(57)【要約】  本発明は、癌、炎症性障害及び自己免疫疾患など、ヘパラナーゼの触媒活性に起因する又は関連する疾患及び障害の治療に適したヘパラナーゼ阻害剤を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヘパラナーゼの触媒活性に起因する又は関連する疾患及び障害を治療するための医薬組成物であって、薬学上許容される担体と、下記一般式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶ及び薬学上許容されるそれらの塩の少なくとも１種のヘパラナーゼ阻害剤とを含有する医薬組成物：
【化１】
2007525494.tif 000106
［式中、
Ｒ１は、
（ｉ）
【化２】
2007525494.tif 000107
又はその互変異性体
【化３】
2007525494.tif 000108
【化４】
2007525494.tif 000109
からなる群から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ’３、Ｒ’４、Ｒ’５及びＲ’６は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３２）アルケニル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ９’、−ＳＲ９’、−ＮＲ９Ｒ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９−ＣＯＲ’９、−ＣＯＲ’９、−ＣＯＯＲ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ’９）、−ＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ２Ｒ’９、又は−ＮＨＳＯ２Ｒ’９であるか；
Ｒ１及びＲ２は一緒になって、
【化５】
2007525494.tif 000110
〔式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ１２）又はＣ（Ｒ’１２、Ｒ”１２）であり、Ｘ’は、Ｏ又はＮである〕からなる群から選択される部分であるか；
Ｒ２＋Ｒ３、Ｒ３＋Ｒ４、Ｒ４＋Ｒ５又はＲ５＋Ｒ６のそれぞれの対は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５又は６員の芳香族環を形成し；
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３２）アルケニル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ’９、−ＳＲ’９、−ＮＲ９Ｒ’９、−ＮＲ９−ＣＯＲ’９、−ＣＯＲ’９、−ＣＯＯＲ’９、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９−ＣＯＲ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮ（Ｒ９）（Ｒ’９）、−ＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ２Ｒ’９、−ＮＨＳＯ２Ｒ’９、−Ｎ＝Ｎ−（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、及び
【化６】
2007525494.tif 000111
からなる群から選択され；
Ｒ’７は、（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキルであり；
Ｒ”７は、（Ｃ２〜Ｃ３２）アルケニルであり；
Ｒ８は、Ｒ７について定義した通りであり；
Ｒ９は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキルであり、且つＲ’９は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３２）アルケニル又は（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであるか、Ｒ９及びＲ’９は、基−ＮＲ９Ｒ’９の一部として、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個又は複数のＮ、Ｓ又はＯ原子をさらに含んでいてもよい３〜７員の飽和環を形成し；
Ｒ１０は、（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３２）アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ９−Ｏ−Ｒ’９、及び
【化７】
2007525494.tif 000112
からなる群から選択され；
Ｒ１１は、ＯＨ又は
【化８】
2007525494.tif 000113
であり；
Ｒ１２、Ｒ’１２及びＲ”１２は、それぞれ、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキルであるか、Ｒ’１２及びＲ”１２は一緒になって基
【化９】
2007525494.tif 000114
であり；
Ｒ１３は、（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、−Ｎ＝ＣＨ−（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、
【化１０】
2007525494.tif 000115
からなる群から選択され；
Ｒ’１３は、＝Ｏ、＝ＮＨ又は＝Ｎ−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ’９であり；
Ｒ１４は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ９Ｒ’９又は−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（ＯＨ）−（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり；
Ｒ１５は、Ｈ又は−ＳＯ３Ｈであり；
Ｒ１６は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｎ＝Ｎ−（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール及び
【化１１】
2007525494.tif 000116
からなる群から選択され；
Ｒ１７は、（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、−ＮＨ−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、−ＮＨ−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ（Ｒ９）−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ（Ｒ９）−Ｏ（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、及び−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールからなる群から選択され；
Ｒ１８は、Ｈ又は＝Ｎ−（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり；
Ｒ１９は、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり；
Ｙ−は、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、過塩素酸イオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン及び有機アニオンからなる群から選択される対イオンであり；
ｎは、０又は１〜１０の整数であり、ｍは、１〜１０の整数であり；
いずれの「（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル」又は「（Ｃ２〜Ｃ３２）アルケニル」も、直鎖又は分枝鎖でよく、且つ、Ｏ、Ｓ及び／又はＮから選択される１個又は複数のヘテロ原子で割り込まれていてもよく、且つ／又は、ハロゲン、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、ニトロ、ＯＲ’９、ＳＲ’９、エポキシ、エピチオ、オキソ、−ＣＯＲ’９、−ＣＯＯＲ’９、−ＯＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ２Ｒ’９、−ＮＨＳＯ２Ｒ’９、−ＮＲ９Ｒ’９、アジリジン、＝Ｎ−ＯＲ’９、＝Ｎ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＮＲ９−ＮＲ９Ｒ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９−ＣＯＲ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＯＰＯ３Ｒ９Ｒ’９、−ＰＯ２ＨＲ’９及び−ＰＯ３Ｒ９Ｒ’９からなる群から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよく；
「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む単環又は多環へテロ芳香族環から誘導される基を意味し；
いずれの「アリール」又は「ヘテロアリール」も、ハロゲン、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、ニトロ、−ＯＲ’９、−ＳＲ’９、−ＣＯＲ’９、ＣＯＯＲ’９、−ＯＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ２Ｒ’９、−ＮＨＳＯ２Ｒ’９、−ＮＲ９Ｒ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９−ＣＯＲ’９及び−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ’９からなる群から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよい］。
【請求項２】
下記式Ｉａ又はＩ’ａの化合物を含有する、請求項１に記載の医薬組成物：
【化１２】
2007525494.tif 000117
［式中、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＨ２又は−ＳＯ３Ｈであり；
Ｒ３は、Ｈ又は−ＳＯ３Ｈであり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２−（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキル又は−Ｏ（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール〔式中、アリールは非置換であるか、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルで置換されている〕であり；
Ｒ５は、Ｈであり；
Ｒ６は、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ７は、
（ｉ）Ｈ、
（ｉｉ）（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキル、
（ｉｉｉ）−ＣＯＯＨ、
（ｉｖ）−ＮＲ９−ＣＯＲ’９〔式中、Ｒ９はＨであり、Ｒ’９は、エポキシで置換されていてもよい（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキル、−ＣＯＯＨで置換されていてもよい（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルケニル、又は−ＳＯ３Ｈ若しくは−ＮＨ−ＣＯ（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルで置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールである〕、及び
（ｖ）−ＳＯ３Ｈで又は−ＮＲ９−ＣＯＲ’９で置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール〔式中、Ｒ９はＨであり、Ｒ’９は（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルである〕
からなる群から選択され；
Ｒ８は、
（ｉ）Ｈ、
（ｉｉ）ハロゲン、
（ｉｉｉ）（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル、
（ｉｖ）−Ｏ（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキル、
（ｖ）１個又は複数のハロゲン、−ＯＲ’９、−ＣＯＯＲ’９、−ＳＯ３Ｒ’９、−ＮＲ９Ｒ’９又は−ＮＲ９ＣＯＲ’９で置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール〔式中、Ｒ９及びＲ’９は、それぞれ独立に、Ｈ又は（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルである〕、
【化１３】
2007525494.tif 000118
〔式中、Ｒ９は、それぞれ独立に、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルである〕、及び
（ｖｉｉ）１個又は複数のハロゲン、−ＯＲ’９、−ＣＯＯＲ’９、−ＳＯ３Ｒ’９、−ＮＨＳＯ２Ｒ’９、−ＮＲ９Ｒ’９又は−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ’９で置換されていてもよい−Ｎ＝Ｎ−（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール〔式中、Ｒ９及びＲ’９は、それぞれ独立に、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、Ｒ’９が、メチルで置換された（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールである〕
からなる群から選択され；
Ｒ４、Ｒ７及びＲ８中で規定したいずれの「（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキル」も、直鎖又は分枝鎖でよく、且つ、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１個又は複数のヘテロ原子で割り込まれていてもよく、且つ／又は、ハロゲン、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、ニトロ、−ＯＲ’９、−ＳＲ’９、エポキシ、エピチオ、オキソ、−ＣＯＲ’９、−ＣＯＯＲ’９、−ＯＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ２Ｒ’９、−ＮＨＳＯ２Ｒ’９、−ＮＲ９Ｒ’９、アジリジン、＝Ｎ−ＯＲ’９、＝Ｎ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＮＲ９−ＮＲ９Ｒ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９−ＣＯＲ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＯＰＯ３Ｒ９Ｒ’９、−ＰＯ２ＨＲ’９及び−ＰＯ３Ｒ９Ｒ’９からなる群から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよい〔この関係において式中のＲ９は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキルであり、Ｒ’９が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３２）アルケニル又は（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであるか、Ｒ９及びＲ’９が、基−ＮＲ９Ｒ’９の一部として、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個又は複数のＮ、Ｓ又はＯ原子をさらに含んでいてもよい３〜７員の飽和環を形成し、ｎは、０又は１〜１０の整数である］。
【請求項３】
Ｒ２が、Ｈ、Ｃｌ、−ＮＨ２、又は−ＳＯ３Ｈであり；
Ｒ３が、Ｈ又は−ＳＯ３Ｈであり；
Ｒ４が、Ｈ、Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｃ１６Ｈ３３、又はエトキシで置換されていてもよいフェノキシであり；
Ｒ５が、Ｈ、−ＣＯＯＨ又は−ＳＯ３Ｈであり；
Ｒ６が、Ｈ又はＣｌであり；
Ｒ７が、
（ｉ）Ｈ、
（ｉｉ）（Ｃ１７〜Ｃ２０）アルキル、
（ｉｉｉ）−ＣＯＯＨ、
（ｉｖ）−ＮＲ９−ＣＯＲ’９〔式中、Ｒ９はＨであり、Ｒ’９は、エポキシで置換されていてもよい（Ｃ１１〜Ｃ２０）アルキル、−ＣＯＯＨで置換されていてもよい（Ｃ１６〜Ｃ２０）アルケニル、又は−ＳＯ３Ｈ若しくは−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１７Ｈ３５で置換されていてもよいフェニルである〕、及び
（ｖ）−ＳＯ３Ｈで又は−ＮＲ９−ＣＯＲ’９で置換されていてもよいフェニル〔式中、Ｒ９はＨであり、Ｒ’９は（Ｃ１７〜Ｃ２０）アルキルである〕
からなる群から選択され；
Ｒ８が、
（ｉ）Ｈ、
（ｉｉ）Ｂｒ、
（ｉｉｉ）イソプロピル、
（ｉｖ）−ＯＣ１６Ｈ３３、
（ｖ）１個又は複数のハロゲン、−ＯＲ’９、−ＣＯＯＲ’９、−ＳＯ３Ｒ’９、−ＮＲ９Ｒ’９又は−ＮＲ９ＣＯＲ’９で置換されていてもよいフェニル〔式中、Ｒ９及びＲ’９は、それぞれ独立に、Ｈ又は−Ｃ１６Ｈ３３である〕、
【化１４】
2007525494.tif 000119
〔式中、Ｒ９は、それぞれ独立に、Ｈ、メチル又はデセニルである〕、及び
（ｖｉｉ）１個又は複数のＣｌ、−ＯＲ’９、−ＣＯＯＲ’９、−ＳＯ３Ｒ’９、−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ９Ｒ’９又は−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ’９で置換されていてもよい−Ｎ＝Ｎ−フェニル〔式中、Ｒ９及びＲ’９は、それぞれ独立に、Ｈ、メチル又はエチルであるか、Ｒ’９はメチルで置換されたフェニルである〕
からなる群から選択される、
式Ｉａ又はＩ’ａの化合物を含有する、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
明細書中で化合物１、５〜２２、２４〜３０、５４、５６、６９、７１、８３、８４、８５及び１００と称される化合物の群から選択される式Ｉａの化合物を含有する、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
明細書中で化合物３２と称される式Ｉ’ａの化合物を含有する、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項６】
下記式Ｉｂの化合物を含有する、請求項１に記載の医薬組成物：
【化１５】
2007525494.tif 000120
［式中、
Ｒ２は、
（ｉ）Ｈ、
（ｉｉ）ハロゲン
（ｉｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｖ）−Ｏ（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキル、
（ｖ）−ＣＯＯＨ、
（ｖｉ）−ＮＲ９Ｒ’９〔式中、Ｒ９及びＲ’９は、それぞれ独立にＨであるか、Ｒ９が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、且つＲ’が、Ｈ又は（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルである〕、及び
（ｖｉｉ）１個又は複数の−ＣＯＯＨ又は−ＣＯ−ＮＨ２で置換されていてもよい−Ｏ（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール
からなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ又は−ＣＯＯＨであり；
Ｒ４は、
（ｉ）Ｈ、
（ｉｉ）−ＳＯ３Ｈ、
（ｉｉｉ）１個又は複数のＣＯＯＨで置換されていてもよい−Ｏ（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、
（ｉｖ）１個又は複数のＣＯＯＨで置換されていてもよい−Ｓ（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、及び
（ｖ）−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ’９〔式中、Ｒ９及びＲ’９は、それぞれ独立に、Ｈ又は（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルである〕
からなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、又は１個又は複数の−ＣＯＯＨで置換されていてもよい−ＮＨＳＯ２（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり；
Ｒ６はＨであり；
Ｒ９は、Ｈ又は（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルであり；
Ｒ１０は、
（ｉ）ハロゲン、ＯＨ、エポキシ及びエピチオからなる群から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよい（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキル、
【化１６】
2007525494.tif 000121
〔式中、Ｒ１６は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、フェニルで置換されていてもよい−Ｓ−テトラゾル−５−イル、又はハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ’９、−ＯＲ’９及び−ＮＨＳＯ２Ｒ’９からなる群から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよい−Ｎ＝Ｎ−（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールである{式中、Ｒ’９は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されていてもよいフェニルである}〕、
（ｉｉｉ）−ＣＨ２−ＣＯ−Ｒ１７〔式中、Ｒ１７は、（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルであるか、−Ｏ−（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキル又は−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルで置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、又は−ＮＨ−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルである〕、
（ｉｖ）−ＮＨ−（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキル、及び
（ｖ）オキソで置換されていてもよい（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルケニル
からなる群から選択され；
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ９及びＲ１０中で規定したいずれの「（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキル」も、直鎖又は分枝鎖でよく、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１個又は複数のヘテロ原子で割り込まれていてもよく、且つ／又は、ハロゲン、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、ニトロ、−ＯＲ’９，−ＳＲ’９、エポキシ、エピチオ、オキソ、−ＣＯＲ’９、−ＣＯＯＲ’９、−ＯＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ２Ｒ’９、−ＮＨＳＯ２Ｒ’９、−ＮＲ９Ｒ’９、アジリジン、＝Ｎ−ＯＲ’９、＝Ｎ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＮＲ９−ＮＲ９Ｒ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９−ＣＯＲ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＯＰＯ３Ｒ９Ｒ’９、−ＰＯ２ＨＲ’９及び−ＰＯ３Ｒ９Ｒ’９からなる群から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよい〔式中、Ｒ９は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキルであり、且つ、Ｒ’９が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ３２）アルケニル及び−（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールからなる群から選択されるか、Ｒ９及びＲ’９が、基−ＮＲ９Ｒ’９の一部として、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個又は複数のＮ、Ｓ又はＯ原子をさらに含んでいてもよい３〜７員の飽和環を形成し、ｎは０又は１〜１０の整数である〕］。
【請求項７】
Ｒ２が、
（ｉ）Ｈ、
（ｉｉ）Ｃｌ、
（ｉｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｖ）−ＯＣ１８Ｈ３７、
（ｖ）−ＣＯＯＨ、
（ｖｉ）−ＮＲ９Ｒ’９〔式中、Ｒ９はＨ又はメチルであり、Ｒ’９は−Ｃ１８Ｈ３７である〕、及び
（ｖｉｉ）１個又は複数の−ＣＯＯＨ又は−ＣＯ−ＮＨ２で置換されていてもよいフェノキシ
からなる群から選択され；
Ｒ３が、Ｈ又は−ＣＯＯＨであり；
Ｒ４が、
（ｉ）Ｈ、
（ｉｉ）−ＳＯ３Ｈ、
（ｉｉｉ）１個又は複数の−ＣＯＯＨで置換されていてもよいフェノキシ、
（ｉｖ）１個又は複数の−ＣＯＯＨで置換されていてもよいフェニルチオ、及び
（ｖ）−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ’９、Ｒ９及びＲ’９は、それぞれ独立に、Ｈ又は−Ｃ１７Ｈ３５である
からなる群から選択され；
Ｒ５が、Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、１個又は複数の−ＣＯＯＨで置換されていてもよい−ＮＨＳＯ２−フェニルであり；
Ｒ６がＨであり；
Ｒ９が、Ｈ又は−Ｃ１８Ｈ３７であり；
Ｒ１０が、
（ｉ）Ｃｌ、ＯＨ、エポキシ及びエピチオからなる群から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよい−Ｃ１７Ｈ３５、
【化１７】
2007525494.tif 000122
〔式中、Ｒ１６は、Ｈ、Ｂｒ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、フェニルで置換されてもよい−Ｓ−テトラゾル−５−イル、又はＣｌ、メチル、フェニル、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ’９、−ＯＲ’９、及び−ＮＨＳＯ２Ｒ’９からなる群から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよい−Ｎ＝Ｎ−フェニルである{式中、Ｒ’９はメチル又はメチルで置換されていてもよいフェニルである}〕、
（ｉｉｉ）−ＣＨ２−ＣＯ−Ｒ１７〔式中、Ｒ１７は、−Ｃ１７Ｈ３５、−Ｃ１８Ｈ３５、−ＯＣ１８Ｈ３７又は−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１５〜Ｃ２０）アルキル、好ましくは−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１７Ｈ３５で置換されていてもよいフェニル、及び−ＮＨ−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１５〜Ｃ２０）アルキル、好ましくは−ＮＨ−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１７Ｈ３５からなる群から選択される、
（ｉｖ）−ＮＨ−Ｃ１８Ｈ３７、及び
（ｖ）オキソで置換されていてもよい（Ｃ１６〜Ｃ２０）アルケニル、好ましくは−Ｃ１７Ｈ３３又は−Ｃ１６Ｈ３１
からなる群から選択される、式Ｉｂの化合物を含有する、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
明細書中で化合物６１、８７、９２、９３、９５及び９６と称される化合物から選択される、Ｒ１０が−Ｃ１７Ｈ３５である化合物を含有する、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
明細書中で化合物３、３３、３４、４０、４１、４３、４５、４６、４７、４９、５０、５２、５３、５５、６２、６３及び７７と称される化合物の群から選択される、Ｒ１０が１−ヒドロキシ−４−Ｒ１８−２−ナフチルである化合物を含有する、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
明細書中で化合物２、２３、４４、５１、６０及び６４と称される化合物の群から選択される、Ｒ１０が−ＣＨ２−ＣＯ−Ｒ１７である化合物を含有する、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
明細書中で化合物７０と称される、Ｒ１０が−ＮＨ−Ｃ１８Ｈ３７である化合物を含有する、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
明細書中で化合物８６及び９４と称される化合物から選択される、Ｒ１０が（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルケニルである化合物を含有する、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
式Ｉｃの化合物を含有する、請求項１に記載の医薬組成物：
【化１８】
2007525494.tif 000123
［式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３２）アルケニル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ９’、−ＳＲ９’、−ＮＲ９Ｒ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９−ＣＯＲ’９、−ＣＯＲ’９、−ＣＯＯＲ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ’９）、−ＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ２Ｒ’９、又は−ＮＨＳＯ２Ｒ’９を表すか；
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって縮合ベンゼン環を形成し；
Ｒ９は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキルであり、且つＲ’９は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３２）アルケニル又は（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであるか、Ｒ９及びＲ’９が、基−ＮＲ９Ｒ’９の一部として、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個又は複数のＮ、Ｓ又はＯ原子をさらに含んでいてもよい３〜７員の飽和環を形成し；
Ｒ１０は、
（ｉ）（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキル、又は
（ｉｉ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ９−Ｏ−Ｒ’９〔式中、Ｒ９は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ’９は、−Ｃ１５Ｈ３１で置換された（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、ｎは１〜６の整数である〕
であり；
Ｒ２〜Ｒ６及びＲ９中で規定した「（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル」及び「（Ｃ２〜Ｃ３２）アルケニル」並びにＲ１０中で規定した「（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキル」は、直鎖又は分枝鎖でよく、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１個又は複数のヘテロ原子で割り込まれていてもよく、且つ／又は、ハロゲン、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、ニトロ、−ＯＲ’９，−ＳＲ’９、エポキシ、エピチオ、オキソ、−ＣＯＲ’９、−ＣＯＯＲ’９、−ＯＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ２Ｒ’９、−ＮＨＳＯ２Ｒ’９、−ＮＲ９Ｒ’９、アジリジン、＝Ｎ−ＯＲ’９、＝Ｎ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＮＲ９−ＮＲ９Ｒ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９−ＣＯＲ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＯＰＯ３Ｒ９Ｒ’９、−ＰＯ２ＨＲ’９及び−ＰＯ３Ｒ９Ｒ’９からなる群から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよく〔式中、Ｒ９は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキルであり、且つ、Ｒ’９が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３２）アルケニル及び（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールからなる群から選択されるか、Ｒ９及びＲ’９が、基−ＮＲ９Ｒ’９の一部として、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個又は複数のＮ、Ｓ又はＯ原子をさらに含んでいてもよい３〜７員の飽和環を形成し、ｎは０又は１〜１０の整数である〕、
Ｒ２〜Ｒ６及びＲ９中で規定したいずれの「（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール」も、ハロゲン、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、ニトロ、−ＯＲ’９，−ＳＲ’９、−ＣＯＲ’９、−ＣＯＯＲ’９、−ＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ２Ｒ’９、−ＮＨＳＯ２Ｒ’９、−ＮＲ９Ｒ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９−ＣＯＲ’９及び−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ’９からなる群から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよい］。
【請求項１４】
Ｒ２が、ＯＨであり；
Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、縮合ベンゼン環を形成し；
Ｒ５が、Ｈ又は−ＳＯ３Ｈであり；
Ｒ６及びＲ９が、それぞれＨであり；
Ｒ１０が、
（ｉ）−Ｃ１８Ｈ３７、又は、
（ｉｉ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ９−Ｏ−Ｒ’９〔式中、Ｒ９は−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）であり、Ｒ’９は、−Ｃ１５Ｈ３１で置換されたフェニルであり、ｎは３である〕である、式Ｉｃの化合物を含有する、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
明細書中で化合物３１又は７２と称される化合物を含有する、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
下記式Ｉｄの化合物を含有する、請求項１に記載の医薬組成物：
【化１９】
2007525494.tif 000124
［式中、
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３は、Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、又は
【化２０】
2007525494.tif 000125
〔式中、Ｒ９は（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルである〕であり；
Ｒ４は、
（ｉ）Ｈ、
（ｉｉ）−Ｏ−（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキル、
（ｉｉｉ）−ＮＨ−（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキル、
（ｉｖ）−ＳＯ２−（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキル、
【化２１】
2007525494.tif 000126
〔式中、Ｒ９は（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルである〕、及び
（ｖｉ）−ＳＯ３Ｈ又は
【化２２】
2007525494.tif 000127
〔式中、Ｒ９は（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルである〕で、或いはその双方で置換されていてもよいフェノキシ
からなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、−ＣＯＯＨ、又は−ＮＨ２であり；
Ｒ６は、水素であるか、或いはハロゲン、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＮＨ２で置換されていてもよいフェノキシであり；
Ｒ１１は、ＯＨ又は
【化２３】
2007525494.tif 000128
〔式中、Ｒ９は、（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルであり、Ｒ’９は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである〕であり；
ここで、Ｒ４及びＲ９中で規定したいずれの「（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキル」も、直鎖又は分枝鎖でよく、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１個又は複数のヘテロ原子で割り込まれていてもよく、且つ／又は、ハロゲン、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、ニトロ、−ＯＲ’９，−ＳＲ’９、エポキシ、エピチオ、オキソ、−ＣＯＲ’９、−ＣＯＯＲ’９、−ＯＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ２Ｒ’９、−ＮＨＳＯ２Ｒ’９、−ＮＲ９Ｒ’９、アジリジン、＝Ｎ−ＯＲ’９、＝Ｎ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＮＲ９−ＮＲ９Ｒ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９−ＣＯＲ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＯＰＯ３Ｒ９Ｒ’９、−ＰＯ２ＨＲ’９及び−ＰＯ３Ｒ９Ｒ’９からなる群から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよい〔式中、Ｒ９は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキルであり、且つ、Ｒ’９が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３２）アルケニル及び（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールからなる群から選択されるか、Ｒ９及びＲ’９が、基−ＮＲ９Ｒ’９の一部として、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個又は複数のＮ、Ｓ又はＯ原子をさらに含んでいてもよい３〜７員の飽和環を形成し、ｎは０又は１〜１０の整数である〕］。
【請求項１７】
Ｒ２が、Ｈであり；
Ｒ３が、Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、又は
【化２４】
2007525494.tif 000129
〔式中、Ｒ９は−Ｃ１８Ｈ３７である〕であり；
Ｒ４が、
【化２５】
2007525494.tif 000130
〔式中、Ｒ９は−Ｃ１５Ｈ３１である〕、及び
（ｖｉ）−ＳＯ３Ｈ又は
【化２６】
2007525494.tif 000131
〔式中、Ｒ９は−Ｃ１８Ｈ３７である〕で、或いはその双方で置換されていてもよいフェノキシ
からなる群から選択され；
Ｒ５が、Ｈ、−ＣＯＯＨ、又は−ＮＨ２であり、
Ｒ６が、Ｈであるか、或いはハロゲン、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＮＨ２で置換されていてもよいフェノキシであり；
Ｒ１１が、ＯＨ又は
【化２７】
2007525494.tif 000132
〔式中、Ｒ９は−Ｃ１６Ｈ３３であり、Ｒ’９はメチルである〕である、式Ｉｄの化合物を含有する、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
明細書中で化合物７５、７６、８８、８９、１０１、１０３、１０４、１０５、１０６及び１０７と称される化合物から選択される化合物を含有する、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
下記式Ｉｅの化合物を含有する、請求項１に記載の医薬組成物：
【化２８】
2007525494.tif 000133
［式中、
Ｘは、Ｏ又はＳであり；
Ｒ１４は、（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルであり；
Ｙ−は、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、過塩素酸イオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン及び有機アニオンからなる群から選択される対イオンであり；
Ｒ１４中で規定した「（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキル」は、直鎖又は分枝鎖でよく、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１個又は複数のヘテロ原子で割り込まれていてもよく、且つ／又は、ハロゲン、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、ニトロ、−ＯＲ’９，−ＳＲ’９、エポキシ、エピチオ、オキソ、−ＣＯＲ’９、−ＣＯＯＲ’９、−ＯＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ２Ｒ’９、−ＮＨＳＯ２Ｒ’９、−ＮＲ９Ｒ’９、アジリジン、＝Ｎ−ＯＲ’９、＝Ｎ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＮＲ９−ＮＲ９Ｒ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９−ＣＯＲ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＯＰＯ３Ｒ９Ｒ’９、−ＰＯ２ＨＲ’９及び−ＰＯ３Ｒ９Ｒ’９からなる群から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよい〔式中、Ｒ９は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキルであり、且つ、Ｒ’９が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３２）アルケニル及び（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールからなる群から選択されるか、Ｒ９及びＲ’９が、基−ＮＲ９Ｒ’９の一部として、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個又は複数のＮ、Ｓ又はＯ原子をさらに含んでいてもよい３〜７員の飽和環を形成し、ｎは０又は１〜１０の整数である〕］。
