(57)【要約】  本発明によれば、ファルグリタザルまたはその製薬上許容される塩と生理的に許容される担体とを含有する、皮膚への局所投与に適した医薬組成物、ならびに皮膚状態の治療におけるその使用が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ファルグリタザル (farglitazar) またはその製薬上許容される塩と生理的に許容される担体とを含有する、皮膚への局所投与に適した医薬組成物。
【請求項２】
乾癬、アトピー性皮膚炎、顔面アクネ、酒さ、顔面の光老化、手の光老化または皮膚癌のような皮膚状態の局所治療における、請求項１記載の組成物の使用。
【請求項３】
乾癬、アトピー性皮膚炎、顔面アクネ、酒さ、顔面の光老化、手の光老化または皮膚癌のような皮膚状態の局所治療のための医薬の製造におけるファルグリタザルまたはその製薬上許容される塩の使用。
【請求項４】
請求項１記載の組成物を投与することを含む、乾癬、アトピー性皮膚炎、顔面アクネ、酒さ、顔面の光老化、手の光老化または皮膚癌のような皮膚状態を治療する方法。
【請求項５】
治療を必要とする患者の皮膚にファルグリタザルまたはその製薬上許容される塩である薬剤物質を含む医薬組成物を投与する段階を有する、乾癬、アトピー性皮膚炎、顔面アクネ、酒さ、顔面の光老化、手の光老化および皮膚癌からなるリストから選択される皮膚状態を治療する方法であって、前記製剤が、皮膚状態に対する治療効果を引き起こすのに必要な最低限の名目フラックスと定義される下限名目フラックスより大きく、全身抗高血糖効果を引き起こす最低限の名目フラックスと定義される上限名目フラックス未満である前記薬剤物質の名目フラックスを前記皮膚に送達するものであることを特徴とする方法。
【請求項６】
乾癬、アトピー性皮膚炎、顔面アクネ、酒さ、顔面の光老化、手の光老化および皮膚癌からなるリストから選択される皮膚状態を患う患者の患者の皮膚への局所投与における、ファルグリタザルまたはその製薬上許容される塩である薬剤物質を含む医薬組成物の使用であって、前記組成物が、前記皮膚状態に対する治療効果を引き起こすのに必要な最低限の名目フラックスと定義される下限名目フラックスより大きく、全身抗高血糖効果を引き起こす最低限の名目フラックスと定義される上限名目フラックス未満である前記薬剤物質の名目フラックスを前記皮膚に送達させるものであることを特徴とする使用。
【請求項７】
乾癬、アトピー性皮膚炎、顔面アクネ、酒さ、顔面の光老化、手の光老化および皮膚癌からなるリストから選択される皮膚状態を患う患者の皮膚への局所投与用の医薬の製造における、ファルグリタザルまたはその製薬上許容される塩である薬剤物質を含む医薬組成物の使用であって、前記組成物が、前記皮膚状態に対する治療効果を引き起こすのに必要な最低限の名目フラックスと定義される下限名目フラックスより大きく、全身抗高血糖効果を引き起こす最低限の名目フラックスと定義される上限名目フラックス未満である前記薬剤物質の名目フラックスを前記皮膚に送達させるものであることを特徴とする使用。
【請求項８】
前記下限名目フラックスおよび前記上限名目フラックスがそれぞれ、以下の式(1)および(2)によって与えられる請求項５〜７のいずれかに記載の方法または使用。
(a)乾癬の場合
式(1)は、
Z/2.4
であり、
式(2)は
Z*C/[200*(100-PBF)]である。
(b)アトピー性皮膚炎の場合、式(1)は
Z/6
であり、式(2)は
Z*C*/[600*(100-PBF)]
である。
(c)顔面アクネの場合、式(1)は
Z/10
であり、式(2)は
Z*C*/[200*(100-PBF)]
である。
(d)酒さの場合、式(1)は
Z/10
であり、式(2)は
Z*C*/[200*(100-PBF)]
である。
(e)顔面の光老化の場合、式(1)は
Z/20
であり、式(2)は
Z*C*/[200*(100-PBF)]
である。
(f)手の光老化の場合、式(1)は
Z/4
であり、式(2)は
Z*C*/[40*(100-PBF)]
である。
(g)皮膚癌の場合、式(1)は
Z/2.4
であり、式(2)は
Z*C*/[20*(100-PBF)]
である［上記式において、
Zは、ng/ml単位で表され、皮膚状態に対する治療効果を有すると予想される薬剤物質の標的局所遊離濃度であり；
Cは、ml/時の単位で表され、薬剤物質のクリアランス速度であり；
PBFは、薬剤物質の血漿結合割合である。］
【請求項９】
前記下限名目フラックスおよび前記上限名目フラックスがそれぞれ以下の値AおよびBによって与えられる(塩基としての薬剤の重量に基づいてng／cm2／時の単位で表される)請求項５〜７のいずれかに記載の方法または使用。
(a)乾癬の場合は、Aが0.13であり、Bが116であり；
(b)アトピー性皮膚炎の場合は、Aが0.052であり、Bが39であり；
(c)顔面アクネの場合は、Aが0.031であり、Bが116であり；
(d)酒さの場合は、Aが0.031であり、Bが116であり；
(e)顔面の光老化の場合は、Aは0.016であり、Bは116であり；
(f)手の光老化の場合は、Aは0.078であり、Bは581であり；
(g)皮膚癌の場合は、Aは0.13であり、Bは1162である。
【請求項１０】
処置を必要とする患者の皮膚に、第１の期間にわたり第１の医薬組成物を、第２の期間にわたり第２の医薬組成物を局所投与する段階を有し、各医薬組成物がファルグリタザルまたはその製薬上許容される塩である薬剤物質を含む乾癬、アトピー性皮膚炎、顔面アクネ、酒さ、顔面の光老化、手の光老化および皮膚癌からなるリストから選択される皮膚状態を治療する方法であって、前記第１の製剤が、前記皮膚状態に対する治療効果を引き起こすのに必要な最低限の名目フラックスと定義される下限名目フラックスより大きく、全身抗高血糖効果を引き起こす最低限の名目フラックスと定義される上限名目フラックスより小さい前記薬剤物質の名目フラックスを皮膚に送達し、前記第２の製剤が、前記下限名目フラックスより大きいが前記第１の期間にわたって送達される前記名目フラックスより小さい前記薬剤物質の名目フラックスを皮膚に送達することを特徴とする方法。
【請求項１１】
乾癬、アトピー性皮膚炎、顔面アクネ、酒さ、顔面の光老化、手の光老化および皮膚癌からなるリストから選択される皮膚状態を患う患者の皮膚への局所投与における、ファルグリタザルまたはその製薬上許容される塩である薬剤物質を含む医薬組成物の使用であって、第１の期間にわたって使用される第１の組成物が、前記皮膚状態に対する治療効果を引き起こすのに必要な最低限の名目フラックスと定義される下限名目フラックスより大きく、全身抗高血糖効果を引き起こす最低限の名目フラックスと定義される上限名目フラックスより小さい前記薬剤物質の名目フラックスを皮膚に送達し、第２の期間にわたって使用される第２の組成物が、前記下限名目フラックスより大きいが前記第１の期間にわたって送達される前記名目フラックスより小さい前記薬剤物質の名目フラックスを皮膚に送達することを特徴とする使用。
【請求項１２】
乾癬、アトピー性皮膚炎、顔面アクネ、酒さ、顔面の光老化、手の光老化および皮膚癌からなるリストから選択される皮膚状態を患う患者の皮膚の局所投与用の医薬の製造における、ファルグリタザルまたはその製薬上許容される塩である薬剤物質を含む医薬組成物の使用であって、第１の期間にわたって使用される第１の組成物が、前記皮膚状態に対する治療効果を引き起こすのに必要な最低限の名目フラックスと定義される下限名目フラックスより大きく、全身抗高血糖効果を引き起こす最低限の名目フラックスと定義される上限名目フラックスより小さい前記薬剤物質の名目フラックスを皮膚に送達し、第２の期間にわたって使用される第２の組成物が、前記下限名目フラックスより大きいが前記第１の期間にわたって送達される前記名目フラックスより小さい前記薬剤物質の名目フラックスを皮膚に送達することを特徴とする使用。
【請求項１３】
処置を必要とする患者の皮膚に、ファルグリタザルまたはその製薬上許容される塩である薬剤物質を含む医薬組成物を第１の期間にわたって局所投与する段階を有する乾癬、アトピー性皮膚炎、顔面アクネ、酒さ、顔面の光老化、手の光老化および皮膚癌からなるリストから選択される皮膚状態の治療方法であって、前記製剤が、前記皮膚状態に対する治療効果を引き起こすのに必要な最低限の名目フラックスと定義される下限名目フラックスより大きく、全身抗高血糖効果を引き起こす最低限の名目フラックスと定義される上限名目フラックスより小さい前記薬剤物質の名目フラックスを送達し、後に第２の期間にわたって前記薬剤物質を経口製剤で投与する段階を有することを特徴とする方法。
【請求項１４】
乾癬、アトピー性皮膚炎、顔面アクネ、酒さ、顔面の光老化、手の光老化および皮膚癌からなるリストから選択される皮膚状態を患う患者の皮膚への局所治療における、ファルグリタザルまたはその製薬上許容される塩である薬剤物質を含む医薬組成物の使用であって、前記組成物が、第１の期間にわたり、前記皮膚状態に対する治療効果を引き起こすのに必要な最低限の名目フラックスと定義される下限名目フラックスより大きく、全身抗高血糖効果を引き起こす最低限の名目フラックスと定義される上限名目フラックス未満である前記薬剤物質の名目フラックスを送達し、前記処置の次に経口製剤での前記薬剤物質の投与を行うことを特徴とする使用。
【請求項１５】
乾癬、アトピー性皮膚炎、顔面アクネ、酒さ、顔面の光老化、手の光老化および皮膚癌からなるリストから選択される皮膚状態を患う患者の皮膚への局所治療用の医薬の製造における、ファルグリタザルまたはその製薬上許容される塩である薬剤物質を含む医薬組成物の使用であって、前記組成物が、第１の期間にわたり、前記皮膚状態に対する治療効果を引き起こすのに必要な最低限の名目フラックスと定義される下限名目フラックスより大きく、全身抗高血糖効果を引き起こす最低限の名目フラックスと定義される上限名目フラックス未満である前記薬剤物質の名目フラックスを送達し、前記処置の次に経口製剤での前記薬剤物質の投与を行うことを特徴とする使用。
【請求項１６】
前記ファルグリタザルが遊離の酸または該酸のナトリウム塩として用いられる請求項１０〜１５のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項１７】
前記皮膚状態が乾癬である請求項２〜１５のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項１８】
前記皮膚状態が顔面アクネである請求項２〜１５のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項１９】
前記皮膚状態が顔面の光老化または手の光老化である請求項２〜１５のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項２０】
請求項５〜１９のいずれかに記載の方法または使用で用いられる医薬組成物であって、ファルグリタザルまたはその製薬上許容される塩と生理的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項２１】
前記ファルグリタザルが遊離の酸または該酸のナトリウム塩として用いられる請求項２０に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ファルグリタザル (farglitazar) を用いる新規な治療方法、詳細には皮膚関連の疾患の治療方法ならびに医薬組成物およびそのような方法でのそれらの使用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
過去10年ぐらいの間に、チアゾリジンジオン類と称される種類の化合物 (例：米国特許第5,089,514号、第4,342,771号、第4,367,234号、第4,340,605号、第5,306,726号)が、非インシュリン依存型糖尿病(「NIDDM」)の動物モデルにおいて標的組織(骨格筋、肝臓、脂肪)のインシュリン感受性を高め、さらにはそれらの動物モデルでの脂質レベルおよびインシュリンレベルを低下させる有効な抗糖尿病薬として登場してきた。チアゾリジンジオンであるトログリタゾンが、NIDDM患者の場合のような、NIDDM発症に先だって起こる代謝状態である耐糖能障害を患うヒト患者で、それらの同様の有用な効果を有することが明らかになった(J. J. Nolan et. al., N. Eng. J. Med. 1188-1193, 331 (1994))。作用機序は明らかになっていないが、チアゾリジンジオン類は、インシュリン分泌増加やインシュリン受容体結合部位のアフィニティ上昇を引き起こさないことから、チアゾリジンジオン類がインシュリン信号伝達カスケードでの受容体後事象を増幅することが示唆される(J. R. Colca and D. R. Morton, ″Antihyperglycemic thiazilidinediones:  ciglitazone and its analogs,″ in  New Antidiabetic Drugs, C. J. Bailey and P. R. Flatt, eds., Smith-Gordon, New York, 255-261 (1990))。
