(57)【要約】  本発明は、不純物であるＯＬＭ−Ｍｅ、ＯＬＭ−Ｃｌ、及びＯＬＭ−脱離の１又は複数を約０．１％未満含むオルメサルタンメドキソミルの調製物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）トリチルオルメサルタンメドキソミルの試料を得ること；
ｂ）トリチルオルメサルタンメドキソミルの試料中における、ＭＴＴ−Ｍｅ、ＭＴＴ−Ｃｌ、及びＭＴＴ−脱離（ｅｌｉｍｉｎａｔｅ）から成る群から選択される１又は複数の不純物の量を測定すること；
ｃ）１又は複数の測定した不純物の量が約０．１％未満であるトリチルオルメサルタンメドキソミルの試料を選択すること；及び
ｄ）段階ｃ）において選択したトリチルオルメサルタンメドキソミルの試料からオルメサルタンメドキソミルを合成すること
を含んで成る、約０．１％未満の1又は複数のＯＬＭ−Ｍｅ、ＯＬＭ−Ｃｌ、及びＯＬＭ−脱離を含むオルメサルタンメドキソミルを調製するための方法。
【請求項２】
段階ｃ）の選択した試料中の、不純物であるＭＴＴ−Ｍｅ、ＭＴＴ−Ｃｌ、及びＭＴＴ−脱離の各々の量が、約０．１％未満である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
段階ｃ）の選択した試料中の、不純物であるＭＴＴ−Ｍｅ、ＭＴＴ−Ｃｌ、及びＭＴＴ−脱離の組み合わせた量が、約０．１％未満である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
段階ｂ）における１又は複数の不純物をＨＰＬＣにより測定する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
段階ｄ）において合成したオルメサルタンメドキソミル中の、不純物であるＯＬＭ−Ｍｅ、ＯＬＭ−Ｃｌ、及びＯＬＭ−脱離の各々の量が、約０．１％未満である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
段階ｄ）において合成したオルメサルタンメドキソミル中の、不純物であるＯＬＭ−Ｍｅ、ＯＬＭ−Ｃｌ、及びＯＬＭ−脱離の組み合わせた量が、約０．１％未満である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
段階ｄ）において合成したオルメサルタンメドキソミル中の、不純物であるＯＬＭ−Ｍｅ、ＯＬＭ−Ｃｌ、及びＯＬＭ−脱離をＨＰＬＣにより測定する、請求項５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００５年１月３日付けで出願された米国特許仮出願第６０／６４０,２３２号の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、減少したレベルの不純物を有するオルメサルタンメドキソミルに関する。
【背景技術】
【０００３】
オルメサルタンメドキソミルの化学名は、４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルエステル（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ 第１３版）である。
【０００４】
オルメサルタンメドキソミルの化学構造：
【化１】
2007526342.tif 000002
実験式は、Ｃ29Ｈ30Ｎ6Ｏ6である。
分子量は、５５８.５８である。
【０００５】
オルメサルタンメドキソミルは、吸収の際に加水分解されるプロドラッグであり、それは選択的なＡＴ1サブタイプのアンジオテンシンＩＩ受容体のアンタゴニストである。オルメサルタンメドキソミルは、Ｙａｎａｇｉｓａｗａ他の米国特許第５,６１６,５９９号により開示されている。それは、ヒトにおける高血圧の処置のための、５ｍｇ、２０ｍｇ、及び４０ｍｇのフィルムコート錠のＢＥＮＩＣＡＲ（登録商標）として市販されている。
【０００６】
オルメサルタンメドキソミル（ＯＬＭ−Ｍｏｄ）それ自体の合成を以下に示す（Ａｎｎｕ．Ｒｅｐ．Ｓａｎｋｙｏ Ｒｅｓ．Ｌａｂ ２００３，５５，１−９１も参照のこと）：
【化２】
2007526342.tif 000003
【０００７】
しかし、この合成経路はいくつかの不純物を生成する。
【０００８】
減少したレベルの不純物を有するオルメサルタンメドキソミルを調製するための方法が必要である。
【発明の開示】
【０００９】
発明の概要
