(57)【要約】  本発明は、ＣＢ２受容体の活性により介在される症状またはＰＤＥ４により介在される症状、例えば免疫障害、炎症性障害、痛み、関節リウマチ、多発性硬化症、変形性関節症、骨粗鬆症、肺障害、例えば喘息、気管支炎、肺気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、ハト飼育者疾患、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および咳または気管支拡張剤で治療することができる障害の治療に有用である、１種またはそれ以上のＣＢ２モジュレーター、例えば式（Ｉ）：2007520538.tif 000125で示される化合物および１種またはそれ以上のＰＤＥ４阻害剤の組合せを提供する。
2007520538.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣＢ２受容体の活性により介在される症状またはＰＤＥ４により介在される症状を患っているヒトまたは動物対象の治療方法であって、該対象に、１種またはそれ以上のＣＢ２モジュレーターおよび１種またはそれ以上のＰＤＥ４阻害剤の治療的に有効な組合せを投与することを含む方法。
【請求項２】
ＣＢ２受容体またはＰＤＥ４により介在される疾患の治療における、１種またはそれ以上のＣＢ２モジュレーターおよび１種またはそれ以上のＰＤＥ４阻害剤の組合せの使用。
【請求項３】
ＣＢ２受容体またはＰＤＥ４により介在される疾患の治療用の医薬の製造における、１種またはそれ以上のＣＢ２モジュレーターおよび１種またはそれ以上のＰＤＥ４阻害剤の組合せの使用。
【請求項４】
ＣＢ２モジュレーターが、式（Ｉ）：
【化１】
2007520538.tif 000117
［式中：
Ｙは、１、２または３個の置換基により置換されているフェニルであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびハロ置換Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２は、（ＣＨ２）ｍＲ３であり、ここに、ｍは、０または１であるか；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合しているＮと一緒になって、置換されていてもよい４〜８員の非芳香族ヘテロサイクリル環を形成し；
Ｒ３は、置換されていてもよい４〜８員の非芳香族ヘテロサイクリル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよい直鎖または分枝鎖Ｃ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニルまたはＲ５であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはハロ置換Ｃ１−６アルキル、ＣＯＣＨ３およびＳＯ２Ｍｅから選択され；
Ｒ５は：
【化２】
2007520538.tif 000118
（式中、ｐは０、１または２であり、Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２である）
であり；
Ｒ６は、メチル、クロロまたはＣＨｘＦｎであり、ここに、ｎは、１、２または３であり、ｘは、０、１または２であり、ｎおよびｘは合計して３までであり；
Ｒ７は、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲ８ａＲ８ｂ、ＮＨＣＯＲ９、ＮＨＳＯ２Ｒ９、ＳＯｑＲ９であり；
Ｒ８ａは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８ｂは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９は、Ｃ１−６アルキルであり；
ｑは、０、１または２である］
で示される化合物、または式（ＩＩ）：
【化３】
2007520538.tif 000119
［式中：
Ｙは、１、２または３個の置換基により置換されているフェニルであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびハロ置換Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｃ（Ｒ７）２Ｒ３であり；
Ｒ３は、置換されていてもよい５〜６員の芳香族ヘテロサイクリル基またはＡ基：
【化４】
2007520538.tif 000120
であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルおよびハロ置換Ｃ１−６アルキル、ＣＯＣＨ３またはＳＯ２Ｍｅから選択され；
Ｒ６は、メチル、クロロまたはＣＨｘＦｎであり、ここに、ｎは、１、２または３であり、ｘは、０、１または２であり、ｎおよびｘは合計して３までであり；
Ｒａは、独立して、水素、フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルから選択され；
Ｒｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、スルホニル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＨまたはＮＨＣＯＯＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ７は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルである］
で示される化合物、ただし、該化合物は：
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド；
２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸２−メトキシ−ベンジルアミド；または
２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸２−ブロモ−ベンジルアミド；
以外であり；
または式（ＩＩＩ）：
【化５】
2007520538.tif 000121
［式中：
Ｙは、１、２または３個の置換基により置換されているフェニルであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはハロ置換Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２は、（ＣＨ２）ｍＲ３であり；
Ｒ３は、非置換または置換された５〜６員の芳香族ヘテロサイクリル基またはＡ基：
【化６】
2007520538.tif 000122
であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはハロ置換Ｃ１−６アルキル、ＣＯＣＨ３、およびＳＯ２Ｍｅから選択され；
Ｒ６は、非置換または置換（Ｃ１−６）アルキルまたはクロロであり、Ｒ１０は水素であるか、あるいはＲ１０は、非置換または置換（Ｃ１−６）アルキルまたはクロロであり、Ｒ６は水素であり；
Ｒａは、独立して、水素、フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルから選択され；
Ｒｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、スルホニル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ３およびＣＯＮＨＣＨ３から選択され；
ｍは、１または２である］
で示される化合物、または式（ＩＶ）：
【化７】
2007520538.tif 000123
［式中：
Ｙは、非置換または１、２または３個の置換基により置換されているフェニルであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはハロ置換Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２は、（ＣＨ２）ｍＲ３であり、ここに、ｍは０または１であり；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合しているＮで一緒になって、置換されていてもよい４〜８員の非芳香族ヘテロサイクリル環を形成し；
Ｒ３は、４〜８員の非芳香族ヘテロサイクリル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ２−１０アルキニルまたはＣ３−８シクロアルキニル（これらはいずれも、非置換または置換されていてもよい）またはＲ５であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはハロ置換Ｃ１−６アルキル、ＣＯＣＨ３またはＳＯ２Ｍｅから選択され；
Ｒ５は：
【化８】
2007520538.tif 000124
（式中、ｐは、０、１または２であり、Ｘは、ＣＨ２、ＯまたはＳである）
であり；
Ｒ６は、置換または非置換の（Ｃ１−６）アルキルまたはクロロであり、Ｒ１０は水素であるか、あるいはＲ１０は、置換または非置換の（Ｃ１−６）アルキルまたはクロロであり、Ｒ６は水素であり；
Ｒ７は、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲ８ａＲ８ｂ、ＮＨＣＯＲ９、ＮＨＳＯ２Ｒ９またはＳＯｑＲ９であり；
Ｒ８ａは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８ｂは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９は、Ｃ１−６アルキル；
ｑは、０、１または２である］
で示される化合物あるいはその医薬上許容される誘導体から選択される、請求項１記載の方法または請求項２もしくは請求項３記載の使用。
【請求項５】
ＰＤＥ４阻害剤が、シロミラスト、ＡＷＤ−１２−２８１、ＮＣＳ−６１３、Ｄ−４４１８、ＣＩ−１０１８、Ｖ−１１２９４Ａ、ロフルミラストまたはＴ−４４０１およびその医薬上許容される誘導体から選択される、請求項１記載の方法または請求項２もしくは請求項３記載の使用。
【請求項６】
症状が、免疫障害、炎症性障害、痛み、関節リウマチ、多発性硬化症、変形性関節症、骨粗鬆症、肺障害、例えば喘息、気管支炎、肺気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、ハト飼育者疾患、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患、（ＣＯＰＤ）および咳または気管支拡張剤で治療することができる障害である、請求項１記載の方法または請求項２もしくは請求項３記載の使用。
【請求項７】
ヒトまたは獣医用医薬における使用に適している、１種またはそれ以上のＣＢ２モジュレーターおよび１種またはそれ以上のＰＤＥ４阻害剤を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な記載】
【０００１】
本発明は、カンナビノイド２モジュレーターとＰＤＥ４阻害剤との組合せ、その組合せを含む医薬組成物および疾患、特に疼痛の治療におけるその使用に関する。
【０００２】
カンナビノイドは、インド大麻（Cannabis sativa）に存在する特定のクラスの精神活性化合物であり、約６０の異なる分子を包含し、最も代表的なものは、カンナビノール、カンナビジオールおよびテトラヒドロカンナビノールの数種類の異性体である。大麻の治療活性についての知見は、５０００年前の中国の古代王朝に遡り、そこでは、大麻が喘息、偏頭痛およびいくつかの婦人科障害の治療に用いられていた。これらの使用は、後に、よく確立されるようになり、１８５０年頃には、大麻抽出物が米国薬局方に収載され、１９４７年までそのままであった。
カンナビノイドは、種々の系および／または器官に異なる影響を引き起こすことが知られており、最も重要なものは、中枢神経系および心血管系に対するものである。これらの影響には、記憶および認識における変化、多幸症および鎮静作用がある。カンナビノイドはまた、心拍数を増やし、全身の動脈圧を変化させる。気管支狭窄、免疫調節および炎症に関連する末梢の影響もまた観察されている。カンナビノイドの眼圧減少能ならびに呼吸および内分泌系に影響を与える能力もまた、よく報告されている。例えば、L.E. Hollister, Health Aspects of Cannabis, Pharmacological Reviews, Vol. 38, pp. 1-20, (1986)を参照のこと。より近年には、カンナビノイドが細胞性および体液性免疫応答を抑制し、抗炎症性を示すことが見出された。Wirth et al., Antiinflammatory Properties of Cannabichrome, Life Science, Vol. 26, pp. 1991-1995, (1980)を参照のこと。
【０００３】
上記の利益にもかかわらず、その精神活性的な影響（依存および耽溺を引き起こす）および未だ完全には解明されていない多種多様な副作用のため、大麻の治療的使用は論争上にある。該分野における仕事は１９４０年代から進行中であるが、カンナビノイドによる末梢の影響は直接媒介されるのであって、ＣＮＳ影響に続発するのではないということを示す証拠は、受容体キャラクタリゼーションの不足、内在性カンナビノイドリガンドに関する情報不足、および近年まで、受容体サブタイプ選択的化合物の不足によって限られていた。
第１のカンナビノイド受容体は、主に、脳、神経細胞系、およびより少ない程度ではあるが、末梢レベルで位置することが見出された。その位置を考慮して、それは中枢受容体（ＣＢ１）と呼ばれた。Matsuda et al., 「Structure of a cannabinoid Receptor and Functional Expression of the Cloned cDNA」 Nature, Vol. 346, pp. 561-564 (1990)参照のこと。第２のカンナビノイド受容体（ＣＢ２）は、脾臓において同定され、カンナビノイドの非精神活性影響を調節すると想定された。Munro et el., 「Molecular Characterization of a Peripheral Receptor for cannabinoids」 Nature, Vol. 365, pp. 61-65 (1993)を参照のこと。
【０００４】
近年、両方のカンナビノイド受容体に対するアゴニストとして作用することのできるいくつかの化合物が調製されている。例えば、緑内障の治療におけるジヒドロキシピロール−（１，２，３−ｄ，ｅ）−１，４−ベンゾオキサジンの誘導体の使用および種々の神経病理、偏頭痛、癲癇、緑内障などの治療における免疫モジュレーターまたは向精神剤としての１，５−ジフェニル−ピラゾールの誘導体の使用が知られている。各々、米国特許第５，１１２，８２０号およびＥＰ５７６３５７を参照のこと。しかしながら、これらの化合物はＣＢ１およびＣＢ２受容体の両方に対して活性であるので、それらは深刻な精神活性影響を引き起こす可能性がある。
上記の記載および免疫系におけるＣＢ２受容体の選択的な局在性は、異なる供給源の刺激に対する免疫および抗炎症応答の調節におけるＣＢ２の特異的な役割を確かなものとする。
【０００５】
疼痛を患っている患者集団の全体の大きさは巨大であり（ほとんど３億人）、背痛、骨関節痛および術後疼痛患者が優位を占める。ニューロパシー痛（糖尿病、ＨＩＶ、ヘルペス感染または発作によって誘導される症状などのニューロン病変に関連する）は、癌痛と同様に、より低いが、今だかなりの有病率で起こっている。
疼痛症状を起こす発病メカニズムは、２つの主要なカテゴリー：
炎症性組織応答の成分であるもの（炎症性疼痛）；
いくつかの形態のニューロン病変に起因するもの（ニューロパシー痛）
に分類することができる。
【０００６】
慢性炎症性疼痛は主に、骨関節炎、慢性腰痛および慢性関節リウマチからなる。該疼痛は、急性および進行性の傷害および／または炎症に起因する。自発性および誘発性の両方の疼痛が存在しうる。
生理学的過興奮およびさらに該過興奮を増強する炎症性メディエーターの放出の結果として、根本的な病理学的過敏性がある。ＣＢ２受容体は、炎症性細胞（Ｔ細胞、Ｂ細胞、マクロファージ、マスト細胞）において発現され、細胞性相互作用／炎症性メディエーター放出の阻害を介して免疫抑制の媒介となる。ＣＢ２受容体は、また、知覚神経末端において発現されることもあり、したがって、痛覚過敏を直接阻害することもある。
【０００７】
免疫調節、炎症、骨粗鬆症、心血管疾患、腎臓疾患および他の病態におけるＣＢ２の役割は、現在研究中である。カンナビノイドが異なる機能的影響を調節することのできる受容体において作用するという事実を考えて、ＣＢ２とＣＢ１との間の低いホモロジーを考慮すると、特異的受容体サブタイプに選択的な薬物のクラスを開発することの重要性は明らかである。現在入手可能な天然または合成カンナビノイドは、両方の受容体に対して活性であるので、該機能を果たさない。
【０００８】
上記に基づいて、カンナビノイドの受容体を選択的に調節することのできる化合物は、免疫障害、炎症、骨粗鬆症、腎虚血および他の病理生理学的症状の薬物療法に対する独特のアプローチを提供する。
【０００９】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）と称される酵素は、インビボで、加水分解的に環状ヌクレオチドの３’−リン酸ジエステル結合を開裂し、それにより、対応する５’−モノホスフェートを形成するという機能を有する。例えば、ある種のＰＤＥは、アセノシン３’，５’−環状モノホスフェート（ｃＡＭＰ）の３’−リン酸ジエステル結合を加水分解して、５’−アデノシンモノホスフェート（５’−ＡＭＰ）を形成し、および／またはグアノシン３’，５’−環状モノホスフェート（ｃＧＭＰ）の３’−リン酸ジエステル結合を加水分解して、５’−グアノシンモノホスフェート（５’−ＧＭＰ）を形成することができる。これらの環状ヌクレオチドは、例えば不活性蛋白質キナーゼ酵素を開裂して活性形態にすることにより、細胞プロセスに有意な影響を与える。蛋白質キナーゼの活性形態は、転写制御、イオンチャンネル機能およびシグナリング蛋白質活性を含む、基礎細胞プロセスに影響を与える、種々のリン酸化プロセスを触媒する。
【００１０】
ＰＤＥを調査した研究者らは、一般的に、アミノ酸配列、基質の内因性および外因性レギュレーターへの特異性および選択性に基づいて区別される少なくとも１１種の異なるＰＤＥファミリーが存在することを認めている。これらのファミリーは、ＰＤＥ１〜ＰＤＥ１１として一般的に知られている。加えて、研究者らは、環状ヌクレオチド濃度が、インビボ炎症応答において重要な因子であることを見出した。したがって、多くの研究は、炎症応答に影響を与える手段として、環状ヌクレオチドの濃度に影響を与える方法を対象としていた。特にＰＤＥ４活性が注目されていた。一の有望な研究分野は、ＰＤＥ活性を阻害する小有機分子の開発である。ＰＤＥ活性を阻害することにより、これらの小有機分子は、（不活性な）対応する５’−モノホスフェートに変換される環状ヌクレオチドの量を減少させ、その結果、環状ヌクレオチド濃度が上昇し、間接的に、細胞内の蛋白質キナーゼ活性を増加させる。
【００１１】
ＲＯＬＩＰＲＡＭ（登録商標）（Schering AG）は、ＰＤＥ４に関連するこのような組成物の開発を試みた一例である。しかしながら、ＲＯＬＩＰＲＡＭ（登録商標）は、抗炎症活性を示すが、また、嘔吐（嘔気嘔吐としても知られている）および胃酸分泌の増強作用を含む望ましくない副作用を示すことも知られている。これらの望ましくない副作用により、ＲＯＬＩＰＲＡＭ（登録商標）の抗炎症医薬としての開発は廃案となった。
【００１２】
本発明は、カンナビノイド２モジュレーターおよびその医薬上許容される誘導体およびＰＤＥ４阻害剤およびその医薬上許容される誘導体の組合せ、それらの組合せを含有する医薬組成物およびその使用を提供する
【００１３】
一の態様において、本発明は、ＣＢ２受容体の活性により介在される症状またはＰＤＥ４により介在される症状を患っているヒトまたは動物対象の治療方法であって、該対象に、治療的に有効な量の１種またはそれ以上のＣＢ２モジュレーターまたはその医薬上許容される誘導体および１種またはそれ以上のＰＤＥ４阻害剤またはその医薬上許容される誘導体の組合せを投与することを含む方法を提供する。
【００１４】
別の態様において、本発明は、受容体またはＰＤＥ４により介在される疾患の治療における、１種またはそれ以上のＣＢ２モジュレーターまたはその医薬上許容される誘導体および１種またはそれ以上のＰＤＥ４阻害剤またはその医薬上許容される誘導体の組合せの使用を提供する。
【００１５】
別の態様において、本発明は、受容体またはＰＤＥ４により介在される疾患の治療用の医薬の製造における、１種またはそれ以上のＣＢ２モジュレーターおよび１種またはそれ以上のＰＤＥ４阻害剤の組合せの使用を提供する。
【００１６】
適当なカンナビノイド２モジュレーターは、同時継続の国際特許出願ＷＯ０４／０１８４３３、ＷＯ０４／０１８４３４、ＷＯ０４／０２９０２７およびＷＯ０４／０２９０２６に開示されている。これらの化合物は、本明細書において、それぞれ、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）で示される化合物と称される。
【００１７】
式（Ｉ）：
【化１】
2007520538.tif 000003
で示される化合物において、
Ｙは、１、２または３個の置換基により置換されているフェニルであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびハロ置換Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２は、（ＣＨ２）ｍＲ３であり、ここに、ｍは０または１であるか；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合しているＮと一緒になって、置換されていてもよい４〜８員の非芳香族ヘテロサイクリル環を形成し；
Ｒ３は、置換されていてもよい４〜８員の非芳香族ヘテロサイクリル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよい直鎖または分枝鎖Ｃ１−１０アルキル、置換されていてもよいＣ５−７シクロアルケニルまたはＲ５であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはハロ置換Ｃ１−６アルキル、ＣＯＣＨ３およびＳＯ２Ｍｅから選択され；
Ｒ５は：
【化２】
2007520538.tif 000004
（式中、ｐは０、１または２であり、ＸはＣＨ２またはＯである）
であり；
Ｒ６は、メチル、クロロまたはＣＨｘＦｎであり、ここに、ｎは１、２または３であり、ｘは０、１または２であり、ｎおよびｘは合計して３までであり；
Ｒ７は、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲ８ａＲ８ｂ、ＮＨＣＯＲ９、ＮＨＳＯ２Ｒ９、ＳＯｑＲ９であり；
Ｒ８ａは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８ｂは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９は、Ｃ１−６アルキルであり；
ｑは、０、１または２である。
【００１８】
一の特別な具体例において、Ｙは置換フェニルである。
一の特別な具体例において、Ｙは、１または２個の置換基により置換されている。一置換である場合、一の特別な具体例において、置換基は３位にある。二置換である場合、一の特別な具体例において、置換基は、２および４位にある。
【００１９】
Ｙが置換されている場合、置換基は、好ましくは、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ基、シアノ基、ハロ、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＯＯＨ、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、ＳＣ１−６アルキルまたはＳＯ２ＮＲ８ａＲ８ｂから選択され、ここに、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは上記と同意義である。
【００２０】
一の特別な具体例において、Ｙは、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、ＣＦ３、メチル、ＣＦ３Ｏ−またはＳＣＨ３およびメトキシにより；より特別にはハロ、シアノまたはメトキシにより置換されている。
【００２１】
一の特別な具体例において、式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉａ）：
【化３】
2007520538.tif 000005
［式中：
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびハロ置換Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２は（ＣＨ２）ｍＲ３であり、ｍは０または１であり；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒なって、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジニル、アザピン、オキサピン、アザシクロオクタニル、アザオキサシクロオクタニルおよびアザチアシクロオクタニルから選択される、４〜８員の非芳香環を形成し、これらはいずれも、非置換であっても、またはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ基、シアノ基、ハロ、スルホニル基、メチルスルホニル、ＮＲ８ａＲ８ｂ、ＮＨＣＯＣＨ３、（＝Ｏ）および−ＣＯＮＨＣＨ３から選択される１、２または３個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ３は、２−または３−アゼチジニル、オキセタニル、チオキセタニル、チオキセタニル−ｓ−オキシド、チオキセタニル−ｓ，ｓ−ジオキシド、ジオキサラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル−ｓ，ｓ−ジオキシド、テトラヒドロピリジニル、アザピン、オキサピン、アザシクロオクタニル、アザオキサシクロオクタニル、アザチアシクロオクタニル、オキサシクロオクタニル、チアシクロオクタニル、Ｃ３−８シクロアルキル基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニルまたはＲ５であり、これらはいずれも、非置換であっても、あるいは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ基、シアノ基、ハロ、スルホニル基、メチルスルホニル、ＮＲ８ａＲ８ｂ、ＮＨＣＯＣＨ３、（＝Ｏ）および−ＣＯＮＨＣＨ３から選択される１、２または３個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ基、シアノ基、ハロ、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＯＯＨ、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、ＳＣ１−６アルキルおよびＳＯ２ＮＲ８ａＲ８ｂから選択され；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはハロ置換Ｃ１−６アルキル、ＣＯＣＨ３およびＳＯ２Ｍｅから選択され；
Ｒ５は：
【化４】
2007520538.tif 000006
（式中、ｐは０、１または２であり、ＸはＣＨ２またはＯである）
であり；
Ｒ６は、メチル、クロロまたはＣＨｘＦｎであり、ここに、ｎは１、２または３であり、ｘは０、１または２であり、ｎおよびｘは合計して３までであり；
Ｒ７は、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲ８ａＲ８ｂ、ＮＨＣＯＲ９、ＮＨＳＯ２Ｒ９、ＳＯｑＲ９であり；
Ｒ８ａは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８ｂは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９は、Ｃ１−６アルキルであり；
ｑは、０、１または２であり；
ｄは、０、１、２または３である］
で示される化合物である。
【００２２】
一の特別な具体例において、Ｒ１は水素である。
一の特別な具体例において、Ｒ４はＣ１−６アルキルまたは水素であり、より好ましくはメチルまたは水素であり、さらにより好ましくは水素である。
【００２３】
別に、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合しているＮと一緒になって、置換されていてもよい５または６員の非芳香族ヘテロサイクリル環を形成する。
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合しているＮと一緒になって、置換されている４〜８員の非芳香族ヘテロサイクリル環を形成する場合、またはＲ３が置換されている場合、置換基は、好ましくは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ基、シアノ基、ハロ、スルホニル基、メチルスルホニル、ＮＲ８ａＲ８ｂ、ＮＨＣＯＣＨ３、（＝Ｏ）または−ＣＯＮＨＣＨ３から選択される。
【００２４】
一の特別な具体例において、Ｒ６はＣＨｘＦｎ、例えばＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆであり、より好ましくはＣＦ３である。
【００２５】
一の特別な具体例において、Ｒ５は：
【化５】
2007520538.tif 000007
［式中、ｐは、０、１または２である）
である。
【００２６】
一の特別な具体例において、Ｒ７はＯＨである。
一の特別な具体例において、Ｒ３は、置換されていてもよい４〜８員の非芳香族ヘテロサイクリル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよい直鎖または分枝鎖Ｃ１−１０アルキルまたはＲ５である。
【００２７】
一の特別な具体例において、Ｒ３が置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基または置換されていてもよい４〜８員の非芳香族ヘテロサイクリルである場合、ｍは１である。
一の特別な具体例において、Ｒ３は、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基または置換されていてもよい４または６員の非芳香族ヘテロサイクリルである。
【００２８】
一の特別な具体例において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合しているＮと一緒になって、４〜８員の非芳香族ヘテロサイクリル環を形成し、これらは、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペリジニルおよびテトラヒドロピリジニルから選択される。
【００２９】
一の特別な具体例において、Ｒ３が、非芳香族ヘテロサイクリルである場合、これは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル−ｓ，ｓ−ジオキシド、テトラヒドロピリジニルから選択される。
【００３０】
一の特別な具体例において、式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉｂ）：
【化６】
2007520538.tif 000008
［式中：
Ｒ３は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル−ｓ，ｓ−ジオキシド、テトラヒドロピリジニル、Ｃ３−８シクロアルキル基であり、それらはいずれも、非置換であっても、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ基、シアノ基、ハロ、スルホニル基、メチルスルホニル、ＮＲ８ａＲ８ｂ、ＮＨＣＯＣＨ３、（＝Ｏ）および−ＣＯＮＨＣＨ３から選択される１、２または３個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１０は、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、ＣＦ３、メチル、ＣＦ３Ｏ−またはＳＣＨ３およびメトキシから選択され；
Ｒ４は、水素またはメチルから選択され；
Ｒ８ａは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８ｂは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
ｍは、０または１であり；
ｄは、０、１、２または３である］
で示される化合物である。
【００３１】
一の特別な具体例において、ｍは１である。
【００３２】
一の特別な具体例において、式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉｃ）：
【化７】
2007520538.tif 000009
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合しているＮと一緒になって、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペリジニルおよびテトラヒドロピリジニルから選択される５〜６員の非芳香環を形成し、これらはいずれも、非置換であっても、またはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ基、シアノ基、ハロ、スルホニル基、メチルスルホニル、ＮＲ８ａＲ８ｂ、ＮＨＣＯＣＨ３、（＝Ｏ）および−ＣＯＮＨＣＨ３から選択される１、２または３個の置換基により置換されていもてよく；
Ｒ１０は、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、ＣＦ３、メチル、ＣＦ３Ｏ−またはＳＣＨ３およびメトキシから選択され；
Ｒ４は、水素またはメチルであり；
Ｒ８ａは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８ｂは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
ｄは、０、１、２または３である］
で示される化合物である。
【００３３】
式（ＩＩ）で示される化合物
式（ＩＩ）：
【化８】
2007520538.tif 000010
Ｙは、１、２または３個の置換基により置換されているフェニルであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびハロ置換Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｃ（Ｒ７）２Ｒ３であり；
Ｒ３は、置換されていてもよい５〜６員の芳香族ヘテロサイクリル基またはＡ基：
【化９】
2007520538.tif 000011
であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルおよびハロ置換Ｃ１−６アルキル、ＣＯＣＨ３またはＳＯ２Ｍｅから選択され；
Ｒ６は、メチル、クロロまたはＣＨｘＦｎであり、ここに、ｎは１、２または３であり、ｘは０、１または２であり、ｎおよびｘは合計して３までであり；
Ｒａは、独立して、水素、フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルから選択され；
Ｒｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、スルホニル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＨまたはＮＨＣＯＯＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ７は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり：
ただし、該化合物は：
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド；
２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸２−メトキシ−ベンジルアミド；または
２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸２−ブロモ−ベンジルアミド；
以外である。
【００３４】
一の特別な具体例において、Ｙは、１または２個の置換基により置換されている。モノ置換である場合、一の特別な具体例において、置換基は３位にあり；二置換である場合、一の特別な具体例において、置換基は、２、４−位にある。
【００３５】
Ｙに関する置換基は、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ基、シアノ基、ハロ、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、ＣＯＯＨ、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＣ１−６アルキル、ＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｓ０２ＮＲ８ａＲ８ｂから選択され、ここに、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、独立して、Ｈまたは上記と同意義のＣ１−６アルキルから選択される。
【００３６】
一の特別な具体例において、Ｙは、ハロ、シアノまたはメトキシにより置換されている。
一の特別な具体例において、Ｒ１は、水素またはＣ１−６アルキルであり、より好ましくは、水素である。
【００３７】
一の特別な具体例において、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルまたは水素であり、より好ましくは、メチルまたは水素であり、さらにより好ましくは、水素である。
一の特別な具体例において、Ｒ２は、ＣＨ２Ｒ３である。
【００３８】
一の特別な具体例において、Ｒ３は、Ａ基、ピリジニルまたはピリミジニルであり、それらはいずれも、置換されていてもよい。
Ｒ３が、置換５〜６員の芳香族ヘテロサイクリル基である場合、置換基は、好ましくは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、スルホニル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＮＣＯＣＨ３、（＝Ｏ）、ＣＯＮＨＣＨ３、メチルスルホニル、ＮＲ８ａＲ８ｂから選択され、ここに、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルから選択され；
【００３９】
一の具体例において、ハロはフルオロである。
一の特別な具体例において、Ｒ３が５〜６員の芳香族ヘテロサイクリル基である場合、置換基はハロ、メトキシおよびシアノである。
一の特別な具体例において、Ｒｂは、水素、ハロ、メトキシおよびシアノから選択される。
一の特別な具体例において、Ｒ６はＣＨｘＦｎであり、より好ましくはＣＦ３である。
【００４０】
少なくとも、本明細書に記載のＣＢ２アッセイにおいて、以下の化合物：
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド；
２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸２−メトキシ−ベンジルアミド；および
２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸２−ブロモ−ベンジルアミド；
は不活性であることを見出した。
【００４１】
式（ＩＩＩ）で示される化合物
式（ＩＩＩ）：
【化１０】
2007520538.tif 000012
で示される化合物において、
Ｙは、１、２または３個の置換基により置換されているフェニルであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはハロ置換Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２は、（ＣＨ２）ｍＲ３であり；
Ｒ３は、非置換または置換された５〜６員の芳香族ヘテロサイクリル基またはＡ基：
【化１１】
2007520538.tif 000013
であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはハロ置換Ｃ１−６アルキル、ＣＯＣＨ３、およびＳＯ２Ｍｅから選択され；
Ｒ６は、非置換または置換（Ｃ１−６）アルキルまたはクロロであり、Ｒ１０は水素であるか、あるいはＲ１０は、非置換または置換（Ｃ１−６）アルキルまたはクロロであり、Ｒ６は水素であり；
Ｒａは、独立して、水素、フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルから選択され；
Ｒｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、スルホニル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ３およびＣＯＮＨＣＨ３から選択され；
ｍは、１または２である。
【００４２】
一の特別な具体例において、Ｙは、１または２個の置換基により置換されている。一置換である場合、一の特別な具体例において、置換基は３位にある。
Ｙに関する置換基は、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ＣＯＯＨ、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＣＨ３、Ｃ１−６アルキニル、Ｃ１−６アルキニルＳＯ２ＮＲ８ａＲ８ｂから選択され、ここに、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、独立して、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択される。
【００４３】
一の特別な具体例において、Ｙは、ハロ、シアノ、メトキシ、メチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシにより置換されている。
一の特別な具体例において、Ｒ２はＣＨ２Ｒ３である。
【００４４】
一の特別な具体例において、式（ＩＩＩ）で示される化合物は、式（ＩＩＩａ）：
【化１２】
2007520538.tif 000014
［式中：
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはハロ置換Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒ３は、フラニル、ジオキサラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、チエニル、ピラゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルまたはテトラジニルであり、これらは、非置換であるか、あるいはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、スルホニル、ＣＯＮＨ２およびＣＯＯＨから選択される１、２または３個の置換基により置換されていてもよく、またはＲ３はＡ基：
【化１３】
2007520538.tif 000015
であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはハロ置換Ｃ１−６アルキル、ＣＯＣＨ３およびＳＯ２Ｍｅから選択され；
Ｒ６は、非置換または置換（Ｃ１−６）アルキル、クロロであり、Ｒ１０は水素であるか、あるいはＲ１０は、非置換または置換（Ｃ１−６）アルキルまたはクロロであり、Ｒ６は水素であり；
Ｒａは、独立して、水素、フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルから選択され；
Ｒｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、スルホニル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ３およびＣＯＮＨＣＨ３から選択され；
Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキニル、Ｃ１−６アルキニル、ＳＯ２ＮＲ８ａＲ８ｂであり；
ｄは、１、２、または３であり：
ｍは、１または２であり；
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、独立して、水素またはＣ１−６アルキルから選択される］
で示される化合物である。
【００４５】
一の特別な具体例において、Ｒ１は、水素またはＣ１−６アルキルであり、より特別には水素である。
一の特別な具体例において、Ｒ４は、水素またはメチルであり、より特別には水素である。
【００４６】
一の特別な具体例において、Ｒ３は、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾイル、オキサジアゾイル、トイラゾリルまたはピラジニルであり、これらはいずれも、非置換であるか、または置換されていてもよく、あるいは、Ａ基であり、一の特別な具体例において、Ｒ３は、Ａ基、ピリジニルまたはピリミジニルである。さらに特別な具体例において、Ｒ３は、Ａ基またはピリジニルである。
Ｒ３が、置換５〜６員の芳香族ヘテロサイクリル基である場合、置換基は、好ましくは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、スルホニル、ＣＯＮＨ２およびＣＯＯＨから選択される。好ましくは、ハロは、フルオロである。
【００４７】
一の特別な具体例において、Ｒが、５〜６員の芳香族ヘテロサイクリル基である場合、置換基は、ハロ、メトキシ、およびシアノである。
Ｒ６またはＲ１０は、置換アルキル基であり、これらは、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ハロ、ＮＲ８ａＲ８ｂ、ＣＯＮＲ８ａＲ８ｂ、ＳＯ２ＮＲ８ａＲ８ｂ、ＮＲ８ａＣＯＲ８ｂまたはＮＲ８ａＳＯ２Ｒ８ｂから選択され、好ましくは、ヒドロキシまたはフッ素である、１、２または３個の置換基により置換されていてもよい。
【００４８】
一の特別な具体例において、Ｒ６は、置換または非置換の（Ｃ１−６）アルキル、クロロまたはＣＨｘＦｎであり、ここに、ｎは１、２または３であり、ｘは０、１または２であり、ｎおよびｘは合計して３までであり、Ｒ１０は水素であるか、またはＲ１０は、置換または非置換の（Ｃ１−６）アルキル、クロロまたはＣＨｘＦｎであり、ここに、ｎは１、２または３であり、ｘは０、１または２であり、ｎおよびｘは合計して３までであり、Ｒ６は水素である。
【００４９】
一の特別な具体例において、Ｒ６は、ｔ−ブチル、イソプロピルまたはＣＨｘＦｎであり、より好ましくは、Ｒ６は、イソプロピルまたはＣＨｘＦｎであり、さらにより好ましくは、イソプロピルまたはＣＦ３であり、Ｒ１０は水素であり、あるいはＲ１０は、ｔ−ブチル、イソプロピルまたはＣＨｘＦｎであり、より好ましくは、Ｒ１０は、イソプロピルまたはＣＨｘＦｎであり、より好ましくはイソプロピルまたはＣＦ３であり、Ｒ６は、水素である。
【００５０】
一の特別な具体例において、Ｒｂは、ハロ、メトキシおよびシアノから選択される。
一の特別な具体例において、Ｒ６は、（Ｃ１−６）アルキル、クロロまたはＣＨｘＦｎであり、ここに、ｎは１、２または３であり、ｘは０、１または２であり、ｎおよびｘは合わせて３までであり、Ｒ１０は水素である。
【００５１】
別に、式（ＩＩＩ）で示される化合物は、式（ＩＩＩｂ）：
【化１４】
2007520538.tif 000016
［式中：
Ｙは、１、２または３個の置換基により置換されているフェニルであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはハロ置換Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２はＣＨ２Ｒ３であり；
Ｒ３は、置換されていてもよい５〜６員の芳香族ヘテロサイクリル基、またはＡ基：
【化１５】
2007520538.tif 000017
であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはハロ置換Ｃ１−６アルキル、ＣＯＣＨ３またはＳＯ２Ｍｅから選択され；
Ｒ６は、（Ｃ１−６）アルキル、クロロまたはＣＨｘＦｎであり、ここに、ｎは１、２、または３であり、ｘは０、１または２であり、ｎおよびｘは合計して３までであり、Ｒ１０は水素であるか、あるいはＲ１０は、（Ｃ１−６）アルキル、クロロまたはＣＨｘＦｎであり、ここに、ｎは１、２または３であり、ｘは０、１または２であり、ｎおよびｘは合計して３までであり、Ｒ６は水素であり；
Ｒａは、独立して、水素、フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルから選択され；
Ｒｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシ基、シアノ基、ハロ、スルホニル基、ＣＯＮＨ２またはＣＯＯＨから選択される］
で示される化合物である。
【００５２】
式（ＩＶ）で示される化合物
式（ＩＶ）：
【化１６】
2007520538.tif 000018
Ｙは、非置換または１、２または３個の置換基により置換されているフェニルであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはハロ置換Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２は、（ＣＨ２）ｍＲ３であり、ここに、ｍは０または１であり；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合しているＮで一緒になって、置換されていてもよい４〜８員の非芳香族ヘテロサイクリル環を形成し；
Ｒ３は、４〜８員の非芳香族ヘテロサイクリル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ２−１０アルキニルまたはＣ３−８シクロアルキニル（これらはいずれも、非置換または置換されていてもよい）またはＲ５であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはハロ置換Ｃ１−６アルキル、ＣＯＣＨ３またはＳＯ２Ｍｅから選択され；
Ｒ５は：
【化１７】
2007520538.tif 000019
（式中、ｐは０、１または２であり、ＸはＣＨ２、ＯまたはＳである）
であり；
Ｒ６は、置換または非置換の（Ｃ１−６）アルキルまたはクロロであり、Ｒ１０は水素であるか、あるいはＲ１０は、置換または非置換の（Ｃ１−６）アルキルまたはクロロであり、Ｒ６は水素であり；
Ｒ７は、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲ８ａＲ８ｂ、ＮＨＣＯＲ９、ＮＨＳＯ２Ｒ９またはＳＯｑＲ９であり；
Ｒ８ａは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８ｂは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９は、Ｃ１−６アルキル；
ｑは、０、１または２である。
【００５３】
一の特別な具体例において、Ｙは、置換フェニルである。一の特別な具体例において、Ｙは、１または２個の置換基により置換されている。一置換である場合、一の特別な具体例において、置換基は３位にある。
Ｙが置換されている場合、置換基は、好ましくは、：Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ基、シアノ基、ハロ、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−６アルキニル、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、またはＳＯ２ＮＲ８ａＲ８ｂから選択され、ここに、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは上記と同意義である。
一の特別な具体例において、Ｙは、ハロ、シアノ、メトキシ、トリフルオロメトキシまたはメチルにより置換されている。
【００５４】
一の特別な具体例において、式（ＩＶ）で示される化合物は、式（ＩＶａ）：
【化１８】
2007520538.tif 000020
［式中：
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはハロ置換Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２は、（ＣＨ２）ｍＲ３であり、ここに、ｍは０または１であり；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合しているＮと一緒にあって、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジニル、アザピン、オキサピン、アザシクロオクタニル、アザオキサシクロオクタニルおよびアザチアシクロオクタニルから選択される、非芳香族ヘテロサイクリル環を形成し、これらはいずれも、非置換であるか、あるいは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、スルホニル、メチルスルホニル、ＮＲ８ａＲ８ｂ、ＣＨ２フェニル、ＮＨＣＯＣＨ３、（＝Ｏ）、ＣＯＮＨＣＨ３およびＮＨＳＯ２ＣＨ３から選択される１、２または３個の置換基により置換されていてもよく；；
Ｒ３は、２−または３−アゼチジニル、オキセタニル、チオキセタニル、チオキセタニル−ｓ−オキシド、チオキセタニル−ｓ，ｓ−ジオキシド、ジオキサラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル−ｓ，ｓ−ジオキシド、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル−ｓ，ｓ−ジオキシド、テトラヒドロピリジニル、ジオキサニル、テトラヒドロ−チオピラン１，１ジオキシド、アザピン、オキサピン、アザシクロオクタニル、アザオキサシクロオクタニル、アザチアシクロオクタニル、オキサシクロオクタニル、チアシクロオクタニル、Ｃ３−８シクロアルキル基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ２−１０アルキニルまたはＣ３−８シクロアルキニルまたはＲ５であり；これらはいずれも、非置換であるか、あるいは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、スルホニル、メチルスルホニル、ＮＲ８ａＲ８ｂ、ＣＨ２フェニル、ＮＨＣＯＣＨ３、（＝Ｏ）、ＣＯＮＨＣＨ３およびＮＨＳＯ２ＣＨ３から選択される１、２または３個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはハロ置換Ｃ１−６アルキル、ＣＯＣＨ３またはＳＯ２Ｍｅから選択され；
Ｒ５は：
【化１９】
2007520538.tif 000021
（式中、ｐは０、１または２であり、ＸはＣＨ２、ＯまたはＳである）
であり；
Ｒ６は、置換または非置換の（Ｃ１−６）アルキルまたはクロロであり、Ｒ１０は水素であるか、あるいは、Ｒ１０は、置換または非置換の（Ｃ１−６）アルキルまたはクロロであり、Ｒ６は水素であり；
Ｒ７は、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲ８ａＲ８ｂ、ＮＨＣＯＲ９、ＮＨＳＯ２Ｒ９またはＳＯｑＲ９であり；
Ｒ８ａは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８ｂは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＯＯＨ、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシＳＯ２ＮＲ８ａＲ８ｂまたはＣ１−６アルキニルであり；
ｑは、０、１または２であり；
ｄは、０、１、２、または３である］
で示される化合物である。
【００５５】
一の特別な具体例において、Ｒ１は水素である。
一の特別な具体例において、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルまたは水素であり、より好ましくはメチルまたは水素であり、さらにより好ましくは水素である。
一の特別な具体例において、ＸはＣＨ２またはＯである。
【００５６】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合しているＮと一緒になって、置換されている４〜８員の非芳香族ヘテロサイクリル環を形成する場合、またはＲ３が置換されている場合、これらは、好ましくは：Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ基、シアノ基、ハロ、スルホニル基、メチルスルホニル、ＮＲ８ａＲ８ｂ、ＣＨ２フェニル、ＮＨＣＯＣＨ３、（＝Ｏ）、ＣＯＮＨＣＨ３またはＮＨＳＯ２ＣＨ３から選択される、１、２または３個の置換基により置換されており、ここに、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、上記式（ＩＶ）の記載と同意義である。
Ｒ６またはＲ１０が、置換アルキル基である場合、これらは、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ハロ、ＮＲ８ａＲ８ｂ、ＣＯＮＲ８ａＲ８ｂ、ＳＯ２ＮＲ８ａＲ８ｂ、ＮＲ８ａＣＯＲ８ｂまたはＮＲ８ａＳＯ２Ｒ８ｂ、好ましくはヒドロキシまたはフッ素から選択される、１、２または３個の置換基により置換されている。
【００５７】
一の特別な具体例において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合しているＮと一緒になって、置換されていてもよい５または６員の非芳香族ヘテロサイクリル環を形成する。
一の特別な具体例において、Ｒ６は、置換または非置換の（Ｃ１−６）アルキル、クロロまたはＣＨｘＦｎであり、ここに、ｎは１、２または３であり、ｘは０、１または２であり、ｎおよびｘは合計して３までであり、Ｒ１０は水素であるか、あるいはＲ１０は、置換または非置換の（Ｃ１−６）アルキル、クロロまたはＣＨｘＦｎであり、ここに、ｎは１、２、または３であり、ｘは０、１または２であり、ｎおよびｘは合計して３までであり、Ｒ６は水素である。
【００５８】
一の特別な具体例において、Ｒ６は、ｔ−ブチル、イソプロピルまたはＣＨｘＦｎであり、より好ましくは、Ｒ６は、イソプロピルまたはＣＨｘＦｎであり、さらにより好ましくは、イソプロピルまたはＣＦ３であり、Ｒ１０は水素であるか、あるいは、Ｒ１０はｔ−ブチル、イソプロピルまたはＣＨｘＦｎであり、より好ましくは、Ｒ１０は、イソプロピルまたはＣＨｘＦｎであり、より好ましくは、イソプロピルまたはＣＦ３であり、Ｒ６は水素である。
一の特別な具体例において、Ｒ１０は水素である。
一の特別な具体例において、Ｒ７はＯＨである。
【００５９】
一の特別な具体例において、Ｒ５は：
【化２０】
2007520538.tif 000022
［式中、ｐは、０、１または２である］
である。
【００６０】
一の特別な具体例において、Ｒ３が置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基または置換されていてもよい４〜８員の非芳香族ヘテロサイクリルである場合、ｍは１である。
一の特別な具体例において、Ｒ３は、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基または置換されていてもよい４または６員の非芳香族ヘテロサイクリルである。
【００６１】
一の特別な具体例において、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合しているＮと一緒になって、置換されていてもよいヘテロサイクリル環を形成し、該環は、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびテトラヒドロピリジニルから選択される。
一の特別な具体例において、Ｒ３は、ジオキサラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル−ｓ，ｓ−ジオキシド、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジオキサニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、チオモルホリニル−ｓ，ｓ−ジオキシドおよびテトラヒドロピリジニルから選択される置換されていてもよい非芳香族ヘテロサイクリル基である。
【００６２】
別に、式（ＩＶ）で示される化合物は、式（ＩＶｂ）：
【化２１】
2007520538.tif 000023
［式中：
Ｒ１は、水素から選択され；
Ｒ２は、（ＣＨ２）ｍＲ３であり、ここに、ｍは０または１であり；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合しているＮと一緒になって、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジニルを形成し、これらはいずれも、非置換であっても、またはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、スルホニル、メチルスルホニル、ＮＲ８ａＲ８ｂ、ＣＨ２フェニル、ＮＨＣＯＣＨ３、（＝Ｏ）、ＣＯＮＨＣＨ３およびＮＨＳＯ２ＣＨ３から選択される、１、２または３個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ３は、ジオキサラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル−ｓ，ｓ−ジオキシド、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル−ｓ，ｓ−ジオキシド、ジオキサニル、テトラヒドロピリジニル、Ｃ３−８シクロアルキル基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−１０アルキルであり；それらのいずれも、非置換であってもよく、またはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、スルホニル、メチルスルホニル、ＮＲ８ａＲ８ｂ、ＣＨ２フェニル、ＮＨＣＯＣＨ３、（＝Ｏ）、ＣＯＮＨＣＨ３またはＮＨＳＯ２ＣＨ３から選択される、１、２または３個の置換基により置換されていてもよく；あるいはＲ５であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはハロ置換Ｃ１−６アルキル、ＣＯＣＨ３またはＳＯ２Ｍｅから選択され；
Ｒ５は：
【化２２】
2007520538.tif 000024
であり；
Ｒ６は、置換または非置換の（Ｃ１−６）アルキルまたはクロロであり；
Ｒ８ａは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８ｂは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＯＯＨ、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、ＳＯ２ＮＲ８ａＲ８ｂまたはＣ１−６アルキニルであり；
ｄは、０、１、２、または３である］
で示される化合物である。
【００６３】
別に、式（ＩＶ）で示される化合物は、式（ＩＶｃ）：
【化２３】
2007520538.tif 000025
［式中：
Ｙは、１、２または３個の置換基により置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはハロ置換Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２は（ＣＨ２）ｍＲ３であり、ここに、ｍは０または１であり；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合しているＮと一緒になって、置換されていてもよい５または６員の非芳香族ヘテロサイクリル環を形成し；
Ｒ３は、置換されていてもよい４〜８員の非芳香族ヘテロサイクリル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよい直鎖または分枝鎖Ｃ１−１０アルキルまたはＲ５であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはハロ置換Ｃ１−６アルキル、ＣＯＣＨ３またはＳＯ２Ｍｅから選択され；
Ｒ５は：
【化２４】
2007520538.tif 000026
（式中、ｐは、０、１または２である）
であり；
Ｒ６は、（Ｃ１−６）アルキル、クロロまたはＣＨｘＦｎであり、ここに、ｎは１、２または３であり、ｘは０、１または２であり、ｎおよびｘは合計して３までであり、Ｒ１０は水素であるか、あるいは、Ｒ１０は、（Ｃ１−６）アルキル、クロロまたはＣＨｘＦｎであり、ここに、ｎは１、２または３であり、ｘは０、１または２であり、ｎおよびｘは合計して３までであり、Ｒ６は水素であり；
Ｒ７は、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲ８ａＲ８ｂ、ＮＨＣＯＲ９、ＮＨＳＯ２Ｒ９、ＳＯｑＲ９であり；
Ｒ８ａは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８ｂは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９は、Ｃ１−６アルキルであり；
ｑは、０、１または２である］
で示される化合物から選択される。
【００６４】
式（Ｉ）〜（ＩＶ）で示される化合物ＣＢ２モジュレーターは、その医薬上許容される誘導体を含むことは理解されるだろう。一の特別な具体例において、カンナビノイド２モジュレーターは、ＣＢ１に対するよりもＣＢ２に対して選択的である。好ましくは、カンナビノイド２モジュレーターは１００倍選択的である。好ましくは、式（Ｉ）で示される化合物は、クローン化ヒトカンナビノイドＣＢ２受容体でのＥＣ５０値がクローン化ヒトカンナビノイドＣＢ１受容体でのＥＣ５０値の少なくとも１００倍であるか、またはＣＢ１受容体での有効性が１０％未満である。
【００６５】
本発明で有用なＰＤＥ４阻害剤は、ＰＤＥ４酵素を阻害することが知られている、あるいはＰＤＥ４阻害剤として作用することが見出されているいずれもの化合物であってもよく、ただ１つまたは本質的にただ１つのＰＤＥ４阻害剤であり、ＰＤＥ４と同様にＰＤＥファミリーの他の員の治療効果を示す程度に阻害する化合物ではない。一般的には、ロリプラムと高アフィニティーで結合するＰＤＥ４触媒形態のＩＣ５０をロリプラムと低アフィニティーで結合する形態のＩＣ５０で除したものである、ＩＣ５０比が約０．１またはそれ以上であるＰＤＥ４アンタゴニストを使用することが好ましい。本発明の組合せは、炎症の治療に用いることができ、気管支拡張剤としても用いることができる。
【００６６】
阻害剤と結合したヒト単球組み換えＰＤＥ４（ｈＰＤＥ４）には２つの結合形態があることが解っている。このことは、ｈＰＤＥ４が２つの別個の形態で存在することにより説明される。一方はロリプラムおよびデンブフィリン等に高アフィニティーで結合し、そして、他方はこれらの化合物と低アフィニティーで結合する。本発明に用いるのに好ましいＰＤＥ４阻害剤は、良好な治療比を有する化合物、すなわち、酵素がロリプラムと低アフィニティーで結合する形態である場合にｃＡＭＰ触媒活性を優先的に阻害し、したがって、ロリプラムと高アフィニティーで結合する形態を阻害することに明らかに関連する副作用を減少させる化合物であるだろう。これを別の言い方で表すと、好ましい化合物は、ロリプラムに高アフィニティーで結合するＰＤＥ４触媒形態のＩＣ５０を、ロリプラムに低アフィニティーで結合する形態のＩＣ５０により除したものである、ＩＣ５０比が約０．１またはそれ以上の化合物であるだろう。
【００６７】
これらの方法をより詳しく記載している米国特許第５，９９８，４２８号を参照のこと。これは出典明示により本明細書に組み入れる。
【００６８】
０．５より大きいＩＣ５０比を有するＰＤＥ４阻害剤および特に１．０より大きい比を有する化合物が最も好ましい。
【００６９】
好ましいＰＤＥ４化合物は、シロミラスト（cilomilast）またはＡｒｉｆｌｏ（登録商標）としても知られているｃｉｓ［シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−］、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オンおよびｃｉｓ［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］である。米国特許第５，４４９，６８６号および第５，５５２，４３８号に記載の方法により調製することができる。本発明の用いることができる特定の阻害剤である他のＰＤＥ４阻害剤は、ＡＳＴＡ ＭＥＤＩＣＡからのＡＷＤ−１２−２８１（Hofgen, N. et al. 15th EFMC Int Symp Med Chem (Sept 6-10, Edinburgh) 1998, Abst P.98）；ＮＣＳ−６１３（ＩＮＳＥＲＭ）である９−ベンジルアデニン誘導体；Ｃｈｉｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈからのＤ−４４１８；ＣＩ−１０１８（ＰＤ−１６８７８７；Parke-Davis/Warner-Lambert）として特定されているベンゾジアゼピンＰＤＥ４阻害剤；ＷＯ９９１６７６６に開示されているＫｙｏｗａ Ｈａｋｋｏのベンゾジオキソール誘導体；Ｎａｐｐ（Landells, L.J. et al. Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (Sept 19-23, Geneva) 1998] 1998, 12(Suppl. 28): Abst P2393）からのＶ−１１２９４Ａ；ロフルミラスト（ＣＡＳ参照番号１６２４０１−３２−３）およびＢｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ（現在はAltana）からのフタラジノン（ＷＯ９９／４７５０５）；またはＴ−４４０として同定されているＮＣＳ−６１３（ＩＮＳＥＲＭ）（Tanabe Seiyaku; Fuji, K. et al. J Pharmacol Exp Ther, 1998, 284(1): 162）である。
