(57)【要約】  本発明は式（１）の化合物であって、その式中の置換基及び記号が明細書中に定義されるものである化合物を提供する。該化合物は胃酸の分泌を阻害する。
2007514714.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１
【化１】
2007514714.tif 000108
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルであり、
Ｒ３は、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、
Ｒ３１は、水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｒ３１とＲ３２とは一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基であり、
Ａｒｏｍは、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７で置換された、フェニル、ナフチル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、フラニル（フリル）、ベンゾフラニル（ベンゾフリル）、チオフェニル（チエニル）、ベンゾチオフェニル（ベンゾチエニル）、チアゾリル、イソキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル及びイソキノリニルからなる群から選択される単環式又は二環式の芳香族基であり、その際、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アリールオキシ、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ又はスルホニルであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル又はヒドロキシルであり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はハロゲンであり、かつ
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はハロゲンであり、その際、
アリールは、フェニル又は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ及びシアノからなる群から選択される１個、２個又は３個の同一又は異なる置換基を有する置換されたフェニルである］で示される化合物並びにそれらの塩。
【請求項２】
式１で示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル又はＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルであり、
Ｒ３は、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、
Ｒ３１は、水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｒ３１とＲ３２とは一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基であり、
Ａｒｏｍは、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７で置換された、フェニル、ナフチル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、フラニル（フリル）、ベンゾフラニル（ベンゾフリル）、チオフェニル（チエニル）、ベンゾチオフェニル（ベンゾチエニル）、チアゾリル、イソキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル及びイソキノリニルからなる群から選択される単環式又は二環式の芳香族基であり、その際、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アリールオキシ、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ又はスルホニルであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル又はヒドロキシルであり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はハロゲンであり、かつ
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はハロゲンであり、その際、
アリールは、フェニル又は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル及びシアノからなる群からの１個、２個又は３個の同一又は異なる置換基を有する置換されたフェニルである、請求項１記載の化合物並びにそれらの塩。
【請求項３】
式１で示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ２〜Ｃ４−アルケニルであり、
Ｒ３は、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、
Ｒ３１は、水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキルであり、
Ｒ３２は、水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキルであるか、又は
Ｒ３１とＲ３２とは一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基であり、
Ａｒｏｍは、Ｒ４及びＲ５で置換されたフェニル、フラニル（フリル）、チオフェニル（チエニル）、ピロリル又はピリジニルであり、その際、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ハロゲン又はヒドロキシルであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ハロゲン又はヒドロキシルである、請求項１記載の化合物並びにそれらの塩。
【請求項４】
式１で示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ２〜Ｃ４−アルケニルであり、
Ｒ３は、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、
Ｒ３１は、水素又はＣ１〜Ｃ７−アルキルであり、
Ｒ３２は、水素又はＣ１〜Ｃ７−アルキルであるか、又は
Ｒ３１とＲ３２とは一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基であり、
Ａｒｏｍは、Ｒ４及びＲ５で置換されたフェニル、フラニル（フリル）、チオフェニル（チエニル）、ピロリル又はピリジニルであり、その際、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ハロゲン又はヒドロキシルであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ハロゲン又はヒドロキシルである、請求項１記載の化合物並びにそれらの塩。
【請求項５】
式１で示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲン又はヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、
Ｒ３１は、水素又はＣ１〜Ｃ７−アルキルであり、
Ｒ３２は、水素又はＣ１〜Ｃ７−アルキルであるか、又は
Ｒ３１とＲ３２とは一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基であり、
Ａｒｏｍは、Ｒ４で置換されたフェニル又はチオフェニル（チエニル）であり、その際、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はハロゲンである、請求項１記載の化合物並びにそれらの塩。
【請求項６】
式１で示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ３は、基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、
Ｒ３１は、水素又はＣ１〜Ｃ７−アルキルであり、
Ｒ３２は、水素又はＣ１〜Ｃ７−アルキルであり、
Ａｒｏｍは、フェニルである、請求項１記載の化合物並びにそれらの塩。
【請求項７】
化合物（９Ｓ）−２，３−ジメチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド並びにそれらの塩。
【請求項８】
化合物（９Ｓ）−２，３−ジメチル−９−（２−メチルフェニル）−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド並びにそれらの塩。
【請求項９】
化合物（９Ｓ）−９−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジメチル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド並びにそれらの塩。
【請求項１０】
請求項１記載の式１の化合物の合成方法において、式８
【化２】
2007514714.tif 000109
［式中、Ｒ１、Ｒ３及びＡｒｏｍは請求項１に示される意味を有する］で示される化合物を変換して、請求項１記載の式１の化合物と式２［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡｒｏｍは請求項１に示される意味を有する］のその鏡像異性体とのラセミ混合物を得ること
【化３】
2007514714.tif 000110
、及び
式１の化合物を式２のその鏡像異性体から分離すること、及び
所望であれば、式１の化合物を、式１の化合物と式２のその鏡像異性体とのラセミ混合物の段階か、又は式１の化合物を式２のその鏡像異性体から分離した後のいずれかにおいて誘導体化させること
を含む方法。
【請求項１１】
請求項１記載の式１の化合物の合成方法において、式４の化合物を不斉還元させて、式１７の化合物を得ること
【化４】
2007514714.tif 000111
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡｒｏｍは請求項１に示される意味を有する］、及び
式１７の化合物を変換して、式１の化合物又はその塩を得ること
を含む方法。
【請求項１２】
請求項１記載の式１の化合物の合成方法において、式１４の化合物を変換させて、式１７の化合物を得ること
【化５】
2007514714.tif 000112
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡｒｏｍは請求項１に示される意味を有する］、及び
式１７の化合物を変換して、式１の化合物又はその塩を得ること
を含む方法。
【請求項１３】
請求項１記載の式１の化合物の合成方法において、式１３（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が請求項１に示される意味を有する）で示される化合物を変換して、式１４（式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡｒｏｍが請求項１に示される意味を有する）で示される化合物を得ること
【化６】
2007514714.tif 000113
及び
更に式１４の化合物を変換して、式１の化合物と式２のその鏡像異性体とのラセミ混合物を得ること
【化７】
2007514714.tif 000114
及び
式１の化合物を式２のその鏡像異性体から分離すること、及び
所望であれば、式１の化合物を、式１の化合物と式２のその鏡像異性体とのラセミ混合物の段階か、又は式１の化合物を式２のその鏡像異性体から分離した後のいずれかにおいて誘導体化させること
を含む方法。
【請求項１４】
請求項１記載の化合物及び／又はその薬理学的に認容性の塩と一緒に通常の医薬品助剤及び／又は賦形剤を含有する医薬品。
【請求項１５】
請求項１記載の化合物及び／又はそれらの薬理学的に認容性の塩と一緒に通常の医薬品助剤及び／又は賦形剤を含有し、式２
【化８】
2007514714.tif 000115
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡｒｏｍが請求項１に示される意味を有する］の化合物を実質的に含有しない医薬品。
【請求項１６】
胃腸疾患を予防及び治療するための、請求項１記載の化合物及びその薬理学的に認容性の塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、三環式のイミダゾピリジンのエナンチオマー、これらのエナンチオマーの製造方法並びに医薬品産業における医薬品の製造用の有効化合物としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
背景技術
米国特許第４，４６８，４００号は、イミダゾピリジン骨格に縮合された種々の環系を有する三環式のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを記載しており、該化合物はペプチド潰瘍疾患（peptide ulcer disorder）を治療するのに適していると言われている。国際特許出願ＷＯ９５／２７７１４号、ＷＯ９８／４２７０７号、ＷＯ９８／５４１８８号、ＷＯ００／１７２００号、ＷＯ００／２６２１７号、ＷＯ００／６３２１１号、ＷＯ０１／７２７５６号、ＷＯ０１／７２７５４号、ＷＯ０１／７２７５５号、ＷＯ０１／７２７５７号、ＷＯ０２／３４７４９号、ＷＯ０３／０１４１２０号、ＷＯ０３／０１６３１０号、ＷＯ０３／０１４１２３号、ＷＯ０３／０６８７７４号及びＷＯ０３／０９１２５３号は、非常に特殊な置換型を有する三環式のイミダゾピリジン誘導体を開示しており、該化合物は同様に胃腸疾患の治療に適していると言われている。
【０００３】
発明の開示
ここで、例えばＷＯ０３／０１４１２３号にラセミ混合物として記載される化合物をそれらのエナンチオマーに分割できるか又はそれらのエナンチオマーを立体選択的に製造できることが判明した。更に、予想外にも、式１のエナンチオマーが、それらの鏡像異性体又は式２と比較して顕著な胃酸分泌阻害活性を有することが判明した。
【０００４】
【化１】
2007514714.tif 000003
【０００５】
エナンチオマー的に純粋な三環式のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体は、例えば国際特許出願ＷＯ９５／２７７１４号から知られており、式１の化合物が式２の化合物に比べて高い活性を有することは予想外であった。今までに、式１のエナンチオマーが式２のそれらの鏡像異性体と比較して顕著な胃酸分泌阻害活性のため好ましいということは、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡｒｏｍの如何なる組合せに関してもまだ記載されていない。
【０００６】
従って、本発明は、式１
【０００７】
【化２】
2007514714.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルであり、
Ｒ３は、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、
Ｒ３１は、水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｒ３１とＲ３２とが一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基であり、
Ａｒｏｍは、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７で置換された、フェニル、ナフチル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、フラニル（フリル）、ベンゾフラニル（ベンゾフリル）、チオフェニル（チエニル）、ベンゾチオフェニル（ベンゾチエニル）、チアゾリル、イソキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル及びイソキノリニルからなる群から選択される単環式又は二環式の芳香族基であり、その際、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アリールオキシ、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ又はスルホニルであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル又はヒドロキシルであり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はハロゲンであり、かつ
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はハロゲンであり、その際、
アリールは、フェニル又は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル及びシアノからなる群からの１個、２個又は３個の同一もしくは異なる置換基を有する置換されたフェニルである］で示される化合物並びにこれらの化合物の塩を提供する。
【０００８】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、直鎖状又は分枝鎖状の１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表す。挙げられる例は、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、プロピル基、イソプロピル基、エチル基及びメチル基である。
【０００９】
Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを表し、そのうちシクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルが有利である。
【００１０】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシは、酸素原子の他に直鎖状又は分枝鎖状の１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を有する基を表す。挙げられる例は、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基及び、有利にはエトキシ基及びメトキシ基である。
【００１１】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の１つであって、それが前記のＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基の１つによって置換されている基を表す。挙げられる例は、メトキシメチル基、メトキシエチル基及びブトキシエチル基である。
【００１２】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル（−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ）は、前記のＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基の１つが結合されたカルボニル基を表す。挙げられる例は、メトキシカルボニル（ＣＨ３Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）基及びエトキシカルボニル（ＣＨ３ＣＨ２Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）基である。
【００１３】
本発明の目的のためには、ハロゲンは、臭素、塩素及びフッ素である。
【００１４】
Ｃ２〜Ｃ４−アルケニルは、２〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルケニル基を表す。挙げられる例は、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−プロペニル基及び２−プロペニル基（アリル基）である。
【００１５】
Ｃ２〜Ｃ４−アルキニルは、２〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキニル基を表す。挙げられる例は、２−ブチニル基、３−ブチニル基、２−プロピニル基（プロパルギル基）、有利には１−エチニル基、１−プロピニル基及び１−ブチニル基である。
【００１６】
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、ヒドロキシル基で置換された前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基を表す。挙げられる例は、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基及び３−ヒドロキシプロピル基である。
【００１７】
Ｃ１〜Ｃ２−アルキルは、メチル基又はエチル基である。
【００１８】
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキルは、ヒドロキシル基で置換された前記のＣ１〜Ｃ２−アルキル基を表す。挙げられる例は、ヒドロキシメチル基及び２−ヒドロキシエチル基である。
【００１９】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキルは、前記のＣ１〜Ｃ２−アルキル基の１つであって、それが前記のＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基の１つによって置換されている基を表す。挙げられる例は、メトキシメチル基、メトキシエチル基及びブトキシエチル基である。
【００２０】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシは、前記のＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基の１つであって、それが更に前記のＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基の１つによって置換されている基を表す。挙げられる例は、２−（メトキシ）エトキシ（ＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）基及び２−（エトキシ）エトキシ（ＣＨ３−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）基である。
【００２１】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキルは、前記のＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル基の１つであって、それが前記のＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基の１つによって置換されている基を表す。挙げられる例は、２−（メトキシ）エトキシメチル（ＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−）基である。
【００２２】
Ｃ１〜Ｃ７−アルキルは、直鎖状又は分枝鎖状の１〜７個の炭素原子を有するアルキル基を表す。挙げられる例は、ヘプチル基、イソヘプチル（５−メチルヘキシル）基、ヘキシル基、イソヘキシル（４−メチルペンチル）基、ネオヘキシル（３，３−ジメチルブチル）基、ペンチル基、イソペンチル（３−メチルブチル）基、ネオペンチル（２，２−ジメチルプロピル）基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、プロピル基、イソプロピル基、エチル基及びメチル基である。
【００２３】
カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、例えばカルボキシメチル（−ＣＨ２ＣＯＯＨ）基又はカルボキシエチル基（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）を表す。
【００２４】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の１つであって、それが前記のＣ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル基の１つによって置換されている基を表す。挙げられる例は、エトキシカルボニルメチル（ＣＨ３ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２−）基である。
【００２５】
アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、アリール置換されたＣ１〜Ｃ４−アルキル基を表す。挙げられる例は、ベンジル基である。
【００２６】
アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシは、アリール置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基を表す。挙げられる例は、ベンジルオキシ基である。
【００２７】
モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ基は、窒素原子の他に、前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の１つ又は２つを含有する。ジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノが好ましく、ジメチル−、ジエチル−もしくはジイソプロピルアミノが特に好ましい。
【００２８】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノは、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル基が結合しているアミノ基を表す。挙げられる例は、プロピオニルアミノ（Ｃ３Ｈ７Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）基及びアセチルアミノ（アセトアミド、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）基である。
【００２９】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノは、上記のＣ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル基の１つにより置換されたアミノ基を表す。挙げられる例は、エトキシカルボニルアミノ基及びメトキシカルボニルアミノ基である。
【００３０】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルは、前記のＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ基の１つと結合するカルボニル基を表す。挙げられる例は、２−（メトキシ）エトキシカルボニル（ＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−）及び２−（エトキシ）エトキシカルボニル（ＣＨ３ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−）基である。
【００３１】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノは、上記のＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル基の１つにより置換されたアミノ基を表す。挙げられる例は、２−（メトキシ）エトキシカルボニルアミノ及び２−（エトキシ）エトキシカルボニルアミノ基である。
【００３２】
