(57)【要約】  本発明は式（Ｉ）で示されるビアリールスルホンアミドおよび、例えば、メタロプロテイナーゼ阻害剤としての使用に関する。2007524567.tif 000222                        （Ｉ）
2007524567.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
メタロプロテイナーゼの活性を調節する方法であって、該メタロプロテイナーゼをヘテロアリール部分と結合している有効量のビアリールスルホンアミドと接触させることを含む方法。
【請求項２】
さらに該メタロプロテイナーゼの活性を測定することを含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
該測定が接触工程の前になされるところの、請求項２記載の方法。
【請求項４】
該測定が接触工程の後になされるところの、請求項２記載の方法。
【請求項５】
メタロプロテイナーゼがゼラチナーゼＡ、マクロファージメタロエラスターゼ、コラゲナーゼ−３またはアグリカナーゼ−１であるところの、請求項１記載の方法。
【請求項６】
メタロプロテイナーゼがマクロファージメタロエラスターゼまたはコラゲナーゼ−３であるところの、請求項１記載の方法。
【請求項７】
化合物が、式１：
【化１】
2007524567.tif 000210
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、ＣＨ(ＯＨ)Ｒ４、フェニル、ヘテロアリール、またはＣ１−Ｃ６アルキルである：ただし、Ｒ１またはＲ２がＣＨ(ＯＨ)Ｒ４のとき、Ｚは、ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで置換されているものとする；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである；
Ｒ４およびＲ５は、各存在に関して独立して、他方との結合、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはフェニルである；
ＧおよびＥは、独立して、Ｓ、Ｏ、Ｎ(Ｒ４)、Ｃ(Ｒ６)＝Ｃ(Ｒ６)、またはＮ＝Ｃ(Ｒ６)である；
Ｒ６は、各存在に関して独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、Ｎ[(ＣＨ２)２]２Ｏ、Ｎ[(ＣＨ２)２]２ＮＲ４、ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５、ＮＨＣ(＝Ｏ)ＯＲ４、ＮＯ２、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２Ｒ４、ＯＲ４、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＮ、フェニル、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルである；
Ｘは、Ｎ(Ｒ３)Ｃ(＝Ｏ)、ＯＣ(＝Ｏ)、ＯＳ(Ｏ)２、ＮＨＳＯ２、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｓ(Ｏ)、またはＣＨ２Ｓ(Ｏ)２である；ならびに
Ｚは、少なくとも１個のヘテロアリール部分である］
で示されるところの、請求項１記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１がハロゲン、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、フェニルまたはヘテロアリールで置換されているところの、請求項７記載の方法。
【請求項９】
Ｒ３がＮＲ４Ｒ５、Ｎ[(ＣＨ２)２]２Ｏ、Ｎ[(ＣＨ２)２]２ＮＲ４、ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５、ＮＨＣ(＝Ｏ)ＯＲ４、ＮＯ２、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２Ｒ４、ＯＲ４、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＮ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールで置換されているところの、請求項７記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ６が、各々、ＮＲ４Ｒ５、Ｎ[(ＣＨ２)２]２Ｏ、Ｎ[(ＣＨ２)２]２ＮＲ４、ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５、ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ４、ＮＯ２、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２Ｒ４、ＯＲ４、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＮ、フェニル、またはヘテロアリールで置換されていてもよいところの、請求項７記載の方法。
【請求項１１】
Ｚが５員環であるところの、請求項７記載の方法。
【請求項１２】
Ｚが二環であるところの、請求項７記載の方法。
【請求項１３】
Ｚがフラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、１,２，５−チアジアゾール、１,２,３−トリアゾール、１,３,４−チアジアゾール、１,２,３−チアジアゾール、１,２,４−チアジアゾール、１,２,４−トリアゾール、１,２,４−オキサジアゾール、１,３,４−オキサジアゾールまたはフラザン、あるいは、
【化２】
2007524567.tif 000211
（式中、
Ｕは、Ｓ、ＯまたはＮ(Ｒ４)から選択される；
Ｗは、Ｃ(Ｒ６)またはＮから選択される；
Ｍは、Ｃ(Ｒ６)またはＮから選択される；
Ｌは、Ｃ(Ｒ６)＝Ｃ(Ｒ６)、Ｃ(Ｒ６)＝ＮまたはＮ(Ｒ４)から選択される；
Ｒ７は、Ｒ６との結合、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、Ｎ[(ＣＨ２)２]２Ｏ、Ｎ[(ＣＨ２)２]２ＮＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５、ＮＨＣ(＝Ｏ)ＯＲ４、ＮＯ２、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２Ｒ４、ＯＲ４、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＮ、フェニル、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルから選択され、各々は、ＮＲ４Ｒ５、Ｎ[(ＣＨ２)２]２Ｏ、Ｎ[(ＣＨ２)２]２ＮＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５、ＮＨＣ(＝Ｏ)ＯＲ４、ＮＯ２、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２Ｒ４、ＯＲ８、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＮ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールで置換されていてもよい；
Ｒ８は、Ｈ、フェニル、ヘテロアリールまたはＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、ＮＲ４Ｒ５、Ｎ[(ＣＨ２)２]２Ｏ、Ｎ[(ＣＨ２)２]２ＮＲ４、ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５、ＮＨＣ(＝Ｏ)ＯＲ４、ＮＯ２、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２Ｒ４、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＮ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールで置換されていてもよい）
であるところの、請求項７記載の方法。
【請求項１４】
Ｚが：
【化３】
2007524567.tif 000212
（式中、
Ｕは、Ｓ、ＯまたはＮ(Ｒ４)から選択される；
Ｗは、Ｃ(Ｒ６)またはＮから選択される；
Ｍは、Ｃ(Ｒ６)またはＮから選択される；
Ｌは、Ｃ(Ｒ６)＝Ｃ(Ｒ６)、Ｃ(Ｒ６)＝ＮまたはＮ(Ｒ４)から選択される；
Ｒ７は、Ｒ６との結合、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、Ｎ[(ＣＨ２)２]２Ｏ、Ｎ[(ＣＨ２)２]２ＮＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５、ＮＨＣ(＝Ｏ)ＯＲ４、ＮＯ２、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２Ｒ４、ＯＲ４、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＮ、フェニル、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルから選択され、各々は、ＮＲ４Ｒ５、Ｎ[(ＣＨ２)２]２Ｏ、Ｎ[(ＣＨ２)２]２ＮＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５、ＮＨＣ(＝Ｏ)ＯＲ４、ＮＯ２、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２Ｒ４、ＯＲ８、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＮ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールで置換されていてもよい；
Ｒ８は、Ｈ、フェニル、ヘテロアリールまたはＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、ＮＲ４Ｒ５、Ｎ[(ＣＨ２)２]２Ｏ、Ｎ[(ＣＨ２)２]２ＮＲ４、ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５、ＮＨＣ(＝Ｏ)ＯＲ４、ＮＯ２、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２Ｒ４、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＮ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールで置換されていてもよい）
であるところの、請求項７記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ３がＨである；
ＧがＣ(Ｈ)＝Ｃ(Ｈ)である；
ＥがＣ(Ｈ)＝Ｃ(Ｈ)またはＮ＝Ｃ(Ｈ)である；
ＸがＮＨＣ(＝Ｏ)またはＯＣＨ２である；および
Ｚが
【化４】
2007524567.tif 000213
（式中、
ＵはＳ、ＯおよびＮ(Ｒ４)から選択される；
ＷはＣ(Ｒ６)およびＮから選択される；
ＭはＣ(Ｒ６)およびＮから選択される；
ＬはＣ(Ｒ６)＝Ｃ(Ｒ６)、Ｃ(Ｒ６)＝ＮまたはＮ(Ｒ４)から選択される；
Ｒ７は、Ｒ６との結合、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、Ｎ[(ＣＨ２)２]２Ｏ、Ｎ[(ＣＨ２)２]２ＮＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ５、ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５、ＮＨＣ(＝Ｏ)ＯＲ４、ＮＯ２、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２Ｒ４、ＯＲ４、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＮ、フェニル、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルから選択され、各々は、ＮＲ４Ｒ５、Ｎ[(ＣＨ２)２]２Ｏ、Ｎ[(ＣＨ２)２]２ＮＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５、ＮＨＣ(＝Ｏ)ＯＲ４、ＮＯ２、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２Ｒ４、ＯＲ８、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＮ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールで置換されていてもよい；
Ｒ８は、Ｈ、フェニル、ヘテロアリールまたはＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、ＮＲ４Ｒ５、Ｎ[(ＣＨ２)２]２Ｏ、Ｎ[(ＣＨ２)２]２ＮＲ４、ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５、ＮＨＣ(＝Ｏ)ＯＲ４、ＮＯ２、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２Ｒ４、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＮ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールで置換されていてもよい）
であるところの、請求項７記載の方法。
【請求項１６】
ＥがＣ(Ｈ)＝Ｃ(Ｈ)である；
ＵがＯである；
ＷがＣ(Ｈ)またはＣ(ＣＨ３)である；
ＭがＣ(Ｒ９)（ここで、Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣＮである）;および
ＬがＣ(Ｈ)＝Ｃ(Ｈ)であるところの、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ１およびＲ２が、各々、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるところの、請求項７記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ３がＨであるところの、請求項７記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ４およびＲ５が、各々、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるところの、請求項７記載の方法。
【請求項２０】
ＧおよびＥが、各々、Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(Ｈ)であるところの、請求項７記載の方法。
【請求項２１】
ＵがＯまたはＳであるところの、請求項７記載の方法。
【請求項２２】
ＷがＣ(Ｈ)またはＣ(ＣＨ３)であるところの、請求項７記載の方法。
【請求項２３】
ＭがＣＲ６であるところの、請求項７記載の方法。
【請求項２４】
ＬがＣＨ＝ＣＨであるところの、請求項７記載の方法。
【請求項２５】
Ｒ７がＨ以外の基であるところの、請求項７記載の方法。
【請求項２６】
過度のメタロプロテイナーゼ活性に付随する疾患を患っていると思われる患者を治療する方法であって、ヘテロアリール部分に結合したビアリールスルホンアミドを治療上有効量投与する工程を含む、方法。
【請求項２７】
該疾患が癌、変形性関節症、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アテローム性動脈硬化、加齢関連黄斑変性、心筋梗塞、角膜腫瘍形成および他の眼表面疾患、肝炎、大動脈瘤、腱炎、中枢神経系疾患、異常な創傷治癒、新脈管形成、再狭窄、肝硬変、多発性硬化症、糸球体腎炎、対宿主性移植片病、糖尿病、炎症性腸疾患、ショック、無脊椎盤変性、脳卒中、骨減少症または歯周病であるところの、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
化合物が、式１：
【化５】
2007524567.tif 000214
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、ＣＨ(ＯＨ)Ｒ４、フェニル、ヘテロアリール、またはＣ１−Ｃ６アルキルである：ただし、Ｒ１またはＲ２がＣＨ(ＯＨ)Ｒ４のとき、Ｚは、ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで置換されているものとする；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである；
Ｒ４およびＲ５は、各存在に関して独立して、他方との結合、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはフェニルである；
ＧおよびＥは、独立して、Ｓ、Ｏ、Ｎ(Ｒ４)、Ｃ(Ｒ６)＝Ｃ(Ｒ６)、またはＮ＝Ｃ(Ｒ６)である；
Ｒ６は、各存在に関して独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、Ｎ[(ＣＨ２)２]２Ｏ、Ｎ[(ＣＨ２)２]２ＮＲ４、ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５、ＮＨＣ(＝Ｏ)ＯＲ４、ＮＯ２、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２Ｒ４、ＯＲ４、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＮ、フェニル、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルである；
Ｘは、Ｎ(Ｒ３)Ｃ(＝Ｏ)、ＯＣ(＝Ｏ)、ＯＳ(Ｏ)２、ＮＨＳＯ２、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｓ(Ｏ)、またはＣＨ２Ｓ(Ｏ)２である；ならびに
Ｚは、少なくとも１個のヘテロアリール部分である］
で示されるところの、請求項２５記載の方法。
【請求項２９】
Ｒ１がハロゲン、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、フェニルまたはヘテロアリールで置換されているところの、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
Ｒ３がＮＲ４Ｒ５、Ｎ[(ＣＨ２)２]２Ｏ、Ｎ[(ＣＨ２)２]２ＮＲ４、ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５、ＮＨＣ(＝Ｏ)ＯＲ４、ＮＯ２、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２Ｒ４、ＯＲ４、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＮ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールで置換されているところの、請求項２８記載の方法。
【請求項３１】
Ｒ６が、各々、ＮＲ４Ｒ５、Ｎ[(ＣＨ２)２]２Ｏ、Ｎ[(ＣＨ２)２]２ＮＲ４、ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５、ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ４、ＮＯ２、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２Ｒ４、ＯＲ４、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＮ、フェニル、またはヘテロアリールで置換されていてもよいところの、請求項２８記載の方法。
【請求項３２】
Ｚが５員環であるところの、請求項２８記載の方法。
【請求項３３】
Ｚが二環であるところの、請求項２８記載の方法。
【請求項３４】
Ｚがフラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、１,２，５−チアジアゾール、１,２,３−トリアゾール、１,３,４−チアジアゾール、１,２,３−チアジアゾール、１,２,４−チアジアゾール、１,２,４−トリアゾール、１,２,４−オキサジアゾール、１,３,４−オキサジアゾールまたはフラザン、あるいは、
【化６】
2007524567.tif 000215
（式中、
ＵはＳ、ＯまたはＮ(Ｒ４)から選択される；
ＷはＣ(Ｒ６)またはＮから選択される；
ＭはＣ(Ｒ６)またはＮから選択される；
ＬはＣ(Ｒ６)＝Ｃ(Ｒ６)、Ｃ(Ｒ６)＝ＮまたはＮ(Ｒ４)から選択される；
Ｒ７は、Ｒ６との結合、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、Ｎ[(ＣＨ２)２]２Ｏ、Ｎ[(ＣＨ２)２]２ＮＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５、ＮＨＣ(＝Ｏ)ＯＲ４、ＮＯ２、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２Ｒ４、ＯＲ４、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＮ、フェニル、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルから選択され、各々は、ＮＲ４Ｒ５、Ｎ[(ＣＨ２)２]２Ｏ、Ｎ[(ＣＨ２)２]２ＮＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５、ＮＨＣ(＝Ｏ)ＯＲ４、ＮＯ２、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２Ｒ４、ＯＲ８、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＮ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールで置換されていてもよい；
Ｒ８は、Ｈ、フェニル、ヘテロアリールまたはＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、ＮＲ４Ｒ５、Ｎ[(ＣＨ２)２]２Ｏ、Ｎ[(ＣＨ２)２]２ＮＲ４、ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５、ＮＨＣ(＝Ｏ)ＯＲ４、ＮＯ２、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２Ｒ４、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＮ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールで置換されていてもよい）
であるところの、請求項２８記載の方法。
【請求項３５】
Ｚが：
【化７】
2007524567.tif 000216
（式中、
ＵはＳ、ＯまたはＮ(Ｒ４)から選択される；
ＷはＣ(Ｒ６)またはＮから選択される；
ＭはＣ(Ｒ６)またはＮから選択される；
ＬはＣ(Ｒ６)＝Ｃ(Ｒ６)、Ｃ(Ｒ６)＝ＮまたはＮ(Ｒ４)から選択される；
Ｒ７は、Ｒ６との結合、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、Ｎ[(ＣＨ２)２]２Ｏ、Ｎ[(ＣＨ２)２]２ＮＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５、ＮＨＣ(＝Ｏ)ＯＲ４、ＮＯ２、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２Ｒ４、ＯＲ４、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＮ、フェニル、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルから選択され、各々は、ＮＲ４Ｒ５、Ｎ[(ＣＨ２)２]２Ｏ、Ｎ[(ＣＨ２)２]２ＮＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５、ＮＨＣ(＝Ｏ)ＯＲ４、ＮＯ２、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２Ｒ４、ＯＲ８、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＮ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールで置換されていてもよい；
Ｒ８は、Ｈ、フェニル、ヘテロアリールまたはＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、ＮＲ４Ｒ５、Ｎ[(ＣＨ２)２]２Ｏ、Ｎ[(ＣＨ２)２]２ＮＲ４、ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５、ＮＨＣ(＝Ｏ)ＯＲ４、ＮＯ２、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２Ｒ４、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＮ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールで置換されていてもよい）
であるところの、請求項２８記載の方法。
【請求項３６】
Ｒ３がＨである；
ＧがＣ(Ｈ)＝Ｃ(Ｈ)である；
ＥがＣ(Ｈ)＝Ｃ(Ｈ)またはＮ＝Ｃ(Ｈ)である；
ＸがＮＨＣ(＝Ｏ)またはＯＣＨ２である；および
Ｚが
【化８】
2007524567.tif 000217
（式中、
ＵはＳ、ＯおよびＮ(Ｒ４)から選択される；
ＷはＣ(Ｒ６)およびＮから選択される；
ＭはＣ(Ｒ６)およびＮから選択される；
ＬはＣ(Ｒ６)＝Ｃ(Ｒ６)、Ｃ(Ｒ６)＝ＮまたはＮ(Ｒ４)から選択される；
Ｒ７は、Ｒ６との結合、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、Ｎ[(ＣＨ２)２]２Ｏ、Ｎ[(ＣＨ２)２]２ＮＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ５、ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５、ＮＨＣ(＝Ｏ)ＯＲ４、ＮＯ２、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２Ｒ４、ＯＲ４、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＮ、フェニル、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルから選択され、各々は、ＮＲ４Ｒ５、Ｎ[(ＣＨ２)２]２Ｏ、Ｎ[(ＣＨ２)２]２ＮＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５、ＮＨＣ(＝Ｏ)ＯＲ４、ＮＯ２、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２Ｒ４、ＯＲ８、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＮ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールで置換されていてもよい；
Ｒ８は、Ｈ、フェニル、ヘテロアリールまたはＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、ＮＲ４Ｒ５、Ｎ[(ＣＨ２)２]２Ｏ、Ｎ[(ＣＨ２)２]２ＮＲ４、ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５、ＮＨＣ(＝Ｏ)ＯＲ４、ＮＯ２、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２Ｒ４、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＮ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールで置換されていてもよい）
であるところの、請求項２８記載の方法。
【請求項３７】
ＥがＣ(Ｈ)＝Ｃ(Ｈ)である；
ＵがＯである；
ＷがＣ(Ｈ)またはＣ(ＣＨ３)である；
ＭがＣ(Ｒ９)（ここで、Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣＮである）;および
ＬがＣ(Ｈ)＝Ｃ(Ｈ)であるところの、請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
Ｒ１およびＲ２が、各々、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるところの、請求項２８記載の方法。
【請求項３９】
Ｒ３がＨであるところの、請求項２８記載の方法。
【請求項４０】
Ｒ４およびＲ５が、各々、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるところの、請求項２８記載の方法。
【請求項４１】
ＧおよびＥが、各々、Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(Ｈ)であるところの、請求項２８記載の方法。
【請求項４２】
ＵがＯまたはＳであるところの、請求項２８記載の方法。
【請求項４３】
ＷがＣ(Ｈ)またはＣ(ＣＨ３)であるところの、請求項２８記載の方法。
【請求項４４】
ＭがＣＲ６であるところの、請求項２８記載の方法。
【請求項４５】
ＬがＣＨ＝ＣＨであるところの、請求項２８記載の方法。
【請求項４６】
Ｒ７がＨ以外の基であるところの、請求項２８記載の方法。
【請求項４７】
式１：
【化９】
2007524567.tif 000218
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、ＣＨ(ＯＨ)Ｒ４、フェニル、ヘテロアリール、またはＣ１−Ｃ６アルキルである：ただし、Ｒ１またはＲ２がＣＨ(ＯＨ)Ｒ４のとき、Ｚは、ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで置換されているものとする；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである；
Ｒ４およびＲ５は、各存在に関して独立して、他方との結合、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはフェニルである；
ＧおよびＥは、独立して、Ｓ、Ｏ、Ｎ(Ｒ４)、Ｃ(Ｒ６)＝Ｃ(Ｒ６)、またはＮ＝Ｃ(Ｒ６)である；
Ｒ６は、各存在に関して独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、Ｎ[(ＣＨ２)２]２Ｏ、Ｎ[(ＣＨ２)２]２ＮＲ４、ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５、ＮＨＣ(＝Ｏ)ＯＲ４、ＮＯ２、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２Ｒ４、ＯＲ４、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＮ、フェニル、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルである；
Ｘは、Ｎ(Ｒ３)Ｃ(＝Ｏ)、ＯＣ(＝Ｏ)、ＯＳ(Ｏ)２、ＮＨＳＯ２、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｓ(Ｏ)、またはＣＨ２Ｓ(Ｏ)２である；ならびに
Ｚは、少なくとも１個のヘテロアリール部分である］
で示される化合物。
【請求項４８】
Ｒ１がハロゲン、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、フェニルまたはヘテロアリールで置換されているところの、請求項４７記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ３がＮＲ４Ｒ５、Ｎ[(ＣＨ２)２]２Ｏ、Ｎ[(ＣＨ２)２]２ＮＲ４、ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５、ＮＨＣ(＝Ｏ)ＯＲ４、ＮＯ２、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２Ｒ４、ＯＲ４、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＮ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールで置換されているところの、請求項４７記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ６が、各々、ＮＲ４Ｒ５、Ｎ[(ＣＨ２)２]２Ｏ、Ｎ[(ＣＨ２)２]２ＮＲ４、ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５、ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ４、ＮＯ２、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２Ｒ４、ＯＲ４、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＮ、フェニル、またはヘテロアリールで置換されていてもよいところの、請求項４７記載の化合物。
【請求項５１】
Ｚが５員環であるところの、請求項４７記載の化合物。
【請求項５２】
Ｚが二環であるところの、請求項４７記載の化合物。
【請求項５３】
Ｚがフラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、１,２，５−チアジアゾール、１,２,３−トリアゾール、１,３,４−チアジアゾール、１,２,３−チアジアゾール、１,２,４−チアジアゾール、１,２,４−トリアゾール、１,２,４−オキサジアゾール、１,３,４−オキサジアゾールまたはフラザン、あるいは、
【化１０】
2007524567.tif 000219
（式中、
ＵはＳ、ＯまたはＮ(Ｒ４)から選択される；
ＷはＣ(Ｒ６)またはＮから選択される；
ＭはＣ(Ｒ６)またはＮから選択される；
ＬはＣ(Ｒ６)＝Ｃ(Ｒ６)、Ｃ(Ｒ６)＝ＮまたはＮ(Ｒ４)から選択される；
Ｒ７は、Ｒ６との結合、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、Ｎ[(ＣＨ２)２]２Ｏ、Ｎ[(ＣＨ２)２]２ＮＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５、ＮＨＣ(＝Ｏ)ＯＲ４、ＮＯ２、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２Ｒ４、ＯＲ４、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＮ、フェニル、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルから選択され、各々は、ＮＲ４Ｒ５、Ｎ[(ＣＨ２)２]２Ｏ、Ｎ[(ＣＨ２)２]２ＮＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５、ＮＨＣ(＝Ｏ)ＯＲ４、ＮＯ２、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２Ｒ４、ＯＲ８、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＮ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールで置換されていてもよい；
Ｒ８は、Ｈ、フェニル、ヘテロアリールまたはＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、ＮＲ４Ｒ５、Ｎ[(ＣＨ２)２]２Ｏ、Ｎ[(ＣＨ２)２]２ＮＲ４、ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５、ＮＨＣ(＝Ｏ)ＯＲ４、ＮＯ２、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２Ｒ４、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＮ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールで置換されていてもよい）
であるところの、請求項４７記載の化合物。
【請求項５４】
Ｚが：
【化１１】
2007524567.tif 000220
（式中、
ＵはＳ、ＯまたはＮ(Ｒ４)から選択される；
ＷはＣ(Ｒ６)またはＮから選択される；
ＭはＣ(Ｒ６)またはＮから選択される；
ＬはＣ(Ｒ６)＝Ｃ(Ｒ６)、Ｃ(Ｒ６)＝ＮまたはＮ(Ｒ４)から選択される；
Ｒ７は、Ｒ６との結合、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、Ｎ[(ＣＨ２)２]２Ｏ、Ｎ[(ＣＨ２)２]２ＮＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５、ＮＨＣ(＝Ｏ)ＯＲ４、ＮＯ２、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２Ｒ４、ＯＲ４、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＮ、フェニル、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルから選択され、各々は、ＮＲ４Ｒ５、Ｎ[(ＣＨ２)２]２Ｏ、Ｎ[(ＣＨ２)２]２ＮＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５、ＮＨＣ(＝Ｏ)ＯＲ４、ＮＯ２、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２Ｒ４、ＯＲ８、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＮ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールで置換されていてもよい；
Ｒ８は、Ｈ、フェニル、ヘテロアリールまたはＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、ＮＲ４Ｒ５、Ｎ[(ＣＨ２)２]２Ｏ、Ｎ[(ＣＨ２)２]２ＮＲ４、ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５、ＮＨＣ(＝Ｏ)ＯＲ４、ＮＯ２、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２Ｒ４、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＮ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールで置換されていてもよい）
であるところの、請求項４７記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ３がＨである；
ＧがＣ(Ｈ)＝Ｃ(Ｈ)である；
ＥがＣ(Ｈ)＝Ｃ(Ｈ)またはＮ＝Ｃ(Ｈ)である；
ＸがＮＨＣ(＝Ｏ)またはＯＣＨ２である；および
Ｚが
【化１２】
2007524567.tif 000221
（式中、
ＵはＳ、ＯおよびＮ(Ｒ４)から選択される；
ＷはＣ(Ｒ６)およびＮから選択される；
ＭはＣ(Ｒ６)およびＮから選択される；
ＬはＣ(Ｒ６)＝Ｃ(Ｒ６)、Ｃ(Ｒ６)＝ＮまたはＮ(Ｒ４)から選択される；
Ｒ７は、Ｒ６との結合、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、Ｎ[(ＣＨ２)２]２Ｏ、Ｎ[(ＣＨ２)２]２ＮＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ５、ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５、ＮＨＣ(＝Ｏ)ＯＲ４、ＮＯ２、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２Ｒ４、ＯＲ４、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＮ、フェニル、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルから選択され、各々は、ＮＲ４Ｒ５、Ｎ[(ＣＨ２)２]２Ｏ、Ｎ[(ＣＨ２)２]２ＮＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５、ＮＨＣ(＝Ｏ)ＯＲ４、ＮＯ２、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２Ｒ４、ＯＲ８、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＮ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールで置換されていてもよい；
Ｒ８は、Ｈ、フェニル、ヘテロアリールまたはＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、ＮＲ４Ｒ５、Ｎ[(ＣＨ２)２]２Ｏ、Ｎ[(ＣＨ２)２]２ＮＲ４、ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５、ＮＨＣ(＝Ｏ)ＯＲ４、ＮＯ２、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２Ｒ４、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＮ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールで置換されていてもよい）
であるところの、請求項４７記載の化合物。
【請求項５６】
ＥがＣ(Ｈ)＝Ｃ(Ｈ)である；
ＵがＯである；
ＷがＣ(Ｈ)またはＣ(ＣＨ３)である；
ＭがＣ(Ｒ９)（ここで、Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣＮである）;および
ＬがＣ(Ｈ)＝Ｃ(Ｈ)であるところの、請求項５５記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ１およびＲ２が、各々、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるところの、請求項４７記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ３がＨであるところの、請求項４７記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ４およびＲ５が、各々、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるところの、請求項４７記載の化合物。
【請求項６０】
ＧおよびＥが、各々、Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(Ｈ)であるところの、請求項４７記載の化合物。
【請求項６１】
ＵがＯまたはＳであるところの、請求項４７記載の化合物。
【請求項６２】
ＷがＣ(Ｈ)またはＣ(ＣＨ３)であるところの、請求項４７記載の化合物。
【請求項６３】
ＭがＣＲ６であるところの、請求項４７記載の化合物。
【請求項６４】
ＬがＣＨ＝ＣＨであるところの、請求項４７記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒ７がＨ以外の基であるところの、請求項４７記載の化合物。
【請求項６６】
Ｎ−({４’−[(１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル)アミノ]−１,１'−ビフェニル−４−イル}スルホニル)グリシン；
Ｌ−２−{４’−[ベンゾフラン−２−カルボニル)アミノ]−ビフェニル−４−スルホニルアミノ}−３メチル−酪酸；
Ｎ−({４’−[(１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル)アミノ]−１,１'−ビフェニル−４−イル}スルホニル)グリシン；
(４’−{[(５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル)カルボニル]アミノ}−１,１'−ビフェニル−４−イル)スルホニル]−Ｌ−バリン；
Ｎ−[(４'−{[(７−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル)カルボニル]アミノ}−１,１'−ビフェニル−４−イル)スルホニル]−Ｌ−バリン；
Ｎ−[(４'−{[(５−ニトロ−１−ベンゾフラン−２−イル)カルボニル]アミノ}−１,１'−ビフェニル−４−イル)スルホニル]−Ｌ−バリン；
Ｎ−[(４'−{[(５−アミノ−１−ベンゾフラン−２−イル)カルボニル]アミノ}−１,１'−ビフェニル−４−イル)スルホニル]−Ｌ−バリン；
Ｎ−（{４'−[({５−[(メチルスルホニル)アミノ]−１−ベンゾフラン−２−イル}カルボニル)アミノ−１,１'−ビフェニル−４−イル)スルホニル]−Ｌ−バリン；
Ｎ−[{４'−({[５−(アセチルアミノ)−１−ベンゾフラン−２−イル]カルボニル}アミノ)−１,１'−ビフェニル−４−イル]スルホニル}−Ｌ−バリン；
４'−[(５−ベンゼンスルホニルアミノ−ベンゾフラン−２−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−４−スルホニル−Ｌ−バリン；
Ｎ−[(４'−{[(４−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル)カルボニル]アミノ}−１,１'−ビフェニル−４−イル)スルホニル]−Ｌ−バリン；
４'−[(ベンゾ[β]チオフェン−２−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−４−スルホニル−Ｌ−バリン；
４'−[(４−ベンジルオキシ−ベンゾフラン−２−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−４−スルホニル−Ｌ−バリン；
４'−{[４−(１−カルボキシ−エトキシ)−ベンゾフラン−２−カルボニル]−アミノ}−ビフェニル−４−スルホニル−Ｌ−バリン；
Ｎ−({４'−[(１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル)アミノ]−１,１'−ビフェニル−４−イル}スルホニル)−Ｌ−アスパラギン；
Ｌ−２−{４'−[(ベンゾフラン−２−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−４−スルホニルアミノ}−３−メチル−酪酸；
Ｎ−({４'−[(１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル)アミノ]−１,１'−ビフェニル−４−イル}スルホニル)−Ｌ−ヒスチジン；
Ｎ−({４'−[(１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル)アミノ]−１,１'−ビフェニル−４−イル}スルホニル)−Ｌ−ロイシン；
Ｌ−２−{４'−[(ベンゾフラン−２−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル]−４−スルホニルアミノ}−３−メチル−酪酸；
Ｌ−２−{４'−[(４−シアノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−４−スルホニルアミノ}−３−メチル−酪酸；
Ｌ−３−メチル−２−{４'−[(３−メチル−４−プロプ−１−イニル]−ベンゾフラン−２−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−４−スルホニルアミノ}−酪酸；
Ｌ−２−(４'−{[４−(３−メトキシ−プロプ−１−イニル)−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル]−アミノ}−ビフェニル−４−スルホニルアミノ)−３−メチル−酪酸；
２−{４'−[(４−シクロプロピルエチニル−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−４−スルホニルアミノ}−３−メチル−酪酸；
Ｌ−２−(４'−{[４−(２−シクロプロピル−エチル)−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル]−アミノ]−ビフェニル−４−スルホニルアミノ)−３−メチル−酪酸；
Ｌ−２−(４'−{[４−(３−メトキシ−Ｚ−プロペニル)−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル]−アミノ}−ビフェニル−４−スルホニルアミノ)−３−メチル−酪酸；
Ｌ−２−(４'−{[４−(３−ヒドロキシ−プロプ−１−イニル)−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル]−アミノ}−ビフェニル−４−スルホニルアミノ)−３−メチル−酪酸；
Ｌ−２−(４'−{[４−(３−ヒドロキシ−プロピル)−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル]−アミノ}−ビフェニル−４−スルホニルアミノ)−３−メチル−酪酸；
Ｌ−３−メチル−２−(４'−{[３−メチル−４−(４−メチル−ペント−１−イル)−ベンゾフラン−２−カルボニル]−アミノ}−ビフェニル−４−スルホニルアミノ)−酪酸；
Ｌ−３−メチル−２−(４'−{[３−メチル−４−(４−メチル−ペンチル)−ベンゾフラン−２−カルボニル]−アミノ}−ビフェニル−４−スルホニルアミノ)−酪酸；
Ｌ−２−(４'−{[４−(３−メトキシ−プロピル)−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル]−アミノ}−ビフェニル−４−スルホニルアミノ)−３−メチル−酪酸；
Ｌ−２−(４'−{４−(３−ジメチルアミノ−プロプ−１−イニル)−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル]−アミノ}−ビフェニル−４−スルホニルアミノ)−３−メチル−酪酸；
Ｌ−２−(４'−{４−(３−ジメチルアミノ−プロピル)−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル]−アミノ}−ビフェニル−４−スルホニルアミノ)−３−メチル−酪酸；
Ｌ−２−{４'−[(４−エチニル−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−４−スルホニルアミノ)−３−メチル−酪酸；
Ｌ−２−(４'−{[４−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル]−アミノ}−ビフェニル−４−スルホニルアミノ)−３−メチル−酪酸；
Ｌ−３−メチル−２−(４'−{[３−メチル−４−(３−メチル−イソヘキサゾール−５−イル)−ベンゾフラン−２−カルボニル]−アミノ}−ビフェニル−４−スルホニルアミノ)−酪酸；
Ｌ−２−(４'−{[４−(メタンスルホニルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−４−スルホニルアミノ}−３−メチル−酪酸；
Ｌ−２−(４'−{[４−(メタンスルホニル−メチル−アミノ)−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル]−アミノ}−ビフェニル−４−スルホニルアミノ)−３−メチル−酪酸；
Ｌ−３−ヒドロキシル−２−(４−{５−[(４−メタンスルホニルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−２−イル}−ベンゼンスルホニルアミノ)−酪酸；
Ｌ−２−(４−{５−[(４−メタンスルホニルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル)−アミノ]−ピリジン− ２−イル}−ベンゼンスルホニルアミノ)−３−メチル−酪酸；
Ｌ−２−(４−{５−[(４−シアノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−２−イル}−ベンゼンスルホニルアミノ)−３−メチル−酪酸；
Ｄ−２−{４'−[(４−メタンスルホニルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−４−スルホニルアミノ}−３−メチル−酪酸；
Ｌ−２−({４'−[(４−シアノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−４−スルホニル}−メチル−アミノ)−３−メチル−酪酸；
(Ｌ−３−メチル−２−{４'−[(３−メチル−４−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−２−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−４−スルホニルアミノ}−酪酸トリメチルアミン塩；
２−{４'−[(４−ジメチルカルバモイル−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−４−スルホニルアミノ}−３−メチル−酪酸トリエチルアミン塩；
Ｌ−２−{４'[(４,６−ジメトキシ−３,７−ジメチル−ベンゾフラン−２−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−４−スルホニルアミノ}−３−メチル−酪酸；
２−{４'[(５−ブロモ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−４−スルホニルアミノ}−３−メチル−酪酸；
Ｌ−２−{４'[(４−カルバモイル−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−４−スルホニルアミノ}−３−メチル−酪酸；
Ｌ−２−(４'−{[４−(シクロプロパンカルボニル−アミノ)−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル]−アミノ}−ビフェニル−４−スルホニルアミノ)−３−メチル−酪酸；
Ｌ−２−{４'−[(４−アセチルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル]−アミノ}−ビフェニル−４−スルホニルアミノ}−３−メチル−酪酸；
Ｌ−３−メチル−２−{４'−[(３−メチル−４−プロピオニルアミノ−ベンゾフラン−２−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−４−スルホニルアミノ}−酪酸；
Ｌ−２−{４'−[(４−イソブチリルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−４−スルホニルアミノ}−３−メチル−酪酸；
Ｌ−２−{４'−[(４−シクロプロピルメトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−４−スルホニルアミノ}−３−メチル−酪酸；
Ｌ−２−{４'−[(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−４−スルホニルアミノ}−３−メチル−酪酸；
Ｌ−２−{４'−[(４−sec−ブトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−４−スルホニルアミノ}−３−メチル−酪酸；
Ｌ−３−メチル−２−{４'−[(３−フェニル−ベンゾフラン−２−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−４−スルホニルアミノ}−酪酸；
Ｌ−２−(４'−{[４−(アセチル−メチル−アミノ)−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル]−アミノ}−ビフェニル−４−スルホニルアミノ)−３−メチル−酪酸；
Ｌ−３−メチル−２−(４'−{[３−メチル−４−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ベンゾフラン−２−カルボニル]−アミノ}−ビフェニル−４−スルホニルアミノ)−酪酸；
Ｌ−２−(４'−{[４−(３,３−ジメチル−ブチル)−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル]−アミノ}−ビフェニル−４−スルホニルアミノ)−３−メチル−酪酸；
Ｌ−２−{４'−[(３−エチル−ベンゾフラン−２−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−４−スルホニルアミノ}−３−メチル−酪酸；
Ｌ−２−{４'−[(４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−４−スルホニルアミノ}−３−メチル−酪酸；
Ｌ−３−メチル−２−{４'−[(３−メチル−４−メチルアミノ−ベンゾフラン−２−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−４−スルホニルアミノ}−酪酸；
Ｌ−２−{４'−[(４−アミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−４−スルホニルアミノ}−３−メチル−酪酸；
Ｌ−２−{４'−[(４−ジメチルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−４−スルホニルアミノ}−３−メチル−酪酸；
Ｌ−３−メチル−２−{４'−[(３−メチル−４−ピロリジン−１−ベンゾフラン−２−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−４−スルホニルアミノ}−酪酸；
Ｌ−２−({４'−[(４−メタンスルホニルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−４−スルホニル｝−メチル−アミノ)−３−メチル−酪酸；
Ｌ−３−ヒドロキシ−２−{４'−[(４−メタンスルホニルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−４−スルホニルアミノ}−酪酸；
(Ｓ)−３−メチル−２−(４'−{[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボニル]−アミノ}−ビフェニル−４−スルホニルアミノ)−酪酸；
Ｌ−３−メチル−２−(４'−{[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロ−アセチルアミノ)−ベンゾフラン−２−カルボニル]−アミノ}−ビフェニル−４−スルホニルアミノ)−３−メチル−酪酸；
Ｌ−２−{４'−[(４−エタンスルホニルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−４−スルホニルアミノ}−３−メチル−酪酸；
Ｌ−３−メチル−２−(４'−{[３−メチル−４−(プロパン−２−スルホニルアミノ)−ベンゾフラン−２−カルボニル]−アミノ}−ビフェニル−４−スルホニルアミノ)−酪酸；
Ｌ−２−(４'−{[４−(エタンスルホニル−メチル−アミノ)−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル]−アミノ}−ビフェニル−４−スルホニルアミノ)−３−メチル−酪酸；
Ｌ−２−{４'−[(４−ベンゼンスルホニルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−４−スルホニルアミノ}−３−メチル−酪酸；
Ｌ−３−メチル−２−(４'−{[３−メチル−４−(チオフェン−２−スルホニルアミノ)−ベンゾフラン−２−カルボニル]−アミノ}−ビフェニル−４−スルホニルアミノ)−酪酸；
Ｌ−２−(４'−{[４−(１,１−ジオキソ−１ ６ イソチアゾリジン−２−イル)−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル]−アミノ}−ビフェニル−４−スルホニルアミノ)−３−メチル−酪酸；
Ｄ−３−メチル−２−{４'−[(３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル)アミノ]−ビフェニル−４−スルホニルアミノ)−酪酸；
Ｄ−２−{４'−[(ベンゾフラン−２−カルボニル)−メチル−アミノ]−ビフェニル−４−スルホニルアミノ)−３−メチル−酪酸；
４−{５−[(ベンゾフラン−２−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−２−イル}−ベンゼンスルホニル−Ｌ−バリン；
Ｎ−({４'−[(１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル)アミノ]−１,１'−ビフェニル−４−イル}スルホニル)−Ｎ−メチル−Ｄ−バリン；
Ｎ−({４'−[(１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル)アミノ]−１,１'−ビフェニル−４−イル}スルホニル)−Ｎ−メチル−Ｌ−バリン；
Ｎ−({４'−[(１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル)アミノ]−１,１'−ビフェニル−４−イル}スルホニル)−Ｎ−メチルグリシン；
(Ｓ)−２−{４'−[(１,３−ジメチル−１Ｈ−チエノ[２,３−c]ピラゾール−５−カルボニル)アミノ]−ビフェニル−４−スルホニルアミノ}−３−メチル−酪酸；
Ｎ−({４'−[(１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル)アミノ]−１,１'−ビフェニル−４−イル}スルホニル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−Ｌ−バリン；
Ｎ−({４'−[(１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル)アミノ]−１,１'−ビフェニル−４−イル}スルホニル)−Ｎ−(２−モルホリン−４−イルエチル)−Ｌ−バリン；
Ｎ−[(４'−{[３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル)カルボニル]アミノ}−１,１'−ビフェニル−４−イル)スルホニル]−Ｌ−バリン；
Ｎ−[(４'−{[(５−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−イル)カルボニル]アミノ}−１,１'−ビフェニル−４−イル)スルホニル]−Ｌ−バリン；
Ｎ−[(４'−{[(４−メチル−３,４,５,６−テトラヒドロフロ[４,３,２−ef][３]ベンズアゼピン−２−イル)カルボニル]アミノ}−１,１'−ビフェニル−４−イル)スルホニル]−Ｌ−バリン；
Ｎ−[(４'−{[(５−エチル−４−メトキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル)カルボニル]アミノ}−１,１'−ビフェニル−４−イル)スルホニル]−Ｌ−バリン；
Ｎ−[(４'−{[(４−エチル−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル)カルボニル]アミノ}−１,１'−ビフェニル−４−イル)スルホニル]−Ｌ−バリン；
Ｎ−[(４'−{[(５−エチル−４−イソプロポキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル)カルボニル]アミノ}−１,１'−ビフェニル−４−イル)−スルホニル]−Ｌ−バリン；
Ｎ−{[４'−({[４−(ベンジルオキシ)−５−エチル−３メチル−１−ベンゾフラン−２−イル]カルボニル}アミノ)−１,１'−ビフェニル−４−イル]スルホニル}−Ｌ−バリン；
Ｎ−[(４'−{[(５−エチル−４−ヒドロキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル)カルボニル]アミノ}−１,１'−スルホニル]−Ｌ−バリン；
Ｎ−{[４'−({[４−(２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル)−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル]カルボニル}アミノ)−１,１'−ビフェニル−４−イル]スルホニル}−Ｌ−バリン
Ｎ−{[４'−({[４−(ヒドロキシメチル)−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル]カルボニル}アミノ)−１,１'−ビフェニル−４−イル]スルホニル}−Ｌ−バリン；
Ｎ−[(４'−{[３,４−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−イル)カルボニル]アミノ}−１,１'−ビフェニル−４−イル)スルホニル]−Ｌ−バリン；
Ｎ−[(４'−{[４−アセチル−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル)カルボニル]アミノ}−１,１'−ビフェニル−４−イル)スルホニル]−Ｌ−バリン；
Ｎ−{[４'−({[４−(１−ヒドロキシエチル)−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル]カルボニル}アミノ)−１,１'−ビフェニル−４−イル]スルホニル}−Ｌ−バリン；
Ｎ−[(４'−{[３−メチル−４−ビニル−１−ベンゾフラン−２−イル)カルボニル]アミノ}−１,１'−ビフェニル−４−イル)スルホニル]−Ｌ−バリン；
Ｎ−{[４'−({[４−(１,２−ジヒドロキシエチル)−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル]カルボニル}アミノ)−１,１'−ビフェニル−４−イル]スルホニル}−Ｌ−バリン；
Ｎ−メチル−Ｎ−[(４'−{[(３−メチル−４−ビニル−１−ベンゾフラン−２−イル)カルボニル]アミノ}−１,１'−ビフェニル−４−イル]スルホニル]−Ｌ−バリン；
Ｎ−{[４'−({[４−(１,２−ジヒドロキシエチル)−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル]カルボニル}アミノ)−１,１'−ビフェニル−４−イル]スルホニル}−Ｎ−メチル−Ｌ−バリン；
Ｎ−{[４'−({[４−(メトキシメチル)−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル]カルボニル}アミノ)−１,１'−ビフェニル−４−イル]スルホニル}−Ｌ−バリン；
Ｎ−{[４'−({[４−(１−メトキシエチル)−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル]カルボニル}アミノ)−１,１'−ビフェニル−４−イル]スルホニル}−Ｌ−バリン；
Ｎ−{[４'−({[４−(２−メトキシエチル)−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル]カルボニル}アミノ)−１,１'−ビフェニル−４−イル]スルホニル}−Ｌ−バリン；
Ｎ−[(４'−{[(４−イソプロポキシ−１−ベンゾフラン−２−イル)カルボニル]アミノ}−１,１'−ビフェニル−４−イル)スルホニル]−Ｌ−バリン；
Ｎ−[(４'−{[(５−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル)カルボニル]アミノ}−１,１'−ビフェニル−４−イル)スルホニル]−Ｌ−バリン；
(Ｓ)−２−{４'−[(４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル)アミノ]−ビフェニル−４−スルホニルアミノ}−３−メチル−酪酸；
(Ｓ)−２−{４'−[(４−エトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル)アミノ]−ビフェニル−４−スルホニルアミノ}−３−メチル−酪酸；
(Ｓ)−３−メチル−２−{４'−[(３−メチル−４−プロポキシ−ベンゾフラン−２−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−４−スルホニルアミノ}−酪酸；
(Ｓ)−２−{４'−[(４−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−４−スルホニルアミノ}−３−メチル−酪酸；
(Ｓ)−３−メチル−２−{４'−[(３−メチル−４−フェニル−ベンゾフラン−２−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−４−スルホニルアミノ}−酪酸；
(Ｓ)−３−メチル−２−(４'−{[３−メチル−４−(３−ニトロ−フェニル)−ベンゾフラン−２−カルボニル]−アミノ}−ビフェニル−４−スルホニルアミノ)−酪酸；
(Ｓ)−３−メチル−２−{４−'[(３−メチル−４−ピリジン−３−イル−ベンゾフラン−２−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−４−スルホニルアミノ}−酪酸；
(Ｓ)−３−メチル−２−{４−'[(３−メチル−４−ピリジン−４−イル−ベンゾフラン−２−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−４−スルホニルアミノ}−酪酸；
(Ｓ)−２−{４−'[(４−フラン−３−イル−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−４−スルホニルアミノ}−３−メチル−酪酸；
(Ｓ)−３−メチル−２−{４−'[(３−メチル−４−モルホリノ−４−イル−ベンゾフラン−２−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−４−スルホニルアミノ}−酪酸；
(Ｓ)−２−{４'−[(５−クロロ−４−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−４−スルホニルアミノ}−酪酸；
(Ｓ)−２−{４'−[(５−クロロ−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−４−スルホニルアミノ}−３−メチル−酪酸；
(Ｓ)−２−{４'−[(５,７−ジクロロ−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−４−スルホニルアミノ}−３−メチル−酪酸；
(Ｓ)−２−{４'−[(５−ブロモ−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−４−スルホニルアミノ}−３−メチル−酪酸；
(Ｒ)−２−{４'−[(５−ブロモ−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−４−スルホニルアミノ}−３−メチル−酪酸；
(Ｓ)−２−{４'−[(５−ヨード−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−４−スルホニルアミノ}−３−メチル−酪酸；
(Ｓ)−２−{４'−[(５−アセチル−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−４−スルホニルアミノ}−３−メチル−酪酸；
(Ｓ)−２−{４'−[(５−クロロ−４−ビニル)−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル]−アミノ}−ビフェニル−４−スルホニルアミノ)−３−メチル−酪酸；
(Ｓ)−２−{４'−[(５−アセチル−４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−４−スルホニルアミノ}−３−メチル−酪酸；
(Ｓ)−２−{４'−[(５−シアノ−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−４−スルホニルアミノ}−３−メチル−酪酸；
(Ｓ)−２−{４'−[(５−メチル−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−４−スルホニルアミノ}−３−メチル−酪酸；
(Ｓ)−２−{４'−[(５−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−４−スルホニルアミノ}−３−メチル−酪酸；
(Ｓ)−３−メチル−２−{４'−[(ベンゾオキサゾール−２−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−４−スルホニルアミノ}−酪酸；
(Ｓ)−３−メチル−２−{４'−[(４−メチル−ベンゾオキサゾール−２−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−４−スルホニルアミノ}−酪酸；
(Ｓ)−３−メチル−２−{４'−[(５−メチル−ベンゾオキサゾール−２−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−４−スルホニルアミノ}−酪酸；
(Ｓ)−３−メチル−２−{４'−[(５−クロロ−ベンゾチアゾール−２−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−４−スルホニルアミノ}−酪酸；
(Ｓ)−３−メチル−２−{４'−[(５−フルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−４−スルホニルアミノ}−酪酸；
Ｄ−３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸 ４'−(１−カルボキシ−２−メチル−プロピルスルファモイル)−３,５−ジメチル−ビフェニル−４−イルエステル；
Ｄ−ベンゾフラン−２−カルボン酸 ４'− (１−カルボキシ−２−メチル−プロピルスルファモイル)−３, ５−ジメチル−ビフェニル−４−イルエステル；
Ｄ−３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸４'−(１−カルボキシ−２−メチル−プロピルスルファモイル)−ビフェニル−４−イルエステル；
ベンゾフラン−２−カルボン酸４'−(１−カルボキシ−２−メチル−プロピルスルファモイル)−ビフェニル−４−イルエステル；
Ｄ−２−[４'−(５−ブロモ−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメトキシ)−ビフェニル−４−スルホニルアミノ]−３−メチル−酪酸；
Ｄ−２−[４'−(ベンゾチアゾール−２−イルメトキシ)−ビフェニル−４−スルホニルアミノ]−３−メチル−酪酸；
Ｄ−３−メチル−２−[４'−(１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ)−ビフェニル−４−スルホニルアミノ]−酪酸；
Ｄ−３−メチル−２−[４'−(３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメトキシ)−ビフェニル−４−スルホニルアミノ]−酪酸；
Ｄ−２−[４'−(ベンゾフラン−２−イルメトキシ)−３'−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ]−３−メチル−酪酸；
Ｄ−２−[４'−(ベンゾフラン−２−イルメトキシ)−ビフェニル−４−スルホニルアミノ]−３−メチル−酪酸；
Ｌ−２−[４'−(５−クロロ−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメトキシ)−ビフェニル−４−スルホニルアミノ]−３−メチル−酪酸；
Ｌ−２−[４'−(５−シアノ−４−メトキシ−３−メチル ベンゾフラン−２−イルメトキシ)−ビフェニル−４−スルホニルアミノ]−３−メチル−酪酸；
Ｎ−{[４'−(２−フロイルオキシ)−１,１'−ビフェニル−４−イル]スルホニル}−Ｄ−バリン；
Ｎ−{[４'−(３−フロイルオキシ)−１,１'−ビフェニル−４−イル]スルホニル}−Ｄ−バリン；
Ｌ−２−[４'−(４−エチル−３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメトキシ)−ビフェニル−４−スルホニルアミノ]−３−メチル−酪酸；
Ｎ−[(４'−{[４−(３−メトキシプロピル)−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル]メトキシ}−１,１'−ビフェニル−４−イル]スルホニル}−Ｌ−バリン；
Ｎ−({４'−[(５−ブロモ−４−メトキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル)メトキシ]−１,１'−ビフェニル−４−イル}スルホニル)−Ｌ−バリン；
Ｎ−({４'−[(５−ブロモ−４−イソプロポキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル)メトキシ]−１,１'−ビフェニル−４−イル}スルホニル)−Ｌ−バリン；
Ｎ−[(４'−{[(５−ブロモ−４−メトキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル)メチル]アミノ}−１, １'−ビフェニル−４−イル)スルホニル]−Ｄ−バリン；
Ｌ−２−{４'−[(ベンゾチアゾール−２−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−４−スルホニルアミノ}−３−メチル−酪酸；
Ｄ−２−{４'−[(ベンゾチアゾール−２−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−４−スルホニルアミノ}−３−メチル−酪酸；
Ｌ−３−メチル−２−{４'−[ナフト[２,１−b]フラン−２−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−４−スルホニルアミノ}−酪酸；
Ｌ−３−メチル−２−{４'−[(１−メチル−ナフト[２,１−ｂ]フラン−２−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−４−スルホニルアミノ}−酪酸；
Ｌ−３−メチル−２−{４'−[(３−メチル−４−フェノキシ−ベンゾフラン−２−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−４−スルホニルアミノ}−酪酸；
Ｌ−２−(４'−{[４−(１−メトキシカルボニル１−メチル−エトキシ)−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−４−スルホニルアミノ}−３−メチル−酪酸；
Ｌ−２−{４'−[(４−エトキシカルボニルメトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−４−スルホニルアミノ}−３−メチル−酪酸；
Ｌ−２−{４'−[(４−メトキシカルボニルメトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−４−スルホニルアミノ}−３−メチル−酪酸；
Ｌ−２−{４'−[(４−カルボキシメトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−４−スルホニルアミノ}−３−メチル−酪酸；
Ｌ−３−メチル−２−(４'−{[３−メチル−４−(ピリジン−３−イルメトキシ)−ベンゾフラン−２−カルボニル]−アミノ}−ビフェニル−４−スルホニルアミノ)−酪酸；
Ｌ−２−{４'−[(４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−４−スルホニルアミノ}−３−メチル−酪酸；
Ｌ−２−(４−{５[(１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−−２−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−２−イル}−ベンゼンスルホニルアミノ)−３−メチル−酪酸；
Ｎ−({４'−[(１,２,３−チアジアゾール−４−イルカルボニル)アミノ]−１,１'−ビフェニル−４−イル}スルホニル)−Ｌ−バリン；
Ｄ−２−{４'−[(ベンゾフラン−２−スルホニルメチル)−ビフェニル−４−スルホニルアミノ]−３−メチル−酪酸；
Ｄ−２−{４'−[(ベンゾフラン−２−スルホニルメチル)−ビフェニル−４−スルホニルアミノ]−３−メチル−酪酸；
(Ｓ)−２−(４'−{[３−(４−クロロ−フェニル)−イソキサゾール−５−カルボニル]−アミノ}−ビフェニル−４−スルホニルアミノ)−３−メチル−酪酸；
(Ｓ)−３−メチル−２−{４'−[(１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−チエノ[２,３−c]ピラゾール−５−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−４−スルホニルアミノ)−酪酸；
(Ｓ)−３−メチル−２−{４'−[(５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−４−スルホニルアミノ)−３−メチル−酪酸；
(Ｓ)−３−メチル−２−{４'−[(２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−４−スルホニルアミノ)−酪酸；
(Ｓ)−３−メチル−２−[４'−(チオフェン−２−スルホニルアミノ)−ビフェニル−４−スルホニルアミノ]−酪酸；
(Ｒ)−３−メチル−２−[４'−(チオフェン−２−スルホニルアミノ)−ビフェニル−４−スルホニルアミノ]−酪酸；
(Ｒ)−２−{４'−[(フラン−２−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−４−スルホニルアミノ}−３−メチル−酪酸；
(Ｒ)−３−メチル−２−{４'−[(チオフェン−２−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−４−スルホニルアミノ}−酪酸；
(Ｓ)−３−メチル−２−{４'−[(チオフェン−２−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−４−スルホニルアミノ}−酪酸；
(Ｓ)−２−{４'−[(フラン−２−カルボニル)−アミノ]ビフェニル−４−スルホニルアミノ}−３−メチル−酪酸；
(Ｓ)−２−{４'−[(４−ジメチルカルバモイルメトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル)−アミノ]ビフェニル−４−スルホニルアミノ}−３−メチル−酪酸；
(Ｓ)−２−{４'−{[４−(２−tert−ブトキシアミノ−エトキシ)−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル)−アミノ]ビフェニル−４−スルホニルアミノ}−３−メチル−酪酸；
(Ｓ)−３−メチル−２−(４'−{[３−メチル−４−（ピリジン−２−イルメトキシ)−ベンゾフラン−２−カルボニル]−アミノ}ビフェニル−４−スルホニルアミノ)−酪酸；
(Ｓ)−３−メチル−２−(４'−{[３−メチル−４−（ピリジン−４−イルメトキシ)−ベンゾフラン−２−カルボニル]−アミノ}ビフェニル−４−スルホニルアミノ)−酪酸；
(Ｓ)−２−{４'−[(４−カルバモイルメトキシ−３−メチルベンゾフラン−２−カルボニル)−アミノ]ビフェニル−４−スルホニルアミノ}−３−メチル−酪酸；
(Ｓ)−２−(４'−{[４−(２−アミノ−エトキシ)−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル]−アミノ}−ビフェニル−４−スルホニルアミノ)−３−メチル−酪酸；
(Ｓ)−２−(４'−{[４−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル]−アミノ}−ビフェニル−４−スルホニルアミノ)−３−メチル−酪酸；
Ｎ−[(４'−{[(５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル)カルボニル]アミノ}−１,１'−ビフェニル−４−イル)スルホニル−Ｌ−バリン；
Ｎ−[(４'−{[(５−ブロモ−２−フロイル)アミノ]−１,１'−ビフェニル−４−イル)スルホニル−Ｌ−バリン；
Ｎ−[(４'−{[(７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル)カルボニル] アミノ}−１,１'−ビフェニル−４−イル)スルホニル−Ｌ−バリン；
Ｎ−[(４'−{[(２−ピリジン−４−イル−１,３−チアゾール−５−イル)カルボニル]アミノ}−１,１'−ビフェニル−４−イル)スルホニル]−Ｌ−バリン；
Ｎ−[(４'−{[５−(２−ニトロフェニル)−２−フロイル]アミノ}−１,１'−ビフェニル−４−イル)スルホニル−Ｌ−バリン；
Ｎ−{[４'−({[２−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−イル)−１,３−チアゾール−４−イル]カルボニル}アミノ)−１,１'−ビフェニル−４−イル)スルホニル−Ｌ−バリン；
Ｎ−[(４'−{[(５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル)カルボニル]アミノ}−１,１'−ビフェニル−４−イル)スルホニル]−Ｌ−バリン；
Ｎ−[(４'−{[(４−メチル−１,２,３−トリアゾール−５−イル)カルボニル]アミノ}−１,１'−ビフェニル−４−イル)スルホニル]−Ｌ−バリン；
Ｎ−[(４'−{[(１−tert−ブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)カルボニル]アミノ}−１,１'−ビフェニル−４−スルホニル]−Ｌ−バリン；
Ｎ−[(４'−{[(３−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル)カルボニル]アミノ}−１,１'−ビフェニル−４−イル)スルホニル]−Ｌ−バリン；
Ｎ−{[４'−({[３−(２−クロロフェニル)−５−メチルイソキサゾール−４−イル]カルボニル}アミノ)−１,１'−ビフェニル−４−イル]スルホニル}−Ｌ−バリン；
Ｎ−({４'−[(１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル)アミノ]−１,１'−ビフェニル−４−イル}スルホニル)−Ｄ−アラニン；
Ｎ−({４'−[(１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル)アミノ]−１,１'−ビフェニル−４−イル}スルホニル)−Ｌ−バリン；
Ｎ−({４'−[(１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル)アミノ]−１,１'−ビフェニル−４−イル}スルホニル)−Ｄ−バリン；
Ｎ−({４'−[(１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル)アミノ]−１,１'−ビフェニル−４−イル}スルホニル)−Ｌ−ノルバリン；
Ｎ−({４'−[(１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル)アミノ]−１,１'−ビフェニル−４−イル}スルホニル)−Ｄ−ノルバリン；
Ｎ−({４'−[(１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル)アミノ]−１,１'−ビフェニル−４−イル}スルホニル)−Ｌ−アスパラギン酸；
Ｎ−({４'−[(１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル)アミノ]−１,１'−ビフェニル−４−イル}スルホニル)−Ｄ−アスパラギン酸；
Ｎ−２−({４'−[(１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル)アミノ]−１,１'−ビフェニル−４−イル}スルホニル)−Ｌ−グルタミン；
Ｎ−２−({４'−[(１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル)アミノ]−１,１'−ビフェニル−４−イル}スルホニル)−Ｄ−グルタミン；
Ｎ−({４'−[(１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル)アミノ]−１,１'−ビフェニル−４−イル}スルホニル)−Ｌ−ヒスチジン；
Ｎ−({４'−[(１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル)アミノ]−１,１'−ビフェニル−４−イル}スルホニル)−Ｄ−ヒスチジン；
Ｎ−({４'−[(１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル)アミノ]−１,１'−ビフェニル−４−イル}スルホニル)−Ｌ−イソロイシン；
Ｎ−({４'−[(１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル)アミノ]−１,１'−ビフェニル−４−イル}スルホニル)−Ｄ−イソロイシン；
Ｎ−({４'−[(１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル)アミノ]−１,１'−ビフェニル−４−イル}スルホニル)−Ｌ−ロイシン；
Ｎ−({４'−[(１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル)アミノ]−１,１'−ビフェニル−４−イル}スルホニル)−Ｄ−ロイシン；
Ｎ−({４'−[(１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル)アミノ]−１,１'−ビフェニル−４−イル}スルホニル)−Ｌ−ノルロイシン；
Ｎ−({４'−[(１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル)アミノ]−１,１'−ビフェニル−４−イル}スルホニル)−Ｄ−ノルロイシン；
Ｎ−({４'−[(１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル)アミノ]−１,１'−ビフェニル−４−イル}スルホニル)−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−({４'−[(１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル)アミノ]−１,１'−ビフェニル−４−イル}スルホニル)−Ｄ−フェニルアラニン；
１−({４'−[(１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル)アミノ]−１,１'−ビフェニル−４−イル}スルホニル)−Ｌ−プロリン；
１−({４'−[(１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル)アミノ]−１,１'−ビフェニル−４−イル}スルホニル)−Ｄ−プロリン；
Ｎ−({４'−[(１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル)アミノ]−１,１'−ビフェニル−４−イル}スルホニル)−Ｌ−トリプトファン；
Ｎ−({４'−[(１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル)アミノ]−１,１'−ビフェニル−４−イル}スルホニル)−Ｄ−トリプトファン；
Ｎ−({４'−[(１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル)アミノ]−１,１'−ビフェニル−４−イル}スルホニル)−Ｎ−メチルアラニン；
Ｎ−({４'−[(１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル)アミノ]−１,１'−ビフェニル−４−イル}スルホニル)−２−メチルアラニン；
Ｎ−({４'−[(１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル)アミノ]−１,１'−ビフェニル−４−イル}スルホニル)−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン；
Ｎ−({４'−[(１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル)アミノ]−１,１'−ビフェニル−４−イル}スルホニル)アミノ]シクロペンタンカルボン酸；
Ｎ−({４'−[(１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル)アミノ]−１,１'−ビフェニル−４−イル}スルホニル)−Ｎ−メチルバリン；
Ｎ−({４'−[(１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル)アミノ]−１,１'−ビフェニル−４−イル}スルホニル)−３−メチル−Ｌ−バリン；
Ｎ−({４'−[(１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル)アミノ]−１,１'−ビフェニル−４−イル}スルホニル)−２−メチルロイシン；
Ｎ−({４'−[(１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル)アミノ]−１,１'−ビフェニル−４−イル}スルホニル)−Ｄ−グルタミン酸；
(２Ｒ)−[({４'−[(１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル)アミノ]−１,１'−ビフェニル−４−イル}スルホニル)−アミノ](フェニル)酢酸；
[({４'−[(１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル)アミノ]−１,１'−ビフェニル−４−イル}スルホニル)アミノ](チエン−２−イル)酢酸；
(２Ｓ)−２−[({４'−[(１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル)アミノ]−１,１'−ビフェニル−４−イル}スルホニル)−アミノ]−５−メトキシ−５−オキソペンタン酸；
３−[({４'−[(１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル)アミノ]−１,１'−ビフェニル−４−イル}スルホニル)アミノ]−３−フェニルプロパン酸；
２−[({４'−[(１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル)アミノ]−１,１'−ビフェニル−４−イル}スルホニル)アミノ]−４−フェニルブタン酸；
Ｎ−({４'−[(１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル)アミノ]−１,１'−ビフェニル−４−イル}スルホニル)−Ｌ−チロシン；
Ｎ−({４'−[(１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル)アミノ]−１,１'−ビフェニル−４−イル}スルホニル)−Ｄ−チロシン；
(２Ｓ)−２−[({４'−[(１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル)アミノ]−１,１'−ビフェニル−４−イル}スルホニル)アミノ]−４−tert−ブトキシ−４−オキソブタン酸；
(２Ｒ)−２−[({４'−[(１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル)アミノ]−１,１'−ビフェニル−４−イル}スルホニル)アミノ]−４−tert−ブトキシ−４−オキソブタン酸；
(２Ｓ)−[({４'−[(１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル)アミノ]−１,１'−ビフェニル−４−イル}スルホニル)アミノ](２,３−ジヒドロ−lＨ−インデン−２−イル)酢酸；
Ｎ−({４'−[(１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル)アミノ]−１,１'−ビフェニル−４−イル}スルホニル)−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシン；
[({４'−[(１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル)アミノ]−１,１'−ビフェニル−４−イル}スルホニル)アミノ](１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル)酢酸；
[({４'−[(１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル)アミノ]−１,１'−ビフェニル−４−イル}スルホニル)アミノ]ベンゾチエン−５−イル)酢酸；
Ｎ−({４'−[(１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル)アミノ]−１,１'−ビフェニル−４−イル}スルホニル)−４−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−({４'−[(１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル)アミノ]−１,１'−ビフェニル−４−イル}スルホニル)−３−(２−ナフチル)アラニン；
Ｎ−({４'−[(１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル)アミノ]−１,１'−ビフェニル−４−イル}スルホニル)−β−メチルフェニルアラニン；
Ｎ−({４'−[(１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル)アミノ]−１,１'−ビフェニル−４−イル}スルホニル)−Ｎ−メチル−Ｌ−トリプトファン；
Ｎ−２−({４'−[(１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル)アミノ]−１,１'−ビフェニル−４−イル}スルホニル)−Ｎ−５−フェニルグルタミン；
Ｎ−({４'−[(１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル)アミノ]−１,１'−ビフェニル−４−イル}スルホニル)−４,４,４,４',４',４'−ヘキサフルオロバリン；
４−アミノ−Ｎ−({４'−[(１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル)アミノ]−１,１'−ビフェニル−４−イル}スルホニル)−Ｌ−フェニルアラニン；
(２Ｒ)−２−[({４'−[(１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル)アミノ]−１,１'−ビフェニル−４−イル}スルホニル)アミノ]−５−(ベンジルオキシ)−５−オキソペンタン酸酸；
Ｎ−({４'−[(１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル)アミノ]−１,１'−ビフェニル−４−イル}スルホニル)−１−ベンジル−Ｌ−ヒスチジン；および
Ｎ−({４'−[(１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル)アミノ]−１,１'−ビフェニル−４−イル}スルホニル)−Ｏ−ベンジル−Ｌ−チロシン
である、請求項４７記載の化合物。
【請求項６７】
Ｌ−２−(４'−{[４−(３−メトキシプロピル)−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル]−アミノ}−ビフェニル−４−スルホニルアミノ)−３−メチル−酪酸；
Ｌ−３−メチル−２−(４'−{[３−メチル−４−(３−メチル−イソキサゾール−５−イル)−ベンゾフラン−２−カルボニル]−アミノ}−ビフェニル−４−スルホニルアミノ)−酪酸；
Ｄ−２−{４'−[(４−メタンスルホニルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル]−アミノ}−ビフェニル−４−スルホニルアミノ)−３−メチル−酪酸；
Ｌ−２−{４'−[(４−シクロプロピルメトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル]−アミノ}−ビフェニル−４−スルホニルアミノ)−酪酸；
Ｌ−３−メチル−２−(４'−{[３−メチル−４−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ベンゾフラン−２−カルボニル]−アミノ}−ビフェニル−４−スルホニルアミノ)−酪酸；
Ｌ−２−{４'−[(４−ジメチルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−４−スルホニルアミノ)−３−メチル−酪酸；
Ｌ−２−{４'−[(４−ベンゼンスルホニルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−４−スルホニルアミノ)−３−メチル−酪酸；
Ｌ−３−メチル−２−(４'−{[３−メチル−４−(チオフェン−２−スルホニルアミノ)−ベンゾフラン−２−カルボニル]−アミノ}−ビフェニル−４−スルホニルアミノ)−酪酸；
Ｎ−[(４'−{[(５−エチル−４−メトキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル)カルボニル]アミノ}−１,１'−−ビフェニル−４−イル)スルホニル]−Ｌ−バリン；
Ｎ−[(４'−{[(４−エチル−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル)カルボニル]アミノ}−１,１'−ビフェニル−４−イル)スルホニル]−Ｌ−バリン；
Ｎ−[(４'−{[(５−エチル−４−ヒドロキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル)カルボニル]アミノ]−１,１'−ビフェニル−４−イル)スルホニル]−Ｌ−バリン；
Ｎ−{[４'−({[４−(２,２−ジメチル１,３−ジオキソラン−４−イル)−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル]カルボニル}−アミノ)−１,１'−ビフェニル−４−イル)スルホニル]−Ｌ−バリン；
Ｎ−[(４'−{[３,４−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−イル)カルボニル]アミノ}−１,１'−ビフェニル−４−イル)スルホニル]−Ｌ−バリン；
Ｎ−[(４'−{[(４−アセチル−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル)カルボニル]アミノ}−１,１'−ビフェニル−４−イル)スルホニル]−Ｌ−バリン；
Ｎ−{[４'−({[４−(１−ヒドロキシエチル)−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル]カルボニル}アミノ)−１,１'−ビフェニル−４−イル]スルホニル}−Ｌ−バリン；
Ｎ−[(４'−{[３−メチル−４−ビニル−１−ベンゾフラン−２−イル)カルボニル]アミノ}−１,１'−ビフェニル−４−イル)スルホニル]−Ｌ−バリン；
Ｎ−{[４'−({[４−(メトキシメチル)−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル]カルボニル}アミノ)−１,１'−ビフェニル−４−イル]スルホニル}−Ｌ−バリン；
Ｎ−{[４'−({[４−(１−メトキシエチル)−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル]カルボニル}アミノ)−１,１'−ビフェニル−４−イル]スルホニル}−Ｌ−バリン；
Ｎ−{[４'−({[４−(２−メトキシエチル)−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル]カルボニル}アミノ)−１,１'−ビフェニル−４−イル]スルホニル}−Ｌ−バリン；
(Ｓ)−２−{４'−[(４−エトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−４−スルホニルアミノ)−３−メチル−酪酸；
(Ｓ)−３−メチル−２−{４'−[(３−メチル−４−ピリジン−３−イル−ベンゾフラン−２−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−４−スルホニルアミノ)−酪酸；
(Ｓ)−３−メチル−２−{４'−[(３−メチル−４−ピリジン−４−イル−ベンゾフラン−２−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−４−スルホニルアミノ)−酪酸；
(Ｓ)−２−{４'−[(４−フラン−４−イル−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−４−スルホニルアミノ)−３−メチル−酪酸；
(Ｓ)−２−{４'−[(５−クロロ−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−４−スルホニルアミノ)−３−メチル−酪酸；
(Ｓ)−２−{４'−[(５−ブロモ−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−４−スルホニルアミノ)−３−メチル−酪酸；
(Ｒ)−２−{４'−[(５−ブロモ−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−４−スルホニルアミノ)−３−メチル−酪酸；
(Ｓ)−２−{４'−[(５−ヨード−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−４−スルホニルアミノ)−３−メチル−酪酸；
(Ｓ)−２−{４'−[(５−シアノ−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−４−スルホニルアミノ)−３−メチル−酪酸；
(Ｓ)−２−{４'−[(５−メチル−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−４−スルホニルアミノ)−３−メチル−酪酸；
(Ｓ)−３−２−{４'−[(５−メチル−ベンゾオキサゾール−２−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−４−スルホニルアミノ)−酪酸；
Ｄ−２−[４'−(５−ブロモ−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメトキシ)−ビフェニル−４−スルホニルアミノ]−３−メチル−酪酸；
Ｌ−２−{４'−[(４−エトキシカルボニルメトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−４−スルホニルアミノ}−３−メチル−酪酸；
Ｌ−２−{４'−[(４−カルボニルメトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−４−スルホニルアミノ}−３−メチル−酪酸；
Ｌ−３−メチル−２−(４'−{[３−メチル−４−(ピリジン−３−イルメトキシ)−ベンゾフラン−２−カルボニル]−アミノ}−ビフェニル−４−スルホニルアミノ)−酪酸；
(Ｓ)−３−メチル−２−{４'−[(１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−チエノ[２,３−ｃ]ピラゾール−５−カルボニル]−アミノ}−ビフェニル−４−スルホニルアミノ)−酪酸；および
(Ｓ)−３−メチル−２−(４'−{[３−メチル−４−(ピリジン−４−イルメトキシ)−ベンゾフラン−２−カルボニル]−アミノ}−ビフェニル−４−スルホニルアミノ)−酪酸
である、請求項４７記載の化合物。
【請求項６８】
請求項４７に記載の少なくとも一つの化合物と、１またはそれ以上の医薬上許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項６９】
疾患が変形性関節症、関節リウマチ、喘息または慢性閉塞性肺疾患であるところの、請求項２６記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ビアリールスルホンアミドおよび、例えば、メタロプロテイナーゼ阻害剤としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
メタロプロテイナーゼ、例えば、マトリックスメタロプロテイナーゼおよびアグリカナーゼは、結合組織の分解において役割を有することが知られている。マトリクスメタロプロテイナーゼ（「ＭＭＰ」）は、遺伝的に関連し、細胞の運動を制限する細胞外マトリックスおよび基底膜の構成成分のほとんどすべてを分解させることができるタンパク質分解酵素のスーパーファミリーを構成する。アグリカナーゼは、ADAMTS（トロボスホンジンモチーフをもつジスインテグリンおよびメタロプロテイナーゼ（A disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs））ファミリーのタンパク質の構成員であり、アグリカン、軟骨成分（大凝集塊コンドロイチン硫酸プロテオグリカン(large aggregating chondroitin sulphate proteoglycan)としても知られる）を切断する。
【０００３】
ＭＭＰおよびアグリカナーゼは、結合組織の種々の成分、例えば、コラーゲンおよびプロテオグリカンを分解させ得る。この活性について性質の確認がされていないため、種々の病理および望ましくない作用が起こり得る。実際、ＭＭＰおよびアグリカナーゼは、細胞外タンパク質分解/破壊が起こる多くの疾患、例えば、癌、変形性関節症、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（「COPD」）、アテローム性動脈硬化、加齢関連黄斑変性、心筋梗塞、角膜腫瘍形成および他の眼表面疾患、肝炎、大動脈瘤、腱炎、中枢神経系疾患、異常な創傷治癒、新脈管形成、再狭窄、肝硬変、多発性硬化症、対宿主性移植片病、糖尿病、炎症性腸疾患、ショック、椎間円板(invertebral disc)変性、脳卒中、骨減少症、ならびに歯周病において役割を果たすことが知られている。
【０００４】
したがって、ＭＭＰおよびアグリカナーゼの阻害剤などのメタロプロテイナーゼ阻害剤が必要である。加えて、特定のＭＭＰおよびアグリカナーゼに指向される選択的阻害剤は、潜在的な副作用を回避するのに貴重である。
【発明の要約】
【０００５】
一実施形態において、本発明は、新規なビアリールスルホンアミド化合物を提供する。好ましい本発明の化合物は、式１：
【化１】
2007524567.tif 000003
（式中、
R1およびR2は、独立して、H、CH(OH)R4、フェニル、ヘテロアリール、またはC1-C6アルキルである。ただし、R1またはR2がCH(OH)R4のとき、Zは、NR4SO2R5、SO2NR4R5、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはC3-C6シクロアルキルで置換されているものとする；
R3は、HまたはC1-C6アルキルである；
R4およびR5は、各存在に関して独立して、他方に対する結合、H、C1-C6アルキルまたはフェニルである；
GおよびEは、独立して、Ｓ、Ｏ、N(R4)、C(R6)=C(R6)、またはN=C(R6)である；
R6は、各存在に関して独立して、H、ハロゲン、NR4R5、N[(CH2)2]2O、N[(CH2)2]2NR4、NR4SO2R5、NR4C(=O)R5、NHC(=O)OR4、NO2、SO2NR4R5、SO2R4、OR4、C(=O)R4、COOR4、CONR4R5、CN、フェニル、ヘテロアリール、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルである；
Xは、N(R3)C(=O)、OC(=O)、OS(O)2、NHSO2、OCH2、CH2S(O)、またはCH2S(O)2である；ならびに
Zは、少なくとも１個のヘテロアリール部分である）
のものである。
【０００６】
別の態様において、本発明は、メタロプロテイナーゼを調節、好ましくは、阻害するために、ビアリールスルホンアミド化合物を使用する方法を提供する。好ましい方法は、インビトロおよびインビボでメタロプロテイナーゼをビアリールスルホンアミドと接触させることを含む。この型の好ましい方法は、メタロプロテイナーゼの活性を、かかる接触の前または後に測定し、任意に、この測定を用いて該化合物が該酵素の活性を調節する程度を評価するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
