(57)【要約】  式１の化合物又は薬剤として許容されるその塩。2007516202.tif 000044［式中、Ｘは、Ｓ、Ｏ、又はＮＨであり、「ａ」は、単結合であり、或いは「ａ」は二重結合であり、Ｒ３及びＲ４の一方、またＲ５及びＲ６の一方は不在であり、Ｒ１はＨであり、或いはそれぞれが１個又は複数のヘテロ原子を含んでいてもよく、Ｒ８及びＲ９から選択される１個又は複数の基によって置換されていてもよいアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基、アラルキル基、ＣＯ−アルキル、ＳＯ２−アルキル、ＣＯ２Ｒ１３、及びアリール基から選択され、Ｒ２は、Ｈ、Ｒ８、又は１個又は複数のＲ８基によって置換されていてもよいアルキル基であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、Ｈ、Ｒ８、アルキル基、及びアルケニル基からそれぞれ独立に選択され、前記アルキル基及びアルケニル基は、１個又は複数のＲ８基によって置換されていてもよく、或いはＲ３とＲ４、及び／又はＲ５とＲ６は、まとまって＝Ｏを表し、Ｒ７は、Ｈ、Ｒ８、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ９、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＲ９、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＲ９、Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ９、又はＲ８及びＲ９から選択される１個又は複数の基によってそれぞれが置換されていてもよいアルキル基若しくはフェニル基であり、Ｒ８は、ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ハロゲン、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＯＲ１０、ＣＮ、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２Ｒ１０、又はＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ９は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個又は複数のヘテロ原子を含んでいてもよく、１個又は複数のＲ８基によって置換されていてもよい飽和又は不飽和の５若しくは６員環状基であり、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立にＨ又はヒドロカルビル基であり、ｎは、０、１、２又は３である。］本発明の別の態様は、式（１）の化合物を含む薬剤組成物、並びに増殖性障害、ウイルス障害、ＣＮＳ障害、糖尿病、脳卒中、及び心血管障害の治療におけるその治療上の使用に関する。
2007516202.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１の化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【化１】
2007516202.tif 000040
［式中、
Ｘは、Ｓ、Ｏ、又はＮＨであり、
「ａ」は、単結合であり、或いは
「ａ」は二重結合であり、Ｒ３及びＲ４の一方、またＲ５及びＲ６の一方は不在であり、
Ｒ１はＨであり、或いはそれぞれが１個又は複数のヘテロ原子を含んでいてもよく、Ｒ８及びＲ９から選択される１個又は複数の基によって置換されていてもよいアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基、アラルキル基、ＣＯ−アルキル、ＳＯ２−アルキル、ＣＯ２Ｒ１３、及びアリール基から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｒ８、又は１個又は複数のＲ８基によって置換されていてもよいアルキル基であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、Ｈ、Ｒ８、アルキル基、及びアルケニル基からそれぞれ独立に選択され、前記アルキル基及びアルケニル基は、１個又は複数のＲ８基によって置換されていてもよく、或いは
Ｒ３とＲ４、及び／又はＲ５とＲ６は、まとまって＝Ｏを表し、
Ｒ７は、Ｈ、Ｒ８、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ９、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＲ９、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＲ９、Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ９、又はＲ８及びＲ９から選択される１個又は複数の基によってそれぞれが置換されていてもよいアルキル基若しくはフェニル基であり、
Ｒ８は、ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ハロゲン、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＯＲ１０、ＣＮ、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２Ｒ１０、又はＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ９は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個又は複数のヘテロ原子を含んでいてもよく、１個又は複数のＲ８基によって置換されていてもよい飽和又は不飽和の５若しくは６員環状基であり、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立にＨ又はヒドロカルビル基であり、
ｎは、０、１、２又は３である。］
【請求項２】
ＸがＳである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１０及びＲ１１がそれぞれ独立にＨ又はアルキルであり、Ｒ１３がアルキル又はアルケニルである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がＨであり、或いはＣＯ２Ｒ１３、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基、Ｃ６〜Ｃ１２アリール基、Ｃ３〜１２ヘテロアリール基、（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）−（Ｃ６〜Ｃ１２アリール）基、ＳＯ２−（Ｃ６〜Ｃ１２アリール）、及びＣＯ−（Ｃ６〜Ｃ１２アリール）から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びアリールの各基は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１個、２個、又は３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、またＲ８及びＲ９から選択される１個、２個、又は３個の基によって置換されていてもよく、
Ｒ２が、Ｈ、Ｒ８、又は１個又は複数のＲ８基によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル基であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が、Ｈ、Ｒ８、１個又は複数のＲ８基によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル基、及び１個又は複数のＲ８基によって置換されていてもよいＣ２〜Ｃ３アルケニル基からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ７が、Ｈ、Ｒ８、フェニル、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ９、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＲ９、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＲ９、Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ９、又はＲ８及びＲ９から選択される１個又は複数の基によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基である、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がＨであり、或いはＲ８及びＲ９から選択される１個又は複数の置換基によってそれぞれが置換されていてもよいフェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ＣＯ−フェニル、ＣＨ２−フェニル、ＳＯ２−フェニル、ＣＯ２−アルキル、及びＣＯ２−アルケニルから選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が、それぞれ独立に、Ｈ、又は１個又は複数のヒドロキシ基によって置換されていてもよいＣ１〜３アルキルであり、
Ｒ７が、Ｃ１〜６アルキル又はＲ８であり、
Ｒ８が、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯｉＰｒ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＮＨＥｔ、ＮＨｉＰｒ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＯＭｅ、ＣＯＥｔ、ＣＯｉＰｒ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ２、ＳＯ２Ｍｅ、又はＳＯ２ＮＨ２である、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ８が、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯｉＰｒ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＮＨＥｔ、ＮＨｉＰｒ、ＣＦ３、又はＮＯ２であり、Ｒ９がモルホリノである、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がＨであり、或いはＮＯ２、ＣＦ３、ＯＨ、モルホリノ、及びＮＭｅ２から選択される１個又は複数の置換基によってそれぞれが置換されていてもよいフェニル基、ＣＯ−フェニル、ＳＯ２−フェニル、ＣＨ２−フェニル、及びＣＯ２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨから選択され、
Ｒ２がＨであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、及びＣＨ２ＣＨ２ＯＨからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ７が、ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＯＣＨ３、及びＯＣＨ２ＣＨ３から選択される、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がＨであり、或いはＮＯ２、ＣＦ３、ＯＨ、モルホリノ、及びＮＭｅ２から選択される置換基によって３位又は４位が置換されていてもよいフェニル基であり、或いはＲ１は、ＣＯ−フェニル、ＣＨ２−フェニル、ＳＯ２−フェニル、又はＣＯ２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨであり、
Ｒ２がＨであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６がすべてＨであり、
Ｒ７がＮＨ２又はＣＨ３である、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イル）−（３−ニトロ−フェニル）−アミン；
（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
３−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イルアミノ）−フェノール；
（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イル）−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン；
４−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イルアミノ）−フェノール；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イル）−ベンゼン−１，４  ジアミン；
（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イル）−アミン；
（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イル）−アミン；
メチル−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イル）−（３−ニトロ−フェニル）−アミン；
メチル−（２−メチル−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イル）−（３−ニトロ−フェニル）−アミン；
（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イル）−フェニル−アミン；
（２−メチル−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イル）−フェニル−アミン；
Ｎ８−フェニル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−２，８−ジアミン；
Ｎ８−（３−ニトロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−２，８−ジアミン；
２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イルアミン；
Ｎ−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イル）−ベンズアミド；
ベンジル−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イル）−アミン；
（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イル）−カルバミン酸ブテ−３−エニル（but-3-enyl）エステル；及び
Ｎ−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イル）−ベンゼンスルホンアミド
から選択される、請求項１から８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イル）−（３−ニトロ−フェニル）−アミン；
（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
３−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イルアミノ）−フェノール；
（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イル）−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン；
４−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イルアミノ）−フェノール；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イル）−ベンゼン−１，４−ジアミン；
（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イル）−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン；
（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イル）−アミン；
（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イル）−アミン；
メチル−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イル）−（３−ニトロ−フェニル）−アミン；
（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イル）−フェニル−アミン；
（２−メチル−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イル）−フェニル−アミン；
Ｎ８−フェニル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−２，８−ジアミン；及び
Ｎ８−（３−ニトロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−２，８−ジアミン
から選択される、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物を薬剤として許容される希釈剤、賦形剤、又は担体と混合したものを含む薬剤組成物。
【請求項１２】
増殖性障害を治療する医薬の製造における請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
増殖性障害が癌又は白血病である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
増殖性障害が、糸球体腎炎、リウマチ様関節炎、乾癬、慢性閉塞性肺障害である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１５】
ウイルス障害を治療する医薬の製造における請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
ウイルス障害が、ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）、単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）、ヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ−１）、及び水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）から選択される、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
ＣＮＳ障害を治療する医薬の製造における請求項１から１０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１８】
ＣＮＳ障害が、アルツハイマー病又は双極性障害である、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
脱毛症を治療する医薬の製造における請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
