(57)【要約】【化１】2007514718.tif 000029  本発明は呼吸器シンシチウムウイルスの複製に対して阻害作用を有し、そして式（Ｉ）を有するアミノ−ベンズイミダゾール、それらのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、付加塩、第四級アミン、金属錯体及び立体化学的異性体形態に関し、式中、ＱはＡｒ１あるいはトリフルオロメチル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ａｒ２、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ａｒ２−オキシ−、Ａｒ２−チオ−、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎオキシ、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎチオ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ａｒ２カルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎカルボニル、アミノカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、Ａｒ２カルボニルオキシ、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎカルボニルオキシ、ヒドロキシ−Ｃ２−４−アルキルオキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル（ＣＨ２）ｎオキシ、モノ−又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、モノ−又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、モノ−又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、１個又は２個のＣ１−６アルキル基で場合により置換されていてもよいジオキソラニル並びにピロリジニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、チアゾリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル及びテトラヒドロピリジルから選択される複素環（ここで該複素環はそれぞれ、場合によりオキソ又はＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）から選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ１−６アルキルであり、Ｇは直接結合又は場合により置換されていてもよいＣ１−１０アルカンジイルであり、Ｒ１はＡｒ１あるいは単環式又は二環式複素環であり、Ｒ２ａ及びＲ３ａの一方はＣ１−６アルキルでありそしてＲ２ａ及びＲ３ａの他方は水素であり、Ｒ２ａが水素と異なる場合はＲ２ｂが水素又はＣ１−６アルキルでありそしてＲ３ｂが水素であり、Ｒ３ａが水素と異なる場合はＲ３ｂが水素又はＣ１−６アルキルでありそしてＲ２ｂが水素であり、Ａｒ１はフェニル又は置換フェニルでありそしてＡｒ２はフェニル又は置換フェニルである。それは更にそれらの調製及びそれらを含んでなる組成物並びに医薬としてのそれらの使用に関する。
2007514718.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2007514718.tif 000024
［式中、
Ｑは、Ａｒ２、Ｃ３−７シクロアルキルあるいはトリフルオロメチル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ａｒ２、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ａｒ２−オキシ−、Ａｒ２−チオ−、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎオキシ、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎチオ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ａｒ２カルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎカルボニル、アミノカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、Ａｒ２カルボニルオキシ、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎカルボニルオキシ、ヒドロキシ−Ｃ２−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル（ＣＨ２）ｎオキシ、モノ−又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、モノ−又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、モノ−又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、１個又は２個のＣ１−６アルキル基で場合により置換されていてもよいジオキソラニル並びにピロリジニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、インドリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル及びテトラヒドロピリジルからなる群から選択される複素環（ここで該複素環はそれぞれ、場合によりオキソ又はＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）からなる群からそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ１−６アルキルであり、
Ｇは直接結合又は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ａｒ１Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ａｒ１Ｃ１−６アルキルチオ、ＨＯ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−、Ｃ１−６アルキルオキシ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−及びＡｒ１Ｃ１−６アルキルオキシ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−からなる群から個々に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−１０アルカンジイルであり、
Ｒ１はＡｒ１あるいはピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、キノリニル、キノオキサリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ピリドピリジル、ナフチリジニル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジル及び式
【化２】
2007514718.tif 000025
の基から選択される単環式又は二環式複素環であり、ここで
該単環式又は二環式複素環はそれぞれ、場合により、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ａｒ１、Ａｒ１Ｃ１−６アルキル、Ａｒ１Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、モノ−又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モノ−又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−ＮＲ４ａ−、Ａｒ１−ＳＯ２−ＮＲ４ａ−、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４ａＲ４ｂ、ＨＯ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−、ハロ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−、Ｃ１−６アルキルオキシ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−、Ａｒ１Ｃ１−６アルキルオキシ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−及びモノ−又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−からなる置換基の群から個々に選択される、１個あるいは可能な場合には、２、３、４又は５個のような複数の置換基で置換されていてもよく、
ｎはそれぞれ、独立に１、２、３又は４であり、
Ｒ２ａ及びＲ３ａの一方はＣ１−６アルキルでありそしてＲ２ａ及びＲ３ａの他方は水素であり、
Ｒ２ａが水素と異なる場合は、Ｒ２ｂが水素又はＣ１−６アルキルでありそしてＲ３ｂが水素であり、
Ｒ３ａが水素と異なる場合は、Ｒ３ｂが水素又はＣ１−６アルキルでありそしてＲ２ｂが水素であるか、あるいは
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂすべてが水素であり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは相互に対して同一であっても又は異なってもよく、そしてそれぞれ独立に水素又はＣ１−６アルキルであるか、あるいは
Ｒ４ａ及びＲ４ｂが一緒になって式−（ＣＨ２）ｓ−の２価の基を形成してもよく、
Ｒ５は水素又はＣ１−６アルキルであり、
ｍは１又は２であり、
ｐは１又は２であり、
ｓは４又は５であり、
Ａｒ１はフェニルあるいはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル及びＣ１−６アルキルオキシから選択される１個あるいは２、３又は４個のような複数の置換基で置換されたフェニルであり、
Ａｒ２はフェニルあるいはハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒ
ドロキシＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、モノ−又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、モノ−又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、モノ−又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、モノ−又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキル及びＣ１−４アルコキシカルボニルからなる群から選択される１個あるいは、２、３又は４個のような複数の置換基で置換されたフェニルである］
の化合物、そのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、付加塩、第四級アミン、金属錯体又は立体化学的異性体形態。
【請求項２】
ＧがＣ１−１０アルカンジイルである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｇがメチレンである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ａｒ１、Ａｒ１Ｃ１−６アルキル、Ａｒ１Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、モノ−又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モノ−又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−ＮＲ４ａ−、Ａｒ１−ＳＯ２−ＮＲ４ａ−、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４ａＲ４ｂ、ＨＯ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−、ハロ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−、Ｃ１−６アルキルオキシ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−、Ａｒ１Ｃ１−６アルキルオキシ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−及びモノ−又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−からなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基で場合により置換されていてもよいピリジルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がヒドロキシ及びＣ１−６アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基で置換されたピリジルである請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がＡｒ１、キノリニル、ベンズイミダゾリル、式