発明の詳細な説明
本発明により、本発明のビアリールスルホンアミド化合物は、メタロプロテイナーゼを阻害するのに有用であることが見出された。さらにまた、該化合物のあるものは、ある種のメタロプロテイナーゼに対して大きな特異性を有する。かかる化合物は、癌、変形性関節症、関節リウマチ、喘息、COPD、アテローム性動脈硬化、加齢関連黄斑変性、心筋梗塞、角膜腫瘍形成および他の眼表面疾患、肝炎、大動脈瘤、腱炎、中枢神経系疾患、異常な創傷治癒、新脈管形成、再狭窄、肝硬変、多発性硬化症、対宿主性移植片病、糖尿病、炎症性腸疾患、ショック、椎間円板変性、脳卒中、骨減少症、および歯周病の処置に有用であり得る。メタロプロテイナーゼは、好ましくは、ゼラチナーゼＡ(ＭＭＰ-2)、マクロファージメタロエラスターゼ(metalloelastase)(ＭＭＰ-12)、コラゲナーゼ-３(ＭＭＰ-13)、またはアグリカナーゼ-１(ADAMTS4)である。より好ましくは、メタロプロテイナーゼはＭＭＰ-13である。
【０００８】
好ましい本発明の化合物は、式１：
【化２】
2007524567.tif 000004
（式中、
R1およびR2は、独立して、H、CH(OH)R4、フェニル、ヘテロアリール、またはC1-C6アルキルである。ただし、R1またはR2がCH(OH)R4のとき、Zは、NR4SO2R5、SO2NR4R5、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはC3-C6シクロアルキルで置換されているものとする；
R3は、HまたはC1-C6アルキルである；
R4およびR5は、各存在に関して独立して、他方に対する結合、H、C1-C6アルキルまたはフェニルである；
GおよびEは、独立して、Ｓ、Ｏ、N(R4)、C(R6)=C(R6)、またはN=C(R6)である；
R6は、各存在に関して独立して、H、ハロゲン、NR4R5、N[(CH2)2]2O、N[(CH2)2]2NR4、NR4SO2R5、NR4C(=O)R5、NHC(=O)OR4、NO2、SO2NR4R5、SO2R4、OR4、C(=O)R4、COOR4、CONR4R5、CN、フェニル、ヘテロアリール、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルである；
Xは、N(R3)C(=O)、OC(=O)、OS(O)2、NHSO2、OCH2、CH2S(O)、またはCH2S(O)2である；ならびに
Zは、少なくとも１個のヘテロアリール部分である）
のものである。
【０００９】
H以外の場合、R1は、ハロゲン、CO2R4, C(=O) NR4R5、フェニルまたはヘテロアリールで任意に置換されていてもよい。
【００１０】
H以外の場合、R3は、NR4R5、N[(CH2)2]2O、N[(CH2)2]2NR4、NR4SO2R5、NR4C(=O)R5、NHC(=O)OR4、NO2、SO2NR4R5、SO2R4、OR4、C(=O)R4、COOR4、CONR4R5、CN、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールで任意に置換されていてもよい。
【００１１】
一実施形態において、R6は、NR4R5、N[(CH2)2]2O、N[(CH2)2]2NR4、NR4SO2R5、NR4C(=O)R5、NHC(=O)OR4、NO2、SO2NR4R5、SO2R4、OR4、C(=O)R4、COOR4、CONR4R5、CN、シクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールで任意に、各々、置換されていてもよい。
【００１２】
一実施形態において、Zは5員環である。別の実施形態では、Zは二環式である。さらに別の実施形態では、Zは、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール,オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、1,2、5-チアジアゾール、1,2,3-トリアゾール、1,3,4-チアジアゾール、1,2,3-チアジアゾール、1,2,4-チアジアゾール、1,2,4-トリアゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、およびフラザン、または、
【化３】
2007524567.tif 000005
（式中、Uは、Ｓ、ＯおよびN(R4)から選択される；
Wは、C(R6)およびＮから選択される；
Mは、C(R6)およびＮから選択される；
Lは、C(R6)=C(R6)、C(R6)=N、およびN(R4)から選択される；
R7は、R6に対する結合、H、ハロゲン、NR4R5、N[(CH2)2]2O、N[(CH2)2]2NR4、NR4SO2R4、NR4C(=O)R5、NHC(=O)OR4、NO2、SO2NR4R5、SO2R4、OR4、C(=O)R4、COOR4、CONR4R5、CN、フェニル、ヘテロアリール、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルから選択され、各々は、任意に、NR4R5、N[(CH2)2]2O、N[(CH2)2]2NR4、NR4SO2R5、NR4C(=O)R5、NHC(=O)OR4、NO2、SO2NR4R5、SO2R4、OR8、C(=O)R4、COOR4、CONR4R5、CN、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールで置換されていてもよい；
R8は、H、フェニル、ヘテロアリールおよびC1-C6アルキルから選択され、任意に、NR4R5、N[(CH2)2]2O、N[(CH2)2]2NR4、NR4SO2R5、NR4C(=O)R5、NHC(=O)OR4、NO2、SO2NR4R5、SO2R4、OR4、C(=O)R4、COOR4、CONR4R5、CN、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールで置換されていてもよい）
である。
【００１３】
好ましくは、Zは、
【化４】
2007524567.tif 000006
（式中、Uは、Ｓ、ＯおよびN(R4)から選択される；
Wは、C(R6)およびＮから選択される；
Mは、C(R6)およびＮから選択される；
Lは、C(R6)=C(R6)、C(R6)=N、およびN(R4)から選択される；
R7は、R6に対する結合、H、ハロゲン、NR4R5、N[(CH2)2]2O、N[(CH2)2]2NR4、NR4SO2R4、NR4C(=O)R5、NHC(=O)OR4、NO2、SO2NR4R5、SO2R4、OR4、C(=O)R4、COOR4、CONR4R5、CN、フェニル、ヘテロアリール、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルから選択され、各々は、任意に、NR4R5、N[(CH2)2]2O、N[(CH2)2]2NR4、NR4SO2R5、NR4C(=O)R5、NHC(=O)OR4、NO2、SO2NR4R5、SO2R4、OR4、C(=O)R4、COOR4、CONR4R5、CN、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールで置換されていてもよい；
R8は、H、フェニル、ヘテロアリールおよびC1-C6アルキルから選択され、任意に、NR4R5、N[(CH2)2]2O、N[(CH2)2]2NR4、NR4SO2R5、NR4C(=O)R5、NHC(=O)OR4、NO2、SO2NR4R5、SO2R4、C(=O)R4、COOR4、CONR4R5、CN、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールで置換されていてもよい）
である。
【００１４】
別の実施形態では、
R3は、Hである；
Gは、C(H)=C(H)である；
Eは、C(H)=C(H)またはN=C(H)である；
Xは、NHC(=O)またはOCH2である；および
【化５】
2007524567.tif 000007
（式中、Uは、Ｓ、ＯおよびN(R4)から選択される；
Wは、C(R6)およびＮから選択される；
Mは、C(R6)およびＮから選択される；
Lは、C(R6)=C(R6)、C(R6)=N、およびN(R4)から選択される；
R7は、R6に対する結合、H、ハロゲン、NR4R5、N[(CH2)2]2O、N[(CH2)2]2NR4、NH4SO2R5、NR4C(=O)R5、NHC(=O)OR4、NO2、SO2NR4R5、SO2R4、OR4、C(=O)R4、COOR4、CONR4R5、CN、フェニル、ヘテロアリール、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルから選択され、各々は、任意に、NR4R5、N[(CH2)2]2O、N[(CH2)2]2NR4、NH4SO2R5、NR4C(=O)R5、NHC(=O)OR4、NO2、SO2NR4R5、SO2R4、OR8、C(=O)R4、COOR4、CONR4R5、CN、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールで置換されていてもよい；
R8は、H、フェニル、ヘテロアリールおよびC1-C6アルキルから選択され、任意に、NR4R5、N[(CH2)2]2O、N[(CH2)2]2NR4、NR4SO2R5、NR4C(=O)R5、NHC(=O)OR4、NO2、SO2NR4R5、SO2R4、C(=O)R4、COOR4、CONR4R5、CN、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールで置換されていてもよい）
である。
【００１５】
好ましくは：
Eは、C(H)=C(H)である；
Uは、Oである；
Wは、C(H)またはC(CH3)である；
Mは、C(R9)（式中、R9は、H、ハロゲン、C1-C6アルキルまたはCNである;および
Lは、C(H)=C(H)である。
【００１６】
用語「アルキル」は、本明細書で用いる場合、単独で使用されたものでも別の基の一部として使用されたものでも、置換または非置換の脂肪族炭化水素鎖についていい、限定されないが、特に明白に指定しない限り、１〜12個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖が挙げられる。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、i-ブチルおよびt-ブチルが、用語「アルキル」に包含される。C1-C6アルキルとしては、１〜６個の炭素を有する直鎖または分枝鎖の脂肪族基が挙げられる。「アルキル」の定義に具体的に含まれるのは、任意に置換された脂肪族炭化水素鎖である。
【００１７】
炭素数は、本明細書における定義にて用いる場合、炭素主鎖および炭素分枝についていうが、置換基（例えば、アルコキシ置換基など）の炭素原子は含まない。
【００１８】
用語「アルケニル」は、本明細書で用いる場合、単独で使用されたものでも別の基の一部として使用されたものでも、置換または非置換の炭化水素鎖についていい、限定されないが、２〜８個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１個の二重結合を含有する直鎖または分枝鎖が挙げられる。好ましくは、アルケニル部分は１個または２個の二重結合を有する。かかるアルケニル部分は、Ｅ型またはＺ型の立体配座で存在し得、本発明の化合物は、両方の立体配座を含む。C2-C6アルケニルとしては、少なくとも１個の炭素-炭素二重結合を有する１〜６個の炭素の直鎖または分枝鎖が挙げられる。「アルケニル」の定義に具体的に含まれるのは、任意に置換されたこれらの脂肪族炭化水素鎖である。アルケニルに結合したヘテロ原子、例えば、Ｏ、ＳまたはNR4R5は、二重結合に結合した炭素原子に結合しないはずである。
【００１９】
用語「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素-炭素三重結合を含有する炭化水素部分をいう。C2-C6アルキニルとしては、少なくとも１個の炭素-炭素三重結合を有する２〜６個の炭素の直鎖または分枝鎖が挙げられる。
【００２０】
用語「シクロアルキル」は、単環式、二環式、三環式、縮合、架橋またはスピロの一価の飽和炭化水素部分をいい、ここで炭素原子が環系の内部または外部に位置する。シクロアルキル部分の任意の適当な位置が、規定の化学構造と共有結合していてもよい。シクロアルキル部分の例としては、限定されないが、例えば、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチル、ノルボルニル、アダマンチル、スピロ[4.5]デカニルおよび同族体、異性体などの化学基が挙げられる。C3-C6 シクロアルキルとしては、任意にR6で置換された３〜６個の炭素の単環式飽和環が挙げられる。
【００２１】
「ヘテロアリール」は、5〜6員環の芳香族複素環であって、酸素、窒素および硫黄原子からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子をその環内に含有し、炭素環または複素環と任意の可能な位置で縮合していてもよい該複素環をいう。
【００２２】
「ヘテロシクロアルキル」は、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子とを含有する5〜7員環の飽和環をいう。
【００２３】
用語「フェニル」は、本明細書で用いる場合、単独で使用されたものでも別の基の一部として使用されたものでも、置換または非置換のフェニル基をいう。
【００２４】
任意に置換された部分は、１個以上の置換基で置換されたものであり得る。
【００２５】
フェニルまたはヘテロアリール部分に好適な置換基は、独立して、H、ハロゲン,C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、NR4R5、N[(CH2)2]2O、N[(CH2)2]2NR4、NHSO2R4、NR4C(=O)R5、NHC(=O)OR4、NO2、SO2NR4R5、SO2R4、OR4、C(=O)R4、COOR4、CONR4R5、CNから選択され得る。
【００２６】
かかる部分が置換されている場合、例えば、これらは、典型的には、一置換、二置換、三置換または多置換(persubstituted)であり得る。ハロゲン置換基の例としては、1-ブロモビニル、1-フルオロビニル、1,2-ジフルオロビニル、2,2-ジフルオロビニル、1,2,2-トリフルオロビニル、1,2-ジブロモエタン、1,2-ジフルオロエタン、1-フルオロ-2-ブロモエタン、CF2CF3、CF2CF2CF3などが挙げられる。
【００２７】
用語ハロゲンには、臭素、塩素およびヨウ素が含まれる。
【００２８】
便宜上、接続点(「-」)は示さない。原子または化合物が変量を規定して記載される場合、変量は、該原子または化合物の原子価を満足するように置き換えることが意図されることを理解されたい。例えば、LがC(R6)=C(R6)である場合、両方の炭素原子は、そのそれぞれの原子価を満足するために、環の一部を形成する。同様に、２価置換基が示された場合、これは、示された順序に限定されず、例えば、本明細書で示すように、「OCH2」は、CH2OおよびOCH2を包含する。
【００２９】
用語「薬学的に許容され得る塩」は、本明細書で用いる場合、有機および無機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、カンホルスルホン酸、ならびに、本発明の化合物が塩基性部分を含有する場合、同様に知られた許容され得る酸に由来する(form)塩をいう。塩はまた、有機塩基および無機塩基から形成され得、本発明の化合物がカルボキシレートまたはフェノール部分または塩基付加塩を形成することができる同様の部分を含有する場合、好ましくは、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム、リチウムまたはカリウムの塩であり得る。
【００３０】
用語「患者」は、本明細書で用いる場合、哺乳動物、好ましくはヒトをいう。 
【００３１】
用語「投与する」「投与すること」または「投与」は、本明細書で用いる場合、化合物または組成物を直接患者に投与すること、または患者の体内で等価な量の活性な化合物もしくは物質を形成し得るプロドラッグ誘導体もしくは該化合物の類似体を患者に投与することのいずれかをいう。
【００３２】
用語「担体」は、本明細書で用いる場合、担体、賦形剤および希釈剤を包含するものとする。
【００３３】
本発明の化合物は不斉炭素原子を含有し得、本発明の化合物の一部は、１つ以上の不斉中心を含み得、したがって、光学異性体およびジアステレオマーを生じる、式Iには立体化学に関して示していないが、本発明は、かかる光学異性体およびジアステレオマー、ならびにラセミ体および分離された鏡像異性的に純粋なRおよびS立体異性体、ならびにRおよびS立体異性体の他の混合物および薬学的に許容され得るその塩を含む。立体異性体が好ましい場合、これは、一部の実施形態では、対応するエナンチオマーが実質的に存在せずに提供される。したがって、対応するエナンチオマーが実質的に存在しないエナンチオマーは、分離手法により単離もしくは分離された化合物、または対応するエナンチオマーなしで調製された化合物をいう。「実質的に存在しない」は、本明細書で用いる場合、化合物が、有意に大きな割合、好ましくは他方の約50％未満、より好ましくは約75％未満、さらにより好ましくは約90％未満の一立体異性体で構成されていることを意味する。
【００３４】
前記のR1およびR2基のうち好ましいのは、C1-C6アルキルである。
【００３５】
前記R3のうち好ましいのは、Hである。
【００３６】
前記R4およびR5基のうち好ましいのは、C1-C6アルキルである。
【００３７】
前記GおよびE基のうち好ましいのは、C(H)=C(H)である。
【００３８】
前記Uの基のうち好ましいのは、OおよびSである。
【００３９】
前記Wの基のうち好ましいのは、C(H)およびC(CH3)である。 
【００４０】
前記のM基のうち好ましいのは、CR6である。 
【００４１】
前記のL基のうち好ましいのは、CH=CHである。
【００４２】
前記R7の基のうち好ましいのは、H以外のものである。
【００４３】
以下の化合物：
N-({4’-[(1-ベンゾフラン-2-イルカルボニル)アミノ]-1,1'-ビフェニル-4-イル}スルホニル)グリシン；
L-2-{4’-[ベンゾフラン-2-カルボニル)アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ}-3メチル-酪酸；
N-({4’-[(1H-インドール-2-イルカルボニル)アミノ]-1,1'-ビフェニル-4-イル}スルホニル)グリシン；
(4’-{[(5-クロロ-1-ベンゾフラン-2-イル)カルボニル]アミノ}-1,1'-ビフェニル-4-イル)スルホニル]-L-バリン；
N-[(4'-{[(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)カルボニル]アミノ}-1,1'-ビフェニル-4-イル)スルホニル]-L-バリン；
N-[(4'-{[(5-ニトロ-1-ベンゾフラン-2-イル)カルボニル]アミノ}-1,1'-ビフェニル-4-イル)スルホニル]-L-バリン；
N-[(4'-{[(5-アミノ-1-ベンゾフラン-2-イル)カルボニル]アミノ}-1,1'-ビフェニル-4-イル)スルホニル]-L-バリン；
N-（{4'-[({5-[(メチルスルホニル)アミノ]-1-ベンゾフラン-2-イル}カルボニル)アミノ-1,1'-ビフェニル-4-イル)スルホニル]-L-バリン；
N-[{4'-({[5-(アセチルアミノ) -1-ベンゾフラン-2-イル]カルボニル}アミノ)-1,1'-ビフェニル-4-イル]スルホニル}-L-バリン；
4'-[(5-ベンゼンスルホニルアミノ-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニル-L-バリン；
N-[(4'-{[(4-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)カルボニル]アミノ}-1,1'-ビフェニル-4-イル)スルホニル]-L-バリン；
4'-[(ベンゾ[β]チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニル-L-バリン；
4'-[(4-ベンジルオキシ-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニル-L-バリン；
4'-{[4-(1-カルボキシ-エトキシ)-ベンゾフラン-2-カルボニル]-アミノ}-ビフェニル-4-スルホニル-L-バリン；
N-({4'-[(1-ベンゾフラン-2-イルカルボニル)アミノ]-1,1'-ビフェニル-4-イル}スルホニル)-L-アスパラギン；
L-2-{4'-[(ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ}-3-メチル-酪酸；
N-({4'-[(1-ベンゾフラン-2-イルカルボニル)アミノ]-1,1'-ビフェニル-4-イル}スルホニル)-L-ヒスチジン；
N-({4'-[(1-ベンゾフラン-2-イルカルボニル)アミノ]-1,1'-ビフェニル-4-イル}スルホニル)-L-ロイシン；
L-2-{4'-[(ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-ビフェニル]-4-スルホニルアミノ}-3-メチル-酪酸；
L-2-{4'-[(4-シアノ-3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ}-3-メチル-酪酸；
L-3-メチル-2-{4'-[(3-メチル-4-プロプ-1-イニル]-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ}-酪酸；
L-2-(4'-{[4-(3-メトキシ-プロプ-1-イニル)-3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル]-アミノ}-ビフェニル-4-スルホニルアミノ)-3-メチル-酪酸；
2-{4'-[(4-シクロプロピルエチニル-3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ}-3-メチル-酪酸；
L-2-(4'-{[4-(2-シクロプロピル-エチル)-3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル]-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ)-3-メチル-酪酸；
L-2-(4'-{[4-(3-メトキシ-Z-プロペニル)-3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル]-アミノ}-ビフェニル-4-スルホニルアミノ)-3-メチル-酪酸；
L-2-(4'-{[4-(3-ヒドロキシ-プロプ-1-イニル)-3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル]-アミノ}-ビフェニル-4-スルホニルアミノ)-3-メチル-酪酸；
L-2-(4'-{[4-(3-ヒドロキシ-プロピル)-3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル]-アミノ}-ビフェニル-4-スルホニルアミノ)-3-メチル-酪酸；
L-3-メチル-2-(4'-{[3-メチル-4-(4-メチル-ペント-1-イル)-ベンゾフラン-2-カルボニル]-アミノ}-ビフェニル-4-スルホニルアミノ)-酪酸；
L-3-メチル-2-(4'-{[3-メチル-4-(4-メチル-ペンチル)-ベンゾフラン-2-カルボニル]-アミノ}-ビフェニル-4-スルホニルアミノ)-酪酸；
L-2-(4'-{[4-(3-メトキシ-プロピル)-3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル]-アミノ}-ビフェニル-4-スルホニルアミノ)-3-メチル-酪酸；
L-2-(4'-{4-(3-ジメチルアミノ-プロプ-1-イニル)-3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル]-アミノ}-ビフェニル-4-スルホニルアミノ)-3-メチル-酪酸；
L-2-(4'-{4-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル]-アミノ}-ビフェニル-4-スルホニルアミノ)-3-メチル-酪酸；
L-2-{4'-[(4-エチニル-3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ)-3-メチル-酪酸；
L-2-(4'-{[4-(3,3-ジメチル-ブト-1-イニル)-3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル]-アミノ}-ビフェニル-4-スルホニルアミノ)-3-メチル-酪酸；
L-3-メチル-2-(4'-{[3-メチル-4-(3-メチル-イソヘキサゾール-5-イル)-ベンゾフラン-2-カルボニル]-アミノ}-ビフェニル-4-スルホニルアミノ)-酪酸；
L-2-(4'-{[4-(メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ}-3-メチル-酪酸；
L-2-(4'-{[4-(メタンスルホニル-メチル-アミノ)-3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル]-アミノ}-ビフェニル-4-スルホニルアミノ)-3-メチル-酪酸；
L-3-ヒドロキシル-2-(4-{5-[(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-ピリジン-2-イル}-ベンゼンスルホニルアミノ)-酪酸；
L-2-(4-{5-[(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-ピリジン- 2-イル}-ベンゼンスルホニルアミノ)-3-メチル-酪酸；
L-2-(4-{5-[(4-シアノ-3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-ピリジン-2-イル}-ベンゼンスルホニルアミノ)-3-メチル-酪酸；
D-2-{4'-[(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ}-3-メチル-酪酸；
L-2-({4'-[(4-シアノ-3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニル}-メチル-アミノ)-3-メチル-酪酸；
(L-3-メチル-2-{4'-[(3-メチル-4-メチルカルバモイル-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ}-酪酸トリメチルアミン塩；
2-{4'-[(4-ジメチルカルバモイル-3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ}-3-メチル-酪酸トリエチルアミン塩；
L-2-{4'[(4,6-ジメトキシ-3,7-ジメチル-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ}-3-メチル-酪酸；
2-{4'[(5-ブロモ-3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ}-3-メチル-酪酸；
L-2-{4'[(4-カルバモイル-3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ}-3-メチル-酪酸；
L-2-(4'-{[4-(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル]-アミノ}-ビフェニル-4-スルホニルアミノ)-3-メチル-酪酸；
L-2-{4'-[(4-アセチルアミノ-3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル]-アミノ}-ビフェニル-4-スルホニルアミノ}-3-メチル-酪酸；
L-3-メチル-2-{4'-[(3-メチル-4-プロピオニルアミノ-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ}-酪酸；
L-2-{4'-[(4-イソブチリルアミノ-3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ}-3-メチル-酪酸；
L-2-{4'-[(4-シクロプロピルメトキシ-3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ}-3-メチル-酪酸；
L-2-{4'-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル)-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ}-3-メチル-酪酸；
L-2-{4'-[(4-sec-ブトキシ-3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ}-3-メチル-酪酸；
L-3-メチル-2-{4'-[(3-フェニル-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ}-酪酸；
L-2-(4'-{[4-(アセチル-メチル-アミノ)-3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル]-アミノ}-ビフェニル-4-スルホニルアミノ)-3-メチル-酪酸；
L-3-メチル-2-(4'-{[3-メチル-4-(2H-テトラゾール-5-イル)-ベンゾフラン-2-カルボニル]-アミノ}-ビフェニル-4-スルホニルアミノ)-酪酸；
L-2-(4'-{[4-(3,3-ジメチル-ブチル)-3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル]-アミノ}-ビフェニル-4-スルホニルアミノ)-3-メチル-酪酸；
L-2-{4'-[(3-エチル-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ}-3-メチル-酪酸；
L-2-{4'-[(4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ}-3-メチル-酪酸；
L-3-メチル-2-{4'-[(3-メチル-4-メチルアミノ-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ}-酪酸；
L-2-{4'-[(4-アミノ-3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ}-3-メチル-酪酸；
L-2-{4'-[(4-ジメチルアミノ-3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ}-3-メチル-酪酸；
L-3-メチル-2-{4'-[(3-メチル-4-ピロリジン-1-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ}-酪酸；
L-2-({4'-[(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ)-3-メチル-酪酸；
L-3-ヒドロキシ-2-{4'-[(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ}-酪酸；
(S)-3-メチル-2-(4'-{[4-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-5-カルボニル]-アミノ}-ビフェニル-4-スルホニルアミノ)-酪酸；
L-3-メチル-2-(4'-{[3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロ-アセチルアミノ)-ベンゾフラン-2-カルボニル]-アミノ}-ビフェニル-4-スルホニルアミノ)-3-メチル-酪酸；
L-2-{4'-[(4-エタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ}-3-メチル-酪酸；
L-3-メチル-2-(4'-{[3-メチル-4-(プロパン-2-スルホニルアミノ)-ベンゾフラン-2-カルボニル]アミノ}-ビフェニル-4-スルホニルアミノ)-酪酸；
L-2-(4'-{[4-(エタンスルホニル-メチル-アミノ)-3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル]-アミノ}-ビフェニル-4-スルホニルアミノ)-3-メチル-酪酸；
L-2-{4'-[(4-ベンゼンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ}-3-メチル-酪酸；
L-3-メチル-2-(4'-{[3-メチル-4-(チオフェン-2-スルホニルアミノ)-ベンゾフラン-2-カルボニル]-アミノ}-ビフェニル-4-スルホニルアミノ)-酪酸；
L-2-(4'-{[4-(1,1-ジオキソ-1 6 イソチアゾリジン-2-イル)-3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル]-アミノ}-ビフェニル-4-スルホニルアミノ)-3-メチル-酪酸；
D-3-メチル-2-{4'-[(3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル)アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ)-酪酸；
D-2-{4'-[(ベンゾフラン-2-カルボニル)-メチル-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ)-3-メチル-酪酸；
4-{5-[(ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-ピリジン-2-イル}-ベンゼンスルホニル-L-バリン；
N-({4'-[(1-ベンゾフラン-2-イルカルボニル)アミノ]-1,1'-ビフェニル-4-イル}スルホニル)-N-メチル-D-バリン；
N-({4'-[(1-ベンゾフラン-2-イルカルボニル)アミノ]-1,1'-ビフェニル-4-イル}スルホニル)-N-メチル-L-バリン；
N-({4'-[(1-ベンゾフラン-2-イルカルボニル)アミノ]-1,1'-ビフェニル-4-イル}スルホニル)-N-メチルグリシン；
(S)-2-{4'-[(1,3-ジメチル-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボニル)アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ}-3-メチル-酪酸；
N-({4'-[(1-ベンゾフラン-2-イルカルボニル)アミノ]-1,1'-ビフェニル-4-イル}スルホニル)-N-(ピリジン-3-イルメチル)-L-バリン；
N-({4'-[(1-ベンゾフラン-2-イルカルボニル)アミノ]-1,1'-ビフェニル-4-イル}スルホニル)-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)-L-バリン；
N-[(4'-{[3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)カルボニル]アミノ}-1,1'-ビフェニル-4-イル)スルホニル]-L-バリン；
N-[(4'-{[(5-ブロモ-1-ベンゾフラン-2-イル)カルボニル]アミノ}-1,1'-ビフェニル-4-イル)スルホニル]-L-バリン；
N-[(4'-{[(4-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロフロ[4,3,2-ef][3]ベンズアゼピン-2-イル)カルボニル]アミノ}-1,1'-ビフェニル-4-イル)スルホニル]-L-バリン；
N-[(4'-{[(5-エチル-4-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)カルボニル]アミノ}-1,1'-ビフェニル-4-イル)スルホニル]-L-バリン；
N-[(4'-{[(4-エチル-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)カルボニル]アミノ}-1,1'-ビフェニル-4-イル)スルホニル]-L-バリン；
N-[(4'-{[(5-エチル-4-イソプロポキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)カルボニル]アミノ}-1,1'-ビフェニル-4-イル)-スルホニル]-L-バリン；
N-{[4'-({[4-(ベンジルオキシ)-5-エチル-3メチル-1-ベンゾフラン-2-イル]カルボニル}アミノ)-1,1'-ビフェニル-4-イル]スルホニル}-L-バリン；
N-[(4'-{[(5-エチル-4-ヒドロキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)カルボニル]アミノ}-1,1'-スルホニル]-L-バリン；
N-{[4'-({[4-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル]カルボニル}アミノ)-1,1'-ビフェニル-4-イル]スルホニル}-L-バリン
N-{[4'-({[4-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル]カルボニル}アミノ)-1,1'-ビフェニル-4-イル]スルホニル}-L-バリン；
N-[(4'-{[3,4-ジメチル-1-ベンゾフラン-2-イル)カルボニル]アミノ}-1,1'-ビフェニル-4-イル)スルホニル]-L-バリン；
N-[(4'-{[4-アセチル-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)カルボニル]アミノ}-1,1'-ビフェニル-4-イル)スルホニル]-L-バリン；
N-{[4'-({[4-(1-ヒドロキシエチル)-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル]カルボニル}アミノ)-1,1'-ビフェニル-4-イル]スルホニル}-L-バリン；
N-[(4'-{[3-メチル-4-ビニル-1-ベンゾフラン-2-イル)カルボニル]アミノ}-1,1'-ビフェニル-4-イル)スルホニル]-L-バリン；
N-{[4'-({[4-(1,2-ジヒドロキシエチル)-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル]カルボニル}アミノ)-1,1'-ビフェニル-4-イル]スルホニル}-L-バリン；
N-メチル-N-[(4'-{[(3-メチル-4-ビニル-1-ベンゾフラン-2-イル)カルボニル]アミノ}-1,1'-ビフェニル-4-イル]スルホニル]-L-バリン；
N-{[4'-({[4-(1,2-ジヒドロキシエチル)-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル]カルボニル}アミノ)-1,1'-ビフェニル-4-イル]スルホニル}-L-バリン；
N-{[4'-({[4-(メトキシメチル)-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル]カルボニル}アミノ)-1,1'-ビフェニル-4-イル]スルホニル}-L-バリン；
N-{[4'-({[4-(1-メトキシエチル)-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル]カルボニル}アミノ)-1,1'-ビフェニル-4-イル]スルホニル}-L-バリン；
N-{[4'-({[4-(2-メトキシエチル)-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル]カルボニル}アミノ)-1,1'-ビフェニル-4-イル]スルホニル}-L-バリン；
N-[(4'-{[(4-イソプロポキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)カルボニル]アミノ}-1,1'-ビフェニル-4-イル)スルホニル]-L-バリン；
N-[(4'-{[(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)カルボニル]アミノ}-1,1'-ビフェニル-4-イル)スルホニル]-L-バリン；
(S)-2-{4'-[(4-メトキシ-3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル)アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ}-3-メチル-酪酸；
(S)-2-{4'-[(4-エトキシ-3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル)アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ}-3-メチル-酪酸；
(S)-3-メチル-2-{4'-[(3-メチル-4-プロポキシ-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ}-酪酸；
(S)-2-{4'-[(4-イソプロポキシ-3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ}-3-メチル-酪酸；
(S)-3-メチル-2-{4'-[(3-メチル-4-フェニル-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ}-酪酸；
(S)-3-メチル-2-(4'-{[3-メチル-4-(3-ニトロ-フェニル)-ベンゾフラン-2-カルボニル]-アミノ}-ビフェニル-4-スルホニルアミノ)-酪酸；
(S)-3-メチル-2-{4-'[(3-メチル-4-ピリジン-3-イル-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ}-酪酸；
(S)-3-メチル-2-{4-'[(3-メチル-4-ピリジン-4-イル-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ}-酪酸；
(S)-2-{4-'[(4-フラン-3-イル-3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ}-3-メチル-酪酸；
(S)-3-メチル-2-{4-'[(3-メチル-4-モルホリノ-4-イル-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ}-酪酸；
(S)-2-{4'-[(5-クロロ-4-イソプロポキシ-3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ}-酪酸；
(S)-2-{4'-[(5-クロロ-4-メトキシ-3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ}-3-メチル-酪酸；
(S)-2-{4'-[(5,7-ジクロロ-4-メトキシ-3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ}-3-メチル-酪酸；
(S)-2-{4'-[(5-ブロモ-4-メトキシ-3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ}-3-メチル-酪酸；
(R)-2-{4'-[(5-ブロモ-4-メトキシ-3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ}-3-メチル-酪酸；
(S)-2-{4'-[(5-ヨード-4-メトキシ-3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ}-3-メチル-酪酸；
(S)-2-{4'-[(5-アセチル-4-メトキシ-3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ}-3-メチル-酪酸；
(S)-2-{4'-[(5-クロロ-4-ビニル)-4-メトキシ-3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル]-アミノ}-ビフェニル-4-スルホニルアミノ)-3-メチル-酪酸；
(S)-2-{4'-[(5-アセチル-4-ヒドロキシ-3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ}-3-メチル-酪酸；
(S)-2-{4'-[(5-シアノ-4-メトキシ-3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ}-3-メチル-酪酸；
(S)-2-{4'-[(5-メチル-4-メトキシ-3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ}-3-メチル-酪酸；
(S)-2-{4'-[(5-ヒドロキシメチル-4-メトキシ-3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ}-3-メチル-酪酸；
(S)-3-メチル-2-{4'-[(ベンゾオキサゾール-2-カルボニル)-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ}-酪酸；
(S)-3-メチル-2-{4'-[(4-メチル-ベンゾオキサゾール-2-カルボニル)-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ}-酪酸；
(S)-3-メチル-2-{4'-[(5-メチル-ベンゾオキサゾール-2-カルボニル)-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ}-酪酸；
(S)-3-メチル-2-{4'-[(5-クロロ-ベンゾチアゾール-2-カルボニル)-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ}-酪酸；
(S)-3-メチル-2-{4'-[(5-フルオロメチル-ベンゾチアゾール-2-カルボニル)-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ}-酪酸；
D-3-メチルベンゾフラン-2-カルボン酸 4'-(1-カルボキシ-2-メチル-プロピルスルファモイル)-3,5-ジメチル-ビフェニル-4-イルエステル；
D-ベンゾフラン-2-カルボン酸 4'- (1-カルボキシ-2-メチル-プロピルスルファモイル)-3, 5-ジメチル-ビフェニル-4-イルエステル；
D-3-メチルベンゾフラン-2-カルボン酸 4'-(1-カルボキシ-2-メチル-プロピルスルファモイル)-ビフェニル-4-イルエステル；
ベンゾフラン-2-カルボン酸4'-(1-カルボキシ-2-メチル-プロピルスルファモイル)-ビフェニル-4-イルエステル；
D-2-[4'-(5-ブロモ-4-メトキシ-3-メチル-ベンゾフラン-2-イルメトキシ)-ビフェニル-4-スルホニルアミノ]-3-メチル-酪酸；
D-2-[4'-(ベンゾチアゾール-2-イルメトキシ)-ビフェニル-4-スルホニルアミノ]-3-メチル-酪酸；
D-3-メチル-2-[4'-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)-ビフェニル-4-スルホニルアミノ]-酪酸；
D-3-メチル-2-[4'-(3-メチル-ベンゾフラン-2-イルメトキシ)-ビフェニル-4-スルホニルアミノ]-酪酸；
D-2-[4'-(ベンゾフラン-2-イルメトキシ)-3'-メトキシ-ビフェニル-4-スルホニルアミノ]-3-メチル-酪酸；
D-2-[4'-(ベンゾフラン-2-イルメトキシ)-ビフェニル-4-スルホニルアミノ]-3-メチル-酪酸；
L-2-[4'-(5-クロロ-4-メトキシ-3-メチル-ベンゾフラン-2-イルメトキシ)-ビフェニル-4-スルホニルアミノ]-3-メチル-酪酸；
L-2-[4'-(5-シアノ-4-メトキシ-3-メチル ベンゾフラン-2-イルメトキシ)-ビフェニル-4-スルホニルアミノ]-3-メチル-酪酸；
N-{[4'-(2-フロイルオキシ)-1,1'-ビフェニル-4-イル]スルホニル}-D-バリン；
N-{[4'-(3-フロイルオキシ)-1,1'-ビフェニル-4-イル]スルホニル}-D-バリン；
L-2-[4'-(4-エチル-3-メチル-ベンゾフラン-2-イルメトキシ)-ビフェニル-4-スルホニルアミノ]-3-メチル-酪酸；
N-[(4'-{[4-(3-メトキシプロピル)-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル]メトキシ}-1,1'-ビフェニル-4-イル]スルホニル}-L-バリン；
N-({4'-[(5-ブロモ-4-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)メトキシ]-1,1'-ビフェニル-4-イル}スルホニル)-L-バリン；
N-({4'-[(5-ブロモ-4-イソプロポキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)メトキシ]-1,1'-ビフェニル-4-イル}スルホニル)-L-バリン；
N-[(4'-{[(5-ブロモ-4-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]アミノ}-1, 1'-ビフェニル-4-イル)スルホニル]-D-バリン；
L-2-{4'-[(ベンゾチアゾール-2-カルボニル)-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ}-3-メチル-酪酸；
D-2-{4'-[(ベンゾチアゾール-2-カルボニル)-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ}-3-メチル-酪酸；
L-3-メチル-2-{4'-[ナフト[2,1-b]フラン-2-カルボニル)-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ}-酪酸；
L-3-メチル-2-{4'-[(1-メチル-ナフト[2,1-b]フラン-2-カルボニル)-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ}-酪酸；
L-3-メチル-2-{4'-[(3-メチル-4-フェノキシ-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ}-酪酸；
L-2-(4'-{[4-(1-メトキシカルボニル1-メチル-エトキシ)-3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ}-3-メチル-酪酸；
L-2-{4'-[(4-エトキシカルボニルメトキシ-3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ}-3-メチル-酪酸；
L-2-{4'-[(4-メトキシカルボニルメトキシ-3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ}-3-メチル-酪酸；
L-2-{4'-[(4-カルボニルメトキシ-3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ}-3-メチル-酪酸；
L-3-メチル-2-(4'-{[3-メチル-4-(ピリジン-3-イルメトキシ)-ベンゾフラン-2-カルボニル]-アミノ}-ビフェニル-4-スルホニルアミノ)-酪酸；
L-2-{4'-[(4-ヒドロキシ-3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ}-3-メチル-酪酸；
L-2-(4-{5[(1-エチル-1H-ベンズイミダゾール--2-カルボニル)-アミノ]-ピリジン-2-イル}-ベンゼンスルホニルアミノ)-3-メチル-酪酸；
N-({4'-[(1,2,3-チアジアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]-1,1'-ビフェニル-4-イル}スルホニル)-L-バリン；
D-2-{4'-[(ベンゾフラン-2-スルホニルメチル)-ビフェニル-4-スルホニルアミノ]-3-メチル-酪酸；
D-2-{4'-[(ベンゾフラン-2-スルホニルメチル)-ビフェニル-4-スルホニルアミノ]-3-メチル-酪酸；
(S)-2-(4'-{[3-(4-クロロ-フェニル)-イソキサゾール-5-カルボニル]-アミノ}-ビフェニル-4-スルホニルアミノ)-3-メチル-酪酸；
(S)-3-メチル-2-{4'-[(1-メチル-3-フェニル-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボニル)-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ)-酪酸；
(S)-3-メチル-2-{4'-[(5-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボニル)-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ)-3-メチル-酪酸；
(S)-3-メチル-2-{4'-[(2-ピリジン-4-イル-チアゾール-4-カルボニル)-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ)-酪酸；
(S)-3-メチル-2-[4'-(チオフェン-2-スルホニルアミノ)-ビフェニル-4-スルホニルアミノ]-酪酸；
(R)-3-メチル-2-[4'-(チオフェン-2-スルホニルアミノ)-ビフェニル-4-スルホニルアミノ]-酪酸；
(R)-2-{4'-[(フラン-2-カルボニル)-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ}-3-メチル-酪酸；
(R)-3-メチル-2-{4'-[(チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ}-酪酸；
(S)-3-メチル-2-{4'-[(チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ}-酪酸；
(S)-2-{4'-[(フラン-2-カルボニル)-アミノ]ビフェニル-4-スルホニルアミノ}-3-メチル-酪酸；
(S)-2-{4'-[(4-ジメチルカルバモイルメトキシ-3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]ビフェニル-4-スルホニルアミノ}-3-メチル-酪酸；
(S)-2-{4'-{[4-(2-tert-ブトキシアミノ-エトキシ)-3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]ビフェニル-4-スルホニルアミノ}-3-メチル-酪酸；
(S)-3-メチル-2-(4'-{[3-メチル-4-（ピリジン-2-イルメトキシ)-ベンゾフラン-2-カルボニル]-アミノ}ビフェニル-4-スルホニルアミノ)-酪酸；
(S)-3-メチル-2-(4'-{[3-メチル-4-（ピリジン-4-イルメトキシ)-ベンゾフラン-2-カルボニル]-アミノ}ビフェニル-4-スルホニルアミノ)-酪酸；
(S)-2-{4'-[(4-カルバモイルメトキシ-3-メチルベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]ビフェニル-4-スルホニルアミノ}-3-メチル-酪酸；
(S)-2-(4'-{[4-(2-アミノ-エトキシ)-3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル]-アミノ}-ビフェニル-4-スルホニルアミノ)-3-メチル-酪酸；
(S)-2-(4'-{[4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル]-アミノ}-ビフェニル-4-スルホニルアミノ)-3-メチル-酪酸；
N-[(4'-{[(5-クロロ-1-ベンゾフラン-2-イル)カルボニル]アミノ}-1,1'-ビフェニル-4-イル)スルホニル-L-バリン；
N-[(4'-{[(5-ブロモ-2-フロイル)アミノ]-1,1'-ビフェニル-4-イル)スルホニル-L-バリン；
N-[(4'-{[(7-ニトロ-1H-インドール-2-イル)カルボニル] アミノ}-1,1'-ビフェニル-4-イル)スルホニル-L-バリン；
N-[(4'-{[(2-ピリジン-4-イル-1,3-チアゾール-5-イル)カルボニル]アミノ}-1,1'-ビフェニル-4-イル)スルホニル]-L-バリン；
N-[(4'-{[5-(2-ニトロフェニル)-2-フロイル]アミノ}-1,1'-ビフェニル-4-イル)スルホニル-L-バリン；
N-{[4'-({[2-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-1,1'-ビフェニル-4-イル)スルホニル-L-バリン；
N-[(4'-{[(5-メチル-3-フェニルイソキサゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}-1,1'-ビフェニル-4-イル)スルホニル]-L-バリン；
N-[(4'-{[(4-メチル-1,2,3-トリアゾール-5-イル)カルボニル]アミノ}-1,1'-ビフェニル-4-イル)スルホニル]-L-バリン；
N-[(4'-{[(1-tert-ブチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)カルボニル]アミノ}-1,1'-ビフェニル-4-スルホニル]-L-バリン；
N-[(4'-{[(3-クロロ-1-ベンゾチエン-2-イル)カルボニル]アミノ}-1,1'-ビフェニル-4-イル)スルホニル]-L-バリン；
N-{[4'-({[3-(2-クロロフェニル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-1,1'-ビフェニル-4-イル]スルホニル}-L-バリン；
N-({4'-[(1-ベンゾフラン-2-イルカルボニル)アミノ]-1,1'-ビフェニル-4-イル}スルホニル)-D-アラニン；
N-({4'-[(1-ベンゾフラン-2-イルカルボニル)アミノ]-1,1'-ビフェニル-4-イル}スルホニル)-L-バリン；
N-({4'-[(1-ベンゾフラン-2-イルカルボニル)アミノ]-1,1'-ビフェニル-4-イル}スルホニル)-D-バリン；
N-({4'-[(1-ベンゾフラン-2-イルカルボニル)アミノ]-1,1'-ビフェニル-4-イル}スルホニル)-L-ノルバリン；
N-({4'-[(1-ベンゾフラン-2-イルカルボニル)アミノ]-1,1'-ビフェニル-4-イル}スルホニル)-D-ノルバリン；
N-({4'-[(1-ベンゾフラン-2-イルカルボニル)アミノ]-1,1'-ビフェニル-4-イル}スルホニル)-L-アスパラギン酸；
N-({4'-[(1-ベンゾフラン-2-イルカルボニル)アミノ]-1,1'-ビフェニル-4-イル}スルホニル)-D-アスパラギン酸；
N-2-({4'-[(1-ベンゾフラン-2-イルカルボニル)アミノ]-1,1'-ビフェニル-4-イル}スルホニル)-L-グルタミン；
N-2-({4'-[(1-ベンゾフラン-2-イルカルボニル)アミノ]-1,1'-ビフェニル-4-イル}スルホニル)-D-グルタミン；
N-({4'-[(1-ベンゾフラン-2-イルカルボニル)アミノ]-1,1'-ビフェニル-4-イル}スルホニル)-L-ヒスチジン；
N-({4'-[(1-ベンゾフラン-2-イルカルボニル)アミノ]-1,1'-ビフェニル-4-イル}スルホニル)-D-ヒスチジン；
N-({4'-[(1-ベンゾフラン-2-イルカルボニル)アミノ]-1,1'-ビフェニル-4-イル}スルホニル)-L-イソロイシン；
N-({4'-[(1-ベンゾフラン-2-イルカルボニル)アミノ]-1,1'-ビフェニル-4-イル}スルホニル)-D-イソロイシン；
N-({4'-[(1-ベンゾフラン-2-イルカルボニル)アミノ]-1,1'-ビフェニル-4-イル}スルホニル)-L-ロイシン；
N-({4'-[(1-ベンゾフラン-2-イルカルボニル)アミノ]-1,1'-ビフェニル-4-イル}スルホニル)-D-ロイシン；
N-({4'-[(1-ベンゾフラン-2-イルカルボニル)アミノ]-1,1'-ビフェニル-4-イル}スルホニル)-L-ノルロイシン；
N-({4'-[(1-ベンゾフラン-2-イルカルボニル)アミノ]-1,1'-ビフェニル-4-イル}スルホニル)-D-ノルロイシン；
N-({4'-[(1-ベンゾフラン-2-イルカルボニル)アミノ]-1,1'-ビフェニル-4-イル}スルホニル)-L-フェニルアラニン；
N-({4'-[(1-ベンゾフラン-2-イルカルボニル)アミノ]-1,1'-ビフェニル-4-イル}スルホニル)-D-フェニルアラニン；
N-({4'-[(1-ベンゾフラン-2-イルカルボニル)アミノ]-1,1'-ビフェニル-4-イル}スルホニル)-L-プロリン；
N-({4'-[(1-ベンゾフラン-2-イルカルボニル)アミノ]-1,1'-ビフェニル-4-イル}スルホニル)-D-プロリン；
N-({4'-[(1-ベンゾフラン-2-イルカルボニル)アミノ]-1,1'-ビフェニル-4-イル}スルホニル)-L-トリプトファン；
N-({4'-[(1-ベンゾフラン-2-イルカルボニル)アミノ]-1,1'-ビフェニル-4-イル}スルホニル)-D-トリプトファン；
N-({4'-[(1-ベンゾフラン-2-イルカルボニル)アミノ]-1,1'-ビフェニル-4-イル}スルホニル)-N-メチルアラニン；
N-({4'-[(1-ベンゾフラン-2-イルカルボニル)アミノ]-1,1'-ビフェニル-4-イル}スルホニル)-2-メチルアラニン；
N-({4'-[(1-ベンゾフラン-2-イルカルボニル)アミノ]-1,1'-ビフェニル-4-イル}スルホニル)-N-メチル-L-アラニン；
N-({4'-[(1-ベンゾフラン-2-イルカルボニル)アミノ]-1,1'-ビフェニル-4-イル}スルホニル)アミノ]シクロペンタンカルボン酸；
N-({4'-[(1-ベンゾフラン-2-イルカルボニル)アミノ]-1,1'-ビフェニル-4-イル}スルホニル)-N-メチルバリン；
N-({4'-[(1-ベンゾフラン-2-イルカルボニル)アミノ]-1,1'-ビフェニル-4-イル}スルホニル)-3-メチル-L-バリン；
N-({4'-[(1-ベンゾフラン-2-イルカルボニル)アミノ]-1,1'-ビフェニル-4-イル}スルホニル)-2-メチルロイシン；
N-({4'-[(1-ベンゾフラン-2-イルカルボニル)アミノ]-1,1'-ビフェニル-4-イル}スルホニル)-D-グルタミン酸；
(2R)-[({4'-[(1-ベンゾフラン-2-イルカルボニル)アミノ]-1,1'-ビフェニル-4-イル}スルホニル)-アミノ](フェニル)酢酸；
[({4'-[(1-ベンゾフラン-2-イルカルボニル)アミノ]-1,1'-ビフェニル-4-イル}スルホニル)アミノ](チエン-2-イル)酢酸；
(2S)-2-[({4'-[(1-ベンゾフラン-2-イルカルボニル)アミノ]-1,1'-ビフェニル-4-イル}スルホニル)-アミノ]-5-メトキシ-5-オキソペンタン酸；
3-[({4'-[(1-ベンゾフラン-2-イルカルボニル)アミノ]-1,1'-ビフェニル-4-イル}スルホニル)アミノ]-3-フェニルプロパン酸；
2-[({4'-[(1-ベンゾフラン-2-イルカルボニル)アミノ]-1,1'-ビフェニル-4-イル}スルホニル)アミノ]-4-フェニルブタン酸；
N-({4'-[(1-ベンゾフラン-2-イルカルボニル)アミノ]-1,1'-ビフェニル-4-イル}スルホニル)-L-チロシン；
N-({4'-[(1-ベンゾフラン-2-イルカルボニル)アミノ]-1,1'-ビフェニル-4-イル}スルホニル)-D-チロシン；
(2S)-2-[({4'-[(1-ベンゾフラン-2-イルカルボニル)アミノ]-1,1'-ビフェニル-4-イル}スルホニル)アミノ]-4-tert-ブトキシ-4-オキソブタン酸；
(2R)-2-[({4'-[(1-ベンゾフラン-2-イルカルボニル)アミノ]-1,1'-ビフェニル-4-イル}スルホニル)アミノ]-4-tert-ブトキシ-4-オキソブタン酸；
(2S)-[({4'-[(1-ベンゾフラン-2-イルカルボニル)アミノ]-1,1'-ビフェニル-4-イル}スルホニル)アミノ](2,3-ジヒドロ-lH-インデン-2-イル)酢酸；
N-({4'-[(1-ベンゾフラン-2-イルカルボニル)アミノ]-1,1'-ビフェニル-4-イル}スルホニル)-O-メチル-L-チロシン；
[({4'-[(1-ベンゾフラン-2-イルカルボニル)アミノ]-1,1'-ビフェニル-4-イル}スルホニル)アミノ](1-メチル-1H-インドール-5-イル)酢酸；
[({4'-[(1-ベンゾフラン-2-イルカルボニル)アミノ]-1,1'-ビフェニル-4-イル}スルホニル)アミノ]ベンゾチエン-5-イル)酢酸；
N-({4'-[(1-ベンゾフラン-2-イルカルボニル)アミノ]-1,1'-ビフェニル-4-イル}スルホニル)-4-ニトロ-L-フェニルアラニン；
N-({4'-[(1-ベンゾフラン-2-イルカルボニル)アミノ]-1,1'-ビフェニル-4-イル}スルホニル)-3-(2-ナフチル)アラニン；
N-({4'-[(1-ベンゾフラン-2-イルカルボニル)アミノ]-1,1'-ビフェニル-4-イル}スルホニル)-β-メチルフェニルアラニン；
N-({4'-[(1-ベンゾフラン-2-イルカルボニル)アミノ]-1,1'-ビフェニル-4-イル}スルホニル)-N-メチル-L-トリプトファン；
N-2-({4'-[(1-ベンゾフラン-2-イルカルボニル)アミノ]-1,1'-ビフェニル-4-イル}スルホニル)-N-5-フェニルグルタミン；
N-({4'-[(1-ベンゾフラン-2-イルカルボニル)アミノ]-1,1'-ビフェニル-4-イル}スルホニル)-4,4,4,4',4',4'-ヘキサフルオロバリン；
4-アミノ-N-({4'-[(1-ベンゾフラン-2-イルカルボニル)アミノ]-1,1'-ビフェニル-4-イル}スルホニル)-L-フェニルアラニン；
(2R)-2-[({4'-[(1-ベンゾフラン-2-イルカルボニル)アミノ]-1,1'-ビフェニル-4-イル}スルホニル)アミノ]-5-(ベンジルオキシ)-5-オキソペンタン酸酸；
N-({4'-[(1-ベンゾフラン-2-イルカルボニル)アミノ]-1,1'-ビフェニル-4-イル}スルホニル)-1-ベンジル-L-ヒスチジン；および
N-({4'-[(1-ベンゾフラン-2-イルカルボニル)アミノ]-1,1'-ビフェニル-4-イル}スルホニル)-O-ベンジル-L-チロシン
が好ましい。
【００４４】
特に好ましい化合物は：
L-2-(4'-{[4-(3-メトキシプロピル)-3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル]-アミノ}-ビフェニル-4-スルホニルアミノ)-3-メチル-酪酸；
L-3-メチル-2-(4'-{[3-メチル-4-(3-メチル-イソキサゾール-5-イル)-ベンゾフラン-2-カルボニル]-アミノ}-ビフェニル-4-スルホニルアミノ)-酪酸；
D-2-{4'-[(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル]-アミノ}-ビフェニル-4-スルホニルアミノ)-3-メチル-酪酸；
L-2-{4'-[(4-シクロプロピルメトキシ-3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル]-アミノ}-ビフェニル-4-スルホニルアミノ)-酪酸；
L-3-メチル-2-(4'-{[3-メチル-4-(2H-テトラゾール-5-イル)-ベンゾフラン-2-カルボニル]-アミノ}-ビフェニル-4-スルホニルアミノ)-3-メチル-酪酸；
L-2-{4'-[(4-ジメチルアミノ-3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ)-3-メチル-酪酸；
L-2-{4'-[(4-ベンゼンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ)-3-メチル-酪酸；
L-3-メチル-2-(4'-{[3-メチル-4-(チオフェン-2-スルホニルアミノ)-ベンゾフラン-2-カルボニル]-アミノ}-ビフェニル-4-スルホニルアミノ)-酪酸；
N-[(4'-{[(5-エチル-4-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)カルボニル]アミノ}-1,1'--ビフェニル-4-イル)スルホニル]-L-バリン；
N-[(4'-{[(4-エチル-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)カルボニル]アミノ}-1,1'-ビフェニル-4-イル)スルホニル]-L-バリン；
N-[(4'-{[(5-エチル-4-ヒドロキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)カルボニル]アミノ]-1,1'-ビフェニル-4-イル)スルホニル]-L-バリン；
N-{[4'-({[4-(2,2-ジメチル1,3-ジオキソラン-4-イル)-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル]カルボニル}-アミノ)-1,1'-ビフェニル-4-イル)スルホニル]-L-バリン；
N-[(4'-{[3,4-ジメチル-1-ベンゾフラン-2-イル)カルボニル]アミノ}-1,1'-ビフェニル-4-イル)スルホニル]-L-バリン；
N-[(4'-{[(4-アセチル-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)カルボニル]アミノ}-1,1'-ビフェニル-4-イル)スルホニル]-L-バリン；
N-{[4'-({[4-(1-ヒドロキシエチル)-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル]カルボニル}アミノ)-1,1'-ビフェニル-4-イル]スルホニル}-L-バリン；
N-[(4'-{[3-メチル-4-ビニル-1-ベンゾフラン-2-イル)カルボニル]アミノ}-1,1'-ビフェニル-4-イル)スルホニル]-L-バリン；
N-{[4'-({[4-(メトキシメチル)-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル]カルボニル}アミノ)-1,1'-ビフェニル-4-イル]スルホニル}-L-バリン；
N-{[4'-({[4-(1-メトキシエチル)-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル]カルボニル}アミノ)-1,1'-ビフェニル-4-イル]スルホニル}-L-バリン；
N-{[4'-({[4-(2-メトキシエチル)-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル]カルボニル}アミノ)-1,1'-ビフェニル-4-イル]スルホニル}-L-バリン；
(S)-2-{4'-[(4-エトキシ-3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ)-3-メチル-酪酸；
(S)-3-メチル-2-{4'-[(3-メチル-4-ピリジン-3-イル-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ)-酪酸；
(S)-3-メチル-2-{4'-[(3-メチル-4-ピリジン-4-イル-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ)-酪酸；
(S)-2-{4'-[(4-フラン-4-イル-3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ)-3-メチル-酪酸；
(S)-2-{4'-[(5-クロロ-4-メトキシ-3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ)-3-メチル-酪酸；
(S)-2-{4'-[(5-ブロモ-4-メトキシ-3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ)-3-メチル-酪酸；
(R)-2-{4'-[(5-ブロモ-4-メトキシ-3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ)-3-メチル-酪酸；
(S)-2-{4'-[(5-ヨード-4-メトキシ-3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ)-3-メチル-酪酸；
(S)-2-{4'-[(5-シアノ-4-メトキシ-3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ)-3-メチル-酪酸；
(S)-2-{4'-[(5-メチル-4-メトキシ-3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ)-3-メチル-酪酸；
(S)-3-{4'-[(5-メチル-4-メトキシ-3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ)-酪酸；
D-2-[4'-(5-ブロモ-4-メトキシ-3-メチル-ベンゾフラン-2-イルメトキシ)-ビフェニル-4-スルホニルアミノ]-3-メチル-酪酸；
L-2-{4'-[(4-エトキシカルボニルメトキシ-3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ}-3-メチル-酪酸；
L-2-{4'-[(4-カルボニルメトキシ-3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ}-3-メチル-酪酸；
L-3-メチル-2-(4'-{[3-メチル-4-(ピリジン-3-イルメトキシ)-ベンゾフラン-2-カルボニル]-アミノ}-ビフェニル-4-スルホニルアミノ)-酪酸；
(S)-3-メチル-2-{4'-[(1-メチル-3-フェニル-1H-チエノ[2,3-e]ピラゾール-5-カルボニル]-アミノ}-ビフェニル-4-スルホニルアミノ)-酪酸；および
(S)-3-メチル-2-(4'-{[3-メチル-4-(ピリジン-4-イルメトキシ)-ベンゾフラン-2-カルボニル]-アミノ}-ビフェニル-4-スルホニルアミノ)-酪酸；
である。
【００４５】
用語「有効量」、「治療有効量」および「有効用量」は、本明細書で用いる場合、患者に投与したとき、患者が患っていると思われる状態の形態を少なくとも一部改善する(好ましい実施形態では、治癒する)のに有効な化合物の量をいう。
【００４６】
ビアリールスルホンアミド化合物は、メタロプロテイナーゼ阻害剤として作用することがわかっている。したがって、これらは、癌、変形性関節症、関節リウマチ、喘息、COPD、アテローム性動脈硬化、加齢関連黄斑変性、心筋梗塞、角膜腫瘍形成および他の眼表面疾患、肝炎、大動脈瘤、腱炎、中枢神経系疾患、異常な創傷治癒、新脈管形成、再狭窄、肝硬変、多発性硬化症、糸球体腎炎、対宿主性移植片病、糖尿病、炎症性腸疾患、ショック、椎間円板変性、脳卒中、骨減少症、および／または歯周病の処置に有用である。したがって、本発明は、少なくとも１種類のビアリールスルホンアミド化合物および１種類以上の薬学的に許容され得る担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【００４７】
かかる担体の例は、当業者によく知られており、許容され得る製薬手順、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 第17版, Alfonoso R. Gennaro編, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985)（引用によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されたものなどにしたがって調製される。薬学的に許容され得る担体は、製剤中のその他の原料成分と適合性があり、かつ生物学的に許容され得るものである。
【００４８】
本発明の化合物は、経口または非経口で、そのまままたは従来の医薬用担体との組合せで投与され得る。適用可能な固体担体としては、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁剤、充填剤、流動促進剤、圧縮補助剤、結合剤 または錠剤崩壊剤またはカプセル化材料としても作用し得る１種類以上の物質が挙げられ得る。これらは、常套的に、例えば、公知の降圧剤、利尿剤およびβ-遮断剤で使用されるものと同様にして製剤化される。本発明の活性化合物を含有する経口製剤は、任意の従来から使用されている経口用形態を含み得、錠剤、カプセル、口内用形態、トローチ、薬用キャンデーおよび経口用液、懸濁剤または液剤が挙げられる。粉剤の場合、担体は、微細に細分された固体であり、これを、微細に細分された活性成分と混合する。錠剤の場合、活性成分を、必要な圧縮特性を有する担体と適当な割合で混合し、所望の形状および大きさに打錠する。粉剤および錠剤は、好ましくは、99％までの活性成分を含有する。
【００４９】
カプセルは、活性化合物(１種類または複数種類)と不活性な充填剤および／または希釈剤、例えば、薬学的に許容され得るデンプン（例えば、トウモロコシ、イモまたはタピオカデンプン)、糖類、人工甘味剤、粉末セルロース（結晶質および微晶質セルロース）、小麦粉、ゼラチン、ガムなどとの混合物を含有し得る。
【００５０】
有用な錠剤製剤は、従来の圧縮法、湿式造粒または乾式造粒方法により作製され得、薬学的に許容され得る希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、表面改質剤(界面活性剤を含む)、懸濁剤または安定剤（限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、糖類、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、微晶質セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリジン、アルギン酸、アカシアゴム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、複合ケイ酸塩、炭酸カルシウム、グリシン、スクロース、ソルビトール、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が挙げられる）を用い得る。好ましい表面改質剤としては、非イオン系およびアニオン系表面改質剤が挙げられる。表面改質剤の代表例としては、限定されないが、ポロキサマー188、塩化ベンズアルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴル乳化ワックス、ソルビタンエステル、コロイド(colliodol)二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、およびトリエタノールアミンが挙げられる。本発明における経口製剤には、活性化合物(１種類または複数種類)の吸収性を改変するために標準的な遅延型または徐放性製剤を用い得る。経口製剤はまた、活性成分を水または果汁中に加え、必要に応じて適切な可溶化剤または乳化剤を含むものからなるものであり得る。
【００５１】
液状担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤の調製において使用され得る。本発明の活性成分は、薬学的に許容され得る液状担体、例えば、水、有機溶媒、両者の混合物または薬学的に許容され得る油脂などに溶解または懸濁し得る。液状担体は、他の適当な医薬用添加剤、例えば、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味料、香味剤、懸濁剤、増粘剤、着色剤、粘度調整剤、安定剤または浸透圧調節剤などを含有し得る。経口投与および非経口投与のための液状担体の好適な例としては、水(特に、前記の添加剤、例えば、セルロース誘導体、好ましくは、カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含有するもの)、アルコール類（一価アルコールおよび多価アルコール、例えばグリコールなど)およびその誘導体、ならびに油（分画ココナッツ油およびラッカセイ油)が挙げられる。非経口投与では、担体はまた、油状エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルなどであり得る。滅菌液状担体が、非経口投与用の滅菌液状形態組成物に使用される。加圧される組成物用の液状担体は、ハロゲン化炭化水素または他の薬学的に許容され得る噴射剤であり得る。
【００５２】
液状医薬組成物（滅菌溶剤または懸濁剤である）は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下注射により用いられ得る。滅菌液剤はまた、静脈内投与され得る。経口投与用の組成物は、液状または固体のいずれかの形態であり得る。
【００５３】
好ましくは、医薬組成物は、単位投薬形態、例えば、錠剤、カプセル、粉剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、または挫剤である。かかる形態では、該組成物は、適切な量の活性成分を含有する単位投薬量に細分されており、単位投薬形態は、パッケージされた組成物、例えば、パッケージされた粉剤、バイアル、アンプル、充填済みシリンジまたは液剤含有袋(sachet)であり得る。単位投薬形態は、例えば、カプセルもしくは錠剤それ自体であり得、または適切な数のパッケージ形態の任意のかかる組成物であり得る。かかる単位投薬形態は、約1 mg/kg〜約250 mg/kgを含有し得、単回用量または２回以上の分割用量で与え得る。かかる用量は、本発明の活性化合物を受容者血流に指向するのに有用な様式で、例えば、経口で、埋込み、非経口で(静脈内、腹腔内および皮下注射など)、経直腸、経膣および経皮により投与され得る。かかる投与は、本発明の化合物、または薬学的に許容され得るその塩を、ローション、クリーム、フォーム、貼付剤、懸濁剤、液剤および挫剤(直腸および膣)において用いて行なわれ得る。
【００５４】
特定の疾患の状態または障害の処置または抑制のために投与する場合、有効用量は、用いる具体的な化合物、投与様式、その状態および重篤度、処置対象の状態、ならびに処置対象の個体の種々の身体的要素に応じて変わり得ることを理解されたい。治療適用において、本発明の化合物は、既に疾患に罹患している患者に、疾患の症状およびその合併症を治癒するまたは少なくとも一部改善するのに充分な量で提供される。これを成し得るのに充分な量を「治療有効量」と定義する。特定の症例の処置に使用される投薬量は、担当医師によって主観的に決定されるはずである。関与する変動要素としては、患者の具体的な状態、ならびに体格、年齢および応答パターンが挙げられる。
【００５５】
場合によっては、該化合物を直接、気道にエーロゾルの形態で投与することが望ましいときがある。鼻腔内または吸入による投与では、本発明の化合物は、水溶液または一部水性の溶液に製剤化し得る。
【００５６】
本発明の化合物は、非経口で、または腹腔内に投与し得る。遊離塩基または薬学的に許容され得る塩としてのこれらの活性化合物の液剤または懸濁剤は、界面活性剤（ヒドロキシルプロピルセルロースなど）と適当に混合した水にて調製され得る。また、分散液剤も、グリセロール、液状ポリエチレングリコールおよびその油中混合物にて調製され得る。通常の保存条件および使用条件下で、これらの調製物は、微生物の成長を抑制するための保存剤を含有する。
【００５７】
注射用用途に適当な医薬形態としては、滅菌水性液剤または分散液剤および滅菌注射用液剤または分散液剤の即時調製用の滅菌粉剤が挙げられる。すべての場合において、これらの形態は、滅菌されていなければならず、簡単に注射が可能である程度に流体でなければならない。製造条件下および保存条件下で安定でなければならず、微生物（細菌および真菌など）の汚染作用に抵抗するように保存されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール(グリセロール、プロピレングリコールおよび液状ポリエチレングリコールなど)、これらの適当な混合物、ならびに植物油を含有する溶媒または分散媒体であり得る。
【００５８】
本発明の化合物は、経皮パッチの使用により投与され得る。この開示の目的のため、経皮投与は、身体の表面および体内の管の内裏層（上皮組織および粘膜組織を含む）を横切るあらゆる投与を含むと理解されたい。かかる投与は、ローション、クリーム、フォーム、貼付剤、懸濁剤、液剤および挫剤(直腸および膣)中の本発明の化合物、または薬学的に許容され得るその塩を用いて行なわれ得る。
【００５９】
経皮投与は、活性化合物および該活性化合物に対して不活性であり、皮膚に対して無毒性であり、かつ皮膚を介して血流内への全身吸収のための該薬剤の送達を許容する担体を含有する貼付剤の使用によりなされ得る。担体は、多数の形態（例えば、クリームおよび軟膏、ペースト、ゲルおよび密封デバイスなど）をとり得る。クリームおよび軟膏は、粘性液または半固形乳剤（水中油型または油中水型のいずれか）であり得る。活性成分を含有するワセリンまたは親水性ワセリン中に分散された吸収性粉末から構成されるペーストもまた好適である。種々の密封デバイスが、活性成分を血流内に放出させるために使用され得、例えば、活性成分を担体とともに、またはなしで含有するリザーバー、または活性成分含有基質を覆う半透過性膜などである。他の密封デバイスは、文献にて公知である。
【００６０】
本発明の化合物は、経直腸または経膣で、従来の挫剤の形態で投与され得る。挫剤製剤は、慣用の材料（例えば、ココアバターなどをワックスの添加（挫剤の融点の修正のため）を伴って、またはなしで、およびグリセリン）から作製され得る。水溶性挫剤基剤（例えば、種々の分子量のポリエチレングリコール）もまた使用され得る。
【００６１】
ある特定の実施形態において、本発明は、ビアリールスルホンアミド化合物のプロドラッグに関する。種々の形態のプロドラッグが、当該技術分野で知られており、例えば、 Bundgaard(編), Design of Prodrugs, Elsevier (1985)；Widderら(編) Methods in Enzymology, 第4巻, Academic Press (1985)；Krogsgaard-Larsenら (編), “Design and Application of Prodrugs”, Textbook of Drug Design and Development, 第5章, 113-191 (1991)、Bundgaardら Journal of Drug Deliver reviews, 8:1-38 (1992), Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77：285 以下参照 (1988)；ならびにHiguchiおよびStella (編) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975)（これらの各々は、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる）に考察されている。
【００６２】
これらの化合物の投薬量、投薬計画および投与様式は、処置対象の疾病および個体に応じて異なり、関与する医師の判断に任されることを理解されたい。本発明の化合物の１種類以上の投与を低用量で開始し、所望の効果が達成されるまで増加することが好ましい。
【００６３】
本発明の化合物は、種々の方法を用い、市販の化合物、公知の化合物または公知の方法により調製された化合物を出発原料として調製され得る。本発明の化合物の多くに対する一般的な合成経路を下記のスキームに挙げる。以下のスキームに示していないが、当業者には、保護および脱保護の工程が、これらの合成に必要であり得ること、工程の順序は、標的分子の官能基に適合するよう変更し得ることが理解されよう。
【００６４】
スキーム１では、本発明の化合物１を、対応するエステル２の加水分解によって調製する。式中、R10は、アルキルエステル（例えば、メチル、エチルもしくはt-ブチル）または固相合成用のWang Resinに対するリンカーである。メチルエステルおよびエチルエステルは、水性塩基（例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウム）により切断され得る。t-ブチルエステルおよび樹脂と結合されたエステルは、トリフルオロ酢酸または塩酸を用いて切断し得る。また、ヨウ化リチウムの酢酸エチル溶液を用い、一般構造２のメチルエステルを切断することもできる。
【００６５】
スキーム1：
【化６】
2007524567.tif 000008
【００６６】
構造２の化合物に対する経路をスキーム２に示す。4-ニトロビフェニル３をクロロスルホン酸、次いで塩化チオニルまたは塩化オキサリルを用い、触媒にDMFを用いて、２段階で、塩化スルホニル４に変換する。塩化スルホニル４によるα-アミノ酸誘導体５のスルホニル化により、スルホンアミド６が得られる。スルホンアミド６は、任意に、ハロゲン化アルキル、トシラート、メシラートまたはトリフラート（式中、R11＝Ｉ、Br、Cl、Ots、Oms、OTf）によりアルキル化され、対応するN-R3アルキルスルホンアミドが得られる。R3側鎖は、合成の任意の時点でさらに官能化される。NHまたはN-R3スルホンアミドを、塩化スズ(II)により還元するか、またはパラジウム/炭素上で、もしくは転移水素化により水素化し、アニリン７を得る。次いで、アニリン７を、酸塩化物によるアシル化、または極性非プロトン性溶媒中第三級アミンの存在下でペプチドカップリング試薬（EDCIもしくはBOPなど）を用いるカルボン酸によるアシル化によって誘導体化し、２を得る。スルホンアミド２は、アニリン７とヘテロアリールスルホニル塩化物および第三級アミン塩基との反応により得られる。第二級アニリン２は、還元剤（水素化シアノホウ素ナトリウムまたは好ましくは水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム）の存在下でのヘテロアリールアルデヒドによる７の還元的アミノ化によって形成される。
【００６７】
スキーム２：
【化７】
2007524567.tif 000009
【００６８】
アミド２に対する択一的経路をスキーム３に示す。市販のフッ化スルホニル８を酸塩化物によりアクリル化し、アミド誘導体９を得る。類似体の塩化スルホニルは、ニトロビフェニル10から(via)アニリン11への還元を介してアクリル化によって12を得、スルホン酸の変換によって、塩化スルホニル13が得られる。第三級アミン塩基の存在下での９または12によるアミノ酸またはアミノエステル５の還元により、化合物２が得られる。 
【００６９】
スキーム３：
【化８】
2007524567.tif 000010
【００７０】
スキーム４では、アミノ酸５を塩化4-ブロモベンゼンスルホニルと反応させ、スルホンアミド14を得る。14の市販のボロン酸エステル15または16のパラジウム触媒カップリングによりビフェニルスルホンアミド17（式中、R12は-OHまたは-NH2である）が得られる。フェノールまたはアニリンの官能化により、２が得られる。ビフェニルのピリジル類似体は、ブロモフェニルスルホンアミド14の対応するボロン酸エステル18へのパラジウム触媒変換後、2-ブロモ-5-ニトロピリジンのパラジウムカップリングによって19を得ることにより調製される。19の水素化により、アニリン20が得られ、これを官能化すると２が得られる。同様の経路が、本発明の特許請求の範囲に記載のビフェニルスルホンアミドのさらなるヘテロアリール類似体に利用可能である。
【００７１】
【化９】
2007524567.tif 000011
【００７２】
本発明のチオエーテルは、スキーム５にしたがって、市販の臭化ベンジル(benzylic)21を出発原料として調製される。酸捕捉剤の存在下で、該臭化物をヘテロアリールチオールで置換すると、チオエーテル22が得られ、これをブロモアリール14と、パラジウム(0)および塩基（炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムなど）を用いて結合させると、23が得られる。23のエステル切断により、本発明のチオエーテル化合物が得られる。
【００７３】
スキーム５：
【化１０】
2007524567.tif 000012
【００７４】
本発明のビフェニルスルホンアミドはまた、スキーム６に示す経路によって調製され得る。ボロン酸エステル15および16は、ブロモスルホンアミド14のパラジウム触媒カップリングにより類似体２を得る前に、対応するアミド、スルホンアミド、アミン、エステルまたはエーテルに官能化し得る。２のエステル加水分解により、本発明の化合物が得られる。さらにまた、スキーム１〜６に示すビフェニルスルホンアミドの構築のための方法は、本発明の特許請求の範囲に記載のビフェニルのヘテロアリール類似体に適用可能であることを理解されたい。
【００７５】
スキーム６：
【化１１】
2007524567.tif 000013
【００７６】
本発明の新規または公知のベンゾフランは、スキーム７〜12に示すようにして調製される。スキーム７〜12に示すベンゾフランエステルの各々は、対応する酸、酸塩化物、アルコールまたはアルデヒドに変換し得、スキーム２〜６に示すようにして結合し得る。示したベンゾフランの構築および誘導体化に使用される方法論の一部は、本発明の他のヘテロアリール環系に適用可能であることを理解されたい。
【００７７】
スキーム７において、サリチルアルデヒドおよびケトン25（種々の置換基R7を有する）を、α-ブロモ酢酸エステルによりアルキル化し、26を得、これを、次に、アルコール中アルコキシド塩基の存在下またはDMF中炭酸カリウムの存在下で環化し、置換されたベンゾフラン27を得る。エステル27を、水酸化物水溶液またはTFA (R10＝t-ブチルの場合)により加水分解し、カルボン酸28を得、これを、次に、塩化オキサリルまたは塩化チオニルおよび触媒的DMFを用いて酸塩化物29に変換し得る。水素化ジイソブチルアルミニウムまたは水素化アルミニウムリチウムによるエステル28の還元により、アルコール30が得られる。このアルコールを、好ましくは、デス・マーチン試薬によって酸化すると、対応するアルデヒド31が得られる。あるいはまた、アルコール30は、塩化チオニル、三臭化リン、四臭化炭素-トリフェニルホスフィン、または他の公知の方法によって、対応する塩化物または臭化物32に変換し得る。
【００７８】
スキーム７：
【化１２】
2007524567.tif 000014
【００７９】
ベンゾフランコアの官能化をスキーム８に示す。2-、3-および4-置換基のみベンゾフラン上に図示しているが、このスキームに示す方法論は、さらなる置換基に適合させ得、33のヒドロキシ基は、ベンゾフラン上の他の位置で置換され得る。スキーム７にしたがって調製した4-ヒドロキシベンゾフラン33を、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、第三級アミン、ピリジンまたはルチジンにより、対応するトリフラート34に変換する。34のシアン化亜鉛とのパラジウム触媒反応により、ニトリル35を得る。このニトリルを、過酸化水素の存在下で水素化すると、アミド36が得られ得、これを、水素化ナトリウムまたは他の強塩基の存在下で、任意に、ハロゲン化アルキルにより、アルキル化する。トリフラート34はまた、トリブチルビニルスズまたは他のアルケニルスズ試薬とのスティル(stille)カップリングに供すると、スチレン37が得られる。同様に、トリフラート34を、アルキン誘導体と結合させると、ベンゾフラン38〜40（式中、R14は、アルキルまたはアリール基である）が得られる。スキーム中には示していないが、アルキンを部分的に水素化するとオレフィンが得られ得、飽和させると、対応するアルカンが得られる。アルキンはまた、[3+2]または[4+2]付加環化内の基質であり、例えば、41などのイソキサゾールを得る。
【００８０】
スキーム８：
【化１３】
2007524567.tif 000015
【００８１】
オレフィン37を、スキーム9に示す方法にしたがって誘導体化し得る。四酸化オスミウムおよびN-メチルモルホリン-N-オキシドでのジヒドロキシル化によりジオール42が得られ、これを、次に、アセトンまたは他のケトンもしくはアルデヒドを用いる酸触媒反応を介してジオキソラン43に変換する。37のオレフィンの四酸化オスミウムおよび過ヨウ化ナトリウムでの酸化的切断により、アルデヒド44が得られる。このアルデヒドを、メタノールまたはエタノール中で水素化ホウ素ナトリウムにより還元すると、アルコール45が得られ得、これを、次に、酸化銀、水素化ナトリウムまたは他の塩基の存在下でハロゲン化アルキルにより、アルキル化し得る。45を対応する臭化物に、四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンによって変換した後、DMSO中で水素化ホウ素ナトリウムにより、またはベンジルアルコールの還元のための公知の方法で還元すると、メチル-置換されたベンゾフラン46が得られる。オレフィン37のパラジウム/炭素上での水素化により、エチル置換ベンゾフラン47が得られる。
【００８２】
スキーム9：
【化１４】
2007524567.tif 000016
【００８３】
34などのトリフラートのさらなる変換を、スキーム10に示す。アミン、アミド、スルホンアミドまたはカルバメートを用いるパラジウム触媒反応により、誘導体48〜50が得られ、これらの各々を、次いで、新たに導入した(install)した窒素とハロゲン化アルキルおよび塩基（水素化ナトリウムなど）とのアルキル化によってさらに官能化し得る。カルバメート50は、TFAまたはHClへの曝露により脱保護し、第一級アニリン51が得られる。このアニリンは、極性非プロトン性溶媒中炭酸カリウムの存在下で、ハロゲン化アルキルにより、、モノ-またはジ-アルキル化すると、48が得られ得、またはアシル化またはスルホニル化すると、49が得られる。アリールまたはヘテロアリールボロン酸またはボロン酸エステルを用いたトリフラート34のパラジウム触媒スズキカップリングにより52が得られる。
【００８４】
スキーム10：
【化１５】
2007524567.tif 000017
【００８５】
アセチル-ベンゾフランの合成スキーム11に示す。ブチルビニルエーテルを用いたトリフラート34のパラジウム触媒カップリングの後、酸水溶液中での加水分解によりメチルケトン53が得られる。メチルケトンの還元により、第二級アルコール54が得られ、これを、次に、酸化銀、水素化ナトリウムまたは他の塩基の存在下でハロゲン化アルキルにより、アルキル化し得る。
【００８６】
スキーム11：
【化１６】
2007524567.tif 000018
【００８７】
選択した2,4,5-三置換ベンゾフラン（R6＝H）および2,3,4,5-四置換ベンゾフランの合成をスキーム12に示す。ヒドロキシベンゾフラン33は、酢酸銅存在下でのアリール/ヘテロアリールボロン酸との反応により、アリールまたはヘテロアリールエーテル55に変換し得る。アルキルエーテル誘導体56は、極性非プロトン性溶媒（DMFまたはTHFなど）中水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムの存在下で、ハロゲン化アルキルにより、、33のアルキル化によりにより合成される。構造33の化合物は、N-ハロゲンコハク酸イミドによって容易にハロゲン化されて化合物61が得られ、これを、次に、アルキル化すると、エーテル62が得られる。フェノール33およびその0-アルキル化誘導体は、塩化アセチルおよび四塩化チタンによるオルト-アシル化を受けると、アセトフェノン59が得られ、これを、次に、塩化オキサリルおよび触媒的DMFの存在下で塩化ビニル60に変換し得る。33とマグネシウムメトキシドとの反応後、パラホルムアルデヒドとの反応により、オルト-ホルミルフェノール57が生成し、これを、5-メチルベンゾフラン58に還元し得る。続いて、58のフェノールを、ハロゲン化アルキルとの水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムの存在下での反応によってエーテル化し得る。
【００８８】
スキーム12：
【化１７】
2007524567.tif 000019
【００８９】
本発明のある種のN-アルキルベンズイミダゾールが、スキーム13に示すようにして利用可能である。したがって、2-メチルベンズイミダゾール63を、ハロゲン化アルキルおよび水素化ナトリウムによりN-アルキル化して64を得た後、二酸化セリウム酸化により、アルデヒド65を得る。このルデヒドのカルボン酸66への酸化は、硝酸銀を用いて行い得る。アルデヒドカルボキシレートは、スキーム2〜6の化合物とカップリングさせ得る。
【００９０】
スキーム13：
【化１８】
2007524567.tif 000020
【００９１】
本発明を、以下の実施例において、さらに説明する。
【００９２】
実施例１：Ｎ−（｛４’−［（１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル）グリシン
【化１９】
2007524567.tif 000021
ステップ１：火力乾燥させたフラスコに、フッ化４−アミノビフェニルスルホニル（０．７５ｇ、３ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（２０ｍＬ）を加えた。溶液を氷浴で冷却した。Ｎ，Ｎ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５０当量）を加えた後に塩化ベンゾフラン−２−カルボニル（０．５４ｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を取り外し、反応混合物を室温まで加温した。反応を室温で５時間進めた。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）で希釈し、沈殿物を濾過し、塩化アンモニウム水溶液で２回および水で２回洗浄した。生じた固体を真空下で乾燥させて、１．０５ｇのフッ化Ｎ−｛４’−［（１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルホニルを得た（収率８９％）。
【００９３】
ステップ２：１０ｍＬの丸底フラスコに、フッ化Ｎ−｛４’−［（１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルホニル（０．１１８ｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（２ｍＬ）を加え、次いでグリシンｔ−ブチルエステル塩酸塩（５．０当量）、Ｎ，Ｎ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０当量）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．３ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（触媒）を加えた。混合物を１２０℃まで５時間加熱し、室温まで冷却し、塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）および酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濃縮後、粗生成物（１１０ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（｛４’−［（１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルホニル）グリシンｔ−ブチルエステル（７５ｍｇ）を得た。
【００９４】
ステップ３：Ｎ−（｛４’−［（１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルホニル）グリシンｔ−ブチルエステル（７５ｍｇ）を塩化メチレン中の９５％ＴＦＡ溶液（５ｍＬ）に溶かした。溶液を室温で４時間攪拌し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物をヘキサン／酢酸エチル（９５：５）中で３回粉砕した。生成物をベンゼンで凍結乾燥して、５６ｍｇのＮ−（｛４’−［（１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルホニル）グリシンを得た。
【００９５】
ＬＣＭＳ  ＭＨ＋（ｍ／ｚ）４５１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．５４ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ），７．９５−７．５４ｐｐｍ（ｍ，１１Ｈ），７．３４ｐｐｍ（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝７．５Ｈｚ，Ｊ２＝７．５Ｈｚ），７．２０ｐｐｍ（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝７．５Ｈｚ，Ｊ２＝７．５Ｈｚ），３．４２ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ  Ｊ＝６．３Ｈｚ）。
【００９６】
実施例２：Ｌ−２−｛４’−［（ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸
【化２０】
2007524567.tif 000022
ステップ１：１０ｍＬの丸底フラスコに、フッ化Ｎ−｛４’−［（１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルホニル（０．１１８ｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（２ｍＬ）を加え、次いでＬ−バリンｔ−ブチルエステル塩酸塩（５．０当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０当量）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．３ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（触媒）を加えた。混合物を１２０℃まで６時間加熱し、塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）および酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮後、粗生成物（１１０ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−（｛４’−［（１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルホニル）グリシンｔ−ブチルエステル（６５ｍｇ）を得た。
【００９７】
ステップ２：Ｎ−（｛４’−［（１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルホニル）−Ｌ−バリンｔ−ブチルエステル（６０ｍｇ）を塩化メチレン中の９５％ＴＦＡ溶液（５ｍＬ）に溶かした。溶液を室温で４時間攪拌し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物をヘキサン／酢酸エチル（９５：５）中で３回粉砕した。生成物をベンゼンで凍結乾燥して、３６ｍｇのＮ−（｛４’−［（１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルホニル）グリシンを得た。
【００９８】
ＬＣＭＳ  ＭＨ＋（ｍ／ｚ）４９３。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．５３ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．５４ｐｐｍ（ｍ，１１Ｈ），７．３４ｐｐｍ（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．４Ｈｚ），７．２０ｐｐｍ（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．４Ｈｚ），３．３５ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．７９ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），０．６３ｐｐｍ（ｄｄ，６Ｈ，Ｊ１＝１３．８Ｈｚ，Ｊ２＝６．６Ｈｚ）。
【００９９】
実施例３：Ｎ−（｛４’−［（１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルホニル）グリシン
【化２１】
2007524567.tif 000023
実施例１の手順に従って、ステップ１では塩化インドール−２−カルボニルおよびフッ化４−アミノビフェニルスルホニルを用い、ステップ２ではＬ−バリン−ｔ−ブチルエステル塩酸塩用いて、Ｎ−（｛４’−［（１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルホニル）グリシンを調製した。
【０１００】
ＬＣＭＳ  ＭＨ＋（ｍ／ｚ）４９２。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．６２ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ），１０．２０ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ），７．９５−７．２２ｐｐｍ（ｍ，１１Ｈ），７．０４ｐｐｍ（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝７．２Ｈｚ，Ｊ２＝７．５Ｈｚ），６．８９ｐｐｍ（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝７．２Ｈｚ，Ｊ２＝７．５Ｈｚ），３．４３ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ  Ｊ＝５．８Ｈｚ）。
【０１０１】
実施例４：（４’−｛［（５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−バリン
【化２２】
2007524567.tif 000024
ステップ１：１２０ｍＬの振盪容器に、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｔｅｃｈから購入したＦｍｏｃ−Ｌ−バリン−Ｗａｎｇ樹脂（１０ｇ、０．９ｍｍｏｌ／ｇ）を加えた。樹脂をＤＭＦ（６０ｍＬ×２）ですすいだ。ＤＭＦ中の２０％ピペリジン溶液を加え、混合物を２０分間振盪した。溶媒を濾過し、樹脂をＤＭＦ（２×）、メタノール（１×）および塩化メチレン（５×）で洗浄した。
【０１０２】
ステップ２：その後、ステップ１の樹脂生成物に、無水塩化メチレン（６０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４０．５ｍｍｏｌ）および塩化４−ニトロビフェニルスルホニル（２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間振盪した後、濾過した。樹脂をメタノールで、次いで塩化メチレン（３×）で洗浄した。
【０１０３】
ステップ３：ステップ２の樹脂生成物の樹脂をＤＭＦ（２×）ですすぎ、その後、塩化スズの２ＭのＤＭＦ溶液（６０ｍＬ）で処理した。混合物を室温で終夜振盪し、溶媒および試薬を濾過によって除去した。樹脂をＤＭＦ（２×）、メタノール、次いで塩化メチレン（５×）で洗浄した。
【０１０４】
ステップ４：ステップ３の樹脂生成物（０．２５ｇ）を、無水塩化メチレン（５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍｍｏｌ）および塩化５−クロロベンゾフラン−２−カルボニル（０．６７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で２時間振盪した後、濾過した。樹脂を塩化メチレン（２×）およびメタノールで、次いで塩化メチレン（３×）で洗浄した。
【０１０５】
ステップ５：その後、ステップ４の樹脂生成物を塩化メチレン中の９５％ＴＦＡ溶液で処理し、室温で２時間激しく攪拌した。溶液を濾過によって収集し、溶媒を真空下で除去した。その後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４’−｛［（５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−バリンを得た。
【０１０６】
ＬＣＭＳ  ＭＨ＋（ｍ／ｚ）５２８。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．５８ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．５９ｐｐｍ（ｍ，１１Ｈ），７．３６ｐｐｍ（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝７．２Ｈｚ，Ｊ２＝１．８Ｈｚ），３．３５ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．７５ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），０．６３ｐｐｍ（ｄｄ，６Ｈ，Ｊ１＝１０．２Ｈｚ，Ｊ２＝６．６Ｈｚ）。
【０１０７】
実施例５：Ｎ−［（４’−｛［（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−バリン
