(57)【要約】  本発明は、泌尿器科障害の診断および処置のための方法に関する。具体的には、本発明は、泌尿器科障害に関する組織において、正常かもしくは非泌尿器科障害状態におけるその発現と比較するか、そして／または、泌尿器科障害に関する処置への応答における、特定の遺伝子の差次的な発現を同定する。本発明は、種々の泌尿器科疾患の診断的評価および予後のため、そして、このような状態への素因を示す被験体の同定のための方法を記載する。本発明はまた、泌尿器科障害を処置し得る化合物を同定するための方法を提供する。本発明はまた、泌尿器科障害の処置としての化合物の同定および治療的使用のための方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
泌尿器科障害を処置し得る化合物を同定するための方法であって、該方法は、以下：
ａ）試験される化合物を、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のポリペプチドと、該試験化合物の該ポリペプチドへの結合に適した条件下で、組み合わせる工程；および
ｂ）該試験化合物の該ポリペプチドに対する結合を検出し、それによって、該ポリペプチドに結合する化合物を同定する工程であって、これにより、泌尿器科障害を処置し得る化合物を同定する工程、を包含する、方法。
【請求項２】
前記化合物が、低分子、ペプチドまたは抗体からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ポリペプチドが異種配列をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ポリペプチドが、単離されたポリペプチド、膜結合型の単離されたポリペプチド、または該ポリペプチドを含む細胞である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記細胞が泌尿器科細胞である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記泌尿器科障害が、ＵＩまたはＢＰＨに関する障害である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記試験化合物の前記ポリペプチドへの結合が、以下：
ａ）競合結合アッセイ；
ｂ）イムノアッセイ；および
ｃ）酵母ツーハイブリッドアッセイ
からなる群から選択される方法により検出される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
泌尿器科障害を処置し得る化合物を同定するための方法であって、該方法は、以下：
ａ）試験される化合物を、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のポリペプチドを発現する宿主細胞と、該試験化合物の該ポリペプチドへの結合に適した条件下で、組み合わせる工程；および
ｂ）該試験化合物の該ポリペプチドへの結合を検出し、それによって該ポリペプチドに結合する化合物を同定し、それによって、泌尿器科障害を処置し得る化合物を同定する工程
を包含する、方法。
【請求項９】
前記化合物が、低分子、ペプチド、抗体またはアンチセンス核酸分子からなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記ポリペプチドが、異種配列をさらに含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記宿主細胞が泌尿器科細胞である、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記泌尿器科障害が、ＵＩまたはＢＰＨに関連するがＵＩまたはＢＰＨに限定されない障害である、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
前記試験化合物の前記ポリペプチドへの結合が、以下：
ａ）競合結合アッセイ；
ｂ）イムノアッセイ；および
ｃ）酵母ツーハイブリッドアッセイ
からなる群から選択される方法により検出される、請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
泌尿器科障害を有しているか、泌尿器科障害を発症する危険のある被験体を同定する方法であって、該方法は以下：
ａ）ポリペプチドを含む該被験体から得られたサンプルを、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の結合基質に接触させる工程；および
ｂ）該４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の結合基質に結合する該ポリペプチドのサンプル中での存在を検出し、それによって、泌尿器科障害を有しているか、または泌尿器科障害を発症する危険のある被験体を同定する工程
を包含する、方法。
【請求項１５】
前記結合基質が抗体である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記結合基質が検出可能に標識されている、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
泌尿器科障害、あるいは異常な４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３のポリペプチド活性または異常な４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３の核酸発現により特徴付けられる泌尿器科障害を有する被験体を処置する方法であって、該方法は、該被験体に、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のモジュレーターを投与し、それにより、泌尿器科障害を罹患する該被験体を処置する工程を包含する、方法。
【請求項１８】
前記障害が、ＵＩまたはＢＰＨに関連する障害であるが、ＵＩまたはＢＰＨに限定されない、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のモジュレーターが、薬学的に受容可能な処方物中で投与される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のモジュレーターが、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のポリペプチド活性を調節し得る、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
前記４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のモジュレーターが、抗４４３９０抗体、抗５４１８１抗体、抗２１１抗体、抗５６８７抗体、抗８８４抗体、抗１４０５抗体、抗６３６抗体、抗４４２１抗体、抗５４１０抗体、抗３０９０５抗体、抗２０４５抗体、抗１６４０５抗体、抗１８５６０抗体、抗２０４７抗体、抗３３７５１抗体、抗５２８７２抗体、抗１４０６３抗体、抗２０７３９抗体、抗３２５４４抗体、抗４３２３９抗体、抗４４３７３抗体、抗５１１６４抗体、抗５３０１０抗体、抗１６８５２抗体、抗１５８７抗体、抗２２０７抗体、抗２２２４５抗体、抗２３８７抗体、抗５２９０８抗体、抗６９１１２抗体、抗１４９９０抗体、抗１８５４７抗体、抗１１５抗体、抗５７９抗体、抗１５９８５抗体、抗１５６２５抗体、抗７６０抗体、抗１８６０３抗体、抗２３９５抗体、抗２５５４抗体、抗８６７５抗体、抗３２７２０抗体、抗４８０９抗体、抗１４３０３抗体、抗１６８１６抗体、抗１７８２７抗体、抗３２６２０抗体、抗５７７抗体、抗６１９抗体、抗１４２３抗体、抗２１５８抗体、抗８２６３抗体、抗１５４０２抗体、抗１６２０９抗体、抗１６３８６抗体、抗２１１６５抗体、抗３０９１１抗体、抗４１８９７抗体、抗１６４３抗体、抗２５４３抗体、抗９６２６抗体、抗１３２３１抗体、抗３２４０９抗体、抗８４２６０抗体、抗２８８２抗体、抗８２０３抗体、抗３２６７８抗体もしくは抗５５０５３抗体である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のモジュレーターが、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の核酸発現を調節し得る、請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、米国仮特許出願番号６０／４４０，３１８（２００３年１月１５日出願）、米国仮特許出願番号６０／４４４，７８３（２００３年２月４日出願）、米国特許仮出願番号６０／４５７，９０１（２００３年３月２７日出願）、米国仮特許出願番号６０／４６８，７７５（２００３年５月８日出願）、米国仮特許出願番号６０／４７１，６１４（２００３年５月１９日出願）、米国仮特許出願番号６０／４７８，７４２（２００３年６月１６日出願）、米国仮特許出願番号６０／４８８，５２９（２００３年７月１８日出願）、米国仮特許出願番号６０／４９１，１５６（２００３年７月３０日出願）、米国仮特許出願番号６０／４９９，５９４（２００３年９月２日出願）、および米国仮特許出願番号６０／５０６，３３２（２００３年９月２６日出願）の利益を主張する。これらの仮特許出願の全内容は、本明細書中に参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
尿失禁（ＵＩ）には何種類かあり、そのうち最も一般的な２つの尿失禁は、緊張性尿失禁（ＳＵＩ）および急迫性尿失禁（ＵＵＩ）である。ＳＵＩは、ＵＵＩと共存し得、それゆえ、混合型尿失禁と呼ばれる。ＵＵＩは、過活動性または過敏性膀胱として公知の複合物の一部であり、これは、ＵＵＩを伴うかまたは伴わない、頻尿（ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ）および／または尿意促迫の症状を包含する。失禁を有する患者の７５％は、高齢の女性である。
【０００３】
膀胱の過活動は、排尿筋の不安定性または反射亢進から生じ得る。きっかけは、膀胱における求心性末梢神経末端の活性増大または中枢神経系および／もしくは末梢神経節における阻害制御の低減を包含し得る。排尿筋の筋肉の構造または機能における変化（例えば、脱神経に起因した筋肉細胞の興奮性増大）はまた、この充填障害（ｆｉｌｌｉｎｇ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）の病因において役割を果たし得る。
【０００４】
良性前立腺肥大（ＢＰＨ）は、世界中のヒトに罹患する一般的な加齢性病理状態である。６０歳では、少なくとも２５％は、ＢＰＨの症状を有する。ＢＰＨの症状は現在、下部尿路症状（ＬＵＴＳ）と呼ばれる。ＬＵＴＳは、伝統的に、閉塞性症状（流量低下（ｗｅａｋ  ｓｔｒｅａｍ）、間欠性、緊張（ｓｔｒａｉｎｉｎｇ）など）および刺激性症状（頻尿、夜間多尿症、尿意促迫など）に分けられる。これらは、少なくとも３つの病態生理学的要素（すなわち、静的排尿筋関連要素、動的排尿筋関連要素および膀胱排尿筋関連要素）によって引き起こされる。前立腺腫脹、またはより具体的には良性前立腺結節腫脹は、静的閉塞性要素の多くの原因であり、そして高齢の男性においては、移行帯および尿道周囲腺組織に主に制限されている。対照的に、動的成分は、前立腺および膀胱頸部における平滑筋緊張の反映である。筋緊張における変動は、出口の閉塞程度において対応する変化を引き起こす。膀胱および排尿筋関連成分は、主に刺激性症状を有する人において優勢であると考えられる。これらは、阻害されない排尿筋収縮の発生の増大および同時に、膀胱の収縮能力の喪失を反映し、これらは両方とも、既存の閉塞に対する応答である。
【０００５】
ＵＩおよびＢＰＨに有用な治療に関して、未だ満たされていない医学的必要性が存在する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の詳細な説明）
本発明は、ＵＩおよびＢＰＨを含むがこれらに限定されない泌尿器系障害の診断および処置のための方法および組成物を提供する。本明細書中で使用される場合、泌尿器系障害は、膀胱、尿道または中枢神経系／末梢神経系の機能不全によって引き起こされる、尿失禁（過活動膀胱／過敏膀胱を含む）、溢流性尿失禁、緊張性尿失禁を含むがこれらに限定されない、膀胱の疾患であり得る。
【０００７】
本明細書中で使用される場合、泌尿器系障害は、雄性骨盤領域において生じた、例えば、雄性性機能不全および／または尿症状によって特徴付けられる、異常な状態を言及する「前立腺障害」を含むがこれらに限定されない、前立腺の障害であり得る。この障害は、前立腺炎、良性前立腺肥大および前立腺の癌（例えば、腺癌または癌腫）を含む、前立腺のいくつかの一般的疾患においてのように、尿生殖器炎症（例えば、平滑筋細胞の炎症）の形態で症状発現し得る。
【０００８】
本明細書中で使用される場合、泌尿器系障害は、以下を含むがこれらに限定されない腎臓の障害であり得る：先天異常（腎臓の嚢胞疾患（嚢胞腎臓形成異常、常染色体優性（成人）多発性嚢胞腎疾患、常染色体劣性（小児期）多発性嚢胞腎疾患、および腎髄質の嚢胞疾患（髄質海綿腎、および複合型腎ろう−尿毒症髄質嚢胞疾患（ｎｅｐｈｒｏｎｏｐｈｔｈｉｓｉｓ−ｕｒｅｍｉｃ  ｍｅｄｕｌｌａｒｙ  ｃｙｓｔｉｃ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｃｏｍｐｌｅｘ）、後天性（透析関連）嚢胞疾患（例えば、単純嚢腫）を含むがこれらに限定されない）を含むがこれらに限定されない）を含むがこれらに限定されない）；糸球体疾患（インサイチュ免疫複合体沈着（抗ＧＢＭ腎炎、ヘイマン腎炎、および移植した抗原に対する抗体を含むがこれらに限定されない）を含むがこれらに限定されない糸球体傷害の病理を含む）、循環免疫複合体腎炎、糸球体細胞に対する抗体、糸球体腎炎における細胞媒介免疫、第２補体経路の活性化、上皮細胞傷害、および糸球体傷害のメディエーター（細胞メディエーターおよび可溶性メディエーターを含む）を含む病理、急性糸球体腎炎（例えば、急性増殖（溶連菌後（ｐｏｓｔｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｌ）、感染後）糸球体腎炎（溶連菌感染後糸球体腎炎および非溶連菌性急性糸球体腎炎、急速進行性（半月体）糸球体腎炎、ネフローゼ症候群、膜性糸球体腎炎（膜性腎症）、微少変化疾患（ｍｉｎｉｍａｌ  ｃｈａｎｇｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）（リポイドネフローゼ）、巣状分節状糸球体硬化症、膜性増殖性糸球体腎炎、ＩｇＡ腎症（バーガー疾患）、巣状増殖性および壊死性糸球体腎炎（巣状糸球体腎炎）を含むがこれらに限定されない）、遺伝性腎炎（アルポート症候群および薄膜疾患（良性家族性血尿）を含むがこれらに限定されない）、慢性糸球体腎炎、全身性疾患（全身性エリテマトーデス、ヘーノホ−シェーンライン紫斑病、細菌性心内膜炎、糖尿病性糸球体硬化症、アミロイドーシス、線維性およびイムノタクトイド（ｉｍｍｕｎｏｔａｃｔｏｉｄ）糸球体腎炎、および他の全身性障害を含むがこれらに限定されない）に関連した糸球体損傷；細管および間隙に罹患する疾患（急性細管壊死および尿細管間質性腎炎（腎盂腎炎および尿路感染症を含むがこれらに限定されない）を含む）、急性腎盂腎炎、慢性腎盂腎炎および逆流性腎症、ならびに薬物および毒素によって誘導される尿細管間質性腎炎（急性薬物誘発性間質性腎炎、鎮痛薬濫用腎症、非ステロイド性抗炎症薬物に関連した腎症、および他の尿細管間質性疾患（尿酸腎症、高カルシウム血症および腎石灰症、および多発性骨髄腫を含むがこれらに限定されない）を含むがこれらに限定されない）；血管の疾患（良性腎硬化症、悪性高血圧症および加速性腎硬化症を含む）、腎動脈狭窄、および血栓性細小血管症（古典的（小児期）溶血性尿毒症症候群、成人溶血性尿毒症症候群／血栓性血小板減少性紫斑病、特発性ＨＵＳ／ＴＴＰ、および他の血管障害（アテローム硬化性虚血性腎臓疾患、アテローム塞栓性腎臓疾患、鎌状赤血球疾患腎症、びまん性皮質壊死、および腎臓梗塞を含むがこれらに限定されない）を含むがこれらに限定されない）；尿路閉塞（閉塞性尿路疾患）；尿石症（腎石、結石）；ならびに腎臓の腫瘍（良性腫瘍（例えば、腎乳頭腺腫、腎線維腫または過誤腫（線維過誤腫）、血管筋脂肪腫、および膨大細胞腫）および悪性腫瘍（腎盂の尿路上皮癌を含む腎細胞癌（副腎腫、腎臓の腺癌）を含む））を含むがこれらに限定されない）。
【０００９】
「処置」は、本明細書中で使用される場合、疾患もしくは障害、疾患もしくは障害の少なくとも１つの症状、または疾患もしくは障害に対する素因の治療（ｃｕｒｉｎｇ）、治癒（ｈｅａｌｉｎｇ）、弛緩（ａｌｌｅｖｉａｔｉｎｇ）、軽減（ｒｅｌｉｅｖｉｎｇ）、変更（ａｌｔｅｒｉｎｇ）、救済（ｒｅｍｅｄｙｉｎｇ）、改善（ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｎｇ）、向上（ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ）または影響（ａｆｆｅｃｔｉｎｇ）を目的とする、疾患もしくは障害、疾患もしくは障害の症状または疾患もしくは障害に対する素因を有する患者への治療薬剤の適用もしくは投与、またはこの患者由来の単離された組織もしくは細胞株への治療薬剤の適用もしくは投与と定義される。治療薬剤としては、低分子、ペプチド、抗体、リボザイムおよびアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられるがこれらに限定されない。代表的な分子は、本明細書中に記載される。
【００１０】
本発明は少なくとも一部、核酸分子およびタンパク質分子（以下に記載される）が、疾患状態においては、正常な状態、すなわち疾患でない状態におけるそれらの発現と比較して示差的に発現されるという知見に基づく。本発明の方法に従って同定される本発明の分子のモジュレーターは、ＵＩおよびＢＰＨを含むがこれらに限定されない疾患を調節（例えば、阻害、処置または予防）または診断するために用いられ得る。
【００１１】
「示差的発現」は、本明細書中で使用される場合、遺伝子の時間的発現パターンおよび／または組織発現パターンにおける定量的相違および定性的相違の両方を包含する。従って、示差的に発現される遺伝子は、その発現が、疾患状態と比較して、正常な状態において活性化または不活化されていてもよい。発現が、正常状態と疾患状態とで、またはコントロール状態と実験状態とで異なる程度は、正常な特徴付け技術（例えば、定量的ＰＣＲ、ノーザン分析、差引きハイブリダイゼーション）を介して可視化されるに充分に大きいことのみを必要とする。示差的に発現される遺伝子の発現パターンは、疾患（例えば、ＵＩおよびＢＰＨ）評価の予後判定もしくは診断の一部として用いられ得るか、または疾患（例えば、ＵＩまたはＢＰＨ）の処置に有用な化合物を同定するための方法において用いられ得る。さらに、疾患に関与する示差的に発現される遺伝子は、標的遺伝子発現のレベルまたは標的遺伝子産物の活性のレベルの調節が、疾患状態（例えば、ＵＩおよび／またはＢＰＨ）を治療、治癒、弛緩、軽減、変更、救済、改善、向上または影響するように作用するように、標的遺伝子を提示し得る。標的遺伝子の発現または標的遺伝子産物の活性を調節する化合物は、疾患の処置において用いられ得る。本明細書中に記載される遺伝子は、疾患に関して示差的に発現され得、そして／またはそれらの産物は、疾患に対して重要な遺伝子産物と相互作用し得るが、これらの遺伝子はまた、さらなる疾患細胞プロセスに重要な機構に関与し得る。
【００１２】
本明細書中で使用される場合、「泌尿器科細胞」としては、膀胱細胞、前立腺細胞、腎臓細胞、脈管細胞、尿道細胞または、中枢神経系／末梢神経系の細胞（例えば、後根神経節、三叉神経節、脳または脊髄）が挙げられるがこれらに限定されない。
【００１３】
（本発明の分子）
本発明の分子としては、以下の分類が挙げられるがこれらに限定されない：Ｇタンパク質共役レセプター（ＧＰＣＲ）。脂質メディエーターおよびリガンド型イオンチャネルのＧＰＣＲは、（特に、ｃ線維における）増大した求心性神経活性に関連している。神経伝達物質を異化／代謝する酵素、神経伝達物質／ペプチドホルモンＧＰＣＲ、プロテアーゼ／ペプチダーゼおよびトランスポーターは、以下に関与することが示されている：ａ）ＣＮＳ／末梢神経節における低減した阻害コントロール、ｂ）ＣＮＳ／末梢神経節における増大した興奮性神経伝達、およびｃ）排尿筋における遠心性刺激に対する増大した感度。ｃＡＭＰ／ｃＧＭＰを異化／代謝する酵素、リガンド型イオンチャネル、Ｃａ２＋／Ｋ＋チャネル、Ｓｅｒ／Ｔｈｒ−キナーゼおよびＡＴＰａｓｅは、膀胱平滑筋収縮の筋原性調節に関係している。神経伝達物質ＧＰＣＲおよびｃＡＭＰ／ｃＧＭＰを異化／代謝する酵素の関与は、膀胱の貯蔵反射の神経学的調節および筋原性の調節において実証されている。
【００１４】
ペプチドホルモンＧＰＣＲ、プロテイナーゼ／ペプチダーゼ、ステロイドおよび核ホルモンレセプターを異化／代謝する酵素は、テストステロン産生の内分泌調節に関与することが示されている。レセプターチロシンキナーゼおよびＳｅｒ／Ｔｈｒ−キナーゼは、支質細胞由来増殖因子および局所因子を通して、ＢＰＨにおける初期上皮増殖を媒介することに関連している。ペプチドホルモン／神経伝達物質ＧＰＣＲおよびトランスポーターは、平滑筋緊張の神経学的調節を媒介することが実証されている。ｃＡＭＰ／ｃＧＭＰを異化／代謝する酵素、リガンド型イオンチャネル、Ｃａ２＋／Ｋ＋チャネル、ＡＴＰａｓｅは、前立腺における平滑筋緊張の筋原性調節に関連している。
【００１５】
（遺伝子ＩＤ４４３９０）
低親和性ナトリウムブドウ糖共輸送体ＳＧＬＴ３としても知られているヒト４４３９０配列（同じくＳＡＡＴ１として知られている）（配列番号１）は、非翻訳領域を含めておよそ２０４３ヌクレオチド長である。配列番号１の核酸約１７〜１９９６に位置しているコード配列が６５９のアミノ酸タンパク質（配列番号２）をコードする。
【００１６】
ＴａｑＭａｎ発現により評価すると、４４３９０ｍＲＮＡが、前立腺ＢＰＨ、そしてそれに続いて脳、小腸と結腸において比較的高いレベルで発現された（前立腺ＢＰＨ＞脳、小腸、結腸＞他の組織）。追加のＴａｑＭａｎ実験は、４４３９０ｍＲＮＡが正常な前立腺と比べて、周辺領域および移行領域のサンプルを含む、１１のうち５つのＢＰＨサンプルにおいて、高いレベルで発現され、そして、アップレギュレートされていることを示した。
【００１７】
ヒト４４３９０のプローブを使って実行したインサイチュハイブリダイゼーション（ＩＳＨ）実験が、ヒト、サルおよびラットの前立腺サンプルにおいて４４３９０のｍＲＮＡ発現を示した。正常なヒト前立腺とＢＰＨのサンプルが、上皮層で非常に明確な発現を示した。ラット後根神経節（ＤＲＧ）において、４４３９０のｍＲＮＡ発現がすべての大きさのニュ−ロンで観察された。．
４４３９０は、低親和性ナトリウムブドウ糖共輸送体ＳＧＬＴ３（すなわちＳＡＡＴ１）として知られているＳＧＬＴ３は糖類に対して低親和性を持つが、Ｄ−グルコースに対しては高い選択性を有する。グルコース取り込みの阻害がインターロイキン３依存性細胞株でアポトーシスを増やす。ＳＧＬＴ３  ｍＲＮＡ発現レベルが、肝臓癌および肺癌において増加し、それによって細胞増殖におけるＳＧＬＴ３の役割を意味する。従って、４４３９０の活性を阻止することによりグルコース取り込みを減少し、そして細胞のアポトーシスをもたらす。前立腺における４４３９０のｍＲＮＡの高い発現レベルとＢＰＨにおけるアップレギュレーションに基づいて、４４３９０はユニークな標的であって、そしてＢＰＨの症状を減らすのに有用である。
【００１８】
前立腺ＢＰＨサンプルにおける４４３９０の発現のために、４４３９０の活性のモジュレーターはＢＰＨと失禁を含むがこれらに限定されない泌尿器科障害を処置するのに有用である。本発明の４４３９０ポリペプチドは、４４３９０の活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
【００１９】
（遺伝子ＩＤ５４１８１）
ペプチジルアルギニンデイミナーゼＩＩＩ型（ＰＡＤ−ＩＩＩ）として知られているヒト５４１８１配列（配列番号３）は、非翻訳領域を含めておよそ３１８３ヌクレオチド長である。配列番号３の核酸約４２〜２０３６に位置しているコード配列が、６６４のアミノ酸タンパク質（配列番号４）をコードする。
【００２０】
ＴａｑＭａｎ分析により評価すると、５４１８１のｍＲＮＡが正常な膀胱組織サンプルおよびＵＩ膀胱組織サンプルにおいて高いレベルで発現された。追加のＴａｑＭａｎ実験は、５４１８１ｍＲＮＡが、３３〜７８歳の範囲の年齢で、男性の被験体において、ＵＩサンプルを含む、１７のうち１３の膀胱サンプルで発現されたことを示した。５４１８１のｍＲＮＡがまた、年齢が４１から８５歳の範囲の年齢の女性の被験体において、ＵＩサンプルを含む、１５のうち１４の膀胱サンプルにおいて発現された。５４１８１のｍＲＮＡはまた、平滑筋と上皮の両方で発現され、より高い発現で平滑筋細胞でより上皮において発現された。
【００２１】
ＩＳＨ実験は、サルとラットのＤＲＧサンプルにおいて、そしてヒト、サルおよびラットの膀胱サンプルにおいて、５４１８１のｍＲＮＡ発現を示した。サルとラットのＤＲＧにおいて、５４１８１のｍＲＮＡ発現がすべての大きさのニュ−ロンで観察された。ヒト、サルおよびラットの膀胱サンプルにおいて、５４１８１のｍＲＮＡが尿路上皮ではっきりと発現された。
【００２２】
５４１８１はペプチジルアルギニンデイミナーゼＩＩＩ型（ＰＡＤ−ＩＩＩ）である。ＰＡＤは、カルシウムイオンの存在下でアルギニンのシトルリンへの変換を通してタンパク質の翻訳後修飾を触媒する。５４１８１すなわちＰＡＤ−ＩＩＩが基質プロタミンに対して高い活性を示す。プロタミンは、血管拡張を起こすことが知られている。プロタミンはまた、カルシウムチャネルを抑制することによって、気管平滑筋でアゴニスト誘導性の収縮を減少させることが示された。さらに、プロタミンがノルエピネフリンによって誘発されたか、または、ウサギの腸間膜動脈において増加したカリウムにより誘導される収縮を阻害する。従って、アンタゴニストで５４１８１の活性を阻止することにより、プロタミンの内因性レベルを増やす。増加したプロタミンレベルが、平滑筋の弛緩または膀胱平滑筋の張り（ｔｏｎｅ）の減少をもたらす。従って、５４１８１は、過活性な膀胱とＵＩを制御するためのユニークな標的である。
【００２３】
正常な膀胱組織サンプルとＵＩ膀胱組織サンプルでの５４１８１の発現とその機能的な役割のために、５４１８１の活性を調節することにより、ＵＩ膀胱における平滑筋の張りを調節する。５４１８１の活性のモジュレーターは、失禁を含むがこれらに限定されない泌尿器科障害を処置するのに有用である。本発明の５４１８１のポリペプチドは、５４１８１の活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
【００２４】
（遺伝子ＩＤ２１１）
コレシストキニンＡ型レセプター（ＣＣＫ−Ａレセプター、ＣＣＫ−ＡＲ）としても知られているヒト２１１配列（配列番号５）は、非翻訳領域を含めておよそ１３９３ヌクレオチド長である。配列番号５の核酸約７２〜１３５８に位置しているコード配列が、４２８のアミノ酸タンパク質（配列番号６）をコードする。
【００２５】
ＴａｑＭａｎ分析により評価すると、２１１のｍＲＮＡは、脳、脊髄およびＤＲＧで限定された発現を示した。２１１のｍＲＮＡ発現レベルが、原発性の骨芽細胞で最も高く、そしてそれにＤＲＧ、脳および脊髄が続いた。ラットＴａｑＭａｎパネルは、ＤＲＧにおける２１１のｍＲＮＡの限定された、そして高い発現を示した。追加のラットパネルはまた、２１１のｍＲＮＡ発現が泌尿器科学動物モデルのＤＲＧにおいて制御されないことを示した。しかしながら、コレシストキニンとして知られている２１１のリガンドは脊髄損傷（ＳＣＩ）モデルと老齢の泌尿器科学動物モデルでアップレギュレートされていた。
【００２６】
２１１はその天然のリガンドがコレシストキニン、神経ペプチドである、ＧＰＣＲである。ＧＰＣＲは別の神経ペプチドのファミリーに対するレセプターである。感覚の反応を調節することにおいて、神経ペプチドはキー・プレイヤーである。
【００２７】
ＤＲＧにおける２１１のｍＲＮＡの選択的かつ限定された発現に基づいて、２１１の活性を調節することにより、膀胱反射作用および／または反射亢進を変え得、そして失禁のためのユニークな標的であり得る。２１１の活性のモジュレーターは、失禁を含むがこれらに限定されない、泌尿器科障害を処置するのに有用である。本発明の２１１のポリペプチドは、２１１の活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
【００２８】
（遺伝子ＩＤ５６８７）
神経ペプチドＦＦレセプター２（ＮＰＦＦ２）としても知られているヒト５６８７配列（配列番号７）は、非翻訳領域を含めておよそ１９３６ヌクレオチド長である。配列番号７の核酸約９９〜１６６７に位置しているコード配列は、５２２のアミノ酸タンパク質（配列番号８）をコードする。
【００２９】
ＴａｑＭａｎ分析により評価すると、５６８７のｍＲＮＡは、脳皮質、視床下部、脊髄、ＤＲＧおよび脳で発現された。ＤＲＧにおける５６８７のｍＲＮＡ発現は、ＳＣＩモデル、膀胱炎および自然発症の高血圧のラット（ＳＨＲ）モデルにおいてアップレギュレートしていた。
【００３０】
ヒト５６８７のプローブで行なわれたＩＳＨ実験が、５６８７のｍＲＮＡがサルの脳とＤＲＧで発現されたことを示した。脳において、５６８７のｍＲＮＡが主に皮質で発現された。サルのＤＲＧにおいて、発現が、小さい直径と中間の直径のニュ−ロンの非常に限定された小集団で観察された。
【００３１】
ＧＰＣＲは別の神経ペプチドのファミリーに対するレセプターである。感覚の反応を調節することにおいて、神経ペプチドはキー・プレイヤーである。５６８７すなわちＮＰＦＦ２は、神経ペプチドＡＦ（ＮＰＡＦ、Ａ−１８−Ｆ−アミド）および、モルヒネ調節性ペプチドとしても知られている、神経ペプチドＦＦ（ＮＰＦＦ、Ｆ−８−Ｆ−アミド）に対するレセプターである。５６８７はまた、天然に存在するか、または合成の種々のＰｈｅ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−ＮＨ２（ＦＭＲＦ−アミド）様リガンドによって活性化され得る。このレセプターは、ホスファチジルイノシトールカルシウム第二メッセンジャー系を活性化するＧタンパク質との会合によってその作用を媒介する。ＮＰＦＦは、痛覚およびオピエ−ト誘導性の痛覚消失症の調節に関する。
【００３２】
脳皮質、視床下部、脊髄、ＤＲＧおよび脳における５６８７のｍＲＮＡ発現に起因して、モジュレーターである５６８７の活性がＢＰＨおよび失禁を含むがこれらに限定されない、泌尿器科障害を処置するのに有用である。本発明の５６８７のポリペプチドは、５６８７の活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
【００３３】
（遺伝子ＩＤ８８４）
機能的なグリシンレセプターａ１サブユニットとしても知られているヒト８８４配列（配列番号９）は、非翻訳領域を含めておよそ１７１５ヌクレオチド長である。配列番号９の核酸約２９７〜１６４６に位置しているコード配列が、４４９のアミノ酸タンパク質（配列番号１０）をコードする。
【００３４】
ＴａｑＭａｎ分析により評価すると、８８４のｍＲＮＡが脳、脊髄およびＤＲＧにおいて発現された。さらなるＴａｑＭａｎ分析は、ＤＲＧにおける８８４のｍＲＮＡ発現が、老齢およびＳＨＲのラットモデルでアップレギュレートされたことを示した。
【００３５】
ＩＳＨ実験は、ラットの脳およびすべての脊髄ニュ−ロンにおいて８８４のｍＲＮＡ発現を示した。８８４のｍＲＮＡはまた、サルおよびヒトの膀胱において、おそらく平滑筋において発現された。
【００３６】
グリシンはＤＲＧにおける主要な抑制性神経伝達物質である。嚢内グリシン（γアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）ではない）が、グリシンレセプターインヒビターであるストリキニーネによって抑制されるウレタン麻酔されたラットにおける膀胱の一連の中枢性思春期早発症律動性収縮を活性化する（Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３７（７）：５１７−２０）。さらに、ストリキニーネ感受性の機構は、外部の尿道の括約筋運動ニュ−ロンの直接的なグリシン作動性阻害に部分的に起因し得る排尿の間に通常観察される、括約筋活性の抑制に寄与する（Ｅｘｐ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１１９（３）：２９７−３０６）。８８４へのリガンドの結合が、アニオン（例えば、塩化物）に対するコンダクタンスを増し、膜の過分極をもたらし、今度は、ニューロンの発射を減らす。
【００３７】
排尿におけるグリシンレセプターの役割を考慮すると、８８４の機能を調節する薬物が、膀胱機能、膀胱反射および／または反射亢進に関与するニューロンの経路の活性を変更し得る。従って、８８４は、失禁に対するユニークな標的であり得る。８８４の活性のモジュレーターは、失禁を含むがこれらに限定されない泌尿器科障害を処置するのに有用である。本発明の８８４のポリペプチドは、８８４の活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
【００３８】
（遺伝子ＩＤ１４０５）
レチナールグアニリルシクラーゼ１（ｒｅｔＧＣまたはグアニル酸シクラーゼ２Ｄ）としても知られているヒト１４０５配列（配列番号１１）は、非翻訳領域を含めておよそ３６２１ヌクレオチド長である。配列番号１１の核酸約７４〜３３８５に位置しているコード配列が、１１０３のアミノ酸タンパク質（配列番号１２）をコードする。
【００３９】
ＴａｑＭａｎ分析により評価すると、１４０５のｍＲＮＡがＤＲＧ、そしてそれに続いて脳、前立腺および胸部で発現された（ＤＲＧ＞＞脳＞前立腺、胸部＞＞他の組織）。
【００４０】
ＲｅｔＧＣは光伝達における基質としてＧＴＰを使用している、ｃＧＭＰの再合成に関係している。ｃＧＭＰはＰＫＧ、ＰＤＥ経路および感動的なＣＮＧチャネル機能を通して多数の細胞の活性に関与する二次メッセンジャー分子である。種々のイオンチャネルの活性を調節することによって、ｃＧＭＰはＤＲＧニュ−ロンにおけるニューロンの興奮性を変更し得る。
【００４１】
ＤＲＧ、脳および前立腺における１４０５の選択的かつ限定された発現に基づいて、１４０５の活性を調節することは膀胱反射作用および／または反射亢進を変更し得、そして失禁のためのユニークな標的であり得る。１４０５の活性のモジュレーターは、ＢＰＨと失禁を含むがこれらに限定されない、泌尿器科障害を処置するのに有用である。本発明の１４０５のポリペプチドは、１４０５の活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
【００４２】
（遺伝子ＩＤ６３６）
電圧ゲート型カリウムチャネルＫｖ１．６としても知られている、ヒト６３６配列（配列番号１３）は、非翻訳領域を含めておよそ４２３４ヌクレオチド長である。配列番号１３の核酸約８６３〜２４５２に位置するコード配列が、５２９アミノ酸タンパク質（配列番号１４）をコードする。
【００４３】
ＴａｑＭａｎ分析により評価すると、６３６  ｍＲＮＡは、ラットおよびヒトのサンプルにおいて、ＣＮＳ組織で最も強く発現していた。追加のＴａｑＭａｎ分析は、６３６  ｍＲＮＡが、ＤＲＧにおいて高いレベルで発現されたことを示した。６３６  ｍＲＮＡはまた、若年ラットと比べた場合に、老齢のラットでダウンレギュレートされていた。
【００４４】
ＩＳＨ実験は、６３６  ｍＲＮＡが、サルおよびラットのサンプルにおいて、脊髄、脳、およびＤＲＧニューロンの小集団で発現していたことを示した。
【００４５】
６３６は、潜在的に、失禁において、重要な役割を果たす。６３６は、ＤＲＧにおいて高いレベルで存在し、老齢のラットでダウンレギュレートされている。６３６のオープナー（ｏｐｅｎｅｒ）は、カリウムイオンを流入させて、膜の過分極を起こし、次いで、ＤＲＧから膀胱平滑筋への伝達を減らす。したがって、６３６を開く薬物は、失禁の阻害のための新規な方法であり得る。
【００４６】
ＣＮＳおよびＤＲＧにおける６３６の発現に起因して、モジュレーター６３６の活性は、失禁を含むがこれらに限定されない泌尿器科の障害を処置するのに有用である。本発明の６３６ポリペプチドは、６３６活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
【００４７】
（遺伝子ＩＤ４４２１）
Ｔ型カルシウムチャネルα−１Ｇサブユニット（ＣａＶ３．１）としても知られているヒト４４２１配列（配列番号１５）は、非翻訳領域を含めておよそ７６４８ヌクレオチド長である。配列番号１５の核酸約１〜７１３４に位置するコード配列が、２３７７アミノ酸タンパク質（配列番号１６）をコードする。
【００４８】
ＴａｑＭａｎ分析により評価すると、４４２１  ｍＲＮＡが、主に、ＣＮＳ組織および前立腺組織において発現した。４４２１  ｍＲＮＡはまた、ＢＰＨにおいてアップレギュレートされた。
【００４９】
Ｔ型カルシウムチャネルは、カルシウムイオンを流入させ、平滑筋収縮において重要な役割を果たすことが知られている。さらに、カルシウムチャネルを通るカルシウムの流入は、平滑筋における脱分極の重要な構成要素である。４４２１の阻害は、前立腺間質細胞へのカルシウムの流入を阻害し、従って、直接、かつ、平滑筋の脱分極を阻害することによって、筋肉の収縮を減少する。４４２１がＢＰＨでアップレギュレートされるので、４４２１のインヒビターは、それゆえ、ＢＰＨ前立腺における平滑筋の張りを弛緩させる。
【００５０】
ＣＮＳおよび前立腺組織における４４２１の選択的かつ制限された発現に基づいて、４４２１は、ＢＰＨのためのユニークな標的を表す。４４２１活性のモジュレーターは、ＢＰＨを含むがこれらに限定されない泌尿器科の障害を処置するのに有用である。本発明の４４２１ポリペプチドは、４４２１活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
【００５１】
（遺伝子ＩＤ５４１０）
レセプター様キナーゼＲｏｒ２としても知られているヒト５４１０配列（配列番号１７）は、非翻訳領域を含めておよそ４０９２ヌクレオチド長である。配列番号１７の核酸約２００〜３０３１に位置するコード配列が、９４３アミノ酸タンパク質（配列番号１８）をコードする。
【００５２】
ＴａｑＭａｎ分析により評価すると、５４１０  ｍＲＮＡは、前立腺において最も高いレベルで発現し、そして、膀胱、胸部、腸および静脈において、より少ない量で発現した。５４１０  ｍＲＮＡはまた、正常な前立腺と比べた場合、ＢＰＨにおいてダウンレギュレートされた。
【００５３】
５４１０は、キナーゼドメインならびにＦｒｉｚｚｌｅｄドメインを含む。Ｗｎｔタンパク質は、細胞表面上のＦｒｉｚｚｌｅｄファミリーのレセプターに結合する（ＥＭＢＯ  Ｊ  １８（２４）：６８６７−７２）。Ｗｎｔタンパク質は、部分的に、細胞表面レセプターを介して機能し、おそらく、Ｇタンパク質の活性化を介して、細胞内Ｃａ２＋の増加を刺激する（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １８（５５）：７８６０−７２）。カルシウムの流入は、平滑筋の収縮を生じ、従って、５４１０の阻害が、ＢＰＨの平滑筋を弛緩させる。さらに、カルシウム依存性のＷｎｔシグナル伝達は、主に、ｂ−カテニンを介して機能する。次いで、ｂ−カテニンは、直接、ｃ−ｍｙｃおよびサイクリンＤ１遺伝子を活性化し得る。ｃ−ｍｙｃおよびサイクリンＤ１遺伝子は、アポトーシスを阻害し、細胞増殖を促進することが知られている（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １８（５５）：７８６０−７２）。このことと一致して、正常な上皮細胞（ＭＤＣＫ）におけるｂ−カテニンの穏やかな過剰発現が、細胞内変換を生じる。これらの細胞は、軟寒天中でコロニーを形成し、懸濁液中で生存し、そして、高い細胞密度およびその後のγ照射で増殖し続ける（Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １４６（４）：８５５−６８）。従って、Ｗｎｔシグナル伝達の阻害は、増殖を減らし、アポトーシスを増やし得る。
【００５４】
５４１０は、ＢＰＨの重要な標的であり得る。５４１０の活性化は、Ｗｎｔシグナル伝達の活性化をもたらし、次いで、カルシウムの流入、細胞増殖および抗アポトーシスをもたらす。従って、５４１０を阻害する薬物は、１）ＢＰＨの前立腺における平滑筋の弛緩；２）前立腺細胞増殖の減少；および３）前立腺細胞のアポトーシスの増加を生じ得る。
【００５５】
前立腺における５４１０の選択的かつ限定的な発現に基づいて、５４１０活性のモジュレーターは、ＢＰＨを含むがこれらに限定されない泌尿器科の障害を処置するのに有用である。本発明の５４１０ポリペプチドは、５４１０活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
【００５６】
（遺伝子ＩＤ３０９０５）
プロトン駆動性オリゴペプチドトランスポーターＰＥＰＴ２としても知られているヒト３０９０５配列（配列番号１９）は、非翻訳領域を含めておよそ２６８５ヌクレオチド長である。配列番号１９の核酸約３１〜２２２０に位置するコード配列が、７２９アミノ酸タンパク質（配列番号２０）をコードする。
【００５７】
ＴａｑＭａｎ分析により評価すると、３０９０５  ｍＲＮＡは、ヒトの前立腺、中枢神経系（ＣＮＳ）、腎臓、扁桃腺および脾臓のサンプルにおいて発現した。３０９０５  ｍＲＮＡはまた、正常な前立腺と、ＢＰＨの前立腺の両方において、高いレベルで存在した。３０９０５  ｍＲＮＡは、２つのＢＰＨサンプルにおいてアップレギュレートされていた。
【００５８】
３０９０５は、高親和性の、プロトン駆動性オリゴペプチドトランスポーターＰＥＰＴ２である。３０９０５に対する基質は、主に、ジペプチドおよびトリペプチドを含む。Ｎ−アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−グルタミン酸（ＮＡＡＧ）は、ＰＥＰＴ２に対する基質である（Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２７５：Ｃ９６７）。ＮＡＡＧは、哺乳動物のＣＮＳにおいて最も豊富なペプチド神経伝達物質であり、グルタミン酸レセプターのＮ−メチル−ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）サブタイプを阻害し得る（Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  ７５（２）：４４３）。ＮＡＡＧは、酵素Ｎ−アセチル化ａ連結酸性ジペプチダーゼ（ＮＡＡＬＡＤａｓｅ）により加水分解される。興味深いことに、前立腺特異的な膜抗原（ＰＳＭＡ）が、この基質での加水分解活性および、ＮＡＡＬＡＤａｓｅの薬理学的特性を有し、このことは、ＮＡＡＧが、前立腺において重要であるが、未知の役割を果たし得ることを示唆した。（ＰＮＡＳ  ９３：７４９）。ＮＭＤＡレセプターは、ウェスタンブロット（ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストとｍＲＮＡとの結合）により測定すると、成体雄ラット由来の陰茎、膀胱および腹側前立腺組織、ならびに、ヒト男性患者由来の同じ外科的組織に存在する。さらに、ベタネコールまたは電場刺激による組織片のインビトロ収縮は、種々のＮＭＤＡレセプターアンタゴニストにより阻害された（Ｊ  Ａｎｄｒｏｌ  ２１（４）：５６６）。さらに、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストＭＫ−８０１は、正常なラットにおける膀胱収縮圧と、尿道活性の用量依存性の減少を生じた。ＭＫ−８０１をＡＭＰＡレセプターインヒビターＬＹ２９３５５８と合わせて用いると、慢性脊髄麻酔ラットにおいて、膀胱の収縮圧を部分的に阻害し、膀胱の収縮に付随する尿道の収縮を顕著に減らした（Ａｄｖ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  Ｂｉｏｌ  ４６２：２７５）。従って、ＮＡＡＧは、前立腺に存在するようである。ＮＡＡＧはＮＭＤＡレセプターのインヒビターであるので、３０９０５を阻害することによりＮＡＡＧの取り込みを阻害することは、前立腺の間質平滑筋を弛緩し、それによりＢＰＨの間に生じる症状を弛緩するための新規のメカニズムであり得る。
【００５９】
３０９０５の前立腺における選択的かつ限定的な発現に基づいて、３０９０５活性のモジュレーターは、ＢＰＨおよび失禁を含むがこれらに限定されない泌尿器科の障害を処置するのに有用である。本発明の３０９０５ポリペプチドは、３０９０５活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
【００６０】
（遺伝子ＩＤ２０４５）
ＫＬＫ１０としても知られているヒト２０４５配列（配列番号２１）は、約８３１ヌクレオチド長である。配列番号２１の核酸約１〜８３１に位置するコード配列は、２７６アミノ酸タンパク質（配列番号２２）をコードする。
【００６１】
ＴａｑＭａｎ分析により評価すると、２０４５  ｍＲＮＡは、ヒトの前立腺および、胸部腫瘍、卵巣腫瘍、結腸腫瘍および前立腺腫瘍において発現した。２０４５  ｍＲＮＡは、ＢＰＨにおいてアップレギュレートされた。２０４５  ｍＲＮＡはまた、前立腺間質よりも前立腺上皮において高い発現を示した。
【００６２】
インサイチュハイブリダイゼーション実験は、２０４５  ｍＲＮＡが、前立腺上皮に存在したことを示した。
【００６３】
２０４５は、ＫＬＫ１０（セリンプロテアーゼのカリクレインファミリーのメンバー）である。カリクレインプロテアーゼは、キニノーゲン（主にａ２−グロブリン由来の多機能タンパク質）を有し、キニン（ブラジキニンを含む）の放出をもたらす。ブラジキニンは、増殖因子として知られており、細胞増殖の増加を生じる。さらに、ＰＳＡ（カリクレインファミリーのメンバー）は、インシュリン様増殖因子結合タンパク質（ＩＧＦＢＰ）を切断し、従って、そのインシュリン様増殖因子−１（ＩＧＦ−１；Ｗｏｒｌｄ  Ｊ  Ｕｒｏｌ  １３（５）：３０６）に対する親和性を減少することが知られている。ＩＧＦ−１は、ＢＰＨ由来の間質細胞における細胞増殖を増加させる（Ｊ  Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．９１（１９）：１６６３）。従って、２０４５の阻害は、前立腺におけるブラジキニンおよびＩＧＦ−１のレベルの減少を生じ得、従って、ＢＰＨにおける間質細胞増殖の阻害のための新規なメカニズムである。
【００６４】
前立腺における２０４５の選択的かつ限定的な発現に基づいて、２０４５活性のモジュレーターは、ＢＰＨを含むがこれらに限定されない泌尿器科の障害を処置するのに有用である。本発明の２０４５ポリペプチドは、２０４５活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
【００６５】
（遺伝子ＩＤ１６４０５）
Ｇタンパク共役レセプター８８としても知られているヒト１６４０５配列（配列番号２３）は、非翻訳領域を含めておよそ２０４３ヌクレオチド長である。配列番号２３の核酸約１９２〜１３４６に位置するコード配列は、３８４アミノ酸タンパク質（配列番号２４）をコードする。
【００６６】
ＴａｑＭａｎ分析により評価すると、１６４０５  ｍＲＮＡは、脳、精巣、三叉神経節および皮膚において発現した。１６４０５  ｍＲＮＡはＤＲＧニューロンの小集団においてアップレギュレートされた。インサイチュハイブリダイゼーション実験は、１６４０５  ｍＲＮＡが、脳、脊髄、後根神経節および、上頚神経節の交感神経ニューロンにおいて発現したことを示した。
【００６７】
１６４０５は、侵害受容ニューロンの調節に重要である。１６４０５の脳における選択的かつ限定的な発現に基づいて、１６４０５の活性の調節は、膀胱反射作用および／または反射亢進を変え得、そして、失禁に対するユニークな標的であり得る。１６４０５活性のモジュレーターは、ＢＰＨおよび失禁を含むがこれらに限定されない泌尿器科の障害を処置するのに有用である。本発明の１６４０５ポリペプチドは、１６４０５活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
【００６８】
（遺伝子ＩＤ１８５６０）
バニロイド（ｖａｎｉｌｌｏｉｄ）レセプター様タンパク質（ＶＲＬ１）または一過性のレセプター電位カチオンチャネル、サブファミリーＶ、メンバー２（ＴＲＰＶ２）としても知られている、ヒト１８５６０配列（配列番号２５）は、非翻訳領域を含めておよそ２８０９ヌクレオチド長である。配列番号２５の核酸約３６１〜２６５５に位置するコード配列は、７６４アミノ酸タンパク質（配列番号２６）をコードする。
【００６９】
ＴａｑＭａｎ分析により評価すると、１８５６０  ｍＲＮＡは、上頚神経節（ＳＣＧ）の交感神経ニューロンにおいて最も高いレベルで発現し、それに続いて、ＤＲＧおよび三叉神経節（ＴＲＧ）における感覚ニューロンにおいて発現した。１８５６０  ｍＲＮＡはまた、副腎においても発現した。１８５６０  ｍＲＮＡは、脊髄および脳（全脳および別の脳の領域）においてより低いレベルで発現した。１８５６０  ｍＲＮＡのいくらかの発現が、末梢器官（例えば、肝臓、脾臓および胸腺）において検出された。
【００７０】
インサイチュハイブリダイゼーション実験は、サルのＤＲＧ、ＮｏｄｏｓｅおよびＴＲＧニューロンにおける１８５６０  ｍＲＮＡの発現を示した。高いレベルの発現が、交感神経ニューロンにおいて検出された。脊髄において、１８５６０  ｍＲＮＡは、表面薄層および脳から背側触覚ニューロンで発現した。
【００７１】
ＤＲＧおよび脳における１８５６０の選択的かつ限定的な発現に基づいて、１８５６０の活性の調節は、膀胱反射作用および／または反射亢進を変え得、失禁に対するユニークな標的であり得る。１８５６０活性のモジュレーターは、ＢＰＨおよび失禁を含むがこれらに限定されない泌尿器科の障害を処置するのに有用である。本発明の１８５６０ポリペプチドは、１８５６０活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
【００７２】
（遺伝子ＩＤ２０４７）
カリクレイン６（プロテアーゼＭ、ニューロシン、ザイム、またはＳＰ５９としてもまた知られている）として知られているヒト２０４７の配列（配列番号２７）は、非翻訳領域を含めておよそ１５０６ヌクレオチド長である。配列番号２７の核酸約２４６〜９８０に位置しているコード配列が２４４のアミノ酸タンパク質（配列番号２８）をコードする。
【００７３】
ＴａｑＭａｎ分析により評価すると、２０４７のｍＲＮＡが脊髄、そしてそれに続いて視床下部、脳と皮膚において非常に高いレベルにおいて発現された。２０４７のｍＲＮＡは軸索切断、慢性の狭さく損傷（ＣＣＩ）と完全なフロイントのアジュバント（ＣＦＡ）注射の後にラットモデルのＤＲＧでダウンレギュレートされていた。最も劇的な変更は２０４７のｍＲＮＡが４〜１０倍アップレギュレートされたＣＦＡの後に主に皮膚脱毛症で見いだされた。  ＣＣＩおよび軸索切断の後、遅い時間時点で、２０４７のｍＲＮＡは約８倍アップレギュレートしていた。
【００７４】
脊髄およびＤＲＧにおける２０４７の選択的、かつ限定的な発現に基づいて、２０４７の活性を調節することは膀胱反射作用および／または反射亢進を変更し得、そして失禁のためのユニークな標的であり得る。２０４７の活性のモジュレーターは、ＢＰＨと失禁を含むがこれらに限定されない、泌尿器科障害を処置するのに有用である。本発明の２０４７のポリペプチドが２０４７の活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
【００７５】
（遺伝子ＩＤ３３７５１）
カリウム電圧ゲート化チャネルサブファミリーＨメンバー７（Ｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ関連の遺伝子カリウムチャネル３；ＨＥＲＧ−３；Ｅａｇ関連タンパク質３）としても知られている、ヒト３３７５１配列（配列番号２９）は、非翻訳領域を含めておよそ４１１３ヌクレオチド長である。配列番号２９の核酸約１０１〜３６９１に位置しているコード配列が１１９６のアミノ酸タンパク質（配列番号３０）をコードする。
【００７６】
ＴａｑＭａｎ分析により評価すると、３３７５１のｍＲＮＡ発現レベルは、脳、そしてそれに続いてＤＲＧおよび脊髄で最も高かった。３３７５１のｍＲＮＡがＣＣＩおよび軸索切断の後にラットモデルのＤＲＧでダウンレギュレートされていた。３３７５１のｍＲＮＡがＣＦＡ注射の後および軸索切断の後にラットモデルの脊髄でダウンレギュレートされていた。
【００７７】
インサイチュハイブリダイゼーション実験が３３７５１のｍＲＮＡがサルおよびラット脳、脊髄とＤＲＧにおいて発現されたことを示した。サル脊髄において、３３７５１のｍＲＮＡが薄膜Ｖ、大きいサイズニュ−ロン、最もありそうな脊髄−視床ニュ−ロンにおいて発現された。ＤＲＧにおいて、ニュ−ロンの小集団が、高いレベルの３３７５１のｍＲＮＡを発現した。
【００７８】
ＤＲＧにおける３３７５１の選択的、かつ限定的な発現に基づいて、３３７５１の活性を調節することは膀胱反射作用および／または反射亢進を変更し得、そして失禁のためのユニークな標的であり得る。３３７５１の活性のモジュレーターは、ＢＰＨと失禁を含むがこれらに限定されない、泌尿器科障害を処置するのに有用である。本発明の３３７５１のポリペプチドが３３７５１の活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
【００７９】
（遺伝子ＩＤ５２８７２）
ＧＰＣＲ  ＧＰＲ５４としても知られているヒト５２８７２配列（配列番号３１）は、非翻訳領域を含めておよそ１６０９ヌクレオチド長である。配列番号３１の核酸約１７６〜１３７２に位置しているコード配列が３９８のアミノ酸タンパク質（配列番号３２）をコードする。
【００８０】
ＴａｑＭａｎ分析により評価すると、５２８７２のｍＲＮＡ発現レベルがヒトの脳、そして引き続いて、脊髄で最も高いレベルであった。５２８７２のｍＲＮＡの発現が精巣と胎盤においてまた観察された。５２８７２のｍＲＮＡがヒトＤＲＧ、ラット脳幹と背側核において低いレベルで発現された。５２８７２のｍＲＮＡがラット膀胱排出口障害（ＢＯＯ）モデルのＤＲＧにおいて、そして老齢のＳＨＲにおいてもまたアップレギュレートされた。
【００８１】
インサイチュハイブリダイゼーション実験が５２８７２のｍＲＮＡが大脳皮質、線条、視床、脊髄、背角、および中間のサイズＤＲＧニュ−ロンの小さい小集団において発現されたことを確認した。
【００８２】
ＧＰＣＲは異なった神経ペプチドのファミリーのレセプターである。神経ペプチドは炎症に関係している。サブスタンスＰのような神経ペプチドは、膀胱求心性神経によって生産されて、また、ＩＬ−６およびＩＬ−１（両方とも、炎症プロセスで重要である）を活性化する。Ｃ線維とＡδ線維は感覚の膀胱求心性神経である。
【００８３】
脳、脊髄とＤＲＧにおける５２８７２の選択的、かつ限定的な発現に基づいて、５２８７２の活性を調節することは膀胱反射作用および／または反射亢進を変更し得、そして失禁のためのユニークな標的であり得る。５２８７２の活性のモジュレーターは、ＢＰＨと失禁を含むがこれらに限定されない、泌尿器科障害を処置するのに有用である。本発明の５２８７２のポリペプチドが５２８７２の活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
【００８４】
（遺伝子ＩＤ１４０６３）
ニューロトリプシン（またはモトプシンまたはライディン）としても知られているヒト１４０６３配列（配列番号３３）は非翻訳領域を含めておよそ３３４４ヌクレオチド長である。配列番号３３の核酸約４１〜２６６８に位置しているコード配列が８７５のアミノ酸タンパク質（配列番号３４）をコードする。
【００８５】
ＴａｑＭａｎ分析により評価すると、１４０６３のｍＲＮＡが肺、ＤＲＧ、結腸、卵巣および脳、そしてその後に、腎臓および脊髄において最も高いレベルで発現された。１４０６３のｍＲＮＡが自然発症高血圧ラットのＤＲＧ、失禁のモデルでアップレギュレートされていた。
【００８６】
インサイチュハイブリダイゼーション実験が、１４０６３のｍＲＮＡがサルの脳および脊髄（薄膜Ｖで、背角の発現のより低いレベルを有する運動ニュ−ロンとニュ−ロンの高いレベル）において発現されたことを示した。ＤＲＧにおいて、ニュ−ロンの小集団が１４０６３のｍＲＮＡを発現した。１４０６３のｍＲＮＡが、気管支および肺胞の上皮ならびに腎細管の上皮において発現された。
【００８７】
細胞外セリンプロテアーゼが、発達した成人の神経系組織で発現されるという証拠が出現した。直接Ｃ線維とＡδ求心性神経の末端を作動させることが知られている活性の物質が、酵素のこのクラスの触媒活性によって生成される。Ｃ線維とＡδ線維は感覚の膀胱求心性神経である。ニューロトリプシンのインヒビターが、膀胱を神経支配するそれらのニューロンの活性化を誘発する活性の代謝産物の生成をブロックする。
【００８８】
ＤＲＧにおける１４０６３の選択的、かつ限定的な発現に基づいて、１４０６３の活性を調節することは膀胱反射作用および／または反射亢進を変更し得、そして失禁のためのユニークな標的であり得る。１４０６３の活性のモジュレーターは、ＢＰＨと失禁を含むがこれらに限定されない、泌尿器科障害を処置するのに有用である。本発明の１４０６３のポリペプチドが１４０６３の活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
【００８９】
（遺伝子ＩＤ２０７３９）
セリン／トレオニンプロテインキナーゼＰＡＫ−β（ＰＡＫ−３キナーゼ）としても知られているヒト２０７３９配列（配列番号３５）はおよそ１６３５ヌクレオチド長である。配列番号３５の核酸約１〜１６３５に位置しているコード配列が５４４のアミノ酸タンパク質（配列番号３６）をコードする。
【００９０】
ＴａｑＭａｎ分析により評価すると、２０７３９のｍＲＮＡが脳と脊髄において最も高いレベルで、そしてそれに続いて膵臓およびＤＲＧにおいてより低いレベルの発現で発現された。２０７３９のｍＲＮＡが、雌および雄の両方のラットの２４カ月のＬ６−Ｓ１において、そしてＢＯＯ  ８＋９のラットモデルにおいてもまたアップレギュレートされた。
【００９１】
インサイチュハイブリダイゼーション実験は、サルおよびラット脳と脊髄サンプルで２０７３９のｍＲＮＡが発現されたことを示した。サルおよびラットＤＲＧで、２０７３９のｍＲＮＡ発現がすべての大きさのニュ−ロンの小集団に制限された。
【００９２】
ｐ２１で活性化するキナーゼ３は、ＧＰＣＲｓからＭＡＰキナーゼまでを誘導するシグナル伝達経路における早いステップにおいて機能するＳｔｅ２０キナーゼと相同である。さらに、ＰＡＫ３媒介性のシグナル伝達は、Ｊｕｎキナーゼとｐ３８有糸分裂活性化プロテインキナーゼ活性化および遺伝子転写調節に向ける。ＰＡＫ３が、ｐ３８活性化を介してＩＬ−１の発現を誘発することが示されている。さらに、ｐ３８インヒビターが、ＢＫへの感作をブロックする。ｐ３８の活性化は、ＢＫ−Ｒ１と誘導性の一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）の発現をアップレギュレートする。これらすべてのメディエーターは、直接Ｃ線維およびＡδ求心性線維を活性化することを知られており、そしてこれらは膀胱を神経支配する繊維である。サブスタンスＰは、膀胱求心性神経によって生産される公知の神経ペプチドであり、ｐ３８を活性化して、ＩＬ−６およびＩＬ−１の発現をもたらす。さらに、ＰＡＫ−３自身は炎症の後に感覚のニュ−ロンでアップレギュレートされている。ＰＡＫ−３の阻害が活性代謝産物の産生をブロックし得る。
【００９３】
脳、脊髄およびＤＲＧにおける２０７３９の選択的、かつ限定的な発現に基づいて、２０７３９の活性を調節することは膀胱反射作用および／または反射亢進を変更し得、そして失禁のためのユニークな標的であり得る。２０７３９の活性のモジュレーターは、ＢＰＨと失禁を含むがこれらに限定されない、泌尿器科障害を処置するのに有用である。本発明の２０７３９のポリペプチドが２０７３９の活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
【００９４】
（遺伝子ＩＤ３２５４４）
ホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）としても知られているヒト３２５４４配列（配列番号３７）は非翻訳領域を含めておよそ４６３５ヌクレオチド長である。配列番号３７の核酸約４３５〜４０５８に位置しているコード配列が１２０７のアミノ酸タンパク質（配列番号３８）をコードする。
【００９５】
ＴａｑＭａｎ分析により評価すると、３２５４４のｍＲＮＡが脳、そしてそれに続いて脊髄と皮膚で最も高いレベルにおいて発現された。さらなるＴａｑＭａｎ実験が、子宮頸管上位の神経節の交感神経細胞における高いレベルの３２５４４のｍＲＮＡの発現を示した。３２５４４のｍＲＮＡが脊髄損傷を有するラットおよび老齢のラットのＤＲＧにおいてアップレギュレートされていた。３２５４４のｍＲＮＡが膀胱炎のＬ１−Ｌ５  ＤＲＧおよびＬ６−Ｓ１  ＤＲＧにおいてもまたアップレギュレートされた。
【００９６】
ＩＳＨ実験は、３２５４４のｍＲＮＡが脳、ＤＲＧおよび脊髄において発現されたことを示した。脊髄において、３３５４４のｍＲＮＡが背角でそしてＤＲＧでニュ−ロンの小さい小集団において発現された。
【００９７】
