(57)【要約】  薬剤の溶解度を高くする薬剤中心部組成物を用いることで薬剤の制御送達を向上させた投薬形態物およびデバイスを記述する。本発明は、高投薬量の難溶性薬剤を日に１回の投与で飲み込むに便利な経口薬剤送達システムとして送達する手段を提供するものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
低溶解度の治療薬、構成用重合体担体、およびステアリン酸ポリオキシル、ポロキサマー、糖エステル界面活性剤またはこれらの混合物から選択される可溶化用界面活性剤を含んで成る放出制御治療用組成物。
【請求項２】
低溶解度の治療薬、構成用重合体担体、および高投薬量の前記治療薬を放出させるに適合していてステアリン酸ポリオキシル、ポロキサマー、糖エステル界面活性剤またはこれらの混合物から選択される可溶化用界面活性剤を含んで成る放出制御治療用組成物。
【請求項３】
前記治療薬が約１μｇから７５０ｍｇの範囲の量で存在する請求項２記載の組成物。
【請求項４】
前記治療薬が約１０ｍｇから約２５０ｍｇの範囲の量で存在する請求項２記載の組成物。
【請求項５】
前記治療薬が約２５ｍｇから約４００ｍｇの範囲の量で存在する請求項２記載の組成物。
【請求項６】
前記治療薬が示す水溶解度が約１μｇ／ｍｌ未満である請求項２記載の組成物。
【請求項７】
前記治療薬が示す水溶解度が約１μｇ／ｍｌから約１００ｍｇ／ｍｌの範囲である請求項２記載の組成物。
【請求項８】
前記治療薬が示す水溶解度が約１μｇ／ｍｌから約５０ｍｇ／ｍｌの範囲である請求項７記載の組成物。
【請求項９】
前記構成用重合体の量が該組成物の約１から８０重量％の範囲である請求項２記載の組成物。
【請求項１０】
前記構成用重合体の量が該組成物の約５から５０重量％の範囲である請求項９記載の組成物。
【請求項１１】
前記構成用重合体の量が該組成物の約５から１５重量％の範囲である請求項１０記載の組成物。
【請求項１２】
前記構成用重合体が約１００，０００から３００，０００の分子量を有するポリエチレンオキサイドである請求項２記載の組成物。
【請求項１３】
前記可溶化用界面活性剤がステアリン酸ポリオキシル４０、ステアリン酸ポリオキシル５０、ステアリン酸ポリオキシル１００、ジステアリン酸ポリオキシル１２、ジステアリン酸ポリオキシル３２、ジステアリン酸ポリオキシル１５０またはこれらの混合物である請求項２記載の組成物。
【請求項１４】
前記糖エステル界面活性剤が糖脂肪酸モノエステル、糖脂肪酸ジエステルまたはこれらの混合物である請求項２記載の組成物。
【請求項１５】
前記糖エステル界面活性剤が糖単位を少なくとも１単位含有する請求項２記載の組成物。
【請求項１６】
前記糖脂肪酸モノエステル、糖脂肪酸ジエステルまたは両方がスクロースを含んで成る
請求項１４記載の組成物。
【請求項１７】
前記可溶化用界面活性剤が直径が約５０ミクロン未満の名目上粒径を有する微粉化形態である請求項２記載の組成物。
【請求項１８】
前記治療薬が直径が約５０ミクロン未満の名目上粒径を有する微粉化形態である請求項２記載の組成物。
【請求項１９】
前記糖脂肪酸モノエステル、糖脂肪酸ジエステルまたは両方が炭素原子数が６から２４の脂肪酸を含んで成る請求項１４記載の組成物。
【請求項２０】
前記可溶化用界面活性剤の量が該組成物の約１から５０重量％の範囲である請求項２記載の組成物。
【請求項２１】
前記可溶化用界面活性剤の量が該組成物の約１から４０重量％の範囲である請求項１２記載の組成物。
【請求項２２】
前記治療薬がトピラメートまたはこれの塩もしくは誘導体である請求項２記載の組成物。
【請求項２３】
低溶解度の治療薬、構成用重合体、および前記治療薬を長時間に渡って放出させるに適合していてステアリン酸ポリオキシル、ポロキサマー、糖エステル界面活性剤またはこれらの混合物から選択される可溶化用界面活性剤を含んで成る組成物。
【請求項２４】
前記低溶解度の治療薬が約１μｇから７５０ｍｇの範囲の量で存在する請求項２３記載の組成物。
【請求項２５】
前記低溶解度の治療薬が約１０ｍｇから約２５０ｍｇの範囲の量で存在する請求項２４記載の組成物。
【請求項２６】
前記低溶解度の治療薬が約２５ｍｇから約４００ｍｇの範囲の量で存在する請求項２５記載の組成物。
【請求項２７】
前記低溶解度の治療薬が示す水溶解度が約１μｇ／ｍｌ未満である請求項２３記載の組成物。
【請求項２８】
前記低溶解度の治療薬が示す水溶解度が約１μｇ／ｍｌから約１００ｍｇ／ｍｌの範囲である請求項２３記載の組成物。
【請求項２９】
前記低溶解度の治療薬が示す水溶解度が約１μｇ／ｍｌから約５０ｍｇ／ｍｌの範囲である請求項２８記載の組成物。
【請求項３０】
前記構成用重合体の量が該組成物の約１から８０重量％の範囲である請求項２３記載の組成物。
【請求項３１】
前記構成用重合体の量が該組成物の約５から５０重量％の範囲である請求項３０記載の組成物。
【請求項３２】
前記構成用重合体の量が該組成物の約５から１５重量％の範囲である請求項３１記載の組成物。
【請求項３３】
前記構成用重合体が約１００，０００から３００，０００の分子量を有するポリエチレンオキサイドである請求項２３記載の組成物。
【請求項３４】
前記可溶化用界面活性剤がステアリン酸ポリオキシル４０、ステアリン酸ポリオキシル５０、ステアリン酸ポリオキシル１００、ジステアリン酸ポリオキシル１２、ジステアリン酸ポリオキシル３２、ジステアリン酸ポリオキシル１５０またはこれらの混合物である請求項２３記載の組成物。
【請求項３５】
前記糖エステル界面活性剤が糖脂肪酸モノエステル、糖脂肪酸ジエステルまたはこれらの混合物である請求項２３記載の組成物。
【請求項３６】
前記糖エステル界面活性剤が糖単位を少なくとも１単位含有する請求項２３記載の組成物。
【請求項３７】
前記糖脂肪酸モノエステル、糖脂肪酸ジエステルまたは両方がスクロースを含んで成る請求項３５記載の組成物。
【請求項３８】
前記糖脂肪酸モノエステル、糖脂肪酸ジエステルまたは両方が炭素原子数が６から２４の脂肪酸を含んで成る請求項３５記載の組成物。
【請求項３９】
前記可溶化用界面活性剤の量が該組成物の約１から５０重量％の範囲である請求項２３記載の組成物。
【請求項４０】
前記可溶化用界面活性剤の量が該組成物の約１から４０重量％の範囲である請求項３９記載の組成物。
【請求項４１】
前記低溶解度の治療薬がトピラメートまたはこれの塩もしくは誘導体である請求項２３記載の組成物。
【請求項４２】
前記低溶解度の治療薬を約１時間から約２４時間の範囲の時間に渡って放出する請求項２３記載の組成物。
【請求項４３】
低溶解度の治療薬、構成用重合体、およびステアリン酸ポリオキシル、ポロキサマー、糖エステル界面活性剤またはこれらの混合物から選択される可溶化用界面活性剤を含んで成っていて固体状である組成物。
【請求項４４】
低溶解度の治療薬、構成用重合体、および前記治療薬の溶解度を高くするに適合していてステアリン酸ポリオキシル、ポロキサマー、糖エステル界面活性剤またはこれらの混合物から選択される可溶化用界面活性剤を含んで成る放出制御薬剤組成物。
【請求項４５】
低溶解度の治療薬、構成用重合体、およびステアリン酸ポリオキシル、ポロキサマー、糖エステル界面活性剤またはこれらの混合物から選択される可溶化用界面活性剤を含んで成る治療用組成物の放出制御に適した投薬形態物。
【請求項４６】
マトリックスシステムである請求項４５記載の投薬形態物。
【請求項４７】
浸透圧システムである請求項４５記載の投薬形態物。
【請求項４８】
日に１回投与するに適合した請求項４５記載の投薬形態物。
【請求項４９】
高投薬量の前記治療薬を放出するに適合した請求項４５記載の投薬形態物。
【請求項５０】
前記治療薬の高投薬量が前記治療用組成物の約２０から約９０重量％の範囲である請求項４９記載の投薬形態物。
【請求項５１】
前記治療薬の高投薬量が前記治療用組成物の約３０から約４０重量％の範囲である請求項５０記載の投薬形態物。
【請求項５２】
前記治療薬がトピラメートまたはこれの塩もしくは誘導体から選択される請求項４５記載の投薬形態物。
【請求項５３】
治療薬を日に１回投与するに適した放出制御経口投薬形態物であって、
ａ．  ｉ．  低溶解度の治療薬、
ｉｉ．  構成用重合体、
ｉｉｉ．  ステアリン酸ポリオキシル、ポロキサマー、糖エステル界面活性剤またはこれらの混合物から選択される可溶化用界面活性剤、
を含んで成る中心部、
ｂ．  前記中心部を取り囲む半透膜、および
ｃ．  前記治療薬を環境に放出するように前記半透膜を貫通して前記中心部に通じている出口開口部、
を含んで成っていて前記治療薬を長時間に渡って放出する、上記の放出制御経口投薬形態物。
【請求項５４】
前記治療薬を実質的にゼロ次の放出速度または実質的に上昇する放出速度で放出するに適合した請求項５３記載の放出制御経口投薬形態物。
【請求項５５】
前記治療薬を脈動放出プロファイルまたは遅延後に脈動放出プロファイルで放出するに適合した請求項５３記載の放出制御経口投薬形態物。
【請求項５６】
前記治療薬を遅延後に放出する請求項５４記載の放出制御経口投薬形態物。
【請求項５７】
前記治療薬がトピラメートまたはこれの塩もしくは誘導体である請求項５３記載の放出制御経口投薬形態物。
【請求項５８】
請求項５３記載の投薬形態物を被験体に経口投与することを含んで成る低溶解度の治療薬を高投薬量で送達する方法。
【請求項５９】
請求項５３記載の投薬形態物を被験体に経口投与することを含んで成る難溶性の治療薬が示す生体利用度を向上させる方法。
【請求項６０】
前記治療薬がトピラメートまたはこれの塩もしくは誘導体である請求項５８または５９記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は薬剤の制御送達（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ）および方法、投薬形態物（ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ）およびデバイス（ｄｅｖｉｃｅｓ）に関する。詳細には、本発明は、薬剤の溶解度を高くする組成物を用いて薬剤の制御送達を向上させる方法、投薬形態物およびデバイスに向けたものである。本発明は、難溶性の薬剤を飲み込むに便利な固体状投薬形態システムとして高投薬量で送達する手段を提供するものである。
【背景技術】
【０００２】
本技術には薬剤の制御放出に適した投薬形態物の記述が数多く存在する。特定の薬剤を送達するに適した持続放出投薬形態物がいろいろ知られてはいるが、そのような投薬形態物を用いて必ずしも全ての薬剤を適切に送達することができるとは限らない、と言うのは、溶解性、代謝過程、吸収および他の物理、化学および生理学的要因が当該薬剤および送達様式に特有であり得るからである。
【０００３】
難溶性の薬剤が組み込まれている投薬形態物も同様に放出制御送達技術にとって主要な難題であり、それには投薬形態物の薬剤充填量を高くすることが含まれる。このように、そのようにサイズが大きいシステムは患者がそれを飲み込むのを嫌がるか或は飲み込むことができない傾向がある。
【０００４】
膨張性層の作用によって薬剤組成物をスラリー、懸濁液または溶液として小さい出口開口部から送達するデバイスが特許文献１、２、３、４、５、６、７および８に記述されている。典型的なデバイスには、膨張性圧力層（ｅｘｐａｎｄａｂｌｅ  ｐｕｓｈ  ｌａｙｅｒ）と薬剤層を含んで成る錠剤が含まれ、前記錠剤は送達用開口部を有する半透膜で取り巻かれている。ある場合には、前記錠剤に、当該薬剤組成物が使用環境に放出されるのを遅らせるサブコート（ｓｕｂｃｏａｔ）を与えている。
【０００５】
膨張性層の作用によって薬剤組成物を大きな出口開口部から乾燥状態で送達するデバイスが特許文献９、１０、１１および１２に記述されている。これらの文献には、有益な薬剤を使用環境に送達するに適したディスペンサー（ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ）が記述されており、それは半透性壁を含有し、この半透性壁は、この壁で形成されている区分室から乾燥した薬剤層組成物を押し出す膨張性材料の層を含有する。前記デバイスの中の出口開口部の直径は前記壁で形成されている区分室の内径と実質的に同じである。そのようなデバイスでは、前記薬剤層組成物の実質的な領域が使用環境に露出しており、その結果として、放出性能がそのような環境の中の撹拌条件にさらされる可能性がある。
【０００６】
他の同様なデバイスは薬剤が入っている個別の錠剤を経時的に制御された速度で放出することで薬剤を送達するデバイスである（特許文献１３、１４、１５、１６、１７、１８および１９）。
【０００７】
他のデバイスは、制御された速度で経時的に放出される液状の薬剤配合物を組み込むことで低溶解度の薬剤を送達するように試みられたデバイスである。そのようなデバイスは特許文献２０、２１、２２、２３に開示されている。しかしながら、そのような液状の浸透圧性送達システムは液状配合物中の薬剤濃度、従って有効薬剤充填率が限られており、その結果として、もたらされる送達システムの大きさが受け入れられないほど大きくなる可能性がある。
【０００８】
更に別の送達システムは液状担体を用いてタイニータイムピル（ｔｉｎｙ  ｔｉｍｅ  ｐｉｌｌｓ）を送達するシステムであり、そのようなシステムでは前記タイニータイムピルを前記液状担体の中に懸濁させている。そのようなデバイスは特許文献２４、２５に開示されている。そのような懸濁液では、治療量の薬剤を体積測量装置、例えばメスシリンダーまたは測量用スプーンなどを用いて分与する必要があることから、分与過程が面倒でありかつ投与すべき患者にとって不便であり得る。
【０００９】
薬剤組成物を大きな送達用開口部に通して使用環境に乾燥状態で送達する投薬形態物は薬剤を長時間に渡って適切に放出し得るが、薬剤層が液が多様に乱れる使用環境、例えば上部胃腸管などにさらされると結果として薬剤の放出が撹拌の度合に依存する可能性があることから、ある場合には、制御が困難である。その上、そのようにバルク水が充分な量では存在しない半固体状の環境、例えば胃腸管の下方結腸環境などに乾燥状態で送達する投薬形態物は、その乾燥状態で分与すべき薬剤組成物をその環境の中に遊離させるのは困難であり得る、と言うのは、そのように固体含有量が高い組成物は大きな出口の所で投薬形態物に粘着する傾向があるからである。従って、圧力層の膨張率を制御することで薬剤が計量可能な良好に水和したスラリーまたは懸濁液として放出されるようにすることに加えて本発明に従うように投薬形態物の中の出口開口部の大きさを小さくすることで局所的な撹拌条件が送達性能に対して示す影響を最小限にするのが有利であり得る。
【００１０】
この上に記述した投薬形態物は治療薬をほぼゼロ時の放出速度で送達するものである。最近、特定の薬剤をおおよそ上昇する放出速度で送達する投薬形態物、例えばＡＬＺＡ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのＣｏｎｃｅｒｔａ（商標）メチルフェニデート製品などが開示された［特許文献２６、２７および２８］。そのような開示された投薬形態物は、薬剤の送達速度が経時的に高くなるように各薬剤層中の薬剤濃度が順次高くなって行く複数の薬剤層の使用を伴う。そのような多層錠剤構成は本技術分野の大きな進展に相当するが、そのようなデバイスもまた難溶性薬剤を送達する能力に限界があり、特にそのような薬剤を相対的に多い投薬量にして患者が飲み込むのを受け入れることができる大きさにすることに関して限界がある。
【００１１】
従って、高投薬量の難溶性薬剤化合物を飲み込む必要がある患者にとって便利でありかつ飲み込むことを多様な送達様式で可能にする送達手段が危機的に求められているままである。そのような要求には、投薬と投薬の間の時間を長くし、好適には投薬回数を日に２回、最も好適には日に１回の投薬療法が得られるように活性薬剤の溶解度を高くすることによって薬剤化合物を長時間に渡って制御放出させることを可能にする有効な投薬方法、投薬形態物およびデバイスが含まれる。そのような投薬形態物に、好適には、送達すべき治療薬がほぼゼロ次の放出速度でか、上昇する放出速度でか或は他の適切な複合型送達速度様式で送達されるようにする任意選択を持たせるべきである。
【特許文献１】米国特許第５，６３３，０１１号
【特許文献２】米国特許第５，１９０，７６５号
【特許文献３】米国特許第５，２５２，３３８号
【特許文献４】米国特許第５，６２０，７０５号
【特許文献５】米国特許第４，９３１，２８５号
【特許文献６】米国特許第５，００６，３４６号
【特許文献７】米国特許第５，０２４，８４２号
【特許文献８】米国特許第５，１６０，７４３号
【特許文献９】米国特許第４，８９２，７７８号
【特許文献１０】米国特許第４，９１５，９４９号
【特許文献１１】米国特許第４，９４０，４６５号
【特許文献１２】米国特許第５，０２３，０８８号
【特許文献１３】米国特許第５，９３８，６５４号
【特許文献１４】米国特許第４，９５７，４９４号
【特許文献１５】米国特許第５，０２３，０８８号
【特許文献１６】米国特許第５，１１０，５９７号
【特許文献１７】米国特許第５，３４０，５９０号
【特許文献１８】米国特許第４，８２４，６７５号
【特許文献１９】米国特許第５，３９１，３８１号
【特許文献２０】米国特許第４，１１１，２０１号
【特許文献２１】米国特許第５，３２４，２８０号
【特許文献２２】米国特許第５，４１３，６７２号
【特許文献２３】米国特許第６，１７４，５４７号
【特許文献２４】米国特許第４，８５３，２２９号
【特許文献２５】米国特許第４，９６１，９３２号
【特許文献２６】ＰＣＴ  公開出願番号ＵＳ  ９９／１１９２０  （ＷＯ  ９／６２４９６）
【特許文献２７】ＰＣＴ  公開出願番号ＵＳ  ９７／１３８１６  （ＷＯ  ９８／０６３８０）
【特許文献２８】ＰＣＴ  公開出願番号ＵＳ  ９７／１６５９９  （ＷＯ  ９８／１４１６８）
【発明の開示】
【００１２】
発明の要約
本発明は、予想外に、高投薬量の難溶性薬剤化合物を好適には日に１回の投与で長時間に渡って制御送達するに適した薬剤中心部組成物（投薬形態物および方法の両方に適した）を提供するものである。そのような薬剤中心部組成物に下記の３種類の主成分を用いることで前記を達成する：治療薬、構成用重合体担体および可溶化用界面活性剤。
【００１３】
本発明は、便利な単一の経口投薬形態物を用いた日に１回の投与で治療効果が２４時間に及ぶことを可能にする投薬形態物用の新規な薬剤中心部組成物に向けたものである。本投薬形態物は、薬剤を制御された速度で放出する薬剤中心部組成物を用いて治療薬を日に１回の投与で約２４時間に及んで放出するものである。
【００１４】
本発明は、薬剤の種類および濃度そして可溶化用界面活性剤の種類および濃度に応じて、放出速度をゼロ次から上昇する速度および他の複合型の範囲に渡って適合させることを可能にするものである。
【００１５】
本発明は、更に、浸透圧性送達システムおよび浸食性と非浸食性の両方のマトリックス錠剤の両方に適用可能である。
【００１６】
本発明の薬剤中心部組成物は、更に、難溶性薬剤が胃腸管、特に結腸領域で示す吸収度を高くすることで当該治療薬が示す生体利用度も向上させ得る（さもなければ、そのような難溶性薬剤はバルク水が前記薬剤を充分に溶解させるに充分な量で存在しないことが理由で吸収されないであろう）。本薬剤中心部組成物は、更に、前記界面活性剤が生物学的膜に作用することで当該薬剤が胃腸管の粘膜内層を透過する度合も高くし得る。
【００１７】
本発明を具体化することで半透膜が少なくとも１番目の薬剤中心部組成物層［治療薬および賦形剤を含有］と２番目の膨張性層（圧力層と呼ぶ）［浸透圧剤を含有するが、治療薬を含有しない］を含有する２層もしくは多層中心部を取り囲むようにすることができる。活性薬剤が環境に放出され得るように錠剤の薬剤層末端部に膜を貫通する開口部を開ける。
【００１８】
胃腸（ＧＩ）管の水性環境の中では水が前記膜を制御された速度で通って入り込む。それによって前記圧力層が膨潤しかつ前記薬剤中心部組成物層１層または２層以上が水和を受けて粘性があるが変形し得る塊を形成する。その圧力層が膨張して前記薬剤層を押し、それによってそれが前記開口部を通って押し出される。水が胃腸管から本送達システムの中に入り込むにつれて前記薬剤層組成物が前記膜の中の開口部を通って本システムから長時間に渡って出て行く。薬剤放出が終了した時点で、本送達システムに含まれる生物学的に不活性な構成要素は錠剤の殻として排泄される。
【００１９】
本発明を具体化して、また、少なくとも１番目の薬剤中心部組成物層（治療薬を含有）と構成用重合体担体と可溶化用界面活性剤を含有するマトリックス錠剤送達システムを生じさせることも可能である。
【００２０】
本発明は、１つの面において、放出を制御された放出速度で長時間に渡って起こさせるに適した持続放出投薬形態物用の薬剤中心部組成物を包含する。
【００２１】
別の面において、本発明は、当該化合物を制御された放出速度で長時間に渡って放出するに適した薬剤中心部組成物を有する投薬形態物を製造する目的で個々の種類の薬剤と対にするに適した種類の界面活性剤を同定する方法を包含する。
【００２２】
更に別の面において、本発明は、治療薬の投与に反応する被験体における病気を治療する方法を包含し、この方法は、前記被験体に当該化合物を制御された放出速度で長時間に渡って放出するに適した薬剤中心部組成物を有する投薬形態物を経口投与することを含んで成る。そのような投薬形態物を好適には経口で日に１回投与する。
【００２３】
更に別の面において、本発明は、区分室を限定している壁［この壁はこの中に形成させ
たか或は形成され得る出口開口部を有しかつこの壁の少なくとも一部は半透性である］；前記区分室の中に存在していて前記出口開口部から遠く離れた場所に位置しかつ前記壁の半透性部分と液伝達状態にある膨張性層；および前記区分室の中に存在していて前記出口開口部に隣接して位置する少なくとも１層の薬剤中心部組成物層［この薬剤層は治療薬、構成用重合体担体および界面活性剤を含んで成る］を含んで成る投薬形態物用の薬剤中心部組成物を包含する。
【００２４】
従来技術では、高投薬量の難溶性薬剤を２４時間に渡る１日に１回の投与で２４時間に渡って有効な治療をもたらす本明細書で請求する如き単一の放出制御投薬形態物にすることも固体状の治療組成物にすることもできないと考えられていた。従来技術では、構成用重合体担体と固体状界面活性剤を含んで成る固体状の投薬形態物も治療組成物も得ることができないと考えられている。
【００２５】
従来技術では、構成用重合体担体と界面活性剤を用いて固体状投薬形態物用の薬剤中心部組成物を配合することは明らかに成されていない。例えば、界面活性剤は液状の薬剤送達システムで湿潤剤、薬剤可溶化剤、溶融可能担体として、経口投与用ゲルカプセルに入れる油状の液体充填材、注射用の非経口液体、点眼薬、局所的軟膏、軟膏、ローションおよびクリーム、座薬、および肺および鼻用スプレーなどで使用可能であることは良く知られている。界面活性剤は物理的および化学的特性が反対である相反する極性親水性部分と非極性疎水性部分を含んで成る両性分子構造を有することで凝集特性が劣ることは良く知られている。従って、界面活性剤はこの上に示した用途に限られていた、と言うのは、そのような界面活性剤が室温の時の物理的形態は液体、ペーストまたは脆い固体であるが、そのような物理的形態および特性は製造および実際の使用に充分な耐久性を示す圧縮された固体状錠剤に入れる構成要素としての使用には受け入れられないとして幅広く認識されている。そのような物性が理由で界面活性剤を固体状投薬形態で用いることは遠ざけられていたことから、本発明でそれらを具体的に用いることは自明のことではない。
