(57)【要約】  本発明は、細胞障害性物質とＥＧＦＲキナーゼ阻害剤を含む組み合わせ、ならびにその必要とする哺乳動物における癌の治療または阻害方法であって、有効量の細胞障害性物質およびＥＧＦＲキナーゼ阻害剤を該哺乳動物に投与することを含む、方法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
細胞障害性物質とＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の組み合わせ。
【請求項２】
細胞障害性物質がカペシタビン、パクリタキセル、５−ＦＵ、ＦＯＬＦＩＲＩ、ＦＯＬＦＯＸ４およびシスプラチンからなる群より選択されるところの、請求項１記載の組み合わせ。
【請求項３】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤が不可逆的にＥＧＦＲキナーゼを阻害するところの、請求項１または請求項２記載の組み合わせ。
【請求項４】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤が、構造式：
【化１】
2007501238.tif 000010
［式中：
Ｘは炭素数３ないし７のシクロアルキル（１個またはそれ以上の炭素数１ないし６のアルキル基で置換されていてもよい）であるか；またはピリジニル、ピリミジニルまたはフェニル環（ここで、ピリジニル、ピリミジニルまたはフェニル環は、ハロゲン、炭素数１ないし６のアルキル、炭素数２ないし６のアルケニル、炭素数２ないし６のアルキニル、アジド、炭素数１ないし６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素数２ないし７のアルコキシメチル、炭素数２ないし７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１ないし６のアルコキシ、炭素数１ないし６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２ないし７のカルボアルコキシ、炭素数２ないし７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１ないし６のアルキルアミノ、炭素数２ないし１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１ないし６のアルカノイルアミノ、炭素数３ないし８のアルケノイルアミノ、炭素数３ないし８のアルキノイルアミノおよびベンゾイルアミノからなる群より選択される置換基でモノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよい）であり；
ｎは０ないし１であり；
Ｙは−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ−であり；
Ｒは炭素数１ないし６のアルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々、独立して、水素、ハロゲン、炭素数１ないし６のアルキル、炭素数２ないし６のアルケニル、炭素数２ないし６のアルキニル、炭素数２ないし６のアルケニルオキシ、炭素数２ないし６のアルキニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、炭素数１ないし６のアルカノイルオキシ、炭素数３ないし８のアルケノイルオキシ、炭素数３ないし８のアルキノイルオキシ、炭素数２ないし７のアルカノイルオキシメチル、炭素数４ないし９のアルケノイルオキシメチル、炭素数４ないし９のアルキノイルオキシメチル、炭素数２ないし７のアルコキシメチル、炭素数１ないし６のアルコキシ、炭素数１ないし６のアルキルチオ、炭素数１ないし６のアルキルスルフィニル、炭素数１ないし６のアルキルスルホニル、炭素数１ないし６のアルキルスルホンアミド、炭素数２ないし６のアルケニルスルホンアミド、炭素数２ないし６のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２ないし７のカルボアルコキシ、炭素数２ないし７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、炭素数１ないし４のアルコキシアミノ、炭素数１ないし６のアルキルアミノ、炭素数２ないし１２のジアルキルアミノ、炭素数１ないし４のアミノアルキル、炭素数２ないし７のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素数３ないし１４のＮ,Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、
【化２】
2007501238.tif 000011