一つの側面において、本発明は、以下の不純物：ＯＬＭ−Ｍｅ、ＯＬＭ−Ｃｌ、及びＯＬＭ−脱離（ｅｌｉｍｉｎａｔｅ）の１又は複数を、ＨＰＬＣで約０．１％面積未満含む、オルメサルタンメドキソミルを調製するための方法を提供する。この方法は以下の段階；トリチルオルメサルタンメドキソミル（ＭＴＴ）の試料を得ること；トリチルオルメサルタンメドキソミルの試料中における、ＭＴＴ−Ｍｅ、ＭＴＴ−Ｃｌ、及びＭＴＴ−脱離から成る群から選択される１又は複数の不純物の量を測定すること；１又は複数の測定した不純物の量が約０．１％未満であるトリチルオルメサルタンメドキソミルの試料を選択すること；及び、選択したトリチルオルメサルタンメドキソミルの試料からオルメサルタンメドキソミルを合成すること、を含む。好ましくは、出発物質及び／又は最終生成物における３つの不純物の各々の量が約０．１％未満である。より好ましくは、３つの不純物の組み合わせた量が約０．１％未満である。
【００１０】
発明の詳細な説明
本発明は、不純物であるＯＬＭ−Ｍｅ、ＯＬＭ−Ｃｌ、及びＯＬＭ−脱離の１又は複数を、ＨＰＬＣで約０．１％面積未満含む、オルメサルタンメドキソミルを調製するための方法を提供する。
【００１１】
不純物であるＯＬＭ−Ｍｅは、４−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］イミダゾール−５−カルボン酸 ５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルメチルエステルである。
【００１２】
不純物であるＯＬＭ−Ｃｌは、４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］イミダゾール−５−カルボン酸 ５−クロロメチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルメチルエステルである。
【００１３】
不純物であるＯＬＭ−脱離は、４−（１−メチルエチレン）−２−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］イミダゾール−５−カルボン酸 ５−クロロメチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルメチルエステルである。
【００１４】
不純物であるＯＬＭ−Ｍｅ、ＯＬＭ−Ｃｌ、及びＯＬＭ−脱離の化学構造：
【化３】
2007526342.tif 000004
【００１５】
不純物であるＯＬＭ−Ｍｅ及びＯＬＭ−脱離の前駆体は、グリニャール反応（前記の合成経路における反応段階Ｄ）の間に形成され得る。不純物であるＯＬＭ−Ｍｅ及びＯＬＭ−脱離の前駆体の形成について以下に示す：
【化４】
2007526342.tif 000005
【００１６】
不純物であるＯＬＭ−Ｃｌの前駆体は、カップリング試薬であるクロロメドキソミル（４−クロロメチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン）がいくらかのジクロロメドキソミル（４，５−ジクロロ−ジメチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン）を含む場合に、反応段階Ｋの間に形成し得る：
【化５】
2007526342.tif 000006
【００１７】
不純物であるＯＬＭ−Ｍｅ、ＯＬＭ−Ｃｌ、及びＯＬＭ−脱離は、知られた薬効を全く有さない。トリチルオルメサルタンメドキソミル（ＭＴＴ）の段階における不純物−ＭＴＴ−Ｍｅ、ＭＴＴ−Ｃｌ、及びＭＴＴ−脱離−は、オルメサルタンメドキソミルの合成には使用されない。ＭＴＴ−Ｍｅ、ＭＴＴ−Ｃｌ、及びＭＴＴの構造を以下に記載する。
【００１８】
低いレベルのＭＴＴ−Ｍｅ、ＭＴＴ−Ｃｌ、及びＭＴＴ−脱離を有するトリチルオルメサルタンメドキソミルを選択することにより、選択したＭＴＴを用いて、低いレベルの不純物ＯＬＭ−Ｍｅ、ＯＬＭ−Ｃｌ、及びＯＬＭ−脱離を有するオルメサルタンメドキソミルを合成することができる。
【００１９】
一つの実施態様においては、本発明は、以下の不純物：ＯＬＭ−Ｍｅ、ＯＬＭ−Ｃｌ、及びＯＬＭ−脱離の１又は複数を、ＨＰＬＣで約０．１％面積未満含む、オルメサルタンメドキソミルを調製するための方法を提供する。この方法は、以下の段階：トリチルオルメサルタンメドキソミル（ＭＴＴ）の試料を得ること；トリチルオルメサルタンメドキソミルの試料中における、ＭＴＴ−Ｍｅ、ＭＴＴ−Ｃｌ、及びＭＴＴ−脱離から成る群から選択される１又は複数の不純物の量を測定すること；１又は複数の測定した不純物の量が約０．１％未満であるトリチルオルメサルタンメドキソミルの試料を選択すること；及び、選択したトリチルオルメサルタンメドキソミルの試料からオルメサルタンメドキソミルを合成すること、を含む。好ましくは、出発物質及び／又は最終生成物における３つの不純物の各々の量が約０．１％未満である。より好ましくは、３つの不純物の組み合わせた量が約０．１％未満である。