ＰＬＣアイソザイム、すなわちホスホイノシチド特異的なホスホリパーゼＣファミリーのメンバーの活性化が、他のＰＬＣアイソザイムまたはカルシウムチャネルのレセプター媒介性の活性化に対して次のイベントとして起こり得ることが示された。より最近は、ホスホリパーゼＣ１がまたブラジキニン刺激により活性化されるということが示された。この状況で、ＰＬＣ−β活性化の後に、イノシトール１，４，５−三リン酸（ＩＰ３）生成とカルシウムの遊離が続いて起こり、ＰＬＣ１がカルシウム流入によって活性化されるようにである。ＰＬＣ−βに関連があるレセプター媒介性のシグナル伝達が増強され、そして延長され得るという点で、正のフィードバック機構を表し得るため、ＰＬＣ１のこの調節は重要な意味を有する。さらに、ブラジキニン刺激作用の後のＰＬＣ１の活性化が、ノルエピネフリン（交感ニューロンの主な神経伝達物質）分泌の増強をもたらす細胞内カルシウムの増加と結び付けられる。さらに、ＰＬＣ１の発現がグルタミン酸処理の後にニュ−ロンで増える。この増加は細胞外カルシウム、ＮＭＤＡアンタゴニストまたは窒素酸化物（ＮＯ）合成酵素インヒビターの除去によって妨げられることができる。
【００９８】
ホスホリパーゼＣ１は、直接Ｃ線維およびＡδ求心性神経を活性化する、ブラジキニンのような因子のシグナル伝達の経路における重要なメディエーターであるようである。これらは膀胱を神経支配する繊維である。
【００９９】
ＤＲＧにおける３２５４４の選択的、かつ限定的な発現に基づいて、３２５４４の活性を調節することは膀胱反射作用および／または反射亢進を変更し得、そして失禁のためのユニークな標的であり得る。３２５４４の活性のモジュレーターは、ＢＰＨと失禁を含むがこれらに限定されない、泌尿器科障害を処置するのに有用である。本発明の３２５４４のポリペプチドが３２５４４の活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
【０１００】
（遺伝子ＩＤ４３２３９）
システィニル基ロイコトリエンレセプター２（ＣｙｓＬＴＲ２）としても知られているヒト４３２３９配列（配列番号３９）は、およそ１０４１ヌクレオチド長である。配列番号３９の核酸約１〜１０４１に位置しているコード配列が３４６のアミノ酸タンパク質（配列番号４０）をコードする。
【０１０１】
ＴａｑＭａｎ分析により評価すると、４３２３９のｍＲＮＡがほ張りど排他的にサルＤＲＧにおいて発現された。４３２３９のｍＲＮＡが１６週齢および老齢のＳＨＲにおけるＤＲＧでダウンレギュレートされていた。ＩＳＨ実験がサルＤＲＧニュ−ロンの小集団における４３２３９のｍＲＮＡの発現の高いレベルを確証した。
【０１０２】
Ｐ２Ｙレセプターのアクチベーターが、誘導性の一酸化窒素合成酵素（炎症性プロセスの間に放出される、膀胱を神経支配するＣ線維とＡδ求心性神経の活性を変更する公知の因子）の調節を生じ得る。
【０１０３】
ＤＲＧにおける４３２３９の選択的、かつ限定的な発現に基づいて、４３２３９の活性を調節することは膀胱反射作用および／または反射亢進を変更し得、そして失禁のためのユニークな標的であり得る。４３２３９の活性のモジュレーターは、ＢＰＨと失禁を含むがこれらに限定されない、泌尿器科障害を処置するのに有用である。本発明の４３２３９のポリペプチドが４３２３９の活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
【０１０４】
（遺伝子ＩＤ４４３７３）
亜鉛トランスポーターＺｎＴ−３としても知られているヒト４４３７３配列（配列番号４１）は非翻訳領域を含めておよそ２０００ヌクレオチド長である。配列番号４１の核酸約８４〜１２５０に位置しているコード配列が３８８のアミノ酸タンパク質（配列番号４２）をコードする。
【０１０５】
ヒトおよびラットの組織パネルを使って行ったＴａｑＭａｎ分析により評価すると、４４３７３のｍＲＮＡが脳、そしてそれに続いて脊髄に最も高いレベルの見られた発現で神経系組織の組織で主に発現された。４４３７３のｍＲＮＡが脊髄損傷を有するラットおよびＢＯＯラットモデルのＤＲＧでアップレギュレートされていた。４４３７３のｍＲＮＡが１６週齢のＳＨＲにおけるＤＲＧでダウンレギュレートされていた。
【０１０６】
ＩＳＨ実験がサルおよびラット両方のサンプルで脊髄と皮質で４４３７３のｍＲＮＡが発現されたことを示した。
【０１０７】
シナプスから解放された亜鉛は、ニューロンの興奮の阻害または拡張をもたらし得る神経調節性の能力を有する（Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  Ｄｉｓ（１９９７）４：１３７）。亜鉛は一酸化窒素合成酵素の非常に効力があるインヒビターである（Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  Ｄｉｓ（１９９７）４：１３７）。生理的濃度において、亜鉛は、グルタミン酸脱炭酸酵素の活性を強めるピリドキサルリン酸の形成を強めて、ピリドキサルキナーゼの活性を促進する（Ｐｒｏｇ  Ｃｌｉｎ  Ｂｉｏｌ  Ｒｅｓ（１９８４）１４４Ａ：２５５）。ＺｎＴ−３はシナプス小胞（ＰＮＡＳ（１９９９）１６：１７１６）の中に亜鉛の輸送のために必要とされる。亜鉛とマグネシウムはまた、ＮＭＤＡレセプター複合体の効力がある強力なインヒビターである（Ｐｏｌ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（２００１）５３：６４１）。
【０１０８】
亜鉛イオンは、グルタミン酸レセプターを調節して、ＧＡＢＡを合成している酵素の活性を強め、そして一酸化窒素合成酵素を抑制することが示された。これらすべてがＣ線維およびＡδ線維の活性を調節する。これらは膀胱を神経支配する繊維である。
【０１０９】
脳および脊髄における４４３７３の選択的、かつ限定的な発現に基づいて、４４３７３の活性を調節することは膀胱反射作用および／または反射亢進を変更し得、そして失禁のためのユニークな標的であり得る。４４３７３の活性のモジュレーターは、ＢＰＨと失禁を含むがこれらに限定されない、泌尿器科障害を処置するのに有用である。本発明の４４３７３のポリペプチドが４４３７３の活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
【０１１０】
（遺伝子ＩＤ５１１６４）
カリウムチャネルとしても知られているヒト５１１６４配列（配列番号４３）は非翻訳領域を含めておよそ１５０６ヌクレオチド長である。配列番号４３の核酸約１５７〜１３６２に位置しているコード配列が４０１のアミノ酸タンパク質（配列番号４４）をコードする。
【０１１１】
ＴａｑＭａｎ分析により評価すると、５１１６４のｍＲＮＡが排他的にサルＤＲＧにおいて発現された。５１１６４のｍＲＮＡが脊髄損傷でラットにおけるＤＲＧでアップレギュレートされていた。ＩＳＨ実験がサルＤＲＧ（小さい、および中間の大きさの）ニュ−ロンの小集団で高いレベルの５１１６４のｍＲＮＡ発現を示した。
【０１１２】
５１１６４が排他的にＤＲＧに対して発現される。その細胞体が胸腰仙椎のＤＲＧにある感覚のニューロンがサブスタンスＰ（ＳＰ）とＮＯＳ、直接Ｃ線維およびＡδ求心性神経を活性化することが知られているメディエーターを含んでいる。これらは膀胱を神経支配する繊維である。５１１６４は、ＤＲＧニュ−ロンにおける発射パターンの調節のために重要である。拮抗する５１１６４が、これらのニュ−ロンの発射パターンと、Ｃ線維およびＡδ求心性神経を活性化する炎症性プロセスの間に重要な、それらのメディエーターの放出を減少させ得る。
【０１１３】
ＤＲＧにおける５１１６４の選択的、かつ限定的な発現に基づいて、５１１６４の活性を調節することは膀胱反射作用および／または反射亢進を変更し得、そして失禁のためのユニークな標的であり得る。５１１６４の活性のモジュレーターは、ＢＰＨと失禁を含むがこれらに限定されない、泌尿器科障害を処置するのに有用である。本発明の５１１６４のポリペプチドが５１１６４の活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
【０１１４】
（遺伝子ＩＤ５３０１０）
カルボキシエステラーゼとしても知られているヒト５３０１０配列（配列番号４５）は非翻訳領域を含めておよそ２１５８ヌクレオチド長である。配列番号４５に核酸約９６〜１８４１に位置しているコード配列が５８１のアミノ酸タンパク質（配列番号４６）をコードする。
【０１１５】
ＴａｑＭａｎ分析により評価すると、５３０１０のｍＲＮＡが脳、そしてそれに続いて皮膚、脊髄、ＤＲＧおよび肝臓において非常に低いレベルで発現された。５３０１０のラット相同分子種は、神経系組織においてまた非常に低いレベルで発現された。５３０１０のｍＲＮＡがＢＯＯモデルにおけるＤＲＧでアップレギュレートされていた。
【０１１６】
ＩＳＨ実験は、５３０１０のｍＲＮＡが、サルの脳および脊髄において発現されたことを示した。５３０１０のｍＲＮＡが、ヒトのＤＲＧ、皮質と視床核の小集団において低いレベルで発現された。ラットＩＳＨ実験は、視床の腹側後核、腹側外側核および後腹側核で５３０１０のｍＲＮＡ発現を示した。低いレベルの５３０１０のｍＲＮＡ発現が脊髄で観察された。
【０１１７】
カルボキシエステラーゼは、脂質代謝の調節因子であり、広い特異性を有する酵素である。これらはアシルグリセロール（ＡＧ）リパーゼ（２−ＡＧおよびジアシルグリセロール（ＤＡＧ）をアラキドン酸へと加水分解する）の反応を触媒する。カルボキシエステラーゼはまた、内因性カンナビノイドを不活性化している）アミダーゼ反応およびリゾホスホリパーゼ反応（リゾホスファチジン酸を引き起こす酵素）を触媒する。カルボキシエステラーゼインヒビターが２−ＡＧ（内因性カンナビノイド）のレベルを増やすことが示された。カルボキシエステラーゼの阻害が、カンナビノイドの内因性レベルを増やす。ＶＲ１とカンナビノイドＣＢ１レセプターがリガンド認識の特性を共有するため、カンナビノイドは、ＶＲ１レセプターが（これらのレセプターが位置している）Ｃ線維およびＡδ求心性神経を不活性化することにおいて役割を果たし得る。Ｃ線維およびＡδ線維は、感覚の膀胱求心性神経である。
【０１１８】
ＤＲＧおよび脳における５３０１０の選択的、かつ限定的な発現に基づいて、５３０１０の活性を調節することは膀胱反射作用および／または反射亢進を変更し得、そして失禁のためのユニークな標的であり得る。５３０１０の活性のモジュレーターは、ＢＰＨと失禁を含むがこれらに限定されない、泌尿器科障害を処置するのに有用である。本発明の５３０１０のポリペプチドが５３０１０の活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
【０１１９】
（遺伝子ＩＤ１６８５２）
大きい伝導性のカルシウム活性化カリウムチャネル（ｓｌｏｗｐｏｋｅ）βサブユニットＫＣＮＭＢ４として知られているヒト１６８５２配列（配列番号４７）は、非翻訳領域を含めておよそ１１０７ヌクレオチド長である。配列番号４７の核酸約５６〜６８８に位置しているコード配列が２１０のアミノ酸タンパク質（配列番号４８）をコードする。
【０１２０】
ＴａｑＭａｎ分析により評価すると、１６８５２のｍＲＮＡが神経系組織で排他的に発現された。１６８５２のｍＲＮＡが脳、そしてそれに続いて脊髄、ＤＲＧ、胎盤および上位の子宮頸管の神経節において、最も高いレベルで発現された。１６８５２のｍＲＮＡがＢＯＯラットおよび老齢のＳＨＲモデルにおいてまたアップレギュレートされた。ＩＳＨ実験は、脳、ＤＲＧおよび脊髄における１６８５２のｍＲＮＡの排他的な発現を確認した。
【０１２１】
１６８５２は、炎症性経路に関与する、ニュ−ロン、Ｃ求心性神経およびＡδ求心性神経の生理学の調節に重大である。Ｃ線維およびＡδ線維は感覚の膀胱求心性神経である。
【０１２２】
ＤＲＧ、脳および脊髄における１６８５２の選択的、かつ限定的な発現に基づいて、１６８５２の活性を調節することは膀胱反射作用および／または反射亢進を変更し得、そして失禁のためのユニークな標的であり得る。１６８５２の活性のモジュレーターは、ＢＰＨと失禁を含むがこれらに限定されない、泌尿器科障害を処置するのに有用である。本発明の１６８５２のポリペプチドが１６８５２の活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
【０１２３】
（遺伝子ＩＤ１５８７）
セリン／トレオニンプロテインキナーゼＰＣＴＡＩＲＥ３としても知られているヒト１５８７配列（配列番号４９）は、非翻訳領域を含めておよそ１２４２ヌクレオチド長である。配列番号４９の核酸約１〜１１４３に位置しているコード配列が、３８０のアミノ酸タンパク質（配列番号５０）をコードする。
【０１２４】
ＴａｑＭａｎ分析により評価すると、１５８７のｍＲＮＡは、脊髄、脳および病的な心臓において最も高いレベルで、そしてそれに続いて心臓、腎臓およびＤＲＧにおいてより低いレベルで発現された。１５８７のｍＲＮＡは、ＢＯＯモデルおよび老齢のＳＨＲにおけるＤＲＧでアップレギュレートされていた。
【０１２５】
ＩＳＨ実験は、１５８７のｍＲＮＡがサルおよびラットの脳、脊髄およびＤＲＧにおいて発現されたことを示す。脳および脊髄において、１５８７のｍＲＮＡがグリア細胞におけるニューロンおよび部分母集団の両方において発現された。サルおよびラットのＤＲＧにおいて、１５８７のｍＲＮＡ発現がニュ−ロンの大部分で観察された。
【０１２６】
細胞周期は、サイクリン依存性キナーゼ（Ｃｄｃ／ｃｄｋ）の順序づけられた作用によって中央部で調節される。Ｃｄｋ関連キナーゼのいくらかが、末期的に区別される神経細胞において比較的豊富であることを知られていた。これらのキナーゼは、重要な神経特定の機能を果たすと考えられる。ＰＣＴＡＩＲＥ  １−３は、最終低に分化したニューロンにおいて、それらの主要な役割を示す、中枢神経系で高く発現される、Ｃｄｋ関連のキナーゼのメンバーである。ＰＣＴＡＩＲＥは、ｉｋ３−１（アダプター分子）を通してｃｄｋ５と機能的に関連し得る、ｃｄｃ２関連のキナーゼである。
【０１２７】
さらに、ｃｄｋ５とｃｄｃ２基質の１つは、アンフィサイシン（ダイナミンとの相互作用により、ギャバレセプターの内在化に関係するリンタンパク質）である。アンフィサイシンとダイナミンとの相互作用をブロックすることによって、ＧＡＢＡレセプターが細胞表面で維持され、そしてこれは、抑制性電流の大きさの増加をもたらす。アンフィサイシンを活性化し、それによって、ＧＢＡレセプターの内在化を担う経路を活性化することによって、ＣｄｋファミリーメンバーはＧＡＢＡレセプターをダウンレギュレートし得る。
【０１２８】
拮抗する１５８７が、抑制性経路を増やすことによって、Ｃ線維とＡδ求心性神経からのシグナル伝達をブロックする、抑制性アミノ酸ＧＡＢＡのレベルの増加をもたらす。Ｃ線維およびＡδ線維は、感覚の膀胱求心性神経である。
【０１２９】
脊髄、脳およびＤＲＧにおける１５８７の選択的、かつ限定的な発現に基づいて、１５８７の活性を調節することは膀胱反射作用および／または反射亢進を変更し得、そして失禁のためのユニークな標的であり得る。１５８７の活性のモジュレーターは、ＢＰＨと失禁を含むがこれらに限定されない、泌尿器科障害を処置するのに有用である。本発明の１５８７のポリペプチドが１５８７の活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
【０１３０】
（遺伝子ＩＤ２２０７）
ｒｈｏ／ｒａｃ相互作用シトロンキナーゼとしても知られているヒト２２０７配列（配列番号５１）は、非翻訳領域を含めておよ６５７４そヌクレオチド長である。配列番号５１の核酸約１９〜６１８０に位置しているコード配列が２０５３のアミノ酸タンパク質（配列番号５２）をコードする。
【０１３１】
ＴａｑＭａｎ分析により評価すると、２２０７のｍＲＮＡが脳、そしてそれに続いて末梢血細胞およびＤＲＧにおいて最も高いレベルで発現された。２２０７のｍＲＮＡは、脊髄においてより低いレベルで発現された。２２０７のｍＲＮＡは、ＢＯＯモデルおよび老齢のＳＨＲにおけるＤＲＧでアップレギュレートされていた。
【０１３２】
ＩＳＨ実験は、２２０７のｍＲＮＡがサルおよびラットの脳、脊髄およびＤＲＧにおいて発現されたことを示した。脳において、感覚の視床で２２０７の最も高いレベルでｍＲＮＡ発現が見られた。サルおよびラットのＤＲＧにおいて、２２０７のｍＲＮＡ発現がすべての大きさのニューロンの小集団に制限された。
【０１３３】
シトロンキナーゼは主に神経系で発現したｒｈｏ／ｒａｃ相互作用タンパク質である。ラットにおいて、２２０７がＮＭＤＡレセプターと、そしてＰＳＤ９５と共にヘテロダイマー複合体を形成することが示された。これらの複合体は、海馬そして視床における、グルタミン酸作動性のシナプシスで説明された。タンパク質のｒｈｏ／Ｒａｃファミリーは、ＰＡＫキナーゼの上流のアクチベーター、ＣＯＸ２プロモーター、および新規のシトロン相同ドメインによって特徴づけられる他のタンパク質である。ｒｈｏキナーゼの活性化がミオシン活性の増加をもたらし、そしてアクチノマイシンネットワークの収縮を促進するミオシン軽鎖ホスファターゼを阻害することがまた知られている。ＮＭＤＡレセプター活性を不活性化することによって、拮抗する２２０７が、Ｃ線維およびＡδ求心性神経からのシグナル伝達をブロックする。Ｃ線維およびＡδ線維は、感覚の膀胱求心性神経である。
【０１３４】
ＤＲＧ、脳および脊髄における２２０７の選択的、かつ限定的な発現に基づいて、２２０７の活性を調節することは膀胱反射作用および／または反射亢進を変更し得、そして失禁のためのユニークな標的であり得る。２２０７の活性のモジュレーターは、ＢＰＨと失禁を含むがこれらに限定されない、泌尿器科障害を処置するのに有用である。本発明の２２０７のポリペプチドが２２０７の活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
【０１３５】
（遺伝子ＩＤ２２２４５）
ヒト２２２４５配列（配列番号５３）は、長い一過性レセプターポテンシャルチャネル（ＬＴＲＰＣ２１）としても公知であり、約６２２０ヌクレオチド長である（非翻訳領域を含む）。コード配列は、配列番号５３のおよそ核酸４４６〜４９５７に位置しており、１５０３アミノ酸のタンパク質（配列番号５４）をコードする。
【０１３６】
ヒト組織パネルおよびラット組織パネルを用いて行うＴａｑＭａｎ分析により評価する場合、２２２４５ｍＲＮＡは、神経系において発現していた。２２２４５ｍＲＮＡは、脳において最も高レベルで発現しており、ＤＲＧ、結腸および卵巣がそれに続く。２２２４５ｍＲＮＡは、男性の２４ヶ月のＬ６−Ｓ１、および１６週のＳＨＲにおいてダウンレギュレートされていた。
【０１３７】
ＩＳＨ実験により、２２２４５ｍＲＮＡは、脳皮質、海馬およびＤＲＧ中のニューロンの部分集団（いくらかの小さな直径のニューロンを含む）において発現していたことが示された。
【０１３８】
アデノシン５’−ジホスホリボース（ＡＤＰ−リボース）は、２２２４５のリガンドである（Ｎａｔｕｒｅ  ２００１，４１１：５９５）。ＤＲＧニューロン内の代謝生成物産生グルタミン酸レセプターの活性化により、内向きのＣａ＋＋依存性の電流が生じる。これは、ＡＤＰ−リボース前駆体により模倣された（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ  １９９７，７７：２５７３）。酸化剤およびＨ２Ｏ２もまた、２２２４５を介してカルシウム流入を増大し得る（Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  ２００２，９：１６３；ＪＢＣ  ２００２，２７７：２３１５０）。カルシウム流入はまた、２２２４５を発現する細胞において、ＮＯドナーであるＳ−ニトロソ−Ｎ−アセチル−Ｄ，Ｌ−ペニシルアミン（ＳＮＡＰ）によって引き起こされ得る。さらに、アラキドン酸は、２２２４５発現細胞において、Ｍｎ２＋流入を増強する。２２２４５は、ＴＮＦα媒介性細胞死において重要な役割を果たす（Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  ２００２，９：１６３）。ＴＮＦα、アラキドン酸およびフリーラジカルは、Ｃ繊維応答およびＡδ繊維応答の生成および維持に関与している。
【０１３９】
２２２４５は、ナトリウムおよびカルシウムの両方が透過可能である非選択的カチオン輸送を担っている。カルシウム流入は、Ｃ繊維およびＡδ繊維の活性化において重要である。さらに、２２２４５は、酸化剤および反応性窒素種によって活性化され得、糖尿病性神経障害における感覚ニューロンの活性因子であることが示されている。Ｃ繊維およびＡδ繊維の他の調節因子（例えば、アラキドン酸）は、２２２４５活性を増強する。さらに、ＴＮＦα活性のいくつかは、２２２４５によって媒介されるようである。そのために、２２２４５のブロッカーは、Ｃ繊維およびＡδ繊維によるシグナル伝達を阻害する。これらの繊維は、膀胱求心性感覚繊維である。
【０１４０】
ＤＲＧおよび脳における２２２４５の選択的でかつ制限された発現に基づき、２２２４５の活性を調節することにより、膀胱の反射および／または反射亢進を変更し得、尿失禁の独特な標的であり得る。２２２４５活性の調節因子は、泌尿器科学上の障害（ＢＰＨおよび尿失禁が挙げられるが、これらに限定されない）の処置において有用である。本発明の２２２４５ポリペプチドは、２２２４５活性の調節因子をスクリーニングする際に有用である。
【０１４１】
（遺伝子ＩＤ２３８７）
ヒト２３８７配列（配列番号５５）は、グリシンレセプターα３サブユニットとしても公知であり、約３０６９ヌクレオチド長である（非翻訳領域を含む）。コード配列は、配列番号５５のおよそ核酸４２１〜１７７０に位置しており、４４９アミノ酸のタンパク質（配列番号５６）をコードする。
【０１４２】
ヒト組織パネルおよびラット組織パネルを用いて行うＴａｑＭａｎ分析により評価する場合、２３８７ｍＲＮＡは、神経系において発現していた。２３８７ｍＲＮＡは、脳において最も高レベルで発現しており、脊髄およびＤＲＧがそれに続く。２３８７ｍＲＮＡは、ラットＳＣＩモデルのＤＲＧ、ＢＯＯ８＋９モデルのＤＲＧ、およびラット膀胱炎Ｌ６−Ｓ１モデルのＤＲＧにおいてアップレギュレートされていた。２３８７ｍＲＮＡはまた、ラット膀胱炎Ｌ６−Ｌ５モデルのＤＲＧおよび高齢ＳＨＲモデルにおいて、ダウンレギュレートされていた。
【０１４３】
ＩＳＨ実験により、２３８７ｍＲＮＡは、サルＤＲＧおよびサル脊髄の背角（ｄｏｒｓａｌ  ｈｏｒｎ）において、小さなニューロンの小さな部分集団において発現していたことが示された。
【０１４４】
２３８７は、グリシンレセプターα３サブユニットである。このαサブユニットの不均一性により、薬理学的に異なるレセプターが生じ得るか、あるいは領域特異的または細胞特異的な発現を示し得る。α３サブユニットの活性化または増強により、Ｃ繊維のシグナル伝達およびＡδ繊維のシグナル伝達が阻害される。
【０１４５】
ＤＲＧ、脳、および脊髄における２３８７の選択的でかつ制限された発現に基づき、２３８７の活性を調節することにより、膀胱の反射および／または反射亢進を変更し得、尿失禁の独特な標的であり得る。２３８７活性の調節因子は、泌尿器科学上の障害（ＢＰＨおよび尿失禁が挙げられるが、これらに限定されない）の処置において有用である。本発明の２３８７ポリペプチドは、２３８７活性の調節因子をスクリーニングする際に有用である。
【０１４６】
（遺伝子ＩＤ５２９０８）
ヒト５２９０８配列（配列番号５７）は、カリウム電位依存性チャネルサブファミリーＨのメンバー６（Ｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ関連遺伝子カリウムチャネル２；Ｅａｇ関連タンパク質２としても公知）としても公知であり、約３１６４ヌクレオチド長である（非翻訳領域を含む）。コード配列は、配列番号５７のおよそ核酸１〜２８７７に位置しており、９５８アミノ酸のタンパク質（配列番号５８）をコードする。
【０１４７】
ＴａｑＭａｎ分析により評価する場合、５２９０８ｍＲＮＡは、ＤＲＧにおいて最も高レベルで発現しており、前立腺および脳がそれに続いた。５２９０８ｍＲＮＡは、脊髄傷害を有するラットにおいてアップレギュレートされていた。
【０１４８】
ＩＳＨ実験により、５２９０８ｍＲＮＡは、ラットの脳において低レベルで発現していることが示された。脊髄において、５２９０８ｍＲＮＡは、板Ｉ、ＩＩ、およびＶ内のニューロンの部分集合において最も高レベルで発現していた。さらに、５２９０８ｍＲＮＡのいくらかの発現が、中心管、板Ｘの周囲で観察された。
【０１４９】
カリウムチャネルの活性化は、ニューロンの興奮（ｆｉｒｉｎｇ）の頻度およびパターンに影響を与える。いつくかの電位依存性カリウムチャネルが、感覚ニューロンの部分集団（膀胱神経支配に伴われる部分集団（Ｃ繊維およびＡδ繊維）を含む）において発現している。５２９０８に拮抗させることにより、これらのニューロンの興奮パターン、および、Ｃ繊維およびＡδ求心性繊維を活性化する炎症性プロセスの間に重要である媒介因子（サブスタンスＰおよびＮＯＳ）の放出を潜在的に減少する。これらの繊維は、膀胱求心性感覚繊維である。
【０１５０】
ＤＲＧ、脳、および前立腺における５２９０８の選択的でかつ制限された発現に基づき、５２９０８の活性を調節することにより、膀胱の反射および／または反射亢進を変更し得、尿失禁の独特な標的であり得る。５２９０８活性の調節因子は、泌尿器科学上の障害（ＢＰＨおよび尿失禁が挙げられるが、これらに限定されない）の処置において有用である。本発明の５２９０８ポリペプチドは、５２９０８活性の調節因子をスクリーニングする際に有用である。
【０１５１】
（遺伝子ＩＤ６９１１２）
ヒト６９１１２配列（配列番号５９）は、オーファンセリンスレオニンキナーゼとしても公知であり、約２４２１ヌクレオチド長である（非翻訳領域を含む）。このコード配列は、配列番号５９のおよそ核酸９１〜２０５８に位置しており、６５５アミノ酸のタンパク質（配列番号６０）をコードする。
【０１５２】
ＴａｑＭａｎ分析により評価する場合、６９１１２ｍＲＮＡは、ＤＲＧおよび脊髄において最も高レベルで発現しており、脳がそれに続く。６９１１２ｍＲＮＡはまた、ＢＯＯラットモデルのＤＲＧにおいてアップレギュレートされていた。
【０１５３】
ＩＳＨ実験により、ヒト、サルおよびラットの、脳、脊髄およびＤＲＧにおける６９１１２ｍＲＮＡの発現を示した。脳では、６９１１２ｍＲＮＡは、皮質ニューロンの部分集団において低レベルで発現していた。脊髄では、６９１１２ｍＲＮＡは、最も表面に近い板（侵害受容に関与する領域）においてのみ発現していた。サルＤＲＧおよびラットＤＲＧにおいて、６９１１２ｍＲＮＡの発現は、ニューロン（主に小さな直径の侵害受容ニューロン）の極めて制限された部分集団において観察された。
【０１５４】
６９１１２は、ダブルコルチンドメインおよびＣＰＧ−１６キナーゼに類似するキナーゼドメインを有する、新たなオーファンセリンスレオニンキナーゼである。６９１１２は、潜在的に尿失禁に関与するいくつかの分子（すわわち、膀胱反射亢進を起こすＰＧＥ２；および、排尿反射を阻害するセロとニン）の下流エレメントである。
【０１５５】
ＤＲＧおよび脊髄における６９１１２の選択的でかつ制限された発現に基づき、６９１１２の活性を調節することにより、膀胱の反射および／または反射亢進を変更し得、尿失禁の独特な標的であり得る。６９１１２活性の調節因子は、泌尿器科学上の障害（ＢＰＨおよび尿失禁が挙げられるが、これらに限定されない）の処置において有用である。本発明の６９１１２ポリペプチドは、６９１１２活性の調節因子をスクリーニングする際に有用である。
【０１５６】
（遺伝子ＩＤ１４９９０）
ヒト１４９９０配列（配列番号６１）は、ニューロテンシンレセプター２型（ＮＴＲ２）としても公知であり、約１５４７ヌクレオチド長である（非翻訳領域を含む）。コード配列は、配列番号６１のおよそ核酸５８〜１２９０に位置しており、４１０アミノ酸のタンパク質（配列番号６２）をコードする。
【０１５７】
ＴａｑＭａｎ分析により評価する場合、１４９９０ｍＲＮＡは、脳、脊髄において独占的に発現しており、ＤＲＧにおいて低レベルで発現していた。１４９９０ｍＲＮＡはまた、ＢＯＯ８＋９モデルのＤＲＧにおいてアップレギュレートされていた。
【０１５８】
ニューロテンシンは、中枢神経系では神経伝達因子として作用し、末梢神経系ではホルモンとして作用する。ドーパミンシグナル伝達の調節における役割に加えて、ニューロテンシンは、Ｃδ繊維およびＡδ繊維のような感覚系において役割を果たすことが公知である。これらの繊維は、膀胱求心性感覚繊維である。これらのニューロテンシンに拮抗させることにより、Ｃδ繊維のシグナル伝達およびＡδ繊維のシグナル伝達を阻害し得る。
【０１５９】
ＤＲＧにおける１４９９０の選択的でかつ制限された発現に基づき、１４９９０の活性を調節することにより、膀胱の反射および／または反射亢進を変更し得、尿失禁の独特な標的であり得る。１４９９０活性の調節因子は、泌尿器科学上の障害（ＢＰＨおよび尿失禁が挙げられるが、これらに限定されない）の処置において有用である。本発明の１４９９０ポリペプチドは、１４９９０活性の調節因子をスクリーニングする際に有用である。
【０１６０】
（遺伝子ＩＤ１８５４７）
ヒト１８５４７配列（配列番号６３）は、バニロイド（ｖａｎｉｌｌｏｉｄ）レセプター１としても公知であり、約３２７８ヌクレオチド長である（非翻訳領域を含む）。コード配列は、配列番号６３のおよそ核酸４８２〜３００１に位置しており、８３９アミノ酸のタンパク質（配列番号６４）をコードする。
【０１６１】
ＴａｑＭａｎ分析により評価する場合、１８５４７ｍＲＮＡは、ＤＲＧおよび三叉神経節において最も高レベルで発現しており、腎臓がそれに続いた。１８５４７ｍＲＮＡはまた、ＢＯＯラットのＤＲＧにおいてアップレギュレートされていた。ＩＳＨ実験により、ＤＲＧおよびＴＲＧ、ならびに小さな直径のニューロンにおける高レベルの１８５４７ｍＲＮＡを確認した。１８５４７ｍＲＮＡはまた、下神経節（ｎｏｄｏｓｅ  ｇａｎｇｌｉｏｎ）において発現していた。
【０１６２】
熱および低ｐＨは、炎症の間の感覚ニューロンの公知の調節因子である。ＶＲ１ノックアウトマウスは、化学的刺激および熱刺激に対する応答が非常に減少する。ＶＲ１は、ヒト膀胱に存在し、感覚ニューロン（Ｃδ繊維およびＡδ繊維は、膀胱求心性感覚繊維である）におけるそれらの異なる発現に従って、膀胱の過剰活性（ｏｖｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ）による種々の病態生理学的状態に寄与し得る。
【０１６３】
バニロイドレセプター１の調節により、膀胱の過剰活性が潜在的に制御される。ＤＲＧにおける１８５４７の選択的でかつ制限された発現に基づき、１８５４７の活性を調節することにより、膀胱の反射および／または反射亢進を変更し得、尿失禁の独特な標的であり得る。１８５４７活性の調節因子は、泌尿器科学上の障害（ＢＰＨおよび尿失禁が挙げられるが、これらに限定されない）の処置において有用である。本発明の１８５４７ポリペプチドは、１８５４７活性の調節因子をスクリーニングする際に有用である。
【０１６４】
（遺伝子ＩＤ１１５）
ヒト１１５配列（配列番号６５）は、代謝生成物産生グルタミン酸レセプター４（ｍＧｌｕＲ４）としても公知であり、約３８８４ヌクレオチド長である（非翻訳領域を含む）。コード配列は、配列番号６５のおよそ核酸１７１〜２９０９に位置しており、９１２アミノ酸のタンパク質（配列番号６６）をコードする。
【０１６５】
ＴａｑＭａｎ分析により評価する場合、１１５ｍＲＮＡは、脳、ＤＲＧおよび脊髄において制限的な発現を示した。ラットＴａｑＭａｎパネルにおいて、ＤＲＧにおける１１５ｍＲＮＡの発現は、ＳＣＩモデルではダウンレギュレートされており、高齢ＳＨＲラットモデルではアップレギュレートされていた。
【０１６６】
ＩＳＨ実験により、ヒト、サルおよびラットの、脳サンプル、脊髄サンプル、ＤＲＧサンプルおよび膀胱サンプルにおける１１５ｍＲＮＡの発現が示された。サルＤＲＧおよびラットＤＲＧにおいて、発現は全てのサイズのニューロンにおいて観察される。ヒト、サルおよびラットの膀胱サンプルにおいて、１１５ｍＲＮＡの明確な発現が尿路上皮に見られる。
【０１６７】
１１５は、ＧＰＣＲ代謝生成物産生グルタミン酸レセプター４（ｍＧｌｕＲ４）である。ｍＧＬＵＲファミリーのグルタミン酸レセプターは、神経系において、シナプス神経伝達およびニューロン興奮の興奮性制御および抑制性制御を提供する。ｍＧｌｕＲのアゴニストおよびアンタゴニストの適用は、侵害受容応答を調節することが示されている。侵害受容ニューロンは、Ａδ繊維性およびＣ繊維性の感覚ニューロンである。膀胱は、Ａδ繊維およびＣ繊維によって神経支配され、これらの繊維は排尿時感覚において役割を果たす。
【０１６８】
泌尿器科学動物モデルにおけるＤＲＧでのこのイオンチャネルの選択的発現および調節に基づき、１１５の機能を調節することにより、膀胱の機能、膀胱の反射および／または反射亢進に関与するニューロン経路の活性を変更し得、尿失禁の独特な標的であり得る。脳およびＤＲＧにおける１１５発現に起因して、１１５活性の調節因子は、泌尿器科学上の障害（ＢＰＨおよび尿失禁が挙げられるが、これらに限定されない）の処置において有用である。本発明の１１５ポリペプチドは、１１５活性の調節因子をスクリーニングする際に有用である。
【０１６９】
（遺伝子ＩＤ５７９）
ヒト５７９配列（オーファンナトリウム依存性およびクロライド依存性神経伝達物質輸送体ＮＴＴ７３としてもまた公知である）（配列番号６７）は、非翻訳領域を含めて約３１０３ヌクレオチド長である。配列番号６７のうちのおよそ核酸４４２〜２６３４に位置するコード配列は、７３０個のアミノ酸のタンパク質（配列番号６８）をコードする。
【０１７０】
ＴａｑＭａｎ分析によって評価されたように、５７９ｍＲＮＡは、神経組織において独占的に発現された。５７９ｍＲＮＡは、脳において最も高いレベルに発現され、次いで脊髄、ＤＲＧ、胎盤および上頚神経節であった。５７９ｍＲＮＡはまた、ＢＯＯラットのＤＲＧおよび老齢のＳＨＲモデルにおいてアップレギュレートされた。ＩＳＨ試験は、脳、ＤＲＧおよび脊髄における５７９ｍＲＮＡの独占的発現を確認した。
【０１７１】
５７９は、炎症経路に関与するニューロン、Ｃ求心神経およびＡ−δ求心神経の生理機能を調節するために重要である。Ｃ線維およびＡ−δ線維は、感覚膀胱求心神経である。
【０１７２】
ＤＲＧ、脳および脊髄における５７９の選択的発現および制限的発現に基づいて、５７９の活性を調節することは、膀胱反射および／または反射亢進を変化させ得、かつ尿失禁についての固有の標的であり得る。５７９活性の調節因子は、泌尿器科の障害（ＢＰＨおよび尿失禁が挙げられるが、これらに限定されない）の処置において有用である。本発明の５７９ポリペプチドは、５７９活性の調節因子のためのスクリーニングにおいて有用である。
【０１７３】
（遺伝子ＩＤ１５９８５）
ヒト１５９８５配列（二重コルチン様キナーゼとしてもまた公知である）（配列番号６９）は、非翻訳領域を含めて約３５５２ヌクレオチド長である。配列番号６９のうちのおよそ核酸２０８〜２５０８に位置するコード配列は、７６６個のアミノ酸のタンパク質（配列番号７０）をコードする。
【０１７４】
Ｔａｑｍａｎ分析によって評価されたように、１５９８５ｍＲＮＡは、神経組織において制限された発現を示した。最も高いレベルの１５９８５ｍＲＮＡ発現は、脳および脊髄において観察され、次いでＤＲＧであった。
【０１７５】
インサイチュハイブリダイゼーション試験は、１５９８５ｍＲＮＡが脳において最も高いレベルに発現され、次いで脊髄の後角、中心管の周囲およびＤＲＧニューロンの亜集団中であることを示した。脊髄および脳において、１５９８５ｍＲＮＡ発現は、ニューロンの亜集団および希突起膠細胞の両方において観察された。
【０１７６】
１５９８５はまた、二重コルチン様キナーゼとして公知である。二重コルチン様キナーゼは、膀胱の排尿開口部閉塞後に活性化されるカルシウム活性化プロテアーゼであるカルパインによって、タンパク質分解的に切断される。カルパイン活性化は、結果として特定の膜タンパク質（排尿筋の進行性脱神経を生じる神経膜の膜タンパク質を含む）のタンパク質分解を生じる。さらに、ＶＲ１の調節因子ならびに５−ＨＴレセプターおよびプロスタグランジンの考えられる下流効果器として公知である、サイクリックＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼＰＫＡは、１５９８５に対して優れた相同性を有するキナーゼであるＣＰＧ−１６をリン酸化することが示された。従って、膀胱閉塞症の間の細胞内カルシウムの増加は、結果として、膜興奮性の調節だけでなく、プロテアーゼやキナーゼのような細胞内媒介物の活性化も生じる。カルシウムによるカルパインの活性化は、二重コルチンキナーゼを切断し、もはや微小管に固定化されない活性キナーゼドメインを生じる。構造的にはＣＰＧ−１６に類似でありかつこの時点で細胞質中で遊離な、このキナーゼドメインは、膀胱を神経支配するニューロンにおいて公知の二次メッセンジャーであるＰＫＡによって、活性化され得る。
【０１７７】
脳、脊髄およびＤＲＧにおける１５９８５ｍＲＮＡ発現に起因して、調節因子１５９８５活性は、泌尿器科の障害（ＢＰＨおよび尿失禁が挙げられるが、これらに限定されない）の処置において有用である。本発明の１５９８５ポリペプチドは、１５９８５活性の調節因子のためのスクリーニングにおいて有用である。
【０１７８】
（遺伝子ＩＤ１５６２５）
ヒト１５６２５配列（プリン受容体１２（Ｐ２Ｙ１２）またはＰ２Ｙ１２血小板ＡＤＰレセプターとしてもまた公知である）（配列番号７１）は、非翻訳領域を含めて約２３０５ヌクレオチド長である。配列番号７１のうちのおよそ核酸２８０〜１３０８に位置するコード配列は、３４２個のアミノ酸のタンパク質（配列番号７２）をコードする。
【０１７９】
ＴａｑＭａｎ分析によって評価されたように、１５６２５ｍＲＮＡは、脳および脊髄において最も高い発現レベルを示し、次いでＤＲＧであった。インサイチュハイブリダイゼーション試験は、脳における、特に神経膠細胞おける高いレベルの１５６２５ｍＲＮＡ発現を確認した。さらに、非常に高いレベルの１５６２５ｍＲＮＡが、ＴＲＧニューロンおよびＤＲＧニューロンの亜集団において検出された。１５６２５ｍＲＮＡを発現するニューロンは、小さい直径のニューロンであった。
【０１８０】
後根神経節におけるすべての小さい直径の感覚ニューロンは、侵害受容に関連する。腰神経節および仙骨神経節に特異的に位置する小さいニューロンはまた、膀胱を神経支配する（それらは膀胱感覚の検出における第１工程である）。１５６２５についてのリガンドであるＡＤＰは、膀胱筋の収縮性特性を調節することが示された。後根神経節におけるニューロンの集団内で、１５６２５は、膀胱を神経支配し得る小さい直径のニューロンにおいて、独占的にかつ非常に高いレベルで発現される。これは機構であり得、この機構を通じて膀胱収縮性が調節される。
【０１８１】
１５６２５は、尿失禁についての固有の標的を表す。１５６２５活性の調節因子は、泌尿器科の障害（ＢＰＨおよび尿失禁が挙げられるが、これらに限定されない）の処置において有用である。本発明の１５６２５ポリペプチドは、１５６２５活性の調節因子のためのスクリーニングにおいて有用である。
【０１８２】
（遺伝子ＩＤ７６０）
ヒト７６０配列（プロキネチシン（ｐｒｏｋｉｎｅｔｉｃｉｎ）レセプター２（ＰＫＲ２）としてもまた公知である）（配列番号７３）は、非翻訳領域を含めて約４０５２ヌクレオチド長である。配列番号７３のうちのおよそ核酸４５〜１１９９に位置するコード配列は、３８４個のアミノ酸のタンパク質（配列番号７４）をコードする。
【０１８３】
ＴａｑＭａｎ分析によって評価されたように、７６０ｍＲＮＡ発現は、脳において最も高いレベルで観察され、次いで、脊髄およびＤＲＧであった。ラットパネルにおけるさらなるＴａｑＭａｎ試験は、７６０ｍＲＮＡがＤＲＧにおいて最も高いレベルの発現を示し、次いで、脳および脊髄であったことを示した。
【０１８４】
ＩＳＨ試験は、７６０ｍＲＮＡが皮質、帯状およびいくつかの視床核において主に発現されることを示した。脊髄において、７６０ｍＲＮＡは、大部分の表面板、Ｖ板および中心管の周辺、内臓感覚および侵害受容に関連する領域、ならびに運動ニューロンにおいて発現された。サルＤＲＧおよびラットＤＲＧにおいて、７６０ｍＲＮＡの発現は、小さい直径のニューロンの非常に限定された亜集団において観察された。
【０１８５】
ＧＰＣＲは、神経ペプチドの異なるファミリーについてのレセプターである。神経ペプチドは、侵害受容応答および内臓応答を調節することにおける中心的存在である。７６０は、最近希少ではなくなり、そしてそのリガンドはプロキネチシン１およびプロキネチシン２である。これらは、ＧＩ平滑筋の収縮性および血管形成を誘導する２つの小さいタンパク質である。
【０１８６】
膀胱神経支配（ＤＲＧにおける小さい直径の感覚ニューロンおよび脊髄中のその標的を含む）に関する末梢経路における７６０の洗練された発現および限定的な発現に基づいて、７６０の活性の調節は、膀胱活性を調節し得る。７６０活性の調節因子は、泌尿器科の障害（ＢＰＨおよび尿失禁が挙げられるが、これらに限定されない）の処置において有用である。本発明の７６０ポリペプチドは、７６０活性の調節因子のためのスクリーニングにおいて有用である。
【０１８７】
（遺伝子ＩＤ１８６０３）
ヒト１８６０３配列（アンキリン様タンパク質（ＡＮＫＴＭ１）としてもまた公知である）（配列番号７５）は、非翻訳領域を含めて約３４３３ヌクレオチド長である。配列番号７５のうちのおよそ核酸７４〜３４３３に位置するコード配列は、１１１９個のアミノ酸のタンパク質（配列番号７６）をコードする。
【０１８８】
ヒト組織パネルにおいてＴａｑＭａｎ分析によって評価されたように、１８６０３ｍＲＮＡの増大された発現レベルが、正常な卵巣、結腸および結腸組織、次いで、正常な膀胱および小腸において示された。１８６０３ｍＲＮＡ発現は、皮質およびＢＰＨにおいて低かった（卵巣、結腸＞膀胱＞＞脳、ＢＰＨ）。ラット泌尿器学的パネルにおいて実施されたさらなるＴａｑＭａｎ分析は、１８６０３ｍＲＮＡが、ＤＲＧにおいて発現を制限され、次いで、脳、脊髄および結腸であることを示した。ラット泌尿器学的ＤＲＧおよび膀胱パネルにおける連続的なＴａｑＭａｎ分析は、１８６０３が、ＳＣＩラットモデルのＤＲＧにおいてダウンレギュレートされ、かつ膀胱炎ラットモデルの膀胱においてアップレギュレートされることを実証した。
【０１８９】
ＩＳＨ試験は、サルＤＲＧサンプルおよびラットＤＲＧサンプル、ならびにヒト膀胱サンプル、サル膀胱サンプルおよびラット膀胱サンプルにおける、１８６０３ｍＲＮＡ発現を示した。サルＤＲＧおよびラットＤＲＧにおいて、１８６０３ｍＲＮＡ発現は、小さい直径のニューロンの非常に限定された亜集団において観察された。ヒト膀胱サンプル、サル膀胱サンプルおよびラット膀胱サンプルにおいて、１８６０３ｍＲＮＡの明確な発現が尿路上皮において確認された。
【０１９０】
アンキリン様タンパク質（ＡＮＫＴＭ１）である１８６０３は、ＴＲＰＶチャネルのファミリーメンバーである。ＴＲＰＶチャネルは、温度センサならびに機械受容器として機能することが示された（Ｃｅｌｌ  Ｃａｌｃｉｕｍ．２００３  Ｍａｙ；３３（５−６）：４７９−８７およびＣｅｌｌ  Ｃａｌｃｉｕｍ．２００３  Ｍａｙ；３３（５−６）：４７１−４７８）。ＡＮＫＴＭ１は、侵害受容ニューロンにおいて発現され、かつ寒い温度によって活性化されることが示された（Ｃｅｌｌ．２００３  Ｍａｒ  ２１；１１２（６）：８１９−２９）。寒冷感受性かつメントール感受性のＣ求心性線維は、膀胱冷却閉塞試験に関連し、寒冷感受性レセプターが膀胱機能において重要な役割を果たすことを示すことが示された（Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００２  Ａｕｇ  １５；５４３（Ｐｔ  １）：２１１−２０）。
【０１９１】
従って、尿失禁ラットモデルにおける、ＤＲＧ、脳、脊髄および膀胱における１８６０３の発現に基づいて、このチャネルの活性を調節することは、膀胱閉塞および／または反射亢進を変化させ得、かつ尿失禁についての固有の標的であり得る。１８６０３活性の調節因子は、泌尿器科の障害（ＢＰＨおよび尿失禁が挙げられるが、これらに限定されない）の処置において有用である。本発明の１８６０３ポリペプチドは、１８６０３活性の調節因子のためのスクリーニングにおいて有用である。
【０１９２】
（遺伝子ＩＤ２３９５）
ヒト２３９５配列（メラニン濃縮性ホルモンレセプター、ＧＰＲ２４、ＳＬＣ−１としてもまた公知である）（配列番号７７）は、非翻訳領域を含めて約２０４２ヌクレオチド長である。配列番号７７のうちのおよそ核酸４２１〜１４８２に位置するコード配列は、３５３個のアミノ酸のタンパク質（配列番号７８）をコードする。
【０１９３】
ヒト組織パネルにおいて実施されたＴａｑＭａｎ分析によって評価されたように、２３９５ｍＲＮＡは、脳、ＤＲＧ、卵巣および脊髄において、制限された発現を示した（脳＞脊髄、卵巣＞ＤＲＧ）。ラットパネルを使用したさらなるＴａｑＭａｎ分析は、２３９５ｍＲＮＡが、ヒトパネルにおいて観察される発現パターンと類似の発現パターンを有し、かつＤＲＧにおける２３９５ｍＲＮＡ発現が、ＳＣＩモデルにおいてダウンレギュレートされることを実証した。
【０１９４】
ＧＰＣＲは、神経ペプチドの異なるファミリーについてのレセプターである。神経ペプチドは、感覚受容器を調節することにおける中心的存在である。２３９５は、Ｇタンパク質連結レセプターであり、ＧＰＲ２４（ＳＬＣ−１）、ソマトスタチンレセプター様タンパク質およびメラニン濃縮性ホルモン（ＭＣＨ）レセプターとしてもまた公知である。食欲促進性ペプチドであるＭＣＨは、ＳＬＣ−１レセプターの内因性リガンドとして同定された。
【０１９５】
従って、ＤＲＧにおける２３９５の選択的発現および限定的発現、ならびに尿失禁ラットモデル（ＳＣＩモデル）における２３９５のダウンレギュレーションに基づいて、このＧＰＣＲの活性を調節することは、膀胱閉塞および／または反応亢進を変化させ得、かつ尿失禁についての固有の標的であり得る。２３９５活性の調節因子は、泌尿器科の障害（ＢＰＨおよび尿失禁が挙げられるが、これらに限定されない）の処置において有用である。本発明の２３９５ポリペプチドは、２３９５活性の調節因子のためのスクリーニングにおいて有用である。
【０１９６】
（遺伝子ＩＤ２５５４）
ヒト２５５４配列（代謝調節型グルタミン酸レセプター８ａまたはｍＧｌｕＲ８としてもまた公知である）（配列番号７９）は、非翻訳領域を含めて約３３２１ヌクレオチド長である。配列番号７９のうちのおよそ核酸５８〜２７８４に位置するコード配列は、９０８個のアミノ酸のタンパク質（配列番号８０）をコードする。
【０１９７】
ヒト組織パネルを使用して実施されたＴａｑＭａｎ分析によって評価されたように、２５５４ｍＲＮＡ発現は、脳、ＤＲＧおよび脊髄に限定された。（脳＞ＤＲＧ、脊髄）。ラット組織パネルを使用するさらなるＴａｑＭａｎ分析は、２５５４ｍＲＮＡが、脳、脊髄およびＤＲＧにおいて限定されかつ発現され、そしてＤＲＧにおける２５５４ｍＲＮＡ発現が、メスの老齢ラットモデルにおいてアップレギュレートされたことを実証した。
【０１９８】
２５５４は、グルタミン酸レセプター（すなわち、代謝調節型グルタミン酸レセプター８（ｍＧｌｕＲ８））のファミリー中のＧＰＣＲである。このグルタミン酸レセプターのファミリーは、神経系におけるシナプス伝達およびニューロンの興奮性に関して、興奮性調節および抑制性調節を提供する。ｍＧｌｕＲアゴニストおよびｍＧｌｕＲアンタゴニストの適用は、侵害受容応答を調節することが示された。侵害受容ニューロンは、Ａ−δ感覚ニューロンおよびＣ−線維感覚ニューロンである。膀胱は、Ａ−δおよびＣ−線維によって神経支配され、このことが、排尿感覚における役割を果たす。（Ｊ  Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ  ２０００  Ｄｅｃ；８４（６）：２９９８−３００９およびＰａｉｎ  １９９６  Ｄｅｃ；６８（２−３）：２５５−６３）。
【０１９９】
従って、泌尿器学的な動物モデルのＤＲＧにおける２５５４の選択的発現および調節に基づいて、２５５４の機能を調節することは、膀胱機能、膀胱閉塞および／または反応亢進に関連する神経的経路の活性を変化させ得、かつ尿失禁についての固有の標的であり得る。２５５４活性の調節因子は、泌尿器科の障害（ＢＰＨおよび尿失禁が挙げられるが、これらに限定されない）の処置において有用である。本発明の２５５４ポリペプチドは、２５５４活性の調節因子のためのスクリーニングにおいて有用である。
【０２００】
（遺伝子ＩＤ８６７５）
ジヒドロキシビタミンＤ３  ２４−水酸化酵素としても知られているヒト８６７５配列（配列番号８１）は、非翻訳領域を含めておよそ３２５４ヌクレオチド長である。配列番号８１の核酸約３９４〜１９３５に位置しているコード配列が、５１３のアミノ酸タンパク質（配列番号８２）をコードする。
【０２０１】
ヒト組織パネルの上のＴａｑＭａｎ分析により評価すると、８６７５のｍＲＮＡの高い発現レベルが肺腫瘍サンプル、そしてそれに続いてＵＵＩ膀胱、正常な胸部および正常な扁桃腺サンプルに示された。低い発現が、腎臓および前立腺腫瘍サンプルでさらに観察された（肺腫瘍＞ＵＵＩ膀胱＞扁桃腺、胸＞＞腎臓、前立腺腫瘍）。別のヒト組織パネル上で行なわれたさらなるＴａｑＭａｎ分析が、試験された膀胱組織サンプルの大部分で８６７５のｍＲＮＡの上昇した発現を示した。膀胱生検組織パネル上で行なわれた追加のＴａｑＭａｎ分析が、８６７５のｍＲＮＡ発現が正常な組織サンプルと比較して神経性尿意促迫と急迫性尿失禁サンプルにおいてアップレギュレートされたことを示した。
【０２０２】
ＩＳＨ実験がヒト、サルおよびラットのＤＲＧサンプルおよび膀胱サンプルにおける８６７５のｍＲＮＡ発現を示した。サルおよびラットのＤＲＧにおいて、発現は小さい直径のニュ−ロンの小集団に非常に限定されていた。ヒトおよびラットの膀胱サンプルにおいて、８６７５のｍＲＮＡの明確な発現が尿路上皮で見られた。
【０２０３】
８６７５は１，２５−ジヒドロキシビタミンのＤ３  ２４−ヒドロキシラーゼであり、そしてそれはシトクロムＰ４５０、ファミリー２４、サブファミリーＡに属する。この酵素は、アドレノドキシンとＮＡＤＰＨ−アドレノドキシンレダクターゼの存在下で、生物学的に１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３（１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３）（ビタミンＤ３の生理的に活性な形態）を不活性化する。おそらく平滑筋細胞におけるＣａ−ＡＴＰアーゼ活性を刺激することによって、１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３は、カルシウム恒常性を維持において役割を果たす（Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００３；８８（２）：３５６−６２；Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８８  Ｆｅｂ  １５；１５０（３）：１１３８−４３；Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｕｔｒ．２００２；２２：１３９−６６．Ｅｐｕｂ  ２００２  Ｊａｎ  ０４；およびＪ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２０００  Ｏｃｔ；２５（２）：１４１−８））。
【０２０４】
従って、膀胱における８６７５の特異的な発現と失禁のサンプルでのアップレギュレーションに基づいて、８６７５の活性を調節することは膀胱平滑筋の弛緩または膀胱平滑筋緊張の退行を導き得、そして過活性な膀胱と失禁を制御するためのユニークな標的であり得る。８６７５の活性のモジュレーターは失禁を含むがこれらに限定されない泌尿器科障害を処置するのに有用である。本発明の８６７５のポリペプチドが８６７５の活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
【０２０５】
（遺伝子ＩＤ３２７２０）
グルカゴン様ペプチド−２レセプター（ＧＬＰ−２Ｒ）としても知られているヒト３２７２０配列（配列番号８３）はおよそ１６６２ヌクレオチド長である。配列番号８３の核酸約１〜１６６２に位置しているコード配列が５５３のアミノ酸タンパク質（配列番号８４）をコードする。
【０２０６】
ヒト組織パネルで行なわれたＴａｑＭａｎ分析によって評価すると、３２７２０のｍＲＮＡの上昇した発現レベルが、正常な膀胱サンプル、そしてそれに続いて、ＵＵＩ膀胱サンプルと脳皮質サンプルで観察された。低い発現レベルが、正常な膵臓および小腸サンプルで観察された（正常な膀胱＞＞ＵＵＩ膀胱、脳皮質＞膵臓、腸）。もう１つのヒト組織パネルで行なわれたさらなるＴａｑＭａｎ分析が、試験された膀胱組織サンプルの大部分で３２７２０のｍＲＮＡの上昇した発現を示した。膀胱生体組織検査組織パネルで行なわれた追加のＴａｑＭａｎ分析が、３２７２０のｍＲＮＡ発現が、正常な組織サンプルと比較して神経性急迫性尿失禁サンプルにおいてダウンレギュレートされたことを示した。
【０２０７】
３２７２０はグルカゴン様ペプチド−２レセプター（ＧＬＰ−２Ｒ）として知られているＩＩ型ＧＰＣＲである。３２７２０はＧｓ連結ＧＰＣＲであり、そしてＧＬＰ２のためのレセプターである。３２７２０の活性化がｃＡＭＰ生産を増加させる。ＧＬＰ−２Ｒを発現する細胞がＧＬＰ−２に応答して、そしてｃＡＭＰ生産を増やすことが示された。ｃＡＭＰの増加が、平滑筋弛緩を引き起こす（Ｒｅｇｕｌ．Ｐｅｐｔ．２０００  Ｊｕｎ  ３０；９０（１−３）：２７−３２およびＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．１９９９  Ｆｅｂ  １６；９６（４）：１５６９−７３）。
【０２０８】
従って、膀胱における３２７２０の特異的な発現と失禁のサンプルにおけるアップレギュレーションに基づいて、３２７２０の活性を調節することは平滑筋弛緩または膀胱の平滑筋緊張の退行を導き得る。それゆえ、３２７２０は過活性な膀胱と失禁を制御するためのユニークな標的であり得る。３２７２０の活性のモジュレーターは失禁を含むがこれらに限定されない泌尿器科障害を処置するのに有用である。本発明の３２７２０のポリペプチドは、３２７２０の活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
【０２０９】
（遺伝子ＩＤ４８０９）
ニューロンのニコチンアセチルコリン（ＡＣｈ）レセプターα２サブユニットとしても知られているヒト４８０９配列（配列番号８５）は非翻訳領域を含めておよそ２６６４ヌクレオチド長である。配列番号８５の核酸約５５５〜２１４４に位置しているコード配列が５２９のアミノ酸タンパク質（配列番号８６）をコードする。
【０２１０】
ヒト組織パネルを用いて行ったＴａｑＭａｎ分析により評価すると、４８０９のｍＲＮＡ発現が前立腺腫瘍サンプル、そしてそれに続いてＢＰＨ前立腺サンプルと脳皮質サンプルで高められた（前立腺腫瘍＞前立腺ＢＰＨ、皮質）。もう１つのヒト組織パネルを使っている追加のＴａｑＭａｎ分析が、末梢と移行領域サンプルを含めて正常な前立腺サンプルとＢＰＨ前立腺サンプルにおいて上昇した４８０９のｍＲＮＡ発現を示した。
【０２１１】
ＩＳＨ実験が、ヒトとラット前立腺サンプルならびにサルおよびラットの脳とＤＲＧサンプルで４８０９のｍＲＮＡ発現を示した。全体的に、４８０９のｍＲＮＡシグナルがＢＰＨおよび正常なヒト前立腺サンプル全てにおける上皮層で陽性であった。ラットおよびウサギの前立腺で、４８０９のｍＲＮＡ発現がヒト前立腺と比較してより低かった。ＩＳＨはまた、この遺伝子のβ２サブユニットについても行なわれ、そして４８０９と比較して、４８０９に類似しているが、より小さいシグナルを有する発現を示した。
【０２１２】
４８０９はニューロンのニコチンアセチルコリン（ＡＣｈ）レセプターα２サブユニット、リガンドゲート化イオンチャネルである。Ｅｌｌｉｏｔら（Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  １９９６  Ｆａｌｌ；７（３）：２１７−２８）は、α２サブユニットと２つの非アルファのニューロンのニコチンサブユニット、β２またはβ４のいずれかとを一緒に注射されたアフリカツメガエル卵母細胞を使って機能的な発現を示した。
【０２１３】
前立腺において、アクチベーターの適用によるアセチルコリンレセプターの活性化が収縮を起こすことが示された（Ｊ．Ａｕｔｏｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８  Ａｕｇ；１８（４）：２０５−１１；Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．２００２  Ａｐｒ−Ｍａｙ；９４（１−２）：９３−１１２およびＰｒｏｓｔａｔｅ  １９９１；１８（４）：２８９−３０１）。
【０２１４】
前立腺腫瘍サンプルおよびＢＰＨ前立腺サンプルにおける４８０９の選択的な発現と調節に基づいて、アンタゴニストで４８０９を妨げると、前立腺の平滑筋細胞が弛緩する。このような前立腺平滑筋の弛緩は、ＢＰＨによって起こされる障害を減らすことによって、ＢＰＨの徴候を軽減する。それゆえ、４８０９はＢＰＨのためのユニークな薬物の標的であり得る。４８０９の活性のモジュレーターはＢＰＨと失禁を含むがこれらに限定されない泌尿器科障害を処置するのに有用である。本発明の４８０９のポリペプチドが４８０９の活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
【０２１５】
（遺伝子ＩＤ１４３０３）
ナトリウム／水素交換体６（ＮＨＥ６）として知られているヒト１４３０３配列（配列番号８７）は非翻訳領域を含めておよそ４４５２ヌクレオチド長である。配列番号８７の核酸３６〜２０４５に位置しているコード配列が６６９のアミノ酸タンパク質（配列番号８８）をコードする。
【０２１６】
ヒトおよびラットの組織パネルを使って行ったＴａｑＭａｎ分析により評価すると、１４３０３のｍＲＮＡ発現レベルがＣＮＳ組織で最も高かった。さらに、１４３０３のｍＲＮＡがＢＯＯと膀胱炎モデルにおける脊髄サンプルでダウンレギュレートしていることが示された。
【０２１７】
ＩＳＨ実験は、１４３０３のｍＲＮＡがＤＲＧのすべてのニュ−ロン、脊髄および皮質で発現されたことを示した。１４３０３のｍＲＮＡはまた、サル前立腺筋細胞において発現されることも明らかにされた。
【０２１８】
１４３０３はナトリウム−プロトン交換体（ＮＨＥ）であり、そして、ニューロンの活性の後に細胞からプロトンをポンプで汲み出すことによって、ニューロンおよびニューロンの周りでのｐＨの重要な制御因子であると考えられる（Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １０４（５）：６３７−４５；Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｒｅｓ  ５６（４）：３５８−７０；Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｒｅｓ  １９９８  Ｆｅｂ  １５；５１（４）：４３１−４１）。細胞外酸性化が痛みを媒介すること、そしてプロトンが直接ＤＲＧの侵害受容ニュ−ロンに存在しているＶＲ１レセプターを活性化することが示された（Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ４３３：１４５−６１；ＴＩＰＳ  ２０：（３）：１１２−８）。ＶＲ１レセプターは失禁に関係している経路の重要なプレーヤーであることが知られている。従って、理論によって束縛されないで、１４３０３と相互作用する薬物が失禁の処置のために重要であり得る。
【０２１９】
従って、ＤＲＧと脊髄のようなＣＮＳ特異的な組織における１４３０３の特異的な発現に基づいて、１４３０３の活性のモジュレーターが失禁を含むがこれらに限定されない泌尿器科障害を処置するのに有用である。本発明の１４３０３のポリペプチドが１４３０３の活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
【０２２０】
（遺伝子ＩＤ１６８１６）
ヒト１６８１６配列（配列番号８９）、ホスホリパーゼＣ４は、非翻訳領域を含めて３１１６およそヌクレオチド長である。配列番号８９の核酸約２０５〜２４９３に位置しているコード配列が７６２のアミノ酸タンパク質（配列番号９０）をコードする。
【０２２１】
ヒト組織パネルを用いてＴａｑＭａｎ分析により評価すると、１６８１６のｍＲＮＡが骨格筋組織で最も高いレベルで、そしてそれに続いてＣＮＳの膀胱組織サンプルと組織において発現された。ラット組織パネルの上の追加のＴａｑＭａｎ実験は、骨格筋、腎臓およびＣＮＳの組織サンプルで１６８１６のｍＲＮＡ発現を実証した。さらに、１６８１６のｍＲＮＡが老齢のＳＨＲにおけるＤＲＧサンプルでダウンレギュレートしていることが示された。１６８１６のｍＲＮＡがＢＯＯおよび膀胱炎モデルにおける脊髄サンプルでまた、ダウンレギュレートしていることが示された。
【０２２２】
ＩＳＨ実験は、１６８１６のｍＲＮＡがサルおよびラットの両方のＤＲＧサンプルにおける侵害受容ニュ−ロンで発現されたことを示した。１６８１６のｍＲＮＡはまた、サルの脳（視床）および筋肉組織サンプルで発現されることが示された。
【０２２３】
１６８１６は、ホスファチジルイノシトール４，５−二リン酸塩（ＰＩＰ２）から、２つの二次メッセンジャー分子（イノシトール１，４，５−三リン酸塩（ＩＰ３）およびジアシルグリセロール）を生成することによって、レセプター媒介性のシグナル伝達において重要な役割を果たす、ホスファチジルイノシトール特異的なホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）である。ＰＬＣは、侵害受容経路に関係していることをよく知られている。例えば、２つの発痛促進性の因子であるブラジキニンと神経成長因子（ＮＧＦ）は、それぞれ、Ｇタンパク質結合（ＢＫ２）レセプターとチロシンキナーゼ（ＴｒｋＡ）レセプターを活性化して、主要な求心性ニューロンにおけるホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）シグナル伝達経路を刺激することが、十分に確立されている。ブラジキニンまたはＮＧＦ媒介性のインビボの熱の感受性の増強が、ＶＲ１、すなわち、膀胱機能に関係していることを知られるレセプターの発現を必要とすることが示された。抗体滞留またはＰＬＣ媒介性の加水分解により細胞膜ホスファチジルイノシトール−４，５−二リン酸（ＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２）のレベルの減少は、細胞のレベルにおいてブラジキニンまたはＮＧＦの相乗効果をまねる。さらに、ＴｒｋＡへのＰＬＣ−γの回収が、チャネル活性のＮＧＦ媒介性の増強に必須であり、生化学的な研究がＶＲ１がこの複合体と結合することを示唆する（Ｎａｔｕｒｅ．２００１  ４１１（６８４０）：９５７−６２）。痛覚および、その侵害受容でニューロンが膀胱を神経支配して、そして排泄において役割を果たすことにおけるＰＬＣの重要性を仮定すると、１６８１６と相互作用する薬物は失禁の処置のために重要であり得る。