【請求項２０】
ＸがＯ又はＳであり、Ｒ１４が−Ｃ１８Ｈ３７であり、Ｙ−が過塩素酸イオンである、式Ｉｅの化合物を含有する、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
化合物６６又は６７を含有する、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
下記式Ｉｆの化合物を含有する、請求項１に記載の医薬組成物：
【化２９】
2007525494.tif 000134
［式中、
Ｒ３及びＲ５は、それぞれＨであり；
Ｒ４は、Ｈ、−ＣＯＯＨ又は−ＳＯ３Ｈであり；
Ｒ６は、Ｈ又は−ＣＯＯＨであり；
Ｒ９は、Ｈ又は（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルであり；
Ｒ１５は、Ｈ又は−ＳＯ３Ｈであり；
Ｒ９中で規定した「（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキル」は、直鎖又は分枝鎖でよく、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１個又は複数のヘテロ原子で割り込まれていてもよく、且つ／又は、ハロゲン、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、ニトロ、−ＯＲ’９，−ＳＲ’９、エポキシ、エピチオ、オキソ、−ＣＯＲ’９、−ＣＯＯＲ’９、−ＯＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ２Ｒ’９、−ＮＨＳＯ２Ｒ’９、−ＮＲ９Ｒ’９、アジリジン、＝Ｎ−ＯＲ’９、＝Ｎ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＮＲ９−ＮＲ９Ｒ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９−ＣＯＲ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＯＰＯ３Ｒ９Ｒ’９、−ＰＯ２ＨＲ’９及び−ＰＯ３Ｒ９Ｒ’９からなる群から選択される１個又は複数の基で置換されてもよい〔式中、Ｒ９は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキルであり、且つ、Ｒ’９が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３２）アルケニル及び（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールからなる群から選択されるか、Ｒ９及びＲ’９が、基−ＮＲ９Ｒ’９の一部として、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個又は複数のＮ、Ｓ又はＯ原子をさらに含んでいてもよい３〜７員の飽和環を形成し、ｎは０又は１〜１０の整数である〕］。
【請求項２３】
Ｒ３及びＲ５が、Ｈであり、Ｒ６が、Ｈ又は−ＣＯＯＨであり、Ｒ４が、Ｈ、ＣＯＯＨ又は−ＳＯ３Ｈであり、Ｒ９が、Ｈ又は−Ｃ１７Ｈ３５であり、Ｒ１５が、Ｈ又は−ＳＯ３Ｈである、式Ｉｆの化合物を含有する、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
明細書中で化合物４、３５及び３６と称される化合物から選択される化合物を含有する、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
下記式Ｉｇの化合物を含有する、請求項１に記載の医薬組成物：
【化３０】
2007525494.tif 000135
［式中、
Ｘは、ＮＲ１２又はＣＲ’１２Ｒ”１２であり；
Ｒ１２は（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルであり；
Ｒ’１２及びＲ”１２は、それぞれ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、Ｒ’１２及びＲ”１２は一緒になって、基
【化３１】
2007525494.tif 000136
〔式中、Ｒ９は、Ｈであるか、−ＣＯＯＨで置換された（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルである〕であり；
Ｒ’１３は、＝Ｏ、＝ＮＨ及び＝Ｎ−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、｛式中、アリールは、−ＣＯＯＨ及び−Ｏ−（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキル、又は−ＮＨ−ＳＯ２−フェニル（式中、フェニルは、−ＣＯＯＨ及び−Ｏ−（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルで置換されている）のいずれかで置換されている｝からなる群から選択され；
Ｒ１４は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであるか、１個若しくは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで置換された−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり；
Ｒ１２及びＲ’１３中で規定したいずれの「（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキル」も、直鎖又は分枝鎖でよく、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１個又は複数のヘテロ原子で割り込まれていてもよく、且つ／又は、ハロゲン、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、ニトロ、−ＯＲ’９，−ＳＲ’９、エポキシ、エピチオ、オキソ、−ＣＯＲ’９、−ＣＯＯＲ’９、−ＯＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ２Ｒ’９、−ＮＨＳＯ２Ｒ’９、−ＮＲ９Ｒ’９、アジリジン、＝Ｎ−ＯＲ’９、＝Ｎ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＮＲ９−ＮＲ９Ｒ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９−ＣＯＲ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＯＰＯ３Ｒ９Ｒ’９、−ＰＯ２ＨＲ’９及び−ＰＯ３Ｒ９Ｒ’９からなる群から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよい〔式中、Ｒ９は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキルであり、且つ、Ｒ’９が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３２）アルケニル及び（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールからなる群から選択されるか、Ｒ９及びＲ’９が、基−ＮＲ９Ｒ’９の一部として、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個又は複数のＮ、Ｓ又はＯ原子をさらに含んでいてもよい３〜７員の飽和環を形成し、ｎは０又は１〜１０の整数である〕］。
【請求項２６】
Ｘが、ＮＲ１２又はＣＲ’１２Ｒ”１２であり；
Ｒ１２が、−Ｃ１６Ｈ３３であり；
Ｒ’１２及びＲ”１２が、それぞれメチルであるか、Ｒ’１２及びＲ”１２が一緒になって基
【化３２】
2007525494.tif 000137
〔式中、Ｒ９は、Ｈ又は−Ｃ１０Ｈ２０−ＣＯＯＨである〕であり；
Ｒ’１３が、＝Ｏ、＝ＮＨ又は＝Ｎ−ＮＨ−ＳＯ２−フェニル〔式中、フェニルは、−ＣＯＯＨ及び−ＯＣ１８Ｈ３７、又は−ＮＨ−ＳＯ２−フェニル{式中、フェニルは、−ＣＯＯＨ及び−ＯＣ１８Ｈ３７で置換されている}のいずれかで置換されている〕であり；
Ｒ１４が、メチル又はエチルであるか、１個又は複数のメトキシ基で置換された−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−フェニルである、式Ｉｇの化合物を含有する、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
明細書中で化合物４８、５９、６５及び８２と称される化合物から選択される化合物を含有する、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
下記式Ｉｈの化合物を含有する、請求項１に記載の医薬組成物：
【化３３】
2007525494.tif 000138
［式中、
Ｘ’は、Ｏ又はＮＲ１４であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’３及びＲ’５は、それぞれＨ又はハロゲンであり；
Ｒ’４は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルケニルであり；
Ｒ６及びＲ’６は、それぞれ、Ｈ又は−ＣＯＯＨであり；
Ｒ１４は、１個又は複数のＮ原子で割り込まれ、且つヒドロキシで置換された（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルであり；
Ｒ’４中で規定した「（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルケニル」は、直鎖又は分枝鎖でよく、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１個又は複数のヘテロ原子で割り込まれていてもよく、且つ／又は、ハロゲン、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、ニトロ、−ＯＲ’９，−ＳＲ’９、エポキシ、エピチオ、オキソ、−ＣＯＲ’９、−ＣＯＯＲ’９、−ＯＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ２Ｒ’９、−ＮＨＳＯ２Ｒ’９、−ＮＲ９Ｒ’９、アジリジン、＝Ｎ−ＯＲ’９、＝Ｎ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＮＲ９−ＮＲ９Ｒ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９−ＣＯＲ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＯＰＯ３Ｒ９Ｒ’９、−ＰＯ２ＨＲ’９及び−ＰＯ３Ｒ９Ｒ’９からなる群から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよい〔式中、Ｒ９は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキルであり、且つ、Ｒ’９が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３２）アルケニル及び（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールからなる群から選択されるか、Ｒ９及びＲ’９が、基−ＮＲ９Ｒ’９の一部として、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個又は複数のＮ、Ｓ又はＯ原子をさらに含んでいてもよい３〜７員の飽和環を形成し、ｎは０又は１〜１０の整数である〕］。
【請求項２９】
Ｘ’が、Ｏ又はＮＲ１４であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’３及びＲ’５が、それぞれＨ、Ｃｌ又はＢｒであり；
Ｒ’４が、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ及び−Ｃ２０Ｈ３９からなる群から選択され；
Ｒ６及びＲ’６が、それぞれ、−Ｈ又は−ＣＯＯＨであり；
Ｒ１４が、Ｃ１０Ｈ２１−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−又はＣ１８Ｈ３７−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−である、式Ｉｈの化合物を含有する、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
明細書中で化合物６８、９０及び９１と称される化合物から選択される化合物を含有する、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
下記式Ｉｉの化合物を含有する、請求項１に記載の医薬組成物：
【化３４】
2007525494.tif 000139
［式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ１２であり；
Ｒ４は、Ｈ又は−ＳＯ３Ｈであり；
Ｒ６は、Ｈであり；
Ｒ３は、Ｈ又は−ＣＯＯＨであり；
Ｒ５は、Ｈ、−ＣＯＯＨ又は−ＳＯ３Ｈであり；
Ｒ１２は、Ｈ又は（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルであり；
Ｒ１３は、
（ｉ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
【化３５】
2007525494.tif 000140
〔式中、Ｒ９は、（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルであり、Ｒ１８は、Ｈ又は＝Ｎ−（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール{式中、アリールは、−ＮＲ９Ｒ’９、（式中、Ｒ９及びＲ’９は、それぞれ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）で置換されていてもよい}であり；
（ｉｖ）
【化３６】
2007525494.tif 000141
で置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール〔式中、Ｒ９は、（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルであり、Ｒ１８は、＝Ｎ−（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール{式中アリールは−ＮＲ９Ｒ’９（式中、Ｒ９及びＲ’９は、それぞれ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）で置換されていてもよい}である〕、及び；
（ｖ）１個又は複数のハロゲン及び−ＯＨ、又は１個又は複数の−ＯＨ及びニトロで置換された−Ｎ＝ＣＨ−（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール
からなる群から選択され、
Ｒ１２及びＲ１３中で規定した「（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキル」は、直鎖又は分枝鎖でよく、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１個又は複数のヘテロ原子で割り込まれていてもよく、且つ／又は、ハロゲン、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、ニトロ、−ＯＲ’９，−ＳＲ’９、エポキシ、エピチオ、オキソ、−ＣＯＲ’９、−ＣＯＯＲ’９、−ＯＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ２Ｒ’９、−ＮＨＳＯ２Ｒ’９、−ＮＲ９Ｒ’９、アジリジン、＝Ｎ−ＯＲ’９、＝Ｎ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＮＲ９−ＮＲ９Ｒ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９−ＣＯＲ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＯＰＯ３Ｒ９Ｒ’９、−ＰＯ２ＨＲ’９及び−ＰＯ３Ｒ９Ｒ’９からなる群から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよい〔式中、Ｒ９は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキルであり、且つ、Ｒ’９が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３２）アルケニル及び（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールからなる群から選択されるか、Ｒ９及びＲ’９が、基−ＮＲ９Ｒ’９の一部として、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個又は複数のＮ、Ｓ又はＯ原子をさらに含んでいてもよい３〜７員の飽和環を形成し、ｎは０又は１〜１０の整数である〕］。
【請求項３２】
Ｘが、Ｏ、Ｓ又はＮＲ１２であり；
Ｒ４が、Ｈ又は−ＳＯ３Ｈであり；
Ｒ６が、Ｈであり；
Ｒ３が、Ｈ又は−ＣＯＯＨであり；
Ｒ５が、Ｈ、−ＣＯＯＨ又は−ＳＯ３Ｈであり；
Ｒ１２が、Ｈ、−Ｃ１６Ｈ３３又は−Ｃ１８Ｈ３７であり；
Ｒ１３が、
（ｉ）メチル、
【化３７】
2007525494.tif 000142
〔式中、Ｒ９は、−Ｃ１７Ｈ３５であり、Ｒ１８は、Ｈ又は＝Ｎ−フェニル{式中、フェニルは−ＮＲ９Ｒ’９（式中、Ｒ９及びＲ’９は、それぞれエチルである）で置換されていてもよい}である〕、
（ｉｖ）
【化３８】
2007525494.tif 000143
で置換されていてもよいフェニル〔式中、Ｒ９は、−Ｃ１７Ｈ３５であり、Ｒ１８は、＝Ｎ−フェニル{式中、フェニルは−ＮＲ９Ｒ’９（式中、Ｒ９及びＲ’９は、それぞれエチルである）で置換されていてもよい}である〕、及び
（ｖ）−ＯＨ及び１個又は複数のＣｌ又はＢｒで置換されていてもよい−Ｎ＝ＣＨ−フェニル、或いは−ＯＨ若しくはニトロ、又はその双方で置換されていてもよいナフチル
からなる群から選択される、式Ｉｉの化合物を含有する、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
明細書中で化合物３７、３８、３９、４２、５７、５８、７３及び１０２と称される化合物から選択される化合物を含有する、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
下記式Ｉｊの化合物を含有する、請求項１に記載の医薬組成物：
【化３９】
2007525494.tif 000144
［式中、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれＨであり；
Ｒ３は、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ９は、Ｈであるか、−ＣＯＯＨで置換された（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルである］。
【請求項３５】
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、それぞれＨであり、Ｒ３が、Ｈ又はＢｒであり、Ｒ９が、Ｈ又は−Ｃ１０Ｈ２０−ＣＯＯＨである式Ｉｊの化合物を含有する、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
明細書中で化合物８１と称される化合物を含有する、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
下記式Ｉｋの化合物を含有する、請求項１に記載の医薬組成物：
【化４０】
2007525494.tif 000145
［式中、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ’３、Ｒ’５及びＲ’６は、それぞれ、Ｈであり；
Ｒ３、Ｒ５及びＲ’４は、それぞれ、Ｈ又は−ＣＯＯＨであり；
Ｒ’９は、ＯＨ及び−ＣＦ３で置換されていてもよい（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルケニルであり；
Ｒ’９中で規定した「（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルケニル」は、直鎖又は分枝鎖でよく、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１個又は複数のヘテロ原子で割り込まれていてもよく、且つ／又は、ハロゲン、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、ニトロ、−ＯＲ’９，−ＳＲ’９、エポキシ、エピチオ、オキソ、−ＣＯＲ’９、−ＣＯＯＲ’９、−ＯＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ２Ｒ’９、−ＮＨＳＯ２Ｒ’９、−ＮＲ９Ｒ’９、アジリジン、＝Ｎ−ＯＲ’９、＝Ｎ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＮＲ９−ＮＲ９Ｒ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９−ＣＯＲ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＯＰＯ３Ｒ９Ｒ’９、−ＰＯ２ＨＲ’９及び−ＰＯ３Ｒ９Ｒ’９からなる群から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよい〔式中、Ｒ９は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキルであり、且つ、Ｒ’９が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３２）アルケニル及び（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールからなる群から選択されるか、Ｒ９及びＲ’９が、基−ＮＲ９Ｒ’９の一部として、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個又は複数のＮ、Ｓ又はＯ原子をさらに含んでいてもよい３〜７員の飽和環を形成し、ｎは０又は１〜１０の整数である〕］。
【請求項３８】
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ’３、Ｒ’５及びＲ’６が、それぞれＨであり、Ｒ３、Ｒ５及びＲ’４が、それぞれ−ＣＯＯＨであり、Ｒ’９が、ＯＨ及び−ＣＦ３で置換されていてもよいＣ１７Ｈ３１である式Ｉｋの化合物を含有する、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
明細書中で化合物９８と称される化合物を含有する、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
下記式Ｉｌの化合物を含有する、請求項１に記載の医薬組成物：
【化４１】
2007525494.tif 000146
［式中、
Ｒ’７は、（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルであり；
Ｒ９及びＲ’９は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、さらなるＯ、Ｎ又はＳ原子を含んでいてもよい３〜７員の飽和環を形成し；
Ｒ’７中で規定したいずれの「（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキル」も、直鎖又は分枝鎖でよく、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１個又は複数のヘテロ原子で割り込まれていてもよく、且つ／又は、ハロゲン、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、ニトロ、−ＯＲ’９，−ＳＲ’９、エポキシ、エピチオ、オキソ、−ＣＯＲ’９、ＣＯＯＲ’９、−ＯＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ２Ｒ’９、−ＮＨＳＯ２Ｒ’９、−ＮＲ９Ｒ’９、アジリジン、＝Ｎ−ＯＲ’９、＝Ｎ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＮＲ９−ＮＲ９Ｒ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９−ＣＯＲ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＯＰＯ３Ｒ９Ｒ’９、−ＰＯ２ＨＲ’９及び−ＰＯ３Ｒ９Ｒ’９からなる群から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよい〔式中、Ｒ９は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキルであり、且つ、Ｒ’９が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３２）アルケニル及び（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールからなる群から選択されるか、Ｒ９及びＲ’９が、基−ＮＲ９Ｒ’９の一部として、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個又は複数のＮ、Ｓ又はＯ原子をさらに含んでいてもよい３〜７員の飽和環を形成し、ｎは０又は１〜１０の整数である〕］。
【請求項４１】
Ｒ’７が（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルであり、Ｒ９及びＲ’９が、それらが結合しているＮ原子と一緒になってモルホリン環を形成する式Ｉｌの化合物を含む、請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
明細書中で化合物７４と称される化合物を含有する、請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
下記式Ｉｍの化合物を含有する、請求項１に記載の医薬組成物：
【化４２】
2007525494.tif 000147
［式中、
Ｒ９は、（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルであるか、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１個又は複数のヘテロ原子で割り込まれた（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルであるか、ハロゲン、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、ニトロ、−ＯＲ’９，−ＳＲ’９、エポキシ、エピチオ、オキソ、−ＣＯＲ’９、−ＣＯＯＲ’９、−ＯＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ２Ｒ’９、−ＮＨＳＯ２Ｒ’９、−ＮＲ９Ｒ’９、アジリジン、＝Ｎ−ＯＲ’９、＝Ｎ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＮＲ９−ＮＲ９Ｒ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９−ＣＯＲ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＯＰＯ３Ｒ９Ｒ’９、−ＰＯ２ＨＲ’９及び−ＰＯ３Ｒ９Ｒ’９からなる群から選択される１個又は複数の基で置換された、又は割り込まれ且つ置換された（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルである〔式中、Ｒ９は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキルであり、且つ、Ｒ’９が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３２）アルケニル及び（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールからなる群から選択されるか、Ｒ９及びＲ’９が、基−ＮＲ９Ｒ’９の一部として、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個又は複数のＮ、Ｓ又はＯ原子をさらに含んでいてもよい３〜７員の飽和環を形成し、ｎは０又は１〜１０の整数である〕］。
【請求項４４】
Ｒ９がエポキシで置換されていてもよい−Ｃ１７Ｈ３３である式Ｉｍの化合物を含有する、請求項４３に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
明細書中で化合物９９と称される化合物を含有する、請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
下記式Ｉｎの化合物を含有する、請求項１に記載の医薬組成物：
【化４３】
2007525494.tif 000148
［式中、
Ｒ９は、（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルであり；
Ｙ−は、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、過塩素酸イオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン及び有機アニオンからなる群から選択される対イオンであり；
Ｒ９中で規定した「（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキル」は、直鎖又は分枝鎖でよく、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１個又は複数のヘテロ原子で割り込まれていてもよく、且つ／又は、ハロゲン、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、ニトロ、−ＯＲ’９，−ＳＲ’９、エポキシ、エピチオ、オキソ、−ＣＯＲ’９、−ＣＯＯＲ’９、−ＯＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ２Ｒ’９、−ＮＨＳＯ２Ｒ’９、−ＮＲ９Ｒ’９、アジリジン、＝Ｎ−ＯＲ’９、＝Ｎ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＮＲ９−ＮＲ９Ｒ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９−ＣＯＲ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＯＰＯ３Ｒ９Ｒ’９、−ＰＯ２ＨＲ’９及び−ＰＯ３Ｒ９Ｒ’９からなる群から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよい〔式中、Ｒ９は、Ｈ又は−（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキルであり、且つ、Ｒ’９が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３２）アルケニル及び（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールからなる群から選択されるか、Ｒ９及びＲ’９が、基−ＮＲ９Ｒ’９の一部として、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個又は複数のＮ、Ｓ又はＯ原子をさらに含んでいてもよい３〜７員の飽和環を形成し、ｎは０又は１〜１０の整数である〕］。
【請求項４７】
Ｒ９が−Ｃ１８Ｈ３７であり、Ｙ−が臭素イオンである、明細書中で化合物７９と称される化合物を含有する、請求項４６に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
下記一般式ＩＩの化合物を含有する、請求項１に記載の医薬組成物：
【化４４】
2007525494.tif 000149
［式中、
Ｒ７は、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｒ９であり、Ｒ９は、（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルであり；
Ｒ９中で規定した「（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキル」は、直鎖又は分枝鎖でよく、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１個又は複数のヘテロ原子で割り込まれていてもよく、且つ／又は、ハロゲン、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、ニトロ、−ＯＲ’９，−ＳＲ’９、エポキシ、エピチオ、オキソ、−ＣＯＲ’９、−ＣＯＯＲ’９、−ＯＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ２Ｒ’９、−ＮＨＳＯ２Ｒ’９、−ＮＲ９Ｒ’９、アジリジン、＝Ｎ−ＯＲ’９、＝Ｎ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＮＲ９−ＮＲ９Ｒ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９−ＣＯＲ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＯＰＯ３Ｒ９Ｒ’９、−ＰＯ２ＨＲ’９及び−ＰＯ３Ｒ９Ｒ’９からなる群から選択される１個又は複数の基で置換されいてもよい〔式中、Ｒ９は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキルであり、且つ、Ｒ’９が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３２）アルケニル及び（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールからなる群から選択されるか、Ｒ９及びＲ’９が、基−ＮＲ９Ｒ’９の一部として、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個又は複数のＮ、Ｓ又はＯ原子をさらに含んでいてもよい３〜７員の飽和環を形成し、ｎは０又は１〜１０の整数である〕］。
【請求項４９】
Ｒ７が−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｒ９であり、且つＲ９が−Ｃ１５Ｈ３１である、明細書中で化合物７８と称される化合物を含有する、請求項４８に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
下記一般式ＩＩＩの化合物を含有する、請求項１に記載の医薬組成物：
【化４５】
2007525494.tif 000150
［式中、
Ｒ’７は、（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルであり；
Ｙ−は、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、過塩素酸イオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン及び有機アニオンからなる群から選択される対イオンであり；
Ｒ’７中で規定した「（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキル」は、直鎖又は分枝鎖でよく、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１個又は複数のヘテロ原子で割り込まれていてもよく、且つ／又は、ハロゲン、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、ニトロ、−ＯＲ’９，−ＳＲ’９、エポキシ、エピチオ、オキソ、−ＣＯＲ’９、−ＣＯＯＲ’９、−ＯＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ２Ｒ’９、−ＮＨＳＯ２Ｒ’９、−ＮＲ９Ｒ’９、アジリジン、＝Ｎ−ＯＲ’９、＝Ｎ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＮＲ９−ＮＲ９Ｒ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９−ＣＯＲ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＯＰＯ３Ｒ９Ｒ’９、−ＰＯ２ＨＲ’９及び−ＰＯ３Ｒ９Ｒ’９からなる群から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよい〔式中、Ｒ９は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキルであり、且つ、Ｒ’９が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３２）アルケニル及び（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールからなる群から選択されるか、Ｒ９及びＲ’９が、基−ＮＲ９Ｒ’９の一部として、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個又は複数のＮ、Ｓ又はＯ原子をさらに含んでいてもよい３〜７員の飽和環を形成し、ｎは０又は１〜１０の整数である〕］。
【請求項５１】
Ｒ’７が−Ｃ１６Ｈ３３であり、Ｙ−が臭素イオンである、明細書中で化合物８０と称される化合物を含有する、請求項５０に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
下記一般式ＩＶの化合物を含有する、請求項１に記載の医薬組成物：
【化４６】
2007525494.tif 000151
［式中、
Ｒ”７は、直鎖又は分枝鎖でよく、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１個又は複数のヘテロ原子で割り込まれていてもよく、且つ／又は、ハロゲン、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、ニトロ、−ＯＲ’９，−ＳＲ’９、エポキシ、エピチオ、オキソ、−ＣＯＲ’９、−ＣＯＯＲ’９、−ＯＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ２Ｒ’９、−ＮＨＳＯ２Ｒ’９、−ＮＲ９Ｒ’９、アジリジン、＝Ｎ−ＯＲ’９、＝Ｎ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＮＲ９−ＮＲ９Ｒ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９−ＣＯＲ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＯＰＯ３Ｒ９Ｒ’９、−ＰＯ２ＨＲ’９及び−ＰＯ３Ｒ９Ｒ’９からなる群から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ３２）アルケニルである〔式中、Ｒ９は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキルであり、且つ、Ｒ’９が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３２）アルケニル及び（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールからなる群から選択されるか、Ｒ９及びＲ’９が、基−ＮＲ９Ｒ’９の一部として、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個又は複数のＮ、Ｓ又はＯ原子をさらに含んでいてもよい３〜７員の飽和環を形成し、ｎは０又は１〜１０の整数である〕］。
【請求項５３】
Ｒ”７が−Ｃ１６Ｈ３１である、明細書中で化合物９７と称される化合物を含有する、請求項５２に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
新脈管形成を抑制するための、請求項１から５３までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５５】
悪性細胞増殖性疾患又は障害を治療又は抑制するための、請求項１から５３までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５６】
非固形癌、例えば、あらゆるタイプの白血病、例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、肥満細胞性白血病、毛様細胞性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫及び多発性骨髄種などの造血系悪性腫瘍を治療又は抑制するための、請求項５５に記載の医薬組成物。
【請求項５７】
唇及び口腔、咽頭、喉頭、鼻腔洞、大唾液腺、甲状腺、食道、胃、小腸、結腸、結腸直腸、肛門管、肝臓、胆嚢、肝外胆管、ファーター膨大部、外分泌膵、肺における腫瘍、胸膜中皮腫、骨、柔組織肉腫、皮膚、胸部、外陰部、膣、子宮頸部、子宮体、卵巣、卵管、妊娠栄養膜腫瘍、陰茎、前立腺、精巣、腎臓、腎盂、尿管、膀胱、尿道の癌腫及び悪性黒色腫、眼瞼の癌腫、結膜の癌腫、結膜の悪性黒色腫、ブドウ膜の悪性黒色腫、網膜芽腫、涙腺の癌腫、眼窩、脳、脊髄、脈管系の肉腫、血管肉腫及びカポジ肉腫などの固形腫瘍を治療又は抑制するための、請求項５５に記載の医薬組成物。
【請求項５８】
腫瘍形成、初期腫瘍、腫瘍進行又は腫瘍転移を治療又は抑制するための、請求項５６又は５７に記載の医薬組成物。
【請求項５９】
糖尿病性網膜症及び黄斑変性、特に加齢性黄斑変性などの眼障害を治療するための、請求項１から５３までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６０】
乾癬、肥厚性瘢痕、挫瘡及び硬化症／硬皮症などの細胞増殖性疾患又は障害を抑制又は治療するための、請求項１から５３までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６１】
ポリープ、多発性外骨症、遺伝性外骨症、水晶体後線維増殖症、血管腫、胃潰瘍の再潅流及び動静脈奇形から選択される疾患又は障害を抑制又は治療するための、請求項１から５３までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６２】
避妊のための、又は妊娠の初期段階おける流産を誘発するための、請求項１から５３までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６３】
免疫及び／又は炎症の抑制が有益である任意の疾患、状態又は障害における炎症症状を治療又は改善するための、請求項１から５３までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６４】
関節、筋骨格及び結合組織の障害における炎症症状を治療又は改善するための、請求項６３に記載の医薬組成物。
【請求項６５】
過敏症、アレルギー反応、喘息、アテローム性動脈硬化症、耳炎及びその他の耳鼻咽喉科疾患、皮膚炎及びその他の皮膚疾患、後部及び前部ブドウ膜炎、結膜炎、視神経炎、強膜炎及びその他の免疫及び／又は炎症性眼疾患に伴う炎症症状を治療又は改善するための、請求項６３に記載の医薬組成物。
【請求項６６】
自己免疫疾患を治療又は改善するための、請求項１から５３までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６７】
前記の自己免疫疾患が、イートン−ランバート症候群、グッドパスチャー症候群、グレーヴズ病、ギラン−バレー症候群、自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）、肝炎、インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、多発性硬化症（ＭＳ）、重症筋無力症、神経叢障害、例えば、急性腕神経叢炎、多腺性欠乏症候群、原発性胆汁性肝硬変、慢性関節リウマチ、硬皮症、血小板減少症、甲状腺炎、例えば橋本病、シェーグレン症候群、アレルギー性紫斑病、乾癬、混合性結合組織病、多発性筋炎、皮膚筋炎、脈管炎、結節性動脈周囲炎、リウマチ性多発性筋痛、ベーゲナー肉芽腫症、ライター症候群、ベーチェット症候群、強直性脊椎炎、天疱瘡、水疱性天疱瘡、疱疹上皮膚炎、クローン病又は自閉症である、請求項６６に記載の医薬組成物。