脳卒中を治療するための医薬の製造における請求項１から１０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２１】
式１の化合物を、少なくとも１種のＰＬＫ酵素の阻害に十分な量で投与する、請求項１２から２０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２２】
ＰＬＫ酵素がＰＬＫ１である、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
式１の化合物を、少なくとも１種のＣＤＫ酵素の阻害に十分な量で投与する、請求項１２から２０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２４】
ＣＤＫ酵素が、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、及び／又はＣＤＫ９である、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
式１の化合物を、オーロラキナーゼの阻害に十分な量で投与する、請求項１２から２０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２６】
糖尿病を治療する医薬の製造における請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２７】
糖尿病がＩＩ型糖尿病である、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
式１の化合物を、ＧＳＫの阻害に十分な量で投与する、請求項２６又は２７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２９】
式Ｉの化合物を、ＧＳＫ３βの阻害に十分な量で投与する、請求項２６に記載の使用。
【請求項３０】
請求項１で定義した式１の化合物の調製方法であって、
（ｉ）式７の化合物と式８の化合物とを反応させて、式９の化合物を生成するステップと、
【化２】
2007516202.tif 000041
（ｉｉｉ）前記式９の化合物を式１の化合物に変換するステップとを含む方法。
【請求項３１】
【化３】
2007516202.tif 000042
（ｉ）前記式９の化合物と式１０の化合物とを反応させて、式１１の化合物を生成するステップ、
（ｉｉ）前記式１１の化合物を式１２の化合物に変換するステップ、
（ｉｉｉ）前記式１２の化合物と式１３の化合物とを反応させて、式１ａの化合物を生成するステップ
をさらに含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記式１ａの化合物を酸化させて、式１４の化合物を生成するステップをさらに含む、請求項３１に記載の方法。
【化４】
2007516202.tif 000043
【請求項３３】
サイクリン依存性キナーゼ、オーロラキナーゼ、ＧＳＫ、及びＰＬＫ酵素のうちの１種又は複数を阻害することのできる更なる候補化合物を同定するアッセイにおける請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３４】
前記アッセイが競合結合アッセイである、請求項３３に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、拘束されたチアゾロ−、オキサゾロ−、及びイミダゾロ−ピリミジン化合物、並びに治療でのその使用に関する。本発明は、１種又は複数のプロテインキナーゼを阻害することのできる化合物に関するが、それだけに限定されない。
【背景技術】
【０００２】
真核生物では、ＤＮＡの複製、細胞周期の進行、エネルギー代謝、細胞の増殖及び分化を含むすべての生物学的機能が、タンパク質の可逆的なリン酸化によって調節される。タンパク質のリン酸化状態は、その機能、細胞下の分布、及び安定性だけでなく、それが結合する他のタンパク質又は細胞成分が何であるかも決定する。このように、全体としてのプロテオームでの特定のリン酸化のバランス、並びに生化学経路の個々のメンバーのバランスは、絶えず変化する環境に応じてホメオスタシスを維持する戦略として生物に使用されている。これらのリン酸化及び脱リン酸化のステップを遂行する酵素が、それぞれプロテインキナーゼ及びホスファターゼである。
【０００３】
真核生物プロテインキナーゼファミリーは、ヒトゲノムで最も大きいものの１つであり、５００程度の遺伝子を含む［１，２］。キナーゼの大多数は、保存的なコア構造を有する２５０〜３００個のアミノ酸残基触媒ドメインを含む。このドメインは、キナーゼによってその高分子基質に共有結合を介して転移される末端リン酸基を有するＡＴＰ（それほどはないがＧＴＰ）のための結合ポケットを備えている。リン酸の供与体は常に、複合体として二価イオン（通常はＭｇ２＋又はＭｎ２＋）と結合している。触媒ドメインのもう１つの重要な機能は、高分子基質にリン酸を転移するための結合及び方向付けである。大抵のキナーゼに存在する触媒ドメインは、だいたい相同的である。
【０００４】
ＡＴＰの結合に拮抗作用を及ぼしてプロテインキナーゼの機能を阻害することのできる広範な種類の分子が、当業界で知られている［３〜７］。例として、本出願人は、以前に、特にサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）に対するキナーゼ阻害特性を有する２−アニリノ−４−ヘテロアリール−ピリミジン化合物を開示している［８〜１２］。ＣＤＫは、様々なサイクリンサブユニットと結合するセリン／スレオニンプロテインキナーゼである。これらの複合体は、真核生物細胞周期の進行の調節のみならず、転写の調節にとっても重要である［１３、１４］。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、ヘテロアリール置換基の自由な回転が妨げられている、いわゆる「拘束された」新規なヘテロアリール置換型ピリミジン誘導体を提供しようとするものである。より詳細には、本発明は、いくつかの異なる疾患の治療において広範な治療用途を有し、かつ／又は１種又は複数のタンパク質キナーゼを阻害することのできる４，５−ジヒドロ−チアゾロ−、オキサゾロ−、及びイミダゾロ−［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イルアミンに関する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の第一の態様は、式１の化合物又は薬剤として許容されるその塩に関する。
【０００７】
【化１】
2007516202.tif 000003
［式中、
Ｘは、Ｓ、Ｏ、又はＮＨであり、
「ａ」は、単結合であり、或いは
「ａ」は二重結合であり、Ｒ３及びＲ４の一方、またＲ５及びＲ６の一方は不在であり、
Ｒ１はＨであり、或いはそれぞれが１個又は複数のヘテロ原子を含んでいてもよく、Ｒ８及びＲ９から選択される１個又は複数の基によって置換されていてもよいアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基、アラルキル基、ＣＯ−アルキル、ＳＯ２−アルキル、ＣＯ２Ｒ１３、及びアリール基から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｒ８、又は１個又は複数のＲ８基によって置換されていてもよいアルキル基であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、Ｈ、Ｒ８、アルキル基、及びアルケニル基からそれぞれ独立に選択され、前記アルキル基及びアルケニル基は、１個又は複数のＲ８基によって置換されていてもよく、或いは
Ｒ３とＲ４、及び／又はＲ５とＲ６は、まとまって＝Ｏを表し、
Ｒ７は、Ｈ、Ｒ８、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ９、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＲ９、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＲ９、Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ９、又はＲ８及びＲ９から選択される１個又は複数の基によってそれぞれが置換されていてもよいアルキル基若しくはフェニル基であり、
Ｒ８は、ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ハロゲン、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＯＲ１０、ＣＮ、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２Ｒ１０、又はＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ９は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個又は複数のヘテロ原子を含んでいてもよく、１個又は複数のＲ８基によって置換されていてもよい飽和又は不飽和の５若しくは６員環状基であり、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立にＨ又はヒドロカルビル基であり、
ｎは、０、１、２又は３である。］
【０００８】
本発明の第二の態様は、上で規定した１種又は複数の式１の化合物を薬剤として許容される希釈剤、賦形剤、又は担体と混和したものを含む薬剤組成物に関する。
【０００９】
本発明の別の態様は、
増殖性障害、
ウイルス障害、
ＣＮＳ障害、
糖尿病、
心血管障害、
脳卒中、及び
脱毛症
のうちの１種又は複数の状態を治療する医薬を調製する際の１種又は複数の式１の化合物の使用に関する。
【００１０】
本発明のもう１つの態様は、上で規定した式１の化合物の調製方法に関する。
【００１１】
本発明のさらにもう１つの態様は、サイクリン依存性キナーゼ、オーロラキナーゼ、ＧＳＫ、及びＰＬＫ酵素のうちの１種又は複数を阻害することのできる更なる候補化合物を同定するアッセイにおける本発明による化合物の使用に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
化合物
第一の態様では、本発明は、上で規定した式１の４，５−ジヒドロ−チアゾロ−、オキサゾロ−、及びイミダゾロ−［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イルアミンに関する。Fravoliniらは、構造上同類である化合物２−メチル−８−フェニル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリンを開示しているが［１５］、しかし、この化合物の生物学的性質は解明されていない。
【００１３】
本明細書では、用語「ヒドロカルビル」とは、１種又は複数の他の適切な置換基を含んでいてもよい、少なくともＣ及びＨを含む飽和又は不飽和の、直鎖状、分枝状、又は環状の基を指す。その置換基の例として、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＦ３、ＣＮ、アミノ、ニトロ、又は環状の基を挙げることができる。置換基が環状の基になる可能性に加え、置換基が組み合わさって環状の基を形成することもある。ヒドロカルビル基がＣを１個より多く含む場合、これらの炭素は、必ずしも互いに結合している必要はない。たとえば、少なくとも２個の炭素が、適切な元素又は基を介して結合していてもよい。したがって、ヒドロカルビル基は、ヘテロ原子を含んでいてよい。適切なヘテロ原子は、当業者に明らかとなるものであり、たとえば、硫黄、窒素、酸素、リン、及びケイ素が含まれよう。ヒドロカルビル基は、アリール基又はアルキル基であることが好ましい。
【００１４】
本明細書では、用語「アルキル」には、（一若しくは多）置換型でも無置換でもよい直鎖状及び分枝状の飽和アルキル基が含まれる。アルキル基は、Ｃ１〜２０アルキル基であることが好ましく、より好ましくはＣ１〜１５、さらに好ましくはＣ１〜１２アルキル基、さらに好ましくはＣ１〜６アルキル基、より好ましくはＣ１〜３アルキル基である。特に好ましいアルキル基には、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、及びヘキシルが含まれる。適切な置換基には、たとえば、上で規定したＲ８及びＲ９から選択される１種又は複数の基が含まれる。
【００１５】
本明細書では、用語「シクロアルキル」とは、（一若しくは多）置換型でも無置換でもよい環状アルキル基を指す。シクロアルキル基は、Ｃ３〜１２シクロアルキル基であることが好ましい。適切な置換基には、たとえば、上で規定したＲ８及びＲ９から選択される１種又は複数の基が含まれる。
【００１６】
本明細書では、用語「アリール」とは、（一若しくは多）置換型でも無置換でもよいＣ６〜１２芳香族基を指す。典型的な例には、フェニルやナフチルなどが含まれる。適切な置換基には、たとえば、上で規定したＲ８及びＲ９から選択される１種又は複数の基が含まれる。
【００１７】
用語「アラルキル」は、上で示した用語アルキルとアリールの複合語として使用する。
【００１８】
本明細書では、用語「ヘテロアリール」とは、１個又は複数のヘテロ原子を含む、（一若しくは多）置換型又は無置換のＣ３〜１２芳香族基を指す。好ましいヘテロアリール基には、ピロール、ピラゾール、ピリミジン、ピラジン、ピリジン、キノリン、チオフェン、及びフランが含まれる。ここでも、適切な置換基には、たとえば、上で規定したＲ８及びＲ９から選択される１種又は複数の基が含まれる。
【００１９】
本明細書では、用語「アルケニル」とは、分枝状でも非分枝状でもよく、（一若しくは多）置換型でも無置換でもよい、１個又は複数の炭素−炭素二重結合を含む基を指す。アルケニル基は、Ｃ２〜２０アルケニル基であることが好ましく、より好ましくはＣ２〜１５アルケニル基、さらに好ましくはＣ２〜１２アルケニル基、好ましくはＣ２〜６アルケニル基、より好ましくはＣ２〜３アルケニル基である。適切な置換基には、たとえば、上で規定したＲ８及びＲ９から選択される１種又は複数の基が含まれる。
【００２０】
本発明の好ましい一実施形態は、式１ａの化合物又は薬剤として許容されるその塩に関する。
【００２１】
【化２】
2007516202.tif 000004
［Ｘは、Ｓ、Ｏ、又はＮＨであり、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基、又はアリール基であり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はアリールの各基は、１個又は複数のヘテロ原子を含んでいてもよく、またＲ８及びＲ９から選択される１個又は複数の基によって置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｈ、Ｒ８、又は１個又は複数のＲ８基によって置換されていてもよいアルキル基であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、Ｈ、Ｒ８、アルキル基、及びアルケニル基からそれぞれ独立に選択され、前記アルキル基及びアルケニル基は、１個又は複数のＲ８基によって置換されていてもよく、或いは
Ｒ３とＲ４、及び／又はＲ５とＲ６は、まとまって＝Ｏを表し、
Ｒ７は、Ｈ、Ｒ８、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ９、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＲ９、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＲ９、Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ９、又はＲ８及びＲ９から選択される１個又は複数の基によってそれぞれが置換されていてもよいアルキル基若しくはフェニル基であり、
Ｒ８は、ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ハロゲン、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＯＲ１０、ＣＮ、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２Ｒ１０、又はＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ９は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個又は複数のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ１個又は複数のＲ８基によって置換されていてもよい飽和又は不飽和の５員若しくは６員環状基であり、
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立にＨ又はヒドロカルビル基であり、
ｎは、０、１、２、又は３である。］
【００２２】
本発明の特に好ましい一実施形態では、ＸはＳである。
【００２３】
Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、それぞれ独立にＨ又はアルキルであることが好ましい。
【００２４】
Ｒ１３は、アルキル又はアルケニルであることが好ましい。
【００２５】
好ましい一実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基、Ｃ６〜Ｃ１２アリール基、又はＣ３〜１２ヘテロアリール基であり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びアリールの各基は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１個、２個、又は３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、またＲ８及びＲ９から選択される１個、２個、又は３個の基によって置換されていてもよい。
【００２６】
別の好ましい実施形態では、Ｒ１はＨであり、或いはＣＯ２Ｒ１３、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基、Ｃ６〜Ｃ１２アリール基、（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）−（Ｃ６〜Ｃ１２アリール）基、Ｃ３〜１２ヘテロアリール基、ＳＯ２−（Ｃ６〜Ｃ１２アリール）、及びＣＯ−（Ｃ６〜Ｃ１２アリール）から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びアリールの各基は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１個、２個、又は３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、またＲ８及びＲ９から選択される１個、２個、又は３個の基によって置換されていてもよい。
【００２７】
より好ましい実施形態では、Ｒ１は、Ｒ８及びＲ９から選択される１個又は複数の置換基によってそれぞれが置換されていてもよいフェニル、ピリジン−２−イル、又はピリジン−３−イルである。
【００２８】
別の好ましい実施形態では、Ｒ１はＨであり、或いはＲ８及びＲ９から選択される１個又は複数の置換基によってそれぞれが置換されていてもよいフェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ＣＨ２−フェニル、ＣＯ−フェニル、ＳＯ２−フェニル、ＣＯ２−アルキル、及びＣＯ２−アルケニルから選択される。
【００２９】