【化３】
2007514718.tif 000026
の基又はピラジニルであり、ここで基Ａｒ１、キノリニル、ベンズイミダゾリル、（ｃ−４）又はピラジニルはそれぞれ、場合により、請求項１に記載の前記の基の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシからなる群から選択される１、２又は３個の基で場合により置換されていてもよいフェニル；キノリニル；Ｃ１−６アルキルから選択される２個までの基で場合により置換されていてもよい、ｍが２である基（ｃ−４）；Ｃ１−６アルキルで場合により置換されていてもよいベンズイミダゾリル；Ｃ１−６アルキルから選択される３個までの基で場合により置換されていてもよいピラジニルである請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が水素である請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
ＱがＡｒ２、Ｃ３−７シクロアルキルあるいは、トリフルオロメチル、Ａｒ２、ヒドロ
キシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ａｒ２−オキシ−、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎオキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ａｒ２カルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ−Ｃ２−４−アルキルオキシ、モノ−又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、１個又は２個のＣ１−６アルキル基で場合により置換されていてもよいジオキソラニル、並びにピロリジニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、インドリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル及びテトラヒドロピリジルからなる群から選択される複素環（ここで該複素環はそれぞれ、場合によりオキソ及びＣ１−６アルキルから独立に選択される２個までの置換基で置換されていてもよい）からなる群からそれぞれ独立に選択される１個又は２個の置換基で場合により置換されてもよいＣ１−６アルキルである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
ＱがＡｒ２、Ｃ３−７シクロアルキルあるいは、Ａｒ２、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ２−４−アルキルオキシ、２個のＣ１−６アルキル基で置換されたジオキソラニル並びにピロリジニル、インドリル、イミダゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル及びピリジルからなる群か選択される複素環（ここで該複素環はそれぞれ、場合によりオキソ及びＣ１−６アルキルから独立に選択される２個までの置換基で置換されていてもよい）からなる群からそれぞれ独立に選択される１個又は２個の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
ＱがＡｒ２、Ｃ３−７シクロアルキルあるいは、Ａｒ２、１個又は２個のヒドロキシル基、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ２−４アルキルオキシ、２個のＣ１−６アルキル基で置換されたジオキソラニルあるいはピロリジニル、インドリル、イミダゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル及びピリジルから選択される複素環（ここで該複素環はそれぞれ、場合によりオキソ及びＣ１−６アルキルから独立に選択される２個の置換基で置換されていてもよい）で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ａｒ２がフェニルあるいはハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ及びアミノスルホニルからの１、２又は３個の置換基で置換されたフェニルである、請求項９〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ａｒ２がフェニルあるいはアミノ、シアノ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル及びアミノスルホニルから選択される１個又は２個の置換基で置換されたフェニルである、請求項９〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２ａ及びＲ３ａの一方がＣ１−６アルキルでありそしてＲ２ａ及びＲ３ａの他方が水素であり、
Ｒ２ａが水素と異なる場合は、Ｒ２ｂがＣ１−６アルキルでありそしてＲ３ｂが水素であり、
Ｒ３ａが水素と異なる場合は、Ｒ３ｂがＣ１−６アルキルでありそしてＲ２ｂが水素である、
請求項９〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
医薬として使用するための請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
製薬学的に許容できる担体及び、有効成分として治療的有効量の、請求項１〜１４のい
ずれか１項に記載のような化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１７】
製薬学的に許容できる担体を治療的有効量の請求項１〜１６のいずれか１項に記載のような化合物と緊密に混合する方法を含んでなる、請求項１６に記載の製薬学的組成物を調製する方法。
【請求項１８】
ＲＳＶ複製を阻害するための医薬の調製のための請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１９】
（ａ）以下の反応スキーム：
【化４】
2007514718.tif 000027
におけるように式（ＩＩ）の中間体を試薬（ＩＩＩ）と反応させる工程、
（ｂ）以下の反応スキーム：
【化５】
2007514718.tif 000028
［式中、Ｑ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５は請求項１〜１６のいずれかに記載の通りである］におけるように式（ＩＶ）の中間体を試薬（Ｖ）と反応させ、そして場合により、このようにして得られた式（Ｉ）の化合物を、適当な塩基又は酸との処理によりそれらの製薬学的に許容できる塩基付加又は酸付加塩形態に転化させそして反対に、塩基付加又は酸付加塩形態を酸又は塩基で処理して式（Ｉ）の化合物の遊離形態を得る工程、
を含んでなる、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は抗ウイルス活性を有する、とりわけ呼吸器シンシチウム（ｓｙｎｃｙｔｉａｌ）ウイルス（ＲＳＶ）の複製に対して阻害活性を有するアミノ−ベンズイミダゾール誘導体に関する。それは更に、それらの調製及びそれらを含んでなる組成物並びに医薬としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトのＲＳＶ又は呼吸器シンシチウムウイルスはウシＲＳＶウイルスと一緒に亜族ニューモウイルスの、パラミクソウイルス科のメンバーの大型のＲＮＡウイルスである。ヒトＲＳＶは世界中の全年齢の人々における一連の呼吸管疾患の原因である。それは幼児及び小児期の下部呼吸管疾患の主要な原因である。全幼児の半数以上が生後１年以内に、そしてほとんど全員が生後２年以内にＲＳＶに遭遇する。年少の幼児における感染は長年継続する肺の損傷を誘起する可能性があり、後年の生涯の慢性肺疾患（慢性喘鳴（ｗｈｅｅｚｉｎｇ）、喘息（ａｓｔｈｍａ））の原因になる可能性がある。年長の小児及び成人はしばしば、ＲＳＶ感染時に（重篤な）通常の風邪を罹患する。老年者においては、再度、感受性が増加し、著しい死亡率をもたらす老人の肺炎の多数の発生においてＲＳＶが関係付けられてきた。
【０００３】
特定の亜族からのウイルスによる感染は以後の冬季における同一亜族からのＲＳＶ分離物（ｉｓｏｌａｔｅ）によるその後の感染を防御しない。従って、２種の亜族、Ａ及びＢのみの存在にも拘わらず、ＲＳＶによる再感染が多発する。
【０００４】
ＲＳＶ感染に対する使用のためには今日、３種の薬剤のみが承認されている。第１のものはヌクレオシド類似体のリバビリンであり、入院小児の重篤なＲＳＶ感染に対するエアゾール処置を提供する。投与のエアゾール経路、毒性（奇形発生の危険性）、価格及び著しくばらつきのある効果がその使用を制約する。他の２種の薬剤、多クローン性及びモノクローナル抗体の免疫刺激剤のＲｅｓｐｉＧａｍ（Ｒ）及びパリビズマブは予防的方法で使用されることが意図される。
【０００５】
安全で有効なＲＳＶワクチンを開発するための他の試みはこれまでのところすべて失敗を見ている。不活性化ワクチンは疾患を防御せず、そして事実、場合により、その後の感染期間中に疾患を増加させた（ｅｎｈａｎｃｅｄ）。生存弱毒化ワクチンは試みられたが限定された成功をもたらした。明らかに、ＲＳＶ複製に対して有効で、無毒で、そして投与の容易な薬剤の需要が存在する。
【０００６】
ＲＳＶ複製のインヒビターとしてのベンズイミダゾール及びイミダゾピリジンは特許文献１、２及び３に記載されている（特許文献１、２及び３参照）。
【特許文献１】国際公開第０１／００６１１号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０１／００６１２号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０１／００６１５号パンフレット
【発明の開示】
【０００７】
本発明はＲＳＶ複製のインヒビターに関し、それらは式（Ｉ）：
【０００８】
【化１】
2007514718.tif 000003
【０００９】
それらのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、付加塩、第四級アミン、金属錯体及び立体化学的異性体形態により表わすことができ、式中、
Ｑは、Ａｒ２、Ｃ３−７シクロアルキルあるいはトリフルオロメチル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ａｒ２、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ａｒ２−オキシ−、Ａｒ２−チオ−、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎオキシ、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎチオ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ａｒ２カルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎカルボニル、アミノカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、Ａｒ２カルボニルオキシ、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎカルボニルオキシ、ヒドロキシ−Ｃ２−４−アルキルオキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル（ＣＨ２）ｎオキシ、モノ−又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、モノ−又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、モノ−又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、１個又は２個のＣ１−６アルキル基で場合により置換されていてもよいジオキソラニル並びにピロリジニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、インドリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル及びテトラヒドロピリジルからなる群から選択される複素環（ここで該複素環はそれぞれ、場合によりオキソ又はＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）からなる群からそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ１−６アルキルであり、