【００２０】
ＭＴＴ−Ｍｅ、ＭＴＴ−Ｃｌ、及びＭＴＴ−脱離の化学構造：
【化６】
2007526342.tif 000007
【００２１】
ＭＴＴ−Ｍｅ、ＭＴＴ−Ｃｌ、及びＭＴＴ−脱離の量を、ＨＰＬＣを用いて測定する。ＯＬＭ−Ｍｅ、ＯＬＭ−Ｃｌ、及びＯＬＭ−脱離の量についても、ＨＰＬＣを用いて測定する。典型的な不純物プロファイルの決定を、実施例１に記載する。
【００２２】
トリチルオルメサルタンメドキソミルからオルメサルタンメドキソミルを合成するための、当業界で知られた任意の方法を用いることができる（例えば、米国特許第５,６１６,５９９号に記載されている方法）。オルメサルタンメドキソミルは、以下の段階：水混和性有機溶媒（水を含む、又は含まない）中で、トリチルオルメサルタンメドキソミルを酸と接触させて、オルメサルタンメドキソミルの溶液及びトリフェニルカルビノールの沈殿を得ること；オルメサルタンメドキソミルの溶液から、トリフェニルカルビノールの沈殿を分離すること；及び、オルメサルタンメドキソミルの溶液を塩基と接触させて、オルメサルタンメドキソミルの沈殿を得ること、を含む方法により、トリチルオルメサルタンメドキソミルから合成することができる。好ましくは、水混和性有機溶媒及び水の中において、トリチルオルメサルタンメドキソミルを酸と接触させる。最も好ましくは、アセトン及び水の混合物を用いる。
【実施例】
【００２３】
ＭＴＴの不純物プロファイルの決定（オルメサルタンメドキソミルの原材料）
【００２４】
【表１】
2007526342.tif 000008
【００２５】
【表２】
2007526342.tif 000009
【００２６】
【表３】
2007526342.tif 000010
【００２７】
試料溶液の調製
約１５ｍｇのＭＴＴ試料を５０ｍｌ容量のフラスコに正確に量り取り、溶解し、そして希釈剤を用いてその体積を希釈した。
【００２８】
方法
試料溶液を注入して、グラジエントの最後までクロマトグラムを継続する。
適切な積算器を用いて、各不純物の面積を決定する。
【００２９】
計算
試料中の任意の不純物を以下のように計算する：
【化７】
2007526342.tif 000011
【００３０】
物質のＲＲＴ
【表４】
2007526342.tif 000012
このＨＰＬＣ法の検出限界は０．０１％である。
【００３１】
実施例１：粗オルメサルタンメドキソミルの調製
２５０丸底フラスコに、ＭＴＴ（１０ｇ）、アセトン／水（２／２ 体積）、及び３当量のＨ2ＳＯ4を充填した。この混合物を４０℃で撹拌し、２〜４時間後に水の添加によりトリフェニルカルビノール（ＴＰＣ）を沈殿させ、そして濾過した。ＮａＨＣＯ3をろ液に添加して、この混合物を室温まで冷却し、そして１時間撹拌した。粗オルメサルタンメドキソミルを、白色結晶として得た（収率９０％）。
【００３２】
実施例２：オルメサルタンメドキソミル結晶の調製
アセトン（４％水）で１Ｌフラスコを満たした。粗オルメサルタンメドキソミル（１０ｇ）を添加し、その混合物を加熱還流した（１時間）。室温まで冷却した後、水（１０倍量）を添加した。この混合物を撹拌した（１時間）。次に沈殿を濾過し、１０ｍｍＨｇで４５℃において乾燥させた（収率９０％）。
【００３３】
特定の好ましい実施態様及び説明に役立つ実施例との関連で本発明を説明してきたが、当業者は記載及び示した本発明に対する変更について十分理解することができる。その変更は、本明細書中で開示した本発明の精神及び範囲から逸脱しない。本発明の理解を助けるために実施例を示しているが、それは決して本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、そして限定するものと解釈されるべきではない。この実施例は、従来の方法の詳細な説明を含まない。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】図１は、トリチルオルメサルタンメドキソミル（ＭＴＴ）試料の典型的なクロマトグラムを表す。
【図１】
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【国際調査報告】
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