(57)【要約】  本発明は、炎症状態の治療および予防のための方法ならびに組成物を含む。この組成物はポリマーおよびコポリマーを含み、これらは炎症状態と関連した酵素の活性を調節するのに有効である。本方法は、炎症状態を治療または予防するような組成物を、炎症または炎症の可能性のある部位に有効な量を投与することを含む。
2007522222.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種のアクリル酸系ポリマーを含む組成物を、炎症状態に関連する少なくとも１種の酵素の活性を調節するのに有効な量で投与することを含む、炎症状態を治療する方法。
【請求項２】
少なくとも１種のアクリル酸系ポリマーは、直鎖アクリル酸系ポリマー；架橋アクリル酸系ポリマー；高分子量架橋アクリル酸系ポリマー；アリルスクロースで架橋されたアクリル酸のポリマー；アリルペンタエリスリトールで架橋されたアクリル酸のポリマー；長鎖（Ｃ１０〜Ｃ３０）アクリレートによって修飾されたアクリル酸のポリマー；アリルペンタエリスリトールで架橋された長鎖（Ｃ１０〜Ｃ３０）アクリレートによって修飾されたアクリル酸のポリマー；長鎖（Ｃ１０〜Ｃ３０）アルキルアクリレートによって修飾されたアクリル酸のコポリマー；アリルペンタエリスリトールで架橋された長鎖（Ｃ１０〜Ｃ３０）アルキルアクリレートによって修飾されたアクリル酸のコポリマー；ジビニルグリコールで架橋されたアクリル酸のポリマー；ペンタエリスリトールのアリルエーテル、スクロースのアリルエーテルまたはプロピレンのアリルエーテルで架橋されたアクリル酸のホモポリマー；ポリビニルカルボキシポリマー；カルボマー；Ｃ１０〜Ｃ３０アルキルアクリレートと、アクリル酸、メタクリル酸またはそれらの単純エステルの１以上のモノマーとのコポリマーで、スクロースのアリルエーテルもしくはペンタエリスリトールのアリルエーテルで架橋されたもの；アクリルポリマー骨格とジメチルポリシロキサン側鎖とのグラフトコポリマー；アクリル酸アンモニウムやアクリロニトロゲンのコポリマーのような親水性／疎水性ブロックコポリマー；アクリルおよびアクリロニトロゲンコポリマー；アクリル酸ポリクオタニウムコポリマー；ポリグリコール；疎水的に修飾したエチレンオキシドウレタン；ポリマーまたはコポリマーである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
組成物中の少なくとも１種のアクリル酸系ポリマーの量が、約０．００１重量％〜９５重量％である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
少なくとも１種の酵素が、ペプチド加水分解酵素、セリンプロテアーゼ、マトリックス・メタロプロテイナーゼ、コラゲナーゼ、キナーゼ、エラスターゼまたはペルオキシダーゼである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
炎症状態が、皮膚反応、アレルギー反応、喘息、肺の疾患もしくは反応、腎臓病、急性炎症性疾患、血管炎症性疾患、慢性炎症、アテローム性動脈硬化、免疫関連疾患、血管障害、心筋炎、腎炎、クローン病、創傷治癒、関節炎、またはＩ型もしくはＩＩ型糖尿病および関連する血管病変を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
組成物がさらに、医薬品賦形剤、保存剤、乳化剤、皮膚軟化剤、レオロジー調節剤、皮膚感触添加剤、保湿剤、湿潤剤、皮膜形成剤、ｐＨ調整／キレート剤、香料、エフェクト顔料、着色剤、水またはそれらの組み合わせを含む１以上の製剤成分を含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
投与が、組成物を皮膚または他の体表面へ使用することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
投与が、組成物を１日１回以上、炎症状態が鎮静化または治まるまで使用することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
組成物が、０．０１重量％アクリル酸ポリマーを含有する油および水エマルジョンを含み、前記アクリル酸ポリマーがアクリル酸塩／Ｃ１０〜３０アルキルアクリレートのクロスポリマーである、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
炎症状態に関連する少なくとも１種の酵素の活性を調節するのに有効な少なくとも１種のアクリル酸系ポリマーを含有する組成物を一定量投与することを含む、炎症状態を予防する方法。
【請求項１１】
少なくとも１種のアクリル酸系ポリマーは、直鎖アクリル酸系ポリマー；架橋アクリル酸系ポリマー；高分子量架橋アクリル酸系ポリマー；アリルスクロースで架橋されたアクリル酸のポリマー；アリルペンタエリスリトールで架橋されたアクリル酸のポリマー；長鎖（Ｃ１０〜Ｃ３０）アクリレートによって修飾されたアクリル酸のポリマー；アリルペンタエリスリトールで架橋された長鎖（Ｃ１０〜Ｃ３０）アクリレートによって修飾されたアクリル酸のポリマー；長鎖（Ｃ１０〜Ｃ３０）アルキルアクリレートによって修飾されたアクリル酸のコポリマー；アリルペンタエリスリトールで架橋された長鎖（Ｃ１０〜Ｃ３０）アルキルアクリレートによって修飾されたアクリル酸のコポリマー；ジビニルグリコールで架橋されたアクリル酸のポリマー；ペンタエリスリトールのアリルエーテル、スクロースのアリルエーテルまたはプロピレンのアリルエーテルで架橋されたアクリル酸のホモポリマー；ポリビニルカルボキシポリマー；カルボマー；Ｃ１０〜Ｃ３０アルキルアクリレートと、アクリル酸、メタクリル酸またはそれらの単純エステルの１以上のモノマーとのコポリマーで、スクロースのアリルエーテルもしくはペンタエリスリトールのアリルエーテルで架橋されたもの；アクリルポリマー骨格とジメチルポリシロキサン側鎖とのグラフトコポリマー；アクリル酸アンモニウムやアクリロニトロゲンのコポリマーのような親水性／疎水性ブロックコポリマー；アクリルおよびアクリロニトロゲンコポリマー；アクリル酸ポリクオタニウムコポリマー；ポリグリコール；疎水的に修飾したエチレンオキシドウレタン；ポリマーまたはコポリマーである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
組成物中の少なくとも１種のアクリル酸ポリマーの量が、約０．００１重量％〜９５重量％である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
少なくとも１種の酵素が、ペプチド加水分解酵素、セリンプロテアーゼ、マトリックス・メタロプロテイナーゼ、コラゲナーゼ、キナーゼ、エラスターゼまたはペルオキシダーゼである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
炎症状態が、皮膚反応、アレルギー反応、喘息、肺の疾患もしくは反応、腎臓病、急性炎症性疾患、血管炎症性疾患、慢性炎症、アテローム性動脈硬化、免疫関連疾患、血管障害、心筋炎、腎炎、クローン病、創傷治癒、関節炎、またはＩ型もしくはＩＩ型糖尿病および関連する血管病変を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
組成物がさらに、医薬品賦形剤、保存剤、乳化剤、皮膚軟化剤、レオロジー調節剤、皮膚感触添加剤、保湿剤、湿潤剤、皮膜形成剤、ｐＨ調整／キレート剤、香料、エフェクト顔料、着色剤、水またはそれらの組み合わせを含む１以上の製剤成分を含有する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１６】
投与が、組成物を皮膚または他の体表面へ使用することを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１７】
投与が、組成物を１日１回以上、炎症状態が鎮静化または治まるまで使用することを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１８】
組成物が、０．０１重量％アクリル酸ポリマーを含有する油および水エマルジョンを含み、前記アクリル酸ポリマーがアクリル酸塩／Ｃ１０〜３０アルキルアクリレートのクロスポリマーである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１９】