実施例４の手順に従って、塩化７−メトキシベンゾフランカルボニルを用いて、Ｎ−［（４’−｛［（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−バリンを調製した。
【０１０８】
ＬＣＭＳ  ＭＨ＋（ｍ／ｚ）５２３。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．４５ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．６２ｐｐｍ（ｍ，１０Ｈ），７．１４ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２１．０Ｈｚ），６．９４ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．８１ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ），３．３６ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．７５ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），０．６３ｐｐｍ（ｍ，６Ｈ）。
【０１０９】
実施例６：Ｎ−［（４’−｛［（５−ニトロ−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−バリン
実施例４の手順に従って、塩化５−ニトロベンゾフランカルボニルを用いて、Ｎ−［（４’−｛［（５−ニトロ−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−バリンを調製した。
【０１１０】
ＬＣＭＳ  ＭＨ＋（ｍ／ｚ）５３８。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．７１ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ），８．６９ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ），８．２１ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．８４−７．６１ｐｐｍ（ｍ，１０Ｈ），３．３８ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．７５ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），０．６４ｐｐｍ（ｄｄ，６Ｈ，Ｊ１＝８．７Ｈｚ，Ｊ２＝６．６Ｈｚ）。
【０１１１】
実施例７：Ｎ−［（４’−｛［（５−アミノ−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−バリン
ステップ１：１２０ｍＬの振盪容器に、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｔｅｃｈから購入したＦｍｏｃ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｗａｎｇ樹脂（１０ｇ、０．９ｍｍｏｌ／ｇ）を加えた。樹脂をＤＭＦ（６０ｍＬ×２）ですすいだ。ＤＭＦ中の２０％ピペリジン溶液を加え、混合物を２０分間振盪した。溶媒を濾過し、樹脂をＤＭＦ（２×）、メタノール（１×）および塩化メチレン（５×）で洗浄した。
【０１１２】
ステップ２：その後、樹脂に無水塩化メチレン（６０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４０．５ｍｍｏｌ）および塩化４−ニトロビフェニルスルホニル（２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間振盪した後、濾過した。樹脂をメタノールで、次いで塩化メチレン（３×）で洗浄した。
【０１１３】
ステップ３：得られた樹脂をＤＭＦ（２×）ですすぎ、その後、塩化スズの２ＭのＤＭＦ溶液（６０ｍＬ）で処理した。混合物を室温で終夜振盪し、溶媒および試薬を濾過によって除去した。樹脂をＤＭＦ（２×）、メタノール、次いで塩化メチレン（５×）で洗浄した。
【０１１４】
ステップ４：樹脂（０．６ｇ）を無水塩化メチレン（１０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．２．０ｍｍｏｌ）および塩化５−ニトロベンゾフラン−２−カルボニル（１．５０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で２時間振盪した後、濾過した。樹脂を塩化メチレン（２×）、メタノール、次いで塩化メチレン（２×）で洗浄した。樹脂に、ＤＭＦ中の塩化スズ（ＩＩ）溶液（２Ｍ、１２ｍＬ）を加え、室温で終夜振盪した。試薬を濾過によって除去し、樹脂をＤＭＦ（２×）、メタノール、および塩化メチレン（５×）で洗浄した。
【０１１５】
ステップ５：上記で得た樹脂を０．３ｇずつの樹脂の２つのポーションに分割した。樹脂の１つのポーションを塩化メチレン中の９５％ＴＦＡ溶液（５ｍＬ）で処理し、室温で２時間激しく攪拌した。溶液を濾過によって収集し、溶媒を真空下で除去した。その後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−［（４’−｛［（５−アミノ−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−バリンを得た。
【０１１６】
ＬＣＭＳ  ＭＨ＋（ｍ／ｚ）５０８。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．５６ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．３０ｐｐｍ（ｍ，１２Ｈ），３．５０ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），１．９０ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），０．６３ｐｐｍ（ｍ，６Ｈ）。
【０１１７】
実施例８：Ｎ−（｛４’−［（｛５−［（メチルスルホニル）アミノ］−１−ベンゾフラン−２−イル｝カルボニル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルホニル）−Ｌ−バリン
実施例７からのＮ−［（４’−｛［（５−アミノ−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−バリン−Ｗａｎｇ樹脂（０．３ｇ）を塩化メチレン（６ｍＬ）に懸濁させた。この懸濁液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．０当量）および塩化メタンスルホニル（３．０当量）を加えた。反応を室温で１時間進め、試薬を濾過によって除去した。樹脂を塩化メチレン（２×）、メタノールおよび塩化メチレン（２×）で洗浄した後、塩化メチレン中の９５％ＴＦＡ溶液（５ｍＬ）で処理し、室温で２時間激しく攪拌した。溶液を濾過によって収集し、溶媒を真空によって除去した。その後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（｛４’−［（｛５−［（メチルスルホニル）アミノ］−１−ベンゾフラン−２−イル｝カルボニル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルホニル）−Ｌ−バリンを得た。
【０１１８】
ＬＣＭＳ  ＭＨ＋（ｍ／ｚ）５８６。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．５３ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ），９．５９ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．１６ｐｐｍ（ｍ，１２Ｈ），３．３０ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），１．８７ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），０．６３ｐｐｍ（ｍ，６Ｈ）。
【０１１９】
実施例９：Ｎ−｛［４’−（｛［５−（アセチルアミノ）−１−ベンゾフラン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］スルホニル｝−Ｌ−バリン
実施例７からのＮ−［（４’−｛［（５−アミノ−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル］スルホニル］−Ｌ−バリン−Ｗａｎｇ樹脂（０．３ｇ）を塩化メチレン（６ｍＬ）に懸濁させた。この懸濁液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．０当量）および塩化アセチル（３．０当量）を加えた。反応を室温で０．時間進め、試薬を濾過によって除去した。樹脂を塩化メチレン（２×）、メタノールおよび塩化メチレン（２×）で洗浄した後、塩化メチレン中の９５％ＴＦＡ溶液（５ｍＬ）で処理し、室温で２時間激しく攪拌した。溶液を濾過によって収集し、溶媒を真空によって除去した。その後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−｛［４’−（｛［５−（アセチルアミノ）−１−ベンゾフラン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］スルホニル｝−Ｌ−バリンを得た。
【０１２０】
ＬＣＭＳ  ＭＨ＋（ｍ／ｚ）５５０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．５０ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ），９．９２ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ），８．００−７．３４ｐｐｍ（ｍ，１２Ｈ），３．３３ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），１．８９ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ），１．７６ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），０．６３ｐｐｍ（ｍ，６Ｈ）。
【０１２１】
実施例１０：４’−［（５−ベンゼンスルホニルアミノ−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニル−Ｌ−バリン
実施例７からのＮ−［（４’−｛［（５−アミノ−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル］スルホニル｝−Ｌ−バリン−Ｗａｎｇ樹脂（０．３ｇ）を、実施例８の手順に従って塩化ベンゼンスルホニルを用いてスルホニル化し、次いで樹脂から切断して、４’［（５−ベンゼンスルホニルアミノ−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニル−Ｌ−バリンを得た。
【０１２２】
ＬＣＭＳ  ＭＨ＋（ｍ／ｚ）６４８。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．９２−７．６９ｐｐｍ（ｍ，９Ｈ），７．５８−７．４３ｐｐｍ（ｍ，６Ｈ），７．２２−７．１８ｐｐｍ（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．５Ｈｚ），３．６４ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），２．０９−２．０１ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），０．９７ｐｐｍ（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．９０ｐｐｍ（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【０１２３】
実施例１１：Ｎ−［（４’−｛［（４−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル］スルホニル］−Ｌ−バリン
【化２３】
2007524567.tif 000025
実施例４の手順に従って、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｗａｎｇ樹脂から開始し、塩化４−メトキシベンゾフランカルボニルを用いて、Ｎ−［（４’−｛［（４−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−バリンを調製した。
【０１２４】
ＬＣＭＳ  ＭＨ＋（ｍ／ｚ）５２３。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．６２ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ），８．１９−７．７９ｐｐｍ（ｍ，９Ｈ），７．４７ｐｐｍ（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．１Ｈｚ，Ｊ２＝８．１Ｈｚ），７．３２ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９０ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．９６ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ），１．９７ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），０．８２ｐｐｍ（ｄｄ，６Ｈ，Ｊ１＝１８．０Ｈｚ，Ｊ２＝６．９Ｈｚ）。
【０１２５】
実施例１２：４’−［（ベンゾ［β］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニル−Ｌ−バリン
【化２４】
2007524567.tif 000026
実施例４の手順に従って、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｗａｎｇ樹脂から開始し、塩化ベンゾチオフェンカルボニルを用いて、４’−［（ベンゾ［β］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニル−Ｌ−バリンを調製した。
【０１２６】
ＬＣＭＳ  ＭＨ＋（ｍ／ｚ）５０９。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  １０．６８ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ），８．４１ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ），８．０９−７．８０ｐｐｍ（ｍ，１２Ｈ），７．５４−７．４７ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９４ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），０．８６−０．８０ｐｐｍ（ｍ，６Ｈ）。
【０１２７】
実施例１３：４’−［｛４−ベンジルオキシ−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニル−Ｌ−バリン
【化２５】
2007524567.tif 000027
ステップ１：塩化４−ベンジルオキシ−ベンゾフラン−２−カルボニル（０．６１ｍｍｏｌ）を、０℃に保った２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の、実施例２Ａ−ステップ４の生成物であるＬ−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステル（０．５５ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応を室温まで加温し、５時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ブライン（３ｘ）で洗浄した。有機層を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、その後濃縮して、３５０ｍｇの２−｛４’−［（４−ベンジルオキシ−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニル｝−Ｌ−バリンメチルエステルを得た。
【０１２８】
ステップ２：２−｛４’−［（４−ベンジルオキシ−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニル）−Ｌ−バリンメチルエステル（０．２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦおよびＭｅＯＨ（２：１）（０．６ｍＬ）に溶かした。その後、水中ＬｉＯＨの５Ｍ溶液（５．０当量）を加えた。反応を室温で終夜攪拌した。反応を酢酸エチルで希釈し、１Ｎの塩酸で酸性化した。有機層をブライン（２×）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮して、５５ｍｇの純粋な２−｛４’−［（４−ベンジルオキシ−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニル）−Ｌ−バリンを得た。
【０１２９】
ＬＣＭＳ  ＭＨ＋（ｍ／ｚ）５９９。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．５５ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ），８．０８ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．９７−７．７６ｐｐｍ（ｍ，８Ｈ），７．５８−７．２８ｐｐｍ（ｍ，７Ｈ），７．０２ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．３１ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ），３．９４ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ），３．５８−３．５２ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．９０ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），０．８４ｐｐｍ（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．８１ｐｐｍ（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【０１３０】
実施例１４：４’−｛［４−（１−カルボキシ−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニル−Ｌ−バリン
【化２６】
2007524567.tif 000028
実施例１３−ステップ１の生成物である４’−［（４−ベンジルオキシ−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニル−Ｌ−バリンメチルエステル（０．３２ｍｍｏｌ）を、３ｍＬの酢酸エチル−ＭｅＯＨ（２：１）に溶かし、１０％のＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加えた。反応を水素雰囲気下で５時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、その後濃縮して、４’−［（４−ヒドロキシ−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニル−Ｌ−バリンメチルエステルを８０％の収率で得た。生成物（０．１３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かし、Ｃｓ２ＣＯ３０．２６ｍｍｏｌ）を加え、次いで２−ブロモ−プロピオン酸エチルエステル（０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＬＣにより反応が完了した後、反応を酢酸エチルで希釈し、１Ｎの塩酸で酸性化した。有機層をブライン（２×）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮して、７９ｍｇの４’−｛［４−（１−エトキシカルボニル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニル−Ｌ−バリンメチルエステルを得た。エステルをＴＨＦ：ＭｅＯＨ（２：１、２ｍＬ）に採り、ＮａＯＨ（５Ｎ、５当量）で処理した。反応を終夜攪拌し、酢酸エチルで希釈し、１ＮのＨＣｌで酸性化した。有機層を単離し、ブライン（２×）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮して、４’−｛［４−（１−カルボキシ−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニル−Ｌ−バリンを得た。
【０１３１】
ＬＣＭＳ  ＭＨ＋（ｍ／ｚ）５８１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．９１−７．６８ｐｐｍ（ｍ，６Ｈ），７．４０−７．０９ｐｐｍ（ｍ，３Ｈ），６．７０ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．９９ｐｐｍ（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．６９ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），２．０８−２．００ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），１．６９ｐｐｍ（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．９７ｐｐｍ（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．９６ｐｐｍ（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【０１３２】
実施例１５：Ｎ２−（｛４’−［（１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルホニル）−Ｌ−アスパラギン
【化２７】
2007524567.tif 000029
実施例４の手順に従って、Ｆｍｏｃ−Ｌ−アスパラギン−Ｗａｎｇ樹脂から、Ｎ−２−（｛４’−［（１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルホニル）−Ｌ−アスパラギンを調製した。
【０１３３】
ＬＣＭＳ  ＭＨ＋（ｍ／ｚ）５０８。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．７１ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ），８．１６−７．５０ｐｐｍ（ｍ，１２Ｈ），７．３９ｐｐｍ（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝７．５Ｈｚ，Ｊ２＝７．５Ｈｚ），３．９５ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），２．３４ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。
【０１３４】
実施例１６：Ｌ−２−｛４’−［（ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸
【化２８】
2007524567.tif 000030
ステップ１：クロロホルム（７５０ｍＬ）中の４−ニトロビフェニル（５０．００ｇ、０．２５ｍｏｌ）の攪拌した溶液に、クロロスルホン酸（１７ｍＬ、０．３ｍｏｌ）を室温で滴加した。反応混合物を６０℃で６時間攪拌した。形成された白色の沈殿物を濾過によって収集し、冷クロロホルムで洗浄した。生成物を空気乾燥させて、３１．００ｇの４−ニトロビフェニルスルホン酸（収率６１％）を得た。
【０１３５】
ステップ２：上記で得た粗４−ニトロビフェニルスルホン酸（３１．００ｇ、０．１１ｍｏｌ）を塩化チオニル（１００ｍＬ）で希釈し、触媒量のＤＭＦ（０．１ｍＬ）で処理した。反応混合物を４時間還流し、室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残留塩化チオニルを除去するために、トルエンを加え、濃縮して、２９．００ｇ（収率８４％）の所望の生成物、塩化４’−ニトロ−ビフェニル−４−スルホニルを得た。
【０１３６】
ステップ３：乾燥した丸底フラスコに、塩化４’−ニトロ−ビフェニル−４−スルホニル（５．０９ｇ）、無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）、およびＬ−バリンメチルエステル塩酸塩（１．１０当量）を加えた。混合物を氷浴で冷却した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．５０当量）を加えた。氷浴を取り外し、反応混合物を室温まで加温し、室温で２時間攪拌した。その後、反応を酢酸エチル（１００ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）で希釈した。有機層および水層を分離し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、６．３１ｇの生成物であるＬ−３−メチル−２−（４’−ニトロ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−酪酸メチルエステル（収率９５％）を得た。
【０１３７】
ステップ４：上記ステップ３で得た生成物を酢酸エチル（１２０ｍＬ）に溶かした。この溶液にＳｎＣｌ２二水和物（４．０当量）を加えた。反応を室温で６時間進めた。反応混合物を水浴で冷却し、２Ｍの炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。混合物を遠心分離用の瓶に移し、２０分間遠心分離した。上清を分離し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および濃縮の後、５．５２ｇの生成物Ｌ−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルが得られた。
【０１３８】
ステップ５：オーブンで乾燥させたフラスコに、Ｌ−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステル（５．５２ｇ）、無水塩化メチレン（１００ｍＬ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０当量）を加えた。溶液を氷浴で冷却し、その後、塩化２−ベンゾフランカルボニル（１．０当量）を加えた。反応を０℃で４時間進めた。水を加え、沈殿物を濾過し、冷エーテルで洗浄した。真空中で乾燥させた後、生成物Ｌ−２−｛４’−［（ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステルが白色固体として得られた（６．９８ｇ、収率９０％）。
【０１３９】
ステップ６：上記ステップ５のメチルエステル生成物をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶かした。メタノール（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加え、次いで水酸化リチウム一水和物（３．６０ｇ）を加えた。出発物質が残存しなくなるまで反応混合物を室温で攪拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、濃塩酸で約ｐＨ３まで酸性化した。生じた沈殿物を濾過し、冷水および冷エーテルで洗浄して、５．６５ｇのＬ−２−｛４’［（ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸を得た。
【０１４０】
実施例１７：Ｎ−（｛４’−［（１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルホニル）−Ｌ−ヒスチジン
【化２９】
2007524567.tif 000031
実施例４の手順に従って、Ｆｍｏｃ−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−ヒスチジン−Ｗａｎｇ樹脂から、Ｎ−（｛４’−［（１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルホニル）−Ｌ−ヒスチジンを調製した。
【０１４１】
ＬＣＭＳ  ＭＨ＋（ｍ／ｚ）５３１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．７２ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９８ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．８６−７．７３ｐｐｍ（ｍ，１０Ｈ），７．４４ｐｐｍ（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝９．６Ｈｚ，Ｊ２＝７．８Ｈｚ），７．３８ｐｐｍ（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝７．２Ｈｚ，Ｊ２＝７．２Ｈｚ），６．６８ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ），６．５４ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ），２．８５ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）。
【０１４２】
実施例１８：Ｎ−（｛４’−［（１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルホニル）−Ｌ−ロイシン
【化３０】
2007524567.tif 000032
実施例４の手順に従って、Ｆｍｏｃ−Ｌ−ロイシン−Ｗａｎｇ樹脂から、Ｎ−（｛４’−［（１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル）アミノ］−１，１−ビフェニル−４−イル）スルホニル）−Ｌ−ロイシンを調製した。
【０１４３】
ＬＣＭＳ  ＭＨ＋（ｍ／ｚ）５０７。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．７５ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．９８ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．８４−７．７３ｐｐｍ（ｍ，１０Ｈ），７．５２ｐｐｍ（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝７．２Ｈｚ，Ｊ２＝７．２Ｈｚ），７．３８ｐｐｍ（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝７．５Ｈｚ，Ｊ２＝７．５Ｈｚ），３．２３ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），０．８１（ｍ，７Ｈ）。
【０１４４】
実施例１９：Ｌ−２−｛４’−［（ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸
ステップ１：氷浴中で冷却した１５ｍＬのジクロロメタン中の０．８３８ｇのＬ−バリンメチルエステル塩酸塩に、１．３４ｇの塩化４−ブロモベンゼンスルホニルを加え、次いで２．７９ｍＬのトリエチルアミンを加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、その後、ジクロロメタンで希釈した。ジクロロメタンを水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１．７７ｇのメチルＮ−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］−Ｌ−バリナートを無色の固体として得た。収率≒１００％。融点８８〜９０℃；ＭＳ：３４８．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０１４５】
ステップ２：０．１７５ｇ（０．５ｍｍｏｌ）のメチルＮ−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］−Ｌ−バリナート、０．２５ｇ（１．５ｍｍｏｌ）の４−ニトロフェニルボロン酸、０．０８７ｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび８ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウムの、８ｍＬのエチレングリコールジメチルエーテル中の混合物を２時間還流し、その後、室温まで冷却した。反応に５０ｍＬの酢酸エチルおよび４０ｍＬの水を加えた。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をヘキサン：酢酸エチル（２：１）で溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製して、０．１５９ｇのメチルＮ−［（４’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−バリナートを黄色固体として得た。収率８１％。融点１４４〜１４６℃；ＭＳ：３９１．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０１４６】
ステップ３：１．７２ｇの４−ブロモアニリンに氷浴中で冷却した３５ｍＬのジクロロメタン中の１．８９ｇの塩化ベンゾフラン−２−カルボン酸を加え、次いで４．９ｍＬのトリエチルアミンを加えた。反応を室温で終夜攪拌し、その後、ジクロロメタンで希釈した。ジクロロメタン層を水、１ＮのＨＣｌ、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、２．６１ｇのＮ−（４−ブロモフェニル）−１−ベンゾフラン−２−カルボキシアミドを黄色固体として得た。収率７２％。融点１７８〜１８０℃；ＭＳ：３１４．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０１４７】
ステップ４：１５ｍＬのＤＭＳＯ０．７４ｇのＮ−（４−ブロモフェニル）−１−ベンゾフラン−２−カルボキシアミド、０．６５３ｇのビス（ピナコラート）ジボロン、０．６８９ｇの酢酸カリウムおよび０．０９６ｇのビス（ジフェニルフォスヒノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体の混合物を約８０℃で２時間加熱し、その後、室温まで冷却した。その後、２０ｍＬのトルエン、４０ｍＬの酢酸エチルおよび４０ｍＬの水を反応に加えた。水層を３０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を濾過し、４０ｍＬの水で４回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、０．３４ｇのボロン酸エステルを黒色油状化合物として得た。
【０１４８】
上記生成物に、０．２７３ｇのメチルＮ−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］−Ｌ−バリナート、０．１３ｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、７．５ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウムおよび１２ｍＬのエチレングリコールジメチルエーテルを加え、生じた混合物を２時間還流した。その後、反応を室温まで冷却した。酢酸エチルおよび水を反応に加え、混合物を濾過した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。生成物をヘキサン：酢酸エチル（２：１）で溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製して、０．１１２ｇのメチルＮ−（｛４’−［（１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル）−Ｌ−バリナートを白色固体として得た。収率２８．４％。融点１９５〜２００℃；ＭＳ：５０７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４９】
ステップ５：実施例２Ａ、ステップ６の手順に従って、メチルＮ−（｛４’−［（１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルホニル）−Ｌ−バリナートをＬ−２−｛４’−［（ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸に変換した。
【０１５０】
実施例２０：Ｌ−２−｛４’−［（４−シアノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸
【化３１】
2007524567.tif 000033
ステップ１：窒素下の丸底フラスコに入れた塩化メチレン（１２０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（６．３３６ｇ、２８．８ｍｍｏｌ、１当量）にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２．５４ｍＬ、７２．０ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。混合物を０℃まで冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（７．２７ｍＬ、４３．２ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴加した。１時間攪拌した後、混合物を塩化メチレン（３５０ｍＬ）で希釈し、水で２回洗浄した。有機層を乾燥させ、真空中で蒸発させて、精製せずに使用するのに適した３−メチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルを得た。
【０１５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）２．８（ｓ，３Ｈ）４．５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１５２】
ステップ２：窒素下の１０ｍＬのＤＭＦ中の３−メチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（７２１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１当量）に、３２２ｍｇのＺｎ（ＣＮ）２（２．７４ｍｍｏｌ、１．３７当量）、および１２３ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。反応混合物を８５℃まで加熱した。ＴＬＣにより反応は２．５時間で完了した。後処理および５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させカラムクロマトグラフィーの後、４−シアノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルが８０％の収率で得られた（３６７ｍｇ）。
【０１５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）３．０（ｓ，３Ｈ）４．６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．９（ｍ，１Ｈ）８．１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１５４】
ステップ３：１５ｍＬのＴＨＦ中の５５０ｍｇの４−シアノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（２．４ｍｍｏｌ）に５ｍＬのＭｅＯＨおよび５ｍＬの１ＮのＬｉＯＨを加えた。反応は２時間で完了した。５ｍＬの１ＮのＨＣｌでクエンチングし、後処理した後、４−シアノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸が定量的収率で得られた。
【０１５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．７（ｓ，３Ｈ）７．７（ｍ，１Ｈ）７．９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）８．１（ｍ，１Ｈ）。
【０１５６】
ステップ４：窒素下の１５ｍＬのＤＭＦ中の４−シアノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸（５２５ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、１当量）、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ、７５２ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ、１．５当量）、および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（３３５ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、１当量）混合物に、実施例２Ａ、ステップ４の生成物であるＬ−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルを加えた。混合物を１００℃で８時間攪拌し、後処理およびカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）の後、Ｌ−２−｛４’−［（４−シアノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステルが４５％の収率で得られた（６４３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）。
【０１５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）２．８（ｓ，３Ｈ）３．３（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ）７．７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．３Ｈｚ，４Ｈ）７．９（ｍ，３Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．１（ｍ，１Ｈ）８．３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）１０．８（ｓ，１Ｈ）。
【０１５８】
ステップ５：ステップ４で得られたメチルエステル（１８３ｍｇ）をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶かし、メタノール（３ｍＬ）および１ＮのＬｉＯＨ（１ｍＬ）を加えた。反応が完了するまで反応混合物を室温で攪拌した（１〜２日まで）。その後、反応混合物を１Ｎの塩酸で約ｐＨ４まで酸性化した。生じた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、２−｛４’−［（４−シアノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸を定量的収率で得た。
【０１５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝２９．７，６．７Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）２．８（ｓ，３Ｈ）３．３（ｓ，１Ｈ）７．７（ｍ，１Ｈ）７．８（ｍ，６Ｈ）７．９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）１０．８（ｓ，１Ｈ）。
【０１６０】
実施例２１：Ｌ−３−メチル−２−｛４’−［（３−メチル−４−プロプ−１−イルニル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸
【化３２】
2007524567.tif 000034
ステップ１：窒素下の５ｍＬのトルエン中の実施例２０、ステップ１の生成物である３−メチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（５５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１当量）に６０ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５ｍｍｏｌ、０．０３当量）およびトリブチル−プロプ−１−イルニル−スタナン（０．５５ｍｌ、１．８ｍｍｏｌ、１．１３当量）を加えた。生じた反応混合物を１８時間加熱還流した。後処理およびカラムクロマトグラフィー（３％酢酸エチル／ヘキサン）の後、３−メチル−４−プロプ−１−イルニル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルが１４％の収率で得られた（５６ｍｇ）。
【０１６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）２．１（ｓ，３Ｈ）２．８（ｓ，３Ｈ）４．５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）７．３（ｍ，２Ｈ）７．５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１６２】
ステップ２：実施例２０、ステップ３の手順に従って、３−メチル−４−プロプ−１−イルニル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルを加水分解して、３−メチル−４−プロプ−１−イルニル−ベンゾフラン−２−カルボン酸を９９％の収率で得た。
【０１６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．２（ｓ，３Ｈ）２．９（ｓ，３Ｈ）７．３（ｍ，２Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）。
【０１６４】
ステップ３：３−メチル−４−プロプ−１−イルニル−ベンゾフラン−２−カルボン酸（４６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、窒素下の５ｍＬのＤＭＦ中の実施例２Ａ、ステップ４の生成物であるＬ−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステル（７９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ、１２７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．４当量）を加え、０．０５ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２９ｍｍｏｌ、１．４当量）を加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。後処理およびカラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）の後、Ｌ−３−メチル−２−｛４’−［（３−メチル−４−プロプ−１−イルニルベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸メチルエステルが４５％の収率で得られた（５５ｍｇ）。
【０１６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，６．７Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）２．２（ｄｄ，３Ｈ）２．８（ｓ，３Ｈ）３．３（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ）７．９（ｍ，２Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）１０．６（ｓ，１Ｈ）。
【０１６６】
ステップ４：実施例２０、ステップ５の手順に従って、Ｌ−３−メチル−２−｛４’−［（３−メチル−４−プロプ−１−イルニル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸メチルエステルを加水分解して、Ｌ−３−メチル−２−｛４’−［（３−メチル−４−プロプ−１−イルニル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸を定量的収率で得た。
【０１６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）２．２（ｓ，３Ｈ）２．８（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｍ，４Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）１０．６（ｓ，１Ｈ）。
【０１６８】
実施例２２：Ｌ−２−（４’−｛［４−（３−メトキシ−プロプ−１−イルニル）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸
【化３３】
2007524567.tif 000035
ステップ１：窒素下中の７ｍＬのＤＭＦ中の実施例２０、ステップ１の生成物である３−メチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（８６０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１当量）に、９８ｍｇのＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１４ｍｍｏｌ、０．０６当量）、０．４２ｍＬの３−メトキシ−プロピン（５．０ｍｍｏｌ、２．１当量）および１．３６ｍＬのトリエチルアミン（９．７ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。反応混合物を９０℃まで１８時間加熱した。後処理およびカラムクロマトグラフィー（４％酢酸エチル／ヘキサン）の後、４−（３−メトキシ−プロプ−１−イルニル）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルが５３％の収率で得られた（３４３ｍｇ）。
【０１６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）２．８（ｔ，３Ｈ）３．５（ｓ，３Ｈ）４．４（ｓ，２Ｈ）４．５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）７．４（ｍ，２Ｈ）７．５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ）
【０１７０】
ステップ２：実施例２０、ステップ３の手順に従って、４−（３−メトキシ−プロプ−１−イルニル）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルを加水分解して、４−（３−メトキシ−プロプ−１−イルニル）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸を１００％の収率で得た。
【０１７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ２．７（ｓ，３Ｈ）３．４（ｓ，３Ｈ）４．３（ｓ，２Ｈ）７．３（ｍ，２Ｈ）７．４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）
【０１７２】
ステップ３：実施例２１、ステップ３の手順に従って、４−（３−メトキシ−プロプ−１−イルニル）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸をＬ−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルとカップリングさせて、Ｌ−２−（４’−｛［４−（３−メトキシ−プロプ−１−イルニル）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルを８８％の収率で得た。
【０１７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ０．９（ｄｄ，Ｊ＝３２．５，６．７Ｈｚ，６Ｈ）２．１（ｍ，１Ｈ）２．９（ｓ，３Ｈ）３．４（ｓ，３Ｈ）３．５（ｓ，３Ｈ）３．８（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ）４．４（ｓ，２Ｈ）５．１（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｍ，２Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，８．７Ｈｚ，４Ｈ）８．４（ｓ，１Ｈ）。
【０１７４】
ステップ４：実施例２０、ステップ５の手順に従って、Ｌ−２−（４’−｛［４−（３−メトキシ−プロプ−１−イルニル）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルを加水分解して、Ｌ−２−（４’−｛［４−（３−メトキシ−プロプ−１−イルニル）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸を１００％の収率で得た。
【０１７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，６．４Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，８．１Ｈｚ，１Ｈ）２．８（ｓ，３Ｈ）３．４（ｓ，３Ｈ）３．６（ｍ，１Ｈ）４．４（ｓ，２Ｈ）７．５（ｍ，２Ｈ）７．８（ｍ，７Ｈ）８．０（ｍ，３Ｈ）１０．６（ｓ，１Ｈ）１２．６（ｓ，１Ｈ）。
【０１７６】
実施例２３：２−｛４’−［（４−シクロプロピルエチニル−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸
【化３４】
2007524567.tif 000036
ステップ１：窒素下の２ｍＬのＤＭＦ中の実施例２０、ステップ１の生成物である３−メチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（１．８ｇ、５．１ｍｍｏｌ、１当量）に、２００ｍｇのＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．２８ｍｍｏｌ、０．０５当量）、Ｅｔ３Ｎ（２．８５ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ、４当量）、シクロプロピルエチニル−トリメチルシラン（１ｇ、７．２ｍｍｏｌ、１．４当量）、およびフッ化テトラブチルアンモニウム（５．１ｍＬ、ＴＨＦ中に１．０Ｍ、５．１ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。反応混合物を密封し、８０℃まで１２時間加熱した。後処理およびカラムクロマトグラフィー（２％酢酸エチル／ヘキサン）の後、４−シクロプロピルエチニル−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルが１５％の収率で得られた（２０２．６ｍｇ）。
【０１７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ０．７（ｍ，２Ｈ）０．９（ｍ，２Ｈ）１．３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）１．５（ｍ，１Ｈ）２．７（ｓ，３Ｈ）４．３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）７．２（ｍ，１Ｈ）７．３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｍ，１Ｈ）。
【０１７８】
ステップ２：実施例２０、ステップ３の手順に従って、４−シクロプロピルエチニル−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルを加水分解して、４−シクロプロピルエチニル−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸を定量的収率で得た。
【０１７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｍ，２Ｈ）０．９（ｍ，２Ｈ）１．６（ｍ，１Ｈ）２．７（ｓ，３Ｈ）７．３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｍ，１Ｈ）７．６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１８０】
ステップ３：実施例２１、ステップ３の手順に従って、４−シクロプロピルエチニル−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸をＬ−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルとカップリングさせることにより、Ｌ−２−｛４’−［（４−シクロプロピルエチニル−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステルが５４％の収率で得られた。
【０１８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ０．９（ｍ，１０Ｈ）１．６（ｍ，１Ｈ）２．１（ｍ，１Ｈ）２．９（ｓ，３Ｈ）３．４（ｓ，３Ｈ）３．８（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ）５．１（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）７．３（ｍ，２Ｈ）７．４（ｍ，１Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｄｄ，Ｊ＝１８．８，８．７Ｈｚ，４Ｈ）８．４（ｓ，１Ｈ）。
【０１８２】
ステップ４：実施例２０、ステップ５の手順に従って、Ｌ−２−｛４’−［（４−シクロプロピルエチニル−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステルを定量的収率で加水分解して、Ｌ−２−｛４’−［（４−シクロプロピルエチニル−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸を得た。
【０１８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｍ，Ｊ＝１２．６，６．６Ｈｚ，８Ｈ）１．０（ｍ，２Ｈ）１．７（ｍ，１Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）２．８（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｍ，４Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）１０．６（ｓ，１Ｈ）１２．６（ｓ，１Ｈ）。
【０１８４】
実施例２４：Ｌ−２−（４’−｛［４−（２−シクロプロピル−エチル）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸
【化３５】
2007524567.tif 000037
ステップ１：窒素下の１０ｍＬのＴＨＦ中の実施例２３、ステップ３の生成物であるＬ−２−｛４’−［（４−シクロプロピルエチニル−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステル（１３２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、５％のＰｄ／Ｃ（３２ｍｇ）を加えた。水素風船を反応混合物に取り付けた。３６時間後に反応をセライトで濾過し、濾液を真空中で濃縮した。調製用ＨＰＬＣを用いて粗生成物を精製して、Ｌ−２−（４’−｛［４−（２−シクロプロピル−エチル）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルを５６％の収率で得た。
【０１８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）０．４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，２Ｈ）０．８（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．６（ｍ，２Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）２．８（ｓ，３Ｈ）３．１（ｍ，２Ｈ）３．４（ｓ，３Ｈ）３．６（ｍ，１Ｈ）７．１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｍ，１Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．８（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，８．７Ｈｚ，４Ｈ）７．９（ｍ，２Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．３（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）１０．５（ｓ，１Ｈ）。
【０１８６】
ステップ２：実施例２０、ステップ５の手順に従って、Ｌ−２−（４’−｛［４−（２−シクロプロピル−エチル）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルを加水分解して、Ｌ−２−（４’−｛［４−（２−シクロプロピル−エチル）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸を定量的収率で得た。
【０１８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）０．４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）０．８（ｍ，６Ｈ）１．６（ｍ，２Ｈ）２．０（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，７．８Ｈｚ，１Ｈ）２．８（ｓ，３Ｈ）３．１（ｍ，１Ｈ）３．６（ｍ，３Ｈ）７．１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｍ，１Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｍ，４Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）１０．５（ｓ，１Ｈ）。
【０１８８】
実施例２５：Ｌ−２−（４’−｛［４−（３−メトキシ−Ｚ−プロペニル）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸
【化３６】
2007524567.tif 000038
ステップ１：実施例２２の生成物であるＬ−２−（４’−｛［４−（３−メトキシ−プロプ−１−イルニル）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステル（１３２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の、窒素下の１０ｍＬのトルエン中の溶液に、Ｐｄ／ＣａＣＯ３（鉛で毒にした、３４ｍｇ）を加えた。水素風船を反応混合物に取り付けた。２４時間後に反応をセライトで濾過し、濾液を真空中で濃縮した。調製用ＨＰＬＣを用いて粗生成物を精製して、Ｌ−２−（４’−｛［４−（３−メトキシ−Ｚ−プロペニル）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルを３８％の収率で得た。
【０１８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｄｄ，１Ｈ）２．７（ｓ，３Ｈ）３．２（ｓ，３Ｈ）３．４（ｓ，１Ｈ）４．１（ｍ，Ｊ＝６．３，１．５Ｈｚ，２Ｈ）６．０（ｍ，１Ｈ）７．１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｄ，１Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ）７．９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）８．３（ｓ，１Ｈ）１０．６（ｓ，１Ｈ）。
【０１９０】
ステップ２：実施例２０、ステップ５の手順に従って、Ｌ−２−（４’−｛［４−（３−メトキシ−Ｚ−プロペニル）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルを加水分解して、Ｌ−２−（４’−｛［４−（３−メトキシ−Ｚ−プロペニル）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸を１００％の収率で得た。
【０１９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，６．７Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．４Ｈｚ，１Ｈ）２．７（ｓ，３Ｈ）３．２（ｓ，３Ｈ）４．１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）６．０（ｍ，１Ｈ）７．１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｍ，４Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）１０．６（ｓ，１Ｈ）。
【０１９２】
実施例２６：Ｌ−２−（４’−｛［４−（３−ヒドロキシ−プロプ−１−イルニル）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸
【化３７】
2007524567.tif 000039
ステップ１：実施例２２、ステップ１の手順に従って、４−（３−ヒドロキシ−プロプ−１−イルニル）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルを、プロパルギルアルコールおよび３−メチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルから、３８％の収率で調製した。
【０１９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）２．８（ｓ，３Ｈ）４．４（ｍ，４Ｈ）５．４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１９４】
ステップ２：実施例２０、ステップ３の手順に従って、４−（３−ヒドロキシ−プロプ−１−イルニル）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルの加水分解により、４−（３−ヒドロキシ−プロプ−１−イルニル）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸が定量的収率で得られた。
【０１９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．８（ｓ，３Ｈ）４．４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）５．４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１９６】
ステップ３：実施例２１、ステップ３の手順に従って、Ｌ−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルと４−（３−ヒドロキシ−プロプ−１−イルニル）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸とのカップリングにより、Ｌ−２−（４’−｛［４−（３−ヒドロキシ−プロプ−１−イルニル）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルが５１％の収率で得られた。
【０１９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）２．８（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ）４．４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）５．４（ｍ，１Ｈ）７．４（ｍ，１Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，４Ｈ）７．９（ｍ，２Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）１０．６（ｓ，１Ｈ）。
【０１９８】
ステップ４：実施例２０、ステップ５の手順に従って、Ｌ−２−（４’−｛［４−（３−ヒドロキシ−プロプ−１−イルニル）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルの加水分解により、Ｌ−２−（４’−｛［４−（３−ヒドロキシ−プロプ−１−イルニル）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸が定量的収率で得られた。
【０１９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，６．７Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）２．８（ｓ，３Ｈ）３．５（ｍ，１Ｈ）４．４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）５．４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｍ，４Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）１０．６（ｓ，１Ｈ）。
【０２００】
実施例２７：Ｌ−２−（４’−｛［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸
【化３８】
2007524567.tif 000040
ステップ１：実施例２６、ステップ１の生成物である４−（３−ヒドロキシ−プロプ−１−イルニル）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルを水素化して、実施例２４、ステップ１の手順に従って４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルを定量的収率で得た。
【０２０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）１．４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）２．０（ｍ，２Ｈ）２．８（ｓ，３Ｈ）３．１（ｍ，２Ｈ）３．８（ｍ，２Ｈ）４．５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）７．１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３（ｍ，１Ｈ）７．４（ｍ，１Ｈ）。
【０２０２】
ステップ２：実施例２０、ステップ３の手順に従って４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルの加水分解を実施して、４−（３−ヒドロキシプロピル）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸を定量的収率で得た。
【０２０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８（ｍ，２Ｈ）２．７（ｓ，３Ｈ）３．０（ｍ，２Ｈ）３．５（ｍ，２Ｈ）４．６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）７．１（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｍ，１Ｈ）７．４（ｍ，１Ｈ）。
【０２０４】
ステップ３：実施例２１、ステップ３の手順に従って、Ｌ−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルと４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸とのアミドカップリングにより、Ｌ−２−（４’−｛［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルが１００％の収率で得られた。
【０２０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ０．９（ｄｄ，Ｊ＝３２．１，６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，３Ｈ）２．９（ｓ，３Ｈ）３．１（ｍ，２Ｈ）３．４（ｓ，３Ｈ）３．８（ｍ，３Ｈ）５．１（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）７．１（ｍ，１Ｈ）７．４（ｍ，２Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，８．６Ｈｚ，４Ｈ）８．５（ｓ，１Ｈ）。
【０２０６】
ステップ４：実施例２０、ステップ５の手順に従って、Ｌ−２−（４’−｛［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルの加水分解により、Ｌ−２−（４’−｛［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸が定量的収率で得られた。
【０２０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．５５，６．７Ｈｚ，６Ｈ）１．８（ｍ，２Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）２．８（ｓ，３Ｈ）３．１（ｍ，２Ｈ）３．５（ｍ，２Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ）４．６（ｓ，１Ｈ）７．１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｍ，１Ｈ）７．５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｍ，４Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）１０．５（ｓ，１Ｈ）。
【０２０８】
実施例２８：Ｌ−３−メチル−２−（４’−｛［３−メチル−４−（４−メチル−ペント−１−イルニル）−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−酪酸
【化３９】
2007524567.tif 000041
ステップ１：実施例２２、ステップ１の手順に従って、３−メチル−４−（４−メチル−ペント−１−イルニル）−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルを、４−メチル−ペント−１−インおよび３−メチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルから８１％の収率で調製した。
【０２０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０（ｓ，３Ｈ）１．０（ｓ，３Ｈ）１．３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）２．４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）２．８（ｓ，３Ｈ）４．４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）７．４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２１０】
ステップ２：３−メチル−４−（４−メチル−ペント−１−イルニル）−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルの加水分解を実施例２０、ステップ３の手順に従って実施して、３−メチル−４−（４−メチル−ペント−１−イルニル）−ベンゾフラン−２−カルボン酸を定量的収率で得た。
【０２１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）２．４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）２．８（ｓ，３Ｈ）７．３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｍ，１Ｈ）７．６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ）１３．５（ｓ，１Ｈ）。
【０２１２】
ステップ３：Ｌ−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルと３−メチル−４−（４−メチル−ペント−１−イルニル）−ベンゾフラン−２−カルボン酸とのアミドカップリングを実施例２１、ステップ３の手順に従って実施して、Ｌ−３−メチル−２−（４’−｛［３−メチル−４−（４−メチル−ペント−１−イルニル）−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−酪酸メチルエステルを４２％の収率で得た。
【０２１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，２Ｈ）２．５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）２．８（ｓ，３Ｈ）３．４（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．９Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｍ，４Ｈ）７．９（ｍ，２Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）１０．６（ｓ，１Ｈ）。
【０２１４】
ステップ４：Ｌ−３−メチル−２−（４’−｛［３−メチル−４−（４−メチル−ペント−１−イルニル）−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−酪酸メチルエステルの加水分解を実施例２０、ステップ５の手順に従って実施して、Ｌ−３−メチル−２−（４’−｛［３−メチル−４−（４−メチル−ペント−１−イルニル）−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−酪酸を定量的収率で得た。
【０２１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，２Ｈ）２．５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）２．８（ｓ，３Ｈ）３．５（ｍ，１Ｈ）７．４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｍ，４Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）１０．６（ｓ，１Ｈ）。
【０２１６】
実施例２９：Ｌ−３−メチル−２−（４’−｛［３−メチル−４−（４−メチル−ペンチル）−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−酪酸
【化４０】
2007524567.tif 000042
ステップ１：実施例２８、ステップ１の生成物であるＬ−３−メチル−２−（４’−｛［３−メチル−４−（４−メチル−ペント−１−イルニル）−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−酪酸メチルエステルの水素化を実施例２４、ステップ１に従って実施して、Ｌ−３−メチル−２−（４’−｛［３−メチル−４−（４−メチル−ペンチル）−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−酪酸メチルエステルを定量的収率で得た。
【０２１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，６．８Ｈｚ，６Ｈ）０．９（ｍ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）１．３（ｍ，２Ｈ）１．６（ｍ，３Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）２．８（ｓ，３Ｈ）３．０（ｍ，２Ｈ）３．３（ｓ，３Ｈ）３．６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）７．１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｍ，１Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．８（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．７Ｈｚ，４Ｈ）７．９（ｍ，２Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）８．３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）１０．５（ｓ，１Ｈ）。
【０２１８】
ステップ２：実施例２０、ステップ５の手順に従って、Ｌ−３−メチル−２−（４’−｛［３−メチル−４−（４−メチル−ペンチル）−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−酪酸メチルエステルの加水分解により、Ｌ−３−メチル−２−（４’−｛［３−メチル−４−（４−メチル−ペンチル）−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−酪酸が定量的収率で得られた。
【０２１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．８Ｈｚ，６Ｈ）０．９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）１．３（ｍ，２Ｈ）１．６（ｍ，３Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）２．８（ｓ，３Ｈ）３．０（ｄ，２Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ）７．１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｍ，１Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｍ，４Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）１０．５（ｓ，１Ｈ）。
【０２２０】
実施例３０：Ｌ−２−（４’−｛［４−（３−メトキシ−プロピル）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸
【化４１】
2007524567.tif 000043
ステップ１：実施例２４、ステップ１の手順に従って、実施例２２、ステップ３の生成物であるＬ−２−（４’−｛［４−（３−メトキシ−プロプ−１−イルニル）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルの水素化により、Ｌ−２−（４’−｛［４−（３−メトキシ−プロピル）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルが定量的収率で得られた。
【０２２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，６．７Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，３Ｈ）２．８（ｓ，３Ｈ）３．１（ｍ，２Ｈ）３．３（ｓ，３Ｈ）３．４（ｓ，３Ｈ）３．４（ｍ，Ｊ＝６．２，６．２Ｈｚ，２Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ）７．１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｍ，１Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．８（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．７Ｈｚ，４Ｈ）７．９（ｍ，２Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）１０．５（ｓ，１Ｈ）。
【０２２２】
ステップ２：実施例２０、ステップ５の手順に従って、Ｌ−２−（４’−｛［４−（３−メトキシ−プロピル）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルの加水分解により、Ｌ−２−（４’−｛［４−（３−メトキシ−プロピル）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸が定量的収率で得られた。
【０２２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．８Ｈｚ，６Ｈ）δ  ｐｐｍ  １．９（ｍ，２Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）２．８（ｓ，３Ｈ）３．１（ｍ，２Ｈ）３．３（ｓ，３Ｈ）３．４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ）７．１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｍ，４Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）１０．５（ｓ，１Ｈ）。
【０２２４】
実施例３１：Ｌ−２−（４’−｛［４−（３−ジメチルアミノ−プロプ−１−イルニル）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸
【化４２】
2007524567.tif 000044
ステップ１：窒素下の実施例２０、ステップ１の生成物である３−メチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（９００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、１当量）に、２５ｍＬのトルエン中の１−ジメチルアミノ−２−プロピン（４２５ｍｇ、５．１１ｍｍｏｌ、２当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（９０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．０５当量）、およびトリエチルアミン（１．４ｍＬ、１０．２３ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。ＴＬＣにより反応が完了するまで反応混合物を１６時間加熱還流した。後処理およびカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）の後、４−（３−ジメチルアミノ−プロプ−１−イルニル）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルが６５％の収率で得られた（４７４ｍｇ）。
【０２２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）２．３（ｓ，６Ｈ）２．８（ｓ，３Ｈ）３．６（ｓ，２Ｈ）４．４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）７．４（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２２６】
ステップ２：実施例２０、ステップ３の手順に従って、４−（３−ジメチルアミノ−プロプ−１−イルニル）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルの加水分解により、４−（３−ジメチルアミノ−プロプ−１−イルニル）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸が７０％の収率で得られた。
【０２２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．８（ｓ，３Ｈ）２．９（ｓ，６Ｈ）４．４（ｓ，２Ｈ）７．５（ｍ，２Ｈ）７．８（ｍ，１Ｈ）。
【０２２８】
ステップ３：実施例２１、ステップ３の手順に従って、４−（３−ジメチルアミノ−プロプ−１−イルニル）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸とＬ−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルとのカップリングにより、Ｌ−２−（４’−｛［４−（３−ジメチルアミノ−プロプ−１−イルニル）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルが６０％の収率で得られた。
【０２２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，６．７Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）２．９（ｓ，３Ｈ）２．９（ｓ，６Ｈ）３．４（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ）４．４（ｓ，２Ｈ）７．６（ｍ，２Ｈ）７．８（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，５Ｈ）７．９（ｍ，２Ｈ）７．９（ｍ，２Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２３０】
ステップ４：実施例２０、ステップ５の手順に従って、Ｌ−２−（４’−｛［４−（３−ジメチルアミノ−プロプ−１−イルニル）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルの加水分解により、Ｌ−２−（４’−｛［４−（３−ジメチルアミノ−プロプ−１−イルニル）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸が定量的収率で得られた。
【０２３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）２．９（ｓ，３Ｈ）２．９（ｓ，６Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ）４．４（ｓ，２Ｈ）７．６（ｍ，２Ｈ）７．８（ｍ，７Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）１０．７（ｓ，１Ｈ）１２．６（ｓ，１Ｈ）。
【０２３２】
実施例３２：Ｌ−２−（４’−｛［４−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸
【化４３】
2007524567.tif 000045
ステップ１：５ｍＬのジクロロメタン中の実施例３１、ステップ３の生成物であるＬ−２−（４’−｛［４−（３−ジメチルアミノ−プロプ−１−イルニル）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステル（２００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に５％Ｐｄ／Ｃ（６６ｍｇ）を加え、反応を室温、１ａｔｍの水素下で７２時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を真空中で濃縮して粗生成物を得、これを調製用ＨＰＬＣで精製して、Ｌ−２−（４’−｛［４−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルを５０％の収率で得た。
【０２３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．８（ｄｄ，２Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）２．２（ｓ，６Ｈ）２．４（ｍ，２Ｈ）２．８（ｓ，３Ｈ）３．０（ｍ，２Ｈ）３．３（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ）７．１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｍ，１Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．８（ｄｄ，Ｊ＝９．９，８．８Ｈｚ，４Ｈ）７．９（ｍ，２Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）１０．５（ｓ，１Ｈ）。
【０２３４】
ステップ２：実施例２０、ステップ４の手順に従って、Ｌ−２−（４’−｛［４−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルの加水分解により、Ｌ−２−（４’−｛［４−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸が定量的収率で得られた。
【０２３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）２．１（ｍ，２Ｈ）２．８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，６Ｈ）２．８（ｓ，３Ｈ）３．１（ｍ，２Ｈ）３．２（ｍ，２Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．６（ｍ，１Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｍ，４Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）１０．５（ｓ，１Ｈ）１０．６（ｓ，１Ｈ）。
【０２３６】
実施例３３：Ｌ−２−｛４’−［（４−エチニル−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸
【化４４】
2007524567.tif 000046
ステップ１：実施例３１、ステップ１の手順に従って、実施例２０、ステップ１の生成物である３−メチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルと（トリメチルシリル）アセチレンとのカップリングにより、３−メチル−４−トリメチルシラニルエチニル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルが、フラッシュクロマトグラフィー（１〜５％酢酸エチル／ヘキサン）を用いた精製の後に、４１％の収率で得られた。
【０２３７】
ステップ２：実施例２０、ステップ３の手順に従って、３−メチル−４−トリメチルシラニルエチニル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルの加水分解により、４−エチニル−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸が７３％の収率で得られた。
【０２３８】
ステップ３：実施例２１、ステップ３の手順に従って、４−エチニル−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸とＬ−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルとのカップリングにより、Ｌ−２−｛４’−［（４−エチニル−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステルが９６％の収率で得られた。
【０２３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）２．８（ｓ，３Ｈ）３．４（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ）４．６（ｓ，１Ｈ）７．５（ｍ，２Ｈ）７．８（ｍ，５Ｈ）７．９（ｍ，２Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）８．３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）１０．６（ｓ，１Ｈ）。
【０２４０】
ステップ４：実施例２０、ステップ４の手順に従って、Ｌ−２−｛４’−［（４−エチニル−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルの加水分解により、Ｌ−２−｛４’−［（４−エチニル−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸が定量的収率で得られた。
【０２４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）２．８（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ）４．６（ｓ，１Ｈ）７．５（ｍ，２Ｈ）７．８（ｍ，３Ｈ）７．９（ｍ，４Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）１０．６（ｓ，１Ｈ）１２．６（ｓ，１Ｈ）。
【０２４２】
実施例３４：Ｌ−２−（４’−｛［４−（３，３−ジメチル−ブト−１−イルニル）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸
【化４５】
2007524567.tif 000047
ステップ１：実施例３１、ステップ１の手順に従って、実施例２０、ステップ１の生成物である３−メチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルと３，３−ジメチル−１−ブチンとのカップリングにより、４−（３，３−ジメチル−ブト−１−イルニル）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルが、１〜５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後に、５８％の収率で得られた。
【０２４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３（ｓ，１２Ｈ）２．８（ｓ，３Ｈ）４．４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）７．３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｍ，１Ｈ）。
【０２４４】
ステップ２：実施例２０、ステップ３の手順に従って、４−（３，３−ジメチル−ブト−１−イルニル）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルの加水分解により、４−（３，３−ジメチル−ブト−１−イルニル）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸が８０％の収率で得られた。
【０２４５】
ステップ３：実施例２１、ステップ３の手順に従って、４−（３，３−ジメチル−ブト−１−イルニル）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸とＬ−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルとのカップリングにより、Ｌ−２−（４’−｛［４−（３，３−ジメチル−ブト−１−イルニル）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルが５２％の収率で得られた。
【０２４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，６．７Ｈｚ，６Ｈ）１．４（ｓ，９Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）２．８（ｓ，３Ｈ）３．３（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ）７．３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ）７．９（ｍ，２Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）１０．６（ｓ，１Ｈ）。
【０２４７】
ステップ４：実施例２０、ステップ５の手順に従って、Ｌ−２−（４’−｛［４−（３，３−ジメチル−ブト−１−イルニル）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルの加水分解により、Ｌ−２−（４’−｛［４−（３，３−ジメチル−ブト−１−イルニル）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸が定量的収率で得られた。
【０２４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．４（ｓ，９Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）２．８（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ）７．３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｍ，４Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）１０．６（ｓ，１Ｈ）１２．６（ｓ，１Ｈ）。
【０２４９】
実施例３５：Ｌ−３−メチル−２−（４’−｛［３−メチル−４−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−酪酸
【化４６】
2007524567.tif 000048
ステップ１：アルゴン下のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の実施例３３、ステップ１の生成物である３−メチル−４−トリメチルシラニルエチニルベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（１．５ｇ、４．９９ｍｍｏｌ、１当量）にフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中に１．０Ｍ、６ｍＬ、５．９９ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、反応を周囲温度で４５分間攪拌した。後処理およびフラッシュカラムクロマトグラフィーの後、４−エチニル−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルが３５％の収率で得られた。
【０２５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）２．８（ｓ，３Ｈ）４．４（ｍ，Ｊ＝７．１，７．１，７．１Ｈｚ，２Ｈ）４．６（ｓ，１Ｈ）７．５（ｍ，２Ｈ）７．７（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２５１】
ステップ２：アルゴン下のアセトニトリル（５ｍＬ）中の４−エチニル−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（２２８ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３２７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．５当量）、および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。アセトニトリル（５ｍＬ）中のニトロエタン（７９ｕＬ、１．１ｍｍｏｌ、および１．１当量）に反応混合物を滴加し、反応を室温で７２時間攪拌した。後処理およびフラッシュカラムクロマトグラフィーの後、３−メチル−４−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルが２５％の収率で得られた。
【０２５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）２．３（ｓ，３Ｈ）２．４（ｓ，３Ｈ）４．４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）６．８（ｓ，１Ｈ）７．５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｍ，１Ｈ）７．９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２５３】
ステップ３：実施例２０、ステップ３の手順に従って、３−メチル−４−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルの加水分解により、３−メチル−４−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ベンゾフラン−２−カルボン酸が定量的収率で得られた。
【０２５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．３（ｓ，３Ｈ）２．４（ｓ，３Ｈ）６．８（ｓ，１Ｈ）７．５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｍ，１Ｈ）７．９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２５５】
ステップ４：実施例２１、ステップ３の手順に従って、３−メチル−４−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ベンゾフラン−２−カルボン酸とＬ−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルとのカップリングにより、Ｌ−３−メチル−２−（４’−｛［３−メチル−４−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−酪酸メチルエステルが５２％の収率で得られた。
【０２５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）２．４（ｓ，３Ｈ）２．５（ｓ，３Ｈ）３．４（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ）６．８（ｓ，１Ｈ）７．５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．７（ｍ，１Ｈ）７．８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．４Ｈｚ，４Ｈ）７．９（ｍ，３Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）１０．７（ｓ，１Ｈ）。
【０２５７】
ステップ５：実施例２０、ステップ５の手順に従って、Ｌ−３−メチル−２−（４’−｛［３−メチル−４−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−酪酸メチルエステルの加水分解により、Ｌ−３−メチル−２−（４’−｛［３−メチル−４−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−酪酸が、調製用ＨＰＬＣによる精製の後に、３８％の収率で得られた。
【０２５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）２．４（ｓ，３Ｈ）２．５（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．８Ｈｚ，１Ｈ）６．８（ｓ，１Ｈ）７．５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ）７．７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｍ，４Ｈ）７．９（ｍ，３Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）１０．７（ｓ，１Ｈ）。
【０２５９】
実施例３６：Ｌ−２−｛４’−［（４−メタンスルホニルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸
【化４７】
2007524567.tif 000049
ステップ１：２５ｍＬのトルエン中の実施例２０、ステップ１の生成物である３−メチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（８００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）に、メタンスルホンアミド（６５０ｍｇ、６．８２ｍｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、０．１当量）、ビフェニル−２−イル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスファン（６８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、０．１当量）、および三塩基性リン酸カリウム（９６５ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ、２当量）を窒素下で加え、生じた混合物を３時間加熱還流した。後処理および溶媒で粉砕した後、４−メタンスルホニルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルが６７％の収率で得られた（４５０ｍｇ）。
【０２６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）２．７（ｓ，３Ｈ）３．１（ｓ，３Ｈ）４．４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）７．３（ｄｄ，Ｊ＝７．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｍ，１Ｈ）９．５（ｓ，１Ｈ）。
【０２６１】
ステップ２：実施例２０、ステップ３の手順に従って、４−メタンスルホニルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルを加水分解して、４−メタンスルホニルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸を９２％の収率で得た。
【０２６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．７（ｓ，３Ｈ）３．１（ｓ，３Ｈ）７．２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｍ，１Ｈ）９．５（ｓ，１Ｈ）。
【０２６３】
ステップ３：実施例２１、ステップ３の手順に従って、４−メタンスルホニルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸をＬ−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルとカップリングさせて、Ｌ−２−｛４’−［（４−メタンスルホニルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステルを２３％の収率で得た。
