(57)【要約】本発明は、血管病態の処置のための組成物および方法に関する。本発明は、緑内障、肺高血圧、喘息、慢性閉塞性肺疾患、勃起不全、レイノー現象、ヘパリン過量摂取、外陰病変、および創傷治癒の処置ならびに/または予防のための、アルギニンポリマーおよびアルギニンホモポリマーを提供する。本発明はまた、臓器灌流および保存溶液に用いるアルギニンポリマーおよびアルギニンホモポリマーを提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
NOの代謝産生を増加させる組成物の治療的有効量を患者へ局所的に投与する段階を含む、患者において血管病態を処置または予防するための方法。
【請求項２】
代謝産生がNOSによる、請求項1記載の方法。
【請求項３】
NOSが誘導性NOSである、請求項2記載の方法。
【請求項４】
組成物が、少なくとも8個の連続したアルギニン残基を含むアルギニンポリマーである、請求項1記載の方法。
【請求項５】
組成物がアルギニンホモポリマーである、請求項1記載の方法。
【請求項６】
アルギニンホモポリマーが本質的にL-アルギニン残基を含む、請求項5記載の方法。
【請求項７】
組成物が、皮下に、局所的に、吸入により、膣に、直腸に、眼に、または非経口的に投与される、請求項1記載の方法。
【請求項８】
病態が、動脈瘤、アテローム性動脈硬化症、ベーチェット症候群、頸動脈疾患、慢性拒絶、ドゴー病、痴呆、頭痛、痔、遺伝性血管浮腫、高血圧、虚血、リンパ水腫、ミオアモヤ(myoamoya)、末梢動脈疾患、弾性線維性仮性黄色腫、胸郭出口症候群、閉塞性血栓血管炎、血栓症、静脈瘤、およびヴェグナー肉芽腫症、肺拡張不全、アシドーシス、急性気管支炎、急性高山病、急性肺水腫、急性肺血栓性塞栓症(acute pulmonary thrombolism)、成人呼吸窮迫症候群、気管支喘息、初期塞栓性脳卒中、気腫、肺における脂肪塞栓症、高血圧、低酸素症、肺硝子膜症、肺の炎症、カルタゲナー症候群、レジオネラ症、汎細葉性肺気腫、新生児の持続性肺高血圧、心臓手術後急性肺炎、出生前吸引症候群、勃起不全、ペイロニー症候群、持続勃起症、早漏、女性の性的機能不全、腟内催滑、膣充血、性交時の痛み(例えば、性交疼痛症または外陰部痛)、泌尿生殖器感染、エストロゲン涸渇状態、更年期障害および閉経後障害、のぼせ、子癇前症、外陰病変、白内障、眼圧、ドライアイ、および糖尿病性網膜症、老化、壊死性筋膜炎、褥瘡性潰瘍、裂肛、強皮症、レイノー現象、硬化症、悪性腎血管硬化症、主要な腎臓血管の閉塞からの梗塞、アテローム性塞栓、腎皮質部壊死、および腎静脈血栓症からなる群より選択される、請求項1記載の方法。
【請求項９】
NOの代謝産生を増加させる組成物の治療的有効量を患者へ投与する段階を含む、患者において緑内障を処置または予防するための方法。
【請求項１０】
代謝産生がNOSによる、請求項9記載の方法。
【請求項１１】
NOSが誘導性NOSである、請求項10記載の方法。
【請求項１２】
組成物が局所的に、非経口的に、皮下に、または眼に投与される、請求項9記載の方法。
【請求項１３】
組成物が小柱網またはシュレム管へ局所的に投与される、請求項9記載の方法。
【請求項１４】
組成物が少なくとも8個の連続したアルギニン残基を含むアルギニンポリマーである、請求項9記載の方法。
【請求項１５】
組成物がアルギニンホモポリマーである、請求項9記載の方法。
【請求項１６】
アルギニンホモポリマーが本質的にL-アルギニン残基を含む、請求項15記載の方法。
【請求項１７】
ピロカルピン、マレイン酸チモロール、ベタタキソロール(betataxolol)HCL、エピネフリン、ジピベフリン、臭化デメカリウム、ヨウ化エコチオフェート、A3サブタイプアデノシン受容体アンタゴニスト、抗エストロゲン、およびカルモジュリンアンタゴニストからなる群より選択される作用物質を患者へ投与する段階をさらに含む、請求項9記載の方法。
【請求項１８】
NOの代謝産生を増加させる組成物の治療的有効量を患者における創傷へ投与する段階を含む、創傷治癒のための方法。
【請求項１９】
代謝産生がNOSによる、請求項18記載の方法。
【請求項２０】
NOSが誘導性NOSである、請求項19記載の方法。
【請求項２１】
組成物が局所的にまたは非経口的に投与される、請求項18記載の方法。
【請求項２２】
組成物が少なくとも8個の連続したアルギニン残基を含むアルギニンポリマーである、請求項18記載の方法。
【請求項２３】
組成物がアルギニンホモポリマーである、請求項18記載の方法。
【請求項２４】
アルギニンホモポリマーが本質的にL-アルギニン残基を含む、請求項23記載の方法。
【請求項２５】
コラーゲン、成長因子、抗生物質、血管形成抑制性ステロイド、性ステロイド、ブロメライン、ビタミンB複合体、ビタミンA、ビタミンE、ビタミンC、亜鉛、コンドロイチンインサルフェート、銅、オルニチン、α-ケトグルタレート(OKG)、アルギニンモノマー、カルノシン、およびグルコサミンサルフェートからなる群より選択される作用物質を患者へ投与する段階をさらに含む、請求項18記載の方法。
【請求項２６】
NOの代謝産生を増加させる組成物の治療的有効量を患者へ投与する段階を含む、患者において裂肛を処置または予防するための方法。
