(57)【要約】本発明は、トール様レセプターを介したシグナル伝達を変調するのに有用な方法および組成物を提供する。これらの方法は、ＴＬＲを発現する細胞を低分子（これは、少なくとも２個の環を含むコア構造を有する）と接触させる工程を包含する。これらの化合物のうちのあるものは、４−第一級アミノキノリンである。これらの化合物および方法の多くは、ＴＬＲ９、ＴＬＲ８、ＴＬＲ７およびＴＬＲ３の少なくとも１つが関与している免疫刺激を阻害するのに、特に有用である。これらの方法は、自己免疫、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病、感染、敗血症、癌および免疫不全症を治療する際に使用され得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＴＬＲリガンドに応じてＴＬＲ媒介シグナル伝達に影響を与える方法であって、該方法は、ＴＬＲを発現する細胞を式Ｉの化合物の有効量と接触させて、該ＴＬＲに対するリガンドに応じてＴＬＲ媒介シグナル伝達を阻害または促進する工程を包含する：
【化１】
2007524615.tif 000091
ここで、２は、５員〜７員の同素環または複素環であり、ここで、Ｘ、ＹおよびＺの各々は、別個に、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択され、ここで、Ｂ２は、必要に応じて、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個の原子を含む；
ここで、１および２は、必要に応じて、Ｂ３で架橋されて、５員〜７員の環（３）を形成し、ここで、Ｂ３は、必要に応じて、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個の原子を含み、ここで、Ａが炭素であるとき、（３）は、ピリジンではない；
ここで、２は、必要に応じて、不飽和結合を含む；
ここで、（３）は、必要に応じて、不飽和結合を含む；
ここで、Ｒ２は、存在しているとき、水素原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳを介して、Ｚに結合されている；
ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、存在しているとき、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、それぞれ必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳを介して、結合されている；
ここで、Ａは、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される原子である；
ここで、Ａ’、Ａ”およびＡ”’の各々は、別個に、Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＲ９または−ＣＲ９Ｒ１０であり、ここで、Ｒ９は、水素原子、ヒドロキシル、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、ここで、Ｒ１０は、必要に応じて、存在しないか、または水素原子、低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環もしくはアルキル複素環基である、
方法。
【請求項２】
ＴＬＲ媒介免疫刺激性シグナル伝達を阻害する方法であって、該方法は、ＴＬＲを発現する細胞を式Ｉの化合物の有効量と接触させて、該ＴＬＲに対するリガンドに応じてＴＬＲ媒介免疫刺激性シグナル伝達を阻害する工程を包含する：
【化２】
2007524615.tif 000092
ここで、２は、５員〜７員の同素環または複素環であり、ここで、Ｘ、ＹおよびＺの各々は、別個に、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択され、ここで、Ｂ２は、必要に応じて、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個の原子を含む；
ここで、１および２は、必要に応じて、Ｂ３で架橋されて、５員〜７員の環（３）を形成し、ここで、Ｂ３は、必要に応じて、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個の原子を含み、ここで、Ａが炭素であるとき、（３）は、ピリジンではない；
ここで、２は、必要に応じて、不飽和結合を含む；
ここで、（３）は、必要に応じて、不飽和結合を含む；
ここで、Ｒ２は、存在しているとき、水素原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳを介して、Ｚに結合されている；
ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、存在しているとき、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、それぞれ必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳを介して、結合されている；
ここで、Ａは、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される原子である；
ここで、Ａ’、Ａ”およびＡ”’の各々は、別個に、Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＲ９または−ＣＲ９Ｒ１０であり、ここで、Ｒ９は、水素原子、ヒドロキシル、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、ここで、Ｒ１０は、必要に応じて、存在しないか、または水素原子、低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環もしくはアルキル複素環基である、
方法。
【請求項３】
被験体におけるＴＬＲ媒介免疫刺激に影響を与える方法であって、該方法は、ＴＬＲ媒介を有するか発現するリスクがある被験体に式Ｉの化合物の有効量を投与して、該被験体におけるＴＬＲ媒介免疫刺激を阻害または促進する工程を包含する：
【化３】
2007524615.tif 000093
ここで、２は、５員〜７員の同素環または複素環であり、ここで、Ｘ、ＹおよびＺの各々は、別個に、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択され、ここで、Ｂ２は、必要に応じて、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個の原子を含む；
ここで、１および２は、必要に応じて、Ｂ３で架橋されて、５員〜７員の環（３）を形成し、ここで、Ｂ３は、必要に応じて、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個の原子を含み、ここで、Ａが炭素であるとき、（３）は、ピリジンではない；
ここで、２は、必要に応じて、不飽和結合を含む；
ここで、（３）は、必要に応じて、不飽和結合を含む；
ここで、Ｒ２は、存在しているとき、水素原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳを介して、Ｚに結合されている；
ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、存在しているとき、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、それぞれ必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳを介して、結合されている；
ここで、Ａは、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される原子である；
ここで、Ａ’、Ａ”およびＡ”’の各々は、別個に、Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＲ９または−ＣＲ９Ｒ１０であり、ここで、Ｒ９は、水素原子、ヒドロキシル、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、ここで、Ｒ１０は、必要に応じて、存在しないか、または水素原子、低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環もしくはアルキル複素環基である、
方法。
【請求項４】
被験体におけるＴＬＲ媒介免疫刺激を阻害する方法であって、該方法は、ＴＬＲ媒介を有するか発現するリスクがある被験体に式Ｉの化合物の有効量を投与して、該被験体におけるＴＬＲ媒介免疫刺激を阻害する工程を包含する：
【化４】
2007524615.tif 000094
ここで、２は、５員〜７員の同素環または複素環であり、ここで、Ｘ、ＹおよびＺの各々は、別個に、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択され、ここで、Ｂ２は、必要に応じて、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個の原子を含む；
ここで、１および２は、必要に応じて、Ｂ３で架橋されて、５員〜７員の環（３）を形成し、ここで、Ｂ３は、必要に応じて、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個の原子を含み、ここで、Ａが炭素であるとき、（３）は、ピリジンではない；
ここで、２は、必要に応じて、不飽和結合を含む；
ここで、（３）は、必要に応じて、不飽和結合を含む；
ここで、Ｒ２は、存在しているとき、水素原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳを介して、Ｚに結合されている；
ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、存在しているとき、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、それぞれ必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳを介して、結合されている；
ここで、Ａは、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される原子である；
ここで、Ａ’、Ａ”およびＡ”’の各々は、別個に、Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＲ９または−ＣＲ９Ｒ１０であり、ここで、Ｒ９は、水素原子、ヒドロキシル、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、ここで、Ｒ１０は、必要に応じて、存在しないか、または水素原子、低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環もしくはアルキル複素環基である、
方法。
【請求項５】
被験体における免疫刺激性の核酸関連応答を阻害する方法であって、該方法は、そのような治療を必要とする被験体に式Ｉの化合物の有効量を投与して、被験体における免疫刺激性の核酸関連応答を阻害する工程を包含する：
【化５】
2007524615.tif 000095
ここで、２は、５員〜７員の同素環または複素環であり、ここで、Ｘ、ＹおよびＺの各々は、別個に、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択され、ここで、Ｂ２は、必要に応じて、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個の原子を含む；
ここで、１および２は、必要に応じて、Ｂ３で架橋されて、５員〜７員の環（３）を形成し、ここで、Ｂ３は、必要に応じて、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個の原子を含み、ここで、Ａが炭素であるとき、（３）は、ピリジンではない；
ここで、２は、必要に応じて、不飽和結合を含む；
ここで、（３）は、必要に応じて、不飽和結合を含む；
ここで、Ｒ２は、存在しているとき、水素原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳを介して、Ｚに結合されている；
ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、存在しているとき、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、それぞれ必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳを介して、結合されている；
ここで、Ａは、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される原子である；
ここで、Ａ’、Ａ”およびＡ”’の各々は、別個に、Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＲ９または−ＣＲ９Ｒ１０であり、ここで、Ｒ９は、水素原子、ヒドロキシル、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、ここで、Ｒ１０は、必要に応じて、存在しないか、または水素原子、低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環もしくはアルキル複素環基である、
方法。
【請求項６】
前記被験体が、式Ｉの化合物で治療する必要がある症状以外の症状がない、請求項３〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ２が、置換または非置換フェニル、ナフチル、フェナントリル、スチリル、アザビシクロオクタンまたはアザビシクロヘプタン基である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ２が、１個またはそれ以上の置換基で置換されたフェニル、ナフチル、フェナントリル、スチリル、アザビシクロオクタンまたはアザビシクロヘプタン基であり、該置換基が、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、エステル基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、環状アミノ基、ハロゲン原子およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ２が、１個またはそれ以上の置換基で置換されたフェニル、ナフチル、フェナントリル、スチリル、アザビシクロオクタンまたはアザビシクロヘプタン基であり、該置換基が、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基および環状アミノ基からなる群より選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記環状アミノ基が、ピペラジノ基、ピペリジノ基、ピロリジノ基、イミダゾリル基、ピリジル基またはモルホリノ基である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ９が、置換アルキル基であり、該置換アルキル基が、環状アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、フリル、フェニル、チエニル、アザビシクロオクチル、アザビシクロヘプチルおよびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記環状アミノ基が、ピペラジノ基、ピペリジノ基、ピロリジノ基、イミダゾリル基、ピリジル基またはモルホリノ基である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ４およびＲ５の各々が、水素原子である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ４、Ｒ５およびＲ８の各々が、水素原子である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ１０が、水素原子である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
Ａが、窒素であり、そして（３）が、５員環である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記化合物が、式ＩＩである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法：
【化６】
2007524615.tif 000096
ここで、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、各々は、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳを介して結合されている、
方法。
【請求項１８】
Ａが、窒素であり、（３）が、６員環であり、そしてＢ３が、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個の原子である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
Ａが、窒素であり、３が、６員環であり、そしてＢ３が、Ｓである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記化合物が、式ＩＩＩである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法：
【化７】
2007524615.tif 000097
ここで、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、各々は、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳを介して結合されており、ここで、Ｘは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される、
方法。
【請求項２１】
Ａが、炭素であり、（３）が、６員環であり、そしてＢ３が、Ｓである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記化合物が、式ＩＶである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法：
【化８】
2007524615.tif 000098
ここで、Ｘは、ＣまたはＳであり、そしてＲ１は、水素原子、ハロゲン原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、各々は、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳを介して結合されている、
方法。
【請求項２３】
Ａが、窒素であり、（３）が、７員環であり、そしてＢ３が、２個の炭素原子を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記化合物が、式Ｖである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法：
【化９】
2007524615.tif 000099
ここで、ＸおよびＹは、それぞれ別個に、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳである；そしてＲ１は、水素原子、ハロゲン原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、各々は、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳを介して結合されている、
方法。
【請求項２５】
１および２が、Ｂ３で架橋されておらず、Ａが、炭素であり、そしてＡ’が、−ＯＲ９である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記化合物が、式ＶＩである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法：
【化１０】
2007524615.tif 000100
ここで、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、各々は、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳを介して結合されている；そしてＲ９は、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基である、
方法。
【請求項２７】
１および２が、Ｂ３で架橋されておらず、Ａが、炭素であり、そしてＡ’が、−ＮＲ９Ｒ１０である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
前記化合物が、式ＶＩＩである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法：
【化１１】
2007524615.tif 000101
ここで、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、各々は、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳを介して結合されている、
方法。
【請求項２９】
１および２が、Ｂ３で架橋されておらず、Ａが、炭素であり、そしてＡ’が、−ＣＲ９Ｒ１０である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記化合物が、式ＶＩＩＩである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法：
【化１２】
2007524615.tif 000102
ここで、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、各々は、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳを介して結合されている、
方法。
【請求項３１】
ＴＬＲリガンドに応じてＴＬＲ媒介シグナル伝達に影響を与える方法であって、該方法は、ＴＬＲを発現する細胞を式ＩＸの化合物の有効量と接触させて、該ＴＬＲに対するリガンドに応じてＴＬＲ媒介シグナル伝達を阻害または促進する工程を包含する：
【化１３】
2007524615.tif 000103
ここで、Ｒ２は、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、各々は、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳを介して結合されている；
ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、各々は、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳを介して結合されている；
ここで、Ｒ９は、水素原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基である；そして
ここで、Ｒ１０は、水素原子、低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基である、
方法。
【請求項３２】
ＴＬＲ媒介免疫刺激性シグナル伝達を阻害する方法であって、該方法は、ＴＬＲを発現する細胞を式ＩＸの化合物の有効量と接触させて、該ＴＬＲに対するリガンドに応じてＴＬＲ媒介免疫刺激性シグナル伝達を阻害する工程を包含する：
【化１４】
2007524615.tif 000104
ここで、Ｒ２は、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、各々は、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳを介して結合されている；
ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、各々は、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳを介して結合されている；
ここで、Ｒ９は、水素原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基である；そして
ここで、Ｒ１０は、水素原子、低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基である、
方法。
【請求項３３】
被験体におけるＴＬＲ媒介免疫刺激に影響を与える方法であって、該方法は、ＴＬＲ媒介を有するか発現するリスクがある被験体に式ＩＸの化合物の有効量を投与して、該被験体におけるＴＬＲ媒介免疫刺激を阻害または促進する工程を包含する：
【化１５】
2007524615.tif 000105
ここで、Ｒ２は、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、各々は、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳを介して結合されている；
ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、各々は、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳを介して結合されている；
ここで、Ｒ９は、水素原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基である；そして
ここで、Ｒ１０は、水素原子、低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基である、
方法。
【請求項３４】
被験体におけるＴＬＲ媒介免疫刺激を阻害する方法であって、該方法は、ＴＬＲ媒介を有するか発現するリスクがある被験体に式ＩＸの化合物の有効量を投与して、該被験体におけるＴＬＲ媒介免疫刺激を阻害する工程を包含する：
【化１６】
2007524615.tif 000106
ここで、Ｒ２は、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、各々は、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳを介して結合されている；
ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、各々は、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳを介して結合されている；
ここで、Ｒ９は、水素原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基である；そして
ここで、Ｒ１０は、水素原子、低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基である、
方法。
【請求項３５】
被験体における免疫刺激性の核酸関連応答を阻害する方法であって、該方法は、そのような治療を必要とする被験体に式ＩＸの化合物の有効量を投与して、被験体における免疫刺激性の核酸関連応答を阻害する工程を包含する：
【化１７】
2007524615.tif 000107
ここで、Ｒ２は、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、各々は、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳを介して結合されている；
ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、各々は、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳを介して結合されている；
ここで、Ｒ９は、水素原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基である；そして
ここで、Ｒ１０は、水素原子、低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基である、
方法。
【請求項３６】
前記被験体が、式ＩＸの化合物で治療する必要がある症状以外の症状がない、請求項３３〜３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
Ｒ２が、置換または非置換フェニル、ナフチル、フェナントリル、スチリル、アザビシクロオクタンまたはアザビシクロヘプタン基である、請求項３１〜３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
Ｒ２が、１個またはそれ以上の置換基で置換されたフェニル、ナフチル、フェナントリル、スチリル、アザビシクロオクタンまたはアザビシクロヘプタン基であり、該置換基が、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、エステル基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、環状アミノ基、ハロゲン原子およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項３１〜３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
Ｒ２が、１個またはそれ以上の置換基で置換されたフェニル、ナフチル、フェナントリル、スチリル、アザビシクロオクタンまたはアザビシクロヘプタン基であり、該置換基が、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基および環状アミノ基からなる群より選択される、請求項３１〜３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
前記環状アミノ基が、ピペラジノ基、ピペリジノ基、ピロリジノ基、イミダゾリル基、ピリジル基またはモルホリノ基である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
Ｒ９が、置換アルキル基であり、該置換アルキル基が、環状アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、フリル、フェニル、チエニル、アザビシクロオクチル、アザビシクロヘプチルおよびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項３１〜３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
前記環状アミノ基が、ピペラジノ基、ピペリジノ基、ピロリジノ基、イミダゾリル基、ピリジル基またはモルホリノ基である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
Ｒ５およびＲ８の各々が、水素原子である、請求項３１〜３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
Ｒ１０が、水素原子である、請求項３１〜３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
ＴＬＲリガンドに応じてＴＬＲ媒介シグナル伝達に影響を与える方法であって、該方法は、ＴＬＲを発現する細胞を式Ｘの化合物の有効量と接触させて、該ＴＬＲに対するリガンドに応じてＴＬＲ媒介シグナル伝達を阻害または促進する工程を包含する：
【化１８】
2007524615.tif 000108
ここで、Ｒ２は、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、各々は、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳを介して結合されている；
ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、各々は、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳを介して結合されている；
ここで、Ｒ９は、水素原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基である；そして
ここで、Ｒ１０は、水素原子、低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基である、
方法。
【請求項４６】
ＴＬＲ媒介免疫刺激性シグナル伝達を阻害する方法であって、該方法は、ＴＬＲを発現する細胞を式Ｘの化合物の有効量と接触させて、該ＴＬＲに対するリガンドに応じてＴＬＲ媒介免疫刺激性シグナル伝達を阻害する工程を包含する：
【化１９】
2007524615.tif 000109
ここで、Ｒ２は、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、各々は、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳを介して結合されている；
ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、各々は、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳを介して結合されている；
ここで、Ｒ９は、水素原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基である；そして
ここで、Ｒ１０は、水素原子、低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基である、
方法。
【請求項４７】
被験体におけるＴＬＲ媒介免疫刺激に影響を与える方法であって、該方法は、ＴＬＲ媒介を有するか発現するリスクがある被験体に式Ｘの化合物の有効量を投与して、該被験体におけるＴＬＲ媒介免疫刺激を阻害または促進する工程を包含する：
【化２０】
2007524615.tif 000110
ここで、Ｒ２は、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、各々は、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳを介して結合されている；
ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、各々は、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳを介して結合されている；
ここで、Ｒ９は、水素原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基である；そして
ここで、Ｒ１０は、水素原子、低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基である、
方法。
【請求項４８】
被験体におけるＴＬＲ媒介免疫刺激を阻害する方法であって、該方法は、ＴＬＲ媒介を有するか発現するリスクがある被験体に式Ｘの化合物の有効量を投与して、該被験体におけるＴＬＲ媒介免疫刺激を阻害する工程を包含する：
【化２１】
2007524615.tif 000111
ここで、Ｒ２は、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、各々は、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳを介して結合されている；
ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、各々は、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳを介して結合されている；
ここで、Ｒ９は、水素原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基である；そして
ここで、Ｒ１０は、水素原子、低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基である、
方法。
【請求項４９】
被験体における免疫刺激性の核酸関連応答を阻害する方法であって、該方法は、そのような治療を必要とする被験体に式Ｘの化合物の有効量を投与して、被験体における免疫刺激性の核酸関連応答を阻害する工程を包含する：
【化２２】
2007524615.tif 000112
ここで、Ｒ２は、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、各々は、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳを介して結合されている；
ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、各々は、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳを介して結合されている；
ここで、Ｒ９は、水素原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基である；そして
ここで、Ｒ１０は、水素原子、低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基である、
方法。
【請求項５０】
前記被験体が、式Ｘの化合物で治療する必要がある症状以外の症状がない、請求項４７〜４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
Ｒ２が、置換または非置換フェニル、ナフチル、フェナントリル、スチリル、アザビシクロオクタンまたはアザビシクロヘプタン基である、請求項４５〜４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
Ｒ２が、１個またはそれ以上の置換基で置換されたフェニル、ナフチル、フェナントリル、スチリル、アザビシクロオクタンまたはアザビシクロヘプタン基であり、該置換基が、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、エステル基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、環状アミノ基、ハロゲン原子およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項４５〜４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】
Ｒ２が、１個またはそれ以上の置換基で置換されたフェニル、ナフチル、フェナントリル、スチリル、アザビシクロオクタンまたはアザビシクロヘプタン基であり、該置換基が、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基および環状アミノ基からなる群より選択される、請求項４５〜４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５４】
前記環状アミノ基が、ピペラジノ基、ピペリジノ基、ピロリジノ基、イミダゾリル基、ピリジル基またはモルホリノ基である、請求項３９に記載の方法。
【請求項５５】
ＴＬＲリガンドに応じてＴＬＲ媒介シグナル伝達に影響を与える方法であって、該方法は、ＴＬＲを発現する細胞を式ＸＩの化合物の有効量と接触させて、該ＴＬＲに対するリガンドに応じてＴＬＲ媒介シグナル伝達を阻害または促進する工程を包含する：
【化２３】
2007524615.tif 000113
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１およびＲ１２の各々は、水素原子、ハロゲン原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、各々は、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳを介して結合されている；そしてＸは、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳである、
方法。
【請求項５６】
ＴＬＲ媒介免疫刺激性シグナル伝達を阻害する方法であって、該方法は、ＴＬＲを発現する細胞を式ＸＩの化合物の有効量と接触させて、該ＴＬＲに対するリガンドに応じてＴＬＲ媒介免疫刺激性シグナル伝達を阻害する工程を包含する：
【化２４】
2007524615.tif 000114
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１およびＲ１２の各々は、水素原子、ハロゲン原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、各々は、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳを介して結合されている；そしてＸは、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳである、
方法。
【請求項５７】
被験体におけるＴＬＲ媒介免疫刺激に影響を与える方法であって、該方法は、ＴＬＲ媒介を有するか発現するリスクがある被験体に式ＸＩの化合物の有効量を投与して、該被験体におけるＴＬＲ媒介免疫刺激を阻害または促進する工程を包含する：
【化２５】
2007524615.tif 000115
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１およびＲ１２の各々は、水素原子、ハロゲン原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、各々は、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳを介して結合されている；そしてＸは、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳである、
方法。
【請求項５８】
被験体におけるＴＬＲ媒介免疫刺激を阻害する方法であって、該方法は、ＴＬＲ媒介を有するか発現するリスクがある被験体に式ＸＩの化合物の有効量を投与して、該被験体におけるＴＬＲ媒介免疫刺激を阻害する工程を包含する：
【化２６】
2007524615.tif 000116
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１およびＲ１２の各々は、水素原子、ハロゲン原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、各々は、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳを介して結合されている；そしてＸは、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳである、
方法。
【請求項５９】
被験体における免疫刺激性の核酸関連応答を阻害する方法であって、該方法は、そのような治療を必要とする被験体に式ＸＩの化合物の有効量を投与して、被験体における免疫刺激性の核酸関連応答を阻害する工程を包含する：
【化２７】
2007524615.tif 000117
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１およびＲ１２の各々は、水素原子、ハロゲン原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、各々は、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳを介して結合されている；そしてＸは、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳである、
方法。
【請求項６０】
前記被験体が、式ＸＩの化合物で治療する必要がある症状以外の症状がない、請求項５７〜５９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６１】
Ｒ１が、置換アルキル基であり、該置換アルキルが、環状アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、フリル、フェニル、チエニル、アザビシクロオクチル、アザビシクロヘプチルおよびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項５５〜５９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６２】
前記環状アミノ基が、ピペラジノ基、ピペリジノ基、ピロリジノ基、イミダゾリル基、ピリジル基またはモルホリノ基である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
ＴＬＲリガンドに応じてＴＬＲ媒介シグナル伝達に影響を与える方法であって、該方法は、ＴＬＲを発現する細胞を式ＸＩＩの化合物の有効量と接触させて、該ＴＬＲに対するリガンドに応じてＴＬＲ媒介シグナル伝達を阻害または促進する工程を包含する：
【化２８】
2007524615.tif 000118
ここで、Ｒ１〜Ｒ１１の各々は、水素原子、ハロゲン原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、各々は、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳを介して結合されている、
方法。
【請求項６４】
ＴＬＲ媒介免疫刺激性シグナル伝達を阻害する方法であって、該方法は、ＴＬＲを発現する細胞を式ＸＩＩの化合物の有効量と接触させて、該ＴＬＲに対するリガンドに応じてＴＬＲ媒介免疫刺激性シグナル伝達を阻害する工程を包含する：
【化２９】
2007524615.tif 000119
ここで、Ｒ１〜Ｒ１１の各々は、水素原子、ハロゲン原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、各々は、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳを介して結合されている、
方法。
【請求項６５】
被験体におけるＴＬＲ媒介免疫刺激に影響を与える方法であって、該方法は、ＴＬＲ媒介を有するか発現するリスクがある被験体に式ＸＩＩの化合物の有効量を投与して、該被験体におけるＴＬＲ媒介免疫刺激を阻害または促進する工程を包含する：
【化３０】
2007524615.tif 000120
ここで、Ｒ１〜Ｒ１１の各々は、水素原子、ハロゲン原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、各々は、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳを介して結合されている、
方法。
【請求項６６】