Ｒ５は炭素数１ないし６のアルキル、一またはそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル、フェニル、あるいは一またはそれ以上のハロゲン、炭素数１ないし６のアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、シアノまたは炭素数１ないし６のアルキル基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ６は水素、炭素数１ないし６のアルキルまたは炭素数２ないし６のアルケニルであり；
Ｒ７はクロロまたはブロモであり；
Ｒ８は水素、炭素数１ないし６のアルキル、炭素数１ないし６のアミノアルキル、炭素数２ないし９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素数３ないし１２のＮ,Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素数４ないし１２のＮ−シクロアルキルアミノアルキル、炭素数５ないし１８のＮ−シクロアルキル−Ｎ−アルキルアミノアルキル、炭素数７ないし１８のＮ,Ｎ−ジシクロアルキルアミノアルキル、モルホリノ−Ｎ−アルキル（ここで、アルキル基は炭素数１ないし６である）、ピペリジノ−Ｎ−アルキル（ここで、アルキル基は炭素数１ないし６である）、Ｎ−アルキル−ピペリジノ−Ｎ−アルキル（ここで、アルキル基は炭素数１ないし６である）、炭素数３ないし１１のアザシクロアルキル−Ｎ−アルキル、炭素数１ないし６のヒドロキシアルキル、炭素数２ないし８のアルコキシアルキル、カルボキシ、炭素数１ないし６のカルボアルコキシ、フェニル、炭素数２ないし７のカルボアルキル、クロロ、フルオロまたはブロモであり；
Ｚはアミノ、ヒドロキシ、炭素数１ないし６のアルコキシ、アルキルアミノ（ここで、アルキル部分は炭素数１ないし６である）、ジアルキルアミノ（ここで、アルキル部分の各々は炭素数１ないし６である）、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−アルキルピペラジノ（ここで、アルキル部分は炭素数１ないし６である）またはピロリジノであり；
ｍは１−４であり、ｑは１−３であり、およびｐは０−３であり；
隣接する炭素原子上に位置する置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４はいずれも一緒になって二価の基：−Ｏ−Ｃ（Ｒ８）２−Ｏ−とすることができる］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩：ただし、Ｙが−ＮＨ−であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり、ｎが０である場合、Ｘは２−メチルフェニル以外の基である。
【請求項５】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤が４−ジメチルアミノ−ブタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−３−シアノ−７−エトキシ−キノリン−６−イル］−アミドまたはその医薬上許容される塩であるところの、請求項１ないし４のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項６】
カペシタビンまたはその医薬上許容される塩と、４−ジメチルアミノ−ブタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−３−シアノ−７−エトキシ−キノリン−６−イル］−アミドまたはその医薬上許容される塩との組み合わせ。
【請求項７】
パクリタキセルまたはその医薬上許容される塩と、４−ジメチルアミノ−ブタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−３−シアノ−７−エトキシ−キノリン−６−イル］−アミドまたはその医薬上許容される塩との組み合わせ。
【請求項８】
５−ＦＵまたはその医薬上許容される塩と、４−ジメチルアミノ−ブタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−３−シアノ−７−エトキシ−キノリン−６−イル］−アミドまたはその医薬上許容される塩との組み合わせ。
【請求項９】
シスプラチンまたはその医薬上許容される塩と、４−ジメチルアミノ−ブタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−３−シアノ−７−エトキシ−キノリン−６−イル］−アミドまたはその医薬上許容される塩との組み合わせ。
【請求項１０】
その必要とする哺乳動物における癌の治療または阻害方法であって、有効量の細胞障害性物質およびＥＧＦＲキナーゼ阻害剤を該哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項１１】