【０２２４】
従って、骨格筋、膀胱とＣＮＳ組織における１６８１６の特異的な発現に基づいて、１６８１６の活性のモジュレーターが失禁を含むがこれらに限定されない泌尿器科障害を処置するのに有用である。本発明の１６８１６のポリペプチドが１６８１６の活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
【０２２５】
（遺伝子ＩＤ１７８２７）
ヒト１７８２７配列（配列番号９１）、カリウムチャネルサブファミリーＫメンバー１２ＫＣＮＫ１２（またはタンデム毛穴ドメインハロタンの内気なカリウムチャネル２ＴＨＩＫ２）は、非翻訳領域を含めておよそ１９４３ヌクレオチド長である。配列番号９１の核酸約４６６〜１７５８に位置しているコード配列が４３０のアミノ酸タンパク質（配列番号９２）をコードする。
【０２２６】
ヒトおよびラットの組織パネルを使って行ったＴａｑＭａｎ分析により評価すると、１７８２７のｍＲＮＡ発現レベルが中枢神経系組織で最も高かった。１７８２７のｍＲＮＡの発現が、ラットパネルにおいて肺、前立腺および気管組織サンプルでさらに観察された。さらに、１７８２７のｍＲＮＡが、ＳＣＩモデルのＤＲＧにおいてアップレギュレートされ、老齢のＳＨＲモデルにおいてダウンレギュレートされていることが示された。１７８２７のｍＲＮＡはまた、老齢の女性のＬ６／Ｓ１モデルの脊髄サンプルにおいてアップレギュレートされ、膀胱炎モデルにおいてダウンレギュレートされていることが示された。
【０２２７】
ＩＳＨ実験は、すべての大きさのサルおよびラットの両方のＤＲＧニュ−ロンならびにＴＲＧで１７８２７のｍＲＮＡが発現されたことを示した。ｍＲＮＡはまた、サルおよびラットの脊髄と脳サンプルで発現されることを示した。
【０２２８】
１７８２７は、ＤＲＧニュ−ロンに存在しているカリウムチャネルである。Ｋ＋チャネルの活性化が、ニューロンの発射の頻度およびパターンに影響を与える。Ｋ＋チャネルの調節は、侵害受容ニュ−ロンの発射パターンのために重要であり得る。侵害受容ニューロンと運動ニューロンが膀胱を神経支配  して、そして排泄において役割を果たすので、１７８２７と相互作用する薬物は失禁の処置のために重要であり得る。
【０２２９】
従って、ＣＮＳ組織サンプルにおける１７８２７のｍＲＮＡの選択的な発現と調節に基づいて、１７８２７の活性のモジュレーターが失禁を含むがこれらに限定されない泌尿器科障害を処置するのに有用である。本発明の１７８２７ポリペプチドは、１７８２７の活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
【０２３０】
（遺伝子ＩＤ３２６２０）
ヒト３２６２０配列（配列番号９３）、ナトリウムブドウ糖共輸送体ＫＳＴ１またはナトリウム／ミオイノシトール共輸送体ＳＭＩＴ２は、非翻訳領域を含めておよそ２３８４ヌクレオチド長である。配列番号９３の核酸約２３３〜２２６０に位置しているコード配列が６７５のアミノ酸タンパク質（配列番号９４）をコードする。
【０２３１】
ヒトおよびラットの組織パネルを使って行ったＴａｑＭａｎ分析により評価すると、３２６２０のｍＲＮＡ発現レベルは、中枢神経系組織で最も高かった。３２６２０のｍＲＮＡの発現がヒトパネルにおける結腸と小腸組織サンプルで、そしてラットパネルにおける腎臓、前立腺と十二指腸サンプルでさらに観察された。さらに、３２６２０のｍＲＮＡが老齢のＳＨＲモデルのＤＲＧサンプルでダウンレギュレートしていることが示された。３２６２０のｍＲＮＡはまた、ＢＯＯ、膀胱炎および老齢の男性（Ｌ４、Ｌ５）モデルの脊髄サンプルでダウンレギュレートしていることが示された。
【０２３２】
ＩＳＨ実験は、３２６２０のｍＲＮＡが主にＤＲＧの小さい直径ニューロンにおいて発現されたことを示した。３２６２０のｍＲＮＡはまた、脊髄とサル組織の皮質のグリア細胞で発現されることが示された。サル腎臓における３２６２０のｍＲＮＡの低レベルの発現がまた、観察された。
【０２３３】
３２６２０は、ナトリウム依存性の様式でミオイノシトールを輸送する。ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）の中へのミオイノシトールの組込みは、蔗糖を食べさせたラットおよびコントロールラットの膀胱と比較して、ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）誘導性の糖尿病の膀胱に有意に増加していた（Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９９５  １５２：７１−６）。イノシトールリン酸（ＩＰｓ）生産のカルバコール（ムスカリンレセプターアゴニスト）誘導性の増加は、コントロールおよびショ糖を食べさせた動物由来の膀胱よりも糖尿病の膀胱でより高かった。ムスカリンアゴニスト刺激の後の拡張されたＩＰ生産は、ムスカリンレセプターのアップレギュレーションにだけではなく、ＳＴＺ誘導性の糖尿病の膀胱でＰＩへのミオイノシトールの組込みの増加にも起因し得る。糖尿病はしばしば失禁と結び付けられる。これらのデータは３２６２０と相互作用する薬物が膀胱の張りを調節し得、そして失禁のためのユニークな標的であり得ることを示唆する。
【０２３４】
従って、ＣＮＳおよび腎臓サンプルにおける３２６２０の選択的な発現と調節に基づいて、３２６２０の活性のモジュレーターが失禁を含むがこれらに限定されない泌尿器科障害を処置するのに有用である。本発明の３２６２０ポリペプチドは３２６２０の活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
【０２３５】
（遺伝子ＩＤ５７７）
ナトリウム依存性のプロリントランスポーターＳＬＣ６Ａ７としても知られているヒト５７７配列（配列番号９５）は、およそ１９１１ヌクレオチド長である。配列番号９５の核酸約１〜１９１１に位置しているコード配列が、６３６のアミノ酸タンパク質（配列番号９６）をコードする。
【０２３６】
ヒト組織パネルを用いて行ったＴａｑＭａｎ分析により評価すると、５７７のｍＲＮＡが主に脳と脊髄の非常に低いレベルにおいて発現された。ラット組織パネルを使っている追加のＴａｑＭａｎ分析が脳、脊髄およびＤＲＧにおいて５７７のｍＲＮＡ発現を示した。さらに、５７７のｍＲＮＡが老齢のＳＨＲにおけるＤＲＧサンプルでアップレギュレートされていた。
【０２３７】
ＩＳＨ実験は、５７７のｍＲＮＡがサルとヒトの皮質サンプルにおいて高いレベルで、そしてラットのＤＲＧニュ−ロンの小集団において低いレベルで発現されたことを示した。５７７のｍＲＮＡの発現が、ラット脊髄の浅薄な背角および中間領域においてもまた示された。
【０２３８】
５７７は、グルタミン酸作動性のＤＲＧニュ−ロンに局在化して、そしてエンケファリンによってブロックされる。このトランスポーターの阻害は、エンケファリンの鎮痛性の作用のいくらかを媒介し得る。侵害受容ニュ−ロンと運動ニューロンが膀胱を神経支配して、そして排泄において役割を果たす。５７７の機能を調節する薬物が、膀胱機能に関与するニューロンの経路の活性、膀胱反射および／または反射亢進を変更し得、そして失禁のためのユニークな標的であり得る。
【０２３９】
従って、ＤＲＧと脊髄サンプルにおける５７７の選択的な発現と調節に基づいて、５７７の活性のモジュレーターが失禁を含むがこれらに限定されない泌尿器科障害を処置するのに有用である。本発明の５７７のポリペプチドが５７７の活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
【０２４０】
（遺伝子ＩＤ６１９）
内向き整流Ｋ＋チャネルＫｉｒ３．２としても知られているヒト６１９配列（配列番号９７）は非翻訳領域を含めておよそ２５９８ヌクレオチド長である。配列番号９７の核酸約６５２〜１９２３に位置しているコード配列が４２３のアミノ酸タンパク質（配列番号９８）をコードする。
【０２４１】
ヒト組織パネルを用いて行ったＴａｑＭａｎ分析により評価すると、６１９のｍＲＮＡ発現が脳サンプル、そしてそれに続いて脊髄サンプルで高められた。ラット組織パネルを使っている追加のＴａｑＭａｎ分析が、ＤＲＧを含むＣＮＳ特異的な組織サンプルにおいて、６１９のｍＲＮＡ発現を示した。さらに、６１９のｍＲＮＡが、ＳＣＩモデルにおけるＤＲＧサンプルにおいてアップレギュレートされ、老齢のＳＨＲモデルのＤＲＧサンプルでダウンレギュレートされていることが示された。６１９のｍＲＮＡはまた、ＢＯＯと膀胱炎モデルにおける脊髄サンプルでダウンレギュレートされ、そしてＳＨＲモデルにおける脊髄サンプルでアップレギュレートされていることが示された。
【０２４２】
ＩＳＨ実験は、６１９のｍＲＮＡがサルおよびラットのサンプルにおけるＤＲＧニュ−ロンの小集団で発現されたことを示した。６１９のｍＲＮＡの発現は、サルの皮質サンプルおよび脊髄サンプルの背角でまた示された。
【０２４３】
６１９はＤＲＧニュ−ロンに存在しているカリウムチャネルである。カリウムチャネルの活性化がニューロンの発射の頻度とパターンに影響を与える。Ｋ＋チャネルの調節は、侵害受容ニュ−ロンの発射パターンのために重要であり得る。侵害受容ニュ−ロンと運動ニューロンが膀胱を神経支配して、そして排泄において役割を果たす。６１９の機能を調節する薬物が、膀胱機能に関与するニューロンの経路の活性、膀胱反射および／または反射亢進を変更し得、そして失禁のためのユニークな標的であり得る。
【０２４４】
従って、ＤＲＧおよび脊髄のようなＣＮＳ特異的な組織サンプルにおける、６１９の選択的な発現と調節に基づいて６１９の活性のモジュレーターが失禁を含むがこれらに限定されない泌尿器科障害を処置するのに有用である。本発明の６１９のポリペプチドが６１９の活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
【０２４５】
（遺伝子ＩＤ１４２３）
チロシン−プロテインキナーゼレセプターＥｐｈｒｉｎ−Ｂ２としても知られているヒト１４２３配列（配列番号９９）は、非翻訳領域を含めておよ３９２４そヌクレオチド長である。配列番号９９の核酸約１〜３１６８に位置しているコード配列は、１０５５のアミノ酸タンパク質（配列番号１００）をコードする。
【０２４６】
ヒト組織パネルを用いて行ったＴａｑＭａｎ分析により評価すると、１４２３のｍＲＮＡ発現はＣＮＳおよびＨＵＶＥＣの組織サンプルにおいて高く、そしていくつかの腫瘍における発現がまた実証された。ラット組織パネルを使っている追加のＴａｑＭａｎ分析がＣＮＳおよび結腸組織サンプルで１４２３のｍＲＮＡ発現を示した。１４２３のｍＲＮＡが、ＢＯＯおよび膀胱炎モデルにおける脊髄サンプルでまた、ダウンレギュレートしていることが示された。
【０２４７】
ＩＳＨ実験は、１４２３のｍＲＮＡが、サルおよびラットのサンプルにおけるＤＲＧニュ−ロンの小集団で発現されたことを示した。１４２３のｍＲＮＡの発現が、サルおよびラットの脊髄と皮質サンプルでまた示された。
【０２４８】
ＥｐｈｒｉｎＢ２レセプターとしても知られている１４２３のレセプターは、それらが群がる興奮性のシナプシスに局在化し、そしてＮＭＤＡレセプターと関連する（Ｃｅｌｌ  ２０００，１０３：９４５；Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００２，２９５：４９１）。より具体的には、ＥｐｈＢレセプターのＥｐｈｒｉｎＢ２活性化が、カルシウム依存性ＮＭＤＡレセプターの流入を増強する（Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００２，２９５：４９１）。さらに、ＥｐｈｒｉｎＢ２での細胞の処理が、Ｓｒｃキナーゼの活性化を通してＮＭＤＡレセプターのチロシンリン酸化をもたらし、そしてＥｐｈｒｉｎＢ２依存性の現象が、ＮＭＤＡレセプター依存性の遺伝子発現を増強する（Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００２，２９５：４９１）。ＮＭＤＡレセプターの活性化が、ＤＲＧにおける痛覚と、侵害受容ニュ−ロンが膀胱を神経支配して、そして排泄において役割を果たすということに重要な役割を果たすとすれば、１４２３と相互作用する薬物が膀胱反射および／または反射亢進を調節し得、そして失禁のためのユニークな標的であり得る。
【０２４９】
従って、ＤＲＧおよび脊髄のようなＣＮＳ特異的な組織サンプルにおける１４２３の選択的な発現と調節に基づいて１４２３の活性のモジュレーターが失禁を含むがこれらに限定されない泌尿器科障害を処置するのに有用である。本発明の１４２３のポリペプチドが１４２３の活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
【０２５０】
（遺伝子ＩＤ２１５８）
シントロフィン関連セリン／トレオニンキナーゼとしても知られるヒト２１５８の配列（配列番号１０１）は非翻訳領域を含めておよそ４８３３ヌクレオチド長である。配列番号１０１の核酸約４０から４７５２までに位置しているコード配列が１５７０のアミノ酸タンパク質（配列番号１０２）をコードする。
【０２５１】
ヒト組織パネルを用いて行ったＴａｑＭａｎ分析により評価すると、２１５８のｍＲＮＡ発現が脳とＤＲＧで高められた。ラット組織パネルを使っている追加のＴａｑＭａｎ分析がＣＮＳ特異的な組織サンプルで２１５８のｍＲＮＡ発現を示した。さらに、２１５８のｍＲＮＡが老齢のＳＨＲモデルにおけるＤＲＧサンプルでダウンレギュレートされ、膀胱炎モデルにおける脊髄サンプルでダウンレギュレートされていることが示された。
【０２５２】
ＩＳＨ実験が、サルの脊髄と皮質組織サンプルにおいて、そしてすべての大きさのＤＲＧニュ−ロンにおいて、２１５８のｍＲＮＡが発現されたことを示した。
【０２５３】
２１５８は、α１とβ２両方のシナプトトロフィンと相互作用して、そしてシントロフィンを介してジストロフィン／アトロフィンネットワークに微小管フィラメントを接続すると考えられる。伝達に必要なシナプス後機構を組織化することにおいて、この遺伝子は重要である。２１５８がシナプス後ニューロンのプロセスと大脳の脈管構造で局在化し、そして直接ｎＮＯＳと相互作用し得る。ｎＮＯＳ活性化が、ＤＲＧにおける痛覚と、侵害受容ニューロンと運動ニューロンが膀胱を神経支配して、そして排泄において役割を果たすということにおける重要な役割を果たすとすれば、２１５８と相互作用する薬物は失禁の処置のために重要であり得る。
【０２５４】
従って、ＤＲＧおよび脊髄のようなＣＮＳ特異的な組織サンプルにおける２１５８の選択的な発現と調節に基づいて、２１５８の活性のモジュレーターが失禁を含むがこれらに限定されない泌尿器科障害を処置するのに有用である。本発明の２１５８のポリペプチドが２１５８の活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
【０２５５】
（遺伝子ＩＤ８２６３）
カルボキシペプチダーゼ−Ｚとしても知られているヒト８２６３配列（配列番号１０３）は非翻訳領域を含めておよそ２１００ヌクレオチド長である。配列番号の核酸約１０３の４０〜１９６５までに位置しているコード配列が６４１のアミノ酸タンパク質（配列番号１０４）をコードする。
【０２５６】
ヒト組織パネルを用いて行ったＴａｑＭａｎ分析により評価すると、８２６３のｍＲＮＡ発現が卵巣組織サンプル、そしてそれに続いてＣＮＳ、膀胱、いくらかの腫瘍およびＢＰＨ前立腺サンプルで高められた。ラット組織パネルを使っている追加のＴａｑＭａｎ分析が、８２６３のｍＲＮＡが広く発現されたことを示した。さらに、８２６３のｍＲＮＡが、ＤＲＧサンプルでそして老齢の動物の脊髄サンプルでダウンレギュレートしていることが示された。８２６３のｍＲＮＡがさらに、老齢のＳＨＲモデルにおける脊髄サンプルでダウンレギュレートされ、膀胱炎モデルにおける脊髄サンプルでアップレギュレートされていることが示された。８２６３のｍＲＮＡがＳＣＩモデルおよび老齢の膀胱における膀胱サンプルでまた、ダウンレギュレートしていることがを示された。
【０２５７】
ＩＳＨ実験がサルおよびラットのＤＲＧサンプルでそしてヒト、サルおよびラットの膀胱サンプルで８２６３のｍＲＮＡ発現を示した。サルおよびラットのＤＲＧにおいて、８２６３のｍＲＮＡ発現がすべての大きさのニュ−ロンに観察された。ヒトおよびサルの膀胱サンプルにおいて、８２６３のｍＲＮＡの発現が筋肉に若干の発現を有し、尿路上皮で主として見られた。８２６３のｍＲＮＡがラット膀胱筋細胞とラット前立腺において発現された。
【０２５８】
８２６３、カルボキシペプチダーゼ−Ｚ（ＣＰＺ）は、細胞外ペプチドまたはタンパク質のプロセシングにおけるＣＰＺに選択的な役割を果たす（Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ．１９９９  Ｍａｒ  ２４；２５６（３）：５６４−８）。ＤＲＧにおける侵害受容性の伝達に影響を与えること、そして侵害受容性ニューロンが膀胱を神経支配して、そして排泄において役割を果たすことにおける、エンケファリンおよびブラジキニンのようなペプチドの重要な役割を仮定すると、８２６３と相互作用する薬物は失禁の処置のために重要であり得る。
【０２５９】
従って、８２６３の選択的な発現と調節に基づいてＤＲＧと脊髄のような膀胱とＣＮＳ特異的な組織サンプルにおいて、８２６３の活性のモジュレーターが失禁を含むがこれらに限定されない泌尿器科障害を処置するのに有用である。本発明の８２６３のポリペプチドが８２６３の活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
【０２６０】
（遺伝子ＩＤ１５４０２）
ＨＮＫ１スルホトランスフェラーゼとしても知られているヒト１５４０２配列（配列番号１０５）は非翻訳領域を含めておよそ２８７７ヌクレオチド長である。配列番号１０５の核酸約３８７〜１４５７に位置しているコード配列が３５６アミノ酸のタンパク質（配列番号１０６）をコードする。
【０２６１】
ヒト組織パネルを用いて行ったＴａｑＭａｎ分析により評価すると、１５４０２のｍＲＮＡ発現がＣＮＳサンプルならびに卵巣、赤血球およびＨＵＶＥＣサンプルでもまた高められた。ラット組織パネルを使っている追加のＴａｑＭａｎ分析がＣＮＳサンプルで１５４０２のｍＲＮＡ発現を示した。１５４０２のｍＲＮＡがまた、ＢＯＯおよび膀胱炎モデルにおける脊髄サンプルで、ダウンレギュレートしていることが示された。
【０２６２】
ＩＳＨ実験は、１５４０２のｍＲＮＡがサルのＴＲＧニュ−ロンとＤＲＧニュ−ロンの小集団において発現されたことを示した。１５４０２のｍＲＮＡがさらにヒトおよびサルの皮質ニューロンの個体群において発現された。
【０２６３】
１５４０２が硫酸塩をミエリン関連糖タンパク（ＭＡＧ；ＴＩＮＳ  １８（４）：１８３−１９１）に存在しているＨＮＫ−１炭化水素認識部位に移す。硫化ＭＡＧは脱ミエリン化神経病変（Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ  １９８５  Ａｐｒ  １６；１２８（１）：３８３−８）の患者における、モノクローナルＩｇＭについての主要な標的である。１５４０２がＤＲＧにおける痛覚において重要な役割を果たし得ること、および侵害受容性ニュ−ロンが膀胱を神経支配し、そして排泄において役割を果たし得るとすると、１５４０２と相互作用する薬物は失禁の処置のために重要であり得る。
【０２６４】
従って、ＤＲＧおよび脊髄のようなＣＮＳ特異的な組織サンプルにおける１５４０２のｍＲＮＡの選択的な発現と調節に基づいて、１５４０２の活性のモジュレーターが失禁を含むがこれらに限定されない泌尿器科障害を処置するのに有用である。本発明の１５４０２のポリペプチドは１５４０２の活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
【０２６５】
（遺伝子ＩＤ１６２０９）
ｐ５６ＫＫＩＡＭＲＥプロテインキナーゼとしても知られているヒト１６２０９配列（配列番号１０７）は非翻訳領域を含めておよそ２０９５ヌクレオチド長である。配列番号１０７の核酸約４７８〜１９５９に位置しているコード配列が４９３のアミノ酸タンパク質（配列番号１０８）をコードする。
【０２６６】
ヒトおよびラットの組織パネルを使って行なわれたＴａｑＭａｎ分析によって評価されるように、１６２０９のｍＲＮＡ発現が、ＣＮＳ特異的なサンプルにおいて高められた。１６２０９のｍＲＮＡはまた、老齢の女性のモデル、およびＳＣＩモデルにおけるＤＲＧサンプルでアップレギュレートされていることが示された。
【０２６７】
ＩＳＨ実験は、１６２０９のｍＲＮＡが、サルおよびラットの皮質、すべての大きさの脊髄ニュ−ロンおよびＤＲＧニュ−ロンにおいて発現されたことを示した。
【０２６８】
ＫＫＩＡＭＲＥは、ＭＡＰＫとカルシウムイオン−カルモジュリン依存性プロテインキナーゼＩＩと同様に機能し、そして長期の増強（ＬＴＰ）において役割を果たすことが示唆される。ＬＴＰはＮＭＤＡレセプターの活性化によって起こる。ＮＭＤＡレセプターの活性化が、ＤＲＧにおける痛覚おいて重要な役割を果たし得、侵害受容性ニューロンと運動ニューロンが膀胱を神経支配して、そして排泄において役割を果たすとすると、１６２０９と相互作用する薬物が膀胱反射および／または反射亢進を調節し得、そして失禁のためのユニークな標的であり得る。
【０２６９】
従って、ＤＲＧおよび脊髄のようなＣＮＳ特異的な組織サンプルにおける１６２０９のｍＲＮＡの選択的な発現と調節に基づいて、１６２０９の活性のモジュレーターが、失禁を含むがこれらに限定されない泌尿器科障害を処置するのに有用である。本発明の１６２０９のポリペプチドは、１６２０９の活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
【０２７０】
（遺伝子ＩＤ１６３８６）
脳のスルホトランスフェラーゼ様タンパク質（ｈＢＲ−ＳＴＬ）としても知られているヒト１６３８６配列（配列番号１０９）は非翻訳領域を含めておよそ２４１９ヌクレオチド長である。配列番号１０９の核酸約２１〜８７５に位置しているコード配列が２８４のアミノ酸タンパク質（配列番号１１０）をコードする。
【０２７１】
ヒトおよびラットの組織パネルを使って行なわれたＴａｑＭａｎ分析によって評価されるように、１６３８６のｍＲＮＡ発現は、ＣＮＳ特異的なサンプルで高められた。１６３８６のｍＲＮＡはまた、ＳＣＩモデルのＤＲＧサンプルでダウンレギュレートしていることが示された。１６８３６のｍＲＮＡが膀胱炎モデルにおける脊髄サンプルでダウンレギュレートしていることがさらに示された。
【０２７２】
ＩＳＨ実験は、１６３８６のｍＲＮＡがすべての大きさのサルおよびラットの皮質、脊髄とＤＲＧニュ−ロンで発現されたことを示した。
【０２７３】
スルホトランスフェラーゼの２つの主要な機能的なクラスがある：フェノールスルホトランスフェラーゼおよびヒドロキシステロイドスルホトランスフェラーゼ。フェノールスルホトランスフェラーゼの１つの主要なクラス（ＳＵＬＴ１ＡとＳＵＬＴ１Ｂからなる）は、ドーパミン、チロシンおよび甲状腺ホルモンを硫酸化するものである（Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ２００２；２：２９７−３０８）。１６３８６は、甲状腺ホルモンを硫酸化することが示され、１６３８６がドーパミン／チロシンクラスにあることを示唆する。従って、１６３８６は、ドーパミンを硫酸化する可能性がある（Ｇｅｎｅ  ２００２；２８５：３９−４７）。生体アミンの硫酸抱合体（例えば、ドーパミン）は、生物学的に不活性であり、そしてアミン自身よりも容易に排出される（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ．１９８５；３７：３３３−３６４）。従って、１６３８６は、標的組織を不活性化して、標的組織からドーパミンを取り除くのに役立ち得る。ドーパミンは、排尿に影響を与えることが知られている（Ｕｒｏｌｏｇｙ．２００２  ５９（５  Ｓｕｐｐｌ  １）：１８−２４）。従って、１６３８６と相互作用する薬物は失禁の処置のために重要であり得る。
【０２７４】
従って、ＤＲＧおよび脊髄のようなＣＮＳ特異的な組織サンプルにおける１６３８６のｍＲＮＡの選択的な発現と調節に基づいて、１６３８６の活性のモジュレーターが、失禁を含むがこれらに限定されない泌尿器科障害を処置するのに有用である。本発明の１６３８６のポリペプチドは、１６３８６の活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
【０２７５】
（遺伝子ＩＤ２１１６５）
β１，４−ガラクトシル基転移酵素６（配列番号１１１）としても知られているヒト２１１６５配列は、非翻訳領域を含めておよそ３９３１ヌクレオチド長である。配列番号１１１の核酸約２９８〜１４４６に位置しているコード配列が３８２のアミノ酸タンパク質（配列番号１１２）をコードする。
【０２７６】
ヒト組織パネルを用いて行ったＴａｑＭａｎ分析により評価すると、２１１６５のｍＲＮＡ発現がＣＮＳとＨＵＶＥＣサンプルで高められた。ラット組織パネルを使っている追加のＴａｑＭａｎ分析が、ＣＮＳ、腎臓、心臓および肺のサンプルにおいて２１１６５のｍＲＮＡ発現を示した。２１１６５のｍＲＮＡはまた、ＢＯＯおよび膀胱炎モデルの脊髄サンプルでダウンレギュレートしていることが示された。
【０２７７】
ＩＳＨ実験は、２１１６５のｍＲＮＡがすべての大きさのサルおよびラットの皮質、脊髄とＤＲＧニュ−ロンで発現されたことを示した。
【０２７８】
Ｄ−１−フェニル−２−デカノイルアミノ−３−モルホリノ−１−プロパノール（Ｄ−ＰＤＭＰ）（２１１６５のインヒビター）が、ＰＣ１２細胞で神経成長因子（ＮＧＦ）経路の行動を阻害することが示された（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９８  ２７３（４０）：２６００１−７）。ウィスターラットにおいて、神経成長因子の膀胱内適用は、膀胱機能亢進を急に誘導した（Ｊ  Ｕｒｏｌ．２００１  Ｍａｒ；１６５（３）：９７５−９）。従って、２１１６５のインヒビターは失禁の処置のために重要であり得る。
【０２７９】
従って、ＤＲＧおよび脊髄のようなＣＮＳ特異的な組織サンプルにおける２１１６５の選択的な発現と調節に基づいて、２１１６５の活性のモジュレーターが失禁を含むがこれらに限定されない泌尿器科障害を処置するのに有用である。本発明の２１１６５のポリペプチドが、２１１６５の活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
【０２８０】
（遺伝子ＩＤ３０９１１）
ナトリウム−水素交換体ＮＨＥ５（配列番号１１３）としても知られているヒト３０９１１配列は非翻訳領域を含めておよそ３７６１ヌクレオチド長である。配列番号１１３の核酸約７０〜２７６０に位置しているコード配列が８９６のアミノ酸タンパク質（配列番号１１４）をコードする。
【０２８１】
ヒトとラット組織パネルを使って行なわれたＴａｑＭａｎ分析によって評価されるように、３０９１１のｍＲＮＡ発現がＣＮＳ特異的なサンプルで高められた。３０９１１のｍＲＮＡはまた、ＢＯＯと膀胱炎モデルで脊髄サンプルで、ダウンレギュレートしていることが示された。
【０２８２】
ＩＳＨ実験が、３０９１１のｍＲＮＡがすべての大きさのサルおよびラットの脊髄とＤＲＧニュ−ロンにおいて発現されたことを示した。
【０２８３】
ニューロンの活性の後に細胞からプロトンをポンプで汲み出すことによって、ナトリウム−水素交換体（ＮＨＥ）がニューロン中およびニューロンの周りにおけるｐＨの重要な調節因子であると考えられる（Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １０４（５）：６３７−４５；Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｒｅｓ  ５６（４）：３５８−７０；Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｒｅｓ  １９９８  Ｆｅｂ  １５；５１（４）：４３１−４１）。細胞外酸性化が痛みを媒介することが示された、そしてプロトンがＤＲＧ中の侵害受容性のニュ−ロンに存在しているＶＲ１レセプターを直接活性化する（Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ４３３：１４５−６１；ＴＩＰＳ  ２０：（３）：１１２−８）。ＶＲ１レセプターは失禁に関係している経路の重要なプレーヤーである。従って、３０９１１と相互作用する薬物は失禁の処置のために重要であり得る。
【０２８４】
従って、ＤＲＧおよび脊髄のようなＣＮＳ特異的な組織サンプルにおける３０９１１の選択的な発現と調節に基づいて、３０９１１の活性のモジュレーターが失禁を含むがこれらに限定されない泌尿器科障害を処置するのに有用である。本発明の３０９１１のポリペプチドは、３０９１１の活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
【０２８５】
（遺伝子ＩＤ４１８９７）
ヘパラン硫酸Ｄ−グルコサミニル３−Ｏ−スルホトランスフェラーゼ−２としても知られているヒト４１８９７配列（配列番号１１５）は非翻訳領域を含めておよそ１９６８ヌクレオチド長である。配列番号１１５の核酸約７３から１１７６までに位置しているコード配列は、３６７アミノ酸のタンパク質（配列番号１１６）をコードする。
【０２８６】
ヒト組織パネルを用いて行ったＴａｑＭａｎ分析により評価すると、４１８９７のｍＲＮＡ発現がＣＮＳサンプルで高められて、そしてまたマクロファージで発現されることが示された。ラット組織パネルを使っている追加のＴａｑＭａｎ分析がＣＮＳサンプルでの４１８９７のｍＲＮＡ発現を示した。４１８９７のｍＲＮＡはまた、ＳＣＩモデルにおけるＤＲＧで、ダウンレギュレートしていることが示された。４１８９７のｍＲＮＡはまた、膀胱炎モデルにおける脊髄サンプルでダウンレギュレートしていた。
【０２８７】
ＩＳＨ実験は、４１８９７のｍＲＮＡがすべての大きさのサルおよびラット皮質、脊髄とＤＲＧニュ−ロンで発現されたことを示した。
【０２８８】
ＴＮＦ−αがグリコシルトランスフェラーゼとスルホトランスフェラーゼの発現を増やす（ＪＢＣ  ２００２  ２７７：４２４−４３１）。ＴＮＦ−α  ｍＲＮＡ発現レベルは、急性膀胱炎（しばしば失禁と関連する疾患）の後に（２〜１０倍）増加した（Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ．２００２；９：５−１３）。さらに、スルホトランスフェラーゼはまた、ドーパミンのようなモノアミンの異化作用を担う（Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍ  １９９８  Ｄｅｃ；５４（６）：９４２−８）。ドーパミンは排尿に影響を与ることが知られている（Ｕｒｏｌｏｇｙ．２００２  ５９（５  Ｓｕｐｐｌ  １）：１８−２４）。それゆえ、４１８９７と相互作用する薬物は、失禁の処置のために重要であり得る。
【０２８９】
従って、ＤＲＧおよび脊髄のようなＣＮＳ特異的な組織サンプルにおける４１８９７の選択的な発現と調節に基づいて、４１８９７の活性のモジュレーターが、失禁を含むがこれらに限定されない泌尿器科障害を処置するのに有用である。本発明の４１８９７のポリペプチドが４１８９７の活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
【０２９０】
（遺伝子ＩＤ１６４３）
ｎｉｍＡ関連のプロテインキナーゼ３（ＮＥＫ３）として知られているヒト１６４３の配列（配列番号１１７）は非翻訳領域を含めておよそ２１０４ヌクレオチド長である。配列番号１１７の核酸約９６〜１６１６に位置しているコード配列は、５０６アミノ酸のタンパク質（配列番号１１８）をコードする。
【０２９１】
ヒトおよびラットの組織パネルを使って行ったＴａｑＭａｎ分析により評価すると、１６４３のｍＲＮＡ発現レベルがＣＮＳの組織で最も高かった。さらに、１６４３のｍＲＮＡがヒト結腸腫瘍サンプルとラット精巣、肺、脾臓、十二指腸と結腸サンプルにおいて発現された。１６４３のｍＲＮＡは、ＳＣＩモデルにおけるＤＲＧサンプルでアップレギュレートされ、ＳＨＲモデルでダウンレギュレートされていることが示された。１６４３のｍＲＮＡが、さらにＢＯＯと老齢のＳＨＲモデルの脊髄サンプルでダウンレギュレートしていることが示された。
【０２９２】
ＩＳＨ実験は、１６４３のｍＲＮＡが小さい直径ニュ−ロンを含むラットＤＲＧニュ−ロンの小集団において発現されたことを示した。
【０２９３】
１６４３がＤＲＧのニュ−ロンにおいて発現した。侵害受容性のニュ−ロンと運動ニューロンが膀胱を神経支配して、そして排泄において役割を果たす。１６４３の機能を調節する薬物が膀胱機能、膀胱反射および／または反射亢進に関与するニューロンの経路の活性を変更し得、そして失禁のためのユニークな標的であり得る。
【０２９４】
従って、ＤＲＧおよび脊髄のようなＣＮＳ特異的な組織における１６４３の特異的な発現と調節に基づいて、１６４３の活性のモジュレーターが失禁を含むがこれらに限定されない泌尿器科障害を処置するのに有用である。本発明の１６４３のポリペプチドが、１６４３の活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
【０２９５】
（遺伝子ＩＤ２５４３）
副腎皮質刺激ホルモン放出因子レセプター２（ＣＲＦ２）としても知られているヒト２５４３配列（配列番号１１９）は非翻訳領域を含めておよそ２１１０ヌクレオチド長である。配列番号の核酸約１１９の１から１２３６までに位置しているコード配列は、４１１アミノ酸のタンパク質（配列番号１２０）をコードする。
【０２９６】
ヒト組織パネルを用いてＴａｑＭａｎ分析により評価すると、２５４３のｍＲＮＡ発現が脳下垂体と脳サンプルで高められた。さらに、非常に低い２５４３のｍＲＮＡ発現レベルが膵臓と心臓サンプルで観察された。ラット組織パネルに対する追加のＴａｑＭａｎ実験が、脳、脊髄、ＤＲＧと膀胱サンプルで限定された発現を実証した。別のラット組織パネルを使っているさらなるＴａｑＭａｎ実験が、ＳＨＲモデルでＤＲＧでの２５４３のｍＲＮＡ発現がダウンレギュレートしていたことを示した。
【０２９７】
ＩＳＨ実験が、サルおよびラットの脳、ＤＲＧと膀胱サンプルで２５４３のｍＲＮＡ発現を示した。サルおよびラットのＤＲＧで、発現が、すべての大きさのニュ−ロンに観察された。サルおよびラットの膀胱サンプルで、２５４３のｍＲＮＡが、尿路上皮細胞において発現された。
【０２９８】
２５４３は、ＧＰＣＲ、すなわち、副腎皮質刺激ホルモン放出因子レセプター２（ＣＲＦ２）である。２５４３が、ＣＲＦの抱合体について高親和性を持つ。そしてそれはまた、ウロコルチン（ｕｒｏｃｏｒｔｉｎ）にＩ、ＩＩおよびＩＩＩに抱合する。このＧＰＣＲへのリガンドの結合は、アデニル酸シクラーゼ活性の刺激をもたらして、そしてニュ−ロンを活性化する。ＤＲＧにおける２５４３の選択的、かつ限定的な発現失禁のラットモデル（ＳＨＲモデル）におけるにダウンレギュレ−ション基づいて、このＧＰＣＲの活性を調節することは、膀胱反射作用および／または反射亢進を変更し得、そして、失禁のためのユニークな標的であり得る。
【０２９９】
従って、脳、ＤＲＧおよび膀胱組織における２５４３の特異的な発現に基づいて、２５４３の活性のモジュレーターは失禁を含むがこれらに限定されない泌尿器科障害を処置するのに有用である。本発明の２５４３のポリペプチドは、２５４３の活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
【０３００】
（遺伝子ＩＤ９６２６）
アミロライド感受性のイオンチャネルＡＳＩＣ２（ＭＤＥＧとＢＮａＣ１としても知られている）としても知られているヒト９６２６配列（配列番号１２１）は、非翻訳領域を含めておよそ１６６３ヌクレオチド長である。配列番号１２１の核酸約１２８〜１６６３までに位置しているコード配列は、５１２アミノ酸のタンパク質（配列番号１２２）をコードする。
【０３０１】
ＴａｑＭａｎ分析により評価すると、ヒトおよびラットの組織パネルを使って行った、９６２６のｍＲＮＡ発現レベルがＣＮＳの組織で最も高かった。９６２６のｍＲＮＡの発現が、ヒト末梢血単核球と感染していない白血球細胞でそしてラット精巣でさらに観察された。さらに、９６２６のｍＲＮＡがＳＣＩおよび老齢の男性のＬ４，５  ＤＲＧモデルのＤＲＧサンプルでダウンレギュレートしていることが示された。９６２６のｍＲＮＡはまた、膀胱炎モデルの脊髄サンプルでダウンレギュレートしていることが示された。
【０３０２】
ＩＳＨ実験が、９６２６のｍＲＮＡがラットとサルのＤＲＧで主に小さい直径ニュ−ロンの小集団において発現されたことを示した。
【０３０３】
アミロライド感受性のイオンチャネル（ＡＳＩＣ）は、酸感知チャネルである。以前の研究が、ＡＳＩＣがＤＲＧの感覚ニュ−ロンに存在していることが示され、そしていくつかのサブタイプが痛覚に関与することが示された。さらに、細胞外酸性化が痛みを媒介することが示され、そしてプロトンがＤＲＧ中の侵害受容性のニュ−ロンに存在しているＶＲ１レセプターを直接活性化する（Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ４３３：１４５−６１；Ｔｉｐｓ２０：（３）：１１２−８）。ＶＲ１レセプターは、失禁に関係している経路の重要なプレーヤーである。侵害受容性ニューロンと運動ニューロンが膀胱を神経支配し、そして排泄において役割を果たすので、そして、ＡＳＩＣが潜在的にＶＲ１と相互作用し得るので、９６２６と相互作用する薬物は失禁の処置のために重要であり得る。
【０３０４】
従って、ＣＮＳサンプルにおける９６２６の選択的な発現と調節に基づいて、９６２６の活性のモジュレーターが、失禁を含むがこれらに限定されない泌尿器科障害を処置するのに有用である。本発明の９６２６ポリペプチドは、９６２６の活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である
（遺伝子ＩＤ１３２３１）
ｎｉｍＡ関連のプロテインキナーゼ１（ＮＥＫ１）としても知られているヒト１３２３１配列（配列番号１２３）は、およそ３６４５ヌクレオチド長である。配列番号１２３の核酸約１〜３６４５に位置しているコード配列が１２１４のアミノ酸タンパク質（配列番号１２４）をコードする。
【０３０５】
ヒトおよびラットの組織パネルを使って行ったＴａｑＭａｎ分析により評価すると、１３２３１のｍＲＮＡ発現レベルがＣＮＳの組織で最も高かった。１３２３１のｍＲＮＡの発現が、ヒトパネルにおいてＤＲＧと赤血球で、そしてラットパネルにおいて精巣で、さらに観察された。さらに、１３２３１のｍＲＮＡが規律正しくてＢＯＯモデルの脊髄サンプルでダウンレギュレートされて、そして膀胱炎モデルの脊髄サンプルでアップレギュレートされていることが示された。
【０３０６】
ＩＳＨ実験は、１３２３１のｍＲＮＡが主にラットとサルのＤＲＧニュ−ロンの小集団（小さい直径ニュ−ロンを含む）において発現されたことを示した。
【０３０７】
１３２３１は、ＤＲＧのニュ−ロンにおいて発現される。侵害受容性のニュ−ロンと運動ニューロンが膀胱を神経支配して、そして排泄において役割を果たす。１３２３１の機能を調節する薬物が、膀胱機能、膀胱反射および／または反射亢進に関与するニューロンの経路の活性を変更し得、そして失禁のためのユニークな標的であり得る。
【０３０８】
従って、ＣＮＳおよびＤＲＧサンプルにおける１３２３１の選択的な発現と調節に基づいて、１３２３１の活性のモジュレーターが失禁を含むがこれらに限定されない泌尿器科障害を処置するのに有用である。本発明の１３２３１ポリペプチドは１３２３１の活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
【０３０９】
（遺伝子ＩＤ３２４０９）
セリンプロテアーゼＤＥＳＣ１としても知られているヒト３２４０９配列（配列番号１２５）は非翻訳領域を含めておよそ１４７１ヌクレオチド長である。配列番号１２５の核酸約５３〜１３２４に位置しているコード配列が、４２３のアミノ酸タンパク質（配列番号１２６）をコードする。
【０３１０】
ヒト組織パネルを使って十知られるＴａｑＭａｎ分析により評価すると、３２４０９のｍＲＮＡが主に肺腫瘍、正常な膀胱とＵＵＩ膀胱サンプルにおいて発現された。ラット組織パネルを使っているさらなるＴａｑＭａｎ分析が脳、脊髄、ＤＲＧと膀胱サンプルで３２４０９のｍＲＮＡ発現を示した。さらに、３２４０９のｍＲＮＡが膀胱炎ラットモデルで膀胱サンプルでダウンレギュレートしていることを示した。
【０３１１】
ＩＳＨ実験がサルおよびラットＤＲＧと膀胱サンプルで３２４０９のｍＲＮＡ発現を示した。サルおよびラットのＤＲＧで、発現がすべての大きさのニュ−ロンにおいて観察された。サルおよびラットの膀胱サンプルで、３２４０９のｍＲＮＡが尿路上皮細胞と平滑筋細胞において発現された。
【０３１２】
３２４０９はセリンプロテアーゼＤＥＳＣ１であって、そしてペプチダーゼファミリーＳ１に所属する。ペプチダーゼは、多数の生理学的機能で役割を果たす種々のペプチドを分解する遺伝子のファミリーである。膀胱におけるこの酵素の選択的、かつ限定的な発現および失禁のラットモデル（膀胱炎モデル）におけるダウンレギュレ−ションに基づいて、３２４０９の活性を調節することは膀胱平滑筋の弛緩または膀胱平滑筋の張りの退行が生じ得、そして過敏な膀胱と失禁を制御するためのユニークな標的であり得る。
【０３１３】
従って、膀胱サンプルにおける３２４０９の選択的な発現と調節に基づいて、３２４０９の活性のモジュレーターが失禁を含むがこれらに限定されない泌尿器科障害を処置するのに有用である。本発明の３２４０９のポリペプチドが３２４０９の活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
【０３１４】
（遺伝子ＩＤ８４２６０）
カルボキシペプチダーゼＡ６としても知られているヒト８４２６０配列（配列番号１２７）は非翻訳領域を含めておよそ１９０７ヌクレオチド長である。配列番号１２７の核酸約２１７から１５３０までに位置しているコード配列が４３７のアミノ酸タンパク質（配列番号１２８）をコードする。
【０３１５】
ヒト組織パネルを用いて行ったＴａｑＭａｎ分析により評価すると、８４２６０のｍＲＮＡ発現が前立腺と結腸腫瘍、そしてそれに続いてＢＰＨ前立腺に非常に限定されていた（前立腺腫瘍、結腸腫瘍＞ＢＰＨ前立腺）。別のヒト組織パネルを使っているさらなるＴａｑＭａｎ分析が、正常な前立腺サンプルと比較してＢＰＨサンプルで８４２６０のｍＲＮＡのアップレギュレーションを示した。さらに前立腺上皮  対  前立腺皮質パネルを使っているさらなるＴａｑＭａｎ分析が、前立腺の上皮と間質両方の成分における発現を示した。
【０３１６】
ＩＳＨ実験は、８４２６０のｍＲＮＡがヒトＢＰＨ前立腺サンプルの基底上皮層において発現されたことを示した。発現が正常な前立腺サンプルで見られなかった。
【０３１７】
８４２６０はカルボキシペプチダーゼＡ６であり、これはカルボキシペプチダーゼＢとおよそ４０％の同一性を有し、そしてカルボキシペプチダーゼＡファミリーに属する。カルボキシペプチダーゼは、細胞増殖における役割を果たすことが示された。ＢＰＨにおける８４２６０の選択的な発現とアップレギュレーションに基づいて、アンタゴニストで８４２６０の活性をブロックすることは前立腺サンプルにおいて間質または上皮細胞のアポトーシスを起こし得、そして従って、ＢＰＨの徴候を減らすことにおいて有用であり得る。
【０３１８】
従って、前立腺組織サンプルにおける８４２６０の選択的な発現と調節に基づいて、８４２６０の活性のモジュレーターがＢＰＨを含むがこれらに限定されない泌尿器科障害を処置するのに有用である。本発明の８４２６０のポリペプチドは、８４２６０の活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
【０３１９】
（遺伝子ＩＤ２８８２）
Ｇタンパク質共役レセプター２６（ＧＰＲ２６）としても知られているヒト２８８２配列（配列番号１２９）は非翻訳領域を含めておよそ２５３０ヌクレオチド長である。配列番号１２９の核酸約１８６〜１１９９に位置しているコード配列が３３７アミノ酸のタンパク質（配列番号１３０）をコードする。
【０３２０】
ＴａｑＭａｎ分析により評価すると、２８８２のｍＲＮＡがヒトＣＮＳ組織で大いに発現され、動脈において低いレベルで発現された。２８８２のｍＲＮＡはまた、ラットＣＮＳ組織で大いに発現された。泌尿器科学パネルにおいて、２８８２のｍＲＮＡがＤＲＧで発現されて、そしてＢＯＯと膀胱炎モデルでダウンレギュレートされた。
【０３２１】
ＩＳＨは、ラットの２８８２のｍＲＮＡが、皮質ニューロン、線条体ニューロン、扁桃体ニューロン、ｅｎｔｏｒｈｉｎａｌｃｏｒｔｉｃａｌニューロン、ＣＡ１、ＣＡ３および歯状回地域の小脳のプルキンエ細胞と海馬ニューロンを含めて脳のいくつかの地域において発現された。サル２８８２ｍＲＮＡは、黒質ニューロン、視床ニューロンと皮質ニューロンを含めて脳のいくつかの地域において発現された。
【０３２２】
２８８２が、ＤＲＧのニュ−ロンに存在していて、そして泌尿器科学に関係がある多数のモデルでレギュレートされる。ＤＲＧの侵害受容性のニュ−ロンと運動ニューロンが膀胱を神経支配して、そして排泄において役割を果たす。従って、２８８２と相互作用する薬物が膀胱反射および／または反射亢進を調節し得、そして失禁のためのユニークな標的であり得る。
【０３２３】
従って、ＤＲＧのようなＣＮＳ特異的な組織でそして泌尿器科疾患のモデルにおける２８８２の特異的な発現と調節に基づいて、２８８２の活性のモジュレーターが失禁を含むがこれらに限定されない泌尿器科障害を治療するのに有用である。本発明の２８８２のポリペプチドが２８８２の活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
【０３２４】
（遺伝子ＩＤ８２０３）
ヒスタミンＨ３レセプターとしても知られているヒト８２０３配列（配列番号１３１）は非翻訳領域を含めておよそ２６９９ヌクレオチド長である。配列番号１３１の核酸約２９９〜１６３６までに位置しているコード配列が４４５のアミノ酸タンパク質（配列番号１３２）をコードする。
【０３２５】
ヒト組織パネルを用いてＴａｑＭａｎ分析により評価すると、８２０３のｍＲＮＡ発現レベルがＣＮＳ組織で最も高くて、そして低いレベルにおいて同じく末梢血単核球（ＰＢＭＣ）に存在していた。ラット組織パネルにおいて、ＣＮＳ組織で８２０３のｍＲＮＡ発現レベルで最も高く、そしてまた大動脈に低いレベルに発現している。泌尿器科学パネルにおいて、８２０３のｍＲＮＡ発現が膀胱炎モデルの脊髄でそしてＳＣＩモデルの膀胱でダウンレギュレートされていた。
【０３２６】
ラット組織の上のＩＳＨ実験が８２０３のｍＲＮＡが小さいＤＲＧニューロン、より良い子宮頸管の神経節ニューロン、視床ニューロンと小脳のプルキニエ細胞のサブ住民に対して発現されることを示した。
【０３２７】
膀胱の中のヒスタミン性尿路上皮（Ｊ  ｏｆ  Ｕｒｏｌｏｇｙ．Ｆｅｂｒｕａｒｙ  ２００２；１６７（２，Ｐａｒｔ  １  ｏｆ  ２）：７４２−７４５）と損なわれない動脈の平滑筋。げっ歯類ＣＮＳの中に直接機能される場合、ヒスタミンが抗侵害受容性を誘発する。さらに、ヒスタミンが種々の非中心的な神経終末を刺激する。Ｈ３レセプターの活性化後にＣ線維感覚器終末がサブスタンスＰとニューロキニン、侵害受容性の行動に関係している神経ペプチドのリリースを抑制する。ヒスタミンＨ３レセプターアゴニスト、（Ｒ）−ＭｅＨＡがげっ歯類で抗炎症性、おおよび対侵害受容性の特性を表示した。ＤＲＧにおいて侵害受容性のニュ−ロンと運動ニューロンが膀胱を神経支配して、そして排泄において役割を果たす。
【０３２８】
従って、８２０３を含めて、ヒスタミンレセプターと相互作用する薬物が膀胱反射および／または反射亢進を調節し得、そしてＣＮＳ組織と泌尿器科病のモデルで従って、８２０３の特異的な発現と調節に基づいた失禁のためのユニークな標的であり得る、８２０３の活性のモジュレーターは失禁を含むがこれらに限定されない泌尿器科障害を治療するのに有用である。本発明の８２０３のポリペプチドが８２０３の活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
【０３２９】
（遺伝子ＩＤ３２６７８）
アミロライド感受性の脳ナトリウムチャネルＢＮａＣ２（すなわちＡＳＩＣ１；ＡＣＣＮ２）としても知られているヒト３２６７８配列（配列番号１３３）は、非翻訳領域を含めておよそ３９２３ヌクレオチド長である。配列番号１３３の核酸約２３０〜１９５４に位置しているコード配列が、５７４のアミノ酸タンパク質（配列番号１３４）をコードする。
【０３３０】
ヒト組織パネルを用いるＴａｑＭａｎ分析により評価すると、３２６７８のｍＲＮＡ発現レベルは、ＣＮＳ組織で最も高かった。また、結腸腫瘍およびＰＢＭＣにも存在していた。ラット組織パネルにおいて、３２６７８のｍＲＮＡ発現レベルは、ＤＲＧ、皮質および脊髄で最も高かった。泌尿器科学パネルにおいて、３２６７８のｍＲＮＡは、膀胱炎およびＳＣＩモデルでダウンレギュレートされていた。
【０３３１】
アミロライド感受性のイオンチャネル（ＡＳＩＣ）は、酸を感知するチャネルである。以前の研究が、ＡＳＩＣがＤＲＧの感覚ニュ−ロンに存在し、そしていくつかのサブタイプが痛覚に関与することが示されたことを示した。さらに、細胞外酸性化が痛みを媒介することが示され、そしてプロトンが直接、ＤＲＧにおける侵害受容ニュ−ロンに存在しているＶＲ−１レセプターを活性化する（Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．；４３３：１４５−６１；ＴＩＰＳ；２０（３）：１１２−８）。ＶＲ１レセプターは失禁に関する経路の重要なプレーヤーである。侵害受容ニューロンと運動ニューロンが膀胱を神経支配して、そして排泄において役割を果たすため、そしてＡＳＩＣが潜在的にＶＲ１と相互作用し得るため、３２６７８と相互作用する薬物は失禁の処置のために重要であり得る。
【０３３２】
従って、ＣＮＳ組織と疾患の泌尿器科モデルにおける３２６７８の特異的な発現と調節に基づいて、３２６７８の活性のモジュレーターが失禁を含むがこれらに限定されない泌尿器科障害を治療するのに有用である。本発明の３２６７８のポリペプチドは、３２６７８の活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
【０３３３】
（遺伝子ＩＤ５５０５３）
ヒト５５０５３配列（配列番号１３５）すなわち、セリン／トレオニンプロテインキナーゼは、非翻訳領域を含めておよそ２９８０ヌクレオチド長である。配列番号１３５の核酸約８６〜２４２２に位置しているコード配列が、７７８のアミノ酸タンパク質（配列番号１３６）をコードする。
【０３３４】
ヒト組織パネルを用いてＴａｑＭａｎ分析により評価すると、５５０５３のｍＲＮＡ発現レベルはＣＮＳ組織で最も高かった。ラット組織パネルにおいて、５５０５３のｍＲＮＡ発現レベルはまた、ＣＮＳ組織で最も高かった。泌尿器科学パネルにおいて、５５０５３のｍＲＮＡが膀胱炎モデルでダウンレギュレートされていた。
【０３３５】
ラット組織の上のＩＳＨ実験は、５５０５３のｍＲＮＡが大抵のＤＲＧニュ−ロンに発現されたことを示した。ヒト組織で、５５０５３のｍＲＮＡが皮質と脊髄ニュ−ロンに発現された。サル組織で、５５０５３のｍＲＮＡが、大抵のＤＲＧニュ−ロン、ならびに、脊髄および皮質において発現された。
【０３３６】
５５０５３はＤＲＧのニュ−ロンに存在しているキナーゼであって、そして泌尿器科学に関する膀胱炎モデルで調節されている。ＤＲＧの侵害受容ニュ−ロンおよび運動ニューロンが、膀胱を神経支配し、そして排泄において役割を果たす。従って、５５０５３と相互作用する薬物が膀胱反射および／または反射亢進を調節し得、そして失禁のためのユニークな標的であり得る。
【０３３７】
従って、ＤＲＧおよび疾患の泌尿器科モデルにおける５５０５３の選択的な発現および調節に基づいて、５５０５３の活性のモジュレーターは、失禁を含むがこれらに限定されない泌尿器科障害を治療するのに有用である。本発明の５５０５３のポリペプチドは、５５０５３の活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
【０３３８】
本発明の種々の局面が、以下のサブセクションでさらに詳細に記載される：
（スクリーニングアッセイ：）
本発明は、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質に結合し、例えば、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の発現、あるいは４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の活性に対して刺激効果または阻害効果を有するか、あるいは例えば、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の基質の発現または活性に対して刺激効果または阻害効果を有する、モジュレーター（すなわち、候補化合物もしくは試験化合物または候補薬剤もしくは試験薬剤）を同定するための方法（これはまた、本明細書中で「スクリーニングアッセイ」として述べられている）を提供する。本明細書中に記載のアッセイを使用して同定される化合物は、泌尿器系障害を処置するのに有用であり得る。
【０３３９】
これらのアッセイは、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質と相互作用する他の細胞内タンパク質または細胞外タンパク質と結合する化合物、および他の細胞内タンパク質または細胞外タンパク質と４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質との相互作用を妨害する化合物を同定するように設計されている。例えば、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質（これは、膜貫通レセプター型タンパク質である）の場合、このような技術は、このようなレセプターのためのリガンドを同定し得る。４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質のリガンドまたは基質は、例えば、泌尿器系障害の少なくとも１つの症状を改善するために使用され得る。このような化合物としては、ペプチド、抗体、または有機低分子もしくは無機低分子が挙げられ得るがこれらに限定されない。このような化合物はまた、他の細胞性タンパク質を含み得る。
【０３４０】
アッセイによって同定される化合物（例えば、本明細書に記載の化合物）は、例えば、泌尿器系障害を処置するのに有用であり得る。泌尿器系障害状態が、細胞または組織における、全体的に低いレベルの４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３の遺伝子発現および／または４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３のタンパク質により生じる場合において、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３のタンパク質と相互作用する化合物は、結合した４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３のタンパク質の活性を強調するかまたは増幅する化合物を含み得る。このような化合物は、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３のタンパク質の活性のレベルの効果的な増大を引き起し、そのようにして、症状を改善する。
【０３４１】
他の場合において、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３の遺伝子における変異は、泌尿器系障害にいたる有害な効果を有する、異常型または過剰量の、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３のタンパク質を生じさせ得る。同様に、生理学的状態は、泌尿器系障害に至る、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３の遺伝子発現の過剰な増大を引き起こし得る。このような場合、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３のタンパク質に結合する化合物は、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３のタンパク質の活性を阻害するタンパク質として同定され得る。本節で記載されるような技術によって同定される化合物の効果を試験するためのアッセイは、本明細書中に議論されている。
【０３４２】
１つの実施形態において、本発明は、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３のタンパク質または４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３のポリペプチドあるいはそれらの生物学的に活性な部分の基質である候補化合物または試験化合物をスクリーニングするためのアッセイを提供する。
別の実施形態において、本発明は、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３のタンパク質または４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３のポリペプチドまたはその生物学的活性な部分に結合するかまたはその活性を調節するための候補化合物または試験化合物をスクリーニングするためのアッセイを提供する。本発明の試験化合物は、以下に挙げられる当該分野で公知のコンビナトリアルライブラリー法における多くのアプローチのうちの任意のものを使用して得られ得る：生物学的ライブラリー；空間的にアドレス可能な並列固相ライブラリーまたは液相ライブラリー；デコンボルーション処理を必要とする合成ライブラリー法；「１ビーズ１化合物」ライブラリー法；およびアフィニティクロマトグラフィー選択法を使用する合成ライブラリー法。生物学的ライブラリーアプローチは、ペプチドライブラリーに限定されるが、その一方で、他の４つのアプローチは、化合物の、ペプチドライブラリー、非ペプチドオリゴマーライブラリー、または低分子ライブラリーに適用可能である（Ｌａｍ、Ｋ．Ｓ．（１９９７）Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓ．１２：１４５）。
【０３４３】
分子ライブラリーの合成のための方法の例は、例えば、以下において、当該分野で見出され得る：ＤｅＷｉｔｔら（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ
９０：６９０９；Ｅｒｂら（１９９４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９１：１１４２２；Ｚｕｃｋｅｒｍａｎｎら（１９９４）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：２６７８；Ｃｈｏら（１９９３）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６１：１３０３；Ｃａｒｒｅｌｌら（１９９４）Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．３３：２０５９；Ｃａｒｅｌｌら（１９９４）Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．３３：２０６１；およびＧａｌｌｏｐら（１９９４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：１２３３。
【０３４４】
化合物のライブラリーは、溶液中（例えば、Ｈｏｕｇｈｔｅｎ（１９９２）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  １３：４１２〜４２１）、ビーズ上（Ｌａｍ（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ  ３５４：８２〜８４）、チップ上（Ｆｏｄｏｒ（１９９３）Ｎａｔｕｒｅ  ３６４：５５５〜５５６）、細菌上（Ｌａｄｎｅｒ、米国特許第５，２２３，４０９号）、芽胞上（Ｌａｄｎｅｒ、ＵＳＰ’４０９号）、プラスミド上（Ｃｕｌｌら（１９９２）ＰｒｏｃＮａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ８９：１８６５〜１８６９）またはファージ上（ＳｃｏｔｔおよびＳｍｉｔｈ（１９９０）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：３８６〜３９０）；（Ｄｅｖｌｉｎ（１９９０）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：４０４〜４０６）；（Ｃｗｉｒｌａら（１９９０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８７：６３７８〜６３８２）；（Ｆｅｌｉｃｉ（１９９１）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：３０１〜３１０）；（Ｌａｄｎｅｒ  前出）に提示され得る。
