(57)【要約】  本発明は、式Ｉの化合物、2007516266.tif 000053または、その薬学的に受容可能な酸付加塩に関し、ここで、  Ｘは、−Ｃ（Ｒ４）＝または−Ｎ＝であり、  Ａｒは、フェニル、置換フェニル、複素環または置換複素環であり、  Ｒ１およびＲ２は、独立的に（ｉｎｄｅｐｅｎｄａｎｔｌｙ）水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、  Ｒ３は、水素、フルオロまたはメチルであり、  Ｘが−Ｃ（Ｒ４）＝である場合において、Ｒ３およびＲ４のうち１つ未満が水素以外であり得る場合、Ｒ４は、水素、フルオロまたはメチルであり、  Ｒ５は、水素、メチルまたはエチルである。  本発明の化合物は、５−ＨＴ１Ｆレセプタの活性化、硬膜タンパク質管外遊出の抑制、および哺乳類における片頭痛の治療または回避の際に有用である。
2007516266.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、
【化１】
2007516266.tif 000049
またはその薬学的に受容可能な酸付加塩であって、
Ｘは、−Ｃ（Ｒ４）＝または−Ｎ＝であり、
Ａｒは、フェニル、置換フェニル、複素環または置換複素環であり、
Ｒ１およびＲ２は、独立的に（ｉｎｄｅｐｅｎｄａｎｔｌｙ）水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ３は、水素、フルオロまたはメチルであり、
Ｘが−Ｃ（Ｒ４）＝である場合において、Ｒ３およびＲ４のうち１つ以下が水素以外であり得る場合、Ｒ４は、水素、フルオロまたはメチルであり、
Ｒ５は、水素、メチルまたはエチルである、
化合物。
【請求項２】
Ａｒはフェニルまたは置換フェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒは置換フェニルであり、前記
フェニル基は、１〜３のハロ置換基と置換されるか、あるいは、
ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、シアノおよびニトロからなる群から独立的に選択される１〜２の置換基と置換され、各アルキル、アルコキシおよびアルキルチオ置換基は、フルオロおよびクロロから独立的に選択される１〜５のハロ基とさらに独立的に置換可能である、
請求項２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒは置換フェニルであり、前記フェニル基は、１〜３のハロ基と置換される、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒは複素環または置換複素環であり、ここで、前記複素環は、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピリジニル、Ｎ−メチルピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾフラニイル、ベンゾチオフェニル、およびインドリルからなる群から選択され、
置換複素環は、前記環部分が１〜３のハロ置換基と置換されることを意味するように取られ、あるいは、
ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、シアノおよびニトロからなる群から独立的に選択される１〜２の置換基と置換され、各アルキル、アルコキシおよびアルキルチオ置換基は、フルオロおよびクロロからそれぞれ独立的に選択される１〜５のハロ基とさらに独立的に置換可能である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５は水素である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２はメチルである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれかに記載の化合物および薬剤の(剤用の)担体、希釈剤または賦形剤を含む薬剤組成物。
【請求項９】
哺乳類において５−ＨＴ１Ｆレセプタを活性化させる方法であって、このような活性化を必要とする哺乳類に対し、有効量の式Ｉの化合物か、または、
【化２】
2007516266.tif 000050
その薬学的に受容可能な酸付加塩を投与する工程を含み、
Ｘは、−Ｃ（Ｒ４）＝または−Ｎ＝であり、
Ａｒは、フェニル、置換フェニル、複素環、または置換複素環であり、
Ｒ１およびＲ２は、独立的に（ｉｎｄｅｐｅｎｄａｎｔｌｙ）水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ３は、水素、フルオロまたはメチルであり、
Ｘが−Ｃ（Ｒ４）＝である場合において、Ｒ３およびＲ４のうち１つ未満が水素以外であり得る場合、Ｒ４は、水素、フルオロまたはメチルであり、
Ｒ５は、水素、メチルまたはエチルである、
方法。
【請求項１０】
前記哺乳類はヒトである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
哺乳類における硬膜タンパク質管外遊出を抑制する方法であって、このような抑制を必要とする哺乳類に対し、有効量の式Ｉの化合物、
【化３】
2007516266.tif 000051
または、その薬学的に受容可能な酸付加塩を投与する工程を含み、ここで、
Ｘは、−Ｃ（Ｒ４）＝または−Ｎ＝であり、
Ａｒは、フェニル、置換フェニル、複素環または置換複素環であり、
Ｒ１およびＲ２は、独立的に（ｉｎｄｅｐｅｎｄａｎｔｌｙ）水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ３は、水素、フルオロまたはメチルであり、
Ｘが−Ｃ（Ｒ４）＝である場合において、Ｒ３およびＲ４のうち１つ未満が水素以外であり得る場合、Ｒ４は、水素、フルオロまたはメチルであり、
Ｒ５は、水素、メチルまたはエチルである、
方法。
【請求項１２】
前記哺乳類はヒトである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
哺乳類における偏頭痛の治療または予防の方法であって、このような治療または予防を必要とする哺乳類に対し、有効量の式Ｉの化合物、または、
【化４】
2007516266.tif 000052
その薬学的に受容可能な酸付加塩を投与する工程を含み、ここで、
Ｘは、−Ｃ（Ｒ４）＝または−Ｎ＝であり、
Ａｒは、フェニル、置換フェニル、複素環または置換複素環であり、
Ｒ１およびＲ２は、独立的に（ｉｎｄｅｐｅｎｄａｎｔｌｙ）水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ３は、水素、フルオロまたはメチルであり、
Ｘが−Ｃ（Ｒ４）＝である場合において、Ｒ３およびＲ４のうち１つ未満が水素以外であり得る場合、Ｒ４は、水素、フルオロまたはメチルであり、
Ｒ５は、水素、メチルまたはエチルである、
方法。
【請求項１４】
前記哺乳類はヒトである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
薬剤として用いられる、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
哺乳類における５−ＨＴ１Ｆレセプタの活性化のために用いられる、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
哺乳類における硬膜タンパク質管外遊出の抑制のために用いられる、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
哺乳類における偏頭痛の治療または予防のために用いられる、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
前記哺乳類はヒトである、請求項１６〜１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
哺乳類における５−ＨＴ１Ｆレセプタの活性化のための薬物の製造における、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２１】
哺乳類における硬膜タンパク質管外遊出の抑制のための薬物の製造における、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２２】
哺乳類における偏頭痛の治療または予防のための薬物の製造における、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２３】
哺乳類における前記５−ＨＴ１Ｆレセプタの機能不全と関連する疾患の治療のための薬物の製造における、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２４】
前記５−ＨＴ１Ｆレセプタ関連疾患は、硬膜タンパク質管外遊出である、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
前記５−ＨＴ１Ｆレセプタ関連疾患は偏頭痛である、請求項２６に記載の使用。
【請求項２６】
前記哺乳類はヒトである、請求項２０〜２５のいずれか一つに記載の使用。
【請求項２７】
偏頭痛の治療または予防に適合された薬剤組成物であって、１つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤、担体またはそのための希釈剤と組み合わされた、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物を含む、薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
最近まで、片頭痛の病態生理学に関する理論は、１９３８以降、ＧｒａｈａｍおよびＷｏｌｆｆ．による著作「Ａｒｃｈ．  Ｎｅｕｒｏｌ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、３９：７３７〜６３、１９３８」によって独占されてきた。ＧｒａｈａｍおよびＷｏｌｆｆ．は、片頭痛の要因は、頭蓋外血管の拡張であると提案した。この見識は、血液脳関門を通過しない親水性５−ＨＴ１アゴニストである麦角アルカロイドおよびスマトリプタンが、頭部血管平滑筋の収縮を誘発し、片頭痛治療に効果的であるという知見によって支持されていた（Ｈｕｍｐｈｒｅｙら、Ａｎｎ．  ＮＹ  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．、６００：５８７〜６００、１９９０）。しかし、最近のＭｏｓｋｏｗｉｔｚの著書によれば、片頭痛発生は血管直径の変化に依存しないとの記述がある（Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ、１２：５〜７、１９９２）。
【０００２】
Ｍｏｓｋｏｗｉｔｚの提案によると、現在未知である痛みの要因により、頭部細胞内の血管系に神経を分布する三叉神経節に刺激が与えられ、その結果、当該血管系上の軸索から血管作用神経ペプチドが放出される。その後、これらの放出された神経ペプチドは、一連の事象を活性化させ、その結果、痛みが発生する。この神経性炎症は、５−ＨＴレセプタを伴うメカニズムにより、スマトリプタンおよび麦角アルカロイドによってブロックされる。これらの５−ＨＴレセプタは、三叉神経血管繊維上に存在する５−ＨＴ１Ｄ亜型に緊密に関連すると考えられている（Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、４３（ｓｕｐｐｌ．３）：Ｓ１６〜Ｓ２０  １９９３）。実際、スマトリプタンは、５−ＨＴ１Ｂレセプタおよび５−ＨＴ１Ｄレセプタ（それぞれＫｉ＝１０．３ｎＭおよび５．１ｎＭ）に対して高い親和性を有し、その活性は、血管収縮剤活性を示し得る。片頭痛治療のために従来開発されてきたスマトリプタンおよび同様の化合物は、片頭痛の従来技術モデルの前提の下でこの血管収縮剤活性に基づいて選択されていた。
【０００３】
セロトニン（５−ＨＴ）は、少なくとも７つのレセプタクラスによって仲介される多様な生理学的活性を示し、その最も異種は、５−ＨＴ１のように見える。これらの５−ＨＴ１レセプタ亜型のうち１つを発現するヒト遺伝子の名称は５−ＨＴ１Ｆであり、Ｋａｏおよび同僚によって単離された（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９０：４０８〜４１２、１９９３）。この５−ＨＴ１Ｆレセプタは、さらに記述された任意のセロトニンレセプタと別の薬理プロファイルを示す。スマトリプタンは、上記の５−ＨＴ１Ｂレセプタおよび５−ＨＴ１Ｄレセプタに対する強い親和性に加えて、およそ２３ｎＭのＫｉを有する５−ＨＴ１Ｆレセプタ亜型に対しても親和性を有することが分かった。これは、片頭痛における５−ＨＴ１Ｆレセプタの潜在的役割を呈示している。
【０００４】
その後、多様な５−ＨＴ１Ｆレセプタアゴニストが開発され、５−ＨＴ１Ｆレセプタサブクラスに対して相対的選択性を示し、このような選択性は、片頭痛および関連疾患の治療に関する潜在的薬剤として開発される他の化合物血管収縮剤活性特性を総じて低減させる。
【０００５】
これらの５−ＨＴ１Ｆレセプタアゴニストに含まれるのは、下記の文献中で開示された化合物である。
【０００６】
米国特許５，７０８，１８７および５，８１４，６５３（６−置換−３−アミノ（アルキル）−テトラヒドロカルバゾールおよび７−置換−４−アミノ（アルキル）シクロヘプタ（７、６ｂ）インドールの族を記載）
【０００７】
Ｕ．Ｓ．５，５２１，１９６、Ｕ．Ｓ．５，７２１，２５２、Ｕ．Ｓ．５，５２１，１９７、およびＷＯ９６／２９０７５（５−置換ピペリジン−３−イル−インドールおよび５−置換１、２、３、６テトラヒドロピリジン−３−イル−インドールの多様な族を記載）
【０００８】
ＷＯ９７／１３５１２（５−置換３−アミノエチルインドールの族を記載）
【０００９】
ＷＯ９８／４６５７０（５−置換インドール、ピロロ（３、２−ｂ）ピリジン、ベンゾフラン、およびベンゾチオフェンの族を記載。これは、オクタヒドロインドリジニル、オクタヒドロ−２Ｈ−キノリジニル、デカヒドロピリド（１、２−ａ）アゼピニル、１、２、３、５、８、８ａ−ヘキサヒドロインドリジニル、１、３、４、６、９、９ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−キノリジニル、または１、４、６、７、８、９、１０、１０ａ−オクタヒドロピリド（１、２−ａ）アゼピニルと３−位置で置換される）
【００１０】
ＷＯ９８／２０８７５およびＷＯ９９／２５３４８（５−置換ピペリジン−３−イル−アザインドールおよび５−置換１、２、３、６−テトラヒドロピリジン−３−イル−アザインドールの２つの族を記載）
【００１１】
ＷＯ００／００４８７（５−置換（ピペリジン−３−イルまたは１、２、３、６−テトラヒドロピリジン−３−イル）インドール、アザインドール、ベンゾフランおよびベンゾチオフェンの族を記載）
【００１２】
ＷＯ９８／０８５０２（８−置換−１、２、３、４−テトラヒドロ−２−ジベンゾフランアミンおよび９−置換−２−アミノシクロヘプタ（ｂ）ベンゾフランの族を記載）
【００１３】
ＷＯ９８／５５１１５（３−アミノ−１、２、３、４−テトラヒドロ−９Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミドおよび４−アミノ−１０Ｈ−シクロヘプタ（７、６−ｂ）インドール−７−カルボキサミドの族を記載）
【００１４】
ＷＯ９８／１５５４５（３、５−二置換インドールおよびベンゾフランの選択族を記載）
【００１５】
ＷＯ００／００４９０（５−アリル−置換（ピペリジン−３−イルまたは１、２、３、６−テトラヒドロピリジン−３−イル）インドール、アザインドール、ベンゾフランおよびベンゾチオフェンの族を記載）
【００１６】
ＷＯ００／４７５５９（４−（３−置換−ベンゾイル）ピペリジンの族を記載）
【００１７】
ＷＯ００／５０４２６（３、５−二置換アザベンゾフランの族を記載）
【００１８】
ＷＯ００／３４２６６（３−ヘテロアリール−５−（２−（アリールまたはヘテロアリール）−２−オキソエチル）インドールの族を記載）
【００１９】
ＷＯ０３／０８４５５（ピリジノイルピペリジンの族を記載）
【００２０】
継続的な研究により、驚くべきことに、新規かつ予期されなかったクラスの新規の選択的５−ＨＴ１Ｆアゴニストが得られている。このような５−ＨＴ１Ｆアゴニストは、明確な化学的およびレセプタ結合特性を持ち、大幅な血管収縮剤活性を回避しつつ硬膜タンパク質管外遊出を抑制するため、片頭痛および他の５−ＨＴ１Ｆレセプタ関連疾患の治療に有用である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
本発明は、以下の一般的式Ｉの置換（４−アミノシクロヘキセン−１−イル）フェニルおよび（４−アミノシクロヘキセン−１−イル）ピリジニル化合物、または、
【化１】
2007516266.tif 000003
その薬学的に受容可能な酸付加塩に関し、ここで、
Ｘは、−Ｃ（Ｒ４）＝または−Ｎ＝であり、
Ａｒは、フェニル、置換フェニル、複素環または置換複素環であり、
Ｒ１およびＲ２は、独立的に（ｉｎｄｅｐｅｎｄａｎｔｌｙ）水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ３は、水素、フルオロまたはメチルであり、
Ｘが−Ｃ（Ｒ４）＝である場合において、Ｒ３およびＲ４のうち１つ未満が水素以外であり得る場合、Ｒ４は、水素、フルオロまたはメチルであり、
Ｒ５は、水素、メチルまたはエチルである。
【００２２】
本発明はまた、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な酸付加塩、および薬学的に受容可能な担体、希釈剤または賦形剤を含む薬学的組成にも関する。別の実施形態において、本発明は、５−ＨＴ１Ｆレセプタの活性化、硬膜タンパク質管外遊出の抑制、および／または哺乳類（特にヒト）における片頭痛の治療または回避向けに適合された薬学的組成にも関する。上記薬学的組成は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な酸付加塩、および薬学的に受容可能な担体、希釈剤または賦形剤を含む。
【００２３】
さらに、本発明は、哺乳類（特に、ヒト）における５−ＨＴ１Ｆレセプタを活性化させるための方法に関する。上記方法は、このような活性化を必要とする哺乳類に対し、有効量の式Ｉの化合物、または、その薬学的に受容可能な酸付加塩を投与する工程を含む。
【００２４】
さらに、本発明は、哺乳類（特にヒト）における硬膜タンパク質管外遊出を抑制する方法に関する。上記方法は、このような抑制を必要とする哺乳類に対し、有効量の式Ｉの化合物、または、その薬学的に受容可能な酸付加塩を投与する工程を含む。
【００２５】
さらに、本発明は、哺乳類（特にヒト）における片頭痛の治療または回避のための方法に関する。上記方法は、このような治療または回避を必要とする哺乳類に対し、有効量の式Ｉの化合物、または、その薬学的に受容可能な酸付加塩を投与する工程を含む。
【００２６】
