(57)【要約】  曲がり材料上の動的接触角測定のための装置および方法が開示される。本方法の一つの実施形態は、ビデオ式接触角測定装置を初期化し、接触角測定用の曲がり材料を調製し、曲がり材料上に液滴を置くために静滴法を行い、設定時間での曲がり材料上の液滴の画像を捉え、画像上の液滴−曲がり材料の界面を決定し、画像上の液滴プロフィールを決定し、および液滴−曲がり材料の界面および液滴プロフィールに基づく一組の動的接触角を計算することを含む。接触角測定装置が、さらに、ソフトウエア指示を実行するためのプロセッサ、本方法の少なくとも一部の工程を行うためのプロセッサ−実行可能ソフトウエア指示を含むソフトウエア・モジュール、およびプロセッサ−実行可能ソフトウエア指示を保存するためのプロセッサ−に動作可能に結合されるメモリを含むことができる。さらに、液滴−曲がり材料の界面を決定し、液滴プロフィールを決定し、画像を捉え、接触角測定装置を初期化し、および一組の動的接触角を計算する工程は、それぞれ、プロセッサに適用するソフトウエアを介して少なくとも部分的に行うことができる。接触角測定装置が、また、画像を捉えるためのカメラおよびデジタルフレーム取込み器を含むことができる。本発明のさらなる態様として、曲がり材料は、外部試料台上に取り付けられるか、または生体内接触角測定用に患者の目の中かいずれかのヒドロゲル・コンタクトレンズであることができる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ビデオ式接触角測定装置を初期化し、
接触角測定用の曲がり材料を用意し、
曲がり材料上に液滴を置くために静滴手順を行い、
設定時間での曲がり材料上の液滴の画像を捉え、
画像上の液滴−曲がり材料の界面を決定し、
画像上の液滴プロフィールを決定し、および
液滴−曲がり材料の界面および液滴プロフィールに基づく一組の動的接触角を計算すること、
を含む、曲がり材料上の動的接触角を測定するための方法。
【請求項２】
接触角測定装置を初期化することが、一組の計算パラメータを接触角測定装置のソフトウエア・モジュールに入力することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
一組の計算パラメータが、液滴相密度、液滴送達針の針サイズ、アスペクト比、投与速度および投与体積の少なくとも一つを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
接触角測定装置が同焦点ズームレンズ電荷結合素子カメラを含むと共に、接触角測定装置を初期化することが、
画像を捉えるようにカメラを準備し、
ソフトウエア・モジュールおよびユーザ・インタフェースを初期化し、および
液滴送達用の投与針を調製すること、
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
曲がり材料を調製することが、
曲がり材料を浸漬溶液から取り出し、
曲がり材料の前方側から余剰の浸漬溶液を除去し、および
液滴を受け取るために前方側を位置付けて試料台上に曲がり材料を取り付けること、
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
浸漬溶液がユニソルおよび多目的消毒溶液の群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
曲がり材料がヒドロゲル・コンタクトレンズである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
液滴が水滴である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
曲がり材料上の液滴画像がシングル・スナップショットである、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
曲がり材料上の液滴画像が一連のビデオ画像を含み、どの画像も一組の動的接触角を計算するのに用いるために選択することができる、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
液滴を曲面上に置いた後、設定時間が約５〜約１０秒の範囲にある、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
液滴−曲がり材料の界面を決定することが、液滴および曲がり材料が接触する画像上の第１複数点を選択し、第１複数点を曲線当てはめするためにソフトウエア・モジュールに第１複数点を提供して、液滴−曲がり材料界面を規定する曲線を作りだすことを含むと共に、液滴プロフィールを決定することが、液滴周辺に沿っての画像上の第２複数点を選択し、第２複数点を曲線当てはめするためにソフトウエア・モジュールに第２複数点を提供して、液滴プロフィールを規定する曲線を作りだすことを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
第１および第２複数点が手動でユーザ・インタフェースを介して選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ソフトウエア・モジュールが曲基線プロフィール検出適合アルゴリズムを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
一組の動的接触角が、左接触角、右接触角および平均接触角の少なくとも一つを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
右接触角が画像の右側上の曲がり材料に対する液滴の接触角であり、左接触角が画像の左側上の曲がり材料に対する液滴の接触角であり、平均接触角が左接触角と右接触角の平均である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
接触角測定装置が、
プロセッサ、
前記方法の少なくとも一部の工程を行うためのプロセッサ−実行可能ソフトウエア指示を含むソフトウエア・モジュール、および
プロセッサ−実行可能ソフトウエア指示を保存するためのプロセッサに動作可能に結合されるメモリ、
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