【請求項２７】
代謝産生がNOSによる、請求項26記載の方法。
【請求項２８】
NOSが誘導性NOSである、請求項27記載の方法。
【請求項２９】
組成物が局所的に、非経口的に、または直腸に投与される、請求項26記載の方法。
【請求項３０】
組成物が少なくとも8個の連続したアルギニン残基を含むアルギニンポリマーである、請求項26記載の方法。
【請求項３１】
組成物がアルギニンホモポリマーである、請求項26記載の方法。
【請求項３２】
アルギニンホモポリマーが本質的にL-アルギニン残基を含む、請求項31記載の方法。
【請求項３３】
便軟化剤、麻酔剤およびコルチコステロイドからなる群より選択される作用物質を患者へ投与する段階をさらに含む、請求項26記載の方法。
【請求項３４】
NOの代謝産生を増加させる組成物の治療的有効量を患者へ投与する段階を含む、患者において勃起不全を処置または予防するための方法。
【請求項３５】
代謝産生がNOSによる、請求項34記載の方法。
【請求項３６】
NOSが誘導性NOSである、請求項35記載の方法。
【請求項３７】
組成物が局所的に、皮下に、または非経口的に投与される、請求項34記載の方法。
【請求項３８】
組成物が少なくとも8個の連続したアルギニン残基を含むアルギニンポリマーである、請求項34記載の方法。
【請求項３９】
組成物がアルギニンホモポリマーである、請求項34記載の方法。
【請求項４０】
アルギニンホモポリマーが本質的にL-アルギニン残基を含む、請求項39記載の方法。
【請求項４１】
NOの代謝産生を増加させる組成物の治療的有効量を患者へ投与する段階を含む、患者においてレイノー現象を処置または予防するための方法。
【請求項４２】
代謝産生がNOSによる、請求項41記載の方法。
【請求項４３】
NOSが誘導性NOSである、請求項42記載の方法。
【請求項４４】
組成物が局所的に、皮下に、または非経口的に投与される、請求項41記載の方法。
【請求項４５】
組成物が少なくとも8個の連続したアルギニン残基を含むアルギニンポリマーである、請求項41記載の方法。
【請求項４６】
組成物がアルギニンホモポリマーである、請求項41記載の方法。
【請求項４７】
アルギニンホモポリマーが本質的にL-アルギニン残基を含む、請求項46記載の方法。
【請求項４８】
NOの代謝産生を増加させる組成物の治療的有効量を患者へ投与する段階を含む、患者において肺動脈高血圧を処置または予防するための方法。
【請求項４９】
代謝産生がNOSによる、請求項48記載の方法。
【請求項５０】
NOSが誘導性NOSである、請求項49記載の方法。
【請求項５１】
組成物が吸入により投与される、請求項48記載の方法。
【請求項５２】
組成物が少なくとも8個の連続したアルギニン残基を含むアルギニンポリマーである、請求項48記載の方法。
【請求項５３】
組成物がアルギニンホモポリマーである、請求項48記載の方法。
【請求項５４】
アルギニンホモポリマーが本質的にL-アルギニン残基を含む、請求項48記載の方法。
【請求項５５】
カルシウムチャネル遮断薬を患者へ投与する段階をさらに含む、請求項48記載の方法。
【請求項５６】
NOの代謝産生を増加させる組成物の治療的有効量を患者へ投与する段階を含む、患者において慢性閉塞性肺疾患を処置または予防するための方法。
【請求項５７】
代謝産生がNOSによる、請求項56記載の方法。
【請求項５８】
NOSが誘導性NOSである、請求項57記載の方法。
【請求項５９】
組成物が吸入により投与される、請求項56記載の方法。
【請求項６０】
組成物が少なくとも8個の連続したアルギニン残基を含むアルギニンポリマーである、請求項56記載の方法。
【請求項６１】
組成物がアルギニンホモポリマーである、請求項56記載の方法。
【請求項６２】
アルギニンホモポリマーが本質的にL-アルギニン残基を含む、請求項61記載の方法。
【請求項６３】
β-2-アゴニスト、抗コリン作用性気管支拡張薬、長時間作用性気管支拡張薬、コルチコステロイド、利尿剤、ジギタリス、鎮痛剤、鎮咳剤、および睡眠薬からなる群より選択される作用物質を患者へ投与する段階をさらに含む、請求項56記載の方法。
【請求項６４】
NOの代謝産生を増加させる組成物の治療的有効量を患者へ投与する段階を含む、患者において外陰病変を処置または予防するための方法。
【請求項６５】
代謝産生がNOSによる、請求項64記載の方法。
【請求項６６】
NOSが誘導性NOSである、請求項65記載の方法。
【請求項６７】
組成物が局所的に、膣に、または皮下に投与される、請求項64記載の方法。
【請求項６８】
組成物が少なくとも8個の連続したアルギニン残基を含むアルギニンポリマーである、請求項64記載の方法。
【請求項６９】
組成物がアルギニンホモポリマーである、請求項64記載の方法。
【請求項７０】
アルギニンホモポリマーが本質的にL-アルギニン残基を含む、請求項69記載の方法。
【請求項７１】
NOの代謝産生を増加させる作用物質を含む約150〜350 mOsm/リットルの重量モル浸透圧濃度レベルを有する保存および再灌流のための組成物。
【請求項７２】
代謝産生がNOSによる、請求項71記載の方法。