本発明の別の局面は、式Ｉの化合物の薬物（特に、５−ＨＴ１Ｆレセプタの活性化、硬膜タンパク質管外遊出の抑制、および／または哺乳類（特にヒト）における片頭痛の治療または回避向けに適合された薬物）としての使用に関する。すなわち、本発明は、５−ＨＴ１Ｆレセプタの活性化、硬膜タンパク質管外遊出の抑制、および／または、哺乳類（特にヒト）における片頭痛の治療または回避のための、式Ｉの化合物の使用に関する。
【００２７】
さらに、本発明は、式Ｉの１つ以上の化合物の、５−ＨＴ１Ｆレセプタの活性化、硬膜タンパク質管外遊出の抑制、および／または、哺乳類（特にヒト）における片頭痛の治療または回避のための薬物の製造における使用、に関する。
【００２８】
さらに、本発明は、５−ＨＴ１Ｆを媒介とする疾患の治療および／または回避のための方法を提供する。上記方法は、このような治療または回避を必要とする哺乳類（特にヒト）に対し、有効量の式Ｉの化合物、または、その薬学的に受容可能な酸付加塩を投与する工程を含む。好適な実施形態において、上記５−ＨＴ１Ｆを媒介とする疾患は、硬膜タンパク質管外遊出および／または片頭痛である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
以下の詳細な説明は、当業者による本発明の実施を支援するために、提供される。とはいえ、当業者であれば、本発明による発見の趣旨または範囲から逸脱することなく、本明細書中議論される実施形態の改変および変更が可能であり、以下の説明は、本発明を過度に限定するものとして解釈されるべきものではない。このような改変および変更は、本発明の範囲内のものとして企図される。
【００３０】
本発明の一実施形態は、血管収縮性活性を回避しつつ、５−ＨＴ１Ｆレセプタの活性化を増加させることで、哺乳類中のセロトニンの神経伝達低減とリンクしている多様な疾患を治療する方法である。このような疾患を挙げると、偏頭痛、一般的痛み、三叉神経痛、歯痛または顎関節機能不全痛（ｔｅｍｐｅｒｏｍａｎｄｉｂｕｌａｒ）、不安、一般的不安疾患、パニック障害、うつ病、睡眠障害、慢性疲労症候群、月経前症候群または黄体期症候群（ｌａｔｅ  ｌｕｔｅａｌ  ｐｈａｓｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、外傷後症候群、記憶喪失、認知症（加齢認知症を含む）、対人恐怖、自閉症、注意欠陥多動性障害、破壊的行動障害、衝動調節障害、境界性人格障害、強迫神経症障害、精液早漏、勃起障害、過食症、拒食症、アルコール依存症、タバコ濫用、無言症、および抜毛癖がある。本発明の化合物は、偏頭痛の予防的治療用途にも有用である。これらの方法のいずれも、式Ｉの化合物を用いている。好適な実施形態において、式Ｉの化合物の投与によって治療されるべき哺乳類はヒトである。
【００３１】
セロトニン作動薬による治療が可能な疾患が、確立されかつ受容された分類によって公知である場合、その分類は、多様なソースから見つけることができる。例えば、現在、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ−ＩＶ（登録商標））の第４版（１９９４、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．）を参照すれば、本明細書中に記載される疾患の多くを特定するための診断ツールが得られる。また、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ（第１０改訂版（ＩＣＤ−１０）を参照すれば、本明細書中に記載される疾患の多くについての分類が得られる。当業者であれば、本明細書中に記載される疾患（ＤＳＭ−ＩＶおよびＩＣＤ−１０に記載のようなものも含む）に関する別の命名法、病気の知識、および分類システムが存在し、専門用語および分類システムは医学科学的伸展と共に発展することを、認識する。
【００３２】
５−ＨＴ１Ｆレセプタの活性化目的のため、硬膜タンパク質管外遊出の抑制目的のため、（一般的な或いは特異的に三叉神経節の刺激による）、および／または上述した疾患のうちいずれかの治療の目的のために式Ｉの化合物を使用することは全て、本発明の実施形態である。１つの好適な実施形態において、本発明は、哺乳類（例えばヒト）における偏頭痛の治療方法を提供する。本方法は、このような治療を必要とする哺乳類に対して、薬剤的に有効な量の式Ｉの化合物を投与する工程を含む。別の好適な実施形態において、本発明は、哺乳類（例えばヒト）における偏頭痛を回避する方法を提供する。本方法は、このような治療を必要とする哺乳類に対して、薬剤的に有効な量の式Ｉの化合物を投与する工程を含む。
【００３３】
同様に、式Ｉの化合物または２つ以上の式Ｉの化合物の組み合わせを、５−ＨＴ１Ｆレセプタの活性化のための薬物の製造、硬膜タンパク質管外遊出の抑制目的、（一般的な或いは特異的に三叉神経節の刺激による）、および／または上述した疾患のうちいずれかの治療の目的のために式Ｉの化合物を使用することもまた全て、本発明の実施形態である。
【００３４】
至る所で用いられている一般的な化学用語は、その一般的な意味を有する。例えば、アルキルという用語は、分岐または非分岐飽和炭化水素基を指す。「ｎ−アルキル」という用語は、非分岐アルキル基を指す。例示目的のため、しかし非限定的に、「Ｃ１−Ｃ２アルキル」という用語は、メチルおよびエチルを指す。「Ｃ１−Ｃ３ｎ−アルキル」という用語は、メチル、エチル、およびｎ−プロピルを指す。「Ｃ１−Ｃ３アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、およびイソプロピルを指す。「Ｃ１−Ｃ４アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルを指す。「Ｃ１−Ｃ６アルキル」という用語は、１〜６の炭素原子を有する分岐および非分岐アルキル基全てを指す。「Ｃ２−Ｃ６アルキル」という用語は、２〜６の炭素原子を有する分岐および非分岐アルキル基全てを指す。「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを指す。「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル」という用語は、シクロヘプチルも含む。．シクロアルキルアルキルは、ｎ−アルキル鎖を通じて結合されたシクロアルキル部分を指す（例えば、１〜３炭素ｎ−アルキル鎖を通じて結合されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル部分を指す「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキル」（ただし、これに限定されない）。各アルキル、シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキル基は、本明細書において提供されているように、必要に応じて置換してもよい。
【００３５】
「アルコキシ」、「フェニロキシ」、「ベンジルオキシ」および「ピリミジニルオキシ」という用語は、アルキル基、フェニル基、ベンジル基またはピリミジニル基をそれぞれ指し、これらはそれぞれ、本明細書において提供されているように必要に応じて置換されてもよく、酸素原子を通じて結合される。
【００３６】
「アルキルチオ」、「フェニルチオ」および「ベンジルチオ」という用語は、アルキル基、フェニル基、またはベンジル基をそれぞれ指し、これらはそれぞれ、置換本明細書において提供されているように必要に応じて置換されてもよく、硫黄原子を通じて結合される。
【００３７】
「Ｃ１−Ｃ４アシル」という用語は、カルボニル部分を通じて結合されたホルミル基またはＣ１−Ｃ３アルキル基を指す。「Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル」とう用語は、カルボニル部分を通じて結合されたＣ１−Ｃ４アルコキシ基を指す。
【００３８】
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指す。好適なハロ基としては、フルオロ、クロロおよびブロモがある。より好適なハロ基としては、フルオロおよびクロロがある。
【００３９】
「複素環」という用語は、窒素、酸素および硫黄から選択された１〜３のヘテロ原子を含む飽和または不飽和５員または６員環を意味するように受け取られ、前記環は、必要に応じてベンゼン環と融合される。本発明の目的のための例示的な複素環を挙げると、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピリジニル、Ｎ−メチルピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾフラニイル、ベンゾチオフェニル、インドリルなどがある。これらは全て、必要に応じて置換されてもよく、当該複素環がベンゼン環と融合した場合、必要に応じてベンゾ環上で置換されたものを含む。
【００４０】
置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシまたはアルキルチオは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシまたはアルキチオ基をそれぞれ意味し、ハロ、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ３アルコキシからなる群から選択される置換基と独立的に１回以上置換される。好適な置換を挙げると、ハロとの１〜５回の置換がある。このようなハロはそれぞれ、独立的に選択されるか、または、ハロと１〜３回置換され、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ３アルコキシから選択された基と独立的に１〜２回置換され、または、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ３アルコキシから選択された基と独立的に１〜３回置換される（ただし、１つ未満のヒドロキシおよび／またはアルコキシ置換基が同一炭素を通じて付着され得る場合）。
【００４１】
「置換フェニル」および「置換複素環」という用語は、いずれかの場合の環状部分が、１〜５の（好適には１〜３の）ハロ置換基と置換されるか、または、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、シアノ、およびニトロからなる群から独立的に選択された１〜２の置換基と置換されたものを意味するものとして取られ、ここで、各アルキル、アルコキシおよびアルキルチオ置換基は、フルオロ、クロロ、およびブロモからそれぞれ独立的に選択された１〜５のハロ基と独立的にさらに置換してもよい。置換基がハロあるで場合、好適なハロ基は、フルオロおよびクロロである。
【００４２】
本明細書中用いられる略語は、以下のように定義される。
【００４３】
分析計算は、計算された元素分析を意味する。
【００４４】
ＢＩＮＡＰは、２、２’−ｂｉｓ（ジフェニルホスフィノ）−１、１’ビナフチルを意味する。
【００４５】
ＤＣＭは、ジクロロメタンを意味する。
【００４６】
ＤＭＦは、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する。
【００４７】
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを意味する。
【００４８】
ＥＳは、電子スプレーを意味する。
【００４９】
ＥｔＯＡｃは、エチルアセテートを意味する。
【００５０】
ＥｔＯＨは、エタノールを意味する。
【００５１】
ＭｅＯＨは、メタノールを意味する。
【００５２】
ＭＳは、質量スペクトルを意味する。
【００５３】
ｎ−ＢｕＬｉは、ｎ−ブチルリチウムを意味する。
【００５４】
Ｐｄ２（ｄｂａ）３は、ｔｒｉｓ（ジベンジルイデネアセトン（ｉｄｅｎｅａｃｅｔｏｎｅ））ジパラジウム（０）を意味する。
【００５５】
Ｐｄ（ＯＡｃ）２は、パラジウム（ＩＩ）アセテ−トを意味する。
【００５６】
ｐ−ＴｓＯＨは、パラ−トルエンスルホン酸を意味する。
【００５７】
ＴＨＦは、テトラヒドロフランを意味する。
【００５８】
本明細書中において用いられるような「アミノ保護基」は、当該化合物上の他の官能基と反応しつつアミノ官能基をブロックまたは保護するために一般的にもちいられる置換基を指す。このようなアミノ保護基の例を挙げると、ホルミル基、トリチル基、フタリミド基、アセチル基、トリクロロアセチル基、クロロアセチル、ブロモアセチル、およびヨードアセチル基、ウレタン型保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、ｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ））、および同様のアミノ保護基がある。用いられるアミノ保護基の種は、当該誘導体化アミノ基が分子の他の位置上の後続反応の条件に対して安定しており、かつ、当該分子の残余を混乱させることなく適切な点において除去可能である限り、重要ではない。アミノ保護基の選択および使用（付加および後続除去）は、当業者に周知である。上記用語によって言及されるさらなる基については、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによって著された「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（第３版、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ、１９９９、第７章（以下「Ｇｒｅｅｎｅ」と呼ぶ））中に記載がある。
【００５９】
「薬学的」または「薬学的に受容可能な」という用語が本明細書中で形容詞として用いられる場合、受容者に対して実質的に非毒性でありかつ実質的に無害であることを意味する。
【００６０】
「薬学的組成」により、担体、溶媒、賦形剤および塩が、当該組成の有効成分（例えば、Ｉの化合物）と適合しなければならないことがさらに意味される。当業者であれば、「薬学的処方」および「薬学的組成」という用語は、一般的に相互交換可能であり、本出願の目的のためにそのように用いられることを理解する。
【００６１】
「酸付加塩」という用語は、化合物と鉱酸または有機酸との反応によって調製される化合物の塩を指す。本発明の化合物は、多様な有機酸および無機酸を持つ薬学的に受容可能な酸付加塩を形成し、薬学化学において頻繁に用いられる生理学的に受容可能な塩を含む。このような塩も、本発明の実施形態である。「薬学的に−受容可能な（酸）付加塩」は、当業界において周知の薬学的に受容可能な酸から形成される。このような塩を挙げると、当業者にとって周知であるＢｅｒｇｅ、Ｓ．Ｍ、Ｂｉｇｈｌｅｙ、Ｄ．，およびＭｏｎｋｈｏｕｓｅ，Ｄ．Ｃ．による「Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．」（６６：１、（１９７７））において例示された、薬学的に受容可能な塩がある。
【００６２】
このような塩を形成する際に一般的に用いられる無機酸を挙げると、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などがある。このような塩を形成する際に一般的に用いられる有機酸を挙げると、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などがある。よって、このような薬学的に受容可能な塩の例を挙げると、硫酸塩、ピロ硫酸、重硫酸塩、亜硫酸塩剤、重亜硫酸、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、アセテ−ト、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプロン酸塩、アクリレート、ギ酸塩、イソ酪酸、カプロン酸塩、ヘプタン酸、プロピオラート、シュウ酸塩、マロン酸、コハク酸、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸、マレイン酸塩、ブチン−１、４−ジオアート、ヘキシン−１、６−ジオアート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸エステル、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニルアセテ−ト、フェニルプロピオン酸塩、フェニルブチラート、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシブチラート、グリコレート、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸などがある。ことが周知である。このような化合物は、様々なモル比で塩を形成して、半酸、一酸、二酸塩などを提供することができる。
【００６３】
「有効量」という用語は、５−ＨＴ１Ｆレセプタの活性化および／または硬膜タンパク質管外遊出の抑制を行うことが可能な式Ｉの化合物の量を意味する。
【００６４】
「適切な溶媒」という用語は、任意の溶媒または溶媒混合物であって、反応物質を十分に可溶化させて、所望の反応を実施することが可能な媒体を提供する進行中の反応に対して不活性の溶媒または溶媒混合物を指す。
【００６５】
本発明の化合物は、立体異性体として存在し得ることが理解される。そのため、全ての鏡像異性体、ジアステレオマーそのおよび混合物は、本発明の範囲に含まれる。特定の立体化学が本願において特定される場合、（Ｒ）−および（Ｓ）−のＣａｈｎ−Ｐｒｅｌｏｇ−Ｉｎｇｏｌｄ指示ならびに相対立体化学のｃｉｓおよびｔｒａｎｓ指示は、特定の異性体および相対的立体化学を指す際に用いられる。全ての鏡像異性体、ジアステレオマーおよびその混合物は本発明内にあると企図されるが、好適な実施形態は、単一鏡像異性体および単一ジアステレオマーである。
【００６６】
本発明の化合物は全て、５−ＨＴ１Ｆアゴニストとして有用であるが、特定のクラス（例えば、以下に選択され列挙された置換基のうち任意のものを有する化合物）が好適である。
【００６７】
１）Ａｒは、フェニルまたは置換フェニルである。
【００６８】
２）Ａｒは、モノハロ、ジハロまたはトリハロ置換フェニルである。
【００６９】
３）Ａｒは、複素環または置換複素環である。
【００７０】
４）Ａｒは、複素環または置換複素環であり、ここで、上記複素環は、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピリジニル、Ｎ−メチルピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾフラン−イル、ベンゾチオフェニル、インドリルからなる群から選択される。
【００７１】
５）Ａｒは、複素環または置換複素環であり、ここで、上記複素環は、フラニルからなる群から選択される。
【００７２】
６）Ａｒは、複素環または置換複素環であり、ここで、上記複素環は、チオフェニルからなる群から選択される。
【００７３】
７）Ａｒは、複素環または置換複素環であり、ここで、上記複素環は、ピロリルからなる群から選択される。
【００７４】
８）Ａｒは、複素環または置換複素環であり、ここで、上記複素環は、ピリジニルからなる群から選択される。
【００７５】
９）Ａｒは、複素環または置換複素環であり、ここで、上記複素環は、Ｎ−メチルピロリルからなる群から選択される。