液滴−曲がり材料界面を決定すること、液滴プロフィールを決定すること、画像を捉えること、接触角測定装置を初期化すること、および一組の動的接触角を計算することが、それぞれ、プロセッサ上で動作するソフトウエアを介して少なくとも部分的に行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
ソフトウエアが曲基線プロフィール検出適合アルゴリズムを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
接触角測定装置が、さらに、画像を捉えるためのフレーム取込み器を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
曲がり材料が目に接したヒドロゲル・コンタクトレンズであり、コンタクトレンズを目に装着させながら動的接触角が測定される、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
接触角測定装置が、さらに、コンタクトレンズを装着する対象の頭を位置付けするための頭支持体を含む、請求項２１に記載の方法。  
【請求項２３】
曲がり材料上に液滴を置くための静滴装置、
設定時間での曲がり材料上の液滴の画像を捉えるためのビデオキャプチャーシステム、
動的接触角を測定する少なくとも一部の工程を行うためのプロセッサ−実行可能ソフトウエア指示を含むソフトウエア・モジュール、
動的接触角を測定するためにプロセッサ−実行可能ソフトウエア指示を実行するためのプロセッサ、
プロセッサ−実行可能ソフトウエア指示を保存するための、プロセッサ−に動作可能に結合されるメモリ、および
プロセッサ−実行可能ソフトウエア指示による使用のための複数の計算パラメータを入力するための、プロセッサおよびメモリに動作可能に結合されるユーザ・インタフェース、
を含む、曲がり材料上の動的接触角を測定するための装置。
【請求項２４】
静滴装置が、さらに、制御液滴および液滴投与速度を提供し、維持するために動作可能な、曲がり材料および投与針を保持するための試料台を含む、請求項２３に記載の装置。
【請求項２５】
複数の計算パラメータが、液滴相密度、液滴を送達する投与針の針サイズ、ビデオアスペクト比、液滴投与速度および投与体積の少なくとも一つを含む、請求項２４に記載の装置。
【請求項２６】
ビデオキャプチャーシステムが、同焦点ズームレンズ電荷結合素子カメラおよび画像を捉えるためのフレーム取込み器を含む、請求項２３に記載の装置。
【請求項２７】
曲がり材料がヒドロゲル・コンタクトレンズである、請求項２３に記載の装置。
【請求項２８】
液滴が水滴である、請求項２３に記載の装置。
【請求項２９】
曲がり材料上の液滴画像がシングル・スナップショットである、請求項２３に記載の装置。
【請求項３０】
曲がり材料上の液滴画像が一連のビデオ画像を含み、どの画像も一組の動的接触角を決定するのに用いるために選択することができる、請求項２３に記載の装置。
【請求項３１】
設定時間が、液滴が曲面上に置かれた後、約５〜約１０秒の範囲内にある、請求項２３に記載の装置。
【請求項３２】
ユーザ・インタフェースが画像上の液滴−曲がり材料界面を決定し、画像上の液滴プロフィールを決定するために動作可能であり、プロセッサおよびプロセッサ−実行可能ソフトウエア指示が液滴−曲がり材料界面および液滴プロフィールに基づく動的接触角を決定するために動作可能である、請求項２３に記載の装置。
【請求項３３】
液滴−曲がり材料界面を決定することが、液滴および曲がり材料が接触する画像上の第１複数点を選択し、第１複数点をソフトウエア・モジュールに提供して、曲線当てはめして液滴−曲がり材料界面を規定する曲線を作りだすことを含むと共に、液滴プロフィールを決定することが液滴周辺に沿って画像上の第２複数点を選択し、第２複数点をソフトウエア・モジュールに提供して、曲線当てはめして液滴プロフィールを規定する曲線を作りだすことを含む、請求項３２に記載の装置。
【請求項３４】
第１および第２複数点がユーザ・インタフェースを介して手動で選択される、請求項３３に記載の装置。
【請求項３５】
ソフトウエア・モジュールが、さらに、曲基線プロフィール−検出適合アルゴリズムを含む、請求項２３に記載の装置。
【請求項３６】
動的接触角が左接触角、右接触角および平均接触角の少なくとも一つを含む、請求項２３に記載の装置。
【請求項３７】
曲がり材料が目に接触しているヒドロゲル・コンタクトレンズであり、コンタクトレンズを目に装着させながら動的接触角が測定される、請求項２３に記載の装置。
【請求項３８】
さらに、コンタクトレンズを装着する対象の頭を位置付けするための頭支持体を含む、請求項３７に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００３年７月１４日出願の米国特許出願第６０／４８６，９４０号の優先権を主張する。
【０００２】
発明の技術分野
本発明は、一般に、材料特性測定の分野に関する。詳細には、本発明は、実際の使用に近い条件において、ヒドロゲルなどの材料の濡れ性を測定するための動的接触角測定に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
ヒドロゲルは、高い水濃度を吸収することができる水不溶性三次元網状組織を含み、多様な生物医学分野において用いられるポリマーである。ヒドロゲル・マトリクスは、一般的に、ポリマーの親水性を生みだす多くの親水基（例えば、ヒドロキシル、カルボキシルおよびアミド基）を含有する。生物学分野で用いるための最も周知のヒドロゲルは、ポリ（メタクリル酸２−ヒドロキシエチル）または「ｐＨＥＭＡ」であり、その最も注目に値する用途の一つは、最初の市販ヒドロゲル・コンタクトレンズ調製におけるその使用であった。その時以来、ヒドロゲルの生体適合特性を理解するための努力が続けられてきた。今日、一般的なコンタクトレンズ材料は、ポリマー・エタフィルコン（Ｅｔａｆｉｌｃｏｎ）Ａ、ポリ［メタクリル酸２−ヒドロキシエチル−コ−メタクリル酸］を含むアキュビュー（Ａｃｕｖｕｅ）２（「アキュビュー」）（ビスタコン（Ｖｉｓｔａｋｏｎ）により製造される）である。このレンズは５８％の水含量を有する。
【０００４】
