(57)【要約】一般式（Ａ）2007526291.tif 000047［式中：（Ｉ）ＸがＯＨのとき、Ｒ２はＮＨ２であり、Ｒ５はＣＨ２ＯＨであり、Ｒ６はＨであり、Ｒ１は、Ｃ５−Ｃ６アルコキシ、ＯＣＨ２シクロプロピル、Ｏ−（２，２，３，３−テトラフルオロ−シクロブチル）、フェノキシ、置換フェノキシ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、またはＯＣＨ２ＣＨＦ２、（５−インダニル）オキシ、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ５、またはＣ６アルキルアミノ、（Ｒ）または（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ、Ｃ５またはＣ６シクロアルキルアミノ、ｅｘｏ−ノルボルナンアミノ、（Ｎ−メチル，Ｎ−イソアミルアミノ）、フェニルアミノ、メトキシまたはフルオロ置換基のいずれかを有するフェニルアミノ、Ｃ２スルホン基、Ｃ７アルキル基、シアノ基、ＣＯＮＨ２基、または３，５−ジメチルフェニルであるか；またはＸがＨのとき、Ｒ２はＮＨ２であり、Ｒ５はＣＨ２ＯＨであり、Ｒ６はＨであり、Ｒ１はｎ−ヘキシルオキシであるか；あるいは（ＩＩ）ＸがＯＨのとき、Ｒ１はＨであり、Ｒ５はＣＨ２ＯＨであり、Ｒ６はＨであり、Ｒ２はＮＭｅ２、Ｎ−（２−イソペンテニル）、ピペラジニル、（Ｎ−Ｍｅ，Ｎ−ベンジル）、（Ｎ−Ｍｅ，Ｎ−ＣＨ２Ｐｈ（３−Ｂｒ））、（Ｎ−Ｍｅ，Ｎ−ＣＨ２Ｐｈ（３−ＣＦ３））、または（Ｎ−Ｍｅ，Ｎ−（２−メトキシエチル））、またはＯＣＨ２シクロペンチルであるか；あるいは（ＩＩＩ）ＸがＯＨのとき、Ｒ５はＣＯＮＨＲ３であり、Ｒ６はＨであり：Ｒ１はＨであり、Ｒ３はイソプロピル基であり、そしてＲ２はＮＨ２またはメチルアミノ基（ＮＨＭｅ）またはイソアミル基（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＭｅ２）のいずれかであるか；またはＲ１はＨであり、Ｒ３はＨであり、そしてＲ２はＮＨ２であるか；またはＲ１はＯＭｅであり、Ｒ３はＰｈであり、そしてＲ２はＮＨ２であるか；またはＲ１はＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｍｅであり、Ｒ３はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｍｅであり、そしてＲ２はＮＨ２であるか；あるいは（ＩＶ）ＸがＯＨのとき、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＮＨ２であり、Ｒ５はＣＨ２ＮＨＣＯＲ４であり、Ｒ６はＨであり、Ｒ４はｎ−プロピルまたはＮＨＣＨ２ＣＨ３であるか；あるいは（Ｖ）ＸがＯＨのとき、Ｒ５はＣＨ２ＯＨであり、Ｒ６はＨであり：Ｒ２がＮＭｅ２のとき、Ｒ１はＮＨシクロヘキシルであるか；またはＲ２がＮＨベンジルのとき、Ｒ１はＯＭｅであるか；あるいは（ＶＩ）ＸがＯＨのとき、Ｒ２はＮＨ２であり、Ｒ５はＣＨ２ＯＨであり、Ｒ６はＭｅであり、Ｒ１はＮＨシクロヘキシルまたはＮＨシクロペンチルである］の化合物の、特に疼痛または炎症を処置するための医薬としての使用が記載される。
2007526291.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬として使用するための、次の一般式
【化１】
2007526291.tif 000044
［式中：
（Ｉ）ＸがＯＨのとき、Ｒ２はＮＨ２であり、Ｒ５はＣＨ２ＯＨであり、Ｒ６はＨであり、Ｒ１は、Ｃ５−Ｃ６アルコキシ、ＯＣＨ２シクロプロピル、ＯＣＨ２シクロペンチル、Ｏ−（２，２，３，３−テトラフルオロ−シクロブチル）、フェノキシ、置換フェノキシ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、またはＯＣＨ２ＣＨＦ２、（５−インダニル）オキシ、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ５、またはＣ６アルキルアミノ、（Ｒ）または（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ、Ｃ５またはＣ６シクロアルキルアミノ、ｅｘｏ−ノルボルナンアミノ、（Ｎ−メチル，Ｎ−イソアミルアミノ）、フェニルアミノ、メトキシまたはフルオロ置換基のいずれかを有するフェニルアミノ、Ｃ２スルホン基、Ｃ７アルキル基、シアノ基、ＣＯＮＨ２基、または３，５−ジメチルフェニルであるか；または
ＸがＨのとき、Ｒ２はＮＨ２であり、Ｒ５はＣＨ２ＯＨであり、Ｒ６はＨであり、Ｒ１はｎ−ヘキシルオキシである；あるいは
（ＩＩ）ＸがＯＨのとき、Ｒ１はＨであり、Ｒ５はＣＨ２ＯＨであり、Ｒ６はＨであり、Ｒ２はＮＭｅ２、Ｎ−（２−イソペンテニル）、ピペラジニル、（Ｎ−Ｍｅ，Ｎ−ベンジル）、（Ｎ−Ｍｅ，Ｎ−ＣＨ２Ｐｈ（３−Ｂｒ））、（Ｎ−Ｍｅ，Ｎ−ＣＨ２Ｐｈ（３−ＣＦ３））、または（Ｎ−Ｍｅ，Ｎ−（２−メトキシエチル））、またはＯＣＨ２シクロペンチルであるか；あるいは
（ＩＩＩ）ＸがＯＨのとき、Ｒ５はＣＯＮＨＲ３であり、Ｒ６はＨであり：
Ｒ１はＨであり、Ｒ３はイソプロピル基であり、そしてＲ２はＮＨ２またはメチルアミノ基（ＮＨＭｅ）またはイソアミル基（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＭｅ２）のいずれかであるか；あるいは
Ｒ１はＨであり、Ｒ３はＨであり、そしてＲ２はＮＨ２であるか；または
Ｒ１はＯＭｅであり、Ｒ３はＰｈであり、そしてＲ２はＮＨ２であるか；または
Ｒ１はＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｍｅであり、Ｒ３はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｍｅであり、そしてＲ２はＮＨ２であるか；あるいは
（ＩＶ）ＸがＯＨのとき、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＮＨ２であり、Ｒ５はＣＨ２ＮＨＣＯＲ４であり、Ｒ６はＨであり、Ｒ４はｎ−プロピルまたはＮＨＣＨ２ＣＨ３であるか；あるいは
（Ｖ）ＸがＯＨのとき、Ｒ５はＣＨ２ＯＨであり、Ｒ６はＨであり：
Ｒ２がＮＭｅ２のとき、Ｒ１はＮＨシクロヘキシルであるか；または
Ｒ２がＮＨベンジルのとき、Ｒ１はＯＭｅであるか；あるいは
（ＶＩ）ＸがＯＨのとき、Ｒ２はＮＨ２であり、Ｒ５はＣＨ２ＯＨであり、Ｒ６はＭｅであり、Ｒ１はＮＨシクロヘキシル、ＮＨシクロペンチル、またはＮＨ−ｎ−ヘキシルである］の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
ＸがＯＨのとき、Ｒ２はＮＨ２であり、Ｒ５はＣＨ２ＯＨであり、そしてＲ６はＨであり、Ｒ１は、４−ニトリル、４−メチル、３−フェニル、３−ブロモ、３−イソプロピル、２−メチル、２，４−ジフルオロ、２，５−ジフルオロ、３，４−ジフルオロ、２，３，５−トリフルオロ、または（３−メチル，４−フルオロ）で置換されたフェノキシである、医薬として使用するための請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
医薬として使用するための、実施例１〜６のいずれかで定義される構造を有する請求項１または２記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
医薬として使用するための、実施例１〜６において定義される化合物番号２、３、７〜１９、２２〜２５、２８、３１〜３３、または３５〜６０のいずれかに対応する構造を有する請求項３記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
医薬として使用するための、実施例１〜６において定義される化合物番号２、３、７〜１８、２２〜２５、３１〜３３、３５、３７、４０、４４、４５、４７、４８、または５１〜６０のいずれかに対応する構造を有する請求項３記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
アデノシンＡ２Ａ受容体のアゴニズムにより改善または予防され得る病的状態を予防、処置、または改善するための医薬の製造における、請求項１から５のいずれか記載の化合物、または式（ＶＩＩ）
【化２】
2007526291.tif 000045
［式中、ＲはＣ１−４アルコキシであり、そしてＸはＨまたはＯＨである］
の化合物の医薬的に許容される塩の使用。
【請求項７】
疼痛、癌、炎症、自己免疫疾患、虚血−再灌流損傷、てんかん、敗血症、敗血性ショック、神経変性（アルツハイマー病を含む）、筋肉疲労、および筋痙攣を含むアデノシンＡ２Ａ受容体のアゴニズムにより改善または予防され得る病的状態を予防、処置、または改善するための医薬の製造における、請求項６で定義された式（ＶＩＩ）の化合物の使用。
【請求項８】
疼痛を予防、処置、または改善するための医薬の製造における、請求項１から５のいずれか記載の化合物、または請求項６で定義された式（ＶＩＩ）の化合物の医薬的に許容される塩の使用。
【請求項９】
疼痛が痛覚過敏である、請求項８記載の使用。
【請求項１０】
痛覚過敏が神経障害性疼痛である、請求項９記載の使用。
【請求項１１】
癌と関連する疼痛、膵臓の疼痛、骨盤／会陰の疼痛、ＨＩＶ感染と関連する疼痛、慢性神経障害性疼痛、腰部の疼痛、背部の手術の失敗による疼痛、背部の疼痛、術後疼痛、身体外傷後疼痛、心臓痛、胸部の疼痛、骨盤の疼痛／ＰＩＤ、関節痛、頚部の疼痛、腸の疼痛、幻肢痛、産婦人科系の疼痛、急性帯状疱疹性疼痛、急性膵炎貫通性疼痛の予防、処置、または改善、あるいは神経障害性疼痛、または糖尿病性神経障害、多発性神経障害、線維筋痛、筋膜痛症候群、骨関節炎、帯状疱疹後神経痛、関節リウマチ、座骨神経痛／腰椎神経根障害、脊椎管狭窄症、顎関節症、三叉神経痛、腎疝痛、月経困難症／子宮内膜症により引き起こされるか、あるいはこれらと関連する他の疼痛の予防、処置、または改善のためのものである、請求項８から１０のいずれか記載の使用。
【請求項１２】
痛覚過敏が炎症性疼痛である、請求項９記載の使用。
【請求項１３】
疼痛が、炎症または免疫疾患、または合併した炎症、自己免疫疾患、および神経障害性組織損傷の結果として引き起こされるか、あるいはこれらと関連するものである、請求項８、９、または１２のいずれか記載の使用。
【請求項１４】
腸の疼痛、癌と関連する疼痛、背部の疼痛、術後疼痛の予防、処置、または改善、または関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、癌、ＨＩＶ、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺肉腫（pulmonary sarcosis）、骨吸収疾患、再灌流損傷、自己免疫性損傷、移植片対宿主拒絶反応、同種移植の拒絶反応、感染に起因する発熱および筋肉痛、線維筋痛、ＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎および麻痺、過敏性腸症候群、骨粗鬆症、脳マラリア、および細菌性髄膜炎により引き起こされる、あるいはこれらと関連する炎症または他の疼痛の予防、処置、または改善のためのものである、請求項８、９、１２、または１３のいずれか記載の使用。
【請求項１５】
虚血性疼痛を予防、処置、または改善するための医薬の製造における、請求項８記載の使用、または請求項６で定義された式（ＶＩＩ）の化合物の使用。
【請求項１６】
冠動脈疾患、末梢動脈疾患、左心室肥大、本態性高血圧、急性高血圧性緊急症、心筋症、鬱血性心不全、運動負荷試験、慢性心不全、不整脈、心臓の不整脈、失神（syncopy）、動脈硬化、軽症慢性心不全、狭心症、プリンツメタル（異型）狭心症、安定狭心症、運動誘発性狭心症、心臓バイパス再閉塞、間欠性跛行（動脈硬化性閉塞）、動脈炎、拡張機能障害、収縮機能障害、アテローム性動脈硬化症、虚血後／再灌流損傷、糖尿病（Ｉ型またはＩＩ型）、血栓塞栓症、出血性事故と関連する疼痛、または低酸素状態誘発性神経細胞損傷から生じる神経障害性疼痛または炎症性疼痛を予防、処置、または改善するための医薬の製造における、請求項８または１５記載の使用。
【請求項１７】
１型および２型糖尿病の大血管または微小血管合併症、網膜症、ネフロパシー、自律神経障害、または虚血またはアテローム性動脈硬化症により生じる血管損傷を予防、処置、または改善するための医薬の製造における、請求項１から５のいずれか記載の化合物、または請求項６で定義された式（ＶＩＩ）の化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩の使用。
【請求項１８】
炎症を予防、処置、または改善するための医薬を製造するための、請求項１から５のいずれか記載の化合物、または請求項６で定義された式（ＶＩＩ）の化合物の医薬的に許容される塩の使用。
【請求項１９】
癌（例えば、白血病、リンパ腫、癌腫、大腸癌、乳癌、肺癌、膵臓癌、肝細胞癌、腎臓癌、メラノーマ、肝臓、肺、乳房、および前立腺への転移など）；自己免疫疾患（例えば、臓器移植拒絶反応、紅斑性狼瘡、移植片対宿主拒絶反応、同種移植の拒絶反応、多発性硬化症、関節リウマチ、膵島の破壊により生じる糖尿病および炎症の結果である糖尿病を含むＩ型糖尿病）；自己免疫性損傷（多発性硬化症、ギランバレー症候群、重症筋無力症を含む）；肥満；弱い組織灌流および炎症と関連する心血管系の状態（例えば、アテローム、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、虚血−再灌流損傷、跛行、鬱血性心不全、脈管炎、出血性ショック、くも膜下出血後攣縮、脳血管障害後攣縮、胸膜炎、心膜炎、糖尿病の心血管系の合併症）；虚血−再灌流損傷、虚血および関連炎症、血管形成術後の再狭窄、および炎症性動脈瘤；てんかん、神経変性（アルツハイマー病を含む）、筋肉疲労または筋痙攣（特に、アスリートの痙攣）、関節炎（例えば、関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎）、線維症（例えば、肺、皮膚、および肝臓の）、敗血症、敗血性ショック、脳炎、感染性関節炎、ヤーリッシュ・ヘルクスハイマー反応、帯状疱疹、毒素性ショック、脳マラリア、ライム病、内毒素性ショック、グラム陰性菌によるショック、出血性ショック、肝炎（組織損傷またはウイルス感染症の両方から生じるもの）、深部静脈血栓症、痛風；呼吸困難と関連する状態（例えば、慢性閉塞性肺疾患、気道の障害および閉塞、気管支収縮、肺血管収縮、呼吸障害、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺肉腫、嚢胞性線維症、肺高血圧、肺血管収縮、肺気腫、気管支アレルギーおよび／または炎症、喘息、花粉症、鼻炎、春季カタル、および成人呼吸窮迫症候群）；皮膚の炎症と関連する状態（乾癬、湿疹、潰瘍、接触性皮膚炎を含む）;腸の炎症と関連する状態（クローン病、潰瘍性大腸炎および麻痺（pyresis）、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患を含む）；ＨＩＶ（特に、ＨＩＶ感染症）、細菌性髄膜炎、ＴＮＦ−増強性ＨＩＶ複製、ＡＺＴおよびＤＤＩ活性のＴＮＦ阻害、骨粗鬆症および他の骨吸収疾患、骨関節炎、関節リウマチ、子宮内膜症由来の不妊症、感染に起因する発熱および筋肉痛、癌に続発する悪液質、感染または悪性腫瘍に続発する悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に続発する悪液質、ＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、アムホテリシンＢ処置由来の副作用、インターロイキン−２処置由来の副作用、ＯＫＴ３処置由来の副作用、またはＧＭ−ＣＳＦ処置由来の副作用、および過剰な抗炎症性細胞（好中球、好酸球、マクロファージ、およびＴ細胞を含む）活性により介在される他の状態により引き起こされるか、あるいはこれらと関連する炎症を予防、処置、または改善するためのものである、請求項１８記載の使用。
【請求項２０】
関節症の進行を遅延させるための疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）の製造における、請求項１から５のいずれか記載の化合物、または請求項６で定義された式（ＶＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用。
【請求項２１】
関節リウマチの進行を遅延させるためのＤＭＡＲＤの製造におけるものである、請求項２０記載の使用。
【請求項２２】
対象への投与後、ｐＨ７．４でのアデノシン受容体における化合物のＥＣ５０値未満の化合物のピーク血漿濃度を生じる用量でのものである、請求項６から２１のいずれか記載の使用。
【請求項２３】