被験体におけるＴＬＲ媒介免疫刺激を阻害する方法であって、該方法は、ＴＬＲ媒介を有するか発現するリスクがある被験体に式ＸＩＩの化合物の有効量を投与して、該被験体におけるＴＬＲ媒介免疫刺激を阻害する工程を包含する：
【化３１】
2007524615.tif 000121
ここで、Ｒ１〜Ｒ１１の各々は、水素原子、ハロゲン原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、各々は、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳを介して結合されている、
方法。
【請求項６７】
被験体における免疫刺激性の核酸関連応答を阻害する方法であって、該方法は、そのような治療を必要とする被験体に式ＸＩＩの化合物の有効量を投与して、被験体における免疫刺激性の核酸関連応答を阻害する工程を包含する：
【化３２】
2007524615.tif 000122
ここで、Ｒ１〜Ｒ１１の各々は、水素原子、ハロゲン原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、各々は、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳを介して結合されている、
方法。
【請求項６８】
前記被験体が、式ＸＩＩの化合物で治療する必要がある症状以外の症状がない、請求項６５〜６７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６９】
ＴＬＲリガンドに応じてＴＬＲ媒介シグナル伝達に影響を与える方法であって、該方法は、ＴＬＲを発現する細胞を式ＸＩＩＩの化合物の有効量と接触させて、該ＴＬＲに対するリガンドに応じてＴＬＲ媒介シグナル伝達を阻害または促進する工程を包含する：
【化３３】
2007524615.tif 000123
ここで、２’は、５員〜７員の同素環または複素環であり、ここで、Ｘ、ＹおよびＺの各々は、別個に、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択され、ここで、Ｂ２’は、必要に応じて、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個の原子を含む；
ここで、２’は、必要に応じて、不飽和結合を含む；
ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、各々は、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳを介して結合されている；
ここで、Ｒ９は、水素原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基である；
ここで、Ｒ１０は、水素原子、低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基である；そして
ここで、Ａ”は、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基である、
方法。
【請求項７０】
ＴＬＲ媒介免疫刺激性シグナル伝達を阻害する方法であって、該方法は、ＴＬＲを発現する細胞を式ＸＩＩＩの化合物の有効量と接触させて、該ＴＬＲに対するリガンドに応じてＴＬＲ媒介免疫刺激性シグナル伝達を阻害する工程を包含する：
【化３４】
2007524615.tif 000124
ここで、２’は、５員〜７員の同素環または複素環であり、ここで、Ｘ、ＹおよびＺの各々は、別個に、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択され、ここで、Ｂ２’は、必要に応じて、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個の原子を含む；
ここで、２’は、必要に応じて、不飽和結合を含む；
ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、各々は、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳを介して結合されている；
ここで、Ｒ９は、水素原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基である；
ここで、Ｒ１０は、水素原子、低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基である；そして
ここで、Ａ”は、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基である、
方法。
【請求項７１】
被験体におけるＴＬＲ媒介免疫刺激に影響を与える方法であって、該方法は、ＴＬＲ媒介を有するか発現するリスクがある被験体に式ＸＩＩＩの化合物の有効量を投与して、該被験体におけるＴＬＲ媒介免疫刺激を阻害または促進する工程を包含する：
【化３５】
2007524615.tif 000125
ここで、２’は、５員〜７員の同素環または複素環であり、ここで、Ｘ、ＹおよびＺの各々は、別個に、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択され、ここで、Ｂ２’は、必要に応じて、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個の原子を含む；
ここで、２’は、必要に応じて、不飽和結合を含む；
ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、各々は、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳを介して結合されている；
ここで、Ｒ９は、水素原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基である；
ここで、Ｒ１０は、水素原子、低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基である；そして
ここで、Ａ”は、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基である、
方法。
【請求項７２】
被験体におけるＴＬＲ媒介免疫刺激を阻害する方法であって、該方法は、ＴＬＲ媒介を有するか発現するリスクがある被験体に式ＸＩＩＩの化合物の有効量を投与して、該被験体におけるＴＬＲ媒介免疫刺激を阻害する工程を包含する：
【化３６】
2007524615.tif 000126
ここで、２’は、５員〜７員の同素環または複素環であり、ここで、Ｘ、ＹおよびＺの各々は、別個に、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択され、ここで、Ｂ２’は、必要に応じて、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個の原子を含む；
ここで、２’は、必要に応じて、不飽和結合を含む；
ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、各々は、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳを介して結合されている；
ここで、Ｒ９は、水素原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基である；
ここで、Ｒ１０は、水素原子、低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基である；そして
ここで、Ａ”は、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基である、
方法。
【請求項７３】
被験体における免疫刺激性の核酸関連応答を阻害する方法であって、該方法は、そのような治療を必要とする被験体に式ＸＩＩＩの化合物の有効量を投与して、被験体における免疫刺激性の核酸関連応答を阻害する工程を包含する：
【化３７】
2007524615.tif 000127
ここで、２’は、５員〜７員の同素環または複素環であり、ここで、Ｘ、ＹおよびＺの各々は、別個に、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択され、ここで、Ｂ２’は、必要に応じて、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個の原子を含む；
ここで、２’は、必要に応じて、不飽和結合を含む；
ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、各々は、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳを介して結合されている；
ここで、Ｒ９は、水素原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基である；
ここで、Ｒ１０は、水素原子、低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基である；そして
ここで、Ａ”は、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基である、
方法。
【請求項７４】
前記被験体が、式ＸＩＩＩの化合物で治療する必要がある症状以外の症状がない、請求項７１〜７３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７５】
Ｒ９が、置換アルキル基であり、該置換アルキル基が、環状アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、フリル、フェニル、チエニル、アザビシクロオクチル、アザビシクロヘプチルおよびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項６９〜７３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７６】
前記環状アミノ基が、ピペラジノ基、ピペリジノ基、ピロリジノ基、イミダゾリル基、ピリジル基またはモルホリノ基である、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
Ａ”が、置換アルキル基であり、該置換アルキル基が、環状アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、フリル、フェニル、チエニル、アザビシクロオクチル、アザビシクロヘプチルおよびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項６９〜７３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７８】
前記環状アミノ基が、ピペラジノ基、ピペリジノ基、ピロリジノ基、イミダゾリル基、ピリジル基またはモルホリノ基である、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
Ｒ５およびＲ８の各々が、水素原子である、請求項６９〜７３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８０】
Ｒ１０が、水素原子である、請求項６９〜７３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８１】
ＴＬＲリガンドに応じてＴＬＲ媒介シグナル伝達に影響を与える方法であって、該方法は、ＴＬＲを発現する細胞を式ＸＩＶまたは式ＸＶの化合物の有効量と接触させて、該ＴＬＲに対するリガンドに応じてＴＬＲ媒介シグナル伝達を阻害または促進する工程を包含する：
【化３８】
2007524615.tif 000128
【化３９】
2007524615.tif 000129
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、各々は、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳを介して結合されている；そして
ここで、Ｒ９は、水素原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基である、
方法。
【請求項８２】
ＴＬＲ媒介免疫刺激性シグナル伝達を阻害する方法であって、該方法は、ＴＬＲを発現する細胞を式ＸＩＶまたは式ＸＶの化合物の有効量と接触させて、該ＴＬＲに対するリガンドに応じてＴＬＲ媒介免疫刺激性シグナル伝達を阻害する工程を包含する：
【化４０】
2007524615.tif 000130
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、各々は、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳを介して結合されている；そして
ここで、Ｒ９は、水素原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基である、
方法。
【請求項８３】
被験体におけるＴＬＲ媒介免疫刺激を阻害する方法であって、該方法は、ＴＬＲ媒介を有するか発現するリスクがある被験体に式ＸＩＶまたは式ＸＶの化合物の有効量を投与して、該被験体におけるＴＬＲ媒介免疫刺激を阻害する工程を包含する：
【化４１】
2007524615.tif 000131
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、各々は、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳを介して結合されている；そして
ここで、Ｒ９は、水素原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基である、
方法。
【請求項８４】
被験体におけるＴＬＲ媒介免疫刺激を阻害する方法であって、該方法は、ＴＬＲ媒介を有するか発現するリスクがある被験体に式ＸＩＶまたは式ＸＶの化合物の有効量を投与して、該被験体におけるＴＬＲ媒介免疫刺激を阻害する工程を包含する：
【化４２】
2007524615.tif 000132
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、各々は、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳを介して結合されている；そして
ここで、Ｒ９は、水素原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基である、
方法。
【請求項８５】
被験体における免疫刺激性の核酸関連応答を阻害する方法であって、該方法は、そのような治療を必要とする被験体に式ＸＩＶまたは式ＸＶの化合物の有効量を投与して、被験体における免疫刺激性の核酸関連応答を阻害する工程を包含する：
【化４３】
2007524615.tif 000133
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、各々は、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳを介して結合されている；そして
ここで、Ｒ９は、水素原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基である、
方法。
【請求項８６】
前記被験体が、式ＸＩＶまたは式ＸＶの化合物で治療する必要がある症状以外の症状がない、請求項８３〜８５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８７】
Ｒ９が、置換アルキル基であり、該置換アルキル基が、環状アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、フリル、フェニル、チエニル、アザビシクロオクチル、アザビシクロヘプチルおよびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項８１〜８５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８８】
前記環状アミノ基が、ピペラジノ基、ピペリジノ基、ピロリジノ基、イミダゾリル基、ピリジル基またはモルホリノ基である、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
以下の構造式を有する置換４−第一級アミノキノリン組成物、ならびにそれらの薬学的に受容可能な水和物および塩：
【化４４】
2007524615.tif 000134
ここで、
Ｘは、存在しないか、またはアリール、アルキル、複素環またはスチリル基である；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ別個に、水素原子、または置換または非置換アルキル、アルケニルまたはアリール基であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、必要に応じて、結合されて、複素環を形成する；
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル、アルケニル、アリール、複素環、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル、ケトン、アミノ、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、チオ、スルホキシド、スルホンまたはスルホンアミド基であり、ここで、Ｒ１およびＲ３は、必要に応じて、結合されて、複素環を形成する；
Ｙは、存在しないか、または酸素原子、イオウ原子、ＣＲ８Ｒ９またはＮＲ１０であり、ここで、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ別個に、水素原子、または置換または非置換アルキル、アルケニルまたはアリール基である；
Ｌは、１個〜１０個の炭素を含有するアルキルまたはアルケニル基であるか、またはアリール基である；そして
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル、アルケニル、アリール、複素環、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル、ケトン、アミノ、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、チオ、スルホキシド、スルホンまたはスルホンアミド基であり、ここで、互いに隣接したＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の任意の対は、必要に応じて、結合されて、複素環または炭素環を形成する、
組成物。
【請求項９０】
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ別個に、ハロゲン原子またはアルコキシ基である、請求項８９に記載の置換４−第一級アミノキノリン組成物。
【請求項９１】
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ別個に、塩素原子またはメトキシ基である、請求項８９に記載の置換４−第一級アミノキノリン組成物。
【請求項９２】
Ｘが、存在しないか、またはアリール基である；
ＮＲ１Ｒ２が、複素環アミンまたはＮＲ８（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｒ１０であり、ここで、ｎが、２〜６の整数（それらを含めて）であり、そしてＲ８、Ｒ９およびＲ１０が、それぞれ別個に、水素原子またはアルキル基である；
Ｒ３が、水素原子である；
Ｙが、アリール基であるか、ＮＲ１１であり、ここで、Ｒ１１が、水素原子、またはアリールまたはアルキル基である；
Ｌが、存在しないか、またはＣ２〜Ｃ６アルキル基である；そして
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子またはアルコキシ基である、請求項８９に記載の置換４−第一級アミノキノリン組成物、ならびにそれらの薬学的に受容可能な水和物および塩。
【請求項９３】
Ｘが、存在しないか、またはアリール基である；
ＮＲ１Ｒ２が、置換または非置換ピペラジノまたはモルホリノ基であるか、またはＮＲ８（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｒ１０であり、ここで、ｎが、２〜６の整数（それらを含めて）であり、Ｒ８が、水素原子であり、そしてＲ９およびＲ１０が、それぞれ別個に、アルキル基である；
Ｒ３が、水素原子である；
Ｙが、ＮＨである；
Ｌが、Ｃ２〜Ｃ６アルキル基である；そして
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子またはアルコキシ基である、請求項８９に記載の置換４−第一級アミノキノリン組成物、ならびにそれらの薬学的に受容可能な水和物および塩。
【請求項９４】
Ｘが、フェニル基である；
ＮＲ１Ｒ２が、該フェニル基Ｘのパラ位置に結合した
【化４４Ａ】
2007524615.tif 000135
である；
Ｙが、ＮＨである；
Ｌが、−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここで、ｎが、２と６の間の整数（それらを含めて）である；そして
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の各々が、水素原子である、請求項８９に記載の置換４−第一級アミノキノリン組成物、ならびにそれらの薬学的に受容可能な水和物および塩。
【請求項９５】
トール様レセプター（ＴＬＲ）によるシグナル伝達を阻害する方法であって、該方法は、機能性ＴＬＲを発現する細胞を、以下の構造式を有する置換４−第一級アミノキノリン組成物およびそれらの薬学的に受容可能な水和物および塩の有効量と接触させて、ＴＬＲによるシグナル伝達を阻害する工程を包含する：
【化４５】
2007524615.tif 000136
ここで、
Ｘは、存在しないか、または窒素、酸素またはイオウ原子、またはＳＯまたはＳＯ２基である；
Ｒ１は、水素原子、または置換または非置換アリール、アルキル、複素環またはスチリル基である；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル、アルケニル、アリール、複素環、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル、ケトン、アミノ、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、チオ、スルホキシド、スルホンまたはスルホンアミド基であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、必要に応じて、結合されて、複素環または炭素環を形成する；
Ｙは、存在しないか、または酸素原子、イオウ原子、ＣＲ７Ｒ８またはＮＲ９であり、ここで、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ別個に、水素原子、または置換または非置換アルキル、アルケニルまたはアリール基である；
Ｌは、存在しないか、または１個〜１０個の炭素を含有するアルキルまたはアルケニル基であるか、またはアリール基である；そして
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル、アルケニル、アリール、複素環、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル、ケトン、アミノ、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、チオ、スルホキシド、スルホンまたはスルホンアミド基であり、ここで、互いに隣接したＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の任意の対は、必要に応じて、結合されて、複素環または炭素環を形成する、
方法。
【請求項９６】
前記置換４−第一級アミノキノリン組成物が、請求項８９〜９４のいずれか１項に記載の置換４−第一級アミノキノリン組成物である、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
前記ＴＬＲが、トール様レセプター９（ＴＬＲ９）である、請求項９５に記載の方法。
【請求項９８】
トール様レセプター（ＴＬＲ）によるシグナル伝達を阻害する方法であって、該方法は、機能性ＴＬＲを発現する免疫細胞を、
（ａ）置換４−第一級アミノキノリン組成物の非存在下にてＴＬＲによりシグナル伝達を刺激するＴＬＲ信号アゴニストの有効量および
（ｂ）以下の構造式を有する置換４−第一級アミノキノリン組成物およびそれらの薬学的に受容可能な水和物および塩の有効量と接触させて、該置換４−第一級アミノキノリン組成物の非存在下での該ＴＬＲ信号アゴニストに応答した該ＴＬＲによる該シグナル伝達と比較して、該ＴＬＲ信号アゴニストに応答した該ＴＬＲによるシグナル伝達を阻害する工程を包含する：
【化４６】
2007524615.tif 000137
ここで、
Ｘは、存在しないか、または窒素、酸素またはイオウ原子、またはＳＯまたはＳＯ２基である；
Ｒ１は、水素原子、または置換または非置換アリール、アルキル、複素環またはスチリル基である；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル、アルケニル、アリール、複素環、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル、ケトン、アミノ、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、チオ、スルホキシド、スルホンまたはスルホンアミド基であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、必要に応じて、結合されて、複素環または炭素環を形成する；
Ｙは、存在しないか、または酸素原子、イオウ原子、ＣＲ７Ｒ８またはＮＲ９であり、ここで、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ別個に、水素原子、または置換または非置換アルキル、アルケニルまたはアリール基である；
Ｌは、存在しないか、または１個〜１０個の炭素を含有するアルキルまたはアルケニル基であるか、またはアリール基である；そして
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル、アルケニル、アリール、複素環、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル、ケトン、アミノ、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、チオ、スルホキシド、スルホンまたはスルホンアミド基であり、ここで、互いに隣接したＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の任意の対は、必要に応じて、結合されて、複素環または炭素環を形成する、
方法。
【請求項９９】
前記置換４−第一級アミノキノリン組成物が、請求項８９〜９４のいずれか１項に記載の置換４−第一級アミノキノリン組成物である、請求項９８に記載の方法。
【請求項１００】
前記ＴＬＲ信号アゴニストが、ＣｐＧ  ＤＮＡである、請求項９８に記載の方法。
【請求項１０１】
前記ＴＬＲ信号アゴニストが、核酸を含む免疫複合体である、請求項９８に記載の方法。
【請求項１０２】
前記ＴＬＲが、トール様レセプター９（ＴＬＲ９）である、請求項９８に記載の方法。
【請求項１０３】
抗原物質に対する免疫応答を阻害する方法であって、該方法は、機能性トール様レセプターを発現する免疫細胞を、
（ａ）置換４−第一級アミノキノリン組成物の非存在下にて抗原物質に対する免疫応答を刺激する該抗原物質の有効量および
（ｂ）以下の構造式を有する置換４−第一級アミノキノリン組成物およびそれらの薬学的に受容可能な水和物および塩の有効量と接触させて、該置換４−第一級アミノキノリン組成物の非存在下での抗原物質に対する免疫応答と比較して、抗原物質に対する該免疫応答を阻害する工程を包含する：
【化４７】
2007524615.tif 000138
ここで、
Ｘは、存在しないか、または窒素、酸素またはイオウ原子、またはＳＯまたはＳＯ２基である；
Ｒ１は、水素原子、または置換または非置換アリール、アルキル、複素環またはスチリル基である；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル、アルケニル、アリール、複素環、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル、ケトン、アミノ、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、チオ、スルホキシド、スルホンまたはスルホンアミド基であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、必要に応じて、結合されて、複素環または炭素環を形成する；
Ｙは、存在しないか、または酸素原子、イオウ原子、ＣＲ７Ｒ８またはＮＲ９であり、ここで、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ別個に、水素原子、または置換または非置換アルキル、アルケニルまたはアリール基である；
Ｌは、存在しないか、または１個〜１０個の炭素を含有するアルキルまたはアルケニル基であるか、またはアリール基である；そして
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル、アルケニル、アリール、複素環、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル、ケトン、アミノ、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、チオ、スルホキシド、スルホンまたはスルホンアミド基であり、ここで、互いに隣接したＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の任意の対は、必要に応じて、結合されて、複素環または炭素環を形成する、
方法。
【請求項１０４】
前記置換４−第一級アミノキノリン組成物が、請求項８９〜９４のいずれか１項に記載の置換４−第一級アミノキノリン組成物である、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
前記接触が、インビボで起こる、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０６】
前記免疫応答が、適応免疫応答である、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０７】
前記免疫応答が、生得免疫応答である、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０８】
被験体における自己免疫障害を治療する方法であって、該方法は、自己免疫障害に罹った被験体に、以下の構造式を有する置換４−第一級アミノキノリン組成物およびそれらの薬学的に受容可能な水和物および塩の有効量を投与して、該自己免疫障害を治療する工程を包含する：
【化４８】
2007524615.tif 000139
ここで、
Ｘは、存在しないか、または窒素、酸素またはイオウ原子、またはＳＯまたはＳＯ２基である；
Ｒ１は、水素原子、または置換または非置換アリール、アルキル、複素環またはスチリル基である；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル、アルケニル、アリール、複素環、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル、ケトン、アミノ、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、チオ、スルホキシド、スルホンまたはスルホンアミド基であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、必要に応じて、結合されて、複素環または炭素環を形成する；
Ｙは、存在しないか、または酸素原子、イオウ原子、ＣＲ７Ｒ８またはＮＲ９であり、ここで、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ別個に、水素原子、または置換または非置換アルキル、アルケニルまたはアリール基である；
Ｌは、存在しないか、または１個〜１０個の炭素を含有するアルキルまたはアルケニル基であるか、またはアリール基である；そして
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル、アルケニル、アリール、複素環、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル、ケトン、アミノ、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、チオ、スルホキシド、スルホンまたはスルホンアミド基であり、ここで、互いに隣接したＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の任意の対は、必要に応じて、結合されて、複素環または炭素環を形成する、
方法。
【請求項１０９】
前記置換４−第一級アミノキノリン組成物が、請求項８９〜９４のいずれか１項に記載の置換４−第一級アミノキノリン組成物である、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１０】
前記自己免疫障害が、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、多発性筋炎、血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、サルコイドーシス、強直性脊椎炎、ライター症候群、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群から選択される、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１１】
前記自己免疫障害が、免疫複合体疾患である、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１２】
前記被験体が、ヒトである、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１３】
以下の構造式を有するキナゾリン組成物、ならびにそれらの薬学的に受容可能な水和物および塩：
【化４９】
2007524615.tif 000140
ここで、
Ｘは、存在しないか、またはアリール、アルキル、複素環またはスチリル基であるが、但し、もし、Ｘがフェニル基であるなら、ＮＲ１Ｒ２は、複素環の一部であるか、またはジアミンである；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ別個に、水素原子、またはアルキル、アルケニルまたはアリール基であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、必要に応じて、結合されて、複素環を形成する；
Ｙは、酸素原子、イオウ原子、ＣＲ９Ｒ１０またはＮＲ１１であり、ここで、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ別個に、水素原子、またはアルキル、アルケニルまたはアリール基であり、ここで、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のいずれか１個は、必要に応じて、Ｒ３またはＲ４と結合されて、置換または非置換複素環を形成する；
Ｌは、１個〜１０個の炭素を含有するアルキルまたはアルケニル基であるか、またはアリール基である；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、水素原子、またはアルキル、アルケニルまたはアリール基であり、ここで、Ｒ３およびＲ４は、必要に応じて、結合されて、複素環を形成する；そして
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル、アルケニル、アリール、複素環、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル、ケトン、アミノ、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、チオ、スルホキシド、スルホンまたはスルホンアミド基であり、ここで、互いに隣接したＲ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の任意の対は、必要に応じて、結合されて、複素環または炭素環を形成する、
組成物。
【請求項１１４】
Ｒ６およびＲ７が、それぞれ別個に、ハロゲン原子またはアルコキシ基である、請求項１１３に記載のキナゾリン組成物。
【請求項１１５】
Ｒ６およびＲ７が、それぞれ別個に、塩素原子またはメトキシ基である、請求項１１３に記載のキナゾリン組成物。
【請求項１１６】
Ｘが、存在しないか、またはアリール基である；
ＮＲ１Ｒ２が、複素環アミンまたはＮＲ９（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１であり、ここで、ｎが、２〜６の整数（それらを含めて）であり、そしてＲ９、Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ別個に、水素原子またはアルキル基である；
Ｙが、アリール基であるか、ＮＲ１２であり、ここで、Ｒ１２が、水素原子、またはアリールまたはアルキル基である；
Ｌが、存在しないか、またはＣ２〜Ｃ６アルキル基である；
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ別個に、水素原子またはアルキル基であり、ここで、Ｒ３およびＲ４が、必要に応じて、結合されて、複素環を形成する；そして
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子またはアルコキシ基である、請求項１１３に記載の置換４−第一級アミノキノリン組成物、ならびにそれらの薬学的に受容可能な水和物および塩。
【請求項１１７】
Ｘが、存在しないか、またはアリール基である；
ＮＲ１Ｒ２が、置換または非置換ピペラジノまたはモルホリノ基であるか、またはＮＲ９（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１であり、ここで、ｎが、２〜６の整数（それらを含めて）であり、Ｒ９が、水素原子であり、そしてＲ１０およびＲ１１が、それぞれ別個に、アルキル基である；
Ｙが、ＮＨである；
Ｌが、Ｃ２〜Ｃ６アルキル基である；
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ別個に、水素原子またはアルキル基であり、ここで、Ｒ３およびＲ４が、必要に応じて、結合されて、複素環を形成する；そして
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子またはアルコキシ基である、請求項１１６に記載の置換４−第一級アミノキノリン組成物、ならびにそれらの薬学的に受容可能な水和物および塩。
【請求項１１８】
Ｘが、アリール基である；
ＮＲ１Ｒ２が、必要に応じて置換したピペラジノまたはモルホリノ基である；
Ｙが、ＮＨである；
Ｌが、Ｃ２〜Ｃ６アルキル基である；
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ別個に、メチルまたはエチル基であるか、またはＲ３およびＲ４が、必要に応じて、結合されて、モルホリノ基を形成する；そして
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子またはアルコキシ基である、請求項１１７に記載のキナゾリン組成物、ならびにそれらの薬学的に受容可能な水和物および塩。
【請求項１１９】
Ｘが、フェニル基である；
ＮＲ１Ｒ２が、Ｎ−メチルピペラジンである；
Ｙが、ＮＨである；
Ｌが、−ＣＨ２ＣＨ２−である；
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ、メチル基である；そして
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、それぞれ、水素原子である、請求項１１８に記載のキナゾリン組成物、ならびにそれらの薬学的に受容可能な水和物および塩。
【請求項１２０】
Ｘが、フェニル基である；
ＮＲ１Ｒ２が、Ｎ−メチルピペラジンである；
Ｙが、ＮＨである；
Ｌが、−ＣＨ２ＣＨ２−である；
Ｒ３およびＲ４が、モルホリノ基として結合される；そして
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、それぞれ、水素原子である、請求項１１８に記載のキナゾリン組成物、ならびにそれらの薬学的に受容可能な水和物および塩。
【請求項１２１】
Ｘが、存在しない；
ＮＲ１Ｒ２が、置換または非置換ピペラジノまたはモルホリノ基である；
Ｙが、ＮＨである；
Ｌが、Ｃ２〜Ｃ６アルキル基である；
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ別個に、メチルまたはエチル基であるか、またはＲ３およびＲ４が、必要に応じて、結合されて、モルホリノ基を形成する；そして
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子またはアルコキシ基である、請求項１１７に記載のキナゾリン組成物、ならびにそれらの薬学的に受容可能な水和物および塩。
【請求項１２２】
Ｘが、存在しない；
ＮＲ１Ｒ２が、Ｎ−メチルピペラジンである；
Ｙが、ＮＨである；
Ｌが、−ＣＨ２ＣＨ２−である；
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ、メチル基である；
Ｒ６およびＲ７が、それぞれ、メトキシ基である；そして
Ｒ５およびＲ８が、それぞれ、水素原子である、請求項１２１に記載のキナゾリン組成物、ならびにそれらの薬学的に受容可能な水和物および塩。
【請求項１２３】
Ｘが、存在しない；
ＮＲ１Ｒ２が、Ｎ−フェニルピペラジンである；
Ｙが、ＮＨである；
Ｌが、−ＣＨ２ＣＨ２−である；
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ、メチル基である；
Ｒ６およびＲ７が、それぞれ、メトキシ基である；そして
Ｒ５およびＲ８が、それぞれ、水素原子である、請求項１２１に記載のキナゾリン組成物、ならびにそれらの薬学的に受容可能な水和物および塩。
【請求項１２４】
Ｘが、存在しない；
ＮＲ１Ｒ２が、Ｎ−メチルピペラジンである；
Ｙが、ＮＨである；
Ｌが、−ＣＨ２ＣＨ２−である；
Ｒ３およびＲ４が、モルホリノ基として結合される；
Ｒ６およびＲ７が、それぞれ、メトキシ基である；そして
Ｒ５およびＲ８が、それぞれ、水素原子である、請求項１２１に記載のキナゾリン組成物、ならびにそれらの薬学的に受容可能な水和物および塩。
【請求項１２５】
トール様レセプター（ＴＬＲ）によるシグナル伝達を阻害する方法であって、該方法は、機能性ＴＬＲを発現する細胞を、以下の構造式を有するキナゾリン組成物およびそれらの薬学的に受容可能な水和物および塩の有効量と接触させて、ＴＬＲによるシグナル伝達を阻害する工程を包含する：
【化５０】
2007524615.tif 000141
ここで、
Ｘは、置換または非置換アリール、アルキル、複素環またはスチリル基であり、必要に応じて、窒素、酸素またはイオウ原子により、またはＳＯまたはＳＯ２基により、該キナゾリンに結合されている；
Ｙは、存在しないか、または酸素原子、イオウ原子、ＣＲ９Ｒ１０またはＮＲ１１であり、ここで、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ別個に、水素原子、またはアルキル、アルケニルまたはアリール基であり、ここで、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のいずれか１個は、必要に応じて、Ｒ３またはＲ４と結合されて、複素環を形成する；
Ｌは、存在しないか、または水素原子、１個〜１０個の炭素を含有するアルキルまたはアルケニル基であるか、またはアリール基である；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、水素原子、またはアルキル、アルケニルまたはアリール基であり、ここで、Ｒ３およびＲ４は、必要に応じて、結合されて、複素環を形成する；そして
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル、アルケニル、アリール、複素環、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル、ケトン、アミノ、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、チオ、スルホキシド、スルホンまたはスルホンアミド基であり、ここで、互いに隣接したＲ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の任意の対は、必要に応じて、結合されて、複素環または炭素環を形成する、
方法。
【請求項１２６】
前記キナゾリン組成物が、請求項１１３〜１２４のいずれか１項に記載のキナゾリン組成物である、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１２７】
前記ＴＬＲが、トール様レセプター９（ＴＬＲ９）である、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１２８】
トール様レセプター（ＴＬＲ）によるシグナル伝達を阻害する方法であって、該方法は、機能性ＴＬＲを発現する免疫細胞を、
（ａ）キナゾリン組成物の非存在下にてＴＬＲによりシグナル伝達を刺激するＴＬＲ信号アゴニストの有効量および
（ｂ）以下の構造式を有するキナゾリン組成物およびそれらの薬学的に受容可能な水和物および塩の有効量と接触させて、該キナゾリン組成物の非存在下での該ＴＬＲ信号アゴニストに応答した該ＴＬＲによる該シグナル伝達と比較して、該ＴＬＲ信号アゴニストに応答した該ＴＬＲによるシグナル伝達を阻害する工程を包含する：
【化５１】
2007524615.tif 000142
ここで、
Ｘは、置換または非置換アリール、アルキル、複素環またはスチリル基であり、必要に応じて、窒素、酸素またはイオウ原子により、またはＳＯまたはＳＯ２基により、該キナゾリンに結合されている；
Ｙは、存在しないか、または酸素原子、イオウ原子、ＣＲ９Ｒ１０またはＮＲ１１であり、ここで、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ別個に、水素原子、またはアルキル、アルケニルまたはアリール基であり、ここで、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のいずれか１個は、必要に応じて、Ｒ３またはＲ４と結合されて、複素環を形成する；