【００７６】
１０）Ａｒは、複素環または置換複素環であり、ここで、上記複素環は、ピリミジニルからなる群から選択される。
【００７７】
１１）Ａｒは、複素環または置換複素環であり、ここで、上記複素環は、ピラジニルからなる群から選択される。
【００７８】
１２）Ａｒは、複素環または置換複素環であり、ここで、上記複素環は、ベンゾフラン−イルからなる群から選択される。
【００７９】
１３）Ａｒは、複素環または置換複素環であり、ここで、上記複素環は、ベンゾチオフェニルからなる群から選択される。
【００８０】
１４）Ａｒは、複素環または置換複素環であり、ここで、上記複素環は、インドリルからなる群から選択される。
【００８１】
１５）Ｒ１はメチルである。
【００８２】
１６）Ｒ１およびＲ２はどちらとも、メチルである。
【００８３】
１７）Ｒ３は水素である。
【００８４】
１８）Ｒ３はフルオロである。
【００８５】
１９）Ｒ３は、アミド基に対するメタまたはパラである。
【００８６】
２０）Ｒ３は、アミド基に対するメタである。
【００８７】
２１）Ｒ３は、フルオロであり、アミド基に対するメタである。
【００８８】
２２）Ｘが−Ｃ（Ｒ４）＝である場合、Ｒ４は水素である。
【００８９】
２３）Ｘが−Ｃ（Ｒ４）＝である場合、Ｒ４はフルオロである。
【００９０】
２４）Ｒ５は水素である。
【００９１】
２５）Ｒ５はメチルである。
【００９２】
２６）Ａｒは置換フェニルであり、Ｒ１およびＲ２はどちらともメチルであり、Ｒ３は水素またはフルオロであり、Ｒ４が存在する場合、そのＲ４は水素であり、Ｒ５は、水素またはメチルである。
【００９３】
２７）Ａｒは置換フェニルであり、Ｒ１およびＲ２はどちらともメチルであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４が存在する場合、そのＲ４はフルオロであり、Ｒ５は水素またはメチルである。
【００９４】
２８）Ａｒは置換フェニルであり、Ｒ１およびＲ２はどちらともメチルであり、Ｒ３は水素またはフルオロであり、Ｒ４が存在する場合、そのＲ４は水素であり、Ｒ５は水素である。
【００９５】
２９）Ａｒは置換フェニルであり、Ｒ１およびＲ２はどちらともメチルであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４が存在する場合、そのＲ４はフルオロであり、Ｒ５は水素である。
【００９６】
上記のクラスを組み合わせて、さらなる好適なクラス（例えば、２つ以上の置換基の好適な選択の組み合わせ）を形成してもよいことが理解される。
【００９７】
本発明の化合物は、多数の別のルート（例えば、スキーム１〜４に示すもの）を通じて合成することができる。これらのスキームの工程のための適切な反応条件は、当業界において周知であり、溶媒および共反応物の適切な置換が、当業界の範囲内にある。同様に、当業者であれば、合成中間体の単離および／または合成中間体の精製を多様な周知の技術によって必要に応じてまたは所望な場合に行うことができ、また、後続合成工程において精製をほとんど行わないかまたは精製無しに様々な中間体を直接用いることが可能である場合が多いことを理解する。全ての置換基は、他に明記無き限り、上記にて定義したようなものであり、全ての試薬は周知であり、当業界において理解される。
【００９８】
１つの好適な合成ルートにおいて、スキーム１に示すように、最終化合物は、適切なＡｒ−ハロゲン化アシルと適切なアミノ中間体ＩＩとの濃縮によって形成される。
【００９９】
スキーム１
【化２】
2007516266.tif 000004
ここで、置換基は、上記にて定義された通りである。
【０１００】
典型的には、アミノ中間体ＩＩ、所望のＲ１−ハロゲン化アシル、プロトン捕捉剤（例えば、トリエチルアミンまたはピリジン）の混合物を適切な溶媒（例えば、ジオキサン、ピリジン）中で、例えばおよそ５０℃〜還流で、反応が終了するまで（例えば、およそ２〜１５時間）加熱する。ハロゲン化アシルの第２のアリコート（ａｌｉｑｕｏｔｅ）を追加し、培養を数時間以上（ｈｏｕｒｓ  ｍｏｒｅ）継続して、最終生成物をより高い収率で提供すると有益である場合もある。その後、最終生成物を通常のワークアップ手順によって精製する。
【０１０１】
アミノ中間体ＩＩは、スキーム２に従って、適切な１、３−ジブロモフェニルまたは２、６−ジブロモピリジニル化合物と、適切な４−アミノシクロヘキサノンとの反応によって合成可能である。アミノ基は、最終生成物についてＲ１およびＲ２と所望に二置換するか、または、当業界において周知の手順に従ってアミノ保護基によって保護すべきである。アミノ保護基を用いる場合、最終工程において除去して、所望の最終化合物を提供することができる。
【０１０２】
スキーム２
【化３】
2007516266.tif 000005
【０１０３】
典型的には、ジブロモ試薬とアルキルリチウム試薬（例えば、ｎ−ＢｕＬｉ）との反応を、およそ１０〜およそ６０分間適切な溶媒（例えば、無水エチルエーテル、ＤＣＭ）中で冷温（例えば、−１０℃〜−６０℃）で行い、その後、適切なアミノシクロヘキサノンを追加する。およそ１〜４時間後、この反応物を、水、水性ＮａＨＣＯ３溶液などで急冷した後、所望であれば通常のワークアップ手順を行う。
【０１０４】
その後、残ったブロモ基のアミノ基への変換を、ベンゾフェノンイミン、ｔｒｉｓ（ジベンジルイデネアセトン（ｉｄｅｎｅａｃｅｔｏｎｅ））ジパラジウム（０）、ＢＩＮＡＰおよびナトリウムｔ−ブトキシドを用いた標準的条件下で、適切な溶媒（例えば、トルエン、１、４−ジオキサン）中で行う。通常のワークアップ手順を行うと、Ｒ５が水素である化合物の場合はアミノ中間体ＩＩが得られる。Ｒ５がメチルまたはエチルである化合物の場合、スキーム２中のアミノ生成物（ｐｒｏｃｄｕｃｔ）と、ホルムアルデヒドまたはアセトアルデヒドそれぞれとの還元的アルキル化を行うと、所望の中間体がえられる。所望であれば、鏡像異性体を、公知の手順（例えば、キラルクロマトグラフィー）によって分離してもよい。
【０１０５】
Ｒ３が水素以外である化合物は、適切に置換されたジブロモ試薬を用いて同様の条件下で調製可能である。
【０１０６】
Ｒ４がフルオロである化合物の場合、ジブロモ試薬の代わりに第２級アミン（例えば、２、２、６、６−テトラメチルピペリジン）の存在下で、１−ブロモ−２フルオロベンゼンを用いる。スキーム３を参照されたい。
【０１０７】
スキーム３
【化４】
2007516266.tif 000006
【０１０８】
以下の調製および実施例は、本発明の実施をより明確にするために提供されるものであり、本発明の範囲を限定するものとしていかようにも解釈されるべきではない。
【０１０９】
調製
調製１．（４−（３−ブロモ−フェニル）−シクロヘクス−３−エニル）−ジメチルアミン
【化５】
2007516266.tif 000007
【０１１０】
１、３−ジブロモベンゼン（６．７０８ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）および無水エーテル（９０ｍＬ）を結合させ、−２５℃まで冷却する。上記溶液にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液、１９．４ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を付加し、１０分間撹拌する。その後、４−ジメチルアミノ−シクロヘキサノン（３．６５ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）の溶液を、カニューレを通じて無水エーテル（１０ｍＬ）中に追加する。この混合物を−１０℃で１．５時間攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で急冷する。有機層を分離し、水性層の抽出を３回行う。これらの有機層を結合させ、ナトリウム硫酸塩上で乾燥させ、濾過および濃縮を行って、残留物を得る。この残留物をクロマトグラフィーによって精製（シリカゲル、ＤＣＭ中の７％の２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ）して、アルコール中間体を２つのジアステレオマー（６．０１ｇ）の混合物として得る。
【０１１１】
上記アルコールをトリフルオロ酢酸（１５．５ｍＬ、０．２０ｍｏｌ）中で溶解させ、５０℃で５時間加熱する。減圧下で揮発性物質を除去し、ＤＣＭ／水中で残留物を分配し、１ＮＮａＯＨ溶液でｐＨ＞１１を調節する。水性層の抽出をＤＣＭで３回行い、有機層を結合させ、ナトリウム硫酸塩上で乾燥させ、濾過および濃縮を行って、残留物を得る。クロマトグラフィーによって精製（シリカゲル、ＤＣＭ中の７％の２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ）を行って、標記化合物（３．４１ｇ、４７．１％二段階収率）を得る。キラルＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ４．６x２５０ｍｍ、アセトニトリル中で０．２％ジメチルアミン（ｄｉｍｅｔｈｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）で溶離、流量：１ｍＬ／ｍｉｎ．）によって２つの鏡像異性体を分離して、２つの鏡像異性体を得る。異性体１Ａ（ｔＲ＝１３．０ｍｉｎ）、異性体１Ｂ（ｔＲ＝１６．１ｍｉｎ）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８０．０（Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５４（ｂｒ、１Ｈ）、７．３８−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２２−７．１６（ｍ、１Ｈ）、６．１０（ｂｒ、１Ｈ）、２．５５−２．４１（ｍ、４Ｈ）、２．３７（ｓ、６Ｈ）、２．２７−２．１３（ｍ、２Ｈ）、１．５８（ｍ、１Ｈ）。
【０１１２】
調製２．３−（４−ジメチルアミノ−シクロヘクス−１−エニル）−フェニルアミン（鏡像異性体１）
【化６】
2007516266.tif 000008
【０１１３】
キラル（４−（３−ブロモ−フェニル）−シクロヘクス−３−エニル）−ジメチルアミン（調製１、異性体１Ａ、１．７１ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（１．３２７ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）、ｔｒｉｓ（ジベンジルイデネアセトン（ｉｄｅｎｅａｃｅｔｏｎｅ））ジパラジウム（０）（１１２ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２２８ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシドおよびトルエンを結合させる。１００℃で１５時間加熱する。反応物を０．１Ｎ
【０１１４】
ＮａＯＨ溶液で急冷し、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。これらの有機層を結合させ、ナトリウム硫酸塩上で乾燥させ、濾過および濃縮を行って、黄色の残留物を得る。
【０１１５】
この残留物をＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解させ、５Ｎ  ＨＣｌ溶液（３ｍＬ）を付加し、室温で時間撹拌する。０．１Ｎ  ＨＣｌ溶液を付加し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：２）で２回抽出する。水性層を保持し、５ＮＮａＯＨ溶液でｐＨ＞１１を調節し、ＤＣＭで３回抽出する。これらの有機層を結合させ、ナトリウム硫酸塩上で乾燥させ、濾過および濃縮を行って、残留物を得る。この残留物をクロマトグラフィーによって精製（シリカゲル、９％２ＭＮＨ３／ＭｅＯＨｉｎＤＣＭ）して、標記化合物（１．０４８ｇ、７９．４％）を得る。ＭＳ（ＥＳ）２１７．４（Ｍ＋Ｈ）＋、１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１２（ｔ、１Ｈ）、６．８１（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｔ、１Ｈ）、６．６１−６．５７（ｍ、１Ｈ）、６．０５−６．０３（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｂｒ、２Ｈ）、２．５６−２．４６（ｍ、３Ｈ）、２．３７（ｓ、６Ｈ）、２．１７−２．１０（ｍ、３Ｈ）、１．５６（ｍ、１Ｈ）。
【０１１６】
調製３．
３−（４−ジメチルアミノ−シクロヘクス−１−エニル）−フェニルアミン（鏡像異性体２）
【化７】
2007516266.tif 000009
【０１１７】
調製２と同様の手順を用い、キラル（４−（３−ブロモ−フェニル）−シクロヘクス−３−エニル）−ジメチルアミン（異性体１Ａ、調製１、１．６３ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（９３９ｍｇ）を得る。ＭＳ（ＥＳ）２１７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１８】
調製４．
（４−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−シクロヘクス−３−エニル）−ジメチルアミン（鏡像異性体２）
【化８】
2007516266.tif 000010
【０１１９】
乾燥ジエチルエーテル（３００ｍＬ）中に１、３−ジブロモ−５−フルオロ−ベンゼン（１９．８ｇ、７７．９０ｍｍｏｌ）を溶解させ、−６０℃まで冷却する。１．６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉをヘキサン（５０．９ｍＬ、８１．４４ｍｍｏｌ）中に滴下方向に１５分間付加し、さらに１５分間撹拌する。４−ジメチルアミノ−シクロヘキサノン（１０．０ｇ、７０．８ｍｍｏｌ）の事前冷却された（−６０℃）溶液をジエチルエーテル（２００ｍＬ）中に滴下方向に３０分間付加する。−６０℃〜−２０℃で２時間撹拌する。その後、雰囲気まで加熱し、１時間撹拌する。反応物を水（２００ｍＬ）で急冷し、エチルアセテート（３ｘ２００ｍＬ）で抽出する。ナトリウム硫酸塩上で乾燥させ、濾過および濃縮を行う。残留物の精製をフラッシュクロマトグラフィー（１５％２ＭＮＨ３／ＭｅＯＨｉｎＤＣＭ）によって行って、１−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−４−ジメチルアミノ−シクロヘキサノールを白泡（１４．５ｇ、６４．８％）として得る。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３１６（Ｍ−Ｈ）−、３１８（Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）、７．１５（ｍ、２Ｈ）、２．３（ｍ、８Ｈ）、１．７８（ｍ、８Ｈ）。
【０１２０】
１−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−４−ジメチルアミノ−シクロヘキサノール（１４．５ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）、ｐ−ＴｓＯＨ（２１．８ｇ、１１４．６ｍｍｏｌ）およびトルエン（２００ｍＬ）を結合させ、還流まで３時間加熱する。雰囲気まで冷却し、エチルアセテート（５００ｍＬ）および１ＭＮａＯＨ溶液（２５０ｍＬ）間で分配する。この有機層を１Ｍ  ＮａＯＨ溶液（２００ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌ（２００ｍＬ）で洗浄し、ナトリウム硫酸塩上で乾燥させ、濾過および濃縮を行う。この残留物をクロマトグラフィーによって精製（シリカゲル、１０％２ＭＮＨ３／ＭｅＯＨｉｎＤＣＭ）して、（４−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−シクロヘクス−３−エニル）−ジメチルアミン（１０．８ｇ、７９％）を得る。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２９８（Ｍ−Ｈ）−、３００（Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）、７．０２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｊ＝２Ｈｚ）、６．９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｊ＝２Ｈｚ）、６．０４（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｍ、４Ｈ）、２．２７（ｓ、６Ｈ）、２．０９（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｍ、１Ｈ）。
【０１２１】
調製５．
３−（４−ジメチルアミノ−シクロヘクス−１−エニル）−５−フルオロ−フェニルアミン
【化９】
2007516266.tif 000011
【０１２２】
（４−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−シクロヘクス−３−エニル）−ジメチルアミン（１０．８ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）、ベンズヒドリリデンアミン（７．８８ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）、トルエン（２５０ｍＬ）、ＢＩＮＡＰ（０．９０ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔ−ブトキシド（４．８７ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）を結合させ、９０℃まで均質になるまで１０分間加熱する。ｔｒｉｓ（ジベンジルイデネアセトン（ｉｄｅｎｅａｃｅｔｏｎｅ））ジパラジウム（０）（０．６６ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を付加し、１００℃まで３時間加熱する。６ＭＨＣｌ溶液（６０ｍＬ）を注意深く付加し、１００℃で１時間加熱を継続する。雰囲気まで冷却し、エチルアセテート（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄する。５Ｎ  ＮａＯＨ溶液で水性層を塩基性化し、エチルアセテート（３ｘ２５０ｍＬ）で抽出する。この有機層をナトリウム硫酸塩上で乾燥させ、濾過および濃縮を行う。残留物の精製をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の１０％の２ＭＮＨ３／ＭｅＯＨ）によって行って、３−（４−ジメチルアミノ−シクロヘクス−１−エニル）−５−フルオロ−フェニルアミン（２．８４ｇ、３３．５％）を得る。
【０１２３】