挙げられる基Ａｒｏｍは、例えば以下の置換基である：４−アセトキシフェニル、４−アセトアミドフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−ベンジルオキシフェニル、４−ベンジルオキシフェニル、３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル、４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、４−ブトキシフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−クロロ−５−ニトロフェニル、４−クロロ−３−ニトロフェニル、３−（４−クロロフェノキシ）フェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシ−５−ヒドロキシフェニル、２，５−ジメチルフェニル、３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル、３−メトキシ−２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、２，３，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリヒドロキシフェニル、２，３，４−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−１−ナフチル、２−メトキシ−１−ナフチル、４−メトキシ−１−ナフチル、１−メチル−２−ピロリル、２−ピロリル、３−メチル−２−ピロリル、３，４−ジメチル−２−ピロリル、４−（２−メトキシカルボニルエチル）−３−メチル−２−ピロリル、５−エトキシカルボニル−２，４−ジメチル−３−ピロリル、３，４−ジブロモ−５−メチル−２−ピロリル、２，５−ジメチル−１−フェニル−３−ピロリル、５−カルボキシ−３−エチル−４−メチル−２−ピロリル、３，５−ジメチル−２−ピロリル、２，５−ジメチル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−ピロリル、１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−２−ピロリル、１−（２−ニトロベンジル）−２−ピロリル、１−（２−フルオロフェニル）−２−ピロリル、１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−２−ピロリル、１−（２−ニトロベンジル）−２−ピロリル、１−（４−エトキシカルボニル）−２，５−ジメチル−３−ピロリル、５−クロロ−１，３−ジメチル−４−ピラゾリル、５−クロロ−１−メチル−３−トリフルオロメチル−４−ピラゾリル、１−（４−クロロベンジル）−５−ピラゾリル、１，３−ジメチル−５−（４−クロロフェノキシ）−４−ピラゾリル、１−メチル−３−トリフルオロメチル−５−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−４−ピラゾリル、４−メトキシカルボニル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−ピラゾリル、５−アリルオキシ−１−メチル−３−トリフルオロメチル−４−ピラゾリル、５−クロロ−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−４−ピラゾリル、３，５−ジメチル−１−フェニル−４−イミダゾリル、４−ブロモ−１−メチル−５−イミダゾリル、２−ブチルイミダゾリル、１−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル、３−インドリル、４−インドリル、７−インドリル、５−メトキシ−３−インドリル、５−ベンジルオキシ−３−インドリル、１−ベンジル−３−インドリル、２−（４−クロロフェニル）−３−インドリル、７−ベンジルオキシ−３−インドリル、６−ベンジルオキシ−３−インドリル、２−メチル−５−ニトロ−３−インドリル、４，５，６，７−テトラフルオロ−３−インドリル、１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−インドリル、１−メチル−２−（４−トリフルオロフェノキシ）−３−インドリル、１−メチル−２−ベンゾイミダゾリル、５−ニトロ−２−フリル、５−ヒドロキシメチル−２−フリル、２−フリル、３−フリル、５−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−２−フリル、４−エトキシカルボニル−５−メチル−２−フリル、５−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−２−フリル、５−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−２−フリル、４−ブロモ−２−フリル、５−ジメチルアミノ−２−フリル、５−ブロモ−２−フリル、５−スルホ−２−フリル、２−ベンゾフリル、２−チエニル、３−チエニル、３−メチル−２−チエニル、４−ブロモ−２−チエニル、５−ブロモ−２−チエニル、５−ニトロ−２−チエニル、５−メチル−２−チエニル、５−（４−メトキシフェニル）−２−チエニル、４−メチル−２−チエニル、３−フェノキシ−２−チエニル、５−カルボキシ−２−チエニル、２，５−ジクロロ−３−チエニル、３−メトキシ−２−チエニル、２−ベンゾチエニル、３−メチル−２−ベンゾチエニル、２−ブロモ−５−クロロ−３−ベンゾチエニル、２−チアゾリル、２−アミノ−４−クロロ−５−チアゾリル、２，４−ジクロロ−５−チアゾリル、２−ジエチルアミノ−５−チアゾリル、３−メチル−４−ニトロ−５−イソキサゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、６−メチル−２−ピリジル、３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−ピリジル、２，６−ジクロロ−４−ピリジル、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル、４，６−ジメチル−２−ピリジル、４−（４−クロロフェニル）−３−ピリジル、２−クロロ−５−メトキシカルボニル−６−メチル−４−フェニル−３−ピリジル、２−クロロ−３−ピリジル、６−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−ピリジル、２−（４−クロロフェノキシ）−３−ピリジル、２，４−ジメトキシ−５−ピリミジン、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル、２−クロロ−３−キノリニル、２−クロロ−６−メトキシ−３−キノリニル、８−ヒドロキシ−２−キノリニル及び４−イソキノリニル。
【００３３】
この点に関して、式１の化合物の適当な塩は、置換に依存して、殊に全ての酸付加塩である。薬学で慣用に使用される無機酸及び有機酸の薬理学的に認容性の塩を特に挙げることができる。好適にはこれらは、酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸との水溶性又は非水溶性の酸付加塩であり、前記酸は、この酸が一塩基酸であるか又は多塩基酸であるかに依存して、及びどの塩が所望であるかに依存して、塩の製造において等モル比又はそれとは異なる比で使用される。
【００３４】
本発明による化合物の工業的規模での製造の間に、例えばプロセス生成物としてまずは得ることができる薬理学的に非認容性の塩は当業者に公知の方法によって薬理学的に認容性の塩に変換される。
【００３５】
本発明による化合物及びその塩は、例えばこれらが結晶形で単離される場合に種々の溶剤量を有してよいことは当業者には知られている。従ってまた本発明は、式１の化合物の全ての溶媒和物及び、特に全ての水和物、及び式１の化合物の塩の全ての溶媒和物及び、特に全ての水和物を包含する。
【００３６】
特に、本発明は、本発明による式１の化合物及び／又はそれらの塩に関し、その際、これらは式２の化合物及び／又はそれらの塩を実質的に含まない。
【００３７】
本発明の文脈における、実質的に含まないとは、式１の化合物及び／又はそれらの塩が、式２の化合物及び／又はそれらの塩を１０質量％未満含有することを意味する。有利には、“実質的に含まない”とは、式１の化合物及び／又はそれらの塩が、式２の化合物及び／又はそれらの塩を５質量％未満含有することを意味する。最も有利な実施態様では、“実質的に含まない”とは、式１の化合物及び／又はそれらの塩が、式２の化合物及び／又はそれらの塩を２質量％未満含有することを意味する。
【００３８】
挙げられる化合物は、式１で示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル又はＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルであり、
Ｒ３は、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、
Ｒ３１は、水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｒ３１とＲ３２とは一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基であり、
Ａｒｏｍは、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７で置換された、フェニル、ナフチル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、フラニル（フリル）、ベンゾフラニル（ベンゾフリル）、チオフェニル（チエニル）、ベンゾチオフェニル（ベンゾチエニル）、チアゾリル、イソキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル及びイソキノリニルからなる群から選択される単環式又は二環式の芳香族基であり、その際、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アリールオキシ、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ又はスルホニルであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル又はヒドロキシルであり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はハロゲンであり、かつ
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はハロゲンであり、その際、
アリールは、フェニル又は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル及びシアノからなる群からの１個、２個又は３個の同一又は異なる置換基を有する置換されたフェニルである化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【００３９】
また挙げられる化合物は、式１で示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル又はＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルであり、
Ｒ３は、基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、
Ｒ３１は、水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｒ３１とＲ３２とは一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基であり、
Ａｒｏｍは、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７で置換された、フェニル、ナフチル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、フラニル（フリル）、ベンゾフラニル（ベンゾフリル）、チオフェニル（チエニル）、ベンゾチオフェニル（ベンゾチエニル）、チアゾリル、イソキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル及びイソキノリニルからなる群から選択される単環式又は二環式の芳香族基であり、その際、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アリールオキシ、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ又はスルホニルであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル又はヒドロキシルであり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はハロゲンであり、かつ
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はハロゲンであり、その際、
アリールは、フェニル又は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル及びシアノからなる群からの１個、２個又は３個の同一又は異なる置換基を有する置換されたフェニルである化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【００４０】
特に、式１で示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ２〜Ｃ４−アルケニルであり、
Ｒ３は、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、
Ｒ３１は、水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキルであり、
Ｒ３２は、水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキルであるか、又は
Ｒ３１とＲ３２とは一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基であり、
Ａｒｏｍは、Ｒ４及びＲ５で置換されたフェニル、フラニル（フリル）、チオフェニル（チエニル）、ピロリル又はピリジニルであり、その際、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ハロゲン又はヒドロキシルであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ハロゲン又はヒドロキシルである化合物並びにこれらの化合物の塩が挙げられる。
【００４１】
また特に、式１で示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ２〜Ｃ４−アルケニルであり、
Ｒ３は、基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、
Ｒ３１は、水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキルであり、
Ｒ３２は、水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキルであるか、又は
Ｒ３１とＲ３２とは一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基であり、
Ａｒｏｍは、Ｒ４及びＲ５で置換されたフェニル、フラニル（フリル）、チオフェニル（チエニル）、ピロリル又はピリジニルであり、その際、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ハロゲン又はヒドロキシルであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ハロゲン又はヒドロキシルである化合物並びにこれらの化合物の塩が挙げられる。
【００４２】
強調される化合物は、式１で示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ２〜Ｃ４−アルケニルであり、
Ｒ３は、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、
Ｒ３１は、水素又はＣ１〜Ｃ７−アルキルであり、
Ｒ３２は、水素又はＣ１〜Ｃ７−アルキルであるか、又は
Ｒ３１とＲ３２とは一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基であり、
Ａｒｏｍは、Ｒ４及びＲ５で置換されたフェニル、フラニル（フリル）、チオフェニル（チエニル）、ピロリル又はピリジニルであり、その際、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ハロゲン又はヒドロキシルであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ハロゲン又はヒドロキシルである化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【００４３】
また強調される化合物は、式１で示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ３は、基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、
Ｒ３１は、水素又はＣ１〜Ｃ７−アルキルであり、
Ｒ３２は、水素又はＣ１〜Ｃ７−アルキルであるか、又は
Ｒ３１とＲ３２とは一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基であり、
Ａｒｏｍは、Ｒ４及びＲ５で置換されたフェニル、フラニル（フリル）、チオフェニル（チエニル）又はピリジニルであり、その際、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ハロゲン又はヒドロキシルであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ハロゲン又はヒドロキシルである化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【００４４】
また強調される化合物は、式１で示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ２〜Ｃ４−アルケニルであり、
Ｒ３は、基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、
Ｒ３１は、水素又はＣ１〜Ｃ７−アルキルであり、
Ｒ３２は、水素又はＣ１〜Ｃ７−アルキルであるか、又は
Ｒ３１とＲ３２とは一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基であり、
Ａｒｏｍは、Ｒ４及びＲ５で置換されたフェニル、フラニル（フリル）、チオフェニル（チエニル）又はピリジニルであり、その際、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ハロゲン又はヒドロキシルであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ハロゲン又はヒドロキシルである化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【００４５】
特に強調される化合物は、式１で示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲン又はヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、
Ｒ３１は、水素又はＣ１〜Ｃ７−アルキルであり、
Ｒ３２は、水素又はＣ１〜Ｃ７−アルキルであるか、又は
Ｒ３１とＲ３２とは一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基であり、
Ａｒｏｍは、Ｒ４で置換されたフェニル又はチオフェニル（チエニル）であり、その際、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はハロゲンである化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【００４６】
また特に強調される化合物は、式１で示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ３は、基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、
Ｒ３１は、水素又はＣ１〜Ｃ７−アルキルであり、
Ｒ３２は、水素又はＣ１〜Ｃ７−アルキルであり、
Ａｒｏｍは、フェニルである化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【００４７】
特に有利な例としては、以下の式１の例示化合物を、以下により詳細に概説する一般的な手法に従って合成できる：
【００４８】
【表１】
2007514714.tif 000005
【００４９】
同様に、例として挙げられていない式１の更なる化合物も当業者に公知の類似の方法で製造することができる。
【００５０】
本発明による化合物は、相応のラセミ混合物から、所望の一般式１の化合物と式２のその鏡像異性体とを当業者に公知の手法によって分割することによって製造することができる。該分割は、例えば式１と式２の酸不含化合物のラセミ混合物と好適な光学的に純粋な酸とを反応させた後にジアステレオマー塩を結晶化させることによるか又はキラルカラムを用いる分取クロマトグラフィーによって達成することができる。
【００５１】
式１の化合物と式２の化合物とのラセミ混合物、この目的のために好ましくはＲ２がＣ１〜Ｃ４−アルキルであるラセミ混合物を、例えばＷＯ０３／０１４１２３号に記載されるように又は類似の反応工程（反応式１）によって得ることができる。式４の１−アリール−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）プロパン−１−オンは、式３の８−ヒドロキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの、例えばエッシェンモーザーの塩によるアミノメチル化に引き続き、好適なエナミン、例えば１−（１−アリール−ビニル）ピロリジンとを反応させることによって製造することができる。式４のケトンを式１の化合物と式２の化合物とのラセミ混合物に変換することは、ＷＯ０３／０１４１２３号に記載される方法（カルボニル官能基を、例えばホウ水素化ナトリウムで還元し、引き続き得られた式５のジオールを、リン酸のような酸の存在下に環化させる）と同様の手法を適用して達成することができる。式１の化合物と式２の化合物との、例えば６−アミド置換基を有するラセミ化合物は、慣用のように、式６の７Ｈ−８，９−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸から出発して製造することができる：例えば水酸化ナトリウムでの鹸化によるエステル官能性の開裂により、式７の相応のカルボン酸が得られ、次いでこれを、好適なカップリング試薬、例えばＴＢＴＵで処理して、その後にカップリング相手、例えばアミンを添加する。
【００５２】
反応式１：
【００５３】
【化３】
2007514714.tif 000006
【００５４】
選択的に、式１の化合物と式２の化合物とのラセミ混合物、有利にはＲ２が水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルであるラセミ混合物は、例えば以下の反応式２、３及び４に概説されるようにして製造することができる。
【００５５】
反応式２：
【００５６】
【化４】
2007514714.tif 000007
【００５７】
式８の化合物は、例えば求電子芳香族置換によって、式１の化合物と式２の化合物とのラセミ混合物へと直接的に変換することができる。
【００５８】
選択的に、式８の化合物をまず、例えばフィルスマイヤーのホルミル化によって式９の化合物に変換し、引き続き当業者に公知の更なる誘導体化反応（例えばアルデヒド基の還元に引き続き、所望であればエーテル化を行うか、又はアルデヒド基の酸化に引き続き、エステル化を行う）を行い、式１の化合物と式２の化合物とのラセミ混合物にすることができる。
【００５９】
式１の化合物と式２の化合物とのラセミ混合物を得るもう一つの可能性は、式１の化合物と式２の化合物とのＲ２がハロゲンであるラセミ混合物を、例えばＣ−Ｃ結合形成反応、例えばヘックカップリング、スズキカップリング又はソノガシラカップリングの反応によって変換することである。所望であれば、これらのカップリング反応の生成物を、更に、例えばＣＣ多重結合の還元によって改変させることができる。式１の化合物と式２の化合物とのＲ２がハロゲンであるラセミ混合物は、式８の化合物から、例えばハロゲン化反応、例えば臭素化試薬、例えばＮ−ブロモスクシンイミドを用いた臭素化によって製造することができる。
【００６０】
式８の化合物（Ｒ２＝Ｈ）又は式１の化合物と式２の化合物とのラセミ混合物は、一般に、例えば反応式３に概説される反応順序に従って製造することができる。
【００６１】
反応式３：
【００６２】
【化５】
2007514714.tif 000008
【００６３】
式１２の化合物は、例えば式３の化合物から、Ｏ−アルキル化に引き続き、式１１のＯ−アルキル化生成物の熱的に誘発されるクライゼン転位を行うことによって得ることができる。式１２の化合物中のアルコール官能性を好適な保護基Ｐｒｏｔ、例えばピバロイル基又はジメチル−（１，１，２−トリメチルプロピル）シラニルオキシ基で標準的な条件を用いて保護することで式１３の化合物が導かれ、これは、後続反応段階において、例えばＡｒｏｍ残基の導入に適した好適なグルッブス触媒を用いたクロスメタセシスに供することもできる。式１４の反応生成物を脱保護させ、そして当業者に公知の方法を用いて、例えば酸性条件下に閉環を行い、これにより、所望の式８の化合物が得られ、又は式１の化合物と式２の化合物とのラセミ混合物が得られる。
【００６４】
式１０の化合物は、ＷＯ０３／０１４１２３号に記載される手法と同様にして、例えば反応式４に例示して概説しているように製造することができる。
【００６５】
反応式４：
【００６６】
【化６】
2007514714.tif 000009
【００６７】
式１６の化合物を式１５の化合物から製造することは、当業者に自体公知の方法で、例えば国際特許出願ＷＯ０３／０１４１２３号に例示して記載される反応と同様にして実施される。式１６の化合物を水素化して式１０の化合物にすることは、当業者に自体公知の方法で、標準的な反応条件を用いて、例えば水素／Ｐｄ（０）を用いることで実施される。
【００６８】
選択的に、式１の化合物は、反応式５に一般的に概説される反応工程によって立体選択的に製造することができる。式１７の化合物は、式４の化合物の不斉還元によって製造することができる。プロキラルケトンの不斉還元を実施する数多くの方法は知られており（例えばE. N. Jacobsen, A. Pfaltz, Y. Yamamoto, Comprehensive Asymmetric Catalysis, Vol. I-III, Springer, Berlin, 1999を参照のこと）、これらの方法は、とりわけ接触水素化、触媒的水素転移（catalytic transfer hydrogenation）、キラル還元剤（例えばキラルボラン）、キラル助剤又はキラル触媒の存在下でのアキラル還元剤、ヒドロシリル化（アキラルシランとキラル触媒との組合せ）及び酵素的還元を含む。野依型のキラル水素化触媒（ＲｕＣｌ２［ＰＰ］［ＮＮ］）を用いた不斉接触水素化は、式１７のエナンチオマー純粋なジオールの合成に有利な方法である。一般式ＲｕＣｌ２［ＰＰ］［ＮＮ］において、ＰＰは、キラルジホスフィン配位子のための一般的な略語として使用され、そしてＮＮは、キラルジアミン配位子のための略語として使用される。該方法の詳細な説明並びに水素化触媒の特定の例は、例えばAngew. Chem. 2001, 113, 40-75とそこに引用される文献に見出すことができる。式１７の誘導体をエナンチオマー純粋な式１の７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンに変換することは、ＳＮ２条件下に行う方法によって達成することができる。この目的のために、Ａｒｏｍ基に対してα位のヒドロキシル基を、例えば酸ハロゲン化物又は塩化スルホニルによるエステル化によって好適な離脱基ＬＧに変換することができる。式１８ａの化合物の製造のために、フェノール性ヒドロキシ基を一時的に保護することができる。好適な保護基は、例えばT. W. Greene, P. G. M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis" 3rd edition, J. Wiley & Sons, New York, 1999に記載されている。選択的に、式１７の化合物中のフェノール性ヒドロキシル基を、例えば前記の試薬を用いて好適な離脱基ＬＧに変換して、式１８ｂの化合物に導くことができる。関連する手法は、国際特許出願ＷＯ９５／２７７１４号に開示されている。エナンチオマー純粋な式１の化合物は、例えばこれらの中間体１８ａ又は１８ｂを双極性非プロトン性溶剤、例えばＤＭＦ又はＤＭＳＯ中に溶かした溶液を加熱することによって得ることができる。式１８ｂの化合物の環化は、例えば塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下に実施することができる。更に好都合には、式１７のジオールの環化は、ミツノブ条件下で、例えばジイソプロピルアゾジカルボキシレート及びトリフェニルホスフィンを用いて達成することができる。
【００６９】
反応式５：
【００７０】
【化７】
2007514714.tif 000010
【００７１】
式４の化合物は、例えばＷＯ０３／０１４１２３号から公知であるか、又はこれらの化合物は、公知のように公知の化合物と同様に製造することができる（例えば反応式１を参照のこと）。式４の化合物の純度は、式１の化合物の不斉接触水素化の反応条件及び成果に主要な影響をおよぼす。ＷＯ０３／０１４１２３号に反して、更なる精製工程、例えば実施例に例示して記載されるように好適な有機酸の存在下での結晶化工程を必要とする。式４の化合物を式４で示され異なる置換基Ｒ３を有する他の化合物に変換するための有利な方法を反応式６に示す、そしてこれを以下の例によって説明する：式１９で示され、式中、Ｒ３３が例えばＣ１〜Ｃ４−アルキル基である、７−（３−アリール−３−オキソ−プロピル）−８−ヒドロキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキシレートのエステルは、例えば酸の存在下での２，２−ジメトキシプロパンとの反応によって式２０のアセタールに変換することができる。例えば水酸化ナトリウムでの鹸化によるエステル官能性の開裂により、式２１の相応のカルボン酸が得られ、次いでこれを、好適なカップリング試薬、例えばＴＢＴＵで処理して、その後にカップリング相手、例えばアミンを添加することで、式２２の誘導体が得られる。選択的に、式２０のエステルを、例えば水素化リチウムアルミニウムを用いて還元して、相応の第一級アルコールを得て、そのヒドロキシル基を、例えばハライド又はスルホネートに、例えば塩化チオニル又は塩化メタンスルホニルを用いて変換することによって活性化することができる。次いで、置換基Ｒ３の相互変換を、求核剤、例えばアルコキシドを用いた求核転位によって達成することができる。最後に、式４のケトンが、式２２のアセタールを、例えば塩酸のような酸の存在下に開裂させることによって得られる。
【００７２】
反応式６：
【００７３】
【化８】
2007514714.tif 000011
【００７４】
式１の化合物の不斉合成に適した別の方法を反応式７に示す。式１４の化合物（反応式３を参照）は、二重結合のヒドロホウ素化によって式１７のキラルジオールに変換することができる。この変換に適したキラル試薬は、例えばAldrichimica Acta 1987, 20(1), 9-24で議論されている。挙げられる一例は、イソピノカンフェイルボランである。選択的に、アキラルのヒドロホウ素化試薬をキラル触媒と組み合わせて使用することもできる。式１７のキラルジオールを式１の化合物に変換することは前記に記載している。
【００７５】
反応式７：
【００７６】
【化９】
2007514714.tif 000012
【００７７】
同様に式２の鏡像異性体は、前記に記載した反応式５及び７に概説された方法を用いて立体選択的に製造することができる。この目的のために、相応のキラル触媒／キラル試薬をそれぞれ用いて変換を実施する必要がある。
【００７８】
前記の反応式１〜７により得られる化合物の誘導体化（例えばある基Ｒ３を別の基Ｒ３に変換すること、又は基Ｒ２を別の基Ｒ２に変換すること）が必要であれば、それは同様に専門家に公知のように実施される。例えば、式中のＲ２及び／又はＲ３が−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシであるか又は式中のＲ３が−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２である化合物が望ましいのであれば、適切な誘導体化は、当業者に公知のように（例えば相応のハロゲン化合物の金属触媒によるカルボニル化又はエステルのアミドへの変換）、例えば式４、５、６、８又は１９の化合物の段階で、又はより有利にはそれ以降の適切な時点で実施することができ、例えばこれは式１の化合物を式１の別の化合物に変換することである。特定の例は、反応式１（式６の化合物を式１と式２とのラセミ混合物に変換する）と反応式６（式１９のケトンを式４のケトンに変換する）に示されている。
【００７９】