【請求項６８】
ヘパラナーゼの触媒活性に起因又は関連する疾患又は障害の治療のための医薬組成物を調製するためのヘパラナーゼ阻害剤の使用であって、前記ヘパラナーゼ阻害剤が、下記一般式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶ及び薬学上許容されるそれらの塩で表される、ヘパラナーゼ阻害剤の使用：
【化４７】
2007525494.tif 000152
［式中、
Ｒ１は、
（ｉ）
【化４８】
2007525494.tif 000153
又はその互変異性体
【化４９】
2007525494.tif 000154
【化５０】
2007525494.tif 000155
からなる群から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ’３、Ｒ’４、Ｒ’５及びＲ’６は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３２）アルケニル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ９’、−ＳＲ９’、−ＮＲ９Ｒ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９−ＣＯＲ’９、−ＣＯＲ’９、−ＣＯＯＲ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ’９）、−ＳＯ３Ｒ’９．−ＳＯ２Ｒ’９、又は−ＮＨＳＯ２Ｒ’９であるか；
Ｒ１及びＲ２は一緒になって、
【化５１】
2007525494.tif 000156
〔式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ１２）又はＣ（Ｒ１２’、Ｒ”１２）であり、Ｘ’は、Ｏ又はＮである〕からなる群から選択される部分であるか；
Ｒ２＋Ｒ３、Ｒ３＋Ｒ４、Ｒ４＋Ｒ５又はＲ５＋Ｒ６のそれぞれの対は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５又は６員の芳香族環を形成し；
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３２）アルケニル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ’９、−ＳＲ’９、−ＮＲ９Ｒ’９、−ＮＲ９−ＣＯＲ’９、−ＣＯＲ’９、−ＣＯＯＲ’９、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９−ＣＯＲ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ’９）、−ＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ２Ｒ’９、−ＮＨＳＯ２Ｒ’９、−Ｎ＝Ｎ−（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、及び
【化５２】
2007525494.tif 000157
からなる群から選択され；
Ｒ’７は、（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキルであり；
Ｒ”７は、（Ｃ２〜Ｃ３２）アルケニルであり；
Ｒ８は、Ｒ７について定義した通りであり；
Ｒ９は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキルであり、且つ、Ｒ’９が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３２）アルケニル又は（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであるか、Ｒ９及びＲ’９が、基−ＮＲ９Ｒ’９の一部として、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個又は複数のＮ、Ｓ又はＯ原子をさらに含んでいてもよい３〜７員の飽和環を形成し；
Ｒ１０は、（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３２）アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ９−Ｏ−Ｒ’９、及び
【化５３】
2007525494.tif 000158
からなる群から選択され；
Ｒ１１は、ＯＨ又は
【化５４】
2007525494.tif 000159
であり；
Ｒ１２、Ｒ’１２及びＲ”１２は、それぞれ、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキルであるか、Ｒ’１２及びＲ”１２は一緒になって基
【化５５】
2007525494.tif 000160
であり；
Ｒ１３は、（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、−Ｎ＝ＣＨ−（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、
【化５６】
2007525494.tif 000161
からなる群から選択され；
Ｒ’１３は、＝Ｏ、＝ＮＨ又は＝Ｎ−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ’９であり、
Ｒ１４は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ９Ｒ’９又は−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（ＯＨ）−（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、
Ｒ１５は、Ｈ又は−ＳＯ３Ｈであり；
Ｒ１６は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｎ＝Ｎ−（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、及び
【化５７】
2007525494.tif 000162
からなる群から選択され；
Ｒ１７は、（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、−ＮＨ−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、−ＮＨ−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ（Ｒ９）−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ（Ｒ９）−Ｏ（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、及び−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールからなる群から選択され；
Ｒ１８は、Ｈ又は＝Ｎ−（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり；
Ｒ１９は、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり；
Ｙ−は、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、過塩素酸イオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン及び有機アニオンからなる群から選択される対イオンであり；
ｎは、０又は１〜１０の整数であり、ｍは、１〜１０の整数であり；
いずれの「（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル」又は「（Ｃ２〜Ｃ３２）アルケニル」も、直鎖又は分枝鎖でよく、且つ、Ｏ、Ｓ及び／又はＮから選択される１個又は複数のヘテロ原子で割り込まれていてもよく、且つ／又は、ハロゲン、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、ニトロ、ＯＲ’９、ＳＲ’９、エポキシ、エピチオ、オキソ、−ＣＯＲ’９、−ＣＯＯＲ’９、−ＯＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ２Ｒ’９、−ＮＨＳＯ２Ｒ’９、−ＮＲ９Ｒ’９、アジリジン、＝Ｎ−ＯＲ’９、＝Ｎ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＮＲ９−ＮＲ９Ｒ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９−ＣＯＲ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＯＰＯ３Ｒ９Ｒ’９、−ＰＯ２ＨＲ’９及び−ＰＯ３Ｒ９Ｒ’９からなる群から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよく；
「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む単環又は多環へテロ芳香族環から誘導される基を意味し；
いずれの「アリール」又は「ヘテロアリール」も、ハロゲン、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、ニトロ、−ＯＲ’９、−ＳＲ’９、−ＣＯＲ’９、ＣＯＯＲ’９、−ＯＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ２Ｒ’９、−ＮＨＳＯ２Ｒ’９、−ＮＲ９Ｒ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９−ＣＯＲ’９、及び−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ’９からなる群から選択される１個又は複数の基で置換されていてよい］。
【請求項６９】
下記式Ｉａ又はＩ’ａの化合物の、請求項６８に記載の使用：
【化５８】
2007525494.tif 000163
［式中、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＨ２又は−ＳＯ３Ｈであり；
Ｒ３は、Ｈ又は−ＳＯ３Ｈであり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２−（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキル、−Ｏ（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、アリールは、非置換であるか、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルで置換されている〕であり；
Ｒ５は、Ｈであり；
Ｒ６は、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ７は、
（ｉ）Ｈ、
（ｉｉ）（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキル、
（ｉｉｉ）−ＣＯＯＨ、
（ｉｖ）−ＮＲ９−ＣＯＲ’９〔式中、Ｒ９は、Ｈであり、Ｒ’９は、エポキシで置換されていてもよい（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキル、−ＣＯＯＨで置換されていてもよい（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルケニル、又は−ＳＯ３Ｈ若しくは−ＮＨ−ＣＯ（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルで置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールである〕、及び
（ｖ）−ＳＯ３Ｈで又は−ＮＲ９−ＣＯＲ’９で置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール〔式中、Ｒ９はＨであり、Ｒ’９は（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルである〕
からなる群から選択され；
Ｒ８は、
（ｉ）Ｈ、
（ｉｉ）ハロゲン、
（ｉｉｉ）（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル、
（ｉｖ）−Ｏ（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキル、
（ｖ）１個又は複数のハロゲン、−ＯＲ’９、−ＣＯＯＲ’９、−ＳＯ３Ｒ’９、−ＮＲ９Ｒ’９又は−ＮＲ９ＣＯＲ’９で置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール〔式中、Ｒ９及びＲ’９は、それぞれ独立に、Ｈ又は（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルである〕、
【化５９】
2007525494.tif 000164
〔式中、Ｒ９は、それぞれ独立に、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルである］、
（ｖｉｉ）１個又は複数のハロゲン、−ＯＲ’９、−ＣＯＯＲ’９、−ＳＯ３Ｒ’９、−ＮＨＳＯ２Ｒ’９、−ＮＲ９Ｒ’９、又は−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ’９で置換されていてもよい−Ｎ＝Ｎ−（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール〔式中、Ｒ９及びＲ’９は、それぞれ独立に、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、Ｒ’９が、メチルで置換された（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールである〕
からなる群から選択され；
Ｒ４、Ｒ７及びＲ８中で規定したいずれの「（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキル」も、直鎖又は分枝鎖でよく、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１個又は複数のヘテロ原子で割り込まれていてもよく、且つ／又は、ハロゲン、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、ニトロ、−ＯＲ’９、−ＳＲ’９、エポキシ、エピチオ、オキソ、−ＣＯＲ’９、−ＣＯＯＲ’９、−ＯＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ２Ｒ’９、−ＳＯ２Ｒ’９、−ＮＨＳＯ２Ｒ’９、−ＮＲ９Ｒ’９、アジリジン、＝Ｎ−ＯＲ’９、＝Ｎ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＮＲ９−ＮＲ９Ｒ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９−ＣＯＲ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＯＰＯ３Ｒ９Ｒ’９、−ＰＯ２ＨＲ’９及び−ＰＯ３Ｒ９Ｒ’９からなる群から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよい〔式中、Ｒ９は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキルであり、且つ、Ｒ’９が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３２）アルケニル又は（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであるか、Ｒ９及びＲ’９が、基ＮＲ９Ｒ’９の一部として、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個又は複数のＮ、Ｓ又はＯ原子をさらに含んでいてもよい３〜７員の飽和環を形成し、ｎは、０又は１〜１０の整数である〕］。
【請求項７０】
Ｒ２が、Ｈ、Ｃｌ、−ＮＨ２、又は−ＳＯ３Ｈであり；
Ｒ３が、Ｈ又は−ＳＯ３Ｈであり；
Ｒ４が、Ｈ、Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｃ１６Ｈ３３であるか、エトキシで置換されていてもよいフェノキシであり；
Ｒ５が、Ｈ、−ＣＯＯＨ又は−ＳＯ３Ｈであり；
Ｒ６が、Ｈ又はＣｌであり；
Ｒ７が、
（ｉ）Ｈ、
（ｉｉ）（Ｃ１７〜Ｃ２０）アルキル、
（ｉｉｉ）−ＣＯＯＨ、
（ｉｖ）−ＮＲ９−ＣＯＲ’９〔式中、Ｒ９はＨであり、Ｒ’９は、エポキシで置換されていてもよい（Ｃ１１〜Ｃ２０）アルキル、−ＣＯＯＨで置換されていてもよい（Ｃ１６〜Ｃ２０）アルケニル、又は−ＳＯ３Ｈ又は−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１７Ｈ３５で置換されていてもよいフェニルである〕、及び
（ｖ）−ＳＯ３Ｈ又は−ＮＲ９−ＣＯＲ’９で置換されていてもよいフェニル〔式中、Ｒ９はＨであり、Ｒ’９は（Ｃ１７〜Ｃ２０）アルキルである〕
からなる群から選択され；
Ｒ８は、
（ｉ）Ｈ、
（ｉｉ）Ｂｒ、
（ｉｉｉ）イソプロピル、
（ｉｖ）−ＯＣ１６Ｈ３３、
（ｖ）１個又は複数のハロゲン、−ＯＲ’９、−ＣＯＯＲ’９、−ＳＯ３Ｒ’９、−ＮＲ９Ｒ’９又は−ＮＲ９ＣＯＲ’９で置換されていてもよいフェニル〔式中、Ｒ９及びＲ’９は、それぞれ独立に、Ｈ又は−Ｃ１６Ｈ３３である〕、
【化６０】
2007525494.tif 000165
〔式中、Ｒ９は、それぞれ独立に、Ｈ、メチル又はデセニルである〕、及び
（ｖｉｉ）１個又は複数のＣｌ、−ＯＲ’９、−ＣＯＯＲ’９、−ＳＯ３Ｒ’９、−ＮＨＳＯ２Ｒ’９、−ＮＲ９Ｒ’９、又は−ＮＲ９−ＣＯＲ’９で置換されていてもよい−Ｎ＝Ｎ−フェニル〔式中、Ｒ９及びＲ’９は、それぞれ独立に、Ｈ、メチル又はエチルであるか、Ｒ’９は、メチルで置換されたフェニルである〕
からなる群から選択される、
式Ｉの又はＩ’ａの化合物の、請求項６９に記載の使用。
【請求項７１】
明細書中で化合物１、５〜２２、２４〜３０、５４、５６、６９、７１、８３、８４、８５及び１００と称される化合物から選択される式Ｉａの化合物の、請求項７０に記載の使用。
【請求項７２】
明細書中で化合物３２と称される式Ｉ’ａの化合物の、請求項７０に記載の使用。
【請求項７３】
下記式Ｉｂの化合物の、請求項６８に記載の使用
【化６１】
2007525494.tif 000166
［式中、
Ｒ２は、
（ｉ）Ｈ、
（ｉｉ）ハロゲン
（ｉｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｖ）−Ｏ（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキル、
（ｖ）−ＣＯＯＨ、
（ｖｉ）−ＮＲ９Ｒ’９〔式中、Ｒ９及びＲ’９は、それぞれ独立にＨであるか、Ｒ９が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、且つＲ’がＨ又は（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルである〕、及び
（ｖｉｉ）１個又は複数の−ＣＯＯＨ又は−ＣＯ−ＮＨ２で置換されていてもよい−Ｏ（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール
からなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ又は−ＣＯＯＨであり；
Ｒ４は、
（ｉ）Ｈ、
（ｉｉ）−ＳＯ３Ｈ、
（ｉｉｉ）１個又は複数の−ＣＯＯＨで置換されていてもよい−Ｏ（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、
（ｉｖ）１個又は複数の−ＣＯＯＨで置換されていてもよい−Ｓ（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、及び
（ｖ）−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ’９〔式中、Ｒ９及びＲ’９は、それぞれ独立に、Ｈ又は（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルである〕
からなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、又は１個若しくは複数の−ＣＯＯＨで置換されていてもよい−ＮＨＳＯ２（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり；
Ｒ６はＨであり；
Ｒ９は、Ｈ又は（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルであり；
Ｒ１０は、
（ｉ）ハロゲン、ＯＨ、エポキシ及びエピチオからなる群から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよい（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキル、
【化６２】
2007525494.tif 000167
〔式中、Ｒ１６は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、フェニルで置換されていてもよい−Ｓ−テトラゾル−５−イル、又はハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ’９、−ＯＲ’９及び−ＮＨＳＯ２Ｒ’９からなる群から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよい−Ｎ＝Ｎ−（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールである{式中、Ｒ’９は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されていてもよいフェニルである}〕、
（ｉｉｉ）−ＣＨ２−ＣＯ−Ｒ１７〔式中、Ｒ１７は、（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルであるか、−Ｏ−（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキル又は−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルで置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、又は−ＮＨ−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルである〕、
（ｉｖ）−ＮＨ−（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキル、及び
（ｖ）オキソで置換されていてもよい（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルケニル
からなる群から選択され；
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ９及びＲ１０中で規定したいずれの「（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキル」も、直鎖又は分枝鎖でよく、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１個又は複数のヘテロ原子で割り込まれていてもよく、且つ／又は、ハロゲン、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、ニトロ、−ＯＲ’９，−ＳＲ’９、エポキシ、エピチオ、オキソ、−ＣＯＲ’９、−ＣＯＯＲ’９、−ＯＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ２Ｒ’９、−ＮＨＳＯ２Ｒ’９、−ＮＲ９Ｒ’９、アジリジン、＝Ｎ−ＯＲ’９、＝Ｎ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＮＲ９−ＮＲ９Ｒ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９−ＣＯＲ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＯＰＯ３Ｒ９Ｒ’９、−ＰＯ２ＨＲ’９及び−ＰＯ３Ｒ９Ｒ’９からなる群から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよい〔式中、Ｒ９は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキルであり、且つ、Ｒ’９が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ３２）アルケニル及び（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールからなる群から選択されるか、Ｒ９及びＲ’９が、基−ＮＲ９Ｒ’９の一部として、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個又は複数のＮ、Ｓ又はＯ原子をさらに含んでいてもよい３〜７員の飽和環を形成し、ｎは０又は１〜１０の整数である〕］。
【請求項７４】
Ｒ２が、
（ｉ）Ｈ、
（ｉｉ）Ｃｌ、
（ｉｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｖ）−ＯＣ１８Ｈ３７、
（ｖ）−ＣＯＯＨ、
（ｖｉ）−ＮＲ９Ｒ’９〔式中、Ｒ９は、Ｈ又はメチルであり、Ｒ’９は−Ｃ１８Ｈ３７である〕、及び
（ｖｉｉ）１個又は複数の−ＣＯＯＨ又は−ＣＯ−ＮＨ２で置換されていてもよいフェノキシ
からなる群から選択され；
Ｒ３が、Ｈ又は−ＣＯＯＨであり；
Ｒ４が、
（ｉ）Ｈ、
（ｉｉ）−ＳＯ３Ｈ、
（ｉｉｉ）１個又は複数の−ＣＯＯＨで置換されていてもよいフェノキシ、
（ｉｖ）１個又は複数の−ＣＯＯＨで置換されていてもよいフェニルチオ、及び
（ｖ）−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ’９〔式中、Ｒ９及びＲ’９は、それぞれ独立に、Ｈ又は−Ｃ１７Ｈ３５である〕
からなる群から選択され；
Ｒ５が、Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈであるか、１個又は複数の−ＣＯＯＨで置換されていてもよい−ＮＨＳＯ２−フェニルであり；
Ｒ６が、Ｈであり；
Ｒ９が、Ｈ又は−Ｃ１８Ｈ３７であり；
Ｒ１０が、
（ｉ）Ｃｌ、ＯＨ、エポキシ及びエピチオからなる群から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよい−Ｃ１７Ｈ３５、
【化６３】
2007525494.tif 000168
〔式中、Ｒ１６は、Ｈ、Ｂｒ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、フェニルで置換されていてもよい−Ｓ−テトラゾル−５−イル、又はＣｌ、メチル、フェニル、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ’９、−ＯＲ’９、及び−ＮＨＳＯ２Ｒ’９からなる群から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよい−Ｎ＝Ｎ−フェニルである{式中、Ｒ’９は、メチル、又はメチルで置換されていてもよいフェニルである}〕、
（ｉｉｉ）−ＣＨ２−ＣＯ−Ｒ１７〔式中、Ｒ１７は、−Ｃ１７Ｈ３５、−Ｃ１８Ｈ３５、−ＯＣ１８Ｈ３７又は−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１５〜Ｃ２０）アルキル、好ましくは−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１７Ｈ３５で置換されていてもよいフェニル、及び−ＮＨ−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１５〜Ｃ２０）アルキル、好ましくは−ＮＨ−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１７Ｈ３５からなる群から選択される〕、
（ｉｖ）−ＮＨ−Ｃ１８Ｈ３７、及び
（ｖｉ）オキソで置換されていてもよい（Ｃ１６〜Ｃ２０）アルケニル、好ましくは−Ｃ１７Ｈ３３又は−Ｃ１６Ｈ３１
からなる群から選択される、
式Ｉｂの化合物の、請求項７３に記載の使用。
【請求項７５】
明細書中で化合物６１、８７、９２、９３、９５及び９６と称される化合物から選択される、Ｒ１０が−Ｃ１７Ｈ３５である化合物の、請求項７４に記載の使用。
【請求項７６】
明細書中で化合物３、３３、３４、４０、４１、４３、４５、４６、４７、４９、５０、５２、５３、５５、６２、６３及び７７と称される化合物の群から選択される、Ｒ１０が１−ヒドロキシ−４−Ｒ１８−２−ナフチルである化合物の、請求項７４に記載の使用。
【請求項７７】
明細書中で化合物２、２３、４４、５１、６０及び６４と称される化合物の群から選択される、Ｒ１０が−ＣＨ２−ＣＯ−Ｒ１７である化合物の、請求項７４に記載の使用。
【請求項７８】
Ｒ１０が−ＮＨ−Ｃ１８Ｈ３７である、明細書中で化合物７０と称される化合物の、請求項７４に記載の使用。
【請求項７９】
明細書中で化合物８６及び９４と称される化合物から選択される、Ｒ１０が（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルケニルである化合物の、請求項７４に記載の使用。
【請求項８０】
下記式Ｉｃの化合物の、請求項６８に記載の使用：
【化６４】
2007525494.tif 000169
［式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３２）アルケニル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ９’、−ＳＲ９’、−ＮＲ９Ｒ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９−ＣＯＲ’９、−ＣＯＲ’９、−ＣＯＯＲ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ’９）、−ＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ２Ｒ’９、又は−ＮＨＳＯ２Ｒ’９を表すか；
Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している炭素原子と一緒になって縮合ベンゼン環を形成し；
Ｒ９は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキルであり、且つＲ’９は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３２）アルケニル又は（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであるか、Ｒ９及びＲ’９が、基−ＮＲ９Ｒ’９の一部として、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個又は複数のＮ、Ｓ又はＯ原子をさらに含んでいてもよい３〜７員の飽和環を形成し；
Ｒ１０は、
（ｉ）（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキル、又は
（ｉｉ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ９−Ｏ−Ｒ’９〔式中、Ｒ９は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ’９は、−Ｃ１５Ｈ３１で置換された（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、ｎは１〜６の整数である〕、
であり、
Ｒ２〜Ｒ６及びＲ９中で規定した「（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル」及び「（Ｃ２〜Ｃ３２）アルケニル」並びにＲ１０中で規定した「（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキル」は、直鎖又は分枝鎖でよく、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１個又は複数のヘテロ原子で割り込まれていてもよく、且つ／又は、ハロゲン、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、ニトロ、−ＯＲ’９，−ＳＲ’９、エポキシ、エピチオ、オキソ、−ＣＯＲ’９、ＣＯＯＲ’９、−ＯＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ２Ｒ’９、−ＮＨＳＯ２Ｒ’９、−ＮＲ９Ｒ’９、アジリジン、＝Ｎ−ＯＲ’９、＝Ｎ−ＨＲ９Ｒ’９、−ＮＲ９−ＮＲ９Ｒ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９−ＣＯＲ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＯＰＯ３Ｒ９Ｒ’９、−ＰＯ２ＨＲ’９及び−ＰＯ３Ｒ９Ｒ’９からなる群から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよく〔式中、Ｒ９は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキルであり、且つ、Ｒ’９が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３２）アルケニル及び（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールからなる群から選択されるか、Ｒ９及びＲ’９が、基−ＮＲ９Ｒ’９の一部として、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個又は複数のＮ、Ｓ又はＯ原子をさらに含んでいてもよい３〜７員の飽和環を形成し、ｎは０又は１〜１０の整数である〕；
Ｒ２〜Ｒ６及びＲ９中で規定したいずれの「（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール」も、ハロゲン、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、ニトロ、ＯＲ’９、ＳＲ’９、−ＣＯＲ’９、ＣＯＯＲ’９、−ＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ２Ｒ’９、−ＮＨＳＯ２Ｒ’９、−ＮＲ９Ｒ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９−ＣＯＲ’９、及び−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ’９からなる群から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよい］。
【請求項８１】
Ｒ２が、−ＯＨであり；
Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している炭素原子と一緒になって縮合ベンゼン環を形成し；
Ｒ５が、Ｈ又は−ＳＯ３Ｈであり；
Ｒ６及びＲ９が、それぞれＨであり；
Ｒ１０が、
（ｉ）−Ｃ１８Ｈ３７、又は
（ｉｉ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ９−Ｏ−Ｒ’９〔式中、Ｒ’９は、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）であり、Ｒ’９は−Ｃ１５Ｈ３１で置換されたフェニルであり、ｎは３である〕、
である、式Ｉｃの化合物の、請求項６８に記載の使用。
【請求項８２】
明細書中で化合物３１又は７２と称される化合物の、請求項８１に記載の使用。
【請求項８３】
下記式Ｉｄの化合物の、請求項６８に記載の使用：
【化６５】
2007525494.tif 000170
［式中、
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３は、Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、又は
【化６６】
2007525494.tif 000171
〔式中、Ｒ９は（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルである〕であり；
Ｒ４は、
（ｉ）Ｈ、
（ｉｉ）−Ｏ−（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキル、
（ｉｉｉ）（原文は（ｉｖ））−ＮＨ−（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキル、
（ｉｖ）−ＳＯ２−（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキル、
【化６７】
2007525494.tif 000172
〔式中、Ｒ９は（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルである〕、及び
（ｖｉ）（原文は（ｖｉｉｉ））−ＳＯ３Ｈ又は
【化６８】
2007525494.tif 000173
〔式中、Ｒ９は（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルである〕で、或いは双方で置換されていてもよいフェノキシ
からなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、−ＣＯＯＨ、又は−ＮＨ２であり；
Ｒ６は、Ｈであるか、或いはハロゲン、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＮＨ２で置換されていてもよいフェノキシであり；
Ｒ１１は、−ＯＨ又は
【化６９】
2007525494.tif 000174
〔式中、Ｒ９は、（Ｃ１０〜Ｃ２２）であり、Ｒ’９は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである〕であり、
Ｒ４及びＲ９中で規定したいずれの「（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキル」も、直鎖又は分枝鎖でよく、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１個又は複数のヘテロ原子で割り込まれていてもよく、且つ／又は、ハロゲン、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、ニトロ、−ＯＲ’９，−ＳＲ’９、エポキシ、エピチオ、オキソ、−ＣＯＲ’９、−ＣＯＯＲ’９、−ＯＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ２Ｒ’９、−ＮＨＳＯ２Ｒ’９、−ＮＲ９Ｒ’９、アジリジ、＝Ｎ−ＯＲ’９、＝Ｎ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＮＲ９−ＮＲ９Ｒ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９−ＣＯＲ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＯＰＯ３Ｒ９Ｒ’９、−ＰＯ２ＨＲ’９及び−ＰＯ３Ｒ９Ｒ’９からなる群から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよい〔式中、Ｒ９は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキルであり、且つ、Ｒ’９が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３２）アルケニル及び（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールからなる群から選択されるか、Ｒ９及びＲ’９が、基−ＮＲ９Ｒ’９の一部として、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個又は複数のＮ、Ｓ又はＯ原子をさらに含んでいてもよい３〜７員の飽和環を形成し、ｎは０又は１〜１０の整数である〕］。
【請求項８４】
Ｒ２が、Ｈであり；
Ｒ３が、Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、又は
【化７０】
2007525494.tif 000175
〔式中、Ｒ９は−Ｃ１８Ｈ３７である〕であり；
Ｒ４が、
【化７１】
2007525494.tif 000176
〔式中、Ｒ９は−Ｃ１５Ｈ３１である〕、及び
（ｖｉ）−ＳＯ３Ｈ又は
【化７２】
2007525494.tif 000177
〔式中、Ｒ９は−Ｃ１８Ｈ３７である〕で、或いは双方で置換されていてもよいフェノキシ
からなる群から選択され；
Ｒ５が、Ｈ、−ＣＯＯＨ、又は−ＮＨ２であり；
Ｒ６が、Ｈであるか、或いはハロゲン、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＮＨ２で置換されていてもよいフェノキシであり、
Ｒ１１が、ＯＨ又は
【化７３】
2007525494.tif 000178
〔式中、Ｒ９は−Ｃ１６Ｈ３３であり、Ｒ’９はメチルである〕である、
式Ｉｄの化合物の、請求項８３に記載の使用。
【請求項８５】
明細書中で化合物７５、７６、８８、８９、１０１、１０３、１０４、１０５、１０６及び１０７と称される化合物から選択される化合物の、請求項８４に記載の使用。
【請求項８６】
下記式Ｉｅの化合物の、請求項６８に記載の使用：
【化７４】
2007525494.tif 000179
［式中、
Ｘは、Ｏ又はＳであり；
Ｒ１４は、（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルであり；
Ｙ−は、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、過塩素酸イオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン及び有機アニオンからなる群から選択される対イオンであり；
Ｒ１４中で規定した「（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキル」は、直鎖又は分枝鎖でよく、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１個又は複数のヘテロ原子で割り込まれていてもよく、且つ／又は、ハロゲン、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、ニトロ、−ＯＲ’９，−ＳＲ’９、エポキシ、エピチオ、オキソ、−ＣＯＲ’９、−ＣＯＯＲ’９、−ＯＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ２Ｒ’９、−ＮＨＳＯ２Ｒ’９、−ＮＲ９Ｒ’９、アジリジン、＝Ｎ−ＯＲ’９、＝Ｎ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＮＲ９−ＮＲ９Ｒ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９−ＣＯＲ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＯＰＯ３Ｒ９Ｒ’９、−ＰＯ２ＨＲ’９及び−ＰＯ３Ｒ９Ｒ’９からなる群から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよい〔式中、Ｒ９は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキルであり、且つ、Ｒ’９が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３２）アルケニル及び（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールからなる群から選択されるか、Ｒ９及びＲ’９が、基−ＮＲ９Ｒ’９の一部として、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個又は複数のＮ、Ｓ又はＯ原子をさらに含んでいてもよい３〜７員の飽和環を形成し、ｎは０又は１〜１０の整数である〕］。
【請求項８７】
Ｘが、Ｏ又はＳであり、Ｒ１４が−Ｃ１８Ｈ３７であり、Ｙ−が過塩素酸イオンである式Ｉｅの化合物の、請求項８６に記載の使用。
【請求項８８】
化合物６６又は６７の、請求項８７に記載の使用。
【請求項８９】
下記式Ｉｆの化合物の、請求項６８に記載の使用：
【化７５】
2007525494.tif 000180
［式中、
Ｒ３及びＲ５は、それぞれＨであり、
Ｒ４は、Ｈ、−ＣＯＯＨ又は−ＳＯ３Ｈであり、
Ｒ６は、Ｈ又は−ＣＯＯＨであり、
Ｒ９は、Ｈ又は（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルであり、
Ｒ１５は、Ｈ又は−ＳＯ３Ｈであり、