少なくとも１種のアクリル酸系ポリマーを、炎症状態に関連する少なくとも１種の酵素の活性を調節するのに有効な量で含む組成物であって、前記アクリル酸系ポリマーの量が組成物の９５重量％未満である組成物。
【請求項２０】
アクリル酸系ポリマーの量が、組成物の０．０５重量％未満である、請求項１９に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、慢性および急性の炎症状態を治療するための組成物ならびに方法に関する。特に本発明は、酵素を調節する組成物、およびそれらを使用した治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
慢性および急性の炎症状態は、すべての臓器系に影響を及ぼす疾患の基を形成し、これらは多くの皮膚反応、アレルギー反応、喘息、肺の疾患または反応、腎臓病、急性炎症性疾患、血管炎症性疾患、慢性炎症、アテローム性動脈硬化、免疫関連疾患、血管障害、心筋炎、腎炎、クローン病、創傷治癒、関節炎、I型およびII型糖尿病ならびに関連する血管病変を含むが、これらに限定されない。これらの炎症状態の発症率は集団内で増加している。
【０００３】
炎症自体は正常な免疫応答である一方、慢性炎症は、酵素およびサイトカイン等の細胞性因子の相互作用による合併症、ならびに進行性のシステム障害を誘引する。慢性炎症は、異なる組織において異なる反応を引き起こし、それらは乾癬もしくは慢性皮膚炎を導く皮膚反応、または血管合併症をもたらす内皮組織反応等である。アテローム硬化性および血栓塞栓性大血管障害からもたらされる、冠動脈、脳血管および末梢血管性疾患は、慢性炎症疾患における死亡原因となる。慢性炎症の予後は、炎症に起因する傷害と修復との間のバランスと見なすことができる。
【０００４】
一般的に、炎症は血管組織の亜致死傷害に対する応答であると考えられている。炎症の継続期間が、急性または慢性のどちらかの分類をすることとなる。炎症は恒常的な応答であり、侵入する病原体を破壊または不活性化し、廃棄物および崩壊堆積物を除去し、分解または修復のいずれかを通して正常な機能の修復を可能にするように設計される。炎症プロセスは、血管形成およびいくつかの応答におけるそのプロセスと共通の経路を有し、他の応答においては互いに独立しているようである。
【０００５】
必要なのは、炎症状態の治療に関する組成物および方法であって、炎症応答によって誘発される細胞構成成分、または炎症を誘発する薬剤である構成成分を調節することができるものである。
【０００６】
発明の要旨
本発明は、特に炎症性疾患に関連した生物学的状態を治療するための組成物および方法を含み、これらはすべての臓器系に作用することができ、それらは多くの皮膚反応、アレルギー反応、喘息、肺の疾患または反応、腎臓病、急性炎症性疾患、血管炎症性疾患、慢性炎症、アテローム性動脈硬化、免疫関連疾患、血管障害、心筋炎、腎炎、クローン病、創傷治癒、関節炎、I型およびII型糖尿病ならびに関連する血管病変を含むが、これらに限定されない。
【０００７】
特に、本発明は炎症に関連する酵素の活性を調節することが可能なポリマーを含有する組成物を含む。本発明の組成物の１つの態様は、アクリル酸ポリマーまたはコポリマーを含み、これらはカルボマーおよびアクリレートとして一般的に知られるポリマーおよびコポリマーを含むが、これらに限定されない。本発明の知見の前、そして現在、これらのポリマーは増粘剤、乳化剤およびゲル形成する化粧品製剤補助成分として広く使用されている。これらのポリマーおよびコポリマーは不活性であり、毒性作用の危険性をもたらすことがないと考えられる。パーソナルケア商品業界において、アクリル酸ポリマーは、構造形成成分として使用される有用なポリマーとみなされる。
【０００８】
本発明は、本発明の組成物を投与することによって、炎症反応および炎症関連疾患ならびに病変に作用する方法に関する。本発明の組成物は、炎症関連疾患および病変に関わる酵素の活性を調節する作用をする。本発明の組成物は、特異的または非特異的な様式で酵素活性を調節し得る。本方法は、そのような組成物を、特定の炎症状態を治療または予防するのに有効な形態で投与することを含む。
【０００９】
詳細な説明
本発明は、炎症状態を治療および予防するための組成物ならびに方法に関する。本発明の組成物は、ポリマーおよびコポリマーを含み、これらは炎症状態に関わる酵素活性を調節することができる。本発明の方法は、そのような組成物を、炎症状態を患う人もしくは動物に、炎症状態に関わる酵素の活性を調節するのに有効な量で投与すること、または炎症状態の発症を予防するために酵素の活性を調節するのに有効な量の組成物を投与することを含む。本発明の方法および組成物は、急性および慢性双方の炎症状態において有効である。
【００１０】
本発明の組成物の態様は、ポリマーおよびコポリマーを含む。本発明の組成物のポリマーおよびコポリマーの例示は、アクリル酸系ポリマーまたはコポリマー（ＡＡＰ）を含む。多くのアクリル酸ポリマー製品は、主としてパーソナルケア製品に用いられており、いくつかの企業によって生産または流通される（表１）。
【００１１】
【表１】
2007522222.tif 000003
【００１２】
多くの異なる型のＡＡＰが生産されており、炎症状態およびプロセスに関わる酵素の活性を調節することが可能なすべてのＡＡＰが本発明によって企図される。例えば、ＡＡＰはアクリル酸の線状ポリマー、あるいはポリアルケニルエーテルもしくはジビニルグリコールまたは他の架橋剤により架橋されたポリマーである。これらのＡＡＰが同じ条件下で、架橋度と同様の手段を用い、架橋モノマーを使用することなく重合された場合、重量平均分子量はほぼ５００，０００のオーダーであることが報告されている  （１）。架橋ポリマーの分子量は数十億である。架橋ポリマーには２つの主要な型がある：
ａ）ホモポリマーであって、例えばアリルスクロースまたはアリルペンタエリスリトールで架橋されたアクリル酸のポリマー
ｂ）コポリマーであって、長鎖（Ｃ１０〜Ｃ３０）アルキルアクリレートによって修飾され、そして例えばアリルペンタエリスリトールで架橋されたアクリル酸のポリマー
ｃ）２つの最も繁用されるアクリルホモポリマーであるCarbopol（登録商標）およびコポリマーであるPemulen（登録商標）の一般構造を、以下に示す。
【００１３】
Carbopol（登録商標）およびPemulen（登録商標）の一般構造
【化１】
2007522222.tif 000004
【００１４】
直鎖アクリル酸ポリマーは水等の極性溶媒に可溶であるが、架橋ポリマーは水には溶解せず、代わりに膨潤する。化粧品製剤において使用する場合、1％以下の濃度での架橋ポリマーの溶液は、架橋ポリマーが部分的に適切な塩基で中和されて塩を形成するまで、著しい膨潤は起こらない。この塩が溶解し、イオン化する場合、架橋ポリマーは有効な増粘剤形態に膨潤し（３）、これらは現在、クリームまたは日焼け防止剤等の多くの局所的な用途において、不活性成分として使用されている。
【００１５】
アクリル酸ホモポリマーの骨格は同じであり、ポリマー間の主な差異は、架橋剤として使用されるモノマーのタイプよりも、むしろ架橋密度および分子量にある。架橋剤密度におけるわずかな調節により、全体的な分子構造は類似しているが、適用性（例えば粘度）が異なる多数のＡＡＰ製品を生産することができる。架橋密度は、アクリル骨格における架橋剤の位置がわずかにシフトすることで変わりうる。Noveonの文献（２）には、「実際の架橋剤自身が、特定のカーボポール樹脂の生物学的特性に及ぼす作用はほとんどないため、トイレ化粧品・香料工業協会（ＣＴＦＡ）は、Carbopol（登録商標）ホモポリマー樹脂について、ファミリーモノグラフである「カルボマー」を適用する」と記載される。この刊行物で使用される用語「生物学的特性」は、「生物学的不活性」を意味し、本発明の以前には、これらのポリマーが生物学的活性を有さないと考えられていたことに注目するべきである。
【００１６】
いくつかのＡＡＰの酵素活性に及ぼす影響についての調査が、紛らわしくそして混乱した結果を示してきた。生物学的不活性は、パーソナルケア用途に使用されるカルボマーの基本的特性の１つとして要求されるにも関わらず、経口薬剤デリバリーに使用されるいくつかの選択されたアクリル酸ポリマーは、インビトロにおいてトリプシンを不活性化することを示した（４）。Lueβenらは、Carbopol（登録商標）934PおよびポリカルボフィルPCP Noveon（登録商標）AA1のトリプシン活性における作用を調査し、ポリマーが酵素に及ぼす明らかな作用は、ポリマーがカルシウムイオンを吸収して、カルシウムの欠乏が酵素の二次構造を変化させることで酵素を不活性化することによることを見出した。これは酵素阻害ではなく、単にその環境において酵素が補因子に結合する能力を妨害することである。
