９１８号明細書、米国特許第５，７１０，１６２号明細書、および米国特許第６，０２８，０７９号には、抗腫瘍薬として有用であるとされているインデノキノリンが開示されている。
【００１３】
エス  スリバスタバら（Ｓ．Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｄｉａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  第６６（４）卷、２７６〜８１頁（１９８９年）には、インデノイソクマリンおよびインデノイソキノロンの合成が開示されている。
【００１４】
ジー  ジャーら（Ｇ．Ｊｈａ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｉｎｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｍｉｓｔｒｙ，Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｂ  第２４Ｂ（４）卷、４４０〜４４４頁（１９８５年）には、インデノイソクマリンおよびインデノイソキノロンの合成が開示されている。
【００１５】
ジェー  エヌ  チャタージェら（Ｊ．Ｎ．Ｃｈａｔｔｅｒｊｅａ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｊ．Ｉｎｄｉａｎ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．第４４（１１）卷、９１１〜９１９頁（１９６７年）には、ジヒドロイソクマリンの合成が開示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
しかし、当技術分野には、炎症性疾患、再潅流障害、虚血状態、腎不全、糖尿病、糖尿病性合併症、血管疾患、または癌を治療もしくは予防するのに有用な化合物の必要性が残されている。
【００１７】
本出願の背景技術におけるいずれの参考文献の引用も、こうした参考文献が本出願の従来技術であることが承認されるとは見なされない。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明は、式（Ｉ）を有する化合物、および薬剤として許容されるその塩を包含する。
【００１９】
【化１】
2007525526.tif 000002
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、または−Ａ−Ｂであり；
Ｒ５は、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
Ａは、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）−、−ＮＨ−、−（ＣＨ２）Ｐ−、−Ｓ−、または−Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｂは、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８単環系シクロアルキル、−Ｃ８〜Ｃ１４二環系シクロアルキル、−Ｃ５〜Ｃ８単環系シクロアルケニル、−Ｃ８〜Ｃ１４二環系シクロアルケニル、−（窒素含有３〜７員単環系複素環）、−（窒素含有７〜１０員二環系複素環）、−（３〜７員単環系複素環）、−（７〜１０員二環系複素環）、−アリール、−ＮＺ１Ｚ２、−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）−ＮＺ１Ｚ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、または−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり、−ＮＺ１Ｚ２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２以外のこれらはそれぞれ、非置換であるか、あるいは１つまたは複数の−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）で置換されており；
Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立して、−Ｈ、または−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルは、非置換であるか、または１つもしくは複数の−ハロ、−ＯＨもしくは−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）（但し、Ｚ３およびＺ４はそれぞれ独立して、−Ｈ、または−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、−Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、非置換であるか、または１つもしくは複数の−ハロ、−ヒドロキシ、もしくは−ＮＨ２で置換されており；あるいはＮ、Ｚ３およびＺ４が一緒に−（窒素含有３〜７員単環系複素環）または−（窒素含有７〜１０員二環系複素環）を形成する）で置換されており；あるいはＮ、Ｚ１およびＺ２が一緒に−（窒素含有３〜７員単環系複素環）または−（窒素含有７〜１０員二環系複素環）を形成し；
Ｒ１０は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環系複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（７〜１０員二環系複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−ＣＯＮＨＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＣＯＮＨＮＨ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−（３〜７員単環系複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−（７〜１０員単環系複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯＮＨ２  −（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−アリール、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−（３〜７員単環系複素環）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−（７〜１０員二環系複素環）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環系複素環）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−（７〜１０員二環系複素環）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環系複素環）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｎ−（７〜１０員二環系複素環）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ｎ−フェニル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ｎ−フェニル）（（ＣＨ２）ｑ−３〜７員単環系複素環）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ｎ−フェニル）（（ＣＨ２）ｑ７〜１０員二環系複素環）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環系複素環）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ｎ−７〜１０員二環系複素環）２、または−ＳＯ２ＮＨ２であり；
Ｒ１１は、−Ｈ、または（−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、あるいはＲ１０、Ｒ１１およびこれらが結合している窒素原子が一緒に−（窒素含有３〜７員単環系複素環）または−（窒素含有７〜１０員二環系複素環）を形成し；
各ｎはそれぞれ独立して０〜１０の範囲の整数であり；
各ｐはそれぞれ独立して０〜５の範囲の整数であり；および
各ｑはそれぞれ独立して０〜１０の範囲の整数である。
【００２０】
本発明は、式（ＩＩ）を有する化合物、および薬剤として許容されるその塩も包含する。
【００２１】
【化２】
2007525526.tif 000003
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、または−Ａ−Ｂであり；
Ｒ５は、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
Ａは、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）−、−ＮＨ−、−（ＣＨ２）Ｐ−、−Ｓ−または−Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｂは、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８単環系シクロアルキル、−Ｃ８〜Ｃ１４二環系シクロアルキル、−Ｃ５〜Ｃ８単環系シクロアルケニル、−Ｃ８〜Ｃ１４二環系シクロアルケニル、−（窒素含有３〜７員単環系複素環）、−（窒素含有７〜１０員二環系複素環）、−（３〜７員単環系複素環）、−（７〜１０員二環系複素環）、−アリール、−ＮＺ１Ｚ２、−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）−ＮＺ１Ｚ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールまたは−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり、−ＮＺ１Ｚ２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２以外のこれらのそれぞれは、非置換であるか、あるいは１つまたは複数の−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）で置換されており；
Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立して、−Ｈ、または−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルは、非置換であるか、または１つもしくは複数の−ハロ、−ＯＨもしくは−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）（但し、Ｚ３およびＺ４はそれぞれ独立して、−Ｈ、または−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、−Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、非置換であるか、または１つもしくは複数の−ハロ、−ＯＨ、もしくは−ＮＨ２で置換されており；あるいはＮ、Ｚ３およびＺ４が一緒に−（窒素含有３〜７員単環系複素環）または−（窒素含有７〜１０員二環系複素環）を形成する）で置換されており；あるいはＮ、Ｚ１およびＺ２が一緒に−（窒素含有３〜７員単環系複素環）または−（窒素含有７〜１０員二環系複素環）を形成し；
Ｒ１０は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環系複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（７〜１０員二環系複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−ＣＯＮＨＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＣＯＮＨＮＨ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−（３〜７員単環系複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−（７〜１０員二環系複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯＮＨ２  −（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−アリール、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−（３〜７員単環系複素環）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−（７〜１０員二環系複素環）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環系複素環）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−（７〜１０員二環系複素環）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環系複素環）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｎ−（７〜１０員二環系複素環）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ｎ−フェニル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ｎ−フェニル）（（ＣＨ２）ｑ−３〜７員単環系複素環）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ｎ−フェニル）（（ＣＨ２）ｑ−７〜１０員二環系複素環）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環系複素環）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ｎ−７〜１０員二環系複素環）２、または−ＳＯ２ＮＨ２であり；
各ｎはそれぞれ独立して０〜１０の範囲の整数であり；
各ｐはそれぞれ独立して０〜５の範囲の整数であり；および
各ｑはそれぞれ独立して０〜１０の範囲の整数である。
【００２２】
本発明はさらに、式（ＩＩＩ）を有する化合物、および薬剤として許容されるその塩も包含する。
【００２３】
【化３】
2007525526.tif 000004
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２、−ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、または−Ａ−Ｂであり；
Ｒ５は、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
Ａは、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）−、−ＮＨ−、−（ＣＨ２）Ｐ−、−Ｓ−または−Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｂは、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８単環系シクロアルキル、−Ｃ８〜Ｃ１４二環系シクロアルキル、−Ｃ５〜Ｃ８単環系シクロアルケニル、−Ｃ８〜Ｃ１４二環系シクロアルケニル、−（窒素含有３〜７員単環系複素環）、−（窒素含有７〜１０員二環系複素環）、−（３〜７員単環系複素環）、−（７〜１０員二環系複素環）、−アリール、−ＮＺ１Ｚ２、−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）−ＮＺ１Ｚ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールまたは−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり、−ＮＺ１Ｚ２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２以外のこれらのそれぞれは、非置換であるか、あるいは１つまたは複数の−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）で置換されており；
Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立して、−Ｈ、または−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルは、非置換であるか、または１つもしくは複数の−ハロ、−ＯＨもしくは−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）（但し、Ｚ３およびＺ４はそれぞれ独立して、−Ｈ、または−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、−Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、非置換であるか、または１つもしくは複数の−ハロ、−ＯＨ、もしくは−ＮＨ２で置換されており；あるいはＮ、Ｚ３およびＺ４が一緒に−（窒素含有３〜７員単環系複素環）または−（窒素含有７〜１０員二環系複素環）を形成する）で置換されており；あるいはＮ、Ｚ１およびＺ２が一緒に−（窒素含有３〜７員単環系複素環）または−（窒素含有７〜１０員二環系複素環）を形成し；
Ｒ１１は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−（３〜７員単環系複素環）、−（ＣＨ２）ｐ−（３〜７員二環系複素環）、−（ＣＨ２）ｐ−（７〜１０員二環系複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−（３〜７員単環系複素環）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＲ１２、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１２）２、−ＣＯＮＨＮ（Ｚ１）（Ｚ２）、または−Ａ−Ｂであり；
Ｒ１２の各出現はそれぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−（ＣＨ２）ｐ−フェニル、（ＣＨ２）ｐ−（３〜７員単環系複素環）、または−（ＣＨ２）ｐ−（７〜１０員二環系複素環）であり；
各ｎはそれぞれ独立して１〜１０の範囲の整数であり；
各ｐはそれぞれ独立して０〜５の範囲の整数であり；および
各ｑはそれぞれ独立して０〜１０の範囲の整数である。
【００２４】
本発明は、式（ＩＶ）を有する化合物、および薬剤として許容されるその塩も包含する。
【００２５】
【化４】
2007525526.tif 000005
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、または−Ａ−Ｂであり；
Ａは、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）−、−ＮＨ−、−（ＣＨ２）Ｐ−、−Ｓ−または−Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｂは、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８単環系シクロアルキル、−Ｃ８〜Ｃ１４二環系シクロアルキル、−Ｃ５〜Ｃ８単環系シクロアルケニル、−Ｃ８〜Ｃ１４二環系シクロアルケニル、−（窒素含有３〜７員単環系複素環）、−（窒素含有７〜１０員二環系複素環）、−（３〜７員単環系複素環）、−（７〜１０員二環系複素環）、−アリール、−ＮＺ１Ｚ２、−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）−ＮＺ１Ｚ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、または−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり、−ＮＺ１Ｚ２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２以外のこれらはそれぞれ、非置換であるか、あるいは１つまたは複数の−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）で置換されており；
Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立して、−Ｈ、または−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルは、非置換であるか、または１つもしくは複数の−ハロ、−ＯＨもしくは−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）（但し、Ｚ３およびＺ４はそれぞれ独立して、−Ｈ、または−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、−Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、非置換であるか、または１つもしくは複数の−ハロ、−ＯＨ、もしくは−ＮＨ２で置換されており；あるいはＮ、Ｚ３およびＺ４が一緒に−（窒素含有３〜７員単環系複素環）または−（窒素含有７〜１０員二環系複素環）を形成する）で置換されており；あるいはＮ、Ｚ１およびＺ２が一緒に−（窒素含有３〜７員単環系複素環）または−（窒素含有７〜１０員二環系複素環）を形成し；
Ｒ１０は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環系複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（７〜１０員二環系複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−ＣＯＮＨＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＣＯＮＨＮＨ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−（３〜７員単環系複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−（７〜１０員単環系複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯＮＨ２  −（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−アリール、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−（３〜７員単環系複素環）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−（７〜１０員二環系複素環）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環系複素環）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−（７〜１０員二環系複素環）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環系複素環）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｎ−（７〜１０員二環系複素環）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ｎ−フェニル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ｎ−フェニル）（（ＣＨ２）ｑ−３〜７員単環系複素環）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ｎ−フェニル）（（ＣＨ２）ｑ７〜１０員二環系複素環）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環系複素環）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ｎ−７〜１０員二環系複素環）２、または−ＳＯ２ＮＨ２であり；
Ｒ１１は、−Ｈ、または（−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、あるいはＲ１０、Ｒ１１およびこれらが結合している窒素原子が一緒に−（窒素含有３〜７員単環系複素環）または−（窒素含有７〜１０員二環系複素環）を形成し；
Ｒ１３は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−（３〜７員単環系複素環）、または−グリコシドであり、これらはそれぞれ、非置換であるか、あるいは１つまたは複数の−ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−ＯＨ基で置換されており；
各ｎはそれぞれ独立して０〜１０の範囲の整数であり；
各ｐはそれぞれ独立して０〜５の範囲の整数であり；および
各ｑはそれぞれ独立して０〜１０の範囲の整数である。
【００２６】
本発明は、（Ｖ）の化合物、および薬剤として許容されるその塩も包含する。
【００２７】
【化５】
2007525526.tif 000006
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、または−Ａ−Ｂであり；
Ａは、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）−、−ＮＨ−、−（ＣＨ２）Ｐ−、−Ｓ−または−Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｂは、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８単環系シクロアルキル、−Ｃ８〜Ｃ１４二環系シクロアルキル、−Ｃ５〜Ｃ８単環系シクロアルケニル、−Ｃ８〜Ｃ１４二環系シクロアルケニル、−（窒素含有３〜７員単環系複素環）、−（窒素含有７〜１０員二環系複素環）、−（３〜７員単環系複素環）、−（７〜１０員二環系複素環）、−アリール、−ＮＺ１Ｚ２、−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）−ＮＺ１Ｚ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールまたは−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり、−ＮＺ１Ｚ２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２以外のこれらのそれぞれは、非置換であるか、あるいは１つまたは複数の−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）で置換されており；
Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立して、−Ｈ、または−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルは、非置換であるか、または１つもしくは複数の−ハロ、−ＯＨもしくは−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）（但し、Ｚ３およびＺ４はそれぞれ独立して、−Ｈ、または−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、−Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、非置換であるか、または１つもしくは複数の−ハロ、−ＯＨ、もしくは−ＮＨ２で置換されており；あるいはＮ、Ｚ３およびＺ４が一緒に−（窒素含有３〜７員単環系複素環）または−（窒素含有７〜１０員二環系複素環）を形成する）で置換されており；あるいはＮ、Ｚ１およびＺ２が一緒に−（窒素含有３〜７員単環系複素環）または−（窒素含有７〜１０員二環系複素環）を形成し；
Ｒ１０は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環系複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（７〜１０員二環系複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−ＣＯＮＨＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＣＯＮＨＮＨ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−（３〜７員単環系複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−（７〜１０員二環系複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯＮＨ２  −（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−アリール、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−（３〜７員単環系複素環）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−（７〜１０員二環系複素環）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環系複素環）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−（７〜１０員二環系複素環）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環系複素環）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｎ−（７〜１０員二環系複素環）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ｎ−フェニル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ｎ−フェニル）（（ＣＨ２）ｑ−３〜７員単環系複素環）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ｎ−フェニル）（（ＣＨ２）ｑ−７〜１０員二環系複素環）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環系複素環）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ｎ−７〜１０員二環系複素環）２、または−ＳＯ２ＮＨ２であり；
Ｒ１３は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−（３〜７員単環系複素環）、または−グリコシドであり、これらはそれぞれ、非置換であるか、あるいは１つまたは複数の−ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−ＯＨ基で置換されており；
各ｎはそれぞれ独立して０〜１０の範囲の整数であり；
各ｐはそれぞれ独立して０〜５の範囲の整数であり；および
各ｑはそれぞれ独立して０〜１０の範囲の整数である。
【００２８】
本発明は、式（ＶＩ）を有する化合物、および薬剤として許容されるその塩も包含する。
【００２９】
【化６】
2007525526.tif 000007
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２、−ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、または−Ａ−Ｂであり；
Ａは、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）−、−ＮＨ−、−（ＣＨ２）Ｐ−、−Ｓ−または−Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｂは、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８単環系シクロアルキル、−Ｃ８〜Ｃ１４二環系シクロアルキル、−Ｃ５〜Ｃ８単環系シクロアルケニル、−Ｃ８〜Ｃ１４二環系シクロアルケニル、−（窒素含有３〜７員単環系複素環）、−（窒素含有７〜１０員二環系複素環）、−（３〜７員単環系複素環）、−（７〜１０員二環系複素環）、−アリール、−ＮＺ１Ｚ２、−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）−ＮＺ１Ｚ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールまたは−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり、−ＮＺ１Ｚ２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２以外のこれらはそれぞれ、非置換であるか、あるいは１つまたは複数の−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）で置換されており；
Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立して、−Ｈ、または−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルは、非置換であるか、または１つもしくは複数の−ハロ、−ＯＨもしくは−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）（但し、Ｚ３およびＺ４はそれぞれ独立して、−Ｈ、または−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、−Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、非置換であるか、または１つもしくは複数の−ハロ、−ＯＨ、もしくは−ＮＨ２で置換されており；あるいはＮ、Ｚ３およびＺ４が一緒に−（窒素含有３〜７員単環系複素環）または−（窒素含有７〜１０員二環系複素環）を形成する）で置換されており；あるいはＮ、Ｚ１およびＺ２が一緒に−（窒素含有３〜７員単環系複素環）または−（窒素含有７〜１０員二環系複素環）を形成し；
Ｒ１１は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−（３〜７員単環系複素環）、−（ＣＨ２）ｐ−（３〜７員二環系複素環）、−（ＣＨ２）ｐ−（７〜１０員二環系複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−（３〜７員単環系複素環）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＲ１２、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１２）２、−ＣＯＮＨＮ（Ｚ１）（Ｚ２）、または−Ａ−Ｂであり；
Ｒ１３は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−（３〜７員単環系複素環）、または−グリコシドであり、これらのそれぞれは、非置換であるか、あるいは１つまたは複数の−ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−ＯＨ基で置換されており；
Ｒ１２の各出現はそれぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−（ＣＨ２）ｐ−フェニル、（ＣＨ２）ｐ−（３〜７員単環系複素環）、または−（ＣＨ２）ｐ−７〜１０員二環系複素環であり；
各ｎはそれぞれ独立して１〜１０の範囲の整数であり；
各ｐはそれぞれ独立して０〜５の範囲の整数であり；および
各ｑはそれぞれ独立して０〜１０の範囲の整数である。
【００３０】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物、あるいは薬剤として許容されるこれらの塩（「四環系ラクタム誘導体」）は、動物における、炎症性疾患、再潅流障害、虚血状態、腎不全、糖尿病、糖尿病性合併症、血管疾患、臓器移植から生じる再酸素化障害、パーキンソン病、または癌（それぞれは「状態」である）を治療もしくは予防するのに有用である。
【００３１】
本発明はまた、状態を治療もしくは予防するのに有効である、四環系ラクタム誘導体の量、および生理学的に許容される基材またはビヒクルを含む組成物に関する。この組成物は、動物における状態を治療もしくは予防するのに有用である。
【００３２】
本発明はさらに、状態を治療もしくは予防する方法であって、その状態を治療もしくは予防するのに有効な四環系ラクタム誘導体の量を、それを必要とする動物に投与する工程を含む方法に関する。
【００３３】
本発明は、以下の詳細な説明および実例を参照することによりさらに十分に理解され得るが、これらは本発明の非限定的な実施形態を例示することを意図したものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３４】
式（Ｉ）の四環系ラクタム誘導体
上述のように、本発明は、式（Ｉ）の四環系ラクタム誘導体を包含する。
【００３５】
【化７】
2007525526.tif 000008
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、式（Ｉ）の四環系ラクタム誘導体に対して上記に定義されている。
【００３６】
一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｆ、−ＯＨ、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）である。
他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ−Ｈである。
【００３７】
他の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ−Ｈである。
他の実施形態では、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９は、それぞれ−Ｈである。
他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ−Ｈである。
【００３８】
他の実施形態では、Ｒ５は酸素である。
他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ水素である。
他の実施形態では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９は−Ａ−Ｂである（但し、Ａは−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｂは−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）−ＮＺ１Ｚ２である）。
【００３９】
他の実施形態では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９は−Ａ−Ｂである（但し、Ａは−ＳＯ２ＮＨ−であり、Ｂは−Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）−Ｎ（Ｚ１）（Ｚ２）であり、Ｎ、Ｚ１およびＺ２が一緒に窒素含有３〜７員単環系複素環を形成する）。
【００４０】
他の実施形態では、Ｒ８は−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
他の実施形態では、Ｒ８は−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）３−（モルホリン−４−イル）である。
【００４１】
一実施形態では、Ｒ１０は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−（３〜７員単環系複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−（７〜１０員二環系複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）である。
【００４２】
他の実施形態では、Ｒ５はＮＨである。
他の実施形態では、Ｒ５はＳである。
一実施形態では、式（Ｉ）の四環系ラクタム誘導体は、単離されて精製された形態である。
【００４３】
他の実施形態では、式（Ｉ）の四環系ラクタム誘導体は、式（Ｉａ）を有する。
【００４４】
【化８】
2007525526.tif 000009
式中、Ｒ１、Ｒ８およびＲ１０は、式（Ｉ）の四環系ラクタム誘導体に対して上記に定義された通りである。
【００４５】
式（Ｉａ）の化合物の実例には、以下に示すもの、および薬剤として許容されるこれらの塩がある。
【００４６】
【表１】
2007525526.tif 000010
他の実施形態では、式（Ｉ）の四環系ラクタム誘導体は、式（Ｉｂ）を有する。
【００４７】
【化９】
2007525526.tif 000011
式中、Ｒ１０、Ｒ１１およびこれらが結合している窒素原子が一緒に−（窒素含有３〜７員単環系複素環）を形成し、Ｒ１、Ｒ８は、式（Ｉ）の四環系ラクタム誘導体に対して上記に定義された通りである。
【００４８】
式（Ｉｂ）の化合物の実例には、以下に示すもの、および薬剤として許容されるこれらの塩がある。
【００４９】
【表２】
2007525526.tif 000012
式（ＩＩ）の四環系ラクタム誘導体
上述のように、本発明は、式（ＩＩ）の四環系ラクタム誘導体を包含する。
【００５０】
【化１０】
2007525526.tif 000013
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、式（ＩＩ）の四環系ラクタム誘導体に対して上記に定義されている。
【００５１】
一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して−Ｈ、−Ｆ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＨ、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）である。
他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ−Ｈである。
【００５２】
他の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ−Ｈである。
他の実施形態では、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９は、それぞれ−Ｈである。
他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ水素である。
【００５３】
他の実施形態では、Ｒ５は酸素である。
他の実施形態では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９は−Ａ−Ｂである（但し、Ａは−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｂは−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）−ＮＺ１Ｚ２である）。
【００５４】
他の実施形態では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９は−Ａ−Ｂである（但し、Ａは−ＳＯ２ＮＨ−であり、Ｂは、複素環式アミンで置換されている−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである）。
【００５５】
他の実施形態では、Ｒ８は−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
他の実施形態では、Ｒ８は−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）３−（モルホリン−４−イル）である。
【００５６】
一実施形態では、Ｒ１０は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環系複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（７〜１０員二環系複素環）、−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−（３〜７員単環系複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−（７〜１０員二環系複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯＮ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）または−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）である。
【００５７】
他の実施形態では、Ｒ５はＮＨである。
他の実施形態では、Ｒ５はＳである。
一実施形態では、式（ＩＩ）の四環系ラクタム誘導体は、単離されて精製された形態である。
【００５８】
他の実施形態では、式（ＩＩ）の四環系ラクタム誘導体は、式（ＩＩａ）を有する。
【００５９】
【化１１】
2007525526.tif 000014
式中、Ｒ１、Ｒ８およびＲ１０は、式（ＩＩ）の四環系ラクタム誘導体に対して上記に定義されている。
【００６０】
式（ＩＩａ）の化合物の実例には、以下に示すもの、および薬剤として許容されるこれらの塩がある。
【００６１】
【表３】
2007525526.tif 000015
式（ＩＩＩ）の四環系ラクタム誘導体
上述のように、本発明は、式（ＩＩＩ）の四環系ラクタム誘導体を包含する。
【００６２】
【化１２】
2007525526.tif 000016
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１１は、式（ＩＩＩ）の四環系ラクタム誘導体に対して上記に定義されている。
【００６３】
一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、−Ｈ、−Ｆ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＨ、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）である。
他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ−Ｈである。
【００６４】
他の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ−Ｈである。
他の実施形態では、Ｒ６およびＲ９は、それぞれ−Ｈである。
他の実施形態では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ−Ｈである。
【００６５】
他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ−Ｈである。
一実施形態では、Ｒ５はＯである。
【００６６】
他の実施形態では、Ｒ５はＳである。
他の実施形態では、Ｒ５はＮＨである。
他の実施形態では、Ｒ７は−Ｈであり、Ｒ８は−Ａ−Ｂである（但し、Ａは−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｂは−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）−ＮＺ１Ｚ２である）。
【００６７】
他の実施形態では、Ｒ８は−Ｈであり、Ｒ７は−Ａ−Ｂである（但し、Ａは−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｂは−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）−ＮＺ１Ｚ２である）。
他の実施形態では、Ｒ７は−Ｈであり、Ｒ８は−Ａ−Ｂである（但し、Ａは−ＳＯ２ＮＨ−であり、Ｂは−Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）−Ｎ（Ｚ１）（Ｚ２）であり、Ｎ、Ｚ１およびＺ２が一緒に窒素含有３〜７員単環系複素環を形成する）。
【００６８】
他の実施形態では、Ｒ８は−Ｈであり、Ｒ７は−Ａ−Ｂである（但し、Ａは−ＳＯ２ＮＨ−であり、Ｂは−Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）−Ｎ（Ｚ１）（Ｚ２）であり、Ｎ、Ｚ１およびＺ２が一緒に窒素含有３〜７員単環系複素環を形成する）。
【００６９】
他の実施形態では、Ｒ７は−Ｈであり、Ｒ８は−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
他の実施形態では、Ｒ７は−Ｈであり、Ｒ８は−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）３−（モルホリン−４−イル）である。
【００７０】
他の実施形態では、Ｒ８は−Ｈであり、Ｒ７は−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）３−（モルホリン−４−イル）である。
一実施形態では、Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−（３〜７員単環系複素環）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１２）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｎ（Ｚ１）（Ｚ２）、−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−（ＣＨ２）ｐ−フェニル、−（ＣＨ２）ｐ−（３〜７員単環系複素環）、−（ＣＨ２）ｐ−７〜１０員二環系複素環、または−Ａ−Ｂである。
【００７１】
他の実施形態では、Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）−ＮＺ１Ｚ２である。
他の実施形態では、Ｒ１〜Ｒ４はそれぞれ−Ｈであり、Ｒ５はＯであり、Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）−ＮＺ１Ｚ２である。
【００７２】
一実施形態では、Ｒ１１が−Ｈであり、Ｒ５がＯの場合は、Ｒ１〜Ｒ４およびＲ６〜Ｒ９は同時に−Ｈにはならない。
一実施形態では、式（ＩＩＩ）の四環系ラクタム誘導体は、単離されて精製された形態である。
【００７３】
他の実施形態では、式（ＩＩＩ）の四環系ラクタム誘導体は式（ＩＩＩａ）を有する。
【００７４】
【化１３】
2007525526.tif 000017
式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１１は、式（ＩＩＩ）の四環系ラクタム誘導体に対して上記に定義された通りである。
【００７５】
式（ＩＩＩａ）の化合物の実例には、および薬剤として許容されるこれらの塩がある。
【００７６】
【表４】
2007525526.tif 000018
【００７７】
【表５】
2007525526.tif 000019
【００７８】
【表６】
2007525526.tif 000020
他の実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物は、Ｒ１、Ｒ７およびＲ８が−Ｈである。
【００７９】
他の実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物は、Ｒ１、Ｒ７およびＲ８が−Ｈであり、Ｒ１１が−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）−ＮＺ１Ｚ２である。
【００８０】
式（ＩＶ）の四環系ラクタム誘導体
上述のように、本発明は、式（ＩＶ）の四環系ラクタム誘導体を包含する。
【００８１】
【化１４】
2007525526.tif 000021
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１３は、式（ＩＶ）の四環系ラクタム誘導体に対して上記に定義されている。
【００８２】
一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｆ、−ＯＨ、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）である。
他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ−Ｈである。
【００８３】
他の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ−Ｈである。
他の実施形態では、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９は、それぞれ−Ｈである。
他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ−Ｈである。
【００８４】
他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ水素である。
他の実施形態では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９は−Ａ−Ｂである（但し、Ａは−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｂは−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）−ＮＺ１Ｚ２である）。
【００８５】
他の実施形態では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９は−Ａ−Ｂである（但し、Ａは−ＳＯ２ＮＨ−であり、Ｂは−Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）−Ｎ（Ｚ１）（Ｚ２）であり、Ｎ、Ｚ１およびＺ２が一緒に窒素含有３〜７員単環系複素環を形成する）。
【００８６】