ヒドロゲル・コンタクトレンズの場合に、涙液膜とコンタクトレンズ表面間の相互作用は、コンタクトレンズに対する角膜および瞼の生理学的反応に影響を及ぼす。濡らすことができるレンズ表面は、涙液膜が表面上に有効に広がって、その結果、瞼とコンタクトレンズ間の摩擦を減じるために必要である。濡らすことができるコンタクトレンズは、また、一層安定な涙液膜を提供する。一般的に、コンタクトレンズの表面がより濡れ難くなるほど、患者の不快感はより大きくなる。生体外の研究により、ヒドロゲル表面の特性が、空気にさらされる場合に親水性から疎水性に変化し、より濡れ難い表面をもたらすことが示されてきた。この移行は、表面に向けての疎水基の再配向に合わせて、ヒドロゲルの内部バルク部分に向けての表面親水基の再配向から生じると信じられる。
【０００５】
レンズ材料の濡れ性を測定するためにソフト・コンタクトレンズをそのまま用いて行う系統的研究は、数少ないものであった。接触角測定に基板としてコンタクトレンズを用いることにおける欠点の一つは、材料固有の曲がった性質である。研究者達は、前からコンタクトレンズをストリップに切り刻み、ウイルヘルミー・プレート技術を用いてレンズの動的接触角を得てきた。レンズを破壊するかまたは変形することなしで、目から直接除去するか（生体外）または目の中（生体内）かいずれかのコンタクトレンズ上の接触角を直接測定する能力は、コンタクトレンズの濡れ特性を理解し、それらの生体適合特性を改善する上での重要な手段となるであろう。
【０００６】
従って、実際の使用に近い条件での曲がり材料の動的接触角を測定するための装置および方法に対する必要性が存在する。詳細には、同じ要素の材料（例えば、同じコンタクトレンズ）を、時間をかけて追跡する能力を提供し、レンズ材料間の違いを比較する能力および再現性を有する浸漬溶液を提供するような方法に対する必要性が存在する。こうした技術は、コンタクトレンズ材料および保存液の最適化を容易にすることができる。一層直接的に、それは、臨床医が、患者用にコンタクトレンズ快適感を改善するためにレンズ材料および浸漬溶液の選択をまとめるのに役立つことが可能である。
【発明の開示】
【０００７】
発明の概要
本発明の曲がり材料上での動的接触角測定のための装置および方法の実施形態は、実質的に、上で識別した必要性、ならびに他の必要性に合致する。本方法の一つの実施形態は、ビデオ式接触角測定装置を初期化し、接触角測定用の曲がり材料を用意し、曲がり材料上に液滴を置くために静滴手順を行い、設定時間での曲がり材料上の液滴の画像を捉え、画像上の液滴−曲がり材料の界面を決定し、画像上の液滴プロフィールを決定し、および液滴−曲がり材料界面および液滴プロフィールに基づく一組の動的接触角を計算することを含む。接触角測定装置を初期化することは、液滴相密度、液滴送達針の針サイズ、アスペクト比、投与速度および投与体積を含むことができる一組の計算パラメータを接触角測定装置のソフトウエア・モジュールに入力することを含むことができる。
【０００８】
接触角測定装置は、さらに、ソフトウエア指示を実行するためのプロセッサを含むことができ、ソフトウエア・モジュールは、本方法の少なくとも一部の工程を行うためのプロセッサ実行ソフトウエア指示、およびプロセッサ実行ソフトウエア指示を保存するために、プロセッサに動作可能に結合されるメモリを含む。さらに、液滴−曲がり材料の界面を決定し、液滴プロフィールを決定し、画像を捉え、接触角測定装置を初期化し、および一組の動的接触角を計算する工程は、それぞれ、プロセッサに適用するソフトウエアを介して少なくとも部分的に行うことができる。接触角測定装置は、また、画像を捉えるためのカメラおよびデジタル画像取り込み装置を含むことができる。本発明のさらなる態様として、曲がり材料は、外部試料台上に取り付けられるか、または生体内接触角測定用に患者の目の中かいずれかのヒドロゲル・コンタクトレンズであることができる。生体内測定のため、接触角測定装置は、さらに、コンタクトレンズを装着する対象の頭を位置付けるための頭支持材を含むことができる。
【０００９】
本発明の曲がり材料上の動的接触角を測定するための装置の実施形態は、曲がり材料上に液滴を置くための静滴装置、設定時間で曲がり材料上の液滴の画像を捉えるためのビデオキャプチャーシステム、動的接触角を測定する工程の少なくとも一部を行うためのプロセッサ実行ソフトウエア指示を含むソフトウエア・モジュール、動的接触角を測定するためにプロセッサ実行ソフトウエア指示を実行するためのプロセッサ、プロセッサ実行ソフトウエア指示を保存するための、プロセッサに動作可能に結合されるメモリ、およびプロセッサ実行ソフトウエア指示による使用のための複数の計算パラメータを入力するためのプロセッサおよびメモリに動作可能に結合されるユーザ・インタフェースを含むことができる。静滴装置は、さらに、制御された液滴および液滴投与速度を提供し維持するために動作可能な曲がり材料および投与針を保持するための試料台を含むことができる。
【００１０】
本発明およびその利点のさらに完全な理解は、類似の参照番号が類似の態様を示す添付図面中の一部の好ましい実施形態の説明と併せて取り上げられる以下の説明を参照することにより得ることが可能である。
【００１１】
本発明の詳細な説明
本発明の装置および方法の実施形態は、実際の使用に近い条件における材料の濡れ性を測定することを提供する。先行技術と違って、本明細書において記載される本発明の実施形態は、曲がり材料上、特にコンタクトレンズの曲面上の動的接触角を測定するために適応される。本発明により、これらの測定は、使用者の目の中に存在する条件をシミュレートした条件下で、生のコンタクトレンズ上において生体外で行うことができる。あるいは、生体内測定は、患者により装着されたままのコンタクトレンズ上で行うことができる。実際の使用または実際の使用に近い条件下で、コンタクトレンズの動的接触角および従って濡れ性を測定するための能力は、濡らすことができる材料を開発するための能力を大いに高める。さらに、生体外の結果は、より正確な生体内測定に相関させることができ、より正確な生体外測定に役立つ。特に、コンタクトレンズ装着者および臨床医は、本発明により教示される測定技術を用いて選択されおよび／または開発される改善された快適さおよび材料の生体適合性からの恩恵を受ける。
【００１２】