【請求項７３】
NOSが誘導性NOSである、請求項72記載の方法。
【請求項７４】
ヒドロキシエチルデンプン、ラクトビオン酸塩、またはラフィノースをさらに含む、請求項71記載の組成物。
【請求項７５】
作用物質が少なくとも9個の連続したアルギニン残基を含むアルギニンポリマーである、請求項71記載の組成物。
【請求項７６】
作用物質がアルギニンホモポリマーである、請求項71記載の組成物。
【請求項７７】
アルギニンホモポリマーが本質的にL-アルギニン残基を含む、請求項76記載の組成物。
【請求項７８】
以下のものからなる群より選択される1つまたは複数の作用物質をさらに含む、請求項76記載の組成物：インスリン、デキサメタゾン、フェノールレッド、ペニシリン、グルコン酸ナトリウム、塩化カルシウム、グルコン酸マグネシウム、HEPES緩衝液、グルコース、アデノシン、グルタチオン、およびリン酸カリウム。
【請求項７９】
NOSにより生成されるNOの量を増加させる組成物の治療的有効量を患者へ投与する段階を含む、患者においてヘパリン過量摂取を処置するための方法。
【請求項８０】
組成物が経口的に、静脈内に、非経口的に、または吸入により投与される、請求項79記載の方法。
【請求項８１】
組成物が少なくとも9個の連続したアルギニン残基を含むアルギニンポリマーである、請求項79記載の方法。
【請求項８２】
組成物がアルギニンホモポリマーである、請求項79記載の方法。
【請求項８３】
アルギニンホモポリマーが本質的にL-アルギニン残基を含む、請求項82記載の方法。
【請求項８４】
移植すべき移植片と、代謝産生NOを増加させる組成物とを接触させる段階を含む、冠動脈疾患を処置する移植の方法。
【請求項８５】
代謝産生がNOSによる、請求項84記載の方法。
【請求項８６】
NOSが誘導性NOSである、請求項85記載の方法。
【請求項８７】
移植片が、自家移植片、同種移植片、異種移植片および人工移植片からなる群より選択される、請求項84記載の方法。
【請求項８８】
移植片をエクスビボで前記組成物と接触させる、請求項84記載の方法。
【請求項８９】
移植片の内腔表面のみを前記組成物と接触させる、請求項88記載の方法。
【請求項９０】
移植片がインサイチューまたはインビボで組成物と接触させられる、請求項84記載の方法。
【請求項９１】
組成物が少なくとも8個の連続したアルギニン残基を含むアルギニンポリマーである、請求項84記載の方法。
【請求項９２】
組成物がアルギニンホモポリマーである、請求項84記載の方法。
【請求項９３】
アルギニンホモポリマーが本質的にL-アルギニン残基を含む、請求項92記載の方法。
【請求項９４】
細胞、組織または器官においてNOの代謝産生を増加させる組成物を含む薬物溶出型ステント。
【請求項９５】
細胞、組織または器官においてNOの代謝産生を増強させる組成物を含む薬物溶出型ステントを、末梢動脈疾患に罹っている患者へ投与する段階を含む、該疾患を処置するための方法。
【請求項９６】
NOの代謝産生を増加させる組成物を、静脈またはその静脈に連結された移植片へ投与される段階を含む、静脈吻合部内膜過形成を処置または予防するための方法。
【請求項９７】
移植片が、自家移植片、同種移植片、異種移植片および人工移植片からなる群より選択される、請求項96記載の方法。
【請求項９８】
代謝産生がNOSによる、請求項96記載の方法。
【請求項９９】
NOSが誘導性NOSである、請求項98記載の方法。
【請求項１００】
組成物が少なくとも8個の連続したアルギニン残基を含むアルギニンポリマーである、請求項96記載の方法。
【請求項１０１】
組成物がアルギニンホモポリマーである、請求項96記載の方法。
【請求項１０２】
アルギニンホモポリマーが本質的にL-アルギニン残基を含む、請求項101記載の方法。
【請求項１０３】
NOSが構成性NOSである、請求項2記載の方法。
【請求項１０４】
構成性NOSが内皮性NOSである、請求項103記載の方法。
【請求項１０５】
NOSが構成性NOSである、請求項10記載の方法。
【請求項１０６】
構成性NOSが内皮性NOSである、請求項105記載の方法。
【請求項１０７】
NOSが構成性NOSである、請求項19記載の方法。
【請求項１０８】
構成性NOSが内皮性NOSである、請求項107記載の方法。
【請求項１０９】
NOSが構成性NOSである、請求項27記載の方法。
【請求項１１０】
構成性NOSが内皮性NOSである、請求項109記載の方法。
【請求項１１１】
NOSが構成性NOSである、請求項35記載の方法。
【請求項１１２】
構成性NOSが内皮性NOSである、請求項111記載の方法。
【請求項１１３】
NOSが構成性NOSである、請求項42記載の方法。
【請求項１１４】
構成性NOSが内皮性NOSである、請求項113記載の方法。
【請求項１１５】
NOSが構成性NOSである、請求項49記載の方法。
【請求項１１６】
構成性NOSが内皮性NOSである、請求項115記載の方法。
【請求項１１７】
NOSが構成性NOSである、請求項57記載の方法。
【請求項１１８】
構成性NOSが内皮性NOSである、請求項117記載の方法。
【請求項１１９】