更に、本発明は、式１の化合物の合成方法において、式８
【００８０】
【化１０】
2007514714.tif 000013
［式中、Ｒ１、Ｒ３及びＡｒｏｍは冒頭に示した意味を有する］で示される化合物を変換して、式１の化合物と式２［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡｒｏｍは冒頭に示した意味を有する］のその鏡像異性体とのラセミ混合物
【００８１】
【化１１】
2007514714.tif 000014
を得ること、及び
式１の化合物を式２のその鏡像異性体から分離すること、及び
所望であれば、式１の化合物を、式１の化合物と式２のその鏡像異性体とのラセミ混合物の段階か、又は式１の化合物を式２のその鏡像異性体から分離した後のいずれかにおいて誘導体化させること
を含む方法に関する。
【００８２】
更に、本発明は、式１の化合物の合成方法において、式１３で示され、その式中のＲ１、Ｒ２及びＲ３が冒頭に示した意味を有する化合物を変換して、式１４で示され、その式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡｒｏｍが冒頭に示した意味を有する化合物を得ること
【００８３】
【化１２】
2007514714.tif 000015
、及び更に式１４の化合物を変換して、式１の化合物と式２のその鏡像異性体とのラセミ混合物を得ること
【００８４】
【化１３】
2007514714.tif 000016
、及び
式１の化合物を式２のその鏡像異性体から分離すること、及び
所望であれば、式１の化合物を、式１の化合物と式２のその鏡像異性体とのラセミ混合物の段階か、又は式１の化合物を式２のその鏡像異性体
から分離した後のいずれかにおいて誘導体化させること
を含む方法に関する。
【００８５】
更に、本発明は、式１の化合物の合成方法において、式４の化合物を不斉還元させて、式１７の化合物を得ること
【００８６】
【化１４】
2007514714.tif 000017
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡｒｏｍは冒頭に示した意味を有する］、及び
式１７の化合物を変換して、式１の化合物又はその塩を得ること
を含む方法に関する。
【００８７】
更に、本発明は、式１の化合物の合成方法において、式１４の化合物を変換させて、式１７の化合物を得ること
【００８８】
【化１５】
2007514714.tif 000018
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡｒｏｍは冒頭に示した意味を有する］、及び
式１７の化合物を変換して、式１の化合物又はその塩を得ること
を含む方法に関する。
【００８９】
以下の実施例は本発明をより詳細に説明するものであり、それを制限するものではない。製造方法が明記されていない他の式１の化合物は、同様に又は当業者に公知の方法で慣用の処理技術を用いて製造できる。略語ｅｅは、エナンチオマー過剰を表し、ＲＴは保持時間を表し、Ｓ／Ｃは基質対触媒の比を表し、ｖは容量を表す。ＮＭＲシグナルの帰属のために、以下の略語を使用する：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍｃ（中心多重項（multiplet centred）、ｂ（ブロード）。以下の単位を使用する：ｍｌ（ミリリットル）、ｌ（リットル）、ｎｍ（ナノメートル）、ｍｍ（ミリメートル）、ｍｇ（ミリグラム）、ｇ（グラム）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、Ｎ（標準状態の）、Ｍ（モラー）、ｍｉｎ（分）、ＭＨｚ（メガヘルツ）。
【００９０】
更に以下の略語を、指示された化学物質に使用する：
（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ      （Ｓ）−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル
（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ      （Ｒ）−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル
（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ      （２Ｓ）−（＋）−１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１，２−ブタンジアミン
（Ｒ）−ＤＡＩＰＥＮ      （２Ｒ）−（−）−１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１，２−ブタンジアミン
（Ｓ，Ｓ）−ＤＰＥＮ      （１Ｓ，２Ｓ）−（−）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン
（Ｓ）−（＋）−ＭＴＰＡＣｌ      （Ｓ）−（＋）−ａ−メトキシ−ａ−（トリフルオロメチル）フェニルアセチルクロライド
ＤＩＡＤ      ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
ＤＭＦ      ジメチルホルムアミド
ＴＢＴＵ      Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
式１、２及び１７の化合物の光学純度は、キャピラリー電気泳動（ＣＥ）及び／又は高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定した。ＨＰＬＣによるエナンチオマーの分割のための実験条件は、実験部において各実施例について示す。
【００９１】
ＣＥによる分割は、以下の実験構成の１つを用いて実施した：
機器：Ａｇｉｌｅｎｔ ＣＥ−３Ｄ
キャピラリー：
方法Ａ：６４．５ｃｍ×５０μｍ、バブルセル（Ａｇｉｌｅｎｔ）
方法Ｂ：６４．５ｃｍ×７５μｍ、バブルセル（Ａｇｉｌｅｎｔ）
バッファー：両方法：５０ｍＭのリン酸ナトリウム、ｐＨ２．５（Ａｇｉｌｅｎｔ）
キラルセレクター：両方法：４０ｍＭのヘプタキス（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル）−β−シクロデキストリン（Ｃｙｃｌｏｌａｂ）
電圧：両方法：３０ｋＶ
温度：両方法：１０℃
相応の分析に使用される方法の番号は、実験部で括弧中に示す。
【００９２】
また、不斉接触水素化反応のための基質としてはたらく式４のプロキラルケトンの純度をＨＰＬＣによって評価した。以下の実験手法を使用した：カラム１５０×４．６ｍｍ ＸＴｅｒｒａ ＲＰ １８ ５μｍ；移動相：０．０１ＭのＫＨ２ＰＯ４（ｐＨ２．０）／アセトニトリル／水９０：１０：０（ｖ／ｖ／ｖ）［０分］〜１５：８０：５（ｖ／ｖ／ｖ）［３０分］；流速：１．０ｍｌ／分；３０℃。表題化合物の保持時間（２３７〜２４５ｎｍでの検出）を実験部において各実施例について示す。
【００９３】
分取及び分析の目的で使用されるＨＰＬＣの全ては市販されている：
・  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＳ−Ｖ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＳ−Ｈ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）５０８０１、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ−Ｈ；ＤＡＩＣＥＬ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ Ｌｔｄ社（東京在）又はＣｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ−Ｅｕｒｏｐｅ ＳＡＲＬ社（フランス、イルキルシュ在）
・  Ｌｉｃｈｒｏｃｈａｒｔ（登録商標）２４０ ＣｈｉｒａＤｅｘ（登録商標）：Ｍｅｒｃｋ ＫｇａＡ社（ドイツ、ダルムシュタット在）
・  ＸＴｅｒｒａ ＲＰ １８：Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｅ社（米国マサチューセッツ州ミルフォード在）
融点を化合物の結晶化後に測定したのであれば、精製のために使用した溶剤／溶剤混合物を括弧中に示す。ＮＭＲ（核磁気共鳴）化学シフトを積分せずに示すのであれば、化合物の相応のプロトンのシグナルと溶剤、水又は不純物のシグナルとのオーバーレイが観測された。
【００９４】
Ｉ．  式１の化合物
式１の化合物を７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンのラセミ混合物の分割によって得る
１．  （９Ｓ）−２，３−ジメチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド（Ｒ，Ｒ）−酒石酸塩
熱を適用することによって、ラセミ体の２，３−ジメチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド（ＷＯ０３／０１４１２３号に記載される合成、８４０ｍｇ、２４０ミリモル）及びＬ−（＋）−酒石酸（３５８ｍｇ、２．３９ミリモル）をイソプロパノール（５ｍｌ）及び水（５ｍｌ）中に溶解させた。該混合物を室温で２日間にわたり結晶化させた。形成された沈殿物（７００ｍｇ）を単離し、そしてエナンチオマー過剰をキラルＨＰＬＣ分析によって測定した（以下参照、２１％ｅｅ）。イソプロパノールと水との混合物［１：１（ｖ／ｖ）、１４ｍｌ］から固体を再結晶化させることによって、３種の晶析物（crop of crystal）が得られた：第一の晶析物：３０ｍｇ、７３％ｅｅ；第二の晶析物：１２０ｍｇ、６７％ｅｅ；第三の晶析物：収率とｅｅは測定せず。最初の２種の晶析物を合して、イソプロパノール／水［１：１（ｖ／ｖ）、３ｍｌ］から再結晶化させた。単離された塩（６０ｍｇ）について８８％のｅｅ値が測定された。この試料を再びイソプロパノール／水［１：１（ｖ／ｖ）、２ｍｌ］から結晶化させて、純粋な表題化合物試料（４ｍｇ、０．３％の収率、９５％ｅｅ）が得られた。前記の結晶化の第三の晶析物を母液に添加し、更なる２３ｍｇの表題化合物（９１％ｅｅ）が結晶化によって単離された。この試料をイソプロパノール／水［１：１（ｖ／ｖ）、０．４ｍｌ］から再結晶化させることによって、９６％ｅｅを有する表題化合物（１０ｍｇ、０．８％の収率）が得られた。
【００９５】
エナンチオマー過剰は、ＨＰＬＣ分析によって以下の条件を用いて測定した：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ；溶出剤：ヘプタン／エタノール／ジエチルアミン＝９０：１０：０．２（ｖ／ｖ／ｖ）；流速：１．０ｍｌ／分；温度：４０℃。（９Ｒ）エナンチオマーは、保持時間１５．５分を示し、（９Ｓ）エナンチオマー（表題化合物）は１８．４分後に溶出した。
【００９６】
【表２】
2007514714.tif 000019
【００９７】
２．  （９Ｓ）−２，３−ジメチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
ラセミ体の２，３−ジメチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド（ＷＯ０３／０１４１２３号に記載される合成、３．００ｇ、８．６ミリモル）の分割を、分取クロマトグラフィーによって、２５０×１１０ｍｍのＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ ２０μｍカラムを用いて達成した。移動相は、エタノール、メタノール及びジエチルアミン［５０：５０：０．１（ｖ／ｖ／ｖ）］から成っていた。分離は、室温で流速５００ｍｌ／分で実施した。生成物は波長３００ｎｍで検出した。二番目に溶出するエナンチオマーが表題化合物（（９Ｓ）エナンチオマー）（１．３８ｇ、４６％の収率、９８．７％ｅｅ）として同定された。
【００９８】
融点：２５４℃
光学純度のＨＰＬＣ測定のための分析法の構成は以下のとおりであった：２５０×４．６ｍｍのＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤと２５０×４．６ｍｍのＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈとの組合せ：移動相：エタノール、メタノール、ジエチルアミン［５０：５０：０．１（ｖ／ｖ／ｖ）］；流速：１ｍｌ／分；室温。表題化合物（２４０ｎｍで検出）は９．０分後に溶出した。
【００９９】
旋光性：［ａ］Ｄ２０＝−５３゜（ｃ＝０．６３、ジクロロメタン）
【０１００】
【表３】
2007514714.tif 000020
【０１０１】
３．  （９Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
ラセミ体の３−ヒドロキシメチル−２−メチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド（実施例ｘｉｉ、１９４ｍｇ、０．５３ミリモル）の分割は、分取クロマトグラフィーによって、２５０×２０ｍｍのＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ １０μｍカラムを用いて達成した。移動相は、ｎ−ヘプタン及びエタノールの混合物［９：１（ｖ／ｖ）］から成っていた。分離は、室温で流速２０ｍｌ／分で実施した。生成物は波長３３０ｎｍで検出した。二番目に溶出するエナンチオマーが表題化合物（（９Ｓ）エナンチオマー）（９０ｍｇ、４６％の収率、９８．５〜９８．９％ｅｅ）として同定された。
【０１０２】
融点：１７８〜１８１℃
光学純度のＨＰＬＣ測定のための分析法の構成は以下のとおりであった：カラム：２５０×４．６ｍｍのＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ １０μｍ；移動相：ｎ−ヘプタン／エタノール［９：１（ｖ／ｖ）］；流速：２ｍｌ／分；３０℃。表題化合物（２２０ｎｍで検出）は１３．７０分後に溶出した（９８．９％ｅｅ）。
【０１０３】
ＣＥによる光学純度の測定：ＲＴ＝１７．６分／９８．５％ｅｅ（Ａ）旋光性：［ａ］Ｄ２０＝−６５゜（ｃ＝５６、クロロホルム）
【０１０４】
【表４】
2007514714.tif 000021
【０１０５】
４．  （９Ｓ）−３−ブロモ−２−メチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
ラセミ体の３−ブロモ−２−メチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド（実施例ｘｉｉｉ、１８６ｍｇ、０．４５ミリモル）の分割は、分取クロマトグラフィーによって、２５０×２０ｍｍのＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ １０μｍカラムを用いて達成した。移動相は、エタノール及びメタノールの混合物［１：１（ｖ／ｖ）］から成っていた。分離は、室温で流速２０ｍｌ／分で実施した。生成物は波長３３０ｎｍで検出した。二番目に溶出するエナンチオマーが表題化合物（（９Ｓ）エナンチオマー）（９０ｍｇ、４８％の収率、９９．１〜９９．６％ｅｅ）として同定された。
【０１０６】
融点：１６１〜１６３℃
光学純度のＨＰＬＣ測定のための分析法の構成は以下のとおりであった：カラム：２５０×４．６ｍｍのＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ １０μｍ；移動相：エタノール／メタノール［１：１（ｖ／ｖ）］；流速：１ｍｌ／分；３０℃。表題化合物（２２０ｎｍで検出）は６．２４分後に溶出した（９９．１％ｅｅ）。
【０１０７】
ＣＥによる光学純度の測定：ＲＴ＝１７．７分／９９．６％ｅｅ（Ａ）旋光性：［ａ］Ｄ２０＝−５４゜（ｃ＝０．５１、クロロホルム）
【０１０８】
【表５】
2007514714.tif 000022
【０１０９】
元素分析：Ｃ２０Ｈ２０ＢｒＮ３Ｏ２（４１４．３１）についての計算値：Ｃ５７．９８，Ｈ４．８７，Ｎ１０．１４，Ｂｒ１９．２９；実測値：Ｃ５７．２１，Ｈ４．９２，Ｎ９．９０，Ｂｒ１８．４９
５．  （９Ｓ）−３−エチル−２−メチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
ラセミ体の３−エチル−２−メチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド（実施例ｘｖ、１８８ｍｇ、０．５２ミリモル）の分割は、分取クロマトグラフィーによって、２５０×５０ｍｍのＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）５０８０１ ２０μｍカラムを用いて達成した。移動相はエタノールからなっていた。分離は、室温で流速１２０ｍｌ／分で実施した。生成物は波長２５０ｎｍで検出した。最初に溶出するエナンチオマーが表題化合物（（９Ｓ）エナンチオマー）（９０ｍｇ、４８％の収率、９８．６〜９９．３％ｅｅ）として同定された。
【０１１０】
融点：２１１〜２１３℃
光学純度のＨＰＬＣ測定のための分析法の構成は以下のとおりであった：カラム：２５０×４．６ｍｍのＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）５０８０１ ２０μｍ；移動相：エタノール；流速：１ｍｌ／分；３０℃。表題化合物（２２０ｎｍで検出）は９．０６分後に溶出した（９９．３％ｅｅ）。
【０１１１】
ＣＥによる光学純度の測定：ＲＴ＝１８．０分／９８．６％ｅｅ（Ａ）旋光性：［ａ］Ｄ２０＝−８２゜（ｃ＝０．５４、クロロホルム）
【０１１２】
【表６】
2007514714.tif 000023
【０１１３】
元素分析：Ｃ２２Ｈ２５Ｎ３Ｏ２Ｈ２Ｏ（３６３．４６＋１８）についての計算値：Ｃ６９．２７，Ｈ７．１３，Ｎ１１．０１；実測値：Ｃ６９．９５，Ｈ６．７６，Ｎ１０．６９
６．  （９Ｓ）−（２，３−ジメチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−１−イルメタノン
ラセミ体の（２，３−ジメチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−１−イルメタノン（実施例ｘｘｖ、１９８ｍｇ、０．５３ミリモル）の分割は、分取クロマトグラフィーによって、２５０×５０ｍｍのＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）５０８０１ ２０μｍカラムを用いて達成した。移動相はエタノールからなっていた。分離は、室温で流速１２０ｍｌ／分で実施した。生成物は波長２５０ｎｍで検出した。最初に溶出するエナンチオマーが表題化合物（（９Ｓ）エナンチオマー）（９０ｍｇ、４５％の収率、９８．１〜９８．８％ｅｅ）として同定された。
【０１１４】
融点：２６９〜２７１℃
光学純度のＨＰＬＣ測定のための分析法の構成は以下のとおりであった：カラム：２５０×４．６ｍｍのＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）５０８０１ ２０μｍ；移動相：エタノール；流速：１ｍｌ／分；３０℃。表題化合物（２２０ｎｍで検出）は１１．９３分後に溶出した（９８．１％ｅｅ）。
【０１１５】
ＣＥによる光学純度の測定：ＲＴ＝１８．８分／９８．８％ｅｅ（Ａ）旋光性：［ａ］Ｄ２０＝−６０゜（ｃ＝０．５５、クロロホルム）
【０１１６】
【表７】
2007514714.tif 000024
【０１１７】
元素分析：Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ２Ｈ２Ｏ（３７５．４７＋１８）についての計算値：Ｃ７０．２１，Ｈ６．９２，Ｎ１０．６８；実測値：Ｃ７１．１０，Ｈ６．５５，Ｎ１０．５１
７．  （９Ｓ）−２，３−ジメチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルアミド
ラセミ体の２，３−ジメチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルアミド（実施例ｘｘｖｉ、１９６ｍｇ、０．５８ミリモル）の分割は、分取クロマトグラフィーによって、２５０×１１０ｍｍのＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＳＶ ２０μｍカラムを用いて達成した。移動相は、アセトニトリル及びジメチルアミンの混合物［１００：０．１（ｖ／ｖ）］から成っていた。分離は、室温で流速５２０ｍｌ／分で実施した。生成物は波長３００ｎｍで検出した。最初に溶出するエナンチオマーが表題化合物（（９Ｓ）エナンチオマー）（８５ｍｇ、４３％の収率、９８．７〜１００％ｅｅ）として同定された。
【０１１８】
融点：２５３℃
光学純度のＨＰＬＣ測定のための分析法の構成は以下のとおりであった：カラム：２５０×４．６ｍｍのＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＳＨ；移動相：アセトニトリル／ジメチルアミン［１００：０．１（ｖ／ｖ）］；流速：０．７ｍｌ／分；２５℃。表題化合物（２２０ｎｍで検出）は５．３４分後に溶出した（９８．７％ｅｅ）。
【０１１９】
ＣＥによる光学純度の測定：ＲＴ＝１８．５分／１００．０％ｅｅ（Ａ）旋光性：［ａ］Ｄ２０＝−５６゜（ｃ＝０．５３、クロロホルム）
【０１２０】
【表８】
2007514714.tif 000025
【０１２１】
８．  （９Ｓ）−２，３−ジメチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸アミド
ラセミ体の２，３−ジメチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸アミド（実施例ｘｘｖｉｉ、１８９ｍｇ、０．５９ミリモル）の分割は、分取クロマトグラフィーによって、２５０×１１０ｍｍのＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ ２０μｍカラムを用いて達成した。移動相は、ｎ−ヘプタン及びエタノールの混合物［１：１（ｖ／ｖ）］から成っていた。分離は、室温で流速５２０ｍｌ／分で実施した。生成物は波長３００ｎｍで検出した。二番目に溶出するエナンチオマーが表題化合物（（９Ｓ）エナンチオマー）（８５ｍｇ、４５％の収率、９８．２〜９８．６％ｅｅ）として同定された。
【０１２２】
融点：３４９〜３５０℃
光学純度のＨＰＬＣ測定のための分析法の構成は以下のとおりであった：カラム：２５０×４．６ｍｍのＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ １０μｍ；移動相：ｎ−ヘプタン／エタノール［７：３（ｖ／ｖ）］；流速：１．０ｍｌ／分；２５℃。表題化合物（２２０ｎｍで検出）は６．３８分後に溶出した（９８．２％ｅｅ）。
【０１２３】
ＣＥによる光学純度の測定：ＲＴ＝１８．８分／９８．６％ｅｅ（Ａ）
【０１２４】
【表９】
2007514714.tif 000026
【０１２５】
９．  （９Ｓ）−２，３−ジメチル−９−（２−メチルフェニル）−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
ラセミ体の２，３−ジメチル−９−（２−メチルフェニル）−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド（実施例ｘｘｉｘ、２０８ｍｇ、０．５７ミリモル）の分割は、分取クロマトグラフィーによって、２５０×２０ｍｍのＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ ５μｍカラムを用いて達成した。移動相は、ｎ−ヘプタン及びエタノールの混合物［８５：１５（ｖ／ｖ）］から成っていた。分離は、室温で流速２０ｍｌ／分で実施した。生成物は波長３００ｎｍで検出した。二番目に溶出するエナンチオマーが表題化合物（（９Ｓ）エナンチオマー）（１００ｍｇのフォーム状固体、４８％の収率、＞９９．５％ｅｅ）として同定された。
【０１２６】
光学純度のＨＰＬＣ測定のための分析法の構成は以下のとおりであった：カラム：２５０×４．６ｍｍのＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ １０μｍ；移動相：ｎ−ヘプタン／エタノール［８５：１５（ｖ／ｖ）］；流速：１．０ｍｌ／分；２５℃。表題化合物（２２０ｎｍで検出）は１５．９６分後に溶出した（＞９９．５％ｅｅ）。
【０１２７】
旋光性：［ａ］Ｄ２０＝−４９゜（ｃ＝０．４５、クロロホルム）
【０１２８】
【表１０】
2007514714.tif 000027
【０１２９】
１０．  （９Ｓ）−９−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジメチル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
ラセミ体の９−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジメチル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド（実施例ｘｘｘｉ、２４７ｍｇ、０．６７ミリモル）の分割は、分取クロマトグラフィーによって、２５０×２０ｍｍのＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ ５μｍカラムを用いて達成した。移動相は、ｎ−ヘプタン及びエタノールの混合物［８５：１５（ｖ／ｖ）］から成っていた。分離は、室温で流速２０ｍｌ／分で実施した。生成物は波長３００ｎｍで検出した。二番目に溶出するエナンチオマーが表題化合物（（９Ｓ）エナンチオマー）（１１６ｍｇ、４７％の収率、＞９９．５％ｅｅ）として同定された。
【０１３０】
融点：２１０℃
光学純度のＨＰＬＣ測定のための分析法の構成は以下のとおりであった：カラム：２５０×４．６ｍｍのＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ １０μｍ；移動相：ｎ−ヘプタン／エタノール［８５：１５（ｖ／ｖ）］；流速：１．５ｍｌ／分；２５℃。表題化合物（２２０ｎｍで検出）は１１．２２分後に溶出した（＞９９．５％ｅｅ）。
【０１３１】
ＣＥによる光学純度の測定：ＲＴ＝１４．５分／９９．８％ｅｅ（Ｂ）旋光性：［ａ］Ｄ２０＝−８４゜（ｃ＝０．４７、クロロホルム）
【０１３２】
【表１１】
2007514714.tif 000028
【０１３３】
１１．  （９Ｓ）−９−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジメチル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
ラセミ体の９−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジメチル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド（実施例ｘｘｘｉｉｉ、２１０ｍｇ、０．５７ミリモル）の分割は、分取クロマトグラフィーによって、２５０×２０ｍｍのＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ ５μｍカラムを用いて達成した。移動相は、ｎ−ヘプタン及びエタノールの混合物［８５：１５（ｖ／ｖ）］から成っていた。分離は、室温で流速２０ｍｌ／分で実施した。生成物は波長３００ｎｍで検出した。二番目に溶出するエナンチオマーが表題化合物（（９Ｓ）エナンチオマー）（１０５ｍｇ、５０％の収率、＞９９．５％ｅｅ）として同定された。
【０１３４】
融点：２５５℃
光学純度のＨＰＬＣ測定のための分析法の構成は以下のとおりであった：カラム：２５０×４．６ｍｍのＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ １０μｍ；移動相：ｎ−ヘプタン／エタノール［８５：１５（ｖ／ｖ）］；流速：１．５ｍｌ／分；３５℃。表題化合物（２２０ｎｍで検出）は１８．７９分後に溶出した（＞９９．５％ｅｅ）。
【０１３５】
ＣＥによる光学純度の測定：ＲＴ＝１４．８分／９９．８％ｅｅ（Ｂ）旋光性：［ａ］Ｄ２０＝−７２゜（ｃ＝０．４７、クロロホルム）
【０１３６】
【表１２】
2007514714.tif 000029
【０１３７】
１２．  （９Ｓ）−２，３−ジメチル−９−チオフェン−２−イル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
表題化合物を、前記の実施例と同様に、ラセミ体の２，３−ジメチル−９−チオフェン−２−イル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド（実施例ｘｘｘｖ）の分割によって得ることができる。
【０１３８】
融点：２３７〜２３８℃（アセトン／ジエチルエーテル）
ＣＥによる光学純度の測定：ＲＴ［（９Ｒ）−エナンチオマー］＝１５．７分／８．０体積％；ＲＴ［（９Ｓ）−エナンチオマー］＝１６．１分／９２．０体積％；８４．０％ｅｅ（Ａ）
旋光性：［ａ］Ｄ２０＝−１８゜（ｃ＝０．６１、クロロホルム）
【０１３９】
【表１３】
2007514714.tif 000030
【０１４０】
１３．  （９Ｓ）−６−メトキシメチル−２，３−ジメチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
表題化合物を、前記の実施例と同様に、ラセミ体の６−メトキシメチル−２，３−ジメチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの分割によって得ることができる。相応のラセミ体は、３−（８−ヒドロキシ−６−メトキシメチル−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−１−フェニル−プロパン−１−オン（実施例ｌｉ）をホウ水素化ナトリウムで還元し、引き続き７−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）−６−メトキシメチル−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−オールを以下の方法の１つを用いて環化させることによって製造することができる。
【０１４１】
融点：１４６〜１４８℃（ジエチルエーテル）
光学純度のＨＰＬＣ測定のための分析法の構成は以下のとおりであった：カラム：２５０×４．６ｍｍのＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ ５μｍ；移動相：イソプロパノール／ヘキサン＝１：９（ｖ／ｖ）と０．１％のジエチルアミン；流速：１ｍｌ／分；３５℃、検出２３７ｎｍ。（９Ｒ）−エナンチオマー（０．７体積％）は、１２．９分後に溶出し、表題化合物は、１９．３分（９９．３体積％）後に溶出した。光学純度：９８．６％ｅｅ
旋光性：［ａ］Ｄ２０＝−９８゜（ｃ＝０．６１、クロロホルム）
【０１４２】
【表１４】
2007514714.tif 000031
【０１４３】
式１の化合物を不斉合成によって得る