他の実施形態では、Ｒ８は−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
他の実施形態では、Ｒ８は−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）３−（モルホリン−４−イル）である。
【００８７】
一実施形態では、Ｒ１０は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ（３〜７員単環系複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−（７〜１０員二環系複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）または−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）である。
【００８８】
一実施形態では、式（ＩＶ）の四環系ラクタム誘導体は、単離されて精製された形態である。
他の実施形態では、式（ＩＶ）の四環系ラクタム誘導体は式（ＩＶａ）を有する。
【００８９】
【化１５】
2007525526.tif 000022
式中、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１３は、式（ＩＶ）の四環系ラクタム誘導体に対して上記に定義された通りである。
【００９０】
他の実施形態では、式（ＩＶ）の四環系ラクタム誘導体は式（ＩＶｂ）を有する。
【００９１】
【化１６】
2007525526.tif 000023
式中、Ｒ１０、Ｒ１１およびこれらが結合している窒素原子が一緒に−（窒素含有３〜７員単環系複素環）を形成し、Ｒ１、Ｒ８、およびＲ１３は、式（ＩＶ）の四環系ラクタム誘導体に対して上記に定義された通りである。
【００９２】
式（Ｖ）の四環系ラクタム誘導体
上述のように、本発明は、式（Ｖ）の四環系ラクタム誘導体を包含する。
【００９３】
【化１７】
2007525526.tif 000024
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１３は、式（Ｖ）の四環系ラクタム誘導体に対して上記に定義されている。
【００９４】
一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、−Ｈ、−Ｆ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＨ、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）である。
他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ−Ｈである。
【００９５】
他の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ−Ｈである。
他の実施形態では、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９は、それぞれ−Ｈである。
他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ水素である。
【００９６】
他の実施形態では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９は−Ａ−Ｂである（但し、Ａは−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｂは−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）−ＮＺ１Ｚ２である）。
他の実施形態では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９は−Ａ−Ｂである（但し、Ａは−ＳＯ２ＮＨ−であり、Ｂは、複素環式アミンで置換されている−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである）。
【００９７】
他の実施形態では、Ｒ８は−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
他の実施形態では、Ｒ８は−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）３−（モルホリン−４−イル）である。
【００９８】
一実施形態では、Ｒ１０は−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環系複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（７〜１０員二環系複素環）、−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−（３〜７員単環系複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−（７〜１０員二環系複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）または−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）である。
【００９９】
一実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、単離されて精製された形態である。
他の実施形態では、式（Ｖ）の四環系ラクタム誘導体は式（Ｖａ）を有する。
【０１００】
【化１８】
2007525526.tif 000025
式中、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１３は、式（Ｖ）の四環系ラクタム誘導体に対して上記に定義されている。
【０１０１】
式（ＶＩ）の四環系ラクタム誘導体
上述のように、本発明は、式（ＶＩ）の四環系ラクタム誘導体を包含する。
【０１０２】
【化１９】
2007525526.tif 000026
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、およびＲ１３は、式（ＶＩ）の四環系ラクタム誘導体に対して上記に定義されている。
【０１０３】
一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、−Ｈ、−Ｆ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＨ、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）である。
他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ−Ｈである。
【０１０４】
他の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ−Ｈである。
他の実施形態では、Ｒ６およびＲ９は、それぞれ−Ｈである。
他の実施形態では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ−Ｈである。
【０１０５】
他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ−Ｈである。
他の実施形態では、Ｒ７は−Ｈであり、Ｒ８は−Ａ−Ｂである（但し、Ａは−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｂは−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）−ＮＺ１Ｚ２である）。
【０１０６】
他の実施形態では、Ｒ８は−Ｈであり、Ｒ７は−Ａ−Ｂである（但し、Ａは−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｂは−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）−ＮＺ１Ｚ２である）。
他の実施形態では、Ｒ７は−Ｈであり、Ｒ８は−Ａ−Ｂである（但し、Ａは−ＳＯ２ＮＨ−であり、Ｂは−Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）−Ｎ（Ｚ１）（Ｚ２）であり、Ｎ、Ｚ１およびＺ２が一緒に窒素含有３〜７員単環複素環を形成する）。
【０１０７】
他の実施形態では、Ｒ８は−Ｈであり、Ｒ７は−Ａ−Ｂである（但し、Ａは−ＳＯ２ＮＨ−であり、Ｂは−Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）−Ｎ（Ｚ１）（Ｚ２）であり、Ｎ、Ｚ１およびＺ２が一緒に窒素含有３〜７員単環系複素環を形成する）。
【０１０８】
他の実施形態では、Ｒ７は−Ｈであり、Ｒ８は−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
他の実施形態では、Ｒ７は−Ｈであり、Ｒ８は−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）３−（モルホリン−４−イル）である。
【０１０９】
他の実施形態では、Ｒ８は−Ｈであり、Ｒ７は−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）３−（モルホリン−４−イル）である。
一実施形態では、Ｒ１１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−（３〜７員単環系複素環）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１２）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｎ（Ｚ１）（Ｚ２）、−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−（ＣＨ２）ｐ−フェニル、−（ＣＨ２）ｐ（３〜７員単環系複素環）、−（ＣＨ２）ｐ−７〜１０員二環系複素環、または−Ａ−Ｂである。
【０１１０】
他の実施形態では、Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）−ＮＺ１Ｚ２である。
他の実施形態では、Ｒ１〜Ｒ４は、それぞれ−Ｈであり、Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）−ＮＺ１Ｚ２である。
【０１１１】
他の実施形態では、式（ＶＩａ）の化合物は、Ｒ１、Ｒ７およびＲ８が−Ｈである。
他の実施形態では、式（ＶＩａ）の化合物は、Ｒ１、Ｒ７およびＲ８が−Ｈであり、Ｒ１１が−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）−ＮＺ１Ｚ２である。
【０１１２】
一実施形態では、Ｒ１１が−ＨであるとともにＲ５がＯの場合は、Ｒ１〜Ｒ４およびＲ６〜Ｒ９は同時に−Ｈにはならない。
一実施形態では、式（ＶＩ）の四環系ラクタム誘導体は、単離されて精製された形態である。
【０１１３】
他の実施形態では、式（ＶＩ）の四環系ラクタム誘導体は式（ＶＩａ）を有する。
【０１１４】
【化２０】
2007525526.tif 000027
式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１およびＲ１３は、式（ＶＩ）の四環系ラクタム誘導体に対して上記に定義された通りである。
【０１１５】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）の四環系ラクタム誘導体
四環系ラクタム誘導体は、ケトまたエノル互変異性形で存在することができる。本発明は、四環系ラクタム誘導体のケト形およびエノル形の両方を包含する。したがって、式（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）は四環系ラクタム誘導体のケト形を示しているが、ケト形およびエノル形の両方を包含する。
【０１１６】
本発明は、１個または複数の水素、炭素またはその他の原子が、これらの同位体により置き換えられた四環系ラクタム誘導体も含む。こうした化合物は、代謝薬物動態および結合試験における研究または診断手段として有用である。
【０１１７】
定義
本願では、上記に使用された用語は以下の意味を有する。
本願では、「−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル」という用語は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝の非環式炭化水素を意味する。代表的な直鎖−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルとしては、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル、−ｎ−ヘキシル、−ｎ−ヘプチル、−ｎ−オクチル、−ｎ−ノニルおよび−ｎ−デシルが挙げられる。代表的な分枝−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルとしては、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−イソペンチル、−ネオペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチルおよび３，３−ジメチルブチル、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソブチル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、１，２−ジメチルペンチル、１，３−ジメチルペンチル、１，２−ジメチルヘキシル、１，３−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルヘキシル、１，２−ジメチルヘプチル、１，３−ジメチルヘプチル、および３，３−ジメチルヘプチルが挙げられる。
【０１１８】
本願では、「−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル」という用語は、１〜５個の炭素原子を有する直鎖または分枝の非環式炭化水素を意味する。代表的な直鎖−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルとしては、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチルおよび−ｎ−ペンチルが挙げられる。代表的な分枝−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルとしては、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−イソペンチル、−ネオペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピルおよび１，２−ジメチルプロピルが挙げられる。ハロ基で置換されたＣ１〜Ｃ５アルキルの代表例としては、これらに限定されないが、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＣｌ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｉ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｉ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｉ、−ＣＨ２ＣＨ（Ｂｒ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（Ｃｌ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（Ｆ）ＣＨ２ＣＨ３および−Ｃ（ＣＨ３）２（ＣＨ２Ｃｌ）が挙げられる。−ＮＨ２基で置換されたＣ１〜Ｃ５アルキルの代表例としては、これらに限定されないが、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２（ＣＨ２ＮＨ２）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２（ＣＨ２ＮＨ２）が挙げられる。−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基で置換されたＣ１〜Ｃ５アルキルの代表例としては、これらに限定されないが、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ３および−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２が挙げられる。−ＯＨ基で置換されたＣ１〜Ｃ５アルキルの代表例としては、これらに限定されないが、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３および−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨが挙げられる。−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基で置換されたＣ１〜Ｃ５アルキル基の代表例としては、これらに限定されないが、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３および−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＯＯＨが挙げられる。
【０１１９】
本願では、「−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル」という用語は、２〜１０個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素／炭素二重結合を含む、直鎖または分枝の非環式炭化水素を意味する。代表的な直鎖および分枝（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルとしては、−ビニル、−アリル、−１−ブテニル、−２−ブテニル、−イソブテニル、−１−ペンテニル、−２−ペンテニル、−３−メチル−１−ブテニル、−２−メチル−２−ブテニル、−２，３−ジメチル−２−ブテニル、−１−ヘキセニル、−２−ヘキセニル、−３−ヘキセニル、−１−ヘプテニル、−２−ヘプテニル、−３−ヘプテニル、−１−オクテニル、−２−オクテニル、−３−オクテニル、−１−ノネニル、−２−ノネニル、−３−ノネニル、−１−デセニル、−２−デセニル、３−デセニル等が挙げられる。
【０１２０】
本願では、「−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル」という用語は、２〜１０個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素／炭素三重結合を含む、直鎖または分枝の非環式炭化水素を意味する。代表的な直鎖および分枝−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルとしては、−アセチレニル、−プロピニル、−１−ブチニル、−２−ブチニル、−１−ペンチニル、−２−ペンチニル、−３−メチル−１−ブチニル、−４−ペンチニル、−１−ヘキシニル、−２−ヘキシニル、−５−ヘキシニル、−１−ヘプチニル、−２−ヘプチニル、−６−ヘプチニル、−１−オクチニル、−２−オクチニル、−７−オクチニル、−１−ノニニル、−２−ノニニル、−８−ノニニル、−１−デシニル、−２−デシニル、−９−デシニル等が挙げられる。
【０１２１】
本願では、「−（Ｃ３〜Ｃ８）単環系シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素原子を有する飽和環式炭化水素を意味する。代表的な（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルとしては、−シクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−シクロヘプチルおよび−シクロオクチルが挙げられる。
【０１２２】
本願では、「−（Ｃ８〜Ｃ１４）二環系シクロアルキル」という用語は、８〜１４個の炭素原子および少なくとも１つの飽和環式アルキル環を有する二環系炭化水素環系を意味する。代表的な−（Ｃ８〜Ｃ１４）ビシクロアルキルとしては、−インダニル、−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、−５，６，７，８−テトラヒドロナフチル、−ペルヒドロナフチル等が挙げられる。
【０１２３】
本願では、「−（Ｃ５〜Ｃ８）単環系シクロアルケニル」という用語は、環系中に少なくとも１つの炭素／炭素二重結合、および５〜８個の炭素原子を有する環式非芳香族炭化水素を意味する。代表的な（Ｃ５〜Ｃ８）単環系シクロアルケニルとしては、−シクロペンテニル、−シクロペンタジエニル、−シクロヘキセニル、−シクロヘキサジエニル、−シクロヘプテニル、−シクロヘプタジエニル、−シクロヘプタトリエニル、−シクロオクテニル、−シクロオクタジエニル、−シクロオクタトリエニル、−シクロオクタテトラエニル等が挙げられる。
【０１２４】
本願では、「−（Ｃ８〜Ｃ１４）二環系シクロアルケニル」という用語は、各環中に少なくとも１つの炭素／炭素二重結合、および８〜１４個の炭素原子を有する二環系炭化水素環系を意味する。代表的な−（Ｃ８〜Ｃ１４）二環系シクロアルケニルとしては、−インデニル、−ペンタレニル、−ナフタレニル、−アズレニル、−ヘプタレニル、−１，２，７，８−テトラヒドロナフタレニル等が挙げられる。
【０１２５】
「３〜７員単環系複素環」とは、１〜４個の環上の炭素原子がそれぞれ独立してＮ、ＯまたはＳ原子で置き換えられた、単環系３〜７員芳香族または非芳香族単環系シクロアルキルを意味する。３〜７員単環系複素環は、窒素、硫黄、または炭素原子を介して結合することができる。３〜７員単環系複素環基の代表例としては、これらに限定されないが、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、オキサジニル、チアジニル、ジアジニル、トリアジニル、テトラアジニル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、イソオキサゾリル、フラニル、フラザニル、ピリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、チオフェニル、ピラゾリル、トリアゾリル、およびピリミジニルが挙げられる。
【０１２６】
「７〜１０員二環系複素環」とは、１〜４個の環上の炭素原子がそれぞれ独立してＮ、ＯまたはＳ原子で置き換えられた、二環系７〜１０員芳香族または非芳香族二環系シクロアルキルを意味する。７〜１０員二環系複素環は、窒素、硫黄、または炭素原子を介して結合することができる。７〜１０員二環系複素環基の代表例としては、これらに限定されないが、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソキノリニル、インダゾリル、キノリニル、キナゾリニル、プリニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソインドリル、およびインダゾリルが挙げられる。
【０１２７】
「窒素含有３〜７員単環系複素環」とは、少なくとも１個の環上の窒素原子を含む、上記に定義された３〜７員単環系複素環を意味する。窒素含有３〜７員単環系複素環は、窒素、硫黄、または炭素原子を介して結合することができる。窒素含有３〜７員単環系複素環の代表例としては、これらに限定されないが、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、オキサジニル、チアジニル、ジアジニル、トリアジニル、テトラアジニル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、イソオキサゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、およびモルホリニルが挙げられる。
【０１２８】
「窒素含有７〜１０員二環系複素環」とは、少なくとも１個の環上の窒素原子を含む、上記に定義された７〜１０員二環系複素環を意味する。窒素含有７〜１０員二環系複素環は、窒素、硫黄、または炭素原子を介して結合することができる。代表的な窒素含有７〜１０員二環系複素環としては、−キノリニル、−イソキノリニル、−クロモニル、−インドリル、−イソインドリル、−インドリジニル、−インダゾリル、−プリニル、−４Ｈ−キノリジニル、−イソキノリル、−キノリル、−フタラジニル、−ナフチリジニル、−カルバゾリル、−β−カルボリニル等が挙げられる。
【０１２９】
本願では、「グリコシド」という用語は、α−またはβ−グリコシド結合を形成するヘキソースまたはペントース糖を意味する。グリコシドの代表例としては、これらに限定されないが、リボース、デオキシリボース、フルクトース、ガラクトース、グルクロン酸、およびグルコースが挙げられる。
【０１３０】
本願では、「アリール」という用語は、フェニルまたはナフチル基を意味する。
本願では、「動物」という用語には、これらに限定されないが、雌牛、サル、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ；マウス、ラット、ウサギ、モルモットおよびヒトが含まれる。一実施形態では、動物はヒトである。
【０１３１】
本願では、「薬剤として許容される塩」という語句は、酸と、１つの四環系ラクタム誘導体の塩基性窒素基とから形成される塩である。例示的な塩としては、これらに限定されないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、クロリド、ブロミド、ヨージド、硝酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、スズ酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベシル酸塩、メタンスルホン酸塩、ショウノウスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ＯＨ−３−ナフトエ酸塩））が挙げられる。「薬剤として許容される塩」という用語はまた、酸性官能基、例えばカルボン酸官能基を有する四環系ラクタム誘導体と、薬剤として許容される無機または有機塩基とから調製された塩を意味する。適当な塩基としては、これらに限定されないが、アルカリ金属、例えば、ナトリウム、カリウム、およびリチウムの水酸化物；アルカリ土類金属、例えば、カルシウムおよびマグネシウムの水酸化物；その他の金属、例えば、アルミニウムおよび亜鉛の水酸化物；アンモニア、および有機アミン、例えば、非置換か、またはヒドロキシ置換モノ−、ジ−、またはトリ−アルキルアミン、ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチル、Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ−、ビス−、またはトリス−（２−ＯＨ−低級アルキルアミン）、例えば、モノ−、ビス−、またはトリス−（２−ＯＨエチル）アミン、２−ＯＨｔｅｒｔ−ブチルアミン、またはトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ低級アルキル）−アミン、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミンまたはトリ−（２−ＯＨエチル）アミン；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；およびアミノ酸、例えば、アルギニン、リジン等が挙げられる。水和物は、薬剤として許容される塩の別の例である。