癌が結腸直腸癌または膵臓癌であるところの、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
ＦＯＬＦＩＲＩまたはその医薬上許容される塩と、４−ジメチルアミノ−ブタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−３−シアノ−７−エトキシ−キノリン−６−イル］−アミドまたはその医薬上許容される塩との組み合わせ。
【請求項１３】
ＦＯＬＦＯＸ４またはその医薬上許容される塩と、４−ジメチルアミノ−ブタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−３−シアノ−７−エトキシ−キノリン−６−イル］−アミドまたはその医薬上許容される塩との組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は細胞障害性物質と上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）キナーゼ阻害剤との組み合わせおよびその癌の治療および阻害における使用に関する。
【０００２】
（従来技術）
蛋白チロシンキナーゼはリン酸基のＡＴＰまたはＧＴＰから蛋白基質に位置するチロシン残基への移動を触媒する一連の酵素である。蛋白チロシンキナーゼが正常な細胞増殖において一の役割を果たしているのは明らかである。増殖因子受容体蛋白の多くはチロシンキナーゼとして働き、それらが信号伝達を行うのはこの工程によるものである。増殖因子とこれらの受容体との相互関係は細胞増殖を正常に調節するにおいて不可欠な事象である。しかしながら、特定の条件下では、変異または過剰発現の結果として、これらの受容体はその制限が解除されるようになる；そのような結果、細胞増殖は制御されず、腫瘍増殖をもたらし、最終的に癌として知られている疾病に至りうる［Wilks A.F.、Adv. Cancer Res.、６０、４３（１９９３）およびParsons，J.T.；Parsons，S.J.、Important Advances in Oncology、DeVita V.T.編、J.B. Lippincott Co.、Phila.、３（１９９３）］。今までに同定されている増殖因子受容体キナーゼおよびそのプロトオンコジーンの中で、本発明の化合物の標的となるものは上皮増殖因子受容体キナーゼ（ＥＧＦＲキナーゼ、ｅｒｂＢオンコジーンの蛋白産物）、およびｅｒｂＢ（ｎｅｕまたはＨＥＲ２とも言われる）オンコジーンにより産生される産物である。リン酸化事象は細胞分裂が起こるための必須のシグナルであり、過剰発現または変異したキナーゼは癌と関連付けられるため、この事象の阻害剤、すなわち、蛋白チロシンキナーゼ阻害剤は、細胞増殖の非制御または異常な細胞増殖により特徴付けられる癌および他の疾患の処理に治療的価値があるであろう。例えば、ｅｒｂＢ−２オンコジーンの受容体キナーゼ産物の過剰発現はヒト乳癌および卵巣癌と関連付けられている［Slamon，D. J.ら、Science  ２４４、７０７（１９８９）およびScience  ２３５、１１４６（１９８７）］。ＥＧＦ−Ｒキナーゼの制限の解除は、類上皮腫［Reiss，M.ら、Cancer Res.  ５１、６２５４（１９９１）］、乳房の腫瘍［Macias，A.ら、Anticancer Res.、７、４５９（１９８７）］および他の腫瘍組織に関与す腫瘍［Gullick，W.J.、Brit. Med. Bull.、４７、８７（１９９１）］と関連づけられる。癌の発病機序において制限の解除された受容体キナーゼが果たす役割は重要であるため、最近の研究の多くは特定のＰＴＫ阻害剤を潜在的な抗癌治療薬として開発しようとするものである［最新の報文：Burke,T.R.、Drugs Future、１７、１１９（１９９２）およびChang，C.J.；Geahlen，R.L.、J. Nat. Prod.、５５、１５２９（１９９２）］。
興味のあるＥＧＦＲキナーゼ阻害剤は４−ジメチルアミノ−ブタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ フェニルアミノ）−３−シアノ−７−エトキシ−キノリン−６−イル］−アミド（ＥＫＢ−５６９）である。ＥＫＢ−５６９が単独の抗ガン剤として作用することも重要であるが、それを用いて癌の治療法を改良することも望ましい。
【０００３】
（発明の開示）
本発明は、細胞障害性物質とＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の組み合わせに、およびその必要とする哺乳動物における癌の治療または阻害方法であって、該組み合わせを哺乳動物に投与することを含む方法に関する。
以下の試験的な詳細な記載は、本発明の理解を助けるためのものであり、添付した特許請求の範囲に記載の発明を意図とするものではなく、本発明を制限するものと解釈すべきではない。
【０００４】
（発明の詳細な記載）