本発明の実施形態の主要な側面は、測定法の再現性にある。本発明による接触角測定は、装着の間に経験するものに近いサイクル方式に従って、コンタクトレンズ濡れ特性の変化を追跡するために用いることができる。これらの条件はユニソル（Ｕｎｉｓｏｌ）（緩衝生理食塩水）浸漬および空気曝露を含むサイクルによりシミュレートすることができる。レンズの含水分および可能な放出の効果並びにレンズ梱包溶液中に用いられる表面化学種の影響を、これらの変数が接触角測定に影響を与えることができるかどうかを決定するために評価した。
【００１３】
本発明の実施形態は、曲面上の接触角を計算するためのソフトウエアにより修正される光学的接触角測定装置を含む。このようにして、コンタクトレンズ上の接触角は直接測定することができる。本発明により教示される装置および方法は、生理食塩水／空気浸漬サイクルを用い、動的接触角変化を追跡して繰り返されるレンズ上の接触角を測定することにより評価された。種々の条件および異なるサイクルが、以下にさらに詳細に記載されるように行われた。
【００１４】
本発明の一つの実施形態は、ビデオ式接触角測定装置を用いる動的接触角測定のための方法に関する。この装置は、ニューヨーク州、ベスページのフューチャー・デジタル・サイエンティフィック社（Ｆｕｔｕｒｅ  Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）により製造されるＯＣＡ２０装置などの当業者に公知のあらゆる適する接触角測定装置であることができる。接触角測定装置は、曲面上の直接接触角測定を可能とするために曲線当てはめソフトウエアを含むように修正される。こうしたソフトウエアは技術上公知である。種々のパラメータを入力するためおよび結果を見るためのユーザ・インタフェースも、また提供される。図１は本発明の実施形態の工程を説明するフローチャートである。
【００１５】
工程１００で、接触角測定装置を使用のために準備する。例えば、ＯＣＡ２０が作動し、注射器が水で満たされ、液滴投与用の投与針に接続される。ユーザ・インタフェースで、ビデオカメラがソフトウエアを介して画像保存を始めることを開始する。装置上で、使用者は、持針器上の水平および垂直ノブおよびビデオカメラ用のズームレンズノブを、針先端が好ましい画像保持位置にくるまで調整することができる。カメラ上の微動ピント合せノブおよび光源での照明ノブは、針の鮮明な画像を得るために調整することができる。
【００１６】
工程１１０で、使用者はユーザ・インタフェースを介してソフトウエア中に計算パラメータを入力する。これらのパラメータは、「液滴相」密度、針サイズ、およびアスペクト比を含むことができる。これらのパラメータは、接触角を計算するために用いられる。使用者は、また、ソフトウエア・ユーザ・インタフェースを介して液滴投与用に用いようとする投与速度および投与体積を設定することができる。
【００１７】
工程１２０で、コンタクトレンズまたは他の曲がり材料を用意し取り付ける。コンタクトレンズは、生理食塩水浸漬溶液から除去され、清浄なレンズテイッシュペーパー上に裏返して置かれ、余剰溶液を逃がすために十分な時間、例えば、３０秒間にわたりその前面をテイッシュペーパーに接触させる。コンタクトレンズ（針対向前面）を、ピンセットを用いてレンズ支持体ボタン上に置き、レンズ支持体を試料台上に置く。次に、使用者は、液滴および試料コンタクトレンズの鮮明な画像を得るために照明および倍率を調整することができる。
【００１８】
工程１３０で、ユーザ・インタフェースおよびソフトウエアを介して、液滴が分散され、それが平衡状態に達するまで針の先端で垂れ下がることを可能とする。次に、試料台が上げられてコンタクトレンズにより液滴を捕える。工程１４０で、約５〜約１０秒後、レンズ表面上の液滴の画像が捉えられる。
【００１９】
工程１５０で、使用者は、ソフトウエアを介して、ユーザ・インタフェースで液滴画像の二つの最外点（左および右）を手動で選択することによりコンタクトレンズ曲面上の液滴の基線を決定する。次に、使用者は液滴−コンタクトレンズ界面に沿って追加の点を選択してさらに基線を画定にすることができる。ソフトウエアは、曲面に沿っての十分な点が選択される場合に曲基線を作りだす。レンズ曲面上の液滴のプロフィールは、ユーザ・インタフェースで二つの最外点（再度）を選択し、次に、例えば、マウスまたは他のこうしたデバイスなどの入力デバイスを介して液滴画像の最高点（頂点）を選択することにより決定される（液滴基線に対するように）。ソフトウエアは、曲面に沿って十分な点が選択される場合に液滴プロフィールを作りだす。ユーザーは必要とされる追加の点を選択し、それらを二つの最外点に対して上述したようなやり方でソフトウエア中に入力することができる。
【００２０】
工程１６０で、ソフトウエアは、提供される入力に基づきコンタクトレンズ上の液滴の接触角を計算するために用いられる。接触角はユーザ・インタフェースで使用者に提供される。
【００２１】
上述の装置および方法は、容易に再生可能であり、曲面上の接触角を測定するためのすばやく効果的で正確な手段を提供する。本発明の装置および方法は、さらに、以下に記載される種々の実施例によって説明される。
【００２２】
表１は、本発明の装置および方法を評価するために用いられるレンズ上での種々のサイクル実験後のレンズ水含量結果を示す。アキュビュー（登録商標）レンズに対する製造業者リストに記載された水含量は５８％であり、ベース・カーブおよびレンズ径は、それぞれ１４．０ｍｍおよび８．７ｍｍである。重量法を用いて、やや低い水含量５５．４±１．７％を得た。表１は、レンズを３回（ＡＶ−２Ａ）、８回（ＡＶ−２Ｂ）および１３回（ＡＶ−２Ｃ）サイクル化後、水含量％はそれぞれ５７．４％、５７．６％および５６．１％であったことを示す。これらの値は、対照レンズの許容範囲内（例えば、５５．４±１．７％）であり、結果はサイクル履歴が有意にはレンズ水含量を変えなかったことを示す。別の実験において（ＡＶ−３Ａ）、新規レンズを２４時間にわたりユニソル中に浸漬し、次に、新鮮ユニソル溶液中に４サイクルを通じてレンズを浸した。このケースにおいて、レンズ水含量は５６．８％であると測定された。別のレンズ（ＡＶ−３Ｂ）は、ＡＶ−３Ａと同じ履歴を受けたが、しかし、浸漬サイクル後、レンズを４回サイクルにかけた（すなわち、４ｘ５分ユニソル／１．５分空気）。レンズの水含量は５４．８％であると測定された。これらの結果は、有意な水損失がレンズサイクルおよび浸漬履歴の間に全く起こらないことを示す。