【０００３】
チアゾリジンジオン類は、前記脂肪細胞系のin vitroでの成熟脂肪細胞への分化も誘発する(A. Hiragun, et. al.  J. Cell. Physiol. 124-130, 134 (1988); R. F. Kleitzen, et. al.,  Mol. Pharmacol. 393-398, 41 (1992))。前駆脂肪細胞系をチアゾリジンジオンであるピオグリタゾンで処理すると、脂肪細胞特異的遺伝子であるaP2およびアジプシンとグルコース輸送タンパク質GLUT-1およびGLUT-4の発現増加を生じ、それはin vivoで認められるチアゾリジンジオン類の血糖降下効果が脂肪細胞組織によって介在され得ることを示唆している。
【０００４】
さらに最近になって、ペルオキシソーム増幅因子活性化受容体ガンマ(PPAR-ガンマ)と称されるリガンド活性化転写因子のステロイド／甲状腺／レチノイド受容体スーパーファミリーの希少薬が開発されている。PPAR-ガンマは、独立の遺伝子によってコードされた密接に関係するPPAR類のスーパーファミリーの一種である(C. Dreyer, et. al., Cell 879-887, 68 (1992); A. Schmidt, et. al.,  Mol. Endocrinol. 1634-1641, 6, (1992); Y. Zhu, et. al.,  J. Biol. Chem. 26817-26820, 268 (1993); S. A. Kliewer et. al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA 7355-7359, 91, (1994))。３種類の哺乳動物PPARが単離されており、PPAR-アルファ、PPAR-ガンマおよびNUC-1もしくはPPARδと称されている。これらのPPAR類は、PPAR応答要素(PPRE)と称されるDNA配列要素に結合することで、標的遺伝子の発現を調節する。現在までのところ、PPRE類は、脂質代謝を調節するタンパク質をコードする多くの遺伝子の促進因子において確認されており、PPAR類が脂質から始まる信号伝達カスケードおよび脂肪ホメオスタシスにおいて非常に重要な役割を果たすことが示唆される(H. Keller and W. Wahli, Trends Endocrin. Met. 291-296, 4 (1993))。チアゾリジンジオン類は現在、PPAR-ガンマの強力かつ選択的な活性化剤であり、PPAR-ガンマ受容体に直接結合することが知られていて(J. M. Lehmann et. al., J. BIol. Chem. 12953-12956, 270 (1995))、PPAR-ガンマがチアゾリジンジオン類の治療作用における標的となり得ることを示す証拠を提供している。実際、PPAR-ガンマはチアゾリジンジオン類の主要な分子標的であることが確認されていることから、その核転写因子は、非常に多くの種類のヒト細胞において確認されており、チアゾリジンジオン類は、広い範囲の臨床的用途を有すると訴求されており、それには例えばある種の形態での癌(例えば、G.D. Demetri et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 3951-3956, 96 (1999))、多発性硬化症(例えば、M. Niino et al., Neuroimmunology 40-48, 116 (2001))、アルツハイマー病(例えば、G. S. Watson and S. Craft, CNS Drugs 27-45, 17 (2003))、潰瘍性大腸炎(例えば、J.D. Lewis et al, Am. J. Gastroenterology 3323-3328, 96 (2001))、喘息(例えば、Y. Hashimoto and K. Nakahara, Diabetes Care 401, 25 (2002))および血管疾患(例えば、J. Minamikawa et al, J. Clin. Endocrinol. Metab. 1818-1820, 83 (1998))などがある。チアゾリジンジオン類の標的となり得る多くの疾患は炎症要素を有しており、それら薬剤の多面的な抗炎症効果が治療上非常に重要になる可能性がある。その点において現在では、チアゾリジンジオンが白血球の機能を調節できること(例えば、R. Garg et al, Hypertension  430-435, 36 (2000); N. Marx et al, Circ. Res. 703-710, 90 (2002))、そして血液循環中でのその数を減らすことができること(S.M. Haffner et al, Circulation 679-684, 106 (2002))が知られている。
【０００５】
欧州特許第306228号には、II型糖尿病の治療におけるインシュリン増感剤として用いられるチアゾリジンジオン誘導体であるある種のPPARガンマ作働薬について記載されている。これらの化合物は、抗高血糖活性を有する。その特許に記載されているある好ましい化合物は、化学名5-[4-[2-(N-メチル-N-(2-ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオンとして知られており、ロシグリタゾンという一般名を付けられている。マレイン酸塩を含むその化合物の塩が、WO94/05659に記載されている。欧州特許出願公開番号0008203号、0139421号、0032128号、0428312号、0489663号、0155845号、0257781号、0208420号、0177353号、0319189号、0332331号、0332332号、0528734号、0508740号；国際特許出願公開番号92/18501号、93/02079号、93/22445号ならびに米国特許第5104888号および5478852号にも、ある種のチアゾリジンジオン系インシュリン増感剤が開示されている。言及することができる具体的な化合物には、5-[4-[2-(5-エチル-2-ピリジル)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン(ピオグリタゾンとも称される)、5-[4-[(1-メチルシクロヘキシル)メトキシ]ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン(シグリタゾンとも称される)、5-[[4-[(3,4-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチル-2H-1-ベンゾピラン-2-イル)メトキシ]フェニル]メチル]-2,4-チアゾリジンジオン(トログリタゾンとも称される)および5-[(2-ベンジル-2,3-ジヒドロベンゾピラン)-5-イルメチル)チアゾリジン-2,4-ジオン(エングリタゾンとも称される)などがある。
【０００６】
米国特許第6,294,580号（該文献の開示内容はその全てを参照による本明細書に組み入れる）には、チアゾリジンジオン類ではないが、代わりにチロシンのO-およびN-置換誘導体であり、そうではあってもII型糖尿病治療においてインシュリン増感剤として有効である一連のPPARガンマ作働薬化合物が記載されている。そのような化合物の一つは、化学名N-(2-ベンゾイルフェニル)-O-[2-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)エチル]-L-チロシンを有する(2(S)-(2-ベンゾイル-フェニルアミノ)-3-{4-[2-5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル]-エトキシ}-フェニル}-プロピオン酸とも称され、一般名ファルグリタザル(farglitazar)とも称され、あるいは登録番号により G1262570とも称される)。ファルグリタザルの合成方法は実施例29に示す。
【０００７】
米国特許第5,594,015号(クルツ(Kurtz)ら)には、表皮細胞の増殖阻害に関与する機序による乾癬治療におけるピオグリタゾンおよびシグリタゾンなどのある種のチアゾリジンジオン誘導体の使用が記載されている。その特許には、例えば、乾癬病変にほぼ1〜2％濃度のクリームまたはオイルを塗布する、あるいは医薬を経口投与する等、薬剤物質を患者に投与することができる広範囲の使用形態が記載されている。米国特許第6,403,656号(リビエル(Rivier)ら)には、クルツらのものと同様の所見とともに、乾癬病変でのPPARガンマの発現レベルが健常状態と比較して低下することが報告されている。その特許には、表皮細胞の分化異常の治療、より詳細には乾癬、アトピー性皮膚炎および湿疹、アクネ、光誘発角化症および皮膚癌の治療におけるチアゾリジンジオン類ならびにある種のチロシン誘導体等のPPARガンマ作働薬の使用が記載されている。それらの化合物は、経口、局所および非経口投与で用いられ、例えば、通常は組成物重量に基づいて0.001〜10重量%、好ましくは0.01〜1重量%の濃度で、ペースト状軟膏、クリーム、乳液、クリーム状軟膏、粉剤、含浸パッド、液剤、ゲル、噴霧剤、ローションまたは懸濁液の形態での局所経路によって用いられる。クルツとリビエルのいずれも、望ましくない抗高血糖効果を同時に引き起こすことなく、抗乾癬効果を得る方法については考察していない。
【０００８】
理想的には、投与される医薬の薬理効果は局所的にのみ起こるものであって、血漿濃度は低すぎるために薬剤が薬理効果を誘発できないことから全身では起こらないので、薬剤の局所投与は全身薬剤投与に勝る重要な長所を有する。従ってそれは、全身療法と比べて局所療法の方が治療的濃度域が広いという利点につながるものである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかしながら局所薬開発分野での先行技術では、その治療的濃度域の定量方法については記載されていない。経口投与開発では、治療的濃度域の定量は従来法では、動物モデルを用い、その動物での有効血漿レベルおよび毒性血漿レベルを確認することで行われる。次に、そのデータを用いて、ヒトに投与して有効であるが安全な血漿レベルを与える用量を設定する。さらに最近では、薬物動態／薬力学モデルを用いて、薬剤開発が行われるようになってきている(″Opportunities for integration of pharmacokinetics, pharmacodynamics and toxicokinetics in rational drug development″ p249-263 in ′Integration of Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and Toxicokinetics in Rational Drug Development′-Editors: A. Yacobi, J.P. Skelly, V.P. Shah, L.Z Benet - 1993 - Plenum Press)。しかしながら局所薬開発に関しては、そのような手法を用いることは報告されていない。その理由として考えられるものは、そのようなPK／PDモデルは主要な要素として、対象組織での薬剤濃度測定に依存するという点である。局所投与された薬剤の局所濃度の直接測定は、主として２つの理由から困難である。第１の理由は、表面としての採取組織の局所的汚染によるものであり、皮膚の上層部は、生きている表皮または真皮のような下層の皮膚層と比較して数桁多い量の薬剤を含む。従って、採取組織で発見される量は、未知の係数だけ過大評価される可能性が高い。第２の理由は、そのようなサンプル内での結合薬剤と非結合薬剤のレベルの測定に関するものである。未結合薬剤のみが生体膜を通過してそれの薬理作用を誘発できると考えられることから、実際にはその測定が必要とされる(″Pharmacokinetics and drug metabolism in animal studies″ p23-31 of ′Integration of Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and Toxicokinetics in Rational Drug Development′ -Editors: A. Yacobi, J.P. Skelly, V.P. Shah, L.Z Benet - 1993 - Plenum Press)。血漿では、未結合部分の測定は比較的容易に行われ、そのパラメータについての知見を用いて、生理的基礎薬物動態モデルなどのPK/PDモデルが提供される。それに反して皮膚では、未結合部分の測定は容易には行われない。
【００１０】