本発明は、細胞障害性物質とＥＧＦＲキナーゼ阻害剤との組み合わせを提供する。本発明はまた、その必要とする哺乳動物における癌の治療または阻害方法であって、細胞障害性物質とＥＧＦＲキナーゼ阻害剤を哺乳動物に投与することを含む方法をも提供する。
発明の範囲を限定することを目的として、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤はＥＧＦＲのキナーゼドメインを阻害する分子として定義される。ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤は、典型的には、ＥＧＦＲとの共有結合を形成しうる反応性の部分（ミカエルアクセプターなど）を有することにより不可逆的にＥＧＦＲキナーゼを阻害することが好ましい。
【０００５】
好ましい一群のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤は、米国特許第６３８４０５１号Ｂ１に開示されている式１のキノリン（quinazoline）である。これらの化合物は、出典明示により本明細書の一部とする、米国特許第６３８４０５１号Ｂ１に記載されている方法に従って調製されうる。式１のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の構造式は次のとおりである：
【０００６】
【化１】
2007501238.tif 000002
［式中：
【０００７】
Ｘは炭素数３ないし７のシクロアルキルであり、１個またはそれ以上の炭素数１ないし６のアルキル基で置換されていてもよく；またはピリジニル、ピリミジニルまたはフェニル環であり；ここで、ピリジニル、ピリミジニルまたはフェニル環は、所望により、ハロゲン、炭素数１ないし６のアルキル、炭素数２ないし６のアルケニル、炭素数２ないし６のアルキニル、アジド、炭素数１ないし６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素数２ないし７のアルコキシメチル、炭素数２ないし７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１ないし６のアルコキシ、炭素数１ないし６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２ないし７のカルボアルコキシ、炭素数２ないし７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１ないし６のアルキルアミノ、炭素数２ないし１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１ないし６のアルカノイルアミノ、炭素数３ないし８のアルケノイルアミノ、炭素数３ないし８のアルキノイルアミノおよびベンゾイルアミノからなる群より選択される置換基によってモノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよく；
ｎは０−１であり；
Ｙは−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ−であり；
Ｒは炭素数１ないし６のアルキルであり；
【０００８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、ハロゲン、炭素数１ないし６のアルキル、炭素数２ないし６のアルケニル、炭素数２ないし６のアルキニル、炭素数２ないし６のアルケニルオキシ、炭素数２ないし６のアルキニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、炭素数１ないし６のアルカノイルオキシ、炭素数３ないし８のアルケノイルオキシ、炭素数３ないし８のアルキノイルオキシ、炭素数２ないし７のアルカノイルオキシメチル、炭素数４ないし９のアルケノイルオキシメチル、炭素数４ないし９のアルキノイルオキシメチル、炭素数２ないし７のアルコキシメチル、炭素数１ないし６のアルコキシ、炭素数１ないし６のアルキルチオ、炭素数１ないし６のアルキルスルフィニル、炭素数１ないし６のアルキルスルホニル、炭素数１ないし６のアルキルスルホンアミド、炭素数２ないし６のアルケニルスルホンアミド、炭素数２ないし６のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２ないし７のカルボアルコキシ、炭素数２ないし７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、炭素数１ないし４のアルコキシアミノ、炭素数１ないし６のアルキルアミノ、炭素数２ないし１２のジアルキルアミノ、炭素数１ないし４のアミノアルキル、炭素数２ないし７のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素数３ないし１４のＮ,Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、