【００２３】
【表１】
2007531865.tif 000003
【００２４】
残留界面活性剤およびレンズマトリクス内の界面活性剤の存在は、接触角変化に寄与することができるであろう因子である。コンタクトレンズ梱包溶液は、レンズが繋がり合うのを防ぐために界面活性剤を含有することができる。レンズからの界面活性剤の浸出は、レンズ濡れ特性に影響を与えることができるであろう。表面張力測定は、コンタクトレンズからの界面活性剤放出を監視するために前から用いられてきた。
【００２５】
図２は、アキュビュー（登録商標）レンズを含有するユニソル溶液の表面張力データを示す。レンズを３０秒間にわたり２回リンスして余剰の界面活性剤を除去し、次に、ユニソル溶液中に置いた。図２に示される表面張力データは時間の関数としてプロットされる。図２から見られるように、浸漬溶液の表面張力は、実験時間にかけて低下した。この傾向は、界面活性剤がレンズから浸出したことを示す。例えば、新鮮ユニソル溶液は表面張力７２．７±０．２ｍＮｍ-1を有するが、しかし、レンズ浸漬の６０分内でユニソル浸漬溶液の表面張力は５９．１ｍＮｍ-1に低下した。６０分間の後、表面張力は有意に変化しなかった。界面活性剤放出の効果を評価するために、接触角測定を用いるさらなる実験を用いた。
【００２６】
上述のように、長期にわたるレンズサイクルのレンズ濡れ性に与える影響を、静水滴技術を用いて評価した。５分ユニソル浸漬および１．５分空気時間からなるレンズサイクルを用いた。各サイクル後、レンズ上の水滴の接触角を測定した。各プロット曲線中のデータ点は、曲線あてはめソフトウエアを用いる同じ水滴の３手動計算値の平均である。一滴のみが各レンズ上に作製することができるので、技術の再現性をいくつかのレンズ上で水滴測定を行うことにより評価した。
【００２７】
図３は、二つのレンズ処理ケース用のサイクルの関数としての空気中水の接触角を示す。一つのケースにおいて、測定値を取る前に残留界面活性剤を浸出させるためにユニソル中で１２時間にわたり、レンズを予備浸漬した。他のケースにおいて、いかなるレンズ予備浸漬処理もなしで（例えば、レンズは直接それらの包装から取り出した）接触角を測定した。予備浸漬レンズケースに対して、接触角は７０．２°（サイクル０＝浸漬溶液から取り出したレンズで直接１．５分の空気曝露後測定）から、９６．６°（サイクル１＝５分ユニソル浸漬＋１．５分空気時間）に増加した。サイクル数が上がるにつれて、測定接触角は約１０５°値に対応するプラトーに達した。サイクル６後の同じ予備浸漬レンズを新鮮ユニソル溶液中に置き、別の測定を取る前１週間にわたり溶液中に放置した。接触角はこの処理後に変化しなかった。
【００２８】
上記結果は、ユニソル中でレンズを予備浸漬することが急激な脱濡れ効果を引き起こしたことを示す。予備浸漬しなかったレンズのケースにおいて、図３は、初期接触角が低く、濡れ状態が見られたことを示す。他方、レンズをサイクル１からサイクル１０までサイクル化するにつれて、有意な接触角増加が認められた。例えば、接触角は、サイクル数が２から４に上がると、１７．９°から５１．５°に増大した。同様に、サイクル数が５から１０に上がると、接触角は５５°から８９．７°に増大した。接触角の急激な上昇は、レンズからの界面活性剤の浸出を反映していると信じられ、この見解は表面張力データ（図２）により支持される。図３中の接触角データは、レンズ梱包溶液中に用いられる界面活性剤が良好な湿潤剤ではなく、脱濡れ条件がレンズ予備浸漬処理に関係なくこの界面活性剤により期待されるであろうことを示唆する。
【００２９】
追加の接触角測定を、本発明の方法の実施形態の再現性を評価するために行った。測定しようとするレンズを、ユニソル中で３０秒間にわたり簡単にリンスすることにより前処理してレンズの包装材料から余剰の界面活性剤を除去した。これは、薬が使用される状況におけるコンタクトレンズケア・レジメントを一層厳密にシミュレートするために行った。５分ユニソルおよび１．５分空気サイクルを用いての３個のレンズの各測定値を図４に示す。接触角は一般的に±３°内であった。接触角は、一般的に、サイクルごとに増大し、３〜４サイクル後は不良濡れ状態への傾向性を示す。レンズの接触角は、９〜１０サイクル後１００°に向けて増大することが認められた。
【００３０】
コンタクトレンズ上の水の濡れ挙動をさらに評価するために、空気曝露時間を１．５分から５分に上げた。図５は５分ユニソルおよび５分空気時間サイクル後の水滴接触角のプロットを示す。浸漬溶液の表面張力もプロットするが、用いられる条件下で、値には何の変化も認められなかったことを示す。図５は３個のレンズの接触角プロットを示し、結果はより短い空気時間サイクル（図４）を用いて見られるものに類似の傾向性に従う。空気曝露時間の間に認められる主要な違いは、サイクル０〜サイクル５にかけての５分空気曝露の場合の抑えられた脱濡れ現象である。５分空気曝露は、１．５分空気時間を用いる場合に比べて脱濡れ速度を減速させるように見える。この効果をさらに明確に示すために、図４および５からの接触角結果を各サイクルに対して得られる平均接触角を平均することにより再プロットした。図６は再プロットデータを示し、また、これらの各平均値に対する標準偏差を提供する。接触角差は２０〜３０°間の範囲にあり、サイクル２〜５の間で実質的に有意であった。
【００３１】
界面活性剤のコンタクトレンズ材料濡れ特性への影響を、アキュビュー（登録商標）レンズおよび二つの周知の非イオン性ブロックコポリマー界面活性剤、テトロニック（Ｔｅｔｒｏｎｉｃ）（登録商標）１３０４およびテトロニック（登録商標）１１０７を用いて評価した。図７は、０．１％テトロニック（登録商標）１３０４および０．１％テトロニック（登録商標）１１０７中で予備浸漬されたレンズ上の水滴の接触角を比較する。これらの界面活性剤に関連する物理的および化学的特性は、以下の表２に提供される。接触角プロットは、０．１％テトロニック（登録商標）１３０４中に浸漬したレンズが完全な濡れ特性（すなわち、接触角ゼロ）を有したことを示す。これに較べて、テトロニック（登録商標）１１０７溶液中に浸漬したレンズ上で測定した接触角は第１サイクル後に急激な接触角増加（すなわち、脱濡れ）を示した。例えば、接触角はたったの３サイクル後に０°から９５．２°に増大した。接触角変化は、さらなるサイクルの増加後それほど有意ではなかった。例えば、サイクル５およびサイクル８での接触角は、それぞれ、９９．８°±０．７から１０３．１°±１．６であった。サイクル用溶液の表面張力を、また、接触角測定後に測定した。