Ｇは直接結合又は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ａｒ１Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ａｒ１Ｃ１−６アルキルチオ、ＨＯ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−、Ｃ１−６アルキルオキシ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−及びＡｒ１Ｃ１−６アルキルオキシ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−からなる群から個々に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−１０アルカンジイルであり、
Ｒ１はＡｒ１あるいは、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、キノリニル、キノオキサリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ピリドピリジル、ナフチリジニル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジル及び式
【００１０】
【化２】
2007514718.tif 000004
【００１１】
の基から選択される単環式又は二環式複素環であり、ここで
該単環式又は二環式複素環はそれぞれ、場合により、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ａｒ１、Ａｒ１Ｃ１−６アルキル、Ａｒ１Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、モノ−又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モノ−又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−ＮＲ４ａ−、Ａｒ１−ＳＯ２−ＮＲ４ａ−、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４ａＲ４ｂ、ＨＯ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−、ハロ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−、Ｃ１−６アルキルオキシ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−、Ａｒ１Ｃ１−６アルキルオキシ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−及びモノ−又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−からなる置換基の群から個々に選択される、１個あるいは可能な場合には、２、３、４又は５個のような複数の置換基で置換されていてもよく、
ｎはそれぞれ、独立に１、２、３又は４であり、
Ｒ２ａ及びＲ３ａの一方はＣ１−６アルキルでありそしてＲ２ａ及びＲ３ａの他方は水素であり、
Ｒ２ａが水素と異なる場合は、Ｒ２ｂが水素又はＣ１−６アルキルでありそしてＲ３ｂが水素であり、
Ｒ３ａが水素と異なる場合は、Ｒ３ｂが水素又はＣ１−６アルキルでありそしてＲ２ｂが水素であるか、あるいは
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂすべてが水素であり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは相互に対して同一であっても又は異なってもよく、そしてそれぞれ独立に水素又はＣ１−６アルキルであるか、あるいは
Ｒ４ａ及びＲ４ｂが一緒になって式−（ＣＨ２）ｓ−の２価の基を形成してもよく、
Ｒ５は水素又はＣ１−６アルキルであり、
ｍは１又は２であり、
ｐは１又は２であり、
ｓは４又は５であり、
Ａｒ１はフェニルあるいはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル及びＣ１−６アルキルオキシから選択される１個あるいは、２、３又は４個のような複数の置換基で置換されたフェニルであり、
Ａｒ２はフェニルあるいはハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、モノ−又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、モノ−又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、モノ−又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、モノ−又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキル及びＣ１−４アルコキシカルボニルからなる群から選択される１個あるいは、２、３又は４個のような複数の置換基で置換されたフェニルである。
【００１２】
本発明はＲＳＶ複製を阻害するための医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物、又はそのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、付加塩、第四級アミン、金属錯体及び立体化学的異性体形態の使用に関する。あるいは本発明は、有効量の、式（Ｉ）の化合物、又はそのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、付加塩、第四級アミン、金属錯体及び立体化学的異性体形態の投与を含んでなる、温血動物におけるＲＳＶ複製を阻害する方法に関する。
【００１３】
更なるアスペクトにおいて、本発明は式（Ｉ）の新規の化合物並びにこれらの化合物を調製する方法に関する。
【００１４】
本明細書及び請求の範囲全体に使用される用語「プロドラッグ」は、誘導体の生成される生体内変換生成物（ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｐｒｏｄｕｃｔ）が式（Ｉ）の化合物において定義される通りの活性剤（ａｃｔｉｖｅ  ｄｒｕｇ）であるような、薬理学的に許容できる誘導体、例えばエステル及びアミドを意味する。プロドラッグを全般的に説明している、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎによる参考文献（Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，第８版，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｉｎｔ．Ｅｄ．１９９２，  “Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ”，ｐ１３−１５）は引用により本明細書に取り入れられている。プロドラッグは良好な水溶性及び生体内利用効率を特徴としてもち、インビボで活性なインヒビターに容易に代謝される。
【００１５】
Ｑの定義中で使用されるような用語「１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル」又はＧの定義中で使用される「１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−１０アルカンジイル」はそれぞれ、ゼロ、１、２個又はそれを超える置換基、例えばゼロ、１、２、３、４、５又は６個の置換基、とりわけゼロ、１、２又は３個の置換基、更にとりわけゼロ、１又は２個の置換基を有するＣ１−６アルキル基又はＣ１−１０アルカンジイル基を含んでなることを意味する。置換基の数の上限は、置換することができる水素原子数並びにそれらのかさ高のような置換基の全般的特性により決定され、ここでこれらの特性が当業者に該上限を決定させる。
【００１６】
Ｑに関連して本明細書で使用される用語「式中、該複素環はそれぞれ、場合によりオキソ又はＣ１−６アルキルで置換されていてもよい」は、オキソ及びＣ１−６アルキルから独立に選択される３個まで又は２個まで又は１個の置換基のような１個又は複数の置換基で置換された複素環を含んでなることを意味する。
【００１７】
前記にそして以後に使用される、例えばポリハロＣ１−６アルキルオキシにおける基又は基の一部としての「ポリハロＣ１−６アルキル」はモノ−又はポリハロ置換Ｃ１−６アルキル、とりわけ１、２、３、４、５、６個又はそれを超えるハロ原子で置換されたＣ１−６アルキル、例えば、１個又は複数のフルオロ原子をもつメチル又はエチル、例えばジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルと定義される。すべての水素原子がフルオロ原子により置換されているＣ１−６アルキル基であるペルフルオロＣ１−６アルキル基、例えばペンタフルオロエチルも包含される。ポリハロＣ１−４アルキルの
定義内のアルキル基に２個以上のハロゲン原子が結合する場合は該ハロゲン原子は同一でも又は異なってもよい。
【００１８】
Ｒ１の定義内の単環式又は二環式複素環はそれぞれ、場合により１個あるいは可能な場合は２、３、４又は５個の置換基のような複数の置換基で置換されていてもよい。とりわけ該複素環は場合により４個まで、３個まで、２個までの置換基、又は１個の置換基で置換されていてもよい。
【００１９】
Ａｒ１又はＡｒ２はそれぞれ、未置換フェニルあるいは、１個あるいは５又は４個の置換基のような複数の置換基で、あるいは好ましくは、３個までの置換基又は２個までの置換基又は１個の置換基で置換されたフェニルであってもよい。
【００２０】
ヒドロキシＣ１−６アルキル基は酸素原子又は窒素原子上で置換される時は、好ましくは、ヒドロキシ基及び酸素又は窒素が少なくとも２個の炭素原子により分離されているヒドロキシＣ２−６アルキル基である。
【００２１】
基又は基の一部として本明細書に使用されるＣ１−３アルキルはメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル等のような１〜３個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素基を定義し、基又は基の一部としてのＣ１−４アルキルはＣ１−３アルキルに対して定義された基及びブチル等のような１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素基を定義し、基又は基の一部としてのＣ２−４アルキルはエチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル等のような２〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素基を定義し、基又は基の一部としてのＣ１−５アルキルはＣ１−４アルキルに対して定義された基およびペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１−エチルプロピル等のような１〜５個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素基を定義し、基又は基の一部としてのＣ１−６アルキルはＣ１−５アルキルに対して定義された基およびヘキシル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル等のような１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素基を定義し、基又は基の一部としてのＣ１−９アルキルはＣ１−６アルキルに対して定義された基およびヘプチル、オクチル、ノニル、２−メチルヘキシル、２−メチルヘプチル等のような１〜９個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素基を定義し、基又は基の一部としてのＣ１−１０アルキルはＣ１−９アルキルに対して定義された基およびデシル、２−メチルノニル等のような１〜１０個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素基を定義する。
【００２２】
Ｃ３−７シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを包括する。
【００２３】
Ｃ２−５アルカンジイルは、例えば１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，２−プロパンジイル、２，３−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイル等のような２〜５個の炭素原子を有する２価の直鎖及び分枝鎖飽和炭化水素基を定義し、Ｃ１−４アルカンジイルは、例えばメチレン、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル等のような１〜４個の炭素原子を有する２価の直鎖及び分枝鎖飽和炭化水素基を定義し、Ｃ１−６アルカンジイルはＣ１−４アルカンジイル及び例えば１，５−ペンタンジイル、１，６−ヘキサンジイル等のような５〜６炭素原子を有するより高次のそれらの類似体を包含することを意味し、Ｃ１−１０アルカンジイルはＣ１−６アルカンジイル及び例えば、１，７−ヘプタンジイル、１，８−オクタンジイル、１，９−ノナンジイル、１，１０−デカンジイル等のような７〜１０個の炭素原子を有するより高次のそれらの類似体を包含することを意味する。