【０００９】
【化２】
2007501238.tif 000003
【００１０】
Ｒ５は炭素数１ないし６のアルキル、一またはそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル、フェニル、あるいは一またはそれ以上のハロゲン、炭素数１ないし６のアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、シアノまたは炭素数１ないし６のアルキル基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ６は水素、炭素数１ないし６のアルキルまたは炭素数２ないし６のアルケニルであり；
Ｒ７はクロロまたはブロモであり；
Ｒ８は水素、炭素数１ないし６のアルキル、炭素数１ないし６のアミノアルキル、炭素数２ないし９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素数３ないし１２のＮ,Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素数４ないし１２のＮ−シクロアルキルアミノアルキル、炭素数５ないし１８のＮ−シクロアルキル−Ｎ−アルキルアミノアルキル、炭素数７ないし１８のＮ,Ｎ−ジシクロアルキルアミノアルキル、モルホリノ−Ｎ−アルキル（ここで、アルキル基は炭素数１ないし６である）、ピペリジノ−Ｎ−アルキル（ここで、アルキル基は炭素数１ないし６である）、Ｎ−アルキル−ピペリジノ−Ｎ−アルキル（ここで、アルキル基は炭素数１ないし６である）、炭素数３ないし１１のアザシクロアルキル−Ｎ−アルキル、炭素数１ないし６のヒドロキシアルキル、炭素数２ないし８のアルコキシアルキル、カルボキシ、炭素数１ないし６のカルボアルコキシ、フェニル、炭素数２ないし７のカルボアルキル、クロロ、フルオロまたはブロモであり；
【００１１】
Ｚはアミノ、ヒドロキシ、炭素数１ないし６のアルコキシ、アルキルアミノ（ここで、アルキル部分は炭素数１ないし６である）、ジアルキルアミノ（ここで、アルキル部分の各々は炭素数１ないし６である）、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−アルキルピペラジノ（ここで、アルキル部分は炭素数１ないし６である）またはピロリジノであり；
ｍは１−４であり、ｑは１−３であり、およびｐは０−３であり；
隣接する炭素原子上に位置する置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４はいずれも一緒になって二価の基：−Ｏ−Ｃ（Ｒ８）２−Ｏ−とすることができる］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩：ただし、Ｙが−ＮＨ−であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり、ｎが０である場合、Ｘは２−メチルフェニル以外の基である。
【００１２】
式１のシアノキノリン（cyanoquiline）に関して、医薬上許容される塩は、酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、マロン酸、グルコン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸および同様に公知の許容される酸などの、かかる有機酸および無機酸から誘導されるものである。
【００１３】
アルキル、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシメチル、アルカノイルオキシメチル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、カルボアルコキシ、カルボアルキル、アルカノイルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ,Ｎ−ジシクロアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキルおよびアルコキシアルキル置換基のアルキル部分は直鎖ならびに分岐した炭素鎖の両方を包含する。Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−アルキルアミノアルキルおよびＮ,Ｎ−ジシクロアルキルアミノアルキル置換基のシクロアルキル部分は単純な炭素環ならびにアルキル置換基を含有する炭素環の両方を包含する。アルケニル、アルケノイルオキシメチル、アルケニルオキシ、アルケニルスルホンアミド置換基のアルケニル部分は、直鎖ならびに分岐した炭素鎖の両方であって、１またはそれ以上の不飽和部位を含むものを包含する。アルキニル、アルキノイルオキシメチル、アルキニルスルホンアミド、アルキニルオキシ置換基のアルキニル部分は、直鎖ならびに分岐した炭素鎖の両方であって、１またはそれ以上の不飽和部位を含むものを包含する。