(57)【要約】  本発明は、プロテインキナーゼの活性を調節し、従って癌などのプロテインキナーゼ関連細胞疾患の予防および治療において有用であると思われる、チオフェンヘテロアリールアミンおよびその薬学的に許容できる塩に関する。  【化２３】 2007538063.tif 000035 【選択図】なし
2007538063.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造：
【化１】
2007538063.tif 000033
（式中、ＹおよびＺのうち１つがＮであり、もう一方がＣであり；
環Ｅにおいて、Ｓである、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの１つが、結合されたＧ基を持たず、隣接する２つのＧ基が任意に結合して、５または６員アリール、ヘテロアリール、脂肪族もしくはヘテロ脂肪族環を形成することができるということを除いては、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの１つが、Ｓであり、その他がＣであり；Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４がそれぞれ独立して、ＨまたはＲ５基であり；
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、（ｉ）任意に、他の５員または６員アリールまたはヘテロアリールと縮合されて、ナフタレン、インデン、ペンタレンまたは二環式縮合ヘテロアリールを形成する、６員アリールまたは５員もしくは６員ヘテロアリール、または（ｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり；かつＲ２における水素がそれぞれ独立して、任意に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、６〜１２員ヘテロアリール、３〜１２員ヘテロ脂環式基、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、トリハロメタンカルボニル、スルホニル、トリハロメタンスルホニル、Ｃ−カルボキシル、Ｏ−カルボキシル、Ｃ−アミド、−ＯＲ３、−ＣＯＲ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ３、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、パーフルオロ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ３ＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３ＯＲ４または−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ４によって置換され；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、カルボニル、アセチル、スルホニル、またはトリフルオロメタンスルホニルであり、Ｒ３およびＲ４は任意に結合して、５または６員へテロ脂環式基を形成し；
Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、６〜１２員ヘテロアリール、３〜１２員ヘテロ脂環式基、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、トリハロメタンカルボニル、スルホニル、トリハロメタンスルホニル、Ｃ−カルボキシル、Ｏ−カルボキシル、Ｃ−アミド、−ＯＲ３、−ＣＯＲ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ３、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、パーフルオロ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ３ＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３ＯＲ４または−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ４であり；
ｎは、０、１または２である）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物または水和物。
【請求項２】
Ｒ１＝Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり、かつＲ２における水素原子のうち１つが、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、６〜１２員ヘテロアリール、３〜１２員ヘテロ脂環式基、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、トリハロメタンカルボニル、スルホニル、トリハロメタンスルホニル、Ｃ−カルボキシル、Ｏ−カルボキシル、Ｃ−アミド、−ＯＲ３、−ＣＯＲ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ３、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、パーフルオロ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ３ＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３ＯＲ４または−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ４によって任意に置換される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４がＨである、請求項１から３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、置換または非置換フェニルである、請求項１、２または４のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、３または４位で置換されたフェニルである、請求項１、２または４のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項７】
ＺがＮであり、ＹがＣである、請求項１、２、４、５または６のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項８】
ＺがＣであり、ＹがＮである、請求項１、２、４、５または６のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、２−スルホニルフラン、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，３，４−オキサトリアゾール、１，２，３，５−オキサトリアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，３，４−チアトリアゾール、１，２，３，５−チアトリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、クロメン、イソクロメン、インドリジン、イソインドール、３Ｈ−インドール、インドール、インダゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、イソキノール、キノール、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリンおよびプテリジンから選択される、請求項１または２のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１０】
以下の構造：
【化２】
2007538063.tif 000034
（式中、Ｇ１、Ｇ２およびＧ３はそれぞれ独立して、ＨまたはＲ５基であり、隣接する２つのＧ基が任意に結合して、５または６員アリール、ヘテロアリール、脂肪族もしくはヘテロ脂肪族環を形成することができ；
Ｒ２は、フェニルまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり；Ｒ２における水素がそれぞれ独立して、任意に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、６〜１２員ヘテロアリール、３〜１２員ヘテロ脂環式基、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、トリハロメタンカルボニル、スルホニル、トリハロメタンスルホニル、Ｃ−カルボキシル、Ｏ−カルボキシル、Ｃ−アミド、−ＯＲ３、−ＣＯＲ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ３、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、パーフルオロ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ３ＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３ＯＲ４または−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ４によって置換され；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、カルボニル、アセチル、スルホニル、またはトリフルオロメタンスルホニルであり、Ｒ３およびＲ４は任意に結合して、５または６員へテロ脂環式基を形成し；
Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、６〜１２員ヘテロアリール、３〜１２員ヘテロ脂環式基、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、トリハロメタンカルボニル、スルホニル、トリハロメタンスルホニル、Ｃ−カルボキシル、Ｏ−カルボキシル、Ｃ−アミド、−ＯＲ３、−ＣＯＲ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ３、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、パーフルオロ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ３ＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３ＯＲ４または−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ４であり；
ｎは、０、１または２である）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物または水和物。
【請求項１１】
Ｒ２が、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり、かつＲ２における水素原子のうち１つが、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、６〜１２員ヘテロアリール、３〜１２員ヘテロ脂環式基、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、トリハロメタンカルボニル、スルホニル、トリハロメタンスルホニル、Ｃ−カルボキシル、Ｏ−カルボキシル、Ｃ−アミド、−ＯＲ３、−ＣＯＲ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ３、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、パーフルオロ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ３ＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３ＯＲ４または−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ４によって任意に置換される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、置換または非置換フェニルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
４−［（５−チエン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェノール；Ｎ−｛４−［（５−チエン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝アセトアミド；Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−５−チエン−３−イルピリミジン−２−アミン；４−アミノ−Ｎ−｛４−［（５−チエン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝ベンズアミド；Ｎ−（４−メトキシフェニル）−５−チエン−３−イルピリミジン−２−アミン；Ｎ−（５−チエン−３−イルピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン；３−［（５−チエン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］安息香酸；Ｎ−（５−チエン−３−イルピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，４−ジアミン；Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ’−（５−チエン−３−イルピリミジン−２−イル）尿素；Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−（５−チエン−３−イルピリミジン−２−イル）尿素；４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−Ｎ−｛３−［（５−チエン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝ベンズアミド；４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−Ｎ−｛４−［（５−チエン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝ベンズアミド；Ｎ−［４−（５−チエン−２−イルピリミジン−２−イルアミノ］フェニル］アセトアミド；Ｎ−｛３−［（５−チエン−２−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝アセトアミド；４−（５−チオフェン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェノール；４−アミノ−Ｎ−｛４−［（５−チエン−２−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝ベンズアミド；４−［（５−チエン−２−イルピリミジン−２−イル）アミノ］安息香酸；Ｎ−フェニル−３−［（５−チエン−２−イルピリミジン−２−イル）アミノ］ベンズアミド；１−（５−｛２−［（３−アミノフェニル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝チエン−２−イル）エタノン；Ｎ−［５−（１−ベンゾチエン−３−イル）ピリミジン−２−イル］ベンゼン−１，３−ジアミン；Ｎ−（３−（５−（チオフェン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−（３−（（ピロリジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）アセトアミド；２−［２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−｛４−［（５−チエン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝アセトアミド；２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛４−［（５−チエン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝アセトアミド；２−（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）−Ｎ−｛４−［（５−チエン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝アセトアミド；２−（２−モルホリノエチルアミノ）−Ｎ−（４−（５−（チオフェン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミド；２−モルホリン−４−イル−Ｎ−｛４−［（５−チエン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝アセトアミド；Ｎ−（４−（５−（チオフェン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−（ジエチルアミノ）アセトアミド；２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−Ｎ−｛４−［（５−チエン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル）アセトアミド；２−ピロリジン−１−イル−Ｎ−｛４−［（５−チエン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝アセトアミド；４−ピロリジン−１−イル−Ｎ−｛４−［（５−チエン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキサミド；Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−Ｎ’−｛４−［（５−チエン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝尿素；Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−Ｎ’−｛４−［（５−チエン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝尿素；３−（ピロリジン−１−イルメチル）−Ｎ−｛４−［（５−チエン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝ピロリジン−１−カルボキサミド；Ｎ−｛４−［（５−チエン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝モルホリン−４−カルボキサミド；４−メチル−Ｎ−｛４−［（５−チエン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝ピペラジン−１−カルボキサミド；Ｎ−｛３−［（５−チエン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝アセトアミド；Ｎ−イソプロピル−Ｎ’−（５−チエン−３−イルピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン；Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（５−チエン−３−イルピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン；Ｎ−（３−モルホリン−４−イルフェニル）−５−チエン−３−イルピリミジン−２−アミン；４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［２−メチル−５−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ベンズアミド；Ｎ−（３−（５−（チオフェン−３−イル）ピラジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−（ジエチルアミノ）アセトアミド；２−モルホリン−４−イル−Ｎ−｛３−［（５−チエン−３−イルピラジン−２−イル）アミノ］フェニル｝アセトアミド；Ｎ−｛３−［（５−チエン−３−イルピラジン−２−イル）アミノ］フェニル｝モルホリン−４−カルボキサミド；Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−Ｎ’−｛３−［（５−チエン−３−イルピラジン−２−イル）アミノ］フェニル｝尿素；４−ピロリジン−１−イル−Ｎ−｛３−［（５−チエン−３−イルピラジン−２−イル）アミノ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキサミド；Ｎ−（３−（５−（チオフェン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−（３−（（ピロリジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）アセトアミド；４−アミノ−Ｎ−｛４−［（５−チエン−２−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝ベンズアミド；３−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボン酸［３−（５−チエン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ）−フェニル］−アミド；１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−３−［３−（５−チエン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ）−フェニル］−尿素；１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−［３−（５−チエン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ）−フェニル］−尿素；１−（２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イル−プロピル）−３−［３−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−尿素；１−［２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）エチル］−３−［３−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−尿素；１−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３−［３−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−尿素；４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボン酸［３−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−アミド；２−（４−ピロリジン−Ｉ−イル−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−［３−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−アセトアミド；２−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−Ｎ−［３−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−アセトアミド；２−（２−ジエチルアミノ−エチルアミノ）−Ｎ−［３−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−アセトアミド；２−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミノ］−Ｎ−［３−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−アセトアミド；２−（２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−Ｎ−［３−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−アセトアミド；２−［２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−エチルアミノ］−Ｎ−［３−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−アセトアミド；Ｎ−［４−（５−チオフェン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−アセトアミド；２−モルホリン−４−イル−Ｎ−［３−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−アセトアミド；２−ピロリジン−１−イル−Ｎ−［３−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−アセトアミド；５−チオフェン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミン；および５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミンからなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容できる塩，その溶媒和物または水和物。
【請求項１４】
特許請求の範囲１から１５のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項１５】
哺乳動物におけるＦＬＫ−１またはＰＤＧＦＲ介在疾患の治療用の薬物を製造するための、前記各請求項のいずれかに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロテインキナーゼ「ＰＫ」の活性を調節するチオフェンヘテロアリールアミンに関する。従って、本発明の化合物は、異常なＰＫ活性に関連する障害を治療するのに有用である。これらの化合物を含む医薬組成物、これらの化合物を含む医薬組成物を使用して疾患を治療する方法、およびそれを製造する方法もまた開示される。
【背景技術】
【０００２】
ＰＫは、タンパク質のチロシン、セリンおよびトレオニン残基におけるヒドロキシ基のリン酸化を触媒する酵素である。この一見単純な活性の結果は、驚くべきものであり；細胞成長、分化および増殖、つまり細胞の生命の本質的にすべての側面が、何らかの形でｐＫ活性に依存している。さらに、異常なＰＫ活性は、乾癬などの比較的生命にかかわらない疾患から、膠芽腫（脳腫瘍）などの非常に悪性の疾患にわたる障害の宿主に関連している。
【０００３】
都合のよいことに、ＰＫは、タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）およびセリン−トレオニンキナーゼ（ＳＴＫ）の２種類に分類することができる。
【０００４】
ＰＴＫ活性の主要な側面の１つは、成長因子受容体との関わりである。成長因子受容体は、細胞表面タンパク質である。成長因子リガンドによって結合された場合には、成長因子受容体は、細胞膜の内面上のタンパク質と相互作用する活性型へと変換される。これによって、受容体および他のタンパク質のチロシン残基のリン酸化が起こり、次に、細胞分裂（増殖）、細胞分化、細胞成長、細胞外微小環境への代謝作用の発現などの多くの細胞応答を生じさせる、様々な細胞質シグナル伝達分子との複合体が細胞内に形成される。より完全な説明については、あたかも本明細書に完全に記載されているかのごとく、全ての図面を含めて本明細書に引用して援用する、Schlessinger and Ullrich, Neuron, 9: 303-391 (1992)を参照されたい。
【０００５】
ＰＴＫ活性を有する成長因子受容体は、受容体チロシンキナーゼ（「ＲＴＫ」）として知られている。それらは、様々な生物活性を有する膜貫通型受容体の大きなファミリーを含む。現在、少なくとも１９のＲＴＫの異なるサブファミリーが同定されている。これらの一例は、ＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４を含む、「ＨＥＲ」ＲＴＫと名付けられたサブファミリーである。これらのＲＴＫは、細胞外グリコシル化リガンド結合性ドメイン、膜貫通ドメイン、およびタンパク質上のチロシン残基をリン酸化することができる細胞内細胞質触媒ドメインからなる。
【０００６】
他のＲＴＫサブファミリーは、インスリン受容体（ＩＲ）、インスリン様成長因子Ｉ受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）およびインスリン受容体関連受容体（ＩＲＲ）からなる。ＩＲおよびＩＧＦ−１Ｒは、インスリン、ＩＧＦ−ＩおよびＩＧＦ−ＩＩと相互作用し、２つの完全に細胞外のグリコシル化αサブユニットと、細胞膜を通過し、かつチロシンキナーゼドメインを含有する２つのβサブユニットとのヘテロ四量体を形成する。
【０００７】
第３のＲＴＫサブファミリーは、血小板由来成長因子受容体（「ＰＤＧＦＲ」）グループと呼ばれ、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＣＳＦＩＲ、ｃ−ｋｉｔおよびｃ−ｆｍｓを含む。これらの受容体は、可変数の免疫グロブリン様ループで構成されるグリコシル化細胞外ドメインと、チロシンキナーゼドメインが無関係のアミノ酸配列によって割り込まれる細胞内ドメインとからなる。
【０００８】
ＰＤＧＦＲサブファミリーとのその類似性のために、時として後のグループに包含されるもう１つのグループは、胎児肝臓キナーゼ（「ｆｌｋ」）受容体サブファミリーである。このグループは、キナーゼインサートドメイン−受容体胎児肝臓キナーゼ−１（ＫＤＲ／ＦＬＫ−１、ＶＥＧＦ−Ｒ２）、ｆｌｋ−１Ｒ、ｆｌｋ−４およびｆｍｓ様チロシンキナーゼ１（ｆｉｔ−１）で構成されると考えられる。
【０００９】
チロシンキナーゼ成長因子受容体ファミリーの更なるメンバーが、線維芽細胞成長因子（「ＦＧＦ」）受容体サブグループである。このグループは、４つの受容体、ＦＧＦＲ１〜４、および７つのリガンド、ＦＧＦ１〜７からなる。まだ十分に定義されていないが、その受容体は、可変数の免疫グロブリン様ループを含有するグリコシル化細胞外ドメインと、チロシンキナーゼ配列が無関係のアミノ酸配列の領域によって割り込まれる細胞内ドメインとからなると思われる。
【００１０】
チロシンキナーゼ成長因子受容体ファミリーのさらに他のメンバーは、血管内皮成長因子（「ＶＥＧＦ」）受容体サブグループである。ＶＥＧＦは、ＰＤＧＦに類似の二量体糖タンパク質であるが、ｉｎ  ｖｉｖｏで異なる生物学的機能および標的細胞特異性を有する。特に、ＶＥＧＦは現在、脈管形成および血管形成において必須の役割を果たすと考えられている。
【００１１】
公知のＲＴＫサブファミリーのより完全な一覧は、あたかも本明細書に完全に記載されているかのごとく、全ての図面を含めて本明細書に引用して援用する、Plowmanら、DN&P, 7 (6):334-339 (1994)を参照されたい。
【００１２】
ＲＴＫ、ＣＴＫ（「非受容体チロシンキナーゼ」または「細胞チロシンキナーゼ」）およびＳＴＫ（「セリン／トレオニンキナーゼ」）はすべて、特に癌を含む病原性状態の宿主に関係している。ＰＴＫと関連している他の病原性状態としては、限定されないが、乾癬、肝硬変、糖尿病、血管形成、再狭窄、眼疾患、慢性関節リウマチおよび他の炎症性疾患、自己免疫疾患などの免疫疾患、アテローム性動脈硬化症などの心血管疾患、および様々な腎障害が挙げられる。
【００１３】
癌に関しては、腫瘍発生を操作する過剰な細胞増殖を説明するために進められている主な仮説のうちの２つは、ＰＫ調節であることが知られている機能に関する。つまり、細胞分裂および／または分化を制御するメカニズムの破壊の結果、悪性細胞増殖が起こることが示唆されている。多くのプロトオンコジーンのタンパク質産物が、細胞増殖および分化を調節するシグナル伝達経路に関与することが示されている。プロトオンコジーンのこれらのタンパク質産物としては、細胞外成長因子、上述の膜貫通型成長因子ＰＴＫ受容体（ＲＴＫ）、および細胞質ＰＴＫ（ＣＴＫ）およびサイトゾルＳＴＫが挙げられる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
（発明の概要）
本発明は、ＰＫ調節能力を示し、そのため異常なＰＫ活性に関連する疾患の治療に有用である、特定のアリール−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イル）−アミンに関する。１つの実施形態において、本発明の化合物は、以下の受容体ＰＤＧＦＲおよびＦＬＫの一方または両方に対する活性を有する。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
１つの実施形態において、本発明は、以下の構造：
【化３】
2007538063.tif 000003
（式中、ＹおよびＺのうち１つがＮであり、もう一方がＣであり；
環Ｅにおいて、Ｓである、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの１つが、結合されたＧ基を持たず、隣接する２つのＧ基が任意に結合して、５または６員アリール、ヘテロアリール、脂肪族もしくはヘテロ脂肪族環を形成することができるということを除いては、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの１つが、Ｓであり、その他がＣであり；Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４がそれぞれ独立して、ＨまたはＲ５基であり；