【００２４】
本明細書中に以前に使用された語（＝Ｏ）は炭素原子に結合される時はカルボニル部分
を形成し、硫黄原子に結合される時はスルホキシド部分を形成し、そして該用語の２個が硫黄原子に結合されるとスルホニル部分を形成する。用語（＝Ｎ−ＯＨ）は炭素原子に結合されるとヒドロキシルイミン部分を形成する。
【００２５】
用語「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを包括する。
【００２６】
定義中に使用されるあらゆる分子部分（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍｏｉｅｔｙ）上の基の位置はそれが化学的に安定である限り、これらの部分上のいずれにあってもよいことに注意しなければならない。
【００２７】
可変物の定義中に使用される基は別記されない限り、すべての可能な異性体を包含する。例えば、ピリジルは２−ピリジル、３−ピリジル及び４−ピリジルを包含し、ペンチルは１−ペンチル、２−ペンチル及び３−ペンチルを包含する。
【００２８】
いずれかの成分中で、何かの可変物が２回以上存在する時は、各定義は独立している。
【００２９】
以後使用される時は常に、用語「式（Ｉ）の化合物」又は「本発明の化合物」又は類似の用語は一般式（Ｉ）の化合物、それらのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、付加塩、第四級アミン、金属錯体及び立体化学異性体形態を包含することを意味する。式（Ｉ）の化合物の興味深いサブグループ又はそれらのあらゆるサブグループは式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド、塩及びすべての立体異性体形態である。
【００３０】
幾つかの式（Ｉ）の化合物は１個以上のキラル中心を含有し、立体化学的異性体形態として存在する可能性があることは認められよう。
【００３１】
前記に使用された用語「立体化学的異性体形態」は、式（Ｉ）の化合物が有することができる、互換性でない、同一配列の結合により結合された同一原子で構成された、しかし異なる三次元構造を有するすべての可能な化合物を定義する。
【００３２】
別に述べるか又は指摘されない限り、化合物の化学名は、該化合物が有することができるすべての可能な立体化学的異性体形態の混合物を包含する。該混合物は該化合物の基礎的分子構造のすべてのジアステレオマー及び／又はエナンチオマーを含有する可能性がある。純粋な形態又は相互と混合された双方の本発明の化合物のすべての立体化学的異性体形態が本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００３３】
本明細書で記述される化合物および中間体の純粋な立体異性体形態は、該化合物又は中間体の同一基礎分子構造の、他のエナンチオマー又はジアステレオマー形態を実質的に含まない異性体と定義される。用語「立体異性体として純粋な」はとりわけ、少なくとも８０％の立体異性体過剰率（すなわち最低９０％の一異性体及び最大１０％の他方の可能な異性体）〜１００％の立体異性体過剰率（すなわち１００％の一異性体及び他方を全く含まない）を有する化合物又は中間体、更にとりわけ、９０％〜１００％までの立体異性体過剰率を有する、更によりとりわけ９４％〜１００％までの立体異性体過剰率を有する、そしてもっともとりわけ９７％〜１００％までの立体異性体過剰率を有する化合物又は中間体に関する。用語「エナンチオマーとして純粋な」および「ジアステレオマーとして純粋な」は同様な方法で理解されるべきであるが、その場合、問題の混合物のエナンチオマー過剰率又はジアステレオマー過剰率それぞれを考慮しなければならない。
【００３４】
本発明の化合物および中間体の純粋な立体異性体形態は当該技術分野で知られた方法の適用により得ることができる。例えば、エナンチオマーは光学活性の酸又は塩基によるそれらのジアステレオマー塩の選択的結晶化により相互から分離することができる。それら
の例は酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンホスルホン酸である。あるいはまた、キラル固定相を使用するクロマトグラフィー法によりエナンチオマーを分離することができる。該純粋な立体化学的異性体形態はまた、反応が立体特異的に起るという条件で、適当な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体形態から誘導することができる。特定の立体異性体が所望される場合は、該化合物は好ましくは立体特異的調製法により合成されるであろう。これらの方法は有利にはエナンチオマーとして純粋な出発物質を使用するであろう。
【００３５】
式（Ｉ）のジアステレオマーのラセミ体は通常の方法により別々に得ることができる。有利に使用することができる適当な物理的分離法は例えば選択的結晶化およびクロマトグラフィー、例えばカラムクロマトグラフィーである。
【００３６】
それらの調製に使用される幾つかの式（Ｉ）の化合物、それらのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、塩、溶媒和、第四級アミン又は金属錯体及び中間体に対して、絶対的立体化学的構造は実験的に決定されなかった。当業者は例えば、Ｘ−線回折のような当該技術分野で知られた方法を使用してこれらの化合物の絶対構造を決定することができる。
【００３７】
本発明はまた本発明の化合物上に存在する原子のすべての同位元素を包含することが意図される。同位元素には、同一原子番号を有するが異なる質量数を有する原子が包含される。限定しない一般的な例により、水素の同位元素にはトリチウムおよびジューテリウムが包含される。炭素の同位元素にはＣ−１３およびＣ−１４が包含される。
【００３８】
治療的使用のためには、式（Ｉ）の化合物の塩は、その対イオンが製薬学的に許容できるものである。しかし、製薬学的に許容できるものではない酸及び塩基の塩もまた、例えば製薬学的に許容できる化合物の調製又は精製における使用を見いだすことができる。製薬学的に許容できてもできなくても、すべての塩が本発明の範囲内に包含される。
【００３９】
前記の製薬学的に許容できる酸及び塩基の付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療的に有効な、無毒の酸及び塩基の付加塩形態を含んでなることを意味する。製薬学的に許容できる酸付加塩は好都合にはこのような適当な酸で塩基形態を処理することにより得ることができる。適当な酸は例えば、無機酸、例えばハロゲン化水素酸（例えば塩酸又は臭化水素酸）、硫酸、硝酸、リン酸等の酸；あるいは有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、蓚酸（すなわちエタンジオン酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタンジオン酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸（すなわちヒドロキシブタンジオン酸）、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモエ酸等の酸を含んでなる。
【００４０】
反対に、該塩形態を適当な塩基との処理により遊離塩基形態に転化させることができる。
【００４１】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物はまた、適当な有機及び無機塩基との処理によりそれらの無毒の金属又はアミン付加塩形態に転化させることができる。適当な塩基塩形態は例えばアンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩等、有機塩基との塩、例えば、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩および例えばアルギニン、リシン等のようなアミノ酸、との塩を含んで成る。
【００４２】
前記に使用された用語の付加塩はまた、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩が形成することができる水和物を含んで成る。このような溶媒和は例えば水和物、アルコラート等で
ある。
【００４３】
前記に使用される用語「第四級アミン」は式（Ｉ）の化合物が式（Ｉ）の化合物の塩基性窒素と例えば、場合により置換されていてもよいアルキルハライド、アリールハライド又はアリールアルキルハライド、例えば、メチルヨージド又はベンジルヨージドのような適当な第四級化剤間の反応により形成することができる第四級アンモニウム塩を定義する。アルキルトリフルオロメタンスルホネート、アルキルメタンスルホネート及びアルキルｐ−トルエンスルホネートのような有効な離脱基をもつ他の反応物も使用することができる。第四級アミンは正に帯電した窒素を有する。製薬学的に許容できる対イオンにはクロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロアセテート及びアセテートが包含される。最適な対イオンはイオン交換樹脂を使用して導入することができる。
【００４４】
本発明の化合物のＮ−オキシド形態は、それらの１個又は数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化されている式（Ｉ）の化合物を含んでなることを意味する。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物は金属結合性、キレート形成性、錯体形成性を有する可能性があり、従って金属錯体又は金属キレートとして存在することができることは認められよう。式（Ｉ）の化合物のこのような金属付加誘導体は本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００４６】
幾つかの式（Ｉ）の化合物はまた、それらの互変異性体形態で存在することができる。前記の式中には明白に記載されていないが、これらの形態は本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【００４７】
本明細書に明記された式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループはまた、式（Ｉ）の化合物のこのサブグループのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、付加塩、第四級アミン、金属錯体及び立体化学的異性体形態を含んでなることを意味する。
【００４８】
本発明の１つの態様は式（Ｉ−ａ）：
【００４９】
【化３】
2007514718.tif 000005
【００５０】
［式中、Ｑ、Ｒ５、Ｇ及びＲ１が前記に明記された通り又は本明細書に明記される化合物のサブグループのいずれかにおける通りであり、そして
Ｒ２ａがＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２ｂが水素又はＣ１−６アルキルである］
の化合物に関する。
【００５１】
本発明のもう１つの態様は式（Ｉ−ｂ）：
【００５２】
【化４】
2007514718.tif 000006
【００５３】
［式中、Ｑ、Ｒ５、Ｇ及びＲ１が前記に明記された通り又は本明細書中に明記された化合物のサブグループのいずれかにおける通りであり、そして
Ｒ３ａがＣ１−６アルキルであり、
Ｒ３ｂが水素又はＣ１−６アルキルである］
の化合物に関する。
【００５４】
本発明のもう１つの態様は式（Ｉ−ｃ）：
【００５５】
【化５】
2007514718.tif 000007
【００５６】
［式中、Ｑ、Ｒ５、Ｇ及びＲ１は前記に明記された通り又は本明細書に明記された化合物のサブグループのいずれかにおける通りである］
の化合物に関する。
【００５７】
式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）等の化合物の前記に定義されたサブグループ並びに本明細書に定義されたいずれかの他のサブグループはまた、このような化合物のいずれかのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、付加塩、第四級アミン、金属錯体及び立体化学的異性体形態をも含んでなることを意味することを理解することができる。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物の特定のサブグループは、式中、ＧがＣ１−１０アルカンジイルである、更にとりわけ式中Ｇがメチレンである、式（Ｉ）の化合物又は本明細書に明記された式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物の他の特定のサブグループは、式中、
（ａ）Ｒ１がＡｒ１以外であるか又は、式中
（ｂ）Ｒ１がＡｒ１あるいは、式（Ｉ）の化合物又はそれらのいずれかのサブグループの定義中に明記された通りの単環式複素環である、
式（Ｉ）の化合物又は本明細書に明記された式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物の更に特定のサブグループは、式中、