【００２６】
本発明の薬剤中心部組成物は界面活性剤と構成用重合体の組み合わせを具体化したものであり、ここでは、前記構成用重合体をこれが乾燥状態の固体状薬剤中心部に構造的一体性を与えかつ投薬形態物が機能を果たしている間の湿った状態で構造粘性を与える二重の役割を果たさせる目的で存在させる。そのような構造粘性は、本送達システムが機能を果たしている間に機能的ヒドロゲルが生成する結果として発生する。その構成用重合体は、極性のある水分子と自由に相互作用して構造粘性を示す塊（分散および溶解している薬剤を投薬形態物から輸送可能な塊として有効に懸濁させかつ導くに必要な充分な粘度を持つ）を形成する極性のある親水性重合体を含んで成る。そのようなヒドロゲルを生じさせるには、使用環境から送達システムの中に入って来る水分子と一緒に広範な水素結合を形成する必要がある。しかしながら、界面活性剤は水分子が互いに示す水素結合の吸引力を低くし、そのような界面活性剤の特性が理由で、構成用ヒドロゲル重合体をそのような極性のある水分子と相互作用させて三次元的構造粘性を示す塊を生じさせる必要がある時には界面活性剤をそれと組み合わせて使用することが遠ざけられていたことは良く知られている。
【００２７】
この上に示した提示が理由で、固体状投薬形態物用の薬剤中心部組成物が緊急的に求められておりかつ通常の固体状浸透圧性投薬形態物および放出制御マトリックス形態物（錠剤およびカプセルを包含）の欠点を克服した治療用組成物が緊急的に求められている。そのような通常の投薬形態物は、難溶性の薬剤が高投薬量の時には長時間に渡って投薬量が安定な最適な薬剤療法をもたらすものではない。
【００２８】
溶解度が低い治療薬を高投薬量で送達しようとする時、従来技術では、投薬形態物を複数に分割して１日に２回以上送達することが行われているが、このことはそれ自身、単一
の投薬形態物を日に１回投与することによる制御および持続的治療ではない。そのような従来技術の薬剤投与様式が理由で、溶解度が低い治療薬を従来技術の複数回に渡る投薬を行わなくても一定した治療が得られるように高投薬量で長時間に渡って制御された投薬速度で投与することを可能にする投薬形態物および治療組成物が求められている。
【００２９】
本図および明細書において、関連した図の中の同様な部分を同様な番号で示す。本明細書の上および本図の説明ばかりでなくそれらの態様に現れる用語を本開示の別の場所で更に記述する。
【００３０】
発明の詳細な説明
本明細書に示す下記の定義、図および好例の開示を参考にすることで本発明が最良に理解されるであろう。
【００３１】
定義
本発明を詳細に説明する前に、特に明記しない限り、本発明を具体的な薬剤、界面活性剤、重合体などに限定するものでなく、このように、本発明は多様であり得ると理解されるべきである。また、本明細書で用いる用語は個々の態様を単に記述する目的で用いるものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものでないことも理解されるべきである。
【００３２】
本明細書および請求項で用いる如き単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、本文で明らかに違うと示さない限り、複数指示対象を包含することを注目すべきである。従って、例えば「界面活性剤」を言及する場合、これは２種以上の界面活性剤を包含し、「薬剤」を言及する場合、これは２種以上の薬剤を包含する、等々。
【００３３】
ある範囲の値を示す場合、本文で明らかに違うと示さない限り、その範囲の上限と下限の間の値の各々（下限単位の１／１０に及ぶ）およびその範囲内に入る如何なる他の示す値も間の値も本発明の範囲内に包含されると理解する。それらの狭い方の範囲の上限および下限は独立してその狭い方の範囲内に含まれ、それらもまた本発明の範囲内に包含されるが、それは、その示した範囲内の具体的に排除した限界のいずれにも従う。その示した範囲に前記限界の中の一方または両方を含める場合、その含めた限界の中のいずれかまたは両方を排除した範囲もまた本発明に含まれる。
【００３４】
「投薬形態物」は、活性薬剤、例えばトピラメートまたはこれの薬学的に受け入れられる酸付加塩など、構成用重合体、可溶化用界面活性剤を含んで成る薬剤組成物またはデバイスを意味し、この組成物またはデバイスは、場合により、活性のある薬剤の製造および送達で用いられる不活性な材料、即ち薬学的に受け入れられる賦形剤、例えば崩壊剤、結合剤、希釈剤、滑剤、安定剤、抗酸化剤、浸透圧剤、着色剤、可塑剤、コーティングなどを含有していてもよい。
【００３５】
「活性薬剤」、「薬剤」または「治療薬」は、治療特性を有する薬剤（ａｇｅｎｔ）、薬剤（ｄｒｕｇ）もしくは化合物またはこれの薬学的に受け入れられる酸付加塩を意味する。
【００３６】
「薬学的に受け入れられる酸付加塩」または「薬学的に受け入れられる塩」を本明細書で互換的に用いるが、これらは、アニオンが当該塩の毒性にも薬理学的活性にも有意には貢献しない塩を意味し、このように、それらは当該化合物のベース（ｂａｓｅｓ）の薬理学的相当物である。塩を生じさせる目的で用いるに有用な薬学的に受け入れられる酸の例には、これらに限定するものでないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、クエン酸、こはく酸、酒石酸、マレイン酸、酢酸、安息香酸、マンデル酸、燐酸、硝酸、粘液酸、イセ
チオン酸、パルミチン酸などが含まれる。
【００３７】
「難溶性」および「低溶解度」は、可溶化用界面活性剤が存在しない時の混ぜ物無しの治療薬が水中で示す溶解度が１ミリリットル当たり１００ミリグラム以下であることを意味する。水溶解度の測定では、水を掻き混ぜまたは撹拌しながら温度が３７℃の恒温浴の中に維持しつつこれに当該治療薬を溶解状態と未溶解状態の間の平衡が確立されかつ溶解した薬剤の濃度が一定になるまで添加することを通して測定を実施する。次に、その結果として活性薬剤で飽和状態になった溶液を濾過、典型的には０．８ミクロンのＭｉｌｌｉｐｏｒｅフィルターに通して加圧下で濾過し、そして適切な分析方法（重量分析、紫外分光光度法、屈折率、屈折率クロマトグラフィーなどを包含）のいずれかで溶液中の濃度を測定する。
【００３８】
「持続放出」は、環境への活性薬剤の前以て決めておいた連続放出が長時間に渡ることを意味する。
【００３９】
表現「出口」、「出口開口部」、「送達用開口部」または「薬剤送達用開口部」、そして他の同様な表現を本明細書で用いる可能性があるが、それらには、通路、隙間、開口部および穴から成る群から選択される員が含まれる。この表現には、また、生じさせておいた開口部、または出口開口部が生じるように物質または重合体で出来ている外側壁が浸食、溶解または滲出を起こすことで生じ得る開口部が含まれる。
【００４０】
薬剤「放出速度」は、１投薬形態物から単位時間当たりに放出される薬剤の量、例えば１時間当たりに放出される薬剤のミリグラム（ｍｇ／時）などを指す。薬剤投薬形態物が示す薬剤放出速度の測定を典型的にはインビトロ薬剤放出速度として行う、即ち適切な条件下の適切な流体の中で当該投薬形態物から単位時間当たりに放出される薬剤量を測定する。本明細書に記述する実施例で用いる溶解試験では、投薬形態物をＵＳＰ  Ｔｙｐｅ  ＶＩＩの浴インデクサー（ｉｎｄｅｘｅｒ）に取り付けられている金属コイルもしくは金属ケージ製サンプルホルダーの中に入れて、それを３７℃の恒温水浴に入れることで測定を実施した。放出速度用溶液を一定分量でクロマトグラフィー装置に注入することで、試験間隔中に放出された薬剤の量を量化する。
【００４１】
「放出速度検定」は、ＵＳＰ  Ｔｙｐｅ  ＶＩＩ間隔放出装置（ｉｎｔｅｒｖａｌ  ｒｅｌｅａｓｅ  ａｐｐａｒａｔｕｓ）を用いて試験した時に当該投薬形態物からある化合物が放出される速度を測定するに適するように標準化した検定を意味する。この検定では一般的に受け入れられる手順に従って相当する等級の試薬を代わりに用いてもよいと理解する。
【００４２】
「投与後」特定時間の時に得た薬剤放出速度を本明細書で用いる場合、これは、特に明記しない限り、適切な溶解試験を実施してから特定時間の時に得たインビトロ薬剤放出速度を指す。ある投薬形態物の中の薬剤の指定パーセントが放出された時の時間を「Ｔｘ」値として表すことができ、ここで、「Ｘ」は、放出された薬剤のパーセントである。例えば、投薬形態物から放出される薬剤を評価する時に通常用いられる標準的測定は、当該投薬形態物の中の薬剤の７０％が放出された時の時間である。その測定値を当該投薬形態物が示す「Ｔ７０」と呼ぶ。
【００４３】
「即効型投薬形態物」は、投与後に薬剤を短い時間内、即ち一般に数分から約１時間の範囲内で実質的に完全に放出する投薬形態物を指す。
【００４４】
「持続放出投薬形態物」は、薬剤を多数時間に渡って実質的に連続的に放出する投薬形態物を意味する。本発明に従う持続放出投薬形態物が示すＴ７０値は少なくとも約８から
２０時間、好適には１５から１８時間、より好適には約１７時間以上である。本投薬形態物は薬剤を少なくとも約８時間、好適には１２時間以上、より好適には１６−２０時間以上の持続時間に渡って連続的に放出する。
【００４５】
本発明に従う投薬形態物が示す治療薬の制御された放出速度は持続放出時間内の長時間に渡る。放出速度には脈動放出、上昇する放出速度およびゼロ次の放出が含まれ得るが、それらは遅延を伴うか或は伴わない。
【００４６】
「均一放出速度」または「ゼロ次放出速度」は、中心部から１時間当たりに放出される平均速度をＵＳＰ  Ｔｙｐｅ  ＶＩＩ間隔放出装置を用いて測定した時に先または後のいずれかの１時間当たりの平均放出速度から正または負に変動する度合が約３０％以内、好適には約２５％以内、最も好適には１０％以内であることを意味し、この場合の累積放出は約２５％から約７５％の範囲内である。
【００４７】
用語「実質的に上昇する放出速度」を本明細書で用いる場合、これは、特に明記しない限り、増分的単位時間当たりに分与される薬剤の量が長時間に渡って連続的に徐々に多くなることを意味する。好適には、薬剤の放出速度が時間の関数として一定（段階的ではなく）様式で高くなる。より好適には、上昇する放出速度は下記の如く特徴付け可能である。ある投薬形態物が示す放出速度を時間の関数として測定して、時間と対比させた薬剤放出％としてプロットするか、或は時間に対比させた薬剤放出量（ｍｇ）／時としてプロットする。上昇する放出速度は、間隔が２時間の間の平均速度（１時間当たりの薬剤のｍｇとして表す）を先行する間隔が２時間のそれと比較することを約４から約１２時間、好適には約４から約１８時間、より好適には約２時間から約１８時間実施した時にそれの方が高いことで特徴付けられる。そのように平均速度が上昇する度合は、好適には、如何なる２時間の間に送達される量も投薬量の３０％未満、より好適には、如何なる２時間の間に送達される量も投薬量の２５％未満であるように漸次的である。好適には、そのように上昇する放出速度を本投薬形態物の中の薬剤の少なくとも５０％、より好適には少なくとも７０％が放出されるまで維持する。
【００４８】
本明細書で用いる如き用語「脈動放出速度」は、放出される薬剤の量が時間の関数として急激に変化することを意味し、放出速度が高くなる毎に続いて放出速度が低下し、その結果として、放出される薬剤の量（ｍｇで表す）は個々の間隔またはパルス内で変化する。各パルス中に放出される薬剤の量は、パルスとパルスの間に放出される薬剤の量よりも約１０％から約２０００％多い可能性がある。パルス中に放出される薬剤の量の方がパルスとパルスの間に放出される薬剤の量よりも好適には少なくとも１０％多く、より好適には少なくとも約５０％多い。各パルスの長さは好適には０．５から２時間であり、パルスとパルスの間の間隔は少なくとも約１時間である。
【００４９】
「長時間」は、少なくとも約４時間、好適には６−８時間またはそれ以上、より好適には１０時間以上の連続した時間を意味する。例えば、本明細書に記述する典型的な浸透圧性投薬形態物は一般に投与後約２から約６時間以内に治療薬を均一放出速度で放出し始めそしてこの上で定義した如き均一な放出速度が当該薬剤の約２５％から少なくとも約７５％、好適には少なくとも約８５％が投薬形態物から放出されるまでの長時間継続する。その後のさらなる数時間に渡って治療薬の放出が継続して起こるが、その放出速度は一般に前記均一な放出速度よりいくらか遅い。
【００５０】
「Ｃ」は、ある被験体の血漿の中に存在する薬剤の濃度を意味し、これを一般に単位体積当たりの質量、典型的には１ミリリットル当たりのナノグラムで表す。便利さの目的で、この濃度を本明細書では「血漿中薬剤濃度」または「血漿中濃度」と呼ぶ可能性があるが、これに適切な体液または組織のいずれかで測定した薬剤濃度を包含させることを意図する。薬剤を投与した後の時間の単位として時間がいくらか経過した時の血漿中薬剤濃度をＣ９ｈまたはＣ２４ｈなどのようにＣｔｉｍｅとして表す。
【００５１】
「分子量」は、特に明記しない限り、１モル当たりのグラムの単位として表す数平均分子量を意味する。
【００５２】
「定常状態」は、ある被験体の血漿の中に存在する薬剤の量が長時間に渡って有意には変化しない状態を意味する。一定用量の投薬形態物を一定の投薬間隔で連続的に投与した後の薬剤蓄積パターンは最終的に「定常状態」を達成し、この状態では、血漿中濃度の最高値と血漿中濃度の最低値が各投薬間隔内で本質的に同じである。定常状態の最大（最高）血漿中薬剤濃度を本明細書で用いる場合、これをＣｍａｘとして表し、そして最小（最低）血漿中薬剤濃度をＣｍｉｎとして表す。薬剤投与後に定常状態の最高血漿中濃度および最低薬剤濃度が生じる時間をそれぞれＴｍａｘおよびＴｍｉｎとして表す。
【００５３】
本分野の技術者は、個々の被験体で得る血漿中薬剤濃度は薬剤の吸収、分布、代謝および排泄に影響を与える数多くの要因が患者間で多様であることが原因でいろいろであろうことを理解するであろう。この理由で、特に明記しない限り、本明細書では、血漿中薬剤濃度データを比較しそして投薬形態物のインビトロ溶解速度とインビボ血漿中薬剤濃度の間の関係を解析する目的である群の被験体から得た平均値を用いる。
【００５４】
「高薬剤充填量」は、当該投薬形態物の中の治療薬の薬剤充填効率を意味し、これには当該投薬形態物に含まれる薬剤層組成物錠剤中心部の２０重量％以上、好適には４０重量％以上が含まれる。
【００５５】
驚くべきことに、約１０から約２０時間、好適には１５から１８時間、より好適には約１７時間以上のＴ７０値を示しかつ高投薬量の低溶解度治療薬を長時間に渡って均一な放出速度で放出する薬剤中心部組成物が組み込まれている持続放出投薬形態物を製造することができることを見いだした。前記投薬形態物はこれを日に１回投与することで治療的に有効な定常状態の平均血漿中濃度をもたらし得る。
【００５６】
本明細書に記述する本発明の薬剤中心部組成物を組み込んだ典型的な持続放出投薬形態物、前記投薬形態物を製造する方法および前記投薬形態物を使用する方法は、経口投与に適した浸透圧性投薬形態物に向けたものである。しかしながら、本明細書に記述する如き浸透圧システムに加えて、本技術分野で公知の経口投薬形態物からの薬剤の持続放出を達成する他のアプローチも数多く存在する。そのようないろいろなアプローチには、例えば拡散システム、例えばリザバーデバイスおよびマトリックスデバイスなど、可溶化システム、例えばカプセル封じされた可溶化システム［例えば「タイニータイムピル」を包含］およびマトリックス可溶化システム、浸食性もしくは非浸食性マトリックスの使用ばかりでなく拡散／可溶化を組み合わせたシステム、そしてＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９９０版、１６２８−１６８５頁に記述されている如きイオン交換樹脂システムが含まれ得る。そのような他のアプローチに従って機能する治療薬投薬形態物も本請求の範囲に示す如き薬剤放出特徴が文字通りまたは等しくそのような投薬形態物を説明している度合で本請求の範囲内に包含させる。
【００５７】
浸透圧性投薬形態物では、一般に、少なくともある程度ではあるが液は自由に拡散させるが薬剤も浸透圧剤１種または２種以上（存在する場合）も自由には拡散させない半透膜によって形成されている区分室の中に液が入り込むのを推進する力を生じさせる目的で浸透圧を利用する。浸透圧システムの大きな利点は、働きがｐＨから独立していることで当該投薬形態物が胃腸管を通過してｐＨ値が有意に異なるいろいろな微細環境に遭遇しても働きが長時間に渡って浸透圧的に決められた速度で継続する点にある。そのような投薬形
態物の論評がＳａｎｔｕｓおよびＢａｋｅｒ著、「Ｏｓｍｏｔｉｃ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐａｔｅｎｔ  ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、３５（１９９５）、１−２１（引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）に見られる。特に、本出願の譲受人であるＡＬＺＡ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎが所有する下記の米国特許は浸透圧性投薬形態物に向けたものであり、これらは各々引用することによって全体が本明細書に組み入れられる：米国特許第３，８４５，７７０号、３，９１６，８９９号、３，９９５，６３１号、４，００８，７１９号、４，１１１，２０２号、４，１６０，０２０号、４，３２７，７２５号、４，５１９，８０１号、４，５７８，０７５号、４，６８１，５８３号、５，０１９，３９７号および５，１５６，８５０号。
【００５８】
図１は、本発明に従う持続放出浸透圧性投薬形態物の１つの形態を示す透視図である。投薬形態物１０は壁２０を含んで成っていて、前記壁２０が内部の区分室（図１には見られない）を取り囲みかつ封じ込めている。その内部区分室に薬剤中心部組成物を入れるが、前記薬剤中心部組成物は、以下により詳細に記述するように、治療薬またはこれの薬学的に受け入れられる酸付加塩を含んで成る。壁２０に薬剤送達用出口６０を少なくとも１個与え、その出口６０が内部の区分室を外部の使用環境とつなげている。従って、投薬形態物１０の経口摂取後、液が壁２０を通って入り込みそして治療薬が出口６０を通って放出される。
【００５９】
図１に示した好適な幾何学的態様は標準的な両凸円形錠剤を説明する態様であるが、そのような幾何形態には、カプセル形状のカプレット、楕円形、三角形および経口投与の目的で考案された他の形状も含まれ、それには口腔内または舌下投薬形態物が含まれ得る。
【００６０】
図２は図１の切欠図であり、これは、内部区分室１５に本明細書で薬剤層３０と呼ぶ単一構成要素層［液が入り込んだ時に送達され得る治療薬配合物が生じるように薬剤層３０の溶解度を高くしかつ液を外部の環境から壁２０に通して入り込ませる浸透圧活性勾配（ｏｓｍｏｔｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｇｒａｄｉｅｎｔ）が生じるに適するように選択した賦形剤と混ざり合っている状態の治療薬剤３１を含んで成る］が入っている本発明の態様を示す。以下により詳細に説明するように、そのような賦形剤には、本明細書で薬剤担体３２と呼ぶ適切な構成用重合体（水平の破線で示す）および本明細書で界面活性剤３３と呼ぶ適切な可溶化剤（垂直の破線で示す）が含まれる。
【００６１】
薬剤層３０の賦形剤には、更に、適切な滑剤３４および浸透圧活性剤であるオスマジェント（ｏｓｍａｇｅｎｔ）３５（記号「ｘ」で示す如き）および適切な結合剤３６も含まれ得る。
【００６２】
実施中、投薬形態物１０の経口摂取後、壁２０を横切る浸透圧活性勾配によって、胃腸管の水性液が壁２０を通って入り込むことで、送達可能な治療薬配合物、即ち溶液または懸濁液が前記内部区分室内に生じる。その送達可能になった薬剤配合物は液が前記内部区分室の中に入り込み続けるにつれて出口６０を通って放出される。薬剤配合物の放出が起こるにつれて液が入り込み続けることで継続した放出が推進される。このようにして、薬剤が長時間に渡って持続かつ連続様式で放出される。
【００６３】
図３は、内部区分室１５が２層構造配置を有する代替態様を伴う図１の切欠図である。この態様における内部区分室１５は、１番目の構成要素である薬剤層３０と２番目の構成要素である圧力層４０を有する圧縮された２層中心部を含有する。薬剤層３０は、図１の言及で上述したように、治療薬をこれが選択した賦形剤と混ざり合っている状態で含んで成る。
【００６４】
以下により詳細に記述するように、２番目の構成要素である圧力層４０は、浸透圧活性成分１種または２種以上を含有するが、活性治療薬は全く含有しない。圧力層４０の中の構成要素は、典型的に、オスマジェント４２および１種以上のオスモポリマー４１（比較的高い分子量を有していて液体が入り込んだ時に膨潤を示す）を含んで成る。圧力層４０にまた追加的賦形剤、例えば結合剤４３、滑剤４４、抗酸化剤４５および着色剤４６などを含有させることも可能である。そのような２番目の構成要素である層４０を本明細書では膨張性もしくは圧力層と呼ぶ、と言うのは、液が入り込むにつれてオスモポリマー１種または２種以上が膨張して１番目の構成要素である薬剤層に含まれる送達可能になった薬剤配合物に圧力をかけることで薬剤配合物が投薬形態物から放出されるようにするからである。
【００６５】
実施中、投薬形態物１０の経口摂取後、図３に示したように、壁２０を横切る浸透圧活性勾配によって、水性液が壁２０を通って入り込むことで、薬剤層３０が送達可能な配合物になると同時に圧力層４０の中のオスモポリマー１種または２種以上が膨張する。その送達可能になった薬剤層３０は液が内部区分室１５の中に入り込みそして圧力層４０が膨張し続けるにつれて出口６０を通って放出される。薬剤層３０の放出が起こるにつれて液が入り込み続けかつ圧力層が膨張し続けることで継続した放出が推進される。このようにして、治療薬が長時間に渡って持続かつ連続様式で放出される。
【００６６】
薬剤層３０は、図２および３の言及で記述したように、治療薬をこれが選択した賦形剤と混ざり合っている状態で含んで成る。圧力層４０は、図３の言及で記述したように、浸透圧活性成分１種または２種以上を含有するが、治療薬は全く含有しない。
【００６７】
本発明の薬剤層３０は、下記の３種類の成分で構成されている薬剤中心部組成物を含んで成る：薬学的に有効な量の治療薬剤３１またはこれの薬学的に受け入れられる塩、担体３２および可溶化用界面活性剤３３。
【００６８】