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、（ｉ）任意に、他の５員または６員アリールまたはヘテロアリールと縮合されて、ナフタレン、インデン、ペンタレンまたは二環式縮合ヘテロアリールを形成する、６員アリールまたは５員もしくは６員ヘテロアリール、または（ｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり；かつＲ２における水素がそれぞれ独立して、任意に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、６〜１２員ヘテロアリール、３〜１２員ヘテロ脂環式基、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、トリハロメタンカルボニル、スルホニル、トリハロメタンスルホニル、Ｃ−カルボキシル、Ｏ−カルボキシル、Ｃ−アミド、−ＯＲ３、−ＣＯＲ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ３、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、パーフルオロ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ３ＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３ＯＲ４または−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ４によって置換され；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、カルボニル、アセチル、スルホニル、またはトリフルオロメタンスルホニルであり、Ｒ３およびＲ４は任意に結合して、５または６員へテロ脂環式基を形成し；
Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、６〜１２員ヘテロアリール、３〜１２員ヘテロ脂環式基、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、トリハロメタンカルボニル、スルホニル、トリハロメタンスルホニル、Ｃ−カルボキシル、Ｏ−カルボキシル、Ｃ−アミド、−ＯＲ３、−ＣＯＲ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ３、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、パーフルオロ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ３ＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３ＯＲ４または−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ４であり；および
ｎは、０、１または２である）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物または水和物を提供する。
【００１６】
この実施形態の特定の態様において、Ｒ１はＨである。
【００１７】
この実施形態の他の特定の態様および他のいずれかの特定の態様と組み合わせて、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ２における水素の１つが任意に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、６〜１２員ヘテロアリール、３〜１２員ヘテロ脂環式基、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、トリハロメタンカルボニル、スルホニル、トリハロメタンスルホニル、Ｃ−カルボキシル、Ｏ−カルボキシル、Ｃ−アミド、−ＯＲ３、−ＣＯＲ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ３、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、パーフルオロ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ３ＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３ＯＲ４または−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ４によって置換される。
【００１８】
この実施形態の他の特定の態様および他のいずれかの特定の態様と組み合わせて、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４はＨである。
【００１９】
この実施形態の他の特定の態様および他のいずれかの特定の態様と組み合わせて、Ｒ２は、置換または非置換フェニルである。
【００２０】
この実施形態の他の特定の態様および他のいずれかの特定の態様と組み合わせて、Ｒ２は、３または４位で置換されたフェニルである。
【００２１】
この実施形態の他の特定の態様および他のいずれかの特定の態様と組み合わせて、ＺはＮであり、ＹはＣである。
【００２２】
この実施形態の他の特定の態様および他のいずれかの特定の態様と組み合わせて、ＺはＣであり、ＹはＮである。
【００２３】
この実施形態の他の特定の態様および他のいずれかの特定の態様と組み合わせて、Ｒ２は、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、２−スルホニルフラン、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，３，４−オキサトリアゾール、１，２，３，５−オキサトリアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，３，４−チアトリアゾール、１，２，３，５−チアトリアゾール、およびテトラゾールからなる群から選択される５員ヘテロアリールである。
【００２４】
この実施形態の他の特定の態様および他のいずれかの特定の態様と組み合わせて、Ｒ２は、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジンおよびピランからなる群から選択される６員ヘテロアリールである。
【００２５】
この実施形態の他の特定の態様および他のいずれかの態様と組み合わせて、Ｒ２は、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、クロメン、イソクロメン、インドリジン、イソインドール、３Ｈ−インドール、インドール、インダゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、イソキノール、キノール、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリンおよびプテリジンからなる群から選択される二環式縮合ヘテロアリールである。
【００２６】
他の実施形態において、本発明は、以下の構造：
【化４】
2007538063.tif 000004
（式中、Ｇ１、Ｇ２およびＧ３はそれぞれ独立して、ＨまたはＲ５基であり、隣接する２つのＧ基が任意に結合して、５または６員アリール、ヘテロアリール、脂肪族もしくはヘテロ脂肪族環を形成することができ；
Ｒ２は、フェニルまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり；Ｒ２における水素がそれぞれ独立して、任意に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、６〜１２員ヘテロアリール、３〜１２員ヘテロ脂環式基、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、トリハロメタンカルボニル、スルホニル、トリハロメタンスルホニル、Ｃ−カルボキシル、Ｏ−カルボキシル、Ｃ−アミド、−ＯＲ３、−ＣＯＲ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ３、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、パーフルオロ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ３ＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３ＯＲ４または−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ４によって置換され；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、カルボニル、アセチル、スルホニル、またはトリフルオロメタンスルホニルであり、Ｒ３およびＲ４は任意に結合して、５または６員へテロ脂環式基を形成し；
Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、６〜１２員ヘテロアリール、３〜１２員ヘテロ脂環式基、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、トリハロメタンカルボニル、スルホニル、トリハロメタンスルホニル、Ｃ−カルボキシル、Ｏ−カルボキシル、Ｃ−アミド、−ＯＲ３、−ＣＯＲ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ３、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、パーフルオロ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ３ＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３ＯＲ４または−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ４であり；および
ｎは、０、１または２である）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物または水和物を提供する。
【００２７】
この実施形態の特定の態様において、Ｒ２は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ２における水素原子の１つが任意に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、６〜１２員ヘテロアリール、３〜１２員ヘテロ脂環式基、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、トリハロメタンカルボニル、スルホニル、トリハロメタンスルホニル、Ｃ−カルボキシル、Ｏ−カルボキシル、Ｃ−アミド、−ＯＲ３、−ＣＯＲ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ３、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、パーフルオロ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ３ＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３ＯＲ４または−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ４によって置換される。
【００２８】
この実施形態の他の特定の態様において、Ｒ２は、置換または非置換フェニルである。
【００２９】
他の実施形態において、本発明は、４−［（５−チエン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェノール；Ｎ−｛４−［（５−チエン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝アセトアミド；Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−５−チエン−３−イルピリミジン−２−アミン；４−アミノ−Ｎ−｛４−［（５−チエン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝ベンズアミド；Ｎ−（４−メトキシフェニル）−５−チエン−３−イルピリミジン−２−アミン；Ｎ−（５−チエン−３−イルピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン；３−［（５−チエン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］安息香酸；Ｎ−（５−チエン−３−イルピリミジン−２イル）ベンゼン−１，４−ジアミン；Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ’−（５−チエン−３−イルピリミジン−２−イル）尿素；Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−（５−チエン−３−イルピリミジン−２−イル）尿素；４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−Ｎ−｛３−［（５−チエン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝ベンズアミド；４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−Ｎ−｛４−［（５−チエン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝ベンズアミド；Ｎ−［４−（５−チエン−２−イルピリミジン−２−イルアミノ］フェニル］アセトアミド；Ｎ−｛３−［（５−チエン−２−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝アセトアミド；４−（５−チオフェン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェノール；４−アミノ−Ｎ−｛４−［（５−チエン−２−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝ベンズアミド；４−［（５−チエン−２−イルピリミジン−２−イル）アミノ］安息香酸；Ｎ−フェニル−３−［（５−チエン−２−イルピリミジン−２−イル）アミノ］ベンズアミド；１−（５−｛２−［（３−アミノフェニル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝チエン−２−イル）エタノン；Ｎ−［５−（１−ベンゾチエン−３−イル）ピリミジン−２−イル］ベンゼン−１，３−ジアミン；Ｎ−（３−（５−（チオフェン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−（３−（（ピロリジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）アセトアミド；２−［２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−｛４−［（５−チエン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝アセトアミド；２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛４−［（５−チエン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝アセトアミド；２−（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）−Ｎ−｛４−［（５−チエン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝アセトアミド；２−（２−モルホリノエチルアミノ）−Ｎ−（４−（５−（チオフェン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミド；２−モルホリン−４−イル−Ｎ−｛４−［（５−チエン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル}アセトアミド；Ｎ−（４−（５−（チオフェン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−（ジエチルアミノ）��セトアミド；２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−Ｎ−｛４−［（５−チエン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル）アセトアミド；２−ピロリジン−１−イル−Ｎ−｛４−［（５−チエン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝アセトアミド；４−ピロリジン−１−イル−Ｎ−｛４−［（５−チエン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキサミド；Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−Ｎ’−｛４−［（５−チエン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝尿素；Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−Ｎ’−｛４−［（５−チエン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝尿素；３−（ピロリジン−１−イルメチル）−Ｎ−｛４−［（５−チエン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝ピロリジン−１−カルボキサミド；Ｎ−｛４−［（５−チエン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝モルホリン−４−カルボキサミド；４−メチル−Ｎ−｛４−［（５−チエン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝ピペラジン−１−カルボキサミド；Ｎ−｛３−［（５−チエン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝アセトアミド；Ｎ−イソプロピル−Ｎ’−（５−チエン−３−イルピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン；Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（５−チエン−３−イルピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン；Ｎ−（３−モルホリン−４−イルフェニル）−５−チエン−３−イルピリミジン−２−アミン；４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［２−メチル−５−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ベンズアミド；Ｎ−（３−（５−（チオフェン−３−イル）ピラジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−（ジエチルアミノ）アセトアミド；２−モルホリン−４−イル−Ｎ−｛３−［（５−チエン−３−イルピラジン−２−イル）アミノ］フェニル｝アセトアミド；Ｎ−{３−［（５−チエン−３−イルピラジン−２−イル）アミノ］フェニル｝モルホリン−４−カルボキサミド；Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−Ｎ’−｛３−［（５−チエン−３−イルピラジン−２−イル）アミノ］フェニル｝尿素；４−ピロリジン−１−イル−Ｎ−｛３−［（５−チエン−３−イルピラジン−２−イル）アミノ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキサミド；Ｎ−（３−（５−（チオフェン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−（３−（（ピロリジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）アセトアミド；４−アミノ−Ｎ−｛４−［（５−チエン−２−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝ベンズアミド；３−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボン酸［３−（５−チエン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ）−フェニル］−アミド；１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−３−［３−（５−チエン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ）−フェニル］−尿素；１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−［３−（５−チエン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ）−フェニル］���尿素；１−（２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イル−プロピル）−３−［３−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−尿素；１−［２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）エチル］−３−［３−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−尿素；１−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３−［３−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−尿素；４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボン酸［３−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−アミド；２−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−［３−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−アセトアミド；２−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−Ｎ−［３−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−アセトアミド；２−（２−ジエチルアミノ−エチルアミノ）−Ｎ−［３−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−アセトアミド；２−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミノ］−Ｎ−［３−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−アセトアミド；２−（２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−Ｎ−［３−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−アセトアミド；２−［２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−エチルアミノ］−Ｎ−［３−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−アセトアミド；Ｎ−［４−（５−チオフェン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−アセトアミド；２−モルホリン−４−イル−Ｎ−［３−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−アセトアミド；２−ピロリジン−１−イル−Ｎ−［３−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−アセトアミド；５−チオフェン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミン；および５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミンからなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物または水和物を提供する。
【００３０】
他の実施形態において、本発明は、本明細書における本発明の化合物のいずれか、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物を提供する。
【００３１】
他の実施形態において、本発明は、本明細書における本発明の化合物のいずれか、および薬学的に許容できる担体を含む治療有効量の医薬組成物を哺乳動物に投与することによって、哺乳動物におけるＦＬＫ−１またはＰＤＧＦＲ介在疾患を治療する方法を提供する。
【００３２】
他の実施形態において、本発明は、哺乳動物におけるＦＬＫ−１またはＰＤＧＦＲ介在疾患を治療するのに有用な薬物を製造するための、本明細書における本発明の化合物のいずれかの使用を提供する。
【００３３】
この方法または使用の特定の態様において、その障害は、扁平上皮癌、星状細胞腫、カポジ肉腫、膠芽腫、肺癌、膀胱癌、頭頚部癌、黒色腫、卵巣癌、前立腺癌、乳癌、小細胞肺癌、神経膠腫、結腸直腸癌、尿生殖器癌および胃腸癌からなる群から選択される癌である。
【００３４】
この方法または使用の他の特定の態様において、その疾患は、糖尿病、および自己免疫疾患、過剰増殖疾患、再狭窄、繊維症、乾癬、フォンヒッペルリンドウ病、変形性関節症、慢性関節リウマチ、血管形成、炎症性疾患、免疫疾患および心臓血管性疾患からなる群から選択される。
【００３５】
他の実施形態において、本発明は、本明細書における本発明の化合物を調製する方法を提供する。
【００３６】
他の実施形態において、本発明は、プロテインキナーゼを発現する細胞を本発明の化合物または塩と接触させ、次いで効果について細胞をモニタリングすることによって、プロテインキナーゼの触媒活性を調節する化学化合物を同定する方法を提供する。
【００３７】
（詳細な説明）
定義
別段の指定がない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される以下の用語は、以下に説明される意味を有する。
「アルキル」とは、炭素原子１〜２０個の直鎖および分枝鎖基を含む飽和脂肪族炭化水素ラジカルを指す（数字の範囲：例えば「１〜２０」が本明細書に示されている時はいつでも、その基、この場合には、アルキル基は、炭素原子１個、炭素原子２個、炭素原子３個など、炭素原子２０個以下を含有し得る）。さらに好ましくは、それは、炭素原子１〜１０個を有する中間サイズのアルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルなどである。さらに好ましくは、それは、炭素原子１〜６個のアルキルである。最も好ましくは、それは、炭素原子１〜４個を有する低級アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、またはｔ−ブチルなどである。アルキルは、置換されてもよいし、置換されなくてもよい。置換される場合には、置換基（１つまたは複数）は好ましくは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、ニトロ、シリル、アミノおよび−ＮＲ１１Ｒ１２（Ｒ１１およびＲ１２は本明細書で定義される通りである）から個々に選択される１つまたは複数の置換基である。
【００３８】
Ｒ１１およびＲ１２は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、カルボニル、アセチル、スルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、および結合された、５員または６員ヘテロ脂環式環からなる群から選択される。
【００３９】
「シクロアルキル」とは、３〜８員のすべて炭素である単環式環、すべて炭素である５員／６員または６員／６員の二環式縮合環または多環式縮合環（「縮合」環構造とは、構造における各環が、構造における他の環それぞれと炭素原子の隣接対を共有していることを指す）基を意味し、環のうちの１つまたは複数は、１つまたは複数の二重結合を含有し得るが、環のいずれも完全共役π電子系を含まない。限定されないが、シクロアルキル基の例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキサジエン、アダマンタン、シクロヘプタン、シクロヘプタトリエンなどが挙げられる。シクロアルキル基は、置換されてもよいし、置換されなくてもよい。置換される場合には、置換基（１つまたは複数）は好ましくは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、ニトロ、アミノおよび−ＮＲ１１Ｒ１２（Ｒ１１およびＲ１２は本明細書で定義される通りである）から個々に選択される１つまたは複数の置換基である。
【００４０】
「アルケニル」とは、少なくとも２つの炭素原子と、少なくとも１つの炭素間二重結合とからなる、本明細書で定義されるアルキル基を指す。代表的な例としては、限定されないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−、２−、または３−ブテニルなどが挙げられる。
【００４１】
「アルキニル」とは、少なくとも２つの炭素原子と、少なくとも１つの炭素間三重結合とからなる、本明細書で定義されるアルキル基を指す。代表的な例としては、限定されないが、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−、２−、または３−ブチニルなどが挙げられる。
【００４２】
「アリール」とは、完全共役π電子系を有する、炭素原子１〜１２個のすべて炭素の単環式または縮合環多環式（つまり、炭素原子の隣接対を共有する環）基を指す。アリール基の例としては、限定されないが、フェニル、ナフタレニルおよびアントラセニルが挙げられる。アリール基は、置換されてもよいし、置換されなくてもよい。置換される場合には、置換基（１つまたは複数）は好ましくは、ハロ、トリハロメチル、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、スルフィニル、スルホニル、アミノおよび−ＮＲ１１Ｒ１２（Ｒ１１およびＲ１２は本明細書で定義される通りである）から選択される１つまたは複数の置換基である。
【００４３】
「ヘテロアリール」とは、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１、２、３または４個の環へテロ原子を含有し、残りの環原子はＣであり、さらに完全共役π電子系を有する、環原子５〜１２個の単環式または縮合環（つまり、原子の隣接対を共有する環）を指す。非置換ヘテロアリール基の例としては、限定されないが、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、プリン、テトラゾール、トリアジン、およびカルバゾールが挙げられる。ヘテロアリール基は、置換されてもよいし、置換されなくてもよい。置換される場合には、置換基（１つまたは複数）は好ましくは、アルキル、シクロアルキル、ハロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、アミノおよび−ＮＲ１１Ｒ１２（Ｒ１１およびＲ１２は本明細書で定義される通りである）から選択される１つまたは複数の置換基である。
【００４４】
薬学的に許容できるヘテロアリールは、医薬組成物中に配合され、続いてその必要がある患者に投与される、式（Ｉ）の化合物に結合するのに十分に安定なヘテロアリールである。非置換ヘテロアリール基の例としては、限定されないが、上記に記載のピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、プリン、テトラゾール、トリアジン、およびカルバゾールが挙げられる。
【００４５】
「ヘテロ脂環式」または「複素環」とは、環（１つまたは複数）において５〜９個の環原子を有する単環式または縮合環基を意味し、その基において、１つまたは２つの環原子が、Ｎ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎ（ｎは０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子はＣである。その環は、１つまたは複数の二重結合も有し得る。しかしながら、その環は、完全共役π電子系を持たない。非置換ヘテロ脂環式基の例としては、限定されないが、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペラジノなどが挙げられる。ヘテロ脂環式環は、置換されてもよいし、置換されなくてもよい。置換される場合には、置換基（１つまたは複数）は好ましくは、アルキル、シクロアルキル、ハロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、スルフィニル、スルホニル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、アミノおよび−ＮＲ１１Ｒ１２（Ｒ１１およびＲ１２は本明細書で定義される通りである）から選択される１つまたは複数の置換基である。さらに具体的には、ヘテロシクリルという用語は、限定されないが、テトラヒドロピラニル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン、ピペリジノ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イル、ピペラジノ、Ｎ−メチルピロリジン−３−イル、ピロリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ−１−オキシド、チオモルホリノ−１，１−ジオキシド、４−エチルオキシカルボニルピペラジノ、３−オキソピペラジノ、２−イミダゾリドン、２−ピロリジノン、２−オキソホモピペラジノ、テトラヒドロピリミジン−２−オン、およびその誘導体を含む。複素環基は任意に、ハロ、低級アルキル、カルボキシで置換された低級アルキル、エステルヒドロキシ、またはモノもしくはジアルキルアミノから独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換される。
【００４６】