これらの２つの問題の結果、局所皮膚濃度の測定は、局所用化合物の開発に真に役立つ要素とはならない。留意すべき点として、そうではあっても、その測定は規制上の必要条件と見なされる場合が多いことから、測定が試みられる。しかしながら、局所治療を開発する科学者のみが、皮膚組織での実験的に測定される濃度が、ある一定の係数2、10、100または1000だけ必要な有効濃度を超えるべきであることを知っている。その科学者は、その係数の必要値についてはわからない。そこで、治療が有効であるか否かおよび薬剤が全身副作用を与えるか否かを知るための究極の試験は、実際の臨床試験を行うことのによってのみ実施されるというのが現実である。筋道立てて所望の用量を予め選択する方法がなく、不十分な用量となる傾向がある臨床試験の実施において注意を払う必要があるため、多くの薬剤がそれの治療能力を発揮していない。PPARガンマ作働薬などの一部の薬剤は、多くの異なる治療効果を示すことができ、それの一部は所望のものであり、一部は所定の臨床状況において望ましくない。例えば、ある治療効果は、薬剤を局所投与した時に生じ得るものであり、別の効果は全身投与した時に生じ得るものである。従って、望ましくない効果をもたらすことなく、所望の治療効果を達成する方法が必要とされている。
【００１１】
医薬組成物について説明する従来の方法によれば、その組成物が経口製剤であるか局所製剤であるかを問わず、その組成物を特徴付けるのに用いられるのは、主としてその医薬組成物に存在する薬剤の量である。経口製剤の場合、薬剤が比較的良好に吸収される場合、投与される用量中の量が、吸収される用量の良好な指標、従って血漿濃度の良好な指標となるのが普通である。２つの異なる経口製剤(特別な徐放技術は使用せず)で同一薬剤を投与した後に得られる血漿レベルにおける変動は、通常は小さい。 さらに、経口製剤の場合、広い用量範囲にわたって、投与される用量と血漿レベルとの間には良好な比例関係がある。
【００１２】
局所製剤の場合、従来では、経口製剤の場合と同様に、製剤に存在する薬剤の量を用いて製剤を説明し、製剤中の薬剤のパーセントとして表すのが普通である。しかしながら、局所薬剤の生物学的利用能は低いことから、経口製剤の場合と比較して、吸収される量における変動が大きい。その変動は、製剤で使用される賦形剤に応じて、１桁または２桁となる場合がある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明の第一の態様として、本発明者らは、ファルグリタザルまたはその製薬上許容される塩と生理的に許容される担体とを含有する、皮膚への局所投与に適した医薬組成物を提供する。
【００１４】
本発明の更なる態様として本発明者らは、乾癬、アトピー性皮膚炎、顔面アクネ、酒さ、顔面の光老化、手の光老化または皮膚癌のような皮膚状態の局所治療における、上記組成物の使用を提供する。
【００１５】
本発明者らはまた、乾癬、アトピー性皮膚炎、顔面アクネ、酒さ、顔面の光老化、手の光老化または皮膚癌のような皮膚状態の局所治療のための医薬の製造におけるファルグリタザルまたはその製薬上許容される塩の使用を提供する。
【００１６】
本発明者らはまた、上記組成物を皮膚に局所投与することを含む、乾癬、アトピー性皮膚炎、顔面アクネ、酒さ、顔面の光老化、手の光老化または皮膚癌のような皮膚状態を治療する方法を提供する。
【００１７】
本発明の具体的な態様として本発明者らはまた、局所投与される医薬製剤についての治療濃度域を決定する上での信頼性および予測性の向上した方法であって、それが皮膚を通過して送達されるフラックスに関してその製剤の特性決定を行う方法を発明した。特に、その治療濃度域は、上限において、望ましくない全身的な薬理効果を生じることがないだけの低いフラックスに制限され、下限において、所望の局所薬理効果をもたらすだけの高いフラックスによって制限される。
【００１８】
先行技術では、表皮または真皮での局所濃度を予測する上での数学モデルの使用が報告されている(Kubota et al. (1993) J. Pharm. Sci. 82, 450-456 ; Nakayama et al. (1999) Pharm. Res. 16, 302-308 ; Parry et al. (1992) J.Invest. Derm. 98, 856-863 ; Mehta et al. (1997) J.Pharm. Sci 86, 797-801 ; Lee et al. (1993) Int. J. Pharm. 93, 139-152 ; Imanidis et al. (1994) Pharm. Res. 11, 1035-1041 ; Roberts et al. ″Mathematical models in percutaneous absorption″ in ′Percutaneous Absorption 3rd edition′ Vol 97 of Drugs and the Pharmaceutical Science ; Singh and Roberts (1993) J.Pharmacokinetics and Biopharm. 21, 337-373)。しかしながら、分配係数、透過係数または遅延時間などの他のパラメータを同時に評価する必要があることから、それらの文書では、全体の評価に主要パラメータとしてフラックスのみを用いるわけではない。ベンカースらの報告(Wenkers and Lippold, Arzneim.Forsch./Drug Res. (2000) 50, 275-280)には、局所効力に関してNSAID類を等級分けする上でのNSAIDのフラックスおよび効力の使用が記載されているが、標的組織部位での局所濃度または予想される臨床的結果とフラックスを関連付ける方法は明らかにしていない。コルデロらの報告(Cordero et al., European J. Pharmaceutics and Biopharmaceutics (2001) 51, 135-142)には、最大薬理応答のパーセントとしての臨床効果を得る上でNSAIDのフラックスおよび効力を用いるモデルが報告されている。しかしながらその手法では、NSAID類が従来においては皮膚疼痛に用いられず、それより深い組織での疼痛緩和に用いられていることから、標的部位が明瞭に確認されない。さらに、局所クリアランスの効果が考慮されず(すなわち、受動拡散のみを扱う)、最終的に局所濃度に対する疾患の効果が検討されない。局所アシクロビルを用いた研究を報告しているイマジジスら(Imanidis et al (1994) Pharm Res 11(7) 1035-1041)は、皮膚濃度を予測するのに透過係数とともにフラックスそ測定することを記載しており、ヘルペスウィルス感染に特異的な動物モデルでのフラックスと効力との間の相関を報告しているが、アシクロビルを用いる薬物治療での治療係数の検討については報告していない。
【００１９】
先行技術では、経皮パッチを開発するのに用いられる従来の方法であることから、局所投与後の血漿レベルを予測する上での皮膚を通過するフラックスと従来の薬物動態の使用も報告されている(′Investigations on the percutaneous absorption of the antidepressant rolipram in vitro and in vivo′-Hadgraft et al (1990) Pharm. Res. 7, 1307-1312)。先行技術では、高い全身クリアランスを有する化合物を選択するように局所製剤を設計する場合に必要なものも報告されている(例えば、″Discovery of ascomycin analogs with potent topical but weak systemic activity for treatment of inflammatory skin diseases″ K.W. Mollison et al. (1998) Current Pharmaceutical Design 4, 367-379参照)。先行技術では、未結合濃度としての薬剤の効力、血漿中の薬剤の未結合割合、薬剤の総全身クリアランスおよび対象の皮膚疾患に関して治療される従来の体表面積という４つの要素によって全身副作用を回避するための最大フラックスを定量する方法については報告されていない。従って、 特定の皮膚疾患において、血漿中の小さい未結合割合と組み合わせた高い総全身クリアランスの両方が、局所治療の治療濃度域を高める上で必要であることは報告されていない。
【００２０】
要約すると、上記で言及したモデルのいずれも、本発明に記載のものと同様の手法を有していない。
【００２１】
皮膚については文献に詳細な記載がある[Monteiro-Riviere, N.A., 1991. Comparative anatomy, physiology, and biochemistry of mammalian skin. In: Hobson, D.W. (Ed.), Dermal and occular toxicology: Fundamentals and methods, CRC press, Boca Raton, pp.3-71; Schaefer, H. and Redelmeier, T.E., 1996. Skin Barrier: Principles of percutaneous absorption, Karger, Basel]。基本的には図1に示したように、皮膚は角質層、生存表皮、真皮という３つの主要構造を有し、それに毛包および汗腺という皮膚付属器がある。
【００２２】
角質層
角質層(SC)または角層は、皮膚の最外層であり、平均層厚10〜20μｍの非常に薄い層であるにも拘わらず、化学物質の経皮吸収に対する主要な障壁である。SCの障壁特性は、扁平で多角形の角質細胞と特殊化した細胞間脂質の非常に秩序化された層であることによるものである。角質細胞は、表皮−真皮接合部での表皮の基底層で認められる最終段階まで分化した角質細胞の残遺物である。角質細胞は、実際には不溶で非常に耐性の高い細胞エンベロープによって囲まれている。角質細胞周囲には、細胞間間隙が、連続水相で挟まれた積層二層構造で秩序化された脂質で満たされている。細胞間隙にある脂質は、障壁形成において重要な役割を果たす。
【００２３】
生存表皮
角質層(SC)の下には、薬剤透過に対する主要な障壁が、表皮の生存部分にある。それの厚さは、50〜200μｍで変動する。それの主要な機能は、SCの生産および維持である。それもやはり、外因性物質に対する代謝障壁としての役割を有する。生存表皮は、基底層から増殖した表皮細胞が、SC方向に進んで角質細胞に変わっていきながら、分化する動的系を構成する。基底層から皮膚表面までの表皮細胞についての回転時間は、正常な皮膚で約28日である。それは、UV照射に対して身体を保護するメラニン細胞などの特殊な細胞も含む。生存表皮は、受動拡散によって真皮から栄養を受け取ることから、血管を持たない。生存表皮は、強力な障壁特性を持たないと考えられる。
【００２４】
真皮
真皮は、生存表皮の下に位置する。それは厚さ約1〜3mmであり、皮膚に嵩を持たせている。それは、エラスチンおよびコラーゲンのような繊維性タンパク質から形成された結合組織の基質からなる。真皮の主要な機能は、皮膚障壁に対して機械的強度と弾性を与え、酸素および養分を供給し、老廃物を除去することにある。真皮は、広範囲の血管供給を有し、その血管は体温および血圧を調節し、栄養素を運び、老廃物を除去し、防御成分を動員する。真皮には、２種類の血管ネットワークがあり、上側真皮にある表面血管叢および下側真皮にある深部血管叢である。それらの血管叢は広範囲に分岐しており、付属器周囲には、特に高密度の毛細血管ネットワークが形成されている。それらのネットワークが存在するため、外因性物質ならびに老廃物が皮膚から良好に除去される。従って、局所投与された化合物の真皮中の局所濃度は特に低く、皮膚表面から真皮領域までの急峻な濃度勾配が形成される。従って、皮膚は「シンク」としての働きが非常に大きい。
【００２５】
皮膚付属器
ヒトにおいて、皮膚付属器は皮膚表面積の0.1％未満に相当すると推算されるが、それは障壁の完全性において見かけの不連続さを生じさせることから、経皮経路の議論において検討すべきものである。皮膚付属器には、毛包と汗腺という２種類がある。それらの構造にはいくつかの類似点がある。それらはいずれもSC障壁を横断して、皮膚の深部に達している。それらはいずれも、比較的透過性であると考えられている中央部分を有する。その付属器の外側部分は、透過性未知の膜である。その膜が比較的透過性がなく、一定の条件下で開放できない場合、皮膚付属器は外因性化合物の経路を構成したり、構成しなかったりする。
【００２６】
毛包
ヒトの皮膚には、下記の３種類の毛包がある。
【００２７】
−大きい毛が大きい脂腺に関連している硬毛毛包(例：頭髪)。その毛の根部は、皮膚表面下3mmより深く伸びて、皮下脂肪組織に進入することができる。
【００２８】
−小さい脂腺のみが細い毛に関連している軟毛毛包(例：女性の顔面にある細い毛)。それの根部が真皮に伸びているのは1mm未満である。