ここで、Ｒ９中で規定した「（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキル」は、直鎖又は分枝鎖でよく、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１個又は複数のヘテロ原子で割り込まれていてもよく、且つ／又は、ハロゲン、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、ニトロ、−ＯＲ’９，−ＳＲ’９、エポキシ、エピチオ、オキソ、−ＣＯＲ’９、−ＣＯＯＲ’９、−ＯＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ２Ｒ’９、−ＮＨＳＯ２Ｒ’９、−ＮＲ９Ｒ’９、アジリジン、＝Ｎ−ＯＲ’９、＝Ｎ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＮＲ９−ＮＲ９Ｒ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９−ＣＯＲ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＯＰＯ３Ｒ９Ｒ’９、−ＰＯ２ＨＲ’９及び−ＰＯ３Ｒ９Ｒ’９からなる群から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよい〔式中、Ｒ９は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキルであり、且つ、Ｒ’９が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３２）アルケニル及び（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールからなる群から選択されるか、Ｒ９及びＲ’９が、基−ＮＲ９Ｒ’９の一部として、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個又は複数のＮ、Ｓ又はＯ原子をさらに含んでいてもよい３〜７員の飽和環を形成し、ｎは０又は１〜１０の整数である〕］。
【請求項９０】
Ｒ３及びＲ５がＨであり、Ｒ６が、Ｈ又は−ＣＯＯＨであり、Ｒ４が、Ｈ、−ＣＯＯＨ又は−ＳＯ３Ｈであり、Ｒ９が、Ｈ又は−Ｃ１７Ｈ３５であり、Ｒ１５が、Ｈ又は−ＳＯ３Ｈである式Ｉｆの化合物の、請求項８９に記載の使用。
【請求項９１】
明細書中で化合物４、３５及び３６と称される化合物から選択される化合物の、請求項９０に記載の使用。
【請求項９２】
下記式Ｉｇの化合物の、請求項６８に記載の使用：
【化７６】
2007525494.tif 000181
［式中、
Ｘは、ＮＲ１２又はＣＲ’１２Ｒ”１２であり、
Ｒ１２は、（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルであり、
Ｒ’１２及びＲ”１２は、それぞれ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、Ｒ’１２及びＲ”１２は一緒になって、基
【化７７】
2007525494.tif 000182
〔式中、Ｒ９は、Ｈであるか、−ＣＯＯＨで置換された（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルである〕であり；
Ｒ’１３は、＝Ｏ、＝ＮＨ及び＝Ｎ−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール{式中、アリールは、−ＣＯＯＨ及び−Ｏ−（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキル、又は−ＮＨ−ＳＯ２−フェニル（式中、フェニルは、−ＣＯＯＨ及び−Ｏ−（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルで置換されている）で置換されている}、からなる群から選択され；
Ｒ１４は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであるか、１個又は複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで置換された−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり；
Ｒ１２及びＲ’１３中で規定したいずれの「（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキル」も、直鎖又は分枝鎖でよく、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１個又は複数のヘテロ原子で割り込まれていてもよく、且つ／又は、ハロゲン、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、ニトロ、−ＯＲ’９，−ＳＲ’９、エポキシ、エピチオ、オキソ、−ＣＯＲ’９、−ＣＯＯＲ’９、−ＯＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ２Ｒ’９、−ＮＨＳＯ２Ｒ’９、−ＮＲ９Ｒ’９、アジリジン、＝Ｎ−ＯＲ’９、＝Ｎ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＮＲ９−ＮＲ９Ｒ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９−ＣＯＲ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＯＰＯ３Ｒ９Ｒ’９、−ＰＯ２ＨＲ’９及び−ＰＯ３Ｒ９Ｒ’９からなる群から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよい〔式中、Ｒ９は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキルであり、且つ、Ｒ’９が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３２）アルケニル及び（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールからなる群から選択されるか、Ｒ９及びＲ’９が、基−ＮＲ９Ｒ’９の一部として、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個又は複数のＮ、Ｓ又はＯ原子をさらに含んでいてもよい３〜７員の飽和環を形成し、ｎは０又は１〜１０の整数である〕］。
【請求項９３】
Ｘが、ＮＲ１２又はＣＲ’１２Ｒ”１２であり、
Ｒ１２が、Ｃ１６Ｈ３３であり、
Ｒ’１２及びＲ”１２が、それぞれメチルであるか、Ｒ’１２及びＲ”１２が一緒になって基
【化７８】
2007525494.tif 000183
〔式中、Ｒ９は、Ｈ又は−Ｃ１０Ｈ２０−ＣＯＯＨである〕であり；
Ｒ’１３が、＝Ｏ、＝ＮＨ又は＝Ｎ−ＮＨ−ＳＯ２−フェニル〔式中フェニルは、−ＣＯＯＨ及び−ＯＣ１８Ｈ３７、又は−ＮＨ−ＳＯ２−フェニル{式中、フェニルは、−ＣＯＯＨ及び−ＯＣ１８Ｈ３７で置換されている}で置換されている〕であり；
Ｒ１４が、メチル又はエチルであるか、１個又は複数のメトキシ基で置換された−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−フェニルである、
式Ｉｇの化合物の、請求項９２に記載の使用。
【請求項９４】
明細書中で化合物４８、５９、６５及び８２と称される化合物から選択される化合物の、請求項９３に記載の使用。
【請求項９５】
下記式Ｉｈの化合物の、請求項６８に記載の使用：
【化７９】
2007525494.tif 000184
［式中、
Ｘ’は、Ｏ又はＮＲ１４であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’３及びＲ’５は、それぞれ、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ’４は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルケニルであり；
Ｒ６及びＲ’６は、それぞれ、Ｈ又は−ＣＯＯＨであり；
Ｒ１４は、１個又は複数のＮ原子で割り込まれ、且つヒドロキシで置換された（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルであり；
Ｒ’４中で規定した「（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルケニル」は、直鎖又は分枝鎖でよく、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１個又は複数のヘテロ原子で割り込まれていてもよく、且つ／又は、ハロゲン、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、ニトロ、−ＯＲ’９，−ＳＲ’９、エポキシ、エピチオ、オキソ、−ＣＯＲ’９、−ＣＯＯＲ’９、−ＯＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ２Ｒ’９、−ＮＨＳＯ２Ｒ’９、−ＮＲ９Ｒ’９、アジリジン、＝Ｎ−ＯＲ’９、＝Ｎ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＮＲ９−ＮＲ９Ｒ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９−ＣＯＲ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＯＰＯ３Ｒ９Ｒ’９、−ＰＯ２ＨＲ’９及び−ＰＯ３Ｒ９Ｒ’９からなる群から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよい〔式中、Ｒ９は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキルであり、且つ、Ｒ’９が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３２）アルケニル及び（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールからなる群から選択されるか、Ｒ９及びＲ’９が、基−ＮＲ９Ｒ’９の一部として、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個又は複数のＮ、Ｓ又はＯ原子をさらに含んでいてもよい３〜７員の飽和環を形成し、ｎは０又は１〜１０の整数である〕］。
【請求項９６】
Ｘ’が、Ｏ又はＮＲ１４であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’３及びＲ’５が、それぞれＨ、Ｃｌ又はＢｒであり；
Ｒ’４が、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ及び−Ｃ２０Ｈ３９からなる群から選択され；
Ｒ６及びＲ’６が、それぞれ、Ｈ又は−ＣＯＯＨであり；
Ｒ１４が、−Ｃ１０Ｈ２１−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−又は−Ｃ１８Ｈ３７−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−である、式Ｉｈの化合物の、請求項９５に記載の使用。
【請求項９７】
明細書中で化合物６８、９０及び９１と称される化合物から選択される化合物の、請求項９６に記載の使用。
【請求項９８】
式Ｉｉの化合物の、請求項６８に記載の使用：
【化８０】
2007525494.tif 000185
［式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ１２であり；
Ｒ４は、Ｈ又は−ＳＯ３Ｈであり；
Ｒ６は、Ｈであり；
Ｒ３は、Ｈ又は−ＣＯＯＨであり；
Ｒ５は、Ｈ、−ＣＯＯＨ又は−ＳＯ３Ｈであり；
Ｒ１２は、Ｈ又は（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルであり；
Ｒ１３は、
（ｉ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
【化８１】
2007525494.tif 000186
〔式中、Ｒ９は、（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルであり、Ｒ１８は、Ｈ又は＝Ｎ−（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール{式中、アリールは、−ＮＲ９Ｒ’９（式中、Ｒ９及びＲ’９は、それぞれ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）で置換されていてもよい}である］、
（ｉｖ）
【化８２】
2007525494.tif 000187
で置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール〔式中、Ｒ９は、（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルであり、Ｒ１８は、＝Ｎ−（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール{式中、このアリールは−ＮＲ９Ｒ’９）（式中、Ｒ９及びＲ’９は、それぞれ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）で置換されていてもよい}、］である〕、及び
（ｖ）１個又は複数のハロゲン原子及び−ＯＨで、或いは１個又は複数の−ＯＨ及びニトロで置換された−Ｎ＝ＣＨ−（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール
からなる群から選択され；
Ｒ１２及びＲ１３中で規定したいずれの「（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキル」も、直鎖又は分枝鎖でよく、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１個又は複数のヘテロ原子で割り込まれていてもよく、且つ／又は、ハロゲン、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、ニトロ、−ＯＲ’９，−ＳＲ’９、エポキシ、エピチオ、オキソ、−ＣＯＲ’９、−ＣＯＯＲ’９、−ＯＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ２Ｒ’９、−ＮＨＳＯ２Ｒ’９、−ＮＲ９Ｒ’９、アジリジン、＝Ｎ−ＯＲ’９、＝Ｎ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＮＲ９−ＮＲ９Ｒ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９−ＣＯＲ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＯＰＯ３Ｒ９Ｒ’９、−ＰＯ２ＨＲ’９及び−ＰＯ３Ｒ９Ｒ’９からなる群から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよい〔式中、Ｒ９は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキルであり、且つ、Ｒ’９が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３２）アルケニル及び（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールからなる群から選択されるか、Ｒ９及びＲ’９が、基−ＮＲ９Ｒ’９の一部として、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個又は複数のＮ、Ｓ又はＯ原子をさらに含んでいてもよい３〜７員の飽和環を形成し、ｎは０又は１〜１０の整数である〕］。
【請求項９９】
Ｘが、Ｏ、Ｓ又はＮＲ１２であり；
Ｒ４が、Ｈ又は−ＳＯ３Ｈであり；
Ｒ６が、Ｈであり；
Ｒ３が、Ｈ又は−ＣＯＯＨであり；
Ｒ５が、Ｈ、−ＣＯＯＨ又は−ＳＯ３Ｈであり；
Ｒ１２が、Ｈ、−Ｃ１６Ｈ３３又は−Ｃ１８Ｈ３７であり；
Ｒ１３が、
（ｉ）メチル、
【化８３】
2007525494.tif 000188
〔式中、Ｒ９は、−Ｃ１７Ｈ３５であり、Ｒ１８は、Ｈ又は＝Ｎ−フェニル{式中、フェニルは−ＮＲ９Ｒ’９（式中、Ｒ９及びＲ’９は、それぞれエチルである）で置換されていてもよい}である〕、
（ｉｖ）
【化８４】
2007525494.tif 000189
で置換されていてもよいフェニル〔式中、Ｒ９は、−Ｃ１７Ｈ３５であり、Ｒ１８は、＝Ｎ−フェニル{式中、このフェニルは−ＮＲ９Ｒ’９（式中、Ｒ９及びＲ’９は、それぞれエチルである）で置換されていてもよい}である〕、
（ｖ）−ＯＨ及び１個又は複数のＣｌ若しくはＢｒで置換されていてもよい−Ｎ＝ＣＨ−フェニル、或いは−ＯＨ若しくはニトロ、又はその双方で置換されていてもよいナフチル
からなる群から選択される、式Ｉｉの化合物の、請求項９８に記載の使用。
【請求項１００】
明細書中で化合物３７、３８、３９、４２、５７、５８、７３及び１０２と称される化合物から選択される化合物の、請求項３２に記載の使用。
【請求項１０１】
下記式Ｉｊの化合物の、請求項６８に記載の使用：
【化８５】
2007525494.tif 000190
［式中、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれＨであり；
Ｒ３は、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ９は、Ｈであるか、−ＣＯＯＨで置換された（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルである］。
【請求項１０２】
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、それぞれＨであり、Ｒ３が、Ｈ又はＢｒであり、Ｒ９が、Ｈ又は−Ｃ１０Ｈ２０−ＣＯＯＨである式Ｉｊの化合物の、請求項１０１に記載の使用。
【請求項１０３】
明細書中で化合物８１と称される化合物の、請求項１０２に記載の使用。
【請求項１０４】
下記式Ｉｋの化合物の、請求項６８に記載の使用：
【化８６】
2007525494.tif 000191
［式中、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ’３、Ｒ’５及びＲ’６は、それぞれ、Ｈであり；
Ｒ３、Ｒ５及びＲ’４は、それぞれ、Ｈ又は−ＣＯＯＨであり；
Ｒ’９は、ＯＨ及び−ＣＦ３で置換されていてもよい（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルケニルであり；
Ｒ’９中で規定した「（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルケニル」は、直鎖又は分枝鎖でよく、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１個又は複数のヘテロ原子で割り込まれていてもよく、且つ／又は、ハロゲン、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、ニトロ、−ＯＲ’９，−ＳＲ’９、エポキシ、エピチオ、オキソ、−ＣＯＲ’９、−ＣＯＯＲ’９、−ＯＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ２Ｒ’９、−ＮＨＳＯ２Ｒ’９、−ＮＲ９Ｒ’９、アジリジン、＝Ｎ−ＯＲ’９、＝Ｎ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＮＲ９−ＮＲ９Ｒ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９−ＣＯＲ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＯＰＯ３Ｒ９Ｒ’９、−ＰＯ２ＨＲ’９及び−ＰＯ３Ｒ９Ｒ’９からなる群から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよい〔式中、Ｒ９は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキルであり、且つ、Ｒ’９が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３２）アルケニル及び（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールからなる群から選択されるか、Ｒ９及びＲ’９が、基−ＮＲ９Ｒ’９の一部として、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個又は複数のＮ、Ｓ又はＯ原子をさらに含んでいてもよい３〜７員の飽和環を形成し、ｎは０又は１〜１０の整数である〕］。
【請求項１０５】
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ’３、Ｒ’５及びＲ’６が、それぞれＨであり、Ｒ３、Ｒ５及びＲ’４が、それぞれ−ＣＯＯＨであり、Ｒ’９が、ＯＨ及び−ＣＦ３で置換されていてもよいＣ１７Ｈ３１である式Ｉｋの化合物の、請求項１０４に記載の使用。
【請求項１０６】
明細書で化合物９８と称される化合物の、請求項１０５に記載の使用。
【請求項１０７】
下記式Ｉｌの化合物の、請求項６８に記載の使用：
【化８７】
2007525494.tif 000192
［式中、
Ｒ’７は、（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルであり、
Ｒ９及びＲ’９は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、さらなるＯ、Ｎ又はＳ原子を含んでいてもよい３〜７員の飽和環を形成し、
Ｒ’７中で規定したいずれの「（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキル」も、直鎖又は分枝鎖でよく、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１個又は複数のヘテロ原子で割り込まれていてもよく、且つ／又は、ハロゲン、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、ニトロ、−ＯＲ’９，−ＳＲ’９、エポキシ、エピチオ、オキソ、−ＣＯＲ’９、−ＣＯＯＲ’９、−ＯＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ２Ｒ’９、−ＮＨＳＯ２Ｒ’９、−ＮＲ９Ｒ’９、アジリジン、＝Ｎ−ＯＲ’９、＝Ｎ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＮＲ９−ＮＲ９Ｒ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９−ＣＯＲ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＯＰＯ３Ｒ９Ｒ’９、−ＰＯ２ＨＲ’９及び−ＰＯ３Ｒ９Ｒ’９からなる群から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよい〔式中、Ｒ９は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキルであり、且つ、Ｒ’９が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３２）アルケニル及び（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールからなる群から選択されるか、Ｒ９及びＲ’９が、基−ＮＲ９Ｒ’９の一部として、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個又は複数のＮ、Ｓ又はＯ原子をさらに含んでいてもよい３〜７員の飽和環を形成し、ｎは０又は１〜１０の整数である〕］。
【請求項１０８】
Ｒ’７が、（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルであり、Ｒ９及びＲ’９が、それらが結合しているＮ原子と一緒になってモルホリン環を形成する式Ｉｌの化合物の、請求項１０７に記載の使用。
【請求項１０９】
明細書中で化合物７４と称される化合物の、請求項１０８に記載の使用。
【請求項１１０】
下記式Ｉｍの化合物の、請求項６８に記載の使用：
【化８８】
2007525494.tif 000193
［式中、
Ｒ９は、（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキル、又は、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１個又は複数のヘテロ原子で割り込まれた（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキル、又は、ハロゲン、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、−（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、ニトロ、−ＯＲ’９、−ＳＲ’９、エポキシ、エピチオ、オキソ、−ＣＯＲ’９、−ＣＯＯＲ’９、−ＯＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ２Ｒ’９、−ＮＨＳＯ２Ｒ’９、−ＮＲ９Ｒ’９、アジリジン、＝Ｎ−ＯＲ’９、＝Ｎ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＮＲ９−ＮＲ９Ｒ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９−ＣＯＲ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＯＰＯ３Ｒ９Ｒ’９、−ＰＯ２ＨＲ’９及び−ＰＯ３Ｒ９Ｒ’９からなる群から選択される１個又は複数の基で置換された、或いは割り込まれ且つ置換された（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルである〔式中、Ｒ９は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキルであり、且つ、Ｒ’９が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３２）アルケニル及び（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールからなる群から選択されるか、Ｒ９及びＲ’９が、基−ＮＲ９Ｒ’９の一部として、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個又は複数のＮ、Ｓ又はＯ原子をさらに含んでいてもよい３〜７員の飽和環を形成し、ｎは０又は１〜１０の整数である〕］。
【請求項１１１】
Ｒ９が、エポキシで置換されていてもよい−Ｃ１７Ｈ３３である式Ｉｍの化合物の、請求項１１０に記載の使用。
【請求項１１２】
明細書中で化合物９９と称される化合物の、請求項１１１に記載の使用。
【請求項１１３】
下記式Ｉｎの化合物の、請求項６８に記載の使用：
【化８９】
2007525494.tif 000194
［式中、
Ｒ９は、（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルであり；
Ｙ−は、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、過塩素酸イオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン及び有機アニオンからなる群から選択される対イオンであり；
Ｒ９中で規定した「（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキル」は、直鎖又は分枝鎖でよく、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１個又は複数のヘテロ原子で割り込まれていてもよく、且つ／又は、ハロゲン、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、ニトロ、−ＯＲ’９，−ＳＲ’９、エポキシ、エピチオ、オキソ、−ＣＯＲ’９、−ＣＯＯＲ’９、−ＯＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ２Ｒ’９、−ＮＨＳＯ２Ｒ’９、−ＮＲ９Ｒ’９、アジリジン、＝Ｎ−ＯＲ’９、＝Ｎ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＮＲ９−ＮＲ９Ｒ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９−ＣＯＲ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＯＰＯ３Ｒ９Ｒ’９、−ＰＯ２ＨＲ’９及び−ＰＯ３Ｒ９Ｒ’９からなる群から選択される１個又は複数の基で置換されてもよい〔式中、Ｒ９は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキルであり、且つ、Ｒ’９が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３２）アルケニル及び（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールからなる群から選択されるか、Ｒ９及びＲ’９が、基−ＮＲ９Ｒ’９の一部として、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個又は複数のＮ、Ｓ又はＯ原子をさらに含んでいてもよい３〜７員の飽和環を形成し、ｎは０又は１〜１０の整数である〕］。
【請求項１１４】
Ｒ９が−Ｃ１８Ｈ３７であり、Ｙ−が臭素イオンである、明細書中で化合物７９と称される化合物の、請求項１１３に記載の使用。
【請求項１１５】
一般式ＩＩの化合物の、請求項６８に記載の使用：
【化９０】
2007525494.tif 000195
［式中、
Ｒ７は、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｒ９であり、Ｒ９は、（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルであり；
Ｒ９中で規定した「（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキル」は、直鎖又は分枝鎖でよく、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１個又は複数のヘテロ原子で割り込まれていてもよく、且つ／又は、ハロゲン、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、ニトロ、−ＯＲ’９，−ＳＲ’９、エポキシ、エピチオ、オキソ、−ＣＯＲ’９、−ＣＯＯＲ’９、−ＯＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ２Ｒ’９、−ＮＨＳＯ２Ｒ’９、−ＮＲ９Ｒ’９、アジリジン、＝Ｎ−ＯＲ’９、＝Ｎ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＮＲ９−ＮＲ９Ｒ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９−ＣＯＲ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＯＰＯ３Ｒ９Ｒ’９、−ＰＯ２ＨＲ’９及び−ＰＯ３Ｒ９Ｒ’９からなる群から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよい〔式中、Ｒ９は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキルであり、且つ、Ｒ’９が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３２）アルケニル及び（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールからなる群から選択されるか、Ｒ９及びＲ’９が、基−ＮＲ９Ｒ’９の一部として、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個又は複数のＮ、Ｓ又はＯ原子をさらに含んでいてもよい３〜７員の飽和環を形成し、ｎは０又は１〜１０の整数である〕］。
【請求項１１６】
Ｒ７が−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｒ９であり、Ｒ９が−Ｃ１５Ｈ３１である、明細書中で化合物７８と称される化合物の、請求項１１６に記載の使用。
【請求項１１７】
一般式ＩＩＩの化合物の、請求項６８に記載の使用：
【化９１】
2007525494.tif 000196
［式中、
Ｒ’７は、（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルであり；
Ｙ−は、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、過塩素酸イオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン及び有機アニオンからなる群から選択される対イオンであり；
ここで、Ｒ’７中で規定した「（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキル」は、直鎖又は分枝鎖でよく、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１個又は複数のヘテロ原子で割り込まれていてもよく、且つ／又は、ハロゲン、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、ニトロ、−ＯＲ’９，−ＳＲ’９、エポキシ、エピチオ、オキソ、−ＣＯＲ’９、−ＣＯＯＲ’９、−ＯＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ２Ｒ’９、−ＮＨＳＯ２Ｒ’９、−ＮＲ９Ｒ’９、アジリジン、＝Ｎ−ＯＲ’９、＝Ｎ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＮＲ９−ＮＲ９Ｒ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９−ＣＯＲ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＯＰＯ３Ｒ９Ｒ’９、−ＰＯ２ＨＲ’９及び−ＰＯ３Ｒ９Ｒ’９からなる群から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよい〔式中、Ｒ９は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキルであり、且つ、Ｒ’９が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３２）アルケニル及び（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールからなる群から選択されるか、Ｒ９及びＲ’９が、基−ＮＲ９Ｒ’９の一部として、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個又は複数のＮ、Ｓ又はＯ原子をさらに含んでいてもよい３〜７員の飽和環を形成し、ｎは０又は１〜１０の整数である〕］。
【請求項１１８】
Ｒ’７が−Ｃ１６Ｈ３３であり、Ｙ−が臭素イオンである、明細書中で化合物８０と称される化合物の、請求項１１７に記載の使用。
【請求項１１９】
一般式ＩＶの化合物の、請求項６８に記載の使用：
【化９２】
2007525494.tif 000197
［式中、
Ｒ’７は、直鎖又は分枝鎖でよく、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１個又は複数のヘテロ原子で割り込まれていてもよく、且つ／又は、ハロゲン、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、ニトロ、−ＯＲ’９，−ＳＲ’９、エポキシ、エピチオ、オキソ、−ＣＯＲ’９、−ＣＯＯＲ’９、−ＯＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ２Ｒ’９、−ＮＨＳＯ２Ｒ’９、−ＮＲ９Ｒ’９、アジリジン、＝Ｎ−ＯＲ’９、＝Ｎ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＮＲ９−ＮＲ９Ｒ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９−ＣＯＲ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＯＰＯ３Ｒ９Ｒ’９、−ＰＯ２ＨＲ’９及び−ＰＯ３Ｒ９Ｒ’９からなる群から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ３２）アルケニルである〔式中、Ｒ９は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキルであり、且つ、Ｒ’９が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３２）アルケニル及び（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールからなる群から選択されるか、Ｒ９及びＲ’９が、基−ＮＲ９Ｒ’９の一部として、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個又は複数のＮ、Ｓ又はＯ原子をさらに含んでいてもよい３〜７員の飽和環を形成し、ｎは０又は１〜１０の整数である〕］。
【請求項１２０】
Ｒ”７が−Ｃ１６Ｈ３１である、明細書中で化合物９７と称される化合物の、請求項１１９に記載の使用。
【請求項１２１】
新脈管形成を抑制するための、請求項６８から１２０までのいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２２】
悪性細胞増殖性疾患又は障害を治療又は抑制するための、請求項６８から１２０までのいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２３】
非固形癌、例えば、あらゆるタイプの白血病、例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、肥満細胞性白血病、毛様細胞性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫及び多発性骨髄種などの造血系悪性腫瘍を治療又は抑制するための、請求項１２２に記載の使用。
【請求項１２４】
唇及び口腔、咽頭、喉頭、鼻腔洞、大唾液腺、甲状腺、食道、胃、小腸、結腸、結腸直腸、肛門管、肝臓、胆嚢、肝外胆管、ファーター膨大部、外分泌膵、肺における腫瘍、胸膜中皮腫、骨、柔組織肉腫、皮膚、胸部、外陰部、膣、子宮頸部、子宮体、卵巣、卵管、妊娠栄養膜腫瘍、陰茎、前立腺、精巣、腎臓、腎盂、尿管、膀胱、尿道の癌腫及び悪性黒色腫、眼瞼の癌腫、結膜の癌腫、結膜の悪性黒色腫、ブドウ膜の悪性黒色腫、網膜芽腫、涙腺の癌腫、眼窩、脳、脊髄、脈管系の肉腫、血管肉腫及びカポジ肉腫などの固形腫瘍を治療又は抑制するための、請求項１２２に記載の使用。
【請求項１２５】
腫瘍形成、初期腫瘍、腫瘍進行又は腫瘍転移を治療又は抑制するための、請求項１２４に記載の使用。
【請求項１２６】
糖尿病性網膜症及び黄斑変性、特に加齢性黄斑変性などの眼障害を治療するための、請求項６８から１２０までのいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２７】
乾癬、肥厚性瘢痕、挫瘡及び硬化症／硬皮症などの細胞増殖性疾患又は障害を抑制又は治療するための、請求項６８から１２０までのいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２８】
ポリープ、多発性外骨症、遺伝性外骨症、水晶体後線維増殖症、血管腫、胃潰瘍の再潅流及び動静脈奇形から選択される疾患又は障害を抑制又は治療するための、請求項６８から１２０までのいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２９】
避妊のための、又は妊娠の初期段階における流産を誘発するための、請求項６８から１２０までのいずれか一項に記載の使用。
【請求項１３０】
免疫及び／又は炎症の抑制が有益である任意の疾患、状態又は障害における炎症症状を治療又は改善するための、請求項６８から１２０までのいずれか一項に記載の使用。
【請求項１３１】
関節、筋骨格及び結合組織の障害における炎症症状を治療又は改善するための、請求項１３０に記載の使用。
【請求項１３２】
過敏症、アレルギー反応、喘息、アテローム性動脈硬化症、耳炎及びその他の耳鼻咽喉科疾患、皮膚炎及びその他の皮膚疾患、後部及び前部ブドウ膜炎、結膜炎、視神経炎、強膜炎及びその他の免疫及び／又は炎症性眼疾患に伴う炎症症状を治療又は改善するための、請求項１３０に記載の使用。
【請求項１３３】
自己免疫疾患を治療又は改善するための、請求項６８から１２０までのいずれか一項に記載の使用。
【請求項１３４】
前記の自己免疫疾患が、イートン−ランバート症候群、グッドパスチャー症候群、グレーヴズ病、ギラン−バレー症候群、自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）、肝炎、インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、多発性硬化症（ＭＳ）、重症筋無力症、神経叢障害、例えば、急性腕神経叢炎、多腺性欠乏症候群、原発性胆汁性肝硬変、慢性関節リウマチ、硬皮症、血小板減少症、甲状腺炎、例えば橋本病、シェーグレン症候群、アレルギー性紫斑病、乾癬、混合性結合組織病、多発性筋炎、皮膚筋炎、脈管炎、結節性動脈周囲炎、リウマチ性多発性筋痛、ベーゲナー肉芽腫症、ライター症候群、ベーチェット症候群、強直性脊椎炎、天疱瘡、水疱性天疱瘡、疱疹上皮膚炎、クローン病又は自閉症である、請求項１３３に記載の使用。
【請求項１３５】
必要とする患者に対して請求項１に記載の一般式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶ、或いは薬学上許容されるそれらの塩である有効量のヘパラナーゼ阻害剤を投与することを含む、ヘパラナーゼの触媒活性に起因する又は関連する疾患又は障害の治療方法。
【請求項１３６】
明細書中で化合物１２、１８、２７、３７、４８、５０、６１〜６３、７０、７１、７５、７７、８３〜８７、９０〜９６及び９８〜１０７と称される化合物の群から選択される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヘパラナーゼ阻害剤、並びに癌、炎症性障害及び自己免疫疾患など、ヘパラナーゼの触媒活性に起因する又は関連する疾患及び障害の治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヘパラン硫酸プロテオグリカン（ＨＳＰＧ）類は、各種組織の細胞表面、及び細胞外マトリックス（ＥＣＭ）と関連した遍在性巨大分子である。これらは、共有結合でいくつかの直鎖状ヘパラン硫酸（ＨＳ）鎖が結合したタンパク質コアから構成される。細胞の接着、成長及び分化におけるＥＣＭ分子の関与に関する研究により、胚形態形成、新脈管形成、神経突起進展、組織修復、及び転移におけるＨＳＰＧの中心的な役割が明らかになった。ＨＳＰＧは、血管の重要な構成要素でもある。毛細血管において、それらは、主として内皮下の基底膜中に見出され、そこで、内皮細胞の増殖及び移動を支援し、毛細血管壁の構造を安定化する。
【０００３】
コラゲナーゼＩＶ、プラスミノーゲン活性化因子、カテプシンＢ、及びエラスターゼなど、いくつかの細胞酵素は、基底膜の破壊に関与すると考えられる。もう１つのこの種の酵素が、ヘパラナーゼ、即ち特定の鎖内部位でＨＳを開裂するエンド−β−Ｄ−グルクロニダーゼである（Ｎａｋａｊｉｍａら、１９８４年）。細胞から放出されるヘパラナーゼは、基底膜からＨＳ分子を取り去り、その結果、基底膜の浸透性が増加する。また、ヘパラナーゼは、ゼラチナーゼと協力して、ＩＶ型コラーゲンなど、芯となる構造要素のタンパク質分解を促進する。かくして、血液で運ばれる細胞は、基底膜を通過する浸透を達成する。実際、傷の修復、炎症、及び糖尿病においてＨＳの異化作用が観察される。
【０００４】
ヘパラナーゼの発現は、マウスのリンパ腫細胞（Ｖｌｏｄａｖｓｋｙら、１９８３年）、線維肉腫及び黒色腫細胞（Ｎａｋａｊｉｍａら、１９８８年）の転移可能性と相互に関連していることが見出された。同様の相互関係が、ヒトの乳房、結腸、膀胱、前立腺及び肝臓癌腫で観察された（Ｖｌｏｄａｖｓｋｙら、１９９９年）。さらに、高レベルのヘパラナーゼが、転移腫瘍をもつ動物（Ｎａｋａｊｉｍａら、１９８８年）及び癌患者の血清中で、高度転移患者の尿中で（Ｖｌｏｄａｖｓｋｙら、１９９７年）、及び腫瘍生検材料中で（Ｖｌｏｄａｖｓｋｙら、１９８８年）認められた。実験動物をヘパラナーゼの基質又は阻害剤（例えば、低分子量ヘパリン及び多硫酸化糖の非−抗凝固性種）で処理すると、Ｂ１６−Ｆ１０黒色腫、膵臓腺癌腫、ルイス肺癌腫及び乳腺癌腫の細胞で誘発される肺転移の発生率がかなり低下し（Ｖｌｏｄａｖｓｋｙら、１９９４年、Ｎａｋａｊｉｍａら、１９８８年、Ｐａｒｉｓｈら、１９８７年、Ｌａｐｉｅｒｒｅら、１９９６年）、ヘパラナーゼ阻害剤が腫瘍細胞の浸潤及び転移を抑制できることを示している。
【０００５】