【０２６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，６．７Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）２．８（ｓ，３Ｈ）３．１（ｓ，３Ｈ）３．３（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ）７．３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，４Ｈ）７．９（ｍ，２Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）９．５（ｓ，１Ｈ）１０．６（ｓ，１Ｈ）
【０２６５】
ステップ４：実施例２０、ステップ５の手順に従って、Ｌ−２−｛４’−｛（４−メタンスルホニルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステルを加水分解して、定量的収率のＬ−２−｛４’−［（４−メタンスルホニルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸とした。
【０２６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）２．８（ｓ，３Ｈ）３．１（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３（ｄｄ，Ｊ＝７．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．６（ｍ，１Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｍ，４Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）９．５（ｓ，１Ｈ）１０．６（ｓ，１Ｈ）１２．６（ｓ，１Ｈ）。
【０２６７】
実施例３７：Ｌ−２−（４’−｛［４−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸
【化４８】
2007524567.tif 000050
ステップ１：窒素下の４ｍＬのＤＭＦ中の実施例３６、ステップ１の生成物である４−メタンスルホニルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（４３８ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１当量）およびＫ２ＣＯ３（４３０ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ、２．１当量）の混合物に０．１８ｍＬのヨードメタン（２．８９ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。反応混合物を密封し、８０℃まで１８時間加熱した。室温まで冷却して後処理した後、４−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルがさらに精製せずに純粋な形態で得られた（１００％の収率）。
【０２６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）２．８（ｓ，３Ｈ）３．０（ｓ，３Ｈ）３．４（ｓ，３Ｈ）４．５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）７．２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｍ，１Ｈ）７．６（ｍ，１Ｈ）。
【０２６９】
ステップ２：実施例２０、ステップ３の手順に従って、４−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルの加水分解により、４−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸が定量的収率で得られた。
【０２７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．７（ｓ，３Ｈ）３．１（ｓ，３Ｈ）３．３（ｓ，３Ｈ）７．５（ｍ，２Ｈ）７．７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２７１】
ステップ３：実施例２１、ステップ３の手順に従って、４−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸とＬ−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルとのカップリングにより、Ｌ−２−（４’−｛［４−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルが１００％の収率で得られた。
【０２７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）２．７（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，３Ｈ）２．８（ｓ，３Ｈ）２．９（ｓ，３Ｈ）３．１（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｍ，２Ｈ）７．７（ｍ，１Ｈ）７．８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．２Ｈｚ，４Ｈ）７．９（ｍ，２Ｈ）８．０（ｍ，３Ｈ）８．３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）１０．６（ｓ，１Ｈ）。
【０２７３】
ステップ４：実施例２０、ステップ５の手順に従って、Ｌ−２−（４’−｛［４−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルの加水分解により、Ｌ−２−（４’−｛［４−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸が１００％の収率で得られた。
【０２７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）２．７（ｓ，３Ｈ）３．１（ｓ，３Ｈ）３．３（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．５，６．２Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｍ，２Ｈ）７．７（ｍ，１Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｍ，４Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）１０．６（ｓ，１Ｈ）
【０２７５】
実施例３８：Ｌ−３−ヒドロキシ−２−（４−｛５−［（４−メタンスルホニルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ベンゼンスルホニルアミノ）−酪酸
【化４９】
2007524567.tif 000051
ステップ１：０℃、窒素下の５０ｍＬのジクロロメタン中のＬ−２−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−酪酸メチルエステル塩酸塩（４．８７ｇ、２１．６ｍｍｏｌ、１当量）および塩化４−ブロモ−ベンゼンスルホニル（５．５１ｇ、２１．６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．５ｍＬ、４３．１ｍｍｏｌ、２当量）を滴加した。氷浴を取り外し、反応を室温で１時間反応させた。後処理およびヘキサンで粉砕した後、Ｌ−２−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−酪酸メチルエステルが８８％の収率で得られた（７．７７ｇ）。
【０２７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０（ｓ，９Ｈ）１．０（ｓ，３Ｈ）３．４（ｓ，３Ｈ）３．８（ｄｄ，Ｊ＝９．７，３．４Ｈｚ，１Ｈ）４．０（ｄｄ，Ｊ＝６．２，３．７Ｈｚ，１Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｍ，２Ｈ）８．２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）
【０２７７】
ステップ２：窒素下の４５ｍＬのＤＭＳＯ中のＬ−２−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−酪酸メチルエステル（８１１ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１当量）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．５５ｇ、６．１ｍｍｏｌ、２．０５当量）、およびＫＯＡｃ（６２２ｍｇ、６．３４ｍｍｏｌ、３．１７当量）の混合物にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（１１０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．０６５当量）を加えた。反応混合物を８０℃まで１８時間加熱した。後処理およびカラムクロマトグラフィーの後、Ｌ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−酪酸メチルエステルが７７％の収率で得られた（６９６ｍｇ）。
【０２７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０（ｓ，９Ｈ）１．３（ｓ，１２Ｈ）３．４（ｓ，３Ｈ）３．８（ｄｄ，Ｊ＝９．７，３．７Ｈｚ，１Ｈ）３．９（ｄｄ，Ｊ＝６．２，３．７Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｍ，４Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２７９】
ステップ３：１０ｍＬの１，２−ジメトキシエタンおよび５ｍＬの水中のＬ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−酪酸メチルエステル（６９６ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１当量）、２−ブロモ−５−ニトロピリジン（９３２ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８８ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、０．０５当量）、およびＫ２ＣＯ３（４２３ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を窒素下で９０℃まで加熱した。３時間後、反応は完了し、後処理およびカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）に供して、Ｌ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［４−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−酪酸メチルエステルを８１％の収率（５５７ｍｇ）で得た。
【０２８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０（ｓ，１２Ｈ）３．４（ｓ，３Ｈ）３．９（ｄｄ，Ｊ＝９．９，３．５Ｈｚ，１Ｈ）４．０（ｍ，１Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）８．２（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）８．４（ｍ，３Ｈ）８．７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ）９．５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２８１】
ステップ４：窒素雰囲気下の１０ｍＬのＴＨＦ中の５５０ｍｇのＬ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［４−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−酪酸メチルエステルに１２５ｍｇの５％Ｐｄ／Ｃを加えた。水素風船を反応混合物に導入した。２４時間後、混合物の後処理を行って、Ｌ−２−［４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−酪酸メチルエステルを定量的収率で得た。
【０２８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０（ｓ，９Ｈ）１．０（ｓ，３Ｈ）３．４（ｓ，３Ｈ）３．８（ｄｄ，Ｊ＝９．７，３．７Ｈｚ，１Ｈ）３．９（ｄｄ，Ｊ＝６．２，３．７Ｈｚ，１Ｈ）５．７（ｓ，２Ｈ）７．８（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，３Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）８．１（ｍ，３Ｈ）。
【０２８３】
ステップ５：実施例２１、ステップ３の手順に従って、実施例３６、ステップ２の生成物である４−メタンスルホニルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸とＬ−２−［４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−酪酸メチルエステルとのアミドカップリングにより、Ｌ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−｛５−［（４−メタンスルホニルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ベンゼンスルホニルアミノ）−酪酸メチルエステルが４２％の収率で得られた。
【０２８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０（ｓ，９Ｈ）１．０（ｓ，３Ｈ）２．８（ｓ，３Ｈ）３．１（ｓ，３Ｈ）３．４（ｓ，３Ｈ）３．９（ｄｄ，Ｊ＝９．７，３．７Ｈｚ，１Ｈ）４．０（ｄｄ，Ｊ＝６．２，３．７Ｈｚ，１Ｈ）７．３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ）７．９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）８．１（ｍ，２Ｈ）８．３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ）９．１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）９．６（ｓ，１Ｈ）１０．８（ｓ，１Ｈ）。
【０２８５】
ステップ６：８ｍＬのジクロロエタン中の１００ｍｇのＬ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−｛５−［（４−メタンスルホニルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ベンゼンスルホニルアミノ）−酪酸メチルエステルに０．５ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えた。１．５時間後、溶媒を真空中で除去した。粗残渣にＴＨＦ（８ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）、および１ＮのＬｉＯＨ（４．５ｍＬ）を加えた。出発物質が消費されるまで反応混合物を室温で攪拌した（１〜２日まで）。その後、反応混合物を１Ｎの塩酸でｐＨ４まで酸性化した。生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、粗残渣を再結晶化させて、３−ヒドロキシ−２−（４−｛５−［（４−メタンスルホニルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ベンゼンスルホニルアミノ）−酪酸を７２％の収率で得た。
【０２８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０（ｓ，９Ｈ）１．０（ｓ，３Ｈ）２．８（ｓ，３Ｈ）３．１（ｓ，３Ｈ）３．４（ｓ，３Ｈ）３．９（ｄｄ，Ｊ＝９．７，３．７Ｈｚ，１Ｈ）４．０（ｄｄ，Ｊ＝６．２，３．７Ｈｚ，１Ｈ）７．３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ）７．９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）８．１（ｍ，２Ｈ）８．３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ）９．１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）９．６（ｓ，１Ｈ）１０．８（ｓ，１Ｈ）
【０２８７】
実施例３９：Ｌ−２−（４−｛５−［（４−メタンスルホニルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸
【化５０】
2007524567.tif 000052
ステップ１：Ｌ−３−メチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−酪酸メチルエステルを、実施例３８、ステップ２の手順に従って、Ｌ−２−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルおよびビス（ピナコラート）ジボロンから、９０％の収率で調製した。
【０２８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．７Ｈｚ，６Ｈ）１．３（ｓ，１２Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．４  ａｎｄ  （ｓ，３Ｈ）３．５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．９Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｍ，２Ｈ）８．３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２８９】
ステップ２：Ｌ−３−メチル−２−［４−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−酪酸メチルエステルを、実施例３６、ステップ３の手順に従って、Ｌ−３−メチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−酪酸メチルエステルおよび２−ブロモ−５−ニトロピリジンから、７８％の収率で調製した。
【０２９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ０．９（ｄｄ，Ｊ＝３６．１，６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．１（ｍ，１Ｈ）３．５（ｓ，３Ｈ）３．８（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ）５．２（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）８．０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ，３Ｈ）８．２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ）９．５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２９１】
ステップ３：実施例３６、ステップ４の手順に従って、Ｌ−３−メチル−２−［４−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−酪酸メチルエステルの水素化により、Ｌ−２−［４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸メチルエステルが定量的収率で得られた。
【０２９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．３（ｓ，３Ｈ）３．５（ｄｄ，Ｊ＝９．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ）５．７（ｓ，２Ｈ）７．０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ）７．７（ｍ，３Ｈ）８．１（ｍ，３Ｈ）８．２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２９３】
ステップ４：実施例２１、ステップ３の手順に従って、４−メタンスルホニルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸とＬ−２−［４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸メチルエステルとのアミドカップリングにより、Ｌ−２−（４−｛５−［（４−メタンスルホニルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルが２２％の収率で得られた。
【０２９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，６．７Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）２．８（ｓ，３Ｈ）３．１（ｓ，３Ｈ）３．３（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ）７．３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）８．３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）８．４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ）９．１（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）９．６（ｓ，１Ｈ）１０．８（ｓ，１Ｈ）。
【０２９５】
ステップ５：実施例２０、ステップ５の手順に従って、Ｌ−２−（４−｛５−［（４−メタンスルホニルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルの加水分解により、Ｌ−２−（４−｛５−［（４−メタンスルホニルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸が定量的収率で得られた。
【０２９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）２．８（ｓ，３Ｈ）３．１（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．２Ｈｚ，２Ｈ）８．３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）８．４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ）９．１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）９．６（ｓ，１Ｈ）１０．８（ｓ，１Ｈ）。
【０２９７】
実施例４０：Ｌ−２−（４−｛５−［（４−シアノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸
【化５１】
2007524567.tif 000053
ステップ１：実施例２１、ステップ３の手順に従って、実施例２０、ステップ３の生成物である４−シアノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸と実施例３９、ステップ３の生成物であるＬ−２−［４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸メチルエステルとのアミドカップリングを行って、Ｌ−２−（４−｛５−［（４−シアノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルを５７％の収率で得た。
【０２９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）２．８（ｓ，３Ｈ）３．４（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ）７．７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ）８．１（ｍ，２Ｈ）８．３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）８．４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ）９．１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）１１．０（ｓ，１Ｈ）。
【０２９９】
ステップ２：実施例２０、ステップ５の手順に従って、Ｌ−２−（４−｛５−［（４−シアノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルの加水分解により、Ｌ−２−（４−｛５−［（４−シアノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸が定量的収率で得られた。
【０３００】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）２．８（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．３Ｈｚ，１Ｈ）７．７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ）８．１（ｍ，３Ｈ）８．３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ）９．１（ｄｄ，Ｊ＝２．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ）１１．０（ｓ，１Ｈ）。
【０３０１】
実施例４１：Ｄ−２−｛４’−［（４−メタンスルホニルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸
【化５２】
2007524567.tif 000054
ステップ１：Ｄ−２−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルと４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミンとの鈴木カップリングを実施例３８、ステップ３に従って実施して、Ｄ−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルを８８％の収率で得た。
【０３０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．３（ｓ，３Ｈ）３．５（ｄｄ，Ｊ＝９．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ）５．４（ｓ，２Ｈ）６．７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ）８．２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３０３】
ステップ２：Ｄ−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルと４−メタンスルホニルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸とのアミドカップリングを実施例２１、ステップ３に従って実施して、Ｄ−２−｛４’−［（４−メタンスルホニルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステルを５８％の収率で得た。
【０３０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，６．７Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）２．８（ｓ，３Ｈ）３．１（ｓ，３Ｈ）３．３（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４Ｈ）７．９（ｍ，２Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）９．５（ｓ，１Ｈ）１０．６（ｓ，１Ｈ）
【０３０５】
ステップ３：Ｄ−２−｛４’−［（４−メタンスルホニルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステルの加水分解を、実施例２０、ステップ５に従って、定量的収率で実施した。
【０３０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）２．８（ｓ，３Ｈ）３．１（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．６（ｍ，１Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｍ，４Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）９．５（ｓ，１Ｈ）１０．６（ｓ，１Ｈ）
【０３０７】
実施例４２：Ｌ−２−（｛４’−［（４−シアノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニル｝−メチル−アミノ）−３−メチル−酪酸
【化５３】
2007524567.tif 000055
ステップ１：Ｌ−３−メチル−２−（４’−ニトロ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−酪酸メチルエステルを、塩化４’−ニトロ−ビフェニル−４−スルホニルおよび２−アミノ−３−メチル−酪酸メチルエステル塩酸塩から、実施例３８、ステップ１に従って調製した。
【０３０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．３（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ）７．９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）８．０（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，９．０Ｈｚ，４Ｈ）８．３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３０９】
ステップ２：８ｍＬのＤＭＦ中のＬ−３−メチル−２−（４’−ニトロ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−酪酸メチルエステル（１．０５ｇ、２．７ｍｍｏｌ、１当量）およびＫ２ＣＯ３（１．１ｇ、８ｍｍｏｌ、３当量）の混合物に、ヨードメタン（０．２５ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を窒素下で加えた。１２時間後、混合物の後処理を行って、Ｌ−３−メチル−２−［メチル−（４’−ニトロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−酪酸メチルエステルを９４％の収率（１．０２３ｇ）で得た。
【０３１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．６Ｈｚ，６Ｈ）２．１（ｍ，１Ｈ）２．８（ｓ，３Ｈ）３．３（ｓ，３Ｈ）４．０（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）７．９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．０（ｍ，４Ｈ）８．４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３１１】
ステップ３：Ｌ−３−メチル−２−［メチル−（４’−ニトロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−酪酸メチルエステルの水素化を実施例３８、ステップ４に従って実施して、Ｌ−２−［（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニル）−メチル−アミノ］−３−メチル−酪酸メチルエステルを定量的収率で得た。
【０３１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．６Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｄｄ，１Ｈ）２．８（ｓ，３Ｈ）３．４（ｓ，３Ｈ）４．０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）５．４（ｓ，２Ｈ）６．７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｍ，２Ｈ）。
【０３１３】
ステップ４：Ｌ−２−［（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニル）−メチル−アミノ］−３−メチル−酪酸メチルエステルと４−シアノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸（実施例２０、ステップ３）とのアミドカップリングを７５％の収率で行った。
【０３１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，６．６Ｈｚ，６Ｈ）２．１（ｄｄ，１Ｈ）２．８（ｓ，３Ｈ）２．８（ｓ，３Ｈ）３．４（ｓ，３Ｈ）４．０（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）７．７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．２Ｈｚ，４Ｈ）７．９（ｍ，３Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ）１０．８（ｓ，１Ｈ）。
【０３１５】
ステップ５：Ｌ−２−（｛４’−［（４−シアノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニル｝−メチル−アミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルの加水分解を実施例２０、ステップ５に従って実施して、Ｌ−２−（｛４’−［（４−シアノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニル｝−メチル−アミノ）−３−メチル−酪酸を定量的収率で得た。
【０３１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９（ｄｄ，Ｊ＝２１．３，６．７Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）２．８（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，６Ｈ）４．０（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）７．７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ）７．９（ｍ，３Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ）１０．８（ｓ，１Ｈ）。
【０３１７】
実施例４３ＡおよびＢ（Ｌ−３−メチル−２−｛４’−［（３−メチル−４−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸トリエチルアミン塩および２−｛４’−［（４−ジメチルカルバモイル−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸トリエチルアミン塩
【化５４】
2007524567.tif 000056
ステップ１：６ｍＬのエタノールおよび６ｍＬのＤＭＳＯ中の２１３ｍｇの４−シアノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（実施例２０、ステップ２）に３ｍＬのＮａ２ＣＯ３（３Ｍ）を加え、次いで３ｍＬのＨ２Ｏ２（水中に３０％）を加えた。反応の２４時間後、混合物の後処理を行って、４−カルバモイル−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルを定量的収率で得た。
【０３１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）２．６（ｓ，３Ｈ）４．４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）７．４（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．７（ｓ，１Ｈ）７．８（ｍ，１Ｈ）８．０（ｓ，１Ｈ）。
【０３１９】
ステップ２：５ｍＬのＤＭＦ中の２００ｍｇの４−カルバモイル−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（０．８１ｍｍｏｌ、１当量）に５０ｍｇのＮａＨ（鉱物油中に６０％、１．２５ｍｍｏｌ、１．５当量）を窒素下で加えた。３０分間の反応の後、ヨードメタン（０．０５３ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ、１当量）を反応に加えた。その後、混合物を５０℃まで１２時間加熱した。後処理およびカラムクロマトグラフィーの後、３−メチル−４−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルおよび４−ジメチルカルバモイル−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルの混合物が得られた（７６ｍｇ）。
【０３２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）２．８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，６Ｈ）４．４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）７．３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３２１】
ステップ３：３−メチル−４−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルおよび４−ジメチルカルバモイル−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルの混合物の加水分解を、実施例２０、ステップ３に従って実施した。得られた３−メチル−４−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−２−カルボン酸および４−ジメチルカルバモイル−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸の混合物を精製せずに次の反応に用いた。
【０３２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，６Ｈ）７．３（ｄ，Ｊ＝７．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ）７．７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３２３】
ステップ４：ステップ３からの物質とＬ−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルとを用いたアミドカップリングを、実施例２１、ステップ３に従って実施した。カラムクロマトグラフィーの後、２つの生成物の混合物が得られた。
【０３２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）２．６（ｓ，３Ｈ）２．８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ）３．４（ｓ，３Ｈ）３．６（ｍ，１Ｈ）７．４（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｍ，５Ｈ）７．９（ｍ，２Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）８．３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）８．５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）１０．６（ｓ，１Ｈ）。
【０３２５】
ステップ５：上記混合物の加水分解を実施例２０、ステップ５の手順に従って実施した。調製用ＨＰＬＣ（化合物の溶解度を改善するための添加剤としてトリエチルアミン）を用いた最終的な精製により、４０ｍｇの（Ｌ−３−メチル−２−｛４’−［（３−メチル−４−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸トリエチルアミン塩（４３Ａ）および１２ｍｇの２−｛４’−［（４−ジメチルカルバモイル−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸トリエチルアミン塩（４３Ｂ）が得られた。
【０３２６】
４３Ａ  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝３３．９，６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）２．６（ｓ，３Ｈ）２．８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）７．４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．８（ｍ，７Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）１０．６（ｓ，１Ｈ）。
４３Ｂ  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝２８．３，６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，７．１Ｈｚ，１Ｈ）２．５（ｓ，３Ｈ）２．８（ｓ，３Ｈ）３．１（ｓ，３Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｍ，１Ｈ）７．８（ｍ，７Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）１０．６（ｓ，１Ｈ）。
【０３２７】
実施例４４：Ｌ−２−｛４’−［（４，６−ジメトキシ−３，７−ジメチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸
【化５５】
2007524567.tif 000057
ステップ１：４，６−ジメトキシ−３，７−ジメチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸とＬ−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルとのアミドカップリングを、実施例２１、ステップ３に従って実施して、２−｛４’−｛（４，６−ジメトキシ−３，７−ジメチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステルを７４％の収率で得た。
【０３２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，６．７Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．９Ｈｚ，１Ｈ）２．３（ｓ，３Ｈ）２．７（ｓ，３Ｈ）３．４（ｓ，３Ｈ）３．６（ｍ，１Ｈ）３．９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，６Ｈ）６．６（ｓ，１Ｈ）７．８（ｍ，４Ｈ）７．９（ｍ，２Ｈ）７．９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）８．３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）１０．１（ｓ，１Ｈ）。
【０３２９】
ステップ２：２−｛４’−［（４，６−ジメトキシ−３，７−ジメチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステルの加水分解を、実施例２０、ステップ５に従って実施して、２−｛４’−［（４，６−ジメトキシ−３，７−ジメチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸を定量的収率で得た。
【０３３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．４Ｈｚ，１Ｈ）２．３（ｓ，３Ｈ）２．７（ｓ，３Ｈ）３．４（ｓ，１Ｈ）３．９（ｍ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，６Ｈ）６．６（ｓ，１Ｈ）７．８（ｍ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｍ，２Ｈ）７．９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）１０．１（ｓ，１Ｈ）。
【０３３１】
実施例４５：２−｛４’−［（５−ブロモ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸
【化５６】
2007524567.tif 000058
ステップ１：１５ｍＬのＤＭＦ中の１−（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−フェニル）−エタノン（２．１ｇ、９．８ｍｍｏｌ、１当量）およびＫ２ＣＯ３（２．４ｇ、１７．４ｍｍｏｌ、１．８当量）の混合物に、１．３ｍＬのブロモ−酢酸エチルエステル（１１．７ｍｍｏｌ、１．２当量）を窒素下で加えた。１２時間後、混合物の後処理を行い、粗化合物を再結晶化させて、（２−アセチル−４−ブロモ−フェノキシ）−酢酸エチルエステルを９７％の収率（２．８７ｇ）で得た。
【０３３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）２．７（ｓ，３Ｈ）４．３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）４．７（ｓ，２Ｈ）６．７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ）７．９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３３３】
ステップ２：窒素下の１００ｍＬのエタノール中の（２−アセチル−４−ブロモ−フェノキシ）−酢酸エチルエステル（２．８７ｇ、９．５ｍｍｏｌ、１当量）およびナトリウムエトキシド（０．６５ｇ、９．５ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を７５℃まで３時間加熱した。後処理、次いでカラムクロマトグラフィー（２０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）の後、５−ブロモ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸が７２％の収率で得られた（１．７４ｇ）。
【０３３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ２．５（ｓ，３Ｈ）７．５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｍ，１Ｈ）７．９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３３５】
ステップ３：５−ブロモ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸とＬ−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルとのアミドカップリングを、実施例２１、ステップ３に従って実施して、Ｌ−２−｛４’−［（５−ブロモ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステルが５０％の収率で得られた。
【０３３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，６．７Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）２．６（ｓ，３Ｈ）３．３（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，４Ｈ）７．９（ｍ，２Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．１（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）８．３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）１０．６（ｓ，１Ｈ）。
【０３３７】
ステップ４：実施例２０、ステップ５に従って、Ｌ−２−｛４’−［（５−ブロモ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステルの加水分解により、Ｌ−２−｛４’−［（５−ブロモ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸が定量的収率で得られた。
【０３３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．１（ｄｄ，Ｊ＝２４．０，６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．２（ｍ，１Ｈ）２．８（ｓ，３Ｈ）３．９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｍ，２Ｈ）７．９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．１（ｍ，５Ｈ）１０．４（ｓ，１Ｈ）。
【０３３９】
実施例４６：Ｌ−２−｛４’−［（４−カルバモイル−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸
【化５７】
2007524567.tif 000059
ステップ１：ＭｅＯＨ（６ｍＬ）およびＤＭＳＯ（４ｍＬ）の混合物中の実施例２０の生成物であるＬ−２−｛４’−［（４−シアノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステル（１２８ｍｇ）の溶液に、３ｍＬのＮａ２ＣＯ３（３Ｍ）および３ｍＬの過酸化水素（水中に３０％）を加えた。反応は１２時間で完了した。後処理の後、Ｌ−２−｛４’−［（４−カルバモイル−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステルが定量的収率で得られた。
【０３４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）２．６（ｓ，３Ｈ）３．４（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｄｄ，Ｊ＝７．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．７（ｓ，１Ｈ）７．８（ｍ，５Ｈ）７．９（ｍ，２Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）８．０（ｓ，１Ｈ）８．３（ｍ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）１０．６（ｓ，１Ｈ）。
【０３４１】
ステップ２：Ｌ−２−｛４’−［（４−カルバモイル−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステルの加水分解を、実施例２０、ステップ５に従って実施して、Ｌ−２−｛４’−［（４−カルバモイル−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸を定量的収率で得た。
【０３４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）２．６（ｓ，３Ｈ）３．６（ｍ，１Ｈ）７．４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．７（ｓ，１Ｈ）７．８（ｍ，５Ｈ）７．９（ｍ，２Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．１（ｍ，２Ｈ）１０．６（ｓ，１Ｈ）。
【０３４３】
実施例４７：Ｌ−２−（４’−｛［４−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸
【化５８】
2007524567.tif 000060
ステップ１：窒素下の８ｍＬのジオキサン中の３−メチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（３００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１当量、実施例２０、ステップ１に従って調製）に、シクロプロピルカルボキシアミド（８７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、０．０２当量）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（３０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、０．０６当量）、および炭酸セシウム（３９０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１．４当量）を加えた。反応混合物を７２時間加熱還流した。後処理およびカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ヘキサン）の後、４−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルが９８％の収率で得られた（２３８ｍｇ）。
【０３４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｍ，４Ｈ）１．３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）１．８（ｓ，１Ｈ）２．６（ｓ，３Ｈ）４．４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）１０．１（ｓ，１Ｈ）。
【０３４５】
ステップ２：４−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルの加水分解を実施例２０、ステップ３に従って行って、４−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸を４０％の収率で得た。
【０３４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ）１．９（ｓ，１Ｈ）２．６（ｓ，３Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｍ，２Ｈ）１０．１（ｓ，１Ｈ）１３．４（ｓ，１Ｈ）。
【０３４７】
ステップ３：窒素下の３ｍＬのＤＭＦ中の４−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸（８３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）、Ｌ−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステル（１１６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ、１７０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物に０．０７ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３８ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。酢酸エチルを加えると所望の生成物が沈殿し、これを濾過によって収集し、１ＮのＨＣｌ、飽和Ｎａ２ＳＯ４水溶液、およびヘキサンで洗浄した。Ｌ−２−（４’−｛［４−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルが２６％の収率で得られた（５０ｍｇ）。
【０３４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，７．３Ｈｚ，１０Ｈ）１．９（ｍ，２Ｈ）２．７（ｓ，３Ｈ）３．３（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．８（ｍ，４Ｈ）７．９（ｍ，２Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）８．３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）１０．１（ｓ，１Ｈ）１０．６（ｓ，１Ｈ）。
【０３４９】
ステップ４：Ｌ−２−（４’−｛［４−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルの加水分解を、実施例２０、ステップ５に従って行って、Ｌ−２−（４’−｛［４−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸を定量的収率で得た。
【０３５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｍ，１０Ｈ）１．９（ｓ，１Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）２．７（ｓ，３Ｈ）３．５（ｄｄ，Ｊ＝９．５，６．２Ｈｚ，１Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｍ，４Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）１０．１（ｓ，１Ｈ）１０．６（ｓ，１Ｈ）。
【０３５１】
実施例４８：Ｌ−２−｛４’−［（４−アセチルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸
【化５９】
2007524567.tif 000061
ステップ１：４−アセチルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルを得るための３−メチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（実施例２０、ステップ１）とアセトアミドとのカップリングを実施例４７、ステップ１に従って行って、４−アセチルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルを定量的収率で得た。
【０３５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）２．１（ｓ，３Ｈ）２．６（ｓ，３Ｈ）４．４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｍ，２Ｈ）９．８（ｓ，１Ｈ）。
【０３５３】
ステップ２：４−アセチルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルから４−アセチルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸への加水分解を実施例２０、ステップ３に従って行って、４−アセチルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸を定量的収率で得た。
【０３５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．１（ｓ，３Ｈ）２．６（ｓ，３Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｍ，２Ｈ）９．８（ｓ，１Ｈ）１３．４（ｓ，１Ｈ）。
【０３５５】
ステップ３：４−アセチルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸とＬ−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルとのカップリングを実施例４７、ステップ３に従って行って、Ｌ−２−｛４’−［（４−アセチルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステルを５０％の収率で得た。
【０３５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，６．７Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）２．１（ｓ，３Ｈ）２．７（ｓ，３Ｈ）３．３（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．８（ｍ，４Ｈ）７．９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）９．８（ｓ，１Ｈ）１０．６（ｓ，１Ｈ）。
【０３５７】
ステップ４：Ｌ−２−｛４’−［（４−アセチルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステルの加水分解を実施例２０、ステップ５に従って行って、Ｌ−２−｛４’−［（４−アセチルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸を定量的収率で得た。
【０３５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，６．７Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）２．１（ｓ，３Ｈ）２．７（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｍ，４Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）９．８（ｓ，１Ｈ）１０．６（ｓ，１Ｈ）１２．６（ｓ，１Ｈ）。
【０３５９】
実施例４９：Ｌ−３−メチル−２−｛４’−［（３−メチル−４−プロピオニルアミノ−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸
【化６０】
2007524567.tif 000062
ステップ１：３−メチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（実施例２０、ステップ１）とプロピオンアミドとのカップリングを、実施例４７、ステップ１に従って行って、３−メチル−４−プロピオニルアミノ−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルを定量的収率で得た。
【０３６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）１．３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）２．４（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）２．６（ｓ，３Ｈ）４．４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）９．８（ｓ，１Ｈ）。
【０３６１】
ステップ２：３−メチル−４−プロピオニルアミノ−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルから３−メチル−４−プロピオニルアミノ−ベンゾフラン−２−カルボン酸への加水分解を、実施例２０、ステップ３に従って定量的収率で行った。
【０３６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）２．４（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）２．６（ｓ，３Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｍ，２Ｈ）９．７（ｓ，１Ｈ）１３．５（ｓ，１Ｈ）。
【０３６３】
ステップ３：３−メチル−４−プロピオニルアミノ−ベンゾフラン−２−カルボン酸とＬ−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルのカップリングを、実施例４７、ステップ３に従って行って、エステルのＬ−３−メチル−２−｛４’−［（３−メチル−４−プロピオニルアミノ−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸メチルエステルを６７％の収率で得た。
【０３６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，６．７Ｈｚ，６Ｈ）１．１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）２．４（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）２．７（ｓ，３Ｈ）３．３（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．８（ｍ，４Ｈ）７．９（ｍ，２Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）８．３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）９．７（ｓ，１Ｈ）１０．６（ｓ，１Ｈ）。
【０３６５】
ステップ４：Ｌ−３−メチル−２−｛４’−［（３−メチル−４−プロピオニルアミノ−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸メチルエステルの加水分解を、実施例２０、ステップ５に従って行って、Ｌ−３−メチル−２−｛４’−［（３−メチル−４−プロピオニルアミノ−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸を定量的収率で得た。
【０３６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）２．４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）２．７（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｍ，４Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）９．７（ｓ，１Ｈ）１０．６（ｓ，１Ｈ）１２．６（ｓ，１Ｈ）。
【０３６７】
実施例５０：Ｌ−２−｛４’−［（４−イソブチリルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸
【化６１】
2007524567.tif 000063
ステップ１：３−メチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（実施例２０、ステップ１）とイソブチルアミドとのカップリング、実施例４７、ステップ１に従って行って、４−イソブチリルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルを９５％の収率で得た。
【０３６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）２．６（ｓ，３Ｈ）２．７（ｍ，１Ｈ）４．４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）９．７（ｓ，１Ｈ）。
【０３６９】
ステップ２：４−イソブチリルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルから４−イソブチリルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸への加水分解を、実施例２０、ステップ３に従って、７１％の収率で行った。
【０３７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．６（ｓ，３Ｈ）２．７（ｍ，１Ｈ）７．２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，０．５Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｍ，２Ｈ）９．７（ｓ，１Ｈ）１３．４（ｓ，１Ｈ）。
【０３７１】
ステップ３：Ｌ−２−｛４’−［（４−イソブチリルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステルを得る４−イソブチリルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸とＬ−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルとのカップリングを、実施例４７、ステップ３に従って、８４％の収率で行った。
【０３７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）２．４（ｓ，３Ｈ）２．５（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．８Ｈｚ，１Ｈ）６．８（ｓ，１Ｈ）７．５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ）７．７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｍ，４Ｈ）７．９（ｍ，３Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）１０．７（ｓ，１Ｈ）。
【０３７３】
ステップ４：Ｌ−２−｛４’−［（４−イソブチリルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステルからＬ−２−｛４’−［（４−イソブチリルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸への加水分解を、実施例２０、ステップ５に従って、定量的収率で行った。
【０３７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）２．７（ｓ，４Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．５（ｍ，２Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｍ，４Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）１０．６（ｓ，１Ｈ）１２．６（ｓ，１Ｈ）。
【０３７５】
実施例５１：Ｌ−２−｛４’−［（４−シクロプロピルメトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸
【化６２】
2007524567.tif 000064
ステップ１：窒素下の４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（３００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１当量）に、炭酸カリウム（３７７ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、２当量）、５ｍＬのＤＭＦおよびブロモメチルシクロプロパン（１４５ｕＬ、１．５０ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、反応を室温で１６時間攪拌した。後処理およびフラッシュカラムクロマトグラフィーの後、４−シクロプロピルメトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルが９４％の収率で得られた（３５０ｍｇ）。
【０３７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．４（ｍ，２Ｈ）０．６（ｍ，２Ｈ）１．３（ｍ，１Ｈ）１．３（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，３Ｈ）２．７（ｄ，３Ｈ）４．０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）４．３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）６．８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．５Ｈｚ，１Ｈ）７．２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．５Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３７７】
ステップ２：４−シクロプロピルメトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルから４−シクロプロピルメトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸への加水分解を、実施例２０、ステップ３に従って、９６％の収率で行った。
【０３７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．４（ｍ，２Ｈ）０．６（ｍ，２Ｈ）１．３（ｍ，１Ｈ）２．７（ｓ，３Ｈ）４．０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）６．８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．６Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｍ，１Ｈ）１３．３（ｓ，１Ｈ）。
【０３７９】
ステップ３：Ｌ−２−｛４’−［（４−シクロプロピルメトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステルを得る４−シクロプロピルメトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸とＬ−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルとのカップリングを、実施例４７、ステップ３に従って、定量的収率で行った。
【０３８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．４（ｍ，２Ｈ）０．６（ｍ，２Ｈ）０．８（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，６．７Ｈｚ，６Ｈ）１．３（ｍ，１Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）２．８（ｓ，３Ｈ）３．３（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ）４．０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）６．８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｍ，１Ｈ）７．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．７Ｈｚ，４Ｈ）７．９（ｍ，２Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）１０．５（ｓ，１Ｈ）
【０３８１】
ステップ４：Ｌ−２−｛４’−［（４−シクロプロピルメトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸を得るＬ−２−｛４’−［（４−シクロプロピルメトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステルの加水分解を、実施例２０、ステップ５に従って、定量的収率で行った。生成物は、酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶化によって精製した。
【０３８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）０．６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，６．７Ｈｚ，６Ｈ）１．３（ｍ，１Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）２．８（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．５，６．２Ｈｚ，１Ｈ）４．０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）６．８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｍ，４Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）１０．５（ｓ，１Ｈ）１２．６（ｓ，１Ｈ）。
【０３８３】
実施例５２：Ｌ−２−｛４’−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸
【化６３】
2007524567.tif 000065
ステップ１：Ｌ−２−｛４’−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステルを得る、市販されている１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸とＬ−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルとのカップリングを、実施例４７、ステップ３に従って３７％の収率で行った。
【０３８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，６．７Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．３（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．５，７．２Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｍ，２Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｍ，５Ｈ）７．９（ｍ，２Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）１１．１（ｓ，１Ｈ）１３．５（ｓ，１Ｈ）。
【０３８５】
ステップ２：Ｌ−２−｛４’−｛（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸を得るＬ−２−｛４’−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステルの加水分解を、実施例２０、ステップ５に従って、定量的収率で行った。
【０３８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．９Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｍ，８Ｈ）８．１（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，９．１Ｈｚ，３Ｈ）１１．１（ｓ，１Ｈ）１２．６（ｓ，１Ｈ）１３．５（ｓ，１Ｈ）。
【０３８７】
実施例５３：Ｌ−２−｛４’−［（４−ｓｅｃ−ブトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸
【化６４】
2007524567.tif 000066
ステップ１：実施例５１、ステップ１に従って、４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルを２−ブロモブタンでアルキル化して、４−ｓｅｃ−ブトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルを８０％の収率で得た。
【０３８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）１．３（ｍ，６Ｈ）１．７（ｍ，２Ｈ）２．７（ｓ，３Ｈ）４．３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）４．６（ｍ，１Ｈ）６．８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．５Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３８９】
ステップ２：４−ｓｅｃ−ブトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルから４−ｓｅｃ−ブトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸への加水分解を、実施例２０、ステップ３に従って、定量的収率で行った。
【０３９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）１．３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）１．７（ｍ，２Ｈ）２．７（ｓ，３Ｈ）４．６（ｍ，１Ｈ）６．８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．１（ｍ，１Ｈ）７．４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３９１】
ステップ３：Ｌ−２−｛４’−［（４−ｓｅｃ−ブトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステルを得る４−ｓｅｃ−ブトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸とＬ−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルとのカップリングを、実施例４７、ステップ３に従って、定量的収率で行った。
【０３９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）１．３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）１．７（ｍ，２Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）２．７（ｓ，３Ｈ）３．３（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ）４．６（ｄ，１Ｈ）６．９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，８．７Ｈｚ，４Ｈ）７．９（ｍ，２Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）１０．５（ｓ，１Ｈ）。
【０３９３】
ステップ４：Ｌ−２−｛４’−［（４−ｓｅｃ−ブトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステルからＬ−２−｛４’−［（４−ｓｅｃ−ブトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸への加水分解を、実施例２０、ステップ５に従って、定量的収率で行った。
【０３９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）１．３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）１．７（ｍ，２Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）２．７（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ）４．６（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）６．９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｍ，４Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）１０．５（ｓ，１Ｈ）１２．６（ｓ，１Ｈ）。
【０３９５】
実施例５４：Ｌ−３−メチル−２−｛４’−［（３−フェニル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸
【化６５】
2007524567.tif 000067
ステップ１：Ｌ−３−メチル−２−｛４’−［（３−フェニル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸メチルエステルを得る３−フェニル−ベンゾフラン−２−カルボン酸とＬ−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルとのカップリングを、実施例４７、ステップ３に従って、８３％の収率で行った。
【０３９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，６．７Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．３（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｍ，４Ｈ）７．６（ｍ，１Ｈ）７．７（ｍ，３Ｈ）７．８（ｍ，５Ｈ）７．９（ｍ，４Ｈ）８．３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）１０．７（ｓ，１Ｈ）。
【０３９７】
ステップ２：Ｌ−３−メチル−２−｛４’−［（３−フェニル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸メチルエステルからＬ−３−メチル−２−｛４’−［（３−フェニル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸への加水分解を、実施例２０、ステップ５に従って定量的収率で行った。
【０３９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｍ，２Ｈ）７．５（ｍ，２Ｈ）７．６（ｍ，１Ｈ）７．７（ｍ，３Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｍ，５Ｈ）７．９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）１０．７（ｓ，１Ｈ）１２．６（ｓ，１Ｈ）。
【０３９９】
実施例５５：Ｌ−２−（４’−｛［４−（アセチル−メチル−アミノ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸
【化６６】
2007524567.tif 000068
ステップ１：窒素下の４−アセチルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（３００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１当量、実施例４８、ステップ１に従って調製）に、５ｍＬのＤＭＦ、ヨードメタン（７９ｕＬ、１．２６ｍｍｏｌ、１．１当量）、および水素化ナトリウム（６０％、５１ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。後処理およびフラッシュカラムクロマトグラフィーの後（５〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）、４−（アセチル−メチル−アミノ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルが３５％の収率で得られた（１１２ｍｇ）。
【０４００】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）１．７（ｓ，３Ｈ）２．５（ｓ，３Ｈ）３．２（ｓ，３Ｈ）４．４（ｍ，２Ｈ）７．３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４０１】
ステップ２：４−（アセチル−メチル−アミノ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルから４−（アセチル−メチル−アミノ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸への加水分解を、実施例２０、ステップ３に従って、５５％の収率で行った。
【０４０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７（ｓ，３Ｈ）２．５（ｓ，３Ｈ）３．２（ｓ，３Ｈ）７．３（ｄｄ，Ｊ＝７．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．７（ｍ，１Ｈ）１３．６（ｓ，１Ｈ）。
【０４０３】
ステップ３：Ｌ−２−（４’−｛［４−（アセチル−メチル−アミノ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルを得る４−（アセチル−メチル−アミノ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸とＬ−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルとのカップリングを、実施例４７、ステップ３に従って、８５％の収率で行った。
【０４０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．７（ｓ，３Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）２．５（ｓ，３Ｈ）３．２（ｓ，３Ｈ）３．３（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ）７．３（ｍ，１Ｈ）７．６（ｍ，１Ｈ）７．８（ｍ，５Ｈ）７．９（ｍ，２Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）１０．７（ｓ，１Ｈ）。
【０４０５】
ステップ４：Ｌ−２−（４’−｛［４−（アセチル−メチル−アミノ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸を得るＬ−２−（４’−｛［４−（アセチル−メチル−アミノ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルの加水分解を、２０、ステップ５に従って、定量的収率で行った。生成物は酢酸エチル中での粉砕によって精製した。
【０４０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．７（ｓ，３Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）２．５（ｓ，３Ｈ）３．２（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，６．１Ｈｚ，１Ｈ）７．３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｍ，１Ｈ）７．８（ｍ，３Ｈ）７．９（ｍ，４Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）１０．７（ｓ，１Ｈ）１２．６（ｓ，１Ｈ）。
【０４０７】
実施例５６：Ｌ−３−メチル−２−（４’−｛［３−メチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−酪酸
【化６７】
2007524567.tif 000069
ステップ１：Ｌ−２−｛４’−［（４−シアノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステル（４５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、実施例２０、ステップ４）に、トリメチルシリルアジド（４０ｕＬ、０．０３ｍｍｏｌ、３．６５当量）、酸化ジブチルスズ（１０ｍｇ、触媒）および１ｍＬのトルエンを加え、その後、反応を圧力管中、１２０℃で７２時間加熱した。Ｌ−３−メチル−２−（４’−｛［３−メチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−酪酸メチルエステルが得られ、粗物質の形態で用いた。
【０４０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｍ，Ｊ＝１４．８，６．７Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）２．４（ｓ，３Ｈ）３．４（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ）７．７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．６Ｈｚ，４Ｈ）７．９（ｄｄ，３Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）１０．７（ｓ，１Ｈ）。
【０４０９】
ステップ２：Ｌ−３−メチル−２−（４’−｛［３−メチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−酪酸を得るＬ−３−メチル−２−（４’−｛［３−メチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−酪酸メチルエステルの加水分解を、実施例２０、ステップ５に従って、定量的収率で行った。生成物は調製用ＨＰＬＣによって精製した。
【０４１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝２０．７，６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）２．５（ｓ，３Ｈ）３．５（ｓ，１Ｈ）７．５（ｍ，２Ｈ）７．６（ｍ，Ｊ＝７．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｍ，４Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）１０．５（ｓ，１Ｈ）。
【０４１１】
実施例５７：Ｌ−２−（４’−｛［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸
【化６８】
2007524567.tif 000070
ステップ１：実施例３２、ステップ１の手順に従って、Ｌ−２−（４’−｛［４−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステル（６５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、実施例３４、ステップ３に従って調製）を、Ｌ−２−（４’−｛［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルへと還元した。
【０４１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．０（ｓ，９Ｈ）１．５（ｍ，２Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）２．８（ｓ，３Ｈ）３．０（ｍ，２Ｈ）３．４（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．５，７．２Ｈｚ，１Ｈ）７．１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．８（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．７Ｈｚ，４Ｈ）７．９（ｍ，２Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）１０．５（ｓ，１Ｈ）。
【０４１３】
ステップ２：Ｌ−２−（４’−｛［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸を得るＬ−２−（４’−｛［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルの加水分解を、実施例２０、ステップ５に従って、定量的収率で行った。生成物は調製用ＨＰＬＣによって精製した。
【０４１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．０（ｓ，９Ｈ）１．５（ｍ，２Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）２．８（ｓ，３Ｈ）３．０（ｍ，２Ｈ）３．５（ｓ，１Ｈ）７．１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｍ，１Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｍ，４Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ）１０．５（ｓ，１Ｈ）。
【０４１５】
実施例５８：Ｌ−２−｛４’−［（３−エチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸
【化６９】
2007524567.tif 000071
ステップ１：（２−プロピオニル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（４３２ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、１当量）をメタノール（１０ｍＬ）中のナトリウムメトキシド（１０５ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に加え、反応を６０℃で４時間加熱した。１ＮのＨＣｌを用いて反応を酸性化し、水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーでの精製（１〜５％酢酸エチル／ヘキサン）の後、３−エチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチルエステルが３８％の収率で得られた。
【０４１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）３．１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）３．９（ｓ，３Ｈ）７．４（ｍ，１Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．７（ｍ，１Ｈ）７．９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４１７】
ステップ２：３−エチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチルエステルから３−エチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸への加水分解を、実施例２０、ステップ３に従って、９８％の収率で行った。
【０４１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）３．０（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）７．２（ｍ，１Ｈ）７．４（ｍ，１Ｈ）７．４（ｍ，１Ｈ）７．６（ｍ，１Ｈ）。
【０４１９】
ステップ３：Ｌ−２−｛４’−［（３−エチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステルを得る３−エチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸とＬ−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルとのカップリングを、実施例４７、ステップ３に従って、８５％の収率で行った。
【０４２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．２（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）３．４（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｍ，１Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，８．７Ｈｚ，４Ｈ）７．９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．９（ｍ，２Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）１０．６（ｓ，１Ｈ）。
【０４２１】
ステップ４：Ｌ−２−｛４’−［（３−エチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸を得るＬ−２−｛４’−［（３−エチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステルの加水分解を、実施例２０、ステップ５に従って、定量的収率で行った。生成物は、２５％酢酸エチル／ヘキサンで粉砕することによって精製した。
【０４２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）３．２（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）３．５（ｓ，１Ｈ）７．４（ｍ，１Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｍ，７Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）１０．６（ｓ，１Ｈ）。
【０４２３】
実施例５９：Ｌ−２−｛４’−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸
【化７０】
2007524567.tif 000072
ステップ１：実施例４７、ステップ１に従って、３−メチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルとカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルとのカップリングを行って、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルを６０％の収率で得た。
【０４２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）１．５（ｓ，９Ｈ）２．６（ｓ，３Ｈ）４．４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）７．１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｍ，２Ｈ）９．１（ｓ，１Ｈ）。
【０４２５】
ステップ２：実施例２０、ステップ３に従って４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルを加水分解して、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸を得た。収率：９８％。
【０４２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．４（ｓ，９Ｈ）２．６（ｓ，３Ｈ）７．１（ｍ，１Ｈ）７．３（ｍ，２Ｈ）８．７（ｓ，１Ｈ）。
【０４２７】
ステップ３：実施例４７、ステップ３に従って４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸とＬ−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルとのカップリングを行って、Ｌ−２−｛４’−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステルを８５％の収率で得た。
【０４２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，６．７Ｈｚ，６Ｈ）１．５（ｄｄ，９Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）２．７（ｓ，３Ｈ）３．３（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ）７．２（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｍ，１Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．８（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，８．７Ｈｚ，４Ｈ）７．９（ｍ，２Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）８．３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）９．１（ｓ，１Ｈ）１０．５（ｓ，１Ｈ）。
【０４２９】
ステップ４：Ｌ−２−｛４’−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸を得るＬ−２−｛４’−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステルの加水分解を、実施例２０、ステップ５に従って、定量的収率で行った。生成物は２５％酢酸エチル／ヘキサンで粉砕することによって精製した。
【０４３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．５（ｓ，９Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）２．７（ｓ，３Ｈ）３．５（ｍ，１Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｍ，１Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｍ，４Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，３Ｈ）９．１（ｓ，１Ｈ）１０．５（ｓ，１Ｈ）。
【０４３１】
実施例６０：Ｌ−３−メチル−２−｛４’−［（３−メチル−４−メチルアミノ−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸
【化７１】
2007524567.tif 000073
ステップ１：４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（６２４ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、実施例５９、ステップ１に従って調製）に、１，２−ジクロロエタン（１２ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、６ｍＬ）を加えた。反応を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空中で除去して、４−アミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルを定量的収率で得た。
【０４３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）２．７（ｓ，３Ｈ）４．３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）６．５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ）６．８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４３３】
ステップ２：４−アミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（５００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１当量）に、ヨードメタン（３１０ｕＬ、６．１６ｍｍｏｌ、２．７当量）、炭酸ナトリウム（３１４ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ、１．３当量）、およびエタノール（１０ｍＬ）を加え、反応を１６時間加熱還流した。酢酸エチル／ヘキサンで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーの後、３−メチル−４−メチルアミノ−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルが１７％の収率で得られた。
【０４３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）２．７（ｓ，３Ｈ）４．３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）６．５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ）６．８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４３５】
ステップ３：実施例２０、ステップ３に従って３−メチル−４−メチルアミノ−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルの加水分解を行って、３−メチル−４−メチルアミノ−ベンゾフラン−２−カルボン酸を定量的収率で得た。
【０４３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．７（ｓ，３Ｈ）２．８（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，３Ｈ）５．７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）６．３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）６．８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ）７．２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）１３．１（ｓ，１Ｈ）。
【０４３７】
ステップ４：Ｌ−３−メチル−２−｛４’−［（３−メチル−４−メチルアミノ−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸メチルエステルを得る３−メチル−４−メチルアミノ−ベンゾフラン−２−カルボン酸とＬ−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルとのカップリングを、実施例４７、ステップ３に従って、３３％の収率で行った。