NOSが構成性NOSである、請求項65記載の方法。
【請求項１２０】
構成性NOSが内皮性NOSである、請求項119記載の方法。
【請求項１２１】
NOSが構成性NOSである、請求項72記載の方法。
【請求項１２２】
構成性NOSが内皮性NOSである、請求項121記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
関連出願の相互作用
本出願は、参照により本明細書に組み入れられている、2004年3月1日に出願された米国仮出願第60/549,321号の優先権を主張する。
【０００２】
発明の背景
多数の血管病態が哺乳動物を苦しめている。そのような病態は、限定されるわけではないが、冠動脈および末梢動脈疾患、慢性拒絶、糖尿病関連脈管障害、肺血管病態(例えば、肺動脈高血圧および慢性閉塞性肺疾患)、眼血管病態(例えば、眼圧および緑内障)、性的機能不全血管病態(例えば、勃起不全および外陰病変)、および真皮の血管病態(例えば、レイノー現象、強皮症および創傷治癒)を含む。
【０００３】
血管系に一般的な引き延ばし効果を生じる既知の化合物は、一酸化窒素(NO)である。Nathan et al., Cell (1994) 78:915-916（非特許文献1）を参照。NOは、哺乳動物の生理機能において必須の役割を果たしており、血管緊張、内皮依存性反応、可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化、中枢および末梢神経系における神経伝達、ならびに活性化されたマクロファージ細胞傷害性を含む様々な機能に関与している。特に、内皮由来弛緩因子(EDRF)として、NOは、全身中の血管拡張において重要な役割を果たしており、エンドテリン-1、最も強力な哺乳動物の血管収縮神経薬の1つ、の公知のアンタゴニストである。Palmer, R.M., et al., Nature (1987) 327:524-526（非特許文献2）参照。NOは、ヘムに結合し、可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化して、cGMPの細胞の含有量を増加させ、cGMP依存性プロテインキナーゼを活性化することにより、機能すると考えられている。後者の両方は、血管拡張作用を生じ、血管緊張を低下させる。NOの他の機能は、血小板粘着および凝集の阻害、ならびに血管平滑筋増殖および白血球粘着の阻害を含む。このように、NOは、狭窄、再狭窄、血管炎症、血管細胞増殖、血栓症、アテローム性動脈硬化症、および動脈硬化症の抑制剤と考えられる。
【０００４】
NOは、少なくとも一部分、一酸化窒素合成酵素(NOS)として知られている酵素のファミリーによりL-アルギニンから合成される。NOSは、L-アルギニン、NADPHおよび酸素をシトルリン、NADHおよびNOへ変換すると考えられている。NOSはいくつかのアイソフォーム：内皮一酸化窒素合成酵素(eNOS)、マクロファージまたは誘導性一酸化窒素合成酵素(iNOS)、およびニューロンの一酸化窒素合成酵素(nNOS)、で生じる。それの名前とは違って、eNOSは、内皮細胞および血管においてだけでなく、限定されるわけではないが、気管支細胞および脳のニューロンを含む組織の上皮においても、特に、海馬の錐体細胞において、検出されている。さらに、iNOSは、マクロファージにおいてだけでなく、肝細胞、軟骨細胞、内皮細胞および線維芽細胞のような細胞においても、特に、内皮損傷の条件下で、または傷害に対する応答の一部として、検出されている。
【０００５】
NOSアイソフォームはまた、構成性かまたは誘導性のいずれかとして分類されうる。構成性NOS(cNOS)は、eNOSおよびnNOSを含み、iNOSは誘導性である。cNOSは、通常、細胞に存在するが、細胞内カルシウムレベルが増加して、結果として、カルシウム/カルモジュリン結合の増強およびその後の活性化を生じるまで、不活性のままである。cNOSとは違って、iNOSは、カルシウム非依存性であり、通常には細胞に存在しない。しかしながら、iNOSは、リポ多糖および特定のサイトカインにより誘導されうる。サイトカイン活性が、遺伝子発現/スプライシング、mRNA安定性、およびタンパク質合成に影響を及ぼし、結果として、iNOSを生じると仮定される。NOSの誘導型は、cNOSよりNOのずっと多い量を生成し、L-アルギニン供給が制限されている場合、結果として毒性を生じる場合さえあることもまた予想される。iNOSの誘導は、グルココルチコイドおよびいくつかのサイトカインにより抑制されうる。
【０００６】
最近の研究は、NOS阻害剤が、内皮血管拡張機能不全と関連している可能性があると示唆している。特に、不斉ジメチルアルギニン(ADMA)、およびより少ない程度に、N-モノメチルアルギン(NMA)は、内皮血管拡張機能不全に関連している。冠動脈および末梢動脈疾患を有する患者ならびに腎不全を有する患者は、大量の血漿ADMAを有する。しかしながら、外因性ADMAはインビトロで血管輪を血管収縮させるが、血管収縮作用は、L-アルギニンにより逆転されうることが示されている。
【０００７】