鏡像異性体の分解を、キラルＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ、４．６ｘ２５０ｍｍ、流量：１ｍＬ／ｍｉｎ．）を用いて、０．２％ジメチルエチルアミンでの１００％ＭｅＯＨでの溶離により行って、ほぼ等量の２つの鏡像異性体を得る。異性体５Ａ（ｔＲ＝６．０ｍｉｎ）および異性体５Ｂ（ｔＲ＝７．１ｍｉｎ）。双方の化合物のスペクトル：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２３５（Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．４５（ｍ、２Ｈ）、６．２４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｊ＝２Ｈｚ）、６．０３（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｂｓ、２Ｈ）、２．４（ｍ、４Ｈ）、２．３５（ｓ、６Ｈ）、２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｍ、１Ｈ）。
【０１２４】
調製６．
１−（３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−４−ジメチルアミノ−シクロヘキサノール
【化１０】
2007516266.tif 000012
【０１２５】
ヘキサン（３０ｍＬ）中の２、２、６、６−テトラメチルピペリジン（４．５６ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）の溶液中に、ｎ−ＢｕＬｉ（２０．２ｍＬ、１．６Ｍｉｎヘキサン、３２．３ｍｍｏｌ）を−７８℃で付加する。１−ブロモ−２−フルオロ−ベンゼン（４．７１ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を付加し、１時間撹拌する。４−ジメチルアミノ−シクロヘキサノン（３．８０ｍＬ）をヘキサン（３０ｍＬ）中にゆっくりと付加し、１時間撹拌する。冷却槽を除去し、さらに２時間撹拌する。反応混合物を飽和水性ＮａＣｌとエチルアセテートとの間で分配し、無水ナトリウム硫酸塩で有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、この残留物を、シリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３、勾配）上のクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（２．０４ｇ）を得る。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３１８（Ｍ＋Ｈ）＋および３１６（Ｍ−Ｈ）−．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４３（ｍ、２Ｈ）、６．９８（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、６Ｈ）、２．１３（ｍ、１Ｈ）、１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．６４（ｍ、４Ｈ）。
【０１２６】
調製７．
（４−（３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−シクロヘクス−３−エニル）−ジメチルアミン
【化１１】
2007516266.tif 000013
【０１２７】
１−（３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−４−ジメチルアミノ−シクロヘキサノール（調製６、２．０４ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴｓＯＨ一水和物（３．０７ｇ、１６ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）中で還流で２時間加熱する。反応混合物を飽和水性ＮａＣｌおよびエチルアセテート間で分配し、有機相を無水ナトリウム硫酸塩で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、この残留物を、シリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３、勾配）上のクロマトグラフィーによって精製して、標記生成物（１．７０ｇ）を得る。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３００（Ｍ＋Ｈ）＋および２９８（Ｍ−Ｈ）−。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｍ、１Ｈ）、５．８８（ｍ、１Ｈ）、２．６０−２．３８（ｍ、４Ｈ）、２．３５（ｓ、６Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．５６（ｍ、１Ｈ）。
【０１２８】
調製８．
３−（４−ジメチルアミノ−シクロヘクス−１−エニル）−２−フルオロ−フェニルアミン
【化１２】
2007516266.tif 000014
【０１２９】
（４−（３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−シクロヘクス−３−エニル）−ジメチルアミン（調製７、１．７０ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（１．２４ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）、ｔｒｉｓ（ジベンジルイデネアセトン（ｉｄｅｎｅａｃｅｔｏｎｅ））ジパラジウム（０）（０．１０４ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ラセミＢＩＮＡＰ（０．１４２ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔ−ブトキシド（０．７６７ｇ、０．８ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）で結合させ、還流で２時間加熱する。反応混合物をＭｅＯＨ中で溶解させ、ＳＣＸカラム（Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔｅ（登録商標）、１０ｇ）を通じて濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ３で生成物を溶離させ、溶媒を蒸発させ、シリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３、勾配）上でさらに精製して、純粋なベンズヒドリリデン−（３−（４−ジメチルアミノ−シクロヘクス−１−エニル）−２−フルオロ−フェニル）−アミン（２．３９ｇ）を得る。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９９（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｍ、４Ｈ）、７．１３（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｍ、１Ｈ）、６．７３（ｍ、１Ｈ）、６．６５（ｍ、１Ｈ）、５．７０（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｓ、６Ｈ）、２．６−２．２（ｍ、５Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）。
【０１３０】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の上記ベンズヒドリリデン−（３−（４−ジメチルアミノ−シクロヘクス−１−エニル）−２−フルオロ−フェニル）−アミン（２．２７ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液中に濃縮塩酸（２ｍＬ）を付加し、還流で１時間加熱する。この濃縮物（ｃｏｎｃ）ＮＨ４ＯＨで反応混合物を塩基性化させ、飽和水性ＮａＣｌおよびＤＣＭ間で分配し、有機相を無水ナトリウム硫酸塩で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、この残留物を、シリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３、勾配）上のクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（１．１８９ｇ）を得る。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２３５（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．８５（ｍ、１Ｈ）、６．６４（ｍ、１Ｈ）、６．８７（ｍ、１Ｈ）、５．８７（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．３−２．６（ｍ、４Ｈ）、２．３５（ｓ、６Ｈ）、２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．５５（ｍ、１Ｈ）。
【０１３１】
調製９．
（４−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−シクロヘクス−３−エニル）−ジメチルアミン
【化１３】
2007516266.tif 000015
【０１３２】
窒素雰囲気下で、２、６−ジブロモピリジン（１０ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中に溶解させる。−７８℃まで冷却する。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ）（２９ｍＬ、４６．２ｍｍｏｌ）の溶液を、注射器を通じて非常にゆっくりと付加する。付加後、反応物を−７８℃で１時間攪拌する。無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−ジメチルアミノ−シクロヘキサノン（５．４ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下方向に反応混合物に注射器を通じて付加する。反応物を−７８℃で９０分間撹拌する。その後、室温まで４時間よりも長くゆっくりと加熱する。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で急冷する。より多くのＤＣＭで希釈し、より多くの飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄する。有機層を分離させ、無水ナトリウム硫酸塩上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。この残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中６％の２Ｍ  ＮＨ３−ＭｅＯＨ）によって精製して、所望の１−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−４−ジメチルアミノ−シクロヘキサノールをジアステレオマー（７．７ｇ、６７％収率）の混合物として得る。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３３】
上記１−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−４−ジメチルアミノ−シクロヘキサノール（７ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（ｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｃ）一水和物（１５．３ｇ、８０．５ｍｍｏｌ）、無水トルエン（６００ｍＬ）を混合する。還流でＤｅａｎ  Ｓｔａｒｋ  ｔｒａｐで１６時間加熱する。室温まで冷却する。減圧下で濃縮する。エチルアセテートおよび２Ｍ  ＮａＯＨ溶液間で分配する。有機層を分離させ、水性層の
抽出をエチルアセテートで２回行う。有機成分を結合させ、ナトリウム硫酸塩上で乾燥させ、残留物まで濃縮する。この残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中６％の２Ｍ  ＮＨ３−ＭｅＯＨ）によって精製して、（４−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−シクロヘクス−３−エニル）−ジメチルアミン（５．３ｇ、８１％収率）を得る。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２９９（Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｍ、２Ｈ）、６．７２（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｍ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、６Ｈ）、２．２１（ｍ、２Ｈ）、１．５８（ｍ、１Ｈ）。
【０１３４】
ラセミ混合物のキラルＨＰＬＣ分解能（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ４．６  Ｘ２５０ｍｍ、アセトニトリル中５％ＭｅＯＨ、流量：１ｍＬ／ｍｉｎ．）により、標記化合物の２つの鏡像異性体を得る。異性体−９Ａ（１．４７ｇ）（ｔＲ＝９．２ｍｉｎ）および異性体−９Ｂ（１．４９ｇ）（ｔＲ＝１３．７ｍｉｎ）。
【０１３５】
調製１０．
６−（４−ジメチルアミノ−シクロヘクス−１−エニル）−ピリジン−２−イルアミン（鏡像異性体１）
【化１４】
2007516266.tif 000016
【０１３６】
調製２と同様の手順を用い、（４−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−シクロヘクス−３−エニル）−ジメチルアミン（異性体９Ａ、調製９、１．３５ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物を淡黄色の油（９１２ｍｇ、８０％収率）として得る。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２１８．０（Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３８（１Ｈ）、６．７０（ｄ、１Ｈ）、６．６２（ｍ、１Ｈ）、６．３６（ｄ、１Ｈ）、４．４２（ｂｒ、２Ｈ）、２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｍ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、６Ｈ）、２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．５３（ｍ、１Ｈ）。
【０１３７】
調製１１．
６−（４−ジメチルアミノ−シクロヘクス−１−エニル）−ピリジン−２−イルアミン（鏡像異性体２）
【化１５】
2007516266.tif 000017
【０１３８】
調製２と同様の手順を用い、（４−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−シクロヘクス−３−エニル）−ジメチルアミン（異性体９Ｂ、調製９、１．４９ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物を淡黄色の油（７１１ｍｇ、６２％収率）として得る。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２１８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３９】
実施例
実施例１
Ｎ−（３−（４−ジメチルアミノ−シクロヘクス−１−エニル）−フェニル）−４−フルオロ−ベンズアミド塩酸塩
【化１６】
2007516266.tif 000018
【０１４０】
ピリジン（８ｍＬ）中の３−（４−ジメチルアミノ−シクロヘクス−１−エニル）−フェニルアミン（調製２、１７６ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）の溶液に４−フルオロベンゾイル塩化物（１５５ｍｇ、０．９７６ｍｍｏｌ）を付加し、５５℃で一晩加熱する。減圧下で揮発性物質を除去し、残留物をＤＣＭ中に溶解させ、０．１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、ナトリウム硫酸塩上で乾燥させ、濾過および濃縮を行って、残留物を得る。この残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中８％の２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）によって精製して、標記化合物の遊離塩基（２０３ｍｇ、７４％）を得る。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３３９．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９２（ｍ、３Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、７．３２（ｔ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、３Ｈ）、６．１２（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｍ、４Ｈ）、２．３７（ｓ、６Ｈ）、２．１３（ｍ、２Ｈ）、１．５７（ｍ、１Ｈ）。
【０１４１】
遊離塩基をＭｅＯＨ中に溶解させ、０．６ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌをエーテル中に付加し、混合物を撹拌し、より多くのエーテルを付加して、標記化合物を沈殿させる。上清のほとんどをピペットで除去し、生成物を窒素ストリーム下で乾燥させる。
【０１４２】
実施例２
Ｎ−（３−（４−ジメチルアミノ−シクロヘクス−１−エニル）−フェニル）−２、４、６−トリフルオロベンズアミド塩酸塩
【化１７】
2007516266.tif 000019
【０１４３】