【０４３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）３．１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）３．９（ｓ，３Ｈ）７．４（ｍ，１Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．７（ｍ，１Ｈ）７．９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４３９】
ステップ５：Ｌ−３−メチル−２−｛４’−［（３−メチル−４−メチルアミノ−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸を得るＬ−３−メチル−２−｛４’−［（３−メチル−４−メチルアミノ−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸メチルエステルの加水分解を、実施例２０、ステップ５に従って、定量的収率で行った。
【０４４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，６．７Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）２．８（ｍ，６Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ）５．７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）６．３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）６．９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｍ，４Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）１０．４（ｓ，１Ｈ）。
【０４４１】
実施例６１：Ｌ−２−｛４’−［（４−アミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸
【化７２】
2007524567.tif 000074
Ｌ−２−｛４’−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸（８４ｍｇ、実施例５９、ステップ４に従って調製）に１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。溶媒を真空中で除去して、Ｌ−２−｛４’−［（４−アミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸を定量的収率で得た。
【０４４２】
ＮＭＲ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）２．８（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ）５．５（ｓ，２Ｈ）６．５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．６Ｈｚ，１Ｈ）６．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｍ，４Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）１０．３（ｓ，１Ｈ）。
【０４４３】
実施例６２：Ｌ−２−｛４’−［（４−ジメチルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸
【化７３】
2007524567.tif 000075
ステップ１：密封管中で４−アミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（５００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１当量、実施例６０、ステップ１に従って調製）にエタノール（８ｍＬ）、ヨードメタン（５００ｕＬ、７．９８ｍｍｏｌ、３．５当量）、および炭酸カリウム（９４６ｍｇ、６．８４ｍｍｏｌ、３当量）をアルゴン下で加え、混合物を８０℃で１６時間加熱した。後処理およびフラッシュカラムクロマトグラフィーの後、４−ジメチルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルが４４％の収率で得られた。
【０４４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）２．７（ｔ，３Ｈ）２．８（ｓ，６Ｈ）４．３（ｍ，Ｊ＝７．１，７．１，７．１Ｈｚ，２Ｈ）６．９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｍ，１Ｈ）。
【０４４５】
ステップ２：実施例２０、ステップ３に従って４−ジメチルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルの加水分解を行って、４−ジメチルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸を定量的収率で得た。
【０４４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．７（ｓ，３Ｈ）２．８（ｓ，６Ｈ）６．９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）１３．２（ｓ，１Ｈ）。
【０４４７】
ステップ３：Ｌ−２−｛４’−［（４−ジメチルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステルを得る４−ジメチルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸とＬ−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルとのカップリングを、実施例４７、ステップ３に従って、定量的収率で行った。
【０４４８】
ステップ４：Ｌ−２−｛４’−［（４−ジメチルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステルからＬ−２−｛４’−［（４−ジメチルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸への加水分解を、実施例２０、ステップ５に従って行った。調製用ＨＰＬＣによる精製により、所望の生成物が５０％の収率で得られた。
【０４４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）２．８（ｍ，９Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．８Ｈｚ，１Ｈ）６．９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｍ，１Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｍ，４Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）１０．５（ｓ，１Ｈ）。
【０４５０】
実施例６３：Ｌ−３−メチル−２−｛４’−［（３−メチル−４−ピロリジン−１−イル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸
【化７４】
2007524567.tif 000076
ステップ１：密封管中で４−アミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（５００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１当量、実施例６０、ステップ１に従って調製）にトルエン（３ｍＬ）、１，４−ジブロモブタン（２７２ｕＬ、２．２８ｍｍｏｌ、１当量）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９５３ｕＬ、５．４７ｍｍｏｌ、２．４当量）をアルゴン下で加え、混合物を１１０℃で１６時間加熱した。後処理およびフラッシュカラムクロマトグラフィーの後、３−メチル−４−ピロリジン−１−イル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルが４８％の収率で得られた。
【０４５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）１．９（ｍ，４Ｈ）２．７（ｓ，３Ｈ）３．１（ｍ，４Ｈ）４．３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）６．８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．６Ｈｚ，１Ｈ）７．２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３（ｍ，１Ｈ）。
【０４５２】
ステップ２：実施例２０、ステップ３に従って３−メチル−４−ピロリジン−１−イル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルの加水分解を行って、３−メチル−４−ピロリジン−１−イル−ベンゾフラン−２−カルボン酸を７３％の収率で得た。
【０４５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．９（ｍ，４Ｈ）２．７（ｓ，３Ｈ）３．１（ｍ，４Ｈ）６．８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ）７．２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３（ｍ，１Ｈ）
ステップ３：Ｌ−３−メチル−２−｛４’−［（３−メチル−４−ピロリジン−１−イル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸メチルエステルを得る３−メチル−４−ピロリジン−１−イル−ベンゾフラン−２−カルボン酸とＬ−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルとのカップリングを、実施例４７、ステップ３に従って、２７％の収率で行った。
【０４５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｍ，６Ｈ）１．９（ｓ，５Ｈ）２．８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ）３．２（ｓ，４Ｈ）３．４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ）３．６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）６．９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．２（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｍ，１Ｈ）７．８（ｍ，４Ｈ）７．９（ｍ，２Ｈ）８．０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．５Ｈｚ，２Ｈ）８．３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）１０．４（ｓ，１Ｈ）。
【０４５５】
ステップ４：Ｌ−３−メチル−２−｛４’−［（３−メチル−４−ピロリジン−１−イル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸メチルエステルからＬ−３−メチル−２−｛４’−［（３−メチル−４−ピロリジン−１−イル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸への加水分解を、実施例２０、ステップ５に従って、定量的収率で行った。
【０４５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝４５．５，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，４Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）２．８（ｓ，３Ｈ）２．９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）３．２（ｍ，４Ｈ）６．９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ）７．２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｍ，１Ｈ）７．８（ｍ，６Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．５（ｓ，１Ｈ）１０．４（ｓ，１Ｈ）。
【０４５７】
実施例６４：Ｌ−２−（｛４’−［（４−メタンスルホニルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニル｝−メチル−アミノ）−３−メチル−酪酸
【化７５】
2007524567.tif 000077
ステップ１：Ｌ−２−（｛４’−［（４−メタンスルホニルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニル｝−メチル−アミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルを得る４−メタンスルホニルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸（実施例３６、ステップ２に従って調製）とＬ−２−［（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニル）−メチル−アミノ］−３−メチル−酪酸メチルエステルとのカップリングを、実施例４７、ステップ３に従って、４３％の収率で行った。生成物は調製用ＨＰＬＣによって精製した。
【０４５８】
ステップ２：Ｌ−２−（｛４’−［（４−メタンスルホニルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニル｝−メチル−アミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルからＬ−２−（｛４’−［（４−メタンスルホニルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニル）−メチル−アミノ）−３−メチル−酪酸への加水分解を、実施例２０、ステップ５に従って、定量的収率で行った。
【０４５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９（ｄｄ，Ｊ＝２１．０，６．６Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）２．８（ｓ，３Ｈ）２．８（ｓ，３Ｈ）３．１（ｓ，３Ｈ）４．０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）７．３（ｄｄ，Ｊ＝７．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．６（ｍ，１Ｈ）７．８（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，８．７Ｈｚ，４Ｈ）７．９（ｍ，２Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）９．５（ｓ，１Ｈ）１０．６（ｓ，１Ｈ）。
【０４６０】
実施例６５：Ｌ−３−ヒドロキシ−２−｛４’−［（４−メタンスルホニルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸
【化７６】
2007524567.tif 000078
ステップ１：Ｌ−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−酪酸メチルエステルを、実施例３９、ステップ１〜３の手順に従って、Ｏ−ｔ−ブチル−スレオニンメチルエステルおよび４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミンを用いて調製した。Ｌ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛４’−［（４−メタンスルホニルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸メチルエステルを得る４−メタンスルホニルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸（実施例３６、ステップ２に従って調製）とＬ−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−酪酸メチルエステルとのカップリングを、実施例４７、ステップ３に従って、３８％の収率で行った。
【０４６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０（ｍ，１２Ｈ）２．８（ｓ，３Ｈ）３．１（ｓ，３Ｈ）３．４（ｓ，３Ｈ）３．８（ｄｄ，Ｊ＝９．７，３．７Ｈｚ，１Ｈ）４．０（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ）７．３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｍ，４Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）９．５（ｓ，１Ｈ）１０．６（ｓ，１Ｈ）。
【０４６２】
ステップ２：Ｌ−３−ヒドロキシ−２−｛４’−［（４−メタンスルホニルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸メチルエステルを得るＬ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛４’−［（４−メタンスルホニルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸メチルエステルの脱保護を、実施例６１、ステップ１に従って、定量的収率で行った。
【０４６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）２．８（ｓ，３Ｈ）３．１（ｓ，３Ｈ）３．４（ｓ，３Ｈ）３．８（ｄｄ，Ｊ＝９．３，４．０Ｈｚ，１Ｈ）４．０（ｍ，１Ｈ）７．３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｍ，４Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）９．５（ｓ，１Ｈ）１０．６（ｓ，１Ｈ）。
【０４６４】
ステップ３：Ｌ−３−ヒドロキシ−２−｛４’−［（４−メタンスルホニルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸メチルエステルからＬ−３−ヒドロキシ−２−｛４’−［（４−メタンスルホニルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸への加水分解を、実施例２０、ステップ５に従って、定量的収率で行った。
【０４６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）２．８（ｓ，３Ｈ）３．１（ｓ，３Ｈ）３．７（ｄｄ，Ｊ＝９．３，３．５Ｈｚ，１Ｈ）４．０（ｓ，１Ｈ）４．８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）７．３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｓ，４Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）９．５（ｓ，１Ｈ）１０．６（ｓ，１Ｈ）。
【０４６６】
実施例６６：（Ｓ）−３−メチル−２−（４’−｛［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸
【化７７】
2007524567.tif 000079
ステップ１．４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸（市販されている）とＬ−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルとのカップリングを、実施例２１、ステップ３に記載の手順に従って実施した。（Ｓ）−３−メチル−２−（４’−｛［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−酪酸メチルエステルが白色固体として７５％の収率で得られた。
【０４６７】
ステップ２．（Ｓ）−３−メチル−２−（４’−｛［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−酪酸メチルエステルの加水分解を実施例２０、ステップ５に記載の手順に従って行い、（Ｓ）−３−メチル−２−（４’−｛［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−酪酸を白色固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：６１８．６７。実測値：６１８．１７。
【０４６８】
実施例６７：Ｌ−３−メチル−２−（４’−｛［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−酪酸
【化７８】
2007524567.tif 000080
ステップ１：Ｌ−３−メチル−２−（４’−｛［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−酪酸メチルエステルを得る３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸とＬ−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルとのカップリングを、実施例４７、ステップ３に従って、６１％の収率で行った。
【０４６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，６．６Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）２．６（ｓ，３Ｈ）３．４（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．５，７．２Ｈｚ，１Ｈ）７．３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｍ，１Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｍ，４Ｈ）７．９（ｍ，２Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）１０．６（ｓ，１Ｈ）１１．５（ｓ，１Ｈ）。
【０４７０】
ステップ２：Ｌ−３−メチル−２−（４’−｛［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−酪酸メチルエステルからＬ−３−メチル−２−（４’−｛［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−酪酸への加水分解を、実施例２０、ステップ５に従って、２５％の収率で行った。生成物は調製用ＨＰＬＣによって精製した。
【０４７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）２．６（ｓ，３Ｈ）３．５（ｍ，１Ｈ）７．３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｍ，１Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｍ，４Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）１０．６（ｓ，１Ｈ）。
【０４７２】
実施例６８：Ｌ−２−｛４’−［（４−エタンスルホニルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸
【化７９】
2007524567.tif 000081
ステップ１：４−アミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（５６３ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、１当量、実施例６０、ステップ１に従って調製）に、ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）をアルゴン下で加え、反応を＜０℃まで冷却した。その後、塩化エタンスルホニル（２４３ｕＬ、２．５７ｍｍｏｌ、１当量）、およびピリジン（６２３ｕＬ、７．７０ｍｍｏｌ、３当量）を加え、反応を室温までゆっくりと加温しながら攪拌した。後処理およびフラッシュカラムクロマトグラフィーの後、４−エタンスルホニルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルが６９％の収率で得られた。
【０４７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３（ｍ，６Ｈ）２．８（ｓ，３Ｈ）３．２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）４．４（ｍ，Ｊ＝７．１，７．１，７．１Ｈｚ，２Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．６（ｍ，１Ｈ）９．６（ｓ，１Ｈ）。
【０４７４】
ステップ２：４−エタンスルホニルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルの加水分解を行って、４−エタンスルホニルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸を実施例２０、ステップ３に従って、定量的収率で得た。
【０４７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）２．７（ｓ，３Ｈ）３．２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）９．５（ｓ，１Ｈ）。
【０４７６】
ステップ３：Ｌ−２−｛４’−［（４−エタンスルホニルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステルにする４−エタンスルホニルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸とＬ−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルとのカップリングを、実施例４７、ステップ３に従って、定量的収率で行った。
【０４７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，６．７Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，７．８Ｈｚ，１Ｈ）２．８（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．５，７．２Ｈｚ，１Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４Ｈ）７．９（ｍ，２Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）９．６（ｓ，１Ｈ）１０．６（ｓ，１Ｈ）。
【０４７８】
ステップ４：Ｌ−２−｛４’−［（４−エタンスルホニルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステルからＬ−２−｛４’−［（４−エタンスルホニルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸への加水分解を、実施例２０、ステップ５に従って、７１％の収率で行った。
【０４７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）２．８（ｓ，３Ｈ）３．２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．９Ｈｚ，１Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｍ，４Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）９．６（ｓ，１Ｈ）１０．６（ｓ，１Ｈ）。
【０４８０】
実施例６９：Ｌ−３−メチル−２−（４’−｛［３−メチル−４−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−ベンゾフラン−２−カルボニル｝−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−酪酸
【化８０】
2007524567.tif 000082
ステップ１：室温の６ｍＬのジクロロメタンおよび１１ｍＬの水酸化アンモニウムの混合物に、５００ｕＬの塩化イソプロピルスルホニル（４．５ｍｍｏｌ）を加えた。終夜攪拌した後、反応をジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、イソプロピルスルホンアミド（１２１ｍｇ）を２２％の収率で得た。
【０４８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）３．２（ｍ，１Ｈ）４．４（ｓ，２Ｈ）。
【０４８２】
ステップ２：イソプロピルスルホンアミドと３−メチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルとのカップリングを、実施例３６、ステップ１に従って実施して、３−メチル−４−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルを２３％の収率で得た。
【０４８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，９Ｈ）２．９（ｔ，３Ｈ）３．５（ｍ，１Ｈ）４．５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）６．６（ｓ，１Ｈ）７．４（ｍ，３Ｈ）。
【０４８４】
ステップ３：３−メチル−４−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルの加水分解を実施例２０、ステップ３に従って行って、３−メチル−４−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸を定量的収率で得た。
【０４８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．８（ｓ，３Ｈ）３．４（ｍ，１Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）９．５（ｓ，１Ｈ）。
【０４８６】
ステップ４：３−メチル−４−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸とＬ−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルとのアミドカップリングを、実施例２１、ステップ３に従って行って、Ｌ−３−メチル−２−（４’−｛［３−メチル−４−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−酪酸メチルエステルを８８％の収率で得た。
【０４８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，６．７Ｈｚ，６Ｈ）１．３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）２．８（ｓ，３Ｈ）３．３（ｓ，３Ｈ）３．４（ｍ，１Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，４Ｈ）７．９（ｍ，２Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．１（ｓ，１Ｈ）８．３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）９．５（ｓ，１Ｈ）。
【０４８８】
ステップ５：Ｌ−３−メチル−２−（４’−｛［３−メチル−４−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−酪酸メチルエステルの加水分解を実施例２０、ステップ５に従って実施して、Ｌ−３−メチル−２−（４’−｛［３−メチル−４−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−酪酸を定量的収率で得た。
【０４８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）２．８（ｓ，３Ｈ）３．４（ｍ，１Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｍ，４Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）９．５（ｓ，１Ｈ）１０．６（ｓ，１Ｈ）。
【０４９０】
実施例７０：Ｌ−２−（４’−｛［４−（エタンスルホニル−メチル−アミノ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸
【化８１】
2007524567.tif 000083
ステップ１：実施例６０、ステップ２に従って４−エタンスルホニルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（実施例６８、ステップ１に従って調製）をヨードメタンでアルキル化して、４−（エタンスルホニル−メチル−アミノ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルを得た。
【０４９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３（ｍ，９Ｈ）２．７（ｓ，３Ｈ）３．３（ｓ，２Ｈ）４．４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）７．５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｍ，１Ｈ）７．７（ｍ，１Ｈ）。
【０４９２】
ステップ２：４−（エタンスルホニル−メチル−アミノ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルの加水分解を実施例２０、ステップ３に従って行って、４−（エタンスルホニル−メチル−アミノ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸を９２％の収率で得た。
【０４９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）１．５（ｓ，９Ｈ）２．６（ｓ，３Ｈ）４．４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）７．１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｍ，１Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）９．１（ｓ，１Ｈ）。
【０４９４】
ステップ３：４−（エタンスルホニル−メチル−アミノ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸とＬ−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルとのカップリングを実施例４７、ステップ３に従って行って、Ｌ−２−（４’−｛［４−（エタンスルホニル−メチル−アミノ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルを８８％の収率で得た。
【０４９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）１．３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）２．０（ｓ，３Ｈ）２．８（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ）４．０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）７．５（ｍ，２Ｈ）７．７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．５Ｈｚ，４Ｈ）７．９（ｍ，２Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）１０．６（ｓ，１Ｈ）。
【０４９６】
ステップ４：実施例２０、ステップ５に従って、Ｌ−２−（４’−｛［４−（エタンスルホニル−メチル−アミノ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルからＬ−２−（４’−｛［４−（エタンスルホニル−メチル−アミノ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸への加水分解を９０％の収率で行った。
【０４９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）２．８（ｓ，３Ｈ）３．３（ｓ，２Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．９Ｈｚ，１Ｈ）５．８（ｓ，３Ｈ）７．５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｍ，１Ｈ）７．７（ｍ，１Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｍ，４Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）１０．６（ｓ，１Ｈ）。
【０４９８】
実施例７１：Ｌ−２−｛４’−［（４−ベンゼンスルホニルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸
【化８２】
2007524567.tif 000084
ステップ１：４−ベンゼンスルホニルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルを、４−アミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（実施例６０、ステップ１）、および塩化ベンゼンスルホニルから、実施例６８、ステップ１の手順に従って調製した。収率：８３％。
【０４９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）２．６（ｓ，３Ｈ）４．４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）６．６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３（ｍ，１Ｈ）７．６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）７．７（ｍ，３Ｈ）１０．１（ｓ，１Ｈ）。
【０５００】
ステップ２：４−ベンゼンスルホニルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルの加水分解を実施例２０、ステップ３に従って行って、４−ベンゼンスルホニルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸を得た。収率：９４％。
【０５０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．６（ｓ，３Ｈ）６．６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３（ｍ，１Ｈ）７．６（ｍ，３Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，３Ｈ）１０．０（ｓ，１Ｈ）１３．５（ｓ，１Ｈ）。
【０５０２】
ステップ３：Ｌ−２−｛４’−［（４−ベンゼンスルホニルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステルを得る４−ベンゼンスルホニルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸とＬ−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルとのカップリングを、実施例２１、ステップ３に従って行った。収率：７０％。
【０５０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）２．７（ｓ，３Ｈ）３．３（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．５，７．２Ｈｚ，１Ｈ）６．６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３（ｍ，１Ｈ）７．６（ｍ，３Ｈ）７．７（ｍ，３Ｈ）７．８（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，４Ｈ）７．９（ｍ，２Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）１０．１（ｓ，１Ｈ）１０．６（ｓ，１Ｈ）。
【０５０４】
ステップ４：Ｌ−２−｛４’−［（４−ベンゼンスルホニルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸を得るＬ−２−｛４’−［（４−ベンゼンスルホニルアミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステルの加水分解を、実施例２０、ステップ５に従って行い、生成物は酢酸エチルで粉砕することによって精製した。収率：５０％。
【０５０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）２．７（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ）６．６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．３（ｍ，１Ｈ）７．６（ｍ，３Ｈ）７．７（ｍ，３Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｍ，４Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）１０．１（ｓ，１Ｈ）１０．６（ｓ，１Ｈ）。
【０５０６】
実施例７２：Ｌ−３−メチル−２−（４’−｛［３−メチル−４−（チオフェン−２−スルホニルアミノ）−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−酪酸
【化８３】
2007524567.tif 000085
ステップ１：３−メチル−４−（チオフェン−２−スルホニルアミノ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルを、４−アミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（実施例６０、ステップ１）、および塩化２−チオフェンスルホニルから、実施例６８、ステップ１の手順に従って調製した。収率：６８％。
【０５０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）２．６（ｓ，３Ｈ）４．４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）６．７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ）７．２（ｄｄ，Ｊ＝４．９，３．７Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｍ，２Ｈ）７．６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ）８．０（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ）１０．２（ｓ，１Ｈ）
【０５０８】
ステップ２：実施例２０、ステップ３に従って３−メチル−４−（チオフェン−２−スルホニルアミノ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルの加水分解を行って、３−メチル−４−（チオフェン−２−スルホニルアミノ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸を得た。収率：９２％。
【０５０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．６（ｓ，３Ｈ）６．７（ｄｄ，Ｊ＝７．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ）７．２（ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．８Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｍ，１Ｈ）７．５（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ）８．０（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ）１０．２（ｓ，１Ｈ）１３．５（ｓ，１Ｈ）
【０５１０】
ステップ３：Ｌ−３−メチル−２−（４’−｛［３−メチル−４−（チオフェン−２−スルホニルアミノ）−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−酪酸メチルエステルを得る３−メチル−４−（チオフェン−２−スルホニルアミノ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸とＬ−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルとのカップリングを、実施例４７、ステップ３に従って行った。収率：定量的。
【０５１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，６．７Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ）２．７（ｓ，３Ｈ）３．３（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ）６．８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ）７．２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，３．８Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｍ，１Ｈ）７．５（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，４Ｈ）７．９（ｍ，２Ｈ）８．０（ｍ，３Ｈ）８．３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）１０．２（ｓ，１Ｈ）１０．６（ｓ，１Ｈ）。
【０５１２】
ステップ４：Ｌ−３−メチル−２−（４’−｛［３−メチル−４−（チオフェン−２−スルホニルアミノ）−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−酪酸を得るＬ−３−メチル−２−（４’−｛［３−メチル−４−（チオフェン−２−スルホニルアミノ）−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−酪酸メチルエステルの加水分解を、実施例２０、ステップ５に従って行い、生成物は酢酸エチルで粉砕することによって精製した。収率：７８％。
【０５１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，６．７Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）２．７（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ）６．８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．２（ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．８Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｍ，１Ｈ）７．５（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｍ，４Ｈ）８．０（ｍ，３Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）１０．２（ｓ，１Ｈ）１０．６（ｓ，１Ｈ）。
【０５１４】
実施例７３：Ｌ−２−（４’−｛［４−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸
【化８４】
2007524567.tif 000086
ステップ１：４−（３−クロロ−プロパン−１−スルホニルアミノ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルを、４−アミノ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（実施例６０、ステップ１）、および塩化３−クロロプロパンスルホニルから、実施例６８、ステップ１の手順に従って調製した。収率：７０％。
【０５１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４（ｍ，３Ｈ）２．２（ｍ，２Ｈ）２．８（ｓ，３Ｈ）３．３（ｍ，２Ｈ）３．８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）４．４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．７（ｍ，１Ｈ）９．７（ｓ，１Ｈ）
【０５１６】
ステップ２：＜０℃まで冷却したＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−（３−クロロ−プロパン−１−スルホニルアミノ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（２４６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１当量）に水素化ナトリウム（６０％、３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応をゆっくりと室温まで加温し、その後、圧力管に移し、７４℃で１６時間加熱した。後処理およびフラッシュカラムクロマトグラフィーの後、４−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルが得られた。収率：６４％。
【０５１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）２．５（ｍ，２Ｈ）２．７（ｓ，３Ｈ）３．５（ｍ，２Ｈ）３．７（ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）４．４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）７．４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｍ，１Ｈ）７．７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５１８】
ステップ３：４−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルの加水分解を実施例２０、ステップ３に従って行って、４−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸を得、４−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸を得た。収率：９４％。
【０５１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．５（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，７．６Ｈｚ，２Ｈ）２．７（ｓ，３Ｈ）３．５（ｍ，２Ｈ）３．７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）７．４（ｍ，１Ｈ）７．６（ｍ，１Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５２０】
ステップ３：Ｌ−２−（４’−｛［４−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルを得る４−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸とＬ−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルとのカップリングを、実施例４７、ステップ３に従って行った。収率：８９％。
【０５２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）２．８（ｓ，３Ｈ）３．３（ｓ，３Ｈ）３．５（ｍ，２Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．５，７．２Ｈｚ，１Ｈ）３．８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）７．５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｍ，１Ｈ）７．８（ｍ，５Ｈ）７．９（ｍ，２Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）１０．６（ｓ，１Ｈ）。
【０５２２】
ステップ４：Ｌ−２−（４’−｛［４−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸を得るＬ−２−（４’−｛［４−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルの加水分解を、実施例２０、ステップ５に従って行い、生成物は酢酸エチルで粉砕することによって精製した。収率：６７％。
【０５２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）２．８（ｓ，３Ｈ）３．５（ｍ，２Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．８Ｈｚ，１Ｈ）３．８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）７．５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｍ，１Ｈ）７．７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｍ，４Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）１０．６（ｓ，１Ｈ）。
【０５２４】
実施例７４：Ｄ−３−メチル−２−｛４’−［（３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸
【化８５】
2007524567.tif 000087
ステップ１：３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸と４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミンとのアミドカップリングを実施例２０、ステップ４に従って行って、３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アミドを５５％の収率で得た。
【０５２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３（ｓ，１２Ｈ）２．６（ｓ，３Ｈ）７．４（ｍ，１Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．７（ｍ，３Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）１０．５（ｓ，１Ｈ）。
【０５２６】
ステップ２：アルゴン下、氷−エタノール浴を用いて冷却した４００ｍＬのジクロロメタン中のＨ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯｔＢｕ−ＨＣｌ（２２．５ｇ、０．１０７ｍｏｌ、１当量）に塩化４−ブロモベンゼンスルホニル（２７．４ｇ、０．１０７ｍｏｌ、１当量）を加えた。その後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４３ｍＬ、０．２４７ｍｏｌ、２．３当量）を添加漏斗によって加え、反応を室温までゆっくりと加温しながら３時間攪拌した。後処理の後、Ｄ−２−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが９４％の収率で得られた。
【０５２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．２（ｓ，９Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．５（ｄｄ，Ｊ＝９．５，６．２Ｈｚ，１Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｍ，２Ｈ）８．２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５２８】
ステップ３：３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アミドとＤ−２−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとの鈴木カップリングを、実施例３８、ステップ３に従って実施して、Ｄ−３−メチル−２−｛４’−［（３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを６６％の収率で得た。
【０５２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ０．９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）１．０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）１．２（ｓ，９Ｈ）２．１（ｍ，１Ｈ）２．７（ｓ，３Ｈ）３．７（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ）５．１（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｍ，１Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，３Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）８．５（ｓ，１Ｈ）。
【０５３０】
ステップ４：Ｄ−３−メチル−２−｛４’−［（３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのｔ−ブチルエステルの除去を、実施例１、ステップ３に従って、定量的収率で行った。
【０５３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝２４．１，６．７Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）２．６（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｍ，１Ｈ）７．５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｍ，３Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｍ，４Ｈ）１０．１（ｓ，１Ｈ）。
【０５３２】
実施例７５：Ｄ−２−｛４’−［（ベンゾフラン−２−カルボニル）−メチル−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸
【化８６】
2007524567.tif 000088
ステップ１：ベンゾフラン−２−カルボン酸と４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミンとのアミドカップリングを実施例２０、ステップ４に従って行って、ベンゾフラン−２−カルボン酸［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アミドを８３％の収率で得た。
【０５３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３（ｓ，１２Ｈ）７．４（ｍ，１Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）７．７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｍ，４Ｈ）１０．６（ｓ，１Ｈ）
【０５３４】
ステップ２：窒素雰囲気下の３．５ｍＬのＤＭＦ中のベンゾフラン−２−カルボン酸［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アミド（１９５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＮａＨ（鉱物油中に６０％、２３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。３０分間の反応の後、ヨードメタン（０．０５ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応を１２時間行った。後処理およびカラムクロマトグラフィーの後、ベンゾフラン−２−カルボン酸メチル−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アミド（８３ｍｇ）が４１％の収率で得られた。
【０５３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｂｅｎｚｅｎｅ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３（ｓ，１２Ｈ）３．４（ｓ，３Ｈ）６．９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）７．０（ｍ，４Ｈ）７．２（ｍ，２Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）。
【０５３６】
ステップ３：ベンゾフラン−２−カルボン酸メチル−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アミドとＤ−２−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとの鈴木カップリングを実施例３８、ステップ３に従って実施して、Ｄ−２−｛４’−［（ベンゾフラン−２−カルボニル）−メチル−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを７７％の収率で得た。
【０５３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｍ，６Ｈ）１．１（ｓ，９Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．４（ｓ，３Ｈ）３．５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）６．６（ｓ，１Ｈ）７．１（ｍ，１Ｈ）７．２（ｍ，２Ｈ）７．３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｍ，２Ｈ）。
【０５３８】
ステップ４：ｔ−ブチルエステルの除去を、実施例１、ステップ３に従って、定量的収率で行った。
【０５３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．５（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ）５．１（ｓ，２Ｈ）７．１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｓ，４Ｈ）７．９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５４０】
実施例７６：４−｛５−［（ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ベンゼンスルホニル−Ｌ−バリン
【化８７】
2007524567.tif 000089
ステップ１：Ｌ−バリン−ｔ−ブチルエステルおよび塩化４−ブロモベンゼンスルホニルから実施例３８、ステップ１の手順に従って調製した４−ブロモ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−バリン−ｔ−ブチルエステル（１０．２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（４０ｍＬ）に溶かした。この溶液にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．５１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３０．６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１３．３ｍｍｏｌ）、およびｄｐｐｆ（０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を脱気し、７５℃で終夜攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブライン（３ｘ）で洗浄した。有機層を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１．５７ｇの４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンスルホニル］−Ｌ−バリン−ｔ−ブチルエステルを得た。
【０５４１】
ステップ２：ステップ１からのエステル（０．４５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶かした。この溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．９０ｍｍｏｌ）、および２−ブロモ−５−ニトロ−ピリジン（０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。脱気した後、混合物を８０℃で１６時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ブライン（３ｘ）で洗浄した。有機層を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ベンゼンスルホニル−Ｌ−バリン−ｔ−ブチルエステルを５６％の収率で得た。
【０５４２】
ステップ３〜６：実施例２、ステップ４の手順を用いて生成物のニトロ基をアミノ基に還元した。フッ化Ｎ−（｛４’−［（１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルホニルと同じ手順を用いて、生じた生成物を塩化ベンゾフラン−２−カルボニルでアシル化して、４−｛５−［（ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ベンゼンスルホニル−Ｌ−バリン−ｔ−ブチルエステルを得た。実施例１、ステップ３の手順を用いてｔｅｒｔ−ブチル基を除去して、４−｛５−［（ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル）−ベンゼンスルホニル−Ｌ−バリンを得た。
【０５４３】
ＬＣＭＳ  ＭＨ＋（ｍ／ｚ）４９４。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）：δ  ９．０ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．４５ｐｐｍ（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．６Ｈｚ，Ｊ２＝２．６Ｈｚ），８．０８−７．９３ｐｐｍ（ｄｍ，４Ｈ），７．８５ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７７−７．６２ｐｐｍ（ｍ，３Ｈ），７．５４−７．４８ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３３ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），４．４３ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ），３．７５ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），２．１７ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），１．０１ｐｐｍ（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），０．９２ｐｐｍ（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。
【０５４４】
実施例７７：Ｎ−（｛４’−［（１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルホニル）−Ｎ−メチル−Ｄ−バリン
【化８８】
2007524567.tif 000090
ステップ１：氷浴中で冷却した２．５ｍＬのジオキサンおよび２．５ｍＬの水中の０．１１７ｇのＤ−バリンに、０．３１ｇの塩化４’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−スルホニルを加え、次いで０．４ｍＬのトリエチルアミンを加えた。その後、反応を室温で終夜攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮した後、残渣を酢酸エチルおよび１ＮのＨＣｌで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、０．３５ｇのＮ−［（４’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｄ−バリンを固体として得た。収率７４．５％。融点１６５〜１６７℃；ＭＳ：３７７．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０５４５】
ステップ２：０．２５ｇのＮ−［（４’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｄ−バリンおよび０．４０ｇの炭酸カリウムに０．１６ｍＬのヨードメタンを加え、反応を終夜攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮した後、残渣をジクロロメタンで抽出し、水で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、０．２７ｇのメチルＮ−メチル−Ｎ−［（４’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｄ−バリナートを得た。収率約１００％。融点１１７〜１１８℃；ＭＳ：４０６（Ｍ＋）。
【０５４６】
ステップ３：８ｍＬの酢酸エチル中の０．２２ｇのメチルＮ−メチル−Ｎ−［（４’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｄ−バリナートに１．２１ｇの塩化スズ（ＩＩ）二水和物を加え、反応を室温で終夜攪拌した。ｐＨを８〜９までに調節するために反応に約８ｍＬの２Ｎの炭酸ナトリウムを加えた。その後、反応をセライトで濾過した。濾液を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、０．１９ｇのメチルＮ−［（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｎ−メチル−Ｄ−バリナートを油として得た。収率９５％。ＭＳ：３７７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４７】
ステップ４：氷浴中で冷却した４ｍＬのジクロロメタン中の０．１１ｇのメチルＮ−［（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｎ−メチル−Ｄ−バリナートに、０．０５８ｇの塩化２−ベンゾフランカルボニルを加え、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ）を滴加した。反応を室温で終夜攪拌し、その後、ジクロロメタンで希釈した。有機層を水、５％ＨＣｌ、およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、ヘキサン：酢酸エチル（２：１）で溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製して、０．１３ｇのメチルＮ−（｛４’−［（１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルホニル）−Ｎ−メチル−Ｄ−バリナートを得た。収率８６．６％。融点６７〜６９℃；ＭＳ：５２１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４８】
ステップ５：１２ｍＬの酢酸エチル中の０．１３ｇのメチルＮ−（｛４’−［（１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルホニル）−Ｎ−メチル−Ｄ−バリナートに０．６７ｇのヨウ化リチウムを加え、混合物を終夜還流した。反応を酢酸エチルおよび１ＮのＨＣｌで希釈した。有機層を水、チオ硫酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、０．０９９ｇのＮ−（｛４’−［（１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルホニル）−Ｎ−メチル−Ｄ−バリンを得た。収率７７．９％。融点２３９〜２４１℃；ＭＳ５０５．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０５４９】
実施例７８：Ｎ−（｛４’−［（１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルホニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリン
【化８９】
2007524567.tif 000091
実施例７７と同じ一般方法に従って、０．２ｇのＬ−バリンメチルエステル塩酸塩から０．１３ｇのＮ−（｛４’−［（１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルホニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンを得た。収率７７．６％。融点２３７〜２３９℃；ＭＳ５０５．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０５５０】
実施例７９：Ｎ−（｛４’−｛（１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル）アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルホニル）−Ｎ−メチルグリシン
【化９０】
2007524567.tif 000092
実施例７７と同じ一般方法に従って、０．１４ｇのサルコシンメチルエステル塩酸塩から０．１ｇのＮ−（｛４’−［（１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルホニル）−Ｎ−メチルグリシンを得た。融点２２６〜２２８℃；ＭＳ４６３．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０５５１】
実施例８０：（Ｓ）−２−｛４’−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸
【化９１】
2007524567.tif 000093
ステップ１．１，３−ジメチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（市販されている）とＬ−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルとのカップリングを実施例２１、ステップ３に記載の手順に従って実施した。（Ｓ）−２−｛４’−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステルが白色固体として７５％の収率で得られた。
【０５５２】
ステップ２．（Ｓ）−２−｛４’−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステルの加水分解を実施例２０、ステップ５に記載の手順に従って行って、（Ｓ）−２−｛４’−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸を白色固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５２７．６４。実測値：５２７．２１。
【０５５３】
実施例８１：Ｎ−（｛４’−［（１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルホニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−Ｌ−バリン
【化９２】
2007524567.tif 000094
実施例７７の一般手順に従って、Ｌ−バリンから開始し、ステップ２で３−ピコリルクロリド塩酸塩でアルキル化して、Ｎ−（｛４’−［（１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルホニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−Ｌ−バリンを得た。融点２６１〜２６２℃；ＭＳ５８４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５４】
実施例８２：Ｎ−（｛４’−［（１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルホニル）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−Ｌ−バリン
【化９３】
2007524567.tif 000095
実施例７７の一般手順に従って、Ｌ−バリンから開始し、ステップ２で４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩でアルキル化して、Ｎ−（｛４’−［（１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルホニル）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−Ｌ−バリンを得た。融点１８１〜１８５℃；ＭＳ６０６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５５】
実施例８３：Ｎ−［（４’−｛［（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−バリン
【化９４】
2007524567.tif 000096
実施例２Ａの一般手順に従って、Ｌ−バリンメチルエステルから開始し、ステップ５でＬ−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルを塩化３−メチルベンゾフラン−２−カルボニルでアシル化して、Ｎ−［（４’−｛［（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−バリンを得た。融点２６４〜２６６℃；ＭＳ５０５．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０５５６】
実施例８４：Ｎ−［（４’−｛［（５−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−バリン
【化９５】
2007524567.tif 000097
実施例２Ａの一般手順に従って、Ｌ−バリンメチルエステルから開始し、ステップ５でＬ−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルを塩化５−ブロモベンゾフラン−２−カルボニルでアシル化して、Ｎ−［（４’−｛［（５−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−バリンを得た。融点２６３〜２６５℃；ＭＳ５６９．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０５５７】
実施例８５：Ｎ−［（４’−｛［（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロフロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピン−２−イル）カルボニル］アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−バリン
【化９６】
2007524567.tif 000098
実施例２Ａの一般手順に従って、Ｌ−バリンメチルエステルから開始し、ステップ５でＬ−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルを塩化３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピン−２−カルボニルでアシル化して、Ｎ−［（４’−｛［（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロフロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−バリンを得た。融点＞３００℃；ＭＳ５６２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５８】
実施例８６：Ｎ−［（４’−｛［（５−エチル−４−メトキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−バリン
【化９７】
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ステップ１：２１ｍＬのアセトン中の２．０ｇ（１１．１ｍｍｏｌ）の２，６−ジヒドロキシ−３−エチル−アセトフェノンの溶液に、２．４５ｇ（１７．８ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムおよび１．３５ｍＬ（１２．２ｍｍｏｌ）のブロモ酢酸エチルを加えた。生じた混合物を３．５時間還流し、その後、室温まで冷却し、濾過した。濾液を水で希釈し、１ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機体を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣で、酢酸エチル／ヘキサン（１：１０）で溶出させるシリカゲル上のクロマトグラフィーを行って、２．１ｇのエチル（２−アセチル−４−エチル−３−ヒドロキシフェノキシ）酢酸塩を得た。
【０５５９】
ステップ２：３５ｍＬの無水エタノール中の１．９２ｇ（７．２２ｍｍｏｌ）のエチル（２−アセチル−４−エチル−３−ヒドロキシフェノキシ）酢酸塩の溶液に、０．５４ｇ（７．９４ｍｍｏｌ）のナトリウムエトキシドを加えた。反応を３時間加熱還流し、その後、室温まで冷却し、１ＮのＨＣｌで酸性化し、真空中で濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機体を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣で、酢酸エチル／ヘキサン（１：９）で溶出させるシリカゲル上のクロマトグラフィーを行って、０．９ｇのエチル３−メチル−４−ヒドロキシ−５−エチルベンゾフラン−２−カルボキシレートを得た。
【０５６０】
ステップ３：３．０ｍＬのＤＭＦ中の０．２５ｇ（１．０１ｍｍｏｌ）のエチル３−メチル−４−ヒドロキシ−５−エチルベンゾフラン−２−カルボキシレートの溶液に、０．４１７ｇ（３当量）の炭酸カリウムおよび０．６３ｍＬ（１０当量）のヨードメタンを加え、反応を室温で１４時間攪拌した。その後、反応をエーテルおよび水で希釈した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣で、酢酸エチル／ヘキサン（１：１０）で溶出させるシリカゲル上のクロマトグラフィーを行って、０．２４ｇのエチル３−メチル−４−メトキシ−５−エチルベンゾフラン−２−カルボキシレートを得た。
【０５６１】
ステップ４：４．１ｍＬのメタノールおよび４．１ｍＬのＴＨＦ中の０．２２ｇ（０．８２ｍｍｏｌ）のエチル２−メチル−３−メトキシ−４−エチルベンゾフラン−２−カルボキシレートの溶液に４．１ｍＬの１Ｎの水酸化ナトリウム溶液を加えた。反応を室温で１２時間攪拌し、その後、１ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、０．２０１ｇの３−メチル−４−メトキシ−５−エチルベンゾフラン−２−カルボン酸を得た。
【０５６２】
ステップ５：氷浴中で冷却した１．５ｍＬのＤＭＦ中の０．０９４ｇの３−メチル−４−メトキシ−５−エチルベンゾフラン−２−カルボン酸、０．２７ｇのベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリ（ピロリジノホスホニウム）ヘキサフルオロホスフェートおよび０．１４５ｇのＬ−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステル（実施例２Ａ、ステップ４）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加え、生じた混合物を０℃で５分間攪拌した。反応を室温まで加温し、終夜攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタンおよび水で抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、ヘキサン：酢酸エチル（３：２）で溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製して、０．１７ｇのメチルＮ−［（４’−｛［（５−エチル−４−メトキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−バリナートを得た。収率７３．９％。融点１７０〜１７２℃；ＭＳ：５７９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６３】
ステップ６：実施例２Ａ、ステップ６の手順に従って、０．１６ｇのメチルＮ−［（４’−｛［（５−エチル−４−メトキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−バリナートから０．１１ｇのＮ−［（４’−｛［（５−エチル−４−メトキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−バリンを得た。収率７０．５％。融点２２５〜２２８℃；ＭＳ５６５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６４】
実施例８７：Ｎ−［（４’−｛［（４−エチル−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−バリン
【化９８】
2007524567.tif 000100
ステップ１：３０ｍＬのＤＭＦ中の２．４８ｇ（７．０５ｍｍｏｌ）の３−メチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（実施例２０、ステップ２）の溶液に、２．１６ｍＬ（７．４０ｍｍｏｌ）のビニルトリブチルスズ、０．８９８ｇ（２１．１ｍｍｏｌ）の塩化リチウムおよび０．２４７ｇ（０．３５２ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を加えた。反応を９０℃まで３時間加熱し、その後、室温まで冷却した。反応を水で希釈し、エーテルで抽出した。合わせた有機体を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣で、酢酸エチル／ヘキサン（１：２５）で溶出させるシリカゲル上のクロマトグラフィーを行って、１．２２ｇの３−メチル−４−ビニルベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルを得た。
【０５６５】
ステップ２：窒素下の２５ｍＬの酢酸エチル中の０．４０ｇ（１．７４ｍｍｏｌ）の３−メチル−４−ビニルベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルの溶液に０．０５０ｇの１０％炭素担持パラジウムを加えた。反応をＰａｒｒ水素化装置上で、４０ｐｓｉの水素下で４時間振盪した。その後、反応をセライトパッドで濾過した。セライトをさらに１５０ｍＬの酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。残渣で、酢酸エチル／ヘキサン（１：３０）で溶出させるシリカゲル上のクロマトグラフィーを行って、０．３９５ｇの３−メチル−４−エチルベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルを得た。
【０５６６】
ステップ３：８ｍＬのメタノールおよび８ｍＬのＴＨＦ中の０．３８０ｇ（１．６４ｍｍｏｌ）の３−メチル−４−エチルベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルの溶液に８．２ｍＬの１Ｎの水酸化ナトリウム溶液を加え、反応を室温で１４時間攪拌し、その後、１ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、０．３２１ｇの３−メチル−４−エチルベンゾフラン−２−カルボン酸を得た。
【０５６７】
ステップ４：実施例８６、ステップ５の手順に従って、０．０８２ｇの３−メチル−４−エチルベンゾフラン−２−カルボン酸および０．１５ｇのＬ−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルから０．１９ｇのメチルＮ−［（４’−｛［（４−エチル−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−バリナートを得た。収率８６．３％。融点１８３〜１８５℃；ＭＳ：５４９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６８】
ステップ５：実施例２Ａ、ステップ６の手順に従って、０．１６ｇのメチルＮ−［（４’−｛［（４−エチル−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−バリナートから０．０７５ｇのＮ−［（４’−｛［（４−エチル−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−バリンを得た。収率４８．１％。融点２３９〜２４１℃；ＭＳ５３５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６９】
実施例８８：Ｎ−［（４’−｛［（５−エチル−４−イソプロポキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−バリン
【化９９】
2007524567.tif 000101
ステップ１：実施例８６、ステップ３の手順に従って、０．２００ｇ（０．８１ｍｍｏｌ）の３−メチル−４−ヒドロキシ−５−エチルベンゾフランカルボン酸エチルエステル（実施例８６、ステップ２）および０．３７９ｍＬ（４．０３ｍｍｏｌ）の２−ブロモプロパンにより、酢酸エチル／ヘキサン（１：２０）で溶出させるシリカゲル上のクロマトグラフィーの後に、０．２１１ｇの５−エチル−４−イソプロポキシ−３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルが得られた。
【０５７０】
ステップ２：実施例８６、ステップ４の手順に従って、０．１７０ｇ（０．５８６ｍｍｏｌ）の５−エチル−４−イソプロポキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルから、ヘキサンで洗浄することによって精製した０．１４２ｇの５−エチル−４−イソプロポキシ−３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸を得た。
【０５７１】
ステップ３：実施例８６、ステップ５の手順に従って、０．０５２ｇ（０．２ｍｍｏｌ）の５−エチル−４−イソプロポキシ−３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸および０．０７３ｇのＬ−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルから０．１１ｇのメチルＮ−［（４’−｛［（５−エチル−４−イソプロポキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−バリナートを得た。収率８９．３％。融点１８２〜１８４℃；ＭＳ：６０７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７２】
ステップ４：実施例２Ａ、ステップ６の手順に従って、０．０５５ｇのメチルＮ−｛（４’−｛［（５−エチル−４−イソプロポキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−バリナートから０．０５３ｇのＮ−［（４’−｛［（５−エチル−４−イソプロポキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−バリンを得た。収率約１００％。融点１５９〜１６２℃；ＭＳ５９１．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０５７３】
実施例８９：Ｎ−｛［４’−（｛［４−（ベンジルオキシ）−５−エチル−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］カルボニル）アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］スルホニル｝−Ｌ−バリン
【化１００】
2007524567.tif 000102
ステップ１：実施例８６、ステップ３の手順に従って、０．２５０ｇ（１．０１ｍｍｏｌ）の３−メチル−４−ヒドロキシ−５−エチルベンゾフランカルボン酸エチルエステル（実施例８６、ステップ２）および０．５９９ｍＬ（５．０４ｍｍｏｌ）の臭化ベンジルにより、酢酸エチル／ヘキサン（１：２０）で溶出させるシリカゲル上のクロマトグラフィーの後に、０．３４１ｇの５−エチル−４−ベンジルオキシ−３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルが得られた。
【０５７４】
ステップ２：実施例８６、ステップ４の手順に従って、０．３０７ｇ（０．９０８ｍｍｏｌ）の５−エチル−４−ベンジルオキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルから、ヘキサンで洗浄することによって精製した０．２１９ｇの５−エチル−４−ベンジルオキシ−３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸を得た。
【０５７５】
ステップ３：実施例８６、ステップ５の手順に従って、０．１５５ｇ（０．５ｍｍｏｌ）の５−エチル−４−ベンジルオキシ−３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸および０．１８ｇのＬ−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルから０．２１ｇのメチルＮ−｛［４’−（｛［４−（ベンジルオキシ）−５−エチル−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１，１−ビフェニル−４−イル］スルホニル｝−Ｌ−バリナートを得た。収率６３．６％。融点１９１〜１９３℃；ＭＳ：６５５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７６】
ステップ４：実施例２Ａ、ステップ６の手順に従って、０．０６ｇのメチルＮ−｛［４’−（｛［４−（ベンジルオキシ）−５−エチル−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］スルホニル｝−Ｌ−バリナートから０．０５４ｇのＮ−｛［４’−（｛［４−（ベンジルオキシ）−５−エチル−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］スルホニル｝−Ｌ−バリンを得た。収率８６％。融点２２４〜２２６℃；ＭＳ６３９．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０５７７】
実施例９０：Ｎ−［（４’−｛［（５−エチル−４−ヒドロキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−バリン
【化１０１】
2007524567.tif 000103
ステップ１：２０ｍＬのメタノールおよび１０ｍＬのＴＨＦに溶かした実施例８９からの０．１ｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のメチルＮ−｛［４−（｛［４−（ベンジルオキシ）−５−エチル−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］スルホニル｝−Ｌ−バリナートに０．２ｇの１０％活性炭担持パラジウムを加え、混合物をＰａｒｒ水素化装置中、４０ｐｓｉで４時間水素化した。その後、反応混合物をセライトで濾過し、セライトパッドをメタノールで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、０．１１ｇのメチルＮ−［（４’−｛［（５−エチル−４−ヒドロキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−バリナートを得た。収率約１００％、融点７５〜８０℃；ＭＳ：５６５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７８】
ステップ２：実施例２Ａ、ステップ６の手順に従って、０．０９８ｇのメチルＮ−［（４’−｛［（５−エチル−４−ヒドロキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−バリナートから０．０５４ｇのＮ−［（４’−｛［（５−エチル−４−ヒドロキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−バリンを得た。収率５６．８％。融点１２２〜１２５℃；ＭＳ５４９．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０５７９】
実施例９１：Ｎ−｛［４’−（｛［４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］スルホニル）−Ｌ−バリン
【化１０２】
2007524567.tif 000104
ステップ１：１ｍＬのＴＨＦおよび３ｍＬの水中の０．１４６ｇ（１．２５ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンＮ−オキシドの溶液に０．２７２ｍＬの四酸化オスミウム（ｔ−ブタノール中に２．５重量％、０．０２２ｍｍｏｌ）を加え、次いで１ｍＬのＴＨＦに溶かした０．２５０ｇ（．０８７ｍｍｏｌ）の３−メチル−４−ビニルベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（実施例８７、ステップ１）を加えた。反応を２時間室温で攪拌し、その後、過剰のヒドロ亜硫酸ナトリウム水溶液でクエンチングを行った。生じた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機体を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣で、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶出させるシリカゲル上のクロマトグラフィーを行って、０．２０２ｇの４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルを得た。
【０５８０】
ステップ２：５ｍＬのアセトンに溶かした０．１５０ｇ（０．５６８ｍｍｏｌ）の４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルの溶液に０．０１０ｇのｐ−トルエンスルホン酸を加え、反応を室温で終夜攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウムを加え、アセトンを真空中で除去した。残渣をエーテルで抽出し、有機体を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣で、酢酸エチル／ヘキサン（１：５）で溶出させるシリカゲル上のクロマトグラフィーを行って、０．１７２ｇの４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルを得た。
【０５８１】
ステップ３：実施例８６、ステップ４の手順に従って、０．１７２ｇ（０．５６６ｍｍｏｌ）の４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルから、エーテル／ヘキサン（１：１）で洗浄することによって精製した後に０．１４７ｇの４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸を白色固体として得た。
【０５８２】
ステップ４：実施例８６、ステップ５の手順に従って、０．１１６ｇ（０．４１ｍｍｏｌ）の４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸および０．１８ｇのＬ−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルから０．１８ｇのメチルＮ−｛［４’−（｛［４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］スルホニル｝−Ｌ−バリナートを得た。収率８９．４％。融点１９２〜１９４℃；ＭＳ：６１９．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０５８３】
ステップ５：実施例２Ａ、ステップ６の手順に従って、０．１５７ｇのメチルＮ−｛［４’−（｛［４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］スルホニル｝−Ｌ−バリナートから０．０８４ｇのＮ−｛［４’−（｛［４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］スルホニル｝−Ｌ−バリンを得た。収率５４．９％。融点２４０℃（ｄ）。ＭＳ６０５．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０５８４】
実施例９２：Ｎ−｛［４’−（｛［４−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］−カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］スルホニル｝−Ｌ−バリン
【化１０３】
2007524567.tif 000105
ステップ１：７．５ｍＬのジオキサンおよび２．５ｍＬの水中の０．２５０ｇ（１．０８７ｍｍｏｌ）の３−メチル−４−ビニルベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（実施例８７、ステップ１）の溶液に０．２７２ｍＬのｔ−ブタノール（０．０２２ｍｍｏｌ）中の２．５重量％の四酸化オスミウムを加え、反応を１０分間室温で攪拌すると、色が黄色−茶色に変化した。その後、過ヨウ素酸ナトリウム（０．４８８ｇ、２．２８２ｍｍｏｌ）を数回に分けて３０分間かけて加え、白色の沈殿物が形成された。反応を室温で２時間攪拌し、その後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機体を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣で、酢酸エチル／ヘキサン（１：１０）で溶出させるシリカゲル上のクロマトグラフィーを行って、０．２２５ｇの４−カルボニル−３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルを得た。
【０５８５】
ステップ２：１０ｍＬのエタノール中の０．１２３ｇ（０．５３０ｍｍｏｌ）の４−カルボニル−３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルの溶液に、０．０１９ｇ（０．５０５ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを加えた。反応を室温で２時間攪拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機体を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣で、酢酸エチル／ヘキサン（１：３）で溶出させるシリカゲル上のクロマトグラフィーを行って、０．１１３ｇの４−ヒドロキシメチル−３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルを得た。
【０５８６】
ステップ３：５ｍＬのＤＭＦ中の０．２２０ｇ（０．９４０ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシメチル−３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルの溶液に、０．１５６ｇ（１．０３４ｍｍｏｌ）の塩化ｔ−ブチルジメチルシリルおよび０．１６０ｇ（２．３５０ｍｍｏｌ）のイミダゾールを加え、反応を室温で１４時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、エーテルで抽出した。合わせた有機体を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣で、酢酸エチル／ヘキサン（１：１０）で溶出させるシリカゲル上のクロマトグラフィーを行って、０．３１５ｇの４−ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルオキシメチル−３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルを得た。
【０５８７】
ステップ４：実施例８６、ステップ４の手順に従って、０．２７７ｇ（０．７９６ｍｍｏｌ）の４−ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルオキシメチル−３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルから、酢酸エチル／ヘキサン（１：３）で溶出させるシリカゲル上のクロマトグラフィーの後に、０．０５４ｇの４−ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルオキシメチル−３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸を得た。
【０５８８】
ステップ５：実施例８６、ステップ５の手順に従って、０．１１５ｇの４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸および０．１３ｇのＬ−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルから０．２０ｇのメチルＮ−｛［４’−（｛［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］スルホニル｝−Ｌ−バリナートを得た。収率８４．５％。融点２０４〜２０６℃；ＭＳ：６６３．４（Ｍ−Ｈ）−。
【０５８９】
ステップ６：実施例２Ａ、ステップ６の手順に従って、０．１８ｇのメチルＮ−｛［４’−（｛［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］スルホニル｝−Ｌ−バリナートから０．１３ｇのＮ−｛［４’−（｛［４−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］スルホニル｝−Ｌ−バリンを得た。収率７３．３％。融点２７２℃（ｄ）。ＭＳ５３５．１２（Ｍ−Ｈ）−。
【０５９０】
実施例９３：Ｎ−［（４’−｛［（３，４−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−バリン
【化１０４】
2007524567.tif 000106
ステップ１：５ｍＬのＴＨＦ中の０．２００ｇ（０．８５５ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシメチル−３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（実施例９２、ステップ２）の溶液に、０．３３６ｇ（１．２８ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンおよび０．３５５ｇ（１．０７ｍｍｏｌ）の四臭化炭素を加えた。反応を室温で１時間攪拌し、その後真空中で濃縮した。残渣を２０ｍＬのエーテルで希釈し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、酢酸エチル／ヘキサン（１：１０）で溶出させるシリカゲル上のクロマトグラフィーを行って、０．１９６ｇの４−ブロモメチル−３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルを得た。
【０５９１】
ステップ２：５ｍＬのＤＭＳＯ中の０．２９１ｇ（０．９８ｍｍｏｌ）の４−ブロモメチル−３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルの溶液に０．０７４ｇ（１．９６ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを加え、反応を室温で２時間攪拌した。反応を水で希釈し、エーテルで抽出した。有機体を水およびブラインで洗浄し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣で、酢酸エチル／ヘキサン（１：１０）で溶出させるシリカゲル上のクロマトグラフィーを行って、０．２０９ｇの４−メチル−３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルを得た。
【０５９２】
ステップ３：実施例８６、ステップ４の手順に従って、０．２０６ｇ（０．９５ｍｍｏｌ）の４−メチル−３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルから０．１７５ｇの４−メチル−３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸を得た。
【０５９３】