難溶性の治療薬剤には難溶性の治療薬または可溶治療薬の難溶性塩もしくは誘導体のいずれも含まれ得る。そのような難溶性の治療薬は特にアセノクマロール（ａｃｅｎｏｃｏｕｍａｒｏｌ）、アセタミノフェン（ａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ）、アセタゾラミンデ（ａｃｅｔａｚｏｌａｍｉｎｄｅ）、アセトフェナジン（ａｃｅｔｏｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、アシクロヴィル（ａｃｙｃｌｏｖｉｒ）、アルブテロール（ａｌｂｕｔｅｒｏｌ）、アロプリノール（ａｌｌｏｐｕｒｉｎｏｌ）、アプラゾラム（ａｐｒａｚｏｌａｍ）、アルテプレース（ａｌｔｅｐｌａｓｅ）、アマンチジン（ａｍａｎｔｉｄｉｎｅ）、アミノピリン（ａｍｉｎｏｐｙｒｉｎｅ）、アミロリド（ａｍｉｌｏｒｉｄｅ）、アミオダロン（ａｍｉｏｄａｒｏｎｅ）、アミトリプチリン（ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、アンロジピン（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ）、アモキサピン（ａｍｏｘａｐｉｎｅ）、アモキシシリン（ａｍｏｘｉｃｉｌｌｉｎ）、アンフォテリシンＢ（ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ  Ｂ）、アンピシリン（ａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ）、アポモルフィン（ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ）、アスピリン、アステミゾール（ａｓｔｅｍｉｚｏｌｅ）、アテノロール（ａｔｅｎｏｌｏｌ）、アトラクリウム（ａｔｒａｃｕｒｉｕｍ）、アトロピン（ａｔｒｏｐｉｎｅ）、アウラノフィン（ａｕｒａｎｏｆｉｎ）、アザチオプリン（ａｚａｔｈｉｏｐｒｉｎｅ）、アズトレオナム（ａｚｔｒｅｏｎａｍ）、バシトラシン（ｂａｃｉｔｒａｃｉｎ）、バクロフェン（ｂａｃｌｏｆｅｎ）、ベクロメタソン（ｂｅｃｌｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、ベナゼプリル（ｂｅｎａｚｅｐｒｉｌ）、ベンドロフルメチアジド（ｂｅｎｄｒｏｆｌｕｍｅｔｈｉａｚｉｄｅ）、ベタメタソン（ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、ビペリデン（ｂｉｐｅｒｉｄｅｎ）、ビトルテロール（ｂｉｔｏｌｔｅｒｏｌ）、ブロモクリプチン（ｂｒｏｍｏｃｒｉｐｔｉｎｅ）、ブクリジン（ｂｕｃｌｉｚｉｎｅ）、ブメタニド（ｂｕｍｅｔａｎｉｄｅ）、ブプレノルフィン（ｂｕｐｒｅｎｏｒｐｈｉｎｅ）、ブスルファン（ｂｕｓｕｌｆａｎ）、ブトルファノール（ｂｕｔｏｒｐｈａｎｏｌ）、カドララジン（ｃａｄｒａｌａｚｉｎｅ）、カルシトリオール（ｃａｌｃｉｔｒｉｏｌ）、カルバマゼピン（ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ）、カルビドパ（ｃａｒｂｉｄｏｐａ）、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、セファクロル（ｃｅｆａｃｌｏｒ）、セファゾリン（ｃｅｆａｚｏｌｉｎ）、セフォキシチン（ｃｅｆｏｘｉｔｉｎ）、セフタジジム（ｃｅｆｔａｚｉｄｉｍｅ）、セファレキシン（ｃｅｐｈａｌｅｘｉｎ）、クロラムフェニコール（ｃｈｌｏｒａｍｐｈｅｎｉｃｏｌ）、クロルジアゼポキシド（ｃｈｌｏｒｄｉａｚｅｐｏｘｉｄｅ）、クロルフェニラミン（ｃｈｌｏｒｐｈｅｎｉｒａｍｉｎ）、クロルプロマジン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、クロルプロパミド（ｃｈｌｏｒｐｒｏｐａｍｉｄｅ）、クロルタリドン（ｃｈｌｏｒｔｈａｌｉｄｏｎｅ）、クロルゾキサゾン（ｃｈｌｏｒｚｏｘａｚｏｎｅ）、コレスチラミン（ｃｈｏｌｅｓｔｙｒａｍｉｎｅ）、シメチジン（ｃｉｍｅｔｉｄｉｎｅ）、シプロフロキサシン（ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、シサプリド（ｃｉ���ａｐｒｉｄｅ）、シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、クラリトロマイシン（ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、クレマスチン（ｃｌｅｍａｓｔｉｎｅ）、クロナゼパム（ｃｌｏｎａｚｅｐａｍ）、クロトリマゾール（ｃｌｏｔｒｉｍａｚｏｌｅ）、クロザピン（ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）、コデイン（ｃｏｄｅｉｎｅ）、シクリジン（ｃｙｃｌｉｚｉｎｅ）、シクロバルビタール（ｃｙｃｌｏｂａｒｂｉｔａｌ）、シクロスポリン（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ）、シタラビン（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）、クロロチアジド（ｃｈｌｏｒｏｔｈｉａｚｉｄｅ）、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、ダカルバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）、デフラザコルト（ｄｅｆｌａｚａｃｏｒｔ）、デセルピジン（ｄｅｓｅｒｐｉｄｉｎｅ）、デサノシド（ｄｅｓａｎｏｓｉｄｅ）、デソゲストレル（ｄｅｓｏｇｅｓｔｒｅｌ）、デソキシメタゾン（ｄｅｓｏｘｉｍｅｔａｓｏｎｅ）、デキサメタゾン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、デキストロメトルファン（ｄｅｘｔｒｏｍｅｔｈｏｒｐｈａｎ）、デゾシン（ｄｅｚｏｃｉｎｅ）、ジアゼパム（ｄｉａｚｅｐａｍ）、ジクロフェナック（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）、ジシクロミン（ｄｉｃｙｃｌｏｍｉｎｅ）、ジフルニサール（ｄｉｆｌｕｎｉｓａｌ）、ジギトキシン（ｄｉｇｉｔｏｘｉｎ）、ジゴキシン（ｄｉｇｏｘｉｎ）、ジヒドロエルゴタミン（ｄｉｈｙｄｒｏｅｒｇｏｔａｍｉｎｅ）、ジメンヒドリネート（ｄｉｍｅｎｈｙｄｒｉｎａｔｅ）、ジフェノキシレート（ｄｉｐｈｅｎｏｘｙｌａｔｅ）、ジピリダモール（ｄｉｐｙｒｉｄａｍｏｌｅ）、ジソピラミド（ｄｉｓｏｐｙｒａｍｉｄｅ）、ドブタミン（ｄｏｂｕｔａｍｉｎｅ）、ドンペリドン（ｄｏｍｐｅｒｉｄｏｎｅ）、ドペキサミン（ｄｏｐｅｘａｍｉｎｅ）、ドキサゾシン（ｄｏｘａｚｏｓｉｎ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ドキシシクリン（ｄｏｘｙｃｙｃｌｉｎｅ）、ドロペリドール（ｄｒｏｐｅｒｉｄｏｌ）、エナラプリル（ｅｎａｌａｐｒｉｌ）、エノキシモン（ｅｎｏｘｉｍｏｎｅ）、エフェドリン（ｅｐｈｅｄｒｉｎｅ）、エピネフリン（ｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ）、エルゴトロド（ｅｒｇｏｔｏｌｏｉｄｓ）、エルゴビン（ｅｒｇｏｖｉｎｅ）、エリスロマイシン、エスタゾラム（ｅｓｔａｚｏｌａｍ）、エストラジオール（ｅｓｔｒａｄｉｏｌ）、エチニルエストラジオール（ｅｔｈｉｎｙｌ  ｅｓｔｒａｄｉｏｌ）、エトドラック（ｅｔｏｄｏｌａｃ）、エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、ファモチジン（ｆａｍｏｔｉｄｉｎｅ）、フェロジピン（ｆｅｌｏｄｉｐｉｎｅ）、フェンフルラミン（ｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）、フェノプロフェン（ｆｅｎｏｐｒｏｆｅｎ）、フェンタニル（ｆｅｎｔａｎｙｌ）、フィルグラスチム（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）、フィナステリド（ｆｉｎａｓｔｅｒｉｄｅ）、フルコナゾール（ｆｌｕｃｏｎａｚｏｌｅ）、フルドロコルチゾン（ｆｌｕｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ）、フルマゼニル（ｆｌｕｍａｚｅｎｉｌ）、フルニソリド（ｆｌｕｎｉｓｏｌｉｄｅ）、フルオシノニド（ｆｌｕｏｃｉｎｏｎｉｄｅ）、フルオロウルシル（ｆｌｕｏｒｏｕｒｃｉｌ）、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、フルオキシメス��ロン（ｆｌｕｏｘｙｍｅｓｔｅｒｏｎｅ）、フルフェナジン（ｆｌｕｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、フルフェナジン（ｆｌｕｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、フルルビプロフェン（ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ）、フルタミド（ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）、フルチカゾン（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ）、フロセミド（ｆｕｒｏｓｅｍｉｄｅ）、ガンシクロヴィル（ｇａｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）、ゲムフィブリジル（ｇｅｍｆｉｂｒｉｚｉｌ）、グ
リピジド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）、グリブリド（ｇｌｙｂｕｒｉｄｅ）、グラミシジン（ｇｒａｍｉｃｉｄｉｎ）、グラニセトロン（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）、グアイフェネシン（ｇｕａｉｆｅｎｅｓｉｎ）、グアナベンズ（ｇｕａｎａｂｅｎｚ）、グアナドレル（ｇｕａｎａｄｒｅｌ）、グアンファシン（ｇｕａｎｆａｃｉｎｅ）、ハロペリドール（ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ）、ヘパリン、ホマトロピン（ｈｏｍａｔｒｏｐｉｎｅ）、ヒドララジン（ｈｙｄｒａｌａｚｉｎｅ）、ヒドロクロロチアジド（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｏｔｈｉａｚｉｄｅ）、ヒドロコドン（ｈｙｄｒｏｃｏｄｏｎｅ）、ヒドロコルチゾン（ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ）、ヒドロモルフォン（ｈｙｄｒｏｍｏｒｐｈｏｎｅ）、ヒドロキシジン（ｈｙｄｒｏｘｙｚｉｎｅ）、ヒオシアミン（ｈｙｏｓｃｙａｍｉｎｅ）、イブジラスト（ｉｂｕｄｉｌａｓｔ）、イブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、イソソルビドジナイトレート（ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ  ｄｉｎｉｔｒａｔｅ）、プソイドエフェドリン（ｐｓｅｕｄｏｅｐｈｅｄｒｉｎｅ）、コルチシン（ｃｈｏｌｃｈｉｃｉｎｅ）、セコベリン（ｓｅｃｏｖｅｒｉｎｅ）、プロゲステロン（ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ）、ナロキソン（ｎａｌｏｘｏｎｅ）、イミプラミン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、インダパミド（ｉｎｄａｐａｍｉｄｅ）、インドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）、インスリン、イプラトロピウム（ｉｐｒａｔｒｏｐｉｕｍ）、イソカルボキサジド（ｉｓｏｃａｒｂｏｘａｚｉｄ）、イソプロパミド（ｉｓｏｐｒｏｐａｍｉｄｅ）、イソソルビド（ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ）イソトレチノイン（ｉｓｏｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）、イスラジピン（ｉｓｒａｄｉｐｉｎｅ）、イトラコナゾール（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）、ケトコナゾール（ｋｅｔｏｃｏｎａｚｏｌｅ）、ケトプロフェン（ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ）、レボノルゲストレル（ｌｅｖｏｎｏｒｇｅｓｔｒｅｌ）、レボルファノール（ｌｅｖｏｒｐｈａｎｏｌ）、リドカイン（ｌｉｄｏｃａｉｎｅ）、リンダン（ｌｉｎｄａｎｅ）、リオチロニン（ｌｉｏｔｈｙｒｏｎｉｎｅ）、リシノプリル（ｌｉｓｉｎｏｐｒｉｌ）、リチウム、ロメフロキサシン（ｌｏｍｅｆｌｏｘａｃｉｎ）、ロペラミド（ｌｏｐｅｒａｍｉｄｅ）、ロラタジン（ｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）、ロラゼパム（ｌｏｒａｚｅｐａｍ）、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、ロキサピン（ｌｏｘａｐｉｎｅ）、マブテロール（ｍａｂｕｔｅｒｏｌ）、マプロチリン（ｍａｐｒｏｔｉｌｉｎｅ）、マジンドール（ｍａｚｉｎｄｏｌ）、メクリジン（ｍｅｃｌｉｚｉｎｅ）、メドロキシプロゲステロン（ｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎ）、メフェナム酸、メラトニン（ｍｅｌａｔｏｎｉｎ）、メペリジン（ｍｅｐｅｒｉｄｉｎｅ）、メフェンテルミン（ｍｅｐｈｅｎｔｅｒｍｉｎｅ）、メサラジン（ｍｅｓａｌａｚｉｎｅ）、メストラノール（ｍｅｓｔｒａｎｏｌ）、メスジラジン（ｍｅｔｈｄｉｌａｚｉｎｅ）、メトトリメプラジン（ｍｅｔｈｏｔｒｉｍｅｐｒａｚｉｎｅ）、メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、メトキサレン（ｍｅｔｈｏｘｓａｌｅｎ）、メトキシプソラレン（ｍｅｔｈｏｘｙｐｓｏｒａｌｅｎ）、メチクロチアジ���（ｍｅｔｈｙｃｌｏｔｈｉａｚｉｄｅ）、メチルフェニデート（ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｉｄａｔｅ）、メチルプレドニソロン（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、メチルテストステロン（ｍｅｔｈｙｌｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ）、メチセルギド（ｍｅｔｈｙｓｅｒｇｉｄｅ）、メトクリンヨージド（ｍｅｔｏｃｕｒｉｎｅ  ｉｏｄｉｄｅ）、メトラゾン（ｍｅｔｏｌａｚｏｎｅ）、メトロニダゾール（ｍｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅ）、ミコナゾール（ｍｉｃｏｎａｚｏｌｅ）、ミダゾラム（ｍｉｄａｚｏｌａｍ）、ミルリノン（ｍｉｌｒｉｎｏｎｅ）、ミノシクリン（ｍｉｎｏｃｙｃｌｉｎｅ）、ミノキシジル（ｍｉｎｏｘｉｄｉｌ）、ミトマイシン（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ）、モルシドミン（ｍｏｌｓｉｄｏｍｉｎｅ）、モメタゾン（ｍｏｍｅｔａｓｏｎｅ）、モルヒネ、ムピロシン（ｍｕｐｉｒｏｃｉｎ）、ムロクタシン（ｍｕｒｏｃｔａｓｉｎ）、ナブメトン（ｎａｂｕｍｅｔｏｎｅ）、ナドロール（ｎａｄｏｌｏｌ）、ナルトレキソン（ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ）、ネオスチグミン（ｎｅｏｓｔｉｇｍｉｎｅ）、ニカルジピン（ｎｉｃａｒｄｉｐｉｎｅ）、ニコランジル（ｎｉｃｏｒａｎｄｉｌ）、ニコチン、ニフェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、ニモジピン（ｎｉｍｏｄｉｐｉｎｅ）、ニトレンジピン（ｎｉｔｒｅｎｄｉｐｉｎｅ）、ニトロフラントイン（ｎｉｔｒｏｆｕｒａｎｔｏｉｎ）、ニトログリセリン、ノルフロキサシン（ｎｏｒｆｌｏｘａｃｉｎ）、ニスタチン（ｎｙｓｔａｔｉｎ）、オクトレオチド（ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ）、オフロキサシン（ｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、オメプラゾール（ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）、オキサプロジン（ｏｘａｐｒｏｚｉｎ）、オキサゼパム（ｏｘａｚｅｐａｍ）、オキシコドン（ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ）、オキシフェンシクリミン（ｏｘｙｐｈｅｎｃｙｃｌｉｍｉｎｅ）、オキシテトラシクリン（ｏｘｙｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ）、パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、パラメタゾン（ｐａｒａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、パロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、ペモリン（ｐｅｍｏｌｉｎｅ）、ペニシリン、ペンタエリスリトール、ペンタミジン（ｐｅｎｔａｍｉｄｉｎｅ）、ペンタゾシン（ｐｅｎｔａｚｏｃｉｎｅ）、ペルゴリド（ｐｅｒｇｏｌｉｄｅ）、ペルフェナジン（ｐｅｒｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、フェナゾピリジン（ｐｈｅｎａｚｏｐｙｒｉｄｉｎｅ）、フェネルジン（ｐｈｅｎｅｌｚｉｎｅ）、フェノバルビトール（ｐｈｅｎｏｂａｒｂｉｔｏｌ）、フェノキシベンズアミン、フェニトイン（ｐｈｅｎｙｔｏｉｎ）、フィソスチグミン（ｐｈｙｓｏｓｔｉｇｍｉｎｅ）、ピモジド（ｐｉｍｏｚｉｄｅ）、ピンドロール（ｐｉｎｄｏｌｏｌ）、ポリチジド（ｐｏｌｙｔｈｉｚｉｄｅ）、プラゼパム（ｐｒａｚｅｐａｍ）、プラゾシン（ｐｒａｚｏｓｉｎ）、プレドニソロン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、プレドニゾン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、プロブコール（ｐｒｏｂｕｃｏｌ）、プロクロペラジン（ｐｒｏｃｈｌｏｐｅｒａｚｉｎｅ）、プロシクリジン（ｐｒｏｃｙｃｌｉｄｉｎｅ）、プロポフォール（ｐｒｏｐｏｆｏｌ）、プロプラノロール（ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ）、プロピルチオウラシル、ピリメタミン（ｐｙｒｉｍｅｔｈａｍｉｎ��）、キニジン（ｑｕｉｎｉｄｉｎｅ）、ラミプリル（ｒａｍｉｐｒｉｌ）、レシンナミン（ｒｅｓｃｉｎｎａｍｉｎｅ）、レセルピン（ｒｅｓｅｒｐｉｎｅ）、リファブチン（ｒｉｆａｂｕｔｉｎ）、リファペンチン（ｒｉｆａｐｅｎｔｉｎｅ）、レスピリドン（ｒｅｓｐｉｒｉｄｏｎｅ）、サルメテロール（ｓａｌｍｅｔｅｒｏｌ）、セルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、シアゴシド（ｓｉａｇｏｓｉｄｅ）、シムバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、スピロノラクトン（ｓｐｉｒｏｎｏｌａｃｔｏｎｅ）、スクラルフェート（ｓｕｃｒａｌｆａｔｅ）、スルファジアジン（ｓｕｌｆａｄｉａｚｉｎｅ）、スルファメトキサゾール（ｓｕｌｆａｍｅｔｈｏｘａｚｏｌｅ）、スルファメチゾール（ｓｕｌｆａｍｅｔｈｉｚｏｌｅ）、スリンダック（ｓｕｌｉｎｄａｃ）、スルピリド（ｓｕｌｐｉｒｉｄｅ）、タモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、タンドスピロン（ｔａｎｄｏｓｐｉｒｏｎｅ）、テマゼパム（ｔｅｍａｚｅｐａｍ）、テラゾシン（ｔｅｒａｚｏｓｉｎ）、テルビナフィン（ｔｅｒｂｉｎａｆｉｎｅ）、テルコナゾール（ｔｅｒｃｏｎａｚｏｌｅ）、テルフェナジン（ｔｅｒｆｅｎａｄｉｎｅ）、テトラカイン（ｔｅｔｒａｃａｉｎｅ）、テトラシクリン（ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ）、テオフィリン（ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ）、チエチルペラジン（ｔｈｉｅｔｈｙｌｐｅｒａｚｉｎｅ）、チオリダジン（ｔｈｉｏｒｉｄａｚｉｎｅ）、チオチキセン（ｔｈｉｏｔｈｉｘｅｎｅ）、チロキシン（ｔｈｙｒｏｘｉｎｅ）、チモロール（ｔｉｍｏｌｏｌ）、トピラメート、トラニルシプロミン（ｔｒａｎｙｌｃｙｐｒｏｍｉｎｅ）、トラゾドン（ｔｒａｚｏｄｏｎｅ）、トレチノイン（ｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）、トリアムシノロン（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ）、トリメトプリム（ｔｒｉｍｅｔｈｏｐｒｉｍ）、トリアゾラム（ｔｒｉａｚｏｌａｍ）、トリクロルメチアジド（ｔｒｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈｉａｚｉｄｅ）、トリヘキセフェニジル（ｔｒｉｈｅｘｐｈｅｎｉｄｙｌ）、トリオキサレン（ｔｒｉｏｘｓａｌｅｎ）、ツボクラリン（ｔｕｂｏｃｕｒａｒｉｎｅ）、バルプロ酸、ベラパミル、ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビタミンＢ、ワルファリン（ｗａｒｆａｒｉｎ）、ジドブジン（ｚｉｄｏｂｕｄｉｎｅ）および前記の難溶性誘導体、プロドラッグ、異性体、溶媒和物、水化物および塩から成る群から選択した一員であってもよい。本発明の投薬形態物の中に組み込むべきそのような薬剤の量は１ミクログラム以下から約７５０ｍｇの範囲であり得るが、特に１０ｍｇから２５０ｍｇの範囲が好適である。
【００６９】
そのような薬剤が示す水溶解度は一般に１００ｍｇ／ｍｌ未満であるが、本発明では、５０ｍｇ／ｍｌ未満の水溶解度を示す薬剤が最も好適である。
【００７０】
そのような治療薬の塩には薬学的に受け入れられる塩のいずれも含まれ、それらには、下記から成る群から選択した一員の代表例が含まれる：アニオン塩、例えば酢酸塩、アジピン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレオリネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロマイド、メチルナイトレート、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、燐酸塩、二燐酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、こはく酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トリエチオジドなど、またはカチオン塩、例えばベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムまたは亜鉛など、または重合体／薬剤複合体、例えばシクロデキストリネート、ポリビニルピロリドネートなど。
【００７１】