【００２９】
−ヒトの特徴であって動物には存在しない皮脂毛包(または皮脂腺毛包)。それは主として、顔面ならびに胸部および背中の中央部分で認められる。それは、皮脂(脂質の混合物)を分泌する皮脂腺葉、葉部と分泌管を連結する皮脂管、小軟毛および皮脂腺から皮膚表面に出る皮脂を導く大きい導管である表皮細胞が裏地となっている長い管である分泌管という４つの部分からなる。表皮細胞は、角質細胞を生産し、それは通常は外方向に押し出される。皮脂管は、皮膚表面から約0.5mm下に位置している。
【００３０】
汗腺
汗腺は、ヒト身体のほぼ全体にわたって分布した管状の腺である。各腺は、皮下組織の真皮の下にある分泌部分と末端において皮膚表面上に直接開いている排出管を有する。それらの腺は、汗を産生する。
【００３１】
多くの皮膚状態が、活性薬剤物質の局所投与によって望ましく処置できる。例えば、
乾癬は、文献(J Invest Dermatol (1983) 81 503-506 and J Amer Acad Dermatol (1983) 8(5) 645-647)に記載されている炎症性皮膚状態である。乾癬皮膚病変は、炎症を起こして赤色の明瞭に区画された各種形態のプラークであり、銀様の光沢がある落屑を特徴とする。乾癬皮膚状態に影響を与える２つの主要な活動がある。第１のものは表皮で起こる。表皮の体積にかなり大きい増加があり、それは正常な場合の4〜6倍であり、高い表皮細胞増殖と基底層から角質層脱落までの表皮細胞ライフサイクルが非常に短いことを特徴とし、前記ライフサイクルは正常な皮膚で28日であるのに対して約2日まで短くなっている。第２のものは真皮で起こり、正常な皮膚に存在する毛細管から延長した毛細血管のネットワーク(これは血管新生と称される)と連結した強い炎症反応がある[Braun-Falco O., Plewig G., Wolff H.H. & Winkelmann R.K. (1991) Erythematous and erythematosquamous skin diseases In: Dermatology (Braun-Falco O., Plewig G., Wolff H.H. & Winkelmann R.K., eds.), Springer-Verlag press, Berlin,Heidelberg,New York ]。皮膚の標的層は通常、表皮底部と真皮上部の両方である。例えば、PPARガンマ作働薬による治療の場合、そのような薬剤が can affect (a)表皮細胞の分化／増殖プロセス(表皮底部)、(b)炎症プロセス(真皮上部)および(c)血管新生プロセス(真皮上部)に影響を与え得ることから、表皮底部と真皮上部の両方が、薬剤効果についての標的部位であると考えられる。
【００３２】
アトピー性皮膚炎は、文献(J Invest Dermatol (1982) 79 243-245, Br J Dermatol (1988) 118, 517-522, J Am Acad Dermatol (1995) 33, 969-972  and J Dermatol Sci (2000) 23, 178-182 - ″Atopic Dermatitis: From Pathogenesis to treatment″ - author/editor Leung D.Y.M. - 1996 -  Springer-Verlag)に記載されている炎症性皮膚状態である。アトピー性皮膚炎は最も一般的な皮膚炎の形態であり、従来の特徴が皮膚の痒みである慢性炎症皮膚状態である。症例の非常に多くが、幼児および小児で起こる。その皮膚は乾燥して荒れており、二次感染を起こす可能性があり、滲出や痂皮を示す場合がある。アトピー性皮膚炎病変の皮膚障壁特性は、正常な皮膚と比較して低下していると考えられる。その疾患における主要な治療皮膚組織標的は、炎症が起こる真皮の上層である。例えば、PPARガンマ作働薬による治療の場合、そのような薬剤が炎症プロセスに影響を与え得ることから(真皮上部)、真皮上部が薬剤効果の標的と考えられる。
【００３３】
顔面アクネは、皮膚科において最も一般的な疾患の一つである。それは、程度は異なっても、ほぼ全ての人で思春期に起こり、成人早期には退行する。それは皮脂毛包に影響を与える疾患であることから、好んで生じる部位は自然と顔面になる。それは、脂漏症、面皰とそれに続く炎症性丘疹を伴う毛包における角質化障害、吹出物ならびに結節性膿瘍および瘢痕を特徴とする。アクネにおいて最も重要な要素の一つは、健常皮膚部位と対照的にアクネ部位での皮脂の産生増加である。皮脂毛包では、細菌および真菌が高密度で棲息している。皮脂腺の比較的深部の嫌気的領域では、プロピオン酸菌が認められる。それはリパーゼ類を産生し、アクネの病因における実質的な因子であると見なされている。アクネの第１の検出可能な徴候は、分泌管における角質細胞の生産増加であるが、それはもはや外側には突出していない。従って、面皰(皮脂毛包の閉塞)は、増殖および保持に関連する 角質増殖によって起こる。次に、細菌増殖および炎症が起こる[Braun-Falco O., Plewig G., Wolff H.H. & Winkelmann R.K. (1991) Disease of the sebaceous follicles In: Dermatology, Springer-Verlag press, Berlin, Heidelberg, New York.]。例えば、PPARガンマ作働薬による治療の場合、そのような薬剤は(a)真皮に走る皮脂管の壁を覆う表皮細胞の分化／増殖(真皮全体)、(b)皮脂腺周囲で起こる炎症プロセス(真皮全体)および(c)過剰な皮脂産生(皮脂細胞腺の外表面)(真皮全体)に影響を与え得ることから、真皮全体が薬剤効果についての標的であると考えられる。
【００３４】
酒さは、従来の症状として顔面の持続的潮紅を有する状態であって、皮膚の持続的な発赤、丘疹、毛細管拡張症、肥厚および荒れという多様な形態の状態、そして最も極端な形態では全体の拡張および鼻の変形に至るものである。最も特徴的に影響を受ける領域は、顔面の中央の突出領域(鼻、前額部、頬および顎)である。ただし、頭皮、上胸部、背中、さらには四肢が関与する場合もある。酒さが発症する前に、発汗を伴わない偶発性の潮紅が起こり、その発作は熱い飲料、スパイスの強い食品、アルコール、過剰の日光および感情などの局所刺激によって容易に誘発される。灼熱感を伴う紅斑は、徐々に持続的となり、顕著な毛細管拡張症を伴う。さらに進んだ段階は、 面皰を伴わない毛包性および非毛包性の丘疹および膿疱と、次に浮腫による持続的な組織肥厚を示して、最終的に橙皮状皮膚の外観および鼻瘤に至る。処置しないでおくと、酒さは徐々にではあるが容赦なく重度を増す。ただし、増悪因子への曝露またはその因子の中止に応じて、途中で一次的寛解や重度の再発を起こす場合がある。例えば、PPARガンマ作働薬による治療の場合、そのような薬剤は(a)炎症プロセス(真皮の上部)および(b)血管新生プロセス(真皮上部)に影響し得ることから、真皮の上部が薬剤効果の標的部位であると考えられる。
【００３５】
皮膚の光老化は、日光または人工的UVR源への長期間にわたる反復的曝露後に皮膚の構造および機能が徐々に劣化することである。それは明らかに、反復的な急性DNA傷害と慢性炎症の効果によって生じる累積的なDNA損傷の結果として起こる。表皮と真皮の両方がUVBによって影響を受け、真皮はUVAによっても影響を受ける。組織学的には、軽度の炎症性浸潤および弾力線維症と称される不定形で変性性の弾性組織の形態での多量の上部真皮蓄積がある。そのいずれも恐らくは、UVR誘発エラスチンプロモーターであるメタロプロテイナーゼおよびサイトカインの活性化に対する応答である。さらに、そして恐らくは同じ理由で、真皮のコラーゲンも変性し、多少は量が減っている[″Disorders of connective tissue″ by Burton J.L., Lovell C.R. Chapter 44 as well ″Cutaneous Photobiology″ by Hawk J.L.M. Chapter 25 in ″Textbook of Dermatology″ by Rook A., Wilkinson D.S., Ebling F.J.G., edited by Champion R.H., Burton J.L., Burns D.A., Breathnach S.M. - 6th Edition - 1998 - Publisher: Blackwell Science;  ″A review of skin ageing and its medical therapy″, Gilchrest B.A., British Journal of Dermatology, 1996, 135, 867-875]。全体的に、真皮が薬物療法の主要な皮膚標的部位である。例えば、PPARガンマ作働薬による治療の場合、そのような薬剤は(a)真皮のほとんど分化していない細胞の分化／増殖(真皮全体)、(b)炎症プロセス(真皮上部)、(c)コラーゲン分解産物の産生(真皮全体)および(d)レチノイドX受容体(真皮全体)に影響し得ることから、真皮全体が薬剤効果の標的部位と考えられる。
【００３６】
皮膚癌は、全ての生存皮膚組織(表皮、真皮または付属器)に影響を与える可能性がある多くの形態で存在し得る。各種形態のものが、良性または悪性の腫瘍であり得る。それらの多様性については、皮膚科学の教科書の３つの章に記載されている[″Epidermal skin tumours″ by McKie R.M. Chapter 36 as well ″Tumours of the skin appendages″ by McKie R.M. Chapter 37 as well ″Soft-Tissue Tumours″ by McKie R.M. Chapter 55 in ″Textbook of Dermatology″ by Rook A., Wilkinson D.S., Ebling F.J.G., edited by Champion R.H., Burton J.L., Burns D.A., Breathnach S.M. - 6th Edition - 1998 - Publisher: Blackwell Science]。全ての腫瘍と同様に、それらの主たる特徴は、局所血管系の実質的増加との組合せでの細胞の増殖である。従って標的部位は、表皮から真皮底部にわたる皮膚の生存組織の深さ全体である。例えば、PPARガンマ作働薬による治療の場合、そのような薬剤は(a)皮膚細胞の分化／増殖[特にはメラニン細胞](表皮底部および真皮全体)および(b)血管新生プロセス(真皮上部)に影響を与え得ることから、表皮底部と真皮全体が薬剤効果の標的部位であると考えられる。
【００３７】
従って本発明によれば、治療を必要とする患者の皮膚にファルグリタザルまたはその製薬上許容される塩である薬剤物質を含む医薬組成物を投与する段階を有する、乾癬、アトピー性皮膚炎、顔面アクネ、酒さ、顔面の光老化、手の光老化および皮膚癌からなるリストから選択される皮膚状態を治療する方法であって、前記製剤が、皮膚状態に対する治療効果を引き起こすのに必要な最低限の名目フラックス(nominal flux)(以下、「下限名目フラックス」)より大きく、全身抗高血糖効果を引き起こす最低限の名目フラックス(以下、「上限名目フラックス」)未満である前記薬剤物質の名目フラックスを前記皮膚に送達するものであることを特徴とする方法が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３８】
全身抗高血糖効果を引き起こす最低限の名目フラックス(「上限名目フラックス」)は、本発明において、ファルグリタザルまたはその製薬上許容される塩を経口経路によって治療用量(「経口治療用量」)で投与することで得られるものと同等の(例えば、同じか約20％以内、理想的には同じ)ピーク血漿濃度を生じるフラックスと定義される。経口治療用量とは、インシュリン感度向上によって改善されるII型糖尿病または別の状態を患う患者に投与した場合に実質的な全身抗高血糖効果を生じると考えられる用量と定義される。しかしながら疑問を回避するため、前記方法は、そのような状態を患う患者の治療に限定されるものではない。
【００３９】
本発明の別の態様によれば、乾癬、アトピー性皮膚炎、顔面アクネ、酒さ、顔面の光老化、手の光老化および皮膚癌からなるリストから選択される皮膚状態を患う患者の皮膚への局所投与における、ファルグリタザルまたはその製薬上許容される塩である薬剤物質を含む医薬組成物の使用であって、前記組成物が、前記皮膚状態に対する治療効果を引き起こすのに必要な最低限の名目フラックスより大きく、全身抗高血糖効果を引き起こす最低限の名目フラックス未満である前記薬剤物質の名目フラックスを前記皮膚に送達させるものであることを特徴とする使用を提供する。
【００４０】