【００１７】
他（５）には、２つのペプチド（ヒトカルシトニン（hCT）およびインスリン）の経口送達のための、２つのポリマー；ポリアクリルアミドおよびポリ（シアノアクリル酸イソブチル）のうちの一方からなるナノ粒子を研究してきた。
【００１８】
Baiら（６、７）は、Carbopol（登録商標）934P、971Pおよび974Pが、酵素トリプシンおよびキモトリプシンのヒトカルシトニン、インスリンおよびインスリン様増殖因子Iに対する分解作用を妨害する能力を研究した。インビトロでの研究は、ポリマーの存在が、インキュベーション媒体のｐＨを、膵酵素の至適ｐＨ未満のｐＨに低下させることを示した。酵素は、至適ｐＨ未満では機能しないだろう。インビトロのデータは、試験されたCarbopol（登録商標）のトリプシンおよびキモトリプシン活性に対するいかなる作用の証拠も提供しなかった。
【００１９】
また、ポリマーの修飾は、活性についての不明確な結果に至った。１つの研究（８）は、非修飾化および修飾化アクリル酸ポリマーの双方が、イオン結合型の阻害のみを示すことを見出した。別の研究（９）は、修飾されたCarbopol 974PのアミノペプチダーゼＮに対するインビトロにおける活性を調査した。Carbopol 974Pは、Ｌ−システインとカルボジイミド結合によって共有結合した。アミノペプチダーゼＮは、活性のためにＺｎ２＋を必要とし（１０）、ゆえにこの酵素の阻害は、Lueβenら（４）によって示されるように陽イオン結合によるものであり得る。
【００２０】
本発明の以前は、本発明のポリマーおよびコポリマーの、炎症プロセスに関与する酵素に対する活性は知られていなかった。特に、活性は治療または予防の特定の方法としては知られていない。例えば、現在、本発明のポリマーおよびコポリマーは不活性であり、生物学的状態の治療または予防に対して有用ではないだろうと考えられている。アクリル酸ポリマーは現在、唯一の生物学的に中立な構造成分であると考えられている。角質層は、死滅および乾燥した皮膚細胞からなり、多くの陰性に荷電した極性基を含む高分子量アクリル酸ポリマーが、角質層を浸透して何らかの相互作用を生み出すことは不可能であると考えられている。従って、本発明の以前の教示は、ＡＡＰが生きている皮膚組織の代謝において、いかなる有意な影響を生じる能力も有さないというものである。
【００２１】
最近の調査により、皮膚に関連する酵素活性が存在し、それらは炎症反応または状態等の損傷を受けた時に発見されることが見出されている。調べられた１つの酵素は、ヒト白血球エラスターゼ（ＨＬＥ）である（１３）。ＨＬＥは好中球およびマクロファージに由来する広域スペクトルのセリンプロテアーゼであり、ヒトの皮膚表面で見られる。ＨＬＥ活性の大きな増加は、乾癬の病変皮膚（３１倍）、アレルギー性接触皮膚炎（５５倍）、およびアトピー性皮膚炎（３５倍）において見られたが、疾患患者の関連のない皮膚では見られなかった。タンパク質分解活性を有するＨＬＥが疾患表皮に存在することは、乾癬、接触皮膚炎およびアトピー性皮膚炎における、この酵素活性の病態生理学的役割を示唆する。ＨＬＥは、乾癬病変の皮膚表面において見られるこの酵素が集積した状態で、ケラチノサイトの増殖を誘導することが発見されている（１４）。このことは、乾癬において観察される表皮の過剰増殖に対する説明を示唆する。
【００２２】
別の皮膚関連酵素である角質層キモトリプシン酵素（ＳＣＣＥ）は、表皮においてケラチノサイトによって発現されるセリンプロテイナーゼであるが、これはSkyttら（１５）によって特性が明らかにされた。この酵素は、皮膚表面からの細胞の連続的な脱落において、皮膚の角化層の細胞内結合構造の分解を触媒することが示唆された。ＳＣＣＥおよびカテプシンＤの成熟形態の存在もまた、Horikishiら（１６）によって示された。
【００２３】
別の重要な細胞表面酵素である中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）が、皮膚表面におけるプロセスに関与することも明らかになってきた。この亜鉛含有酵素は、Ｐ物質の分解に積極的役割を果たし、ケラチノサイトによって産生され、正常な皮膚および特に損傷した皮膚の表面において、神経ペプチドの炎症促進および細胞分裂作用を終了させうる。糖尿病性損傷の皮膚表面におけるＮＥＰは、Ludolph-Hauserら（１８）によって記載された。
【００２４】
皮膚炎の間、ヒト好中球はＨＬＥだけでなく、さらに少なくともプロテイナーゼであるカテプシンＧを放出する（１９）。これらの酵素は、糖尿病性損傷において活性化し、これらの損傷の修復にはＨＬＥおよびカテプシンＧの阻害が必要である。マトリックス・メタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）のレベルは慢性潰瘍において上昇し、これらの酵素は未回復の上皮下に存在する細胞において見られる（２０）。他の酵素は、天然に表皮内に存在することが分かってきた：カテプシンＢ１およびＤ、エンドプロテイナーゼ、非特異的プロテアーゼならびにサーモリシンプロテアーゼ（２１〜２３）。
【００２５】
角質層および他の皮膚層の全体性は、皮膚炎、アレルギー反応、損傷、潰瘍および感染の結果として頻繁に破壊される。この皮膚層の障害が、表皮と皮膚表面との間で内在性プロテイナーゼの再分配を起こし得る。皮膚の層構造の破壊の程度は、これらの酵素の通常は見られない層への導入とそれに伴うこれらの酵素の活性、つまり炎症や、損傷などの構造の初期変化のために放出される因子によって誘発されるであろう酵素活性に起因し得る。皮膚の層に常在する酵素およびそれらの数が増加し、および／または活性レベルがその部位への損傷もしくは炎症因子の存在に対する応答で上昇することにもなりうる。タンパク質分解酵素活性のレベル上昇は炎症損傷の現われであり、その阻害は、抗炎症反応を開始することが一般的に認められている。例えば、皮膚の炎症部位において、好中球エラスターゼは一般的に高濃度で存在し、エラスチンを含む幅広い結合組織成分に対して最も活性なプロテイナーゼである。
【００２６】
皮膚表面に存在する微生物は、それら自身の酵素を有し、すべての可能性のある因子および細胞関連物質の全体像は、非常に複雑である。皮膚の１ｃｍ２当たりの細菌の平均総数は、体の部分によるが、額および鼻を含めて７１０〜３，９００，０００個に及ぶ。別の者は、皮膚のタイプによって、前腕におけるｃｍ２当たりの細菌の平均総数が１４，０００〜８７，０００個であることを見出した（２５）。この酵素的に豊富な細菌相は、角質層表面における活性に寄与し得るプロテイナーゼおよびホスホリパーゼを産生する。
【００２７】
【表２】
2007522222.tif 000005
【００２８】
本発明は、酵素の活性に作用するまたはそれを調節する直鎖ポリマーまたはコポリマーの組成物を含む。ポリマーおよびコポリマーの用語は、本明細書で同義的に使用され、ポリマーはコポリマーを含む。本発明の実施形態は、炎症状態に関連する酵素活性を調節する組成物を含む。本発明の１つの態様は、ヒトおよび動物の皮膚もしくは外皮系の炎症状態または反応に関わる酵素の活性調節に有効な組成物を含む。本発明の組成物および方法によって影響を受ける酵素は、多くの皮膚反応、アレルギー反応、喘息、肺の疾患または反応、腎臓病、急性炎症性疾患、血管炎症性疾患、慢性炎症、アテローム性動脈硬化、免疫関連疾患、血管障害、心筋炎、腎炎、クローン病、創傷治癒、関節炎、I型およびII型糖尿病ならびに関連する血管病変を含むが、これらに限定されない炎症状態に関連するものを含む。
【００２９】
本発明の組成物は、アクリル酸ポリマーおよびコポリマーを含む。組成物は、有効な量のアクリル酸ポリマーまたはコポリマー（本明細書においてＡＡＰと呼ばれる）を、製薬上許容され得る担体または賦形剤組成物中に含む。例えば、組成物はＡＡＰを一回用量もしくは使用当たり約１マイクログラム〜５ｇの範囲で含むか、または組成物は１以上のＡＡＰを約０．００１重量％〜約９９重量％含むことができる。組成物中のＡＡＰの範囲は、炎症状態の治療および予防に有効な量を含み、約０．０５％未満、約０．００１重量％〜約０．０５重量％未満、約０．１％未満、約０．００１重量％〜約２５重量％、約０．００１重量％〜約１５重量％、約０．００１重量％〜約５０重量％、約０．００１重量％〜約５５重量％、約０．００１重量％〜約７５重量％、約０．００１重量％〜約８５重量％、約０．００１重量％〜約９０重量％、約０．００１重量％〜約９５重量％、または約０．０５重量％未満、約０．１０重量％未満、約０．５重量％未満、約１．０重量％未満、約５．０重量％未満、約１０．０重量％未満、約２５．０重量％未満、約５０重量％未満、約６５重量％未満、約７５重量％未満、約８０重量％未満、約９０重量％未満または約９５重量％未満含む。