薬剤３１を高投薬量、即ち薬剤層３０の２０重量％以上の量で存在させようとする時に本発明を用いると難溶性の薬剤の溶解度が有益に高くなることで送達可能な薬剤層３０がもたらされる。加うるに、本発明を用いると、難溶性薬剤の溶解度が高くなりかつ表面が湿ることで胃腸管粘膜への生体接着力がより高くなりかつ薬剤の吸収が向上することでそれの生体利用度が有益に高くなり得る。可溶化用界面活性剤が示す湿潤特性もまた放出される薬剤およびヒドロゲル担体が凝集を起こさないようにする効果も有し、それによって、分与すべき薬剤組成物が胃腸管の吸収性表面により完全に広がり、そのように表面積が大きくなることで吸収表面積が大きくなり、それによって、吸収される薬剤の速度および度合が高くなることで治療反応が向上し得る。その上、そのような可溶化用界面活性剤は分与すべき薬剤／ヒドロゲルに接着特性を与える能力も有し、そのような接着特性によって薬剤／ヒドロゲルと胃腸管の吸収性粘膜組織が接触している時間が長くなることで、薬剤を送達した後にそれが広がりかつ吸収される時間がより長くなり得る。更に別のもたらされ得る有益な効果として、そのような可溶化用界面活性剤は追加的に薬剤分子が粘膜を透過する度合を高くする可能性があり、そのように透過性が向上するとまた薬剤の生体利用度も向上しかつ治療反応も向上し得る。
【００７２】
本発明の薬剤３１を低投薬量、即ち薬剤層３０の２０％未満の量で存在させようとする時に本発明を用いると難溶性薬剤の溶解度が高くなりかつ表面が湿ることで胃腸管粘膜への生体接着力が高くなりかつ粘膜表面の透過性が高くなることでそれの生体利用度が有益に高くなる。そのように薬剤の溶解度が高ること、粘膜組織上の表面接触領域が広がること、粘膜組織への接触時間が長くなることおよび薬剤分子が粘膜組織を透過する度合が向上することが本発明による薬剤の全体的治療向上に単独または複合的に貢献し得る。
【００７３】
本明細書では薬剤３１の例示でトピラメートを用いるが、トピラメートは難溶性でありかつ治療的に高投薬量で送達することが要求される。この薬剤は治療的に抗痙攣薬の分類に入るが、それは他の適用症にも同様に治療効果を示し得る。トピラメートが混ぜ物無しの状態で３７℃の脱イオン水中で示す測定溶解度は１３ｍｇ／ｍｌであった。トピラメートの推奨治療は、投薬を最初は２５−５０ｍｇ／日で実施した後に毎週２５−５０ｍｇの増分で漸増して有効投薬量にすることを伴う。典型的な有効投薬量は１日当たり４００ｍｇに及び得る。
【００７４】
フェニトインが示す溶解度はＡｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｆｉｌｅｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  、１３巻、Ｋｌａｕｓ  Ｆｌｏｒｅｙ  編集（Ａｃａｄｅｍ
ｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８４）の４２５頁に報告されているように０．０２ｍｇ／ｍｌである。フェニトインの推奨治療は、１日当たり３回から４回で１００ｍｇの投薬量である。両方の薬剤の推奨投薬量および投薬療法はＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、５６版  （Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，  ２００２）の２５９５  および  ２６２６頁に記述されている。
【００７５】
構成用重合体担体３２は、耐久性のある錠剤が生じ得るように混合物に凝集力を与える親水性重合体を含んで成る。そのような構成用重合体は、また、本発明の送達システムが機能を果たしている間に粘性のあるヒドロゲルをもたらす。そのような粘性によって薬剤粒子が懸濁した状態になることで、薬剤が投薬形態物から送達される前にそれがある程度または完全に溶解するのが助長される。
【００７６】
本発明を浸食性マトリックス用途で用いる場合には、そのような構成用重合体の分子量を、それが前記システムの浸食速度を改善するように選択する。高分子量の重合体を用いるともたらされる浸食速度が遅くなることで薬剤が送達される速度が遅くなり、低分子量の重合体を用いるともたらされる浸食速度が速くなることで薬剤が放出される速度が速くなる。高分子量の構成用重合体と低分子量の構成用重合体の混合物を用いた時にもたらされる送達速度は中間的な速度である。
【００７７】
本発明を非浸食性の多孔質マトリックスで用いる場合には、構成用重合体の分子量を、それがマトリックスの孔の中に粘性のあるヒドロゲルを生じるように選択する。そのような粘性によって薬剤粒子が懸濁状態になることで、薬剤が投薬形態物の孔から送達される前にそれが可溶化用界面活性剤の存在下で起こすある程度または完全な溶解が助長される。
【００７８】
担体３２は薬剤組成物の中に親水性の重合体粒子を与え、その粒子は活性薬剤の制御された送達に貢献する。そのような重合体の代表例は、数平均分子量が５０，０００から８百万、より好適には１００，０００から７５０，０００のポリ（アルキレンオキサイド）［ポリ（エチレンオキサイド）、ポリ（メチレンオキサイド）、ポリ（ブチレンオキサイド）およびポリ（ヘキシレンオキサイド）を包含］；数平均分子量が４０，０００から４００，０００のポリ（カルボキシメチルセルロース）［この代表例はポリ（アルカリカルボキシメチルセルロース）、ポリ（ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、ポリ（カリウムカルボキシメチルセルロース）、ポリ（カルシウムカルボキシメチルセルロース）およびポリ（リチウムカルボキシメチルセルロース）である］である。本投薬形態物の送達特性を向上させる目的で前記薬剤組成物に数平均分子量が９，２００から１２５，０００のヒドロキシプロピルアルキルセルロース（代表例はヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロースおよびヒドロキシプロピルペンチルセルロースである）；そして本投薬形態物の流動特性を向上させる目的で数平均分子量が７，０００から７５，０００のポリ（ビニルピロリドン）を含有させてもよい。そのような重合体の中で数平均分子量が１００，０００−３００，０００のポリ（エチレンオキサイド）が好適である。特に、胃の環境の中で浸食を受ける担体、即ち生体浸食性担体が好適である。
【００７９】
薬剤層３０の中に入れておいてもよい他の担体には、単独または他のオスマジェントと一緒になって使用に充分な浸透圧活性を示す炭水化物が含まれる。そのような炭水化物には単糖、二糖および多糖が含まれる。代表例にはマルトデキシトリン（即ち穀類の澱粉、例えば米またはトウコモコシの澱粉の加水分解で生じるグルコース重合体）および糖が含まれるが、そのような糖にはラクトース、グルコース、ラフィノース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、ジリトール（ｚｙｌｉｔｏｌ）などが含まれる。好適なマルト
デキシトリンはデキストロース当量（ＤＥ）が２０以下、好適にはＤＥが約４から約２０の範囲、しばしば９−２０の範囲のマルトデキシトリンである。ＤＥが９−１２で分子量が約１，６００から２，５００のマルトデキシトリンが最も有用であることを確認した。
【００８０】
この上に記述した炭水化物、好適にはマルトデキストリンをオスマジェントの添加無しに薬剤層３０で用いてもよく、それによって、投薬形態物からの所望の治療薬放出を得ると同時に治療効果を日に１回の投薬で２４時間に及ぶ長時間に渡って得ることができる。
【００８１】
浸透圧性送達システムの場合の本発明の範囲内の構成用重合体の現在のところ好適な濃度範囲は、分子量が２００，０００のポリオキシエチレン［Ｐｏｌｙｏｘ（商標）Ｎ８０］が５から５０重量パーセントの濃度であり、特に好適な範囲は５−１５重量パーセントである。
【００８２】
薬剤層３０に更に治療的に受け入れられる可溶化剤である界面活性剤３３も含有させるが、それを図２および図３に垂直な破線で示す。受け入れられる可溶化剤には、例えばステアリン酸ポリオキシル、例えばステアリン酸ポリオキシル４０、ステアリン酸ポリオキシル５０、ステアリン酸ポリオキシル１００、ジステアリン酸ポリオキシル１２、ジステアリン酸ポリオキシル３２、ジステアリン酸ポリオキシル１５０またはこれらの混合物が含まれる。溶解した薬剤を生じさせようとする時に用いるに有用な更に別の種類の界面活性剤は、エチレンオキサイド／プロピレンオキサイド／エチレンオキサイドのトリブロック共重合体（またポロキサマーとしても知られる）である。この種類の界面活性剤では、界面活性剤分子の親水性エチレンオキサイド末端および界面活性剤分子の疎水性プロピレンオキサイド中央ブロックが当該薬剤を輸送可能なヒドロゲルの状態に溶解させて懸濁させる働きをする。そのような界面活性剤は室温で固体である。室温で固体である他の有用な界面活性剤には、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、グリセロールモノステアレートおよびポリオキシエチレンステアレート（自己乳化性）、ポリオキシエチレン４０ソルビトールラノリン誘導体、ポリオキシエチレン７５ソルビトールラノリン誘導体、ポリオキシエチレン６ソルビトール蜜蝋誘導体、ポリオキシエチレン２０ソルビトール蜜蝋誘導体、ポリオキシエチレン２０ソルビトールラノリン誘導体、ポリオキシエチレン５０ソルビトールラノリン誘導体、ポリオキシエチレン２３ラウリルエーテル、ポリオキシエーテル２３ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン２セチルエーテル（ブチル化ヒドロキシアニソールを伴う）、ポリオキシエチレン１０セチルエーテル、ポリオキシエチレン２０セチルエーテル、ポリオキシエチレン２ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン１０ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン２０ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン２１ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン２０オレイルエーテル、ポリオキシエチレン４０ステアレート、ポリオキシエチレン５０ステアレート、ポリオキシエチレン１００ステアレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリステアレート、ポリオキシエチレン４ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン２０ソルビタントリステアレート、燐脂質および燐脂質脂肪酸誘導体、例えばレシチンなど、プロピレングリコールモノエステルおよびモノグリセリド、例えば水添パーム油モノグリセリド、水添大豆油モノグリセリド、水添パームステアリンモノグリセリド、水添植物性モノグリセリド、水添綿実油モノグリセリド、精製パーム油モノグリセリド、部分水添大豆油モノグリセリド、綿実油モノグリセリドとヒマワリ油モノグリセリド、ヒマワリ油モノグリセリド、カノーラ油モノグリセリド、スクシニル化モノグリセリド、アセチル化モノグリセリド、アセチル化水添植物油モノグリセリド、アセチル化水添ヤシ油モノグリセリド、アセチル化水添大豆油モノグリセリド、グリセロールモノステアレート、水添大豆油を用いたモノグリセリド、水添パーム油を用いたモノグリセリド、スクシニル化モノグリセリドとモノグリセリド、モノグリセリドと菜種油、モノグリセリドと綿実油、プロピレングリコールモノエステルナトリウムステアロイルラクチレートと二酸化珪素を用いたモノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、糖エステル界面活性剤などが含まれる。この上に示した界面活性剤のいずれにもまた任意の防腐剤、例えばブチル化ヒドロキシアニソールおよびクエン酸などを添加して含有させてもよい。加うるに、そのような界面活性剤分子の中の如何なる炭化水素鎖も飽和もしくは不飽和、水添または非水添であってもよい。
【００８３】
特に好適な系列の界面活性剤はポロキサマー界面活性剤であり、これはエチレンオキサイド：プロピレンオキサイド：エチレンオキサイドがａ：ｂ：ａのトリブロック共重合体である。前記「ａ」および「ｂ」は、重合体鎖が有する各ブロックが示す平均単量体単位数を表す。そのような界面活性剤はＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｍｏｕｎｔ  Ｏｌｉｖｅ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）から分子量が異なりかつ「ａ」と「ｂ」ブロックの値が異なる変形で商業的に入手可能である。例えばＬｕｔｒｏｌ（商標）Ｆ１２７の分子量は９，８４０から１４，６００の範囲でありそしてそれの「ａ」は約１０１で「ｂ」は約５６であり、Ｌｕｔｒｏｌ（商標）Ｆ８７が示す分子量は６，８４０から８，８３０で「ａ」は６４で「ｂ」は３７であり、Ｌｕｔｒｏｌ  Ｆ１０８が示す分子量は１２，７００から１７，４００で「ａ」は１４１で「ｂ」は４４であり、そしてＬｕｔｒｏｌ  Ｆ６８が示す平均分子量は７，６８０から９，５１０で「ａ」の値は約８０で「ｂ」の値は約２７である。
【００８４】
他の特に好適な界面活性剤は糖エステル界面活性剤であり、これは脂肪酸の糖エステルである。そのような糖エステル界面活性剤には、糖脂肪酸のモノエステル、糖脂肪酸のジエステル、トリエステル、テトラエステルまたはこれらの混合物が含まれるが、モノエステルおよびジエステルが最も好適である。そのような糖脂肪酸モノエステルは好適には炭素原子数が６から２４の脂肪酸を含んで成り、その脂肪酸はＣ６からＣ２４の直鎖もしくは分枝または飽和もしくは不飽和脂肪酸であってもよい。Ｃ６からＣ２４の脂肪酸には、部分的範囲または組み合わせのいずれかで、Ｃ６，Ｃ７，Ｃ８，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１，Ｃ１２，Ｃ１３，Ｃ１４，Ｃ１５，Ｃ１６，Ｃ１７，Ｃ１８，Ｃ１９，Ｃ２０，Ｃ２１，Ｃ２２，Ｃ２３およびＣ２４が含まれる。そのようなエステルを好適にはステアリン酸エステル、ベヘン酸エステル、ココエート、アラキドン酸エステル、パルミチン酸エステル、ミリスチン酸エステル、ラウリン酸エステル、カプリル酸エステル、オレイン酸エステル、ラウリン酸エステルおよびこれらの混合物から選択する。
【００８５】
そのような糖脂肪酸モノエステルは好適には糖単位、例えばスクロース、マルトース、グルコース、フルクトース、マンノース、ガラクトース、アラビノース、キシロース、ラクトース、ソルビトール、トレハロースまたはメチルグルコースなどを少なくとも１単位含有する。二糖エステル、例えばスクロースエステルが最も好適であり、それにはスクロースココエート、スクロースモノオクタノエート、スクロースモノデカノエート、スクロースモノ−もしくはジラウレート、スクロースモノミリステート、スクロースモノ−もしくはジパルミテート、スクロースモノ−およびジステアレート、スクロースモノ−、ジ−もしくはトリオレエート、スクロースモノ−もしくはジ−リノレート、スクロースポリエステル、例えばスクロースペンタオレエート、ヘキサオレエート、ヘプタオレエートもしくはオクトオレエートなど、および混合エステル、例えばスクロースパルミテート／ステアレートが含まれる。
【００８６】
そのような糖エステル界面活性剤の特に好適な例には、Ｃｒｏｄａ  Ｉｎｃ社（Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、ＮＪ）が名称Ｃｒｏｄｅｓｔａ  Ｆ１０、Ｆ５０、Ｆ１６０およびＦ１１０の下で販売しているそれらが含まれるが、それらは、スクロースステアレートを含んで成るいろいろなモノ−、ジ−およびモノ／ジエステル混合物を表し、それらの製造は、エステル化度を制御する方法、例えば米国特許第３，４８０，６１６号に記述されている方法などを用いて実施される。そのような好適な糖エステル界面活性剤は、製錠を容易にしかつ顆粒を汚さないと言った追加的利点を与える。そのような糖エステル界面活性剤はまた糖が基になった治療薬（これの例はトピラメートである）との相溶性が高い可能性もある。
【００８７】
また、三菱社が名称Ｒｙｏｔｏ  Ｓｕｇａｒエステルの下で販売しているそれらを用いることも可能であり、例えば照会番号Ｂ３７０の下で販売されている商品（これは２０％のモノエステルと８０％のジ−、トリ−およびポリエステルで構成されているスクロースベヘネートに相当する）を用いることも可能である。また、Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ社が名称「Ｔｅｇｏｓｏｆｔ  ＰＳＥ」の下で販売しているスクロースモノ−およびジパルミテート／ステアレートを用いることも可能である。また、そのようないろいろな製品の混合物を用いることも可能である。そのような糖エステルをまた糖から誘導されたものではない他の化合物と混ざり合った状態で存在させることも可能であり、好適な例には、ソルビタンステアレートとスクロースココエートの混合物が含まれ、それをＩＣＩ社が名称「Ａｒｌａｔｏｎｅ  ２１２１」の下で販売している。他の糖エステルには、例えばグルコーストリオレエート、ガラクトースジ−、トリ−、テトラもしくはペンタオレエート、アラビノースジ−、トリ−もしくはテトラリノレート、またはキシロースジ−、トリ−もしくはテトラリノレート、またはこれらの混合物が含まれる。脂肪酸の他の糖エステルには、メチルグルコースのエステルが含まれ、それにはメチルグルコースのジステアレートおよびポリグリセロール−３のジステアレートが含まれ、それらをＧｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ社が名称Ｔｅｇｏｃａｒｅ  ４５０の下で販売している。また、グルコースまたはマルトースのモノエステル、例えばメチルＯ−ヘキサデカノイル−６−Ｄ−グリコシドおよびＯ−ヘキサデカノイル−６−Ｄ−マルトースなどを含有させることも可能である。他の特定の糖エステル界面活性剤には、脂肪酸のオキシエチレン化エステルおよび糖のオキシエチレン化エステルが含まれ、それにはオキシエチレン化誘導体、例えばＰＥＧ−２０メチルグルコースセスキステアレートが含まれ、それをＡｍｅｒｃｈｏｌ社が名称「Ｇｌｕｃａｍａｔｅ  ＳＳＥ２０」の下で販売している。
【００８８】
界面活性剤源（固体状界面活性剤およびこれらの特性を包含）をＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ’ｓ  Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ，  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９７９  およびＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ’ｓ  Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ，  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９７９から入手することができる。固体状界面活性剤の特性に関する他の情報源には、ＢＡＳＦ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  ＆  Ｔｅｔｒｏｎｉｃ  Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ  １９９９    および  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ  ｏｆ  Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ  ｆｒｏｍ  ＩＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａｓ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ０−１  １０／８０  ５Ｍ，  ａｎｄ  Ｅａｓｔｍａｎ  Ｆｏｏｄ  Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ＺＭ−１Ｋ  Ｏｃｔｏｂｅｒ  １９９３が含まれる。
【００８９】
前記引用文献に挙げられている界面活性剤の特性の１つはＨＬＢ値、即ち親水性親油性バランス値である。この値は界面活性剤分子が示す相対的親水性と相対的疎水性を示す。一般的には、界面活性剤が示す親水性はＨＬＢ値が高ければ高いほど高い一方、疎水性はＨＬＢ値が低ければ低いほど高い。例えばＬｕｔｒｏｌ（商標）分子の場合には例えばエチレンオキサイド画分が親水性部分に相当しそしてプロピレンオキサイド画分が疎水性部分に相当する。Ｌｕｔｒｏｌ  Ｆ１２７、Ｆ８７、Ｆ１０８およびＦ６８が示すＨＬＢ値はそれぞれ２２．０、２４．０、２７．０および２９．０である。好適な糖エステル界面活性剤が示すＨＬＢ値は約３から約１５の範囲内である。最も好適な糖エステル界面活性剤であるＣｒｏｄｅｓｔａ  Ｆ１６０はＨＬＢ値が１４．５であることで特徴づけられる。
【００９０】
界面活性剤は典型的に劣った凝集特性を示し、従って、耐久性のある硬質錠剤として圧
縮されることはない。その上、界面活性剤の物理的形態は標準的温度および条件下で液状、ペースト状またはワックス状固体であり、錠剤にする経口薬剤投薬形態には適さない。上述した界面活性剤が驚くべきことに本発明で高投薬量で送達すべき低溶解度薬剤の溶解度を高くしかつ潜在的に生体利用度を高くする機能を果たすことを見いだした。
【００９１】
界面活性剤３３は１種類の界面活性剤または界面活性剤の混合物であってもよい。そのような界面活性剤の選択では、それらが当該薬剤の可溶化および溶解性を助長する値を示すように選択する。特定の薬剤が中間的ＨＬＢ値を必要とする場合には、ＨＬＢ値が高い界面活性剤をＨＬＢ値が低い界面活性剤と混合することでそれらの間に位置する正味のＨＬＢ値を達成することも可能である。界面活性剤３３の選択は送達すべき薬剤に依存し、このように、ＨＬＢが適切なグレードを利用する。
【００９２】
本発明は、適切な固体状界面活性剤もしくは界面活性剤混合物を個々の薬学的活性剤に合致させることで本発明の可溶化中心部、即ちＳ−中心部を生じさせる方法を包含する。この方法は、ある範囲のＨＬＢ値を示す界面活性剤がある範囲の濃度で入っている水溶液を生じさせることを包含する。次に、その界面活性剤溶液に薬剤を過剰量で添加した後、その薬学的活性剤が飽和状態で示す溶解度を適切な分析方法、例えば紫外分光光度法、クロマトグラフィー方法または重量分析などで測定する。次に、その溶解度値をＨＬＢの関数および界面活性剤濃度の関数としてプロットする。そのプロット図の中のいろいろな濃度における溶解度の最大点から本発明のＳ−中心部で用いるに適した固体状界面活性剤もしくは界面活性剤混合物が分かる。
【００９３】
薬剤層を２層以上用いて構成させた送達システムの場合には、その２層以上の薬剤層の間の薬剤濃度勾配比を一般に１．０から２．０の範囲内にする。この比率を界面活性剤を特定の薬剤：界面活性剤比で用いることと組み合わせることで、目標とする満足される上昇する放出速度プロファイルを達成することができる。
【００９４】
機能的な放出速度プロファイルが達成されるように、薬剤層に入れる薬剤と界面活性剤の比率を典型的には約０．５：１から約２．０：１の範囲内にする。