Ｌは、存在しないか、または水素原子、１個〜１０個の炭素を含有するアルキルまたはアルケニル基であるか、またはアリール基である；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、水素原子、またはアルキル、アルケニルまたはアリール基であり、ここで、Ｒ３およびＲ４は、必要に応じて、結合されて、複素環を形成する；そして
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル、アルケニル、アリール、複素環、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル、ケトン、アミノ、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、チオ、スルホキシド、スルホンまたはスルホンアミド基であり、ここで、互いに隣接したＲ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の任意の対は、必要に応じて、結合されて、複素環または炭素環を形成する、
方法。
【請求項１２９】
前記キナゾリン組成物が、請求項１１３〜１２４のいずれか１項に記載のキナゾリン組成物である、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３０】
前記ＴＬＲ信号アゴニストが、ＣｐＧ  ＤＮＡである、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３１】
前記ＴＬＲ信号アゴニストが、核酸を含む免疫複合体である、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３２】
前記ＴＬＲが、トール様レセプター９（ＴＬＲ９）である、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３３】
抗原物質に対する免疫応答を阻害する方法であって、該方法は、機能性トール様レセプターを発現する免疫細胞を、
（ａ）キナゾリン組成物の非存在下にて抗原物質に対する免疫応答を刺激する該抗原物質の有効量および
（ｂ）以下の構造式を有するキナゾリン組成物およびそれらの薬学的に受容可能な水和物および塩の有効量と接触させて、該キナゾリン組成物の非存在下での抗原物質に対する免疫応答と比較して、抗原物質に対する該免疫応答を阻害する工程を包含する：
【化５２】
2007524615.tif 000143
ここで、
Ｘは、置換または非置換アリール、アルキル、複素環またはスチリル基であり、必要に応じて、窒素、酸素またはイオウ原子により、またはＳＯまたはＳＯ２基により、該キナゾリンに結合されている；
Ｙは、存在しないか、または酸素原子、イオウ原子、ＣＲ９Ｒ１０またはＮＲ１１であり、ここで、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ別個に、水素原子、またはアルキル、アルケニルまたはアリール基であり、ここで、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のいずれか１個は、必要に応じて、Ｒ３またはＲ４と結合されて、複素環を形成する；
Ｌは、存在しないか、または水素原子、１個〜１０個の炭素を含有するアルキルまたはアルケニル基であるか、またはアリール基である；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、水素原子、またはアルキル、アルケニルまたはアリール基であり、ここで、Ｒ３およびＲ４は、必要に応じて、結合されて、複素環を形成する；そして
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル、アルケニル、アリール、複素環、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル、ケトン、アミノ、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、チオ、スルホキシド、スルホンまたはスルホンアミド基であり、ここで、互いに隣接したＲ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の任意の対は、必要に応じて、結合されて、複素環または炭素環を形成する、
方法。
【請求項１３４】
前記キナゾリン組成物が、請求項１１３〜１２４のいずれか１項に記載のキナゾリン組成物である、請求項１３３に記載の方法。
【請求項１３５】
前記接触が、インビボで起こる、請求項１３３に記載の方法。
【請求項１３６】
前記免疫応答が、適応免疫応答である、請求項１３３に記載の方法。
【請求項１３７】
前記免疫応答が、生得免疫応答である、請求項１３３に記載の方法。
【請求項１３８】
被験体における自己免疫障害を治療する方法であって、該方法は、自己免疫障害に罹った被験体に、以下の構造式を有するキナゾリン組成物およびそれらの薬学的に受容可能な水和物および塩の有効量を投与して、該自己免疫障害を治療する工程を包含する：
【化５３】
2007524615.tif 000144
ここで、
Ｘは、置換または非置換アリール、アルキル、複素環またはスチリル基であり、必要に応じて、窒素、酸素またはイオウ原子により、またはＳＯまたはＳＯ２基により、該キナゾリンに結合されている；
Ｙは、存在しないか、または酸素原子、イオウ原子、ＣＲ９Ｒ１０またはＮＲ１１であり、ここで、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ別個に、水素原子、またはアルキル、アルケニルまたはアリール基であり、ここで、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のいずれか１個は、必要に応じて、Ｒ３またはＲ４と結合されて、複素環を形成する；
Ｌは、存在しないか、または水素原子、１個〜１０個の炭素を含有するアルキルまたはアルケニル基であるか、またはアリール基である；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、水素原子、またはアルキル、アルケニルまたはアリール基であり、ここで、Ｒ３およびＲ４は、必要に応じて、結合されて、複素環を形成する；そして
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル、アルケニル、アリール、複素環、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル、ケトン、アミノ、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、チオ、スルホキシド、スルホンまたはスルホンアミド基であり、ここで、互いに隣接したＲ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の任意の対は、必要に応じて、結合されて、複素環または炭素環を形成する、
方法。
【請求項１３９】
前記キナゾリン組成物が、請求項１１３〜１２４のいずれか１項に記載のキナゾリン組成物である、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１４０】
前記自己免疫障害が、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、多発性筋炎、血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、サルコイドーシス、強直性脊椎炎、ライター症候群、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群から選択される、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１４１】
前記自己免疫障害が、免疫複合体疾患である、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１４２】
前記被験体が、ヒトである、請求項１３８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、一般に、免疫学の分野に関する。さらに特定すると、本発明は、免疫機能を変える組成物および方法に関する。さらに特定すると、本発明は、トール様レセプター（ＴＬＲ）分子を介して媒介される免役刺激に影響を与える組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
免疫系の刺激（先天免疫および適応免疫のいずれかもしくは両方の刺激を含む）は、宿主に対して保護的な生理学的結果または有害な生理学的結果のいずれかを生じ得る複雑な事象である。近年、先天免疫の根底にある機構への関心が増大しており、この先天免疫は、適応免疫を起こし、補助すると考えられている。病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）のレセプターとして先天免疫に関連すると考えられるトール様レセプター（ＴＬＲ）として公知の、高度に保存されたパターン認識レセプタータンパク質のファミリーに関する最近の発見により、この関心は部分的には煽られている。従って、先天免疫を調節するのに有用な組成物および方法は、それらが自己免疫、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）、感染、癌および免疫不全症に関する状態に対する治療的なアプローチに影響を与え得るとして、非常に興味深い。
【０００３】
最近、核酸分子の特定の型（ＣｐＧ核酸および二本鎖ＲＮＡが挙げられる）に関する免疫賦活性効果を記載する多数の報告がなされている。注目すべきは、トール様レセプター９（ＴＬ９）が、細菌ＤＮＡおよびＣｐＧ  ＤＮＡを認識することが最近報告されたことである。Ｈｅｍｍｉ  Ｈら、（２０００）Ｎａｔｕｒｅ  ４０８：７４０−５；Ｂａｕｅｒ  Ｓら、（２００１）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９８：９２３７−４２。ＩｇＧおよび核酸を含む免疫複合体が、ＴＬＲ９を刺激し、特定の自己免疫疾患におけるＢ細胞活性化に関与し得ることもまた、最近報告された。Ｌｅａｄｂｅｔｔｅｒら、（２０００）Ｎａｔｕｒｅ  ４１６：５９５−８。
【０００４】
クロロキンは、抗マラリア剤としてだけでなく、抗炎症剤としても有用であると認識されている。その作用機構は十分に理解されていないが、クロロキンは、種々の自己免疫疾患（関節リウマチ（ＲＡ）および全身性エリトマトーデス（ＳＬＥ）が挙げられる）の治療で効率的に使用されている。概説として、Ｗａｌｌｅｎｃｅ  ＤＪ（１９９８）Ｌｕｐｕｓ  ％  Ｓｕｐｐｌ  １：Ｓ５９−６４を参照のこと。最近、Ｍａｃｆａｒｌａｎｅおよびその同僚が、クロロキンの多数の低分子アナログおよび誘導体を記載し、報告によれば、免疫系の刺激を阻害する。米国特許第６，２２１，８８２号；米国特許第６，４７９，５０４号；米国特許第６，５２１，６３７号；ＰＣＴ公開出願ＰＣＴ／ＵＳ００／１６７２３（ＷＯ  ００／７６９８２）；およびＰＣＴ公開公報ＰＣＴ／ＵＳ１３８０（９９／０１１５）。Ｍａｃｆａｒｌａｎｅおよびその同僚は、（ナノモル濃度で使用される場合でも）免疫応答に関するこれらの低分子を報告する。Ｍａｃｆａｒｌａｎｅおよび共同研究者は、クロロキンおよびキナクリンに関連する限られた数の４−アミノキノリンおよび９−アミンアクリジンコア構造における置換基を変えることによって、多数の化合物を研究した。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の要旨）
本発明は、部分的には、多数の低分子（いくつかはすでに公知であるが、ＭａｃｆａｒｌａｎｅらおよびＴｏｂｅらによって記載されたものとは異なる）が、ＴＬＰ媒介性の免疫刺激性シグナル伝達を変化させ得るという発見に基づく。多くの組成物が、ＴＬＲシグナル伝達を阻害し、免疫刺激のインヒビターとして有用である。本明細書中に記載される組成物および方法は、インビトロおよびインビボで免疫刺激を阻害するのに有用である。従って、そのような組成物および方法は、多数の臨床適用（薬学的薬剤としておよび望ましくない免疫活性（炎症性疾患および自己免疫疾患が挙げられる）に関する状態を治療するための方法を含む）での使用が見出される。本発明の組成物はまた、望ましくない免疫活性（種々の炎症性障害および自己免疫障害）に関する状態の治療における使用のための、医薬の調製のための方法で使用され得る。
【０００６】
驚くほどに、Ｍａｃｆｌａｒｌａｎｅらにより記載されたクロロキンおよびキナクリンに関する分子と比較して同様の置換基を有するが異なるコア構造を有する分子が、強力な免疫調節性の低分子であることが発見された。いかなる理論および機構に束縛されることなく、本発明により記載される低分子が、ＴＬＲとの相互作用を介して免疫刺激に影響を与えると考えられる。より具体的には、本発明により記載される低分子の多くが、ＴＬＲ拮抗作用を介して免疫刺激を阻害すると考えられる。特に、本発明により記載される低分子の多くが、ＴＬＲ９拮抗作用を介して免疫刺激を阻害すると考えられる。特定の局面において、本発明は、ＴＬＲ媒介シグナル伝達を変化させるのに有用な方法を提供する。本発明の方法は、適切なＴＬＲリガンドまたはＴＬＲシグナル伝達アゴニストに応じてＴＬＲ媒介シグナル伝達を変化させることが望ましい場合はいつでも有用である。例えば、この方法は、自己免疫、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）、感染、敗血症、癌および免疫不全症に関する種々の状態のいずれかを治療するために使用され得る。一般的には、自己免疫、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、およびＧｖＨＤに関する状態の治療において有用な方法は、適切なリガンドまたはＴＬＲシグナル伝達アゴニストに応じてＴＬＲ媒介シグナル伝達を阻害する低分子を使用する。一般的に、感染、癌および免疫不全症に関する状態の治療において有用な方法は、適切なＴＬＲリガンドに応じてＴＬＲ媒介シグナル伝達を増大する低分子を使用する。いくつかの事例において、上記方法は、ＴＬＲリガンドまたはＴＬＲシグナル伝達アゴニストに応じてＴＬＲ媒介シグナル伝達を阻害または促進するために使用され得る。いくつかの事例において、上記方法は、ＴＬＲリガンドまたはＴＬＲシグナル伝達アゴニストに応じてＴＬＲ媒介性の免疫賦活性シグナル伝達を阻害するために使用され得る。いくつかの事例において、上記方法は、被験体においてＴＬＲ媒介性の免疫刺激を阻害または促進するために使用され得る。いくつかの事例において、上記方法は、被験体において免疫賦活性の核酸関連応答を阻害するために使用され得る。
【０００７】
本発明は、特定の局面において、ＴＬＲ媒介シグナル伝達を変化させるのに有用な新規低分子組成物を提供する。本発明の組成物は、適切なＴＬＲリガンドまたはＴＬＲシグナル伝達アゴニストに応じてＴＬＲ媒介シグナル伝達を変更することが望ましい限りは、有用である。例えば、上記低分子は、自己免疫、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、ＧｖＨＤ、感染、敗血症、癌および免疫不全症に関する種々の状態のいずれかを治療するための方法で使用され得る。一般的には、自己免疫、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶およびＧｖＨＤに関する状態の治療において有用な方法は、適切なＴＬＲリガンドまたはＴＬＲシグナル伝達アゴニストに応じてＴＬＲ媒介シグナル伝達を阻害する低分子を使用する。一般的には、感染、癌および免疫不全症に関する状態の治療において有用な方法は、適切なＴＬＲリガンドに応じてＴＬＲ媒介シグナル伝達を増大させる低分子を使用する。いくつかの事例において、上記低分子は、ＴＬＲリガンドまたはＴＬＲシグナル伝達アゴニストに応じてＴＬＲ媒介シグナル伝達を阻害または促進するための方法で使用され得る。いくつかの事例において、上記低分子は、ＴＬＲリガンドまたはＴＬＲシグナル伝達アゴニストに応じてＴＬＲ媒介性の免疫賦活性シグナル伝達を阻害するための方法で使用され得る。いくつかの事例において、上記低分子は、被験体においてＴＬＲ媒介性の免疫刺激を阻害または促進するための方法で使用され得る。いくつかの事例において、上記低分子は、被験体においてＴＬＲ媒介性の免疫刺激を阻害する方法において使用され得る。いくつかの事例において、上記低分子は、被験体において免疫賦活性の核酸関連応答を阻害するために使用され得る。
【０００８】
本発明の特徴として、本発明の方法は、ＴＬＲ媒介性の免疫刺激において相乗効果を得るように、さらなる薬剤の投与と組み合わせられ得る。より具体的には、本明細書中に記載される薬剤が直接ＴＬＲに影響を与え、それ故ＴＬＲを有する細胞（例えば、抗原提示細胞（ＡＰＣ））に直接影響を与えることが発見されたがゆえに、このような薬剤が非ＡＰＣ免疫細胞（例えば、Ｔリンパ球（Ｔ細胞））に影響を与えるさらなる薬剤と併せて使用され得る。このようなアプローチは、２つのレベル（先天免疫および後天免疫）で免疫調節性の介入を効率的に誘導する。先天免疫は、後天免疫を起こし、そして補助すると考えられているので、この組み合わせ介入は相乗的である。
【０００９】
本発明の一局面では、ＴＬＲリガンドに応じてＴＬＲ媒介シグナル伝達に影響を与える方法が提供される。この局面に従った方法は、ＴＬＲを発現する細胞を式Ｉの化合物の有効量と接触させて、該ＴＬＲに対するリガンドに応じてＴＬＲ媒介シグナル伝達を阻害または促進する工程を包含する：
【００１０】
【化５４】
2007524615.tif 000002
ここで、２は、５員〜７員の同素環または複素環であり、ここで、Ｘ、ＹおよびＺの各々は、別個に、炭素原子（Ｃ）、窒素原子（Ｎ）、酸素原子（Ｏ）およびイオウ原子（Ｓ）から選択され、ここで、Ｂ２は、必要に応じて、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個の原子を含む；ここで、１および２は、必要に応じて、Ｂ３で架橋されて、５員〜７員の環（３）を形成し、ここで、Ｂ３は、必要に応じて、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個の原子を含み、ここで、Ａが炭素であるとき、（３）は、ピリジンではない；ここで、２は、必要に応じて、不飽和結合を含む；ここで、（３）は、必要に応じて、不飽和結合を含む；ここで、Ｒ２は、存在しているとき、水素原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳを介して、Ｚに結合されている；ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、存在しているとき、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、それぞれ必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳを介して、結合されている；ここで、Ａは、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される原子である；ここで、Ａ’、Ａ”およびＡ”’の各々は、別個に、Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＲ９または−ＣＲ９Ｒ１０であり、ここで、Ｒ９は、水素原子、ヒドロキシル、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、ここで、Ｒ１０は、必要に応じて、存在しないか、または水素原子、低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基である。
【００１１】
本発明の一局面では、ＴＬＲ媒介免疫刺激性シグナル伝達を阻害する方法が提供される。本発明のこの局面に従った方法は、ＴＬＲを発現する細胞を（上で提供したような）式Ｉの化合物の有効量と接触させて、該ＴＬＲに対するリガンドに応じてＴＬＲ媒介免疫刺激性シグナル伝達を阻害する工程を包含する。
【００１２】
本発明の一局面では、被験体におけるＴＬＲ媒介免疫刺激に影響を与える方法が提供される。本発明のこの局面に従った方法は、ＴＬＲ媒介を有するか発現するリスクがある被験体に（上で提供したような）式Ｉの化合物の有効量を投与して、該被験体におけるＴＬＲ媒介免疫刺激を阻害または促進する工程を包含する。
【００１３】
本発明は、一局面では、被験体におけるＴＬＲ媒介免疫刺激を阻害する方法が提供される。本発明のこの局面に従った方法は、ＴＬＲ媒介を有するか発現するリスクがある被験体に（上で提供したような）式Ｉの化合物の有効量を投与して、該被験体におけるＴＬＲ媒介免疫刺激を阻害する工程を包含する。
【００１４】
本発明の一局面では、被験体における免疫刺激性の核酸関連応答を阻害する方法が提供される。本発明のこの局面に従った方法は、そのような治療を必要とする被験体に（上で提供したような）式Ｉの化合物の有効量を投与して、被験体における免疫刺激性の核酸関連応答を阻害する工程を包含する。
【００１５】
１実施態様では、前記被験体は、式Ｉの化合物で治療する必要がある症状以外の症状がない。
【００１６】
本発明の前述の局面のいずれかによる１実施態様では、Ａは、窒素であり、そして（３）は、５員環である。１実施態様では、この化合物は、式ＩＩである：
【００１７】
【化５５】
2007524615.tif 000003
ここで、Ａは、ＣおよびＮから選択される；Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、各々は、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳを介して結合されている。種々の特定の実施態様では、この化合物は、以下の表５で列挙した化合物４５５、４７０、５６４、５６８、５９３、６０７、６１２−６１４、６１９−６２１、６３６、６８５、８７５、８７８、８９０、９０４、９１８、９３９、９４４、１０３９、１０５０、１１３２、１２４１および１２４３のいずれか１つである。
【００１８】
本発明の前述の局面のいずれかによる１実施態様では、Ａは、窒素であり、（３）は、６員環であり、そしてＢ３は、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個の原子である。１実施態様では、Ａは、窒素であり、３は、６員環であり、そしてＢ３は、Ｓである。１実施態様では、この化合物は、式ＩＩＩである：
【００１９】
【化５６】
2007524615.tif 000004
ここで、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、各々は、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳを介して結合されており、ここで、Ｘは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される。ある実施態様では、Ｘは、Ｓである。種々の特定の実施態様では、この化合物は、以下の表６で列挙した化合物５３、６４、１２５、１４９、３１３、３９９、５２９、５７６、６９３、７９７、８４０および８４２のいずれか１つである。
【００２０】
本発明の前述の局面のいずれかによる１実施態様では、Ａは、炭素であり、（３）は、６員環であり、そしてＢ３は、Ｓである。１実施態様では、この化合物は、式ＩＶである：
【００２１】
【化５７】
2007524615.tif 000005
ここで、Ｘは、ＣまたはＳであり、そしてＲ１は、水素原子、ハロゲン原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、各々は、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳを介して結合されている。種々の特定の実施態様では、この化合物は、以下の表７で列挙した化合物４３、２９４、３４０、３４６、３４８、４１３、４９１、９１７、１０１５、１０４２、１１５８、１２８７および１３３７のいずれか１つである。
【００２２】
本発明の前述の局面のいずれかによる１実施態様では、Ａは、窒素であり、（３）は、７員環であり、そしてＢ３は、２個の炭素原子を含む。１実施態様では、この化合物は、式Ｖである：
【００２３】
【化５８】
2007524615.tif 000006
ここで、ＸおよびＹは、それぞれ別個に、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳである；そしてＲ１は、水素原子、ハロゲン原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、各々は、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳを介して結合されている。種々の特定の実施態様では、この化合物は、以下の表８で列挙した化合物７２、７４、９９、１０９、３４３、４８８、１０１３および１３５２のいずれか１つである。
【００２４】
本発明の前述の局面のいずれかによる１実施態様では、１および２は、Ｂ３で架橋されておらず、Ａは、炭素であり、そしてＡ’は、−ＯＲ９である。１実施態様では、この化合物は、式ＶＩである：
【００２５】
【化５９】
2007524615.tif 000007
ここで、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、各々は、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳを介して結合されている；そしてＲ９は、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基である。一部の実施態様では、Ｒ９およびＲ４は、結合されて、ラクトンを形成する。種々の特定の実施態様では、この化合物は、以下の表９で列挙した化合物６５、２２９、２３９、３０６、３８６、７０７、７９３、９５７、９７０、９７４、１１６１および１３０８のいずれか１つである。
【００２６】
本発明の前述の局面のいずれかによる１実施態様では、１および２は、Ｂ３で架橋されておらず、Ａは、炭素であり、そしてＡ’は、−ＮＲ９Ｒ１０である。１実施態様では、この化合物が、式ＶＩＩである：
【００２７】
【化６０】
2007524615.tif 000008
ここで、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、各々は、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳを介して結合されている。種々の特定の実施態様では、この化合物は、以下の表１０で列挙した化合物１３３、２６７、３１２、４５７および５１０のいずれか１つである。
【００２８】
本発明の前述の局面のいずれかによる１実施態様では、１および２は、Ｂ３で架橋されておらず、Ａは、炭素であり、そしてＡ’は、−ＣＲ９Ｒ１０である。１実施態様では、この化合物は、式ＶＩＩＩである：
【００２９】
【化６１】
2007524615.tif 000009
ここで、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、各々は、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳを介して結合されている。種々の特定の実施態様では、この化合物は、以下の表１１で列挙した化合物９３、１０８、１３８、１４４、２６７、２７０、３０８、３８１、５６０、７７８、７９９、８２２、８３３、８８４、９６５および１１８７のいずれか１つである。
【００３０】
一局面では、本発明は、ＴＬＲリガンドに応じてＴＬＲ媒介シグナル伝達に影響を与える方法を提供する。本発明のこの局面に従った方法は、ＴＬＲを発現する細胞を式ＩＸの化合物の有効量と接触させて、該ＴＬＲに対するリガンドに応じてＴＬＲ媒介シグナル伝達を阻害または促進する工程を包含する：
【００３１】
【化６２】
2007524615.tif 000010
ここで、Ｒ２は、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、各々は、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳを介して結合されている；ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、各々は、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳを介して結合されている；ここで、Ｒ９は、水素原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基である；そして、ここで、Ｒ１０は、水素原子、低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基である。種々の特定の実施態様では、この化合物は、以下の表１２で列挙した化合物７５１、８５８、２０００および２００１のいずれか１つである。
【００３２】
本発明の一局面では、ＴＬＲ媒介免疫刺激性シグナル伝達を阻害する方法が提供される。本発明のこの局面に従った方法は、ＴＬＲを発現する細胞を（上で提供したような）式ＩＸの化合物の有効量と接触させて、該ＴＬＲに対するリガンドに応じてＴＬＲ媒介免疫刺激性シグナル伝達を阻害する工程を包含する。
【００３３】
本発明の一局面では、被験体におけるＴＬＲ媒介免疫刺激に影響を与える方法が提供される。本発明のこの局面に従った方法は、ＴＬＲ媒介を有するか発現するリスクがある被験体に（上で提供したような）式ＩＸの化合物の有効量を投与して、該被験体におけるＴＬＲ媒介免疫刺激を阻害または促進する工程を包含する。
【００３４】
本発明は、一局面では、被験体におけるＴＬＲ媒介免疫刺激を阻害する方法が提供される。本発明のこの局面に従った方法は、ＴＬＲ媒介を有するか発現するリスクがある被験体に（上で提供したような）式ＩＸの化合物の有効量を投与して、該被験体におけるＴＬＲ媒介免疫刺激を阻害する工程を包含する。
【００３５】
本発明の一局面では、被験体における免疫刺激性の核酸関連応答を阻害する方法が提供される。本発明のこの局面に従った方法は、そのような治療を必要とする被験体に（上で提供したような）式ＩＸの化合物の有効量を投与して、被験体における免疫刺激性の核酸関連応答を阻害する工程を包含する。
【００３６】
１実施態様では、前記被験体は、式ＩＸの化合物で治療する必要がある症状以外の症状がない。
【００３７】
一局面では、本発明は、ＴＬＲリガンドに応じてＴＬＲ媒介シグナル伝達に影響を与える方法を提供する。本発明のこの局面に従った方法は、ＴＬＲを発現する細胞を式Ｘの化合物の有効量と接触させて、該ＴＬＲに対するリガンドに応じてＴＬＲ媒介シグナル伝達を阻害または促進する工程を包含する：
【００３８】
【化６３】
2007524615.tif 000011
ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の各々は、別個に、水素原子、ハロゲン原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、各々は、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳを介して結合されている。種々の特定の実施態様では、この化合物は、以下の表１３で列挙した４３１、５８３、５８６、７９２および８３０のいずれか１つである。
【００３９】
本発明の一局面では、ＴＬＲ媒介免疫刺激性シグナル伝達を阻害する方法が提供される。本発明のこの局面に従った方法は、ＴＬＲを発現する細胞を（上で提供したような）式Ｘの化合物の有効量と接触させて、該ＴＬＲに対するリガンドに応じてＴＬＲ媒介免疫刺激性シグナル伝達を阻害する工程を包含する。
【００４０】
本発明の一局面では、被験体におけるＴＬＲ媒介免疫刺激に影響を与える方法が提供される。本発明のこの局面に従った方法は、ＴＬＲ媒介を有するか発現するリスクがある被験体に（上で提供したような）式Ｘの化合物の有効量を投与して、該被験体におけるＴＬＲ媒介免疫刺激を阻害または促進する工程を包含する。
【００４１】
本発明は、一局面では、被験体におけるＴＬＲ媒介免疫刺激を阻害する方法が提供される。本発明のこの局面に従った方法は、ＴＬＲ媒介を有するか発現するリスクがある被験体に（上で提供したような）式Ｘの化合物の有効量を投与して、該被験体におけるＴＬＲ媒介免疫刺激を阻害する工程を包含する。
【００４２】
本発明の一局面では、被験体における免疫刺激性の核酸関連応答を阻害する方法が提供される。本発明のこの局面に従った方法は、そのような治療を必要とする被験体に（上で提供したような）式Ｘの化合物の有効量を投与して、被験体における免疫刺激性の核酸関連応答を阻害する工程を包含する。
【００４３】
１実施態様では、前記被験体は、式Ｘの化合物で治療する必要がある症状以外の症状がない。
【００４４】
一局面では、本発明は、ＴＬＲリガンドに応じてＴＬＲ媒介シグナル伝達に影響を与える方法を提供する。本発明のこの局面に従った方法は、ＴＬＲを発現する細胞を式ＸＩの化合物の有効量と接触させて、該ＴＬＲに対するリガンドに応じてＴＬＲ媒介シグナル伝達を阻害または促進する工程を包含する：
【００４５】
【化６４】
2007524615.tif 000012
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１およびＲ１２の各々は、水素原子、ハロゲン原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、各々は、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳを介して結合されている；そしてＸは、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳである。一部の実施態様では、Ｒ２には、シクロアルキル、ベンジルまたはフェニル基が挙げられる。一部の実施態様では、Ｘは、Ｎである。一部の実施態様では、Ｒ１１およびＲ１２は、５員環または６員環内のスピロ基として、連結される。種々の特定の実施態様では、この化合物は、以下の表１４で列挙した８９１、９２６、１１３７、１２１３、１２４８、１３２０および１３２２のいずれか１つである。
【００４６】
本発明の一局面では、ＴＬＲ媒介免疫刺激性シグナル伝達を阻害する方法が提供される。本発明のこの局面に従った方法は、ＴＬＲを発現する細胞を（上で提供したような）式ＸＩの化合物の有効量と接触させて、該ＴＬＲに対するリガンドに応じてＴＬＲ媒介免疫刺激性シグナル伝達を阻害する工程を包含する。
【００４７】
本発明の一局面では、被験体におけるＴＬＲ媒介免疫刺激に影響を与える方法が提供される。本発明のこの局面に従った方法は、ＴＬＲ媒介を有するか発現するリスクがある被験体に（上で提供したような）式ＸＩの化合物の有効量を投与して、該被験体におけるＴＬＲ媒介免疫刺激を阻害または促進する工程を包含する。
【００４８】
本発明は、一局面では、被験体におけるＴＬＲ媒介免疫刺激を阻害する方法が提供される。本発明のこの局面に従った方法は、ＴＬＲ媒介を有するか発現するリスクがある被験体に（上で提供したような）式ＸＩの化合物の有効量を投与して、該被験体におけるＴＬＲ媒介免疫刺激を阻害する工程を包含する。
【００４９】
本発明の一局面では、被験体における免疫刺激性の核酸関連応答を阻害する方法が提供される。本発明のこの局面に従った方法は、そのような治療を必要とする被験体に（上で提供したような）式ＸＩの化合物の有効量を投与して、被験体における免疫刺激性の核酸関連応答を阻害する工程を包含する。
【００５０】
１実施態様では、前記被験体は、式ＸＩの化合物で治療する必要がある症状以外の症状がない。
【００５１】
一局面では、本発明は、ＴＬＲリガンドに応じてＴＬＲ媒介シグナル伝達に影響を与える方法を提供する。本発明のこの局面に従った方法は、ＴＬＲを発現する細胞を式ＸＩＩの化合物の有効量と接触させて、該ＴＬＲに対するリガンドに応じてＴＬＲ媒介シグナル伝達を阻害または促進する工程を包含する：
【００５２】
【化６５】
2007524615.tif 000013
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、各々は、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳを介して結合されている。種々の特定の実施態様では、この化合物は、以下の表１５で列挙した１０１、６００および６０９のいずれか１つである。
【００５３】
本発明の一局面では、ＴＬＲ媒介免疫刺激性シグナル伝達を阻害する方法が提供される。本発明のこの局面に従った方法は、ＴＬＲを発現する細胞を（上で提供したような）式ＸＩＩの化合物の有効量と接触させて、該ＴＬＲに対するリガンドに応じてＴＬＲ媒介免疫刺激性シグナル伝達を阻害する工程を包含する。
【００５４】
本発明の一局面では、被験体におけるＴＬＲ媒介免疫刺激に影響を与える方法が提供される。本発明のこの局面に従った方法は、ＴＬＲ媒介を有するか発現するリスクがある被験体に（上で提供したような）式ＸＩＩの化合物の有効量を投与して、該被験体におけるＴＬＲ媒介免疫刺激を阻害または促進する工程を包含する。
【００５５】
本発明は、一局面では、被験体におけるＴＬＲ媒介免疫刺激を阻害する方法が提供される。本発明のこの局面に従った方法は、ＴＬＲ媒介を有するか発現するリスクがある被験体に（上で提供したような）式ＸＩＩの化合物の有効量を投与して、該被験体におけるＴＬＲ媒介免疫刺激を阻害する工程を包含する。
【００５６】
本発明の一局面では、被験体における免疫刺激性の核酸関連応答を阻害する方法が提供される。本発明のこの局面に従った方法は、そのような治療を必要とする被験体に（上で提供したような）式ＸＩＩの化合物の有効量を投与して、被験体における免疫刺激性の核酸関連応答を阻害する工程を包含する。
【００５７】
１実施態様では、前記被験体は、式ＸＩＩの化合物で治療する必要がある症状以外の症状がない。
【００５８】
本発明の一局面では、ＴＬＲリガンドに応じてＴＬＲ媒介シグナル伝達に影響を与える方法を提供する。本発明のこの局面に従った方法は、ＴＬＲを発現する細胞を式ＸＩＩＩの化合物の有効量と接触させて、該ＴＬＲに対するリガンドに応じてＴＬＲ媒介シグナル伝達を阻害または促進する工程を包含する：
【００５９】
【化６６】
2007524615.tif 000014
ここで、２’は、５員〜７員の複素環であり、ここで、Ｘ、ＹおよびＺの各々は、別個に、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択され、ここで、Ｂ２’は、必要に応じて、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個の原子を含む；ここで、２’は、必要に応じて、不飽和結合を含む；ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、各々は、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳを介して結合されている；ここで、Ｒ９は、水素原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基である；ここで、Ｒ１０は、水素原子、低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基である；そして、ここで、Ａ”は、水素、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基である。種々の特定の実施態様では、この化合物は、以下の表１６で列挙した９９０、１００３、１０９１、１１４２、１１８５、１２１２、１２１７、１２２４、１２４４および１３３４のいずれか１つである。
【００６０】
本発明の一局面では、ＴＬＲ媒介免疫刺激性シグナル伝達を阻害する方法が提供される。本発明のこの局面に従った方法は、ＴＬＲを発現する細胞を（上で提供したような）式ＸＩＩＩの化合物の有効量と接触させて、該ＴＬＲに対するリガンドに応じてＴＬＲ媒介免疫刺激性シグナル伝達を阻害する工程を包含する。
【００６１】
本発明の一局面では、被験体におけるＴＬＲ媒介免疫刺激に影響を与える方法が提供される。本発明のこの局面に従った方法は、ＴＬＲ媒介を有するか発現するリスクがある被験体に（上で提供したような）式ＸＩＩＩの化合物の有効量を投与して、該被験体におけるＴＬＲ媒介免疫刺激を阻害または促進する工程を包含する。
【００６２】
本発明は、一局面では、被験体におけるＴＬＲ媒介免疫刺激を阻害する方法が提供される。本発明のこの局面に従った方法は、ＴＬＲ媒介を有するか発現するリスクがある被験体に（上で提供したような）式ＸＩＩＩの化合物の有効量を投与して、該被験体におけるＴＬＲ媒介免疫刺激を阻害する工程を包含する。
【００６３】
本発明の一局面では、被験体における免疫刺激性の核酸関連応答を阻害する方法が提供される。本発明のこの局面に従った方法は、そのような治療を必要とする被験体に（上で提供したような）式ＸＩＩＩの化合物の有効量を投与して、被験体における免疫刺激性の核酸関連応答を阻害する工程を包含する。
【００６４】
式ＸＩＩＩが関与している前述の局面の各々では、１実施態様では、Ａ”は、置換アルキル基であり、該置換アルキル基は、環状アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、フリル、フェニル、チエニル、アザビシクロオクチル、アザビシクロヘプチルおよびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される。１実施態様では、前記環状アミノ基は、ピペラジノ基、ピペリジノ基、ピロリジノ基、イミダゾリル基、ピリジル基またはモルホリノ基である。
【００６５】
１実施態様では、前記被験体は、式ＸＩＩＩの化合物で治療する必要がある症状以外の症状がない。
【００６６】
一局面では、本発明は、ＴＬＲリガンドに応じてＴＬＲ媒介シグナル伝達に影響を与える方法を提供する。本発明のこの局面に従った方法は、ＴＬＲを発現する細胞を式ＸＩＶまたは式ＸＶの化合物の有効量と接触させて、該ＴＬＲに対するリガンドに応じてＴＬＲ媒介シグナル伝達を阻害または促進する工程を包含する：
【００６７】
【化６７】
2007524615.tif 000015
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、各々は、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳを介して結合されている；そして、ここで、Ｒ９は、水素原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基である。種々の特定の実施態様では、この化合物は、以下の表１７で列挙した８０７、１１６３および１３６７のいずれか１つである。
【００６８】
本発明の一局面では、ＴＬＲ媒介免疫刺激性シグナル伝達を阻害する方法が提供される。本発明のこの局面に従った方法は、ＴＬＲを発現する細胞を（上で提供したような）式ＸＩＶまたは式ＸＶの化合物の有効量と接触させて、該ＴＬＲに対するリガンドに応じてＴＬＲ媒介免疫刺激性シグナル伝達を阻害する工程を包含する。
【００６９】
本発明の一局面では、被験体におけるＴＬＲ媒介免疫刺激に影響を与える方法が提供される。本発明のこの局面に従った方法は、ＴＬＲ媒介を有するか発現するリスクがある被験体に（上で提供したような）式ＸＩＶまたは式ＸＶの化合物の有効量を投与して、該被験体におけるＴＬＲ媒介免疫刺激を阻害または促進する工程を包含する。
【００７０】
本発明は、一局面では、被験体におけるＴＬＲ媒介免疫刺激を阻害する方法が提供される。本発明のこの局面に従った方法は、ＴＬＲ媒介を有するか発現するリスクがある被験体に（上で提供したような）式ＸＩＶまたは式ＸＶの化合物の有効量を投与して、該被験体におけるＴＬＲ媒介免疫刺激を阻害する工程を包含する。
【００７１】
本発明の一局面では、被験体における免疫刺激性の核酸関連応答を阻害する方法が提供される。本発明のこの局面に従った方法は、そのような治療を必要とする被験体に（上で提供したような）式ＸＩＶまたは式ＸＶの化合物の有効量を投与して、被験体における免疫刺激性の核酸関連応答を阻害する工程を包含する。
【００７２】
１実施態様では、前記被験体は、式ＸＩＶまたは式ＸＶの化合物で治療する必要がある症状以外の症状がない。
【００７３】
本発明の前述の局面の各々では、一部の実施態様では、Ｒ２は、置換または非置換フェニル、ナフチル、フェナントリル、スチリル、アザビシクロオクタンまたはアザビシクロヘプタン基である。一部の実施態様では、Ｒ２は、１個またはそれ以上の置換基で置換されたフェニル、ナフチル、フェナントリル、スチリル、アザビシクロオクタンまたはアザビシクロヘプタン基であり、該置換基は、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、エステル基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、環状アミノ基、ハロゲン原子およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される。一部の実施態様では、Ｒ２は、１個またはそれ以上の置換基で置換されたフェニル、ナフチル、フェナントリル、スチリル、アザビシクロオクタンまたはアザビシクロヘプタン基であり、該置換基は、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基および環状アミノ基からなる群より選択される。一部の実施態様では、前記環状アミノ基は、ピペラジノ基、ピペリジノ基、ピロリジノ基、イミダゾリル基、ピリジル基またはモルホリノ基である。
【００７４】
本発明の前述の局面の各々では、一部の実施態様では、Ｒ９は、置換アルキル基であり、該置換アルキル基は、環状アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、フリル、フェニル、チエニル、アザビシクロオクチル、アザビシクロヘプチルおよびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される。一部の実施態様では、前記環状アミノ基は、ピペラジノ基、ピペリジノ基、ピロリジノ基、イミダゾリル基、ピリジル基またはモルホリノ基である。
【００７５】
本発明の前述の局面の各々では、一部の実施態様では、Ｒ４およびＲ５の各々は、水素原子である。一部の実施態様では、Ｒ５およびＲ８の各々は、水素原子である。一部の実施態様では、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８の各々は、水素原子である。一部の実施態様では、Ｒ１０は、水素原子である。
【００７６】
本発明の前述の局面の各々では、１実施態様では、このＴＬＲは、ＴＬＲ９である。１実施態様では、このＴＬＲ用のリガンドは、免疫刺激性核酸である。１実施態様では、この免疫刺激性核酸は、ＣｐＧ核酸である。
【００７７】