【０１３２】
第１の基が、「１つまたは複数の」第２の基「で置換されている」場合とは、第１の基の１個または複数の水素原子の各々が、第２の基で置換されていることである。一実施形態では、第１の基の各炭素原子がそれぞれ独立して、１つまたは２つの第２の基で置換されている。他の実施形態では、第１の基の各炭素原子がそれぞれ独立して、ただ１つの第２の基で置換されている。
【０１３３】
「有効量」という用語は、四環系ラクタム誘導体と関連して使用される場合は、（ａ）状態を治療または予防する；あるいはｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏの細胞内のＰＡＲＰを阻害するのに有効な量である。
【０１３４】
「有効量」とは、別の抗癌剤と関連して使用される場合は、単独あるいは四環系ラクタム誘導体と組み合わせて、癌を治療または予防するのに有効な量である。「組み合わせて」とは、同じ組成物内でおよび個別の組成物内での投与を含んでいる。後者の場合は、この四環系ラクタム誘導体がその予防的または治療的効果を発揮する間に抗癌剤が投与され、あるいは逆の場合も同様である。
【０１３５】
本願では、「単離されて精製される」という用語は、反応混合物または天然の供給源の他の成分から分離されることを意味する。
本願では以下の略号が使用され、それらは以下の意味を有する：ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミンであり、ＤＭＦはジメチルホルムアミドであり、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、ＤＰＰＡはジフェニルホスホリルアジドであり、Ｅｔ３Ｎはトリエチルアミンであり、ＥｔＯＨはエタノールであり、ＭｅＯＨはメタノールであり、ＮａＨは水素化ナトリウムであり、ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドであり、ＰＰＡはポリリン酸であり、ｐｙｒはピリジンであり、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、ＴＭＺはテモゾロミドである。
【０１３６】
四環系ラクタム誘導体の生成方法
この四環系ラクタム誘導体は、従来の有機合成を用いて、あるいは下記のスキーム１〜４に示す以下の例示的方法により生成され得る。
【０１３７】
以下のスキーム１は、式（Ｉ）の四環系ラクタム誘導体を生成するのに有用な方法を例示しており、但し、Ｒ１〜Ｒ１１は式（Ｉ）の化合物に対して上記に定義された通りである。
【０１３８】
【化２１】
2007525526.tif 000028
式Ａのベンゾフェノンは、炭酸カリウムの存在下でブロモマロン酸エチルを用いて式Ｂの二環系中間体に環化され得る。次いで、式Ｂの中間体が、アンモニアのメタノール溶液の存在下で式Ｃのラクタム中間体に転換され得る。フリーデル−クラフツ反応（Ｆｒｉｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ）媒介のＣの閉環により式Ｄの四環系ケトン中間体がもたらされ、これはヒドラジンと結合して式（Ｉ）の四環系ラクタム誘導体をもたらすことが可能である。
【０１３９】
スキーム２は、式（Ｉ）の特定の−ＮＲ１０Ｒ１１基の形成をさらに例示する。式Ｄの四環系ケトン中間体が、適当な酸、例えば、酢酸または塩酸の存在下でスキーム２に示す個々のヒドラジンと反応することにより、化合物１、７、１０５、および１０６がそれぞれ形成される。
【０１４０】
【化２２】
2007525526.tif 000029
下図のスキーム３は、式（ＩＩ）の四環系ラクタム誘導体を生成するのに有用な方法を例示しており、但し、Ｒ１〜Ｒ１０は式（ＩＩ）の化合物に対して上記に定義された通りである。
【０１４１】
【化２３】
2007525526.tif 000030
式Ｅのケトンは、炭酸カリウムの存在下でブロモマロン酸エチルを用いて式Ｆの二環系中間体に環化され得る。次いで、式Ｆの中間体が、アンモニアのメタノール溶液の存在下で式Ｇのラクタム中間体に転換され得る。フリーデル−クラフツ反応（Ｆｒｉｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ）媒介のＧの閉環により式Ｈの四環系ケトン中間体がもたらされ、これは、ウィッティヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）手法（マーチ（Ｍａｒｃｈ）、Ｊ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒｅａｃｔｉｏｎ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、９５６〜９６３頁（第４版  １９９２年）を参照されたい）により、ホスホネートまたはリンイリドと反応して式（ＩＩ）の四環系ラクタム誘導体をもたらすことが可能である。あるいは、式Ｈの四環系ケトン中間体がＲ１０ＣＨ２Ｌｉなどの試薬と反応し、続いて脱水されて式（ＩＩ）の四環系ラクタム誘導体がもたらされ得る。
【０１４２】
式（ＩＩＩ）の四環系ラクタム誘導体が、下記のスキーム４に記載の方法を用いて生成されることができ、但し、Ｒ１−Ｒ１０は式（ＩＩＩ）の化合物に対して上記に定義された通りである。
【０１４３】
【化２４】
2007525526.tif 000031
式Ｊの化合物（式Ｊの化合物を生成するのに有用な方法に関しては、ワッカーら（Ｗａｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．、第４３巻、５１８９〜５１９１頁、２００２年；およびボウルダイスら（Ｂｏｕｒｄａｉｓ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．、第１２巻、１１１１〜１１１５頁、１９７５年を参照されたい）のカルボン酸基は、ＤＰＰＡと結合して、対応する式Ｋの炭酸塩中間体をもたらすことが可能であり、次いで、式Ｋの化合物をジフェニルエーテル中で還流することにより、あるいは式Ｋの希釈していない化合物を３００℃と３５０℃の間に加熱することにより式Ｋの炭酸塩中間体を熱的に環化して、式（ＩＩＩ）の四環系ラクタム誘導体をもたらすことが可能である。
【０１４４】
あるいは、式（ＩＩＩ）の四環系ラクタム誘導体は、式Ｌのブロモ中間体を、水素化ナトリウムの存在下で式Ｍの芳香族ニトリルと反応させることによる、ワンポット・カップリング／環化方法を用いて生成され得る。
【０１４５】
式（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の四環系ラクタム誘導体は、それぞれ式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の四環系ラクタム誘導体を、有機合成の当業者にはよく知られている条件下で、式（ａ）Ｒ１３Ｘ（但し、Ｘはハロゲンなどの脱離基である）、あるいは式（ｂ）Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３を有する化合物と反応させることにより生成され得る。
【０１４６】
四環系ラクタム誘導体の治療的使用
本発明は、有効量の四環系ラクタム誘導体および生理学的に許容される担体またはビヒクルを含む医薬組成物をも包含する。
【０１４７】
本発明に従い、四環系ラクタム誘導体が、状態の治療または予防を必要とする動物に投与される。
炎症性疾患の治療または予防
四環系ラクタム誘導体は、炎症性疾患の治療または予防に使用され得る。炎症性疾患は、体組織の炎症がある場合に生じ得る。これらは、局所的炎症反応および全身性の炎症を含む。四環系ラクタム誘導体を用いて治療可能または予防可能な炎症性疾患の例には、臓器移植拒絶反応；関節の慢性炎症性疾患、例えば関節炎、関節リウマチ、変形性関節症および高骨吸収に関連する骨疾患；炎症性腸疾患、例えば回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、およびクローン病；炎症性肺疾患、例えば喘息、成人呼吸促進症候群および慢性閉塞性気道疾患；眼の炎症性疾患、例えば角膜変性、トラコーマ、オンコセルカ症、ブドウ膜炎、交感性眼炎、および眼内炎；歯肉の慢性炎症性疾患、例えば歯肉炎および歯周炎；結核；ライ病；腎臓の炎症性疾患、例えば尿毒症性の合併症、糸球体腎炎、およびネフローゼ；皮膚の炎症性疾患、例えば皮膚炎、硬化性皮膚炎、乾癬、および湿疹；中枢神経系の炎症性疾患、例えば神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、エイズ関連の神経変性とアルツハイマー疾患、伝染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンティングドン病、筋萎縮性側索硬化症、およびウィルス性または自己免疫性脳炎；免疫複合脈管炎；全身エリテマトーデス（ＳＬＥ）；心臓の炎症性疾患、例えば心筋症、虚血性心疾患、高コレステロール血症、およびアテローム性動脈硬化症；ならびに重要な炎症性の構成成分、例えば子癇前症、慢性肝不全および脳と脊髄損傷をもたらすことがある多様な他の疾患が含まれるが、これらに限定されない。炎症性疾患は、体の全身性の炎症であることもあり、グラム陽性菌またはグラム陰性菌ショック、出血性もしくはアナフィラキシー性ショック、または炎症誘発性サイトカインに反応する癌の化学療法により誘発されるショック、例えば炎症誘発性サイトカインと関連したショックによって例示される。上記のショックは、例えば癌治療として投与される化学療法剤で誘発されることがある。
【０１４８】
再潅流障害の治療または予防
四環系ラクタム誘導体は、再潅流障害の治療または予防に用いられ得る。再潅流とは、血管の血流が虚血後、例えば血管の狭窄または閉塞後に再開する過程を指す。再潅流障害は、自然に発生する症状、例えば心筋梗塞、脳卒中の後に、または血管の血流が意図的もしくは意図せずに妨げられる外科手術中に生じ得る。四環系ラクタム誘導体を用いて治療可能または予防可能な再潅流障害の例としては、腸の再潅流障害、心筋再潅流障害、および心肺バイパス手術、大動脈瘤修復手術、頸動脈内膜切除手術、または出血性ショックに起因する再潅流障害が挙げられるが、これらに限定はされない。
【０１４９】
一実施形態においては、再潅流障害は、心肺バイパス手術、大動脈瘤修復手術、頸動脈内膜切除手術、または出血性ショックに起因する。
一実施形態においては、再潅流障害は、手術に起因する再酸素化障害、特に臓器移植に関する再酸素化障害である。
【０１５０】
臓器移植に起因する再酸素化障害の治療または予防
四環系ラクタム誘導体は、手術に起因する再酸素化障害、特に臓器移植に関連する再酸素化障害の治療または予防に用いられ得る。四環系ラクタム誘導体を用いて治療可能または予防可能な再酸素化障害の例としては、以下の臓器移植：心臓、肺、肝臓、腎臓、膵臓、腸および角膜が挙げられるが、これらに限定はされない。
【０１５１】
一実施形態においては、臓器移植に起因する再酸素化障害は、臓器移植の間に生ずる。
虚血状態の治療または予防
四環系ラクタム誘導体は、虚血状態の治療または予防に用いられ得る。四環系ラクタム誘導体を用いて治療可能または予防可能な虚血状態の例としては、安定狭心症、不安定狭心症、心筋虚血、肝臓虚血、腸間膜動脈虚血、腸管虚血、重症虚血肢、慢性重症虚血肢、脳虚血、急性心筋虚血、および中枢神経系の虚血性疾患、例えば脳卒中または脳虚血が挙げられるが、これらに限定はされない。
【０１５２】
一実施形態では、虚血状態は、心筋虚血、安定狭心症、不安定狭心症、脳卒中、虚血性心疾患または脳虚血である。
腎不全の治療または予防
四環系ラクタム誘導体は、腎不全の治療または予防に用いられ得る。一実施形態では、腎不全は慢性腎不全である。また別の実施形態では、腎不全は急性腎不全である。
【０１５３】
血管系疾患の治療または予防
四環系ラクタム誘導体は、血管系疾患の治療および予防に用いられ得る井。四環系ラクタム誘導体を用いて治療可能または予防可能な血管系疾患の例としては、末梢動脈閉塞、閉塞性血栓脈管炎、レイノー病と症状、肢端チアノーゼ、先端紅痛症、静脈血栓症、拡張蛇行静脈、動静脈瘻、リンパ水腫および脂肪浮腫が挙げられるが、これらに限定はされない。
【０１５４】
心血管疾患の治療または予防
四環系ラクタム誘導体は、心血管疾患の治療または予防に用いられ得る。四環系ラクタム誘導体を用いて治療可能または予防可能な心血管疾患の例としては、慢性心不全、アテローム性動脈硬化症、うっ血性心不全、循環性ショック、心筋症、心臓移植、心筋梗塞、ならびに心不整脈、例えば心房細動、上室性頻拍症、心房粗動、および発作性心房性頻拍が挙げられる。
【０１５５】
一実施形態において、心血管疾患は慢性心不全である。
また別の実施形態において、心血管疾患は心不整脈である。
さらに別の実施形態において、心不整脈は、心房細動、上室性頻拍症、心房粗動、または発作性心房性頻拍である。
【０１５６】
糖尿病または糖尿病合併症の治療または予防
四環系ラクタム誘導体は、真性糖尿病またはその合併症の治療または予防に用いられ得る。四環系ラクタム誘導体を用いて治療可能または予防可能な糖尿病の例としては、Ｉ型糖尿病（インシュリン依存性糖尿病）、ＩＩ型糖尿病（インシュリン非依存性糖尿病）、妊娠糖尿病、インスリン異常症、膵疾患による糖尿病、他の内分泌疾患と関連した糖尿病（例えばクッシング症候群、先端巨大症、クロム親和性細胞腫、グルカゴン産生腫瘍、原発性アルドステロン症、またはソマトスタチノーマ）、Ａ型インスリン抵抗性症候群、Ｂ型インスリン抵抗性症候群、脂肪萎縮性糖尿病、およびβ−細胞毒素により誘発される糖尿病が挙げられるが、これらに限定はされない。
【０１５７】
四環系ラクタム誘導体は、糖尿病合併症の治療または予防に用いられ得る。四環系ラクタム誘導体を用いて治療可能または予防可能な糖尿病またはその合併症の例としては、糖尿病性白内障、緑内障、網膜症、ネフロパシー（例えばマイクロアルミニウム尿（ｍｉｃｒｏａｌｕｍｉｎｕｒｉａ）および進行性糖尿病ネフロパシー）、多発神経障害、足の壊疽、アテローム硬化性冠状動脈疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖性高浸透圧性昏睡、単神経障害、自律性ニューロパシー、皮膚または粘膜合併症（例えば感染症、脛発疹（ｓｈｉｎ  ｓｐｏｔ）、カンジダ感染症またはリポイド類壊死、糖尿症性肥満（ｄｉａｂｅｔｉｃｏｒｕｍｏｂｅｓｉｔｙ））、高脂血症、高血圧症、インスリン抵抗性症候群、冠動脈疾患、網膜症、糖尿病ニューロパシー、多発神経障害、単神経障害、自律性ニューロパシー、足の潰瘍、関節疾患、真菌感染および細菌感染症、ならびに心筋症が挙げられるが、これらに限定はされない。
【０１５８】
パーキンソン病の治療または予防
四環系ラクタム誘導体は、パーキンソン病の治療または予防に用いられ得る。
癌の治療または予防
四環系ラクタム誘導体は、癌の治療または予防に用いられ得る。四環系ラクタム誘導体を用いて治療可能または予防可能な癌の例としては、下記の表１に記載された癌およびその転移を含むが、これらに限定はされない。
【０１５９】
表１
これらに限定されるものではないが、固形腫瘍：
線維肉腫
粘液肉腫
脂肪肉腫
軟骨性肉腫
骨原性肉種
脊索腫
血管肉腫
内皮肉腫（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）
リンパ管肉腫
リンパ管内皮肉腫（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）
滑液膜腫
中皮腫
ユーイング腫
平滑筋肉腫
横紋筋肉腫
大腸癌
結腸直腸癌
腎臓癌
膵癌
骨癌
乳癌
卵巣癌
前立腺癌
食道癌
胃癌
口腔癌
鼻腔癌
喉頭癌
扁平上皮癌
基底細胞癌
腺癌
汗腺癌
脂腺癌
乳頭状癌
乳頭状腺癌
嚢胞腺癌
髄様癌
気管支原性癌
腎細胞癌
肝細胞癌
胆管癌
絨毛癌
精上皮腫
胎生期癌
ウィルムス腫瘍
子宮頸癌
子宮癌
精巣癌
小細胞肺癌
膀胱癌
肺癌
上皮癌
皮膚癌
黒色腫
神経芽細胞腫
網膜芽細胞腫
これらに限定されるものではないが、血液由来の癌：
急性リンパ性白血病（「ＡＬＬ」）
急性リンパ芽球Ｂ細胞白血病
急性リンパ芽球Ｔ細胞白血病
急性骨髄芽球性白血病（「ＡＭＬ」）
急性前骨髄性白血病（「ＡＭＬ」）
急性単芽球性白血病（「ＡＰＬ」）
急性赤血球白血球白血病
急性巨核芽球性白血病
急性骨髄単球白血病
急性非リンパ性白血病
急性未分化白血病
慢性骨髄性白血病（「ＣＭＬ」）
慢性リンパ性白血病（「ＣＬＬ」）
ヘアリーセル白血病
多発性骨髄腫
急性および慢性白血病：
リンパ芽球
骨髄性
リンパ球性
骨髄性白血病
リンパ腫：
ホジキン病
非ホジキンリンパ腫
多発性骨髄腫
ワルデンストレームマクログロブリン血症
Ｈ鎖病
真性赤血球増加症
ＣＮＳおよび脳癌：
神経膠腫
毛様性星状細胞腫
星状膠細胞腫
未分化星状細胞腫
多形性神経膠芽細胞腫
髄芽細胞腫
頭蓋咽頭腫
脳室上衣細胞腫
松果体腫
血管芽細胞腫
聴神経腫
希突起神経膠腫
髄膜腫
前庭神経鞘腫
腺腫
転移性脳腫瘍
髄膜腫
脊髄腫瘍
髄芽細胞腫
一実施形態において、癌は肺癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚癌、脳癌、中枢神経系の癌、卵巣癌、子宮癌、胃癌、膵癌、食道癌、腎臓癌、肝癌、または頭頚部癌である。
【０１６０】
また別の実施形態では、癌は転移癌である。
さらに別の実施形態において、治療が必要な動物は、事前に癌治療を受けているか、または現在癌治療を受けている。上記の事前の治療には、先立つ化学療法、放射線療法、手術、または癌ワクチンのような免疫治療を含むが、これらに限定はされない。
【０１６１】
四環系ラクタム誘導体は、ウイルスに起因する癌の治療または予防に有用である。上記のウイルスは、子宮頸癌を引き起こすことがあるヒト乳頭腫ウイルス（例えば、ヘルナンデス−アヴィラら（Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ−Ａｖｉｌａ  ｅｔ  ａｌ．）、Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９９７年、第２８巻：２６５〜２７１ページを参照）；リンパ腫を引き起こすことがあるエプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）（例えば、ヘルマンら（Ｈｅｒｒｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  ２００３年、第１９９巻（２）：１４０〜５頁を参照）；肝癌を引き起こすことがあるＢ型またはＣ型肝炎ウイルス（例えば、エル−セラグ（Ｅｌ−Ｓｅｒａｇ）、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  ２００２年、第３５巻（５  Ｓｕｐｐｌ  ２）：Ｓ７２〜８頁参照）；Ｔ細胞白血病を引き起こすことがあるヒトＴ細胞白血病ウイルス（ＨＴＬＶ）−Ｉ（例えば、モルトロウら（Ｍｏｒｔｒｅｕｘ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｌｅｕｋｅｍｉａ  ２００３年、第１７巻（１）：２６〜３８頁を参照）；カポージ肉腫を引き起こすことがあるヒトヘルペスウイルス−８感染（例えば、カドウら（Ｋａｄｏｗ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ  ２００２年、第３巻（１１）：１５７４〜９頁を参照）；および免疫不全の結果として癌を引き起こすことがある、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染（例えば、ダルマンら（Ｄａｌ  Ｍａｓｏ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｌａｎｃｅｔ  Ｏｎｃｏｌ  ２００３年、第４巻（２）：１１０〜９頁を参照）を含む。
【０１６２】
本発明の四環系ラクタム誘導体は、表１に列挙した癌を含むがこれらのみに限らない癌の進行を防ぐために投与され得る。上記の予防的使用は、過形成、化生、または特に異形成からなる非腫瘍性細胞増殖が生じた場合の使用を含む。
【０１６３】
過形成、化生または異形成として特性付けられた異常な細胞増殖の存在の代わりに、またはこれに加えて、１つ以上の形質転換した表現型の特徴の存在、または動物由来の細胞標本によって、ｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏで示される悪性の表現型の存在は、四環系ラクタム誘導体の予防的／治療的な投与が好ましいことを示している可能性がある。このような癌化した表現型の特徴は、形態変化、基底へのよりゆるんだ付着、接触阻害の損失、足場依存性の損失、プロテアーゼの放出、糖輸送の増加、血清要求量の減少、胎児性抗原の発現、２５０，０００ダルトンの細胞表面タンパク質の消失等を含む（形質転換または悪性表現型に関連する特徴については同上の８４〜９０頁も参照）。
【０１６４】
ある特定の実施形態において、白斑症、良性様相の過形成もしくは上皮の形成異常病変、またはボーエン病、上皮内癌は、現在の方法により治療可能または予防可能である。
別の実施形態において、線維性嚢胞疾患（嚢胞性過形成、乳腺異形成、特に腺疾患（良性の上皮過形成））は、本発明の方法により治療可能または予防可能である。
【０１６５】
他の実施形態において、悪性疾患に関連する以下の疾病素因の１つ以上を示す動物に、癌を治療または予防するのに有効な量の四環系ラクタム誘導体が投与され得る。疾病素因は、悪性と関連した染色体転座（例えば、慢性骨髄性白血病に関するフィラデルフィア染色体、濾胞性リンパ腫に関するｔ（１４；１８））；家族性ポリポーシス、またはガードナー症候群；良性単クローン性ガンマグロブリン血症；メンデル式遺伝パターンを示す癌または前癌性疾患をもつ人の１親等血縁者（例えば、家族性結腸ポリポーシス、ガードナー症候群、遺伝性外骨腫症、多発性内分泌腺腫、アミロイド産生およびクロム親和性細胞腫を伴う髄様甲状腺癌、ポイツ‐ジェガーズ症候群、フォンレックリングハウゼン神経線維腫症、網膜芽細胞腫、頸動脈球腫瘍、皮膚黒色腫、眼内黒色腫、色素性乾皮症、毛細血管拡張性運動失調、チェディアック・東症候群、白皮症、ファンコニ再生不良性貧血、およびブルーム症候群）；および発癌物質への暴露（例えば、喫煙、間接喫煙、および特定の化学物質の吸入または接触）である。
【０１６６】
別のある特定の実施形態において、乳癌、大腸癌、卵巣癌または子宮頚部癌の進行を予防するために、四環系ラクタム誘導体が患者に投与される。
一実施形態において、癌を治療または予防する現在の方法は、別の抗癌剤を投与することをさらに含んでいる。
【０１６７】
一実施形態において、本発明は、動物で癌を治療または予防する方法を提供し、この方法は有効量の（ｉ）四環系ラクタム誘導体、および（ｉｉ）別の抗癌剤の投与を含んでいる。
【０１６８】
一実施形態において、四環系ラクタム誘導体および別の抗癌剤は、これらの薬剤が癌治療に単剤療法で使用される際に一般的に用いられる服用量で投与される。
別の実施形態において、四環系ラクタム誘導体および別の抗癌剤は相乗作用し、これらの薬剤が癌治療に単剤療法で使用される際に一般的に用いられる服用量より少ない服用量で投与される。
【０１６９】
投与計画のみならず投与される四環系ラクタム誘導体および別の抗癌剤の投与量は、治療する癌、患者の状態、および投与する医師の判断を含むさまざまな要素に左右されるがこれらに限定されるものではない。
【０１７０】
四環系ラクタム誘導体は、それを必要とする動物に他の抗癌剤の投与前に（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または、１２週間前に）、同時にまたは投与後に（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または、１２週間後に）投与され得る。種々の実施形態において、四環系ラクタム誘導体および別の抗癌剤は、１分間隔で、１０分間隔で、３０分間隔で、１時間より少ない間隔で、１時間〜２時間間隔で、２時間〜３時間間隔で、３時間〜４時間間隔で、４時間〜５時間間隔で、５時間〜６時間間隔で、６時間〜７時間間隔で、７時間〜８時間間隔で、８時間〜９時間間隔で、９時間〜１０時間間隔で、１０時間〜１１時間間隔で、１１時間〜１２時間間隔で、２４時間以下の間隔で、または、４８時間以下の間隔で投与される。一実施形態において、四環系ラクタム誘導体および別の抗癌剤は３時間で投与される。別の実施形態において、四環系ラクタム誘導体および別の抗癌剤は１分〜２４時間間隔で投与される。
【０１７１】
一実施形態において、四環系ラクタム誘導体の有効量および別の抗癌剤の有効量が同じ組成物中に存在する。一実施形態において、この組成物は経口投与に有用である。別の実施形態において、この組成物は静脈内投与に有用である。
【０１７２】
四環系ラクタム誘導体および別の抗癌剤の投与で治療または予防可能な癌は、表１に列挙した前記の癌を含むがこれらだけに限らない。
一実施形態において、癌は脳癌である。
【０１７３】
ある特定の実施形態において、脳癌は、毛様性星状細胞腫、星状膠細胞腫、未分化星状細胞腫、多形性神経膠芽細胞腫、または転移性脳癌である。
ある特定の実施形態において、癌は黒色腫である。
【０１７４】
一実施形態において、癌は転移性黒色腫である。
本発明の治療的／予防的投与および組成物
四環系ラクタム誘導体は、その活性のために、動物およびヒトの医薬に有利に使用される。上記のように、四環系ラクタム誘導体は、それを必要とする動物での症状の治療および予防に有用である。
【０１７５】
動物に投与される場合、四環系ラクタム誘導体は、生理学的に許容される担体またはビヒクルを含む組成物の成分として投与され得る。四環系ラクタム誘導体を含む本発明の組成物は、経口投与可能である。本発明の四環系ラクタム誘導体は、任意の都合のよい経路、例えば浸剤または全量注射、上皮または皮膚粘膜ライニング（例えば口粘膜、直腸および腸粘膜等）を介した吸収等により投与され、他の生物学的に活性な試剤と共に投与され得る。投与は、全身投与でもよいし、局所投与でもよい。各種の送達系、例えば、リポソーム中のカプセル化、粒子、ミクロカプセル、カプセルが知られており、投与され得る。
【０１７６】
投与方法には、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、脳内、膣内、経皮、直腸、吸入によって、または特に局所的に耳、鼻、眼もしくは皮膚が含まれるが、これらには限定はされない。場合によっては、投与により血流中に四環系ラクタム誘導体の放出をもたらす。投与の方法は、医師の判断に任せられ得る。
【０１７７】
一実施形態において、四環系ラクタム誘導体は経口投与される。
他の実施形態においては、四環系ラクタム誘導体は局所的に投与されることが好ましい。これは、限定されないが、例えば手術の間の局所注入、手術後の傷口包帯との組合せのような局所適用、注射剤、カテーテルの手法、坐剤または浣腸剤の手法、またはシアラスチック膜のような膜か繊維を含む多孔性、非多孔性またはゼラチン状材質のインプラントの手法により達成される。
【０１７８】
特定の実施形態においては、心室内注射、くも膜下腔内注射および硬膜外注射、ならびに注腸を含む任意の適切な経路により、四環系ラクタム誘導体が中枢神経系または消化管に導入されることが好ましい。心室内注射は、例えばオマヤレザバー等のレザバーに取り付けられた心室内カテーテルによって容易に行われ得る。
【０１７９】