化合物が投与される対象と同種の動物において徐脈、低血圧、または頻脈副作用を生じる、化合物の最小用量の１０００分の１から５分の１の用量でのものである、請求項６から２２のいずれか記載の使用。
【請求項２４】
用量が、副作用を生じる最小用量の１００分の１から５分の１のものである、請求項２３記載の使用。
【請求項２５】
対象に投与した後、化合物が投与されるべき対象と同種の動物において徐脈、低血圧、または頻脈副作用を生じる化合物の最小用量の１０００分の１から２分の１の間で１時間より長い間維持される、化合物の血漿濃度を生じる用量でのものである、請求項６から２４のいずれか記載の使用。
【請求項２６】
用量０．４ｍｇ／ｋｇ未満でのものである、請求項６から２５のいずれか記載の使用。
【請求項２７】
少なくとも用量０．００３ｍｇ／ｋｇでのものである、請求項１から２６のいずれか記載の使用。
【請求項２８】
用量０．０１から０．１ｍｇ／ｋｇでのものである、請求項６から２７のいずれか記載の使用。
【請求項２９】
実施例１〜６において定義される化合物番号２、３、７〜１８、２２〜２５、３１〜３３、３５、３７、４０、４４、４５、４７、４８、または５１〜６０のいずれかに対応する構造を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３０】
アデノシンＡ２Ａ受容体のアゴニズムにより予防または改善され得る病的状態を予防、処置、または改善する方法であって、請求項１から５のいずれか記載の化合物、または請求項６で定義された式（ＶＩＩ）の化合物の医薬的に許容される塩をかかる予防、処置、または改善の必要な対象に投与することを含む、方法。
【請求項３１】
疼痛、癌、炎症、自己免疫疾患、虚血−再灌流損傷、てんかん、敗血症、敗血性ショック、神経変性（アルツハイマー病を含む）、筋肉疲労および筋痙攣を含むアデノシンＡ２Ａ受容体のアゴニズムにより予防または改善され得る病的状態を予防、処置、または改善する方法であって、請求項６で定義される式（ＶＩＩ）の化合物をかかる予防、処置、または改善の必要な対象に投与することを含む、方法。
【請求項３２】
疼痛を予防、処置、または改善する方法であって、請求項１から５のいずれか記載の化合物、または請求項６で定義された式（ＶＩＩ）の化合物の医薬的に許容される塩をかかる予防、処置、または改善の必要な対象に投与することを含む、方法。
【請求項３３】
虚血性疼痛を予防、処置、または改善する方法であって、請求項１から５のいずれか記載の化合物、または請求項６で定義された式（ＶＩＩ）の化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩をかかる予防、処置、または改善の必要な対象に投与することを含む、方法。
【請求項３４】
冠動脈疾患、末梢動脈疾患、左心室肥大、本態性高血圧、急性高血圧性緊急症、心筋症、鬱血性心不全、運動負荷試験、慢性心不全、不整脈、心臓の不整脈、失神、動脈硬化、軽症慢性心不全、狭心症、プリンツメタル（異型）狭心症、安定狭心症、運動誘発性狭心症、心臓バイパス再閉塞、間欠性跛行（動脈硬化性閉塞）、動脈炎、拡張機能障害、収縮機能障害、アテローム性動脈硬化症、虚血後／再灌流損傷、糖尿病（Ｉ型またはＩＩ型）、血栓塞栓症、出血性事故と関連する虚血性疼痛、または低酸素状態誘発性神経細胞損傷から生じる神経障害性疼痛または炎症性疼痛を予防、処置、または改善するものである、請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
炎症を予防、処置、または改善する方法であって、請求項１から５のいずれか記載の化合物、または請求項６で定義された式（ＶＩＩ）の化合物の医薬的に許容される塩をかかる予防、処置、または改善の必要な対象に投与することを含む、方法。
【請求項３６】
癌（例えば、白血病、リンパ腫、癌腫、大腸癌、乳癌、肺癌、膵臓癌、肝細胞癌、腎臓癌、メラノーマ、肝臓、肺、乳房、および前立腺への転移など）；自己免疫疾患（例えば、臓器移植拒絶反応、紅斑性狼瘡、移植片対宿主拒絶反応、同種移植の拒絶反応、多発性硬化症、関節リウマチ、膵島の破壊により生じる糖尿病および炎症の結果である糖尿病を含むＩ型糖尿病）；自己免疫性損傷（多発性硬化症、ギランバレー症候群、重症筋無力症を含む）；肥満；乏しい組織灌流および炎症と関連する心血管系の状態（例えば、アテローム、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、虚血−再灌流損傷、跛行、鬱血性心不全、脈管炎、出血性ショック、くも膜下出血後攣縮、脳血管障害後攣縮、胸膜炎、心膜炎、糖尿病の心血管系の合併症）；虚血−再灌流損傷、虚血および関連炎症、血管形成術後の再狭窄、および炎症性動脈瘤；てんかん、神経変性（アルツハイマー病を含む）、筋肉疲労または筋痙攣（特に、アスリートの痙攣）、関節炎（例えば、関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎）、線維症（例えば、肺、皮膚、および肝臓の）、敗血症、敗血性ショック、脳炎、感染性関節炎、ヤーリッシュ・ヘルクスハイマー反応、帯状疱疹、毒素性ショック、脳マラリア、ライム病、内毒素性ショック、グラム陰性菌によるショック、出血性ショック、肝炎（組織損傷またはウイルス感染症の両方から生じるもの）、深部静脈血栓症、痛風；呼吸困難と関連する状態（例えば、慢性閉塞性肺疾患、気道の障害および閉塞、気管支収縮、肺血管収縮、呼吸障害、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺肉腫、嚢胞性線維症、肺高血圧、肺血管収縮、肺気腫、気管支アレルギーおよび／または炎症、喘息、花粉症、鼻炎、春季カタル、および成人呼吸窮迫症候群）；皮膚の炎症と関連する状態（乾癬、湿疹、潰瘍、接触性皮膚炎を含む）；腸の炎症と関連する状態（クローン病、潰瘍性大腸炎および麻痺、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患を含む）；ＨＩＶ（特に、ＨＩＶ感染症）、細菌性髄膜炎、ＴＮＦ−増強性ＨＩＶ複製、ＡＺＴおよびＤＤＩ活性のＴＮＦ阻害、骨粗鬆症および他の骨吸収疾患、骨関節炎、関節リウマチ、子宮内膜症由来の不妊症、感染に起因する発熱および筋肉痛、癌に続発する悪液質、感染または悪性腫瘍に続発する悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に続発する悪液質、ＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、アムホテリシンＢ処置由来の副作用、インターロイキン−２処置由来の副作用、ＯＫＴ３処置由来の副作用、またはＧＭ−ＣＳＦ処置由来の副作用、および過剰な抗炎症性細胞（好中球、好酸球、マクロファージ、およびＴ細胞を含む）活性により介在される他の状態により引き起こされるか、あるいはこれらと関連する炎症を予防、処置、または改善するためのものである、請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
１型および２型糖尿病の大血管または微小血管合併症、網膜症、ネフロパシー、自律神経障害、または虚血またはアテローム性動脈硬化症により生じる血管損傷を予防、処置、または改善する方法であって、請求項１から５のいずれか記載の化合物、または請求項６で定義された式（ＶＩＩ）の化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩をかかる予防、処置、または改善の必要な対象に投与することを含む、方法。
【請求項３８】
関節症の進行を遅延させる方法であって、請求項１から５のいずれか記載の化合物、または請求項６で定義された式（ＶＩＩ）の化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩を疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）としてそれらを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項３９】
関節リウマチの進行を遅延させるためのものである、請求項３８記載の方法。
【請求項４０】
化合物が、ｐＨ７．４でのアデノシン受容体における化合物のＥＣ５０値未満の化合物のピーク血漿濃度を生じる用量で投与されるものである、請求項３０から３９のいずれか記載の方法。
【請求項４１】
化合物が、対象において、アデノシン受容体における化合物の最小ＥＣ５０値の１００００分の１から２分の１の化合物のピーク血漿濃度を生じる量で対象に投与されるものである、請求項３０から４０のいずれか記載の方法。
【請求項４２】
化合物が、対象において、アデノシン受容体における化合物の最小ＥＣ５０値の１００００分の１から２分の１で１時間より長い間維持される化合物の血漿濃度を生じる量で対象に投与されるものである、請求項３０から４１のいずれか記載の方法。
【請求項４３】
化合物が、対象において、アデノシン受容体における化合物の最小Ｋｄ値の１００００分の１から２分の１の化合物のピーク血漿濃度を生じる量で対象に投与されるものである、請求項３０から４２のいずれか記載の方法。
【請求項４４】
化合物が、対象において、アデノシン受容体における化合物の最小Ｋｄ値の１００００分の１から２分の１で１時間より長い間維持される化合物の血漿濃度を生じる量で対象に投与されるものである、請求項３０から４３のいずれか記載の方法。
【請求項４５】
化合物が、化合物が投与される対象と同種の動物において徐脈、低血圧、または頻脈副作用を生じる化合物の最小量の１００００分の１から２分の１の量で対象に投与されるものである、請求項３０から４４のいずれか記載の方法。
【請求項４６】
化合物が、用量が投与されるべき対象と同種の動物において徐脈、低血圧、または頻脈副作用を生じる化合物の最小用量の１０００分の１から２分の１の用量で投与されるものである、請求項３０から４５のいずれか記載の方法。
【請求項４７】
用量が、副作用を生じる最小用量の１００分の１から２分の１のものである、請求項４６記載の方法。
【請求項４８】
化合物が、対象において、化合物が投与される対象と同種の動物において徐脈、低血圧、または頻脈副作用を生じる、化合物の最小血漿濃度の１００００分の１から２分の１で１時間より長い間維持される化合物の血漿濃度を生じる量で対象に投与されるものである、請求項３０から４７のいずれか記載の方法。
【請求項４９】
化合物が、化合物が投与されるべき対象と同種の動物において徐脈、低血圧、または頻脈副作用を生じる、化合物の最小用量の１００分の１から２分の１の間で１時間より長い間維持される化合物の血漿濃度を生じる用量で投与されるものである、請求項３０から４８のいずれか記載の方法。
【請求項５０】
化合物が用量０．４ｍｇ／ｋｇ未満で投与されるものである、請求項３０から４９のいずれか記載の方法。
【請求項５１】
化合物が用量０．００１から０．４ｍｇ／ｋｇで投与されるものである、請求項３０から５０のいずれか記載の方法。
【請求項５２】
化合物が少なくとも用量０．００３ｍｇ／ｋｇで投与されるものである、請求項３０から５１のいずれか記載の方法。
【請求項５３】
化合物が用量０．０１から０．１ｍｇ／ｋｇで投与されるものである、請求項３０から５２のいずれか記載の方法。
【請求項５４】
化合物が、経口、非経腸、舌下、経皮、髄腔内、経粘膜、静脈内、筋肉内、皮下、局所投与されるか、あるいは吸入により投与されるものである、請求項３０から５３のいずれか記載の方法。
【請求項５５】
化合物が１日当たり２または３回の頻度で投与されるものである、請求項３０から５４のいずれか記載の方法。
【請求項５６】
対象がヒト対象である、請求項３０から５５のいずれか記載の方法。
【請求項５７】
化合物がスポンゴシンまたはその医薬的に許容される塩である、請求項２０または２１記載の使用、または請求項３８または３９記載の方法。
【請求項５８】
請求項１から５のいずれか記載の化合物５００ｍｇまで、および生理的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む、単位用量剤形の医薬組成物。
【請求項５９】
ＮＳＡＩＤまたはＤＭＡＲＤと共に請求項１から５のいずれか記載の化合物、請求項６で定義された式（ＶＩＩ）の化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩５００ｍｇまで、および生理的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む、単位用量剤形の医薬組成物。
【請求項６０】
実施例１で定義される化合物番号２または３２を製造する方法であって、ペンタベンゾイル−２−ニトロ−アデノシンをＲＯＨと反応させること、および反応生成物を脱保護して、化合物番号２または３２を製造させることを含み、Ｒは、ＣＨ２ＣＨＦ２またはＣＨ２シクロペンチルである、方法。
【請求項６１】
実施例１で定義される化合物番号３または３５を製造する方法であって、トリアセトキシ−６−クロロ−２−ニトロ−アデノシンをＲＯＨと反応させること、および反応生成物を脱保護して、化合物番号３または３５を製造することを含み、Ｒは、ＣＨ２シクロプロピルまたは２，２，３，３−テトラフルオロシクロブタンである、方法。
【請求項６２】
実施例１で定義される化合物番号７〜１８のいずれかを製造する方法であって、ペンタベンゾイル−２−ニトロ−アデノシンをＡｒＯＨと反応させること、および反応生成物を脱保護して、化合物番号７〜１８のいずれかを製造することを含み、Ａｒは、４−シアノフェニル、３−フェニル−フェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，３，５−トリフルオロフェニル、３−メチル，４−フルオロフェニル、２−メチルフェニル、３−ブロモフェニル、４−メチルフェニル、５−インダニル、または３−イソプロピルフェニルである、方法。
【請求項６３】
実施例１で定義される化合物番号２２〜２５、または３１のいずれかを製造する方法であって、２−クロロアデノシンをＲＲ’ＮＨと反応させて、化合物番号２２〜２５、または３１のいずれかを製造することを含み、ＲＲ’Ｎ＝ＮＨ−（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル、ＮＨ−（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル、ＮＨ−ｎ−ヘキシル、ＮＨ−ｅｘｏ−ノルボルナン、またはＮ（Ｍｅ）イソアミルである、方法。
【請求項６４】
実施例１で定義される化合物番号３３を製造する方法であって、２−クロロ−アデノシンをＮａＳＥｔと反応させ、２−エチルチオ−アデノシンを製造すること、および化合物番号３３を２−エチルチオ−アデノシンから製造することを含む、方法。
【請求項６５】
実施例１で定義される化合物番号３７を製造する方法であって、２−ヨード−アデノシンをＡｒＢ（ＯＨ）２と反応させることを含み、Ａｒは３，５−ジメチルフェニルである、方法。
【請求項６６】
実施例１で定義される化合物４０を製造する方法であって、３’−デオキシ−テトラベンゾイル−２−ニトロ−アデノシンをｎ−ヘキサノールと反応させること、および反応生成物を脱保護して、化合物番号４０を製造することを含む、方法。
【請求項６７】
実施例２で定義される化合物番号４４、４５、または４７を製造する方法であって、６−クロロ−アデノシンをＲＲ’ＮＨと反応させることを含み、ＲＲ’Ｎは、Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２（３−ブロモフェニル）、Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２（３−トリフルオロメチルフェニル）、またはＮ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅである、方法。
【請求項６８】
実施例２で定義される化合物番号４８を製造する方法であって、トリ−アセトキシ−６−クロロ−アデノシンをシクロペンチルメチルアルコールと反応させること、および反応生成物を脱保護して、化合物番号４８を製造することを含む、方法。
【請求項６９】
実施例３で定義される化合物番号５１または５２を製造する方法であって、次の式：
【化３】
2007526291.tif 000046
［式中、ＲはＭｅまたはイソアミルである］の２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−６−アルキルアミノ−アデノシン−５’−カルボン酸をイソプロピルアミンと反応させること、および反応生成物のアセントニド基を脱保護して、化合物番号５１または５２を製造することを含む、方法。
【請求項７０】
