(57)【要約】  本発明は、４−（４−ニトロフェニル）−３−モルホリノンを水素化触媒の存在下で水素と反応させることによる、４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノンの製造方法に関する。本発明は、その反応が脂肪族アルコール中で実行されることを特徴とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
水素化触媒の存在下で４−（４−ニトロフェニル）−３−モルホリノンを水素と反応させることによる４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノンの製造方法であって、該反応を脂肪族アルコール中で実行することを特徴とする、方法。
【請求項２】
脂肪族アルコールがエタノールであることを特徴とする、請求項１に記載の４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノンの製造方法。
【請求項３】
生成物を含有する濾液をさらに直接反応させることを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノンの製造方法。
【請求項４】
４−（４−ニトロフェニル）−３−モルホリノンが、４−フェニル−３−モルホリノンをニトロ化することにより製造されることを特徴とする、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノンの製造方法。
【請求項５】
ニトロ化により製造された４−（４−ニトロフェニル）−３−モルホリノンを、アセトン抽出により後処理することを特徴とする、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
４−（４−ニトロフェニル）−３−モルホリノンを、抽出後にアセトン／水混合物から結晶化することにより単離することを特徴とする、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
４−フェニル−３−モルホリノンが、２−アニリノエタノールのクロロアセチルクロリドとの反応により製造されることを特徴とする、請求項４ないし請求項６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
クロロアセチルクロリドおよび塩基を同時に量り入れることを特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
塩基が水性水酸化ナトリウム溶液であることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
クロロアセチルクロリドおよび水酸化ナトリウム溶液を、内部温度３５ないし４５℃で、反応溶液のｐＨを１２ないし１２.５に維持しながら添加することを特徴とする、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
請求項１に従い製造される４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノン。
【請求項１２】
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミドを製造するための、請求項１に従い製造される４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノンの使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、４−（４−ニトロフェニル）−３−モルホリノンを水素化触媒の存在下で水素と反応させることによる、４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノンの製造方法に関し、これは、その反応が脂肪族アルコール中で実行されることを特徴とする。
【０００２】
４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノンは、血液凝固因子Ｘａの阻害剤であり、様々な血栓塞栓性障害の予防および／または処置に使用できる、５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミドの合成における中心的前駆物質である（この主題に関し、ＷＯ−Ａ０１／４７９１９参照。この開示内容を、出典明示により本明細書の一部とする）。
【０００３】
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド（ＩＶ）は、ＷＯ−Ａ０１／４７９１９によると、４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノン（Ｉ）、２−［（２Ｓ）−２−オキシラニルメチル］−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン（ＩＩ）および５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド（ＩＩＩ）から出発して合成される：
【化１】
2007505821.tif 000002
【０００４】
同様に、ＷＯ−Ａ０２／４８０９９は、４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノンを、有効成分合成のための前駆物質として記載しているが、そこにはこの化合物の製造に関して何の情報もない。