乾癬、アトピー性皮膚炎、顔面アクネ、酒さ、顔面の光老化、手の光老化および皮膚癌からなるリストから選択される皮膚状態を患う患者の皮膚への局所治療用の医薬の製造における、ファルグリタザルまたはその製薬上許容される塩である薬剤物質を含む医薬組成物の使用であって、前記組成物が、前記皮膚状態に対する治療効果を引き起こすのに必要な最低限の名目フラックスより大きく、全身抗高血糖効果を引き起こす最低限の名目フラックス未満である前記薬剤物質の名目フラックスを前記皮膚に送達するものであることを特徴とする使用をも提供する。
【００４１】
上記の緒言で言及したように、局所製剤によって送達される薬剤物質のフラックスとその製剤中の薬剤物質の濃度との間の関係は、他の製剤成分の効果によって複雑になる。結果的に、治療効果と有害事象すなわち望ましくない薬理効果のリスクは、純粋に所定の局所製剤中の薬剤物質の濃度に基づいては容易に判断されない。しかしながら本発明者らは、本発明の１態様として、いくつかの基本的な薬剤パラメータのみについての知見に基づいて広範囲の皮膚状態を治療する上で用いる場合に、薬剤物質の好適かつ安全なフラックスを求めることができる方法も発明した。
【００４２】
従って本発明のこの態様によれば、前記下限名目フラックスおよび前記上限名目フラックスはそれぞれ、下記のように式(1)および(2)によって与えられる(ng/cm2/時単位で表される)。
【００４３】
(a)乾癬の場合
式(1)は、
Z/2.4
であり、
式(2)は
Z*C/[200*(100-PBF)]である。
【００４４】
(b)アトピー性皮膚炎乾癬の場合、式(1)は
Z/6
であり、式(2)は
Z*C*/[600*(100-PBF)]
である。
【００４５】
(c)顔面アクネの場合、式(1)は
Z/10
であり、式(2)は
Z*C*/[200*(100-PBF)]
である。
【００４６】
(d)酒さの場合、式(1)は
Z/10
であり、式(2)は
Z*C*/[200*(100-PBF)]
である。
【００４７】
(e)顔面の光老化の場合、式(1)は
Z/20
であり、式(2)は
Z*C*/[200*(100-PBF)]
である。
【００４８】
(f)手の光老化の場合、式(1)は
Z/4
であり、式(2)は
Z*C*/[40*(100-PBF)]
である。
【００４９】
(g)皮膚癌の場合、式(1)は
Z/2.4
であり、式(2)は
Z*C*/[20*(100-PBF)]
である。
【００５０】
上記式において、
Zは、ng/ml単位で表され、皮膚状態に対する治療効果を有すると予想される標的局所遊離(すなわち未結合)濃度である。PPARガンマ作働薬の場合、Zは効果的にII型糖尿病を治療するために経口で薬剤を投与することで生じるピーク血漿薬剤濃度に相当するはずである。Zの適切な値は、標準的なプロトコールを用いて従来の公知手段によって実験的にin vivoで求めることができる。
【００５１】
Cは、ml/時の単位で表され、薬剤物質のクリアランス速度である。クリアランスは、標準的な試験を用いる公知の手段によってin vivoで実験的に求めることができる。例えばそれは、下記の式を用いての所定薬剤投入量に応答した血漿濃度から求めることができる。
【００５２】
クリアランス(ml/時)＝投入速度(ng/時)/総血漿濃度(ng/ml)。
【００５３】
PBFは、血漿結合割合である。血漿結合割合は、標準的な試験(好ましくは、平衡透析を用いる方法)を用いる従来の公知の手段によってin vitroで実験的に求めることができる。
【００５４】
「名目フラックス」とは、24時間の平均での胴体、腹部、足、背中、腕(顔面ではない)などの身体部位、好ましくは背中上の健常個人での健常皮膚(すなわち、病気にかかっていない皮膚)を通過するフラックスを意味する。これらの式は、疾患状態および顔面での皮膚の異なる障壁およびクリアランス特性を考慮したものである(例えば、顔面の皮膚は、身体の他の部分の皮膚の約5倍の透過性を有する)。所定組成物の名目フラックスは、in vivo測定によって求めることができるか、あるいは下記に示す試験を用いるin vitro測定を用いて推定することができる。
【００５５】
名目フラックスは24時間期間で平均したフラックスであることから、そのフラックスは好適な投与法を用いることで得ることができる(例えば、１日複数回、例えば１日２回の投与、または２日に１回の投与)。同じ製剤を各処置で投与することが予想されるが、それが必要とされるわけではなく、例えばある製剤をその日のある時点で投与し、別の製剤をその日の別の時点で投与することができると考えられる。
【００５６】
式(2)の計算値が式(1)の値より小さい場合、対象の薬剤物質はその方法には適していない。
【００５７】
本発明者らは、特定の皮膚疾患に関して従来処置される身体表面積(乾癬およびアトピー性皮膚炎の場合＝10%身体表面積(「BSA」)、顔面アクネ、酒さ、手および顔面の光老化の場合＝2%BSA、皮膚癌の場合＝1%BSA)、特定の皮膚疾患における薬剤効果の標的部位の皮膚における位置、疾患状態における薬剤吸収に対する障壁の性質(例えば、損傷されているか無傷であるかを問わず)、身体の異なる部分での相対吸収(特に、顔面は手、背中その他の場所よりかなり吸収が高いという点で顕著である)、および系中への薬剤除去の速度に影響を与え得る疾患状態での毛細血管による血管形成の範囲を考慮して、上記の式を開発した。従ってこれらの式は、上記で定義し、Z(固有治療活性の尺度)、C(クリアランス)およびPBF(遊離薬剤の利用能の尺度)と標識した３つの変量のみの検討に必要なフラックスを減らすものである。
【００５８】
好ましくは名目フラックスの下限は、皮膚状態に対して治療効果を引き起こすのに必要な最低限の名目フラックスの10/3倍である。好ましくは名目フラックスの上限は、全身抗高血糖効果を引き起こす最大名目フラックスの1/5である。
【００５９】
好ましくは、名目フラックスの下限は、式(1)で上記で示したものの10/3倍である。
【００６０】
好ましくは、名目フラックスの上限は、式(2)で上記で示したものの1/5である。
【００６１】
本発明の第１の実施形態において、前記薬剤はファルグリタザルである。ファルグリタザルをナトリウム塩などの製薬上許容される塩として用いることが可能であることは明らかであろう。しかしながら、本明細書で示す重量はファルグリタザルの遊離の酸に基づいて計算されるものである。
【００６２】
ファルグリタザルについてのZ値は、0.31 ng/mlである[5mg用量の場合のピーク血漿濃度は約157ng/mlである；0.31 は 157*(100-99.8)/100である]。
【００６３】
ファルグリタザルのクリアランスは、15000 ml/時(成人で)である。
【００６４】
ファルグリタザルの血漿結合割合は、99.8%である。
【００６５】
ファルグリタザルの経口治療用量は、１日１回投与または２回分割投与で2.5mgである。
【００６６】
従って、処置を必要とする患者の皮膚にファルグリタザルまたはその製薬上許容される塩を含む医薬組成物を局所投与する段階を有する乾癬、アトピー性皮膚炎、顔面アクネ、酒さ、顔面の光老化、手の光老化および皮膚癌からなるリストから選択される皮膚状態の治療方法であって、前記製剤が、Aより大きく、Bより小さい皮膚へのファルグリタザルの名目フラックスを送達し；AおよびBに関して、
(a)乾癬の場合は、Aが0.13(好ましくは0.52)であり、Bが116であり；
(b)アトピー性皮膚炎の場合は、Aが0.052であり、Bが39であり；
(c)顔面アクネの場合は、Aが0.031(好ましくは0.16)であり、Bが116であり；
(d)酒さの場合は、Aが0.031であり、Bが116であり；
(e)顔面の光老化の場合は、Aは0.016(好ましくは0.078)であり、Bは116であり；
(f)手の光老化の場合は、Aは0.078(好ましくは0.39)であり、Bは581であり；
(g)皮膚癌の場合は、Aは0.13(好ましくは0.52、より好ましくは2.6)であり、Bは1162である(数値はいずれも、ng/cm2/時単位である)ことを特徴とする方法が提供される。
【００６７】
より好ましくは、処置を必要とする患者の皮膚にファルグリタザルまたはその製薬上許容される塩を含む医薬組成物を局所投与する段階を有する乾癬、アトピー性皮膚炎、顔面アクネ、酒さ、顔面の光老化、手の光老化および皮膚癌からなるリストから選択される皮膚状態の治療方法であって、前記製剤が、Aより大きく、Bより小さい皮膚へのファルグリタザルの名目フラックスを送達し；AおよびBに関して、
(a)乾癬の場合は、Aが0.43(好ましくは1.7)であり、Bが23であり；
(b)アトピー性皮膚炎の場合は、Aが0.17であり、Bが8であり；
(c)顔面アクネの場合は、Aが0.1(好ましくは0.51)であり、Bが23であり；
(d)酒さの場合は、Aが0.1であり、Bが23であり；
(e)顔面の光老化の場合は、Aは0.051(好ましくは0.26)であり、Bは23であり；
(f)手の光老化の場合は、Aは0.26(好ましくは1.3)であり、Bは116であり；
(g)皮膚癌の場合は、Aは0.43(好ましく1.7、より好ましくは8.5)であり、Bは232である(数値はいずれも、ng/cm2/時単位である)ことを特徴とする方法が提供される。本発明によれば、本発明者らは、上記で記載のファルグリタザルの名目フラックスを送達する製剤の相当する使用をも提供する。
【００６８】
本発明のさらに別の実施形態は、皮膚の投与されるファルグリタザルまたはその製薬上許容される塩の投与法の変更にある。PPARガンマ作働薬は、通常は4〜18週間の範囲である比較的長い治療期間にわたり完全な薬理効力を送達する(J.J. Nolan et al, ′Rosiglitazone taken once daily provides effective glycaemic control in patients with Type II diabetes mellitus′, Diabetic Medicine (2000) 17, 287-294; P.Raskin et al, ′Rosiglitazone short-term monotherapy lowers fasting and post-prandial glucose in patients with Type II diabetes′, Diabetologia (2000) 43, 278-284 ; L.S. Phillips et al, ′Once- and twice-daily dosing with rosiglitazone improves glycemic control in patients with Type II diabetes′, Diabetes Care (2001) 24(2), 308-315 ; P. Raskin et al., ′A randomized trial of rosiglitazone therapy in patients with inadequately controlled insulin-treated Type II diabetes′, Diabetes Care (2001) 24(7), 1226-1232)。送達される薬理的効果は用量依存的である。その薬理効果が送達される速度も依存的である。例えば、ラスキンらの報告(2000)[P.Raskin et al, ′Rosiglitazone short-term monotherapy lowers fasting and post-prandial glucose in patients with type II diabetes′, Diabetologia (2
000) 43, 278-284]で得られた臨床データは、2mgの１日１回投与ロシグリタゾン投与法が絶食時血漿グルコースを2mmol/l低下させるのに約8週間を要するが、4mgの１日２回ロシグリタゾン投与法では同じ結果を得るのに約4週間を要することを示している。同等の効果を得るための時間で比較した投与法に関する同様の試験は他の試験でも得ることができる(J.J. Nolan et al, ′Rosiglitazone taken once daily porvides effective glycaemic control in patients with Type II diabetes mellitus′, Diabetic Medicine (2000) 17, 287-294 ; L.S. Phillips et al, ′Once- and twice-daily dosing with rosiglitazone improves glycemic control in patients with Type II diabetes′, Diabetes Care (2001) 24(2), 308-315 ; P. Raskin et al., ′A randomized trial of rosiglitazone therapy in patients with inadequately controlled insulin-treated type 2 diabetes′, Diabetes Care, (2001) 24(7), 1226-1232)。