実施例３で定義される化合物番号５３を製造する方法であって、２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−２−メトキシ−アデノシン−５’−カルボン酸をアニリンと反応させること、および反応生成物のアセトニド基を脱保護し、化合物番号５３を製造することを含む、方法。
【請求項７１】
実施例３で定義される化合物番号５４を製造する方法であって、２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−２−クロロ−アデノシン−５’−カルボン酸をｎ−ヘキシルアミンと反応させること、反応生成物をｎ−ブチルアミンと反応させること、および反応生成物のアセトニド基をｎ−ブチルアミンで脱保護し、化合物番号５４を製造することを含む、方法。
【請求項７２】
実施例４で定義される化合物番号５５を製造する方法であって、２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−５’−アミノ−アデノシンを酪酸と反応させること、および反応生成物のアセトニド基を脱保護し、化合物番号５５を製造することを含む、方法。
【請求項７３】
実施例４で定義される化合物番号５６を製造する方法であって、２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−５’−アミノ−アデノシンをエチルイソシアネートと反応させること、および反応生成物のアセトニド基を脱保護し、化合物番号５６を製造することを含む、方法。
【請求項７４】
実施例５で定義される化合物番号５７を製造する方法であって、トリ−アセトキシ−６−クロロ−２−ニトロ−アデノシンをジメチルアミンと反応させること、反応生成物をシクロヘキシルアミンと反応させること、および反応生成物をシクロヘキシルアミンで脱保護し、化合物５７を製造することを含む、方法。
【請求項７５】
実施例５で定義される化合物番号５８を製造する方法であって、トリ−アセトキシ−６−クロロ−２−ニトロ−アデノシンをベンジルアミンと反応させること、および反応生成物をメトキシドアニオンと反応させること、および保護基を脱保護し、化合物５８を製造することを含む、方法。
【請求項７６】
実施例６で定義された化合物５９〜６１のいずれかを製造する方法であって、２−クロロ−８−メチル−アデノシンをＲＮＨ２と反応させ、化合物５９、６０、または６１を製造させることを含み、Ｒは、シクロヘキシル、シクロペンチル、またはｎ−ヘキシルである、方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、アデノシン受容体アゴニストである化合物、および治療用化合物、特に、鎮痛性化合物または抗炎症性化合物、または疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）としてのその使用、ならびにこれらの化合物を用いた疼痛または炎症の予防、処置、または改善方法に関するものである。
【０００２】
アデノシンは、４種の既知の受容体であるアデノシンＡ１、Ａ２Ａ、Ａ２ＢおよびＡ３受容体に作用する遍在性の局所ホルモン／神経伝達物質である。アデノシンは、一般に、組織におけるエネルギーの供給と需要のバランスをとる働きをする。例えば、心臓において、放出されたアデノシンは、結節および心房におけるＡ１受容体介在性作用により心臓を遅延させ（Belardinelli, L & Isenberg, G Am. J. Physiol. 224, H734-H737）、一方、同時にエネルギー（すなわち、グルコース、脂質、および酸素）供給を増大させるために冠動脈を拡張させる（Knabb et al., Circ. Res. (1983) 53, 33-41）。同様に、炎症中、アデノシンは炎症活性を阻害する働きをし、一方過剰な神経活性状態（例えば、てんかん）では、アデノシンは神経発射を阻害する（Klitgaard et al., Eur J. Pharmacol. (1993) 242, 221-228）。このシステム、またはその変形が全ての組織に存在する。
【０００３】
アデノシン自体を用いて、上室性頻拍が診断され、そして処置され得る。アデノシンＡ１受容体アゴニストは、強力な鎮痛剤として作用することが知られており（Sawynok, J. Eur J Pharmacol. (1998) 347, 1-11）、そしてアデノシンＡ２Ａ受容体アゴニストは、抗炎症活性を有することが知られている（例えば、米国特許第５，８７７，１８０号およびＷＯ９９／３４８０４を参照）。実験動物において、Ａ２Ａ受容体アゴニストが、敗血症、関節炎、および腎動脈、冠動脈、または大脳動脈の閉塞から生じる虚血−再灌流損傷を含む広範な状態に対して有効であることが示されている。これらの状態に共通する因子は、全部ではないがほとんどの炎症細胞に対するこれらの受容体の阻害効果により引き起こされる炎症応答の低減である。
【０００４】
しかしながら、アデノシン受容体の遍在性の分布は、アデノシン受容体アゴニストの投与により、副作用が引き起こされることを意味する。一般的に、このことがアデノシンベースの治療の開発を排除してきた。選択的Ａ１受容体アゴニストは徐脈を引き起こす。Ａ２Ａ受容体アゴニストは広範囲に及ぶ血管拡張を引き起こし、これは結果、低血圧および頻脈となる。第１の選択的Ａ２Ａ受容体アゴニスト（２−［４−（２−カルボキシエチル）フェニルエチルアミノ］−５’−Ｎ−エチルカルボキサミドアデノシン、またはＣＧＳ２１６８０）が、可能性のある抗高血圧剤としてフェーズ２Ａ臨床試験において試験された。しかしながら、この化合物の投与により、血圧の大降下が引き起こされ、結果、心拍出が増大した。これにより、ＣＧＳ２１６８０の医薬としての使用が妨げられた。Webb等（J. Pharmacol Exp Ther (1991) 259, 1203-1212）、Casati等（J Pharmacol Exp Ther (1995) 275(2):914-919）、およびBonnizone等（Hypertension. (1995) 25, 564-9）は、選択的Ａ２Ａアデノシン受容体アゴニストが低血圧および頻脈を引き起こすことを示している。誘発された頻脈の程度は、医薬としてのそれらの使用を排除するのに十分である。Alberti等（J Cardiovasc Pharmacol. 1997 Sep;30(3):320-4）は、選択的Ａ２Ａアデノシン受容体アゴニストが、血圧を低減し、心拍数および血漿レニン活性の顕著な増大を誘発する可能性のある血管拡張剤であることを開示している。これらの副作用により、医薬としてのそれらの使用が排除される。
【０００５】
米国特許第５，８７７，１８０号は、Ａ２Ａアデノシン受容体のアゴニストに関し、それは炎症性疾患の処置に有効であると記載されている。好ましいアゴニストであるＷＲＣ００９０およびＳＨＡ  ２１１（ＷＲＣ０４７４）は、既に報告されたＣＧＳ２１６８０およびＣＶ１８０８のようなアデノシンアナログより強力かつ選択的であることが開示されている。ＳＨＡ  ２１１またはＷＲＣ００９０の投与は、アナログの他のアデノシン受容体との結合により介在される副作用の確率を低減させると考えられる。しかしながら、含まれているのは、ＳＨＡ  ２１１の活性に関するインビトロのデータのみである。記載の化合物のいずれかが、重篤な副作用を引き起こすことなくインビボで治療上有効であり得ることは示されていない。強力かつ選択的アデノシンＡ２Ａ受容体アゴニストの他のアデノシン受容体との結合により仲介される副作用は、かかるアゴニストの使用により低減されると予測されるが、アデノシン受容体の遍在性分布は、依然として、これらの化合物が正常組織においてアデノシンＡ２Ａ受容体を活性化し、それゆえ、重篤な副作用（例えば、低血圧および反射性頻脈）を引き起こすことを指す。
【０００６】
米国特許第３，９３６，４３９号は、２，６−ジアミノネブラリン誘導体の哺乳類用冠動脈拡張剤および／または血小板凝集阻害剤としての使用を開示する。Ｎ２−フェニル−２，６−ジアミノネブラリン、Ｎ２−シクロヘキシル−２，６−ジアミノネブラリン、Ｎ２−（ｐ−メトキシフェニル）−２，６−ジアミノネブラリン、およびＮ２−エチル−２，６−ジアミノネブラリンの冠動脈拡張作用を支持するイヌのインビボデータ、およびＮ２−フェニル−２，６−ジアミノネブラリン、Ｎ２−シクロヘキシル−２，６−ジアミノネブラリン、２，６−ジアミノネブラリン、およびＮ２−エチル−２，６−ジアミノネブラリンの血小板凝集阻害作用を支持するインビトロデータが含まれている。ＦＲ  ２１６２１２８（Takeda Chemical Industries, Ltd）は、アデノシン誘導体（少なくとも２個の炭素原子の低級アルキル基を含む２−アルコキシアデノシン誘導体を含む）が低血圧活性および冠動脈血管拡張活性を有することを開示する。イヌのインビボデータは、２−ｎ−ペンチルオキシアデノシン、２−（β−ヒドロキシエトキシ）−アデノシン、および２−フェノキシアデノシンの冠動脈血管拡張活性を支持するものである。しかしながら、米国特許第３，９３６，４３９号またはＦＲ  ２１６２１２８において、記載の化合物のいずれかが、重篤な副作用を引き起こすことなく投与され得ることは示されていない。
【０００７】
Ribeiro等（Progress in Neurobiology 68 (2003) 377-392）は、神経系におけるアデノシン受容体の概説である。この論文の結びのことば（３８７頁、右欄、段落８の１９行目）で、「昔から言われているように、末梢でのアデノシン受容体の活性化は、低血圧、徐脈、および低体温と関連する・・・これらの副作用は、これまでアデノシン受容体アゴニストの臨床上の有用性を有意に制限してきた。」と述べられている。
【０００８】
それゆえ、最小の副作用で投与され得るアデノシン受容体アゴニストを提供する必要がある。
【０００９】
本発明のある種の態様は、疼痛の処置に関するものである。疼痛は、２つの要素を有し、それぞれが感覚神経の活性化と関連する。第１の要素は、感覚神経が刺激されたとき、例えば、皮膚を暖めた結果、または皮膚を圧迫した結果としての初期または即時相である。第２の要素は、以前に損傷された組織を刺激する感覚機序の感受性の増大の結果である。この第２の要素は、痛覚過敏として言及され、組織損傷から生じる慢性疼痛の全ての形態に関与するが、疼痛知覚の初期または即時相では関与しない。
【００１０】
従って、痛覚過敏は、組織損傷により引き起こされる増大した疼痛知覚の状態である。この状態は、組織回復が生じる時間を与えるための、傷害された個体による損傷組織の保護の促進に明らかに指向した神経系の本来的な応答である。この状態の２つの既知の根本的な原因、感覚神経活性の増大、および脊髄で生じる侵害情報の神経進行の変化が存在する。痛覚過敏は、慢性炎症状態（例えば、関節リウマチ）において、および感覚神経の損傷が生じたとき（すなわち、神経障害性疼痛）、減弱され得る。
【００１１】
２つの主要な種類の鎮痛剤が知られている：（ｉ）非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）および関連ＣＯＸ−２阻害剤；および（ｉｉ）モルヒネベースのアヘン剤。両方の種類の鎮痛剤が、正常、即時、または侵害性疼痛を制御するのに有効である。しかしながら、それらは、神経障害性疼痛のようなある種の痛覚過敏性疼痛に対してほとんど効力がない。多くの医療従事者が、神経障害性疼痛に作用するのに必要な高用量でアヘン剤を処方するのを嫌がる。これらの化合物の投与により引き起こされる副作用（例えば、不安、吐き気、および嘔吐）、および患者がそれらの中毒になり得る可能性があるためである。ＮＳＡＩＤは、たとえより高用量のこれらの化合物が必要とされても、アヘン剤ほど強力ではない。しかしながら、これらの化合物は、胃腸管の炎症を引き起こすので、望ましくない。
【００１２】
神経障害症候群および他の痛覚過敏症候群における疼痛知覚を制御するために十分強力であって、かつ重篤な副作用を有さないか、あるいは患者がそれらの中毒となることを引き起こさない鎮痛剤、特に、抗痛覚過敏剤の提供がまた望まれている。
【００１３】
スポンゴシンは、１９４５年に海綿動物であるクリプトテシア・クリプタ（Cryptotethia crypta）から最初に単離された（Bergmann and Feeney, J. Org. Chem. (1951) 16, 981, Ibid (1956) 21, 226）。それは、天然で見出された最初のメトキシプリンであった。それは、２−メトキシアデノシン、または９Ｈ−プリン−６−アミン、９−α−Ｄ−アラビノフラノシル−２−メトキシとしても知られている。スポンゴシンの第１の生物学的活性は、Bartlett等（J. Med. Chem. (1981) 24, 947-954）により記載されている。スポンゴシン（および他の化合物）は、経口投与後のげっ歯類においてその骨格筋−弛緩効果、体温降下効果、心血管効果、および抗炎症効果について試験された（抗炎症活性は、ラットの後足におけるカラギナン誘発性浮腫の阻害により評価された）。スポンゴシンは、ラットにおけるカラギナン誘発性炎症を２０ｍｇ／ｋｇ  経口で２５％阻害した。しかしながら、平均血圧の低下（４１％）、および心拍数の低下（２５％）も、この化合物をこの用量で投与した後に観察された。
【００１４】
ラットのアデノシンＡ１およびＡ２Ａ受容体に対するスポンゴシンの親和性が測定された。得られた（ラットにおける）Ｋｄ値は、Ａ１受容体について３４０ｎＭであり、Ａ２Ａ受容体について１．４μＭであり、一方、ラットＡ２Ａ受容体の刺激に対するＥＣ５０値は、３μＭであることが示された（Daly et al., Pharmacol. (1993) 46, 91-100）。モルモットにおいて、スポンゴシンの有効性が単離された心臓標本において試験され、得られたＥＣ５０値は、アデノシンＡ１およびＡ２Ａ受容体それぞれについて、１０μＭおよび０．７μＭであった（Ueeda et al J Med Chem (1991) 34, 1334-1339）。この化合物は有効性が低く、かつ受容体選択性が乏しいので、それは、より強力かつ受容体選択性のアデノシン受容体アゴニストに隠れて、大いにないがしろにされた。
【００１５】
驚くべきことに、スポンゴシンは、これらの化合物のアデノシン受容体に対する既知の親和性に基づき必要とされると予測されるものより１００倍も低い用量で、有効な鎮痛剤となることが見出された。これらの用量で、スポンゴシンは、高用量のこの化合物または他のアデノシン受容体アゴニストと関連する重大な副作用を生じない。従って、スポンゴシンの治療効果は、副作用から切り離され得る。スポンゴシンの鎮痛剤としての活性は、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＧＢ０３／０５３７９の主題であり、スポンゴシンと関連する化合物の鎮痛剤としての活性は、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＧＢ０４／００９３５の主題である。スポンゴシンおよび関連化合物の炎症および他の疾患を処置するための使用は、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＧＢ０４／０００９５２の主題である。
【００１６】
本願出願人は、スポンゴシン、およびＰＣＴ／ＧＢ０４／００９３５およびＰＣＴ／ＧＢ０４／０００９５２に記載の関連化合物が、ｐＨ７．４未満のｐＨでアデノシン受容体に対して増大した親和性を有することを見出した。この性質は、これらの化合物の低用量での驚くべき活性を説明すると解される。本願出願人は、低減したｐＨでアデノシン受容体に対して増大した親和性を有するある種の他の化合物を同定することができた。これらの化合物は、重篤な副作用を引き起こすことなく、医薬として用いられ得ると解される。
【００１７】
本発明により、次の式：
【化１】
2007526291.tif 000003
［式中：
ＸがＯＨのとき、Ｒ１は、Ｃ１またはＣ４−Ｃ６アルコキシ（好ましくは、Ｃ５−Ｃ６アルコキシ）、ＯＣＨ２シクロプロピル、ＯＣＨ２シクロペンチル、Ｏ−（２，２，３，３−テトラフルオロ−シクロブチル）、フェノキシ、置換フェノキシ（好ましくは、ニトリル（好ましくは、４−ニトリル）、４−メチル、フェニル（好ましくは、３−フェニル）、３−ブロモ、３−イソプロピル、２−メチル、２，４−ジフルオロ、２，５−ジフルオロ、３，４−ジフルオロ、２，３，５−トリフルオロ、または（３−メチル，４−フルオロ）で置換されている）、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、（５−インダニル）オキシ、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ５、またはＣ６アルキルアミノ、（Ｒ）または（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ、Ｃ５またはＣ６シクロアルキルアミノ、ｅｘｏ−ノルボルナンアミノ、（Ｎ−メチル、Ｎ−イソアミルアミノ）、フェニルアミノ、メトキシまたはフルオロ置換基のいずれかを有するフェニルアミノ、Ｃ２スルホン基、Ｃ７アルキル基、シアノ基、ＣＯＮＨ２基、または３，５−ジメチルフェニルであるか；または