実施例１と同様の方法を用い、２、４、６−トリフルオロベンゾイル塩化物（１２７ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）および３−（４−ジメチルアミノ−シクロヘクス−１−エニル）−フェニルアミン（調製２、１１８ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）を用いると、標記化合物（遊離塩基、１８０ｍｇ、８８％）が得られる。遊離塩基：ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７５．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７８（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、７．３２（ｔ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ）、６．７８（ｍ、２Ｈ）、６．１２（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｍ、４Ｈ）、２．３７（ｓ、６Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．５７（ｍ、１Ｈ）。塩酸塩：Ｃ２１Ｈ２１Ｆ３Ｎ２ＯＨＣｌＨ２Ｏに関する分析計算：Ｃ、５８．８１；Ｈ、５．６４；Ｎ、６．５３。発見物：Ｃ、５８．９５；Ｈ、５．３０；Ｎ、６．５５。
【０１４４】
実施例３
３−クロロ−Ｎ−（３−（４−ジメチルアミノ−シクロヘクス−１−エニル）−フェニル）−２、６−ジフルオロベンズアミド塩酸塩
【化１８】
2007516266.tif 000020
【０１４５】
実施例１と同様の方法を用い、３−クロロ−２、６−ジフルオロベンゾイル塩化物（１４２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）および３−（４−ジメチルアミノ−シクロヘクス−１−エニル）−フェニルアミン（調製２、１２１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を用いると、標記化合物（遊離塩基１６６ｍｇ、７６％）が得られる。遊離塩基：ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９１．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７９（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、７．６８（ｂｒ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｔ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ）、７．００（ｄｔ、１Ｈ）、６．１２（ｍ、１Ｈ）、２．４６（ｍ、４Ｈ）、２．３８（ｓ、６Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．５９（ｍ、１Ｈ）。塩酸塩：Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＦ２Ｎ２ＯＨＣｌ０．２５Ｈ２Ｏに関する分析計算：Ｃ、５８．４１；Ｈ、５．２５；Ｎ、６．４９。発見物：Ｃ、５８．６５；Ｈ、５．１６；Ｎ、６．５１。
【０１４６】
実施例４
２−クロロ−Ｎ−（３−（４−ジメチルアミノ−シクロヘクス−１−エニル）−フェニル）−６−フルオロ−ベンズアミド塩酸塩
【化１９】
2007516266.tif 000021
【０１４７】
実施例１と同様の方法を用い、２−クロロ−６−フルオロベンゾイル塩化物（１３２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）および３−（４−ジメチルアミノ−シクロヘクス−１−エニル）−フェニルアミン（調製２、１２４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を用いると、標記化合物（遊離塩基２０８ｍｇ、９８％）が得られる。遊離塩基：ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７３．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７、６８（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｔ、１Ｈ）、７．１０（ｍ、１Ｈ）、６．１２（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｍ、４Ｈ）、２．３６（ｓ、６Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．５８（ｍ、１Ｈ）。塩酸塩：Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＦＮ２ＯＨＣｌ０．６Ｈ２Ｏに関する分析計算：Ｃ、６０．０３；Ｈ、５．８１；Ｎ、６．６７。発見物：Ｃ、５９．７５；Ｈ、５．３１；Ｎ、６．５５。
【０１４８】
実施例５
２−クロロ−Ｎ−（３−（４−ジメチルアミノ−シクロヘクス−１−エニル）−フェニル）−４−フルオロ−ベンズアミド塩酸塩
【化２０】
2007516266.tif 000022
【０１４９】
実施例１と同様の方法を用い、２−クロロ−４−フルオロベンゾイル塩化物（１２８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および３−（４−ジメチルアミノ−シクロヘクス−１−エニル）−フェニルアミン（調製２、１１９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を用いると、標記化合物（遊離塩基１８７ｍｇ、９１％）が得られる。遊離塩基：ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７３．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０８（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、７．３２（ｔ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｍ、１Ｈ）、６．１１（ｍ、１Ｈ）、２．５１（ｍ、４Ｈ）、２．３６（ｓ、６Ｈ）、２、１４（ｍ、２Ｈ）、１．５７（ｍ、１Ｈ）。塩酸塩：Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＦＮ２ＯＨＣｌ０．５Ｈ２Ｏに関する分析計算：Ｃ、６０．２９；Ｈ、５．７８；Ｎ、６．７０。発見物：Ｃ、６０．１７；Ｈ、５．４５；Ｎ、６．６５。
【０１５０】
実施例６
Ｎ−（３−（４−ジメチルアミノ−シクロヘクス−１−エニル）−フェニル）−４−フルオロ−ベンズアミド塩酸塩
【化２１】
2007516266.tif 000023
【０１５１】
実施例１と同様の方法を用い、３−（４−ジメチルアミノ−シクロヘクス−１−エニル）−フェニルアミン（鏡像異性体２、調製３、１６９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンゾイル塩化物（１４９ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を用いると、８９ｍｇ（３４％）の標記化合物の遊離塩基のが得られる：ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３３９．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９１（ｍ、３Ｈ）、７．６９（ｂｒ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、３Ｈ）、６．１３（ｍ、１Ｈ）、２．５１（ｍ、４Ｈ）、２．３７（ｓ、６Ｈ）、２．１３（ｍ、２Ｈ）、１．５７（ｍ、１Ｈ）。塩酸塩：Ｃ２１Ｈ２３ＦＮ２ＯＨＣｌ０．５Ｈ２Ｏに関する分析計算：Ｃ、６５．７０；Ｈ、６．５６；Ｎ、７．３０。発見物：Ｃ、６５．３０；Ｈ、６．１６；Ｎ、７．２１。
【０１５２】
実施例７
Ｎ−（３−（４−ジメチルアミノ−シクロヘクス−１−エニル）−フェニル）−２、４、６−トリフルオロベンズアミド塩酸塩
【化２２】
2007516266.tif 000024
【０１５３】
実施例１と同様の方法を用い、２、４、６−トリフルオロベンゾイル塩化物（１０５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびキラル３−（４−ジメチルアミノ−シクロヘクス−１−エニル）−フェニルアミン（鏡像異性体２、調製３、９７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を用いると、標記化合物の遊離塩基（遊離塩基１４２ｍｇ、８５％）が得られる：遊離塩基：ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７５．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８０（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、７．６６（ｔ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、７．３２（ｔ、１Ｈ）、７．２１（ｄｔ、１Ｈ）、６．７８（ｍ、２Ｈ）、６．１２（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｍ、４Ｈ）、２．３７（ｓ、６Ｈ）、２．１４（ｍ、２Ｈ）、１．５７（ｍ、１Ｈ）。塩酸塩：Ｃ２１Ｈ２１Ｆ３Ｎ２ＯＨＣｌ１．２Ｈ２Ｏに関する分析計算：Ｃ、５８．３２；Ｈ、５．６９；Ｎ、６．４８。発見物：Ｃ、５８．２１；Ｈ、５．０３；Ｎ、６．３９。
【０１５４】
実施例８
２−クロロ−Ｎ−（３−（４−ジメチルアミノ−シクロヘセ−１−ニル）−フェニル）−６−フルオロ−ベンズアミド塩酸塩
【化２３】
2007516266.tif 000025
【０１５５】
実施例１と同様の方法を用い、２−クロロ−６−フルオロベンゾイルクロリド（１０３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および３−（４−ジメチルアミノ−シクロヘキセ−１−ニル）−フェニルアミン（鏡像異性体２、標品３、９６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を用いると、標記化合物（遊離塩基１５０ｍｇ、９１％）が得られる：遊離塩基：ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７３．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、７．２７（ｍ、４Ｈ）、７．０８（ｍ、１Ｈ）、６．１０（ｍ、１Ｈ）、２．５２（ｍ、４Ｈ）、２．３４（ｓ、６Ｈ）、２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．５５（ｍ、１Ｈ）。塩酸塩：Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＦＮ２ＯＨＣｌ０．２５Ｈ２Ｏに対する元素分析計算値：Ｃ、６０．９５；Ｈ、５．７２；Ｎ、６．７７．実験値：Ｃ、６０．８１；Ｈ、５．５７；Ｎ、６．８１。
【０１５６】
実施例９
２−クロロ−Ｎ−（３−（４−ジメチルアミノ−シクロヘキセ−１−ニル）−フェニル）−４−フルオロ−ベンズアミド塩酸塩
【化２４】
2007516266.tif 000026
【０１５７】
実施例１と同様の方法を用い、２−クロロ−４−フルオロベンゾイルクロリド（１０６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および３−（４−ジメチルアミノ−シクロヘキセ−１−ニル）−フェニルアミン（鏡像異性体２、標品３、９９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を用いると、標記化合物（遊離塩基１６２ｍｇ、９４％）：ＭＳ（ＥＳ）が得られる：ｍ／ｚ＝３７３．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０４（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｍ、１Ｈ）、６．１２（ｍ、１Ｈ）、２．５５（４Ｈ）、２．３７（ｓ、６Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．５７（ｍ、１Ｈ）。塩酸塩：Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＦＮ２ＯＨＣｌ０．５Ｈ２Ｏに対する元素分析計算値：Ｃ、６０．２９；Ｈ、５．７８；Ｎ、６．７０。実験値：Ｃ、６０．１１；Ｈ、５．４２；Ｎ、６．６２。
【０１５８】
実施例１０
２−クロロ−Ｎ−（３−（４−ジメチルアミノ−シクロヘキセ−１−ニル）−５−フルオロ−フェニル）−４−フルオロ−ベンズアミド塩酸塩
【化２５】
2007516266.tif 000027
【０１５９】
キラル３−（４−ジメチルアミノ−シクロヘキセ−１−ニル）−５−フルオロ−フェニルアミン（異性体５Ａ、標品５、０．２５ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイルクロリド（０．３１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）および１、４−ジオキサン（５ｍＬ）を組み合わせ、加熱して3時間還流する。外界温度まで冷却し、揮発性物質を除去する。残留物の精製をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中１０％の２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）により行って、標記化合物の遊離塩基（０．３４ｇ、８１％）が得られる。塩酸塩への変換を、エーテル中への溶解およびエーテル中の１Ｍ  ＨＣｌでの処理によって行う：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３９１（Ｍ＋Ｈ）＋；遊離塩基の１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、６．０９（ｂｓ、１Ｈ）、２．４０（ｍ、４Ｈ）、２．３２（ｓ、６Ｈ）、２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．５３（ｍ、１Ｈ）。
【０１６０】
実施例１１
Ｎ−（３−（４−ジメチルアミノ−シクロヘキセ−１−ニル）−５−フルオロ−フェニル）−２、４、６−トリフルオロベンズアミド塩酸塩
【化２６】
2007516266.tif 000028
【０１６１】
実施例１０と同様の方法を用い、２、４、６−トリフルオロベンゾイルクロリド
および３−（４−ジメチルアミノ−シクロヘキセ−１−ニル）−５−フルオロ−フェニルアミン（異性体５Ａ、標品５）を用いると、標記化合物が得られる。遊離塩基ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３９３（Ｍ＋Ｈ）＋；遊離塩基の１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、６．９１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ、Ｊ＝２Ｈｚ）、６．７７（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、６．１１（ｂｓ、１Ｈ）、２．４３（ｍ、４Ｈ）、２．３５（ｓ、６Ｈ）、２．１６（ｍ、２Ｈ）、１．５８（ｍ、１Ｈ）。
【０１６２】
実施例１２
２−クロロ−Ｎ−（３−（４−ジメチルアミノ−シクロヘクス−１−エニル）−５−フルオロ−フェニル）−４−フルオロ−ベンズアミド塩酸塩
【化２７】
2007516266.tif 000029
【０１６３】
実施例１０と同様の方法を用い、２−クロロ−４−フルオロベンゾイル塩化物およびアミン異性体５Ｂ（調製５）を用いると、標記化合物が得られる。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３９１（Ｍ＋Ｈ）＋；遊離塩基の１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、６．０９（ｂｓ、１Ｈ）、２．４０（ｍ、４Ｈ）、２．３２（ｓ、６Ｈ）、２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．５３（ｍ、１Ｈ）。
【０１６４】
実施例１３
Ｎ−（３−（４−ジメチルアミノ−シクロヘクス−１−エニル）−５−フルオロ−フェニル）−２、４、６−トリフルオロベンズアミド塩酸塩
【化２８】
2007516266.tif 000030
【０１６５】
実施例１０と同様の方法を用い、２、４、６−トリフルオロベンゾイル塩化物およびアミン異性体５Ｂ（調製５）を用いると、標記化合物が得られる。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３９３（Ｍ＋Ｈ）＋；遊離塩基の１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、６．９１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ、Ｊ＝２Ｈｚ）、６．７７（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、６．１１（ｂｓ、１Ｈ）、２．４３（ｍ、４Ｈ）、２．３５（ｓ、６Ｈ）、２．１６（ｍ、２Ｈ）、１．５８（ｍ、１Ｈ）。
【０１６６】
実施例１４
Ｎ−（３−（４−ジメチルアミノ−シクロヘクス−１−エニル）−２−フルオロ−フェニル）−４−フルオロ−ベンズアミド塩酸塩
【化２９】
2007516266.tif 000031
【０１６７】
３−（４−ジメチルアミノ−シクロヘクス−１−エニル）−２−フルオロ−フェニルアミン（調製８、０．１１５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−ベンゾイル塩化物（９３ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）の混合物をジオキサン（２０ｍＬ）中で２時間還流させる。ＳＣＸカラム（Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔｅ（登録商標）、１０ｇ）を通じて反応混合物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、生成物の溶離をＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ３で行い、溶媒を蒸発させ、シリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ３、勾配）上でさらに精製して、標記化合物の遊離塩基（０．１２５ｇ、７２％）を得る。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３５７（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．３０（ｍ、１Ｈ）、８．００（ｍ、１Ｈ）、７．９１（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．１２（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｍ、１Ｈ）、５．９０（ｍ、１Ｈ）、２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｍ、３Ｈ）、２．４３（ｓ、６Ｈ）、２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．６４（ｍ、１Ｈ）。