【００３２】
【表２】
2007531865.tif 000004
【００３３】
図７は、０．１％テトロニック（登録商標）１３０４および０．１％テトロニック（登録商標）１１０７溶液中に予備浸漬されたレンズに対するサイクルの関数としてプロットされる表面張力（ＳＦＴ）データを示す。テトロニック（登録商標）１１０７を用いる表面張力は、サイクルが０から３に増すにつれて、４５．３ｍＮｍ-1から７２．６ｍＮｍ-1への急激な増加を示した。この表面張力の急激な上昇は、接触角の結果の増大傾向に追随した。対して、テトロニック（登録商標）１３０４に基づくサイクル用溶液に対する表面張力結果は１サイクル後に３５ｍＮｍ-1から４０ｍＮｍ-1へと極めて緩く増加し、残りのサイクルの間も４０〜４７ｍＮｍ-1の比較的一貫した値に留まった。表面張力のより低い値（テトロニック（登録商標）１１０７結果に較べて）は、サイクル時間の間にレンズからの極めて遅いテトロニック（登録商標）１３０４の放出があったことを示す。この効果は、テトロニック（登録商標）１１０７を用いるそれに較べてテトロニック（登録商標）１３０４とアキュビュー（登録商標）レンズ間のより強い相互作用があったことを示唆する。
【００３４】
コンタクトレンズ上の水の接触角に与える影響を、市販されているコンタクトレンズケア溶液中にコンタクトレンズを予備浸漬することにより評価した。レンズを、それらの包装から直接取り出し、多目的消毒溶液（ＭＰＤＳ）中に２４時間にわたり予備浸漬した。以下の溶液を用いた：アルコン・オプチ−フリー（Ａｌｃｏｎ  Ｏｐｔｉ−Ｆｒｅｅ）（登録商標）エクスプレス（Ｅｘｐｒｅｓｓ）（登録商標）（ＯＦＸＰ；アルコン・ラボラトリーズ（Ａｌｃｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．））、レニュー（Ｒｅｎｕ）（登録商標）マルチプラス・マルチパーパス溶液（ＭｕｌｔｉＰｌｕｓ  Ｍｕｌｔｉｐｕｒｐｏｓｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（ボシュロム（Ｂａｕｓｃｈ  ＆  Ｌｏｍｂ））およびコンプリート（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ）（登録商標）マルチパーパス溶液（Ｍｕｌｔｉ−ｐｕｒｐｏｓｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（アラガン（Ａｌｌｅｒｇａｎ））。サイクル数の関数としての予備浸漬レンズの接触角を図８にプロットする。アラガン（コンプリート（登録商標））およびボシュロム（レニュー（登録商標））溶液中に浸漬されたレンズは、有意な接触角増加を示した。例えば、アラガン溶液中に予備浸漬されたレンズに対してたったの２サイクルの後、接触角は３２．７°から８９．１°に増大した。ボシュロム溶液中に予備浸漬されたレンズに対して、接触角は、３サイクル後、ゼロ（完全な濡れ）から６９．５に増大した。対して、アルコンのＯＦＸＰ溶液中に予備浸漬されたレンズ上の水の接触角は、１６サイクルを通して完全な濡れを示した。アルコンＯＦＸＰ溶液はテトロニック（登録商標）１３０４を含有し、図８中の低接触角結果は、緩衝生理食塩水中で界面活性剤を用いて行われた検討（図７）により支持される。
【００３５】
種々のレンズ予備浸漬用溶液を用いて生体外実験を行った。レンズを目から取り外し、５分間にわたり緩衝生理食塩水中に置き、次に、測定前に１．５分空気時間をとった。生体外接触角結果を以下の表３に示す。左および右目からの対照レンズ（予備浸漬なし）上の水滴接触角は、それぞれ、１０６°および１０１°であった。これらの高接触角は、レンズ濡れ性の有意な減少を示す。同様の結果は、それぞれ１１２°および１１５°の接触角が左および右のレンズで測定される市販溶液レニュー（登録商標）ＭＰＤＳを用いてのレンズに認められた。これらの結果は、不良濡れ性（すなわち、それぞれ、左および右目に対して７２°および８９°）を与える０．１％テトロニック（登録商標）１１０７予備浸漬レンズに対するデータと合致した。アルコンＯＦＸＰ溶液中に予備浸漬したレンズは、それぞれ左および右のレンズに対して２２°および１８°の低い接触角を有した。これらの結果は、７時間の装着時間を通してそれらの元の濡れ性を保持したことを示す。これらの結果は、優れた濡れ性（すなわち、ゼロ接触角）を有した０．１％テトロニック（登録商標）１３０４予備浸漬レンズと合致した。生体外測定値は、ヒト装着レンズ上での測定接触角との違いを示した。用いられる界面活性剤のタイプは、レンズ表面の濡れ性に重要な役割を演じる。この生体外測定値は、生体外モデル検討において観察される接触角と相関した。
【００３６】
【表３】
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【００３７】
本発明の装置および方法の実施形態を、代表例目的用に提供される、以下に示される材料および方法を用いて実験的に評価した。
【００３８】
アキュビュー２レンズの水含量測定
アキュビュー（登録商標）２レンズを５分間にわたり１０ｍｌユニソル中に浸漬し、次に、レンズ紙上に置いて余剰のユニソルを切り、続いて接触角測定用に用いられる生体外条件をシミュレートするために合計１．５分間にわたりコンタクトレンズスライド上に置いた。この方法は１サイクルを構成した。各サイクル後レンズをユニソル中に戻して、次のサイクルを始めた。ユニソルはこのサイクル化プロセスの間置き換えなかった。一部のケースにおいて、１０ｍｌユニソル中に浸漬し、次に周期的にユニソルを新鮮ユニソルで置き換えることにより、界面活性剤を除去するためにレンズを予備調整した。ユニソルを数回置き換えた。これらのレンズを「ユニソルサイクル化」と指定した。
【００３９】