ＸがＨのとき、Ｒ１は、ｎ−ヘキシルオキシである］；
【化２】
2007526291.tif 000004
［式中：
Ｒ２は、ＮＭｅ２、Ｎ−（２−イソペンテニル）、ピペラジニル、（Ｎ−Ｍｅ、Ｎ−ベンジル）、（Ｎ−Ｍｅ，Ｎ−ＣＨ２Ｐｈ（３−Ｂｒ））、（Ｎ−Ｍｅ，Ｎ−ＣＨ２Ｐｈ（３−ＣＦ３））、または（Ｎ−Ｍｅ，Ｎ−（２−メトキシエチル））、またはＯＣＨ２シクロペンチルである］；
【化３】
2007526291.tif 000005
［式中：
Ｒ１がＨのとき、Ｒ３はイソプロピル基であり、Ｒ２は、ＮＨ２、メチルアミノ基（ＮＨＭｅ）、またはイソアミル基（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＭｅ２）のいずれかであるか；または
Ｒ１がＨのとき、Ｒ３はＨであり、そしてＲ２はＮＨ２であるか;または
Ｒ１がＯＭｅのとき、Ｒ３はＰｈであり、そしてＲ２はＮＨ２であるか；または
Ｒ１がＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｍｅのとき、Ｒ３はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｍｅであり、そしてＲ２はＮＨ２である］
【化４】
2007526291.tif 000006
［式中、Ｒ４はｎ−プロピルまたはＮＨＣＨ２ＣＨ３である］
【化５】
2007526291.tif 000007
［式中：
Ｒ２がＮＭｅ２のとき、Ｒ１はＮＨシクロヘキシルであるか；または
Ｒ２がＮＨベンジルのとき、Ｒ１はＯＭｅである］
【化６】
2007526291.tif 000008
［式中、Ｒ１は、シクロヘキシル、ＮＨシクロペンチル、またはＮＨ−ｎ−ヘキシルである］
のアデノシン受容体アゴニスト、またはそれらの医薬的に許容される塩が提供される。
【００１８】
本明細書で用いられる用語「アルキル」は、非置換の直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。好ましくは、アルキルは直鎖である。
【００１９】
本明細書で用いられる用語「アルコキシ」は、非置換の直鎖または分枝鎖アルキル−オキシ基を意味する。好ましくは、アルコキシは、直鎖アルキル−オキシ基である。
【００２０】
本明細書で用いられる用語「Ｃ１、Ｃ２、Ｃ５、またはＣ６アルキルアミノ」は、基−ＮＲｘＲｙ（ここで、Ｒｘは水素であり、ＲｙはＣ１、Ｃ２、Ｃ５、またはＣ６アルキルであるか、あるいはＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ５、またはＣ６アルキルである）を意味する。好ましくは、ＲｘおよびＲｙは、それぞれＣ１アルキルである。
【００２１】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）（ａ）：
【化７】
2007526291.tif 000009
［式中：
ＸがＯＨのとき、Ｒ１は、Ｃ５−Ｃ６アルコキシ、ニトリル（好ましくは、４−ニトリル）、フェニル（好ましくは、３−フェニル）、または３−イソプロピルで置換されたフェノキシ、（５−インダニル）オキシ、Ｃ５またはＣ６アルキルアミノ、（Ｎ−メチル，Ｎ−イソアミルアミノ）、Ｃ２スルホン基、またはＣ７アルキル基であるか；または
ＸがＨのとき、Ｒ１はｎ−ヘキシルオキシである］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩；あるいは
式（Ｉ）（ｂ）：
【化８】
2007526291.tif 000010
［式中：
ＸがＯＨのとき、Ｒ１は、フェノキシ、置換フェノキシ、Ｃ１またはＣ２アルキルアミノ、メトキシまたはフルオロ置換基のいずれかを有するフェニルアミノ、またはＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨであるか；または
ＸがＨのとき、Ｒ１はｎ−ヘキシルオキシである］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【００２２】
本発明の好ましい化合物は、以下の実施例１〜６において定義される化合物番号２、３、７〜１８、２２〜２５、３１〜３３、３５、３７、４０、４４、４５、４７、４８、または５１〜６１、またはそれらの医薬的に許容される塩である。これらの化合物の合成は、以下の実施例１４〜３０に記載される。
【００２３】
本発明により、添付の請求の範囲に記載の化合物番号２、３、７〜１８、２２〜２５、３１〜３３、３５、３７、４０、４４、４５、４７、４８、または５１〜６１の合成方法がまた提供される。これらの化合物の前駆体が１個以上の保護基を含む場合もある。所望に応じて、他のカルボキシ−ベースのヒドロキシル保護基が特定のものの代わりに用いられ得ると解されるであろう。
【００２４】
本発明の化合物は全て、ｐＨ７．４より下のｐＨでアデノシン受容体に対して増大した親和性を有すると思われる。正常な哺乳類組織において、細胞外ｐＨは、ｐＨ７．３５から７．４５の間でタイトに調節されている。より低いｐＨ値を示す組織、具体的には、胃内腔（ｐＨ２から３の間）、およびある種の上皮表面（例えば、肺表面のｐＨはおよそ６．８である）もある。病理組織において、例えば、炎症、虚血、および他の種類の損傷中にｐＨの低減が生じる。
【００２５】
本発明の化合物は、低減したｐＨでアデノシン受容体に対して増大した親和性を有するので、これらの化合物の作用は、病理組織のような低ｐＨ領域を標的とし得ると解される。結果、治療効果を生じるのに必要なこれらの化合物の用量は、正常な細胞外生理的ｐＨでのアデノシン受容体に対するそれらの親和性に基づき予測されるものよりずっと低い。低用量の化合物が必要とされるのみなので、アデノシン受容体アゴニストの投与に付随する重篤な副作用は回避されるか、あるいは最小化される。これにより、生理的ｐＨにて低親和性および／または非選択的アゴニストであるアデノシン受容体アゴニスト（例えば、スポンゴシン）のいくつかは、重篤な副作用を生じることなく治療上有効であり得るという驚くべき結果（当該技術分野、例えば、米国特許第５，８７７，１８０号における教示に反して）となる。
【００２６】
式（Ｉ）〜（ＶＩ）の範囲内にある化合物のうち、アデノシン受容体アゴニストであると既に開示されているものもある。しかしながら、これらの化合物の作用が病理組織を標的とし得ること、あるいはそれゆえ、それらの治療効果がそれらの副作用と区別され得ることは、評価されていない。本発明の教示に照らして、式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物は、ｐＨ７．４でのアデノシン受容体に対するそれらの親和性に基づき必要とされるものより十分に低い用量で投与され、これらの用量で重篤な副作用を生じることなく治療効果を生じ得ると思われる。
【００２７】
従って、本発明により、医薬として使用するための本発明の化合物が提供される。
【００２８】
式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物は、鎮痛活性および／または抗炎症活性を有し、かつ他のアデノシン受容体アゴニストと比較して、低減した確率および重篤度の副作用を伴い投与され得ると思われる。
【００２９】
本発明により、疼痛、特に、痛覚過敏を予防、処置、または改善するための医薬の製造における式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物の使用が提供される。
【００３０】
本発明により、疼痛（特に、痛覚過敏）を予防、処置、または改善する方法がまた提供され、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物をかかる予防、処置、または改善の必要な対象に投与することを含む。
【００３１】
好ましい式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、および（ＶＩ）の化合物は、実施例において詳述される。
【００３２】
式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物は、たとえ、アデノシン受容体を活性化させることが知られているものより随分低い血漿濃度を生じると予測される用量で投与される場合であっても、疼痛、特に、神経障害性疼痛または炎症性疼痛に罹患している哺乳類における疼痛知覚を阻害するのに有効であると思われる。それゆえ、式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物は、他のアデノシン受容体の投与に付随する重大な副作用を生じることなく、疼痛（特に、神経障害性疼痛および炎症性疼痛）を処置できると思われる。
【００３３】
上述の通り、痛覚過敏は、たいていの場合の組織損傷、直接的な感覚神経に対する損傷、または所定の感覚神経により支配された組織の損傷のいずれかの結果である。その結果、疼痛知覚が痛覚過敏の要素を含む多くの状態が存在する。
【００３４】
本発明により、糖尿病性神経障害、多発性神経障害、癌性疼痛、線維筋痛、筋膜痛症候群、骨関節炎、膵臓の疼痛、骨盤／会陰の疼痛、帯状疱疹後神経痛、関節リウマチ、座骨神経痛／腰椎神経根障害、脊椎管狭窄症、顎関節症、ＨＩＶ性疼痛、三叉神経痛、慢性神経障害性疼痛、腰部の疼痛、背部の手術の失敗による疼痛、背部の疼痛、術後疼痛、身体外傷後疼痛（発砲、交通事故、火傷を含む）、心臓痛、胸部の疼痛、骨盤の疼痛／ＰＩＤ、関節痛（腱炎、滑液包炎、急性関節炎）、頚部の疼痛、腸の疼痛、幻肢痛、産婦人科系の疼痛（分娩／帝王切開）、腎疝痛、急性帯状疱疹性疼痛、急性膵炎貫通性疼痛（癌）、月経困難症／子宮内膜症を含む神経障害の結果として引き起こされる疼痛（特に、痛覚過敏）の予防、処置、または改善のための鎮痛剤（特に、抗痛覚過敏剤）としての式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物の使用が提供される。
【００３５】
本発明により、関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、および他の関節炎状態、癌、ＨＩＶ、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺肉腫（pulmonary sarcosis）、骨吸収疾患、再灌流損傷（虚血発作、例えば、心筋梗塞、脳卒中後の再灌流の結果として器官に引き起こされる損傷を含む）、自己免疫性損傷（多発性硬化症、ギランバレー症候群、重症筋無力症を含む）、移植片対宿主拒絶反応、同種移植の拒絶反応、感染に起因する発熱および筋肉痛、ＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎および麻痺（pyresis）、過敏性腸症候群、骨粗鬆症、脳マラリア、および細菌性髄膜炎、腸の疼痛、癌性疼痛、背部の疼痛、線維筋痛、術後疼痛を含む、炎症性疾患または合併した炎症の結果として引き起こされる疼痛（特に、痛覚過敏）を予防、処置、または改善するための式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物の鎮痛剤（特に、抗痛覚過敏剤）としての使用がまた提供される。
【００３６】
また、スポンゴシンは、虚血性疼痛の予防、処置、または改善において有効であり得ると解されてきた。スポンゴシンと関連する化合物はまた、虚血性疼痛に対して有効であり得ると思われる。
【００３７】
本発明により、疼痛、特に、虚血性疼痛を予防、処置、または改善するための医薬の製造における、式（ＶＩＩ）：
【化９】
2007526291.tif 000011
［式中、ＲはＣ１−４アルコキシであり、そしてＸはＨまたはＯＨである］の化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用が提供される。
【００３８】
好ましくは、Ｒは、Ｃ１−４アルコキシであり、そしてＸはＯＨであるもの、またはそれらの医薬的に許容される塩である。式（ＶＩＩ）の化合物は、２−メトキシアデノシン（スポンゴシン）を含み得る。
【００３９】
本発明により、疼痛、特に、虚血性疼痛を予防、処置、または改善する方法がまた提供され、該方法は、式（ＶＩＩ）の化合物をかかる予防、処置、または改善の必要な対象に投与することを含む。
【００４０】
また、式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物は、虚血性疼痛の予防、処置、または改善において有効であり得ると解される。
【００４１】
本明細書で用いられる用語「虚血性疼痛」は、身体の一部分への血液供給の低減と関連する疼痛を意味する。低減した血液供給は、身体の一部分への酸素（低酸素症）およびエネルギー供給を制限する。虚血は組織の乏しい血液灌流から生じ、それゆえ、虚血性疼痛は、冠動脈疾患、末梢動脈疾患、および通常アテローム性動脈硬化症に続発する不十分な血流により特徴付けられる状態において生じる。他の血管疾患はまた、虚血性疼痛を生じ得る。これらは、左心室肥大、冠動脈疾患、本態性高血圧、急性高血圧性緊急症、心筋症、鬱血性心不全、運動負荷試験、慢性心不全、不整脈、心臓の不整脈、失神（syncopy）、動脈硬化、軽症慢性心不全、狭心症、プリンツメタル（異型）狭心症、安定狭心症および運動誘発性狭心症、心臓バイパス再閉塞、間欠性跛行（動脈硬化性閉塞（oblitteren））、動脈炎、拡張機能障害および収縮機能障害、アテローム性動脈硬化症、虚血後−再灌流損傷、糖尿病（Ｉ型およびＩＩ型の両方）、血栓塞栓症を含む。出血性事故はまた、虚血性疼痛を生じ得る。加えて、乏しい灌流は、低酸素状態誘発性神経細胞損傷（例えば、心停止またはバイパス手術、糖尿病、または新生児窮迫におけるもの）から生じる神経障害性疼痛および炎症性疼痛を生じ得る。
【００４２】
式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物は、たとえ、アデノシン受容体を活性化することが知られているものより低い血漿濃度を生じると予測される用量で投与されたときでも、虚血性疼痛の予防、処置、または改善において有効であると思われる。これらの用量で、化合物は、より高用量のスポンゴシン、または他のアデノシン受容体アゴニストの投与に付随する重大な副作用を引き起こさないと思われる。
【００４３】
本発明により、本発明の化合物（すなわち、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、または（ＶＩＩ）の化合物）の、炎症を予防、処置、または改善するための医薬の製造のための使用がさらに提供される。
【００４４】
本発明により、炎症を予防、処置、または改善する方法がさらに提供され、該方法は、本発明の化合物をかかる予防、処置、または改善の必要な対象に投与することを含む。
【００４５】
具体的には、本発明の化合物（すなわち、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、または（ＶＩＩ）の化合物）を用いて、癌（例えば、白血病、リンパ腫、癌腫、大腸癌、乳癌、肺癌、膵臓癌、肝細胞癌、腎臓癌、メラノーマ、肝臓、肺、乳房、および前立腺への転移など）；自己免疫疾患（例えば、臓器移植拒絶反応、紅斑性狼瘡、移植片対宿主拒絶反応、同種移植の拒絶反応、多発性硬化症、関節リウマチ、膵島の破壊により生じる糖尿病および炎症の結果である糖尿病を含むＩ型糖尿病）；自己免疫性損傷（多発性硬化症、ギランバレー症候群、重症筋無力症を含む）；肥満；弱い組織灌流および炎症と関連する心血管系の状態（例えば、アテローム、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、虚血−再灌流損傷、跛行、脊髄損傷、鬱血性心不全、脈管炎、出血性ショック、くも膜下出血後攣縮、脳血管障害後攣縮、胸膜炎、心膜炎、糖尿病の心血管系の合併症）；虚血−再灌流損傷、虚血および関連炎症、血管形成術後の再狭窄、および炎症性動脈瘤；てんかん、神経変性（アルツハイマー病を含む）、筋肉疲労または筋痙攣（特に、アスリートの痙攣）、関節炎（例えば、関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎）、線維症（例えば、肺、皮膚、および肝臓の）、多発性硬化症、敗血症、敗血性ショック、脳炎、感染性関節炎、ヤーリッシュ・ヘルクスハイマー反応、帯状疱疹、毒素性ショック、脳マラリア、ライム病、内毒素性ショック、グラム陰性菌によるショック、出血性ショック、肝炎（組織損傷またはウイルス感染症の両方から生じるもの）、深部静脈血栓症、痛風；呼吸困難と関連する状態（例えば、慢性閉塞性肺疾患、気道の障害および閉塞、気管支収縮、肺血管収縮、呼吸障害、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺肉腫、嚢胞性線維症、肺高血圧、肺血管収縮、肺気腫、気管支アレルギーおよび／または炎症、喘息、花粉症、鼻炎、春季カタル、および成人呼吸窮迫症候群）；皮膚の炎症と関連する状態（乾癬、湿疹、潰瘍、接触性皮膚炎を含む）；腸の炎症と関連する状態（クローン病、潰瘍性大腸炎および麻痺、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患を含む）；ＨＩＶ（特に、ＨＩＶ感染症）、脳マラリア、細菌性髄膜炎、ＴＮＦ−増強性ＨＩＶ複製、ＡＺＴおよびＤＤＩ活性のＴＮＦ阻害、骨粗鬆症および他の骨吸収疾患、骨関節炎、関節リウマチ、子宮内膜症由来の不妊症、感染に起因する発熱および筋肉痛、癌に続発する悪液質、感染または悪性腫瘍に続発する悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に続発する悪液質、ＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、アムホテリシンＢ処置由来の副作用、インターロイキン−２処置由来の副作用、ＯＫＴ３処置由来の副作用、またはＧＭ−ＣＳＦ処置由来の副作用、および過剰な抗炎症性細胞（好中球、好酸球、マクロファージ、およびＴ細胞を含む）活性により仲介される他の状態により引き起こされるか、あるいはこれらと関連する炎症が予防、処置、または改善され得ると思われる。