肺への投与もまた、例えば噴霧器の吸入器を用いて、およびエーロゾル化剤と共に処方することによって、またはフッ化炭素オール（ｆｌｕｏｒｏｃａｒｂｏｎ  ｏａｒ）、合成肺胞界面活性物質中での潅流を介して実施され得る。特定の実施形態においては、四環系ラクタム誘導体は、トリグリセリドなどの慣例の結合剤および賦形剤と共に坐剤として処方され得る。
【０１８０】
別の実施形態において、四環系ラクタム誘導体は小胞、特にリポソーム中で送達され得る（ランガー（Ｌａｎｇｅｒ）、Ｓｃｉｅｎｃｅ第２４９巻１５２７〜１５３３頁、１９９０年、およびトリートオアプリヴェントら（Ｔｒｅａｔ  ｏｒ  ｐｒｅｖｅｎｔ  ｅｔ  ａｌ）、Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  ３１７〜３２７および３５３〜３６５頁、１９８９年を参照）。
【０１８１】
さらに別の実施形態では、四環系ラクタム誘導体は、制御放出システムまたは持続放出システムで送達され得る（例えば、グッドソン（Ｇｏｏｄｓｏｎ）、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、前出第２巻、１１５〜１３８頁、１９８４年を参照）。Ｌａｎｇｅｒの総説（Ｓｃｉｅｎｃｅ第２４９巻：１５２７〜１５３３頁、１９９０年）で論じられている他の制御された、または持続放出システムが使用され得る。一実施形態において、ポンプが使用可能である（ランガー（Ｌａｎｇｅｒ）、Ｓｃｉｅｎｃｅ第２４９巻：１５２７〜１５３３頁１９９０年；セフトン（Ｓｅｆｔｏｎ），ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ  Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．第１４巻：２０１頁、１９８７年；バックウォルドら（Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｓｕｒｇｅｒｙ第８８巻：５０７頁、１９８０年；およびソウデックら（Ｓａｕｄｅｋ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ  Ｍｅｄ第３２１巻：５７４頁、１９８９年）。別の実施形態において、ポリマー物質が用いられ得る（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ（ランガー（Ｌａｎｇｅｒ）およびワイズ（Ｗｉｓｅ）編、１９７４年）；Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  （スモールン（Ｓｍｏｌｅｎ）およびボール（Ｂａｌｌ）編、１９８４年）；ランガー（Ｒａｎｇｅｒ）およびペッパス（Ｐｅｐｐａｓ）、Ｊ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ  Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ  Ｃｈｅｍ．第２巻：６１頁、１９８３年、レヴィら（Ｌｅｖｙ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｓｃｉｅｎｃｅ第２２８巻：１９０頁、１９３５年、ドゥリングら（Ｄｕｒｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．）、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒａｌ第２５巻、３５１頁、１９８９年、およびハワードら（Ｈｏｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．第７１巻：１０５頁、１９８９年を参照）。
【０１８２】
さらに別の実施形態では、制御放出システムまたは持続放出システムが四環系ラクタム誘導体の標的の近傍、例えば、脊柱、脳、皮膚、肺、または消化管に配置され得ることから、全身用量の一部分のみで十分である。
【０１８３】
動物への適切な投与形態を提供するために、本発明の組成物は、薬剤として許容される賦形剤の適切な量を場合によって含むことができる。
このような製剤学上の賦形剤として、水またはオイルのような液体が挙げられ、例えばピーナッツ油、大豆油、鉱物油、胡麻油などの石油、動物、植物または合成を起源とするオイルが挙げられる。製剤学上の賦形剤としては、食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、澱粉ペースト、滑石、ケラチン、コロイドシリカ、尿素などが挙げられる。その他に補助剤、安定剤、増粘剤、滑沢剤、および着色剤が用いられ得る。一実施形態においては、薬剤として許容される賦形剤は、動物に投与される場合には無菌である。水は、四環系ラクタム誘導体が静脈内に投与される場合、特に有用な賦形剤である。液体賦形剤としては，特に注射溶液として，食塩溶液および水溶性ぶどう糖およびグリセロール溶液も用いられ得る。適切な製剤学上の賦形剤としては、澱粉、ブドウ糖、乳糖、蔗糖、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、白亜、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、滑石、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールその他が挙げられる。所望に応じて、本発明の組成物は、少量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤を含有してもよい。
【０１８４】
本発明の組成物は、溶液の形態、懸濁液、乳化液、錠剤、丸薬、ペレット、カプセル、液体を含むカプセル、粉末、持続放出製剤、坐剤、乳化液、エアゾール、スプレー、懸濁液、または用いられるのに適した任意の他の形態をとることができる。一実施形態では、組成物はカプセルの形態である（例えば米国特許第５，６９８，１５５号明細書を参照）。適切な製剤学上の賦形剤の他の例は、本願に援用されるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １４４７〜１６７６頁に記載されている（アルフォンソ  アール（Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．）ジエナロ（Ｇｅｎｎａｒｏ）編、第１９版、１９９５年）。
【０１８５】
一実施形態において、四環系ラクタム誘導体は、ヒトへの経口投与に適応した組成物としての通常の手順に従って製剤化される。経口投与のための組成物は、例えば錠剤、薬用ドロップ、水性もしくは油性懸濁液、顆粒剤、粉末、乳化液、カプセル、シロップ、または、エリキシル剤の形態であることが可能である。経口投与の組成物は、医薬品とて口当たりの良い製剤を提供するために、１つまたは複数の物質、例えば、果糖、アスパルテームまたはサッカリンのような甘味剤、ペパーミント、ウィンターグリーン油またはチェリーのような芳香剤、着色剤、および保存剤を含むことができる。そのうえ錠剤または丸薬の形態である場合、消化管での崩壊および吸収を遅らせ、これによってより長時間にわたって持続作用を与えるために、組成物は被覆され得る。四環系ラクタム誘導体を浸透圧的に活発に動かす境界となる選択的浸透性膜も、経口投与の組成物に適している。これら後者プラットフォームでは、カプセルを取り囲む周囲の液体が駆動化合物により吸収されて膨張し、開口部を介して薬剤または薬剤組成物を移動させる。これらの送達プラットフォームは、即時放出製剤のスパイクドプロフィールとは対照的に、本質的にゼロレベル送達プロフィールを提供することができる。モノステアリン酸グリセリンまたはグリセロールステアラートのような徐放化物質も使用され得る。経口組成物は、マンニトール、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、および炭酸マグネシウムのような標準的な賦形剤を含むことができる。一実施形態においては、賦形剤は医薬品等級である。
【０１８６】
別の実施形態において、四環系ラクタム誘導体は、静脈内投与のために処方され得る。通常は、静脈内投与用の組成物は無菌等張性水性緩衝液を含む。必要な場合、組成物は可溶化剤を含むこともできる。静脈内投与用の組成物は、注射部位の痛みを緩和するリグノカインのような局所麻酔剤を場合によって含むことができる。一般的には各成分は、活性剤の量を表示しているアンプルまたはプラスチック袋のような気密容器中の、例えば凍結乾燥粉体または無水濃縮物として、単位剤形で一緒に混合され、または別個に供与される。四環系ラクタム誘導体が注入により投与される場合は、例えば、無菌の医薬品等級の水または食塩水を含有する注入ボトルにより分配される。
【０１８７】
四環系ラクタム誘導体は、制御放出手段もしくは持続放出手段、または当業者にはよく知られている投与装置で投与され得る。例として、米国特許第３，８４５，７７０号明細書、米国特許第３，９１６，８９９号明細書、米国特許第３，５３６，８０９号明細書、米国特許第３，５９８，１２３号明細書、米国特許第４，００８，７１９号明細書、米国特許第５，６７４，５３３号明細書、米国特許第５，０５９，５９５号明細書、米国特許第５，５９１，７６７号明細書、米国特許第５，１２０，５４８号明細書、米国特許第５，０７３，５４３号明細書、米国特許第５，６３９，４７６号明細書、米国特許第５，３５４，５５６号明細書、および米国特許第５，７３３，５５６号明細書に記載されたものが挙げられるが、これらには限定されない。これらの各々は本願に援用される。例えば、ハイドロプロピルメチルセルロース、他のポリマー基材、ゲル、浸透性膜、浸透圧システム、多層膜コーティング、微小粒子、リポソーム、微粒子、または様々な割合で所望の放出プロフィールを与えるこれらの組合せを用いて、上記の剤形が、１つ以上の活性成分の制御放出もしくは持続放出を提供するために用いられ得る。本願で述べられた態様を含む当業者に知られた適切な制御放出もしくは持続放出製剤は、本発明の活性成分を使った使用に容易に選択され得る。したがって、本発明は経口投与用に適切な１つの単位投与剤形、例えば、限定するものではないが、制御放出もしくは持続放出に適した錠剤、カプセル、ゲルキャップ、およびキャプレッツを含んでいる。
【０１８８】
一実施形態では、制御放出もしくは持続放出組成物は、最短の時間で、症状を治療および予防する四環系ラクタム誘導体の最少量を含む。制御放出もしくは持続放出組成物の利点には、薬剤の長時間にわたる活性、投与頻度の低下、および患者のコンプライアンスの上昇を含む。その上に、制御放出もしくは持続放出組成物は、作用発現または他の特性、例えば四環系ラクタム誘導体の血液濃度に良好に作用し、したがって有害な副作用の発生を低下することができる。
【０１８９】
制御放出もしくは持続放出組成物は、所望の治療的または予防的効果をただちに生じる量の四環系ラクタム誘導体を最初のうちは放出することができ、段階的に、そして絶えず四環系ラクタム誘導体の別の量を放出して、長期間にわたって治療的または予防的効果のある濃度を維持することができる。体内で四環系ラクタム誘導体の一定濃度を維持するために、体から代謝して排出される四環系ラクタム誘導体の量を償う割合で、四環系ラクタム誘導体が剤形から放出され得る。活性成分の制御放出もしくは持続放出は、限定はしないが、ｐＨの変化、体温の変化、酵素の濃度もしくは有用性、水の濃度もしくは有用性、または、他の生理学的な条件もしくは化合物を含む種々の条件によって促進され得る。
【０１９０】
症状の治療または予防に有効な四環系ラクタム誘導体の量は、標準的臨床技術により決定され得る。さらに、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏアッセイを任意に使用して、最適服用量の範囲を識別するのに役立てることができる。使用される正確な用量は、投与の経路および疾病の重症度にも依存し、例えば発表された臨床研究を考慮して、医師の判定および各患者の状況に従って決定され得る。しかし、適切な有効投与量は、通常は４時間ごとに約５００ｍｇ以下であるが、約４時間ごとに約１０マイクログラムから約５グラムの範囲にわたる。一実施形態において、有効な投与量は４時間ごとに、約０．０１ｍｇ、０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１ｇ、約１．２ｇ、約１．４ｇ、約１．６ｇ、約１．８ｇ、約２．０ｇ、約２．２ｇ、約２．４ｇ、約２．６ｇ、約２．８ｇ、約３．０ｇ、約３．２ｇ、約３．４ｇ、約３．６ｇ、約３．８ｇ、約４．０ｇ、約４．２ｇ、約４．４ｇ、約４．６ｇ、約４．８ｇ、および約５．０ｇである。同等の投与量を、約２時間ごとに、約６時間ごとに、約８時間ごとに、約１２時間ごとに、約２４時間ごとに、約３６時間ごとに、約４８時間ごとに、約７２時間ごとに、約１週ごとに、約２週間ごとに、約３週間ごとに、約１月ごとに、および約２月ごとに、を含む様々な時間にわたって投与することもできるが、これらに限定されるものではない。本願に記載された有効投与量は投与された総用量を指し、すなわち複数の四環系ラクタム誘導体が投与される場合、有効な投与量は投与された総用量に相当する。
【０１９１】
組成物は、それぞれ従来の混合、顆粒化または被覆方法により調製されることができ、現在の組成物は、四環系ラクタム誘導体を重量または体積パーセントで約０．１％から約９９％を含むことができ、一実施形態においては、約１％から約７０％の四環系ラクタム誘導体を含むことができる。
【０１９２】
四環系ラクタム誘導体を用いる投与計画は、動物の種類、種属、年齢、体重、性別および病的状態；治療される症状の重篤度；投与経路；動物の腎臓機能または肝臓機能；用いる個別の四環系ラクタム誘導体を含む種々の要因に従って選択され得る。当業者であれば、病的状態の治療および予防のために有用である四環系ラクタム誘導体の有効量を容易に決定し、処方することができる。
【０１９３】
四環系ラクタム誘導体は、毎日、１日投与量が１度に投与するか、または１日の全投与量が２、３または４回に分割して投与され得る。さらに、四環系ラクタム誘導体は、適切な鼻腔ビヒクルの局所的使用を介して、またはその業界で通常の技術をもつものによく知られた経皮性皮膚パッチのそれらの形態を使用して、経皮経路を介して鼻腔内形態で投与されてもよい。経皮送達システムの形態で投与されるためには、投与用量は投与計画の全体を通じて、断続的であるよりもむしろ連続的でありえる。他の代表的な局所用製剤は、四環系誘導体の濃度が約０．１％から約１５％ｗ／ｗまたはｗ／ｖの範囲に及ぶクリーム、軟膏剤、ローション剤、エアゾール・スプレー、およびゲルを含む。
【０１９４】
一実施形態において、組成物は、癌の治療または予防に共に有効な一定量の四環系ラクタム誘導体および別の抗癌剤のそれぞれの量を含む。別の実施形態において、四環系ラクタム誘導体および別の抗癌剤の量は、組み合わされた多剤併用化学療法薬剤の成物組重量の、少なくとも約０．０１％である。経口投与を意図する場合、この量は組成物の約０．１重量％〜約８０重量％で変化可能である。一部の経口組成物は、約４％から約５０％の四環系ラクタム誘導体および別の抗癌剤を含むことができる。本発明の他の組成物は、非経口投与量単位を組成物の約０．０１重量％から約２重量％含むように調製される。
【０１９５】
四環系ラクタム誘導体は、ヒトに用いられる前に、所望の治療的または予防的活性に関して、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで評価され得る。動物モデル・システムが、安全性および有効性を実証するために用いられ得る。
【０１９６】
処置を必要とする動物で、症状の治療および予防に関する現在の方法は、四環系ラクタム誘導体の投与を受けている動物へ、別の予防剤または治療薬剤を投与することをさらに含むことができる。一実施形態では、他の予防剤または治療剤が有効量で投与される。他の予防剤または治療剤には、抗炎症剤、抗腎不全剤、糖尿病治療薬、抗心血管疾患剤、制吐薬、造血性コロニー刺激因子、不安緩解剤、鎮痛薬、および抗癌剤を含むが、これらに限定されるものではない。
【０１９７】
一実施形態においては、四環系ラクタム誘導体は、抗炎症剤に先立ち、それと同時に、もしくはその後に、または同じ日に、または各々が１時間、２時間、１２時間、２４時間、４８時間、もしくは７２時間以内に投与され得る。
【０１９８】
別の実施形態において、四環系ラクタム誘導体は、抗腎不全剤に先立ち、それと同時に、もしくはその後に、または同じ日に、または各々が１時間、２時間、１２時間、２４時間、４８時間、もしくは７２時間以内に投与され得る。
【０１９９】
一実施形態においては、四環系ラクタム誘導体は、糖尿病治療薬に先立ち、それと同時に、もしくはその後に、または同じ日に、または各々が１時間、２時間、１２時間、２４時間、４８時間、もしくは７２時間以内に投与され得る。
【０２００】
一実施形態においては、四環系ラクタム誘導体は、抗心血管疾患剤に先立ち、それと同時に、もしくはその後に、または同じ日に、または各々が１時間、２時間、１２時間、２４時間、４８時間、もしくは７２時間以内に投与され得る。
【０２０１】
一実施形態においては、四環系ラクタム誘導体は、制吐薬に先立ち、それと同時に、もしくはその後に、または同じ日に、または各々が１時間、２時間、１２時間、２４時間、４８時間、もしくは７２時間以内に投与され得る。
【０２０２】
一実施形態においては、四環系ラクタム誘導体は、造血性コロニー刺激因子に先立ち、それと同時に、もしくはその後に、または同じ日に、または、各々が１時間、２時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、１週間、２週間、３週間もしくは４週間以内に投与され得る。
【０２０３】
一実施形態においては、四環系ラクタム誘導体は、オピオイドもしくは非オピオイド性鎮痛薬に先立ち、それと同時に、もしくはその後に、または同じ日に、または各々が１時間、２時間、１２時間、２４時間、４８時間、もしくは７２時間以内に投与され得る。
【０２０４】
一実施形態においては、四環系ラクタム誘導体は、不安緩解剤に先立ち、それと同時に、もしくはその後に、または同じ日に、または各々が１時間、２時間、１２時間、２４時間、４８時間、もしくは７２時間以内に投与され得る。
【０２０５】
他の治療薬の有効な量は、当業者に知られている。しかしながら、他の治療薬の最適有効量の範囲を決定することは、当業者の知識の範囲内に十分に含まれている。本発明の一実施形態において、別の治療薬が動物に投与し、四環系ラクタム誘導体の有効量がその有効量より少ない場合で、他の治療薬が投与されない場合がある。この場合、理論には拘束されなければ、四環系ラクタム誘導体および他の治療薬は、症状の治療および予防に相乗作用すると考えられる。
【０２０６】
一実施形態において、他の抗炎症剤としては、副腎皮質ステロイド、例えばコルチゾール、コーチゾン、フルドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、６ａ−メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、およびデキサメタゾン；ならびに非ステロイド性消炎薬（ＮＳＡＩＤｓ）、例えばアスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ジクロフェナク、ケトロラク、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、オキサプロジン、メフェナム酸、メクロフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、ナブメトン、ロフェコキシブ、セレコキシブ、エトドラク、およびニメスリドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０７】
一実施形態において、他の抗腎不全剤としては、ＡＣＥ（アンギオテンシン変換酵素）阻害剤、例えばカプトプリル、エナラプリラート、リシノプリル、ベナゼプリル、フォシノプリル、トランドラプリル、キナプリル、およびラミプリル；利尿薬、例えばマンニトール、グリセリン、フロセミド、トレセミド（ｔｏｒｅｓｅｍｉｄｅ）、トリパミド、クロロチアジド、メチクロチアジド、インダパミド、アミロライド、およびスピロノラクトン；ならびにフィブリン酸剤、例えばクロフィブレート、ゲムフィブロジル、フェノフィブレート、シプロフィブラート、およびベザフィブラートが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０８】
一実施形態において、他の糖尿病治療薬としては、ソマトスタチン；ジアゾキシド；スルホニル尿素、例えばトルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、クロロプロプアミド（ｃｈｌｏｒｏｐｒｏｐａｍｉｄｅ）、グリベンクルアミド（ｇｌｙｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ）、グリピジド、グリクラジド、およびグリメピリド；インスリン分泌促進物質、例えばレパグリニド、およびナテグリニド；ビグアナイド、例えばメトホルミンおよびフェンホルミン；チアゾリジンジオン、例えばピオグリタゾン、ロシグリタゾン、およびトログリタゾン；ならびにα−グルコシダーゼ阻害薬、例えばアカルボース、およびミグリトールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０９】
一実施形態において、他の抗心血管疾患剤としては、カルニチン；チアミン；ならびにムスカリン受容体拮抗薬、例えばアトロピン、スコポラミン、ホマトロピン、トロピカミド、ピレンジピン（ｐｉｒｅｎｚｉｐｉｎｅ）、イプラトロピウム、チオトロピウム、およびトルテロジンがあげられるが、これらに限定されない。
【０２１０】
他の治療薬は、四環系ラクタム誘導体の起こり得る副作用を減少させるのに有効な薬剤でもよい。例えば、他の治療薬は制吐薬でもよい。有効な制吐薬の例としては、メトクロプロミド（ｍｅｔｏｃｌｏｐｒｏｍｉｄｅ）、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシン  モノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン（ａｚａｓｅｔｒｏｎ）、ベンズキナミド、ビエタナウチン（ｂｉｅｔａｎａｕｔｉｎｅ）、ブロモプライド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン（ｄｏｌａｓｅｔｒｏｎ）、メクリジン、メタラタール（ｍｅｔｈａｌｌａｔａｌ）、メトピマジン（ｍｅｔｏｐｉｍａｚｉｎｅ）、ナビロン、オキシペルンジル（ｏｘｙｐｅｒｎｄｙｌ）、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン、およびその混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１１】
四環系ラクタム誘導体および他の抗癌剤は、相加的にまたは相乗的に作用することができる。四環系ラクタム誘導体および他の抗癌剤を相乗的に用いると、癌の動物へこれらの薬剤の１つあるいはそれ以上を少ない投与量で用いることができ、および／または前記薬剤を低い頻度で投与することができるようになる。四環系ラクタム誘導体および／または追加した抗癌剤が少ない投与量で利用できること、および／または前記薬剤を低い頻度で投与できることは、癌の治療で前記薬剤の効果を減少させることなく、前記薬剤の投与に関連する動物への毒性を低下させることができる。さらに、相乗効果は癌の治療で、これらの薬剤の高い有効性および／またはどちらか一方の薬剤の単独使用に関連する副作用もしくは有害な副作用の減少をもたらす可能性がある。
【０２１２】
一実施形態において、上記の薬剤が癌治療に単剤療法で用いられる際の典型的な用量で投与される場合、四環系ラクタム誘導体および抗癌剤は、相乗的に作用することができる。他の実施形態において、上記の薬剤が癌治療に単剤療法で用いられる際の典型的な用量より少ない用量で投与される場合、四環系ラクタム誘導体および抗癌剤は、相乗的に作用することができる。
【０２１３】
一実施形態において、四環系ラクタム誘導体の有効量および他の抗癌剤の有効量の投与は、他の抗癌剤に対する癌の抵抗性を抑制する。一実施形態において、癌は腫瘍である。
本発明の方法と組成物に有用な適切な追加の抗癌剤としては、テモゾロマイド、トポイソメラーゼＩ抑制因子、プロカルバジン、ダカルバジン、ゲムシタビン、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、メトトレキサート、タキソール、タキソテール、メルカプトプリン、チオグアニン、ヒドキソキシウレア（ｈｙｄｘｏｘｙｕｒｅａ）、シタラビン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソウレア、シスプラチン、カルボプラチン、マイトマイシン、ダカルバジン、プロカルビジン（ｐｒｏｃａｒｂｉｚｉｎｅ）、エトポシド、テニポシド、カンパテシンス（ｃａｍｐａｔｈｅｃｉｎｓ）、ブレオマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ミトキサントロン、Ｌ−アスパラギナーゼ、ドキソルビシン、エピルビシン、５−フルオロウラシル、ドセタキセルおよびパクリタキセル等のタキサン、ロイコボリン、レバミゾール、イリノテカン、エストラムスチン、エトポシド、ナイトロジェンマスタード、ＢＣＮＵ、カルムスチンおよびロムスチン等のニトロソウレア、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビン等のビンカアルカロイド、シスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチン等の白金錯体、イマチニブメシレート、ヘキサメチルメラミン、トポテカン、チロシンキナーゼ抑制因子、チルホスチンス（ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎｓ）ハービマイシンＡ、ゲニステイン、エルブスタチン、ならびにラベンズスチン  Ａ（ｌａｖｅｎｄｕｓｔｉｎ  Ａ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１４】
一実施形態において、他の抗癌剤が表２に列挙した薬剤であるが、これらに限定されない。
表２
アルキル化剤
ナイトロジェンマスタード：シクロホスファミド
イホスファミド
トロホスファミド（Ｔｒｏｆｏｓｆａｍｉｄｅ）
クロラムブシル
ニトロソウレア：          カルムスチン（ＢＣＮＵ）
ロムスチン（ＣＣＮＵ）
スルホン酸アルキル：      ブスルファン
トレオサルファン
トリアゼネス（Ｔｒｉａｚｅｎｅｓ）：ダカルバジン
プロカルバジン
テモゾロマイド
白金含有錯体：            シスプラチン
カルボプラチン
アロプラチン（Ａｒｏｐｌａｔｉｎ）
オキサリプラチン
植物性アルカロイド
ビンカアルカロイド：      ビンクリスチン
ビンブラスチン
ビンデシン
ビノレルビン
タキソイド（Ｔａｘｏｉｄｓ）：  パクリタキセル
ドセタキセル
ＤＮＡトポイソメラーゼ抑制因子
エピポドフィリン：              エトポシド
テニポシド
トポテカン
９−アミノカンプトセシン
カンプトセシン
クリスナトール
マイトマイシン：          マイトマイシンＣ
代謝拮抗物質
葉酸拮抗薬：
ＤＨＦＲ抑制因子：        メトトレキサート
トリメトレキセート
ＩＭＰデヒドロゲナーゼ抑制因子：  ミコフェノール酸
チアゾフリン
リバビリン
ＥＩＣＡＲ
リボヌクロチド  レダクターゼ        ヒドロキシウレア（Ｈｙｄｒｏｘｙｕｉｅａ）
抑制因子：
デフェロキサミン
ピリミジン類似体：
ウラシル類似体：          ５−フルオロウラシル