ステップ４：実施例８６、ステップ５の手順に従って、０．０６７ｇの４−メチル−３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸および０．１３ｇのＬ−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルから０．１４ｇのメチルＮ−［（４’−｛［（３，４−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−バリナートを得た。収率５３．８％。融点１９９〜２００℃；ＭＳ：５３５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９４】
ステップ５：実施例２Ａ、ステップ６の手順に従って、０．１２ｇのメチルＮ−［（４’−｛［（３，４−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−バリナートから０．１２ｇのＮ−［（４’−｛［（３，４−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１，１−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−バリンを得た。収率約１００％。融点２５０〜２５２℃；ＭＳ５１９．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０５９５】
実施例９４：Ｎ−［（４’−｛［（４−アセチル−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−バリン
【化１０５】
2007524567.tif 000107
ステップ１：２６ｍＬのＤＭＦ中の２．０６１ｇ（５．８６ｍｍｏｌ）の３−メチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（実施例２０、ステップ２）の溶液に、３．０ｍＬのブチルビニルエーテル、１．６ｍＬのトリエチルアミン、０．０７７ｇの酢酸パラジウム、および０．１３９ｇの１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンを加えた。生じた混合物を６０℃まで２４時間加熱し、その後、室温まで冷却した。混合物を水で希釈し、エーテルで抽出した。有機体を水およびブラインで洗浄し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１：１０）で溶出させるシリカゲルパッドで濾過して、４−アセチル−３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルおよびエチル４−（１−ブトキシビニル）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキシレートの混合物を得た。混合物を１２．９ｍＬの酢酸および８．６ｍＬの３ＮのＨＣｌに溶かし、室温で１時間攪拌した。反応を水で希釈し、エーテルで抽出した。有機体を水およびブラインで洗浄し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１：２０）で溶出させるシリカゲルパッドで濾過して、１．１６ｇの４−アセチル−３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルを得た。
【０５９６】
ステップ２：実施例８６、ステップ４の手順に従って、０．２００ｇの４−アセチル−３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルから０．１６５ｇの４−アセチル−３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸を得た。
【０５９７】
ステップ３：実施例８６、ステップ５の手順に従って、０．１６５ｇの４−アセチル−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸および０．２７ｇのＬ−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルから０．２０ｇのメチルＮ−［（４’−｛［（４−アセチル−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−バリナートを得た。収率４７．６％。融点１９７〜１９９℃；ＭＳ：５３５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９８】
ステップ４：実施例２Ａ、ステップ６の手順に従って、０．２３ｇのメチルＮ−［（４’−｛［（４−アセチル−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−バリナートから０．１１ｇのＮ−［（４’−｛［（４−アセチル−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−バリンを得た。収率５０．１％。融点２２８〜２３５℃；ＭＳ：５４７．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０５９９】
実施例９５：Ｎ−｛［４’−（｛［４−（１−ヒドロキシエチル）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］スルホニル｝−Ｌ−バリン
【化１０６】
2007524567.tif 000108
１８ｍＬのエタノール中の実施例９４、ステップ３の生成物である０．０５ｇのＮ−［（４’−｛［（４−アセチル−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−バリンの溶液に、０．０１ｇの水素化ホウ素ナトリウムを加え、反応を室温で２時間攪拌した。１ＮのＨＣｌで反応のクエンチングを行い、約ｐＨ３に調節した。反応混合物を真空中で濃縮し、その後、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、０．０３７ｇのＮ−｛［４’−（｛［４−（１−ヒドロキシエチル）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］スルホニル｝−Ｌ−バリンを得た。収率７４％。融点１４８℃（ｄ）；ＭＳ：５４９．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０６００】
実施例９６：Ｎ−［（４’−｛［（３−メチル−４−ビニル−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−バリン
【化１０７】
2007524567.tif 000109
ステップ１：実施例８６、ステップ４の手順に従って、０．３００ｇ（１．３０４ｍｍｏｌ）の３−メチル−４−ビニル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（実施例８７、ステップ１）から、酢酸エチル／ヘキサン（１：３）で溶出させるシリカゲル上のクロマトグラフィーの後に、０．２５６ｇの３−メチル−４−ビニル−ベンゾフラン−２−カルボン酸を得た。
【０６０１】
ステップ２：実施例８６、ステップ５の手順に従って、０．０８１ｇの３−メチル−４−ビニル−ベンゾフラン−２−カルボン酸および０．１５ｇのＬ−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルから０．１８ｇのメチルＮ−［（４’−｛［（３−メチル−４−ビニル−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−バリナートを得た。収率８２％。融点１８５℃（ｄ）；ＭＳ：５４７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０２】
ステップ３：実施例２Ａ、ステップ６の手順に従って、０．１６ｇのメチルＮ−［（４’−｛［（３−メチル−４−ビニル−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−バリナートから０．０６５ｇのＮ−［（４’−｛［（３−メチル−４−ビニル−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−バリンを得た。収率４２％。融点２８５℃（ｄ）；ＭＳ５３１．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０６０３】
実施例９７：Ｎ−｛［４’−（｛［４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］スルホニル｝−Ｌ−バリン
【化１０８】
2007524567.tif 000110
ステップ１：ＴＨＦおよび水（１ｍＬ／０．３ｍＬ）中のＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（水中に５０重量％の溶液、０．１０３ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、０．０９６ｍＬ（０．３８ｍｍｏｌ）の四酸化オスミウム（ｔ−ブタノール中に２．５重量％）を加えた。その溶液に、０．２１ｇ（０，３８ｍｍｏｌ）のメチルＮ−［（４’−｛［（３−メチル−４−ビニル−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−バリナート（実施例９６、ステップ２）を素早く加えた。反応を室温で２時間攪拌し、その後、水中の過剰のヒドロ亜硫酸ナトリウムでクエンチングを行った。反応混合物を酢酸エチルおよび水で抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、０．１９ｇのメチルＮ−｛［４’−（｛［４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］スルホニル｝−Ｌ−バリナートを得た。収率８５．２％。融点９０〜９５℃；ＭＳ：５８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０４】
ステップ２：実施例２Ａ、ステップ６の手順に従って、０．１８ｇのメチルＮ−｛［４’−（｛［４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１，１−ビフェニル−４−イル］スルホニル｝−Ｌ−バリナートから０．１１ｇのＮ−｛［４’−（｛［４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル｝−Ｌ−バリンを得た。収率６１．９％。融点１６５℃（ｄ）。ＭＳ５６５．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０６０５】
実施例９８：Ｎ−メチル−Ｎ−［（４’−｛［（３−メチル−４−ビニル−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−バリン
【化１０９】
2007524567.tif 000111
ステップ１：１ｍＬのＤＭＦ中の０．０７７ｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の実施例９６、ステップ２の生成物であるメチルＮ−［（４’−｛［（３−メチル−４−ビニル−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−バリナートの溶液に、０．０５ｇの炭酸カリウムを加え、次いで０．０１８ｍＬのヨードメタンを加えた。反応を室温で終夜攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタンで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、０．１ｇのメチルＮ−メチル−Ｎ−［（４’−｛［（３−メチル−４−ビニル−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−バリナートを得た。収率６３．４％。ＭＳ：５６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０６】
ステップ２：実施例２Ａ、ステップ６の手順に従って、０．０５ｇのメチルＮ−メチル−Ｎ−［（４’−｛［（３−メチル−４−ビニル−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−バリナートから０．０３３ｇのＮ−メチル−Ｎ−［（４’−｛［（３−メチル−４−ビニル−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−バリンを得た。ＭＳ：５４７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０７】
実施例９９：Ｎ−｛［４’−（｛［４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］スルホニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリン
【化１１０】
2007524567.tif 000112
ステップ１：実施例９７、ステップ１の手順に従って、０．１４ｇ（０２５ｍｍｏｌ）のメチルＮ−メチル−Ｎ−［（４’−｛［（３−メチル−４−ビニル−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−バリナートを酸化して、０．０９ｇのメチルＮ−｛［４’−（｛［４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］スルホニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリナートを得た。収率６０．８％。融点１８２〜１８５℃；ＭＳ：５９５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０８】
ステップ２：実施例２Ａ、ステップ６の手順に従って、０．０７ｇのメチルＮ−｛［４’−（｛［４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］スルホニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリナートから０．０４９ｇのＮ−｛［４’−（｛［４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］スルホニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンを得た。収率７１．９％。融点２２２〜２２５℃；ＭＳ：５７９．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０６０９】
実施例１００：Ｎ−｛［４’−（｛［４−（メトキシメチル）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］カルボニル）アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］スルホニル｝−Ｌ−バリン
【化１１１】
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ステップ１：２ｍＬのクロロホルム中の０．１９ｇ（０．８１ｍｍｏｌ）のエチル４−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキシレート（実施例９２、ステップ２）の溶液に、酸化銀（ＩＩ）（０．３４ｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１．８当量）および２ｍＬのヨードメタンを加え、混合物を密封管中、約５５℃で４．５日加熱した。反応を濾過し、真空中で濃縮して、０．２０ｇのエチル４−（メトキシメチル）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキシレートを得た。収率：約９３．８％；融点４５〜４７℃；ＭＳ：２４９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１０】
ステップ２：実施例８６、ステップ４の手順に従って、０．２１ｇ（０．８５ｍｍｏｌ）のエチル４−（メトキシメチル）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキシレートから０．１８ｇの４−（メトキシメチル）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸を得た。収率：１００％；融点１６４〜１６６℃；ＭＳ：２１９．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０６１１】
ステップ３：（実施例８６、ステップ５）の手順に従って、０．０６６ｇ（０．３ｍｍｏｌ）の４−（メトキシメチル）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸および０．１０９ｇ（０．３ｍｍｏｌ）のメチルＮ−［（４’−アミノ−１，１’ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−バリナートから、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶出させるカラムクロマトグラフィーによる精製の後に、０．１２ｇのメチルＮ−｛［４’−（｛［４−（メトキシメチル）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］スルホニル｝−Ｌ−バリンを得た。収率：７１．０％；融点１４４〜１４６℃；ＭＳ：５６５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１２】
ステップ４：（実施例２Ａ、ステップ６）の手順に従って、０．０９ｇのメチルＮ−｛［４’−（｛［４−（メトキシメチル）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］スルホニル｝−Ｌ−バリンから０．０７６ｇのＮ−｛［４’−（｛［４−（メトキシメチル）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］スルホニル｝−Ｌ−バリンを得た。収率：８６．３％；融点２２７〜２３０℃；ＭＳ：５５１．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０６１３】
実施例１０１：Ｎ−｛［４’−（｛［４−（１−メトキシエチル）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］スルホニル｝−Ｌ−バリン
【化１１２】
2007524567.tif 000114
ステップ１：実施例９２、ステップ２の手順に従って、１．０６５ｇ（４．３３ｍｍｏｌ）の４−アセチル−３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（実施例９４、ステップ１）から０．７５ｇのエチル４−（１−ヒドロキシエチル）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキシレートを得た。
【０６１４】
ステップ２：（実施例１００、ステップ１）の手順に従って、０．２１ｇのエチル４−（１−ヒドロキシエチル）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキシレートをヨードメタンと共に８日間加熱した後、０．２２ｇのエチル４−（１−メトキシエチル）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキシレートが得られた。収率：約１００％；融点６７〜６９℃；ＭＳ：２６３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１５】
ステップ３：（実施例８６、ステップ４）の手順に従って、０．１７ｇのエチル４−（１−メトキシエチル）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキシレートから０．１５ｇの４−（１−メトキシエチル）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸を得た。収率１００％；融点１１３〜１１５℃；ＭＳ：２３３．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０６１６】
ステップ４：（実施例８６、ステップ５）の手順に従って、０．０９ｇ（０．４ｍｍｏｌ）の４−（１−メトキシエチル）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸および０．１５ｇ（０．４ｍｍｏｌ）のＮ−［（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−バリナートから、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶出させるカラムクロマトグラフィーによる精製の後に、０．１９ｇのメチルＮ−｛［４’−（｛［４−（１−メトキシエチル）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］スルホニル｝−Ｌ−バリナートを得た。収率８２．６％；融点１８６〜１８８℃；ＭＳ：５７９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１７】
ステップ５：（実施例２Ａ、ステップ６））の手順に従って、０．１６ｇのメチルＮ−｛［４’−（｛［４−（１−メトキシエチル）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］スルホニル｝−Ｌ−バリナートから０．１２ｇのＮ−｛［４’−（｛［４−（１−メトキシエチル）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］スルホニル｝−Ｌ−バリンを得た。収率７６．９％；融点９７℃（ｄ）；ＭＳ：５６３．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０６１８】
実施例１０２：Ｎ−｛［４’−（｛［４−（２−メトキシエチル）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］スルホニル｝−Ｌ−バリナート
【化１１３】
2007524567.tif 000115
ステップ１：氷浴中で冷却した３ｍＬのＴＨＦ中の０．３５ｇ（１．５ｍｍｏｌ）の３−メチル−４−ビニル−１−ベンゾフラン−２−カルボキシレート（実施例８７、ステップ１）の溶液に、１ｍＬ（１ｍｍｏｌ）のボラン−ＴＨＦ錯体（ＴＨＦ中に１．０Ｍの溶液）を加えた。反応を室温で２時間攪拌した。反応を氷浴中で冷却し、１．５ｍＬの水を加えた。次に、０．６１ｇの過炭酸ナトリウムを一度に加えた。反応を約５０℃で１時間加熱し、その後、室温まで冷却した。水を加え、生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣で、ヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶出させるシリカゲル上のクロマトグラフィーを行って、０．２０ｇのエチル４−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキシレートを得た。収率５４％。融点８８〜９０℃；ＭＳ２４９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１９】
ステップ２：（実施例１００、ステップ１）の手順に従って、０．１６ｇ（０．６５ｍｍｏｌ）のエチル４−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキシレートを約５５℃で７日間加熱して、０．１７ｇのエチル４−（２−メトキシエチル）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキシレートを得た。収率約１００％；ＭＳ：２６３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２０】
ステップ３：（実施例８６、ステップ４）の手順に従って、０．１６ｇのエチル４−（２−メトキシエチル）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキシレートから０．１４ｇの４−（２−メトキシエチル）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸を得た。収率１００％；融点１３８〜１４０℃；Ｍ：２３３．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０６２１】
ステップ４：（実施例８６、ステップ５）の手順に従って、０．１３ｇ（０．５６ｍｍｏｌ）の４−（２−メトキシエチル）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸および０．２０ｇ（０．５６ｍｍｏｌ）のＮ−［（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−バリナートから、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶出させるカラムクロマトグラフィーによる精製の後に、０．２１ｇのメチルＮ−｛［４’−（｛［４−（２−メトキシエチル）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］スルホニル｝−Ｌ−バリナートを得た。収率６６％；融点６７〜７０℃；ＭＳ：５７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２２】
ステップ５：（実施例２Ａ、ステップ６）の手順に従って、０．１６ｇのメチルＮ−｛［４’−（｛［４−（２−メトキシエチル）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］スルホニル｝−Ｌ−バリナートから０．１４４ｇのＮ−｛［４’−（｛［４−（２−メトキシエチル）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］スルホニル｝−Ｌ−バリンを得た。収率９３％；融点１００〜１１０℃；ＭＳ：５６３．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０６２３】
実施例１０３：Ｎ−［（４’−｛［（４−イソプロポキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−バリン
【化１１４】
2007524567.tif 000116
ステップ１：７ｍＬのＤＭＦ中の０．４１ｇ（２．１３ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシ−２−ベンゾフランカルボン酸メチルエステルの溶液に、０．８０ｍＬ（８．５４ｍｍｏｌ）の２−ブロモプロパンおよび１．１８ｇ（８．５４ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを加えた。反応を室温で終夜攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、０．４９ｇのメチル４−イソプロポキシ−１−ベンゾフラン−２−カルボキシレートを得た。収率約１００％；融点４３〜４５℃；ＭＳ：２３５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２４】
ステップ２：２．５ｍＬのメタノールおよび２．５ｍＬのＴＨＦ中の０．１５ｇ（０．６２ｍｍｏｌ）の４−イソプロポキシ−１−ベンゾフラン−２−カルボキシレートに３ｍＬの１Ｎの水酸化ナトリウム溶液を加えた。溶液を室温で４５分間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を水で希釈し、１ＮのＨＣｌでｐＨ３〜４まで中和し、その後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、０．１３ｇの４−イソプロポキシ−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸を得た。収率９４％。融点１４８〜１５０℃。ＭＳ：２１９．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０６２５】
ステップ３：（実施例８６、ステップ５）の手順に従って、０．１１ｇ（０．５ｍｍｏｌ）の４−イソプロポキシ−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸および０．１８ｇ（０．５ｍｍｏｌ）のＮ−［（４’−アミノ−１，１−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−バリナートから、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶出させるカラムクロマトグラフィーによる精製の後に、０．１４ｇのメチルＮ−［（４’−｛［（４−イソプロポキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−バリナートを得た。収率５２％；融点２２６〜２２９℃；ＭＳ：５６３．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０６２６】
ステップ４：（実施例２Ａ、ステップ６）の手順に従って、０．１４ｇのメチルＮ−［（４’−｛［（４−イソプロポキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−バリナートから０．０７ｇのＮ−［（４’−｛［（４−イソプロポキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−バリンを得た。収率５０％；融点１３２℃（ｄ）；ＭＳ：５４９．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０６２７】
実施例１０４：Ｎ−［（４’−｛［（５−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−バリン
【化１１５】
2007524567.tif 000117
ステップ１：（実施例８６、ステップ５）の手順に従って、０．２４ｇ（０．６ｍｍｏｌ）の５−メトキシ−２−ベンゾフランカルボン酸および０．４４ｇ（０．６ｍｍｏｌ）のＮ−［（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−バリナートから、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶出させカラムクロマトグラフィーによる精製の後に、０．３３ｇのメチルＮ−［（４’−｛［（５−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−バリナートを得た。収率：５３％；融点２３４〜２３５℃；ＭＳ：５３７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２８】
ステップ２：（実施例２Ａ、ステップ６）の手順に従って、０．３１ｇのメチルＮ−［（４’−｛［（５−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−バリナートから０．１７ｇのＮ−［（４’−｛［（５−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−バリンを得た。収率５３％；融点２５７〜２５９℃；ＭＳ：５２１．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０６２９】
実施例１０５：（Ｓ）−２−｛４’−［（４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸
【化１１６】
2007524567.tif 000118
ステップ１：４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（２００ｍｇ）を、ヨードメタン（０．５ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（２００ｍｇ）および２ｍＬのＤＭＦと混合した。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物をブラインと混合し、酢酸エチルで抽出し、合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄した。溶媒の除去により粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、１６２ｍｇ（７６％の収率）の４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルを琥珀色の油として得た。
【０６３０】
ステップ２：１ｍＬのＴＨＦに溶かした１５０ｍｇの４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルに３ｍＬのＬｉＯＨ溶液（３．６ｇのＬｉＯＨ／５０ｍＬのＭｅＯＨ／５０ｍＬのＨ２Ｏ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を５ｍＬの水に溶かした。溶液を酸性化し、生じた懸濁液を濾過した。固体の生成物を真空下で乾燥させて、１２０ｍｇ（９１％の収率）の４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸を白色固体として得た。
【０６３１】
ステップ３：１１０ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）の４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸に２ｍＬの塩化オキサリルを加え、生じた混合物を触媒量のＤＭＦの存在下で４時間還流し、その後、過剰の塩化オキサリルを真空下で除去した。残渣を２ｍＬのジクロロメタンに溶かし、これを氷／水浴中の２３２ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルおよび２ｍＬのピリジンの混合物に加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。すべての溶媒を真空下で除去した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより９５ｍｇ（３３％の収率）の（Ｓ）−２−｛４’−［（４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステルがオフホワイトの固体として得られた。
【０６３２】
ステップ４：１ｍＬのＴＨＦに溶かした８０ｍｇの（Ｓ）−２−｛４’−［（４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステルの溶液に、３ｍＬのＬｉＯＨ溶液（３．６ｇのＬｉＯＨ／５０ｍＬのＭｅＯＨ／５０ｍＬのＨ２Ｏ）を加えた。混合物を室温で４日間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を５ｍＬの水に溶かした。溶液を酸性化し、生じた懸濁液を濾過した。固体の生成物を真空下で乾燥させ、アセトニトリルで粉砕して、６３ｍｇ（８１％の収率）の（Ｓ）−２−｛４’−［（４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸を白色固体として得た。
【０６３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，６．７Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）２．７（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．８Ｈｚ，１Ｈ）３．９（ｓ，３Ｈ）６．９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｍ，４Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）１０．５（ｓ，１Ｈ）１２．６（ｓ，１Ｈ）。
【０６３４】
実施例１０６：（Ｓ）−２−｛４’−［（４−エトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸
【化１１７】
2007524567.tif 000119
ステップ１：４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（２００ｍｇ）を、ヨウ化エチル（０．５ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（２００ｍｇ）および２ｍＬのＤＭＦと混合した。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物をブラインで洗浄し、酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄した。真空下での溶媒の除去により粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、１７５ｍｇ（７７％の収率）の４−エトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルを白色固体として得た。
【０６３５】
ステップ２：１ｍＬのＴＨＦに溶かした１６０ｍｇの４−エトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルの溶液に３ｍＬのＬｉＯＨ溶液（３．６ｇのＬｉＯＨ／５０ｍＬのＭｅＯＨ／５０ｍＬのＨ２Ｏ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を５ｍＬの水に溶かした。溶液を酸性化し、生じた懸濁液を濾過した。固体の生成物を真空下で乾燥させて、１３０ｍｇ（９２％の収率）の４−エトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸が白色固体として得られた。
【０６３６】
ステップ３：２ｍＬの塩化オキサリル中の１１５ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の４−エトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸の溶液を触媒量のＤＭＦの存在下で４時間還流し、その後、過剰の塩化オキサリルを真空下で除去した。残渣を２ｍＬのジクロロメタンに溶かし、これを氷／水浴中の２０１ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルおよび２ｍＬのピリジンの混合物に加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。その後、すべての溶媒を真空下で除去した。シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより２３７ｍｇ（９３％の収率）の（Ｓ）−２−｛４’［（４−エトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステルがオフホワイトの固体として得られた。
【０６３７】
ステップ４：１ｍＬのＴＨＦに溶かした１００ｍｇの（Ｓ）−２−｛４’−［（４−エトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステルに３ｍＬのＬｉＯＨ溶液（３．６ｇのＬｉＯＨ／５０ｍＬのＭｅＯＨ／５０ｍＬのＨ２Ｏ）を加えた。混合物を室温で４日間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を５ｍＬの水に溶かした。溶液を酸性化し、生じた懸濁液を濾過した。固体の生成物を真空下で乾燥させ、アセトニトリルで粉砕して、８９ｍｇ（９１％の収率）の（Ｓ）−２−｛４’−［（４−エトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸を白色固体として得た。
【０６３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．６Ｈｚ，６Ｈ）１．４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）２．７（ｓ，３Ｈ）３．６（ｍ，１Ｈ）４．２（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）６．８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｍ，４Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）１０．５（ｓ，１Ｈ）１２．６（ｓ，１Ｈ）。
【０６３９】
実施例１０７：（Ｓ）−３−メチル−２−｛４’−［（３−メチル−４−プロポキシ−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸
【化１１８】
2007524567.tif 000120
ステップ１：４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（２００ｍｇ）を、ヨードプロパン（０．５ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（２００ｍｇ）および２ｍＬのＤＭＦと混合した。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物をブラインで洗浄し、酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄した。溶媒の除去により粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、１７６ｍｇの３−メチル−４−プロポキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルを白色固体として得た。
【０６４０】
ステップ２：１ｍＬのＴＨＦに溶かした１６０ｍｇの４−プロポキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルの溶液に３ｍＬのＬｉＯＨ溶液（３．６ｇのＬｉＯＨ／５０ｍＬのＭｅＯＨ／５０ｍＬのＨ２Ｏ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を５ｍＬの水に溶かした。溶液を酸性化し、生じた懸濁液を濾過した。固体の生成物を真空下で乾燥させて、１２４ｍｇ（８７％の収率）の４−プロポキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸を白色固体として得た。
【０６４１】
ステップ３：４ｍＬの塩化オキサリル中の１１０ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）の４−エトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸の溶液を触媒量のＤＭＦの存在下で４時間還流した。その後、過剰の塩化オキサリルを真空下で除去した。残渣を２ｍＬのジクロロメタンに溶かし、これを氷／水浴中の２０４ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルおよび２ｍＬのピリジンの混合物に加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。すべての溶媒を真空下で除去した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより１５２ｍｇ（５７％の収率）の（Ｓ）−２−｛４’−［（３−メチル−４−プロポキシ−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステルが白色固体として得られた。
【０６４２】
ステップ４：１ｍＬのＴＨＦに溶かした１００ｍｇの（Ｓ）−２−｛４’−［（４−エトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステルに３ｍＬのＬｉＯＨ溶液（３．６ｇのＬｉＯＨ／５０ｍＬのＭｅＯＨ／５０ｍＬのＨ２Ｏ）を加えた。混合物を室温で４日間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を５ｍＬの水に溶かした。溶液を酸性化し、生じた懸濁液を濾過した。固体の生成物を真空下で乾燥させて、８４ｍｇ（８６％の収率）の（Ｓ）−３−メチル−２−｛４’−［（３−メチル−４−プロポキシ−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸を白色固体として得た。
【０６４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）１．８（ｍ，２Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）２．８（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，６．１Ｈｚ，１Ｈ）４．１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）６．８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｍ，４Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）１０．５（ｓ，１Ｈ）１２．６（ｓ，１Ｈ）。
【０６４４】
実施例１０８：（Ｓ）−２−｛４’−［（４−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸
【化１１９】
2007524567.tif 000121
ステップ１：４ｍＬのＤＭＦ中の４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）に、２−ブロモプロパン（０．５ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（２００ｍｇ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物をブラインで洗浄し、酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄した。無色の結晶としてのｔｅｒｔ−ブチルエステル。
【０６４５】
ステップ２：２２０ｍｇの４−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに３ｍＬのＴＦＡ／ジクロロメタン（１：１）を加えた。溶液を室温で３時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をアセトニトリルで粉砕した。沈殿物の濾過により２１０ｍｇの４−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸が白色固体として得られた。
【０６４６】
ステップ３：４ｍＬのＤＭＦ中の２００ｍｇ（０．９１ｍｍｏｌ）の４−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸に、３２９ｍｇ（１当量）の（Ｓ）−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステル、４８２ｍｇ（１．２当量）のＢＯＰ、および０．１９ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。ブラインを加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインおよび水で洗浄した。真空中での溶媒の除去により粗生成物が得られ、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、３９５ｍｇ（６９％の収率）の（Ｓ）−２−｛４’−［（４−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステルを無色の油として得た。
【０６４７】
ステップ４：２ｍＬのＴＨＦに溶かした３７０ｍｇの（Ｓ）−２−｛４’−［（４−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステルに３ｍＬのＬｉＯＨ溶液（３．６ｇのＬｉＯＨ／５０ｍＬのＭｅＯＨ／５０ｍＬのＨ２Ｏ）を加えた。混合物を室温で６日間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を５ｍＬの水に溶かした。溶液を酸性化し、生じた懸濁液を濾過した。固体の生成物を真空下で乾燥させて、２８６ｍｇの（Ｓ）−２−｛４’−［（４−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸を白色固体として得た。
【０６４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．７Ｈｚ，６Ｈ）１．４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）２．７（ｓ，３Ｈ）３．５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）４．８（ｍ，１Ｈ）６．９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｍ，４Ｈ）８．０（ｍ，３Ｈ）１０．５（ｓ，１Ｈ）。
【０６４９】
実施例１０９：（Ｓ）−３−メチル−２−｛４’−［（３−メチル−４−フェニル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−酪酸
【化１２０】
2007524567.tif 000122
ステップ１：４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および２ｍＬのジクロロメタンを加えた。溶液を＜−１０℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を−１０℃で２時間攪拌し、その後、水中に注いだ。混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去により、１４５ｍｇ（９５％の収率）の３−メチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られた。
【０６５０】
ステップ２：３−メチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、Ｋ２ＣＯ３（６８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（３１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３）４（１４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、１ｍＬの１，２−ジメトキシエタンおよび２滴の水と混合した。混合物を加熱し、８５℃の油浴中で２時間攪拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過、次いで真空中での溶媒の除去により粗生成物（７１ｍｇ）が得られ、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、５３ｍｇ（７７％の収率）の３−メチル−４−フェニル−ベンゾフラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として得た。
【０６５１】
ステップ３：３−メチル−４−フェニル−ベンゾフラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを２ｍＬのＴＦＡ／ジクロロメタン（１：１）に溶かした。溶液を室温で３時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をエーテルで粉砕した。濾過により６６ｍｇの３−メチル−４−フェニル−ベンゾフラン−２−カルボン酸が白色固体として得られた。
【０６５２】
ステップ４：６０ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の３−メチル−４−フェニル−ベンゾフラン−２−カルボン酸に１ｍＬの塩化オキサリルを加え、混合物を触媒量のＤＭＦの存在下で１時間還流し、その後、過剰の塩化オキサリルを真空下で除去した。残渣を１ｍＬのジクロロメタンに溶かし、これを氷／水浴中の１２９ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステル、８７ｍｇ（０．７１４ｍｍｏｌ）の４−（ジメチルアミノ）ピリジンおよび２ｍＬのものの混合物に加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。すべての溶媒を真空下で除去した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより４１ｍｇ（２９％の収率）の（Ｓ）−３−メチル−２−｛４’−［（３−メチル−４−フェニル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸メチルエステルが白色固体として得られた。
【０６５３】
ステップ５：０．５ｍＬのＴＨＦに溶かした３８ｍｇの（Ｓ）−３−メチル−２−｛４’−［（３−メチル−４−フェニル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸メチルエステルに２ｍＬのＬｉＯＨ溶液（３．６ｇのＬｉＯＨ／５０ｍＬのＭｅＯＨ／５０ｍＬのＨ２Ｏ）を加えた。混合物を室温で４日間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を５ｍＬの水に溶かした。溶液を酸性化し、生じた懸濁液を濾過した。固体の生成物を真空下で乾燥させて、１２ｍｇの（Ｓ）−３−メチル−２−｛４’−［（３−メチル−４−フェニル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸を淡茶色固体として得た。
【０６５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）２．２（ｓ，３Ｈ）３．５（ｍ，１Ｈ）７．２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｍ，５Ｈ）７．６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｍ，４Ｈ）８．０（ｍ，３Ｈ）１０．６（ｓ，１Ｈ）。
【０６５５】
実施例１１０：（Ｓ）−３−メチル−２−（４’−｛［３−メチル−４−（３−ニトロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−酪酸
【化１２１】
2007524567.tif 000123
ステップ１：４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および２ｍＬのジクロロメタンを加えた。溶液を＜−１０℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を−１０℃で２時間攪拌し、水中に注いだ。混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去により、１４５ｍｇ（９５％の収率）の３−メチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られた。
【０６５６】
ステップ２：３−メチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、Ｋ２ＣＯ３（２８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、３−ニトロ−フェニルボロン酸（３３４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３）４（１１５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、４ｍＬの１，２−ジメトキシエタンおよび５滴の水と混合した。混合物を加熱し、８５℃の油浴中で３時間攪拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去により粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、３１０ｍｇ（８８％の収率）の３−メチル−４−（３−ニトロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として得た。
【０６５７】
ステップ３：３００ｍｇの３−メチル−４−（３−ニトロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに４ｍＬのＴＦＡ／ジクロロメタン（１：１）を加えた。溶液を室温で５時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をエーテルで粉砕した。濾過により、２３２ｍｇ（９２％の収率）の３−メチル−４−（３−ニトロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−カルボン酸が白色固体として得られた。
【０６５８】
ステップ４：１００ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）の３−メチル−４−（３−ニトロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−カルボン酸に２ｍＬの塩化オキサリルを加え、生じた混合物を触媒量のＤＭＦの存在下で２時間還流し、その後、過剰の塩化オキサリルを真空下で除去した。残渣を１ｍＬのジクロロメタンに溶かし、これを氷／水浴中の１８３ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルおよび２ｍＬのピリジンの混合物に加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。すべての溶媒を真空下で除去した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、４１ｍｇの（Ｓ）−３−メチル−２−（４’−｛［３−メチル−４−（３−ニトロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−酪酸メチルエステルが白色固体として得られた。
【０６５９】
ステップ５：０．５ｍＬのＴＨＦに溶かした４１ｍｇの（Ｓ）−３−メチル−２−（４’−｛［３−メチル−４−（３−ニトロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−酪酸メチルエステルに２ｍＬのＬｉＯＨ溶液（３．６ｇのＬｉＯＨ／５０ｍＬのＭｅＯＨ／５０ｍＬのＨ２Ｏ）を加えた。混合物を室温で４日間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を５ｍＬの水に溶かした。溶液を酸性化し、生じた懸濁液を濾過した。固体の生成物を真空下で乾燥させて、２９ｍｇの（Ｓ）−３−メチル−２−（４’−｛［３−メチル−４−（３−ニトロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−酪酸を淡茶色固体として得た。
【０６６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）２．２（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ）７．３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｍ，８Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）８．３（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）８．３（ｍ，１Ｈ）１０．６（ｓ，１Ｈ）１２．６（ｓ，１Ｈ）。
【０６６１】
実施例１１１：（Ｓ）−３−メチル−２−｛４’−［（３−メチル−４−ピリジン−３−イル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸
【化１２２】
2007524567.tif 000124
ステップ１：４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および２ｍＬのジクロロメタンを加えた。溶液を＜−１０℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を−１０℃で２時間攪拌し、その後、水中に注いだ。混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去により１４５ｍｇ（９５％の収率）の３−メチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られた。
【０６６２】
ステップ２：３ｍＬの１，２−ジメトキシエタン中の３−メチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（３６３ｍｇ、３．５当量）、ピリジン−３−ボロン酸（１３８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３）４（４３ｍｇ、０．０５当量）、および０．５ｍＬの水を加えた。混合物を加熱し、８５℃の油浴中で３時間攪拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空中での溶媒の除去により粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、２０２ｍｇの３−メチル−４−ピリジン−３−イル−ベンゾフラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として得た。
【０６６３】
ステップ３：１８５ｍｇの３−メチル−４−ピリジン−３−イル−ベンゾフラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに４ｍＬのＴＦＡ／ジクロロメタン（１：１）を加えた。溶液を室温で５時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をエーテルで粉砕した。濾過により１３６ｍｇの所望の３−メチル−４−ピリジン−３−イル−ベンゾフラン−２−カルボン酸が白色固体として得られた。
【０６６４】
ステップ４：４ｍＬのＤＭＦ中の３−メチル−４−ピリジン−３−イル−ベンゾフラン−２−カルボン酸（１２３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）に、（Ｓ）−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステル（３５２ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（４２９ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をブライン中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液をブラインおよび水で洗浄した。真空中での溶媒の除去により粗生成物が得られ、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、１１５ｍｇの（Ｓ）−３−メチル−２−｛４’−［（３−メチル−４−ピリジン−３−イル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸メチルエステルを白色固体として得た。
【０６６５】
ステップ５：１ｍＬのＴＨＦに溶かした１００ｍｇの（Ｓ）−３−メチル−２−｛４’−［（３−メチル−４−ピリジン−３−イル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸メチルエステルに３ｍＬのＬｉＯＨ溶液（３．６ｇのＬｉＯＨ／５０ｍＬのＭｅＯＨ／５０ｍＬのＨ２Ｏ）を加えた。混合物を室温で４日間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を５ｍＬの水に溶かした。溶液のｐＨを７に調節し、生じた懸濁液を濾過した。固体の生成物を真空下で乾燥させて、７５ｍｇの（Ｓ）−３−メチル−２−｛４’−［（３−メチル−４−ピリジン−３−イル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸を白色固体として得た。
【０６６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）２．２（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）７．３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｍ，３Ｈ）７．９（ｍ，４Ｈ）７．９（ｍ，１Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）８．７（ｍ，２Ｈ）１０．６（ｓ，１Ｈ）１２．６（ｓ，１Ｈ）。
【０６６７】
実施例１１２：（Ｓ）−３−メチル−２−｛４’−［（３−メチル−４−ピリジン−４−イル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸
【化１２３】
2007524567.tif 000125
ステップ１：４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および２ｍＬのジクロロメタンを加えた。溶液を＜−１０℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を−１０℃で２時間攪拌し、その後、水中に注いだ。混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去により、１４５ｍｇ（９５％の収率）の３−メチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られた。
【０６６８】
ステップ２：３−メチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、Ｋ２ＣＯ３（２０７ｍｇ、２．２当量）、ピリジン−４−ボロン酸（１１０ｍｇ、１．３当量）、Ｐｄ（Ｐｈ３）４（４３ｍｇ、０．０５当量）、３ｍＬの１，２−ジメトキシエタンおよび０．５ｍＬの水と混合した。混合物を加熱し、８５℃の油浴中で５時間攪拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去により粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、１５６ｍｇの３−メチル−４−ピリジン−４−イル−ベンゾフラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として得た。
【０６６９】
ステップ３：１４１ｍｇの３−メチル−４−ピリジン−３−イル−ベンゾフラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに４ｍＬのＴＦＡ／ジクロロメタン（１：１）を加えた。溶液を室温で５時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をエーテルで粉砕した。濾過により９８ｍｇの３−メチル−４−ピリジン−４−イル−ベンゾフラン−２−カルボン酸が白色固体として得られた。
【０６７０】
ステップ４：４ｍＬのＤＭＦ中の３−メチル−４−ピリジン−４−イル−ベンゾフラン−２−カルボン酸（８８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）に、（Ｓ）−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステル（２５２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（３０７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をブライン中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液をブラインおよび水で洗浄した。真空中での溶媒の除去により粗生成物が得られ、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、１７２ｍｇの（Ｓ）−３−メチル−２−｛４’−［（３−メチル−４−ピリジン−４−イル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸メチルエステルを白色固体として得た。
【０６７１】
ステップ５：１６０ｍｇの（Ｓ）−３−メチル−２−｛４’−［（３−メチル−４−ピリジン−４−イル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸メチルエステルに、１ｍＬのＴＨＦおよび３ｍＬのＬｉＯＨ溶液（３．６ｇのＬｉＯＨ／５０ｍＬのＭｅＯＨ／５０ｍＬのＨ２Ｏ）を加えた。混合物を室温で４日間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を５ｍＬの水に溶かした。溶液のｐＨを７に調節し、生じた懸濁液を濾過した。固体の生成物を真空下で乾燥させて、１３２ｍｇの（Ｓ）−３−メチル−２−｛４’−［（３−メチル−４−ピリジン−４−イル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸を白色固体として得た。
【０６７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝２１．５，６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）２．２（ｓ，３Ｈ）３．４（ｓ，１Ｈ）７．３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｍ，２Ｈ）７．６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｍ，５Ｈ）７．９（ｍ，２Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．７（ｍ，２Ｈ）１０．６（ｓ，１Ｈ）。
【０６７３】
実施例１１３：（Ｓ）−２−｛４’−［（４−フラン−３−イル−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸
【化１２４】
2007524567.tif 000126
ステップ１：４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および２ｍＬのジクロロメタンを加えた。溶液を＜−１０℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を−１０℃で２時間攪拌し、その後、水中に注いだ。混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去により、１４５ｍｇ（９５％の収率）の３−メチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られた。
【０６７４】
ステップ２：３−メチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、Ｋ２ＣＯ３（２０７ｍｇ、２．２当量）、フラン−３−ボロン酸（１０１ｍｇ、１．２当量）、Ｐｄ（Ｐｈ３）４（４３ｍｇ、０．０５当量）、３ｍＬの１，２−ジメトキシエタンおよび０．５ｍＬの水と混合した。混合物を加熱し、８５℃の油浴中で２時間攪拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空中での溶媒の除去により粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、１５３ｍｇの４−フラン−３−イル−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として得た。
【０６７５】
ステップ３：１７４ｍｇの４−フラン−３−イル−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに４ｍＬのＴＦＡ／ジクロロメタン（１：１）を加えた。溶液を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をエーテルで粉砕した。濾過により１２４ｍｇの４−フラン−３−イル−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸が白色固体として得られた。
【０６７６】
ステップ４：４−フラン−３−イル−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸（１１４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）に、（Ｓ）−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステル（１７０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（２４９ｍｇ、１．２当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、１．２当量）および４ｍＬのＤＭＦを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をブライン中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液をブラインおよび水で洗浄した。溶媒の除去により粗生成物が得られ、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、２５８ｍｇの（Ｓ）−２−｛４’−［（４−フラン−３−イル−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステルを白色固体として得た。
【０６７７】
ステップ５：２４０ｍｇの（Ｓ）−２−｛４’−［（４−フラン−３−イル−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステルに、２ｍＬのＴＨＦおよび４ｍＬのＬｉＯＨ溶液（３．６ｇのＬｉＯＨ／５０ｍＬのＭｅＯＨ／５０ｍＬのＨ２Ｏ）を加えた。混合物を室温で４日間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を５ｍＬの水に溶かした。溶液をｐＨ２まで酸性化し、生じた懸濁液を濾過した。固体の生成物を真空下で乾燥させて、１７１ｍｇの（Ｓ）−２−｛４’−［（４−フラン−３−イル−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸が白色固体として得られた。
【０６７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．４（ｓ，３Ｈ）３．５（ｍ，１Ｈ）６．８（ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ）７．２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｍ，４Ｈ）７．９（ｍ，２Ｈ）７．９（ｄｄ，Ｊ＝１．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ）８．０（ｍ，３Ｈ）１０．６（ｓ，１Ｈ）１２．６（ｓ，１Ｈ）。
【０６７９】
実施例１１４：（Ｓ）−３−メチル−２−｛４’−［（３−メチル−４−モルホリン−４−イル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸
【化１２５】
2007524567.tif 000127
ステップ１：４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および２ｍＬのジクロロメタンを加えた。溶液を＜−１０℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を−１０℃で２時間攪拌し、その後、水中に注いだ。混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去により、１４５ｍｇ（９５％の収率）の３−メチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られた。
【０６８０】
ステップ２：３−メチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）に、Ｋ３ＰＯ４（１５９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、モルホリン（５２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１０ｍｇ）および４ｍＬのジオキサンを加えた。混合物を加熱し、８５℃の油浴中で終夜攪拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空中での溶媒の除去により粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、９６ｍｇの３−メチル−４−モルホリン−４−イル−ベンゾフラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として得た。
【０６８１】
ステップ３：１４０ｍｇの３−メチル−４−モルホリン−４−イル−ベンゾフラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに４ｍＬのＴＦＡ／ジクロロメタン（１：１）を加えた。溶液を室温で５時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をエーテルで粉砕した。濾過により１０７ｍｇの３−メチル−４−モルホリン−４−イル−ベンゾフラン−２−カルボン酸が白色固体として得られた。
【０６８２】
ステップ４：３−メチル−４−モルホリン−４−イル−ベンゾフラン−２−カルボン酸（９７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）に、（Ｓ）−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステル（２６８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（３２７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）および４ｍＬのＤＭＦを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をブライン中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液をブラインおよび水で洗浄した。真空中での溶媒の除去により粗生成物が得られ、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、１８４ｍｇの（Ｓ）−３−メチル−２−｛４’−［（３−メチル−４−モルホリン−４−イル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸メチルエステルをオフホワイトの固体として得た。
【０６８３】
ステップ５：１６０ｍｇの（Ｓ）−３−メチル−２−｛４’−［（３−メチル−４−モルホリン−４−イル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸メチルエステルに、１ｍＬのＴＨＦおよび３ｍＬのＬｉＯＨ溶液（３．６ｇのＬｉＯＨ／５０ｍＬのＭｅＯＨ／５０ｍＬのＨ２Ｏ）を加えた。混合物を室温で４日間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を５ｍＬの水に溶かした。溶液を酸性化し、生じた懸濁液を濾過した。固体の生成物を真空下で乾燥させて、１５０ｍｇの（Ｓ）−３−メチル−２−｛４’−［（３−メチル−４−モルホリン−４−イル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸をオフホワイトの固体として得た。
【０６８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．８Ｈｚ，１Ｈ）２．８（ｓ，３Ｈ）３．０（ｍ，４Ｈ）３．５（ｍ，１Ｈ）３．８（ｍ，４Ｈ）７．０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｍ，１Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｍ，４Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，３Ｈ）１０．５（ｓ，１Ｈ）。
【０６８５】
実施例１１５：（Ｓ）−２−｛４’−［（５−クロロ−４−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸
【化１２６】
2007524567.tif 000128
ステップ１：４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（０．５ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）に５ｍＬの四塩化炭素を加え、１当量のＮ−クロロスクシンイミドを少量（ｓｍａｌｌ  ｐｏｒｏｏｍ  ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅｉｏｎｓ）ずつ加える間、混合物をエタノール／氷浴で冷却した。−１０℃で３時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、濾液をシリカカラムに載せ、クロマトグラフィーを行って、２５９ｍｇ（４８％の収率）の５−クロロ−４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルをオフホワイトの固体として得た。
【０６８６】
ステップ２：５−クロロ−４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（１１０ｍｇ）に、２ｍＬのイソプロピルブロマイド、１５０ｍｇのＫ２ＣＯ３および４ｍＬのＤＭＦを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物をブラインで洗浄し、酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄した。真空中での溶媒の除去により１３４ｍｇの５−クロロ−４−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルが濃厚な無色の油として得られた（１００％の収率）。
【０６８７】
ステップ３：１１０ｍｇの５−クロロ−４−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルに、１ｍＬのＴＨＦおよび３ｍＬのＬｉＯＨ溶液（３．６ｇのＬｉＯＨ／５０ｍＬのＭｅＯＨ／５０ｍＬのＨ２Ｏ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を５ｍＬの水に溶かした。溶液を酸性化し、生じた懸濁液を濾過した。固体の生成物を真空下で乾燥させて、９４ｍｇ（９４％の収率）の５−クロロ−４−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸を得た。
【０６８８】
ステップ４：８０ｍｇの５−クロロ−４−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸に１２１ｍｇの（Ｓ）−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１５９ｍｇのＢＯＰ、４６ｍｇのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび４ｍＬのＤＭＦを加えた。混合物を室温で４８時間攪拌した。混合物にブラインを加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル溶液をブラインで洗浄した。溶媒の除去およびシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによる残渣の精製により１７８ｍｇ（９８％の収率）の（Ｓ）−２−｛４’−［（５−クロロ−４−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが無色の半固体として得られた。
【０６８９】
ステップ５：１６０ｍｇの（Ｓ）−２−｛４’−［（５−クロロ−４−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに３ｍＬのＴＦＡ／ジクロロメタン（１：１）を加え、溶液を室温で９時間攪拌した。反応が終了した後、溶媒を真空下で除去し、残渣をアセトニトリルで粉砕した。混合物を凍結乾燥させ、１２０ｍｇ（７７％の収率）の（Ｓ）−２−｛４’−［（５−クロロ−４−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸を白色固体として得た。
【０６９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）２．７（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ）４．７（ｍ，１Ｈ）７．５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｍ，１Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｍ，４Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）１０．６（ｓ，１Ｈ）１２．６（ｓ，１Ｈ）。
【０６９１】
実施例１１６：（Ｓ）−２−｛４’−［（５−クロロ−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸
【化１２７】
2007524567.tif 000129
ステップ１：４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル０．５ｇ（２．２７ｍｍｏｌ）に５ｍＬの四塩化炭素を加え、１当量のＮ−クロロスクシンイミドを少量ずつ加える間混合物をエタノール／氷浴で冷却した。−１０℃で３時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、濾液をシリカゲルカラムに載せた。クロマトグラフィーにより２５９ｍｇ（４８％の収率）の５−クロロ−４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルがオフホワイトの固体として得られた。
【０６９２】
ステップ２：５−クロロ−４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（１２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）に、０．３ｍＬ（４．７ｍｍｏｌ）のヨードメタン、１３０ｍｇ（２当量）のＫ２ＣＯ３および４ｍＬのＤＭＦを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物をブラインで洗浄し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液をブラインおよび水で洗浄した。真空中での溶媒の除去により１９ｍｇ（９４％の収率）の５−クロロ−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルが白色固体として得られた。
【０６９３】
ステップ３：１０５ｍｇの５−クロロ−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルに、１ｍＬのＴＨＦおよび３ｍＬのＬｉＯＨ溶液（３．６ｇのＬｉＯＨ／５０ｍＬのＭｅＯＨ／５０ｍＬのＨ２Ｏ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を５ｍＬの水に溶かした。溶液を酸性化し、生じた懸濁液を濾過した。固体の生成物をジクロロメタンで粉砕し、真空下で乾燥させて、８２ｍｇ（８７％の収率）の５−クロロ−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸を得た。
【０６９４】
ステップ４：８０ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の５−クロロ−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸に２ｍＬの塩化オキサリルを加え、混合物を２時間還流し、その後、室温で終夜攪拌した。過剰の塩化オキサリルを真空下で除去した。残渣を２ｍＬのジクロロメタンに溶かし、これを氷／水浴中の１８１ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルおよび１ｍＬのピリジンの混合物に加えた。混合物を０℃で終夜攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、２ＮのＨＣｌおよび水で洗浄した。真空中での溶媒の除去により粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、１６８ｍｇ（８６％の収率）の（Ｓ）−２−｛４’−［（５−クロロ−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステルを白色固体として得た。
【０６９５】
ステップ５：１００ｍｇの（Ｓ）−２−｛４’−［（５−クロロ−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステルに、２ｍＬのＴＨＦおよび２ｍＬのＬｉＯＨ溶液（３．６ｇのＬｉＯＨ／５０ｍＬのＭｅＯＨ／５０ｍＬのＨ２Ｏ）を加えた。混合物を室温で３日間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を５ｍＬの水に溶かした。溶液を酸性化し、生じた懸濁液を濾過した。固体の生成物を真空下で乾燥させて、６０ｍｇ（６２％の収率）の（Ｓ）−２−｛４’−［（５−クロロ−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸を得た。
【０６９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，６．６Ｈｚ，１Ｈ）２．７（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ）３．９（ｓ，３Ｈ）７．５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｍ，１Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｍ，４Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）１０．６（ｓ，１Ｈ）１２．６（ｓ，１Ｈ）。
【０６９７】
実施例１１７：（Ｓ）−２−｛４’−［（５，７−ジクロロ−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸
【化１２８】
2007524567.tif 000130
ステップ１：４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（０．５ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）に、５ｍＬの四塩化炭素、四塩化炭素を加え、１当量のＮ−クロロスクシンイミドを少量ずつ加える間混合物をエタノール／氷浴で冷却した。−１０℃で３時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、濾液をシリカゲルカラムに載せた。クロマトグラフィーにより１９０ｍｇ（３０％の収率）の５，７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルがオフホワイトの固体として得られた。
【０６９８】
ステップ２：１２０ｍｇの５，７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルに、１ｍＬのヨードメタン、２００ｍｇのＫ２ＣＯ３および４ｍＬのＤＭＦを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物をブラインで洗浄し、酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル溶液をブラインで洗浄した。真空中での溶媒の除去により１２５ｍｇ（９９％の収率）の５，７−ジクロロ−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルがオフホワイトの固体として得られた。
【０６９９】
ステップ３：１１０ｍｇの５，７−ジクロロ−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルに、１ｍＬのＴＨＦおよび３ｍＬのＬｉＯＨ溶液（３．６ｇのＬｉＯＨ／５０ｍＬのＭｅＯＨ／５０ｍＬのＨ２Ｏ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を５ｍＬの水に溶かした。溶液を酸性化し、生じた懸濁液を濾過した。固体の生成物を真空下で乾燥させて、９６ｍｇ（９６％の収率）の５，７−ジクロロ−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸を白色固体として得た。
【０７００】
ステップ４：８０ｍｇの５，７−ジクロロ−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸に、１２０ｍｇの（Ｓ）−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１５４ｍｇのＢＯＰ、５０ｍｇのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび４ｍＬのＤＭＦを加えた。混合物を室温で４８時間攪拌した。混合物をブラインで洗浄し、酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄した。真空中での溶媒の除去およびシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによる残渣の精製により１１０ｍｇ（６０％の収率）の（Ｓ）−２−｛４’−［（５，７−ジクロロ−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルがオフホワイトの固体として得られた。
【０７０１】
ステップ５：１０２ｍｇの（Ｓ）−２−｛４’−［（５，７−ジクロロ−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに３ｍＬのＴＦＡ／ジクロロメタン（１：１）を加え、溶液を室温で３時間攪拌した。反応が終了した後、溶媒を真空下で除去し、残渣をエーテル／クロロホルムで粉砕した。懸濁液の濾過により６７ｍｇ（７２％の収率）の（Ｓ）−２−｛４’−［（５，７−ジクロロ−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸が白色固体として得られた。
【０７０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）２．７（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ）３．９（ｓ，３Ｈ）７．８（ｍ，５Ｈ）７．９（ｍ，２Ｈ）７．９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）１０．６（ｓ，１Ｈ）１２．６（ｓ，１Ｈ）。
【０７０３】
実施例１１８：（Ｓ）−２−｛４’−［（５−ブロモ−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸
【化１２９】
2007524567.tif 000131
ステップ１：２００ｍｇ（０．８１ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステルに２ｍＬの四塩化炭素を加えた。１当量のＮ−ブロモスクシンイミドを少量ずつ加える間、混合物を水／氷浴で冷却した。０℃で６時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、濾液をカラムに載せ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、２２５ｍｇ（８５％の収率）の５−ブロモ−４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として得た。
【０７０４】
ステップ２：２２０ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに、０．４２ｍＬ（６．７ｍｍｏｌ）のヨードメタン、１８５ｍｇ（１．３４ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯおよび２ｍＬのＤＭＦを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物をブラインで洗浄し、酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄した。溶媒の除去により２３０ｍｇ（１００％の収率）の５−ブロモ−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが無色の油として得られた。
【０７０５】
ステップ３：２２０ｍｇの５−ブロモ−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに３ｍＬのＴＦＡ／ジクロロメタン（１：１）を加え、溶液を室温で１０時間攪拌した。反応が終了した後、真空によって溶媒を除去し、残渣をヘキサン／ジクロロメタンで粉砕した。懸濁液の濾過により１４１ｍｇ（７７％の収率）の５−ブロモ−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸が白色固体として得られた。
【０７０６】
ステップ４：４０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸に０．５ｍＬの塩化オキサリルを加え、混合物を２時間還流し、その後、真空によって過剰の塩化オキサリルを除去した。残渣を０．５ｍＬのジクロロメタンに溶かし、これを氷／水浴中の９２ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステル、３４ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の４−（ジメチルアミノ）ピリジンおよび１ｍＬのジクロロメタンの混合物に加えた。混合物を０℃で終夜攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、２ＮのＨＣｌおよび水で洗浄した。有機溶液からの溶媒の除去により２０ｍｇ（２３％の収率）の（Ｓ）−２−｛４’−［（５−ブロモ−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステルがオフホワイトの固体として得られた。
【０７０７】
ステップ５：１８ｍｇの（Ｓ）−２−｛４’−［（５−ブロモ−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステルに、０．５ｍＬのＴＨＦおよび０．５ｍＬのＬｉＯＨ溶液（３．６ｇのＬｉＯＨ／５０ｍＬのＭｅＯＨ／５０ｍＬのＨ２Ｏ）を加えた。混合物を室温で６日間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を５ｍＬの水に溶かした。溶液を酸性化し、生じた懸濁液を濾過した。固体の生成物を真空下で乾燥させて、８ｍｇ（３９％の収率）の（Ｓ）−２−｛４’−［（５−ブロモ−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸を得た。
【０７０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）２．７（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．９Ｈｚ，１Ｈ）３．９（ｓ，３Ｈ）７．５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｍ，４Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）１０．６（ｓ，１Ｈ）１２．６（ｓ，１Ｈ）。
【０７０９】
実施例１１９：（Ｒ）−２−｛４’−［（５−ブロモ−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸
【化１３０】
2007524567.tif 000132
ステップ１：２ｇ（０．８１ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルに２０ｍＬの四塩化炭素を加え、１当量のＮ−ブロモスクシンイミドを少量ずつ加える間混合物を水／氷浴で冷却した。０℃で３時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、濾液をカラムに載せ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、１．６ｍｇ（５９％の収率）の５−ブロモ−４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルを白色固体として得た。
【０７１０】
ステップ２：２００ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルに、０．５ｍＬのヨードメタン、２００ｍｇのＫ２ＣＯ３および２ｍＬのＤＭＦを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物をブラインで洗浄し、酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄した。真空中での溶媒の除去により１８５ｍｇ（８８％の収率）の５−ブロモ−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルが白色固体として得られた。
【０７１１】
ステップ３：１７０ｍｇの５−ブロモ−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルに、１ｍＬのＴＨＦおよび３ｍＬのＬｉＯＨ溶液（３．６ｇのＬｉＯＨ／５０ｍＬのＭｅＯＨ／５０ｍＬのＨ２Ｏ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を５ｍＬの水に溶かした。溶液を酸性化し、生じた懸濁液を濾過した。固体の生成物を真空下で乾燥させて、１５６ｍｇ（１００％の収率）の５−ブロモ−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸を白色固体として得た。
【０７１２】
ステップ４：７５ｍｇ（０．２６３ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸に２ｍＬの塩化オキサリルを加え、触媒量のＤＭＦの存在下で混合物を２時間還流し、その後、真空によって過剰の塩化オキサリルを除去した。残渣を０．５ｍＬのジクロロメタンに溶かし、これを氷／水浴中の１４３ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステル、２ｍＬのピリジンの混合物に加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を真空下で除去した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより８９ｍｇ（５４％の収率）の（Ｒ）−２−｛４’−［（５−ブロモ−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステルがオフホワイトの固体として得られた。
【０７１３】
ステップ５：８９ｍｇの（Ｒ）−２−｛４’−［（５−ブロモ−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステルに、１ｍＬのＴＨＦおよび３ｍＬのＬｉＯＨ溶液（３．６ｇのＬｉＯＨ／５０ｍＬのＭｅＯＨ／５０ｍＬのＨ２Ｏ）を加えた。混合物を室温で４日間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を５ｍＬの水に溶かした。溶液を酸性化し、生じた懸濁液を濾過した。固体の生成物を真空下で乾燥させ、０．５ｍＬのクロロホルムで粉砕して、４９ｍｇ（５６％の収率）の（Ｒ）−２−｛４’−［（５−ブロモ−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸を得た。
【０７１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）２．７（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ）３．９（ｓ，３Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｍ，４Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）８．３（ｓ，１Ｈ）１０．６（ｓ，１Ｈ）１２．６（ｓ，１Ｈ）。
【０７１５】
実施例１２０：（Ｓ）−２−｛４’−［（５−ヨード−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸
【化１３１】
2007524567.tif 000133
ステップ１：４．４ｇ（１７．７ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに４０ｍＬの四塩化炭素を加え、１当量のＮ−ヨードスクシンイミドを少量ずつ加える間混合物を水／氷浴で冷却した。０℃で３時間攪拌した後、反応混合物をカラムに載せ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、２．５５ｇ（３８％の収率）の５−ヨード−４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として得た。
【０７１６】
ステップ２：７４８ｍｇ（２ｍｍｏｌ）の５−ヨード−４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに、１．４２ｇ（１０ｍｍｏｌ）のヨードメタン、５５３ｍｇ（４ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３および１０ｍＬのＤＭＦを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をブラインで洗浄し、酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄した。真空中での溶媒の除去により７９０ｍｇ（１００％の収率）の５−ヨード−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが淡茶色の油として得られた。
【０７１７】
ステップ３：１４０ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）の５−ヨード−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに３ｍＬのＴＦＡ／ジクロロメタン（１：１）を加え、溶液を室温で２．５時間攪拌した。反応が終了した後、真空によって溶媒を除去し、残渣をヘキサン／ジクロロメタンで粉砕した。懸濁液の濾過により１２０ｍｇ（１００％の収率）の５−ヨード−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸が白色固体として得られた。
【０７１８】
ステップ４：１１０ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の５−ヨード−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸に、１３２ｍｇ（１．１当量）の（Ｓ）−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステル、ＢＯＰ（３４ｍｇ、１．２当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５２ｍｇ、１．２当量）および４ｍＬのＤＭＦを加えた。混合物を室温で４８時間攪拌した。ブラインを加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液を２ＮのＨＣｌおよび水で洗浄した。真空中での有機体の濃縮により粗生成物が得られ、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、１０６ｍｇ（４７％の収率）の（Ｓ）−２−｛４’−［（５−ヨード−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステルがオフホワイトの固体として得られた。
【０７１９】
ステップ５：９６ｍｇの（Ｓ）−２−｛４’−［（５−ヨード−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステルに、０．５ｍＬのＴＨＦおよび２ｍＬのＬｉＯＨ溶液（３．６ｇのＬｉＯＨ／５０ｍＬのＭｅＯＨ／５０ｍＬのＨ２Ｏを加えた。混合物を室温で３日間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を５ｍＬの水に溶かした。溶液を酸性化し、生じた懸濁液を濾過した。固体の生成物を真空下で乾燥させて、６０ｍｇ（６３％の収率）の（Ｓ）−２−｛４’−［（５−ヨード−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸を得た。
【０７２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）２．７（ｓ，３Ｈ）３．５（ｍ，１Ｈ）３．９（ｓ，３Ｈ）７．３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｍ，５Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，３Ｈ）１０．６（ｓ，１Ｈ）。
【０７２１】
実施例１２１：（Ｓ）−２−｛４’−［（５−アセチル−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸
【化１３２】
2007524567.tif 000134
ステップ１：４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）に、ヨードメタン（０．７５ｍＬ、１０当量）、Ｋ２ＣＯ３（３３２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）および２ｍＬのＤＭＦを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物をブラインで洗浄し、酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル溶液をブラインで洗浄した。溶媒の除去により、３１２ｍｇ（９８％の収率）の４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが琥珀色の油として得られた。
【０７２２】
ステップ２：９ｍＬのクロロベンゼンに溶かした４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３１０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）に塩化アセチル（０．３ｍＬ、３．６当量）を加えた。四塩化チタン（０．６１ｍＬ、４．８当量）を滴加する間、溶液を＜０℃まで冷却した。反応混合物を０℃以下で６時間攪拌し、その後、８５℃の油浴中で３．５時間加熱した。反応混合物を氷／水中に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液を２ＮのＨＣｌおよび水で洗浄した。真空中での溶媒の除去により、１６７ｍｇ（５７％の収率）の５−アセチル−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸が得られた。
【０７２３】