ヘパラナーゼは、初期腫瘍の新脈管形成にも関与している。初期固形腫瘍（直径１〜２ｍｍ）のほとんどは、その酸素及び栄養物の供給を既に存在する血管からの受動拡散により得ているが、それらの集団がこの大きさを超えて増大すると、新脈管形成が必要になる。血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）及び塩基性繊維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）などのヘパリン−結合ポリペプチドは、血管内皮細胞に対して高度に分裂促進性であり、新脈管形成の最も強力な誘導物質の１つである。ｂＦＧＦは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで作られた内皮下ＥＣＭから、及び角膜の基底膜から抽出されており、ＥＣＭがｂＦＧＦに対する貯蔵所として役立つ可能性があることを示唆している。免疫組織化学的染色により、各種組織及び血管の基底膜中におけるｂＦＧＦの局在性が明らかになった。ｂＦＧＦは、ＥＣＭ中のＨＳＰＧに結合し、ＨＳ−分解酵素によって活性形態で放出され得る。血小板、肥満細胞、好中球、及びリンパ腫細胞によって発現されたヘパラナーゼは、ＥＣＭ及び基底膜からの活性ｂＦＧＦの放出に関与していることが見出され、ヘパラナーゼ活性は、細胞移動及び浸潤において機能するのみならず、間接的に血管新生応答を誘発する可能性があることを示唆している（Ｅｌｋｉｎら、２００１年）。
【０００６】
ヘパラナーゼの触媒活性は、免疫系の活性化細胞が、循環を断ち、炎症及び自己免疫応答の双方を誘発する能力と相互関係がある。血小板、顆粒球、Ｔ及びＢリンパ球、マクロファージ、及び肥満細胞と内皮下ＥＣＭとの相互作用は、ヘパラナーゼによるＨＳの破壊と関連している（Ｖｌｏｄａｖｓｋｙら、１９９２年）。酵素は、各種の活性化シグナル（例えば、トロンビン、カルシウムイオノホア、免疫複合体、抗原、マイトジェン）に応答して、細胞内区画（例えば、リソソーム、特定顆粒）から放出され、炎症部位及び自己免疫疾患における調節されたその関与を示唆している。実際、実験動物をヘパラナーゼ基質（例えば、低分子量ヘパリンの非−抗凝固性種）で処理すると、実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）、アジュバント関節炎及び移植片拒絶の発生率が著しく低減し、ヘパラナーゼ阻害剤が自己免疫及び炎症性疾患を抑制できることを示している（Ｌｉｄｅｒら、１９８９年）。
【０００７】
ヒトにおける転移を治療するために、ヘパラナーゼ阻害剤、例えば、シアスタチンＢの誘導体（Ｎｉｓｈｉｍｕｒａら、１９９４年、Ｋａｗａｓｅら、１９９５年）、真菌株アクレモニウム（Ａｃｒｅｍｏｎｉｕｍ）ｓｐ．ＭＴ７０６４６から単離される誘導体（ＷＯ０１／４６３８５、Ｋｏら、２０００年）及びトラキスピン酸（Ｓｈｉｏｚａｗａら、１９９５年）などの真菌代謝産物、フタルイミドカルボン酸誘導体（ＷＯ０３／７４５１６、Ｃｏｕｒｔｎｅｙら、２００４年）、ベンゾオキサゾール、ベンズチアゾール、及びベンズイミダゾール誘導体（ＷＯ０４／０４６６１２２、ＷＯ０４／０４６１２３）及びフランチアゾール誘導体（ＷＯ０４／０１３１３２）などの複素環化合物、テトロン酸誘導体（Ｉｓｈｉｄａら、２００４年）、スラミン、即ちポリスルホン化ナフチルウレア（Ｎａｋａｊｉｍａら、１９９１年）、硫酸化オリゴ糖、例えば硫酸化マルトテトラオース及びマルトヘキサオース（Ｐａｒｉｓｈら、１９９９年）、及び硫酸化多糖（Ｐａｒｉｓｈら、１９８７年、Ｌａｐｉｅｒｒｅら１９９６年）、硫酸化結合サイクリトール（Ｆｒｅｅｍａｎら、２００５年）、及び低分子量グリコール開裂ヘパリン（Ｎａｇｇｉら、２００５年）が提案されている。
【０００８】
化学構造の異なるヘパラナーゼ阻害剤が、同一出願人らのＰＣＴ国際出願ＷＯ０２／０６０３７３、ＷＯ０２／０６０３７４、ＷＯ０２／０６０３７５及びＷＯ０２／０６０８６７に記載されている。最近、ヘパラナーゼ阻害剤の開発について、概説されている（Ｆｅｒｒｏら、２００４年）。
【０００９】
米国特許第５，９６８，８２２号には、ヘパラナーゼ触媒活性を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、及び宿主細胞、特に、該ポリペプチドを発現する昆虫細胞が開示されている。ヘパラナーゼ活性を有する組換えポリペプチドは、創傷治癒、新脈管形成、再狭窄、炎症及び神経変性疾患などの各種疾患及び障害の治療に役立つ可能があるとともに、腫瘍細胞の転移、炎症及び自己免疫を抑制する新規薬剤の開発に役立つと言われている。本出願人らの国際特許公開ＷＯ９９／５７２４４には、細胞系で組換えヘパラナーゼを過剰発現させるための、細菌、酵母菌及び動物細胞、並びに方法が開示されている。本出願人らに譲渡された米国特許第６，１９０，８７５号には、ヘパラナーゼの触媒活性を阻害し、したがって可能性としては、腫瘍転移、自己免疫及び炎症疾患を抑制する物質をスクリーニングする方法が開示されており、その方法は、天然の又は組換えヘパラナーゼ酵素をある物質の存在下又は不在下でヘパリン基質と相互作用させること、及び前記ヘパラナーゼ酵素の前記ヘパリン基質に対する触媒活性に対する当該物質の阻害効果を測定することを含む。ＵＳ５，９６８，８２２及びＵＳ６，１９０，８７５の双方、さらにはＷＯ９９／５７２４４を、あたかもすべてが本明細書に開示された如くそれらの全体を参照により本明細書に組み込む。
【００１０】
ＷＯ０１／４４１７２には、セリンプロテアーゼ、ウロキナーゼ（ｕＰＡ）、Ｘａ因子（Ｆｘａ）及び／又はＶＩＩａ因子（ＦＶＩＩａ）を阻害し、抗癌剤として及び／又は哺乳動物の血栓塞栓性障害を治療又は予防するための抗凝固剤としての有用性を有するといわれるサリチルアミド化合物が開示されている。ＷＯ０１／０１９８１及びＷＯ０１／０２３４４には、ＶＥＧＦ受容体拮抗薬として、特に、ＶＥＧＦが関与する疾患の治療において有用な、ある種のアミノ安息香酸誘導体が開示されている。特開平６−０１６５９７、特開平６−０１６６０１、特開平５−３０１８４９及び特開平５−２７１１５６には、抗腫瘍活性を示すと言われるある種の１−アルコキシ−２，６−ジフェノキシベンゼン誘導体が開示されている。本発明のヘパラナーゼ阻害剤は、前記刊行物中に開示も示唆もされていない。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、１つの態様において、薬学上許容される担体と、下記の一般式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物、或いは薬学上許容されるそれらの塩から選択される少なくとも１種のヘパラナーゼ阻害剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００１２】
本発明の医薬組成物は、限定はしないが、癌、炎症性障害及び自己免疫疾患など、ヘパラナーゼの触媒活性に起因する又は関連する疾患及び障害を治療するのに特に有用である。
【００１３】
他の態様において、本発明は、癌、炎症性障害及び自己免疫疾患など、ヘパラナーゼの触媒活性に起因する又は関連する疾患及び障害を治療するための医薬組成物を製造するための、一般式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶのヘパラナーゼ阻害剤の使用に関する。
【００１４】
さらなる態様において、本発明は、一般式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの新規誘導体を提供する。
【００１５】
さらに他の態様において、本発明は、癌、炎症性障害又は自己免疫疾患など、ヘパラナーゼの触媒活性に起因する又は関連する疾患又は障害を患う患者の治療方法に関するものであり、該方法は、前記患者に対して、前記患者の前記疾患又は障害を治療するのに有効な、一般式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物からなる群から選択される、ある量のヘパラナーゼ阻害剤を投与することを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明によれば、医薬組成物は、ヘパラナーゼの触媒活性に起因する又は関連する疾患及び障害を治療するために提供され、該組成物は、薬学上許容される担体と、下記一般式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶ及び薬学上許容されるそれらの塩の少なくとも１種のヘパラナーゼ阻害剤とを含有する：
【化１】
2007525494.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、
（ｉ）
【化２】
2007525494.tif 000003
又はその互変異性体
【化３】
2007525494.tif 000004
【化４】
2007525494.tif 000005
からなる群から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ’３、Ｒ’４、Ｒ’５及びＲ’６は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３２）アルケニル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ’９、−ＳＲ’９、−ＮＲ９Ｒ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９−ＣＯＲ’９、−ＣＯＲ’９、−ＣＯＯＲ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ’９）、−ＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ２Ｒ’９、又は−ＮＨＳＯ２Ｒ’９であるか；
Ｒ１及びＲ２は一緒になって、
【化５】
2007525494.tif 000006
〔式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ１２）又はＣ（Ｒ１２’、Ｒ”１２）であり、Ｘ’は、Ｏ又はＮである〕からなる群から選択される部分であるか；
Ｒ２＋Ｒ３、Ｒ３＋Ｒ４、Ｒ４＋Ｒ５又はＲ５＋Ｒ６のそれぞれの対は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５又は６員の芳香族環を形成し；
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３２）アルケニル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ’９、−ＳＲ’９、−ＮＲ９Ｒ’９、−ＮＲ９−ＣＯＲ’９、−ＣＯＲ’９、−ＣＯＯＲ’９、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９−ＣＯＲ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ’９）、−ＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ２Ｒ’９、−ＮＨＳＯ２Ｒ’９、−Ｎ＝Ｎ−（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、及び
【化６】
2007525494.tif 000007
からなる群から選択され；
Ｒ’７は、（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキルであり；
Ｒ”７は、（Ｃ２〜Ｃ３２）アルケニルであり；
Ｒ８は、Ｒ７について定義した通りであり；
Ｒ９は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキルであり、且つＲ’９は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３２）アルケニル及び（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールからなる群から選択されるか、Ｒ９及びＲ’９は、基−ＮＲ９Ｒ’９の一部として、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個以上のＮ、Ｓ又はＯ原子をさらに含んでいてもよい３〜７員の飽和環を形成し；
Ｒ１０は、（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３２）アルケニル、
【化７】
2007525494.tif 000008
、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−Ｒ１７及び−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ９−Ｏ−Ｒ’９からなる群から選択され；
Ｒ１１は、ＯＨ又は
【化８】
2007525494.tif 000009
であり；
Ｒ１２、Ｒ’１２及びＲ”１２は、それぞれ、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキルであるか、Ｒ’１２及びＲ”１２は一緒になって基
【化９】
2007525494.tif 000010
であり；
Ｒ１３は、（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、−Ｎ＝ＣＨ−（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、
【化１０】
2007525494.tif 000011
からなる群から選択され；
Ｒ’１３は、＝Ｏ、＝ＮＨ又は＝Ｎ−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ’９であり；
Ｒ１４は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ９Ｒ’９又は−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（ＯＨ）−（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり；
Ｒ１５は、Ｈ又は−ＳＯ３Ｈであり；
Ｒ１６は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｎ＝Ｎ−（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール及び
【化１１】
2007525494.tif 000012
からなる群から選択され；
Ｒ１７は、（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、−ＮＨ−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、−ＮＨ−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ（Ｒ９）−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ（Ｒ９）−Ｏ（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル及び−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールからなる群から選択され；
Ｒ１８は、Ｈ又は＝Ｎ−（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり；
Ｒ１９は、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり；
Ｙ−は、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、過塩素酸イオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン又は有機アニオンなどの対イオンであり；
ｎは、０又は１〜１０の整数であり、ｍは、１〜１０の整数であり；
いずれの「（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル」又は「（Ｃ２〜Ｃ３２）アルケニル」も、直鎖又は分枝鎖でよく、且つ、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１個又は複数のヘテロ原子で割り込まれていてもよく、且つ／又は、非置換でも、或いはハロゲン、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、ニトロ、−ＯＲ’９、−ＳＲ’９、エポキシ、エピチオ、オキソ、−ＣＯＲ’９、−ＣＯＯＲ’９、−ＯＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ２Ｒ’９、−ＮＨＳＯ２Ｒ’９、−ＮＲ９Ｒ’９、アジリジン、＝Ｎ−ＯＲ’９、＝Ｎ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＮＲ９−ＮＲ９Ｒ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９−ＣＯＲ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＯＰＯ３Ｒ９Ｒ’９、−ＰＯ２ＨＲ’９及び−ＰＯ３Ｒ９Ｒ’９からなる群から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよく；
「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む単環又は多環へテロ芳香族環から誘導される基を意味し、
いずれの「アリール」又は「ヘテロアリール」も、ハロゲン、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、ニトロ、−ＯＲ’９、−ＳＲ’９、−ＣＯＲ’９、−ＣＯＯＲ’９、−ＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ２Ｒ’９、−ＮＨＳＯ２Ｒ’９、−ＮＲ９Ｒ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９−ＣＯＲ’９及び−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ’９からなる群から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよい］。
【００１７】
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ１〜Ｃ３２」アルキルは、典型的には、１〜３２個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基を指し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘプチル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシルが含まれ、好ましくは１０個又はそれ以上の炭素原子を有し、好ましくは、−Ｃ１０Ｈ２１、−Ｃ１５Ｈ３１、−Ｃ１６Ｈ３３、−Ｃ１７Ｈ３５、−Ｃ１８Ｈ３７、−Ｃ２０Ｈ４１などである。
【００１８】
用語「（Ｃ２〜Ｃ３２）アルケニル」は、２〜３２個の炭素原子、及び１個又は複数の二重結合、好ましくは末端二重結合を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を指し、例えば、ビニル、プロペ−２−エン−１−イル、ブテ−３−エン−１−イル、ペンテ−４−エン−１−イル、ヘキセ−５−エン−１−イル、末端二重結合を有する−Ｃ１６Ｈ３１、及び基−Ｃ＝Ｃ−Ｃ＝が含まれる。
【００１９】
用語「（Ｃ１〜Ｃ３２）アルコキシ」は、基（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル−Ｏ−を指し、ここで（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキルは上記で定義した通りである。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、ヘキソキシ、−ＯＣ１５Ｈ３１、−ＯＣ１６Ｈ３３、−ＯＣ１７Ｈ３５、−ＯＣ１８Ｈ３７などがある。
【００２０】
用語「（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール」は、本明細書中で定義されるように置換されていてもよいフェニル、ナフチル、カルバゾリル及びフェナントリルなど、単環又は縮合多環からなる６〜１４個の炭素原子を有する芳香族炭素環基を指す。
【００２１】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、単環又は多環のへテロ芳香族族環から誘導される基を指す。詳細な例には、ピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、キノリニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、１，３，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、インドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル及びベンゾオキサゾリルがある。多環へテロ芳香族環が置換されている場合には、炭素環及び／又は複素環のいずれにおいてもその置換が可能であることを理解されたい。
【００２２】
用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを指す。
【００２３】
本発明の一実施形態において、医薬組成物は、下記式Ｉａ又はＩ’ａの化合物を含有する：
【化１２】
2007525494.tif 000013
［式中、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＨ２又は−ＳＯ３Ｈであり；
Ｒ３は、Ｈ又は−ＳＯ３Ｈであり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２−（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキル、−Ｏ（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、又は−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルで置換された−Ｏ（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり；
Ｒ５は、Ｈであり；
Ｒ６は、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ７は、
（ｉ）Ｈ、
（ｉｉ）（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキル、
（ｉｉｉ）−ＣＯＯＨ、
（ｉｖ）−ＮＲ９−ＣＯＲ’９〔式中、Ｒ９はＨであり、Ｒ’９は、エポキシで置換されていてもよい（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキル、−ＣＯＯＨで置換されていてもよい（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルケニル、及び−ＳＯ３Ｈ又は−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルで置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールからなる群から選択される〕、
（ｖ）−ＳＯ３Ｈで又は−ＮＲ９−ＣＯＲ’９で置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール〔式中、Ｒ９はＨであり、Ｒ’９は、（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルである〕
からなる群から選択され；
Ｒ８は、
（ｉ）Ｈ、
（ｉｉ）ハロゲン、
（ｉｉｉ）（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル、
（ｉｖ）−Ｏ（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキル、
（ｖ）１個又は複数のハロゲン、−ＯＲ’９、−ＣＯＯＲ’９、−ＳＯ３Ｒ’９、−ＮＲ９Ｒ’９又は−ＮＲ９ＣＯＲ’９で置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール〔式中、Ｒ９及びＲ’９は、それぞれ独立に、Ｈ又は（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルである〕、
【化１３】
2007525494.tif 000014
〔式中、Ｒ９は、それぞれ独立に、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルである〕、及び
（ｖｉｉ）１個又は複数のハロゲン、−ＯＲ’９、−ＣＯＯＲ’９、−ＳＯ３Ｒ’９、−ＮＨＳＯ２Ｒ’９、−ＮＲ９Ｒ’９又は−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ’９で置換されていてもよい−Ｎ＝Ｎ−（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール〔式中、Ｒ９及びＲ’９は、それぞれ独立に、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、Ｒ’９がメチルで置換された−（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールである〕
からなる群から選択され；
Ｒ４、Ｒ７及びＲ８中で規定したいずれの「（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキル」も、直鎖又は分枝鎖でよく、且つ、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１個又は複数のヘテロ原子で割り込まれていてもよく、且つ／又は、ハロゲン、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、−（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、ニトロ、−ＯＲ’９、−ＳＲ’９、エポキシ、エピチオ、オキソ、−ＣＯＲ’９、−ＣＯＯＲ’９、−ＯＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ２Ｒ’９、−ＮＨＳＯ２Ｒ’９、−ＮＲ９Ｒ’９、アジリジン、＝Ｎ−ＯＲ’９、＝Ｎ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＮＲ９−ＮＲ９Ｒ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９−ＣＯＲ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＯＰＯ３Ｒ９Ｒ’９、−ＰＯ２ＨＲ’９及び−ＰＯ３Ｒ９Ｒ’９からなる群から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよい〔式中、Ｒ９は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキルであり、且つＲ’９は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３２）アルケニル及び（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールからなる群から選択され、Ｒ９及びＲ’９は、基−ＮＲ９Ｒ’９の一部として、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個又は複数のＮ、Ｓ又はＯ原子をさらに含んでいてもよい３〜７員の飽和環を形成し、ｎは、０又は１〜１０の整数である〕。
【００２４】
本発明の１つの好ましい実施形態において、医薬組成物は、式Ｉａ又はＩ’ａ中、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃｌ、−ＮＨ２又は−ＳＯ３Ｈであり；
Ｒ３が、Ｈ又は−ＳＯ３Ｈであり；
Ｒ４が、Ｈ、Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｃ１６Ｈ３３又は、エトキシで置換されていてもよいフェノキシであり；
Ｒ５が、Ｈ、−ＣＯＯＨ又は−ＳＯ３Ｈであり；
Ｒ６が、Ｈ又はＣｌであり；
Ｒ７が、
（ｉ）Ｈ、
（ｉｉ）（Ｃ１７〜Ｃ２０）アルキル、
（ｉｉｉ）−ＣＯＯＨ、
（ｉｖ）−ＮＲ９−ＣＯＲ’９〔式中、Ｒ９は、Ｈであり、Ｒ’９は、エポキシで置換されていてもよい（Ｃ１１〜Ｃ２０）アルキル、−ＣＯＯＨで置換されていてもよい（Ｃ１６〜Ｃ２０）アルケニル、及び−ＳＯ３Ｈ又は−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１７Ｈ３５で置換されていてもよいフェニルからなる群から選択される〕、及び
（ｖ）−ＳＯ３Ｈで又は−ＮＲ９−ＣＯＲ’９で置換されていてもよいフェニル〔式中、Ｒ９は、Ｈであり、Ｒ’９は、（Ｃ１７〜Ｃ２０）アルキルである〕
からなる群から選択され；
Ｒ８が、
（ｉ）Ｈ、
（ｉｉ）Ｂｒ、
（ｉｉｉ）イソプロピル、
（ｉｖ）−ＯＣ１６Ｈ３３、
（ｖ）１個又は複数のハロゲン、−ＯＲ’９、−ＣＯＯＲ’９、−ＳＯ３Ｒ’９、−ＮＲ９Ｒ’９又は−ＮＲ９ＣＯＲ’９で置換されていてもよいフェニル〔式中、Ｒ９及びＲ’９は、それぞれ独立に、Ｈ又は−Ｃ１６Ｈ３３である〕、
【化１４】
2007525494.tif 000015
〔式中、Ｒ９は、それぞれ独立に、Ｈ、メチル又はデセニルである〕、及び
（ｖｉｉ）１個又は複数のＣｌ、−ＯＲ’９、−ＣＯＯＲ’９、−ＳＯ３Ｒ’９、−ＮＨＳＯ２Ｒ’９、−ＮＲ９Ｒ’９又は−ＮＲ９−ＣＯＲ’９で置換されていてもよい−Ｎ＝Ｎ−フェニル〔式中、Ｒ９及びＲ’９は、それぞれ独立に、Ｈ、メチル又はエチルであるか、Ｒ’９はメチルで置換されたフェニルである〕
からなる群から選択される、式Ｉａ又はＩ’ａの化合物を含有する。
【００２５】
１つの好ましい実施形態において、医薬組成物は、本明細書中で化合物１、５〜２２、２４〜３０、５４、５６、６９、７１、８３、８４、８５及び１００と称される化合物から選択される、式Ｉａの化合物を含有する。
【００２６】
他の好ましい実施形態において、医薬組成物は、本明細書中で化合物３２と称される式Ｉ’ａの化合物を含有する。
【００２７】
本発明の他の実施形態において、医薬組成物は、下記式Ｉｂの化合物を含有する：
【化１５】
2007525494.tif 000016
［式中、
Ｒ２が、
（ｉ）Ｈ、
（ｉｉ）ハロゲン
（ｉｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｖ）−Ｏ（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキル、
（ｖ）−ＣＯＯＨ、
（ｖｉ）−ＮＲ９Ｒ’９〔式中、Ｒ９及びＲ’９は、それぞれ独立にＨであるか、Ｒ９が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、且つＲ’９がＨ又は（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルである〕、
（ｖｉｉ）１個又は複数の−ＣＯＯＨ又は−ＣＯ−ＮＨ２で置換されていてもよい−Ｏ（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール
からなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ又は−ＣＯＯＨであり；
Ｒ４は、
（ｉ）Ｈ、
（ｉｉ）−ＳＯ３Ｈ、
（ｉｉｉ）１個又は複数の−ＣＯＯＨで置換されていてもよい−Ｏ（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、
（ｉｖ）１個又は複数の−ＣＯＯＨで置換されていてもよい−Ｓ（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、及び
（ｖ）−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ’９〔式中、Ｒ９及びＲ’９は、それぞれ独立に、Ｈ又は（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルである〕
からなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、又は１個若しくは複数の−ＣＯＯＨで置換されていてもよい−ＮＨＳＯ２（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり；
Ｒ６はＨであり；
Ｒ９は、Ｈ又は（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルであり；
Ｒ１０は、
（ｉ）ハロゲン、ＯＨ、エポキシ及びエピチオからなる群から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよい（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキル、
【化１６】
2007525494.tif 000017
〔式中、Ｒ１６は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ；フェニルで置換されていてもよいＳ−テトラゾル−５−イル、並びにハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ’９、−ＯＲ’９及び−ＮＨＳＯ２Ｒ’９からなる群から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよい−Ｎ＝Ｎ−（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールからなる群から選択される{式中、Ｒ’９は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されていてもよいフェニルである}〕、
（ｉｉｉ）−ＣＨ２−ＣＯ−Ｒ１７〔式中、Ｒ１７は、（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキル；−Ｏ−（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルで又は−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルで置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、及び−ＮＨ−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルからなる群から選択される〕、
（ｉｖ）−ＮＨ−（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキル、及び
（ｖ）オキソで置換されていてもよい（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルケニル
からなる群から選択され；
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ９及びＲ１０中で規定した「（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキル」及びＲ１０中で規定した「（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルケニル」のいずれも、直鎖又は分枝鎖でよく、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１個又は複数のヘテロ原子で割り込まれていてもよく、且つ／又は、ハロゲン、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、ニトロ、−ＯＲ’９，−ＳＲ’９、エポキシ、エピチオ、オキソ、−ＣＯＲ’９、−ＣＯＯＲ’９、−ＯＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ２Ｒ’９、−ＮＨＳＯ２Ｒ’９、−ＮＲ９Ｒ’９、アジリジン、＝Ｎ−ＯＲ’９、＝Ｎ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＮＲ９−ＮＲ９Ｒ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９−ＣＯＲ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＯＰＯ３Ｒ９Ｒ’９、−ＰＯ２ＨＲ’９及び−ＰＯ３Ｒ９Ｒ’９からなる群から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよく〔式中、Ｒ９は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキルであり、且つ、Ｒ’９が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３２）アルケニル及び（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールからなる群から選択されるか、Ｒ９及びＲ’９が、基−ＮＲ９Ｒ’９の一部として、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個又は複数のＮ、Ｓ又はＯ原子をさらに含んでいてもよい３〜７員の飽和環を形成し、ｎは０又は１〜１０の整数である〕；
Ｒ１０中で規定した「（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール」は、ハロゲン、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、ニトロ、−ＯＲ’９、−ＳＲ’９、−ＣＯＲ’９、−ＣＯＯＲ’９、−ＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ２Ｒ’９、−ＮＨＳＯ２Ｒ’９、−ＮＲ９Ｒ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９−ＣＯＲ’９、及び−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ’９からなる群から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよい〕］。
【００２８】
本発明の好ましい実施形態において、医薬組成物は、式Ｉｂ中、
Ｒ２が、
（ｉ）Ｈ、
（ｉｉ）Ｃｌ、
（ｉｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｖ）−ＯＣ１８Ｈ３７、
（ｖ）−ＣＯＯＨ、
（ｖｉ）−ＮＲ９Ｒ’９〔式中、Ｒ９はＨ又はメチルであり、Ｒ’９は−Ｃ１８Ｈ３７である〕、及び
（ｖｉｉ）１個又は複数の−ＣＯＯＨ又は−ＣＯ−ＮＨ２で置換されていてもよいフェノキシ
からなる群から選択され；
Ｒ３が、Ｈ又は−ＣＯＯＨであり；
Ｒ４が、
（ｉ）Ｈ、
（ｉｉ）−ＳＯ３Ｈ、
（ｉｉｉ）１個又は複数の−ＣＯＯＨで置換されていてもよいフェノキシ、
（ｉｖ）１個又は複数の−ＣＯＯＨで置換されていてもよいフェニルチオ、及び
（ｖ）−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ’９〔式中、Ｒ９及びＲ’９は、それぞれ独立に、Ｈ又は−Ｃ１７Ｈ３５である〕
からなる群から選択され；
Ｒ５が、Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ；又は１個又は複数の−ＣＯＯＨで置換されていてもよい−ＮＨＳＯ２−フェニルであり；
Ｒ６がＨであり；
Ｒ９が、Ｈ又は−Ｃ１８Ｈ３７であり；
Ｒ１０が、
（ｉ）Ｃｌ、ＯＨ、エポキシ及びエピチオからなる群から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよい−Ｃ１７Ｈ３５、
【化１７】
2007525494.tif 000018
〔式中、Ｒ１６は、Ｈ、Ｂｒ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ；フェニルで置換されていてもよいＳ−テトラゾル−５−イル、並びにＣｌ、メチル、フェニル、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ’９、−ＯＲ’９、及び−ＮＨＳＯ２Ｒ’９からなる群から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよい−Ｎ＝Ｎ−フェニルからなる群から選択される{式中、Ｒ’９はメチル、又はメチルで置換されていてもよいフェニルである}〕、
（ｉｉｉ）−ＣＨ２−ＣＯ−Ｒ１７〔式中、Ｒ１７は、−Ｃ１７Ｈ３５又は−Ｃ１８Ｈ３５；−ＯＣ１８Ｈ３７で又は−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１５〜Ｃ２０）アルキル（好ましくは−Ｃ１７Ｈ３５）で置換されたフェニル、及び−ＮＨ−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１５〜Ｃ２０）アルキル（好ましくは−Ｃ１７Ｈ３５）からなる群から選択される〕、
（ｉｖ）−ＮＨ−Ｃ１８Ｈ３７、及び
（ｖ）（Ｃ１６〜Ｃ２０）アルケニル、好ましくはオキソで置換されていてもよい−Ｃ１７Ｈ３３及び−Ｃ１６Ｈ３１
からなる群から選択される、式Ｉｂの化合物を含有する。
【００２９】
１つの好ましい実施形態において、医薬組成物は、本明細書中で化合物番号６１、８７、９２、９３、９５及び９６と称される化合物の群から選択される、式中のＲ１０が−Ｃ１７Ｈ３５である式Ｉｂの化合物を含有する。
【００３０】
他の好ましい実施形態において、医薬組成物は、本明細書中で化合物番号３、３３、３４、４０、４１、４３、４５、４６、４７、４９、５０、５２、５３、５５、６２、６３及び７７と称される化合物の群から選択される、式中のＲ１０が１−ヒドロキシ−４−Ｒ１８−２−ナフチルである式Ｉｂの化合物を含有する。
【００３１】
さらなる好ましい実施形態において、医薬組成物は、本明細書中で化合物番号２、２３、４４、５１、６０及び６４と称される化合物の群から選択される、式中のＲ１０が−ＣＨ２−ＣＯ−Ｒ１７である式Ｉｂの化合物を含有する。
【００３２】
よりさらなる好ましい実施形態において、医薬組成物は、Ｒ１０が−ＮＨ−Ｃ１８Ｈ３７である本明細書中で化合物番号７０と称される式Ｉｂの化合物を含有する。
【００３３】
なおさらに好ましい実施形態において、医薬組成物は、本明細書中で化合物番号８６及び９４と称される化合物から選択される、式中のＲ１０が−（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルケニルである式Ｉｂの化合物を含有する。
【００３４】
本発明のさらなる実施形態において、医薬組成物は、下記式Ｉｃの化合物を含有する：
【化１８】
2007525494.tif 000019
［式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３２）アルケニル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ９’、−ＳＲ９’、−ＮＲ９Ｒ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９−ＣＯＲ’９、−ＣＯＲ’９、−ＣＯＯＲ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ’９）、−ＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ２Ｒ’９、又は−ＮＨＳＯ２Ｒ’９を表すか；
Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している炭素原子と一緒になって縮合ベンゼン環を形成し；
Ｒ９は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキルであり、且つＲ’９は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３２）アルケニル又は（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであるか、Ｒ９及びＲ’９が、基−ＮＲ９Ｒ’９の一部として、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個又は複数のＮ、Ｓ又はＯ原子をさらに含んでいてもよい３〜７員の飽和環を形成し；
Ｒ１０は、
（ｉ）（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキル、又は
（ｉｉ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ９−Ｏ−Ｒ’９〔式中、Ｒ９は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ’９は、−Ｃ１５Ｈ３１で置換された（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、ｎは１〜６の整数である〕
であり；