【０１６８】
Ｎ−（３−（４−ジメチルアミノ−シクロヘクス−１−エニル）−２−フルオロ−フェニル）−４−フルオロ−ベンズアミド（０．１１５ｇ）をＤＣＭ中に溶解させ、１Ｎ  ＨＣｌをエチルエーテル（０．３５ｍＬ）中に付加し、蒸発させて、標記化合物を得る。
【０１６９】
実施例１５
Ｎ−（３−（４−ジメチルアミノ−シクロヘクス−１−エニル）−２−フルオロ−フェニル）−２、４、６−トリフルオロベンズアミド塩酸塩
【化３０】
2007516266.tif 000032
【０１７０】
実施例１４と同様の方法を用い、２、４、６−トリフルオロベンゾイル塩化物を用いると、標記化合物が得られる。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３５７（Ｍ＋Ｈ）＋；遊離塩基の１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．２８（ｍ、１Ｈ）、７．９０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｍ、１Ｈ）、６．７５（ｍ、２Ｈ）、５．８９（ｍ、１Ｈ）、２．３５−２．６０（ｍ、４Ｈ）、２．３６（ｓ、６Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．５８（ｍ、１Ｈ）。
【０１７１】
実施例１６
２−クロロ−Ｎ−（３−（４−ジメチルアミノ−シクロヘクス−１−エニル）−２−フルオロ−フェニル）−４−フルオロ−ベンズアミド塩酸塩
【化３１】
2007516266.tif 000033
【０１７２】
実施例１４と同様の方法を用い、２−クロロ−４−フルオロベンゾイル塩化物を用いると、標記化合物が得られる。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋；遊離塩基の１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．３０（ｍ、２Ｈ）、７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｍ、１Ｈ）、５．９０（ｍ、１Ｈ）、２．３５−２．６０（ｍ、４Ｈ）、２．３７（ｓ、６Ｈ）、２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．５９（ｍ、１Ｈ）。
【０１７３】
実施例１７
２−クロロ−Ｎ−（３−（４−ジメチルアミノ−シクロヘクス−１−エニル）−２−フルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンズアミド塩酸塩
【化３２】
2007516266.tif 000034
【０１７４】
実施例１４と同様の方法を用い、２−クロロ−６−フルオロベンゾイル塩化物を用いると、標記化合物が得られる。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋；遊離塩基の１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．３１（ｍ、１Ｈ）、７．７６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｍ、１Ｈ）、５．８９（ｍ、１Ｈ）、２．３５−２．６０（ｍ、４Ｈ）、２．３６（ｓ、６Ｈ）、２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．５８（ｍ、１Ｈ）。
【０１７５】
実施例１８
２、４、６−トリクロロ−Ｎ−（３−（４−ジメチルアミノ−シクロヘクス−１−エニル）−２−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド塩酸塩
【化３３】
2007516266.tif 000035
【０１７６】
実施例１４と同様の方法を用い、２、４、６−トリクロロベンゾイル塩化物を用いると、標記化合物が得られる。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４４１（Ｍ）、４４３（Ｍ＋２）；遊離塩基の１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．２８（ｍ、１Ｈ）、７．６４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、２Ｈ）、７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｍ、１Ｈ）、５．８９（ｍ、１Ｈ）、２．３５−２．６３（ｍ、４Ｈ）、２．３８（ｓ、６Ｈ）、２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．５９（ｍ、１Ｈ）。
【０１７７】
実施例１９
Ｎ−（６−（４−ジメチルアミノ−シクロヘクス−１−エニル）−ピリジン−２−イル）−２、４、６−トリフルオロベンズアミド二塩酸塩異性体１
【化３４】
2007516266.tif 000036
【０１７８】
ピリジン（６ｍＬ）中の６−（４−ジメチルアミノ−シクロヘクス−１−エニル）−ピリジン−２−イルアミン、異性体１（調製１０、１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に２、４、６−トリフルオロベンゾイル塩化物（１１７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を付加し、５５℃で一晩加熱する。２、４、６−トリフルオロベンゾイル塩化物（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の別の部位を再度付加し、６５℃で４時間加熱する。減圧下で揮発性物質を除去し、１Ｎ  ＨＣｌ中に残留物を溶解させ、エチルエーテルでの抽出を２回行う。５Ｎ  ＮａＯＨで水性層をｐＨ＞１１まで調節する。水性層の抽出をＤＣＭで３回（ｔｈｅｒｅ  ｔｉｍｅｓ）行う。有機層を結合させ、ナトリウム硫酸塩上で乾燥させ、濾過および濃縮ｔｏｇｉｖｅａ残留物．この残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中５％の２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）によって精製して、標記化合物の遊離アミンを無色油（８４ｍｇ、４９％）として得る。ＭＳ（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝３７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９１（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ）、７．７３（ｔ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、１Ｈ）、６．７１（ｍ、２Ｈ）、６．６１（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｍ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、６Ｈ）、２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．５３（ｍ、１Ｈ）。実施例１と同様の塩生成方法を用いると、二塩酸塩が得られる。二塩酸塩：Ｃ２０Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ２ＨＣｌに関する分析計算：Ｃ、５３．５８；Ｈ、４．９５；Ｎ、９．３７。発見物：Ｃ、５３．４２；Ｈ、４．９１；Ｎ、９．２３。
【０１７９】
実施例２０
２−クロロ−Ｎ−（６−（４−ジメチルアミノ−シクロヘクス−１−エニル）−ピリジン−２−イル）−４−フルオロ−ベンズアミド二塩酸塩、異性体１
【化３５】
2007516266.tif 000037
【０１８０】
実施例１と同様の方法を用い、２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイル塩化物（１１６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および６−（４−ジメチルアミノ−シクロヘクス−１−エニル）−ピリジン−２−イルアミン、異性体１（調製１０、１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を用いると、標記化合物が無色油（１３５ｍｇ、７８％）として得られる。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７４．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．８０（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、１Ｈ）、７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．６４（ｍ、１Ｈ）、２．７０（ｍ、１Ｈ）、２、４６（ｍ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、６Ｈ）、２．１６（ｍ、２Ｈ）、１．５４（ｍ、１Ｈ）。二塩酸塩：Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＦＮ３Ｏ２ＨＣｌに関する分析計算：Ｃ、５３．７７；Ｈ、５．１９；Ｎ、９．４１。発見物：Ｃ、５４．１３；Ｈ、５．３４；Ｎ、９．４１。
【０１８１】
実施例２１
２−クロロ−Ｎ−（６−（４−ジメチルアミノ−シクロヘクス−１−エニル）−ピリジン−２−イル）−６−フルオロ−ベンズアミド二塩酸塩、異性体１
【化３６】
2007516266.tif 000038
【０１８２】
実施例１と同様の方法を用い、２−クロロ−６−フルオロ−ベンゾイル塩化物（１１６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および６−（４−ジメチルアミノ−シクロヘクス−１−エニル）−ピリジン−２−イルアミン、異性体１（調製１０、１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を用いると、標記化合物の遊離アミンが無色油（７８ｍｇ、４５％）として得られる：ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７４．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．０３（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、１Ｈ）、７．７３（ｔ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、１Ｈ）、６．９８（ｄｔ、１Ｈ）、６．６２（ｍ、１Ｈ）、２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｍ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、６Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．５３（ｍ、１Ｈ）。実施例１と同様の塩生成方法を用いると、二塩酸塩が得られる。
【０１８３】
実施例２２
２、４−ジクロロ−Ｎ−（６−（４−ジメチルアミノ−シクロヘクス−１−エニル）−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド二塩酸塩、異性体１
【化３７】
2007516266.tif 000039
【０１８４】
実施例１と同様の方法を用い、２、４−ジクロロ−ベンゾイル塩化物（１２６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および６−（４−ジメチルアミノ−シクロヘクス−１−エニル）−ピリジン−２−イルアミン、異性体１（調製１０、１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を用いると、標記化合物の遊離塩基が無色油（１２０ｍｇ、６７％）として得られる：ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９０．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９０（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ）、７．７３（ｔ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、１Ｈ）、６．６３（ｍ、１Ｈ）、２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｍ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、６Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．５４（ｍ、１Ｈ）。二塩酸塩：Ｃ２０Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２ＨＣｌに関する分析計算：Ｃ、５１．８６；Ｈ、５．００；Ｎ、９．０７。発見物：Ｃ、５１．７８；Ｈ、５．０４；Ｎ、８．９９。
【０１８５】
実施例２３
２、４−ジフルオロＮ−（６−（４−ジメチルアミノ−シクロヘクス−１−エニル）−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド二塩酸塩
【化３８】
2007516266.tif 000040
【０１８６】
実施例１と同様の方法を用い、２、４−ジフルオロベンゾイル塩化物（１０６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および６−（４−ジメチルアミノ−シクロヘクス−１−エニル）−ピリジン−２−イルアミン（調製１０、１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を用いると、標記化合物の遊離アミンが無色油（５９ｍｇ、３６％）として得られる：ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３５８．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９４（ｄ、１Ｈ）、８．２１（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｔ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．７１（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．４９（ｍ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、６Ｈ）、２．１７（ｍ、２Ｈ）、１．５９（ｍ、１Ｈ）。実施例１と同様の塩生成方法を用いると、二塩酸塩が得られる：二塩酸塩：Ｃ２０Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ２ＨＣｌに関する分析計算：Ｃ、５５．８２；Ｈ、５．３９；Ｎ、９．７６。発見物：Ｃ、５６．１５；Ｈ、５．４９；Ｎ、９．７３。
【０１８７】
実施例２４
Ｎ−（６−（４−ジメチルアミノ−シクロヘクス−１−エニル）−ピリジン−２−イル）−４−フルオロ−ベンズアミド塩酸塩、異性体２
【化３９】
2007516266.tif 000041
【０１８８】
４−フルオロ−ベンゾイル塩化物（１２７ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、６−（４−ジメチルアミノ−シクロヘクス−１−エニル）−ピリジン−２−イルアミン、異性体２（調製１１、１４５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）および１、４−ジオキサン（６ｍＬ）を結合させ、５５℃で１５時間加熱する。混合物をＤＣＭで希釈し、０．１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で洗浄する。水性層の抽出をＤＣＭで２回行う。これらの有機層を結合させ、ナトリウム硫酸塩上で乾燥させ、濾過および濃縮を行って、残留物を得る。この残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中５％の２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）によって精製して、標記化合物の遊離アミンを淡黄色の油（１８３ｍｇ、８０％）として得る。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３４０．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．５５（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｔ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、２Ｈ）、６．６６（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｍ、３Ｈ）、２．３７（ｓ、６Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．５７（ｍ、１Ｈ）。実施例１と同様の塩生成方法を用いると、以下の塩酸塩が得られる。塩酸塩：Ｃ２０Ｈ２２ＦＮ３Ｏ１．５ＨＣｌ０．５Ｈ２Ｏに関する分析計算：Ｃ、５９．５９；Ｈ、６．１３；Ｎ、１０．４２。発見物：Ｃ、５９．７１；Ｈ、５．５６；Ｎ、１０．３１。
【０１８９】
実施例２５
２、４−ジフルオロＮ−（６−（４−ジメチルアミノ−シクロヘクス−１−エニル）−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド塩酸塩、異性体２
【化４０】
2007516266.tif 000042
【０１９０】