カルボキシは−ＣＯ２Ｈ基と定義される。炭素数２ないし７のカルボアルコキシは−ＣＯ２Ｒ”基（ここで、Ｒ”炭素数１ないし６のアルキル基である）と定義される。カルボアルキルは−ＣＯＲ”基（ここで、Ｒ”は炭素数１ないし６のアルキル基である）と定義される。アルカノイルオキシは−ＯＣＯＲ”基（ここで、Ｒ”は炭素数１ないし６のアルキル基である）と定義される。アルカノイルオキシメチルはＲ”ＣＯ２ＣＨ２−基（ここで、Ｒ”は炭素数１ないし６のアルキルである）と定義される。アルコキシメチルはＲ”ＯＣＨ２−基（ここで、Ｒ”は炭素数１ないし６のアルキル基である）として定義される。アルキルスルフィニルはＲ”ＳＯ−基（ここで、Ｒ”は炭素数１ないし６のアルキル基である）として定義される。アルキルスルホニルはＲ”ＳＯ２−基（ここで、Ｒ”は炭素数１ないし６のアルキル基である）として定義される。アルキルスルホンアミド、アルケニルスルホンアミド、アルキニルスルホンアミドはＲ”ＳＯ２ＮＨ−基（ここで、Ｒ”は、各々、炭素数２ないし６のアルキル基、炭素数２ないし６のアルケニル基、または炭素数２ないし６のアルキニル基である）として定義される。Ｘが置換されている場合、それはモノ−、ジ−またはトリ−置換されていることが好ましい。モノ置換が最も好ましい。置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうち、少なくとも一つは水素であることが好ましく、二個または三個が水素であることが最も好ましい。アザシクロアルキル−Ｎ−アルキル置換基は、直鎖または分岐鎖のアルキル基で置換された一の窒素原子を含有する、単環式複素環をいう。モルホリノ−Ｎ−アルキル置換基は、窒素原子が直鎖または分岐鎖のアルキル基で置換された、モルホリン環である。ピペリジノ−Ｎ−アルキル置換基は、窒素原子のうちの一つが直鎖または分岐鎖のアルキル基で置換されたピペリジン環である。Ｎ−アルキル−ピペリジノ−Ｎ−アルキル置換基は、窒素原子の一つが直鎖または分岐鎖のアルキル基で置換され、他の窒素原子が直鎖または分岐鎖のアルキル基で置換されている���ペリジン環である。
【００１４】
アルキルなる語は、直鎖または分岐鎖の両方のアルキル部分、好ましくは炭素数１ないし６のアルキル部分を包含する。アルケニルなる語は、少なくとも一つの二重結合を含有する炭素数２ないし６の直鎖または分岐鎖の両方のアルケニル部分を包含する。かかるアルケニル部分はＥまたはＺの立体構造で存在してもよく；本発明の化合物は両方の立体構造を包含する。アルキニルなる語は少なくとも一つの三重結合を含有する炭素数２ないし６の直鎖または分岐鎖の両方のアルキニル部分を包含する。シクロアルキルなる語は炭素数３ないし７の脂肪族炭化水素基をいう。
【００１５】
ハロゲンなる語はＣｌ、Ｂｒ、ＦおよびＩとして定義される。
アルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルコキシアルキルオキシおよびアルキルチオアルキルオキシは、アルキル鎖の（直鎖または分岐鎖の）炭素数が１ないし６である基である。
アルキルアミノなる語は、アルキル鎖の炭素数が１ないし６である、一または二個のアルキル基を有し、該基が同一または異なっていてもよい、基をいう。窒素原子と結合したアルキル基（同一または異なる）は、炭素数１ないし３のアルキル基に結合される。
【００１６】
式１の化合物は不斉炭素を含有してもよく、そのような場合において、式１の化合物はラセミ体および個々のＲおよびＳエナンチオマーに及ぶものであり、１個以上の不斉炭素が含有する場合には、個々のジアステレオマー、そのラセミ体および個々のエナンチオマーにまで及ぶ。
特に好ましいＥＧＦＲキナーゼ阻害剤は４−ジメチルアミノ−ブタ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−３−シアノ−７−エトキシ−キノリン−６−イル］−アミド）（「ＥＫＢ−５６９」）である。
【００１７】
細胞障害性物質の化学構造は変化する。好ましい細胞障害性物質は；カペシタビン（capecitabine）、パクリタキセル（paclitaxel）、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ＦＯＬＦＩＲＩ、ＦＯＬＦＯＸ４（フルオロウラシル／ロイコボリン／オキサリプラチン）およびシスプラチンである。本発明の細胞障害性物質は商業上入手可能であるか、文献記載の標準的な操作により製造することができる。
本発明のためには、癌しては結腸直腸癌および膵臓癌が挙げられる。
【００１８】