【０３４５】
１つの実施形態において、アッセイは、細胞ベースのアッセイであり、ここで４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３のタンパク質またはその生物学的に活性な部分を発現する細胞を、試験化合物と接触させ、そして試験化合物が４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３の活性を調節する能力の決定を、例えば、細胞内カルシウム濃度、細胞内ＩＰ３濃度、細胞内ｃＡＭＰ濃度、または細胞内ジアシルグリセロール濃度、細胞内タンパク質のリン酸化プロフィール、細胞増殖および／または細胞移動、例えば、細胞表面接着分子もしくはＵＩおよび／もしくはＢＰＨに関連する遺伝子の遺伝子発現、または４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３の調節転写因子の活性をモニタリングすることによって達成し得る。この細胞は、哺乳動物起源（例えば、神経細胞起源）であり得る。１つの実施形態において、レセプタードメインと相互作用する化合物が、リガンドとして（すなわち、レセプターに結合し、シグナル伝達経路を調節するよう）機能するそれらの能力についてスクリーニングされ得る。リガンドの同定、およびリガンド−レセプター複合体の活性の測定は、この相互作用のモジュレーター（例えば、アンタゴニスト）の同定を導く。このようなモジュレーターは、泌尿器系障害の処置に有用であり得る。
【０３４６】
試験化合物が、基質への４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３の結合を調節する能力、または４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３に結合する能力もまた、決定し得る。基質への４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３の結合を調節する試験化合物の能力の決定は、例えば、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３の基質を、放射性同位体または酵素標識とカップリングさせることによって達成され得、
その結果、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３への４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３の基質を検出することによって、決定され得る。４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３はまた、放射性同位体または酵素標識とカップリングされて、複合体中の４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３の基質への４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３の結合を調節する試験化合物の能力をモニタリングし得る。４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３と結合する試験化合物の能力の決定は、例えば、その化合物と、放射性同位体または酵素標識とをカップリングさせることによって達成され、
その結果、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３へのこの化合物の結合は、複合体中の標識された４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３の化合物を検出することによって決定され得る。例えば、化合物（例えば、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３のリガンドまたは基質）を、１２５Ｉ、３５Ｓ、１４Ｃ、または３Ｈで、直接的または間接的のいずれかで標識し得、そしてこの放射性同位体が、放射線照射の直接的な計数によってか、またはシンチレーション計数によってかで検出され得る。化合物はさらに、例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、またはルシフェラーゼで酵素標識され得、そして適切な基質から産物への変換を測定することによって、この酵素標識を検出し得る。
【０３４７】
化合物（例えば、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３のリガンドまたは基質）が、相互作用物質（ｉｎｔｅｒａｃｔａｎｔ）のうちのいずれの標識をも伴わずに、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３と相互作用する能力を、決定することもまた、本発明の範囲内である。例えば、マイクロフィジオメーター（マイクロ生理機能測定器）を使用して、化合物または４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３のいずれの標識をも伴わずに、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３との化合物の相互作用を検出し得る（ＭｃＣｏｎｎｅｌｌ，Ｈ．Ｍ．ら（１９９２）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５７：１９０６−１９１２）。本明細書中で使用される場合、「マイクロフィジオメーター」（例えば、Ｃｙｔｏｓｅｎｓｏｒ）は、光アドレス可能な電位差測定センサー（ＬＡＰＳ）を使用して、細胞がその環境を酸性化する速度を測定する、分析装置である。この酸性化速度の変化は、化合物と４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３との間の相互作用の指標として使用され得る。
【０３４８】
別の実施形態において、アッセイは、細胞ベースのアッセイであり、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３の標的分子（例えば、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の基質）を発現する細胞を、試験化合物と接触させる工程、および４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の標的分子の活性を調節する（例えば、刺激または阻害）する試験化合物の能力を決定する工程を包含する。４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の標的分子の活性を調節する試験化合物の能力の決定は、例えば、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３の標的分子に結合するか、または４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３の標的分子と相互作用する４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３のタンパク質の能力を決定することによって達成され得る。
【０３４９】
４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３の標的分子に結合するかまたはそれと相互作用する４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３のタンパク質またはその生物学的に活性なフラグメントの能力の決定は、直接結合の決定についての上記方法の１つにより達成され得る。好ましい実施形態において、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３の標的分子に結合するかまたはそれと相互作用する４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３のタンパク質の能力の決定は、その標的分子の活性を決定することによって達成され得る。例えば、標的分子の活性は、標的の細胞性セカンドメッセンジャー（すなわち、細胞内Ｃａ２＋、ジアシルグリセロール、ＩＰ３、ｃＡＭＰ）の誘導を検出するか、適切な基質に対するその標的の触媒／酵素活性を検出するか、レポーター遺伝子（検出マーカー（例えば、ルシフェラーゼ）をコードする核酸に作動可能に連結された標的応答性調節エレメントを含む）の誘導を検出するか、または標的により調節される細胞応答（例えば、遺伝子発現）を検出することによって、決定され得る。
【０３５０】
さらに別の実施形態において、本発明のアッセイは、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３のタンパク質またはその生物学的に活性な部分が、試験化合物と接触され、そして４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３のタンパク質またはその生物学的に活性な部分に結合する試験化合物の能力が決定される、無細胞アッセイである。本発明のアッセイにおいて使用される４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３のタンパク質の好ましい生物学的に活性な部分としては、非４４３９０分子、非５４１８１分子、非２１１分子、非５６８７分子、非８８４分子、非１４０５分子、非６３６分子、非４４２１分子、非５４１０分子、非３０９０５分子、非２０４５分子、非１６４０５分子、非１８５６０分子、非２０４７分子、非３３７５１分子、非５２８７２分子、非１４０６３分子、非２０７３９分子、非３２５４４分子、非４３２３９分子、非４４３７３分子、非５１１６４分子、非５３０１０分子、非１６８５２分子、非１５８７分子、非２２０７分子、非２２２４５分子、非２３８７分子、非５２９０８分子、非６９１１２分子、非１４９９０分子、非１８５４７分子、非１１５分子、非５７９分子、非１５９８５分子、非１５６２５分子、非７６０分子、非１８６０３分子、非２３９５分子、非２５５４分子、非８６７５分子、非３２７２０分子、非４８０９分子、非１４３０３分子、非１６８１６分子、非１７８２７分子、非３２６２０分子、非５７７分子、非６１９分子、非１４２３分子、非２１５８分子、非８２６３分子、非１５４０２分子、非１６２０９分子、非１６３８６分子、非２１１６５分子、非３０９１１分子、非４１８９７分子、非１６４３分子、非２５４３分子、非９６２６分子、非１３２３１分子、非３２４０９分子、非８４２６０分子、非２８８２分子、非８２０３分子、非３２６７８分子もしくは非５５０５３分子との相互作用に関与するフラグメント（例えば、高い表面確率スコアを有するフラグメント）が挙げられる。４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３のタンパク質への試験化合物の結合は、上記のように直接的かまたは間接的かのいずれかで決定され得る。
好ましい実施形態において、このアッセイは、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３のタンパク質またはその生物学的に活性な部分と、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３に結合する既知の化合物とを接触させて、アッセイ混合物を形成する工程、このアッセイ混合物と、試験化合物を接触させる工程、および４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３のタンパク質と相互作用する試験化合物の能力を決定する工程（４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３のタンパク質と相互作用する試験化合物の能力を決定する工程は、既知の化合物と比較して４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３またはその生物学的に活性な部分と優先的に結合する試験化合物の能力を決定する工程を包含する）を包含する。４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３と、既知の標的タンパク質との相互作用を調節する化合物は、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３のタンパク質（特に、変異４４３９０タンパク質、変異５４１８１タンパク質、変異２１１タンパク質、変異５６８７タンパク質、変異８８４タンパク質、変異１４０５タンパク質、変異６３６タンパク質、変異４４２１タンパク質、変異５４１０タンパク質、変異３０９０５タンパク質、変異２０４５タンパク質、変異１６４０５タンパク質、変異１８５６０タンパク質、変異２０４７タンパク質、変異３３７５１タンパク質、変異５２８７２タンパク質、変異１４０６３タンパク質、変異２０７３９タンパク質、変異３２５４４タンパク質、変異４３２３９タンパク質、変異４４３７３タンパク質、変異５１１６４タンパク質、変異５３０１０タンパク質、変異１６８５２タンパク質、変異１５８７タンパク質、変異２２０７タンパク質、変異２２２４５タンパク質、変異２３８７タンパク質、変異５２９０８タンパク質、変異６９１１２タンパク質、変異１４９９０タンパク質、変異１８５４７タンパク質、変異１１５タンパク質、変異５７９タンパク質、変異１５９８５タンパク質、変異１５６２５タンパク質、変異７６０タンパク質、変異１８６０３タンパク質、変異２３９５タンパク質、変異２５５４タンパク質、変異８６７５タンパク質、変異３２７２０タンパク質、変異４８０９タンパク質、変異１４３０３タンパク質、変異１６８１６タンパク質、変異１７８２７タンパク質、変異３２６２０タンパク質、変異５７７タンパク質、変異６１９タンパク質、変異１４２３タンパク質、変異２１５８タンパク質、変異８２６３タンパク質、変異１５４０２タンパク質、変異１６２０９タンパク質、変異１６３８６タンパク質、変異２１１６５タンパク質、変異３０９１１タンパク質、変異４１８９７タンパク質、変異１６４３タンパク質、変異２５４３タンパク質、変異９６２６タンパク質、変異１３２３１タンパク質、変異３２４０９タンパク質、変異８４２６０タンパク質、変異２８８２タンパク質、変異８２０３タンパク質、変異３２６７８タンパク質もしくは変異５５０５３タンパク質）の活性を調節するのに有用であり得る。
【０３５１】
別の実施形態において、アッセイは、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３のタンパク質またはその生物学的に活性な部分が試験化合物と接触され、そして４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３のタンパク質またはその生物学的に活性な部分の活性を調節（例えば、刺激または阻害）する試験化合物の能力が決定される、無細胞アッセイである。４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３のタンパク質の活性を調節する試験化合物の能力の決定は、例えば、直接結合の決定についての上記の方法の１つにより、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３の標的分子に結合する４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３のタンパク質の能力を決定することによって達成され得る。
４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３の標的分子に結合する４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３のタンパク質の能力の決定はまた、リアルタイムＢｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｓｉｓ（ＢＬＡ）（Ｓｊｏｌａｎｄｅｒ，Ｓ．およびＵｒｂａｎｉｃｚｋｙ，Ｃ．（１９９１）Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．６３：２３３８−２３４５ならびにＳｚａｂｏら（１９９５）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．５：６９９−７０５）のような技術を用いて達成され得る。本明細書中で使用する場合、「ＢＩＡ」は、いかなる相互作用物質も標識することなく、生物特異的相互作用をリアルタイムで研究するための技術である（例えば、ＢＩＡｃｏｒｅ）。表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）の光学的現象の変化は、生物学的分子間のリアルタイムの反応の指標として使用され得る。
【０３５２】
別の実施形態において、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３のタンパク質の活性を調節する試験化合物の能力の決定は、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３の標的分子の下流エフェクターの活性をさらに調節する４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３のタンパク質の能力を決定することにより達成され得る。例えば、適切な標的に対するエフェクター分子の活性が決定され得るか、または適切な標的へのエフェクターの結合が、以前に記載されたように決定され得る。
【０３５３】
なお別の実施形態において、無細胞アッセイは、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３のタンパク質またはその生物学的に活性な部分と、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３のタンパク質に結合する既知の化合物とを接触させてアッセイ混合物を形成させる工程、そのアッセイ混合物と試験化合物を接触させる工程、および４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３のタンパク質と相互作用する試験化合物の能力を決定する工程（４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質と相互作用する試験化合物の能力を決定する工程は、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３の標的分子に優先的に結合するかまたはその活性を調節する４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３のタンパク質の能力を決定する工程を包含する）を包含する。
【０３５４】
本発明の上記アッセイ方法の１つより多くの実施形態において、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３またはその標的分子のいずれかを固定化して、そのタンパク質の１つまたは両方の複合体化形態と非複合体化形態との分離を容易にすること、およびこのアッセイの自動化に適応させることが望ましくあり得る。候補化合物の存在下および非存在下での、試験化合物と、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３のタンパク質との結合、または４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３のタンパク質と、標的分子との相互作用は、反応物を収容するのに適した任意の容器で達成され得る。このような容器の例としては、マイクロタイタープレート、試験管、およびマイクロ遠心分離管が挙げられる。１つの実施形態において、１つまたは両方のタンパク質がマトリクスに結合することを可能にするドメインを付加した融合タンパク質が、提供され得る。
例えば、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ／４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３のタンパク質またはグルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ／標的融合タンパク質が、グルタチオンセファロースビーズ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）またはグルタチオン誘導体化マイクロタイタープレート上に吸着され得、これらは、次いで、試験化合物、または試験化合物および非吸着標的タンパク質もしくは４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３のタンパク質のいずれかと合わされ、そしてこの混合物は、複合体形成が生じる条件下（例えば、塩およびｐＨについての生理学的条件）でインキュベートされる。インキュベーション後、このビーズまたはマイクロタイタープレートウェルは、全ての非結合成分を除去するために洗浄され、ビーズの場合、マトリクスが固定化され、複合体が、例えば、上記のように、直接的にかまたは間接的にかのいずれかで決定される。あるいは、複合体は、マトリクスから解離され得、そして正常な技術を用いて、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５���４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３の結合または活性のレベルが決定される。
【０３５５】
タンパク質をマトリクス上に固定化するための他の技術がまた、本発明のスクリーニングアッセイにおいて使用され得る。例えば、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３のタンパク質または４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３の標的分子のいずれかは、ビオチンとストレプトアビジンとの結合体を使用して固定化され得る。ビオチン化された４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３のタンパク質または４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３の標的分子を、当該分野において公知の技術を使用して、ビオチン−ＮＨＳ（Ｎ−ヒドロキシ−スクシンイミド）から調製し得（例えば、ビオチン化キット、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）、そしてストレプトアビジンでコーティングした９６ウェルのプレート（Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）のウェル中に固定し得る。あるいは、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３のタンパク質または４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３の標的分子と反応性であるが、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５��７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３のタンパク質のその標的への結合と干渉しない抗体を、プレートのウェルに誘導体化し得、そして非結合標的または４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３のタンパク質が、抗体結合によってウェルに捕捉される。
このような複合体を検出する方法としては、ＧＳＴ固定化複合体についての上記方法に加えて、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３のタンパク質または４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３の標的分子と反応性の抗体を用いる複合体の免疫検出、および４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３のタンパク質または４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３の標的分子に関連する酵素活性の検出に基づく酵素連結アッセイが挙げられる。
【０３５６】
別の実施形態において、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３の発現のモジュレーターは、細胞が候補化合物と接触され、そして細胞中での４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３のｍＲＮＡまたは４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３のタンパク質の発現が決定される方法が同定される。候補化合物の存在下での４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３のｍＲＮＡまたは４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３のタンパク質の発現のレベルは、候補化合物の非存在下での４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３のｍＲＮＡまたは４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３のタンパク質の発現のレベルと比較される。
次いで、候補化合物は、この比較に基づき、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３の発現のモジュレーターとして同定され得る。例えば、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３のｍＲＮＡまたは４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３のタンパク質の発現が、候補化合物の非存在下よりも存在下で多い（統計的に有意に多い）場合、候補化合物は、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３のｍＲＮＡまたは４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３のタンパク質の発現の刺激物質として同定される。
あるいは、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３のｍＲＮＡまたは４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３のタンパク質の発現が、候補化合物の非存在下よりも存在下でより低い（統計学的に有意に低い）場合、候補化合物は、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３のｍＲＮＡまたは４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３のタンパク質の発現のインヒビターとして同定される。細胞中での４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３のｍＲＮＡまたは４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３のタンパク質のレベルは、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３のｍＲＮＡまたは４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３のタンパク質の検出について本明細書中に記載される方法により決定され得る。
【０３５７】
本発明のなお別の局面において、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３のタンパク質は、ツーハイブリッドアッセイまたはスリーハイブリッドアッセイ（例えば、米国特許第５，２８３，３１７号；Ｚｅｒｖｏｓら、（１９９３）Ｃｅｌｌ  ７２：２２３〜２３２；Ｍａｄｕｒａら（１９９３）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８：１２０４６〜１２０５４；Ｂａｒｔｅｌら（１９９３）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  １４：９２０〜９２４；Ｉｗａｂｕｃｈｉら（１９９３）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ８：１６９３−１６９６；およびＢｒｅｎｔ  ＷＯ９４／１０３００を参照のこと）において「ベイト（ｂａｉｔ）タンパク質」として使用されて、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３（「４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２���０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３のタンパク質」または「４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３−ｂｐ」）と結合または相互作用し、そして４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３の活性に関連する他のタンパク質を同定し得る。
このような４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３の結合タンパク質はまた、例えば、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３の媒介性シグナル伝達経路の下流エレメントのような、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３のタンパク質または４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３の標的によるシグナル伝達に関連する可能性がある。あるいは、このような４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３の結合タンパク質は、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３のインヒビターである可能性がある。
【０３５８】
ツーハイブリッドシステムは、別個のＤＮＡ結合ドメインおよび活性化ドメインからなる大半の転写因子のモジュラー性質に基づく。手短には、このアッセイは、２つの異なるＤＮＡ構築物を利用する。１つの構築物において、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３のタンパク質をコードする遺伝子は、公知の転写因子（例えば、ＧＡＬ−４）のＤＮＡ結合ドメインをコードする遺伝子に融合される。もう一方の構築物において、同定されていないタンパク質（「プレイ（ｐｒｅｙ）」または「サンプル」）をコードするＤＮＡ配列のライブラリー由来のＤＮＡ配列は、公知の転写因子の活性化ドメインをコードする遺伝子に融合される。「ベイト」タンパク質および「プレイ」タンパク質がインビボで相互作用して４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３の依存性複合体を形成し得る場合、転写因子のＤＮＡ結合ドメインおよび活性化ドメインは、近接する。このように近接することにより、転写因子に応答性の転写調節部位に作動可能に連結したレポーター遺伝子（例えば、ＬａｃＺ）の転写が可能になる。レポーター遺伝子の発現は検出され得、そして機能的転写因子を含む細胞コロニーは、単離され得、そして４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３のタンパク質と相互作用するタンパク質をコードするクローン化遺伝子を得るために使用され得る。
【０３５９】
別の局面において、本発明は、本明細書中に記載されるアッセイの２つ以上の組み合わせに関する。例えば、調節剤は、細胞ベースのアッセイまたは無細胞アッセイを用いて同定され得、そして４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３のタンパク質の活性を調節する因子の能力は、例えば、動物（例えば、本明細書中に記載される、泌尿器系障害の動物モデル）においてインビボで確認され得る。
【０３６０】
本発明は、さらに上記のスクリーニングアッセイによって同定される新規薬剤に関する。従って、適切な動物モデルにおいて、本明細書中で記載されるように同定された薬剤をさらに使用することは本発明の範囲内である。例えば、本明細書中に記載されるように同定された薬剤（例えば、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３の調節剤、アンチセンス４４３９０核酸分子、アンチセンス５４１８１核酸分子、アンチセンス２１１核酸分子、アンチセンス５６８７核酸分子、アンチセンス８８４核酸分子、アンチセンス１４０５核酸分子、アンチセンス６３６核酸分子、アンチセンス４４２１核酸分子、アンチセンス５４１０核酸分子、アンチセンス３０９０５核酸分子、アンチセンス２０４５核酸分子、アンチセンス１６４０５核酸分子、アンチセンス１８５６０核酸分子、アンチセンス２０４７核酸分子、アンチセンス３３７５１核酸分子、アンチセンス５２８７２核酸分子、アンチセンス１４０６３核酸分子、アンチセンス２０７３９核酸分子、アンチセンス３２５４４核酸分子、アンチセンス４３２３９核酸分子、アンチセンス４４３７３核酸分子、アンチセンス５１１６４核酸分子、アンチセンス５３０１０核酸分子、アンチセンス１６８５２核酸分子、アンチセンス１５８７核酸分子、アンチセンス２２０７核酸分子、アンチセンス２２２４５核酸分子、アンチセンス２３８７核酸分子、アンチセンス５２９０８核酸分子、アンチセンス６９１１２核酸分子、アンチセンス１４９９０核酸分子、アンチセンス１８５４７核酸分子、アンチセンス１１５核酸分子、アンチセンス５７９核酸分子、アンチセンス１５９８５核酸分子、アンチセンス１５６２５核酸分子、アンチセンス７６０核酸分子、アンチセンス１８６０３核酸分子、アンチセンス２３９５核酸分子、アンチセンス２５５４核酸分子、アンチセンス８６７５核酸分子、アンチセンス３２７２０核酸分子、アンチセンス４８０９核酸分子、アンチセンス１４３０３核酸分子、アンチセンス１６８１６核酸分子、アンチセンス１７８２７核酸分子、アンチセンス３２６２０核酸分子、アンチセンス５７７核酸分子、アンチセンス６１９核酸分子、アンチセンス１４２３核酸分子、アンチセンス２１５８核酸分子、アンチセンス８２６３核酸分子、アンチセンス１５４０２核酸分子、アンチセンス１６２０９核酸分子、アンチセンス１６３８６核酸分子、アンチセンス２１１６５核酸分子、アンチセンス３０９１１核酸分子、アンチセンス４１８９７核酸分子、アンチセンス１６４３核酸分子、アンチセンス２５４３核酸分子、アンチセンス９６２６核酸分子、アンチセンス１３２３１核酸分子、アンチセンス３２４０９核酸分子、アンチセンス８４２６０核酸分子、アンチセンス２８８２核酸分子、アンチセンス８２０３核酸分子、アンチセンス３２６７８核酸分子もしくはアンチセンス５５０５３核酸分子、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３の特異的抗体、または４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３の結合パートナー）は、このような薬剤を用いる処置の効果、毒性、または副作用を決定するために、動物モデルにおいて使用され得る。あるいは、本明細書中に記載されるように同定される薬剤は、このような薬剤の作用の機構を決定するために、動物モデルにおいて使用され得る。さらに、本発明は、本明細書中に記載されるような処置のための上記スクリーニングアッセイによって同定された新規薬剤の使用に関する。
【０３６１】
任意の化合物（上記アッセイ系において同定されるような化合物が挙げられるがこれらに限定されない）が、泌尿器系障害の少なくとも１つの徴候を改善する能力について試験され得る。泌尿器系障害の少なくとも１つの徴候を改善するこのような能力を示す化合物の同定のための細胞ベースのアッセイおよび動物モデルベースのアッセイは、本明細書中に記載される。
【０３６２】
さらに、泌尿器系障害の動物ベースのモデル（例えば、本明細書中に記載されるようなモデル）は、泌尿器系障害を処置し得る化合物を同定するために使用され得る。このような動物モデルは、泌尿器系障害を処置する上で有効であり得る薬物、医薬品、治療、および介入の同定のための試験基質として使用され得る。例えば、動物モデルは、泌尿器系障害を処置する能力を示すことが予測される化合物に、曝露された動物における泌尿器系障害の少なくとも１つの徴候のこのような改善を導くのに十分な濃度および十分な時間、曝露され得る。この曝露に対する動物の応答は、処置の前および後の泌尿器系障害の徴候の逆転を評価することによりモニタリングされ得る。
【０３６３】
本発明に関して、泌尿器系障害の任意の局面を逆転する（すなわち、ＵＩおよび／またはＢＰＨに対する効果を有する）任意の処置が、ヒト泌尿器系障害治療介入の候補として考慮されるべきである。試験薬剤の用量は、用量応答曲線を得ることによって決定され得る。
【０３６４】
さらに、遺伝子発現パターンは、泌尿器系障害の少なくとも１つの徴候を改善する化合物の能力を評価するために使用され得る。例えば、１つ以上の遺伝子の発現パターンは、「遺伝子発現プロフィール」または「転写プロフィール」の一部を形成し得、次いで、このような評価において使用され得る。本明細書中で使用される場合、「遺伝子発現プロフィール」または「転写プロフィール」は、所定のセットの条件下で、所定の組織または細胞型について獲得されるｍＲＮＡ発現のパターンを含む。遺伝子発現プロフィールは、例えば、ディファレンシャルディスプレイ手順、ノーザン分析、および／またはＲＴ−ＰＣＲを使用することによって、生成され得る。１つの実施形態において、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３の遺伝子配列は、このような遺伝子発現プロフィールの作製および裏付けのためのプローブおよび／またはＰＣＲプライマーとして使用され得る。
【０３６５】
遺伝子発現プロフィールは、細胞および／または動物ベースのモデル系における、既知の状態（心臓血管疾患または正常のいずれか）について特徴付けられ得る。その後、これらの既知の遺伝子発現プロフィールは、効果を確認するために比較され得、試験化合物は、このような遺伝子発現プロフィールを改変する必要があり、そしてそのプロフィールがより望ましいプロフィールの化合物とより緊密に類似させる必要がある。
【０３６６】
例えば、化合物の投与は、泌尿器系障害疾患モデル系の遺伝子発現プロフィールを、コントロール系とより緊密に類似させ得る。あるいは、化合物の投与は、コントロール系の遺伝子発現プロフィールに、泌尿器系障害または泌尿器系障害疾患状態を模倣させ得る。このような化合物は、例えば、目的の化合物のさらなる特徴付けにおいて使用され得るか、または、さらなる動物モデルの作製において使用され得る。
【０３６７】
（細胞ベースおよび動物ベースのモデル系）
泌尿器系障害のためのモデルとしての役割を果たす、細胞ベースおよび動物ベースの系が、本明細書中に記載される。これらの系は、種々の適用において使用され得る。例えば、細胞ベースおよび動物ベースのモデル系を使用して、泌尿器系障害に関連する、差次的に発現される遺伝子（例えば、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３）をさらに特徴付けし得る。さらに動物ベースおよび細胞ベースのアッセイは、以下に記載されるような泌尿器系障害の少なくとも１つの症状を回復させ得る化合物を同定するように設計された、スクリーニングストラテジーの一部として使用され得る。従って、動物ベースおよび細胞ベースのモデルを使用して、泌尿器系障害を処置する際に有効であり得る薬物、医薬品、治療およびインターベンションを同定し得る。さらに、このような動物モデルを使用して、動物被験体におけるＬＤ５０およびＥＤ５０を決定し得、そしてこのようなデータを使用して、潜在的な泌尿器系障害処置のインビボでの効力を決定し得る。
【０３６８】
（動物ベースの系）
泌尿器系障害の動物ベースのモデル系としては、非組換え動物および操作されたトランスジェニック動物が挙げられ得るがこれらに限定されない。
【０３６９】
泌尿器系障害のための非組換え動物モデルとしては、例えば、遺伝的モデルが挙げられ得る。
【０３７０】
さらに、泌尿器系障害を示す動物モデルは、例えば、当業者に周知であるトランスジェニック動物を作製するための技術とともに、上記の４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の遺伝子配列を使用して操作され得る。例えば、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の遺伝子配列は、目的の動物のゲノムに導入され得、そしてこの目的の動物のゲノムにおいて過剰発現され得るか、あるいは内因性の４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の遺伝子配列が存在する場合、これらは、過剰発現され得るか、またはあるいは、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の遺伝子配列を過少発現させるかまたはこれらの遺伝子発現を不活化させるために破壊され得るかのいずれかであり得る。
【０３７１】
本発明の宿主細胞をまた使用して、非ヒトトランスジェニック動物を作製し得る。例えば、１つの実施形態において、本発明の宿主細胞は、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のコード配列が導入された、受精卵または胚性幹細胞である。次いで、このような宿主細胞を使用して、非ヒトトランスジェニック動物を作製し得、この非トランスジェニック動物において、外因性の４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の配列が変更された、それらのゲノムまたは相同組み換え動物に導入されている。このような動物は、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の機能および／または活性を研究するため、ならびに４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の活性のモジュレーターを同定および／または評価するために、有用である。本明細書中で使用される場合、「トランスジェニック動物」は、非ヒト動物であり、好ましくは、哺乳動物であり、より好ましくは、ラットまたはマウスのようなげっ歯類であり、ここで、この動物の１つ以上の細胞が、導入遺伝子を含む。トランスジェニック動物の他の例としては、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ウシ、ヤギ、ニワトリ、両生類などが挙げられる。導入遺伝子は、外因性ＤＮＡであり、この外因性ＤＮＡは、トランスジェニック動物が成長する細胞のゲノムに取り込まれ、かつ成熟動物のゲノムにおいて維持され、それによってこのトランスジェニック動物の１つ以上の細胞型または組織における、コードされた遺伝子産物の発現を指向する。本明細書中で使用される場合、「相同な組換え動物」は、非ヒト動物であり、好ましくは、哺乳動物であり、より好ましくは、マウスであり、ここで、内因性の４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の遺伝子は、この内因性遺伝子と、この動物の発生前にこの動物の細胞（例えば、動物の胚細胞）に導入される外因性ＤＮＡ分子との間の相同組換えによって変更されている。
【０３７２】
本発明の方法において使用されるトランスジェニック動物は、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のコード核酸を、受精卵の雄前核に、例えば、マイクロインジェクション、レトロウイルス感染によって導入し、そしてこの卵母細胞を偽妊娠雌養母動物において発生させることによって作製され得る。４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のｃＤＮＡ配列は、導入遺伝子として、非ヒト動物のゲノムに導入され得る。あるいは、ヒトの４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の遺伝子の非ヒトホモログ（例えば、マウスまたはラットの４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の遺伝子）が、導入遺伝子として使用され得る。あるいは、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の遺伝子ホモログ（例えば、別の４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のファミリーメンバー）は、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のｃＤＮＡ配列へのハイブリダイゼーションに基づいて単離され得、そして導入遺伝子として使用され得る。イントロン配列およびポリアデニル化シグナルもまた、導入遺伝子の発現の効率を増加させるように、この導入遺伝子に含まれ得る。組織特異的調節配列は、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の導入遺伝子に作動可能に連結されて、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質の発現を特定の細胞に指向し得る。胚操作およびマイクロインジェクションを介して、トランスジェニック動物（特に、マウスのような動物）を作製するための方法は、当該分野において慣習的であり、例えば、以下に記載されている：
米国特許第４，７３６，８６６号および同第４，８７０，００９号（両方が、Ｌｅｄｅｒらによる）、米国特許第４，８７３，１９１号（Ｗａｇｎｅｒらによる）、ならびにＨｏｇａｎ，Ｂ．，Ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｍｏｕｓｅ  Ｅｍｂｒｙｏ（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．，１９８６）。類似の方法が、他のトランスジェニック動物の作製のために使用される。トランスジェニックファウンダー（ｆｏｕｎｄｅｒ）動物は、そのゲノムにおける４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の導入遺伝子の存在、および／あるいはその動物の組織または細胞における４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のｍＲＮＡの発現に基づいて、同定され得る。次いで、トランスジェニックファウンダー動物を使用して、導入遺伝子を保有するさらなる動物を産出し得る。さらに、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質をコードする導入遺伝子を有するトランスジェニック動物はさらに、他の導入遺伝子を有する他のトランスジェニック動物と交配され得る。
【０３７３】
相同な組換え動物を作製するために、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の遺伝子の少なくとも一部を含むベクターが調製され、このベクターには、欠失、付加または置換が導入されており、それによって、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の遺伝子が変更される（例えば、機能的に破壊される）。この４４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の遺伝子は、ヒト遺伝子であり得るが、より好ましくは、ヒトの４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の遺伝子の非ヒトホモログである。例えば、ラットの４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の遺伝子を使用して、マウスゲノムにおいて内因性の４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の遺伝子を変更するのに適切な、相同な組換え核酸分子（例えば、ベクター）を構築し得る。
好ましい実施形態において、相同な組換え核酸分子は、相同組換えの際に、内因性の４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の遺伝子が機能的に破壊される（すなわち、もはや機能的タンパク質をコードしない；「ノックアウト」ベクターとも呼ばれる）ように、設計される。あるいは、相同な組換え核酸分子は、相同組換えの際に、内因性の４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の遺伝子が変異されるか、さもなければ変更されるが依然として機能的タンパク質をコードする（例えば、上流の調節領域が変更され、それによって内因性の４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質の発現を変更し得る）ように、設計され得る。相同な組換え核酸分子において、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の遺伝子の変更された部分は、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の遺伝子のさらなる核酸配列と、その５’末端および３’末端において隣接し、相同な組換え核酸分子によって保有される外因性の４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の遺伝子と、細胞（例えば、胚性幹細胞）における内因性４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の遺伝子との間に、相同組換えが生じることを可能にする。さらなる隣接の４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の核酸配列は、内因性遺伝子との首尾よい相同組換えに十分な長さの核酸配列である。
代表的には、隣接したＤＮＡ（５’末端と３’末端との両方）の数キロベースが、この相同組換え核酸分子に含まれる（例えば、相同組換えベクターの記載については、Ｔｈｏｍａｓ，Ｋ．Ｒ．およびＣａｐｅｃｃｈｉ，Ｍ．Ｒ．（１９８７）Ｃｅｌｌ  ５１：５０３を参照のこと）。相同組換え核酸分子は、細胞（例えば、胚性幹細胞株）に（例えば、エレクトロポーションによって）導入され、そして導入された４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の遺伝子が内因性の４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の遺伝子と相同に組み換わる細胞が、選択される（例えば、Ｌｉ，Ｅ．ら（１９９２）Ｃｅｌｌ  ６９：９１５を参照のこと）。次いで、この選択された細胞は、動物（例えば、マウス）の胚盤胞に注射され、凝集キメラを形成し得る。（例えば、Ｂｒａｄｌｅｙ，Ａ．Ｔｅｒａｔｏｃａｒｃｉｎｏｍａｓ  ａｎｄ  Ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ  Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌｓ：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｅ．Ｊ．Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ編（ＩＲＬ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９８７）１１３−１５２頁）を参照のこと）。次いで、キメラ胚は、適切な偽妊娠雌養母動物に移植され得、そしてこの胚は、生殖（ｔｅｒｍ）され得る。生殖細胞において相同組換えされたＤＮＡを含む子孫を使用して、動物を繁殖させ得、この動物において、この動物の全ての細胞は、導入遺伝子の生殖系列伝達によって相同組換えされたＤＮＡを含む。相同な組換え核酸分子（例えば、ベクター）または相同な組換え動物を構築するための方法は、以下にさらに記載される：��ｒａｄｌｅｙ，Ａ．（１９９１）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ２：８２３−８２９、およびＬｅ  Ｍｏｕｅｌｌｅｃらによる、ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ  ９０／１１３５４；Ｓｍｉｔｈｉｅｓらによる、ＷＯ  ９１／０１１４０；Ｚｉｊｌｓｔｒａらによる、ＷＯ  ９２／０９６８；およびＢｅｒｎｓらによる、ＷＯ  ９３／０４１６９。
【０３７４】
別の実施形態において、本発明の方法において使用するためのトランスジェニック非ヒト動物が作製され得、この動物は、導入遺伝子の調節された発現を可能にする、選択された系を含む。このような系の１つの例は、バクテリオファージＰ１のｃｒｅ／ｌｏｘＰリコンビナーゼ系である。ｃｒｅ／ｌｏｘＰリコンビナーゼ系の記載については、例えば、Ｌａｋｓｏら（１９９２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８９：６２３２−６２３６を参照のこと。リコンビナーゼ系の別の例は、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅのＦＬＰリコンビナーゼ系である（Ｏ’Ｇｏｒｍａｎら（１９９１）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５１：１３５１−１３５５）。ｃｒｅ／ｌｏｘＰリコンビナーゼ系を使用して導入遺伝子の発現を調節する場合、Ｃｒｅリコンビナーゼおよび選択されたタンパク質の両方をコードする導入遺伝子を含む動物が、必要とされる。このような動物は、「二重」トランスジェニック動物の構築によって（例えば、２種のトランスジェニック動物（一方は、選択されたタンパク質をコードする導入遺伝子を含み、他方は、リコンビナーゼをコードする導入遺伝子を含む）を交配させることによって）提供され得る。
【０３７５】
本明細書中に記載される非ヒトトランスジェニック動物のクローンはまた、以下に記載される方法に従って作製され得る：Ｗｉｌｍｕｔ，Ｉ．ら（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ  ３８５：８１０−８１３およびＰＣＴ国際公開番号ＷＯ  ９７／０７６６８およびＷＯ  ９７／０７６６９。簡潔には、トランスジェニック動物由来の細胞（例えば、体細胞）が単離され得、そして増殖周期を出てＧｏ期に入るように誘導され得る。次いで、休止細胞は、例えば、電気パルスの使用により、この休止細胞が単離される種と同じ種の動物由来の除核された卵母細胞に融合され得る。次いで、この再構築された卵母細胞は、発生して、桑実胚または未分化胚芽細胞になるように培養され、次いで、偽妊娠雌養母動物に移される。この雌養母動物の子孫は、細胞（例えば、体細胞）が単離される動物のクローンである。
【０３７６】
次いで、容易に検出可能なレベルの４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のｍＲＮＡあるいは４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のペプチド（４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のエピトープに対する抗体を使用して、免疫細胞化学的に検出される）を発現する、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のトランスジェニック動物は、特徴的な泌尿器系障害を表示する動物を同定するために、さらに評価されるべきである。
【０３７７】
（細胞ベースの系）
４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質をコードする、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の遺伝子配列を含み、かつこれらを発現し、そしてさらにＢＰＨおよび／またはＵＩに関連する細胞表現型を示す細胞を使用して、泌尿器系障害に対する効果を示す化合物を同定し得る。このような細胞としては、以下が挙げられ得る：非組換え単球細胞株（例えば、Ｕ９３７（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ−１５９３）、ＴＨＰ−１（ＡＴＣＣ番号ＴＩＢ−２０２）、およびＰ３８８Ｄ１（ＡＴＣＣ番号ＴＩＢ−６３））；内皮細胞（例えば、ヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）、ヒト微小血管内皮細胞（ＨＭＶＥＣ）、およびウシ大動脈内皮細胞（ＢＡＥＣ））；ならびに、一般的な哺乳動物細胞株（例えば、ＨｅＬａ細胞およびＣＯＳ細胞（例えば、ＣＯＳ−７（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ−１６５１）、前立腺細胞株および膀胱細胞株））。さらに、このような細胞としては、組換え細胞株、トランスジェニック細胞株が挙げられ得る。例えば、上で議論される、本発明の泌尿器系障害の動物モデルを使用して、この障害に対する細胞培養モデルとして使用され得る細胞株（これは、ＢＰＨおよび／またはＵＩに関与する１種以上の細胞型を含有する）を作製し得る。本発明の泌尿器系障害モデルのトランスジェニック動物由来の一次培養物が利用され得るが、連続した細胞株の作製が、好ましい。トランスジェニック動物から連続した細胞株を誘導するために使用され得る技術の例については、Ｓｍａｌｌら（１９８５）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．５：���４２−６４８を参照のこと。
【０３７８】
あるいは、ＢＰＨおよび／またはＵＩに関与することが知られている細胞型の細胞は、細胞内での４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の遺伝子発現の量を増加または低下させ得る配列でトランスフェクトされ得る。例えば、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の遺伝子配列は、目的の細胞のゲノムに導入され得、そしてこの目的の動物のゲノムにおいて過剰発現され得るか、あるいは内因性の４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の遺伝子配列が存在する場合、これらは、過剰発現され得るか、またはあるいは、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の遺伝子を過少発現させるかまたはこれらの遺伝子発現を不活化させるために破壊され得るかのいずれかであり得る。
【０３７９】
４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の遺伝子を過剰発現させるために、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の遺伝子のコード部分は、目的の細胞型（例えば、内皮細胞）において遺伝子発現を駆動し得る調節配列に連結され得る。このような調節領域は、当業者に周知であり、そして過度な実験を行うことなく利用され得る。標的遺伝子を発現させるための組換え方法は、上に記載されている。
【０３８０】
内因性の４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の遺伝子配列の過少発現のために、このような配列は、単離され得、そして目的の細胞型のゲノムに再導入された場合、内因性の４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の対立遺伝子が不活化されるように、操作され得る。好ましくは、この操作された４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の配列は、遺伝子ターゲティングを介して導入され、その結果、内因性の４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の配列は、操作された４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の配列を、細胞のゲノムに組み込む際に破壊される。４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の遺伝子を用いた、宿主細胞のトランスフェクションは、上に記載されている。