Ｒ１は、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＨ、モルホリノ、及びＮＭｅ２から選択される１個又は複数の置換基によって置換されていてもよいフェニル基であることがより一層好ましい。
【００３０】
別の好ましい実施形態では、Ｒ１はＨであり、或いはＮＯ２、ＣＦ３、ＯＨ、モルホリノ、及びＮＭｅ２から選択される１個又は複数の置換基によってそれぞれが置換されていてもよいフェニル基、ＣＯ−フェニル、ＳＯ２−フェニル、ＣＨ２−フェニル、及びＣＯ２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨから選択される。
【００３１】
本発明の特別に好ましい一実施形態では、Ｒ１は、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＨ、モルホリノ、及びＮＭｅ２から選択される置換基によって３位又は４位が置換されていてもよいフェニル基である。
【００３２】
別の好ましい実施形態では、Ｒ１はＨであり、或いはＮＯ２、ＣＦ３、ＯＨ、モルホリノ、及びＮＭｅ２から選択される置換基によって３位又は４位が置換されていてもよいフェニル基であり、或いはＲ１は、ＣＯ−フェニル、ＣＨ２−フェニル、ＳＯ２−フェニル、又はＣＯ２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨである。
【００３３】
Ｒ２は、Ｈ、Ｒ８、又は１個又は複数のＲ８基によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル基であることが好ましい。
【００３４】
特に好ましい一実施形態では、Ｒ２はＨである。
【００３５】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、Ｈ、Ｒ８、１個又は複数のＲ８基によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル基、及び１個又は複数のＲ８基によって置換されていてもよいＣ２〜Ｃ３アルケニル基からそれぞれ独立に選択されることが好ましい。
【００３６】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、又は１個又は複数のヒドロキシ基によって置換されていてもよいＣ１〜３アルキルであることがより好ましい。
【００３７】
特に好ましい一実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、及びＣＨ２ＣＨ２ＯＨからそれぞれ独立に選択される。
【００３８】
本発明の特に好ましい一実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６はすべてＨである。
【００３９】
Ｒ７は、Ｈ、Ｒ８、フェニル、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ９、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＲ９、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＲ９、Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ９、又はＲ８及びＲ９から選択される１個又は複数の基によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基であることが好ましい。
【００４０】
Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキル又はＲ８であることがより好ましい。
【００４１】
特に好ましい一実施形態では、Ｒ７は、ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＯＣＨ３、及びＯＣＨ２ＣＨ３から選択される。
【００４２】
本発明の特別に好ましい一実施形態では、Ｒ７は、ＮＨ２又はＣＨ３である。
【００４３】
Ｒ８は、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯｉＰｒ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＮＨＥｔ、ＮＨｉＰｒ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＯＭｅ、ＣＯＥｔ、ＣＯｉＰｒ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ２、ＳＯ２Ｍｅ、又はＳＯ２ＮＨ２であることがより好ましい。
【００４４】
Ｒ８は、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯｉＰｒ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＮＨＥｔ、ＮＨｉＰｒ、ＣＦ３、又はＮＯ２であることがより一層好ましい。
【００４５】
Ｒ９は、モルホリノであることがより好ましい。
【００４６】
本発明の好ましい一実施形態では、「ａ」は単結合である。
【００４７】
本発明の別の好ましい実施形態では、「ａ」は二重結合であり、Ｒ３又はＲ４の一方は、Ｒ５又はＲ６の一方と合わせて不在である。
【００４８】
本発明の得に好ましい一実施形態では、式１の化合物は、
（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イル）−（３−ニトロ−フェニル）−アミン；
（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
３−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イルアミノ）−フェノール；
（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イル）−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン；
４−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イルアミノ）−フェノール；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イル）−ベンゼン−１，４  ジアミン；
（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イル）−アミン；
（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イル）−アミン；
メチル−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イル）−（３−ニトロ−フェニル）−アミン；
メチル−（２−メチル−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イル）−（３−ニトロ−フェニル）−アミン；
（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イル）−フェニル−アミン；
（２−メチル−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イル）−フェニル−アミン；
Ｎ８−フェニル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−２，８−ジアミン；
Ｎ８−（３−ニトロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−２，８−ジアミン；
２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イルアミン；
Ｎ−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イル）−ベンズアミド；
ベンジル−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イル）−アミン；
（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イル）−カルバミン酸ブト−３−エニルエステル；及び
Ｎ−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イル）−ベンゼンスルホンアミド
から選択される。
【００４９】
本発明のより一層好ましい実施形態では、式１の化合物は、
（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イル）−（３−ニトロ−フェニル）−アミン；
（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
３−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イルアミノ）−フェノール；
（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イル）−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン；
４−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イルアミノ）−フェノール；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イル）−ベンゼン−１，４−ジアミン；
（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イル）−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン；
（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イル）−アミン；
（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イル）−アミン；
メチル−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イル）−（３−ニトロ−フェニル）−アミン；
（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イル）−フェニル−アミン；
（２−メチル−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イル）−フェニル−アミン；
Ｎ８−フェニル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−２，８−ジアミン；及び
Ｎ８−（３−ニトロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−２，８−ジアミン
から選択される。
【００５０】
非常に好ましい本発明の化合物は、
（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イル）−（３−ニトロ−フェニル）−アミン、
（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、
３−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イルアミノ）−フェノール、
（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イル）−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン、
４−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イルアミノ）−フェノール、及び
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イル）−ベンゼン−１，４−ジアミン
である。
【００５１】
特に好ましい一実施形態では、本発明の化合物は、次のプロテインキナーゼ、すなわち、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、グリコーゲン合成キナーゼ３、ｐｏｌｏ様キナーゼ、オーロラキナーゼのうちの１種又は複数を阻害することができる。化合物が、前述のプロテインキナーゼのうちの１種又は複数をμＭ以下のＩＣ５０値で阻害できることがより好ましい。
【００５２】
治療への使用
式Ｉの化合物は、抗増殖活性を有することがわかっており、したがって癌、白血病、乾癬や再狭窄などの制御不能な細胞増殖に随伴する他の障害など、増殖性障害の治療での使用が考えられる。本明細書で規定するところでは、本発明の範囲内の抗増殖効果は、たとえばＡ５４９、ＨＴ２９、又はＳａｏｓ−２のいずれかの細胞系を使用するｉｎ  ｖｉｔｒｏ全細胞アッセイで細胞増殖を阻害し得るかどうかによって実証することができる。このようなアッセイを使用して、本発明においてどの化合物が抗増殖性であるか決定することができる。
【００５３】
したがって、本発明の好ましい一実施形態は、増殖性障害を治療する医薬を調製する際の１種又は複数の式１の化合物の使用に関する。
【００５４】
本明細書では、語句「医薬の調製」は、式１の化合物の医薬としての直接の使用に加え、別の治療薬のためのスクリーニングプログラム、又はそのような医薬の任意の製造段階におけるその使用も含む。
【００５５】
増殖性障害は、癌又は白血病であることが好ましい。用語増殖性障害とは、本明細書では広い意味で使用されて、細胞周期の制御を必要とする任意の障害、たとえば、再狭窄、心筋症、心筋梗塞などの心血管障害、糸球体腎炎やリウマチ様関節炎などの自己免疫障害、乾癬などの皮膚障害、マラリア、肺気腫、脱毛症、慢性閉塞性肺障害などの抗炎症、抗真菌、駆虫の各障害を含む。これらの障害において、本発明の化合物は、アポトーシスを誘発し、又は所望の細胞内を必要に応じて静止したままにすることができる。
【００５６】
本発明の化合物は、細胞周期のステップ又は段階のいずれか、たとえば、核膜の形成、細胞周期の静止期（Ｇ０）からの退去、Ｇ１の進行、染色体の脱凝縮、核膜の崩壊、スタート、ＤＮＡ複製の開始、ＤＮＡ複製の進行、ＤＮＡ複製の終結、中心体の複製、Ｇ２の進行、有糸分裂若しくは減数分裂機能の活性化、染色体の凝縮、中心体の分離、微小管による核形成、紡錘体の形成及び機能、微小管モータータンパク質との相互作用、染色分体の分割及び分離、有糸分裂機能の不活性化、収縮環の形成、及び細胞質分裂の機能を阻害し得る。特に、本発明の化合物は、クロマチンの結合、複製複合体の形成、複製の許可、リン酸化若しくは他の二次的な修飾活動、タンパク質分解、微小管の結合、アクチンの結合、セプチンの結合、微小管がまとめ役となる中心での核形成活動、及び細胞周期シグナル伝達経路の成分の結合など、ある種の遺伝子機能に影響を及ぼすことができる。
【００５７】
本発明の一実施形態では、少なくとも１種のＣＤＫ酵素の阻害に十分な量の式１の化合物を投与する。
【００５８】
式１の化合物は、ＣＤＫ２及び／又はＣＤＫ４のうちの少なくとも１種の阻害に十分な量で投与することが好ましい。
【００５９】
本発明の別の態様は、ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）、単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）、ヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ−１）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）など、ウイルス障害を治療する医薬を調製する際の式１の化合物の使用に関する。
【００６０】
本発明のより好ましい実施形態では、ウイルスの複製に関与する宿主細胞ＣＤＫ、すなわちＣＤＫ２、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、及びＣＤＫ９［２３］のうちの１種又は複数の阻害に十分な量の式１の化合物を投与する。
【００６１】
本明細書で規定するところでは、本発明の範囲内の抗ウイルス効果は、ＣＤＫ２、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、又はＣＤＫ９を阻害できるかどうかによって実証することができる。
【００６２】
特に好ましい実施形態では、本発明は、ＣＤＫ依存性若しくは感受性のウイルス障害の治療における１種又は複数の式１の化合物の使用に関する。ＣＤＫ依存性の障害は、１種又は複数のＣＤＫ酵素の正常レベルを上回る活性と関連付けられる。そのような障害は、ＣＤＫ２、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、及び／又はＣＤＫ９の異常なレベルの活性と関連付けられることが好ましい。ＣＤＫ感受性の障害は、ＣＤＫレベルの異常が主因ではなく、主として代謝の異常からくる障害である。この筋書では、ＣＤＫ２、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、及び／又はＣＤＫ９は、感受性のある代謝経路の一部であるということができ、したがってＣＤＫ阻害剤は、そのような障害の治療において活性を持ち得る。
【００６３】
本発明の別の態様は、糖尿病治療用の医薬の調製における式１の化合物又は薬剤として許容されるその塩の使用に関する。
【００６４】
特に好ましい実施形態では、糖尿病はＩＩ型糖尿病である。
【００６５】
ＧＳＫ３は、グリコーゲン合成酵素（ＧＳ）をリン酸化する数種のプロテインキナーゼの１種である。骨格筋でのインスリンによるグリコーゲン合成の刺激は、ＧＳが脱リン酸化及び活性化された結果として起こる。すなわち、ＧＳＫ３がＧＳに作用すると、ＧＳが非活性化され、したがって筋肉でのグルコースのグリコーゲンへの変換が抑制される。
【００６６】
ＩＩ型糖尿病（インスリン非依存型糖尿病）は、多数の要因からなる疾患である。高血糖症は、肝臓、筋肉、及び他の組織でのインスリン抵抗性が、インスリン分泌の減少と合わさることによって起こる。骨格筋は、インスリンによって刺激されるグルコース取込みの主要な部位であり、そこでグルコースが循環から取り除かれ、又はグリコーゲンに変換される。筋グリコーゲンの蓄積は、グルコースホメオスターシスの主要な決定要素であり、ＩＩ型糖尿病患者は、筋グリコーゲンの貯蔵に欠陥がある。ＧＳＫ３活性の増大がＩＩ型糖尿病において重要であるという証拠がある［２４］。さらに、ＩＩ型糖尿病患者の筋細胞ではＧＳＫ３が過剰発現されていること、並びに骨格筋のＧＳＫ３活性とインスリンの作用とに逆の相関があることが示されている［２５］。
【００６７】
したがって、特にＩＩ型の糖尿病、及び糖尿病性ニューロパシーの治療において、ＧＳＫ３の阻害は、治療上意義のあるものである。
【００６８】
ＧＳＫ３は、ＧＳ以外にも多くの基質をリン酸化することがわかっており、したがって多様な生化学的経路の調節に関与していることは注目に値する。たとえば、ＧＳＫは、中枢及び末梢神経系で高度に発現される。
【００６９】
したがって、本発明の別の態様は、ＣＮＳ障害、たとえば神経変性障害を治療する医薬を調製する際の、式１の化合物又は薬剤として許容されるその塩の使用に関する。
【００７０】
ＣＮＳ障害は、アルツハイマー病であることが好ましい。
【００７１】
ｔａｕは、アルツハイマー病の病因と関連付けられているＧＳＫ−３の基質である。健康な神経細胞では、ｔａｕは、チューブリンと共に集合して微小管となる。しかし、アルツハイマー病では、ｔａｕは、もつれたフィラメントを大量に形成し、これが神経細胞中の微小管の構造を破壊し、それによって栄養素の輸送、並びにニューロンによるメッセージの伝達が損なわれる。
【００７２】