以下の実施例を用いて本発明を説明する。すべての実験において、無胸腺のｎｕ／ｎｕの雌のマウス（チャールズ・リバー・ラボラトリー）に、７ｘ１０６または１ｘ１０７個のＬｏＶｏ結腸癌腫細胞または５ｘ１０６個のＧＥＯ結腸癌腫細胞をＳＣ（皮下）注射した。腫瘍の重量が８０と１２０ｍｇの間に達した時に（０日目）、動物を（実験に応じて）無作為に各々が５ないし２０匹の動物を含有する群に分けた。マウスをＥＫＢ−５６９またはビヒクル対照で実験に応じて１５ないし２０日間経口処理（ＰＯ）した。ＥＫＢ−５６９を０．５％メトセル、０．４％ツィーン８０に処方した。細胞障害性物質（パクリタキセル、５−ＦＵおよびシスプラチン）を非経口（ＩＰ）または静脈内（ＩＶ）投与のいずれかで実験に応じて１、５および９日目、あるいは１、５、９および１３日目に与えた。腫瘍の重量（［長さｘ幅２］／２）を病期分類（staging）後３５日までの間７日毎に測定した。ついで、腫瘍の相対的増殖（測定した日の腫瘍の平均重量を０日目の腫瘍の平均重量で割る）および腫瘍／対照のパーセント（％Ｔ／Ｃ）を、対照群が残存している限り、処理群の各々について算定した。％Ｔ／Ｃは、処理群の相対的平均腫瘍増殖をビヒクル対照群の相対的平均腫瘍増殖で割り、１００倍したものとして定義される。データをスチューデント片側ｔ−検定を介して解析した。ｐ−値が＜０．０５であることは、ビヒクル対照群または薬物処理群との比較において、処理群の相対的腫瘍増殖が統計学的に有意に減少したことを示す。
【００１９】
パクリタキセルと組み合わせたＥＫＢ−５６９の活性がヒト結腸癌腫系統ＬｏＶｏおよびＧＥＯを用いて評価された。ＬｏＶｏ実験において、２０ｍｇ／ｋｇのＥＫＢ−５６９を２０日間連続してＰＯ投与した。２％クレモホールＥＬおよび２％エタノール中に調製した２０ｍｇ／ｋｇのパクリタキセルを１、５、９および１３日目にＩＶ投与した。この実験において、単独で投与されたＥＫＢ−５６９は２５％と５９％の間の腫瘍増殖阻害をもたらした。パクリタキセル単独での処理は４１ないし７４％増殖阻害をもたらした；投与後に減退したパクリタキセルの効果は終了した（図１）。２種の薬物を組み合わせて投与して、１４日目から３５日目の実験の終わりまで、約８０％の腫瘍増殖阻害が得られた。スチューデントｔ−検定による統計的解析は、５つのうち３つの時点でパクリタキセル処理と比較して併用療法が統計学的に優れていることを示した（ｐ＜０．０５）。
【００２０】
表１の実験（ＧＥＯ）にて、８０ｍｇ／ｋｇのＥＫＢ−５６９を１５日間連続してＰＯ投与し、その一方で２５ｍｇ／ｋｇのパクリタキセルを１、５、９および１３日目にＩＶ投与した（表１）。この実験にて得られた結果は、併用療法を受けている群では８５％までの腫瘍増殖阻害が見られたことを除き、ＬｏＶｏ実験の結果と同じであった。この阻害は実際にすべての時点で単独で投与されたいずれの化合物とも有意に異なっていた。
【００２１】
５−ＦＵと組み合わせたＥＫＢ−５６９の活性をＬｏＶｏおよびＧＥＯの異種移植片にて評価した。ＬｏＶｏ実験においては、２０ｍｇ／ｋｇのＥＫＢ−５６９を２０日間連続して投与し、その一方で４０ｍｇ／ｋｇの５−ＦＵを１、５、９および１３日目にＩＰ投与した。ＧＥＯ実験においては、８０ｍｇ／ｋｇのＥＫＢ−５６９を１５日間連続してＰＯ投与し、その一方で４０ｍｇ／ｋｇの５−ＦＵを１、５、９および１３日目にＩＰ投与した。ＬｏＶｏ（表２）およびＧＥＯ実験（表３）の両方において、ＥＫＢ−５６９および５−ＦＵを組み合わせることで、一またはそれ以上の試験した時点で、５−ＦＵまたはＥＫＢ−５６９のいずれかを単独で受けた群における阻害よりも有意に腫瘍増殖を阻害することができた（ｐ＜０．０５）。あらゆる時点で、これらの実験における単独薬物処理群と比較して、併用群における腫瘍の大きさは小さかった。
【００２２】
シスプラチンと組み合わせたＥＫＢ−５６９の活性をＬｏＶｏおよびＧＥＯの異種移植片にて評価した。ＬｏＶｏ実験においては、２０ｍｇ／ｋｇのＥＫＢ−５６９を２０日間連続してＰＯ投与し、その一方で３ｍｇ／ｋｇのシスプラチンを１、５および９日目にＩＰ投与した。ＧＥＯ実験においては、８０ｍｇ／ｋｇのＥＫＢ−５６９を１５日間連続してＰＯ投与し、その一方で３ｍｇ／ｋｇのシスプラチンを１、５、９および１３日目にＩＰ投与した。これら両方の実験において、併用療法は、試験した４つのうち３つの時点でいずれかの薬物単独での場合よりも統計学的に有意な（ｐ＜０．０５）腫瘍増殖を示した。ＥＫＢ−５６９またはシスプラチンのいずれかの実験ではわずか５０％の阻害しか得られない場合でも、併用した群では両方の実験にて７０％より大きな阻害が見られた。
【００２３】
各実験において、併用療法を受ける群はすべて、各々単独で薬物を受ける場合と比較して腫瘍増殖阻害の％は増加を示した。５−ＦＵ実験においては、併用されている群はＥＫＢ−５６９を単独で受けている動物と比較して増殖阻害が１２ないし４２％増加し、５−ＦＵを受けている動物と比較して１１ないし３７％増加した。パクリタキセル実験にて、ＥＫＢ−５６９を単独で受けている動物と比較して、併用している群では２０ないし５６％増の増殖阻害が、パクリタキセルを受けている動物と比較して１１ないし４０％増の増殖阻害があるとする、さらに有意な阻害が見られた。シスプラチンは、ＥＫＢ−５６９単独の場合と比較して１８−５３％、シスプラチン単独の場合と比較して１６−７９％という、腫瘍増殖阻害にて最も大きな違いを示した。統計学的に、シスプラチン／ＥＫＢ−５６９またはパクリタキセル／ＥＫＢ−５６９の併用している群を各薬物単独の場合と比較すると、試験時点の大部分で阻害効果は個々の単独での薬物の効果よりも統計学的に優れていた（ｐ＜０．０５）。