【００３０】
例えば、乳剤製剤に対しては、組成物は０．０１重量％のアクリル酸塩/Ｃ１０−３０アルキルアクリレートのクロスポリマーを含む。組成物は、１以上の異なるＡＡＰまたはＡＡＰの混合物を含んでもよい。本発明は以下に示すポリマー等のＡＡＰを含むが、これらに限定されない。
【化２】
2007522222.tif 000006
【００３１】
本発明の組成物は、水中において溶解するかまたは膨潤するかのどちらかであり、溶液またはヒドロゲルのどちらかを形成できるＡＡＰポリマーを含む。これらは世界市場年間当たり約６０億米ドルと推定されている。これらは非常に多様な製品に用いられ、水処理、化粧品、パーソナルケア製品、薬剤、油回収、パルプおよび紙製造、選鉱ならびに農業等を含む多くの分野で利用されている。これらのポリマーの製造は、一般的に水性溶液重合、逆懸濁（Ｗ／Ｏ）重合および逆乳化（Ｗ／Ｏ）重合を含む様々なプロセスによって商業的に実施され、これらは熱開始剤またはレドックス対開始剤によって開始される。これらのすべてのポリマーの中で、ポリ（アクリル酸）およびポリアクリルアミド系ポリマーは、これらが不活性であると考えられているために、幅広い製品に使用されている。
【００３２】
水溶性および膨潤性の鍵は、充分な数の親水性官能基がポリマーの骨格または側鎖に伴って位置していることにある。いくつかの主要な官能基は、水和のために十分な極性、荷電または水素結合能を有し、それらは以下を含むがこれらに限定されない：
【化３】
2007522222.tif 000007
【００３３】
上記官能基は、ポリマーに対して可溶性を与えるだけでなく、キレート性、分散性、吸収性、凝集性、増粘性、薬剤還元性等のような多くの有用な特性ももたらす。さらに、これらの基のいくつかは、さらに反応して他の種類の官能基を形成することから、水溶性および水膨潤性ポリマーは、水処理、化粧品、パーソナルケア製品、薬剤、油回収、パルプおよび紙製造、選鉱ならびに農業を含む領域における広範囲の用途を得るのである。
【００３４】
本発明は、合成の水溶性および水膨潤性ポリマーを含む。これらのポリマーは、通常以下のような水溶性モノマーから合成される：アクリル酸（ＡＡ）およびそのナトリウム塩、アクリルアミド（ＡＭ）、ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）、ヒドロキシエチルアクリレート（ＨＥＡ）、ビニルピロリドン（ＶＰ）、塩化ジメチルジアリルアンモニウム（ＤＭＤＡＡＣ）等のような第四アンモニウム塩。これらは一般的にフリーラジカル重合メカニズムに従う。合成は、水性溶液重合、逆相懸濁重合および逆相乳化重合を含む様々なプロセスによって商業的に実施される。
【００３５】
溶液重合は通常、直鎖の低分子量水溶性ポリマーの合成に用いられる。ポリ（アクリル酸）およびそのコポリマー、ならびにポリアクリルアミドおよびそのコポリマーを、ＤＭＤＡＡＣと共に溶液中で重合させる。高分子量のポリ（アクリル酸）、ポリアクリルアミドおよびそれらのコポリマーを合成するためには、逆相懸濁／乳化法が用いられる。溶液法において、水溶性モノマーは均質な水溶液中で、フリーラジカル開始剤、大抵はレドックス対の存在下で重合される。溶液法は必要な操業コストが低く、基本的に有機相および乳化剤等の物質の存在を避ける。直鎖の高分子量であるポリアクリルアミド系ポリマーは、逆相乳化（Ｗ／Ｏ、０．０５〜１μｍ）重合により商業的に合成され、一方、少し架橋されたあるポリ（アクリル酸）系ポリマーは、一般的に逆相懸濁（Ｗ／Ｏ、 ０．０５〜２ｍｍ）重合によって製造される。どちらの場合においても、水溶性モノマー混合液（つまり水相）は、脂肪族または芳香族炭化水素相（つまり油相）中で乳化／懸濁され、粒子のサイズは、使用する乳化剤または分散剤の化学的および物理的特性に強く依存する。
【００３６】
本発明の組成物によって影響を受ける酵素の非制限的な例示は、ペプチド加水分解酵素、セリンプロテアーゼ、マトリックス・メタロプロテイナーゼ、コラゲナーゼ、キナーゼ、エラスターゼおよびペルオキシダーゼを含む。
【００３７】
本発明の方法は、炎症状態に関連する酵素の活性を調節することが可能なポリマーまたはコポリマーを含有する組成物の投与を含む。そのようなポリマーまたはコポリマーの非制限的な例示は、本明細書の実施例および図表に含まれる。本発明の組成物はポリマーおよびコポリマーを含み、これらは、直鎖アクリル酸系ポリマー；架橋アクリル酸系ポリマー；高分子量架橋アクリル酸系ポリマー；アリルスクロースで架橋されたアクリル酸のポリマー；アリルペンタエリスリトールで架橋されたアクリル酸のポリマー；長鎖（Ｃ１０〜Ｃ３０）アクリレートによって修飾されたアクリル酸のポリマー；アリルペンタエリスリトールで架橋された長鎖（Ｃ１０〜Ｃ３０）アクリレートによって修飾されたアクリル酸のポリマー；長鎖（Ｃ１０〜Ｃ３０）アルキルアクリレートによって修飾されたアクリル酸のコポリマー；アリルペンタエリスリトールで架橋された長鎖（Ｃ１０〜Ｃ３０）アルキルアクリレートによって修飾されたアクリル酸のコポリマー；ジビニルグリコールで架橋されたアクリル酸のポリマー；ペンタエリスリトールのアリルエーテル、スクロースのアリルエーテルまたはプロピレンのアリルエーテルで架橋されたアクリル酸のホモポリマー；ポリビニルカルボキシポリマー；カルボマー；Ｃ〜Ｃ３０アルキルアクリレートと、アクリル酸、メタクリル酸またはそれらの単純エステルの１以上のモノマーとのコポリマーで、スクロースのアリルエーテルもしくはペンタエリスリトールのアリルエーテルで架橋されたもの；アクリルポリマー骨格とジメチルポリシロキサン側鎖とのグラフトコポリマー；アクリル酸アンモニウムやアクリロニトロゲンのコポリマーのような親水性／疎水性ブロックコポリマー；アクリルおよびアクリロニトロゲンコポリマー；アクリル酸ポリクオタニウムコポリマー；ポリグリコール；疎水的に修飾したエチレンオキシドウレタン；ローム・アンド・ハース社の商品名Acusolで販売されるポリマーおよびコポリマー；ならびに炎症状態に関連する酵素の活性を調節することが可能な他のポリマーおよびコポリマーを含むが、これらに限定されない。
【００３８】
ゼラチナーゼＢまたはマトリックス・メタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ−９）等の他のペプチド加水分解酵素は、エラスターゼと相乗的に作用し、皮膚炎において重要な役割を果たす。ＭＭＰ−９およびエラスターゼのどちらもが白血球細胞（好中球）によって分泌され、これらの酵素が炎症を誘発する酵素であるということに注目すべきである。
【００３９】
エラスターゼおよびＭＭＰ−９の両酵素を阻害できる組成物は、炎症プロセスを治療または予防するのに非常に有効となるだろう。加齢プロセス、日焼け、外傷および瘢痕の形成は、ＭＭＰ−９およびエラスターゼの双方を含む同じ炎症メカニズムを有する。従って、ＭＭＰ−９およびエラスターゼの双方を阻害することが可能な組成物は、非常に広範囲の用途を有する。これらの２つの酵素が共に作用して、ヒト組織の細胞外マトリックスのすべての成分を分解する。エラスターゼはＭＭＰ−９に対する体自身の阻害的防御を不活性化することができ、ＭＭＰ−９はエラスターゼに対する体自身の阻害的防御を不活性化することができる。
【００４０】
ここで使用されるように、酵素活性の調節は、測定される変化に応じた活性の阻害および活性の促進を含む。活性変化は、基質の代謝回転の向上等の、１以上の酵素の活性における変化；または組織破壊を減少させる活性酵素の阻害等の、本発明の組成物の投与に先立って静止または活性化した１以上の酵素の活性における変化であり得る。酵素活性における変化は、炎症状態における酵素活性の測定または測定可能な変化によって決定され得る。本明細書で教示される組成物を使用した炎症状態の治療は、酵素の活性を調節するのに有効な量の組成物を投与することを含み、炎症状態を有する患者であるヒトまたは動物における測定可能な変化を含み得る。例えば、患者の皮膚が炎症反応を受けている場合、治療は、その皮膚の状況または機能が変化することで、熟練した施術者がもはや皮膚が炎症状態であると診断しなくなる（炎症反応が停止もしくは沈静する等）まで、本発明の組成物を皮膚に適用することを含む。