【０３８１】
化合物で処置されたかあるいは４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の遺伝子を用いてトランスフェクトされた細胞は、ＢＰＨおよび／またはＵＩに関連する表現型について試験され得る。
【０３８２】
４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の核酸のトランスフェクションは、正常な技術（例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ（１９８９）前出、に記載される）を使用することによって、達成され得る。トランスフェクトされた細胞は、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の組換え遺伝子配列の存在について、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のｍＲＮＡの発現および蓄積について、ならびに４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の組換えタンパク質産物の存在について、評価されるべきである。４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の遺伝子発現の減少が望ましい例において、正常な技術を使用して、内因性の４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の遺伝子発現および／あるいは４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質産生の低下が達成されるか否かを、実証し得る。
【０３８３】
内因性の４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３が、通常は、内因性の４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の遺伝子の発現を制御しない調節配列の制御下にある、細胞またはその精製した調製物（例えば、ヒト細胞）がまた提供される。細胞（例えば、細胞株または微生物）内の内因性遺伝子の発現特性は、異種ＤＮＡ調節性エレメントを、挿入された調節性エレメントが、内因性の４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の遺伝子に作動可能に連結されるように、細胞のゲノムに挿入することによって、改変され得る。例えば、内因性の４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３遺伝子（例えば、通常は発現していないか、または、非常に低いレベルでのみ発現している「転写サイレント（ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌｌｙ  ｓｉｌｅｎｔ）」である遺伝子）が、その細胞において通常発現される遺伝子産物の発現を促進し得る調節性エレメントを挿入することによって活性化され得る。標的化相同組換えのような技術は、例えば、Ｃｈａｐｐｅｌ，ＵＳ  ５，２７２，０７１；ＷＯ  ９１／０６６６７（１９９１年５月１６日公開）に記載されるように、異種ＤＮＡを挿入するのに用いられ得る。
【０３８４】
（予測医学）
本発明はまた、予測医学の分野に関し、ここにおいて、診断アッセイ、予後アッセイ、モニタリング臨床試験が、診断（予測）目的のために使用され、それによって個体を予防的に処置する。従って、本発明の１つの局面は、生物学的サンプル（例えば、血液、血清、細胞（例えば、内皮細胞）、または組織（例えば、血管組織、膀胱組織または前立腺組織））の状況において、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質および／または核酸の発現、ならびに４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の活性を決定し、それによって、個体が、泌尿器系障害の素因に罹患しているかまたは泌尿器系障害を被っているか否かを決定するための診断アッセイに関する。本発明はまた、個体が泌尿器系障害を発病する危険性があるか否かを決定するための、診断（または予測）アッセイを提供する。例えば、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の遺伝子における変異が、生物学的サンプルにおいてアッセイされ得る。このようなアッセイは、予後目的または予測目的のために使用され得、それによって個体は、泌尿器系障害の発症前に、予防的に（ｐｈｏｐｈｙｌａｃｔｉｃａｌｌｙ）処置される。
【０３８５】
本発明の別の局面は、臨床試験における、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の発現または活性に対する、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のモジュレーター（例えば、抗４４３９０抗体、抗５４１８１抗体、抗２１１抗体、抗５６８７抗体、抗８８４抗体、抗１４０５抗体、抗６３６抗体、抗４４２１抗体、抗５４１０抗体、抗３０９０５抗体、抗２０４５抗体、抗１６４０５抗体、抗１８５６０抗体、抗２０４７抗体、抗３３７５１抗体、抗５２８７２抗体、抗１４０６３抗体、抗２０７３９抗体、抗３２５４４抗体、抗４３２３９抗体、抗４４３７３抗体、抗５１１６４抗体、抗５３０１０抗体、抗１６８５２抗体、抗１５８７抗体、抗２２０７抗体、抗２２２４５抗体、抗２３８７抗体、抗５２９０８抗体、抗６９１１２抗体、抗１４９９０抗体、抗１８５４７抗体、抗１１５抗体、抗５７９抗体、抗１５９８５抗体、抗１５６２５抗体、抗７６０抗体、抗１８６０３抗体、抗２３９５抗体、抗２５５４抗体、抗８６７５抗体、抗３２７２０抗体、抗４８０９抗体、抗１４３０３抗体、抗１６８１６抗体、抗１７８２７抗体、抗３２６２０抗体、抗５７７抗体、抗６１９抗体、抗１４２３抗体、抗２１５８抗体、抗８２６３抗体、抗１５４０２抗体、抗１６２０９抗体、抗１６３８６抗体、抗２１１６５抗体、抗３０９１１抗体、抗４１８９７抗体、抗１６４３抗体、抗２５４３抗体、抗９６２６抗体、抗１３２３１抗体、抗３２４０９抗体、抗８４２６０抗体、抗２８８２抗体、抗８２０３抗体、抗３２６７８抗体または抗５５０５３抗体、あるいは４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のリボザイム）の影響のモニタリングに関する。
【０３８６】
これらの因子および他の因子は、以下の節で、さらに詳細に記載される。
【０３８７】
（診断アッセイ）
被験体が疾患に罹患しているか否かを決定するために、生物学的サンプルが被験体から得られ得、そしてこの生物学的サンプルは、この生物学的サンプル中で、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質、あるいは４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質をコードする核酸（例えば、ｍＲＮＡまたはゲノムＤＮＡ）を検出し得る、化合物または因子と接触され得る。４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のｍＲＮＡまたはゲノムＤＮＡを検出するために好ましい因子は、標識核酸プローブであり、このプローブは、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のｍＲＮＡまたはゲノムＤＮＡにハイブリダイズし得る。
この核酸プローブは、例えば、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２３、配列番号１２５、配列番号１２７、配列番号１２９、配列番号１３１、配列番号１３３、配列番号もしくは配列番号１３５に示される４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の核酸またはそれらの一部（例えば、少なくとも１５ヌクレオチド長、２０ヌクレオチド長、２５ヌクレオチド長、３０ヌクレオチド長、２５ヌクレオチド長、４０ヌクレオチド長、４５ヌクレオチド長、５０ヌクレオチド長、１００ヌクレオチド長、２５０ヌクレオチド長または５００ヌクレオチド長であり、かつストリンジェントな条件下で、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のｍＲＮＡまたはゲノムＤＮＡに特異的にハイブリダイズするに十分であるオリゴヌクレオチド）であり得る。本発明の診断アッセイにおいて使用するのに適切な他のプローブが、本明細書中に記載されている。
【０３８８】
サンプル中で、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質を検出するのに好ましい因子は、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質に結合し得る抗体であり、好ましくは、検出可能な標識を有する抗体である。抗体は、ポリクローナル抗体であり得、より好ましくは、モノクローナル抗体であり得る。インタクトな抗体、またはそのフラグメント（例えば、ＦａｂまたはＦ（ａｂ’）２）が、使用され得る。プローブまたは抗体に関して、用語「標識（された）」は、検出可能な物質をそのプローブまたは抗体にカップリング（すなわち、物理的に連結する）し、そして直接的に標識される別の試薬との反応性によってこのプローブまたは抗体を間接的に標識することによる、プローブまたは抗体の直接的な標識を含むことが意図される。間接的な標識の例は、蛍光標識された二次抗体を使用し、そして蛍光標識されたストレプトアビジンで検出され得るように、ビオチンでＤＮＡプローブを末端標識する、一次抗体の検出を含む。
【０３８９】
用語「生物学的サンプル」は、被験体から単離された組織、細胞、および生物学的流体、ならびに被験体内に存在する組織、細胞、および流体を含むことが意図される。すなわち、本発明の検出方法を使用して、インビトロおよびインビボで、生物学的サンプル中の４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のｍＲＮＡ、タンパク質、またはゲノムＤＮＡを検出し得る。例えば、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のｍＲＮＡを検出するためのインビトロ技術としては、ノーザンハイブリダイゼーションおよびインサイチュハイブリダイゼーションが挙げられる。４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質を検出するためのインビトロ技術としては、酵素結合イムノソルベント検定法（ＥＬＩＳＡ）、ウエスタンブロット、免疫沈降および免疫蛍光検査法が挙げられる。４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のゲノムＤＮＡを検出するためのインビトロ技術としては、サザンハイブリダイゼーションが挙げられる。
さらに、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質を検出するためのインビボ技術は、被験体に、標識された抗４４３９０抗体、抗５４１８１抗体、抗２１１抗体、抗５６８７抗体、抗８８４抗体、抗１４０５抗体、抗６３６抗体、抗４４２１抗体、抗５４１０抗体、抗３０９０５抗体、抗２０４５抗体、抗１６４０５抗体、抗１８５６０抗体、抗２０４７抗体、抗３３７５１抗体、抗５２８７２抗体、抗１４０６３抗体、抗２０７３９抗体、抗３２５４４抗体、抗４３２３９抗体、抗４４３７３抗体、抗５１１６４抗体、抗５３０１０抗体、抗１６８５２抗体、抗１５８７抗体、抗２２０７抗体、抗２２２４５抗体、抗２３８７抗体、抗５２９０８抗体、抗６９１１２抗体、抗１４９９０抗体、抗１８５４７抗体、抗１１５抗体、抗５７９抗体、抗１５９８５抗体、抗１５６２５抗体、抗７６０抗体、抗１８６０３抗体、抗２３９５抗体、抗２５５４抗体、抗８６７５抗体、抗３２７２０抗体、抗４８０９抗体、抗１４３０３抗体、抗１６８１６抗体、抗１７８２７抗体、抗３２６２０抗体、抗５７７抗体、抗６１９抗体、抗１４２３抗体、抗２１５８抗体、抗８２６３抗体、抗１５４０２抗体、抗１６２０９抗体、抗１６３８６抗体、抗２１１６５抗体、抗３０９１１抗体、抗４１８９７抗体、抗１６４３抗体、抗２５４３抗体、抗９６２６抗体、抗１３２３１抗体、抗３２４０９抗体、抗８４２６０抗体、抗２８８２抗体、抗８２０３抗体、抗３２６７８抗体または抗５５０５３抗体を導入することを含む。例えば、抗体は、被験体における存在および位置が、正常な画像化技術によって検出され得る放射標識マーカーで、標識され得る。
【０３９０】
別の実施形態において、本発明はさらに、以下の工程を包含する：コントロール被験体から、コントロールの生物学的サンプルを得る工程；このコントロールサンプルを、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質、ｍＲＮＡまたはゲノムＤＮＡを検出し得る化合物または因子と接触させる工程であって、その結果、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質、ｍＲＮＡまたはゲノムＤＮＡの存在が、生物学的サンプル中で検出される、工程；ならびに、コントロールサンプルにおける４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質、ｍＲＮＡまたはゲノムＤＮＡの存在を、試験サンプルにおける４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質、ｍＲＮＡまたはゲノムＤＮＡの存在と比較する工程。
【０３９１】
（予後アッセイ）
本発明はさらに、異常な４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の発現または活性に関連する疾患を有するかまたはそのような疾患を発症する危険性のある被験体を同定するための方法に関する。
【０３９２】
本明細書中で使用される場合、用語「異常な」は、野生型の４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の発現または活性から逸脱した、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の発現または活性を含む。異常な発現または活性は、発現または活性の増加または減少、ならびに野生型の発生的な発現のパターンまたは亜細胞の発現パターンに従わない、発現または活性を含む。例えば、異常な４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の発現または活性は、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の遺伝子における変異により、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の遺伝子が、過少発現または過剰発現される場合、ならびにこのような変異によって、非機能的な４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質または野生型様式で機能しないタンパク質（例えば、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の基質と相互作用しないタンパク質、または非４４３９０基質、非５４１８１基質、非２１１基質、非５６８７基質、非８８４基質、非１４０５基質、非６３６基質、非４４２１基質、非５４１０基質、非３０９０５基質、非２０４５基質、非１６４０５基質、非１８５６０基質、非２０４７基質、非３３７５１基質、非５２８７２基質、非１４０６３基質、非２０７３９基質、非３２５４４基質、非４３２３９基質、非４４３７３基質、非５１１６４基質、非５３０１０基質、非１６８５２基質、非１５８７基質、非２２０７基質、非２２２４５基質、非２３８７基質、非５２９０８基質、非６９１１２基質、非１４９９０基質、非１８５４７基質、非１１５基質、非５７９基質、非１５９８５基質、非１５６２５基質、非７６０基質、非１８６０３基質、非２３９５基質、非２５５４基質、非８６７５基質、非３２７２０基質、非４８０９基質、非１４３０３基質、非１６８１６基質、非１７８２７基質、非３２６２０基質、非５７７基質、非６１９基質、非１４２３基質、非２１５８基質、非８２６３基質、非１５４０２基質、非１６２０９基質、非１６３８６基質、非２１１６５基質、非３０９１１基質、非４１８９７基質、非１６４３基質、非２５４３基質、非９６２６基質、非１３２３１基質、非３２４０９基質、非８４２６０基質、非２８８２基質、非８２０３基質、非３２６７８基質もしくは非５５０５３基質と相互作用するタンパク質）が生じる状況、を含むことが意図される。
【０３９３】
本明細書中に記載されるアッセイ（例えば、前述の診断アッセイまたは以下のアッセイ）を使用して、疾患を有する被験体または疾患が発症する危険性のある被験体を同定し得る。生物学的サンプルを、被験体より取得し得、そして遺伝的変更の存在または非存在について試験し得る。例えば、このような遺伝的変更は、以下の少なくとも１つの存在を確認することにより検出され得る：１）４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の遺伝子からの１つ以上のヌクレオチドの欠失、２）４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の遺伝子への１つ以上のヌクレオチドの付加、３）４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の遺伝子の１つ以上のヌクレオチドの置換、４）４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の遺伝子の染色体再構築、５）４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の遺伝子のメッセンジャーＲＮＡ転写物のレベルにおける変更、６）ゲノムＤＮＡのメチル化パターンのような、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の遺伝子の異常な改変、７）４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の遺伝子のメッセンジャーＲＮＡ転写物の非野生型スプライシングパターンの存在、８）４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質の非野生型レベル、９）４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の遺伝子の対立遺伝子喪失、および１０）４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質の不適切な翻訳後修飾。
【０３９４】
本明細書中で記載されるように、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の遺伝子における遺伝的変更を検出するために使用され得る当該分野において公知の多くのアッセイが、存在する。例えば、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の遺伝子における遺伝的変更は、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）（例えば、米国特許第４，６８３，１９５号および同第４，６８３，２０２号を参照のこと）（例えば、アンカーＰＣＲまたはＲＡＣＥ  ＰＣＲ）あるいは、ライゲーション連鎖反応（ＬＣＲ）（例えば、Ｌａｎｄｅｇｒａｎら（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４１：１０７７−１０８０；およびＮａｋａｚａｗａら（１９９４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９１：３６０−３６４を参照のこと）においてプローブ／プライマーを使用して検出され得、これらのうちの後者は、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の遺伝子における点変異を検出するために特に有用であり得る（Ａｂｒａｖａｙａら（１９９５）核酸ｓ  Ｒｅｓ．２３：６７５−６８２を参照のこと）。この方法は、被験体から生物学的サンプルを収集する工程、このサンプルから核酸（例えば、ゲノムＤＮＡ、ｍＲＮＡまたはこれらの両方）を単離する工程、（存在するならば）４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の遺伝子のハイブリダイゼーションおよび増幅が生じるような条件下で、この核酸サンプルを、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の遺伝子に特異的にハイブリダイズする１つ以上のプライマーと接触させる工程；ならびに増幅産物の存在または非存在を検出するかまたは増幅産物のサイズを検出しそしてコントロールサンプルと長さを比較する工程を包含する。ＰＣＲおよび／またはＬＣＲが、本明細書中に記載される変異を検出するために使用される任意の技術と組み合わせて予備的増幅工程として使用するに望ましくあり得ることは、明白である。
【０３９５】
代替の増幅法としては以下が挙げられる：持続的配列増幅（Ｇｕａｔｅｌｌｉ，Ｊ．Ｃ．ら（１９９０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８７：１８７４−１８７８）、転写増幅系（Ｋｗｏｈ，Ｄ．Ｙ．ら（１９８９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８６：１１７３−１１７７）、Ｑ−βレプリカーゼ（Ｌｉｚａｒｄｉ，Ｐ．Ｍ．ら（１９８８）Ｂｉｏ−Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ６：１１９７）、または他の核酸増幅法のいずれか、その後の当業者に周知の技術を使用する増幅分子の検出。これらの検出スキームは、このような分子が非常に少数で存在する場合に、核酸分子の検出に特に有用である。
【０３９６】
代替の実施形態において、生物学的サンプル由来の４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の遺伝子における変異は、制限酵素切断パターンにおける変更によって同定され得る。例えば、サンプルおよびコントロールＤＮＡが、単離され、（必要に応じて）増幅され、１つ以上の制限エンドヌクレアーゼで消化され、そしてフラグメント長サイズが、ゲル電気泳動によって決定され、そして比較される。サンプルとコントロールＤＮＡとの間のフラグメント長サイズの差異は、サンプルＤＮＡ中の変異を示す。さらに、配列特異的リボザイム（例えば、米国特許第５，４９８，５３１号）の使用は、リボザイム切断部位の発生または喪失によって、特異的変異の存在についてスコア付けられ得る。
【０３９７】
他の実施形態において、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３における遺伝的変異は、生物学的サンプル由来の核酸およびコントロール核酸（例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡ）を、何百個または何千個のオリゴヌクレオチドプローブを含む高密度アレイにハイブリダイズさせることによって同定され得る（Ｃｒｏｎｉｎ，Ｍ．Ｔ．ら（１９９６）ヒトＭｕｔａｔｉｏｎ  ７：２４４−２５５；Ｋｏｚａｌ，Ｍ．Ｊ．ら（１９９６）Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２：７５３−７５９）。例えば、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３における遺伝的変異は、Ｃｒｏｎｉｎ，Ｍ．Ｔ．ら（１９９６）（上述）に記載されるような光生成ＤＮＡプローブを含む２次元アレイにおいて同定され得る。簡単には、プローブの第１のハイブリダイゼーションアレイを使用して、連続的で重複するプローブの線状アレイを作製することによって、サンプルおよびコントロールにおけるＤＮＡの長鎖を通して走査して配列間の塩基変化を同定し得る。この工程は、点変異の同定を可能とする。この工程の後、検出される全ての改変体または変異に相補的なより小さな特定化されたプローブアレイを使用することによって、特異的変異の特徴付けを可能にする第２のハイブリダイゼーションアレイが続く。各変異アレイは、パラレルプローブセット、野生型遺伝子に対するある相補体および変異遺伝子に対する他の相補体から構成される。
【０３９８】
なお別の実施形態において、当該分野において公知の種々の配列決定反応のいずれかを使用して、生物学的サンプル中の４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の遺伝子を直接的に配列決定し得、そして生物学的サンプル中の４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の配列を、対応する野生型（コントロール）配列と比較することによって変異を検出し得る。配列決定反応の例としては、ＭａｘａｍおよびＧｉｌｂｅｒｔ（１９７７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ７４：５６０またはＳａｎｇｅｒ（１９７７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ７４：５４６３によって開発された技術に基く反応が挙げられる。種々の自動化配列決定手順が、質量分析法による配列決定（例えば、ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ９４／１６１０１；Ｃｏｈｅｎら（１９９６）Ａｄｖ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．３６：１２７−１６２；およびＧｒｉｆｆｉｎら（１９９３）Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．３８：１４７−１５９を参照のこと）を含む診断アッセイ（Ｎａｅｖｅ，Ｃ．Ｗ．（１９９５）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  １９：４４８−５３）を行う場合に利用され得ることもまた、企図される。
【０３９９】
４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の遺伝子における変異を検出するための他の方法としては、切断剤からの保護がＲＮＡ／ＲＮＡ異種二重鎖またはＲＮＡ／ＤＮＡ異種二重鎖中でミスマッチした塩基を検出するために使用される方法が挙げられる（Ｍｙｅｒｓら（１９８５）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３０：１２４２）。一般に、「ミスマッチ切断」の分野の技術は、野生型４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の配列を含む（標識された）ＲＮＡまたはＤＮＡを、組織サンプルより得られた潜在的変異ＲＮＡまたはＤＮＡとハイブリダイズさせることによって形成される異種二重鎖を提供することによって開始する。二本鎖二重鎖は、コントロール鎖とサンプル鎖との間の塩基対ミスマッチに起因して存在するような二本鎖の一本鎖領域を切断する因子で処理される。例えば、ミスマッチ領域を酵素的に消化するために、ＲＮＡ／ＤＮＡ二重鎖はＲＮａｓｅで処理され得、ＤＮＡ／ＤＮＡハイブリッドはＳ１ヌクレアーゼで処理され得る。他の実施形態において、ＤＮＡ／ＤＮＡ二重鎖またはＲＮＡ／ＤＮＡ二本鎖のいずれかが、ヒドロキシルアミンまたは四酸化オスミウムで処理され、そして、ミスマッチ領域を消化するためにピペリジンで処理される。ミスマッチ領域の消化後、次いで、生じた物質が、変異部位を決定するために変性ポリアクリルアミドゲル上でサイズで分けられる。例えば、Ｃｏｔｔｏｎら（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８５：４３９７およびＳａｌｅｅｂａら（１９９２）Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．２１７：２８６−２９５を参照のこと。好ましい実施形態において、コントロールＤＮＡまたはＲＮＡが、検出のために標識され得る。
【０４００】
さらに別の実施形態において、ミスマッチ切断反応は、細胞のサンプルより得られた４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のｃＤＮＡ中の点変異を検出およびマッピングするために規定された系において二本鎖ＤＮＡ中のミスマッチ塩基対を認識する１つ以上のタンパク質（「ＤＮＡミスマッチ修復」酵素と呼ばれる）を使用する。例えば、Ｅ．ｃｏｌｉのｍｕｔＹ酵素は、Ｇ／ＡミスマッチでＡを切断し、そしてＨｅＬａ細胞由来のチミジンＤＮＡグリコシラーゼは、Ｇ／ＴミスマッチでＴを切断する（Ｈｓｕら（１９９４）Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  １５：１６５７−１６６２）。例示的実施形態に従って、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の配列）に基くプローブは、試験細胞からのｃＤＮＡ産物または他のＤＮＡ産物にハイブリダイズされる。二重鎖は、ＤＮＡミスマッチ修復酵素で処理され、そして存在する場合、切断産物は、電気泳動的プロトコルなどから検出され得る。例えば、米国特許第５，４５９，０３９号を参照のこと。
【０４０１】
他の実施形態において、電気泳動的移動度の変更を使用して、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の遺伝子における変異を同定する。例えば、一本鎖コンフォーメーション多型（ＳＳＣＰ）を使用して、変異体核酸と野生型核酸との間の電気泳動的移動度の差異を検出し得る（Ｏｒｉｔａら（１９８９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ：８６：２７６６；Ｃｏｔｔｏｎ（１９９３）Ｍｕｔａｔ．Ｒｅｓ．２８５：１２５−１４４およびＨａｙａｓｈｉ（１９９２）Ｇｅｎｅｔ．Ａｎａｌ．Ｔｅｃｈ．Ａｐｐｌ．９：７３−７９もまた参照のこと）。サンプルおよびコントロールの４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の核酸の一本鎖ＤＮＡフラグメントは変性され、そして再生される。一本鎖核酸の二次構造は、配列に従って変化し、電気泳動的移動度において生じた変更は、単一の塩基変化の検出さえ可能にする。ＤＮＡフラグメントは、標識されたプローブで標識されても検出されてもよい。このアッセイの感度は、（ＤＮＡではなく）ＲＮＡを用いることにより増強され、ここで二次構造は、配列の変化により感受性である。好ましい実施形態において、目的の方法は、電気泳動的移動度の変化に基いて二本鎖へテロ二重鎖分子を分離するためにヘテロ二重鎖分析を利用する（Ｋｅｅｎら（１９９１）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｇｅｎｅｔ  ７：５）。
【０４０２】
なお別の実施形態において、変性剤の勾配を含有するポリアクリルアミドゲル中での変異体フラグメントまたは野生型フラグメントの移動は、変性勾配ゲル電気泳動（ＤＧＧＥ）（Ｍｙｅｒｓら（１９８５）Ｎａｔｕｒｅ  ３１３：４９５）を使用してアッセイされる。ＤＧＧＥが分析法として使用される場合、ＤＮＡは、例えば、ＰＣＲによって約４０ｂｐの高温融解ＧＣリッチＤＮＡのＧＣクランプを付加することにより完全には変性していないことを確認するために改変される。さらなる実施形態において、温度勾配は、コントロールＤＮＡおよびサンプルＤＮＡの移動度の差異を同定するための変性勾配の代わりに使用される（ＲｏｓｅｎｂａｕｍおよびＲｅｉｓｓｎｅｒ（１９８７）Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｃｈｅｍ  ２６５：１２７５３）。
【０４０３】
点変異を検出するための他の技術の例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：選択的オリゴヌクレオチドハイブリダイゼーション、選択的増幅、または選択的プライマー伸長。例えば、オリゴヌクレオチドプライマーが調製され得、ここで、公知の変異が中心におかれ、次いで、完全な一致が見出される場合にのみハイブリダイゼーションを可能にする条件下で標的ＤＮＡにハイブリダイズする（Ｓａｉｋｉら（１９８６）Ｎａｔｕｒｅ  ３２４：１６３）；Ｓａｉｋｉら（１９８９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８６：６２３０）。このような対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチドは、このオリゴヌクレオチドがハイブリダイズ膜に結合しそして標識標的ＤＮＡとハイブリダイズする場合に、ＰＣＲ増幅標的ＤＮＡまたは多くの種々の変異にハイブリダイズされる。
【０４０４】
あるいは、選択的ＰＣＲ増幅に依存する対立遺伝子特異的増幅技術は、本発明と組合わせて使用され得る。増幅に特異的なプライマーとして使用されるオリゴヌクレオチドは、分子の中心に目的の変異を保有し得るか（その結果、増幅は、差示的ハイブリダイゼーションに依存する）（Ｇｉｂｂｓら（１９８９）核酸ｓ  Ｒｅｓ．１７：２４３７−２４４８）、または適切な条件下で、ミスマッチが、防がれ得るかまたはポリメラーゼ伸長を低減され得る場合、一方のプライマーの３’末端で目的の変異を保有し得る（Ｐｒｏｓｓｎｅｒ（１９９３）Ｔｉｂｔｅｃｈ  １１：２３８）。さらに、切断ベース検出を作製するために、変異領域中に新規の制限部位を導入することが、好ましくあり得る（Ｇａｓｐａｒｉｎｉら（１９９２）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｂｅｓ  ６：１）。特定の実施形態において、増幅のためにＴａｑリガーゼを使用して増幅が行われ得ることもまた、明らかである（Ｂａｒａｎｙ（１９９１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８８：１８９）。このような場合に、連結は、５’配列の３’末端で完全なミスマッチが存在する場合にのみ生じ、これにより、増幅の存在または非存在を探索することによって特定の部位で既知の変異の存在を検出し得る。
【０４０５】
さらに、本明細書中に記載される診断アッセイを使用して、疾患を効果的に処置するために、被験体が４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のモジュレーター（例えば、アゴニスト、アンタゴニスト、ペプチド模倣物、タンパク質、ペプチド、核酸または低分子）を投与され得るか否かを、決定し得る。
【０４０６】
（臨床試験の間の効果のモニタリング）
本発明はさらに、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のモジュレーター（例えば、本明細書中において同定された４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のモジュレーター）の、疾患の処置に対する有効性を決定するための方法を提供する。例えば、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の遺伝子の発現増加、タンパク質レベル増加、あるいは４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の活性のアップレギュレートにおいて、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のモジュレーターは、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の遺伝子の発現減少、タンパク質レベル減少、あるいは４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の活性のダウンレギュレートを示す被験体の臨床試験においてモニタリングされ得る。
あるいは、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の遺伝子の発現減少、タンパク質レベル減少、あるいは４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の活性のダウンレギュレートにおける４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のモジュレーターの有効性は、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の遺伝子の発現増加、タンパク質レベル増加、あるいは４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の活性の増加を示す被験体の臨床試験においてモニタリングされ得る。このような臨床試験において、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の遺伝子、好ましくは、痛覚に関与する任意の遺伝子の発現または活性が、「読み出し」すなわち特定の細胞の表現型のマーカーとして使用され得る。
【０４０７】
例えば（限定のためではなく）、（例えば、本明細書中に記載されるようなスクリーニングアッセイにおいて同定される）４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の活性を調節する因子での処置によって細胞において調節される、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３を含む遺伝子が、同定され得る。よって、泌尿器系障害を罹患する被験体に対する４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の活性を調節する因子の効果を（例えば、臨床試験において）研究するために、細胞が単離され得、そしてＲＮＡが調製され得、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３、および泌尿器系障害に関連する他の遺伝子の発現レベルについて分析され得る。遺伝子発現レベル（例えば、遺伝子発現パターン）は、本明細書中に記載されるようなノザンブロット分析またはＲＴ−ＰＣＲによって、あるいは本明細書中に記載される方法の１つによって生成されるタンパク質の量を測定することによって、または４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３、または他の遺伝子の活性レベルを測定することによって、定量され得る。この方法において、遺伝子発現パターンは、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の活性を調節する因子に対する細胞の生理学的応答を示すマーカーとして働き得る。この応答状態は、個体を４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の活性を調節する因子で処置する前、あるいはその間の種々の時点で測定され得る。
【０４０８】
好ましい実施形態において、本発明は、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の活性を調節する因子（例えば、アゴニスト、アンタゴニスト、ペプチド模倣物、タンパク質、ペプチド、核酸、または本明細書中に記載されるスクリーニングアッセイによって同定される低分子）での被験体の処置の有効性をモニタリングするための方法を提供し、以下の工程を包含する：（ｉ）この因子の投与前に予め投与するサンプルを被験体から得る工程；（ｉｉ）この予め投与するサンプル中の４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質、ｍＲＮＡ、またはゲノムＤＮＡの発現レベルを検出する工程；（ｉｉｉ）１つ以上の後に投与するサンプルを被験体から得る工程；（ｉｖ）これらの後に投与するサンプル中の４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質、ｍＲＮＡ、またはゲノムＤＮＡの発現レベルまたは活性レベルを検出する工程；（ｖ）予め投与するサンプル中の４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質、ｍＲＮＡ、またはゲノムＤＮＡの発現レベルまたは活性レベルを、後に投与するサンプル中の４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質、ｍＲＮＡ、またはゲノムＤＮＡの発現レベルまたは活性レベルと比較する工程；ならびに（ｖｉ）よって被験体に対する因子の投与を変更する工程。例えば、因子の投与増加は、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の発現または活性を、検出された（すなわち、因子の有効性を増加させる）レベルよりも高いレベルに増加することが、好ましくあり得る。あるいは、因子の投与減少は、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の発現または活性を、検出された（すなわち、因子の有効性を減少させる）レベルよりも低いレベルに減少することが、好ましくあり得る。この実施形態に従って、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の発現または活性は、観察可能な表現型応答の非存在下ですら、因子の有効性の指標として使用され得る。
【０４０９】
（処置方法）
本発明は、被験体（例えば、疾患の危険性のある（または疾患を罹患しそうな）ヒト）を処置する予防法および治療法を提供する。処置の予防法および治療法の両方の観点で、このような処置は、薬理ゲノム学（ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ）の分野から得られる知識に基いて、特異的に仕立てられ（ｔａｉｌｏｒｅ）得るかまたは改変され得る。本明細書中で使用される場合、「薬理ゲノム学」は、遺伝子配列決定、統計的遺伝学および遺伝子発現分析のようなゲノム技術の、臨床開発および市場での薬物に対する適用をいう。より詳細には、この用語は、患者の遺伝子がどのように薬物に対する患者の応答（例えば、患者の「薬物応答表現型」または「薬物応答遺伝子型」）を決定するのかについての研究をいう。
【０４１０】
従って、本発明の別の局面は、個々の薬物応答遺伝子型に従って、本発明の４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の分子、あるいは、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のモジュレーターのいずれかを用いる被験体の予防処置または治療処置を仕立てるための方法を提供する。薬理ゲノム学によって、臨床医（ｃｌｉｎｉｃｉａｎ）または内科医（ｐｈｙｓｉｃｉａｎ）は、この処置から最も利益を得る患者に対して予防処置または治療処置を標的化することが可能になり、そして毒性薬物関連副作用を被る患者の処置を避けることが可能になる。
【０４１１】
（予防方法）
一局面において、本発明は、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８またはは５５０５３の発現あるいは４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の活性を調節する薬剤を被験体に投与することによって、被験体において疾患を防ぐ方法を提供する。泌尿器系障害（例えば、ＢＰＨおよび／またはＵＩ）に対する危険性のある被験体は、例えば、本明細書中に記載の任意の診断的または予後的なアッセイまたはそれらの組み合わせによって同定され得る。予防薬物の投与は、異常な４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の発現あるいは異常な４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の活性の特徴的症状の発生に先立って生じ得、これによって疾患が予防されるか、あるいは、その進行が遅延される。４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の異常の型に依存して、例えば、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のアゴニストあるいは４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のアンタゴニスト薬剤が、被験体の処置に関して使用され得る。適切な薬剤は、本明細書中に記載のスクリーニングアッセイに基づいて決定され得る。
【０４１２】
（治療的方法）
本明細書中に記載したのは、泌尿器系障害を回復し得る方法および組成物である。特定の泌尿器系障害は、少なくとも部分的に、遺伝子産物の過度のレベルによって、あるいは異常または過剰な活性を示す遺伝子産物の存在によって、もたらされる。このように、このような遺伝子産物のレベルおよび／または活性の減少は、泌尿器系障害の少なくとも１つの症状の回復をもたらす。遺伝子発現のレベルまたはタンパク質の活性の減少に関する技術は、以下に議論される。
【０４１３】
あるいは、特定の他の泌尿器系障害は、少なくとも一部、遺伝子発現のレベルの欠損もしくは減少、またはタンパク質の活性のレベルの減少によってもたらされる。このように、遺伝子の発現レベルおよび／またはこのようなタンパク質の活性の増加は、泌尿器系障害の少なくとも１つの症状の回復をもたらす。
【０４１４】
いくつかの場合において、疾患状態における遺伝子の上方調節は、疾患状態に対しての応答において、その遺伝子産物に対する保護的な役割を反映する。このような遺伝子発現または遺伝子産物の活性の促進は、それが発揮する保護的な効果を強固にする。いくつかの泌尿器系疾患の状態は、このような保護的遺伝子の活性のレベルの異常に低いレベルに起因し得る。これらの場合において、また、遺伝発現のレベルおよび／またはこのような遺伝子産物の活性の増加は、泌尿器系障害の少なくとも１つの症状の回復をもたらす。標的遺伝子発現レベルまたは標的遺伝子産物活性レベルを増加させるための技術は本明細書中に議論される。
【０４１５】
従って、本発明の別の局面は、治療的目的での４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の発現あるいは４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の活性の調節方法に関する。従って、例示的な実施形態において、本発明の調節方法は、細胞に、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３、あるいは細胞（例えば、内皮細胞、卵巣細胞、膀胱細胞および前立腺細胞）に関連する４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の質活性の１つ以上の活性を調節する薬剤を接触させる工程を包含する。４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７または５５０５３のタンパク質活性を調節する薬剤は、本明細書中に記載されるような薬剤であり得、例えば、核酸またはタンパク質、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質の天然に存在する標的分子（例えば、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３のリガンドまたは基質）、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の抗体、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のアンタゴニスト、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のアゴニストまたはアンタゴニストのペプチド模倣物、あるいは他の低分子である。
一実施形態において、薬剤は、１つ以上の４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の活性を刺激する。このような刺激薬剤の例として、活性な４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質および細胞内に導入されている、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３をコードする核酸分子が挙げられる。別の実施形態において、薬剤は、１つ以上の４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の活性を阻害する。このような阻害薬剤の例としては、アンチセンス４４３９０核酸分子、アンチセンス５４１８１核酸分子、アンチセンス２１１核酸分子、アンチセンス５６８７核酸分子、アンチセンス８８４核酸分子、アンチセンス１４０５核酸分子、アンチセンス６３６核酸分子、アンチセンス４４２１核酸分子、アンチセンス５４１０核酸分子、アンチセンス３０９０５核酸分子、アンチセンス２０４５核酸分子、アンチセンス１６４０５核酸分子、アンチセンス１８５６０核酸分子、アンチセンス２０４７核酸分子、アンチセンス３３７５１核酸分子、アンチセンス５２８７２核酸分子、アンチセンス１４０６３核酸分子、アンチセンス２０７３９核酸分子、アンチセンス３２５４４核酸分子、アンチセンス４３２３９核酸分子、アンチセンス４４３７３核酸分子、アンチセンス５１１６４核酸分子、アンチセンス５３０１０核酸分子、アンチセンス１６８５２核酸分子、アンチセンス１５８７核酸分子、アンチセンス２２０７核酸分子、アンチセンス２２２４５核酸分子、アンチセンス２３８７核酸分子、アンチセンス５２９０８核酸分子、アンチセンス６９１１２核酸分子、アンチセンス１４９９０核酸分子、アンチセンス１８５４７核酸分子、アンチセンス１１５核酸分子、アンチセンス５７９核酸分子、アンチセンス１５９８５核酸分子、アンチセンス１５６２５核酸分子、アンチセンス７６０核酸分子、アンチセンス１８６０３核酸分子、アンチセンス２３９５核酸分子、アンチセンス２５５４核酸分子、アンチセンス８６７５核酸分子、アンチセンス３２７２０核酸分子、アンチセンス４８０９核酸分子、アンチセンス１４３０３核酸分子、アンチセンス１６８１６核酸分子、アンチセンス１７８２７核酸分子、アンチセンス３２６２０核酸分子、アンチセンス５７７核酸分子、アンチセンス６１９核酸分子、アンチセンス１４２３核酸分子、アンチセンス２１５８核酸分子、アンチセンス８２６３核酸分子、アンチセンス１５４０２核酸分子、アンチセンス１６２０９核酸分子、アンチセンス１６３８６核酸分子、アンチセンス２１１６５核酸分子、アンチセンス３０９１１核酸分子、アンチセンス４１８９７核酸分子、アンチセンス１６４３核酸分子、アンチセンス２５４３核酸分子、アンチセンス９６２６核酸分子、アンチセンス１３２３１核酸分子、アンチセンス３２４０９核酸分子、アンチセンス８４２６０核酸分子、アンチセンス２８８２核酸分子、アンチセンス８２０３核酸分子、アンチセンス３２６７８核酸分子またはアンチセンス５５０５３核酸分子、抗４４３９０抗体、抗５４１８１抗体、抗２１１抗体、抗５６８７抗体、抗８８４抗体、抗１４０５抗体、抗６３６抗体、抗４４２１抗体、抗５４１０抗体、抗３０９０５抗体、抗２０４５抗体、抗１６４０５抗体、抗１８５６０抗体、抗２０４７抗体、抗３３７５１抗体、抗５２８７２抗体、抗１４０６３抗体、抗２０７３９抗体、抗３２５４４抗体、抗４３２３９抗体、抗４４３７３抗体、抗５１１６４抗体、抗５３０１０抗体、抗１６８５２抗体、抗１５８７抗体、抗２２０７抗体、抗２２２４５抗体、抗２３８７抗体、抗５２９０８抗体、抗６９１１２抗体、抗１４９９０抗体、抗１８５４７抗体、抗１１５抗体、抗５７９抗体、抗１５９８５抗体、抗１５６２５抗体、抗７６０抗体、抗１８６０３抗体、抗２３９５抗体、抗２５５４抗体、抗８６７５抗体、抗３２７２０抗体、抗４８０９抗体、抗１４３０３抗体、抗１６８１６抗体、抗１７８２７抗体、抗３２６２０抗体、抗５７７抗体、抗６１９抗体、抗１４２３抗体、抗２１５８抗体、抗８２６３抗体、抗１５４０２抗体、抗１６２０９抗体、抗１６３８６抗体、抗２１１６５抗体、抗３０９１１抗体、抗４１８９７抗体、抗１６４３抗体、抗２５４３抗体、抗９６２６抗体、抗１３２３１抗体、抗３２４０９抗体、抗８４２６０抗体、抗２８８２抗体、抗８２０３抗体、抗３２６７８抗体または抗５５０５３抗体、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のインヒビターが挙げられる。
これらの調節方法は、インビトロで（例えば、細胞を薬剤と共に培養することによって）、あるいは、インビボで（例えば、被験体に薬剤を投与することによって）実行され得る。このように、本発明は、異常なまたは望まない４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質あるいは４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の核酸分子の発現または活性によって特徴付けられる、疾患または障害で悩む個体を処置する方法を提供する。一実施形態において、この方法は、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の発現または活性を調節（例えば、上方調節または下方調節）する薬剤（例えば、本明細書中に記載されるスクリーニングアッセイによって同定される薬剤）または薬剤の組み合わせの投与を含む。別の実施形態において、この方法は、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の、減少したか、異常であるかまたは望まない発現または活性の補償のための治療としての４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質あるいは４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の核酸分子の投与を包含する。
【０４１６】
４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の活性の刺激は、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３が異常に下方調節され、および／あるいは増加した４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の活性が利益的な効果を有するようである状況において所望される。同様に、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の活性の阻害は、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３が異常に上方調節される状況においておよび／あるいは減少した４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の活性が、利益的な効果を有するようである状況において所望される。
【０４１７】
（標的遺伝子の発現、合成または活性を阻害するための方法）
上で議論されるように、泌尿器科障害に関与する遺伝子は、遺伝子活性のレベルの増加を介してこのような障害を引き起こし得る。いくつかの場合において、このようなアップレギュレーションは、疾患状態の原因となる作用または悪化させる作用を有し得る。種々の技術が、このような遺伝子および／またはタンパク質の発現、合成または活性を阻害するために用いられ得る。
【０４１８】
例えば、上記のアッセイを通して同定したような化合物は、阻害活性を示し、本発明に従って、泌尿器系障害の少なくとも１つの症状を弛緩するために使用され得る。このような分子として、有機低分子、ペプチド、抗体など挙げられ得るが、それに限定されない。
【０４１９】
例えば、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質に対する内因性のリガンドと競合する化合物が、投与され得る。生じるリガンド結合性４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質の量の減少は、内皮細胞の生理学を調節する。この目的に対して特に有用であり得る化合物としては、例えば、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質の可溶性タンパク質またはペプチド（例えば、１つ以上の細胞外ドメインを含むペプチド）、あるいはそれらの部分および／またはアナログ（例えば、Ｉｇテールド融合タンパク質のような可溶性融合タンパク質が挙げられる）が挙げられる（Ｉｇ−テールド融合タンパク質の産生についての考察について、例えば、米国特許第５，１１６，９６４号を参照のこと）。あるいは、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のレセプター部位に結合するが、タンパク質を活性化しない、リガンドアナログまたは抗体のような化合物（例えば、レセプター−リガンドアンタゴニスト）は、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質活性を阻害するのに有効であり得る。
【０４２０】
さらに、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の遺伝子の発現を阻害するアンチセンス分子およびリボザイム分子もまた、本発明に従って、異常な４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の遺伝子活性を阻害するために使用され得る。なおさらに、３重らせん分子は、異常な４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の遺伝子活性を阻害する際に利用され得る。
【０４２１】
本発明の方法において使用されるアンチセンス核酸分子は、典型的に、被験体に投与されるか、またはインサイチュで生成され、その結果、それらは、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質をコードする細胞ｍＲＮＡおよび／またはゲノムＤＮＡにハイブリダイズまたは結合し、それによってこれらのタンパク質の発現を阻害する（例えば、転写および／または翻訳を阻害することによって）。このハイブリダイゼーションは安定な二重鎖を形成するための従来のヌクレオチド相補性により得るか、あるいは、例えばＤＮＡ二重鎖と結合するアンチセンス核酸分子の場合、二重らせんの主溝における特異的相互作用を介し得る。本発明のアンチセンス核酸分子の投与経路の例としては、組織部位での直接的な注射が挙げられる。あるいは、アンチセンス核酸分子は、選択された細胞を標的とするように改変され得、次いで、全身投与され得る。例えば、全身投与に関して、アンチセンス分子は、調節され得、その結果、アンチセンス分子は、（例えば、アンチセンス核酸分子を細胞表面レセプターまたは抗原に結合するペプチドまたは抗体に結合することによって）選択された細胞表面上に発現するレセプターまたは抗原に特異的に結合するように改変され得る。アンチセンス核酸分子はまた、本明細書中に記載のベクターを使用して細胞に送達され得る。アンチセンス分子の十分な細胞内濃度を達成するために、アンチセンス核酸分子が強力なｐｏｌＩＩまたはｐｏｌＩＩＩプロモーターの制御下に置かれるベクター構築物が、好ましい。
【０４２２】
さらに別の実施形態において、本発明の方法において使用されるアンチセンス核酸分子は、α−アノマー型核酸分子である。α−アノマー型核酸分子は、相補的なＲＮＡと特異的な二本鎖ハイブリッドを形成し、ここで、通常のβユニットに反して、鎖は互いに平行に走る（Ｇａｕｌｔｉｅｒら、（１９８７）核酸ｓ．Ｒｅｓ．１５：６６２５−６６４１）。アンチセンス核酸分子はまた、２’−ｏ−メチルリボヌクレオチド（Ｉｎｏｕｅら、（１９８７）核酸ｓ  Ｒｅｓ．１５：６１３１−６１４８）またはキメラＲＮＡ−ＤＮＡアナログ（Ｉｎｏｕｅら（１９８７）ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．２１５：３２７−３３０）を含み得る。
【０４２３】
なお別の実施形態において、本発明の方法に使用されるアンチセンス核酸は、リボザイムである。リボザイムは、これらのリボザイムが相補的領域を有する、一本鎖核酸（例えば、ｍＲＮＡ）を切断し得るリボヌクレアーゼ活性を有する触媒性ＲＮＡ分子である。従って、リボザイム（例えば、ハンマーヘッドリボザイム（ＨａｓｅｌｈｏｆｆおよびＧｅｒｌａｃｈ（１９８８）Ｎａｔｕｒｅ  ３３４：５８５−５９１に記載される））は、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のｍＲＮＡ転写物を触媒的に切断するために使用されて、それによって、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のｍＲＮＡの翻訳を阻害し得る。４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のコー���核酸に対して特異性を有するリボザイムは、本明細書中に開示される４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のｃＤＮＡのヌクレオチド配列（すなわち、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２３、配列番号１２５、配列番号１２７、配列番号１２９、配列番号１３１、配列番号１３３、配列番号または配列番号１３５  ）に基づいて設計され得る。