【００４６】
持続性の軽度の炎症は、肥満（インスリン抵抗性の存在下および不存下、およびＩＩ型糖尿病におけるもの）と関連することが知られている（Browning et al (2004) Metabolism 53, 899-903, Inflammatory markers elevated in blood of obese women；Mangge et al (2004) Exp Clin Endocrinol Diabetes 112, 378-382, Juvenile obesity correlates with serum inflammatory marker C-reactive protein；Maachi et al  Int J Obes Relat Metab Disord. 2004 28, 993-997, Systemic low grade inflammation in obese people）。この理由のうち可能性のあるものは、脂肪細胞がＴＮＦαおよびインターロイキン１および６を分泌し、そしてそれらは炎症反応促進性であるということである。
【００４７】
アデノシンＡ２Ａおよび／またはＡ３受容体の選択的アゴニストである本発明の化合物が特に好ましい。かかる化合物は強力な抗炎症活性を有すると思われるからである。アデノシンＡ２Ａおよび／またはＡ３受容体の選択的アゴニストにより、アデノシンＡ１受容体を活性化させるのに必要とされるものより低い濃度（好ましくは、１０００分の１から５分の１）でアデノシンＡ２Ａおよび／またはＡ３受容体を活性化させるアゴニストが示される。さらに、Ａ１受容体は炎症反応促進活性を有し、かかる効果は、Ａ２Ａおよび／またはＡ３受容体に対して選択的である化合物について最小化されると予測される。
【００４８】
アデノシンＡ２Ａおよび／またはＡ３受容体のアゴニズムにより予防または改善され得る任意の病的状態は、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物により予防、処置、または改善され得ると解されるだろう。
【００４９】
本発明により、アデノシンＡ２Ａおよび／またはＡ３受容体のアゴニズムにより改善または予防され得る病的状態を予防、処置、または改善するための医薬の製造における式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物の使用が提供される。
【００５０】
本発明により、アデノシンＡ２Ａおよび／またはＡ３受容体のアゴニズムにより改善または予防され得る病的状態を予防、処置、または改善する方法がまた提供され、該方法は、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物をかかる予防、処置、または改善の必要な対象に投与することを含む。
【００５１】
当業者は、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物により予防、処置、または改善される病的状態が、アデノシンＡ２Ａおよび／またはＡ３受容体を介して作用するかどうかを容易に試験することができる。例えば、これは、アデノシンＡ２Ａおよび／またはＡ３受容体の選択的アンタゴニストの存在下および不存下で病的状態の動物モデルにおける化合物の効果を比較することにより、行われ得る。アンタゴニストの存在下での化合物の効果が、アンタゴニストの不存下での化合物の効果と比較して、低減されるか、あるいは存在しないと、化合物はその効果をアデノシンＡ２Ａおよび／またはＡ３受容体を介して発揮すると結論づけられる。アデノシンＡ２ＡおよびＡ３受容体のアンタゴニストは、当業者に知られている（例えば、Ongini et al., Farmaco. 2001 Jan-Feb;56(1-2):87-90; Muller, Curr Top Med Chem. 2003;3(4):445-62参照）。
【００５２】
別法として、アデノシンＡ２Ａ受容体ノックアウトマウスが用いられてもよい（Ohta A and Sitkovsky M, Nature 2001;414:916-20）。例えば、病的状態の症状を示すマウスに対する化合物の効果が、対応する症状を示すアデノシンＡ２Ａノックアウトマウスに対するその効果と比較される。化合物が、アデノシンＡ２Ａ受容体を有するマウスにおいてのみ有効であるなら、化合物はその効果をアデノシンＡ２Ａ受容体を介して発揮すると結論づけられる。
【００５３】
本発明の化合物（すなわち、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、または（ＶＩＩ）の化合物）は、他のアデノシン受容体アゴニストより低用量でずっと有効であると思われる。従って、本発明の化合物は、副作用の確率および重篤度を低減させる用量、または副作用が観察されない用量で、有効に投与され得ると予測される。かかる化合物は、重篤な副作用が観察されるのと同じ濃度で抗炎症効果のみを有する大部分の他のアデノシン受容体アゴニストを超える有意な利点をもたらす。
【００５４】
本発明の化合物は、代わりに、あるいはさらに、他のアデノシン受容体アゴニストと比較して、副作用の可能性および重篤度が低減され得る。
【００５５】
また、本発明の化合物（すなわち、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、または（ＶＩＩ）の化合物）は、特に、関節リウマチ、あるいは骨関節炎のような他の関節症の予防、処置、または改善において使用するための疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）として有効であり得ると解される。
【００５６】
関節リウマチ（ＲＡ）を処置するために用いられる薬物療法は、２つの群：ＲＡ症状の軽減を助けるもの；および疾患の修飾を助けるものに分けることができる。ＲＡ症状の軽減を助ける薬物は、疼痛を軽減し、冒された関節の炎症を低減する非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、疼痛を軽減するが、関節損傷を遅延させないか、あるいは炎症を低減しない鎮痛剤（例えば、アセトアミノフェンおよび麻薬性鎮痛剤）、および抗炎症薬であるコルチコステロイドを含む。
【００５７】
ＤＭＡＲＤは、ＲＡ症状（例えば、関節の腫れ、および圧痛）の改善を助け、またＲＡにより引き起こされる関節の損傷の進行を遅延させる。従って、ＲＡは治癒しないが、ＤＭＡＲＤはＲＡの進行の遅延を助ける。過去においては、ＮＳＡＩＤ療法が失敗した後、通常、ＤＭＡＲＤを用いてＲＡが処置された。しかしながら、現在、ＤＭＡＲＤはＲＡの経過の早期に用いられ始めている。なぜなら、研究により、ＤＭＡＲＤでの早期診療が重要な利益をもたらすことが示唆されたからである。ＤＭＡＲＤおよびＮＳＡＩＤは、しばしば互いに組み合わされて用いられる。
【００５８】
臨床研究の結果は、既知のＤＭＡＲＤがＲＡの進行を遅延させることを示した。処置の６ヶ月後、患者の関節において、骨および軟骨の損傷の割合が既に遅延し始めていた。１年後、患者は非常にわずかな関節の損傷の進行を示し、２年後、Ｘ線により、研究の少数の患者が処置の２年目に関節を新たに損傷したことが示された。
【００５９】
既知のＤＭＡＲＤの例は、スルファサラジン、ペニシラミン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、金（筋肉内注射またはオーラノフィンとしての経口により）、メトトレキサート、サイクロスポリン、アザチオプリン、シクロホスファミド、レフルノミドを含む。最近になって、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）を阻害する生物学的ＤＭＡＲＤが開発された。１つの例はHumira［登録商標］であり、それは、１種以上のＤＭＡＲＤに対して不十分な応答を有する中程度から重篤な活動性ＲＡを有する成人における徴候および症状の低減、並びに構造損傷の進行の阻害を示す。Humira［登録商標］は抗ＴＮＦα抗体である。
【００６０】
既知のＤＭＡＲＤの多くが、重篤な副作用を引き起こす。結果として、最小の副作用を伴って投与され得る新規ＤＭＡＲＤの提供が望まれる。
【００６１】
以下の実施例１３により、Ｕ９３７ヒトマクロファージ細胞においてホルボールエステル誘発性ＴＮＦα放出を低減させるスポンゴシンの能力が示される。これを根拠に、スポンゴシンおよび関連する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、または（ＶＩＩ）の化合物はまた、ＤＭＡＲＤ活性を有すると思われる。
【００６２】
本発明により、関節症の進行を遅延させるための医薬の製造における式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、または（ＶＩＩ）の化合物の使用が提供される。
【００６３】
本発明により、関節症の進行を遅延させる方法がまた提供され、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、または（ＶＩＩ）の化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む。
【００６４】
好ましくは、ＲＡの進行、特に、ＲＡにより引き起こされる関節の損傷の進行が遅延される。
【００６５】
本発明の化合物は、ＲＡの経過のどのステージで対象に投与されてもよい。本発明の化合物は、１種以上のＮＳＡＩＤまたは他のＤＭＡＲＤと組合されて投与されてもよい。
【００６６】
本発明の化合物は、たとえ、アデノシン受容体を活性化させることが知られているものより十分低い血漿濃度を生じると予測される用量で投与される場合でさえ、ＤＭＡＲＤとして有効であると思われる。これらの用量で、化合物は、より高用量のスポンゴシン、または他のアデノシン受容体アゴニストの投与に付随する重大な副作用を引き起こさないと思われる。
【００６７】
本発明の化合物のＤＭＡＲＤとしての使用の具体的な利点は、注射されなければならない抗ＴＮＦα抗体とは対照的に、それらが経口で活性を有すると思われることである。
【００６８】
また、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物は、１型または２型糖尿病の大血管および微小血管合併症（網膜症、ネフロパシー、自律神経障害を含む）、または虚血またはアテローム性動脈硬化症（糖尿病性またはそれ以外のいずれか）により引き起こされる血管損傷（糖尿病性またはそれ以外のいずれか）の予防、処置、または改善において有効であり得ると解される。
【００６９】
本発明により、１型または２型糖尿病の大血管または微小血管合併症、網膜症、ネフロパシー、自律神経障害、または虚血またはアテローム性動脈硬化症により引き起こされる血管損傷を予防、処置、または改善するための医薬の製造における式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、または（ＶＩＩ）の化合物の使用が提供される。
【００７０】
本発明により、予防、処置、または改善の必要な対象における１型または２型糖尿病の大血管または微小血管合併症、網膜症、ネフロパシー、自律神経障害、または虚血またはアテローム性動脈硬化症により引き起こされる血管損傷を予防、処置、または改善する方法がまた提供され、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、または（ＶＩＩ）の化合物を該対象に投与することを含む。
【００７１】
好ましい式（ＶＩＩ）の化合物は、２−メトキシアデノシン（すなわち、スポンゴシン）、２−エトキシアデノシン、および２−ブチルオキシアデノシンである。
【００７２】
式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物は、たとえ、アデノシン受容体を活性化することが知られているものより十分低い血漿濃度を生じることが予測される用量で投与されるときでも、網膜症、ネフロパシー、自律神経障害を含む１型および２型糖尿病の大血管または微小血管合併症、または虚血またはアテローム性動脈硬化症により引き起こされる血管損傷（糖尿病性またはそれ以外のいずれか）の予防、処置、または改善において有効であると思われる。これらの用量で、該化合物は、より高用量のスポンゴシン、または他のアデノシン受容体アゴニストの投与に付随する重大な副作用を引き起こさないと思われる。
【００７３】
式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物はまた、創傷治癒の促進において有効であると思われる。本発明により、創傷治癒を促進させるための医薬の製造における式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、または（ＶＩＩ）の化合物の使用が提供される。本発明により、対象における創傷治癒を促進させる方法がまた提供され、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、または（ＶＩＩ）の化合物を該対象に投与することを含む。
【００７４】
対象に投与される式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物の量は、好ましくは、アデノシン受容体における化合物のＥＣ５０値（好ましくは、ｐＨ７．４におけるもの）未満のピーク血漿濃度を生じる量である。
【００７５】
化合物のＥＣ５０値は、おそらく、異なるアデノシン受容体（すなわち、Ａ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ、Ａ３アデノシン受容体）に対して相違すると解されるだろう。投与されるべき化合物の量は、異なる受容体における化合物の最小ＥＣ５０値と比較して、計算されるだろう。
【００７６】
従って、好ましくは、対象に投与される本発明の化合物の量は、アデノシン受容体における化合物の最小ＥＣ５０値未満のピーク血症濃度を生じる量であろう。
【００７７】
好ましくは、化合物のピーク血漿濃度は、最小ＥＣ５０値の１００００分の１から２分の１（または１００００分の１から５分の１、または１００００分の１から２０分の１、または１００００分の１から１００分の１、または１００００分の１から１０００分の１、または１０００分の１から２分の１、または１０００分の１から５分の１、または１０００分の１から２０分の１、または５０分の１から１０分の１、または１００分の１から２分の１、または１００分の１から５分の１、または５０分の１から３分の１、または５０分の１から２分の１、または５０分の１から５分の１、または１０分の１から２分の１、または１０分の１から５分の１）である。
【００７８】
好ましくは、投与される本発明の化合物の量は、アデノシン受容体での該化合物の最小ＥＣ５０値の１００００分の１から２分の１（または１００００分の１から５分の１、または１００００分の１から２０分の１、または１００００分の１から１００分の１、または１００００分の１から１０００分の１、または１０００分の１から２分の１、１０００分の１から５分の１、または１０００分の１から２０分の１、または５０分の１から１０分の１、または１００分の１から２分の１、または１００分の１から５分の１、または５０分の１から２分の１、または５０分の１から５分の１、または１０分の１から２分の１、または１０分の１から５分の１）で１時間より長い間維持される血漿濃度を生じる。