【００９５】
いろいろな加工技術を用いて薬剤層３０中の薬剤と界面活性剤３３の間の混合の均一さを助長することができる。１つの方法では、薬剤と界面活性剤の各々を微粉化して名目上の粒径が約２００ミクロン未満になるようにする。標準的な微粉化方法、例えばジェットミル、低温粉砕、ビードミルなどを用いることができる。別法として、薬剤と界面活性剤を共通の溶媒に溶解させることで混合を分子レベルで起こさせそして一緒に乾燥させることで均一な塊を生じさせてもよい。その結果として得た塊を粉砕した後、ふるい分けすることで自由流れする粉末を生じさせてもよい。その結果として得た自由流れする粉末を構成用重合体担体と一緒にして、それらに顆粒化を湿式マスシービング（ｍａｓｓ  ｓｉｅｖｉｎｇ）または流動床顆粒化で受けさせることで本発明の薬剤顆粒を生じさせてもよい。別法として、薬剤３１と界面活性剤３３を一緒に高温で溶融させることで前記薬剤を界面活性剤の中に封じ込めた後、室温で凝固させてもよい。その結果として得た固体を粉砕し、ふるい分けした後、構成用重合体担体と一緒にして顆粒状にしてもよい。
【００９６】
別の製造方法では、薬剤と界面活性剤を共通の溶媒もしくは溶媒混合物に溶解させた後、噴霧乾燥で共沈澱物を生じさせ、それを標準的な顆粒方法、流動床加工または湿式マスシービングで構成用重合体と一緒に混合する。更に別の製造では、薬剤と界面活性剤を共通の溶媒もしくは溶媒混合物に溶解させ、その薬剤／界面活性剤溶液を構成用重合体担体の上に流動床顆粒化方法で直接噴霧する。
【００９７】
薬剤層３０の中に配合する構成用重合体担体３２および界面活性剤３３の量を適切に選
択しかつ調節すべきである。構成用重合体担体３２が過剰であると、投薬形態物から出口６０を通して送達するには粘度があまりにも高い水和した薬剤層がもたらされる一方、担体３２の量があまりにも少ないと、送達を制御するに充分な機能的粘度がもたらされなくなってしまう。構成用重合体担体３２の濃度が充分でないと、また、錠剤が充分な構造的一体性を持たないことで摩擦または物理的障害による崩壊および分解に耐えることができなくなってしまう点で製造に問題が生じる。界面活性剤３３の量があまりにも多いと、同様に、錠剤中心部が構造的に安定でなくなる一方、その量があまりにも少ないと、薬剤層３０の溶解度が充分でなくなることで送達可能な溶液もしくは懸濁液が生じなくなってしまう。薬剤層３０に入れる構成用重合体担体３２の量を１から８０重量％、好適には１から５０重量％、より好適には５から５０重量％、より好適には１０から４０重量％にすべきである。特定の態様では、構成用重合体の量を当該組成物の５から１５重量％の範囲にする。本投薬形態物に入れる界面活性剤３３の量を１％から５０％、好適には５％から４０％にすべきである。薬剤の量を少なくする場合には構成用重合体担体の量をより高い範囲にする必要がある一方、薬剤の量を多くした時には構成用重合体担体の量を低い方の範囲にする必要がある。
【００９８】
投薬形態物３０に更に滑剤３４（図２および図３に水平の波線で示す）を含有させることも可能である。そのような滑剤を製錠中に錠剤がダイスの壁にもパンチの表面にも粘着しないようにする目的で用いる。典型的な滑剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、オレイン酸マグネシウム、オレイン酸、オレイン酸カリウム、カプリル酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、パルミチン酸マグネシウム、またはそのような滑剤の混合物が含まれる。滑剤を本治療用組成物に存在させる場合、それの量を０．０１から２０ｍｇにする。
【００９９】
薬剤層３０に更に治療的に受け入れられるビニル重合体である結合剤３６（図２および図３に小さい円で示す）を含有させることも可能である。そのようなビニル重合体には平均分子量が５，０００から３５０，０００の重合体が含まれ、その代表例は酢酸ビニル、ビニルアルコール、塩化ビニル、フッ化ビニル、酪酸ビニル、ラウリン酸ビニルおよびステアリン酸ビニルから成る群から選択される一員とポリ−Ｎ−ビニルアミド、ポリ−Ｎ−ビニルアセトアミド、ポリ（ビニルピロリドン）［またポリ−Ｎ−ビニルピロリドンとしても知られる］、ポリ−Ｎ−ビニルカプロラクトン、ポリ−Ｎ−ビニル−５−メチル−２−ピロリドンおよびポリ−Ｎ−ビニルピロリドンの共重合体から成る群から選択される一員である。投薬形態物１０および治療用組成物にそのような結合剤または結合剤として働くビニル共重合体を含有させる場合、それの量を０．０１から４０ｍｇにする。他の結合剤の代表例にはヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アカシア、澱粉およびゼラチンが含まれる。
【０１００】
薬剤層３０は、前記担体と界面活性剤と薬剤中心部組成物を１層として圧縮することで生じさせた乾燥した組成物であり、そして圧力組成物（ｐｕｓｈ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）が他の層としてそれと接触した関係で位置する。
【０１０１】
薬剤層３０を治療薬と担体と界面活性剤を含有する混合物として生じさせるが、それが使用環境中で生物学的液と接触すると、その化合物が入っているスラリー、溶液または懸濁液が生じ、それが圧力層の作用によって分与され得る。前記薬剤層を生じさせる時、この薬剤層の加工で用いる薬剤の大きさおよび付随する重合体の大きさ、典型的には本発明の様式および方法に従う化合物を含有する中心部として用いる大きさになるように粒子を粉砕することを通して薬剤層を生じさせてもよい。そのような粒子を生じさせる手段には、意図したミクロンの粒子サイズをもたらす顆粒、噴霧乾燥、ふるい分け、凍結乾燥、破砕、粉砕、ジェットミリング（ｊｅｔ  ｍｉｌｌｉｎｇ）、微粉砕および細断が含まれる。この過程は、大きさを小さくする装置、例えば微細粉砕製粉機（ｍｉｃｒｏｐｕｌｖｅｒｉｚｅｒ  ｍｉｌｌ）、流体エネルギー製粉機（ｆｌｕｉｄ  ｅｎｅｒｇｙ  ｇｒｉｎｄｉｎｇ  ｍｉｌｌ）、製粉機、ローラーミル（ｒｏｌｌｅｒ  ｍｉｌｌ）、ハンマーミル（ｈａｍｍｅｒ  ｍｉｌｌ）、アトリッション（ａｔｔｒｉｔｉｏｎ）ミル、チェイサー（ｃｈａｓｅｒ）ミル、ボール（ｂａｌｌ）ミル、振動ボールミル、衝撃粉砕機（ｉｍｐａｃｔ  ｐｕｌｖｅｒｉｚｅｒ）ミル、遠心粉砕機、粗粉砕機および微細粉砕機などを用いて実施可能である。その粒子の大きさをふるい分けで確かめることができ、そのようなふるい分けには、グリズリースクリーン（ｇｒｉｚｚｌｙ  ｓｃｒｅｅｎ）、フラットスクリーン、振動式スクリーン、回転式スクリーン、振とう式スクリーン、揺動式スクリーンおよび往復運動式スクリーンが含まれる。薬剤の粒子および担体の粒子を生じさせるに適した方法および装置がＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、１７版、１５８５−１５９４頁（１９８５）；Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ、Ｐｅｒｒｙ、６版、２１−１３から２１−１９頁（１９８４）；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｐａｒｒｏｔ、６１巻、Ｎｏ．６、８１３−８２９頁（１９７４）およびＣｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒ、Ｈｉｘｏｎ、９４−１０３頁（１９９０）に開示されている。
【０１０２】
薬剤層３０に更に崩壊剤を含有させてもよい。崩壊剤は澱粉、粘土、セルロース、アルギンおよびゴム、および架橋した澱粉、セルロースおよび重合体から選択可能である。代表的な崩壊剤には、トウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉、クロスカルメロース（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｏｓｅ）、クロスポビドン（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）、澱粉グリコール酸ナトリウム、Ｖｅｅｇｕｍ  ＨＶ、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、グアーゴム、低置換度のヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロースなどが含まれる。
【０１０３】
治療薬を薬剤層の中に投薬形態物１個当たり１ｕｇから７５０ｍｇ、好適には投薬形態物１個当たり１ｍｇから５００ｍｇまたは１０ｍｇから２５０ｍｇの量で入れてもよい。好適な他の態様では、治療薬を当該治療薬および必要な投薬濃度（これを送達時間全体、即ち投薬形態物を連続的に投与する時の投与と投与の間の時間に渡って維持する必要がある）に応じて投薬形態物１個当たり１０ｍｇから４００ｍｇまたは投薬形態物１個当たり２５から４００ｍｇの量で入れる。より典型的には、投薬形態物に入れる化合物の充填量は、当該被験体に化合物を１日当たり２０ｍｇから３５０ｍｇ、より一般的には４０ｍｇから２００ｍｇの範囲の量で投与するような充填量である。１日当たりに要求される薬剤総投薬量が２００ｍｇ以上の場合には、一般に、薬剤をその要求される量で投与する目的で投薬形態物を同時に複数単位投与する必要があり得る。
【０１０４】
本明細書に記述する治療活性を有する化合物の中の代表的な化合物として、てんかんの治療の目的で投与される即効型トピラメートは典型的に１日当たり約２５から５０ｍｇの開始投薬量で投与される。そのような療法を１週間に渡って継続する。次に、その患者に投与すべき投薬量を許容度に応じて有効投薬量に到達するまで毎週１日当たり２５から５０ｍｇの増分で漸増する。このような処方の有効投薬範囲は一般に約４００ｍｇ／日であることが確かめられている。
【０１０５】
本明細書に記述する治療活性を有する化合物の中の代表的な化合物として、即効型フェニトインは典型的に約１００ｍｇの開始投薬量で投与され、１日当たり２回または４回投与される。有効投薬範囲は一般に２００ｍｇ／日−４００ｍｇ／日であることが確かめられている。開始投薬期間全体に渡って許容度を観察して追加的臨床効果が必要な時には、しばしば、投薬量を多くして１日当たり３回で２００ｍｇの療法にまですることが成される。
【０１０６】
圧力層４０は、図３に示すように、押しのけ用組成物をこれが１番目の構成要素である
薬剤層３０と接触している層の形態で含んで成る。圧力層４０にオスモポリマー４１を含有させるが、このオスモポリマーは水性もしくは生物学的液を吸収して膨潤することで薬剤組成物をデバイスの出口手段に通して押出す。適切な吸収特性を有する重合体を本明細書ではオスモポリマーと呼ぶことがある。そのようなオスモポリマーは膨潤性で親水性の重合体であり、これは水および生物学的水性液と相互作用しかつ高い度合で膨潤もしくは膨張し、典型的には２−５０倍の体積増加を示す。このオスモポリマーは架橋していないか或は架橋していてもよい。
【０１０７】
圧力層４０に含有させるオスモポリマー４１（これを図３に「Ｖ」記号で示す）の量は２０から３７５ｍｇである。層４０中のオスモポリマー４１の分子量の方が薬剤層２０中のオスモポリマー３２のそれよりも高い。
【０１０８】
液を吸収して追い出す重合体の代表例には、数平均分子量が１００万から１５００万のポリ（アルキレンオキサイド）［代表例はポリ（エチレンオキサイド）である］および数平均分子量が５００，０００から３，５００，０００のポリ（アルカリカルボキシメチルセルロース）［ここで、アルカリはナトリウム、カリウムまたはリチウムである］から選択される員が含まれる。圧力−押しのけ組成物の配合で用いるに適した追加的重合体の例には、ヒドロゲルを形成する重合体を包含するオスモポリマー、例えばＣａｒｂｏｐｏｌ（商標）酸性カルボキシポリマー（ｃａｒｂｏｘｙｐｏｌｙｍｅｒ）、ポリアリルスクロース（またカルボキシポリメチレンとしても知られる）で架橋させたアクリル系（ａｃｒｙｌｉｃ）重合体、および分子量が２５０，０００から４，０００，０００のカルボキシビニル重合体、Ｃｙａｎａｍｅｒ（商標）ポリアクリルアミド、架橋した水膨潤性インデン無水マレイン酸重合体、分子量が８０，０００から２００，０００のＧｏｏｄ−ｒｉｔｅ（商標）ポリアクリル酸、縮合したグルコース単位で構成されているＡｑｕａ−Ｋｅｅｐｓ（商標）アクリレート重合体多糖、例えばジエステルで架橋させたポリグルランなどが含まれる。ヒドロゲルを形成する代表的な重合体は、Ｈａｒｔｏｐに発行された米国特許第３，８６５，１０８号、Ｍａｎｎｉｎｇに発行された米国特許第４，００２，１７３号、Ｍｉｃｈａｅｌｓに発行された米国特許第４，２０７，８９３号およびＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ、ＳｃｏｔｔおよびＲｏｆｆ、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｕｂｂｅｒ  Ｃｏ．、クリーブランド、ＯＨにおける従来技術で公知である。
【０１０９】
圧力層４０に浸透圧的に有効な化合物であるオスマジェント４２（図３に大型の円で示す）を０から７５ｍｇ、現在のところ５から７５ｍｇ含有させる。そのような浸透圧的に有効な化合物はまたオスマジェントとしてかつまた浸透圧的に有効な溶質として知られている。本投薬形態物の中の薬剤層および圧力層の中に入れてもよいオスマジェント４２は、壁２０を横切る浸透圧活性勾配を示すオスマジェントである。適切なオスマジェントには、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化リチウム、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、酸性燐酸カリウム、マンニトール、尿素、イノシトール、こはく酸マグネシウム、酒石酸、ラフィノース、スクロース、グルコース、ラクトース、ソルビトール、無機塩、有機塩および炭水化物から成る群から選択される員が含まれる。
【０１１０】
圧力層４０に更に治療的に受け入れられるビニル重合体４３（図３に三角形で示す）を含有させることも可能である。そのようなビニル重合体は粘度平均分子量が５，０００から３５０，０００であり、その代表例は酢酸ビニル、ビニルアルコール、塩化ビニル、フッ化ビニル、酪酸ビニル、ラウリン酸ビニルおよびステアリン酸ビニルから成る群から選択される一員とポリ−Ｎ−ビニルアミド、ポリ−Ｎ−ビニルアセトアミド、ポリ（ビニルピロリドン）（またポリ−Ｎ−ビニルピロリドンとしても知られる）、ポリ−Ｎ−ビニルカプロラクトン、ポリ−Ｎ−ビニル−５−メチル−２−ピロリドンおよびポリ−Ｎ−ビニルピロリドンの共重合体から成る群から選択される員である。圧力層にビニル重合体を０．０１から２５ｍｇ含有させる。
【０１１１】
圧力層４０に更に無毒の着色剤もしくは染料４６（図３に垂直の波線で示す）を０から５ｍｇ含有させてもよい。着色剤３５にはＦｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  Ｃｏｌａｒａｎｔ（ＦＤ＆Ｃ）、例えばＦＤ＆Ｃ  Ｎｏ．１の青色染料、ＦＤ＆Ｃ  Ｎｏ．４の赤色染料、赤色酸化鉄、黄色酸化鉄、二酸化チタン、カーボンブラックおよびインジゴなどが含まれる。
【０１１２】
圧力層４０に更に滑剤４４（図３に半円で示す）を含有させることも可能である。典型的な滑剤には、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、オレイン酸ナトリウム、パルミチン酸カルシウム、ラウリン酸ナトリウム、リシノール酸ナトリウム、リノール酸カリウムおよびそのような滑剤の混合物から成る群から選択される員が含まれる。圧力層４０に入れる滑剤の量は０．０１から１０ｍｇである。
【０１１３】
膨張性配合物４０を構成する材料の酸化を抑制する目的で圧力層４０に更に抗酸化剤４５（図３に斜線で示す）を含有させることも可能である。圧力層４０に抗酸化剤を０．００から５ｍｇ含有させる。代表的な抗酸化剤にはアスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、２と３ｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソールの混合物、ブチル化ヒドロキシトルエン、イソアスコルビン酸ナトリウム、ジヒドログアレティックアシッド（ｄｉｈｙｄｒｏｇｕａｒｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）、ソルビン酸ナトリウム、重硫酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、ソルビン酸、アスコルビン酸カリウム、ビタミンＥ、４−クロロ−２，６−ジｔ−ブチルフェノール、アルファトコフェロールおよび没食子酸プロピルから成る群から選択される員が含まれる。
【０１１４】
図４に、図３に示した投薬形態物を覆っている薬剤３１含有オーバーコート５０を含んで成る本発明の好適な態様を示す。図４に示す投薬形態物１０は、投薬形態物１０の壁２０の外側表面を覆っているオーバーコート５０を含んで成る。オーバーコート５０は、薬剤３１を１μｇから２００ｍｇおよびアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロースおよびヒドロキシプロピルアルキルセルロースから成る群から選択される薬学的に受け入れられる担体を５から２００ｍｇ含んで成る治療用組成物である。そのようなオーバーコートの代表例はメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルブチルセルロース、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体、ポリビニルアルコール−ポリエチレングラフト共重合体などである。オーバーコート５０は、オーバーコート５０が溶解するか或は胃腸液の存在下で溶解を起こすと同時に薬剤３１を胃腸管の中に送達することで即効型治療をもたらすことから、即座の治療をもたらすものである。オーバーコート５０に入れる薬剤３１は薬剤層３０に入れる薬剤３１と同じまたは異なってもよい。
【０１１５】
本投薬形態物の構成要素を製造する時に用いるに適した典型的な溶媒には、本システムで用いる材料を不利に害することのない水性もしくは不活性な有機溶媒が含まれる。そのような溶媒には、幅広い意味で、水性溶媒、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、脂肪族炭化水素、ハロゲン置換溶媒、環状脂肪族、芳香族、複素環式溶媒およびこれらの混合物から成る群から選択される員が含まれる。典型的な溶媒には、アセトン、ジアセトンアルコール、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、メチルプロピルケトン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、エチレングリコールのモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルアセテート、二塩化メチレン、二塩化エチレン、二塩化プロピレン、四塩化炭素、ニトロエタン、ニトロプロパン、テトラクロロエタン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、シクロヘキサン、シクロオクタン、ベンゼン、トルエン、ナフサ、テトラヒドロフラン、ジグライム、水、無機塩、例えば塩化ナトリウム、塩化カルシウムなどが入っている水性溶媒など、そしてこれらの混合物、例えばアセトンと水、アセトンとメタノール、アセトンとエチルアルコール、二塩化メチレンとメタノール、および二塩化エチレンとメタノールなどが含まれる。
【０１１６】
壁２０を外部液、例えば水および生物学的液などは透過するが薬剤３１、オスマジェント、オスモポリマーなどは実質的に透過しないように構成させる。このように、それは半透性である。そのような壁を形成させる目的で用いる選択的半透性組成物は本質的に非浸食性でありかつそれらは投薬形態物の寿命の間生物学的液に実質的に不溶である。
【０１１７】
壁２０を生じさせるに適した代表的な重合体には、半透性ホモ重合体、半透膜性共重合体などが含まれる。そのような材料にはセルロースエステル、セルロースエーテルおよびセルロースエステル−エーテルが含まれる。そのようなセルロース重合体が有するアンヒドログルコース単位の置換度（ＤＳ）は含めて０より大きい度合から３以下である。置換度（ＤＳ）は、アンヒドログルコース単位上に元々存在していたヒドロキシル基が置換基で置換されたか或は他の基に変化した平均数を意味する。そのアンヒドログルコース単位の一部または全部が基、例えばアシル、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、カルボアルキル、アルキルカルバメート、アルキルカーボネート、アルキルスルホネート、アルキルスルファメート、半透性重合体を形成する基などで置換されていてもよく、ここで、そのような有機部分が含有する炭素原子の数は１から１２、好適には炭素原子数は１から８である。
【０１１８】
そのような半透性組成物に、典型的に、アシル化セルロース、ジアシル化セルロース、トリアシル化セルロース、酢酸セルロース、ジ酢酸セルロース、トリ酢酸セルロース、モノ−、ジ−およびトリ−セルロースアルカニレート、モノ−、ジ−およびトリアルケニレート、モノ−、ジ−およびトリアロイレートなどから成る群から選択した一員を含める。典型的な重合体には、ＤＳが１．８から２．３でアセチル含有量が３２から３９．９％の酢酸セルロース、ＤＳが１から２でアセチル含有量が２１から３５％のジ酢酸セルロース、ＤＳが２から３でアセチル含有量が３４から４４．８％のトリ酢酸セルロースなどが含まれる。より具体的なセルロース重合体には、ＤＳが１．８でプロピオニル含有量が３８．５％のプロピオン酸セルロース、アセチル含有量が１．５から７％でプロピオニル含有量が３９から４２％の酢酸プロピオン酸セルロース、アセチル含有量が２．５から３％で平均プロピオニル含有量が３９．２から４５％でヒドロキシル含有量が２．８から５．４％の酢酸プロピオン酸セルロース、ＤＳが１．８でアセチル含有量が１３から１５％でブチリル含有量が３４から３９％の酢酸酪酸セルロース、アセチル含有量が２から２９％でブチリル含有量が１７から５３％でヒドロキシル含有量が０．５から４．７％の酢酸酪酸セルロース、ＤＳが２．６から３のトリアシル化セルロース、例えばトリ吉草酸セルロース、セルローストリラメート（ｔｒｉｌａｍａｔｅ）、トリパルミチン酸セルロース、トリオクタン酸セルロースおよびトリプロピオン酸セルロースなど、ＤＳが２．２から２．６のセルロースジエステル、例えばジこはく酸セルロース、ジパルミチン酸セルロース、ジオクタン酸セルロース、ジカプリル酸セルロースなど、そして混合セルロースエステル、例えば酢酸吉草酸セルロース、酢酸こはく酸セルロース、プロピオン酸こはく酸セルロース、酢酸オクタン酸セルロース、吉草酸パルミチン酸セルロース、酢酸ヘプタン酸セルロースなどが含まれる。半透性重合体は米国特許第４，０７７，４０７号から公知であり、それらの合成はＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、３巻、３２５−３５４頁（１９６４）、Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．、ニューヨーク、ＮＹに記述されている手順を用いて実施可能である。