例えば、Ｔｅｔｒａｈｙｍｅｎａ  Ｌ−１９  ＩＶＳ  ＲＮＡの誘導体は、活性部位のヌクレオチド配列が、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のコードｍＲＮＡ中の切断されるべきヌクレオチド配列に対して相補的であるように構築され得る（例えば、Ｃｅｃｈら、米国特許第４，９８７，０７１号；およびＣｅｃｈら、米国特許第５，１１６，７４２号を参照のこと）。あるいは、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のｍＲＮＡを使用して、ＲＮＡ分子のプールから特異的なリボヌクレアーゼ活性を有する触媒性ＲＮＡを選択し得る（例えば、Ｂａｒｔｅｌ，Ｄ．およびＳｚｏｓｔａｋ，Ｊ．Ｗ．（１９９３）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６１：１４１１−１４１８を参照のこと）。
【０４２４】
４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の遺伝子の発現はまた、標的細胞中で４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の遺伝子の転写を阻害する三重ヘリックス構造を形成するために、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の調節領域（例えば、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のプロモーターおよび／またはエンハンサー）に相補的なヌクレオチド配列を標的化することによって阻害され得る（例えば、Ｈｅｌｅｎｅ，Ｃ．（１９９１）Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓ．６（６）：５６９−８４；Ｈｅｌｅｎｅ，Ｃ．ら（１９９２）Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．６６０：２７−３６；およびＭａｈｅｒ，Ｌ．Ｊ．（１９９２）Ｂｉｏａｓｓａｙｓ  １４（１２）：８０７−１５を参照のこと）。
【０４２５】
４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質に特異的であり、かつその活性を妨害する抗体もまた、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質機能を調節または阻害するために使用され得る。このような抗体は、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質自体、あるいはこのタンパク質の部分に対応するペプチドに対して、本明細書中に記載される標準的技術を使用して作製され得る。このような抗体としては、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、Ｆａｂフラグメント、単鎖抗体、またはキメラ抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４２６】
標的遺伝子タンパク質が細胞内であり、かつ全抗体が使用される例において、内部移行（ｉｎｔｅｒｎａｌｉｚｉｎｇ）抗体が好ましくあり得る。リポフェクチンリポソームは、標的エピトープを細胞に結合する抗体またはＦａｂ領域のフラグメントを送達するために使用され得る。抗体のフラグメントが使用される場合、標的タンパク質の結合ドメインに結合する最小の阻害性フラグメントが、好ましい。例えば、標的遺伝子タンパク質に結合する抗体の可変領域のドメインに対応するアミノ酸配列を有するペプチドが使用され得る。このようなペプチドは、当該分野で周知の方法を使用して、化学的に合成され得るかまたは組換えＤＮＡ技術を介して産生され得る（例えば、Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ（１９８３）、上記；およびＳａｍｂｒｏｏｋら、（１９８９）上記に記載される）。細胞内標的遺伝子エピトープに結合する単鎖中和抗体もまた、投与され得る。このような単鎖抗体は、例えば、Ｍａｒａｓｃｏら、（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：７８８９−７８９３に記載されるような技術を利用することにより、例えば、標的細胞集団内で単鎖抗体をコードするヌクレオチド配列を発現させることによって、投与され得る。
【０４２７】
いくつかの例において、標的遺伝子タンパク質は、細胞外であるか、または膜貫通タンパク質（例えば、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質）である。例えば、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質の１つ以上の細胞外ドメインに特異的であり、かつその活性を妨害する抗体は、泌尿器系障害の処置に特に有用である。このような抗体は、特に効率的である。なぜなら、これらは、血流から直接的に標的ドメインにアクセスし得るからである。ペプチド投与に適切な、以下に記載される任意の投与技術が、阻害性標的遺伝子抗体をそれらの作用部位に効率的に投与するために利用され得る。
【０４２８】
（標的遺伝子活性を再生または増大させる方法）
泌尿器系障害を生じる遺伝子は、ＢＰＨおよび／またはＵＩ内で過小発現され得る。あるいは、このような遺伝子のタンパク質産物の活性は、低下され得、泌尿器系障害の発症を導く。このような遺伝子発現のダウンレギュレートまたはタンパク質活性の低下は、疾患状態に対する原因的影響または悪化させる影響を有し得る。
【０４２９】
いくつかの場合、疾患状態においてアップレギュレートされる遺伝子は、予防効果を発揮し得る。種々の技術が、泌尿器系障害に対する予防効果を発揮する、遺伝子および／またはタンパク質の発現、合成、または活性を増大させるために用いられ得る。
【０４３０】
この節に記載されるものは、泌尿器系障害の症状が改善されるレベルまで、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の活性のレベルが増大され得る方法である。４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の活性のレベルは、例えば、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の遺伝子発現のレベルを増加させるか、または存在する活性な４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質のレベルを増加させることのいずれかによって、増加され得る。
【０４３１】
例えば、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質は、泌尿器系障害の少なくとも１つの症状を改善するのに十分なレベルで、このような症状を示す患者に投与され得る。以下で議論される技術のいずれかが、このような投与のために用いられ得る。当業者は、以下に記載されるような技術を利用して、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質の有効な、非毒性用量の濃度を決定する方法を容易に知る。
【０４３２】
さらに、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質をコードするＲＮＡ配列は、泌尿器系障害を示す患者に、泌尿器系障害が改善される４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質のレベルを生じるのに十分な濃度で、直接投与され得る。化合物の細胞内投与を達成する以下に記載される技術（例えば、リポソーム投与）のいずれかは、このようなＲＮＡ分子の投与のために用いられ得る。ＲＮＡ分子は、例えば、本明細書中に記載されるような組換え技術により作製され得る。
【０４３３】
さらに、被験体は、遺伝子置換治療により処置され得る。４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の機能を有する、正常な４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質の産生を指向する、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の遺伝子、あるいはその部分の１以上のコピーは、ＤＮＡを細胞へと導入する他の粒子（例えば、リポソーム）に加えて、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター、およびレトロウイルスベクターを含むが、これらに限定されない、ベクターを用いて細胞へと挿入され得る。さらに、上記のような技術は、ヒト細胞への、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の遺伝子配列の導入のために用いられ得る。
【０４３４】
次いで、細胞、好ましくは、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の発現遺伝子配列を含む自系の細胞は、泌尿器系障害の少なくとも１つの症状の改善を可能にする位置で被験体へと導入または再導入され得る。このような細胞置換技術は、例えば、遺伝子産物が、分泌された、細胞外遺伝子産物である場合、好適であり得る。
【０４３５】
（薬学的組成物）
本発明の別の局面は、疾患に罹患した被験体を処置するための方法に関する。これらの方法は、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の発現または活性を調節する因子（例えば、本明細書中に記載されるスクリーニングアッセイにより同定される因子）、またはこのような因子の組み合わせを、被験体に投与することを包含する。別の実施形態では、この方法は、低下した、異常な、または望ましくない、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の発現または活性を補償するための治療として、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質または核酸分子を、被験体に投与することを包含する。
【０４３６】
４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の活性の刺激は、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３が異常にダウンレギュレートされる、そして／あるいは増大した４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の活性が、有益な効果を有すると考えられる状況において好適である。同様に、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の活性の阻害は、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３が、異常にアップレギュレートされる、そして／あるいは減少した４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の活性が、有益な効果を有すると考えられる状況において好適である。
【０４３７】
４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の活性を調節する因子は、このような投与に適切な薬学的組成物を用いて、被験体に投与され得る。このような組成物は、代表的には、因子（例えば、核酸分子、タンパク質、または抗体）および薬学的に受容可能なキャリアを含む。本明細書中で使用される場合、語「薬学的に受容可能なキャリア」は、薬学的投与に適合性の、任意および全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌性および抗真菌性の薬剤、等張剤および吸収遅延剤などを含むことが意図される。このような媒体および薬剤の、薬学的に活性な物質のための使用は、当該分野で周知である。活性な化合物と非適合性の任意の従来の媒体または薬剤の範囲を除いて、このような媒体の本発明の組成物における使用が意図される。補助的な活性化合物もまた、この組成物に組み込まれ得る。
【０４３８】
本発明の治療方法において用いられる薬学的組成物は、その意図される投与経路と適合性となるように処方される。投与経路の例としては、非経口的（例えば、静脈内）、皮内、皮下、経口（例えば、吸入）、経皮（局所的）、経粘膜、および直腸投与が挙げられる。非経口、皮内、または皮下適用のために使用される溶液または懸濁液は、以下の成分を含み得る：滅菌希釈剤（例えば、注射のための水、生理食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒）；抗菌剤（例えば、ベンジルアルコールまたはメチルパラベン）；抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム）；キレート剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸）；緩衝液（例えば、酢酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩）、および張性を調整するための薬剤（例えば、塩化ナトリウムまたはデキストロース）。ｐＨは、酸または塩基（例えば、塩酸または水酸化ナトリウム）を用いて調整され得る。非経口的調製物は、ガラス製またはプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジ、または複数用量のバイアルに封入され得る。
【０４３９】
注射用途に適切な薬学的組成物は、滅菌注射溶液または分散液の即時調製物のための滅菌水溶液（水溶性の場合）または分散液、および滅菌粉末を含む。静脈内投与については、適切なキャリアには、生理学的生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬＴＭ（ＢＡＳＦ；Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、ＮＪ）またはリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。全ての場合において、この組成物は、滅菌されなければならず、そして容易なシリンジ能力（ｓｙｒｉｎｇａｂｉｌｉｔｙ）が存在する程度にまで流動的にされるべきである。これは製造および貯蔵の条件下で安定でなければならず、そして微生物（例えば、細菌および真菌）の汚染作用に対して保護されなければならない。このキャリアは、溶媒または分散媒体（例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）を含む）、ならびにそれらの安定な混合物であり得る。適切な流動性は、例えば、コーティング（例えば、レシチン）の使用によって、分散の場合に必要とされる粒子サイズの維持によって、および界面アクチベーターの使用によって維持され得る。微生物の作用の予防は、種々の抗菌剤および抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなど）によって達成され得る。多くの場合、等張剤（例えば、糖、ポリアルコール（例えば、マンニトール、ソルビトール）、および塩化ナトリウム）をこの組成物中に含むことが好ましい。注射用組成物の延長した吸収は、吸収を遅延させる薬剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）をこの組成物中に含むことによって、もたらされ得る。
【０４４０】
滅菌注射用溶液は、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の活性を調節する因子（例えば、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質のフラグメント、あるいは抗４４３９０抗体、抗５４１８１抗体、抗２１１抗体、抗５６８７抗体、抗８８４抗体、抗１４０５抗体、抗６３６抗体、抗４４２１抗体、抗５４１０抗体、抗３０９０５抗体、抗２０４５抗体、抗１６４０５抗体、抗１８５６０抗体、抗２０４７抗体、抗３３７５１抗体、抗５２８７２抗体、抗１４０６３抗体、抗２０７３９抗体、抗３２５４４抗体、抗４３２３９抗体、抗４４３７３抗体、抗５１１６４抗体、抗５３０１０抗体、抗１６８５２抗体、抗１５８７抗体、抗２２０７抗体、抗２２２４５抗体、抗２３８７抗体、抗５２９０８抗体、抗６９１１２抗体、抗１４９９０抗体、抗１８５４７抗体、抗１１５抗体、抗５７９抗体、抗１５９８５抗体、抗１５６２５抗体、抗７６０抗体、抗１８６０３抗体、抗２３９５抗体、抗２５５４抗体、抗８６７５抗体、抗３２７２０抗体、抗４８０９抗体、抗１４３０３抗体、抗１６８１６抗体、抗１７８２７抗体、抗３２６２０抗体、抗５７７抗体、抗６１９抗体、抗１４２３抗体、抗２１５８抗体、抗８２６３抗体、抗１５４０２抗体、抗１６２０９抗体、抗１６３８６抗体、抗２１１６５抗体、抗３０９１１抗体、抗４１８９７抗体、抗１６４３抗体、抗２５４３抗体、抗９６２６抗体、抗１３２３１抗体、抗３２４０９抗体、抗８４２６０抗体、抗２８８２抗体、抗８２０３抗体、抗３２６７８抗体または抗５５０５３抗体）を、上記で列挙した成分の１以上の組合せを用いて、必要とされる量で、適切な溶媒中に取り込ませ、必要に応じて、続いて濾過滅菌することによって調製され得る。一般に、分散剤は、活性化合物を、塩基性分散媒体および上記に列挙された成分のうちの必要とされる他の成分を含む滅菌ビヒクル中に取り込むことによって調製される。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌粉末の場合、調製の好ましい方法は、減圧乾燥および凍結乾燥であり、これらによって、予め滅菌濾過された溶液から活性成分および任意のさらなる所望の成分の粉末が生じる。
【０４４１】
経口組成物は、一般に、不活性希釈剤または食用キャリアを含む。これらは、ゼラチンカプセルに封入され得るか、または錠剤に加圧され得る。経口治療投与の目的で、この活性化合物は、賦形剤と共に組み込まれ、そして錠剤、トローチ、またはカプセルの形態で使用され得る。経口組成物はまた、うがい薬としての使用のための流体キャリアを使用して調製され得、ここで、流体キャリア中の化合物は、経口的に適用され、そしてスウィッシュ（ｓｗｉｓｈ）されて、吐き出されるか、または飲み込まれる。薬学的に適合性の結合剤、および／またはアジュバント材料が、この組成物の一部として含まれ得る。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の成分のいずれかまたは同様の性質を有する化合物を含み得る：結合剤（例えば、微結晶セルロース、ガムトラガントまたはゼラチン）；賦形剤（例えば、デンプンまたはラクトース）、崩壊剤（例えば、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、またはコーンスターチ）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはＳｔｅｒｏｔｅｓ）；グライダント（ｇｌｉｄａｎｔ）（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）；甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）；あるいは矯味矯臭剤（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジフレーバー）。
【０４４２】
吸入による投与のために、化合物は、適切な噴霧剤（例えば、二酸化炭素のような気体）を含む加圧容器もしくはディスペンサー、またはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形態で送達される。
【０４４３】
全身投与もまた、経粘膜手段または経皮手段によってなされ得る。経粘膜投与または経皮投与のために、透過されるべき障壁に対して適切な透過剤が、処方物中に使用される。そのような透過剤は、当該分野で一般的に公知であり、そのような透過剤としては、例えば、経粘膜投与のためには、界面アクチベーター、胆汁酸塩、およびフシジン酸誘導体が挙げられる。経粘膜投与は、経鼻スプレーまたは坐剤の使用を介して達成され得る。経皮投与のために、活性化合物は、当該分野で一般的に公知であるような、軟膏、軟膏剤、ゲル、またはクリームへと処方される。
【０４４４】
４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の活性を調節する薬剤もまた、（例えば、カカオ脂および他のグリセリドのような、従来の坐剤基剤を用いて）坐剤の形態で調製され得るか、または経直腸送達のために保持浣腸の形態で調製され得る。
【０４４５】
１つの実施形態において、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の活性を調節する薬剤は、その化合物が身体から迅速に排出されるのを防ぐキャリアを用いて調製される（例えば、移植物および微小カプセル化送達システムを含む、徐放性処方物）。生分解性の生体適合性ポリマー（例えば、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸）が、使用され得る。そのような処方物の調製方法は、当業者にとって明らかである。それらの物質はまた、Ａｌｚａ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎおよびＮｏｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から商業的に入手され得る。リポソーム懸濁物（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を含む、感染細胞標的化リポソームを含む）もまた、薬学的に受容可能なキャリアとして使用され得る。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されるような、当業者に公知の方法に従って調製され得る。
【０４４６】
投与の容易さおよび投与量の均一さのために、単位投与形態で、経口組成物または非経口組成物を処方することが、特に有利である。本明細書中で使用される場合、単位投与形態とは、処置される被験体にとっての単位投与量として適切な、物理的に別個の単位を指す；各単位は、必要な薬学的キャリアに付随した状態で、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性化合物を含む。本発明の単位投薬形態についての説明は、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の活性を調節する薬剤の独特の特徴、ならびに達成されるべき特定の治療効果、ならびに被験体の処置のためにそのような薬剤を配合する分野に固有の制限により決定され、直接依存する。
【０４４７】
そのような薬剤の毒性および治療効力は、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％に対して致死生である用量）およびＥＤ５０（集団のうちの５０％において治療上有効な用量）を決定するための、細胞培養物または実験動物における標準的薬学的手順によって決定され得る。毒性効果と治療効果との間の用量比は、治療指数であり、そしてそれは、比ＬＤ５０／ＥＤ５０として表され得る。大きな治療指数を示す薬剤が、好ましい。毒性副作用を示す薬剤が使用され得るが、非感染細胞に対して生じ得る損傷を最小にして副作用を低減するために、罹患した組織部位にそのような薬剤を標的とする送達システムを設計するために注意が払われるべきである。
【０４４８】
細胞培養アッセイおよび動物実験から得られるデータは、ヒトにおける使用のために一定範囲の投与量を処方する際に使用され得る。そのような４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の調節薬剤の投与量は、好ましくは、毒性をほ張りど伴わないかまたは全く伴わない、ＥＤ５０を含む一定範囲の循環濃度内に存在する。その投与量は、使用される投薬量および利用される投与経路に依存して、この範囲内で変動し得る。本発明の治療方法において使用されるどの薬剤についても、治療上有効な用量は、細胞培養アッセイからまず推定され得る。細胞培養において決定されるようなＩＣ５０（すなわち、症状の最大阻害半分を達成する試験化合物濃度）を含む循環血漿濃度範囲を達成するための用量が、動物モデルにおいて処方され得る。そのような情報は、ヒトにおいて有用な用量をより正確に決定するために、使用され得る。血漿中のレベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィーによって測定され得る。
【０４４９】
本明細書中で規定される場合、タンパク質またはポリペプチドの治療上有効な量（すなわち、有効投与量）は、約０．００１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、約０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは、約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重、およびなおより好ましくは、約１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、２〜９ｍｇ／ｋｇ体重、３〜８ｍｇ／ｋｇ体重、４〜７ｍｇ／ｋｇ体重、または５〜６ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。特定の要因が、被験体を有効に処置するために必要な投与量に影響し得ることを当業者は認識し、そのような要因としては、疾患もしくは障害の重篤度、以前の処置、被験体の全身の健康および／または年齢、ならびに存在する他の疾患が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、治療上有効な量のタンパク質、ポリペプチド、または抗体を用いる被験体の処置は、単回処置を包含し得、好ましくは、一連の処置を包含し得る。
【０４５０】
好ましい例において、被験体は、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜２０ｍｇ／ｋｇ体重の間の範囲にある抗体、タンパク質、またはポリペプチドを用いて、１週間に１回、約１〜１０週間の間、好ましくは２〜８週間の間、より好ましくは約３〜７週間の間、なおより好ましくは約４週間、５週間、または６週間の間、処置される。処置に使用される抗体、タンパク質、またはポリペプチドの有効投与量は、特定の処置経過にわたって増加または減少し得ることもまた、認識される。投与量の変化は、本明細書中に記載される診断アッセイの結果から生じ得、そしてその結果から明らかになり得る。
【０４５１】
本発明は、発現または活性を調節する薬剤を包含する。薬剤は、例えば、低分子であり得る。例えば、そのような低分子としては、ペプチド、ペプチド模倣物、アミノ酸、アミノ酸アナログ、ポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドアナログ、ヌクレオチド、ヌクレオチドアナログ、約１０，０００グラム／モル未満の分子量を有する有機化合物もしくは無機化合物（すなわち、ヘテロ有機化合物および有機金属化合物を含む）、約５，０００グラム／モル未満の分子量を有する有機化合物もしくは無機化合物、約１，０００グラム／モル未満の分子量を有する有機化合物もしくは無機化合物、約５００グラム／モル未満の分子量を有する有機化合物もしくは無機化合物、ならびにそのような化合物の塩、エステル、および他の薬学的に受容可能な形態が挙げられるが、これらに限定されない。低分子薬剤の適切な用量は、当業者である医師、獣医師、または研究者の知識内にある多数の要因に依存することが理解される。この低分子の用量は、例えば、処置される被験体またはサンプルの身元、サイズおよび状態に依存して変化し、さらに、該当する場合は、その組成物が投与される経路、ならびに本発明の核酸もしくはポリペプチドに対してその低分子が有することを実施者が望む効果に依存して変化する。
【０４５２】
例示的な用量としては、被験体またはサンプルの重量１ｋｇあたり、ミリグラム量またはマイクログラム量の低分子（例えば、約１μｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、または約１μｇ／ｋｇ〜約５０μｇ／ｋｇ）が挙げられる。低分子の適切な用量は、調節されるべき発現または活性に関するその低分子の能力に依存することが、さらに理解される。そのような適切な用量は、本明細書中に記載されるアッセイを使用して決定され得る。これらの低分子のうちの１つ以上が、本発明のポリペプチドまたは核酸の発現もしくは活性を調節するために動物（例えば、ヒト）に投与される場合、医師、獣医師、または研究者は、例えば、最初に比較的低用量を処方し、その後、適切な応答が得られるまでその用量を増加させ得る。さらに、特定の任意の動物被験体についての特定の用量レベルは、種々の要因（使用される特定の化合物の活性、被験体の年齢、被験体の体重、被験体の全身の健康、被験体の性別、および被験体の食餌、投与時期、投与経路、排出速度、任意の薬物組み合わせ、ならびに調節されるべき発現または活性の程度を含む）に依存することが、理解される。
【０４５３】
さらに、抗体（またはそのフラグメント）は、治療部分（例えば、サイトトキシン）、治療剤、または放射性金属イオンに結合体化され得る。サイトトキシンまたは細胞傷害性薬剤は、細胞に対して有害な任意の薬剤を包含する。例としては、タキソール、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、臭化エチジウム、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンＤ、１−デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロパロノール、およびピューロマイシン、ならびにそれらのアナログまたはホモログが挙げられる。治療剤としては、代謝拮抗物質（例えば、メトトレキサート、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、シタラビン、５−フルオロウラシル、ダカルバジン）、アルキル化剤（例えば、メクロレタミン、チオエパクロラムブシル、メルファラン、カルムスチン（ＢＳＮＵ）、およびロムスチン（ＣＣＮＵ）、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｔｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンＣ、およびｃｉｓ−ジクロロジアミン白金（ＩＩ）（ＤＤＰ）シスプラチン）、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン（前名ダウノマイシン）およびドキソルビシン）、抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（前名アクチノマイシン）、ブレオマイシン、ミトラマイシン、およびアントラマイシン（ＡＭＣ））、ならびに抗有糸分裂薬（例えば、ビンクリスチンおよびビンブラスチン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４５４】
本発明の結合体は、所定の生物学的応答を改変するために使用され得、その薬物部分は、古典的な化学的治療剤に限定するように解釈されるべきではない。例えば、その薬物部分は、所望の生物学的活性を保有するタンパク質またはポリペプチドであり得る。そのようなタンパク質としては、例えば、トキシン（例えば、アブリン、リシンＡ、シュードモナス外毒素、またはジフテリアトキシン）；タンパク質（例えば、腫瘍壊死因子、α−インターフェロン、β−インターフェロン、神経成長因子、血小板由来増殖因子、組織プラスミノゲン活性化因子）；または生物学的応答改変因子（例えば、リンホカイン、インターロイキン−１（「ＩＬ−１」）、インターロイキン−２（「ＩＬ−２」）、インターロイキン−６（「ＩＬ−６」）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（「ＧＭ−ＣＳＦ」）、顆粒球コロニー刺激因子（「Ｇ−ＣＳＦ」）、あるいは他の増殖因子が挙げられ得る。
【０４５５】
そのような治療部分を抗体に結合体化するための技術は、周知である。例えば、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｒｅｉｓｆｅｌｄら編（Ａｌａｎ  Ｒ．Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．，１９８５）、ｐｐ．２４３〜５６のＡｒｎｏｎら、「Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ｆｏｒ  Ｉｍｍｕｎｏｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ  Ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ」；Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ（第２版）、Ｒｏｂｉｎｓｏｎら編（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，１９８７）ｐｐ．６２３〜５３のＨｅｌｌｓｔｒｏｍら「Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」；Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ’８４：Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｐｉｎｃｈｅｒａら編，ｐｐ．４７５〜５０６（１９８５）のＴｈｏｒｐｅ，「Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  Ｏｆ  Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ：Ａ  Ｒｅｖｉｅｗ」，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｅｔｅｃｔ
ｉｏｎ  Ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｂａｌｄｗｉｎら編（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ
１９８５）ｐｐ．３０３〜１６の「Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｒｅｓｕｌｔｓ，Ａｎｄ  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  Ｏｆ  Ｔｈｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｕｓｅ  Ｏｆ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ」；ならびにＴｈｏｒｐｅら「Ｔｈｅ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ａｎｄ  Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  Ｏｆ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ｔｏｘｉｎ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ」Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．６２：１１９〜５８（１９８２）を参照のこと。あるいは、抗体は、Ｓｅｇａｌによって米国特許第４，６７６，９８０号中に記載されるように、抗体へテロ結合体を形成するために二次抗体と結合され得る。
【０４５６】
本発明の方法において使用される核酸分子は、ベクター中に挿入され得、そして遺伝子治療ベクターとして使用され得る。遺伝子治療ベクターは、例えば、静脈内注射、局所投与（米国特許第５，３２８，４７０号を参照のこと）または定位注射（例えば、Ｃｈｅｎら、（１９９４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９１：３０５４〜３０５７を参照のこと）によって、被験体に送達され得る。その遺伝子治療ベクターの薬学的調製物は、受容可能な希釈剤中に遺伝子治療ベクターを含み得るか、または遺伝子送達ビヒクルが組み込まれた徐放マトリクスを含み得る。あるいは、完全な遺伝子送達ベクター（例えば、レトロウイルスベクター）が組換え細胞からインタクトで産生され得る場合、その薬学的調製物は、遺伝子送達系を産生する１つ以上の細胞を含み得る。
【０４５７】
（薬理ゲノム学（ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ））
本発明の治療法と組み合わせて、薬理ゲノム学（すなわち、被験体の遺伝子型と、外来化合物または外来薬物に対するその被験体の応答との間の関連性の研究）が、考慮され得る。治療剤の代謝における差異は、薬理学的に活性な薬物の用量と血液濃度との間の関係を変更することによって、重篤な毒性または治療の失敗をもたらし得る。従って、医師または臨床医は、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の活性を調節する薬剤を投与するか否か、ならびに４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の活性を調節する薬剤を用いる処置の投与量および／もしくは治療レジメンを変更するか否かを決定する際に、適切な薬理ゲノム学研究において得られる知識を適用することを考慮し得る。
【０４５８】
薬理ゲノム学は、罹患した個人における変化した薬物の性質および異常な作用に起因する、薬物に対する応答における臨床学的に有意な遺伝的変動を取り扱う。例えば、Ｅｉｃｈｅｌｂａｕｍ，Ｍ．ら、（１９９６）Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２３（１０〜１１）：９８３〜９８５およびＬｉｎｄｅｒ，Ｍ．Ｗ．ら、（１９９７）Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．４３（２）：２５４〜２６６を参照のこと。一般に、２つの型の薬理遺伝学的条件は、区別され得る。遺伝的条件は、薬物が身体に作用する様式を変更する（変化した薬物作用）単一因子として伝達したか、または遺伝的条件は、身体が薬物に作用する様式を変更する（変化した薬物代謝）単一因子として伝達した。これらの薬理遺伝学的条件は、稀な遺伝子欠損または天然に存在する多型のいずれかとして、存在し得る。例えば、グルコース−６−リン酸アミノペプチダーゼ欠損（Ｇ６ＰＤ）は、一般的な遺伝性酵素病であり、ここで、主な臨床学的合併症は、酸化剤薬物（抗マラリア薬、スルホンアミド、鎮痛薬、ニトロフラン）の摂取およびソラマメの消費後の溶血である。
【０４５９】
「ゲノムワイド相関解析（ｇｅｎｏｍｅ−ｗｉｄｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）」として知られている、薬物応答を予測する遺伝子を同定するための１つの薬理ゲノム学的アプローチは、すでに知られている遺伝子関連マーカー（例えば、「二座対立遺伝子」マーカーマップ（これは、ヒトゲノム上の６０，０００〜１００，０００の多型部位または変動部位からなり、その部位の各々は、２つの改変体を有する））からなるヒトゲノムの高分離度マップに、主に依存する。このような高分離度ゲノムマップは、特定の観察された薬物応答または副作用に関連したマーカーを同定するために、フェーズＩＩ／フェーズＩＩＩの薬物試験に参加した統計学的に有意な数の患者の各々のゲノムのマップと比較され得る。あるいは、このような高分離度マップは、ヒトゲノムにおいて、数千万個の公知の一塩基多型（ＳＮＰ）の組み合わせから生じ得る。本明細書中で使用される場合、「ＳＮＰ」とは、ＤＮＡストレッチにおいて、単一のヌクレオチド塩基において生じる共通の変化である。例えば、ＳＮＰは、１０００塩基のＤＮＡごとに１回生じ得る。ＳＮＰは、疾患プロセスに関与し得るが、大部分は、疾患に関連していないかもしれない。このようなＳＮＰの発生に基づく遺伝ＭＡＰを考慮すると、個体は、個々のゲノムにおける特定のＳＮＰパターンに依存して、複数の遺伝カテゴリーへと分類され得る。このような様式において、処置レジメンは、遺伝的に類似する個体の間で共通であり得る特性を考慮して、そのような遺伝的に類似する個体の群に合わせて変更され得る。
【０４６０】
あるいは、「候補遺伝子アプローチ」と呼ばれる方法が、薬物応答を予測する遺伝子を同定するために用いられ得る。この方法に従って、薬物標的をコードする遺伝子が既知である場合（例えば、本発明の方法において使用される４４３９０タンパク質、５４１８１タンパク質、２１１タンパク質、５６８７タンパク質、８８４タンパク質、１４０５タンパク質、６３６タンパク質、４４２１タンパク質、５４１０タンパク質、３０９０５タンパク質、２０４５タンパク質、１６４０５タンパク質、１８５６０タンパク質、２０４７タンパク質、３３７５１タンパク質、５２８７２タンパク質、１４０６３タンパク質、２０７３９タンパク質、３２５４４タンパク質、４３２３９タンパク質、４４３７３タンパク質、５１１６４タンパク質、５３０１０タンパク質、１６８５２タンパク質、１５８７タンパク質、２２０７タンパク質、２２２４５タンパク質、２３８７タンパク質、５２９０８タンパク質、６９１１２タンパク質、１４９９０タンパク質、１８５４７タンパク質、１１５タンパク質、５７９タンパク質、１５９８５タンパク質、１５６２５タンパク質、７６０タンパク質、１８６０３タンパク質、２３９５タンパク質、２５５４タンパク質、８６７５タンパク質、３２７２０タンパク質、４８０９タンパク質、１４３０３タンパク質、１６８１６タンパク質、１７８２７タンパク質、３２６２０タンパク質、５７７タンパク質、６１９タンパク質、１４２３タンパク質、２１５８タンパク質、８２６３タンパク質、１５４０２タンパク質、１６２０９タンパク質、１６３８６タンパク質、２１１６５タンパク質、３０９１１タンパク質、４１８９７タンパク質、１６４３タンパク質、２５４３タンパク質、９６２６タンパク質、１３２３１タンパク質、３２４０９タンパク質、８４２６０タンパク質、２８８２タンパク質、８２０３タンパク質、３２６７８タンパク質または５５０５３タンパク質）、その遺伝子の共通のすべての改変体は、その集団においてかなり容易に同定され得、そして別の遺伝子バージョンに対する１つの遺伝子バージョンを有することが特定の薬物応答に関連するか否かが決定され得る。
【０４６１】
例示的実施形態として、薬物代謝酵素の活性は、薬物作用の強度および持続時間の両方の主要な決定因子である。薬物代謝酵素（例えば、Ｎ−アセチルトランスフェラーゼ２（ＮＡＴ２）およびシトクロムＰ４５０酵素であるＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ２Ｃ１９）の遺伝子多型の発見は、標準的かつ安全な用量の薬物を摂取した後に、予測される薬物効果を得ることも過大な薬物応答および重篤な毒性を示すこともない患者が存在する理由に関する説明を提供した。これらの多型は、その集団中で２つの表現型（代謝が速い者（ＥＭ）および代謝が遅い者（ＰＭ））の状態で発現される。ＰＭの普及率は、種々の集団間で異なる。例えば、ＣＹＰ２Ｄ６をコードする遺伝子は、非常に多型性であり、いくつかの変異が、ＰＭにおいて同定されており、そのすべてが、機能的ＣＹＰ２Ｄ６の不在をもたらす。ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ２Ｃ１９の代謝速度が遅い者は、標準的用量を受けたときに、過大な薬物応答および副作用を非常に頻繁に経験する。代謝物が活性な治療部分である場合、ＰＭは、ＣＹＰ２Ｄ６が形成した代謝物であるモルヒネにより媒介されるコデインの鎮痛効果について示されるような、治療応答を示さない。その他の極端な者は、標準的用量に対して応答しない、いわゆる代謝が著しく速い者である。最近、著しく速い代謝の分子的基礎が、ＣＹＰ２Ｄ６遺伝子増幅に起因することが同定された。
【０４６２】
あるいは、「遺伝子発現プロファイリング」と呼ばれる方法が、薬物応答を予測する遺伝子を同定するために用いられ得る。例えば、薬物（例えば、本発明の方法において使用される４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３の分子、または４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３のモジュレーター）を投薬された動物の遺伝子発現は、毒性に関連する遺伝子経路が作動するかの指標を与え得る。
【０４６３】
上記薬理ゲノム学的アプローチのうちの１つより多くから得られる情報が、被験体の予防的処置または治療的処置のための、適切な投薬量および処置レジメンを決定するために使用され得る。この知識は、投薬または薬物選択に適用される場合、有害な反応または治療の失敗を回避し得、それによって、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３の活性を調節する薬剤で、心血管疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症）に罹患している被験体を処置する場合、治療効果または予防効果を増強し得る。
【０４６４】
（本発明の方法において使用される、組換え発現ベクターおよび宿主細胞）
本発明の方法（例えば、本明細書中に記載されるスクリーニングアッセイ）は、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質（もしくはその一部）をコードする核酸を含むベクター（好ましくは発現ベクター）の使用を包含する。本明細書中で使用される場合、用語「ベクター」とは、連結された別の核酸を輸送可能である、核酸分子を指す。１つの型のベクターは、「プラスミド」であり、「プラスミド」とは、さらなるＤＮＡセグメントが連結され得る、環状の二本鎖ＤＮＡの輪を指す。別の型のベクターは、ウイルスベクターであり、そのベクターにおいて、さらなるＤＮＡセグメントが、ウイルスゲノム中に連結され得る。特定のベクターは、導入される宿主細胞中で自律複製可能である（例えば、細菌複製起点を有する細菌ベクター、およびエピソーム性哺乳動物ベクター）。他のベクター（例えば、非エピソーム性哺乳動物ベクター）は、宿主細胞中に導入された際に、宿主細胞のゲノム中に組み込まれ、それによって、その宿主ゲノムとともに複製される。さらに、特定のベクターは、作動可能に連結された遺伝子の発現を指向可能である。そのようなベクターは、本明細書中で「発現ベクター」と呼ばれる。一般に、組換えＤＮＡ技術において有用な発現ベクターは、しばしば、プラスミドの形態である。本明細書において、「プラスミド」と「ベクター」とは、互換可能に使用され得る。なぜなら、プラスミドは、ベクターの最も一般的に使用される形態であるからである。しかし、本発明は、等価な機能を提供する、そのような他の形態の発現ベクター（例えば、ウイルスベクター（例えば、複製欠損レトロウイルス、アデノウイルス、およびアデノ随伴ウイルス））を包含することが意図される。
【０４６５】
本発明の方法において使用される組換え発現ベクターは、宿主細胞中での核酸の発現に適切な形態にある本発明の核酸を含む。このことは、その組換え発現ベクターが、発現されるべき核酸配列に作動可能に連結された１つ以上の調節配列（発現のために使用される宿主細胞に基いて選択される）を含むことを意味する。組換え発現ベクターにおいて、「作動可能に連結された」とは、目的のヌクレオチド配列が、（例えば、インビトロでの転写／翻訳系において、またはそのベクターが宿主細胞中に導入される場合は、その宿主細胞において）そのヌクレオチド配列の発現を可能にする様式で調節配列に連結されていることを意味することが意図される。用語「調節配列」は、プロモーター、エンハンサー、および他の発現制御エレメント（例えば、ポリアデニル化シグナル）を含むことが意図される。そのような調節配列は、例えば、Ｇｏｅｄｄｅｌ（１９９０）Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．１８５：３〜７に記載される。調節配列とは、多くの型の宿主細胞においてヌクレオチド配列の構成的発現を指向する配列、および特定の宿主細胞においてのみそのヌクレオチド配列の発現を指向する配列（例えば、組織特異的調節配列）を包含する。発現ベクターの設計は、形質転換される宿主細胞の選択、所望されるタンパク質発現レベルなどのような因子に依存し得ることが、当業者により認識される。本発明の発現ベクターは、宿主細胞内に導入され得、それにより本明細書中に記載されるような核酸によってコードされるタンパク質またはペプチド（融合タンパク質または融合ペプチドを含む）（例えば、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５���３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質の変異体形態、融合タンパク質など）を産生し得る。
【０４６６】
本発明の方法において使用される組換え発現ベクターは、原核生物細胞または真核生物細胞における４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質の発現のために設計され得る。例えば、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質は、Ｅ．ｃｏｌｉのような細菌細胞、昆虫細胞（バキュロウイルス発現ベクターを使用する）、酵母細胞、または哺乳動物細胞において発現され得る。適切な宿主細胞は、Ｇｏｅｄｄｅｌ（１９９０）前出においてさらに記載される。あるいは、組換え発現ベクターは、例えば、Ｔ７プロモーター調節配列およびＴ７ポリメラーゼを使用して、インビトロで転写および翻訳され得る。
【０４６７】
原核生物におけるタンパク質の発現は、融合タンパク質または非融合タンパク質のいずれかの発現を指向する構成性プロモーターまたは誘導性プロモーターを含むベクターを使用して、Ｅ．ｃｏｌｉにおいて最も頻繁に行われる。融合ベクターは、ベクター中にコードされるタンパク質に、通常は、組換えタンパク質のアミノ末端に、多くのアミノ酸を付加する。このような融合ベクターは、代表的には、以下の３つの目的を果たす：１）組換えタンパク質の発現を増加すること；２）組換えタンパク質の可溶性を増大させること；および３）アフィニティー精製におけるリガンドとして作用することにより、組換えタンパク質の精製を補助すること。しばしば、融合発現ベクターにおいて、タンパク質分解性切断部位は、融合部分と組換えタンパク質の接合部に導入され、融合タンパク質の精製に続いて、組換えタンパク質を融合部分から分離することを可能にする。このような酵素、およびそれらのコグネイト認識配列は、第Ｘａ因子、トロンビンおよびエンテロキナーゼを含む。代表的な融合発現ベクターとしては、それぞれ、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）、マルトースＥ結合タンパク質、またはプロテインＡを、標的組換えタンパク質に融合させる、ｐＧＥＸ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｉｎｃ；Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．Ｂ．およびＪｏｈｎｓｏｎ，Ｋ．Ｓ．（１９８８）Ｇｅｎｅ  ６７：３１−４０）、ｐＭＡＬ（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｂｉｏｌａｂｓ，Ｂｅｖｅｒｌｙ，ＭＡ）およびｐＲＩＴ５（Ｐｈａｒｍａｃｉａ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）が挙げられる。
【０４６８】
精製融合タンパク質は、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の活性アッセイ（例えば、以下に詳細に記載される直接的アッセイまたは競合アッセイ）において、または４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質に特異的な抗体を生成するために利用され得る。好ましい実施形態において、本発明のレトロウイルス発現ベクターにおいて発現される４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の融合タンパク質は、骨髄細胞に感染させるために利用され得、続いて、この骨髄細胞は、照射されたレシピエントに移植される。次いで、被験体レシピエントの病態は、十分な時間（例えば、６週間）が経過した後に試験される。
【０４６９】
別の実施形態において、本発明の核酸は、哺乳動物発現ベクターを使用して、哺乳動物細胞において発現される。哺乳動物発現ベクターの例としては、ｐＣＤＭ８（Ｓｅｅｄ，Ｂ．（１９８７）Ｎａｔｕｒｅ  ３２９：８４０）およびｐＭＴ２ＰＣ（Ｋａｕｆｍａｎら（１９８７）ＥＭＢＯ  Ｊ．６：１８７−１９５）が挙げられる。哺乳動物細胞において使用される場合、発現ベクターの制御機能は、しばしば、ウイルス調節エレメントにより提供される。例えば、一般に使用されるプロモーターは、ポリオーマウイルス、アデノウイルス２、サイトメガロウイルスおよびシミアンウイルス４０に由来する。原核生物細胞および真核生物細胞両方について適切な他の発現系については、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｊ．ら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ．第２版、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ，１９８９の第１６章および第１７章を参照のこと。
【０４７０】
別の実施形態において、組換え哺乳動物発現ベクターは、特定の細胞型においてこの核酸の発現を優先的に指向し得る（例えば、組織特異的調節エレメントがこの核酸を発現させるために使用される）。
【０４７１】
本発明の方法は、本発明のＤＮＡ分子を含む組換え発現ベクター（このＤＮＡ分子は、この発現ベクターにアンチセンス方向にてクローニングされる）をさらに使用し得る。すなわち、このＤＮＡ分子は、（このＤＮＡ分子の転写による）４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のｍＲＮＡに対してアンチセンスであるＲＮＡ分子の発現を可能にする様式にて、調節配列に作動可能に連結される。種々の細胞型におけるアンチセンスＲＮＡ分子の連続的発現を指向する、アンチセンス方向にクローニングされる核酸に作動可能に連結される調節配列（例えば、ウイルスプロモーターおよび／またはエンハンサー）が選択され得るか、またはアンチセンスＲＮＡの構成的発現、組織特異的発現、または細胞型特異的発現を指向する調節配列が、選択され得る。このアンチセンス発現ベクターは、組換えプラスミド、ファージミド、または弱毒化ウイルスの形態にあり得、この中でアンチセンス核酸は、高効率調節領域の制御下で生成され、その活性は、ベクターが導入される細胞型により決定され得る。アンチセンス遺伝子を使用する遺伝子発現の調節の議論については、Ｗｅｉｎｔｒａｕｂ，Ｈ．ら，Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  ＲＮＡ  ａｓ  ａ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｔｏｏｌ  ｆｏｒ  ｇｅｎｅｔｉｃ  ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｒｅｖｉｅｗｓ−Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，Ｖｏｌ．１（１）１９８６を参照のこと。
【０４７２】
本発明の別の局面は、本発明の４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７または５５０５３の核酸分子（例えば、組換え発現ベクター内の４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の核酸分子、あるいは宿主細胞ゲノムの特定の部位への相同組換えを可能にする配列を含む、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の核酸分子）が導入される宿主細胞の使用に関する。用語「宿主細胞」および「組換え宿主細胞」は、本明細書中で交換可能に使用される。このような用語は、特定の被験体細胞のみならず、このような細胞の子孫または潜在的子孫もまた言及することが理解される。特定の改変が、変異または環境的影響のいずれかに起因して、次の世代に生じ得るので、このような子孫は、実際に、親細胞と同一でなくてもよいが、本明細書中で使用される用語の範囲内になお含まれる。
【０４７３】
宿主細胞は、任意の原核生物細胞または真核生物細胞であり得る。例えば、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質は、細菌細胞（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ）、昆虫細胞、酵母または哺乳動物細胞（例えば、チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）またはＣＯＳ細胞）で発現され得る。他の適切な宿主細胞は、当業者に公知である。
【０４７４】
ベクターＤＮＡは、従来の形質転換技術またはトランスフェクション技術を介して、原核生物細胞または真核生物細胞に導入され得る。本明細書中で使用される場合、用語「形質転換」および「トランスフェクション」とは、外来性の核酸（例えば、ＤＮＡ）を宿主細胞中に導入するための当該分野で認識される種々の技術をいうことを意図し、これらとしては、リン酸カルシウムまたは塩化カルシウムの共沈殿、ＤＥＡＥデキストラン媒介性トランスフェクション、リポフェクション、またはエレクトロポレーションが挙げられる。宿主細胞を形質転換またはトランスフェクトするための適切な方法は、Ｓａｍｂｒｏｏｋら（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，第２版，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ，１９８９）および他の実験室マニュアルに見出され得る。
【０４７５】
本発明の方法において使用される宿主細胞（例えば、培養物中の原核生物宿主細胞または真核生物宿主細胞）を使用して、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質を産生（すなわち、発現）し得る。従って、本発明はさらに、本発明の宿主細胞を使用して４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質を産生するための方法を提供する。１つの実施形態において、本方法は、本発明の宿主細胞（この細胞中に４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質をコードする組換え発現ベクターが導入されている）を適切な培地中で培養し、その４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質が産生される工程を、包含する。別の実施形態において、本方法はさらに、培地または宿主細胞から４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質を単離する工程を包含する。
【０４７６】
（本発明の方法において使用される、単離された核酸分子）