特定の理論に拘泥するものではないが、ＧＳＫ３阻害剤は、アルツハイマー病、及び進行性核上麻痺、大脳皮質基底核変性症、ピック病など、他のいくつかの神経変性疾患の一定の特徴である、微小管結合タンパク質ｔａｕの異常な過剰リン酸化を防止し、かつ／又は逆転させることができるのではないかと考えられている。ｔａｕ遺伝子の突然変異は、遺伝性の前頭側頭骨痴呆を引き起こし、ｔａｕタンパク質機能不全の神経変性の過程との関連性をさらに明白にしている［２６］。
【００７３】
本発明の別の態様は、双極性障害治療用の医薬を調製する際の、式１の化合物又は薬剤として許容されるその塩の使用に関する。
【００７４】
本発明のさらに別の態様は、脳卒中治療用の医薬を調製する際の、式１の化合物又は薬剤として許容されるその塩の使用に関する。
【００７５】
ニューロンアポトーシスの低減は、脳外傷、脳卒中、てんかん、及び運動ニューロン疾患では重要な治療目標である［２７］。したがって、ニューロン細胞の副アポトーシス因子としてのＧＳＫ３のために、このプロテインキナーゼは、これら疾患を治療する阻害性薬物の設計にとって魅力ある治療ターゲットとなる。
【００７６】
本発明のさらに別の態様は、脱毛症治療用の医薬を調製する際の、式１の化合物又は薬剤として許容されるその塩の使用に関する。
【００７７】
毛髪の成長は、Ｗｎｔシグナル伝達経路、特にＷｎｔ−３によって制御される。皮膚の組織培養モデル系では、β−カテニンの非分解性の突然変異体を発現させると、潜在的な増殖能力がより大きい推定上の幹細胞集団が劇的に増加する［２８］。この幹細胞集団は、その高い潜在的増殖能力の一因となり得る、より高レベルの非カドヘリン結合型β−カテニンを発現させる［２９］。さらに、皮膚中に切断型のβ−カテニンを過剰発現させるトランスジェニックマウスは、通常は胚形成の際にしか確立されない毛嚢形態形成を改めて経験する。したがって、ＧＳＫ３阻害剤の異所的な適用は、禿頭症を治療する際に、また化学療法によって誘発された脱毛後に毛髪の成長を回復させる際に治療上有用となり得る。
【００７８】
本発明の別の態様は、その必要のある対象に、ＧＳＫ３の阻害に十分な量の、上で規定した式１の化合物又は薬剤として許容されるその塩を投与することを含む、ＧＳＫ３に依存的な障害の治療方法に関する。
【００７９】
式１の化合物又は薬剤として許容されるその塩は、ＧＳＫ３βの阻害に十分な量で投与することが好ましい。
【００８０】
本発明の一実施形態では、式１の化合物は、少なくとも１種のＰＬＫ酵素の阻害に十分な量で投与する。
【００８１】
ｐｏｌｏ様キナーゼ（ＰＬＫ）は、セリン／スレオニンプロテインキナーゼのファミリーの一員である。キイロショウジョウバエのｐｏｌｏ座位の有糸分裂突然変異体は、紡錘体の異常を示し［３０］、ｐｏｌｏは、有糸分裂キナーゼをコードしていることがわかっている［３１］。ヒトでは、密接に関連した３種のＰＬＫが存在する［３２］。これらは、相同性の高い、触媒作用のあるアミノ末端側キナーゼドメインを含み、これらのカルボキシル末端は、２又は３箇所の保存領域、すなわちｐｏｌｏボックスを含む。ｐｏｌｏボックスの機能は、完全には理解されていないが、ＰＬＫの細胞下区画への送り込み［３３、３４］、他のタンパク質との相互作用の媒介［３５］と関連付けられており、又は自己調節的なドメインの一部を構成しているかもしれない［３６］。さらに、適正な中期／後期移行及び細胞質分裂には、ｐｏｌｏボックス依存性のＰＬＫ１活性が必要である［３７、３８］。
【００８２】
研究では、ヒトＰＬＫが有糸分裂のある根本的な側面を調節することがわかっている［３９、４０］。特に、ＰＬＫ１活性は、Ｇ２後期／前期初期の中心体の機能的成熟、及び後続の双極紡錘体の確立に必要であると考えられる。小型干渉性ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）技術による細胞性ＰＬＫ１の除去でも、このタンパク質が、多様な有糸分裂の過程及び細胞質分裂の達成に必要であることが確認されている［４１］。
【００８３】
本発明のより好ましい実施形態では、式１の化合物は、ＰＬＫ１の阻害に十分な量で投与する。
【００８４】
３種のヒトＰＬＫのうち、ＰＬＫ１は、最もよく特徴付けがなされており、有糸分裂の開始［４２、４３］、ＤＮＡ損傷チェックポイントの活性化［４４、４５］、後期促進複合体の調節［４６〜４８］、プロテアソームのリン酸化［４９］、及び中心体の複製及び成熟［５０］を含むいくつかの細胞分裂周期の現象を調節する。
【００８５】
特に、有糸分裂の開始には、Ｍ期促進因子（ＭＰＦ）、すなわちサイクリン依存性キナーゼＣＤＫ１とＢ型サイクリンからなる複合体の活性化が必要である［５１］。後者は、細胞周期のＳ期及びＧ２期の間にたまり、ＷＥＥ１、ＭＩＫ１、及びＭＹＴ１の各キナーゼによるＭＰＦ複合体の阻害的リン酸化を促進する。Ｇ２期の終わりに、二重特異性ホスファターゼＣＤＣ２５Ｃによる対応するリン酸化が、ＭＰＦ活性化を誘発する［５２］。間期では、サイクリンＢは細胞質に集まり［５３］、次いで前期の間にリン酸化され、この事象が核移動を引き起こす［５４、５５］。前期の間の活性ＭＰＦの蓄積は、Ｍ期の事象の開始にとって重要であると考えられている［５６］。しかし、核ＭＰＦは、ＣＤＣ２５Ｃによって妨げられない限り、ＷＥＥ１によって不活性のままとなる。ホスファターゼＣＤＣ２５Ｃ自体は、間期の間細胞質に局在し、前期に核中にたまる［５７〜５９］。サイクリンＢ［６０］及びＣＤＣ２５Ｃ［６１］の核への侵入は両方とも、ＰＬＫ１によるリン酸化によって促進される［４３］。このキナーゼは、Ｍ期開始の調節にとって重要である。
【００８６】
特に好ましい一実施形態では、式１の化合物は、ＰＬＫ１のＡＴＰ拮抗阻害剤である。
【００８７】
これに関して、ＡＴＰ拮抗作用とは、阻害剤化合物が、ＡＴＰ結合を弱め、又は無効にするような方法で酵素の活性部位に可逆的又は不可逆的に結合することによって、ＰＬＫ触媒活性、すなわちＡＴＰから高分子ＰＬＫ基質へのリン酸基転移を低減又は阻止する能力を指す。
【００８８】
別の好ましい実施形態では、式１の化合物は、ＰＬＫ２及び／又はＰＬＫ３の阻害に十分な量で投与する。
【００８９】
哺乳動物ＰＬＫ２（ＳＮＫとしても知られる）及びＰＬＫ３（ＰＲＫ及びＦＮＫとしても知られる）は、当初は前初期遺伝子産物であると示されていた。ＰＬＫ３キナーゼ活性は、Ｓ期後期及びＧ２期の間に最高点に達すると思われる。また、ＤＮＡ損傷チェックポイントの活性化及び重度の酸化ストレスの際に活性化される。ＰＬＫ３は、細胞での微小管の原動力及び中心体の機能の調節においても重要な役割を担い、調節解除されたＰＬＫ３の発現は、細胞周期の停止及びアポトーシスをもたらす［６２］。ＰＬＫ２は、３種のＰＬＫの中で最も解明されていない相同体である。ＰＬＫ２及びＰＬＫ３は、追加の重要な有糸分裂後機能を有しているかもしれない［３５］。
【００９０】
好ましい一実施形態では、式１の化合物は、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３、ｐｏｌｏ様キナーゼ、オーロラキナーゼの各プロテインキナーゼのうちの１種又は複数をμＭ以下のＩＣ５０値で阻害することができる。
【００９１】
前記式１の化合物は、上記プロテインキナーゼの１種又は複数に対して０．１μＭ以下のＩＣ５０値を示すことがより好ましい。
【００９２】
すなわち、好ましい一実施形態では、前記化合物は、
（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イル）−（３−ニトロ−フェニル）−アミン；
３−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イルアミノ）−フェノール；
４−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イルアミノ）−フェノール；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イル）−ベンゼン−１，４−ジアミン；
（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イル）−アミン；
（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イル）−アミン；
（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イル）−フェニル−アミン；
（２−メチル−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イル）−フェニル−アミン；
Ｎ８−フェニル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−２，８−ジアミン；及び
Ｎ８−（３−ニトロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−２，８−ジアミン
から選択される。
【００９３】
前記式１の化合物は、上記プロテインキナーゼの１種又は複数に対して０．０１μＭ以下のＩＣ５０値を示すことがより一層好ましい。
【００９４】
すなわち、好ましい一実施形態では、前記化合物は、
（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イル）−（３−ニトロ−フェニル）−アミン；
３−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イルアミノ）−フェノール；
４−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イルアミノ）−フェノール；
（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イル）−フェニル−アミン；
Ｎ８−フェニル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−２，８−ジアミン；及び
Ｎ８−（３−ニトロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−２，８−ジアミン
から選択される。
【００９５】
前記式１の化合物は、上記プロテインキナーゼの１種又は複数に対して０．００１μＭ以下のＩＣ５０値を示すことがさらに一層好ましい。
【００９６】
すなわち、好ましい一実施形態では、前記化合物は、Ｎ８−フェニル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−２，８−ジアミンである。
【００９７】
好ましい一実施形態では、式１の化合物は、標準の７２ｈ  ＭＴＴ細胞障害性アッセイで測定すると、ヒト細胞系で抗増殖効果を示し得る。
【００９８】
式１の化合物は、１０μＭ未満のＩＣ５０値を示すことが好ましい。
【００９９】
すなわち、本発明の特に好ましい一実施形態では、式１の化合物は、
（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イル）−（３−ニトロ−フェニル）−アミン；
（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
３−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イルアミノ）−フェノール；
４−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イルアミノ）−フェノール；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イル）−ベンゼン−１，４−ジアミン；
（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イル）−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン；
（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イル）−アミン；及び
（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イル）−アミン
から選択される。
【０１００】
式１の化合物は、前記ＭＴＴアッセイで測定して、５μＭ未満のＩＣ５０値を示すことがより好ましく、１μＭ未満がさらに好ましい。
【０１０１】
すなわち、本発明の特に好ましい一実施形態では、式１の化合物は、（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イル）−（３−ニトロ−フェニル）−アミンである。
【０１０２】
薬剤組成物
本発明の別の態様は、上で規定した式１の化合物を１種又は複数の薬剤として許容される希釈剤、賦形剤、又は担体と混合したものを含む薬剤組成物に関する。本発明の化合物（その薬剤として許容される塩、エステル、及び薬剤として許容される溶媒和化合物を含む）は、単独で投与することもできるが、特にヒトの治療向けには、一般に薬剤用の担体、賦形剤、又は希釈剤と混和されて投与される。薬剤組成物は、ヒト及び動物用医薬におけるヒト又は動物の慣習に合わせたものでよい。
【０１０３】
本明細書に記載の薬剤組成物の種々の異なる形態に適するそうした賦形剤の例は、"Handbook of Pharmaceutical Excipients", 2nd Edition, (1994), Edited by A Wade and PJ Wellerの中に見ることができる。
【０１０４】
治療用途向けの許容される担体又は希釈剤は、製薬業界でよく知られており、たとえば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985)に記載されている。
【０１０５】
適切な担体の例には、ラクトース、デンプン、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが含まれる。適切な希釈剤の例には、エタノール、グリセロール、及び水が含まれる。
【０１０６】
薬剤用の担体、賦形剤、又は希釈剤の選択は、目的の投与経路及び標準の製薬学の慣行に即して行うことができる。薬剤組成物は、担体、賦形剤、若しくは希釈剤として、又はそれに加えて、適切な結合剤、滑沢剤、懸濁化剤、コーティング剤、可溶化剤を含んでも差し支えない。
【０１０７】
適切な結合剤の例には、デンプン、ゼラチン；グルコース、無水乳糖、易流動性乳糖（free-flow lactose）、β−ラクトース、トウモロコシ甘味料などの天然の糖；アカシア、トラガカント、アルギン酸ナトリウムなどの天然及び合成のゴム、カルボキシメチルセルロース、及びポリエチレングリコールが含まれる。
【０１０８】
適切な滑沢剤の例には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。
【０１０９】
保存剤、安定剤、染料、さらには着香剤を薬剤組成物中に提供してもよい。保存剤の例には、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、及びｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルが含まれる。抗酸化剤及び懸濁化剤を使用してもよい。
【０１１０】
塩／エステル
式１の化合物は、塩又はエステル、特に薬剤として許容される塩又はエステルとして存在することができる。
【０１１１】
本発明の化合物の薬剤として許容される塩には、適切なその酸付加塩又は塩基の塩が含まれる。適切な薬剤塩の総説は、Berge et al, J Pharm Sci, 66, 1-19 (1977)の中に見ることができる。塩は、たとえば、鉱酸などの無機強酸、たとえば硫酸、リン酸、ハロゲン化水素酸；酢酸などの、１〜４個の炭素原子からなる無置換若しくは（たとえばハロゲンによる）置換型アルカンカルボン酸など、強力な有機カルボン酸；飽和又は不飽和のジカルボン酸、たとえば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸、テレフタル酸；ヒドロカルボン酸、たとえば、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸；アミノ酸、たとえば、アスパラギン酸やグルタミン酸；安息香酸；又はメタンスルホン酸若しくはｐ−トルエンスルホン酸などの無置換若しくは（たとえばハロゲンによる）置換型（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホン酸若しくはアリールスルホン酸など、有機スルホン酸を相手に形成される。
【０１１２】
エステルは、エステル化を受ける官能基に応じて、有機酸又はアルコール／水酸化物を使用して生成される。有機酸には、酢酸など、１〜１２個の炭素原子からなる無置換若しくは（たとえば、ハロゲンによる）置換型アルカンカルボン酸などのカルボン酸；飽和又は不飽和のジカルボン酸、たとえば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸、テレフタル酸；ヒドロカルボン酸、たとえば、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸；アミノ酸、たとえば、アスパラギン酸やグルタミン酸；安息香酸；又はメタンスルホン酸若しくはｐ−トルエンスルホン酸などの無置換若しくは（たとえばハロゲンによる）置換型（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホン酸若しくはアリールスルホン酸など、有機スルホン酸が含まれる。適切な水酸化物には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウムなどの無機水酸化物が含まれる。アルコールには、非置換でもたとえばハロゲンで置換されていてもよい１〜１２個の炭素原子からなるアルカンアルコールが含まれる。
【０１１３】
鏡像異性体／互変異性体
これまでに論じた本発明のすべての態様で、本発明は、適切な場合、式１の化合物のすべての鏡像異性体及び互変異性体を含む。当業者ならば、光学的性質（１個又は複数のキラル炭素原子）又は互変異性の特性を有する化合物を見分けられよう。対応する鏡像異性体及び／又は互変異性体は、当業界で知られている方法によって単離／調製することができる。
【０１１４】
立体異性体及び幾何異性体
本発明の化合物の一部は、立体異性体及び／又は幾何異性体として存在することがある。たとえば、１箇所又は複数の不斉中心及び／又は幾何中心を有し、そうして２種以上の立体異性形態及び／又は幾何異性形態で存在することがある。本発明は、これら阻害薬剤の個々の全立体異性体及び幾何異性体、並びにその混合物の使用を企図する。請求項で使用する用語はこれらの形態を含むが、但し、前記形態は、（必ずしも同じ程度でないにせよ）妥当な機能活性を保持している。
【０１１５】
本発明は、本薬剤又は薬剤として許容されるその塩の適切なすべての同位体変形形態も含む。本発明の薬剤又は薬剤として許容されるその塩の同位体変形形態は、少なくとも１個の原子が、原子番号は同じであるが原子質量が自然界で通常見られる原子質量と異なっている原子と入れ替えられているものであると定義される。本薬剤及び薬剤として許容されるその塩に組み込むことのできる同位体の例には、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌなど、それぞれ水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、及び塩素の同位体が含まれる。本薬剤及び薬剤として許容されるその塩のある種の同位体変形形態、たとえば、３Ｈや１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれている同位体変形形態は、薬物及び／又は基質の組織分布研究において有用である。トリチウム、すなわち３Ｈ、及び炭素１４、すなわち１４Ｃの各異性体は、調製しやすく検出感度がよいので特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどの異性体での置換を行うと、より高い代謝安定性、たとえばｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長又は必要投与量の減少によってもたらされるある種の治療上の強みを得ることができ、したがってある状況において好ましいことがある。本発明の薬剤の同位体変形形態及び本発明の薬剤として許容されるその塩は、一般に、試薬の適切な同位体変形物を使用しながら従来の手順によって調製することができる。