【０００５】
対照的に、ＷＯ−Ａ０１／４７９１９は、４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノン（Ｉ）の製造方法も記載している。この方法では、モルホリン−３−オン（Ｖ）を最初に水素化ナトリウムで脱プロトン化し、次いで４−フルオロニトロベンゼン（ＶＩ）と反応させ、４−（４−ニトロフェニル）−３−モルホリノン（ＶＩＩ）を得る。溶媒としてのテトラヒドロフラン中、パラジウム／活性炭の上で水素により（ＶＩＩ）を触媒的に水素化し、４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノン（Ｉ）を得る：
【化２】
2007505821.tif 000003
【０００６】
しかしながら、第１段階で理論値の１７.６％、そして第２段階で理論値の３７.６％というこの方法の収率は、満足のいくものではない。第２段階、（ＶＩＩ）のニトロ基の水素化では、この低収率の理由の一つは、間違いなく、激烈な反応条件、具体的には７０℃で８時間の反応時間および５０バールの水素圧、であろう。さらに、高圧は、かなりの器具の複雑さを必要とする。得られる生成物はまた、結晶化により精製しなければならない。これらの欠点は、特に大スケールでの反応を面倒にしている。
【０００７】
このことは、特に比較的大量の製造に適する、４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノン（Ｉ）の単純化された製造方法を提供するという、本発明の目的を生じさせる。
【０００８】
驚くべきことに、４−（４−ニトロフェニル）−３−モルホリノン（ＶＩＩ）の水素との反応を、水素化触媒、好ましくはパラジウム／活性炭（５％）の存在下、脂肪族アルコール、好ましくはメタノール、エタノールまたはｎ−ブタノールなどの１個ないし４個の炭素原子を有するアルコール中で、実行できることが見出された。より好ましくは、反応は、溶液または懸濁液のエタノール中で起こる。４０℃ないし１２０℃、好ましくは７５℃ないし８５℃の温度での溶媒としてのエタノールの使用、および２ないし１０バール、好ましくは４.５ないし５.５バールの水素圧は、反応時間を明瞭に短縮できる。一般に、反応は、僅か約１時間後に完了する。これらの穏やかな反応条件は、生成物（Ｉ）が素晴らしい収率と高い純度で得られることを導く。
【０００９】
溶媒としてのエタノールの場合、４０℃で反応混合物を水およびエタノールと混合し、生成物溶液から触媒を濾去するだけで後処理する。濾液を減圧下で濃縮することにより、４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノン（Ｉ）を単離する。他の溶媒を使用する場合、後処理の条件をふさわしく調整する。
【００１０】
好ましい実施態様では、物質中の４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノン（Ｉ）を単離せず、生成物を含有する濾液をさらに直接反応させる。
【００１１】
本発明では、ＷＯ−Ａ０１／４７９１９の記載と異なり、４−フェニル−３−モルホリノン（ＶＩＩＩ）をニトロ化することにより４−（４−ニトロフェニル）−３−モルホリノン（ＶＩＩ）を製造する。
【化３】
2007505821.tif 000004
【００１２】
この反応では、４−フェニル−３−モルホリノン（ＶＩＩＩ）を内部温度５ないし１５℃で、数回に分けて７ないし８当量の濃硫酸に添加し、次いで混合物を２５℃で約３０分間撹拌する。その後、反応混合物を−１０ないし０℃で０.９ないし１.２当量の６５％硝酸と混合する。ニトロ化にはよくあることであるが、これにより、所望のパラ−異性体のみならず、不所望のオルト−およびメタ−異性体も形成される。後処理に、ｐＨ７ないし７.５に到達するまで、水および２５％水性アンモニア溶液を５ないし１５℃で反応混合物に添加する。
【００１３】
驚くべきことに、所望のパラ−異性体（ＶＩＩ）が、アセトンの添加および反応混合物の４０℃への加熱の後に、選択的に有機相に溶解されており、このようにして簡単かつ有利なやり方で抽出により取り出せることが判明した。
【００１４】
有機相の濃縮によりアセトン／水混合物から生成物（ＶＩＩ）が結晶化し、かくしてその単離が可能となる。
【００１５】
４−フェニル−３−モルホリノン（ＶＩＩＩ）の製造のために、文献は、様々な合成を記載している：
ＵＳ３,０９２,６３０によると、１,４−ジオキサン−２−オンおよびアニリンを、オートクレーブ中、３４０℃で反応させ、相当の、しかし不特定の量の（ＶＩＩＩ）を得る。
【００１６】
J. Heterocycl. Chem. 2000, 37, 109 - 110 は、過マグネシウム酸カリウムを用いる４−フェニルモルホリンの相間移動触媒による酸化による、（ＶＩＩＩ）の製造を記載している。しかしながら、ここで形成されるさらなる反応生成物は、容易に二酸化マンガンを発火させる。さらに、収率は理論値の僅か４５％であり、困難を伴ってしか反応を大スケールで実行できない。
【００１７】
エチル２−クロロアセテートの２−アニリノエタノールとの反応は、Bull. Soc. Chim. France 1956, 1210 - 1212に、およびまた、Zhurnal Organicheskoi Khimii 1970, 6, 1305 - 1308 [CA 73:66523］に記載されている。しかしながら、ここでは、脱プロトン化を、各々トルエン中およびベンゼン中のナトリウムで実行する。