【０１１９】
外側壁２０の形成に適した追加的半透性重合体には、セルロースアセトアルデヒドジメチルアセテート、セルロースアセテートエチルカルバメート、セルロースアセテートメチルカルバメート、セルロースジメチルアミノアセテート、半透性ポリアミド、半透性ポリウレタン、半透性スルホン化ポリスチレン、米国特許第３，１７３，８７６号、３，２７６，５８６号、３，５４１，００５号、３，５４１，００６号および３，５４６，１４２号に開示されているようにアニオンとカチオンを共沈させることで生じさせた選択的半透性架橋重合体、Ｌｏｅｂ他の米国特許第３，１３３，１３２号に開示されている如き半透性重合体、半透性ポリスチレン誘導体、半透性ポリ（スチレンスルホン酸ナトリウム）、半透性ポリ（ビニルベンジルトリメチルアンモニウムクロライド）、そして半透性壁を横切る１気圧当たりの静水圧差もしくは浸透圧差として表される液透過率が１０−５から１０−２（ｃｃ・ミル／ｃｍ・時・気圧）の半透性重合体が含まれる。そのような重合体は米国特許第３，８４５，７７０号、３，９１６，８９９号および４，１６０，０２０号およびＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ、ＳｃｏｔｔおよびＲｏｆｆ（１９７１）、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ、クリーブランド、ＯＨにおいて本技術で公知である。壁２０を場合により２層以上の層として生じさせることも可能であり、例えば米国特許第６，２１０，７１２号に記述されているようにして生じさせてもよい。
【０１２０】
壁２０にまた流量調節剤（ｆｌｕｘ−ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を含有させることも可能である。そのような流量調節剤は、壁２０を通る液の透過率または流量を調節する時の補助で添加する化合物である。そのような流量調節剤は流量を高くする作用剤または流量を低くする作用剤であってもよい。液体の流量を高くするか或は低くする作用剤を前以て選択しておいてもよい。水の如き液の透過率の顕著な向上をもたらす作用剤はしばしば本質的に親水性である一方、水の如き液の透過率の顕著な低下をもたらす作用剤は本質的に疎水性である。そのような調節剤を壁の中に混合する時には、それの量を一般に約０．０１から２０重量％またはそれ以上にする。そのような流量調節剤には、多価アルコール、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンジオール、アルキレングリコールのポリエステルなどが含まれ得る。典型的な流量向上剤には、ポリエチレングリコール３００、４００、６００、１５００、４０００、６０００など、低分子量のグリコール、例えばポリプロピレングリコール、ポリブチレングリコールおよびポリアミレングリコールなど、ポリアルキレンジオール、例えばポリ（１，３−プロパンジオール）、ポリ（１，４−ブタンジオール）、ポリ（１，６−ヘキサンジオール）など、脂肪族ジオール、例えば１，３−ブチレングリコール、１，４−ペンタメチレングリコール、１，４−ヘキサメチレングリコールなど、アルキレントリオール、例えばグリセリン、１，２，３−ブタントリオール、１，２，４−ヘキサントリオール、１，３，６−ヘキサントリオールなど、エステル、例えばエチレングリコールジプロピオネート、エチレングリコールブチレート、ブチレングリコールジプロピオネート、グリセロールアセテートエステルなどが含まれる。現在のところ好適な流量向上剤には、プロピレングリコールの二官能ブロック共重合体であるポリオキシアルキレン誘導体［ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（ＢＡＳＦ）として知られる］の群が含まれる。代表的な流量低下剤には、アルキルもしくはアルコキシまたはアルキルとアルコキシ基の両方で置換されているフタル酸エステル、例えばフタル酸ジエチル、フタル酸ジメトキシエチル、フタル酸ジメチルおよび［ジ（２−エチルヘキシル）フタレート］など、アリールフタレート、例えばフタル酸トリフェニル、フタル酸ブチルベンジル、ポリ酢酸ビニル、クエン酸トリエチル、Ｅｕｄｒａｇｉｔなど、不溶な塩、例えば硫酸カルシウム、硫酸バリウム、燐酸カルシウムなど、不溶な酸化物、例えば酸化チタンなど、粉末、顆粒などの形態の重合体、例えばポリスチレン、ポリメタアクリル酸メチル、ポリカーボネートおよびポリスルホンなど、エステル、例えば長鎖アルキル基でエステル化されたクエン酸エステルなど、水を実質的に透過しない不活性な充填材、セルロースが基になった壁を形成する材料と適合し得る樹脂などが含まれる。
【０１２１】
そのような半透性壁の材料に、柔軟性および伸び特性を与える目的、壁２０の脆さを低
くする目的および引裂きに強くする目的で他の材料を含めることも可能である。適切な材料にはフタル酸エステルである可塑剤、例えばフタル酸ジベンジル、フタル酸ジヘキシル、フタル酸ブチルオクチル、炭素数が６から１１の直鎖フタル酸エステル、フタル酸ジ−イソノニル、フタル酸ジ−イソデシルなどが含まれる。可塑剤には非フタル酸エステル系可塑剤、例えばトリアセチン、クエン酸エステル、例えばクエン酸トリエチルなど、アゼライン酸ジオクチル、エポキシ化タレート（ｅｐｏｘｉｄｉｚｅｄ  ｔａｌｌａｔｅ）、トリメリット酸トリ−イソオクチル、トリメリット酸トリ−イソノニル、酢酸イソ酪酸スクロース、エポキシ化大豆油なども含まれる。可塑剤を壁の中に含有させる場合には、その量を約０．０１から２０重量％またはそれ以上にする。
【０１２２】
完成投薬形態物の壁を生じさせる目的で便利にはパンコーティング（ｐａｎ  ｃｏａｔｉｎｇ）を用いてもよい。そのようなパンコーティングシステムでは、中心部が単一層の場合の薬剤層または中心部が積層の場合の薬剤層と圧力層を含んで成る圧縮された１層もしくは２層中心部の上に適切な壁組成物を連続的に噴霧する（回転するパンの中で転がすことを伴わせて）ことで、壁２０用の壁形成組成物を付着させる。パンコーター（ｐａｎ
ｏｃａｔｅｒ）を商業的規模で入手することができることから、それを用いる。その圧縮された中心部の被覆では他の技術も使用可能である。被覆した後の壁を強制空気オーブンの中でか或は温度と湿度が制御されているオーブンの中で乾燥させることで、製造中に用いた溶媒１種または２種以上を本投薬形態物から除去する。乾燥条件を通常は入手可能な装置、周囲条件、溶媒、被覆、被膜厚などを基にして選択する。
【０１２３】
また、他の被覆技術を用いることも可能である。例えば、エア−サスペンション（ａｉｒ−ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）手順を用いたある技術で本投薬形態物の壁１つまたは２つ以上を生じさせてもよい。このような手順は、圧縮された１層もしくは２層中心部を温風および半透性壁形成組成物の流れの中で壁が中心部に付着するまで浮遊させて転倒させることから成る。このようなエア−サスペンション手順は本投薬形態物の壁を独立して生じさせようとする時に良好に適する。そのようなエア−サスペンション手順は米国特許第２，７９９，２４１号、Ｊ．Ａｍ．Ｐｈａｒｍ．Ａｓｓｏｃ．、４８巻、４５１−４５９頁（１９５９）および同書の４９巻、８２−８４頁（１９６０）に記述されている。本投薬形態物にまたＷｕｒｓｔｅｒ（商標）エア−サスペンションコーターを用いた被覆を例えばメタノールと二塩化メチレンの混合物などを壁形成材料用の共溶媒として用いて受けさせることも可能である。共溶媒を用いるＡｅｒｏｍａｔｉｃ（商標）エア−サスペンションコーターを用いてもよい。
【０１２４】
本発明に従う投薬形態物の製造では標準的な技術を用いる。例えば、湿式顆粒技術を用いて本投薬形態物の製造を行ってもよい。そのような湿式顆粒技術では、有機溶媒、例えば変性無水エタノールなどを顆粒用液として用いて当該薬剤と担体と界面活性剤を混合する。残りの材料を顆粒用液、例えばこの上に記述した溶媒などの一部に溶解させてもよく、そして後者の調製した溶液を前記薬剤混合物にこれを混合装置の中で絶えず混合しながらゆっくり加える。その顆粒用流体を湿った状態の混合物が生じるまで加えた後、その湿った状態の塊である混合物を前以て決めておいたスクリーンに強制的に通して、オーブンのトレーの上に置く。この混合物を強制空気オーブンに入れて２４℃から３５℃で１８から２４時間乾燥させる。次に、その乾燥させた顆粒の大きさを合わせる。次に、この薬剤顆粒品にステアリン酸マグネシウムまたは別の適切な滑剤を加えた後、その顆粒品を製粉用ジャー（ｍｉｌｌｉｎｇ  ｊａｒｓ）の中に入れて、ジャーミル（ｊａｒ  ｍｉｌｌ）で１０分間及んで混合する。この組成物を圧縮して層にするが、この圧縮では例えばＭａｎｅｓｔｙ（商標）プレスまたはＫｏｒｓｃｈ  ＬＣＴプレスを用いる。２層中心部の場合には、薬剤含有層を圧縮しそして同様に調製した圧力層組成物の湿式混合物（含める場合）を前記薬剤含有層に押し付けるように圧縮する。そのような中間的圧縮を典型的には約５０−１００ニュートンの力下で実施する。最終的な圧縮段階を典型的には３５００ニュートン以上、しばしば３５００−５０００ニュートンの力で実施する。そのようにして圧縮した１層もしくは２層中心部をドライコータープレス（ｄｒｙ  ｃｏａｔｅｒ  ｐｒｅｓｓ）、例えばＫｉｌｉａｎ（商標）Ｄｒｙ  Ｃｏａｔｅｒプレスなどに送り込んだ後、それにこの上に記述した如き壁材料による被覆を受けさせる。圧力層と２層以上の薬剤層を用いて中心部を製造する場合にも同様な手順を用い、典型的にはＫｏｒｓｃｈ多層プレスを用いる。
【０１２５】
本投薬形態物の薬剤層末端部に出口開口部を１つ以上開けた後、この投薬形態物の上を任意の水溶性オーバーコート（ｏｖｅｒｃｏａｔｓ）［これは着色（例えばＯｐａｄｒｙ着色塗料）または透明（例えばＯｐａｄｒｙ  Ｃｌｅａｒ）であってもよい］で覆うことで、完成した投薬形態物を生じさせてもよい。
【０１２６】
別の製造では、当該薬剤および薬剤層を構成する他の材料を混合して圧縮することで固体状の層を生じさせる。この層に持たせる寸法は、この層が本投薬形態物の中で占める領域の内部寸法に相当し、かつそれの寸法はまた２番目の圧力層（含める場合）にも相当する（これらが接触している配置が生じるように）。前記薬剤および他の材料をまた溶媒と混合し、そして通常方法、例えばボールミリング、カレンダー加工、撹拌またはロールミリングなどで混合して固体または半固体形態にした後、圧縮して、前以て決めておいた形状にすることも可能である。次に、オスモポリマー組成物の層を含める場合には、それを同様な様式でそれが前記薬剤層と接触した状態で位置させる。そのような薬剤配合の層およびオスモポリマー層を加工する時、通常の２層プレス（ｔｗｏ−ｌａｙｅｒ  ｐｒｅｓｓ）技術を用いて加工可能である。次に、そのようにして圧縮した中心部に、この上に記述した如き半透性壁材料による被覆を受けさせてもよい。
【０１２７】
使用可能な別の製造工程は、各層用の粉末状にした材料を流動床顆粒装置内で混合することを含んで成る。その粉末状にした材料を顆粒装置内で乾式混合しながら、その粉末に顆粒用液、例えば水に入れておいたポリ（ビニルピロリドン）などを噴霧する。次に、その被覆を受けさせた粉末を前記顆粒装置の中で乾燥させる。この方法では、前記顆粒用液を添加しながらその中に存在する材料の全部を顆粒にする。その顆粒品を乾燥させた後、混合装置、例えばＶ−ブレンダーまたはトートブレンダー（ｔｏｔｅ  ｂｌｅｎｄｅｒ）などを用いて滑剤、例えばステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムなどを前記顆粒品の中に混合する。次に、その顆粒品に圧縮をこの上に記述した様式で受けさせる。
【０１２８】
出口６０を各投薬形態物に与える。出口６０は圧縮された中心部と協力して薬剤を本投薬形態物から均一に放出させる。その出口を生じさせる時期は本投薬形態物製造中または本投薬形態物が使用液環境の中で薬剤を送達する時であってもよい。
【０１２９】
出口６０には、生じさせておいた開口部、または外側壁からある物質または重合体が浸食、溶解または浸出を起こして出口開口部が生じることで生じ得る開口部が含まれ得る。そのような物質または重合体には、例えば半透性壁の中に入っている浸食性ポリ（グリコール酸）またはポリ（乳酸）など、ゼラチン状フィラメント；水で除去され得るポリ（ビニルアルコール）；浸出性化合物、例えば液で除去されて孔を形成する化合物（無機および有機塩、酸化物および炭水化物から成る群から選択される）などが含まれ得る。
【０１３０】
ソルビトール、ラクトース、フルクトース、グルコース、マンノース、ガラクトース、タロース、塩化ナトリウム、塩化カリウム、クエン酸ナトリウムおよびマンニトールから成る群から選択される一員を浸出させて均一な放出をもたらす寸法を有する孔−出口開口部を生じさせることで、１個の出口または複数の出口を生じさせてもよい。
【０１３１】
そのような出口の形状は、ある薬剤が本投薬形態物から均一に計量された投薬量で放出
されるような如何なる形状であってもよく、例えば円形、三角形、正方形、楕円形などであってもよい。
【０１３２】
１個以上の出口が間隔を置いた関係でか或は本投薬形態物の１つ以上の表面に存在するように本投薬形態物を構築してもよい。
【０１３３】
そのような出口開口部を生じさせる目的で前記半透性壁を貫く穴開けを用いてもよく、そのような穴開けには機械的穴開けおよびレーザーによる穴開けが含まれる。そのような出口およびそのような出口を生じさせる装置がＴｈｅｅｕｗｅｓおよびＨｉｇｕｃｈｉの米国特許第３，９１６，８９９号およびＴｈｅｅｕｗｅｓ他の米国特許第４，０８８，８６４号に開示されている。出口開口部を１個用いるのが現在のところ好適である。
【０１３４】
本発明による放出によって２４時間に渡る有効な治療をもたらすことができる。本投薬形態物は任意の即効型放出薬剤オーバーコート送達に続いて制御された薬剤送達が中心部が薬剤を放出しなくなるまで起こるように投与後約１６−２４時間に渡って薬剤３１を放出する。
【０１３５】
代表的な投薬形態物が示すＴ７０値は１０時間以上でありそしてそれはトピラメートを約１６時間以上の連続した時間に渡って放出した。いろいろな投薬形態物の各々が薬剤層および圧力層の組成に応じて投与後約２時間以内にトピラメートを中心部から均一なゼロ次もしくは均一に上昇する速度で放出しそして約８から１４時間以上の長時間に渡って放出し続けた。その長時間に渡る送達の後に薬剤の送達が本投薬形態物が消費またはＧＩ管から排泄されるまで更に数時間継続して起こる。
【０１３６】
本発明に従う日に１回の投薬形態物の２層態様における投薬形態物が示したＴ７０は約１５から１８時間、好適にはほぼ１７時間でありそしてトピラメートを少なくとも約２４時間の連続した時間に渡って放出した。投与後約２時間以内にトピラメートが長時間継続する放出速度で放出される。その長時間に渡る均一な放出速度の後に薬剤放出が本投薬形態物が消費されるまで更に数時間継続して起こる。
【０１３７】
本発明の投薬形態物は連続した時間に渡って薬剤の持続放出を示すが、そのような連続した時間は、標準的な放出速度検定、例えば本明細書に記述する検定などで測定した時に薬剤を均一な放出速度で放出する長時間を包含する。
【０１３８】
当該化合物を約１％／時から約１２％／時の範囲のいろいろな放出速度で少なくとも約１２時間、好適には１４時間以上の長時間に渡って放出するに適合した投薬形態物を用いて本方法を実施する。
【０１３９】
投薬形態物をある被験体に治療処置の目的で日に１回経口投与することで前記方法を実施するのが好適である。
【０１４０】
本発明の投薬形態物を製造する好適な方法を下記の実施例に一般的に記述する。パーセントは全部特に明記しない限り重量パーセントである。
発明の実施例の説明
以下の実施例は本発明の具体例であり、決して本発明の範囲を限定するとして解釈されるべきでない、と言うのは、本実施例および他の相当物が本開示、図および添付請求項を考慮することで本分野の技術者に明らかになるであろうからである。
［実施例１］
【０１４１】
本発明を実施する方法
本発明の薬剤層の調製を下記の如く実施した。５種類の界面活性剤の水溶液を調製した。選択した界面活性剤は４グレードのエチレンオキサイド／プロピレンオキサイド／エチレンオキサイド（ＬｕｔｒｏｌグレードＦ１２７、Ｆ８７、Ｆ１０８およびＦ６８）およびＰＥＧ−４０ステアレート（Ｍｙｒｊ  ５２）であった。濃度が１、５および１５重量パーセントの溶液を作成した。その界面活性剤混合物の水溶液を必要に応じて冷却することで前記界面活性剤が薬剤溶解度試験前に完全に溶解するようにした。各界面活性剤が示したＨＬＢ値はいろいろであり、１６．９から２９ＨＬＢ単位の範囲であった。
【０１４２】
次に、前記界面活性剤水溶液を３７℃の水浴の中で一定温度になるまで平衡状態にした。次に、この界面活性剤溶液を撹拌しながらこれに混ぜ物無しのトピラメート薬剤を約１０ｍｇずつの増分で薬剤がそれ以上溶解しなくなるまでゆっくり加えた。界面活性剤が入っていない脱イオン水に薬剤を溶解させることで生じさせた対照サンプルを比較の目的で含めた。その結果として生じた飽和薬剤溶液を０．８ミクロンのフィルターに通して濾過した後、屈折率クロマトグラフィーを用いて薬剤濃度を分析した。その結果として得た溶解度値を界面活性剤濃度および各界面活性剤が示す親水性−親油性バランス値の両方の関数としてプロットした。その得た溶解度値および使用した各界面活性剤が示したＨＬＢ値を用いて図６を作成した。
【０１４３】
この方法では３種類の見識を確認する。図６を参照して、各界面活性剤はトピラメートが水中で示す溶解度を高くする。薬剤の溶解度は各界面活性剤を存在させた時の方が対照のそれに比べて高く、界面活性剤が入っていない脱イオン水中の溶解度は１３．０ｍｇ／ｍｌであった。２番目として、薬剤を溶解させようとする時には界面活性剤の濃度を高くした方が低濃度よりも有効である。３番目として、前記薬剤の溶解度を高くしようとする時に最も有効なＨＬＢ値は１６．９から２２の範囲の下限である。界面活性剤の前記３濃度の各々の中でトピラメートの最大溶解度をもたらしたのはＨＬＢ値が前記ＨＬＢ値の範囲内の時である。従って、本発明におけるトピラメートに好適な１つの界面活性剤は、Ｌｕｔｒｏｌ  Ｆ１２７またはＬｕｔｒｏｌ  Ｆ１２７とＭｙｒｊ  ５２の混合物（これが示したＨＬＢ値は１６．９である）である。
【０１４４】
そのことを確認した後、本発明の薬剤中心部組成物の調製を実施した。最初に、５５グラムのトピラメート、３０グラムの顆粒状Ｌｕｔｒｏｌ  Ｆ１２７、１１．５グラムのポリエチレンオキサイド（ＰＥＯ）Ｎ８０および３グラムのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）２９３２を＃４０メッシュのふるいに通した後、その組成物を乾式混合することで均一な混合物を生じさせたが、この混合物では、ＰＶＰが結合剤として働きそしてＰＥＯが担体として働く。前記ポリエチレンオキサイドの分子量は１モル当たり２００，０００グラムであり、そして前記ポリビニルピロリドンの分子量は約１０，０００であった。前記ポリオキシエチレンは担体かつ構成用重合体３２として働く。前記ポリビニルピロリドンは薬剤層の結合剤３６として働く。次に、その乾燥している混合物を無水エチルアルコールである無水ＳＤＡ  ３Ａで湿らせた後、撹拌することで均一に湿った塊を生じさせた。次に、その湿った状態の塊を２０メッシュのふるいに通すことで湿った状態のうどん状物を生じさせた。そのうどん状物を周囲条件下の空気で一晩乾燥させた後、＃２０メッシュのふるいに再び通すことで自由流れする顆粒を生じさせた。最後に、薬剤層用滑剤３４であるステアリン酸マグネシウム（０．５グラム）を前記顆粒の上に置いた＃６０メッシュのふるいに通した後、タンブル混合して顆粒状にした。そのようにして薬剤層組成物の顆粒品を生じさせた。
【０１４５】
膨張性組成物の顆粒品も同様な様式で調製した。最初に、８９グラムのポリエチレンオキサイド３０３、７グラムの塩化ナトリウムおよび３グラムのヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ５を＃４０メッシュのふるいに通した後、乾式混合した。前記ポリエチレンオキサイドの分子量は１モル当たり約７，０００，０００であり、そして前記ヒドロキシ
メチルプロピルセルロースの分子量は約１１，３００であった。前記ポリエチレンオキサイドを圧力層用オスモポリマー４１として働かせ、そして前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースを圧力層用結合剤４３として用いた。次に、その乾燥している混合物を無水エチルアルコールＳＤＡ  ３Ａで湿らせた後、混合することで均一な湿った塊を生じさせた。次に、その塊を＃２０のふるいに通すことでうどん状物を生じさせた後、それを空気で一晩乾燥させた。次に、そのうどん状物を＃２０メッシュのふるいに再び通すことで自由流れする顆粒を生じさせた。最後に、圧力層用滑剤４４であるマイナス＃６０メッシュのステアリン酸マグネシウム（０．５グラム）を前記混合物の中にタンブル混合した。それによって膨張性組成物の顆粒を生じさせた。
【０１４６】
前記薬剤中心部組成物の顆粒品の一部（重量が１８２ｍｇ）を直径が３／１６インチのダイス空洞部の中に充填した後、３／１６インチの両凸面丸型錠剤工具に軽く詰める。次に、前記ダイスの中に前記膨張性組成物の顆粒品を６０ｍｇ充填した後、Ｃａｒｖｅｒプレスを０．５トンの力で用いて圧縮して前記薬剤層に積層させた。そのような２層錠剤の６個に圧縮を受けさせた。
【０１４７】
次に、前記錠剤に３層被覆を受けさせた。最初に、７５グラムのヒドロキシエチルセルロース２５０Ｌと３グラムのポリエチレングリコールを９４０グラムの脱イオン水に溶解させることで溶液を生じさせた。前記ヒドロキシエチルセルロースの分子量は約９０，０００であり、そして前記ポリエチレングリコールの分子量は３，３５０であった。このようにして滑らかな被膜用の溶液を生じさせ、それを用いて、その後の被膜を被覆することができる滑らかな表面を生じさせた。
【０１４８】
前記６個の活性錠剤を重量が０．５ｋｇのプラセボ錠剤の錠剤床の中に混合した。Ａｅｒｏｍａｔｉｃ被覆装置を用いて前記錠剤床に前記滑らかな被膜用の溶液による被覆を受けさせた。前記溶液を乾燥した温風流中で各活性錠剤上に蓄積する被膜の重量が約４ｍｇになるまで付着させた。この被覆工程中、前記被覆用溶液を絶えず撹拌した。その結果として滑らかな被膜が生じることで滑らかな錠剤基質がもたらされ、この錠剤のすみは丸かった。そのような滑らかな被膜は任意選択であるが、特に圧縮工程が理由で錠剤のランドがバリを有する場合、その錠剤のすみを丸くするに有用である。その結果として得た滑らかな錠剤を４０℃の強制空気オーブンに入れて一晩乾燥させた。
【０１４９】
次の被覆用溶液の調製を２６９．５グラムのエチルセルロース１００ｃｐｓ、１９６．０グラムのヒドロキシプロピルセルロースＦＥＸおよび２４．５グラムのＭｙｒｊ  ５２を６５１０グラムの無水エタノールＳＤＡ３Ａに入れて撹拌しながら温めて溶解させることで実施した。前記エチルセルロースの分子量は約２２０，０００であり、そして前記ヒドロキシプロピルセルロースの分子量は約８０，０００であった。その溶液を周囲温度に数日間放置した。このようにして膜サブコート用溶液を生じさせた。