【００６９】
経口投与の場合、用量を上昇させて所定の薬理応答を得る時間を短縮すると、望ましくない副作用、例えば 抗高血糖効果のような望ましくない全身薬理効果が生じる可能性がある。しかしながら局所投与の場合には、用量増加が局所的に耐容されるのであれば、望ましくない全身副作用のリスクなしに用量を上昇させる機会がある。従って、治療対象の皮膚疾患と投与される薬剤に応じた係数だけ、通常必要と考えられる薬剤より多くの薬剤を送達することが可能となる。上記で記載の臨床結果に基づくと、PPARガンマ作働薬の場合、用量Aの10倍である用量Bを送達するということは、用量Aを投与した後に得られるものと同じ薬理応答を得るのに時間が1/10に短縮されるはずであると予想される。この所見は、投与法を変えて同じ薬理応答を得るための時間を短縮するという選択肢を可能とするものである。患者の安全および／または患者の便宜という観点から、本発明で考えられる皮膚疾患療法を至適化するため、PPARガンマ作働薬を次のように投与することができる。治療を２つの部分に分けることができる。治療の第１の部分は、1日〜12週間の範囲、好ましくは1日〜2週間の範囲の短期間にわたり高い局所用量を投与することからなる。治療の第２の部分は、治療の残りの部分において局所投与または経口投与で、相対的に低用量で投与することからなる。治療の第２の部分において薬剤を経口投与する場合、確定している経口安全投与法を超えないことが望ましい。
【００７０】
そこで、本発明のさらに別の態様によれば、処置を必要とする患者の皮膚に、第１の期間にわたり第１の医薬組成物を、第２の期間にわたり第２の医薬組成物を局所投与する段階を有し、各医薬組成物がファルグリタザルまたはその製薬上許容される塩である薬剤物質を含む乾癬、アトピー性皮膚炎、顔面アクネ、酒さ、顔面の光老化、手の光老化および皮膚癌からなるリストから選択される皮膚状態を治療する方法であって、前記第１の製剤が、前記皮膚状態に対する治療効果を引き起こすのに必要な最低限の名目フラックス(以下、「下限名目フラックス」)より大きく、全身抗高血糖効果を引き起こす最低限の名目フラックス(以下、「上限名目フラックス」)より小さい前記薬剤物質の名目フラックスを皮膚に送達し、前記第２の製剤が、前記下限名目フラックスより大きいが前記第１の期間にわたって送達される前記名目フラックスより小さい前記薬剤物質の名目フラックスを皮膚に送達することを特徴とする方法が提供される。
【００７１】
乾癬、アトピー性皮膚炎、顔面アクネ、酒さ、顔面の光老化、手の光老化および皮膚癌からなるリストから選択される皮膚状態を患う患者の皮膚への局所投与における、ファルグリタザルまたはその製薬上許容される塩である薬剤物質を含む医薬組成物の使用であって、第１の期間にわたって使用される第１の組成物が、前記皮膚状態に対する治療効果を引き起こすのに必要な最低限の名目フラックス(以下、「下限名目フラックス」)より大きく、全身抗高血糖効果を引き起こす最低限の名目フラックスより小さい前記薬剤物質の名目フラックスを皮膚に送達し、第２の期間にわたって使用される第２の組成物が、前記下限名目フラックスより大きいが前記第１の期間にわたって送達される前記名目フラックスより小さい前記薬剤物質の名目フラックスを皮膚に送達することを特徴とする使用も提供される。
【００７２】
乾癬、アトピー性皮膚炎、顔面アクネ、酒さ、顔面の光老化、手の光老化および皮膚癌からなるリストから選択される皮膚状態を患う患者の皮膚の局所投与のための医薬の製造における、ファルグリタザルまたはその製薬上許容される塩である薬剤物質を含む医薬組成物の使用であって、第１の期間にわたって使用される第１の組成物が、前記皮膚状態に対する治療効果を引き起こすのに必要な最低限の名目フラックス(以下、「下限名目フラックス」)より大きく、全身抗高血糖効果を引き起こす最低限の名目フラックスより小さい前記薬剤物質の名目フラックスを皮膚に送達し、第２の期間にわたって使用される第２の組成物が、前記下限名目フラックスより大きいが前記第１の期間にわたって送達される前記名目フラックスより小さい前記薬剤物質の名目フラックスを皮膚に送達することを特徴とする使用も提供される。
【００７３】
「下限名目フラックス」の値および「上限名目フラックス」の値は、上記で示した式を用いて求めることができる。
【００７４】
本発明によれば、本発明者らはさらに、上記で記載のファルグリタザルの名目フラックスを送達する製剤の相当する使用をも提供する。
【００７５】
より詳細には、処置を必要とする患者の皮膚に対して、第１の期間にわたり第１の医薬組成物と、第２の期間にわたり第２の組成物を局所投与する段階を有し、各医薬組成物がファルグリタザルまたはその製薬上許容される塩である薬剤物質を含む乾癬、アトピー性皮膚炎、顔面アクネ、酒さ、顔面の光老化、手の光老化および皮膚癌からなるリストから選択される皮膚状態の治療方法であって、前記第１の製剤がAより大きくBより小さい前記薬剤物質の名目フラックスを皮膚の送達し、AおよびBは上記で定義の通りであり；前記第２の製剤が、上記で定義のAより大きいが、前記第１の期間にわたって送達される前記名目フラックスより小さい前記薬剤物質の名目フラックスを皮膚に送達することを特徴とする方法が提供される。
【００７６】
前記第１の組成物は、前記第２の組成物より高いフラックスを有することで、治療活性の開始を早める。比較的低いフラックスの前記第２の組成物は、維持療法に適したものである。好ましくは前記第１の期間は、治療活性を確実に開始させる上で十分な期間であり、より詳細には維持レベル治療活性の少なくとも75％を確立する上で十分な長さである。代表的には、前記第１の期間は、1日〜12週間、好ましくは1日〜2週間である。好ましくは第２の期間は、治療期間の残りの期間である。
【００７７】
好ましくは、前記第２の製剤は、上記で定義のAより大きいが、前記第１の期間にわたって送達される前記名目フラックスの半量未満、より好ましくは前記第１の期間にわたって送達される前記名目フラックスの 1/4量未満である薬剤物質の名目フラックスを皮膚に送達する。
【００７８】
本発明の別の態様によれば、処置を必要とする患者の皮膚に、ファルグリタザルまたはその製薬上許容される塩である薬剤物質を含む医薬組成物を第１の期間にわたって局所投与する段階を有する乾癬、アトピー性皮膚炎、顔面アクネ、酒さ、顔面の光老化、手の光老化および皮膚癌からなるリストから選択される皮膚状態の治療方法であって、前記製剤が、前記皮膚状態に対する治療効果を引き起こすのに必要な最低限の名目フラックス(以下、「下限名目フラックス」)より大きく、全身抗高血糖効果を引き起こす最低限の名目フラックス(以下、「上限名目フラックス」)より小さい前記薬剤物質の名目フラックスを送達し、後に前記薬剤物質を第２の期間では経口製剤で投与する段階を有することを特徴とする方法が提供される。
【００７９】
乾癬、アトピー性皮膚炎、顔面アクネ、酒さ、顔面の光老化、手の光老化および皮膚癌からなるリストから選択される皮膚状態を患う患者の皮膚への局所治療におけるファルグリタザルまたはその製薬上許容される塩である薬剤物質を含む医薬組成物の使用であって、前記組成物が、第１の期間にわたり、前記皮膚状態に対する治療効果を引き起こすのに必要な最低限の名目フラックスより大きく、全身抗高血糖効果を引き起こす最低限の名目フラックス未満である前記薬剤物質の名目フラックスを送達し、前記処置の次に経口製剤での前記薬剤物質の投与を行うことを特徴とする使用も提供される。
【００８０】
乾癬、アトピー性皮膚炎、顔面アクネ、酒さ、顔面の光老化、手の光老化および皮膚癌からなるリストから選択される皮膚状態を患う患者の皮膚への局所治療用の医薬の製造における、ファルグリタザルまたはその製薬上許容される塩である薬剤物質を含む医薬組成物の使用であって、前記組成物が、第１の期間にわたり、前記皮膚状態に対する治療効果を引き起こすのに必要な最低限の名目フラックスより大きく、全身抗高血糖効果を引き起こす最低限の名目フラックス未満である前記薬剤物質の名目フラックスを送達し、前記処置の次に経口製剤での前記薬剤物質の投与を行うことを特徴とする使用も提供される。
【００８１】
局所組成物は、比較的高いフラックスを有することで、治療活性の開始を早める。経口製剤は、維持療法に好適なものである。好ましくは前記第１の期間は、治療活性を確実に開始させる上で十分な期間であり、より詳細には維持レベル治療活性の少なくとも75％を確立する上で十分な長さである。代表的には、前記第１の期間は、1日〜12週間、好ましくは1日〜2週間である。好ましくは第２の期間は、治療期間の残りの期間である。この特定の態様では、経口投与組成物は、全身PPARガンマ作働薬療法に対して感受性の患者で全身抗高血糖効果を引き起こす上で有効である可能性がある(例えば、II型糖尿病を患う患者または他の形態でインシュリン感度向上が有効であると考えられる患者)。
【００８２】
好ましくはファルグリタザルの経口製剤は1.25〜5mg/日を送達する。
【００８３】
本発明の別の態様によれば、上記方法によるフラックスを送達することができる、皮膚への局所投与用に作られた製剤も提供される。
【００８４】
本明細書に記載の方法を用いて経験的に決定することができるフラックスを有する好適な製剤には、軟膏およびそれの固化水／油型乳濁液、ペースト、水／油型のクリームもしくはローション、ゲルおよび硬質泡剤などがある。
【００８５】
軟膏は、溶解または懸濁した薬剤を含む炭化水素を基剤とする半固体製剤である。それは例えば、高融点ロウを鉱油(流動ワセリン)に組み込むことで調製することができる。薬剤溶解度の問題およびそれのグリース的な性質に関連する不便さのため、疎水性基剤に水系媒体を組み込んで乳濁液を得るのがより簡便である場合が多い。そのような水系媒体の例として、プロピレングリコールまたはポリオキシエチレンポリマー類(ポリエチレングリコール)の使用がある。ペーストは、高いパーセントの不溶性粒子状固体が組み込まれた軟膏である。
【００８６】
クリームおよびローションは半固体乳濁液系であり、その用語は水／油型または油／水型の両方に用いられる。
【００８７】
乳濁液の油相は、5〜95重量%、好ましくは5〜40重量%の前記組成物を含むことができる。
【００８８】
ゲル製剤は、液体相が天然もしくは合成ガムのポリマー基材に取り込まれた半固体系である。
【００８９】
硬質泡状物は、空気もしくは何らかの他のガスが硬化点まで液相中に乳濁している系である。
【００９０】
組成物が油相を含む場合、その相の賦形剤は、動物、植物、鉱物、シリコーン、フッ素化および／または合成オイルに基づくオイルを含むことができる。
【００９１】
例としては、イソヘキサデカン、パラフィンオイルもしくは液体黄色ワセリン、ワセリン、微結晶ロウ、蜜ロウなどの炭化水素オイル類；ペルヒドロスクアレン、アララ(arara)油、スイートアーモンド油、カロフィルム油、ヤシ油、ヒマシ油、アボカド油、ホホバ油、オリーブ油または穀物胚芽油；オレイルアルコール、リノレイルアルコールもしくはリノレニルアルコール、イソステアリルアルコール、ラノリンアルコールまたはオクチルアルコールなどのアルコール類がある。
【００９２】
別の例としては、ジメチコン類、ジメチコノール類、シクロメチコン類などのシリコーン油、アルキルジメチコン類またはステアロキシトリメチルシランなどのシリコーンロウ類、架橋シリコーンエラストマー類ならびにフェニルトリメチコン類などのフェニル化されていても良い他のポリジメチルシロキサン類誘導体がある。
【００９３】
さらに別の例としては、モノ−、ジ−およびトリグリセリドならびにカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドなどのそれらの誘導体がある。
【００９４】
さらに別の例には、ミリスチン酸メチル、ミリスチン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ブチル、ミリスチン酸イソブチル、パルミチン酸メチル、パルミチン酸エチル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸オクチル、パルミチン酸2-エチルヘキシル、パルミチン酸セチル、安息香酸C12-15アルキル、オレイン酸エチル、オレイン酸デシル、ステアリン酸ブチル、イソステアリン酸イソプロピル、アジピン酸ジオクチル、アジピン酸ジイソプロピル、ヘキサン酸2-エチルヘキシル、2-エチルヘキサン酸2-エチルヘキシル、ラウリン酸エチル、ラウリン酸イソヘキシル、ラウリン酸ヘキシル、オクタン酸オクチルドデシル、オクタン酸2-エチルヘキシル、ネオペンタン酸イソデシル、ネオペンタン酸イソステアリル、プロピオン酸ミリスチル、カカオ酸エチルヘキシル、カプリン酸／カプリル酸2-エチルヘキシル、カプリル酸／カプリン酸ココイル、ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール、イソノナン酸セテアリル、イソノナン酸セトステアリル、イソノナン酸イソノニルなどのエステル類がある。