【００１８】
先行技術で記載された激烈な反応条件、または技術的に扱いが難しい反応条件、試薬または溶媒を、本発明に従い、クロロアセチルクロリドの２−アニリノエタノールとの反応で４−フェニル−３−モルホリノン（ＶＩＩＩ）を製造することにより、回避できる。
【化４】
2007505821.tif 000005
【００１９】
この方法は、工業的スケールであっても、特に有効に用いることができる。この方法では、２−アニリノエタノールを、最初に水性アルコール、好ましくはエタノール溶液に加える。２.５ないし３.５当量のクロロアセチルクロリド、および４ないし８、好ましくは５ないし７当量の塩基を、同時に量り入れる。使用する塩基は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物溶液、好ましくは水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム溶液、特に水性水酸化ナトリウム溶液である。添加は、反応溶液の内部温度３０ないし５０℃、好ましくは３５ないし４５℃で実行する。反応溶液のｐＨが１０ないし１３.５、好ましくは１２ないし１２.５であるように、添加速度も調節する。
【００２０】
反応溶液を０ないし１０℃に冷却した後、生成物（ＶＩＩＩ）が結晶化し、濾過および冷水での洗浄により、良好な収率および高純度で得ることができる。
【００２１】
本発明はさらに、本発明に従い製造される４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノンを提供する。
【００２２】
本発明はさらに、５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド（ＩＶ）を製造するための、本発明に従い製造される４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノンの使用を提供する。
【００２３】
本発明を好ましい実施例により下記で詳細に例示説明するが、本発明はそれに限定されるものではない。特記しない限り、報告する全ての量は、重量パーセントである。
【００２４】
４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノン（Ｉ）の合成
第１段階：４−フェニル−３−モルホリノン（ＶＩＩＩ）
【化５】
2007505821.tif 000006
２６リットルのタンク中、２−アニリノエタノール１.６５ｋｇ（１２.０ｍｏｌ）を、室温でエタノール１.５３ｌに溶解し、その後水４.５８ｌと撹拌しながら混合する。溶液を３８℃に加熱する。次いで、クロロアセチルクロリド４.０７ｋｇ（３.０当量）および４５％水酸化ナトリウム溶液６.６０ｋｇ（６.２当量）を、ｐＨが１２ないし１２.５に保たれるように、同時に内部温度３８ないし４３℃で６０ないし８０分間の内に添加する。混合物をｐＨ１２ないし１２.５で１０分間撹拌し、次いで２℃に冷却し、この温度で３０分間撹拌する。沈殿した生成物を濾過し、各回３.３ｋｇの鉱質除去水で２回、２℃で洗浄する。湿った生成物を、５０℃、減圧下で、一定量に乾燥させる。
収量：白色固体１７００ｇ（理論値の８０％）
融点：１１４℃
【００２５】
第２段階：４−（４−ニトロフェニル）−３−モルホリノン（ＶＩＩ）
【化６】
2007505821.tif 000007
２リットルのフラスコ中、４−フェニル−３−モルホリノン（ＶＩＩＩ）１７７ｇ（１.０ｍｏｌ）を、内部温度１０℃で、４回に分けて、濃硫酸７２８ｇ（７.４当量）に導入する。次いで、混合物を２５℃に加熱し、この温度で３０分間撹拌する。溶液を−５℃に冷却し、１時間以内、６５％硝酸１０１.８ｇ（１.０５当量）と混合する。混合物を−５℃で１時間撹拌する。鉱質除去水１３００ｍｌをこの溶液に１０℃で量り入れる。その後、同様に１０℃で、２５％水性アンモニア溶液を用いて、ｐＨ７.４を確立する。懸濁液をアセトン２０００ｇと混合し、４０℃に加熱する。この過程で、生成物が溶液になり、相を分離できるようになる。アセトン／水混合物１５００ｇを常圧で有機相から留去する。この過程で、生成物が沈殿する。懸濁液を１０℃に冷却し、さらに３０分間撹拌し、生成物を単離する。湿った生成物を冷却アセトン３２０ｇで洗浄し、５０℃、減圧下で乾燥させる。
収量：白色固体１５７ｇ（理論値の７０％）
融点：１５２℃
【００２６】
第３段階：４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノン（Ｉ）
【化７】
2007505821.tif 000008
４−（４−ニトロフェニル）−３−モルホリノン（ＶＩＩ）６０ｇ（０.２７ｍｏｌ）を、エタノール４８０ｇに懸濁し、パラジウム／活性炭（５％）３ｇと混合し、５バールの水素と、８０℃で１時間接触させる。水素化終了後、懸濁液をエタノール８０ｇおよび水２７０ｇと混合し、４０℃に加熱し、触媒を濾過する。溶液を減圧下で濃縮し、残っている固体を、５０℃、減圧下で、一定重量まで乾燥させる。
収量：白色から僅かに赤みがかった色の固体４８.４ｇ（理論値の９３％）
融点：１７１℃
【国際調査報告】
2007505821.tif 000009
2007505821.tif 000010
2007505821.tif 000011
2007505821.tif 000012
2007505821.tif 000013
2007505821.tif 000014