【００２４】
【表１】
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【００２５】
【表２】
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【００２６】
【表３】
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【００２７】
【表４】
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【００２８】
進行性結腸直腸癌を患っている患者をＥＫＢ−５６９とカペシタビンの組み合わせで処理した場合に：
ＭＴＤは、７５ｍｇのＥＫＢ−５６９、１０００ｍｇ／ｍ２のカペシタビンでの、等級３の下痢（１患者）および等級２の下痢と等級２の発疹（１患者）のＤＬＴに基づいて、５０ｍｇのＥＫＢ−５６９、１０００ｍｇ／ｍ２のカペシタビンであった；
最も頻繁に生じる、あらゆる等級の、ＥＫＢ−５６９関連の治療突発性副事象は、下痢（７５％）、吐き気（５６％）、無気力（５３％）、発疹（４５％）および拒食症（３６％）であった；
等級４のＥＫＢ−５６９−関連の治療突発性副事象は生じなかった；
患者の一人が３％の客観的な腫瘍反応割合に対して部分的な応答を示した。臨床的有用割合（ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤ）は４５％であった；および
カペシタビンと組み合わせたＥＫＢ−５６９は一般に良好な耐用性を示し、抗腫瘍活性を有した。
【００２９】
【表５】
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【００３０】
進行性結腸直腸癌を患っている患者をＥＫＢ−５６９とＦＯＬＦＩＲＩの組み合わせで処理した場合に：
ＭＴＤは、等級３の無気力（１患者、５０ｍｇのＥＫＢ−５６９、ＦＯＬＦＩＲＩ）および等級３の下痢（２患者、７５ｍｇのＥＫＢ−５６９、ＦＯＬＦＩＲＩ）のＤＬＴに基づいて、２５ｍｇのＥＫＢ−５６９、ＦＯＬＦＩＲＩであった；５０ｍｇのＥＫＢ−５６９、ＦＯＬＦＩＲＩおよび７５ｍｇのＥＫＢ−５６９、ＦＯＬＦＩＲＩを受けた患者はすべて下痢を発症した；
最も頻繁に生じる、あらゆる等級の、ＥＫＢ−５６９関連の治療突発性副事象は、下痢（７５％）、無気力（５１％）、吐き気（４２％）および発疹（３３％）であった；
等級４のＥＫＢ−５６９−関連の治療突発性副事象は生じなかった；
３人の患者が３８％の客観的な反応割合に対して部分的な応答を示した。臨床的有用割合（ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤ）は８５％であった；および
ＦＯＬＦＩＲＩと組み合わせたＥＫＢ−５６９は一般に良好な耐性を示し、その組み合わせは抗腫瘍活性の明瞭な証拠を示した。
【００３１】
【表６】
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【００３２】
ＥＫＢ−５６９＋ＦＯＬＦＩＲＩ／ＦＯＬＦＯＸ４は一般に良好な耐性を示し、進行性結腸直腸癌の患者にて抗腫瘍活性を示した。
上皮増殖因子受容体を過剰発現することが知られている型の腫瘍を有する患者にてＥＫＢ−５６９の安全性、耐性および薬物動態の漸増容量試験を行った。次の細胞障害性物質を結腸直腸癌または膵臓癌についてＥＫＢ−５６９と組み合わせて試験した：ゲムシタビン（膵臓）；５−ＦＵ／イリノテカン（結腸直腸）；カペシタビン（結腸直腸）；および５−ＦＵ／ＬＶ／オキサリプラチン（結腸直腸）。ＥＫＢ−５６９とゲムシタビンの組み合わせで処理した５人の患者のうち、２人は１０ヶ月以上も疾患が安定していた。
一の態様において、本発明は、式１の化合物を、細胞障害性物質と共に、医薬上許容される担体と組み合わせてあるいは一緒に含んでなる医薬組成物を哺乳動物に提供する。好ましい実施形態において、式１の化合物はＥＫＢ−５６９である。
医薬組成物の哺乳動物への投与は、錠剤またはカプセルなどの形態での哺乳動物へのデリバリーを必要とする。デリバリーは時間単位で、日単位で、週単位で、または月単位で生じてもよい。哺乳動物に供給される医薬組成物の有効量は当業者であれば決定することができ、大きさおよび年齢などの変数に依存する。当業者は経験的な活性試験を慣用的に行い、その有効量を決定することができる。
【国際調査報告】
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