【００４１】
本明細書で教示される組成物を使用した炎症状態の予防は、酵素の活性を調節するのに有効な量の組成物を投与することを含み、そして、炎症状態を有する患者（ヒトまたは動物）における測定可能な変化を予防することを含み得る。例えば、患者の皮膚が以前に炎症反応を受けたことがあるが、現在はそのような炎症反応は受けていない場合、または患者が炎症反応を受けたことがない場合、予防は、予防的に炎症反応の発症を予防するために本発明の組成物をその皮膚に適用することを含む。
【００４２】
本発明の組成物は、経口、非経口、表皮、表面、皮下、筋肉内、静脈内、網様体内、気管支内、腹腔内、関節包内、軟骨内、洞内、腔内、小脳内、脳室内、結腸内、頸管内、胃内、肝内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹膜内、胸膜内、前立腺内、肺内、直腸内、腎内、網膜内、髄腔内、滑液嚢内、胸郭内、子宮内、膀胱内、ボーラス、膣内、直腸、口腔内、舌下、鼻腔内または経皮を含むが、これらに限定されない経路によって投与され得る。
【００４３】
本発明の方法は、炎症状態の治療および／または予防のために、ここに教示される有効な量の組成物を投与することを含む。本発明の１つの態様は、皮膚の炎症の治療のために有効な量のＡＡＰを含む組成物を投与することを含む。
【００４４】
有効な量のＡＡＰを含む化粧品または医薬組成物は、乳剤（ローション、クリームおよびスプレー）、ジェルまたは溶液として効果的に使用され得る。乳剤は、好ましくは水中油型の乳剤であるが、油中水、シリコーン中水、トリプルエマルジョン、Ｗ／Ｏ／ＷまたはＯ／Ｗ／Ｏ、およびマイクロエマルジョンがこれらに限定されずに使用できる。例示は、炎症を治療するのに有効な濃度（例えば、０．０５重量％未満）であるが、組成物のレオロジー特性に影響しないであろう濃度で組成物に組み込まれたＡＡＰを含む。医薬品賦形剤は当業者に公知であり、医薬組成物成分は、本明細書で教示される投与経路で使用するための組成物として公知である。
【００４５】
乳剤またはジェルは、以下の少なくとも１種の添加成分を含むことができる：乳化剤、皮膚軟化剤、レオロジー調節剤、皮膚感触添加剤、保湿剤、湿潤剤、皮膜形成剤、ｐＨ調整／キレート剤、保存剤、香料、エフェクト顔料、着色剤、水またはそれらの任意の組み合わせ。
【００４６】
適切な乳化剤タイプは、グリセリンのエステル、プロピレングリコールのエステル、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステル、ポリプロピレングリコールの脂肪酸エステル、ソルビトールのエステル、無水ソルビタンのエステル、グルコースのエステルおよびエーテル、エトキシル化エーテル、エトキシル化アルコール、リン酸アルキル、リン酸ポリオキシエチレン脂肪エーテル、脂肪酸アミド、乳酸アシル、セッケンおよびそれらの混合物を含む。本発明の組成物に使用され得る乳化剤は、オレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、ＰＥＧ−１００ステアリン酸、イソステアリン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ポリエチレングリコール２０ソルビタン（ポリソルベート２０）、ポリエチレングリコール５ダイズステロール、Steareth-20、Ceteareth-20、ジステアリン酸ＰＰＧ−２メチルグルコースエーテル、Ceteth-10、Polysorbate 80、リン酸セチル、セチルリン酸カリウム、セチルリン酸ジエタノールアミン、Polysorbate 60、ステアリン酸グリセリル、ジイソステアリン酸ポリグリセリル−３、オレイン酸／イソステアリン酸のポリグリセロールエステル、オレイン酸ポリグリセリル−４、オレイン酸ポリグリセリル−４／ＰＥＧ−８プロピレングリコールココエート、グリセリルオレイン酸リン酸ナトリウム、硬化植物リン酸グリセリド、セテアリルグルコシド、ココイルグルコシド、ココグルコシドクエン酸二ナトリウム、ココグルコシドスルホコハク酸二ナトリウム、オレオイルエチルグルコシド、ココグルコシド酒石酸ナトリウムまたはそれらの任意の組み合わせを含むが、これらに限定されない。本発明の組成物はまた、スキンケア活性剤として脂溶性乳化剤を含むことができる。適切な脂溶性スキンケア活性剤はアニオン食品用乳化剤を含み、これはコハク酸化モノグリセリド、クエン酸モノステアリル、ジアセチル酒石酸モノステアリン酸グリセリルおよびそれらの混合物等のモノグリセリドと混合された二塩基酸を含む。本発明の乳剤中に存在する乳化剤の量は、好ましくは組成物の総重量の０．１重量％〜約２０重量％の範囲であり、最も好ましくは１重量％〜約１２重量％の範囲である。
【００４７】
本発明の組成物はまた、水または水と組み合わされた他の溶媒も含む。水は、好ましくは乳剤の総重量の５重量％〜約９５重量％の範囲であり、好ましくは４５重量％〜約９０重量％の範囲の量で存在する。
【００４８】
本発明の組成物は、１以上の皮膚軟化剤を含むことができる。皮膚軟化剤は、皮膚表面に軟化または緩和効果を与える。適切な皮膚軟化剤は、シクロメチコン、ミリスチン酸イソプロピル、ジメチコン、マレイン酸ジカプリル、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、鉱油、ラノリン油、ヤシ油、カカオ脂、シアバター、オリーブ油、ヒマシ油、オレイン酸およびステアリン酸等の脂肪酸、アジピン酸セチルおよびジイソプロピル等の脂肪族アルコール、ヒドロキシ安息香酸エステル、Ｃ９〜Ｃ１５アルコールの安息香酸エステル、鉱油等のアルカン、ジメチルポリシロキサン等のシリコーン、ポリオキシプロピレンブチルエーテルおよびポリオキシプロピレンセチルエーテル等のエーテル、安息香酸Ｃ１２〜Ｃ１５アルキル、またはそれらの任意の組み合わせを含むが、これらに限定されない。乳剤中に存在する皮膚軟化剤の総量は、好ましくは組成物の総重量に基づいて、０．１重量％〜７０重量％の間であり、最も好ましいのは０．１重量％〜約３０重量％の間である。
【００４９】
本発明の組成物は、１以上のレオロジー調節剤を含むことができる。本発明の組成物に使用するのに適切なレオロジー調節剤は、増粘剤、合成および天然ゴムまたはポリマー製品、増粘多糖剤、会合増粘剤、加工デンプンまたはそれらの任意の組み合わせを含むが、これらに限定されない。本発明の組成物に使用され得る適切なレオロジー添加剤および安定剤は、合成および天然ゴムもしくはポリマー製品、増粘多糖剤、会合増粘剤、アニオン性会合レオロジー調節剤、非イオン性会合レオロジー調節剤、多糖類、ポリエーテル−１、ケイ酸ナトリウムマグネシウム、カラギーナン、カルボキシメチルデキストランナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストラン、ベントナイト、トリヒドロキシステアリン、ステアリン酸水酸化アルミニウム−マグネシウム、キサンタンガムまたはそれらの任意の組み合わせを含む。乳剤中に存在するレオロジー調節剤の総量は、組成物の総重量に基づいて、好ましくは０．１重量％〜５重量％の間であり、最も好ましいのは約０．１重量％〜約２重量％の間である。
【００５０】
皮膚感触添加剤もまた含まれ得る。皮膚感触添加剤は、ポリマー、シリコーン、エステル、微粒子またはそれらの任意の組み合わせを含むが、これらに限定されない。好ましくは、皮膚感触添加剤は乳剤中に、組成物の総重量に基づいて、約１重量％〜約５重量％の量で存在する。
【００５１】
本発明の組成物のｐＨは、１以上の公知のｐＨ調整剤および／またはキレート剤によって調整することができる。例えば、水酸化ナトリウム、クエン酸、トリエタノールアミン、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウムまたはそれらの任意の組み合わせが、好ましいｐＨ調整剤／キレート剤であり、これらを本発明の乳剤中に含むことができる。最終組成物のｐＨを約３〜約８に調整するように、有効な量のｐＨ調整剤および／またはキレート剤を含むことができる。
【００５２】