１４．  （９Ｓ）−２，３−ジメチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
アルゴンを充填した火炎乾燥されたフラスコ中で、（３Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド（実施例ｌｉｉｉ、９．１０ｇ、２４．８ミリモル、８５．９％ｅｅ）を無水ＴＨＦ（３３０ｍｌ）中に懸濁させた。トリフェニルホスフィン（１９．５０ｇ、７４．３ミリモル）を添加し、そしてＤＩＡＤ（１５．２０ｇ、７５．１ミリモル）を滴加した後に、暗緑色の溶液が得られ、これを室温で８０分間撹拌した。該反応混合物を減圧下に濃縮し、そして残留物（５０ｇの緑色油）をフラッシュクロマトグラフィー［２５０ｇのシリカゲル、溶出液：酢酸エチル、次いで酢酸エチル／メタノール＝２０：１（ｖ／ｖ）］によって精製した。無色の固体（６．５ｇ）が得られ、これをジエチルエーテル（３０ｍｌ）中に懸濁した。沈殿物を濾過によって単離し、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）で洗浄し、そして真空中で乾燥させることで、５．０ｇの表題化合物（５８％の収率、光学純度：８５．２〜８５．４％ｅｅ）が得られた。
【０１４４】
融点：２５８〜２６０℃（ジエチルエーテル）
光学純度のＨＰＬＣ測定のための分析法の構成は以下のとおりであった：カラム：２５０×４．６ｍｍのＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ ５μｍ；移動相：エタノール／メタノール＝１：１（ｖ／ｖ）と０．１％のジエチルアミン；流速：１ｍｌ／分；３５℃、検出２４３ｎｍ。（９Ｒ）−エナンチオマー（７．３体積％）は、４．０分後に溶出し、表題化合物は、４．４分（９２．７体積％）後に溶出した。光学純度：８５．４％ｅｅ
ＣＥによる光学純度の測定：ＲＴ［（９Ｓ）−エナンチオマー］＝１９．５分／９２．６体積％；ＲＴ［（９Ｒ）−エナンチオマー］＝２０．３分／７．４体積％；８５．２％ｅｅ（Ａ）
表題化合物の光学純度は、Ｌ−（＋）−酒石酸の存在下での結晶化によって高めることができた：（９Ｓ）−２，３−ジメチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド（０．８８ｇ、２．５ミリモル、８５％ｅｅ）及びＬ−（＋）−酒石酸（０．３７ｇ、２．５ミリモル）を、イソプロパノール（５ｍｌ）と水（５ｍｌ）との高温の混合物中に溶解させた。結晶の固体（９５０ｍｇ）が形成し、これを濾過によって分離し、ＨＰＬＣによって分析し（９１．５％ｅｅ）、そしてイソプロパノール（８ｍｌ）と水（８ｍｌ）との混合物から再結晶化させた。これにより、光学純度９６％ｅｅを有する、表題化合物とＬ−（＋）−酒石酸との塩５００ｍｇが得られ、これを再び、イソプロパノール（４ｍｌ）と水（４ｍｌ）との混合物中に溶解させた。表題化合物とＬ−（＋）−酒石酸との塩の結晶が形成し、これを濾過によって単離した（約１５０ｍｇ、１２％の収率）。光学純度をＨＰＬＣによって測定した（＞９９％ｅｅ）。
【０１４５】
もう一つの実験において、表題化合物（０．５０ｇ、１．４ミリモル、８５％ｅｅ）を、Ｌ−（＋）−酒石酸（０．２１ｇ、１．５ミリモル）の存在下でエタノール（４ｍｌ）と水（１５ｍｌ）との混合物から結晶化させた。これにより、光学純度９６％ｅｅを有する、表題化合物とＬ−（＋）−酒石酸との塩約２００ｍｇが得られた。
【０１４６】
エナンチオマー過剰は、ＨＰＬＣ分析によって以下の条件を用いて測定した：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ；溶出剤：ヘプタン／エタノール／ジエチルアミン＝９０：１０：０．２（ｖ／ｖ／ｖ）；流速：１．０ｍｌ／分；温度：４０℃。（９Ｒ）エナンチオマーは、保持時間１５．５分を示し、（９Ｓ）エナンチオマー（表題化合物）は１８．４分後に溶出した。
【０１４７】
【表１５】
2007514714.tif 000032
【０１４８】
１５．  （９Ｓ）−（２，３−ジメチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−１−イルメタノン
アルゴンを充填した火炎乾燥されたフラスコ中で、（３Ｒ）−［８−ヒドロキシ−７−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ピロリジン−１−イルメタノン（実施例ｌｉｖ、７５０ｍｇ、１．９０ミリモル、８７．４％ｅｅ）を無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に溶解させた。トリフェニルホスフィン（１．５０ｇ、５．７ミリモル）を添加し、そして該懸濁液を室温で１０分間撹拌した。ＤＩＡＤ（１．２０ｇ、５．９ミリモル）を滴加した後に、黄色の溶液が得られ、これを室温で１時間撹拌した。該反応混合物を減圧下に濃縮し、そして残留物（５ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー［８０ｇのシリカゲル、溶出剤：酢酸エチル］によって精製した。無色の固体（４１０ｍｇ）が得られ、これをジエチルエーテル（５ｍｌ）中に懸濁した。沈殿物を濾過によって単離し、ジエチルエーテル（３ｍｌ）で洗浄し、そして真空中で乾燥させることで、３６０ｍｇの表題化合物（５０％の収率、光学純度：８７．１〜８７．５％ｅｅ）が得られた。
【０１４９】
融点：２６８〜２７０℃（ジエチルエーテル）
光学純度のＨＰＬＣ測定のための分析法の構成は以下のとおりであった：カラム：２５０×４．６ｍｍのＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＯＤ−Ｈ ５μｍ；移動相：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール＝９：１（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；３５℃、検出２２０ｎｍと２４０ｎｍ。（９Ｒ）−エナンチオマー（６．３／６．３体積％）は、３５．５分後に溶出し、表題化合物は、４３．１分（９３．６／９３．７体積％）後に溶出した。光学純度：８７．４〜８７．５％ｅｅ
ＣＥによる光学純度の測定：ＲＴ［（９Ｓ）−エナンチオマー］＝１９．７分／９３．６体積％；ＲＴ［（９Ｒ）−エナンチオマー］＝２０．４分／６．４体積％；８７．２％ｅｅ（Ａ）
【０１５０】
【表１６】
2007514714.tif 000033
【０１５１】
１６．  （９Ｓ）−２，３−ジメチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルアミド
アルゴンを充填した火炎乾燥されたフラスコ中で、（３Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルアミド（実施例ｖ、９００ｍｇ、２．５５％ｅｅ）を無水ＴＨＦ（５５ｍｌ）中に懸濁させた。トリフェニルホスフィン（２．００ｇ、７．６ミリモル）を添加し、そしてＤＩＡＤ（１．５５ｇ、７．６ミリモル）を滴加した後に、褐色の溶液が得られ、これを室温で１時間撹拌した。該反応混合物を減圧下に濃縮し、そして残留物（６ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー［１５０ｇのシリカゲル、溶出剤：ジクロロメタン／メタノール＝１００：１（ｖ／ｖ）］によって精製した。無色の固体が得られ、これをジエチルエーテル中に懸濁させた。沈殿物を濾過によって単離し、そして真空中で乾燥させることで、１２０ｍｇの表題化合物（１４％の収率、光学純度：９４．２％ｅｅ）が得られた。
【０１５２】
融点：２６１〜２６３℃（ジエチルエーテル）
光学純度のＨＰＬＣ測定のための分析法の構成は以下のとおりであった：カラム：２５０×４．６ｍｍのＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ ５μｍ；移動相：エタノール／メタノール＝１：１（ｖ／ｖ）と０．１％のジエチルアミン；流速：０．８ｍｌ／分；３５℃、検出２４５ｎｍ。（９Ｒ）−エナンチオマー（２．９体積％）は、４．１分後に溶出し、表題化合物は、４．４分（９７．１体積％）後に溶出した。光学純度：９４．２％ｅｅ
ＣＥによる光学純度の測定：ＲＴ［（９Ｓ）−エナンチオマー］＝１８．６分／９７．１体積％；ＲＴ［（９Ｒ）−エナンチオマー］＝１９．９分／２．９体積％；９４．２％ｅｅ（Ａ）
【０１５３】
【表１７】
2007514714.tif 000034
【０１５４】
ＩＩ．  式２の化合物
式２の化合物を７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンのラセミ混合物の分割によって得る
Ａ．  （９Ｒ）−２，３−ジメチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド（Ｓ，Ｓ）−酒石酸塩
熱を適用することによって、ラセミ体の２，３−ジメチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド（ＷＯ０３／０１４１２３号に記載される合成、８４０ｍｇ、２４０ミリモル）及びＬ−（＋）−酒石酸（３５８ｍｇ、２．３９ミリモル）をイソプロパノール（５ｍｌ）及び水（５ｍｌ）中に溶解させた。該混合物を室温で２日間にわたり結晶化させた。沈殿物を分離した後に、母液を濃縮し、１ＮのＮａＯＨ（４０ｍｌ）で処理し、そして酢酸エチル／メタノールの混合物［９５：５（ｖ／ｖ）、３×１５０ｍｌ］で抽出した。合した有機層をブライン（７５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下に濃縮した。こうして、（９Ｒ）エナンチオマーを過剰に含有する２，３−ジメチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミドの試料（２５０ｍｇ、３１％ｅｅ）が単離され、これをイソプロパノール（４ｍｌ）及び水（４ｍｌ）中に溶解させた。Ｄ−（−）−酒石酸（１０７ｍｇ、０．７１ミリモル）を添加し、そして該混合物を結晶化させた。沈殿物を単離し（７５ｍｇ、７９％ｅｅ）、そしてイソプロパノール／水［１：１（ｖ／ｖ）、２ｍｌ］から再結晶化させた。これによって、１４ｍｇ（１．１％）の表題化合物（エナンチオマー過剰＞９０％）が得られた。
【０１５５】
エナンチオマー過剰は、ＨＰＬＣ分析によって以下の条件を用いて測定した：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ；溶出剤：ヘプタン／エタノール／ジエチルアミン＝９０：１０：０．２（ｖ／ｖ／ｖ）；流速：１．０ｍｌ／分；温度：４０℃。（９Ｒ）エナンチオマー（表題化合物）は、保持時間１５．５分を示し、（９Ｓ）エナンチオマー（実施例１）は１９．１分後に溶出した。
【０１５６】
【表１８】
2007514714.tif 000035
【０１５７】
Ｂ．  （９Ｒ）−２，３−ジメチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
ラセミ体の２，３−ジメチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド（ＷＯ０３／０１４１２３号に記載される合成、３．００ｇ、８．６ミリモル）の分割は、実施例２に記載されるようにして実施した。最初に溶出するエナンチオマーが表題化合物（（９Ｒ）エナンチオマー）（１．４０ｇ、４７％の収率、９８．２％ｅｅ）として同定された。
【０１５８】
融点：２５４℃
光学純度のＨＰＬＣによる測定のための分析法は実施例２に記載されている。表題化合物（２４０ｎｍで検出）は８．０分後に溶出した（９８．２％ｅｅ）。
【０１５９】
旋光性：［ａ］Ｄ２０＝５３゜（ｃ＝０．６１、ジクロロメタン）
【０１６０】
【表１９】
2007514714.tif 000036
【０１６１】
Ｃ．  （９Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
ラセミ体の３−ヒドロキシメチル−２−メチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド（実施例ｘｉｉ、１９４ｍｇ、０．５３ミリモル）の分割は、実施例３に記載されるようにして実施した。最初に溶出するエナンチオマーが表題化合物（（９Ｒ）エナンチオマー）（９０ｍｇ、４６％の収率、９９．６〜１００％ｅｅ）として同定された。
【０１６２】
融点：１７８〜１８１℃
光学純度のＨＰＬＣによる測定のための分析法は実施例３に記載されている。表題化合物（２２０ｎｍで検出）は９．５０分後に溶出した（９９．６％ｅｅ）。
【０１６３】
ＣＥによる光学純度の測定：ＲＴ＝１８．０分／１００％ｅｅ（Ａ）旋光性：［ａ］Ｄ２０＝６２゜（ｃ＝０．５３、クロロホルム）
【０１６４】
【表２０】
2007514714.tif 000037
【０１６５】
Ｄ．  （９Ｒ）−３−ブロモ−２−メチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
ラセミ体の３−ブロモ−２−メチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド（実施例ｘｉｉｉ、１８６ｍｇ、０．４５ミリモル）の分割は、実施例４に記載されるようにして実施した。最初に溶出するエナンチオマーが表題化合物（（９Ｒ）エナンチオマー）（９０ｍｇ、４８％の収率、９９．７〜９９．８％ｅｅ）として同定された。
【０１６６】
融点：１６２〜１６４℃
光学純度のＨＰＬＣによる測定のための分析法は実施例４に記載されている。表題化合物（２２０ｎｍで検出）は４．７６分後に溶出した（９９．８％ｅｅ）。
【０１６７】
ＣＥによる光学純度の測定：ＲＴ＝１８．０分／９９．７％ｅｅ（Ａ）
旋光性：［ａ］Ｄ２０＝６４゜（ｃ＝０．４５、クロロホルム、試料をシリカゲルのパッドで濾過してから、旋光性の測定を行った）
【０１６８】
【表２１】
2007514714.tif 000038
【０１６９】
元素分析：Ｃ２０Ｈ２０ＢｒＮ３Ｏ２（４１４．３１）についての計算値：Ｃ５７．９８，Ｈ４．８７，Ｎ１０．１４，Ｂｒ１９．２９；実測値：Ｃ５７．０９，Ｈ４．９１，Ｎ９．８５，Ｂｒ１８．７８
Ｅ．  （９Ｒ）−３−エチル−２−メチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
ラセミ体の３−エチル−２−メチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド（実施例ｘｖ、１８８ｍｇ、０．５２ミリモル）の分割は、実施例５に記載されるようにして実施した。二番目に溶出するエナンチオマーが表題化合物（（９Ｒ）エナンチオマー）（９０ｍｇ、４８％の収率、９９．４〜１００％ｅｅ）として同定された。
【０１７０】
融点：２１２〜２１４℃
光学純度のＨＰＬＣによる測定のための分析法は実施例５に記載されている。表題化合物（２２０ｎｍで検出）は１３．９９分後に溶出した（９９．４％ｅｅ）。
【０１７１】
ＣＥによる光学純度の測定：ＲＴ＝１８．７分／１００．０％ｅｅ（Ａ）旋光性：［ａ］Ｄ２０＝５８゜（ｃ＝０．５２、クロロホルム）
【０１７２】
【表２２】
2007514714.tif 000039
【０１７３】
元素分析：Ｃ２２Ｈ２５Ｎ３Ｏ２Ｈ２Ｏ（３６３．４６＋１８）についての計算値：Ｃ６９．２７，Ｈ７．１３，Ｎ１１．０１；実測値：Ｃ６９．５２，Ｈ６．７４，Ｎ１０．４５
Ｆ．  （９Ｒ）−（２，３−ジメチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−１−イルメタノン
ラセミ体の（２，３−ジメチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−１−イルメタノン（実施例ｘｘｖ、１９８ｍｇ、０．５３ミリモル）の分割は、実施例６に記載されるようにして実施した。二番目に溶出するエナンチオマーが表題化合物（（９Ｒ）エナンチオマー）（９０ｍｇ、４５％の収率、９８．６〜９８．９％ｅｅ）として同定された。
【０１７４】
融点：２４６℃
光学純度のＨＰＬＣによる測定のための分析法は実施例６に記載されている。表題化合物（２２０ｎｍで検出）は１８．２６分後に溶出した（９８．９％ｅｅ）。
【０１７５】
ＣＥによる光学純度の測定：ＲＴ＝１８．８分／９８．６％ｅｅ（Ａ）旋光性：［ａ］Ｄ２０＝４５゜（ｃ＝０．５５、クロロホルム）
【０１７６】
【表２３】
2007514714.tif 000040
【０１７７】
元素分析：Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ２Ｈ２Ｏ（３７５．４７＋１８）についての計算値：Ｃ７０．２１，Ｈ６．９２，Ｎ１０．６８；実測値：Ｃ７０．７７，Ｈ６．５８，Ｎ１０．３１
Ｇ．  （９Ｒ）−２，３−ジメチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルアミド
ラセミ体の２，３−ジメチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルアミド（実施例ｘｘｖｉ、１９６ｍｇ、０．５８ミリモル）の分割は、実施例７に記載されるようにして実施した。二番目に溶出するエナンチオマーが表題化合物（（９Ｒ）エナンチオマー）（８５ｍｇ、４３％の収率、９６．５〜９７．０％ｅｅ）として同定された。
【０１７８】
融点：２５０〜２５３℃
光学純度のＨＰＬＣによる測定のための分析法は実施例７に記載されている。表題化合物（２２０ｎｍで検出）は６．１１分後に溶出した（９６．５％ｅｅ）。
【０１７９】
ＣＥによる光学純度の測定：ＲＴ＝１９．４分／９７．０％ｅｅ（Ａ）旋光性：［ａ］Ｄ２０＝５６゜（ｃ＝０．５３、クロロホルム）
【０１８０】
【表２４】
2007514714.tif 000041
【０１８１】
Ｈ．  （９Ｒ）−２，３−ジメチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸アミド
ラセミ体の２，３−ジメチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸アミド（実施例ｘｘｖｉｉ、１８９ｍｇ、０．５９ミリモル）の分割は、実施例８に記載されるようにして実施した。最初に溶出するエナンチオマーが表題化合物（（９Ｒ）エナンチオマー）（８５ｍｇ、４５％の収率、９８．５〜１００．０％ｅｅ）として同定された。
【０１８２】
融点：３４９〜３５０℃
光学純度のＨＰＬＣによる測定のための分析法は実施例８に記載されている。表題化合物（２２０ｎｍで検出）は４．９０分後に溶出した（９８．５％ｅｅ）。
【０１８３】
ＣＥによる光学純度の測定：ＲＴ＝１８．８分／１００．０％ｅｅ（Ａ）
【０１８４】
【表２５】
2007514714.tif 000042
【０１８５】
Ｉ．  （９Ｒ）−２，３−ジメチル−９−（２−メチルフェニル）−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
ラセミ体の２，３−ジメチル−９−（２−メチルフェニル）−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド（実施例ｘｘｉｘ、２０８ｍｇ、０．５７ミリモル）の分割は、実施例９に記載されるようにして実施した。最初に溶出するエナンチオマーが表題化合物（（９Ｒ）エナンチオマー）（１００ｍｇのフォーム状固体、４８％の収率、＞９９．５％ｅｅ）として同定された。
【０１８６】
光学純度のＨＰＬＣによる測定のための分析法の構成は実施例９に記載されている。表題化合物（２２０ｎｍで検出）は１０．８４分後に溶出した（＞９９．５％ｅｅ）。
【０１８７】
旋光性：［ａ］Ｄ２０＝３９゜（ｃ＝０．４２、クロロホルム）
【０１８８】
【表２６】
2007514714.tif 000043
【０１８９】
Ｊ．  （９Ｒ）−９−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジメチル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
ラセミ体の９−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジメチル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド（実施例ｘｘｘｉ、２４７ｍｇ、０．６７ミリモル）の分割は、実施例１０に記載されるようにして実施した。最初に溶出するエナンチオマーが表題化合物（（９Ｒ）エナンチオマー）（１１７ｍｇ、４７％の収率、＞９９．５％ｅｅ）として同定された。
【０１９０】
融点：２１０℃
光学純度のＨＰＬＣによる測定のための分析法の構成は実施例１０に記載されている。表題化合物（２２０ｎｍで検出）は８．４１分後に溶出した（＞９９．５％ｅｅ）。
【０１９１】
ＣＥによる光学純度の測定：ＲＴ＝１５．１分／９９．８％ｅｅ（Ｂ）旋光性：［ａ］Ｄ２０＝７５゜（ｃ＝０．４７、クロロホルム）
【０１９２】
【表２７】
2007514714.tif 000044
【０１９３】
Ｋ．  （９Ｒ）−９−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジメチル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
ラセミ体の９−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジメチル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド（実施例ｘｘｘｉｉｉ、２１０ｍｇ、０．５７ミリモル）の分割は、実施例１１に記載されるようにして実施した。最初に溶出するエナンチオマーが表題化合物（（９Ｒ）エナンチオマー）（１０５ｍｇ、５０％の収率、＞９９．５％ｅｅ）として同定された。
【０１９４】
融点：２５５℃
光学純度のＨＰＬＣによる測定のための分析法の構成は実施例１１に記載されている。表題化合物（２２０ｎｍで検出）は１０．５９分後に溶出した（＞９９．５％ｅｅ）。
【０１９５】
ＣＥによる光学純度の測定：ＲＴ＝１５．１分／９８．２％ｅｅ（Ｂ）旋光性：［ａ］Ｄ２０＝６０゜（ｃ＝０．３９、クロロホルム）
式２の化合物を不斉合成によって得る
【０１９６】
【表２８】
2007514714.tif 000045
【０１９７】
Ｌ．  （９Ｒ）−２，３−ジメチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
アルゴンを充填した火炎乾燥されたフラスコ中で、（３Ｓ）−８−ヒドロキシ−７−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド（実施例ｌｉｉ、４．００ｇ、１０．９ミリモル、９５．４％ｅｅ）を無水ＴＨＦ（８０ｍｌ）及びトリフェニルホスフィン（４．３０ｇ、１６．４ミリモル）中に懸濁させた。ＤＩＡＤ（３．４０ｇ、１６．８ミリモル）を３分間にわたって添加し、その時点で黄緑色の溶液が得られた。その添加直後に、反応混合物を減圧下に濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー［１００ｇのシリカゲル、溶出剤：ジクロロメタン／メタノール＝１００：１（ｖ／ｖ）、次いで２０：１（ｖ／ｖ）］によって精製した。固体（４ｇ）が得られ、それをアセトン（２０ｍｌ）中に懸濁させた。沈殿物を濾過によって単離し、アセトン（５ｍｌ）及びジエチルエーテル（１０ｍｌ）で洗浄し、そして真空中で乾燥させることで、１．６ｇの表題化合物（４２％の収率、光学純度：９５．６〜９５．８％ｅｅ）が得られた。
【０１９８】
融点：２５７〜２５９℃（アセトン）
光学純度のＨＰＬＣ測定のための分析法の構成は以下のとおりであった：カラム：２５０×４．６ｍｍのＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ ５μｍ；移動相：エタノール／メタノール＝１：１（ｖ／ｖ）と０．１％のジエチルアミン；流速：１ｍｌ／分；３５℃、検出２４３ｎｍ。表題化合物（９７．８体積％）は、３．９分後に溶出し、（９Ｓ）−エナンチオマーは、４．４分後に溶出した（２．２体積％）。光学純度：９５．６％ｅｅ
ＣＥによる光学純度の測定：ＲＴ［（９Ｓ）−エナンチオマー］＝１８．３分／２．１体積％；ＲＴ［（９Ｒ）−エナンチオマー］＝１８．６分／９７．９体積％；９５．８％ｅｅ（Ａ）
【０１９９】
【表２９】
2007514714.tif 000046
【０２００】
ＩＩＩ．  出発材料及び中間物質
クロスメタセシスによるラセミ体の７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの合成
ｉ．  ２−アミノ−３−ベンジルオキシ−５−ブロモ−ピリジン
２−アミノ−３−ベンジルオキシピリジン（８５．０ｇ、０．４２モル）を、硫酸の１０％水溶液（１０００ｍｌ）中に溶解させた。その黄色の溶液を０〜４℃に冷却し、そして臭素（８０．５ｇ、０．５０モル）を酢酸（２７６ｇ、４．６モル）中に溶かした溶液を２時間にわたって滴加した。赤色の懸濁液が得られ、これを０℃で２．５時間撹拌し、次いでそれを氷水（５００ｍｌ）及びジクロロメタン（１０００ｍｌ）の混合物に注いだ。２５％のアンモニア水溶液（約６００ｍｌ）を、よく撹拌された二相混合物に添加することによってｐＨ値を８に調整した。相分離を行い、水相をジクロロメタン（３×５００ｍｌ）で抽出した。合した有機相を水（４００ｍｌ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を減圧下で除去し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー［１ｋｇのシリカゲル、溶出剤：石油エーテル／酢酸エチル＝７：３（ｖ／ｖ）］によって精製した。こうして、９６．０ｇの表題化合物が、褐色の固体（８１％の収率）の形で単離された。
【０２０１】
融点：１０９〜１１０℃
【０２０２】
【表３０】
2007514714.tif 000047
【０２０３】
ｉｉ．  ８−ベンジルオキシ−６−ブロモ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
２−アミノ−３−ベンジルオキシ−５−ブロモ−ピリジン（９６．０ｇ、０．３４モル）及びクロロアセトン（５０ｍｌ、５８．０ｇ、０．６３モル）を無水ＴＨＦ（３００ｍｌ）中に溶かしたよく撹拌された溶液を６０℃に加熱した。３．５日後に、反応の過程で形成された沈殿物を濾過によって除去し、ＴＨＦ（３０ｍｌ）で洗浄し、そして真空中で乾燥させた。母液を、更なるクロロアセトン（５０ｍｌ、５８．０ｇ、０．６３モル）で処理し、そして該反応混合物を６０℃で更に８日間撹拌した。更なる沈殿物が形成され、これを再び濾過によって単離し、ＴＨＦ（３０ｍｌ）で洗浄し、そして真空中で乾燥させた。２つの晶析物（５５＋４８ｇ）を合し、そして高温のイソプロパノール（８００ｍｌ）から結晶化させた。得られた無色の結晶（５５ｇ）を水とジクロロメタンとの二相の混合物中に溶解させた。該混合物を、６Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を添加することで中和した。相分離を行い、水相をジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下に濃縮した。得られた固体をフラッシュクロマトグラフィー［１．７ｋｇのシリカゲル、溶出剤：石油エーテル／酢酸エチル＝８：２（ｖ／ｖ）］によって精製した。結晶化段階の母液を濃縮させ、そして残留物（４８ｇ）を前記のように精製した。粘着性の黄色の固体６３．７ｇ（５９％の収率）の全量が単離され、これは、１Ｈ−ＮＭＲ分析によって純粋な表題化合物であることが示された。
【０２０４】
【表３１】
2007514714.tif 000048
【０２０５】
ｉｉｉ．  ８−ベンジルオキシ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
８−ベンジルオキシ−６−ブロモ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１４６．０ｇ、０．４６モル）を無水ＴＨＦ（３ｌ）中に溶かした溶液をオートクレーブに移した。酢酸パラジウム（１１．５ｇ、０．０５モル）、トリフェニルホスフィン（７１．０ｇ、０．２７モル）、トリエチルアミン（１３２ｍｌ、０．９４モル）及び、ジメチルアミンをＴＨＦ（１．２ｌ、２．４モル）中に溶かした２Ｍの溶液を添加した後に、オートクレーブを一酸化炭素で圧縮し（６バール）、そして１２０℃に加熱した。１８時間の反応時間後に、反応混合物を冷却し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン（７００ｍｌ）及び水（３００ｍｌ）中に溶解させた。相分離を行い、水相をジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下に濃縮した。粘着性の褐色の残留物（２１９ｇ）が残留し、それをフラッシュクロマトグラフィー（４．４ｋｇのシリカゲル、溶出剤：酢酸エチル、次いで酢酸エチル／メタノール＝９：１）によって精製した。表題化合物はベージュ色の固体（１１０ｇ、７７％の収率）として得られ、これは１Ｈ−ＮＭＲ分光測定により純粋であった。
【０２０６】
【表３２】
2007514714.tif 000049
【０２０７】
ｉｖ．  ８−ヒドロキシ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
８−ベンジルオキシ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド（５８．０ｇ、０．１９モル）をメタノール（５００ｍｌ）中に溶かした溶液を、水素化触媒（１０％のパラジウム付活性炭、７ｇ）で処理し、そして１バールの水素圧を印加した。該懸濁液を室温で１８時間撹拌した後に、触媒を濾過によって取り除き、そして濾液を真空中で濃縮させた。表題化合物（４０．１ｇ、９８％の収率）がベージュ色の固体として単離された。
【０２０８】
【表３３】
2007514714.tif 000050
【０２０９】
ｖ．  ８−アリルオキシ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
アルコール８−ヒドロキシ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド（４．７４ｇ、２１．６ミリモル）を無水ＤＭＦ（５０ｍｌ）中に溶解させた。炭酸カリウム（２．９８ｇ、２１．６ミリモル）及び臭化アリル（３．１４ｇ、２５．９ミリモル）を添加し、そして該反応混合物を室温で１８．５時間撹拌した。溶剤を減圧下に除去し、そして残留物を塩化アンモニウム飽和溶液（１００ｍｌ）及びクロロホルム（１５０ｍｌ）中に溶解させた。相分離を行い、水相をクロロホルム（２×１５０ｍｌ）で抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下に濃縮した。得られた暗褐色の液体（８．５ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー［２５０ｇのシリカゲル、溶出剤：酢酸エチル／メタノール＝４：１（ｖ／ｖ）］によって精製した。表題化合物が７０％の収率（５．０５ｇ）で帯黄色の油状物の形で単離された。微量の不純物（約５モル％）が１Ｈ−ＮＭＲスペクトルに確認された。