eNOSによるNOの形成は、正常な血圧制御、高脂血症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、血栓症、再狭窄、虚血、およびアポトーシスのような内皮機能不全の予防において重要な役割を果たしていると考えられる。eNOSは、脳および内皮に存在する支配的な合成酵素であり、基本条件下で活性でありうる。Yamada M., J. Cereb. Blood Flow Metab. (2000) Apr;20(4):709-17（非特許文献3）。eNOSは、受容体媒介型アゴニストまたはカルシウムイオノフォアに応答して生じる細胞内カルシウムにおける増加により刺激されうる。研究はさらに、cNOS活性が、NOによる負のフィードバック様式により制御されうることを示唆している。
【０００８】
L-アルギニンの細胞内レベルは、通常、NOS酵素より高いため、NO合成酵素は、一般的に、細胞外追加に依存しない。Harrison, D.G., et al., J. Clin. Invest. (1997) 100:2153-2157（非特許文献4）参照。しかしながら、特定の状況下において、局所的L-アルギニン濃度は、律速になりうる。そのような状況は、局所的組織炎症、ADMAの血漿または組織レベルの上昇；iNOSの炎症誘導された発現；アルギナーゼの発現の増加、ならびにIFN-γおよびLPSのようなiNOS刺激物の存在を含みうる。Guoyao, et al., Biochem. J. (1998) 366:1-17（非特許文献5）参照。
【０００９】
フリーラジカルガスのように、NOは、極めて短い半減期を有する。Morris et al., Am. J. Physiol. (1994) 266:E829-E839（非特許文献6）参照。従って、血管弛緩、拡張、または血管新生、および酸素化、および他のNO媒介性生物学的過程を誘導するために、細胞、組織および/または器官においてNOの有効量を増加させることが望ましい。以前の刊行物は、NOを放出するNO供与体、例えば、三硝酸グリセリン、イソソルビド5-モノニトレート、イソソルビドジニトレート、ペンタエリスリトール、ペンタエリスリトールテトラニトレートなど、を生物体へ投与することによりNOが増加されうることを示唆している。NO供与体を投与することにおける最大の制限の一つは、そのような化合物のインビボの投与は、激しい全身性低血圧を引き起こしうることである。Heros et al., Surgical Neurology, (1976) 5:354-362（非特許文献7）参照。他のものは、L-アルギニンモノマーが、血管収縮ならびにアテローム性動脈硬化症および再狭窄のような血管病態を予防するために投与されうることを示唆している。Cooke et al., 米国特許第5,428,070号（特許文献1）参照。L-アルギニンは、y+輸送体を経由して細胞により取り込まれる。この輸送機構は、輸送体の発現および輸送体について競合する他の分子(ADMAを含む)により制限される。
【００１０】
それゆえに、血管病態を処置および/もしくは予防するための新しい組成物ならびに方法を見出すこと、または臨床的に有意な全身性低血圧を引き起こすことなく、NOの局所的組織濃度を増加させることが望ましい。
【００１１】
【特許文献１】米国特許第5,428,070号
【非特許文献１】Nathan et al., Cell (1994) 78:915-916
【非特許文献２】Palmer, R.M., et al., Nature (1987) 327:524-526
【非特許文献３】Yamada M., J. Cereb. Blood Flow Metab. (2000) Apr;20(4):709-17
【非特許文献４】Harrison, D.G., et al., J. Clin. Invest. (1997) 100:2153-2157
【非特許文献５】Guoyao, et al., Biochem. J. (1998) 366:1-17
【非特許文献６】Morris et al., Am. J. Physiol. (1994) 266:E829-E839
【非特許文献７】Heros et al., Surgical Neurology, (1976) 5:354-362
【発明の開示】
【００１２】
発明の概要
本発明は、NOエンハンサーの治療的有効量を投与することによる血管病態または局所的組織NO欠乏の処置および予防のための方法を提供する。NOエンハンサーは、NOSによるNOの代謝性または酵素的生成を増加させる任意の組成物である。好ましい態様において、NOエンハンサーは、cNOSによるNOの代謝性または酵素的生成を増加させる任意の組成物である。より好ましくは、NOエンハンサーは、iNOSによるNOの代謝性または酵素的生成を増加させる任意の組成物である。NOエンハンサーは、一般的には、一酸化窒素部分(例えば、三硝酸グリセリン)を含まない、放出しない、または供与しない。その代わりとして、NOエンハンサーは、例えば、アルギニンポリマーもしくはコポリマー、またはより好ましくは、アルギニンホモポリマーでありうる。
【００１３】