【００７０】
さらなるＰＤＥ４阻害剤は、ＷＯ０１／１３９５３の第２〜１５頁に開示されている。特に、アロフィリン（arofylline）、アチゾラム（atizoram）、ＢＡＹ−１９−８００４、ベナフェントリン（benafentrine）、ＢＹＫ−３３０４３、ＣＣ−３０５２、ＣＤＰ−８４０、シパムフィリン（cipamfylline）、ＣＰ−２２０６２９、ＣＰ−２９３１２１、Ｄ−２２８８８、Ｄ−４３９６、デンブフィリン（denbufylline）、フラミナスト（filaminast）、ＧＷ−３６００、イブジラスト（ibudilast）、ＫＦ−１７６２５、ＫＳ−５０６−Ｇ、ラパラフィリン（laprafylline）、ＮＡ−０２２６Ａ、ＮＡ−２３０６３Ａ、ＯＲＧ−２０２４１、ＯＲＧ−３００２９、ＰＤＢ−０９３、ペントキシフィリン（pentoxifylline）、ピクラミラスト（piclamilast）、ロリプラム（rolipram）、ＲＰＲ−１１７６５８、ＲＰＲ−１２２８１８、ＲＰＲ−１３２２９４、ＲＰＲ−１３２７０３、ＲＳ−１７５９７、ＲＳ−２５３４４−０００、ＳＢ−２０７４９９、ＳＢ２１０６６７、ＳＢ２１１５７２、ＳＢ−２１１６００、ＳＢ２１２０６６、ＳＢ２１２１７９、ＳＤＺ−ＩＳＱ−８４４、ＳＤＺ−ＭＮＳ−９４９、ＳＫＦ−１０７８０６、ＳＱ−２０００６、Ｔ−２５８５、チベネラスト（tibenelast）、トラフェントリン（tolafentrine）、ＵＣＢ−２９６４６、Ｖ−１１２９４Ａ、ＹＭ−５８９９７、ＹＭ−９７６およびザルダベリン（zardaverine）から選択される。
好ましくは、ＰＤＥ４阻害剤は、シロミラスト、ＡＷＤ−１２−２８１、ＮＣＳ−６１３、Ｄ−４４１８、ＣＩ−１０１８、Ｖ−１１２９４Ａ、ロフルミラストまたはＴ−４４０から選択される。
【００７１】
本発明は、特記しない限り、以下の定義を用いて記載される。
「医薬上許容される誘導体」なる語は、ＣＢ２モジュレーターまたはＰＤＥ４モジュレーターのいずれもの医薬上許容される塩、エステル、かかるエステルの塩もしくは溶媒和物、またはレシピエントに投与されるとＣＢ２モジュレーターまたは用いられた場合ＰＤＥ４モジュレーターまたはその活性な代謝産物もしくは残基を（直接的または間接的に）提供することのできるいずれもの他の化合物を意味する。
【００７２】
上記した化合物が該化合物における官能基のいずれかにおいてその医薬上許容される誘導体を提供するように修飾されてもよいこと、および化合物が２つ以上の位置で誘導体化されてもよいことは、当業者に明らかであろう。
【００７３】
医薬的使用については、上記の塩は生理学上許容される塩であるが、他の塩は例えば式（Ｉ）〜（ＩＶ）で示される化合物およびその生理学上許容される塩の調製に有用であることは明らかであろう。医薬上許容される塩としては、Berge, Bighley and Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19によって記載されるものが挙げられる。「医薬上許容される塩」なる語は、無機塩基および有機塩基を包含する医薬上許容される非毒性の塩基から調製される塩を含む。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン酸塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛などが挙げられる。医薬上許容される有機非毒性塩基から誘導される塩としては、第一、第二および第三アミン、自然発生の置換アミンを包含する置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン（hydrabamine）、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトロメタミンなどの塩が挙げられる。本発明の化合物が塩基性の場合、塩は無機酸および有機酸を包含する医薬上許容される非毒性の酸から調製されうる。かかる酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸およびｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。
【００７４】
医薬上許容される塩の好ましい例としては、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩、ならびにマレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモン酸、コハク酸、塩酸、硫酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アルパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、リン酸および硝酸から形成される塩が挙げられる。
【００７５】
「ハロゲンまたはハロ」なる用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示すために使用される。
【００７６】
「アルキル」なる用語は、基または基の一部として、直鎖もしくは分枝鎖アルキル基またはその組み合わせ、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、１，１−ジメチルエチル、またはその組み合わせを意味する。  
【００７７】
「アルコキシ」なる用語は、基または基の一部として、鎖と結合した酸素原子を有する直鎖、分枝鎖または環状鎖アルキル基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ基、ペントキシ、ヘキシルオキシ基、シクロペントキシまたはシクロヘキシルオキシ基を意味する。
【００７８】
「シクロアルキル」なる用語は、閉環した３〜８員非芳香族環、例えばシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルまたはシクロオクチルを意味する。
【００７９】
「アルケニル」なる用語は、基または基の一部として、１つまたはそれ以上の二重結合を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素鎖またはその組合せを意味し、例えばエテニル、ｎ−プロペニル、ｉ−プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルまたはその組合せを意味する。
【００８０】
「シクロアルケニル」なる用語は、基または基の一部として、１つまたはそれ以上の二重結合を含む、閉環非芳香族炭素環を意味し、例えばシクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルまたはシクロヘプテニル、またはシクロオクテニルを含む。
「アルキニル」なる用語は、基または基の一部として、直鎖または分枝鎖炭化水素鎖、または１つまたはそれ以上の二重結合を含有する組合せを意味し、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルまたはその組合せを含む。
【００８１】
「シクロアルキニル」は、１つまたはそれ以上の三重結合を含む、閉環非芳香族炭素環を意味し、例えばシクロブチニル、シクロペンチニル、シクロヘキシニルまたはシクロヘプチニルまたはシクロオクチニルを含む。
【００８２】
「アリール」なる用語は、５または６員の芳香環、例えばフェニルまたは環の少なくとも１つが芳香族である７〜１２員の二環系、例えばナフチルを意味する。
【００８３】
式（Ｉ）〜（ＩＶ）で示される化合物において、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合しているＮと一緒になって、置換されていてもよいヘテロサイクリル環を形成する場合、該環は、１、２、３または４個のさらなるヘテロ原子を含有してもよい。環は飽和であっても、不飽和であってもよい。好ましくは、さらにヘテロ原子は、酸素、窒素または硫黄から選択される。４員のヘテロサイクリル環の例としては、アゼチジニルが挙げられる。５員のヘテロサイクリル環の例としては、ピロリジニルが挙げられる。６員のヘテロサイクリル環の例としては、モルホリニル、ピペリジニルまたはピペリジニルが挙げられる。さらなる例としては、テトラヒドロピリジニルが挙げられる。７員のヘテロサイクリル環の例としては、アザピンまたはオキサピンが挙げられる。８員のヘテロサイクリル環の例としては、アザシクロオクタニル、アザオキサシクロオクタニルまたはアザチアシクロオクタニルである。
【００８４】
式（Ｉ）で示される化合物および（ＩＶ）において、Ｒ３が置換されていてもよい非芳香族ヘテロサイクリル基である場合、該環は、１、２、３または４個のヘテロ原子を含有してもよい。好ましくは、ヘテロ原子は、酸素、窒素または硫黄から選択される。４員の基の例としては、２または３アゼチジニル、オキセタニル、チオキセタニル、チオキセタニル−ｓ−オキシド、チオキセタニル−ｓ，ｓ−ジオキシドが挙げられる。５員のヘテロサイクリル基の例としては、この場合、ジオキサラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロチオフェニルが挙げられる。加えて、テトラヒドロチオフェニル−ｓ，ｓ−ジオキシドであってもよい。６員のヘテロサイクリル基である場合、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニルまたはチオモルホリニル−ｓ，ｓ−ジオキシドが挙げられる。加えて、テトラヒドロピリジニル、ジオキサニル、およびテトラヒドロチオピラン−１，１−ジオキシドが挙げられる。７員のヘテロサイクリル環の例としては、アザピンまたはオキサピンが挙げられる。８員の基は、アザシクロオクタニル、アザオキサシクロオクタニルまたはアザチアシクロオクタニル、オキサシクロオクタニルまたはチアシクロオクタニルが挙げられる。
【００８５】
式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で示される化合物において、Ｒ３が（置換されていてもよい）芳香族ヘテロサイクリル基である場合、該環は、１、２、３または４個のヘテロ原子を含有してもいてもよく。好ましくは、ヘテロ原子は、酸素、窒素または硫黄から選択される。５員のヘテロサイクリル基の例としては、この場合、フラニル、ジオキサラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、チエニル、ピラゾリルまたはテトラゾリルを含む。６員のヘテロサイクリル基の例としては、ピリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルまたはテトラジニルが挙げられる。
【００８６】
好ましくは、式（Ｉ）〜（ＩＶ）で示される化合物は、実施例に記載の化合物およびその医薬上許容される誘導体から選択される。
【００８７】
式（Ｉ）で示される化合物および（ＩＩ）は、スキーム１に記載の方法により調製することができる。
【化２５】
2007520538.tif 000027
【００８８】
また、式（Ｉ）で示される化合物は、スキーム２に記載の方法により調製することができる。
【化２６】
2007520538.tif 000028
【００８９】
式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）で示される化合物は、スキーム３に記載の方法により調製することができる。
【化２７】
2007520538.tif 000029
【００９０】
さらに、Ｒ１０が非置換または置換（Ｃ１−６）アルキルまたはクロロであり、Ｒ６が水素である、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）で示される化合物は、スキーム４に記載の方法により調製することができる。
【化２８】
2007520538.tif 000030
【００９１】
さらに、Ｒ１０が非置換または置換（Ｃ１−６）アルキルまたはクロロであり、Ｒ６が水素である、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）で示される化合物は、スキーム５に記載の方法により調製することができる。
【化２９】
2007520538.tif 000031
【００９２】
さらに、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）で示される化合物は、スキーム６に記載の方法により調製することができる。
【化３０】
2007520538.tif 000032
【００９３】
さらに、式（ＩＩＩ）で示される化合物は、スキーム７に記載の方法により調製することができる。
【化３１】
2007520538.tif 000033
【００９４】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）で示される化合物は、全ての異性体、全ての幾何、互変および光学形態およびその混合物（例えば、ラセミ混合物）を包含することが理解されるべきである。付加的なキラル中心が式（Ｉ）で示される化合物に存在する場合、全ての可能なジアステレオマー（その混合物を包含）を包含する。常法によって異なる異性形態の一つを他から分離または分割してもよく、または通常の合成方法または立体特異的合成もしくは不斉合成によって、所定の異性体を得てもよい。
【００９５】
式（Ｉ）〜（ＩＶ）で示される化合物は、結晶または非結晶形態で調製することができ、結晶形態である場合、水和または溶媒和されていてもよい。本発明は、化学量論的水和物または溶媒和物ならびに種々の量の水および／または溶媒を含有する化合物の使用をその範囲内に含む。
【００９６】
本発明の組合せは下記の障害の治療に有用でありうる。かくして、組合せは鎮痛剤として有用でありうる。例えば、それらは疾患修飾および関節構造保存の特性を包含する慢性炎症性疼痛（例えば、関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、通風性関節炎および若年性関節炎に関連した疼痛）の治療；筋骨格疼痛；腰および頚の疼痛；捻挫および挫傷；神経因性疼痛；交感神経性に維持される疼痛；筋炎；癌および線維筋痛症に関連した疼痛；片頭痛に関連した疼痛；インフルエンザまたは感冒のような他のウイルス感染症に関連した疼痛；リウマチ熱；非潰瘍性消化不良のような機能的腸障害、非心臓性胸痛および過敏性大腸症候群に関連した疼痛；心筋虚血に関連する疼痛；術後疼痛；頭痛；歯痛および月経困難症の治療において有用でありうる。
【００９７】
本発明の組合せはまた、多発性硬化症、関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、通風性関節炎および若年性関節炎における疾患修飾または関節構造保存にも有用でありうる。
【００９８】
本発明の組合せは神経因性疼痛の治療に特に有用でありうる。神経因性疼痛症候群はニューロン損傷に続いて発症することがあり、結果として起こる疼痛は何ヶ月もまたは何年もの間、本来の損傷が治癒した後であっても持続することがある。ニューロン損傷は末梢神経、後根、脊髄または脳における特定領域において起こりうる。神経因性疼痛症候群は伝統的にはそれらを引き起こした疾患または事象にしたがって分類される。神経因性疼痛症候群としては、糖尿病性ニューロパシー；坐骨神経痛；非特異性腰痛；多発性硬化症疼痛；線維筋痛；ＨＩＶ関連ニューロパシー；ヘルペス後神経痛；三叉神経痛；および物理的外傷、切断、癌、毒素または慢性炎症症状に起因する疼痛が挙げられる。これらの症状は治療が困難であり、限られた効力を有するいくつかの薬物が知られているが、完全な疼痛管理が達成されることはめったにない。神経因性疼痛の徴候は信じられないほど不均一であり、しばしば、自然発生的な激痛および電撃痛、または継続している灼熱痛として描写される。さらに、「しびれの直りかけのピリピリ感（pins and needles）」のような通常の無痛性感覚に関連する疼痛（知覚異常および感覚不全）、接触に対する感受性増大（知覚過敏症）、非侵害性刺激後の有痛性感覚（動的、静的または熱的異痛症）、侵害刺激に対する感受性増大（熱的、寒冷的、機械的痛覚過敏）、刺激除去後の痛覚の継続（痛覚過敏）または選択的感覚経路の不在もしくは該経路における欠損（痛覚鈍麻）がある。
【００９９】
本発明の組合せはまた、発熱の治療においても有用でありうる。
本発明の組合せはまた、炎症の治療、例えば、皮膚症状（例えば、日焼け、火傷、湿疹、皮膚炎、乾癬）；眼病、例えば、緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎および眼組織に対する急性傷害（例えば、結膜炎）；肺障害（例えば、喘息、気管支炎、気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸困難症候群、鳩飼病、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））；胃腸管障害（例えば、アフタ性潰瘍、クローン病、アトピー性胃炎、痘瘡状胃炎（gastritis varialoforme）、潰瘍性大腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、過敏性大腸症候群、炎症性腸疾患、胃食道逆流症、臓器移植；炎症要素を伴う他の症状、例えば、血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症（sclerodoma）、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、心筋虚血、発熱、全身性エリテマトーデス、腱炎、滑液包炎、およびシェーグレン症候群の治療においても有用でありうる。
【０１００】
本発明の組合せはまた、膀胱炎後の膀胱反射亢進の治療においても有用であり得る。
【０１０１】
本発明の組合せはまた、免疫疾患、例えば、自己免疫疾患、免疫不全症の治療または臓器移植においても有用である。本発明の組合せはまた、ＨＩＶ感染の潜伏期間を長くするのにも有用であり得る。
本発明の組合せはまた、異常な血小板機能の疾患（例えば、閉塞性血管疾患）の治療においても有用であり得る。
本発明の組合せはまた、神経炎、胸焼け、嚥下障害、骨盤過敏症、尿失禁、膀胱炎または掻痒症の治療においても有用であり得る。
【０１０２】
本発明の組合せはまた、利尿作用を有する薬物の調製にも有用であり得る。
本発明の組合せはまた、性交不能症または勃起不全の治療においても有用であり得る。
本発明の組合せはまた、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ’ｓ）およびシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤の血行力学的副作用を緩和するのにも有用であり得る。
【０１０３】
本発明の組合せはまた、神経変性疾患および神経変性、例えば、認知症、特に変性認知症（老人性認知症、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病およびクロイツフェルト−ヤコブ病、運動ニューロン疾患を包含）；血管性認知症（多発梗塞性認知症を包含）；ならびに頭蓋内空間占有性病変に関連した認知症；外傷；感染および関連症状（ＨＩＶ感染を包含）；パーキンソン病における認知症；代謝；毒素；無酸素症およびビタミン欠乏症；および加齢に関連した軽度認知障害、特に、年齢関連記憶障害の治療においても有用である。該化合物はまた、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）および神経炎の治療にも有用であり得る。
【０１０４】
本発明の組合せはまた、神経防護において、および脳卒中発作、心停止、肺バイパス、外傷性脳損傷または脊髄損傷などに続いて起こる神経変性の治療においても有用であり得る。
【０１０５】
本発明の組合せはまた、耳鳴の治療においても有用であり得る。
【０１０６】
本発明の組合せはまた、精神病、例えば、統合失調症、鬱病（本明細書において、精神病性特徴、緊張病性特徴、鬱病性特徴、非定型特徴もしくは産後発症を伴うかまたは伴わない、双極性鬱病、単極性鬱病、単発性もしくは反復性大鬱病エピソード、季節性情動障害、非定型特徴を伴うかまたは伴わない早発性または遅発性の気分変調障害、神経症鬱病および社会恐怖症、例えばアルツハイマー型の認知症に付随的な鬱病、鬱病型分裂情動性障害および心筋梗塞、糖尿病、流産または堕胎などを包含するがそれらに限定されるものではない一般的な医学的症状に起因する抑鬱性障害を包含するものとして使用される）、不安障害（汎発性不安障害および社会的不安障害を包含）、パニック障害、広場恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害および心的外傷後ストレス障害、認知症、健忘性障害および年齢関連記憶障害を包含する記憶障害、神経性食欲不振症および神経性大食症を包含する摂食行動の障害、性的機能不全、睡眠障害（概日リズムの妨害、睡眠異常、不眠症、睡眠時無呼吸およびナルコレプシーを包含）、コカイン、エタノール、ニコチン、ベンゾジアゼピン、アルコール、カフェイン、フェンシクリジン（フェンシクリジン様化合物）、アヘン剤（例えば、大麻、ヘロイン、モルヒネ）、アンフェタミンまたはアンフェタミン関連薬物（例えば、デキストロアンフェタミン、メチルアンフェタミン）またはその組み合わせのような薬物の乱用からの離脱の治療においても有用であり得る。
【０１０７】
本発明の組合せはまた、依存症誘発性薬剤に対する依存の予防または軽減、または該薬剤に対する耐性または逆耐性の予防または軽減にも有用であり得る。依存症誘発性薬剤の例としては、オピオイド（例えば、モルヒネ）、ＣＮＳ抑制剤（例えば、エタノール）、覚醒剤（例えば、コカイン）およびニコチンが挙げられる。
【０１０８】
本発明の組合せはまた、腎不全（腎炎、特に、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、腎炎症候群）、肝機能不全（肝炎、肝硬変）、胃腸障害（下痢）および大腸癌の治療においても有用であり得る。
【０１０９】
本発明のさらなる態様により、免疫障害、炎症性障害、痛み、関節リウマチ、多発性硬化症、変形性関節症、骨粗鬆症、肺障害、例えば喘息、気管支炎、肺気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、ハト飼育者疾患、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および咳または気管支拡張剤で治療することができる障害を患っているヒトまたは動物対象の治療方法であって、該対象に１種またはそれ以上のＣＢ２モジュレーターまたはその医薬上許容される誘導体および１種またはそれ以上のＰＤＥ４阻害剤またはその医薬上許容される誘導体の効果的な組合せを投与することを含む方法を提供する。
【０１１０】
本発明のさらなる態様により、免疫障害、炎症性障害、痛み、関節リウマチ、多発性硬化症、変形性関節症、骨粗鬆症、肺障害、例えば、喘息、気管支炎、肺気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、ハト飼育者疾患、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および咳のような症状または気管支拡張剤で治療することができる障害の治療または予防用の治療剤の製造における、１種またはそれ以上のＣＢ２モジュレーターまたはその医薬上許容される誘導体および１種またはそれ以上のＰＤＥ４阻害剤またはその医薬上許容される誘導体の組合せの使用を提供する。
【０１１１】
好ましくは、疼痛は、炎症性疼痛、内臓痛、癌痛、神経因性疼痛、腰痛、筋骨格疼痛、術後疼痛、急性痛および片頭痛から選択される。より好ましくは、炎症性疼痛は関節リウマチまたは変形性関節症に関連した疼痛である。
【０１１２】
本明細書で用いられる場合、咳は、多くの形態があり、痰を伴う、痰を伴わない、過敏性、喘息性およびＣＯＰＤに関連する形態を含む。
【０１１３】
ヒトまたは他の哺乳動物に本発明の組合せを使用するために、それは通常、標準的な製薬習慣にしたがって医薬組成物として処方される。したがって、本発明の別の態様において、ヒトまたは獣医学用医薬において使用するのに適応した１種またはそれ以上のＣＢ２モジュレーターまたはその医薬上許容される誘導体および１種またはそれ以上のＰＤＥ４阻害剤またはその医薬上許容される誘導体を含む医薬組成物が提供される。
【０１１４】
本明細書で用いられる場合、「モジュレーター」なる用語は、アンタゴニスト、部分または完全アゴニストおよび逆アゴニストを意味する。好ましくは、本発明のモジュレーターはアゴニストである。
【０１１５】
本明細書で用いられる場合、「治療」または「治療する」なる用語は、確立した障害の治療を含み、また、その予防も含む。「予防」なる用語は、本明細書において用いられる場合、すでに罹患した対象の症状の予防または罹患した対象の症状の再発の予防を意味し、罹患の完全な予防に限定されるものではない。
【０１１６】
本発明の組合せは、示された疾患の治療のための標準的な方法において、例えば、経口、非経口、舌下、皮膚、鼻腔内、経皮、直腸、吸入またはバッカル投与によって投与されうる。
【０１１７】
経口により投与される場合に活性である本発明の組合せは、シロップ剤、錠剤、カプセル剤およびロゼンジ剤として処方することができる。シロップ製剤は、一般に、例えばフレーバー剤もしくは着色料を含有する、エタノール、落花生油、オリーブ油、グリセリンまたは水のような液体担体中における化合物または塩の懸濁液または溶液からなる。組成物が錠剤の剤形である場合、固形製剤を調製するのに慣用的に使用されるいずれの医薬担体を用いてもよい。かかる担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、白土、タルク、ゼラチン、アカシア、ステアリン酸、デンプン、ラクトースおよびシュークロースが挙げられる。組成物がカプセル剤の剤形である場合、いずれの慣用的なカプセル封入も適当であり、例えば、上記の担体を用いてハードゼラチンカプセルシェルに封入する。組成物がソフトゼラチンカプセル剤の剤形である場合、分散液または懸濁液の調製に慣用的に使用されるいずれかの医薬担体、例えば、水性ガム、セルロース、珪酸塩または油が考えられ、ソフトゼラチンカプセルシェルに配合される。
【０１１８】
典型的な非経口組成物は、非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油を含有していてもよい滅菌水性または非水性担体中における化合物または誘導体の溶液または懸濁液からなる。
【０１１９】
吸入のための典型的な組成物は、乾燥粉末として、またはジクロロジフルオロメタンもしくはトリクロロフルオロメタンのような慣用の噴霧剤を用いるエアゾール剤の剤形で投与されうる溶液、懸濁液またはエマルジョンの形態である。
【０１２０】
典型的な坐剤製剤は、この方法で投与した場合に活性な本発明の組合せならびに結合剤および／または滑沢剤、例えば、グリコール重合体、ゼラチン、カカオ脂または他の低融点植物性ワックスもしくは脂肪またはその合成アナログを含む。
【０１２１】
典型的な皮膚および経皮製剤は慣用的な水性または非水性ビヒクルを含むものであり、例えば、クリーム、軟膏、ローションまたはペーストであるか、または薬用硬膏剤、パッチ剤または膜剤の剤形である。
【０１２２】
好ましくは、組成物は単位投与形態、例えば、錠剤、カプセル剤または定量型エアゾール剤であり、それにより患者は単一投与量を投与できる。
【０１２３】
一の治療剤を、同様の病状に対して活性な第２の治療剤と組み合わせて用いる場合、各々の化合物の投与量は、化合物を単独で用いる場合と異なりうる。適当な投与量は、当業者により容易に明らかにされるだろう。
【０１２４】
本発明で用いられる化合物をナノ粒子として調製することは有益でありうる。ナノ粒子形態の固形粒子の合成法は数多く知られている。典型的には、これらの方法は、微粉砕法、好ましくは、いったん形成されたナノ粒子の凝集および／または結晶成長を阻害する表面修飾剤の存在下における湿式微粉砕法を含む。別法では、これらの方法は、沈殿法、好ましくは、薬物の非水性溶媒中溶液から水性媒体中に沈殿させる方法を含みうる。ナノ粒子形態の固形粒子の調製のための代表的な方法は下記の特許および公報において記載される。
【０１２５】
Violanto & Fischerの米国特許第４，８２６，６８９号、Liversidge et alの米国特許第５，１４５，６８４、Na & Rajagopalanの米国特許第５，２９８，２６２号、Liversidge et alの米国特許第５，３０２，４０１号、Na & Rajagopalanの米国特許第５，３３６，５０７号、Illig & Sarpotdarの米国特許第５，３４０，５６４号、Na Rajagopalanの米国特許第５，３４６，７０２号、Hollister et alの米国特許第５，３５２，４５９号、Lovrecichの米国特許第５，３５４，５６０号、Courteille et alの米国特許第５，３８４，１２４号、Juneの米国特許第５，４２９，８２４号、Ruddy et alの米国特許第５，５０３，７２３号、Bosch et alの米国特許第５，５１０，１１８号、Bruno et alの米国特許第５，５１８号、Eickhoff et alの米国特許第５，５１８，７３８号、De Castroの米国特許第５，５３４，２７０号、Canal et alの米国特許第５，５３６，５０８号、Liversidge et alの米国特許第５，５５２，１６０号、Eickhoff et alの米国特許第５，５６０，９３１号、Bagchi et alの米国特許第５，５６０，９３２号、Wong et alの米国特許第５，５６５，１８８号、Eickhoff et alの米国特許第５，５７１，５３６号、Desieno & Stetskoの米国特許第５，５７３，７８３号、Ruddy et alの米国特許第５，５８０，５７９号、Ruddy et alの米国特許第５，５８５，１０８号、Wongの米国特許第５，５８７，１４３号、Franson et alの米国特許第５，５９１４５６号、Wongの米国特許第５，６２２，９３８号、Bagchi et alの米国特許第５，６６２，８８３号、Bagchi et alの米国特許第５，６６５，３３１号、Ruddy et alの米国特許第５，７１８，９１９号、Wiedmann et alの米国特許第５，７４７，００１号、ＷＯ９３／２５１９０、ＷＯ９６／２４３３６、ＷＯ９７／１４４０７、ＷＯ９８／３５６６６、ＷＯ９９／６５４６９、ＷＯ００／１８３７４、ＷＯ００／２７３６９、ＷＯ００／３０６１５およびＷＯ０１／４１７６０、ＷＯ０２／００１９６（SmithKline Beecham plc）。
【０１２６】
好ましくは、上記した医薬組成物は、さらに、１５％ｗ／ｗ未満、好ましくは０．１〜１０％ｗ／ｗの範囲で存在するＨＰＭＣを含む。
【０１２７】
上記の組み合わせは、好都合には、医薬処方の形態における使用のために提供されてもよく、かくして、上記の組み合わせと医薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬処方は本発明のさらなる態様を構成する。かかる組み合わせの個々の成分は、別々または一緒にした医薬処方において、連続的または同時に投与してもよい。
【０１２８】
本発明のさらなる態様は、１種またはそれ以上のＣＢ２モジュレーターおよび１種またはそれ以上のＰＤＥ４阻害剤の有効な組合せを含む患者用包装品である。
【０１２９】
カンナビノイドＣＢ１受容体アゴニスト活性の測定
下記の実験方法に従って式（Ｉ）〜（ＩＶ）で示される化合物のカンナビノイドＣＢ１受容体アゴニスト活性を測定した。
【０１３０】
実験方法
ヒトカンナビノイドＣＢ１受容体を発現している酵母（サッカロミセス・セレビシエ（Saccharomyces cerevisiae））細胞を、酵母ＭＭＹ２３株のｕｒａ３染色体座中への発現カセットの組み込みによって作成した。このカセットは、酵母ＧＰＤプロモーターがＣＢ１の５’末端側に隣接し、酵母転写ターミネーター配列がＣＢ１の３’末端側に隣接するヒトＣＢ１受容体をコードしているＤＮＡ配列から構成された。ＭＭＹ２３は、Ｇｐａ１のＣ末端５アミノ酸がヒトＧαｉ３のＣ末端５アミノ酸に置き換わっている酵母／哺乳動物キメラＧ−タンパク質アルファサブユニットを発現する（Brown et al. (2000), Yeast 16:11-22に記載のように）。ウラシル、トリプトファン、アデニンおよびロイシンを欠く液体Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（ＳＣ）酵母培地（Guthrie and Fink (1991), Methods in Enzymology, Vol. 194）中にて３０℃で細胞を後期対数期まで増殖させた（約６ＯＤ６００／ｍｌ）。
【０１３１】
アゴニストをＤＭＳＯ中１０ｍＭストックとして調製した。ＤＭＳＯ中３〜５倍希釈（ＢｉｏｍｅｋＦＸ、Ｂｅｃｋｍａｎ）を用いてＥＣ５０値（５０％最大応答を生じるのに必要な濃度）を概算した。ＤＭＳＯ中におけるアゴニスト溶液（１％最終アッセイ容量）をＮＵＮＣからの黒色透明底マイクロタイタープレート（９６ウェルまたは３８４ウェル）中に移した。１０ｍＭの３−アミノトリアゾール、０．１Ｍのリン酸ナトリウムｐＨ７．０および２０μＭのフルオレセインジ−β−Ｄ−グルコピラノシド（ＦＤＧｌｕ）を加えた、ヒスチジン、ウラシル、トリプトファン、アデニンおよびロイシンを欠くＳＣ培地中に細胞を０．２ＯＤ６００／ｍｌ密度で懸濁させた。該混合物（３８４ウェルプレートの場合は５０μｌ／ウェル、９６ウェルの場合は２００μｌ／ウェル）をアッセイプレート（Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ ３８４、Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ）中のアゴニストに加えた。３０℃で２４時間インキュベートした後、アゴニスト刺激性細胞増殖の間に生じた内在性酵母酵素であるエキソグルカナーゼによるＦＤＧｌｕのフルオレセインへの分解に起因する蛍光を、Ｓｐｅｃｔｒｏｆｌｕｏｒマイクロタイタープレートリーダー（Tecan；励起波長：４８５ｎｍ；発光波長：５３５ｎｍ）を用いて測定した。蛍光を化合物濃度に対してプロットし、４パラメーター・フィットを用いて曲線の当て嵌めを繰り返し行って濃度効果値を得た。効力（Ｅｍａｘ）は、方程式：
Ｅｍａｘ＝Ｍａｘ［化合物Ｘ］−Ｍｉｎ［化合物Ｘ］／Ｍａｘ［ＨＵ２１０］−Ｍｉｎ［ＨＵ２１０］×１００％
［式中、Ｍａｘ［化合物Ｘ］およびＭｉｎ［化合物Ｘ］は、それぞれ、化合物Ｘの濃度効果曲線からの当て嵌められた最大値および最小値であり、Ｍａｘ［ＨＵ２１０］およびＭｉｎ［ＨＵ２１０］は、それぞれ、（６ａＲ，１０ａＲ）−３−（１，１’−ジメチルヘプチル）−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−９−メタノール（ＨＵ２１０；Ｔｏｃｒｉｓから入手可能）の濃度効果曲線からの当て嵌められた最大値および最小値である］
から算出された。等有効モル比（ＥＭＲ）値は、方程式：
ＥＭＲ＝ＥＣ５０［化合物Ｘ］／ＥＣ５０［ＨＵ２１０］
［式中、ＥＣ５０［化合物Ｘ］は化合物ＸのＥＣ５０であり、ＥＣ５０［ＨＵ２１０］はＨＵ２１０のＥＣ５０である］
から算出された。
この方法に従って試験された実施例１〜３７９の化合物はクローン化ヒトカンナビノイドＣＢ１受容体でのＥＣ５０値が＞２０００ｎＭまたは＜５０％の効果であった。
この方法に従って試験された実施例３８０〜７６４の化合物はクローン化ヒトカンナビノイドＣＢ１受容体でのＥＣ５０値が＞３０，０００ｎＭであった。
【０１３２】
カンナビノイドＣＢ２受容体アゴニスト活性の測定
下記の実験方法に従って式（Ｉ）〜（ＩＶ）で示される化合物のカンナビノイドＣＢ２受容体アゴニスト活性を測定した。
【０１３３】
実験方法
ヒトカンナビノイドＣＢ２受容体を発現している酵母（サッカロミセス・セレビシエ）細胞を、酵母ＭＭＹ２３株のｕｒａ３染色体座中への発現カセットの組み込みによって作成した。このカセットは、酵母ＧＰＤプロモーターがＣＢ２の５’末端側に隣接し、酵母転写ターミネーター配列がＣＢ２の３’末端側に隣接するヒトＣＢ２受容体をコードしているＤＮＡ配列から構成された。ＭＭＹ２３は、Ｇｐａ１のＣ末端５アミノ酸がヒトＧαｉ３のＣ末端５アミノ酸に置き換わっている酵母／哺乳動物キメラＧ−タンパク質アルファサブユニットを発現する（Brown et al. (2000), Yeast 16:11-22に記載のように）。ウラシル、トリプトファン、アデニンおよびロイシンを欠く液体Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（ＳＣ）酵母培地（Guthrie and Fink (1991), Methods in Enzymology, Vol. 194）中にて３０℃で細胞を後期対数期まで増殖させた（約６ＯＤ６００／ｍｌ）。
【０１３４】
アゴニストをＤＭＳＯ中１０ｍＭストックとして調製した。ＤＭＳＯ中３〜５倍希釈（ＢｉｏｍｅｋＦＸ、Beckman）を用いてＥＣ５０値（５０％最大応答を生じるのに必要な濃度）を概算した。ＤＭＳＯ中におけるアゴニスト溶液（１％最終アッセイ容量）をＮＵＮＣからの黒色透明底マイクロタイタープレート（９６ウェルまたは３８４ウェル）中に移した。１０ｍＭ  ３−アミノトリアゾール、０．１Ｍリン酸ナトリウムｐＨ７．０および２０Ｍフルオレセインジ−β−Ｄ−グルコピラノシド（ＦＤＧｌｕ）を加えた、ヒスチジン、ウラシル、トリプトファン、アデニンおよびロイシンを欠くＳＣ培地中にて細胞を０．２ＯＤ６００／ｍｌ密度で懸濁した。該混合物（３８４ウェルプレートの場合は５０μｌ／ウェル、９６ウェルの場合は２００μｌ／ウェル）をアッセイプレート（Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ ３８４、Labsystems）中のアゴニストに加えた。３０℃で２４時間インキュベートした後、アゴニスト刺激性細胞増殖の間に生じた内在性酵母酵素であるエキソグルカナーゼによるＦＤＧｌｕのフルオレセインへの分解に起因する蛍光を、Ｓｐｅｃｔｒｏｆｌｕｏｒマイクロタイタープレートリーダー（Tecan；励起波長：４８５ｎｍ；発光波長：５３５ｎｍ）を用いて測定した。蛍光を化合物濃度に対してプロットし、４パラメーター・フィットを用いて曲線の当て嵌めを繰り返し行って濃度効果値を求めた。効力（Ｅｍａｘ）は、方程式：
【０１３５】
Ｅｍａｘ＝Ｍａｘ［化合物Ｘ］−Ｍｉｎ［化合物Ｘ］／Ｍａｘ［ＨＵ２１０］−Ｍｉｎ［ＨＵ２１０］×１００％
［式中、Ｍａｘ［化合物Ｘ］およびＭｉｎ［化合物Ｘ］は、それぞれ、化合物Ｘの濃度効果曲線からの当て嵌められた最大値および最小値であり、Ｍａｘ［ＨＵ２１０］およびＭｉｎ［ＨＵ２１０］は、それぞれ、（６ａＲ，１０ａＲ）−３−（１，１’−ジメチルヘプチル）−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−９−メタノール（ＨＵ２１０；Ｔｏｃｒｉｓから入手可能）の濃度効果曲線から当てはめられた最大および最小値である］
から算出された。等有効モル比（ＥＭＲ）値は、方程式：
【０１３６】
ＥＭＲ＝ＥＣ５０［化合物Ｘ］／ＥＣ５０［ＨＵ２１０］
［式中、ＥＣ５０［化合物Ｘ］は、化合物ＸのＥＣ５０であり、ＥＣ５０［ＨＵ２１０］はＨＵ２１０のＥＣ５０である］
から算出された。
【０１３７】
クローン化ヒトカンナビノイドＣＢ２受容体で、この方法により試験された実施例１〜２３、３１〜５６、６８、１６３〜２５６に示される化合物は、２０〜３００ｎＭのＥＣ５０値および５０％を超える有効値を有していた。
【０１３８】
クローン化ヒトカンナビノイドＣＢ２受容体で、この方法により試験された実施例２４〜３０および７３〜１１３および２５７〜２５９に示される化合物は、３００〜１０００ｎＭのＥＣ５０値および５０％を超える有効値を有していた。
【０１３９】
クローン化ヒトカンナビノイドＣＢ２受容体で、この方法により試験された実施例５７〜６７、６９〜７２、１１４〜１６２および２６０〜２６５に示される化合物は、１０００ｎＭを超えるＥＣ５０値および／または５０％を超える有効値を有していた。
【０１４０】
クローン化ヒトカンナビノイドＣＢ２受容体で、この方法により試験された実施例２６６〜２９４および３４４〜３６９に示される化合物は、２０〜３００ｎＭのＥＣ５０値および５０％を超える有効値を有していた。
【０１４１】
クローン化ヒトカンナビノイドＣＢ２受容体で、この方法により試験された実施例２９５〜３０７に示される化合物は、３００〜１０００ｎＭのＥＣ５０値および５０％を超える有効値を有していた。
【０１４２】
クローン化ヒトカンナビノイドＣＢ２受容体で、この方法により試験された実施例３０８〜３４３および３７０〜３７９に示される化合物は、１０００ｎＭを超えるＥＣ５０値および５０％未満の有効値を有していた。
【０１４３】
クローン化ヒトカンナビノイドＣＢ２受容体で、この方法により試験された実施例３８０〜３８４、３９４、３９６〜４０３、４２３〜４３７、４４９〜４５２および４５７に示される化合物は、３００ｎＭ未満のＥＣ５０値および５０％を超える有効値を有していた。
【０１４４】
クローン化ヒトカンナビノイドＣＢ２受容体で、この方法により試験された実施例３８５〜３８８、３９３、３９５および４０４〜４１１、４５３〜４５５および４５７に示される化合物は、３００〜１０００ｎＭのＥＣ５０値および５０％を超える有効値を有していた。
【０１４５】
クローン化ヒトカンナビノイドＣＢ２受容体で、この方法により試験された実施例３８９〜３９２、４１２〜４２２および４３８〜４４８、４５６および４５８に示される化合物は、１０００ｎＭを超えるＥＣ５０値および／または５０％未満の有効値を有していた。
【０１４６】
クローン化ヒトカンナビノイドＣＢ２受容体で、この方法により試験された実施例４５９〜４９６、５０８〜５１３、５２７〜５５１、５６２〜６３０、６６２、６６６〜６７８、６８１、６８２、６９２〜７３７、７５１、７５３〜７５５に示される化合物は、３００ｎＭ未満のＥＣ５０値および５０％を超える有効値を有していた。
【０１４７】
クローン化ヒトカンナビノイドＣＢ２受容体で、この方法により試験された実施例４９７〜５０３、５１４〜５２０、５５２〜５６０、６３１〜６３５、７３８〜７５０、７５２および７５６〜７６２に示される化合物は、３００〜１０００ｎＭのＥＣ５０値および５０％を超える有効値を有していた。
【０１４８】
クローン化ヒトカンナビノイドＣＢ２受容体で、この方法により試験された実施例５０４〜５０７、５２１〜５２６、５６１、６３６〜６６１、６６３〜６６５、６８０、６８３〜６９１および７６３に示される化合物は、１０００ｎＭを超えるＥＣ５０値および／または５０％未満の有効値を有していた。
【０１４９】
クローン化ヒトカンナビノイドＣＢ２受容体で、この方法により試験された実施例６７９に示される化合物は、３００〜１０００ｎＭのＥＣ５０値および３０％未満の有効値を有していた。
【０１５０】
ＰＤＥ４対ロリプラム高アフィニティー結合−ホスホジエステラーゼおよびロリプラム結合アッセイ
単離ヒト単球ＰＤＥ４およびｈｒＰＤＥ（ヒト組み換え型ＰＤＥ４）は、主に低アフィニティー形態として存在していることがわかった。それゆえ、１μＭ［３Ｈ］ｃＡＭＰを基質として用いてＰＥＤ４触媒活性に関する標準的アッセイを用いてＰＤＥ４の低アフィニティー形態に対する試験化合物のアフィニティーを評価することができる（Torphy et al., J. of Biol. Chem., Vol. 267, No. 3 pp1798-1804, 1992）。
【０１５１】
ラット脳高速上清（high-speed supernatants）を蛋白源として用いた。［３Ｈ］−ロリプラムのエナンチオマーを調製して、２５．６Ｃｉ／ｍｍｏｌの比活性とした。標準アッセイ条件を公表された手順を改変して、ｃＡＭＰの関する最終手順を除きＰＤＥアッセイ条件と同じにした：５０ｍＭのＴｒｉｓ ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５ｍＭのＭｇＣｌ２および１ｎＭの［３Ｈ］−ロリプラム（Torphy et al., J. of Biol. Chem., Vol. 267, No. 3 pp1798-1804, 1992）。アッセイを３０℃で１時間行った。反応を終結させ、Ｂｒａｎｄｅｌｌセルハーベスターを用いて結合リガンドを遊離リガンドから分離した。［３Ｈ］−ｃＡＭＰおよび［３Ｈ］５’−ＡＭＰが存在しないことを除き、低アフィニティーＰＤＥ活性の測定に用いられる条件と同じ条件下で高アフィニティー結合部位に関する競争を評価した。
【０１５２】
ホスホジエステラーゼ活性の測定
供給者（Amersham Life Sciences）により説明されたようにして［３Ｈ］ｃＡＭＰシンチレーション近似アッセイまたは［３Ｈ］ｃＧＭＰ ＳＰＡ酵素アッセイを用いてＰＤＥ活性をアッセイした。以下のもの（最終濃度）を含有する０．１ｍｌの反応バッファー中で、９６ウェル中室温で反応を行った：５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、８．３ｍＭのＭｇＣｌ２、１．７ｍＭのＥＧＴＡ、［３Ｈ］ｃＡＭＰまたは［３Ｈ］ｃＧＭＰ（約２０００ｄｐｍ／ｐｍｏｌ）、酵素および種々の濃度の阻害剤。アッセイを１時間行い、硫酸亜鉛の存在下で５０μｌのＳＰＡイットリウムシリケートビーズを添加することによりアッセイを停止させた。プレートを振盪し、ついで、室温で２０分放置した。シンチレーション分光測定法により放射性標識生成物の形成を評価した。０．０５μＭの［３Ｈ］ｃＡＭＰを基質として用いてＰＤＥ３およびＰＤＥ７の活性を評価し、１μＭの［３Ｈ］ｃＡＭＰを基質として用いてＰＤＥ４を評価した。１μＭの［３Ｈ］ｃＧＭＰを基質として用いてＰＤＥ１Ｂ、ＰＤＥ１Ｃ、ＰＤＥ２およびＰＤＥ５の活性を評価した。
【０１５３】
［３Ｈ］Ｒ−ロリプラム結合アッセイ
Schneiderおよび共同研究者らの方法を改変することにより［３Ｈ］Ｒ−ロリプラム結合アッセイを行った。Nicholson, et al., Trends Pharmacol. Sci., Vol. 12, pp.19-27 (1991)およびMcHale et al., Mol. Pharmacol., Vol. 39, 109-113 (1991)参照。Ｒ−ロリプラムはＰＤＥ４の触媒部位に結合する。Torphy et al., Mol. Pharmacol., Vol. 39, pp. 376-384 (1991)参照。結果として、［３Ｈ］Ｒ−ロリプラム結合に関する競争により、未標識成分のＰＤＥ４阻害能の独立した確認が行える。最終濃度で５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０５％のウシ血清アルブミン、２ｎＭの［３Ｈ］Ｒ−ロリプラム（５．７×１０４ｄｐｍ／ｐｍｏｌ）および種々の濃度の未放射性標識阻害剤を含有する０．５μｌのバッファー中、３０℃で１時間アッセイを行った。２．５ｍｌの氷冷反応バッファー（［３Ｈ］Ｒ−ロリプラム不含）を添加することにより反応を停止させ、ついで、０．３％ポリエチレンイミンに前もって浸漬しておいたＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂフィルターによる迅速減圧濾過（Brandel Cell Harvester）を行った。さらなる氷冷バッファー７．５ｍｌでフィルターを洗浄し、乾燥させ、ついで、液体シンチレーション分光測定法によりカウントした。
【０１５４】
以下の実施例は本発明を説明するものであって、本発明の具体例を制限するものではない。
本明細書において用いられる略号は以下の通りである：
ＭＤＡＰは、マス−ディレクテッド自動精製（Mass-directed Autopurification）を意味し；
ＴＨＦは、テトラヒドロフランを意味し；
ＤＣＭは、ジクロロメタンを意味し；
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを意味し；
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を意味する。
ＤＤＱは、２，３，−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンであり；
ＰＴＦＥは、ポリテトラフルオロエチレンであり；
ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィーであり；
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルフルラミドであり；
ＥｔＯＨは、エタノールである。
【０１５５】
マス−ディレクテッド自動精製に用いた条件、ハードウェアおよびソフトウェア
ハードウェア
Ｗａｔｅｒｓ６００勾配ポンプ、Ｗａｔｅｒｓ２７００サンプルマネージャー、Ｗａｔｅｒｓリージェントマネージャー、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＭＤ質量分析計、Ｇｉｌｓｏｎ２０２−フラクションコレクター、Ｇｉｌｓｏｎ Ａｓｐｅｃ−廃液コレクター
ソフトウェア
Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｍａｓｓｌｙｎｘバージョン３．５
カラム
使用カラムは、典型的には、内径１０ｍｍ×長さ１００ｍｍの寸法のＳｕｐｅｌｃｏ ＡＢＺ＋カラムである。固定相粒径は５μｍである。
【０１５６】
溶媒
Ａ．水性溶媒＝水＋０．１％ギ酸
Ｂ．有機溶媒＝ＭｅＣＮ：水  ９５：５＋０．０５％ギ酸
メイクアップ溶媒＝ＭｅＯＨ：水  ８０：２０＋５０ｍＭｏｌの酢酸アンモニウム
針リンス溶媒＝ＭｅＯＨ：水：ＤＭＳＯ  ８０：１０：１０
【０１５７】
方法
目的化合物の分析保持時間によって、５つの方法が用いられる。それらは全て、流速２０ｍｌ／分および１５分実行時間を用い、１０分の勾配、ついで、５分のカラム洗浄および再平衡化工程よりなる。
方法１  ＭＤＰ１．５〜２．２＝０〜３０％Ｂ
方法２  ＭＤＰ２．０〜２．８＝５〜３０％Ｂ
方法３  ＭＤＰ２．５〜３．０＝１５〜５５％Ｂ
方法４  ＭＤＰ２．８〜４．０＝３０〜８０％Ｂ
方法５  ＭＤＰ３．８〜５．５＝５０〜９０％Ｂ
【０１５８】
Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎシステムを用いる精製方法
カラム：Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８ＨＳ ２５＋Ｓ
フラクション容量：９ｍｌ      ＵＶ Ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ：０．０３ＡＵ  溶媒Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル
勾配：
【表１】
2007520538.tif 000034
【０１５９】
Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ＬＣＭＳシステムで用いた条件
ハードウェア
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００勾配ポンプ
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００オートサンプラー
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ＰＤＡ検出器
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００脱気装置
Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ質量スペクトロメータ
ＰＬ−ＥＬＳ １０００
ソフトウェア
Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｍａｓｓｌｙｎｘ ｖｅｒｓｉｏｎｓ ３．５／４．０
カラム
用いたカラムは、Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＡＢＺ＋ＰＬＵＳであり、その径は４．６ｍｍ×３３ｍｍである。固定相粒度は、３ｍである。
溶媒
Ａ：水性溶媒＝１０ｍＭｏｌの酢酸アンモニウム＋０．１％ギ酸
Ｂ：有機溶媒＝９５％アセトニトリル＋０．０５％ギ酸
【０１６０】
方法
用いた一般的な方法は、５．５分の実行時間であり、これは、４．７分の勾配（０〜１００％Ｂ）、ついで、０．６分カラムフラッシュおよび０．２分の再平衡工程からなる。
流速
上記方法は、３ｍｌ／分の流速を有する。
【０１６１】
ＮＭＲで用いた条件
ハードウェア
Ｂｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚ Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ
Ｂｒｕｋｅｒ Ｂ−ＡＣＳ６０ Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ
Ｂｒｕｋｅｒ Ａｄｖａｎｃｅ４００ Ｃｏｎｓｏｌｅ
ソフトウェア
ユーザーインターフェイス−ＮＭＲ Ｋｉｏｓｋ
制御ソフトウェア−ＸＷｉｎ ＮＭＲ ｖｅｒｓｉｏｎ ３．０
【０１６２】
参考実施例１：２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸ベンジルアミド
（ａ）．１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中のベンジル２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボキシレート（０．５０ｇ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅから得た）の溶液に、３−クロロアニリン（０．８５ｍｌ）を加え、溶液を室温にて１５時間撹拌した。１，４−ジオキサン減圧下で除去し、酢酸エチル（１５ｍｌ）を加えた。溶液を、２Ｎの塩酸（１０ｍｌ）および水（３×１０ｍｌ）で連続して洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させ、ヘキサンでトリチュレートして、ベンジル２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボキシレート（５２４ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．３５（２Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｄ），７．３５−７．４５（６Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｓ），９．１３（１Ｈ，ｓ），１０．９５（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．７０分，［ＭＨ＋］４０８および４１０
【０１６３】
（ｂ）．エタノール（１５ｍｌ）中のベンジル２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボキシレート（０．５０ｇ）の溶液に、エタノール（１０ｍｌ）中の水酸化カリウム（２０５ｍｇ）の溶液を加え、溶液を還流温度で１５時間撹拌した。エタノールを減圧下で除去し、水（１５ｍｌ）を加えた。溶液を、エーテルで洗浄し、濃塩酸を加えてｐＨ１の酸性度に調節した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下５０℃で乾燥して、２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（３６６ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４９（１Ｈ，ｄ），７．７１（１Ｈ，ｔ），７．９８（１Ｈ，ｄ），８．３３（１Ｈ，ｓ），９．４２（１Ｈ，ｓ），１１．１５（１Ｈ，ｓ），１４．０（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．４４分，［ＭＨ＋］３１８および３２０
【０１６４】
（ｃ）．ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（３５ｍｇ）の溶液に、連続して、Ｎ−エチルモルホリン（４２μｌ）、ベンジルアミン（１５μｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２３ｍｇ）および１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２５ｍｇ）を加えた。溶液を３時間撹拌し、一晩静置した。ジメチルホルムアミドを減圧下で除去し、酢酸エチル（５ｍｌ）を加えた。溶液を、連続して、５％炭酸水素ナトリウム溶液（２．５ｍｌ）、水（２．５ｍｌ）、５％クエン酸溶液（２．５ｍｌ）およびブライン（２×２．５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて、標題化合物（４５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．４７（２Ｈ，ｄ），７．１０（１Ｈ，ｄ），７．２５（１Ｈ，ｍ），７．３６（５Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．８９（１Ｈ，ｓ），９．１２（１Ｈ，ｔ），１０．６５（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．２３分，［ＭＨ＋］４０７および４０９
【０１６５】
記載１：メチル６−（３−クロロフェニルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）−ニコチネート
メチル６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−ニコチネート（０．７ｇ、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍから得た）および３−クロロアニリン（０．６２ｍＬ）の混合物を、１２０℃で６時間加熱した。反応混合物を固体化させ、粗結晶を、さらに精製することなく次の工程に用いた。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｔ＝１０．２０分，（ＭＨ＋）３３１および３３３
【０１６６】
記載２：６−（３−クロロフェニルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）−ニコチン酸塩酸塩
エタノール（５ｍＬ）中のメチル６−（３−クロロフェニルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）−ニコチネート（記載１）（１．０ｇ）の懸濁液に、水（５ｍＬ）中の水酸化カリウム（５１０ｍｇ）の溶液を加え、溶液を３０分間還流温度で撹拌した。減圧下でエタノールを除去した後、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで２回洗浄した。濃塩酸を加えて、ｐＨ１に調整し、沈殿した固体を濾過し、減圧下６０℃で乾燥して、６−（３−クロロフェニルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）−ニコチン酸をその塩酸塩として得た（０．６２ｇ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｔ＝８．５１分，（ＭＨ＋）３１７および３１９
【０１６７】
記載３：６−クロロ−４−イソプロピル−ニコチン酸
テトラヒドロフラン（４８ｍｌ）中の２Ｍのイソプロピルマグネシウムブロマイドを、１時間にわたって、乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の６−クロロニコチン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）（６．０ｇ）の溶液に、窒素雰囲気下０℃で滴下し、溶液を０℃で３時間、ついで、室温にて１５時間撹拌した。−６０℃に冷却し、酢酸（４８ｍｌ）、テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）および酢酸マンガン（ＩＩＩ）二水和物（２０．４ｇ）を連続して加えた。混合物を、−７０℃で２０分間、ついで、室温にて１時間撹拌した。懸濁液をセライトにより濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をジクロロメタン（１５０ｍｌ）および水（１２０ｍｌ）間で分配し、水層を分離し、ジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で洗浄した。合した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で蒸発させて、３：１イソヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付した後、６−クロロ−４−イソプロピル−ニコチン酸（２．３１ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２１（６Ｈ，ｄ），３．７６（１Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｓ），１３．５５（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２．６分，［ＭＨ＋］２００は、分子式Ｃ９Ｈ１０３５ＣｌＮＯ２と一致する。
【０１６８】
記載４：６−（３−クロロフェニルアミノ）−４−イソプロピル−ニコチン酸
６−クロロ−４−イソプロピル−ニコチン酸（記載３）（０．５０ｇ）および３−クロロアニリン（２６５ｍｇ）の混合物を、１２０℃で１．５時間撹拌した。イソプロパノールを加え、混合物を冷凍した。不溶性固体を濾過し、連続して、イソプロパノールおよびエーテルで洗浄し、減圧下５０℃で乾燥して、６−（３−クロロフェニルアミノ）−４−イソプロピル−ニコチン酸（０．５１ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１９（６Ｈ，ｄ），３．９３（１Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ），７．３１（１Ｈ，ｔ），７．５３（１Ｈ，ｄ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．６４（１Ｈ，ｓ），９．７３（１Ｈ，ｓ），１２．６（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．６３分，［ＭＨ＋］２９１は、分子式Ｃ１５Ｈ１５３５ＣｌＮＯ２と一致する。
【０１６９】
記載５：６−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−ニコチンアミド
ジクロロメタン（６０ｍｌ）中の４−フルオロベンジルアミン（４．６ｇ）およびトリエチルアミン（５．５７ｇ）の溶液を、１時間にわたって、ジクロロメタン（６０ｍｌ）中の６−クロロニコチノイルクロライド（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）（６．４６ｇ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下０℃で滴下した。撹拌を１時間続け、反応物を常温に加温した。溶液をジクロロメタンで希釈し、１Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、有機層を蒸発させて、乾燥し、ジクロロメタンでトリチュレートして、６−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−ニコチンアミド（６．８３ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ４．４７（２Ｈ，ｄ），７．１８（２Ｈ，ｔ），７．３７（２Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄ），８．２８（１Ｈ，ｄ），８．８５（１Ｈ，ｓ），９．３１（１Ｈ，ｔ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２．５０分，［ＭＨ＋］２６５
【０１７０】
記載６：６−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−イソプロピル−ニコチンアミド
イソプロピルマグネシウムクロライド（テトラヒドロフラン中２Ｍ、３８ｍｌ）を、３０分にわたって、ＴＨＦ（３５ｍｌ）中の６−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−ニコチンアミド（記載５）（６．８３ｇ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下０℃で加えた。常温で１６時間撹拌した後、溶液を０℃に冷却し、乾燥メタノール（６ｍｌ）で３分間にわたって処理した。１５分後、ＤＤＱ（６．４５ｇ）を加え、３０分間撹拌を続けた。混合物を減圧下で濃縮して、６〜７ｍｌとした。油を５０℃に加温し、ｔ−ブチルメチルエーテル（１２０ｍｌ）で処理し、５５℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、固体をｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄した。合した濾液を蒸発させ、残渣を、イソヘキサン／酢酸エチル（７：３）で溶出する、シリカゲルのＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（４０ｇ）により精製して、６−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−イソプロピル−ニコチンアミド（４．４５ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１．２０（６Ｈ，ｄ），３．２２（１Ｈ，マルチプレット），４．４６（２Ｈ，ｄ），７．１８（２Ｈ，ｔ），７．３９（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，ｓ），９．１５（１Ｈ，ｔ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．０分，［ＭＨ＋］３０７
【０１７１】
記載７：６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸
３０ｍＬのＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１）中のＫＯＨ（１．６８ｇ、３１ｍｍｏｌ）の溶液を、記載１からの粗混合物に加え、得られた混合物を還流温度で３時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、水で希釈し、３回（３×１５ｍＬ）ジエチルエーテルで洗浄した。水層をｐＨ１に３７％ＨＣｌで酸性化し、塩酸塩として沈殿した標題化合物を濾過し、減圧下で乾燥した。固体（２．０５ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中に、ＰＳ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｇ、５．８ｍｍｏｌ、３．８８ｍｍｏｌ／ｇで充填、Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから得た）存在下で懸濁し、室温にて３０分間撹拌した。樹脂で濾過した後、減圧下で溶媒を蒸発させ、標題化合物を白色固体として単離した（１．５ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．１６（ｓｂｒ，１Ｈ）；１０．２８（ｓ，１Ｈ）；８．８０（ｓ，１Ｈ）；８．０１（ｄｄ，１Ｈ）；７．５８（ｄｄｄ，１Ｈ）；７．３５（ｄｄ，１Ｈ）；７．２８（ｓ，１Ｈ）；７．０６（ｄｄｄ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）：３１７（ＭＨ＋）
【０１７２】
記載８：Ｃ−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−メチルアミン二塩酸塩
（ａ）．４−ブロモメチル−２−フルオロ−ピリジン
四塩化炭素（１０ｍｌ）中の２−フルオロ−４−メチルピリジン（１．０ｇ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒから得た）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシニミド（１．６ｇ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒから得た）および１，１’−アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）（１００ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈから得た）を加えた。ついで、混合物を２４時間還流した。四塩化炭素を減圧下で除去し、粗油性固体を、さらに精製することなく次の工程に用いた。
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝２．３８分，［ＭＨ＋］１９０および１９２
【０１７３】
（ｂ）．（２−フルオロ−ピリジン−４−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
氷浴中の粗４−ブロモメチル−２−フルオロ−ピリジンに、２５％アンモニア溶液（１０ｍｌ、ＢＤＨから得た）を加え、混合物を、０℃で５時間撹拌した。アンモニア溶液を減圧下で除去し、黄色油性固体残渣をジクロロメタン（１０ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中に溶解した。溶液を氷浴で冷却し、トリエチルアミン（１．５ｍｌ、ＢＤＨから得た）を、ついで、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、Ａｖｏｃａｄｏを得た）を加えた。溶液を０℃で１時間撹拌し、ついで、ジクロロメタンを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル中に溶解し、水で２回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて、黄色油を得た。これを、ヘキサン中３０％酢酸エチルで溶出するＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（１００ｇ、シリカカラム）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（３５８ｍｇ）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４０（９Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｄ），６．９７（１Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｄ），７．６０（１Ｈ，ｔ），８．１７（１Ｈ，ｄ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝２．６０分，［Ｍ−Ｍｅ２Ｃ＝ＣＨ２＋Ｈ］＋１７１