【００９５】
本発明による組成物はさらに、
(1)油相を分散させるための乳化剤、例えばカルボン酸類、カルボン酸エステル類、硫酸エステル類、スルホン酸類、アミノ酸アミド類などのアニオン系界面活性剤；ポリオキシエチレンアルキルアミン類、テトラアルキルアンモニウム塩などのカチオン系界面活性剤；リン脂質、N-アルキルアミノ酸類、アルキルアミドアルキルアミン類などの両性界面活性剤；アルコール類、アルコキシ化脂肪族アルコール類、ポリオキシエチレン-フェノールエステル類、アルコキシ化脂肪酸類、アシルソルビタン類、ポリオキシエチレン誘導体、アシルグリセリド類、ポリオキシエチレンアルキルアミド類、ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンブロックコポリマー類、ポリオキシエチレンシリコーン誘導体、アルキルメチルシロキサンコポリオール、アルキル置換ポリビニルポリマー類などのノニオン系界面活性剤、特には当業界では公知であり、ステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、オレイン酸グリセリル、ステアリン酸プロピレングリコール、ステアリン酸グリコール、ステアリン酸グリセリル／ステアリン酸PEG100、セスキオレイン酸ソルビタン、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびセトマクロゴルからなる乳化系；
(2)油相の懸濁に影響する薬剤、例えばアクリル酸C10〜C30アルキル類およびアクリル酸もしくはメタクリル酸またはそれらのエステルのコポリマー、あるいはアクリルアミド／メチルプロパン-スルホン酸コポリマー；
(3)粘度を変え、ある程度ゲル化したテクスチャを与える薬剤、例えばセルロース誘導体(カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)；キサンタンガム、グアーガムおよびカロブガム、スクレログルカン類、キチンまたはキトサン誘導体、カラギーナン類などの天然ガム類；カルボマー型などのポリカルボキシビニル誘導体
を含むことができる。
【００９６】
本発明による組成物は、保存剤、特にはメチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベンなどのパラベンエステル、または塩化ベンザルコニウム、などの４級アンモニウム化合物、またはイミダゾニジニル尿素などのホルムアルデヒド供与体、またはベンジルアルコール、フェノキシエタノールなどのアルコール、または安息香酸、ソルビン酸などの酸；pH緩衝剤賦形剤として用いられる酸もしくは塩基；酸化防止剤、特にはハイドロキノン、トコフェロールおよびそれらの誘導体などのフェノール系酸化防止剤、ならびにフラボノイド類、あるいはアスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビルなどのその他酸化防止剤；芳香剤；カオリンまたはデンプンなどの充填剤；顔料または着色剤；UV遮蔽剤；保湿剤、特にはグリセリン、ブチレングリコール、ヘキシレングリコール、尿素、ヒアルロン酸またはそれらの誘導体；ビタミンEまたはそれの誘導体などの抗フリーラジカル剤；浸透促進剤、特にはプロピレングリコール；エタノール；イソプロパノール；ジメチルスルホキシド；N-メチル-2-ピロリドン；オレイン酸、オレイルアルコールなどの脂肪酸類／アルコール類；リモネン、メントール、1,8-シネオールなどのテルペン類；酢酸エチル、酢酸ブチルなどのアルキルエステル類；サリチル酸などのイオン対剤のような皮膚科用途用の従来の添加剤および補助剤を含むこともできる。
【００９７】
製剤基剤の例
軟膏の場合
白色ワセリン95%(重量/体積)、白色ロウ5%；または
白色ワセリン86重量%、ステアリルアルコール3%、白色ロウ8%、コレステロール3%；
白色ワセリン25重量%、ステアリルアルコール25%、プロピレングリコール12%、ラウリル硫酸ナトリウム1%、メチルパラベン0.025%、プロピルパラベン0.015%、精製水37%；
ポリエチレングリコール4000(カルボワックス(Carbowax)4000)50重量%、ポリエチレングリコール400  50%；
プロピレングリコール5重量%、鉱油69.5%、微結晶ロウ25%、セスキオレイン酸ソルビタン0.5%。
【００９８】
水／油型クリーム乳濁液の場合
油相：鯨ロウ12.5重量%、白色ロウ12.0%、アーモンド油55.58%；
水相：ホウ酸ナトリウム0.5重量%、精製水19%。
【００９９】
油／水型クリーム乳濁液(バニシングクリーム)の場合
油相：ステアリン酸13重量%、ステアリルアルコール1%、セチルアルコール1%；
水相：グリセリン10重量%、メチルパラベン0.025%、プロピルパラベン0.015%、水酸化カリウム0.9%、精製水100%までの量。
【０１００】
油／水型クリーム乳濁液(一般的代表例)
油相：ステアリルアルコール15重量%、蜜ロウ8%、モノオレイン酸ソルビタン1.25%；
水相：70%ソルビトール溶液7.5重量%、ポリソルベート80  3.75%、メチルパラベン0.025%、プロピルパラベン0.015%、精製水100%までの量。
【０１０１】
ペーストの場合
酸化亜鉛25重量%、デンプン25%、カラミン5%、白色ワセリン100%までの量。
【０１０２】
ゲルの場合
メトセル90HC4000  0.8重量%、カルボポール(Carbopol)934  0.24%、プロピレングリコール16.7%、メチルパラベン0.015%、水酸化ナトリウム  pH7までの十分量、精製水100%までの量。
【０１０３】
好適な製剤に関する詳細については、標準的な教科書(例えば、Modern Pharmaceutics (2002) vol 121 Published Marcel Dekker, Ed Banker and RhodesまたはHarry’s cosmeticology (2000), 8th Edition, Chemical Publishing Co, Ed Gordon R.)を参照することで得ることが可能である。
【０１０４】
本発明のある種の実施形態で必要とされる場合、経口投与用の薬剤物質は例えば、固体経口製剤または液体経口製剤であることができる。固体経口製剤の例には錠剤またはカプセルなどがあり、必要に応じて、結合剤、充填剤、潤滑剤、流動促進剤、崩壊剤および湿展剤などの従来の賦形剤を含むことができる。単位用量組成物が好ましい。
【０１０５】
結合剤の例には、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストレート類(dextrates)、デキストリン、デキストロース、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート類、ポリビニルピロリドン、アルファデンプン、アルギン酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン、シロップ、トラガカントなどがある。
【０１０６】
充填剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮可能な糖、粉砂糖、デキストレート類、デキストリン、デキストロース、リン酸二カルシウム・２水和物、リン酸二カルシウム、フルクトース、パルミトステアリン酸グリセリル、グリシン、水素化植物油型1、カオリン、乳糖、トウモロコシデンプン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マニトール、微結晶セルロース、ポリメタクリレート類、塩化カリウム、粉砕セルロース、アルファデンプン、塩化ナトリウム、ソルビトール、デンプン、ショ糖、球形糖(sugar spheres)、タルク、リン酸三カルシウム、キシリトールなどがある。
【０１０７】
潤滑剤の例には、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セルロース、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、タルク、ステアリン酸亜鉛などがある。
【０１０８】
流動促進剤の例には、コロイド状二酸化ケイ素、粉末セルロース、トリケイ酸マグネシウム、二酸化ケイ素、タルクなどがある。
【０１０９】
崩壊剤の例には、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グアーガム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、微結晶セルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポラクリリン(polacrilin)カリウム、アルファデンプン、アルギン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムなどがある。
【０１１０】
製薬上許容される湿展剤の例には、ラウリル硫酸ナトリウムがある。
【０１１１】
固体経口組成物は、従来の混合、充填または打錠法によって製造することができる。繰り返し混合操作を用いて、多量の充填剤を用いるその組成物全体に活性剤が分布するようにすることができる。そのような操作は当然のことながら、当業界では従来から行われているものである。錠剤は、通所の製薬実務で公知の方法に従って、特には腸溶コーティングでコーティングすることができる。
【０１１２】
経口液体製剤は、例えば乳濁液、シロップまたはエリキシル剤の形態であることができるか、あるいは使用前に水その他の好適な媒体で再生する乾燥製品として提供することができる。そのような液体製剤は、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素化食用脂肪類などの懸濁剤；例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアカシアなどの乳化剤；例えばアーモンド油、ヤシ油、グリセリン、プロピレングリコールもしくはエチルアルコールのエステルのような油系エステルなどの非水系媒体(食用油も含まれ得る)；例えばp-ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸などの保存剤；ならびに所望に応じての従来の香味剤もしくは着色剤などの従来の添加剤を含むことができる。
【０１１３】
所定の局所組成物によって送達される名目フラックスは、in vivoまたはin vitroで求めることができる。健常ヒト志願者を用いるin vivo法は、以下の通りである。
【０１１４】
製剤約2mg/cm2で、個々の被験者の背中に試験組成物を塗布する。処置を行った部位の面積を測定しなければならない。処置された部位を2時間開放状態としてから、試験の残りの期間は個々の被験者に綿製のTシャツを着用させなければならない。血漿濃度測定を24時間にわたって4時間ごとに行う。ハドグラフドらの報告(′Investigations on the percutaneous absorption of the antidepressant rolipram in vitro and in vivo′-Hadgraft et al (1990) Pharm. Res. 7, 1307-1312)に報告の方法に従って、従来の薬物動態を用いて得られた血漿レベルから、フラックスを計算する。
【０１１５】
そこでフラックスは、下記の式Aを用いて計算することができる。
【０１１６】
式A
フラックス(ng/cm2/時)(24時間にわたる平均)=24時間にわたる平均総血漿濃度(ng/ml)×総全身クリアランス(ml/時)/表面積(cm2)。
【０１１７】
別のin vitro法では、in vitroの経皮試験を行う。実質的にコリパ(Colipa)の推奨法(European Commission - 99/III/COS/87 - Basic Criteria for the in vitro assessment of percutaneous absorption of cosmetic ingredients - SCCNFP/0167/99/Final - 23rd June 1999)に従う方法では、32℃に温度調節され(皮膚温度に似せる)、上側供与チャンバと下側受容チャンバを有する薄膜を用いることが可能な開放拡散セル(流入型、例えばペルメギア(Permegear)商品)を用いる必要がある。その拡散セルは、臨床的に妥当な用量の塗布が可能な程度の大きさのものでなければならず、好ましくは面積が2cm2を超えるものである。臨床的に妥当な用量は、処置される皮膚状態に関して、ほぼ製剤2mg/cm2であると考えられる。それより高い用量を塗布する場合、臨床用量方向に直線性のある実験が必要になると考えられる。使用されるヒト皮膚は、約300〜500μｍ切除し、ヒトの背中由来としなければならない。管理された既知フラックスの溶液(例：カフェイン、メチルパラベン)を用いることで、皮膚バッチの完全性を評価しなければならない。薬剤は、受容体を良好に模倣した生理条件に従い、その条件は皮膚障壁の完全性に影響を与えると考えられる溶媒その他の材料を含まない。好ましい受容体は、水系リン酸緩衝生理食塩水処理した受容体である。試験時間は約24時間に等しく、例えば4時間間隔のように、定期的にサンプル測定および受容体交換を行う。