ステップ３：７５ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）の５−アセチル−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸に１ｍＬの塩化オキサリルを加え、触媒量のＤＭＦの存在下で混合物を２．５時間還流し、その後、過剰の塩化オキサリルを真空下で除去した。残渣を１ｍＬのジクロロメタンに溶かし、これを氷／水浴中の１６３ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルおよび２ｍＬのピリジンの混合物に加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。すべての溶媒を真空下で除去した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、５４ｍｇ（３１％の収率）の（Ｓ）−２−｛４’−［（５−アセチル−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステルがオフホワイトの固体として得られた。
【０７２４】
ステップ４：（Ｓ）−２−｛４’−［（５−アセチル−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステル（８９ｍｇ）に、１ｍＬのＴＨＦおよび３ｍＬのＬｉＯＨ溶液（３．６ｇのＬｉＯＨ／５０ｍＬのＭｅＯＨ／５０ｍＬのＨ２Ｏ）を加えた。混合物を室温で２日間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を４ｍＬの２ＮのＨＣｌで粉砕し、濾過した。固体の生成物を真空下で乾燥させて、５４ｍｇの（Ｓ）−２−｛４’−［（５−アセチル−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸をオフホワイトの固体として得た。
【０７２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）２．７（ｓ，３Ｈ）２．９（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ）４．０（ｓ，３Ｈ）７．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｍ，４Ｈ）７．９（ｍ，４Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）１０．３（ｓ，１Ｈ）１２．６（ｓ，１Ｈ）。
【０７２６】
実施例１２２：（Ｓ）−２−（４’−｛［５−（１−クロロ−ビニル）−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸
【化１３３】
2007524567.tif 000135
ステップ１：４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）に、ヨードメタン（０．７５ｍＬ、１０当量）、Ｋ２ＣＯ３（３３２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）および２ｍＬのＤＭＦを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物をブラインで洗浄し、酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル溶液をブラインで洗浄した。溶媒の除去により３１２ｍｇ（９８％の収率）の４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが琥珀色の油として得られた。
【０７２７】
ステップ２：９ｍＬのクロロベンゼンに溶かした４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３１０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）に塩化アセチル（０．３ｍＬ、３．６当量）を加えた。四塩化チタン（０．６１ｍＬ、４．８当量）を滴加する間、溶液を＜０℃まで冷却した。反応混合物を０℃以下で６時間攪拌し、その後、８５℃の油浴中で３．５時間加熱した。反応混合物を氷／水中に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液を２ＮのＨＣｌおよび水で洗浄した。溶媒の除去により、１６７ｍｇ（５７％の収率）の５−アセチル−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸が得られた。
【０７２８】
ステップ３：７５ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）の５−アセチル−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸に１ｍＬの塩化オキサリルを加え、触媒量のＤＭＦの存在下で混合物を２．５時間還流し、その後、過剰の塩化オキサリルを真空下で除去した。残渣を１ｍＬのジクロロメタンに溶かし、これを氷／水浴中の１６３ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルおよび２ｍＬのピリジンの混合物に加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。すべての溶媒を真空下で除去した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより３６ｍｇ（２０％の収率）の（Ｓ）−２（４’−｛［５−（１−クロロ−ビニル）−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルがオフホワイトの固体として得られた。
【０７２９】
ステップ４：（Ｓ）−２−（４’−｛［５−（１−クロロ−ビニル）−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステル（２９ｍｇ）に、０．５ｍＬのＴＨＦおよび２ｍＬのＬｉＯＨ溶液（３．６ｇのＬｉＯＨ／５０ｍＬのＭｅＯＨ／５０ｍＬのＨ２Ｏ）を加えた。混合物を室温で３日間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を２ｍＬの２ＮのＨＣｌで粉砕し、濾過した。固体の生成物を真空下で乾燥させた。２３ｍｇの所望の（Ｓ）−２−（４’−｛［５−（１−クロロ−ビニル）−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸がオフホワイトの固体として得られた。
【０７３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）２．７（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ）４．０（ｓ，３Ｈ）５．９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）６．７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）７．０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｍ，８Ｈ）８．１（ｄ，１Ｈ）１０．３（ｓ，１Ｈ）１２．６（ｓ，１Ｈ）。
【０７３１】
実施例１２３：（Ｓ）−２−｛４’−［（５−アセチル−４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸
【化１３４】
2007524567.tif 000136
ステップ１．４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル０．５ｇ（２．２７ｍｍｏｌ）に、１５ｍＬのクロロベンゼン、０．２７ｇ（３．４ｍｍｏｌ）の塩化アセチルおよび０．６３ｍＬ（５．７ｍｍｏｌ）の四塩化チタンを加えた。混合物を圧力管中に密封し、管を攪拌しながら９５℃の油浴中に５時間置いた。反応混合物を０．５ＮのＨＣｌで洗浄し、酢酸エチルで抽出した。溶媒の除去により粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、０．３３ｇ（５９％の収率）の５−アセチル−４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルを白色固体として得た。
【０７３２】
ステップ２．１００ｍｇの５−アセチル−４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルに、１ｍＬのＴＨＦおよび３ｍＬのＬｉＯＨ溶液（３．６ｇのＬｉＯＨ／５０ｍＬのＭｅＯＨ／５０ｍＬのＨ２Ｏ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を５ｍＬの水に溶かした。溶液を酸性化し、生じた懸濁液を濾過した。固体の生成物を真空下で乾燥させて、８２ｍｇ（９２％の収率）の５−ブロモ−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸を得た。
【０７３３】
ステップ３：７０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）の５−アセチル−４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルに、１１５ｍｇ（２当量）のＥＤＣＩ、１０９ｍｇ（１当量）の（Ｓ）−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルおよび２ｍＬのＤＭＦを加えた。混合物を６５℃で終夜攪拌した。反応混合物をブライン中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機溶液を２ＮのＨＣｌおよび水で洗浄した。真空下での溶媒の除去により粗生成物が得られ、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、２０ｍｇ（１０％の収率）の（Ｓ）−２−｛４’−［（５−アセチル−４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステルを白色固体として得た。
【０７３４】
ステップ４：（Ｓ）−２−｛４’−［（５−アセチル−４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステル（１５ｍｇ）に、０．５ｍＬのＴＨＦおよび２ｍＬのＬｉＯＨ溶液（３．６ｇのＬｉＯＨ／５０ｍＬのＭｅＯＨ／５０ｍＬのＨ２Ｏ）を加えた。混合物を室温で４日間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、２ｍＬの水を加えた。水溶液を酸性化し、生じた固体を濾過によって収集して、７ｍｇの（Ｓ）−２−｛４’−［（５−アセチル−４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸をオフホワイトの固体として得た。
【０７３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）２．７（ｓ，３Ｈ）２．８（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ）７．３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｍ，４Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．８Ｈｚ，２Ｈ）１０．５（ｓ，１Ｈ）１３．７（ｓ，１Ｈ）。
【０７３６】
実施例１２４：（Ｓ）−２−｛４’−［（５−シアノ−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸
【化１３５】
2007524567.tif 000137
ステップ１：４．４ｇ（１７．７ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに４０ｍＬの四塩化炭素を加え、１当量のＮ−ヨードスクシンイミドを少量ずつ加える間混合物を水／氷浴で冷却した。０℃で３時間攪拌した後、反応混合物をカラムに載せ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、２．５５ｇ（３８％の収率）の５−ヨード−４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として得た。
【０７３７】
ステップ２：７４８ｍｇ（２ｍｍｏｌ）の５−ヨード−４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに、１．４２ｇ（１０ｍｍｏｌ）のヨードメタン、５５３ｍｇ（４ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３および１０ｍＬのＤＭＦを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をブラインで洗浄し、酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄した。溶媒の除去により７９０ｍｇ（１００％の収率）の５−ヨード−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが淡茶色の油として得られた。
【０７３８】
ステップ３．５−ヨード−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４９０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）に、３５６ｍｇ（３ｍｍｏｌ）のＺｎ（ＣＮ）２、１４０ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ３）４および４ｍＬのＤＭＦを加えた。混合物を９０℃で３時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をシリカゲルカラムに載せ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、２６０ｍｇ（７２％の収率）の所望の５−シアノ−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが白色固体として得られた。
【０７３９】
ステップ４：１５０ｍｇの５−シアノ−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに４ｍＬのＴＦＡ／ジクロロメタン（１：１）を加え、溶液を室温で３時間攪拌した。反応が終了した後、溶媒を真空下で除去し、残渣をヘキサン／ジクロロメタンで粉砕した。懸濁液の濾過により１２１ｍｇ（１００％の収率）の５−シアノ−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸が白色固体として得られた。
【０７４０】
ステップ５：１１０ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）の５−シアノ−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸に、２０７ｍｇ（１．２当量）の（Ｓ）−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステル、ＢＯＰ（２５２ｍｇ、１．２当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７４ｍｇ、１．２当量）および４ｍＬのＤＭＦを加えた。混合物を室温で４８時間攪拌した。ブラインを加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液を２ＮのＨＣｌおよび水で洗浄した。真空中での有機体の濃縮により粗生成物が得られ、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、８９ｍｇ（３２％の収率）の（Ｓ）−２−｛４’−［（５−シアノ−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステルをオフホワイトの固体として得た。
【０７４１】
ステップ６：７０ｍｇの（Ｓ）−２−｛４’−［（５−シアノ−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルに、１．５ｍＬのＴＨＦおよび２ｍＬのＬｉＯＨ溶液（３．６ｇのＬｉＯＨ／５０ｍＬのＭｅＯＨ／５０ｍＬのＨ２Ｏ）を加えた。混合物を室温で３日間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を５ｍＬの水に溶かした。溶液を酸性化し、生じた懸濁液を濾過した。固体の生成物を真空下で乾燥させて、４２ｍｇ（６１％の収率）の（Ｓ）−２−｛４’−［（５−シアノ−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸を得た。
【０７４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）２．７（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．９Ｈｚ，１Ｈ）４．２（ｓ，３Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｍ，７Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）１０．７（ｓ，１Ｈ）。
【０７４３】
実施例１２５：（Ｓ）−２−｛４’−［（５−メチル−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸
【化１３６】
2007524567.tif 000138
ステップ１：１．２４ｇ（５ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシ−ベンゾフラン−２−酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに、９．５ｇのマグネシウムメトキシド／メタノール溶液（６〜１０重量％）および２５ｍＬのトルエンを加えた。混合物を４５分間加熱還流した。メタノールを留去した。その後、メタノールが完全に除去されたことを保証するために、さらなる蒸留のためにさらに１０ｍＬのトルエンを加えた。２．４ｇのパラホルムアルデヒドを３５分間かけて少量ずつ加えた。反応混合物を１３０℃でさらに３０分間攪拌した。反応混合物を２ＮのＨＣｌで洗浄し、酢酸エチルで抽出した。溶媒の除去により粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、４４０ｍｇの５−ホルミル−４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０７４４】
ステップ２：５−ホルミル−４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４３０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）に８ｍＬのＴＨＦを加え、シアノボロ水素化ナトリウム（１１７ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。溶液を室温で１時間攪拌し、その後、６５℃の油浴中に終夜置いた。溶媒を真空下で除去し、水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。溶媒の除去により粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、７０ｍｇの４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として得た。
【０７４５】
ステップ３．８０ｍｇの４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに、１ｍＬのヨードメタン、８０ｍｇのＫ２ＣＯ３および１ｍＬのＤＭＦを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をブラインで洗浄し、酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル溶液をブラインで洗浄した。溶媒の除去により８２ｍｇの４−メトキシ−３，５−ジメチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが淡黄色固体として得られた。
【０７４６】
ステップ４：８０ｍｇの４−メトキシ−３，５−ジメチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに２ｍＬのＴＦＡ／ジクロロメタン（１：１）を加え、溶液を室温で３時間攪拌した。反応が終了した後、溶媒を真空下で除去し、残渣をヘキサン／ジクロロメタンで粉砕した。懸濁液の濾過により５５ｍｇの４−メトキシ−３，５−ジメチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸が淡茶色固体として得られた。
【０７４７】
ステップ５：４５ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の４−メトキシ−３，５−ジメチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸に、１２４ｍｇ（１．５当量）の（Ｓ）−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ＢＯＰ（１０６ｍｇ、１．２当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３１ｍｇ、１．２当量）および２ｍＬのＤＭＦを加えた。混合物を室温で２４時間攪拌した。ブラインを加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液を２ＮのＨＣｌおよび水で洗浄した。有機溶液からの溶媒の除去により粗生成物が得られ、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、８９ｍｇの（Ｓ）−２−｛４’−［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをオフホワイトの固体として得た。
【０７４８】
ステップ６：８０ｍｇの（Ｓ）−２−｛４’−［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに２ｍＬのＴＦＡ／ジクロロメタン（１：１）を加え、溶液を室温で３時間攪拌した。反応が終了した後、溶媒を真空下で除去し、残渣をアセトニトリルで粉砕した。懸濁液の濾過により６４ｍｇの（Ｓ）−２−｛４’−［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸が白色固体として得られた。
【０７４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）２．３（ｓ，３Ｈ）２．７（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．８Ｈｚ，１Ｈ）３．８（ｓ，３Ｈ）７．４（ｍ，２Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｍ，４Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）１０．５（ｓ，１Ｈ）。
【０７５０】
実施例１２６：（Ｓ）−２−｛４’−［（５−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸
【化１３７】
2007524567.tif 000139
ステップ１：１．２４ｇ（５ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシ−ベンゾフラン−２−酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに、９．５ｇのマグネシウムメトキシド／メタノール溶液（６〜１０重量％）および２５ｍＬのトルエンを加えた。混合物を４５分間加熱還流した。メタノールを留去した。その後、メタノールが完全に除去されたことを保証するために、さらなる蒸留のためにさらに１０ｍＬのトルエンを加えた。次に、２．４ｇのパラホルムアルデヒドを３５分間かけて少量ずつ加えた。反応混合物を１３０℃でさらに３０分間攪拌した。反応混合物を２ＮのＨＣｌで洗浄し、酢酸エチルで抽出した。溶媒の除去により粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、４４０ｍｇの５−ホルミル−４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０７５１】
ステップ２：５−ホルミル−４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４３０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）に８ｍＬのＴＨＦを加え、次いでシアノボロ水素化ナトリウム（１１７ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。溶液を室温で１時間攪拌し、その後、６５℃の油浴中に終夜置いた。溶媒を真空下で除去し、水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。溶媒の除去により粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、２００ｍｇの４−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが黄色の半固体として得られた。
【０７５２】
ステップ３：１９０ｍｇの４−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに、１ｍＬのヨードメタン、２００ｍｇのＫ２ＣＯ３および３ｍＬのＤＭＦを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をブラインで洗浄し、酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル溶液をブラインで洗浄した。溶媒の除去により２００ｍｇの４−メトキシ−５−ヒドロキシメチル−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが淡黄色の油として得られた。
【０７５３】
ステップ４：１９０ｍｇの４−メトキシ−５−ヒドロキシメチル−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに４ｍＬのＴＦＡ／ジクロロメタン（１：１）を加え、溶液を室温で３時間攪拌した。反応が終了した後、溶媒を真空下で除去し、残渣をアセトニトリルで粉砕した。懸濁液の濾過により１８４ｍｇの４−メトキシ−３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−アセトキシメチル）−ベンゾフラン−２−カルボン酸が白色固体として得られた。
【０７５４】
ステップ５：１００ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）の４−メトキシ−３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−アセトキシメチル）−ベンゾフラン−２−カルボン酸に、２５６ｍｇ（１．５当量）の（Ｓ）−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ＢＯＰ（１８５ｍｇ、１当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５４ｍｇ、１当量）および４ｍＬのＤＭＦを加えた。混合物を室温で４８時間攪拌した。ブラインを加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液を２ＮのＨＣｌおよび水で洗浄した。有機溶液からの溶媒の除去により粗生成物が得られ、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、８９ｍｇの（Ｓ）−２−｛４’−［（５−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをオフホワイトの固体として得た。
【０７５５】
ステップ６：８１ｍｇの（Ｓ）−２−｛４’−［（５−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに２ｍＬのＴＦＡ／ジクロロメタン（１：１）を加え、溶液を室温で３時間攪拌した。反応が終了した後、溶媒を真空下で除去し、残渣をアセトニトリル／水で粉砕した。懸濁液の濾過により、（Ｓ）−２−（４’−｛［４−メトキシ−３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−アセトキシメチル）−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸および（Ｓ）−２−｛４’−［（５−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸の混合物が得られた。混合物に１ｍＬのＴＨＦおよび２ｍＬのＬｉＯＨ溶液（３．６ｇのＬｉＯＨ／５０ｍＬのＭｅＯＨ／５０ｍＬの水）を加えた。溶液を室温で終夜攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を３ｍＬの水に溶かした。溶液を酸性化し、生じた懸濁液を濾過した。固体の生成物を真空下で乾燥させて、６８ｍｇの（Ｓ）−２−｛４’−［（５−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸をオフホワイトの固体として得た。
【０７５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）２．８（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，６．１Ｈｚ，１Ｈ）３．９（ｓ，３Ｈ）４．６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）５．２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｍ，４Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）１０．５（ｓ，１Ｈ）１２．６（ｓ，１Ｈ）。
【０７５７】
実施例１２７：（Ｓ）−３−メチル−２−｛４’−［（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸
【化１３８】
2007524567.tif 000140
ステップ１：２−アミノフェノール（４３７ｍｇ、４ｍｍｏｌ）にトリエトキシ酢酸エチル（３．５ｇ、４当量）を加えた。混合物を１１０℃で終夜攪拌した。反応混合物を冷却し、ヘキサンで粉砕した。濾過により５１６ｍｇのベンズオキサゾール−２−カルボン酸エチルエステルが白色固体として得られた。
【０７５８】
ステップ２：ベンズオキサゾール−２−カルボン酸エチルエステル（４３７ｍｇ、４ｍｍｏｌ）に、２ｍＬのＴＨＦおよび４ｍＬのＮａＯＨ溶液（ＭｅＯＨ中に２Ｎ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。懸濁液を濾過し、固体を真空下で乾燥させて、１６０ｍｇのベンズオキサゾール−２−カルボン酸ナトリウム塩をオフホワイトの固体として得た。
【０７５９】
ステップ３：ベンゾオキサゾール−２−カルボン酸ナトリウム塩（１６１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）に、（Ｓ）−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０５ｍｇ、１当量）、ＢＯＰ（５５０ｍｇ、１．２当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５５ｍｇ、１．２当量）および４ｍＬのＤＭＦを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をブライン中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインおよび水で洗浄した。溶媒の除去により粗生成物が得られ、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、１２６ｍｇの（Ｓ）−３−メチル−２−｛４’−［（ベンズオキサゾール−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として得た。
【０７６０】
ステップ４：（Ｓ）−３−メチル−２−｛４’−［（ベンズオキサゾール−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに４ｍＬのＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）を加えた。溶液を室温で３時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をエーテルで粉砕した。濾過により９０ｍｇの（Ｓ）−３−メチル−２−｛４’−［（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸が白色固体として得られた。
【０７６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｍ，１Ｈ）７．６（ｍ，１Ｈ）７．８（ｍ，６Ｈ）８．０（ｍ，２Ｈ）８．１（ｍ，３Ｈ）１１．４（ｓ，１Ｈ）。
【０７６２】
実施例１２８：（Ｓ）−３−メチル−２−｛４’−［（４−メチル−ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）｝酪酸
【化１３９】
2007524567.tif 000141
ステップ１：２−アミノ−３−メチルフェノール（１ｇ、８．１ｍｍｏｌ）にトリエトキシ酢酸エチル（５．４ｇ、３当量）を加えた。混合物を１１０℃で終夜攪拌した。反応混合物を冷却し、ヘキサンで粉砕した。濾過により１．３６ｇの４−メチル−ベンゾオキサゾール−２−カルボン酸エチルエステルが白色固体として得られた。
【０７６３】
ステップ２：４−メチル−ベンゾオキサゾール−２−カルボン酸エチルエステル（１４０ｍｇ）に、２ｍＬのＴＨＦおよび０．９３ｍＬ（２当量）のＮａＯＨ溶液（ＭｅＯＨ中に２Ｎ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。懸濁液を濾過し、固体を真空下で乾燥させて、２００ｍｇ（１００％）の４−メチル−ベンゾオキサゾール−２−カルボン酸ナトリウム塩をオフホワイトの固体として得た。
【０７６４】
ステップ３：４−メチル−ベンゾオキサゾール−２−カルボン酸ナトリウム塩（１８０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）に、（Ｓ）−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４５０ｍｇ、１．２当量）、ＢＯＰ（４９０ｍｇ、１．２当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４４ｍｇ、１．２当量）および４ｍＬのＤＭＦを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をブライン中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液をブラインおよび水で洗浄した。真空中での溶媒の除去により粗生成物が得られ、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、１５８ｍｇの（Ｓ）−３−メチル−２−｛４’−［（４−メチル−ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として得た。
【０７６５】
ステップ４：（Ｓ）−３−メチル−２−｛４’−［（４−メチル−ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３５ｍｇ）に４ｍＬのＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）を加えた。溶液を室温で３時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をエーテルで粉砕した。濾過により１４０ｍｇの（Ｓ）−３−メチル−２−｛４’−［（４−メチル−ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸が白色固体として得られた。
【０７６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）２．７（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｍ，６Ｈ）８．１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ）１１．３（ｓ，１Ｈ）。
【０７６７】
実施例１２９：（Ｓ）−３−メチル−２−｛４’−［（５−メチル−ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸
【化１４０】
2007524567.tif 000142
ステップ１：２−アミノ−４−メチルフェノール（１ｇ、８．１ｍｍｏｌ）にトリエトキシ酢酸エチル（５．４ｇ、３当量）を加えた。混合物を１１０℃で終夜攪拌した。反応混合物を冷却し、ヘキサンで粉砕した。濾過により８５０ｍｇ（９１％）の５−メチル−ベンゾオキサゾール−２−カルボン酸エチルエステルが白色固体として得られた。
【０７６８】
ステップ２：５−メチル−ベンゾオキサゾール−２−カルボン酸エチルエステル（１７０ｍｇ）に、２ｍＬのＴＨＦおよび０．８３ｍＬ（２当量）の水酸化ナトリウム溶液（ＭｅＯＨ中に２Ｎ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。懸濁液を濾過し、固体を真空下で乾燥させて、１４４ｍｇの５−メチル−ベンゾオキサゾール−２−カルボン酸ナトリウム塩をオフホワイトの固体として得た。
【０７６９】
ステップ３：５−メチル−ベンゾオキサゾール−２−カルボン酸ナトリウム塩（１３０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）に、（Ｓ）−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４００ｍｇ、１．２当量）、ＢＯＰ（４３０ｍｇ、１．２当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２６ｍｇ、１．２当量）および４ｍＬのＤＭＦを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をブライン中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液をブラインおよび水で洗浄した。溶媒の除去により粗生成物が得られ、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、６０ｍｇの（Ｓ）−３−メチル−２−｛４’−［（５−メチル−ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが白色固体として得られた。
【０７７０】
ステップ４：（Ｓ）−３−メチル−２−｛４’−［（５−メチル−ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０ｍｇ）に２ｍＬのＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）を加えた。溶液を室温で３時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をエーテルで粉砕した。濾過により１４ｍｇの（Ｓ）−３−メチル−２−｛４’−［（５−メチル−ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸が白色固体として得られた。
【０７７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．７６  −  ０．９３（ｍ，６Ｈ）１．８４  −  ２．０７（ｍ，６Ｈ）３．５６（ｄｄ，１Ｈ）７．７０  −  ７．９５（ｍ，８Ｈ）７．９８  −  ８．１４（ｍ，３Ｈ）１１．３２  −  １１．４１（ｍ，１Ｈ）。
【０７７２】
実施例１３０：（Ｓ）−３−メチル−２−｛４’−［（５−クロロ−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸
【化１４１】
2007524567.tif 000143
ステップ１：２−アミノ−４−クロロ−ベンゼンチオール（１ｇ）にトリエトキシ酢酸エチル（３当量）を加えた。混合物を１１０℃で終夜攪拌した。反応混合物を冷却し、ヘキサンで粉砕した。濾過により３９２ｍｇの５−クロロ−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸エチルエステルが白色固体として得られた。
【０７７３】
ステップ２：５−クロロ−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸エチルエステル（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）に、３ｍＬのＴＨＦおよび０．８３ｍＬ（２当量）のＮａＯＨ溶液（ＭｅＯＨ中に２Ｎ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。懸濁液を濾過し、固体を真空下で乾燥させて、１７０ｍｇの５−クロロ−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸ナトリウム塩をオフホワイトの固体として得た。
【０７７４】
ステップ３：５−クロロ−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸ナトリウム塩（１５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）に、（Ｓ）−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３１０ｍｇ、１．２当量）、ＢＯＰ（３４０ｍｇ、１．２当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９９ｍｇ、１．２当量）および４ｍＬのＤＭＦを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をブライン中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液をブラインおよび水で洗浄した。溶媒の除去により粗生成物が得られ、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、１３６ｍｇの（Ｓ）−３−メチル−２−｛４’−［（５−クロロ−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが白色固体として得られた。
【０７７５】
ステップ４：（Ｓ）−３−メチル−２−｛４’−［（５−クロロ−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０ｍｇ）に３ｍＬのＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）を加えた。溶液を室温で３時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をエーテルで粉砕した。濾過により１０５ｍｇの（Ｓ）−３−メチル−２−｛４’−［（５−クロロ−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸が黄色固体として得られた。
【０７７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．７９  −  ０．８８（ｍ，６Ｈ）１．８５  −  ２．０７（ｍ，１Ｈ）３．５６（ｄｄ，１Ｈ）７．７０（ｄｄ，１Ｈ）７．７６  −  ７．９４（ｍ，６Ｈ）８．０３  −  ８．１２（ｍ，３Ｈ）８．２６（ｄ，１Ｈ）８．３５（ｄ，１Ｈ）１１．３６  −  １１．４０（ｍ，１Ｈ）。
【０７７７】
実施例１３１：（Ｓ）−３−メチル−２−｛４’−［（５−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸
【化１４２】
2007524567.tif 000144
ステップ１：２−アミノ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンチオール（０．７ｇ）にトリエトキシ酢酸エチル（３当量）を加えた。混合物を１１０℃で終夜攪拌した。反応混合物を冷却し、ヘキサンで粉砕した。濾過により４６０ｍｇの５−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸エチルエステルが白色固体として得られた。
【０７７８】
ステップ２：５−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸エチルエステル（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）に、３ｍＬのＴＨＦおよび０．７３ｍＬ（２当量）のＮａＯＨ溶液（ＭｅＯＨ中に２Ｎ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。懸濁液を濾過し、固体を真空下で乾燥させて、２７０ｍｇの５−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸ナトリウム塩をオフホワイトの固体として得た。
【０７７９】
ステップ３：５−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸ナトリウム塩（２６０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）に、（Ｓ）−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４６９ｍｇ、１．２当量）、ＢＯＰ（５１５ｍｇ、１．２当量）および５ｍＬのＤＭＦを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をブライン中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインおよび水で洗浄した。溶媒の除去により粗生成物が得られ、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、２３０ｍｇの（Ｓ）−３−メチル−２−｛４’−［（５−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として得た。
【０７８０】
ステップ４：（Ｓ）−３−メチル−２−｛４’−［（５−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１０ｍｇ）に３ｍＬのＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）を加えた。溶液を室温で３時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をエーテルで粉砕した。濾過により１８１ｍｇの（Ｓ）−３−メチル−２−｛４’−［（５−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸が黄色固体として得られた。
【０７８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８３（ｄｄ，Ｊ＝１２．６３，６．８２Ｈｚ，６Ｈ）１．９２  −  ２．００（ｍ，１Ｈ）３．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．３５，６．０６Ｈｚ，１Ｈ）７．８０  −  ７．８６（ｍ，４Ｈ）７．８８  −  ７．９２（ｍ，２Ｈ）７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）８．０５  −  ８．０７（ｍ，１Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．４９（ｓ，１Ｈ）８．５７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）１１．４１（ｓ，１Ｈ）。
【０７８２】
実施例１３２：Ｄ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸４’−（１−カルボキシ−２−メチル−プロピルスルファモイル）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−イルエステル
【化１４３】
2007524567.tif 000145
ステップ１：アルゴン下の５ｍＬのジクロロメタン中の３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸（５００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、１当量）に、２，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノール（７０４ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、１当量）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．１７ｇ、５．６８ｍｍｏｌ、２当量）、および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１７３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、０．５当量）。生じた混合物を室温で６時間攪拌した。その後、反応を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機体をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて残渣を精製して、３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸２，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルエステルを２８％の収率で得た。
【０７８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３（ｓ，１２Ｈ）２．２（ｓ，６Ｈ）２．７（ｓ，３Ｈ）７．４（ｍ，１Ｈ）７．５（ｓ，２Ｈ）７．６（ｍ，１Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．９（ｍ，１Ｈ）。
【０７８４】
ステップ２：３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸２，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルエステル（３１０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１当量）に、Ｄ−２−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１当量、実施例７４、ステップ２）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４４ｍｇ、０．０３８７ｍｍｏｌ、０．０５当量）、およびエチレングリコールジメチルエーテル（１０ｍＬ）をアルゴン下で加え、１０分間攪拌した。その後、水（４ｍＬ）中の炭酸カリウム（２１１ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。反応を１６時間加熱還流した。水の後処理および酢酸エチル抽出の後、フラッシュカラムクロマトグラフィーを用いた精製によりＤ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸４’−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−プロピルスルファモイル）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−イルエステルが６９％の収率で得られた。
【０７８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９（ｍ，６Ｈ）１．２（ｓ，９Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）２．２（ｓ，６Ｈ）２．７（ｓ，３Ｈ）３．５（ｄｄ，Ｊ＝９．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｓ，２Ｈ）７．６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．９（ｍ，５Ｈ）８．２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０７８６】
ステップ３：ジクロロエタン（６ｍＬ）中のＤ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸４’−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−プロピルスルファモイル）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−イルエステルにＴＦＡ（３ｍＬ）を加え、反応を室温で２時間攪拌した。後処理の後、Ｄ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸４’−（１−カルボキシ−２−メチル−プロピルスルファモイル）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−イルエステルが定量的収率で得られた。
【０７８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）２．２（ｓ，６Ｈ）２．７（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｍ，１Ｈ）７．６（ｓ，２Ｈ）７．６（ｍ，１Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．９（ｍ，５Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０７８８】
実施例１３３：Ｄ−ベンゾフラン−２−カルボン酸４’−（１−カルボキシ−２−メチル−プロピルスルファモイル）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−イルエステル
【化１４４】
2007524567.tif 000146
ステップ１：ベンゾフラン−２−カルボン酸２，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルエステルを得るベンゾフラン−２−カルボン酸と２，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノールとのカップリングを実施例１３２、ステップ１に従って行って、ベンゾフラン−２−カルボン酸２，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルエステルを５０％の収率で得た。
【０７８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３（ｓ，１２Ｈ）２．２（ｓ，６Ｈ）７．４（ｍ，１Ｈ）７．５（ｓ，２Ｈ）７．６（ｍ，１Ｈ）７．８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ）７．９（ｍ，１Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０７９０】
ステップ２：Ｄ−ベンゾフラン−２−カルボン酸４’−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−プロピルスルファモイル）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−イルエステルを得るベンゾフラン−２−カルボン酸２，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルエステルとＤ−２−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとのカップリングを実施例１３２、ステップ２に従って行って、Ｄ−ベンゾフラン−２−カルボン酸４’−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−プロピルスルファモイル）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−イルエステルを８１％の収率で得た。
【０７９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９（ｍ，６Ｈ）１．２（ｓ，９Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）２．２（ｓ，６Ｈ）３．５（ｄｄ，Ｊ＝９．７，６．４Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｓ，２Ｈ）７．６（ｍ，１Ｈ）７．９（ｍ，６Ｈ）８．２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０７９２】
ステップ３：Ｄ−ベンゾフラン−２−カルボン酸４’−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−プロピルスルファモイル）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−イルエステルの脱保護を実施例１３２、ステップ３に従って行って、Ｄ−ベンゾフラン−２−カルボン酸４’−（１−カルボキシ−２−メチル−プロピルスルファモイル）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−イルエステルを定量的収率で得た。
【０７９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）２．２（ｓ，６Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．８Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｍ，１Ｈ）７．６（ｍ，３Ｈ）７．９（ｍ，６Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）８．２（ｓ，１Ｈ）１２．６（ｓ，１Ｈ）。
【０７９４】
実施例１３４：Ｄ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸４’−（１−カルボキシ−２−メチル−プロピルスルファモイル）−ビフェニル−４−イルエステル
【化１４５】
2007524567.tif 000147
ステップ１：Ｄ−２−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例７４、ステップ２）と４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，２，３−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールとのカップリングを実施例１３２、ステップ２に従って行って、Ｄ−２−（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを定量的収率で得た。
【０７９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，６．９Ｈｚ，６Ｈ）１．２（ｓ，９Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，６．３Ｈｚ，１Ｈ）６．９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．５（ｍ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，４Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）９．７（ｓ，１Ｈ）。
【０７９６】
ステップ２：窒素雰囲気下の５ｍＬのジクロロメタン中のＤ−２−（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１当量）、３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸（１３１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１当量）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（９５ｍｇ、０．７７ｍｏｌ、１当量）、および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、２４０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．６当量）の混合物を室温で３．５時間攪拌した。水の後処理および酢酸エチルでの抽出の後、カラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）によりＤ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸４’−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−プロピルスルファモイル）−ビフェニル−４−イルエステル（３００ｍｇ）が７１％の収率で得られた。
【０７９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ０．９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）１．０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）１．２（ｓ，９Ｈ）２．１（ｍ，１Ｈ）２．７（ｓ，３Ｈ）３．７（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ）５．１（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｍ，３Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）７．７（ｍ，３Ｈ）７．９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）。
【０７９８】
ステップ３：Ｄ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸４’−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−プロピルスルファモイル）−ビフェニル−４−イルエステルの脱保護を実施例１３２、ステップ３に従って行った。１時間の反応の後、溶媒を除去し、生成物をトルエンでさらに追跡した。このようにして得られた固体を最少量のアセトニトリルに溶かした。ほぼ同量の水を混合物に加えた。ドライアイス−アセトン浴を用いて混合物を凍結し、凍結乾燥機による溶媒の除去に供して、Ｄ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸４’−（１−カルボキシ−２−メチル−プロピルスルファモイル）−ビフェニル−４−イルエステルを得た。
【０７９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）２．７（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．９Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．９（ｍ，７Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）
【０８００】
実施例１３５：ベンゾフラン−２−カルボン酸４’−（１−カルボキシ−２−メチル−プロピルスルファモイル）−ビフェニル−４−イルエステル
【化１４６】
2007524567.tif 000148
ステップ１：乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かしたベンゾフラン−２−カルボン酸（０．４０１ｇ、２．４７ｍｍｏｌ、１当量）にジシクロヘキシルカルビジイミド（１．０１９ｇ、４．９４ｍｍｏｌ、２当量）を加え、混合物を窒素下で１５分間攪拌した。その後、２−（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、２．４７ｍｍｏｌ、１当量、実施例１３４、ステップ１）を反応混合物に導入し、次いで４−ジメチルアミノピリジン（０．０５０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。その後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、３２５ｍｇのベンゾフラン−２−カルボン酸４’−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−プロピルスルファモイル）−ビフェニル−４−イルエステルを３１％の収率で得た。
【０８０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ０．８７（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．０３（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．２１（ｓ，９Ｈ）２．０７（ｍ，１Ｈ）３．６８（ｄｄ，Ｊ＝９．８５，４．５５Ｈｚ，１Ｈ）５．１５（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｍ，３Ｈ）７．５３（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｍ，５Ｈ）７．７７（ｍ，２Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０８０２】
ステップ２：実施例１３２、ステップ３の手順に従って、ベンゾフラン−２−カルボン酸４’−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−プロピルスルファモイル）−ビフェニル−４−イルエステル（３２５ｍｇ）から、５〜２０％メタノール／酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィーの後に、２１４ｍｇのベンゾフラン−２−カルボン酸４’−（１−カルボキシ−２−メチル−プロピルスルファモイル）−ビフェニル−４−イルエステル（７６％の収率）が得られた。
【０８０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８０（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）０．８７（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）２．０４（ｍ，１Ｈ）３．２４（ｍ，１Ｈ）７．４３（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．６０（ｔ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．８５（ｍ，７Ｈ）８．０８（ｓ，１Ｈ）。
【０８０４】
実施例１３６：Ｄ−２−［４’−（５−ブロモ−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸
【化１４７】
2007524567.tif 000149
ステップ１：窒素雰囲気下の５ｍＬのＴＨＦ中の５−ブロモ−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸（２８６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１当量、実施例１１９、ステップ３））の溶液を水浴中に置いた。この溶液に、１．４ｍＬのＢＨ３．ＴＨＦ（ＴＨＦ中に１．０Ｍ、１．４ｍｍｏｌ、１．４当量）を滴加した。２４時間後に水で反応混合物のクエンチングを行い、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、（５−ブロモ−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−イル）−メタノール（２２０ｍｇ）を８１％の収率で得た。
【０８０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．４（ｓ，３Ｈ）３．９（ｓ，３Ｈ）４．７（ｓ，２Ｈ）７．１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０８０６】
ステップ２：７ｍＬのジクロロメタン中の（５−ブロモ−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−イル）−メタノールの溶液に０．５ｍＬの塩化チオニルを室温で加えた。２時間後、反応を真空中で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機体を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、２１６ｍｇ（９２％）の５−ブロモ−２−クロロメチル−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフランを得た。
【０８０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．４（ｓ，３Ｈ）３．９（ｓ，３Ｈ）４．７（ｓ，２Ｈ）７．１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０８０８】
ステップ３：８ｍＬのＤＭＦ中のＤ−２−（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステル（１５５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１当量）、５−ブロモ−２−クロロメチル−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン（１２０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１当量）、およびＫ２ＣＯ３（１３７ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、２．４当量）の混合物を９０℃まで１８時間加熱した。後処理および２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させるカラムクロマトグラフィーの後、Ｄ−２−［４’−（５−ブロモ−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸メチルエステル（１０２ｍｇ）が４０％の収率で得られた。
【０８０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ０．９（ｄｄ，Ｊ＝３１．８，６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．１（ｍ，１Ｈ）２．５（ｓ，３Ｈ）３．４（ｓ，３Ｈ）３．８（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ）３．９（ｓ，３Ｈ）５．１（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）５．２（ｓ，２Ｈ）７．１（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，８．８Ｈｚ，３Ｈ）７．４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０８１０】
ステップ４：Ｄ−２−［４’−（５−ブロモ−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸メチルエステルの加水分解を、実施例２０、ステップ５に従って、定量的収率で実施した。
【０８１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）２．４（ｓ，３Ｈ）３．５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．９Ｈｚ，１Ｈ）３．９（ｓ，３Ｈ）５．３（ｓ，２Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，４Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０８１２】
実施例１３７：Ｄ−２−［４’−（ベンゾチアゾール−２−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸
【化１４８】
2007524567.tif 000150
ステップ１：Ｄ−２−（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルを用いた２−ブロモメチル−ベンゾチアゾールのアルキル化を、実施例１３６、ステップ３に従って実施して、Ｄ−２−［４’−（ベンゾチアゾール−２−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸メチルエステルを２０％の収率で得た。
【０８１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，６．７Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．５，７．２Ｈｚ，１Ｈ）５．７（ｓ，２Ｈ）７．２（ｍ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．６（ｍ，１Ｈ）７．７（ｍ，４Ｈ）７．８（ｍ，２Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）８．３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０８１４】
ステップ２：Ｄ−２−［４’−（ベンゾチアゾール−２−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸メチルエステルの加水分解を、実施例２０、ステップ５に従って、定量的収率で実施した。
【０８１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．５（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７（ｓ，２Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．６（ｍ，１Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，４Ｈ）８．０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．５Ｈｚ，２Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０８１６】
実施例１３８：Ｄ−３−メチル−２−［４’−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酪酸
【化１４９】
2007524567.tif 000151
ステップ１：ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）の混合物に溶かした４３２ｍｇの１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボアルデヒド（２．７ｍｍｏｌ、１当量）に、３４０ｍｇの水素化ホウ素ナトリウム（９．０ｍｍｏｌ、３．３３当量）を数回に分けて加えた。１２時間後に水で反応混合物のクエンチングを行い、酢酸エチルで抽出した。有機体をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノールを定量的収率で得た。
【０８１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．８（ｓ，３Ｈ）４．７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）５．６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）７．２（ｍ，１Ｈ）７．２（ｍ，１Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．６（ｍ，１Ｈ）。
【０８１８】
ステップ２：（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノールから２−クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールへの変換を、実施例１３６、ステップ２従って、４８％の収率で実施した。
【０８１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ３．９（ｓ，３Ｈ）４．９（ｓ，２Ｈ）７．３（ｍ，３Ｈ）７．８（ｍ，１Ｈ）。
【０８２０】
ステップ３：Ｄ−２−（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルを用いた２−クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールのアルキル化を、実施例１３６、ステップ３に従って実施して、Ｄ−３−メチル−２−［４’−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酪酸メチルエステルを２８％の収率で得た。
【０８２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．３（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．５，７．２Ｈｚ，１Ｈ）３．９（ｓ，３Ｈ）５．５（ｓ，２Ｈ）７．３（ｍ，４Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．７（ｍ，４Ｈ）７．８（ｍ，２Ｈ）８．３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０８２２】
ステップ４：Ｄ−３−メチル−２−［４’−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酪酸メチルエステルの加水分解を、実施例２０、ステップ５に従って、定量的収率で実施した。
【０８２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．５（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ）４．０（ｓ，３Ｈ）５．７（ｓ，２Ｈ）７．３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）７．５（ｍ，２Ｈ）７．８（ｍ，８Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０８２４】
実施例１３９：Ｄ−３−メチル−２−［４’−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酪酸
【化１５０】
2007524567.tif 000152
ステップ１：窒素下の６０ｍＬのＴＨＦ中の３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸（２．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を水浴中に置いた。その後、３０ｍＬのＢＨ３．ＴＨＦ（ＴＨＦ中に１．０Ｍ、３０ｍｍｏｌ、２．６当量）を滴加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。その後、メタノール（１０ｍＬ）で反応のクエンチングを行った。溶媒を真空中で除去し、残渣を２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させるカラムクロマトグラフィーに供して、（３−メチル−ベンゾフラン−２−イル）−メタノール（１．６ｇ）を８７％の収率で得た。
【０８２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．２（ｓ，３Ｈ）４．５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）５．３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３（ｍ，２Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．６（ｍ，１Ｈ）。
【０８２６】
ステップ２：１２ｍＬのジクロロメタン中の（３−メチル−ベンゾフラン−２−イル）−メタノール（１．１２ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、２．８ｍＬの塩化チオニルを加えた。反応の色が最初のピンク色から淡黄色へと変化した。２時間後、反応の後処理を行い、２−クロロメチル−３−メチル−ベンゾフランが定量的収率で得られた。
【０８２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．３（ｓ，３Ｈ）４．７（ｓ，２Ｈ）７．２（ｍ，１Ｈ）７．３（ｍ，１Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）。
【０８２８】
ステップ３：４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノールを用いた２−クロロメチル−３−メチル−ベンゾフランのアルキル化を、実施例１３６、ステップ３に従って実施して、３−メチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシメチル］−ベンゾフランを４４％の収率で得た。
【０８２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．３（ｓ，１２Ｈ）２．３（ｓ，３Ｈ）５．２（ｓ，２Ｈ）７．０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．３（ｍ，２Ｈ）７．５（ｄｄ，Ｊ＝２１．６，７．７Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０８３０】
ステップ４：Ｄ−２−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルと３−メチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシメチル］−ベンゾフランとの鈴木カップリングを、実施例３８、ステップ３に従って、７５％の収率で実施した。
【０８３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）２．２（ｓ，３Ｈ）３．２（ｓ，３Ｈ）３．５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）５．１（ｓ，２Ｈ）７．０（ｍ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）７．１（ｍ，１Ｈ）７．２（ｍ，１Ｈ）７．３（ｍ，１Ｈ）７．４（ｍ，１Ｈ）７．５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．７（ｍ，２Ｈ）。
【０８３２】
ステップ５：Ｄ−３−メチル−２−［４’−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酪酸メチルエステルの加水分解を、実施例２０、ステップ５に従って、定量的収率で実施した。
【０８３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝３０．３，６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）２．２（ｓ，３Ｈ）３．５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）５．１（ｓ，２Ｈ）７．１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）７．１（ｍ，１Ｈ）７．２（ｍ，１Ｈ）７．３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，３Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０８３４】
実施例１４０：Ｄ−２−［４’−（ベンゾフラン−２−イルメトキシ）−３’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸
【化１５１】
2007524567.tif 000153
ステップ１：ベンゾフラン−２−カルボアルデヒド（４ｇ、２７．４ｍｍｏｌ、１当量）に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）およびメタノール（５０ｍＬ）をアルゴン下で加え、氷−塩浴を用いて反応を冷却した。その後、水素化ホウ素ナトリウム（３．１１ｇ、８２．１ｍｍｏｌ、３当量）を数回に分けて加え、反応をゆっくりと室温まで１時間加温した。後処理の後、ベンゾフラン−２−イル−メタノールが定量的収率で得られた。
【０８３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ４．６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）５．５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）６．８（ｓ，１Ｈ）７．３（ｍ，２Ｈ）７．６（ｍ，２Ｈ）。
【０８３６】
ステップ２：２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノールを用いた２−ブロモメチル−ベンゾフランのアルキル化を、実施例１３６、ステップ３に従って実施して、２−［２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシメチル］−ベンゾフランを２９％の収率で得た。
【０８３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．３（ｓ，１２Ｈ）３．９（ｓ，３Ｈ）５．３（ｓ，２Ｈ）６．８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）７．０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．２（ｍ，１Ｈ）７．３（ｍ，２Ｈ）７．４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０８３８】
ステップ３：Ｄ−２−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルと２−［２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシメチル］−ベンゾフランとの鈴木カップリングを、実施例３８、ステップ３に従って実施して、２−［４’−（ベンゾフラン−２−イルメトキシ）−３’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸メチルエステルを５３％の収率で得た。
【０８３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．９Ｈｚ，１Ｈ）３．９（ｓ，３Ｈ）５．３（ｓ，２Ｈ）７．１（ｓ，１Ｈ）７．３（ｍ，５Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｍ，２Ｈ）８．３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０８４０】
ステップ４：２−［４’−（ベンゾフラン−２−イルメトキシ）−３’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸メチルエステルの加水分解を、実施例２０、ステップ５に従って実施して、２−［４’−（ベンゾフラン−２−イルメトキシ）−３’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸を定量的収率で得た。
【０８４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．５（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ）３．９（ｓ，３Ｈ）５．３（ｓ，２Ｈ）７．１（ｓ，１Ｈ）７．３（ｍ，５Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｍ，２Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０８４２】
実施例１４１：Ｄ−２−［４’−（ベンゾフラン−２−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸
【化１５２】
2007524567.tif 000154
ステップ１：ベンゾフラン−２−イル−メタノール（４．３ｇ、２９．０ｍｍｏｌ、１当量、実施例１４０、ステップ１）にジクロロメタン（２００ｍＬ）を加え、氷−エタノール浴を用いて溶液を冷却した。その後、四臭化炭素（１０．６ｇ、３１．９ｍｍｏｌ、１．１当量）および１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）−プロパン（６．６ｇ、１６．０ｍｍｏｌ、０．５５当量）をアルゴン下で加え、反応をゆっくりと室温まで２．５時間加温した。後処理およびフラッシュカラムクロマトグラフィーの後、２−ブロモメチル−ベンゾフランが定量的収率で得られた。
【０８４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ４．９（ｓ，２Ｈ）７．０（ｄｄ，Ｊ＝５．３，０．５Ｈｚ，１Ｈ）７．３（ｄｄ，１Ｈ）７．４（ｍ，１Ｈ）７．６（ｍ，２Ｈ）。
【０８４４】
ステップ２：２−ブロモメチル−ベンゾフラン（１．５ｇ、７．１ｍｍｏｌ、１当量）に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノール（１．５６ｇ、７．１ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸カリウム（１．９６ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、２当量）、およびアセトニトリル（５０ｍＬ）をアルゴン下で加え、反応を７０℃で１６時間加熱した。後処理およびフラッシュカラムクロマトグラフィーの後、２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシメチル］−ベンゾフランが６３％の収率で得られた。
【０８４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３（ｓ，１２Ｈ）５．３（ｓ，２Ｈ）７．１（ｍ，３Ｈ）７．３（ｍ，１Ｈ）７．３（ｍ，１Ｈ）７．６（ｍ，４Ｈ）。
【０８４６】
ステップ３：２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシメチル］−ベンゾフランとＤ−２−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとのカップリングを、実施例１３２、ステップ２に従って行って、３３％の収率のＤ−２−［４’−（ベンゾフラン−２−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０８４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．１Ｈｚ，６Ｈ）１．２（ｓ，９Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．５（ｄｄ，Ｊ＝９．７，６．２Ｈｚ，１Ｈ）５．３（ｓ，２Ｈ）７．１（ｓ，１Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．３（ｍ，１Ｈ）７．３（ｍ，１Ｈ）７．６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．６Ｈｚ，１Ｈ）７．７（ｍ，３Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，４Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０８４８】
ステップ４：アルゴン下のアセトニトリル（１０ｍＬ）中のＤ−２−［４’−（ベンゾフラン−２−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）に、塩化セリウム七水和物（１７５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、２当量）およびヨウ化カリウム（５１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、反応を７０℃で１６時間加熱した。後処理およびフラッシュカラムクロマトグラフィーの後、Ｄ−２−［４’−（ベンゾフラン−２−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸が２５％の収率で得られた。
【０８４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，６．７Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）３．５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．９Ｈｚ，１Ｈ）５．３（ｓ，２Ｈ）７．１（ｓ，１Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３（ｍ，１Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．７（ｍ，１Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｄ，４Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０８５０】
実施例１４２：Ｌ−２−［４’−（５−クロロ−４−メトキシ−３−メチルベンゾフラン−２−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル酪酸
【化１５３】
2007524567.tif 000155
ステップ１：窒素下の１０ｍＬのＴＨＦ中の０．３１ｇ（１．３ｍｍｏｌ）の５−クロロ−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸（実施例１１６、ステップ３）に１．０ＭのＢＨ３／ＴＨＦ溶液（１．８ｍＬ；１．８ｍｍｏｌ；１．４当量）を加えた。反応を終夜攪拌し、その後、水で慎重にクエンチングを行い、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を１Ｎの水酸化ナトリウム、次いでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、（５−クロロ−４−メトキシ−３−メチルベンゾフラン−２−イル）−メタノールを白色の結晶性固体として得た（０．２９ｇ；９９％の収率）。
【０８５１】
ステップ２：ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（５−クロロ−４−メトキシ−３−メチルベンゾフラン−２−イル）−メタノール（０．２９ｇ；１．３ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ニートの三臭化リン（０．１８ｍＬ；０．５２ｇ；１．９ｍｍｏｌ；１．５当量）およびピリジン（３滴）を加えた。氷浴を取り外し、反応を室温まで終夜加温した。追加の三臭化リン（０．０９ｍＬ；０．２６ｇ；０．９５ｍｍｏｌ；０．７５当量）を加え、室温で連続的に攪拌した。２時間後、氷で反応のクエンチングを行い、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水および飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、本質的に純粋な２−ブロモメチル−５−クロロ−４−メトキシ−３−メチルベンゾフラン（０．３７ｇ；９９％）を得た。
【０８５２】
ステップ３：Ｌ−２−（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル酪酸メチルエステル（０．４９ｇ；１．３ｍｍｏｌ；１．０５当量）および２−ブロモメチル−５−クロロ−４−メトキシ−３−メチルベンゾフラン（０．３７ｇ；１．２ｍｍｏｌ；１当量）を入れたフラスコに、試薬グレードのアセトン（２０ｍＬ）および固体炭酸カリウム（０．１８ｇ；１．２ｍｍｏｌ；１当量）を加えた。室温で１２時間攪拌した後、アセトンを真空中で除去し、残渣を水で希釈した。生じた混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を水、１Ｎの水酸化ナトリウム、およびブラインで連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物をタン色（ｔａｎ）の固体として得た。これを用いて２０％〜３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させるシリカゲル上のクロマトグラフィーを行って、Ｌ−２−［４’−（５−クロロ−４−メトキシ−３−メチルベンゾフラン−２−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル酪酸メチルエステルをオフホワイトの固体（０．４１ｇ；５７％）として得た。
【０８５３】
ステップ４：１：１のメタノール／ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かしたＬ−２−［４’−（５−クロロ−４−メトキシ−３−メチルベンゾフラン−２−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル酪酸メチルエステル（０．４１ｇ；０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に７．２ｍＬの１Ｎの水酸化ナトリウム（７．２ｍｍｏｌ；１０当量）を加え、生じた溶液を室温で終夜攪拌した。有機溶媒を窒素流中で除去し、濃ＨＣｌで水層を約ｐＨ３まで酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をマグネシウムスラフェートで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、Ｌ−２−［４’−（５−クロロ−４−メトキシ−３−メチルベンゾフラン−２−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル酪酸をオフホワイトの固体（０．３２ｇ；７９％の収率）として得た。質量分析：Ｍ−Ｈ−＝５５６．１、５５８．１
【０８５４】
実施例１４３：Ｌ−２−［４’−（５−シアノ−４−メトキシ−３−メチルベンゾフラン−２−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル酪酸
【化１５４】
2007524567.tif 000156
ステップ１：Ｎ−メチルピロリジノン（１．５ｍＬ）中の（５−ブロモ−４−メトキシ−３−メチルベンゾフラン−２−イル）−メタノール（０３１ｇ；１．１ｍｍｏｌ、実施例１３６、ステップ１）およびＣｕＣＮ（０．２１ｇ；２．３ｍｍｏｌ；２当量）の懸濁液を、２００℃で１０分間のマイクロ波照射に供した。反応を水および酢酸エチル（各１０ｍＬ）で希釈し、濾過した。層を分離し、水相を別のポーションの酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機層を水で２回およびブラインで１回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過および真空中での濃縮により粗生成物が得られた。２０％〜３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、純粋な２−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−３−メチルベンゾフラン−５−カルボニトリル（０．１７ｇ；６７％の収率）が得られた。
【０８５５】
ステップ２：ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−３−メチルベンゾフラン−５−カルボニトリル（０．１７ｇ；０．７６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却した。この溶液にニートの三臭化リン（０．１１ｍｌ．；０．３２ｇ；１．２ｍｍｏｌ；１．５当量）およびピリジン（２滴）を連続的に加えた。氷浴を取り外し、反応を終夜攪拌しながら室温にした。氷を用いたクエンチングの後、酢酸エチル抽出によって粗生成物を単離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、２−ブロモメチル−４−メトキシ−３−メチルベンゾフラン−５−カルボニトリル（０．２０ｇ；９５％の収率）を得た。
【０８５６】
ステップ３：Ｌ−２−（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル酪酸メチルエステル（０．２８ｇ；０．７６ｍｍｏｌ；１．０５当量）および２−ブロモメチル−４−メトキシ−３−メチルベンゾフラン−５−カルボニトリル（０．２０ｇ；０．７２ｍｍｏｌ；１当量）を入れたバイアルに、試薬グレードのアセトン（５ｍＬ）および固体炭酸セシウム（０．２３ｇ；０．７２ｍｍｏｌ；１当量）を加えた。反応を終夜進め、ＴＬＣにより出発物質の消費が示されたら真空中で濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水、１Ｎの水酸化ナトリウムおよびブラインで洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗エーテルをタン色の固体として得た。これを用いて２０％〜３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させるシリカゲル上のクロマトグラフィーを行い、次いで酢酸エチル／ヘキサンから１回再結晶化して、Ｌ−２−［４’−（５−シアノ−４−メトキシ−３−メチルベンゾフラン−２−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル酪酸メチルエステルを白色の結晶性固体（０．２８ｇ；６８％）として得た。
【０８５７】
ステップ４：１：１のメタノール／ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かしたＬ−２−［４’−（５−シアノ−４−メトキシ−３−メチルベンゾフラン−２−イルメトキシビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル酪酸メチルエステル（０．１６ｇ；０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（３ｍＬ；３．０ｍｍｏｌ；１０当量）を加え、反応を終夜室温で攪拌した。その後、温度を４０℃まで４時間上昇させ、ここで有機溶媒を窒素流中で除去し、生じた水性残渣を濃ＨＣｌで約ｐＨ３まで酸性化した。その後、これを酢酸エチル（２×）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、純粋なＬ−２−［４’−（５−シアノ−４−メトキシ−３−メチルベンゾフラン−２−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル酪酸をオフホワイトの固体として得た。（０．２０ｇ；７３％の収率）。質量分析：Ｍ−Ｈ−＝５４７．１
【０８５８】
実施例１４４：Ｎ−｛［４’−（２−フロイルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］スルホニル｝−Ｄ−バリン
【化１５５】
2007524567.tif 000157
実施例１３４の手順に従って、塩化フラン−２−カルボニルからＮ−｛［４’−（２−フロイルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］スルホニル｝−Ｄ−バリンを得た。
【０８５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８２（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）０．８５（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．９６（ｍ，１Ｈ）３．５７（ｄｄ，Ｊ＝９．３５，６．０６Ｈｚ，１Ｈ）６．８３（ｄｄ，Ｊ＝３．５４，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．６１（ｄｄ，Ｊ＝３．６６，０．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｍ，６Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｄｄ，Ｊ＝１．７７，０．７６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０８６０】
実施例１４５：Ｎ−｛［４’−（３−フロイルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］スルホニル｝−Ｄ−バリン
【化１５６】
2007524567.tif 000158
実施例１３４の手順に従って、塩化フラン３−カルボニルからＮ−｛［４’−（３−フロイルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］スルホニル｝−Ｄ−バリンを得た。
【０８６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ０．８２（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）０．８８（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．９６（ｍ，１Ｈ）３．５９（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）６．８１（ｓ，１Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）８．３０（ｄ，Ｊ＝０．７６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０８６２】
実施例１４６：Ｌ−２−［４’−（４−エチル−３−メチルベンゾフラン−２−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル酪酸
【化１５７】
2007524567.tif 000159
ステップ１：０℃に冷却したテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の３−メチル−４−エチルベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（０．７９５ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）にジイソプロピルアルミニウムヒドリド（トルエン中１．０Ｍの溶液を１３．７ｍＬ）を滴加した。１時間攪拌した後、メタノール（１０ｍＬ）を加え、次いで飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えた。生じた混合物を１５分間攪拌し、その後、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、生じた残渣をシリカゲルの勾配フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル１０：１〜３：１）に供し、これにより０．６１２４ｇ（９４％）の４−エチル−３−メチル−ベンゾフラン−２−イル）−メタノールが白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：１９０．１（Ｍ＋）。
【０８６３】
ステップ２：０℃のジクロロメタン（４ｍＬ）中の４−エチル−３−メチル−ベンゾフラン−２−イル）−メタノール（７７ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（０．１ｍＬ）を加え、次いで三臭化リン（０．０５７ｍＬ、０．６０４ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を取り除き、溶液を１時間室温で攪拌した。０℃に再度冷却した後、氷片を加えることによって反応のクエンチングを行った。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和臭化ナトリウム水溶液で洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、８３ｍｇ（８２％）の４−エチル−３−メチル−２−ブロモメチル−ベンゾフランを白色固体として得た。
【０８６４】
ステップ３：ＤＭＦ中の（３ｍＬ）中のＬ−２−（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル酪酸メチルエステル（１６５ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸セシウム（４４４ｍｇ、１．３６２ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の４−エチル−３−メチル−２−ブロモメチル−ベンゾフラン（８２ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）を滴加した。１時間後、水（３０ｍＬ）を加え、溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、生じた残渣をシリカゲルの勾配フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル２０：１〜３：１）に供し、これにより８９ｍｇ（５１％）のＬ−２−［４’−（４−エチル−３−メチルベンゾフラン−２−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル酪酸メチルエステルが白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：５３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋、１０７１．４（２Ｍ＋Ｈ）。
【０８６５】