（ｃ）Ｒ１が場合により、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ａｒ１、Ａｒ１Ｃ１−６アルキル、Ａｒ１Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、モノ−又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モノ−又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−ＮＲ４ａ−、Ａｒ１−ＳＯ２−ＮＲ
４ａ−、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４ａＲ４ｂ、ＨＯ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−、ハロ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−、Ｃ１−６アルキルオキシ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−、Ａｒ１Ｃ１−６アルキルオキシ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−及びモノ−又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−からなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基で置換されていてもよいピリジルである、あるいは更にとりわけ、
（ｄ）Ｒ１がヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ａｒ１Ｃ１−６アルキルオキシ及び（Ｃ１−６アルキルオキシ）Ｃ１−６アルキルオキシからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基で置換されたピリジルである、好ましくは、式中
（ｅ）Ｒ１がヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロ及びＣ１−６アルキルオキシからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基で置換されたピリジルである、あるいは、式中
（ｆ）Ｒ１がヒドロキシ及びＣ１−６アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基で置換されたピリジルである、より好ましくは、式中
（ｇ）Ｒ１がヒドロキシ及びＣ１−６アルキルで置換されたピリジルである、あるいは更に好ましくは、式中
（ｈ）Ｒ１がヒドロキシ及びメチルで置換されたピリジルである、あるいは式中
（ｉ）Ｒ１が３−ヒドロキシ−６−メチルピリド−２−イルである、
式（Ｉ）の化合物又は本明細書に明記された式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。
【００６１】
更なる態様は、式中
（ｊ）Ｒ１がＡｒ１、キノリニル、ベンズイミダゾリル、式
【００６２】
【化６】
2007514718.tif 000008
【００６３】
の基、ピラジニル又はピリジルである、あるいは式中、
（ｋ）Ｒ１がＡｒ１、キノリニル、ベンズイミダゾリル又は式（ｃ−４）の基（ここでｍは２である）、ピラジニル又はピリジルである、
式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループを含んでなり、ここで
（ｊ）及び（ｋ）中の基はそれぞれ、場合により式（Ｉ）の化合物の定義中に明記された置換基で置換されていてもよく、そしてとりわけピリジルは（ａ）〜（ｉ）において上記に明記されたように置換されていてもよい。
【００６４】
更なる態様は、式中
（ｌ）Ｒ１がＡｒ１、キノリニル、ベンズイミダゾリル又は式（ｃ−４）（ここでｍは２である）の基、ピラジニル又はピリジルであり（ここでこれらの基はそれぞれ、場合によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ａｒ１Ｃ１−６アルキルオキシ、（Ｃ１−６アルキルオキシ）Ｃ１−６アルキルオキシからなる群から選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよい）、あるいは更に特には、式中
（ｍ）Ｒ１がＡｒ１、キノリニル、ベンズイミダゾリル又は式（ｃ−４）（ここでｍは２である）の基、ピラジニル又はピリジルであり（ここでこれらの基はそれぞれ、場合によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ベンジルオキシからなる群から選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよい）、あるいは更に特には、式中
（ｎ）Ｒ１が場合によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシからなる群から選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよいフェニル；キノリニル；Ｃ１−６アルキルから選択される２個までの基で場合により置換されていてもよい、ｍが２である基（ｃ−４）；Ｃ１−６アルキルで場合により置換されていてもよいベンズイミダゾリル；ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ベンジルオキシ及びＣ１−６アルキルオキシから選択される１又は２個の基で場合により置換されていてもよいピリジル；Ｃ１−６アルキルから選択される３個までの基で場合により置換されていてもよいピラジニル；あるいは（ａ）〜（ｉ）中に上記に明記されたように置換された又は場合により置換されていてもよいピリジルである、あるいは式中
（ｏ）Ｒ１がハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシからなる群から選択される１個又は２個の基で場合により置換されていてもよいフェニルである、あるいは
（ｐ）Ｒ１がキノリニルである、あるいは
（ｑ）Ｒ１がＣ１−６アルキルから選択される２個までの基で場合により置換されていてもよい、ｍが２である基（ｃ−４）である、あるいは
（ｒ）Ｒ１がＣ１−６アルキルで場合により置換されていてもよいベンズイミダゾリル；ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ベンジルオキシ及びＣ１−６アルキルオキシから選択される１個又は２個の基で場合により置換されていてもよいピリジルである、あるいは
（ｓ）Ｒ１がＣ１−６アルキルから選択される３個までの基で場合により置換されていてもよいピラジニルである、
式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループを含んでなる。
【００６５】
好ましい式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループは、式中Ｇが直接結合又はメチレンであり、そしてＲ１が（ａ）〜（ｓ）中に上記に明記された通りのものである、ものである。更に好ましいものは、式中Ｇが直接結合であり、そしてＲ１が、Ｃ１−６アルキルから選択される２個までの基で場合により置換されていてもよい、とりわけｍが２である基（ｃ−４）である、式（Ｉ）の化合物又は本明細書に明記されたいずれかのサブグループである。更に好ましいものは、式中Ｇがメチレンであり、そしてＲ１が（ａ）〜（ｓ）中に前記に明記された通りであるが、基（ｃ−４）以外のものである、式（Ｉ）の化合物又は本明細書に明記されたいずれかのサブグループである。
【００６６】
他の態様は、式中Ｒ５が水素である式（Ｉ）の化合物又は本明細書に明記された式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループを含んでなる。
【００６７】
他の態様は、式中、
（ａ）ＱがＡｒ２、Ｃ３−７シクロアルキルあるいは式（Ｉ）の化合物又はそれらのいずれかのサブグループの定義中に言及された置換基からなる群からそれぞれ独立に選択される１個又は２個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルであるか、あるいはとりわけ、
（ｂ）ＱがＡｒ２、Ｃ３−７シクロアルキルあるいは式（Ｉ）の化合物又はそれらのいずれかのサブグループの定義中に言及された置換基からなる群から選択される１個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルでありそして該Ｃ１−６アルキルが場合により更に１個のヒドロキシで置換されていてもよい、あるいは
（ｃ）ＱがＡｒ２、Ｃ３−７シクロアルキルあるいはトリフルオロメチル、Ａｒ２、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ａｒ２−オキシ−、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎオキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ａｒ２カルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ−Ｃ２−４−アルキルオキシ、モノ−又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、１個又は２個のＣ１−６アルキル基で場合により置換されていてもよいジオキソラニル並びにピロリジニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、インドリル、イミダゾリ
ル、トリアゾリル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル及びテトラヒドロピリジルからなる群から選択される複素環（ここで該複素環はそれぞれ、場合によりオキソ及びＣ１−６アルキルから独立に選択される２個までの置換基で置換されていてもよい）からなる群からそれぞれ独立に選択される１個又は２個の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルである、あるいは  
（ｄ）ＱがＡｒ２、Ｃ３−７シクロアルキルあるいはトリフルオロメチル、Ａｒ２、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ａｒ２−オキシ−、Ａｒ２（ＣＨ２）ｎオキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ａｒ２カルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ−Ｃ２−４−アルキルオキシ、モノ−又はジ（Ｃ１−４アルキル）−アミノカルボニル、１個又は２個のＣ１−６アルキル基で場合により置換されていてもよいジオキソラニル並びにピロリジニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、インドリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル及びテトラヒドロピリジルからなる群から選択される複素環（ここで該複素環はそれぞれ、場合によりオキソ及びＣ１−６アルキルから独立に選択される２個までの置換基で置換されていてもよくそして該Ｃ１−６アルキルが場合により１個のヒドロキシで更に置換されていてもよい）から選択される１個の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルである、あるいは
（ｅ）ＱがＡｒ２、Ｃ３−７シクロアルキルあるいはＡｒ２、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ２−４−アルキルオキシ、２個のＣ１−６アルキル基で置換されたジオキソラニル並びにピロリジニル、インドリル、イミダゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル及びピリジルからなる群から選択される複素環（ここで該複素環はそれぞれ、場合によりオキソ及びＣ１−６アルキルから独立に選択される２個までの置換基で置換されていてもよい）、からなる群からそれぞれ独立に選択される１個又は２個の置換基で場合により置換されてもよいＣ１−６アルキルである、あるいは
（ｆ）ＱがＡｒ２、Ｃ３−７シクロアルキルあるいはＡｒ２、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ２−４−アルキルオキシ、２個のＣ１−６アルキル基で置換されたジオキソラニルあるいはピロリジニル、インドリル、イミダゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル及びピリジルから選択される複素環（ここで該複素環はそれぞれ、場合によりオキソ及びＣ１−６アルキルから独立に選択される２個までの置換基で置換されていてもよくそして該Ｃ１−６アルキルが場合により１個のヒドロキシで更に置換されていてもよい）で場合により置換されてもよいＣ１−６アルキルである、あるいは