「ヘテロシクロアミノ」とは、環原子の少なくとも１つが窒素であり、任意に、１つまたは２つのその他の環原子が、Ｎ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎ（ｎは０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣであり、１つまたは２つのＣ原子が任意に、カルボニル基によって置換される、環原子３〜８個の飽和環状ラジカルを指す。ヘテロシクロアミノ環は、カルボキシまたはエステル基から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換される低級アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アラルキル、ヘテロアラルキル、および−ＣＯＲ（Ｒはアルキルである）から選択される、１つ、２つ、または３つの置換基で独立して任意に置換される。さらに具体的には、ヘテロシクロアミノという用語は、限定されないが、ピペリジンｌ−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、チオモルホリノ−１−オキシド、チオモルホリノ−１、１−ジオキシド、４−エチルオキシカルボニルピペラジン−１−イル、３−オキソピペラジン−１−イル、２−イミダゾリドン−１−イル、２−ピロリジノン−１−イル、２−オキソホモピペラジノ、テトラヒドロピリミジン−２−オン、およびその誘導体が挙げられる。好ましくは、複素環基は、ハロ、低級アルキル、カルボキシまたはエステルで置換された低級アルキル、ヒドロキシ、またはモノもしくはジアルキルアミノから独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換される。ヘテロシクロアミノ基は、上記で定義される複素環基のサブセットである。
【００４７】
「ヒドロキシ」とは、−ＯＨ基を指す。
【００４８】
「アルコキシ」とは、−Ｏ−（アルキル）と−Ｏ−（非置換シクロアルキル）基の両方を指す。代表的な例としては、限定されないが、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。
【００４９】
「ハロアルコキシ」とは、両方の−Ｏ−（ハロアルキル）基を指す。代表的な例としては、限定されないが、例えばトリフルオロメトキシ、トリブロモメトキシなどが挙げられる。
【００５０】
「アリールオキシ」とは、本明細書で定義される−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリール基の両方を指す。代表的な例としては、限定されないが、フェノキシ、ピリジニルオキシ、フラニルオキシ、チエニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピラジニルオキシなど、およびその誘導体が挙げられる。
【００５１】
「メルカプト」とは、−ＳＨ基を指す。
【００５２】
「アルキルチオ」とは、−Ｓ−（アルキル）と−Ｓ−（非置換シクロアルキル）基の両方を指す。代表的な例としては、限定されないが、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオなどが挙げられる。
【００５３】
「アリールチオ」とは、本明細書で定義される−Ｓ−アリールと−Ｓ−ヘテロアリール基の両方を指す。代表的な例としては、限定されないが、フェニルチオ、ピリジニルチオ、フラニルチオ、チエニルチオ、ピリミジニルチオなど、およびその誘導体が挙げられる。
【００５４】
「アシル」または「カルボニル」とは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ”基（Ｒ”は、水素、低級アルキル、トリハロメチル、非置換シクロアルキル、および低級アルキル、トリハロメチル、低級アルコキシ、ハロおよび−ＮＲ１１Ｒ１２基からなる群から選択される１つまたは複数、好ましくは１つ、２つ、または３つの置換基で任意に置換されるアリール、低級アルキル、トリハロアルキル、低級アルコキシ、ハロおよび−ＮＲ１１Ｒ１２基からなる群から選択される１つまたは複数、好ましくは１つ、２つ、または３つの置換基で任意に置換されるヘテロアリール（環炭素によって結合された）、および低級アルキル、トリハロアルキル、低級アルコキシ、ハロおよび−ＮＲ１１Ｒ１２基からなる群から選択される１つまたは複数、好ましくは１つ、２つ、または３つの置換基で任意に置換されるヘテロ脂環式基（環炭素によって結合された）からなる群から選択される）を指す。代表的なアシル基としては、限定されないが、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイルなどが挙げられる。
【００５５】
「アルデヒド」とは、アシル基（Ｒ”が水素である）を指す。
【００５６】
「チオアシル」または「チオカルボニル」とは、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ”基（Ｒ”は本明細書で定義されるとおりである）を指す。
【００５７】
「チオカルボニル」基とは、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ”基（Ｒ”は本明細書で定義されるとおりである）を指す。
【００５８】
「Ｃ−カルボキシ」基とは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ”基（Ｒ”は本明細書で定義されるとおりである）を指す。
【００５９】
「Ｏ−カルボキシ」基とは、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”基（Ｒ”は本明細書で定義されるとおりである）を指す。
【００６０】
「エステル」とは、Ｒ”が水素であることはできないことを除いては、本明細書で定義されるＲ”を有する、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ”基を指す。
【００６１】
「アセチル」基とは、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３基を指す。
【００６２】
「ハロ」基とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくはフッ素または塩素を指す。
【００６３】
「トリハロメチル」基とは、−ＣＸ３基（Ｘが、上記で定義されるハロである）を指す。
【００６４】
「トリハロメタンスルホニル」基とは、Ｘ３ＣＳ（＝Ｏ）２−（Ｘは上記で定義されるとおりである）を指す。
【００６５】
「シアノ」とは、−Ｃ≡Ｎ基を指す。
【００６６】
「スルフィニル」基とは、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ”基（Ｒ”が、上記で定義されるとおりであることに加えて、ヒドロキシ基であることもできる）を指す。
【００６７】
「スルホニル」基とは、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ”基（Ｒ”が、上記で定義されるとおりであることに加えて、ヒドロキシ基であることもできる）を指す。
【００６８】
「Ｓ−スルホンアミド」とは、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２基（Ｒ１１およびＲ１２が、本明細書で定義されるとおりである）を指す。
【００６９】
「Ｎ−スルホンアミド」とは、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２基（Ｒ１１およびＲ１２が、本明細書で定義されるとおりである）を指す。
【００７０】
「Ｏ−カルバミル」基とは、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２基（Ｒ１１およびＲ１２が、本明細書で定義されるとおりである）を指す。
【００７１】
「Ｎ−カルバミル」とは、Ｒ１２ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１−基（Ｒ１１およびＲ１２が、本明細書で定義されるとおりである）を指す。
【００７２】
「Ｏ−チオカルバミル」とは、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２基（Ｒ１１およびＲ１２が、本明細書で定義されるとおりである）を指す。
【００７３】
「Ｎ−チオカルバミル」とは、Ｒ１２ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１１−基（Ｒ１２およびＲ１１が、本明細書で定義されるとおりである）を指す。
【００７４】
「アミノ」とは、−Ｒ１１およびＲ１２基（Ｒ１１およびＲ１２がどちらも水素である）を指す。
【００７５】
「Ｃ−アミド」とは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２基（Ｒ１１およびＲ１２が、本明細書で定義されるとおりである）を指す。
【００７６】
「Ｎ−アミド」とは、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２−基（Ｒ１１およびＲ１２が、本明細書で定義されるとおりである）を指す。
【００７７】
「ニトロ」とは、−ＮＯ２基を指す。
【００７８】
「ハロアルキル」とは、１つまたは複数の同一または異なるハロ原子で置換された、上記で定義されるアルキル、好ましくは低級アルキル、例えば−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３などを意味する。
【００７９】
「ヒドロキシアルキル」とは、１つ、２つ、または３つのヒドロキシ基で置換された、上記で定義されるアルキル、好ましくは低級アルキル、例えばヒドロキシメチル、１もしくは２−ヒドロキシエチル、１，２−、１，３−、もしくは２，３−ジヒドロキシプロピルなどを意味する。
【００８０】
「アラルキル」とは、上記で定義されるアリール基で置換された、上記で定義されるアルキル、好ましくは低級アルキル、例えば−ＣＨ２フェニル、−（ＣＨ２）２フェニル、−（ＣＨ２）３フェニル、ＣＨ３ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２フェニルなど、およびその誘導体を意味する。
【００８１】
「ヘテロアラルキル」基とは、ヘテロアリール基で置換された、上記で定義されるアルキル、好ましくは低級アルキル、例えば、−ＣＨ２ピリジニル、−（ＣＨ２）２ピリミジニル、−（ＣＨ２）３イミダゾリルなど、およびその誘導体を意味する。
【００８２】
「モノアルキルアミノ」とは、ラジカル−ＮＨＲ（Ｒが、上記で定義されるアルキルまたは非置換シクロアルキル基である）、例えば、メチルアミノ、（１−メチルエチル）アミノ、シクロヘキシルアミノなどを意味する。
【００８３】
「ジアルキルアミノ」とは、ラジカル−ＮＲＲ（Ｒが、上記で定義されるアルキルまたは非置換シクロアルキル基である）、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、（１−メチルエチル）−エチルアミノ、シクロヘキシルメチルアミノ、シクロペンチルメチルアミノなどを意味する。
【００８４】
「任意の」または「任意に」とは、続いて記述される事象または状況が起きる場合もあるが起きる必要はなく、かつその記述が、事象または状況が起こる場合およびそれが起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「アルキル基で任意に置換される複素環基」とは、アルキルは場合によっては存在するが存在する必要はなく、その記述は、複素環基がアルキル基で置換される状況と、複素環基がアルキル基で置換されない状況を含むことを意味する。
【００８５】
「医薬組成物」とは、本明細書に記載の化合物、またはその生理学的／薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグの１種または複数種と、生理学的／薬学的に許容できる担体および賦形剤などの他の化学成分との混合物を指す。医薬組成物の目的は、生物への化合物の投与を容易にすることである。
【００８６】
プロドラッグの他の例は、短鎖ペプチド、限定されないが、例えば、末端アミノ基によって本発明の化合物のカルボキシ基に結合する２〜１０アミノ酸ポリペプチドであることができ、そのポリペプチドは、生体内で加水分解または代謝され、活性分子を放出する。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、本発明の範囲内である。
【００８７】
さらに、式（Ｉ）の化合物は、ヒトなどの生物の体内で酵素によって代謝され、プロテインキナーゼの活性を調節することができる代謝産物が生成されると考えられる。かかる代謝産物は、本発明の範囲内である。
【００８８】
本明細書で使用される、「生理学的／薬学的に許容できる担体」とは、生物に著しく刺激を起こさせず、投与された化合物の生物活性および特性を阻害しない担体または希釈剤を指す。
【００８９】
「薬学的に許容できる賦形剤」とは、化合物の投与をさらに容易にする、医薬組成物に添加される不活性物質を指す。賦形剤の例としては、限定されないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖および様々な種類のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【００９０】
本明細書で使用される、「薬学的に許容できる塩」とは、親化合物の生物学的有効性および特性を保持する塩を指す。かかる塩は：
（ｉ）親化合物の遊離塩基と、塩化水素酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸と、または酢酸、シュウ酸、（Ｄ）もしくは（Ｌ）リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸などの有機酸、好ましくは塩化水素酸または（Ｌ）−リンゴ酸とを反応させることによって得られる酸付加塩；または
（２）親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、またはアルミニウムイオンによって置換されるか；あるいはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基と配位結合した場合に形成される塩；を含む。
【００９１】
「ＰＫ」とは、受容体タンパク質チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）、非受容体または「細胞」チロシンキナーゼ（ＣＴＫ）およびセリン−トレオニンキナーゼ（ＳＴＫ）を指す。
【００９２】
「方法」とは、限定されないが、化学、薬学、生物学、生化学および医療分野の事業者に公知の手法、手段、技術および手順、または事業者によって公知の手法、手段、技術、もしくは、これらの事業者により公知の手法、手段、技術および手順から容易に開発される、手法、手段、技術および手順などを含む、所定のタスクを達成するための手法、手段、技術および手順を指す。
【００９３】
「調節」または「調節する」とは、ＲＴＫ、ＣＴＫおよびＳＴＫの触媒活性を変化させることを指す。特に、「調節する」とは、ＲＴＫ、ＣＴＫおよびＳＴＫの触媒活性の活性化、好ましくはＲＴＫ、ＣＴＫまたはＳＴＫがさらされる化合物または塩の濃度に応じた、ＲＴＫ、ＣＴＫおよびＳＴＫの触媒活性の活性化または阻害、さらに好ましくはＲＴＫ、ＣＴＫおよびＳＴＫの触媒活性の阻害を指す。
【００９４】
「触媒活性」とは、ＲＴＫおよび／またはＣＴＫの直接的または間接的な影響下でのチロシンのリン酸化率、またはＳＴＫの直接的または間接的な影響下でのセリンおよびトレオニンのリン酸化率を指す。
【００９５】
「接触」とは、直接的に、つまりキナーゼ自体と相互作用させることによって、または間接的に、つまりキナーゼの触媒活性がそれに依存している他の分子と相互作用させることによって、化合物がＰＫの触媒活性に影響を及ぼすことができるように、本発明の化合物と標的ＰＫを合わせることを指す。かかる「接触」は、「ｉｎ  ｖｉｔｒｏ」、つまり試験管；ペトリ皿などにおいて行うことができる。試験管において、接触は、対象の化合物およびＰＫのみを含むか、または全細胞を含み得る。細胞は、細胞培養皿で維持または成長させ、その環境において化合物と接触させることもできる。この状況において、ＰＫ関連疾患に影響する特定の化合物の能力、つまり以下に定義される化合物のＩＣ５０は、より複雑な生物でのｉｎ  ｖｉｖｏでの化合物の使用が試みられる前に決定することができる。生物外部の細胞については、限定されないが、直接的な細胞微量注入および多くの膜貫通担体技術などの、化合物とＰＫを接触させる多くの方法が存在し、当業者によく知られている。
【００９６】
「ｉｎ  ｖｉｔｒｏ」とは、例えば、限定されないが、試験管または培地などの人工的な環境において行われる手順を指す。
【００９７】
「ｉｎ  ｖｉｖｏ」とは、限定されないが、マウス、ラット、またはウサギなどの生物内で行われる手順を指す。
【００９８】
「ＰＫ関連疾患」、「ＰＫ誘因疾患」および「異常ＰＫ活性」すべてが、不適切なＰＫ触媒活性によって、つまり不十分な、またはより一般的には過剰なＰＫ触媒活性によって特徴付けられる状態を意味し、特定のＰＫは、ＲＴＫ、ＣＴＫまたはＳＴＫであることができる。不適切な触媒活性は、（１）通常はＰＫを発現しない細胞でのＰＫの発現、（２）望ましくない細胞増殖、分化および／または成長を引き起こす、ＰＫの発現の増加、（３）細胞増殖、分化および／または成長の望ましくない減少を引き起こすＰＫの発現の減少、のいずれかの結果として生じ得る。ＰＫの過活性とは、特定のＰＫをコードする遺伝子の増幅、または細胞増殖、分化および／または成長障害と相関し得るレベルのＰＫ活性（つまり、ＰＫのレベルが増加するに従って、細胞障害の症状の１つまたは複数の重症度が高まる）の生成を指す。当然のことながら、低活性は、その逆であり、ＰＫのレベルが減少するに従って、細胞障害の１つまたは複数の症状の重症度が高まる。
【００９９】
「処置」、「治療する」および「治療」とは、ＰＫ介在細胞障害および／またはその付随する症状を軽減または抑制する方法を指す。特に癌に関しては、これらの用語は単に、癌に冒されている個体の余命が延びる、または疾患の症状の１つまたは複数が低減されるであろうことを意味するものである。
【０１００】
「生物」とは、少なくとも１つの細胞で構成されるいずれかの生命体を指す。生物は、例えば真核細胞のように単純であるか、またはヒトを含む哺乳動物のように複雑であり得る。
【０１０１】
「治療有効量」とは、治療される疾患症状の１つまたは複数をある程度まで軽減するであろう、投与される化合物の量を指す。癌の治療に関しては、治療有効量とは、
（１）腫瘍の大きさを小さくする；
（２）腫瘍の拡散転移を阻害する（つまり、ある程度まで遅くする、好ましくは止める）；
（３）腫瘍成長をある程度まで阻害する（つまり、ある程度まで遅くする、好ましくは止める）、および／または、
（４）癌に伴う１つまたは複数の症状をある程度まで軽減する（または、好ましくは除去する）；
の効果を有する量を指す。
【０１０２】
「モニタリング」とは、特定のＰＫを発現する細胞と化合物を接触させる効果を観察または検出することを意味する。観察または検出される効果は、細胞表現型の変化、ＰＫの触媒活性の変化、または天然結合パートナとＰＫとの相互作用の変化である。かかる効果を観察または検出する技術は、当技術分野でよく知られている。
【０１０３】
上記に記載の効果は、細胞表現型の変化の有無、前記プロテインキナーゼの触媒活性の変化の有無、または本発明の最終的な態様における天然結合パートナと前記プロテインキナーゼとの相互作用の変化の有無から選択される。
【０１０４】
「細胞表現型」とは、細胞または組織の外観、または細胞または組織の生物学的機能を指す。細胞表現型の例としては、限定されないが、細胞のサイズ、細胞成長、細胞増殖、細胞分化、細胞生存、アポトーシス、および栄養素の取り込みおよび使用が挙げられる。かかる表現型特性は、当技術分野でよく知られている技術によって測定可能である。
【０１０５】
「天然結合パートナ」とは、細胞における特定のＰＫに結合するポリペプチドを指す。天然結合パートナは、ＰＫ介在シグナル伝達プロセスにおいてシグナルを伝える役割を果たす。天然結合パートナとＰＫとの相互作用の変化は、ＰＫ／天然結合パートナ複合体の濃度が増加または減少するに従って顕在化し、その結果、シグナル伝達を仲介するＰＫの能力の変化を観察することができる。
【０１０６】
本発明の代表的な化合物を表１に示す。
【表１】
2007538063.tif 000005
【表２】
2007538063.tif 000006
【表３】
2007538063.tif 000007
【表４】
2007538063.tif 000008
【表５】
2007538063.tif 000009
【表６】
2007538063.tif 000010
【表７】
2007538063.tif 000011
【表８】
2007538063.tif 000012
【表９】
2007538063.tif 000013
【０１０７】
本発明の好ましい化合物は、様々なタンパク質キナーゼに対して活性を示す。特に、好ましい化合物は、ＰＤＧＦＲおよび／またはＦＬＫ−１に対して活性を示す。その触媒活性が本発明の化合物によって調節されるＰＫとしては、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）および細胞チロシンキナーゼ（ＣＴＫ）、およびセリン−トレオニンキナーゼ（ＳＴＫ）の３つの種類がある、タンパク質チロシンキナーゼが挙げられる。ＲＴＫ介在シグナル伝達は、特異的な成長因子（リガンド）との細胞外相互作用、続いて受容体の二量体化、内因性タンパク質チロシンキナーゼ活性の一時的な刺激およびリン酸化によって開始される。それによって、細胞内シグナル伝達分子の結合部位が生成され、適切な細胞応答（例えば、細胞分裂、細胞外微小環境での代謝作用など）を促進する一連の細胞質シグナル伝達分子との複合体が形成される。Schlessinger and Ullrich, 1992, Neuron 9:303-391を参照されたい。
【０１０８】
特定の本発明の化合物の活性を、本明細書の実施例に記載のように決定し、それを表２に示す。
【表１０】
2007538063.tif 000014
【０１０９】
成長因子受容体上のチロシンリン酸化部位は、シグナル伝達分子のＳＨ２（ｓｒｃ相同性）ドメインの高親和性結合部位として機能することが示されている。Fantlら、1992, Cell 69: 413-423, Songyangら、1994, Mol. Cell. Biol. 14: 2777-2785), Songyangら、1993, Cell 72:767- 778 および Kochら、Science 252: 668-678。ＲＴＫと会合するいくつかの細胞内基質タンパク質が同定されている。それらは２つの主なグループ：（１）触媒ドメインを有する基質；（２）かかるドメインを欠いているが、アダプター（ａｄａｐｔｅｒ）としての役割を果たし、かつ触媒活性分子と会合する基質；に分類される。Songyangら、1993, Cell 72: 767-778。受容体とその基質のＳＨ２ドメインとの相互作用の特異性は、リン酸化チロシン残基のすぐ周りのアミノ酸残基によって決定される。ＳＨ２ドメインと、特定の受容体上のホスホチロシン残基を囲むアミノ酸配列との結合親和性の差は、その基質リン酸化プロファイルで認められる差と一致する。Songyangら、1993, Cell 72: 767-778。これらの観察によって、各ＲＴＫの機能は、発現のそのパターンおよびリガンドの利用性によってだけでなく、特定の受容体により活性化される下流シグナル伝達経路の配列によっても決定されることが示唆されている。従って、リン酸化は、特異的な成長因子受容体ならびに分化因子受容体によって漸増されるシグナル伝達経路の選択性を決定する重要な調節段階を提供する。
【０１１０】
主にサイトゾルであるＳＴＫは、時としてＰＴＫ事象に対するダウンライン応答（ｄｏｗｎ−ｌｉｎｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）として、細胞の内部生化学に影響を及ぼす。ＤＮＡ合成を開始し、その後の有糸分裂を開始して細胞増殖を引き起こす、シグナル伝達プロセスにＳＴＫは関係している。
【０１１１】
このように、ＰＫシグナル伝達によって、応答の中でも、細胞増殖、分化、成長および代謝が起こる。異常細胞増殖によって、幅広い障害および疾患、例えば癌腫、肉腫、膠芽腫、血管腫などの新形成、白血病、乾癬、動脈硬化症、関節炎、糖尿病性網膜症などの疾患、および制御されない血管形成および／または脈管形成に関連する他の障害が起こる。
【０１１２】
本発明の化合物がそれによってＰＫを阻害するメカニズムの正確な理解は、本発明を実施するためには必要ではない。しかしながら、これによって特定のメカニズムまたは理論に束縛されないが、この化合物はＰＫの触媒領域においてアミノ酸と相互作用すると考えられる。ＰＫは一般に二葉構造を有し、その構造では、ＰＫの中でアミノ酸が保存される領域における２つのローブ（ｌｏｂｅ）間の裂け目においてＡＴＰが結合すると思われる。ＰＫの阻害剤は、前述のＡＴＰがＰＫに結合する、同じ一般領域において、水素結合、ファンデルワールス力およびイオン相互作用などの非共有結合相互作用によって結合すると考えられる。このように、本明細書に開示される化合物は、かかるタンパク質に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイでの有用性を有し、かつかかるタンパク質との相互作用によるｉｎ  ｖｉｖｏでの治療効果を示す。
【０１１３】
さらに、本発明の化合物は、限定されないが、癌腫、カポジ肉腫などの肉腫、赤芽球腫、膠芽腫、髄膜腫、星状細胞腫、黒色腫および筋芽細胞腫などの多くの種類の固形腫瘍の治療への治療的アプローチを提供する。白血病などの非固形腫瘍癌の治療または予防もまた、本発明によって企図される。適応症としては、限定されないが脳腫瘍、膀胱癌、卵巣癌、胃癌、膵臓癌、結腸癌、血液癌、肺癌および骨癌が挙げられる。
【０１１４】
本明細書に記載の化合物が、その予防、治療および研究において有用である、不適切なＰＫ活性に関連する疾患の種類の他の例は、限定されないが、細胞増殖性疾患、線維性疾患および代謝障害である。
【０１１５】
本発明によって予防、治療またはさらに研究することができる細胞増殖性疾患としては、癌、血管増殖性疾患およびメサンギウム細胞増殖性疾患が挙げられる。
【０１１６】
血管増殖性疾患とは、異常な脈管形成（血管の形成）および血管形成（血管の拡張）に関連する疾患を指す。脈管形成および血管形成は、胚発生、黄体形成、創傷治癒および臓器再生などの様々な正常な生理学的プロセスにおいて重要な役割を果たすが、癌の発生においても中心的役割を果たし、その結果として、腫瘍を生かしておくのに必要な新たな毛細血管が形成される。血管増殖性疾患の他の例としては、新たな毛細血管が関節を浸潤し、軟骨を破壊する関節炎、網膜における新たな毛細血管が硝子体を浸潤し、出血し、失明を引き起こす糖尿病性網膜症などの眼疾患が挙げられる。
【０１１７】
構造的に関連する２種類のＲＴＫ：ｆｍｓ様チロシン１（ｆｌｔ−１）受容体（Shibuyaら、1990,Oncogene,5:519-524; De Vriesら、1992,
Science, 255: 989-991）およびＶＥＧＦ−Ｒ２としても知られるＫＤＲ／ＦＬＫ−１受容体が、ＶＥＧＦに高親和性で結合することが同定されている。血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ内皮細胞成長促進活性を有する内皮細胞特異的なマイトジェンであると報告されている。Ferrara & Henzel, 1989, Biochein. Biophys. Res. Comm.,
161:851-858; Vaismanら、1990, J. Biol. Chem., 265:
19461-19566。米国特許出願第０８／１９３，８２９号、米国特許出願第０８／０３８，５９６号および米国特許出願第０７／９７５，７５０号に記載の情報によって、ＶＥＧＦは内皮細胞の増殖を担うだけでなく、正常および病理的な血管形成の主要な制御因子であると強く示唆されている。一般に、 Klagsburn & Soker, 1993, Current Biology, 3 (10)699-702; Houckら、1992, J. Biol. Chem., 267: 26031- 26037を参照されたい。
【０１１８】
正常な脈管形成および血管形成は、胚発生、創傷治癒、臓器再生、および雌性生殖プロセス、例えば排卵期の黄体における卵胞発生および妊娠後の胎盤成長などの様々な生理学的プロセスにおいて重要な役割を果たす。Folkman & Shing, 1992, J. Biological Chem., 267(16):10931-34。制御されない脈管形成および／または血管形成は、糖尿病などの疾患、ならびに成長血管新生に依存する悪性固形腫瘍と関連している。Klagsburn & Soker, 1993, Current Biology, 3 (10):699-702; Folkham,
1991, J. Natl. Cancer Inst., 82: 4-6; Weidnerら、1991,
New Enql. J. Med., 324: 1-5。
【０１１９】
血管形成および脈管形成時の内皮細胞増殖および遊走におけるＶＥＧＦの推測される役割から、これらのプロセスにおけるＫＤＲ／ＦＬＫ−１受容体に対する重要な役割が示されている。糖尿病などの疾患（Folkman, 198, in XIth Congress of Thrombosis and
Haemostasis (Verstraetaら編著), pp. 583-596, Leuven
University Press, Leuven）および関節炎、ならびに悪性腫瘍成長は、制御されない血管形成から生じる。例えば、 Folkman, 1971,N. Engl. J. Med., 285: 1182-1186を参照されたい。ＶＥＧＦが特異的に結合する受容体は、脈管形成および／または血管形成、およびかかるプロセスによって起こる異常細胞成長を伴う様々な重度の疾患の制御および調節のための、重要かつ強力な治療標的である。Plowmanら、1994, DN&P, 7(6):334-339。さらに詳しくは、新生血管形成におけるＫＤＲ／ＦＬＫ−１受容体の非常に特異的な役割によって、それは、癌および制御されない血管形成を伴う他の疾患の治療に対する治療的アプローチのための選択標的（ｃｈｏｉｃｅ  ｔａｒｇｅｔ）となる。
【０１２０】
このように、本発明は、血管形成および／または脈管形成を阻害または促進するために、ＫＤＲ／ＦＬＫ−１受容体シグナル伝達などのチロシンキナーゼシグナル伝達を制御および／または調節することができる化合物、つまりＶＥＧＦなどのリガンドによって活性化された場合に、ＫＤＲ／ＦＬＫ−１によって伝達されるシグナルを阻害、阻止、または妨げる化合物を提供する。本発明の化合物は、チロシンキナーゼシグナル伝達経路に沿って、受容体または他の成分に働くと考えられるが、制御されない血管形成から生じる腫瘍細胞にも直接的に働く可能性がある。
【０１２１】
一般的な「ｆｌｋ−１」受容体のヒトおよびマウス対応物の命名は異なるが、それらは多くの点で、同義である。マウス受容体、Ｆｌｋ−１、およびそのヒト対応物、ＫＤＲは、細胞内ドメイン中で９３．４％の配列相同性を共有する。同様に、マウスＦＬＫ−１は、マウスＶＥＧＦと同じ親和性を有するヒトＶＥＧＦに結合し、従って、どちらの種に由来するリガンドによっても活性化される。Millauerら、1993, Cell, 72:835-846; Quinnら、1993, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:7533-7537。ＦＬＫ−１はさらに、２９３細胞（ヒト胎児腎線維芽細胞）において共発現した場合に、ヒトＲＴＫ基質（例えば、ＰＬＣ−γまたはｐ８５）と会合し、続いてそれをチロシンリン酸化する。
【０１２２】
従って、ＦＬＫ−１受容体に依存するモデルは、ＫＤＲ受容体の理解に直接適用できる。例えば、マウスシグナル伝達経路を制御する化合物を同定する方法でのマウスＦＬＫ−１受容体の使用は、ヒトシグナル伝達経路を制御するのに使用され、つまり、ＫＤＲ受容体に関連する活性を制御する化合物の同定に直接適用することができる。従って、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでＫＤＲ／ＦＬＫ−１の阻害剤として同定される化学化合物は、ｉｎ  ｖｉｖｏモデルにおいて適していると確認することができる。マウスおよびラットｉｎ  ｖｉｖｏ動物モデルのどちらも、ＫＤＲ／ＦＬＫ−１誘導シグナル伝達経路に作用する薬剤の臨床的可能性の検討に対して優れた価値があることが実証されている。
【０１２３】
従って、本発明は、ＫＤＲ／ＦＬＫ−１受容体の酵素活性に影響を及ぼし、ＫＤＲ／ＦＬＫ−１により伝達されるシグナルを妨げることによって、脈管形成および／または血管形成を制御、調節および／または阻害する化合物を提供する。従って、本発明は、限定されないが、膠芽腫、黒色腫、カポジ肉腫、卵巣癌、肺癌、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、結腸癌および類表皮癌などの多くの種類の固形腫瘍の治療への治療的アプローチを提供する。さらに、データから、血管腫、再狭窄および糖尿病性網膜症の治療にも、ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１介在シグナル伝達経路を阻害する化合物の投与を用いることができることが示唆されている。
【０１２４】
さらに、本発明は、ＶＥＧＦ受容体を含む経路など、他の受容体介在経路による脈管形成および血管形成の阻害に関する。
【０１２５】
受容体チロシンキナーゼ介在シグナル伝達は、特異的な成長因子（リガンド）との細胞外相互作用、続いて受容体の二量体化、内因性タンパク質チロシンキナーゼ活性の一時的な刺激および自己リン酸化によって開始される。それによって、細胞内シグナル伝達分子の結合部位が生成され、適切な細胞応答、例えば、細胞分裂、細胞外微小環境に対する代謝作用を促進する一連の細胞質シグナル伝達分子との複合体が形成される。Schlessinger and Ullrich, 1992, Neuron, 9:1-20を参照されたい。
【０１２６】
ＫＤＲ／ＦＬＫ−１の細胞内領域と、ＰＤＧＦ−β受容体（相同性５０．３％）および／または関連するｆｉｔ−１受容体の領域との類似した相同性によって、重複（ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ）シグナル伝達経路の誘導が示されている。例えば、ＰＤＧＦ−β受容体については、ｓｒｃファミリーのメンバー（Twamleyら、1993, Proc. Natl. Acad. Sci. USA,
90:7696-7700）、ホスファチジルイノシトール−３’−キナーゼ（Huら、1992, Mol. Cell. Biol., 12:981-990）、ホスホリパーゼｃγ（Kashishian & Cooper, 1993, Mol. Cell. Biol., 4:49-51）、ｒａｓ−ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質（Kashishianら、1992, EMBO J., 11:1373-1382）、ＰＴＰ−ＩＤ／ｓｙｐ（Kazlauskasら、1993, Proc. Natl. Acad. Sci.