【０１１６】
溶媒和化合物
本発明は、本発明の化合物の溶媒和化合物形態の使用も含む。請求項で使用する用語は、これらの形態を含む。
【０１１７】
多形
本発明はさらに、その様々な結晶形態、多形形態、及び（無水）水和物形態の本発明の化合物に関する。そのようないずれかの形態の化学化合物が、その化合物を合成により調製する際に使用する、溶媒からの精製及び／又は単離方法を若干変化させることによって単離できることは、製薬産業内で十分に定着している。
【０１１８】
プロドラッグ
本発明はさらに、プロドラッグ形態の本発明の化合物を含む。そのようなプロドラッグは、一般に、ヒト又は哺乳動物の対象に投与された後にその修飾が逆戻りし得るように１個又は複数の適切な基によって修飾されている式１の化合物である。そうした逆戻りは、通常、その対象の中に自然に存在する酵素によって行われるが、ｉｎ  ｖｉｖｏで逆戻りを実現するためにそのプロドラッグと一緒に投与される第二の薬剤でも可能である。そのような修飾の例には、エステラーゼなどによって逆戻りを行うことができるエステル（たとえば、上述のもののいずれか）が含まれる。他のそのような系が当業者によく知られていよう。
【０１１９】
投与
本発明の薬剤組成物は、経口、直腸、経膣、非経口、筋肉内、腹腔内、動脈内、くも膜下、気管支内、皮下、皮内、静脈内、経鼻、頬側、又は舌下の各投与経路に適合させることができる。
【０１２０】
経口投与では、特定の使用は、圧縮錠、丸剤、錠剤、ゲル（ｇｅｌｌｕｌｅ）、滴剤、及びカプセル剤によってなされる。これらの組成物は、１用量あたり１〜２５０ｍｇ、より好ましくは１０〜１００ｍｇの活性成分を含むことが好ましい。
【０１２１】
他の投与形態は、静脈内、動脈内、くも膜下、皮下、皮内、腹腔内、若しくは筋肉内に注射することができ、かつ無菌若しくは滅菌溶液から調製される溶液又は乳濁液を含む。本発明の薬剤組成物は、坐剤、ペッサリー、懸濁液、乳濁液、ローション、軟膏、クリーム、ゲル、スプレー、溶液、又は散粉剤の形でもよい。
【０１２２】
経皮投与の代替手段は、皮膚パッチの使用によるものである。たとえば、活性成分は、ポリエチレングリコール又は流動パラフィンの水性乳濁液からなるクリームに混ぜることができる。活性成分は、白ろう若しくは白色ワセリン基剤と、必要となり得る安定剤及び保存剤とからなる軟膏に、１〜１０重量％の間の濃度で混ぜることもできる。
【０１２３】
注射形態は、１用量あたり１０〜１０００ｍｇ、好ましくは１０〜２５０ｍｇの活性成分を含有して差し支えない。
【０１２４】
組成物は、単位剤形、すなわち、１単位用量、複数単位用量、又は単位用量の細分単位を含有する別個の各部分に製剤することができる。
【０１２５】
投与量
当業者ならば、大掛かりな実験をせずとも、対象に投与する一当該組成物の適正な用量を容易に決定することができる。通常は、医師が、個々の患者に最も適する実際の投与量を決定し、それは、使用する特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用時間、年齢、体重、全身の健康、性別、食事、投与方式及び投与時期、排泄速度、薬物の併用、特定の状態の重傷度、及び施される個々の治療を含む様々な要因に応じて決められる。本明細書で開示する投与量は、例示となる平均的な事例である。当然、より多い又はより少ない投与量範囲が適性となる個々の例が存在することはあり、そうした例は、本発明の範囲内である。
【０１２６】
必要に応じて、本薬剤は、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇなど、０．０１〜３０ｍｇ／体重ｋｇ、より好ましくは０．１〜１ｍｇ／体重ｋｇの用量で投与して差し支えない。
【０１２７】
例示となる実施形態では、１０〜１５０ｍｇ／日の用量を１又は複数回分患者に投与する。
【０１２８】
併用
特に好ましい実施形態では、１種又は複数の本発明の化合物を、１種又は複数の他の治療活性のある薬剤、たとえば、現存する市販の薬物と組み合わせて投与する。このような場合では、本発明の化合物は、１種又は複数の他の抗癌剤と継続して、同時に、又は連続して投与してよい。
【０１２９】
抗癌薬物は、一般に、組み合わせるとより効果的である。特に、併用療法は、主要な細胞障害性、作用機序、及び耐性の機序が重なり合うのを回避するために望ましい。さらにまた、大抵の薬物は、その投与間の間隔を最小限に抑えてその最大耐量を投与することが望ましい。化学療法薬物を併用する主な強みは、生化学的相互作用によって付加的な効果又は可能性のある相乗効果を増進することができ、またさもなければ単一薬剤での最初の化学療法に応答性になっているはずの初期腫瘍細胞における耐性の出現を低減することができる点である。薬物の組合せの選択において生化学的相互作用を使用する例は、５−フルオロウラシルの細胞内活性代謝産物のその目標物チミジル酸合成酵素への結合を増加させ、したがってその細胞障害効果を増大させるためのロイコボリンの投与によって明示される。
【０１３０】
数多くの組合せが癌及び白血病の現行の治療で使用されている。医療現場の慣行についてのより徹底的な総説は、"Oncologic Therapies" edited by E. E. Vokes and H. M. Golomb, published by Springerの中に見ることができる。
【０１３１】
有益な組合せは、もともとの特定の癌又はその癌に由来する細胞系の治療（処理）において価値があることがわかっており、又はそう推測される薬剤を加えた試験化合物の増殖抑制活性を調査することで示唆される。この手順を使用して、その薬剤の投与順序、すなわち、送達前、送達と同時、送達後のいずれであるかを決定することもできる。このようなスケジュール調整は、本明細書で同定するすべての周期作用型薬剤の特徴であると言ってよい。
【０１３２】
アッセイ
本発明の別の態様は、上で規定した本発明の化合物の、１種又は複数のプロテインキナーゼの活性に影響を及ぼす更なる候補化合物を同定するアッセイ法における使用に関する。
【０１３３】
アッセイ法は、ＣＤＫ酵素、オーロラキナーゼ、ＧＳＫ、又はＰＬＫ酵素のうちの１種又は複数を阻害することのできる候補化合物を同定できることが好ましい。
【０１３４】
アッセイ法は、競合結合アッセイであることがより好ましい。
【０１３５】
候補化合物は、本発明の化合物の従来のＳＡＲ修飾によって生成することが好ましい。
【０１３６】
本明細書では、用語「従来のＳＡＲ修飾」とは、化学的誘導体化を手段として所与の化合物を様々に変えることが当業界で知られている標準の方法を指す。
【０１３７】
すなわち、一態様では、同定された化合物は、他の化合物を開発するためのモデル（たとえば、テンプレート）として働き得る。このような試験で使用する化合物は、溶液中に遊離していても、固体担体に付着していても、細胞表面上に保持されていても、又は細胞内に位置していてもよい。活性の消滅、又は化合物と試験する薬剤からなる結合複合体の形成を測定することができる。
【０１３８】
本発明のアッセイは、いくつかの薬剤を試験するスクリーンでよい。一態様では、本発明のアッセイ方法は、高処理量スクリーンである。
【０１３９】
本発明はまた、化合物を結合することのできる中和抗体が、化合物に結合しようと試験化合物と特異的に競合する、競合薬物スクリーニングアッセイの使用を企図する。
【０１４０】
スクリーニングのための別の技術は、物質に対する適切な結合親和性を有する薬剤の高処理量スクリーニング（ＨＴＳ）であり、ＷＯ８４／０３５６４に詳述されている方法に基づく。
【０１４１】
本発明のアッセイ法は、試験化合物の小規模及び大規模スクリーニングだけでなく、定量アッセイに適すると思われる。
【０１４２】
競合結合アッセイは、本発明の化合物とプロテインキナーゼとを、前記プロテインキナーゼの既知の基質の存在下で接触させるステップと、前記プロテインキナーゼと前記既知の基質との相互作用の変化を検出するステップとを含むことが好ましい。
【０１４３】
本発明の別の態様は、リガンドのキナーゼへの結合の検出方法を提供するが、前記方法は、
（ｉ）リガンドとプロテインキナーゼとを、前記プロテインキナーゼの既知の基質の存在下で接触させるステップと、
（ｉｉ）前記プロテインキナーゼと前記既知の基質との相互作用の変化を検出するステップとを含み、
前記リガンドは、本発明の化合物である。
【０１４４】
本発明の一態様は、
（ａ）上述のアッセイ法を実施するステップと、
（ｂ）リガンド結合ドメインに結合することのできる１種又は複数のリガンドを同定するステップと、
（ｃ）前記１種又は複数のリガンドを多量に調製するステップと
を含む方法に関する。
【０１４５】
本発明の別の態様は、
（ａ）上述のアッセイ法を実施するステップと、
（ｂ）リガンド結合ドメインに結合することのできる１種又は複数のリガンドを同定するステップと、
（ｃ）前記１種又は複数のリガンドを含む薬剤組成物を調製するステップと
を含む方法を提供する。
【０１４６】
本発明の別の態様は、
（ａ）上述のアッセイ法を実施するステップと、
（ｂ）リガンド結合ドメインに結合することのできる１種又は複数のリガンドを同定するステップと、
（ｃ）リガンド結合ドメインに結合することのできる前記１種又は複数のリガンドを修飾するステップと、
（ｄ）上述のアッセイ法を実施するステップと、
（ｅ）任意選択の、前記１種又は複数のリガンドを含む薬剤組成物を調製するステップと
を含む方法を提供する。
【０１４７】
本発明はまた、上述の方法によって同定されたリガンドに関する。
【０１４８】
本発明のさらに別の態様は、上述の方法によって同定されたリガンドを含む薬剤組成物に関する。
【０１４９】
本発明の別の態様は、増殖性障害の治療で使用する薬剤組成物を調製する際の、上述の方法によって同定されたリガンドの使用に関する。
【０１５０】
上述の方法を使用して、１種又は複数のプロテインキナーゼの阻害剤として有用なリガンドを求めてのスクリーニングを行うことができる。
【０１５１】
合成
一般式１の化合物は、当業界で知られているどんな方法で調製してもよい。好都合な合成経路の概略を以下のスキーム１に示す。
【０１５２】
【化３】
2007516202.tif 000005
エノール化可能なメチルケトン２、若しくはメチルケトン２由来のエノラートと活性型アルケン３（Ｚは、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＨ２、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒなどの電子受容性基である）とのＭｉｃｈａｅｌ反応によってケトン４が得られ、そのＺ基がカルボン酸エステル基（たとえば、Ｒ＝Ｍｅ）に変換されて、１，５−ジカルボニル化合物５になる。次いで、塩基性条件下でこれらの閉環を行って、シクロヘキサン−１，３−ジオン６とする［１６〜１８］。臭素化すると、２−ブロモ−シクロヘキサン−１，３−ジオン７が得られ［１９、２０］、その後これをカルボキサミド（８、Ｘ＝０）、チオアミド（８、Ｘ＝Ｓ）、又はアミジン（８、Ｘ＝ＮＨ）と反応させて、それぞれ５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾオキサゾール−７−オン（９、Ｘ＝０）、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチアゾール−７−オン（９、Ｒ＝Ｓ）、及び３，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−４−オン（９、Ｒ＝ＮＨ）を得る。次いで、これらの化合物を、カルボニル化合物１０（Ｘは、Ｃｌなどの脱離基である）によってアシル化して、１，３−ジカルボニル化合物１１とする。たとえば、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチアゾール−７−オンのホルミル化（Ｒ２＝Ｈ）が文献に記載されている［２１］。アシル誘導体１１は、アミジン［１５］又はグアニジン１３と直接に縮合させることができる。或いは、アシル誘導体１１をまずエナミノン１２に変換し［２２］、これから４，５−ジヒドロ−オキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イルアミン（１、Ｘ＝０）、４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イルアミン（１、Ｘ＝Ｓ）、及び４，５−ジヒドロ−イミダゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イルアミン（１、Ｘ＝ＮＨ）を得ることができる。グアニル化した後、アミノピリジンＮ−Ｈ官能基は、１のＲ１の種類に応じてアシル化、アルキル化、又はアリール化することができる。Ｒ１がアリール基である場合では、ヘテロアリールアミン基のＰｄを触媒とするＮ−アリール化が、記載されているとおりに実現できる［６３］。完全に芳香化された１の類似体、すなわち構造１４の化合物は、酸化を経て得ることができる。
【０１５３】
したがって、本発明の別の態様は、式１の化合物の調製方法に関するものであり、前記方法は、
（ｉ）式７の化合物と式８の化合物とを反応させて、式９の化合物を生成するステップと、
【０１５４】
【化４】
2007516202.tif 000006
（ｉｉ）前記式９の化合物を式１の化合物に変換するステップとを含む。
【０１５５】
方法は、
【０１５６】
【化５】
2007516202.tif 000007
（ｉ）前記式９の化合物と式１０の化合物とを反応させて、式１１の化合物を生成するステップ、
（ｉｉ）前記式１１の化合物を式１２の化合物に変換するステップ、
（ｉｉｉ）前記式１２の化合物と式１３の化合物とを反応させて、式１ａの化合物を生成するステップ
をさらに含むことが好ましい。
【０１５７】
好ましい一実施形態では、本発明の方法は、前記式１ａの化合物を酸化させて、式１４の化合物を生成するステップをさらに含む。
【０１５８】
【化６】
2007516202.tif 000008
【０１５９】
本発明を以下の実施例によってさらに説明する。
【実施例】
【０１６０】
略語
ＮＭＲとは核磁気共鳴分光法、ｒ．ｔ．とは室温、ＤＭＳＯとはジメチルスルホキシドである。
【０１６１】
選択した本発明の化合物を表２に示す。
【０１６２】
一般原理
化学薬品及び溶媒は、市販品を購入し、別段の記述がない限り、そのまま使用した。ＴＨＦ及びＥｔ２Ｏは、Ｎ２中でナトリウム−ベンゾフェノンと共に加熱還流して乾燥させ、蒸留によって収集した。トルエンは、Ｎ２中、ナトリウム上で加熱還流して乾燥させた。ＣＨ２Ｃｌ２は、Ｎ２中、ＣａＨ２上で加熱還流して乾燥させた。使用したマイクロ波発生装置は、試験管にマイクロ波放射の焦点を合わせる、円形単式キャビティーデザインのＣＥＭ社製「Discover」モデルであった。ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）は、シリカゲルＧ６０（０．２５ｃｍ）でコートされたガラスプレートを使用して実施した。展開を行ったプレートを風乾し、ＵＶランプ（２５４／３６５ｎｍ）下で分析した。別段の記述がない限り、無水ＭｇＳＯ４を有機溶液用の標準の乾燥剤として使用した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Fluorochem社製シリカゲル（３５〜７０μｍ）を使用して実施した。融点（ｍｐ）は、Electrothermal社製９１００毛細管融点装置によって測定し、補正は行わなかった。略語（ｄｅｃ）は、分解点を表す。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、すべての場合において重水素化溶媒をロックとして、残りの溶媒を内部標準として使用しながら、Bruker Avance 300（３００．１ＭＨｚ）又はVarian Gemini 2000（３００ＭＨｚ）の各分光計で記録した。ＰＥＮＤＡＮＴ配列を使用する１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、Bruker Avance 300（７５．５ＭＨｚ）分光計で記録した。他のすべての１３Ｃ−スペクトルは、複合パルス１Ｈのデカップリングを使用しながら、Varian Gemini 2000（７５．５ＭＨｚ）分光計で記録した。結合定数（Ｊ）は、最も近い０．１Ｈｚに対して値を付けた。以下の略語を使用した。すなわち、ｓは一重項、ｄは二重項、ｔは三重項、ｑは四重項、ｑｕは五重項、ｍは多重項、ｂｒはブロードである。成分の微量分析は、英国University of St.Andrews、Purdie Building、School of ChemistryのS. Williamson女史に依頼した。得られた結果は、計算値の０．４％の範囲内であった。エレクトロスプレー質量スペクトル（ＥＳＩ）は、Waters社製２９７５  ＨＰＬＣに連結したMicromass社製ＬＣＴ質量分析計で記録した。分析ＲＰ−ＨＰＬＣは、Dionex社製Ｐ５８０ポンプに連結したDionex社製ＡＳＩ−１００自動サンプル注入装置を使用して実施した。温度を２５℃に保ったPhenomenex社製カラム（１５０×４．６０ｍｍ、Synergi 4μhydro-RP８０Å）を分析の目的で使用した。このＨＰＬＣユニットは、Chromeleonソフトウェアを使用して制御した。Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ系（０．１％のＣＦ３ＣＯＯＨを含む）を使用して、流速１ｍＬ／分で線形勾配溶離を実施した。クロマトグラムの積分によって純度を評価した（λ＝２５４ｎｍ）。
【０１６３】
２−ブロモ−シクロヘキサン−１，３−ジオン
【０１６４】
【化７】
2007516202.tif 000009
１，３−シクロヘキサンジオン（５０ｇ、０．４５モル）のＣＨ２Ｃｌ２（１１１ｍＬ）溶液を５℃で攪拌した。臭素（１８ｍＬ、５６．３ｇ、０．３５モル）の入ったＣＨ２Ｃｌ２（１７ｍＬ）を５〜１０分間かけて滴下した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。生成した褐色の沈殿を濾過によって収集し、ＣＨ２Ｃｌ２／トルエン（１００ｍＬ）で洗浄し、風乾した後、Ｈ２Ｏから結晶化して、表題化合物を淡黄色の結晶（４２．６ｇ、５０％）として得た。ｍｐ１６７〜１６８℃。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ７．９分（０〜６０％ＭｅＣＮ、純度１００％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．４９（ｔ，４Ｈ，Ｊ  ６．１，２×ＣＨ２）、１．８５（ｑｕ，２Ｈ，Ｊ  ６．１，ＣＨ２）。ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ  １９０．９０／１８８．９０（Ｍ−Ｈ）＋。
【０１６５】
２−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチアゾール−７−オン
【０１６６】
【化８】
2007516202.tif 000010