湿潤剤等の保湿剤を、本発明の組成物に使用することができる。湿潤剤は、グリセリン、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ペンチレングリコール、ソルビトールまたはそれらの任意の組み合わせを含むが、これらに限定されない。
【００５３】
１以上の保湿剤は、組成物の総重量の約１重量％〜約２０重量％の量で、本発明の組成物中に任意に含まれる。
【００５４】
本発明の乳剤中に使用され得る別の成分は、皮膜形成剤である。皮膜形成剤は疎水性物質であり、乳剤に皮膜を形成させ、持続的放出特性を持たせる。１以上の皮膜形成剤を、組成物の総重量に基づいて、約１重量％〜約５重量％の量で、本発明の組成物中に含むことができる。
【００５５】
場合により、１以上の保存剤および抗酸化剤を本発明の組成物に含むことができる。その例示は、ジアゾリジニル尿素、ブチルカルバミン酸ヨウ化プロピニル、クロロメチルイソチアゾリノン、メチルイソチアゾリノン、ビタミンＥおよび酢酸ビタミンＥを含むその誘導体、ビタミンＣ、ブチル化ヒドロキシトルエン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、フェノキシエタノールまたはそれらの任意の組み合わせを含む。
【００５６】
約０．０１重量％〜約１重量％の保存剤および抗酸化剤を、本発明の組成物中に含むことができる。
【００５７】
乳剤はまた、他の任意の添加物も含むことができる。例えば、１以上の日焼け防止有効成分、香料、着色剤、植物抽出物、吸収剤、増粘剤、サリチル酸、αおよびβヒドロキシ酸、ビタミンＡ、ＣおよびＥを含むビタミン類、レチノール、パルミチン酸レチノール、トコフェロールまたはそれらの任意の混合物が、乳剤中に含まれ得る。
【００５８】
本明細書において使用が適切であるのは、炎症の可能性を有し得る発汗抑制活性を有する任意の化合物、組成物またはそれらの混合物を含む成分である。アストリンゼン金属塩、特にアルミニウム、ジルコニウムおよび亜鉛、さらにそれらの混合物の無機塩および有機塩は、本明細書で使用するのに好ましい発汗抑制物質である。特に好ましいのは、ハロゲン化アルミニウム、ヒドロキシハロゲン化アルミニウム、ハロゲン化酸化ジルコニル、ヒドロキシハロゲン化ジルコニルおよびそれらの混合物である。
【００５９】
同様に本明細書で有用なのは、炎症の可能性を有し得る日焼け防止剤であって、これらはｐ−メトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−アミノ安息香酸２−エチルヘキシル、ｐ−アミノ安息香酸、２−フェニルベンズイミダゾール−５−スルホン酸、オクトクリレン、オキシベンゾン、サリチル酸ホモメンチル、サリチル酸オクチル、４，４’−メトキシ−ｔ−ブチルジベンゾイルメタン、４−イソプロピルジベンゾイルメタン、３−ベンジリデンカンフル、３−（４−メチルベンジリデン)カンフル、二酸化チタン、酸化亜鉛、シリカ、酸化鉄およびそれらの混合物等である。
【００６０】
本発明の組成物中で有用な医薬活性剤は、サリチル酸、硫黄、乳酸、グリコール酸、ピルビン酸、尿素、レゾルシノールおよびＮ−アセチルシステイン等のにきび抑制角質溶解薬；レチノイン酸およびその誘導体（例えばシスおよびトランス）等のレチノイド；過酸化ベンゾイル、オクトピロックス、エリスロマイシン、亜鉛、テトラサイクリン、トリクロサン、アゼライン酸およびその誘導体、フェノキシエタノールおよびフェノキシプロパノール、酢酸エチル、クリンダマイシンおよびメクロサイクリン等の抗生物質ならびに抗菌剤；フラビノイド等の皮脂抑制剤（sebostats）；αおよびβヒドロキシ酸；ならびに硫酸シムノールおよびその誘導体、デオキシコール酸塩およびコール酸塩等の胆汁塩などの炎症の潜在的活性化剤を含む。本発明の組成物中で有用な医薬活性剤は、鎮痛活性剤を含む。
【００６１】
本発明の実施形態を含む担体組成物から益を得ることができる、本発明の組成物における使用に適切な鎮痛活性剤は、サリチル酸メチル等のサリチル酸誘導体、カプサイシン等のトウガラシ属の種および誘導体、ならびに非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤＳ）を含む。ＮＳＡＩＤＳは、以下の種類から選択され得る：プロピオン酸誘導体；酢酸誘導体；フェナム酸誘導体；ビフェニルカルボン酸誘導体；およびオキシカム。最も好ましいものは、これらに限定されないが、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ミロプロフェン、チオキサプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェンおよびブクロキシ酸を含むプロピオン酸ＮＳＡＩＤＳである。同様に有用なのは、ヒドロコルチゾンなどを含むステロイド性抗炎症剤である。
【００６２】
本発明の組成物において有用な医薬活性剤は、かゆみ止め剤を含む。本発明の組成物に含まれうる好ましいかゆみ止め活性剤は、メタジリジンおよびトリメプラジンの製薬上許容され得る塩を含む。本発明の組成物において有用な医薬活性剤は、麻酔活性剤を含む。本発明の組成物に含まれうる好ましい麻酔活性剤は、リドカイン、ブピバカイン、クロルプロカイン、ジブカイン、エチドカイン、メピバカイン、テトラカイン、ジクロニン、ヘキシルカイン、プロカイン、コカイン、ケタミンおよびプラモキシンの製薬上許容され得る塩を含む。
【００６３】
本発明の組成物において有用な医薬活性剤は、抗菌活性剤（抗菌剤、抗真菌剤、抗原虫薬および抗ウイルス薬）を含む。本発明の組成物に含まれうる好ましい抗菌活性剤は、ｂ−ラクタム剤、キノロン剤、シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、テトラサイクリン、エリスロマイシン、アミカシン、トリクロサン、ドキシサイクリン、カプレオマイシン、クロルヘキシジン、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、クリンダマイシン、エタンブトール、メトロニダゾール、ペンタミジン、ゲンタマイシン、カナマイシン、リネオマイシン、メタサイクリン、メテナミン、ミノサイクリン、ネオマイシン、ネチルミシン、パラモマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ミコナゾールおよびアマンファジンの製薬上許容され得る塩を含む。本発明の組成物に含まれうる好ましい抗菌剤は、塩酸テトラサイクリン、エリスロマイシンエストレート、ステアリン酸エリスロマイシン（塩）、硫酸アミカシン、塩酸ドキシサイクリン、硫酸カプレオマイシン、グルコン酸クロルヘキシジン、塩酸クロルヘキシジン、塩酸クロルテトラサイクリン、塩酸オキシテトラサイクリン、塩酸クリンダマイシン、塩酸エタンブトール、塩酸メトロニダゾール、塩酸ペンタミジン、硫酸ゲンタマイシン、硫酸カナマイシン、塩酸リネオマイシン、塩酸メタサイクリン、馬尿酸メテナミン、マンデル酸メタナミン、塩酸ミノサイクリン、硫酸ネオマイシン、硫酸ネチルミシン、硫酸パロモマイシン、硫酸ストレプトマイシン、硫酸トブラマイシン、塩酸ミコナゾール、塩酸アマンファジン、硫酸アマンファジン、トリクロサン、オクトピロックス、パラクロロメタキシレノール、ナイスタチン、トルナフテートおよびクロトリマゾールを含む。
【００６４】
本発明の各成分を、安定な乳剤、ジェルまたは溶液を形成するために組み合わせてもよい。ＡＡＰは、水相中に組み込まれ、後に他の成分と混合され得る。
【００６５】
組成物は、少なくとも１日１回、皮膚の患部に、少なくとも１日は使用される。日焼けおよびその結果として生じる皮膚の炎症の治療は、たとえば、０．０１％のアクリル酸塩／Ｃ１０〜３０アルキルアクリレートクロスポリマーを含むクリーム製剤組成物（実施例４参照）を、皮膚がもはや炎症を起こさなくなるまで使用することにより行われる。
【００６６】
注意すべきなのは、この明細書および添付の請求項において使用されるように、単数形「a」「an」および「the」は、他に明確に記載する文章がなければ、複数の対象を含むことである。
【００６７】
本明細書に含まれるすべての特許、特許出願および参考文献は、その全体が具体的に引用により組み込まれる。
【００６８】
当然のことながら、前述したことは本発明の好ましい実施形態だけに関し、多数の修飾または改変が、この開示に記載されるような本発明の精神および範囲から逸脱することなく行われ得ることが理解されるべきである。
【００６９】