USA, 10 90:6939-6943）、Ｇｒｂ２（Arvidssonら、1994, Mol. Cell. Biol., 14:6715-6726）、およびアダプター分子ＳｈｃおよびＮｃｋ（Nishimuraら、1993, Mol. Cell. Biol.,
13:6889-6896）が、異なる自己リン酸化部位を含む領域に結合することが示されている。一般には、Claesson-Welsh,
1994, Prog. Growth Factor Res., 5:37-54を参照されたい。従って、ＫＤＲ／ＦＬＫ−１によって活性化されるシグナル伝達経路は、ｒａｓ経路（Rozakisら、1992, Nature, 360:689-692）、ＰＩ−３’−キナーゼ、ｓｒｃ−介在およびｐｌｃγ−介在経路を含むと思われる。これらの経路のそれぞれが、内皮細胞におけるＫＤＲ／ＦＬＫ−１の血管形成および／または脈管形成作用において重要な役割を担う可能性がある。従って、本発明のさらに他の態様は、そのようなプロセスがこれらの経路によって制御されるので、血管形成および脈管形成を調節するために、本明細書に記載の有機化合物を使用することに関する。
【０１２７】
逆に言えば、再狭窄などの血管の収縮、攣縮または閉塞に関連する疾患にも関係しており、本発明の方法によって治療または予防することができる。
【０１２８】
線維性疾患とは、細胞外マトリックスの異常形成を指す。線維性疾患の例としては、肝硬変およびメサンギウム細胞増殖性疾患が挙げられる。肝硬変は、肝臓瘢痕の形成の原因となる細胞外マトリックス成分の増加によって特徴付けられる。肝臓瘢痕の原因となる細胞外マトリックスの増加は、肝炎などのウイルス感染によっても生じる。脂肪摂取細胞（Ｌｉｐｏｃｙｔｅ）は肝硬変において主要な役割を担うと思われる。関係する他の線維性疾患としては、アテローム性動脈硬化症が挙げられる。
【０１２９】
メサンギウム細胞増殖性疾患とは、メサンギウム細胞の異常増殖によって引き起こされる疾患を指す。メサンギウム増殖性疾患としては、糸球体腎炎、糖尿病性腎症および悪性腎硬化症などの種々のヒト腎疾患、ならびに血栓性微小血管障害症候群、移植片拒絶、および糸球体症などの疾患が挙げられる。ＲＴＫ  ＰＤＧＦＲは、メサンギウム細胞増殖の維持に関与している。Floegeら、1993, Kidney International
43:47S-54S。
【０１３０】
多くの癌は、細胞増殖性疾患であり、前述のように、ＰＫは、細胞増殖性疾患と関連している。従って、例えばＲＴＫファミリーのメンバーなどのＰＫが、癌の発生と関連していることは驚くべきことではない。ＥＧＦＲ（Tuziら、1991, Br. J. Cancer 63:227-233, Torpら、1992, APMIS 100:713-719）、ＨＥＲ２／ｎｅｕ（Slamonら、1989, Science 244:707-712）およびＰＤＧＦ−Ｒ（Kumabeら、1992, Oncogene, 7:627-633）など、これらの受容体のいくつかは、多くの腫瘍において過剰発現しており、および／またはオートクリンループによって持続的に活性化される。実際に、大部分の一般的かつ重度の癌において、これらの受容体の過剰発現（Akbasak and Suner-Akbasakら、1992, J.
Neurol.Sci., 111: 119-133, Dicksonら、1992, Cancer
Treatment Res. 61: 249-273, Korcら、1992, J. Clin.
Invest. 90: 1352-1360）、およびオートクリンループ（Lee and Donoghue,
1992, J. Cell. Biol., 118: 1057-1070, Korcら、supra,
Akbasak and Suner-Akbasakら、supra）が実証されている。例えば、ＥＧＦＲは、扁平上皮癌、星状細胞腫、膠芽腫、頭頚部癌、肺癌および膀胱癌と関連している。ＨＥＲ２は、乳癌、卵巣癌、胃癌、肺癌、膵臓および膀胱癌と関連している。ＰＤＧＦＲは、膠芽腫および黒色腫ならびに肺癌、卵巣癌および前立腺癌と関連している。ＲＴＫ
ｃ−ｍｅｔもまた、悪性腫瘍の形成と関連している。例えば、ｃ−ｍｅｔは、癌の中でも、結腸直腸癌、甲状腺癌、膵臓癌、胃癌、肝細胞癌およびリンパ腫と関連している。さらに、ｃ−ｍｅｔは、白血病に関連している。ｃ−ｍｅｔ遺伝子の過剰発現は、ホジキン病およびバーキットリンパ腫の患者においても検出されている。
【０１３１】
異常なＰＫ活性と疾患との関連は、癌に限定されない。例えば、ＲＴＫは、乾癬、糖尿病、子宮内膜症、血管形成、アテローム斑の発生、アルツハイマー病、再狭窄、フォンヒッペルリンドウ病、上皮過剰増殖、神経変性疾患、加齢性黄斑変性症および血管腫などの疾患と関連している。例えば、ＥＧＦＲは、角膜および皮膚の創傷治癒に適応されている。インスリン−ＲおよびＩＧＦ−１Ｒの欠損は、ＩＩ型糖尿病に適応されている。特異的なＲＴＫとその治療適応（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ）とのより完全な相関性が、Plowmanら、1994, DN&P 7:334- 339に記載されている。
【０１３２】
医薬組成物およびその使用
本発明の化合物またはその生理学的に許容される塩は、それ自体をヒトの患者に投与することができ、あるいは、前記の物質が適切な担体または賦形剤（１種または複数種）と混合されている医薬組成物の形で投与することができる。薬物の製剤化および投与に関する技術は、"Remington’s Pharmacological Sciences",  Mack Publishing
Co., Easton, PAの最新版に記載されている。
【０１３３】
投与経路
適切な投与経路としては、限定されないが、経口、口腔内、経直腸、経粘膜または腸管投与または筋肉内、皮膚上、非経口的、皮下、経皮、髄内、くも膜下腔内、直接脳室内、静脈内、硝子体内、腹腔内、鼻腔内、筋肉内、硬膜内、気道内投与、経鼻吸入または眼内注入が挙げられる。好ましい投与経路は、経口投与および非経口投与である。代替方法としては、全身投与よりも局所投与で、例えば化合物を時としてデポー製剤または徐放性製剤の形で固形腫瘍中に直接注入することによって化合物を投与することができる。さらに、例えば、標的薬物送達システムにおいて、腫瘍特異的抗体で被覆されたリポソームにおいて薬物を投与することができる。リポソームは、腫瘍に対して標的化され、腫瘍によって選択的に取り込まれる。
【０１３４】
組成物／製剤化
本発明の医薬組成物は、当技術分野でよく知られているプロセスによって、例えば従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣丸製造、研和、乳化、カプセル化、封入、凍結乾燥プロセスまたは噴霧乾燥によって製造される。本発明の方法で使用される医薬組成物は、調剤のいずれかの方法によって製造されるが、すべての方法が、１種または複数種の必要な成分を構成する担体と活性成分を会合させる段階を含む。特に、本発明に従って使用される医薬組成物は、薬学的に使用することができる、活性化合物を製剤へと加工するのを助ける、賦形剤および助剤を含む１種または複数種の生理学的に許容される担体を使用して、従来の手法で製剤化することができる。適正な製剤形態は、選択される投与経路に依存する。
【０１３５】
剤形としては、錠剤、トローチ錠、分散液剤、懸濁剤、液剤、カプセル剤、パッチ剤、シロップ剤、エリキシル剤、ゲル剤、粉末剤、マグマ剤、トローチ剤、軟膏剤、クリーム剤、ペースト剤、貼付剤、ローション剤、ディスク剤（ｄｉｓｃ）、坐剤、点鼻薬または経口スプレー剤、エアロゾル剤などが挙げられる。
【０１３６】
注入投与用に、本発明の化合物は、水溶液中で、好ましくは、低濃度の界面活性剤または共溶媒を含む、または含まないバッファー、または生理的食塩水バッファーなどの生理学的に適合性のあるバッファー中に配合することができる。経粘膜投与用に、透過されるバリアに対して適している浸透剤が製剤化において使用される。かかる浸透剤は一般に、当技術分野で公知である。
【０１３７】
経口投与用に、本化合物は、当技術分野でよく知られている薬学的に許容できる担体と活性化合物を合わせることによって配合することができる。かかる担体によって、本発明の化合物を患者によって経口摂取される、錠剤、丸剤、トローチ剤、糖衣丸、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などとして製剤化することができる。経口使用用の医薬製剤は、固形賦形剤を使用し、任意に得られた混合物を粉砕し、所望の場合には他の適切な助剤を添加した後に顆粒混合物を加工し、錠剤または糖衣丸のコアを得て、製造することができる。有用な賦形剤は、特に、ラクトース、ショ糖、マンニトール、またはソルビトールなどの糖、例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、米デンプンおよびジャガイモデンプンなどのセルロース製剤、およびゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの他の材料などの充填剤である。所望の場合には、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸などの崩壊剤を添加してもよい。アルギン酸ナトリウムなどの塩も使用することができる。
【０１３８】
糖衣丸のコアには、適切なコーティングが提供される。この目的のために、任意にアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポ−ル（ｃａｒｂｏｐｏｌ）ゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含有する、濃厚糖溶液が使用される。活性化合物用量の異なる組み合わせを識別するため、または特徴付けるために、染料または顔料を錠剤または糖衣丸コーティングに添加してもよい。
【０１３９】
経口的に使用することができる医薬組成物としては、ゼラチンで作られた押し嵌め式（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）カプセル、ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤で作られた密封軟カプセルが挙げられる。押し嵌め式（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）カプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、任意に安定剤と混合した状態で活性成分を含有することができる。軟カプセル剤において、活性化合物は、脂肪油、液体パラフィン、液体ポリエチレングリコール、クレモホア（ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）、キャプムル（ｃａｐｍｕｌ）、中鎖または長鎖モノ、ジまたはトリグリセリドなどの適切な液体に溶解または懸濁される。安定剤もまた、これらの製剤に添加される。
【０１４０】
吸入による投与に関しては、本発明に従って使用される化合物は、加圧パックまたはネブライザーおよび適切な噴射剤、例えば限定されないが、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタンまたは二酸化炭素を使用して、エアロゾルスプレーの形態で便利に送達される。加圧エアロゾルの場合には、投薬量単位は、計量された量を送達するためにバルブを設けることによって制御される。化合物と、ラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末ベースとの粉末混合物を含有する、吸入器または注入器で使用される、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジを製造することができる。
【０１４１】
例えば、大量瞬時投与または持続注入によって非経口投与するために、化合物を製剤化することもできる。注入用の製剤は、単位剤形、例えば、アンプルまたは保存剤を添加された複数回用量容器の形をとる。組成物は、油性または水性賦形剤中の懸濁液、溶液またはエマルジョンとしてかかる形態をとり、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤などの製剤材料を含有することができる。
【０１４２】
非経口投与用の医薬組成物としては、限定されないが、活性化合物の塩などの水可溶性の形態の水溶液が挙げられる。さらに、活性化合物の懸濁液は、親油性賦形剤中で調製される。適切な親油性賦形剤としては、ゴマ油などの脂肪油、オレイン酸エチルおよびトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステ、またはリポソームなどの材料が挙げられる。注入用水性懸濁液は、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなど、懸濁液の粘度を高める物質を含有することができる。任意に、懸濁液は、適切な安定剤および／または化合物の溶解性を高めて、非常に濃厚な溶液を調製することを可能にする適切な薬剤もまた含有し得る。
【０１４３】
代替方法としては、活性成分は、適切な賦形剤と合わせるために、例えば、使用前に発熱物質を含有しない滅菌水と合わせるために、粉末状態であることができる。
【０１４４】
化合物は、例えばカカオ脂または他のグリセリドなどの従来の坐剤ベースを使用して、坐剤または停留（ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ）浣腸剤などの経直腸用組成物として製剤化することもできる。
【０１４５】
前述の製剤に加えて、化合物は、デポー製剤として製剤化することもできる。かかる長時間作用性製剤は、埋め込み（例えば、皮下または筋肉内に）によって、筋肉内注入によって投与される。本発明の化合物は、この投与経路用に、適切なポリマーまたは疎水性物質（例えば、薬理学的に許容可能な油とのエマルジョンにおいて）、イオン交換樹脂を使用して、または限定されないが、やや溶けにくい塩などのやや溶けにくい誘導体として製剤化することができる。
【０１４６】
代替方法としては、疎水性医薬化合物用の他の送達システムを用いることができる。リポソームおよびエマルジョンは、疎水性薬物用の賦形剤または担体のよく知られている例である。さらに、ジメチルスルホキシドなどの特定の有機溶媒も用いることができるが、毒性がより高いという犠牲がある場合が多い。
【０１４７】
さらに、化合物は、治療薬を含有する固形疎水性ポリマーの半透過性マトリックスなどの徐放システムを使用して送達することができる。種々の徐放性材料が確立されており、当業者によってよく知られている。徐放性カプセルは、その化学的性質に応じて、数週間から１００日を超える期間化合物を放出する。治療薬の化学的性質および生物学的安定性に応じて、タンパク質を安定化する他の策を用いることができる。
【０１４８】
本明細書における医薬組成物は、適切な固体もしくはゲル相の担体または賦形剤も含有し得る。かかる担体または賦形剤の例としては、限定されないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールなどのポリマーが挙げられる。
【０１４９】
ＰＫを調節する本発明の化合物の多くは、生理学的に許容される塩として提供され、請求項に記載される化合物は、負または正に荷電した種を形成し得る。化合物が正に荷電した部分を形成する、塩の例としては、限定されないが、第４級アンモニウム（本明細書の他の箇所で定義される）、塩酸塩、硫酸塩、炭酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、酢酸塩およびスルホン酸メチル（ＣＨ３ＳＯ３）などの塩が挙げられ、第４級アンモニウム基の窒素原子は、適切な酸と反応した、選択された本発明の化合物の窒素である。本発明の化合物が負に荷電した種を形成する塩としては、限定されないが、適切な塩基（例えば、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）２）など）と化合物におけるカルボン酸基との反応によって形成される、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩が挙げられる。
【０１５０】
投薬量
本発明で使用するのに適している医薬組成物は、意図する目的、つまり、ＰＫ活性の調節またはＰＫ関連疾患の治療または予防を達成するのに十分な量で活性成分が含有される組成物を含む。
【０１５１】
さらに具体的には、治療有効量とは、治療される被験者の疾患の症状を予防、軽減または改善するのに有効な、または生存期間を延ばすのに有効な、化合物の量を意味する。治療有効量の決定は、特に本明細書に記載の詳細な開示内容に照らして、十分に当業者の能力内である。
【０１５２】
本発明の方法で使用されるいずれかの化合物について、治療有効量または用量は、細胞培養アッセイから最初に推定することができる。ついで、投薬量は、細胞培養で決定されるＩＣ５０（つまり、ＰＤＧＦＲ活性の最大阻害の５０％を達成する試験化合物の濃度）を含む循環濃度範囲を達成するために、動物モデルで使用するために公式化することができる。次いで、かかる情報を用いて、ヒトにおいて有用な用量をより正確に決定することができる。
【０１５３】
本明細書に記載の化合物の毒性および治療有効性は、細胞培養または実験動物における標準製剤手順によって、例えば対象化合物のＩＣ５０およびＬＤ５０（どちらも本明細書における他で記述されている）を測定することによって決定することができる。細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータをヒトで使用される投与量の範囲を公式化するのに使用することができる。投薬量は、用いられる剤形および使用される投与経路に応じて異なる。正確な剤形、投与経路および投薬量は、患者の状態を考慮してそれぞれの医師によって選択することができる（例えば、Finglら、1975, "The Pharmacological Basis
of Therapeutics"の Ch.1 p.1を参照されたい）。
【０１５４】
投薬量および間隔は、キナーゼ調節作用を維持するのに十分な活性種の血漿中レベルが得られるように、それぞれ調節される。これらの血漿中レベルは、最小有効濃度（ＭＥＣ）と呼ばれる。ＭＥＣは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏデータから推定することができるが各化合物に対して様々であり、例えばキナーゼの阻害５０〜９０％を達成するのに必要な濃度は、本明細書に記載のアッセイを使用して確かめることができる。ＭＥＣを達成するのに必要な投薬量は、個体の特性および投与経路に応じて異なる。ＨＰＬＣアッセイまたはバイオアッセイを使用して、血漿中濃度を決定することができる。
【０１５５】
投与間隔もまた、ＭＥＣ値を用いて決定することができる。その時間の１０〜９０％、好ましくは３０〜９０％、最も好ましくは５０〜９０％にわたってＭＥＣを上回る血漿中レベルを維持する投与計画を用いて、化合物を投与すべきである。一般に、本発明の化合物の治療有効量は、１日当たり約１０ｍｇ／ｍ２〜１０００ｍｇ／ｍ２、好ましくは１日当たり２５ｍｇ／ｍ２〜５００ｍｇ／ｍ２の範囲である。
【０１５６】
局所投与および選択的取込みの場合には、薬物の有効な局所的濃度は、血漿中濃度に関連せず、当技術分野で公知の他の手順を用いて、正確な投薬量および投与間隔を決定することができる。
【０１５７】
当然のことながら、投与される組成物の量は、治療される被験者、疾患の重症度、投与方法、処方する医師の判断などに依存する。
【実施例】
【０１５８】
以下の製法および実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるように示されている。それらは、本発明の範囲を限定するものとみなされるべきではなく、単にその実例および代表例としてみなされるべきである。
【０１５９】
一般的合成手順
以下の一般的方法論を用いて、本発明の化合物を製造することができる。本発明の化合物を形成するために、他の合成経路が利用可能であり、以下の実施例は、制限されず、一例として提供されていることは、当業者は理解するであろう。
【化５】
2007538063.tif 000015
化合物１〜１８は、このスキームにおける方法によって製造した。
【０１６０】
５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミン（Ａ１）
【化６】
2007538063.tif 000016
【０１６１】
ジクロロメタン４０ｍＬおよびアセトニトリル４０ｍＬに２−アミノ−ピリミジン（１．９ｇ，２０ｍｍｏｌ）を懸濁した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（５．３４ｇ，３０ｍｍｏｌ）を攪拌しながら添加した。その混合物を室温で７２時間攪拌した。重亜硫酸ナトリウム溶液、水およびクロロホルムで混合物を洗浄した。沈殿物を真空濾過によって回収し、アセトンで洗浄した。固体を真空下で乾燥させ、白色の固体として２−アミノ−５−ブロモ−ピリミジン３．２ｇ（収率９１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ８．２８（ｓ，２Ｈ，芳香族），６．８７（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２）。ＭＳ（ｍ／ｚ）１７４［Ｍ＋１］。
【０１６２】
２−アミノ−５−ブロモ−ピリミジン（７１０ｍｇ，４．１ｍｍｏｌ）、チオフェン−３−ボロン酸７８０ｍｇ（６．１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）３７５ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１７００ｍｇ（１２．３ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド１２ｍＬおよび水１ｍＬを１００℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、真空濾過して、無機沈殿物を除去した。回転蒸発（ｒｏｔａｒｙ  ｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ）によって溶媒を除去し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール３０：１で溶出して、残留物を精製し、５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ８．６０（ｓ，２Ｈ，芳香族），７．７５（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．６１（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．５０（ｄｄ，１Ｈ，芳香族），６．７０（ｂｒｓ，２Ｈ，ＮＨ２）。ＭＳ（ｍ／ｚ）１７８［Ｍ＋１］。
【０１６３】
５−チオフェン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミン（Ａ２）
【化７】
2007538063.tif 000017
【０１６４】
チオフェン−３−ボロン酸の代わりにチオフェン−２−ボロン酸を使用して、Ａ１の合成について記述される方法と同様な方法に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ８．５１（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｄｄ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ），６．８７（ｂｒｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）１７８［Ｍ＋１］。
【０１６５】
２−フルオロ−５−チオフェン−３−イル−ピリミジン（Ｂ１）
【化８】
2007538063.tif 000018
【０１６６】
５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミン（４００ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）を無水ピリジン１．２ｍＬに溶解し、−７０℃に冷却した。フッ化水素（ピリジン中で７０％，３．１ｍＬ）をゆっくりと添加し、温度を−３０℃未満に維持した。亜硝酸ｔ−ブチル（０．２ｍＬ，３．２ｍｍｏｌ）を−４０℃でゆっくりと添加し、混合物を５分間攪拌した。混合物を０℃に温め、１時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液と氷との混合物４０ｍＬに、混合物を注意深く滴下した。飽和重炭酸ナトリウム溶液でｐＨを９に調整し、混合物をクロロホルム５０ｍＬで抽出した。クロロホルム抽出物を硫酸ナトリウム無水物で乾燥させ、乾燥するまで回転蒸発して、２−フルオロ−５−チオフェン−３−イル−ピリミジンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７８（ｓ，２Ｈ，芳香族），７．５６（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．４５（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．２８（ｍ，１Ｈ，芳香族）。
【０１６７】
２−フルオロ−５−チオフェン−２−イル−ピリミジン（Ｂ２）
【化９】
2007538063.tif 000019
【０１６８】
２−フルオロ−５−チオフェン−３−イル−ピリミジンを製造する方法と同様な方法に従って、５−チオフェン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミンから標題化合物を製造する。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７１（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，１Ｈ）。
【０１６９】
実施例１：４−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェノール
イソプロパノール３ｍＬ中の２−フルオロ−５−チオフェン−３−イル−ピリミジン（７５ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、４−アミノフェノール１１２ｍｇ（１．０３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン０．１９ｍＬ（１．１０ｍｍｏｌ）を７０℃で一晩加熱した。回転蒸発によって溶媒を除去し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール８０：１、次いでジクロロメタン：メタノール６０：１で溶出して、残留物を精製し、４−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェノールを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ９．３８（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，２Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，１Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｍ，２Ｈ）。
【０１７０】
実施例２：Ｎ−［４−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−アセトアミド
イソプロパノール３ｍＬ中の２−フルオロ−５−チオフェン−３−イル−ピリミジン（７５ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、４−Ｎ−アセチル−１，４−ジアミノベンゼン１５５ｍｇ（１．０３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン０．１９ｍＬ（１．１０ｍｍｏｌ）を７０℃で一晩加熱した。回転蒸発によって溶媒を除去し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール５０：１、次いでジクロロメタン：メタノール３０：１で溶出して、残留物を精製し、Ｎ−［４−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−アセトアミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ９．７８（ｓ，１Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，２Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），７．６５（多重項，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｍ，２Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）３１０［Ｍ＋］。
【０１７１】
実施例３：（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン
イソプロパノール４ｍＬ中の２−フルオロ−５−チオフェン−３−イル−ピリミジン（１２０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、４−（モルホリン−４−イル）−アニリン３５２ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン０．２３ｍＬ（１．４ｍｍｏｌ）を９０℃で一晩加熱した。回転蒸発によって溶媒を除去し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール８０：１、７０：１、次いで５０：１で溶出して、残留物を精製し、（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イル）−アミンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ９．４２（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，２Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５４（多重項，３Ｈ），６．８４（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）３３８［Ｍ＋］。
【０１７２】
実施例４：４−アミノ−Ｎ−［４−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ベンズアミド
イソプロパノール４ｍＬ中の２−フルオロ−５−チオフェン−３−イル−ピリミジン（１２０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、４，４’−ジアミノベンズアニリド４４９ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン０．２３ｍＬ（１．４ｍｍｏｌ）を９０℃で一晩加熱した。回転蒸発によって溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール４０：１、３０：１、次いで２０：１で溶出して、残留物を精製し、４−アミノ−Ｎ−［４−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ベンズアミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ９．６５（ｓ，２Ｈ），８．８３（ｓ，２Ｈ），７．８９（ｍ，１Ｈ），７．６５（多重項，８Ｈ），６．５８（ｍ，２Ｈ），５．７０（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）３８７［Ｍ＋］。
【０１７３】
実施例５：（４−メトキシ−フェニル）−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン
イソプロパノール２ｍＬ中の２−フルオロ−５−チオフェン−３−イル−ピリミジン（１００ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、４−メトキシアニリン２０３ｍｇ（１．６５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン０．１９ｍＬ（１．１０ｍｍｏｌ）を８０℃で６時間加熱した。回転蒸発によって溶媒を除去し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール８０：１、次いで６０：１で溶出して、残留物を精製し、（４−メトキシ−フェニル）−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イル）−アミンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ９．５２（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，２Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．６０（多重項，４Ｈ），６．８６（ｄ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）２８４［Ｍ＋１］。
【０１７４】
実施例６：Ｎ−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イル）−ベンゼン−１，３−ジアミン
イソプロパノール２ｍＬ中の２−フルオロ−５−チオフェン−３−イル−ピリミジン（１００ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、ベンゼン−１，３−ジアミン１７８ｍｇ（１．６５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン０．１９ｍＬ（１．１０ｍｍｏｌ）を８０℃で６時間加熱した。回転蒸発によって溶媒を除去し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール８０：１、次いでジクロロメタン：メタノール６０：１で溶出して、残留物を精製し、Ｎ−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イル）−ベンゼン−１，３−ジアミンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ９．４０（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，２Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｍ，２Ｈ），６．１８（ｍ，１Ｈ，ＮＨ），４．９３（ｂｒｓ，２Ｈ，ＮＨ２）。ＭＳ（ｍ／ｚ）２６９［Ｍ＋１］。
【０１７５】
実施例７：３−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ−安息香酸
イソプロパノール２ｍＬ中の２−フルオロ−５−チオフェン−３−イル−ピリミジン（１００ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、３−アミノ−安息香酸１７５ｍｇ（１．６５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン０．１９ｍＬ（１．１０ｍｍｏｌ）を８０℃で６時間加熱した。回転蒸発によって溶媒を除去し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール：水４０：１：０．１で溶出して、残留物を精製し、３−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−安息香酸を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１２．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），９．９３（ｓ，１Ｈ，），８．９１（ｓ，２Ｈ），８．４６（ｍ，１Ｈ），８．４６（ｍ，１Ｈ），７．９５（多重項，２Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）２９６［Ｍ−１］。
【０１７６】
実施例８：Ｎ−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イル）−ベンゼン−１，４−ジアミン
イソプロパノール２ｍＬ中の２−フルオロ−５−チオフェン−３−イル−ピリミジン（１００ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、１，４−フェニレン−ジアミン１７５ｍｇ（１．６５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン０．１９ｍＬ（１．１０ｍｍｏｌ）を８０℃で６時間加熱した。回転蒸発によって溶媒を除去し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール７０：１、次いでジクロロメタン：メタノール６０：１で溶出して、残留物を精製し、Ｎ−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イル）−ベンゼン−１，４−ジアミンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ９．２０（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，２Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ），６．５０（ｄ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）２６９［Ｍ＋１］。