【０１１８】
好ましくはフラックスは、in vivo測定によって求める。ただし、in vitroの系がin vivo系に対する十分良好なモデルであることが期待されると考えられる。
【０１１９】
本発明による方法では、特に興味深い皮膚状態は乾癬である。
【０１２０】
他の特に興味深い状態は、アトピー性皮膚炎、酒さ、顔面アクネおよび光老化(手および顔面)、特には顔面アクネおよび光老化(手および顔面)である。
【０１２１】
本発明の１態様として本発明者らは、上記方法および使用で用いられる医薬組成物であって、ファルグリタザルまたはその製薬上許容される塩と生理的に許容される担体とを含む医薬組成物も提供する。皮膚への局所投与用の組成物では、担体は局所投与に関して生理的に許容されるものである。例えば、本発明者らは、ファルグリタザルまたはその製薬上許容される塩である薬剤物質と生理的に許容される担体とを含む医薬組成物において、前記製剤が、前記皮膚状態に対する治療効果を引き起こすのに必要な最低限の名目フラックスと定義される下限名目フラックスより大きく、全身抗高血糖効果を引き起こす最低限の名目フラックスと定義される上限名目フラックス未満である前記薬剤物質の名目フラックスを皮膚に送達することを特徴とする医薬組成物を提供する。
【０１２２】
本発明による局所製剤では、前記PPARガンマ作働薬は、局所投与で有効な別の治療物質と併用することができ、そのような物質には例えばコルチコステロイド(例：プロピオン酸フルチカゾンまたはフロ酸モメタゾン)、ビタミンD3誘導体(例：カルシポトリオール)、レチノイド(例：レチノール、タザロテンまたはトランス-もしくはシス-レチオニン酸)または免疫調節剤(例：ピメクロリムスまたはタクロリムス)などがある。
【０１２３】
本明細書で用いる場合、「治療」という表現は、確定した状態の治療ならびに適切であれば予防を包含するものである。
【０１２４】
ファルグリタザルは好ましくは遊離の酸または該酸のナトリウム塩として用いられる。
【０１２５】
疑問を生じないようにするため、ファルグリタザルの全ての重量および量は、遊離の酸の重量または量に基づくものとする。そしてファルグリタザルが塩として用いられる場合には、（塩の重量または量を考慮した）相当するより大きな量が用いられることとなる。
【０１２６】
実施例
下記に示す数値はいずれも、重量基準のパーセンテージである。フラックスは、上記のin vitro法を用いて測定した。４時間、８時間などの時間点で図に示したフラックスは、その時点での受容体における薬剤物質の濃度に基づいて計算したフラックスであることから、その時間点とその前の時間点との間の平均フラックスである(すなわち、４時間で示したフラックスは、0〜4時間の平均値である)。
【０１２７】
実施例１
0.1%のファルグリタザルを含むクリーム
【表１】
2007525420.tif 000002
【０１２８】
実施例２
0.02%のファルグリタザルを含むクリーム
【表２】
2007525420.tif 000003
【０１２９】
実施例３
0.1%のファルグリタザルを含む軟膏
【表３】
2007525420.tif 000004
【０１３０】
本明細書および添付の特許請求の範囲を通じて、文脈の上で別の理解が必要な場合以外は、「含む」という用語および「包含」および「含有」というそれの派生表現は、記載されている整数もしくは段階または整数群を包含することを示唆するが、他の整数もしくは段階または整数もしくは段階の群を排除するものではないことは明らかであろう。
【０１３１】
上記の特許および特許出願は、参照によって前記の本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【０１３２】
【図１】哺乳動物皮膚の構造を示す図である。
【図１】
2007525420.tif 000005
【手続補正書】
【提出日】平成19年2月8日(2007.2.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ファルグリタザル (farglitazar) またはその製薬上許容される塩を含む、乾癬、アトピー性皮膚炎、顔面アクネ、酒さ、顔面の光老化、手の光老化または皮膚癌より成るリストから選択される皮膚状態の局所治療のための医薬組成物であって、該組成物が、ファルグリタザルの名目フラックスを該皮膚に送達し、該名目フラックスは、
i.該皮膚状態に対する治療効果を引き起こすのに必要な最低限の名目フラックス（下限名目フラックス）であるファルグリタザルの名目フラックスを決定すること、
ii.ＩＩ型糖尿病に罹患する患者において、実質的な全身抗血糖効果を生じる用量で、ファルグリタザルを経口投与することによって得られるピーク血漿濃度の20％以内のピーク血漿濃度を生じる名目フラックス（上限名目フラックス）を以下の要因：
a.該皮膚状態に対する治療効果を有すると予想される標的局所遊離濃度（Z）、
b.血漿中のファルグリタザルの未結合の割合（100−PBF）、
c.ファルグリタザルの全体的な全身性クリアランス（C）、および
d.該皮膚疾患について従来処置される身体表面積、
を考慮して決定すること、
iii.下限名目フラックスより大きいが、上限名目フラックスより小さい、ファルグリタザルの名目フラックスを選択すること、
を含む方法によって算出されることを特徴とする、上記医薬組成物。
【請求項２】
前記下限名目フラックスおよび前記上限名目フラックスがそれぞれ、以下の式(1)および(2)によって与えられる請求項1に記載の医薬組成物：
(a)乾癬の場合、式(1)は、
Z/2.4
であり、式(2)は
Z*C/[200*(100-PBF)]であり、
(b)アトピー性皮膚炎の場合、式(1)は
Z/6
であり、式(2)は
Z*C/[600*(100-PBF)]
であり、
(c)顔面アクネの場合、式(1)は
Z/10
であり、式(2)は
Z*C/[200*(100-PBF)]
であり、
(d)酒さの場合、式(1)は
Z/10
であり、式(2)は
Z*C/[200*(100-PBF)]
であり、
(e)顔面の光老化の場合、式(1)は
Z/20
であり、式(2)は
Z*C/[200*(100-PBF)]
であり、
(f)手の光老化の場合、式(1)は
Z/4
であり、式(2)は
Z*C/[40*(100-PBF)]
であり、
(g)皮膚癌の場合、式(1)は
Z/2.4
であり、式(2)は
Z*C/[20*(100-PBF)]
である［上記式において、
Zは、ng/ml単位で表され、皮膚状態に対する治療効果を有すると予想されるファルグリタザルの標的局所遊離濃度であり；
Cは、ml/時の単位で表され、ファルグリタザルのクリアランス速度であり；
PBFは、ファルグリタザルの血漿結合割合である］。
【請求項３】
前記下限名目フラックスおよび前記上限名目フラックスがそれぞれ以下の値AおよびBによって与えられる(ベースとしての薬剤の重量に基づいてng／cm2／時の単位で表される)請求項１または２に記載の医薬組成物：
(a)乾癬の場合は、Aが0.13であり、Bが116であり；
(b)アトピー性皮膚炎の場合は、Aが0.052であり、Bが39であり；
(c)顔面アクネの場合は、Aが0.031であり、Bが116であり；
(d)酒さの場合は、Aが0.031であり、Bが116であり；
(e)顔面の光老化の場合は、Aは0.016であり、Bは116であり；
(f)手の光老化の場合は、Aは0.078であり、Bは581である。
【請求項４】
乾癬、アトピー性皮膚炎、顔面アクネ、酒さ、顔面の光老化、手の光老化または皮膚癌からなるリストより選択される皮膚状態の局所治療のための薬剤の調製におけるファルグリタザルまたはその塩の使用であって、該薬剤が、請求項１中に定義される方法によって算出される、ファルグリタザルの名目フラックスを送達することを特徴とする、上記使用。
【請求項５】
前記ファルグリタザルおよびその塩が前記薬剤中に、下限名目フラックスおよび前記上限名目フラックスがそれぞれ以下の値AおよびBによって与えられる量(ベースとしての薬剤の重量に基づいてng／cm2／時の単位で表される)で存在する請求項４に記載の使用：
(a)乾癬の場合は、Aが0.13であり、Bが116であり；
(b)アトピー性皮膚炎の場合は、Aが0.052であり、Bが39であり；
(c)顔面アクネの場合は、Aが0.031であり、Bが116であり；
(d)酒さの場合は、Aが0.031であり、Bが116であり；
(e)顔面の光老化の場合は、Aは0.016であり、Bは116であり；
(f)手の光老化の場合は、Aは0.078であり、Bは581である。
【請求項６】
局所的に送達される医薬組成物におけるファルグリタザルまたはその塩を含む、局所的に投与される医薬組成物の治療的濃度域を決定するための方法であって、該方法が、
i.該皮膚状態に対する治療効果を引き起こすのに必要な最低限の名目フラックス（下限名目フラックス）であるファルグリタザルの名目フラックスを決定するステップ、
ii.ＩＩ型糖尿病に罹患する患者において、実質的な全身抗血糖効果を生じる用量で、化合物を経口投与することによって得られるピーク血漿濃度の20％以内のピーク血漿濃度を生じる名目フラックス（上限名目フラックス）を以下の要因：
a.該皮膚状態に対する治療効果を有すると予想される標的局所遊離濃度（Z）、
b.血漿中のファルグリタザルの未結合の割合（100−PBF）、
c.ファルグリタザルの全体的な全身性クリアランス（C）、および
d.該皮膚疾患について従来処置される身体表面積、
を考慮して決定するステップ、
iii.下限名目フラックスより大きいが、上限名目フラックスより小さい、ファルグリタザルの名目フラックスを選択するステップ、
を含む、上記方法。
【手続補正書】
【提出日】平成19年2月14日(2007.2.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１】
ファルグリタザル (farglitazar) またはその製薬上許容される塩を含む、乾癬、アトピー性皮膚炎、顔面アクネ、酒さ、顔面の光老化、手の光老化または皮膚癌より成るリストから選択される皮膚状態の局所治療のための医薬組成物であって、該組成物が、ファルグリタザルの名目フラックスを該皮膚に送達し、該名目フラックスは、
i.該皮膚状態に対する治療効果を引き起こすのに必要な最低限の名目フラックス（下限名目フラックス）であるファルグリタザルの名目フラックスを決定すること、
ii.ＩＩ型糖尿病に罹患する患者において、実質的な全身抗血糖効果を生じる用量で、ファルグリタザルを経口投与することによって得られるピーク血漿濃度の20％以内のピーク血漿濃度を生じる名目フラックス（上限名目フラックス）を以下の要因：
a.該皮膚状態に対する治療効果を有すると予想される標的局所遊離濃度（Z）、
b.血漿中のファルグリタザルの未結合の割合（100−PBF）、
c.ファルグリタザルの全体的な全身性クリアランス（C）、および
d.該皮膚疾患について従来処置される身体表面積、
を考慮して決定すること、
iii.下限名目フラックスより大きいが、上限名目フラックス未満であるファルグリタザルの名目フラックスを該皮膚に送達するファルグリタザルの量を選択すること、
を含む方法によって算出されることを特徴とする、上記医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項６】
局所的に送達される医薬組成物におけるファルグリタザルまたはその塩を含む、局所的に投与される医薬組成物の治療的濃度域を決定するための方法であって、該方法が、
i.該皮膚状態に対する治療効果を引き起こすのに必要な最低限の名目フラックス（下限名目フラックス）であるファルグリタザルの名目フラックスを決定するステップ、
ii.ＩＩ型糖尿病に罹患する患者において、実質的な全身抗血糖効果を生じる用量で、化合物を経口投与することによって得られるピーク血漿濃度の20％以内のピーク血漿濃度を生じる名目フラックス（上限名目フラックス）を以下の要因：
a.該皮膚状態に対する治療効果を有すると予想される標的局所遊離濃度（Z）、
b.血漿中のファルグリタザルの未結合の割合（100−PBF）、
c.ファルグリタザルの全体的な全身性クリアランス（C）、および
d.該皮膚疾患について従来処置される身体表面積、
を考慮して決定するステップ、
iii.下限名目フラックスより大きいが、上限名目フラックス未満であるファルグリタザルの名目フラックスを該皮膚に送達するファルグリタザルの量を選択するステップ、
を含む、上記方法。
【国際調査報告】
2007525420.tif 000006
2007525420.tif 000007