フルオキスウリジン（Ｆｌｕｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）
ドキシフルリジン
ラリトレキセド（Ｒａｌｉｔｒｅｘｅｄ）
シトシン類似体：          シタラビン（ａｒａ  Ｃ）
シトシンアラビノシド
フルダラビン
ゲムシタビン
カペシタビン（Ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）
プリン類似体：            メルカプトプリン
チオグアニン
ＤＮＡ代謝拮抗物質：      ３ＨＰ
２’−デオキシ−５’−フルオロウリジン
５−ＨＰ
アルファ−ＴＧＤＲ
アフィディコリングリシネイト
ａｒａ−Ｃ
５−アザ−２’−デオキシシチジン
ベータ−ＴＧＤＲ
シクロシチジン
グアナゾロ
イノシングリコジアルデヒド
マセベシン（ｍａｃｅｂｅｃｉｎ）ＩＩ
ピラゾロイミダゾール（Ｐｙｒａｚｏｌｏｉｍｉｄａｚｏｌｅ）
ホルモン療法：
受容体拮抗剤：
抗卵胞ホルモン：          タモキシフェン
ラロキシフェン
メゲストロール
ＬＨＲＨ作動薬：          ゴスクルクリン（Ｇｏｓｃｒｃｌｉｎ）
酢酸ロイプロリド
抗アンドロゲン：          フルタミド
ビカルタミド
レチノイド／デルトイドス（Ｄｅｌｔｏｉｄｓ）
シスレチノイン酸
ビタミンＡ誘導体：          オールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ−ＩＶ）
ビタミンＤ３類似体：        ＥＢ  １０８９
ＣＢ  １０９３
ＫＨ  １０６０
レーザー光化学治療：      ベルトポルフィン（Ｖｅｒｔｏｐｏｒｆｉｎ）（ＢＰＤ−ＭＡ）
フタロシアニン
光増感剤Ｐｃ４
デメトキシ−ヒポクレリンＡ（Ｄｅｍｅｔｈｏｘｙ−ｈｙｐｏｃｒｅｌｌｉｎ  Ａ）
（２ＢＡ−２−ＤＭＨＡ）
サイトカイン：            インターフェロン−α
インターフェロン−β
インターフェロン−γ
腫瘍壊死因子
インターロイキン−２
血管形成抑制因子：        血管スタチン（プラスミノゲン断片）
抗血管形成抗トロンビンＩＩＩ
アンギオザイム（Ａｎｇｉｏｚｙｍｅ）
ＡＢＴ−６２７
Ｂａｙ  １２−９５６６
ベネフィン
ベバシズマブ
ＢＭＳ−２７５２９１
軟骨由来抑制因子（ＣＤＩ）
ＣＡＩ
ＣＤ５９補体断片
ＣＥＰ−７０５５
Ｃｏｌ  ３
コンブレタスタチン  Ａ−４（Ｃｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎ  Ａ−４）
エンドスタチン（コラーゲンＸＶＩＩＩ  断片）
フィブロネクチン断片
Ｇｒｏ−ベータ
ハロフギノン（Ｈａｌｏｆｕｇｉｎｏｎｅ）
ヘパリナーゼ
ヘパリン六糖断片
ＨＭＶ８３３
ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）
ＩＭ−８６２
インターフェロンアルファ／ベータ／ガンマ
インターフェロン誘導蛋白質（ＩＰ−  １０）
インターロイキン−１２
クリングル５（プラスミノゲン断片）
マリマスタト（Ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）
メタロプロテイナーゼ抑制剤
（ＴＩＭＰｓ）
２−メトキシエストラジオール
ＭＭＩ  ２７０（ＣＧＳ  ２７０２３Ａ）
ＭｏＡｂ  ＩＭＣ−１Ｃ１１
ネオバスタト（Ｎｅｏｖａｓｔａｔ）
ＮＭ−３
パンゼム（Ｐａｎｚｅｍ）
ＰＩ−８８
胎盤のリボヌクレアーゼ阻害剤
プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤
血小板因子−４（ＰＦ４）
プリノマスタト（Ｐｒｉｎｏｍａｓｔａｔ）
プロラクチン１６ｋＤ断片
プロリフェリン（Ｐｒｏｌｉｆｅｒｉｎ）関連タンパク質（ＰＲＰ）
ＰＴＫ  ７８７／ＺＫ  ２２２５９４
レチノイド
ソリマスタト（Ｓｏｌｉｍａｓｔａｔ）
スクアラミン
ＳＳ  ３３０４
ＳＵ  ５４１６
ＳＵ６６６８
ＳＵ１１２４８
テトラヒドロコルチゾール−Ｓ
テトラチオモリブデート
サリドマイド
トロンボスポンジン−１（ＴＳＰ−１）
ＴＮＰ−４７０
トランスフォーミング成長因子ベータ（ＴＧＦ−β）
バスクロスタチン（Ｖａｓｃｕｌｏｓｔａｔｉｎ）
バソスタチン（Ｖａｓｏｓｔａｔｉｎ）
（カルレティキュリン断片）
ＺＤ６１２６
ＺＤ  ６４７４
ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（ＦＴＩ）
ビスホスホネート
有糸分裂阻害剤：          アロコルヒチン
ハリコンドリン（Ｈａｌｉｃｈｏｎｄｒｉｎ）Ｂ
コルヒチン
コルヒチン誘導体
ドルスタチン（ｄｏｌｓｔａｔｉｎ）１０
マイタンシン（Ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ）
リオキシン（Ｒｈｉｏｘｉｎ）
チオコルヒチン
トリチルシステイン
その他：
イソプレニル化阻害剤：
ドパミン作動性神経毒：    １−メチル−４−フェニルピリジニウム  イオン
細胞周期阻害剤：          スタウロスポリン
アクチノマイシン：        アクチノマイシンＤ
ダクチノマイシン
ブレオマイシン：          ブレオマイシンＡ２
ブレオマイシンＢ２
ペプロマイシン
アントラサイクリン：      ダウノルビシン
ドキソルビシン（アドリアマイシン）
イダルビシン
エピルビシン
ピラルビシン
ゾルビシン
ミトキサントロン
ＭＤＲ阻害剤：            ベラパミル
Ｃａ２＋  ＡＴＰアーゼ阻害剤：タプシガルジン
本発明の組成物および方法に使用され得る他の抗癌剤は、アシビシン；アクラルビシン；アコダゾール  ヒドロクロライド（ａｃｏｄａｚｏｌｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；アクロニン；アドゼレシン（ａｄｏｚｅｌｅｓｉｎ）；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン（ａｍｂｏｍｙｃｉｎ）；アメタントロン  アセタート（ａｍｅｔａｎｔｒｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ（ａｚｅｔｅｐａ）；アゾトマイシン（ａｚｏｔｏｍｙｃｉｎ）；バチマスタト（ｂａｔｉｍａｓｔａｔ）；ベンゾデパ（ｂｅｎｚｏｄｅｐａ）；ビカルタミド；塩酸ビサントレン；ビスナフィド  ジメシラート（ｂｉｓｎａｆｉｄｅ  ｄｉｍｅｓｙｌａｔｅ）；ビセレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナル  ナトリウム（ｂｒｅｑｕｉｎａｒ  ｓｏｄｉｕｍ）；ブロピリミン（ｂｒｏｐｉｒｉｍｉｎｅ）；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド（ｃａｒａｃｅｍｉｄｅ）；カルベチマ（ｃａｒｂｅｔｉｍｅｒ）；カルボプラチン；カルムスチン；カルビシン  ヒドロクロリド（ｃａｒｕｂｉｃｉｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ  ）；カルゼレシン（ｃａｒｚｅｌｅｓｉｎ）；セデフィンゴール（ｃｅｄｅｆｉｎｇｏｌ）；クロラムブシル；シロレマイシン（ｃｉｒｏｌｅｍｙｃｉｎ）；シスプラチン；クラドリビン；クリスナトール  メシラート（ｃｒｉｓｎａｔｏｌ  ｍｅｓｙｌａｔｅ）；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダクチノマイシン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン（ｄｅｘｏｒｍａｐｌａｔｉｎ）；デザグアニン（ｄｅｚａｇｕａｎｉｎｅ）；デザグアニン  メシラート（ｄｅｚａｇｕａｎｉｎｅ  ｍｅｓｙｌａｔｅ）；ジアジクオン；ドセタキセル；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；ズアゾマイシン（ｄｕａｚｏｍｙｃｉｎ）；エダトレキサート（ｅｄａｔｒｅｘａｔｅ）；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン（ｅｌｓａｍｉｔｒｕｃｉｎ）；エンロプラチン（ｅｎｌｏｐｌａｔｉｎ）；エンプロメイト（ｅｎｐｒｏｍａｔｅ）；エピプロピジン（ｅｐｉｐｒｏｐｉｄｉｎｅ）；塩酸エピルビシン；エルブロゾール（ｅｒｂｕｌｏｚｏｌｅ）；エソルビシン  ヒドロクロライド（ｅｓｏｒｕｂｉｃｉｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄ）；エストラムスチン；エストラムスチン燐酸ナトリウム；エタニダゾール（ｅｔａｎｉｄａｚｏｌｅ）；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン（ｅｔｏｐｒｉｎｅ）；塩酸ファドロゾール；ファザラビン（ｆａｚａｒａｂｉｎｅ）；フェンレチニド（ｆｅｎｒｅｔｉｎｉｄｅ）；フロキシウリジン；フルダラビンリン酸塩；フルオロウラシル；フルロシタビン（ｆｌｕｒｏｃｉｔａｂｉｎｅ）；ホスキドン（ｆｏｓｑｕｉｄｏｎｅ）；ホストリエシン  ナトリウム（ｆｏｓｔｒｉｅｃｉｎ  ｓｏｄｉｕｍ）；塩酸ゲムシタビン；水酸化尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イルモホシン（ｉｌｍｏｆｏｓｉｎｅ）；インターロイキン−２（組み換え型インターロイキン−２またはｒＩＬ２を���む）；インターフェロンアルファ−２α；インターフェロンアルファ−２β；インターフェロンアルファ−ｎ１；インターフェロンアルファ−ｎ３；インターフェロンベータ−Ｉα；インターフェロンガンマ−Ｉβ；イプロプラチン（ｉｐｒｏｐｌａｔｉｎ）；塩酸イリノテカン；ランレオチド  アセタート（ｌａｎｒｅｏｔｉｄｅ  ａｃｅｔａｔｅ）；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；リアロゾール  ヒドロクロリド（ｌｉａｒｏｚｏｌｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；ロメトレキソール  ナトリウム（ｌｏｍｅｔｒｅｘｏｌ  ｓｏｄｉｕｍ）；ロムスチン；ロソキサントロン  ヒドロクロリド（ｌｏｓｏｘａｎｔｒｏｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄ）；マソプロコール（ｍａｓｏｐｒｏｃｏｌ）；マイタンシン（ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ）；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル（ｍｅｎｏｇａｒｉｌ）；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン（ｍｅｔｏｐｒｉｎｅ）；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン（ｍｉｔｏｃａｒｃｉｎ）；ミトクロミン（ｍｉｔｏｃｒｏｍｉｎ）；ミトギリン（ｍｉｔｏｇｉｌｌｉｎ）；ミトマルシン（ｍｉｔｏｍａｌｃｉｎ）；マイトマイシン；ミトスペル（ｍｉｔｏｓｐｅｒ）；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン（ｎｏｇａｌａｍｙｃｉｎ）；オルマプラチン（ｏｒｍａｐｌａｔｉｎ）；オキシスラン（ｏｘｉｓｕｒａｎ）；パクリタキセル；ペガスパルガーゼ（ｐｅｇａｓｐａｒｇａｓｅ）；ペリオマイシン（ｐｅｌｉｏｍｙｃｉｎ）；ペンタムスチン（ｐｅｎｔａｍｕｓｔｉｎｅ）；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；ピロキサントロン  ヒドロクロリド（ｐｉｒｏｘａｎｔｒｏｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；プリカマイシン；プロメスタン（ｐｌｏｍｅｓｔａｎｅ）；ポルフィマー  ナトリウム（ｐｏｒｆｉｍｅｒ  ｓｏｄｉｕｍ）；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン（ｐｒｅｄｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン（ｒｉｂｏｐｒｉｎｅ）；ログレトイミド（ｒｏｇｌｅｔｉｍｉｄｅ）；サフィンゴール（ｓａｆｉｎｇｏｌ）；サフィンゴール  ヒドロクロリド（ｓａｆｉｎｇｏｌ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；セムスチン；シムトラゼン（ｓｉｍｔｒａｚｅｎｅ）；スパルホサート  ナトリウム（ｓｐａｒｆｏｓａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ）；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン（ｓｐｉｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）；スピロプラチン（ｓｐｉｒｏｐｌａｔｉｎ）；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル（ｓｕｌｏｆｅｎｕｒ）；タリソマイシン（ｔａｌｉｓｏｍｙｃｉｎ）；テコガラン  ナトリウム（ｔｅｃｏｇａｌａｎ  ｓｏｄｉｕｍ）；テガフール；テロキサントロン  ヒドロクロリド（ｔｅｌｏｘａｎｔｒｏｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；テモポルフィン（ｔｅｍｏｐｏｒｆｉｎ）；テニポシド；テルオキシロン（ｔｅｒｏｘｉｒｏｎｅ）；テストラクトン；チアミプリン（ｔｈｉａｍｉｐｒｉｎｅ）；チオグアニン；チオテパ；チアゾフ���ン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；トレストロン  アセタート（ｔｒｅｓｔｏｌｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）；トリシリビン  ホスファート（ｔｒｉｃｉｒｉｂｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）；トリメトレキセート；グルクロン酸トリメトレキセート；トリプトレリン（ｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎ）；ツブロゾール  ヒドロクロリド（ｔｕｂｕｌｏｚｏｌｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；ウラシルマスタード；ウレデパ（ｕｒｅｄｅｐａ）；バプレオチド（ｖａｐｒｅｏｔｉｄｅ）；ベルテポルフィン（ｖｅｒｔｅｐｏｒｆｉｎ）；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；ビネピジン  スルファート（ｖｉｎｅｐｉｄｉｎｅ  ｓｕｌｆａｔｅ）；ビングリシナート  スルファート（ｖｉｎｇｌｙｃｉｎａｔｅ  ｓｕｌｆａｔｅ）；ビンロイロシン  スルファート（ｖｉｎｌｅｕｒｏｓｉｎｅ  ｓｕｌｆａｔｅ）；酒石酸ビノレルビン；ビンロシジン  スルファート（ｖｉｎｒｏｓｉｄｉｎｅ  ｓｕｌｆａｔｅ）；ビンゾリジン  スルファート（ｖｉｎｚｏｌｉｄｉｎｅ  ｓｕｌｆａｔｅ）；ボロゾール（ｖｏｒｏｚｏｌｅ）；ゼニプラチン（ｚｅｎｉｐｌａｔｉｎ）；ジノスタチン；塩酸ゾルビシンを含むが、これらに限定はされない。
【０２１５】
本発明の組成物および方法に使用され得るさらなる抗癌剤は、２０−エピ−１、２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン（ａｃｌａｒｕｂｉｃｉｎ）；アシルフルベン（ａｃｙｌｆｕｌｖｅｎｅ）；アデシペノール（ａｄｅｃｙｐｅｎｏｌ）；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫ拮抗剤；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドキス（ａｍｉｄｏｘ）；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン（ａｍｒｕｂｉｃｉｎ）；アムサクリン；アナグレライド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管形成阻害剤；拮抗剤Ｄ；拮抗剤Ｇ；アンタレリキス（ａｎｔａｒｅｌｉｘ）；抗背側化形態形成タンパク質−１；抗アンドロゲン、前立腺癌；抗エストロゲン；抗新生物薬；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィディコリングリシネイト；アポトーシス遺伝子モジュレータ；アポトーシスレギュレータ；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン（ａｓｕｌａｃｒｉｎｅ）；アタメスタン（ａｔａｍｅｓｔａｎｅ）；アトリムスチン；アキシナスタチン  １（ａｘｉｎａｓｔａｔｉｎ  １）；アキシナスタチン  ２（ａｘｉｎａｓｔａｔｉｎ  ２）；アキシナスタチン  ３（ａｘｉｎａｓｔａｔｉｎ  ３）；アザセトロン；（ａｚａｓｅｔｒｏｎ）；アザトキシン；アザチロシン；バッカティン（ｂａｃｃａｔｉｎ）ＩＩＩ誘導剤；バラノール（ｂａｌａｎｏｌ）；バチマスタト；ＢＣＲ／ＡＢＬ拮抗剤；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム誘導体；ベータ−アレチン（ｂｅｔａ−ａｌｅｔｈｉｎｅ）；ベタクラマイシン  Ｂ（ｂｅｔａｃｌａｍｙｃｉｎ  Ｂ）；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビスアジリジニルスペルミン（ｂｉｓａｚｉｒｉｄｉｎｙｌｓｐｅｒｍｉｎｅ）；ビスナフィド（ｂｉｓｎａｆｉｄｅ）；ビストラテン  Ａ（ｂｉｓｔｒａｔｅｎｅ  Ａ）；ビセレシン；ブレフラート（ｂｒｅｆｌａｔｅ）；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール（ｃａｌｃｉｐｏｔｒｉｏｌ）；カルフォスチンＣ；カンプトセシン誘導剤；カナリポキス（ｃａｎａｒｙｐｏｘ）ＩＬ−２；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ  Ｍ３；ＣＡＲＮ  ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン（ｃａｒｚｅｌｅｓｉｎ）；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリクス；クロルルンス（ｃｈｌｏｒｌｎｓ）；クロロキノキサリンスルフォンアミド；シカプロスト；シスポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシン  Ａ（ｃｏｌｌｉｓｍｙｃｉｎ  Ａ）；コリスマイシン  Ｂ（ｃｏｌｌｉｓｍｙｃｉｎ  Ｂ）；コンブレタスタチン  Ａ４（ｃｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎＡ４）；コンブレタスタチン（ｃｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎ）類似体；コナゲニン（ｃｏｎａｇｅｎｉｎ）；クランベシジン  ８１６（ｃｒａｍｂｅｓｃｉｄｉｎ  ８１６）；クリスナトール；クリプトフィシン８（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ  ８）；クリプトフィシン  Ａ（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ  Ａ）誘導体；キュラシ���Ａ（ｃｕｒａｃｉｎ  Ａ）；シクロペンタントラキノネス（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｎｔｈｒａｑｕｉｎｏｎｅｓ）；シクロプラタム（ｃｙｃｌｏｐｌａｔａｍ）；シペマイシン（ｃｙｐｅｍｙｃｉｎ）；シタラビンオクホスファート；細胞溶解因子；サイトスタチン；ダクリキシマブ（ｄａｃｌｉｘｉｍａｂ）；デシタブイン；デヒドロジデムニンＢ（ｄｅｈｙｄｒｏｄｉｄｅｍｎｉｎ  Ｂ）；デスロレリン（ｄｅｓｌｏｒｅｌｉｎ）；デキサメタゾン；デキシホスフアミド（ｄｅｘｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）；デキスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジクオン；ジデムニンＢ（ｄｉｄｅｍｎｉｎ  Ｂ）；ジドキス（ｄｉｄｏｘ）；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アシチジン（ｄｉｈｙｄｒｏ−５−ａｃｙｔｉｄｉｎ）；ジヒドロタキソール；ジオキサマイシン（ｄｉｏｘａｍｙｃｉｎ）；ジフェニル  スピロムスチン（ｄｉｐｈｅｎｙｌ  ｓｐｉｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）；ドセタキセル；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ（ｅｄｒｅｃｏｌｏｍａｂ）；エフロルニチン（ｅｆｌｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）；エレメン；エミテフル（ｅｍｉｔｅｆｕｒ）；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲン作動薬；エストロジェン拮抗物質；エタニダゾール（ｅｔａｎｉｄａｚｏｌｅ）；リン酸エトポシド；エクセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド（ｆｅｎｒｅｔｉｎｉｄｅ）；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール（ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ）；フレゼラスチン；フルアステロン（ｆｌｕａｓｔｅｒｏｎｅ）；フルダラビン；フルオロダウノルニシン  ヒドロクロリド（ｆｌｕｏｒｏｄａｕｎｏｒｕｎｉｃｉｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；ホルフェニメックス；フォルメスタン；ホストリエシン（ｆｏｓｔｒｉｅｃｉｎ）；ホテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）；ガドリニウム  テキサフィリン（ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ  ｔｅｘａｐｈｙｒｉｎ）；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリキス（ｇａｎｉｒｅｌｉｘ）；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム（ｈｅｐｓｕｌｆａｍ）；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン（ｉｄｏｘｉｆｅｎｅ）；イドラマントン（ｉｄｒａｍａｎｔｏｎｅ）；イルモホシン（ｉｌｍｏｆｏｓｉｎｅ）；イロマスタット；イミドアゾアクリドン；イミキモッド；免疫賦活薬；ペプチド；インシュリン様成長因子−１受容体阻害剤；インターフェロン作動薬；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール、４−；イロプラクト（ｉｒｏｐｌａｃｔ）；イルソグラジン；イソベンガゾール（ｉｓｏｂｅｎｇａｚｏｌｅ）；イソホモハリコンドリンＢ（ｉｓｏｈｏｍｏｈａｌｉｃｏｎｄｒｉｎ  Ｂ）；イタセトロン；ジャスプラキノリド（ｊａｓｐｌａｋｉｎｏｌｉｄｅ）；カハラリド  Ｆ（ｋａｈａｌａｌｉｄｅ  Ｆ）；ラメラリン−Ｎ  トリアセタート（ｌａｍｅｌｌａｒｉｎ−Ｎ  ｔｒｉａｃｅｔａｔｅ）；ランレオチド（ｌａｎｒｅｏｔｉｄｅ）；レイナマイシン（ｌｅｉｎａｍｙｃｉｎ）；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトルスタチン（ｌｅｐｔｏｌｓｔａｔｉｎ）；レトロゾール；白血病抑制因子；白血球アルファインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；ロイプロレリン（ｌｅｕｐｒｏｒｅｌｉｎ）；レバミゾール；リアロゾール；線形ポリアミン類似体；親油性二糖類ペプチド；親油性白金錯体；リッソクリンアミド  ７（ｌｉｓｓｏｃｌｉｎａｍｉｄｅ  ７）；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）；ルテチウム  テキサフィリン（ｌｕｔｅｔｉｕｍ  ｔｅｘａｐｈｙｒｉｎ）；リソフィリン（ｌｙｓｏｆｙｌｌｉｎｅ）；溶解ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタト（ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）；マソプロコール；マスピン（ｍａｓｐｉｎ）；マトリライシン阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル（ｍｅｎｏｇａｒｉｌ）；メルバロン（ｍｅｒｂａｒｏｎｅ）；メテレリン（ｍｅｔｅｒｅｌｉｎ）；メチオニナーゼ（ｍｅｔｈｉｏｎｉｎａｓｅ）；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストーン；ミルテフォシン；ミリモスチム（ｍｉｒｉｍｏｓｔｉｍ）；不適合二本鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン（ｍｉｔｏｇｕａｚｏｎｅ）；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド；ミトトキシン線維芽細胞成長因子−サポリン（ｍｉｔｏｔｏｘｉｎ  ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ−ｓａｐｏｒｉｎ）；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム（ｍｏｌｇｒａｍｏｓｔｉｍ）；モノクロナール抗体、ヒト胎盤性性腺刺激ホルモン；一リン酸化脂質Ａ＋筋バクテリア細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤抵抗性遺伝子阻害剤；多発性腫瘍サプレッサー１−に基づく治療；マスタード抗癌剤；ミカペルオキシドＢ（ｍｙｃａｐｅｒｏｘｉｄｅ  Ｂ）；ミコバクテリウム細胞壁抽出物；ミリアポロン（ｍｙｒｉａｐｏｒｏｎｅ）；Ｎ−アセチルジナリン（Ｎ−ａｃｅｔｙｌｄｉｎａｌｉｎｅ）；Ｎ−置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチプ（ｎａｇｒｅｓｔｉｐ）；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン（ｎａｐａｖｉｎ）；ナフテルピン（ｎａｐｈｔｅｒｐｉｎ）；ナルトグラスチム；ネダプラチン（ｎｅｄａｐｌａｔｉｎ）；ネモルビシン（ｎｅｍｏｒｕｂｉｃｉｎ）；ネリドロン酸（ｎｅｒｉｄｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）；中性エンドペプチダーゼ；ニルトアミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）；ニサマイシン（ｎｉｓａｍｙｃｉｎ）；一酸化窒素モジュレータ；窒素酸化物酸化防止剤；ニトルリン（ｎｉｔｒｕｌｌｙｎ）；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン（ｏｋｉｃｅｎｏｎｅ）；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン（ｏｒａｃｉｎ）；経口サイトカイン誘導物質；オルマプラチン；オサテロン（ｏｓａｔｅｒｏｎｅ）；オキサリプラチン；オキザウノマイシン；パクリタキセル；パクリタキセル類似体；パクリタキセル誘導体；パラウアミン（ｐａｌａｕａｍｉｎｅ）；パルミトイルリゾキシン（ｐａｌｍｉｔｏｙｌｒｈｉｚｏｘｉｎ）；プアミドロン酸（ｐａｍｉｄｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）；パナキシトリオール（ｐａｎａｘｙｔｒｉｏｌ）；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ（ｐｅｇａｓｐａｒｇａｓｅ）；ペルデシン；ペントサンポリ硫酸塩ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール（ｐｅｎｔｒｏｚｏｌｅ）；ペルフルブロン（ｐｅｒｆｌｕｂｒｏｎ）；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニル酢酸塩；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム（ｐｉｒｉｔｒｅｘｉｍ）；プルアセチンＡ（ｐｌａｃｅｔｉｎ  Ａ）；プルアセチン  Ｂ（ｐｌａｃｅｔｉｎ  Ｂ）；プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤；白金錯体；白金錯体（複数）；白金トリアミン錯体；ポルフィマー  ナトリウム（ｐｏｒｆｉｍｅｒ  ｓｏｄｉｕｍ）；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビスアクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；プロテインＡに基づく免疫調節成分；プロテインキナーゼＣ阻害剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤（微細藻類）；プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン（ｐｙｒａｚｏｌｏａｃｒｉｄｉｎｅ）；ピリドキシレィテッド（ｐｙｒｉｄｏｘｙｌａｔｅｄ）ヘモグロビンポリオキシエチレン抱合体；ｒａｆ拮抗剤；ラルチトレキセド；ラモセトロン（ｒａｍｏｓｅｔｒｏｎ）；ｒａｓファルネシルタンパク質；トランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；レテリプチン  デメチルアテド（ｒｅｔｅｌｌｉｐｔｉｎｅ  ｄｅｍｅｔｈｙｌａｔｅｄ）；レニウムＲｅ  １８６エチドロン酸；リゾキシン（ｒｈｉｚｏｘｉｎ）；リボザイム；ＲＩＩレチンアミド；ログレチミド；ロヒツキン（ｒｏｈｉｔｕｋｉｎｅ）；ロムルチド；ロキニメックス（ｒｏｑｕｉｎｉｍｅｘ）；ルビギノン  Ｂ１（ｒｕｂｉｇｉｎｏｎｅ  Ｂ１）；ルボキシル（ｒｕｂｏｘｙｌ）；サフィンゴール（ｓａｆｉｎｇｏｌ）；サイントピン（ｓａｉｎｔｏｐｉｎ）；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ（ｓａｒｃｏｐｈｙｔｏｌ  Ａ）；サルグラモスチン；Ｓｄｉ  １  ミメティック；セムスチン；老化由来阻害剤１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達モジュレータ；単鎖抗原結合タンパ