【００７９】
好ましくは、投与される量は、ｐＨ７．４でのアデノシン受容体における該化合物のＥＣ５０値の１０００分の１から２分の１、または１０００分の１から５分の１、または１０００分の１から２０分の１、または１００分の１から２分の１、または１００分の１から５分の１、または５０分の１から２分の１、または５０分の１から５分の１の間で１時間より長い間維持される血漿濃度を生じる。
【００８０】
疑念を回避するため、本明細書において化合物のＥＣ５０値は、ベースラインの受容体応答と最大受容体応答の中間の受容体応答（例えば、用量−応答曲線を用いて決定）を誘発する化合物の濃度として定義される。
【００８１】
ＥＣ５０値は、標準的条件下（ｐＨ７．４に緩衝化された平衡塩類溶液）で決定されるべきである。単離された膜、細胞、および組織を用いたＥＣ５０の決定のため、これは、例えば、Daly等（Pharmacol. (1993) 46, 91-100）、または好ましくは、Tilburg等（J. Med. Chem. (2002) 45, 91-100）で見られるもののようなｐＨ７．４の平衡塩類溶液（例えば、細胞培地）におけるものであろう。ＥＣ５０はまた、正常な健常動物、または正常条件（すなわち、酸素を豊富に含む血液、または酸素を豊富に含む等張培地（もちろんｐＨ７．４に緩衝化））下で灌流された組織におけるアデノシン受容体仲介性応答を測定することで、インビボにて決定され得る。
【００８２】
あるいは、投与される本発明の化合物の量は、アデノシン受容体での該化合物の最小Ｋｄ値または最高Ｋｄ値未満（すなわち、Ａ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ、およびＡ３アデノシン受容体での該化合物の最小Ｋｄ値または最高Ｋｄ値未満）のピーク血漿濃度を生じる量であってもよい。好ましくは、化合物のピーク血漿濃度は、最低Ｋｄ値または最高Ｋｄ値の１００００分の１から２分の１（または１００００分の１から５分の１、または１００００分の１から２０分の１、または１００００分の１から１００分の１、または１００００分の１から１０００分の１、または１０００分の１から２分の１、または１０００分の１から３分の１、または１０００分の１から５分の１、１０００分の１から２０分の１、または５０分の１から１０分の１、１００分の１から２分の１、または１００分の１から５分の１、または５０分の１から２分の１、または５０分の１から５分の１、または１０分の１から２分の１、または１０分の１から５分の１）である。
【００８３】
好ましくは、投与される化合物の量は、アデノシン受容体における該化合物のＫｄ値の１０００分の１から２分の１、または１０００分の１から５分の１、より好ましくは、１０００分の１から２０分の１、または１００分の１から２分の１、または１００分の１から５分の１、または５０分の１から２分の１、または５０分の１から５分の１の間で少なくとも１時間維持される血漿濃度を生じる量である。
【００８４】
好ましくは、投与される化合物の量は、アデノシン受容体における該化合物の最小Ｋｄ値または最高Ｋｄ値の１００００分の１から２分の１（または１００００分の１から５分の１、または１００００分の１から２０分の１、または１００００分の１から１００分の１、または１００００分の１から１０００分の１、または１０００分の１から２分の１、または１０００分の１から５分の１、または１０００分の１から２０分の１、または５０分の１から１０分の１、または１００分の１から２分の１、または１００分の１から５分の１、または５０分の１から２分の１、または５０分の１から５分の１、または５０分の１から３分の１、または１０分の１から２分の１、または１０分の１から５分の１）で１時間より長い間維持される血漿濃度となる量である。
【００８５】
それぞれの受容体における化合物のＫｄ値は、これらの受容体を内在性に発現する組織または細胞、またはアデノシン受容体遺伝子をコードするＤＮＡベクターでトランスフェクトされた細胞のいずれかに由来する細胞膜をアデノシン受容体の供給源として用いて、標準的条件下で決定されるだろう。別法として、アデノシン受容体を発現している細胞を用いた細胞全体の調製物が用いられ得る。異なる受容体に選択性の標識リガンド（例えば、放射標識）が、平衡（ｐＨ７．４）塩類溶液（例えば、Tilburg et al, J. Med. Chem. (2002) 45, 420-429参照）中で用いられ、それぞれの受容体における該化合物の結合親和性、ゆえにＫｄが決定されるだろう。
【００８６】
あるいは、投与される本発明の化合物の量は、化合物が投与される対象と同じ種の動物において、徐脈、低血圧、または頻脈副作用を生じる化合物の最小量（または用量）の１００００分の１から２分の１（または１００００分の１から５分の１、または１００００分の１から２０分の１、または１００００分の１から１００分の１、または１００００分の１から１０００分の１、または１０００分の１から２分の１、または１０００分の１から５分の１、または１０００分の１から２０分の１、または５０分の１から１０分の１、または１００分の１から２分の１、または１００分の１から５分の１、または５０分の１から２分の１、または５０分の１から３分の１、または５０分の１から５分の１、または１０分の１から２分の１、または１０分の１から５分の１）の量であってもよい。好ましくは、投与される量は、副作用を生じる化合物の最小量の１００００分の１から２分の１（または１００００分の１から５分の１、または１００００分の１から２０分の１、または１００００分の１から１００分の１、または１００００分の１から１０００分の１、または１０００分の１から２分の１、または１０００分の１から５分の１、または１０００分の１から２０分の１、または５０分の１から１０分の１、または１００分の１から２分の１、または１００分の１から５分の１、または５０分の１から２分の１、または５０分の１から５分の１、または１０分の１から２分の１、または１０分の１から５分の１）で１時間より長い間維持される血漿濃度を生じる。
【００８７】
好ましくは、投与される量は、副作用を生じる最小用量の１０００分の１から２分の１、または１０００分の１から２０分の１、または１００分の１または５０分の１から２分の１、または１００分の１または５０分の１から５分の１の間で１時間より長い間維持される血漿濃度を生じる。
【００８８】
あるいは、投与される本発明の化合物の量は、化合物が投与される対象と同じ種の動物において、徐脈、低血圧、または頻脈副作用を生じる化合物の最小血漿濃度の１００００分の１から２分の１（または１００００分の１から５分の１、または１００００分の１から２０分の１、または１００００分の１から１００分の１、または１００００分の１から１０００分の１、または１０００分の１から２分の１、または１０００分の１から５分の１、または１０００分の１から２０分の１、または５０分の１から１０分の１、または１００分の１から２分の１、または１００分の１から５分の１、または５０分の１から２分の１、または５０分の１から３分の１、または５０分の１から５分の１、または１０分の１から２分の１、または１０分の１から５分の１）の血漿濃度を生じる量であってもよい。好ましくは、投与される量は、副作用を引き起こす化合物の最小血漿濃度の１００００分の１から２分の１（または１００００分の１から５分の１、または１００００分の１から２０分の１、または１００００分の１から１００分の１、または１００００分の１から１０００分の１、または１０００分の１から２分の１、または１０００分の１から５分の１、または１０００分の１から２０分の１、または５０分の１から１０分の１、または１００分の１から２分の１、または１００分の１から５分の１、または５０分の１から２分の１、または５０分の１から５分の１、または１０分の１から２分の１、または１０分の１から５分の１）で１時間より長い間維持される血漿濃度を生じる。
【００８９】
好ましくは、投与される量は、副作用を引き起こす最小血漿濃度の１０００分の１から２分の１、または１０００分の１から２０分の１、または１００分の１または５０分の１から２分の１、または１００分の１または５０分の１から５分の１の間で１時間より長い時間維持される血漿濃度を生じる。
【００９０】
本発明の化合物の適当な投与量は、年齢、性別、体重、および処置される対象の条件、化合物の効能（例えば、アデノシン受容体に対するそのＥＣ５０値）、半減期、身体による吸収、および投与経路などで変わるだろう。しかしながら、適当な投与量は、当業者により容易に決定され得る。
【００９１】
適当な投薬量を決定するのに適した方法は、アデノシン受容体についての化合物のＥＣ５０値（好ましくは、最も高い親和性を有する受容体についてのもの）にて、またはその辺りで心血管系の変化を（例えば、心電図および血圧のモニタリングにより）評価し、最大耐容用量が決定されるものである。次に、治療上有効な用量が予測され、これは最大耐容用量の１００００分の１から２分の１（または１００００分の１から５分の１、または１００００分の１から２０分の１、または１００００分の１から１００分の１、または１００００分の１から１０００分の１、または１０００分の１から２分の１、または１０００分の１から５分の１、または１０００分の１から２０分の１、または５０分の１から１０分の１、または１００分の１から２分の１、または１００分の１から５分の１、または５０分の１から２分の１、または５０分の１から３分の１、または５０分の１から５分の１、または１０分の１から２分の１、または１０分の１から５分の１）である。
【００９２】
以下の実施例３１により、スポンゴシンの用量はヒトにおいて２８ｍｇ未満であろうことが示される。この用量は、０．５から０．９μＭの間の血漿濃度を生じる（これは、ｐＨ７．４でのアデノシンＡ２Ａ受容体におけるＫｄに近い（以下参照））。この結果から、スポンゴシンの投与量の好ましい範囲は、０．０３から０．３ｍｇ／ｋｇとなる。
【００９３】
関節炎のラット補助モデルにおいて最大の鎮痛緩和を生じるスポンゴシンの最小血漿濃度は、０．０６μＭであり、これは、約１μＭであるアデノシン受容体におけるスポンゴシンのＥＣ５０値よりかなり低い。ヒトにおける好ましい投与濃度は０．００５から０．５μＭの間の最大血漿濃度を生じ、これは、この受容体における作用による鎮痛効果または抗炎症効果を生じることが予測されるものより有意に低い。
【００９４】
あるいは、本発明の化合物の適当な治療濃度は、ｐＨ５．５でのアデノシン受容体（化合物が最も高い親和性を有する受容体）についてのＫｉの約１０〜２０倍であると予測される。従って、スポンゴシンについて、１５から３０ｎＭが必要とされるが、ｐＨ７．４でのＫｉを用いて必要であると予測される濃度は２０から３０μＭである。
【００９５】
投与される本発明の化合物の量は０．００１〜１５ｍｇ／ｋｇであると予測される。量は６ｍｇ／ｋｇ未満であってもよい。量は、少なくとも０．００１、０．０１、０．１、または０．２ｍｇ／ｋｇであってもよい。量は０．１、または０．０１ｍｇ／ｋｇ未満であってもよい。好ましい範囲は、０．００１〜１０、０．００１〜５、０．００１〜２、０．００１〜１、０．００１〜０．１、０．００１〜０．０１、０．０１〜１５、０．０１〜１０、０．０１〜５、０．０１〜２、０．０１〜１、０．１〜１０、０．１〜５、０．１〜２、０．１〜１、０．１〜０．５、０．１〜０．４、０．２〜１５、０．２〜１０、０．２〜５、０．２〜２、０．２〜１．２、０．２〜１、０．６〜１．２ｍｇ／ｋｇである。
【００９６】
ヒト対象（例えば、７０ｋｇの対象）にとって好ましい用量は、４２０ｍｇ未満、好ましくは、２８ｍｇ未満、より好ましくは、２１ｍｇ未満、そして好ましくは、少なくとも０．０７、０．１、０．７、または０．８ｍｇであり、より好ましくは、少なくとも３．５または７ｍｇである。より好ましくは、７〜７０ｍｇ、１４〜７０ｍｇ、または３．５〜２１ｍｇである。
【００９７】
上で特定された投与量は、アデノシンＡ２Ａ受容体における化合物のＥＣ５０値に基づき、鎮痛効果または抗炎症効果のため必要であると予測されるものより有意に低い（約１０００倍まで低い）と予測される。
【００９８】
上で特定された好ましい投与量は、化合物が最も高い親和性を有するアデノシン受容体におけるそのＥＣ５０値の約１００分の１から２分の１の血漿濃度を生じることに狙いを定めたものである。
【００９９】
本発明の化合物は、他の治療剤、例えば、鎮痛剤または抗炎症剤（例えば、アヘン剤、ステロイド、ＮＳＡＩＤ、カンナビノイド、タキキニンモジュレーター、またはブラジキニンモジュレーター）、または抗痛覚過敏剤（例えば、ガバペンチン、プレガバリン、カンナビノイド、ナトリウムまたはカルシウムチャンネルモジュレーター、抗てんかん剤、または抗うつ剤）、またはＤＭＡＲＤと共に、またはなしで投与されてもよい。
【０１００】
一般に、本発明の化合物は、既知の方法により、任意の適当な剤形で、任意の適当な経路で投与され得る。本発明の化合物は、好ましくは、経口、非経腸、舌下、経皮、髄腔内、または経粘膜投与される。他の適当な経路は、静脈内、筋肉内、皮下、吸入、および局所のものを含む。投与される薬物の量は、典型的には、例えば、静脈内投与されるときより、経口投与されるときに多いであろう。
【０１０１】
本発明の化合物は、生理的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤と一緒に投与されてもよいと解される。
【０１０２】
長期間、治療上有効な血漿濃度を維持するために、本発明の化合物は徐放性剤形に取り込まれてもよい。
【０１０３】
例えば、経口投与に適した組成物は、錠剤、カプセル剤、バイアル、およびアンプル剤のような固形単位用量剤形および例えば注射用の液体を含有するものを含み、ここで、活性物質は、既知の方法で生理的に許容される賦形剤、希釈剤、または担体と共に製剤される。適当な希釈剤および担体が知られており、それらは、例えば、適当な結合剤などと一体となったラクトースおよびタルクを含む。
【０１０４】
本発明の化合物（すなわち、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、または（ＶＩＩ）の化合物）の単位用量は、典型的には、活性物質を５００ｍｇまで（例えば、１から５００ｍｇ、または（好ましくは）５から５００ｍｇ）含む。好ましくは、活性物質は、活性物質および生理的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物の形態である。好ましい用量範囲（すなわち、単位用量における有効成分の好ましい量）は、（ヒト）対象１ｋｇ当たり活性物質０．００１〜１０、０．００１〜５、０．００１〜２、０．００１〜１、０．００１〜０．１、０．００１〜０．０１、０．０１〜１５、０．０１〜１０、０．０１〜５、０．０１〜２、０．０１〜１、０．１〜１０、０．１〜５、０．１〜２、０．１〜１、０．１〜０．５、０．１〜０．４、０．２〜１５、０．２〜１０、０．２〜５、０．２〜２、０．２〜１．２、０．２〜１、０．５〜１、０．６〜１．２、典型的には、約０．２または０．６ｍｇである。活性物質の好ましい量は、４２０ｍｇ未満、好ましくは、２８ｍｇ未満、より好ましくは、２１ｍｇ未満、そして好ましくは、少なくとも０．０７、０．１、０．７、または０．８ｍｇ、より好ましくは、少なくとも３．５または７ｍｇである。より好ましくは、７から７０ｍｇ、または１４から７０ｍｇ、３．５から２１ｍｇ、０．０７〜０．７ｍｇ、または０．７〜７ｍｇである。これらの濃度で、効果的な処置が、血圧の同時降下なし（例えば、１０％以下）、および／または代償的心拍数の増加なしで実質的に達成され得ると思われる。
【０１０５】
本発明の化合物の単位用量は、さらに、１種以上の他の治療剤、例えば、鎮痛剤、抗炎症剤、抗痛覚過敏剤、またはＤＭＡＲＤを含んでいてもよい。
【０１０６】
好ましくは、本発明の化合物は、１日当たり２または３回の頻度で投与される。
【０１０７】
本発明の化合物はまた、より有効な剤、またはさらに低減した副作用を有する剤の同定のベースとなり得る。
【０１０８】
医薬的に許容される塩の例は、生理的に許容されるアニオンを形成する酸で形成される有機酸付加塩、例えば、トシレート、メタンスルホン酸塩、リンゴ酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、およびα−グリセロリン酸塩である。適当な無機塩が形成されてもよく、それは、塩酸塩、スルホン酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、およびカルボン酸塩を含む。
【０１０９】
医薬的に許容される塩は、当該技術分野でよく知られた標準的方法を用いて、例えば、アミンのような十分に塩基性の化合物を生理的に許容されるアニオンを生じる適当な酸と反応させることにより得られ得る。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム、またはリチウム）またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩もまた、生成され得る。
【０１１０】
本発明をふまえて、虚血性疼痛を予防、処置、または改善するための医薬の製造における式（ＶＩＩ）の化合物の使用、または式（Ｉ）の化合物の投与による虚血性疼痛の予防、処置、または改善方法は、虚血発作、例えば、心筋梗塞または脳卒中後の再灌流の結果として器官に引き起こされる損傷から生じる疼痛の予防、処置、または改善を含み得る。
【０１１１】
本発明をふまえて、虚血性疼痛を予防、処置、または改善するための医薬の製造における式（ＶＩＩ）の化合物の使用は、２−プロポキシアデノシン、２−イソプロポキシアデノシン、３’デオキシ２メトキシアデノシン、または３’デオキシ２エトキシアデノシンの使用を含み得る。
【０１１２】
本発明をふまえて、式（ＶＩＩ）の化合物の投与による虚血性疼痛の予防、処置、または改善方法は、２−プロポキシアデノシン、２−イソプロポキシアデノシン、３’デオキシ２メトキシアデノシン、または３’デオキシ２エトキシアデノシンの使用を含み得る。
【０１１３】
式（Ｉ）の化合物は、２−フェニルアミノアデノシン（化合物番号２６）、２−エチルアミノアデノシン（化合物番号２０）、２−シクロヘキシルアミノアデノシン（化合物番号３０）、２−（４−メトキシフェニルアミノ）アデノシン（化合物番号２７）、２−フェノキシアデノシン（化合物番号６）、または２−（β−ヒドロキシエトキシ）−アデノシン（化合物番号３４）を含み得る。
【０１１４】
本発明の実施態様は、添付の図面を参照して、以下の実施例で記載される。
【０１１５】
好ましい本発明の化合物の構造を以下の実施例で示す。それぞれの化合物について、ｐＨ５．５およびｐＨ７．４におけるＫｉ値を示す。これを算出するために、ラットの線条体膜を、２２℃、２ｎＭ  ［３Ｈ］−ＣＧＳ２１６８０、１Ｕｎｉｔ／ｍｌ  アデノシンデアミナーゼ、および漸増濃度の試験化合物存在下で９０分間インキュベーションし、濾過し、次に、液体シンチレーションカウントを行った。
【０１１６】
実施例１
【化１０】
2007526291.tif 000012
ＸがＯＨのとき
【表１】
2007526291.tif 000013
【表１−２】
2007526291.tif 000014
【０１１７】
ＸがＨのとき
【表２】
2007526291.tif 000015
【０１１８】
実施例２
【化１１】
2007526291.tif 000016
【表３】
2007526291.tif 000017
【０１１９】
実施例３
【化１２】
2007526291.tif 000018
【表４】
2007526291.tif 000019
【０１２０】
実施例４
【化１３】
2007526291.tif 000020
【表５】
2007526291.tif 000021
【０１２１】
実施例５
【化１４】
2007526291.tif 000022
【表６】
2007526291.tif 000023
【０１２２】
実施例６
【化１５】
2007526291.tif 000024
【表７】
2007526291.tif 000025
【０１２３】
実施例７
図１：スポンゴシン（０．６２４ｍｇ／ｋｇ  経口）は、血圧または心拍数に対して有意な効果を有さない。移植可能な放射線遠隔測定装置を１群当たり６匹のラットの腹腔に挿入した。装置の圧力カテーテルを腹大動脈に挿入し、２本の電極を取り付けた（tunnelised）。個々のラットを、データの取得用の放射線受容器（ＤＳＩ）上のそれぞれのケージに入れた。Ａ：血圧；Ｂ：心拍数
【０１２４】
実施例８
アデノシン受容体におけるスポンゴシンのＥＣ５０値（ｐＨ７．４にて測定）は９００ｎｇ／ｍｌ（３μＭ）である。図２は、ラットにスポンゴシンを０．６ｍｇ／ｋｇで投与した後の経時血漿濃度変化を示す。血漿濃度は、３時間より長い間、ＥＣ５０値の２％より上のままであることが示された。ピーク血漿濃度がインビトロで決定したＥＣ５０値の１％から３０％の間のとき、抗痛覚過敏効果を観察した（血圧変化なし）。ピーク血漿濃度がＥＣ５０値に達すると、深刻な血圧降下が生じ、それは数時間続く。
【０１２５】
実施例９
図３：Ａ．スポンゴシン（０．６２４ｍｇ／ｋｇ  経口）は、インドメタシン（３ｍｇ／ｋｇ  経口）に匹敵する効果でカラギナン（ＣＧＮ）誘発性温熱性痛覚過敏（ＣＩＴＨ）を阻害した。Ｂ．投与の３時間後のスポンゴシンの濃度応答関連性。カラギナン（２％、１０μｌ）を右後足に投与した。熱源を処置および無処置の後足の近くに置き、後足を引っ込めるまでの時間の差を示す。スポンゴシンをカラギナンと同時に投与した。
【０１２６】
実施例１０
図４：スポンゴシン（０．６２４ｍｇ／ｋｇ  経口）は、ラットの坐骨神経の長期締めつけにより引き起こされる温熱性痛覚過敏を阻害する。麻酔下で、右足の坐骨神経を露出させ、４本の柔らかな結紮糸を神経束の周りに結んだ。約２週間後、ラットは、手術した足に温熱性痛覚過敏を発症した。これは、右足と左足の足を引っ込めるまでの時間の差により判断した。スポンゴシンの投与により痛覚過敏が低減された。これは、足を引っ込めるまでの時間の差の低減により示された。スポンゴシンは、カルバマゼピン（ＣＢＺ、１００ｍｇ／ｋｇ  皮下）と同等、またはそれより有効であった。
【０１２７】
実施例１１
図５：スポンゴシン（１．２ｍｇ／ｋｇ  経口）は、ラットの坐骨神経の長期締めつけにより引き起こされる静的異痛を、ナロキソン(１ｍｇ／ｋｇ  皮下）の存在下および不存下の両方で阻害する。麻酔下で、右足の坐骨神経を露出させ、４本の柔らかな結紮糸を神経束の周りに結んだ。約２週間後、ラットは、手術した足に静的異痛を発症した。これは、右足と左足の足を引っ込めるまでの閾値の差により判断した。スポンゴシンの投与により痛覚過敏が低減された。これは、ナロキソンの存在下および不存下での足を引っ込めるまでの閾値（ＰＷＴ）の増大により示された。Ｖｅｈ：ビークル
【０１２８】
実施例１２
図６：スポンゴシンおよびガバペンチンは、ラットの坐骨神経の長期締めつけにより引き起こされる静的異痛を阻害する。スポンゴシンおよびガバペンチンを、図に示す通り異なる割合で（経口）投与した。総投薬量を横軸に、足を引っ込めるまでの閾値（ＰＷＴ）を縦軸に示す。２つの化合物の効果が相加的であると、予測抗痛覚過敏効果（各剤単独で得られた用量反応曲線からもたらされたもの）を示す（黒丸）。観察された効果を（黒四角）で示す。観察された効果は、相加性により予測されるものと有意差はないことは明らかである。
【０１２９】
実施例１３
ヒトのマクロファージ細胞株Ｕ９３７細胞を、５００，０００細胞／ｍｌに懸濁して成長させ、４８ウェルプレートに播種し、２０ｎｇ／ｍｌ  ＰＭＡで処理し、次に、８時間インキュベーションした。細胞をウェルの底に接着させ、洗浄し、３６時間回復させて、使用した。プレートを複数の濃度のスポンゴシンと共にインキュベーションし、１０分後、１００ｎｇ／ｍｌ  ＬＰＳを添加し、ＴＮＦ産生を刺激した。３時間後、蛍光標識ＥＬＩＳＡキットを用いて、ＴＮＦαについて細胞上清をアッセイした。結果（スポンゴシン濃度に対するＴＮＦα放出の阻害）を示すグラフを図７に示す。結果は、スポンゴシンがＬＰＳ誘発性ＴＮＦ放出を阻害すること、およびこの阻害がアデノシン受容体阻害剤に感受性があることを示している。
【０１３０】
実施例１４
化合物２および３２の製造
【化１６】
2007526291.tif 000026
ピリジン中のアデノシン（１当量）溶液にベンゾイルクロライド（７当量）を添加し、生じた溶液を８０℃で４時間還流した。溶媒を減圧除去し、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液、塩水および水で洗浄し、次に、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた。ジクロロメタン（ＤＣＭ）／ＥｔＯＨからの結晶化により、ペンタベンゾイルアデノシンを白色固形物として得た。
【０１３１】
ＤＣＭ中のテトラメチルアンモニウムニトレート（ＴＭＡＮ）（１．５当量）溶液にトリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ）（１．５当量）を添加し、生じた溶液を室温で１時間攪拌した。混合物を０℃まで冷却させ、ＤＣＭ中のペンタベンゾイルアデノシン（１当量）溶液を添加した。生じた溶液を４時間かけて室温まで温めた。次に、溶液をＮａＨＣＯ３水溶液、塩水および水（×３）で洗浄し、次に、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた。ＤＣＭ／ＥｔＯＨからの結晶化により、ペンタベンゾイル−２−ニトロ−アデノシンを淡黄色固形物として得た。
【０１３２】
ＴＨＦ中のアルコールＲＯＨ（Ｒは、ＣＨ２ＣＨＦ２（２）またはＣＨ２シクロペンチル（３２）である）（１．５当量）溶液にＮａＨ（１．５当量）を添加し、生じた懸濁液を１時間攪拌した。生じた溶液をＴＨＦ中のペンタベンゾイル−２−ニトロ−アデノシン（１当量）溶液に添加し、１６時間攪拌した。次に、溶媒を減圧除去し、残渣をＭｅＯＨ中に溶解した。次に、ＮａＯＭｅ（４当量）を添加し、生じた懸濁液を４時間攪拌し、クエン酸水溶液でクエンチした。溶媒を減圧除去し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、２−アルコキシ誘導体を得た。
【０１３３】
実施例１５
化合物３および３５の製造
【化１７】
2007526291.tif 000027
ＭｅＣＮ中のイノシン（１当量）およびＤＭＡＰ（０．１当量）の懸濁液にＥｔ３Ｎ（３．８当量）および無水酢酸（３．５当量）を添加し、生じた混合物を１時間攪拌した。次に、ＭｅＯＨを添加し、１５分間攪拌した。次に、溶媒を減圧除去し、生成物をイソプロパノールから粉砕した。生じた固形物を濾取し、イソプロパノールで洗浄して、トリアセトキシイノシンを得た。
【０１３４】
ＣＨＣｌ３中のトリアセトキシイノシン（１当量）溶液にＤＭＦ（３当量）および塩化チオニル（３当量）を添加し、生じた溶液を１６時間還流した。次に、溶媒を減圧除去し、残渣をＤＣＭ中に溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、トリアセトキシ−６−クロロ−アデノシンを得た。
【０１３５】
ＤＣＭ中のテトラメチルアンモニウムニトレート（ＴＭＡＮ）（１．５当量）溶液にトリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ）（１．５当量）を添加し、生じた溶液を室温で１時間攪拌した。混合物を０℃まで冷却し、ＤＣＭ中のトリアセトキシ−６−クロロ−アデノシン（１当量）溶液を添加した。生じた溶液を室温まで２．５時間かけて温めた。次に、溶液をＮａＨＣＯ３水溶液、塩水および水（×３）で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた。ＤＣＭ／ＥｔＯＨからの結晶化により、トリアセトキシ−６−クロロ−２−ニトロ−アデノシンを淡黄色固形物（水およびＥｔＯＨで洗浄）として得た。
【０１３６】
ＴＨＦ中のアルコールＲＯＨ（Ｒは、ＣＨ２シクロプロピル（３）または２，２，３，３−テトラフルオロシクロブタン（３５）である）（１．５当量）溶液にＮａＨ（１．５当量）を添加し、生じた懸濁液を１５分間攪拌した。次に、生じた溶液をＴＨＦ中のトリアセトキシ−６−クロロ−２−ニトロ−アデノシン（１当量）溶液に添加し、２〜６時間攪拌した。次に、溶媒を減圧除去し、ＥｔＯＨおよびＮＨ３水溶液を添加し、生じた溶液を密封した試験管内で８０℃にて１６時間加熱した。次に、混合物を冷却し、溶媒を減圧除去し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、２−アルコキシ誘導体を得た。
【０１３７】
実施例１６
化合物７〜１８の製造
【化１８】
2007526291.tif 000028
ＴＨＦ中のフェノールＡｒＯＨ（Ａｒは、４−シアノフェニル（７）、または３−フェニル−フェニル（８）、または２，５−ジフルオロフェニル（９）、または２，４−ジフルオロフェニル（１０）、または３，４−ジフルオロフェニル（１１）、または２，３，５−トリフルオロフェニル（１２）、または３−メチル，４−フルオロフェニル（１３）、または２−メチルフェニル（１４）、または３−ブロモフェニル（１５）、または４−メチルフェニル（１６）、または５−インダニル（１７）、または３−イソプロピルフェニル（１８））（１．５当量）溶液にＫＯｔＢｕ（１．５当量）を添加し、生じた懸濁液を３０分間攪拌した。生じた溶液をＴＨＦ中のペンタベンゾイル−２−ニトロ−アデノシン（スキーム１参照）（１当量）溶液に添加し、１６時間攪拌した。次に、溶媒を減圧除去し、残渣をＭｅＯＨ中に溶解した。次に、ＮａＯＭｅ（４当量）を添加し、生じた懸濁液を４時間攪拌し、クエン酸水溶液でクエンチした。溶媒を減圧除去し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、２−アリールオキシ誘導体を得た。
【０１３８】
実施例１７
化合物２２〜２５、および３１の製造
【化１９】
2007526291.tif 000029
純粋なアミンＲＲ’ＮＨ（ＲＲ’Ｎは、ＮＨ−（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル（２２）、またはＮＨ−（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル（２３）、またはＮＨ−ｎ−ヘキシル（２４）、またはＮＨ−ｅｘｏ−ノルボルナン（２５）、またはＮ（Ｍｅ）イソアミル（３１）である）中の２−クロロアデノシン溶液を、マイクロ波の下、１９０℃で３０分間加熱するか、あるいは４０〜１００℃で１６時間加熱した。次に、溶媒を減圧除去し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、２−アミノアルキル誘導体を得た。
【０１３９】
実施例１８
化合物３３の製造
【化２０】
2007526291.tif 000030
ＤＭＳＯ中の２−クロロ−アデノシン（１当量）溶液にＮａＳＥｔ（１．３当量）を添加し、生じた溶液を８０℃で２０時間加熱した。次に、溶媒を減圧除去し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、２−エチルチオ−アデノシンを得た。
【０１４０】
ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（１：１）中の２−エチルチオ−アデノシン溶液にメタ−クロロ−過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）（３当量）を添加し、１６時間攪拌した。次に、溶媒を減圧除去し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィー精製し、化合物３３を得た。
【０１４１】
実施例１９
化合物３７の製造
【化２１】
2007526291.tif 000031
ＰｈＭｅ／ＥｔＯＨ（２：１）中の２−ヨード−アデノシン（１当量）、ＡｒＢ（ＯＨ）２（Ａｒは、３，５−ジメチルフェニル）（１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．２当量）およびＥｔ３Ｎ（２．２当量）懸濁液を１１０℃で１６時間加熱した。次に、懸濁液を濾過して、濾液を減圧濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物３７を得た。
【０１４２】
実施例２０
化合物４０の製造
【化２２】
2007526291.tif 000032
ピリジン中の３’−デオキシ−アデノシン（１当量）溶液にベンゾイルクロライド（６当量）を添加し、生じた溶液を６５℃で４時間還流した。溶媒を減圧除去し、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、水（×３）および塩水で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いた精製により、３’−デオキシ−テトラベンゾイルアデノシンを得た。
【０１４３】
ＤＣＭ中のＴＭＡＮ（１．５当量）溶液にＴＦＡＡ（１．５当量）を添加し、生じた溶液を室温で１時間攪拌した。混合物を０℃まで冷却させ、ＤＣＭ中の３’−デオキシ−テトラベンゾイルアデノシン（１当量）溶液を添加した。生じた溶液を室温まで１６時間かけて温めた。次に、溶液を水（×３）および塩水で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて、３’−デオキシ−テトラベンゾイル−２−ニトロ−アデノシンを得た。
【０１４４】