２−ブロモ−シクロヘキサン−１，３−ジオン（２０ｇ、０．１０５モル）のピリジン（１５０ｍＬ）溶液にチオアセトアミド（７．９ｇ、０．１０５モル）を加え、混合物を５０℃で攪拌した。１６時間後、減圧下で溶媒を除去した。１０％のＮａＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）を加え、生成物をＣＨ２Ｃｌ２（４×１００ｍＬ）での抽出にかけた。有機抽出物を追加の１０％ＮａＣｌ水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られる暗色の粘性の油を、Kugelrohr蒸留ユニットを使用して精製すると、生成物が黄色の油（６．９７ｇ、４０％）として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）：δ３．０２（ｔ，２Ｈ，Ｊ  ６．１，ＣＨ２）、２．７５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、２．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ  ６．１，ＣＨ２）、２．２１（ｑｕ，２Ｈ，Ｊ  ６．１，ＣＨ２）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１９２．１、１７３．３、１６６．８、１３０．９、３７．８、２７．１、２３．１、２０．０。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  １６８．０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６７】
２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチアゾール−７−オン
【０１６８】
【化９】
2007516202.tif 000011
２−ブロモ−シクロヘキサン−１，３−ジオン（１．０ｇ、５．２ミリモル）及びチオ尿素（０．４ｇ、５．２ミリモル）の無水ＥｔＯＨ（７ｍＬ）溶液を３時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄した。残渣をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解させ、６ＭのＮＨ４ＯＨ水溶液（４ｍＬ）を滴下した。黄色の沈殿物を収集し、乾燥させ、ＥｔＯＨから結晶化して、表題化合物を黄色の結晶（０．４１ｇ、４７％）として得た。ｍｐ２８０〜２８２℃。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ７．２分（０〜６０％ＭｅＣＮ、純度１００％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１０（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２）、２．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ  ６．１，ＣＨ２）、２．３４（ｔ，２Ｈ，Ｊ  ６．１，ＣＨ２）、１．９７（ｑｕ，２Ｈ，Ｊ  ６．１，ＣＨ２）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１８９．８、１７３．８、１６８．５、１１８．８、３７．１、２７．０、２２．８。ＭＳ：（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  １６６．９９（Ｍ−Ｈ）＋
【０１６９】
２−メチルアミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチアゾール−７−オン
【０１７０】
【化１０】
2007516202.tif 000012
２−ブロモ−シクロヘキサン−１，３−ジオン（８．０ｇ、４１．９ミリモル）及びメチルチオ尿素（３．７７ｇ、４１．９ミリモル）のピリジン（６３ｍＬ）溶液を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２／１０％ＮａＣｌ水溶液での抽出にかけ、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃから結晶化すると、表題化合物が黄色の結晶（３．２６ｇ、４３％）として得られた。ｍｐ１８０〜１８２℃。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ８．４分（０〜６０％ＭｅＣＮ、純度１００％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、２．９９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、２．７２（ｔ，２Ｈ，Ｊ  ６．１，ＣＨ２）、２．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ  ６．１，ＣＨ２）、２．１０（ｑｕ，２Ｈ，Ｊ  ６．１，ＣＨ２）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１９１．０、１７６．６、１６８．０、１２０．０、３７．５、３２．５、２７．７、２３．２。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  １８３．０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７１】
２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−６−カルバルデヒド
【０１７２】
【化１１】
2007516202.tif 000013
ヘキサンで洗浄したＮａＨ（１．１ｇ、４４．８ミリモル）の無水Ｅｔ２Ｏ（７０ｍＬ）溶液に無水ＭｅＯＨ（６．１ｍＬ）を加えた。Ｈ２の発生が収まった後、新たに蒸留したギ酸エチル（７．３ｍＬ、６．７ｇ、８９．７ミリモル）を加えてから、２−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチアゾール−７−オン（３．０ｇ、１７．９ミリモル）の入った乾燥Ｅｔ２Ｏ（１２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。１０％のＨＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）を加え、生成物をＥｔＯＡｃ（５×１５０ｍＬ）での抽出にかけた。有機抽出物を合わせて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、褐色油状の粗生成物が残った。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製すると、純粋な表題生成物が黄色の固体（２．３０ｇ、６６％）として得られた。ｍｐ１０７〜１０８℃。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ１２．６分（０〜６０％ＭｅＣＮ、純度１００％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．９０（ｓ，ＣＨＯ）、７．２０（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、２．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ  ７．１，ＣＨ２）、２．６７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、２．５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ  ７．１，ＣＨ２）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１９８．６、１８６．３、１７４．２、１６５．７、１６２．６、１３１．０、１０８．４、２７．０、２４．５、２０．７。ＭＳ：（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  １９３．９８（Ｍ−Ｈ）＋。
【０１７３】
２−メチル−６−モルホリン−４−イルメチレン−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチアゾール−７−オン
【０１７４】
【化１２】
2007516202.tif 000014
２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−６−カルバルデヒド（２．０ｇ、１０．２ミリモル）の無水トルエン（８．１ｍＬ）溶液に、モルホリン（１．０ｍＬ、１．０ｇ、１１．３ミリモル）を加えた。反応混合物を２時間加熱還流した。冷却すると、褐色の沈殿が生成した。減圧下で溶媒を除去し、褐色の固体残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって分配すると、黄色の固体が残り、これをＥｔＯＨからの結晶化によってさらに精製して、純粋な表題生成物が黄色の結晶（２．４ｇ、８７％）として得られた。ｍｐ１８６〜１８７℃。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ１２．７分（０〜６０％ＭｅＣＮ、純度１００％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５０（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、３．８０（ｔ，４Ｈ，Ｊ  ４．６）、３．５５（ｔ，４Ｈ，Ｊ  ４．６）、３．００（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２−ＣＨ２）、２．８０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１８２．０、１７１．６、１６２．３、１４７．９、１３３．２、１０３．３、６７．０、５１．４、２６．７、２４．９、２０．２。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ２８７．０５（Ｍ＋Ｎａ）＋、２６５．０７（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析（Ｃ１３Ｈ１６Ｎ２Ｏ２Ｓ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０１７５】
（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イル）−（３−ニトロフェニル）−アミン
【０１７６】
【化１３】
2007516202.tif 000015
２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−６−カルバルデヒド（２００ｍｇ、１ミリモル）、硝酸ｍ−ニトロ−フェニルグアニジン（２４８ｍｇ、１）、ＮａＯＨ（４１ｍｇ、１ミリモル）、及び２−メトキシエタノール（２ｍＬ）からなる混合物を１６時間加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）にかけると、表題化合物が黄色の固体（１８ｍｇ、５％）として得られた。ｍｐ２２７〜２２８℃。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ２１．９分（０〜６０％ＭｅＣＮ、純度１００％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．００（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８．８９（ｔ，１Ｈ，Ｊ  ２．３，Ｐｈ−Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ，Ｐｙ−Ｈ）、７．９２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ８．３，２．３，０．７，Ｐｈ−Ｈ）、７．６６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ８．３，２．３，０．７，Ｐｈ−Ｈ）、７．４４（ｔ，１Ｈ，Ｊ  ８．３，Ｐｈ−Ｈ）、２．９０（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２−ＣＨ２）、２．６６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１６９．１６、１５９．２７、１５８．４２、１５６．０５、１５５．３９、１４８．０４、１４２．０２、１２９．５７、１２７．５６、１２４．２２、１１７．１３、１１５．１６、１１１．９１、２４．５６、２３．０６、１９．４８。ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ  ３３７．９４（Ｍ−Ｈ）＋。
【０１７７】
（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
【０１７８】
【化１４】
2007516202.tif 000016
２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−６−カルバルデヒド（２００ｍｇ、１．０２ミリモル）、硝酸Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−グアニジン（２７３ｍｇ、１．０２ミリモル）、ＮａＯＨ（４１ｍｇ、１．０２ミリモル）、及び２−メトキシエタノール（１．２５ｍＬ）からなる混合物を１６時間加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）にかけた後、ＥｔＯＡｃから結晶化すると、純粋な表題化合物が白色の結晶性固体（３０ｍｇ、８％）として得られた。ｍｐ２１２〜２１３℃。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ２１．８分（１０〜７０％ＭｅＣＮ、純度９５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１７（ｓ，１Ｈ，Ｐｙ−Ｈ）、７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ８．４，Ｐｈ−Ｈ）、７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ８．４，Ｐｈ−Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、３．０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ  ６．６，ＣＨ２）、２．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ  ６．６，ＣＨ２）、２．７２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ  ３６０．９５（Ｍ−Ｈ）＋。
【０１７９】
３−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イルアミノ）フェノール
【０１８０】
【化１５】
2007516202.tif 000017
２−メチル−６−モルホリン−４−イルメチレン−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチアゾール−７−オン（２１０ｍｇ、７．９４ミリモル）、硝酸Ｎ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−グアニジン（１７０ｍｇ、７．９４ミリモル）、ＮａＯＨ（３２ｍｇ、７．９４ミリモル）、及び２−メトキシエタノール（２ｍＬ）からなる混合物を１６時間加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ）にかけると、純粋な表題生成物が黄色の固体（２０ｍｇ、８％）として得られた。ｍｐ３１０℃（ｄｅｃ）。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ１０．３分（０〜６０％ＭｅＣＮ、純度９２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５０（ｓ，１Ｈ，ＯＨ／ＮＨ）、９．２８（ｓ，１Ｈ，ＯＨ／ＮＨ）、８．３８（ｓ，１Ｈ，Ｐｙ−Ｈ）、７．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ  ２．３，Ｐｈ−Ｈ）、７．２７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ８．３，２．３，０．７，Ｐｈ−Ｈ）、７．０８（ｔ，１Ｈ，Ｊ  ８．３，Ｐｈ−Ｈ）、６．４０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ８．３，２．３，０．７，Ｐｈ−Ｈ）、３．０５（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２−ＣＨ２）、２．７８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１６８．７１、１５９．０５、１５８．８８、１５７．４２、１５５．９７、１５５．２０、１４１．７５、１２８．８１、１２７．８３、１１５．８９、１０９．６９、１０８．３５、１０５．８７、２４．７２、２３．０９、１９．３８。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３１１．０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８１】
（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イル）−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン
【０１８２】
【化１６】
2007516202.tif 000018
２−メチル−６−モルホリン−４−イルメチレン−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチアゾール−７−オン（２００ｍｇ、７．６ミリモル）、硝酸Ｎ−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−グアニジン（２１５ｍｇ、７．６ミリモル）、ＮａＯＨ（３０ｍｇ、７．６ミリモル）、及び２−メトキシエタノール（２ｍＬ）からなる混合物を２０時間加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）にかけた後、ＥｔＯＡｃから結晶化すると、純粋な表題生成物が暗橙色の結晶（６０ｍｇ、２１％）として得られた。ｍｐ２３６〜２３７℃。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ１３．４分（０〜６０％ＭｅＣＮ、純度１００％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８．２０（ｓ，１Ｈ，Ｐｙ−Ｈ）、７．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ９．２，Ｐｈ−Ｈ）、６．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ９．２，Ｐｈ−Ｈ）、３．７０（ｔ，４Ｈ，Ｊ  ４．８，２×ＣＨ２）、２．９９（ｔ，４Ｈ，Ｊ  ４．８，２×ＣＨ２）、２．９０（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２−ＣＨ２）、２．６６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１６８．９９、１５９．５３、１５９．１９、１５５．７５、１４６．２４、１３３．６０、１２０．１４、１１５．９７、１１５．６Ｉ、６６．５２、４９．６７、２５．１２、２３．４５、１９．８０。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３８０．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８３】