実施例２４と同様の方法を用い、２、４−ジフルオロベンゾイル塩化物（１４１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）および６−（４−ジメチルアミノ−シクロヘクス−１−エニル）−ピリジン−２−イルアミン、異性体２（調製１１、１４５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を用いると、標記化合物の遊離アミンが無色油（２２５ｍｇ、９４％）として得られる。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３５８．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９４（ｄ、１Ｈ）、８．２１（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｔ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．７１（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．４９（ｍ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、６Ｈ）、２．１７（ｍ、２Ｈ）、１．５９（ｍ、１Ｈ）。実施例１と同様の塩生成方法を用いると、二塩酸塩が得られる。
【０１９１】
実施例２６
２−クロロ−Ｎ−（６−（４−ジメチルアミノ−シクロヘクス−１−エニル）−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド塩酸塩、異性体２
【化４１】
2007516266.tif 000043
【０１９２】
実施例２４と同様の方法を用い、２−クロロ−ベンゾイル塩化物（１４０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）および６−（４−ジメチルアミノ−シクロヘクス−１−エニル）−ピリジン−２−イルアミン、異性体２（調製１１、１４５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を用いると、標記化合物の遊離アミンが淡黄色の油（２１８ｍｇ、９１％）として得られる。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３５６．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６９（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、６．６４（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｍ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、６Ｈ）、２．１３（ｍ、２Ｈ）、１．５６（ｍ、１Ｈ）。実施例１と同様の塩生成方法を用いると、以下の塩酸塩が得られる。一塩酸塩：Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＮ３ＯＨＣｌ１．２Ｈ２Ｏに関する分析計算：Ｃ、５７．９１；Ｈ、６．２０；Ｎ、１０．１３。発見物：Ｃ、５８．１８；Ｈ、５．９８；Ｎ、９．７４。
【０１９３】
実施例２７
２−クロロ−Ｎ−（６−（４−ジメチルアミノ−シクロヘクス−１−エニル）−ピリジン−２−イル）−６−フルオロ−ベンズアミド二塩酸塩（ｄｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｓａｌｔ）、異性体２
【化４２】
2007516266.tif 000044
【０１９４】
実施例１と同様の方法を用い、２−クロロ−６−フルオロ−ベンゾイル塩化物（１３４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）および６−（４−ジメチルアミノ−シクロヘクス−１−エニル）−ピリジン−２−イルアミン、異性体２（調製１１、１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を用いると、標記化合物の遊離アミンが油（８２ｍｇ、４８％）として得られる。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７４（Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１５（ｔ、１Ｈ）、７．５７（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｄ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、１Ｈ）、６．７１（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｍ、１Ｈ）、２．８６（ｓ、６Ｈ）、２．６９（ｍ、４Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、１．８７（ｍ、１Ｈ）。実施例１と同様の塩生成方法を用いると、二塩酸塩が得られる。
【０１９５】
実施例２８
Ｎ−（６−（４−ジメチルアミノ−シクロヘクス−１−エニル）−ピリジン−２−イル）−２、４−ジフルオロベンズアミド二塩酸塩、異性体２
【化４３】
2007516266.tif 000045
【０１９６】
実施例１と同様の方法を用い、２、４−ジフルオロベンゾイル塩化物（１２２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）および６−（４−ジメチルアミノ−シクロヘクス−１−エニル）−ピリジン−２−イルアミン（調製１１、１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を用いると、標記化合物の遊離アミンが油（５２ｍｇ、３２％）として得られる。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３５８（Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２３（ｔ、１Ｈ）、７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｍ、２Ｈ）、６．７４（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｍ、１Ｈ）、２．８６（ｓ、６Ｈ）、２．６９（ｍ、４Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、１．８７（ｍ、１Ｈ）。実施例１と同様の塩生成方法を用いると、二塩酸塩が得られる。
【０１９７】
実施例２９
２−ブロモ−Ｎ−（６−（４−ジメチルアミノ−シクロヘクス−１−エニル）−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド二塩酸塩、異性体２
【化４４】
2007516266.tif 000046
【０１９８】
実施例１と同様の方法を用い、２−ブロモベンゾイル塩化物（１５１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）および６−（４−ジメチルアミノ−シクロヘクス−１−エニル）−ピリジン−２−イルアミン、異性体２（調製１１、１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を用いると、標記化合物の遊離アミンが油（６３ｍｇ、３４％）が得られる。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４００（Ｍ＋Ｈ）＋、４０３（Ｍ＋３）；１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３０（ｔ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、３Ｈ）、６．７８（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、２．８７（ｓ、６Ｈ）、２．７３（ｍ、４Ｈ）、２．３７（ｍ、１Ｈ）、１．８７（ｍ、１Ｈ）。実施例１と同様の塩生成方法を用いると、二塩酸塩が得られる。
【０１９９】
実施例３０
Ｎ−（６−（４−ジメチルアミノ−シクロヘクス−１−エニル）−ピリジン−２−イル）−２、４、６−トリフルオロベンズアミド二塩酸塩、異性体２
【化４５】
2007516266.tif 000047
【０２００】
実施例１と同様の方法を用い、２、４、６−トリフルオロベンゾイル塩化物（１３４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）および６−（４−ジメチルアミノ−シクロヘクス−１−エニル）−ピリジン−２−イルアミン、異性体２（調製１１、１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を用いると、標記化合物の遊離アミンが油（８０ｍｇ、４６％）として得られる。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２５（ｔ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．１２（ｔ、２Ｈ）、６．８１（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｓ、６Ｈ）、２．７３（ｍ、４Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）。実施例１と同様の塩生成方法を用いると、二塩酸塩が得られる。
【０２０１】
実施例３１
２−クロロ−Ｎ−（６−（４−ジメチルアミノ−シクロヘクス−１−エニル）−ピリジン−２−イル）−４−フルオロ−ベンズアミド二塩酸塩（ｄｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｓａｌｔ）、異性体（ｓｉｏｍｅｒ）２
【化４６】
2007516266.tif 000048
【０２０２】
実施例１と同様の方法を用い、２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイル塩化物（１３３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）および６−（４−ジメチルアミノ−シクロヘクス−１−エニル）−ピリジン−２−イルアミン、異性体２（調製１１、１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を用いると、標記化合物の遊離アミンが油（１１０ｍｇ、６４％）として得られる。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３６（ｔ、１Ｈ）、７．７３（ｍ、３Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）、７．３２（ｔ、１Ｈ）、６．８６（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｓ、６Ｈ）、２．７４（ｍ、４Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、１．９９（ｍ、１Ｈ）。実施例１と同様の塩生成方法を用いると、二塩酸塩が得られる。
【０２０３】
本発明の化合物は、５−ＨＴｌＦレセプタの活性を増加する際に有用である。５−ＨＴｌＦレセプタの活性を増加させると、哺乳類中のセロトニンの神経伝達の低下に関連する多様な疾患（例えば、片頭痛）の治療に有用である。５−ＨＴｌＦレセプタの活性と片頭痛との間の関係を示す米国特許Ｎｏ．５，７０８，００８を参照されたい。片頭痛の治療における本発明の化合物の使用を示すように、５−ＨＴｌＦレセプタ結合親和力を決定する。５−ＨＴｌＦレセプタ亜型に結合する本発明の化合物の能力を、Ｎ．ＡｄｈａｍらによるＰｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  １５  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（ＵＳＡ）、９０：４０８−４１２、１９９３に記載されているように、実質的に測定する。
【０２０４】
細胞膜調製
１００％密集度まで成長したトランスフェクトされたＬｔｋ細胞（ヒト５−ＨＴｌＦレセプタ配列でトランスフェクトされたもの）から細胞膜を調製する。リン酸塩緩衝食塩水で細胞を２回洗浄し、当該細胞を培養皿から５ｍＬの氷冷リン酸塩緩衝食塩水中にこそげ落とし、２００ｘｇで４℃で５分間遠心分離する。２．５ｍＬの氷冷トリスバッファ（２０ｍＭのトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４で２３℃、５ｍＭＥＤＴＡ）中で沈殿物を再度懸濁させ、Ｗｈｅａｔｏｎ細胞粉砕装置で均質化する。２００ｘｇで溶解物の遠心分離を４℃で５分間行って、不要な大型フラグメントを沈殿させる。上清を収集し、４０、０００ｘｇで４℃で２０分間円心分離する。得られた沈殿物を氷冷トリス洗浄緩衝液において１回洗浄し、（５０ｍＭのトリスＨＣｌおよび０．５ｍＭのＥＤＴＡを含みｐＨ７．４の）最終緩衝液中で２３℃で再度懸濁させる。氷上の細胞膜調製を保持し、これらの細胞膜を、２時間の調製以内の放射性リガンド結合分析の際に用いる。Ｂｒａｄｆｏｒｄ．のＡｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（７２：２４８−２５４、１９７６）の方法により、タンパク質濃度を決定する。
【０２０５】
放射性リガンド結合：
Ｈｅｒｒｉｃｋ−ＤａｖｉｓおよびＴｉｔｅｌｅｒ（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．、５０：１６２４−１６３１、１９８８）によって報告された５−ＨＴｌＤ分析条件を少し変更した条件用いて［３Ｈ］５−ＨＴ結合を行い、その際、マスキングリガンドは省略する。９６ウェルマイクロタイタープレート中の総量２５０μＬの緩衝液（５０ｍＭのトリス、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．２ｍＭのＥＤＴＡ、１０μＭのパーギリン、０．１％のアスコルビン酸塩、３７℃においてｐＨ７．４）において、３７℃で放射性リガンド結合研究を行う。１２種類の異なる濃度（０．５ｎＭ〜１００ｎＭ）で［３Ｈ］５−ＨＴを用いて飽和について調査する。４．５〜５．５ｎＭの［３Ｈ］５−ＨＴを用いて変位について調査する。６〜１２種類の濃度の化合物を用いて、競争実験における薬物の結合プロファイルを得る。平衡結合条件を決定した初期調査に基づいて、飽和調査および変位調査双方において培養を３０分間行う。１０μＭの５−ＨＴの存在下での非特定的結合を規定する。５０μＬの細胞膜ホモジネート（１０〜２０μｇ）を付加することにより、結合を開始する。４８Ｒ  Ｂｒａｎｄｅｌ  Ｃｅｌｌ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ）を用いた予浸された（０．５％のポリエチレンイミン（ｐｏｙｌｅｔｙｌｅｎｅｉｍｉｎｅ））フィルタを通じた急速濾過により、反応を終了させる。氷冷緩衝液（５０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ＝７．４、４℃）これらのフィルタを５秒間洗浄し、フィルタを乾燥させ、その後、２．５ｍＬのＲｅａｄｉ−Ｓａｆｅ（Ｂｅｃｋｍａｎ、Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ、ＣＡ）を含むバイアル中にこれらのフィルタを個々に配置し、Ｂｅｃｋｍａｎ  ＬＳ  ５０００ＴＡ  液体シンチレーションカウンタを用いて放射活性を測定する。［３Ｈ］５−ＨＴの計測効率の平均は４５〜５０％である。結合データの分析をコンピュータ支援による非線形回帰分析によって行う（Ａｃｃｕｆｉｔ  ａｎｄ  Ａｃｃｕｃｏｍｐ、Ｌｕｎｄｅｎ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｃｈａｇｒｉｎ  Ｆａｌｌｓ、ＯＨ）。ＩＣ５０値のＫｉ値への変換をＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式を用いて行う（Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２２：３０９９−３１０８（１９７３））。実験を３回行う。代表的な本発明の化合物を実質的に上記したように測定し、５−ＨＴｌＦレセプタに対する高い親和性（例えばＫｉ値が約７００ｎＭ以下）を持つことが分かった。好適な本発明の化合物は、約３００ｎＭ以下のＫｉ値を有する。さらに好適な化合物は、約２００ ｎＭ以下のＫｉ値を有するものである。特に好適な化合物は、約５０ ｎＭ以下のＫｉ値を有するものである。例示的な化合物は、約５０ｎＭ以下のＫｉ値を有するものである。
【０２０６】
ｃＡＭＰ形成の測定
Ｒ．Ｌ．ＷｅｉｎｓｈａｎｋらによってＷ０９３／１４２０１において報告されているように、５−ＨＴ１ＦレセプタでトランスフェクトされたＮＩＨ３Ｔ３細胞中のホルスコリンで刺激されたｃＡＭＰ生成を抑制するセロトニンおよびセロトニン作動薬物の能力によって測定されたように、５−ＨＴｌＦレセプタはＧ−タンパク質に機能的に結合される。標準的技術を用いて、アデニル酸シクラーゼ活性を判定する。最大効果が達成される。セロトニンにより、最大効果が達成される。この最大効果による試験化合物の抑制を分割し、抑制パーセントを決定することにより、Ｅｍａｘを決定する。Ｎ．Ａｄｈａｍら（上記を参照）、Ｒ．Ｌ．Ｗｅｉｎｓｈａｎｋらによる「Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（ＵＳＡ）」（８９：３６３０〜３６３４、１９９２）および同文書中にて引用されている参考文献を参照のこと。
【０２０７】
ヒト５−ＨＴｌＦレセプタトランスフェクトＮＩＨ３Ｔ３細胞（ワンポイント競争研究＝４８８ｆｍｏｌ／ｍｇのタンパク質から推定されたＢｍａｘ）の培養を、ＤＭＥＭ、５ｍＭのテオフィリン、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエサンスルホン酸）および１０μＭパーギリン中で３７℃において５％ＣＯ２で２０分間を行う。培養と並行して一連の６終末濃度の試験化合物を用いて、薬物線量効果曲線を得る。競合的拮抗作用を示すために用いられる固定用量のメチオセピン（ｍｅｔｈｉｏｔｈｅｐｉｎ）（０．３２μＭ）を用いて、並行して測定された５−ＨＴに関する用量反応曲線を入手する。当該試験化合物または５−ＨＴをこれらの細胞に付加した直後、ホルスコリン（１０μＭ）の付加を開始して、刺激されたｃＡＭＰ生成を開始する。細胞培養を３７℃で５％ＣＯ２で１０分間行う。媒体を吸引し、反応物を１００ｍＭのＨＣｌで急冷する。プレートの冷却を４℃で１５分間行い、遠心分離を行って細胞残屑を沈殿させ（５分間、５００ｘｇ）、上清をバイアル中に等分し、−２０℃で保存する。その後、ｃＡＭＰ形成の評価をラジオイムノアッセイ（ｃＡＭＰラジオイムノアッセイキット；Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍａｇｎｅｔｉｃｓ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）によって行う。Ｐａｃｋａｒｄ  ＣＯＢＲＡ  Ａｕｔｏ  Ｇａｍｍａ  ｃｏｕｎｔｅｒ（データ整理ソフトウェア付き）を用いて放射活性を定量化する。代表的な本発明の化合物の分析を上述したように行うと、５−ＨＴｌＦレセプタのアゴニストであることが分かる。