【０１７４】
（ｃ）（２−フルオロ−ピリジン−４−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５０ｍｇ）を、室温にて、１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中の４Ｎの塩酸で処理し、２時間撹拌した。白色沈殿を濾過し、新たなエーテルで洗浄し、乾燥して、標題化合物（２００ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．１４（２Ｈ，ｄ），７．３８（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｄ），８．２８（１Ｈ，ｄ），８．８２（３Ｈ，ｓ）
【０１７５】
記載９：６−（２，３−ジクロロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸メチルエステル
メチル−６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−ニコチネート（２．０ｇ、８．３７ｍｍｏｌ、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍから得た）および２，３−ジクロロアニリン（４．０６ｇ、２５ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃で１８時間撹拌して、標題化合物を得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）：３６５（ＭＨ＋）
【０１７６】
記載１０：６−（２，３−ジクロロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸
２０ｍＬのＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１）中のＫＯＨ（１．４ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液を、記載９からの粗混合物に加え、得られた混合物を還流温度で３時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、水で希釈し、３回（３×１５ｍＬ）ジエチルエーテルで洗浄した。水層をｐＨ１に３７％ＨＣｌで酸性化した。塩酸塩として沈殿した標題化合物を濾過し、減圧下で乾燥した。固体（２．７ｇ、７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に、ＰＳ−ジイソプロピルエチルアミン（１．８０ｇ、７ｍｍｏｌ、３．８８ｍｍｏｌ／ｇで充填、Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから得た）の存在下で懸濁させ、室温にて３０分間撹拌した。樹脂を濾過した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、標題化合物を白色固体として単離した（２．４５ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．１７（ｓｂｒ，１Ｈ）；９．６１（ｓ，１Ｈ）；８．６８（ｓ，１Ｈ）；７．８８（ｄｄ，１Ｈ）；７．４４（ｄｄ，１Ｈ）；７．４２（ｓ，１Ｈ）；７．３７（ｄｄ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）：３５１（ＭＨ＋）
【０１７７】
記載１１：６−（２，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸メチルエステル
メチル−６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−ニコチネート（２．０ｇ、８．３７ｍｍｏｌ、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍから得た）および２，４−ジクロロアニリン（４．０５ｇ、２５ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃で１５時間撹拌して、標題化合物を得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）：３６５（ＭＨ＋）
【０１７８】
記載１２：６−（２，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸
２０ｍＬのＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１）中のＫＯＨ（１．４ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液を、記載１１からの粗混合物に加え、得られた混合物を還流温度で３時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、水で希釈し、３回（３×１５ｍＬ）ジエチルエーテルで洗浄した。水層をｐＨ１に３７％ＨＣｌで酸性化し、塩酸塩として沈殿した標題化合物を濾過し、減圧下で乾燥した。固体（２．８９ｇ、７．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に、ＰＳ−ジイソプロピルエチルアミン（１．９３ｇ、７．５ｍｍｏｌ、３．８８ｍｍｏｌ／ｇで充填、Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから得た）の存在下で懸濁させ、室温にて３０分間撹拌した。樹脂を濾過した後、減圧下で溶媒を除去し、標題化合物を白色固体として単離した（２．６２ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．１６（ｓｂｒ，１Ｈ）；９．４９（ｓ，１Ｈ）；８．６７（ｓ，１Ｈ）；７．９４（ｄ，１Ｈ）；７．６７（ｄ，１Ｈ）；７．４３（ｄｄ，１Ｈ）；７．４０（ｓ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）：３５１（ＭＨ＋）
【０１７９】
記載１３：（６−メチル−ピリジン−３−イル）−メチルアミン二塩酸塩
５−シアノ−２−メチルピリジン（Ｌａｎｃａｓｔｅｒから得た）（０．５ｇ）、ラネーニッケル（０．５ｇ）および酢酸（１５ｍｌ）の混合物を、５０ｐｓｉで２４時間水素化した。触媒を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。水（２０ｍｌ）を加え、溶液を、ｐＨ９に炭酸ナトリウムで塩基性化した。混合物を、ジクロロメタン（２５ｍｌ、ついで２×１０ｍｌ）で抽出し、合した抽出物を、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で蒸発させた。残渣をエーテル中に溶解させ、溶液をジオキサン（１．５ｍｌ）中の４Ｎ塩化水素で処理した。溶媒を減圧下で除去して、イソプロパノールでトリチュレートした後、（６−メチル−ピリジン−３−イル）−メチルアミン二塩酸塩（３５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．７１（３Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｄ），７．８４（１Ｈ，ｄ），８．４３（１Ｈ，ｄ），８．６６（３Ｈ，ｂｒｓ），８．８６（１Ｈ，ｓ）
【０１８０】
記載１４：６−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル
トルエン（６０ｍＬ）中のエチル４，４，４−トリフルオロアセトアセテート（１４．７ｍＬ、０．１ｍｏｌ、１．６等量），アクリルアミド（４．５ｇ、０．０６３ｍｏｌ、１．０等量）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．１５６ｇ、０．８２ｍｍｏｌ、０．０１３等量）の混合物を、３８時間還流し、水を共沸させ除去した（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ条件）。ついで、反応混合物を、トルエンと常圧でゆっくりと蒸留して、小容量に濃縮した。トルエン（６０ｍＬ）を加え、反応混合物を再びトルエンと常圧でゆっくりと蒸留して濃縮した。この操作を３回繰り返した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、固体残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配溶出ｔ：ヘキサン／酢酸エチル９：１〜ヘキサン／酢酸エチル８：２）により精製した。標題化合物を褐色固体として得た（３．８ｇ、収率＝２５％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋），ＭＨ＋：２３８，２１０，１９０
【０１８１】
記載１５．６−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−ニコチン酸エチルエステル
１５ｍＬの四塩化炭素中の６−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（記載１４）（４．７ｇ、１９．８ｍｍｏｌ、１等量）およびＮ−ブロモスクシニミド（３．５１ｇ、１９．８ｍｍｏｌ、１等量）の溶液を、２０時間加熱還流した。得られた沈殿を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、褐色固体を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配溶出：ヘキサン／酢酸エチル９：１〜ヘキサン／酢酸エチル８：２）により精製した。標題化合物を色固体として得た（４．３ｇ、収率＝９２％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋），ＭＨ＋：２３６
【０１８２】
記載１６．６−クロロ−２−トリフルオロメチル−ニコチン酸エチルエステル
６−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−ニコチン酸エチルエステル（記載１５）（２．６ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、１．０等量）およびフェニルジクロロホスフェート（２．４７ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ、１．５等量）の混合物を、３０分間マイクロ波照射した（１７０℃、出力＝７０Ｗ）。反応混合物を氷に入れ、２０分間撹拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。ｐＨを１０に、飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）を添加することにより調節し、ついで、有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた固体残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配溶出：ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル９８：２）により精製して、１．７ｇの標題化合物（収率＝６１％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋），ＭＨ＋：２５４および２５６
【０１８３】
記載１７．６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−２−トリフルオロメチル−ニコチン酸エチルエステル
６−クロロ−２−トリフルオロメチル−ニコチン酸エチルエステル（記載１６）（１．４ｇ、５．５３ｍｍｏｌ、１．０等量）および３−クロロアニリン（２．９１ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ、５．０等量）の混合物を、１６０℃で５２時間加熱して、暗色固体を得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋），ＭＨ＋：３４５および３４７
【０１８４】
記載１８．６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−２−トリフルオロメチル−ニコチン酸塩酸塩
水（２５ｍＬ）中のＫＯＨ（１．１８ｇ）の溶液を、エタノール（２５ｍＬ）中の記載１７からの粗６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−２−トリフルオロメチル−ニコチン酸エチルエステルに加え、８時間還流した。エタノールを減圧下で蒸発させた後、反応混合物を水（３５ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（２００ｍＬ×５回）で繰り返し抽出した。水層を、濃ＨＣｌで処理して、ｐＨ３に調節し、その塩酸塩として沈殿した標題化合物を濾過し、４０℃オーブンで乾燥した（１．７１ｇ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋），ＭＨ＋：３１７および３１９
【０１８５】
記載１９：６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシルメチル−ニコチンアミド
乾燥ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の６−クロロニコチノイルクロライド（１．５ｇ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒから得た）の溶液に、窒素雰囲気下０℃で、乾燥ジクロロメタン（１５ｍｌ）中のシクロヘキサンメタンアミン（１．１１ｍｌ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒから得た）およびトリエチルアミン（１．５ｍｌ）の溶液を１時間にわたって滴下した。ジクロロメタンを減圧下で除去し、酢酸エチル（３０ｍｌ）を加えた。溶液を水（３×２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて、６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシルメチル−ニコチンアミド（１．９６ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８５−１．０（２Ｈ，ｍ），１．１−１．２５（３Ｈ，ｍ），１．５４（１Ｈ，ｍ），１．５５−１．７５（５Ｈ，ｍ），３．１１（２Ｈ，ｔ），７．６４（１Ｈ，ｄ），８．２３（１Ｈ，ｄｄ），８．６９（１Ｈ，ｔ），８．８２（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２．９分，観察された分子イオン［ＭＨ＋］２５３は、分子式Ｃ１３Ｈ１７３５ＣｌＮ２Ｏと一致する。
【０１８６】
記載２０：６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシルメチル−４−イソプロピル−ニコチンアミド
乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシルメチル−ニコチンアミド（記載１９）（０．８９ｇ）の溶液に、窒素雰囲気下０℃で、２．０Ｍのイソプロピルマグネシウムクロライド（５．３ｍｌ、Ａｌｄｒｉｃｈから得た）溶液を滴下し、溶液を室温にて１５時間撹拌した。これを０℃に冷却し、乾燥メタノール（０．８６ｍｌ）を滴下し、溶液を１５分間撹拌した。２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（０．８８ｇ）を加え、混合物を室温にて３０分間撹拌し、ついで、減圧下で蒸発させて、約６ｍｌとした。残った液体を５０℃に加温し、ｔ−ブチルメチルエーテル（２０ｍｌ）を加えた。混合物を１時間還流温度で、ついで、１時間室温にて撹拌し、濾過した。濾液を蒸発させ、残渣を、１：４酢酸エチル：イソヘキサンで溶出するＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ９３８５シリカゲル）により精製して、６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシルメチル−４−イソプロピル−ニコチンアミド（８８６ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８５−１．０（２Ｈ，ｍ），１．１−１．２５（３Ｈ，ｍ），１．１９（６Ｈ，ｄ），１．５０（１Ｈ，ｍ），１．５５−１．７５（５Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｔ），３．２２（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｔ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．２分，観察された分子イオン［ＭＨ＋］＝２９５は、分子式Ｃ１６Ｈ２３３５ＣｌＮ２Ｏと一致する。
【０１８７】
記載２１：６−クロロ−Ｎ−シクロブチルメチル−ニコチンアミド
記載１９と同様の方法で、６−クロロニコチノイルクロライド（１．９ｇ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒから得た）、Ｃ−シクロブチル−メチルアミン塩酸塩（１．５２ｇ）およびトリエチルアミン（３．４ｍｌ）から、標題化合物を調製した（２．０２ｇ）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７１（２Ｈ，ｍ），１．８２（２Ｈ，ｍ），１．９９（２Ｈ，ｍ），２．５２（１Ｈ，ｍ過剰），３．３１（２Ｈ，ｔ），７．６４（１Ｈ，ｄ），８．２２（１Ｈ，ｄｄ），８．７１（１Ｈ，ｔ），８．８１（１Ｈ，ｄ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２．５１分，観察された分子イオン［ＭＨ＋］＝２２５は、分子式Ｃ１１Ｈ１３３５ＣｌＮ２Ｏと一致する。
【０１８８】
記載２２：６−クロロ−Ｎ−シクロブチルメチル−４−イソプロピル−ニコチンアミド
記載２０と同様の方法で、６−クロロ−Ｎ−シクロブチルメチル−ニコチンアミド（記載１９）（２．００ｇ）およびＴＨＦ（１３．５ｍｌ）中の２．０Ｍイソプロピルマグネシウムクロライドから、標題化合物を調製した（１．３１ｇ）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１９（６Ｈ，ｄ），１．７２（２Ｈ，ｍ），１．８２（２Ｈ，ｍ），１．９８（２Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，ｍ過剰），３．２０（１Ｈ，ｍ），３．２７（２Ｈ，ｔ），７．５３（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｔ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．０７分，［ＭＨ＋］＝２６７は、分子式Ｃ１４Ｈ１９３５ＣｌＮ２Ｏと一致する。
【０１８９】
記載２３：６−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ニコチンアミド
記載２１と同様の方法で、６−クロロニコチノイルクロライド（１．９０ｇ）およびＣ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メチルアミン（１．６５ｇ）から、標題化合物（１．４６ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１−１．２５（２Ｈ，ｍ），１．６０（２Ｈ，ｄ），１．７９（１Ｈ，ｍ），３．１７（２Ｈ，ｔ），３．２６（２Ｈ，ｔ），３．８３（２Ｈ，ｄｏｆｄ），７．６４（１Ｈ，ｄ），８．２３（１Ｈ，ｄｏｆｄ），８．７５（１Ｈ，ｔ），８．８２（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２．１分，［ＭＨ＋］２５５は、分子式Ｃ１２Ｈ１５３５ＣｌＮ２Ｏ２と一致する。
【０１９０】
記載２４：６−クロロ−４−イソプロピル−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ニコチンアミド
記載２０と同様の方法で、６−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ニコチンアミド（記載２３）（１．４６ｇ）およびテトラヒドロフラン（８．５ｍｌ）中の２．０Ｍイソプロピルマグネシウムクロライドから、標題化合物（６２４ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１−１．２５（２Ｈ，ｍ），１．１９（６Ｈ，ｄ），１．６０（２Ｈ，ｄ），１．７５（１Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｔ），３．２１（１Ｈ，ｍ），３．２７（２Ｈ，ｔ），３．８５（２Ｈ，ｄｏｆｄ），７．５４（１Ｈ，ｄ），８．２６（１Ｈ，ｓ），８．６３（１Ｈ，ｔ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２．４分，［ＭＨ＋］２９７は、分子式Ｃ１５Ｈ２１３５ＣｌＮ２Ｏ２と一致する。
【０１９１】
記載２５：６−クロロ−Ｎ−シクロペンチルメチル−ニコチンアミド
記載１９と同様の方法で、６−クロロニコチノイルクロライド（０．５０ｇ）およびシクロペンタンメチルアミン塩酸塩（３８５ｍｇ）から標題化合物（５３４ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２−１．３（２Ｈ，ｍ），１．４５−１．６５（４Ｈ，ｍ），１．６５−１．７５（２Ｈ，ｍ），２．１３（１Ｈ，ｍ），３．２０（２Ｈ，ｔ），７．６４（１Ｈ，ｄ），８．２３（１Ｈ，ｄｏｆｄ），８．７４（１Ｈ，ｔ），８．８２（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２．７分，［ＭＨ＋］２３９は、分子式Ｃ１２Ｈ１５３５ＣｌＮ２Ｏと一致する。
【０１９２】
記載２６：６−クロロ−Ｎ−シクロペンチルメチル−４−イソプロピル−ニコチンアミド
記載２０と同様の方法で、６−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−ニコチンアミド（記載２５）（５３２ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３．４ｍｌ）中の２．０Ｍイソプロピルマグネシウムクロライドから、標題化合物（１６６ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１９（６Ｈ，ｄ），１．２−１．３（２Ｈ，ｍ），１．４５−１．６５（４Ｈ，ｍ），１．６５−１．７５（２Ｈ，ｍ），２．１０（１Ｈ，ｍ），３．１７（２Ｈ，ｔ），３．２１（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｔ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．１分，［ＭＨ＋］２８１は、分子式Ｃ１５Ｈ２１３５ＣｌＮ２Ｏと一致する。
【０１９３】
記載２７：１−（６−クロロ−４−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−１−モルホリン−４−イル−メタノン
記載２０と同様の方法で、１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−１−モルホリン−４−イル−メタノン（５３４ｍｇ、米国特許第出願第２００２１８３３０９号（２００２）を参照）およびテトラヒドロフラン（３．６ｍｌ）中の２．０Ｍイソプロピル−マグネシウムクロライドから、標題化合物（１６９ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１９（６Ｈ，ｔ），２．８９（１Ｈ，ｍ），３．１−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．４５（１Ｈ，ｍ），３．５５−３．７５（５Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２．３分，［ＭＨ＋］２６９は、分子式Ｃ１３Ｈ１７３５ＣｌＮ２Ｏ２と一致する。
【０１９４】
記載２８：４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシルメチル−ニコチンアミド
ヘキサン（２．７ｍｌ）中の１．６Ｍのｎ−ブチルリチウムを、乾燥テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシルメチル−４−イソプロピル−ニコチンアミド（記載２０）（０．５０ｇ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下−７０℃で滴下した。ついで、溶液を１５分間撹拌し、ついで、０℃に加温し、乾燥テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中のヨウ化メチル（０．１１ｍｌ）を加え、ついで、さらに３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチル（１０ｍｌ）を加えた。溶液を水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で蒸発させた。残渣を、１７：３イソヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、さらにＭＤＡＰにより精製して、標題化合物（８３ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．９５−１．０５（２Ｈ，ｍ），１．１５−１．３（４Ｈ，ｍ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．６５−１．８（５Ｈ，ｍ），３．２８（２Ｈ，ｔ），５．８１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３６（１Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．６分，［ＭＨ＋］３０９はＣ１７Ｈ２５３５ＣｌＮ２０と一致する。
【０１９５】
記載２９：４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ニコチンアミド
記載２８と同様の方法で、６−クロロ−４−イソプロピル−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ニコチンアミド（記載２４）（１．０ｇ）、ヘキサン（２．７ｍｌ）中の１．６Ｍのｎ−ブチルリチウムおよびヨウ化メチル（０．２２ｍｌ）から、１：１イソヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーおよびＭＤＡＰ精製に付した後、標題化合物（１１６ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３−１．４５（２Ｈ，ｍ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．６８（２Ｈ，ｄ），１．９１（１Ｈ，ｍ），３．３４（２Ｈ，ｔ），３．４０（２Ｈ，ｔ），４．００（２Ｈ，ｄｏｆｄ），６．０４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３６（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２．４分，［ＭＨ＋］３１１は、分子式Ｃ１６Ｈ２３３５ＣｌＮ２０２と一致する。
【０１９６】
記載３０：４−アミノメチルテトラヒドロピラン−４−オール塩酸塩
テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の１．０Ｍの水素化アルミニウムリチウムの溶液に、窒素雰囲気下で、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−カルボニトリル（０．５０ｇ、Eiden et al., Arch. Pharm., 320, 348, (1987)に記載のように調製した）の溶液を加え、溶液を６時間還流温度で撹拌した。水（１ｍｌ）および２Ｎの水酸化ナトリウム溶液（１ｍｌ）を注意深く加え、残った固体を濾過し、エーテルで洗浄した。濾液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させ、残渣をエタノール（３ｍｌ）中に溶解し、濃塩酸（０．５ｍｌ）を加えた。溶媒を減圧下で除去し、残った固体をエーテルで洗浄し、減圧下４０℃で乾燥して、標題化合物（２３４ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．４５−１．６（４Ｈ，ｍ），２．７８（２Ｈ，ｑ），３．６１（４Ｈ，ｍ）．５．０７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８９（３Ｈ，ｂｒｓ）
【０１９７】
記載３１：６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸メチルエステル
メチル−６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−ニコチネート（２．５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）および３−クロロアニリン（２．２ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で１８時間撹拌して、標題化合物を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）：３３１（ＭＨ＋）
【０１９８】
記載３２：４−アミノメチル−ピロリジン−２−オン
ナトリウム（０．１ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬの液体アンモニア中の４−アミノメチル−１−ベンジル−ピロリジン−２−オン（０．３ｇ、１．４７ｍｍｏｌ、CAS Registry N.: 97205-34-0）の溶液に、−５０℃で滴下し、混合物を−５０℃で１時間撹拌した。ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）をゆっくりと加え、反応混合物を室温にし、１時間室温で撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させて、標題化合物（０．２１ｇ）を得、これをさらに精製することなく上記の酸とカップリングさせるのに用いた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．２８（ｄｄ，１Ｈ）；２．８９（ｄｄ，１Ｈ）；２．４５（ｍ，２Ｈ）；２．１８−１．９３（ｍ，２Ｈ）；１．６８（ｍ，１Ｈ）
【０１９９】
記載３３：６−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル
トルエン（６０ｍＬ）中のエチル４，４，４−トリフルオロアセトアセテート（１４．７ｍＬ、０．１ｍｏｌ、１．６等量）、アクリルアミド（４．５ｇ、０．０６３ｍｏｌ、１．０等量）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．１５６ｇ、０．８２ｍｍｏｌ、０．０１３等量）の溶液を、３８時間還流して、水を共沸させて除去した（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ条件）。ついで、反応混合物を、トルエンと常圧でゆっくりと蒸留して小容量に濃縮した。トルエン（６０ｍＬ）を加え、再び、反応混合物を、トルエンと常圧でゆっくりと蒸留して濃縮した。この操作を３回繰り返した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、固体残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配溶出：ヘキサン／酢酸エチル９：１〜ヘキサン／酢酸エチル８：２）により精製した。標題化合物を褐色固体として得た（３．８ｇ、収率＝２５％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋），ＭＨ＋：２３８，２１０，１９０
【０２００】
記載３４：３−アミノ−４−メチル−ペント−２−エン酸エチルエステル
酢酸アンモニウム（２．４４ｇ、３１．６ｍｏｌ、５等量）を、メタノール（１０ｍＬ）中の４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステル（１．０ｇ、６．３２ｍｏｌ、１等量）の溶液に、加え、混合物を室温にて３日間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、固体残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）でトリチュレートし、濾過した。ついで、濾液を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物を黄色油として得たｌ（０．８５ｇ、収率＝８５％）。
【０２０１】
記載３５：４−（１−アミノ−２−メチル−プロピリデン）−ペント−２−エン二酸５−エチルエステル１−メチルエステル
乾燥ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の３−アミノ−４−メチル−ペント−２−エン酸エチルエステル（記載３４）（５．０ｇ、３１．８４ｍｍｏｌ、１等量）およびメチルプロピオネート（３．０８ｍＬ、３６．８ｍｍｏｌ、１．１５等量）の溶液を、マイクロ波を照射して、１７０℃で加熱した（１ｓｔサイクル：２０分、２ｎｄサイクル：１０分）。反応混合物を、水（１４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（８０ｍＬ）で２回抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、９．５ｇの黄色固体を得、さらに精製することなく次の工程で用いた。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋），ＭＨ＋：２４２，１９６
【０２０２】
記載３６：６−ヒドロキシ−２−イソプロピル−ニコチン酸エチルエステル
触媒量のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１００ｍｇ）を、無水エタノール（１００ｍＬ）中の粗４−（１−アミノ−２−メチル−プロピリデン）−ペント−２−エン二酸５−エチルエステル１−メチルエステル（記載３５）（９．５ｇ）の懸濁液に加え、得られた混合物を２８時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルで溶解し、ついで、連続して、ＮａＨＣＯ３（水溶液）およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、赤褐色樹脂を得た。残渣をヘキサン／ジエチルエーテル１：１でトリチュレートして、標題化合物を固体として得、これを濾過し、オーブンで乾燥した（１．９７ｇ）を得た。簿液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配溶出：ヘキサン／酢酸エチル９：１〜ヘキサン／酢酸エチル７：３）により精製して、純粋な標題化合物のクロップを得た（１．６ｇ、記載３５および３６の収率＝５４％）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋），ＭＨ＋：２１０
【０２０３】
記載３７：６−クロロ−２−イソプロピル−ニコチン酸エチルエステル
６−ヒドロキシ−２−イソプロピル−ニコチン酸エチルエステル（記載３６）１．０ｇ、４．７８ｍｍｏｌ、１．０等量）およびフェニルジクロロホスフェート（１．１３ｍＬ、７．５６ｍｍｏｌ、１．５等量）の混合物を、マイクロ波を照射して、１７０℃で１分間加熱した。反応混合物を氷水（２５ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌し、酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈した。ｐＨを１０に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を滴下することにより調節し、ついで、有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、１．１１ｇの粗標題化合物を暗色樹脂として得た（収率＝９９％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋），ＭＨ＋：２２８および２３０
【０２０４】
記載３８：６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−２−イソプロピル−ニコチン酸エチルエステル
６−クロロ−２−イソプロピル−ニコチン酸エチルエステル（記載３７）（１．１ｇ、４．８４ｍｍｏｌ、１．０等量）および３−クロロアニリン（１．５４ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ、３．０等量）を、１２０℃で４時間加熱して、固体残渣を得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋），ＭＨ＋：３１９および３２１
【０２０５】
記載３９：６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−２−イソプロピル−ニコチン酸塩酸塩
水（１０ｍＬ）中のＫＯＨ（１．０８ｇ）の溶液を、エタノール（１０ｍＬ）中の粗６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−２−イソプロピル−ニコチン酸エチルエステル（記載３８）の混合物に加え、４時間還流した。減圧下でエタノールを蒸発させた後、反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、繰り返してジエチルエーテル（４０ｍＬ×４回）洗浄した。水層を、濃ＨＣｌで処理してｐＨ１に調節し、塩酸塩として沈殿した標題化合物を濾過し、４０℃で乾燥した（０．６８ｇ）。水性母液をＮａＣｌで処理し、繰り返し酢酸エチル（３０ｍＬ×３回）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発した。残渣を濃ＨＣｌで処理し、沈殿した標題化合物を濾過し、オーブンで乾燥した（０．６８１ｇ、記載３８および３９の総収量＝８５％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋），ＭＨ＋：２９１および２９３
【０２０６】
記載４０：６−クロロ−Ｎ−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１６−チオフェン−３−イルメチル）−４−イソプロピル−ニコチンアミド
ジメチルホルムアミド（７ｍｌ）中の６−クロロ−４−イソプロピル−ニコチン酸（記載３）（１００ｍｇ）の溶液に、連続して、Ｎ−エチルモルホリン（０．２２ｍｌ）、Ｃ−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１６−チオフェン−３−イルメチル）−メチルアミン塩酸塩（１１１ｍｇ、Argyle et al., J. Chem. Soc., (C), 2156, (1967)を参照），１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１２０ｍｇ）および１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１２０ｍｇ）を加えた。溶液を５時間撹拌し、一晩静置した。ジメチルホルムアミドを減圧下で除去し、酢酸エチル（２０ｍｌ）を加えた。溶液を連続して５％炭酸水素ナトリウム溶液（１２ｍｌ）、水（１２ｍｌ）およびブライン（２×１２ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて、標題化合物（１５０ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２．１分，［ＭＨ＋］３３１は、分子式Ｃ１４Ｈ１９３５ＣｌＮ２Ｏ３Ｓと一致する。
【０２０７】
以下の実施例の化合物を調製するための酸とカップリングするアミンは、Ｃ−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−メチルアミン二塩酸塩（記載８）およびＣＡＳ−登録番号５３３３２−８０−２を有するＣ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メチルアミン以外はすべて市販されている。これら市販されていない化合物の合成法は、文献に開示されている；４−アミノメチル−ベンズアミド（実施例３８７）−ＵｐＪｏｈｎ特許出願ＷＯ９７／４５４０３（１９９７）、Ｎ−（４−アミノメチル）−フェニル）−メタンスルホンアミド（実施例３９１）Ｓｃｈｅｒｉｎｇ特許出願ＷＯ９０／００５４８、４−アミノメチル−Ｎ−メチル−ベンズアミド（実施例３９２）（遊離塩基をＷＯ９４／１７０３５に記載のように調製し、これは、公知の方法および文献で公知の以下のアミンにより、塩酸塩に変換することができる）。
【０２０８】
【表２】
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【０２０９】
実施例１：１−［２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−イル］−１−ピペリジン−１−イルメタノン
参考実施例１（ｃ）と同様の方法で、２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（３５ｍｇ）およびピペリジン（１３μｌ）から、標題化合物（３８ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３−１．６５（６Ｈ，ｍ），３．２８（２Ｈ，ｓ），３．６（２Ｈ，ｂｒｓ），７．１０（１Ｈ，ｄ），７．３７（１Ｈ，ｔ），７．６８（１Ｈ，ｄ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．７８（１Ｈ，ｓ），１０．５５（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．６３分，［ＭＨ＋］３８５および３８７
【０２１０】
実施例２：２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸シクロペンチルメチル−アミド
参考実施例１（ｃ）と同様の方法で、２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（１００ｍｇ）およびシクロペンチルメチルアミン塩酸塩（６３ｍｇ、Kelley et al., J. Med. Chem., 40, 3207, (1997)に記載のように調製した）から標題化合物（８０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２０−１．２６（２Ｈ，ｍ），１．４８−１．６７（４Ｈ，ｍ），１．６７−１．７３（２Ｈ，ｍ），２．０６−２．１０（１Ｈ，クイントプレット），３．１５−３．１８（２Ｈ，ｔ），７．０９（１Ｈ，ｄｔ），７．３７（１Ｈ，ｑ），７．６７（１Ｈ，ｄ），７．９６（１Ｈ，ｄ），８．６０−８．６３（１Ｈ，ｔ），８．７９（１Ｈ，ｓ），１０．６０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．７３分，［ＭＨ＋］３９９
【０２１１】
実施例３：１−［２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−イル］−１−モルホリン−４−イル−メタノン
参考実施例１（ｃ）と同様の方法で、２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（３５ｍｇ）およびモルホリン（１１．５μｌ）から、標題化合物（４３ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．４−３．７５（８Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄ），７．３８（１Ｈ，ｔ），７．６８（１Ｈ，ｄ），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．８０（１Ｈ，ｓ），１０．６０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．２９分，［ＭＨ＋］３８７および３８９
【０２１２】
実施例４：２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸シクロヘキシルメチルアミド
参考実施例１（ｃ）と同様の方法で、２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（３５ｍｇ）およびシクロヘキサンメチルアミン（１５ｍｇ）から、標題化合物（２７ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８５−１．０（２Ｈ，ｍ），１．１−１．３（３Ｈ，ｍ），１．５（１Ｈ，ｍ），１．５５−１．８（５Ｈ，ｍ），３．０６（２Ｈ，ｔ），７．０９（１Ｈ，ｄ），７．３７（１Ｈ，ｔ），７．６８（１Ｈ，ｄ），７．９７（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｔ），８．７９（１Ｈ，ｓ），１０．６（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．８７分，［ＭＨ＋］４１３および４１５
【０２１３】
実施例５：２−フェニルアミノ−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸シクロヘキシル−メチル−アミド
参考実施例１（ｃ）と同様の方法で、２−フェニルアミノ−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（３２ｍｇ）およびシクロヘキサンメチルアミン（１５ｍｇ）から、標題化合物（３３ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８５−１．０（２Ｈ，ｍ），１．０５−１．３（３Ｈ，ｍ），１．５（１Ｈ，ｍ），１．５５−１．８（５Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｔ），７．０６（１Ｈ，ｄ），７．３５（２Ｈ，ｔ），７．７６（２Ｈ，ｄ），８．５６（１Ｈ，ｔ），８．７４（１Ｈ，ｓ），１０．４（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．６６分，［ＭＨ＋］３７９
【０２１４】
実施例６：１−［２−（２，３−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−イル］−１−モルホリン−４−イル−メタノン
参考実施例１（ｃ）と同様の方法で、２−（２，３−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（２４ｍｇ）およびモルホリン（１０μｌ）から、標題化合物（１７ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．４−３．８（８Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｔ），７．５４（１Ｈ，ｄ），７．６０（１Ｈ，ｄ），８．７８（１Ｈ，ｓ），１０．１５（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．３２分，［ＭＨ＋］４２１および４２３
【０２１５】
実施例７：１−［２−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−イル］−１−モルホリン−４−イル−メタノン
参考実施例１（ｃ）と同様の方法で、２−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（３０ｍｇ）およびモルホリン（１０μｌ）から、標題化合物（３１ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．３−３．８（８Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄｏｆｄ），７．６８（１Ｈ，ｄ），７．７６（１Ｈ，ｄ），８．７３（１Ｈ，ｓ），１０．０５（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．３７分，［ＭＨ＋］４２１および４２３
【０２１６】
実施例８：１−［２−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−イル］−１−モルホリン−４−イル−メタノン
参考実施例１（ｃ）と同様の方法で、２−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（３０ｍｇ）およびモルホリン（１０μｌ）から、標題化合物（３６ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．３５−３．８（８Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ），７．７６（１Ｈ，ｄｏｆｄ），８．２２（１Ｈ，ｓ），８．９０（１Ｈ，ｓ），１０．８０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．４５分，［ＭＨ＋］４２１および４２３
【０２１７】
実施例９：１−［２−（２，５−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−イル］−１−モルホリン−４−イル−メタノン
参考実施例１（ｃ）と同様の方法で、２−（２，５−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（３５ｍｇ）およびモルホリン（１４．５μｌ）から、標題化合物（２７ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．４−３．７５（８Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄｏｆｄ），７．６６（１Ｈ，ｄ），７．７８（１Ｈ，ｄ），８．７１（１Ｈ，ｓ），１０．０５（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．３１分，［ＭＨ＋］４２１および４２３
【０２１８】
実施例１０：１−［２−（３−フルオロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−イル］−１−モルホリン−４−イル−メタノン
参考実施例１（ｃ）と同様の方法で、２−（３−フルオロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（３５ｍｇ）およびモルホリン（１２μｌ）から、標題化合物（３１ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．４−３．８（８Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｔｏｆｄ），７．３７（１Ｈ，ｑ），７．５２（１Ｈ，ｄ），７．７７（１Ｈ，ｄｏｆｔ），８．８０（１Ｈ，ｓ），１０．６５（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．０６分，［ＭＨ＋］３７１
【０２１９】
実施例１１：１−［２−（３−ブロモフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−イル］−１−モルホリン−４−イル−メタノン
参考実施例１（ｃ）と同様の方法で、２−（３−ブロモフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（３５ｍｇ）およびモルホリン（１０μｌ）から、標題化合物（３１ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．４−３．８（８Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄ），７．３０（１Ｈ，ｔ），７．７１（１Ｈ，ｄ），８．１１（１Ｈ，ｓ），８．８１（１Ｈ，ｓ），１０．６０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．２５分，［ＭＨ＋］４３１および４３３
【０２２０】
実施例１２：１−［２−（３−ブロモフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−イル］−１−ピペリジン−４−イルメタノン
参考実施例１（ｃ）と同様の方法で、２−（３−ブロモフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（３５ｍｇ）およびピペリジン（１２μｌ）から、標題化合物（３１ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３−１．７（６Ｈ，ｍ），３．２６（２Ｈ，ｓ），３．６０（２Ｈ，ｂｒｓ），７．２１（１Ｈ，ｄ），７．３０（１Ｈ，ｔ），７．７０（１Ｈ，ｄ），８．１１（１Ｈ，ｓ），８．７８（１Ｈ，ｓ），１０．５５（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．５７分，［ＭＨ＋］４２９および４３１
【０２２１】
実施例１３：１−［２−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−イル］−１−モルホリン−４−イル−メタノン
参考実施例１（ｃ）と同様の方法で、２−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（３５ｍｇ）およびモルホリン（１４．５μｌ）から、標題化合物（４２ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．４−３．７５（８Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．８９（２Ｈ，ｓ），８．８７（１Ｈ，ｓ），１０．８０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．５２分，［ＭＨ＋］４２１および４２３
【０２２２】
実施例１４：２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸シクロペンチルアミド
参考実施例１（ｃ）と同様の方法で、２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（３５ｍｇ）およびシクロペンチルアミン（１３μｌ）から、標題化合物（３４ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５（４Ｈ，ｍ），１．６５（２Ｈ，ｍ），１．８５（２Ｈ，ｍ），４．１５（１Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｄ），７．３６（１Ｈ，ｔ），７．６７（１Ｈ，ｄ），７．９７（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｄ），８．７９（１Ｈ，ｓ），１０．６０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．５５分，［ＭＨ＋］３８５および３８７
【０２２３】
実施例１５：２−（２，３−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド
参考実施例１（ｃ）と同様の方法で、２−（２，３−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（３５ｍｇ）およびシクロヘキサンメチルアミン（１６μｌ）から、標題化合物（３０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８５−１．０（２Ｈ，ｍ），１．１−１．３（３Ｈ，ｍ），１．４５（１Ｈ，ｍ），１．５５−１．８（５Ｈ，ｍ），３．０５（２Ｈ，ｔ），７．４０（１Ｈ，ｔ），７．５５（２Ｈ，ｄ），８．５３（１Ｈ，ｔ），８．６５（１Ｈ，ｓ），１０．１５（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．８４分，［ＭＨ＋］４４７および４４９
【０２２４】
実施例１６：２−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド
参考実施例１（ｃ）と同様の方法で、２−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（３５ｍｇ）およびシクロヘキサンメチルアミン（１６μｌ）から、標題化合物（１４ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８５−１．０（２Ｈ，ｍ），１．１−１．３（３Ｈ，ｍ），１．４５（１Ｈ，ｍ），１．５５−１．７５（５Ｈ，ｍ），３．０５（２Ｈ，ｔ），７．４６（１Ｈ，ｄ），７．５７（１Ｈ，ｄ），７．７２（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｔ），８．６４（１Ｈ，ｓ），１０．００（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．９０分，［ＭＨ＋］４４７および４４９
【０２２５】
実施例１７：２−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド
参考実施例１（ｃ）と同様の方法で、２−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（３５ｍｇ）およびシクロヘキサンメチルアミン（１６μｌ）から、標題化合物（３１ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８−１．０（２Ｈ，ｍ），１．１−１．３（３Ｈ，ｍ），１．５（１Ｈ，ｍ），１．５５−１．８（５Ｈ，ｍ），３．０６（２Ｈ，ｔ），７．６２（１Ｈ，ｄ），７．６９（１Ｈ，ｄ），８．１８（１Ｈ，ｓ），８．５９（１Ｈ，ｔ），８．８２（１Ｈ，ｓ），１０．７０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝４．０１分，［ＭＨ＋］４４７および４４９
【０２２６】
実施例１８：２−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド
参考実施例１（ｃ）と同様の方法で、２−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（３５ｍｇ）およびシクロヘキサンメチルアミン（１６μｌ）から、標題化合物（３０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８５−１．０（２Ｈ，ｍ），１．１−１．３（３Ｈ，ｍ），１．５（１Ｈ，ｍ），１．５５−１．８（５Ｈ，ｍ），３．０７（２Ｈ，ｔ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．８９（２Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｔ），８．８６（１Ｈ，ｓ），１０．８０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝４．０８分，［ＭＨ＋］４４７および４４９
【０２２７】
実施例１９：２−（３−フルオロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド
参考実施例１（ｃ）と同様の方法で、２−（３−フルオロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（３５ｍｇ）およびシクロヘキサンメチルアミン（１８μｌ）から、標題化合物（３８ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８５−１．０（２Ｈ，ｍ），１．１−１．３（３Ｈ，ｍ），１．５（１Ｈ，ｍ），１．５５−１．８（５Ｈ，ｍ），３．０９（２Ｈ，ｔ），６．８７（１Ｈ，ｔｏｆｄ），７．３９（１Ｈ，ｑ），７．５３（１Ｈ，ｄ），７．７８（１Ｈ，ｄｏｆｔ），８．５９（１Ｈ，ｔ），８．８０（１Ｈ，ｓ），１０．６０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．６８分，［ＭＨ＋］３９７
【０２２８】
実施例２０：２−（３−ブロモフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド
参考実施例１（ｃ）と同様の方法で、２−（３−ブロモフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（３５ｍｇ）およびシクロヘキサンメチルアミン（１５μｌ）から、標題化合物（３６ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８５−１．０（２Ｈ，ｍ），１．１−１．３（３Ｈ，ｍ），１．５（１Ｈ，ｍ），１．５５−１．８（５Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｔ），７．２３（１Ｈ，ｄ），７．３１（１Ｈ，ｔ），７．７１（１Ｈ，ｄ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｔ），８．８０（１Ｈ，ｓ），１０．６０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．８５分，［ＭＨ＋］４５７および４５９
【０２２９】
実施例２１：２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド
参考実施例１（ｃ）と同様の方法で、２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（３３ｍｇ）およびシクロヘキサンメチルアミン（１５μｌ）から、標題化合物（９ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８５−１．０（２Ｈ，ｍ），１．０５−１．２５（３Ｈ，ｍ），１．４６（１Ｈ，ｍ），１．５５−１．８（５Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｔ），７．３９（１Ｈ，ｔ），７．５９（２Ｈ，ｄ），８．５６（２Ｈ，ｍ），１０．１０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．８４分，［ＭＨ＋］４４７および４４９
【０２３０】
実施例２２：２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド
参考実施例１（ｃ）と同様の方法で、２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（３０ｍｇ）および４−アミノメチルテトラヒドロピラン（１３ｍｇ）から、標題化合物（２５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１５−１．３（２Ｈ，ｍ），１．６２（２Ｈ，ｄ），１．７４（１Ｈ，ｍ），３．１３（２Ｈ，ｔ），３．２７（２Ｈ，ｔ），３．８６（２Ｈ，ｄ），７．１０（１Ｈ，ｄ），７．３７（１Ｈ，ｔ），７．６６（１Ｈ，ｄ），７．９７（１Ｈ，ｓ），８．６３（１Ｈ，ｔ），８．８２（１Ｈ，ｓ），１０．６０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．２２分，［ＭＨ＋］４１５および４１７
【０２３１】
実施例２３：２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸シクロブチル−アミド
参考実施例１（ｃ）と同様の方法で、２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（３５ｍｇ）およびシクロブチルアミン（１０μｌ）から、標題化合物（２８ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．９−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．２−２．３（２Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄ），７．３７（１Ｈ，ｔ），７．６７（１Ｈ，ｄ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．８２（２Ｈ，ｓ），１０．６０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．４５分，［ＭＨ＋］３７１および３７３
【０２３２】
実施例２４〜３０
実施例２４〜３０を参考実施例１と同様の方法で調製した。
【表３】
2007520538.tif 000036
【０２３３】
実施例３１：２−（３−フルオロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）アミド
参考実施例１（ｃ）と同様の方法で、２−（３−フルオロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（３５ｍｇ）および４−アミノメチルテトラヒドロピラン（１６ｍｇ）から、標題化合物（３８ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１５−１．３（２Ｈ，ｍ），１．６３（２Ｈ，ｄ），１．７５（１Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｔ），３．２９（２Ｈ，ｔ），３．８６（２Ｈ，ｄ），６．８８（１Ｈ，ｔｄ），７．３８（１Ｈ，ｑ），７．５１（１Ｈ，ｄ），７．７６（１Ｈ，ｄｔ），８．６４（１Ｈ，ｔ），８．８２（１Ｈ，ｓ），１０．６０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．０８分，［ＭＨ＋］３９９
【０２３４】
実施例３２：２−（３−ブロモフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）アミド
参考実施例１（ｃ）と同様の方法で、２−（３−ブロモフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（３５ｍｇ）および４−アミノメチルテトラヒドロピラン（１３５ｍｇ）から、標題化合物（３６ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１５−１．３（２Ｈ，ｍ），１．６２（２Ｈ，ｄ），１．７４（１Ｈ，ｍ），３．１３（２Ｈ，ｔ），３．２７（２Ｈ，ｔ），３．８６（２Ｈ，ｄ），７．２３（１Ｈ，ｄ），７．３１（１Ｈ，ｔ），７．７１（１Ｈ，ｄ），８．１１（１Ｈ，ｓ），８．６３（１Ｈ，ｔ），８．８２（１Ｈ，ｓ），１０．６０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．２６分，［ＭＨ＋］４５９および４６１
【０２３５】
実施例３３：２−（２，３−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）アミド
参考実施例１（ｃ）と同様の方法で、２−（２，３−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（３０ｍｇ）および４−アミノメチルテトラヒドロピラン（１２ｍｇ）から、標題化合物（２５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１−１．２５（２Ｈ，ｍ），１．６０（２Ｈ，ｄ），１．７２（１Ｈ，ｍ），３．１１（２Ｈ，ｔ），３．２６（２Ｈ，ｔ），３．８５（２Ｈ，ｄ），７．４０（１Ｈ，ｔ），７．５５（２Ｈ，ｄ），８．６０（１Ｈ，ｔ），８．６６（１Ｈ，ｓ），１０．１０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．２９分，［ＭＨ＋］４４９および４５１
【０２３６】
実施例３４：２−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−アミド
参考実施例１（ｃ）と同様の方法で、２−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（３０ｍｇ）および４−アミノメチルテトラヒドロピラン（１２ｍｇ）から、標題化合物（３４ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１−１．２５（２Ｈ，ｍ），１．５９（２Ｈ，ｄ），１．７２（１Ｈ，ｍ），３．１１（２Ｈ，ｔ），３．２６（２Ｈ，ｔ），３．８５（２Ｈ，ｄ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ），７．５７（１Ｈ，ｄ），７．７２（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｔ），８．６５（１Ｈ，ｓ），１０．０５（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．３３分，［ＭＨ＋］４４９および４５１
【０２３７】
実施例３４のさらなる合成：２−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド
（ａ）．１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中のメチル２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボキシレート（０．５０ｇ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅから得た）の溶液に、２，４−ジクロロアニリン（１．７ｇ）を加え、溶液を７時間還流した。１，４−ジオキサンを減圧下で除去し、酢酸エチル（１５ｍｌ）を加えた。溶液を連続して２Ｎの塩酸（１０ｍｌ）および水（３×１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させ、ヘキサンでトリチュレートして、メチル２−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボキシレート（３５８ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．９５（３Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ），７．４５（１Ｈ，ｄ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．５（１Ｈ，ｄ），９．０５（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．７４分，［ＭＨ＋］３６６
【０２３８】
（ｂ）．エタノール（８ｍｌ）中のメチル２−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボキシレート（０．３５８ｇ）の溶液に、エタノール（８ｍｌ）中の酸化カリウム（１９０ｍｇ）の溶液を加え、溶液を２４時間還流温度で撹拌した。エタノールを減圧下で除去し、水（１５ｍｌ）を加えた。溶液をエーテルで洗浄し、濃塩酸を加えｐＨ１に調節した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下５０℃で乾燥して、２−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（２６２ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４８（１Ｈ，ｄｄ），７．６０（１Ｈ，ｄ），７．７３（１Ｈ，ｄ），８．９５（１Ｈ，ｓ），１０．３（１Ｈ，ｓ），１３．６（１Ｈ，ｓ）
【０２３９】
（ｃ）．ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の２−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（３０ｍｇ）の溶液に、Ｎ−エチルモルホリン（３３μｌ）、４−アミノメチルテトラヒドロピラン（１２ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１８ｍｇ）および１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２０ｍｇ）を連続した加えた。溶液を３時間撹拌し、一晩静置した。ジメチルホルムアミド減圧下で除去し、酢酸エチル（５ｍｌ）を加えた。溶液を連続して５％炭酸水素ナトリウム溶液（２．５ｍｌ）、水（２．５ｍｌ）、５％クエン酸溶液（２．５ｍｌ）およびブライン（２×２．５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて、標題化合物（３４ｍｇ）を得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２０（２Ｈ，ｍ），１．５８（２Ｈ，ｄ），１．７０（１Ｈ，ｍ），３．１０（２Ｈ，ｔ），３．２３（２Ｈ，ｔ），３．８４（２Ｈ，ｄｄ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ），７．５７（１Ｈ，ｄ），７．７１（１Ｈ，ｄ），８．５９（１Ｈ，ｔ），８．６３（１Ｈ，ｓ），１０．００（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．３３分，［ＭＨ＋］４４９
【０２４０】
実施例３４のさらなる合成：２−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド
（ａ）．１，４−ジオキサン（１００ｍｌ）中のメチル２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボキシレート（７０ｇ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅから得た、２２ｇ、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍから得た、４８ｇ）の溶液に、２，４−ジクロロアニリン（１４２ｇ）を加え、溶液を１０．５時間還流温度で撹拌した。１，４−ジオキサンを、減圧下で部分的に除去し（約５０ｍｌ）、２ＮのＨＣｌ（８００ｍｌ）を加えた。混合物を３時間スターラーで撹拌し、得られた固体を焼結濾過した。固体を２ＮのＨＣｌ（２×３００ｍｌ）および水（４×４００ｍｌ）で洗浄し、ついで、減圧下５０℃で水酸化ナトリウムで洗浄し、メチル２−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボキシレートを得た。約５％２，４−ジクロロアニリンを含有する固体を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８４（３Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ），７．４９（１Ｈ，ｄ），７．７４（１Ｈ，ｄ），８．９６（１Ｈ，ｓ），１０．４５（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．６６分，［ＭＨ＋］３６６
【０２４１】
（ｂ）．メタノール（７００ｍｌ）中のメチル２−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボキシレート（１０７ｇ）の溶液に、メタノール（７００ｍｌ）中の水酸化カリウム（５０ｇ）の溶液を加え、溶液を２４時間還流温度で撹拌した。メタノールを減圧下で除去し、水（８００ｍｌ）を加えた。溶液をエーテル（３×４００ｍｌ、残っている２，４−ジクロロアニリンを除去する）で洗浄し、濃塩酸をｐＨ１に酸性化して調節した。沈殿した固体を濾過し、２ＮのＨＣｌおよび水で濾液のｐＨが中性になるまで洗浄した。固体を減圧下５０℃で乾燥して、２−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（８６．９ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４８（１Ｈ，ｄｄ），７．６０（１Ｈ，ｄ），７．７３（１Ｈ，ｄ），８．９５（１Ｈ，ｓ），１０．３（１Ｈ，ｓ），１３．６（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝４．３５分，［ＭＨ＋］３５２
【０２４２】
（ｃ）．ジメチルホルムアミド（８００ｍｌ）中の２−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（８６ｇ）の溶液に、連続してＮ−エチルモルホリン（９３ｍｌ）、４−アミノメチルテトラヒドロピラン（２９．５ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５１．５ｇ）および１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５６．２ｇ）を加えた。溶液を２４時間撹拌した。ジメチルホルムアミドを減圧下で部分的に除去し（約６５０ｍｌ）、５％炭酸水素ナトリウム溶液（３×５００ｍｌ、二酸化炭素の放出を制御するために分割して添加した）を加えた。混合物を、スターラーで３時間撹拌し、得られた固体を焼結濾過した。固体を５％炭酸水素ナトリウム（４×４００ｍｌ）および水（３×４００ｍｌ）で洗浄し、ついで、減圧下５０℃で、水酸化ナトリウムで乾燥して、標題化合物（１０９．１ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２０（２Ｈ，ｍ），１．５８（２Ｈ，ｄ），１．７０（１Ｈ，ｍ），３．１０（２Ｈ，ｔ），３．２３（２Ｈ，ｔ），３．８４（２Ｈ，ｄｄ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ），７．５７（１Ｈ，ｄ），７．７１（１Ｈ，ｄ），８．５９（１Ｈ，ｔ），８．６３（１Ｈ，ｓ），１０．００（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．４１分，［ＭＨ＋］４４９
【０２４３】
実施例３５：２−（２，５−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−アミド
参考実施例１（ｃ）と同様の方法で、２−（２，５−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（５０ｍｇ）および４−アミノメチルテトラヒドロピラン（２５ｍｇ）から、標題化合物（６３ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１５−１．３（２Ｈ，ｍ），１．６０（２Ｈ，ｄ），１．７２（１Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｔ），３．２７（２Ｈ，ｔ），３．８５（２Ｈ，ｄ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ），７．５９（１Ｈ，ｄ），７．７３（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｔ），８．７０（１Ｈ，ｓ），１０．０５（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．３０分，［ＭＨ＋］４４９および４５１
【０２４４】
実施例３６：２−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−アミド
参考実施例１（ｃ）と同様の方法で、２−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（５０ｍｇ）および４−アミノメチルテトラヒドロピラン（２５ｍｇ）から、標題化合物（６８ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１５−１．３５（２Ｈ，ｍ），１．６２（２Ｈ，ｄ），１．７２（１Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｔ），３．２８（２Ｈ，ｔ），３．８６（２Ｈ，ｄ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．８８（２Ｈ，ｓ），８．６６（１Ｈ，ｔ），８．８８（１Ｈ，ｓ），１０．７５（１Ｈ，ｓ）
【０２４５】
実施例３７：２−（３−メトキシフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−アミド
参考実施例１（ｃ）と同様の方法で、２−（３−メトキシフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（３２ｍｇ）および４−アミノメチルテトラヒドロピラン（１４．５ｍｇ）から、標題化合物（２９ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１−１．２５（２Ｈ，ｍ），１．６１（２Ｈ，ｄ），１．７４（１Ｈ，ｍ），３．１３（２Ｈ，ｔ），３．２７（２Ｈ，ｔ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．８６（２Ｈ，ｄ），６．６３（１Ｈ，ｄ），７．２５（２Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｔ），８．７６（１Ｈ，ｓ），１０．３５（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝２．９７分，［ＭＨ＋］４１１
【０２４６】
実施例３８：２−（３−フルオロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸シクロペンチルメチル−アミド
参考実施例１（ｃ）と同様の方法で、２−（３−フルオロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（３０ｍｇ）およびシクロペンチルメチルアミン塩酸塩（１７ｍｇ、Kelleyetal., J. Med. Chem., 40, 3207, (1997)に記載の方法で調製した）から、標題化合物（１７ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２０−１．３０（２Ｈ，ｍ），１．４５−１．６８（４Ｈ，ｍ），１．６８−１．７７（２Ｈ，ｍ），２．１（１Ｈ，クイントプレット），３．１９（２Ｈ，ｔ），６．８９（１Ｈ，ｄｔ），７．４０（１Ｈ，ｑ），７．５４（１Ｈ，ｄ），７．７８（１Ｈ，ｄ），８．６４（１Ｈ，ｔ），８．８０（１Ｈ，ｓ），１０．７０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．５３分，［ＭＨ＋］３８３
【０２４７】
実施例３９：２−（３−ブロモフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸シクロペンチルメチル−アミド
参考実施例１（ｃ）と同様の方法で、２−（３−ブロモフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（３６．５ｍｇ）およびシクロペンチルメチルアミン塩酸塩（１７ｍｇ）から、標題化合物（２８ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３９−１．５２（２Ｈ，ｍ），１．６９−１．９０（４Ｈ，ｍ），１．９０−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．３４（１Ｈ，クイントプレット），３．４（２Ｈ，ｔ），７．４８（１Ｈ，ｄ），７．５７（１Ｈ，ｔ），７．９５（１Ｈ，ｄ），８．３７（１Ｈ，ｓ）．８．８６（１Ｈ，ｔ），９．０２（１Ｈ，ｓ），１０．８０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．３３分，［ＭＨ＋］４４３および４４５
【０２４８】
実施例４０：２−（２，３−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸シクロペンチルメチル−アミド
参考実施例１（ｃ）と同様の方法で、２−（２，３−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（３２ｍｇ）およびシクロペンチルメチルアミン塩酸塩（１５ｍｇ）から、標題化合物（３０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１５−１．３０（２Ｈ，ｍ），１．４４−１．７８（６Ｈ，ｍ），２．１０（１Ｈ，クイントプレット），３．１６（２Ｈ，ｔ），７．４１（２Ｈ，ｔ），７．５４（１Ｈ，ｍ），８．５８（１Ｈ，ｂｒｔ），８．７８（１Ｈ，ｓ），１０．１０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．７１分，［ＭＨ＋］４３３および４３５
【０２４９】
実施例４１：２−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸シクロペンチルメチル−アミド
参考実施例１（ｃ）と同様の方法で、２−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（３２ｍｇ）およびシクロペンチルメチルアミン塩酸塩（１５ｍｇ）から、標題化合物（２７ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２−１．３（２Ｈ，ｍ），１．４−１．７９（６Ｈ，ｍ），２．１０（１Ｈ，クインプレット），３．１７（２Ｈ，ｔ），７．５０（１Ｈ，ｄ），７．６０（１Ｈ，ｄ），７．７５（１Ｈ，ｄ），８．６８（１Ｈ，ｔ），８．７８（１Ｈ，ｓ），１０．１０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．７６分，［ＭＨ＋］４３３および４３５
【０２５０】
実施例４２：２−（２，５−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸シクロペンチルメチル−アミド
参考実施例１（ｃ）と同様の方法で、２−（２，５−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（３２ｍｇ）およびシクロペンチルメチルアミン塩酸塩（１５ｍｇ）から、標題化合物（２３ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１５−１．３０（２Ｈ，ｍ），１．４５−１．７９（６Ｈ，ｍ），２．０８（１Ｈ，クイントプレット），３．１８（２Ｈ，ｔ），７．３８（１Ｈ，ｄ），７．６２（１Ｈ，ｄ），７．７５（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｂｒｔ），８．７１（１Ｈ，ｓ），１０．０５（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．７６分，［ＭＨ＋］４３３および４３５
【０２５１】
実施例４３：２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸シクロペンチルメチル−アミド
参考実施例１（ｃ）と同様の方法で、２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（３２ｍｇ）およびシクロペンチルメチルアミン塩酸塩（１５ｍｇ）から、標題化合物（２５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１５−１．３０（２Ｈ，ｍ），１．４５−１．７８（６Ｈ，ｍ），２．０８（１Ｈ，クイントプレット），３．１５（２Ｈ，ｔ），７．４（１Ｈ，ｔ），７．６−７．６８（２Ｈ，ｍ），８．５−８．７（２Ｈ，ｍ），１０．２０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．４９分，［ＭＨ＋］４３３および４３５
【０２５２】
実施例４４：２−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸シクロペンチルメチル−アミド
参考実施例１（ｃ）と同様の方法で、２−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（３２ｍｇ）およびシクロペンチルメチルアミン塩酸塩（１５ｍｇ）から、標題化合物（２９ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１２−１．３（２Ｈ，ｍ），１．４４−１．８（６Ｈ，ｍ），２．１（１Ｈ，クイントプレット）．３．１７（２Ｈ，ｔ），７．６２（１Ｈ，ｂｒｄ），７．７２（１Ｈ，ｄ），８．１８（１Ｈ，ｄ），８．６０−８．６９（１Ｈ，ｂｒｔ），８．８３（１Ｈ，ｓ），１０．８０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．８７分，［ＭＨ＋］４３３および４３５
【０２５３】
実施例４５：２−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸シクロペンチルメチル−アミド
参考実施例１（ｃ）と同様の方法で、２−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（３２ｍｇ）およびシクロペンチルメチルアミン塩酸塩（１５ｍｇ）から、標題化合物（２７ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．１４−１．３４（２Ｈ，ｍ），１．４５−１．８（６Ｈ，ｍ），２．１０（１Ｈ，クイントプレット），３．２０（２Ｈ，ｔ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．９１（２Ｈ，ｓ），８．６−８．７（１Ｈ，ｂｒｔ），８．９（１Ｈ，ｓ），１０．７５（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．９４分，［ＭＨ＋］４３３および４３５
【０２５４】
実施例４６：２−（３−メトキシフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸シクロペンチルメチル−アミド
参考実施例１（ｃ）と同様の方法で、２−（３−メトキシフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（３２ｍｇ）およびシクロペンチルメチルアミン塩酸塩（１７ｍｇ）から、標題化合物（２１ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．２５−１．３８（２Ｈ，ｍ），１．５０−１．８５（６Ｈ，ｍ），２．１５（１Ｈ，クイントプレット），３．２５（２Ｈ，ｔ），３．８５（３Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｂｒｄ），７．２６−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｍ），８．６８（１Ｈ，ｔ），８．８０（１Ｈ，ｓ），１０．５０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．４６分，［ＭＨ＋］３９５
【０２５５】
実施例４７：２−（３−ブロモフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸シクロブチルアミド
参考実施例１（ｃ）と同様の方法で、２−（３−ブロモフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（３５ｍｇ）およびシクロブチルアミン（１０μｌ）から、標題化合物（３０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７０（２Ｈ，ｍ），１．９７（２Ｈ，ｍ），２．２２（２Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．８１−８．８３（２Ｈ，ｍ），１０．６０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．４７分，［ＭＨ＋］４１５および４１７
【０２５６】
実施例４８：２−（２，３−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸シクロブチルアミド
参考実施例１（ｃ）と同様の方法で、２−（２，３−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（２５ｍｇ）およびシクロブチルアミン（１０μｌ）から、標題化合物（２０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７０（２Ｈ，ｍ），１．９７（２Ｈ，ｍ），２．２２（２Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．５６（３Ｈ，ｍ），８．６５（１Ｈ，ｓ），８．８０（１Ｈ，ｄ），１０．１０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．４８分，［ＭＨ＋］４０５および４０７
【０２５７】
実施例４９：２−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸シクロブチルアミド
参考実施例１（ｃ）と同様の方法で、２−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（３０ｍｇ）およびシクロブチルアミン（１０μｌ）から、標題化合物（２６ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７０（２Ｈ，ｍ），１．９７（２Ｈ，ｍ），２．２２（２Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｍ），７．４６−７．７２（３Ｈ，ｍ），８．６４（１Ｈ，ｓ），８．８０（１Ｈ，ｄ），１０．００（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．５４分，［ＭＨ＋］４０５および４０７
【０２５８】
実施例５０：２−（２，５−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸シクロブチルアミド
参考実施例１（ｃ）と同様の方法で、２−（２，５−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（５０ｍｇ）およびシクロブチルアミン（１９μｌ）から、標題化合物（５６ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７０（２Ｈ，ｍ），１．９７（２Ｈ，ｍ），２．２２（２Ｈ，ｍ），４．３０（１Ｈ，ｍ），７．３３−７．７３（３Ｈ，ｍ），８．７０（１Ｈ，ｓ），８．８０（１Ｈ，ｄ），１０．００（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．５２分，［ＭＨ＋］４０５および４０７
【０２５９】
実施例５１：２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸Ｎ−シクロブチルアミド
参考実施例１（ｃ）と同様の方法で、２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（３０ｍｇ）およびシクロブチルアミン（１０μｌ）から、標題化合物（３４ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７０（２Ｈ，ｍ），１．９７（２Ｈ，ｍ），２．２２（２Ｈ，ｍ），４．３０（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．６０（３Ｈ，ｍ），８．５９（１Ｈ，ｓ），８．８０（１Ｈ，ｄ），１０．１５（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．２４分，［ＭＨ＋］４０５および４０７
【０２６０】
実施例５２：２−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸シクロブチルアミド
参考実施例１（ｃ）と同様の方法で、２−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（５０ｍｇ）およびシクロブチルアミン（１９μｌ）から、標題化合物（５６ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７０（２Ｈ，ｍ），１．９７（２Ｈ，ｍ），２．２２（２Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．８７（３Ｈ，ｍ），８．８５（１Ｈ，ｄ），８．８８（１Ｈ，ｓ），１０．８０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．７３分，［ＭＨ＋］４０５および４０７
【０２６１】
実施例５３：２−（３−メトキシフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸シクロブチルアミド
参考実施例１（ｃ）と同様の方法で、２−（３−メトキシフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（３２ｍｇ）およびシクロブチルアミン（１０．５μｌ）から、標題化合物（２７ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７０（２Ｈ，ｍ），１．９７（２Ｈ，ｍ），２．２２（２Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．３２（１Ｈ，ｍ），７．５３−７．８７（４Ｈ，ｍ），８．７６（１Ｈ，ｓ），８．８１（１Ｈ，ｄ），１０．４０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．２０分，［ＭＨ＋］３６７
【０２６２】
実施例５４：２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸シクロブチルメチル−アミド
（ａ）ボラン−テトラヒドロフラン複合体（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１２０ｍｌ）の溶液を、乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中のシクロブタンカルボニトリル（８．１ｇ）［Ｌａｎｃａｓｔｅｒ］の溶液に、窒素雰囲気下室温にて１０分にわたって加えた。溶液を一晩還流し、ついで、２０℃に冷却した。メタノール（１５０ｍｌ）を、温度を２５℃以下に維持しながら、１５分にわたって滴下し、ついで、混合物を０℃に冷却し、塩化水素を３０分間通気した。得られた混合物を９０分間還流し、蒸発させ、残渣を、メタノールから２回蒸発させた。エーテル（１５０ｍｌ）を加え、得られた固体を濾過した。熱イソプロパノール（５０ｍｌ）に溶解し、濾過し、熱アセトニトリル（３０ｍｌ）を加えた。混合物を冷却し、固体を濾過して、Ｃ−シクロブチルメチルアミン塩酸塩（５．７ｇ）を得た。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）Ｆ６３８２１．８（４Ｈ，ｍ），２．０（２Ｈ，ｍ），２．５４（１Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ，ｄ），８．０（３Ｈ，ｂｒｓ）
【０２６３】
（ｂ）参考実施例１（ｃ）と同様の方法で、２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（３２ｍｇ）およびＣ−シクロブチルメチルアミン塩酸塩（１３ｍｇ）から、標題化合物（２８ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７０（２Ｈ，ｍ），１．８２（２Ｈ，ｍ），２．００（２Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，ｍ），３．２６（２Ｈ，ｍ），７．０８−７．９５（４Ｈ，ｍ），８．５５（１Ｈ，ｔ），８．７７（１Ｈ，ｓ），１０．６０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．５６分，［ＭＨ＋］３８５
【０２６４】
実施例５５：２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド
参考実施例１（ｃ）と同様の方法で、２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（３０ｍｇ）および４−アミノメチルテトラヒドロピラン（２０ｍｇ、Ｃｏｍｂｉ Ｂｌｏｃｋｓから得た）から、標題化合物（３２ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１６−１．２２（２Ｈ，ｍ），１．５８（２Ｈ，ｄ），１．７０（１Ｈ，ｍ），３．０９（２Ｈ，ｔ），３．２３（２Ｈ，ｍ），３．８４（２Ｈ，ｄ），７．３８（１Ｈ，ｔ），７．５９（２Ｈ，ｄ），８．６１（２Ｈ，ｍ），１０．１０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．０２分，観察された分子イオン（ＭＨ＋）＝４４９は、分子式Ｃ１８Ｈ１７３５Ｃｌ２Ｆ３Ｎ４Ｏ２と一致する。
【０２６５】
実施例５６：２−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド
参考実施例１（ｃ）と同様の方法で、２−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（３０ｍｇ）および４−アミノメチルテトラヒドロピラン（２０ｍｇ、Ｃｏｍｂｉ Ｂｌｏｃｋｓから得た）から、標題化合物（３８ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１８−１．２５（２Ｈ，ｍ），１．６２（２Ｈ，ｄ），１．７４（１Ｈ，ｍ），３．１（２Ｈ，ｔ），３．２５（２Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｄ），７．６０（１Ｈ，ｔ），７．６９（１Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｄｄ），８．６４（１Ｈ，ｔ），８．８４（１Ｈ，ｓ），１０．７０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．４５分，観察された分子イオン（ＭＨ＋）＝４４９は、分子式Ｃ１８Ｈ１７Ｎ４Ｏ２３５Ｃｌ２Ｆ３と一致する。
【０２６６】
実施例６８：１−［２−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−イル］−１−（モルホリン−４−イル）−メタノン
参考実施例１（ｃ）と同様の方法で、２−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（３０ｍｇ）およびモルホリン（１５ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈから得た）から、標題化合物（３６ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ）３．７（８Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｄ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ），８．２（１Ｈ，ｄ），８．９（１Ｈ，ｓ），１０．８０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．４５分，観察された分子イオン（ＭＨ＋）＝４２１は、分子式Ｃ１６Ｈ１３Ｎ４Ｏ２３５Ｃｌ２Ｆ３と一致する。
【０２６７】
実施例５７〜６７および６９〜７３を、上記化合物の対応する方法で調製した。
【表４】
2007520538.tif 000037
【０２６８】
【表５】
2007520538.tif 000038
【０２６９】
化合物７４〜８７を、表１に記載の条件で調製し、下記のＰ欄に与えられる方法で精製した：
方法Ａ：は、実施例１６６の（ｂ）の方法を意味する；
方法Ｂ：実験の始めに詳細に記載した方法を用いるマス−ディレクテッド自動精製；
方法Ｃ：ジクロロメタン中の１〜２％メタノールで溶出するＭｅｒｃｋ９３８５シリカゲル（２５ｇ）のＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーを用いる精製。
【０２７０】
中間体Ａ：４−アミノメチルテトラヒドロピラン−４−オール塩酸塩
テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の１．０Ｍの水素化アルミニウムリチウムの溶液に、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−カルボニトリル（０．５０ｇ、Eiden et al., Arch. Pharm., 320, 348, (1987)に記載のように調製した）の溶液を窒素雰囲気下で加え、溶液を還流温度で６時間撹拌した。水（１ｍｌ）および２Ｎの水酸化ナトリウム溶液（１ｍｌ）を注意深く加え、残った固体を濾過し、エーテルで洗浄した。濾液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させ、残渣をエタノール（３ｍｌ）に溶解し、濃塩酸（０．５ｍｌ）を加えた。溶媒を減圧下で除去し、得られた固体を、エーテルで洗浄し、減圧下４０℃で乾燥して、標題化合物（２３４ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．４５−１．６（４Ｈ，ｍ），２．７８（２Ｈ，ｑ），３．６１（４Ｈ，ｍ）．５．０７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８９（３Ｈ，ｂｒｓ）
【０２７１】
【表６】
2007520538.tif 000039
【０２７２】
【表７】
2007520538.tif 000040
【０２７３】
実施例８８〜１１３および２５７〜２５９を、実施例１６６と同様の方法で、適当な反応物から調製した。
【化３２】
2007520538.tif 000041
調製方法Ａ：実施例１６６の（ｂ）の方法を意味する；
調製方法Ｂ：実施例１０９により例示されおり、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）アミド（５０ｍｇ）および２−クロロ−２−シアノアニリン（１１８ｍｇ）に、マイクロ波を１９０℃で３０分照射する（使用するモデルは「Ｃｒｅａｔｏｒ」であり、「Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」から得た、３００ワットで運転した）。この方法を用いる実施例は、用いる置換アニリンＹＮＨ２の質量および照射時間を方法Ｂの後に括弧で記載する。
調製方法Ｃ−方法Ｂに関して、用いる溶媒がＭｅＣＮではなく１，４−ジオキサンであった。
「調製」の欄は、用いる調製方法を意味する。
ついで、生成物を、以下に記載の方法の一つで精製する。「精製」の欄は、用いる精製方法を意味する。
精製方法Ａ：実施例１６６の（ｂ）の方法を意味する；
精製方法Ｂ：実験の始めに詳細に記載した方法を用いるマス−ディレクテッド自動精製；
精製方法Ｃ：反応物を実施例１６６の（ｂ）のように処理し、粗生成物をイソヘキサン／酢酸エチルで溶出するＭｅｒｃｋ９３８５シリカゲルのＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーにより精製する
【０２７４】
【表８】
2007520538.tif 000042
【０２７５】
【表９】
2007520538.tif 000043
【０２７６】
【表１０】
2007520538.tif 000044
【０２７７】
【表１１】
2007520538.tif 000045
【０２７８】
実施例１１４〜１４５および２６０の化合物を、表５に記載のように調製し、以下のように精製した：
精製方法Ａ：参照実施例１ｃに記載；
精製方法Ｃ：反応物を実施例１ｃのように処理し、生成物を、下記溶媒系を用いるＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーにより精製する。
Ｓｏｌ１  酢酸エチル
Ｓｏｌ２  ジクロロメタン中１％メタノール
Ｓｏｌ３  ジクロロメタン中２％メタノール
【０２７９】
【表１２】
2007520538.tif 000046
【０２８０】
【表１３】
2007520538.tif 000047
【０２８１】
【表１４】
2007520538.tif 000048
【０２８２】
【表１５】
2007520538.tif 000049
【０２８３】
実施例１４６〜１６２、２６１および２６２の化合物を、表６に示すように調製した。
【化３３】
2007520538.tif 000050
調製方法Ａ：施例１６６の（ｂ）に記載の方法；
調製方法Ｂ：実施例１５４に例示：２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−アミド（５０ｍｇ）、３，５−ジシアノアニリン（６９ｍｇ）およびアセトニトリル（０．５ｍｌ）の混合物を、１８０℃で６０分、マイクロ波を照射した（用いたモデルは「Ｃｒｅａｔｏｒ」であり、「Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」から得た、３００ワットで運転した）。温度、照射時間および用いる置換アニリンの等量を、表の方法の後に与えた。
調製方法Ｃ：実施例１６２により例示：２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−アミド（８０ｍｇ）および４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）アニリン（１１１ｍｇ）の混合物を、を、１９０℃で４５分、マイクロ波を照射した（用いたモデルは「Ｃｒｅａｔｏｒ」であり、「Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」から得た、３００ワットで運転した）。
精製は、表に記載のように行った。
精製方法Ａ：実施例１６６の（ｂ）の方法を意味する；
精製方法Ｂ：実験の始めに詳細に記載した方法を用いるマス−ディレクテッド自動精製；
精製方法Ｃ：反応物を実施例１６６の（ｂ）のように処理し、粗生成物を、シリカゲル、イソヘキサン／酢酸エチル（７：３）で溶出する、Ｍｅｒｃｋ ９３８５のＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーにより精製した。
【０２８４】
【表１６】
2007520538.tif 000051
【０２８５】
【表１７】
2007520538.tif 000052
【０２８６】
【表１８】
2007520538.tif 000053
【０２８７】
参考実施例１（ｃ）と同様の方法で、２−（３−メトキシフェニルアミノ）−４−トリフルオロ−メチルピリミジン−５−カルボン酸（３２ｍｇ）およびシクロヘキサンメタンアミン（１６μｌ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒから得た）から、標題化合物（２８ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８５−１．０（２Ｈ，ｍ），１．１−１．２５（３Ｈ，ｍ），１．５（１Ｈ，ｍ），１．５５−１．７５（５Ｈ，ｍ），３．０６（２Ｈ，ｔ），３．７４（３Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｄ），７．２−７．３（２Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｔ），８．７４（１Ｈ，ｓ），１０．３５（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．５７分，観察された分子イオン［ＭＨ＋］＝４０９は、分子式Ｃ２０Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ２と一致する。
【０２８８】
実施例１６４：２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（１−ヒドロキシシクロヘキシルメチル）−アミド
参考実施例１（ｃ）と同様の方法で、２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロ−メチルピリミジン−５−カルボン酸（３２ｍｇ）および１−アミノメチル−１−シクロヘキサノール塩酸塩（２０ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈから得た）から、標題化合物（２９ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３（１Ｈ，ｍ），１．４−１．５（７Ｈ，ｍ），１．６（２Ｈ，ｍ），３．２８（２Ｈ，ｄ），４．３４（１Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｄ），７．４３（１Ｈ，ｔ），７．７３（１Ｈ，ｄ），８．０４（１Ｈ，ｔ），８．５１（１Ｈ，ｔ），８．９１（１Ｈ，ｓ），１０．６５（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．３９分，観察された分子イオン［Ｍ−Ｈ］−＝４２７は、分子式Ｃ１９Ｈ２０３５ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ２と一致する。
【０２８９】
実施例１６５：２−（３−ブロモフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（１−ヒドロキシシクロヘキシルメチル）−アミド
参考実施例１（ｃ）と同様の方法で、２−（３−ブロモフェニルアミノ）−４−トリフルオロ−メチルピリミジン−５−カルボン酸（３６．５ｍｇ）および１−アミノメチル−１−シクロヘキサノール塩酸塩（２０ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈから得た）から、標題化合物（２８ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２５（１Ｈ，ｍ），１．３５−１．４５（７Ｈ，ｍ），１．６（２Ｈ，ｍ），３．２３（２Ｈ，ｄ），４．２８（１Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｄ），７．３１（１Ｈ，ｔ），７．７１（１Ｈ，ｄ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｔ），８．８５（１Ｈ，ｓ），１０．５５（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．４３分，観察された分子イオン［Ｍ−Ｈ］−＝４７１は、分子式Ｃ１９Ｈ２０７９ＢｒＦ３Ｎ４Ｏ２と一致する。
【０２９０】
実施例１６６：２−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド
（ａ）．ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボニルクロライド（７５０ｍｇ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅから得た）の溶液に、−４０℃で、ジクロロメタン（１５ｍｌ）中のシクロヘキサンメタンアミン（０．３５ｍｌ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒから得た）およびトリエチルアミン（０．４１ｍｌ）の溶液を３０分にわたって滴下した。ジクロロメタンを減圧下で除去し、酢酸エチル（２０ｍｌ）を加えた。溶液を連続して水、５％炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させ、エーテル：ヘキサンでトリチュレートして、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド（６６６ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８５−１．０（２Ｈ，ｍ），１．１−１．２５（３Ｈ，ｍ），１．５（１Ｈ，ｍ），１．５５−１．７５（５Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｔ），８．７５（１Ｈ，ｔ），９．１８（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．３１分，観察された分子イオン［ＭＨ＋］＝３２２は、分子式Ｃ１３Ｈ１５３５ＣｌＦ３Ｎ３Ｏと一致する。
【０２９１】
（ｂ）．１，４−ジオキサン（１ｍｌ）中の２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド（１００ｍｇ）の溶液に、３−クロロ−４−フルオロアニリン（２２８ｍｇ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒから得た）を加え、溶液を４時間還流温度で撹拌した。ジオキサンを減圧下で除去し、酢酸エチル（５ｍｌ）を加えた。溶液を連続して２Ｎの塩酸（２×３ｍｌ）および水（３×３ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させ、イソヘキサンでトリチュレートして、標題化合物（１０７ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８５−１．０（２Ｈ，ｍ），１．１−１．２５（３Ｈ，ｍ），１．４５（１Ｈ，ｍ），１．６−１．７５（５Ｈ，ｍ），３．０６（２Ｈ，ｔ），７．２５（１Ｈ，ｔ），７．４３（１Ｈ，ｔ），７．５６（１Ｈ，ｔ），８．５６（１Ｈ，ｔ），８．６９（１Ｈ，ｓ），１０．２０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．８１分，観察された分子イオン［ＭＨ＋］＝４３１は、分子式Ｃ１９Ｈ１９３５ＣｌＦ４Ｎ４Ｏと一致する。
【０２９２】
実施例１６７：２−（３−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド
実施例１６６（ｂ）と同様の方法で、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド（１００ｍｇ）および３−クロロ−２−フルオロアニリン（２３０ｍｇ、Ａｃｒｏｓから得た）から、標題化合物（１０１ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８５−１．０（２Ｈ，ｍ），１．１−１．２５（３Ｈ，ｍ），１．５（１Ｈ，ｍ），１．６−１．８（５Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｔ），７．４３（１Ｈ，ｔ），７．６７（１Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｄ），８．５８（１Ｈ，ｔ），８．８０（１Ｈ，ｓ），１０．６０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．７１分，観察された分子イオン［ＭＨ＋］＝４３１は、分子式Ｃ１９Ｈ１９３５ＣｌＦ４Ｎ４Ｏと一致する。
【０２９３】
実施例１６８：２−（５−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド
実施例１６６（ｂ）と同様の方法で、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド（１００ｍｇ）および５−クロロ−２−フルオロアニリン（２３０ｍｇ、Ａｖｏｃａｄｏから得た）から、標題化合物（１１６ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８５−１．０（２Ｈ，ｍ），１．１−１．２５（３Ｈ，ｍ），１．５（１Ｈ，ｍ），１．６−１．７５（５Ｈ，ｍ），３．０７（２Ｈ，ｔ），７．２９（１Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｔ），７．７７（１Ｈ，ｄｏｆｄ），８．５７（１Ｈ，ｔ），８．７２（１Ｈ，ｓ），１０．１５（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．７３分，観察された分子イオン［ＭＨ＋］＝４３１は、分子式Ｃ１９Ｈ１９３５ＣｌＦ４Ｎ４Ｏと一致する。
【０２９４】
実施例１６９：２−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド
実施例１６６（ｂ）と同様の方法で、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド（１００ｍｇ）および３，５−ジフルオロアニリン（２００ｍｇ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒから得た）から、標題化合物（１１０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８５−１．０（２Ｈ，ｍ），１．１−１．２５（３Ｈ，ｍ），１．５（１Ｈ，ｍ），１．６−１．７５（５Ｈ，ｍ），３．０９（２Ｈ，ｔ），６．８９（１Ｈ，ｔ），７．５４（２Ｈ，ｄ），８．６０（１Ｈ，ｔ），８．８５（１Ｈ，ｓ），１０．８０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．７４分，観察された分子イオン［ＭＨ＋］＝４１５は、分子式Ｃ１９Ｈ１９Ｆ５Ｎ４Ｏと一致する。
【０２９５】
実施例１７０：２−（４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド
実施例１６６（ｂ）と同様の方法で、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド（８０ｍｇ）および４−クロロ−２−トリフルオロメチルアニリン（１０７ｍｇ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒから得た）から調製し、マス−ディレクテッド自動精製に付して、標題化合物（６ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８５−１．０（２Ｈ，ｍ），１．１−１．２５（３Ｈ，ｍ），１．５（１Ｈ，ｍ），１．５５−１．７５（５Ｈ，ｍ），３．０６（２Ｈ，ｔ），７．７６（１Ｈ，ｄ），７．８８（１Ｈ，ｄ），７．９７（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｔ），８．７０（１Ｈ，ｓ），１０．１５（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．９７分，観察された分子イオン［ＭＨ＋］＝４８１は、分子式Ｃ２０Ｈ１９３５ＣｌＦ６Ｎ４Ｏと一致する。
【０２９６】
実施例１７１：２−（３−シアノフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド
アセトニトリル（０．５ｍｌ）中の２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド（５０ｍｇ）の溶液に、３−アミノベンゾニトリル（９２ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈから得た）を加え、溶液をマイクロ波条件下で２００℃に４５分間加熱した。アセトニトリルを減圧下で除去し、酢酸エチル（５ｍｌ）を加えた。溶液を２Ｎの塩酸（２×３ｍｌ）および水（３×３ｍｌ）で連続して洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させ、残渣を、１：１酢酸エチル：イソヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、標題化合物（３７ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８５−１．０（２Ｈ，ｍ），１．１−１．２５（３Ｈ，ｍ），１．５（１Ｈ，ｍ），１．６−１．８（５Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｔ），７．５０（１Ｈ，ｄ），７．５７（１Ｈ，ｔ），８．００（１Ｈ，ｄ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．５９（１Ｈ，ｔ），８．８３（１Ｈ，ｓ），１０．７５（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．５１分，観察された分子イオン［ＭＨ＋］＝４０４は、分子式Ｃ２０Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏと一致する。
【０２９７】
実施例１７２：２−（３−シアノフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−アミド
参考実施例１（ｃ）と同様の方法で、２−（３−シアノフェニルアミノ）−４−トリフルオロ−メチルピリミジン−５−カルボン酸（３２ｍｇ）および４−アミノメチルテトラヒドロピラン（１４ｍｇ、Ｃｏｍｂｉ Ｂｌｏｃｋｓから得た）から、標題化合物（２６ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１５−１．２５（２Ｈ，ｍ），１．６２（２Ｈ，ｄ），１．７４（１Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｔ），３．２７（２Ｈ，ｔ），３．８６（２Ｈ，ｄｏｆｄ），７．５０（１Ｈ，ｄ），７．５７（１Ｈ，ｔ），８．００（１Ｈ，ｄ），８．２６（１Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｔ），８．８５（１Ｈ，ｓ），１０．７０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝２．９４分，観察された分子イオン［ＭＨ＋］＝４０６は、分子式Ｃ１９Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ２と一致する。
【０２９８】
実施例１７３：２−（３−シアノフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロペンチルメチル−アミド
参考実施例１（ｃ）と同様の方法で、２−（３−シアノフェニルアミノ）−４−トリフルオロ−メチルピリミジン−５−カルボン酸（３２ｍｇ）およびシクロペンタンメタンアミン塩酸塩（１７ｍｇ）から、標題化合物（１６ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２０−１．３０（２Ｈ，ｍ），１．４５−１．６（４Ｈ，ｍ），１．６５−１．７５（２Ｈ，ｍ），２．０８（１Ｈ，クイントプレット），３．１９（２Ｈ，ｔ），７．５０（１Ｈ，ｄ），７．５７（１Ｈ，ｔ），８．００（１Ｈ，ｄ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．６３（１Ｈ，ｔ），８．８２（１Ｈ，ｓ），１０．７０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．４２分，観察された分子イオン［ＭＨ＋］＝３９０は、分子式Ｃ１９Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏと一致する。
【０２９９】
実施例１７４：２−（４−シアノフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド
参考実施例１（ｃ）と同様の方法で、２−（４−シアノフェニルアミノ）−４−トリフルオロ−メチルピリミジン−５−カルボン酸（３２ｍｇ）およびシクロヘキサンメタンアミン（１６μｌ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒから得た）から、標題化合物（１８ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８５−１．０（２Ｈ，ｍ），１．１−１．２５（３Ｈ，ｍ），１．５（１Ｈ，ｍ），１．６−１．８（５Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｔ），７．８１（２Ｈ，ｄ），７．９７（２Ｈ，ｄ），８．６１（１Ｈ，ｔ），８．８５（１Ｈ，ｓ），１０．９０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．５１分，観察された分子イオン［ＭＨ＋］＝４０４は、分子式Ｃ２０Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏと一致する。
【０３００】
実施例１７５：２−（４−シアノフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−アミド
参考実施例１（ｃ）と同様の方法で、２−（４−シアノフェニルアミノ）−４−トリフルオロ−メチルピリミジン−５−カルボン酸（３２ｍｇ）および４−アミノメチルテトラヒドロピラン（１４ｍｇ、Ｃｏｍｂｉ Ｂｌｏｃｋｓから得た）から、標題化合物（６ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１５−１．２５（２Ｈ，ｍ），１．６０（２Ｈ，ｄ），１．７５（１Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｔ），３．２７（２Ｈ，ｔ），３．８６（２Ｈ，ｄ），７．８２（２Ｈ，ｄ），７．９７（２Ｈ，ｄ），８．６７（１Ｈ，ｔ），８．８７（１Ｈ，ｓ），１０．８５（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝２．９２分，観察された分子イオン［ＭＨ＋］＝４０６は、分子式Ｃ１９Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ２と一致する。
【０３０１】
実施例１７６：２−（４−シアノフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロペンチルメチル−アミド
参考実施例１（ｃ）と同様の方法で、２−（４−シアノフェニルアミノ）−４−トリフルオロ−メチルピリミジン−５−カルボン酸（３２ｍｇ）およびシクロペンタンメタンアミン塩酸塩（１７ｍｇ）から、標題化合物（２２．５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１５−１．３０（２Ｈ，ｍ），１．４５−１．６５（４Ｈ，ｍ），１．６５−１．７５（２Ｈ，ｍ），２．０８（１Ｈ，クイントプレット），３．１７（２Ｈ，ｔ），７．８２（２Ｈ，ｄ），７．９７（２Ｈ，ｄ），８．６４（１Ｈ，ｔ），８．８４（１Ｈ，ｓ），１０．９０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．４０分，観察された分子イオン［ＭＨ＋］＝３９０は、分子式Ｃ１９Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏと一致する。
【０３０２】
実施例１７７：２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−アミド
（ａ）．ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボニルクロライド（１．５ｇ）の溶液に、２℃で、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の４−アミノメチルテトラヒドロピラン（０．７０ｇ、Ｃｏｍｂｉ Ｂｌｏｃｋｓから得た）およびトリエチルアミン（１．０５ｍｌ）の溶液を滴下し、溶液を０℃で１時間撹拌した。ジクロロメタンを減圧下で除去し、酢酸エチル（３０ｍｌ）を加えた。溶液を、２Ｎの塩酸（３×２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させ、残渣を、１：１酢酸エチル：イソヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（テトラヒドロピラン−４−イル−メチル）−アミド（１．２０ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１５−１．３（２Ｈ，ｍ），１．６１（２Ｈ，ｄ），１．７４（１Ｈ，ｍ），３．１７（２Ｈ，ｔ），３．２５（２Ｈ，ｔ），３．８６（２Ｈ，ｄｏｆｄ），８．８１（１Ｈ，ｔ），９．２０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝２．５４分，観察された分子イオン［ＭＨ＋］＝３２４は、分子式Ｃ１２Ｈ１３３５ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ２と一致する。
【０３０３】
（ｂ）．実施例１６６（ｂ）と同様の方法で，２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−アミド（５０ｍｇ）および３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（１４８ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈから得た）から調製し、２４時間還流温度で撹拌して、標題化合物（５１ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１５−１．３（２Ｈ，ｍ），１．６２（２Ｈ，ｄ），１．７４（１Ｈ，ｍ），３．１３（２Ｈ，ｔ），３．２７（２Ｈ，ｔ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．８６（２Ｈ，ｄ），６．９２（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ），８．６４（１Ｈ，ｔ），８．８５（１Ｈ，ｓ），１０．６５（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．３８分，観察された分子イオン［ＭＨ＋］＝４７９は、分子式Ｃ２０Ｈ２０Ｆ６Ｎ４Ｏ３と一致する。
【０３０４】
実施例１７８：２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−アミド
実施例１６６（ｂ）と同様の方法で、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−アミド（５０ｍｇ）および３，５−ビス（トリフルオロメチル）アニリン（１７７ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈから得た）から調製し、還流温度で８０時間撹拌し、マス−ディレクテッド自動精製により精製した後、標題化合物（２４．５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１５−１．３（２Ｈ，ｍ），１．６２（２Ｈ，ｄ），１．７５（１Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｔ），３．２８（２Ｈ，ｔ），３．８６（２Ｈ，ｄ），７．７２（１Ｈ，ｓ），８．４９（２Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｔ），８．９３（１Ｈ，ｓ），１１．０５（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．６２分，観察された分子イオン［ＭＨ＋］＝５１７は、分子式Ｃ２０Ｈ１７Ｆ９Ｎ４Ｏ２と一致する。
【０３０５】
実施例１７９：２−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−アミド
実施例１６６（ｂ）と同様の方法で、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−アミド（５０ｍｇ）および３−ブロモ−５−（トリフルオロ−メチル）アニリン（１８５ｍｇ、Ａｖｏｃａｄｏから得た）から調製し、還流温度で８０時間撹拌し、マス−ディレクテッド自動精製により精製した後、標題化合物（２８ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１５−１．３（２Ｈ，ｍ），１．６２（２Ｈ，ｄ），１．７４（１Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｔ），３．２８（２Ｈ，ｔ），３．８６（２Ｈ，ｄ），７．６０（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．６６（１Ｈ，ｔ），８．９９（１Ｈ，ｓ），１０．９０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．６３分，観察された分子イオン［Ｍ−Ｈ］−＝５２７は、分子式Ｃ１９Ｈ１７７９ＢｒＦ６Ｎ４Ｏ２と一致する。
【０３０６】
実施例１８０：２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−アミド
実施例１６６（ｂ）と同様の方法で、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−アミド（５０ｍｇ）および３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（１３８ｍｇ、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍから得た）から調製し、還流温度で２４時間撹拌した後、標題化合物（４４ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１５−１．３（２Ｈ，ｍ），１．６２（２Ｈ，ｄ），１．７５（１Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｔ），３．２８（２Ｈ，ｔ），３．８６（２Ｈ，ｄ），７．３２（１Ｈ，ｄ），７．９６（１Ｈ，ｄ），８．０６（１Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｔ），８．９０（１Ｈ，ｓ），１０．９０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．４５分，観察された分子イオン［ＭＨ＋］＝４６７は、分子式Ｃ１９Ｈ１７Ｆ７Ｎ４Ｏ２と一致する。
【０３０７】
実施例１８１：２−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−アミド
実施例１６６（ｂ）と同様の方法で、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−アミド（５０ｍｇ）および２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリン（１３８ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈから得た）から調製し、還流温度で８０時間撹拌し、マス−ディレクテッド自動精製により精製した後、標題化合物（１５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１−１．２５（２Ｈ，ｍ），１．６０（２Ｈ，ｄ），１．７３（１Ｈ，ｍ），３．１１（２Ｈ，ｔ），３．２６（２Ｈ，ｔ），３．８５（２Ｈ，ｄ），７．４３（１Ｈ，ｔ），７．６１（１Ｈ，ｔ），７．９２（１Ｈ，ｓ），８．６３（１Ｈ，ｔ），８．７２（１Ｈ，ｓ），１０．３０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．２８分，観察された分子イオン［ＭＨ＋］＝４６７は、分子式Ｃ１９Ｈ１７Ｆ７Ｎ４Ｏ２と一致する。
【０３０８】
実施例１８２：２−（２−メチルチオ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−アミド