Ｒ２〜Ｒ６及びＲ９中で規定した「（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル」及び「（Ｃ２〜Ｃ３２）アルケニル」並びにＲ１０中で規定した「（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキル」は、直鎖又は分枝鎖でよく、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１個又は複数のヘテロ原子で割り込まれていてもよく、且つ／又は、ハロゲン、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、ニトロ、−ＯＲ’９，−ＳＲ’９、エポキシ、エピチオ、オキソ、−ＣＯＲ’９、−ＣＯＯＲ’９、−ＯＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ２Ｒ’９、−ＮＨＳＯ２Ｒ’９、−ＮＲ９Ｒ’９、アジリジン、＝Ｎ−ＯＲ’９、＝Ｎ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＮＲ９−ＮＲ９Ｒ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９−ＣＯＲ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＯＰＯ３Ｒ９Ｒ’９、−ＰＯ２ＨＲ’９及び−ＰＯ３Ｒ９Ｒ’９からなる群から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよい〔式中、Ｒ９は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキルであり、且つ、Ｒ’９が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３２）アルケニル及び（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールからなる群から選択されるか、Ｒ９及びＲ’９が、基−ＮＲ９Ｒ’９の一部として、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個又は複数のＮ、Ｓ又はＯ原子をさらに含んでいてもよい３〜７員の飽和環を形成し、ｎは０又は１〜１０の整数である〕］。
【００３５】
本発明の好ましい実施形態において、医薬組成物は、式Ｉｃ中、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している炭素原子と一緒になって縮合ベンゼン環を形成し、Ｒ５がＨ又は−ＳＯ３Ｈであり、Ｒ６及びＲ９がそれぞれＨであり、Ｒ１０が（ｉ）−Ｃ１８Ｈ３７、又は（ｉｉ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ９−Ｏ−Ｒ’９〔式中、Ｒ９は−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）であり、Ｒ’９は−Ｃ１５Ｈ３１で置換されたフェニルであり、ｎは３である〕である、式Ｉｃの化合物を含有する。
【００３６】
１つの好ましい実施形態において、医薬組成物は、本明細書中で化合物３１及び７２と称される化合物から選択される式Ｉｃの化合物を含有する。
【００３７】
本発明のさらに他の実施形態において、医薬組成物は、下記式Ｉｄの化合物を含有する：
【化１９】
2007525494.tif 000020
［式中、
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３は、Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、又は
【化２０】
2007525494.tif 000021
〔式中、Ｒ９は（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルである〕であり；
Ｒ４は、
（ｉ）Ｈ、
（ｉｉ）−Ｏ−（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキル、
（ｉｉｉ）−ＮＨ−（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキル、
（ｉｖ）−ＳＯ２−（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキル、
【化２１】
2007525494.tif 000022
〔式中、Ｒ９は（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルである〕、及び
（ｖｉ）−ＳＯ３Ｈ又は
【化２２】
2007525494.tif 000023
〔式中、Ｒ９は（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルである〕から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいフェノキシ
からなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、−ＣＯＯＨ、又は−ＮＨ２であり；
Ｒ６は、水素であるか、ハロゲン、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯ−ＮＨ２で置換されていてもよいフェノキシであり；
Ｒ１１は、ＯＨ又は
【化２３】
2007525494.tif 000024
〔式中、Ｒ９は、（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルであり、Ｒ’９は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである〕であり；
Ｒ４及びＲ９中で規定した「（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキル」は、直鎖又は分枝鎖でよく、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１個又は複数のヘテロ原子で割り込まれていてもよく、且つ／又は、ハロゲン、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、ニトロ、−ＯＲ’９，−ＳＲ’９、エポキシ、エピチオ、オキソ、−ＣＯＲ’９、−ＣＯＯＲ’９、−ＯＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ２Ｒ’９、−ＮＨＳＯ２Ｒ’９、−ＮＲ９Ｒ’９、アジリジン、＝Ｎ−ＯＲ’９、＝Ｎ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＮＲ９−ＮＲ９Ｒ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９−ＣＯＲ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＯＰＯ３Ｒ９Ｒ’９、−ＰＯ２ＨＲ’９及び−ＰＯ３Ｒ９Ｒ’９からなる群から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよい〔式中、Ｒ９は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキルであり、且つ、Ｒ’９が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３２）アルケニル及び（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールからなる群から選択されるか、Ｒ９及びＲ’９が、基−ＮＲ９Ｒ’９の一部として、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個又は複数のＮ、Ｓ又はＯ原子をさらに含んでいてもよい３〜７員の飽和環を形成し、ｎは０又は１〜１０の整数である〕］。
【００３８】
本発明の好ましい実施形態において、医薬組成物は、式Ｉｄ中、
Ｒ２がＨであり、
Ｒ３が、Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、又は
【化２４】
2007525494.tif 000025
〔ここで、Ｒ９は−Ｃ１８Ｈ３７である〕であり、
Ｒ４が、
【化２５】
2007525494.tif 000026
〔式中、Ｒ９は−Ｃ１５Ｈ３１である〕、及び
（ｖｉ）−ＳＯ３Ｈ及び
【化２６】
2007525494.tif 000027
〔式中、Ｒ９は−Ｃ１８Ｈ３７である〕から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいフェノキシ
からなる群から選択され、
Ｒ５が、Ｈ、−ＣＯＯＨ、又は−ＮＨ２であり、
Ｒ６が、Ｈ；又はハロゲン、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯ−ＮＨ２で置換されていてもよいフェノキシであり、
Ｒ１１が、ＯＨ又は
【化２７】
2007525494.tif 000028
〔式中、Ｒ９は−Ｃ１６Ｈ３３であり、Ｒ’９はメチルである〕
である、式Ｉｄの化合物を含有する。
【００３９】
好ましい実施形態において、医薬組成物は、本明細書中で化合物７５、７６、８８、８９、１０１、１０３、１０４、１０５、１０６及び１０７と称される化合物から選択される式Ｉｄの化合物を含有する。
【００４０】
本発明のよりさらなる実施形態において、医薬組成物は、式Ｉｅの化合物を含有する：
【化２８】
2007525494.tif 000029
［式中、
Ｘは、Ｏ又はＳであり；
Ｒ１４は、（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルであり；
Ｙ−は、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、過塩素酸イオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン及び有機アニオンからなる群から選択される対イオンであり；
Ｒ１４中で規定した「（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキル」は、直鎖又は分枝鎖でよく、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１個又は複数のヘテロ原子で割り込まれていてもよく、且つ／又は、ハロゲン、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、ニトロ、−ＯＲ’９，−ＳＲ’９、エポキシ、エピチオ、オキソ、−ＣＯＲ’９、−ＣＯＯＲ’９、−ＯＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ２Ｒ’９、−ＮＨＳＯ２Ｒ’９、−ＮＲ９Ｒ’９、アジリジン、＝Ｎ−ＯＲ’９、＝Ｎ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＮＲ９−ＮＲ９Ｒ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９−ＣＯＲ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＯＰＯ３Ｒ９Ｒ’９、−ＰＯ２ＨＲ’９及び−ＰＯ３Ｒ９Ｒ’９からなる群から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよい〔式中、Ｒ９は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキルであり、且つ、Ｒ’９が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３２）アルケニル及び（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールからなる群から選択されるか、Ｒ９及びＲ’９が、基−ＮＲ９Ｒ’９の一部として、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個又は複数のＮ、Ｓ又はＯ原子をさらに含んでいてもよい３〜７員の飽和環を形成し、ｎは０又は１〜１０の整数である〕］。
【００４１】
１つの好ましい実施形態において、医薬組成物は、式Ｉｅ中、ＸがＯ又はＳであり、Ｒ１４が−Ｃ１８Ｈ３７であり、Ｙ−が過塩素酸イオンである、式Ｉｅの化合物を含有する。
【００４２】
他の好ましい実施形態において、医薬組成物は、本明細書中で化合物６６及び６７と称される化合物から選択される式Ｉｅの化合物を含有する。
【００４３】
本発明のさらに他の実施形態において、医薬組成物は、式Ｉｆの化合物を含有する：
【化２９】
2007525494.tif 000030
〔式中、
Ｒ３及びＲ５は、それぞれＨであり；
Ｒ４は、Ｈ、−ＣＯＯＨ又は−ＳＯ３Ｈであり；
Ｒ６は、Ｈ又は−ＣＯＯＨであり；
Ｒ９は、Ｈ又は（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルであり；
Ｒ１５は、Ｈ又は−ＳＯ３Ｈであり；
Ｒ９中で規定した「（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキル」は、直鎖又は分枝鎖でよく、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１個又は複数のヘテロ原子で割り込まれていてもよく、且つ／又は、ハロゲン、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、ニトロ、−ＯＲ’９，−ＳＲ’９、エポキシ、エピチオ、オキソ、−ＣＯＲ’９、−ＣＯＯＲ’９、−ＯＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ２Ｒ’９、−ＮＨＳＯ２Ｒ’９、−ＮＲ９Ｒ’９、アジリジン、＝Ｎ−ＯＲ’９、＝Ｎ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＮＲ９−ＮＲ９Ｒ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９−ＣＯＲ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＯＰＯ３Ｒ９Ｒ’９、−ＰＯ２ＨＲ’９及び−ＰＯ３Ｒ９Ｒ’９からなる群から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよい〔式中、Ｒ９は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキルであり、且つ、Ｒ’９が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３２）アルケニル及び（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールからなる群から選択されるか、Ｒ９及びＲ’９が、基−ＮＲ９Ｒ’９の一部として、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個又は複数のＮ、Ｓ又はＯ原子をさらに含んでいてもよい３〜７員の飽和環を形成し、ｎは０又は１〜１０の整数である〕］。
【００４４】
本発明の好ましい実施形態において、医薬組成物は、式Ｉｆ中、Ｒ３及びＲ５がＨであり、Ｒ６が、Ｈ又は−ＣＯＯＨであり、Ｒ４が、Ｈ、−ＣＯＯＨ及び−ＳＯ３Ｈからなる群から選択され、Ｒ９が、Ｈ又は−Ｃ１７Ｈ３５であり、Ｒ１５が、Ｈ又は−ＳＯ３Ｈである、式Ｉｆの化合物を含有する。
【００４５】
より好ましい実施形態において、医薬組成物は、本明細書中で化合物４、３５及び３６と称される化合物から選択される式Ｉｆの化合物を含有する。
【００４６】
本発明のよりさらなる実施形態において、医薬組成物は、式Ｉｇの化合物を含有する：
【化３０】
2007525494.tif 000031
［式中、
Ｘは、ＮＲ１２又はＣＲ’１２Ｒ”１２であり；
Ｒ１２は（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルであり；
Ｒ’１２及びＲ”１２は、それぞれ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、Ｒ’１２及びＲ”１２は一緒になって、基
【化３１】
2007525494.tif 000032
〔式中、Ｒ９は、Ｈであるか、−ＣＯＯＨで置換された（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルである〕であり；
Ｒ’１３は、＝Ｏ、＝ＮＨ又は＝Ｎ−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール〔式中、アリールは、−ＣＯＯＨ及び−Ｏ−（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキル、又は−ＮＨ−ＳＯ２−フェニル{式中、フェニルは、−ＣＯＯＨ及び−Ｏ−（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルで置換される}で置換される〕であり；
Ｒ１４は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル又は１個若しくは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで置換された−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり；
Ｒ１２及びＲ’１３中で規定した「（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルは、直鎖又は分枝鎖でよく、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１個又は複数のヘテロ原子で割り込まれていてもよく、且つ／又は、ハロゲン、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、ニトロ、−ＯＲ’９，−ＳＲ’９、エポキシ、エピチオ、オキソ、−ＣＯＲ’９、−ＣＯＯＲ’９、−ＯＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ２Ｒ’９、−ＮＨＳＯ２Ｒ’９、−ＮＲ９Ｒ’９、アジリジン、＝Ｎ−ＯＲ’９、＝Ｎ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＮＲ９−ＮＲ９Ｒ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９−ＣＯＲ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＯＰＯ３Ｒ９Ｒ’９、−ＰＯ２ＨＲ’９及び−ＰＯ３Ｒ９Ｒ’９からなる群から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよい〔式中、Ｒ９は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキルであり、且つ、Ｒ’９が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３２）アルケニル及び（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールからなる群から選択されるか、Ｒ９及びＲ’９が、基−ＮＲ９Ｒ’９の一部として、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個又は複数のＮ、Ｓ又はＯ原子をさらに含んでいてもよい３〜７員の飽和環を形成し、ｎは０又は１〜１０の整数である〕］。
【００４７】
本発明の好ましい実施形態において、医薬組成物は、式Ｉｇ中、
Ｘが、ＮＲ１２又はＣＲ’１２Ｒ”１２であり；
Ｒ１２が−Ｃ１６Ｈ３３であり；
Ｒ’１２及びＲ”１２が、それぞれメチルであるか、Ｒ’１２及びＲ”１２が一緒になって、基
【化３２】
2007525494.tif 000033
〔式中、Ｒ９は、Ｈ又は−Ｃ１０Ｈ２０−ＣＯＯＨである〕であり；
Ｒ’１３が、＝Ｏ、＝ＮＨ又は＝Ｎ−ＮＨ−ＳＯ２−フェニル〔式中、フェニルは、−ＣＯＯＨ及び−ＯＣ１８Ｈ３７、又は−ＮＨ−ＳＯ２−フェニル{式中、フェニルは、−ＣＯＯＨ及び−ＯＣ１８Ｈ３７で置換される}で置換される〕であり；
Ｒ１４が、メチル、エチル；又は１個又は複数のメトキシ基で置換された−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−フェニルである、式Ｉｇの化合物を含有する。
【００４８】
好ましい実施形態において、医薬組成物は、本明細書中で化合物４８、５９、６５及び８２と称する化合物から選択される式Ｉｇの化合物を含有する。
【００４９】
本発明のよりさらなる実施形態において、医薬組成物は、下記式Ｉｈの化合物を含有する：
【化３３】
2007525494.tif 000034
［式中、
Ｘ’は、Ｏ又はＮＲ１４であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’３及びＲ’５は、それぞれ、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ’４は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルケニルであり；
Ｒ６及びＲ’６は、それぞれ、Ｈ又は−ＣＯＯＨであり；
Ｒ１４は、１個又は複数のＮ原子で割り込まれ、且つヒドロキシで置換された（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルであり；
Ｒ’４中で規定した「（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルケニル」は、直鎖又は分枝鎖でよく、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１個又は複数のヘテロ原子で割り込まれていてもよく、且つ／又は、ハロゲン、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、ニトロ、−ＯＲ’９，−ＳＲ’９、エポキシ、エピチオ、オキソ、−ＣＯＲ’９、−ＣＯＯＲ’９、−ＯＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ２Ｒ’９、−ＮＨＳＯ２Ｒ’９、−ＮＲ９Ｒ’９、アジリジン、＝Ｎ−ＯＲ’９、＝Ｎ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＮＲ９−ＮＲ９Ｒ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９−ＣＯＲ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＯＰＯ３Ｒ９Ｒ’９、−ＰＯ２ＨＲ’９及び−ＰＯ３Ｒ９Ｒ’９からなる群から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよい〔式中、Ｒ９は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキルであり、且つ、Ｒ’９が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３２）アルケニル又は（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであるか、Ｒ９及びＲ’９が、基−ＮＲ９Ｒ’９の一部として、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個又は複数のＮ、Ｓ又はＯ原子をさらに含んでいてもよい３〜７員の飽和環を形成し、ｎは０又は１〜１０の整数である〕］。
【００５０】
本発明の好ましい実施形態において、医薬組成物は、式Ｉｈ中、
Ｘ’が、Ｏ又はＮＲ１４であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’３及びＲ’５が、それぞれ、Ｈ、Ｃｌ又はＢｒであり、
Ｒ’４が、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ又は−Ｃ２０Ｈ３９であり、
Ｒ６及びＲ’６が、それぞれ、Ｈ又は−ＣＯＯＨであり、
Ｒ１４が、−Ｃ１０Ｈ２１−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−又は−Ｃ１８Ｈ３７−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−である、式Ｉｈの化合物を含有する。
【００５１】
好ましい実施形態において、医薬組成物は、本明細書中で化合物６８、９０及び９１と称される化合物から選択される式Ｉｈの化合物を含有する。
【００５２】
本発明のよりさらなる実施形態において、医薬組成物は、下記式Ｉｉの化合物を含有する：
【化３４】
2007525494.tif 000035
［式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ１２であり；
Ｒ３は、Ｈ又は−ＣＯＯＨであり；
Ｒ４は、Ｈ又は−ＳＯ３Ｈであり；
Ｒ５は、Ｈ、−ＣＯＯＨ又は−ＳＯ３Ｈであり；
Ｒ６は、Ｈであり；
Ｒ１２は、Ｈ又は（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルであり；
Ｒ１３は、
（ｉ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
【化３５】
2007525494.tif 000036
〔ここで、Ｒ９は、（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルであり、Ｒ１８は、Ｈ又は＝Ｎ−（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール{式中、アリールは、−ＮＲ９Ｒ’９（ここで、Ｒ９及びＲ’９はそれぞれ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）で置換されていてもよい}である〕、
（ｉｖ）
【化３６】
2007525494.tif 000037
〔式中、Ｒ９は（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルであり、Ｒ１８は、＝Ｎ−（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール{式中、アリールは、−ＮＲ９Ｒ’９（ここで、Ｒ９及びＲ’９はそれぞれ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）で置換されていてもよい}である〕で置換されてもよい、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、
（ｖ）−ＯＨ及び１個又は複数のハロゲン原子で、又は−ＯＨ若しくはニトロ、又はその双方で置換された、−Ｎ＝ＣＨ−（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール
からなる群から選択され、
Ｒ１２及びＲ１３中で規定した「（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキル」は、直鎖又は分枝鎖でよく、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１個又は複数のヘテロ原子で割り込まれていてもよく、且つ／又は、ハロゲン、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、ニトロ、−ＯＲ’９，−ＳＲ’９、エポキシ、エピチオ、オキソ、−ＣＯＲ’９、−ＣＯＯＲ’９、−ＯＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ２Ｒ’９、−ＮＨＳＯ２Ｒ’９、−ＮＲ９Ｒ’９、アジリジン、＝Ｎ−ＯＲ’９、＝Ｎ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＮＲ９−ＮＲ９Ｒ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９−ＣＯＲ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＯＰＯ３Ｒ９Ｒ’９、−ＰＯ２ＨＲ’９及び−ＰＯ３Ｒ９Ｒ’９からなる群から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよい〔式中、Ｒ９は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキルであり、且つ、Ｒ’９が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３２）アルケニル及び（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールからなる群から選択されるか、Ｒ９及びＲ’９が、基−ＮＲ９Ｒ’９の一部として、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個又は複数のＮ、Ｓ又はＯ原子をさらに含んでいてもよい３〜７員の飽和環を形成し、ｎは０又は１〜１０の整数である〕］。
【００５３】
本発明の好ましい実施形態において、医薬組成物は、式Ｉｉ中、
Ｘが、Ｏ、Ｓ又はＮＲ１２であり；
Ｒ４が、Ｈ又は−ＳＯ３Ｈであり；
Ｒ６が、Ｈであり；
Ｒ３が、Ｈ又は−ＣＯＯＨであり；
Ｒ５が、Ｈ、−ＣＯＯＨ又は−ＳＯ３Ｈであり；
Ｒ１２が、Ｈ、−Ｃ１６Ｈ３３又は−Ｃ１８Ｈ３７であり；
Ｒ１３が、
（ｉ）メチル、
【化３７】
2007525494.tif 000038
〔式中、Ｒ９は、−Ｃ１７Ｈ３５であり、Ｒ１８は、Ｈ又は＝Ｎ−フェニルである{式中、フェニルは−ＮＲ９Ｒ’９（式中、Ｒ９及びＲ’９はそれぞれエチルである）で置換されていてもよい}〕、
（ｉｖ）
【化３８】
2007525494.tif 000039
〔式中、Ｒ９は、−Ｃ１７Ｈ３５であり、Ｒ１８は、＝Ｎ−フェニルである{式中、フェニルは−ＮＲ９Ｒ’９（式中、Ｒ９及びＲ’９はそれぞれエチルである）で置換されていてもよい}〕
で置換されていてもよいフェニル、
（ｖ）−ＯＨ及び１個又は複数のＣｌ若しくはＢｒで置換されていてもよい−Ｎ＝ＣＨ−フェニル、或いは−ＯＨ若しくはニトロ、又はその双方で置換されていてもよいナフチル
からなる群から選択される、式Ｉｉの化合物を含有する。
【００５４】
好ましい実施形態において、医薬組成物は、本明細書中で化合物３７、３８、３９、４２、５７、５８、７３及び１０２と称される化合物から選択される式Ｉｉの化合物を含有する。
【００５５】
本発明のよりさらなる実施形態において、医薬組成物は、下記式Ｉｊの化合物を含有する：
【化３９】
2007525494.tif 000040
［式中、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれＨであり；
Ｒ３は、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ９は、Ｈであるか、−ＣＯＯＨで置換された（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルである］。
【００５６】
好ましい実施形態において、医薬組成物は、式Ｉｊ中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、それぞれＨであり、Ｒ３が、Ｈ又はＢｒであり、Ｒ９が、Ｈ又は−Ｃ１０Ｈ２０−ＣＯＯＨである式Ｉｊの化合物を含有し、より好ましくは本明細書中で化合物８１と称される化合物を含有する。
【００５７】
本発明のよりさらなる実施形態において、医薬組成物は、下記式Ｉｋの化合物を含有する：
【化４０】
2007525494.tif 000041
［式中、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ’３、Ｒ’５及びＲ’６は、それぞれ、Ｈであり；
Ｒ３、Ｒ５及びＲ’４は、それぞれ、Ｈ又は−ＣＯＯＨであり；
Ｒ’９は、ＯＨ及び−ＣＦ３で置換されていてもよい（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルケニルであり；
Ｒ’９中で規定した「（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルケニル」は、直鎖又は分枝鎖でよく、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１個又は複数のヘテロ原子で割り込まれていてもよく、且つ／又は、ハロゲン、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、−（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、ニトロ、−ＯＲ’９、−ＳＲ’９、エポキシ、エピチオ、オキソ、−ＣＯＲ’９、−ＣＯＯＲ’９、−ＯＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ２Ｒ’９、−ＮＨＳＯ２Ｒ’９、−ＮＲ９Ｒ’９、アジリジン、＝Ｎ−ＯＲ’９、＝Ｎ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＮＲ９−ＮＲ９Ｒ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９−ＣＯＲ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＯＰＯ３Ｒ９Ｒ’９、−ＰＯ２ＨＲ’９及び−ＰＯ３Ｒ９Ｒ’９からなる群から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよい〔式中、Ｒ９は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキルであり、且つ、Ｒ’９が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３２）アルケニル及び（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールからなる群から選択されるか、Ｒ９及びＲ’９が、基−ＮＲ９Ｒ’９の一部として、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個又は複数のＮ、Ｓ又はＯ原子をさらに含んでいてもよい３〜７員の飽和環を形成し、ｎは０又は１〜１０の整数である〕］。
【００５８】
本発明の好ましい実施形態において、医薬組成物は、式Ｉｋ中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ’３、Ｒ’５及びＲ’６が、それぞれＨであり、Ｒ３、Ｒ５及びＲ’４が、それぞれ−ＣＯＯＨであり、Ｒ’９が、ＯＨ及び−ＣＦ３で置換されていてもよい−Ｃ１７Ｈ３１である式Ｉｋの化合物を含有し、より好ましくは本明細書で化合物９８と称される化合物を含有する。
【００５９】
本発明のよりさらなる実施形態において、医薬組成物は、下記式Ｉｌの化合物を含有する：
【化４１】
2007525494.tif 000042
［式中、
Ｒ’７は、（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルであり、
Ｒ９及びＲ’９は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、さらなるＯ、Ｎ又はＳ原子を含んでいてもよい３〜７員の飽和環を形成し、
Ｒ’７中で規定したいずれの「（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキル」も、直鎖又は分枝鎖でよく、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１個又は複数のヘテロ原子で割り込まれていてもよく、且つ／又は、ハロゲン、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、ニトロ、−ＯＲ’９，−ＳＲ’９、エポキシ、エピチオ、オキソ、−ＣＯＲ’９、−ＣＯＯＲ’９、−ＯＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ２Ｒ’９、−ＮＨＳＯ２Ｒ’９、−ＮＲ９Ｒ’９、アジリジン、＝Ｎ−ＯＲ’９、＝Ｎ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＮＲ９−ＮＲ９Ｒ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９−ＣＯＲ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＯＰＯ３Ｒ９Ｒ’９、−ＰＯ２ＨＲ’９及び−ＰＯ３Ｒ９Ｒ’９からなる群から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよい〔式中、Ｒ９は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキルであり、且つ、Ｒ’９が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３２）アルケニル及び（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールからなる群から選択されるか、Ｒ９及びＲ’９が、基−ＮＲ９Ｒ’９の一部として、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個又は複数のＮ、Ｓ又はＯ原子をさらに含んでいてもよい３〜７員の飽和環を形成し、ｎは０又は１〜１０の整数である〕］。
【００６０】
好ましい実施形態において、医薬組成物は、式Ｉｌ中、Ｒ’７が−Ｃ１５Ｈ３１であり、Ｒ９及びＲ’９が、それらが結合しているＮ原子と一緒になってモルホリン環を形成する、本明細書中で化合物７４と称される式Ｉｌの化合物を含有する。
【００６１】
本発明のよりさらなる実施形態において、医薬組成物は、下記式Ｉｍの化合物を含有する：
【化４２】
2007525494.tif 000043
［式中、
Ｒ９は、直鎖又は分枝鎖でよく、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１個又は複数のヘテロ原子で割り込まれていてもよく、且つ／又は、ハロゲン、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、ニトロ、−ＯＲ’９，−ＳＲ’９、エポキシ、エピチオ、オキソ、−ＣＯＲ’９、−ＣＯＯＲ’９、−ＯＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ２Ｒ’９、−ＮＨＳＯ２Ｒ’９、−ＮＲ９Ｒ’９、アジリジン、＝Ｎ−ＯＲ’９、＝Ｎ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＮＲ９−ＮＲ９Ｒ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９−ＣＯＲ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＯＰＯ３Ｒ９Ｒ’９、−ＰＯ２ＨＲ’９及び−ＰＯ３Ｒ９Ｒ’９からなる群から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよい（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルである〔式中、Ｒ９は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキルであり、且つ、Ｒ’９が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３２）アルケニル及び（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールからなる群から選択されるか、Ｒ９及びＲ’９が、基−ＮＲ９Ｒ’９の一部として、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個又は複数のＮ、Ｓ又はＯ原子をさらに含んでいてもよい３〜７員の飽和環を形成し、ｎは０又は１〜１０の整数である〕］。
【００６２】
本発明の好ましい実施形態において、医薬組成物は、式Ｉｍ中、Ｒ９が、エポキシで置換されていてもよい−Ｃ１７Ｈ３３である式Ｉｍの化合物を含有し、より好ましくは、本明細書中で化合物９９と称される化合物を含有する。
【００６３】
本発明のよりさらなる実施形態において、医薬組成物は、式Ｉｎの化合物を含有する：
【化４３】
2007525494.tif 000044
［式中、
Ｒ９は、（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルであり；
Ｙ−は、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、過塩素酸イオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン及び有機アニオンからなる群から選択される対イオンであり；
Ｒ９中で規定した「（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキル」は、直鎖又は分枝鎖でよく、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１個又は複数のヘテロ原子で割り込まれていてもよく、且つ／又は、ハロゲン、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、ニトロ、−ＯＲ’９，−ＳＲ’９、エポキシ、エピチオ、オキソ、−ＣＯＲ’９、−ＣＯＯＲ’９、−ＯＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ２Ｒ’９、−ＮＨＳＯ２Ｒ’９、−ＮＲ９Ｒ’９、アジリジン、＝Ｎ−ＯＲ’９、＝Ｎ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＮＲ９−ＮＲ９Ｒ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９−ＣＯＲ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＯＰＯ３Ｒ９Ｒ’９、−ＰＯ２ＨＲ’９及び−ＰＯ３Ｒ９Ｒ’９からなる群から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよい〔式中、Ｒ９は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキルであり、且つ、Ｒ’９が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３２）アルケニル及び（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールからなる群から選択されるか、Ｒ９及びＲ’９が、基−ＮＲ９Ｒ’９の一部として、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個又は複数のＮ、Ｓ又はＯ原子をさらに含んでいてもよい３〜７員の飽和環を形成し、ｎは０又は１〜１０の整数である〕］。
【００６４】
本発明の好ましい実施形態において、医薬組成物は、式Ｉｎ中、Ｒ９が−Ｃ１８Ｈ３７であり、Ｙ−が臭素イオンである、本明細書中で化合物７９と称される式Ｉｎの化合物を含有する。
【００６５】
本発明のよりさらなる実施形態において、医薬組成物は、下記一般式ＩＩの化合物を含有する：
【化４４】
2007525494.tif 000045
［式中、
Ｒ７は、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｒ９であり、Ｒ９は、（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルであり；
ここで、Ｒ９中で規定した「（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキル」は、直鎖又は分枝鎖でよく、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１個又は複数のヘテロ原子で割り込まれていてもよく、且つ／又は、ハロゲン、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、ニトロ、−ＯＲ’９，−ＳＲ’９、エポキシ、エピチオ、オキソ、−ＣＯＲ’９、−ＣＯＯＲ’９、−ＯＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ２Ｒ’９、−ＮＨＳＯ２Ｒ’９、−ＮＲ９Ｒ’９、アジリジン、＝Ｎ−ＯＲ’９、＝Ｎ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＮＲ９−ＮＲ９Ｒ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９−ＣＯＲ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＯＰＯ３Ｒ９Ｒ’９、−ＰＯ２ＨＲ’９及び−ＰＯ３Ｒ９Ｒ’９からなる群から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよい〔式中、Ｒ９は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキルであり、且つ、Ｒ’９が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３２）アルケニル及び（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールからなる群から選択されるか、Ｒ９及びＲ’９が、基−ＮＲ９Ｒ’９の一部として、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個又は複数のＮ、Ｓ又はＯ原子をさらに含んでいてもよい３〜７員の飽和環を形成し、ｎは０又は１〜１０の整数である〕］。