ＴＨＦ中のｎ−ヘキサノール（２当量）溶液にＮａＨ（２．１当量）を添加し、生じた懸濁液を３０分間攪拌した。生じた溶液をＴＨＦ中の３’−デオキシ−テトラベンゾイル−２−ニトロ−アデノシン（１当量）溶液に添加し、１週間攪拌した。次に、溶媒を減圧除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。ＴＨＦ中のこの物質の溶液にＮＨ３水溶液を添加し、生じた懸濁液を１２時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物４０を得た。
【０１４５】
実施例２１
化合物４４、４５、および４７の製造
【化２３】
2007526291.tif 000033
ＭｅＯＨまたはＤＭＳＯ中の６−クロロアデノシン（１当量）溶液に、アミンＲＲ’ＮＨ（ＲＲ’Ｎは、Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２（３−ブロモフェニル）（４４）、またはＮ（Ｍｅ）ＣＨ２（３−トリフルオロメチルフェニル）（４５）、またはＮ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ（４７）である）（３〜５当量）を添加し、生じた溶液を１６時間攪拌した。次に、溶媒を減圧除去し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、６−ジアルキルアミノ誘導体を得た。
【０１４６】
実施例２２
化合物４８の製造
【化２４】
2007526291.tif 000034
ＴＨＦ中のシクロペンチルメチルアルコール（１．５当量）溶液にＮａＨ（１．５当量）を添加し、生じた懸濁液を１時間攪拌した。生じた溶液をＴＨＦ中のトリアセトキシ−６−クロロ−アデノシン（スキーム２参照）（１当量）溶液に添加し、１６時間攪拌した。次に、溶媒を減圧除去し、残渣をＭｅＯＨ中に溶解した。次に、ＮａＯＭｅ（４当量）を添加し、生じた懸濁液を４時間攪拌し、クエン酸水溶液でクエンチした。溶媒を減圧除去し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、６−アルコキシ誘導体を得た。
【０１４７】
実施例２３
化合物５１および５２の製造
【化２５】
2007526291.tif 000035
アセトン中の６−クロロ−アデノシン懸濁液に０℃にてＨＣｌＯ４を添加し、２時間攪拌した。次に、ＮＨ３水溶液を添加し、溶液を減圧濃縮した。溶液を−２０℃まで冷却させ、生じた２’３’−Ｏ−イソプロピリデン−６−クロロ−アデノシンの白色沈殿物を回収し、アセトンで洗浄した。
【０１４８】
ＫＯＨ（２．５当量）およびＫＭｎＯ４（２．５当量）を水中の２’３’−Ｏ−イソプロピリデン−６−クロロ−アデノシン（１当量）懸濁液に添加し、４時間攪拌した。次に、反応混合物を過酸化水素でクエンチし、濃縮し、−２０℃まで冷却した。生じた沈殿物を回収し、水で洗浄して、２’３’−Ｏ−イソプロピリデン−６−クロロ−アデノシン−５’−カルボン酸を得た。
【０１４９】
ＤＭＳＯ中の２’３’−Ｏ−イソプロピリデン−６−クロロ−アデノシン−５’−カルボン酸（１当量）溶液にＲＮＨ２（Ｒは、Ｍｅ（５１）、またはイソアミル（５２）である）（２当量）を添加し、生じた溶液を１６時間攪拌した。次に、溶媒を減圧除去し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、対応する２’３’−Ｏ−イソプロピリデン−６−アルキルアミノ−アデノシン−５’−カルボン酸を得た。
【０１５０】
ＤＭＦ中の２’３’−Ｏ−イソプロピリデン−６−アルキルアミノ−アデノシン−５’−カルボン酸（１当量）、Ｍｕｋｉｙａｍａ試薬（１．２当量）、イソプロピルアミン（１．５当量）およびＥｔ３Ｎ（２．５当量）溶液を６時間攪拌した。次に、溶媒を減圧除去し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／水（２：１）で２時間処理し、次に、溶媒を減圧除去し、逆相カラムクロマトグラフィーによる精製により、表題生成物を得た。
【０１５１】
実施例２４
化合物５３の製造
【化２６】
2007526291.tif 000036
アセトン中の２−メトキシ−アデノシン懸濁液に０℃でＨＣｌＯ４を添加し、２時間攪拌した。次に、ＮＨ３水溶液を添加し、溶媒を減圧除去し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、２’３’−Ｏ−イソプロピリデン−２−メトキシ−アデノシンを得た。
【０１５２】
ＫＯＨ（２．５当量）およびＫＭｎＯ４（２．５当量）を水中の２’３’−Ｏ−イソプロピリデン−２−メトキシ−アデノシン（１当量）懸濁液に添加し、２時間攪拌した。さらに、ＫＯＨ（０．２当量）およびＫＭｎＯ４（０．２当量）を添加し、４時間攪拌した。次に、反応混合物を過酸化水素でクエンチし、濃縮して、−２０℃まで冷却した。生じた沈殿物を回収し、水で洗浄して、２’３’−Ｏ−イソプロピリデン−２−メトキシ−アデノシン−５’−カルボン酸を得た。
【０１５３】
ＤＭＦ中の２’３’−Ｏ−イソプロピリデン−２−メトキシ−アデノシン−５’−カルボン酸（１当量）、Ｍｕｋｉｙａｍａ試薬（１．２当量）、アニリン（１．５当量）およびＥｔ３Ｎ（２．５当量）溶液を６時間攪拌した。ＤＭＳＯ／水（１：１）を添加し、生じた白色固形物を濾取した。この固形物をＴＦＡ／水（２：１）中に溶解し、５時間攪拌した。次に、溶媒を減圧除去し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物５３を得た。
【０１５４】
実施例２５
化合物５４の製造
【化２７】
2007526291.tif 000037
アセトン中の２−クロロ−アデノシン懸濁液に０℃でＨＣｌＯ４を添加し、２時間攪拌した。次に、ＮＨ３水溶液を添加し、溶液を減圧濃縮した。溶液を−２０℃まで冷却し、生じた２’３’−Ｏ−イソプロピリデン−２−クロロ−アデノシンの白色沈殿物を回収し、アセトンで洗浄した。
【０１５５】
ＫＯＨ（２．５当量）およびＫＭｎＯ４（２．５当量）を水中の２’３’−Ｏ−イソプロピリデン−２−クロロ−アデノシン（１当量）懸濁液に添加し、４時間攪拌した。次に、反応混合物を過酸化水素でクエンチし、濃縮し、−２０℃まで冷却した。生じた沈殿物を回収し、水で洗浄し、２’３’−Ｏ−イソプロピリデン−２−クロロ−アデノシン−５’−カルボン酸を得た。
【０１５６】
純粋なｎ−ヘキシルアミン中の２’３’−Ｏ−イソプロピリデン−２−クロロ−アデノシン−５’−カルボン酸（１当量）溶液を密封した試験管内、１００℃で２４時間加熱した。溶媒を減圧除去し、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、薄茶色固形物（１当量）を得、これをＤＭＦ中に０℃で溶解した。この溶液にｎ−ブチルアミン（４当量）、ＤＩＰＥＡ（２．１当量）およびＨＢＴＵ（１当量）を添加し、０℃で４時間攪拌した。次に、溶媒を減圧除去し、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、０．２Ｎ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３水溶液、および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、黄色油状物を得た。
【０１５７】
この油状物をＴＦＡ／水（２：１）中に溶解し、２時間攪拌した。次に、溶媒を減圧除去し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物５４を得た。
【０１５８】
実施例２６
化合物５５の製造
【化２８】
2007526291.tif 000038
アセトン中のアデノシン懸濁液に０℃でＨＣｌＯ４を添加し、２時間攪拌した。次に、ＮＨ３水溶液を添加し、溶液を減圧濃縮した。溶液を−２０℃まで冷却し、生じた２’３’−Ｏ−イソプロピリデン−アデノシンの白色沈殿物を回収し、アセトンで洗浄した。
【０１５９】
ＴＨＦ中の２’３’−Ｏ−イソプロピリデン−アデノシン（１当量）およびトリフェニルフォスフィン（１当量）およびフタルイミド（１．０３当量）溶液にアルゴン下でアゾジカルボン酸ジエチル（１当量）を添加し、混合物を１０時間攪拌した。生じた沈殿物を回収し、ジエチルエーテルで洗浄した。ＥｔＯＨ中のこの固形物（１当量）溶液にヒドラジン（１５当量）を添加し、溶液を２時間還流し、次に、室温まで冷却した。生じた沈殿物を濾取し、水中に溶解し、ｐＨ４に調節した。沈殿物を濾過し、濾液をｐＨ１０に調節し、クロロホルム中に抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、２’３’−Ｏ−イソプロピリデン−５’−アミノ−アデノシンを得た。
【０１６０】
ＤＭＦ中の酪酸（１当量）溶液に０℃でＤＩＰＥＡ（１．２当量）およびＴＢＴＵ（１当量）を添加し、５分間攪拌した。次に、２’３’−Ｏ−イソプロピリデン−５’−アミノ−アデノシン（１当量）をＤＭＦ中の溶液として添加し、生じた溶液を３時間攪拌した。次に、粗生成物をＤＣＭ中に抽出し、水（×３）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。
【０１６１】
ＴＦＡ／水（２：１）で２時間処理し、次に、溶媒を減圧除去し、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物５５を得た。
【０１６２】
実施例２７
化合物５６の製造
【化２９】
2007526291.tif 000039
ＤＣＭ中の２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−５’−アミノ−アデノシン（スキーム１３参照）（１当量）溶液にエチルイソシアネート（１．２当量）を添加し、１６時間攪拌した。次に、ポリアミン樹脂を添加し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１６３】
生じた固形物をＴＦＡ／水（２：１）中に溶解し、３時間攪拌した。次に、溶媒を減圧除去し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物５６を得た。
【０１６４】
実施例２８
化合物５７の製造
【化３０】
2007526291.tif 000040
ＴＨＦ中のトリアセトキシ−６−クロロ−２−ニトロ−アデノシン（スキーム２参照）（１当量）溶液にジメチルアミン（２当量）を添加し、４時間攪拌した。次に、シクロヘキシルアミン（１当量）を添加し、生じた溶液を８５℃で２日間加熱した。次に、溶媒を減圧除去し、残渣をＭｅＯＨ中に溶解した。次に、ＮａＯＭｅ（１当量）を添加し、生じた懸濁液を１６時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物５７を得た。
【０１６５】
実施例２９
化合物５８の製造
【化３１】
2007526291.tif 000041
ＤＭＦ中のトリアセトキシ−６−クロロ−２−ニトロ−アデノシン（スキーム２参照）（１当量）溶液にベンジルアミン（１当量）およびＥｔ３Ｎ（１．５当量）を添加し、１０分間攪拌した。次に、溶媒を減圧除去し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、ＭｅＯＨ中に溶解した。次に、ＮａＯＭｅ（２当量）を添加し、生じた溶液を４時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物５８を得た。
【０１６６】
実施例３０
化合物５９〜６１の製造
【化３２】
2007526291.tif 000042
１Ｍ  ＮａＯＡｃ水溶液（ｐＨ４に緩衝化）中の２−クロロアデノシン（１当量）溶液に臭素（１．２当量）を添加し、生じた溶液を室温で１６時間攪拌した。次に、反応混合物をＮａＨＳＯ３水溶液でクエンチし、ｐＨ７に調節し、４℃まで冷却した。生じた２−クロロ−８−ブロモ−アデノシンの沈殿物を回収し、水で洗浄し、乾燥させた。
【０１６７】
ＨＭＤＳおよびジオキサン中の２−クロロ−８−ブロモ−アデノシン（１当量）溶液を１１０℃で８時間還流した。次に、溶媒を減圧除去し、トルエンを添加し、溶媒を再び減圧除去した。残渣をＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４当量）中に溶解し、ＳｎＭｅ４（２当量）を添加し、生じた懸濁液を１１０℃で１６時間加熱した。次に、溶液を冷却し、溶媒を減圧除去した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、水で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた。ＭｅＯＨ中の生じた油状物溶液にＫ２ＣＯ３を添加し、生じた懸濁液を４時間攪拌した。次に、溶媒を減圧除去し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、２−クロロ−８−メチルアデノシンを得た。
【０１６８】
純粋なアミンＲＮＨ２（Ｒは、シクロヘキシル（５９）、またはシクロペンチル（６０）、またはｎ−ヘキシル（６１）である）中の２−クロロ−８−メチルアデノシン溶液をマイクロ波の下１９０℃で３０分間加熱した。次に、溶媒を減圧除去し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、８−メチル−２−アミノアルキル誘導体を得た。
【０１６９】
実施例３１
５人または６人のヒトボランティアに１回経口投与した後、スポンゴシンの血漿濃度を測定した。頻脈を１２誘導心電図を用いて測定した。ラットにおける最小有効鎮痛血漿濃度は、０．０２５μＭであった。このことから、ヒトにおける最小有効用量は約０．８ｍｇ（それは、約１．５時間０．０２５μＭより低い血漿濃度となる）であることが示唆される。
【表８】
2007526291.tif 000043
【０１７０】
実施例３２
スポンゴシン（６２．４および６２４μｇ／ｋｇ  腹腔内）は、血圧に作用しない濃度で、インドメタシン（３ｍｇ／ｋｇ、経口）に匹敵する効力でカラギナン（ＣＧＮ）誘発性炎症を阻害する。カラギナン（２％、１０μｌ）をラットの後足に投与し、足の体積を容積脈波（plethysomometry）により評価した。スポンゴシンをカラギナンと同時に投与した。結果を図８に示す。スポンゴシンは、インドメタシン（Ｉｎｄｏ、３ｍｇ／ｋｇ  経口）と同じくらい有効であった。
【図面の簡単な説明】
【０１７１】
【図１】図１は、Ａ：正常なラットにおける血圧；Ｂ：心拍数に対するスポンゴシン（０．６ｍｇ／ｋｇ  経口）の効果を示す。
【図２】図２は、スポンゴシン投与後の経時血漿濃度変化を示す。
【図３】図３は、カラギナン誘発性痛覚過敏に対するスポンゴシン（０．６ｍｇ／ｋｇ  経口）の抗痛覚過敏作用を示す。Ａ：経時変化（ビークルに対して＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１（シダック）、スポンゴシンおよびＩＮＤについて５時間、ＢＬに対してｐ＞０．０５（ダネット））；Ｂ：抗痛覚過敏効果の用量依存性。
【図４】図４は、神経障害性疼痛の長期締めつけ損傷モデルにおけるスポンゴシン（０．６ｍｇ／ｋｇ  経口）の抗痛覚過敏作用（ビークルに対して＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１（ＡＮＯＶＡシダック）を示す。
【図５】図５は、神経障害性疼痛の長期締めつけ損傷モデルにおけるナロキソンの存在下および不存下でのスポンゴシン（０．６ｍｇ／ｋｇ  経口）の効果を示す。
【図６】図６は、神経障害性疼痛の長期締めつけ損傷モデルにおけるスポンゴシンおよびガバペンチンの相加効果を示す。
【図７】図７は、ヒトマクロファージ細胞株Ｕ９３７の細胞におけるＬＰＳ誘発性ＴＮＦα放出に対するスポンゴシンの効果を示す。
【図８】図８は、スポンゴシン（６２．４および６２４μｇ／ｋｇ  腹腔内）が、血圧に作用しない濃度でインドメタシン（３ｍｇ／ｋｇ、経口）に匹敵する効力でカラギナン（ＣＧＮ）誘発性炎症を阻害することを示す。
【図１】
2007526291.tif 000048
【図２】
2007526291.tif 000049
【図３】
2007526291.tif 000050
【図４】
2007526291.tif 000051
【図５】
2007526291.tif 000052
【図６】
2007526291.tif 000053
【図７】
2007526291.tif 000054
【図８】
2007526291.tif 000055
【国際調査報告】
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2007526291.tif 000057
2007526291.tif 000058
2007526291.tif 000059
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