アルギニンポリマーとは、アルギニンが主成分である組成物を指す。アルギニンポリマーまたはコポリマーは、好ましくは約2〜500個のアルギニン残基、より好ましくは3〜400個のアルギニン残基、より好ましくは4〜300個のアルギニン残基、より好ましくは5〜200個のアルギニン残基、より好ましくは6〜100個のアルギニン残基、より好ましくは7〜50個のアルギニン残基、より好ましくは8〜40個のアルギニン残基、またはより好ましくは9〜30個のアルギニン残基を含む。好ましくはアルギニンポリマーもしくはコポリマーの残基の少なくとも50%がアルギニンである、より好ましくはアルギニンポリマーもしくはコポリマーの残基の少なくとも60%がアルギニンである、より好ましくはアルギニンポリマーもしくはコポリマーの残基の少なくとも70%がアルギニンである、より好ましくはアルギニンポリマーもしくはコポリマーの残基の少なくとも80%がアルギニンである、またはより好ましくはアルギニンポリマーもしくはコポリマーの残基の少なくとも90%がアルギニンである。
【００１４】
好ましい態様において、NOエンハンサーは、アルギニン残基を含むアルギニンホモポリマーである。アルギニンホモポリマーは、L-アルギニン残基、D-アルギニン残基、またはL-およびD-アルギニン残基の組み合わせからなりうる。好ましくは、アルギニンホモポリマーは、L-アルギニン残基を含む。本明細書での組成物は、好ましくは、局所的送達(例えば、局所適用による、または微量注入による)のために製剤化される。本明細書での組成物により処置可能および/または予防可能である特定の血管病態は、冠動脈および末梢動脈疾患、慢性拒絶、糖尿病関連脈管障害、強皮症、緑内障、肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患、創傷治癒および裂溝、外陰病変、勃起不全、レイノー現象、ならびにヘパリン過量摂取を含む。本明細書での組成物はまた、単独かまたは標準灌流液への添加物として組み合わせてのいずれかで、臓器の貯蔵および灌流のための灌流溶液において有用である。
【００１５】
発明の詳細な説明
組成物
本明細書に用いられる場合、用語「アミノ酸」または「残基」は、20個の天然に存在するアミノ酸のいずれか一つ、天然に存在するアミノ酸のいずれか一つのD型、天然に存在しないアミノ酸、ならびにそれらの誘導体、類似体および模倣体を含む。天然に存在するアミノ酸を含む任意のアミノ酸は、商業的に購入されうる、または当技術分野において公知の方法により合成されうる。天然に存在しないアミノ酸の例は、ノルロイシン(「Nle」)、ノルバリン(「Nva」)、β-アラニン、L-またはD-ナフタラニン、オルニチン(「Orn」)、ホモアルギニン(ホモArg)、ならびに、両方とも参照により本明細書に組み入れられている、M. Bodanzsky, "Principles of Peptide Synthesis," 第一および第二改訂版, Springer-Verlag, New York, N.Y., 1984および1993, ならびにStewart and Young, "Solid Phase Peptide Synthesis," 第2版, Pierce Chemical Co., Rockford, III., 1984を含む、ペプチド分野において周知の他のものを含む。
【００１６】
一般的なアミノ酸は、それらの完全な名前、標準一文字表記法、または標準三文字表記法により言及され、例えば以下である：A、Ala、アラニン；C、Cys、システイン；D、Asp、アスパラギン酸；E、Glu、グルタミン酸；F、Phe、フェニルアラニン；G、Gly、グリシン；H、His、ヒスチジン；I、Ile、イソロイシン；K、Lys、リシン；L、Leu、ロイシン；M、Met、メチオニン；N、Asn、アスパラギン；P、Pro、プロリン；Q、Gln、グルタミン；R、Arg、アルギニン；S、Ser、セリン；T、Thr、トレオニン；V、Val、バリン；W、Trp、トリプトファン；X、Hyp、ヒドロキシプロリン；Y、Tyr、チロシン。本明細書での組成物におけるありとあらゆるアミノ酸は、天然に存在する、合成である、およびそれらの誘導体または模倣体でありうる。
【００１７】
本発明は、NOの有効量を増加させることによる血管病態の処置のための組成物に関する。NOの有効量は、好ましくはNOの代謝性または酵素的生成を増加させることにより、増加させられる。NOの代謝性または酵素的生成を増加させることによりNOの量を効果的に増加させる組成物は、本明細書では「NOエンハンサー」と呼ばれる。好ましい態様において、NOエンハンサーは、NOSにより生成されるNOの有効量を増加させる組成物である。より好ましくは、NOエンハンサーは、cNOS、特にeNOS、により生成されるNOの有効量を増加させる組成物である。他の好ましい態様において、NOエンハンサーは、iNOSにより生成されるNOの有効量を増加させる組成物である。特定されない場合には、NOエンハンサーは、NOSの構成型および誘導型の両方により生成されるNOの有効量を増加させる組成物である。NOの代謝性または酵素的生成は、細胞、組織または器官においてNO前駆体、例えば、L-アルギニン、の有効量を増加させることにより増加されうることが、本発明によりさらに企図される。それゆえに、NO前駆体の有効量を増強する任意の組成物は、NOエンハンサーである。好ましい態様において、NOエンハンサーは、細胞膜を横断するL-アルギニン輸送の速度を増加させる送達機構に連結されたL-アルギニンから構成される。いくつかの好ましい態様において、NOエンハンサーは、本明細書でさらに記載されているようなアルギニンポリマーまたはアルギニンホモポリマーである。