【０１７７】
実施例９：１−（４−メトキシ−フェニル）−３−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イル）−尿素
ジメチルホルムアミド１ｍＬ中の２−アミノ−５−チオフェン−３−イル−ピリミジン（Ａ１）（８８ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド０．５ｍＬ中の水素化ナトリウム２０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）で０℃で処理した。４−メトキシフェニルイソシアネート（６２ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温に温め、３時間攪拌した。真空濾過によって白色の固体を回収し、それをメタノール１ｍＬで洗浄して、１−（４−メトキシ−フェニル）−３−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イル）−尿素を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，２Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）３２７［Ｍ＋１］。
【０１７８】
実施例１０：１−（４−フルオロ−フェニル）−３−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イル）−尿素
ジメチルホルムアミド２ｍＬ中の２−アミノ−５−チオフェン−３−イル−ピリミジン（Ａ１）（１７７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１ｍＬの水素化ナトリウム４０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）で０℃で処理した。ジメチルホルムアミド０．２ｍＬ中の４−フルオロフェニルイソシアネート（１０３ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温に温め、３時間攪拌した。真空濾過によって白色の固体を回収し、メタノール１ｍＬで洗浄して、１−（４−フルオロ−フェニル）−３−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イル）−尿素を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ９．０６（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，２Ｈ），８．０７（ｍ，０．５Ｈ），８．０２（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｍ，０．５Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ）。
【０１７９】
実施例１１：４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［３−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ベンズアミド
ジメチルホルムアミド５０ｍＬ中の４−クロロメチル安息香酸（１．７ｇ，１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２．７８ｍＬ（２０ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピペラジン１．２２ｍＬ（１１ｍｍｏｌ）と共に室温で一晩攪拌した。真空濾過によって白色の固体を回収し、ジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液を乾燥するまで回転蒸発させ、４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−安息香酸を得た。ジメチルホルムアミド１ｍＬ中のＮ−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イル）−ベンゼン−１，３−ジアミン（４０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１１２ｍＬ，０．８０ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ試薬（２６５ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）および４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−安息香酸９３ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール２０：１、次いでジクロロメタン：メタノール１５：１で溶出して、残留物を精製し、４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ［３−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ベンズアミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１０．１１（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，２Ｈ），７．８５（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｍ，８Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）４８５［Ｍ＋１］。
【０１８０】
実施例１２：４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ベンズアミド
ジメチルホルムアミド５０ｍＬ中の４−クロロメチル安息香酸（１．７ｇ，１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２．７８ｍＬ（２０ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピペラジン１．２２ｍＬ（１１ｍｍｏｌ）と共に室温で一晩攪拌した。真空濾過によって白色の固体を回収し、ジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液を乾燥するまで回転蒸発させ、４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−安息香酸を得た。ジメチルホルムアミド１ｍＬ中のＮ−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イル）−ベンゼン−１，４−ジアミン（５５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１１２ｍＬ，０．８０ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ試薬（２６５ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）および４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−安息香酸９３ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール２０：１、次いでジクロロメタン：メタノール１５：１で溶出して、残留物を精製し、４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ［４−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ベンズアミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１０．０３（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，２Ｈ），７．８５（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｍ，８Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）４８５［Ｍ＋１］。
【０１８１】
実施例１３：Ｎ−［４−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−アセトアミド
イソプロパノール３ｍＬ中の２−フルオロ−５−チオフェン−２−イル−ピリミジン（１１０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−アミノフェニル）−アセトアミド２４７ｍｇ（１．６５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン０．１９ｍＬ（１．１０ｍｍｏｌ）を９０℃で６時間加熱した。回転蒸発によって溶媒を除去し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール６０：１で溶出して、残留物を精製し、Ｎ−［４−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−アセトアミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ９．８０（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，２Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）３１１［Ｍ＋１］。
【０１８２】
実施例１４：Ｎ−［３−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−アセトアミド
イソプロパノール３ｍＬ中の２−フルオロ−５−チオフェン−２−イル−ピリミジン（１１０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−アミノフェニル）アセトアミド２４７ｍｇ（１．６５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン０．１９ｍＬ（１．１０ｍｍｏｌ）を９０℃で６時間加熱した。回転蒸発によって溶媒を除去し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール６０：１で溶出して、残留物を精製し、Ｎ−［３−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−アセトアミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ９．８５（ｓ，１Ｈ），９．８１（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，２Ｈ），７．９３（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）３１１［Ｍ＋１］。
【０１８３】
実施例１５：４−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェノール
イソプロパノール３ｍＬ中の２−フルオロ−５−チオフェン−２−イル−ピリミジン（１１０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、４−アミノフェノール１８０ｍｇ（１．６５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン０．１９ｍＬ（１．１０ｍｍｏｌ）を９０℃で６時間加熱した。回転蒸発によって溶媒を除去し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール６０：１で溶出して、残留物を精製し、４−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェノールを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ８．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，２Ｈ），８．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，１Ｈ），６．９９（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｍ．１Ｈ），６．６９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）２６８［Ｍ−１］。
【０１８４】
実施例１６：４−アミノ−Ｎ−［４−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ベンズアミド
イソプロパノール３ｍＬ中の２−フルオロ−５−チオフェン−２−イル−ピリミジン（１１０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、４−アミノ−Ｎ−（４−アミノ−フェニル）ベンズアミド３７４ｍｇ（１．６５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン０．１９ｍＬ（１．１０ｍｍｏｌ）を９０℃で６時間加熱した。回転蒸発によって溶媒を除去し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール６０：１で溶出して、残留物を精製し、４−アミノ−Ｎ−［４−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ベンズアミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ジメチルスルホキシド−ｄ６）９．８５（ｓ，１Ｈ），９．７６（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，２Ｈ），７．７７（ｍ，６Ｈ），７．５９（ｄｄ，２Ｈ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，２Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）３８８［Ｍ＋１］。
【０１８５】
実施例１７：３−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−安息香酸
イソプロパノール３ｍＬ中の２−フルオロ−５−チオフェン−２−イル−ピリミジン（１１０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、３−アミノ安息香酸２２６ｍｇ（１．６５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン０．１９ｍＬ（１．１０ｍｍｏｌ）を９０℃で６時間加熱した。回転蒸発によって溶媒を除去し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール：水３０：１：０．１で溶出して、残留物を精製し、３−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−安息香酸を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１２．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，２Ｈ），８．４０（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）２９８［Ｍ＋１］。
【０１８６】
実施例１８：Ｎ−フェニル−３−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド
ジメチルホルムアミド１ｍＬ中の３−（５−チオフェン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−安息香酸、アニリン０．０２７ｍＬ（０．３０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０４２ｍＬ，０．３０ｍｍｏｌ），ＢＯＰ試薬（８８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を還流メタノール中で粉砕し、真空濾過によって回収し、メタノールで洗浄して、Ｎ−フェニル−３−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１０．２０（ｓ，１Ｈ），１０．０２（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，２Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），７．３２（ｔ，２Ｈ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ），７．０８（ｔ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）３７３［Ｍ＋１］。
【化１０】
2007538063.tif 000020
Ｎ−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−ベンゼン−１，３−ジアミン（Ｅ）
【化１１】
2007538063.tif 000021
【０１８７】
ｎ−ブタノール（４０ｍＬ）中のＣ（４．５７ｇ，２３．６ｍｍｏｌ）と、Ｄ（１５．３０ｇ，１４０．０ｍｍｏｌ）とＫＩ（３．９２ｇ，２３．６ｍｍｏｌ）との攪拌反応混合物を８０℃で４時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、次いでＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過した。真空下にて乾燥するまで濾液を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１：１：１ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ）を使用して、残留物を精製した。生成物を含有する画分（Ｒｆ＝０．５，１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）を回収し、真空下で蒸発させ、Ｅを淡黄色の固体として得た（２．９１ｇ，１１．０ｍｍｏｌ，４６％）。１Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ４．９７（ｂｒｓ，２Ｈ），６．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ，９．０），６．８３−６．９４（ｍ，３Ｈ），８．５２（ｓ，２Ｈ），９．５２（ｓ，２Ｈ）。
【０１８８】
実施例１９：１−｛５−［２−（３−アミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−チオフェン−２−イル｝−エタノン
乾燥したマイクロ波管に、ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＥ（２４０ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）、Ｆ（３４０ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（１０４ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．４８０ｍＬ，３．４６ｍｍｏｌ）を装入した。反応混合物をＮ２で１０分間パージし、次いで密閉し、マイクロ波反応器内に１２０℃で２０分間入れた。反応混合物を周囲温度に冷却し、乾燥するまで蒸発させた。逆相分取ＨＰＬＣを使用して、残留物を精製し、淡黄色の固体として生成物１９（５０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ，収率１１％）を得た。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ２．５７（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｂｒｓ，２Ｈ），６．４１−６．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８６−６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１０−７．２４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１９−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．２４（，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），７．６６−７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），８．５８（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）３１１［Ｍ＋１］。
【０１８９】
実施例２０：Ｎ−（５−チオフェン−２−イル−ピリミジン−２−イル）−ベンゼン−１，３−ジアミン
乾燥したマイクロ波管に、ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＥ（２４０ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）、Ｆ（２２７ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（１０４ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．４８０ｍＬ，３．４６ｍｍｏｌ）を装入した。反応混合物をＮ２で１０分間パージし、次いで密閉し、マイクロ波反応器内に１２０℃で２０分間入れた。反応混合物を周囲温度に冷却し、乾燥するまで蒸発させた。逆相分取ＨＰＬＣを使用して、残留物を精製し、オフホワイトの固体として生成物１９（１３ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ，収率１４％）を得た。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ３．７３（ｂｒｓ，２Ｈ），６．４０−６．４４（ｄ，２Ｈ），６．９０−６．９４（ｄ，１Ｈ），７．１１−７．４６（ｍ，６Ｈ），７．８２−７．９５（ｍ，２Ｈ），８．６４（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）３１９［Ｍ＋１］。
【化１２】
2007538063.tif 000022
【０１９０】
ベンジル３−（５−ブロモピリミジン−２−イルアミノ）フェニルカルバメート（Ｇ）
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物Ｅ（１．０ｇ，３．７７ｍｍｏｌ）、ピリジン（６０８μＬ，７．５４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｎ２下でクロロギ酸ベンジル（０．６４ｍＬ，４．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で０．５時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液１０ｍＬを添加して、反応を停止させた。反応混合物を濾過し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１：１：１ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ）を使用して、残留物を精製した。生成物を含有する画分（Ｒｆ＝０．５，１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）を回収し、真空下で乾燥するまで蒸発させ、生成物Ｇを白色の固体として得た（１．３４ｇ，３．４ｍｍｏｌ，８９％）。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ５．１９（ｓ，２Ｈ），６．６９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０５−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２３−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．４２（ｍ，６Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），８．４２（ｓ，２Ｈ）。
【０１９１】
実施例２１｛３−［５−（５−ホルミル−チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル｝−カルバミン酸ベンジルエステル
ＤＭＥ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のＧ（２００ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、Ｈ（１１８ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１６ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１３８ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波管に装入した。Ｎ２で１０分間パージした後、反応混合物を密閉し、マイクロ波反応器内に１２０℃で２０分間入れた。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、次いで濾過した。濾液を真空下にて乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）を使用して、残留物を精製した。生成物を含有する画分（Ｒｆ＝０．４，１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）を回収し、真空下で乾燥するまで蒸発させ、生成物２１を淡黄色の固体として得た（３１ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ，１４％）。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ５．２２（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０５−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．４３（ｍ，９Ｈ），７．７５−７．７６（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，２Ｈ），９．９０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）４３１［Ｍ＋１］。
【化１３】
2007538063.tif 000023
【０１９２】
化合物（３）の製造
ｎ−ブタノール（４０ｍＬ）中の１（３．５６ｇ，１８．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（５．０ｍＬ，３６．６ｍｍｏｌ）、２（３．８３ｇ，１８．３ｍｍｏｌ）およびＫＩ（３．０４ｇ，１８．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を攪拌し、９０℃で２１時間加熱し、反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾過ケークをＥｔＯＨで洗浄し、続いて１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（２×５ｍＬ）および水（５ｍＬ）で粉砕した。真空ライン上で乾燥させた後、淡黄色の固体として化合物３を得た（３．３０ｇ，９．０ｍｍｏｌ，４９％）。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）１．５１（ｓ，９Ｈ），６．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３０−７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ，８．９），７．４４−７．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ，８．９），８．３８（ｓ，２Ｈ）。
【０１９３】
化合物（６）の製造
乾燥した１０ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３（１８３ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、４（９６ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（８３ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２０７ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）の混合物を入れ、Ｎ２を１０分間通気し、次いで攪拌し、１００℃に１５時間加熱した。得られた混合物を乾燥するまで蒸発させた。５を含有する未精製物質をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、４Ｎ
ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）を添加した。６５℃で２．５時間、攪拌および加熱した後、反応混合物を室温に冷却した。ＭｅＯＨを蒸発除去し、混合物を濾過した。濾液をジエチルエーテル（２×５ｍＬ）で抽出し、次いで水相を１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液でｐＨ８に塩基性化した。沈殿物を濾過によって回収し、化合物６をオレンジ色の固体として得た（１０８ｍｇ，純度８１％，０．３３ｍｍｏｌ，６５％）。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ３．５８（ｂｒｓ，２Ｈ），６．６６−６．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ，１１．８），７．２８−７．３０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ，５．１，１．５），７．３１−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ，５．０，３．０），８．５９（ｓ，２Ｈ）。
【０１９４】
実施例２２〜２９
【化１４】
2007538063.tif 000024
【０１９５】
化合物（Ｉ）Ｎ−（４−（５−（チオフェン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−クロロアセトアミド
無水ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の８（３６６ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、窒素下にてＨを添加した。室温で５分間攪拌した後、反応混合物を乾燥するまで蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）で粉砕し、濾過した。濾過ケークを粉砕し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を添加した。濾過した後、水（２×２ｍＬ）で洗浄し、真空ラインで乾燥させ、化合物Ｉを黄褐色の固体として得た。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ４．１３（ｓ，２Ｈ），７．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３１−７．３３（ｄｄ，１Ｈ），７．４０−７．４２（ｄｄ，１Ｈ），７．４４−７．４６（ｄｄ，１Ｈ），７．５１−７．５４（ｄ，２Ｈ），７．６４−７．６６（ｄ，２Ｈ），８．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，２Ｈ）。
【０１９６】
実施例２２：２−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［４−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−アセトアミド
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の化合物（Ｉ）（５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびＪ（１４２μＬ，０．８７ｍｍｏｌ）の溶液を加熱して、Ｎ２下にて１３時間還流させた。得られた混合物を乾燥するまで蒸発させた。残留物を１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で粉砕した。混合物をＥｔＯＡｃと水に分配した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を使用して、残留物を精製した。生成物を含有する画分を真空下で乾燥するまで蒸発させ、淡黄色の泡として２２を得た。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．５−２．２（ｍ，１０Ｈ），２．２１−３．１０（ｍ，７Ｈ），３．２０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．４９−３．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３０−７．３２（ｄｄ，１Ｈ），７．３９−７．４１（ｄｄ，１Ｈ），７．４３−７．４６（ｄｄ，１Ｈ，），７．５８（ｂｒｓ，３Ｈ），８．６３（ｓ，２Ｈ），９．５３（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）４６３［Ｍ＋１］。
【０１９７】
化合物２３〜２９を同様な手順で製造した。
【０１９８】
実施例２３：２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛４−［（５−チエン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝アセトアミド
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のＩ（５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびＪ（８７ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）の溶液を加熱して、Ｎ２下にて１３時間還流させた。得られた混合物を乾燥するまで蒸発させた。残留物を１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で粉砕した。混合物をＥｔＯＡｃと水に分配した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を使用して、残留物を精製した。生成物を含有する画分を真空下で乾燥するまで蒸発させ、淡黄色の固体として２３を収率７４％で得た。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ２．３３（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｂｒｓ，４Ｈ），２．６７（ｂｒｓ，４Ｈ），３．１４（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３０−７．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ，４．８，１．５），７．４０−７．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ，３．０，１．５），７．４３−７．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ，５．１，３．０），７．５４−７．６２（ｍ，４Ｈ），８．６４（ｓ，２Ｈ），９．０６（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）４９７［Ｍ＋１］。
【０１９９】
実施例２４：２−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−［４−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−アセトアミド