【０２１０】
【表３４】
2007514714.tif 000051
【０２１１】
ｖｉ．  ７−アリル−８−ヒドロキシ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
ストレートの８−アリルオキシ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド（３．９３ｇ、１５．２ミリモル）を含有するフラスコを油浴に入れ、これを１６０℃に予熱した。１６０℃で５０分の期間の後に、該反応混合物は固化して暗褐色の固体が形成された。粗生成物を室温に冷却し、そしてアセトンとジエチルエーテルとの混合物［１：１（ｖ／ｖ）、２０ｍｌ］で処理した。無色の固体が沈殿し、これを濾過によって分離し、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）で洗浄し、そして真空中で乾燥させた。こうして、２．１０ｇの純粋な表題化合物が単離された。母液を減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（７０ｇのシリカゲル、溶出剤：酢酸エチル／メタノール＝９：１、次いで４：１（ｖ／ｖ））によって精製することで、更に０．４８ｇの表題化合物が得られた（２．５８ｇ、６６％の全収率）が得られた。
【０２１２】
【表３５】
2007514714.tif 000052
【０２１３】
ｖｉｉ．  ピバロイン酸（Pivaloic acid）（７−アリル−６−ジメチルカルバモイル−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）エステル
アルコール７−アリル−８−ヒドロキシ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド（１．００ｇ、３．９ミリモル）をアセトン（３０ｍｌ）中に懸濁させた懸濁液に、炭酸カリウム（０．５３ｇ、３．９ミリモル）及び塩化ピバロイル（０．９３ｇ、７．７ミリモル）を添加した。その黄色の懸濁液を室温で３時間撹拌した。塩化アンモニウム飽和溶液（２０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）を添加した後に、反応混合物をジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下に濃縮した。粗生成物（１．４６ｇの無色の固体）をフラッシュクロマトグラフィー（３０ｇのシリカゲル、溶出剤：酢酸エチル）によって精製した。表題化合物が７２％の収率（０．９６ｇの無色の固体）で得られた。
【０２１４】
融点：１７８〜１８０℃
【０２１５】
【表３６】
2007514714.tif 000053
【０２１６】
ｖｉｉｉ．  （Ｅ）−ピバロイン酸［６−ジメチルカルバモイル−２−メチル−７−（３−フェニル−アリル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］エステル
オレフィンピバロイン酸（７−アリル−６−ジメチルカルバモイル−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）エステル（９．３０ｇ、２７．１ミリモル）をアルゴンで脱ガスしたジクロロメタン（１４０ｍｌ）中に溶解させた。トランス−スチルベン（１９．５３ｇ、１０８．４ミリモル）及び第二世代のグルッブス触媒（ＣＡＳ２４６０４７−７２−３、９２０ｍｇ、１．０８ミリモル、４モル％）を添加した後に、赤色の溶液が得られた。該反応混合物を４０℃に加熱し、そしてこの温度で１８時間撹拌した。緑色溶液の濃縮で得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー［１．２ｋｇのシリカゲル、溶出剤：石油エーテル（過剰のトランス−スチルベンの除去のため）、次いで酢酸エチル］によって精製した。僅かに緑色の固体（６．６ｇ）が単離され、これは表題化合物（９０モル％、５３％の収率）及び未変換のピバロイン酸（７−アリル−６−ジメチルカルバモイル−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）エステル（１０モル％、１Ｈ−ＮＭＲ分析によって測定された比）から成っていた。
【０２１７】
表題化合物と未変換の出発材料との９：１混合物から得られる表題化合物の１Ｈ−ＮＭＲデータ
出発材料のＮＭＲシグナルは前記に報告した。
【０２１８】
【表３７】
2007514714.tif 000054
【０２１９】
ｉｘ．  ２−メチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
クロスメタセシス反応の生成物（６．６ｇ）は、（Ｅ）−ピバロイン酸［６−ジメチルカルバモイル−２−メチル−７−（３−フェニル−アリル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］エステル（６．０５ｇ、１４．４ミリモル）及びピバロイン酸（７−アリル−６−ジメチルカルバモイル−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）エステル（０．５５ｇ、１．６ミリモル）を含有するが、該生成物を２００ｍｌのオルトリン酸（８５％）で処理した。得られた緑色の溶液を５０分間にわたって８０℃に加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（２００ｍｌ）で希釈し、そして６Ｎの水酸化ナトリウム溶液で０℃で中和した。相分離を行い、水相をジクロロメタン（２×２００ｍｌ）で抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー［２１０ｇのシリカゲル、溶出剤：酢酸エチル／メタノール＝９：１（ｖ／ｖ）］によって精製した。無色の固体（４．４ｇ、９１％の収率）が得られ、これは１Ｈ−ＮＭＲによって純粋な表題化合物と示された。
【０２２０】
融点：１８９℃
【０２２１】
【表３８】
2007514714.tif 000055
【０２２２】
ｘ．  ２−メチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミドをワンポット合成によって製造する
表題化合物はまた、ワンポット法を適用することによっても得ることができる：アルゴンで充填された火炎乾燥されたフラスコ中で、ピバロイン酸（７−アリル−６−ジメチルカルバモイル−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）エステル（４．８０ｇ、１４．０ミリモル）を、アルゴンで脱ガスしたジクロロメタン（１００ｍｌ）中に溶解させた。トランス−スチルベン（１０．１０ｇ、５６．０ミリモル）及び第二世代のグルッブス触媒（ＣＡＳ２４６０４７−７２−３、４７５ｍｇ、０．５６ミリモル、４モル％）を添加した後に、その溶液を４０℃に加熱した。該反応混合物を前記の温度で１８時間撹拌し、次いで減圧下に濃縮した。緑色の固体が得られ、これを１００ｍｌのオルトリン酸（８５％）で処理した。該懸濁液を８０℃に加熱した。１時間の期間の後に、澄明な溶液が得られ、これを室温に冷却し、そして氷水（５０ｍｌ）及びジクロロメタン（５０ｍｌ）の混合物に注いだ。６Ｎの水酸化ナトリウム溶液を添加することによってｐＨ値を８に調整した。相分離を行い、水相をジクロロメタン（２×２０ｍｌ）で抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下に濃縮した。残留物としての１６ｇの緑色の固体をフラッシュクロマトグラフィー［３２０ｇのシリカゲル、溶出剤：石油エーテル（過剰のトランス−スチルベンの除去のため）、次いで酢酸エチル／メタノール＝１００：２（ｖ／ｖ）］によって精製した。表題化合物（３．０ｇ、６４％の収率）が緑色のフォーム状の固体として単離され、これは１Ｈ−ＮＭＲ分光測定により純粋であった。
【０２２３】
【表３９】
2007514714.tif 000056
【０２２４】
ｘｉ．  ３−ホルミル−２−メチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）を含有するフラスコを０℃に冷却し、そしてオキシ塩化リン（１．１４ｇ、７．４ミリモル）を添加した。冷却浴を取り除き、溶液を室温で１時間撹拌した。その赤色の反応混合物を、２−メチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド（１．００ｇ、３．０ミリモル）を無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）中に溶かした溶液で処理し、そして６０℃に加熱した。３時間の期間後に、反応混合物を氷水（５０ｍｌ）に注ぎ、２Ｎの水酸化ナトリウム溶液を添加することによって中和し、次いでジクロロメタン（３×４０ｍｌ）で抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。表題化合物（１．０ｇ、９２％の収率）が褐色の固体として得られ、これは１Ｈ−ＮＭＲ分光測定によりほぼ純粋であった。
【０２２５】
【表４０】
2007514714.tif 000057
【０２２６】
ｘｉｉ．  ３−ヒドロキシメチル−２−メチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
３−ホルミル−２−メチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド（１．００ｇ、２．８ミリモル）を無水エタノール（３０ｍｌ）中に懸濁させた懸濁液をホウ水素化ナトリウム（５２ｍｇ、１．３７ミリモル）で処理した。該反応混合物を室温で４０分間にわたって撹拌する。澄明な溶液が得られ、これを水（２０ｍｌ）及びジクロロメタン（５０ｍｌ）に注いだ。相分離を行い、水相をジクロロメタン（２×２０ｍｌ）で抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下に濃縮した。帯黄色のフォーム状の固体が残留し、これをアセトン（５ｍｌ）から結晶化させた。無色の沈殿物を濾過によって単離し、そして真空中で乾燥させることで、４２０ｍｇの純粋な表題化合物（４２％の収率）が得られた。母液を濃縮させ、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出剤：酢酸エチル／メタノール＝１０：１（ｖ／ｖ）］によって精製した。これによって、１６０ｍｇの表題化合物（１６％の収率、黄色の固体は１Ｈ−ＮＭＲにより純粋であった）が得られた。
【０２２７】
融点：１８６℃（アセトン）
【０２２８】
【表４１】
2007514714.tif 000058
【０２２９】
ｘｉｉｉ．  ３−ブロモ−２−メチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
２−メチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド（実施例ｉｘ／ｘ、２．００ｇ、６．０ミリモル）を、クロロホルム（１０ｍｌ）とジクロロメタン（１０ｍｌ）との混合物中に溶解させた。該溶液を−７８℃に冷却し、そしてＮ−ブロモスクシンイミド（１．０６ｇ、６．０ミリモル）を添加した。該反応混合物を−７８℃で４５分間にわたって撹拌した。冷却浴を取り除き、そして重炭酸ナトリウム飽和溶液（１５ｍｌ）を添加した。相分離を行い、水相をジクロロメタン（１０ｍｌ）で抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下に濃縮した。淡緑色のフォーム状の固体（２．７ｇ）が単離され、これをフラッシュクロマトグラフィー［８０ｇのシリカゲル、溶出剤：酢酸エチル／石油エーテル＝６：４（ｖ／ｖ）］によって精製した。表題化合物はベージュ色の固体（１．７５ｇ、７１％の収率）として得られ、これは１Ｈ−ＮＭＲ分光測定により純粋であった。更に、表題化合物（９６質量％）及びスクシンイミド（４質量％）の混合物０．５ｇが単離された（１９％の収率）。
【０２３０】
融点：１６７〜１６８℃
【０２３１】
【表４２】
2007514714.tif 000059
【０２３２】
ｘｉｖ．  ２−メチル−９−フェニル−３−ビニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
アルゴンで充填された火炎乾燥されたフラスコ中で、３−ブロモ−２−メチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド（１．６０ｇ、３．９ミリモル）を無水の１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）中に溶解させた。その溶液をトリブチル（ビニル）スタナン（１．４８ｇ、４．７ミリモル）及びビス（トリフェニルホスフィノ）塩化パラジウム（２７０ｍｇ、０．３８ミリモル）で処理し、そして１００℃（予熱された油浴）で撹拌した。２時間後に、更なる分量のトリブチル（ビニル）スタナン（０．７０ｇ、２．２ミリモル）及びビス（トリフェニルホスフィノ）塩化パラジウム（１４０ｍｇ、０．２０ミリモル）を添加した。反応を１００℃で１時間継続させた。該反応混合物を室温に冷却し、そしてシリカゲル（３ｇ）の存在下で濃縮させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー［１２０ｇのシリカゲル、溶出剤：石油エーテル、次いで石油エーテル／酢酸エチル＝１：１（ｖ／ｖ）、次いで石油エーテル／酢酸エチル＝２：８（ｖ／ｖ）］によって精製した。更なる精製を達成するために、クロマトグラフィー後に得られた表題化合物（１．３ｇ）を酢酸エチル（２０ｍｌ）及び水（１５ｍｌ）中に溶解させた。２Ｎの塩酸を添加することによってｐＨ値を１．５に調整した。相分離を行い、水相を酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出した。有機相を廃棄し、そして水相にジクロロメタン（２０ｍｌ）を添加した。２Ｎの水酸化ナトリウム溶液を添加することによってｐＨ値を８に調整した。相分離を行い、水相をジクロロメタン（２×１０ｍｌ）で抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下に濃縮した。残留物としての１．０ｇの黄色の固体を真空中で乾燥させ、これは純粋な表題化合物（７２％の収率）として特性決定された。
【０２３３】
【表４３】
2007514714.tif 000060
【０２３４】
ｘｖ．  ３−エチル−２−メチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
２−メチル−９−フェニル−３−ビニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド（０．２８０ｇ、０．７７ミリモル）を無水メタノール（２０ｍｌ）中に溶解させた。リンドラー触媒（Ｐｄ／ＣａＣＯ３／Ｐｂ、Ａｌｄｒｉｃｈ２０，５７３−７、５６ｍｇ、２０質量％）を添加した後に、１バールの水素圧を印加した。該反応混合物を室温で２時間撹拌し、更に２８ｍｇ（１０質量％）の触媒を添加した。水素化を２時間継続した。触媒を濾過によって除去し、濾液を濃縮し、そして残りの黄色の固体を真空中で乾燥させた。表題化合物は８９％の収率（２５０ｍｇ）で単離された。
【０２３５】
融点：２３０℃
【０２３６】
【表４４】
2007514714.tif 000061
【０２３７】
元素分析：Ｃ２２Ｈ２５Ｎ３Ｏ２（３６３．４６）についての計算値：Ｃ７２．７０，Ｈ６．９３，Ｎ１１．５６；実測値：Ｃ７１．７１，Ｈ６．８６，Ｎ１１．２１
ｘｖｉ．  ２，３−ジメチル−９−（２−メチルフェニル）−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
アルゴンで充填された火炎乾燥されたフラスコ中で、７−アリル−２，３−ジメチル−８−［ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）シラニルオキシ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド（実施例ｘｘｉ、１．５０ｇ、３．６ミリモル）を、アルゴンで脱ガスさせたジクロロメタン（５０ｍｌ）中に溶解させた。ｏ−メチルスチレン（２．１３ｇ、１８．０ミリモル）及び第二世代のグルッブス触媒（ＣＡＳ２４６０４７−７２−３、１２２ｍｇ、０．１４ミリモル、４モル％）を添加した後に、その溶液を４０℃に加熱した。該反応混合物を前記の温度で４日間撹拌し、次いで減圧下に濃縮した。残留物を８０ｍｌのオルトリン酸（８５％）中に懸濁させた懸濁液を８０℃（予熱された油浴）で撹拌した。１．５時間の期間後に、澄明な溶液が得られ、これを氷水（１００ｍｌ）に注いだ。６Ｎの水酸化ナトリウム溶液を添加することによってｐＨ値を８に調整した。水相を、ジクロロメタン（３×８０ｍｌ）で抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下に濃縮した。固体の残留物（３．７ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー［１２０ｇのシリカゲル、溶出剤：石油エーテル（２，２′−ジメチルスチルベンの除去のため）、次いで酢酸エチル／トリエチルアミン＝１００：１（ｖ／ｖ）］によって精製した。溶剤を除去した後に、２種の試料：（ａ）純粋な表題化合物（２８０ｍｇのフォーム状の固体、２１％の収率）；（ｂ）表題化合物と２，３，８−トリメチル−７，８−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド（脱保護された出発材料の環化によって形成した、２４０ｍｇのフォーム状の固体）が得られた。該混合物を、更に分取ＨＰＬＣによって精製することで、更に１１１ｍｇの純粋な表題化合物（全収率：２９％）が得られた。
【０２３８】
【表４５】
2007514714.tif 000062
【０２３９】
ｘｖｉｉ．  ９−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジメチル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
アルゴンで充填された火炎乾燥されたフラスコ中で、７−アリル−２，３−ジメチル−８−［ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）シラニルオキシ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド（実施例ｘｘｉ、２．００ｇ、４．８ミリモル）を、アルゴンで脱ガスさせたジクロロメタン（５０ｍｌ）中に溶解させた。２−フルオロ−スチレン（２．９４ｇ、２４．１ミリモル）及び第二世代のグルッブス触媒（ＣＡＳ２４６０４７−７２−３、１６２ｍｇ、０．１９ミリモル、４モル％）を添加した後に、その溶液を４０℃に加熱した。該反応混合物を前記の温度で１７時間撹拌し、次いで減圧下に濃縮した。残留物を２５ｍｌのオルトリン酸（８５％）中に懸濁させた懸濁液を１００℃（予熱された油浴）で撹拌した。２時間の期間後に、澄明な溶液が得られ、これを氷水（７０ｍｌ）及びジクロロメタン（１００ｍｌ）に注いだ。６Ｎの水酸化ナトリウム溶液を添加することによってｐＨ値を８に調整した。
【０２４０】
相分離を行い、水相をジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下に濃縮した。黒色の固体残留物（５．６ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー［２２５ｇのシリカゲル、溶出剤：酢酸エチル／トリエチルアミン＝１００：１（ｖ／ｖ）］によって精製した。溶剤を除去した後に、純粋な表題化合物（１．０ｇの無色の固体、５６％の収率）が得られた。
【０２４１】
融点：２０２℃
【０２４２】
【表４６】
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【０２４３】
ｘｖｉｉｉ．  ９−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジメチル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
アルゴンで充填された火炎乾燥されたフラスコ中で、７−アリル−２，３−ジメチル−８−［ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）シラニルオキシ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド（実施例ｘｘｉ、１．５０ｇ、３．６ミリモル）を、アルゴンで脱ガスさせたジクロロメタン（５０ｍｌ）中に溶解させた。ｐ−フルオロ−スチレン（２．２０ｇ、１８．０ミリモル）及び第二世代のグルッブス触媒（ＣＡＳ２４６０４７−７２−３、１２２ｍｇ、０．１４ミリモル、４モル％）を添加した後に、その溶液を４０℃に加熱した。該反応混合物を前記の温度で５日間撹拌し、次いで減圧下に濃縮した。残留物を８０ｍｌのオルトリン酸（８５％）中に懸濁させた懸濁液を８０℃（予熱された油浴）で撹拌した。２時間の期間後に、該反応混合物を氷水（１００ｍｌ）に注いだ。６Ｎの水酸化ナトリウム溶液を添加することによってｐＨ値を８に調整した。水相を、ジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー［１００ｇのシリカゲル、溶出剤：石油エーテル（４，４′−ジフルオロスチルベンの除去のため）、次いで酢酸エチル、次いで酢酸エチル／メタノール＝１０：１（ｖ／ｖ）］によって精製した。溶剤を除去した後に、純粋な表題化合物が、僅かに緑色の固体（２８０ｍｇ、２１％の収率）の形で単離された。
【０２４４】
【表４７】
2007514714.tif 000064
【０２４５】
クロスメタセシスによる不斉水素化のための中間物質の合成
ｘｉｘ．  ８−アリルオキシ−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
アルコール８−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド（ＷＯ０３／０１４１２３号に記載される合成、５０．０ｇ、０．２２モル）を無水ＤＭＦ（１ｌ）中に溶解させた。炭酸カリウム（２９．７ｇ、０．２２モル）及び臭化アリル（３１．２ｇ、０．２６モル）を添加し、そして該反応混合物を室温で１８．５時間撹拌した。溶剤を減圧下に除去し、そして残留物を塩化アンモニウム飽和溶液（２５０ｍｌ）及びクロロホルム（５００ｍｌ）中に溶解させた。相分離を行い、水相をクロロホルム（２×）で抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー［８００ｇのシリカゲル、溶出剤：酢酸エチル／メタノール＝９：１（ｖ／ｖ）］によって精製した。表題化合物が６７％の収率（４０．０ｇ）で黄色の油状物の形で単離された。微量の不純物（約１４モル％）が１Ｈ−ＮＭＲスペクトルに確認された。
【０２４６】
【表４８】
2007514714.tif 000065
【０２４７】
ｘｘ．  ７−アリル−２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
ストレートの８−アリルオキシ−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド（４０．０ｇ、０．１５モル）を含有するフラスコを油浴に入れ、これを１６０℃に予熱した。１６０℃で５０分の期間の後に、該反応混合物は固化して暗褐色の固体が形成された。粗生成物を室温に冷却し、そしてアセトンとジエチルエーテルとの混合物［１：１（ｖ／ｖ）、２００ｍｌ］で処理し、その時点でベージュ色の固体が沈殿した。２０分の期間後に、沈殿物を濾過によって除去し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空中で乾燥させた。こうして、２８．０ｇの純粋な表題化合物が単離された。母液を減圧下で濃縮し、そして残留物（１０ｇの褐色の固体）をフラッシュクロマトグラフィー（３００ｇのシリカゲル、溶出剤：酢酸エチル／メタノール＝９：１（ｖ／ｖ））によって精製することで、更に２．２ｇの表題化合物が得られた（３０．２ｇ、７６％の全収率）が得られた。
【０２４８】
【表４９】
2007514714.tif 000066
【０２４９】
ｘｘｉ．  ７−アリル−２，３−ジメチル−８−［ジメチル（１，１，２−トリメチル−プロピル−シラニルオキシ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
アルゴンで充填された火炎乾燥されたフラスコ中で、７−アリル−２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド（３．６０ｇ、１３．２ミリモル）を無水ＤＭＦ（５０ｍｌ）中に懸濁させた懸濁液をイミダゾール（１．５２ｇ、２２．３ミリモル）及びクロロ（ジメチル）エチルシラン（４．４０ｍｌ、４．００ｇ、２２．４ミリモルをゆっくりと添加した）で処理した。褐色の溶液が得られ、これを室温で１時間撹拌した。該反応混合物を、氷（２０ｇ）、塩化アンモニウム飽和溶液（３０ｍｌ）及びジクロロメタン（５０ｍｌ）の混合物に注いだ。二相の混合物を数分間撹拌し、相分離を行い、そして水相をジクロロメタン（２×１５ｍｌ）で抽出した。合した有機相を水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下に濃縮した。残留物としての７．５ｇの黄褐色の油状物をフラッシュクロマトグラフィー［１５０ｇのシリカゲル、溶出剤：石油エーテル／酢酸エチル＝８：２（ｖ／ｖ）］によって精製した。無色の固体（５．１０ｇ）が単離され、これは１Ｈ−ＮＭＲ分光測定によって純粋な化合物と確認された（９３％の収率）。
【０２５０】
融点：９３〜９５℃
【０２５１】
【表５０】
2007514714.tif 000067
【０２５２】
ｘｘｉｉ．  （Ｅ）−２，３−ジメチル−８−［ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）シラニルオキシ］−７−（３−フェニル−アリル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
アルゴンで充填された火炎乾燥されたフラスコ中で、７−アリル−２，３−ジメチル−８−［ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）シラニルオキシ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド（５．００ｇ、１２．０ミリモル）を、アルゴンで脱ガスさせた無水のジクロロメタン（２００ｍｌ）中に溶解させた。トランス−スチルベン（８．７０ｇ、４８．３ミリモル）及び第二世代のグルッブス触媒（ＣＡＳ２４６０４７−７２−３、０．４０ｇ、０．５ミリモル、３．９モル％）を添加し、そして得られた赤色の溶液を１９時間還流加熱した。暗褐色の反応混合物を容量８０ｍｌにまで濃縮し、そしてシリカゲル２００ｇで充填されたカラムにロードした。表題化合物は、石油エーテルと酢酸エチルとの混合物［７：３（ｖ／ｖ）］を用いて溶出させた。溶剤を除去し、そして油状の残留物を真空中で乾燥させた。僅かに赤色のフォーム状物（３．７０ｇ）が得られ、これは分析により表題化合物（９３質量％、５８％の収率）及びジメチル（１，１，２−トリメチル−プロピル）シラノール（７質量％）の混合物であった。また、４００ｍｇ（８％の収率）の出発材料がカラムから回収された。
【０２５３】
【表５１】
2007514714.tif 000068
【０２５４】
ｘｘｉｉｉ．  （Ｅ）−８−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−７−（３−フェニル−アリル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
アルゴンで充填されたフラスコ中で、（Ｅ）−２，３−ジメチル−８−［ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）シラニルオキシ］−７−（３−フェニル−アリル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド（１．１０ｇ、２．２ミリモル）を無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に溶解させた。フッ化テトラブチルアンモニウムをＴＨＦ（３．３０ｍｌ、３．３ミリモル）中に溶かした１Ｍの溶液をゆっくりと添加した後に、暗緑色の溶液が得られ、これを室温で３０分間撹拌した。該反応混合物を、氷（１０ｇ）、塩化アンモニウム飽和溶液（１５ｍｌ）及びジクロロメタン（３０ｍｌ）の混合物に注いだ。二相の混合物を数分間撹拌し、相分離を行い、そして水相をジクロロメタン（３×１０ｍｌ）で抽出した。合した有機相を水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下に濃縮した。油状の残留物（１．５ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー［１５ｇのシリカゲル、溶出剤：ジクロロメタン、次いでジクロロメタン／メタノール＝２０：１（ｖ／ｖ）］によって精製した。緑色の固体（９００ｍｇ）が得られ、これをジエチルエーテル（１０ｍｌ）中に懸濁し、濾過によって単離し、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）で洗浄し、そして真空中で乾燥させた。純粋な表題化合物（６３０ｍｇの僅かに灰色の固体）が８１％の収率で単離された。
【０２５５】
融点：１８３〜１８５℃（ジエチルエーテル）
【０２５６】
【表５２】
2007514714.tif 000069
【０２５７】
元素分析：Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３Ｏ２（３４９．４３）についての計算値：Ｃ７２．１８，Ｈ６．６３，Ｎ１２．０３；実測値：Ｃ７１．５４１，Ｈ６．５３，Ｎ１１．７７
ラセミ体の７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを、エチル２，３−ジメチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸の鹸化により合成する
ｘｘｉｖ．  ２，３−ジメチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸
エチル２，３−ジメチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキシレート（ＷＯ０３／０１４１２３号に記載される合成、１６．７ｇ、４８ミリモル）をメタノール（１７０ｍｌ）及び水（３５ｍｌ）中に懸濁させた懸濁液を水酸化カリウム（４．５ｇ、８０ミリモル）で処理し、そして５０℃に加熱した。２時間の反応時間後に、メタノールを真空中で除去した。水（４００ｍｌ）及びジクロロメタン（３００ｍｌ）を添加し、ｐＨ値を、６Ｎの塩酸を添加することによって４．８（表題化合物の等電点）に調整し、そして撹拌を３０分間継続した。沈殿物が形成され、それを、ジクロロメタン（１００ｍｌ）及びメタノール（１００ｍｌ）を添加した後にゆっくりと溶解させた。相分離を行い、水相をジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして容量５０ｍｌにまで濃縮させた。ジエチルエーテル（１００ｍｌ）を添加した後に、無色の沈殿物が形成された。撹拌を０℃で３０分間継続した。沈殿物を濾過によって分離し、そして真空中で乾燥させることで、９．１ｇの純粋な表題化合物（５８％の収率）が得られた。水相を塩化ナトリウムで飽和させ、そしてクロロホルム（１×４００ｍｌ、２×１００ｍｌ）で抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。その残留物（２．０ｇ、１３％の収率）は、１Ｈ−ＮＭＲ分光測定によって純粋な表題化合物であると判明した。
【０２５８】
融点：３１８〜３２０℃（ジエチルエーテル）
【０２５９】
【表５３】
2007514714.tif 000070
【０２６０】
元素分析：Ｃ１９Ｈ１８Ｃ２Ｏ３（Ｈ２Ｏ）０．５（３２２．３７＋９．０）についての計算値：Ｃ６８．８７，Ｈ５．７８，Ｎ８．４５；実測値：Ｃ６８．９５，Ｈ５．４９，Ｎ８．４０
ｘｘｖ．  （２，３−ジメチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−１−イルメタノン
２，３−ジメチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（１．００ｇ、３．１ミリモル）をジクロロメタン（５０ｍｌ）中に懸濁させた懸濁液をＴＢＴＵ（１．０８ｇ、３．４ミリモル）で処理した。室温で４５分間の反応時間後に、ピロリジン（２１９ｍｇ、２３５μｌ、３．０８ミリモル）を添加した。澄明の溶液が得られ、これを室温で２．５時間撹拌した。該反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液（５０ｍｌ）に注ぎ、相分離を行い、水相をジクロロメタン（２×２０ｍｌ）で抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物（１．８ｇ）を高温のアセトン（１０ｍｌ）で処理した。該懸濁液を室温に冷却させ、そして１時間撹拌した。沈殿物を濾過によって単離し（７３０ｍｇ）、そしてそれをフラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出剤：酢酸エチル／メタノール＝９０：３（ｖ／ｖ）］によって精製した。相応の分画の蒸発後に得られる残留物をジエチルエーテル（１５ｍｌ）で洗浄し、そしてそれを濾過によって単離した。表題化合物は４５％の収率（５２４ｍｇ）で得られた。
【０２６１】
融点：２７４℃（ジエチルエーテル）
【０２６２】
【表５４】
2007514714.tif 000071
【０２６３】
元素分析：Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ２（３７５．４７）についての計算値：Ｃ７３．５８，Ｈ６．７１，Ｎ１１．１９；実測値：Ｃ７３．４３，Ｈ６．７４，Ｎ１１．１９
ｘｘｖｉ．  ２，３−ジメチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルアミド
２，３−ジメチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（実施例ｘｘｉｖ、１．５０ｇ、４．６ミリモル）及びＴＢＴＵ（１．４０ｇ、４．４ミリモル）をジクロロメタン（５０ｍｌ）中に懸濁させた。室温で１時間の反応時間後に、メチルアミン（エタノール中８．０Ｍの溶液、２ｍｌ、１６ミリモル）を添加した。３０分後に、澄明の溶液が得られ、これを室温で２時間撹拌した。該反応混合物を水（２０ｍｌ）に注ぎ、相分離を行い、水相をジクロロメタン（１０ｍｌ）で抽出した。合した有機相を水（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出剤：ジクロロメタン／メタノール＝１５：１（ｖ／ｖ）］によって精製した。相応の分画を蒸発させた後に、無色の固体が得られ、これを真空中で乾燥させた。表題化合物は５８％の収率（０．９０ｇ）で得られた。
【０２６４】
融点：２３４℃
【０２６５】
【表５５】
2007514714.tif 000072
【０２６６】
ｘｘｖｉｉ．  ２，３−ジメチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸アミド
２，３−ジメチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（実施例ｘｘｉｖ、５００ｍｇ、１．５４ミリモル）をジクロロメタン（２０ｍｌ）中に懸濁させた懸濁液をＴＢＴＵ（５０４ｍｇ、１．５７ミリモル）で処理した。該反応混合物を４０℃で１時間加熱し、次いで室温に冷却させた。その懸濁液にアンモニアガスを３０分間の期間にわたり通泡させた。該反応混合物を水（２０ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメタン（３０ｍｌ）を添加し、そしてｐＨ値を２Ｎの塩酸を添加することによって６に調整した。相分離を促進するために、１０ｍｌ分量のメタノールを添加した。相分離を行い、水相をジクロロメタン（２×１０ｍｌ）で抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。表題化合物（３１０ｍｇ、６４％の収率）が無色の固体の形で単離され、これは１Ｈ−ＮＭＲ分光測定により純粋であった。
【０２６７】
融点：３０３〜３０５℃
【０２６８】
【表５６】
2007514714.tif 000073
【０２６９】
ラセミ体の７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを、ケトンの還元と酸触媒による環化／ミツノブ環化によって合成する
ｘｘｖｉｉｉ．  ８−ヒドロキシ−７−［３−ヒドロキシ−３−（２−メチルフェニル）−プロピル］−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
８−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−７−［３−（２−メチルフェニル）−３−オキソ−プロピル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド（実施例ｘｘｘｖｉｉ、２．００ｇ、５．３ミリモル）を無水エタノール（２０ｍｌ）中に溶解させ、そしてホウ水素化ナトリウム（２４０ｍｇ、６．３４ミリモル）を少しずつ添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、そして更なる分量のホウ水素化ナトリウム（１２０ｍｇ、３．１７ミリモル）で処理した。撹拌を３０分間継続し、そして反応混合物を、氷（５０ｇ）、塩化アンモニウム飽和溶液（５０ｍｌ）及びジクロロメタン（１００ｍｌ）の混合物に注いだ。二相の混合物を２０分間撹拌した。相分離を行い、水相をジクロロメタン（２×１０ｍｌ）で抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下に濃縮した。粗製の表題化合物（３．２ｇ）が黄色のフォームの形で単離され、これを実施例ｘｘｉｘのための出発材料として直接使用した。
【０２７０】
【表５７】
2007514714.tif 000074
【０２７１】
ｘｘｉｘ．  ２，３−ジメチル−９−（２−メチルフェニル）−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
オルトリン酸（８５質量％、１５ｍｌ）を８０℃に加熱し、８−ヒドロキシ−７−［３−ヒドロキシ−３−（２−メチルフェニル）−プロピル］−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド（３．２ｇ、実施例ｘｘｖｉｉｉ）からの粗生成物）を滴加した。２５分の反応時間後に、その高温の溶液を氷水（１００ｍｌ）及びジクロロメタン（１００ｍｌ）に注いだ。二相の混合物のｐＨ値を、６Ｎの水酸化ナトリウム溶液を添加することによって６．５に調整した。相分離を行い、水相をジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下に濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出剤：酢酸エチル／メタノール＝９：１（ｖ／ｖ）］によって精製し、そして８８８ｍｇの表題化合物が単離された（２段階を通じて４６％の収率）。
【０２７２】
融点：１９８℃
【０２７３】
【表５８】
2007514714.tif 000075
【０２７４】
ｘｘｘ．  ７−［３−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−８−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
７−［３−（２−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］−８−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド（実施例ｘｘｘｖｉｉｉ、２．００ｇ、５．２ミリモル）を無水エタノール（７０ｍｌ）中に懸濁させ、そしてホウ水素化ナトリウム（２００ｍｇ、５．３ミリモル）を少しずつ添加した。黄色の溶液としての反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで塩化アンモニウム飽和溶液（５０ｍｌ）とジクロロメタン（１００ｍｌ）との混合物に注いだ。相分離を行い、水相をジクロロメタン（３０ｍｌ）で抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下に濃縮した。粗製の表題化合物を真空中で乾燥させ（２．１ｇの無色の固体）、そして実施例ｘｘｘｉのための出発材料として直接使用した。
【０２７５】
【表５９】
2007514714.tif 000076
【０２７６】
ｘｘｘｉ．  ９−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジメチル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
７−［３−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−８−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド（２．１ｇ、実施例ｘｘｘからの粗生成物）をオルトリン酸（８５質量％、２０ｍｌ）中に溶解させた。該懸濁液を８０℃で加熱した（予熱された油浴）。３０分の期間後に、澄明な溶液が得られた。１時間の反応時間後に、その高温の溶液を氷水（１００ｍｌ）及びジクロロメタン（１００ｍｌ）に注いだ。二相の混合物のｐＨ値を、６Ｎの水酸化ナトリウム溶液を添加することによって８に調整した。相分離を行い、水相をジクロロメタン（２×４０ｍｌ）で抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下に濃縮した。僅かに黄色のフォーム状の固体が残留し、これを真空中で乾燥させた。表題化合物は９４％の収率（１．９４ｇ）で得られた。
【０２７７】
融点：２０３℃
【０２７８】
【表６０】
2007514714.tif 000077
【０２７９】
ｘｘｘｉｉ．  ７−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−８−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
７−［３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］−８−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド（実施例ｘｘｘｉｘ、２．２４ｇ、５．８ミリモル）を無水エタノール（７０ｍｌ）中に溶解させ、そしてホウ水素化ナトリウム（２２０ｍｇ、５．８ミリモル）を少しずつ添加した。反応混合物を室温で４５分間撹拌し、次いで塩化アンモニウム飽和溶液（５０ｍｌ）とジクロロメタン（１００ｍｌ）との混合物に注いだ。相分離を行い、水相をジクロロメタン（５０ｍｌ）で抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下に濃縮した。粗製の表題化合物を真空中で乾燥させ（２．４ｇの無色の固体）、そして実施例ｘｘｘｉｉｉのための出発材料として直接使用した。
【０２８０】
【表６１】
2007514714.tif 000078
【０２８１】
ｘｘｘｉｉｉ．  ９−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジメチル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
７−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−８−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド（２．４ｇ、実施例ｘｘｘｉｉからの粗生成物）をオルトリン酸（８５質量％、２０ｍｌ）中に溶解させた。該懸濁液を８０℃で加熱した（予熱された油浴）。３０分の期間後に、澄明な溶液が得られた。１時間の反応時間後に、その高温の溶液を氷水（１００ｍｌ）及びジクロロメタン（１００ｍｌ）に注いだ。二相の混合物のｐＨ値を、６Ｎの水酸化ナトリウム溶液を添加することによって８に調整した。相分離を行い、水相をジクロロメタン（２×４０ｍｌ）で抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下に濃縮した。無色の固体が残留し、これを真空中で乾燥させた。表題化合物は８５％の収率（１．９４ｇ）で得られた。
【０２８２】
融点：２６０℃
【０２８３】
【表６２】
2007514714.tif 000079
【０２８４】
ｘｘｘｉｖ．  ８−ヒドロキシ−７−（３−ヒドロキシ−３−チオフェン−２−イルプロピル）−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
８−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−７−［３−オキソ−３−チオフェン−２−イル−プロピル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド（実施例ｘｌ、２．００ｇ、５．４ミリモル）を無水エタノール（７０ｍｌ）中に懸濁させ、そしてホウ水素化ナトリウム（２５０ｍｇ、６．６ミリモル）を少しずつ添加した。褐色の溶液が得られ、これを室温で２時間撹拌し、次いで塩化アンモニウム飽和溶液（５０ｍｌ）とジクロロメタン（１００ｍｌ）との混合物に注いだ。相分離を行い、水相をジクロロメタン（３０ｍｌ）で抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下に濃縮した。粗製の表題化合物を真空中で乾燥させ（２．０ｇのベージュ色の固体）、そして実施例ｘｘｘｖのための出発材料として直接使用した。
【０２８５】
【表６３】
2007514714.tif 000080
【０２８６】
ｘｘｘｖ．  ２，３−ジメチル−９−チオフェン−２−イル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
アルゴンを充填した火炎乾燥されたフラスコ中で、８−ヒドロキシ−７−（３−ヒドロキシ−３−チオフェン−２−イル−プロピル）−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルアミド（２．０ｇ、実施例ｘｘｘｉｖからの粗生成物）を無水ＴＨＦ（２５ｍｌ）中に懸濁させた。トリフェニルホスフィン（２．８０ｇ、１０．７ミリモル）を添加し、そしてＤＩＡＤ（１．６３ｇ、８．１ミリモル）を滴加した後に、褐色の溶液が得られ、これを室温で１５分間撹拌した。該反応混合物を減圧下に濃縮し、そして残留物（８ｇの褐色油）をフラッシュクロマトグラフィー［２６０ｇのシリカゲル、溶出液：酢酸エチル、次いで酢酸エチル／メタノール＝１００：１及び１００：２（ｖ／ｖ）］によって精製した。無色の固体が得られた（６６１ｍｇの純粋な表題化合物、３５％の収率）。
【０２８７】
融点：２４１℃
【０２８８】
【表６４】
2007514714.tif 000081
【０２８９】
プロキラルのケトンの合成：
ｘｘｘｖｉ．  ８−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−７−（３−オキソ−３−フェニル−プロピル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
（ａ）アルゴンで充填した火炎乾燥させたフラスコ中で、アルコール８−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド（ＷＯ０３／０１４１２３号に記載される合成、５０．０ｇ、２１４ミリモル）を無水ジクロロメタン（１．２ｌ）中に懸濁させた懸濁液をＮ，Ｎ−ジメチルメチレンイミニウムヨージド（４０．３ｇ、２１８ミリモル）で処理した。該反応混合物を室温で１時間にわたって撹拌する。最初に、澄明の溶液が得られ、１０分以内に沈殿物の形成が観察された。次いで溶剤を減圧下で除去した。
【０２９０】
（ｂ）回転蒸発器をアルゴンで充填し、無色の固体（７−ジメチルアミノメチル−６−ジメチルカルバモイル−８−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウムヨージド）を真空中で乾燥させ、そして無水ＤＭＦ（１．１ｌ）中に溶解させ、これを５０℃に予熱した。ほぼ澄明な溶液が得られ、これを炭酸カリウム（３０．４ｇ、２２０ミリモル）及び１−（１−フェニル−ビニル）ピロリジン（ＣＡＳ３４３３−５６−５、８２．５ｇ、純度：９０質量％、４２８ミリモル）で処理した。予熱された油浴中で、その褐色の溶液を５０℃で３０分間撹拌し、次いで塩化アンモニウム（１３０ｇ）、水（２００ｍｌ）、氷（３００ｇ）及びジクロロメタン（６００ｍｌ）の撹拌混合物中に注いだ。撹拌を数分間継続させ、そしてｐＨ値を６Ｎの塩酸を添加することによってｐＨ＝８に調整した。相分離を行い、水相をジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出した。合した有機相を水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下に濃縮させた（ＤＭＦを６０℃の温度で除去した）。暗褐色の油状残留物（８０ｇ）が得られ、これを真空中で乾燥させた。
【０２９１】
（ｃ）残留物（粗製の表題化合物）をシリカゲルを通じての濾過［５００ｇ、溶出剤：酢酸エチル（過剰のエナミンの開裂によって形成されるアセトフェノンの除去）、次いで酢酸エチル／メタノール＝８：２（ｖ／ｖ）］によって精製した。赤褐色の固体が単離され（６０ｇの粗製の表題化合物、ＨＰＬＣ純度：８８．０８％）、これを真空中で乾燥させ、メタノール（２００ｍｌ）中に溶解させ、そしてフマル酸（２５．５ｇ、２２０ミリモル）で処理した。褐色の懸濁液を４０℃で２０分間撹拌し、その時点で澄明な溶液が得られた。該溶液を減圧下に濃縮させ、そうして濃厚な懸濁液が形成された。アセトン（１２０ｍｌ）を添加し、そして該混合物を再び濃縮し、そうして濃厚な懸濁液が形成された。該スラリーをアセトン（１５０ｍｌ）で希釈し、そして４０℃（３０分）、室温（１９時間）、そして０℃（２時間）で撹拌した。形成された沈殿物を濾過によって除去し、アセトン（２０ｍｌ）及びジエチルエーテル（５０ｍｌ）で洗浄し、そして真空中で乾燥させた。無色の固体（５１ｇ、４９％の収率、融点：１９６〜１９８℃）が得られ、これは１Ｈ−ＮＭＲ分光測定によって、表題化合物とフマル酸とのモル比１：１の塩であると特性決定された。
【０２９２】
（ｄ）表題化合物とフマル酸との塩（５０ｇ、１０４ミリモル）を、重炭酸ナトリウム（４２ｇ、５００ミリモル）、水（４００ｍｌ）及びジクロロメタン（４００ｍｌ）の混合物に滴加した。二相の混合物を５分間撹拌した。相分離を行い、水相をジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機相を水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下に濃縮した。無色のフォーム状の固体が単離され、これは表題化合物（３７．７ｇ、９９％の収率、４９％の全収率）であると特性決定された。その試料は、１Ｈ−ＮＭＲ分光測定によれば純粋であり、そして９９．０７％（ＲＴ＝９．４分）のＨＰＬＣ純度が示された。それを真空中で乾燥させた（五塩化リン、１日）。
【０２９３】
融点：１１５〜１１７℃
【０２９４】
【表６５】
2007514714.tif 000082
【０２９５】
ｘｘｘｖｉｉ．  ８−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−７−［３−（２−メチルフェニル）−３−オキソ−プロピル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
（ａ）アルゴンで充填した火炎乾燥させたフラスコ中で、アルコール８−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド（１５．０ｇ、６４ミリモル）を無水ジクロロメタン（５００ｍｌ）中に懸濁させた懸濁液をＮ，Ｎ−ジメチルメチレンイミニウムヨージド（１１．９ｇ、６４ミリモル）で処理した。該反応混合物を室温で１．５時間にわたって撹拌する。溶剤を減圧下に除去し、そして黄色の固体が単離された。
【０２９６】
（ｂ）（ａ）で製造された粗製の７−ジメチルアミノメチル−６−ジメチルカルバモイル−８−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−イウムヨージドを無水ＤＭＦ（３００ｍｌ）中に溶解させた。炭酸カリウム（８．９ｇ、６４ミリモル）を添加した後に、澄明の溶液が得られ、これを１−［１−（２−メチルフェニル）ビニル］ピロリジン（ＣＡＳ１５６００４−７２−７、３６．５ｇ、１９５ミリモル）で処理した。予熱された油浴中で、その褐色の溶液を５０℃で４時間撹拌し、次いで氷水（４００ｍｌ）及びジクロロメタン（４００ｍｌ）の混合物に注いだ。ｐＨ値を、６Ｎの塩酸を添加することによってｐＨ＝７に調整した。相分離を行い、水相をジクロロメタン（２×２００ｍｌ）で抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下に濃縮した（ＤＭＦを６０℃の温度で除去した）。暗褐色の油状残留物（４５ｇ）が得られた。
【０２９７】
（ｃ）残留物（粗製の表題化合物）をシリカゲルを通じての濾過［６００ｇ、溶出剤：酢酸エチル（過剰のエナミンの開裂によって形成されるｏ−メチルアセトフェノンの除去）、次いで酢酸エチル／メタノール＝８：２（ｖ／ｖ）］によって精製した。表題化合物のバッチが単離され（８．６５ｇの褐色油／１９．８１ｇの褐色のフォーム状の固体）、それらを別々に精製した。これらの物質をメタノール（１００ｍｌ／２００ｍｌ）中に溶解させ、そして５０℃で撹拌し、そうして澄明な溶液を得た（約１０分間）。フマル酸（４．７６ｇ、４１．０ミリモル／１０．９０ｇ、９４．０ミリモル）をメタノール（１００ｍｌ／２００ｍｌ）中に溶かした溶液を添加し、そして撹拌を１０分間継続した。その溶液を減圧下で濃縮させ、その褐色の結晶性残留物にアセトン（５０ｍｌ／１００ｍｌ）を添加し、該混合物を室温で１９時間撹拌した。形成された沈殿物を濾過によって除去し、ジエチルエーテル（２０ｍｌ／５０ｍｌ）で洗浄し、そして真空中で乾燥させた。ベージュ色の固体（６．１０ｇ／１９．８７ｇ、５１＋２９％の収率）が得られ、これらは、１Ｈ−ＮＭＲ分光測定により、表題化合物とフマル酸とのモル比１：２の塩であると特性決定された。
【０２９８】
（ｄ）表題化合物とフマル酸との円（６．１０、１８．８ミリモル／１９．８７ｇ、３２．５ミリモル）を、重炭酸ナトリウム飽和溶液（１００ｍｌ／２００ｍｌ）とジクロロメタン（１００ｍｌ／２００ｍｌ）との混合物に滴加した。相分離を行い、水相をジクロロメタン（５０ｍｌ／１００ｍｌ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下に濃縮した。フォーム状の固体が単離され、これをジエチルエーテル（５０ｍｌ／１００ｍｌ）中に懸濁させた。３０分／１５分の期間後に、沈殿物を濾過によって単離し、ジエチルエーテル（２０ｍｌ／５０ｍｌ）で洗浄し、そして真空中で乾燥させた。表題化合物の２つのバッチが単離された：２．６３ｇの無色の固体［１１％の収率、ＨＰＬＣ純度：９７．３％（ＲＴ＝１０．７分）］及び１０．４ｇの無色の固体［４３％の収率、ＨＰＬＣ純度：９９．６％（ＲＴ＝１０．７分）］。
【０２９９】
融点：１７９〜１８０℃／１８２〜１８３℃（ジエチルエーテル）
【０３００】
【表６６】
2007514714.tif 000083
【０３０１】
ｘｘｘｖｉｉｉ．  ７−［３−（２−フルオロフェニル）−３−オキソ−プロピル］−８−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
（ａ）アルゴンで充填した火炎乾燥させたフラスコ中で、アルコール８−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド（２５．０ｇ、１０７ミリモル）を無水ジクロロメタン（１ｌ）中に懸濁させた懸濁液をＮ，Ｎ−ジメチルメチレンイミニウムヨージド（１９．８ｇ、１０７ミリモル）で処理した。該反応混合物を室温で１．５時間にわたって撹拌する。最初に、澄明の溶液が得られ、３０分後に沈殿物の形成が観察された。次いで溶剤を減圧下で除去した。
【０３０２】
（ｂ）回転蒸発器をアルゴンで充填し、僅かに黄色の固体（７−ジメチルアミノメチル−６−ジメチルカルバモイル−８−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウムヨージド）を無水ＤＭＦ（６００ｍｌ）中に溶解させ、これを５０℃に予熱した。炭酸カリウム（５．９ｇ、１０７ミリモル）を添加した後に、澄明の溶液が得られ、これを１−［１−（２−フルオロフェニル）ビニル］ピロリジン（ＣＡＳ２３７４３６−１５−６、５３．２ｇ、２７８ミリモル、純度：８０モル％）で処理した。予熱された油浴中で、その褐色の溶液を５０℃で２時間撹拌し、次いで氷水（６００ｍｌ）及びジクロロメタン（５００ｍｌ）の混合物に注いだ。ｐＨ値を、６Ｎの塩酸を添加することによってｐＨ＝７に調整した。相分離を行い、水相をジクロロメタン（２×３００ｍｌ）で抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下に濃縮した（ＤＭＦを６０℃の温度で除去した）。暗褐色の油状残留物（７２ｇ）が得られた。
【０３０３】
（ｃ）残留物（粗製の表題化合物）をシリカゲルを通じての濾過［８００ｇ、溶出剤：酢酸エチル（過剰のエナミンの開裂によって形成されるｏ−フルオロアセトフェノンの除去）、次いで酢酸エチル／メタノール＝８：２（ｖ／ｖ）］によって精製した。褐色の固体が単離され（３９ｇの粗製表題化合物）、これをメタノール（８００ｍｌ）中に溶解させ、そしてフマル酸（２１．３ｇ、１８３ミリモル）をメタノール（５００ｍｌ）中に溶かした溶液で処理した。その褐色の溶液を５０℃で１０分間撹拌した。溶剤を蒸発させ、その褐色の固体残留物にアセトン（１２０ｍｌ）を添加し、そして該混合物を室温で１９時間、そして０℃で２時間撹拌した。形成された沈殿物を濾過によって除去し、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）で洗浄し、そして真空中で乾燥させた。無色の固体（４５．９ｇ、５９％の収率）が得られ、これは１Ｈ−ＮＭＲ分光測定によって、表題化合物とフマル酸とのモル比１：３の塩であると特性決定された。
【０３０４】
（ｄ）表題化合物とフマル酸との塩（４５．９ｇ、６３ミリモル）を、ジクロロメタン（５００ｍｌ）と重炭酸ナトリウム飽和溶液（４００ｍｌ）との撹拌混合物に滴加した。二相の混合物を撹拌し、そうして固体は完全に溶解された（約１５分）。相分離を行い、水相をジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下に濃縮した。僅かに緑色のフォーム状の固体が単離され（２３ｇ）、これをジエチルエーテル（２００ｍｌ）中に懸濁させた。該懸濁液を室温で２時間撹拌した後に、沈殿物を濾過によって単離し、それを真空中で乾燥させた。表題化合物は、ベージュ色の固体（２１．０ｇ、５１％の全収率）の形で単離された。その試料は、１Ｈ−ＮＭＲ分光測定によれば純粋であり、そして９８．１２％（ＲＴ＝９．４分）のＨＰＬＣ純度が示された。
【０３０５】
融点：１９６℃
【０３０６】
【表６７】
2007514714.tif 000084
【０３０７】
ｘｘｘｌｘ．  ７−［３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−プロピル］−８−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
（ａ）アルゴンで充填した火炎乾燥させたフラスコ中で、アルコール８−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド（１０．０ｇ、４３ミリモル）を無水ジクロロメタン（５００ｍｌ）中に懸濁させた懸濁液をＮ，Ｎ−ジメチルメチレンイミニウムヨージド（７．９ｇ、４３ミリモル）で処理した。該反応混合物を室温で１．５時間にわたって撹拌する。最初に、澄明の溶液が得られ、３０分後に沈殿物の形成が観察された。次いで溶剤を減圧下で除去した。
【０３０８】
（ｂ）回転蒸発器をアルゴンで充填し、僅かに黄色の固体（７−ジメチルアミノメチル−６−ジメチルカルバモイル−８−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウムヨージド）を無水ＤＭＦ（３００ｍｌ）中に溶解させ、これを５０℃に予熱した。炭酸カリウム（５．９ｇ、４３ミリモル）を添加した後に、澄明の溶液が得られ、これを１−［１−（４−フルオロフェニル）ビニル］ピロリジン（ＣＡＳ２３７４３６−５４−３、１８．９ｇ、９９ミリモル）で処理した。予熱された油浴中で、その褐色の溶液を５０℃で２時間撹拌し、次いで氷水（３００ｍｌ）及びジクロロメタン（３００ｍｌ）の混合物に注いだ。ｐＨ値を、６Ｎの塩酸を添加することによってｐＨ＝７に調整した。相分離を行い、水相をジクロロメタン（２×２００ｍｌ）で抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下に濃縮した（ＤＭＦを６０℃の温度で除去した）。暗褐色の油状残留物（２８．８ｇ）が得られた。
【０３０９】