４個の対照レンズを比較用に用いた。対照レンズの水含量を、各レンズを溶液からとり出し、レンズをレンズティッシュでなでて水を切り、コンタクトレンズを２０ｍｌポリスチレンカップ中に置き、次に、レンズとカップを計量することにより測定した。これはレンズの「濡れ重量」である。次に、レンズを一夜にわたり５０℃オーブン中に置きレンズを乾かした。次に、カップとレンズを計量した。水含量％を以下の式により決定した：
［１−（乾燥レンズ重量／濡れレンズ重量）］ｘ１００＝Ｈ2Ｏ含量％                                                  式１
【００４０】
レンズパラメータ
ピンセットを用いて、アキュビュー（登録商標）２レンズをレンズパックから直接取り出し、レンズテイッシュペーパ上に３０秒間置き、次に、裏返して１分間にわたりレンズホルダー上に取り付けた。次に、レンズを取り外し、その基本曲線および径を、英国、マルヴァーンのオプチメック（Ｏｐｔｉｍｅｃ，Ｌｔｄ．）により製造されるオプチメック・コンタクトレンズ・ディメンジョン・アナライザー（Ｏｐｔｉｍｅｃ  Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｌｅｎｓ  Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ  Ａｎａｌｙｚｅｒ）を用いて測定した。レンズを続いて５分間にわたりユニソル溶液中に置いた。この方法は一つのサイクルを構成した。
【００４１】
【表４】
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【００４２】
表面張力測定
レンズ浸漬サイクル前および後の純水およびユニソル溶液の表面張力を、ニューヨーク州ベスページのフューチャー・デジタル・サイエンティフィック、コープ／データフィジクス・インストルメンツ（Ｆｕｔｕｒｅ  Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｃｏｒｐ／ＤａｔａＰｈｙｓｉｃｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＧｍｂＨ）から得られる張力計（ＤＣＡＴ１１）を用いてウイルヘルミー・プレート（白金−イリジウム）により測定した。ＤＣＡＴ１１を卓上振動防止テーブル上にのせ、ＳＣＡＴソフトウエア（Ｖ．２．２．２．２１）を用いるコンピュータに接続した。ソフトウエアは、試料の高さ位置の自動的および再現性ある制御を可能とした。デバイスを３．００ｍｍのプレート挿入深さおよび秒当り５読出し（Ｈｚ）の記録を用いてセットアップした。表面張力は次第に減少し、平衡値に達した。
【００４３】
実験は、ソフトウエアにおいて、使用者があらかじめ設定できる標準偏差許容範囲に基づき自動的に止めるように設計することができる。各運転が停止する前に、最低限標準偏差０．０２を有する７５データを取り上げた。次に、ソフトウエアは時間の関数として自動的にデータを表示した。試料を、水浴に接続される統合磁気攪拌器を備えた流体循環温度制御装置中に置いた。測定を２３℃で行った。ウイルヘルミー・プレートをアセトンで洗浄し、蒸留水でリンスし、各測定の前に赤く燃やした。接触角検討に用いられる純水の平均表面張力は、７２．３５±０．２８ｍＮｍ-1であった。
【００４４】
動的接触角測定
動的接触角を、ニューヨーク州ベスページのフューチャー・デジタル・サイエンティフィック、コープ／データフィジクスにより製造されるビデオ式接触角測定装置（ＯＣＡ２０）を用いて測定した。ＯＣＡ２０を、ソフトウエアＳＣＡ２０（バージョン２．１．５ビルド１６）を用いるために修正した。ＯＣＡ２０をニューポート（Ｎｅｗｐｏｒｔ）（モデルＬＷ３０３０Ｂ−ＯＰＴ）により製造される振動防止テーブル上にのせた。液滴の画像を、均質な非ヒステリシスバックライト用の連続調整可能強度を有するハロゲン照明を用いて、高性能６ｘ同焦点ズームレンズＣＣＤカメラにより記録した。当業者に公知の他のカメラおよび照明組合せは、また、あらゆる比較可能なビデオ式接触角測定装置および適切な曲線当てはめソフトウエアが用いることができるように、用いることができる。液滴は１３２メガバイト／秒の最大処理能力を有するＰＣＩ−フレーム・グラバーにより捉えられる。試料を、各運転に対する試料位置を再現するためのグリッド・マーキングを有する試料台上にのせた。試料台は３軸において調整可能であった。
【００４５】
図１０は本発明による曲がり材料上の動的接触角を測定するための装置の実施形態を説明するための簡単なブロック図である。装置２００は、曲がり材料上に液滴を載せるための静滴装置２１０、設定時間で曲がり材料上の液滴画像を捉えるためのビデオキャプチャーシステム２２０、動的接触角を測定する工程の少なくとも一部を行うためのプロセッサ実行可能ソフトウエア指示を含むソフトウエア・モジュール２３０、プロセッサ実行可能ソフトウエア指示を実行して動的接触角を測定するためのプロセッサ２４０およびプロセッサ実行可能ソフトウエア指示を保存するための、プロセッサ２４０に動作可能に結合されるメモリ２５０を含む。ユーザ・インタフェース２６０は動作可能にプロセッサ２４０およびメモリ２５０に結合され、プロセッサ実行可能ソフトウエア指示により用いられる複数の計算パラメータを入力して対象接触角を計算（測定）するためのオペレータによる使用用に動作可能である。
【００４６】
装置２００は、さらに、静滴装置の一部として、曲がり材料を保持するための試料台（示されていないが、しかし、当業者には公知である）、および制御された液滴および液滴投与速度を提供し維持するように動作可能な投与針２７０を含むことができる。生体内接触角測定のため、装置２００は、さらに、曲がり材料（例えば、コンタクトレンズ）を装着する対象の頭を位置付けるための頭支持体２８０を含むことができる。生体外接触角測定のため、試料台を頭支持体２８０に置き換えることができる。
【００４７】
本検討において得られる接触角測定値は、検討を通じて用いられる非平衡条件のせいで動的接触角と呼ばれる。接触角を得るために静滴（空気中水）法を用いた。
【００４８】
静滴検討