（ｇ）ＱがＡｒ２、Ｃ３−７シクロアルキルあるいはＡｒ２、１個又は２個のヒドロキシル基、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ２−４−アルキルオキシ、２個のＣ１−６アルキル基で置換されたジオキソラニルあるいはピロリジニル、インドリル、イミダゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル及びピリジルから選択される複素環（ここで該複素環はそれぞれ、場合によりオキソ及びＣ１−６アルキルから独立に選択される２個の置換基で置換されていてもよい）で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルである、あるいは、
（ｈ）ＱがＡｒ２、１個又は２個のヒドロキシル基、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル又はピロリジニル、イミダゾリル、ピペリジニル及びピペラジニルから選択される複素環（ここで該複素環はそれぞれ、場合によりオキソ又はＣ１−６アルキルであるいはオキソ及びＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）で場合により置換されてもよいＣ１−６アルキルである、あるいは、
（ｉ）ＱがＡｒ２である、
式（Ｉ）の化合物又は本明細書に明記された式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループ
を含んでなる。
【００６８】
以前の節中で言及されたサブグループ中で興味深いサブグループは、式中Ａｒ２がフェニルあるいは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ及びアミノスルホニルから選択される１、２又は３個の置換基あるいは１又は２個の置換基、あるいは好ましくは、１個の置換基で置換されたフェニルであるものである。以前の節中で言及されたサブグループ中で更に興味深いサブグループは、式中Ａｒ２がフェニルあるいはアミノ、シアノ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノ−Ｃ１−６アルキル及びアミノスルホニルから選択される１、２又は３個の置換基あるいは１又は２個の置換基、あるいは好ましくは、１個の置換基で置換されたフェニルであるものである。
【００６９】
とりわけＡｒ１はフェニルあるいは式（Ｉ）の化合物又はそれらのいずれかのサブグループの定義に記述されたものから選択される１、２、３個の置換基又は１、２個の置換基で置換されたフェニルである。
【００７０】
Ａｒ２はフェニルあるいは式（Ｉ）の化合物又はそれらのいずれかのサブグループの定義に記述されたものからなる群から選択される１、２、３個の置換基又は１、２個の置換基で置換されたフェニルである。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物の群又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループにおいて、
（ａ）Ａｒ１は好ましくは、フェニルあるいはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−６アルキルオキシから選択される、３個までの置換基で、又は２個までの置換基で、又は１個の置換基で置換されたフェニルであり、
（ｂ）Ａｒ１は更に好ましくは、フェニルあるいはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルキルオキシから選択される、３個までの置換基で、又は２個までの置換基で、又は１個の置換基で置換されたフェニルであり、
（ｃ）Ａｒ１は更に好ましくは、フェニルあるいはハロ及びＣ１−６アルキルから選択される３個までの置換基で、又は２個までの置換基で、又は１個の置換基で置換されたフェニルである。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物の更なる特定のサブグループは、式中Ａｒ２がＡｒ１に対して定義された通りである、式（Ｉ）の化合物又は本明細書に明記された式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物の更なる特定のサブグループは、式中Ｒ２ａ及びＲ３ａの一方がＣ１−６アルキルであり、そしてＲ２ａ及びＲ３ａの他方が水素であり、Ｒ２ａが水素と異なる場合は、Ｒ２ｂがＣ１−６アルキルでありそしてＲ３ｂが水素であり、Ｒ３ａが水素と異なる場合はＲ３ｂがＣ１−６アルキルでありそしてＲ２ｂが水素である、式（Ｉ）の化合物又は本明細書に明記された式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。
【００７４】
好ましい化合物は，表１〜３中に挙げられた化合物、更にとりわけ化合物番号１〜１１及び２５〜２８である。
【００７５】
式（Ｉ）の化合物又はそれらのいずれかのサブグループは以下の反応スキームにおけるように製造することができる。
【００７６】
【化７】
2007514718.tif 000009
【００７７】
これらのスキームにおいて、Ｑ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５は式（Ｉ）又はそれらのいずれかのサブグループの化合物に対して前記に定義された意味を有する。Ｗは適当な離脱基であり、好ましくは、それはクロロ又はブロモである。これらのスキームの反応は典型的には、エーテル（例えば、ＴＨＦ）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン、ＣＨＣｌ３、トルエン）、極性非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＡ等）のような適当な溶媒中で実施することができる。反応期間中に遊離される酸を捕捉するために塩基を添加することができる。所望される時は、ヨウ化物塩（例えば、ＫＩ）のような特定の触媒を添加することができる。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物は以下に説明される工程を含んでなる、当該技術分野で知られた官能基変換（ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ）反応に従って相互に転化させることができる。Ｒ５が水素である式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）への（ＩＩ）又は（ＩＶ）の転化のための前記と同様な条件下で実施することができるＮ−アルキル化反応により、式中のＲ５が水素以外である式（Ｉ）の対応する化合物に転化させることができる。
【００７９】
ＱがＣ１−４アルコキシカルボニルで置換されたＣ１−６アルキルである場合の化合物は、例えばＬｉＡｌＨ４で、Ｑがヒドロキシで置換されたＣ１−６アルキルである場合の対応する化合物に還元することができる。同様な出発物質をアミンにより対応するアミドに反応させることができる。
【００８０】
Ｑがシアノ又はシアノＣ１−５アルキル置換基を有するＡｒである場合の式（Ｉ）の化合物はラネーニッケルのような適当な触媒の存在下で水素で還元して、対応するメチレンアミン又はアミノＣ１−６アルキル置換基を生成することができる。
【００８１】
式（Ｉ）の化合物を製造するために使用される多数の中間体は、当業者に容易に使用可能な当該技術分野で知られた方法の修飾により製造することができる既知の化合物であるか又は既知の化合物の類似体である。中間体の多数の製造物が以下に更に幾らか詳細に提供される。式（ＩＩ）及び（ＩＶ）の中間体は以下の反応スキームに概説されるように製造することができる。
【００８２】
【化８】
2007514718.tif 000010
【００８３】
第１段階において、好ましくは、適当な溶媒、例えばキシレン中でジアミノベンゼン（ＶＩ）を尿素で環化させてベンズイミダゾロン（ＶＩＩ）を生成する。後者は、とりわけ適当なハロゲン化剤、例えばＰＯＣｌ３との（ＶＩＩ）の反応により、ベンズイミダゾール誘導体（ＶＩＩＩ）（ここでＷは前記に明記された離脱基である）に転化させる。生成される中間体（ＶＩＩＩ）をＮ−アルキル化反応においてアミン誘導体（ＩＸ）と反応させて中間体（ＩＩ）を得る。
【００８４】
中間体（ＶＩＩＩ）も同様にアミン（ＸＩＩ）と反応させて中間体（ＩＶ）を生成することができる。前記の反応は適当な溶媒中で、そして所望される場合は塩基の存在下で実施される。
【００８５】
式（Ｉ）の化合物は３価の窒素をそのＮ−オキシド形態に転化させるための当該技術分野で知られた方法に従って対応するＮ−オキシド形態に転化させることができる。該Ｎ−酸化反応は概括的に式（Ｉ）の出発物質を適当な有機又は無機過酸化物と反応させることにより実施することができる。適当な無機過酸化物は例えば、過酸化水素、アルカリ金属又はアルカリ土類金属過酸化物、例えば、過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んでなり、適当な有機過酸化物は、例えば、ベンゼンカルボペルオキソ酸（ｃａｒｂｏｐｅｒｏｓｏｉｃ  ａｃｉｄ）のようなペルオキシ酸又はハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば、３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えば、ｔ．ブチルヒドロ−ペルオキシドを含んでなることができる。適当な溶媒は例えば、水、低級アルコール（例えば、エタノール等）、炭化水素（例えば、トルエン）、ケトン（例えば、２−ブタノン）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）及びこれらの溶媒の混合物である。
【００８６】
式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性体形態は当該技術分野で知られた方法の適用により得ることができる。ジアステレオマーは選択的結晶化及びクロマトグラフィー法、例えば、向流分配、液体クロマトグラフィー等のような物理的方法により分離することができる。
【００８７】
前記の方法で調製された式（Ｉ）の化合物は概括的に、当該技術分野で知られた分割方法に従って相互から分離することができるエナンチオマーのラセミ混合物である。十分に塩基性又は酸性である式（Ｉ）のラセミ化合物は適当なキラル酸又はキラル塩基それぞれとの反応により対応するジアステレオマー塩形態に転化させることができる。次に該ジアステレオマー塩形態は例えば、選択的又は分別結晶化により分離され、そしてエナンチオマーはアルカリ又は酸によりそれらから遊離される。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー形態を分離する代わりの方法は液体クロマトグラフィー、とりわけキラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーを伴う。該純粋な立体化学的異性体形態はまた、反応が立体特異的に起ると仮定すると、適当な出発物質の、対応する純粋な立体化学的異性体から誘導することができる。特異的な立体異性体が所望される場合は、該化合物は好ましくは、立体特異的調製法により合成されるであろう。これらの方法は有利にはエナンチオマーとして純粋な出発物質を使用するであろう。
【００８８】
更なるアスペクトにおいて、本発明は、治療的に有効量の、本明細書に明記された式（Ｉ）の化合物又は本明細書に明記された式（Ｉ）化合物のいずれかのサブグループの化合物及び製薬学的に許容できる担体を含んでなる製薬学的組成物に関する。これに関連する治療的に有効量は、感染した被験体又は感染されている危険にある被験体におけるウイルス感染症、そしてとりわけＲＳＶウイルス感染症に対して予防的に作用し、それを安定化し又はそれを緩和するのに十分な量である。また更なる態様において、本発明は製薬学的に許容できる担体を、治療的に有効量の、本明細書に明記された式（Ｉ）の化合物又は本明細書に明記された式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループの化合物と緊密に（ｉｎｔｉｍａｔｅｌｙ）混合する工程を含んでなる、本明細書に明記された製薬学的組成物を調製する方法に関する。
【００８９】
従って、本発明の化合物又はそれらのいずれかのサブグループは投与目的のための種々の製薬学的形態に調剤することができる。適当な組成物としては、全身投与薬剤に対して通常使用されるすべての組成物が引用され得る。本発明の製薬学的組成物を調製するためには、有効成分として、有効量の特定の化合物、場合により更に塩形態又は金属錯体を、投与に所望される調製物形態に応じて広範な形態を採ることができる、製薬学的に許容できる担体と十分に混合して合わせる。これらの製薬学的組成物は特に経口、直腸内、経皮的又は非経口注射による投与に適する単位剤形にあることが望ましい。例えば、経口剤形の組成物を調製する際には、懸濁物、シロップ、エリキシル剤、エマルション及び液剤のような経口液体調製物の場合には、例えば水、グリコール、油、アルコール等のような任意の通常の製薬学的媒質、あるいは、末剤、ピル、カプセル及び錠剤の場合にはデンプン、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等のような固形担体を使用することができる。それらの投与の容易性のために、明らかに固形の製薬学的担体が使用される場合の錠剤及びカプセルがもっとも有利な経口投与単位形態を表わす。非経口組成物に対しては、例えば、溶解性を補助するための他の成分を包含することができるが、担体は通常少なくとも大部分は滅菌水を含んでなるであろう。例えば、担体が生理食塩水、ブドウ糖溶液又は生理食塩水とブドウ糖溶液の混合物を含んでなる注射溶液を調製することができる。注射用懸濁液もまた調製することができ、その場合は、適当な液体の担体、懸濁物質等を使用することができる。更に、使用の直前に液体形態の調製物に転化させることが意図される固形形態の調製物も包含される。経皮的投与に適する組成物中では担体は、場合により、その添加剤が皮膚に著しく有害な影響を誘発しない場合の、少量の割合の、任意の性状の、適する添加剤と組み合わせて、浸透性促進剤及び／又は適当な湿潤化剤を含んでなる。