４−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イルアミノ）−フェノール
【０１８４】
【化１７】
2007516202.tif 000019
２−メチル−６−モルホリン−４−イルメチレン−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチアゾール−７−オン（２００ｍｇ、７．６ミリモル）、硝酸Ｎ−（４−ヒドロキシ−フェニル）−グアニジン（１６３ｍｇ、７．６ミリモル）、ＮａＯＨ（３０ｍｇ、７．６ミリモル）、及び２−メトキシエタノール（２ｍＬ）からなる混合物を１２０℃で２４時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）にかけると、表題生成物が黄色の固体（７０ｍｇ、３０％）として得られた。ｍｐ２６８〜２６９℃。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ１２．４分（１０〜７０％ＭｅＣＮ、純度９５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２８（ｓ，１Ｈ，ＯＨ／ＮＨ）、９．０７（ｓ，１Ｈ，ＯＨ／ＮＨ）、８．３０（ｓ，１Ｈ，Ｐｙ−Ｈ）、７．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ８．９，Ｐｈ−Ｈ）、６．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ８．９，Ｐｈ−Ｈ）、３．０２（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２−ＣＨ２）、２．８０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１６８．９４、１５９．６４、１５９．１３、１５６．２６、１５５．７３、１５２．３５、１３２．７０、１２０．９４、１１５．４４、１１５．１９、２５．１３、２３．４５、１９．７９。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３１１．０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８５】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イル）−ベンゼン−１，４−ジアミン
【０１８６】
【化１８】
2007516202.tif 000020
２−メチル−６−モルホリン−４−イルメチレン−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチアゾール−７−オン（１１９ｍｇ、４．５ミリモル）、硝酸Ｎ−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−グアニジン（１３７ｍｇ、４．５ミリモル）、ＮａＯＨ（１８ｍｇ、４．５ミリモル）、及び２−メトキシエタノール（２ｍＬ）からなる混合物を１００℃で５時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）にかけると、表題生成物が暗黄色の固体（１４０ｍｇ、９２％）として得られた。ｍｐ１７６〜１７７℃。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ１１．９分（０〜６０％ＭｅＣＮ、純度１００％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８．２８（ｓ，１Ｈ，Ｐｙ−Ｈ）、７．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ９．２，Ｐｈ−Ｈ）、６．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ９．２，Ｐｈ−Ｈ）、３．０２（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２−ＣＨ２）、２．８８（ｓ，６Ｈ，ＮＭｅ２）、２．７５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１６８．９０、１５９．６７、１５９．０８、１５５．７７、１４６．３２、１３１．１６、１２０．６５、１１５．２５、１１３．３２、４１．１４、２５．１５、２３．４５、１９．７９。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３３８．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８７】
（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イル）−アミン
【０１８８】
【化１９】
2007516202.tif 000021
２−メチル−６−モルホリン−４−イルメチレン−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチアゾール−７−オン（２００ｍｇ、０．７６ミリモル）、硝酸Ｎ−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−グアニジン（１９６ｍｇ、０．８４ミリモル）、ＮａＯＨ（３４ｍｇ、０．８４ミリモル）、及び２−メトキシエタノール（２ｍＬ）からなる混合物を１００℃で２４時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）にかけると、純粋な表題生成物が白色の固体（４０ｍｇ、１６％）として得られた。ｍｐ２５２〜２５３℃。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ１６．８分（１０〜７０％ＭｅＣＮ、純度９２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ２．９，Ｐｈ−Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ，Ｐｙ−Ｈ）、８．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ８．７，２．４，Ｐｈ−Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ８．７，Ｐｈ−Ｈ）、３．１０（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２−ＣＨ２）、２．８２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１６９．０８、１５９．２６、１５８．４７、１５６．２２、１５５．３５、１４１．２３、１３９．６９、１３７．０５、１２８．５５、１２７．５２、１２３．５５、１１７．０５、２４．６０、２３．０７、１９．３９。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３３０．０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８９】
（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イル）−アミン
【０１９０】
【化２０】
2007516202.tif 000022
２−メチル−６−モルホリン−４−イルメチレン−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチアゾール−７−オン（２００ｍｇ、０．７６ミリモル）、硝酸Ｎ−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−グアニジン（１９２ｍｇ、０．８４ミリモル）、ＮａＯＨ（３４ｍｇ、０．８４ミリモル）、及び２−メトキシエタノール（２ｍＬ）からなる混合物を１００℃で２４時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）にかけると、表題生成物が白色の固体（２０ｍｇ、８％）として得られた。ｍｐ２１０〜２１１℃。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ１１．６分（１０〜７０％ＭｅＣＮ、純度９３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ２．４，Ｐｈ−Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ，Ｐｙ−Ｈ）、８．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ９．１，２．９，Ｐｈ−Ｈ）、７．１９（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）、６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ９．１，Ｐｈ−Ｈ）、４．０４（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ）、３．１３（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２−ＣＨ２）、２．８７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１６９．４７、１５９．９７、１５９．３８、１５９．１２、１５７．１０、１５５．１６、１３７．９５、１３１．９０、１３０．４５、１２８．６２、１１６．４８、１１０．３３、５３．４９、２５．２９、２３．９２、１９．８４。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３２６．０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９１】
メチル−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イル）−（３−ニトロ−フェニル）−アミン
【０１９２】
【化２１】
2007516202.tif 000023
（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イル）−（３−ニトロ−フェニル）−アミン（１００ｍｇ、０．３ミリモル）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、無水条件下でＮａＨ（７．８ｍｇ、０．３ミリモル）を加えた。Ｈ２の放出が止んだなら、ヨードメタン（２２μＬ、５０ｍｇ、０．４ミリモル）を滴下し、混合物を室温で終夜攪拌した。次いで、これを減圧下で濃縮し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を加えた。生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）での抽出にかけた。抽出物を合わせて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）にかけると、純粋な表題生成物が黄色の固体（４０ｍｇ、３８％）として得られた。ｍｐ２０３〜２０４℃。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ１７．１分（１０〜７０％ＭｅＣＮ、純度８５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．３０（ｔ，１Ｈ，Ｊ  ２．３，Ｐｈ−Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ，Ｐｙ−Ｈ）、７．９５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ８．２，２．３，１．０，Ｐｈ−Ｈ）、７．６５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ８．２，２．３，１．０，Ｐｈ−Ｈ）、７．４４（ｔ，１Ｈ，Ｊ  ８．２，Ｐｈ−Ｈ）、３．５８（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）、２．９８（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２−ＣＨ２）、２．６９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１６９．８６、１６０．７０、１５９．３０、１５７．０５、１５５．２７、１４８．７１、１４６．７４、１３１．４２、１２９．３３、１２０．８１、１１９．３６、１１６．６３、３８．１８、２５．６８、２４．２２、２０．１７。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３５４．０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９３】
メチル−（２−メチル−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イル）−（３−ニトロ−フェニル）−アミン
【０１９４】
【化２２】
2007516202.tif 000024
無水条件下で、メチル−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イル）−（３−ニトロ−フェニル）−アミン（１６ｍｇ、０．０４５ミリモル）と２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）（１０．２ｍｇ、０．０４５ミリモル）の無水トルエン（２ｍＬ）中混合物を１６時間加熱還流した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、表題生成物を黄色の固体（１０ｍｇ、６８％）として得た。ｍｐ２０９〜２１０℃。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ２３．４分（１０〜７０％ＭｅＣＮ、純度９８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．０９（ｓ，１Ｈ，Ｐｙ−Ｈ）、８．４１（ｔ，１Ｈ，Ｊ  ２．３，Ｐｈ−Ｈ）、８．０９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ８．２，２．３，１．０，Ｐｈ−Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ８．７，Ｐｈ−Ｈ）、７．７９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ８．２，２．３，１．０，Ｐｈ−Ｈ）、７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ８．７，Ｐｈ−Ｈ）、７．５８（ｔ，１Ｈ，Ｊ  ８．２，Ｐｈ−Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）、２．９４（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１７１．０４、１６１．０９、１５８．５３、１５７．１６、１４８．５４、１４８．０４、１４６．２５、１３１．７４、１２９．３１、１２５．２９、１２１．０１、１１９．８５、１１９．３０、１１６．９７、３８．３９、２０．４８、４重線シグナルが１本欠如。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３５２．０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９５】
（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イル）−フェニル−アミン
【０１９６】
【化２３】
2007516202.tif 000025
２−メチル−６−モルホリン−４−イルメチレン−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチアゾール−７−オン（３００ｍｇ、１．１ミリモル）、硝酸Ｎ−フェニル−グアニジン（４４９ｍｇ、２．３ミリモル）、ＮａＯＨ（１０９ｍｇ、２．７ミリモル）、及び２−メトキシエタノール（５ｍＬ）からなる混合物を１００℃で８時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）にかけた後、ＥｔＯＨから結晶化すると、表題生成物が白色の固体（１５４ｍｇ、４６％）として得られた。ｍｐ２２３〜２２４℃。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ１７．１分（０〜６０％ＭｅＣＮ、純度１００％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１９（ｓ，１Ｈ，Ｐｙ−Ｈ）、７．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ７．４，Ｐｈ−Ｈ）、７．３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ  ７．４，Ｐｈ−Ｈ）、７．２７（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．０２（ｔ，１Ｈ，Ｊ  ７．４，Ｐｈ−Ｈ）、３．０２（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２−ＣＨ２）、２．７６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１６９．４７、１５９．２０、１５９．１０、１５７．０５、１５５．２２、１３９．８２、１２８．９６、１２８．８４、１２２．２２、１１８．８９、１１６．５７、２５．３８、２４．０３、１９．９３。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ２９５．０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９７】
（２−メチル−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イル）−フェニル−アミン
【０１９８】
【化２４】
2007516202.tif 000026
トルエン（１０ｍＬ）中の（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イル）−フェニル−アミン（５２ｍｇ、０．１８ミリモル）及びＤＤＱ（４８ｍｇ、０．２１ミリモル）を、無水条件を使用して１６時間加熱還流した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製すると、表題生成物が黄色の固体（２２ｍｇ、４３％）として得られた。ｍｐ２１６℃（ｄｅｃ）。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ１５．１分（０〜６０％ＭｅＣＮ、純度１００％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、９．３８（ｓ，１Ｈ，Ｐｙ−Ｈ）、７．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ７．７，Ｐｈ−Ｈ）、７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ８．７，ＣＨ）、７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ８．７，ＣＨ）、７．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ  ７．７，Ｐｈ−Ｈ）、７．０２（ｔ，１Ｈ，Ｊ  ７．７，Ｐｈ−Ｈ）、２．９１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ２９３．０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９９】