本発明の前述の局面の各々では、１実施態様では、このＴＬＲは、ＴＬＲ８である。１実施態様では、このＴＬＲ用のリガンドは、ＴＬＲ８用の天然リガンドである。１実施態様では、このＴＬＲ用のリガンドは、ｒｅｓｉｑｕｉｍｏｄ（Ｒ８４８）である。
【００７８】
本発明の前述の局面の各々では、１実施態様では、このＴＬＲは、ＴＬＲ７である。１実施態様では、このＴＬＲ用のリガンドは、ＴＬＲ７用の天然リガンドである。１実施態様では、このＴＬＲ用のリガンドは、Ｒ８４８である。
【００７９】
本発明の前述の局面の各々では、１実施態様では、このＴＬＲは、ＴＬＲ３である。１実施態様では、このＴＬＲ用のリガンドは、二本鎖ＲＮＡである。１実施態様では、このＴＬＲ用のリガンドは、ポリ（Ｉ：Ｃ）である。
【００８０】
本発明は、一部には、本出願人がＴＬＲ９の阻害に関してクロロキンの公知代謝物の抗マラリア活性と関連した低分子の生体活性との間の潜在的な関係を認識したことに基づいている。クロロキンについては、主要な代謝物は、モノ脱エチル化クロロキンおよびビス脱エチル化クロロキンである。
【００８１】
【化６８】
2007524615.tif 000016
ヒトにおけるモノ脱エチルクロロキンの半減期は、クロロキンのものよりも１．５倍長い（４３２時間に対して、６４９時間）。ｄｅ  Ｖｒｉｅｓ  ＰＪら、（１９９４）Ｄｒｕｇ  Ｉｎｖｅｓｔ  ８：１４３−９。ビス脱エチルクロロキンのデータは、入手できない。それに加えて、ヒドロキシクロロキンの主要な代謝物は、脱エチルヒドロキシクロロキン、モノ脱エチルクロロキンおよびビス脱エチルクロロキンである。マラリアの治療では、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍに対するクロロキンおよびモノ脱エチルクロロキンの効力は、ほぼ同じであるのに対して、ビス脱エチルクロロキンは、ほぼ半分の活性である。Ａｄｅｒｏｕｎｍｕ  ＡＦ（１９８４）Ａｎｎ  Ｔｒｏｐ  Ｍｅｄ  Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．７８（６）：５８１−５。また、その側鎖がキラルであるので、ＲおよびＳクロロキンは、異なる活性を有し、（Ｓ）−（＋）−モノ脱エチルクロロキンが優先的に生成されている。Ａｎｓａｒｉ  ＡＭら、（１９９４）ＪＰｈａｒｍ  Ｓｃｉ．８３（７）：１０４０−２。それゆえ、本出願人は、クロロキンおよびヒドロキシクロロキンの両方が、長寿命の脱エチル代謝物から、それらの有効性の相当部分を引き出し、この関係がＴＬＲ９への結合に持ち越され得るという仮説を立てた。
【００８２】
クロロキン、ヒドロキシクロロキン、モノ脱エチルクロロキンおよびビス脱エチルクロロキンは、Ｍａｃｆａｒｌａｎｅにより検査されたことが判明している。彼のアッセイによるこれらの化合物のＩＣ５０は、以下であった：クロロキン、１．１×１０−７Ｍ；ヒドロキシクロロキン、４．１×１０−７Ｍ；モノ脱エチルクロロキン、７．０８×１０−７Ｍ；およびビス脱エチルクロロキン、１８．６×１０−７Ｍ。そこで、このデータにより、クロロキンから１個のエチル基が失われると、その効力が約７分の１に低下し、また、両方のエチル基が失われると、その効力が約１８分の１に低下した。
【００８３】
本発明は、ある局面では、ＴＬＲ９シグナル伝達および免疫活性を阻害するのに有用な特定の４−第一級アミノキノリン化合物が関与している組成物および方法に関する。ある局面では、本発明はまた、特定のキナゾリン化合物が関与している組成物および方法に関し、その一部は、構造的に、本発明の４−第一級アミノキノリン化合物に関係しており、それらはまた、ＴＬＲ９シグナル伝達および免疫活性を阻害するのに有用である。
【００８４】
本発明によれば、驚くべきことに、本発明の４−第一級アミノキノリン化合物およびキナゾリン化合物が、ＴＬＲ９シグナル伝達活性の阻害剤として、同様に非常に活性であることが発見された。また、本発明によれば、驚くべきことに、それらの構造的および生物学的な類似性が高いにもかかわらず、キナゾリン分子は、これらのキノリン化合物と比較して、インビボでの著しく向上した毒性プロフィールを示すことが発見された。
【００８５】
一局面では、本発明は、以下の構造式を有する置換４−第一級アミノキノリン組成物およびそれらの薬学的に受容可能な水和物および塩を提供する：
【００８６】
【化６９】
2007524615.tif 000017
ここで、
Ｘは、存在しないか、またはアリール、アルキル、複素環またはスチリル基である；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ別個に、水素原子、または置換または非置換アルキル、アルケニルまたはアリール基であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、必要に応じて、結合されて、複素環を形成する；
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル、アルケニル、アリール、複素環、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル、ケトン、アミノ、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、チオ、スルホキシド、スルホンまたはスルホンアミド基であり、ここで、Ｒ１およびＲ３は、必要に応じて、結合されて、複素環を形成する；
Ｙは、存在しないか、または酸素原子、イオウ原子、ＣＲ８Ｒ９またはＮＲ１０であり、ここで、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ別個に、水素原子、または置換または非置換アルキル、アルケニルまたはアリール基である；
Ｌは、１個〜１０個の炭素を含有するアルキルまたはアルケニル基であるか、またはアリール基である；そして
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル、アルケニル、アリール、複素環、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル、ケトン、アミノ、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、チオ、スルホキシド、スルホンまたはスルホンアミド基であり、ここで、互いに隣接したＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の任意の対は、必要に応じて、結合されて、複素環または炭素環を形成する。
【００８７】
１実施態様では、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ別個に、ハロゲン原子またはアルコキシ基である。１実施態様では、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ別個に、塩素原子またはメトキシ基である。
【００８８】
１実施態様では、Ｘは、存在しないか、またはアリール基である；
ＮＲ１Ｒ２は、複素環アミンまたはＮＲ８（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｒ１０であり、ここで、ｎは、２〜６の整数（それらを含めて）であり、そしてＲ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ別個に、水素原子またはアルキル基である；
Ｒ３は、水素原子である；
Ｙは、アリール基であるか、ＮＲ１１であり、ここで、Ｒ１１は、水素原子、またはアリールまたはアルキル基である；
Ｌは、存在しないか、またはＣ２〜Ｃ６アルキル基である；そして
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子またはアルコキシ基である。
【００８９】
１実施態様では、Ｘは、存在しないか、またはアリール基である；
ＮＲ１Ｒ２は、置換または非置換ピペラジノまたはモルホリノ基であるか、またはＮＲ８（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｒ１０であり、ここで、ｎは、２〜６の整数（それらを含めて）であり、Ｒ８は、水素原子であり、そしてＲ９およびＲ１０は、それぞれ別個に、アルキル基である；
Ｒ３は、水素原子である；
Ｙは、ＮＨである；
Ｌは、Ｃ２〜Ｃ６アルキル基である；そして
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子またはアルコキシ基である。
【００９０】
１実施態様では、Ｘは、フェニル基である；
ＮＲ１Ｒ２は、該フェニル基Ｘのパラ位置に結合した
【００９１】
【化７０】
2007524615.tif 000018
である；
Ｙは、ＮＨである；
Ｌは、−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここで、ｎは、２と６の間の整数（それらを含めて）である；そして
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の各々は、水素原子である。
【００９２】
前述の実施態様の各々では、その組成物は、必要に応じて、それらの薬学的に受容可能な水和物および塩の形態である。
【００９３】
一局面では、本発明は、ＴＬＲによるシグナル伝達を阻害する方法を提供する。本発明のこの局面に従った方法は、機能性ＴＬＲを発現する細胞を、以下の構造式を有する置換４−第一級アミノキノリン組成物およびそれらの薬学的に受容可能な水和物および塩の有効量と接触させて、ＴＬＲによるシグナル伝達を阻害する工程を包含する：
【００９４】
【化７１】
2007524615.tif 000019
ここで、
Ｘは、存在しないか、または窒素、酸素またはイオウ原子、またはＳＯまたはＳＯ２基である；
Ｒ１は、水素原子、または置換または非置換アリール、アルキル、複素環またはスチリル基である；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル、アルケニル、アリール、複素環、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル、ケトン、アミノ、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、チオ、スルホキシド、スルホンまたはスルホンアミド基であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、必要に応じて、結合されて、複素環または炭素環を形成する；
Ｙは、存在しないか、または酸素原子、イオウ原子、ＣＲ７Ｒ８またはＮＲ９であり、ここで、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ別個に、水素原子、または置換または非置換アルキル、アルケニルまたはアリール基である；
Ｌは、存在しないか、または１個〜１０個の炭素を含有するアルキルまたはアルケニル基であるか、またはアリール基である；そして
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル、アルケニル、アリール、複素環、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル、ケトン、アミノ、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、チオ、スルホキシド、スルホンまたはスルホンアミド基であり、ここで、互いに隣接したＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の任意の対は、必要に応じて、結合されて、複素環または炭素環を形成する。
【００９５】
一局面では、本発明は、ＴＬＲによるシグナル伝達を阻害する方法を提供する。本発明のこの局面に従った方法は、機能性ＴＬＲを発現する免疫細胞を、
（ａ）置換４−第一級アミノキノリン組成物の非存在下にてＴＬＲによりシグナル伝達を刺激するＴＬＲ信号アゴニストの有効量および
（ｂ）上で定義したような構造式ＸＶＩＩを有する置換４−第一級アミノキノリン組成物およびそれらの薬学的に受容可能な水和物および塩の有効量と接触させて、該置換４−第一級アミノキノリン組成物の非存在下での該ＴＬＲ信号アゴニストに応答した該ＴＬＲによる該シグナル伝達と比較して、該ＴＬＲ信号アゴニストに応答した該ＴＬＲによるシグナル伝達を阻害する工程を包含する。
【００９６】
１実施態様では、このＴＬＲは、ＴＬＲ９であり、このＴＬＲ信号アゴニストは、ＴＬＲ９信号アゴニストである。このＴＬＲ信号アゴニストは、１実施態様では、ＣｐＧ  ＤＮＡであり、これは、オリゴデオキシヌクレオチド（ＯＤＮ）である。
【００９７】
１実施態様では、このＴＬＲ信号アゴニストは、免疫複合体である。１実施態様では、このＴＬＲ信号アゴニストは、核酸を含む免疫複合体である。１実施態様では、このＴＬＲ信号アゴニストは、自己ＤＮＡである核酸を含む免疫複合体である。１実施態様では、このＴＬＲ信号アゴニストは、自己ＲＮＡである核酸を含む免疫複合体である。
【００９８】
一局面では、本発明は、抗原物質に対する免疫応答を阻害する方法を提供する。本発明のこの局面に従った方法は、機能性トール様レセプターを発現する免疫細胞を、
（ａ）置換４−第一級アミノキノリン組成物の非存在下にて抗原物質に対する免疫応答を刺激する該抗原物質の有効量および
（ｂ）上で定義したような構造式ＸＶＩＩを有する置換４−第一級アミノキノリン組成物およびそれらの薬学的に受容可能な水和物および塩の有効量と接触させて、該置換４−第一級アミノキノリン組成物の非存在下での抗原物質に対する免疫応答と比較して、抗原物質に対する該免疫応答を阻害する工程を包含する。
【００９９】
１実施態様では、この免疫応答は、生得免疫応答である。１実施態様では、この免疫応答は、適応免疫応答である。
【０１００】
一局面では、本発明は、被験体における自己免疫障害を治療する方法を提供する。本発明のこの局面に従った方法は、自己免疫障害に罹った被験体に、上で定義したような構造式ＸＶＩＩを有する置換４−第一級アミノキノリン組成物およびそれらの薬学的に受容可能な水和物および塩の有効量を投与して、該自己免疫障害を治療する工程を包含する。１実施態様では、前記自己免疫障害は、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、多発性筋炎、血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、サルコイドーシス、強直性脊椎炎、ライター症候群、乾癬性関節炎およびベーチェット症候群から選択される。特定の１実施態様では、前記自己免疫障害は、全身性エリテマトーデスである。特定の１実施態様では、前記自己免疫障害は、関節リウマチである。１実施態様では、前記被験体は、ヒトである。１実施態様では、前記自己免疫障害は、免疫複合体疾患である。
【０１０１】
一局面では、本発明は、構造式ＸＶＩＩＩを有する本発明の新規キナゾリン組成物およびそれらの薬学的に受容可能な水和物および塩を提供する：
【０１０２】
【化７２】
2007524615.tif 000020
ここで、
Ｘは、存在しないか、またはアリール、アルキル、複素環またはスチリル基であるが、但し、もし、Ｘがフェニル基であるなら、ＮＲ１Ｒ２は、複素環の一部であるか、またはジアミンである；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ別個に、水素原子、またはアルキル、アルケニルまたはアリール基であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、必要に応じて、結合されて、複素環を形成する；
Ｙは、酸素原子、イオウ原子、ＣＲ９Ｒ１０またはＮＲ１１であり、ここで、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ別個に、水素原子、またはアルキル、アルケニルまたはアリール基であり、ここで、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のいずれか１個は、必要に応じて、Ｒ３またはＲ４と結合されて、置換または非置換複素環を形成する；
Ｌは、１個〜１０個の炭素を含有するアルキルまたはアルケニル基であるか、またはアリール基である；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、水素原子、またはアルキル、アルケニルまたはアリール基であり、ここで、Ｒ３およびＲ４は、必要に応じて、結合されて、複素環を形成する；そして
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル、アルケニル、アリール、複素環、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル、ケトン、アミノ、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、チオ、スルホキシド、スルホンまたはスルホンアミド基であり、ここで、互いに隣接したＲ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の任意の対は、必要に応じて、結合されて、複素環または炭素環を形成する。
【０１０３】
１実施態様では、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ別個に、ハロゲン原子またはアルコキシ基である。
【０１０４】
１実施態様では、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ別個に、塩素原子またはメトキシ基である。
【０１０５】
１実施態様では、Ｘは、存在しないか、またはアリール基である；
ＮＲ１Ｒ２は、複素環アミンまたはＮＲ９（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１であり、ここで、ｎは、２〜６の整数（それらを含めて）であり、そしてＲ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ別個に、水素原子またはアルキル基である；
Ｙは、アリール基であるか、ＮＲ１２であり、ここで、Ｒ１２は、水素原子、またはアリールまたはアルキル基である；
Ｌは、存在しないか、またはＣ２〜Ｃ６アルキル基である；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、水素原子またはアルキル基であり、ここで、Ｒ３およびＲ４は、必要に応じて、結合されて、複素環を形成する；そして
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子またはアルコキシ基である。
【０１０６】
１実施態様では、Ｘは、存在しないか、またはアリール基である；
ＮＲ１Ｒ２は、置換または非置換ピペラジノまたはモルホリノ基であるか、またはＮＲ９（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１であり、ここで、ｎは、２〜６の整数（それらを含めて）であり、Ｒ９は、水素原子であり、そしてＲ１０およびＲ１１は、それぞれ別個に、アルキル基である；
Ｙは、ＮＨである；
Ｌは、Ｃ２〜Ｃ６アルキル基である；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、水素原子またはアルキル基であり、ここで、Ｒ３およびＲ４は、必要に応じて、結合されて、複素環を形成する；そして
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子またはアルコキシ基である。
【０１０７】
１実施態様では、Ｘは、アリール基である；
ＮＲ１Ｒ２は、必要に応じて置換したピペラジノまたはモルホリノ基である；
Ｙは、ＮＨである；
Ｌは、Ｃ２〜Ｃ６アルキル基である；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、メチルまたはエチル基であるか、またはＲ３およびＲ４は、必要に応じて、結合されて、モルホリノ基を形成する；そして
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子またはアルコキシ基である。
【０１０８】
１実施態様では、Ｘは、フェニル基である；
ＮＲ１Ｒ２は、Ｎ−メチルピペラジンである；
Ｙは、ＮＨである；
Ｌは、−ＣＨ２ＣＨ２−である；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ、メチル基である；そして
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ、水素原子である。
【０１０９】
１実施態様では、Ｘは、フェニル基である；
ＮＲ１Ｒ２は、Ｎ−メチルピペラジンである；
Ｙは、ＮＨである；
Ｌは、−ＣＨ２ＣＨ２−である；
Ｒ３およびＲ４は、モルホリノ基として結合される；そして
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ、水素原子である。
【０１１０】
１実施態様では、Ｘは、存在しない；
ＮＲ１Ｒ２は、置換または非置換ピペラジノまたはモルホリノ基である；
Ｙは、ＮＨである；
Ｌは、Ｃ２〜Ｃ６アルキル基である；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、メチルまたはエチル基であるか、またはＲ３およびＲ４は、必要に応じて、結合されて、モルホリノ基を形成する；そして
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子またはアルコキシ基である。
【０１１１】
１実施態様では、Ｘは、存在しない；
ＮＲ１Ｒ２は、Ｎ−メチルピペラジンである；
Ｙは、ＮＨである；
Ｌは、−ＣＨ２ＣＨ２−である；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ、メチル基である；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ、メトキシ基である；そして
Ｒ５およびＲ８は、それぞれ、水素原子である。
【０１１２】
１実施態様では、Ｘは、存在しない；
ＮＲ１Ｒ２は、Ｎ−フェニルピペラジンである；
Ｙは、ＮＨである；
Ｌは、−ＣＨ２ＣＨ２−である；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ、メチル基である；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ、メトキシ基である；そして
Ｒ５およびＲ８は、それぞれ、水素原子である。
【０１１３】
１実施態様では、Ｘは、存在しない；
ＮＲ１Ｒ２は、Ｎ−メチルピペラジンである；
Ｙは、ＮＨである；
Ｌは、−ＣＨ２ＣＨ２−である；
Ｒ３およびＲ４は、モルホリノ基として結合される；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ、メトキシ基である；そして
Ｒ５およびＲ８は、それぞれ、水素原子である。
【０１１４】
前述の実施態様の各々では、その組成物は、必要に応じて、それらの薬学的に受容可能な水和物および塩の形態である。
【０１１５】
一局面では、本発明は、ＴＬＲによるシグナル伝達を阻害する方法を提供する。本発明のこの局面に従った方法は、機能性ＴＬＲを発現する細胞を、構造式ＸＩＸを有するキナゾリン組成物およびそれらの薬学的に受容可能な水和物および塩の有効量と接触させて、ＴＬＲによるシグナル伝達を阻害する工程を包含する：
【０１１６】
【化７３】
2007524615.tif 000021
ここで、
Ｘは、置換または非置換アリール、アルキル、複素環またはスチリル基であり、必要に応じて、窒素、酸素またはイオウ原子により、またはＳＯまたはＳＯ２基により、該キナゾリンに結合されている；
Ｙは、存在しないか、または酸素原子、イオウ原子、ＣＲ９Ｒ１０またはＮＲ１１であり、ここで、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ別個に、水素原子、またはアルキル、アルケニルまたはアリール基であり、ここで、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のいずれか１個は、必要に応じて、Ｒ３またはＲ４と結合されて、複素環を形成する；
Ｌは、存在しないか、または水素原子、１個〜１０個の炭素を含有するアルキルまたはアルケニル基であるか、またはアリール基である；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、水素原子、またはアルキル、アルケニルまたはアリール基であり、ここで、Ｒ３およびＲ４は、必要に応じて、結合されて、複素環を形成する；そして
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル、アルケニル、アリール、複素環、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル、ケトン、アミノ、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、チオ、スルホキシド、スルホンまたはスルホンアミド基であり、ここで、互いに隣接したＲ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の任意の対は、必要に応じて、結合されて、複素環または炭素環を形成する。
【０１１７】
一局面では、本発明は、ＴＬＲによるシグナル伝達を阻害する方法を提供する。本発明のこの局面に従った方法は、機能性ＴＬＲを発現する免疫細胞を、
（ａ）キナゾリン組成物の非存在下にてＴＬＲによりシグナル伝達を刺激するＴＬＲ信号アゴニストの有効量および
（ｂ）上で定義したような構造式ＸＩＸを有するキナゾリン組成物およびそれらの薬学的に受容可能な水和物および塩の有効量と接触させて、該キナゾリン組成物の非存在下での該ＴＬＲ信号アゴニストに応答した該ＴＬＲによる該シグナル伝達と比較して、該ＴＬＲ信号アゴニストに応答した該ＴＬＲによるシグナル伝達を阻害する工程を包含する。
【０１１８】
１実施態様では、このＴＬＲは、ＴＬＲ９であり、このＴＬＲ信号アゴニストは、ＴＬＲ９信号アゴニストである。このＴＬＲ信号アゴニストは、１実施態様では、ＣｐＧ  ＤＮＡであり、これは、オリゴデオキシヌクレオチド（ＯＤＮ）である。
【０１１９】
１実施態様では、このＴＬＲ信号アゴニストは、核酸を含む免疫複合体である。
【０１２０】
一局面では、本発明は、抗原物質に対する免疫応答を阻害する方法を提供する。本発明のこの局面に従った方法は、機能性トール様レセプターを発現する免疫細胞を、
（ａ）キナゾリン組成物の非存在下にて抗原物質に対する免疫応答を刺激する該抗原物質の有効量および
（ｂ）上で定義したような構造式ＸＩＸを有するキナゾリン組成物およびそれらの薬学的に受容可能な水和物および塩の有効量と接触させて、該キナゾリン組成物の非存在下での抗原物質に対する免疫応答と比較して、抗原物質に対する該免疫応答を阻害する工程を包含する。
【０１２１】
１実施態様では、この免疫応答は、生得免疫応答である。１実施態様では、この免疫応答は、適応免疫応答である。
【０１２２】
一局面では、本発明は、被験体における自己免疫障害を治療する方法を提供する。本発明のこの局面に従った方法は、自己免疫障害に罹った被験体に、上で定義したような構造式ＸＩＸを有するキナゾリン組成物およびそれらの薬学的に受容可能な水和物および塩の有効量を投与して、該自己免疫障害を治療する工程を包含する。１実施態様では、前記自己免疫障害は、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、多発性筋炎、血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、サルコイドーシス、強直性脊椎炎、ライター症候群、乾癬性関節炎およびベーチェット症候群から選択される。特定の１実施態様では、前記自己免疫障害は、全身性エリテマトーデスである。特定の１実施態様では、前記自己免疫障害は、関節リウマチである。１実施態様では、前記被験体は、ヒトである。１実施態様では、前記自己免疫障害は、上記のように、免疫複合体疾患である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１２３】
（発明の詳細な説明）
本発明は、免疫応答（自己免疫障害および免疫複合体関連疾患として特徴付けられる臨床的障害に関する免疫応答を含む）を阻害するための新規組成物および方法を提供する。本明細書中で開示される新規組成物（４−第一級アミノキノリンおよび構造的に類似のキナゾリンを含む）に加えて、本発明は、これらの組成物内の既に公知の組成物の使用方法、および免疫応答（自己免疫障害および免疫複合体関連疾患として特徴付けられる臨床的障害に関する免疫応答を含む）を阻害する他のクラスの化合物を提供する。
【０１２４】
本発明は、免疫刺激性ＣｐＧオリゴデオキシヌクレオチド（ＯＤＮ）に応答するＴＬＲ９シグナルのインビトロアッセイにおいて、低分子化合物ライブラリのスクリーニングより生じる候補によりもたらされる発見に、一部基づく。ライブラリ中の特定の低分子は、ＣｐＧ  ＯＤＮに応答するＴＬＲ９シグナルを変更するのに有効であることが観察された。初期のスクリーニング結果に基づいて、さらなる化合物が、さらなるスクリーニングのために選択された。重要なことに、そのように同定された低分子は、Ｍａｃｆａｒｌａｎｅおよびその同僚により記載された分子とは異なっていた。
【０１２５】
特定の最小の特徴により特徴付けられる特定の低分子が、例えば、ＰＡＭＰまたは他のＴＬＲリガンドの存在下で、あるいはＰＡＭＰまたは他のＴＬＲリガンドに応答してＴＬＲシグナルを調節し得ることが、ここで、本発明より発見されている。いくつかの低分子は、ＴＬＲシグナルの強力なインヒビターであり、従って、ＴＬＲ媒介性免疫刺激を阻害するために使用され得る。多くの（全てではない）低分子についての最小の特徴は、以下に要約され得る：（縮合されても縮合されなくともよい）少なくとも２つの環を含む中心構造（この環の少なくとも１つの環は、窒素原子を含み、かつ／または窒素原子を含む側鎖を有する）。特定の分子は、窒素原子の非存在下においてさえも有効である。
【０１２６】
縮合三環構造（例えば、キナクリン）は、代表的に縮合二環構造（例えば、クロロキン）よりもＴＬＲ媒介性免疫刺激のインヒビターとしてより強力な等級であることが観察されている。例えば、キナクリンは、約８ｎＭのＥＣ５０を有することが報告されている（ＥＣ５０は、抗表面ＩｇＭの存在下において、ＷＥＨＩ  ２３１  Ｂ細胞によるチミジン取り込みに対するＣｐＧ−ＯＤＮ効果の最大の半減の阻害のために必要とされる濃度である）（米国特許第６，４７９，５０４  Ｂ１号）。窒素含有環置換基を結合する縮合二環の中心構造が、縮合三環構造（例えば、キナクリン）と同程度に強力であり得ることもまた、ここで本発明より発見されている。詳細には、このような化合物は、低ナノモル範囲においてＥＣ５０を示し得る。特定の実施形態において、窒素含有環置換基は、第３級アミン（例えば、メチルエチルアミン、ジエチルアミン、ジメチルアミン）または少なくとも１つの窒素原子を含有する環を末端とするＣ２〜Ｃ６アルキル基である。
【０１２７】
いかなる特定の理論または機構にも束縛されることを意味しないが、環含有中心構造および側鎖置換基の両方が、親和性および効力に貢献することを本発明者らは確信する。高親和性の中心構造および低親和性の置換基を有する分子が、低親和性の中心構造および高親和性の置換基を有する分子と同程度に有効であり得ることが考えられる。
【０１２８】
多年にわたって、免疫系に影響を及ぼす以外の目的に使用される特定の共通クラスの薬物が、実際に免疫抑制を含む副作用を有するという知見が存在している。例えば、フェノチアジンクロルプロマジンは、インターロイキン２（ＩＬ−２）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）、およびγインターフェロン（ＩＦＮ−γ）についてのメッセンジャーＲＮＡの発現を阻害することが報告されている。Ｓｃｈｌｅｕｎｉｎｇ  ＭＪら（１９８９）  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １９：１４９１−６。別個の研究において、クロルプロマジンは、モルモットにおけるジニトロクロロベンゼンに対する接触過敏症を抑制することが報告されている。Ｄｅｓｃｏｔｅｓ  Ｊら（１９８２）Ｊ  Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ  ２：２１−５。さらに別の研究により、三環式抗うつ薬であるイミプラミンの、急な高用量の投与が、ＴＮＦ−αを増加するリポ多糖類（ＬＰＳ）誘導を阻害するが、ＬＰＳ誘導インターロイキン１β（ＩＬ−１β）またはインターロイキン１０（ＩＬ−１０）に対し、殆どまたは全く効果を有さないことが報告されている。Ｄｒｅｄｇｅ  Ｋら（１９９９）  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍ  ２１：６６３−７３。
【０１２９】
ヒスタミンは、即時的過敏および炎症（主に、肥満細胞媒介性免疫現象および好塩基性細胞媒介性免疫現象）の広く認識されたメディエータである。ヒスタミンの多面発現性効果は、３つの型の膜関連ヒスタミンレセプター（ヒスタミンＨ１レセプター（Ｈ１Ｒ）、ヒスタミンＨ２レセプター（Ｈ２Ｒ）、およびヒスタミンＨ３レセプター（Ｈ３Ｒ））を介して媒介される。これらのレセプターについての薬理学的インヒビターは、公知であり、ピリラミンおよびトリペレナミン（Ｈ１Ｒ）；シメチジン、ファモチジン、およびラニチジン（Ｈ２Ｒ）；ならびにチオペルアミド（ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ）およびクロベンプロピット（ｃｌｏｂｅｎｐｒｏｐｉｔ）（Ｈ３Ｒ）が挙げられる。近年、Ｈ１Ｒを介したシグナル伝達は、Ｔ細胞抗原レセプター媒介応答およびＢ細胞抗原レセプター媒介応答を増強することが報告された。Ｂａｎｕ  Ｙら（１９９９）  Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  １８９：６７３−８２。Ｈ１Ｒ欠乏性（Ｈ１Ｒ−／−）マウス由来のＴ細胞およびＢ細胞は、ＬＰＳに対する通常の応答を有することが報告された。Ｂａｎｕらはまた、Ｈ２Ｒ特異的アンタゴニストであるファモチジンの投与により、Ｈ１Ｒ−／−マウスにおいてＴ細胞抗原レセプター媒介性応答およびＢ細胞レセプター媒介性応答をさらに抑制することを報告した。Ｊｕｔｅｌおよび共同研究者らは、近年、彼らのＴ細胞研究において、ＣＤ４＋  Ｔ細胞のＴｈ１サブセットが、Ｈ１Ｒを優先的に発現する一方、Ｔｈ２細胞は、Ｈ２Ｒを優先的に発現することを報告した。彼らはまた、ヒスタミンが、Ｈ１Ｒを誘発することによりＴｈ１型応答を増強し、Ｈ１Ｒ−／−マウスが、Ｔｈ１サイトカインＩＦＮ−γのレベルを抑制し、Ｔｈ２サイトカインＩＬ−４およびＩＬ−１３のレベルを増強することを報告した。Ｊｕｔｅｌ  Ｍら（２００１）  Ｎａｔｕｒｅ  ４１３：４２０−５。
【０１３０】
対照的に、樹状細胞（ＤＣ）に関して、Ｍａｚｚｏｎｉらは、ヒスタミンが、ＬＰＳ刺激単球由来のＤＣにおいて、ＩＬ−１２産生を阻害し、ＩＬ−１０分泌を刺激して、その結果Ｔｈ１極性（ｐｏｌａｒｉｚｅｄ）免疫応答からＴｈ２極性免疫応答へのシフトを生じることを報告した。Ｍａｚｚｏｎｉ  Ａら（２００１）Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １０８：１８６５；Ｃａｒｏｎ  Ｇら（２００１）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １６６：６０００−６。近年、Ｍａｚｚｏｎｉらはまた、Ｈ２Ｒを介して作用するヒスタミンが、ＣｐＧ  ＯＤＮまたは生インフルエンザウイルスへの暴露に応答して、形質細胞様（ｐｌａｓｍａｃｙｔｏｉｄ）ＤＣ（ｐＤＣ）（ＩＦＮ−αの主要な産生細胞）によりＩ型ＩＦＮおよびＴＮＦ−αの放出を阻害するという知見を報告した。Ｍａｚｚｏｎｉ  Ａら（２００３）  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １７０：２２６９−７３。最終的に、近年、単球／マクロファージに対してＨ２Ｒを介して作用するヒスタミンは、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ（酸素ラジカル形成における重要な酵素）を抑制し、その結果、酸素ラジカル誘導の機能障害およびアポトーシスに対して、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞およびＴ細胞を保護することが報告された。Ｈｅｌｌｓｔｒａｎｄ  Ｋ  （２００２）Ｓｅｍｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２９：（３補遺７）：３５−４０。
【０１３１】
（定義）
他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者より一般に理解されるのと同じ意味を有する。
【０１３２】
本明細書中で使用される場合、用語「適応性免疫応答」とは、任意の型の抗原特異的免疫応答をいう。特定の免疫応答としてもまた当該分野で公知である適応性免疫応答は、リンパ球を含み、また免疫学的記憶により特徴付けられ、それにより、抗原に対する第２の曝露またはその後の曝露に対する応答は、その抗原に対する第１の曝露に対する応答よりも強力になる。用語  適応性免疫応答は、体液性（抗体）免疫および細胞媒介性（細胞）免疫の両方を包含する。
【０１３３】
本明細書中で使用される場合、「アレルギー」は、基質（アレルゲン）に対して獲得した過敏性をいう。アレルギー状態としては、湿疹、アレルギー性鼻炎またはコリーザ、枯草熱、喘息、じんま疹（ｕｒｔｉｃａｒｉａ）および食物アレルギー、および他のアトピー状態が挙げられる。
【０１３４】
本明細書中で使用される場合、用語「抗原物質」は、適応性（特異的）免疫応答を誘導する任意の基質をいう。抗原は、代表的には、Ｔ細胞抗原レセプター、抗体、またはＢ細胞抗原レセプターにより特異的に結合され得る任意の基質である。抗原物質としては、ペプチド、タンパク質、炭化水素、脂質、リン脂質、核酸、オータコイドおよびホルモンが挙げられるがこれらに限定されない。抗原物質としては、アレルゲン、癌性抗原および微生物抗原として分類される抗原が、さらに具体的に挙げられる。
【０１３５】
本明細書中で使用される場合、「喘息」とは、炎症、気道の狭小、および吸入剤に対する気道の反応性の増加により特徴付けられる呼吸器系の障害をいう。喘息は、アトピー症状およびアレルギー症状としばしば関連するが、これらに限られない。例えば、喘息は、アレルゲンに対する曝露、冷気に対する曝露、呼吸性感染症および労作により引き起こされ得る。
【０１３６】
本明細書中で使用される場合、用語「自己免疫疾患」、および等しく「自己免疫障害」ならびに「自己免疫」は、宿主由来の組織または器官に対する免疫学的に媒介される急性または慢性の損傷をいう。この用語は、細胞媒介性の自己免疫現象および抗体媒介性の自己免疫現象、ならびに器官特異的自己免疫および器官非特異的自己免疫の両方を包含する。自己免疫疾患としては、インスリン依存性真性糖尿病、関節リウマチ、全身性エリマトーデス、多発性硬化症、アテローム硬化症、および炎症性腸疾患が挙げられる。自己免疫疾患としてはまた、強直性脊椎炎、自己免疫溶血性貧血、ベーチェット症候群、グッドパスチャー症候群、グレーブズ病、ギャン−バレー症候群、橋本甲状腺炎、特発性の血小板減少、重症筋無力症、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発筋炎／皮膚筋炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、サルコイドーシス、硬化性胆管症、シェーグレンシンドローム、全身性硬化症（強皮症およびＣＲＥＳＴ症候群）、高安動脈炎、側頭動脈炎、およびヴェーゲナー肉芽腫症が挙げられるがこれらに限定されない。自己免疫疾患としてはまた、特定の免疫複合体関連疾患が挙げられる。
【０１３７】
本明細書中で使用される場合、用語「癌」、および等しく「腫瘍」とは、宿主起源の異常に複製する細胞が、被験体において検出可能な量で存在する状態をいう。癌は、悪性の癌でも、非悪性の癌でもよい。癌または腫瘍としては、胆道癌；脳癌；乳癌；頚椎癌（ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｃａｎｃｅｒ）；絨毛癌；結腸癌；子宮内膜癌；食道癌；胃（ｇａｓｔｒｉｃ）癌（胃（ｓｔｏｍａｃｈ）癌）；上皮内心生物；白血病；リンパ腫；肝臓癌；肺癌（例えば、小細胞および非小細胞）；黒色腫；神経芽腫；口腔癌；卵巣癌；膵臓癌；前立腺癌；直腸癌；腎臓（ｒｅｎａｌ）癌（腎臓（ｋｉｄｎｅｙ）癌）；肉腫；皮膚癌；精巣癌；甲状腺癌；ならびに他の癌腫および肉腫が挙げられるがこれらに限定されない。癌は、原発性でも、転移性でも良い。
【０１３８】
本明細書中で使用される場合、用語「ＣｐＧ  ＤＮＡ」とは、そのＣ残基が非メチル化のシトシン−グアニン（ＣＧ）ジヌクレオチドを含有する免疫刺激性の核酸をいう。免疫調節におけるＣｐＧ核酸の効果は、米国特許（例えば、米国特許第６，１９４，３８８号；同第６，２０７，６４６号；同第６，２３９，１１６号；および同第６，２１８，３７１号）、ならびに公開された国際特許出願（例えば、ＷＯ９８／３７９１９、ＷＯ９８／４０１００、ＷＯ９８／５２５８１、およびＷＯ９９／５６７５５）に広範に記載されている。これらの特許および公開された特許出願の各々の全内容は、本明細書により、参考として援用される。全免疫刺激性核酸が非メチル化であっても、一部が非メチル化であってもよいが、５’−ＣＧ−３’の少なくともＣは、非メチル化でなければならない。
【０１３９】
ＣｐＧ  ＤＮＡとしては、細菌ＤＮＡおよびプラスミドで見出されるような、天然に生じる免疫刺激性核酸、および合成オリゴデオキシヌクレオチド（ＯＤＮ）が挙げられる。
【０１４０】
一実施形態において、ＣｐＧ  ＤＮＡは、５’−ＴＣＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴ−３’（ＯＤＮ  ２００６；配列番号１）により提供される塩基配列を有するＣｐＧ  ＯＤＮである。
【０１４１】
ＣｐＧ  ＯＤＮは、構造及び機能によって、さらに少なくとも以下の３つのクラスまたは型に分類されており、その全体は、本明細書中で使用されるような用語  ＣｐＧ  ＤＮＡ内に包含されることが意図される：ＢクラスＣｐＧ  ＯＤＮ（例えば、ＯＤＮ  ２００６）は、もともと記載されている免疫刺激性ＣｐＧ  ＯＤＮを含み、そして特徴的にはＢ細胞およびＮＫ細胞を活性化するが、Ｉ型インターフェロン（例えば、ＩＮＦ−α）の発現を、誘導しないか、またはわずかに誘導する。ＣｐＧモチーフを組み込むＡクラスのＣｐＧ  ＯＤＮ（公開されたＰＣＴ国際出願ＷＯ  ０１／２２９９０に記載される）は、キメラホスホジエステル／ホスホロチオエート骨格を含み、そして、特徴的にはＮＫ細胞を活性化し、形質細胞様樹状細胞を誘導して、大量のＩＦＮ−αを発現するが、Ｂ細胞は活性化しないか、またはわずかにしか活性化しない。ＡクラスのＣｐＧ  ＯＤＮの例は、５’−Ｇ＊Ｇ＊Ｇ＿Ｇ＿Ｇ＿Ａ＿Ｃ＿Ｇ＿Ａ＿Ｔ＿Ｃ＿Ｇ＿Ｔ＿Ｃ＿Ｇ＊Ｇ＊Ｇ＊Ｇ＊Ｇ＊Ｇ−３’（ＯＤＮ  ２２１６、配列番号２）であり、ここで「＊」は、ホスホロチオエートを表し、「＿」は、ホスホジエステルを表す。ＣｐＧを取り込むＣクラスのＣｐＧ  ＯＤＮは、全体的にホスホロチオエート骨格を含み、ＧＣ−リッチなパリンドローム領域、またはパリンドロームに類似の領域を含み、そしてＢ細胞の活性化およびＩＦＮ−α発現の誘導の両方が可能である。ＣクラスのＣｐＧ  ＯＤＮは、例えば、公開された米国特許出願２００３／０１４８９７６に記載されている。ＣクラスのＣｐＧ  ＯＤＮの例は、５’−ＴＣＧＴＣＧＴＴＴＴＣＧＧＣＧＣＧＣＧＣＣＧ−３’（ＯＤＮ  ２３９５；配列番号３）である。種々のクラスのＣｐＧ  ＯＤＮの概説については、Ｖｏｌｌｍｅｒ  Ｊら（２００４）Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ３４：２５１−６２をまた参照のこと。
【０１４２】
本明細書中で使用される場合、「サイトカイン」とは、特定のレセプターを介して免疫細胞上で作用し、免疫細胞の活性化および機能の状態に影響を及ぼす任意の数の可溶性タンパク質または糖タンパク質をいう。サイトカインとしては、インターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子、形質転換増殖因子β、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）、ケモカインなどが挙げられる。種々のサイトカインは、先天免疫、獲得免疫、またはその両方に影響を及ぼす。サイトカインとしては、特に、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１８、ＴＮＦ−α、ＴＧＦ−β、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、および顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）が挙げられるがこれらに限定されない。ケモカインとしては、特に、ＩＬ−８、ＩＰ−１０、Ｉ−ＴＡＣ、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、Ｇｒｏ−α、Ｇｒｏ−β、Ｇｒｏ−γ、ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、およびＭＣＰ−３が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１４３】
ほとんどの成熟したＣＤ４＋Ｔヘルパー細胞は、２つのサイトカイン関連の交差調節（ｃｒｏｓｓ−ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ）サブセットまたは表現型：Ｔｈ１またはＴｈ２の一方に分類され得る。Ｔｈ１細胞は、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＦＮ、ＧＭ−ＣＳＦおよび高レベルのＴＮＦ−αに関連する。Ｔｈ２細胞は、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦおよび低レベルのＴＮＦ−αに関連する。Ｔｈ１サブセットは、細胞媒介性免疫、およびマウスにおいてＩｇＧ２への免疫グロブリンクラスをスイッチングことにより特徴付けられる体液性免疫の両方を促進する。Ｔｈ１応答はまた、遅延型の過敏性および自己免疫疾患に関連し得る。Ｔｈ２サブセットは、主に体液性免疫を誘導し、マウスにおいて、ＩｇＥおよびＩｇＧ１への免疫グロブリンクラスのスイッチングを誘導する。Ｔｈ１応答に関連する抗体アイソタイプは、一般に、良好な中和能およびオプソニン化能を有し、一方、Ｔｈ２応答に関するアイソタイプは、よりアレルギー性応答に関連する。
【０１４４】