２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−アミド（５０ｍｇ）、２−メチルチオ−３−（トリフルオロメチル）アニリン（１２５ｍｇ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅから得た）およびアセトニトリル（０．５ｍｌ）を、１９０℃で、マイクロ波条件下３０分間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、マス−ディレクテッド自動精製により精製して、標題化合物（１１ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１−１．２５（２Ｈ，ｍ），１．６０（２Ｈ，ｄ），１．７３（１Ｈ，ｍ），２．２４（３Ｈ，ｓ），３．１２（２Ｈ，ｔ），３．２６（２Ｈ，ｔ），３．８５（２Ｈ，ｄ），７．６５（２Ｈ，ｄ），８．１１（１Ｈ，ｔ），８．６４（１Ｈ，ｔ），８．７２（１Ｈ，ｓ），９．８１（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．５３分，観察された分子イオン［ＭＨ＋］＝４９５は、分子式Ｃ２０Ｈ２０Ｆ６Ｎ４Ｏ２Ｓと一致する。
【０３０９】
実施例１８３：２−（５−クロロ−２−メチルフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（シクロペンチルメチル）−アミド
（ａ）．ジクロロメタン（７ｍｌ）中の２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボニルクロライド（１．０ｇ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅから得た）の溶液に、２℃で、ジクロロメタン（１３ｍｌ）中のシクロ−ペンタンメタンアミン塩酸塩（０．５５ｇ）およびトリエチルアミン（１．４ｍｌ）の溶液を滴下し、溶液を０℃で１時間撹拌した。ジクロロメタンを減圧下で除去し、酢酸エチル（２０ｍｌ）を加えた。溶液を２Ｎの塩酸（３×１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させ、イソヘキサンでトリチュレートして、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（シクロペンチルメチル）−アミド（８３８ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１−１．３（２Ｈ，ｍ），１．４５−１．６５（４Ｈ，ｍ），１．６５−１．８（２Ｈ，ｍ），２．０７（１Ｈ，クイントプレット），３．２０（２Ｈ，ｔ），８．７８（１Ｈ，ｔ），９．１７（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．２２分，観察された分子イオン［Ｍ−Ｈ］−＝３０６は、分子式Ｃ１２Ｈ１３３５ＣｌＦ３Ｎ３Ｏと一致する。
【０３１０】
（ｂ）．実施例１６６（ｂ）と同様の方法で、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロペンチルメチルアミド（４７．５ｍｇ）および５−クロロ−２−メチルアニリン（１１０ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈから得た）から調製し、還流温度で３０時間撹拌して、標題化合物（４１ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１５−１．３（２Ｈ，ｍ），１．４−１．６（４Ｈ，ｍ），１．６５−１．７５（２Ｈ，ｍ），２．０６（１Ｈ，クイントプレット），２．２０（３Ｈ，ｓ），３．１４（２Ｈ，ｔ），７．１９（１Ｈ，ｄ），７．２９（１Ｈ，ｄ），７．４８（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｔ），８．６３（１Ｈ，ｓ），９．８３（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．６８分，観察された分子イオン［ＭＨ＋］＝４１３は、分子式Ｃ１９Ｈ２０３５ＣｌＦ３Ｎ４Ｏと一致する。
【０３１１】
実施例１８４：２−（３−クロロ−４−メチルフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−アミド
実施例１６６（ｂ）と同様の方法で、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−アミド（５０ｍｇ）および３−クロロ−４−メチル−アニリン（１０９ｍｇ）から調製し、還流温度で２４時間撹拌し、マス−ディレクテッド自動精製により精製した後、標題化合物（３５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１５−１．３（２Ｈ，ｍ），１．６１（２Ｈ，ｄ），１．７４（１Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），３．１３（２Ｈ，ｔ），３．２７（２Ｈ，ｔ），３．８６（２Ｈ，ｄｏｆｄ），７．３１（１Ｈ，ｄ），７．５６（１Ｈ，ｄ），７．９４（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｔ），８．７９（１Ｈ，ｓ），１０．５０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，観察された分子イオン［ＭＨ＋］＝４２９は、分子式Ｃ１９Ｈ２０３５ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ２と一致する。
【０３１２】
実施例１８５：２−（３−クロロ−２−メチルフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−アミド
実施例１６６（ｂ）と同様の方法で、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−アミド（５０ｍｇ）および３−クロロ−２−メチル−アニリン（１０９ｍｇ、化合物ＣＡＳＮｏ８７−６０−５として知られている）から、還流温度で２４時間撹拌し、マス−ディレクテッド自動精製により精製した後、標題化合物（３０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１−１．２５（２Ｈ，ｍ），１．５９（２Ｈ，ｄ），１．７２（１Ｈ，ｍ），２．２１（３Ｈ，ｓ），３．１０（２Ｈ，ｔ），３．２６（２Ｈ，ｔ），３．８４（２Ｈ，ｄｏｆｄ），７．２４（１Ｈ，ｔ），７．３（２Ｈ，ｍ），８．５６（１Ｈ，ｔ），８．６１（１Ｈ，ｓ），９．９９（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．１９分，観察された分子イオン［ＭＨ＋］＝４２９は、分子式Ｃ１９Ｈ２０３５ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ２と一致する。
【０３１３】
実施例１８６：２−（４−クロロ−３−メトキシフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−アミド
実施例１６６（ｂ）と同様の方法で、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−アミド（５０ｍｇ）および４−クロロ−３−メトキシ−アニリン（１２２ｍｇ）から調製し、還流温度で２４時間撹拌し、マス−ディレクテッド自動精製により精製した後、標題化合物（３３ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１−１．２５（２Ｈ，ｍ），１．６１（２Ｈ，ｄ），１．７３（１Ｈ，ｍ），３．１３（２Ｈ，ｔ），３．２７（２Ｈ，ｔ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．８６（２Ｈ，ｄ），７．２７（１Ｈ，ｄ），７．３７（１Ｈ，ｄ），７．８１（１Ｈ，ｓ），８．６３（１Ｈ，ｔ），８．８０（１Ｈ，ｓ），１０．５０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．２６分，観察された分子イオン［ＭＨ＋］＝４４５は、分子式Ｃ１９Ｈ２０３５ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ３と一致する。
【０３１４】
実施例１８７：２−（４−クロロ−３−メチルフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−アミド
実施例１６６（ｂ）と同様の方法で、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−アミド（５０ｍｇ）および４−クロロ−３−メチル−アニリン（１０９ｍｇ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒから得た）から調製し、還流温度で２４時間撹拌し、マス−ディレクテッド自動精製により精製した後、標題化合物（３３ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１５−１．３（２Ｈ，ｍ），１．６１（２Ｈ，ｄ），１．７３（１Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），３．１２（２Ｈ，ｔ），３．２７（２Ｈ，ｔ），３．８６（２Ｈ，ｄ），７．３７（１Ｈ，ｄ），７．６２（１Ｈ，ｄ），７．７２（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｔ），８．７７（１Ｈ，ｓ），１０．４５（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．４１分，観察された分子イオン［ＭＨ＋］＝４２９は、分子式Ｃ１９Ｈ２０３５ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ２と一致する。
【０３１５】
実施例１８８：２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロブチルメチル−メチル−アミド
ａ）Ｎ−（シクロブチルメチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
Ｃ−シクロブチル−メチルアミン塩酸塩（１．８２ｇ）を、乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．１４ｇ）の溶液に、０℃で加えた。混合物を０℃で５分間撹拌し、ついで、−２０℃に冷却した。テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のトリフルオロ無水酢酸（３．５７ｇ）の溶液を１０分にわたって滴下し、ついで、混合物を室温にて１時間静置した。溶液をエーテル（１００ｍｌ）および水（７５ｍｌ）で希釈し、分離し、有機層を水、希塩酸、水およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて、標題化合物（２．６３ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７０（２Ｈ，ｍ過剰），１．９３（２Ｈ，ｍ），２．１０（２Ｈ，ｍ），２．５３（１Ｈ，ｍ），３．３９（２Ｈ，ｔ），６．２（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０３１６】
ｂ）Ｎ−（シクロブチルメチル）−Ｎ−メチルアミン
Ｎ−（シクロブチルメチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（２．６２ｇ）およびヨウドメタン（３．６ｍｌ）を乾燥アセトン（７５ｍｌ）中に溶解した。粉末水酸化カリウム（３．２ｇ）を加え、混合物を５分間加熱還流した。過剰のヨウドメタンおよびアセトンを減圧下で除去し、水（７５ｍｌ）を加え、溶液を１時間加熱還流した。混合物を冷却し、エーテル（７５ｍｌ）を加えた。層を分離し、有機層を希塩酸（７５ｍｌ）で抽出した。水性抽出物をエーテルで洗浄し、ついで、水酸化ナトリウムで強塩基性にし、エーテル（２×７５ｍｌ）で抽出した。抽出物を乾燥（Ｋ２ＣＯ３）し、蒸発させて、標題化合物（５１７ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３（１Ｈ，ｍ過剰），１．６５（２Ｈ，ｍ），１．９（２Ｈ，ｍ），２．０５（２Ｈ，ｍ），２．４５（４Ｈ，ｍ），２．５５（２Ｈ，ｄ）
【０３１７】
ｃ）２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロブチルメチル−メチル−アミド
ジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）中のＮ−（シクロブチルメチル）−Ｎ−メチルアミン（１７ｍｇ）の溶液に、連続して、２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（３５ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３８ｕｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２３ｍｇ）および１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２５ｍｇ）を加えた。溶液を一晩撹拌した。ジメチルホルムアミドを減圧下で除去し、酢酸エチル（１０ｍｌ）を加えた。溶液を、連続して、１０ｍｌの水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、希塩酸、水およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて、標題化合物（３１ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  ６０：４０の回転異性体比  δ１．５−２．１（６Ｈ，ｍ），２．５０（０．４Ｈ，ｍ過剰），２．６５（０．６Ｈ，ｍ），２．８４（１．８Ｈ，ｓ），２．９４（１．２Ｈ，ｓ），３．２２（０．４Ｈ，ｄ），３．５０（１．６Ｈ，ｂｒｓ），７．０９（１Ｈ，ｄ），７．３６（１Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．７６（１Ｈ，ｄ），１０．５（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．６６分，観察された分子イオン（ＭＨ＋）＝３９９は、分子式Ｃ１８Ｈ１８３５ＣｌＦ３Ｎ４Ｏと一致する。
【０３１８】
実施例１８９；２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロヘキシルメチル−メチル−アミド
ａ）Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
実施例１８８ａ）と同様の方法で、シクロヘキサンメタンアミン（２．８３ｇ）（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）から、標題化合物（５．０９ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．９５（２Ｈ，ｍ），１．２２（３Ｈ，ｍ），１．５４（１Ｈ，ｍ過剰），１．７０（５Ｈ，ｍ），３．２１（２Ｈ，ｔ），６．３（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０３１９】
ｂ）Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−メチルアミン
実施例１８８ｂ）と同様の方法で、Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（２．９８ｇ）から、標題化合物（１．４１ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．９（２Ｈ，ｍ），１．２３（４Ｈ，ｍ），１．４６（１Ｈ，ｍ過剰），１．７２（５Ｈ，ｍ），２．４（５Ｈ，ｍ）
【０３２０】
ｃ）２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロヘキシルメチル−メチル−アミド
実施例１８８ｃ）と同様の方法で、２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（３５ｍｇ）およびＮ−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−メチルアミン（２１ｍｇ）から、標題化合物を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  ６３：３７の回転異性体比  δ０．６５−１．３０（５Ｈ，ｍ），１．５−１．８（６Ｈ，ｍ），２．８７（１．９Ｈ，ｓ），２．９７（１．１Ｈ，ｓ），３．０３（０．７Ｈ，ｄ），３．３０（１．３Ｈ，ｄ過剰），７．０９（１Ｈ，ｄ），７．３６（１Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄ），７．９６（１Ｈ，ｍ），８．７３（０．３７Ｈ，ｓ），８．７８（０．６３Ｈ，ｓ），１０．６（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．８７分，観察された分子イオン（ＭＨ＋）＝４２７は、分子式Ｃ２０Ｈ２２３５ＣｌＦ３Ｎ４Ｏと一致する。
【０３２１】
実施例１９０：２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロペンチルメチル−メチル−アミド
ａ）Ｎ−（シクロペンチルメチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
実施例１８８ａ）と同様の方法で、（シクロペンチルメチル）アミン（１．０２ｇ）（実施例２）から、標題化合物（１．４７ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２１（２Ｈ，ｍ），１．４（４Ｈ，ｍ），１．７８（２Ｈ，ｍ），２．１０（１Ｈ，ｍ），３．３１（２Ｈ，ｔ），６．３（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０３２２】
ｂ）Ｎ−（シクロペンチルメチル）−Ｎ−メチルアミン塩酸塩
実施例１８８ｂ）と同様の方法で、Ｎ−（シクロペンチルメチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１．４６ｇ）から調製し、１，４−ジオキサン中の塩化水素で処理した後、標題化合物（０．７７ｇ）を得た。
ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ１．１２（２Ｈ，ｍ），１．５（４Ｈ，ｍ），１．７５（２Ｈ，ｍ），２．０８（１Ｈ，ｍ），２．６１（３Ｈ，ｓ），２．９０（２Ｈ，ｄ）
【０３２３】
ｃ）２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロペンチルメチル−メチル−アミド
実施例１８８ｃ）と同様の方法で、さらに等量のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと一緒に２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（３５ｍｇ）およびＮ−（シクロペンチルメチル）−Ｎ−メチルアミン塩酸塩（２１ｍｇ）を用いて、標題化合物（４２ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  ６５：３５の回転異性体比  δ１．０−１．８（８Ｈ，ｍ），２．１３（０．３５Ｈ，ｍ），２．２７（０．６５Ｈ，ｍ），２．８８（１．９５Ｈ，ｓ），２．９９（１．０５Ｈ，ｓ），３．１４（０．７Ｈ，ｄ），３．４１（１．３Ｈ，ｂｒｓ），７．０９（１Ｈ，ｄ），７．３６（１Ｈ，ｔ），７．６６（１Ｈ，ｄ），７．９６（１Ｈ，ｍ），８．７７（１Ｈ，ｓ），１０．６（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．７７分，観察された分子イオン（ＭＨ＋）＝４１３は、分子式Ｃ１９Ｈ２０３５ＣｌＦ３Ｎ４Ｏと一致する。
【０３２４】
実施例１９１：２−（５−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロブチルメチル−アミド
ａ）２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロブチルメチル−アミド
乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボニルクロライド（６１３ｍｇ）（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）およびＣ−シクロブチルメチルアミン塩酸塩（３０４ｍｇ）の混合物を、−３０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９５８ｕｌ）を滴下した。混合物を室温で１時間撹拌した。水（１０ｍｌ）を加え、層を分離し、有機層を、連続して、１０ｍｌの水、希塩酸、水、希炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エーテル２５：１）により精製して、標題化合物（４４９ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７５（２Ｈ，ｍ），１．９３（２Ｈ，ｍ），２．１０（２Ｈ，ｍ），２．５７（１Ｈ，ｍ），３．５０（２Ｈ，ｔ），５．８６（１Ｈ，ｂｒｓ），８．９０（１Ｈ，ｓ）
【０３２５】
ｂ）２−（５−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロブチルメチル−アミド
実施例１６６と同様の方法で、５−クロロ−２−フルオロアニリン（１０９ｍｇ）（Ａｖａｃａｄｏ）および２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロブチルメチル−アミド（４４ｍｇ）から、標題化合物（４５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７（２Ｈ，ｍ），１．８（２Ｈ，ｍ），１．９９（２Ｈ，ｍ），２．４７（１Ｈ，ｍ過剰），３．２５（２Ｈ，ｔ），７．３（２Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｍ），８．５６（１Ｈ，ｔ），８．７０（１Ｈ，ｓ），１０．２（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．５２分，観察された分子イオン（ＭＨ＋）＝４０３は、分子式Ｃ１７Ｈ１５３５ＣｌＦ４Ｎ４Ｏと一致する。
【０３２６】
実施例１９２：２−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロブチルメチル−アミド
実施例１６６と同様の方法で、３，５−ジフルオロアニリン（９７ｍｇ）（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）および２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロブチルメチル−アミド（４４ｍｇ）から、標題化合物（４６ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７（２Ｈ，ｍ），１．８（２Ｈ，ｍ），２．０（２Ｈ，ｍ），２．４７（１Ｈ，ｍ過剰），３．２７（２Ｈ，ｔ），６．８８（１Ｈ，ｍ），７．５５（２Ｈ，ｍ），８．６０（１Ｈ，ｔ），８．８３（１Ｈ，ｓ），１０．８（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．５４分，観察された分子イオン（ＭＨ＋）＝３８７は、分子式Ｃ１７Ｈ１５Ｆ５Ｎ４Ｏと一致する。
【０３２７】
実施例１９３：２−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロブチルメチル−アミド
実施例１６６と同様の方法で、３−クロロ−４−トリフルオロメトキシアニリン（１５９ｍｇ）（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）および２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロブチルメチル−アミド（４４ｍｇ）から、標題化合物（５９ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７（２Ｈ，ｍ），１．８（２Ｈ，ｍ），２．０（２Ｈ，ｍ），２．４７（１Ｈ，ｍ過剰），３．２７（２Ｈ，ｔ），７．５６（１Ｈ，ｄ），７．７６（１Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｄ），８．５９（１Ｈ，ｔ），８．８１（１Ｈ，ｓ），１０．８（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．８２分，観察された分子イオン（ＭＨ＋）＝４６９は、分子式Ｃ１８Ｈ１５３５ＣｌＦ６Ｎ４Ｏ２と一致する。
【０３２８】
実施例１９４：２−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロブチルメチル−アミド
実施例１６６と同様の方法で、３−クロロ−４−フルオロアニリン（１０９ｍｇ）（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）および２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロブチルメチル−アミド（４４ｍｇ）から、標題化合物（５０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７（２Ｈ，ｍ），１．８（２Ｈ，ｍ），２．０（２Ｈ，ｍ），２．４７（１Ｈ，ｍ過剰），３．２７（２Ｈ，ｔ），７．４２（１Ｈ，ｔ），７．６７（１Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｍ），８．５７（１Ｈ，ｔ），８．７７（１Ｈ，ｓ），１０．６（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．６０分，観察された分子イオン（ＭＨ＋）＝４０３は、分子式Ｃ１７Ｈ１５３５ＣｌＦ４Ｎ４Ｏと一致する。
【０３２９】
実施例１９５：２−（３−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロブチルメチル−アミド
実施例１６６と同様の方法で、３−クロロ−２−フルオロアニリン（１０９ｍｇ）（Ａｃｒｏｓ）および２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロブチルメチル−アミド（４４ｍｇ）から、標題化合物（４７ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７（２Ｈ，ｍ），１．８（２Ｈ，ｍ），２．０（２Ｈ，ｍ），２．４７（１Ｈ，ｍ過剰），３．２３（２Ｈ，ｔ），７．２２（１Ｈ，ｔ），７．４２（１Ｈ，ｔ），７．５４（１Ｈ，ｔ），８．５５（１Ｈ，ｔ），８．６５（１Ｈ，ｓ），１０．２（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．４９分，観察された分子イオン（ＭＨ＋）＝４０３は、分子式Ｃ１７Ｈ１５３５ＣｌＦ４Ｎ４Ｏと一致する。
【０３３０】
実施例１９６：２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロブチルメチル−アミド
実施例１６６と同様の方法で、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルアニリン（１３４ｍｇ）（ＡＢＣＲ）および２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸Ｃ−シクロブチルメチル−アミド（４４ｍｇ）から、標題化合物（４１ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７（２Ｈ，ｍ），１．８（２Ｈ，ｍ），２．０（２Ｈ，ｍ），２．４７（１Ｈ，ｍ過剰），３．２６（２Ｈ，ｔ），７．６７（１Ｈ，ｄ），７．７５（１Ｈ，ｔ），８．０２（１Ｈ，ｄ），８．６２（１Ｈ，ｔ），８．８７（１Ｈ，ｓ），１１．０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．７１分，観察された分子イオン（ＭＨ＋）＝４３７は、分子式Ｃ１８Ｈ１５Ｆ７Ｎ４Ｏと一致する。
【０３３１】
実施例１９７：２−（３−クロロ−４−シアノフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロブチルメチル−アミド
実施例１６６と同様の方法で、３−クロロ−４−シアノアニリン（１１４ｍｇ）（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）および２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロブチルメチル−アミド（４４ｍｇ）から、標題化合物（２６ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７（２Ｈ，ｍ），１．８（２Ｈ，ｍ），２．０（２Ｈ，ｍ），２．４７（１Ｈ，ｍ過剰），３．２７（２Ｈ，ｔ），７．８３（１Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｄ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｔ），８．８９（１Ｈ，ｓ），１１．１（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．５０分，観察された分子イオン（ＭＨ＋）＝４１０は、分子式Ｃ１８Ｈ１５３５ＣｌＦ３Ｎ５Ｏと一致する。
【０３３２】
実施例１９８：２−（３−フルオロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロブチルメチル−アミド
実施例１８８と同様の方法で、２−（３−フルオロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（３０ｍｇ）およびＣ−シクロブチルメチルアミン塩酸塩（１８ｍｇ）から、標題化合物（３１ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７（２Ｈ，ｍ），１．８（２Ｈ，ｍ），２．０（２Ｈ，ｍ），２．４７（１Ｈ，ｍ過剰），３．２６（２Ｈ，ｔ），６．８６（１Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ），７．７６（１Ｈ，ｍ），８．５８（１Ｈ，ｔ），８．７８（１Ｈ，ｓ），１０．６（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．４２分，観察された分子イオン（ＭＨ＋）＝３６９は、分子式Ｃ１７Ｈ１６Ｆ４Ｎ４Ｏと一致する。
【０３３３】
実施例１９９：２−（３−ブロモフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロブチルメチル−アミド
実施例１８８と同様の方法で、２−（３−ブロモフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（３６ｍｇ）およびＣ−シクロブチルメチルアミン塩酸塩（１８ｍｇ）から、標題化合物（３３ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７（２Ｈ，ｍ），１．８（２Ｈ，ｍ），２．０（２Ｈ，ｍ），２．４７（１Ｈ，ｍ過剰），３．２６（２Ｈ，ｔ），７．２２（１Ｈ，ｄ），７．３１（１Ｈ，ｔ），７．７０（１Ｈ，ｄ），８．１０（１Ｈ，ｔ），８．５７（１Ｈ，ｔ），８．７８（１Ｈ，ｓ），１０．６（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．６０分，観察された分子イオン（ＭＨ＋）＝４３１は、分子式Ｃ１７Ｈ１６８１ＢｒＦ３Ｎ４Ｏと一致する。
【０３３４】
実施例２００：２−（２，３−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロブチルメチル−アミド
実施例１８８と同様の方法で、２−（２，３−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（３６ｍｇ）およびＣ−シクロブチルメチルアミン塩酸塩（１８ｍｇ）から、標題化合物（３６ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７（２Ｈ，ｍ），１．８（２Ｈ，ｍ），２．０（２Ｈ，ｍ），２．４７（１Ｈ，ｍ過剰），３．２４（２Ｈ，ｔ），７．４０（１Ｈ，ｔ），７．５４（２Ｈ，ｍ），８．５４（１Ｈ，ｔ），８．６３（１Ｈ，ｓ），１０．１（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．６１分，観察された分子イオン（ＭＨ＋）＝４１９は、分子式Ｃ１７Ｈ１５３５Ｃｌ２Ｆ３Ｎ４Ｏと一致する。
【０３３５】
実施例２０１：２−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロブチルメチル−アミド
実施例１８８と同様の方法で、２−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（３６ｍｇ）およびＣ−シクロブチルメチルアミン塩酸塩（１８ｍｇ）から、標題化合物（３７ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７（２Ｈ，ｍ），１．８（２Ｈ，ｍ），２．０（２Ｈ，ｍ），２．４７（１Ｈ，ｍ過剰），３．２４（２Ｈ，ｔ），７．４７（１Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄ），７．７２（１Ｈ，ｄ），８．５４（１Ｈ，ｔ），８．６５（１Ｈ，ｓ），１０．０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．６６分，観察された分子イオン（ＭＨ＋）＝４１９は、分子式Ｃ１７Ｈ１５３５Ｃｌ２Ｆ３Ｎ４Ｏと一致する。
【０３３６】
実施例２０２：２−（２，５−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロブチルメチル−アミド
実施例１８８と同様の方法で、２−（２，５−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（３６ｍｇ）およびＣ−シクロブチルメチルアミン塩酸塩（１８ｍｇ）から、標題化合物（３３ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７（２Ｈ，ｍ），１．８（２Ｈ，ｍ），２．０（２Ｈ，ｍ），２．４７（１Ｈ，ｍ過剰），３．２４（２Ｈ，ｔ），７．３４（１Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄ），７．７２（１Ｈ，ｄ），８．５５（１Ｈ，ｔ），８．６６（１Ｈ，ｓ），１０．０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．６５分，観察された分子イオン（ＭＨ＋）＝４１９は、分子式Ｃ１７Ｈ１５３５Ｃｌ２Ｆ３Ｎ４Ｏと一致する。
【０３３７】
実施例２０３：２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロブチルメチル−アミド
実施例１８８と同様の方法で、２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（３６ｍｇ）およびＣ−シクロブチルメチルアミン塩酸塩（１８ｍｇ）から、標題化合物（３５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７（２Ｈ，ｍ），１．８（２Ｈ，ｍ），２．０（２Ｈ，ｍ），２．４７（１Ｈ，ｍ過剰），３．２２（２Ｈ，ｔ），７．３９（１Ｈ，ｔ），７．５９（２Ｈ，ｄ），８．５６（２Ｈ，ｍ），１０．１（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．３８分，観察された分子イオン（ＭＨ＋）＝４１９は、分子式Ｃ１７Ｈ１５３５Ｃｌ２Ｆ３Ｎ４Ｏと一致する。
【０３３８】
実施例２０４：２−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロブチルメチル−アミド
実施例１８８と同様の方法で、（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（３６ｍｇ）およびＣ−シクロブチルメチルアミン塩酸塩（１８ｍｇ）から、標題化合物（３６ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７（２Ｈ，ｍ），１．８（２Ｈ，ｍ），２．０（２Ｈ，ｍ），２．４７（１Ｈ，ｍ過剰），３．２６（２Ｈ，ｔ），７．６０（１Ｈ，ｄ），７．６９（１Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｄ），８．５８（１Ｈ，ｔ），８．８０（１Ｈ，ｓ），１０．７（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．７７分，観察された分子イオン（ＭＨ＋）＝４１９は、分子式Ｃ１７Ｈ１５３５Ｃｌ２Ｆ３Ｎ４Ｏと一致する。
【０３３９】
実施例２０５：２−（３−メトキシフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロブチルメチル−アミド
実施例１８８と同様の方法で、２−（３−メトキシフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（３１ｍｇ）およびＣ−シクロブチルメチルアミン塩酸塩（１８ｍｇ）から、標題化合物（３８ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７（２Ｈ，ｍ），１．８（２Ｈ，ｍ），２．０（２Ｈ，ｍ），２．４７（１Ｈ，ｍ過剰），３．２６（２Ｈ，ｔ），３．７４（３Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｄ），７．２４（２Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｔ），８．７２（１Ｈ，ｓ），１０．４（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．３５分，観察された分子イオン（ＭＨ＋）＝３８１は、分子式Ｃ１８Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ２と一致する。
【０３４０】
実施例２０６：２−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロブチルメチル−アミド
実施例１８８と同様の方法で、２−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（３６ｍｇ）およびＣ−シクロブチルメチルアミン塩酸塩（１８ｍｇ）から、標題化合物（３６ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７（２Ｈ，ｍ），１．８（２Ｈ，ｍ），２．０（２Ｈ，ｍ），２．４７（１Ｈ，ｍ過剰），３．２６（２Ｈ，ｔ），７．６０（１Ｈ，ｄ），７．６９（１Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｄ），８．５８（１Ｈ，ｔ），８．８０（１Ｈ，ｓ），１０．７（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．８４分，観察された分子イオン（ＭＨ＋）＝４１９は、分子式Ｃ１７Ｈ１５３５Ｃｌ２Ｆ３Ｎ４Ｏと一致する。
【０３４１】
実施例２０７：２−（３−ブロモフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロペンチルアミド
実施例１８８と同様の方法で、２−（３−ブロモフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（３６ｍｇ）およびシクロペンチルアミン（１８ｍｇ）から、標題化合物（２８ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５（４Ｈ，ｍ），１．６６（２Ｈ，ｍ），１．８６（２Ｈ，ｍ），４．１６（１Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄ），７．３１（１Ｈ，ｔ），７．７０（１Ｈ，ｄ），８．１０（１Ｈ，ｔ），８．５３（１Ｈ，ｄ），８．７９（１Ｈ，ｓ），１０．６（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．３９分，観察された分子イオン（ＭＨ＋）＝４３１は、分子式Ｃ１７Ｈ１６８１ＢｒＦ３Ｎ４Ｏと一致する。
【０３４２】
実施例２０８：２−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロペンチルアミド
実施例１８８と同様の方法で、２−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（２６ｍｇ）およびシクロペンチルアミン（１８ｍｇ）から、標題化合物（２１ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５（４Ｈ，ｍ），１．６３（２Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｍ），４．１４（１Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄ），７．７１（１Ｈ，ｄ），８．５０（１Ｈ，ｄ），８．６２（１Ｈ，ｓ），１０．０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．４０分，観察された分子イオン（ＭＨ＋）＝４１９は、分子式Ｃ１７Ｈ１５３５Ｃｌ２Ｆ３Ｎ４Ｏと一致する。
【０３４３】
実施例２０９：２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロプロピルアミド
参考実施例１（ｃ）と同様の方法で、２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（３５ｍｇ）およびシクロプロピルアミン（９ｍｇ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒから得た）から、標題化合物（３２ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．４９−０．５２（２Ｈ，ｍ），０．６９−０．７４（２Ｈ，ｍ），２．７８（１Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｄ），７．３６（１Ｈ，ｔ），７．６５（１Ｈ，ｄ），７．９５（１Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｄ），８．８０（１Ｈｓ），１０．６０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．２５分，観察された分子イオン（ＭＨ＋）＝３５７は、分子式Ｃ１５Ｈ１２Ｎ４ＯＦ３３５Ｃｌと一致する。
【０３４４】
実施例２１０：２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，３−ジメチルブチル）−アミド
参考実施例１（ｃ）と同様の方法で、２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（５０ｍｇ）および３，３−ジメチルブチルアミン（１７ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈから得た）から、標題化合物（３２ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９６（６Ｈ，ｄ），１．８５（１Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｔ），７．１６（１Ｈ，ｄ），７．４２（１Ｈ，ｔ），７．７１（１Ｈ，ｄ），８．０２（１Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｔ），８．８６（１Ｈｓ），１０．７０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．４９分，観察された分子イオン（ＭＨ＋）＝３７３は、分子式Ｃ１６Ｈ１６Ｎ４ＯＦ３３５Ｃｌと一致する。
【０３４５】
実施例２１１：２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド
（ａ）．ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の４−アミノメチルテトラヒドロピラン（５００ｍｇ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ，Ｉｎｃ．から得た）の溶液に、０℃で、トリエチルアミン（１．２ｍｌ）、ついで、ジクロロメタン（４ｍｌ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．１４ｇ）の溶液を加えた。反応物を０℃で１時間撹拌した。ジクロロメタンを減圧下で除去し、酢酸エチル（１０ｍｌ）を加えた。溶液を、２Ｎの塩酸（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）、５％炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）で連続して洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発した。残渣を、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０９ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１５（２Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．８０−１．９５（３Ｈ，ｄ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｔ），３．３０（２Ｈ，ｔ），３．９０（２Ｈ，ｄ，ｄ），６．９５（１Ｈ，ｔ）
【０３４６】
（ｂ）．ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＮ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８００ｍｇ）の溶液に、窒素雰囲気下室温にて、６０％水素化ナトリウム（１６４ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈから得た）を加えた。溶液を、発泡が止まるまで撹拌し、ついで、ヨウ化メチル（２８０μｌ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒから得た）を加えた。撹拌を室温にて一晩続けた。ＴＨＦを減圧下で除去し、酢酸エチル（１０ｍｌ）を加えた。これを、３回水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。残渣を、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７４５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１５（２Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．５０（２Ｈ，ｍ），１．８０（１Ｈ，ｍ）２．８０（３Ｈ，ｄ），３．０８（２Ｈ，ｄ），３．２８（２Ｈ，ｔ），３．８５（２Ｈ，ｄ）
【０３４７】
（ｃ）．１，４−ジオキサン中の４Ｎの塩酸（１０ｍｌ、Ａｌｄｒｉｃｈから得た）中のＮ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７４０ｍｇ）の溶液を、室温にて１時間撹拌した。ジオキサンを減圧下で除去し、残渣をエーテルでトリチュレートした。固体を焼結濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥して、Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミン塩酸塩（４６０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１５（２Ｈ，ｍ），１．６５（２Ｈ，ｄ），１．９５（１Ｈ，ｍ）２．５０（３Ｈ，ｄ），２．８０（２Ｈ，ｄ），３．３０（２Ｈ，ｔ），３．８５（２Ｈ，ｄ），９．０（２Ｈ，ｓ）
【０３４８】
（ｄ）．参考実施例１（ｃ）と同様の方法で、２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（５０ｍｇ）およびＮ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）アミン塩酸塩（３９ｍｇ）から調製し、１％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルのＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーで精製した後、標題化合物（３３ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  ６５：３５の回転異性体比  δ１．０５（０．７Ｈ，ｍ），１．２３（１．３Ｈ，ｍ），１．４５（０．７Ｈ，ｄ），１．５８（１．３Ｈ，ｄ），１．８５（０．３５Ｈ，ｍ），２．０（０．６５Ｈ，ｍ），２．８９（１．９５Ｈ，ｓ），２．９８（１．０５Ｈ，ｓ），３．１０−３．４０（４Ｈ，ｍ），３．８０（０．７Ｈ，ｄ），３．８８（１．３Ｈ，ｄ），７．１０（１Ｈ，ｄ），７．３６（１Ｈ，ｔ），７．６５（１Ｈ，ｔ），７．９７（１Ｈ，ｓ），８．７５（０．３５Ｈ，ｓ），８．８０（０．６５Ｈ，ｓ），１０．６（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．２９分，観察された分子イオン（ＭＨ＋）＝４２９は、分子式Ｃ１９Ｈ２０Ｎ４Ｏ２Ｆ３３５Ｃｌと一致する。
【０３４９】
実施例２１２：２−（２−フルオロ−３−クロロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド
実施例１６６と同様の方法で、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド（１００ｍｇ）および２−フルオロ−３−クロロアニリン（２２５ｍｇ、Ａｃｒｏｓから得た）から調製し、イソヘキサンでトリチュレートして精製した後、標題化合物（８５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１４−１．２３（２Ｈ，ｍ），１．６（２Ｈ，ｄ），１．７２（１Ｈ，ｍ），３．１（２Ｈ，ｔ），３．２５（２Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｄ），７．２４（１Ｈ，ｔ），７．４２（１Ｈ，ｔ），７．５５（１Ｈ，ｔ），８．６１（１Ｈ，ｔ），８．７０（１Ｈ，ｓ），１０．２０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．１４分，観察された分子イオン（ＭＨ＋）＝４３３は、分子式Ｃ１８Ｈ１７Ｎ４Ｏ２Ｆ４３５Ｃｌと一致する。
【０３５０】
実施例２１３：２−（２−フルオロ−５−クロロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド
実施例１６６と同様の方法で、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド（１００ｍｇ）および２−フルオロ−５−クロロアニリン（２２５ｍｇ、Ａｖｏｃａｄｏから得た）から調製し、イソヘキサンでトリチュレートして精製した後、標題化合物（９６ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１７−１．２３（２Ｈ，ｍ），１．６（２Ｈ，ｄ），１．７２（１Ｈ，ｍ），３．１（２Ｈ，ｔ），３．２５（２Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｄ），７．２７−７．３７（２Ｈ，ｔ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ），８．６２（１Ｈ，ｔ），８．７３（１Ｈ，ｓ），１０．１５（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．１５分，観察された分子イオン（ＭＨ＋）＝４３３は、分子式Ｃ１８Ｈ１７Ｎ４Ｏ２Ｆ４３５Ｃｌと一致する。
【０３５１】
実施例２１４：２−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド
実施例１６７と同様の方法で、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド（１００ｍｇ）および３，５−ジフルオロアニリン（１９９ｍｇ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒから得た）から調製し、イソヘキサンでトリチュレートして精製した後、標題化合物（９８ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１８−１．２５（２Ｈ，ｍ），１．６１（２Ｈ，ｄ），１．７４（１Ｈ，ｍ），３．１３（２Ｈ，ｔ），３．２７（２Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｄ），６．８８（１Ｈ，ｔ，），７．５２７．５５（２Ｈ，ｍ），８．６６（１Ｈ，ｔ），８．８６（１Ｈ，ｓ），１０．８０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．１８分，観察された分子イオン（ＭＨ＋）＝４１７は、分子式Ｃ１８Ｈ１７Ｎ４Ｏ２Ｆ５と一致する。
【０３５２】
実施例２１５：２−（４−フルオロ−３−クロロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド
実施例１６６と同様の方法で、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド（１００ｍｇ）および４−フルオロ−３−クロロアニリン（２２５ｍｇ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒから得た）から調製し、イソヘキサンでトリチュレートして精製した後、標題化合物（１３４ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１８−１．２３（２Ｈ，ｍ），１．６１（２Ｈ，ｄ），１．７５（１Ｈ，ｍ），３．１（２Ｈ，ｔ），３．２５（２Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｄ），７．４２（１Ｈ，ｔ），７．６５（１Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ），８．６３（１Ｈ，ｔ），８．８０（１Ｈ，ｓ），１０．６５（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．２５分，観察された分子イオン（ＭＨ＋）＝４３３は、分子式Ｃ１８Ｈ１７Ｎ４Ｏ２Ｆ４３５Ｃｌと一致する。
【０３５３】
実施例２１６：２−（４−トリフルオロメトキシ−３−クロロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド
実施例１６６と同様の方法で、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド（１００ｍｇ）および４−トリフルオロメトキシ−３−クロロアニリン（３２７ｍｇ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒから得た）から調製し、イソヘキサンでトリチュレートして精製した後、標題化合物（１３５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１８−１．２３（２Ｈ，ｍ），１．６１（２Ｈ，ｄ），１．７４（１Ｈ，ｍ），３．１３（２Ｈ，ｔ），３．２５（２Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｄ），７．５７（１Ｈ，ｄ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ），８．１４（１Ｈ，ｄ），８．６３（１Ｈ，ｔ），８．８４（１Ｈ，ｓ），１０．７４（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．５１分，観察された分子イオン（ＭＨ＋）＝４９９は、分子式Ｃ１９Ｈ１７Ｎ４Ｏ３Ｆ６３５Ｃｌと一致する。
【０３５４】
実施例２１７：２−（４−シアノ−３−クロロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド
実施例１６６と同様の方法で、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド（１００ｍｇ）および４−シアノ−３−クロロアニリン（２３６ｍｇ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒから得た）から、標題化合物（８ｍｇ）を得た。マス−ディレクテッド自動精製により試料を精製した。
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．５１分，観察された分子イオン（ＭＨ＋）＝４４０は、分子式Ｃ１９Ｈ１７Ｎ５Ｏ２Ｆ３３５Ｃｌと一致する。
【０３５５】
実施例２１８：２−（４−トリフルオロメチル−３−フルオロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド
実施例１６６と同様の方法で、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド（１００ｍｇ）および４−トリフルオロメチル−３−フルオロアニリン（２７７ｍｇ、ＡＢＣＲから得た）から調製し、イソヘキサンでトリチュレートして精製した後、標題化合物（１２５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１６−１．２５（２Ｈ，ｍ），１．６１（２Ｈ，ｄ），１．７３（１Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｔ），３．２５（２Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｄ），７．６７（１Ｈ，ｄ），７．７５（１Ｈ，ｔ），８．０２（１Ｈ，ｄ），８．６８（１Ｈ，ｔ），８．９０（１Ｈ，ｓ），１１．００（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．３８分，観察された分子イオン（ＭＨ＋）＝４６７は、分子式Ｃ１９Ｈ１７Ｎ４Ｏ２Ｆ７と一致する。
【０３５６】
実施例２１９：２−（４−シアノ−３−クロロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロペンチルメチル−アミド
実施例１６６と同様の方法で、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロペンチルメチルアミド（７０ｍｇ）および４−シアノ−３−クロロアニリン（１７３ｍｇ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒから得た）から調製し、標題化合物（１２５ｍｇ）を得た。１：１酢酸エチル：ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにより精製した。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２０−１．２５（２Ｈ，ｍ），１．４８−１．７３（６Ｈ，ｍ），２．０８（１Ｈ，ｍ），３．１８（２Ｈ，ｔ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ），７．８４（１Ｈ，ｄ），８．２４（１Ｈ，ｄ），８．６６（１Ｈ，ｔ），８．９０（１Ｈｓ），１１．１０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．６８分，観察された分子イオン（ＭＨ＋）＝４２４は、分子式Ｃ１９Ｈ１７Ｎ５ＯＦ３３５Ｃｌと一致する。
【０３５７】
実施例２２０：２−（２，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ｌ６−チオピラン−４−イル）−アミド
参考実施例１（ｃ）と同様の方法で、２−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（５０ｍｇ）および（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミン塩酸塩（４０ｍｇ）（Ｒｅｆ．ＷＯ０２／１８３８０）から調製し、標題化合物（６４ｍｇ）を得た。２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するクロマトグラフィーにより精製した。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９７（２Ｈ，ｍ），２．１３（２Ｈ，ｍ），３．１３（２Ｈ，ｍ），３．２７（２Ｈ，ｍ），４．１０（１Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ），７．５６（１Ｈ，ｄ），７．７２（１Ｈ，ｄ），８．６７（１Ｈｔ），８．７（１Ｈ，ｓ），１０．０５（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．２２分，観察された分子イオン（ＭＨ＋）＝４８３は、分子式Ｃ１７Ｈ１５Ｎ４Ｏ３Ｆ３３５Ｃｌ２Ｓと一致する。
【０３５８】
実施例２２１：２−（２，４−ジフルオロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド
実施例１６６と同様の方法で、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド（８０ｍｇ）および２，４−ジフルオロアニリン（１６０ｍｇ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒから得た）から調製しイソヘキサン／ジエチルエーテルでトリチュレートして精製した後、標題化合物（７７ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８９−０．９５（２Ｈ，ｍ），１．１５−１．２０（３Ｈ，ｍ），１．４６−１．４７（１Ｈ，ｍ），１．６０−１．７２（５Ｈ，ｍ），３．０５（２Ｈ，ｔ），７．１０（１Ｈ，ｔ），７．３５（１Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｍ），８．５３（１Ｈｔ），８．６２（１Ｈ，ｓ），１０．００（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．６３分，観察された分子イオン（ＭＨ＋）＝４３３は、分子式Ｃ１９Ｈ１９Ｎ４ＯＦ５と一致する。
【０３５９】
実施例２２２：２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド
実施例１６６と同様の方法で、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド（８０ｍｇ）および２−クロロ−４−フルオロアニリン（１８１ｍｇ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒから得た）から、標題化合物（９１ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８９−０．９５（２Ｈ，ｍ），１．１５−１．２０（３Ｈ，ｍ），１．４４−１．４６（１Ｈ，ｍ），１．６２−１．７２（５Ｈ，ｍ），３．０５（２Ｈ，ｔ），７．２７（１Ｈ，ｍ），７．５５（２Ｈ，ｍ），８．５２（１Ｈｔ），８．６０（１Ｈ，ｓ），１０．００（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．７３分，観察された分子イオン（ＭＨ＋）＝４３１は、分子式Ｃ１９Ｈ１９Ｎ４ＯＦ４３５Ｃｌと一致する。
【０３６０】
実施例２２３：２−（２，４−ジフルオロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロブチルメチル−アミド
実施例１６６と同様の方法で、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロブチルメチル−アミド（８０ｍｇ）および２，４−ジフルオロアニリン（１９８ｍｇ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒから得た）から調製し、イソヘキサン／ジエチルエーテルでトリチュレートして精製した後、標題化合物（８２ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６７−２．０１（６Ｈ，ｍ），２．４７（１Ｈ，ｍ），３．２３（２Ｈ，ｔ），７．１０（１Ｈ，ｔ），７．３５（１Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｍ），８．５３（１Ｈｔ），８．６２（１Ｈ，ｓ），１０．００（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．４０分，観察された分子イオン（ＭＨ＋）＝３８６は、分子式Ｃ１７Ｈ１５Ｎ４ＯＦ５と一致する。
【０３６１】
実施例２２４：２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロブチルメチル−アミド
実施例１６６と同様の方法で、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロブチルメチル−アミド（８０ｍｇ）および２−クロロ−４−フルオロアニリン（１９８ｍｇ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒから得た）から調製し、２Ｎの塩酸でトリチュレートして精製した後、標題化合物（８０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６７−２．００（６Ｈ，ｍ），２．４６（１Ｈ，ｍ），３．２３（２Ｈ，ｔ），７．２７（１Ｈ，ｍ），７．５５（２Ｈ，ｍ），８．５２（１Ｈｔ），８．５８（１Ｈ，ｓ），９．９０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．５１分，観察された分子イオン（ＭＨ＋）＝４０３は、分子式Ｃ１７Ｈ１５Ｎ４ＯＦ４３５Ｃｌと一致する。
【０３６２】
実施例２２５：２−（２−クロロ−４−ブロモ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド
実施例１６６と同様の方法で、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド（８０ｍｇ）および２−クロロ−４−ブロモアニリン（２５７ｍｇ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒから得た）から調製し、２Ｎの塩酸でトリチュレートして精製した後、標題化合物（９６ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８９−０．９５（２Ｈ，ｍ），１．１５−１．２０（３Ｈ，ｍ），１．４４−１．４６（１Ｈ，ｍ），１．６２−１．７２（５Ｈ，ｍ），３．０５（２Ｈ，ｔ），７．５２（１Ｈ，ｄ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ），７．８２（１Ｈ，ｄ），８．５５（１Ｈｔ），８．６３（１Ｈ，ｓ），１０．００（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．９７分，観察された分子イオン（ＭＨ＋）＝４９３は、分子式Ｃ１９Ｈ１９Ｎ４ＯＦ３３５Ｃｌ８１Ｂｒと一致する。
【０３６３】
実施例２２６：２−（２−フルオロ−４−クロロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド
実施例１６６と同様の方法で、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド（８０ｍｇ）および２−フルオロ−４−クロロアニリン（１８０ｍｇ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒから得た）から調製し、２Ｎの塩酸でトリチュレートして精製した後、標題化合物（７３ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９５−０．９８（２Ｈ，ｍ），１．１５−１．２０（３Ｈ，ｍ），１．４４−１．４６（１Ｈ，ｍ），１．６６−１．７２（５Ｈ，ｍ），３．０５（２Ｈ，ｔ），７．３１（１Ｈ，ｄ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ），７．６０（１Ｈ，ｔ），８．５５（１Ｈｔ），８．６６（１Ｈ，ｓ），１０．００（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．７９分，観察された分子イオン（ＭＨ＋）＝４３１は、分子式Ｃ１９Ｈ１９Ｎ４ＯＦ４３５Ｃｌと一致する。
【０３６４】
実施例２２７：２−（２−クロロ−４−ブロモ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロブチルメチル−アミド