ク質；シゾフィラン；ソブゾキサン（ｓｏｂｕｚｏｘａｎｅ）；ナトリウム  ボロカプテイト（ｓｏｄｉｕｍ  ｂｏｒｏｃａｐｔａｔｅ）；ナトリウムフェニル酢酸塩；ソルベロール（ｓｏｌｖｅｒｏｌ）；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン（ｓｏｎｅｒｍｉｎ）；スパルホス酸（ｓｐａｒｆｏｓｉｃ  ａｃｉｄ）；スピカマイシン  Ｄ（ｓｐｉｃａｍｙｃｉｎ  Ｄ）；スピロムスチン；スプレノペンチン（ｓｐｌｅｎｏｐｅｎｔｉｎ）；スポンギスタチン  １（ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ  １）；スクアラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分裂阻害剤；スチピアミド（ｓｔｉｐｉａｍｉｄｅ）；ストロメライシン阻害剤；スルフィノシン（ｓｕｌｆｉｎｏｓｉｎｅ）；超活性血管作用性小腸ペプチド拮抗剤；スラジスタ（ｓｕｒａｄｉｓｔａ）；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガラン  ナトリウム（ｔｅｃｏｇａｌａｎ  ｓｏｄｉｕｍ）；テガフール；テルラピリリウム（ｔｅｌｌｕｒａｐｙｒｙｌｉｕｍ）；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン（ｔｅｍｏｐｏｒｆｉｎ）；テモゾロマイド；テニポシド；四クロロデカ酸化物；テトラゾミン（ｔｅｔｒａｚｏｍｉｎｅ）；タリブラスチン（ｔｈａｌｉｂｌａｓｔｉｎｅ）；チオコラリン（ｔｈｉｏｃｏｒａｌｉｎｅ）；トロンボポエチン；トロンボポエチンミメティック；チマルファシン（ｔｈｙｍａｌｆａｓｉｎ）；サイモポエチン受容体作動薬；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズ  エチル  エチオプルプリン（ｔｉｎ  ｅｔｈｙｌ  ｅｔｉｏｐｕｒｐｕｒｉｎ）；チラパザミン；チタノセン二塩化物；トプセンチン（ｔｏｐｓｅｎｔｉｎ）；トレミフェン；全能性幹細胞因子；トランスレーション阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン（ｔｒｉｃｉｒｉｂｉｎｅ）；トリメトレキセート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチンス（ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎｓ）；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；尿生殖洞由来増殖抑制因子；ウロキナーゼ受容体拮抗剤；バプレオチド；バリオリン  Ｂ（ｖａｒｉｏｌｉｎ  Ｂ）；ベクタシステム、赤血球遺伝子治療；ベラレソール（ｖｅｌａｒｅｓｏｌ）；ベラミン（ｖｅｒａｍｉｎｅ）；ベルジンス（ｖｅｒｄｉｎｓ）；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン（ｖｉｎｘａｌｔｉｎｅ）；ビタキシン（ｖｉｔａｘｉｎ）；ボロゾール；ザノテロン（ｚａｎｏｔｅｒｏｎｅ）；ゼニプラチン；ジラスコルブ（ｚｉｌａｓｃｏｒｂ）；およびジノスタチン  スチマラマーを含むが、これらに限定はされない。
【０２１６】
他の一実施形態において、他の抗癌剤はインターフェロン−αである。
他の実施形態において、他の抗癌剤はインターロイキン−２である。
一実施形態において、他の抗癌剤は、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、アルキルスルホナート、トリアゼンまたは白金含有薬剤等のアルキル化剤である。
【０２１７】
他の実施形態において、他の抗癌剤はトリアゼンアルキル化剤である。
ある特定の実施形態において、他の抗癌剤はテモゾロマイドである。
テモゾロマイドは、約６０ｍｇ／ｍ２から約２５０ｍｇ／ｍ２（動物の体表面積ｍ２当り）の範囲、および約１００ｍｇ／ｍ２から約２００ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で動物に投与され得る。ある特定の実施形態において、テモゾロマイドの用量は、約１０ｍｇ／ｍ２、約１ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、約３０ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２、約６０ｍｇ／ｍ２、約７０ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２、約９０ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２、約１１０ｍｇ／ｍ２、約１２０ｍｇ／ｍ２、約１３０ｍｇ／ｍ２、約１４０ｍｇ／ｍ２、約１５０ｍｇ／ｍ２、約１６０ｍｇ／ｍ２、約１７０ｍｇ／ｍ２、約１８０ｍｇ／ｍ２、約１９０ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２、約２１０ｍｇ／ｍ２、約２２０ｍｇ／ｍ２、約２３０ｍｇ／ｍ２、約２４０ｍｇ／ｍ２、または約２５０ｍｇ／ｍ２である。
【０２１８】
特定の実施形態において、テモゾロマイドは経口投与される。
一実施形態において、テモゾロマイドは、約１５０ｍｇ／ｍ２から約２００ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で動物に経口投与される。
【０２１９】
他の実施形態において、テモゾロマイドは、５日間連続で１日に１回、約１５０ｍｇ／ｍ２から約２００ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で動物に経口投与される。
ある特定の実施形態において、テモゾロマイドは動物に、１〜５日目には、５日間連続で１日に１回、約１５０ｍｇ／ｍ２から約２００ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で経口投与され、次いで再度、２８〜３２日目には、５日間連続で１日に１回、約１５０ｍｇ／ｍ２から約２００ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で経口投与され、そして再び、５５〜５９日目には、５日間連続で１日に１回、約１５０ｍｇ／ｍ２から約２００ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で経口投与される。
【０２２０】
ある特定の実施形態において、他の抗癌剤はプロカルバジンである。
プロカルバジンは、約５０ｍｇ／ｍ２から約１００ｍｇ／ｍ２（被験者の体表面積ｍ２当り）の範囲の用量で、および約６０ｍｇ／ｍ２から約１００ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で対象に投与され得る。ある特定の実施形態において、プロカルバジンの用量は、約１０ｍｇ／ｍ２、約１ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、約３０ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２、約６０ｍｇ／ｍ２、約７０ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２、約９０ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２、約１１０ｍｇ／ｍ２、約１２０ｍｇ／ｍ２、約１３０ｍｇ／ｍ２、約１４０ｍｇ／ｍ２、約１５０ｍｇ／ｍ２、約１６０ｍｇ／ｍ２、約１７０ｍｇ／ｍ２、約１８０ｍｇ／ｍ２、約１９０ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２、約２１０ｍｇ／ｍ２、約２２０ｍｇ／ｍ２、約２３０ｍｇ／ｍ２、約２４０ｍｇ／ｍ２、約２５０ｍｇ／ｍ２、約２６０ｍｇ／ｍ２、約２７０ｍｇ／ｍ２、約２８０ｍｇ／ｍ２、約２９０ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２、約３１０ｍｇ／ｍ２、約３２０ｍｇ／ｍ２、約３３０ｍｇ／ｍ２、約３４０ｍｇ／ｍ２、約３５０ｍｇ／ｍ２、約３６０ｍｇ／ｍ２、約３７０ｍｇ／ｍ２、約３８０ｍｇ／ｍ２、約３９０ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２、約４１０ｍｇ／ｍ２、約４２０ｍｇ／ｍ２、約４３０ｍｇ／ｍ２、約４４０ｍｇ／ｍ２、約４５０ｍｇ／ｍ２、約４６０ｍｇ／ｍ２、約４７０ｍｇ／ｍ２、約４８０ｍｇ／ｍ２、約４９０ｍｇ／ｍ２、または約５００ｍｇ／ｍ２である。
【０２２１】
特定の実施形態において、プロカルバジンは静脈内に投与される。
一実施形態において、プロカルバジンは、約５０ｍｇ／ｍ２から約１００ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で対象に静脈内投与される。
【０２２２】
他の実施形態において、プロカルバジンは、５日間連続で１日に１回、約５０ｍｇ／ｍ２から約１００ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で対象に静脈内投与される。
ある特定の実施形態において、プロカルバジンは対象に、１〜５日目には、５日間連続で１日に１回、約５０ｍｇ／ｍ２から約１００ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で静脈内投与され、次いで再度、２８〜３２日目には、５日間連続で１日に１回、約５０ｍｇ／ｍ２から約１００ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で静脈内投与され、そして再び、５５〜５９日目には、５日間連続で１日に１回、約５０ｍｇ／ｍ２から約１００ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で静脈内投与される。
【０２２３】
他の実施形態において、プロカルバジンは対象に約５０ｍｇ／ｍ２から約１００ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で１回静脈内投与される。
ある特定の実施形態において、他の抗癌剤はダカルバジンである。
【０２２４】
ダカルバジンは、約６０ｍｇ／ｍ２から約２５０ｍｇ／ｍ２（被験者の体表面積ｍ２当り）および約１５０ｍｇ／ｍ２から約２５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で、対象に投与され得る。ある特定の実施形態において、ダカルバジンの用量は、約１０ｍｇ／ｍ２、約１ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、約３０ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２、約６０ｍｇ／ｍ２、約７０ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２、約９０ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２、約１１０ｍｇ／ｍ２、約１２０ｍｇ／ｍ２、約１３０ｍｇ／ｍ２、約１４０ｍｇ／ｍ２、約１５０ｍｇ／ｍ２、約１６０ｍｇ／ｍ２、約１７０ｍｇ／ｍ２、約１８０ｍｇ／ｍ２、約１９０ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２、約２１０ｍｇ／ｍ２、約２２０ｍｇ／ｍ２、約２３０ｍｇ／ｍ２、約２４０ｍｇ／ｍ２、約２５０ｍｇ／ｍ２、約２６０ｍｇ／ｍ２、約２７０ｍｇ／ｍ２、約２８０ｍｇ／ｍ２、約２９０ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２、約３１０ｍｇ／ｍ２、約３２０ｍｇ／ｍ２、約３３０ｍｇ／ｍ２、約３４０ｍｇ／ｍ２、約３５０ｍｇ／ｍ２、約３６０ｍｇ／ｍ２、約３７０ｍｇ／ｍ２、約３８０ｍｇ／ｍ２、約３９０ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２、約４１０ｍｇ／ｍ２、約４２０ｍｇ／ｍ２、約４３０ｍｇ／ｍ２、約４４０ｍｇ／ｍ２、約４５０ｍｇ／ｍ２、約４６０ｍｇ／ｍ２、約４７０ｍｇ／ｍ２、約４８０ｍｇ／ｍ２、約４９０ｍｇ／ｍ２、または約５００ｍｇ／ｍ２である。
【０２２５】
特定の実施形態において、ダカルバジンは静脈内に投与される。
一実施形態において、ダカルバジンは対象に、約１５０ｍｇ／ｍ２から約２５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で静脈内投与される。
【０２２６】
他の実施形態において、ダカルバジンは対象に、５日間連続で１日に１回、約１５０ｍｇ／ｍ２から約２５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で静脈内投与される。
ある特定の実施形態において、ダカルバジンは対象に、１〜５日目には、５日間連続で１日に１回、約１５０ｍｇ／ｍ２から約２５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で静脈内投与され、次いで再度、２８〜３２日目には、５日間連続で１日に１回、約１５０ｍｇ／ｍ２から約２５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で静脈内投与され、そして再び、５５〜５９日目には、５日間連続で１日に１回、約１５０ｍｇ／ｍ２から約２５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で静脈内投与される。
【０２２７】
一実施形態において、ダカルバジンは対象に約１５０ｍｇ／ｍ２から約２５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で１回静脈内投与される。
一実施形態において、他の抗癌剤は、トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えばエトポシド、テニポシド、トポテカン、イリノテカン、９−アミノカンプトセシン、カンプトセシンまたはリスナトールである。
【０２２８】
ある特定の実施形態において、他の抗癌剤はイリノテカンである。
イリノテカンは対象に、約５０ｍｇ／ｍ２から約１５０ｍｇ／ｍ２（被験者の体表面積ｍ２当り）の範囲の用量で、および約７５ｍｇ／ｍ２から約１５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で投与され得る。ある特定の実施形態において、イリノテカンの用量は、約１０ｍｇ／ｍ２、約１ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、約３０ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２、約６０ｍｇ／ｍ２、約７０ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２、約９０ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２、約１１０ｍｇ／ｍ２、約１２０ｍｇ／ｍ２、約１３０ｍｇ／ｍ２、約１４０ｍｇ／ｍ２、約１５０ｍｇ／ｍ２、約１６０ｍｇ／ｍ２、約１７０ｍｇ／ｍ２、約１８０ｍｇ／ｍ２、約１９０ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２、約２１０ｍｇ／ｍ２、約２２０ｍｇ／ｍ２、約２３０ｍｇ／ｍ２、約２４０ｍｇ／ｍ２、約２５０ｍｇ／ｍ２、約２６０ｍｇ／ｍ２、約２７０ｍｇ／ｍ２、約２８０ｍｇ／ｍ２、約２９０ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２、約３１０ｍｇ／ｍ２、約３２０ｍｇ／ｍ２、約３３０ｍｇ／ｍ２、約３４０ｍｇ／ｍ２、約３５０ｍｇ／ｍ２、約３６０ｍｇ／ｍ２、約３７０ｍｇ／ｍ２、約３８０ｍｇ／ｍ２、約３９０ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２、約４１０ｍｇ／ｍ２、約４２０ｍｇ／ｍ２、約４３０ｍｇ／ｍ２、約４４０ｍｇ／ｍ２、約４５０ｍｇ／ｍ２、約４６０ｍｇ／ｍ２、約４７０ｍｇ／ｍ２、約４８０ｍｇ／ｍ２、約４９０ｍｇ／ｍ２、または約５００ｍｇ／ｍ２である。
【０２２９】
特定の実施形態において、イリノテカンは静脈内に投与される。
一実施形態において、イリノテカンは対象に、約５０ｍｇ／ｍ２から約１５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で静脈内投与される。
【０２３０】
他の実施形態において、イリノテカンは対象に、１〜５日目に、５日間連続で１日に１回、約５０ｍｇ／ｍ２から約１５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で静脈内投与される。
ある特定の実施形態において、イリノテカンは対象に、１〜５日目には、５日間連続で１日に１回、約５０ｍｇ／ｍ２から約１５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で静脈内投与され、次いで再度、２８〜３２日目には、５日間連続で１日に１回、約５０ｍｇ／ｍ２から約１５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で静脈内投与され、そして再び、５５〜５９日目には、５日間連続で１日に１回、約５０ｍｇ／ｍ２から約１５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で静脈内投与される。
【０２３１】
一実施形態において、本発明は、（ｉ）四環系ラクタム誘導体、および（ｉｉ）１つ以上の他の抗癌剤の有効量の投与を提供する。
一実施形態において、（ｉ）四環系ラクタム誘導体および（ｉｉ）１つ以上の他の抗癌剤は、上記の薬剤が癌治療に単剤療法として用いられる場合に一般に使用される用量で投与される。
【０２３２】
他の実施形態において、（ｉ）四環系ラクタム誘導体および（ｉｉ）１つ以上の他の抗癌剤は相乗的に作用し、上記の薬剤が癌治療に単剤療法として用いられる場合に、一般に使用される用量より少ない用量で投与される。
【０２３３】
投与される（ｉ）四環系ラクタム誘導体および（ｉｉ）１つ以上の他の抗癌剤の用量ならびに投与計画は、治療される癌、患者の状態、および投与する医師の判断を含む種々のパラメータにより左右されるがこれらに限定されるものではない。
【０２３４】
一実施形態において、他の抗癌剤はＯ−６−ベンジルグアニンである。
他の実施形態において、他の抗癌剤はＯ−６−ベンジルグアニンおよびテモゾロマイドである。
【０２３５】
他の実施形態において、他の抗癌剤はＯ−６−ベンジルグアニンおよびプロカルバジンである。
さらに別の実施形態において、他の抗癌剤はＯ−６−ベンジルグアニンおよびダカルバジンである。
【０２３６】
癌のマルチ治療
四環系ラクタム誘導体は、手術、放射線療法または癌ワクチンなどの免疫治療を含むがこれらに限定されるものではない１つ以上の他の抗癌療法を受けたか、または現在受けている動物に投与され得る。
【０２３７】
一実施形態において、本発明は、処置を必要とする動物に、（ａ）癌の治療または予防に有効な四環系ラクタム誘導体の量を投与すること、および（ｂ）手術、放射線療法または癌ワクチンなどの免疫治療を含むがこれらに限定されるものではない他の抗癌療法を含む、癌を治療または予防する方法を提供する。
【０２３８】
一実施形態において、他の抗癌療法は放射線療法である。
他の実施形態において、他の抗癌療法は外科手術である。
さらに別の実施形態において、他の抗癌療法は免疫療法である。
【０２３９】
ある特定の実施形態において、癌を治療または予防する現在の方法は、（ｉ）四環系ラクタム誘導体の投与、および（ｉｉ）放射線療法を含む。放射線治療は、四環系ラクタム誘導体の投与前、それと同時に、またはその後、一実施形態では、少なくとも１時間、５時間、１２時間、１日、１週間、１ヵ月で実施されることができ、別の実施形態では、四環系ラクタム誘導体の投与前またはその後、数ヵ月（例えば、最高３ヵ月）で実施され得る。
【０２４０】
他の抗癌療法が放射線治療である場合、治療される癌の種類により、任意の放射線治療プロトコルが用いられ得る。例えば、それに限定されるものではないが、Ｘ線照射が実施され得る；特に、高エネルギーの超高圧（１ＭｅＶを超えるエネルギーの放射線）が深在性腫瘍に用いられることができ、電子ビームおよび慣用電圧Ｘ線照射を皮膚癌に用いられることができる。放射性同位体であるラジウム、コバルトおよび他の元素などのガンマ線を放出する放射性同位元素も用いられ得る。
【０２４１】
さらに、治療されている動物で、化学療法または放射線治療が有害な副作用を引き起こす場合、本発明は化学療法または放射線治療の代替治療として、四環系ラクタム誘導体を用いる癌治療の方法を提供する。治療されている動物は、必要に応じて外科手術、放射線治療または免疫療法などの他の抗癌療法で治療され得る。
【０２４２】
四環系ラクタム誘導体は、その治療に自己幹細胞移植を伴う白血病およびリンパ腫を含むがこれらに限定されるものではない、ある種の癌の治療に、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｅｘ  ｖｉｖｏで用いられ得る。これは、動物の自己造血幹細胞を収集し、全ての癌細胞を除去し、次いで動物の残存する骨髄細胞集団を、四環系ラクタム誘導体および／または放射線の処理によって根絶し、その結果生じた幹細胞を、動物に注入して戻す過程を含んでいる。その後、骨髄機能が回復して動物が回復するまでの間、支持療法が提示される。
【０２４３】
四環系ラクタム誘導体および他の治療薬は、相加的に、または一実施形態においては相乗的に作用することができる。一実施形態において、四環系ラクタム誘導体は別の治療薬と同時に投与される。一実施形態において、四環系ラクタム誘導体の有効量および別の治療薬の有効量を含む組成物が投与され得る。または、四環系ラクタム誘導体の有効量を含む組成物および別の治療剤の有効量を含む異なる組成物が、同時に投与され得る。別の実施形態において、四環系ラクタム誘導体の有効量が、別の治療剤の有効量の投与前またはその後に投与される。本実施形態においては、四環系ラクタム誘導体は、他の治療剤がその治療効果を発揮している間に投与されるか、または他の治療剤は症状の治療および予防に四環系ラクタム誘導体がその予防的または治療的な効果を発揮している間に投与される。
【０２４４】
本発明の組成物は、四環系ラクタム誘導体または薬剤として許容される塩、および生理学的に許容される担体またはビヒクルを混合することを含む方法により調製される。混合は、化合物（または塩）と生理学的に許容される担体またはビヒクルを混合する周知の方法を用いて達成され得る。一実施形態において、四環系ラクタム誘導体または化合物の薬剤として許容される塩は、有効量で組成物に存在する。
【０２４５】
キット
本発明は、動物への四環系ラクタム誘導体の投与を容易にするキットを包含する。
本発明の典型的なキットは、四環系ラクタム誘導体の単位投薬形態を含む。一実施形態において、単位投薬形態は、有効量の四環系ラクタム誘導体および生理学的に許容される担体またはビヒクルを含有し、無菌であり得る容器である。キットはさらに、症状の治療および予防のため、四環系ラクタム誘導体を使用する指示のラベルまたは印刷した説明書を含んでもよい。キットは、別の予防剤または治療剤の単位投薬形態、例えば、他の予防剤または治療剤の有効量を含む容器をさらに含んでもよい。一実施形態において、キットは、四環系ラクタム誘導体の有効量および別の予防剤または治療剤の有効量を含む容器を含む。他の予防剤または治療剤の例としては上に列挙した薬剤が挙げられるが、これらに限定はされない。
【０２４６】