いくつかの因子は、Ｔｈ１プロフィールまたはＴｈ２プロフィールへの関与に影響を及ぼすことが示されている。最も特徴的な調節因子は、サイトカインである。ＩＬ−１２およびＩＦＮ−γは、陽性のＴｈ１調節因子かつ陰性のＴｈ２調節因子である。ＩＬ−１２は、ＩＦＮ−γ産生を促進し、ＩＦＮ−γは、ＩＬ−１２に陽性のフィードバックを提供する。ＩＬ−４およびＩＬ−１０は、Ｔｈ２サイトカインプロフィールの確立に必要とされること、およびＴｈ１サイトカイン産生をダウンレギュレートすることが明らかになっている；ＩＬ−４の効果は、いくつかの場合においてＩＬ−１２の効果を超えて優性である。ＩＬ−１３は、ＩＬ−４と類似の様式において、ＬＰＳ誘導性単球により炎症性サイトカイン（ＩＬ−１２およびＴＮＦ−αを含む）の発現を阻害することが示された。
【０１４５】
本明細書中で使用される場合、「有効量］とは、所望の成果を達成するかまたは促進するために必要であるかあるいは十分である任意の量をいう。いくつかの例において、有効量は、治療有効量である。治療有効量は、被験体において所望の生物学的応答を促進または達成するのに必要であるかあるいは十分である任意の量である。任意の特定の適用に対する有効量は、治療される疾患または状態、投与される特定の薬剤、被験体のサイズ、あるいは疾患または状態の重篤度のような要因に依存して変化し得る。当業者は、過度の実験を必要とすることなく、有効量の特定の薬剤を経験的に決定し得る。
【０１４６】
本明細書中で使用される場合、用語「移植拒絶」とは、宿主以外の供給源由来の組織または器官に対する免疫学的に媒介される非常に急性の損傷、急性の損傷、または慢性の損傷をいう。従って、この用語は、細胞媒介性拒絶および抗体媒介性拒絶、ならびに同種移植片および異種移植片の拒絶の両方を包含する。
【０１４７】
本明細書中で使用される場合、用語「免疫細胞」とは、免疫系に属する細胞をいう。免疫細胞としては、Ｔリンパ球（Ｔ細胞）、Ｂリンパ球（Ｂ細胞）、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、顆粒球、好中球、マクロファージ、単球、樹状細胞、および前述の任意の特定の形態（例えば、形質細胞様樹状細胞、プラズマ細胞、ＮＫＴ、Ｔヘルパー、および細胞障害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ））が挙げられる。
【０１４８】
本明細書中で使用される場合、用語「免疫複合体」とは、抗体および抗体と特異的に結合した抗原を含む任意の結合体をいう。一実施形態において、この抗原は、自己抗原である。
【０１４９】
本明細書中で使用される場合、用語「核酸を含む免疫複合体」とは、抗体および抗体に特異的に結合した核酸含有抗原を含む任意の結合体をいう。核酸含有抗原としては、クロマチン、リボソーム、小さな核タンパク質、ヒストン、ヌクレオソーム、ＤＮＡ、ＲＮＡ、またはこれらの任意の組み合わせが挙げられる。しかし、この抗体は、必ずしも核酸含有抗原の核酸成分に特異的に結合する必要はない。
【０１５０】
本明細書中で使用される場合、用語「免疫複合体関連疾患」とは、免疫複合体の産生、または組織沈着によって特徴付けられる任意の疾患（全身性エリマトーデス（ＳＬＥ）および関連する結合組織疾患、慢性関節リウマチ、Ｃ型肝炎関連免疫複合体疾患、およびＢ型肝炎関連免疫得複合体疾患（例えば、クリオグロブリン血症）、ベーチェット症候群、自己免疫糸球体腎炎、ならびにＬＤＬ／抗ＬＤＬ免疫複合体の存在に関する血管症が挙げられるがこれらに限定されない）をいう。
【０１５１】
本明細書中で使用される場合、「免疫不全症」とは、被験体の免疫系が、正常な能力で機能しない疾患もしくは障害、または、被験体の免疫系が、例えば、被験体において腫瘍または癌（例えば、脳、肺（例えば、小細胞、または非小細胞）、卵巣、乳、前立腺、結腸の腫瘍、ならびに他の癌腫および肉腫）あるいは感染症を排除するために被験体の免疫応答を追加刺激するのに有用である疾患または障害をいう。免疫不全症は、後天性であり得るか、または先天性であり得る。
【０１５２】
本明細書中で使用される場合、用語「被験体における免疫刺激性核酸関連の応答」とは、被験体において、免疫刺激性核酸の被験体への投与に関連する適度な応答をいう。このような応答としては、サイトカイン、ケモカイン、増殖因子、または免疫グロブリンの産生；免疫細胞表面活性化マーカーの発現；Ｔｈ１／Ｔｈ２非平衡化（ｓｋｅｗｉｎｇ）；および臨床的疾患活性が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１５３】
本明細書中で使用される場合、用語「感染症」、および等しく「感染性疾患」とは、感染性の生物体、または感染性因子が、被験体の血中、または正常な滅菌組織、または正常な滅菌区画において検出可能な量で存在する状態をいう。感染性の生物体または感染性因子としては、ウイルス、細菌、真菌、および寄生生物が挙げられる。この用語は、急性の感染症および慢性の感染症の両方、ならびにセプシスを包含する。
【０１５４】
本明細書中で使用される場合、用語「先天性免疫応答」とは、特定の病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）に対する任意の型の免疫応答をいう。先天性免疫はまた、自然免疫または天然免疫（ｎａｔｉｖｅ  ｉｍｍｕｎｉｔｙ）として当該分野で公知であり、主に好中球、顆粒球、単核食細胞、樹状細胞、ＮＫＴ細胞、およびＮＫ細胞が関与する。先天性免疫応答としては、Ｉ型インターフェロン産生（例えば、ＩＦＮ−α）、好中球活性化、マクロファージ活性化、食作用、オプソニン作用、補体活性化、およびその任意の組み合わせが挙げられ得るがこれらに限定されない。
【０１５５】
本明細書中で使用される場合、用語「自己ＤＮＡ（ｓｅｌｆ−ＤＮＡ）」とは、宿主被験体のゲノム由来の任意のＤＮＡをいう。一実施形態において、自己ＤＮＡは、宿主被験体由来の相補ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）を含む。自己ＤＮＡは、無傷のＤＮＡおよび分解したＤＮＡを含む。
【０１５６】
本明細書中で使用される場合、用語「自己ＲＮＡ（ｓｅｌｆ−ＲＮＡ）」とは、宿主被験体のゲノム由来の任意のＲＮＡをいう。一実施形態において、自己ＲＮＡは、宿主被験体由来のメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）である。一実施形態において、自己ＲＮＡは、宿主被験体由来のリボソームＲＮＡ（ｒＲＮＡ）を含む。自己ＲＮＡは、無傷のＲＮＡおよび分解したＲＮＡを含む。
【０１５７】
本明細書中で使用される場合、用語「被験体」とは、脊椎動物をいう。一実施形態において、被験体は哺乳類である。一実施形態において被験体は、ヒトである。他の実施形態において、被験体は、非ヒト脊椎動物（非ヒト霊長類、実験動物、家畜（ｌｉｖｅｓｔｏｃｋ）、家畜（ｄｏｍｅｓｔｉｃａｔｅｄ  ａｎｉｍａｌ）、および非家畜の動物が挙げられるがこれらに限定されない）である。
【０１５８】
本明細書中で使用される場合、「ＴＬＲ媒介性免疫刺激の発症の危険性を有する被験体またはその危険性にある被験体」とは、ＰＡＭＰまたは他のＴＬＲリガンドに曝露される被験体またはその曝露の危険性がある被験体をいう。
【０１５９】
本明細書中で使用される場合、用語「トール様レセプター」、および等しく「ＴＬＲ」とは、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）を認識し、先天性免疫において重要なシグナル伝達要素として作用する少なくとも１０個の高度に保存された哺乳類のパターン認識レセプタータンパク質（ＴＬＲ１〜ＴＬＲ１０）ファミリーの任意のメンバーをいう。ＴＬＲポリペプチドは、ロイシンリッチな繰り返しを有する細胞外（細胞質外）ドメイン、膜貫通ドメイン、およびＴＬＲシグナル伝達に関与する細胞内（細胞質）ドメインを含む特徴的な構造を共有する。ＴＬＲとしては、ヒトＴＬＲが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１６０】
現在では１０個全ての公知のヒトＴＬＲについての核酸配列およびアミノ酸配列は、公のデータベース（例えばＧｅｎＢａｎｋ）から入手可能である。同様に、多くの非ヒト種由来の種々のＴＬＲについての核酸配列およびアミノ酸配列もまた、ＧｅｎＢａｎｋを含む公のデータベースより入手可能である。例えば、ヒトＴＬＲ９（ｈＴＬＲ９）についての核酸配列およびアミノ酸配列は、それぞれ、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＡＦ２４５７０４（ヌクレオチド１４５−３２４３の範囲の領域をコードする）、およびＡＡＦ７８０３７として見出され得る。マウスＴＬＲ９（ｍＴＬＲ９）についての核酸配列およびアミノ酸配列は、それぞれ、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＡＦ３４８１４０（ヌクレオチド４０−３１３８の範囲の領域をコードする）、およびＡＡＫ２９６２５として見出され得る。推定上のヒトＴＬＲ９タンパク質は、１，０３２アミノ酸を含み、全体にわたりマウスＴＬＲ９と７５．５％のアミノ酸同一性を共有する。他のＴＬＲタンパク質と同様に、ヒトＴＬＲ９は、細胞外のロイシンリッチな繰り返し（ＬＲＲ）、および細胞質トール／インターロイキン−１Ｒ（ＴＩＲ）ドメインを含む。ヒトＴＬＲはまた、シグナルペプチド（１〜２５残基）および膜貫通ドメイン（８１９〜８３６残基）を有する。
【０１６１】
ヒトＴＬＲ８（ｈＴＬＲ８）についての核酸配列およびアミノ酸配列は、それぞれ、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＡＦ２４５７０３（ヌクレオチド４９−３１７４の範囲の領域をコードする）およびＡＡＦ７８０３６として見出され得る。マウスＴＬＲ８（ｍＴＬＲ８）についての核酸配列およびアミノ酸配列は、それぞれ、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＡＹ０３５８９０（ヌクレオチド５９−３１５７の範囲の領域をコードする）およびＡＡＫ６２６７７として見出され得る。
【０１６２】
ヒトＴＬＲ７（ｈＴＬＲ７）についての核酸配列およびアミノ酸配列は、それぞれ、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＡＦ２４０４６７（ヌクレオチド１３５−３２８５の範囲の領域をコードする）およびＡＡＦ６０１８８として見出され得る。マウスＴＬＲ７（ｍＴＬＲ７）についての核酸配列およびアミノ酸配列は、それぞれ、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＡＹ０３５８８９（ヌクレオチド４９−３２０１の範囲の領域をコードする）およびＡＡＫ６２６７６として見出され得る。
【０１６３】
ヒトＴＬＲ３（ｈＴＬＲ３）についての核酸配列およびアミノ酸配列は、それぞれ、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＭ＿００３２６５（ヌクレオチド１０８−２８１６の範囲の領域をコードする）およびＮＰ＿００３２５６として見出され得る。マウスＴＬＲ３（ｍＴＬＲ３）についての核酸配列およびアミノ酸配列は、それぞれ、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＡＦ３５５１５２（ヌクレオチド４４−２７６１の範囲の領域をコードする）およびＡＡＫ２６１１７として見出され得る。
【０１６４】
ｈＴＬＲ１は、遍在的に発現されるが、ｈＴＬＲ２、ｈＴＬＲ４、およびｈＴＬＲ５は、単球、多形核食細胞、および樹状細胞で発現する。Ｍｕｚｉｏ  Ｍら（２０００）Ｊ  Ｌｅｕｋｏｃ  Ｂｉｏｌ  ６７：４５０−６。最近の刊行物では、ｈＴＬＲ１、ｈＴＬＲ６、ｈＴＬＲ７、ｈＴＬＲ９、およびｈＴＬＲ１０が、ヒトＢ細胞に存在することが報告された。ヒトＴＬＲ７およびｈＴＬＲ９は、形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）に存在するが、骨髄様樹状細胞は、ｈＴＬＲ７およびｈＴＬＲ８を発現するが、ｈＴＬＲ９は発現しない。しかし、ヒトＴＬＲ８は、ｐＤＣで発現されていないようである。
【０１６５】
前炎症性インターロイキン−１レセプター（ＩＬ−１Ｒ）ファミリーのメンバーとして、ＴＬＲは、トール／ＩＬ−１Ｒ相同（ＴＩＲ）ドメインと称される細胞質ドメインにおいて相同性を共有する。ＰＣＴ出願公開ＰＣＴ／ＵＳ９８／０８９７９およびＰＣＴ／ＵＳ０１／１６７６６。ＴＬＲにより媒介される細胞内シグナル伝達機構は、一般に、ＭｙＤ８８および重要な役割を有すると考えられる腫瘍壊死因子レセプター関連因子（ＴＲＡＦ６）と類似であるようである。Ｗｅｓｃｈｅ  Ｈら（１９９７）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ７：８３７−４７；Ｍｅｄｚｈｉｔｏｖ  Ｒら（１９９８）Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  ２：２５３−８；Ａｄａｃｈｉ  Ｏら（１９９８）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ９：１４３−５０；Ｋａｗａｉ  Ｔら（１９９９）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １１：１１５−２２；Ｃａｏ  Ｚら（１９９６）Ｎａｔｕｒｅ  ３８３：４４３−６；Ｌｏｍａｇａ  ＭＡら（１９９９）Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ  １３：１０１５−２４。ＭｙＤ８８とＴＲＡＦ６との間のシグナル伝達は、セリン−スレオニンキナーゼＩＬ−１レセプター関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）ファミリーのメンバー（少なくともＩＲＡＫ−１およびＩＲＡＫ−２を含む）を含むことが公知である。Ｍｕｚｉｏ  Ｍら（１９９７）  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７８：１６１２−５。
【０１６６】
簡単に述べると、ＭｙＤ８８は、ＴＬＲまたはＩＬ−１ＲのＴＩＲドメインとＩＲＡＫ（ＩＲＡＫ−１、ＩＲＡＫ−２、ＩＲＡＫ−４、およびＩＲＡＫ−Ｍの少なくともいずれか１つを含む）との間のアダプター分子として作用すると考えられる。ＭｙＤ８８は、Ｃ末端トール相同ドメインおよびＮ末端デスドメインを含む。ＭｙＤ８８のトール相同ドメインは、ＴＬＲまたはＩＬ−１ＲのＴＩＲドメインに結合し、ＭｙＤ８８のデスドメインは、セリンキナーゼＩＲＡＫのデスドメインに結合する。ＩＲＡＫは、ＴＲＡＦ６と相互作用し、ＴＲＡＦは、少なくとも２つの経路（一方は、転写因子ＮＦ−κＢの活性化を誘導し、他方は、ＪｕｎおよびＦｏｓ（アクチベータータンパク質−１（ＡＰ−１）転写因子ファミリーのメンバー）の活性化を誘導する）への通路（ｅｎｔｒｙｗａｙ）として作用する。ＮＦ−κＢの活性化は、ＴＡＫ−１（ＭＡＰ３キナーゼ（ＭＡＰＫ）ファミリーのメンバー）、およびＩκＢキナーゼの活性化に関与する。ＩκＢキナーゼは、ＩκＢをリン酸化し、その分解およびＮＦ−κＢの核への局在化を誘導する。ＪｕｎおよびＦｏｓの活性化は、ＭＡＰキナーゼキナーゼ（ＭＡＰＫＫ）およびＭＡＰキナーゼＥＲＫ、ｐ３８、およびＪＮＫ／ＳＡＰＫに関与すると考えられている。ＮＦ−κＢおよびＡＰ−１の両方は、多くの重要な免疫応答遺伝子（種々のサイトカインおよび共起刺激分子についての遺伝子を含む）の転写制御に関与する。Ａｄｅｒｅｍ  Ａら（２０００）Ｎａｔｕｒｅ  ４０６：７８２−７；Ｈａｕｃｋｅｒ  Ｈら（１９９９）ＥＭＢＯ  Ｊ  １８：６９７３−８２を参照のこと。
【０１６７】
本明細書中で使用される場合、用語「ＴＬＲリガンド」、および等しく「ＴＬＲに対するリガンド」ならびに「ＴＬＲシグナル伝達アゴニスト」とは、ＴＩＲドメイン以外のＴＬＲドメインを介してＴＬＲと直接的にか、または非直接的に相互作用し、ＴＬＲ媒介シグナル伝達を誘導する、本明細書中に記載される式Ｉ−ＸＩＸによる低分子以外の分子、または本発明による４−第一級アミノキノリンまたキナゾリン分子をいう。一実施形態において、ＴＬＲリガンドは、天然のリガンドであり、すなわち、ＴＬＲリガンドは、自然界で見出されるリガンドである。一実施形態において、ＴＬＲリガンドは、ＴＬＲの天然のリガンド以外の分子（例えば、ヒトの行為によって調製される分子）をいう。一実施形態において、ＴＬＲは、ＴＬＲ９であり、ＴＬＲシグナル伝達アゴニストは、ＣｐＧ核酸である。
【０１６８】
全てではないが多くのＴＬＲに対するリガンドが、記載されている。例えば、ＴＬＲ２がペプチドグリカンおよびリポペプチドに応答してシグナル伝達をすることが報告されている。Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ  Ａら（１９９９）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １６３：１−５；Ｂｒｉｇｈｔｂｉｌｌ  ＨＤら（１９９９）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８５：７３２−６；Ａｌｉｐｒａｎｔｉｓ  ＡＯら（１９９９）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８５：７３６−９；Ｔａｋｅｕｃｈｉ  Ｏら（１９９９）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １１：４４３−５１；Ｕｎｄｅｒｈｉｌｌ  ＤＭら（１９９９）Ｎａｔｕｒｅ  ４０１：８１１−５。ＴＬＲ４は、リポ多糖類（ＬＰＳ）に応答してシグナル伝達をすることが報告されている。Ｈｏｓｈｉｎｏ  Ｋら（１９９９）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １６２：３７４９−５２；Ｐｏｌｔｏｒａｋ  Ａら（１９９８）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８２：２０８５−８；Ｍｅｄｚｈｉｔｏｖ  Ｒら（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ  ３８８：３９４−７。細菌フラゲリンは、ＴＬＲ５に対する天然のリガンドであることが報告されている。Ｈａｙａｓｈｉ  Ｆら（２００１）Ｎａｔｕｒｅ  ４１０：１０９９−１１０３。ＴＬＲ６は、ＴＬＲ２と連結されて、プロテオグリカンに応答してシグナル伝達することが報告されている。Ｏｚｉｎｓｋｙ  Ａら（２０００）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９７：１３７６６−７１；Ｔａｋｅｕｃｈｉ  Ｏら（２００１）Ｉｎｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １３：９３３−４０。
【０１６９】
近年、ＴＬＲ９は、ＣｐＧ  ＤＮＡに対するレセプターであると報告された。Ｈｅｍｍｉ  Ｈら（２０００）Ｎａｔｕｒｅ  ４０８：７４０−５；Ｂａｕｅｒ  Ｓら（２００１）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９８：９２３７−４２。細菌ＤＮＡおよびシトシンが非メチル化であるＣＧヌクレオチドを有する合成ＤＮＡを含むＣｐＧ  ＤＮＡは、本明細書中の他の箇所により詳細に記載されている。Ｍａｒｓｈａｋ−Ｒｏｔｈｓｔｅｉｎおよびその同僚はまた、近年、ＴＬＲ９シグナル伝達が、ＩｇＧおよびクロマチンを含む免疫複合体に応答して特定の自己免疫疾患において生じ得るという発見を報告した。Ｌｅａｄｂｅｔｔｅｒ  ＥＡら（２００２）Ｎａｔｕｒｅ  ４１６：５９５−８。従って、より広義において、ＴＬＲ９は、核酸が、適切な状態で、例えば、免疫複合体の一部として存在する場合、自己の核酸または非自己の核酸（ＤＮＡまたはＲＮＡのどちらか）に応答してシグナルを伝達し得ることが明らかである。
【０１７０】
近年、抗ウイルス活性を有する特定のイミダゾキノリン（ｉｍｉｄａｚｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）化合物が、ＴＬＲ７およびＴＬＲ８のリガンドであることが報告された。Ｈｅｍｍｉ  Ｈら（２００２）Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ３：１９６−２００；Ｊｕｒｋ  Ｍら（２００２）Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ３：４９９。イミダゾキノリンは、抗ウイルス特性および抗腫瘍特性を有する免疫細胞の強力な合成アクチベーターである。野生型マウスおよびＭｙＤ８８欠損マウス由来のマクロファージを使用して、Ｈｅｍｍｉらは、近年、２つのイミダゾキノリン（イミキモッドおよびレジキモッド（ｒｅｓｉｑｕｉｍｏｄ）（Ｒ８４８））が、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）およびインターロイキン−１２（ＩＬ−１２）を誘導し、そしてＴＬＲを介した活性化に一致して野生型の細胞においてのみＮＦ−κＢを活性化することを報告した。Ｈｅｍｍｉ  Ｈら（２００２）Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ３：１９６−２００。ＴＬＲ７を欠損するが他のＴＬＲを欠損しないマウス由来のマクロファージは、これらのイミダゾキノリンに応答して検出可能なサイトカインを産生しなかった。さらに、イミダゾキノリンは、野生型由来の細胞内において脾性Ｂ細胞の用量依存的な増殖および細胞内シグナル伝達カスケードの活性化を誘導したが、ＴＬＲ７−／−マウスにおいては、誘導しなかった。ルシフェラーゼ分析により、ヒトの胚腎臓細胞において、ＴＬＲ２でもＴＬＲ４でもなく、ヒトＴＬＲ７の発現が、レジキモッドに応答してＮＦ−κＢ活性化を生じることが、証明された。従って、Ｈｅｍｍｉらの発見は、これらのイミダゾキノリン化合物が、ＴＬＲ７の非天然のリガンドであり、ＴＬＲ７を介するシグナル伝達を誘導し得ることを示唆した。
【０１７１】
近年、Ｒ８４８はまた、ヒトＴＬＲ８に対するリガンドであることが報告された。Ｊｕｒｋ  Ｍら（２００２）Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ３：４９９。
【０１７２】
近年、ＴＬＲ３のリガンドは、ポリ（Ｉ：Ｃ）および二重鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）を誘導することが報告された。本発明の目的のために、ポリ（Ｉ：Ｃ）および二重鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）は、オリゴヌクレオチド分子として分類される。Ａｌｅｘｏｐｏｕｌｏｕらは、ポリ（Ｉ：Ｃ）を用いて一定範囲のＴＬＲの１つを発現する腎臓細胞を刺激することにより、ＴＬＲ３を発現する細胞のみが、ＮＦ−κＢを活性化することにより応答することを、報告した。Ａｌｅｘｏｐｏｕｌｏｕ  Ｌら（２００１）Ｎａｔｕｒｅ  ４１３：７３２−８。Ａｌｅｘｏｐｏｕｌｏｕらはまた、ポリ（Ｉ：Ｃ）で刺激された野生型の細胞が、ＮＦ−κＢを活性化し、そして炎症性サイトカインＩＬ−６、ＩＬ−１２、およびＴＮＦ−αを産生し、一方、ＴＬＲ３−／−細胞の対応する応答は、有意に減少することを報告した。対照的に、ＴＬＲ３−／−細胞は、リポ多糖類、ペプチドグリカン、およびＣｐＧジヌクレオチドに応答して野生型細胞に等しく応答した。ＭｙＤ８８−／−細胞の分析により、このアダプタータンパク質は、ｄｓＲＮＡ誘導のサイトカイン産生および増殖性の応答に関与するが、ＮＦ−κＢおよびＭＡＰキナーゼの活性化は、影響されないことを示し、このことから、これらの細胞性応答について異なる経路を示した。Ａｌｅｘｏｐｏｕｌｏｕらは、ＴＬＲ３は、宿主をウイルスから防御する役割を有し得ることを報告した。
【０１７３】
本明細書中で使用される場合、用語「ＴＬＲを発現する細胞」とは、天然か、または人工的かのどちらかで、機能性ＴＬＲを発現する任意の細胞をいう。機能性ＴＬＲは、そのリガンドとの相互作用に応答してシグナルを誘導し得る完全長ＴＬＲタンパク質またはそのフラグメントである。一般に、機能性ＴＬＲは、完全長ＴＬＲの細胞外ドメインの少なくともＴＬＲリガンド結合フラグメント、および別のトール相同ドメイン含有ポリペプチド（例えば、ＭｙＤ８８）と相互作用し得る少なくともＴＩＲドメインのフラグメントを含む。種々の実施形態において、機能性ＴＬＲは、ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９およびＴＬＲ１０から選択される完全長ＴＬＲである。
【０１７４】
特定の実施形態において、機能性ＴＬＲは、細胞により自然に発現される。
【０１７５】
一実施形態において、細胞は、自然に機能性ＴＬＲを発現し、ヒト多発性骨髄腫細胞株ＰＲＭＩ  ８２２６（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−１５５）から単離された細胞である。この細胞株は、多発性骨髄腫（ＩｇＧλ型）の診断時に６１歳の老人男性の末梢血から樹立された。Ｍａｔｓｕｏｋａ  Ｙら（１９６７）Ｐｒｏｃ  Ｓｏｃ  Ｅｘｐ  Ｂｉｏｌ  Ｍｅｄ  １２５：１２４６−５０。ＲＰＭＩ８２２６は、以前、ＩＬ−６タンパク質およびＩＬ−１２ｐ４０  ｍＲＮＡの誘導により証明されるように、ＣｐＧ核酸に対して応答性であると報告された。Ｔａｋｅｓｈｉｔａ  Ｆら（２０００）Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ３０：１０８−１６；Ｔａｋｅｓｈｉｔａ  Ｆら（２０００）Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ３０：１９６７−７６。Ｔａｋｅｓｈｉｔａらは、上記細胞株を単独で使用して、ＣｐＧ核酸のシグナル伝達に重要である転写因子結合部位を同定するためにプロモーター構築物について研究した。ＲＰＭＩ  ８２２６細胞は、免疫刺激性の核酸に応答して多くの他のケモカインおよびサイトカイン（ＩＬ−８、ＩＬ−１０、およびＩＰ−１０を含む）を分泌することが、現在公知である。この細胞株は、免疫刺激性核酸（例えば、ＣｐＧ核酸）が、その効果を媒介するＴＬＲ９を発現するので、ＣｐＧ核酸および試験化合物、ならびに他のＴＬＲ９リガンドに関する本発明の方法において参照として使用するのに適切な細胞株である。
【０１７６】
末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）に類似して、ＲＰＭＩ  ８２２６細胞株は、ＣｐＧ核酸の曝露に応答してマーカー（例えば、ＣＤ７１、ＣＤ８６、およびＨＬＡ−ＤＲ）の細胞表面での発現をアップレギュレートすることが観察された。これは、細胞株のフローサイトメトリー分析により観察された。従って、本明細書中で提供される方法は、本明細書の他の部分に記載されているケモカイン産生またはサイトカイン産生、または他の読出しに加えて、あるいは、これらに代わって、読み出しとして選択された細胞表面マーカーの発現を適切に使用するように構築され得る。
【０１７７】
ＲＰＭＩ  ８２２６細胞株はまた、特定の低分子（イミダゾキノリン化合物を含む）に応答性であることが見出された。例えば、ＲＰＭＩ  ８２２６細胞のイミダゾキノリン化合物Ｒ８４８（レジキモッド）とのインキュベーションにより、ＩＬ−８、ＩＬ−１０およびＩＰ−１０産生が誘導される。近年、Ｒ８４８は、ＴＬＲ７およびＴＬＲ８を介してその免疫刺激性効果を媒介することが報告された。Ｒ８４８に応答するためのＲＰＭＩ  ８２２６の能力は、ＲＰＭＩ  ８２２６細胞株が、以前に正常ヒトＢ細胞について報告されたように、ＴＬＲ７も発現することを示唆した。
【０１７８】
ＲＰＭＩ細胞株は、未改変の形態で使用されても、改変された形態で使用されてもよい。一実施形態において、ＲＰＭＩ  ８２２６細胞株は、レポーター構築物をトランスフェクトされる。好ましくは、上記細胞は、レポーター構築物を安定してトランスフェクトされる。このレポーター構築物は、一般的に、プロモーター、コード配列、およびポリアデニル化シグナルを含む。上記コード配列としては、酵素（例えば、ルシフェラーゼ、アルカリ性ホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ（ＣＡＴ）、分泌性アルカリホスファターゼなど）、生体蛍光性マーカー（例えば、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ、米国特許第５，４９１，０８４号）など）、表面発現分子、（例えば、ＣＤ２５）、分泌性分子（例えば、ＩＬ−８、ＩＬ−１２ｐ４０、ＴＮＦ−αなど）、および当業者に公知の他の検出可能なタンパク質産物からなる群より選択されるレポーター配列が挙げられる。好ましくは、コード配列は、定量可能な量、または活性を有するタンパク質をコードする。
【０１７９】
特定の実施形態において、機能性ＴＬＲは、細胞により人工的に発現（過剰発現を含む）される（例えば、その細胞に、機能性ＴＬＲについてのコード配列を保有する発現ベクター導入することにより発現され、上記コード配列は、遺伝子発現配列に作動可能に連結される）。本明細書中で使用される場合、コード配列および遺伝子発現配列とは、それらが、上記遺伝子発現配列の影響または制御下において上記コード配列の発現または転写および／または翻訳を行うような様式で共有結合される場合、作動可能に連結されるという。２つのＤＮＡ配列とは、５’遺伝子発現配列におけるプロモーターの誘導が、コード配列の転写を生じる場合、かつ上記２つのＤＮＡ配列間の結合の性質が、（１）フレームシフト変異の誘導を生じない場合、（２）コード配列の転写を指向するプロモーター領域の能力に干渉しない場合、または（３）タンパク質に翻訳される対応するＲＮＡ転写の能力に干渉しない場合、作動可能に連結されることをいう。従って、その遺伝子発現配列が、そのコード配列の転写を有効にすることが可能であり、その結果生じた転写産物が、所望のタンパク質またはポリペプチドに翻訳される場合、遺伝子発現配列は、コード配列に作動可能に連結される。
【０１８０】
いくつかの実施形態において、コード配列とは、機能性ＴＬＲについてコードする核酸配列をいう。いくつかの実施形態において、コード配列とは、レポーターについてコードする核酸配列をいう。
【０１８１】
機能性ＴＬＲを人工的に発現する細胞は、機能性ＴＬＲを発現しないが、ＴＬＲ発現ベクターを発現する細胞であり得る。例えば、ヒト２９３繊維芽細胞（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１５７３）は、ＴＬＲ３、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、またはＴＬＲ９を発現しない。以下の実施例において記載されるように、このような細胞は、適切な発現ベクターを使用して一過的に、または安定的にトランスフェクトされて、ＴＬＲ３、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９またはこれらの任意の組み合わせを発現する細胞を生じ得る。あるいは、機能性ＴＬＲを人工的に発現する細胞は、ＴＬＲ発現ベクターを使用しないよりも、有意に高レベルでＴＬＲ発現ベクターを使用して機能性ＴＬＲを発現する細胞であり得る。
【０１８２】
本発明の方法の使用について、機能性ＴＬＲを人工的に発現する細胞は、好ましくは、機能性ＴＬＲを発現する安定的にトランスフェクトされた細胞である。このような細胞はまた、適切なレポーター構築物を安定的にトランスフェクトされ得る。
【０１８３】
本明細書中で使用される場合、「ＴＬＲ媒介シグナル伝達」とは、ＴＬＲのＴＩＲドメインの構造および機能に関して上に記載される、ＴＬＲと適切なＴＬＲリガンドとの相互作用、およびＭｙＤ８８のＴＬＲによる結合、またはＭｙＤ８８結合の任意の局面の下流に関与する細胞内のシグナル伝達経路の任意の部分をいう。
【０１８４】
本明細書中で使用される場合、「ＴＬＲ媒介免疫刺激性シグナル伝達」とは、測定可能な免疫刺激性応答を生じるＴＬＲ媒介性のシグナル伝達をいう。この用語は、インビトロおよびインビボの両方のシグナル伝達に適用する。
【０１８５】
本明細書中で使用される場合、「被験体におけるＴＬＲ媒介性免疫刺激」とは、インビボで適用するようなＴＬＲ媒介性免疫刺激性シグナル伝達をいう。
【０１８６】
本明細書中で使用される場合、用語「治療」は、障害、疾患または状態に関して使用されるように、その障害、疾患または状態の発症を予防または遅延させるようにか、その進行を予防、遅延または停止するようにか、またはそれを排除するように、このような障害、疾患または状態に干渉することを意味する。
【０１８７】
（免疫刺激性核酸）
本明細書中で使用される場合、「免疫刺激性核酸」とは、免疫系細胞と接触した場合、その免疫系細胞が活性化されるように誘導する核酸分子をいう。免疫細胞の活性化は、当業者に公知の任意の適切な手段（刺激による成長、増殖、分化、移動、免疫活性化に関して発現されるか、または分泌される遺伝子産物の転写または発現、細胞内シグナル伝達経路の測定などが挙げられるがこれらに限定されない）を使用して定量され得る。免疫細胞の活性化のマーカーの例としては、サイトカイン（例えば、ＩＬ−６）の分泌、免疫グロブリン（例えば、ＩｇＧ）の分泌、細胞表面抗原（例えば、ＣＤ８６）の発現、細胞溶解活性の誘導、ならびに転写因子（例えば、ＮＦ−κＢ）の誘導および核転移が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１８８】
「核酸」とは、本発明の方法に関して本明細書中で使用される場合、２つ以上の個別のヌクレオシド単位またはヌクレオチド単位の任意のポリマーをいう。核酸は、一本鎖でも二本鎖でもよい。代表的には、個別のヌクレオシド単位またはヌクレオチド単位は、デオキシヌクレオシド、リボヌクレオシド、デオキシヌクレオチド、およびリボヌクレオチドのいずれか１つ、または組み合わせを含む。核酸の個別のヌクレオチド単位、またはヌクレオシド単位は、天然に生じるものでも天然に生じないものでもよい。例えば、個別のヌクレオチド単位は、デオキシアデノシン、デオキシシチジン、デオキシグアノシン、チミジンおよびウラシルを含み得る。天然に生じる２’−デオキシ形態、および２’−ヒドロキシル形態に加えて、個別のヌクレオシドとしてはまた、改変された塩基部分および／または改変された糖部分を有する合成ヌクレオシド部分（例えば、Ｕｈｌｍａｎｎ  Ｅら（１９９０）Ｃｈｅｍ  Ｒｅｖ  ９０：５４３−８４に記載される）が挙げられる。個別のヌクレオシド単位間またはヌクレオチド単位間の結合は、天然に生じるものでも、天然に生じないものでもよい。例えば、上記結合は、ホスホジエステル結合、ホスホロチオエート結合、ホスホロジチオエート結合、ホスホルアミデート（ｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄａｔｅ）結合、およびペプチド結合、ならびに隣接するヌクレオシド単位またはヌクレオチド単位の結合に適切な当該分野で公知の他の共有結合であり得る。免疫刺激性核酸は、代表的に、３〜４単位から数十単位（例えば、１８〜４０単位）の範囲の大きさであるが、より長い核酸もまた、本発明により企図される。
【０１８９】
いくつかの実施形態において、核酸は、２〜約１００ヌクレオチド、そしてより代表的には４〜約４０ヌクレオチドから作製されるオリゴヌクレオチドである。デオキシリボヌクレオチドのみからなるオリゴヌクレオチドは、オリゴデオリボキシヌクレオチド、等しくはオリゴデオキシヌクレオチド（ＯＤＮ）と称される。
【０１９０】
免疫刺激性核酸は、多くの種々の型の免疫刺激性核酸（特に免疫刺激性ＣｐＧ核酸（ＣｐＧ核酸）（Ａ型、Ｂ型、およびＣ型が挙げられるがこれらに限定されない）；ならびに免疫刺激性の非ＣｐＧ核酸（メチル化ＣｐＧ核酸、Ｔリッチな核酸、およびポリＧ核酸が挙げられるがこれらに限定されない）が挙げられる）のいずれかを含む。これらの特定の種々のクラスの免疫刺激性核酸は、所定の核酸分子中に同時に存在し得る。
【０１９１】
本明細書中で使用される場合、用語「ＣｐＧ核酸」および等しく「ＣｐＧ  ＯＤＮ」とは、シトシン−グアニン（ＣＧ）ジヌクレオチド（そのＣ残基は、非メチル化である）を含む免疫刺激性核酸をいう。免疫調節に対するＣｐＧ核酸の効果は、独占的に米国特許（例えば、米国特許第６，１９４，３８８号；同第６，２０７，６４６号；同第６，２１８，３７１号；および同第６，２３９，１１６号）および公開された国際特許出願（例えば、ＷＯ９８／３７９１９、ＷＯ９８／４０１００、ＷＯ９８／５２５８１、およびＷＯ９９／５６７５５）に記載されている。これらの特許出願および、公開された国際特許出願の各々の全体は、本面明細書により参考として援用される。免疫刺激性核酸全体が非メチル化であっても、一部が非メチル化であってもよいが、５’−ＣＧ−３’の少なくともＣは、非メチル化でなければならない。本発明のＣｐＧ核酸配列は、上記に広範に記載される配列、ならびに米国特許第６，２０７，６４６号Ｂ１および同第６，２３９，１１６号Ｂ１に開示される配列を含む。
【０１９２】
一実施形態において、ＣｐＧ核酸は、５’−ＴＣＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴ−３’として提供される塩基配列（ＯＤＮ  ２００６；配列番号１）を有する。
【０１９３】
ＣｐＧ核酸は、構造および機能によって少なくとも以下の３つの型にさらに分類されており、それらの全ては、本発明の方法に包含されることが意図される：Ｂ型のＣｐＧ核酸（例えば、ＯＤＮ  ２００６）は、最も早く記載されたＣｐＧ核酸を含み、そして特徴的にはＢ細胞を活性化するが、ＩＦＮ−αの発現を、誘導しないか、またはわずかにしか誘導しない。ＣｐＧモチーフを組み込むＡ型のＣｐＧ核酸（公開された国際出願ＰＣＴ／ＵＳ００／２６５２７）ＷＯ  ０１／２２９９０に記載される）は、ハイブリッドホスホジエステル／ホスホロチオエート骨格を含み、そして、特徴的には形質細胞様樹状細胞を誘導して、大量のＩＦＮ−αを発現するが、Ｂ細胞を活性化しないか、またはわずかにしか活性化しない。ＣｐＧを取り込むＣ型オリゴヌクレオチドは、キメラ骨格を含み、ＧＣ−リッチなパリンドローム領域、またはパリンドロームに類似の領域を含み、そしてＢ細胞の活性化およびＩＦＮ−α発現の誘導の両方が可能である。これらは、例えば、公開された米国特許出願２００３／０１４８９７６に記載されている。
【０１９４】
本発明の他の実施形態において、非ＣｐＧ核酸が使用される。非ＣｐＧ核酸は、その配列中にＣｐＧモチーフを有さないか、またはメチル化Ｃ残基を含むＣｐＧモチーフを有するかのどちらかである免疫刺激性核酸である。いくつかの例において、上記非ＣｐＧ核酸は、それが有する他の免疫刺激性モチーフ（例えば、本明細書中に記載されるモチーフおよび当該分野で公知のモチーフ）によってなお免疫刺激性であり得る。一実施形態において、非ＣｐＧ核酸は、メチル化ＣｐＧ核酸である。いくつかの例において、上記非ＣｐＧ核酸は、ＣｐＧモチーフのＣのメチル化にもかかわらず（本明細書中に記載される別の非ＣｐＧ刺激性モチーフおよび当該分野で公知のモチーフを有さなくとも）、なお免疫刺激性である。
【０１９５】
一実施形態において、非ＣｐＧ核酸は、５’−ＴＺＧＴＺＧＴＴＴＴＧＴＺＧＴＴＴＴＧＴＺＧＴＴ−３’として提供される塩基配列（ＯＤＮ  ２１１７；配列番号４、ここでＺは、５−メチルシチジンを表す）を有するメチル化ＣｐＧ核酸である。
【０１９６】
非ＣｐＧ核酸としては、Ｔリッチな免疫刺激性核酸が挙げられる。Ｔリッチな免疫刺激性核酸としては、公開されたＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＵＳ００／２６３８３（その全内容は、本明細書中で参考として援用される）に開示される核酸が挙げられる。いくつかの実施形態において、２４塩基長のＴリッチな核酸が使用される。Ｔリッチな核酸は、少なくとも１つのポリＴ配列を含む核酸および／または２５％より多いＴヌクレオチド残基のヌクレオチド組成を有する核酸である。ポリＴ配列を有する核酸は、配列中に少なくとも４つのＴ（例えば、５’−ＴＴＴＴ−３’）を含む。いくつかの実施形態において、Ｔリッチな核酸は、１つより多いポリＴ配列を含む。重要な実施形態において、Ｔリッチな核酸は、２つ、３つ、４つ、またはそれ以上のポリＴ配列を有し得る（例えば、ＯＤＮ２００６）。
【０１９７】
非ＣｐＧ核酸配列としてはまた、ポリＧ免疫刺激性核酸配列が挙げられる。種々の参考により、ポリＧ核酸配列の免疫刺激性特性が記載される。Ｐｉｓｅｔｓｋｙ  ＤＳら（１９９３）Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  １８：２１７−２２１；Ｋｒｉｅｇｅｒ  Ｍら（１９９４）Ａｎｎ  Ｒｅｖ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ６３：６０１−６３７；Ｍａｃａｙａ  ＲＦら（１９９３）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９０：３７４５−３７４９；Ｗｙａｔｔ  ＪＲら（１９９４）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９１：１３５６−１３６０；ＲａｎｄｏおよびＨｏｇａｎ、１９９８，Ｉｎ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｋｒｉｅｇ  およびＳｔｅｉｎら編、３３５−３５２頁；Ｋｉｍｕｒａ  Ｙら（１９９４）Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ（Ｔｏｋｙｏ）１１６：９９１−９９４。
【０１９８】
本発明の免疫刺激性核酸はまた、ＣｐＧモチーフ、メチル化ＣｐＧモチーフ、ＴリッチなモチーフまたはポリＧモチーフを所有しない核酸であり得る。
【０１９９】
例示的な免疫刺激性核酸配列としては、公開されたＰＣＴ特許出願ＷＯ０１／２２９７２に記載されかつ列挙される免疫刺激性配列がさらに挙げられるがこれらに限定されない。
【０２００】
一局面において、本発明は、本明細書中に開示されるような式ＶＩおよび式ＶＩＩに含まれる新規化合物を提供する。これらの化合物としては、ＣＭＺ  ２０３−８４、ＣＭＺ  ２０３−８５、ＣＭＺ  ２０３−８８、ＣＭＺ  ２０３−８８−１、ＣＭＺ  ２０３−８９およびＣＭＺ  ２０３−９１として本明細書中に開示される種々のジアリールメタンＴＬＲ９アンタゴニストが挙げられる。これらの化合物の各々についての合成は、それぞれ、実施例１２〜１７において提供される。
【０２０１】
式ＶＩおよび式ＶＩＩの他の化合物と同様に、これらの特定の化合物を、インビトロで試験し、ＴＬＲ９シグナル伝達を阻害することを見出した。実施例１８を参照のこと。従って、化合物ＣＭＺ  ２０３−８４、ＣＭＺ  ２０３−８５、ＣＭＺ  ２０３−８８、ＣＭＺ  ２０３−８８−１、ＣＭＺ  ２０３−８９およびＣＭＺ  ２０３−９１は、本発明の方法において有用であると考えられる。より具体的には、一局面において、本発明は、ＴＬＲリガンドに応答してＴＬＲ媒介シグナル伝達に影響を及ぼす方法を提供する。これらの方法は、ＴＬＲを発現する細胞を、有効量の化合物ＣＭＺ  ２０３−８４、ＣＭＺ  ２０３−８５、ＣＭＺ  ２０３−８８、ＣＭＺ  ２０３−８８−１、ＣＭＺ  ２０３−８９およびＣＭＺ  ２０３−９１のいずれか１つまたは組み合わせと接触させて、ＴＬＲに対するリガンドに応答するＴＬＲ媒介シグナル伝達を阻害または促進する工程を包含する。一局面において、本発明は、ＴＬＲリガンドに応答してＴＬＲ媒介シグナル伝達を阻害する方法を提供する。上記方法は、ＴＬＲを発現する細胞を有効量の化合物ＣＭＺ  ２０３−８４、ＣＭＺ  ２０３−８５、ＣＭＺ  ２０３−８８、ＣＭＺ  ２０３−８８−１、ＣＭＺ  ２０３−８９およびＣＭＺ  ２０３−９１のいずれか１つまたは組み合わせと接触させてＴＬＲについてのリガンドに応答するＴＬＲ媒介性免疫刺激性シグナル伝達を阻害する工程を包含する。一局面において、本発明は、被験体においてＴＬＲ媒介性免疫刺激に影響を及ぼす方法を提供する。上記方法は、ＴＬＲ媒介性免疫刺激を有するかまたはＴＬＲ媒介性免疫刺激を発生する危険性のある被験体に、有効量の化合物ＣＭＺ  ２０３−８４、ＣＭＺ  ２０３−８５、ＣＭＺ  ２０３−８８、ＣＭＺ  ２０３−８８−１、ＣＭＺ  ２０３−８９およびＣＭＺ  ２０３−９１のいずれか１つまたは組み合せを投与して、被験体におけるＴＬＲ媒介性免疫刺激を阻害するか、または促進する工程を包含する。一局面において、本発明は、被験体において、ＴＬＲ媒介性免疫刺激を阻害する方法を提供する。上記方法は、ＴＬＲ媒介性免疫刺激を有するかまたはＴＬＲ媒介性の免疫刺激を発生する危険性のある被験体に、有効量の化合物ＣＭＺ  ２０３−８４、ＣＭＺ  ２０３−８５、ＣＭＺ  ２０３−８８、ＣＭＺ  ２０３−８８−１、ＣＭＺ  ２０３−８９およびＣＭＺ  ２０３−９１のいずれか１つまたは組み合せを投与して、被験体におけるＴＬＲ媒介性免疫刺激を阻害する工程を包含する。一局面において、本発明は、被験体において、免疫刺激性核酸関連の応答を阻害する方法を提供する。この局面による上記方法は、そのような治療を必要とする被験体に、有効量の化合物ＣＭＺ  ２０３−８４、ＣＭＺ  ２０３−８５、ＣＭＺ  ２０３−８８、ＣＭＺ  ２０３−８８−１、ＣＭＺ  ２０３−８９およびＣＭＺ  ２０３−９１のいずれか１つまたは組み合せを投与して、被験体における免疫刺激性核酸関連の応答を阻害する工程を包含する。
【０２０２】
本発明の一局面では、本発明は、新規な置換４−第一級アミノキノリン組成物を提供する。以下でさらに述べるように、これらの組成物および他の置換４−第一級アミノキノリン組成物は、インビトロおよびインビボの両方において、免疫応答を阻害する方法（免疫複合体に関連した疾患および自己免疫障害を治療する方法を含めて）で有用であることが発見されている。本発明の新規な置換４−第一級アミノキノリン組成物はまた、それらがある種の公知の抗マラリア薬と類似しているために、クロロキンを使う治療に応答性であることが記述されている他の疾患の治療だけでなく、マラリアの予防および治療にも有用であるとも考えられている。
【０２０３】
本発明の新規な置換４−第一級アミノキノリン組成物は、構造式ＸＶＩおよびそれらの薬学的に受容可能な水和物および塩を有する：
【０２０４】
【化７４】
2007524615.tif 000022
ここで、
Ｘは、存在しないか、またはアリール、アルキル、複素環またはスチリル基である；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ別個に、水素原子、または置換または非置換アルキル、アルケニルまたはアリール基であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、必要に応じて、結合されて、複素環または炭素環を形成する；
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル、アルケニル、アリール、複素環、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル、ケトン、アミノ、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、チオ、スルホキシド、スルホンまたはスルホンアミド基であり、ここで、Ｒ１およびＲ３は、必要に応じて、結合されて、複素環を形成する；