【０２０８】
硬膜タンパク質管外遊出の分析
硬膜タンパク質の管外遊出の抑制は、片頭痛の神経細胞メカニズムに関する機能分析である。硬膜タンパク質管外遊出を抑制する化合物の能力を、以下の分析において上述したように試験することができる。
【０２０９】
Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（２２５〜３２５ｇ）からのＨａｒｌａｎ  Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２２５〜３２５ｇ）またはモルモットに、ナトリウムペントバルビタール（腹腔内注射、それぞれ６５ｍｇ／ｋｇまたは４５ｍｇ／ｋｇ）で麻酔をかける。各動物について、当該動物を定位フレーム（Ｄａｖｉｄ  Ｋｏｐｆ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）内に配置し、その際、ラットの場合切歯棒を−３．５ｍｍに配置し、モルモットの場合−４．０ｍｍに配置する。中線矢状（ｓａｇｉｔａｌ）頭皮切開を行い、頭蓋中に２対の左右穴を穿孔する（ラットの中線の両側において６ｍｍ後方、２．０ｍｍおよび４．０ｍｍ横方向；モルモットの中線の両側において４ｍｍ後方および３．２ｍｍおよび５．２横方向、全座標はブレグマを基準とする）。下側のステンレススチール刺激電極対は、端以外において絶縁されており（Ｒｈｏｄｅｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．）、双方の脳半球中のこれらの穴を通じて、硬膜から１つの電極を穴に入れる（深さ９ｍｍまで（ラット）または深さ１０．５ｍｍまで（モルモット）。
【０２１０】
大腿静脈を露出させ、１回分の試験化合物または生理食塩水負制御を経静脈的に投与する（１ｍＬ／ｋｇ）。おそと７分後、５０ｍｇ／ｋｇの投与量のＥｖａｎｓ  Ｂｌｕｅを経静脈的に投与する。Ｅｖａｎｓ  Ｂｌｕｅは、血液中のタンパク質と複合体を形成する蛍光染料であり、硬膜タンパク質管外遊出に対するマーカーとして機能する。試験化合物の注射後ちょうど１０分経過後、モデル２７３ポテンショスタット／ガルバノスタット（ＥＧ＆Ｇ  Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）により、左三叉神経節に電流強さ１．０ｍＡ（５Ｈｚ、４ｍｓｅｃ期間）で刺激を３分間与える。
【０２１１】
刺激後１５分経過後、生理食塩水２０ｍＬにより当該動物を放血死させる。頭蓋上部を除去して、硬膜細胞膜サンプルの収集を容易にする。両脳半球から細胞膜サンプルを取り出し、水で洗浄処理し、顕微鏡用スライド上に平坦に塗布し、顕微鏡用スライドウォーマー上で細胞を乾燥させ、７０％グリセロール／水溶液でカバースリップを塗布する。
【０２１２】
グレーチングモノクロノメータ（ｇｒａｔｉｎｇ  ｍｏｎｏｃｈｒｏｎｏｍａｔｏｒ）（これは、分光光度計、コンピュータ駆動モーター駆動ステージ、およびパーソナルコンピュータへのインターフェースを備える）を備えた蛍光顕微鏡（Ｚｅｉｓｓ）により、各サンプル中のＥｖａｎｓ  Ｂｌｕｅ染料の量を定量化する。各硬膜ｌ細胞膜サンプルについて、２５点における蛍光を測定する（２．５ｘ２．５平方ｍｍの面積を網羅する５００μｍ工程）。この測定の際、およそ５３５ｎｍの励起波長を用い、波長６００ｎｍにおける発光強度を測定する。これらの測定値の平均偏差および標準偏差を決定する。
【０２１３】
三叉神経節の電気刺激によって誘発される管外遊出は同側効果である（すなわち、当該管外遊出は、三叉神経節が刺激を受けた側の硬膜のみにおいて発生する）。そのため、刺激された硬膜を試験組織として用い、残りの刺激を受けていない半分の硬膜を制御として用いることができる。刺激を受けた側からの硬膜中の管外遊出量の刺激を受けていない側に対する比を計算する。生理食塩水は、ラットにおいておよそ２．０およびモルモットにおいておよそ１．８の比率（ｙｉｅｌｄ  ａ  ｒａｔｉｏ）を制御する。それとは対照的に、刺激を受けた側からの硬膜中の管外遊出を効果的に回避する化合物はおよそ１．０の比率を有する。各用量レベルにおいて一定範囲の化合物投与量および複数の動物を用いて、当該試験化合物について用量反応曲線を生成し、管外遊出を５０％（ＩＤ５０）抑制する投与量を概算する。代表的な本発明の化合物を実質的に上述したように分析する。その結果、これらの化合物が硬膜タンパク質の管外遊出を有意に抑制することが分かったため、これらの化合物は、片頭痛に関する神経性血漿タンパク質の管外遊出モデルにおいて有効（ｅｆｆｉｃａｔｉｏｕｓ）である。
【０２１４】
ウサギの伏在静脈の収縮
致死量のナトリウムペントバルビタール（３２５ｍｇ）を耳静脈に注射することにより、オスのニュージーランドホワイトウサギ（３〜６ｌｂｓ）（Ｈａｚｌｅｔｏｎ、Ｋａｌａｍａｚｏｏ、ＭＩ）を犠牲にする。結合組織の無い伏在静脈組織を解剖し、ポリエチレンチュービング（ＰＥ５０、外径＝０．９７ｍｍ）によってｉｎ  ｓｉｔｕでカニューレを挿入し、変性Ｋｒｅｂ’ｓ溶液（１１８．２ｍＭｏｌＮａＣｌ、４．６ｍＭｏｌＫＣｌ、１．６ｍＭｏｌＣａＣｌ２Ｈ２Ｏ、１．２ｍＭｏｌＫＨ２ＰＯ４、１．２ｍＭｏｌＭｇＳＯ４、１０．０ｍＭｏｌデキストロースおよび２４．８ｍＭｏｌＮａＨＣＯ３）を含むペトリ皿内に配置する。２本の３０ゲージステンレススチール皮下注射器の先端をＬ字型に曲げ、これらの先端をポリエチレンチュービングのルーメン中にスリップさせる。カニューレから静脈組織を針上に静かに押し出す。針を離し、スレッド付き下部針を固定ガラス棒に取り付け、スレッド付き上部針を力変換器（ＳｔａｔｈａｍＵＣ−３）に取り付ける。
変性Ｋｒｅｂｓ溶液１０ｍＬを含む組織槽中に当該組織を取り付ける。組織槽溶液を３７℃で保持し、９５％Ｏ２および５％ＣＯ２．で通気する。初期最適ｒｅｓｔｉｎｇ  ｆｏｒｃｅ（４グラム）を静脈組織に付与する。Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｄｙｎｏｇｒａｐｈ（ＳｔａｔｈａｍＵＣ−３トランスデューサおよびマイクロスケールアクセサリアタッチメント付き）上で、等尺性収縮をグラム重量の変化として記録する。組織を１〜２時間平衡させた後、試験化合物に晒す。槽に６７ｍＭのＫＣｌを追加し、最大収縮を記録する。槽を洗い流し、組織を４グラム重量下で再平衡させ、試験化合物を付加し、収縮力を記録する。さらなる化合物を付加して、各試験化合物についての累積的アゴニスト濃度反応曲線を生成するための化合物濃縮範囲内の次の濃度を達成する。組織を用いて、アゴニスト濃度反応曲線を２本まで生成することができる。平均ＥＣ５０および最大化合物反応を計算する。この最大化合物反応は、各組織に初期投与された６７ｍＭのＫＣｌに反応する組織の最大収縮のパーセンテージとして表される。
【０２１５】
この血管収縮分析、伏在静脈収縮（ＥＣ５０）、および最大ＫＣｌ反応のパーセント（％ｍａｘＫＣｌ）による最大収縮により、２つの重要なパラメータを測定することができる。伏在静脈収縮（ＥＣ５０）は、特定の化合物が媒介として機能することができる最大反応の５０％まで組織を収縮させるために必要な投与量の指標である。高濃度（６７ｍＭ）のＫＣｌの投与後、伏在静脈が示すことのできる最大反応を測定する。％ｍａｘのＫＣｌ収縮は、ＫＣｌによる刺激を受けたときに当該組織が生成し得る最大反応によって分割される媒介機能を特定の化合物が果たすことができる最大反応の比である。本願の目的のため、実質的に上述したような分析において、１００ μＭまでの化合物濃度における６７ｍＭのＫＣｌ正制御によって生成される収縮の５％以下の最大収縮をある化合物が生成する場合、当該化合物は実質的に上述したような分析を持たないものとみなされる。
【０２１６】
実質的に上述したようなウサギ伏在静脈分析における血管収縮活性について代表的な本発明の化合物を試験すると、本発明の化合物は、有意な血管収縮性を示さないことが分かる。全ての試験された本発明の化合物の％ｍａｘＫＣｌは１０％以下であった。この結果は、片頭痛治療のための神経血管収縮モデルをターゲットとする片頭痛治療のための従来技術化合物（これらの化合物は、強い血管収縮活性（例えば、実質的に上述したように試験されたときに０．６６ｍＭのＥＣ５０および６４．２０％ｍａｘＫＣｌを有するスマトリプタン）に基づいて選択された）と好対照である。
【０２１７】
５−ＨＴ１Ｆレセプタに関する選択性
本発明の（ｔｈｅ  ｐｒｅｖｅｎｔ  ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）の化合物は、（特に他の５−ＨＴレセプタ亜型（特に５−ＨＴ１サブクラスにおける他のレセプタ（例えば、５−ＨＴ１Ａレセプタ亜型、５−ＨＴ１Ｂレセプタ亜型、５−ＨＴ１Ｄレセプタ亜型、および５−ＨＴ１Ｅレセプタ亜型（ただし、これらに限定されない）と比較して）５−ＨＴ１Ｆレセプタについて比較的選択性を持つ。これらの他のレセプタ亜型に対する親和性は、５−ＨＴ１Ｆレセプタ亜型でトランスフェクトされた細胞の代わりに所望のレセプタ亜型でトランスフェクトされた細胞を用いた上記の放射性リガンドレセプタ結合分析を若干変更することにより、容易に決定可能である。代表的な本発明の化合物の結合親和性はこのような分析によって決定され、５−ＨＴ１Ｆレセプタについて選択性を持つことが分かった；すなわち、５−ＨＴ１Ｆレセプタについての化合物の親和性は、他のレセプタ亜型（特に５−ＨＴ１Ｂレセプタ亜型および５−ＨＴ１Ｄレセプタ亜型）に対してよりも全体的に高かった。
【０２１８】
特異性指数
硬膜タンパク質管外遊出の５−ＨＴ１Ｆ媒介抑制に関する本発明の化合物の特異性の血管収縮活性に対する関係は、特異性指数によって表すことができる。特異性指数は、硬膜タンパク質管外遊出の抑制有効性に対する血管収縮の比である：
特異性指数＝        修正血管収縮ＥＣ５０（Ｍ）／管外遊出ＩＤ５０（ｍＭｏｌ／ｋｇ）
【０２１９】
修正血管収縮は、各個々の化合物におけるＫＣｌに対する最大収縮を考慮し、血管収縮ＥＣ５０値を％ｍａｘＫＣｌによって除算した値として定義される。
【０２２０】
例えば、スマトリプタンの場合、修正血管収縮ＥＣ５０は１．０３ｘ１０−８Ｍ（０．６６ｍＭＥＣ５０÷６４．２０％ｍａｘＫＣｌ）であり管外遊出抑制ＩＤ５０は２．６ｘ１０−８ｍＭｏｌ／Ｋｇであるため、特異性指数は０．４０である。
【０２２１】
よって、任意の所与の化合物の特異性指数を決定する手順は以下のようになる。
１．上述した放射性リガンド結合方法を用いた５−ＨＴ１Ｆレセプタのための化合物の親和性を測定する。
２．５−ＨＴ１Ｆレセプタについての親和性が確立された後、当該化合物が５−ＨＴ１Ｆレセプタのアゴニスト、部分アゴニストまたはアンタゴニストであるかどうかの決定を、上記ｃＡＭＰ分析におけるその反応により、行う。
３．当該化合物が少なくとも約５０％のＥｍａｘを有するアゴニストまたは部分アゴニストであることが分かった場合、上記分析を用いて、当該化合物の硬膜タンパク質管外遊出および伏在静脈収縮の抑制有効性を測定する。
４．上記のような特異性指数を計算する。
特異性指数が１よりも大きな化合物は本発明の方法および利用において有用であるが、より大きな特異性指数値が好適である。より大きな特異性指数は、血管収縮を通じた硬膜タンパク質管外遊出の抑制有効性についてより大きな特異性を示す。よって、好適な化合物の特異性指数は、１０以上（少なくとも１０）であり、好適には１００以上（少なくとも１００）である。より好適な化合物の特異性指数は１０００以上（少なくとも１０００）であり、さらに好適な化合物の特異性指数は５０００以上（少なくとも５０００）である。
【０２２２】
製剤組成物
本発明の方法において用いられる化合物の投与に使用される製剤組成物の種類は、選択された特定の化合物、投与経路から所望される薬物動態プロファイルの種類、および患者の状態によって決定され得る。
【０２２３】
経口投与、舌下投与、経鼻投与または注射投与に調整が容易な製剤組成物の調製は医薬分野において周知の様式で行われ、これらの組成物は、少なくとも１つの活性化合物を含む。例えば、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ（第１６版、１９８０）を参照されたい。
【０２２４】
一般的に、本発明の製剤組成物は、有効成分（式Ｉの化合物）を含み、通常は賦形剤と混合され、賦形剤によって希釈されるか、またはカプセル、小袋、紙または他の容器の形態にすることができるこのような担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として機能する場合、当該賦形剤は、活性成分のビヒクル、担体または媒体として作用する固体材料、半固体材料、または液体材料であり得る。このようにして、これらの製剤組成物は、錠剤、ピル、粉末、ドロップ、小袋、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、エマルジョン(乳濁液)、溶液、シロップ、（固体媒体または液体媒体としての）エアロゾル、例えば１０重量％までの活性化合物を含む軟膏、軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセル、ジェル、坐薬、無菌注射溶液、および無菌包装粉末の形態にすることができる。
【０２２５】
製剤組成物を調製する場合、当該活性化合物を粉末にして適切な粒径を得た後、他の成分と組み合わせることが必要な場合がある。当該活性化合物が実質的に不溶性である場合、当該活性化合物は、通常、粒径が２００メッシュ未満になるまで粉末状にされる。当該活性化合物が実質的に水溶性である場合、その粒径は、製剤組成物における実質的に均等な分布（例えば、約４０メッシュ）を提供するように粉末状にすることにより、調節されることが多い。本発明の一実施形態において、その粒径範囲は約０．１μｍ〜約１００μｍである。
【０２２６】
適切な賦形剤の例をいくつか挙げると、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースがある。これらの製剤組成物は、以下のものをさらに含んでもよい：平滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油）、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、保存剤（例えば、メチルおよびプロピルヒドロキシ安息香酸塩）、甘味剤、および香料添加剤。当該分野において公知の手順を用いることにより、本発明の化合物を製剤化して、患者への投与後に有効成分の迅速放出、持続放出または徐放(出)をもたらすようにすることが可能である。
【０２２７】
本発明の方法において用いられる化合物は、いかなる製剤形態も持たずに直接投与することが可能であるが、これらの化合物は、薬学的に受容可能な賦形剤および少なくとも１つの有効成分を含む製剤組成物の形態で投与されることが多い。これらの製剤組成物は、多様なルート（例えば、経口、口腔、直腸、経鼻、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、および鼻腔内を含む）によって投与可能である。本発明の方法において用いられる化合物の多くは、注射組成物および経口組成物のどちらとしても効果的である。
【０２２８】
経皮投与を行うためには、経皮送達デバイス（「パッチ」）が必要となる。このような経皮パッチを用いて、本発明の制御量の化合物の連続的注入または非連続的注入を行えばよい。医薬剤の送達のための経皮パッチの構成および利用は、当該分野において周知である（例えば、米国特許第５，０２３，２５２号を参照）。このようなパッチの構造は、医薬剤の連続的送達、脈動的送達、または必要送達に合わせて行われ得る。
【０２２９】
製剤組成物を直接的または間接的に脳内に導入することが所望されるかまたは必要となることが頻繁にある。直接的技術においては、血液脳関門を迂回するために、通常は薬物送達カテーテルをホスト（患者）の脳室系内に配置する。１つのこのような移植可能な送達システムは、生物学的ファクターを身体の特定解剖学的領域に移動させるために用いられ、このシステムについての記載が米国特許５，０１１，４７２号に開示されており、本明細書中に参照して組み込まれている。親水性薬物の送達は、血液脳関門を一時的に開くことができる高張液の動脈内注入により、高められ得る。
【０２３０】
本発明の１つの好適な実施形態において、口腔投与および／または舌下投与または経鼻投与に適合された製剤組成物において、上述したような少なくとも１つの化合物を含む製剤組成物が提供される。この実施形態は、消化合併症（例えば、消化系によるおよび／或いは肝臓を通じた初回通過代謝）を回避する様式で活性化合物の投与を提供する。この投与ルートは吸収時間も低減し得、これにより、治療的利点をより迅速に開始させる。本発明の化合物は、特に好適な溶解プロファイルを提供し得、これにより舌下／口腔用製剤組成物を容易化する。このような製剤組成物は典型的には、当該製剤組成物が舌下／口腔粘膜の限定された表面領域と接触する比較的短い期間の間に十分な量の有効成分を当該表面領域に送達させるための比較的高濃度の有効成分を必要とし、これにより、当該有効成分の吸収を可能とする。よって、本発明の化合物の極めて高い活性により、舌下／口腔用製剤組成物に対するその適合性が容易化される。
【０２３１】
式Ｉの化合物は好適には、単位用量形に製剤化され、各用量は、約０．００１〜約１００ｍｇの有効成分、より一般的には約１．０〜約３０ｍｇの有効成分を含む。「単位用量形」という用語は、ヒトおよび他の哺乳類向けの単位用量として適切な物理的に別個の単位を指し、各単位は、上述したような適切な製剤賦形剤と関連して所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性物質を含む。
【０２３２】
本発明の化合物は一般的には、広範囲の用量範囲において効果的である。例えば、１日あたりの用量は通常は、体重当り、約０．０００１〜約３０ｍｇ／ｋｇの範囲内に収まる。成人の治療の場合、約０．１〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日の単一投与量または分割投与量が特に好適である。しかし、当然のことながら、当該化合物の実際の投与量は医師によって関連状況（例えば、治療対象の状態、選択された投与ルート、実際の投与化合物（単数または複数）、年齢、体重、および個々の患者の反応、患者の症状の重篤度）に鑑みて決定されるため、上記用量範囲は本発明の範囲を何ら限定するものではない。いくつかの場合において、上記範囲の下限を下回る用量レベルで適切以上である場合もあり、他の場合において、より高い投与量が有害な副作用無く用いられ得ることもある。ただし、このようなより高い投与量を先ず１日におけるいくつかのより小さな用量に分割すればである。
【国際調査報告】
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