本発明の方法は、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質またはその生物学的に活性な部分をコードする、単離された核酸分子、ならびに、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３をコードする核酸分子（例えば、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のｍＲＮＡ）を同定するための、ハイブリダイゼーションプローブとしての使用に足りる核酸フラグメント、および４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の核酸分子を増幅または変異誘発するためのＰＣＲプライマーとしての使用のためのフラグメントの使用を、包含する。本明細書中で使用される場合、用語「核酸分子」は、ＤＮＡ分子（例えば、ｃＤＮＡまたはゲノムＤＮＡ）およびＲＮＡ分子（例えば、ｍＲＮＡ）、ならびにヌクレオチドアナログを使用して生成されたＤＮＡアナログまたはＲＮＡアナログを含むことを意図される。この核酸分子は一本鎖または二本鎖であり得るが、好ましくは二本鎖ＤＮＡである。
【０４７７】
本発明の方法において使用される核酸分子（例えば、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２３、配列番号１２５、配列番号１２７、配列番号１２９、配列番号１３１、配列番号１３３、配列番号もしくは配列番号１３５、またはその部分のヌクレオチド配列を有する核酸分子）を、正常な分子生物学的技術および本明細書中に提供される配列情報を使用して単離し得る。ハイブリダイゼーションプローブとして、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２３、配列番号１２５、配列番号１２７、配列番号１２９、配列番号１３１、配列番号１３３、配列番号もしくは配列番号１３５の核酸配列の全部または一部を使用して、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の核酸分子を、（例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｊ．Ｆｒｉｔｓｈ，Ｅ．Ｆ．，およびＭａｎｉａｔｉｓ，Ｔ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，第２版，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ，１９８９に記載されるような）正常なハイブリダイゼーション技術およびクローニング技術を使用して単離し得る。
【０４７８】
さらに、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２３、配列番号１２５、配列番号１２７、配列番号１２９、配列番号１３１、配列番号１３３、配列番号もしくは配列番号１３５の全部または一部を含む核酸分子を、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２３、配列番号１２５、配列番号１２７、配列番号１２９、配列番号１３１、配列番号１３３、配列番号または配列番号１３５の配列に基づいて設計した合成オリゴヌクレオチドプライマーを使用するポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって、単離し得る。
【０４７９】
本発明の方法において使用される核酸を、正常なＰＣＲ増幅技術に従って、テンプレートとしてのｃＤＮＡ、ｍＲＮＡあるいはゲノムＤＮＡ、および適切なオリゴヌクレオチドプライマーを使用して、増幅し得る。さらに、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のヌクレオチド配列に対応するオリゴヌクレオチドを、正常な合成技術（例えば、自動ＤＮＡ合成機を使用すること）によって、調製し得る。
【０４８０】
好ましい実施形態において、本発明の方法において使用される単離された核酸分子は、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２３、配列番号１２５、配列番号１２７、配列番号１２９、配列番号１３１、配列番号１３３、配列番号もしくは配列番号１３５に示されるヌクレオオチド配列、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２３、配列番号１２５、配列番号１２７、配列番号１２９、配列番号１３１、配列番号１３３、配列番号もしくは配列番号１３５に示されるヌクレオオチド配列の相補体、またはこれらのヌクレオチド配列の任意の部分を含む。配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２３、配列番号１２５、配列番号１２７、配列番号１２９、配列番号１３１、配列番号１３３、配列番号または配列番号１３５に示されるヌクレオチド配列に相補的である核酸分子とは、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２３、配列番号１２５、配列番号１２７、配列番号１２９、配列番号１３１、配列番号１３３、配列番号または配列番号１３５に示されるヌクレオチド配列に十分に相補的である核酸分子であり、その結果、この核酸分子は配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２３、配列番号１２５、配列番号１２７、配列番号１２９、配列番号１３１、配列番号１３３、配列番号または配列番号１３５に示されるヌクレオチド配列にハイブリダイズし得、それによって安定な二重鎖を形成する。
【０４８１】
なお別の好ましい実施形態において、本発明の方法において使用される単離された核酸分子は、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２３、配列番号１２５、配列番号１２７、配列番号１２９、配列番号１３１、配列番号１３３、配列番号もしくは配列番号１３５に示されるヌクレオチド配列の全長、またはこのヌクレオオチド配列の任意の部分に、少なくとも約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％以上同一であるヌクレオチド配列を含む。
【０４８２】
さらに、本発明の方法において使用される核酸分子は、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２３、配列番号１２５、配列番号１２７、配列番号１２９、配列番号１３１、配列番号１３３、配列番号または配列番号１３５の核酸配列の部分（例えば、プローブもしくはプライマーとして使用され得るフラグメント）、または４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質の部分（例えば、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質の生物学的に活性な部分）をコードするフラグメント）のみを含み得る。代表的に、プローブ／プライマーは、実質的に精製されたオリゴヌクレオチドを含む。
代表的に、オリゴヌクレオチドは、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２３、配列番号１２５、配列番号１２７、配列番号１２９、配列番号１３１、配列番号１３３、配列番号または配列番号１３５のセンス配列、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２３、配列番号１２５、配列番号１２７、配列番号１２９、配列番号１３１、配列番号１３３、配列番号または配列番号１３５のアンチセンス配列、あるいは配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２３、配列番号１２５、配列番号１２７、配列番号１２９、配列番号１３１、配列番号１３３、配列番号または配列番号１３５の天然に存在する対立遺伝子の改変体または変異体の、少なくとも約１２または１５、好ましくは約２０または２５、より好ましくは約３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５または７５個連続したヌクレオチドに、ストリンジェントな条件下で、ハイブリダイズするヌクレオチド配列の領域を含む。１つの実施形態において、本発明の方法において使用される核酸分子は、１００、１００〜２００、２００〜３００、３００〜４００、４００〜５００、５００〜６００、６００〜７００、７００〜８００、８００〜９００、９００〜１０００、１０００〜１１００、１１００〜１２００、１２００〜１３００以上のヌクレオチド長よりも長く、かつストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下で、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２３、配列番号１２５、配列番号１２７、配列番号１２９、配列番号１３１、配列番号１３３、配列番号または配列番号１３５の核酸分子にハイブリダイズするヌクレオチド配列を含む。
【０４８３】
本明細書中で使用される場合、用語「ストリンジェントな条件下でハイブリダイズする」は、お互いに有意に同一または相同であるヌクレオチ配列が、お互いにハイブリダイズされたままである状態でハイブリダイゼーションおよび洗浄するための条件を記載することを意図する。好ましくは、この条件は、少なくとも約７０％、より好ましくは少なくとも約８０％、なおより好ましくは少なくとも約８５％または９０％で、互いに同一な配列が、互いにハイブリダイズしたままであるような条件である。このようなストリンジェントな条件は、当業者に公知であり、そしてＣｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ａｕｓｕｂｅｌら編、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９５），２節，４節および６節に見出され得る。さらなるストリンジェントな条件は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｓａｍｂｒｏｏｋら、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ（１９８９），７節、９節および１１節に見出され得る。好ましい、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件の非限定的な例としては、約６５〜７０℃での、４×塩化ナトリウム／クエン酸ナトリウム（ＳＳＣ）中でハイブリダイゼーション（または約４２〜５０℃での、４×ＳＳＣ＋５０％ホルムアミド中でハイブリダイゼーション）、次いで約６５℃〜７０℃での、１×ＳＳＣで１回以上の洗浄が挙げられる。好ましい、高度にストリンジェントなハイブリダイゼーション条件の非限定的な例としては、約６５〜７０℃での、１×ＳＳＣ中でハイブリダイゼーション（または約４２〜５０℃での、１×ＳＳＣ＋５０％ホルムアミド中でハイブリダイゼーション）、次いで約６５℃〜７０℃での、０．３×ＳＳＣで１回以上の洗浄が挙げられる。好ましい、低いストリンジェンシーのハイブリダイゼーション条件の非限定的な例としては、約５０〜６０℃での、４×ＳＳＣ中でハイブリダイゼーション（あるいは約４０〜４５℃での、６×ＳＳＣ＋５０％ホルムアミド中でハイブリダイゼーション）、次いで約５０℃〜６０℃での、２×ＳＳＣで１回以上の洗浄が挙げられる。上記の値の中間の範囲（例えば、６５〜７０℃または４２〜５０℃）もまた、本発明に含まれることが意図される。ＳＳＰＥ（１×ＳＳＰＥは、０．１５Ｍ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４および１．２５ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ  ７．４である）は、ハイブリダイゼーション緩衝液および洗浄緩衝液中でＳＳＣ（１×ＳＳＣは、０．１５Ｍ  ＮａＣｌおよび１５ｍＭクエン酸ナトリウムである）に代わり得る；洗浄は、各ハイブリダイゼーションが終了した後で、１５分間実行される。５０塩基対長未満であることが予測されるハイブリッドのハイブリダイゼーション温度は、ハイブリッドの融解温度（Ｔｍ）より５〜１０℃低くあるべきであり、ここでＴｍが以下の式に従って決定される。１８塩基対長未満であるハイブリッドについて、Ｔｍ（℃）＝２（Ａ＋Ｔ塩基の数）＋４（Ｇ＋Ｃ塩基の数）。１８塩基対長と４９塩基対長の間であるハイブリッドについて、Ｔｍ（℃）＝８１．５＋１６．６（ｌｏｇ１０［Ｎａ＋］）＋���．４１（％Ｇ＋Ｃ）−（６００／Ｎ）、ここで、Ｎはハイブリッド中の塩基の数であり、そして［Ｎａ＋］は、ハイブリダイゼーション緩衝液中のナトリウムイオンの濃度である（１×ＳＳＣに対する［Ｎａ＋］＝０．１６５Ｍ）。膜（例えば、ニトロセルロース膜、またはナイロン膜）への核酸分子の非特異的ハイブリダイゼーションを減少させるために、さらなる試薬物が、ハイブリダイゼーション緩衝液および／または洗浄緩衝液に添加され得ることが当業者によってまた認識され、この試薬としては、限定されないが以下が挙げられる：ブロッキング剤（例えば、ＢＳＡ、もしくはサケまたはニシンの精子キャリアＤＮＡ）、界面アクチベーター（例えば、ＳＤＳ）、キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）、Ｆｉｃｏｌｌ、ＰＶＰなど。ナイロン膜が使用される場合、特にさらなる好ましい、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件の非限定的な例としては、約６５℃での、０．２５〜０．５Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４、７％  ＳＤＳ中でハイブリダイゼーション、次いで６５℃での、０．０２Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４、１％  ＳＤＳ（あるいは、０．２×ＳＳＣ、１％  ＳＤＳ）で１回以上の洗浄である（例えば、ＣｈｕｒｃｈおよびＧｉｌｂｅｒｔ（１９８４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８１：１９９１−１９９５を参照のこと。
【０４８４】
好ましい実施形態において、プローブは、プローブに結合した標識基をさらに含む（例えば、標識基は放射性同位元素、蛍光化合物、酵素、または酵素補因子であり得る）。このようなプローブは、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質を誤発現する細胞や組織を同定するための診断試験キットの一部として使用され得る（例えば、被験体由来の細胞サンプル中の４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のコード核酸のレベルを測定すること、例えば、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のｍＲＮＡレベルを検出するか、またはゲノムの４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の遺伝子が変異されているか除去されているかを測定することによって）。
【０４８５】
本発明の方法は、遺伝暗号の縮重に起因して、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２３、配列番号１２５、配列番号１２７、配列番号１２９、配列番号１３１、配列番号１３３、配列番号または配列番号１３５に示されるヌクレオチド配列とは異なり従って、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２３、配列番号１２５、配列番号１２７、配列番号１２９、配列番号１３１、配列番号１３３、配列番号または配列番号１３５に示される核酸配列によってコードされるタンパク質を同じ４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質をコードする核酸分子の使用をさらに含む。別の実施形態において、本発明の方法に含まれる単離された核酸分子は、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１４、配列番号１１６、配列番号１１８、配列番号１２０、配列番号１２２、配列番号１２４、配列番号１２６、配列番号１２８、配列番号１３０、配列番号１３２、配列番号１３４または配列番号１３６に示されたアミノ酸配列を有するタンパク質をコードするヌクレオチド配列を有する。
【０４８６】
本発明の方法は、ヒト４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の対立遺伝子改変体（例えば、機能的対立遺伝子改変体および非機能的対立遺伝子改変体）の使用をさらに含む。機能的対立遺伝子改変体は、ヒト４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質の天然に存在するアミノ酸配列改変体であって、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の活性を維持するアミノ酸配列改変体である。機能的対立遺伝子改変体は、代表的に、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１４、配列番号１１６、配列番号１１８、配列番号１２０、配列番号１２２、配列番号１２４、配列番号１２６、配列番号１２８、配列番号１３０、配列番号１３２、配列番号１３４または配列番号１３６の１つ以上のアミノ酸の保存的置換、またはそのタンパク質の非必須領域における非必須残基の置換、欠失、もしくは挿入のみを含む。
【０４８７】
非機能的対立遺伝子改変体は、ヒト４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質の天然に存在するアミノ酸配列改変体であって、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の活性を有さない自発的アミノ酸配列改変体である。非機能的対立遺伝子改変体は、代表的には、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１４、配列番号１１６、配列番号１１８、配列番号１２０、配列番号１２２、配列番号１２４、配列番号１２６、配列番号１２８、配列番号１３０、配列番号１３２、配列番号１３４または配列番号１３６のアミノ酸配列の非保存的置換、欠失、もしくは未成熟短縮化（ｐｒｅｍａｔｕｒｅ  ｔｒ���ｎｃａｔｉｏｎ）、あるいはこのタンパク質の必須残基または必須領域の置換、挿入、または欠失を含む。
【０４８８】
本発明の方法は、ヒト４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質の非ヒトオルソログをさらに使用し得る。ヒト４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質のオルソログは、非ヒト生物から単離され、そして同じ４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３活性を有するタンパク質である。
【０４８９】
本発明の方法は、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２３、配列番号１２５、配列番号１２７、配列番号１２９、配列番号１３１、配列番号１３３、配列番号または配列番号１３５のヌクレオチド配列またはそれらの一部を含む核酸分子であって、変異が導入されている核酸分子の使用をさらに包含する。変異は、「非必須」アミノ酸残基または「必須」アミノ酸残基でのアミノ酸置換を導き得る。「非必須」アミノ酸残基とは、その生物学的活性を変化することなく、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の野生型配列（例えば、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１４、配列番号１１６、配列番号１１８、配列番号１２０、配列番号１２２、配列番号１２４、配列番号１２６、配列番号１２８、配列番号１３０、配列番号１３２、配列番号１３４または配列番号１３６の配列）から変化され得る残基であり、一方、「必須」アミノ酸残基は、生物学的活性のために必要とされる。例えば、本発明の４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質の間で保存されたアミノ酸残基は、変化を受容する可能性は低い。
【０４９０】
変異は、標準技術（例えば、部位特異的変異誘発およびＰＣＲ媒介変異誘発）により配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２３、配列番号１２５、配列番号１２７、配列番号１２９、配列番号１３１、配列番号１３３、配列番号または配列番号１３５に導入され得る。好ましくは、保存的アミノ酸置換が、１つ以上の予想される非必須アミノ酸残基でなされる。「保存的アミノ酸置換」とは、アミノ酸残基が類似の側鎖を有するアミノ酸残基で置換されるアミノ酸置換である。類似の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーが、当該分野において規定されている。これらのファミリーとしては、塩基性側鎖を有するアミノ酸（例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖を有するアミノ酸（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、非荷電の極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン）、非極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、β−分枝鎖を有するアミノ酸（例えば、トレオニン、バリン、イソロイシン）および芳香族側鎖を有するアミノ酸（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）が挙げられる。従って、好ましくは、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質に���いて予想される非必須アミノ酸残基は、同じ側鎖のファミリーからの別のアミノ酸残基で置換される。あるいは、別の実施形態において、変異は、例えば、飽和変異誘発（ｓａｔｕｒａｔｉｏｎ  ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ）によって、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のコード配列の全てまたは一部に沿って、ランダムに導入され得、そして得られた変異体は、活性を保持する変異体を同定するために、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の生物学的活性についてスクリーニングされ得る。配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２��、配列番号１２３、配列番号１２５、配列番号１２７、配列番号１２９、配列番号１３１、配列番号１３３、配列番号または配列番号１３５の変異誘発の後、コードされたタンパク質が、組換え発現され得、そしてそのタンパク質の活性が、本明細書中に規定されたアッセイを用いて決定され得る。好ましくは、保存的アミノ酸置換が、１つ以上の予想される非必須アミノ酸残基でなされる。
「保存的アミノ酸置換」とは、アミノ酸残基が類似の側鎖を有するアミノ酸残基で置換されるアミノ酸置換である。類似の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーが、当該分野において規定されている。これらのファミリーとしては、塩基性側鎖を有するアミノ酸（例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖を有するアミノ酸（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、非荷電の極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン）、非極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、β−分枝鎖を有するアミノ酸（例えば、トレオニン、バリン、イソロイシン）および芳香族側鎖を有するアミノ酸（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）が挙げられる。従って、好ましくは、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３において予想される非必須アミノ酸残基は、同じ側鎖のファミリーからの別のアミノ酸残基で置換される。あるいは、別の実施形態において、変異は、例えば、飽和変異誘発（ｓａｔｕｒａｔｉｏｎ  ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ）によって、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のコード配列の全てまたは一部に沿って、ランダムに導入され得、そして得られた変異体は、活性を保持する変異体を同定するために、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、��０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の生物学的活性についてスクリーニングされ得る。配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２３、配列番号１２５、配列番号１２７、配列番号１２９、配列番号１３１、配列番号１３３、配列番号または配列番号１３５の変異誘発の後、コードされたタンパク質が、組換え発現され得、そしてそのタンパク質の活性が、本明細書中に規定されたアッセイを用いて決定され得る。
【０４９１】
本発明の別の局面は、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２３、配列番号１２５、配列番号１２７、配列番号１２９、配列番号１３１、配列番号１３３、配列番号または配列番号１３５のヌクレオチド配列に対するアンチセンスである単離された核酸分子の使用に関する。「アンチセンス」核酸は、タンパク質をコードする「センス」核酸に相補的である（例えば、二本鎖ｃＤＮＡ分子のコード鎖に相補的であるかまたはｍＲＮＡ配列に相補的である）ヌクレオチド配列を含む。従って、アンチセンス核酸は、センス核酸に水素結合し得る。アンチセンス核酸は、全４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のコード鎖または、それらの一部のみに相補的であり得る。１実施形態において、アンチセンス核酸分子は、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３をコードするヌクレオチド配列のコード鎖の「コード領域」に対するアンチセンスである。用語「コード領域」とは、アミノ酸残基に翻訳されるコドンを含むヌクレオチド配列の領域をいう。別の実施形態において、このアンチセンス核酸分子は、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３をコードするヌクレオチド配列のコード鎖の「非コード領域」に対するアンチセンスである。用語「非コード領域」とは、コード領域に隣接する５’配列および３’配列であって、アミノ酸に翻訳されない配列をいう（５’および３’の非翻訳領域ともいう）。
【０４９２】
本明細書中に開示される４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３をコードするコード鎖配列を考慮して、本発明のアンチセンス核酸は、ＷａｔｓｏｎおよびＣｒｉｃｋの塩基対形成の法則に従って、設計され得る。アンチセンス核酸分子は、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のｍＲＮＡの全コード領域に相補的であり得るが、より好ましくは、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のｍＲＮＡのコード領域または非コード領域の一部のみに対してアンチセンスであるオリゴヌクレオチドである。例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のｍＲＮＡの翻訳開始部位の周辺領域に相補的であり得る。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、例えば、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５または５０ヌクレオチド長であり得る。本発明のアンチセンス核酸は、当該分野で公知の手順を使用して、化学的合成および酵素的連結反応を使用して構築され得る。例えば、アンチセンス核酸（例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチド）は、天然に存在するヌクレオチド、あるいは分子の生物学的安定性を増大するように、またはアンチセンス核酸とセンス核酸との間に形成される二重鎖の物理的安定性を増大するように設計された、種々に改変されたヌクレオチドを使用して、化学的に合成され得る。例えば、ホスホロチオエート誘導体およびアクリジン置換ヌクレオチドが使用され得る。アンチセンス核酸を生成するために使用され得る改変ヌクレオチドの例としては、以下が挙げられる：５−フルオロウラシル、５−ブロモウラシル、５−クロロウラシル、５−ヨードウラシル、ヒポキサンチン、キサンチン、４−アセチルシトシン、５−（カルボキシヒドロキシルメチル）ウラシル、５−カルボキシメチルアミノメチル−２−チオウリジン、５−カルボキシメチルアミノメチルウラシル、ジヒドロウラシル、β−Ｄ−ガラクトシルキューオシン、イノシン、Ｎ６−イソペンテニルアデニン、１−メチルグアニン、１−メチルイノシン、２，２−ジメチルグアニン、２−メチルアデニン、２−メチルグアニン、３−メチルシトシン、５−メチルシトシン、Ｎ６−アデニン、７−メチルグアニン、５−メチルアミノメチルウラシル、５−メトキシアミノメチル−２−チオウラシル、β−Ｄ−マンノシルキューオシン、５’−メトキシカルボキシメチルウラシル、５−メトキシウラシル、２−メチルチオ−Ｎ６−イソペンテニルアデニン、ウラシル−５−オキシ酢酸（ｖ）、ワイブトキソシン（ｗｙｂｕｔｏｘｏｓｉｎｅ）、プソイドウラシル、キューオシン、２−チオシトシン、５−メチル−２−チオウラシル、２−チオウラシル、４−チオウラシル、５−メチルウラシル、ウラシル−５−オキシ酢酸メチルエステル、ウラシル−５−オキシ酢酸（ｖ）、５−メチル−２−チオウラシル、３−（３−アミノ−３−Ｎ−２−カルボキシプロピル）ウラシル、（ａｃｐ３）ｗおよび２，６−ジアミノプリン。あるいは、アンチセンス核酸は、核酸がアンチセンス方向でサブクローニングされた発現ベクターを使用して、生物学的に生成され得る（すなわち、挿入さ��た核酸から転写されるＲＮＡは、目的の標的核酸に対してアンチセンス方向のＲＮＡである）。本発明の方法において使用されるアンチセンス核酸分子は、さらに、上記の第ＩＶ節において記載される。
【０４９３】
なお別の実施形態において、本発明の方法において使用される４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の核酸分子は、塩基部分、糖部分またはリン酸骨格において改変されて、例えば、分子の安定性、ハイブリダイゼーションまたは可溶性を改善し得る。例えば、核酸分子のデオキシリボースリン酸骨格は、ペプチド核酸を生成するために改変され得る（Ｈｙｒｕｐ  Ｂ．ら、（１９９６）Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４（１）：５−２３を参照のこと）。本明細書中で使用される場合、用語「ペプチド核酸」すなわち「ＰＮＡ」は、核酸模倣物（例えば、ＤＮＡ模倣物）をいい、ここで、デオキシリボースリン酸骨格は、偽ペプチド骨格によって置換され、そして４種の天然の核酸塩基だけが維持される。ＰＮＡの天然の骨格は、低イオン強度の条件下で、ＤＮＡおよびＲＮＡへの特異的ハイブリダイゼーションを可能にすることが示されている。ＰＮＡオリゴマーの合成は、正常な固相ペプチド合成プロトコルを使用して、Ｈｙｒｕｐ  Ｂ．ら、（１９９６）前出；Ｐｅｒｒｙ−Ｏ’Ｋｅｅｆｅら、（１９９６）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９３：１４６７０−６７５に記載されるように実施され得る。
【０４９４】
４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の核酸分子のＰＮＡは、本明細書中に記載される治療適用および診断適用において使用され得る。例えば、ＰＮＡは、例えば、転写もしくは翻訳の停止を誘導するか、または複製を阻害することによって、遺伝子発現の配列特異的調節のためのアンチセンス因子またはアンチ遺伝子（ａｎｔｉｇｅｎｅ）因子として使用され得る。４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の核酸分子のＰＮＡはまた、遺伝子中の単一塩基対の変異の分析において（例えば、ＰＮＡ指向性のＰＣＲクランピングによって）；他の酵素と組み合わせて使用する場合には、「人工制限酵素」として（例えば、Ｓ１ヌクレアーゼ（Ｈｙｒｕｐ  Ｂ．ら、（１９９６）前出））；またはＤＮＡ配列決定もしくはハイブリダイゼーションのためのプローブもしくはプライマーとして（Ｈｙｒｕｐ  Ｂ．ら、（１９９６）前出；Ｐｅｒｒｙ−Ｏ’Ｋｅｅｆｅら、（１９９６）前出）、使用され得る。
【０４９５】
別の実施形態において、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のＰＮＡは、（例えば、ＰＮＡの安定性または細胞取り込みを増強するために）、ＰＮＡに新油性もしくは他のヘルパー基を結合させることによってか、ＰＮＡ−ＤＮＡキメラの形成によってか、またはリポソームもしくは当該分野で公知の他の薬物送達技術の使用によって、改変され得る。例えば、ＰＮＡおよびＤＮＡの有利な特性を組み合わせ得る４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の核酸分子のＰＮＡ−ＤＮＡキメラが、生成され得る。このようなキメラは、ＤＮＡ認識酵素（例えば、ＲＮＡｓｅ  ＨおよびＤＮＡポリメラーゼ）に、ＤＮＡ部分と相互作用させ、一方、ＰＮＡ部分は、高い結合親和性および結合特異性を提供する。ＰＮＡ−ＤＮＡキメラは、塩基スタッキング、核酸塩基間の結合の数および方向に関して選択される、適切な長さのリンカーを使用して、連結され得る（Ｈｙｒｕｐ  Ｂ．ら、（１９９６）前出）。ＰＮＡ−ＤＮＡキメラの合成は、Ｈｙｒｕｐ  Ｂ．ら、（１９９６）前出およびＦｉｎｎ  Ｐ．Ｊ．ら、（１９９６）核酸ｓ  Ｒｅｓ．２４（１７）：３３５７−６３に記載されるように実施され得る。例えば、ＤＮＡ鎖は、正常なホスホロアミダイトカップリング化学および改変ヌクレオシドアナログを使用して、固体支持体上で合成され得る。例えば、５’−（４−メトキシトリチル）アミノ−５’−デオキシ−チミジンホスホラミダイトが、ＰＮＡとＤＮＡの５’末端との間として使用され得る（Ｍａｇ、Ｍ．ら、（１９８９）核酸  Ｒｅｓ．１７：５９７３−８８）。次いで、ＰＮＡモノマーは、段階的な様式でカップリングされて、５’ＰＮＡセグメントおよび３’ＤＮＡセグメントを有するキメラ分子を生成する（Ｆｉｎｎ  Ｐ．Ｊ．ら、（１９９６）前出）。あるいは、キメラ分子は、５’ＤＮＡセグメントおよび３’ＰＮＡセグメントを用いて合成され得る（Ｐｅｔｅｒｓｅｒ、Ｋ．Ｈ．ら、（１９７５）Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．５：１１１９−１１１２４）。
【０４９６】
他の実施形態において、本発明の方法において使用されるオリゴヌクレオチドは、他の付随的な基（例えば、（例えば、インビボで宿主細胞レセプターを標的化するための）ペプチド、または細胞膜（例えば、Ｌｅｔｓｉｎｇｅｒら、（１９８９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８６：６５５３−６５５６；Ｌｅｍａｉｔｒｅら、（１９８７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８４：６４８−６５２；ＰＣＴ公開番号Ｗ０８８／０９８１０を参照のこと）もしくは血液−脳関門（例えば、ＰＣＴ公開番号Ｗ０８９／１０１３４を参照のこと）を横切る輸送を促進するための因子を含み得る。さらに、オリゴヌクレオチドは、ハイブリダイゼーションが引き金を引く切断因子（例えば、Ｋｒｏｌら、（１９８８）Ｂｉｏ−Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ６：９５８−９７６を参照のこと）またはインターカレート因子を用いて改変され得る（例えば、Ｚｏｎ（１９８８）Ｐｈａｒｍ．  Ｒｅｓ．５：５３９−５４９を参照のこと）。最後に、オリゴヌクレオチドは、別の分子（例えば、ペプチドハイブリダイゼーションが引き金を引く架橋剤、輸送因子またはハイブリダイゼーションが引き金を引く切断因子）に結合体化され得る。
【０４９７】
（本発明の方法において使用される、単離された４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質、および抗４４３９０抗体、抗５４１８１抗体、抗２１１抗体、抗５６８７抗体、抗８８４抗体、抗１４０５抗体、抗６３６抗体、抗４４２１抗体、抗５４１０抗体、抗３０９０５抗体、抗２０４５抗体、抗１６４０５抗体、抗１８５６０抗体、抗２０４７抗体、抗３３７５１抗体、抗５２８７２抗体、抗１４０６３抗体、抗２０７３９抗体、抗３２５４４抗体、抗４３２３９抗体、抗４４３７３抗体、抗５１１６４抗体、抗５３０１０抗体、抗１６８５２抗体、抗１５８７抗体、抗２２０７抗体、抗２２２４５抗体、抗２３８７抗体、抗５２９０８抗体、抗６９１１２抗体、抗１４９９０抗体、抗１８５４７抗体、抗１１５抗体、抗５７９抗体、抗１５９８５抗体、抗１５６２５抗体、抗７６０抗体、抗１８６０３抗体、抗２３９５抗体、抗２５５４抗体、抗８６７５抗体、抗３２７２０抗体、抗４８０９抗体、抗１４３０３抗体、抗１６８１６抗体、抗１７８２７抗体、抗３２６２０抗体、抗５７７抗体、抗６１９抗体、抗１４２３抗体、抗２１５８抗体、抗８２６３抗体、抗１５４０２抗体、抗１６２０９抗体、抗１６３８６抗体、抗２１１６５抗体、抗３０９１１抗体、抗４１８９７抗体、抗１６４３抗体、抗２５４３抗体、抗９６２６抗体、抗１３２３１抗体、抗３２４０９抗体、抗８４２６０抗体、抗２８８２抗体、抗８２０３抗体、抗３２６７８抗体または抗５５０５３抗体）
本発明の方法は、単離された４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質およびこれらの生物学的に活性な部分、ならびに抗４４３９０抗体、抗５４１８１抗体、抗２１１抗体、抗５６８７抗体、抗８８４抗体、抗１４０５抗体、抗６３６抗体、抗４４２１抗体、抗５４１０抗体、抗３０９０５抗体、抗２０４５抗体、抗１６４０５抗体、抗１８５６０抗体、抗２０４７抗体、抗３３７５１抗体、抗５２８７２抗体、抗１４０６３抗体、抗２０７３９抗体、抗３２５４４抗体、抗４３２３９抗体、抗４４３７３抗体、抗５１１６４抗体、抗５３０１０抗体、抗１６８５２抗体、抗１５８７抗体、抗２２０７抗体、抗２２２４５抗体、抗２３８７抗体、抗５２９０８抗体、抗６９１１２抗体、抗１４９９０抗体、抗１８５４７抗体、抗１１５抗体、抗５７９抗体、抗１５９８５抗体、抗１５６２５抗体、抗７６０抗体、抗１８６０３抗体、抗２３９５抗体、抗２５５４抗体、抗８６７５抗体、抗３２７２０抗体、抗４８０９抗体、抗１４３０３抗体、抗１６８１６抗体、抗１７８２７抗体、抗３２６２０抗体、抗５７７抗体、抗６１９抗体、抗１４２３抗体、抗２１５８抗体、抗８２６３抗体、抗１５４０２抗体、抗１６２０９抗体、抗１６３８６抗体、抗２１１６５抗体、抗３０９１１抗体、抗４１８９７抗体、抗１６４３抗体、抗２５４３抗体、抗９６２６抗体、抗１３２３１抗体、抗３２４０９抗体、抗８４２６０抗体、抗２８８２抗体、抗８２０３抗体、抗３２６７８抗体または抗５５０５３抗体を惹起するための免疫原として使用されるのに適切なポリペプチドフラグメントの使用を包含する。１つの実施形態において、ネイティブの４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質は、正常なタンパク質精製技術を使用する、適切な精製スキームによって、細胞供給源または組織供給源から単離され得る。別の実施形態において、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質は、組換えＤＮＡ技術によって生成される。組換え発現と代替的に、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質またはポリペプチドは、正常なペプチド合成技術を使用して、化学的に合成され得る。
【０４９８】
本明細書中で使用する場合、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質の「生物学的に活性な部分」は、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の活性を有する、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質のフラグメントを含む。４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質の生物学的に活性な部分は、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質のアミノ酸配列に十分に同一であるか、あるいはこれらに由来するアミノ酸配列（例えば、全長の４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質より少ないアミノ酸を含み、かつ４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質の少なくとも１つの活性を示す、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１４、配列番号１１６、配列番号１１８、配列番号１２０、配列番号１２２、配列番号１２４、配列番号１２６、配列番号１２８、配列番号１３０、配列番号１３２、配列番号１３４または配列番号１３６に示されるアミノ酸配列）を含むペプチドを含む。
代表的には、生物学的に活性な部分は、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質の少なくとも１つの活性を有するドメインまたはモチーフ（例えば、アポトーシス活性の調節に関与すると考えられている、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質のＮ末端領域）を含む。４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質の生物学的に活性な部分は、例えば、２５、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００以上のアミノ酸長である、ポリペプチドであり得る。４４３９０タンパク質、５４１８１タンパク質、２１１タンパク質、５６８７タンパク質、８８４タンパ４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質の生物学的に活性な部分は、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の活性を調節する薬剤を開発するための標的として使用され得る。
【０４９９】
好ましい実施形態において、本発明の方法において使用される４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３タンパク質は、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１４、配列番号１１６、配列番号１１８、配列番号１２０、配列番号１２２、配列番号１２４、配列番号１２６、配列番号１２８、配列番号１３０、配列番号１３２、配列番号１３４または配列番号１３６に示されるアミノ酸配列を有する。他の実施形態において、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質は、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１４、配列番号１１６、配列番号１１８、配列番号１２０、配列番号１２２、配列番号１２４、配列番号１２６、配列番号１２８、配列番号１３０、配列番号１３２、配列番号１３４または配列番号１３６に対して実質的に同一であり、そして配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１４、配列番号１１６、配列番号１１８、配列番号１２０、配列番号１２２、配列番号１２４、配列番号１２６、配列番号１２８、配列番号１３０、配列番号１３２、配列番号１３４または配列番号１３６のタンパク質の機能的活性を保持するが、上記第Ｖ節において詳細に記載されるように、天然の対立遺伝子改変体または変異誘発に起因して、アミノ酸配列が異なる。従って、別の実施形態において、本発明の方法において使用される４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質は、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１４、配列番号１１６、配列番号１１８、配列番号１２０、配列番号１２２、配列番号１２４、配列番号１２６、配列番号１２８、配列番号１３０、配列番号１３２、配列番号１３４または配列番号１３６に対して少なくとも約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上同一なアミノ酸配列を含むタンパク質である。
【０５００】
２つのアミノ酸配列、または２つの核酸配列のパーセント同一性を決定するために、これらの配列は、最適な比較目的で整列される（例えば、ギャップは、最適な整列のために、第１および第２のアミノ酸配列または核酸配列の一方または両方に導入され得、そして非相同配列は、比較目的で無視され得る）。好ましい実施形態において、比較目的で整列される参照配列の長さは、参照配列の少なくとも３０％、好ましくは少なくとも４０％、より好ましくは少なくとも５０％、なおより好ましくは少なくとも６０％、およびさらにより好ましくは、少なくとも７０％、８０％または９０％の長さである（例えば、５００アミノ酸残基を有する、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１４、配列番号１１６、配列番号１１８、配列番号１２０、配列番号１２２、配列番号１２４、配列番号１２６、配列番号１２８、配列番号１３０、配列番号１３２、配列番号１３４または配列番号１３６の４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の第二の配列を整列させる場合、少なくとも７５、好ましくは少なくとも１５０、より好ましくは少なくとも２２５、なおより好ましくは少なくとも３００およびなおより好ましくは少なくとも４００またはそれ以上のアミノ酸残基が整列される）。次いで、対応するアミノ酸位置またはヌクレオチド位置のアミノ酸残基またはヌクレオチドが、比較される。第１の配列における位置が、第２の配列の対応する位置と同じアミノ酸残基またはヌクレオチドで占められる場合、これらの分子は、その位置で同一である（本明細書中で使用される場合、アミノ酸または核酸の「同一性」は、アミノ酸または核酸の「相同性」と等しい）。２つの配列間のパーセント同一性は、それらの配列により共有される同一の位置の数の関数である（ギャップの数、および、２つの配列の最適なアラインメントのために導入される必要のある各ギャップの長さが考慮される）。
【０５０１】
配列の比較および２つの配列間のパーセント同一性の決定は、数学的アルゴリズムを用いて達成され得る。好ましい実施形態において、２つのアミノ酸配列間のパーセント同一性は、ＧＣＧソフトウェアパッケージ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｃｇ．ｃｏｍから入手可能）中のＧＡＰプログラムに組み込まれたＮｅｅｄｌｅｍａｎおよびＷｕｎｓｃｈ（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４４−４５３（１９７０））のアルゴリズムを用い、Ｂｌｏｓｕｍ  ６２マトリクスまたはＰＡＭ２５０マトリクスのいずれか、ならびにギャップウェイト１６、１４、１２、１０、８、６、または４およびレングスウェイト（ｌｅｎｇｔｈ  ｗｅｉｇｈｔ）１、２、３、４、５、または６を用いて決定される。さらに別の好ましい実施形態において、２つのヌクレオチド配列間のパーセント同一性は、ＧＣＧソフトウェアパッケージ中のＧＡＰプログラムを用い、ＮＷＳｇａｐｄｎａ．ＣＭＰマトリクスならびにギャップウェイト４０、５０、６０、７０、または８０およびレングスウェイト１、２、３、４、５、または６を用いて決定される。別の実施形態において、２つのアミノ酸配列間または２つのヌクレオチド配列間のパーセント同一性は、ＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０または２．０Ｕ）に組みこまれたＥ．ＭｅｙｅｒｓおよびＷ．Ｍｉｌｌｅｒ（Ｃｏｍｐｕｔ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｓｃｉ．４：１１−１７（１９８８））のアルゴリズムを使用し、のアルゴリズムを用い、ＰＡＭ１２０ウェイトレジデューテーブル（ｗｅｉｇｈｔ  ｒｅｄｉｄｕｅ  ｔａｂｌｅ）、ギャップレングスペナルティー１２、およびギャップペナルティー４を用いて決定され得る。
【０５０２】
本発明の方法はまた、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のキメラタンパク質または融合タンパク質を使用し得る。本明細書中で使用される場合、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の「キメラタンパク質」または「融合タンパク質」は、非４４３９０ポリペプチド、非５４１８１ポリペプチド、非２１１ポリペプチド、非５６８７ポリペプチド、非８８４ポリペプチド、非１４０５ポリペプチド、非６３６ポリペプチド、非４４２１ポリペプチド、非５４１０ポリペプチド、非３０９０５ポリペプチド、非２０４５ポリペプチド、非１６４０５ポリペプチド、非１８５６０ポリペプチド、非２０４７ポリペプチド、非３３７５１ポリペプチド、非５２８７２ポリペプチド、非１４０６３ポリペプチド、非２０７３９ポリペプチド、非３２５４４ポリペプチド、非４３２３９ポリペプチド、非４４３７３ポリペプチド、非５１１６４ポリペプチド、非５３０１０ポリペプチド、非１６８５２ポリペプチド、非１５８７ポリペプチド、非２２０７ポリペプチド、非２２２４５ポリペプチド、非２３８７ポリペプチド、非５２９０８ポリペプチド、非６９１１２ポリペプチド、非１４９９０ポリペプチド、非１８５４７ポリペプチド、非１１５ポリペプチド、非５７９ポリペプチド、非１５９８５ポリペプチド、非１５６２５ポリペプチド、非７６０ポリペプチド、非１８６０３ポリペプチド、非２３９５ポリペプチド、非２５５４ポリペプチド、非８６７５ポリペプチド、非３２７２０ポリペプチド、非４８０９ポリペプチド、非１４３０３ポリペプチド、非１６８１６ポリペプチド、非１７８２７ポリペプチド、非３２６２０ポリペプチド、非５７７ポリペプチド、非６１９ポリペプチド、非１４２３ポリペプチド、非２１５８ポリペプチド、非８２６３ポリペプチド、非１５４０２ポリペプチド、非１６２０９ポリペプチド、非１６３８６ポリペプチド、非２１１６５ポリペプチド、非３０９１１ポリペプチド、非４１８９７ポリペプチド、非１６４３ポリペプチド、非２５４３ポリペプチド、非９６２６ポリペプチド、非１３２３１ポリペプチド、非３２４０９ポリペプチド、非８４２６０ポリペプチド、非２８８２ポリペプチド、非８２０３ポリペプチド、非３２６７８ポリペプチドまたは非５５０５３ポリペプチドに作動可能に連結された、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のポリペプチドを含む。
「４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のポリペプチド」は、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の分子に対応するアミノ酸配列を有するポリペプチドをいうが、一方、「非４４３９０ポリペプチド、非５４１８１ポリペプチド、非２１１ポリペプチド、非５６８７ポリペプチド、非８８４ポリペプチド、非１４０５ポリペプチド、非６３６ポリペプチド、非４４２１ポリペプチド、非５４１０ポリペプチド、非３０９０５ポリペプチド、非２０４５ポリペプチド、非１６４０５ポリペプチド、非１８５６０ポリペプチド、非２０４７ポリペプチド、非３３７５１ポリペプチド、非５２８７２ポリペプチド、非１４０６３ポリペプチド、非２０７３９ポリペプチド、非３２５４４ポリペプチド、非４３２３９ポリペプチド、非４４３７３ポリペプチド、非５１１６４ポリペプチド、非５３０１０ポリペプチド、非１６８５２ポリペプチド、非１５８７ポリペプチド、非２２０７ポリペプチド、非２２２４５ポリペプチド、非２３８７ポリペプチド、非５２９０８ポリペプチド、非６９１１２ポリペプチド、非１４９９０ポリペプチド、非１８５４７ポリペプチド、非１１５ポリペプチド、非５７９ポリペプチド、非１５９８５ポリペプチド、非１５６２５ポリペプチド、非７６０ポリペプチド、非１８６０３ポリペプチド、非２３９５ポリペプチド、非２５５４ポリペプチド、非８６７５ポリペプチド、非３２７２０ポリペプチド、非４８０９ポリペプチド、非１４３０３ポリペプチド、非１６８１６ポリペプチド、非１７８２７ポリペプチド、非３２６２０ポリペプチド、非５７７ポリペプチド、非６１９ポリペプチド、非１４２３ポリペプチド、非２１５８ポリペプチド、非８２６３ポリペプチド、非１５４０２ポリペプチド、非１６２０９ポリペプチド、非１６３８６ポリペプチド、非２１１６５ポリペプチド、非３０９１１ポリペプチド、非４１８９７ポリペプチド、非１６４３ポリペプチド、非２５４３ポリペプチド、非９６２６ポリペプチド、非１３２３１ポリペプチド、非３２４０９ポリペプチド、非８４２６０ポリペプチド、非２８８２ポリペプチド、非８２０３ポリペプチド、非３２６７８ポリペプチドまたは非５５０５３ポリペプチド」は、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質に実質的に相同でないタンパク質に対応するアミノ酸配列を有するポリペプチド（例えば、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の質とは異なり、かつ同じ生物または異なる生物由来のタンパク質）をいう。タンパク質好ましい実施形態において、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３融合タンパク質は、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３タンパク質の生物学的に活性な部分のうち少なくとも１つを含む。
別の好ましい実施形態において、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３融合タンパク質は、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３タンパク質の生物学的に活性な部分のうち少なくとも２つを含む。融合タンパク質において、用語「作動可能に連結した」は、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のポリペプチドおよび非４４３９０ポリペプチド、非５４１８１ポリペプチド、非２１１ポリペプチド、非５６８７ポリペプチド、非８８４ポリペプチド、非１４０５ポリペプチド、非６３６ポリペプチド、非４４２１ポリペプチド、非５４１０ポリペプチド、非３０９０５ポリペプチド、非２０４５ポリペプチド、非１６４０５ポリペプチド、非１８５６０ポリペプチド、非２０４７ポリペプチド、非３３７５１ポリペプチド、非５２８７２ポリペプチド、非１４０６３ポリペプチド、非２０７３９ポリペプチド、非３２５４４ポリペプチド、非４３２３９ポリペプチド、非４４３７３ポリペプチド、非５１１６４ポリペプチド、非５３０１０ポリペプチド、非１６８５２ポリペプチド、非１５８７ポリペプチド、非２２０７ポリペプチド、非２２２４５ポリペプチド、非２３８７ポリペプチド、非５２９０８ポリペプチド、非６９１１２ポリペプチド、非１４９９０ポリペプチド、非１８５４７ポリペプチド、非１１５ポリペプチド、非５７９ポリペプチド、非１５９８５ポリペプチド、非１５６２５ポリペプチド、非７６０ポリペプチド、非１８６０３ポリペプチド、非２３９５ポリペプチド、非２５５４ポリペプチド、非８６７５ポリペプチド、非３２７２０ポリペプチド、非４８０９ポリペプチド、非１４３０３ポリペプチド、非１６８１６ポリペプチド、非１７８２７ポリペプチド、非３２６２０ポリペプチド、非５７７ポリペプチド、非６１９ポリペプチド、非１４２３ポリペプチド、非２１５８ポリペプチド、非８２６３ポリペプチド、非１５４０２ポリペプチド、非１６２０９ポリペプチド、非１６３８６ポリペプチド、非２１１６５ポリペプチド、非３０９１１ポリペプチド、非４１８９７ポリペプチド、非１６４３ポリペプチド、非２５４３ポリペプチド、非９６２６ポリペプチド、非１３２３１ポリペプチド、非３２４０９ポリペプチド、非８４２６０ポリペプチド、非２８８２ポリペプチド、非８２０３ポリペプチド、非３２６７８ポリペプチドまたは非５５０５３ポリペプチドは、互いにインフレームで融合される。非４４３９０ポリペプチド、非５４１８１ポリペプチド、非２１１ポリペプチド、非５６８７ポリペプチド、非８８４ポリペプチド、非１４０５ポリペプチド、非６３６ポリペプチド、非４４２１ポリペプチド、非５４１０ポリペプチド、非３０９０５ポリペプチド、非２０４５ポリペプチド、非１６４０５ポリペプチド、非１８５６０ポリペプチド、非２０４７ポリペプチド、非３３７５１ポリペプチド、非５２８７２ポリペプチド、非１４０６３ポリペプチド、非２０７３９ポリペプチド、非３２５４４ポリペプチド、非４３２３９ポリペプチド、非４４３７３ポリペプチド、非５１１６４ポリペプチド、非５３０１０ポリペプチド、非１６８５２ポリペプチド、非１５８７ポリペプチド、非２２０７ポリペプチド、非２２２４５ポリペプチド、非２３８７ポリペプチド、非５２９０８ポリペプチド、非６９１１２ポリペプチド、非１４９９０ポリペプチド、非１８５４７ポリペプチド、非１１５ポリペプチド、非５７９ポリペプチド、非１５９８５ポリペプチド、非１５６２５ポリペプチド、非７６０ポリペプチド、非１８６０３ポリペプチド、非２３９５ポリペプチド、非２５５４ポリペプチド、非８６７５ポリペプチド、非３２７２０ポリペプチド、非４８０９ポリペプチド、非１４３０３ポリペプチド、非１６８１６ポリペプチド、非１７８２７ポリペプチド、非３２６２０ポリペプチド、非５７７ポリペプチド、非６１９ポリペプチド、非１４２３ポリペプチド、非２１５８ポリペプチド、非８２６３ポリペプチド、非１５４０２ポリペプチド、非１６２０９ポリペプチド、非１６３８６ポリペプチド、非２１１６５ポリペプチド、非３０９１１ポリペプチド、非４１８９７ポリペプチド、非１６４３ポリペプチド、非２５４３ポリペプチド、非９６２６ポリペプチド、非１３２３１ポリペプチド、非３２４０９ポリペプチド、非８４２６０ポリペプチド、非２８８２ポリペプチド、非８２０３ポリペプチド、非３２６７８ポリペプチドまたは非５５０５３ポリペプチドは、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のポリペプチドのＮ末端またはＣ末端に融合され得る。
【０５０３】