【００１８】
本発明のNOエンハンサーは、例えば、米国特許第5,873,359号、第6,156,975号および第6,358,536号に記載されているような、供与または放出されるNO部分を含まない。NOエンハンサーの例は、NOS代謝経路、またはより好ましくはiNOS代謝経路、の前駆体、および上の基質または前駆体を含む。酵素反応によりL-アルギニンをNOへ変換することによりNOSがNOを生成することが、本発明により企図される。酵素反応により、特に、血管ストレスまたは傷害に応答して、L-アルギニンをNOへ変換することによりiNOSがNOを生成することが、さらに企図される。従って、好ましい態様において、NOエンハンサーは、細胞、組織または器官において、アルギニン、またはより好ましくはL-アルギニン、の有効量を増加させる任意の組成物である。そのような組成物は、アルギニン合成経路における基質および前駆体(例えば、シトルリンまたはリシン)(Dhanakoti, Am. J. Physiol. (1990) 253:E437-42)、加えてアルギニンポリマー、コポリマーおよびホモポリマーを含む。アルギニンポリマーという用語は、アルギニンコポリマーおよびアルギニンホモポリマーを含む。
【００１９】
アルギニンポリマーまたはコポリマーは、好ましくは2〜500アミノ酸長、より好ましくは3〜400アミノ酸長、より好ましくは4〜300アミノ酸長、より好ましくは5〜200アミノ酸長、より好ましくは6〜100アミノ酸長、より好ましくは7〜50アミノ酸長、またはより好ましくは8〜30アミノ酸長を含むオリゴマーを含む。
【００２０】
好ましくは、アルギニンポリマーまたはコポリマーのアミノ酸残基の少なくとも50%、より好ましくは少なくとも60%、より好ましくは少なくとも70%、より好ましくは少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%がアルギニン残基である。
【００２１】
好ましい態様において、アルギニンポリマーまたはコポリマーは、少なくとも3個の連続したアルギニン残基、より好ましくは少なくとも4個の連続したアルギニン残基、より好ましくは少なくとも5個の連続したアルギニン残基、より好ましくは少なくとも6個の連続したアルギニン残基、より好ましくは少なくとも7個の連続したアルギニン残基、より好ましくは少なくとも8個の連続したアルギニン残基、より好ましくは少なくとも9個の連続したアルギニン残基、およびより好ましくは少なくとも10個の連続したアルギニン残基を含む。いくつかの態様において、アルギニンポリマーまたはコポリマーは、約3個〜約100個の連続したアルギニン残基、より好ましくは約6個〜約50個の連続したアルギニン残基、より好ましくは約7個〜約30個の連続したアルギニン残基、およびより好ましくは約8個〜約20個の連続したアルギニン残基を含む。
【００２２】
連続したアルギニン残基は、ポリペプチドのC末端に、ポリペプチドのN末端に、またはポリペプチドの中央に(例えば、非アルギニンアミノ酸残基により囲まれている)ありうる。非アルギニン残基は、好ましくは、ポリマーの細胞への膜輸送の速度を有意には低下させないアミノ酸、アミノ酸誘導体、またはアミノ酸模倣体であり、例えば、グリシン、アラニン、システイン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、セリン、トレオニン、α-アミノ-β-グアニジノプロピオン酸、α-アミノ-γ-グアニジノ酪酸、およびα-アミノ-ε-グアニジノカプロン酸を含む。好ましい態様において、アルギニンポリマーは、リシンおよびヒスチジンモノマーを含まない。
【００２３】
いくつかの態様において、アルギニンポリマーは、1つまたは複数のバックボーンに付着しうる。バックボーンは、1つもしくは複数のNOエンハンサー、アルギニンポリマー、アルギニンコポリマー、および/またはアルギニンホモポリマーの付着を可能にする任意の構造でありうる。NOエンハンサー、アルギニンポリマー、コポリマーおよび/またはホモポリマーは、共有結合性にまたは非共有結合性に、直接的にまたはリンカーアームにより、バックボーンに付着しうる。バックボーンは、共有結合性におよび/または非共有結合性に連結されるモノマー単位から構成されうる。共有結合性バックボーンの例は、オリゴ糖、ペプチド、脂質および他の架橋結合されたモノマーを含む。非共有結合性バックボーンの例は、リポソーム、ミセル、コロイド、タンパク質凝集体、改変された細胞、および改変されたウイルス粒子を含む。バックボーンは、限定されるわけではないが、直線状、分岐状、高分岐状、デンドリマー、ブロック、星形、グラフト、誘導体化、リポソーム、ミセル、およびコロイドを含む。好ましい態様において、1つまたは複数のアルギニンポリマー、コポリマーまたはホモポリマーが、エステル結合によりバックボーン(例えば、オリゴ糖)に付着している。他の好ましい態様において、バックボーンは、表面上に1つもしくは複数のアルギニンポリマー、コポリマーまたはホモポリマーを提示するリポソームまたはミセルでありうる。