（ｃ）残留物（粗製の表題化合物）をシリカゲルを通じての濾過［６００ｇ、溶出剤：酢酸エチル（過剰のエナミンの開裂によって形成されるｐ−フルオロアセトフェノンの除去）、次いで酢酸エチル／メタノール＝７：３（ｖ／ｖ）］によって精製した。褐色の固体が単離され（１５．２ｇの粗製表題化合物）、これをメタノール（４００ｍｌ）中に溶解させ、そしてフマル酸（８．３ｇ、７２ミリモル）で処理した。褐色の懸濁液を５０℃で１５分間撹拌し、そして更にメタノール（４００ｍｌ）を添加した。撹拌を５０℃で３０分間継続させ、その時点で澄明な溶液が得られた。溶剤を蒸発させ、その褐色の固体残留物にアセトン（８０ｍｌ）を添加し、そして該混合物を室温で１９時間、そして０℃で２時間撹拌した。形成された沈殿物を濾過によって除去し、ジエチルエーテル（３０ｍｌ）で洗浄し、そして真空中で乾燥させた。無色の固体（１６．２ｇ、５２％の収率）が得られ、これは１Ｈ−ＮＭＲ分光測定によって、表題化合物とフマル酸とのモル比１：３の塩であると特性決定された。
【０３１０】
（ｄ）表題化合物とフマル酸との塩（１６．２ｇ、２２ミリモル）を、ジクロロメタン（２００ｍｌ）と重炭酸ナトリウム飽和溶液（２００ｍｌ）との混合物で処理した。二相の混合物を撹拌し、そうして固体は完全に溶解された（約１５分）。相分離を行い、水相をジクロロメタン（２×３０ｍｌ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下に濃縮した。ベージュ色のフォーム状の固体が単離され（８．４ｇ）、これをジエチルエーテル（１００ｍｌ）中に懸濁させた。該懸濁液を室温で１時間撹拌した後に、沈殿物を濾過によって単離し、それを真空中で乾燥させた。表題化合物は、ベージュ色の固体（７．５３ｇ、４６％の全収率）の形で単離された。その試料は、１Ｈ−ＮＭＲ分光測定によれば純粋であり、そして９７．８３％（ＲＴ＝９．９分）のＨＰＬＣ純度が示された。
【０３１１】
融点：２２１℃
【０３１２】
【表６８】
2007514714.tif 000085
【０３１３】
ｘｌ．  ８−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−７−（３−オキソ−３−チオフェン−２−イル−プロピル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
（ａ）７−ジメチルアミノメチル−８−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミドは、８−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミドとＮ，Ｎ−ジメチルメチレンイミニウムヨージドとをジクロロメタン中で反応させることによって、該反応混合物を蒸発乾涸ではなく重炭酸ナトリウム飽和溶液で急冷すれば前記のようにして製造することができる。
【０３１４】
（ａ）粗製の７−ジメチルアミノメチル−８−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド（１８．８ｇ、６５ミリモル）を無水ＤＭＦ（４００ｍｌ）中に溶解させた。炭酸カリウム（８．９ｇ、６４ミリモル）を添加した後に、澄明な溶液が得られ、これを１−［１−チオフェン−２−イル−ビニル］ピロリジン（これは、２−アセチルチオフェンとピロリジンとの四塩化チタンを媒介する縮合によって製造した、J. Org. Chem. 1967, 32, 213-214を参照のこと、２７．１ｇ、１５１ミリモル）で処理した。予熱された油浴中で、その褐色の溶液を５０℃で４時間撹拌し、次いで氷水（５００ｍｌ）及びジクロロメタン（４００ｍｌ）の混合物に注いだ。ｐＨ値を、６Ｎの塩酸を添加することによってｐＨ＝７に調整した。相分離を行い、水相をジクロロメタン（３×２００ｍｌ）で抽出した。合した有機相を水（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下に濃縮した（ＤＭＦを６０℃の温度で除去した）。油状残留物（３０ｇ）が得られた。
【０３１５】
（ｂ）残留物（粗製の表題化合物）をシリカゲルを通じての濾過［６００ｇ、溶出剤：酢酸エチル（過剰のエナミンの開裂によって形成される２−アセチルチオフェンの除去）、次いで酢酸エチル／メタノール＝８：２（ｖ／ｖ）］によって精製した。淡褐色の固体が単離され（１４．５ｇの粗製表題化合物）、これを高温のメタノール（３００ｍｌ）中に溶解させた。１０分の期間後に、フマル酸（８．２ｇ、７０ミリモル）をメタノール（２００ｍｌ）中に溶かした溶液を添加した。撹拌を５０℃で１０分間継続し、そして溶剤を蒸発させた。その固体残留物をアセトン（１００ｍｌ）中に懸濁させ、その混合物を室温で１７時間撹拌した。沈殿物を濾過によって除去し、ジエチルエーテル（３０ｍｌ）で洗浄し、そして真空中で乾燥させた。無色の固体（１８．７ｇ、５３％の収率）が得られ、これは１Ｈ−ＮＭＲ分光測定によって、表題化合物とフマル酸とのモル比１：１．５の塩であると特性決定された。
【０３１６】
（ｃ）表題化合物とフマル酸との塩（１８．７ｇ、３４ミリモル）を、ジクロロメタン（２５０ｍｌ）と重炭酸ナトリウム飽和溶液（１００ｍｌ）との混合物に少しずつ添加した。二相の混合物を撹拌し、そうして固体は完全に溶解された。相分離を行い、水相をジクロロメタン（５０ｍｌ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下に濃縮した。僅かに褐色の固体が単離され（１１ｇ）、これをジエチルエーテル（６０ｍｌ）中に懸濁させた。該懸濁液を室温で２時間撹拌した後に、沈殿物を濾過によって単離し、それを真空中で乾燥させた。表題化合物は、ベージュ色の固体（１０．７ｇ、４５％の全収率）の形で単離された。その試料は、１Ｈ−ＮＭＲ分光測定によれば純粋であり、そして９９．０４％（ＲＴ＝８．３分）のＨＰＬＣ純度が示された。
【０３１７】
融点：２３４℃（ジエチルエーテル）
【０３１８】
【表６９】
2007514714.tif 000086
【０３１９】
ｘｌｉ．  エチル８−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−７−（３−オキソ−３−フェニル−プロピル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキシレート
（ａ）アルゴンで充填した火炎乾燥させたフラスコ中で、アルコールエチル８−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキシレート（１７．０ｇ、７３ミリモル）を無水ジクロロメタン（５５０ｍｌ）中に懸濁させた懸濁液をＮ，Ｎ−ジメチルメチレンイミニウムヨージド（１３．５ｇ、７３ミリモル）で処理した。該反応混合物を室温で７０分間にわたって撹拌する。最初に、澄明の溶液が得られ、３０分以内に沈殿物の形成が観察された。次いで溶剤を減圧下で除去した。
【０３２０】
（ｂ）回転蒸発器をアルゴンで充填し、無色の固体（７−ジメチルアミノメチル−６−エトキシカルボニル−８−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウムヨージド）を無水ＤＭＦ（３５０ｍｌ）中に溶解させ、これを５０℃に予熱した。炭酸カリウム（１０．０ｇ、７２ミリモル）及び１−（１−フェニル−ビニル）ピロリジン（ＣＡＳ３４３３−５６−５、２８．０ｇ、純度：９０質量％、１４５ミリモル）を添加した後に、徐々に、ほぼ澄明の溶液が得られた。予熱された油浴中で、その反応混合物を５０℃で９０分間撹拌し、次いで氷水（２００ｍｌ）及びジクロロメタン（３５０ｍｌ）の撹拌混合物に注いだ。ｐＨ値を、６Ｎの塩酸を添加することによってｐＨ＝７に調整した。相分離を行い、水相をジクロロメタン（３×４０ｍｌ）で抽出した。合した有機相を水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下に濃縮させた（ＤＭＦを７０℃の温度で除去した）。暗褐色の油状残留物（４０ｇ）が得られた。
【０３２１】
（ｃ）残留物（粗製の表題化合物）をシリカゲルを通じての濾過［４００ｇ、溶出剤：酢酸エチル（過剰のエナミンの開裂によって形成されるアセトフェノンの除去）、次いで酢酸エチル／メタノール＝８：２（ｖ／ｖ）］によって精製した。褐色の固体が単離され（３１ｇの粗製の表題化合物、ＨＰＬＣ純度：７４．０５％）、これを真空中で乾燥させ、メタノール（３００ｍｌ）中に溶解させ、そしてフマル酸（１６．０ｇ、１３８ミリモル）で処理した。褐色の懸濁液を４０℃で撹拌し、そして徐々に澄明な溶液が得られ、これを減圧下で２０ｍｌの容量にまで濃縮させた。アセトン（２００ｍｌ）を添加し、そして該混合物を再び２０ｍｌの容量にまで濃縮させた。該スラリーをアセトン（１２０ｍｌ）で希釈し、そして室温（１９時間）、そして０℃（２時間）で撹拌した。形成された沈殿物を濾過によって除去し、アセトン（２０ｍｌ）及びジエチルエーテル（２５ｍｌ）で洗浄し、そして真空中で乾燥させた。無色の固体（２０．０ｇ、６５％の収率、融点：１９２〜１９４℃、ＨＰＬＣ純度：９３．９２％）が得られ、これは１Ｈ−ＮＭＲ分光測定によって、表題化合物とフマル酸とのモル比２：１の塩であると特性決定された。
【０３２２】
（ｄ）表題化合物とフマル酸との塩（１９．５ｇ、４６ミリモル）を、水（２００ｍｌ）、重炭酸ナトリウム（２０．０ｇ、２３８ミリモル）、及びジクロロメタン（２５０ｍｌ）の混合物に少しずつ添加した。二相の混合物を５分間撹拌した。相分離を行い、水相をジクロロメタン（２×２０ｍｌ）で抽出した。有機相を水（２×３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下に濃縮した。無色の固体が単離され、これは表題化合物（１６．５ｇ、９８％の収率、６４％の全収率）であると特性決定された。その試料（ＨＰＬＣ純度：９４．２６％）は、未変換の出発材料を含有しており、それを更にフラッシュクロマトグラフィー［４００ｇのシリカゲル、溶出剤：ジクロロメタン／メタノール＝１００：２（ｖ／ｖ）］によって精製した。表題化合物（１４．５ｇ、５５％の収率）がほぼ無色の固体の形で得られ、これはＨＰＬＣ純度９８．３３％（ＲＴ＝１４．１分）を示した。
【０３２３】
融点：１７２〜１７４℃
【０３２４】
【表７０】
2007514714.tif 000087
【０３２５】
ｘｌｉｉ．  エチル９−メトキシ−２，３−ジメチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキシレート
２，２−ジメトキシプロパン（８．６ｇ、１０．１ｍｌ、８３ミリモル）を、エチル８−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−７−（３−オキソ−３−フェニル−プロピル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキシレート（２．００ｇ、５．５ミリモル）を無水ジクロロメタン（２５ｍｌ）中に溶かした溶液に添加した。メタンスルホン酸（０．６８ｇ、０．４６ｍｌ、７．１ミリモル）をゆっくりと添加した後に、暗褐色の溶液が得られ、これを６時間還流させた。該反応混合物を冷却し、そして重炭酸ナトリウム飽和溶液（２５ｍｌ）及びジクロロメタン（２０ｍｌ）の撹拌混合物に注いだ。二相の混合物を数分間撹拌し、そして相分離を行った。水相を、ジクロロメタン（２×１５ｍｌ）で抽出した。合した有機相を水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下に濃縮した。褐色の残留物（３ｇ）をジエチルエーテル（１５ｍｌ）で処理し、そして得られたスラリーを１５分間撹拌した。沈殿物を濾過によって単離し、ジエチルエーテル（５ｍｌ）で洗浄し、そして真空中で乾燥させた。表題化合物（１．８５ｇの無色の固体）は８８％の収率で単離された。
【０３２６】
融点：１８４〜１８６℃
【０３２７】
【表７１】
2007514714.tif 000088
【０３２８】
ｘｌｉｉｉ．  ９−メトキシ−２，３−ジメチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸
エチル９−メトキシ−２，３−ジメチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキシレート（１．８０ｇ、４．７ミリモル）をメタノール（４０ｍｌ）中に懸濁させた懸濁液に、水酸化カリウムの水溶液（０．５６ｇ、１０．０ミリモル、５ｍｌの水中）を添加した。得られた赤色の懸濁液を５５℃に加熱した。３０分後に、澄明な溶液が得られ、これを５５℃で９０分間保持した。該反応混合物を冷却させ、そして減圧下で濃縮させた。湿った残留物を水（４０ｍｌ）中に溶解させ、そしてその撹拌溶液に２Ｎの塩酸を２のｐＨ値が得られるまで添加した。撹拌を室温で１時間継続させ、そして形成された沈殿物を濾過によって分離した。濾過ケークを水（濾液が中性のｐＨ値を示すまで）で、そしてアセトン（５ｍｌ）で洗浄し、真空中で乾燥させた。表題化合物が９７％の収率（１．６ｇの無色の固体）で得られた。
【０３２９】
融点：２４０〜２４２℃
【０３３０】
【表７２】
2007514714.tif 000089
【０３３１】
ｘｌｉｖ．  （９−メトキシ−２，３−ジメチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−１−イルメタノン
アルゴンで充填したフラスコ中で、９−メトキシ−２，３−ジメチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（２．００ｇ、５．７ミリモル）を無水ジクロロメタン（３５ｍｌ）中に懸濁させた懸濁液をＴＢＴＵ（２．１０ｇ、６．５ミリモル）で処理した。該反応混合物を２時間還流させ、次いで室温に冷却させた。ピロリジン（０．４３ｇ、０．５０ｍｌ、６．０ミリモル）を添加した後に、黄色の溶液が得られ、これを室温で１時間撹拌した。該反応混合物を氷水（３０ｍｌ）に注ぎ、そして二相の撹拌混合物を、重炭酸ナトリウム飽和溶液を添加することによって中和させた。相分離を行い、水相をジクロロメタン（２×１０ｍｌ）で抽出した。合した有機相を水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下に濃縮した。残留物（４ｇの黄色油状物）をフラッシュクロマトグラフィー［９０ｇのシリカゲル、溶出剤：ジクロロメタン／メタノール＝１００：２（ｖ／ｖ）］によって精製した。無色のフォーム状の固体（１．９ｇ、８３％の収率）が単離され、これは表題化合物（６７モル％）、ベンゾトリアゾール−１−オール（２２モル％）及びテトラメチル尿素（１１質量％）［１Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより判断した］の混合物であった。
【０３３２】
【表７３】
2007514714.tif 000090
【０３３３】
ｘｌｖ．  ［８−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−７−（３−オキソ−３−フェニル−プロピル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−ピロリジン−１イルメタノン
（９−メトキシ−２，３−ジメチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−１−イルメタノン（１．８０ｇ、実施例ｘｌｉｖからの粗生成物）をＴＨＦ（２５ｍｌ）中に溶かした溶液を、１Ｎの塩酸（１０ｍｌ）で処理し、そして５０℃で５時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却させ、氷水（２５ｍｌ）とジクロロメタン（３０ｍｌ）との混合物に注ぎ、そして２Ｎの水酸化ナトリウム溶液を添加することによって中和した。相分離を行い、水相をジクロロメタン（２×１５ｍｌ）で抽出した。合した有機相を水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。表題化合物（１．２ｇ、ＨＰＬＣ純度：９８．４２％）を更にフラッシュクロマトグラフィー［５０ｇのシリカゲル、溶出剤：酢酸エチル／メタノール＝１０：１（ｖ／ｖ）］によって精製した。無色の固体が単離され、これを真空中で乾燥させ、そしてこれは純粋な表題化合物（１．０３ｇ、４６％の全収率）であると同定され、ＨＰＬＣ純度は９９．５５％（ＲＴ＝１０．９分）であった。
【０３３４】
融点：２５７〜２５８℃
【０３３５】
【表７４】
2007514714.tif 000091
【０３３６】
ｘｌｖｉ．  ９−メトキシ−２，３−ジメチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルアミド
アルゴンで充填したフラスコ中で、９−メトキシ−２，３−ジメチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（実施例ｘｌｉｉｉ、２．００ｇ、５．７ミリモル）を無水ジクロロメタン（３５ｍｌ）中に懸濁させた懸濁液をＴＢＴＵ（２．１０ｇ、６．５ミリモル）で処理した。該反応混合物を２時間還流させ、次いで室温に冷却させた。メチルアミン（０．８０ｍｌの８Ｍのエタノール中溶液、６．４ミリモル）を添加した後に、徐々に黄色の溶液が得られ、これを室温で１時間撹拌した。該反応混合物を氷水（３０ｍｌ）及びジクロロメタン（１０ｍｌ）に注ぎ、そして二相の撹拌混合物を、重炭酸ナトリウム飽和溶液を添加することによって中和させた。撹拌を数分間継続させ、相分離を行い、そして水相をジクロロメタン（２×１０ｍｌ）で抽出した。合した有機相を水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下に濃縮した。残留物（５ｇの固体）をフラッシュクロマトグラフィー［１００ｇのシリカゲル、溶出剤：ジクロロメタン／メタノール＝１００：２（ｖ／ｖ）］によって精製した。無色のフォーム状の固体（２．２ｇ）が単離され、これは表題化合物（５３モル％）、ベンゾトリアゾール−１−オール（３９モル％）及びテトラメチル尿素（８質量％）［１Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより判断した］の混合物であった。
【０３３７】
【表７５】
2007514714.tif 000092
【０３３８】
ｘｌｖｉｉ．  ８−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−７−（３−オキソ−３−フェニル−プロピル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルアミド
９−メトキシ−２，３−ジメチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルアミド（２．１０ｇ、実施例ｘｌｖｉからの粗生成物）をＴＨＦ（２５ｍｌ）中に溶かした溶液を、１Ｎの塩酸（１０ｍｌ）で処理し、そして５０℃で７時間加熱した。その反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで重炭酸ナトリウム飽和溶液を添加することによって中和させた。褐色の懸濁液が得られ、これを室温で１時間撹拌した。沈殿物を濾過によって単離し、水（２０ｍｌ）で洗浄し、そして真空中で乾燥させた。純粋な表題化合物が７３％の収率の全収率（１．４５ｇの黄色の固体）、ＨＰＬＣ純度：９９．５７％（ＲＴ＝８．８分）で単離された。
【０３３９】
融点：２８４〜２８６℃（水）
【０３４０】
【表７６】
2007514714.tif 000093
【０３４１】
ｘｌｖｉｉｉ．  （９−メトキシ−２，３−ジメチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）メタノール
アルゴンで充填された火炎乾燥されたフラスコ中で、エチル９−メトキシ−２，３−ジメチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキシレート（実施例ｘｌｉｉ、３．８０ｇ、１０．０ミリモル）を無水ＴＨＦ（７０ｍｌ）中に懸濁させた。室温で、水素化リチウムアルミニウム（１．０ｇ、２６ミリモル）を３０分の時間にわたり少しずつ添加した。撹拌を室温で３０分間継続させ、そして該反応混合物を、塩化アンモニウム飽和溶液（３０ｍｌ）とジクロロメタン（１５０ｍｌ）との混合物にゆっくりと注いだ。相分離を行い、水相をジクロロメタン（４×１５ｍｌ）で抽出した。合した有機相を水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下に濃縮した。残留物としての２．９ｇの黄色の固体を真空中で乾燥させ、これは純粋な表題化合物（８６％の収率）として特性決定された。
【０３４２】
融点：２５７〜２５８℃
【０３４３】
【表７７】
2007514714.tif 000094
【０３４４】
ｘｌｉｘ．  ６−クロロメチル−９−メトキシ−２，３−ジメチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
（９−メトキシ−２，３−ジメチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）メタノール（２．２０ｇ、６．５ミリモル）を無水ジクロロメタン（８０ｍｌ）中に懸濁させた懸濁液を０℃に冷却し、そして塩化チオニル（０．５９ｍｌ、０．９６ｇ、８．１ミリモル）をゆっくりと添加した。黄色の溶液が得られ、これを０℃で１時間撹拌し、次いでそれを重炭酸ナトリウム飽和溶液（２０ｍｌ）に注いだ。二相の混合物を、ガス発生が終わり、相が分離するまで撹拌した。水相を、ジクロロメタン（２×１０ｍｌ）で抽出した。合した有機相を塩化アンモニウム飽和溶液（２０ｍｌ）及び水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして溶剤を減圧下で蒸発させた。無色のフォーム状の固体が単離され、これを真空中で乾燥させた。表題化合物（２．３ｇ、９９％の収率）を、更なる精製を行わずに後続工程で使用した。
【０３４５】
【表７８】
2007514714.tif 000095
【０３４６】
ｌ．  ９−メトキシ−６−メトキシメチル−２，３−ジメチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
６−クロロメチル−９−メトキシ−２，３−ジメチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（実施例ｘｌｉｘからの粗生成物、２．２０ｇ、６．２ミリモル）を無水メタノール（２０ｍｌ）中に溶解させた。ナトリウムメチレート（溶液：メタノール中３０質量％、３０ｍｌ、１７ミリモル）を添加した後に、黄色の懸濁液が得られ、これを５０℃に加熱した。９０分の時間内に、黄色の溶液が形成され、これを１０ｍｌの容量にまで濃縮させ、これを塩化アンモニウム飽和溶液（１５ｍｌ）とジクロロメタン（２０ｍｌ）との混合物に注いだ。ｐＨ値を、２Ｎの塩酸を添加することによって７に調整し、そして相分離を行った。水相を、ジクロロメタン（２×８ｍｌ）で抽出した。合した有機相を水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下に濃縮した。油状残留物が単離され、これを真空中で乾燥させた。表題化合物（２．１ｇのフォーム状固体、９８％の収率）を、更なる精製を行わずに後続工程で使用した。
【０３４７】
【表７９】
2007514714.tif 000096
【０３４８】
ｌｉ．  ３−（８−ヒドロキシ−６−メトキシメチル−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−１−フェニル−プロパン−１オン
９−メトキシ−６−メトキシメチル−２，３−ジメチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（実施例ｌからの粗生成物、２．００ｇ、５．７ミリモル）をＴＨＦ（４０ｍｌ）中に溶解させた溶液を、２Ｎの塩酸（１５ｍｌ）で処理した。その黄色の溶液を室温で１９時間撹拌し、２時間にわたり５０℃に加熱し、そして水（５０ｍｌ）とジクロロメタン（１００ｍｌ）との混合物に注いだ。２Ｎの水酸化ナトリウム溶液を添加することによって中性のｐＨ値に調整し、そして相分離を行った。水相を、ジクロロメタン（２×１５ｍｌ）で抽出した。合した有機相を水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして蒸発乾涸させた。固体残留物（１．９ｇ）をアセトン（２ｍｌ）中に懸濁させた。３０分の期間後に、沈殿物を濾過によって単離し、冷アセトン（２ｍｌ）及びジエチルエーテル（１０ｍｌ）で洗浄し、そして真空中で乾燥させた。純粋な表題化合物は、６３％の収率（１．２０ｇの僅かに黄色の固体）、ＨＰＬＣ純度：９８．２０％（ＲＴ＝１２．１分）で単離された。
【０３４９】
融点：１６７〜１６８℃（アセトン／ジエチルエーテル）
【０３５０】
【表８０】
2007514714.tif 000097
【０３５１】
プロキラルケトンの不斉還元：
ｌｉｉ．  （３Ｓ）−８−ヒドロキシ−７−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
アルゴンで充填された火炎乾燥されたフラスコ中で、ケトン８−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−７−（３−オキソ−３−フェニル−プロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド（実施例ｘｘｘｖｉ、５．００ｇ、１３．７ミリモル）を、アルゴンで脱ガスさせた無水イソプロパノール（４００ｍｌ）中に懸濁させた。ｔ−酪酸カリウム（１．８５ｇ、１５．１ミリモル）を添加した後に、黄色の溶液が得られ、これを水素化触媒ＲｕＣｌ２［（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ］［（Ｒ）−ＤＡＩＰＥＮ］（ＣＡＳ３２９７３５−８６−６、触媒はＳｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社から市販されている）（１２５ｍｇ、０．１１ミリモル、Ｓ／Ｃ＝１２５：１）で処理した。その赤黄色の溶液を室温で２０分間撹拌し、そして不活性条件下で、ガラスインレーを備えた１ｌのオートクレーブ中に移した。該反応混合物を水素（４０バール）で圧縮し、そして室温で２２時間撹拌した。黄褐色の溶液を８０ｍｌの容量にまで濃縮させた。氷水（８０ｍｌ）及びジクロロメタン（１３０ｍｌ）を添加し、そして２Ｎの塩酸を添加することによって中性のｐＨ値に調整した。相分離を行い、水相をジクロロメタン（３×１５ｍｌ）で抽出した。合した有機相を水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下に濃縮した。残留物としての緑色の固体（８ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー［８０ｇのシリカゲル、溶出剤：ジクロロメタン／メタノール＝２０：１（ｖ／ｖ）］によって精製した。精製された表題化合物をアセトン（３０ｍｌ）中に懸濁させた懸濁液を室温で数分間撹拌した。沈殿物を濾過によって単離し、アセトン（５ｍｌ）及びジエチルエーテル（１５ｍｌ）で洗浄し、そして真空中で乾燥させた。これにより、無色の固体（４．４０ｇ、８７％の収率）が得られ、これは表題化合物（９５．５％ｅｅ）として特性決定された。
【０３５２】
融点：１８５〜１８７℃（アセトン）
ＣＥによる光学純度の測定：ＲＴ［（３Ｓ）−エナンチオマー］＝１８．５分／９７．７体積％；ＲＴ［（３Ｒ）−エナンチオマー］＝１９．０分／２．３体積％；９５．５％ｅｅ（Ａ）
【０３５３】
【表８１】
2007514714.tif 000098
【０３５４】
ｌｉｉｉ．  （３Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
アルゴンで充填された火炎乾燥されたフラスコ中で、ケトン８−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−７−（３−オキソ−３−フェニル−プロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド（実施例ｘｘｘｖｉ、１０．００ｇ、２７．４ミリモル）を、アルゴンで脱ガスさせた無水イソプロパノール（４００ｍｌ）中に懸濁させた。ｔ−酪酸カリウム（３．７０ｇ、３０．２ミリモル）を添加した後に、撹拌を、黄色の溶液が得られるまで継続させた（約３０分間）。水素化触媒ＲｕＣｌ２［（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ］［（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ］（ＣＡＳ２１２１４３−２４−３、触媒はＳｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社から市販されている）（２４０ｍｇ、０．２１ミリモル、Ｓ／Ｃ＝１３０．１）を添加した。得られた赤黄色の溶液を室温で１５分間撹拌し、そして不活性条件下で、ガラスインレーを備えた１ｌのオートクレーブ中に移した。該反応混合物を水素（４０バール）で圧縮し、そして室温で２４時間撹拌した。その褐色の溶液を５０ｍｌの容量にまで濃縮させ、そして塩化アンモニウム飽和溶液（１２０ｍｌ）とジクロロメタン（２５０ｍｌ）との冷混合物に注いだ。６Ｎの塩酸を添加することによって中性のｐＨ値に調整した。相分離を行い、水相をジクロロメタン（２×４０ｍｌ）で抽出した。合した有機相を水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下に濃縮した。残留物としての緑色の油状物（１５ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー［１５０ｇのシリカゲル、溶出剤：ジクロロメタン／メタノール＝２０：１（ｖ／ｖ）］によって精製した。これにより、僅かに緑色の固体が得られ、これを真空中で乾燥させた、そしてそれは表題化合物（９．３０ｇ、９２％の収率、光学純度：８５．８％ｅｅ）として特性決定された。
【０３５５】
融点：１５２〜１５４℃
ＣＥによる光学純度の測定：ＲＴ［（３Ｓ）−エナンチオマー］＝２０．２分／７．１体積％；ＲＴ［（３Ｒ）−エナンチオマー］＝２０．５分／９２．９体積％；８５．８％ｅｅ（Ａ）
ｌｉｖ．  （３Ｒ）−［８−ヒドロキシ−７−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−ピロリジン−１イルメタノン