【００９０】
本発明の化合物はまた、この方法による投与のために当該技術分野で使用される方法及び調製物により経口吸入（ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ）又は強制吸気（ｉｎｓａｆｆｌａｔｉｏｎ）により投与することができる。従って、概括的に本発明の化合物は液剤、懸濁液又は乾燥粉末の形態で肺に投与することができるが、そこで液剤が好ましい。経口吸入又は強制吸気による液剤、懸濁液又は乾燥粉末の送達のために開発されたどんなシステムでも本発明の化合物の投与に適する。
【００９１】
従って、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物及び製薬学的に許容できる担体を含んでなる経口による吸入（ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ）又は強制吸気（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ）により投与するようになっている製薬学的組成物を提供する。本発明の化合物は好ましくは、噴霧された又はエアゾール化された用量の溶液の吸入により投与される。
【００９２】
投与の容易性及び投与量の均一性のために、前記の製薬学的組成物を単位剤形に調剤することは特に有利である。本明細書で使用される単位剤形は、各単位が必要な製薬学的担体と共同で所望の治療効果をもたらすように計算された、前以て決定された量の有効成分を含有する場合の、単位投与物として適した物理的に分離した単位を表わす。このような単位剤形の例は錠剤（刻み目付き又はコート錠を包含する）、カプセル、ピル、座薬、末剤の分包、ウエファー、注射液又は懸濁剤等及びそれらの隔離された複数体（ｍｕｌｔｉｐｌｅｓ）である。
【００９３】
式（Ｉ）の化合物は抗ウイルス性を示す。本発明の化合物及び方法を使用して処置可能なウイルス感染症はオルソ−及びパラミクソ・ウイルスによりそしてとりわけヒト及びウシの呼吸器シンシチウムウイルス（ＲＳＶ）により誘発される感染症を包含する。多数の本発明の化合物が更にＲＳＶの突然変異細胞株に対して活性である。更に、多数の本発明の化合物は好ましい薬力学的プロファイルを示し、許容できる半減期、ＡＵＣ及びピーク値並びに不十分な急速な開始及び組織貯留のような好ましくない現象の不在を包含する、生体利用活性に関して魅力的な特性を有する。
【００９４】
本発明の化合物のＲＳＶに対するインビトロの抗ウイルス活性は説明の実験部門に記載された試験で試験され、そして更に、ウイルス産生減少のアッセイで示されることができる。本発明の化合物のＲＳＶに対するインビボの抗ウイルス活性はＷｙｄｅ等（Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９８），３８，３１−４２）に記載されたようなコットンラットを使用する試験モデルで示すことができる。
【００９５】
それらの抗ウイルス特性、特にそれらの抗−ＲＳＶ特性のために、式（Ｉ）の化合物又はそれらのいずれかのサブグループ、それらのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、付加塩、第四級アミン、金属錯体及び立体化学的異性体形態はウイルス感染症、特にＲＳＶ感染症を経験している個体の処置において、そしてこれらの感染症の予防のために有用である。概括的に、本発明の化合物はウイルス、とりわけ呼吸器シンシチウムウイルスに感染した温血動物の処置に有用である可能性がある。
【００９６】
従って、本発明の化合物又はそれらのいずれかのサブグループは医薬として使用することができる。医薬としての該用途又は処置法はウイルス感染症、とりわけＲＳＶ感染症に伴う状態を抑制するのに有効量の、ウイルス感染した被験体又はウイルス感染症に感受性の被験体に対する全身投与を含んでなる。
【００９７】
本発明はまた、ウイルス感染症、特にＲＳＶ感染症の処置又は予防のための医薬の製造における本発明の化合物又はそれらのいずれかのサブグループの使用に関する。
【００９８】
本発明は更にウイルスにより感染した、又は、ウイルスによる、とりわけＲＳＶによる感染の危険にある温血動物を処置する方法に関し、そこで該方法は抗ウイルス有効量の本明細書に明記された式（Ｉ）の化合物又は本明細書に明記された式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループの化合物の投与を含んでなる。
【００９９】
概括的に、抗ウイルス有効１日量は０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重であろうと想定される。必要な用量を１日のうちで適当な間隔をおいて２、３、４又はそれ以上の分服量として投与することは適当かも知れない。該分服量を、例えば単位剤形当たり１〜１０００ｍｇ、そしてとりわけ５〜２００ｍｇの有効成分を含有する単位剤形として製剤することができる。
【０１００】
正確な投与量及び回数は、当業者に周知のように、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、処置されている特定の状態、処置されている状態の重篤度、特定の患者の年齢、体重、性別、障害の程度及び全身健康状態並びに個体が摂取している可能性があるその他の投薬にに左右される。更に、該有効１日量は処置される被験体の反応に応じて、そして／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて減量又は増量することができることは明らかである。従って前記の有効１日量の範囲は指針に過ぎない。
【０１０１】
更に、もう１種の抗ウイルス剤と式（Ｉ）の化合物の組み合わせを医薬として使用することができる。従って、本発明はまた、抗ウイルス処置における同時の、別々の又は連続的な使用のための組み合わせ調製物としての（ａ）式（Ｉ）の化合物及び（ｂ）もう１種の抗ウイルス化合物、を含有する製品に関する。異なる薬剤を製薬学的に許容できる担体と一緒に単一の調製物中で組み合わせることができる。例えば、ＲＳＶ感染症を処置又は予防するために本発明の化合物をインターフェロン−ベータ又は腫瘍壊死ファクター−アルファと組み合わせることができる。
【０１０２】
実施例
以下の実施例は本発明を具体的に示すことが意図され、それらに限定することは意図されない。これらの実施例中に使用される用語「化合物１」、「化合物４」等は表中の同一化合物を表わす。
【０１０３】
化合物は以下の装置を使用してＬＣ／ＭＳにより同定された。
ＬＣＴ：１００〜９００ａｍｕの正モード、スキャニングモードにおける電子スプレーイオン化；Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８（Ｗａｔｅｒｓ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）５μｍ、３．９×１５０ｍｍ）；流量１ｍｌ／分。２種の移動相（移動相Ａ：８５％、６．５ｍＭの酢酸アンモニウム＋１５％アセトニトリル；移動相Ｂ：２０％、６．５ｍＭの酢酸アンモニウム＋８０％アセトニトリル）を使用して、３分間１００％Ａから５分で１００％Ｂに、６分間１００％Ｂから３分で１００％Ａへの勾配を走行させ、そして再度３分間１００％Ａで平衡化させた。
ＺＱ：１００〜１０００ａｍｕの正及び負（パルス性）の両モードスキャンニングにおける電子スプレーイオン化；Ｘｔｅｒｒａ  ＲＰ  Ｃ１８（Ｗａｔｅｒｓ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）５μｍ、３．９×１５０ｍｍ）；流量１ｍｌ／分。２種の移動相（移動相Ａ：８５％、６．５ｍＭの酢酸アンモニウム＋１５％アセトニトリル；移動相Ｂ：２０％、６．５ｍＭの酢酸アンモニウム＋８０％アセトニトリル）を使用して、３分間１００％Ａから５分で１００％Ｂに、６分間１００％Ｂから３分で１００％Ａへの勾配状態を走行させ、そして再度３分間１００％Ａで平衡化させた。
【実施例１】
【０１０４】
ジメチルベンズイミダゾールアミンの製造
【０１０５】
【化９】
2007514718.tif 000011
【０１０６】
中間体ａ−２の製造：
ＳＯＣｌ２（１４ｍｌ）を（３−ベンジルオキシ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−メタノール（０．０６０６モル）の溶液に５℃で滴下した。反応物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をジエチルエーテルに溶解した。沈殿物を濾取し、乾燥すると、ａ−２（９８％、融点：１８２℃）１６．９ｇを生成した。
【０１０７】
中間体ａ−４の製造：
２−クロロ−４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．０８３モル）、ａ−２（０．０９１３モル）及びＫ２ＣＯ３（０．３３２モル）の混合物（１００ｍｌのジメチルホルムアミド中）を室温で２４時間撹拌した。次にＨ２Ｏを添加した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾過しそして溶媒を３０℃で減圧下で蒸発させた。残渣をＣＨ３ＣＮ／ジイソプロピルエーテル中に溶解した。沈殿物を濾取し、乾燥するとａ−４（５２％、融点：１５５℃）１６．８ｇを生成した。
【０１０８】
中間体ａ−５の製造：
ａ−４（０．０００７モル）及び３−ピリジン−１−イル−プロピルアミン（０．００３モル）の混合物を１３０℃で２時間撹拌した。残渣をＣＨ３ＣＮから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥すると、［１−（３−ベンジルオキシ−６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−アミン（４６％）０．１７４ｇを生成した。
【０１０９】
最終化合物ａ−６の製造：
［１−（３−ベンジルオキシ−６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−アミン（０．０００３モル）及びＰｄ／Ｃ（０．０６ｇ）の混合物（１０ｍｌのＣＨ３ＯＨ中）を３バールの圧力下で室温で１時間水素化し、次にシーライト上で濾過した。濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ８９／１０／１；１０μｍ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．０８４ｇ）をＣＨ３ＣＮから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥すると２−［４，６−ジメチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロピルアミノ）−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−６−メチル−ピリジン−３−オール（化合物１、５１％、融点：＞２６０℃）０．０７３ｇを生成した。
【実施例２】
【０１１０】
ジヒドロキシアルキル置換ジメチルベンズイミダゾールアミンの製造
【０１１１】
【化１０】
2007514718.tif 000012
【０１１２】
中間体ｂ−３の製造：
ｂ−１（０．００１４モル）及びｂ−２（０．００１２モル）の混合物を１３０℃で３時間撹拌し、次に１６０℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解した。有機層をＫ２ＣＯ３１０％溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾去し、溶媒を蒸発乾燥させた。残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９７／３／０．１）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させると中間体ｂ−３（８１％）０．５５ｇを生成した。
【０１１３】
化合物ｂ−４の製造：
ｂ−３（０．００１１モル）及びＰｄ／Ｃ（０．１８ｇ）の混合物（１０ｍｌのＣＨ３ＯＨ中）を３バールの圧力下で１時間水素化し、次にシーライト上で濾過した。シーライトをＣＨ３ＯＨですすいだ。濾液を減圧下濃縮した。残渣（０．４７ｇ）をＣＨ３ＣＮから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥すると、２−｛２−［（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−アミノ］−４，６−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝−６−メチル−ピリジン−３−オール（化合物２１、６０％、融点：２２５℃）０．２７ｇを生成した。