本発明は、さらに以下の実施例によって説明されるが、これらはその範囲に対し何らかの制限を与えるように解釈されてはならない。反対に、本明細書の記載を読んだ後に、様々な他の実施形態、修飾およびそれらの等価物を有し得る手段が、それらが本発明の精神および／または添付の請求項の範囲を逸脱することなく、当業者に示唆され得ることが容易に理解されるべきである。
【実施例】
【００７０】
実施例１
エラスターゼ活性に対する効果を評価するために使用されるＡＡＰは、カルボマー（例えば、RITA Corporationにより流通されるポリマー（Acritamer（登録商標））、およびNoveon, Inc.により製造されるポリマー（Carbopol（登録商標）））から選択した。選択したAcritamers（商標登録）の特性および簡単な説明を、表３に示す。
【００７１】
【表３】
2007522222.tif 000008
【００７２】
RITAおよびNoveonのアクリルポリマー間の特定の類似点に基づき、以下のＡＡＰ製品をそれらの酵素阻害活性の評価に使用した（表４）。
【００７３】
【表４】
2007522222.tif 000009
【００７４】
選択したＡＡＰが限定された非常に異なる膨潤能を有するため、以下の方法を開発することでサンプル調製の条件を等しくした。６ｍｇの乾燥材料を１２ｍＬのバッファーに、ゆっくりと攪拌しながら徐々に添加して、Acritamer（登録商標）およびCarbopol（登録商標）ポリマーをすべて５０ｍＭのTris-HClバッファー、ｐＨ７．３中に懸濁させた。懸濁液を回転振とう機に約１時間入れて確実に均一に分散させ、次に３７℃のインキュベーター内に４８時間入れて完全に溶解させた。これにより、可視的な凝集物または不溶性残渣の痕跡は、どの調製物にも存在しなかった。これらのストック溶液各々のアクリル酸ポリマーの濃度は、５００μｇ／ｍＬである。
【００７５】
実施例２
エラスターゼ阻害は、ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）に特異的な合成可溶性ペプチド基質を、ヒト炎症液由来の酵素活性源と共に使用することで測定した。基質（メトキシスクシニル−アラニン−アラニン−プロリン−バリン−ｐ−ニトロアニリド）をこれらのアッセイに用い、ＨＮＥ源は嚢胞性線維症の患者の気道分泌物由来の、精製した酵素調製物であった。基質の酵素的切断は、時間と共に黄色増強を引き起こす。発色の度合いは、阻害活性を含む試験サンプルの濃度の上昇によって減少する。阻害の濃度依存の解析は、阻害活性の効力の定量（これは５０％阻害に達するのに必要な各画分中の乾物の濃度（ＩＣ５０）として表される）を可能にし、また、阻害の様式に関する情報も提供する。阻害定数Ｋｉの値がＩＣ５０の値より有意に低い場合、少なくとも阻害のメカニズムの一部が酵素の活性部位の阻害、つまり「競合」的阻害を含む。阻害データの図解法もまた、阻害の様式が可逆的であるかまたは不可逆的であるかの手掛かりを提供する。好中球エラスターゼが、制御されたレベルで存在する場合にいくつかの積極的な生理学的役割を有するため、不可逆的な阻害剤の無差別的な使用が、これらの酵素の正常な機能に支障を来たし得る。
【００７６】
ポリマーストック溶液（濃度５００μｇ／ｍＬのアクリル酸ポリマー）を、同様のTris-HClバッファー中で希釈し、５０μＬ分の希釈物のシリーズを、９６穴マイクロプレートにおける同様のバッファー中の５０μＬ分の４．５μｇ／ｍＬヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）溶液に添加した。混合によりポリマーの分散を確実に均一にした後、４０５ｎｍにおける光学密度の増加を、５０μＬ分の４５０μＭ発色基質メトキシスクシニル−アラニン−アラニン−プロリン−バリン−ｐ−ニトロアニリドの溶液（１０％ＤＭＳＯ（最終基質濃度＝１５０μＭ）を含むトリスバッファー中）を添加後１０分間に渡って記録することにより、ウエル内のエラスターゼ活性をアッセイした。測定はすべて、マルチウエルマイクロプレートリーダーを用いて実施した。観察されたアミド分解速度のすべてを、酵素、バッファーおよび基質を含むがポリマーを含まない対照ウエルのものと比較した。
【００７７】
図における結果は、各々の独立した実験における対照ウエルのアミド分解速度の割合を表す。すべての場合において、示されるポリマーの最終濃度はμｇ／ｍＬの単位である。
【００７８】
インビトロ評価におけるアクリル酸ポリマーの結果として、選択した４つのRITA CorporationのＡＡＰ（Acritamer（登録商標））のすべてにおいて、図１に示すように優れたエラスターゼ阻害活性が検出された。
【００７９】
抗エラスターゼ活性は、以下の順で減少する：Acritamer（登録商標）501ER＞Acritamer（登録商標）940＞Acritamer（登録商標）980＞Acritamer（登録商標）PNC-EG。ＩＣ５０値の間の違いは非常に大きい。従って、最も強力な阻害活性は、Acritamer（登録商標）501ER のＩＣ５０＝０．３μｇ／ｍｌであり、Acritamer（登録商標）PNC-EGのエラスターゼ阻害活性（ＩＣ５０＝０．９μｇ／ｍｌ）は３倍作用が弱い。Acritamer（登録商標）505Eおよび940のＩＣ５０は、０．５〜０．６μｇ／ｍｌの範囲である。
【００８０】
注意すべきは、Noveonによって製造されるＡＡＰ（Carbopol（登録商標））は、著しい酵素阻害活性もまた示すが、Acritamer（登録商標）はCarbopol（登録商標）よりやや強力なエラスターゼ阻害剤であるということである。特定のAcritamer（登録商標）製品と類似のCarbopol（登録商標）製品に関する比較結果を、図２〜４に示す。
【００８１】
選択したすべてのＡＡＰ製品に関するＩＣ５０値の比較は、Acritamer（登録商標）がCarbopol（登録商標）よりさらに強力なエラスターゼ阻害剤であるという証拠を提供する（表５）。
【００８２】
【表５】
2007522222.tif 000010
【００８３】
Acritamer（登録商標）またはCarbopol（登録商標）のどちらも、エラスターゼ活性を完全に阻害するには至らなかった：約５〜２０％の残存活性が、ＩＣ５０値より２桁高いＡＡＰ濃度でもなお検出できた。高濃度のCarbopol（登録商標）ETD 2020で、約９５％の阻害を達成することができた。最も高濃度のAcritamer（登録商標）940は、酵素活性の約９０％を阻害できた。この効果は、別のポリアニオンポリマーでも見られた。
【００８４】
アクリル酸ポリマーの酵素阻害特性は、電解液の濃度に依存し得ることが分かった。従って、高濃度（１．０Ｍ ＮａＣｌ）において、ＡＡＰの阻害効果は完全に失われる。いかなる特定の理論にも拘束されることを望まないが、酵素とＡＡＰの極性基との間の静電相互作用が、試験されたポリマーの阻害に関与し得ると考えられる。これらは非生理学的条件の使用を含むため、濃度１．０Ｍの電解液の効果は、阻害メカニズムの性質を明らかにするためにだけ有意義であることに注目すべきである。生理学的濃度は０．１５Ｍであり、これはＡＡＰの阻害効果を失わせるのに必要な電解質の濃度１．０Ｍよりもはるかに低い。従って、生理学的条件下で、アクリル酸ポリマーは効果的にエラスターゼを阻害し得る。
【００８５】
ＡＡＰのエラスターゼ阻害活性は、Elhibin（登録商標）（Pentapharm, スイス）等の、アクリル酸ポリマーを含まないエラスターゼ阻害剤の特異的活性と比較することができた。対照実験により、Elhibin（登録商標）（約２．５％（w/v）の活性ダイズペプチドを含む調製物）は、ＩＣ５０＝３．５μｇ乾物／ｍｌであることが示された。この特別な化粧品成分は、Acritamer（登録商標）501ERよりも少なくとも１０倍作用の弱いエラスターゼ阻害剤である。Elhibin（登録商標）は、主にプロテアーゼとの非静電相互作用を有し、従って酵素の不可逆的阻害剤であり、規制上の問題を生じ得ると考えられる。Acritamer（登録商標）については、その阻害効果は可逆的であると見られる。
【００８６】
実施例３
ＭＭＰ−９を、ＡＡＰ酵素阻害特性の次のステップの評価のために選択した。
興味深いことに、ＭＭＰ−９およびエラスターゼは、非常に異なる物理化学的および生化学的特性を有する。例えばＭＭＰ−９は、酵素の活性中心に１４のイオン（１０個のＣｕ＋および４個のＺｎ２＋）を含む複合酵素である。ＭＭＰ−９は２つのペプチド鎖から構成され、９０，０００ダルトンより大きい分子量を有する。エラスターゼは活性中心にイオンを含まない単純酵素である。エラスターゼは唯一のペプチド鎖から構成され、３０，０００ダルトン未満の分子量を有する。従って、これらの非常に異なる酵素の双方がアクリル酸ポリマーによって阻害され得る場合、そのようなポリマーは皮膚疾患の非常に基本的な問題に、全身的に作用することができる。