例えば、１つの実施形態において、融合タンパク質は、ＧＳＴ−４４３９０融合タンパク質、ＧＳＴ−５４１８１融合タンパク質、ＧＳＴ−２１１融合タンパク質、ＧＳＴ−５６８７融合タンパク質、ＧＳＴ−８８４融合タンパク質、ＧＳＴ−１４０５融合タンパク質、ＧＳＴ−６３６融合タンパク質、ＧＳＴ−４４２１融合タンパク質、ＧＳＴ−５４１０融合タンパク質、ＧＳＴ−３０９０５融合タンパク質、ＧＳＴ−２０４５融合タンパク質、ＧＳＴ−１６４０５融合タンパク質、ＧＳＴ−１８５６０融合タンパク質、ＧＳＴ−２０４７融合タンパク質、ＧＳＴ−３３７５１融合タンパク質、ＧＳＴ−５２８７２融合タンパク質、ＧＳＴ−１４０６３融合タンパク質、ＧＳＴ−２０７３９融合タンパク質、ＧＳＴ−３２５４４融合タンパク質、ＧＳＴ−４３２３９融合タンパク質、ＧＳＴ−４４３７３融合タンパク質、ＧＳＴ−５１１６４融合タンパク質、ＧＳＴ−５３０１０融合タンパク質、ＧＳＴ−１６８５２融合タンパク質、ＧＳＴ−１５８７融合タンパク質、ＧＳＴ−２２０７融合タンパク質、ＧＳＴ−２２２４５融合タンパク質、ＧＳＴ−２３８７融合タンパク質、ＧＳＴ−５２９０８融合タンパク質、ＧＳＴ−６９１１２融合タンパク質、ＧＳＴ−１４９９０融合タンパク質、ＧＳＴ−１８５４７融合タンパク質、ＧＳＴ−１１５融合タンパク質、ＧＳＴ−５７９融合タンパク質、ＧＳＴ−１５９８５融合タンパク質、ＧＳＴ−１５６２５融合タンパク質、ＧＳＴ−７６０融合タンパク質、ＧＳＴ−１８６０３融合タンパク質、ＧＳＴ−２３９５融合タンパク質、ＧＳＴ−２５５４融合タンパク質、ＧＳＴ−８６７５融合タンパク質、ＧＳＴ−３２７２０融合タンパク質、ＧＳＴ−４８０９融合タンパク質、ＧＳＴ−１４３０３融合タンパク質、ＧＳＴ−１６８１６融合タンパク質、ＧＳＴ−１７８２７融合タンパク質、ＧＳＴ−３２６２０融合タンパク質、ＧＳＴ−５７７融合タンパク質、ＧＳＴ−６１９融合タンパク質、ＧＳＴ−１４２３融合タンパク質、ＧＳＴ−２１５８融合タンパク質、ＧＳＴ−８２６３融合タンパク質、ＧＳＴ−１５４０２融合タンパク質、ＧＳＴ−１６２０９融合タンパク質、ＧＳＴ−１６３８６融合タンパク質、ＧＳＴ−２１１６５融合タンパク質、ＧＳＴ−３０９１１融合タンパク質、ＧＳＴ−４１８９７融合タンパク質、ＧＳＴ−１６４３融合タンパク質、ＧＳＴ−２５４３融合タンパク質、ＧＳＴ−９６２６融合タンパク質、ＧＳＴ−１３２３１融合タンパク質、ＧＳＴ−３２４０９融合タンパク質、ＧＳＴ−８４２６０融合タンパク質、ＧＳＴ−２８８２融合タンパク質、ＧＳＴ−８２０３融合タンパク質、ＧＳＴ−３２６７８融合タンパク質もしくはＧＳＴ−５５０５３融合タンパク質であり、ここで、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３の配列は、ＧＳＴ配列のＣ末端に融合されている。このような融合タンパク質は、組換え４４３９０、組換え５４１８１、組換え２１１、組換え５６８７、組換え８８４、組換え１４０５、組換え６３６、組換え４４２１、組換え５４１０、組換え３０９０５、組換え２０４５、組換え１６４０５、組換え１８５６０、組換え２０４７、組換え３３７５１、組換え５２８７２、組換え１４０６３、組換え２０７３９、組換え３２５４４、組換え４３２３９、組換え４４３７３、組換え５１１６４、組換え５３０１０、組換え１６８５２、組換え１５８７、組換え２２０７、組換え２２２４５、組換え２３８７、組換え５２９０８、組換え６９１１２、組換え１４９９０、組換え１８５４７、組換え１１５、組換え５７９、組換え１５９８５、組換え１５６２５、組換え７６０、組換え１８６０３、組換え２３９５、組換え２５５４、組換え８６７５、組換え３２７２０、組換え４８０９、組換え１４３０３、組換え１６８１６、組換え１７８２７、組換え３２６２０、組換え５７７、組換え６１９、組換え１４２３、組換え２１５８、組換え８２６３、組換え１５４０２、組換え１６２０９、組換え１６３８６、組換え２１１６５、組換え３０９１１、組換え４１８９７、組換え１６４３、組換え２５４３、組換え９６２６、組換え１３２３１、組換え３２４０９、組換え８４２６０、組換え２８８２、組換え８２０３、組換え３２６７８もしくは組換え５５０５３の精製を容易にし得る。
【０５０４】
別の実施形態において、この融合タンパク質は、そのＮ末端において異種シグナル配列を含む４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質である。特定の宿主細胞（例えば、哺乳動物宿主細胞）において、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の発現および／または分泌は、異種シグナル配列の使用によって増大され得る。
【０５０５】
本発明の方法において使用される４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の融合タンパク質は、薬学的組成物中に組み込まれ得、そして被験体にインビボで投与され得る。４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の基質のバイオアベイラビリティーに影響を与えるために使用され得る。４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の融合タンパク質の使用は、例えば、以下によって引き起こされる障害の処置のために治療的に有用であり得る：（ｉ）４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質をコードする遺伝子の異常な改変または変異；（ｉｉ）４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の遺伝子の誤調節；ならびに（ｉｉｉ）４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質の異常な翻訳後修飾。
【０５０６】
さらに、本発明の方法において使用される４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質は、被験体において抗４４３９０抗体、抗５４１８１抗体、抗２１１抗体、抗５６８７抗体、抗８８４抗体、抗１４０５抗体、抗６３６抗体、抗４４２１抗体、抗５４１０抗体、抗３０９０５抗体、抗２０４５抗体、抗１６４０５抗体、抗１８５６０抗体、抗２０４７抗体、抗３３７５１抗体、抗５２８７２抗体、抗１４０６３抗体、抗２０７３９抗体、抗３２５４４抗体、抗４３２３９抗体、抗４４３７３抗体、抗５１１６４抗体、抗５３０１０抗体、抗１６８５２抗体、抗１５８７抗体、抗２２０７抗体、抗２２２４５抗体、抗２３８７抗体、抗５２９０８抗体、抗６９１１２抗体、抗１４９９０抗体、抗１８５４７抗体、抗１１５抗体、抗５７９抗体、抗１５９８５抗体、抗１５６２５抗体、抗７６０抗体、抗１８６０３抗体、抗２３９５抗体、抗２５５４抗体、抗８６７５抗体、抗３２７２０抗体、抗４８０９抗体、抗１４３０３抗体、抗１６８１６抗体、抗１７８２７抗体、抗３２６２０抗体、抗５７７抗体、抗６１９抗体、抗１４２３抗体、抗２１５８抗体、抗８２６３抗体、抗１５４０２抗体、抗１６２０９抗体、抗１６３８６抗体、抗２１１６５抗体、抗３０９１１抗体、抗４１８９７抗体、抗１６４３抗体、抗２５４３抗体、抗９６２６抗体、抗１３２３１抗体、抗３２４０９抗体、抗８４２６０抗体、抗２８８２抗体、抗８２０３抗体、抗３２６７８抗体または抗５５０５３抗体を産生するための免疫原として、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のリガンドを精製するために、そして４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の基質との相互作用を阻害する分子を同定するためのスクリーニングアッセイにおいて、使用され得る。
【０５０７】
好ましくは、本発明の方法において使用される４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のキメラタンパク質または融合タンパク質は、正常な組換えＤＮＡ技術によって産生される。例えば、異なるポリペプチド配列をコードするＤＮＡフラグメントは、従来技術に従って、例えば、連結のために平滑末端または付着末端を使用し、適切な末端を提供するための制限酵素消化を使用し、適切な場合粘着末端をフィルインし、所望でない連結を回避するためのアルカリホスファターゼ処理を使用し、そして酵素的連結を使用することによって一緒にインフレームで連結される。別の実施形態において、融合遺伝子は、自動化ＤＮＡ合成機を含む従来技術によって合成され得る。あるいは、遺伝子フラグメントのＰＣＲ増幅は、引き続いてアニーリングおよび再増幅されてキメラ遺伝子配列を生成し得る２つの連続遺伝子フラグメント間の相補的オーバーハングを生じるアンカープライマーを使用して実施され得る（例えば、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ａｕｓｕｂｅｌら、編、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：１９９２を参照のこと）。さらに、すでに融合部分（例えば、ＧＳＴポリペプチド）をコードしている多くの発現ベクターが市販されている。４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３をコードする核酸は、この融合部分が、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５��８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質にインフレームで連結されるように、このような発現ベクター中にクローニングされ得る。
【０５０８】
本発明はまた、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３のアゴニスト（模倣物）、または４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３のアンタゴニストのいずれかとして機能する、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質の改変体の使用に関する。４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質の改変体は、変異誘発（例えば、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質の別個の点変異または短縮）によって生成され得る。４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質のアゴニストは、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質の天然に存在する形態の生物学的活性と実質的に同じ生物学的活性またはそのサブセットを保持し得る。
４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質のアンタゴニストは、例えば、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質の、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３媒介性の活性を拮抗的に調節することによって、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質の天然に存在する形態の活性の１以上を阻害し得る。従って、特定の生物学的効果は、機能が限定された改変体を用いる処置によって排除され得る。１つの実施形態において、タンパク質の天然に存在する形態の生物学的活性のサブセットを有する改変体を用いる被験体の処置は、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質の天然に存在する形態を用いた処置と比較して、被験体における副作用がより小さい。
【０５０９】
１つの実施形態において、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３のアゴニスト（模倣物）、または４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８もしくは５５０５３のアンタゴニストのいずれかとして機能する、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質の改変体は、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質のアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性について、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質の変異体（例えば、短縮変異体）のコンビナトリアルライブラリーをスクリーニングすることによって、同定され得る。１つの実施形態において、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の改変体の多様なライブラリーは、核酸レベルでのコンビナトリアル変異誘発によって生成され、そして多様な遺伝子ライブラリーによってコードされる。４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の改変体の多様なライブラリーは、例えば、合成オリゴヌクレオチドの混合物を遺伝子配列に酵素的に連結することによって生成され得、その結果、潜在的な４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の配列のセットを含む、より大きい融合タンパク質のセットとして（例えば、ファージディスプレイについて）発現可能である。縮重オリゴヌクレオチド配列から潜在的な４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の改変体のライブラリーを生成するために、種々の方法が使用され得る。縮重遺伝子配列の化学的合成は、自動化ＤＮＡ合成機において実施され得、次いで、この合成遺伝子は、適切な発現ベクター中に連結され得る。遺伝子の縮重セットの使用は、潜在的な４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の配列の所望のセットをコードする全ての配列を１つの混合物中で準備することを可能にする。縮重オリゴヌクレオチドを合成するための方法は、当該分野で公知である（例えば、Ｎａｒａｎｇ、Ｓ．Ａ．（１９８３）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３９：３；Ｉｔａｋｕｒａら、（１９８４）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．５３：３２３；Ｉｔａｋｕｒａら、（１９８４）Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９８：１０５６；Ｉｋｅら、（１９８３）核酸  Ｒｅｓ．１１：４７７を参照のこと）。
【０５１０】
さらに、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質コード配列のフラグメントのライブラリーは、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質の改変体のスクリーニングおよび引き続く選択のために、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のフラグメントの多様な集団を生成するために使用され得る。１つの実施形態において、コード配列フラグメントのライブラリーは、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のコード配列の二本差ＰＣＲフラグメントを、ニック形成が１分子当たりほぼ１回だけ生じるような条件下でヌクレアーゼで処理し、二重鎖ＤＮＡを変性し、異なるニック形成産物由来のセンス／アンチセンス対を含み得る二重鎖ＤＮＡを形成するためにＤＮＡを再生し、Ｓ１ヌクレアーゼでの処理によって、再形成された二重鎖から一本鎖部分を除去し、そして得られたフラグメントライブラリーを発現ベクター中に連結することによって、生成され得る。この方法によって、種々のサイズの４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質のＮ末端フラグメント、Ｃ末端フラグメントおよび内部フラグメントをコードする、発現ライブラリーが誘導され得る。
【０５１１】
点変異または短縮によって作成されたコンビナトリアルライブラリーの遺伝子産物をスクリーニングするためのいくつかの技術、および選択された特性を有する遺伝子産物についてのｃＤＮＡライブラリーをスクリーニングするためのいくつかの技術が、当該分野で公知である。このような技術は、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質のコンビナトリアル変異誘発によって生成された遺伝子ライブラリーの迅速なスクリーニングのために適合可能である。大きい遺伝子ライブラリーをスクリーニングするための高スループットの分析に使用されやすい、最も広く使用される技術は、代表的に、遺伝子ライブラリーを複製可能な発現ベクター中にクローニングする工程、ベクターの得られたライブラリーで適切な細胞を形質転換する工程、および所望の活性の検出が、産物が検出された遺伝子をコードするベクターの単離を容易にするような条件下でコンビナトリアル遺伝子を発現する工程を包含する。再帰的アンサンブル変異誘発（ｒｅｃｕｒｓｉｖｅ  ｅｎｓｅｍｂｌｅ  ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ  （ＲＥＭ））（これは、ライブラリー中の機能的変異体の頻度を増強する新たな技術である）は、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の改変体を同定するためのスクリーニングアッセイと組み合わせて使用され得る（ＡｒｋｉｎおよびＹｏｕｒｖａｎ（１９９２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８９：７８１１−７８１５；Ｄｅｌｇｒａｖｅら、（１９９３）Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ６（３）：３２７−３３１）。
【０５１２】
本発明の方法はさらに、抗４４３９０抗体、抗５４１８１抗体、抗２１１抗体、抗５６８７抗体、抗８８４抗体、抗１４０５抗体、抗６３６抗体、抗４４２１抗体、抗５４１０抗体、抗３０９０５抗体、抗２０４５抗体、抗１６４０５抗体、抗１８５６０抗体、抗２０４７抗体、抗３３７５１抗体、抗５２８７２抗体、抗１４０６３抗体、抗２０７３９抗体、抗３２５４４抗体、抗４３２３９抗体、抗４４３７３抗体、抗５１１６４抗体、抗５３０１０抗体、抗１６８５２抗体、抗１５８７抗体、抗２２０７抗体、抗２２２４５抗体、抗２３８７抗体、抗５２９０８抗体、抗６９１１２抗体、抗１４９９０抗体、抗１８５４７抗体、抗１１５抗体、抗５７９抗体、抗１５９８５抗体、抗１５６２５抗体、抗７６０抗体、抗１８６０３抗体、抗２３９５抗体、抗２５５４抗体、抗８６７５抗体、抗３２７２０抗体、抗４８０９抗体、抗１４３０３抗体、抗１６８１６抗体、抗１７８２７抗体、抗３２６２０抗体、抗５７７抗体、抗６１９抗体、抗１４２３抗体、抗２１５８抗体、抗８２６３抗体、抗１５４０２抗体、抗１６２０９抗体、抗１６３８６抗体、抗２１１６５抗体、抗３０９１１抗体、抗４１８９７抗体、抗１６４３抗体、抗２５４３抗体、抗９６２６抗体、抗１３２３１抗体、抗３２４０９抗体、抗８４２６０抗体、抗２８８２抗体、抗８２０３抗体、抗３２６７８抗体または抗５５０５３抗体の使用を包含する。単離された４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質、またはそれらの一部分もしくはフラグメントは、ポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体の調製のための正常な技術を用いて、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３に結合する抗体を生成するための免疫原として使用され得る。全長の４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質が使用され得るか、あるいは４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の抗原性ペプチドフラグメントが免疫原として使用され得る。４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の抗原性ペプチドは、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１４、配列番号１１６、配列番号１１８、配列番号１２０、配列番号１２２、配列番号１２４、配列番号１２６、配列番号１２８、配列番号１３０、配列番号１３２、配列番号１３４または配列番号１３６に示されるアミノ酸配列の少なくとも８アミノ酸残基を含み、そしてこのペプチドに対して惹起された抗体が、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のンパク質と特異的に免疫複合体を形成するように、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のエピトープを含む。好ましくは、抗原性ペプチドは、少なくとも１０アミノ酸残基、より好ましくは、少なくとも１５アミノ酸残基、さらにより好ましくは、少なくとも２０アミノ酸残基、そして最も好ましくは、少なくとも３０アミノ酸残基を含む。
【０５１３】
抗原性ペプチドにより含まれる、好ましいエピトープは、タンパク質の表面に局在される４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の領域（例えば、親水性領域）、および高抗原性を有する領域である。
【０５１４】
４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の免疫原は、代表的に、適切な被験体（例えば、ウサギ、ヤギ、マウス、または他の哺乳動物）を、免疫原を用いて免疫することにより抗体を調製するために使用される。適切な免疫原性調製物は、例えば、組換え的に発現された４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質、あるいは化学的に合成された４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のポリペプチドを含み得る。この調製物はさらに、アジュバント（例えば、フロイントの完全アジュバントもしくは不完全アジュバント）、あるいは類似の免疫刺激剤を含み得る。免疫原性の４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の調製物を用いる、適切な被験体の免疫は、抗４４３９０ポリクローナル抗体、抗５４１８１ポリクローナル抗体、抗２１１ポリクローナル抗体、抗５６８７ポリクローナル抗体、抗８８４ポリクローナル抗体、抗１４０５ポリクローナル抗体、抗６３６ポリクローナル抗体、抗４４２１ポリクローナル抗体、抗５４１０ポリクローナル抗体、抗３０９０５ポリクローナル抗体、抗２０４５ポリクローナル抗体、抗１６４０５ポリクローナル抗体、抗１８５６０ポリクローナル抗体、抗２０４７ポリクローナル抗体、抗３３７５１ポリクローナル抗体、抗５２８７２ポリクローナル抗体、抗１４０６３ポリクローナル抗体、抗２０７３９ポリクローナル抗体、抗３２５４４ポリクローナル抗体、抗４３２３９ポリクローナル抗体、抗４４３７３ポリクローナル抗体、抗５１１６４ポリクローナル抗体、抗５３０１０ポリクローナル抗体、抗１６８５２ポリクローナル抗体、抗１５８７ポリクローナル抗体、抗２２０７ポリクローナル抗体、抗２２２４５ポリクローナル抗体、抗２３８７ポリクローナル抗体、抗５２９０８ポリクローナル抗体、抗６９１１２ポリクローナル抗体、抗１４９９０ポリクローナル抗体、抗１８５４７ポリクローナル抗体、抗１１５ポリクローナル抗体、抗５７９ポリクローナル抗体、抗１５９８５ポリクローナル抗体、抗１５６２５ポリクローナル抗体、抗７６０ポリクローナル抗体、抗１８６０３ポリクローナル抗体、抗２３９５ポリクローナル抗体、抗２５５４ポリクローナル抗体、抗８６７５ポリクローナル抗体、抗３２７２０ポリクローナル抗体、抗４８０９ポリクローナル抗体、抗１４３０３ポリクローナル抗体、抗１６８１６ポリクローナル抗体、抗１７８２７ポリクローナル抗体、抗３２６２０ポリクローナル抗体、抗５７７ポリクローナル抗体、抗６１９ポリクローナル抗体、抗１４２３ポリクローナル抗体、抗２１５８ポリクローナル抗体、抗８２６３ポリクローナル抗体、抗１５４０２ポリクローナル抗体、抗１６２０９ポリクローナル抗体、抗１６３８６ポリクローナル抗体、抗２１１６５ポリクローナル抗体、抗３０９１１ポリクローナル抗体、抗４１８９７ポリクローナル抗体、抗１６４３ポリクローナル抗体、抗２５４３ポリクローナル抗体、抗９６２６ポリクローナル抗体、抗１３２３１ポリクローナル抗体、抗３２４０９ポリクローナル抗体、抗８４２６０ポリクローナル抗体、抗２８８２ポリクローナル抗体、抗８２０３ポリクローナル抗体、抗３２６７８ポリクローナル抗体または抗５５０５３ポリクローナル抗体の応答を誘導する。
【０５１５】
本明細書中で使用される場合、用語「抗体」は、免疫グロブリン分子および免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分、すなわち、抗原（例えば、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３）に、（免疫反応を伴って）特異的に結合する抗原結合部位を含む分子をいう。免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分の例としては、ペプシンのような酵素で抗体を処理することによって生成され得るＦ（ａｂ）フラグメントおよびＦ（ａｂ’）２フラグメントが挙げられる。本発明は、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の分子に結合するポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体を提供する。本明細書中で使用される場合、用語「モノクローナル抗体」または「モノクローナル抗体組成物」は、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の特定のエピトープと免疫反応し得る抗原結合部位の１つの種のみを含む抗体分子の集団をいう。従って、モノクローナル抗体組成物は、代表的に、その抗体が免疫反応する、特定の４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質に対して単一結合親和性を示す。
【０５１６】
抗４４３９０ポリクローナル抗体、抗５４１８１ポリクローナル抗体、抗２１１ポリクローナル抗体、抗５６８７ポリクローナル抗体、抗８８４ポリクローナル抗体、抗１４０５ポリクローナル抗体、抗６３６ポリクローナル抗体、抗４４２１ポリクローナル抗体、抗５４１０ポリクローナル抗体、抗３０９０５ポリクローナル抗体、抗２０４５ポリクローナル抗体、抗１６４０５ポリクローナル抗体、抗１８５６０ポリクローナル抗体、抗２０４７ポリクローナル抗体、抗３３７５１ポリクローナル抗体、抗５２８７２ポリクローナル抗体、抗１４０６３ポリクローナル抗体、抗２０７３９ポリクローナル抗体、抗３２５４４ポリクローナル抗体、抗４３２３９ポリクローナル抗体、抗４４３７３ポリクローナル抗体、抗５１１６４ポリクローナル抗体、抗５３０１０ポリクローナル抗体、抗１６８５２ポリクローナル抗体、抗１５８７ポリクローナル抗体、抗２２０７ポリクローナル抗体、抗２２２４５ポリクローナル抗体、抗２３８７ポリクローナル抗体、抗５２９０８ポリクローナル抗体、抗６９１１２ポリクローナル抗体、抗１４９９０ポリクローナル抗体、抗１８５４７ポリクローナル抗体、抗１１５ポリクローナル抗体、抗５７９ポリクローナル抗体、抗１５９８５ポリクローナル抗体、抗１５６２５ポリクローナル抗体、抗７６０ポリクローナル抗体、抗１８６０３ポリクローナル抗体、抗２３９５ポリクローナル抗体、抗２５５４ポリクローナル抗体、抗８６７５ポリクローナル抗体、抗３２７２０ポリクローナル抗体、抗４８０９ポリクローナル抗体、抗１４３０３ポリクローナル抗体、抗１６８１６ポリクローナル抗体、抗１７８２７ポリクローナル抗体、抗３２６２０ポリクローナル抗体、抗５７７ポリクローナル抗体、抗６１９ポリクローナル抗体、抗１４２３ポリクローナル抗体、抗２１５８ポリクローナル抗体、抗８２６３ポリクローナル抗体、抗１５４０２ポリクローナル抗体、抗１６２０９ポリクローナル抗体、抗１６３８６ポリクローナル抗体、抗２１１６５ポリクローナル抗体、抗３０９１１ポリクローナル抗体、抗４１８９７ポリクローナル抗体、抗１６４３ポリクローナル抗体、抗２５４３ポリクローナル抗体、抗９６２６ポリクローナル抗体、抗１３２３１ポリクローナル抗体、抗３２４０９ポリクローナル抗体、抗８４２６０ポリクローナル抗体、抗２８８２ポリクローナル抗体、抗８２０３ポリクローナル抗体、抗３２６７８ポリクローナル抗体または抗５５０５３ポリクローナル抗体は、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の免疫原を用いて適切な被験体を免疫することによって、上記のように調製され得る。
免疫された被験体における、抗４４３９０抗体、抗５４１８１抗体、抗２１１抗体、抗５６８７抗体、抗８８４抗体、抗１４０５抗体、抗６３６抗体、抗４４２１抗体、抗５４１０抗体、抗３０９０５抗体、抗２０４５抗体、抗１６４０５抗体、抗１８５６０抗体、抗２０４７抗体、抗３３７５１抗体、抗５２８７２抗体、抗１４０６３抗体、抗２０７３９抗体、抗３２５４４抗体、抗４３２３９抗体、抗４４３７３抗体、抗５１１６４抗体、抗５３０１０抗体、抗１６８５２抗体、抗１５８７抗体、抗２２０７抗体、抗２２２４５抗体、抗２３８７抗体、抗５２９０８抗体、抗６９１１２抗体、抗１４９９０抗体、抗１８５４７抗体、抗１１５抗体、抗５７９抗体、抗１５９８５抗体、抗１５６２５抗体、抗７６０抗体、抗１８６０３抗体、抗２３９５抗体、抗２５５４抗体、抗８６７５抗体、抗３２７２０抗体、抗４８０９抗体、抗１４３０３抗体、抗１６８１６抗体、抗１７８２７抗体、抗３２６２０抗体、抗５７７抗体、抗６１９抗体、抗１４２３抗体、抗２１５８抗体、抗８２６３抗体、抗１５４０２抗体、抗１６２０９抗体、抗１６３８６抗体、抗２１１６５抗体、抗３０９１１抗体、抗４１８９７抗体、抗１６４３抗体、抗２５４３抗体、抗９６２６抗体、抗１３２３１抗体、抗３２４０９抗体、抗８４２６０抗体、抗２８８２抗体、抗８２０３抗体、抗３２６７８抗体または抗５５０５３抗体の力価は、正常な技術（例えば、免疫した４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３を用いる、酵素結合免疫吸着検出法（ＥＬＩＳＡ））によって、経時的にモニターされ得る。所望の場合、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３に対して指向される抗体分子は、哺乳動物（例えば、その血液）から単離され得、そしてさらに、周知の技術（例えば、ＩｇＧ画分を得るためのプロテインＡクロマトグラフィー）によって精製され得る。免疫後の適切なとき（例えば、抗４４３９０抗体、抗５４１８１抗体、抗２１１抗体、抗５６８７抗体、抗８８４抗体、抗１４０５抗体、抗６３６抗体、抗４４２１抗体、抗５４１０抗体、抗３０９０５抗体、抗２０４５抗体、抗１６４０５抗体、抗１８５６０抗体、抗２０４７抗体、抗３３７５１抗体、抗５２８７２抗体、抗１４０６３抗体、抗２０７３９抗体、抗３２５４４抗体、抗４３２３９抗体、抗４４３７３抗体、抗５１１６４抗体、抗５３０１０抗体、抗１６８５２抗体、抗１５８７抗体、抗２２０７抗体、抗２２２４５抗体、抗２３８７抗体、抗５２９０８抗体、抗６９１１２抗体、抗１４９９０抗体、抗１８５４７抗体、抗１１５抗体、抗５７９抗体、抗１５９８５抗体、抗１５６２５抗体、抗７６０抗体、抗１８６０３抗体、抗２３９５抗体、抗２５５４抗体、抗８６７５抗体、抗３２７２０抗体、抗４８０９抗体、抗１４３０３抗体、抗１６８１６抗体、抗１７８２７抗体、抗３２６２０抗体、抗５７７抗体、抗６１９抗体、抗１４２３抗体、抗２１５８抗体、抗８２６３抗体、抗１５４０２抗体、抗１６２０９抗体、抗１６３８６抗体、抗２１１６５抗体、抗３０９１１抗体、抗４１８９７抗体、抗１６４３抗体、抗２５４３抗体、抗９６２６抗体、抗１３２３１抗体、抗３２４０９抗体、抗８４２６０抗体、抗２８８２抗体、抗８２０３抗体、抗３２６７８抗体または抗５５０５３抗体の力価が最も高いとき）に、抗体産生細胞は被験体から入手され得、そして正常な技術（例えば、ＫｏｈｌｅｒおよびＭｉｌｓｔｅｉｎ（１９７５）Ｎａｔｕｒｅ  ２５６：４９５−４９７）（Ｂｒｏｗｎら（１９８１）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２７：５３９−４６；Ｂｒｏｗｎら（１９８０）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５５：４９８０−８３；Ｙｅｈら（１９７６）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ７６：２９２７−３１；ならびにＹｅｈら（１９８２）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ２９：２６９−７５もまた参照のこと）によってもともと記載されるハイブリドーマ技術、つい最近のヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術（Ｋｏｚｂｏｒら（１９８３）Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｔｏｄａｙ  ４：７２）、ＥＢＶ−ハイブリドーマ技術（Ｃｏｌｅら（１９８５）Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｌａｎ  Ｒ．Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．，ｐｐ．７７−９６）またはトリーマ技術）によってモノクローナル抗体を調製するために使用され得る。モノクローナル抗体ハイブリドーマを生成するための技術は周知である（一般的に、Ｋｅｎｎｅｔｈ，Ｒ．Ｈ．ｉｎ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｎｅｗ  Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ  Ｉｎ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｅｓ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８０）；Ｌｅｒｎｅｒ，Ｅ．Ａ．（１９８１）Ｙａｌｅ  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．５４：３８７−４０���；Ｇｅｆｔｅｒ，Ｍ．Ｌ．ら（１９７７）Ｓｏｍａｔｉｃ  Ｃｅｌｌ  Ｇｅｎｅｔ．３：２３１−３６を参照のこと）。簡単に言えば、不死化した細胞株（代表的に黒色腫）は、上記のような４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３の免疫原で免疫した哺乳動物に由来するリンパ球（代表的に脾細胞）と融合され、そして得られたハイブリドーマ細胞の、細胞培養上清は、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３に結合するモノクローナル抗体を生成するハイブリドーマを同定するためにスクリーニングされる。
【０５１７】
リンパ球と不死化細胞株との融合のために使用される、任意の多くの周知のプロトコルが、抗４４３９０モノクローナル抗体、抗５４１８１モノクローナル抗体、抗２１１モノクローナル抗体、抗５６８７モノクローナル抗体、抗８８４モノクローナル抗体、抗１４０５モノクローナル抗体、抗６３６モノクローナル抗体、抗４４２１モノクローナル抗体、抗５４１０モノクローナル抗体、抗３０９０５モノクローナル抗体、抗２０４５モノクローナル抗体、抗１６４０５モノクローナル抗体、抗１８５６０モノクローナル抗体、抗２０４７モノクローナル抗体、抗３３７５１モノクローナル抗体、抗５２８７２モノクローナル抗体、抗１４０６３モノクローナル抗体、抗２０７３９モノクローナル抗体、抗３２５４４モノクローナル抗体、抗４３２３９モノクローナル抗体、抗４４３７３モノクローナル抗体、抗５１１６４モノクローナル抗体、抗５３０１０モノクローナル抗体、抗１６８５２モノクローナル抗体、抗１５８７モノクローナル抗体、抗２２０７モノクローナル抗体、抗２２２４５モノクローナル抗体、抗２３８７モノクローナル抗体、抗５２９０８モノクローナル抗体、抗６９１１２モノクローナル抗体、抗１４９９０モノクローナル抗体、抗１８５４７モノクローナル抗体、抗１１５モノクローナル抗体、抗５７９モノクローナル抗体、抗１５９８５モノクローナル抗体、抗１５６２５モノクローナル抗体、抗７６０モノクローナル抗体、抗１８６０３モノクローナル抗体、抗２３９５モノクローナル抗体、抗２５５４モノクローナル抗体、抗８６７５モノクローナル抗体、抗３２７２０モノクローナル抗体、抗４８０９モノクローナル抗体、抗１４３０３モノクローナル抗体、抗１６８１６モノクローナル抗体、抗１７８２７モノクローナル抗体、抗３２６２０モノクローナル抗体、抗５７７モノクローナル抗体、抗６１９モノクローナル抗体、抗１４２３モノクローナル抗体、抗２１５８モノクローナル抗体、抗８２６３モノクローナル抗体、抗１５４０２モノクローナル抗体、抗１６２０９モノクローナル抗体、抗１６３８６モノクローナル抗体、抗２１１６５モノクローナル抗体、抗３０９１１モノクローナル抗体、抗４１８９７モノクローナル抗体、抗１６４３モノクローナル抗体、抗２５４３モノクローナル抗体、抗９６２６モノクローナル抗体、抗１３２３１モノクローナル抗体、抗３２４０９モノクローナル抗体、抗８４２６０モノクローナル抗体、抗２８８２モノクローナル抗体、抗８２０３モノクローナル抗体、抗３２６７８モノクローナル抗体または抗５５０５３モノクローナル抗体を生成する目的のために適用され得る（例えば、Ｇ．Ｇａｌｆｒｅら（１９７７）Ｎａｔｕｒｅ  ２６６：５５０−５２；Ｇｅｆｔｅｒら（１９７７）前出；Ｌｅｒｎｅｒ（１９８１）前出；およびＫｅｎｎｅｔｈ（１９８０）前出を参照のこと）。さらに、通常の当業者は、このような方法の多くのバリエーションもまた有用であることを理解する。代表的に、不死化細胞株（例えば、黒色腫細胞株）は、リンパ球のような同一の哺乳動物種由来である。例えば、マウスハイブリドーマは、本発明の免疫原性調製物で免疫したマウスに由来するリンパ球を、不死化マウス細胞株と融合させることによって���製され得る。好ましい不死化細胞株は、ヒポキサンチン、アミノプテリンおよびチミジン（「ＨＡＴ培地」）を含む培養培地に感受性である、マウス黒色腫細胞株である。任意の多くの黒色腫細胞株が、正常な技術に従う融合パートナー（例えば、Ｐ３−ＮＳ１／１−Ａｇ４−１黒色種細胞株、Ｐ３−ｘ６３−Ａｇ８．６５３黒色種細胞株またはＳｐ２／Ｏ−Ａｇ１４黒色種細胞株）として使用され得る。これらの黒色種細胞株は、ＡＴＣＣから入手可能である。代表的に、ＨＡＴ感受性マウス黒色種細胞は、ポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）を用いてマウス脾細胞に融合される。次いで、融合によって得られたハイブリドーマ細胞は、ＨＡＴ培地を用いて選択される（これは、融合していない黒色腫細胞および非生産性融合黒色腫細胞を殺傷する（融合していない脾細胞は形質転換されないので、数日後に死滅する））。本発明のモノクローナル抗体を生成するハイブリドーマ細胞は、例えば、正常なＥＬＩＳＡアッセイを用いて、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３に結合する抗体について、ハイブリドーマ培養物の上清をスクリーニングすることによって検出される。
【０５１８】
あるいは、モノクローナル抗体スクリーニングハイブリドーマを調製するために、抗４４３９０モノクローナル抗体、抗５４１８１モノクローナル抗体、抗２１１モノクローナル抗体、抗５６８７モノクローナル抗体、抗８８４モノクローナル抗体、抗１４０５モノクローナル抗体、抗６３６モノクローナル抗体、抗４４２１モノクローナル抗体、抗５４１０モノクローナル抗体、抗３０９０５モノクローナル抗体、抗２０４５モノクローナル抗体、抗１６４０５モノクローナル抗体、抗１８５６０モノクローナル抗体、抗２０４７モノクローナル抗体、抗３３７５１モノクローナル抗体、抗５２８７２モノクローナル抗体、抗１４０６３モノクローナル抗体、抗２０７３９モノクローナル抗体、抗３２５４４モノクローナル抗体、抗４３２３９モノクローナル抗体、抗４４３７３モノクローナル抗体、抗５１１６４モノクローナル抗体、抗５３０１０モノクローナル抗体、抗１６８５２モノクローナル抗体、抗１５８７モノクローナル抗体、抗２２０７モノクローナル抗体、抗２２２４５モノクローナル抗体、抗２３８７モノクローナル抗体、抗５２９０８モノクローナル抗体、抗６９１１２モノクローナル抗体、抗１４９９０モノクローナル抗体、抗１８５４７モノクローナル抗体、抗１１５モノクローナル抗体、抗５７９モノクローナル抗体、抗１５９８５モノクローナル抗体、抗１５６２５モノクローナル抗体、抗７６０モノクローナル抗体、抗１８６０３モノクローナル抗体、抗２３９５モノクローナル抗体、抗２５５４モノクローナル抗体、抗８６７５モノクローナル抗体、抗３２７２０モノクローナル抗体、抗４８０９モノクローナル抗体、抗１４３０３モノクローナル抗体、抗１６８１６モノクローナル抗体、抗１７８２７モノクローナル抗体、抗３２６２０モノクローナル抗体、抗５７７モノクローナル抗体、抗６１９モノクローナル抗体、抗１４２３モノクローナル抗体、抗２１５８モノクローナル抗体、抗８２６３モノクローナル抗体、抗１５４０２モノクローナル抗体、抗１６２０９モノクローナル抗体、抗１６３８６モノクローナル抗体、抗２１１６５モノクローナル抗体、抗３０９１１モノクローナル抗体、抗４１８９７モノクローナル抗体、抗１６４３モノクローナル抗体、抗２５４３モノクローナル抗体、抗９６２６モノクローナル抗体、抗１３２３１モノクローナル抗体、抗３２４０９モノクローナル抗体、抗８４２６０モノクローナル抗体、抗２８８２モノクローナル抗体、抗８２０３モノクローナル抗体、抗３２６７８モノクローナル抗体または抗５５０５３モノクローナル抗体は、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３を用いて、組換えコンビナトリアル免疫グロブリンライブラリー（例えば、抗体ファージディスプレイライブラリー）をスクリーニングすることによって同定および単離され得、それによって、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３に結合する免疫グロブリンライブラリーメンバーを単離する。ファージディスプレイライブラリーを生成およびスクリーニングするためのキットは、市販されている（例えば、ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  Ｐｈａｇｅ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｓｙｓｔｅｍ、カタログ番号２７−９４００−０１；およびｔｈｅ  Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ  ＳｕｒｆＺＡＰＴＭ  Ｐｈａｇｅ  Ｄｉｓｐｌａｙ  Ｋｉｔ、カタログ番号２４０６１２）。さらに、抗体ディスプレイライブラリーの生成およびスクリーニングにおける使用のために特に適切な方法および試薬物の例は、以下において見出され得る：例えば、Ｌａｄｎｅｒら、米国特許第５，２２３，４０９号；Ｋａｎｇら、ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ９２／１８６１９；Ｄｏｗｅｒら、ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ９１／１７２７１；Ｗｉｎｔｅｒら、ＰＣＴ国際公開ＷＯ９２／２０７９１；Ｍａｒｋｌａｎｄら、ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ９２／１５６７９；Ｂｒｅｉｔｌｉｎｇら、ＰＣＴ国際公開ＷＯ９３／０１２８８；ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙら、ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ９２／０１０４７；Ｇａｒｒａｒｄら、ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ９２／０９６９０；ＬａｄｎｅｒらＰＣＴ国際公開番号ＷＯ９０／０２８０９；Ｆｕｃｈｓら（１９９１）Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ９：１３７０−１３７２；Ｈａｙら（１９９２）Ｈｕｍ．Ａｎｔｉｂｏｄ．Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ  ３：８１−８５；Ｈｕｓｅら（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４６：１２７５−１２８１；Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓら（１９９３）ＥＭＢＯ  Ｊ  １２：７２５−７３４；Ｈａｗｋｉｎｓら（１９９２）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２６：８８９−８９６；Ｃｌａｒｋｓｏｎら（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ  ３５２：６２４−６２８；Ｇｒａｍら（１９９２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８９：３５７６−３５８０；Ｇａｒｒａｄら（１９９１）Ｂｉｏ／Ｔｅ��ｈｎｏｌｏｇｙ  ９：１３７３−１３７７；Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍら（１９９１）Ｎｕｃ．Ａｃｉｄ  Ｒｅｓ．１９：４１３３−４１３７；Ｂａｒｂａｓら（１９９１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８８：７９７８−７９８２；およびＭｃＣａｆｆｅｒｔｙら（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ  ３４８：５５２−５５４。
【０５１９】
さらに、正常な組換えＤＮＡ技術を用いて作製され得る、組換え抗４４３９０抗体、組換え抗５４１８１抗体、組換え抗２１１抗体、組換え抗５６８７抗体、組換え抗８８４抗体、組換え抗１４０５抗体、組換え抗６３６抗体、組換え抗４４２１抗体、組換え抗５４１０抗体、組換え抗３０９０５抗体、組換え抗２０４５抗体、組換え抗１６４０５抗体、組換え抗１８５６０抗体、組換え抗２０４７抗体、組換え抗３３７５１抗体、組換え抗５２８７２抗体、組換え抗１４０６３抗体、組換え抗２０７３９抗体、組換え抗３２５４４抗体、組換え抗４３２３９抗体、組換え抗４４３７３抗体、組換え抗５１１６４抗体、組換え抗５３０１０抗体、組換え抗１６８５２抗体、組換え抗１５８７抗体、組換え抗２２０７抗体、組換え抗２２２４５抗体、組換え抗２３８７抗体、組換え抗５２９０８抗体、組換え抗６９１１２抗体、組換え抗１４９９０抗体、組換え抗１８５４７抗体、組換え抗１１５抗体、組換え抗５７９抗体、組換え抗１５９８５抗体、組換え抗１５６２５抗体、組換え抗７６０抗体、組換え抗１８６０３抗体、組換え抗２３９５抗体、組換え抗２５５４抗体、組換え抗８６７５抗体、組換え抗３２７２０抗体、組換え抗４８０９抗体、組換え抗１４３０３抗体、組換え抗１６８１６抗体、組換え抗１７８２７抗体、組換え抗３２６２０抗体、組換え抗５７７抗体、組換え抗６１９抗体、組換え抗１４２３抗体、組換え抗２１５８抗体、組換え抗８２６３抗体、組換え抗１５４０２抗体、組換え抗１６２０９抗体、組換え抗１６３８６抗体、組換え抗２１１６５抗体、組換え抗３０９１１抗体、組換え抗４１８９７抗体、組換え抗１６４３抗体、組換え抗２５４３抗体、組換え抗９６２６抗体、組換え抗１３２３１抗体、組換え抗３２４０９抗体、組換え抗８４２６０抗体、組換え抗２８８２抗体、組換え抗８２０３抗体、組換え抗３２６７８抗体または組換え抗５５０５３抗体（例えば、ヒトおよび非ヒトの両方の部分を含むキメラモノクローナル抗体およびヒト化モノクローナル抗体）は、本発明の方法の範囲内にある。このようなキメラモノクローナル抗体およびヒト化モノクローナル抗体は、例えば、以下に記載される方法を用いて、当該分野に公知の組換えＤＮＡ技術によって作製され得る：Ｒｏｂｉｎｓｏｎら国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ８６／０２２６９；Ａｋｉｒａら、欧州特許出願第１８４，１８７号；Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ，Ｍ．，欧州特許出願第１７１，４９６号；Ｍｏｒｒｉｓｏｎら、欧州特許出願第１７３，４９４号；Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒら、ＰＣＴ国際出願番号ＷＯ８６／０１５３３；Ｃａｂｉｌｌｙら、米国特許第４，８１６，５６７号；Ｃａｂｉｌｌｙら、欧州特許出願第１２５，０２３号；Ｂｅｔｔｅｒら（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４０：１０４１−１０４３；Ｌｉｕら（１９８７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８４：３４３９−３４４３；Ｌｉｕら（１９８７）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３９：３５２１−３５２６；Ｓｕｎら（１９８７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８４：２１４−２１８；Ｎｉｓｈｉｍｕｒａら（１９８７）Ｃａｎｃ．Ｒｅｓ．４７：９９９−１００５；Ｗｏｏｄら（１９８５）Ｎａｔｕｒｅ  ３１４：４４６−４４９���Ｓｈａｗら（１９８８）Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．８０：１５５３−１５５９；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｓ．Ｌ．（１９８５）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２９：１２０２−１２０７；Ｏｉら（１９８６）ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ４：２１４；Ｗｉｎｔｅｒ、米国特許第５，２２５，５３９号；Ｊｏｎｅｓら（１９８６）Ｎａｔｕｒｅ  ３２１：５５２−５２５；Ｖｅｒｈｏｅｙａｎら（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３９：１５３４；およびＢｅｉｄｌｅｒら（１９８８）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４１：４０５３−４０６０。
【０５２０】
抗４４３９０抗体、抗５４１８１抗体、抗２１１抗体、抗５６８７抗体、抗８８４抗体、抗１４０５抗体、抗６３６抗体、抗４４２１抗体、抗５４１０抗体、抗３０９０５抗体、抗２０４５抗体、抗１６４０５抗体、抗１８５６０抗体、抗２０４７抗体、抗３３７５１抗体、抗５２８７２抗体、抗１４０６３抗体、抗２０７３９抗体、抗３２５４４抗体、抗４３２３９抗体、抗４４３７３抗体、抗５１１６４抗体、抗５３０１０抗体、抗１６８５２抗体、抗１５８７抗体、抗２２０７抗体、抗２２２４５抗体、抗２３８７抗体、抗５２９０８抗体、抗６９１１２抗体、抗１４９９０抗体、抗１８５４７抗体、抗１１５抗体、抗５７９抗体、抗１５９８５抗体、抗１５６２５抗体、抗７６０抗体、抗１８６０３抗体、抗２３９５抗体、抗２５５４抗体、抗８６７５抗体、抗３２７２０抗体、抗４８０９抗体、抗１４３０３抗体、抗１６８１６抗体、抗１７８２７抗体、抗３２６２０抗体、抗５７７抗体、抗６１９抗体、抗１４２３抗体、抗２１５８抗体、抗８２６３抗体、抗１５４０２抗体、抗１６２０９抗体、抗１６３８６抗体、抗２１１６５抗体、抗３０９１１抗体、抗４１８９７抗体、抗１６４３抗体、抗２５４３抗体、抗９６２６抗体、抗１３２３１抗体、抗３２４０９抗体、抗８４２６０抗体、抗２８８２抗体、抗８２０３抗体、抗３２６７８抗体または抗５５０５３抗体は、４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質の存在量および発現パターンを評価するために、（例えば、細胞溶解物または細胞上清において）４４３９０、５４１８１、２１１、５６８７、８８４、１４０５、６３６、４４２１、５４１０、３０９０５、２０４５、１６４０５、１８５６０、２０４７、３３７５１、５２８７２、１４０６３、２０７３９、３２５４４、４３２３９、４４３７３、５１１６４、５３０１０、１６８５２、１５８７、２２０７、２２２４５、２３８７、５２９０８、６９１１２、１４９９０、１８５４７、１１５、５７９、１５９８５、１５６２５、７６０、１８６０３、２３９５、２５５４、８６７５、３２７２０、４８０９、１４３０３、１６８１６、１７８２７、３２６２０、５７７、６１９、１４２３、２１５８、８２６３、１５４０２、１６２０９、１６３８６、２１１６５、３０９１１、４１８９７、１６４３、２５４３、９６２６、１３２３１、３２４０９、８４２６０、２８８２、８２０３、３２６７８または５５０５３のタンパク質を検出するために使用され得る。抗４４３９０抗体、抗５４１８１抗体、抗２１１抗体、抗５６８７抗体、抗８８４抗体、抗１４０５抗体、抗６３６抗体、抗４４２１抗体、抗５４１０抗体、抗３０９０５抗体、抗２０４５抗体、抗１６４０５抗体、抗１８５６０抗体、抗２０４７抗体、抗３３７５１抗体、抗５２８７２抗体、抗１４０６３抗体、抗２０７３９抗体、抗３２５４４抗体、抗４３２３９抗体、抗４４３７３抗体、抗５１１６４抗体、抗５３０１０抗体、抗１６８５２抗体、抗１５８７抗体、抗２２０７抗体、抗２２２４５抗体、抗２３８７抗体、抗５２９０８抗体、抗６９１１２抗体、抗１４９９０抗体、抗１８５４７抗体、抗１１５抗体、抗５７９抗体、抗１５９８５抗体、抗１５６２５抗体、抗７６０抗体、抗１８６０３抗体、抗２３９５抗体、抗２５５４抗体、抗８６７５抗体、抗３２７２０抗体、抗４８０９抗体、抗１４３０３抗体、抗１６８１６抗体、抗１７８２７抗体、抗３２６２０抗体、抗５７７抗体、抗６１９抗体、抗１４２３抗体、抗２１５８抗体、抗８２６３抗体、抗１５４０２抗体、抗１６２０９抗体、抗１６３８６抗体、抗２１１６５抗体、抗３０９１１抗体、抗４１８９７抗体、抗１６４３抗体、抗２５４３抗体、抗９６２６抗体、抗１３２３１抗体、抗３２４０９抗体、抗８４２６０抗体、抗２８８２抗体、抗８２０３抗体、抗３２６７８抗体または抗５５０５３抗体は、臨床試験手順（例えば、所定の処置レジメンの効率を決定するために）の一部として、組織においてタンパク質のレベルをモニタリングするために診断的に使用され得る。検出は、検出可能な物質に抗体を結合させる（すなわち、物理的連結）ことによって促進され得る。検出可能な物質の例としては、種々の酵素、補欠分子族、蛍光物質、発光物質、生物発光物質、および放射活性物質が挙げられる。適切な酵素の例としては、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、□−ガラクトシダーゼまたはアセチルコリンエステラーゼが挙げられ；適切な補欠分子団複合体の例としては、ストレプトアビジン／ビオチンおよびアビジン／ビオチンが挙げられ；適切な蛍光物質の例としては、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、ダンシルクロリドまたはフィコエリトリンが挙げられ；発光物質の例としては、ルミノールが挙げられ；生物発光物質の例としては、ルシフェラーゼ、ルシフェリンおよびエクオリンが挙げられ；そして適切な放射活性物質の例としては、１２５Ｉ、１３１Ｉ、３５Ｓまたは３Ｈが挙げられる。
【０５２１】
本発明はさらに、限定と解釈されるべきではない以下の実施例によって例示される。本出願、ならびに図面および配列表を通して引用される全ての参考文献、特許および公開された特許出願の内容は、本明細書中に参考として援用される。
【実施例】
【０５２２】
（実施例１  ＴａｑＭａｎＴＭ分析を用いた組織の配置）
本実施例は、ＴａｑＭａｎＴＭ手順を記載する。ＴａｑｍａｎＴＭ手順は、ｍＲＮＡを検出するための、定量的な逆転写ＰＣＲベースのアプローチである。このＲＴ−ＰＣＲ反応は、ＰＣＲの間に、ＴａｑＭａｎＴＭプローブを切断するために、ＡｍｐｌｉＴａｑ  ＧｏｌｄＴＭ  ＤＮＡポリメラーゼの５’ヌクレアーゼ活性を活用する。簡単に言えば、ｃＤＮＡを目的のサンプル（例えば、心臓、腎臓、肝臓、骨格筋、および種々の管）から生成し、そしてＰＣＲ増幅のための出発物質として使用した。５’遺伝子特異的プライマーおよび３’遺伝子特異的プライマーに加えて、遺伝子特異的オリゴヌクレオチドプローブ（増幅されている領域に相補的である）を、この反応物（すなわち、ＴａｑｍａｎＴＭプローブ）に含めた。ＴａｑｍａｎＴＭプローブは、プローブの５’末端に共有結合した蛍光レポーター色素（例えば、ＦＡＭ（６−カルボキシフルオレセイン）、ＴＥＴ（６−カルボキシ−４，７，２’，７’−テトラクロロフルオレセイン）、ＪＯＥ（６−カルボキシ−４，５−ジクロロ−２，７−ジメチルオキシフルオレセイン）、もしくはＶＩＣ）、およびこのプローブの３’末端にクエンチャー色素（ＴＡＭＲＡ（６−カルボキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルローダミン）を有するオリゴヌクレオチドを含む。
【０５２３】
ＰＣＲ反応の間、プローブの切断は、レポーター色素およびクエンチャー色素を分離し、結果としてレポーターの蛍光を増強する。ＰＣＲ産物の蓄積は、レポーター色素の蛍光増強をモニタリングすることによって検出する。プローブがインタクトな場合、クエンチャー色素に対してレポーター色素の近位にレポーター蛍光の抑制が生じる。ＰＣＲの間、目的の標的が存在する場合、このプローブは順方向プライマーと逆方向プライマーとの間の部位に特異的アニールする。ＡｍｐｌｉＴａｑＴＭＧｏｌｄ  ＤＮＡポリメラーゼの５’−３’ヌクレオチド分解性（ｎｕｃｌｅｏｌｙｔｉｃ）活性は、プローブが標的にハイブリダイズする場合のみ、レポーターとクエンチャーとの間でプローブを切断する。次いで、プローブフラグメントを、標的と置換し、そして鎖の重合を続ける。ＰＣＲの間、プローブの伸長を防ぐように、このプローブの３’末端をブロックする。このプロセスは全てのサイクルで生じ、そして産物の指数関数的な蓄積を妨害しない。ＲＮＡを、トリゾール方法を使用して調製し、そして汚染したゲノムＤＮＡを除去するためにＤＮａｓｅで処理した。正常な方法を使用してｃＤＮＡを合成した。逆転写酵素の非存在下において、コントロール遺伝子の検出可能なＰＣＲ増幅を有さないサンプルに生じるＭｏｃｋ  ｃＤＮＡ合成は、ゲノムＤＮＡ汚染の有効な除去を確証する。
【０５２４】
（実施例２：インサイチュ分析に用いる組織分布）
インサイチュ分析について、種々の組織（例えば、正常な結腸、胸部、肺および卵巣の正常組織、ならびに結腸腫瘍、胸部腫瘍、肺腫瘍および卵巣腫瘍、結腸の肝転移物、および脈管新生組織から得られた組織）をまずドライアイス上で凍結した。厚さ１０μｍの組織切片をＤＥＰＣ処理１×リン酸緩衝化生理食塩水中４％のホルムアルデヒドで室温で１０分間後固定（ｐｏｓｔ−ｆｉｘ）した後、ＤＥＰＣ  １×リン酸緩衝化生理食塩水で２回リンスし、０．１Ｍトリエタノールアミン−ＨＣｌ（ｐＨ  ８．０）で１回リンスした。０．２５％  無水酢酸−０．１Ｍトリエタノールアミン−ＨＣｌ中で１０分間インキュベートした後、切片をＤＥＰＣ  ２×ＳＳＣ（１×ＳＳＣは、０．１５Ｍ  ＮａＣｌ＋０．０１５Ｍクエン酸ナトリウムである）中でリンスした。次いで、組織を一連のエタノール洗浄で脱水し、１００％クロロホルム中で５分間、インキュベートし、次いで、１００％エタノールで１分間、９５％エタノールで１分間リンスし、そして、風乾させた。
【０５２５】
３５Ｓ−放射標識（５×１０７  ｃｐｍ／ｍｌ）ｃＲＮＡプローブを用いてハイブリダイゼーションを行った。プローブを、６００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ  ７．５）、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．０１％  せん断したサケ精子ＤＮＡ、０．０１％  酵母ｔＲＮＡ、０．０５％  酵母総ＲＮＡ型Ｘ１、１×Ｄｅｎｈａｒｄｔ溶液、５０％  ホルムアミド、１０％  硫酸デキストラン、１００ｍＭジチオスレイトール、０．１％  ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）および０．１％  チオ硫酸ナトリウムを含む溶液の存在下、５５℃で１８時間インキュベートした。
【０５２６】
ハイブリダイゼーションの後、スライドを２×ＳＳＣで洗浄した。次いで、切片を３７℃にて、ＴＮＥ（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ  ７．６）、５００ｍＭ  ＮａＣｌおよび１ｍＭ  ＥＤＴＡを含む溶液）中で１０分間、１０μｇ／ｍｌ  ＲＮａｓｅＡを含むＴＮＥ中で３０分間、そして最後に、ＴＮＥ中で１０分間、逐次的にインキュベートした。次いで、スライドを室温にて２×ＳＳＣでリンスし、５０℃にて２×ＳＳＣで１時間洗浄し、５５℃にて０．２×ＳＳＣで１時間洗浄し、そして６５℃にて０．２×ＳＳＣで１時間洗浄した。次いで、切片を一連のエタノール−０．３Ｍ  酢酸ナトリウム濃縮物を通して迅速に脱水し、その後、風乾させ、Ｋｏｄａｋ  Ｂｉｏｍａｘ  ＭＲ科学的画像化フィルムに２４時間曝露し、引き続いてＮＢ−２写真用エマルジョンに浸し、４°Ｃで７日間露光し、その後、現像して、対比染色した。
【０５２７】
（等価物）
当業者は、本明細書中に記載される本発明の特定の実施形態の多くの等価物を認識するか、または単なる慣用実験法を使用してこれらの等価物を確認し得る。このような等価物は、添付の特許請求の範囲に含まれるべきであることが意図される。
【配列表】
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