【００６６】
好ましい実施形態において、医薬組成物は、式ＩＩ中、Ｒ７が−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｒ９であり、Ｒ９が−Ｃ１５Ｈ３１である、本明細書中で化合物７８と称される化合物を含有する。
【００６７】
本発明のよりさらなる実施形態において、医薬組成物は、下記一般式ＩＩＩの化合物を含有する：
【化４５】
2007525494.tif 000046
［式中、
Ｒ’７は、（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキルであり；
Ｙ−は、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、過塩素酸イオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン及び有機イオンからなる群から選択される対イオンであり；
Ｒ’７中で規定した「（Ｃ１０〜Ｃ２２）アルキル」は、直鎖又は分枝鎖でよく、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１個又は複数のヘテロ原子で割り込まれていてもよく、且つ／又は、ハロゲン、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、ニトロ、−ＯＲ’９，−ＳＲ’９、エポキシ、エピチオ、オキソ、−ＣＯＲ’９、−ＣＯＯＲ’９、−ＯＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ２Ｒ’９、−ＮＨＳＯ２Ｒ’９、−ＮＲ９Ｒ’９、アジリジン、＝Ｎ−ＯＲ’９、＝Ｎ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＮＲ９−ＮＲ９Ｒ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９−ＣＯＲ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＯＰＯ３Ｒ９Ｒ’９、−ＰＯ２ＨＲ’９及び−ＰＯ３Ｒ９Ｒ’９からなる群から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよい〔式中、Ｒ９は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキルであり、且つ、Ｒ’９が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３２）アルケニル及び（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールからなる群から選択されるか、Ｒ９及びＲ’９が、基−ＮＲ９Ｒ’９の一部として、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個又は複数のＮ、Ｓ又はＯ原子をさらに含んでいてもよい３〜７員の飽和環を形成し、ｎは０又は１〜１０の整数である〕］。
【００６８】
好ましい実施形態において、医薬組成物は、式ＩＩＩ中、Ｒ’７が−Ｃ１６Ｈ３３であり、Ｙ−が臭素イオンである、本明細書中で化合物８０と称される、式ＩＩＩの化合物を含有する。
【００６９】
本発明のよりさらなる実施形態において、医薬組成物は、一般式ＩＶの化合物を含有する：
【化４６】
2007525494.tif 000047
［式中、
Ｒ”７は、直鎖又は分枝鎖でよく、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１個又は複数のヘテロ原子で割り込まれていてもよく、且つ／又は、ハロゲン、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、ニトロ、−ＯＲ’９，−ＳＲ’９、エポキシ、エピチオ、オキソ、−ＣＯＲ’９、−ＣＯＯＲ’９、−ＯＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ３Ｒ’９、−ＳＯ２Ｒ’９、−ＮＨＳＯ２Ｒ’９、−ＮＲ９Ｒ’９、アジリジン、＝Ｎ−ＯＲ’９、＝Ｎ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＮＲ９−ＮＲ９Ｒ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９−ＣＯＲ’９、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ’９、−ＯＰＯ３Ｒ９Ｒ’９、−ＰＯ２ＨＲ’９及び−ＰＯ３Ｒ９Ｒ’９からなる群から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ３２）アルケニルである〔この関連で、Ｒ９は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキルであり、且つ、Ｒ’９が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３２）アルケニル及び（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールからなる群から選択されるか、Ｒ９及びＲ’９が、基−ＮＲ９Ｒ’９の一部として、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個又は複数のＮ、Ｓ又はＯ原子をさらに含んでいてもよい３〜７員の飽和環を形成し、ｎは０又は１〜１０の整数である〕］。
【００７０】
好ましい実施形態において、医薬組成物は、式中、Ｒ”７が−Ｃ１６Ｈ３１である、本明細書中で化合物９７と称される式ＩＶの化合物を含有する。
【００７１】
本発明者らは、一般式Ｉの化合物を１４の異なる群Ｉａ〜Ｉｎで呈示したが、その化合物の多くが、Ｉａ〜Ｉｎの１つを超える群に共通である官能基又は化学的特徴を所持し、１つ又は複数の他の化合物群に容易に分類され得る可能性のあることは明白である。
【００７２】
一般式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶで表され、本明細書中で化合物１２、１８、２７、３７、４８、５０、６１〜６３、７０、７１、７５、７７、８３〜８７、９０〜９６及び９８〜１０７と称される化合物は、新規な化学的存在物であり、それ自体、本発明のさらなる態様を提示する。
【００７３】
本発明では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物の薬学上許容される塩、即ち、分子中に存在する任意のカルボキシ又はスルホ基と塩基によって形成される双方の塩、並びに酸付加及び／又は塩基性塩も考慮される。
【００７４】
薬学上許容される塩は、アルカリ及びアルカリ土類金属又は有機アミンなどの金属又はアミンを用いて形成される。カチオンとして使用される金属の例としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどがある。適したアミンの例としては、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、及びプロカインがある（例えば、Ｂｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．らの「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」（１９７７年）Ｊ．ｏｆ  Ｐａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、６６巻、１〜１９頁を参照のこと）。また、塩は、式−＋ＮＲＲ’Ｒ”Ｚ−（ここで、Ｒ、Ｒ’及びＲ”は、それぞれ独立に、水素、アルキル又はベンジルであり、Ｚは、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、Ｏ−アルキル、トルエンスルホン酸イオン、メチルスルホン酸イオン、スルホン酸イオン、リン酸イオン、又はカルボン酸イオンなどの対イオンである）の第四級塩など、薬学上許容される第四級塩であってもよい。
【００７５】
化合物の薬学上許容される酸付加塩には、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸などの無機酸から誘導される塩、並びに脂肪族モノ−及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族、芳香族スルホン酸などの有機酸から誘導される塩が含まれる。したがって、このような塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが含まれる。アミノ酸の塩（アルギン酸塩など）、グルコン酸塩又はガラクツロン酸塩も考慮される（例えば、Ｂｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．らの「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」（１９７７年）Ｊ．ｏｆ  Ｐａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、６６巻、１〜１９頁を参照のこと）。
【００７６】
前記塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基形態を十分な量の所望する酸と接触させ、通常の方法で塩を生成させることによって調製される。その遊離塩基形態は、塩形態を塩基と接触させ、通常の方法で遊離塩基を単離することによって再生できる。遊離塩基形態は、極性溶媒に対する溶解性などのある種の物理的特性の点でそのそれぞれの塩形態とは若干異なるが、その他の点で、塩は、本発明の目的に関してそのそれぞれの遊離塩基と等価である。
【００７７】
前記酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸形態を十分な量の所望する塩基と接触させ、通常の方法で塩を生成させることによって調製される。遊離酸形態は、その塩形態を酸と接触させ、通常の方法で遊離酸を単離することによって再生できる。遊離酸形態は、極性溶媒に対する溶解性などのある種の物理的特性の点でそのそれぞれの塩形態とは若干異なるが、その他の点で、塩は、本発明の目的に関してそのそれぞれの遊離酸と等価である。
【００７８】
ヘパラナーゼ活性に対する本発明化合物の阻害効果は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｅｘ  ｖｉｖｏ、又はｉｎ  ｖｉｖｏで実施されるいくつかの方法で評価できる。
【００７９】
本発明により使用されるｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイのいくつかは、ＵＳ６，１９０，８７５に記載されている。これらのアッセイでは、ヘパラナーゼを、本発明化合物の存在下又は不在下にヘパラナーゼ基質と共にインキュベートし、その基質に対するヘパラナーゼの触媒活性に関する該化合物の阻害効果を評価する。
【００８０】
ヘパラナーゼは、ＵＳ５，３６２，６４１に記載のように精製されたヒトヘパラナーゼなどの天然哺乳動物ヘパラナーゼでもよいし、或いは、好ましくは、ＵＳ５，９６８，８２２、ＵＳ６，１９０，８７５及びＷＯ９９／５７２４４に記載のような精製又は非精製形態の組換え哺乳動物、例えばヒト又はマウス組換えヘパラナーゼでよい。非精製組換えヘパラナーゼの供給源は、例えば、哺乳動物ヘパラナーゼｃＤＮＡが発現された細胞の抽出物である。
【００８１】
ヘパラナーゼ基質は、天然のヘパラン硫酸基質、又は、ＵＳ６，１９０，８７５に記載のような酵素の代替基質、例えば、ヘパリン（例えば、セファロースなどのゲル上に固定化されたヘパリン）、ヘパリン断片（例えば、低分子量ヘパリンのいくつかの種）、ヘパリンの修飾非抗凝固種、その他の硫酸化多糖（例えば、ペントサン多硫酸）、可溶性ＨＳＰＧ若しくはＥＣＭでよい。
【００８２】
阻害効果の評価は、例えば、ＵＳ６，１９０，８７５に記載のように、ヘパラナーゼ基質の分解生成物を検出するように構成されたサイズ分離アッセイによって実施できる。このようなアッセイの例には、ゲル電気泳動及びカラムクロマトグラフィーが含まれる。
【００８３】
その基質に対するヘパラナーゼの触媒活性、及び候補阻害剤の阻害効果の定性的及び定量的評価は、例えば、比色アッセイによって達成できる。本発明では、なんらかの発色反応に基づく任意の比色アッセイが考えられ、それは、容易に検出できる単純な発色反応、又は蛍光検出技術によって容易に検出できる蛍光若しくは発光（例えば、化学発光）反応である。このような適当な比色アッセイの例には、限定はしないが、ジメチルメチレンブルー（ＤＭＢ）、テトラゾリウムブルー及びカルバゾールアッセイが含まれる。定性的比色アッセイには、基質（可溶性又は固定化）から放出される、大きさの異なる硫酸化グリコサミノグリカンなどのポリアニオン性化合物の存在下で色移動をもたらすジメチルメチレンブルー（ＤＭＢ）アッセイ、及び、固定化基質から放出される生成物の完全水解物中に存在するウロン酸誘導体を検出するカルバゾールアッセイが含まれ、双方のアッセイとも、ヘパラナーゼの粗抽出物に対して、さらに精製酵素に対して適用できる。
【００８４】
好ましい実施形態においては、定量的評価が望ましく、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイで好ましいのは、ヘパラナーゼ基質の分解生成物と関連した還元部分を検出するように構成されたアッセイ、好ましくは還元糖アッセイである。定量的比色アッセイの例には、基質、例えば、可溶性又は固定化形態で存在できるヘパラン硫酸から放出される還元部分の比色検出を可能にするテトラゾリウムブルーアッセイがある。
【００８５】
あまり好ましくはないが、もう１つの可能性は、基質に対するヘパラナーゼの触媒活性を、放射能技術によって評価することからなり、この場合、使用される基質は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ又は代謝的に、放射能標識化される。
【００８６】
ヘパラナーゼ活性に対する化合物の阻害効果を評価するｅｘ  ｖｉｖｏアッセイには、新脈管形成芽形成（ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ  ｓｐｒｏｕｔ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ）及び遊出（ｔｒａｓｍｉｇｉａｔｉｏｎ）アッセイが含まれる。新脈管形成芽形成アッセイは、ラット動脈モデルで実施され（Ｎｉｃｏｓｉａら、１９９７年、Ｎｉｃｏｓｉａ及びＯｔｔｉｎｅｔｔｉ、１９９０年）、そのためにラット動脈環が、ラミニン及びＩＶ型コラーゲンなどのＥＣＭ由来タンパク質並びにＨＳＰＧから構成され、これらが問題のヘパラナーゼの基質を構成する、基底膜様マトリックスに埋め込まれる。次いで、環は、新脈管形成芽を発達させ、新脈管形成を定量化できる。供試化合物を、埋め込み動脈環に加え、次いで、新脈管形成芽形成に対するそれらの効果を評価する。
【００８７】
ｅｘ  ｖｉｖｏトランスウェル移動アッセイでは、免疫細胞の移動を、場合によっては、ストロマ細胞由来因子１（ＳＤＦ−１）などの化学誘引因子の存在下に、免疫細胞の脈管構造から炎症部位へのｉｎ  ｖｉｖｏ管外遊出を模擬した方法で評価する。このアッセイでは、リンパ球などの免疫細胞を、ＥＣＭ由来タンパク質から構成される基底膜様マトリックスで被覆されたトランスウェルフィルターを通じて上部から底部チャンバーへ移動させる。次いで、フィルターを通過する細胞の移動比率（ｍｉｇｒａｔｉｏｎ  ｒａｔｅ）を、フィルター（例えば、ＦＡＣＳｏｒｔを用いて）を通って移動した細胞数を、上部チャンバーの頂部に添加した細胞数と対比して計数することによって評価する。免疫細胞におけるヘパラナーゼの過剰発現は、細胞遊出比率の増大に帰着し、一方、ヘパラナーゼ阻害剤を添加すると、細胞の遊出比率が低下する。
【００８８】
また、ヘパラナーゼ活性に対する化合物の阻害効果は、ｉｎ  ｖｉｖｏで、例えば、初期腫瘍成長又は転移動物モデル、或いはスポンジ炎症アッセイを使用してアッセイできる。
【００８９】
初期腫瘍動物モデルでは、動物に、腫瘍細胞を皮下（ｓ．ｃ）的に注入し、ヘパラナーゼ阻害剤で処理する。非処置対照群の動物が死に始める時点で腫瘍の成長を測定する。例えば、初期腫瘍は、マウスの側腹にｓ．ｃで注入されたＢ１６−Ｆ１黒色腫細胞、又はその高度転移性サブクローンで発生させることができる。マウスを、細胞注入の４日後に始まる、１日に２回の腹膜内（ｉ．ｐ）で注入されるヘパラナーゼ阻害剤で処理し、細胞注入の約３週間後に屠殺し、腫瘍を評価する。
【００９０】
転移動物モデルでは、動物に、腫瘍細胞を静脈内（ｉ．ｖ）で注入し、ヘパラナーゼ阻害剤で処理する。非処理対照群の動物が死に始める時点、又は細胞注入の約３週間後に、肺転移の数を計数する。例えば、転移は、マウスに対してｉ．ｖで注入される、Ｂ１６−Ｆ１黒色腫細胞、又はその高度転移性サブクローンで発生させることができる。マウスを、細胞注入後の一定時点で腹膜内（ｉ．ｐ）注入されるヘパラナーゼ阻害剤で処理し、次いで、屠殺し、肺転移の数を計数する。
【００９１】
スポンジ炎症アッセイでは、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）スポンジをマウスの皮膚下に埋め込み、マウスを、非処理のままとするか、試験阻害剤で処理する。１日後、マウスを屠殺し、スポンジを取り出し、チューブ内に搾り出し、各サンプル中の細胞数を測定する。遠心分離後に、細胞ペレット懸濁液中でミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）含有量を、及びサンプル上清液中のＴＮＦ−α含有量を測定できる。このアッセイは、生物体中の異物の存在に由来する炎症反応を模倣している。
【００９２】
本発明のヘパラナーゼ阻害剤は、限定はしないが、癌、炎症性障害及び自己免疫疾患など、ヘパラナーゼの触媒活性に起因する又は関連する疾患又は障害の治療に使用できる。
【００９３】
したがって、本発明の一実施形態において、化合物は、新脈管形成を阻害するのに使用可能であり、したがって、限定はしないが、腫瘍新脈管形成、眼障害（糖尿病性網膜症及び黄斑変性、特に加齢性黄斑変性など）、胃潰瘍の再潅流など、新脈管形成又は新生血管形成に関連した疾患及び障害の治療に、さらには避妊又は妊娠初期段階での中絶に有用である。
【００９４】
本発明の他の実施形態において、一般式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物は、悪性細胞増殖性の疾患又は障害を治療又は抑制するのに有用である。
【００９５】
この実施形態及び化合物の新脈管形成阻害活性により、それらの化合物は、非固形癌、例えば、あらゆるタイプの白血病、例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、肥満細胞性白血病、毛様細胞性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫及び多発性骨髄種などの造血系悪性腫瘍の治療又は抑制に、並びに、唇及び口腔、咽頭、喉頭、鼻腔洞、大唾液腺、甲状腺、食道、胃、小腸、結腸、結腸直腸、肛門管、肝臓、胆嚢、肝外胆管、ファーター膨大部、外分泌膵、肺、胸膜中皮腫、骨、柔組織肉腫、癌腫、及び皮膚、胸部、外陰部、膣、子宮頸部、子宮体、卵巣、卵管の悪性黒色腫、妊娠栄養膜腫瘍、陰茎、前立腺、精巣、腎臓、腎盂、尿管、膀胱、尿道、眼瞼の癌腫、結膜の癌腫、結膜の悪性黒色腫、ブドウ膜の悪性黒色腫、網膜芽腫、涙腺の癌腫、眼窩の肉腫、脳、脊髄、脈管系、血管肉腫及びカポジ肉腫などの固形腫瘍の治療又は抑制に使用できる。
【００９６】
一般式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物は、すべての段階、即ち腫瘍形成、初期腫瘍、腫瘍進行又は腫瘍転移の段階で腫瘍を治療又は抑制するのに有用であることを理解されたい。
【００９７】
また、一般式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物は、乾癬、肥厚性瘢痕、挫瘡及び硬化症／硬皮症、などの細胞増殖性疾患又は障害を抑制又は治療するのに、並びにポリープ、多発性外骨症、遺伝性外骨症、水晶体後線維増殖症、血管腫、及び動静脈奇形などのその他疾患又は異常を抑制又は治療するのに有用である。
【００９８】
さらなる実施形態において、一般式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物は、限定はしないが、関節、筋骨格及び結合組織障害の炎症症状の、又は過敏症、アレルギー反応、喘息、アテローム性動脈硬化症、耳炎及びその他の耳鼻咽喉科学疾患、皮膚炎及びその他の皮膚疾患、後部及び前部ブドウ膜炎、結膜炎、視神経炎、強膜炎及びその他の免疫及び／又は炎症性眼疾患に伴う炎症症状の治療又は改善など、免疫及び／又は炎症の抑制が有益である任意の疾患、状態又は障害における炎症症状を治療又は改善するのに有用である。
【００９９】
他の好ましい実施形態において、一般式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物は、限定はしないが、イートン−ランバート症候群、グッドパスチャー症候群、グレーヴズ病、ギラン−バレー症候群、自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）、肝炎、インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、多発性硬化症（ＭＳ）、重症筋無力症、神経叢障害、例えば、急性腕神経叢炎、多腺性欠乏症候群、原発性胆汁性肝硬変、慢性関節リウマチ、硬皮症、血小板減少症、甲状腺炎、例えば橋本病、シェーグレン症候群、アレルギー性紫斑病、乾癬、混合性結合組織病、多発性筋炎、皮膚筋炎、脈管炎、結節性動脈周囲炎、リウマチ性多発性筋痛、ベーゲナー肉芽腫症、ライター症候群、ベーチェット症候群、強直性脊椎炎、天疱瘡、水疱性天疱瘡、疱疹上皮膚炎、クローン病又は自閉症などの自己免疫疾患を治療又は改善するのに有用である。
【０１００】
本発明により使用する医薬組成物は、薬学上許容される１種又は複数の担体又は賦形剤を用いる通常の方法で製剤化できる。担体は、組成物中のその他の成分と相容性であり、且つその受容者に対して有害でないという意味で許容可能でなければならない。
【０１０１】
用語「担体」は、希釈剤、アジュバント、賦形剤、又は任意のその他適切なビヒクルを指す。このような医薬用担体は、水及びオイルなどの滅菌液体であってもよい。
【０１０２】
医薬組成物は、例えば、静脈内、腹膜内又は筋肉内などの非経口注射によって全身的に投与出来る。他の例では、医薬組成物を、静脈内、皮下、経皮、局所、筋肉内、関節内、結膜下、又は粘膜（例えば、口内、鼻腔内若しくは眼内）を含む何らかの適切な経路によりある部位に導入できる。
【０１０３】
ある特定の実施形態において、医薬組成物は、治療を必要とする領域に投与される。これは、例えば、手術中の局所注入、炎症を起こした関節への、直接的に眼への局所適用、直接注射などによって達成できる。
【０１０４】
経口投与の場合、医薬製剤は、例えば、液剤、シロップ剤、懸濁剤などの液体形態、又は錠剤、カプセル剤などの固体形態でよい。吸入による投与の場合、組成物は、簡便には、点滴又はエーロゾルスプレーの形態で送達される。注射による投与の場合、製剤は、単位投与形で、例えばアンプル剤、又は防腐剤を添加した多回投与容器で提供できる。
【０１０５】
本発明の組成物は、小胞、特にリポソームで送達することもできる。他の実施形態において、組成物は、制御放出系で送達できる。
【０１０６】
特定の疾患、状態又は障害の治療において有効である、本発明の治療又は医薬組成物の量は、その疾患、状態又は障害の性質によって左右され、標準的臨床技術によって決定される。一般に、用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲である。さらに、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏ実験を場合によっては採用し、最適用量範囲を確認するのに役立てることができる。製剤中で採用すべき正確な用量は、投与経路、及び疾患、状態又は障害の重篤度に左右され、開業医の判断及び各患者の状態によって決定されるべきである。有効用量は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ又は動物モデル試験系から得られる用量−応答曲線から外挿できる。例えば、マウス又はラットでの研究から得られるデータに基づいてヒトに対する有効なｍｇ／ｋｇ投与量を得るために、マウス又はラットでの有効なｍｇ／ｋｇ投与量を、それぞれ１２又は６で割る。
【０１０７】
以下の実施例によって本発明を説明するが、実施例は、本発明を制約するものではない。
【実施例】
【０１０８】
Ｉ．化学の部
化合物番号１〜１０７の構造式を本明細書で後出する付属書類Ａに示すが、本明細書中の、発明を実施する最良の形態、実施例、及び特許請求の範囲において、これらの化合物を、個々の太字の番号によって特定する。付属書類Ａにおける表には、既知の化合物のケミカルアブストラクツ番号（ＣＡＳ番号）を示す。
【０１０９】
原料：
化合物番号１〜３、２８〜３０、６０、６６〜６７、６９、７２〜７９、８８〜８９及び９７は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（アメリカ合衆国、ウィスコンシン州ミルウォーキー）から購入した。化合物番号４〜２７、３１〜５５、６２及び６３は、ＣｈｅｍＳｔａｒ（ロシア、モスクワ）から購入した。化合物番号５６〜５９は、ＳＰＥＣＳ及びＢｉｏＳＰＥＣＳ（オランダ、ライスワイク）から購入した。化合物番号６４、６５、６８及び８０〜８２は、Ｉｎｔｅｒｂｉｏｓｃｒｅｅｎ  Ｌｔｄ．（ロシア、チェルノゴロフカ）から購入した。化合物番号６１、７０〜７１、８３〜８７、９０〜９６、９８〜１０７は、本明細書において以下に記載するように合成した。
【０１１０】
（実施例１）
化合物番号６１の調製
化合物番号６１は、５−（４−メトキシカルボニル−２−オクタデカノイルアミノ−フェノキシ）−イソフタル酸ジメチルエステルから出発し、以下の通り調製した。
【０１１１】
（ｉ）５−（４−メトキシカルボニル−２−オクタデカノイルアミノ−フェノキシ）−イソフタル酸ジメチルエステルの調製
５−（２−アミノ−４−（メトキシカルボニル）フェノキシ）イソフタル酸ジメチル（１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をクロロホルム２００ｍｌに溶かした。これに、塩化ステアロイル（２．６ｍｌ、７．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４ｍｌ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１時間還流させた。溶媒を蒸発させ、生成物をクロマトグラフィーにかけ、溶離液としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ（６：４）を用いることにより精製した。生成物をＥｔＯＨから再結晶し、目的の化合物を４３％の収率で得た（０．７５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）。
【化４７】
2007525494.tif 000048
【０１１２】
（ｉｉ）化合物番号６１の調製
（ｉ）で得られた５−（４−メトキシカルボニル−２−オクタデカノイルアミノ−フェノキシ）−イソフタル酸ジメチルエステル（７５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン：ＭｅＯＨ（７５：２５）に溶かし、この溶液に、１Ｍ  ＮａＯＨ（５ｍｌ、５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃で４８時間攪拌した。この混合物に、冷水２５０ｍｌを加え、及びｐＨ＝１に達するまで、この混合物に１Ｍ  ＨＣｌを加えた。この物質をＥｔＯＡｃで数回抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。目的の化合物を６９％の収率で得た（４８０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）。
【化４８】
2007525494.tif 000049
【０１１３】
（実施例２）
化合物番号７０の調製
化合物番号７０の調製については、４−スルホフェニルイソチオシアネート（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、オクタデシルアミン（２０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ２ｍｌ溶液に加えた。反応混合物を５０℃で２０時間攪拌した。反応混合物を２０℃に冷却し、形成した沈殿を濾過し、熱エタノールで再結晶し、こうして目的の化合物を得た（１８ｍｇ、収率５２％）。
【化４９】
2007525494.tif 000050
【０１１４】
（実施例３）
化合物番号７１の調製
化合物番号７１の調製については、５−（３−アミノ−５−オキソ−２−ピラゾリン−１−イル）−２−フェノキシ−ベンゼンスルホン酸（６００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル１５０ｍｌに溶かし、塩化ラウロイル（１．２ｍｌ、５．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３６ｍｌ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３時間還流させた。この混合物を水中に注ぎ、溶媒を蒸発させた。生成物を、液体クロマトグラフィー（ＲＰ−１８）にかけ、溶離液としてＭｅＯＨ：水（１：１）を用いることにより精製した。目的の化合物（１２８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を１４％の収率で得た。
【化５０】
2007525494.tif 000051
【０１１５】
（実施例４）
化合物番号８３の調製
化合物番号８３の調製については、５−（３−アミノ−５−オキソ−２−ピラゾリン−１−イル）−２−フェノキシ−ベンゼンスルホン酸（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（０．１９ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）と共に、無水アセトニトリル２０ｍｌに溶かし、塩化ミリストイル（０．１９ｍｌ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１時間還流させた。この混合物を水２０ｍｌ中に注ぎ、アセトニトリルを蒸発させた。ｐＨ２〜３に達するまで、この溶液に２Ｍ  ＨＣｌを加えた。生成物をＭＮ  ＧＦ−１ろ紙を用いて吸引濾過した。この物質をクロマトグラフィーにかけ、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９．５：０．５）で溶出することにより精製した。目的の化合物（７７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を４８％の収率で得た。
【化５１】
2007525494.tif 000052
【０１１６】
（実施例５）
化合物番号８４の調製
化合物番号８４の調製については、５−（３−アミノ−５−オキソ−２−ピラゾリン−１−イル）−２−フェノキシ−ベンゼンスルホン酸（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、無水アセトニトリル２０ｍｌに溶かした。これに、塩化ペンタデカノイル（０．０８ｍｌ、０．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０２ｍｌ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１時間還流させた。この混合物を水中に注ぎ、生成物を濾過した。この物質をクロマトグラフィーにかけ、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２：１５％ＭｅＯＨを用いることにより精製した。目的の化合物（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を３８％の収率で得た。
【化５２】
2007525494.tif 000053
【０１１７】
（実施例６）
化合物番号８５の調製
化合物番号８５の調製については、ペトロセリン酸（５６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３ｍｌに溶かし、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ；２７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（７６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を逐次加えた。１０分後、５−（３−アミノ−５−オキソ−２−ピラゾリン−１−イル）−２−フェノキシ−ベンゼンスルホン酸アミン（５７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を２５℃で２０時間反応させた。次いで、ジクロロメタン（５ｍｌ）を加え、この混合物を２Ｍ  ＨＣｌ（５ｍｌ）及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して蒸発させ、褐色固体を得た。溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中１５％ＭｅＯＨを用いてクロマトグラフィーにかけることにより、目的の化合物（１５．２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を１２．５％の収率で得た。
【化５３】
2007525494.tif 000054
【０１１８】
（実施例７）
化合物番号８６の調製
化合物番号８６の調製については、ペトロセリン酸（１４１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン３ｍｌに溶かし、５−（２−アミノ−４−（メトキシカルボニル）フェノキシ）イソフタル酸ジメチル（１７８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びピリジン（４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。ジオキサン１ｍｌに溶かしたジ−ｔ−ブチルジカーボネート（ＢＯＣ２Ｏ；１４２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で１０分間攪拌した後、この混合物を油浴中８０℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、溶離液としてヘキサン：酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（８：２）を用いてクロマトグラフィーにかけることにより、トリエステル−アミド誘導体（２３３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を７５％の収率で得た。後者の化合物（５０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４ｍｌ）及びＭｅＯＨ（１ｍｌ）中、１Ｍ  ＮａＯＨ（０．５ｍｌ）により、２５℃で２時間加水分解した。この混合物を１Ｍ  ＨＣｌを用いてｐＨ１に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出して、目的の化合物であるアミド−トリカルボン酸誘導体（５３ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を９８％の収率で得た（２段階収率７３．５％）。
【化５４】
2007525494.tif 000055
【０１１９】
（実施例８）
化合物番号８７の調製
化合物番号８７の調製については、化合物番号８６の調製について上に記載したように、ペトロセリン酸を５−（２−アミノ−４−（メトキシカルボニル）フェノキシ）イソフタル酸ジメチルと反応させ、トリエステル−アミド誘導体を得た（収率７５％）。得られた化合物（６２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍｌに溶かし、ｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ；７０％）を固体（２５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）として加え、この混合物を２５℃で攪拌した。２時間後、ジクロロメタン（８ｍｌ）を加え、この混合物を５％ＮａＨＣＯ３及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発させた。エポキシド生成物の精製を、ヘキサン：ジクロロメタン（ＤＣＭ）：ＥｔＯＡｃ（８：１：１）を用いて行い、トリエステル−アミドエポキシド誘導体を無色油性固形物（５２ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）として８１％の収率で得た。この最後の化合物（１５ｍｇ、０．０２３４７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍｌ）及びＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）中、１Ｍ  ＮａＯＨ（０．２５ｍｌ）により、２５℃で２．５時間加水分解した。この混合物を５％ＮａＨＳＯ４を用いてｐＨ１に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出して、目的の化合物であるエポキシド−アミド−トリカルボン酸誘導体（１４ｍｇ、０．０２３４５ｍｍｏｌ）を９９％の収率で得た（３段階収率６０％）。
【化５５】
2007525494.tif 000056
【０１２０】
（実施例９）
化合物番号９０の調製
化合物番号９０は、２−（１−エイコセニル）−４，６ジメトキシカルボニルジベンゾフランから出発し、以下の通り調製した。
【０１２１】
（ｉ）２−（１−エイコセニル）−４，６ジメトキシカルボニルジベンゾフランの調製
無水炭酸カリウム（７０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、塩化テトラブチルアンモニウム（５５．７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、２−ヨード−４，６−ジメトキシカルボニルジベンゾフラン（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（１．４ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）の混合物に、アルゴン雰囲気下２０℃で、１−エイコセン（２３９ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ２．８ｍｌ溶液を加えた。反応混合物を１００℃に加熱し、５時間攪拌した。冷却後、この反応混合物を酢酸エチル及び水で抽出した。溶媒を蒸発させた後、残渣をクロマトグラフィーにかけ、溶離液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃ（９５：５）を用いることにより精製した。２−（１−エイコセニル）−４，６ジメトキシカルボニルジベンゾフラン６３ｍｇ（収率６５．８％）を得た。
【化５６】
2007525494.tif 000057
【０１２２】
（ｉｉ）化合物番号９０の調製
化合物番号９０の調製については、（ｉ）で得られた２−（１−エイコセニル）−４，６ジメトキシカルボニル−ジベンゾフラン（２３ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）のエタノール４ｍｌ溶液を攪拌し、これに、２Ｎ  ＮａＯＨ１．５ｍｌを加えた。反応混合物を２０℃で３時間攪拌し、及び４０℃で２時間攪拌した。反応混合物に、１０Ｎ  ＨＣｌ０．５ｍｌを加えた。この混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２１０ｍｌで希釈した。無機塩を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。この後処理を２回繰り返して目的の化合物１１ｍｇ（収率５０．４％）を単離した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＣＨ４）ｍ／ｚ５３５（ＭＨ＋）。
【０１２３】
（実施例１０）
化合物番号９１の調製
化合物番号９１は、３，６−ジブロモ−９−オキシラニルメチル−９Ｈ−カルバゾールから出発し、以下の通り調製した。
【０１２４】
（ｉ）３，６−ジブロモ−９−オキシラニルメチル−９Ｈ−カルバゾールの調製
３，６−ジブロモカルバゾール（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル２５ｍｌに溶かした。炭酸カリウム（４１５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及びエピクロロヒドリン６．２ｍｌを加えた。この混合物を４時間還流させた。水７５ｍｌ及びＣＨ２Ｃｌ２１００ｍｌを加え、有機相を抽出した。有機層に０．２Ｍ  ＨＣｌ５０ｍｌを加え、有機層を抽出した。有機溶液を、冷蔵庫の中に１２時間入れておき、形成した沈殿を濾過した。３，６−ジブロモ−９−オキシラニルメチル−９Ｈ−カルバゾール生成物（２８２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を４９％の収率で得た。
【化５７】
2007525494.tif 000058
【０１２５】
（ｉｉ）化合物番号９１の調製
化合物番号９１の調製については、（ｉ）で得られた３，６−ジブロモ−９−オキシラニルメチル−９Ｈ−カルバゾール（０．０５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ４ｍｌに溶かした。オクタデシルアミン（４２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１２時間還流させた。粗生成物をクロマトグラフィーにかけ、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨを用いることにより精製した。目的の化合物（４２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を５０％の収率で得た。
【化５８】
2007525494.tif 000059
【０１２６】
（実施例１１）
化合物番号９２の調製
化合物番号９２の調製については、実施例７（化合物８６の調製）に記載したように、ペトロセリン酸を５−（２−アミノ−４−（メトキシカルボニル）フェノキシ）イソフタル酸ジメチルと反応させ、トリエステル−アミド誘導体を得た（収率７５％）。実施例８（化合物番号８７の調製）に記載したように、得られたアミドをｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）でエポキシド化した（収率８１％）。アミド−エポキシド誘導体（２７ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍｌに溶かし、ジメチルチオホルムアミド（ＤＭＴＦ；８．４ｍｇ、８μｌ、０．０９１ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＴＦＡを１滴（触媒量）添加して、この混合物を２５℃で攪拌した。４８時間後、ジクロロメタンを蒸発させ、（均質にするため）ジクロロメタンを２、３滴添加したヘキサンに、残渣を溶かした。混合物を水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発させた。チイラン生成物の精製を、ヘキサン：ジクロロメタン：ＥｔＯＡｃ：Ｅｔ３Ｎ（７：２：１：０．０５）を用いて行い、トリエステル−アミドチイラン誘導体を白色固体（２１．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）として７６％の収率で得た。この最後の化合物（６．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、化合物番号８７の調製において記載したように、１Ｍ  ＮａＯＨで加水分解し、５％ＮａＨＳＯ４でｐＨ３に酸性化し、目的の化合物であるチイラン−アミド−トリカルボン酸を白色固体（４．７ｍｇ、０．００７６ｍｍｏｌ）として７６．６％の収率で得た（４段階収率３５％）。
【化５９】
2007525494.tif 000060
【０１２７】
（実施例１２）
化合物番号９３の調製
化合物番号９３の調製については、ペトロセリン酸を５−（２−アミノ−４−（メトキシカルボニル）フェノキシ）イソフタル酸ジメチルと反応させることによって始め、化合物番号８７の調製（実施例８）で用いた３つの工程を繰り返した。