Ｙは、存在しないか、または酸素原子、イオウ原子、ＣＲ８Ｒ９またはＮＲ１０であり、ここで、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ別個に、水素原子、または置換または非置換アルキル、アルケニルまたはアリール基である；
Ｌは、１個〜１０個の炭素を含有するアルキルまたはアルケニル基であるか、またはアリール基である；そして
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル、アルケニル、アリール、複素環、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル、ケトン、アミノ、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、チオ、スルホキシド、スルホンまたはスルホンアミド基であり、ここで、互いに隣接したＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の任意の対は、必要に応じて、結合されて、複素環または炭素環を形成する。
【０２０５】
１実施態様では、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ別個に、ハロゲン原子またはアルコキシ基である。１実施態様では、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ別個に、塩素原子またはメトキシ基である。
【０２０６】
１実施態様では、Ｘは、存在しないか、またはアリール基である；
ＮＲ１Ｒ２は、複素環アミンまたはＮＲ８（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｒ１０であり、ここで、ｎは、２〜６の整数（それらを含めて）であり、そしてＲ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ別個に、水素原子またはアルキル基である；
Ｒ３は、水素原子である；
Ｙは、アリール基であるか、ＮＲ１１であり、ここで、Ｒ１１は、水素原子、またはアリールまたはアルキル基である；
Ｌは、存在しないか、またはＣ２〜Ｃ６アルキル基である；そして
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子またはアルコキシ基である。
【０２０７】
１実施態様では、Ｘは、存在しないか、またはアリール基である；
ＮＲ１Ｒ２は、置換または非置換ピペラジノまたはモルホリノ基であるか、またはＮＲ８（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｒ１０であり、ここで、ｎは、２〜６の整数（それらを含めて）であり、Ｒ８は、水素原子であり、そしてＲ９およびＲ１０は、それぞれ別個に、アルキル基である；
Ｒ３は、水素原子である；
Ｙは、ＮＨである；
Ｌは、Ｃ２〜Ｃ６アルキル基である；そして
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子またはアルコキシ基である。
【０２０８】
１実施態様では、Ｘは、フェニル基である；
ＮＲ１Ｒ２は、該フェニル基Ｘのパラ位置に結合した
【０２０９】
【化７５】
2007524615.tif 000023
である；
Ｙは、ＮＨである；
Ｌは、−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここで、ｎは、２と６の間の整数（それらを含めて）である；そして
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の各々は、水素原子である。
【０２１０】
前述の実施態様の各々では、その組成物は、必要に応じて、それらの薬学的に受容可能な水和物および塩の形態である。
【０２１１】
本発明の式ＸＶＩの置換４−第一級アミノキノリン組成物の代表的で非限定的な例には、表１で提示された化合物１０１〜１０４、１０６〜１０９、１１１、１１３〜１１６および１１８〜１１９がある。
【０２１２】
（表１．本発明の置換４−第一級アミノキノリン組成物）
【０２１３】
【化７６】
2007524615.tif 000024
【０２１４】
【化７７】
2007524615.tif 000025
本発明によれば、４−第一級アミノキノリン組成物（これは、４−第二級および４−第三級アミノキノリン化合物と類似している）は、ＴＬＲ９シグナル伝達を阻害するのに使用できることが発見された。
【０２１５】
一局面では、本発明は、ＴＬＲによるシグナル伝達を阻害する方法を提供する。本発明のこの局面に従った方法は、機能性ＴＬＲを発現する細胞を、以下の構造式を有する置換４−第一級アミノキノリン組成物およびそれらの薬学的に受容可能な水和物および塩の有効量と接触させて、ＴＬＲによるシグナル伝達を阻害する工程を包含する：
【０２１６】
【化７８】
2007524615.tif 000026
ここで、
Ｘは、存在しないか、または窒素、酸素またはイオウ原子、またはＳＯまたはＳＯ２基である；
Ｒ１は、水素原子、または置換または非置換アリール、アルキル、複素環またはスチリル基である；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル、アルケニル、アリール、複素環、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル、ケトン、アミノ、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、チオ、スルホキシド、スルホンまたはスルホンアミド基であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、必要に応じて、結合されて、複素環または炭素環を形成する；
Ｙは、存在しないか、または酸素原子、イオウ原子、ＣＲ７Ｒ８またはＮＲ９であり、ここで、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ別個に、水素原子、または置換または非置換アルキル、アルケニルまたはアリール基である；
Ｌは、存在しないか、または１個〜１０個の炭素を含有するアルキルまたはアルケニル基であるか、またはアリール基である；そして
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル、アルケニル、アリール、複素環、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル、ケトン、アミノ、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、チオ、スルホキシド、スルホンまたはスルホンアミド基であり、ここで、互いに隣接したＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の任意の対は、必要に応じて、結合されて、複素環または炭素環を形成する。置換４−第一級アミノキノリン組成物の使用が関与している本発明のこの局面および他の全ての局面における置換４−第一級アミノキノリン組成物は、水和物および薬学的に受容可能な塩の形態であり得る。本発明のこの局面に従った方法は、インビトロで実行できるか、またはインビボで実行できる。それに加えて、機能性ＴＬＲを発現する（必ずしもそうする必要はない）細胞は、免疫細胞であり得る。ベクターについては、それは、この細胞によるＴＬＲの発現を誘導する。１実施態様では、このＴＬＲは、ＴＬＲ９であり、この方法は、それゆえ、ＴＬＲ９による細胞内シグナル伝達を阻害する方法である。
【０２１７】
表１で提示した化合物１０１〜１０４、１０６〜１０９、１１１、１１３〜１１６および１１８〜１１９に加えて、以下の追加の代表的で非限定的な置換４−第一級アミノキノリン化合物、すなわち、式ＸＶＩＩに関連して表２で提示された化合物１０５、１１０、１１７および１２０〜１３３は、置換４−第一級アミノキノリン化合物の使用が関与している方法に向けられる本発明のこの局面および他の全ての局面に従った方法で、使用できる。追加例は、以下の実施例で提示する。
【０２１８】
（表２．本発明の方法で使用する追加の置換４−第一級アミノキノリン組成物）
【０２１９】
【化７９】
2007524615.tif 000027
【０２２０】
【化８０】
2007524615.tif 000028
【０２２１】
【化８１】
2007524615.tif 000029
【０２２２】
【化８２】
2007524615.tif 000030
一局面では、本発明は、ＴＬＲによるシグナル伝達を阻害する方法を提供する。本発明のこの局面に従った方法は、機能性ＴＬＲを発現する免疫細胞を、
（ａ）置換４−第一級アミノキノリン組成物の非存在下にてＴＬＲによりシグナル伝達を刺激するＴＬＲ信号アゴニストの有効量および
（ｂ）上で定義したような構造式ＸＶＩＩを有する置換４−第一級アミノキノリン組成物およびそれらの薬学的に受容可能な水和物および塩の有効量と接触させて、該置換４−第一級アミノキノリン組成物の非存在下での該ＴＬＲ信号アゴニストに応答した該ＴＬＲによる該シグナル伝達と比較して、該ＴＬＲ信号アゴニストに応答した該ＴＬＲによるシグナル伝達を阻害する工程を包含する。本発明のこの局面および他の全ての局面における置換４−第一級アミノキノリン組成物は、水和物および薬学的に受容可能な塩の形態であり得る。本発明のこの局面に従った方法は、インビトロで実行できるか、またはインビボで実行できる。
【０２２３】
また、本発明のこの局面によれば、１実施態様では、このＴＬＲは、ＴＬＲ９であり、このＴＬＲ信号アゴニストは、ＴＬＲ９信号アゴニストであり、この方法は、１実施態様では、ＴＬＲ９信号アゴニストに応答したＴＬＲ９による細胞内シグナル伝達を阻害する方法である。このＴＬＲ９信号アゴニストは、１実施態様では、ＣｐＧ  ＤＮＡ（例えば、ＣｐＧ  ＯＤＮ（例えば、ＯＤＮ  ２００６））である。このＣｐＧ  ＯＤＮは、いずれかの種類のＣｐＧ  ＯＤＮに属し得、これには、Ａ−種（例えば、ＯＤＮ  ２２１６）、Ｂ−種（例えば、ＯＤＮ  ２００６）またはＣ−種（例えば、ＯＤＮ  ２３９５）が挙げられる。
【０２２４】
一実施形態では、ＴＬＲシグナルアゴニストは、核酸を含む免疫複合体である。核酸を含む免疫複合体は、裸の核酸またはより一般的にはタンパク質もしくは他の核酸成分と会合した核酸と複合体化した免疫グロブリンを含むことが、当業者に公知である。タンパク質もしくは他の核酸成分と会合した核酸としては、例えば、クロマチン、リボソーム、核内低分子タンパク質、リボ核酸タンパク質（ＲＮＰ）、ヒストン、ヌクレオソームタンパク質−ＤＮＡ複合体およびヌクレオソームが挙げられる。核酸および核酸含有物質に特異的な臨床的に重要な抗体としては、抗核抗体（ＡＮＡ）、抗ｄｓＤＮＡ、抗ｓｓＤＮＡ、抗Ｓｍ、抗ＲＮＰ、抗Ｒｏ（ＳＳ−Ａ）、抗Ｌａ（ＳＳ−Ｂ）および抗ヒストン抗体が挙げられる。核酸を含む免疫複合体としては、ＤＮＡ（具体的には、二重鎖ＤＮＡが挙げられる）と複合体化した免疫グロブリンおよびヌクレオソーム物質と複合体化した免疫グロブリン（いずれも全身性エリトマトーデスに特徴的）、ならびにＲＮＡと複合体化した免疫グロブリンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２５】
一局面では、本発明は、抗原物質に対する免疫応答を阻害する方法を提供する。本発明のこの局面に従った方法は、機能性トール様レセプターを発現する免疫細胞を、
（ａ）置換４−第一級アミノキノリン組成物の非存在下にて抗原物質に対する免疫応答を刺激する該抗原物質の有効量および
（ｂ）上で定義したような構造式ＸＶＩＩを有する置換４−第一級アミノキノリン組成物およびそれらの薬学的に受容可能な水和物および塩の有効量と接触させて、該置換４−第一級アミノキノリン組成物の非存在下での抗原物質に対する免疫応答と比較して、抗原物質に対する該免疫応答を阻害する工程を包含する。本発明のこの局面および他の全ての局面における置換４−第一級アミノキノリン組成物は、水和物および薬学的に受容可能な塩の形態であり得る。本発明のこの局面に従った方法は、インビトロで実行できるか、またはインビボで実行できる。１実施態様では、この免疫応答は、生得免疫応答である。１実施態様では、この免疫応答は、適応免疫応答である。
【０２２６】
１実施態様では、本発明は、被験体において、機能性トール様レセプターを発現する免疫細胞を、
（ａ）置換４−第一級アミノキノリン組成物の非存在下にて該被験体において抗原物質に対する免疫応答を刺激する該抗原物質の有効量および
（ｂ）上で定義したような構造式ＸＶＩＩを有する置換４−第一級アミノキノリン組成物およびそれらの薬学的に受容可能な水和物および塩の有効量と接触させて、該置換４−第一級アミノキノリン組成物の非存在下での抗原物質に対する免疫応答と比較して、該被験体において抗原物質に対する該免疫応答を阻害する工程を包含する。
【０２２７】
１実施態様では、前記機能性トール様レセプターを発現する免疫細胞を置換４−第一級アミノキノリン組成物の非存在下にて抗原物質に対する免疫応答を刺激する抗原物質の有効量と接触させる工程は、置換４−第一級アミノキノリン組成物の非存在下にて抗原物質に対する免疫応答を刺激する抗原物質の有効量を投与する工程を包含する。この抗原物質は、この接触を引き起こすために抗原物質を投与する任意の有効経路または手段を使用して、投与できる。例として、この投与は、局所または全身注射、吸入、経口摂取、局所投与、粘膜投与、またはそれらの任意の組み合わせにより得る。
【０２２８】
１実施態様では、前記機能性トール様レセプターを発現する免疫細胞を置換４−第一級アミノキノリン組成物の非存在下にて抗原物質に対する免疫応答を刺激する抗原物質の有効量と接触させる工程は、受動的である。例えば、１実施態様では、この免疫細胞は、この機能性トール様レセプターを発現する免疫細胞を（上で定義したような）構造式ＸＶＩＩを有する置換４−第一級アミノキノリン組成物の有効量と接触させる工程と接触させる時点またはその前に、抗原物質に対する免疫応答を刺激する抗原物質の有効量と既に接触しているか既に接触してしまっており、この置換４−第一級アミノキノリン組成物の非存在下での抗原物質に対する免疫応答と比較して、この抗原物質に対する免疫応答を阻害する。
【０２２９】
抗原物質はアレルゲンであり得る。アレルゲンは、感受性被験体においてアレルギー反応または喘息性反応を誘導し得る物質である。アレルゲンのリストは膨大であり、花粉、昆虫毒、動物の鱗屑、粉塵、真菌胞子および薬物（例えば、ペニシリン）が挙げられ得る。天然の動物アレルゲンおよび植物アレルゲンの例としては、以下の属に特異的なタンパク質が挙げられる：イヌ（Ｃａｎｉｓ  ｆａｍｉｌｉａｒｉｓ）；ダニ（例えば、Ｄｅｒｍａｔｏｐｈａｇｏｉｄｅｓ  ｆａｒｉｎａｅ）；ネコ（Ｆｅｌｉｓ  ｄｏｍｅｓｔｉｃｕｓ）；ブタクサ（Ａｍｂｒｏｓｉａ  ａｒｔｅｍｉｉｓｆｏｌｉａ）；ムギ（例えば、Ｌｏｌｉｕｍ  ｐｅｒｅｎｎｅまたはＬｏｌｉｕｍ  ｍｕｌｔｉｆｌｏｒｕｍ）；スギ（Ｃｒｙｐｔｏｍｅｒｉａ  ｊａｐｏｎｉｃａ）；アルテルナリア（Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ  ａｌｔｅｒｎａｔａ）；アルダー；ハンノキ（Ａｌｎｕｓ  ｇｕｌｔｉｎｏｓａ）；カバノキ（Ｂｅｔｕｌａ  ｖｅｒｒｕｃｏｓａ）；カシ（Ｑｕｅｒｃｕｓ  ａｌｂａ）；オリーブ（Ｏｌｅａ  ｅｕｒｏｐａ）；ヨモギ（Ａｒｔｅｍｉｓｉａ  ｖｕｌｇａｒｉｓ）；オオバコ（例えば、Ｐｌａｎｔａｇｏ  ｌａｎｃｅｏｌａｔａ）；パリエタリア（Ｐａｒｉｅｔａｒｉａ）（例えば、Ｐａｒｉｅｔａｒｉａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓまたはＰａｒｉｅｔａｒｉａ  ｊｕｄａｉｃａ）；チャバネゴキブリ（例えば、Ｂｌａｔｔｅｌｌａ  ｇｅｒｍａｎｉｃａ）；ミツバチ（例えば、Ａｐｉｓ  ｍｕｌｔｉｆｏｒｕｍ）；ヒノキ（Ｃｕｐｒｅｓｓｕｓ）（例えば、Ｃｕｐｒｅｓｓｕｓ  ｓｅｍｐｅｒｖｉｒｅｎｓ、Ｃｕｐｒｅｓｓｕｓ  ａｒｉｚｏｎｉｃａおよびＣｕｐｒｅｓｓｕｓ  ｍａｃｒｏｃａｒｐａ）；ジュニペラス（例えば、Ｊｕｎｉｐｅｒｕｓ  ｓａｒｂｉｎｏｉｄｅｓ、Ｊｕｎｉｐｅｒｕｓ  ｖｉｒｇｉｎｉａｎａ、Ｊｕｎｉｐｅｒｕｓ  ｃｏｍｍｕｎｉｓおよびＪｕｎｉｐｅｒｕａ  ａｓｈｅｌ）；クロベ（例えば、Ｔｈｕｙａ  ｏｒｉｅｎｔａｌｉｓ）；ヒノキ（Ｃｈａｍａｅｃｙｐａｒｉｓ）（Ｃｈａｍａｅｃｙｐａｒｉｓ  ｏｂｔｕｓａ）；ゴキブリ属（例えば、Ｐｅｒｉｐｌａｎｅｔａ  ａｍｅｒｉｃａｎａ）；カモジグサ属（例えば、Ａｇｒｏｐｙｒｏｎ  ｒｅｐｅｎｓ）；ライムギ（例えば、Ｓｅｃａｌｅ  ｃｅｒｅａｌｅ）；コムギ（例えば、Ｔｒｉｔｉｃｕｍ  ａｅｓｔｉｖｕｍ）；ダクチリス（Ｄａｃｔｙｌｉｓ）（例えば、Ｄａｃｔｙｌｉｓ  ｇｌｏｍｅｒａｔａ）；ウシノケグサ（例えば、Ｆｅｓｔｕｃａ  ｅｌａｔｉｏｒ）；イチゴツナギ類（例えば、Ｐｏａ  ｐｒａｔｅｎｓｉｓまたはＰｏａ  ｃｏｍｐｒｅｓｓａ）；アベナ（例えば、Ａｖｅｎａ  ｓａｔｉｖａ）；ホルカス（Ｈｏｌｃｕｓ）（例えば、Ｈｏｌｃｕｓ  ｌａｎａｔｕｓ）；アンソキサンサム（Ａｎｔｈｏｘａｎｔｈｕｍ）（例えば、Ａｎｔｈｏｘａｎｔｈｕｍ  ｏｄｏｒａｔｕｍ）；アルヘナセラム（Ａｒｒｈｅｎａｔｈｅｒｕｍ）（例えば、Ａｒｒｈｅｎａｔｈｅｒｕｍ  ｅｌａｔｉｕｓ）；ヌカボ（例えば、Ａｇｒｏｓｔｉｓ  ａｌｂａ）；フレウム（Ｐｈｌｅｕｍ）（例えば、Ｐｈｌｅｕｍ  ｐｒａｔｅｎｓｅ）；ファラリス（Ｐｈａｌａｒｉｓ）（例えば、Ｐｈａｌａｒｉｓ  ａｒｕｎｄｉｎａｃｅａ）；パスパラム（Ｐａｓｐａｌｕｍ）（例えば、Ｐａｓｐａｌｕｍ  ｎｏｔａｔｕｍ）；モロコシ属（例えば、Ｓｏｒｇｈｕｍ  ｈａｌｅｐｅｎｓｉｓ）；およびイヌムギ（例えば、Ｂｒｏｍｕｓ  ｉｎｅｒｍｉｓ）。用語「アレルギー」とは、物質（アレルゲン）に対する後天性過敏症をいう。「アレルギー反応」は、アレルゲンに対してアレルギー性の被験体における、そのアレルゲンに対する免疫系の応答である。アレルギー状態としては、湿疹、アレルギー性鼻炎もしくはアレルギー性コリーザ、枯草熱、気管支喘息、じんま疹（ｕｒｔｉｃａｒｉａ（ｈｉｖｅｓ））および食事性アレルギー、ならびに他のアトピー性状態が挙げられる。
【０２３０】
抗原物質は、感染性の微生物因子（細菌、ウイルス、真菌または寄生虫が挙げられる）であるかまたはこれらに由来する抗原であり得る。感染性の細菌としては、以下が挙げられる：ヘリコバクターピロリ、ボレリアブルグドルフェリー、レジオネラ-ニューモフィラ菌、ミコバクテリア種（例えば、Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｕｓｉｓ、Ｍ．ａｖｉｕｍ、Ｍ．ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ、Ｍ．ｋａｎｓａｓｉｉおよびＭ．ｇｏｒｄｏｎａｅ）、黄色ブドウ球菌、淋菌、髄膜炎菌、リステリア菌、化膿連鎖球菌（連鎖球菌属Ａ群）、ストレプトコッカスアガラクティエ（連鎖球菌属Ｂ群）、連鎖球菌（ビリダンス群）、大便連鎖球菌、ストレプトコッカスボビス、連鎖球菌（嫌気性種）、肺炎連鎖球菌、病原性のカピロバクター種、エンテロコッカス種、インフルエンザ菌、炭疽菌、ジフテリア菌、コリネバクテリウム種、ブタ丹毒菌、ウェルシュ菌、破傷風菌、エンテロバクターエロゲネス、肺炎桿菌、パスツレラムルトコシダ、バクテロイデス種、フゾバクテリウムヌクレオタム、ストレプトコッカスモニリホルミス、梅毒トレポネーマ、トレポネーマペルテヌ、レプトスピラおよびイスラエル放射菌。感染性ウイルスの例としては、以下が挙げられる：レトロウイルス科（ヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）が挙げられるがこれに限定されない）、ピコルナウイルス科（例えば、ポリオウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、エンテロウイルス、ヒトコクサッキーウイルス、ライノウイルス、エコーウイルス）、カリシウイルス科（例えば、胃腸炎を引き起こす菌株）、トガウイルス科（例えば、馬脳炎ウイルス、風疹ウイルス）、フラビウイルス科（例えば、デング熱ウイルス、脳炎ウイルス、黄熱病ウイルス）、コロナウイルス科（例えば、コロナウイルス）、ラブドウイルス科（例えば、水疱性口内炎ウイルス、狂犬病ウイルス）、フィロウイルス科（例えば、エボラウイルス）、パラミクソウイルス科（例えば、パラインフルエンザウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、麻疹ウイルス、呼吸器合胞体ウイルス）、オルトミクソウイルス科（例えば、インフルエンザウイルス）、ブンヤウイルス科（例えば、ハンターンウイルス、ブンヤウイルス、フレボウイルス、およびナイロウイルス）、アレナウイルス科（出血熱ウイルス）、レオウイルス科）（例えば、レオウイルス、オルビウイルスおよびロタウイルス）、ビルナウイルス科、ヘパドナウイルス科（Ｂ型肝炎ウイスル）、パルボウイルス科（パルボウイルス）、パポバウイルス科（パピローマウイルス、ポリオーマウイルス）、アデノウイルス科（ほとんどのアデノウイルス）、ヘルペスウイルス科（単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）１およびＨＳＶ−２、水痘帯状ヘルペスウイルス、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、ヘルペスウイルス）、ポックスウイルス科（痘瘡ウイルス、ワクシニアウイルス、ポックスウイルス）およびイリドウイルス科（例えば、アフリカブタコレラウイルス）、ならびに分類されていないウイルス（例えば、海綿状脳症の病原学的因子、デルタ肝炎（Ｂ型肝炎の不完全付随体であると考えられている）の因子、非Ａ非Ｂ型肝炎（クラス１＝内部伝染；クラス２＝非経口伝染（すなわち、Ｃ型肝炎）；ノーウォークウイスルおよび関連ウイル��、ならびにアストロウイルス）の因子）。感染性真菌の例としては、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ、Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ  ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｉｍｍｉｔｉｓ、Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓおよびＣａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３１】
抗原物質は、癌抗原であり得る。本明細書中で使用される場合、癌抗原は、腫瘍または癌細胞表面に会合し、主要組織適合複合体（ＭＨＣ）との関連において抗原提示細胞の表面に発現される場合に免疫応答を誘発する化合物（例えば、ペプチドまたはタンパク質）である。癌抗原は、例えばＣｏｈｅｎ  ＰＡら（１９９４）Ｃｎａｃｅｒ  Ｒｅｓ  ５４：１０５５−８に記載されるように癌細胞の粗抽出物調製するか、抗原を部分的に精製するか、組換え技術か、または既知の抗原のデノボ設計のいずれかによって、癌細胞から調製され得る。癌抗原としては、組換え発現された抗原、その免疫原性部分、または腫瘍細胞全体もしくは癌細胞全体が挙げられるが、これらに限定されない。このような抗原は、組換え技術か、あるいは当該分野で公知の任意の他の手段により単離または調製され得る。
【０２３２】
用語「癌抗原」および「腫瘍抗原」は、交換可能に使用され、そして癌細胞によって異なる形で発現され、それにより癌細胞を標的するために利用され得る抗原をいう。癌抗原は、明らかに腫瘍特異性の免疫応答を強力に刺激し得る抗原である。これらの抗原のうちのいくらかは、必ずしも発現されないが、正常細胞によりコードされる。これらの抗原は、正常細胞では通常サイレントであり（すなわち、発現されない）、分化の特定の段階でのみ発現され、そして胚抗原および胎児抗原のように一時的に発現される抗体と特徴付けら得る。他の癌抗原は、オンコジーン（例えば、活性化ｒａｓオンコジーン）、サプレッサー遺伝子（例えば、変異体ｐ５３）、内部欠失もしくは染色体染色体転座から生じる融合タンパク質のような変異体細胞遺伝子によってコードされる。さらに他の癌抗原は、ウイルス遺伝子（例えば、ＲＮＡおよびＤＮＡ腫瘍ウイルスで維持される遺伝子）によってコードされ得る。腫瘍抗原の例としては、ＭＡＧＥ、ＭＡＲＴ−１／Ｍｅｌａｎ−Ａ、ｇｐ１００、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）、アデノシンデアミナーゼ結合タンパク質（ＡＤＡｂｐ）、シクロフィリンｂ、結腸直腸関連抗原（ＤＲＤ）−−Ｃ０１７−１Ａ／ＧＡ７３３、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）ならびにその免疫原性エピトープＣＡＰ−１およびＣＡＰ−２、ｅｔｖ６、ａｍ１１、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）ならびにその免疫原性エピトープＰＳＡ−１，ＰＳＡ−２およびＰＳＡ−３、前立腺特異膜抗原（ＰＳＭＡ）、Ｔ細胞レセプター／ＣＤ３ζ鎖、腫瘍抗原のＭＡＧＥファミリー（ＭＡＧＥ−Ａ１、ＭＡＧＥ−Ａ２、ＭＡＧＥ−Ａ３、ＭＡＧＥ−Ａ４、ＭＡＧＥ−Ａ５、ＭＡＧＥ−Ａ６、ＭＡＧＥ−Ａ７、ＭＡＧＥ−Ａ８、ＭＡＧＥ−Ａ９、ＭＡＧＥ−Ａ１０、ＭＡＧＥ−１１、ＭＡＧＥ−Ａ１２、ＭＡＧＥ−Ｘｐ２（ＭＡＧＥ−Ｂ２）、ＭＡＧＥ−Ｘｐ３（ＭＡＧＥ−Ｂ３）、ＭＡＧＥ−Ｘｐ４（ＭＡＧＥ−Ｂ４）、ＭＡＧＥ−Ｃ１、ＭＡＧＥ−Ｃ２、ＭＡＧＥ−３、ＭＡＧＥ−Ｃ４、ＭＡＧＥ−Ｃ５）、腫瘍抗原のＧＡＧＥファミリー（例えば、ＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、ＧＡＧＥ−３、ＧＡＧＥ−４、ＧＡＧＥ−５、ＧＡＧＥ−６、ＧＡＧＥ−７、ＧＡＧＥ−８、ＧＡＧＥ−９）、ＢＡＧＥ、ＲＡＧＥ、ＬＡＧＥ−１
、ＮＡＧ、ＧｎＴ−Ｖ、ＭＵＭ−１、ＣＤＫ４、チロシナーゼ、ｐ５３、ＭＵＣファミリー、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ｐ２１ｒａｓ、ＲＣＡＳ１、α−フェトプロテイン、Ｅ−カドヘリン、α−カテニン、β−カテニンおよびγ−カテニン、ｐ１２０ｃｔｎ、ｇｐ１００Ｐｍｅｌ１１７、ＰＲＡＭＥ、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ｃｄｃ２７、大腸腺腫様ポリポーシスタンパク質（ＡＰＣ）、オドリン、Ｃｏｎｎｅｘｉｎ３７、Ｉｇ−イディオタイプおよびＧＤ２ガングリオシド、ウイルス生成物（例えば、ヒトパピローマウイスルタンパク質)、腫瘍抗原のＳｍａｄファミリー、ｌｍｐ−１、Ｐ１Ａ、ＥＢＶコード核抗原（ＥＢＮＡ）−１、脳グリコーゲンホスホリラーゼ、ＳＳＸ−１、ＳＳＸ−２（ＨＯＭ−ＭＥＬ−４０）、ＳＳＸ−１、ＳＳＸ−４、ＳＳＸ−５、ＳＣＰ−１およびＣＴ−７、およびｃ−ｅｒｂＢ−２が挙げられる。
【０２３３】
このような腫瘍（しかし、これらに限らない）に関連する癌もしくは腫瘍および腫瘍抗原としては、急性リンパ性白血病（ｅｔｖ６；ａｍｌ１；シクロフィリンｂ）、Ｂ細胞リンパ腫（Ｉｇ−イディオタイプ）、神経膠腫（Ｅ−カドヘイン；α−カテニン；β−カテニン；γ−カテニン；ｐ１２０ｃｔｎ）、膀胱癌（ｐ２１ｒａｓ）、胆道癌（ｐ２１ｒａｓ)、乳癌（ＭＵＣファミリー；ＨＥＲ２／ｎｅｕ；ｃ−ｅｒｂＢ−２）、頚部癌（ｐ５３；ｐ２１ｒａｓ)、結腸癌（ｐ２１ｒａｓ；ＨＥＲ２／ｎｅｕ；ｃ−ｅｒｂＢ−２；ＭＵＣファミリー）、結腸直腸癌（結腸直腸関連抗原（ＣＲＣ）−−０１７−１Ａ／ＧＡ７３３；ＡＰＯＣ）絨毛癌（ＣＥＡ）、上皮細胞癌（シクロフィリンｂ）、胃癌（ＨＥＲ２／ｎｅｕ；ｃ−ｅｒｂＢ−２；ｇａ７３３糖タンパク質）、肝細胞癌（α−フェトプロテイン）ホジキンリンパ腫（ｌｍｐ−１；ＥＢＮＡ−１）肺癌（ＣＥＡ；ＭＡＧＥ−３；ＮＹ−ＥＳＯ−１）、リンパ様細胞由来の白血病（シクロフィリンｂ）、黒色腫（ｐ１５タンパク質、ｇｐ５７、腫瘍胎児抗原、ＧＭ２およびＧＤ２ガングリオシド)、骨髄腫（ＭＵＣ
ファミリー；ｐ２１ｒａｓ）、非小細胞肺癌（ＨＥＲ２／ｎｅｕ；ｃ−ｅｒｂＢ−２）、鼻咽頭癌（ｌｍｐ−１；ＥＢＮＡ−１）、卵巣癌（ＭＵＣファミリー；ＨＥＲ２／ｎｅｕ；ｃ−ｅｒｂＢ−２）、前立腺癌（前立腺特異抗原（ＰＳＡ）ならびにその免疫原性エピトープＰＳＡ−１、ＰＳＡ−２、およびＰＳＡ−３；前立腺特異抗原；膵臓がん（ｐ２１ｒａｓ；ＭＵＣファミリー；ＨＥＲ２／ｎｅｕ；ｃ−ｅｒｂＢ−２；ｇａ７３３糖タンパク質）、腎臓癌（ＨＥＲ／ｎｅｕ；ｃ−ｅｒｂＢ−２）、頚部および食道の扁平上皮癌（ヒトパピローマウイスルタンパク質のようなウイルス生成物）、睾丸癌（ＮＹ−ＥＳＯ−１）、Ｔ細胞白血病（ＨＴＬＶ−１  エピトープ）、ならびに黒色腫（Ｍｅｌａｎ−Ａ／ＭＡＲＴ−１；ｃｄｃ２７；ＭＡＧＥ−３；ｐ２１ｒａｓ；ｇｐ１００Ｐｍｅ１１７）が挙げられる。
【０２３４】
一局面では、本発明は、被験体における自己免疫障害を治療する方法を提供する。本発明のこの局面に従った方法は、自己免疫障害に罹った被験体に、上で定義したような構造式ＸＶＩＩを有する置換４−第一級アミノキノリン組成物およびそれらの薬学的に受容可能な水和物および塩の有効量を投与して、該自己免疫障害を治療する工程を包含する。本発明のこの局面における置換４−第一級アミノキノリン組成物は、水和物または薬学的に受容可能な塩の形態であり得る。１実施態様では、前記自己免疫障害は、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、多発性筋炎、血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、サルコイドーシス、強直性脊椎炎、ライター症候群、乾癬性関節炎およびベーチェット症候群から選択される。特定の１実施態様では、前記自己免疫障害は、全身性エリテマトーデスである。特定の１実施態様では、前記自己免疫障害は、関節リウマチである。１実施態様では、前記被験体は、ヒトである。この方法はまた、上で列挙した自己免疫障害のいずれかの動物モデルに適用できる。
【０２３５】
１実施態様では、この自己免疫障害は、免疫複合体に関連した疾患である。免疫複合体に関連した疾患には、具体的には、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、結節性多発性動脈炎、ポスト連鎖球菌糸球体腎炎、クリオグロブリン血症、および急性および慢性血清病が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３６】
この置換４−第一級アミノキノリン組成物は、任意の適当な投与経路により、被験体に投与でき、これには、経口および非経口が挙げられるが、これらに限定されない。非経口投与経路には、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、鼻腔内、肺内、経皮性、局所および粘膜が挙げられるが、これらに限定されない。非経口的投与経路には、また、特定の組織または他の注射部位（例えば、リンパ組織および炎症部位を含めて）への直接的な注射が挙げられる。
【０２３７】
本発明によれば、本発明のキノリンと構造的に類似したキナゾリン化合物は、インビトロおよびインビボの両方において、免疫応答を阻害する方法で予想外に有用であることが発見された。本発明に従ったキナゾリン化合物およびそれらの使用方法は、少なくともインビボにおける毒性低下という追加の特徴を伴って、予想外に、対応するキノリン化合物の免疫阻害的特徴およびそれらの使用方法の殆どまたは全部を保持することが分かった。
【０２３８】
本発明の一局面では、本発明は、新規なキナゾリン組成物を提供する。以下でさらに述べるように、これらの組成物および他のキナゾリン組成物は、インビトロおよびインビボの両方において、免疫応答を阻害する方法（免疫複合体に関連した疾患および自己免疫障害を治療する方法を含めて）で有用であることが発見されている。本発明の新規なキナゾリン組成物はまた、それらがある種の公知の抗マラリア薬と類似しているために、クロロキンを使う治療に応答性であることが記述されている他の疾患の治療だけでなく、マラリアの予防および治療にも有用であるとも考えられている。
【０２３９】
本発明の新規キナゾリン組成物は、構造式ＸＶＩＩＩおよびそれらの薬学的に受容可能な水和物および塩を有する：
【０２４０】
【化８３】
2007524615.tif 000031
ここで、
Ｘは、存在しないか、またはアリール、アルキル、複素環またはスチリル基であるが、但し、もし、Ｘがフェニル基であるなら、ＮＲ１Ｒ２は、複素環の一部であるか、またはジアミンである；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ別個に、水素原子、またはアルキル、アルケニルまたはアリール基であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、必要に応じて、結合されて、複素環を形成する；
Ｙは、酸素原子、イオウ原子、ＣＲ９Ｒ１０またはＮＲ１１であり、ここで、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ別個に、水素原子、またはアルキル、アルケニルまたはアリール基であり、ここで、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のいずれか１個は、必要に応じて、Ｒ３またはＲ４と結合されて、置換または非置換複素環を形成する；
Ｌは、１個〜１０個の炭素を含有するアルキルまたはアルケニル基であるか、またはアリール基である；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、水素原子、またはアルキル、アルケニルまたはアリール基であり、ここで、Ｒ３およびＲ４は、必要に応じて、結合されて、複素環を形成する；そして
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル、アルケニル、アリール、複素環、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル、ケトン、アミノ、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、チオ、スルホキシド、スルホンまたはスルホンアミド基であり、ここで、互いに隣接したＲ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の任意の対は、必要に応じて、結合されて、複素環または炭素環を形成する。
【０２４１】
１実施態様では、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ別個に、ハロゲン原子またはアルコキシ基である。
【０２４２】
１実施態様では、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ別個に、塩素原子またはメトキシ基である。
【０２４３】
１実施態様では、Ｘは、存在しないか、またはアリール基である；
ＮＲ１Ｒ２は、複素環アミンまたはＮＲ９（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１であり、ここで、ｎは、２〜６の整数（それらを含めて）であり、そしてＲ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ別個に、水素原子またはアルキル基である；
Ｙは、アリール基であるか、ＮＲ１２であり、ここで、Ｒ１２は、水素原子、またはアリールまたはアルキル基である；
Ｌは、存在しないか、またはＣ２〜Ｃ６アルキル基である；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、水素原子またはアルキル基であり、ここで、Ｒ３およびＲ４は、必要に応じて、結合されて、複素環を形成する；そして
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子またはアルコキシ基である。
【０２４４】
１実施態様では、Ｘは、存在しないか、またはアリール基である；
ＮＲ１Ｒ２は、置換または非置換ピペラジノまたはモルホリノ基であるか、またはＮＲ９（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１であり、ここで、ｎは、２〜６の整数（それらを含めて）であり、Ｒ９は、水素原子であり、そしてＲ１０およびＲ１１は、それぞれ別個に、アルキル基である；
Ｙは、ＮＨである；
Ｌは、Ｃ２〜Ｃ６アルキル基である；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、水素原子またはアルキル基であり、ここで、Ｒ３およびＲ４は、必要に応じて、結合されて、複素環を形成する；そして
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子またはアルコキシ基である。
【０２４５】
１実施態様では、Ｘは、アリール基である；
ＮＲ１Ｒ２は、必要に応じて置換したピペラジノまたはモルホリノ基である；
Ｙは、ＮＨである；
Ｌは、Ｃ２〜Ｃ６アルキル基である；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、メチルまたはエチル基であるか、またはＲ３およびＲ４は、必要に応じて、結合されて、モルホリノ基を形成する；そして
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子またはアルコキシ基である。
【０２４６】
１実施態様では、Ｘは、フェニル基である；
ＮＲ１Ｒ２は、Ｎ−メチルピペラジンである；
Ｙは、ＮＨである；
Ｌは、−ＣＨ２ＣＨ２−である；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ、メチル基である；そして
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ、水素原子である。
【０２４７】
１実施態様では、Ｘは、フェニル基である；
ＮＲ１Ｒ２は、Ｎ−メチルピペラジンである；
Ｙは、ＮＨである；
Ｌは、−ＣＨ２ＣＨ２−である；
Ｒ３およびＲ４は、モルホリノ基として結合される；そして
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ、水素原子である。
【０２４８】
１実施態様では、Ｘは、存在しない；
ＮＲ１Ｒ２は、置換または非置換ピペラジノまたはモルホリノ基である；
Ｙは、ＮＨである；
Ｌは、Ｃ２〜Ｃ６アルキル基である；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、メチルまたはエチル基であるか、またはＲ３およびＲ４は、必要に応じて、結合されて、モルホリノ基を形成する；そして
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子またはアルコキシ基である。
【０２４９】
１実施態様では、Ｘは、存在しない；
ＮＲ１Ｒ２は、Ｎ−メチルピペラジンである；
Ｙは、ＮＨである；
Ｌは、−ＣＨ２ＣＨ２−である；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ、メチル基である；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ、メトキシ基である；そして
Ｒ５およびＲ８は、それぞれ、水素原子である。
【０２５０】
１実施態様では、Ｘは、存在しない；
ＮＲ１Ｒ２は、Ｎ−フェニルピペラジンである；
Ｙは、ＮＨである；
Ｌは、−ＣＨ２ＣＨ２−である；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ、メチル基である；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ、メトキシ基である；そして
Ｒ５およびＲ８は、それぞれ、水素原子である。
【０２５１】
１実施態様では、Ｘは、存在しない；
ＮＲ１Ｒ２は、Ｎ−メチルピペラジンである；
Ｙは、ＮＨである；
Ｌは、−ＣＨ２ＣＨ２−である；
Ｒ３およびＲ４は、モルホリノ基として結合される；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ、メトキシ基である；そして
Ｒ５およびＲ８は、それぞれ、水素原子である。
【０２５２】
前述の実施態様の各々では、その組成物は、必要に応じて、それらの薬学的に受容可能な水和物および塩の形態である。
【０２５３】
本発明の式ＸＶＩＩＩのキナゾリン組成物の代表的で非限定的な例は、表３で提示された化合物２０１〜２１４である。
【０２５４】
（表３．本発明のキナゾリン組成物）
【０２５５】
【化８４】
2007524615.tif 000032
【０２５６】
【化８５】
2007524615.tif 000033
本発明によれば、特定のキナゾリン組成物は、ＴＬＲ９シグナル伝達を阻害するのに使用できることが発見された。
【０２５７】
一局面では、本発明は、本発明の方法で有用な追加の新規キナゾリン組成物を提供する。このような化合物は、本明細書中にて、ＣＭＺ  ２０３−３４、ＣＭＺ  ２０３−４４、ＣＭＺ  ２０３−４５、ＣＭＺ  ２０３−４９、ＣＭＺ  ２０３−５１、ＣＭＺ  ２０３−７６、ＣＭＺ  ２０３−７８、ＣＭＺ  ２０３−８７、ＣＭＺ  ２０３−９３およびＣＭＺ  ２０３−９５と呼ぶ。これらの新規化合物の各々の合成は、それぞれ、実施例１９〜２８で提供されている。
【０２５８】
これらの特定の化合物のあるものは、既に、インビボで試験されて、ＴＬＲ９シグナル伝達を阻害することが分かった。実施例２９を参照。それゆえ、化合物ＣＭＺ  ２０３−３４、ＣＭＺ  ２０３−４４、ＣＭＺ  ２０３−４５、ＣＭＺ  ２０３−４９、ＣＭＺ  ２０３−５１、ＣＭＺ  ２０３−７６、ＣＭＺ  ２０３−７８、ＣＭＺ  ２０３−８７、ＣＭＺ  ２０３−９３およびＣＭＺ  ２０３−９５は、本発明の方法で有用であると考えられている。
【０２５９】
一局面では、本発明は、ＴＬＲによるシグナル伝達を阻害する方法を提供する。本発明のこの局面に従った方法は、機能性ＴＬＲを発現する細胞を、構造式ＸＩＸを有するキナゾリン組成物およびそれらの薬学的に受容可能な水和物および塩の有効量と接触させて、ＴＬＲによるシグナル伝達を阻害する工程を包含する：
【０２６０】
【化８６】
2007524615.tif 000034
ここで、
Ｘは、置換または非置換アリール、アルキル、複素環またはスチリル基であり、必要に応じて、窒素、酸素またはイオウ原子により、またはＳＯまたはＳＯ２基により、該キナゾリンに結合されている；
Ｙは、存在しないか、または酸素原子、イオウ原子、ＣＲ９Ｒ１０またはＮＲ１１であり、ここで、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ別個に、水素原子、またはアルキル、アルケニルまたはアリール基であり、ここで、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のいずれか１個は、必要に応じて、Ｒ３またはＲ４と結合されて、複素環を形成する；
Ｌは、存在しないか、または水素原子、１個〜１０個の炭素を含有するアルキルまたはアルケニル基であるか、またはアリール基である；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、水素原子、またはアルキル、アルケニルまたはアリール基であり、ここで、Ｒ３およびＲ４は、必要に応じて、結合されて、複素環を形成する；そして
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル、アルケニル、アリール、複素環、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル、ケトン、アミノ、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、チオ、スルホキシド、スルホンまたはスルホンアミド基であり、ここで、互いに隣接したＲ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の任意の対は、必要に応じて、結合されて、複素環または炭素環を形成する。本発明のこの局面に従った方法は、インビトロで実行できるか、またはインビボで実行できる。それに加えて、機能性ＴＬＲを発現する（必ずしもそうする必要はない）細胞は、免疫細胞であり得る。例えば、機能性ＴＬＲを発現する細胞は、発現ベクターで形質移入された細胞であり得、それは、この細胞によるＴＬＲの発現を誘導する。１実施態様では、このＴＬＲは、ＴＬＲ９であり、この方法は、それゆえ、ＴＬＲ９による細胞内シグナル伝達を阻害する方法である。
【０２６１】
表３で提示した化合物２０１〜２１４に加えて、以下の追加の代表的で非限定的なキナゾリン化合物、すなわち、式ＸＩＸに関連して表４で提示された化合物２１５〜２２９は、置換４−第一級アミノキノリン化合物の使用が関与している方法に向けられる本発明のこの局面および他の全ての局面に従った方法で、使用できる。追加例は、以下の実施例で提示する。
【０２６２】
（表４．本発明の方法で使用する追加のキナゾリン組成物）
【０２６３】
【化８７】
2007524615.tif 000035
【０２６４】
【化８８】
2007524615.tif 000036
【０２６５】
【化８９】
2007524615.tif 000037
一局面では、本発明は、ＴＬＲによるシグナル伝達を阻害する方法を提供する。本発明のこの局面に従った方法は、機能性ＴＬＲを発現する免疫細胞を、
（ａ）キナゾリン組成物の非存在下にてＴＬＲによりシグナル伝達を刺激するＴＬＲ信号アゴニストの有効量および
（ｂ）上で定義したような構造式ＸＩＸを有するキナゾリン組成物およびそれらの薬学的に受容可能な水和物および塩の有効量と接触させて、該キナゾリン組成物の非存在下での該ＴＬＲ信号アゴニストに応答した該ＴＬＲによる該シグナル伝達と比較して、該ＴＬＲ信号アゴニストに応答した該ＴＬＲによるシグナル伝達を阻害する工程を包含する。本発明のこの局面および他の全ての局面におけるキナゾリン組成物は、水和物および薬学的に受容可能な塩の形態であり得る。本発明のこの局面に従った方法は、インビトロで実行できるか、またはインビボで実行できる。
【０２６６】
また、本発明のこの局面によれば、１実施態様では、このＴＬＲは、ＴＬＲ９であり、このＴＬＲ信号アゴニストは、ＴＬＲ９信号アゴニストであり、この方法は、１実施態様では、ＴＬＲ９信号アゴニストに応答したＴＬＲ９による細胞内シグナル伝達を阻害する方法である。このＴＬＲ９信号アゴニストは、１実施態様では、ＣｐＧ  ＤＮＡ（例えば、ＣｐＧ  ＯＤＮ（例えば、ＯＤＮ  ２００６））である。このＣｐＧ  ＯＤＮは、いずれかの種類のＣｐＧ  ＯＤＮに属し得、これには、Ａ−種（例えば、ＯＤＮ  ２２１６）、Ｂ−種（例えば、ＯＤＮ  ２００６）またはＣ−種（例えば、ＯＤＮ  ２３９５）が挙げられる。
【０２６７】
１実施態様では、このＴＬＲ信号アゴニストは、上記のように、核酸を含む免疫複合体である。
【０２６８】
一局面では、本発明は、抗原物質に対する免疫応答を阻害する方法を提供する。本発明のこの局面に従った方法は、機能性トール様レセプターを発現する免疫細胞を、
（ａ）キナゾリン組成物の非存在下にて抗原物質に対する免疫応答を刺激する該抗原物質の有効量および