接触角測定のために取られる時間は、コンタクトレンズ空気曝露時間１．５分であった。手順は以下の通りである：コンタクトレンズを、ピンセットを用いてその梱包緩衝生理食塩水、または予備浸漬溶液中のいずれかから取り出し、次に、清浄レンズティッシュペーパー上にその前方側をティッシュと接触させて３０秒間にわたり裏返しに置いた。このレンズ操作処理は、残留液体が集まり、レンズの後方側頂点位置で溜まりを形成することを可能とする。前方側頂点レンズ位置と接触するレンズティッシュは、コンタクトレンズ測定におけるアーチファクトを引き起こすことができるであろうあらゆる残留液体を逃がす。次に、コンタクトレンズは、その前方側を上方に向け投与針に向ってピンセットを用いてコンタクトレンズ支持体上に注意深く置く。レンズの後方側上に溜まる残留液体（３０秒時間枠の間に）は、レンズ支持体表面とレンズ間に膜を形成し、支持体上のレンズの位置付けを容易にする。この小残留量の液体は、アキュビュー（登録商標）レンズがそれをコンタクトレンズホルダー上に位置付ける時に容易に引き裂かれることが可能であるので重要である。レンズ支持体とレンズ後方側間の液体の残留量は、検討される時間において接触角に影響を与えることは好ましくない。
【００４９】
続いて、５μｌの水滴を、電子注射器装置を用いて制御投与速度２μｌ／秒でレンズ上に位置する投与針（例えば、ハミルトン５００μＬ・ＤＳ５００／ＧＴミクロ−シリンジ）の先端上に形成する。この水滴は、次に、試料台を静かに水滴に向けて上に移動させることにより、コンタクトレンズに移動する。レンズと水（または液体）滴間の接触の持続は、約１分時間で起こることを可能とする。一旦接触がなされると、接触角を計算する前に１０秒の待ち時間が用いられる。レンズは溶液に戻されるか、または１．５分時間標識で他の目的のために用いられる。コンタクトレンズ表面の曲がりプロフィールのせいで、ソフトウエア中にある曲基線プロフィール−検出適合アルゴリズムが、接触角を測定するために用いられる（ＳＣＡ２０ソフトウエア、バージョン２．０４、ビルド４）。図９は静滴法を説明する一連の画像を提供する。
【００５０】
液滴画像を捉えるために二つの手法を用いた。一つの手法は、コンタクトレンズ表面上で起こる水滴現象を記録するために（約２５画像／秒で）ソフトウエアプログラムにより自動的に引き金を引かれるビデオ記録機能を用いることを含む。次に、あらゆる取り込み画像は、接触角（複数を含む）を測定するために用いることができる。別の手法において、画像は動作必要時間で画像スナップショットを用いて「取り込まれる」。曲基線機能がユーザー定義され、従って、測定接触角の再現性が曲面上の接触角液滴プロフィールに対する最適適合を決定する上でユーザー依存であることに留意すること。しかし、正確度は、ソフトウエアがすべてのポイントを覆うためにその最適適合（最小２乗差法に基づく）を自動的に訂正することができるので、画像プロフィールに沿ってより多くのポイントを添加することにより改善することができる。換言すれば、使用者が十分なポイントを選択する場合、結果は、平らな表面上の液滴用に設計されるラプラス−ヤングアルゴリズムと同じく正確であることができる。すべての測定値において、左、右および平均接触角は、ソフトウエアにより自動的に計算される。各液滴に対する三つの独立適合測定値を記録した。曲がりレンズ上の接触角測定値の正確度は、±３°内にある。この評価において得られるデータの組を、接触角挙動を確認するために少なくとも２度再現した。
【００５１】
上述の方法がほんの少しの修正により生体内接触角測定に同様に適用可能であることに留意することは、重要である。コンタクトレンズ装着患者の頭を支持するための適切な装置は、接触角測定システムに合わせることができ、患者がコンタクトレンズを装着している間に接触角測定を行うことができる。こうした修正は本発明の範囲内にあると考えられる。
【００５２】
生体外接触角測定
生体外実験を以下のように行った：通常コンタクトレンズを用いる３６歳の男性患者が種々の消毒溶液により予備浸漬されたコンタクトレンズを装着した。表５は用いられた市販の予備浸漬溶液の組成を示す。アキュビュー（登録商標）２（ＢＣ８．７；ＤＩＡ１４．０；Ｄ＋０．５０）を左目上に付けた。アキュビュー（登録商標）トリック（Ｔｏｒｉｃ）（ＢＣ８．７；ＤＩＡ１４．４；Ｄ＋２．２５）を右目上に付けた。レンズを１日の間に１２時間浸漬し、７時間装着した。ゴム手袋を用いてレンズを両目から外し、次に、接触角測定のためにピンセットを用いて操作した。接触角測定の前に、各レンズをユニソル中で５分間にわたり浸漬し、次に、レンズの接触角を１．５分の空気時間後測定した。生体外検討の結果を上記表３に示す。
【００５３】
【表５】
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【００５４】
本発明は、一部の好ましい実施形態を参照して記載されてきたが、しかし、それがその精神または本質的な特性から逸脱することなく、その他の特定形態または変形において具現化することが可能であることは理解されるべきである。従って、上述の実施形態は、あらゆる点で例証的であり、限定的でないと考えられ、本発明の範囲は添付クレームにより示される。
【図面の簡単な説明】
【００５５】
【図１】本発明の方法の一つの実施形態の工程を説明するフローチャートである。
【図２】アキュビュー（登録商標）レンズを含有するユニソル溶液の表面張力値を示すグラフである。
【図３】サイクル数の関数としての空気中の水の接触角を示すグラフである。
【図４】１．５分空気曝露でのサイクル曝露の関数としてのアキュビュー（登録商標）レンズ上の水の平均前進動的接触角を示すグラフである。
【図５】５分空気曝露でのサイクル曝露の関数としてのアキュビュー（登録商標）レンズ上の水の平均前進動的接触角を示すグラフである。
【図６】図４および５のデータを用いる水の平均前進動的接触角を示すグラフである。
【図７】各種界面活性剤中に浸漬したレンズ上の水の平均前進接触角を比較したグラフである。
【図８】各種消毒溶液中に浸漬したレンズに対するサイクルの関数としてのアキュビュー（登録商標）レンズ上の水滴の平均前進接触角を示すグラフである。
【図９】静滴法を説明する一連のビデオ画像である。
【図１０】本発明のシステムの一つの実施形態を説明する簡略ブロック図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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