【０１５０】
この上で得た滑らかな錠剤を重量が１．２ｋｇのプラセボ錠剤の床の中に混合し、その結果として得た混合床を直径が１４インチのコーティングパンが備わっているＶｅｃｔｏｒ  ＬＤＣＳパンコーターに仕込んだ。次に、前記コーターに入れた錠剤床の上に前記膜サブコート用溶液を温風流下で噴霧した。この工程中、前記被覆用溶液を絶えず撹拌した。前記溶液を前記様式で各薬剤錠剤上に被膜が約５．５ミル蓄積するまで付着させた。
【０１５１】
次に、１７５グラムの酢酸セルロース３９８−１０および７５グラムのＬｕｔｒｏｌ  Ｆ６８を４，７５０グラムのアセトンに入れて撹拌しながら温めることで溶解させた。前記酢酸セルロースの平均アセチル含有量は約３９．８重量パーセントで分子量は約４０，０００であった。このようにして膜オーバーコート用溶液を生じさせた。
【０１５２】
ＬＤＣＳパンコーターを用いて前記膜オーバー用溶液を活性およびプラセボ中心部の床に各薬剤錠剤上に膜オーバーコートが５ミル蓄積するまで加えた。この３層の被覆層で本発明の壁２０を構成させた。直径が４０ミルのドリルビットおよびドリルプレスを用いて前記錠剤の薬剤層側に送達口６０をこれが前記３被覆層を貫くように機械的に開けた。次に、このシステムを４０℃の強制空気オーブンに入れて乾燥させることで残存する加工用溶媒を除去した。
【０１５３】
その結果として得た６個のシステムを３７℃の脱イオン水に入れて２４時間に渡って２時間毎にサンプリングすることで薬剤の放出を試験した。薬剤の放出を屈折率クロマトグラフィーで監視した。その結果として得た薬剤放出パターンを図７に示す。薬剤３１が１２−１４時間に渡って上昇する放出パターンで送達された。１００ｍｇの投薬量の９０％が送達される時間は約１８時間であった。２４時間の時の累積送達率は９７．５％であった。前記膜は前記送達パターン全体に渡って無傷のままであった。
【０１５４】
このシステムは薬剤層３０に存在する薬剤が高い充填率である５５％であっても患者が容易に飲み込むことができるに充分なほど小さかった。
【０１５５】
従来技術の技術を実施する試みで可溶化用界面活性剤を用いない以外は膨張性圧力層が備わっている同様なシステムを薬剤層３０中の薬剤が５５％になるように調製したが、そのような従来技術のシステムは機能しなかった。そのような従来技術に相当する配合物は前記薬剤を溶かさず、結果として、薬剤層を輸送することができなかった。そのようなシステムの膜はインビトロ試験中にインサイチュで裂けることで薬剤のボーラスが無制御な様式で湿ったが、その理由は、膨張する圧力層が不溶な薬剤塊組成物を押して狭い４０ミルの口に通して押し出そうとすることで生じる膨張圧によって歪みが前記膜の中に誘発されたことによる。
［実施例２］
【０１５６】
微粉化Ｌｕｔｒｏｌ  Ｆ１２７が９．０グラムの薬剤中心部組成物を１６．５グラムのトピラメートと乾式混合した。前記トピラメートの名目上の粒径は８０ミクロンであった。次に、３．４５グラムのＰｏｌｙｏｘ  Ｎ８０および０．９グラムのポリビニルピロリドンをマイナス４０メッシュに通してふるい分けした後、前記混合物の中に混合した。次に、撹拌を行いながら５グラムの無水エタノールをゆっくり添加することで湿った塊を生じさせた。この湿った塊を＃１６メッシュのふるいに通した後、周囲温度の空気で一晩乾燥させた。その結果として得た乾燥したうどん状物を再び＃１６メッシュのふるいに通した。次に、１５０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを前記乾燥した顆粒の上に置いた＃６０メッシュのふるいに通して濾過した後、前記顆粒の中にタンブル混合した。この薬剤中心部組成物の顆粒品中の界面活性剤濃度は３０重量パーセントであった。
【０１５７】
６３．６７グラムのＰｏｌｙｏｘ  ３０３、３０グラムの塩化ナトリウムおよび５グラムのヒドロキシプロピルメチルセルロースを＃４０メッシュのふるいに通した後、乾式混合して均一な混合物を生じさせることを通して、膨張性圧力層の顆粒品を調製した。次に、１．０グラムの酸化鉄レッドを＃６０メッシュのふるいに通して前記混合物の中に入れた。その結果として得た混合物を撹拌しながらこれに無水エチルアルコールである無水ＳＤＡ３Ａをゆっくり加えてそれを湿った塊にすることで均一に湿った塊を生じさせた。この塊を＃２０メッシュのふるいに通し、その結果として得たうどん状物を４０℃の強制空気オーブンに入れて一晩乾燥させた。その乾燥させたうどん状物を＃１６メッシュのふるいに通すことで自由流れする顆粒を生じさせた。最後に、２５ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび８ｍｇのブチル化ヒドロキシトルエンを＃８０メッシュのふるいに通して前記顆粒の中に入れた後、タンブル混合した。
【０１５８】
前記薬剤中心部組成物の顆粒品の一部（重量が１８２ｍｇ）を直径が３／１６インチの円形ダイスの中に充填した後、３／１６インチの凹型パンチで軽く圧縮した。次に、この薬剤層に前記膨張性圧力層の顆粒品を６０ｍｇ加えた後、その２層を８００ポンドの力で積層させた。錠剤を６個作成した。
【０１５９】
これらの錠剤に５ｍｇの滑らかな被膜、５．４ミルのサブコート膜そして５．７ミルのオーバーコート膜による被覆を実施例１に記述した如く受けさせた。この３層の被覆層を貫通する直径が４０ミルの出口を１個開けた後のシステムを４０℃の強制空気で一晩乾燥させた。
【０１６０】
その結果として得たシステムに試験を実施例１に記述したようにして受けさせた。トピラメート放出プロファイルを図８に示す。このシステムは薬剤の９９％を２４時間の間に放出した。その放出速度は最初の２４時間の間に経時的にゆっくり上昇し、その間に薬剤の７６％が放出される。このシステムは薬剤の約９０％を１９時間かけて放出した。この最終的なシステムは実施例１に記述したように飲み込む必要がある患者にとって便利でありかつ飲み込むことができる同じ大きさのシステムである。
［実施例３］
【０１６１】
界面活性剤３３に２種類の可溶化用界面活性剤の混合物を含める以外は実施例２に記述したようにしてシステムを作成した。界面活性剤を３０重量パーセントの微粉化Ｌｕｔｒｏｌ  Ｆ１２７の代わりに１５重量パーセントの微粉化Ｌｕｔｒｏｌ  Ｆ１２７と１５重量パーセントのＭｙｒｊ  ５２で構成させる以外は実施例２に示した手順に従って薬剤中心部組成物の顆粒品を作成した。この２種類の界面活性剤が結果として示した加重平均ＨＬＢ値は１９．５のＨＬＢ値であり、これは、単一の前記界面活性剤が示した２つのＨＬＢの間の中間点である。
【０１６２】
その結果として得たシステムが示した送達パターンを図１１に示す。このシステムは４時間から１２時間の間本質的にゼロ次の速度で送達した。このシステムは投薬量の８８％を２４時間かけて放出した。
［実施例４］
【０１６３】
膨張性圧力層の重量を多くする以外は実施例３に記述したようにしてシステムを作成した。その膨張性圧力層の重量を実施例３に示したシステムの６０ｍｇの重量の代わりに９０ｍｇにした。
【０１６４】
その結果として得たシステムが示した送達パターンを図１０に示す。このシステムは約１２時間に渡って上昇する放出速度で送達した後、速度が低くなった。２４時間かけて送達された薬剤の量は９３％であった。
［実施例５］
【０１６５】
カプセル形状の錠剤形態（図５を参照）。
［実施例６］
【０１６６】
薬剤であるトピラメートが３０重量％で界面活性剤であるＬｕｔｒｏｌ  Ｆ１２７が５６重量％で担体であるＰｏｌｙｏｘ  Ｎ−８０が１０重量％でＰＶＰＫ２９３２が３重量％でステアリン酸が２重量％の薬剤組成物である薬剤層３０を無水エタノールを用いた湿式顆粒化で生じさせた。
【０１６７】
Ｐｏｌｙｏｘ  ３０３（分子量が７，０００，０００）が６３．３７重量％でＮａＣｌが３０重量％でＨＰＭＣ  Ｅ５が５重量％で酸化鉄が１重量％でステアリン酸Ｍｇが０．
５重量％でＢＨＴが０．０８重量％の圧力組成物に無水エタノールを用いた湿式顆粒を受けさせた。
【０１６８】
９／３２”の縦方向圧縮錠剤工具を用いて前記薬剤中心部組成物が３３３ｍｇ（トピラメートが１００ｍｇ）で圧力組成物が１３３ｍｇの錠剤を圧縮した。錠剤（カプセル形状）全体の重量は４６６ｍｇである。このシステムに被覆、穴開けおよび乾燥を実施例１に記述した手順に従って受けさせた。このシステムに穴開けそして試験を薬剤放出に関して受けさせた結果、薬剤を約１６時間に渡って１時間当たり約５．８ｍｇの一定した速度で送達するゼロ次の放出パターンがもたらされた。
［実施例７］
【０１６９】
トピラメートが１００ｍｇの３層カプセル形状システム
浸透圧による薬剤送達デバイスとして考案してそれに適合した形状にした投薬形態物の製造を下記のようにして１番目の薬剤層組成物で開始して実施する。最初に流動床顆粒装置のボウルにトピラメートを３０００ｇ、平均分子量が２００，０００のポリエチレンオキサイドを２５２０ｇおよび平均分子量が１２，０００のポロキサマー４０７（Ｌｕｔｒｏｌ  Ｆ１２７）を３６３０ｇ加える。次に、２つの個別の結合剤溶液、即ちポロキサマー結合剤溶液および平均分子量が４０，０００のポリビニルピロリドン（Ｋ２９−３２と識別）である結合剤の溶液の調製をそれぞれ５４０ｇの前記ポロキサマー４０７（Ｌｕｔｒｏｌ  Ｆ１２７）を４８６０ｇの水に溶解させそして４９５ｇの前記ポリビニルピロリドンを２８０５ｇの水に溶解させることで実施する。その乾燥している材料に流動床による顆粒化を最初に２７００ｇの前記ポロキサマー結合剤溶液を噴霧した後に２０００ｇの前記ポリビニルピロリドン結合剤溶液を噴霧することで受けさせる。次に、その湿った状態の顆粒品を顆粒装置内で乾燥させることで容認される水分含有量にした後、７メッシュのスクリーンに通すことで大きさを合わせる。次に、その顆粒品を混合装置に移して、抗酸化剤としてのブチル化ヒドロキシトルエン（５ｇ）と一緒に混合した後、２００ｇのステアリン酸および７５ｇのステアリン酸マグネシウムを滑剤として添加する。
【０１７０】
次に、２番目の薬剤層組成物を下記の如く調製する。流動床顆粒装置のボウルにトピラメートを４０００ｇ、平均分子量が２００，０００のポリエチレンオキサイドを２１３ｇ、平均分子量が１２，０００のポロキサマー４０７（Ｌｕｔｒｏｌ  Ｆ１２７）を４８４０ｇおよび酸化鉄ブラックを１０ｇ加える。次に、２つの個別の結合剤溶液、即ちポロキサマー結合剤溶液および平均分子量が４０，０００のポリビニルピロリドン（Ｋ２９−３２と識別）である結合剤の溶液の調製をそれぞれ７２０ｇの前記ポロキサマー４０７を６５８０ｇの水に溶解させそして４９５ｇの前記ポリビニルピロリドンを２８０５ｇの水に溶解させることで実施する。その乾燥している材料に流動床による顆粒化を最初に３６００ｇの前記ポロキサマー結合剤溶液を噴霧した後に２０００ｇの前記ポリビニルピロリドン結合剤溶液を噴霧することで受けさせる。次に、その湿った状態の顆粒品を顆粒装置内で乾燥させることで容認される水分含有量にした後、７メッシュのスクリーンに通すことで大きさを合わせる。次に、その顆粒品を混合装置に移して、抗酸化剤としてのブチル化ヒドロキシトルエン（２ｇ）と一緒に混合した後、２００ｇのステアリン酸および７５ｇのステアリン酸マグネシウムを滑剤として添加する。
【０１７１】
次に、圧力組成物を下記の如く調製する。最初に結合剤溶液を調製する。平均分子量が４０，０００のポリビニルピロリドン（Ｋ２９−３２と識別）（７．５ｋｇ）を５０．２ｋｇの水に溶解させる。次に、２１メッシュのスクリーンが備わっているＱｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌを用いて３７．５ｋｇの塩化ナトリウムおよび０．５ｋｇの酸化鉄の大きさを合わせる。次に、そのふるい分けした材料および８０．４ｋｇのポリエチレンオキサイド（分子量が約７，０００，０００）を流動床顆粒装置のボウルに加える。その乾燥している材料を流動させて混合しながら４８．１ｋｇの結合剤溶液を３個のノズルから前記粉末
の上に噴霧する。その顆粒品を流動床チャンバの中で乾燥させることで受け入れられる水分濃度にする。７メッシュのスクリーンが備わっているＦｌｕｉｄ  Ａｉｒミルを用いて、その被覆を受けさせた顆粒品の大きさを合わせる。この顆粒品をトートタンブラーに移し、６３ｇのブチル化ヒドロキシトルエンと一緒に混合した後、３１０ｇのステアリン酸を滑剤として添加する。
【０１７２】
次に、前記トピラメート薬剤組成物（１番目の薬剤層と２番目の薬剤層）と前記圧力組成物を多層Ｋｏｒｓｃｈプレスで圧縮して３層錠剤にする。最初にダイスの空洞部に前記トピラメートの１番目の薬剤層組成物を１２０ｍｇ加えて前以て圧縮しておいた後、そのダイス空洞部にトピラメートの２番目の薬剤層組成物を１６０ｍｇ加えて再び前以て圧縮しておき、そして最後に前記圧力組成物を加えることで４８０ｍｇの総システム重量を達成した後、これらの層を圧縮することで直径が１／４”のカプセル形状深凹型３層構造物にする。
【０１７３】
前記３層構造物に２層重合体膜積層物（１番目の被覆層は硬質であるが水が透過する積層物であり、そして２番目の被覆層は半透膜積層物である）による被覆を受けさせる。前記１番目の膜積層物組成物はエチルセルロースを５５％、ヒドロキシプロピルセルロースを４５％およびステアリン酸ポリオキシル４０（ＰＥＧ  ４０ステアレートまたはＭｙｒｊ  ５２Ｓ）を５％含んで成る。その膜を形成する組成物を１００％エチルアルコールに溶解させることで固体量が７％の溶液を生じさせる。この膜を形成する組成物を１０ｋｇ規模のパンコーターで前記３層構造物の上および回りに各錠剤に約４５ｍｇの膜が付着するまで噴霧する。
【０１７４】
次に、前記１番目の膜積層物による被覆を受けさせた３層構造物に半透膜による被覆を受けさせる。この膜を形成する組成物はアセチル含有量が３９．８％の酢酸セルロースを７０％およびポロキサマー１８８（Ｌｕｔｒｏｌ  Ｆ６８）を３０％含んで成る。この膜を形成する組成物を１００％アセトン溶媒に溶解させることで固体量が５％の溶液を生じさせる。この膜を形成する組成物をパンコーターで前記３層構造物の上および回りに各錠剤に約３５ｍｇの膜が付着するまで噴霧する。
【０１７５】
次に、この投薬システムの薬剤層をそれの外側とつなげる目的で、前記２層膜積層物を貫く４０ミル（１ｍｍ）の出口通路をレーザーで１個開ける。乾燥を４０℃において周囲の湿度下で７２時間実施することで残存する溶媒を除去する。
【０１７６】
次に、その穴を開けかつ乾燥させたシステムに着色オーバーコートを付着させる。この着色オーバーコートはＯｐａｄｒｙを水に固体量が１２％になるように入れることで生じさせた懸濁液である。この着色オーバーコート懸濁液を前記３層システムの上にシステム１個当たりの湿った状態の平均被覆重量が約２５ｍｇになるまで噴霧する。
【０１７７】
次に、その着色オーバーコートを付着させたシステムに透明なコートを付着させる。この透明なコートはＯｐａｄｒｙを水に固体量が５％になるように入れることで生じさせた溶液である。この透明なコート溶液を前記着色被覆中心部の上にシステム１個当たりの湿った状態の平均被覆重量が約１０ｍｇになるまで噴霧する。
【０１７８】
この製造で生じさせた投薬形態物は、１００ｍｇのトピラメートをトピラメートが３０％で２００，０００の分子量を有するポリエチレンオキサイドが２５．２％でポロキサマー４０７（Ｌｕｔｒｏｌ  Ｆ１２７）が３９％で４０，０００の分子量を有するポリビニルピロリドンが３％でブチル化ヒドロキシトルエンが０．０５％でステアリン酸が２％でステアリン酸マグネシウムが０．７５％の１番目の薬剤層とトピラメートが４０％で２００，０００の分子量を有するポリエチレンオキサイドが２．１３％でポロキサマー４０７（Ｌｕｔｒｏｌ  Ｆ１２７）が５２％で４０，０００の分子量を有するポリビニルピロリドンが３％で酸化鉄ブラックが０．１％でブチル化ヒドロキシトルエンが０．０５％でステアリン酸が２％でステアリン酸マグネシウムが０．７５％の２番目の薬剤層を含有する中心部から特定の制御された送達速度で上昇する様式で送達するように考案したものである。その圧力組成物は７，０００，０００の分子量を有するポリエチレンオキサイドを６４．３％と塩化ナトリウムを３０％と４０，０００の平均分子量を有するポリビニルピロリドンを５％と酸化鉄を０．４％とブチル化ヒドロキシトルエンを０．０５％とステアリン酸を０．２５％含有する。１番目の膜層がエチルセルロースを５５％とヒドロキシプロピルセルロースを４５％とステアリン酸ポリオキシル４０（ＰＥＧ  ４０ステアレートまたはＭｙｒｊ  ５２Ｓ）を５％含有しかつ２番目の膜積層物がアセチル含有量が３９．８％の酢酸セルロースを８０％とポロキサマー１８８（Ｌｕｔｒｏｌ  Ｆ６８）を２０％含有する２層膜積層物は半透壁である。この投薬形態物はこの送達システムの薬剤末端部に形成させた直径が４０ミル（１ｍｍ）の通路を１個含有する。最終的投薬形態物は着色オーバーコートおよび透明なオーバーコートを含有し、薬剤放出の９０％を上昇する様式で達成する時間は約１２−１４時間である。代表的な放出プロファイルを図１３に示す。
［実施例８］
【０１７９】
トピラメートが１２．５ｍｇの３層カプセル形状システム
浸透圧による薬剤送達デバイスとして考案してそれに適合した形状にした投薬形態物の製造を下記のようにして１番目の薬剤層組成物で開始して実施する。最初にビーカーまたは混合用ボウルにトピラメートを４ｇ、平均分子量が２００，０００のポリエチレンオキサイドを４０ｇ、平均分子量が１２，０００のポロキサマー４０７（Ｌｕｔｒｏｌ  Ｆ１２７）を４ｇおよび平均分子量が４０，０００のポリビニルピロリドン（Ｋ２９−３２と識別）を１．５ｇ加える。次に、この乾燥している材料を６０秒間混合する。次に、この混合した材料を絶えず混合しながらこれに１６ｍＬの変性無水アルコールを約２分かけてゆっくり加える。次に、この新しく調製した湿った状態の顆粒品を室温で約１６時間乾燥させた後、１６メッシュのふるいに通す。次に、この顆粒品を適切な容器に移し、混合した後、ステアリン酸を滑剤として０．５ｇ添加する。
【０１８０】
次に、２番目の薬剤層の調製を下記の如く実施する。ビーカーまたは混合用ボウルにトピラメートを６ｇ、平均分子量が２００，０００のポリエチレンオキサイドを３５．９５ｇ、平均分子量が１２，０００のポロキサマー４０７（Ｌｕｔｒｏｌ  Ｆ１２７）を６ｇ、平均分子量が４０，０００のポリビニルピロリドン（Ｋ２９−３２と識別）を１．５ｇおよび酸化鉄を０．０５ｇ加える。次に、この乾燥している材料を６０秒間混合する。次に、この混合した材料を絶えず混合しながらこれに１６ｍＬの変性無水アルコールを約２分かけてゆっくり加える。次に、この新しく調製した湿った状態の顆粒品を室温で約１６時間乾燥させた後、１６メッシュのふるいに通す。次に、この顆粒品を適切な容器に移し、混合した後、ステアリン酸を滑剤として０．５ｇ添加する。
【０１８１】
次に、圧力組成物を下記の如く調製する。最初に結合剤溶液を調製する。平均分子量が４０，０００のポリビニルピロリドン（Ｋ２９−３２と識別）（７．５ｋｇ）を５０．２ｋｇの水に溶解させる。次に、２１メッシュのスクリーンが備わっているＱｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌを用いて７３．５ｋｇの塩化ナトリウムおよび０．５ｋｇの酸化鉄の大きさを合わせる。次に、そのふるい分けした材料および８０．４ｋｇのポリエチレンオキサイド（分子量が約７，０００，０００）を流動床顆粒装置のボウルに加える。その乾燥している材料を流動させて混合しながら４８．１ｋｇの結合剤溶液を３個のノズルから前記粉末の上に噴霧する。その顆粒品を流動床チャンバの中で乾燥させることで受け入れられる水分濃度にする。７メッシュのスクリーンが備わっているＦｌｕｉｄ  Ａｉｒミルを用いて、その被覆を受けさせた顆粒品の大きさを合わせる。この顆粒品をトートタンブラーに移し、６３ｇのブチル化ヒドロキシトルエンと一緒に混合した後、３１０ｇのステアリン酸を滑剤として添加する。
【０１８２】
次に、前記トピラメート薬剤組成物（１番目の薬剤層と２番目の薬剤層）と前記圧力組成物をＣａｒｖｅｒ錠剤プレスで圧縮して３層錠剤にする。最初にダイスの空洞部に前記トピラメートの１番目の薬剤層組成物を５６ｍｇ加えて前以て圧縮しておいた後、そのダイス空洞部にトピラメートの２番目の薬剤層組成物を６７ｍｇ加えて再び前以て圧縮しておき、そして最後に前記圧力組成物を加えることで２１１ｍｇの総システム重量を達成した後、これらの層を圧縮することで直径が３／１６”のカプセル形状深凹型３層構造物にする。
【０１８３】
前記３層構造物に２層重合体膜積層物（１番目の被覆層は硬質であるが水が透過する積層物であり、そして２番目の被覆層は半透膜積層物である）による被覆を受けさせる。この被覆を１０ｋｇ規模のパンコーターに前記トピラメート３層システムをプラセボ錠剤と一緒にスパイクローディング（ｓｐｉｋｅ−ｌｏａｄｉｎｇ）することで実施する。前記１番目の膜積層物組成物はエチルセルロースを５５％、ヒドロキシプロピルセルロースを４５％およびステアリン酸ポリオキシル４０（ＰＥＧ  ４０ステアレートまたはＭｙｒｊ
５２Ｓ）を５％含んで成る。その膜を形成する組成物を１００％エチルアルコールに溶解させることで固体量が７％の溶液を生じさせる。この膜を形成する組成物をパンコーターで前記３層構造物の上および回りに各錠剤に約３０ｍｇの膜が付着するまで噴霧する。
【０１８４】
次に、前記１番目の膜積層物による被覆を受けさせた３層構造物に半透膜による被覆を受けさせる。この膜を形成する組成物はアセチル含有量が３９．８％の酢酸セルロースを８０％およびポロキサマー１８８（Ｌｕｔｒｏｌ  Ｆ６８）を２０％含んで成る。この膜を形成する組成物を１００％アセトン溶媒に溶解させることで固体量が５％の溶液を生じさせる。この膜を形成する組成物をパンコーターで前記３層構造物の上および回りに各錠剤に約２５ｍｇの膜が付着するまで噴霧する。
【０１８５】
次に、この投薬システムの薬剤層をそれの外側とつなげる目的で、前記２層膜積層物を貫く３０ミル（０．７６ｍｍ）の出口通路をレーザーで１個開ける。乾燥を４０℃において周囲の湿度下で７２時間実施することで残存する溶媒を除去する。
【０１８６】
次に、その穴を開けかつ乾燥させたシステムに着色オーバーコートを付着させる。この着色オーバーコートはＯｐａｄｒｙを水に固体量が１２％になるように入れることで生じさせた懸濁液である。この着色オーバーコート懸濁液を前記３層システムの上にシステム１個当たりの湿った状態の平均被覆重量が約１５ｍｇになるまで噴霧する。
【０１８７】
この製造で生じさせた投薬形態物は、１２．５ｍｇのトピラメートをトピラメートが８％で２００，０００の分子量を有するポリエチレンオキサイドが８０％でポロキサマー４０７（Ｌｕｔｒｏｌ  Ｆ１２７）が８％で４０，０００の分子量を有するポリビニルピロリドンが３％でステアリン酸が１％の１番目の薬剤層とトピラメートが１２％で２００，０００の分子量を有するポリエチレンオキサイドが７１．９％でポロキサマー４０７（Ｌｕｔｒｏｌ  Ｆ１２７）が１２％で４０，０００の分子量を有するポリビニルピロリドンが３％で酸化鉄が０．１％でステアリン酸が１％の２番目の薬剤層を含有する中心部から特定の制御された送達速度で上昇する様式で送達するように考案したものである。その圧力組成物は７，０００，０００の分子量を有するポリエチレンオキサイドを６４．３％と塩化ナトリウムを３０％と４０，０００の平均分子量を有するポリビニルピロリドンを５％と酸化鉄を０．４％とブチル化ヒドロキシトルエンを０．０５％とステアリン酸を０．２５％含有する。１番目の膜層がエチルセルロースを５５％とヒドロキシプロピルセルロースを４５％とステアリン酸ポリオキシル４０（ＰＥＧ  ４０ステアレートまたはＭｙｒｊ  ５２Ｓ）を５％含有しかつ２番目の膜積層物がアセチル含有量が３９．８％の酢酸セルロースを８０％とポロキサマー１８８（Ｌｕｔｒｏｌ  Ｆ６８）を２０％含有する２層膜積層物は半透壁である。この投薬形態物はこの送達システムの薬剤側に位置する直径が３０ミル（０．７６ｍｍ）の通路を１個含有する。最終的投薬形態物に着色オーバーコートおよび透明なオーバーコートを含有させることができ、それが薬剤放出の９０％を上昇する様式で達成する時間は約１６時間である。