実施例１６６と同様の方法で、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロブチルメチル−アミド（８０ｍｇ）および２−クロロ−４−ブロモアニリン（２８１ｍｇ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒから得た）から調製し、２Ｎの塩酸でトリチュレートして精製した後、標題化合物（１０３ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６７−２．００（６Ｈ，ｍ），２．４５（１Ｈ，ｍ），３．２３（２Ｈ，ｔ），７．５０（１Ｈ，ｄ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ），７．８２（１Ｈ，ｄ），８．５３（１Ｈｔ），８．６１（１Ｈ，ｓ），１０．００（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．７７分，観察された分子イオン（ＭＨ＋）＝４６５は、分子式Ｃ１７Ｈ１５Ｎ４ＯＦ３３５Ｃｌ８１Ｂｒと一致する。
【０３６５】
実施例２２８：２−（２−フルオロ−４−クロロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロブチルメチル−アミド
実施例１６６と同様の方法で、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロブチルメチル−アミド（８０ｍｇ）および２−フルオロ−４−クロロアニリン（１９８ｍｇ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒから得た）から調製し、２Ｎの塩酸でトリチュレートして精製した後、標題化合物（９４ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６７−２．０８（６Ｈ，ｍ），２．４５（１Ｈ，ｍ），３．２３（２Ｈ，ｔ），７．３１（１Ｈ，ｄ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ），７．６０（１Ｈ，ｔ），８．５３（１Ｈｔ），８．６４（１Ｈ，ｓ），１０．００（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．５９分，観察された分子イオン（ＭＨ＋）＝４０３は、分子式Ｃ１７Ｈ１５Ｎ４ＯＦ４３５Ｃｌと一致する。
【０３６６】
実施例２２９：２−（２−フルオロ−４−ブロモ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロブチルメチル−アミド
実施例１６６と同様の方法で、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロブチルメチル−アミド（８０ｍｇ）および２−フルオロ−４−ブロモアニリン（２５９ｍｇ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒから得た）から調製し、２Ｎの塩酸でトリチュレートして精製した後、標題化合物（９５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６７−２．００（６Ｈ，ｍ），２．４５（１Ｈ，ｍ），３．２３（２Ｈ，ｔ），７．４３（１Ｈ，ｄ），７．５４（１Ｈ，ｔ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ），８．５３（１Ｈｔ），８．６４（１Ｈ，ｓ），１０．００（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．６３分，観察された分子イオン（ＭＨ＋）＝４４９は、分子式Ｃ１７Ｈ１５Ｎ４ＯＦ４８１Ｂｒと一致する。
【０３６７】
実施例２３０：２−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロブチルメチル−アミド
実施例１６６と同様の方法で、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロブチルメチル−アミド（８０ｍｇ）および２−ブロモ−４−クロロアニリン（２８１ｍｇ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒから得た）から調製し、２Ｎの塩酸でトリチュレートして精製した後、標題化合物（１０５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６７−２．０８（６Ｈ，ｍ），２．４５（１Ｈ，ｍ），３．２３（２Ｈ，ｔ），７．５２（２Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈｔ），８．６０（１Ｈ，ｓ），１０．００（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．７５分，観察された分子イオン（ＭＨ＋）＝４６５は、分子式Ｃ１７Ｈ１５Ｎ４ＯＦ３３５Ｃｌ８１Ｂｒと一致する。
【０３６８】
実施例２３１２−（２−フルオロ−４−ブロモ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド
実施例１６６と同様の方法で、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド（８０ｍｇ）および２−フルオロ−４−ブロモアニリン（２３６ｍｇ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒから得た）から調製し、２Ｎの塩酸でトリチュレートして精製した後、標題化合物（９６ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９０−０．９２（２Ｈ，ｍ），１．１５−１．２０（３Ｈ，ｍ），１．４４−１．４６（１Ｈ，ｍ），１．６３−１．７２（５Ｈ，ｍ），３．０５（２Ｈ，ｔ），７．４４（１Ｈ，ｄ），７．５５（１Ｈ，ｔ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ），８．５５（１Ｈｔ），８．６６（１Ｈ，ｓ），１０．００（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．８３分，観察された分子イオン（ＭＨ＋）＝４７７は、分子式Ｃ１９Ｈ１９Ｎ４ＯＦ４８１Ｂｒと一致する。
【０３６９】
実施例２３２：２−（２−フルオロ−４−ブロモ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド
実施例１６６と同様の方法で、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド（８０ｍｇ）および２−フルオロ−４−ブロモアニリン（２３５ｍｇ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒから得た）から調製し、２Ｎの塩酸でトリチュレートして精製した後、標題化合物（１００ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１６−１．２３（２Ｈ，ｍ），１．６０（２Ｈ，ｄ），１．７１（１Ｈ，ｍ），３．１（２Ｈ，ｔ），３．２５（２Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｄ），７．４３（１Ｈ，ｄ），７．５５（１Ｈ，ｔ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ），８．６０（１Ｈ，ｔ），８．６５（１Ｈ，ｓ），１０．１０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．２８分，観察された分子イオン（ＭＨ＋）＝４７９は、分子式Ｃ１８Ｈ１７Ｎ４Ｏ２Ｆ４８１Ｂｒと一致する。
【０３７０】
実施例２３３：２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド
実施例１６６と同様の方法で、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド（８０ｍｇ）および２−クロロ−４−フルオロアニリン（１８０ｍｇ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒから得た）から調製し、２Ｎの塩酸でトリチュレートして精製した後、標題化合物（９５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１４−１．２３（２Ｈ，ｍ），１．５９（２Ｈ，ｄ），１．７１（１Ｈ，ｍ），３．１（２Ｈ，ｔ），３．２５（２Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｄ），７．２７（１Ｈ，ｍ），７．５５（２Ｈ，ｍ），８．５８（１Ｈ，ｔ），８．６１（１Ｈ，ｓ），１０．００（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．１４分，観察された分子イオン（ＭＨ＋）＝４３３は、分子式Ｃ１８Ｈ１７Ｎ４Ｏ２Ｆ４３５Ｃｌと一致する。
【０３７１】
実施例２３４：２−（２−クロロ−４−ブロモ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド
実施例１６６と同様の方法で、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド（８０ｍｇ）および２−クロロ−４−ブロモアニリン（２５５ｍｇ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒから得た）から調製し、２Ｎの塩酸でトリチュレートして精製した後、標題化合物（１０２ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１４−１．２３（２Ｈ，ｍ），１．５８（２Ｈ，ｄ），１．７２（１Ｈ，ｍ），３．１（２Ｈ，ｔ），３．２８（２Ｈ，ｍ），３．８４（２Ｈ，ｄ），７．５１（１Ｈ，ｄ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ），７．８２（１Ｈ，ｄ），８．５８（１Ｈ，ｔ），８．６３（１Ｈ，ｓ），１０．００（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．４２分，観察された分子イオン（ＭＨ＋）＝４９５は、分子式Ｃ１８Ｈ１７Ｎ４Ｏ２Ｆ３３５Ｃｌ８１Ｂｒと一致する。
【０３７２】
実施例２３５：２−（２−クロロ−４−シアノ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド
実施例１６６と同様の方法で、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド（８０ｍｇ）および２−クロロ−４−シアノアニリン（１８８ｍｇ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒから得た）から標題化合物（２２ｍｇ）を得た。マス−ディレクテッド自動精製により試料を精製した。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１４−１．２３（２Ｈ，ｍ），１．５９（２Ｈ，ｄ），１．７２（１Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｔ），３．２３（２Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｄ），７．８７（１Ｈ，ｄ），７．９２（１Ｈ，ｄ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｔ），８．７５（１Ｈ，ｓ），１０．２０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．１１分，観察された分子イオン（ＭＨ＋）＝４４０は、分子式Ｃ１９Ｈ１７Ｎ５Ｏ２Ｆ３３５Ｃｌと一致する。
【０３７３】
実施例２３６：２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド
実施例１６６と同様の方法で、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド（８０ｍｇ）および２−クロロ−４−トリフルオロメチルアニリン（２４１ｍｇ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒから得た）から、標題化合物（４８ｍｇ）を得た。マス−ディレクテッド自動精製により試料を精製した。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１７−１．２３（２Ｈ，ｍ），１．５９（２Ｈ，ｄ），１．７２（１Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｔ），３．２３（２Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｄ），７．７７（１Ｈ，ｄ），７．８８（１Ｈ，ｄ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．６３（１Ｈ，ｔ），８．７２（１Ｈ，ｓ），１０．１５（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．４７分，観察された分子イオン（ＭＨ＋）＝４８３は、分子式Ｃ１９Ｈ１７Ｎ４Ｏ２Ｆ６３５Ｃｌと一致する。
【０３７４】
実施例２３７：２−（２−クロロ−４−シアノ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド
実施例１６６と同様の方法で、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド（８０ｍｇ）および２−クロロ−４−シアノアニリン（１８９ｍｇ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒから得た）から、標題化合物（１５ｍｇ）を調製した。マス−ディレクテッド自動精製により試料を精製した。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９０（２Ｈ，ｍ），１．１５−１．２３（３Ｈ，ｍ），１．４４−１．４６（１Ｈ，ｍ），１．６７−１．７３（５Ｈ，ｍ），３．０６（２Ｈ，ｔ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ），７．９２（１Ｈ，ｄ），８．１４（１Ｈ，ｄ），８．５８（１Ｈｔ），８．７４（１Ｈ，ｓ），１０．１０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．６７分，観察された分子イオン（ＭＨ＋）＝４３８は、分子式Ｃ２０Ｈ１９Ｎ５ＯＦ３３５Ｃｌと一致する。
【０３７５】
実施例２３８：２−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド
実施例１６６と同様の方法で、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド（８０ｍｇ）および２−ブロモ−４−クロロアニリン（２５７ｍｇ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒから得た）から、標題化合物（２３ｍｇ）を得た。マス−ディレクテッド自動精製により試料を精製した。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８９−０．９５（２Ｈ，ｍ），１．１５−１．２０（３Ｈ，ｍ），１．４４−１．４６（１Ｈ，ｍ），１．６２−１．７２（５Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｔ），７．５２（２Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄ），８．５３（１Ｈｔ），８．６１（１Ｈ，ｓ），１０．００（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．９４分，観察された分子イオン（ＭＨ＋）＝４９３は、分子式Ｃ１９Ｈ１９Ｎ４ＯＦ３３５Ｃｌ８１Ｂｒと一致する。
【０３７６】
実施例２３９：２−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド
実施例１６６と同様の方法で、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド（８０ｍｇ）および２−ブロモ−４−クロロアニリン（２５５ｍｇ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒから得た）から、標題化合物（６ｍｇ）を得た。マス−ディレクテッド自動精製により試料を精製した。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１４−１．２３（２Ｈ，ｍ），１．５８（２Ｈ，ｄ），１．７２（１Ｈ，ｍ），３．１（２Ｈ，ｔ），３．２８（２Ｈ，ｍ），３．８４（２Ｈ，ｄ），７．５０（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ），８．５８（１Ｈ，ｔ），８．６３（１Ｈ，ｓ），１０．００（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．４０分，観察された分子イオン（ＭＨ＋）＝４９５は、分子式Ｃ１８Ｈ１７Ｎ４Ｏ２Ｆ３３５Ｃｌ８１Ｂｒと一致する。
【０３７７】
実施例２４０：２−（３−ブロモフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド
参考実施例１（ｃ）と同様の方法で、２−（３−ブロモフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（８０ｍｇ）およびシクロプロピルメチルアミン（１９ｍｇ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒから得た）から、標題化合物（２４ｍｇ）を得た。マス−ディレクテッド自動精製により試料を精製した。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．２２（２Ｈ，ｍ），０．４５（２Ｈ，ｍ），１．６７（１Ｈ，ｍ），３．１３（２Ｈ，ｔ），７．２３（１Ｈ，ｄ），７．３０（１Ｈ，ｔ），７．７２（１Ｈ，ｄ），８．１０（１Ｈ，ｍ），８．６８（１Ｈ，ｔ），８．８０（１Ｈｓ），１０．６０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．４９分，観察された分子イオン（ＭＨ＋）＝４１７は、分子式Ｃ１６Ｈ１４Ｎ４ＯＦ３８１Ｂｒと一致する。
【０３７８】
実施例２４１：２−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド
参考実施例１（ｃ）と同様の方法で、２−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（８０ｍｇ）およびシクロプロピルメチルアミン（１９ｍｇ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒから得た）から、標題化合物（５８ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．２２（２Ｈ，ｍ），０．４５（２Ｈ，ｍ），１．６７（１Ｈ，ｍ），３．１３（２Ｈ，ｔ），７．２３（１Ｈ，ｄ），７．３０（１Ｈ，ｔ），７．７２（１Ｈ，ｄ），８．１０（１Ｈ，ｍ），８．６８（１Ｈ，ｔ），８．８０（１Ｈｓ），１０．６０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．５６分，観察された分子イオン（ＭＨ＋）＝４０５は、分子式Ｃ１６Ｈ１３Ｎ４ＯＦ３３５Ｃｌと一致する。
【０３７９】
実施例２４２：２−（２，３−ジフルオロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド
１，４−ジオキサン（１ｍｌ）中の２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド（実施例１６６ａ）（５０ｍｇ）の溶液に、２，３−ジフルオロアニリン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１１３ｍｇ）を加え、混合物を、Ｒａｄｌｅｙｓ Ｇｒｅｅｎｈｏｕｓｅ Ｐａｒａｌｌｅｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｅｒを用いて、還流温度で４７時間撹拌した。ジオキサンを、窒素流を用いて除去した。残渣をメタノール（０．５ｍｌ）およびジメチルスルホキシド（０．５ｍｌ）中に溶解させ、マス−ディレクテッド自動精製システムにより精製して、標題化合物（１６ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ６）δ０．９４−１．０８（２Ｈ，ｍ），１．１５−１．３４（３Ｈ，ｍ），１．５−１．６（＞１Ｈ，ｍ＆水）１．６５−１．７３（１Ｈ，ｍ），１．７３−１．８３（４Ｈ，ｍ），３．３０（２Ｈ，ｔ，），５．９１（１Ｈ，ｂｓ）６．８８−６．９８（１Ｈ，ｍ）７．０８−７．１（１Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｂｓ），８．１６−８．２５（１Ｈ，ｍ），８．７５（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．６６分、［ＭＨ＋］４１５は、分子式Ｃ１９Ｈ１９Ｆ５Ｎ４Ｏと一致する。
【０３８０】
実施例２４３：２−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド
実施例２４２と同様の方法で、１，４−ジオキサン（１ｍｌ）中の２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド（実施例１６６ａ）（５０ｍｇ）および２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１５６ｍｇ）を反応させて、標題化合物（１１ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ６）δ０．９４−１．０８（２Ｈ，ｍ），１．１５−１．３４（３Ｈ，ｍ），１．５５−１．５９（１Ｈ，ｍ），１．６５−１．７３（１Ｈ，ｍ），１．７３−１．８３（４Ｈ，ｍ），３．３０（２Ｈ，ｔ，），５．９１（１Ｈ，ｂｓ），７．２８−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｂｓ），８．６５−８．７３（１Ｈ，ｍ），８．７７−８．８０（１Ｈ，ｍ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．６６分、［ＭＨ＋］＝４６５は、分子式Ｃ２０Ｈ１９Ｆ７Ｎ４Ｏと一致する。
【０３８１】
実施例２４４：２−（２−クロロ−４−メチルフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド
１，４−ジオキサン（１ｍｌ）中の２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド（実施例１６６ａ）（５０ｍｇ）の溶液に、２−クロロ−４−メチルフェニルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１０９ｍｇ）を加えた。混合物を、Ｒａｄｌｅｙｓ Ｇｒｅｅｎｈｏｕｓｅ Ｐａｒａｌｌｅｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｅｒを用いて、還流温度で２４時間撹拌した。ジオキサンを、窒素流を用いて除去した。残渣をメタノール（０．５ｍｌ）およびジメチルスルホキシド（０．５ｍｌ）中に溶解し、マス−ディレクテッド自動精製により精製して、標題化合物（２４ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（メタノール−ｄ６）δ１．５０−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．８９（３Ｈ，ｍ），２．０６−２１５（１Ｈ，ｍ），２．２−２．２６（１Ｈ，ｍ），２．２７−２．３８（４Ｈ，ｍ），２．８８（３Ｈ，ｓ），３．７１（２Ｈ，ｄ），７．６８（１Ｈ，ｄ），７．８５（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｄ），９．１０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．８１分、［ＭＨ＋］＝４２７は、分子式Ｃ２０Ｈ２２３５ＣｌＦ３Ｎ４Ｏと一致する。
【０３８２】
実施例２４５：２−（４−クロロ−３−メトキシフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド
実施例２４３と同様の方法で、１，４−ジオキサン（１ｍｌ）中の２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド（実施例１６６ａ）（５０ｍｇ）および４−クロロ−３−メトキシ−フェニルアミン（Ｗｙｃｈｅｍ）（１２２ｍｇ）を反応させて、標題化合物（３３ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（メタノール−ｄ６）δ０．９５−１．０６（２Ｈ，ｍ），１．２０−１．３４（３Ｈ，ｍ），１．５５−１．６４（１Ｈ，ｍ），１．６５−１７１（１Ｈ，ｍ），１．７２−１．８５（４Ｈ，ｍ），３．１９（２Ｈ，ｄ），３．９０（３Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ），７．２７（１Ｈ，ｄ），７．８０（１Ｈ，ｂｓ），８．６４（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．７９分、［ＭＨ＋］４４３は、分子式Ｃ２０Ｈ２２３５ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ２と一致する。
【０３８３】
実施例２４６：２−（５−クロロ−２−メチルフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド
実施例２４３と同様の方法で、１，４−ジオキサン（１ｍｌ）中の２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド（実施例１６６ａ）（５０ｍｇ）および５−クロロ−２−メチルアニリン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１１０ｍｇ）を反応させて、標題化合物（３６ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（メタノール−ｄ６）δ１．４７−１．５９（２Ｈ，ｍ），１．７２−１．８９（３Ｈ，ｍ），２．０５−２．１８（１Ｈ，ｍ）２．１９−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．３１（４Ｈ，ｔ），２．７９（３Ｈ，ｓ），３．７１（２Ｈ，ｄ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ），７．７６（１Ｈ，ｄ），８．１７（１Ｈ，ｄ），９．０９（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．７７分［ＭＨ＋］＝４２７は、分子式Ｃ２０Ｈ２２３５ＣｌＦ３Ｎ４Ｏと一致する。
【０３８４】
実施例２４７：２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロペンチルメチル−アミド
２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロペンチルメチル−アミド（１１６ｍｇ実施例１８３ａ）、３−クロロ−４−フルオロアニリン（Ａｌｄｒｉｃｈから得た、２７５ｍｇ）および１，４−ジオキサン（１．２ｍｌ）を、窒素雰囲気下１００℃で６時間撹拌した。冷反応混合物を、減圧下で蒸発させ、酢酸エチル（５ｍｌ）で処理し、２Ｍの塩酸（２×３ｍｌ）、ついで、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。溶液を減圧下で蒸発させて、標題化合物（１０４ｍｇ）を得た。
ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．１５−１．３２（２Ｈ，ｍ），１，４６−１．６６（４Ｈ，ｍ）１．６６−１．７８（２Ｈ，ｍ），２．１（１Ｈ，ｑ），３．１７（２Ｈ，ｔ），７．４（１Ｈ，ｔ），７．６３−７．７（１Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ），８．６１（１Ｈ，ｔ），８．７９（１Ｈ，ｓ），１０．６（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．７分，観察された分子イオン［ＭＨ＋］＝４１７は、分子式Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＦ４Ｎ４Ｏ．と一致する。
【０３８５】
実施例２４８：２−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロペンチルメチル−アミド
実施例２４７と同様の方法で、３−クロロ−２−フルオロアニリン（Ａｃｒｏｓから得た、２７５ｍｇ）を１８時間反応させ、同様の処理し、ついで、イソヘキサン（６ｍｌ）中で撹拌し、濾過して、標題化合物（８２ｍｇ）を得た。
ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）１．２−１．３４（２Ｈ，ｍ），１．５５−１．７６（＞４Ｈ，ｍ＋Ｈ２Ｏ），１．７８−１．８９（２Ｈ，ｍ），２．１６（１Ｈ，ｑ），３．４１（１Ｈ，ｔ），５．８３−５．９５（１Ｈ，ｂｒｔ），７．１−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．６６（１Ｈ，ｂｒｓ），８．３−８．４（１Ｈ，ｍ），８．７５（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．７分，観察された分子イオン［ＭＨ＋］４１７は、分子式Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＦ４Ｎ４Ｏ．と一致する。
【０３８６】
実施例２４９：２−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロペンチルメチル−アミド
２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロペンチルメチル−アミド（１００ｍｇ実施例１８３ａ）、２−クロロ−５−フルオロアニリン（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍから得た、２３７ｍｇ）および１，４−ジオキサン（１ｍｌ）を、窒素雰囲気下１００℃で１８時間撹拌した。冷反応混合物を、減圧下で蒸発させ、酢酸エチル（５ｍｌ）で処理し、２Ｍの塩酸（２×３ｍｌ）、ついで、水（２×３ｍｌ）で処理し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。溶液を減圧下で蒸発させ、残渣を、マス−ディレクテッド自動精製により精製して、標題化合物（３５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）１．２−１．３５（２Ｈ，ｍ），１．５３−１．７６（＞４Ｈ，ｍ＋Ｈ２Ｏ），１．７８−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．１７（１Ｈ，ｑ），３．４１（２Ｈ，ｄｄ），５．９（１Ｈ，ｂｒｔ），７．０−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．６５−７．７（１Ｈ，ｍ）８．５６（１Ｈ，ｄｄ），８．７９（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．６７分，観察された分子イオン［ＭＨ＋］４１７は、分子式Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＦ４Ｎ４Ｏと一致する。
【０３８７】
実施例２５０：２−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド
参考実施例１（ｃ）と同様の方法で、２−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（３０ｍｇ）および４−アミノメチルテトラヒドロピラン（２０ｍｇ、Ｃｏｍｂｉ Ｂｌｏｃｋｓから得た）から、標題化合物（３８ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１８−１．２５（２Ｈ，ｍ），１．６２（２Ｈ，ｄ），１．７４（１Ｈ，ｍ），３．１（２Ｈ，ｔ），３．２５（２Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｄ），７．６０（１Ｈ，ｔ），７．６９（１Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｄｄ），８．６４（１Ｈ，ｔ），８．８４（１Ｈ，ｓ），１０．７０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．４５分，観察された分子イオン（ＭＨ＋）＝４４９は、分子式Ｃ１８Ｈ１７Ｎ４Ｏ２３５Ｃｌ２Ｆ３と一致する。
【０３８８】
実施例２５１：２−（フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロペンチルメチル−アミド
参考実施例１（ｃ）と同様の方法で、２−（フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（３０ｍｇ）およびシクロペンチルメチルアミン塩酸塩（２１ｍｇ）から調製し、ジエチルエーテルでトリチュレートして精製した後、標題化合物（３２ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２０−１．２５（２Ｈ，ｍ），１．４８−１．７２（６Ｈ，ｍ），２．０７（１Ｈ，ｍ），３．１３（２Ｈ，ｔ），７．０４（１Ｈ，ｔ），７．３４（２Ｈ，ｔ），７．７４（２Ｈ，ｄ），８．５８（１Ｈ，ｔ），８．７０（１Ｈｓ），１０．３５（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．５２分，観察された分子イオン（ＭＨ＋）＝３６５は、分子式Ｃ１８Ｈ１９Ｎ４ＯＦ３と一致する。
【０３８９】
実施例２５２：２−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロブチルメチル−アミド
２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリン（０．５ｍｌ）中の２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロブチルメチル−アミド（２００ｍｇ）を、マイクロ波条件下で、１８０℃で３０分間加熱した。残渣を、ジクロロメタン中に溶解し、１０％酢酸エチル／イソヘキサン〜１００％酢酸エチルで溶出するＢｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎシステムを用いるシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ９３８５）により精製して、標題化合物を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７０−１．８１（２Ｈ，ｍ），１．８６−２．００（２Ｈ，ｍ），２．０７−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．５１−２．６５（１Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｄｄ），５．７８−５．８６（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．７０−７．７６（１Ｈ，ｂｓ），８．６４−８．７２（１Ｈ，ｍ），８．７５−８．７９（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．６４分，観察された分子イオン（ＭＨ＋）＝４３７は、分子式Ｃ１８Ｈ１５Ｆ７Ｎ４Ｏと一致する。
【０３９０】
実施例２５３：２−（２−メチル−４−クロロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロブチルメチル−アミド
１，４−ジオキサン（１．０ｍｌ）中の２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロブチルメチル−アミド（５０ｍｇ）の溶液に、２−メチル−４−クロロアニリン（１２０ｍｇ）を加え、溶液を、マイクロ波を照射して、１８０℃で３０×２分間加熱した。残渣を１：１のＤＭＳＯ：メタノール（１．０ｍｌ）中に溶解し、マス−ディレクテッド自動精製により精製して、標題化合物（３６ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７９−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．８５−１，９９（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．６３９１Ｈ，ｍ），５．７４−５．８３（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｂｓ），７．２−７．７８（２Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ），８．６６（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．６分，観察された分子イオン（ＭＨ＋）＝３９８は、分子式Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＦ３Ｎ４Ｏと一致する。
【０３９１】
実施例２５４：２−（２−トリフルオロメチル−４−ブロモ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド
２−トリフルオロメチル−４−ブロモアニリン（０．５ｍｌ）中の２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド（８０ｍｇ）を、マイクロ波を照射して、１９０℃で２０分間加熱した。試料を、マス−ディレクテッド自動精製により精製して、標題化合物（２１ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１５−１．２３（２Ｈ，ｍ），１．５７（２Ｈ，ｄ），１．６０（１Ｈ，ｍ），３．０９（２Ｈ，ｔ），３．２６（２Ｈ，ｔ），３．８４（２Ｈ，ｄ），７．５１（１Ｈ，ｄ），７．９５（２Ｈ，ｍ），８．５８（２Ｈ，ｓ，ｔ），１０．００（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．４１分，観察された分子イオン（ＭＨ＋）＝５２９は、分子式Ｃ１９Ｈ１７Ｎ４Ｏ２Ｆ６８１Ｂｒと一致する。
【０３９２】
実施例２５５：２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（テトラヒドロチオピラン−４−イルメチル）アミド
ａ）４−（アミノメチル）テトラヒドロチオピラン
ボラン−テトラヒドロフラン複合体（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１１ｍｌ）の溶液を、乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中のテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボニトリル（１．２７ｇ）［Heimgartner et al, Helv. Chim. Acta 80(5), 1528 (1997)］の溶液に、窒素雰囲気下室温にて５分にわたって加えた。溶液を一晩加熱還流し、ついで、２０℃に冷却した。メタノール（１５ｍｌ）を、温度を２５℃以下に保持しながら加え、ついで、混合物を０℃に冷却し、塩化水素を１５分間通気した。得られた混合物を、１．５時間加熱還流し、蒸発させ、残渣を再びメタノールから２回蒸発させた。エーテル（３０ｍｌ）を加えて、白色油性固体を得た。エーテルを移し、残渣を水（３０ｍｌ）中に溶解し、ジクロロメタン（２×３０ｍｌ）で抽出した。得られた水溶液を、水酸化ナトリウムを用いて強塩基性にし、ジクロロメタン（２×３０ｍｌ）で抽出した。合した抽出物を、炭酸カリウムで乾燥し、蒸発させて、標題化合物（３９０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．２（５Ｈ，ｍ），２．０（２Ｈ，ｍ），２．３６（２Ｈ，ｍ），２．５５（４Ｈ，ｍ）
【０３９３】
ｂ）２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（テトラヒドロチオピラン−４−イルメチル）アミド
参考実施例１ｂ）と同様の方法で、２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（９５ｍｇ）および４−（アミノメチル）テトラヒドロチオピラン（７９ｍｇ）（上記）から、標題化合物（９２ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２６（２Ｈ，ｍ），１．５５（１Ｈ，ｍ），２．０１（２Ｈ，ｍ），２．６０（４Ｈ，ｍ），３．１０（２Ｈ，ｔ），７．０９（１Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｔ），７．６５（１Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｍ），８．６３（１Ｈ，ｔ），８．８１（１Ｈ，ｓ），１０．６（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ  ＣＦ１１１４３７，ｔ＝３．６１分，観察された分子イオン（ＭＨ＋）＝４３１は、分子式Ｃ１８Ｈ１８３５ＣｌＦ３Ｎ４ＯＳと一致する。
【０３９４】
実施例２５６：２−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（テトラヒドロチオピラン−４−イルメチル）アミド
参考実施例１ｂ）と同様の方法で、２−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（１０６ｍｇ）および４−（アミノメチル）テトラヒドロチオピラン（７９ｍｇ）（実施例２５５ａ）から、標題化合物（８２ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２７（２Ｈ，ｍ），１．５５（１Ｈ，ｍ），２．００（２Ｈ，ｍ），２．５９（４Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｔ），７．４７（１Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄ），７．７２（１Ｈ，ｍ），８．５９（１Ｈ，ｔ），８．６４（１Ｈ，ｓ），１０．０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ  ＣＦ１１１４９３，ｔ＝３．７０分，観察された分子イオン（ＭＨ＋）＝４６５は、分子式Ｃ１８Ｈ１７３５Ｃｌ２Ｆ３Ｎ４ＯＳと一致する。
【０３９５】
実施例２６３：２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（２−オキソ−プロピル）−アミド
ジメチルスルホキシド（６．０ｍｌ）およびトリエチルアミン（３２４ｍｇ）中の２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド（２００ｍｇ）の撹拌溶液に、ジメチルスルホキシド（６．０ｍｌ）中の三酸化硫黄−ピリジン複合体（２５０ｍｇ）を０℃で加えた。これを室温に加温し、２時間後、混合物をジクロロメタンで希釈ｓい、０．１Ｎの塩酸で２回洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させた。試料を、マス−ディレクテッド自動精製により精製して、標題化合物（９１ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１５（３Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｄ），７．１０（１Ｈ，ｄ），７．３６（１Ｈ，ｔ），７．６７（１Ｈ，ｄ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．８４（１Ｈ，ｓ），８．９４（１Ｈ，ｔ），１０．５５（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．１８分，観察された分子イオン（ＭＨ＋）＝３７３は、分子式Ｃ１５Ｈ１２Ｎ４Ｏ２Ｆ３３５Ｃｌと一致する。
【０３９６】
実施例２６４：２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ｌ６−チオピラン−４−イルメチル）−アミド
２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルメチル）−アミド（実施例２５５）（８２ｍｇ）を、ジクロロメタン（１５ｍｌ）中に溶解し、氷浴を冷却した。ジクロロメタン（５ｍｌ）中の３−クロロペル安息香酸（９５ｍｇ；Ｌａｎｃａｓｔｅｒ ５０〜５６％）の溶液を、５分にわたって滴下した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、ついで、飽和硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）を加え、分離し、有機物を水（２×３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、油を得た。シリカゲル（ジクロロメタン／メタノール１０：１）のクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１７ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．０９分，観察された分子イオン（ＭＨ＋）＝４６３は、分子式Ｃ１８Ｈ１８３５ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ３Ｓと一致する。
【０３９７】
実施例２６５：２−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ｌ６−チオピラン−４−イルメチル）−アミド
実施例２６４と同様の方法で、２−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルメチル）−アミド（実施例２５６）（７２ｍｇ）および３−クロロペル安息香酸（１４６ｍｇ）から、標題化合物（６３ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．２１分，観察された分子イオン（ＭＨ＋）＝４９７は、分子式Ｃ１８Ｈ１７３５Ｃｌ２Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓと一致する。
【０３９８】
実施例２６６：２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸ベンジル−アミド
（ａ）．１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中のベンジル２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボキシレート（０．５０ｇ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅから得た）の溶液に、３−クロロアニリン（０．８５ｍｌ）を加え、溶液を室温にて１５時間撹拌した。１，４−ジオキサンを減圧下で除去し、酢酸エチル（１５ｍｌ）を加えた。溶液を、連続して、２Ｎの塩酸（１０ｍｌ）および水（３×１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させ、ヘキサンでトリチュレートして、ベンジル２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボキシレート（５２４ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．３５（２Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｄ），７．３５−７．４５（６Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｓ），９．１３（１Ｈ，ｓ），１０．９５（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．７０分，［ＭＨ＋］４０８および４１０
【０３９９】
（ｂ）．エタノール（１５ｍｌ）中のベンジル２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボキシレート（０．５０ｇ）の溶液に、エタノール（１０ｍｌ）中の水酸化カリウム（２０５ｍｇ）の溶液を加え、溶液を還流温度で１５時間撹拌した。エタノールを減圧下で除去し、水（１５ｍｌ）を加えた。溶液をエーテルで洗浄し、濃塩酸を加えてｐＨ１に酸性化した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下５０℃で乾燥して、２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（３６６ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４９（１Ｈ，ｄ），７．７１（１Ｈ，ｔ），７．９８（１Ｈ，ｄ），８．３３（１Ｈ，ｓ），９．４２（１Ｈ，ｓ），１１．１５（１Ｈ，ｓ），１４．０（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．４４分，［ＭＨ＋］３１８および３２０
【０４００】
（ｃ）．ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（３５ｍｇ）の溶液に、連続して、Ｎ−エチルモルホリン（４２μｌ）、ベンジルアミン（１５μｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２３ｍｇ）および１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２５ｍｇ）を加えた。溶液を３時間撹拌し、一晩静置した。ジメチルホルムアミド減圧下で除去し、酢酸エチル（５ｍｌ）を加えた。溶液を、連続して、５％炭酸水素ナトリウム溶液（２．５ｍｌ）、水（２．５ｍｌ）、５％クエン酸溶液（２．５ｍｌ）およびブライン（２×２．５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて、標題化合物（４５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．４７（２Ｈ，ｄ），７．１０（１Ｈ，ｄ），７．２５（１Ｈ，ｍ），７．３６（５Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．８９（１Ｈ，ｓ），９．１２（１Ｈ，ｔ），１０．６５（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．２３分，［ＭＨ＋］４０７および４０９
【０４０１】
実施例２６７：２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）アミド
実施例２６６（ｃ）と同様の方法で、２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（３５ｍｇ）および４−（アミノメチル）ピリジン（１３．５μｌ）から、標題化合物（３２ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．４８（２Ｈ，ｄ），７．１０（１Ｈ，ｄ），７．３７（３Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．５５（２Ｈ，ｄ），８．９７（１Ｈ，ｓ），９．２６（１Ｈ，ｔ），１０．６５（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝２．９０分，［ＭＨ＋］４０８および４１０
【０４０２】
実施例２６８：２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミド
実施例２６６（ｃ）と同様の方法で、２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（３５ｍｇ）およびＮ−メチルベンジルアミン（１７μｌ）から、標題化合物（４６ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ６５：３５の回転異性体比  δ２．８８（１．９５Ｈ，ｓ），２．９８（１．０５Ｈ，ｓ），４．５８（０．７Ｈ，ｂｒｓ），４．７５（１．３Ｈ，ｂｒｓ），７．１７（１Ｈ，ｔ），７．３０（１Ｈ，ｄ），７．３５−７．５（５Ｈ，ｍ），
７．７２（１Ｈ，ｔ），８．００（０．３５Ｈ，ｔ），８．０６（０．６５Ｈ，ｔ），８．８９（０．３５Ｈ，ｓ），８．９５（０．６５Ｈ，ｓ），１０．６５（０．３５Ｈ，ｓ），１０．７（０．６５Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．３５分，［ＭＨ＋］４２１および４２３
【０４０３】
実施例２６９：２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸４−メトキシベンジル−アミド
実施例２６６（ｃ）と同様の方法で、２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（３５ｍｇ）および４−メトキシベンジルアミン（１７μｌ）から、標題化合物（１８ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．７５（３Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｄ），６．９４（２Ｈ，ｄ），７．１０（１Ｈ，ｄ），７．２８（２Ｈ，ｄ），７．３８（１Ｈ，ｔ），７．６９（１Ｈ，ｄ），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．８８（１Ｈ，ｓ），９．０８（１Ｈ，ｔ），１０．６５（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．５７分，［ＭＨ＋］４３７および４３９
【０４０４】
実施例２７０：２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸４−フルオロベンジル−アミド
実施例２６６（ｃ）と同様の方法で、２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（３５ｍｇ）および４−フルオロベンジルアミン塩酸塩（２１ｍｇ）から、標題化合物（３５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．４５（２Ｈ，ｄ），７．１０（１Ｈ，ｄ），７．１８（２Ｈ，ｔ），７．３５−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ），７．９７（１Ｈ，ｓ），８．８９（１Ｈ，ｓ），９．１４（１Ｈ，ｔ），１０．６５（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．６８分，［ＭＨ＋］４２５および４２７
【０４０５】
実施例２７１：２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸４−シアノベンジル−アミド
実施例２６６（ｃ）と同様の方法で、２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（３５ｍｇ）および４−シアノベンジルアミン（１７．５ｍｇ）から、標題化合物（１３ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．９４（２Ｈ，ｄ），７．４９（１Ｈ，ｄ），７．６８（１Ｈ，ｔ），７．９５（２Ｈ，ｄ），８．０６（１Ｈ，ｄ），８．２３（２Ｈ，ｄ），８．３８（１Ｈ，ｓ），９．３２（１Ｈ，ｓ），９．６４（１Ｈ，ｔ），１１．０５（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．５６分，［ＭＨ＋］４３２および４３４
【０４０６】
実施例２７２：２−（２，３−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミド
（ａ）．１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中のメチル２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボキシレート（０．４０ｇ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅから得た）の溶液に、２，３−ジクロロアニリン（１．２７ｇ）を加え、溶液を還流温度で２４時間撹拌した。１，４−ジオキサンを減圧下で除去し、酢酸エチル（１５ｍｌ）を加えた。溶液を、連続して、２Ｎの塩酸（１０ｍｌ）および水（３×１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させ、ヘキサンでトリチュレートして、メチル２−（２，３−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボキシレート（１７６ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．９７（３Ｈ，ｓ），７．２５（２Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｄ），９．０７（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．６８分，［ＭＨ＋］３６６および３６８
【０４０７】
（ｂ）．実施例２６６（ｂ）と同様の方法で、メチル２−（２，３−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロ−メチルピリミジン−５−カルボキシレート（０．１８ｇ）から、２−（２，３−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロ−メチルピリミジン−５−カルボン酸（０．１３ｇ）を得た。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４０（１Ｈ，ｔ），７．５６（２Ｈ，ｄ），８．９６（１Ｈ，ｓ），１０．４５（１Ｈ，ｓ），１３．６（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝４．０６分，［ＭＨ＋−ＣＯ２］３０６および３０８
【０４０８】
（ｃ）．実施例２６６（ｃ）と同様の方法で、２−（２，３−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（３９ｍｇ）およびＮ−メチルベンジルアミン（２１．５μｌ）から、標題化合物（５０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ６５：３５の回転異性体  δ２．７９（１．９５Ｈ，ｓ），３．０８（１．０５Ｈ，ｓ），４．４２（０．７Ｈ，ｂｒｓ），４．７８（１．３Ｈ，ｂｒｓ），７．１４（１Ｈ，ｄ），７．２−７．３（２Ｈ，ｍ），７．３−７．４５（４Ｈ，ｍ），
７．９６（０．３５Ｈ，ｓ），８．０１（０．６５Ｈ，ｓ），８．４０（０．３５Ｈ，ｄ），８．４５（０．６５Ｈ，ｄ），８．５５（０．３５Ｈ，ｓ），８．５９（０．６５Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．７４分，［ＭＨ＋］４５５および４５７
【０４０９】
実施例２７３：２−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸ベンジル−アミド
（ａ）．実施例２７２（ａ）と同様の方法で、メチル２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボキシレート（０．５ｇ）および２，４−ジクロロアニリン（１．７ｇ）から、メチル２−（２，４−ジクロロフェニル−アミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボキシレート（２１４ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．９５（３Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｄ），７．４６（１Ｈ，ｄ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｄ），９．０６（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．７４分，［ＭＨ＋］３６６および３６８
【０４１０】
（ｂ）．実施例２６６（ｂ）と同様の方法で、メチル２−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロ−メチルピリミジン−５−カルボキシレート（０．２１ｇ）から、２−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロ−メチルピリミジン−５−カルボン酸（０．１８ｇ）を得た。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４７（１Ｈ，ｄ），７．６０（１Ｈ，ｄ），７．７５（１Ｈ，ｓ），８．９６（１Ｈ，ｓ），１０．３（１Ｈ，ｓ），１３．６（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝４．１７分，［ＭＨ＋−ＣＯ２］３０６および３０８
【０４１１】
（ｃ）．実施例２６６（ｃ）と同様の方法で、２−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（３９ｍｇ）およびベンジルアミン（１８μｌ）から、標題化合物（４１ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．６４（２Ｈ，ｄ），６．０８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２５−７．４（５Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ），７．９０（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｄ），８．７４（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．６９分，［ＭＨ＋］４４１および４４３
【０４１２】
実施例２７４：２−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸ベンジル−アミド
（ａ）．実施例２７２（ａ）と同様の方法で、メチル２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボキシレート（０．５ｇ）および３，４−ジクロロアニリン（１．７ｇ）から、メチル２−（３，４−ジクロロフェニル−アミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボキシレート（５９１ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．９６（３Ｈ，ｓ），７．４５（２Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｓ），９．０７（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．８７分，［ＭＨ＋］３６６および３６８
【０４１３】
（ｂ）．実施例２６６（ｂ）と同様の方法で、メチル２−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロ−メチルピリミジン−５−カルボキシレート（０．５９ｇ）から、２−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロ−メチルピリミジン−５−カルボン酸（０．５１ｇ）を得た。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６５（１Ｈ，ｄ），７．７２（１Ｈ，ｄｏｆｄ），８．１９（１Ｈ，ｓ），９．１２（１Ｈ，ｓ），１０．９５（１Ｈ，ｓ），１３．７（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝４．４９分，［ＭＨ＋−ＣＯ２］３０６および３０８
【０４１４】
（ｃ）．実施例２６６（ｃ）と同様の方法で、２−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（３９ｍｇ）およびベンジルアミン（１８μｌ）から、標題化合物（５１ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．６５（２Ｈ，ｄ），６．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３−７．４（５Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｓ），８．７８（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．８０分，［ＭＨ＋］４４１および４４３
【０４１５】
実施例２７５：２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミド
（ａ）．実施例２７２（ａ）と同様の方法で、１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中のメチル２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボキシレート（０．５ｇ）および２，６−ジクロロアニリン（１．７ｇ）を、還流温度で７日間撹拌して、メチル２−（２，６−ジクロロフェニル−アミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボキシレート（１３６ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．４３分，［ＭＨ＋］３６６および３６８
【０４１６】
（ｂ）．実施例２６６（ｂ）と同様の方法で、メチル２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロ−メチルピリミジン−５−カルボキシレート（１３５ｍｇ）から、２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（１１４ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４１（１Ｈ，ｔ），７．６０（２Ｈ，ｄ），８．９２（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．５（１Ｈ，ｓ），１３．６（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０４１７】
（ｃ）．実施例２６６（ｃ）と同様の方法で、２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（４０ｍｇ）およびＮ−メチルベンジルアミン（１８μｌ）から、標題化合物（４９ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ６５：３５の回転異性体比  δ２．８３（１．９５Ｈ，ｓ），２．９８（１．０５Ｈ，ｓ），４．５１（０．７Ｈ，ｓ），４．７４（１．３Ｈ，ｂｒｓ），７．２６（１Ｈ，ｄ），７．３−７．５（５Ｈ，ｍ），７．６５（２Ｈ，ｔ），８．６９（０．３５Ｈ，ｂｒｓ），８．７８（０．６５Ｈ，ｂｒｓ），１０．３（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．５１分，［ＭＨ＋］４５５および４５７
【０４１８】
実施例２７６：２−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸ベンジル−アミド
（ａ）．実施例２７２（ａ）と同様の方法で、メチル２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボキシレート（０．５ｇ）および３，５−ジクロロアニリン（１．７ｇ）から、メチル２−（３，５−ジクロロフェニル−アミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボキシレート（０．７６ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．９６分，［ＭＨ＋］３６６および３６８
【０４１９】
（ｂ）．実施例２６６（ｂ）と同様の方法で、メチル２−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロ−メチルピリミジン−５−カルボキシレート（０．７６ｇ）から、２−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（０．６５ｇ）を得た。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２８（１Ｈ，ｓ），７．９０（２Ｈ，ｓ），９．１４（１Ｈ，ｓ），１０．９５（１Ｈ，ｓ），１３．７５（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０４２０】
（ｃ）．実施例２６６（ｃ）と同様の方法で、２−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（３５ｍｇ）およびベンジルアミン（１３μｌ）から、標題化合物（２９ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．４８（２Ｈ，ｄ），７．２５（２Ｈ，ｍ），７．３８（４Ｈ，ｍ），７．８９（２Ｈ，ｓ），８．９５（１Ｈ，ｓ），９．１６（１Ｈ，ｔ），１０．８（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．８７分，［ＭＨ＋］４４１および４４３