本発明のキットは、さらに単位投薬形態の投与に有用な装置を含んでもよい。上記の装置の例には、注射器、点滴バッグ（ｄｒｉｐ  ｂａｇ）、パッチ、吸入器および注腸バッグ（ｅｎｅｍａ  ｂａｇ）含むが、これらに限定はされない。
【０２４７】
以下の実施例は本発明の理解を助けるために示したものであり、当然本願に記載して特許権を請求した発明を特に限定すると解釈されるべきではない。当業者の認識範囲内に含まれる、現在知られているか、または今後開発されるすべての等価物との置換、および製剤形態における変更または実験設計における僅かな変更を含む本発明のそうした変形は、本願に援用される本発明の範囲に含まれると考えられるべきである。
【実施例】
【０２４８】
例示的な四環系ラクタム誘導体の調製
全体的な方法
プロトンＮＭＲスペクトルを、Ｖａｒｉａｎ  ３００ＭＨｚ分光光度計を用いて入手し、化学シフト値（δ）をｐｐｍ単位で報告した。ＴＬＣは、シリカゲル６０  Ｆ−２５４を予めコートしたＴＬＣプレートを用いて実施し、分取ＴＬＣは、予めコートされたＷｈａｔｍａｎ  ６０Ａ  ＴＬＣプレートを用いて実施した。すべての中間体および最終化合物を、１ＨＮＭＲおよび／またはＭＳデータに基づいて特徴付けた。
【０２４９】
４−フェニル−３−イソクマリンカルボン酸（１０２）の調製
【０２５０】
【化２５】
2007525526.tif 000032
文献の手順（ナツガリーら（Ｎａｔｓｕｇａｒｙ  ｅｔ  ａｌ．）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５年、第３８巻、３１０６〜３１２０頁）に従って、化合物１０２を合成した。２−ベンゾイル−安息香酸（３３．９ｇ、０．１５モル）、無水炭酸カリウム（４１．４ｇｍ、０．３モル）およびブロモマロン酸ジエチル（２８．１７ｍＬ、０．１６５モル）のＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の懸濁液を室温で一晩撹拌させた。次いで、反応混合物を冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。この有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥して濃縮した。得られた残渣を、酢酸（１．０Ｌ）、続いて濃ＨＣｌ（８００ｍＬ）で処理し、次いで６時間還流した。反応混合物を室温まで冷却して氷冷水に注ぎ、形成された沈殿をろ過して水で十分洗浄し、乾燥することにより、３２．６ｇの白色固体の化合物１０２を８４％の収率で得た。
【０２５１】
４−フェニル−３−イソキノリノンカルボン酸（１０３）の調製
【０２５２】
【化２６】
2007525526.tif 000033
撹拌された化合物１０２（１．４ｇ、０．００５２モル）のアンモニア／メタノール（７Ｎ、１２５ｍＬ）中の懸濁液を２３時間還流した。この均一な反応混合物を濃縮し、得られた残渣を希ＨＣｌで酸性化した。この固体沈殿をろ過して水で洗浄し、真空下で乾燥して化合物１０３（１．２２５ｇ、８９％）を得た。
【０２５３】
３−オキソインデノ［２，１−ｃ］イソキノリノン（１０４）の調製
【０２５４】
【化２７】
2007525526.tif 000034
撹拌された化合物１０３（０．２２５ｇ、０．８５ミリモル）のキシレン（２０ｍＬ）中の懸濁液に、ポリリン酸（０．６００ｇｍ）を添加した。反応混合物を１４０〜１６０℃で６時間還流した。この残留物からキシレンを分離し、残渣を氷上に注いだ。生じた固体をろ過して水で洗浄し、乾燥して化合物１０４（１５５ｍｇ、７４％）を得た。
【０２５５】
あるいは、化合物１０３（５００ｍｇ、０．００１９モル）をクロロスルホン酸（２．５ｍｌ）と０℃で５分間反応させ、反応混合物を室温で５分間撹拌する。反応混合物が均一になった後、氷上に徐々に注いだ。この赤色沈殿をろ過して水で洗浄し、乾燥して化合物１０４（３９５ｍｇ、８５％）を得た。
【０２５６】
３−オキソインデノ［２，１−ｃ］イソキノリノンヒドラゾン（化合物１）の調製
【０２５７】
【化２８】
2007525526.tif 000035
化合物１０４（１１０ｍｇ）とヒドラジン一水和物（０．１ｍｌ）のメタノール（１０ｍｌ）中の混合物に、濃ＨＣｌ（０．１ｍｌ）を室温で添加した。この反応混合物を一晩還流した。この沈殿をろ過して水で洗浄し、真空下で乾燥して化合物１（３５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ２６２．２（Ｍ＋１）。
【０２５８】
［（３−オキソインデノ［２，１−ｃ］イソキノリノン）−２−シアノエチル］−ヒドラゾン（化合物７）の調製
【０２５９】
【化２９】
2007525526.tif 000036
化合物１０４（１５０ｍｇ）と２−シアノエチルヒドラジン（０．３ｍｌ）との混合物に、酢酸（１０ｍｌ）を室温で添加した。次いで、この反応混合物を一晩還流した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をメタノール（２５ｍｌ）で処理した。この沈殿をろ過してメタノールおよび水で洗浄し、真空下で乾燥して化合物７（１１５ｍｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．１５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．６２〜３．６８（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．９５（ｓ，１Ｈ）、１１．６３（ｓ，１Ｈ）。
【０２６０】
３−オキソインデノ［２，１−ｃ］イソキノリノンＮ−モルホリノ−ヒドラゾン（化合物１０５）の調製
【０２６１】
【化３０】
2007525526.tif 000037
化合物１０４（７５ｍｇ）とＮ−モルホリノヒドラジン（０．３ｍｌ）とのエタノール（１５ｍｌ）中の混合物に、濃塩酸（０．０５０ｍｌ）を室温で添加した。この反応混合物を６〜７時間還流した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を水および酢酸エチル（各２５ｍｌ）で希釈し、次いで炭酸水素ナトリウムで中和した。有機層を分離して濃縮し、真空下で乾燥して化合物１０５（４８ｍｇ）を得た。
【０２６２】
３−オキソインデノ［２，１−ｃ］イソキノリノンＮ−（Ｎ−メチルピペラジノ）−ヒドラゾン（化合物１０６）の調製
【０２６３】
【化３１】
2007525526.tif 000038
化合物１０４（７５ｍｇ）およびＮ−（Ｎ−メチル−ピペラジン）ヒドラジン（５当量）のエタノール（１５ｍｌ）中の混合物に、濃塩酸（０．０５０ｍｌ）を室温で添加した。次いで、この反応混合物を６〜７時間還流した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を水および酢酸エチル（各２５ｍｌ）で希釈し、次いで、炭酸水素ナトリウムで中和した。有機層を分離して濃縮し、真空下で乾燥して化合物１０６（５５ｍｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２４（ｓ，３Ｈ）、２．５７〜２．６０）ｍ，４Ｈ）、３．２５〜３．２８（ｍ，４Ｈ）、７．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０〜８．３４（ｍ，２Ｈ）、１１．４８（ｓ，１Ｈ）。
【０２６４】
５−オキソ−５，６−ジヒドロ−インドロ［３，２−ｃ］イソキノリン−１１−カルボン酸エチル（化合物６３）の調製
【０２６５】
【化３２】
2007525526.tif 000039
ホモフタル酸（５０ｇ、０．２８モル）をメタノール（７５０ｍＬ）で希釈し、得られた溶液に硫酸（３．７５ｍＬ、５体積／体積％）を添加した。この反応混合物を不活性雰囲気下で２４時間還流加熱し、次いで５℃に冷却した。得られた混合物に、激しく撹拌しながら５Ｎ水酸化ナトリウム（２８ｍＬ）を滴下した。この反応混合物を真空中で濃縮し、得られたオイルを酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、逐次に、水（１００ｍＬ）、飽和炭酸ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）、水（３００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）を用いて洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥してろ過し、真空中で濃縮してホモフタル酸ジメチルを淡褐色のオイルとして得た。収量＝３９．４ｇ（６８％）。
【０２６６】
ホモフタル酸ジメチル（１９．２７ｇ、９２．６ミリモル）をベンゼン（３００ｍＬ）で希釈し、得られた溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（２１．４３ｇ、１．３当量）を添加した。この反応混合物を、５００ワット石英ハロゲンランプを用いて還流加熱した。９時間還流した後、反応混合物を６℃に冷却し、次いでガラスフリットを通して真空ろ過した。ろ液を飽和炭酸ナトリウム水溶液（２×２００ｍＬ）、次いでブライン（２００ｍＬ）を用いて洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥した後にろ過し、真空中で濃縮してα−ブロモジエチルホモフタレート（α−ｂｒｏｍｏｄｉｅｔｈｙｌ  ｈｏｍｏｐｈｔｈａｌａｔｅ）を褐色のオイルとして得た。収量＝２６．５９ｇ、（１００％）。
【０２６７】
アントラニロニトリル（１００．０ｇ、０．８５モル）をピリジン（８５０ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を０℃に冷却した。クロロギ酸エチル（８５ｍＬ、１．０５当量）を１時間にわたり滴下し、反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮してオフホワイトの油性固体残渣を得た。オフホワイトの油性固体残渣に０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１Ｌ）を添加し、得られたスラリーを機械的に１時間撹拌し、次いで、＃１ろ紙を通してろ過した。ろ過された固体を水（２×１Ｌ）で洗浄し、次いで、真空オーブン中で９６時間乾燥した。乾燥した固体をトルエン（５００ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を４時間蒸留し、この間に３００ｍＬのトルエンが、この溶液から除去された。濃縮された留出物を室温に冷却し、次いで、さらに０℃に冷却した。この結果生じた結晶性沈殿をろ過し、次いで、ヘキサン（２５０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を室温で２時間撹拌させてスラリーを得た。これを＃１ろ紙を通してろ過した。収集した固体を、ヘキサン（２００ｍＬ）を用いてろ紙中で洗浄した。次いで、この固体を室温で真空乾燥して、Ｎ−（２−シアノフェニル）カルバミン酸エチルを白色結晶性固体として得た。収量＝１１７．８９ｇ（７３％）。
【０２６８】
水素化ナトリウム（２．７９ｇ、２．０当量）のオイル中の６０％懸濁液をトルエン（１０ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液にＮ−（２−シアノフェニル）カルバミン酸エチルのトルエン（１００ｍＬ）溶液を、カニューレを通して添加した。カニューレを、トルエン（２×１０ｍＬ）を用いて洗浄した。得られた反応混合物にα−ブロモジエチルホモフタレートのトルエン（４０ｍＬ）溶液を、カニューレを通して滴下し、得られた反応混合物を還流で４時間撹拌した。次いで、この反応混合物を０℃に冷却し、１ＮのＨＣｌ（７０ｍＬ、２．０当量）水溶液を不活性雰囲気下で滴下した。得られた懸濁液を、アセトニトリル（２００ｍＬ）を含有するフラスコ中に注ぎ、１０分間激しく撹拌した。得られたスラリーを真空ろ過し、収集した白色固体を、アセトニトリル（５００ｍＬ）を用いて洗浄した。この固体を４０℃の真空オーブン中で乾燥して、化合物６３を白色固体として得た。収量＝５．０ｇ（４７％）。
【０２６９】
５−オキソ−５，６−ジヒドロ−インドロ［３，２−ｃ］イソキノリン−１１−カルボン酸ｎ−プロピル（化合物１０７）の調製
【０２７０】
【化３３】
2007525526.tif 000040
ランドル．エス、コンビクカ．ピー、バチャル．ピー、ジェー（Ｒａｄｌ，Ｓ．、Ｋｏｎｖｉｃｋａ，Ｐ．、Ｖａｃｈａｌ，Ｐ．Ｊ．）Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．２０００年、第３７巻、８５５〜６２頁、およびガルシア．イー．イー、ベンジャミン．エル．イー、フライヤー．アール．アイ（Ｇａｒｃｉａ，Ｅ．Ｅ．、Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｌ．Ｅ．、Ｆｒｙｅｒ、Ｒ．Ｉ．）Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９７３年、第１０巻、５１〜３頁の方法に従って、固体のＮ−（２−シアノフェニル）カルバミン酸ｎ−プロピル（５．０ｇ、２４．５ミリモル）を、水素化ナトリウム（オイル中の６０％分散体、１．３ｇ、３２．８ミリモル）の無水トルエン（９０ｍＬ）中の撹拌している懸濁液に、窒素下室温で添加した。５分後に、α−ブロモジエチルホモフタレート（４．７ｇ、１６．４ミリモル）の無水トルエン（１０ｍＬ）溶液を、注入器を介して添加した。得られた混合物を６時間還流加熱した。この反応混合物を１０℃に冷却し、これに１．０ＮのＨＣ１（５０ｍＬ、５０ミリモル）およびアセトニトリル（５０ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液をろ過し、ろ過された固体をアセトニトリル（２×１０ｍＬ）で洗浄した。このオフホワイトの固体をフラスコに戻し、水（４０ｍＬ）中で撹拌することにより洗浄し、次いで、真空ろ過により収集した。この乾燥固体をアセトニトリル（４０ｍＬ）中で８時間還流加熱し、次に、これを１０℃に冷却した。この固体を真空ろ過により収集して、３．８ｇ（５１％）のオフホワイト粉末の化合物１０７を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）１２．４６（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，２Ｈ）、７．７８（ｔ，１Ｈ）、７．５８〜７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｔ，１Ｈ）、４．４９〜４．４１（ｔ，２Ｈ）、１．８６〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、０．９９〜０．８８（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３２１（Ｍ＋１）。
【０２７１】
５−オキソ−５，６−ジヒドロ−インドロ［３，２−ｃ］イソキノリン−１１−カルボン酸イソプロピル（化合物１０８）の調製
【０２７２】
【化３４】
2007525526.tif 000041
化合物１０７を生成するための上記手順に従って、Ｎ−（２−シアノフェニル）カルバミン酸ｎ−プロピルをＮ−（シアノフェニル）カルバミン酸イソプロピルに置き換えて、１．６ｇ（６１％）のオフホワイト粉末の化合物１０８を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）１２．４９（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，２Ｈ）、７．７８（ｔ，１Ｈ）、７．５８〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｔ，１Ｈ）、５．３３〜５．２１（ｍ，１Ｈ）、１．４２（ｄ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３２１（Ｍ＋１）。
【０２７３】
５−オキソ−５，６−ジヒドロ−インドロ［３，２−ｃ］イソキノリン−１１−カルボン酸ｎ−ブチル（化合物１０９）の調製
【０２７４】
【化３５】
2007525526.tif 000042
化合物１０７を生成するための上記手順に従って、Ｎ−（２−シアノフェニル）カルバミン酸ｎ−プロピルをＮ−（シアノフェニル）カルバミン酸ｎ−ブチルに置き換えて、１．９ｇ（４４％）のオフホワイト粉末の化合物１０９を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）１２．５２（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，１Ｈ）、８．１２〜８．０７（ｍ，２Ｈ）、７．８１〜７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．５８〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｔ，１Ｈ）、４．５０（ｔ，２Ｈ）、１．８１〜１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．４４〜１．３５（ｍ，２Ｈ）、０．９１（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３５（Ｍ＋１）。
【０２７５】
５−オキソ−５，６−ジヒドロ−インドロ［３，２−ｃ］イソキノリン−１１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物６２）の調製
【０２７６】
【化３６】
2007525526.tif 000043
化合物１０７を生成するための上記手順に従って、Ｎ−（２−シアノフェニル）カルバミン酸ｎ−プロピルをＮ−（シアノフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えて、１．５ｇ（３３％）のオフホワイト粉末の化合物６２を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．４８（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，１Ｈ）、７．９９（ｔ，１Ｈ）、７．７８〜７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．４７（ｔ，１Ｈ）、７．２９（ｔ，１Ｈ）、１．５７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３５（Ｍ＋１）。
【０２７７】
５−オキソ−５，６−ジヒドロ−インドロ［３，２−ｃ］イソキノリン−１１−カルボン酸イソブチル（化合物１１０）の調製
【０２７８】
【化３７】
2007525526.tif 000044
化合物１０７を生成するための上記手順に従って、Ｎ−（２−シアノフェニル）カルバミン酸ｎ−プロピルをＮ−（シアノフェニル）カルバミン酸イソブチルに置き換えて、０．８ｇ（５１％）のオフホワイト粉末の化合物１１０を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．４９（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，２Ｈ）、７．９９（ｔ，１Ｈ）、７．７７〜７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｔ，１Ｈ）、５．１４〜４．９１（ｄ，２Ｈ）、２．２５〜２．０８（ｍ，Ｈ）、１．０９〜０．９８（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３５（Ｍ＋１）。
【０２７９】
５−オキソ−５，６−ジヒドロ−インドロ［３，２−ｃ］イソキノリン−１１−カルボン酸メチル（化合物６１）の調製
【０２８０】
【化３８】
2007525526.tif 000045
化合物１０７を生成するための上記手順に従って、Ｎ−（２−シアノフェニル）カルバミン酸ｎ−プロピルをＮ−（シアノフェニル）カルバミン酸メチルに置き換えて、９０ｍｇ（１８％）のオフホワイト粉末の化合物６１を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）１２．４４（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，２Ｈ）、７．７８（ｔ，１Ｈ）、７．５９〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｔ，１Ｈ）、４．０９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２９３（Ｍ＋１）。
【０２８１】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−インドロ［３，２−ｃ］イソキノリン−１１−アミド（化合物９４）の調製
【０２８２】
【化３９】
2007525526.tif 000046
化合物１０７を生成するための上記手順に従って、Ｎ−（２−シアノフェニル）カルバミン酸ｎ−プロピルをＮ’，Ｎ’−ジメチルＮ−（シアノフェニル）尿素に置き換えて、１９８ｍｇ（９％）のオフホワイト粉末の化合物９４を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）１２．４４（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，１Ｈ）、７．８１（ｔ，１Ｈ）、７．７８（ｔ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，１Ｈ）、７．５６（ｔ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，２Ｈ）、７．３７〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０６（Ｍ＋１）。
【０２８３】
全細胞に基づくアッセイおよび精製酵素アッセイを用いた、四環系ラクタム誘導体の培養マクロファージにおけるＰＡＲＰ活性への影響
四環系ラクタム誘導体の、ＰＡＲＰを阻害し、ペルオキシナイトライトにより誘発性される細胞毒性を防止する能力の実証を、ビラーグら（Ｖｉｒａｇ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１９９９年、第１２６（３）巻、７６９〜７７頁；およびＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １９９８年、第９４（３）巻、３４５〜５５頁に記載の方法を用いて示すことができる。理論により縛られることなく、本出願人らは、ＰＡＲＰを阻害する四環系ラクタム誘導体は、状態を治療または予防するのに有用であるものと考える。
【０２８４】
典型的な手順では、ＲＡＷマウスマクロファージを、高グルコースを有し、１０％のウシ胎児血清を補ったＤＭＥＭ培地中で培養する。細胞は１２−ウエルプレート中で８０％の集密で使用する。細胞を、種々の濃度（１００ｎＭ〜１μＭ）の四環系ラクタム誘導体で１０分間前処理する。ＰＡＲＰ活性を誘導するために、ＤＮＡ単一ストランド切断を誘導する原型の酸化剤であるペルオキシナイトライトを使用する。典型的なアッセイでは、ペルオキシナイトライトをリン酸塩緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）（ｐＨ１１．０）中に希釈し、５０μＬをボーラスで細胞に添加する。次いで、細胞を２０分間インキュベートする。ペルオキシナイトライトは、ｐＨ７．０での３０分間のインキュベーションにより分解され、対照として使用される。２０分のインキュベーション期間の後、この細胞を回転させ、このビヒクルを吸い出し、細胞を０．５ｍＬアッセイ緩衝液（５６ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７：５、２８ｍＭ  ＫＣｌ、２８ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１重量／体積％のジギトニンおよび０．１２５μＭのＮＡＤ＋および０．５μＣｉ／ｍｌ  ３Ｈ−ＮＡＤ＋）中に再懸濁させる。アッセイ緩衝液中でのインキュベーション（３７℃、１０分間）に続いて、ＰＡＲＰ活性を以下の通り測定することができる：２００μＬの氷冷５０重量／体積％のＴＣＡを添加し、この試料を４℃で４時間インキュベートする。次いで、試料を回転させ（１００００ｇで１０分間）、得られたペレットを氷冷５重量／体積％のＴＣＡで２回洗浄し、２５０μＬの２重量／体積％ＳＤＳ／０．１Ｎ  ＮａＯＨ中に３７℃で一晩可溶化させる。試験管の内容物を、６．５ｍＬのＳｃｉｎｔｉＳａｆｅ  Ｐｌｕｓシンチレーション液体（フィッシャー・サイエンティフィック社（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ））に添加し、液体シンチレーション計数管（ウォラック社（Ｗａｌｌａｃ）［米国メリーランド州ゲーサーズバーグ（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ）所在］）を用いて放射能を測定する。
【０２８５】
精製ＰＡＲＰ酵素に対する阻害の潜在能力を四環系ラクタムに対して決定し、原型の基準ＰＡＲＰ阻害剤である３−アミノベンズアミドのものと比較する。このアッセイを、市販のＰＡＲＰ阻害アッセイキット（トレビゲン社（Ｔｒｅｖｉｇｅｎ）［米国メリーランド州ゲーサーズバーグ（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ）所在］と共に供給された説明書に従って９６ウエルＥＬＩＳＡプレート中で実施する。典型的な手順では、ウエルを１ｍｇ／ｍＬのヒストン（５０μｌ／ウエル）により４℃で一晩覆う。次いで、プレートをＰＢＳで４回洗浄し、次いで、５０μＬのＳｔｒｅｐ−Ｄｉｌｕｅｎｔ（Ｔｒｅｖｉｇｅｎキットと共に供給された）を添加することによりブロックする。インキュベーション（１時間、室温）後、プレートをＰＢＳで４回洗浄する。四環系ラクタム誘導体を含めた、適当なＰＡＲＰ阻害剤の溶液を、２×ＰＡＲＰ反応混液（１．９５ｍＭ  ＮＡＤ＋、５０μＭ  ＴＲＩＳ中の５０μＭビオチン標識ＮＡＤ＋  ｐＨ８．０、２５ｍＭ  ＭｇＣｌ２）および５０μＬの体積の高比活性ＰＡＲＰ酵素（共にキットと共に供給された）と混ぜ合わせる。この反応を室温で３０分間進行させる。ＰＢＳ中で４回洗浄した後、取り込まれているビオチンをペルオキシダーゼ複合ストレプトアビジン（１：５００希釈）およびＴＡＣＳ  Ｓａｐｐｈｉｒｅ基質により検出する。
【０２８６】
全細胞マクロファージアッセイにおける、例示的な四環系ラクタム誘導体の阻害効果の例が、下記の表３および４に例証されている。
【０２８７】
【表７】
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【０２８８】
【表８】
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本発明は、本発明のいくつかの態様の例示を意図する実施例中に開示された特定の実施形態により範囲が限定されるものではなく、かつ機能上等価であるいずれの実施形態も本発明の範囲内にある。実際、本発明の種々の変更形態が本願に示され、説明されたものに加えて当業者には明らかになり、添付の特許請求の範囲内に入る。
【０２８９】
本願に引用されたすべての参考文献は、これらの全体が参照により援用される。
【国際調査報告】
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