Ｎ’−（６−ジメチルアミノメチレン−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジン
【０２００】
【化２５】
2007516202.tif 000027
２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチアゾール−７−オン（０．５ｇ、３ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．９６ｍＬ、１．７６ｇ、１４．８ミリモル）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中混合物を、マイクロ波の照射（３００Ｗ、１５０℃）によって３０分間加熱した。混合物を減圧下で濃縮した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、表題生成物を黄褐色の固体（０．４９ｇ、５９％）として得た。ｍｐ１８５〜１８６℃。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ９．３分（０〜６０％ＭｅＣＮ、純度１００％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．２３（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、７．４４（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、３．１３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、３．１１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、３．０８（ｓ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ３）２）、３．００（ｔ，２Ｈ，Ｊ  ６．６，ＣＨ２）、２．８３（ｔ，２Ｈ，Ｊ  ６．６，ＣＨ２）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ２７９．１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０１】
Ｎ８−フェニル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−２，８−ジアミン
【０２０２】
【化２６】
2007516202.tif 000028
Ｎ’−（６−ジメチルアミノメチレン−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン（２００ｍｇ、０．７２ミリモル）、硝酸Ｎ−フェニル−グアニジン（１４２ｍｇ、０．７２ミリモル）、ＮａＯＨ（５７ｍｇ、１．４４ミリモル）、及び２−メトキシエタノール（４ｍＬ）からなる混合物を、マイクロ波の照射（３００Ｗ、１００℃）によって３０分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）にかけると、表題生成物が暗黄色の固体（１６ｍｇ、８％）として得られた。ｍｐ２４０℃（ｄｅｃ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８．２３（ｓ，１Ｈ，Ｐｙ−Ｈ）、７．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ７．７，Ｐｈ−Ｈ）、７．２６（ｔ，２Ｈ，Ｊ  ７．７，Ｐｈ−Ｈ）、６．９１（ｔ，１Ｈ，Ｊ  ７．２，Ｐｈ−Ｈ）、２．９３（ｓ，４Ｈ，ＣＨ２−ＣＨ２）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ２９６．０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０３】
Ｎ８−（３−ニトロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−２，８−ジアミン
【０２０４】
【化２７】
2007516202.tif 000029
Ｎ’−（６−ジメチルアミノメチレン−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン（１８８ｍｇ、０．６８ミリモル）、硝酸ｍ−ニトロ−フェニルグアニジン（３２８ｍｇ、１．３５ミリモル）、ＮａＯＨ（５４ｍｇ、１．３５ミリモル）、及び２−メトキシエタノール（５ｍＬ）からなる混合物を２４時間加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）にかけると、純粋な生成物が暗黄色の固体（２５ｍｇ、１１％）として得られた。ｍｐ３２０℃（ｄｅｃ）。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ１４．７分（０〜６０％ＭｅＣＮ、純度１００％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８．９９（ｔ，１Ｈ，Ｊ  ２．３，Ｐｈ−Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ，Ｐｙ−Ｈ）、８．００（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ８．２，２．３，０．７，Ｐｈ−Ｈ）、７．８６（ｂｒｓ，２Ｈ，ＮＨ２）、７．７３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ８．２，２．３，０．７，Ｐｈ−Ｈ）、７．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ  ８．２，Ｐｈ−Ｈ）、２．８２（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２−ＣＨ２）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１７１．８０、１５９．９４、１５８．３６、１５７．３９、１５２．８９、１４８．１１、１４２．４０、１２９．４９、１２４．０８、１１５．８８、１１４．８１、１１４．５９、１１１．７７、２５．２２、２３．０２。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３４０．９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０５】
２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イルアミン
【０２０６】
【化２８】
2007516202.tif 000030
２−メチル−６−モルホリン−４−イルメチレン−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチアゾール−７−オン（２．２４ｇ、８．４７モル）、グアニジン塩酸塩（０．８９ｇ、９．３２モル）、及びＮａＯＨ（０．３７ｇ、９．３２モル）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中混合物を４時間加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）にかけると、表題生成物が黄色の固体（１．６６ｇ、９０％）として得られた。ｍｐ２４１〜２４３℃。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ８．７分（０〜６０％ＭｅＣＮ、純度１００％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０６（ｓ，１Ｈ，Ｐｙ−Ｈ）、５．０１（ｂｒｓ，２Ｈ，ＮＨ２）、２．９９（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２−ＣＨ２）、２．７６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ２１９．０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０７】
Ｎ−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イル）−ベンズアミド
【０２０８】
【化２９】
2007516202.tif 000031
２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イルアミン（０．２ｇ、０．９２ミリモル）の入ったピリジン（７ｍＬ）に塩化ベンゾイル（１１７μＬ、１４２ｍｇ、１ミリモル）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。水（１００ｍＬ）を加え、生成物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）での抽出にかけた。有機抽出物を合わせ、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）にかけた後、ＥｔＯＨから結晶化すると、表題生成物が黄色の結晶（１７３ｍｇ、５９％）として得られた。ｍｐ２２９〜２３１℃。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ１３．５分（０〜６０％ＭｅＣＮ、純度１００％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．５９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８．４４（ｓ，１Ｈ，Ｐｙ−Ｈ）、７．９５（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ−Ｈ）、７．５４（ｍ，３Ｈ，Ｐｈ−Ｈ）、３．０９（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２−ＣＨ２）、２．７７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１７０．７０、１６５．５０、１６０．０５、１５８．０４、１５７．０２、１５５．７７、１３４．８９、１３２．６６、１２９．１５、１２８．９２、１２７．８９、１２１．４４、２５．３９、２４．５０、２０．３１。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３２３．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析（Ｃ１７Ｈ１４Ｎ４ＯＳ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０２０９】
ベンジル−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イル）−アミン
【０２１０】
【化３０】
2007516202.tif 000032
２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イルアミン（１００ｍｇ、０．４６ミリモル）の入った無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）を−７８℃に冷却したものに、ＬｉＨＭＤＳ（４５８μＬ、０．４６ミリモル）を加えた。混合物を１５分間攪拌した後、臭化ベンジル（６５μＬ、９４ｍｇ、０．５５ミリモル）を加えた。溶液を−７８℃で攪拌し、１６時間かけて室温に温めた。塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）を加え、生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）での抽出にかけた。有機抽出物を合わせ、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）にかけた後、ＥｔＯＨから結晶化すると、表題生成物が橙色の結晶（２８ｍｇ、２０％）として得られた。ｍｐ１５２〜１５４℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０７（ｓ，１Ｈ，Ｐｙ−Ｈ）、７．４０−７．２５（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ−Ｈ）、５．４７（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）、４．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ５．８，ＣＨ２）、２．９８（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２−ＣＨ２）、２．７５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３０９．１１（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析（Ｃ１７Ｈ１６Ｎ４Ｓ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０２１１】
（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イル）−カルバミン酸ブテ−３−エニル（but-3-enyl）エステル
【０２１２】
【化３１】
2007516202.tif 000033
２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イルアミン（１００ｍｇ、０．４６ミリモル）の入ったピリジン（３ｍＬ）に、クロロギ酸３−ブテニル（６８μＬ、７４ｍｇ、０．５５ミリモル）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）を加え、生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）での抽出にかけた。有機抽出物を合わせ、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の固体を得た。ＥｔＯＡｃから結晶化すると、純粋な表題生成物が黄色の結晶（１２２ｍｇ、８４％）として得られた。ｍｐ２０４℃（ｄｅｃ）。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ１４．１分（０〜６０％ＭｅＣＮ、純度１００％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．３６（ｓ，１Ｈ，Ｐｙ−Ｈ）、７．４９（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）、５．９０〜５．７５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、５．１９〜５．０７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．２７（ｔ，２Ｈ，Ｊ  ６．６，ＣＨ２）、３．０６（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２−ＣＨ２）、２．７７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、２．４５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３３９．００（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２１３】
Ｎ−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イル）−ベンゼンスルホンアミド
【０２１４】
【化３２】
2007516202.tif 000034
無水条件下、２−メチル−４，５−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イルアミン（１４８ｍｇ、０．６８ミリモル）にピリジン（５ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で１時間攪拌した後、塩化ベンゼンスルホニル（１２１μＬ、１６８ｍｇ、０．９５ミリモル）を加えた。１６時間後、混合物を冷却し、蒸発乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）にかけると、表題生成物が黄褐色の固体（８６ｍｇ、３５％）として得られた。ｍｐ２６５℃（ｄｅｃ）。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ１５．５分（０〜６０％ＭｅＣＮ、純度１００％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２５（ｓ，１Ｈ，Ｐｙ−Ｈ）、８．０３〜７．９８（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ−Ｈ）、７．６２〜７．５５（ｍ，３Ｈ，Ｐｈ−Ｈ）、２．９２（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２−ＣＨ２）、２．７３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１７０．１５、１６０．０４、１５６．９２、１５５．６６、１５３．９５、１４０．７６、１３２．５１、１２８．６０、１２７．７０、１２６．９７、１１８．９６、２４．３５、２２．９４、１９．５１。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３８０．９７（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２１５】
生物学的活性
化合物は、以前に記載されているように、サイクリン−ＣＤＫキナーゼアッセイ及びヒト腫瘍細胞系に対する細胞障害性アッセイ（７２−ｈ  ＭＴＴアッセイ）で試験した［９］。結果を以下の表１にまとめて示す。
【０２１６】
当業者には、本発明の範囲及び精神から逸脱することなく、記載した本発明の態様の様々な変更形態及び変形形態が明らかとなろう。本発明を特に好ましい実施形態に即して述べてきたが、特許を請求する本発明は、そのような特定の実施形態に不当に限定されるべきでない。実際、記載した本発明の実施モードの当業者に明らかな様々な変形形態は、以下の請求項の範囲内にあるものとする。
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【０２１７】
【表１】
2007516202.tif 000035
【０２１８】
【表２】
2007516202.tif 000036
2007516202.tif 000037
2007516202.tif 000038
2007516202.tif 000039
【国際調査報告】
2007516202.tif 000045
2007516202.tif 000046
2007516202.tif 000047
2007516202.tif 000048