（ｂ）上で定義したような構造式ＸＩＸを有するキナゾリン組成物およびそれらの薬学的に受容可能な水和物および塩の有効量と接触させて、該キナゾリン組成物の非存在下での抗原物質に対する免疫応答と比較して、抗原物質に対する該免疫応答を阻害する工程を包含する。本発明のこの局面および他の全ての局面におけるキナゾリン組成物は、水和物および薬学的に受容可能な塩の形態であり得る。本発明のこの局面に従った方法は、インビトロで実行できるか、またはインビボで実行できる。１実施態様では、この免疫応答は、生得免疫応答である。１実施態様では、この免疫応答は、適応免疫応答である。
【０２６９】
１実施態様では、前記機能性トール様レセプターを発現する免疫細胞をキナゾリン組成物の非存在下にて抗原物質に対する免疫応答を刺激する抗原物質の有効量と接触させる工程は、キナゾリン組成物の非存在下にて抗原物質に対する免疫応答を刺激する抗原物質の有効量を投与する工程を包含する。この抗原物質は、この接触を引き起こすために抗原物質を投与する任意の有効経路または手段を使用して、投与できる。例として、この投与は、局所または全身注射、吸入、経口摂取、局所投与、粘膜投与、またはそれらの任意の組み合わせにより得る。
【０２７０】
１実施態様では、本発明は、被験体において、機能性トール様レセプターを発現する免疫細胞を、
（ａ）キナゾリン組成物の非存在下にて該被験体において抗原物質に対する免疫応答を刺激する該抗原物質の有効量および
（ｂ）上で定義したような構造式ＸＶＩＩを有するキナゾリン組成物およびそれらの薬学的に受容可能な水和物および塩の有効量と接触させて、該キナゾリン組成物の非存在下での抗原物質に対する免疫応答と比較して、該被験体において抗原物質に対する該免疫応答を阻害する工程を包含する。
【０２７１】
１実施態様では、前記機能性トール様レセプターを発現する免疫細胞をキナゾリン組成物の非存在下にて抗原物質に対する免疫応答を刺激する抗原物質の有効量と接触させる工程は、受動的である。例えば、１実施態様では、この免疫細胞は、この機能性トール様レセプターを発現する免疫細胞を（上で定義したような）構造式ＸＶＩＩを有するキナゾリン組成物の有効量と接触させる工程と接触させる時点またはその前に、抗原物質に対する免疫応答を刺激する抗原物質の有効量と既に接触しているか既に接触してしまっており、このキナゾリン組成物の非存在下での抗原物質に対する免疫応答と比較して、この抗原物質に対する免疫応答を阻害する。
【０２７２】
この抗原物質は、上記のように、アレルギー抗原であり得る。
【０２７３】
この抗原物質は、上記のように、感染性微生物剤（細菌、ウイルス、真菌または寄生虫を含めて）であるかそれから誘導された抗原であり得る。
【０２７４】
この抗原物質は、上記のように、癌抗原であり得る。
【０２７５】
一局面では、本発明は、被験体における自己免疫障害を治療する方法を提供する。本発明のこの局面に従った方法は、自己免疫障害に罹った被験体に、上で定義したような構造式ＸＩＸを有するキナゾリン組成物およびそれらの薬学的に受容可能な水和物および塩の有効量を投与して、該自己免疫障害を治療する工程を包含する。本発明のこの局面におけるキナゾリン組成物は、水和物または薬学的に受容可能な塩の形態であり得る。１実施態様では、前記自己免疫障害は、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、多発性筋炎、血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、サルコイドーシス、強直性脊椎炎、ライター症候群、乾癬性関節炎およびベーチェット症候群から選択される。特定の１実施態様では、前記自己免疫障害は、全身性エリテマトーデスである。特定の１実施態様では、前記自己免疫障害は、関節リウマチである。１実施態様では、前記被験体は、ヒトである。この方法はまた、上で列挙した自己免疫障害のいずれかの動物モデルに適用できる。
【０２７６】
１実施態様では、この自己免疫障害は、上記のように、免疫複合体に関連した疾患である。
【０２７７】
このキナゾリン組成物は、任意の適当な投与経路により、被験体に投与でき、これには、経口および非経口が挙げられるが、これらに限定されない。非経口投与経路には、置換４−第一級アミノキノリン組成物に関して上記のものがある。
【０２７８】
（有効性についてのアッセイ）
本発明の方法は、ＴＬＲ／ＩＬ−１Ｒシグナル伝達経路に基づく多くの可能な読出しシステムのいずれかを使用して評価され得る。いくつかの実施形態において、上記方法のための読出しは、天然の遺伝子、あるいはＭｙＤ８８、ＴＲＡＦ、ｐ３８および／またはＥＲＫに関わるＴＬＲ／ＩＬ−１Ｒシグナル伝達経路に応答性の、トランスフェクトされるか、そうでなければ人工的に導入されるレポーター遺伝子構築物の使用に基づく。Ｈａｅｃｋｅｒ  Ｈら（１９９９）ＥＭＢＯ  Ｊ  １８：６９７３−８２。これらの経路は、κＢキナーゼ複合体およびｃ−Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼを含むキナーゼを活性化する。従って、上記アッセイに特に有用なレポーター遺伝子およびレポーター遺伝子構築物としては、例えば、ＮＦ−κＢに感受性であるプロモーターに作動可能に連結されるレポーター遺伝子が挙げられる。このようなプロモーターの例としては、ＮＦ−κＢ、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１２ｐ４０、ＩＰ−１０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、およびＴＮＦ−αについてのプロモーターが挙げられるがこれらに限定されない。ＴＬＲ感受性プロモーターに作動可能に連結されるレポーター遺伝子としては、酵素（例えば、ルシフェラーゼ、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ（ＣＡＴ）など）、生体蛍光性マーカー（例えば、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ、米国特許第５，４９１，０８４号）、青色蛍光タンパク質（ＢＦＰ、例えば、米国特許第６，４８６，３８２号）など）、表面発現分子、（例えば、ＣＤ２５、ＣＤ８０、ＣＤ８６）、および分泌性分子（例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１２ｐ４０、ＴＮＦ−α）が挙げられ得るがこれらに限定されない。特定の実施形態において、レポーターは、ＩＬ−８、ＴＮＦ−α、ＮＦ−κＢ−ルシフェラーゼ（ＮＦ−κＢ−ｌｕｃ；Ｈａｅｋｅｒ  Ｈら（１９９９）ＥＭＢＯ  Ｊ  １８：６９７３−８２）、ＩＬ−１２  Ｐ４０−ｌｕｃ（Ｍｕｒｐｈｙ  ＴＬら（１９９５）Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １５：５２５８−６７）、およびＴＮＦ−ｌｕｃ（Ｈａｅｋｅｒ  Ｈら（１９９９）ＥＭＢＯ  Ｊ１８：６９７３−８２）から選択される。酵素活性の読出しに依存するアッセイにおいて、基質は、アッセイの一部として提供され得、検出は、化学発光、蛍光、発色、放射活性標識の取り込み、薬物抵抗性、または酵素活性の他のマーカー計測を含み得る。分子の表面の発現に依存するアッセイについては、検出は、フローサイトメトリー（ＦＡＣＳ）分析または機能性アッセイを使用して達成される。分泌された分子は、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、またはバイオアッセイを使用してアッセイされ得る。これらの多く、および他の適切な読出しシステムは、当該分野で周知であり、市販されている。
【０２７９】
（レポーター構築物）
機能性ＴＬＲを発現し、かつ本発明の方法に有用である細胞は、いくつかの実施形態において、ＴＬＲシグナル伝達の検出に有用であるレポーター構築物をコードする単離された核酸を含む発現ベクターを有する。ＴＬＲシグナル伝達の検出に有用であるレポーター構築物をコードする単離された核酸を含む発現ベクターは、プロモーター応答性のエレメント（エンハンサーエレメント）の制御下でレポーター遺伝子を含み得る。いくつかの実施形態において、プロモーター応答性のエレメントは、転写因子に応答性の最小プロモーターに関連し、このプロモーターは、出願人によりＴＬＲシグナル伝達の結果として活性化されると考えられている。このような最少プロモーターの例としては、以下の遺伝子についてのプロモーターが挙げられるがこれらに限定されない：ＡＰ−１、ＮＦ−κＢ、ＡＴＦ２、ＩＲＦ３、およびＩＲＦ７。これらの最少プロモーターは、それぞれ、ＡＰ−１、ＮＦ−κＢ、ＡＴＦ２、ＩＲＦ３、およびＩＲＦ７に対して感受性の、対応するプロモーター応答性エレメントを含む。他の実施形態において、ＴＬＲシグナル伝達の検出に有用であるレポーター構築物をコードする単離された核酸を含む発現ベクターは、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１２ｐ４０サブユニット、Ｉ型ＩＦＮ、ＲＡＮＴＥＳ、ＴＮＦ、ＩＰ−１０、Ｉ−ＴＡＣ、およびインターフェロン刺激応答エレメント（ＩＳＲＥ）に対して感受性の応答エレメントから選択されるプロモーター応答性エレメントの制御下にある遺伝子を含み得る。プロモーター応答性エレメントは、一般的に、複数のコピーで（例えば、タンデムリピートとして）存在する。例えば、１つのレポーター構築物において、ルシフェラーゼについてのコード配列は、ＮＦ−κＢ応答エレメントの上流の６×タンデムリピートの制御下にある。別の例において、本発明において有用なＩＳＲＥルシフェラーゼ構築物は、Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ（カタログ番号２１９０９２）から利用可能であり、ルシフェラーゼレポーター遺伝子の上流ＴＡＴＡボックスに結合された５×ＩＳＲＥタンデムリピートを含む。本明細書中の他でさらに議論されるように、レポーター自体は、当該分野で認識される方法による検出に適切な任意の遺伝子産物であり得る。このような検出のための方法としては、例えば、自発性または刺激性の発光、酵素活性、可溶性分子の発現、細胞表面分子の発現などの測定が挙げられ得る。
【０２８０】
読出しは、代表的に、トール／ＩＬ−１Ｒシグナル伝達の通常のエレメント（例えば、ＭｙＤ８８分子、ＴＲＡＦ分子、およびＩＲＡＫ分子）に関わるが、ＴＬＲ３の場合においては、ＭｙＤ８８の役割が、他のＴＬＲファミリーのメンバーよりも不明瞭である。本明細書中で実証されるように、このような応答としては、特定のプロモーター（例えば、ＮＦ−κＢプロモーター）の制御下における遺伝子の誘導、特定のサイトカインレベルの上昇、特定のケモカインレベルの上昇などが挙げられる。ＮＦ−κＢの制御下にある遺伝子は、ＮＦ−κＢプロモーターを天然に含む遺伝子であり得るか、またはＮＦ−κＢプロモーターが挿入された構築物中の遺伝子であり得る。ＮＦ−κＢプロモーターを含む遺伝子および構築物としては、ＩＬ−８、ＩＬ−１２ｐ４０、ＮＦ−κＢ−ｌｕｃ、ＩＬ−１２ｐ４０−ｌｕｃおよびＴＮＦ−ｌｕｃが挙げられるがこれらに限定されない。
【０２８１】
サイトカインレベルの上昇は、ＴＬＲ媒介シグナル伝達に応答するサイトカインの産生の増加、安定性の増加、分泌の増加、または前述の任意の組み合わせから生じ得る。サイトカインとしては、一般に、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦが挙げられるがこれらに限定されない。Ｔｈ１サイトカインしては、ＩＬ−２、ＩＦＮ−γ、およびＩＬ−１２が挙げられるがこれらに限定されない。Ｔｈ２サイトカインとしては、ＩＬ−４、ＩＬ−５、およびＩＬ−１０が挙げられるがこれらに限定されない。
【０２８２】
ケモカインレベルの上昇は、ＴＬＲ媒介シグナル伝達に応答するケモカインの産生の増加、安定性の増加、分泌の増加、または前述の任意の組み合わせから生じ得る。本発明において特定の有意なケモカインとしては、ＣＣＬ５（ＲＡＮＴＥＳ）、ＣＸＣＬ９（Ｍｉｇ）、ＣＸＣＬ１０（ＩＰ−１０）、およびＣＸＣＬ１１（Ｉ−ＴＡＣ）、ＩＬ−８、ならびにＭＣＰ−１が挙げられるがこれらに限定されない。
【０２８３】
（被験体への投与）
本発明のいくつかの局面は、有効量の組成物を被験体に投与して特定の結果を達成する工程を包含する。従って、本発明の方法に従って有用な低分子組成物は、薬学的使用に適切な任意の様式で処方され得る。
【０２８４】
本発明の処方物は、薬学的に受容可能な溶液で投与され、この溶液は、通常、薬学的に受容可能な濃度の塩、緩衝剤、保存剤、適合可能なキャリア、アジュバント、および必要に応じて他の治療成分を含み得る。
【０２８５】
治療における使用のために、有効量の化合物は、この化合物を適切な標的細胞に取り込まれることを可能にする任意の形態により被験体に投与され得る。本発明の薬学的組成物を「投与する工程」は、当業者に公知の任意の手段により達成され得る。特定の投与経路としては、経口、経皮（例えば、パッチを介して）、非経口注射（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、腹腔内、鞘内など）、または粘膜（鼻内、気管内、吸入、直腸内、膣内など）が挙げられるがこれらに限定されない。注射は、ボーラス注射、または連続注射であり得る。
【０２８６】
例えば、本発明による薬学的組成物は、しばしば、静脈内、筋肉内、または他の非経口手段により、あるいは表皮に対する微粒子銃の「遺伝子銃」の適用により投与される。上記組成物はまた、鼻内適用、吸入、局所、経口または移植物として投与され得、そして直腸内使用または膣内使用でさえも可能である。適切な液体または固体の薬学的調製形態は、例えば、注射もしくは吸入のための水溶液または生理食塩水溶液であるか、マイクロカプセル化されているか、渦巻状にされているか（ｅｎｃｏｃｈｌｅａｔｅｄ）、微視的金粒子上に被覆されているか、リポソームに含まれているか、中和されているか、エーロゾルであるかまたは皮膚への移植のためのペレットであるか、または皮膚にスクラッチされるために鋭い物体上で乾燥されている。薬学的組成物はまた、顆粒剤、散剤、錠剤、被覆された錠剤、（マイクロ）カプセル、坐剤、シロップ、乳化剤、懸濁剤、クリーム、ドロップ、または活性化合物が遅延放出される調製剤を含み、その調製において、賦形剤、添加剤および／または補助剤（例えば、崩壊剤、結合剤、被覆剤、膨張剤、潤滑剤、矯味矯臭剤、甘味剤、または可溶化剤）が、上記のように、通常使用される。上記薬学的組成物は、種々の薬物送達系における使用に適切である。薬物送達のための本発明の方法の簡潔な概説については、Ｌａｎｇｅｒ  Ｒ（１９９０）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−３３（これは、本明細書中で参考として援用される）を参照のこと。
【０２８７】
本発明の方法において使用される組成物中に含まれる化合物の濃度は、約１ｎＭ〜約１００μＭの範囲であり得る。有効な用量は、約１０ｐｍｏｌ／ｋｇ〜約１００μｍｏｌ／ｋｇの範囲であると考えられる。
【０２８８】
薬学的組成物は、好ましくは、投薬単位で調製されて投与される。液体用量単位は、注射または他の非経口投与のためのバイアルまたはアンプルである。固体用量単位は、錠剤、カプセル、散剤および坐剤である。患者の治療のために、化合物の活性、投与の様式、投与の目的（すなわち、予防または治療）、障害の性質および重篤度、患者の年齢、および体重に依存して、異なる用量が必要であるかもしれない。所与の用量の投与が、個別の用量単位、他には複数回のより小さな用量単位の形態における単回投与で実行され得る。日、週、または月の特定の間隔における、投薬の繰り返し投与および複数回投与はまた、本発明により企図される。
【０２８９】
上記組成物は、それ自体適切（純粋物）に、または薬学的に受容可能な塩の形態で投与され得る。医療において使用される場合、その塩は、薬学的に受容可能であるが、薬学的に受容可能でない塩は、その薬学的に受容可能な塩を調製するために便宜的に使用され得る。このような塩としては、以下の酸より調製される塩が挙げられるがこれらに限定されない：塩酸、臭素水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン酸、酢酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、クエン酸、メタン酸、スルホン酸、蟻酸、リンゴ酸、コハク酸、ナフタレン−２スルホン酸、およびベンゼンスルホン酸。また、このような塩は、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩（例えば、カルボン酸基のナトリウム塩、カリウム塩、またはカルシウム塩）として調製され得る。
【０２９０】
適切な緩衝剤としては、以下が挙げられる：酢酸および酢酸塩（１〜２％  ｗ／ｖ）；クエン酸およびクエン酸塩（１〜３％  ｗ／ｖ）；ホウ酸およびホウ酸塩（０．５〜２．５％  ｗ／ｖ）；ならびにリン酸およびリン酸塩（０．８〜２％  ｗ／ｖ）。適切な防腐剤としては、塩化ベンザアルコニウム（０．００３〜０．０３％  ｗ／ｖ）；クロロブタノール（０．３〜０．９％  ｗ／ｖ）；パラベン（０．０１〜０．２５％  ｗ／ｖ）；およびチメロサール（０．００４〜０．０２％  ｗ／ｖ）が挙げられる。
【０２９１】
本発明の薬学的組成物は、必要に応じて活性成分、そして必要に応じて薬学的に受容可能なキャリアを含む。用語「薬学的に受容可能なキャリア」は、ヒトまたは他の脊椎動物への投与に適切な、１つ以上の適合可能な固体または液体の充填剤、希釈剤、またはカプセル化剤基材を意味する。用語「キャリア」は、活性成分が合わされてその適用を容易にする、天然のもしくは合成の有機性または無機性の成分を意味する。薬学的組成物の成分はまた、所望の薬学的効力を実質的に損なう相互作用が起こらないような様式で、本発明の化合物と互いに混合され得る。
【０２９２】
非経口投与に適切な組成物は、便宜的に、レシピエントの血液と等張性であり得る、滅菌水性調製物を含む。適切なビヒクル、および溶媒とは、水、リンゲル溶液、リン酸緩衝化生理食塩水、および等張性の塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として便宜的に使用される。この目的のために、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む任意の無刺激の不揮発性鉱油または非鉱物性油（ｎｏｎ−ｍｉｎｅｒａｌ  ｏｉｌ）が使用され得る。さらに、脂肪酸（例えば、オレイン酸）は、注射物の調製における使用を提供する。皮下投与、筋肉内投与、腹腔内投与、静脈内投与などに適切なキャリア処方物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡで提供され得る。
【０２９３】
本発明において有用な化合物は、そのような２つより多い化合物の混合物で送達され得る。混合物は、化合物の組み合わせに加えて１つ以上のアジュバントをさらに含み得る。
【０２９４】
種々の投与経路が利用可能である。選択される特定の形態は、当然、選択される特定の化合物、被験体の年齢および一般的な健康状態、治療される特定の状態、および治療効力に必要な投薬量に依存する。本発明の方法は、一般的にいえば、医療的に受容可能な任意の投与形態（臨床的に受容できない有害な効果を引き起こすことなく有効なレベルの応答を起こす任意の形態を意味する）を使用して実施され得る。好ましい投与形態は、上で議論される。
【０２９５】
組成物は、便宜的に単位投薬形態で提供され得、そして薬学の分野で周知の方法のいずれかにより調製され得る。全ての方法は、化合物を１つ以上の補助成分を構成するキャリアと会合させる工程を包含する。一般に、上記組成物は、一様にかつ密に化合物を液体キャリア、細分した固体キャリア、またはその両方との組み合わせと会合させ、次いで、必要な場合、生成物を成形することにより調製され得る。
【０２９６】
他の送達システムとしては、時間放出送達システム、遅延放出送達システム、または徐放性送達システムが挙げられ得る。このようなシステムは、化合物の繰り返し投与を避けることが可能であり、被験体および担当医に対して利便性を増す。多くの型の放出送達システムが、利用可能であり、そして当業者に公知である。これらは、ポリマーベースのシステム（例えば、ポリ（ラクチド−グリコリド）、コポリオキサレート、ポリカプロラクトン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリヒドロキシブチル酸、およびポリ無水物）を含む。薬物を含む前述のポリマーのマイクロカプセルは、例えば、米国特許第５，０７５，１０９号に記載される。送達システムはまた、非ポリマーシステム、すなわち、以下を含み得る：ステロールを含む脂質（例えば、コレステロール、コレステロールエステル）、および脂肪酸もしくは中性脂肪（例えば、モノ−グリセリド、ジ−グリセリドおよびトリ−グリセリド）；ヒドロゲル放出システム；シラスティックシステム；ペプチドベースのシステム；蝋コーティング；従来の結合剤および賦形剤を使用する圧縮錠剤；部分的に融合した移植物など。特定の例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：（ａ）本発明の薬剤が、マトリックスの形態に含まれる侵食システム（ｅｒｏｓｉｏｎａｌ  ｓｙｓｔｅｍ）（例えば、米国特許第４，４５２，７７５号、同第４，６７５，１８９号、および同第５，７３６，１５２号に記載されるシステム）；および、（ｂ）活性成分が、ポリマーから制御された速度で透過する拡散システム（例えば、米国特許第３，８５４，４８０号、同第５，１３３，９７４号、および同第５，４０７，６８６号に記載される）。さらに、ポンプベースのハードウェア送達システムが、使用され得、そのいくつかは、移植に適合している。
【０２９７】
本発明は、以下の実施例にさらに記載される。この実施例は、特許請求の範囲に記載される本発明の範囲を限定しない。
【実施例】
【０２９８】
（実施例１）
（ヒトＴＬＲ９のインヒビターのための低分子ライブラリのインビトロスクリーニング）
最初のスクリーニングについて、候補低分子を、構造的多様性について選択されかつヒトにおけるバイオアベイラビティが証明された、特許切れの８８０個の市販の低分子ライブラリから得た（Ｐｒｅｓｔｗｉｃｋ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｌｉｂｒａｒｙ）。ヒトＴＬＲ９（ｈＴＬＲ９）発現ベクターを使用して安定的にトランスフェクトしたヒト胚腎臓ＨＥＫ２９３細胞を、５０ｎＭ  ＣｐＧ  ＯＤＮ  ２００６（すなわち、ＥＣ５０濃度のＯＤＮ  ２００６）の存在下で一晩インキュベートし、そして低分子候補化合物を、５×１０−７Ｍ〜５×１０−５Ｍの範囲の異なる濃度で選択した。ＴＬＲ９活性を、細胞にコトランスフェクトした６×ＮＦ−κＢルシフェラーゼレポーター構築物の誘導期間においてアッセイした。結果を、ＯＤＮ  ２００６の非存在下で測定した基準ラインのルシフェラーゼ活性に対する誘導倍率として測定し、ＥＣ５０濃度のＯＤＮ  ２００６単独の存在下における基準ラインに対する誘導倍率と比較した。この最初のスクリーニングより、多くの低分子を、リード化合物と認定し、構造および活性により分類した。さらなるスクリーニングを、別のライブラリまたはこの目的のために特別に調製したライブラリより選択されたさらなる低分子を使用して、類似の様式で実行した。これらのアッセイのいくつかの結果を、図１、および表５〜１６に示す。
【０２９９】
この方法を、以下のとおりにより詳細に記載する。各々の個別の細胞のクローン（ｈＴＬＲ３−ＮＦκＢ−２９３、ｈＴＬＲ７−ＮＦκＢ−２９３、ｈＴＬＲ８−ＮＦκＢ−２９３、およびｈＴＬＲ９−ＮＦκＢ−２９３）の数を数え、刺激する前日に９６ウェルの細胞培養プレート中に１ウェルあたり１．５×１０４細胞で播種した。細胞を粘着させるために、播種した後３７℃にて５％ＣＯ２の加湿空気中で一晩インキュベートした。
【０３００】
各化合物についてのスクリーニングを、レセプターＴＬＲ３、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、およびＴＬＲ９の全てについて同時に実行した。１５個の試験化合物まで、３つの異なる最終濃度（０．５μｇ／ｍｌ、５μｇ／ｍｌ、および５０μｇ／ｍｌ）の各々について各々２連でアッセイしたものを、１つの多ウェル培養プレート上で１６時間細胞刺激のために使用した。４×最終濃度のマスタープレートを、種々の試験化合物を調製するために作製し、それらを細胞に添加した。
【０３０１】
コントロールを、細胞培養プレート上で各細胞のクローンに対して個別に２連として添加した。陽性コントロールを、以下のとおりに使用した（最終濃度）：ｈＴＬＲ３−ＮＦκＢ−２９３について５０μｇ／ｍｌポリ（Ｉ：Ｃ）；ｈＴＬＲ７−ＮＦκＢ−２９３について８μＭ  レジキモッド（Ｒ８４８）；ｈＴＬＲ８−ＮＦκＢ−２９３について３０μＭ  Ｒ８４８；およびｈＴＬＲ９−ＮＦκＢ−２９３について２．５μＭ  ＣｐＧ−ＯＤＮ  ２００６。培地のみを、陰性コントロールとして使用した。コントロールおよび低分子の添加後、細胞のクローンを、さらに、ＥＣ５０濃度の適切なレセプター特異的リガンドで刺激した。
【０３０２】
ＥＣ５０濃度の適切なレセプター特異的なリガンドに応答する基準ラインを計算するために、ウェルＨ３およびウェルＨ６に、レセプター特異的リガンドを添加しなかった。ウェルＨ２およびウェルＨ５（各々ＥＣ５０濃度の適切なレセプター特異的リガンドを含む）の平均値を、ウェルＨ３およびウェルＨ６（各々細胞のみ）の平均で除算し、ＥＣ５０濃度の適切なレセプター特異的リガンドに対する基準ラインの応答（すなわち、ルシフェラーゼ活性の誘導倍率）を得た。
【０３０３】
１６時間の刺激後、その上清を取り出し、細胞を、溶解緩衝液で処理して、測定する前に−８０℃で保存した。
【０３０４】
アゴニストのスクリーニングを、ちょうど記載されるアンタゴニストのスクリーニングと平行して実行した。手順は、ＥＣ５０濃度のレセプター特異的リガンドを添加しない場合を除いてアンタゴニストのスクリーニングに相当した。このスクリーニングの結果は、アゴニスト効果および毒性効果を反映した。
【０３０５】
（図画のランク付けシステム）
各々のスクリーニング結果について、図面の作成を実施した。数的スコア（図面的結果を記載する）を、各化合物に対して決定した。アンタゴニスト、あるいはアゴニストまたはシネルギスト（ｓｙｎｅｒｇｉｓｔ）のいずれかに対する陽性化合物について、スクリーニングを、少なくとも２回繰り返した。
【０３０６】
（アンタゴニスト）
各々の細胞培養プレートについての基準ラインの結果（ＥＣ５０濃度のレセプター特異的リガンドの添加により計測される）を、上記のとおりに計測した。アンタゴニスト効果を、基準ラインと比較したダウンレギュレートにより測定した。アンタゴニストを以下のとおりに評点付けした：
１３：０．５μｇ／ｍｌ、５μｇ／ｍｌ、および５０μｇ／ｍｌにおいて明らかなダウンレギュレートを示した化合物；
１２：５μｇ／ｍｌ、および５０μｇ／ｍｌにおいて明らかなダウンレギュレートを示した化合物；
１１：５０μｇ／ｍｌにおいてのみ明らかなダウンレギュレートを示した化合物；
−−：５０μｇ／ｍｌにおいてさえも明らかなダウンレギュレートが示されなかった化合物。
【０３０７】
（アゴニスト）
アゴニスト活性を検出するために、細胞を、上記に記載された様式のとおりであるが、ただし、上記細胞を低分子で処理した後にＥＣ５０濃度のレセプター特異的リガンドを添加することのない様式で処理した。通常は、アゴニストのスクリーニングにおける基準ラインを、１にする。なぜなら、これらの細胞は、ＥＣ５０のレセプター特異的リガンドでさらに刺激しないためである。アゴニストの活性は、上の基準ラインの活性が存在する場合に、存在した。アゴニストを、以下のとおりに評点付けした：
０．５μｇ／ｍｌにおいて最も高いアゴニスト活性を有する化合物については、
−１：基準ラインと比較して５倍より大きい誘導が存在した化合物；
−２：基準ラインと比較して２倍〜５倍の誘導が存在した化合物；
−３：基準ラインと比較して２倍未満の誘導が存在した化合物。
５μｇ／ｍｌにおいて最も高いアゴニスト活性を有する化合物については、
０．２５：基準ラインと比較して５倍より大きい誘導が存在した化合物：
０．５：基準ラインと比較して２倍〜５倍の誘導が存在した化合物；
０．７５：基準ラインと比較して２倍未満の誘導が存在した化合物。
５０μｇ／ｍｌにおいて最も高いアゴニスト活性を有する化合物については、
１：基準ラインと比較して５倍より大きい誘導が存在した化合物；
２：基準ラインと比較して２倍〜５倍の誘導が存在した化合物；
３：基準ラインと比較して２倍未満の誘導が存在した化合物。
【０３０８】
（毒性）
低分子の「毒性」の測定を、アゴニストのスクリーニング中において以下の基準ラインの活性を分析することにより実行した。「毒性」は、細胞クローン間での相違点のいずれかに対して種々の説明を有し得る（細胞クローン内のシグナル伝達経路またはＴＬＲに影響を与える化合物、または細胞に対して毒性を効果を実際に有する化合物）。
【０３０９】
各々の化合物を、４つの細胞株の各々に対する「毒性」についてスクリーニングした。通常、アゴニストのスクリーニングにおける基準ラインを、１とした。なぜなら、これらの細胞は、ＥＣ５０濃度のレセプター特異的リガンドでさらに刺激されないためである。明らかな毒性を以下のとおりに評点付けした：
Ｔ３：０．５μｇ／ｍｌ、５μｇ／ｍｌ、および５０μｇ／ｍｌにおいて明らかなダウンレギュレートを示した化合物；
Ｔ２：５μｇ／ｍｌ、および５０μｇ／ｍｌにおいて明らかなダウンレギュレートを示した化合物；
Ｔ１：５０μｇ／ｍｌにおいてのみ明らかなダウンレギュレートを示した化合物。
【０３１０】
（実施例２）
（ヒトＴＬＲ８のインヒビターについての低分子ライブラリのインビトロスクリーニング）
最初のスクリーニングについての候補低分子を、ＨＥＫ２９３細胞を、ヒトＴＬＲ８（ｈＴＬＲ８）発現ベクターを使用して安定に発現させ、５００ｎＭ  Ｒ８４８（ＴＬＲ８についてのＥＣ５０のＲ８４８）および５×１０−７Ｍ〜５×１０−５Ｍの範囲の種々の濃度の選択された低分子候補化合物の存在下で一晩インキュベートする点を除いて、実施例１と類似のアッセイにおいて、同定した。ＴＬＲ８活性を、細胞中にコトランスフェクトした６×ＮＦ−κＢ−ルシフェラーゼレポーター構築物の誘導期間にアッセイした。結果を、Ｒ８４８の不在化において測定された基準ラインのルシフェラーゼ活性に対する誘導倍率として表した。この最初のスクリーニングより、多くの低分子をリード化合物として同定し、そして構造および活性により分類した。さらなるスクリーニングを、別のライブラリまたはこの目的のために特別に作製されたライブラリより選択されたさらなる低分子を使用して、同様の様式で実行した。これらのアッセイのいくつかの結果を、表５〜１６に示す。評点付けを、ＴＬ８に適用したように、上記のとおりに記録した。
【０３１１】
（実施例３）
（ヒトＴＬＲ７のインヒビターについての低分子ライブラリのインビトロスクリーニング）
最初のスクリーニングについての候補低分子を、ＨＥＫ２９３細胞、ヒトＴＬＲ７（ｈＴＬＲ７）発現ベクターを使用して安定にトランスフェクトし、２μＭ  Ｒ８４８（ＴＬＲ７についてのＥＣ５０のＲ８４８）および５×１０−７Ｍ〜５×１０−５Ｍの範囲の種々の濃度の選択された低分子候補化合物の存在下で一晩インキュベートする点を除いて、実施例１と類似のアッセイにおいて、同定した。ＴＬＲ７活性を、細胞中にコトランスフェクトした６×ＮＦ−κＢ−ルシフェラーゼレポーター構築物の誘導期間にアッセイした。結果を、Ｒ８４８の非存在下において測定された基準ラインのルシフェラーゼ活性に対する誘導倍率として表した。この最初のスクリーニングより、多くの低分子をリード化合物として同定し、そして構造および活性により分類した。さらなるスクリーニングを、別のライブラリ、またはこの目的のために特別に調製されたライブラリより選択されたさらなる低分子を使用して、同様の様式で実行した。これらのアッセイのいくつかの結果を、表５〜１６に示す。評点付けを、ＴＬＲ７に適用したように、上記のとおりに記録した。
【０３１２】
（実施例４）
（ヒトＴＬＲ３インヒビターについての低分子ライブラリのインビトロスクリーニング）
最初のスクリーニングについての候補低分子を、ＨＥＫ２９３細胞、ヒトＴＬＲ３（ｈＴＬＲ３）発現ベクターを使用して安定的にトランスフェクトし、２．５μｇ／ｍｌポリ（Ｉ：Ｃ）（ＴＬＲ３についてのＥＣ５０のポリ（Ｉ：Ｃ））および５×１０−７Ｍ〜５×１０−５Ｍの範囲の種々の濃度の選択された低分子候補化合物の存在下で一晩インキュベートする点を除いて実施例１と類似のアッセイにおいて、同定した。ＴＬＲ３活性を、細胞中にコトランスフェクトした６×ＮＦ−κＢ−ルシフェラーゼレポーター構築物の誘導期間にアッセイした。結果を、ポリ（Ｉ：Ｃ）の非存在化において測定された基準ラインのルシフェラーゼ活性に対する誘導倍率として表した。この最初のスクリーニングより、多くの低分子をリード化合物として同定し、そして構造および活性により分類した。さらなるスクリーニングを、別のライブラリまたはこの目的のために特別に作製されたライブラリより選択されたさらなる低分子を使用して、類似の様式で実行した。これらのアッセイのいくつかの結果を、表５〜１６に示す。評点付けを、ＴＬＲ３に適用したように、上記のとおりに記録した。
【０３１３】
以下の表５〜１７に示すデータにおいて、少なくとも特定の化合物は、１つより多い式に適応し得ることが、認識されるべきである。
【０３１４】
（表５：式ＩＩの例示的化合物および選択したＴＬＲに対するその阻害効果）
【０３１５】
【化９０】
2007524615.tif 000038
【０３１６】
【化９１】
2007524615.tif 000039
【０３１７】
【化９２】
2007524615.tif 000040
（表６：式ＩＩＩの例示的化合物および選択したＴＬＲに対するその阻害効果）
【０３１８】
【化９３】
2007524615.tif 000041
【０３１９】
【化９４】
2007524615.tif 000042
（表７：式ＩＶの例示的化合物および選択したＴＬＲに対するその阻害効果）
【０３２０】
【化９５】
2007524615.tif 000043
【０３２１】
【化９６】
2007524615.tif 000044
（表８：式Ｖの例示的化合物および選択したＴＬＲに対するその阻害効果）
【０３２２】
【化９７】
2007524615.tif 000045
【０３２３】
【化９８】
2007524615.tif 000046
（表９：式ＶＩの例示的化合物および選択したＴＬＲに対するその阻害効果）
【０３２４】
【化９９】
2007524615.tif 000047
【０３２５】
【化１００】
2007524615.tif 000048
（表１０：式ＶＩＩの例示的化合物および選択したＴＬＲに対するその阻害効果）
【０３２６】
【化１０１】
2007524615.tif 000049
（表１１：式ＶＩＩＩの例示的化合物および選択したＴＬＲに対するその阻害効果）
【０３２７】
【化１０２】
2007524615.tif 000050
【０３２８】
【化１０３】
2007524615.tif 000051
【０３２９】
【化１０４】
2007524615.tif 000052
（表１２：式ＩＸの例示的化合物および選択したＴＬＲに対するその阻害効果）
【０３３０】
【化１０５】
2007524615.tif 000053
（表１３：式Ｘの例示的化合物および選択したＴＬＲに対するその阻害効果）
【０３３１】
【化１０６】
2007524615.tif 000054
（表１４：式ＸＩの例示的化合物および選択したＴＬＲに対するその阻害効果）
【０３３２】
【化１０７】
2007524615.tif 000055
【０３３３】
【化１０８】
2007524615.tif 000056
（表１５：式ＸＩＩの例示的化合物および選択したＴＬＲに対するその阻害効果）
【０３３４】
【化１０９】
2007524615.tif 000057
（表１６：式ＸＩＩＩの例示的化合物および選択したＴＬＲに対するその阻害効果）
【０３３５】
【化１１０】
2007524615.tif 000058
【０３３６】
【化１１１】
2007524615.tif 000059
（表１７：式ＸＩＶの例示的化合物および選択したＴＬＲに対するその阻害効果）
【０３３７】
【化１１２】
2007524615.tif 000060
（実施例５）
（選択した低分子のインビトロスクリーニング）
実験用マウスに、公知の量の候補低分子およびＰＡＭＰまたは他の適切なＴＬＲリガンド（例えば、ＣｐＧ核酸）の供給源を投与する。陰性コントロールのマウスに、ＰＡＭＰまたは他のＴＬＲリガンド（例えば、ＣｐＧ核酸）の供給源のみを受容させた。適切な期間の後、血中サンプルを、コントロールマウスおよび実験マウスから得て、適切な方法（例えば、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ））を使用してサイトカインの血清濃度について評価する。あるいは、またはさらに、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、両群の動物より単離して、適切な技術（例えば、蛍光細胞分析分離装置（ＦＡＣＳ））を使用して活性化マーカーの発現について評価した。コントロールおよび実験の結果を、２つ１組の形態で比較する。陰性コントロール動物と比較して実験動物における活性化マーカーの発現の減少、またはサイトカインの濃度の減少は、低分子が、ＴＬＲについてのリガンドに応答してＴＬＲ媒介性のシグナル伝達を阻害することを示す。陰性コントロール動物と比較して実験動物における活性化マーカーの発現の増加、またはサイトカインの濃度の増加は、低分子が、ＴＬＲについてのリガンドに応答してＴＬＲ媒介シグナル伝達を促進することを示す。
【０３３８】
（実施例６）
（選択された低分子のインビトロスクリーニング）
実験マウスに、候補低分子を投与する。陰性コントロールマウスに、キャリアのみを投与する。低分子またはキャリアのみの投与後、ＰＢＭＣを単離し、次いで、低分子の非存在化において、ＰＢＭＣを刺激して、活性化マーカー（例えば、ＣＤ８６）を発現するか、あるいは、産物（例えば、サイトカイン（例えば、ＩＦＮ−α、ＩＬ−６、ＴＮＦ−α）またはケモカイン（例えばＩＰ−１０））を分泌するような条件下において、インビトロでＣｐＧ核酸に曝露する。活性化マーカーの発現または上記産物の分泌を、ＦＡＣＳ、ＥＬＩＳＡ、または他の適切な方法を使用して定量し、そして低分子を使用して得られた結果と低分子を使用しないで得られた結果との間で、比較を行う。陰性コントロール動物と比較して実験動物における活性化マーカーの発現の減少、またはサイトカインの濃度の減少は、低分子が、ＴＬＲに対するリガンドに応答してＴＬＲ媒介性のシグナル伝達を阻害することを示す。陰性コントロール動物と比較して実験動物における活性化マーカーの発現の増加、またはサイトカインの濃度の増加は、低分子が、ＴＬＲに対するリガンドに応答してＴＬＲ媒介性のシグナル伝達を促進することを示す。
【０３３９】
（実施例７）
（４−第一級アミンキノリンによるヒトＴＬＲ９の拮抗性）
ヒトＴＬＲ９レセプター（ｈＴＬＲ９）およびＮＦ−κＢプロモーター駆動性ルシフェラーセ遺伝子をＨＥＫ２９３細胞に安定的にコトランスフェクトすることにより、ｈＴＬＲ９−ＮＦκＢ−２９３細胞株を作製した。ｈＴＬＲ９−ＮＦκＢ−２９３細胞の数を数え、アッセイする前日に９６ウェルの細胞培養プレートにおいて１ウェルあたり１．５×１０４の細胞を播種し、３７℃／５％ＣＯ２で培養した。アッセイの日に、アンタゴニストを、５０μＭ、５．０μＭ、または０．５μＭで添加した。次いで、細胞をＥＣ５０用量のＴＬＲ９アゴニスト、ＣｐＧ−ＯＤＮ  ２００６で刺激し、１６時間、加湿インキュベーター中で３７℃にて培養した。培養の上清を取り出し、細胞を溶解緩衝液で処理して、−８０℃でルシフェラーゼ活性を計測するまで保存した。ルシフェラーゼの読み出しを、Ｐｒｏｍｅｇａ，ＵＳＡより入手可能なルシフェラーゼアッセイ系を使用して製造者の指示書に従い計測した。結果を、表１８に概説する。表１８に列挙されるアンタゴニストの用量は、ＴＬＲ９アゴニストをブロックするための最少の有効量（μＭ）である。表１８に示す結果より証明されるように、ＴＬＲ９アゴニストのブロックのための最小限の有効用量（μＭ）は、３点のアッセイにより測定される場合、試験した化合物の全てについて０．５μＭまたは５μＭであった。
【０３４０】
（表１８：４−アミノ−キノリンによるヒトＴＬＲ９の拮抗性）
【０３４１】
【化１１３】
2007524615.tif 000061
【０３４２】
【化１１４】
2007524615.tif 000062
（実施例８）
（キナゾリンによるヒトＴＬＲ９の拮抗性）
ｈＴＬＲ９−ＮＦκＢ−２９３細胞の数を数え、実施例７に記載されるように、アッセイの前日に９６ウェルの細胞培養プレートの１ウェルあたり１．５×１０４の細胞で播種し、３７℃／５％ＣＯ２で培養した。アッセイの日に、５０μＭで開始して、１／５〜１／６で７段階希釈するように種々の濃度において、アンタゴニストを添加した。次いで、細胞をＥＣ５０用量のＴＬＲ９アゴニスト、ＣｐＧ−ＯＤＮ  ２００６で刺激し、１６時間、加湿インキュベーター中で３７℃にて培養した。培養の上清を取り出し、実施例７に記載されるように細胞を溶解緩衝液で処理して、−８０℃でルシフェラーゼ活性を計測するまで保存した。Ｓ字の拮抗性の曲線を作成し、５０％のアゴニスト応答が、ブロックされるインヒビター濃度（ＩＣ５０）を計算した。ｈＴＬＲ９が先頭にある表１９に示す結果は、ｈＴＬＲ９−ＮＦκＢ−２９３細胞におけるＣｐＧ  ＯＤＮが生じるシグナル伝達をブロックするためのＩＣ５０用量（μＭ）である。
【０３４３】
代替的には、ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）におけるＴＬＲ９リガンドの拮抗性を、モニタリングした。健康な男性のドナーおよび女性のドナー由来の末梢血軟膜調製物を、Ｂｌｏｏｄ  Ｂａｎｋ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｄｕｅｓｓｅｌｄｏｒｆ（Ｇｅｒｍａｎｙ）より入手し、これらから、ＰＢＭＣを、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅ（Ｓｉｇｍａ）による遠心分離により精製した。精製したＰＢＭＣを、５％（ｖ／ｖ）  加熱不活性化ヒトＡＢ血清（ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）、または１０％（ｖ／ｖ）加熱不活性化ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）の活性化、１．５ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／ｍｌ  ペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン（全てＳｉｇｍａより入手）を加えたＲＰＭＩ  １６４０培養培地中に再懸濁した。３×１０６／ｍｌ〜５×１０６／ｍｌの濃度における新鮮なＰＢＭＣを、９６ウェルの丸底プレートに添加した（１５０μｌ／ウェル）。細胞のプレーティング後、５０μＭで開始して１／５〜１／６で７段階希釈するような種々の濃度において、アンタゴニストを添加した。次いで、細胞を、ＴＬＲ９アゴニスト、ＣｐＧ−ＯＤＮ  ２００６で賦活し、１６時間、加湿インキュベーター中で３７℃にて培養した。培養の上清を回収し、すぐに使用しない場合は、必要とするまで−２０℃で凍結した。上清中のインターロイキン６（ＩＬ−６）を、市販のＥＬＩＳＡキット（ＩＬ−６，Ｄｉａｃｌｏｎｅ，ＵＳＡ）を使用して定量的に評価した。Ｓ字型の拮抗性曲線を作成し、ＩＣ５０を計算した。ＩＬ−６を先頭にする表１９に示す結果は、ヒトＰＢＭＣによるＣＰＧ−ＯＤＮ由来のＩＬ−６産生をブロックするためのＩＣ５０（μＭ）である。
【０３４４】
（表１９：キナゾリンによるＴＬＲ９シグナルアゴニスト  ＣｐＧ  ＯＤＮ  ２００６の拮抗性）
【０３４５】
【化１１５】
2007524615.tif 000063
【０３４６】
【化１１６】
2007524615.tif 000064
【０３４７】
【化１１７】
2007524615.tif 000065
（実施例９）
（構造的に類似のキノリンと比較したキナゾリン化合物のインビトロにおける毒性の減少）
雌ＢＡＬＢ／ｃマウス（グループあたりｎ＝３）に、０．２ｍｌ量のＣＭＺ  ２０３−４３（１．０ｍｇまたは４．０ｍｇ）、ＣＭＺ  ２０３−３４（１．０ｍｇまたは４．０ｍｇ）、またはＣＭＺ  ２０３−４９（１．０ｍｇまたは４．０ｍｇ）を単回の腹腔内ボーラス注射で与えた。化合物ＣＭＺ  ２０３−４３は、以下の構造式：
【０３４８】
【化１１８】
2007524615.tif 000066
を有する。他のマウスは、同じ様式で１０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を受容させた。動物を、注射前（１日目）に直接計量し、次いで５日目まで毎日計量した。５日目において、血液を、心臓穿刺により回収し、血液学的パラメータおよび生物化学的パラメータについて分析した。動物を、毎日病的状態および死亡率についてモニタリングした。結果を、図２および図３に示す。
【０３４９】
図２Ａは、（最初の注射前の体重に相対する）体重±異なる群についての平均の標準誤差における変化を示す。図２Ｂは、平均の体重±異なる群についての平均の標準誤差における変化を示す。１．０ｍｇ  ＣＭＺ  ２０３−４３を受容したマウスは、有意な体重減少を有したが、一方、どちらかの用量でキナゾリンを受容したマウスは、有意な体重減少を示さなかった。４．０ｍｇ  ＣＭＺ  ２０３−４３を受容したマウスの全ての群は、４日目に死亡した。４．０ｍｇ  ＣＭＺ  ２０３−４３の群におけるマウスの検死により、腸閉塞が明らかとなった。
【０３５０】
図３は、全白血球細胞±異なる群についての平均の標準誤差の平均％の白血球細胞（ＷＢＣ）の差異を示す。１．０ｍｇ  ＣＭＺ  ２０３−４３で処理したマウスは、有意な好中球増加を示したが、どちらかの用量でキナゾリンを受容したマウスは、有意な好中球増化を示さなかった。４．０ｍｇ  ＣＭＺ  ２０３−４３で処理したマウスについてのデータは、全てのマウスが５日前に死亡したために、入手できなかった。
【０３５１】
（実施例１０）
（４−第一級アミノキノリンおよびキナゾリンによるＩＰ−１０のインビトロ阻害）
ＢＡＬＢ／ｃマウス（ｎ＝５）を、４０μｇのキノリン２０３−４３、キナゾリン２０３−３４、２０３−４９、または２０３−５１、または１００μｌの滅菌リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）コントロールの腹腔内注射で前処理した。注射の１時間後、マウスに、１００μｇの  ＣｐＧ  ＯＤＮ  ２００６を腹腔内注射した。動物を、ＣｐＧ  ＯＤＮ  ２００６の注射後３時間で採血し、血漿中のＩＰ−１０レベルを、ＩＰ−１０特異的酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）により、測定した。結果を、図４に示す。２０３−４３（ｐ＝０．０００１３対ＰＢＳコントロール）または２０３−３４（ｐ＝０．０００４４対ＰＢＳコントロール）で前処理されたマウスにおいて、血清ＩＰ−１０濃度は、有意に減少した。
【０３５２】
（実施例１１）
（４−第一級アミノキノリンおよびキナゾリンによるＴＮＦ−αのインビボにおける阻害）