【０１１４】
最終化合物ｂ−５の製造：
２−｛２−［（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−アミノ］−４，６−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝−６−メチル−ピリジン−３−オール（０．０００５モル）の混合物（１５ｍｌの３ＮのＨＣｌ溶液及び１５ｍｌのテトラヒドロフラン中）を４時間撹拌した。テトラヒドロフランを減圧下蒸発させた。混合物をＫ２ＣＯ３（粉末）で塩基性にした。水層をＫ２ＣＯ３（粉末）で飽和させた
。ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９０／１０）の溶液を添加した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾去し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．１７ｇ、８８％）をＣＨ３ＣＮ／ジイソプロピルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥した。収量：３−［１−（３−ヒドロキシ−６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−プロパン−１，２−ジオール（化合物４、融点：２０５℃）０．０８５ｇ。
【実施例３】
【０１１５】
ヒドロキシアルキル置換ジメチルベンズイミダゾールアミンの製造
【０１１６】
【化１１】
2007514718.tif 000013
【０１１７】
中間体ｃ−３の製造：
ｃ−２（０．００４モル）及びｃ−１（０．００６モル）の混合物を１３０℃で１２時間撹拌し、次にＣＨ２Ｃｌ２中に溶解した。有機層をＫ２ＣＯ３１０％溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾去し、溶媒を蒸発乾燥させた。残渣（０．６ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９５／５／０．２）；１０μｍ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させると中間体ｃ−３（３８％）０．４ｇを生成した。
【０１１８】
化合物ｃ−５の製造：
ｃ−３（０．００１５モル）及びｃ−４（０．００１６モル）及びＫ２ＣＯ３（０．００５２モル）の混合物（２０ｍｌのジメチルホルムアミド中）を７０℃で４時間撹拌した。溶媒を蒸発乾燥させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾去し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．８１ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：トルエン／２−プロパノール／ＮＨ４ＯＨ  ９０／１０／０．５；１０μｍ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．１２ｇ）を２−プロパノール／ＣＨ３ＣＮ／ジイソプロピルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥すると３−［１−（３−ヒドロキシ−６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−プロピオン酸エチルエステル（化合物１２、２１％、融点：１８０℃）０．１２ｇを生成した。
【０１１９】
最終化合物ｃ−６の製造：
ＬｉＡｌＨ４（０．０００３モル）を３−［１−（３−ヒドロキシ−６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−プロピオン酸エチルエステル（０．０００１モル）の混合物（１０ｍｌのテトラヒドロフラン中）に５℃でＮ２流下で滴下した。混合物を５℃で１時間、次に室温で３時間
撹拌した。酢酸エチル及びＨ２Ｏを添加した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾去し、溶媒を蒸発乾燥させた。残渣を２−プロパノン／ＣＨ３ＣＮ／ジイソプロピルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥すると２−［２−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−４，６−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−６−メチル−ピリジン−３−オール（化合物７、７３％、融点：１７０℃）０．０２５ｇを生成した。
【実施例４】
【０１２０】
アミドアルキル置換ジメチルベンズイミダゾールアミンの製造
【０１２１】
【化１２】
2007514718.tif 000014
【０１２２】
３−［１−（３−ヒドロキシ−６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−プロピオン酸エチルエステル（０．０００１モル）の混合物（１０ｍｌのＣＨ３ＯＨ中ＮＨ３の飽和溶液中）を７０℃で６時間撹拌した。溶媒を蒸発乾燥させた。残渣（０．０５ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ８８／１２／１；１０μｍ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．０２２ｇ、４８％）を２−プロパノン／ＣＨ３ＣＮ／ジイソプロピルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥すると３−［１−（３−ヒドロキシ−６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−プロピオンアミドｄ−２（化合物８、３０％、融点：２２９℃）０．０１４ｇを生成した。
【実施例５】
【０１２３】
アリール置換ジメチルベンズイミダゾールアミンの製造
【０１２４】
【化１３】
2007514718.tif 000015
【０１２５】
中間体ｅ−３の製造：
ｅ−１（０．００２２モル）及びｅ−２（０．００２３モル）の混合物を１３０℃で１時間撹拌し、次に室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解した。沈殿物を濾去した。母液層を蒸発させた。残渣（０．５２２ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９９／１／０．１〜９０／１０／１；５μｍ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させると、中間体ｅ−３（６２％）０．３６ｇを生成した。
【０１２６】
化合物ｅ−５の製造：
４−［１−（３−ヒドロキシ−６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ベンゾニトリル（化合物２０、融点：＞２６０℃）をｃ−５に記載の方法と同様に製造した。
【０１２７】
最終化合物ｅ−６の製造：
ラネーニッケル（０．２ｇ）をｅ−５（０．０００１モル）の混合物（２０ｍｌのＣＨ３ＯＨ中ＮＨ３の飽和溶液中）に添加した。混合物を室温で５バールの圧力下で３時間水素化し、次にシーライト上で濾過した。シーライトをＨ２Ｏですすいだ。濾液を蒸発乾燥させた。残渣（０．０７ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ８５／１５／１；１０μｍ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．０４２ｇ、８４％）を２−プロパノン／ＣＨ３ＣＮ／ジイソプロピルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥すると２−［２−（４−アミノメチル−フェニルアミノ）−４，６−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−６−メチル−ピリジン−３−オール、ｅ−６（化合物９、４４％、融点：２５５℃）０．０２２ｇを生成した。
【実施例６】
【０１２８】
アリール置換ジメチルベンズイミダゾールアミンの製造
【０１２９】
【化１４】
2007514718.tif 000016
【０１３０】
中間体ｆ−３の製造：
中間体ｆ−３を中間体ｅ−３に記載された方法と同様に製造した。
【０１３１】
中間体ｆ−５及びｆ−６の製造：
中間体ｆ−５及びｆ−６の混合物をｃ−５に記載の方法と同様に製造した。
【０１３２】
ｆ−７及びｆ−８の製造：
化合物ｆ−７及びｆ−８をｅ−６に記載の方法と同様に製造し、画分１（１０％）０．１８ｇ及び画分２（２０％）０．３６ｇを生成した。画分１を酢酸塩に転化させ、２−プロパノン／ＣＨ３ＣＮ／ジイソプロピルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥するとｆ−８（７．５％、１ＣＨ３ＣＯ２Ｈ、融点：１７１℃）０．０１３ｇを生成した。画分２を２−プロパノール／ＨＣｌに溶解し、塩酸塩に転化させた。沈殿物を濾去し、乾燥させた。残渣を２−プロパノール／ジイソプロピルエーテルから結晶化させた。沈殿物を濾取し、乾燥するとｆ−７（化合物２６、１０．４％、４ＨＣｌ、融点：２１３℃）０．０２１ｇを生成した。
【０１３３】
以下の表は前記の合成スキームのいずれか１つと同様に調製された本発明の化合物を挙げる。
【０１３４】
【表１】
2007514718.tif 000017
【０１３５】
【表２】
2007514718.tif 000018
【０１３６】
【表３】
2007514718.tif 000019
【０１３７】
【表４】
2007514718.tif 000020
【０１３８】
【表５】
2007514718.tif 000021
【０１３９】
【表６】
2007514718.tif 000022
【０１４０】
【表７】
2007514718.tif 000023
【実施例７】
【０１４１】
呼吸器シンシチウムウイルスに対する活性のインビトロのスクリーニング
試験された化合物により達成されるウイルスにより誘起される細胞病理学に対する防護パーセント（抗ウイルス活性又はＥＣ５０）及びそれらの細胞毒性（ＣＣ５０）双方を用量−反応曲線から計算する。抗ウイルス効果の選択性はＥＣ５０（細胞の５０％に対する抗ウイルス活性）によりＣＣ５０（細胞の５０％に対する細胞毒性用量）を割ることにより計算される、選択性インデックス（ＳＩ）により表わされる。上記の実験部門中の表は、調製された各化合物が属するカテゴリーを挙げる：活性カテゴリー「Ａ」に属する化合物は６以上のｐＥＣ５０（モル単位で表わされる時のＥＣ５０の−ｌｏｇ）を有する。活性カテゴリー「Ｂ」に属する化合物は６未満のｐＥＣ５０値を有する。
【０１４２】
試験化合物のＥＣ５０及びＣＣ５０の決定のためには自動化されたテトラゾリウムに基づく比色法を使用した。底の平らな９６−ウェルのプラスチックのマイクロタイタートレーに、５％ＦＣＳ（ＦＬＵに対して０％）及び２０ｍＭのＨｅｐｅｓバッファーを追加された１８０μｌのイーグル基礎培地を充填した。次に、ウイルス−感染細胞及び疑似感染細胞上に対するそれらの効果の同時評価を許すために、化合物のストック溶液（７．８×最終試験濃度）を３通りのウェルの列に４５μｌの容量で添加した。５種の５倍希釈物をロボットシステムを使用してマイクロタイタートレー中に直接実施した。未処置ウイルスの対照及びＨｅＬａ細胞対照を各試験に包含させた。呼吸器シンシチウムウイルスの約１００ＴＣＩＤ５０を５０μｌの容量で３列のうちの２列に添加した。同量の培地を第３列に添加して、抗ウイルス活性を測定するために使用したものと同濃度の化合物の細胞毒性を測定した。培養２時間後にＨｅＬａ細胞の懸濁液（４×１０５細胞／ｍｌ）を５０μｌの容量ですべてのウェルに添加した。培養物を５％ＣＯ２雰囲気で３７℃でインキュベートした。感染の７日後に、細胞毒性及び抗ウイルス活性を分光光度法で検査した。マイクロタイタートレーの各ウェルに、ＭＴＴ（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド）の溶液２５μｌを添加した。トレーを更に３７℃で２時間インキュベートし、その後各カップから培地を除去した。ホルマザン結晶の可溶化は２−プロパノール１００μｌを添加することにより実施した。ホルマザン結晶の完全な溶解はトレーをプレート震盪装置上に１０分間配置した後に得られた。最後に、２種の波長（５４０及び６９０ｎｍ）において８−チャンネルのコンピューター制御光度計（Ｍｕｌｔｉｓｋａｎ  ＭＣＣ，Ｆｌｏｗ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）で吸収を読み取った。６９０ｎｍで測定された吸収は非特異的吸収の効果を排除するために５４０ｎｍの吸収から自動的に差し引かれた。
【国際調査報告】
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2007514718.tif 000033
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