アルゴンで充填された火炎乾燥されたフラスコ中で、ケトン８−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−７−（３−オキソ−３−フェニル−プロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ピロリジン−１−イルメタノン（実施例ｘｌｖ、１．００ｇ、２．６ミリモル）を、アルゴンで脱ガスさせた無水イソプロパノール（１２０ｍｌ）中に懸濁させた。ｔ−酪酸カリウム（０．３４ｇ、２．８ミリモル）を添加した後に、黄色の溶液が得られ、これを水素化触媒ＲｕＣｌ２［（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ］［（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ］（ＣＡＳ２１２１４３−２４−３、触媒はＳｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社から市販されている）（１３０ｍｇ、０．１２ミリモル、Ｓ／Ｃ＝２０：１）で処理した。得られた混合物を、触媒が完全に溶解されるまで室温で数分間撹拌し、そして不活性条件下で、ガラスインレーを備えた１ｌのオートクレーブ中に移した。該反応混合物を水素（４０バール）で圧縮し、そして室温で２２時間撹拌した。その緑色の溶液を３０ｍｌの容量にまで濃縮し、そして氷水（２０ｍｌ）とジクロロメタン（４０ｍｌ）との混合物に注いだ。６Ｎの塩酸を添加することによって中性のｐＨ値に調整した。相分離を行い、水相をジクロロメタン（３×１０ｍｌ）で抽出した。合した有機相を水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下に濃縮した。緑色の残留物（１．８ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー［８０ｇのシリカゲル、溶出剤：ジクロロメタン／メタノール＝１００：３（ｖ／ｖ）］によって精製した。精製された表題化合物をジエチルエーテル（１０ｍｌ）中に懸濁させた懸濁液を室温で数分間撹拌した。沈殿物を濾過によって単離し、ジエチルエーテル（５ｍｌ）で洗浄し、そして真空中で乾燥させた。これにより、僅かに緑色の固体（７８０ｍｇ、７８％の収率）が得られ、これは表題化合物（光学純度：８７．４％ｅｅ）として特性決定された。
【０３５６】
融点：２５２〜２５４℃（ジエチルエーテル）
ＣＥによる光学純度の測定：ＲＴ［（３Ｓ）−エナンチオマー］＝２０．２分／６．３体積％；ＲＴ［（３Ｒ）−エナンチオマー］＝２０．４分／９３．７体積％；８７．４％ｅｅ（Ａ）
【０３５７】
【表８２】
2007514714.tif 000099
【０３５８】
ｌｖ．  （３Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルアミド
アルゴンで充填された火炎乾燥されたフラスコ中で、ケトン８−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−７−（３−オキソ−３−フェニル−プロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルアミド（実施例ｘｌｖｉｉ、１．３０ｇ、３．７ミリモル）を、アルゴンで脱ガスさせた無水イソプロパノール（１２０ｍｌ）中に懸濁させた。ｔ−酪酸カリウム（０．５０ｇ、４．１ミリモル）を添加した後に、希薄な黄色懸濁液が得られ、これを室温で３０分間撹拌した。更に脱ガスされたイソプロパノール（３０ｍｌ）を添加し、そして該懸濁液を緩慢に加熱した。水素化触媒ＲｕＣｌ２［（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ］［（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ］（ＣＡＳ２１２１４３−２４−３、触媒はＳｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社から市販されている）（８０ｍｇ、０．０７ミリモル、Ｓ／Ｃ＝５０．１）を添加した。得られた混合物を、触媒が完全に溶解されるまで室温で２０分間撹拌し、そして不活性条件下で、ガラスインレーを備えた１ｌのオートクレーブ中に移した。該反応混合物を水素（４０バール）で圧縮し、そして室温で２２時間撹拌した。その黄緑色の溶液を２０ｍｌの容量にまで濃縮させ、そして氷水（２５ｍｌ）とジクロロメタン（５０ｍｌ）との撹拌混合物に注いだ。６Ｎの塩酸を添加することによって中性のｐＨ値に調整した。相分離を行い、水相をジクロロメタン（３×１５ｍｌ）で抽出した。合した有機相（沈殿した表題化合物を含有する）を減圧下で濃縮させた。微量の水を除去するために、緑色の残留物をジクロロメタン（３×）の存在下に同時蒸発させた。粗製の表題化合物（１．３ｇ）をメタノール（７５ｍｌ）から結晶化させることによって精製した。該溶液を室温で４８時間にわたって撹拌する。沈殿物を濾過によって単離し、アセトン（１０ｍｌ）及びジエチルエーテル（２０ｍｌ）で洗浄し、そして真空中で乾燥させた。これにより、無色の固体（１．０５ｇ、８０％の収率）が得られ、これは表題化合物（光学純度：９２．０％ｅｅ）として特性決定された。
【０３５９】
融点：２５０〜２５２℃（メタノール）
ＣＥによる光学純度の測定：ＲＴ［（３Ｓ）−エナンチオマー］＝１９．２分／４．０体積％；ＲＴ［（３Ｒ）−エナンチオマー］＝１９．６分／９６．０体積％；９２．０％ｅｅ（Ａ）
プロキラルなオレフィンの不斉ヒドロホウ素化
ｌｖｉ．  （３Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
アルゴンで充填された火炎乾燥されたフラスコに（Ｒ）−Ａｌｐｉｎｅ−ｂｏｒａｍｉｎｅ（商標）（ＣＡＳ６７８２６−９２−０、１．５０ｇ、３．６ミリモル）を装入した。無水ＴＨＦ（８ｍｌ）を添加した後に、無色の溶液が得られ、これを三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート（０．９２ｍｌ、１．０３ｇ、７．３ミリモル）で処理した。該溶液を室温で２時間にわたって撹拌した。無色の沈殿物が得られ、これを濾過によって分離し、そして冷ＴＨＦ（６ｍｌ、アルゴン雰囲気）で洗浄した。濾液［（−）−モノイソピノカンフェイルボランを含有する］を合した。（Ｅ）−８−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−７−（３−フェニル−アリル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド（実施例ｘｘｉｉｉ、０．４２ｇ、１．２ミリモル）を無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）中に懸濁させた懸濁液を室温でゆっくりと添加し、その時点で黄色の溶液が得られた。５時間の反応時間後に、その溶液を、水酸化カリウム水溶液（１．６ｍｌの水中の２３０ｍｇ）、エタノール（４ｍｌ）及び過酸化水素（水中３０質量％、１．６ｍｌ）の冷混合物に注いだ。３０分の期間後に、該反応混合物を、塩化アンモニウム飽和溶液（２０ｍｌ）及びジクロロメタン（４０ｍｌ）に注いだ。相分離を行い、水相をジクロロメタン（１×１０ｍｌ）で抽出した。合した有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下に濃縮した。油状の残留物（１．９ｇの黄色の油状物）をフラッシュクロマトグラフィー［４０ｇのシリカゲル、溶出剤：ジクロロメタン（イソピノカンフェオールの除去のため）、次いでジクロロメタン／メタノール＝２０：１（ｖ／ｖ）］によって精製した。相応の分画を蒸発させることによって、固体（３２０ｍｇ）が得られ、これをアセトン（１ｍｌ）で洗浄し、濾過によって単離し、そして真空中で乾燥させた。表題化合物が５０％の収率（０．２２ｇの無色の固体、光学純度：２７．８％ｅｅ）で得られた。
【０３６０】
融点：１７８〜１８０℃（アセトン）
ＣＥによる光学純度の測定：ＲＴ［（３Ｓ）−エナンチオマー］＝１８．３分／３６．１体積％；ＲＴ［（３Ｒ）−エナンチオマー］＝１８．６分／６３．９体積％；２７．８％ｅｅ（Ａ）
【０３６１】
【表８３】
2007514714.tif 000100
【０３６２】
ＩＶ．  立体配置解析
式１と式２の化合物の立体配置の帰属はJ. A. Dale and H. S. MosherによってJ. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 512-519に記載される方法に基づくものである。以下の実施例はその方法をより詳細に説明するものであって、それを制限するものではない。式１と式２の他の化合物の立体配置は、同様に反応式８に一般的に示されるのと同様にして解析することができる。
【０３６３】
反応式８：
【０３６４】
【化１６】
2007514714.tif 000101
【０３６５】
ミツノブ反応が立体配置の反転を伴って進行することはよく知られている（例えばO. Mitsunobu Synthesis 1981, 1, D. L. Hughes Org. Prep. Proc. Int. 1996, 28, 127を参照のこと）。特に、キラルの第二級アルコールを使用する場合に、ＳＮ２型置換と共に立体配置の反転を受ける（例えばN. L. Dirlam, B. S. Moore, F. J. Urban J. Org. Chem. 1987, 52, 3587を参照のこと）。こうして、（９Ｓ）−エナンチオマー（式１の化合物、実施例２）を、（３Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−［３−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル］−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミドを得る。８−ヒドロキシ−７−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミドのエナンチオマーのジオールの立体配置の帰属のために、ケトン８−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−７−（３−オキソ−３−フェニル−プロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド［１．２当量のｔ−酪酸カリウム、２モル％のＲｕＣｌ２［（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ］［（Ｓ，Ｓ）−ＤＰＥＮ］、４５バールの水素圧、イソプロパノール、８０℃、１８時間、８２％の収率］の接触水素化によって得られるエナンチオマー濃縮された試料をｔ−ブチルジメチルクロロシランで処理した（反応式８）。接触水素化反応のエナンチオ選択性は、得られたシリルエーテル（３Ｓ）−及び（３Ｒ）−８−（ｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−７−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド、つまり式２４の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２＝ＣＨ３、Ｒ３＝（ＣＨ３）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）、Ａｒｏｍ＝フェニル）（７：３の比率のエナンチオマー（３Ｒ）：（３Ｓ））のキラルＨＰＬＣ分割によって決定した。式２４の反応生成物を（Ｓ）−（＋）−ＭＴＰＡＣｌで処理することによって、式２５のジアシル化されたイミダゾピリジン（式中、Ｒ１、Ｒ２＝ＣＨ３、Ｒ３＝（ＣＨ３）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）、Ａｒｏｍ＝フェニル）が得られた。フェノール系エステル基を開裂させ、そして式２６（式中、Ｒ１、Ｒ２＝ＣＨ３、Ｒ３＝（ＣＨ３）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）、Ａｒｏｍ＝フェニル）のジアステレオマーのモッシャーエステルは、式２４のエナンチオマーのシリルエーテルについての結果に従って７：３の比率で得られた。
【０３６６】
図１
【０３６７】
【化１７】
2007514714.tif 000102
【０３６８】
モッシャーとその協力者は、図１に示される立体配置がこの化合物クラスには極めて好ましいことを明らかにしている。式２６の化合物の（３Ｒ）ジアステレオマーにおいて、メトキシ官能はＡｒｏｍ基に対して配置されている。芳香族電子の遮蔽効果は、（３Ｓ）−ジアステレオマーと比較して、メトキシ基の１Ｈ−ＮＭＲの高磁場シフトをもたらすことがある。ジアステレオマー混合物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルにおいて、メトキシ基のシグナルは、３．４３ｐｐｍ（メジャー）／３．５２ｐｐｍ（マイナー）のそれぞれで観察された。このように、前記に報告された条件下で接触水素化を行うことで、主に、式２３の（３Ｒ）−ジオールが得られる。ミツノブエーテル化の後に、式１の（９Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー濃縮された試料が単離される。
【０３６９】
立体配置解析の実験の詳細
ａ．  ８−ヒドロキシ−７−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミドを不斉接触水素化によって製造する
ケトン８−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−７−（３−オキソ−３−フェニル−プロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド（２．００ｇ、５．５ミリモル）、ｔ−酪酸カリウム（０．７４ｇ、６．６ミリモル）及び水素化触媒ＲｕＣｌ２［（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ］［（Ｓ，Ｓ）−ＤＰＥＮ］（ＣＡＳ３２９７３６−０５−２、触媒はＳｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社から市販されているか、又はR. Noyori and T. Ohkuma in Angew. Chem. 2001, 113, 40-75によって示される方法に従って製造することができる、１１０ｍｇ、０．１１ミリモル、Ｓ／Ｃ＝６０：１）を、アルゴンで脱ガスされた無水イソプロパノール（１５０ｍｌ）中に溶解させた。均質な褐色の溶液を３００ｍｌのオートクレーブ中に移し、水素（４５バール）で圧縮し、そして８０℃に加熱した。反応混合物を８０℃で１８時間保持し、室温に冷却させ、そして減圧下に濃縮させた。残留物を水（５０ｍｌ）中に溶解させ、そして溶液のｐＨ値を、２Ｎの塩酸（２．４ｍｌ）を添加することによって調整した。水相を、ジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出した。ｐＨ値を再調整し、そして抽出を２回以上繰り返した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下に濃縮した。残留物としての緑褐色の固体をフラッシュクロマトグラフィー［１００ｇのシリカゲル、溶出剤：ジクロロメタン／メタノール＝１５：１（ｖ／ｖ）］によって精製した。灰色の固体が単離され（１．６４ｇ、８２％の収率）、これは、純粋なジオール８−ヒドロキシ−７−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミドとして特性決定された。該化合物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルにおいては微量の化学的不純物も確認されなかった。試料の光学純度とエナンチオマー過剰をキラルＨＰＬＣによって直接測定することは、広範囲のピークテーリングのため不可能であった。
【０３７０】
【表８４】
2007514714.tif 000103
【０３７１】
ｂ．  ８−（ｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−７−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；ケトンの不斉還元によって得られるエナンチオマー過剰の測定
解析のために、ジオール８−ヒドロキシ−７−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド（２００ｍｇ、０．５４ミリモル、実施例ａに記載される不斉水素化の生成物）をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解させた。トリエチルアミン（１１０ｍｇ、１５１μｌ、１．０９ミリモル）及びｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１７９ｍｇ、１．１９ミリモル）をジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶かした溶液を添加した。該反応混合物を５．２５時間還流加熱し、次いで塩化アンモニウム飽和溶液（１０ｍｌ）を添加することによって急冷した。相分離を行い、水相をジクロロメタン（２×１０ｍｌ）で抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下に濃縮した。緑色の油状物（２９６ｍｇ）が残留し、これをフラッシュクロマトグラフィー（２０ｇのシリカゲル、溶出剤：酢酸エチル）によって精製した。表題化合物は７３％の収率（１９０ｍｇ）で単離された。無色の油状物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル中に不純物は確認されなかった。キラルＨＰＬＣによるエナンチオマー過剰の測定のために以下の条件を用いた：カラム：２ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラム ２５０×４．６ｍｍ、５μｍ；溶出剤：イソプロパノール／ヘキサン＝１７：８３（ｖ／ｖ）、流速：１ｍｌ／分；温度：３５℃。表題化合物の（３Ｒ）−エナンチオマー（６８．３５体積％）及び（３Ｓ）−エナンチオマー（３１．６５体積％）が、９．９７分／１０．６０分のそれぞれの保持時間に溶出した。従って、その不斉接触水素化は、３６．７％ｅｅで進行した。
【０３７２】
【表８５】
2007514714.tif 000104
【０３７３】
ｃ．  （２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニル−プロピオン酸［３−（６−ジメチルカルバモイル−８−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−（１Ｒ，Ｓ）−１−フェニル−プロピル］エステル；８−ヒドロキシ−７−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミドのエナンチオマーの立体配置の帰属
（ａ）８−ヒドロキシ−７−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド（実施例ａ）の（３Ｓ）−及び（３Ｒ）−エナンチオマーの絶対立体配置を規定するために、（Ｓ）−（＋）−ＭＴＰＡＣｌ（９５ｍｇ、０．３８ミリモル）をピリジン（８１０μｌ）及び四塩化炭素（８１０μｌ）中に溶解させた。シリルエーテル８−（ｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−７−（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド（実施例ｂ、１００ｍｇ、０．２１ミリモル、２種のエナンチオマーを７：３の比率で含有する）の（３Ｒ）−及び（３Ｓ）−エナンチオマーをジクロロメタン（５００μｌ）中に溶かした溶液を添加した。該反応混合物を室温で６時間撹拌し、次いで水（５ｍｌ）及びクロロホルム（１０ｍｌ）で希釈した。相分離を行い、水相をクロロホルム（２×１０ｍｌ）で抽出した。有機相を塩化ナトリウム飽和溶液（５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下に濃縮した。粗生成物を完全に乾燥させ、次いでフラッシュクロマトグラフィー（１０ｇのシリカゲル、溶出剤：酢酸エチル／石油エーテル＝７：３）によって精製した。帯黄色の油状物（５０ｍｇ、３０％の収率）が単離され、これは式２５（式中、Ｒ１、Ｒ２＝ＣＨ３、Ｒ３＝（ＣＨ３）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）、そしてＡｒｏｍ＝フェニル）で示されるジエステルのジアステレオマー混合物として特性決定された。
【０３７４】
【表８６】
2007514714.tif 000105
【０３７５】
（ｂ）式２５（式中、Ｒ１、Ｒ２＝ＣＨ３、Ｒ３＝（ＣＨ３）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）、そしてＡｒｏｍ＝フェニル）で示されるジエステルのジアステレオマー混合物（４２ｍｇ、０．０５ミリモル）を重水素化されたクロロホルム中に溶かした溶液を室温で１０日間静置した。溶剤を減圧下に除去し、そして粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー［２×６ｇのシリカゲル、溶出剤：ジクロロメタン／メタノール＝１５：１（ｖ／ｖ）］によって精製した。式２６（式中、Ｒ１、Ｒ２＝ＣＨ３、Ｒ３＝（ＣＨ３）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）、そしてＡｒｏｍ＝フェニル）で示されるジアステレオマーエステルの混合物（２２ｍｇの無色のフォーム状物）が７２％の収率で単離された。この化合物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルにおいて、アシル部のメトキシ基について２つの異なるシグナルが確認された。メジャー／マイナーのエナンチオマーに相当するシグナルの化学シフト値は３．４３／３．５２ｐｐｍであった。
【０３７６】
【表８７】
2007514714.tif 000106
【０３７７】
モッシャー他（前記参照）によって提案された立体配置解析のための方法に基づいて、前記で製造されたジオール８−ヒドロキシ−７−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミドのメジャーエナンチオマーは（３Ｒ）立体配置を有する。
【０３７８】
産業上利用可能性
式１の化合物及びそれらの塩は、それらを産業上利用可能にする有用な薬理学的特性を有する。殊に、式１の化合物及びその塩は、温血動物、殊にヒトにおいて、胃酸分泌の著しい阻害及び優れた胃及び腸の保護作用を示す。本願明細書中において、本発明による化合物は、作用の高い選択性、作用の有利な持続、殊に良好な腸内活性、重篤な副作用の不在及び広い治療範囲により特徴付けられる。
【０３７９】
”胃及び腸の保護”とは、本願明細書中において、胃腸疾患、殊に、例えば微生物（例えばヘリコバクターピロリ）、細菌毒素、医薬品（例えばある種の抗炎症薬及び抗リウマチ薬、例えばＮＳＡＩＤ類及びＣＯＸ阻害剤類）、化学薬品（例えばエタノール）、胃酸又はストレス環境により引き起こされ得る胃腸炎症疾患及び損傷（例えば胃潰瘍、消化性潰瘍、例えば消化性潰瘍出血、十二指腸潰瘍、胃炎、胃酸過多又は医薬品に関連する機能性消化不良）の予防及び治療の意味であると解釈される。“胃及び腸の保護”とは、一般知識によれば、制限されないが胸やけ及び／又は逆流が含まれる症状の胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）が含まれると解される。
【０３８０】
その優れた特性において、本発明による化合物は、驚異的にも、抗潰瘍発生特性及び抗分泌特性が確定された種々のモデルにおける先行技術から公知の化合物に明確に勝ることが判明した。その特性のため、式１の化合物及びそれらの薬理学的に認容性の塩は、ヒト医学及び獣医学における使用において顕著に適当であり、その際、前記化合物及び塩は殊に胃及び／又は腸の疾患の治療及び／又は予防のために使用される。
【０３８１】
従って本発明の他の課題は、上記疾患の治療及び／又は予防において使用するための式１の化合物である。
【０３８２】
本発明の他の課題は、上記疾患の治療及び／又は予防において使用するための本発明による式１の化合物であって、式２の化合物を実質的に含有しない化合物である。
【０３８３】
本発明は同様に、前記の疾患の治療及び／又は予防のために使用される医薬品の製造のための、式１の化合物の使用に関する。
【０３８４】
本発明は同様に、前記の疾患の治療及び／又は予防のために使用される医薬品の製造のための、本発明による式１の化合物であって、式２の化合物を実質的に含有しない化合物の使用に関する。
【０３８５】
本発明は更に、上記疾患を治療及び／又は予防するための本発明による化合物の使用を含む。
【０３８６】
更に本発明は、上記疾患の治療及び／又は予防において使用するための本発明による式１の化合物であって、式２の化合物を実質的に含有しない化合物の使用を含む。
【０３８７】
本発明の更なる対象は、１種以上の式１の化合物及び／又はそれらの薬理学的に認容性の塩を含有する医薬品である。
【０３８８】
本発明の更なる対象は、１種以上の式１の化合物及び／又はそれらの薬理学的に認容性の塩を含有するが、式２の化合物を実質的に含有しない医薬品である。
【０３８９】
医薬品は、有利に自体公知の方法及び当業者に公知の方法によって製造される。医薬品として、本発明による薬理学的に有効な化合物（＝有効化合物）は、それ自体で、又は有利には適当な医薬品助剤又は賦形剤と組み合わせて、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、坐剤、パッチ剤（例えばＴＴＳ）、乳剤、懸濁剤又は液剤の形で使用され、その際、有効化合物の含有率は有利には０．１〜９５％であり、かつ助剤及び賦形剤の適当な選択によって、有効化合物に厳密に適合された、及び／又は作用の所望の開始及び／又は持続に厳密に適合された医薬品投与形（例えば遅延放出形又は腸溶形）を得ることができる。
【０３９０】
所望の医薬品製剤のために適当な助剤及び賦形剤は、当業者の専門知識に基づき当業者に公知である。液剤、ゲル形成剤、坐剤基剤、錠剤助剤及び他の有効化合物賦形剤の他に、例えば、酸化防止剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、矯臭剤、保存剤、可溶化剤、着色剤、又は殊に浸透促進剤及び錯化剤（例えばシクロデキストリン）を使用することができる。
【０３９１】
有効化合物を、経口的、非経口的又は経皮的に投与することができる。
【０３９２】
一般にヒト医学において、経口投与の場合、約０．０１〜約２０、有利には０．０５〜５、特に０．１〜１．５ｍｇ／体重ｋｇの日用量で、所望の結果を達成するために適切である場合には複数の、有利には２〜４の個別の投与量の形で有効化合物を投与することが有利であることが判明した。非経口的治療の場合には、類似の、又は（殊に有効化合物を静脈投与する場合には）概してより低い用量を使用することができる。当業者は自身の専門知識に基づいて、そのつど必要とされる有効化合物の最適な用量及び投与方法を容易に決定することができる。
【０３９３】
本発明による化合物及び／又はそれらの塩を上記疾患の治療のために使用すべき場合には、医薬製剤は、他の薬剤の群の一つ又はそれ以上の薬理学的活性成分、例えば：トランキライザー（例えばベンゾジアゼピンの群からのもの、例えばジアゼパム）、鎮痙薬（例えばビエタミベリン又はカミロフィン）、抗コリン作用薬（例えばオキシフェンシクリミン又はフェンカルバミド）、局所麻酔薬（例えばテトラカイン又はプロカイン）及び場合によっては更に酵素、ビタミン又はアミノ酸を含有することもできる。
【０３９４】
本願明細書中で強調すべきであるものは、特に、本発明による化合物と、酸の分泌を抑制する医薬品、例えばＨ２ブロッカー（例えばシメチジン、ラニチジン）、Ｈ＋／ＫＨ＋ＡＴＰａｓｅ阻害薬（例えばオメプラゾール、パントプラゾール）との組合せ、又は更に、いわゆる抹消性抗コリン作用薬（例えばピレンゼピン、テレンゼピン）との組合せ、又は、主な作用を付加的もしくはさらに付加的な意味で増強し、かつ／又は副作用を排除もしくは低減することを目的としたガストリン拮抗薬との組合せ、又は更に、ヘリコバクターピロリを制御するための抗菌活性物質（例えばセファロスポリン、テトラサイクリン、ペニシリン、マクロライド、ニトロイミダゾール又はそれとは別にビスマス塩）との組合わせである。挙げることができる適当な抗菌補助成分は、例えばメズロシリン、アンピシリン、アモキシシリン、セファロチン、セフォキシチン、セフォタキシム、イミペネム、ゲンタマイシン、アミカシン、エリスロマイシン、シプロフロキサシン、メトロニダゾール、クラリスロマイシン、アジスロマイシン及びこれらの組合せ（例えばクラリスロマイシン＋メトロニダゾール）である。
【０３９５】
式１の化合物はその優れた胃及び腸の保護作用の観点で、一定の潰瘍発生に有効であることが公知である医薬品（例えば特定の抗炎症薬及び抗リウマチ薬、例えばＮＳＡＩＤ類）との自由な、又は固定された組合せのために適切である。更に、式１の化合物は、運動性変性剤との自由な、又は固定された組合せのために適切である。
【０３９６】
薬理学
本発明による化合物の優れた胃保護作用及び胃酸分泌抑制作用を動物実験モデルによる検査において示すことができる。以下に挙げられるモデルで調査された本発明による式１の化合物を番号及び式２のそれらの鏡像異性体と一緒に示すが、その際、それらの文字は実施例中のこれらの化合物の番号と文字に相当する。
【０３９７】
潅流されるラット胃に対する分泌抑制作用の試験
以下の表Ａにおいて、本発明による式１の化合物及び式２のそれらの鏡像異性体のインビボでの十二指腸内投与後における潅流されたラットの胃のペンタガストリン刺激された酸分泌に対する影響を示す。
【０３９８】
表Ａ
【０３９９】
【表８８】
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【０４００】
方法
麻酔処理したラット（ＣＤラット、メス、２００〜２５０ｇ；１．５ｇ／ｋｇ  ｉ．ｍ．ウレタン）の腹部を気管切開後に正中上腹部切開により開放し、かつＰＶＣカテーテルを経口により食道に固定し、かつチューブの端部がちょうど胃管腔に設置されるように幽門を介してもう１つのカテーテルを固定した。幽門から通るカテーテルは側方の開放部を通って外側の右腹壁に通じていた。
【０４０１】
完全に洗浄した後（約５０〜１００ｍｌ）、暖かい（３７℃）生理ＮａＣｌ溶液を連続的に胃に通過させた（０．５ｍｌ／分、ｐＨ６．８〜６．９；Ｂｒａｕｎ−Ｕｎｉｔａ  Ｉ）。ｐＨ（ｐＨメーター６３２、ガラス電極ＥＡ１４７；φ＝５ｍｍ、Ｍｅｔｒｏｈｍ）及び、新たに調製した０．０１ＮのＮａＯＨ溶液で滴定し、ｐＨ７（Ｄｏｓｉｍａｔ ６６５ Ｍｅｔｒｏｈｍ）とすることにより、分泌されたＨＣｌをそのつど１５分間隔で回収された流出液において測定した。
【０４０２】
胃液分泌を、同時に、手術（つまり２つの予備的なフラクションの測定後）の終了の約３０分後に静脈内ペンタガストリン（左大腿静脈）の１μｇ／ｋｇ（＝１．６５ｍｌ／ｈ）の連続的な注入により刺激した。試験すべき物質を十二指腸内に液体体積２．５ｍｌ／ｋｇでペンタガストリンの連続的な注入の開始６０分後に投与した。動物の体温を赤外線の照射及び加熱パッドにより一定の３７．８〜３８℃に維持した（自動、直腸温度センサによる無段制御）。
【国際調査報告】
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