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のＩ（５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびＪ（１３３ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）の溶液を加熱して、Ｎ２下にて１３時間還流させた。得られた混合物を乾燥するまで蒸発させた。残留物を１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で粉砕した。混合物をＥｔＯＡｃと水に分配した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４），濾過し、乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を使用して、残留物を精製した。生成物を含有する画分を真空下で乾燥するまで蒸発させ、オフホワイトの固体として２４を収率８９％で得た。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．１９（ｂｒｓ，２Ｈ），１．６８（ｂｒｓ，３Ｈ），１．８３（ｂｒｓ，２Ｈ），１．９７−２．０１（ｄ，２Ｈ），２．２７−２．３４（ｔ，２Ｈ），２．６０（ｂｒｓ，４Ｈ），２．９２−２．９６（ｄ，２Ｈ），３．１０（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３１−７．３３（ｄｄ，１Ｈ），７．４０−７．４１（ｄｄ，１Ｈ），７．４３−７．４６（ｄｄ，１Ｈ），７．５２−７．６１（ｍ，４Ｈ），８．６４（ｓ，２Ｈ），９．１８（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）４６３［Ｍ＋１］。
【０２００】
実施例２５：２−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−Ｎ−［４−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−アセトアミド
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のＩ（５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびＪ（１１３ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）の溶液を加熱して、Ｎ２下にて１３時間還流させた。得られた混合物を乾燥するまで蒸発させた。残留物を１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で粉砕した。混合物をＥｔＯＡｃと水に分配した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を使用して、残留物を精製した。生成物を含有する画分を真空下で乾燥するまで蒸発させ、白色の固体として２５を収率６３％で得た。１Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ２．３４−２．４１（ｍ，７Ｈ），２．６２−２．６６（ｔ，２Ｈ），３．２６（ｓ，２Ｈ），３．５４−３．５７（ｍ，４Ｈ），７．５１−７．５４（ｄ，２Ｈ），７．５９−７．６１（ｄｄ，１Ｈ），７．６０−７．７１（ｍ，３Ｈ），７．８９−７．９０（ｄｄ，１Ｈ），８．８５（ｓ，２Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），９．７４（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）４３９［Ｍ＋１］。
【０２０１】
実施例２６：２−モルホリン−４−イル−Ｎ−［４−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−アセトアミド
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のＩ（５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびＪ（１００ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）の溶液を加熱して、Ｎ２下にて１３時間還流させた。得られた混合物を乾燥するまで蒸発させた。残留物を１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で粉砕した。混合物をＥｔＯＡｃと水に分配した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を使用して、残留物を精製した。生成物を含有する画分を真空下で乾燥するまで蒸発させ、白色の固体として２６を収率８１％で得た。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ２．６２−２．６５（ｍ，４Ｈ），３．１５（ｓ，２Ｈ），３．７７−３．８０（ｍ，４Ｈ），７．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３０−７．３３（ｄｄ，１Ｈ），７．４０−７．４１（ｄｄ，１Ｈ），７．４３−７．４６（ｄｄ，１Ｈ），７．５４−７．６３（ｍ，４Ｈ），８．６４（ｓ，２Ｈ），８．９９（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０２０２】
実施例２７：２−ジエチルアミノ−Ｎ−［４−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル）］−アセトアミド
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のＩ（５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびＪ（１００ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）の溶液を加熱して、Ｎ２下にて１３時間還流させた。得られた混合物を乾燥するまで蒸発させた。残留物を１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で粉砕した。混合物をＥｔＯＡｃと水に分配した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を使用して、残留物を精製した。生成物を含有する画分を真空下で乾燥するまで蒸発させ、淡黄色の固体として２７を収率８４％で得た。１Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１．００−１．０５（ｔ，６Ｈ），２．５６−２．６３（ｑ，４Ｈ），３．１０（ｂｒｓ，２Ｈ），７．４５−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．６３（ｄｄ，１Ｈ），７．６６−７．７１（ｍ，３Ｈ），７．８９−７．９０（ｄｄ，１Ｈ），８．８５（ｓ，２Ｈ），９．４９（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）３８２［Ｍ＋１］。
【０２０３】
実施例２８：２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−［４−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２イルアミノ）−フェニル］−アセトアミド
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のＩ（５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびＪ（８７ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）の溶液を加熱して、Ｎ２下にて１３時間還流させた。得られた混合物を乾燥するまで蒸発させた。残留物を１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で粉砕した。混合物をＥｔＯＡｃと水に分配した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４），濾過し、乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を使用して、残留物を精製した。生成物を含有する画分を真空下で乾燥するまで蒸発させ、淡黄色の固体として２８を収率８５％で得た。１Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１．４０−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｓ，２Ｈ），３．４０−３．５５（ｍ，１Ｈ），４．５７−４．５８（ｄ，１Ｈ），７．５２−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．６２（ｄｄ，１Ｈ），７．６７−７．７１（ｍ，３Ｈ），７．９０−７．９１（ｄｄ，１Ｈ），８．８６（ｓ，２Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）４１０［Ｍ＋１］。
【０２０４】
実施例２９：２−ピロリジン−１−イル−Ｎ−［４−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−アセトアミド
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のＩ（５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびＪ（８２ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）の溶液を加熱して、Ｎ２下にて１３時間還流させた。得られた混合物を乾燥するまで蒸発させた。残留物を１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で粉砕した。混合物をＥｔＯＡｃと水に分配した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を使用して、残留物を精製した。生成物を含有する画分を真空下で乾燥するまで蒸発させ、淡黄色の固体として２９を収率７３％で得た。１Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１．７２−１．７７（ｍ，４Ｈ），２．５６−２．６１（ｍ，４Ｈ），３．２１（ｓ，２Ｈ），７．５１−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．６１（ｄｄ，１Ｈ），７．６６−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．８９−７．９０（ｄｄ，１Ｈ），８．８５（ｓ，２Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）３８０［Ｍ＋１］。
【化１５】
2007538063.tif 000025
【０２０５】
４−ニトロフェニル４−（５−（チオフェン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニルカルバメート（Ｌ）
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の８（３７０ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＫ（２７８ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）の溶液を０〜５℃でＮ２下にて滴下した。添加した後、反応混合物を室温まで温め、室温で２時間攪拌した。得られた混合物を乾燥するまで蒸発させた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で残留物を粉砕した。沈殿物を濾過によって回収した。真空ラインで乾燥させた後、Ｌを黄色の固体として得た（６０４ｍｇ，純度８１％，１．１３ｍｍｏｌ，８２％）。１Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ６．５４−６．５７（ｄ，２Ｈ），７．１７−７．２０（ｄ，２Ｈ），７．５２−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．７８−７．８１（ｄ，２Ｈ），７．９１−７．９３（ｄｄ，１Ｈ），７．９５−７．９８（ｄ，２Ｈ），８．８９（ｓ，２Ｈ），９．８７（ｓ，１Ｈ）。
【０２０６】
実施例３０：４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボン酸［４−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−アミド
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のＬ（８１ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）およびＪ（３６ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（３２μＬ，０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４時間攪拌した。得られた混合物を乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，３０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を使用して、残留物を精製した。生成物を含有する画分を真空下で乾燥するまで蒸発させ、淡黄色の固体として３０を得た（７３ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ，８７％）。１Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ０．９２−０．９７（ｔ，１Ｈ，Ｊ，６．９），１．２０−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．７３（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｂｒｓ，１Ｈ），２．８２−２．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ，１１．１），３．９７−４．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ，１３．２），７．３２−７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ，９．０），７．５８−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．６６−７．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ，４．８，３．０），７．８７−７．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ，３．０，１．３），８．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，２Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）４４９［Ｍ＋１］。
【０２０７】
化合物３１〜３５も同様な手順で製造した。
【０２０８】
実施例３１：１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−３−［４−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−尿素
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のＬ（８１ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）およびＪ（２９ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（３２μＬ，０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４時間攪拌した。得られた混合物を乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，３０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を使用して、残留物を精製した。生成物を含有する画分を真空下で乾燥するまで蒸発させ、白色の固体として３１を収率８７％で得た。１Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ２．３５−２．３９（ｍ，６Ｈ），３．１７−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．６０（ｍ，４Ｈ），５．９７−６．０１（ｔ，１Ｈ），７．２８−７．３１（ｄ，２Ｈ），７．５７−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．５８−７．６１（ｄｄ，１Ｈ），７．８７−７．８９（ｄｄ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，２Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）４２５［Ｍ＋１］。
【０２０９】
実施例３２：１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−［４−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−尿素
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のＬ（８１ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）およびＪ（２６ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（３２μＬ，０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４時間攪拌した。得られた混合物を乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，３０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を使用して、残留物を精製した。生成物を含有する画分を真空下で乾燥するまで蒸発させ、白色の固体として３２を収率５６％で得た。１Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ．９７−０．９９（ｔ，６Ｈ），２．４３−２．５２（ｍ，６Ｈ），３．１０−３．１４（ｍ，２Ｈ），５．９２−５．９６（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３０（ｄ，２Ｈ），７．５５−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．６６−７．６８（ｄｄ，１Ｈ），７．８７−７．８８（ｄｄ，１Ｈ），８．５１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，２Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）４１１［Ｍ＋１］。
【０２１０】
実施例３３：２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボン酸［４−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−アミド
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のＬ（８１ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）およびＪ（３５ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（３２μＬ，０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４時間攪拌した。得られた混合物を乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，３０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を使用して、残留物を精製した。生成物を含有する画分を真空下で乾燥するまで蒸発させ、淡黄色の固体として３３を収率９２％で得た。１Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１．６０−１．８５（ｍ，７Ｈ），１．９５−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．８５（ｍ，６Ｈ），３．２０−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．９０−４．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２４−７．２７（ｄ，２Ｈ），７．５５−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．６６−７．６９（ｄｄ，１Ｈ），７．８８−７．８９（ｄｄ，１Ｈ），８．８３（ｓ，２Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）４４９［Ｍ＋１］。
【０２１１】
実施例３４：モルホリン−４−カルボン酸［４−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−アミド
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のＬ（８１ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）およびＪ（２０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（３２μＬ，０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４時間攪拌した。得られた混合物を乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，３０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を使用して、残留物を精製した。生成物を含有する画分を真空下で乾燥するまで蒸発させ、白色の固体として３４を収率９９％で得た。１Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ３．３９−３．４２（ｍ，４Ｈ），３．５８−３．６２（ｍ，４Ｈ），７．３３−７．３６（ｄ，２Ｈ），７．５９−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．６６−７．６９（ｄｄ，１Ｈ），７．８８−７．８９（ｄｄ，１Ｈ），８．４１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）３８２［Ｍ＋１］。
【０２１２】
実施例３５：４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−アミド
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のＬ（８１ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）およびＪ（２０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（３２μＬ，０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４時間攪拌した。得られた混合物を乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，３０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を使用して、残留物を精製した。生成物を含有する画分を真空下で乾燥するまで蒸発させ、黄色の固体として３５を収率７７％で得た。１Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ２．０８（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．３２（ｍ，４Ｈ），３．４０−３．４３（ｍ，４Ｈ），７．３３−７．３６（ｄ，２Ｈ），７．５９−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．６６−７．６９（ｄｄ，１Ｈ），７．８８−７．８９（ｄｄ，１Ｈ），８．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，２Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）３９５［Ｍ＋１］。
【０２１３】
実施例３６：Ｎ−［３−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−アセトアミド
電磁スターラーを備えた２５ｍＬ一口フラスコに、Ｅ（５０ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）、無水酢酸（１０４ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）、ピリジン（１６２ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（５．０ｍＬ）を装入した。周囲温度で２時間攪拌した後に、２５％塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）で反応を停止させ、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。１：１：２酢酸エチル／ヘキサン／塩化メチレン混合物で粉砕し、続いて濾過することによって、オフホワイトの固体として３６を収率７５％（２１７ｍｇ）で得た。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７６（ｓ，２Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ
ｍ／ｚ ３１１［Ｍ＋＋Ｉ］。
【０２１４】
実施例３７：Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イル）−ベンゼン−１,３−ジアミン
電磁スターラーを備えた２５ｍＬ三口丸底フラスコに、Ｅ（２５０ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ），３Åモレキュラーシーブ（２５０ｍｇ），アセトン（５４ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ），および無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）を装入した。周囲温度で２時間攪拌した後に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２３７ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応をさらに１８時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（３．０ｍＬ）で反応を停止させ、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濾過し、濃縮した。メタノール（２．０ｍＬ）で残留物を粉砕し、続いて濾過することによって、オフホワイトの固体として３７を収率２２％（６５ｍｇ）で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６９（ｓ，２Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．１６（多重項，２Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），６．３３（ｄ，１Ｈ），３．６９（ｑ，１Ｈ），１．０９（ｄ，６Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ３１１［Ｍ＋＋１］。
【０２１５】
実施例３８：Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イル）−ベンゼン−１,３−ジアミン
電磁スターラーを備えた２５ｍＬ三口丸底フラスコに、Ｅ（２５０ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）、３Åモレキュラーシーブ（２５０ｍｇ）、アセトアルデヒド（１０３ｍｇ，２．３３ｍｍｏｌ）、および無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）を装入した。周囲温度で２時間攪拌した後に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４９３ｍｇ，２．３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応をさらに１８時間攪拌した。次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３．０ｍＬ）で反応を停止させ、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濾過し、濃縮した。ヘキサン（２．０ｍＬ）で残留物を粉砕し、続いて濾過することによって、黄色の固体として３８を収率４３％（１２９ｍｇ）で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６８（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１３（多重項，２Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），６．４３（ｄ，１Ｈ），３．４０（ｑ，４Ｈ），１．２０（ｔ，６Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ３２５［Ｍ＋＋１］。収率４３％。
【０２１６】
実施例３９：（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン
電磁スターラーを備えた５ｍＬ反応バイアルに、３−ヨード−フェニルアミン（４３８ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）、モルホリン（３４８ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（３８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（８５０ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（２４８ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）、およびイソプロパノール（２．０ｍＬ）を装入した。９０℃で１８時間攪拌した後、反応を減圧下で濃縮し、塩化メチレン（３．０ｍＬ）に溶解し、水（３．０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（メタノール／塩化メチレン）によって残留物を精製し、無色の油として３−モルホリン−４−イル−フェニルアミンを収率４８％（１７２ｍｇ）で得た。
【０２１７】
電磁スターラーおよび還流冷却器を備えた２５ｍＬ西洋ナシ形フラスコに、３−モルホリン−４−イル−フェニルアミン（１７５ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−チオフェン−３−イル−ピリミジン（１７２ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９８ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）および１−ブタノール（２．０ｍＬ）を装入した。１００℃で１８時間加熱した後、反応を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって残留物を精製し、白色の固体として３９を収率４６％（１５２ｍｇ）で得た。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５９（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，２Ｈ），７．９４（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｍ，４Ｈ），３．０９（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ
ｍ／ｚ ３３９［Ｍ＋＋１］。
【０２１８】
実施例４０：４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［２−メチル−５−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ベンズアミド
６−メチル−３−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イル−アミノアニリン：電磁スターラーおよび還流冷却器を備えた５０ｍＬ三口丸底フラスコに、２−フルオロ−５−チオフェン−３−イル−ピリミジン（５００ｍｇ，２．７７ｍｍｏｌ）、４−メチル−ベンゼン−１，３−ジアミン（１．０１ｇ，８．３２ｍｍｏｌ）およびイソプロパノール（１０ｍＬ）を装入した。９０℃で１８時間攪拌した後、反応を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって残留物を精製し、白色の固体として６−メチル−３−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イル−アミノアニリンを収率５０％で得た。
【０２１９】
電磁スターラーを備えた５０ｍＬ三口丸底フラスコに、４−メチル−Ｎ１−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イル）−ベンゼン−１，３−ジアミン（３７１ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）、４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−安息香酸（４０２ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７１ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（３．０ｍＬ）を装入した。得られた混合物に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド（３０２ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（８９ｍｇ，０．６５５ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で２０時間攪拌した後、反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（メタノール／塩化メチレン）によって精製し、アセトニトリルで粉砕し、濾過し、濾過ケークを真空下で乾燥させて、白色の固体として実施例４０を収率７２％で得た。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７６（ｓ，２Ｈ），７．９９（ｄ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｍ，４Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｍ，４Ｈ），２．６９（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ
ｍ／ｚ ４９９［Ｍ＋＋１］。
【化１６】
2007538063.tif 000026
【０２２０】
５−ブロモピラジン−２−アミン（Ｍ）