ステップ４：テトラヒドロフラン（６ｍＬ）、メタノール（４ｍＬ）、水（２ｍＬ）中のＬ−２−［４’−（４−エチル−３−メチルベンゾフラン−２−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル酪酸メチルエステル（７０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（１２５ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を加えた。２．５日間室温で攪拌した後、塩酸（５．２３ｍＬ、１Ｎの溶液）を加え、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。固体物質を最少量の沸騰させたイソプロパノールから再結晶化させて、５４ｍｇ（７９％）のＬ−２−［４’−（４−エチル−３−メチルベンゾフラン−２−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル酪酸を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：５２０．１（Ｍ−Ｈ）−、１０４１．４（２Ｍ−Ｈ）。
【０８６６】
実施例１４７：Ｎ−［（４’−｛［４−（３−メトキシプロピル）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］メトキシ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−バリン
【化１５８】
2007524567.tif 000160
ステップ１：４−（３−メトキシ−プロプ−１−イルニル）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（２．６５６６ｇ、０．００９７７ｍｏｌ、実施例２２、ステップ１）および１０％活性炭担持パラジウム（７０５ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気下（風船）で２０時間攪拌した。混合物をセライトパッドで濾過した後、生じた溶液を蒸発乾固して、２．４６ｇ（９１％）の４−（３−メトキシ−プロピル）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルが透明の油として得られた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２７７．１（Ｍ＋Ｈ）＋、５５３．３（２Ｍ＋Ｈ）。
【０８６７】
ステップ２：室温のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）およびメタノール（９ｍＬ）中の４−（３−メトキシ−プロピル）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（２．２１３ｇ、８．０１８ｍｏｌ）の溶液に１ＮのＬｉＯＨ（１６．８３８ｍＬ）を加えた。生じた黄色い溶液を室温で２．５時間攪拌し、１ＮのＨＣｌで中和し、その後、酢酸エチルおよび水で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、１．９８ｇ（９８％）の４−（３−メトキシ−プロピル）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸が白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２４９．１１２１４（Ｍ＋Ｈ）＋、４９７．２１７００（２Ｍ＋Ｈ）。
【０８６８】
ステップ３：０℃に冷却したテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の４−（３−メトキシ−プロピル）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸（０．２３５４ｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）にジイソプロピルアルミニウムヒドリド（トルエン中１．０Ｍの溶液を３．４１ｍＬ）を滴加した。１時間攪拌した後、メタノール（５ｍＬ）を加え、次いで飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（５ｍＬ）を加えた。生じた混合物を１５分間攪拌し、その後、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、生じた残渣をシリカゲルの勾配フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル１０：１〜３：１）に供し、これにより０．１９２ｇ（９６％）の［４−（３−メトキシプロピル）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］メタノールが白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２３４．１（Ｍ＋）。
【０８６９】
ステップ４：０℃のジクロロメタン（４ｍＬ）中の［４−（３−メトキシプロピル）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］メタノール（１８１ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）溶液にピリジン（０．１ｍＬ）を加え、次いで三臭化リン（０．１０９ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を取り除き、溶液を１時間室温で攪拌した。０℃に再度冷却した後、氷片を加えることによって反応のクエンチングを行った。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和臭化ナトリウム水溶液で洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、１８８ｍｇ（８２％）の［４−（３−メトキシプロピル）−３−メチル−２−ブロモメチル−１−ベンゾフランを得、これを次のステップに直接続けた。
【０８７０】
ステップ５：アセトン（５ｍＬ）中のＬ−２−（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル酪酸メチルエステル（２４０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸セシウム（２０６ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、アセトン（５ｍＬ）中の［４−（３−メトキシプロピル）−３−メチル−２−ブロモメチル−１−ベンゾフラン（１８８ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）を滴加した。１時間後、水（２０ｍＬ）を加え、溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、生じた残渣をシリカゲルの勾配フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル２０：１〜３：１）に供し、これにより２１０ｍｇ（５７％）のメチルＮ−［（４’−｛［４−（３−メトキシプロピル）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］メトキシ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−バリナートが白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：５８０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８７１】
ステップ６：テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）、メタノール（８ｍＬ）、水（４ｍＬ）中のメチルＮ−［（４’−｛［４−（３−メトキシプロピル）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］メトキシ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−バリナート（１９２ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（３１７ｍｇ、１３．２５ｍｍｏｌ）を加えた。２．５日間室温で攪拌した後、塩酸（１３．２５ｍＬ、１Ｎの溶液）を加え、次いで酢酸エチル（８０ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。固体物質を最少量の沸騰させたイソプロパノールから再結晶化させて、１７１ｍｇ（９１％）のＮ−［（４’−｛［４−（３−メトキシプロピル）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］メトキシ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル）−Ｌ−バリンを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：５６４．２（Ｍ−Ｈ）１１２９．４（２Ｍ−Ｈ）。
【０８７２】
実施例１４８：Ｎ−（｛４’−［（５−ブロモ−４−メトキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メトキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルホニル）−Ｌ−バリン
【化１５９】
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実施例１３６の手順に従って、５−ブロモ−２−クロロメチル−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフランおよびＬ−２−（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル酪酸メチルエステルから開始して、Ｎ−（｛４’−［（５−ブロモ−４−メトキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メトキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルホニル）−Ｌ−バリンを得た。融点１９８〜２００℃；ＭＳ：６００．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０８７３】
実施例１４９：Ｎ−（｛４’−［（５−ブロモ−４−イソプロポキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メトキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルホニル）−Ｄ−バリン
【化１６０】
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ステップ１：７ｍＬのＤＭＦ中の０．５０ｇ（１．７ｍｍｏｌ）のエチル５−ブロモ−４−ヒドロキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキシレート（実施例１１９、ステップ１）に、０．５１ｇ（３．７５ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムおよび０．４８ｍＬ（３ｍｍｏｌ）の２−ブロモプロパンを加え、反応を室温で終夜攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび水で抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、０．５８ｇのエチル５−ブロモ−４−イソプロポキシ−３−メチル−１ベンゾフラン−２−カルボキシレートを得た。収率：１００％；融点４８〜５０℃；ＭＳ：３４１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８７４】
ステップ２：１５ｍＬのＴＨＦおよび１５ｍＬのＭｅＯＨ中の０．５８ｇ（１．７ｍｍｏｌ）のエチル５−ブロモ−４−イソプロポキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキシレートに８．５ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨを加え、反応を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残渣を１ＮのＨＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、０．４６ｇの５−ブロモ−４−イソプロポキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸を得た。収率８６．８％；融点１８２〜１８４℃；ＭＳ３１１．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０８７５】
ステップ３：窒素下の２５ｍＬのＴＨＦ中の５−ブロモ−４−イソプロポキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸（０．４３ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液を水浴中に置いた。この溶液に２ｍＬのＢＨ３．ＴＨＦ（ＴＨＦ中に１．０Ｍ、２．０６ｍｍｏｌ、１．４当量）を滴加した。２４時間後、水で混合物のクエンチングを行い、溶媒を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、０．３３ｇの（５−ブロモ−４−イソプロポキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メタノールを得た。収率８０．５％；ＥＡ：理論  Ｃ：５２．１５；Ｈ：５．０５  実測値  Ｃ：５２．２６；Ｈ：４．８０。
【０８７６】
ステップ４：１０ｍＬのジクロロメタン中の（５−ブロモ−４−イソプロポキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メタノール（０．３ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に０．７３ｍＬの塩化チオニルを加え、反応を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残渣にトルエンを加えて、０．３３ｇの５−ブロモ−４−イソプロポキシ−３−メチル−２−クロロメチル−１−ベンゾフランを得た。
【０８７７】
ステップ５：２０ｍＬのＤＭＦ中の上記クロロ化合物（０．３１ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、メチルＮ−［（４’−ヒドロキシ−１，１−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｄ−バリナート（０．３７ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．３４ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の混合物を油浴（約９０℃）上で１８時間加熱した。溶媒を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、０．６１ｇの粗生成物を得た。ヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶出させるカラムクロマトグラフィーの後、０．１３ｇのメチルＮ−（｛４’−［（５−ブロモ−４−イソプロポキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メトキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルホニル）−Ｄ−バリナートが得られた。収率２０．６％；融点１５４〜１５６℃；ＭＳ：６６１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０８７８】
ステップ６：実施例１３６、ステップ４の手順に従って、０．１１ｇのメチルＮ−（｛４’−［（５−ブロモ−４−イソプロポキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メトキシ］−１，１−ビフェニル−４−イル｝スルホニル）−Ｄ−バリナートから０．１ｇのＮ−（｛４’−［（５−ブロモ−４−イソプロポキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メトキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルホニル）−Ｄ−バリンを得た。収率約１００％；融点１３７〜１４０℃；ＭＳ：６２８（Ｍ−Ｈ）−。
【０８７９】
実施例１５０：Ｎ−［（４’−｛［（５−ブロモ−４−メトキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−バリン
【化１６１】
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ステップ１：６ｍＬのジクロロメタン中の０．２１ｇ（０．７７ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−４−メトキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メタノール（実施例１３６、ステップ１）の溶液に、０．３６ｇ（０．８５ｍｍｏｌ、１．１当量）のデスマーチンペルヨージナンを加えた。反応を室温で２時間攪拌し、その後、１５ｍＬのエーテルで希釈した。反応に５ｍＬの１ＮａＯＨを加え、混合物を３０分間攪拌した。反応をエーテルおよび水で希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、０．１９ｇの５−ブロモ−４−メトキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボアルデヒドを得た。収率９０．４％；融点８１〜８２℃；ＭＳ：２６８．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８８０】
ステップ２：８ｍＬのジクロロメタン中の０．１４ｇ（０．５２ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−４−メトキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボアルデヒドおよび０．２０ｇ（０．５５ｍｍｏｌ）のＬ−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルに、０．１５ｇ（０．６８ｍｍｏｌ）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加え、混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応を酢酸エチルで希釈し、その後、１ＮのＮａＯＨで約ｐＨ８まで中和した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン：酢酸エチル（２：１）で溶出させるシリカゲル上のクロマトグラフィーの後、０．２１ｇのメチルＮ−［（４’−｛［（５−ブロモ−４−メトキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−バリナートが得られた。収率６６．７％；融点１４４〜１４６℃；ＭＳ：６１５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８８１】
ステップ３：実施例１３６、ステップ４の手順に従って、０．２２ｇのメチルＮ−［（４’−｛［（５−ブロモ−４−メトキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−バリナートから０．２０ｇのＮ−［（４’−｛［（５−ブロモ−４−メトキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｌ−バリンを得た。収率９０．９％；融点１９４〜１９８℃；ＭＳ６０１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８８２】
実施例１５１：Ｌ−２−｛４’−［（ベンゾチアゾール−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸
【化１６２】
2007524567.tif 000164
ステップ１．オーブンで乾燥させたフラスコにＬ−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステル（０．５５２ｇ）、無水塩化メチレン（１０ｍＬ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０当量）を加えた。溶液を氷浴で冷却した後、文献の手順：Ｒｏｍｅｒｏ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３、３７、９９９に従って調製した塩化２−ベンゾチオキサゾールカルボン酸（１．０当量）を加えた。反応は、０℃で４時間攪拌した後、完了したと判断された。水を加え、生じた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、Ｌ−２−｛４’−［（ベンゾチアゾール−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステルを白色固体として定量的収率で得た。
【０８８３】
ステップ２．Ｌ−２−｛４’−［（ベンゾチアゾール−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステルの加水分解を、実施例２０、ステップ５の手順に従って行って、最終的な生成物Ｌ−２−｛４’−［（ベンゾチアゾール−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸を白色固体として得た。
【０８８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．７Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）３．６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）７．７（ｍ，２Ｈ）７．８（ｍ，４Ｈ）７．９（ｍ，２Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ）８．３（ｄｄ，Ｊ＝１７．９，７．８Ｈｚ，２Ｈ）１１．３（ｓ，１Ｈ）１２．６（ｓ，１Ｈ）。
【０８８５】
実施例１５２：Ｄ−２−｛４’−［（ベンゾチアゾール−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸
【化１６３】
2007524567.tif 000165
ステップ１．オーブンで乾燥させたフラスコにＤ−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステル（０．５５２ｇ）、無水塩化メチレン（１０ｍＬ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０当量）を加えた。溶液を氷浴で冷却した後、塩化２−ベンゾチアゾールカルボン酸（１．０当）を加えた。反応は、０℃で４時間攪拌した後、完了したと判断された。水を加え、生じた混合物をジクロロメタンで抽出した（２×１５ｍＬ）。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、Ｄ−２−｛４’−［（ベンゾチアゾール−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステルを白色固体として定量的収率で得た。
【０８８６】
ステップ２．Ｄ−２−｛４’−［（ベンゾチアゾール−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステルの加水分解を、実施例２０、ステップ５の手順に従って行って、Ｄ−２−｛４’−［（ベンゾチアゾール−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸を白色固体として得た。
【０８８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ）７．７（ｍ，２Ｈ）７．９（ｍ，６Ｈ）８．１（ｍ，３Ｈ）８．３（ｍ，２Ｈ）１１．３（ｓ，１Ｈ）１２．６（ｓ，１Ｈ）。
【０８８８】
実施例１５３：Ｌ−３−メチル−２−｛４’−［（ナフト［２，１−ｂ］フラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸
【化１６４】
2007524567.tif 000166
ステップ１：ナフト［２，１−ｂ］フラン−２−カルボン酸（Ｅｍｍｏｎｔ＆Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５７、３１４４）とＬ−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸ｔ−ブチルエステルとのカップリングを、実施例２１、ステップ３の手順に従って実施した。Ｌ−３−メチル−２−｛４−［（ナフト［２，１−ｂ］フラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸ｔ−ブチルエステルが白色固体として７５％の収率で得られた。
【０８８９】
ステップ２：ｔ−ブチル基の除去を、塩化メチレン中の４０％ＴＦＡを用いて、周囲温度、４時間で実施した。Ｌ−３−メチル−２−｛４’−［（ナフト［２，１−ｂ］フラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸白色固体として９０％の収率で単離された。
【０８９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，６．１Ｈｚ，１Ｈ）７．７（ｍ，２Ｈ）８．０（ｍ，１１Ｈ）８．４（ｍ，２Ｈ）１０．８（ｓ，１Ｈ）。
【０８９１】
実施例１５４：Ｌ−３−メチル−２−｛４’−［（１−メチル−ナフト［２，１−ｂ］フラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸
【化１６５】
2007524567.tif 000167
ステップ１：１−メチル−ナフト［２，１−ｂ］フラン−２−カルボン酸（Ｅｍｍｏｎｔ＆Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５７、３１４４に従って調製した）とＬ−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸ｔ−ブチルエステルとのカップリングを、実施例２１、ステップ３の手順に従って実施した。Ｌ−３−メチル−２−｛４’−［（１−メチル−ナフト［２，１−ｂ］フラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸ｔ−ブチルエステルが白色固体として得られた。
【０８９２】
ステップ２：ｔ−ブチル基の除去を、塩化メチレン中の４０％ＴＦＡを用いて、室温、４時間で実施した。Ｌ−３−メチル−２−｛４’−［（１−メチル−ナフト［２，１−ｂ］フラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸が白色固体として９０％の収率で単離された。
【０８９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）３．１（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｍ，１Ｈ）７．７（ｍ，１Ｈ）７．８（ｍ，７Ｈ）８．０（ｍ，３Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）８．５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）１０．６（ｓ，１Ｈ）。
【０８９４】
実施例１５５：Ｌ−３−メチル−２−｛４’−［（３−メチル−４−フェノキシ−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸
【化１６６】
2007524567.tif 000168
ステップ１：３−メチル−４−フェノキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルを、フェニルボロン酸および４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルから、酢酸銅（ＩＩ）の存在下で、Ｅｖａｎｓ他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９８、３９、２９３７の手順に従って、５０％の収率で調製した。
【０８９５】
ステップ２：３−メチル−４−フェノキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルの加水分解を、実施例２０、ステップ３に従って実施し、３−メチル−４−フェノキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸を白色固体として７５％の収率で得た。
【０８９６】
ステップ３：３−メチル−４−フェノキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸とＬ−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸ｔ−ブチルエステルとのカップリングを、実施例２１、ステップ３の手順に従って実施した。Ｌ−３−メチル−２−｛４’−［（３−メチル−４−フェノキシ−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸メチルエステルが白色固体として得られた。
【０８９７】
ステップ４：Ｌ−３−メチル−２−｛４’−［（３−メチル−４−フェノキシ−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸メチルエステルの加水分解を、実施例２０、ステップ５に従って実施し、Ｌ−３−メチル−２−｛４’−［（３−メチル−４−フェノキシ−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸を白色固体として得た。
【０８９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，６．７Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）２．６（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ）６．８（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ）７．１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．１Ｈｚ，２Ｈ）７．２（ｍ，１Ｈ）７．５（ｍ，４Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｍ，４Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）１０．６（ｓ，１Ｈ）。
【０８９９】
実施例１５６：Ｌ−２−（４’−｛［４−（１−メトキシカルボニル−１−メチル−エトキシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸
【化１６７】
2007524567.tif 000169
ステップ１：４４０ｍＬのアセトン中の２，６−ジヒドロキシアセトフェノン（３５．３７ｇ、０．２３ｍｏｌｅ）、炭酸カリウム（５１．４ｇ、０．３７ｍｏｌｅ）、およびブロモ酢酸ｔ−ブチル（２８．４ｍＬ、０．２３ｍｏｌｅ）の溶液を１．５時間加熱還流した。その後、これを室温まで冷却し、濾過した。濾過ケークをアセトンで洗浄し、合わせた母液を真空中で濃縮した。（２−アセチル−３−ヒドロキシ−フェノキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが濃厚な黄色の油として単離され、これを次のステップで直接用いた。
【０９００】
ステップ２：（２−アセチル−３−ヒドロキシ−フェノキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＤＭＦに溶かし、炭酸カリウムの存在下で４時間、１１０〜１３０℃まで加熱した。生じた懸濁液をゆっくりと冷水中に注いだ。生成物が沈殿し、これを濾過によって収集した。トルエン中での再結晶化により３４．２６ｇの所望の４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが淡黄色固体として得られた（６０％の全収率）。
【０９０１】
ステップ３：４−（１−エチルペルオキシカルボニル−１−メチル−エトキシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル化合物を、４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、Ｂｅｎｃｚｅ他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ１９７０、２６、５４０７の手順に従って、白色固体として調製した。
【０９０２】
ステップ４：４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルからのｔ−ブチル基の除去を、塩化メチレン中の４０％ＴＦＡを用いて、室温、４時間で実施した。一酸である４−（１−エチルペルオキシカルボニル−１−メチル−エトキシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸が白色固体として、４０％の全収率で単離された。
【０９０３】
ステップ５：４−（１−エチルペルオキシカルボニル−１−メチル−エトキシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸とＬ−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸ｔ−ブチルエステルとのカップリングを、実施例２１、ステップ３の手順に従って実施した。Ｌ−２−（４’−｛［４−（１−メトキシカルボニル−１−メチル−エトキシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸ｔ−ブチルエステルが濃厚な油として得られた。
【０９０４】
ステップ６：Ｌ−２−（４’−｛［４−（１−メトキシカルボニル−１−メチル−エトキシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸ｔ−ブチルエステルからのｔ−ブチル基の除去を、ステップ２に記載の手順に従って行って、Ｌ−２−（４’−｛［４−（１−メトキシカルボニル−１−メチル−エトキシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸が白色固体として得られた。
【０９０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ０．９（ｄｄ，Ｊ＝４６．６，６．７Ｈｚ，６Ｈ）１．７（ｓ，６Ｈ）２．１（ｍ，１Ｈ）２．９（ｓ，３Ｈ）３．８（ｓ，３Ｈ）３．８（ｄｄ，Ｊ＝９．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ）５．１（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）６．４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｄｄ，Ｊ＝２９．１，８．６Ｈｚ，４Ｈ）７．８（ｄｄ，Ｊ＝２０．５，８．８Ｈｚ，４Ｈ）８．４（ｓ，１Ｈ）。
【０９０６】
実施例１５７：Ｌ−２−｛４’−［（４−エトキシカルボニルメトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸
【化１６８】
2007524567.tif 000170
ステップ１：攪拌子を備えた丸底フラスコに、４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１ｍｍｏｌ）、２−ブロモ酢酸エチル（１．１当量）、炭酸カリウム（５当量）、および１０ｍＬのＤＭＦを加えた。反応混合物を終夜攪拌し、その後、攪拌しながら水（１０ｍＬ）にゆっくりと滴加した。生じた混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過および溶媒の蒸発により４−エトキシカルボニルメトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが濃厚な油として９０％の収率で得られた。
【０９０７】
ステップ２：上記４−エトキシカルボニルメトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを４０％ＴＦＡ／塩化メチレン溶液に溶かし、室温で４時間攪拌した。溶媒の蒸発により４−エトキシカルボニルメトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸が定量的収率で得られた。
【０９０８】
ステップ３：４−エトキシカルボニルメトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸とＬ−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸ｔ−ブチルエステルとのカップリングを、実施例２１、ステップ３の手順に従って実施した。Ｌ−２−｛４’−［（４−エトキシカルボニルメトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸ｔ−ブチルエステルが濃厚な油として得られた。
【０９０９】
ステップ４：ステップ２に記載の手順に従ったＬ−２−｛４’−［（４−エトキシカルボニルメトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸ｔ−ブチルエステルのｔ−ブチル基の除去によりＬ−２−｛４’−［（４−エトキシカルボニルメトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸が白色固体として得られた。
【０９１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ０．９（ｄｄ，Ｊ＝４５．０，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）２．１（ｍ，１Ｈ）２．９（ｓ，３Ｈ）３．８（ｄｄ，Ｊ＝９．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ）４．３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）４．７（ｓ，２Ｈ）５．５（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）６．５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３（ｍ，１Ｈ）７．５（ｄｄ，Ｊ＝２５．５，８．６Ｈｚ，４Ｈ）７．８（ｄｄ，Ｊ＝２４．５，８．６Ｈｚ，４Ｈ）８．３（ｓ，１Ｈ）。
【０９１１】
実施例１５８：Ｌ−２−｛４’−［（４−メトキシカルボニルメトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸
【化１６９】
2007524567.tif 000171
ステップ１：攪拌子を備えた丸底フラスコに、４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１ｍｍｏｌ）、２−ブロモ酢酸メチル（１．１当量）、炭酸カリウム（５当量）および１０ｍＬのＤＭＦを加えた。反応混合物を終夜攪拌し、その後、攪拌しながら水（１０ｍＬ）にゆっくりと滴加した。生じた混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過および溶媒の蒸発により４−メトキシカルボニルメトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−Ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが濃厚な油として９２％の収率で得られた。
【０９１２】
ステップ２：上記４−メトキシカルボニルメトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを４０％ＴＦＡ／塩化メチレン溶液に溶かし、室温で４時間攪拌した。溶媒の蒸発により４−メトキシカルボニルメトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸が定量的収率で得られた。
【０９１３】
ステップ３：４−メトキシカルボニルメトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸とＬ−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸ｔ−ブチルエステルとのカップリングを、実施例２１、ステップ３の手順に従って実施した。Ｌ−２−｛４’−［（４−メトキシカルボニルメトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸ｔ−ブチルエステルが濃厚な油として得られた。
【０９１４】
ステップ４：ステップ２に記載の手順に従ったＬ−２−｛４’−［（４−メトキシカルボニルメトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸ｔ−ブチルエステルのｔ−ブチル基の除去によりＬ−２−｛４’−［（４−メトキシカルボニルメトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸が白色固体として得られた。
【０９１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ０．９（ｄｄ，Ｊ＝４５．０，６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．１（ｍ，１Ｈ）２．８（ｓ，３Ｈ）３．８（ｍ，４Ｈ）４．７（ｓ，２Ｈ）５．５（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）６．５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．３（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｄｄ，Ｊ＝２３．９，８．７Ｈｚ，４Ｈ）７．８（ｍ，４Ｈ）８．３（ｓ，１Ｈ）。
【０９１６】
実施例１５９：Ｌ−２−｛４’−［（４−カルボキシメトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸
【化１７０】
2007524567.tif 000172
Ｌ−２−｛４’−［（４−メトキシカルボニルメトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸（実施例１５８）の加水分解を、実施例２０、ステップ５の手順に従って行って、Ｌ−２−｛４’−［（４−カルボキシメトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸を白色固体として得た。
【０９１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝２３．６，６．７Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）２．７（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）４．７（ｓ，２Ｈ）６．６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．３（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｍ，４Ｈ）９．９（ｓ，１Ｈ）。
【０９１８】
実施例１６０：Ｌ−３−メチル−２−（４’−｛［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−酪酸
【化１７１】
2007524567.tif 000173
ステップ１：攪拌子を備えた丸底フラスコに、４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１ｍｍｏｌ）、塩化３−ピコリル（１．１当量）、炭酸カリウム（５当量）および１０ｍＬのＤＭＦを加えた。反応混合物を終夜攪拌し、その後、攪拌しながら水（１０ｍＬ）にゆっくりと滴加した。生じた混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過および溶媒の蒸発により３−メチル−４−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルが濃厚な油として９０％の収率で得られた。
【０９１９】
ステップ２．３−メチル−４−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを４０％ＴＦＡ／塩化メチレン溶液に溶かし、室温で４時間攪拌した。溶媒の蒸発により３−メチル−４−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸が定量的収率で得られた。
【０９２０】
ステップ３：３−メチル−４−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸とＬ−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸ｔ−ブチルエステルとのカップリングを、実施例２１、ステップ３の手順に従って実施した。最後から２番目のＬ−３−メチル−２−（４’−｛［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−酪酸ｔ−ブチルエステルが白色固体として得られた。
【０９２１】
ステップ４：ステップ２に記載の手順に従ったｔ−ブチル基の除去によりＬ−３−メチル−２−（４’−｛［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−酪酸が白色固体として得られた。
【０９２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ０．９（ｄｄ，Ｊ＝２４．０，６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．１（ｍ，１Ｈ）２．８（ｓ，３Ｈ）３．７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）５．５（ｓ，２Ｈ）６．９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｍ，４Ｈ）８．１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．７Ｈｚ，１Ｈ）８．７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）８．８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）９．０（ｓ，１Ｈ）。
【０９２３】
実施例１６１：Ｌ−２−｛４’−［（４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸
【化１７２】
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ステップ１．４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１５６、ステップ２）を４０％ＴＦＡ／塩化メチレン溶液に、室温で４時間溶かした。溶媒の蒸発によって４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸が白色の粉末として単離された。
【０９２４】
ステップ２．４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸とＬ−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸ｔ−ブチルエステルとのカップリングを、実施例２１、ステップ３の手順に従って実施した。Ｌ−２−｛４’−［（４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸ｔ−ブチルエステルが白色固体として得られた。
【０９２５】
ステップ３．Ｌ−２−｛４’−［（４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸を形成するためのＬ−２−｛４’−［（４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸ｔ−ブチルエステルからのｔ−ブチル基の除去を、ステップ１に従って実施した。最終的な生成物が灰色の粉末として単離された。
【０９２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝２３．５，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）２．７（ｓ，３Ｈ）３．５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）６．５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）６．９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．１（ｍ，１Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．７（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，８．７Ｈｚ，４Ｈ）。
【０９２７】
実施例１６２：Ｌ−２−（４−｛５−［（１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸
【化１７３】
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ステップ１：０℃のＤＭＦ（１００ｍＬ）中に２−メチルベンズイミダゾール（１０ｍｍｏｌ）を含む溶液に、水素化ナトリウム（１．３当量）をゆっくりと加えた。ガス発生が観察された。添加が完了した後、生じた懸濁液を室温で３０分間攪拌し、その後、０℃まで冷却した。その後、ヨウ化エチルをゆっくりと加え、反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および溶媒の蒸発により生成物が濃厚な油として得られた。
【０９２８】
ステップ２．二酸化セレンを用いた１−エチル−２−メチルベンズイミダゾールから対応するアルデヒドへの酸化を、文献の手順（Ｗｅｒｎｅｒ他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９５、５１、４７７９）に従って実施した。１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキシアルデヒドが黄色の油として５２％の全収率で単離された。
【０９２９】
ステップ３．１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキシアルデヒドから対応するカルボン酸への酸化を、同様の文献の手順（Ｂｕｒｔｎｅｒ＆Ｃｕｓｉｃ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４３、６５、２６５）に従って実施した。１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボン酸が白色固体として８０％の収率で単離された。
【０９３０】
ステップ４．１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボン酸とＬ−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸ｔ−ブチルエステルとのカップリングを、実施例２１、ステップ３の手順に従って実施した。Ｌ−２−（４−｛５−［（１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸ｔ−ブチルエステルが白色固体として得られた。
【０９３１】
ステップ５．Ｌ−２−（４−｛５−［（１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸ｔ−ブチルエステルのｔ−ブチル基の除去を、塩化メチレン中の４０％ＴＦＡを用いて実施した。Ｌ−２−（４−｛５−［（１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸ｔ−ブチルエステルが淡茶色固体として単離された。
【０９３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ０．９（ｄｄ，Ｊ＝２３．７，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）２．１（ｍ，１Ｈ）３．７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）４．８（ｍ，２Ｈ）５．５（ｓ，１Ｈ）７．５（ｍ，２Ｈ）７．７（ｍ，３Ｈ）７．８（ｍ，３Ｈ）７．９（ｍ，４Ｈ）。
【０９３３】
実施例１６３：Ｎ−（｛４’−［（１，２，３−チアジアゾール−４−イルカルボニル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルホニル）−Ｌ−バリン
【化１７４】
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Ｎ−（｛４’−［（１，２，３−チアジアゾール−４−イルカルボニル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルホニル）−Ｌ−バリンを、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｗａｎｇ樹脂および１，２，３−チアジアゾール−４−カルボン酸から、実施例４と同じ手順を用いて調製した。
【０９３４】
ＬＣＭＳ  ＭＨ＋（ｍ／ｚ）４６１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９６ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ），９．６７ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ），７．８４ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６８−７．６０ｐｐｍ（ｍ，６Ｈ），３．３６ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．７５ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），０．６３ｐｐｍ（ｍ，６Ｈ）
【０９３５】
実施例１６４：実施例Ｄ−２−［４’−（ベンゾフラン−２−スルホニルメチル）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸
【化１７５】
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ステップ１：２−［１，２，３］チアジアゾール−４−イル−フェノール（２４１ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１当量、Ｍ．Ａ．Ａｂｒａｍｏｖ、Ｗ．Ｄｅｈａｅｎ、Ｂ．Ｄ’ｈｏｏｇｅ、Ｍ．Ｌ．Ｐｅｔｒｏｖ、Ｓ．Ｓｍｅｅｔｓ、Ｓ．ＴｏｐｐｅｔおよびＭ．Ｖｏｅｔｓ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２０００、５６、３９３３〜３９４０に従って調製）、２−（４−ブロモメチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（４０６ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１当量）、および炭酸カリウム（３９６ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、１．９当量）の混合物を８ｍＬのアセトニトリルに溶かし、窒素雰囲気下で９０℃まで加熱した。ＴＬＣによる監視から反応が完了した後、混合物を濾過し、溶媒を真空中で除去した。生じた粗物質で、２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させるシリカゲル上のクロマトグラフィーを行って、２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルスルファニル］−ベンゾフラン（１９８ｍｇ）を４０％の収率で得た。
【０９３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．３（ｓ，１２Ｈ）４．１（ｓ，２Ｈ）６．６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）７．２（ｍ，４Ｈ）７．４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）。
【０９３７】
ステップ２：Ｄ−２−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルと２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルスルファニル］−ベンゾフランとの鈴木カップリングを、実施例３８、ステップ３に従って実施して、Ｄ−２−［４’−（ベンゾフラン−２−イルスルファニルメチル）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸メチルエステルを５４％の収率で得た。
【０９３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ベンゼン−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）０．９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．０（ｓ，３Ｈ）４．０（ｍ，３Ｈ）５．０（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）６．６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）７．１（ｍ，４Ｈ）７．３（ｍ，６Ｈ）７．３（ｓ，１Ｈ）７．４（ｍ，１Ｈ）。
【０９３９】
ステップ３：４ｍＬのＴＨＦ中のＤ−２−［４’−（ベンゾフラン−２−イルスルファニルメチル）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸メチルエステル（７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を氷浴中に置いた。３ｍＬのＴＨＦ中のｍ−クロロ過安息香酸（７７％を１２５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、３．７当量）を滴加した。０℃で１０分後、氷浴を取り外し、反応を１２時間静置した。２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させる後処理およびカラムクロマトグラフィーの後、Ｄ−２−［４’−（ベンゾフラン−２−スルホニルメチル）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸メチルエステル（５６ｍｇ）が７０％の収率で得られた。
【０９４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ０．９（ｄｄ，Ｊ＝３３．３，６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）３．４（ｓ，３Ｈ）３．８（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，５．３Ｈｚ，１Ｈ）４．６（ｓ，２Ｈ）５．１（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｍ，４Ｈ）７．５（ｍ，３Ｈ）７．６（ｍ，１Ｈ）７．７（ｍ，３Ｈ）７．９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０９４１】
ステップ４：Ｄ−２−［４’−（ベンゾフラン−２−スルホニルメチル）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸メチルエステルの加水分解を、実施例２０、ステップ５に従って、定量的収率で実施した。
【０９４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．５（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ）５．０（ｓ，２Ｈ）７．４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）７．４（ｍ，１Ｈ）７．６（ｍ，１Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｍ，６Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０９４３】
実施例１６５：実施例Ｄ−２−［４’−（ベンゾフラン−２−スルフィニルメチル）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸
【化１７６】
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ステップ１：５ｍＬのジクロロメタン中のＤ−２−［４’−（ベンゾフラン−２−イルスルファニルメチル）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸メチルエステル（１９０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１当量、実施例１６４、ステップ２に従って調製）の溶液を氷浴中に置いた。３ｍＬのジクロロメタン中のｍ−クロロ過安息香酸（７７％を８８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．０５当量）を滴加した。４５分後、飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄することによって反応の後処理を行った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗生成物で、２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させるクロマトグラフィーを行って、Ｄ−２−［４’−（ベンゾフラン−２−スルフィニルメチル）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸メチルエステルを８３％の収率で得た。
【０９４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ０．９（ｄｄ，Ｊ＝３３．２，６．７Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）３．４（ｓ，３Ｈ）３．８（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ）４．５（ｍ，２Ｈ）５．１（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）７．１（ｓ，１Ｈ）７．３（ｓ，２Ｈ）７．３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｍ，３Ｈ）７．６（ｍ，４Ｈ）７．９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０９４５】
ステップ２：Ｄ−２−［４’−（ベンゾフラン−２−スルフィニルメチル）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸メチルエステルの加水分解を、実施例２０、ステップ５従って、定量的収率で実施した。
【０９４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，６．７Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．５（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ）４．７（ｍ，２Ｈ）７．４（ｍ，３Ｈ）７．５（ｍ，２Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｍ，６Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）１２．６（ｓ，１Ｈ）。
【０９４７】
実施例１６６：（Ｓ）−２−（４’−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸
【化１７７】
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ステップ１．３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（市販されている）とＬ−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルとのカップリングを、実施例２１、ステップ３の手順に従って実施した。（Ｓ）−２−（４’−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルが白色固体として７０％の収率で得られた。
【０９４８】
ステップ２．（Ｓ）−２−（４’−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルの加水分解を、実施例２０、ステップ５の手順に従って行って、（Ｓ）−２−（４’−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸を白色固体として得た。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−の計算値：５５３．０２。実測値：５５２．３６。
【０９４９】
実施例１６７：（Ｓ）−３−メチル−２−｛４’−［（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸
【化１７８】
2007524567.tif 000180
ステップ１．１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（市販されている）とＬ−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルとのカップリングを、実施例２１、ステップ３の手順に従って実施した。（Ｓ）−３−メチル−２−｛４’−［（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸メチルエステルが白色固体として７２％の収率で得られた。
【０９５０】
ステップ２．（Ｓ）−３−メチル−２−｛４’−［（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸メチルエステルの加水分解を、実施例２０、ステップ５の手順に従って行って、（Ｓ）−３−メチル−２−｛４’−［（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−酪酸を白色固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５８９．７１実測値：５８９．１６。
【０９５１】
実施例１６８：（Ｓ）−３−メチル−２−｛４’−［（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸
【化１７９】
2007524567.tif 000181
ステップ１．５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（市販されている）とＬ−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルとのカップリングを、実施例２１、ステップ３の手順に従って実施した。（Ｓ）−３−メチル−２−｛４’−［（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸メチルエステルが白色固体として７２％の収率で得られた。
【０９５２】
ステップ２．（Ｓ）−３−メチル−２−｛４’−［（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸メチルエステルの加水分解を、実施例２０、ステップ５の手順に従って行って、（Ｓ）−３−メチル−２−｛４’−［（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸を白色固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５３３．６２実測値：５３３．１９。
【０９５３】
実施例１６９：（Ｓ）−３−メチル−２−｛４’−［（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸
【化１８０】
2007524567.tif 000182
ステップ１．２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−カルボン酸（市販されている）とＬ−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルとのカップリングを、実施例２１、ステップ３の手順に従って実施した。（Ｓ）−３−メチル−２−｛４’−［（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸メチルエステルが白色固体として７９％の収率で得られた。
【０９５４】
ステップ２．（Ｓ）−３−メチル−２−｛４’−［（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸メチルエステルの加水分解を、実施例２０、ステップ５の手順に従って行って、（Ｓ）−３−メチル−２−｛４’−［（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸を白色固体として得た。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−の計算値：５３５．６４。実測値：５３５．７０。
【０９５５】
実施例１７０：（Ｓ）−３−メチル−２−［４’−（チオフェン−２−スルホニルアミノ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酪酸
【化１８１】
2007524567.tif 000183
（Ｓ）−３−メチル−２−［４’−（チオフェン−２−スルホニルアミノ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酪酸を、実施例１６６の手順に従って、塩化２−チオフェンスルホニルを用いて調製した。ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４９５．０７１。実測値：４９５．０７１。
【０９５６】
実施例１７１：（Ｒ）−３−メチル−２−［４’−（チオフェン−２−スルホニルアミノ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酪酸
【化１８２】
2007524567.tif 000184
（Ｒ）−３−メチル−２−［４’−（チオフェン−２−スルホニルアミノ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酪酸を、実施例１６６の手順に従って、塩化２−チオフェンスルホニルを用いて調製した。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−の計算値：４９３．１。実測値：４９３．５
【０９５７】
実施例１７２：（Ｒ）−２−｛４’−［（フラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸
【化１８３】
2007524567.tif 000185
（Ｒ）−２−｛４’−［（フラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸を、実施例１６６の手順に従って、塩化２−フロイルを用いて調製した。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−の計算値：４４４．１。実測値：４４１．５。
【０９５８】
実施例１７３：（Ｒ）−３−メチル−２−｛４’−［（チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸
【化１８４】
2007524567.tif 000186
（Ｒ）−３−メチル−２−｛４’−［（チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸を、実施例１６６の手順に従って、塩化２−チオフェンカルボニルを用いて調製した。ＭＳ：の計算値［Ｍ−Ｈ］−：４５７．１。実測値：４５７．５。
【０９５９】
実施例１７４：（Ｓ）−３−メチル−２−｛４’−［（チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸
【化１８５】
2007524567.tif 000187
（Ｓ）−３−メチル−２−｛４’−［（チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酪酸を、実施例１６６の手順に従って、塩化２−チオフェンカルボニルを用いて調製した。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−の計算値：４５７．１。実測値：４５７．５。
【０９６０】
実施例１７５：（Ｓ）−２−｛４’−［（フラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸
【化１８６】
2007524567.tif 000188
（Ｓ）−２−｛４’−［（フラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸を、実施例１６６の手順に従って、塩化２−フロイルを用いて調製した。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−の計算値：４４１．１。実測値：４４１．６。
【０９６１】
実施例１７６：（Ｓ）−２−｛４’−［（４−ジメチルカルバモイルメトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸
【化１８７】
2007524567.tif 000189
ステップ１：攪拌子を備えた丸底フラスコに、４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１ｍｍｏｌ）、α−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．１当量）、炭酸カリウム（５当量）、および１０ｍｌのＤＭＦを加えた。反応混合物を終夜攪拌し、その後、攪拌しながら水（１０ｍＬ）にゆっくりと滴加した。生じた混合物を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出し、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過および溶媒の蒸発により４−ジメチルカルバモイルメトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが濃厚な油として９０％の収率で得られた。
【０９６２】
ステップ２：上記４−ジメチルカルバモイルメトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを４０％ＴＦＡ／塩化メチレン溶液に溶かし、室温で４時間攪拌した。溶媒の蒸発により４−ジメチルカルバモイルメトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸が定量的収率で得られた。
【０９６３】
ステップ３：４−ジメチルカルバモイルメトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸とＬ−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸ｔ−ブチルエステルとのカップリングを、実施例２１、ステップ３の手順に従って実施した。（Ｓ）−２−｛４’−［（４−ジメチルカルバモイルメトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸ｔ−ブチルエステルが濃厚な油として得られた。
【０９６４】
ステップ４：（Ｓ）−２−｛４’−［（４−ジメチルカルバモイルメトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸ｔ−ブチルエステルからのｔ−ブチル基の除去を、ステップ２に記載の手順に従って行って、（Ｓ）−２−｛４’−［（４−ジメチルカルバモイルメトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸を白色固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：６０８．６８。実測値：６０８．３０。
【０９６５】
実施例１７７：（Ｓ）−２−（４’−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸
【化１８８】
2007524567.tif 000190
ステップ１：４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルの調製を実施例１７６、ステップ１の手順に従って、（２−ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて行い、白色固体として９０％の収率で得た。
【０９６６】
ステップ２：ＬｉＯＨを用いた４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルの加水分解を、実施例２０、ステップ３の手順に従って行って、４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸を白色固体として得た。
【０９６７】
ステップ３：４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸とＬ−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルとのカップリングを、実施例２１、ステップ３の手順に従って実施して、（Ｓ）−２−（４’−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルを白色固体として得た。
【０９６８】
ステップ４：ＬｉＯＨを用いた（Ｓ）−２−（４’−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルの加水分解を、実施例２０、ステップ５の手順に従って行って、（Ｓ）−２−（４’−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸を白色固体として得た。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−の計算値：６６４．７７。実測値：６６４．６１。
【０９６９】
実施例１７８：（Ｓ）−３−メチル−２−（４’−｛［３−メチル−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−酪酸
【化１８９】
2007524567.tif 000191
この化合物を、実施例１６０に記載の手順と同様の手順に従って、塩化２−ピコリルを用いて調製した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：６１４．６９。実測値：６１４．２２。
【０９７０】
実施例１７９：（Ｓ）−３−メチル−２−（４’−｛［３−メチル−４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−酪酸
【化１９０】
2007524567.tif 000192
この化合物を、実施例１６０に記載の手順と同様の手順に従って、塩化４−ピコリルを用いて調製した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：６１４．６９。実測値：６１４．２６。
【０９７１】
実施例１８０：（Ｓ）−２−｛４’−［（４−カルバモイルメトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸
【化１９１】
2007524567.tif 000193
この化合物を、実施例１７６に記載の手順と同様の手順に従って、２−ブロモアセトアミドから開始して調製した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５８０．６３。実測値：５８０．３２。
【０９７２】
実施例１８１：（Ｓ）−２−（４’−｛［４−（２−アミノ−エトキシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸
【化１９２】
2007524567.tif 000194
実施例１７７の生成物である（Ｓ）−２−（４’−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸を、周囲温度で４時間、４０％ＴＦＡ／塩化メチレン溶液で処理して、（Ｓ）−２−（４’−｛［４−（２−アミノ−エトキシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸を茶色固体（ＴＦＡ塩）として得た。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−の計算値：５６４．６５実測値：５６４．５１。
【０９７３】
実施例１８２：（Ｓ）−２−（４’−｛［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸
【化１９３】
2007524567.tif 000195
ステップ１．窒素下のＴＨＦ（３０ｍｌ／ｇ）に溶かした４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２カルボン酸ｔ−ブチルエステルの溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミンおよびトリフェニルホスフィンを加え、次いでジイソプロピルカルボジイミドを滴加した。生じた混合物を終夜攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮することによって粗生成物が単離された。
【０９７４】
ステップ２．ステップ１からのｔｅｒｔ−ブチルエステルを４０％ＴＦＡ／塩化メチレン溶液に溶かし、室温で４時間攪拌した。溶媒の蒸発により４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸が白色固体として定量的収率で得られた。
【０９７５】
ステップ３．４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸とＬ−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルとのカップリングを、実施例２１、ステップ３の手順に従って実施して、Ｌ−２−（４’−｛［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルを白色固体として６５％の収率で得た。
【０９７６】
ステップ４．Ｌ−２−（４’−｛［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルの加水分解を、実施例２０、ステップ５の手順に従って行って、Ｌ−２−（４’−｛［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸を白色固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５９４．７０。実測値：５９４．２９。
【０９７７】
実施例１８３〜１９３：
ステップ１：ＴＨＦ中の（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニル）−Ｌ−バリンメチルエステル（０．０５５ｍｍｏｌ、２０ｍｇ）およびカルボン酸（０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルカルボジイミド（０．１ｍｍｏｌ、１２．６ｍｇ）を加え、溶液を６０℃まで１６時間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を除去した。粗生成物を次のステップで用いた。
【０９７８】
ステップ２：水／メタノール（１：１）中のステップ１の生成物（０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム（０．１５ｍｍｏｌ、７ｍｇ）を加えた。生じた溶液を５０℃で終夜振盪し、その後真空中で濃縮した。残渣を水／メタノール／ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）に溶かし、半調製用ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した（Ｇｉｌｓｏｎ調製用ＨＰＬＣの条件：Ｇｉｌｓｏｎ調製用ＨＰＬＣシステム；ＹＭＣ  Ｐｒｏ  Ｃ１８、２０ｍｍ×５０ｍｍ内径、５ｕＭカラム；２ｍＬの注入；溶媒Ａ：０．０２％のＴＦＡ／水；溶媒Ｂ：０．０２％のＴＦＡ／アセトニトリル；勾配：時間０：９５％のＡ；２分：９５％のＡ；１４分：１０％のＡ、１５分：１０％のＡ、１６分：９５％のＡ；流速２２．５ｍＬ／分；検出：２５４ｎｍＤＡＤ。）
【０９７９】
表１に、実施例１８３〜１９３のステップ１で用いた酸を記載する。
【表１】
2007524567.tif 000196
【０９８０】
表２に、実施例１８３〜１９３で生成した化合物の化学名を記載する。
【表２】
2007524567.tif 000197
【０９８１】
実施例１９４〜２４７：Ｎ−（｛４’−［（１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルホニル）−Ｄ−アラニンＷＡＣ−５４９９３７
【化１９４】
2007524567.tif 000198
ステップ１．ビフェニル（４６．３ｇ、０．３ｍｏｌ）を５００ｍｌのクロロホルムに溶かした。溶液を氷／水浴中で冷却した。クロロスルホン酸（１９．９ｍｌ、１当量）を３０分間かけて滴加した。氷／水浴と取り外し、反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濾過し固体をＣＨＣｌ３で洗浄して、４１．２ｇのビフェニル−４−スルホン酸を白色固体として得た。
【０９８２】
ステップ２．ビフェニル−４−スルホン酸（３０ｇ）をトリフルオロ酢酸と混合し、懸濁液が形成された。混合物を−５℃まで冷却した。発煙硝酸（１２．８ｍｌ）を３０分間かけて滴加した。反応混合物を０℃で２時間攪拌した。クロロホルムを真空中で除去し、残渣を酢酸から再結晶化させて、１５ｇの４’−ニトロ−ビフェニル−４−スルホン酸を白色の結晶として得た。
【０９８３】
ステップ３．４’−ニトロ−ビフェニル−４−スルホン酸（１．１２ｇ、４ｍｍｏｌ）を塩化スズ（ＩＩ）（５．２ｇ、３２ｍｍｏｌ）および４０ｍｌのＴＨＦと混合した。混合物を終夜還流した。反応混合物を８０ｍｌの水中に注ぎ、室温で８時間攪拌した。混合物を濾過し、固体を真空下で乾燥させて、０．７３ｇ（７３％）の４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホン酸をオフホワイトの固体として得た。
【０９８４】
ステップ４．ベンゾフラン−２−カルボン酸（３１０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を３ｍｌの塩化オキサリルと混合し、触媒量のＤＭＦの存在下で１時間還流し、その後、真空によって過剰の塩化オキサリルを除去した。残渣を４ｍｌのジクロロメタンに溶かし、これを、氷／水浴中の４００ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）の４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホン酸、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９２ｍｌ、４当量）および４ｍｌのＴＨＦの混合物に加えた。混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を２ＮのＨＣｌと混合し、その過程で懸濁液が形成された。遠心分離によって固体を収集し、クロロホルムおよび２ＮのＨＣｌで洗浄して、５４０ｍｇの４’−［（ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホン酸を淡茶色固体として得た。
【０９８５】
ステップ５．−２０℃まで冷却した７５ｍｌのＤＭＦに、塩化オキサリル（６．７ｍｌ、７６ｍｍｏｌ）を慎重に滴加した。白色の懸濁液が形成され、フラスコにＮ２を吹き通すことによって生じた発煙を除去した。１００ｍｌのＤＭＦ中の４’−［（ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホン酸（１５ｇ、３８ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加え、温度を＜０℃に維持した。添加が完了した後、反応混合物を室温まで加温し、室温で３時間攪拌した。反応混合物を４Ｌの氷／水中に注ぎ、懸濁液を濾過した。固体を収集し、真空下で乾燥させて、７．３ｇの４’−［（ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルをオフホワイトの固体として得た。
【０９８６】
ステップ６：水（０．５ｍＬ）およびＤＭＦ（０．１ｍＬ）中のＤ−アラニン（０．１５ｍｍｏｌ、１４ｍｇ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５２ｕＬ、０．３ｍｍｏｌ）および塩化４’−［（ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニル（０．１ｍｍｏｌ、４１ｍｇ）を、アセトニトリル（０．４ｍＬ）中の溶液として加えた。生じた溶液を室温で４時間振盪し、半調製用ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して（Ｇｉｌｓｏｎ調製用ＨＰＬＣの条件：Ｇｉｌｓｏｎ調製用ＨＰＬＣシステム；ＹＭＣ  Ｐｒｏ  Ｃ１８、２０ｍｍ×５０ｍｍ内径、５ｕＭカラム；２ｍＬの注入；溶媒Ａ：０．０２％のＴＦＡ／水；溶媒Ｂ：０．０２％のＴＦＡ／アセトニトリル；勾配：時間０：９５％のＡ；２分：９５％のＡ；１４分：１０％のＡ、１５分：１０％のＡ、１６分：９５％のＡ；流速２２．５ｍＬ／分；検出：２５４ｎｍＤＡＤ。）、Ｎ−（｛４’−［（１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルホニル）−Ｄ−アラニンを得た。
【０９８７】
実施例１９４、ステップ６に概要を述べた手順と本質的に同じ手順を用いて、適切なアミノ酸を利用して、氷３に示す実施例１９５〜２４７化合物を調製し、調製用逆相ＨＰＬＣ２によって精製した。
【表３−１】
2007524567.tif 000199
【表３−２】
2007524567.tif 000200
【０９８８】
表４に、実施例１９４〜２４７で生成した化合物の化学名を記載する。
【表４−１】
2007524567.tif 000201
【表４−２】
2007524567.tif 000202
【表４−３】
2007524567.tif 000203
【０９８９】
実施例２４８：活性
本発明の化合物の活性を、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１２、ＭＭＰ−１３、およびアグレカナーゼ−１を用いた酵素阻害のｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイによって評価した。本発明の一部の化合物の阻害の潜在性を以下の表５に示す。値は、ナノモル単位のＩＣ５０として、またはマイクロモル単位の濃度の阻害パーセントとして示す。
【０９９０】
ａ．ＭＭＰ−１の活性のｉｎ  ｖｉｔｒｏ蛍光アッセイ：
基質が２，４−ジニトロフェニル基へのエネルギー移行によってクエンチングされる蛍光基（７−メトキシクマリン；Ｍｃａ）を含む合成ペプチドである、連続的なアッセイを用いた。ペプチドがＭＭＰによって切断された際、蛍光の大幅な増加が観察された。アッセイにおける酵素源は、ＣａｍｂｒｉｄｇｅのＷｅｙｔｈ−Ｒｅｓｅａｒｃｈで調製されたＭＭＰ−１の組換えヒト触媒ドメインであった。用いた基質はＭｃａ−ＰＱＧＬ−（３−［２，４−ジニトロフェニル）−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオニル）−ＡＲ−ＯＨ（Ｗａｍｍｐ−５と示す、ＡｎａＳｐｅｃ，Ｉｎｃ．によってカスタム合成）であった。アッセイバッファーは、５０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、１００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＣａＣｌ２、および０．００５％のＢｒｉｊ−３５。黒色のポリスチレン製９６ウェルプレートの各ウェルは、アッセイバッファー、精製したＭＭＰ（最終濃度２５ｎｇ／ｍｌ、アッセイバッファーで希釈することによって調製）、および様々な濃度の阻害剤（９６ウェルのポリプロピレン製プレート中で、所定の阻害剤をＤＭＳＯで連続希釈することによって調製）からなる２００μＬの反応混合物を含んでいた。その後、プレートを３０℃で１５分間インキュベーションした。酵素反応は、基質を最終濃度２０μＭまで加え、ピペットで１０回混合することによって開始させた。アッセイにおける最終的なＤＭＳＯ濃度は６．０％であった。切断反応の開始速度は、３０℃の温度で、蛍光プレートリーダー（励起フィルター３３０ｎｍおよび発光フィルター３９５ｎｍ）を用いて、基質を添加した直後に決定した。
【０９９１】
阻害剤の濃度対阻害パーセントのプロットを以下の方程式：ｙ＝（ａ−ｄ）／［１＋（ｘ／ｃ）ｂ］＋ｄ、すなわちヒル勾配、ａからｄを有する一般的なＳ字型曲線に当てはめた。ｘは試験下の阻害剤の濃度である。ｙは阻害パーセントである。ａは、ｘが０に近づく際の制限的応答である。ｘが制限なしに増加するにつれて、ｙはその限界ｄに近づく。ｃは曲線の変曲点（ＩＣ５０）である。すなわち、ｘ＝ｃの場合、ｙは下限および上限の漸近線の中間である。ｂは勾配要素またはヒル係数である。
【０９９２】
ｂ．ＭＭＰ−２の活性のｉｎ  ｖｉｔｒｏ蛍光アッセイ：
基質が２，４−ジニトロフェニル基へのエネルギー移行によってクエンチングされる蛍光基（７−メトキシクマリン；Ｍｃａ）を含む合成ペプチドである、連続的なアッセイを用いた。ペプチドがＭＭＰによって切断された際、蛍光の大幅な増加が観察された。アッセイにおける酵素源は、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（カタログ番号ＰＦ０２３、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）から購入した組換えヒトＭＭＰ−２（６６ｋＤａ）であった。用いた基質はＭｃａ−ＰＱＧＬ−（３−［２，４−ジニトロフェニル］−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオニル）−ＡＲ−ＯＨ（Ｗａｍｍｐ−５と示す、ＡｎａＳｐｅｃ，Ｉｎｃ．によってカスタム合成）であった。アッセイバッファーは、５０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、１００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＣａＣｌ２、および０．００５％のＢｒｉｊ−３５からなる。黒色のポリスチレン製９６ウェルプレートの各ウェルは、アッセイバッファー、ＭＭＰ（最終濃度２５ｎｇ／ｍｌ、アッセイバッファーで希釈することによって調製）、および様々な濃度の阻害剤（９６ウェルのポリプロピレン製プレート中で、所定の阻害剤をＤＭＳＯで連続希釈することによって調製）からなる２００μＬの反応混合物を含んでいた。その後、プレートを３０℃で１５分間インキュベーションした。酵素反応は、基質を最終濃度２０μＭまで加え、ピペットで１０回混合することによって開始させた。アッセイにおける最終的なＤＭＳＯ濃度は６．０％であった。切断反応の開始速度は、３０℃の温度で、蛍光プレートリーダー（励起フィルター３３０ｎｍおよび発光フィルター３９５ｎｍ）を用いて、基質を添加した直後に決定した。
【０９９３】
阻害剤の濃度対阻害パーセントのプロットを以下の方程式：ｙ＝（ａ−ｄ）／［１＋（ｘ／ｃ）ｂ］＋ｄ、すなわちヒル勾配、ａからｄを有する一般的なＳ字型曲線に当てはめた。ｘは試験下の阻害剤の濃度である。ｙは阻害パーセントである、ａは、ｘが０に近づく際の制限的応答である。ｘが制限なしに増加するにつれて、ｙはその限界ｄに近づく。ｃは曲線の変曲点（ＩＣ５０）である。すなわち、ｘ＝ｃの場合、ｙは下限および上限の漸近線の中間である。ｂは勾配要素またはヒル係数である。
【０９９４】
ｃ．ＭＭＰ−１３の活性のｉｎ  ｖｉｔｒｏ蛍光アッセイ：
基質が２，４−ジニトロフェニル基へのエネルギー移行によってクエンチングされる蛍光基（７−メトキシクマリン；Ｍｃａ）を含む合成ペプチドである、連続的なアッセイを用いた。ペプチドがＭＭＰによって切断された際、蛍光の大幅な増加が観察された。アッセイにおける酵素源は、ＣａｍｂｒｉｄｇｅのＷｅｙｔｈ−Ｒｅｓｅａｒｃｈで調製されたＭＭＰ−１３の組換えヒト触媒ドメイン（１６５個のアミノ酸、残基１０４〜２６８、１９ｋＤａ）であった。用いた基質はＭｃａ−ＰＱＧＬ−（３−［２，４−ジニトロフェニル］−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオニル）−ＡＲ−ＯＨ（Ｗａｍｍｐ−５と示す、ＡｎａＳｐｅｃ，Ｉｎｃ．によってカスタム合成）であった。アッセイバッファーは、５０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、１００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＣａＣｌ２、および０．００５％のＢｒｉｊ−３５からなる。黒色のポリスチレン製９６ウェルプレートの各ウェルは、アッセイバッファー、精製したＭＭＰ（最終濃度０．５ｎＭ、アッセイバッファーで希釈することによって調製）、および様々な濃度の阻害剤（９６ウェルのポリプロピレン製プレート中で、所定の阻害剤をＤＭＳＯで連続希釈することによって調製）からなる２００μＬの反応混合物を含んでいた。その後、プレートを３０℃で１５分間インキュベーションした。酵素反応は、基質を最終濃度２０μＭまで加え、ピペットで１０回混合することによって開始させた。アッセイにおける最終的なＤＭＳＯ濃度は６．０％であった。切断反応の開始速度は、３０℃の温度で、蛍光プレートリーダー（励起フィルター３３０ｎｍおよび発光フィルター３９５ｎｍ）を用いて、基質を添加した直後に決定した。
【０９９５】
阻害剤の濃度対阻害パーセントのプロットを以下の方程式：ｙ＝（ａ−ｄ）／［１＋（ｘ／ｃ）ｂ］＋ｄ、すなわちヒル勾配、ａからｄを有する一般的なＳ字型曲線に当てはめた。ｘは試験下の阻害剤の濃度である。ｙは阻害パーセントである。ａは、ｘが０に近づく際の制限的応答である。ｘが制限なしに増加するにつれて、ｙはその限界ｄに近づく。ｃは曲線の変曲点（ＩＣ５０）である。すなわち、ｘ＝ｃの場合、ｙは下限および上限の漸近線の中間である。ｂは勾配要素またはヒル係数である。
【０９９６】
ｄ．ＭＭＰ−１４の活性のｉｎ  ｖｉｔｒｏ蛍光アッセイ：
基質が２，４−ジニトロフェニル基へのエネルギー移行によってクエンチングされる蛍光基（７−メトキシクマリン；Ｍｃａ）を含む合成ペプチドである、連続的なアッセイを用いた。ペプチドがＭＭＰによって切断された際、蛍光の大幅な増加が観察された。アッセイにおける酵素源は、Ｃｈｅｍｉｃｏｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．（カタログ番号ＣＣ１０４１）から購入したのＭＭＰ−１４組換えヒト触媒ドメイン（成熟ヒト酵素のＴｙｒ８９〜Ｇｌｙ２６５に対応する１７７個のアミノ酸；２０ｋＤａ）であった。用いた基質はＭｃａ−ＰＱＧＬ−（３−［２，４−ジニトロフェニル］−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオニル）−ＡＲ−ＯＨ（Ｗａｍｍｐ−５と示す、ＡｎａＳｐｅｃ，Ｉｎｃ．によってカスタム合成）であった。アッセイバッファーは、５０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、１００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＣａＣｌ２、および０．００５％のＢｒｉｊ−３５からなる。黒色のポリスチレン製９６ウェルプレートの各ウェルは、アッセイバッファー、ＭＭＰ（最終濃度２５ｎｇ／ｍｌ、アッセイバッファーで希釈することによって調製）、および様々な濃度の阻害剤（９６ウェルのポリプロピレン製プレート中で、所定の阻害剤をＤＭＳＯで連続希釈することによって調製）からなる２００μＬの反応混合物を含んでいた。その後、プレートを３０℃で１５分間インキュベーションした。酵素反応は、基質を最終濃度２０μＭまで加え、ピペットで１０回混合することによって開始させた。アッセイにおける最終的なＤＭＳＯ濃度は６．０％であった。切断反応の開始速度は、３０℃の温度で、蛍光プレートリーダー（励起フィルター３３０ｎｍおよび発光フィルター３９５ｎｍ）を用いて、基質を添加した直後に決定した。
【０９９７】
阻害剤の濃度対阻害パーセントのプロットを以下の方程式：ｙ＝（ａ−ｄ）／［１＋（ｘ／ｃ）ｂ］＋ｄ、すなわちヒル勾配、ａからｄを有する一般的なＳ字型曲線に当てはめた。ｘは試験下の阻害剤の濃度である。ｙは阻害パーセントである。ａは、ｘが０に近づく際の制限的応答である。ｘが制限なしに増加するにつれて、ｙはその限界ｄに近づく。ｃは曲線の変曲点（ＩＣ５０）である。すなわち、ｘ＝ｃの場合、ｙは下限および上限の漸近線の中間である。ｂは勾配要素またはヒル係数である。
【０９９８】
ｅ．ＭＭＰ−７の活性のアッセイ：
基質が２，４−ジニトロフェニル基へのエネルギー移行によってクエンチングされる蛍光基（７−メトキシクマリン；Ｍｃａ）を含む合成ペプチドである、連続的なアッセイを用いた。ペプチドがＭＭＰによって切断される際、蛍光の大幅な増加が観察される。活性のある組換えヒトＭＭＰ−７をＣａｌｂｉｏｃｈｅｍ（カタログ＃４４４２７０；大腸菌中で発現、１９ｋＤａ）から購入した。用いた基質はＭｃａ−ＰＬＧＬ−（３−［２，４−ジニトロフェニル］−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオニル）−ＡＲ−ＮＨ２（ＢａｃｈｅｍまたはＡｎａＳｐｅｃ，Ｉｎｃから購入；Ｋｎｉｇｈｔ，Ｃ．Ｇ．、Ｗｉｌｌｅｎｂｒｏｃｋ，Ｆ．、およびＭｕｒｐｈｙ，Ｇ．、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．（１９９２）２９６、２６３〜２６６が最初に記載）であった。基質ストックの濃度は、４１０ｎｍでの吸光係数７５００Ｍ−１ｃｍ−１を用いて、分光光度法で決定した。アッセイバッファー（ｐＨ７．４）は、５０ｍＭのＨｅｐｅｓ、１００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＣａＣｌ２、および０．００５％のＢｒｉｊ−３５からなる。黒色のポリスチレン製９６ウェルプレートの各ウェルは、アッセイバッファー、精製したＭＭＰ（最終濃度１．０ｎＭ、アッセイバッファーを用いた希釈によって調製）、および様々な濃度の阻害剤（９６ウェルのポリプロピレン製プレート中で、ＤＭＳＯで連続希釈することによって調製）からなる反応を含んでいた。その後、プレートを室温で３０分間インキュベーションした。酵素反応は、基質を最終濃度１５μＭまで加え、これをピペットで吸ったり吐いたりすることで混合することによって開始させた。アッセイにおける最終的なＤＭＳＯ濃度は１０％であり、最終的な全アッセイ体積は２００μｌであった。切断反応の開始速度は、室温で、蛍光プレートリーダー（１２ｎｍの帯域、３２５ｎｍで励起および１２ｎｍの帯域、３９５ｎｍで発光）を用いて、基質を添加した直後に決定した。ＩＣ５０値を決定するために阻害剤の濃度対開始切断速度のプロット：ｙ＝Ｖｍａｘ＊（１−（ｘｎ／Ｋｎ＋ｘｎ）））。式中、ｘ＝阻害剤の濃度、ｙ＝開始速度、Ｖｍａｘ＝阻害剤が存在しない場合の開始速度、ｎ＝勾配要素、およびＫ＝阻害曲線のＩＣ５０である。
【０９９９】
ｆ．ＭＭＰ−９の活性のアッセイ：
活性のある組換えヒトＭＭＰ−９（８３ｋＤａ）をＣａｌｂｉｏｃｈｅｍ（カタログ＃ＰＦ０２４）から購入した。アッセイ手順は、最終的な酵素濃度が０．５〜１．０ｎＭであり、最終的な基質濃度が２０μＭであった以外は、ＭＭＰ−７の手順と同一であった。
【１０００】
ｇ．ＭＭＰ−１２の活性ｉｎ  ｖｉｔｒｏ蛍光アッセイ：
基質が２，４−ジニトロフェニル基へのエネルギー移行によってクエンチングされる蛍光基（７−メトキシクマリン；Ｍｃａ）を含む合成ペプチドである、連続的なアッセイを用いた。ペプチドがＭＭＰによって切断される際、蛍光の大幅な増加が観察される。アッセイにおける酵素源は、Ｗｙｅｔｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ）で精製された組換えヒトＭＭＰ−１２（１９ｋＤａ；「Ａ２８０」型）であった。用いた基質はＭｃａ−ＰＬＧＬ−（３−［２，４−ジニトロフェニル］−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオニル）−ＡＲ−ＮＨ２（ＢａｃｈｅｍまたはＡｎａＳｐｅｃ，Ｉｎｃから購入；Ｋｎｉｇｈｔ，Ｃ．Ｇ．、Ｗｉｌｌｅｎｂｒｏｃｋ，Ｆ．、およびＭｕｒｐｈｙ，Ｇ．、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．（１９９２）２９６、２６３〜２６６が最初に記載）であった。基質ストックの濃度は、４１０ｎｍでの吸光係数７５００Ｍ−１ｃｍ−１を用いて、分光光度法で決定した。アッセイバッファー（ｐＨ７．４）は、５０ｍＭのＨｅｐｅｓ、１００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＣａＣｌ２、および０．００５％のＢｒｉｊ−３５からなる。黒色のポリスチレン製９６ウェルプレートの各ウェルは、アッセイバッファー、精製したＭＭＰ（最終濃度１．５ｎＭ、アッセイバッファーを用いた希釈によって調製）、および様々な濃度の阻害剤（９６ウェルのポリプロピレン製プレート中で、ＤＭＳＯで連続希釈することによって調製）からなる反応を含んでいた。その後、プレートを室温で３０分間インキュベーションした。酵素反応は、基質を最終濃度２０μＭまで加え、これをピペットで吸ったり吐いたりすることで混合することによって開始させた。アッセイにおける最終的なＤＭＳＯ濃度は１０％であり、最終的な全アッセイ体積は２００μｌであった。切断反応の開始速度は、室温で、蛍光プレートリーダー（１２ｎｍの帯域、３２５ｎｍで励起および１２ｎｍの帯域、３９５ｎｍで発光）を用いて、基質を添加した直後に決定した。
【１００１】
阻害剤の濃度対開始切断速度のプロットを以下の方程式に当てはめた：ｙ＝Ｖｍａｘ＊（１−（ｘｎ／（Ｋｎ＋ｘｎ）））。式中、ｘ＝阻害剤の濃度、ｙ＝開始速度、Ｖｍａｘ＝阻害剤が存在しない場合の開始速度、ｎ＝勾配要素、およびＫ＝阻害曲線のＩＣ５０である。
【１００２】
ｈ．アグレカナーゼ−１  ＦＲＥＴアッセイ：
以下のプロトコルを用いた：
蛍光計を起動し、温度を３０℃に設定し、約３０分後、アッセイを設定した。以下の試薬を用いた：
バッファー：５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＣａＣｌ２、０．１％のＣＨＡＰＳ、５％グリセロール。
ｒＡｇｇ１：５μｇ／ｍＬ（アッセイ中での最終濃度）：
基質：ＷＡＡＧ−３Ｒ（分子量＝１６４５．８、ＡｎａＳｐｅｃ、４℃で保存）。１００％ＤＭＳＯ中に２ｍｇ／ｍｌのストックを作製する。正確な濃度を決定するために３５４ｎｍでの蛍光を測定する（ε＝１８１７２Ｍ−１ｃｍ−１）。バッファーで６２．５μＭまで希釈する。未使用の１００％ＤＭＳＯストックを−８０℃で保存する。アッセイ中での最終濃度基質は２５μＭである。この濃縮はＫｍ（Ｋｍ＝１．１＋／−０．２ｍＭ、ＪｉｎおよびＣｏｗｌｉｎｇによって決定）よりもはるかに低い
阻害剤。阻害剤を１００％ＤＭＳＯ中１０×開始濃度で作製する。１００％ＤＭＳＯで、ｎｕｎｃプレートにわたって段階希釈を行う（２つ組で）；
希釈プレート：Ｎｕｎｃ、ポリプロピレン製低結合性（Ｎａｌｇｅｎｅ）
アッセイプレート：Ｆｌｕｏｒｏｎｕｎｃ（Ｎａｌｇｅｎｅ）
蛍光計：ＧｅｍｉｎｉＸＳ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）；
【１００３】
アッセイを以下のように行った：最終カラム（１２）が対照として用いられるようにプレートを設定する。全反応体積は１００μｌである。それぞれの化合物を２つ組でアッセイを行い、１つのプレートあたり４つの化合物がスクリーニングされた。
１）９６ウェルのプレート全体にバッファーを加える（３０μｌ／ウェル）。
２）ｒＡｇｇ１を、プレートに添加する直前にバッファー１ｍｌあたり２５μｇまで希釈する。すべてのウェルに２０μｌ／ウェルを加える。６回混合する。
３）カラム１２以外に、作業プレートからの１０×阻害剤を１０μｌ／ウェル加える。６回混合する。ウェル１２Ａ〜Ｆには、１０×対照を加える（基準化合物には以下を参照）。
４）ウェル１２Ｇ〜Ｈには１０μｌの１００％ＤＭＳＯを加える。
５）３０℃で１０〜１５分間インキュベートする。
６）４０μｌ／ウェルの６２．５μＭ  ＷＡＡＧ−３Ｒ基質を加える。６回混合する。
【１００４】
反応を３０〜４０分間、３０℃で監視する。λｅｘ：３４０ｎｍおよびλｅｍ：４２０ｎｍ）。この間蛍光は直線的であり、直線の勾配（Ｖｍａｘ／秒）は、開始反応速度、νを表す。基質切断の最大速度は、阻害剤を存在させずに決定する。阻害剤の存在下における活性阻害パーセントは以下のように計算する：
％阻害＝（１−ν（速度、ＲＦＵ／秒）／最大速度（ＲＦＵ／秒））＊１００
【１００５】
ＩＣ５０は、各阻害剤濃度における開始速度、ν、または％阻害をエクセル（Ｅｘｃｅｌ）で以下の方程式に当てはめることによって得た。
ｙ＝（ａ−ｄ）／（１＋Ｃ／ＩＣ５０）＾ｎ）＋ｄ
【１００６】
このモデルは、調節可能なベースライン、ａを有するＳ字型曲線について記載している。ｙは％阻害または反応の開始速度であり、Ｃは試験下の阻害剤の濃度である。ａは、Ｃが０に近づく際の制限的応答である。Ｃが制限なしに増加するにつれて、ｙはその下限ｄに近づく。ｙはＣ＝ＩＣ５０の場合、ｙは下限および上限の漸近線の中間である。ｎはヒル係数である。用量の増加に伴って応答が増大する場合、記号は正であり、用量の増加に伴って応答が低減する場合は負である（阻害）。
【１００７】
表５に、実施例１〜１７９の化合物の活性を記載する。すべての値はナノモル単位のＩＣ５０、またはある濃度（ｕＭ）での％阻害である。
【表５−１】
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【表５−２】
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【表５−３】
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【表５−４】
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【表５−５】
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【表５−６】
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【１００８】
本文書中に引用または記載されているそれぞれの特許、特許出願、および出版物の開示は、その全体で本明細書中に参考として組み込まれている。
【１００９】
本明細書中に記載したものに加えて、本発明の様々な改変は、前述の記載から当業者には明らかであろう。このような改変も、添付の特許請求の範囲の範囲内にあることを意図する。
【国際調査報告】
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