【０４２１】
実施例２７７：２−（３−フルオロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸ベンジル−アミド
（ａ）．実施例２６６（ａ）と同様の方法で、メチル２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボキシレート（０．５ｇ）および３−フルオロアニリン（１．１６ｇ）から、メチル２−（３−フルオロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボキシレート（０．６５ｇ）を得た。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８８（３Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｔｏｆｄ），７．４０（１Ｈ，ｑ），７．５４（１Ｈ，ｄ），７．７９（１Ｈ，ｄｏｆｔ），９．１２（１Ｈ，ｓ），１０．９５（１Ｈ，ｓ）
Ｃ／ＭＳ，ｔ＝３．５０分，［ＭＨ＋］３１６．  
【０４２２】
（ｂ）．実施例２６６（ｂ）と同様の方法で、メチル２−（３−フルオロフェニルアミノ）−４−トリフルオロ−メチルピリミジン−５−カルボキシレート（０．６５ｇ）から、２−（３−フルオロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（０．５４ｇ）を得た。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．９０（１Ｈ，ｔｏｆｄ），７．３９（１Ｈ，ｑ），７．５５（１Ｈ，ｄ），７．８０（１Ｈ，ｄｏｆｔ），９．１０（１Ｈ，ｓ），１０．８５（１Ｈ，ｓ），１３．７（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０４２３】
（ｃ）．実施例２６６（ｃ）と同様の方法で、２−（３−フルオロｒｏフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（３５ｍｇ）およびベンジルアミン（１５μｌ）から、標題化合物（３５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．４６（２Ｈ，ｄ），６．８７（１Ｈ，ｔｏｆｄ），７．２８（１Ｈ，ｍ），７．３５（５Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ），７．７８（１Ｈ，ｄｏｆｔ），８．８９（１Ｈ，ｓ），９．１５（１Ｈ，ｔ），１０．６５（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．４７分，［ＭＨ＋］３９１
【０４２４】
実施例２７８：２−（３−ブロモフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸ベンジル−アミド
（ａ）．実施例２６６（ａ）と同様の方法で、メチル２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボキシレート（０．５ｇ）および３−ブロモアニリン（１．７９ｇ）から、メチル２−（３−ブロモフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボキシレート（０．６８ｇ）を得た。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８８（３Ｈ，ｓ），７．３０（２Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄ），８．１２（１Ｈ，ｓ），９．１１（１Ｈ，ｓ），１０．９０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．７０分，［ＭＨ＋］３７６および３７８
【０４２５】
（ｂ）．実施例２６６（ｂ）と同様の方法で、メチル２−（３−ブロモフェニルアミノ）−４−トリフルオロ−メチルピリミジン−５−カルボキシレート（０．６８ｇ）から、２−（３−ブロモフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（０．５７ｇ）を得た。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３０（２Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄ），８．１５（１Ｈ，ｓ），９．０９（１Ｈ，ｓ），１０．８０（１Ｈ，ｓ），１３．６５（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０４２６】
（ｃ）．実施例２６６（ｃ）と同様の方法で、２−（３−ブロモフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（３５ｍｇ）およびベンジルアミン（１３μｌ）から、標題化合物（２３ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．４７（２Ｈ，ｄ），７．２−７．４（７Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄ），８．１１（１Ｈ，ｓ），８．８９（１Ｈ，ｓ），９．１５（１Ｈ，ｔ），１０．６５（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．６４分，［ＭＨ＋］４５１および４５３
【０４２７】
実施例２７９：２−（３−ブロモフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミド
実施例２６６（ｃ）と同様の方法で、２−（３−ブロモフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（３５ｍｇ）およびＮ−メチルベンジルアミン（１５μｌ）から、標題化合物（４５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ６５：３５の回転異性体比  δ２．８９（１．９５Ｈ，ｓ），２．９８（１．０５Ｈ，ｓ），４．５８（０．７Ｈ，ｂｒｓ），４．７６（１．３Ｈ，ｂｒｓ），７．２８（１Ｈ，ｄ），７．２５−７．５（６Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｔ），８．１３（０．３５Ｈ，ｔ），８．１９（０．６５Ｈ，ｔ），８．８８（０．３５Ｈ，ｓ），８．９５（０．６５Ｈ，ｓ），１０．６（０．３５Ｈ，ｓ），１０．６５（０．６５Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．７２分，［ＭＨ＋］４６５および４６７
【０４２８】
実施例２８０：２−（２−メトキシフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸ベンジル−アミド
（ａ）．実施例２６６（ａ）と同様の方法で、ベンジル２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボキシレート（０．５ｇ）および２−メトキシアニリン（０．９７ｇ）から、ベンジル２−（２−メトキシフェニル−アミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボキシレート（０．５７ｇ）を得た。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．９３（３Ｈ，ｓ），５．３８（２Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｄ），７．０４（１Ｈ，ｔ），７．０９（１Ｈ，ｔ），７．３５−７．４５（４Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４９（１Ｈ，ｂｒｄ），９．０６（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．４２分，［ＭＨ＋］４０４．  
【０４２９】
（ｂ）．実施例２６６（ｂ）と同様の方法で、ベンジル２−（２−メトキシフェニルアミノ）−４−トリフルオロ−メチルピリミジン−５−カルボキシレート（０．５５ｇ）から、２−（２−メトキシフェニルアミノ）−４−トリフルオロ−メチルピリミジン−５−カルボン酸（０．３８ｇ）を得た。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８０（３Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｔ），７．１０（１Ｈ，ｄ），７．２２（１Ｈ，ｔ），７．６２（１Ｈ，ｄ），８．９４（１Ｈ，ｓ），９．６２（１Ｈ，ｓ），１３．５（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．０３分，［ＭＨ＋］３１４．  
【０４３０】
（ｃ）．実施例２６６（ｃ）と同様の方法で、２−（２−メトキシフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（３５ｍｇ）およびベンジルアミン（１８μｌ）から調製し、１：１酢酸エチル：イソヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付した後、標題化合物（３８ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．９３（３Ｈ，ｓ），４．６５（２Ｈ，ｄ），６．０９（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ），７．０５（２Ｈ，ｍ），７．３５（５Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｄ），８．７５（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．１４分，［ＭＨ＋］４０３
【０４３１】
実施例２８１：２−（２，３−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）アミド
実施例２６６（ｃ）と同様の方法で、２−（２，３−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（２４ｍｇ）および４−（アミノメチル）ピリジン（１０μｌ）から、標題化合物（１９ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．４８（２Ｈ，ｄ），７．３４（２Ｈ，ｄ），７．４１（１Ｈ，ｔ），７．５５（２Ｈ，ｍ），８．５２（２Ｈ，ｄ），８．８１（１Ｈ，ｓ），９．２３（１Ｈ，ｔ），１０．２０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝２．９５分，［ＭＨ＋］４４２および４４４
【０４３２】
実施例２８２：２−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）アミド
実施例２６６（ｃ）と同様の方法で、２−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（３０ｍｇ）および４−（アミノメチル）ピリジン（１０．５μｌ）から、標題化合物（２４ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．４８（２Ｈ，ｄ），７．３３（２Ｈ，ｄ），７．４８（１Ｈ，ｄｏｆｄ），７．６０（１Ｈ，ｄ），７．７５（１Ｈ，ｓ），８．５２（２Ｈ，ｄ），８．８０（１Ｈ，ｓ），９．２２（１Ｈ，ｔ），１０．１０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．００分，［ＭＨ＋］４４２および４４４
【０４３３】
実施例２８３：２−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）アミド
実施例２６６（ｃ）と同様の方法で、２−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（３０ｍｇ）および４−（アミノメチル）ピリジン（１０．５μｌ）から、標題化合物（３２ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．５０（２Ｈ，ｄ），７．３６（２Ｈ，ｄ），７．６２（１Ｈ，ｄ），７．７０（１Ｈ，ｄｏｆｄ），８．１８（１Ｈ，ｓ），８．５５（２Ｈ，ｄ），８．９９（１Ｈ，ｓ），９．２７（１Ｈ，ｔ），１０．７５（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．１７分，［ＭＨ＋］４４２および４４４
【０４３４】
実施例２８４：２−（２，５−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）アミド
（ａ）．実施例２７３（ａ）と同様の方法で、メチル２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボキシレート（０．５ｇ）および２，５−ジクロロアニリン（１．７ｇ）から、メチル２−（２，５−ジクロロフェニル−アミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボキシレート（６８１ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．７３分，［ＭＨ＋］３６６および３６８
【０４３５】
（ｂ）．実施例２６６（ｂ）と同様の方法で、メチル２−（２，５−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロ−メチルピリミジン−５−カルボキシレート（０．６８ｇ）から、２−（２，５−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロ−メチルピリミジン−５−カルボン酸（０．４８ｇ）を得た。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３６（１Ｈ，ｄｏｆｄ），７．６０（１Ｈ，ｄ），７．７６（１Ｈ，ｄ），８．９９（１Ｈ，ｓ），１０．３（１Ｈ，ｓ），１３．６（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０４３６】
（ｃ）実施例２６６（ｃ）と同様の方法で、２−（２，５−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（３５ｍｇ）および４−（アミノメチル）ピリジン（１７μｌ）から、標題化合物（３５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．４７（２Ｈ，ｄ），７．３３（３Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ），７．７３（１Ｈ，ｄ），８．５４（２Ｈ，ｄ），８．８４（１Ｈ，ｓ），９．２１（１Ｈ，ｔ），１０．１０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝２．９６分，［ＭＨ＋］４４２および４４４
【０４３７】
実施例２８５：２−（３−フルオロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）アミド
実施例２６６（ｃ）と同様の方法で、２−（３−フルオロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（３５ｍｇ）および４−（アミノメチル）ピリジン（１２μｌ）から、標題化合物（２８ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．５１（２Ｈ，ｄ），６．８８（１Ｈ，ｔｏｆｄ），７．４（３Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ），７．８０（１Ｈ，ｄｏｆｔ），８．５６（２Ｈ，ｄ），８．９６（１Ｈ，ｓ），９．２６（１Ｈ，ｔ），１０．７０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝２．６５分，［ＭＨ＋］３９２
【０４３８】
実施例２８６：２−（３−ブロモフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）アミド
実施例２６６（ｃ）と同様の方法で、２−（３−ブロモフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（３５ｍｇ）および４−（アミノメチル）ピリジン（１２μｌ）から、標題化合物（２９ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．４８（２Ｈ，ｄ），７．２４（１Ｈ，ｄ），７．３４（１Ｈ，ｔ），７．３８（２Ｈ，ｄ），７．７３（１Ｈ，ｄ），８．１３（１Ｈ，ｓ），８．５６（２Ｈ，ｄ），８．９８（１Ｈ，ｓ），９．２６（１Ｈ，ｔ），１０．６５（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝２．９１分，［ＭＨ＋］４５２および４５４
【０４３９】
実施例２８７：２−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）アミド
実施例２６６（ｃ）と同様の方法で、２−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（３５ｍｇ）および４−（アミノメチル）ピリジン（１７μｌ）から、標題化合物（３９ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．４８（２Ｈ，ｄ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．３６（２Ｈ，ｄ），７．８９（２Ｈ，ｓ），８．５５（２Ｈ，ｄ），９．０３（１Ｈ，ｓ），９．２９（１Ｈ，ｔ），１０．８５（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝２．９６分，［ＭＨ＋］４４２および４４４
【０４４０】
実施例２８８：２−（３−フルオロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸４−フルオロベンジル−アミド
実施例２６６（ｃ）と同様の方法で、２−（３−フルオロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（３５ｍｇ）および４−フルオロベンジルアミン塩酸塩（２２．５ｍｇ）から、標題化合物（３１ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．４６（２Ｈ，ｄ），６．８８（１Ｈ，ｔ），７．１９（２Ｈ，ｔ），７．３５−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ），７．７８（１Ｈ，ｄｏｆｔ），８．８９（１Ｈ，ｓ），９．１５（１Ｈ，ｔ），１０．６５（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．４９分，［ＭＨ＋］４０９
【０４４１】
実施例２８９：２−（３−ブロモフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸４−フルオロベンジル−アミド
実施例２６６（ｃ）と同様の方法で、２−（３−ブロモフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（３５ｍｇ）および４−フルオロベンジルアミン塩酸塩（１９ｍｇ）から、標題化合物（３１ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．４４（２Ｈ，ｄ），７．１５−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｔ），７．４（２Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．８８（１Ｈ，ｓ），９．１４（１Ｈ，ｔ），１０．６０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．６５分，［ＭＨ＋］４６９および４７１
【０４４２】
実施例２９０：２−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸４−フルオロベンジル−アミド
実施例２６６（ｃ）と同様の方法で、２−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（３３ｍｇ）および４−フルオロベンジルアミン塩酸塩（１７ｍｇ）から、標題化合物（３３ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．４４（２Ｈ，ｄ），７．１９（２Ｈ，ｔ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．４０（２Ｈ，ｔ），７．８８（２Ｈ，ｓ），８．９４（１Ｈ，ｓ），９．１６（１Ｈ，ｔ），１０．８０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．８７分，［ＭＨ＋］４５９および４５７
【０４４３】
実施例２９１：２−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸４−シアノベンジルアミド
実施例２６６（ｃ）と同様の方法で、２−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（３５ｍｇ）および４−シアノベンジルアミン（２０ｍｇ）から、標題化合物（３３ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．５５（２Ｈ，ｄ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．５６（２Ｈ，ｄ），７．８４（２Ｈ，ｄ），７．８８（２Ｈ，ｓ），８．９９（１Ｈ，ｓ），９．２７（１Ｈ，ｔ），１０．８０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．７４分，［ＭＨ＋］４６６および４６８
【０４４４】
実施例２９２：２−（４−シアノ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸ベンジルアミド
（ａ）．実施例２６６（ａ）と同様の方法で、ベンジル２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボキシレート（０．５ｇ）および４−アミノベンゾニトリル（０．９３ｇ）から調製し、３：２イソヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付した後、ベンジル２−（４−シアノフェニル−アミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボキシレート（３２３ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．３９（２Ｈ，ｓ），７．３５−７．５（５Ｈ，ｍ），７．６８（２Ｈ，ｄ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．８４（２Ｈ，ｄ），９．１０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ  ＣＦ１００６０３−１，ｔ＝３．３９分，［ＭＨ＋］３９９．  
【０４４５】
（ｂ）．ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）中のベンジル２−（４−シアノフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボキシレート（３２３ｍｇ）の溶液に、炭素担持１０％パラジウム（ｗｅｔ）を加え、混合物を水素化条件雰囲気下で４時間撹拌した。触媒を１μＭのＰＴＦＥフィルターで濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残った固体をエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下５０℃で乾燥して、２−（４−シアノフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（２８４ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８４（２Ｈ，ｄ），７．９９（２Ｈ，ｄ），９．１３（１Ｈ，ｓ），１１．１（１Ｈ，ｓ），１３．８（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＬＣ／ＭＳＣＦ１００８８７−１，ｔ＝２．７８分，［ＭＨ＋］３０９．  
【０４４６】
（ｃ）実施例２６６（ｃ）と同様の方法で、２−（４−シアノフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸およびベンジルアミンから、標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．０２分，［ＭＨ＋］３９８
【０４４７】
実施例２９３：２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−４−イルメチル）−アミド塩酸塩
エタノール（２ｍｌ）中の２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−４−イルメチル）−アミド（１５ｍｇ）の溶液に、濃塩酸を数滴滴下した。溶液を室温にて０．５時間撹拌し、ついで、減圧下で蒸発させた。エーテルでトリチュレートして、沈殿した白色固体を濾過し、新たなエーテルで洗浄し、乾燥して、標題化合物（１４ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．７２（３Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｄ），７．１２（１Ｈ，ｄ），７．３８（１Ｈ，ｔ），７．６７（１Ｈ，ｄ），７．７５（１Ｈ，ｄ），７．７９（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．７１（１Ｈ，ｄ），９．０６（１Ｈ，ｓ），９．４９（１Ｈ，ｔ），１０．７０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝２．６２分，［ＭＨ＋］４２２および４２４
【０４４８】
実施例２９４：２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（２−フルオロ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド
（ａ）．４−ブロモメチル−２−フルオロ−ピリジン
四塩化炭素（１０ｍｌ）中の２−フルオロ−４−メチルピリジン（１．０ｇ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒから得た）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシニミド（１．６ｇ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒから得た）および１，１’−アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）（１００ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈから得た）を加えた。ついで、混合物を２４時間還流した。四塩化炭素を減圧下で除去し、粗油性固体をさらに精製することなく次の工程に用いた。
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝２．３８分，［ＭＨ＋］１９０および１９２
【０４４９】
（ｂ）．（２−フルオロ−ピリジン−４−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
氷浴中の粗４−ブロモメチル−２−フルオロ−ピリジンに、２５％アンモニア溶液（１０ｍｌ、ＢＤＨから得た）を加え、混合物を０℃で５時間撹拌した。アンモニア溶液を減圧下で除去し、黄色油性固体残渣をジクロロメタン（１０ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解した。溶液を氷浴で冷却し、トリエチルアミン（１．５ｍｌ、ＢＤＨから得た）を、ついで、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、Ａｖｏｃａｄｏから得た）を加えた。溶液を０℃で１時間撹拌し、ついで、減圧下でジクロロメタンを除去した。残渣を酢酸エチル中に溶解し、水で２回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて、黄色油を得た。これを、ヘキサン中の３０％酢酸エチルで溶出するＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（１００ｇ、シリカカラム）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（３５８ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４０（９Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｄ），６．９７（１Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｄ），７．６０（１Ｈ，ｔ），８．１７（１Ｈ，ｄ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝２．６０分，［Ｍ−Ｍｅ２Ｃ＝ＣＨ２＋Ｈ］＋１７１
【０４５０】
（ｃ）．Ｃ−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−メチルアミン二塩酸塩
（２−フルオロ−ピリジン−４−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５０ｍｇ）を、室温にて、１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中の４Ｎの塩酸で処理して２時間撹拌した。白色沈殿を濾過し、新たなエーテルで洗浄し、乾燥して、標題化合物（２００ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．１４（２Ｈ，ｄ），７．３８（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｄ），８．２８（１Ｈ，ｄ），８．８２（３Ｈ，ｓ）
【０４５１】
（ｄ）．２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（２−フルオロ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド
実施例２６６（ｃ）と同様の方法で、２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（７５ｍｇ）およびＣ−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−メチルアミン二塩酸塩（５６ｍｇ）から、標題化合物（８５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．５５（２Ｈ，ｄ），７．１０（２Ｈ，ｍ），７．３８（２Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｄ），８．９９（１Ｈ，ｓ），９．２９（１Ｈ，ｔ），１０．６５（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．３３分，［ＭＨ＋］４２６および４２８
【０４５２】
実施例２９５〜３４３を実施例２６６と同様の方法で調製した。
【表１９】
2007520538.tif 000054
【０４５３】
【表２０】
2007520538.tif 000055
【０４５４】
【表２１】
2007520538.tif 000056
【０４５５】
【表２２】
2007520538.tif 000057
【０４５６】
実施例３４４〜３７９を、実施例２６６と類似の方法で調製した。
【表２３】
2007520538.tif 000058
【０４５７】
【表２４】
2007520538.tif 000059
【０４５８】
【表２５】
2007520538.tif 000060
【０４５９】
実施例３８０：２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）アミド
ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の６−（３−クロロフェニルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）−ニコチン酸塩酸塩（記載２）（０．２ｇ）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（２８３μＬ）、Ｃ−ピリジン−４−イル−メチルアミン（６２μＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１０４ｍｇ）、１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１１８ｍｇ）を加えた。室温にて６時間撹拌した後、ジメチルホルムアミドを減圧下で蒸発させ、ジクロロメタンを加えた。溶液を５％の炭酸カリウム（５ｍＬ）、ついで、ブライン（２×３ｍＬ）で洗浄し、減圧下で蒸発させた。クロマトグラフィーで精製（シリカゲル；ヘキサン、酢酸エチル８：２）して、標題化合物（６２ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９５（１Ｈ，ｂｒｓ），９．１（１Ｈ，ｔ），８．５５（３Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｓ），７．５（１Ｈ，ｄ），７．３５（３Ｈ，ｔ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄ），４．５（２Ｈ，ｄ）
ＭＳｍ／ｚ（ＥＩ＋）：４０６および４０８（Ｍ＋．），２９９，２３６．ＩＲ（ＫＢｒ）：３４６７ｃｍ−１，３２４８，１６４６
【０４６０】
実施例３８１：２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボン酸ベンジルアミド
上記方法と同様の方法で、６−（３−クロロフェニルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）−ニコチン酸塩酸塩（記載２）（０．２ｇ）を、ベンジルアミン（６７μＬ）と反応させて、２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボン酸ベンジルアミド（４８ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９（１Ｈ，ｓ）９．０（１Ｈ，ｔ），８．５（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ），７．５（１Ｈ，ｄ），７．１５−７．４（７Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄ），４．４５（２Ｈ，ｄ）
ＭＳｍ／ｚ（ＥＩ＋）：４０５および４０７（Ｍ＋．），３３６，２９９，２３６．ＩＲ（ＫＢｒ）：３４０１ｃｍ−１，３３０８，１６４８
【０４６１】
実施例３８２：６−（３−クロロフェニルアミノ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−イソプロピル−ニコチンアミド
ジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）中の６−（３−クロロフェニルアミノ）−４−イソプロピル−ニコチン酸（記載４）（４８ｍｇ）の溶液に、連続して、Ｎ−エチルモルホリン（６９μｌ）、４−フルオロベンジルアミン（２３μｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４０ｍｇ）および１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４０ｍｇ）を加えた。溶液を３時間撹拌し、一晩静置した。ジメチルホルムアミドを減圧下で除去し、酢酸エチル（８ｍｌ）を加えた。溶液を、連続して、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、水（５ｍｌ）およびブライン（２×５ｍｌ）で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶液を蒸発させて、標題化合物（５６ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１５（６Ｈ，ｄ），３．４３（１Ｈ，ｍ），４．４１（２Ｈ，ｄ），６．７９（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｄ），７．１７（２Ｈ，ｔ），７．２８（１Ｈ，ｔ），７．３８（２Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ），８．０６（１Ｈ，ｔ），８．２１（１Ｈ，ｓ），８．９１（１Ｈ，ｔ），９．４４（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．５分，［ＭＨ＋］３９８
【０４６２】
実施例３８３〜２９２の化合物を、実施例３８２に記載の方法と類似の方法で調製した。
【表２６】
2007520538.tif 000061
【０４６３】
実施例３９３：Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−イソプロピル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−イソプロピル−ニコチンアミド（記載６）（８０ｍｇ）、３−トリフルオロメチル−アニリン（６３ｍｇ）、メタンスルホン酸（５０ｍｇ）および１，４−ジオキサン（０．８ｍｌ）の混合物を、マイクロ波装置で、１８０℃で３０分加熱した。混合物をメタノール（３ｍｌ）で希釈し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ ＨＰＦＣシステムで精製して、Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−イソプロピル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ニコチンアミド（４３ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１．２０（６Ｈ，ｄ），３．４７（１Ｈ，ｍ），４．４２（２Ｈ，ｄ），６．８５（１Ｈ，ｓ），７．１−７．３（３Ｈ，ｍ），７．４（２Ｈ，ｂｒｓ），７．５（１Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｓ），８．９５（１Ｈ，ｂｒｓ），９．６５（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．６９分，［ＭＨ＋］４３２は、分子式Ｃ２０Ｈ１５Ｆ４Ｎ３Ｏと一致する。
【０４６４】
実施例３９４：６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−イソプロピル−ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−イソプロピル−ニコチンアミド（記載６）（１００ｍｇ）、３−クロロ−４−フルオロアニリン（４７ｍｇ）、メタンスルホン酸（３１ｍｇ）および１，４−ジオキサン（１ｍｌ）の混合物を、マイクロ波装置で、１８０℃で３０分加熱した。溶液を蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよびブライン間で分配した。有機層を、ブラインで洗浄し、蒸発させた。残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ ＨＰＦＣシステムにより精製して、６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−イソプロピル−ニコチンアミド（４１ｍｇ）を白色固体として得た。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１．１２（６Ｈ，ｄ），３．４２（１Ｈ，マルチプレット），４．４０（２Ｈ，ｄ），６．７７（１Ｈ，ｓ），７．１９（２Ｈ，ｔ），７．３−７．４（３Ｈ，ｍ），７．４５−７．５（１Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｄｄ），８．２１（１Ｈ，ｓ），８．９（１Ｈ，ｔ），９．４５（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．５０分［ＭＨ＋］４１６は、分子式Ｃ２２Ｈ２０３５ＣｌＦ２Ｎ３Ｏと一致する。
【０４６５】
実施例３９５：６−（２−シアノ−３−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−イソプロピル−ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−イソプロピル−ニコチンアミド（記載６）（１００ｍｇ）、２−アミノ−６−メチル−ベンゾニトリル（４３ｍｇ）、炭酸セシウム（１６８ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ａｌｄｒｉｃｈから得た、３．３６ｍｇ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンタン（Ａｌｄｒｉｃｈから得た、２．３ｍｇ）および１，４−ジオキサン（１ｍｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で２４時間加熱還流した。冷却し、混合物を酢酸エチルで希釈し、ＰＴＦＥディスク（１．０Ｍ）で濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ ＨＰＦＣシステムで精製して、得られた生成物をエーテルでトリチュレートし、エーテルで洗浄し、減圧下４０℃で乾燥して、６−（２−シアノ−３−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−イソプロピル−ニコチンアミド（１５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１．１６（６Ｈ，ｄ），２．４６（３Ｈ，ｓ），３．３５−３．４５（１Ｈ，ｍ），４．３６−４．４７（２Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄ），７．１３（１Ｈ，ｔ），７．３５（２Ｈ，ｍ），７．３９（２Ｈ，ｔ），７．６８（１Ｈ，ｄ），８．０７（１Ｈ，ｓ），８．９（１Ｈ，ｍ），９．１４（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．２７分、［ＭＨ＋］４０３は、分子式Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ４Ｏと一致する。
【０４６６】
実施例３９６〜４０３の化合物を、実施例３９３（方法Ａ）または実施例３９４（方法Ｂ）と同様の方法で調製した。
【表２７】
2007520538.tif 000062
【０４６７】
実施例４０４〜４１１の化合物を、実施例３９３（方法Ａ）または実施例３９４（方法Ｂ）と同様の方法で調製した。
【表２８】
2007520538.tif 000063
【０４６８】
実施例４１２〜４２１の化合物を、実施例３９３（方法Ａ）、実施例３９４（方法Ｂ）または実施例３９５（方法Ｃ）と同様の方法で調製した。
【表２９】
2007520538.tif 000064
【０４６９】
実施例４２２：６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−４−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
ＰＳ−カルボジイミド（０．３１ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．３１ｍｍｏｌ／ｇで充填、Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから得た）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．０４６ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（３ｍＬ）中の６−（３−クロロフェニルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）−ニコチン酸（記載７）（０．０７ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温にて一晩撹拌した。樹脂を濾過し、ジクロロメタンで繰り返して洗浄し、ついで、溶媒を減圧下で除去した。固体残渣を無水Ｎ−メチルピロリドン（１ｍＬ）で溶解し、２−アミノメチルイミダゾール（１９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を密封したチューブ中で、マイクロ波を３０分照射して１４０℃で加熱した（出力＝２０−３０Ｗ）。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、１０％のＫ２ＣＯ３で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。分取ＨＰＬＣ（Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８カラム、溶媒系による勾配溶出、水／ＴＦＡ９９．９：０．１（Ａ）およびＣＨ３ＣＮ／ＴＦＡ９９．９：０．１（Ｂ）、以下の勾配：５％Ｂ（３分）；５％Ｂ→９５％Ｂ（１１分）；９５％Ｂ（１分）；９５％Ｂ→５％Ｂ（２分）により精製して、標題化合物をそのトリフルオロアセテート塩として得、これをジクロロメタン中に懸濁させ、０．５ＮのＮａＯＨで処理した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させ、標題化合物（５０ｍｇ、収率＝５７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．９０（ｓ，１Ｈ）；９．０１（ｔｂｒ，１Ｈ）；８．５８（ｓ，１Ｈ）；８．０４（ｔ，１Ｈ）；７．４９（ｄｄｄ，１Ｈ）；７．３４（ｄｄ，１Ｈ）；７．１７（ｓ，１Ｈ）；７．０６（ｍ，２Ｈ）；７．０４（ｄｄｄ，１Ｈ）；４．４８（ｄ，２Ｈ）
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）：ＡＱＡ；Ｓｐｒａｙ ３．５ｋＶ；Ｓｋｉｍｍｅｒ ３０Ｖ；Ｐｒｏｂｅ ２５０℃：３９６（ＭＨ＋）
【０４７０】
実施例４２３〜４３７の化合物を、実施例５６２（方法Ａ）、実施例５６３（方法Ｂ）または実施例４２２（方法Ｄ）と同様の方法で調製した。
【表３０】
2007520538.tif 000065
【０４７１】
【表３１】
2007520538.tif 000066
【０４７２】
【表３２】
2007520538.tif 000067
【０４７３】
【表３３】
2007520538.tif 000068
【０４７４】
実施例４４６：６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−イソプロピル−Ｎ−ピリミジン−４−イルメチル−ニコチンアミド
ジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）中の６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−イソプロピル−ニコチン酸（記載４）（３０ｍｇ）の溶液に、連続して、Ｎ−エチルモルホリン（４２μｌ）、ピリミジン−４−イル−メチルアミン（Maury et al., Bull. Soc. Chim. Belg., 91(2), 153, (1982)を参照）（１４ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２５ｍｇ）および１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２５ｍｇ）を加えた。溶液を、３時間撹拌し、一晩静置した。ジメチルホルムアミドを減圧下で除去し、酢酸エチル（５ｍｌ）を加えた。溶液を、連続して、５％炭酸水素ナトリウム溶液（３ｍｌ）、水（３ｍｌ）、ブライン（２×３ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて、標題化合物（２５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１８（６Ｈ，ｄ），３．４５（１Ｈ，ｍ），４．５１（２Ｈ，ｄ），６．８２（１Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｄ），７．２９（１Ｈ，ｔ），７．４７（１Ｈ，ｄ），７．５２（１Ｈ，ｄ），８．０９（１Ｈ，ｔ），８．３６（１Ｈ，ｓ），８．７７（１Ｈ，ｄ），９．０４（１Ｈ，ｔ），９．１３（１Ｈ，ｓ），９．４８（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２．９分，［ＭＨ＋］３８２は、分子式Ｃ２０Ｈ２０３５ＣｌＮ５Ｏと一致する。
【０４７５】
実施例４４７：６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−イソプロピル−Ｎ−ピラジン−２−イルメチル−ニコチンアミド
実施例４４６と同様の方法で、６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−イソプロピル−ニコチン酸（記載４）（３０ｍｇ）およびピラジン−２−イル−メチルアミン（Hirschberg and Mattner, J. Med. Chem., 11(4), 911, (1968)を参照）（１４ｍｇ）から、標題化合物（２８ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．０分，［ＭＨ＋］３８２は、分子式Ｃ２０Ｈ２０３５ＣｌＮ５Ｏと一致する。
【０４７６】
実施例４４８：６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−イソプロピル−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−ニコチンアミド
実施例４４６と同様の方法で、６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−イソプロピル−ニコチン酸（記載４）（３０ｍｇ）および（６−メチル−ピリジン−３−イル）−メチルアミン二塩酸塩（記載１３）（２４．５ｍｇ）から、標題化合物（１７ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２．６分、［ＭＨ＋］３９５は、分子式Ｃ２２Ｈ２３３５ＣｌＮ４Ｏと一致する。
【０４７７】
以下の表に記載の実施例４４９〜４５６の化合物を、実施例３９３−方法Ａまたは実施例３９４−方法Ｂと同様の方法で調製した。
【表３４】
2007520538.tif 000069
【０４７８】
実施例４５７．６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−２−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
Ｎ−メチルモルホリン（０．２５ｍＬ、２．２７ｍｍｏｌ、４．０等量）、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（１２０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．５等量）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（１３０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．２等量）および４−（アミノメチル）−ピリジン（０．０７６ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ、１．３等量）を、連続して、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−２−トリフルオロメチル−ニコチン酸塩酸塩（記載１８）（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．０等量）の溶液に加え、常温で１６時間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させた後、混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ×２回）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、暗色残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配溶出：ヘキサン／酢酸エチル７：３〜ヘキサン／酢酸エチル６：４）により精製した。標題化合物を、灰色固体として得た（１３０ｍｇ、収率＝６０％）。
ＥＩ；ＴＳＱ７００；ｓｏｕｒｃｅ １８０Ｃ；７０Ｖ；２００ｕＡ：４０６（Ｍ＋．），３３７，２９９
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．８６（ｓ，１Ｈ）；９．０６（ｔｂｒ，１Ｈ）；８．５３（ｍ，２Ｈ）；８．０２（ｄｄ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，１Ｈ）；７．５２（ｄｄｄ，１Ｈ）；７．２４（ｄｄ，１Ｈ）；７．３３（ｍ，２Ｈ）；７．１３（ｄ，１Ｈ）；７．０２（ｄｄｄ，１Ｈ）；４．４６（ｄ，２Ｈ）
【０４７９】
実施例４５８を、実施例４５７に記載のように、適当な出発物質から、記載１４〜１８に記載の中間体に関する方法と同様の方法で調製した、類似の中間体を介して調製した。
【表３５】
2007520538.tif 000070
【０４８０】
実施例４５９：２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボン酸シクロヘキシルメチルアミド
ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の６−（３−クロロフェニルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）−ニコチン酸塩酸塩（記載２）（０．２ｇ）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（２８３μＬ）、４−アミノメチルシクロヘキサンｅ（８０μＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１０４ｍｇ）、１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１１８ｍｇ）を加えた。室温にて６時間撹拌した後、ジメチルホルムアミドを減圧下で蒸発させ、ジクロロメタンを加えた。溶液を、５％の炭酸カリウム水溶液（５ｍＬ）、ついで、ブライン（２×３ｍＬ）で洗浄し、減圧下で蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン、酢酸エチル８：２）により精製して、標題化合物（３５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８５（１Ｈ，ｓ）８．４５（２Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｓ），７．５（１Ｈ，ｄ），７．３５（１Ｈ，ｔ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｄ），３．１（２Ｈ，ｔ），０．８５−１．８（１１Ｈ，ｍ）
ＭＳｍ／ｚ（ＥＩ＋）：４１１および４１３（ＭＨ＋），３２８，３１５，２９９．ＩＲ（ＫＢｒ）：３４１２ｃｍ−１，３３０９，２９２５，２８５２，１６４８
【０４８１】
実施例４６０：６−（３−クロロフェニルアミノ）−Ｎ−シクロヘキシルメチル−４−イソプロピルニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシルメチル−４−イソプロピル−ニコチンアミド（記載２０）（５０ｍｇ）および３−クロロアニリン（９０μｌ）の混合物を、マイクロ波条件下で、２０分間１９０℃で加熱した。酢酸エチル（５ｍｌ）を加え、溶液を希炭酸カリウム溶液（３ｍｌ）および水（３ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。残渣をイソヘキサンでトリチュレートして、標題化合物（６０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８５−１．０（２Ｈ，ｍ），１．１−１．２５（３Ｈ，ｍ），１．１６（６Ｈ，ｄ），１．５１（１Ｈ，ｍ），１．６−１．８（５Ｈ，ｍ），３．０６（２Ｈ，ｔ），３．４１（１Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄ），７．２７（１Ｈ，ｔ），７．４６（１Ｈ，ｄ），８．０６（１Ｈ，ｔ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｔ），９．４１（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．７分，観察された分子イオン［ＭＨ＋］＝３８６は、分子式Ｃ２２Ｈ２８３５ＣｌＮ３Ｏ．と一致する。
【０４８２】
実施例４６１：Ｎ−シクロヘキシルメチル−６−（３，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−４−イソプロピル−ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシルメチル−４−イソプロピル−ニコチンアミド（記載２０）（５０ｍｇ）、３，４−ジクロロアニリン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（３３ｍｇ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（４６ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（３．２ｍｇ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（２．６ｍｇ）およびジメトキシエタン（１ｍｌ）の混合物を、マイクロ波条件下で、３０分間１５０℃で加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、酢酸エチル（５ｍｌ）を加えた。混合物を水（３ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。残渣を、マス−ディレクテッド自動精製により精製して、標題化合物（１２．０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８５−１．０（２Ｈ，ｍ），１．１−１．２５（３Ｈ，ｍ），１．１６（６Ｈ，ｄ），１．５１（１Ｈ，ｍ），１．６−１．８（５Ｈ，ｍ），３．０６（２Ｈ，ｔ），３．４１（１Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｓ），７．５０（２Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｔ），９．６２（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．９分，［ＭＨ＋］４２０は、分子式Ｃ２２Ｈ２７３５Ｃｌ２Ｎ３Ｏと一致する。
【０４８３】
実施例４６２：６−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロヘキシルメチル−４−イソプロピル−ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシルメチル−４−イソプロピル−ニコチンアミド（記載２０）（６０ｍｇ）および３−ブロモアニリン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．５ｍｌ）の混合物に、３０分間、１８０℃で、マイクロ波を照射した。混合物をジクロロメタン中に溶解し、１０ｇのＳｅｐＰａｋカラムに通し、過剰の３−ブロモアニリンを除去した。９：１ジクロロメタン：エーテルで溶出して、粗生成物をさらにＭＤＡＰにより精製して、標題化合物（１３．６ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８５−１．０（２Ｈ，ｍ），１．１−１．２５（３Ｈ，ｍ），１．１７（６Ｈ，ｄ），１．５２（１Ｈ，ｍ），１．６−１．８（５Ｈ，ｍ），３．０６（２Ｈ，ｔ），３．４２（１Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄ），７．２２（１Ｈ，ｔ），７．５２（１Ｈ，ｄ），８．１３（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｔ），９．４０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．９５分，［ＭＨ＋］４３０は、分子式Ｃ２２Ｈ２８７９ＢｒＮ３０と一致する。
【０４８４】
実施例４６３：Ｎ−シクロヘキシルメチル−６−（２，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−４−イソプロピル−ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシルメチル−４−イソプロピル−ニコチンアミド（記載２０）（５０ｍｇ）、２，トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１．６ｍｇ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１．３ｍｇ）およびジメトキシエタン（１ｍｌ）の混合物を、１８時間還流温度で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、酢酸エチル（５ｍｌ）を加えた。混合物を水（３ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。残渣を、ＭＤＡＰにより精製して、標題化合物（１２ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８−１．０（２Ｈ，ｍ），１．１−１．３（３Ｈ，ｍ），１．１７（６Ｈ，ｄ），１．５０（１Ｈ，ｍ），１．６−１．８（５Ｈ，ｍ），３．０５（２Ｈ，ｔ），３．３８（１Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｄ），７．６５（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｄ），８．３７（１Ｈ，ｔ），８．９３（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．８分，［ＭＨ＋］４２０は、分子式Ｃ２２Ｈ２７３５Ｃｌ２Ｎ３Ｏと一致する。
【０４８５】
実施例４６４：６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロブチルメチル−４−イソプロピル−ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−シクロブチルメチル−４−イソプロピル−ニコチンアミド（記載２２）（８０ｍｇ）および３−クロロアニリン（０．５ｍｌ）の混合物に、３０分間１８０℃で、マイクロ波を照射した。混合物をジクロロメタン（２ｍｌ）で希釈し、シリカゲルのクロマトグラフィーに付した。過剰のアニリンを、ジクロロメタン、ついで、ジクロロメタン／エーテル（５：１）で溶出することにより除去して、標題化合物（３８ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１６（６Ｈ，ｍ），１．７４（２Ｈ，ｍ），１．８２（２Ｈ，ｍ），２．００（２Ｈ，ｍ），２．５２（１Ｈ，ｍ過剰），３．２３（２Ｈ，ｔ），３．４０（１Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄ），７．２７（１Ｈ，ｔ），７．４６（１Ｈ，ｄ），８．０４（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｔ），９．４１（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．６５分，［ＭＨ＋］３５８は、と一致する。分子式Ｃ２０Ｈ２４３５ＣｌＮ３Ｏ
【０４８６】
実施例４６５〜４９６の化合物を、下記表１７に示すように調製した。
調製方法Ａ：反応温度および時間および表に含まれる他の変数を用いる、実施例４６０の調製法
調製方法Ｂ：反応温度および時間および表に含まれる他の変数を用いる、実施例４６１の調製法
調製方法Ｃ：反応温度および時間および表に含まれる他の変数を用いる、実施例４６４の調製法
精製方法Ｅ：マス−ディレクテッド自動精製により精製する；
精製方法Ｆ：粗生成物をジクロロメタン（２ｍｌ）で希釈し、溶液を、シリカゲルのＳｅｐ−Ｐａｃｋカラムに付した。これを、最初にジクロロメタン、ついで、ジクロロメタン／エーテル５：１で溶出して純粋な生成物を得た。
【０４８７】
【表３６】
2007520538.tif 000071
【０４８８】
【表３７】
2007520538.tif 000072
【０４８９】
【表３８】
2007520538.tif 000073
【０４９０】
【表３９】
2007520538.tif 000074
【０４９１】
【表４０】
2007520538.tif 000075
【０４９２】
表１８の実施例４９７〜５０３を、表中に示される反応温度および時間で、実施例４６０と類似の方法で調製した。第３カラムの星印は、用いられた調製方法が、実施例５０４の方法と同じであることを示し、生成物は、第４のカラムに与えられる方法で精製した。
精製方法Ｅ：マス−ディレクテッド自動精製により精製。
精製方法Ｆ：粗生成物をジクロロメタン（２ｍｌ）で希釈し、溶液を、シリカゲルのＳｅｐ−Ｐａｃｋカラムに付した。これを、最初にジクロロメタンで、ついで、ジクロロメタン／エーテル５：１で溶出して純粋な生成物を得た。
【０４９３】
【表４１】
2007520538.tif 000076
【０４９４】
実施例５０４：６−［（３−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−４−イソプロピル−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ニコチンアミド
ジオキサン（１ｍｌ）中の６−クロロ−４−イソプロピル−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ニコチンアミド（記載２４）（８９ｍｇ）、３−フルオロ−Ｎ−メチルアニリン（７５ｍｇ）およびメタンスルホン酸（７２ｍｇ）の混合物を、マイクロ波で１８０℃で２時間加熱した。混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）および水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、蒸発させて、油を得た。シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン、ついで、ジクロロメタン／メタノール１０：１）により精製して固体を得、これをエーテル／イソヘキサン１：１でトリチュレートして、標題化合物（６３ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０５（６Ｈ，ｄ），１．１５（２Ｈ，ｍ），１．６０（２Ｈ，ｄ），１．７４（１Ｈ，ｍ），３．１０（２Ｈ，ｔ），３．２６（２Ｈ，ｍ），３．３４（１Ｈ，ｍ過剰），３．４２（３Ｈ，ｓ），３．８４（２Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｍ），７．１４（２Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｑ），８．１１（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｔ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２．９７分，観察された分子イオン［ＭＨ＋］＝３８６は、分子式Ｃ２２Ｈ２８ＦＮ３Ｏ２と一致する。
【０４９５】
表１９で調製したすべての実施例を、表に与えられる反応時間および精製方法に変化させて、実施例５０４と同様の方法で調製した
精製方法Ｅ：マス−ディレクテッド自動精製により精製。
精製方法Ｆ：粗生成物をジクロロメタン（２ｍｌ）で希釈し、シリカゲルのＳｅｐ−Ｐａｃｋカラムに付した。これを、最初にジクロロメタンで、ついで、ジクロロメタン／メタノール  １０：１で溶出して純粋な生成物を得た。
【０４９６】
【表４２】
2007520538.tif 000077
【０４９７】
実施例５０８：６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロブチル−４−イソプロピル−ニコチンアミド
ジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）中の６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−イソプロピル−ニコチン酸（記載４）（４８ｍｇ）の溶液に、連続して、Ｎ−エチルモルホリン（６９μｌ）、シクロブチルアミン（１７μｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４０ｍｇ）および１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４０ｍｇ）を加えた。溶液を３時間撹拌し、一晩静置した。ジメチルホルムアミドを減圧下で除去し、酢酸エチル（８ｍｌ）を加えた。溶液を、連続して、５％炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍｌ）、水（５ｍｌ）およびブライン（２×５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて、標題化合物（４０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１６（６Ｈ，ｄ），１．６５（２Ｈ，ｍ），１．９９（２Ｈ，ｍ），２．２（２Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，ｍ），４．３５（１Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄ），７．２８（１Ｈ，ｔ），７．４６（１Ｈ，ｄ），８．０６（１Ｈ，ｔ），８．１３（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｄ），９．４２（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．５１分，［ＭＨ＋］３４４は、分子式Ｃ１９Ｈ２２３５ＣｌＮ３０と一致する。
【０４９８】
表２０、２１および２２の化合物を、実施例５０８の調製に用いた方法により合成した。
【表４３】
2007520538.tif 000078
【０４９９】
【表４４】
2007520538.tif 000079
【０５００】
【表４５】
2007520538.tif 000080
【０５０１】
実施例５２７：４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロヘキシルメチル−ニコチンアミド
ジオキサン（０．５ｍｌ）中の４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシルメチル−ニコチンアミド（記載２８）（４１ｍｇ），３−クロロアニリン（２１μｌ）およびメタンスルホン酸（１７μｌ）の溶液を、マイクロ波を条件下、１８０℃で３０分間照射した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＭＤＡＰにより精製して、標題化合物（３５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８５−１．０（２Ｈ，ｍ），１．１−１．２５（３Ｈ，ｍ），１．３５（９Ｈ，ｓ），１．５５（１Ｈ，ｍ），１．６−１．８（５Ｈ，ｍ），３．０３（２Ｈ，ｔ），６．８７（１Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄ），７．２７（１Ｈ，ｔ），７．４６（１Ｈ，ｄ），７．９５（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｔ），８．３６（１Ｈ，ｔ），９．３９（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝４．２０分，［ＭＨ＋］は、分子式Ｃ２３Ｈ３０３５ＣｌＮ３Ｏと一致する。
【０５０２】
表２３の化合物を、記載２８または記載２９の中間体から、表２３に記載の保持時間で、実施例５２７と同様の方法で調製した。
【表４６】
2007520538.tif 000081
【０５０３】
実施例５３３：６−（３，５−ジクロロ−フェニルアミノ）−４−イソプロピル−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ニコチンアミド
１，４−ジオキサン（１ｍｌ）中の６−クロロ−４−イソプロピル−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ニコチンアミド（記載２４）（１００ｍｇ）、３，５−ジクロロアニリン（Ａｌｄｒｉｃｈから得た、１０９ｍｇ）、メタンスルホン酸（４４μｌ）の混合物を、マイクロ波を条件下、１８０℃で３０分間照射した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗混合物をＭＤＡＰを用いて精製して、６−（３，５−ジクロロ−フェニルアミノ）−４−イソプロピル−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ニコチンアミド（５０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２１−１．２９（６Ｈ，ｍ），１．３５−１．４８（２Ｈ，ｍ），１．３５−１．４９（２Ｈ，ｍ），１．７１（２Ｈ，ｄ），１．８６−１．９９（１Ｈ，ｍ），３．３４−３．４９（４Ｈ，ｍ），３．５０−３．６１（１Ｈ，ｍ），４．０３（２Ｈ，ｄ），６．１０（１Ｈ，ｂｓ），６．７５（１Ｈ，ｂｓ），７．０８（１Ｈ，ｂｓ），７．１０−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．４１−７．４５（２Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｓ）
【０５０４】
表２４
調製方法Ｂ：実施例４６１の調製と同様
調製方法Ｇ：実施例５３３の調製と同様
精製方法Ａ：実施例４６０によるトリチュレーションにより精製
精製方法Ｅ：マス−ディレクテッド自動精製により精製
精製方法Ｈ：実験項の最初に詳細に記載したＢｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎシステムを用いて精製。
【表４７】
2007520538.tif 000082
【０５０５】
【表４８】
2007520538.tif 000083
【０５０６】
【表４９】
2007520538.tif 000084
【０５０７】
表２５
表２５のすべての化合物を、表に示す方法により実施例５３３のように調製した。精製方法Ｅ：マス−ディレクテッド自動精製により精製
精製方法Ｈ：実験項の最初に詳細に記載したＢｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎシステムを用いて精製。
【表５０】
2007520538.tif 000085
【０５０８】
実施例５６１：６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−４−イソプロピル−ニコチンアミド
これを、実施例５０８の調製に用いたものと同様の方法により、記載３０から調製した。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２．８９分，［ＭＨ＋］４０４Ｃ２１Ｈ２６３５ＣｌＮ３Ｏ３
【０５０９】
実施例５６２：６−（２，３−ジクロロ−フェニルアミノ）−Ｎ−（シクロブチル）−４−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
Ｎ−メチルモルホリン（４８ｕＬ、０．４３ｍｍｏｌ）、シクロブチルアミン（１３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の６−（２，３−ジクロロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルニコチン酸（記載１０）（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。室温にて６時間撹拌した後、ジメチルホルムアミドを減圧下で蒸発させ、ジクロロメタンを加えた。溶液をＮａＨＣＯ３水溶液５％（５ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、ついで、ブライン（２×３ｍＬ）で洗浄し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥させ、標題化合物（４６ｍｇ、収率＝８１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２７（ｓｂｒ，１Ｈ）；８．６６（ｄｂｒ，１Ｈ）；８．２７（ｓ，１Ｈ）；７．９０（ｄｄ，１Ｈ）；７．４２−７．３１（ｍ，３Ｈ）；４．３０（ｍ，１Ｈ）；２，２１（ｍ，２Ｈ）；１．９７（ｍ，２Ｈ）；１．６６（ｍ，２Ｈ）
ＭＳｍ／ｚ（ＥＩ＋）；ＴＳＱ７００；ｓｏｕｒｃｅ１８０℃；７０Ｖ；２００ｕＡ：４０３（Ｍ＋），３７５，３３２
【０５１０】
実施例５６３：６−（２、４−ジクロロ−フェニルアミノ）−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−４−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（３３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロピラン−４−イルメチルアミン（１７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＰＳ−カルボジイミド（２１８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．３１ｍｍｏｌ／ｇで充填、Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから得た）を、３ｍＬののジクロロメタン中の６−（２，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルニコチン酸（記載１２）（７５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。室温にて一晩振盪した後、樹脂を濾過し、ジクロロメタンで繰り返し洗浄し；濾液をＮａＨＣＯ３水溶液５％で洗浄した。有機層を、ＰｈａｓｅＳｅｐａｒａｔｏｒカートリッジで分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発した。固体残渣をアセトニトリルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥して、標題化合物（４４ｍｇ、収率＝４６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１８（ｓ，１Ｈ）；８．４８（ｔｂｒ，１Ｈ）；８．２７（ｓ，１Ｈ）；７．９８（ｄ，１Ｈ）；７．６６（ｄ，１Ｈ）；７．４２（ｄｄ，１Ｈ）；７．３７（ｓ，１Ｈ）；３．８４（ｄｄ，２Ｈ）；３．２６（ｄｄ，２Ｈ）；３．１０（ｄｄ，１Ｈ）；１．７４（ｍ，１Ｈ）；１．６０（ｄｂｒ，２Ｈ）；１．１８（ｍ，２Ｈ）
ＭＳｍ／ｚ（ＥＩ＋）；ＴＳＱ７００；ｓｏｕｒｃｅ１８０℃；７０Ｖ；２００ｕＡ：４４７（Ｍ＋．），４１２，３３３，３１４
【０５１１】
実施例５６４：６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−Ｎ−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イルメチル）−４−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
ＰＳ−カルボジイミド（１．６ｇ、２ｍｍｏｌ、１．３１ｍｍｏｌ／ｇで充填、Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから得た）および１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（０．２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の６−（３−クロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルニコチン酸（記載７）（０．３５ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温にて一晩撹拌した。樹脂を濾過し、連続してジクロロメタンで洗浄し、ついで、溶媒を減圧下で除去した。固体残渣を無水テトラヒドロフラン（３．５ｍＬ）中に溶解し、ＰＳ−ジイソプロピルエチルアミン（３００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、３．８８ｍｍｏｌ／ｇで充填、Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから得た）、（１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イル）メチルアミン（０．１８５ｇ、１ｍｍｏｌ）および１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムヘキサフルオロホスフェート（７２ｕＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、密封したチューブで、マイクロ波を１４０℃で４０分間照射し（出力＝２５〜３０Ｗ）、ついで、樹脂を濾過し、ＴＨＦ（１５ｍＬ）およびジクロロメタン（１５ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をジクロロメタン中に溶解し、Ｋ２ＣＯ３水溶液１０％で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（初期溶出：ＤＣＭ、初期溶出：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９８：２）により精製して、標題化合物（２１０ｍｇ、収率＝４７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４１（ｓ，１Ｈ）；８．３８（ｓ，１Ｈ）；７．７３（ｄｄ，１Ｈ）；７．３７（ｄｂｒ，１Ｈ）；７．３６（ｔｂｒ，１Ｈ）；７．２１（ｄｄ，１Ｈ）；７．０４（ｓ，１Ｈ）；６．９８（ｄｂｒ，１Ｈ）；３．６０−３．３９（ｍ，２Ｈ）；３．２４−３．１２（ｍ，２Ｈ）；３．０２（ｄｄｄ，１Ｈ）；２．９０−２．７０（ｍ，２Ｈ）；２．３８−２．２６（ｍ，１Ｈ）；２．０９−１．８７（ｍ，１Ｈ）
ＭＳｍ／ｚ（ＥＩ＋）；ＴＳＱ７００；ｓｏｕｒｃｅ１８０℃；７０Ｖ；２００ｕＡ：４４７（Ｍ＋．）；２９９；２３６
【０５１２】
表２６
表２６に記載の実施例５６５〜６３０の化合物を、実施例５６２（方法Ａ）、実施例５６３（方法Ｂ）および実施例５６４（方法Ｃ）に記載のように調製した。用いた方法は、第３のカラムに示す。
【表５１】
2007520538.tif 000086
2007520538.tif 000087
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【０５１３】
表２７
表２７に記載の実施例６３１〜６３５の化合物を、実施例５６２（方法Ａ）、実施例５６３（方法Ｂ）および実施例５６４（方法Ｃ）に記載のように調製した。用いた方法は、第３のカラムに示す。
【表５２】
2007520538.tif 000096
【０５１４】
実施例６５４：Ｎ−（５−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−６−（２，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
ＰＳ−カルボジイミド（０．３０５ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．３１ｍｍｏｌ／ｇで充填、Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから得た）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．０４６ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中の６−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）−ニコチン酸（記載１２）（０．０８ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温にて一晩撹拌した。樹脂を濾過し、ジクロロメタンで繰り返し洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。固体残渣を、無水Ｎ−メチルピロリドン（１ｍＬ）中に溶解し、４−アミノメチル−ピロリジン−２−オン（２３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、密封したチューブで、マイクロ波を照射して、３０分間１４０℃で加熱した（出力＝５０Ｗ）。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、Ｋ２ＣＯ３水溶液１０％で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。ＳｙｍｍｅｔｒｙＣ１８カラムの分取ＨＰＬＣ（溶媒系で勾配溶出：水／ＴＦＡ９９．９：０．１  （Ａ）およびＣＨ３ＣＮ／ＴＦＡ９９．９：０．１  （Ｂ）以下の勾配：５％Ｂ（３分）；５％Ｂ→９５％Ｂ（１１分）；９５％Ｂ（１分）；９５％Ｂ→５％Ｂ（２分））により精製して、標題化合物を、そのトリフルオロアセテート塩として得、これを、ジクロロメタン中に懸濁させ、ＮａＯＨ０．５Ｎで処理した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させ、標題化合物（４２ｍｇ、収率＝４７％）を得た。
表２８の化合物６３６〜６５９を、実施例５６２（方法Ａ）または実施例５６３（方法Ｂ）または実施例６５４（方法Ｄ）に記載のように調製した。用いた方法は、第３のカラムに示す。
【０５１５】
表２８
表２８に記載の実施例６３６〜６５９の化合物を、実施例５６２（方法Ａ）、実施例５６３（方法Ｂ）および実施例６５４（方法Ｄ）に記載のように調製した。用いた方法は、第３のカラムに示す。
【表５３】
2007520538.tif 000097
【０５１６】
【表５４】
2007520538.tif 000098
【０５１７】
【表５５】
2007520538.tif 000099
【０５１８】
実施例６６０：Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
Ｎ−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ニコチンアミド（実施例６４９）（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中に溶解し、常温で一晩、Ｅｔ２Ｏ／ＨＣｌ（３ｍＬ）の存在下で撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、標題化合物を白色固体として得た（２７ｍｇ、収率＝９９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．９０（ｓ，１Ｈ）；８．４５（ｓ，１Ｈ）；８．４１（ｔｂｒ，１Ｈ）；８．０２（ｄｄ，１Ｈ）；７．５０（ｄｄｄ，１Ｈ）；７．３４（ｄｄ，１Ｈ）；７．１７（ｓ，１Ｈ）；７．０３（ｄｄｄ，１Ｈ）；３．６５−３．３０（ｍ，７Ｈ）；３．１４（ｄｄｄ，１Ｈ）
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）：ＡＱＡ；Ｓｐｒａｙ３．５ｋＶ；Ｓｋｉｍｍｅｒ３０Ｖ；Ｐｒｏｂｅ２５０℃：３９０（ＭＨ＋）
【０５１９】
実施例６６１：Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−６−（２，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
実施例６６０に記載の方法と類似の方法で、Ｎ−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−６−（２，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ニコチンアミド（実施例６５７）（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物を白色固体として調製した（３５ｍｇ、収率＝９６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．３６（ｓ，１Ｈ）；８．０２（ｄ，１Ｈ）；７．６６（ｓｂｒ，１Ｈ）；７．３５（ｄ，１Ｈ）；７．１８（ｄｄ，１Ｈ）；７．１１（ｔｂｒ，１Ｈ）；７．０５（ｓ，１Ｈ）；３．８９（ｓｂｒ，１Ｈ）；３．７７（ｓｂｒ，１Ｈ）；３．５９−３．４７（ｍ，３Ｈ）；３．４２（ｄｄｄ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）：ＡＱＡ；Ｓｐｒａｙ３．５ｋＶ；Ｓｋｉｍｍｅｒ３０Ｖ；Ｐｒｏｂｅ２５０℃：４２４（ＭＨ＋）
【０５２０】
実施例６６２：６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−２−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
Ｎ−メチルモルホリン（０．１４ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ、２．５等量）、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（１１０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１．５等量）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（１２０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．２等量）およびテトラヒドロピラン−４−イルメチルアミン（７７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．３等量）を、連続して、無水ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−２−トリフルオロメチル−ニコチン酸塩酸塩（１８０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．０等量）の溶液に加え、常温で１２時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、連続して、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ×２回）、ついで、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで洗浄し、減圧下で濃縮して、黒色残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配溶出：ヘキサン／酢酸エチル１：９〜純粋な酢酸エチル）により精製した。標題化合物を、褐色固体として得た（１３０ｍｇ、収率＝６１％）。
ＥＩ；ＴＳＱ７００；ｓｏｕｒｃｅ１８０Ｃ；７０Ｖ；２００ｕＡ：４１３（Ｍ＋．）；３１５；２９９
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．８０（ｓ，１Ｈ）；８．４８（ｔｂｒ，１Ｈ）；８．０２（ｄｄ，１Ｈ）；７．７２（ｄ，１Ｈ）；７．５１（ｄｄ，１Ｈ）；７．３１（ｄｄ，１Ｈ）；７．０９（ｄ，１Ｈ）；７．００（ｄｄ，１Ｈ）；３．８９（ｍ，２Ｈ）；３．２７（ｍ，２Ｈ）；３．０９（ｄｄ，２Ｈ）；１．７５（ｍ，１Ｈ）；１．６０（ｍ，２Ｈ）；１．２０（ｍ，２Ｈ）
【０５２１】
表２９
実施例６６２に記載のように、適当な出発物質から、記載１７〜２０および３３に記載の中間体と同様の方法で調製した同様の中間体を経て、実施例６６３〜６６７の化合物を調製した。
【表５６】
2007520538.tif 000100
【０５２２】
実施例６６６：６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−２−イソプロピル−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ニコチンアミド
Ｎ−メチルモルホリン（０．１４ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ、２．５等量）、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（１００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．５等量）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．２等量）を、連続して、無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−２−イソプロピル−ニコチン酸塩酸塩（記載３９）（０．１６ｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．０等量）の溶液に加えた。１時間室温にて撹拌した後、テトラヒドロピラン−４−イルメチルアミン（７７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．３等量）を加え、得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、固体をヘキサン／ジエチルエーテル９：１でトリチュレートして、濾過した。標題化合物を白色固体として得た（１７０ｍｇ、収率＝８９％）。
ＥＩ；ＴＳＱ７００；ｓｏｕｒｃｅ１８０Ｃ；７０Ｖ；２００ｕＡ：３８７（Ｍ＋．），２８９，２７３，２４３
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．３９（ｓ，１Ｈ）；８．２９（ｄｄ，１Ｈ）；８．２１（ｔｂｒ，１Ｈ）；７．５０（ｄ，１Ｈ）；７．４６（ｄｄ，１Ｈ）；７．２７（ｄｄ，１Ｈ）；６．９１（ｄｄ，１Ｈ）；６．６５（ｄ，１Ｈ）；３．８６（ｍ，２Ｈ）；３．４５（ｍ，１Ｈ）；３．２７（ｍ，２Ｈ）；３．１０（ｄｄ，２Ｈ）；１．７６（ｍ，１Ｈ）；１．６０（ｍ，２Ｈ）；１．２２（ｄ，６Ｈ）；１．２９−１．１２（ｍ，２Ｈ）
【０５２３】
実施例６６７：６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−Ｎ−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イルメチル）−２−イソプロピル−ニコチンアミド
６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−２−イソプロピル−ニコチン酸塩酸塩（記載３９）（１６６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０等量）、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（１００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．５等量）、ＰＳ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（７６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、２．０等量、充填＝１．３１ｍｍｏｌ／ｇ）およびＰＳ−ジイソプロピルエチルアミン（１５４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．２等量、充填＝３．８８ｍｍｏｌ／ｇ）の混合物を、室温にて一晩撹拌した。樹脂を濾過し、ＤＣＭおよびテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、２．５ｍＬの無水ＴＨＦ中に溶解し、ついで、Ｃ−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１ｌ６−チオフェン−３−イルメチルアミン（１０８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．４４等量）および１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムヘキサフルオロホスフェート（５３ｕＬ）を加えた。混合物を、マイクロ波で、２０分間１４０℃に加熱し、溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）および５％Ｎａ２ＣＯ３（等量）（２０ｍＬ）で希釈した。ついで、有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で蒸発して、固体を得、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９７：３：０．３）により精製した。標題化合物を固体として得た（１４０ｍｇ、収率＝６６％）。
ＥＩ；ＴＳＱ７００；ｓｏｕｒｃｅ１８０Ｃ；７０Ｖ；２００ｕＡ：４２１（Ｍ＋．）；２７３
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．４１（ｓ，１Ｈ）；８．３６（ｔｂｒ，１Ｈ）；８．２８（ｄｄ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，１Ｈ）；７．４５（ｄｄ，１Ｈ）；７．２７（ｄｄ，１Ｈ）；６．９１（ｄｄ，１Ｈ）；６．６７（ｄ，１Ｈ）；３．４９−３．１５（ｍ，５Ｈ）；３．０７（ｍ，１Ｈ）；２．８５（ｄｄ，１Ｈ）；２．６３（ｍ，１Ｈ）；２．２３（ｍ，１Ｈ）；１．８６（ｍ，１Ｈ）；１．０９（ｄ，６Ｈ）
【０５２４】
表３０
表３０に記載のすべての実施例を、実施例６６６および６６７に記載のように、適当な出発物質から、記載３４〜３９に記載の中間体と同様の方法で調製した中間体を介して調製した。特に、実施例６６８〜６７２および６７４〜６７６の化合物は、実施例６６６に記載のものと同じ実験法で調製し、実施例６７３および６７７の化合物は、実施例６６８に記載のものと同じ実験法で調製した。
【表５７】
2007520538.tif 000101
【０５２５】
【表５８】
2007520538.tif 000102
【０５２６】
実施例６７８：６−（４−シアノ−２−メチル−フェニルアミノ）−４−イソプロピル−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ニコチンアミド
１，４−ジオキサン（１ｍｌ）中の６−クロロ−４−イソプロピル−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ニコチンアミド（記載２４）（１００ｍｇ）、４−アミノ−３−メチルベンゾニトリル（２等量）、炭酸セシウム（１６８ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（３．４ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンタン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（２．３ｍｇ）の混合物を、マイクロ波条件下で、３０分間１５０℃で加熱した。さらに、炭酸セシウム（１６８ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３．４ｍｇ）およびキサントホス（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（２．３ｍｇ）を加え、混合物を、再び、３０分間１５０℃でマイクロ波条件に付した。酢酸エチルを加え、混合物を水で洗浄した。酢酸エチル層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＭＤＡＰを用いて精製して標題化合物（２０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．２５（６Ｈ，ｄ），１．２９−１．４３（２Ｈ，ｍ），１．７０（２Ｈ，ｄ），１．８１−１．９３（１Ｈ，ｍ），２．３３９３Ｈ，ｓ），３．２１−３．５０（５Ｈ，ｍ），３．９８（２Ｈ，ｄｄ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ），７．５５（１Ｈ，ｂｓ），８．０２（１Ｈ，ｄ），８．０９（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝２．８９分，観察された分子イオン［ＭＨ＋］＝３９３は、分子式Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４Ｏ２と一致する。
【０５２７】
実施例６７９：６−（５−クロロ−２−シアノ−フェニルアミノ）−４−イソプロピル−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ニコチンアミド
６−クロロ−４−イソプロピル−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ニコチンアミド（記載２４）（１００ｍｇ）、２−アミノ−４−クロロベンゾニトリル（６１ｍｇ）、炭酸セシウム（１５４ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（３．２ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンタン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（２．２ｍｇ）およびジオキサン（１ｍｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、還流温度で２４時間撹拌した。混合物を冷却し、不溶性物質を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣を、エーテルによりトリチュレートし、ついで、メタノールから再結晶して精製して、標題化合物を黄色固体として得た（５３ｍｇ）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２−１．３（２Ｈ，ｍ），１．２１（６Ｈ，ｄ），１．６２（２Ｈ，ｄ），１．７７（１Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｔ），３．２９（２Ｈ，ｔ），３．３３（１Ｈ，ｍ），３．８６（２Ｈ，ｄ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｄ），７．４６（１Ｈ，ｓ），８．３６（１Ｈ，ｄ），８．７９（１Ｈ，ｔ），９．００（１Ｈ，ｓ），９．７４（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２．３分，［ＭＨ＋］４１３は、分子式Ｃ２２Ｈ２５３５ＣｌＮ４Ｏ２．と一致する。
【０５２８】
実施例６８０：６−（２−シアノ−５−メチル−フェニルアミノ）−４−イソプロピル−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ニコチンアミド
実施例６７９と同様の方法で、６−クロロ−４−イソプロピル−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ニコチンアミド（記載２４）（１００ｍｇ）および２−アミノ−４−メチルベンゾニトリル（４４．５ｍｇ）から、標題化合物（３８ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝１．９分，［ＭＨ＋］３９３は、分子式Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４Ｏ２と一致する。
【０５２９】
実施例６８１：６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−Ｎ−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１ｌ６−チオフェン−３−イルメチル）−４−イソプロピル−ニコチンアミド
実施例５０８と同様の方法で、６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−イソプロピル−ニコチン酸（記載４）（３０ｍｇ）およびＣ−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１ｌ６−チオフェン−３−イル）−メチルアミン塩酸塩（Argyle et al, J Chem Soc (C), 1967, 2156）（２３ｍｇ）から、標題化合物（３２ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．０分，［ＭＨ＋］４２２はＣ２０Ｈ２４３５ＣｌＮ３Ｏ３Ｓと一致する。
【０５３０】
実施例６８２：Ｎ−シクロブチルメチル−４−イソプロピル−６−（３−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−ニコチンアミド
実施例４６４と同様の方法で、６−クロロ−Ｎ−シクロブチルメチル−４−イソプロピル−ニコチンアミド（記載２２）（８０ｍｇ）および３−トリフルオロメトキシアニリン（０．５ｍｌ）から、標題化合物（４１ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．７３分，観察された分子イオン［ＭＨ＋］＝４０８は、分子式Ｃ２１Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ２と一致する。
【０５３１】
表３１
実施例６８３〜６９１を、カラム３の方法により調製し、カラム４の方法により精製した。
調製方法Ｇ：実施例５３３の調製法
調製方法Ｊ：実施例５０４の調製法
精製方法Ｅ：マス−ディレクテッド自動精製
精製方法Ｈ：Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ
【表５９】
2007520538.tif 000103
【０５３２】
【表６０】
2007520538.tif 000104
【０５３３】
表３２
この表の実施例６９２〜７３７を、カラム３に記載の方法および反応時間により調製し、カラム４に記載の方法により精製した。
方法Ｇ：実施例５３３のように調製した。
方法Ｋ：実施例６７９のように調製した。
精製方法Ｅ：マス−ディレクテッド自動精製
精製方法Ｈ：Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ
精製方法Ｌ：反応物を蒸発させ、１：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解し、濾過し、蒸発させ、残渣をＭｅＯＨからトリチュレートした。
【表６１】
2007520538.tif 000105
【０５３４】
【表６２】
2007520538.tif 000106
【０５３５】
【表６３】
2007520538.tif 000107
【０５３６】
【表６４】
2007520538.tif 000108
【０５３７】
【表６５】
2007520538.tif 000109
【０５３８】
表３３の実施例を、カラム３に記載の方法および反応時間により調製し、カラム４に記載の方法により精製した。
方法Ｇ：実施例５３３に記載のように調製した。
方法Ｋ：実施例６７９に記載のように調製した。
精製方法Ｅ：マス−ディレクテッド自動精製
精製方法Ｈ：Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ
【表６６】
2007520538.tif 000110
【０５３９】
【表６７】
2007520538.tif 000111
【０５４０】
実施例７５１：６−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロペンチルメチル−４−イソプロピル−ニコチンアミド
実施例６７９と同様の方法で、６−クロロ−Ｎ−シクロペンチルメチル−４−イソプロピル−ニコチンアミド（記載２６）および４−シアノ−２−フルオロ−アニリンから調製して、標題化合物（１６ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１６（６Ｈ，ｄ），１．２３（２Ｈ，ｍ），１．５１−１．６８（６Ｈ，ｍ），２．１１（１Ｈ，ｍ），３．１７（２Ｈ，ｓ），４．１１（１Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｄ），７．８０（１Ｈ，ｄ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｓ），８．７２（１Ｈ，ｔ），９．３７（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．４分，［ＭＨ＋］３８１は、分子式Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ４Ｏと一致する。
【０５４１】
実施例７５２：６−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−４−イソプロピル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−ニコチンアミド
１，４−ジオキサン（１ｍｌ）中の６−クロロ−４−イソプロピル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−ニコチンアミド（記載２４）（１００ｍｇ）、４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−（Ｌａｎｃａｓｔｅｒから得た、１６２ｍｇ）、メタンスルホン酸（４４μｌ）の混合物を、１８０℃で３０分間、マイクロ波を照射した。１，４−ジオキサンを減圧下で除去した後、混合物を、酢酸エチル（５ｍｌ）およびブライン（２ｍｌ）間で分配し、水層を分離した。有機層を減圧下で蒸発させ、残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎシステムを用いて精製した。精製して、標題化合物を白色固体として得た（４７ｍｇ）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１６−１．２３（８Ｈ，ｄ，ｍ），１．６０−１．６３（２Ｈ，ｄ），１．７５（１Ｈ，ｍ），３．１０（２Ｈ，ｔ），３．２８（２Ｈ，ｔ），３．４１（１Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｄ），６．８０（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｄ），７．８３（１Ｈ，ｄ），８．１６（１Ｈ，ｓ），８．３８−８．４２（２Ｈ，ｍ），９．７０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．５分，［ＭＨ＋］５００は、分子式Ｃ２２Ｈ２５７９ＢｒＦ３Ｎ３Ｏ２と一致する。
【０５４２】
実施例７５３：６−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−４−イソプロピル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−ニコチンアミド
実施例７５２と同様の方法で、６−クロロ−４−イソプロピル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−ニコチンアミド（記載２４）および４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−アニリン（Ｌａｎｃａｓｔｅｒから得た、１２０ｍｇ）から調製した。エーテルでトリチュレートして精製して、標題化合物を白色固体として得た（１２１ｍｇ）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０９−１．２４（８Ｈ，ｄ，ｍ），１．６０−１．６３（２Ｈ，ｄ），１．７６（１Ｈ，ｍ），３．１０（２Ｈ，ｔ），３．２８（２Ｈ，ｔ），３．４１（１Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｄ），６．７８（１Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｔ），７．８６（１Ｈ，ｄ），８．１３（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｄ），８．４０（１Ｈ，ｔ），９．６０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．３分，［ＭＨ＋］４４０は、分子式Ｃ２２Ｈ２５Ｆ４Ｎ３Ｏ２と一致する。
【０５４３】
実施例７５４：６−（３，４−ジブロモ−フェニルアミノ）−４−イソプロピル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−ニコチンアミド
実施例７５２と同様の方法で、６−クロロ−４−イソプロピル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−ニコチンアミド（記載２４）および３，４−ジブロモアニリン（１６９ｍｇ）から調製した。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎシステムを用いて精製して、標題化合物を白色固体として得た（７６ｍｇ）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０９−１．２３（８Ｈ，ｄ，ｍ），１．６０−１．６３（２Ｈ，ｄ），１．７６（１Ｈ，ｍ），３．１０（２Ｈ，ｔ），３．２８（２Ｈ，ｔ），３．４１（１Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｄ），６．７８（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｄ），７．５９（１Ｈ，ｄ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．３８（２Ｈ，ｔ），９．５２（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．５分，［ＭＨ＋］５１０は、分子式Ｃ２１Ｈ２５７９Ｂｒ２Ｎ３Ｏ２と一致する。
【０５４４】
実施例７５５：６−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニルアミノ）−４−イソプロピル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−ニコチンアミド
実施例７５２と同様の方法で、６−クロロ−４−イソプロピル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−ニコチンアミド（記載２４）および４−ブロモ−３−フルオロ−アニリン（１２８ｍｇ）から調製した。エーテルでトリチュレートして精製して、標題化合物を白色固体として得た（８８ｍｇ）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１５−１．２５（８Ｈ，ｄ，ｍ），１．６０−１．６３（２Ｈ，ｄ），１．７６（１Ｈ，ｍ），３．１０（２Ｈ，ｔ），３．２８（２Ｈ，ｔ），３．４１（１Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｄ），６．８１（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｄ），７．５４（１Ｈ，ｔ），８．０４（１Ｈ，ｄ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｔ），９．６４（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．３分，［ＭＨ＋］４５０は、分子式Ｃ２１Ｈ２５Ｆ７９ＢｒＮ３Ｏ２と一致する。
【０５４５】
実施例７５６：６−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロペンチルメチル−４−イソプロピル−ニコチンアミド
実施例７５２と同様の方法で、６−クロロ−Ｎ−シクロペンチルメチル−４−イソプロピル−ニコチンアミドおよび２−クロロ−４−トリフルオロメチルアニリンから調製して、標題化合物（３０ｍｇ）を調製した。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１８（８Ｈ，ｍ），１．５０−１．６８（６Ｈ，ｍ），２．１１（１Ｈ，ｍ），３．１６（２Ｈ，ｓ），３．３７（１Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｄ），７．８３（１Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｄ），８．８０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝４．０分，［ＭＨ＋］４４０は、分子式Ｃ２２Ｈ２５３５ＣｌＦ３Ｎ３Ｏと一致する。
【０５４６】
実施例７５７：６−（３，４−ジフルオロ−フェニルアミノ）−４−イソプロピル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−ニコチンアミド
１，４−ジオキサン（１ｍｌ）中の６−クロロ−４−イソプロピル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−ニコチンアミド（記載２４）（１００ｍｇ）、３，４−ジフルオロアニリン（Ｌａｎｃａｓｔｅｒから得た、８７ｍｇ）、メタンスルホン酸（４４μｌ）の混合物を、１８０℃で３０分間、マイクロ波条件に付した。固体をメタノール中に溶解し、ついで、減圧下で蒸発させた。混合物を酢酸エチル（５ｍｌ）およびブライン（２ｍｌ）間で分配し、固体が接触面に残った。固体を濾過し、水および酢酸エチルで洗浄して、標題化合物（４３ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１６−１．２５（８Ｈ，ｄ，ｍ），１．６０−１．６２（２Ｈ，ｄ），１．７５（１Ｈ，ｍ），３．１０（２Ｈ，ｔ），３．２８（２Ｈ，ｔ），３．４１（１Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｄ），６．８５（１Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｄ），７．３７（１Ｈ，ｑ），７．９７（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｔ），９．８０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．０分，［ＭＨ＋］３９０は、分子式Ｃ２１Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ２と一致する。
【０５４７】
実施例７５８：６−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−４−イソプロピル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−ニコチンアミド
実施例７４９と同様の方法で、６−クロロ−４−イソプロピル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−ニコチンアミド（記載２４）（１００ｍｇ）および４−クロロ−３−トリフルオロメチル−アニリン（Ｌａｎｃａｓｔｅｒから得た、１３１ｍｇ）から調製した。エーテルでトリチュレートすることにより調製して、標題化合物を白色固体として得た（７９ｍｇ）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１６−１．２４（８Ｈ，ｄ，ｍ），１．６０−１．６３（２Ｈ，ｄ），１．７６（１Ｈ，ｍ），３．１１（２Ｈ，ｔ），３．２８（２Ｈ，ｔ），３．４１（１Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｄ），６．８０（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｄ），７．９１（１Ｈ，ｄ），８．１６（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｔ），９．７０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．５分，［ＭＨ＋］４５６は、分子式Ｃ２２Ｈ２５３５ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ２と一致する。
【０５４８】
実施例７５９：６−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−４−イソプロピル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−ニコチンアミド
実施例７４９と同様の方法で、６−クロロ−４−イソプロピル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−ニコチンアミド（記載２４）（１００ｍｇ）および４−メチル−３−トリフルオロメチルアニリン（Ｌａｎｃａｓｔｅｒから得た、１１８ｍｇ）から調製した。エーテルでトリチュレートすることにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（１０５ｍｇ）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１５−１．２４（８Ｈ，ｄ，ｍ），１．６０−１．６３（２Ｈ，ｄ），１．７６（１Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），３．１１（２Ｈ，ｔ），３．２８（２Ｈ，ｔ），３．４１（１Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｄ），６．７６（１Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｄ），７．７６（１Ｈ，ｄ），８．１３（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，ｔ），９．４５（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．２分，［ＭＨ＋］４３６は、分子式Ｃ２３Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ２と一致する。
【０５４９】
実施例７６０：６−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−４−イソプロピル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−ニコチンアミド
実施例７４９と同様の方法で、６−クロロ−４−イソプロピル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−ニコチンアミド（記載２４）（１００ｍｇ）および２−クロロ−４−トリフルオロメトキシアニリン（Ａｃｒｏｓから得た、１４２ｍｇ）から調製した。実験項の最初に記載したＢｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎシステムを用いて精製し、エーテルでトリチュレートして精製して、標題化合物を白色固体として得た（２０ｍｇ）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１６−１．２３（８Ｈ，ｄ，ｍ），１．５９−１．６２（２Ｈ，ｄ），１．７５（１Ｈ，ｍ），３．１１（２Ｈ，ｔ），３．２８（２Ｈ，ｔ），３．３７（１Ｈ，ｍ），３．８４（２Ｈ，ｄ），７．０９（１Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｄ），７．５８（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｄ），８．３８（１Ｈ，ｔ），８．６６（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．４分，［ＭＨ＋］４７２は、分子式Ｃ２２Ｈ２５３５ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ３と一致する。
【０５５０】
実施例７６１：６−（２−シアノ−３−メチル−フェニルアミノ）−４−イソプロピル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−ニコチンアミド
実施例６７９と同様の方法で、−クロロ−４−イソプロピル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−ニコチンアミド（記載２４）（１００ｍｇ）および２−シアノ−３−メチルアニリン（Ｆｌｕｋａから得た、４４ｍｇ）から調製して、標題化合物（６０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１６−１．２３（８Ｈ，ｄ，ｍ），１．５９−１．６２（２Ｈ，ｄ），１．７５（１Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ），３．１１（２Ｈ，ｔ），３．２８（２Ｈ，ｔ），３．３７（１Ｈ，ｍ），３．８４（２Ｈ，ｄ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄ），７．４８（１Ｈ，ｔ），７．６７（１Ｈ，ｄ），８．０３（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｔ），９．１３（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２．７分，［ＭＨ＋］３９３は、分子式Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４Ｏ２と一致する。
【０５５１】
実施例７６２：６−（３−クロロ−２−シアノ−フェニルアミノ）−４−イソプロピル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−ニコチンアミド
実施例６７９と同様の方法で、６−クロロ−４−イソプロピル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−ニコチンアミド（記載２４）（１００ｍｇ）および３−クロロ−２−シアノアニリン（Ｌａｎｃａｓｔｅｒから得た、５１ｍｇ）から調製して、標題化合物（６４ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１７−１．２３（８Ｈ，ｄ，ｍ），１．５９−１．６２（２Ｈ，ｄ），１．７５（１Ｈ，ｍ），３．１１（２Ｈ，ｔ），３．２８（２Ｈ，ｔ），３．３７（１Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｄ），７．０３（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｄ），７．６０（１Ｈ，ｔ），７．８７（１Ｈ，ｄ），８．０７（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｔ），９．４１（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２．８分，［ＭＨ＋］４１３は、分子式Ｃ２２Ｈ２５３５ＣｌＮ４Ｏ２と一致する。
【０５５２】
実施例７６３：６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−（１−ヒドロキシ−メチル−エチル）−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−ニコチンアミド
ａ）６−クロロ−１，１−ジメチル−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン
テトラヒドロフラン（９０ｍｌ）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（Ａｌｄｒｉｃｈから得た、１３．４４ｇ）の溶液に、窒素雰囲気下−５５℃で、ヘキサン中の１．６Ｍブチルリチウム（Ａｌｄｒｉｃｈから得た、８０ｍｌ）を滴下した。３０分後、テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中の６−クロロニコチン酸（Ａｌｄｒｉｃｈから得た、５ｇ）の溶液を滴下し、溶液を−７１℃で２時間撹拌した。溶液をアセトン（２３ｍｌ）で処理し、ついで、室温に加温した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（１００ｍｌ）に洗浄し、濃塩酸でｐＨ３に酸性化した。沈殿した白色固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物を得た（４．４２ｇ）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６５（６Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｓ），８．９１（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２．０分，［ＭＨ＋］１９８は、分子式Ｃ９Ｈ８３５ＣｌＮＯ２と一致する。
【０５５３】
ｂ）６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−１，１−ジメチル−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン
１，４−ジオキサン（１ｍｌ）中の６−クロロ−１，１−ジメチル−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン（１００ｍｇ）、３−クロロアニリン（Ｌａｎｃａｓｔｅｒから得た、３１８ｍｇ）、メタンスルホン酸（６５μｌ）の混合物を、１８０℃で３０分間マイクロ波条件下に付した。固体をメタノールに溶解し、ついで、減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（５ｍｌ）および水（２ｍｌ）で洗浄し、水層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。エーテルでトリチュレートして精製して、標題化合物を白色固体として得た（３０ｍｇ）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６１（６Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄ），７．３４（１Ｈ，ｔ），７．５５（１Ｈ，ｄ），７．９３（１Ｈ，ｔ），８．６９（１Ｈ，ｓ），９．９６（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．３分，［ＭＨ＋］２８９は、分子式Ｃ１５Ｈ１３３５ＣｌＮ２Ｏ２と一致する。
【０５５４】
ｃ）６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−（１−ヒドロキシ−メチル−エチル）−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−ニコチンアミド
乾燥ジクロロメタン（２ｍｌ）中の４−アミノメチルテトラヒドロピラン（ｅｘＣｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ，Ｉｎｃ、６０ｍｇ）の溶液に、窒素雰囲気下、ヘキサン中の２．０Ｍのトリメチルアルミニウム（Ａｌｄｒｉｃｈから得た、２８０μｌ）を加え、溶液を１５分間撹拌した。ついで、乾燥ジクロロメタン（２ｍｌ）中の６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−１，１−ジメチル−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン（７０ｍｇ）を加え、混合物を４０℃で一晩撹拌した。さらに乾燥ジクロロメタン（３ｍｌ）中の、４−アミノメチルテトラヒドロピラン（８０ｍｇ）およびヘキサン中の２．０Ｍトリメチルアルミニウム（３８０μｌ）を加え、混合物を４８時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（１０ｍｌ）および水（５ｍｌ）間で分配した。水層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。実験項の最初に詳細に記載したＢｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎシステムを用いて精製して、標題化合物を白色固体として得た（４０ｍｇ）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１８−１．２３（２Ｈ，ｍ），１．４７（６Ｈ，ｓ），１．６２−１．６５（２Ｈ，ｄ），１．８０（１Ｈ，ｍ），３．１１（２Ｈ，ｔ），３．２８（２Ｈ，ｔ），３．８５（２Ｈ，ｄ），６．０６（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｄ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｔ），７．４８（１Ｈ，ｄ），８．０７（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｔ），９．５３（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．０分，［ＭＨ＋］４０４は、分子式Ｃ２１Ｈ２６３５ＣｌＮ３Ｏ３と一致する。
【０５５５】
実施例７６４
下記化合物を、実施例５３３のように、記載２９の中間体から調製した。
【表６８】
2007520538.tif 000112
【０５５６】
実施例７６５:ナノ粉砕化合物の調製
２．５ｇの実施例１７６化合物を１０ｍｌ遠心管に計り取る。１０ｍｌの０．３ｍｍのイットリウムジルコニウム（ＹＴＺ）セラミック粉砕ビーズ（製造者：Ｔｏｓｏｈ，Ｊａｐａｎ；提供：Ｇｌｅｎ Ｃｒｅｓｔｏｎ Ｌｔｄ．，バッチ番号５２８０１３００３０））を５０ｍｌの粉砕ポットに計り取った。２２．５ｍｌの水性１．５％ＨＰＭＣをメスシリンダーを用いて１００ｍｌビーカー中に計り取った。該溶液をＵｌｔｒａ Ｔｕｒｒａｘ Ｔ２５ホモジナイザーで３秒間ホモジナイズした。２．５ｇの化合物のうち約２００ｍｇを該ＨＰＭＣ溶液に加え、粉末が湿るまで再低速設定でホモジナイズした。化合物の全てが加えられるまで、これを繰り返した。ついで、ホモジナイザーの速度を最大に上げ、懸濁液をさらに３分間ホモジナイズした。該懸濁液を３０分間静置させて、泡沫のいくつかを消散させた。ついで、懸濁液を、ＹＴＺ粉砕ビーズを含有する５０ｍｌポット中に注ぎ入れ、撹拌していずれの閉じこめられた空気も放出させた。ついで、ポットのふたを嵌め、いくつかのＮｅｓｃｏフィルムでポットを密閉した。該手法を第二の５０ｍｌナノ粉砕ポットで繰り返し、両方のポットをＲｅｔｓｃｈミル上に置き、合計で８時間粉砕した。
【０５５７】
粉砕ポットをＲｅｔｓｃｈミルから取り除き、一晩放置して、冷却させ、泡沫を消散させた。朝、懸濁液およびビーズ混合物を２００μ、４０ｍｍ直径のスクリーンに通した。各５０ｍｌポット由来の内容物を水性１．５％ＨＰＭＣ：元の懸濁容量の１０％（すなわち、２．５ｍｌ）で洗浄した。この２つのポット由来の懸濁液を合わせて１バッチとした。上記の方法から得られた懸濁液を濃縮物と名付けた。
【０５５８】
濃縮物の試料を１．５％ＨＰＭＣで１／４濃度に希釈して、２５ｍｇ／ｍｌの名目上の濃度を得た。この最初の希釈物をＨＰＬＣによりアッセイした。濃縮物の濃度を算出すると、９１．２１ｍｇ／ｍｌであった。
【０５５９】
ＨＰＬＣ条件
カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ５μ３．９×１５０ｍｍカラム；流速１．０ｍｌ／分；カラム温度４０℃；ＵＶ検出２８０ｎｍ
移動相勾配：Ａ：水＋０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）
Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ
【０５６０】
【表６９】
2007520538.tif 000113
【０５６１】
粒径分析をＬｅｃｏｔｒａｃレーザー粒径分析機で行った。結果を、比較のために出発物質から得られた結果と一緒に表Ｂに示す：
【０５６２】
【表７０】
2007520538.tif 000114
【０５６３】
名目上１５．０ｍｇ／ｍｌの希釈液を、２１．３６ｍｌの濃縮物および（１００−２０．３４）ｍｌ＝８３．６４ｍｌの希釈剤（１．５％ＨＰＭＣ水溶液）を用いて調製した。
実施例１９、３４、１９４、２１７、２２８、２４７の化合物を、上記した方法を用いて１ｇのスケールでナノ粉砕し、ナノ粉砕前および後に粒度を分析した。結果を表Ｃに与える。
【０５６４】
【表７１】
2007520538.tif 000115
【０５６５】
本発明の化合物を配合している医薬的使用のための処方は、ナノ粉砕の前または後のいずれかで、種々の形態において、多くの賦形剤と共に調製することができる。かかる処方の例を下記する。
【０５６６】
実施例７６６：吸入処方
本発明の組合せに用いるＣＢ２モジュレーターおよびＰＤＥ４阻害剤（１ｍｇ〜１００ｍｇ）を、使用あたりの所望の薬剤量をデリバリーする計量吸入器によりエアロゾル化する。
【０５６７】
実施例７６７：錠剤処方
【表７２】
2007520538.tif 000116
【０５６８】
錠剤処方の手法：
成分１、２、３および４を適当なミキサー／ブレンダー中で混合する。該混合物に十分量の水を何回かに分けて加え、各添加の後に注意深く混合し、その塊を湿潤顆粒に変えることができるような粘稠度になるまで加える。該湿潤塊をＮｏ．８メッシュ（２．３８ｍｍ）スクリーンを用いる振動造粒機に通すことによって顆粒に変える。ついで、該湿潤顆粒を乾燥機中１４０°Ｆ（６０℃）で乾燥するまで乾燥させる。該乾燥顆粒を成分番号５を用いて潤滑化し、潤滑化した顆粒を適当な錠剤成型機で圧縮する。
【０５６９】
実施例７６８：非経口処方
非経口投与用の医薬組成物は、適量のＣＢ２モジュレーターおよびＰＤＥ４阻害剤をポリエチレングリコール中に加熱しながら溶解することによって調製する。該溶液を次いで、注射用水Ｐｈ Ｅｕｒ．（１００ｍｌまで）で希釈する。該溶液をついで、０．２２ミクロン膜フィルターでのろ過によって滅菌し、滅菌容器中に密閉する。
【国際調査報告】
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