唯一異なる点は、加水分解工程（最終工程）においてであり、ここではｐＨ０を得るために、（５％ＮａＨＳＯ４の代わりに）２Ｍ  ＨＣｌを加えた。この改変により、エポキシド基が開環し、目的の化合物であるヒドロクロロ誘導体が形成された（最終工程の収率８０％；３段階収率４８．６％）。化合物番号９３の構造は、（Ｃｌ原子の存在を）質量分析により確認した。
【化６０】
2007525494.tif 000061
【０１２８】
（実施例１３）
化合物番号９４の調製
化合物番号９４の調製については、７−オキソ−ヘプタデセン酸（２６ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン３ｍｌに溶かし、５−（２−アミノ−４−（メトキシカルボニル）フェノキシイソフタル酸ジメチル（４３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びピリジン（１４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。ジオキサン１ｍｌに溶かしたジ−ｔ−ブチルジカーボネート（ＢＯＣ２Ｏ；４４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で１０分間攪拌した後、この混合物を油浴中８０℃で一晩加熱した。次いで、溶媒を蒸発させ、溶離液としてヘキサン：ジクロロメタン：ＥｔＯＡｃ（８：１：１）を用いてクロマトグラフィーにかけることにより、トリエステル−アミド誘導体（２１ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を３６％の収率で得た。この最後の化合物（１１ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４ｍｌ）及びＭｅＯＨ（１ｍｌ）中、１Ｍ  ＮａＯＨ（０．５ｍｌ）により、２５℃で７時間加水分解した。この混合物を５％ＮａＨＳＯ４を用いてｐＨ１に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出して、目的の化合物であるアミド−トリカルボン酸誘導体（８ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を８１％の収率で得た（２段階収率２９％）。
【化６１】
2007525494.tif 000062
【０１２９】
（実施例１４）
化合物番号９５及び化合物番号９６の調製
化合物番号９５及び９６の調製については、実施例７で得られたトリエステル−アミド誘導体（収率７５％）を、実施例８に記載したように、ｍＣＰＢＡでエポキシド化した（収率８１％）。アミド−エポキシド誘導体（４５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＮＨ３−ＭｅＯＨ（約７Ｎ）１ｍｌに溶かし、この混合物を特殊管（ｂｏｍｂａ）に移し、密封して８０℃に４８時間加熱した。冷却後、溶媒を蒸発させ、２つの生成物をクロマトグラフィーにより精製した。溶離液としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ（８：２）を用いることにより、ジエステル生成物（１７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を無色油状物として３９％の収率で、及びモノエステル（９ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を無色油状物として２０％の収率で得た。ジエステル化合物（１１ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を、実施例８に記載したように、１Ｍ  ＮａＯＨで加水分解することにより、化合物番号９５を白色固体（９．２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）として８７％の収率で得た（４段階収率２０％）。同様の方法で、モノ−エステル誘導体（６．６ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を加水分解することにより、化合物番号９６を白色固体（５．４ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）として８２％の収率で得た（４段階収率１０％）。
化合物番号９５：
【化６２】
2007525494.tif 000063
化合物番号９６：
【化６３】
2007525494.tif 000064
【０１３０】
（実施例１５）
化合物番号９８の調製
化合物番号９８の調製については、２−トリフルオロメチル−２−ヒドロキシ−ｔｒａｎｓ−オクタデセン酸（８５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン３ｍｌに溶かし、５−（２−アミノ−４−（メトキシカルボニル）フェノキシ）イソフタル酸ジメチル（２１５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びピリジン（７９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、ジオキサン１ｍｌに溶かしたジ−ｔ−ブチルジカーボネート（ＢＯＣ２Ｏ；２１８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を８０℃で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、溶離液としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いてクロマトグラフィーにかけることにより、トリエステル−アミドを無色油状物（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）として９％の収率で得た。この最後の化合物（８．３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を、実施例８に記載したように、１Ｍ  ＮａＯＨで加水分解することにより、目的の化合物を白色固体（５．８ｍｇ、０．００８７ｍｍｏｌ）として７２．７％の収率で得た（２段階収率６．５％）。
【化６４】
2007525494.tif 000065
【０１３１】
（実施例１６）
化合物番号９９の調製
化合物番号９９の調製については、ペトロセリン酸（５４６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍｌに溶かし、ｍＣＰＢＡ（７０％）を固体（７３８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）として加え、この混合物を２５℃で攪拌した。２時間後、溶媒の半量を蒸発させ、形成した沈殿物を濾過し、冷ジクロロメタンで洗浄した。溶媒を蒸発させ、ジクロロメタン：ＥｔＯＡｃ（８：２）を用いてクロマトグラフィーにかけることにより、エポキシド誘導体（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を２５％の収率で得た。この最後の化合物（８５ｍｇ、２８ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ３ｍｌに溶かし、ＢＯＣ２Ｏ（１０９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロベンゾトリアジン−４−オン（ＨＯＤｈｂｔ；６６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ；２０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を逐次加えた。反応物を２５℃で５時間攪拌した。ジクロロメタンを加え、この混合物を５％ＮａＨＣＯ３で２回洗浄し、０．２５Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）及び蒸発させた。溶離液としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９：１）を用いてクロマトグラフィーにかけることにより、目的の化合物である活性エステルを淡色固体（４５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）として３６％の収率で得た（２段階収率９％）。
【化６５】
2007525494.tif 000066
【０１３２】
（実施例１７）
化合物番号１００の調製
化合物番号１００の調製については、実施例番号１６（化合物番号９９の調製）に記載したように、ペトロセリン酸をｍＣＰＢＡと反応させた。エポキシ−ペトロセリン酸（７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン２ｍｌに溶かし、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ；３４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ−ＨＣｌ；７２ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。別のフラスコに、５−（３−アミノ−５−オキソ−２−ピラゾリン−１−イル）−２−フェノキシベンゼンスルホン酸アミン（５７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン２ｍｌに溶かし、Ｅｔ３Ｎ（５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えておく。このアミンの溶液を、最初の溶液（赤色）に滴下した。混合物を２５℃で７２時間攪拌した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、この混合物を５％ＮａＨＳＯ４で洗浄し（イソプロパノール５ｍｌを加えた）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して蒸発させ、赤色油状物を得た。ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（８５：１５）を用いてクロマトグラフィーにかけることにより、目的の化合物であるエポキシ−アミドを淡黄色固体（３０．５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）として１９．５％の収率で得た（２段階収率４．５％）。
【化６６】
2007525494.tif 000067
【０１３３】
（実施例１８）
化合物番号１０１の調製
化合物番号１０１は、３−ニトロ−４−ノナデシルアミノ−ベンゼンスルホン酸から出発し、以下の通り調製した。
【０１３４】
（ｉ）３−ニトロ−４−ノナデシルアミノ−ベンゼンスルホン酸の調製
４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム塩（２．５ｇ、７．７ｍｍｏｌ）、オクタデシルアミン（２．１ｇ、７．７ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（０．６５ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を水１１．５ｍｌ、ブタノール９．６ｍｌ及びメタノール２．４ｍｌに溶かした。この混合物を２０時間還流させた。溶媒を蒸発させた後、残渣に熱メタノール１２５ｍｌを加えて攪拌した。混合物を冷却、濾過して３−ニトロ−４−ノナデシルアミノ−ベンゼンスルホン酸２．７４ｇ（５．６ｍｍｏｌ）を７２％の収率で得た。
【化６７】
2007525494.tif 000068
【０１３５】
（ｉｉ）化合物番号１０１の調製
化合物番号１０１の調製については、（ｉ）で得られた３−ニトロ−４−ノナデシルアミノ−ベンゼンスルホン酸（１．８ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を、熱氷酢酸１５ｍｌ及びＭｅＯＨ６ｍｌに溶かした。この溶液を、攪拌しながらゆっくりと、濃ＨＣｌ７．４ｍｌ及びＳｎＣｌ２  Ｈ２Ｏ（４．４ｇ、１９ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を６５℃に１６時間加熱した。次いで、この混合物を２５℃に冷却し、吸引濾過した。目的の化合物（１．１９ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を７５％の収率で得た。
【化６８】
2007525494.tif 000069
【０１３６】
（実施例１９）
化合物番号１０２の調製
化合物番号１０２の調製については、実施例１８で得られた化合物番号１０１（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、無水ベンゼン５ｍｌ及び無水ピリジン０．０６ｍｌ（０．７６ｍｍｏｌ）に懸濁させた。水を除去するために、ベンゼン１ｍｌを留去した。塩化ベンゾイル（０．０９ｍｌ、０．７６ｍｍｏｌ）を加え、ベンゼンを蒸留により除去した。反応混合物を１１０℃で１時間加熱し、さらに１３０℃で２時間加熱した。氷酢酸２．５ｍｌを加え、反応混合物を１２０℃でさらに３０分加熱した。この混合物を８０℃未満に冷却後、ＥｔＯＨ１．５ｍｌを加え、混合物を２５℃で１０時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、生成物をＥｔＯＨから再結晶した。目的の化合物（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を６０％の収率で得た。
【化６９】
2007525494.tif 000070
【０１３７】
（実施例２０）
化合物番号１０３及び１０４の調製
化合物番号１０３及び１０４の調製については、４−フェノキシアニリン（１ｇ、５．４ｍｍｏｌ）とイタコン酸（０．７４ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を一緒に混合し、２５０ｍｌ丸底フラスコ内に入れた。このフラスコを油浴中２５０℃で１０分間（攪拌しながら）加熱することにより、硬い固体を得た。生成物をＥｔＯＡｃから再結晶し、Ｎ−アリール４−カルボキシピロリジノンを白色固体（１．１７８ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）として７３％の収率で得た。この最後の生成物（２９７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶かし、ＥＤＣ−ＨＣｌ（２８８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３０３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を逐次加えた。１０分後、無水ジクロロメタン１０ｍｌに溶かしたオクタデシルアミン（４０４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一晩反応させた。次いで、ジクロロメタン（３０ｍｌ）を加え、混合物を５％ＮａＨＳＯ４、１０％ＮａＨＣＯ３及び水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し蒸発させ、黄色固体を得た。Ｎ−アリール４−カルボキサミド−ピロリジノンをＥｔＯＡｃから再結晶し、灰白色固体（３０６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を５６％の収率で得た。このアミド−ピロリジノン（１１０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ内に入れ、濃Ｈ２ＳＯ４（２ｍｌ）を加えた。攪拌しながら、この混合物を油浴中１００℃で加熱すると、出発物のアミドは完全に溶解した。加熱を５時間継続した。冷却後、冷水（１０ｍｌ）を加えると、沈殿が生じた。この固体を濾過し、水で洗浄した。逆相クロマトグラフィーにかけ、溶離液としてＨ２Ｏ：ＭｅＯＨ（４：６）を用いることにより精製を行い、２つの生成物を得た。即ち、モノスルホン化物である化合物番号１０３を白色固体（１７．９ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）として１４．２％の収率で、及びより極性の高いジスルホン化物である化合物番号１０４を白色固体（１４．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）として１０．４％の収率で得た。
化合物番号１０３の１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：
【化７０】
2007525494.tif 000071
化合物番号１０４の１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：
【化７１】
2007525494.tif 000072
【０１３８】
（実施例２１）
化合物番号１０５の調製
化合物番号１０５の調製については、４−フェノキシアニリン（１８５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を入れた１００ｍｌフラスコに、イタコン酸（１８５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。固体の混合物が入ったフラスコを、油浴中１５０℃で５分間加熱することにより、無色の固体を得た。この粗固体をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）中で、完全に溶解するまで（２時間）還流させた。冷却後、短時間で白色沈殿が現れた。この混合物を２５℃で２、３時間静置し、次いで濾過して、５−オキソ−１−（４−フェノキシ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸１９２ｍｇ（収率６５％）を無色固体として得た。この最後の生成物（２９７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（無水、２０ｍｌ）及び無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍｌ）に溶かし、ＥＤＣ−ＨＣｌ（２８８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３０３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を逐次加え、この混合物を１０分間攪拌した。次いで、アミン（４０４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２５℃で一晩反応させた。ジクロロメタン（ＤＣＭ）を加え、混合物をＮａＨＳＯ４、ＮａＨＣＯ３及び水で洗浄し、乾燥し蒸発させ、黄色固体（６０６ｍｇ未精製）を得た。この固体をＥｔＯＡｃ３０ｍｌから再結晶した。濾過して、５−オキソ−１−（４−フェノキシ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸オクタデシルアミド３０６ｍｇ（収率５６％）を淡色固体として得た。次いで、この最後の生成物（１１０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ２ｍｌ及びトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）１ｍｌに溶かした。この溶液に、Ｂｒ２のＤＣＭ１ｍｌ溶液、及びＴＦＡ０．５ｍｌを加えた。こうして得られた赤色溶液を、２５℃で３日間攪拌した。水を加え、有機層をＮａＨＣＯ３で３回洗浄した。有機層を蒸発させ、白色固体を得た。ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）から再結晶することにより、１−［４−（４−ブロモ−フェノキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸オクタデシルアミドを白色固体（５９ｍｇ；収率４７％）として得た。
【０１３９】
こうして得られた最後の生成物（５４ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）に、Ｈ２ＳＯ４（１．６ｍｌ）及びＴＦＡ（１．６ｍｌ）を加え、この混合物を２５℃で２４時間攪拌した。次いで、冷水を加えると白色固体が沈殿した。遠心分離を行うことにより、この白色固体を得て、これをＥｔＯＨによく溶かした。逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ、６：４、１：１、４：６、３：７、２：８及び１：９で洗浄）を行うことにより、化合物番号１０５  １９．１ｍｇを３１．４％の収率で得た。
【化７２】
2007525494.tif 000073
【０１４０】
（実施例２２）
化合物番号１０６及び１０７の調製
化合物番号１０６及び１０７の調製については、ＮａＨ（６０％；１．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を無水トルエン４ｍｌに懸濁させ、無水ＤＭＳＯ１０ｍｌを加えた。４−シアノフェノール（２．４３ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ１０ｍｌ溶液を注意深く加えると、水素が発生し、その発生が止まった。次いで、混合物を８０℃に加熱し、１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（２．８２ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ５ｍｌ溶液を加えた。この混合物を一晩攪拌した（暗色）。冷却後、混合物を２つの遠心分離容器（ｂｏｍｂｅｓ）に移し、固体を分離し、水で洗浄後、再度分離した。次いで、この固体をＤＣＭに溶かし、有機層を水で洗浄した（ＤＭＳＯを除去するため）。ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）／ＣＨＣｌ３（３０ｍｌ）から結晶化させ、濾過することにより、４−（４−ニトロ−フェノキシ）−ベンゾニトリルを金色固体として得た（２．２８２ｇ、４７．５％）。濾液を蒸発させ（ＨＰＬＣ、７７％）、１．５９０ｍｇ、２５．４％を得た（全収率７３．０％）。
【０１４１】
この最後の生成物（１．２２ｇ、５．１ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ（２５／４０ｍｌ）溶液を加熱するために、これにＳｎＣｌ−Ｈ２Ｏ（６．０ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（５ｍｌ）溶液を加えた。混合物を７０℃で３時間攪拌した。冷却後、ｐＨ１１に達するまで、２Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍｌ）を加えた。次いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を攪拌しながら加えると、この溶液は赤色になった。有機層を乾燥し、蒸発させ、暗緑色固体を得た。クロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ及びＤＣＭ中５％ＥｔＯＡｃ）を行うことにより、４−（４−シアノ−フェノキシ）アニリン（５９１ｍｇ、５５％）を灰白色固体として得た。この生成物（４９８ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を１００ｍｌフラスコに入れ、これにイタコン酸（３７０ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を加え、この固体の混合物を、油浴中１５０℃で加熱した。３０分後、もう水の発生が見られなくなると、油浴を１８０℃に３０分間加熱し、硬い褐色油状物を得た。この粗生成物をＥｔＯＡｃによく溶かし、２Ｎ  ＮａＯＨで３回抽出した。水層を濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回洗浄した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、１−［４−（４−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸を鮮黄色固体として得た；５３５ｍｇ（７０％）。ＴＨＦ（無水、２０ｍｌ）及び無水ＤＣＭ（１０ｍｌ）を、この最後の粗生成物（４００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）に加え、次いで、ＥＤＣ−ＨＣｌ（４８０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６８ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２７８ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を逐次加え、この混合物を１０分間攪拌した。アミン（６７３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一晩反応させた。次いでＤＣＭを加え、混合物をＮａＨＳＯ４、ＮａＨＣＯ３及び水で洗浄し、乾燥し蒸発させ、黄色固体（８７０ｍｇ未精製）を得た。この固体をＥｔＯＡｃ４０ｍｌから再結晶した。濾過して、（１−［４−（４−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボオクタデシルアミド）３５１（収率４９．４％）を淡色固体として得た。
【０１４２】
この最後の生成物にＨ２ＳＯ４（２ｍｌ）を加え、混合物を９０℃で４日間加熱した。冷水を加えると、白色沈殿が生じた。遠心分離を行うことにより、白色固体を得た。逆相クロマトグラフィーにかけ、（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ）を６：４、１：１、４：６、３：７、２：８の比で用い、及び１：９で洗浄を行うことにより、２つの生成物を得た；１つ目は、化合物１０６（２−（４−アミド−フェノキシ）−５−（４−オクタデシル−カルバモイル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホン酸）（１０．３ｍｇ、収率６％）、及び２つ目は、化合物１０７（２−（４−カルボキシ−フェノキシ）−５−（４−オクタデシル−カルバモイル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホン酸）（４．１ｍｇ、収率２．５％）。
化合物１０６：
【化７３】
2007525494.tif 000074
化合物１０７：ＭＳ  Ｍ／Ｚ（ＥＳ−）６７１（ＭＨ−、２５）、２１２（１００）
【０１４３】
ＩＩ．生物学の部
原料
ヘパリンセファロースＣＬ−６Ｂは、Ｐｈａｒｍａｃｉａ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、スウェーデン、ウプサラ）から購入した。１，９−ジメチル−メチレンブルー（ＤＭＢ）及びヘパラン硫酸は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（イスラエル、レホボト）から購入した。ＭＣＤＢ１３１培地は、Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ（アメリカ合衆国、カリフォルニア州サンディエゴ）から購入した。ＤＭＥＭ及びウシ胎児血清は、Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、アメリカ合衆国、カリフォルニア州）から購入した。グルタミン、ゲンタマイシン及びハンクスの平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）は、Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ（Ｂｅｔ  Ｈａｅｍｅｋ、イスラエル）から購入した。ＢＤバイオコートアンジオジェネシスシステム基本キット、ＢＤオキシジェンバイオセンサーシステム基本キットは、ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（アメリカ合衆国、マサチューセッツ州）から購入した。Ｃａｌｃｅｉｎ  ＡＭ（カタログ番号Ｃ３１００）は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  Ｅｕｒｏｐｅ  ＢＶ（オランダ、ライデン）から購入した。９６−ウェルプレートは、Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ  ＧｍｂＨ（ドイツ、フリッケンハオゼン）から購入した。
【０１４４】
方法
（ａ）インビトロにおけるヘパラナーゼ活性のジメチルメチレンブルー（ＤＭＢ）アッセイ
ヘパリンセファロースＣＬ−６Ｂビーズをマルチスクリーンカラムローダー（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）のウェルの最上部まで加えた。０．６５μｍの、親水性低プロテインバインディング、デュラポアメンブレン（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を含む９６−ウェルマルチスクリーンプレートを、マルチスクリーンカラムローダーの上部に、逆さにして置いた。カラムローダーとマルチスクリーンプレートとを一緒に反転させ、カラムローダーからマルチスクリーンプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＭＡＤＶＭ  ６５０）へ、ビーズを一様に移した。次いで、再蒸留水（ＤＤＷ）をビーズに添加し、これらのビーズを１分間膨潤させ、次いで、減圧下ＤＤＷで洗浄（３回）した。ヘパリン濃度は１０μＭ／ウェルであると推定した。
【０１４５】
少なくとも純度５０％のヒト組み換え型ヘパラナーゼを、ＣＨＯ細胞のＳ１−１１サブクローン（ＣＨＯクローンＳ１ＰＰＴ−４及びＳ１ＰＰＴ−８について、ＷＯ９９／５７２４４に記載されているように発生させた）中で発現させることにより得た。ＣＨＯ細胞の抽出物から、イオン交換クロマトグラフィーにより（ＣＨＯ  ２ＴＴ１−８サブクローンについて、ＷＯ９９／５７２４４に記載されているように）精製した、活性なヒト組み換え型ヘパラナーゼを、２０ｍＭリン酸−クエン酸緩衝液（ｐＨ５．４）、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＮａＣｌを含む反応混合物に加えた（５ｎｇ／ウェル）。ローテーター上、インキュベーター中３７℃で３時間インキュベートした後、このヘパラナーゼ反応生成物を減圧下で濾過し、ポリスチレン製９６−ウェル平底プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒカタログ番号６５５１０１）中に回収した。各ウェルに、１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ；７０μｌ／ウェル）及びＤＭＢ（ＤＭＢ３２ｍｇをエタノール５ｍｌに溶かし、ギ酸ナトリウム４ｇ並びにギ酸４ｍｌを含むギ酸緩衝液で１ｌに希釈したもの；１２０μｌ／ウェル）を含むリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を加えた。５分後に発色し、このサンプルの吸光度を、マイクロプレートリーダー（Ｓｐｅｃｔｒａ  Ｍａｘ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて、５７０ｎｍを基準とし５３０ｎｍで測定した。吸光度はヘパラナーゼ活性に相関した。対照として、マルチスクリーンプレート中のヘパリンセファロース膨潤ビーズにヘパラナーゼを加え、このヘパラナーゼ反応生成物をその後すぐに濾過し、これらの対照サンプルの吸光度を、他のすべてのサンプルから差し引いた。
【０１４６】
別の方法として、上記のように、ヒト組み換え型ヘパラナーゼ酵素をある程度精製する代わりに、ヒト組み換え型ヘパラナーゼを発現した、ＣＨＯ細胞のＳ１−１１サブクローンの粗抽出物、又はマウス組み換え型ヘパラナーゼを発現した、ＣＨＯ細胞のｍｈＧ９クローンの粗抽出物（ヒト組み換え型ヘパラナーゼを発現したＣＨＯクローンについて、ＷＯ９９／５７２４４に記載されているように、マウスのヘパラナーゼのｃＤＮＡを用いて発生させた）を使用した。細胞抽出物を遠心分離し、５０ｍＭ  ＮａＣｌを含む２０ｍＭリン酸クエン酸緩衝液（ｐＨ５．４）中に再浮遊させた。この細胞を、凍結及び解凍のサイクルを３回繰り返すことにより、溶解させた。細胞溶解物を遠心分離し（１００００×ｇ５分間）、上清を回収し、次いでＤＭＢアッセイを用いてヘパラナーゼ活性を評価した。
【０１４７】
被験化合物が、ヘパラナーゼ活性に対する阻害作用を示すかどうかを調べるために、各化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶かし、１〜３０μＭの濃度範囲で、９６−マルチスクリーンプレート中のヘパリンセファロース膨潤ビーズに添加した。ある程度精製したヒト組み換え型ヘパラナーゼ、又はヒト若しくはマウス組み換え型ヘパラナーゼのどちらかを発現した粗細胞抽出物を加え、３時間インキュベートし、上記のように反応を継続した。発色について吸光度を、上記のように測定した。各化合物のＩＣ５０値（ヘパラナーゼ活性が５０％阻害された濃度）を、予備試験の結果に従って、当該の濃度範囲について評価した。
【０１４８】
（ｂ）化合物の細胞毒性の測定
被験化合物の細胞毒性の測定は、ＢＤオキシジェンバイオセンサーシステムキットを用いて、培養細胞の培地に溶解した酸素濃度をモニターすることに基づいて行った。測定方式は、疎水性基質に包埋されている、即ちマルチウェルプレートの底部に永久的に装着されている、酸素感受性の蛍光化合物［塩化トリス（４，７−ジフェニル−１，１０−フェナントロリン）ルテニウム（ＩＩ）］に基づく。蛍光色素の周囲にある酸素（その濃度は、液体培地中の濃度と平衡状態にある）が、予測可能な濃度に依存して消光する。蛍光量はウェル中の酸素消費率に直接相関し、これは言い換えれば、細胞の生存率及び増殖率に関係している。
【０１４９】
細胞毒性試験用の被験化合物をＤＭＳＯに溶かし、最終濃度がＩＣ５０×２０００、ＩＣ５０×１０００及びＩＣ５０×２００になるよう希釈した。ＤＭＥＭに浮遊させた細胞２００μｌ（ヒト肉腫ＨＴ１０８０細胞、最終濃度１．５×１０５細胞／ｍｌ）を、ポリプロピレン製９６−ウェルＵ底プレートに移し、同時に阻害剤溶液又はＤＭＳＯ（対照としての役目）を各２μｌずつ添加した。プレートを、８％ＣＯ２雰囲気中、３７℃で２２時間インキュベートした。被験化合物存在下、細胞の生存率を、各ウェル中の蛍光をモニターすることにより評価した（蛍光パラメーター：励起波長４８５ｎｍ、蛍光波長５９０ｎｍ、ＰＯＬＡＲｓｔａｒ  Ｇａｌａｘｙ  Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｅｒ）。蛍光シグナルが高いということは、細胞による酸素消費量が多いことと相関し、このことは、細胞の生存率及び増殖率が高いことを示した。一方、シグナル強度の減少は、酸素消費量の減少ひいては細胞の生存率の低下を示していた。
【０１５０】
（ｃ）インビトロにおけるヘパラナーゼ阻害剤による浸潤阻害のアッセイ
本発明の化合物の細胞浸潤阻害能を、ＢＤバイオコートアンジオジェネシスシステムキットを用い、インビトロでの内皮細胞遊走アッセイにより定量的に測定した。このキットは、蛍光を完全に（効率＞９９％）遮断することができる微小孔性（ポアサイズ３．０μｍ）のポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）メンブレンを含む、２４−マルチウェルインサートプレート（フルオロブロック、ＢＤファルコン）からなる。このメンブレンは、マトリゲル（ＢＤマトリゲルマトリックス）で均一にコートされている。マトリゲルマトリックスの均一な層は、インビトロにおいて、再構成された真の基底膜としての役割を果たし、非浸潤性細胞には真のバリアとなる。しかしこの層により、内皮細胞はメンブレンに接着することができ、インサートプレートの下部チャンバーにある、血管新生促進物質に向かって自由に移動することができる。細胞を蛍光色素で後標識すること、及び浸潤細胞の蛍光を蛍光プレートリーダーで測定することにより、細胞浸潤を定量的に測定することができる。
【０１５１】
各被験化合物を、上記（ｂ）において記載した毒性アッセイに従って、ＨＴ１０８０細胞に対し非毒性であるとわかっている濃度に希釈した。ＨＴ１０８０細胞について最適播種密度をカバーするために、種々の細胞濃度を含む浮遊液を調製した：３×１０５細胞／ｍｌを１ｍｌ、１．５×１０５細胞／ｍｌを８ｍｌ及び０．７５×１０５細胞／ｍｌを１ｍｌ。インサート内の各ウェルの上部チャンバーを、細胞浮遊液０．２５ｍｌ、５％ウシ胎児血清を含む７５０μＭ  ＤＭＥＭ、及び阻害剤溶液で満たした。プレートを、３７℃及び８％ＣＯ２雰囲気で２２時間インキュベートした。インキュベーション終了後、培養液を上部チャンバーから吸引し、インサートを、蛍光色素Ｃａｌｃｅｉｎ  ＡＭ溶液０．５ｍｌ／ウェル（４μｇ／ｍｌ／プレート、Ｃａｌｃｅｉｎ  ＡＭ５０μｇをＤＭＳＯ２０μｌ及び温めたＨＢＳＳ培養液１２．５ｍｌに溶かして調製した）を含む、別の２４−ウェルプレートに移し、及び３７℃、８％ＣＯ２雰囲気で９０分間インキュベートした。浸潤細胞の蛍光を、下方読み取り機能の付いた蛍光プレートリーダーで、４８５／５３０ｎｍの励起／蛍光波長で読み取り、さらなる操作は必要なかった。マトリゲルを浸潤し、ＰＥＴメンブレンのポアを通過した標識細胞のみが検出された。蛍光を遮断するメンブレンは、４９０〜７００ｎｍの光が通過するのを効果的に遮断するため、メンブレンに浸潤しなかった細胞からの蛍光は検出（ＰＯＬＡＲｓｔａｒ、Ｇａｌａｘｙ）されなかった。
【０１５２】
（ｄ）インビボにおけるヘパラナーゼ活性のマウス黒色腫原発腫瘍増殖アッセイ
原発腫瘍細胞系を用いる代わりに、本明細書においてＦＯＲ細胞と称した細胞によって、Ｃ５７ＢＬマウスに原発腫瘍を発現させた。ここで、ＦＯＲ細胞は、以下の通り発現させた。即ち、Ｂ１６−Ｆ１マウス黒色腫細胞（ＡＴＣＣ  Ｎｏ．６３２６）を、１０％ウシ胎児血清、２ｍＭグルタミン及び５０μｇ／ｍｌゲンタマイシンを含むＤＭＥＭ中で培養した。Ｂ１６−Ｆ１細胞系のサブクローンであるＦ１−Ｊは、大量のメラニンを産生し、転移可能性が高いことを示した。これらの転移可能性が高いＦ１−Ｊ細胞を、同系のマウスに注入した（１００，０００細胞、皮下注射）。形成した転移由来の細胞を、異なった条件で培養した。本明細書においてＦＯＲ細胞と称したクローンＦ１−ＬＧを選択したのは、既に記載されているように（Ｖｌｏｄａｖｓｋｙらによる１９９９；ＵＳ６，１９０，８７５）、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）を用いることで、この細胞のヘパラナーゼ発現率が高いこと、及び放射性同位元素で標識したＥＣＭ分解分析を用いることで、この細胞のヘパラナーゼ活性が高いことが示されているからである。
【０１５３】
ＦＯＲ細胞は、１０％ウシ胎児血清、２ｍＭグルタミン及び５０μｇ／ｍｌゲンタマイシンを含むＤＭＥＭ中で、コンフルエンス状態に達するまで（通常４〜５日）培養し、次いで分割した（１：５）。この分割してサブコンフルエントになった培養細胞を、細胞注入日となる７日目に、トリプシン処理し、ＰＢＳで洗浄し、計数してＰＢＳ中１０６細胞／ｍｌの細胞浮遊液を得た。Ｃ５７ＢＬ雄マウス（各２０ｇ以下；少なくともマウス１０匹／群）の脇腹皮下に、ＦＯＲ細胞の浮遊液（１００μｌ／マウス）を注射した。４日後、ＤＭＳＯに溶かした被験化合物を、これらのマウスに１日２回（朝夕）腹腔内注射した（１００μｌ）。各化合物は、１又は２種類の異なった濃度（０．１及び／又は０．５ｍｇ／マウス／日）で注射した。対照マウスには、ＤＭＳＯのみ（１００μｌ）を腹腔内注射した。マウスを毎日観察し、通常、細胞注射後３週間目にマウスを屠殺し、腫瘍を取り出し、その重量を測定した。
【０１５４】
（ｅ）ヘパラナーゼ活性の遊走アッセイ
インビトロチャンバー様遊走システムは、再構成基底膜様マトリックス（マトリゲル）でコートされたトランスウェルフィルターを用いることにより確立された。マトリゲルは、ラミニン、ＩＶ型コラーゲン、エンタクチン及びニドゲン、さらにＨＳＰＧからなり、こうして当該のヘパラナーゼ基質を構成している。実験に使用した細胞は、ヘパラナーゼを発現しないモック−トランスフェクションしたＥｂマウスリンパ腫細胞、及びヘパラナーゼを過剰に発現する、ヘパ−トランスフェクションした、安定なＥｂマウスリンパ腫細胞（両細胞については、Ｖｌｏｄａｖｓｋｙらによる１９９９に記載されている）であり、マトリゲルを通過する細胞の遊走率を、初めに化学誘引物質ＳＤＦ−１の非存在下、次いでこの存在下で評価した。ひとたび細胞の下部チャンバーへの遊走が、ヘパラナーゼの発現量及び活性にかなり相関することが明らかになれば、ヘパラナーゼを過剰に発現するＥｂ細胞の遊走を、本発明のヘパラナーゼ阻害剤で処理した後に試験した。ヘパラナーゼ阻害剤を添加することにより、細胞の遊走率が低下する。
【０１５５】
（実施例２３）
化合物１〜１０７の生物活性
化合物１〜１０７を、上の（ａ）〜（ｅ）に記載した、１つ又は複数のアッセイに従って試験した。種々の化合物のＩＣ５０の結果値を付録Ａに示す。被験化合物はすべて、マイクロモル及びマイクロモル未満の濃度で、ヘパラナーゼ活性を阻害することがわかった。化合物１、２、３などの化合物の中には、細胞浸潤を効果的に阻害するものもあることがわかった（付属書類Ａに叙述した表の右欄の「有」）。
【０１５６】
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【０１５７】
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【０１５８】
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【０１５９】
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【０１６０】
【表１−１】
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【表１−２】
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【表１−３】
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【表１−４】
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【表１−５】
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【表１−６】
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【表１−７】
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【表１−８】
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【表１−９】
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【表１−１０】
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【表１−１１】
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【表１−１２】
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【表１−１３】
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【表１−１４】
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【表１−１５】
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【表１−１６】
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【表１−１７】
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【表１−１８】
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【表１−１９】
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【表１−２０】
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【表１−２１】
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【表１−２２】
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【表１−２３】
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【表１−２４】
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【表１−２５】
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【表１−２６】
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【表１−２７】
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