クロロホルム（５０ｍＬ）およびピリジン（０．８ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ）中の２−アミノピラジン（１．００ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、固体ピリジン−ＨＢｒ３（３．３７ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって分けて添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）をこの反応混合物に注意深く添加し（ｐＨ７〜８）、１０分間攪拌した。有機層を分離し、水（１５ｍＬ×３）で洗浄し（必要であれば濾過し）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１：１：８ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ）を使用して、残留物を精製した。生成物を含有する画分を真空下で乾燥するまで蒸発させ、淡黄色の固体として化合物Ｍを得た（６０１ｍｇ，３．４５ｍｍｏｌ，３５％）。１Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ６．６３（ｂｓ，２Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ，１．４），８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ，１．４）。
【０２２１】
５−（チオフェン−３−イル）ピラジン−２−アミン（Ｎ）
乾燥した１００ｍＬ丸底フラスコ中で、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のＭ（２．３０ｇ，１３ｍｍｏｌ）、チオフェン−３−ボロン酸（２．５４ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．２９ｇ，２．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５．４７ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）の混合物にＮ２を１０分間通気し、次いで、混合物を１００℃で１６時間攪拌した。得られた混合物を乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，２：１：７ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ）を使用して、残留物を精製した。生成物を含有する画分を真空下で乾燥するまで蒸発させ、化合物Ｎを淡褐色の固体として得た（１．６３ｇ，９．２２ｍｍｏｌ，７１％）。１Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ６．４６（ｂｓ，２Ｈ），７．５５−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｂｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ，１．４），８．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ，１．４）。
【０２２２】
２−ブロモ−５−（チオフェン−３−イル）ピラジン（０）
ブロモホルム（１５０ｍＬ）中のＮ（１．６３ｇ，９．２２ｍｍｏｌ）の熱い（９５〜１００℃）溶液に、亜硝酸イソアミル（３．２２ｍＬ，２４．０ｍｍｏｌ）を窒素下にて一度に添加した。反応混合物を４時間攪拌および還流した後、次いで、亜硝酸イソアミル（３．２２ｍＬ，２４．０ｍｍｏｌ）をさらに添加し、続いて一晩還流し続けた。乾燥するまで蒸発させた後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，６：１ヘキサン／ＭＴＢＥ）を使用して、反応混合物の残留物を精製した。生成物を含有する画分を真空下で乾燥するまで蒸発させ、化合物Ｏを淡黄色の固体として得た（１．４０ｇ，５．８ｍｍｏｌ，６３％）。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ，６．０，３．０），７．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ，５．１，１．３），７．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ，３．０，１．３），８．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ，１．４），８．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ，１．４）。
【化１７】
2007538063.tif 000027
【０２２３】
ｔ−ブチル３−アミノフェニルカルバメート（Ｐ）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＤ（３．２４ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（２．１８ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）を添加して希釈し、次いで、混合物を水（２０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）を使用して、残留物を精製した。生成物を含有する画分を真空下で乾燥するまで蒸発させ、化合物Ｐを白色の固体として得た（１．９２ｇ，９．２ｍｍｏｌ，９２％）。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．５０（ｓ，９Ｈ），３．６５（ｂｓ，２Ｈ），６．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ，７．８，３．０），６．３５（ｂｓ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ，８．１，２．０），６．９７（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ，Ｊ，８．４）。
【０２２４】
Ｎ−（５−チオフェン−３−イル−ピラジン−２−イル）−ベンゼン−１，３−ジアミン
【化１８】
2007538063.tif 000028
【０２２５】
乾燥したマイクロ波管に、トルエン（１ｍＬ）中のＯ（１３６ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、Ｐ（１２５ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ），Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４６ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４７ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２２８ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）の混合物を装入し、窒素で１０分間通気した。この管をマイクロ波反応器に１２０℃で１時間入れた。乾燥するまで蒸発させた後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，５：３：２ヘキサン／ＭＴＢＥ／ＣＨ２Ｃｌ２）を使用して、残留物を精製した。生成物を含有する画分を真空下で乾燥するまで蒸発させ、化合物Ｑを茶色の泡として得た。この茶色の泡をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、４Ｎ
ＨＣｌ（２０ｍＬ）水溶液を添加した。６５℃で１時間攪拌した後、反応混合物を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８に塩基性化した。沈殿物を濾過によって回収した。水で洗浄し、真空ラインで乾燥させた後に、暗褐色の固体として化合物４４を得た（２５ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ，１７％）。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ３．７５（ｂｓ，２Ｈ），６．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ，７．８），６．５１（ｂｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ，７．２），６．８９（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ，Ｊ，７．８），７．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ，４．８，３．０），７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ，６．０），７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ，３．０），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ）。
【化１９】
2007538063.tif 000029
【０２２６】
化合物（Ｒ）の製造
無水ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の４４（４０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｈ（１３μＬ，０．１６ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。室温で１０分間攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３（４ｍＬ）を添加し、１０分間攪拌した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）を使用して、残留物を精製した。生成物を含有する画分を真空下で乾燥するまで蒸発させ、化合物Ｒを黄色の固体として得た。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ４．１２（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ，５．１，３．０），７．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ，５．４，１．２），７．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ，３．０，１．２），７．９４（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｂｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ，１．５），８．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ，１．５）。
【０２２７】
実施例４１：２−ジエチルアミノ−Ｎ−［３−（５−チオフェン−３−イル−ピラジン−２−イルアミノ）−フェニル］−アセトアミド
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のＲ（５７ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）およびＪ（ジエチルアミン１２４μＬ）の溶液を加熱して、窒素下で４．５時間還流した。得られた混合物を乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を使用して、残留物を精製した。生成物を含有する画分を真空下で乾燥するまで蒸発させ、化合物４５を淡黄色の固体として得た（６２ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ，９５％）。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．１０（ｔ，６Ｈ，Ｊ，７．２），２．６６（ｑ，４Ｈ，Ｊ，７．２），３．１５（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｂｓ，１Ｈ），７．０９−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ，５．０，３．０），７．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ，５．１，１．２），７．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ，３．０，１．２），７．９０（ｂｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ，１．４），８．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ，１．４），９．３８（ｂｓ，１Ｈ。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４８（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），２．６６（ｑ，４Ｈ），１．１５（ｔ，６Ｈ）。ＭＳ
ｍ／ｚ ３８２［Ｍ＋＋１］。収率８１％。
【０２２８】
実施例４２：２−モルホリン−４−イル−Ｎ−［３−（５−チオフェン−３−イル−ピラジン−２−イルアミノ）−フェニル］−アセトアミド
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のＲ（５７ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）およびＪ（１０４ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）の溶液を加熱して、窒素下で４．５時間還流した。得られた混合物を乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を使用して、残留物を精製した。生成物を含有する画分を真空下で乾燥するまで蒸発させ、化合物４２を淡黄色の固体として収率８１％で得た。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ２．６２−２．６５（ｍ，４Ｈ），３．１５（ｓ，２Ｈ），３．７７−３．８０（ｍ，４Ｈ），６．５９（ｂｓ，１Ｈ），７．０９−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ，５．１，３．０），７．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ，５．１，１．２），７．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ，３．０，１．２），７．９２（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ，１．３），８．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ，１．３），９．０８（ｂｓ，１Ｈ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），３．８２（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），２．６７（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ
ｍ／ｚ ３９６［Ｍ＋＋１］。収率８３％。
【０２２９】
実施例４３：２−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−Ｎ−［３−（５−チオフェン−３−イル−ピラジン−２−イルアミノ）−フェニル］−アセトアミド
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のＲ（５７ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）およびＪ（１５６ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）の溶液を加熱して、窒素下で４．５時間還流した。得られた混合物を乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を使用して、残留物を精製した。生成物を含有する画分を真空下で乾燥するまで蒸発させ、化合物４３を淡黄色の泡として収率３４％で得た。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ２．４５−２．５０（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．８０（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），３．７０−３．７３（ｍ，４Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），７．１４−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ，４．８，３．０），７．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ，４．８，１．２），７．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ，３．０，１．２），７．９４−７．９５（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ，１．４），８．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ，１．４），９．４３（ｂｓ，１Ｈ）。
【化２０】
2007538063.tif 000030
【０２３０】
４−ニトロフェニル３−（５−（チオフェン−３−イル）ピラジン−２−イルアミノ）フェニルカルバメート（化合物Ｓ）
無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＫ（９６ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６４μＬ，０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６６（１２３ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃〜５℃で窒素下にて滴下した。添加した後、反応混合物を室温まで温め、室温で２時間攪拌した。得られた混合物を乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，６：４ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）を使用して、残留物を精製した。生成物を含有する画分を真空下で乾燥するまで蒸発させ、化合物Ｓを黄色の固体として得た（８４ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ，４２％）。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ３．９７（ｂｓ，１Ｈ），６．６０（ｂｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ，８．４），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ，８．５），７．３２−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ，９．０），７．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ，５．１，３．０），７．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ，４．８，１．３），７．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ，３．０，１．３），７．８４−７．８７（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ，１．４），８．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ，９．０），８．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ，１．４）。
【０２３１】
実施例４４：モルホリン−４−カルボン酸［３−（５−チオフェン−３−イル−ピラジン−２−イルアミノ）−フェニル］−アミド
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＳ（２８ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）およびＪ（７μＬ，０．０７８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１１μＬ，０．０７８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５時間攪拌した後、得られた混合物を乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ中の５％ＭｅＯＨ）を使用して、残留物を精製した。生成物を含有する画分を真空下で乾燥するまで蒸発させ、化合物４８を淡黄色の固体として得た（１９ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ，７５％）。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ３．４８−３．５１（ｍ，４Ｈ），３．７４−３．７７（ｍ，４Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ，９．０），７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ，９．０），７．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ，４．８，３．０），７．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ，４．８，１．２），７．６６−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ，３．０，１．２），８．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ，１．４），８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ，１．４）。ＭＳ
ｍ／ｚ ３８２（Ｍ＋＋１）。
【０２３２】
実施例４５：１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−３−［３−（５−チオフェン−３−イル−ピラジン−２−イルアミノ）−フェニル］−尿素
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＳ（２８ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）およびＪ（１０μＬ，０．０７８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１１μＬ，０．０７８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５時間攪拌した後、得られた混合物を乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ中の５％ＭｅＯＨ）を使用して、残留物を精製した。生成物を含有する画分を真空下で乾燥するまで蒸発させ、化合物４５を黄色の泡として収率７５％で得た。１Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ２．３７−２．４１（ｍ，６Ｈ），３．１８−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．６１（ｍ，４Ｈ），６．０７（ｔ，１Ｈ，Ｊ，５．４），７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ，８．１），７．１３（ｔ，１Ｈ，Ｊ，７．８），７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ，８．１），７．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ，５．０，３．０），７．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ，４．８，１．３），７．７７−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ，３．０，１．３），８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ，１．３），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ，１．３），９．５０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ
ｍ／ｚ ４２５（Ｍ＋＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５３（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，２Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），６．１１（ｂｒｔ，１Ｈ，ＮＨ），３．６２（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ
ｍ／ｚ ４２５［Ｍ＋＋１］。収率７５％。
【０２３３】
実施例４６：４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボン酸［３−（５−チオフェン−３−イル−ピラジン−２−イルアミノ）−フェニル］−アミド
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＳ（２８ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）およびＪ（１２μＬ，０．０７８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１１μＬ，０．０７８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５時間攪拌した後、得られた混合物を乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ中の５％ＭｅＯＨ）を使用して、残留物を精製した。生成物を含有する画分を真空下で乾燥するまで蒸発させ、化合物４６を淡黄色の泡として収率６５％で得た。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．７０−１．９０（ｍ，５Ｈ），１．９３−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．６５（ｍ，５Ｈ），２．９５−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．９９−４．０３（ｍ，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ，７．８），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ，７．２），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ，７．８，３．０），７．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ，５．１，１．２），７．６４−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ，３．０，１．２），８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ，１．４），８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ，１．４）。ＭＳ
ｍ／ｚ ４４９（Ｍ＋＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），６．５１（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），６．３９（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），４．００（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｔ，２Ｈ），２．６１（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ
ｍ／ｚ ４４９［Ｍ＋＋１］。収率６５％。
【化２１】
2007538063.tif 000031
【０２３４】
２−クロロ−Ｎ−［３−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−アセトアミド（Ｕ）
ＣＨ２Ｃｌ２中のＮ−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イル）−ベンゼン−１，３−ジアミン（１００ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ（４２ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）をマイクロピペットで添加した。ＴＬＣ分析から、溶媒が真空下で除去されて、黄色の固体が得られた時点で、すべての出発原料が消費されていることが示された。その固体を、酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、２Ｎ
Ｎａ２ＣＯ３（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機溶媒を真空中で除去し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１：３ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって残留物を精製した。生成物を含有する画分を真空下で乾燥するまで蒸発させ、化合物Ｕを白色の結晶性固体として収率８８％で得た。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．５（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），７．１−７．４（ｍ，６Ｈ），８．０（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，２Ｈ）。ＭＳ
ｍ／ｚ ３４５［Ｍ＋＋１］。
【化２２】
2007538063.tif 000032
【０２３５】
［３−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（Ｗ）
無水ＣＨ２Ｃｌ２およびピリジン（３００μＬ，３．７ｍｍｏｌ）中のＮ−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イル）−ベンゼン−１，３−ジアミン（１ｇ，３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ（７５０ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＲＴで１３時間攪拌した。溶液を０℃に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（１×１００ｍＬ）、水（１×１００ｍＬ）およびブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄した。有機溶媒を真空中で除去し、さらに精製する必要がない黄色の固体として収率４３％でＷを得た。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１１（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｔ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｄｔ，２Ｈ），７．７２−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），８．４４（ｄ，２Ｈ），９．１０（ｓ，２Ｈ），９．８５（ｓ，１Ｈ），１０．４１（ｓ，１Ｈ）。
【０２３６】
実施例４７：Ｎ−（３−（５−（チオフェン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−（２−（（ピロリジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）アセトアミド
ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中のＵ（２００ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｊ（５７０μＬ，３．４８ｍｍｏｌ）、続いてジイソプロピルエチルアミン（３００μＬ，１．７４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を還流させ、薄層クロマトグラフィー分析によってモニターした。１３時間後に、真空中で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって残留物を精製した。生成物を含有する画分を真空下で乾燥するまで蒸発させ、化合物４７を白色の結晶性固体として収率５６％で得た。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．８−２．１（ｍ，９Ｈ），２．３−３．８（ｍ，１１Ｈ），７．３−７．５（ｍ，６Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），８．６（ｓ，１Ｈ），９．８（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＭＳ
ｍ／ｚ ４６３［Ｍ＋＋１］。
【０２３７】
実施例４８：２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボン酸［３−（５−チエン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ）−フェニル］−アミド
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のＷ（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｊ（３８μＬ，０．２３ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（３２μＬ，０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１２時間攪拌し、反応をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ
ＮａＯＨ（２×５０ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）およびブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨ）を使用して、残留物を精製した。生成物を含有する画分を真空下で乾燥するまで蒸発させ、化合物４８を白色の固体として収率５９％で得た。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６８−２．１８（ｍ，８Ｈ），２．５２−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．３９（ｍ，４Ｈ），３．６９−３．７２（ｍ，１Ｈ），４．８６−４．８８（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），８．６９（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ
ｍ／ｚ ４４９［Ｍ＋＋１］。
【０２３８】
実施例４９：１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−３−［３−（５−チエン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ）−フェニル］−尿素
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のＷ（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｊ（２９ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（３２μＬ，０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１２時間攪拌し、反応をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ
ＮａＯＨ（２×５０ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）およびブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨ）を使用して、残留物を精製した。生成物を含有する画分を真空下で乾燥するまで蒸発させ、化合物４９を白色の固体として収率４４％で得た。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２．５２−３．３６（ｍ，６Ｈ），３．２９−３．３６（ｍ，６Ｈ），７．０１−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．８５−７．８６（ｍ，２Ｈ），８．７１−８．７２（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ
ｍ／ｚ ４２５［Ｍ＋＋１］。
【０２３９】
実施例５０：１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３−［３−（５−チエン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ）−フェニル］−尿素
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のＷ（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｊ（２７ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（３２μＬ，０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１２時間攪拌し、反応をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ
ＮａＯＨ（２×５０ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）およびブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨ）を使用して、残留物を精製した。生成物を含有する画分を真空下で乾燥するまで蒸発させ、化合物５０を白色の固体として収率５９％で得た。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．０８（ｔ，Ｊ，７．１Ｈｚ，６Ｈ），２．６４（ｑ，Ｊ，７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２９−３．３４（ｍ，４Ｈ），７．０４−７．０５（ｄ，１Ｈ），７．２５−７．２６（ｔ，１Ｈ），７．４１−７．４２（ｄ．１Ｈ），７．４３−７．４４（ｄ，１Ｈ），７．５１−７．５２（ｄ，１Ｈ），７．６２−７．６３（ｄ，１Ｈ），７．８５−７．８５（ｄ，１Ｈ），８．７１（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ
ｍ／ｚ ４１１［Ｍ＋＋１］。
【０２４０】
実施例５１：１−（２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イル−プロピル）−３−［３−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−尿素
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のＷ（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＪ（４１ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（３２μＬ，０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１２時間攪拌し、反応をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ
ＮａＯＨ（２×５０ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）およびブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨ）を使用して、残留物を精製した。生成物を含有する画分を真空下で乾燥するまで蒸発させ、化合物５１を白色の固体として収率２４％で得た。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２．４１（ｄ，１Ｈ），２．５１−２．５３（ｍ，６Ｈ），３．６７−３．７０（ｍ，６Ｈ），３．９２−４．１１（ｍ，１Ｈ），．０４−７．０５（ｄ，１Ｈ），７．２５−７．２６（ｔ，１Ｈ），７．４１−７．４２（ｄ．１Ｈ），７．４３−７．４４（ｄ，１Ｈ），７．５１−７．５２（ｄ，１Ｈ），７．６２１−７．６３（ｄ，１Ｈ），７．８５−７．８６（ｄ，１Ｈ），８．７１（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ
ｍ／ｚ ４５５［Ｍ＋＋１］。
【０２４１】
実施例５２：１−（２−（１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）エチル］−３−［３−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−尿素
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のＷ（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｊ（４１ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（３２μＬ，０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１２時間攪拌し、反応をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ
ＮａＯＨ（２×５０ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）およびブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨ）を使用して、残留物を精製した。生成物を含有する画分を真空下で乾燥するまで蒸発させ、化合物５２を白色の固体として収率５０％で得た。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２．６８（ｔ，Ｊ６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０６−３．３５（ｍ，４Ｈ），４．７９−４．８７（ｍ，６Ｈ），７．０１−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），８．７２（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ
ｍ／ｚ ４７３［Ｍ＋＋１］。
【０２４２】
実施例５３：１−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３−［３−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−尿素
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のＷ（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｊ（３３ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（３２μＬ，０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１２時間攪拌し、反応をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ
ＮａＯＨ（２×５０ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）およびブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨ）を使用して、残留物を精製した。生成物を含有する画分を真空下で乾燥するまで蒸発させ、化合物５３を白色の固体として収率４５％で得た。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２．２７（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．５５（ｍ，６Ｈ），７．０１−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），８．７２（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ
ｍ／ｚ ４３８［Ｍ＋＋１］。
【０２４３】
実施例５４：４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボン酸［３−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−アミド
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のＷ（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｊ（３５ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（３２μＬ，０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１２時間攪拌し、反応をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ
ＮａＯＨ（２×５０ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）およびブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨ）を使用して、残留物を精製した。生成物を含有する画分を真空下で乾燥するまで蒸発させ、化合物５４を白色の固体として収率７２％で得た。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．０６（ｔ，Ｊ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４３−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｂｒｓ，３Ｈ），２．２８−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．６４（ｍ，３Ｈ），３．３０（ｔ，２Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ，１４Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ，８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ，１．５Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ
ｍ／ｚ ４４９［Ｍ＋＋１]。
【０２４４】
実施例５５：２−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−［３−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−アセトアミド
ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中のＵ（２００ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｊ（５３５ｍｇ，３．４８ｍｍｏｌ）、続いてジイソプロピルエチルアミン（３００μＬ，１．７４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を還流させ、薄層クロマトグラフィー分析によってモニターした。１３時間後に、真空中で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって残留物を精製した。生成物を含有する画分を真空下で乾燥するまで蒸発させ、化合物５５を白色の結晶性固体として収率５２％で得た。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６０−２．０２（ｂｒｍ，１０Ｈ），２．２１−２．４１（ｂｒｔ，２Ｈ），２．４−２．８（ｂｒｓ，４Ｈ），３．０−３．１０（ｂｒｄ，２Ｈ），３．１２（ｓ，２Ｈ），７．２０−７．４５（ｍ，１０Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，２Ｈ），８．５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ
ｍ／ｚ ４６３［Ｍ＋＋１］。
【０２４５】
実施例５６：２−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−Ｎ−［３−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−アセトアミド
ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中のＵ（２００ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｊ（４５２ｍｇ，３．４８ｍｍｏｌ）、続いてジイソプロピルエチルアミン（３００μＬ，１．７４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を還流させ、薄層クロマトグラフィー分析によってモニターした。１３時間後に、真空中で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって残留物を精製した。生成物を含有する画分を真空下で乾燥するまで蒸発させ、化合物５６を白色の結晶性固体として収率８８％で得た。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３５−２．４５（ｍ，６Ｈ），２．５１−２．５３（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），３．７０−３．７３（ｍ，６Ｈ），７．２−７．４（ｍ，８Ｈ），８．１（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ
ｍ／ｚ ４３９［Ｍ＋＋１］。
【０２４６】
実施例５７：２−（２−ジエチルアミノ−エチルアミノ）−Ｎ−［３−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−アセトアミド
ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中のＵ（２００ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｊ（４０３μＬ，３．４８ｍｍｏｌ）、続いてジイソプロピルエチルアミン（３００μＬ，１．７４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を還流させ、薄層クロマトグラフィー分析によってモニターした。１３時間後に、真空中で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって残留物を精製した。生成物を含有する画分を真空下で乾燥するまで蒸発させ、化合物５７を白色の結晶性固体として収率７２％で得た。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２１（ｔ，Ｊ，７．１Ｈｚ，６Ｈ），２．８−３．４（ｍ，８Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），７．２−７．４（ｍ，６Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），９．６０（ｓ，２Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ
ｍ／ｚ ４２５［Ｍ＋＋１］。
【０２４７】
実施例５８：２−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミノ］Ｎ−［３−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−アセトアミド
ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中のＵ（２００ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｊ（４８６ｍｇ，３．４８ｍｍｏｌ）、続いてジイソプロピルエチルアミン（３００μＬ，１．７４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を還流させ、薄層クロマトグラフィー分析によってモニターした。１３時間後に、真空中で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって残留物を精製した。生成物を含有する画分を真空下で乾燥するまで蒸発させ、化合物５８を白色の結晶性固体として収率４４％で得た。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．４６（ｍ，１０Ｈ），２．５−２．５４（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），７．２−７．４６（ｍ，１１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，２Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ
ｍ／ｚ ４５２［Ｍ＋＋１］。
【０２４８】
実施例５９：２−（２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−Ｎ−［３−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−アセトアミド
ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中のＵ（２００ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｊ（５４４ｍｇ，３．４８ｍｍｏｌ）、続いてジイソプロピルエチルアミン（３００μＬ，１．７４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を還流させ、薄層クロマトグラフィー分析によってモニターした。１３時間後に、真空中で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって残留物を精製した。生成物を含有する画分を真空下で乾燥するまで蒸発させ、化合物５９を白色の結晶性固体として収率５０％で得た。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３７−２．６７（ｍ，１２Ｈ），３．４２−３．４６（ｍ，３Ｈ），３．６９−３．７２（ｍ，６Ｈ），７．２５−７．４３（ｍ，８Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ
ｍ／ｚ ４６９［Ｍ＋＋１］。
【０２４９】
実施例６０：２−［２−（１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−エチルアミノ］−Ｎ−［３−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−アセトアミド
ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中のＵ（２００ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｊ（６１９ｍｇ，３．４８ｍｍｏｌ）、続いてジイソプロピルエチルアミン（３００μＬ，１．７４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を還流させ、薄層クロマトグラフィー分析によってモニターした。１３時間後に、真空中で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって残留物を精製した。生成物を含有する画分を真空下で乾燥するまで蒸発させ、化合物６０を白色の結晶性固体として収率３９％で得た。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．６７−２．７９（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｂｒｓ，８Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），７．１６−７．７０（ｍ，８Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，２Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ
ｍ／ｚ ４８７［Ｍ＋＋１］。
【０２５０】
実施例６１：２−モルホリン−４−イル−Ｎ−［３−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−アセトアミド
ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中のＵ（２００ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｊ（１５０μＬ，３．４８ｍｍｏｌ）、続いてジイソプロピルエチルアミン（３００μＬ，１．７４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を還流させ、薄層クロマトグラフィー分析によってモニターした。１３時間後に、真空中で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって残留物を精製した。生成物を含有する画分を真空下で乾燥するまで蒸発させ、化合物６１を白色の結晶性固体として収率６０％で得た。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．６３（ｔ，Ｊ，４．５Ｈｚ，４Ｈ），３．１５（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ，４．５Ｈｚ，４Ｈ），７．１−７．６（ｍ，８Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，２Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ
ｍ／ｚ ３９６［Ｍ＋＋１］。
【０２５１】
実施例６２：２−ピロリジン−１−イル−Ｎ−［３−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−アセトアミド
ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中のＵ（２００ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｊ（１４０μＬ，３．４８ｍｍｏｌ）、続いてジイソプロピルエチルアミン（３００μＬ，１．７４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を還流させ、薄層クロマトグラフィー分析によってモニターした。１３時間後に、真空中で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって残留物を精製した。生成物を含有する画分を真空下で乾燥するまで蒸発させ、化合物６２を白色の結晶性固体として収率８９％で得た。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．８３（ｔ，Ｊ，４．５Ｈｚ，４Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ，４．５Ｈｚ，４Ｈ），３．２（ｓ，２Ｈ），７．１−７．６（ｍ，８Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，２Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ
ｍ／ｚ ３８０［Ｍ＋＋１］。
【０２５２】
生物学的実施例
Ａ．アッセイの手順
以下のアッセイを用いて、１種または複数種のＰＫに対する、本発明の異なる化合物の活性および作用のレベルを決定できる。当技術分野でよく知られている技術を用いて、すべてのＰＫに関して、同じ方針に沿って、同様なアッセイを設計することができる。
【０２５３】
本明細書に記載のアッセイは、ＥＬＩＳＡ（酵素免疫測定法）式で行われる（Vollerら、1980, "Enzyme-Linked Immunosorbent Assay," Manual of Clinical
Immunology, 2d ed., Rose and Friedman, Am. Soc. Of Microbiology, Washington,   D.C., pp. 359-371）。一般手順は以下の通りである：選択された時間、自然に、または組換えで、試験キナーゼを発現する細胞に化合物を導入し、その後に、試験キナーゼが受容体である場合には、受容体を活性化することが分かっているリガンドを添加する。細胞を溶解し、酵素リン酸化反応の基質を認識する特異的な抗体で予めコーティングされている、ＥＬＩＳＡプレートのウェルにライセートを移す。細胞ライセートの非基質成分を洗浄除去し、試験化合物と接触していない対照細胞と比較して、ホスホチロシンを特異的に認識する抗体で、基質のリン酸化の量を検出する。
【０２５４】
特異的なＰＫに関するＥＬＩＳＡ実験を実施する、本発明で好ましいプロトコルが以下に示される。しかしながら、他のＰＴＫ、ならびにＣＴＫおよびＳＴＫに対する化合物の活性を決定するためのこれらのプロトコルの適応は、当業者の知識の範囲内である。本明細書に記載の他のアッセイでは、増殖性応答の一般的な尺度である、試験キナーゼの活性化に応じて作られるＤＮＡの量が測定される。このアッセイの一般手順は以下の通りである：選択された時間、自然に、または組換えで、試験キナーゼを発現する細胞に化合物を導入し、その後に、試験キナーゼが受容体である場合には、受容体を活性化することが分かっているリガンドを添加する。少なくとも一晩インキュベートした後、５−ブロモデオキシウリジン（ＢｒｄＵ）またはＨ３−チミジンなどのＤＮＡ標識試薬を添加する。標識化されたＤＮＡの量は、抗ＢｒｄＵ抗体を使用して、または放射能を測定することによって検出され、試験化合物と接触していない対照細胞と比較される。
【０２５５】
ＧＳＴ−ＦＬＫ−１バイオアッセイ
このアッセイでは、ポリ（ｇｌｕ，ｔｙｒ）ペプチドに対するＧＳＴ−Ｆｌｋ１のチロシンキナーゼ活性を分析する。
【０２５６】
材料および試薬：
１．Ｃｏｒｎｉｎｇ９６ウェルＥＬＩＳＡプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇカタログ番号５８０５−９６）。
２．ポリ（ｇｌｕ，ｔｙｒ）４：１、凍結乾燥物（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｐ０２７５）。
３．ポリ（ｇｌｕ，ｔｙｒ）被覆アッセイプレートの作製：ＰＢＳ１００μＬ中のポリ（ｇｌｕ，ｔｙｒ）（ｐＥＹ）２ｕｇ／ウェルをコーティングし、室温で２時間または４℃で一晩維持する。蒸発を防ぐために、プレートウェルを覆う。
４．ＰＢＳバッファー：１Ｌを調製するために、ｄＨ２Ｏ約９００ｍｌ中でＫＨ２ＰＯ４０．２ｇ、Ｎａ２ＨＰＯ４１．１５ｇ，ＫＣｌ０．２ｇおよびＮａＣｌ８ｇを混合する。すべての試薬が溶解したら、ＨＣｌでｐＨを７．２に調整する。ｄＨ２Ｏで全体積を１Ｌにする。
５．ＰＢＳＴバッファー：ＰＢＳバッファー１Ｌに、Ｔｗｅｅｎ−２０  １．０ｍｌを添加する。
６．ＴＢＢ−ブロッキングバッファー：１Ｌを調製するために、ｄＨ２Ｏ約９００ｍｌ中でＴＲＩＳ
１．２１ｇ、ＮａＣｌ８．７７ｇ、ＴＷＥＥＮ−２０  １ｍｌを混合する。ＨＣｌでｐＨを７．２に調整する。ＢＳＡ１０ｇを添加し、攪拌して溶解する。ｄＨ２Ｏで全体積を１Ｌにする。濾過して、粒状物質を除去する。
７．ＰＢＳ中の１％ＢＳＡ：１×標準溶液を調製するために、ＰＢＳバッファー約９９０ｍｌにＢＳＡ１０ｇを添加し、攪拌して、溶解する。ＰＢＳバッファーで全体積を１Ｌに調整し、濾過して、粒状物質を除去する。
８．５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．５
９．ｓｆ９組換えバキュロウイルス形質転換から精製されたＧＳＴ−Ｆｌｋ１ｃｄ（ＳＵＧＥＮ社）
１０．ｄＨ２Ｏ中の４％ＤＭＳＯ
１１．ｄＨ２Ｏ中の１０ｍＭ ＡＴＰ
１２．４０ｍＭ ＭｎＣｌ２
１３．キナーゼ希釈バッファー（ＫＤＢ）：Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）１０ｍｌ、５Ｍ ＮａＣｌ
１ｍｌ、１００ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム４０μＬ、およびｄＨ２Ｏ中の５％ＢＳＡ０．４ｍｌをｄＨ２Ｏ８８．５６ｍｌと混合する。
１４．ＮＵＮＣ９６ウェルＶ底ポリプロピレンプレート、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃカタログ番号ＡＳ−７２０９２
１５．ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）１４．１２ｇをｄＨ２Ｏ約７０ｍｌと混合する。ＥＤＴＡが溶解するまで、１０Ｎ
ＮａＯＨを添加する。ｐＨを８．０に調整する。ｄＨ２Ｏで全体積を１００ｍｌに調整する。
１６．１０抗体希釈バッファー：ＰＢＳバッファー中の５％ＢＳＡ１０ｍｌをＴＢＳＴ８９．５ｍｌと混合する。
１７．ホースラディッシュペルオキシダーゼに結合させた抗ホスホチロシンモノクローナル抗体（ＰＹ９９
ＨＲＰ，Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈ社）
１８．２，２’−アジノビス（３−エチルベンズチアゾリン−６−スルホン酸（ＡＢＴＳ，Ｍｏｓｓ，カタログ番号ＡＢＳＴ）
１９．１０％ＳＤＳ
【０２５７】
手順：
１．材料および試薬の段階３に記載のように、滅菌ＰＢＳ中のポリＥＹペプチド２μｇでＣｏｒｎｉｎｇ９６ウェルＥＬＩＳＡプレートをコーティングする。
２．プレートを反転させて、未結合の液体をウェルから除去する。ＴＢＳＴで１回洗浄する。プレートをペーパータオル上で軽くたたき、余分な液体を除去する。
３．ＰＢＳ中の１％ＢＳＡ１００μｌを各ウェルに添加する。振盪しながら、室温で１時間インキュベートする。
４．段階２を繰り返す。
５．５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）（１５０μ／ウェル）でウェルを満たす。
６．９６ウェル・ポリプロピレンプレートにおいて所望の最終アッセイ濃度に、試験化合物をｄＨ２Ｏ／４％ＤＭＳＯで４倍に希釈する。
７．ＥＬＩＳＡプレートに、希釈した試験化合物２５μｌを添加する。対照ウェルに、ｄＨ２Ｏ／４％ＤＭＳＯ２５μｌを入れる。
８．４０ｍＭ ＭｎＣｌ２２５μｌを４×ＡＴＰ（２μＭ）と共に各ウェルに添加する。
９．０．５Ｍ ＥＤＴＡ２５μｌを陰性対照ウェルに添加する。
１０．ＧＳＴ−Ｆｌｋ１をＫＤＢで０．００５μｇ（５ｎｇ）／ウェルに希釈する。
１１．希釈した酵素５０μｌを各ウェルに添加する。
１２．振盪しながら、室温で１５分間インキュベートする。
１３．２５０ｍＭ ＥＤＴＡ（ｐＨ８．０）５０μｌを添加することによって反応を停止させる。
１４．ＴＢＳＴで３回洗浄し、プレートをペーパータオル上で軽くたたき、余分な液体を除去する。
１５．抗ホスホチロシンＨＲＰ抱合体１００μｌ／ウェルを添加する（抗体希釈バッファーで１：５，０００の希釈）。振盪しながら、室温で９０分間インキュベートする。
１６．段階１４と同様に洗浄する。
１７．室温のＡＢＴＳ溶液１００μｌを各ウェルに添加する。
１８．振盪しながら１０〜１５分間インキュベートする。泡を除去する。
１９．１０％ＳＤＳ２０μｌを各ウェルに添加することによって反応を停止させる。
２０．４１０ｎＭで試験フィルター、６３０ｎＭで参照フィルターを使用して、Ｄｙｎａｔｅｃｈ  ＭＲ７０００  ＥＬＩＳＡ読取り器の結果を読み取る。
【０２５８】
ＰＤＧＦＲバイオアッセイ
ＥＬＩＳＡアッセイにおけるＰＤＧＦＲのｉｎ  ｖｉｔｒｏキナーゼ活性に対してこのアッセイを使用する。
【０２５９】
材料および試薬：
１．Ｃｏｒｎｉｎｇ９６ウェルＥＬＩＳＡプレート
２．２８Ｄ４Ｃ１０モノクローナル抗−ＰＤＧＦＲ抗体（ＳＵＧＥＮ社）
３．ＰＢＳ
４．ＴＢＳＴバッファー
５．ブロッキングバッファー（ＥＧＦＲバイオアッセイと同じ）
６．ＰＤＧＦＲ−β発現ＮＩＨ  ３Ｔ３細胞ライセート（ＳＵＧＥＮ社）
７．ＴＢＳバッファー
８．ＴＢＳ＋１０％ＤＭＳＯ
９．ＡＴＰ
１０．ＭｎＣｌ２
１１．キナーゼバッファーリン酸化混合物：１０ｍｌを調製するために、１０ｍｌを調製するのに十分なｄＨ２Ｏ中で１Ｍ
ＴＲＩＳ２５０μｌ、５Ｍ ＮａＣｌ２００μｌ、１Ｍ ＭｎＣｌ２１００μｌおよび１００ｍＭ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００ ５０μｌを混合する
１２．ＮＵＮＣ９６ウェルＶ底ポリプロピレンプレート
１３．ＥＤＴＡ
１４．ウサギポリクローナル抗ホスホチロシン血清（ＳＵＧＥＮ社）
１５．ヤギ抗ウサギＩｇＧペルオキシダーゼ抱合体（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅカタログ番号ＡＬ１０４０４）
１６．ＡＢＴＳ
１７．過酸化水素、３０％溶液
１８．ＡＢＴＳ／Ｈ２Ｏ２
１９．０．２Ｍ ＨＣｌ
【０２６０】
手順：
１．１ウェルにつきＰＢＳ１００μｌ中の２８Ｄ４Ｃ１０ ０．５ｇでＣｏｒｎｉｎｇ９６ウェルＥＬＩＳＡプレートをコーティングし、４℃で一晩保存する。
２．プレートを反転させて、未結合の２８Ｄ４Ｃ１０をウェルから除去し、液体を除去する。ｄＨ２Ｏで１回洗浄する。プレートをペーパータオル上で軽くたたき、余分な液体を除去する。
３．ブロッキングバッファー１５０μｌを各ウェルに添加する。振盪しながら室温で３０分間インキュベートする。
４．脱イオン水で３回、次いでＴＢＳＴで１回プレートを洗浄する。プレートをペーパータオル上で軽くたたき、余分な液体および泡を除去する。
５．ＨＮＴＧ中でライセートを希釈する（ライセート１０μｇ／ＨＮＴＧ１００μｌ）。
６．希釈したライセート１００μｌを各ウェルに添加する。室温で６０分間振盪する。
７．段階４に記載のようにプレートを洗浄する。
８．捕捉されたＰＤＧＦＲを含有するＥＬＩＳＡプレートに、標準（ｗｏｒｋｉｎｇ）キナーゼバッファー混合物８０μｌを添加する。
９．９６ウェルポリプロピレンプレートにおいてＴＢＳ中で試験化合物を１：１０に希釈する。
１０．ＥＬＩＳＡプレートに希釈試験化合物１０μｌを添加する。対照ウェルに、ＴＢＳ１０μｌ＋１０％ＤＭＳＯを添加する。振盪しながら、室温で３０分間インキュベートする。
１１．陰性対照のウェルを除いては、すべてのウェルに直接ＡＴＰ１０μｌを添加する（最終的なウェルの体積は、各ウェルにおいて２０μＭ
ＡＴＰで約１００μｌとなるはずである）。振盪しながら３０分間インキュベートする。
１２．各ウェルにＥＤＴＡ溶液１０μｌを添加することによって、反応を停止させる。
１３．脱イオン水で４回、ＴＢＳＴで２回洗浄する。
１４．抗ホスホチロシン（ＴＢＳＴ中で１：３０００の希釈）１００μｌ／ウェルを添加する。振盪しながら、室温で３０〜４５分間インキュベートする。
１５．段階４と同様に洗浄する。
１６．Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅヤギ抗ウサギＩｇＧペルオキシダーゼ抱合体（ＴＢＳＴ中で１：２０００の希釈）１００μｌを各ウェルに添加する。振盪しながら、室温で３０分間インキュベートする。
１７．段階４と同様に洗浄する。
１８．ＡＢＴＳ／Ｈ２Ｏ２溶液１００μｌを各ウェルに添加する。
１９．振盪しながら、１０〜３０分間インキュベートする。泡を除去する。
２０．必要であれば、０．２Ｍ ＨＣｌ１００μｌ／ウェルを添加して、反応を停止させる。
２１．４１０ｎＭで試験フィルター、６３０ｎＭで参照フィルターを使用して、Ｄｙｎａｔｅｃｈ  ＭＲ７０００  ＥＬＩＳＡ読取り器での分析を読み取る。
【０２６１】
個々の出版物を引用し、援用することが具体的かつ個々に示されるのと同程度に、すべての特許および出版物を本明細書にを引用し、援用する。
【０２６２】
さらに、本発明の特徴または態様がマルクーシュグループによって記述されている場合、それによって、本発明は、マルクーシュグループの個々のいずれかのメンバーまたはマルクーシュグループのメンバーのサブグループによっても記述されることは当業者であれば理解されよう。例えば、Ｘが臭素、塩素、およびヨウ素からなる群から選択されると記述されている場合には、Ｘが臭素である特許請求の範囲およびＸが臭素および塩素である特許請求の範囲が完全に記述されている。
【国際調査報告】
2007538063.tif 000036
2007538063.tif 000037