【００８７】
カルボマー等のＡＡＰ製品は、図５に示すように、優れたＭＭＰ−９阻害活性を示すことができた。
【００８８】
ＡＡＰのＭＭＰ−９阻害活性を、アクリル酸ポリマー非含有成分であるMDI Complex（登録商標）（Atrium Biotechnologies, Inc., カナダ）等のマトリックス・メタロプロテイナーゼ酵素阻害剤の特異的活性と比較した。その結果、対照実験は、Carbopol（登録商標）ETD 2020がＩＣ５０＝０．１９μｇ乾物／ｍｌであり、一方、MDI Complex（登録商標）はＩＣ５０＝４．２μｇ乾物／ｍｌであることを示した。カルボマーは、MDI Complexより約２０倍強い酵素阻害を示した。
【００８９】
カルボマーおよび特異的阻害剤によって示された阻害活性の比較を、表６に表す。
【００９０】
【表６】
2007522222.tif 000011
【００９１】
アクリル酸ポリマーのＭＭＰ−９阻害特性は、電解液の濃度に依存し得ることが明らかとなった。従って、高濃度（１．０Ｍ ＮａＣｌ）において、ＡＡＰの阻害効果は完全に失われる。いかなる特定の理論にも拘束されることを望まないが、酵素とＡＡＰの極性基との間の静電相互作用が、試験されたポリマーの阻害に関与し得ると考えられる。これらは非生理学的条件の使用を含むため、濃度１．０Ｍの電解液の効果は、阻害メカニズムの性質を明らかにするためにだけ有意義であることに注目すべきである。生理学的濃度は０．１５Ｍであり、これはＡＡＰの阻害効果を失わせるのに必要な電解質の濃度１．０Ｍよりもはるかに低い。従って、生理学的条件下で、アクリル酸ポリマーは効果的にＭＭＰ−９を阻害し得る。
【００９２】
ＡＡＰのＭＭＰ−９阻害活性を、MDI Complex（登録商標）（Atrium Biotechnologies, Inc., カナダ）等のＭＭＰ−９阻害剤の特異的活性と比較することができた。MDI Complex（登録商標）の阻害効果は、電解液濃度１．０Ｍで完全に除去されることが分かった。ＭＭＰ−９におけるＡＡＰおよびMDI Complex（登録商標）双方の阻害効果は、可逆的であると見られた。
【００９３】
実施例４
以下の実施例は、敏感肌顔用保湿剤となる乳剤におけるＡＡＰの使用を説明する。日光暴露後および酒さ状態に対し使用するのが望ましい。
乳剤は以下から構成される：
重量％
水相
精製水（適量〜100％）                                        70.54
アクリル酸塩／C10-30アルキルアクリレートクロスポリマー        0.01
グリセリン                                                    7.50
フェノニップ                                                  0.20
油相
ミリスチン酸イソプロピル                                     18.50
ポリソルベート80                                              1.50
スパン80                                                      0.50
セチルアルコール                                              3.00
ステアリルアルコール                                          3.50
アラセル165（ステアリン酸グリセリルおよびステアリン酸PEG100） 4.50
ジメチコン                                                    0.25
100.00
【００９４】
調製法は、両相を８０℃に加熱し、高度に完全な混合で油を水中に乳化することを含む。混合物は攪拌を継続しながら２５℃まで徐冷しなくてはならない。乳剤は、使用前によく振とうする必要がある。
【００９５】
実施例５
以下の実施例は、保護剤ジェルにおけるＡＡＰの使用を説明する。虫刺されに対する皮膚の保護に使用するのが望ましい。ジェルは以下から構成される：
重量％
Ａ相
精製水（適量〜100％）                                        73.05
ペンチレングリコール                                         10.00
エトキシジギドログリコール                                    5.00
アラントイン                                                  0.50
アロエ・ベラ抽出物                                            0.25
フェノニップ                                                  0.20
Ｂ相
カルボマー                                                    0.01
Ｃ相
ヒドロキシプロピルセルロース                                  1.00
Ｄ相
ＳＤＡアルコール３Ａ                                         10.00
100.00
【００９６】
調製法は、少量のＢ相をＡ相に高速で混合することを含む。継続的に高速混合しながら６５℃に加熱し、Ｃ相を添加する。３０分間混合し、その後３０℃に冷却する。Ｄ相を添加して、室温まで冷却する。
【００９７】
実施例６
以下の実施例は、スプレーにおけるＡＡＰの使用を説明する。頭皮かゆみ止めスプレーとして使用するのが望ましい。ジェルは以下から構成される：
重量％
Ａ相
精製水（適量〜100％）                                        54.94
１−３ブチレングリコール                                      4.00
ポリアクリル酸ナトリウム                                      0.01
Ｂ相
ＳＤＡアルコール３Ａ                                         40.00
ヒドロコルチゾン                                              1.00
香料                                                          0.05
100.00
【００９８】
調製法は、Ａ相成分の混合とＢ相成分の混合を別に行うこと含む。次にＡ相およびＢ相を均一になるまで混合する。
【００９９】
参考文献一覧
2007522222.tif 000012
2007522222.tif 000013
2007522222.tif 000014
【図面の簡単な説明】
【０１００】
【図１】図１は、選択されたAcritamer（登録商標）のエラスターゼ阻害活性を示すグラフである。
【図２】図２は、Acritamer（登録商標）501ERおよびCarbopol（登録商標）ETD 2020のエラスターゼ阻害活性を示すグラフである。
【図３】図３は、Acritamer（登録商標）505EおよびCarbopol（登録商標）980のエラスターゼ阻害活性を示すグラフである。
【図４】図４は、Acritamer（登録商標）940およびCarbopol（登録商標）940のエラスターゼ阻害活性を示すグラフである。
【図５】図５は、ＭＭＰ−９の活性に対するCarbopol（登録商標）ETD 2020およびMDI複合体の効果を示すグラフである。
【図１】
2007522222.tif 000015
【図２】
2007522222.tif 000016
【図３】
2007522222.tif 000017
【図４】
2007522222.tif 000018
【図５】
2007522222.tif 000019
【国際調査報告】
2007522222.tif 000020