実施例１０において処理されたＢＡＬＢ／ｃマウスの群を、ＴＮＦ−αについてもまた分析した。動物を、ＣｐＧ  ＯＤＮ  ２００６を注射した１時間後に採血し、血漿中におけるＴＮＦ−αレベルを、ＴＮＦ−α特異的ＥＬＩＳＡにより計測した。結果を図５に示す。２０３−４３（ｐ＝０．００２３対ＰＢＳコントロール）または２０３−３４（ｐ＝０．００１２対ＰＢＳコントロール）で前処理されたマウスにおいて、血清ＴＮＦ−α濃度は、減少した。２０３−４９で処理されたマウスは、血清ＴＮＦ−α濃度の減少傾向を示した。
【０３５３】
（実施例１２）
（ＣＭＺ  ２０３−８４の合成）
【０３５４】
【化１１９】
2007524615.tif 000067
４−フルオロベンゾフェノン（１６グラム、０．０８モル）およびＮ−メチルピペラジン（１４グラム、０．１４モル）の混合物を撹拌し、そして炭酸ナトリウム（１２．７グラム、０．１２モル）を含有する水にて、２０時間還流した。冷却した後、この混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。その有機相を水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、１０％塩酸溶液（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた酸抽出物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、４０％水酸化ナトリウム溶液を加えることにより塩基性にした。その固形アミノベンゾフェノンを酢酸エチル（２００ｍＬ）に抽出し、これらの抽出物をブラインで洗浄した。この酢酸エチルを真空蒸発させて、７．０グラムの収量（３３％）で、白色固形物として、この生成物を得た。
【０３５５】
【化１２０】
2007524615.tif 000068
（実施例１３）
（ＣＭＺ  ２０３−８５の合成）
このベンゾフェノン（１５グラム、０．０５６モル）および粉末水酸化ナトリウム（１５グラム）の混合物をエタノール（１５０ｍＬ）中で撹拌し、そして還流状態まで加熱した。この加熱を止め、この混合物を還流状態で保持する速度で、亜鉛末（１５グラム）を少しずつ加えた。この添加が完了した後、その混合物を、還流状態で、１時間加熱した。この反応混合物を冷却し、次いで、濾過して、亜鉛を除去した。この亜鉛をエタノール（２０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を水（５００ｍＬ）に加えた。その結晶性白色生成物を濾過により単離し、水で洗浄し、そして乾燥した。このカルビノールは、１２．１グラム（８０％）の収量で、得た。
【０３５６】
【化１２１】
2007524615.tif 000069
このカルビノール（１．１３グラム、４．１８×１０−３モル）のＮＭＰ（１０ｍＬ）溶液を、水素化ナトリウム分散体（６０％を０．３３６グラム、８．３６×１０−３モル）を加えつつ、窒素下にて撹拌した。この混合物を、６５℃で、水素の発生が止まるまで、撹拌した。次いで、塩化２−（ジメチルアミノ）エチル塩酸塩（０．６０２グラム、４．１８×１０−３モル）を加え、そして６５℃で、１時間撹拌した。同じ部分の水素化ナトリウム分散体および塩化２−（ジメチルアミノ）エチル塩酸塩の添加を、１時間間隔で、もう２回行った。最後の添加後、その混合物を撹拌し、そして２時間加熱し、次いで、冷却した。この混合物を１０％水酸化ナトリウム溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、この懸濁液を塩化メチレン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を１０％水酸化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空ストリップして、一部のＮＭＰだけでなく少量の出発物質が混入した粗生成物を得た。この生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、塩化メチレン中の２０％メタノールを使用する）で精製して、不純物を溶離した。次いで、この生成物を、１％ジエチルアミンを含有する塩化メチレン中の２０％メタノールで溶離した。ＣＭＺ  ２０３−８５の収量は、褐色油状物として、０．５４０グラム（３７％）であった。
【０３５７】
（実施例１４）
（ＣＭＺ  ２０３−８８の合成）
【０３５８】
【化１２２】
2007524615.tif 000070
このベンゾフェノン（４．６５グラム、０．０１７３モル）およびヒドロキルアミン塩酸塩（１．８９グラム、０．０２７モル）をエタノール（２５ｍＬ）中で混ぜ合わせた。この混合物に、４０％水酸化ナトリウム溶液（８．７グラム、０．０８７モル）を加えた。得られた混合物を、ＴＬＣ（シリカ、塩化メチレン中の１０％メタノール）により反応が完結したことが明らかとなるまで、還流状態で撹拌した。冷却した後、炭酸水素ナトリウム（２０グラム）の水（３００ｍＬ）溶液を加え、その沈殿物を濾過により単離した。水で洗浄し乾燥した後、白色固形物として、４．８５グラム（９５％）のＣＭＺ  ２０３−８８が得られた。
【０３５９】
（実施例１５）
（ＣＭＺ  ２０３−８８−１の合成）
【０３６０】
【化１２３】
2007524615.tif 000071
このオキシム（１．０グラム、３．３９×１０−３モル）のエタノール（２０ｍＬ）溶液を、炭素上１０％パラジウム（２００ｍｇ）の存在下にて、還流状態で撹拌した。この混合物に、９０％ギ酸（０．３５グラム、６．７７×１０−３モル）を滴下した。このギ酸の添加が完了すると、その反応混合物を、還流状態で、３０分間加熱した。この混合物を冷却し、そして触媒なしで濾過し、それらの濾液を真空ストリップした。その残油は、急速に固化して、定量収率で、ＣＭＺ  ２０３−８８−１が得られた。
【０３６１】
（実施例１６）
（ＣＭＺ  ２０３−８９  Ａの合成）
【０３６２】
【化１２４】
2007524615.tif 000072
このカルビノール（１．４グラム、５．０×１０−３モル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）および塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液を、塩化チオニル（０．６グラム、５．０×１０−３モル）をゆっくりと加えつつ、撹拌した。室温で３０分間撹拌した後、その濁った溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．８８グラム、１．０×１０−３モル）を滴下した。この混合物を、室温で、３０分間撹拌し、次いで、５％水酸化ナトリウム溶液（４００ｍＬ）に注いだ。この混合物を塩化メチレン（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を５％水酸化ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、これらの抽出物を濾過し、そして真空ストリップして、油状物を得た。この生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、塩化メチレン中の２０％メタノールを使用する）で精製して、不純物を溶離した。次いで、この生成物を、１％ジエチルアミンを含有する塩化メチレン中の２０％メタノールで溶離した。ＣＭＺ  ２０３−８９の収量は、褐色油状物として、０．５８８グラム（３３．４％）であった。
【０３６３】
（実施例１７）
（ＣＭＺ  ２０３−９１  Ａの合成）
【０３６４】
【化１２５】
2007524615.tif 000073
このカルビノール（０．６グラム、２．０３×１０−３モル）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を、塩化チオニル（０．２４２グラム、２．０３×１０−３モル）をゆっくりと加えつつ、撹拌した。室温で３０分間撹拌した後、その溶液に、Ｎ−メチルピペラジン（０．４００グラム、４．０×１０−３モル）を滴下した。この混合物を、室温で、３０分間撹拌し、次いで、５％水酸化ナトリウム溶液（２０００ｍＬ）に注いだ。この懸濁液を塩化メチレン（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を水（１００ｍＬ）で洗浄した。これらの抽出物を真空ストリップして、油状物を得た。この生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、塩化メチレン中の２０％メタノールを使用する）で精製して、不純物を溶離した。次いで、この生成物を、１％ジエチルアミンを含有する塩化メチレン中の２０％メタノールで溶離した。ＣＭＺ  ２０３−９１の収量は、油状物（これは、放置すると、結晶化した）として、０．５８グラム（７７％）であった。
【０３６５】
（実施例１８）
（本発明の新規ジアリールメタン化合物によるヒトＴＬＲ９拮抗作用）
実施例７に記載されるように、ｈＴＬＲ９−ＮＦｋＢ細胞を数え、アッセイする１日前に９６ウェルの細胞培養プレートに１ウェルあたり１．５×１０４細胞の濃度で播種し、３７℃／５％  ＣＯ２で培養した。アッセイの日に、アンタゴニストを、５０μＭで開始して５分の１〜６分の１の希釈をしながら７工程の間様々な濃度で加えた。次いで、細胞をＴＬＲ９アゴニストであるＣｐＧ−ＯＤＮ  ２００６のＥＣ５０用量で刺激し、加湿したインキュベーターで３７℃にて１６時間培養した。培養上清を取り除き、細胞を溶解緩衝液で処理し、−８０℃で保存した後、実施例７に記載されるようにルシフェラーゼ活性を測定した。Ｓ字形の拮抗作用曲線が生成され、アゴニスト応答の５０％がブロックされるインヒビター濃度（ＩＣ５０）を計算した。表２０で見出しｈＴＬＲ９の下に示される結果は、ｈＴＬＲ９−ＮＦｋＢ−２９３細胞におけるＣｐＧ  ＯＤＮが生成するシグナルの遮断についてのＩＣ５０用量（μＭ）である。
【０３６６】
（表２０：本発明の新規ジアリールメタン化合物によるヒトＴＬＲ９拮抗作用）
【０３６７】
【化１２６】
2007524615.tif 000074
（実施例１９）
（ＣＭＺ  ２０３−３４の合成
（工程１）
【０３６８】
【化１２７】
2007524615.tif 000075
炭酸ナトリウム（１２．７グラム、０．１２モル）を含有する水（８０ｍＬ）中の４−フルオロベンズアルデヒド（１０グラム、０．０８モル）およびＮ−メチルピペラジン（１４グラム、０．１４モル）の混合物を撹拌し、そして２１時間還流した。冷却した後、この混合物を分液漏斗（これは、水（２００ｍＬ）を含有する）に注ぎ、その油状生成物を塩化メチレン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、次いで、真空ストリップした。この生成物（これは、油状物として、単離した）は、放置すると、黄褐色固形物に固化した。この固形生成物をヘキサン中で倍散し、そして濾過により単離した。乾燥した後、灰白色固形物として、１４．９グラム（９１％）のＮ−（４−ホルミルフェニル）−Ｎ’−メチルピペラジンが得られた。
【０３６９】
（工程２）
【０３７０】
【化１２８】
2007524615.tif 000076
アントラニルアミド（９．９４グラム、０．０７３モル）およびＮ−（４−ホルミルフェニル）−Ｎ’−メチルピペラジン（１４．９グラム、０．０７３モル）を、ＮＭＰ（１００ｍＬ）中にて、混ぜ合わせた。この混合物を撹拌し、そして溶解が完了するまで温めた。この温かい溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２．０グラム）を加え、その後、この溶液を、１００℃で、３０分間加熱した。酢酸（５０ｍＬ）を加え、その混合物を撹拌し、そして１００℃で、さらに３０分間撹拌した。約２分間にわたって、クロルアニル（１７．９グラム、０．０７３モル）を少しずつ加えた。その黒色溶液を室温まで冷却し、そして水（５００ｍＬ）および第三級ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、５００ｍＬ）で希釈した。この混合物を撹拌し、そして固形炭酸ナトリウムを加えることにより塩基性にした。１５分間撹拌した後、沈殿した生成物を濾過より単離した。この粗生成物を温水に再懸濁し、５分間撹拌し、そして濾過により集めた。水に続いてＴＢＭＥで洗浄した後、この固形物を空気乾燥した。乾燥したキナゾリノンをｎ−ブタノールから再結晶して、無色針状物として、１１．１グラム（５０％）の生成物を得た。
【０３７１】
（工程３）
【０３７２】
【化１２９】
2007524615.tif 000077
このキナゾリノン（２．４グラム、７．５×１０−３モル）を、撹拌しながら、オキシ塩化リン（１０ｍＬ）に少しずつ加えた。この混合物を８０℃まで温めて、赤色溶液を得、そこから、固形物が沈殿し始めた。この混合物を、８０℃で、１５分間撹拌し、次いで、還流状態まで短時間で加熱した。冷却すると、そのスラリーを１０％炭酸ナトリウム（６５０ｍＬ）の冷撹拌溶液にゆっくりと加えた。１５分間撹拌した後、この固形クロロキナゾリンをクロロホルム（２×１５０ｍＬ）に抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥した。この溶液を濾過して、この乾燥剤を除去し、それらの濾液を真空ストリップして、黄色固形物を得た。Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ、２０ｍＬ）を加え、この固形物を温めることにより溶解した。Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（１．３２グラム、０．０１５モル）を加え、次いで、その溶液を、１００℃で、３０分間温めた。冷却した後、このＮＭＰ溶液を水（２００ｍＬ）および濃水酸化アンモニウム（５０ｍＬ）で希釈した。その生成物（これは、沈殿した）を塩化メチレン（２×１００ｍＬ）に抽出した。これらの抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、濾過後、ストリップして、淡褐色油状物として、生成物を得た。これを、シリカゲルクロマトグラフィー（これは、溶離液として、塩化メチレン中の１０％メタノールを使用する）で精製した。このようにして、油状物として、６００グラム（１．５４×１０−３モル）の純粋キナゾリンを単離した。これをｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、５０ｍＬ）に溶解し、そしてＴＢＭＥ（５０ｍＬ）に溶解したトルエンスルホン酸一水和物（５８４ｍｇ、３．１×１０−３モル）の溶液を加えつつ、撹拌した。この固形ビス−トシレート塩を濾過により単離し、ＴＢＭＥで洗浄し、そして乾燥して、黄色固形物として、１．０グラムの生成物を得た。
【０３７３】
（実施例２０）
（ＣＭＺ  ２０３−４４の合成）
【０３７４】
【化１３０】
2007524615.tif 000078
Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（３．５グラム、０．０４モル）および２−フェニル−４−クロロキナゾリン（２．４グラム、０．０１モル）を、ｎ−ブタノール（５０ｍＬ）中にて混ぜ合わせ、そして還流状態にした。一旦、還流を達成すると、ＴＬＣ（シリカ、ジクロロメタン中の１０％メタノール）により、この反応が完結したことが明らかとなった。その溶液を冷却し、そしてストリップした。その残留物をｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）に溶解し、この溶液を水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、この溶液を濾過し、そしてストリップして、油状物として、１．３７グラム（０．００４７モル、４７％）の粗生成物を得た。これをエタノール（２５ｍＬ）に溶解し、そしてエタノール（５ｍＬ）に溶解した濃硫酸（０．４６グラム、０．００４７モル）の溶液で処理した。その結晶性硫酸塩は、数秒以内に分離し始め、そして室温で３０分後、濾過により単離した。この塩をエタノールで洗浄し、そして乾燥した。その収量は、１．７７グラム（粗製物から９６％）であった。
【０３７５】
（実施例２１）
（ＣＭＺ  ２０３−４５の合成）
【０３７６】
【化１３１】
2007524615.tif 000079
６０％水素化ナトリウム（０．８０グラム、０．０２モル）のＮＭＰ（５０ｍＬ）スラリーを、注射器を経由してＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（１．９６グラム、０．０２２モル、２．２ｍＬ）をゆっくりと加えつつ、窒素下にて撹拌した。このアミンを加えた後、その溶液を、３０℃で、１０分間撹拌し、その後、２−フェニル−４−クロロキナゾリン（２．４グラム、０．０１モル）を一度に加えた。４０℃で、３０分間撹拌を継続し、その後、ＴＬＣ（シリカ、塩化メチレン中の１０％メタノール）により、この反応が完結したことが明らかとなった。この溶液を冷却し、そして水（２５０ｍＬ）に注いだ。その生成物を塩化メチレン（３×５０ｍＬ）に抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、この溶液を濾過し、そしてストリップして、油状物として、粗生成物を得た。これをエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、そしてエタノール（１０ｍＬ）に溶解した濃硫酸（０．８５グラム、０．００８７モル）の溶液で処理した。その結晶性硫酸塩は、ゆっくりと分離し、そして室温で６０分後、濾過により単離した。この塩をエタノールで洗浄し、そして乾燥した。その収量は、１．３７グラム（硫酸をベースにして、４０％）であった。
【０３７７】
（実施例２２）
（ＣＭＺ  ２０３−４９の合成）
【０３７８】
【化１３２】
2007524615.tif 000080
このキナゾノリノン（３．２グラム、０．０１モル）を、撹拌しつつ、オキシ塩化リン（１０ｍＬ）に少しずつ加えた。この混合物を３０分間還流した。その橙色スラリーを冷却し、そしてＴＢＭＥ（１００ｍＬ）を加えた。１０分間撹拌した後、このクロロキナゾリンを濾過により単離し、そしてＮ，Ｎ−ジメチルアミノエタノールのナトリウム塩のＮＭＰ（５０ｍＬ）溶液に加えた。このＮ，Ｎ−ジメチルアミノエタノールのナトリウム塩のＮＭＰ溶液は、以下のようにして調製した。６０％水素化ナトリウム（２．１グラム、０．０５モル）のＮＭＰ（５０ｍＬ）スラリーを、注射器を経由してＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（４．９グラム、０．０５５モル）をゆっくりと加えつつ、窒素下にて撹拌した。このアミンを加えた後、その溶液を、３０℃で、１０分間撹拌した。冷却した溶液を塩化メチレン（１５０ｍＬ）に加え、この溶液を水（３×１５０ｍＬ）で抽出した。この塩化メチレン溶液をストリップし、その残留物をエタノール（５０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、エタノール（５ｍＬ）に溶解した濃硫酸（０．８グラム、０．００８モル）を加えた。分離した固形物を濾過により単離し、エタノールおよびＴＢＭＥで洗浄し、そして乾燥した。その収量は、１．３グラム（２３％）であった。
【０３７９】
（実施例２３）
（ＣＭＺ  ２０３−５１の合成）
（工程１）
【０３８０】
【化１３３】
2007524615.tif 000081
アントラにルアミン（６．８グラム、０．０５モル）およびビフェニルカルボキシアルデヒド（９．１グラム、０．０５モル）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液を、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．０グラム）を加えつつ、撹拌した。黄色溶液が形成され、これは、このジヒドロキナゾリンが沈殿するにつれて、急速に濃厚スラリーに変化した。このスラリーを１００℃まで加熱すると、その固形物の殆どが溶解した。この熱混合物に、２分間にわたって、クロラニル（１２．３グラム、０．０５モル）を少しずつ加えた。黒色溶液が形成され、そこから、生成物が結晶化し始めた。その混合物を沸騰するまで加熱して、黒色溶液を得た。冷却すると、無色針状物として、このキナゾリノンが結晶化した。この生成物を濾過により単離し、ＤＭＦおよびアセトンでよく洗浄し、次いで、乾燥した。その収量は、１１．９グラム（８０％）であった。
【０３８１】
（工程２）
【０３８２】
【化１３４】
2007524615.tif 000082
オキシ塩化リン（１２ｍＬ）およびこのビフェニルキナゾリン（２．９８グラム、０．０１モル）を共に撹拌し、そして１時間還流した。過剰のオキシ塩化リンを蒸留により除去し、その油状黄色残留物をアスピレーターの減圧下に置いて、痕跡量のオキシ塩化リンを除去した。得られた黄色固形物をヘキサンで倍散し、これを、デカンテーションで除去した。この黄色固形物に、ｎ−ブタノール（５０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（６ｍＬ）を加えた。この溶液を撹拌し、そして３０分間還流した。そのブタノール溶液を冷却し、そして分液漏斗（これは、ＴＢＭＥ（２００ｍＬ）および１０％塩酸水溶液（２００ｍＬ）を含有する）に注いだ。この漏斗を激しく浸透し、その後、層分離した。その水層を単離し、それを集めたフラスコをガラスロッドで引っかいた。淡黄色固形物として、生成物が直ちに分離し始めた。室温で３０分後、この生成物を濾過により単離し、そして少量の冷水で洗浄した。乾燥した後、淡黄色固形物として、３．６４グラム（８２％）の生成物が得られた。
【０３８３】
（実施例２４）
（ＣＭＺ  ２０３−７６の合成）
（工程１）
【０３８４】
【化１３５】
2007524615.tif 000083
２，４−ジクロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（５．２グラム、０．０２モル）およびＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（１．７６グラム、０．０２モル）の塩化メチレン（６５ｍＬ）溶液を、室温で、２時間撹拌した。形成されたスラリーに、他の部分のＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（１．７６グラム、０．０２モル）を加えると、透明溶液が形成された。この溶液を、室温で、一晩撹拌した。この溶液を１０％炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）に注ぐと、その生成物は固形物として分離した。この固形物を濾過により単離し、次いで、水に続いて塩化メチレンで洗浄した。この固形物を２−プロパノールから再結晶して、白色結晶性固形物として、２．６グラム（４２％）の精製生成物を得た。
【０３８５】
（工程２）
【０３８６】
【化１３６】
2007524615.tif 000084
クロロキナゾリン（９３０ｍｇ、０．００３モル）およびＮ−メチルピペラジン（５ｍＬ）の混合物を、１００℃で、３時間加熱した。その溶液を冷却し、そして真空ストリップした。ｎ−ブタノール（１０ｍＬ）を加え、この溶液を再度真空ストリップして、残留しているＮ−メチルピペラジンを除去した。その残留物をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、そして硫酸（０．５９グラム、０．００６モル）のエタノール（５ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を１分間還流し、次いで、冷却した。その生成物を濾過により単離し、エタノールに続いてＴＢＭＥで洗浄し、次いで、乾燥した。その収量は、０．８５グラム（５０％）であった。
【０３８７】
（実施例２５）
（ＣＭＺ  ２０３−７８の合成）
【０３８８】
【化１３７】
2007524615.tif 000085
ｎ−ブタノール（５ｍＬ）中のクロロキナゾリン（１．５５グラム、０．００５モル）およびＮ−フェニルピペラジン（１．６グラム、０．０１モル）の混合物を、１００℃で、２時間加熱した。得られたスラリーをｎ−ブタノール（１５ｍＬ）で希釈し、その混合物を沸騰するまで加熱して、透明溶液を得た。冷却すると、固形物が分離し、これを、濾過により単離した。この固形物を、温水中にて、１５分間撹拌して、少量のＮ−フェニル−ピペラジンを除去した。その生成物を濾過により単離し、水で洗浄し、そして乾燥して、白色固形物として、１．０グラム（４６％）の生成物を得た。
【０３８９】
（実施例２６）
（ＣＭＺ  ２０３−８７の合成）
【０３９０】
【化１３８】
2007524615.tif 000086
エタノール（２５ｍＬ）中の４−クロロキナゾリン（２．７４グラム、８．０×１０−３モル）およびＮ−アミノエチル−モルホリン（２．１０グラム、１．６×１０−２モル）の混合物を、２時間還流した。その反応混合物を冷却し、そしてアンモニア（２８％を５０ｍＬ）を含有する水（２００ｍＬ）に注ぎ、沈殿した生成物を塩化メチレン（３×１００ｍＬ）に抽出した。合わせた抽出物を水（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過してこの乾燥剤を除去した後、その溶液を真空ストリップして、黄褐色固形物として、粗生成物を得た。この固形物を温塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、その溶液を温ヘキサン（２０ｍＬ）で希釈した。冷却すると、黄褐色固形物として、この生成物が結晶化した。これを濾過により単離し、その固形物をヘキサン中の３０％塩化メチレンで洗浄し、そして乾燥した。その収量は、１．２グラム（３５％）であった。
【０３９１】
（実施例２７）
（ＣＭＺ  ２０３−９３の合成）
（工程１）
【０３９２】
【化１３９】
2007524615.tif 000087
アントラニルアミド（１３．６グラム、０．１０モル）および３−ピリジンカルボキシアルデヒド（１０．７グラム、０．１０モル）のＮＭＰ（１００ｍＬ）および酢酸（５０ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２．０グラム）を加えた。この溶液を、５０℃で、３０分間撹拌し、その時点で、１分間にわたって、漏斗を経由して、クロラニル（２４．６グラム、０．１０モル）を少しずつ加えた。その黒色溶液を撹拌し、そして室温まで冷却すると、このキナゾリノンが結晶化した。この固形物を濾過により単離し、アセトン／ＮＭＰ（１：１）に続いてアセトンで洗浄した。乾燥した後、その粗生成物をｎ−ブタノール（２００ｍＬ）およびＮＭＰ（９０ｍＬ）から再結晶した。このキナゾリノンを、１０．６グラム（４７．５％）の収量で、黄褐色繊維状結晶として、単離した。
【０３９３】
（工程２）
【０３９４】
【化１４０】
2007524615.tif 000088
このキナゾリノンの一部（４．４６グラム、０．０２モル）を、オキシ塩化リン（２０ｍＬ）中にて、１時間還流した。冷却した後、その溶液を冷２０％炭酸ナトリウム溶液（５００ｍＬ）に慎重に注いだ。その固形クロロキナゾリンを濾過により単離し、水で洗浄し、そして塩化メチレン（４００ｍＬ）に溶解した。その溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そしてストリップして、３．７グラム（７６．５％）の収量で、淡黄色固形物として、このクロロキナゾリンを得た。この４−クロロキナゾリン（３．７グラム、０．０１５モル）を、エタノール中にて、Ｎ−２−アミノエチルモルホリン（３．９９グラム、０．０３１モル）と共に、１時間還流した。一旦、冷却すると、この溶液をストリップし、その残留物を水（４００ｍＬ）に溶解した。この溶液を、炭酸ナトリウムを加えることにより塩基性にし、その生成物を塩化メチレン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過した後、それらの抽出物をストリップして、黄褐色固形物として、この生成物を得た。この固形物を酢酸エチル（２５ｍＬ）およびヘキサン（５０ｍＬ）から再結晶した。２．８６グラム（５６．０％）の収量で、灰白色固形物として、生成物である２０３−９３を単離した。
【０３９５】
（実施例２８）
（ＣＭＺ  ２０３−９５の合成）
（工程１）
【０３９６】
【化１４１】
2007524615.tif 000089
アントラニルアミド（１３．６グラム、０．１０モル）および２−ピリジンカルボキシアルデヒド（１０．７グラム、０．１０モル）のメタノール（２５０ｍＬ）および酢酸（２５ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２．０グラム）を加えた。この溶液を、５０℃で、３０分間撹拌し、その時点で、１分間にわたって、漏斗を経由して、クロラニル（２４．６グラム、０．１０モル）を少しずつ加えた。この漏斗を、ＮＭＰ（２５ｍＬ）で洗浄した。この混合物を、５分間にわたって、還流状態まで加熱した。その黒色溶液を撹拌し、そして室温まで冷却すると、このキナゾリノンが結晶化した。この固形物を濾過により単離し、そしてアセトンで洗浄した。乾燥した後、その粗生成物をｎ−ブタノールから再結晶した。これらの条件下にて、少量のテトラクロロヒドロキノンが共に結晶化する。この固形物を温５％炭酸ナトリウム溶液中にて撹拌することにより、それは、除去できる。９．５グラム（４３％）の収量で、黄褐色固形物として、このキナゾリノンを単離した。
【０３９７】
（工程２）
【０３９８】
【化１４２】
2007524615.tif 000090
このキナゾリノンの一部（４．４６グラム、０．０２モル）を、オキシ塩化リン（２０ｍＬ）中にて、３０分間還流した。冷却した後、その溶液を冷２０％炭酸ナトリウム溶液（５００ｍＬ）に慎重に注いだ。この溶液を、４０％水酸化ナトリウム溶液を加えることにより中和すると、このクロロキナゾリンは、白色固形物として、分離した。その固形クロロキナゾリンを濾過により単離し、水で洗浄し、そして塩化メチレン（３００ｍＬ）に溶解した。その溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そしてストリップして、２．７５ｇｍ（５７％）の収量で、淡黄色固形物として、このクロロキナゾリンを得た。この４−クロロキナゾリン（２．７５グラム、０．０１１４モル）を、エタノール中にて、Ｎ−２−アミノエチルモルホリン（２．９７グラム、０．０２２８モル）と共に、３０分間還流した。一旦、冷却すると、この溶液を１０％水酸化ナトリウム溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、その生成物を塩化メチレン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を１０％水酸化ナトリウム（１５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過した後、それらの抽出物をストリップして、黄褐色固形物として、この生成物を得た。この固形物をｎ−ブタノール（１０ｍＬ）およびヘキサン（２０ｍＬ）から再結晶した。１．３２グラム（３４．５％）の収量で、灰白色固形物として、生成物である２０３−９５を単離した。
【０３９９】
（等価物）
前述の明細書は、当業者が本発明を実施できるのに十分であると考えられている。提供された実施例は、本発明の一局面の単一の例示として解釈され、他の機能的に等価な実施態様が本発明の範囲内に入るので、本発明は、これらの実施例による範囲で限定されない。本明細書中で示し記述したものに加えて、本発明の種々の改良は、前述の記載から当業者に明らかとなり、これらは、添付の請求の範囲の範囲内に入る。本発明の利点および目的は、必ずしも、本発明の各実施態様に含まれてはいない。本願で列挙された全ての参考文献、特許および特許刊行物の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【図面の簡単な説明】
【０４００】
【図１】図１は、式ＩＩの化合物の代表的な分子である化合物６１３（塩酸ハルミン）、８７８（３-ヒドロキシメチル−β−カルボリン）および４７０（ノルハルマン）による、ＣｐＧ  ＯＤＮ  ２００６（５’−ＴＣＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴ−３’；配列番号１）に応じたＴＬＲ９シグナル伝達の濃度依存性阻害を示すグラフである。
【図２】図２は、特定のキノリン化合物およびキナゾリン化合物に対するマウスでのインビボ毒性アッセイの結果を示す一組のグラフである。図２Ａは、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）コントロール（黒丸）、化合物ＣＭＺ２０３−４３（本明細書中で２０３−４３とも称される）（１ｍｇおよび４ｍｇで投与、それぞれ白三角および黒三角）、化合物ＣＭＺ２０３−３４（１ｍｇおよび４ｍｇ、それぞれ白菱形および黒菱形）ならびに化合物ＣＭＺ２０３−４９（１ｍｇおよび４ｍｇ、それぞれ白逆三角および黒逆三角）で治療したマウスについて、５日間にわたる平均体重（グラム）の変化を示し、図２Ｂは、その平均体重（グラム）を示す。各治療群についてＮは３である。ＣＭＺ２０３−４３を４ｍｇ与えた群は、病気であり、３日目に屠殺しなければならなかった。
【図３】図３は、特定のキノリン化合物およびキナゾリン化合物の単回腹腔内用量の投与の５日後に測定した、マウスにおける全白血球数および白血球分類を示す棒グラフである。各治療群についてＮは３である。
【図４】図４は、ＰＢＳコントロールまたはキノリン化合物（２０３−４３）あるいは種々の示したキナゾリン化合物（２０３−３４、２０３−４９または２０３−５１）での前治療後の、ＣｐＧ  ＯＤＮ  ２００６によるＩＰ−１０誘導のインビボ阻害（ｐｇ／ｍｌ）を示す棒グラフである。各群についてＮは５である。
【図５】図５は、ＰＢＳコントロールまたはキノリン化合物（２０３−４３）あるいは種々の示したキナゾリン化合物（２０３−３４、２０３−４９または２０３−５１）での前治療後の、ＣｐＧ  ＯＤＮ  ２００６によるＴＮＦ−α誘導の阻害（ｐｇ／ｍｌ）を示す棒グラフである。各群についてＮは５である。
【図１】
2007524615.tif 000145
【図２】
2007524615.tif 000146
【図３】
2007524615.tif 000147
【図４】
2007524615.tif 000148
【図５】
2007524615.tif 000149
【配列表】
2007524615000001.xml
【手続補正書】
【提出日】平成18年6月16日(2006.6.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
2007524615000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成19年6月15日(2007.6.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式を有する置換４−第一級アミノキノリン化合物、ならびにそれらの薬学的に受容可能な水和物および塩：
【化４４】
2007524615.tif 000152
ここで、
Ｘは、存在しないか、またはアリール、アルキル、複素環またはスチリル基である；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ別個に、水素原子、または置換または非置換アルキル、アルケニルまたはアリール基であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、必要に応じて、結合されて、複素環を形成する；
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル、アルケニル、アリール、複素環、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル、ケトン、アミノ、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、チオ、スルホキシド、スルホンまたはスルホンアミド基であり、ここで、Ｒ１およびＲ３は、必要に応じて、結合されて、複素環を形成する；
Ｙは、存在しないか、または酸素原子、イオウ原子、ＣＲ８Ｒ９またはＮＲ１０であり、ここで、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ別個に、水素原子、または置換または非置換アルキル、アルケニルまたはアリール基である；
Ｌは、１個〜１０個の炭素を含有するアルキルまたはアルケニル基であるか、またはアリール基である；そして
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル、アルケニル、アリール、複素環、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル、ケトン、アミノ、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、チオ、スルホキシド、スルホンまたはスルホンアミド基であり、ここで、互いに隣接したＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の任意の対は、必要に応じて、結合されて、複素環または炭素環を形成する、
化合物。
【請求項２】
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ別個に、ハロゲン原子またはアルコキシ基である、請求項１に記載の置換４−第一級アミノキノリン化合物。
【請求項３】
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ別個に、塩素原子またはメトキシ基である、請求項１に記載の置換４−第一級アミノキノリン化合物。
【請求項４】
Ｘが、存在しないか、またはアリール基である；
ＮＲ１Ｒ２が、複素環アミンまたはＮＲ８（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｒ１０であり、ここで、ｎが、２〜６の整数（それらを含めて）であり、そしてＲ８、Ｒ９およびＲ１０が、それぞれ別個に、水素原子またはアルキル基である；
Ｒ３が、水素原子である；
Ｙが、アリール基であるか、ＮＲ１１であり、ここで、Ｒ１１が、水素原子、またはアリールまたはアルキル基である；
Ｌが、存在しないか、またはＣ２〜Ｃ６アルキル基である；そして
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子またはアルコキシ基である、請求項１に記載の置換４−第一級アミノキノリン化合物、ならびにそれらの薬学的に受容可能な水和物および塩。
【請求項５】
Ｘが、存在しないか、またはアリール基である；
ＮＲ１Ｒ２が、置換または非置換ピペラジノまたはモルホリノ基であるか、またはＮＲ８（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｒ１０であり、ここで、ｎが、２〜６の整数（それらを含めて）であり、Ｒ８が、水素原子であり、そしてＲ９およびＲ１０が、それぞれ別個に、アルキル基である；
Ｒ３が、水素原子である；
Ｙが、ＮＨである；
Ｌが、Ｃ２〜Ｃ６アルキル基である；そして
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子またはアルコキシ基である、請求項１に記載の置換４−第一級アミノキノリン化合物、ならびにそれらの薬学的に受容可能な水和物および塩。
【請求項６】
Ｘが、フェニル基である；
ＮＲ１Ｒ２が、該フェニル基Ｘのパラ位置に結合した
【化４４Ａ】
2007524615.tif 000153
である；
Ｙが、ＮＨである；
Ｌが、−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここで、ｎが、２と６の間の整数（それらを含めて）である；そして
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の各々が、水素原子である、請求項１に記載の置換４−第一級アミノキノリン化合物、ならびにそれらの薬学的に受容可能な水和物および塩。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な水和物もしくは塩と、薬学的に受容可能なキャリアとを含有する、薬学的組成物。
【請求項８】
以下の構造式を有するキナゾリン化合物、ならびにそれらの薬学的に受容可能な水和物および塩：
【化４９】
2007524615.tif 000154
ここで、
Ｘは、アリールまたは複素環基であるが、但し、もし、Ｘがフェニル基であるなら、ＮＲ１Ｒ２は、複素環の一部であるか、またはジアミンである；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ別個に、水素原子、またはアルキル、アルケニル、アルキルアミノまたはアリール基であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、必要に応じて、結合されて、複素環を形成する；
Ｙは、酸素原子、イオウ原子、ＣＲ９Ｒ１０またはＮＲ１１であり、ここで、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ別個に、水素原子、またはアルキル、アルケニルまたはアリール基であり、ここで、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のいずれか１個は、必要に応じて、Ｒ３またはＲ４と結合されて、複素環を形成する；
Ｌは、１個〜１０個の炭素を含有するアルキルまたはアルケニル基であるか、またはアリール基である；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、水素原子、またはアルキル、アルケニルまたはアリール基であり、ここで、Ｒ３およびＲ４は、必要に応じて、結合されて、複素環を形成する；そして
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル、アルケニル、アリール、複素環、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル、ケトン、アミノ、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、チオ、スルホキシド、スルホンまたはスルホンアミド基であり、ここで、互いに隣接したＲ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の任意の対は、必要に応じて、結合されて、複素環または炭素環を形成する、
化合物。
【請求項９】
Ｒ６およびＲ７が、それぞれ別個に、ハロゲン原子またはアルコキシ基である、請求項８に記載のキナゾリン化合物。
【請求項１０】
Ｒ６およびＲ７が、それぞれ別個に、塩素原子またはメトキシ基である、請求項８に記載のキナゾリン化合物。
【請求項１１】
Ｘが、アリール基である；
ＮＲ１Ｒ２が、複素環アミンまたはジアミンＮＲ９（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１であり、ここで、ｎが、２〜６の整数（それらを含めて）であり、そしてＲ９、Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ別個に、水素原子またはアルキル基である；
Ｙが、ＮＲ１２であり、ここで、Ｒ１２が、水素原子、またはアリールまたはアルキル基である；
Ｌが、存在しないか、またはＣ２〜Ｃ６アルキル基である；
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ別個に、水素原子またはアルキル基であり、ここで、Ｒ３およびＲ４が、必要に応じて、結合されて、複素環を形成する；そして
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子またはアルコキシ基である、請求項８に記載のキナゾリン化合物、ならびにそれらの薬学的に受容可能な水和物および塩。
【請求項１２】
ＮＲ１Ｒ２が、置換または非置換ピペラジノまたはモルホリノ基であるか、またはジアミンＮＲ９（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１であり、ここで、ｎが、２〜６の整数（それらを含めて）であり、Ｒ９が、水素原子であり、そしてＲ１０およびＲ１１が、それぞれ別個に、アルキル基である；
Ｙが、ＮＨである；そして
Ｌが、Ｃ２〜Ｃ６アルキル基である、請求項１１に記載のキナゾリン化合物、ならびにそれらの薬学的に受容可能な水和物および塩。
【請求項１３】
ＮＲ１Ｒ２が、置換または非置換ピペラジノまたはモルホリノ基である；そして
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ別個に、メチルまたはエチル基であるか、またはＲ３およびＲ４が、必要に応じて、結合されて、モルホリノ基を形成する、請求項１２に記載のキナゾリン化合物、ならびにそれらの薬学的に受容可能な水和物および塩。
【請求項１４】
ＮＲ１Ｒ２が、Ｎ−メチルピペラジンである；
Ｌが、−ＣＨ２ＣＨ２−である；
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ、メチル基である；そして
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、それぞれ、水素原子である、請求項１３に記載のキナゾリン化合物、ならびにそれらの薬学的に受容可能な水和物および塩。
【請求項１５】
ＮＲ１Ｒ２が、Ｎ−メチルピペラジンである；
Ｌが、−ＣＨ２ＣＨ２−である；
Ｒ３およびＲ４が、モルホリノ基として結合される；そして
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、それぞれ、水素原子である、請求項１３に記載のキナゾリン化合物、ならびにそれらの薬学的に受容可能な水和物および塩。
【請求項１６】
請求項８に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な水和物もしくは塩と、薬学的に受容可能なキャリアとを含有する、薬学的組成物。
【請求項１７】
以下の構造式を有するキナゾリン化合物、ならびにそれらの薬学的に受容可能な水和物および塩：
【化４９】
2007524615.tif 000155
ここで、
Ｘが、存在しない；
ＮＲ１Ｒ２が、Ｎ−フェニルピペラジンである；
Ｙが、ＮＨである；
Ｌが、−ＣＨ２ＣＨ２−である；
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ、メチル基である；
Ｒ６およびＲ７が、それぞれ、メトキシ基である；そして
Ｒ５およびＲ８が、それぞれ、水素原子である、化合物。
【請求項１８】
請求項１７に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な水和物もしくは塩と、薬学的に受容可能なキャリアとを含有する、薬学的組成物。
【国際調査報告】
2007524615.tif 000156
2007524615.tif 000157
2007524615.tif 000158
2007524615.tif 000159
2007524615.tif 000160