［実施例９］
【０１８８】
トピラメートが１００ｍｇの２層カプセル形状システム
浸透圧による薬剤送達デバイスとして考案してそれに適合した形状にした投薬形態物の製造を下記の如く実施する。最初に流動床顆粒装置のボウルにトピラメートを２８８０ｇ、平均分子量が２００，０００のポリエチレンオキサイドを９５８ｇおよび平均分子量が１２，０００のポロキサマー４０７（Ｌｕｔｒｏｌ  Ｆ１２７）を４９８０ｇ加える。次に、２つの個別の結合剤溶液、即ちポロキサマー結合剤溶液および平均分子量が４０，０００のポリビニルピロリドン（Ｋ２９−３２と識別）である結合剤の溶液の調製をそれぞれ５００ｇの前記ポロキサマー４０７（Ｌｕｔｒｏｌ  Ｆ１２７）を４５００ｇの水に溶解させそして７５０ｇの前記ポリビニルピロリドンを４２５０ｇの水に溶解させることで実施する。その乾燥している材料に流動床による顆粒化を最初に３７８０ｇの前記ポロキサマー結合剤溶液を噴霧した後に３３３３ｇの前記ポリビニルピロリドン結合剤溶液を噴霧することで受けさせる。次に、その湿った状態の顆粒品を顆粒装置内で乾燥させることで容認される水分含有量にした後、７メッシュのスクリーンに通すことで大きさを合わせる。次に、その顆粒品を混合装置に移して、抗酸化剤としてのブチル化ヒドロキシトルエン（２ｇ）と一緒に混合した後、２００ｇのステアリン酸および１００ｇのステアリン酸マグネシウムを滑剤として添加する。
【０１８９】
次に、圧力組成物を下記の如く調製する。最初に結合剤溶液を調製する。平均分子量が４０，０００のポリビニルピロリドン（Ｋ２９−３２と識別）（７．５ｋｇ）を５０．２ｋｇの水に溶解させる。次に、２１メッシュのスクリーンが備わっているＱｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌを用いて７３．５ｋｇの塩化ナトリウムおよび０．５ｋｇの酸化鉄の大きさを合わせる。次に、そのふるい分けした材料および８０．４ｋｇのポリエチレンオキサイド（分子量が約７，０００，０００）を流動床顆粒装置のボウルに加える。その乾燥している材料を流動させて混合しながら４８．１ｋｇの結合剤溶液を３個のノズルから前記粉末の上に噴霧する。その顆粒品を流動床チャンバの中で乾燥させることで受け入れられる水分濃度にする。７メッシュのスクリーンが備わっているＦｌｕｉｄ  Ａｉｒミルを用いて、その被覆を受けさせた顆粒品の大きさを合わせる。この顆粒品をトートタンブラーに移し、６３ｇのブチル化ヒドロキシトルエンと一緒に混合した後、３１０ｇのステアリン酸を滑剤として添加する。
【０１９０】
次に、前記トピラメート薬剤組成物と前記圧力組成物を多層Ｋｏｒｓｃｈプレスで圧縮して２層錠剤にする。最初にダイスの空洞部に前記トピラメート組成物を２７８ｍｇ加えて前以て圧縮しておき、前記圧力組成物を加えることで４６３ｍｇの総システム重量を達成した後、これらの層を圧縮することで直径が１５／６４”のカプセル形状深凹型２層構造物にする。
【０１９１】
前記２層構造物に２層重合体膜積層物（１番目の被覆層は硬質であるが水が透過する積層物であり、そして２番目の被覆層は半透膜積層物である）による被覆を受けさせる。前記１番目の膜積層物組成物はエチルセルロースを５５％、ヒドロキシプロピルセルロースを４５％およびステアリン酸ポリオキシル４０（ＰＥＧ  ４０ステアレートまたはＭｙｒｊ  ５２Ｓ）を５％含んで成る。その膜を形成する組成物を１００％エチルアルコールに溶解させることで固体量が７％の溶液を生じさせる。この膜を形成する組成物をパンコーターで前記構造物の上および回りに各錠剤に約３８ｍｇの膜が付着するまで噴霧する。
【０１９２】
次に、前記１番目の膜積層物による被覆を受けさせた３層構造物に半透膜による被覆を受けさせる。この膜を形成する組成物はアセチル含有量が３９．８％の酢酸セルロースを８０％およびポロキサマー１８８（Ｌｕｔｒｏｌ  Ｆ６８）を２０％含んで成る。この膜を形成する組成物を１００％アセトン溶媒に溶解させることで固体量が５％の溶液を生じさせる。この膜を形成する組成物をパンコーターで前記構造物の上および回りに各錠剤に約３０ｍｇの膜が付着するまで噴霧する。
【０１９３】
次に、この投薬システムの薬剤層をそれの外側とつなげる目的で、前記２層膜積層物を貫く４５ミル（１．１４ｍｍ）の出口通路をレーザーで１個開ける。乾燥を４０℃において周囲の湿度下で７２時間実施することで残存する溶媒を除去する。
【０１９４】
次に、その穴を開けかつ乾燥させたシステムに中間放出薬剤オーバーコートによる被覆を受けさせる。この薬剤オーバーコートはトピラメートを７８０ｇとコポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎｅ  ＶＡ  ６４）を３１２ｇと１１，２００の平均分子量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを２０８ｇ含有する固体量が１３％の水溶液である。この薬剤オーバーコート用溶液を前記被覆と乾燥を受けさせておいた中心部の上にシステム１個当たりの湿った状態の平均被覆重量が約３３ｍｇになるまで噴霧する。
【０１９５】
次に、その薬剤オーバーコートを付着させておいたシステムに着色オーバーコートを付着させる。この着色オーバーコートはＯｖａｒｙを水に固体量が１２％になるように入れることで生じさせた懸濁液である。この着色オーバーコート懸濁液を前記薬剤オーバーコートを付着させておいたシステムの上にシステム１個当たりの湿った状態の平均被覆重量が約２５ｍｇになるまで噴霧する。
【０１９６】
次に、その着色オーバーコートを付着させたシステムに透明なコートを付着させる。この透明なコートはＯｐａｄｒｙを水に固体量が５％になるように入れることで生じさせた溶液である。この透明なコート溶液を前記着色被覆中心部の上にシステム１個当たりの湿った状態の平均被覆重量が約２５ｍｇになるまで噴霧する。
【０１９７】
この製造で生じさせた投薬形態物は、２０ｍｇのトピラメートをトピラメートが６０％でコポビドンが２４％でヒドロキシプロピルメチルセルロースが１６％のオーバーコートから即効型放出として送達した後に８０ｍｇのトピラメートをトピラメートを２８．８％と２００，０００の分子量を有するポリエチレンオキサイドを９．５８％とポロキサマー４０７（Ｌｕｔｒｏｌ  Ｆ１２７）を５３．６％と４０，０００の分子量を有するポリビニルピロリドンを５％とブチル化ヒドロキシトルエンを０．０２％とステアリン酸を２％とステアリン酸マグネシウムを１％含有する中心部から制御送達するように考案したものである。その圧力組成物は７，０００，０００の分子量を有するポリエチレンオキサイドを６４．３％と塩化ナトリウムを３０％と４０，０００の平均分子量を有するポリビニルピロリドンを５％と酸化鉄を０．４％とブチル化ヒドロキシトルエンを０．０５％とステアリン酸を０．２５％含有する。その２層膜積層物はエチルセルロースを５５％とヒドロキシプロピルセルロースを４５％とステアリン酸ポリオキシル４０（ＰＥＧ  ４０ステアレートまたはＭｙｒｊ  ５２Ｓ）を５％含有する１番目の膜層とアセチル含有量が３９．８％の酢酸セルロースを８０％とポロキサマー１８８（Ｌｕｔｒｏｌ  Ｆ６８）を２０％含有する半透壁である２番目の膜層を含有する。この投薬形態物は薬剤側の中心部に４５ミル（１．１４ｍｍ）の通路を１個含有する。最終的投薬形態物は着色オーバーコートおよび透明なオーバーコートを含有し、これが示す平均放出速度は１時間当たり６ｍｇのトピラメートであり、その放出はゼロ次様式である。
［実施例１０］
【０１９８】
トピラメートを５３．７グラムとＣｒｏｄｅｓｔａ  Ｆ１６０を２９．８グラムとポリエチレンオキサイドＮ−８０を１０グラムとポリエチレンピロリドンＫ９０を６グラム含有する粒径が４０メッシュ未満の薬剤中心部組成物を約３０分間乾式混合した。次に、この乾燥している混合物を撹拌しながら２０グラムの無水エチルアルコールＳＤＡ  ３Ａで湿らせることで均一な湿ったドウを生じさせた。この湿ったドウを＃２０のステンレス鋼製スクリーンに通すことでうどん状物を生じさせた後、周囲条件のフード下で約１２時間（一晩）乾燥させた。その乾燥させたうどん状物を＃２０のステンレス鋼製スクリーンに通すことで顆粒を生じさせた。次に、その乾燥させた顆粒に＜６０メッシュのステアリン酸マグネシウムを滑剤として０．５グラム添加してローラー混合を３分間実施した。その顆粒化によって図１４に示す薬剤放出を示すシステム用の薬剤層を構成させる。
【０１９９】
浸透圧層の顆粒品を同じ方法を用いて製造したが、この場合には、７３．７グラムのポリエチレンオキサイド３０３、２０グラムの塩化ナトリウム、５グラムのポリビニルピロリドンＫ２９３２、１ｇの酸化鉄および０．０５グラムのＢＨＴを３０分間乾式混合した。次に、この乾燥している混合物を撹拌しながら８０グラムの無水エチルアルコールＳＤＡ  ３Ａで湿らせることで均一な湿ったドウを生じさせた。次に、この湿ったドウを＃２０メッシュのステンレス鋼製スクリーンに通すことでうどん状物を生じさせた。このうどん状物を周囲条件のフード下で約１２時間乾燥させた。次に、その乾燥させたうどん状物を＃２０メッシュのステンレス鋼製スクリーンに通すことで顆粒を生じさせた。次に、その乾燥させた顆粒に０．２５グラムのステアリン酸を滑剤としてローラーによる３分間の混合で添加した。その顆粒化によって図１４に示すシステム用の浸透圧性（圧力）層を構成させる。
【０２００】
直径が３／１６インチのＬＣＴ工具を用い、薬剤層と浸透圧層の両方を用いて２層の中心部を生じさせた。最初に、重量が１８２ｍｇの薬剤層顆粒品をダイスの中に導入しそして次に軽く詰めた後、重量が６０ｍｇの浸透圧層用顆粒品を導入して、次にＣａｒｖｅｒプレスを０．７５トンの圧縮力で用いて圧縮した。この手順を所望量の試験錠剤がもたらされるまで繰り返した。最初の試験を行う目的で錠剤を１０個製造した。
【０２０１】
これらの錠剤に被膜を３層付着させた。１番目の被膜である滑らかな被膜は次の速度制御用膜被膜用の滑らかな表面を与えた。前記滑らかな被膜では、５グラムのポロキサマー４０７を７８３グラムの脱イオン水に撹拌しながら溶解させた。次に、この溶液に４５グラムのヒドロキシエチルセルロースを導入した後、透明な溶液が得られるまで撹拌した。この被覆を行う目的でＡｅｒｏｍａｔｉｃ  Ｃｏａｔｅｒを用いた。その１０個の活性錠剤をプラセボ錠剤（充填剤）と一緒に混合することでコーターの充填量を５００グラムにした。標準的なＡｅｒｏｍａｔｉｃコーティング手順に従うことで各活性錠剤を約３から４ｍｇの被膜で覆った。その被覆を受けさせた活性錠剤を４０℃で周囲湿度のオーブンに入れて約１２時間乾燥させた。錠剤を生産用製錠機で圧縮する場合にはそのような滑らかな被膜は必要でない可能性がある。４，５２７グラムの温エタノールＳＤＡ３Ａを撹拌しながらこれにエチルセルロース（１００ｃｐｓ）を７７グラム、ヒドロキシプロピルセルロースＥＦＸを５６グラムおよびＭｙｒｊ  ５２Ｓを７グラム溶解させることを通して、２番目の被膜の調製を実施した。撹拌を均一な溶液が得られるまで実施した。撹拌後、その溶液を密封して周囲条件下で約２日間貯蔵した後、用いた。この被覆の目的でＬＤＣＳ
Ｖｅｃｔｏｒ  Ｐａｎ  Ｃｏａｔｅｒを用いた。１．２ｋｇのコーター充填量を達成する目的で、滑らかな被膜で被覆しておいた１０個の錠剤を充填剤であるプラセボ錠剤と混合した後、前記２番目の被膜で被覆した。この被覆工程では目標の約６ミルの被膜を得るに適した標準的なパンコーティング手順を用いた。
【０２０２】
３番目の被膜では、２，３７５グラムのアセトンを撹拌および温めながらこれに酢酸セルロース３９８−１０を８７．５グラムおよびＬｕｔｒｏｌ  Ｆ６８を３７．５グラム溶
解させた。この被膜を付着させる時、前記２番目の被膜の場合と同じコーターおよび標準的コーティング手順を用いた。被覆後、前記活性錠剤に穴を手で開けることで４０ミルの開口部を生じさせた後、それらを４０℃で周囲湿度のオーブンに入れて約１２時間（一晩）乾燥させた。
【０２０３】
これらの錠剤の中の５個を用いて薬剤放出速度および残留物の測定を実施例１に記述したようにして２４時間に渡って２時間の間隔で実施した。その結果を図１４に示すが、この図１４から、トピラメートが１２−１４時間に渡って上昇する放出パターンで送達されたことが分かる。１００ｍｇの投薬量の９０％が送達される時間は約１６時間であった。２４時間の時の累積送達率は９９％であった。前記膜は前記送達パターン全体に渡って無傷のままであった。
［実施例１１］
【０２０４】
実施例１０に記述した顆粒化手順と同じ手順を用い、トピラメートが５０グラムでＣｒｏｄｅｓｔａ  Ｆ−１６０が３３．５グラムでポリエチレンオキサイドＮ−８０が１０グラムでポリビニルピロリドンＫ９０が６グラムの配合物に湿式顆粒化を受けさせた後、ステアリン酸マグネシウムを滑剤として０．５グラム添加した。そのようにして構成させた薬剤層の界面活性剤充填率は、実施例１０の場合には２９．８％であるのに比較して３３．５％である。実施例１０に記述した材料および手順に従って錠剤を生じさせた。
【０２０５】
薬剤放出速度の測定を実施例１に記述したようにして実施した。その結果を図１５に示すが、この図１５から、トピラメートが１２−１４時間に渡って上昇する放出パターンで送達されたことが分かる。１００ｍｇの投薬量の９０％が送達される時間は約１６時間であった。２４時間の時の累積送達率は９９．５％であった。前記膜は前記送達パターン全体に渡って無傷のままであった。
［実施例１３］
【０２０６】
錠剤の製造を界面活性剤（Ｃｒｏｄｅｓｔａ  Ｆ１６０）含有量が３８．５％の薬剤層顆粒品を用いる以外は実施例１０および１１に記述したようにして実施した。浸透圧性圧力層組成物を６０ｍｇの量で用いた。付着させた膜組成物および量は実施例１０に示した同等錠剤とほぼ同じであった。これらの錠剤が示す薬剤放出速度を実施例１に記述した手順と同じ手順に従って測定した。その結果を図１６に示すが、この図１６から、トピラメートが１４−１６時間に渡って上昇する放出パターンで送達されたことが分かる。１００ｍｇの投薬量の９０％が送達された時間は約１７時間であった。２４時間の時の累積送達率は９８．７％であった。前記膜は前記送達パターン全体に渡って無傷のままであった。
［実施例１４］
【０２０７】
標準的な流動床顆粒化手順を用いて、２８８グラムのトピラメートと５３６グラムのＣｒｏｄｅｓｔａ  Ｆ−１６０と９５．８グラムのポリエチレンオキサイドＮ−８０と５グラムのポリビニルピロリドンに顆粒化を受けさせた。次に、この顆粒品に滑剤としてステアリン酸を２グラムおよびステアリン酸マグネシウムを１グラム添加した。この顆粒化では容量が１ｋｇのＧｌａｔｔ  Ｆｌｕｉｄ  Ｂｅｄ  Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒを用いた。
【０２０８】
前記顆粒化で汚れが生じるか否かを試験する目的で、多層錠剤プレス（Ｋｏｒｓｃｈ  Ｍｕｌｔｉ−Ｌａｙｅｒ  Ｔａｂｌｅｔ  Ｐｒｅｓｓ）を用いて製錠実験を実施した。同じ錠剤プレスおよびパラメーターを用い、ポロキサマー４０７を界面活性剤として含有する同等顆粒品を用いて別の製錠実験を実施した。Ｃｒｏｄｅｓｔａ  Ｆ１６０を含有させた顆粒品を用いた時にはタレットテーブルが汚れないことを観察しかつパンチが汚れないことを観察した。それとは対照的に、ポロキサマー４０７を含有させた顆粒品を用いた時には汚れが生じることを観察した。従って、投薬形態物の配合では糖エステル界面活性剤
の方がポロキサマー界面活性剤よりも有利であり、そして本発明におけるトピラメートの場合には糖エステル界面活性剤であるＣｒｏｄｅｓｔａが別の好適な界面活性剤である。［実施例１５］
【０２０９】
実施例１で考察した手順を用い、下記の組成を用いることで、投薬形態物の調製を実施する：トピラメートが５０％でＭｙｒｊ  ５２が２７％でＮａＣｌが１１％でＰｏｌｙｏｘ  Ｎ８０が１０．５％でＰＶＰ  Ｋ９０が１％でステアリン酸マグネシウムが０．５％の薬剤層（総重量２００ｍｇ）とＰｏｌｏｘ  ３０３が８９％でＮａＣｌが７％でヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ５が３％で酸化鉄が０．５％でステアリン酸マグネシウムが０．５％の圧力層（総重量６０ｍｇ）で構成させた中心部組成物を調製した。この投薬形態物に４ｍｇのヒドロキシエチルセルロース２５０Ｌとポリエチレングリコール３３５０（９５／５の重量比）で構成させた滑らかな被膜による被覆を受けさせた。エチルセルロース（粘度１００ｃｐｓ）／ヒドロキシプロピルセルロースＥＦＸ／Ｍｙｒｊ  ５２が５５／４０／５の重量比のサブコートを５．５ミル付着させた。酢酸セルロース３９８とＬｕｔｒｏｌ  Ｆ６８（７０／３０の重量比）で構成させた最終的オーバーコートを４．１ミル付着させた。最後に、この投薬形態物に１ｘ４０ミルの出口穴を開けた。この調製品が示した放出プロファイルを図９に示す。トピラメートが約４時間から約１４時間に渡ってゼロ次の送達速度で送達され、そして２４時間の間に送達されたトピラメートの量は８７．７％であった。
【０２１０】
トピラメートが５５％でＭｙｒｊ  ５２が３０％でＮａＣｌが０％でＰｏｌｙｏｘ  Ｎ８０が１１．５％でＰＶＰ  Ｋ２９３２が３％でステアリン酸マグネシウムが０．５％の薬剤層（総重量１８２ｍｇ）とＰｏｌｏｘ  ３０３が６３．６７％でＮａＣｌが３０％でヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ５が５％で酸化鉄が１％でステアリン酸マグネシウムが０．５％でＢＨＴが０．０８％の圧力層（総重量６０ｍｇ）で構成させた中心部組成物を持たせた２番目の投薬形態物を調製した。この投薬形態物に４ｍｇのヒドロキシエチルセルロース２５０Ｌとポリエチレングリコール３３５０（９５／５の重量比）で構成させた滑らかな被膜による被覆を受けさせた。エチルセルロース（粘度１００ｃｐｓ）／ヒドロキシプロピルセルロースＥＦＸ／Ｍｙｒｊ  ５２が５５／４０／５の重量比のサブコートを５．５ミル付着させた。酢酸セルロース３９８−１０とＬｕｔｒｏｌ  Ｆ６８（７０／３０の重量比）で構成させた最終的オーバーコートを３ミル付着させた。最後に、この投薬形態物に１ｘ４０ミルの出口穴を開けた。この調製品が示した放出プロファイルを図１２に示す。トピラメートが約２時間から約８−１０時間に渡ってゼロ次の送達速度で送達され、そして２４時間の間に送達されたトピラメートの量は９１．０％であった。
【０２１１】
本発明の使用に関する開示
本発明は、また、治療を必要としている患者に治療薬を１μｇから７５０ｍｇ投与する方法にも関する。この方法は、１つの態様において、前記患者に治療薬もしくはこれの塩を経口投与することを含んで成るが、ここでは、治療用組成物と分子量が１００，０００から７，０００，０００の構成用重合体担体を５ｍｇから５００ｍｇと薬剤溶解度試験で特定したＨＬＢを示す界面活性剤を５から６００ｍｇ用いて投与を行い、そのような組成物を用いると長時間に渡る治療がもたらされる。
【０２１２】
本発明は、ある患者に治療薬を投与する方法および治療薬の血漿中濃度をもたらす方法を提供する。本発明の方法では、投薬形態物を患者に経口投与するが、それによって、その意図した治療用薬剤を２４時間に及ぶ連続した時間に渡って制御された速度で投与する。本方法は、また、治療薬を２４時間に渡って投与する単一の投薬形態を用いて治療量の治療薬を患者に経口投与することも含んで成る。
【０２１３】
この上に示した明細書に開示する態様を含めたが、それに関して、開示した原理に従う
如何なる変更も修飾も本発明から逸脱しない限り成し得ると理解する。
【図面の簡単な説明】
【０２１４】
以下の図は原寸で示すものでなく、本発明のいろいろな態様を説明する目的で示すものである。
【図１】図１に、本発明の投薬形態物の１つの態様を示すが、これは被験体に投与する前の本投薬形態物を示すものである。
【図２】図２に、図１に示した投薬形態物を一部が開放された状態で示すが、これは、薬学的に受け入れられる治療用組成物が内部に入っている本発明の投薬形態物を示すものである。
【図３】図３に、図１の開放図を示すが、これは、治療用組成物およびこの治療用組成物を投薬形態物から押し出すための手段を含んで成る個別の接触している押しのけ用組成物が内部に入っている投薬形態物を説明するものである。
【図４】図４に、本発明が提供する投薬形態物を示すが、これは、更に、本投薬形態物の上に治療用組成物の即効型外部オーバーコートも含有する。
【図５】図５に、本発明の投薬形態物の開放図を示すが、これは、平行に配列している２つの薬剤層組成物およびこの治療用組成物を投薬形態物から押し出すための手段を含んで成る個別の接触している押しのけ用組成物を含んで成る治療用組成物を説明するものである。
【図６】図６に、薬学的活性剤が界面活性剤水溶液中で示した溶解度を示す。この図の中のプロットは、界面活性剤のいろいろな濃度および界面活性剤のいろいろな種類が薬剤の溶解性に対して示す影響を測定することで個々の薬学的活性剤と一緒に用いるに適した界面活性剤を決定する方法を示すものである。
【図７−９】図７から９に、薬剤組成物に１種類の可溶化用界面活性剤を入れかつ構成用重合体を用いて各システムを薬剤の投薬量が比較的高くなるように調製しかつ単一の薬剤層および押しのけ用層を用いて調製した浸透圧送達システムを用いて難溶性の薬学的活性剤を放出させた時の放出パターンを示す。
【図１０−１１】図１０および１１に、薬剤組成物に２種類の可溶化用界面活性剤の混合物を入れかつ構成用重合体を用いて各システムを単一の薬剤層中の薬剤の量が比較的高くなるように調製しかつ押しのけ用層を用いて調製した浸透圧送達システムを用いて難溶性の薬学的活性剤を放出させた時の放出パターンを示す。
【図１２】図１２に、薬剤組成物に可溶化用界面活性剤を入れかつ構成用重合体を用いて各システムを単一の薬剤層中の薬剤の量が比較的高くなるように調製した浸透圧送達システムを用いて難溶性の薬学的活性剤を放出させた時の放出パターンを示す。
【図１３】図１３に、薬剤組成物に可溶化用界面活性剤を入れかつ構成用重合体を用いて各システムを２層の薬剤層中の薬剤の量が比較的高くなるように調製した浸透圧送達システムを用いて難溶性の薬学的活性剤を放出させた時の放出パターンを示す。
【図１４−１６】図１４から１６に、薬剤組成物に糖エステル界面活性剤を入れかつ構成用重合体を用いて各システムを単一の薬剤層中の薬剤の量が比較的高くなるように調製した浸透圧送達システムを用いて難溶性の薬学的活性剤を放出させた時の放出パターンを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【国際調査報告】
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