【００２４】
ポリマーおよびバックボーンの長さならびに組成物は、ポリマーの細胞、組織および器官への輸送の速度を制御するように設計されうる。例えば、より短いポリアルギニン(例えば、r7またはR7)は、公知のアミノ酸輸送系とは無関係である機構を用いて、血管細胞を横断して転位置する能力を有することが実証されている。Uemura, S., et al., Circ. J. (2002) Dec;66(12):1155-60; Kown, MH, et al., Transplantation (2001) Jun 15;71(11):1542-8; 米国特許第6,495,663号および第6,593,292号を参照。従って、好ましい態様において、アルギニンポリマーまたはコポリマーの長さは、それの所望の転位置速度に依存して変わりうる。例えば、迅速な転位置のために、組成物は、例えば、6〜30個の連続したアルギニン、より好ましくは7〜25個の連続したアルギニン、より好ましくは8〜20個の連続したアルギニン、またはより好ましくは9〜15個の連続したアルギニンからなりうる。より遅い転位置のために、アルギニン残基または連続したアルギニン残基の数が調整されうる(例えば、約10〜700個の連続したアルギニン残基、より好ましくは約20〜600個の連続したアルギニン残基、より好ましくは約30〜500個の連続したアルギニン残基、より好ましくは約40〜400個の連続したアルギニン残基、より好ましくは約50〜300個の連続したアルギニン残基、より好ましくは約60〜200個の連続したアルギニン残基、およびより好ましくは約70〜100個の連続したアルギニン残基)。
【００２５】
アルギニンポリマーは、L-アルギニン、D-アルギニン、またはL-アルギニンおよびD-アルギニンの両方の組み合わせを含みうる。一般的に、本明細書に用いられる場合、用語「ポリアルギニン」とは、連続したアルギニン残基のポリマー配列を指す。用語「ポリ-L-アルギニン」は、すべてL-アルギニンから構成されるポリマー配列を指す。用語「ポリ-D-アルギニン」は、すべてD-アルギニンから構成されるポリマー配列を指す。用語「ポリ-L-アルギニン」は、大文字「R」、続いてペプチドにおけるL-アルギニンの数により略記されうる(例えば、R9は、9マーの連続したL-アルギニン残基を表す)。用語「ポリ-D-アルギニン」は、小文字「r」、続いてペプチドにおけるD-アルギニンの数により略記されうる(例えば、r9は、9マーの連続したD-アルギニン残基を表す)。「Ac」は、アセチル化N末端残基を有する配列を示し(例えば、AcR9)、「b」は、ビオチン化N末端残基を有する配列を示す(例えば、bR9)。
【００２６】
好ましい態様において、アルギニンポリマーまたはコポリマーは、少なくとも50%L-アルギニン残基、より好ましくは少なくとも60%L-アルギニン残基、より好ましくは少なくとも70%L-アルギニン残基、より好ましくは少なくとも80%L-アルギニン残基、より好ましくは少なくとも90%L-アルギニン残基、またはより好ましくはすべてL-アルギニン残基を含む。
【００２７】
ポリマーがアルギニン残基のみからなる場合、それは、本明細書では「アルギニンホモポリマー」と呼ばれうる。アルギニンホモポリマーは、L-アルギニン残基およびD-アルギニン残基の混合物、またはL-アルギニン残基およびD-アルギニン残基の組み合わせを含みうる。好ましくは、アルギニンホモポリマーにおけるすべてのアルギニン残基の少なくとも50%はL-アルギニンである、より好ましくはアルギニンホモポリマーにおけるすべてのアルギニン残基の少なくとも60%はL-アルギニンである、より好ましくはアルギニンホモポリマーにおけるすべてのアルギニン残基の少なくとも70%はL-アルギニンである、より好ましくはアルギニンホモポリマーにおけるすべてのアルギニン残基の少なくとも80%はL-アルギニンである、より好ましくはアルギニンホモポリマーにおけるすべてのアルギニン残基の少なくとも90%はL-アルギニンである、およびより好ましくはアルギニンホモポリマーにおけるすべてのアルギニン残基はL-アルギニンである。
【００２８】
アルギニンホモポリマーは、好ましくは2〜500アミノ酸長、より好ましくは3〜400アミノ酸長、より好ましくは4〜300アミノ酸長、より好ましくは5〜200アミノ酸長、より好ましくは6〜100アミノ酸長、より好ましくは7〜50アミノ酸長、より好ましくは8〜40アミノ酸長、またはより好ましくは9〜30アミノ酸長である。
【００２９】
本明細書でのポリマーのいずれかにおいて、末端は、キャップ形成されているかまたはキャップ形成されていないかのいずれかでありうる。好ましくは、アルギニンポリマーの末端は、末端のアミノ基およびカルボン酸基が遊離であるように、キャップ形成されていない。しかしながら、キャップ形成は、組成物の治療作用を低下させない(例えば、NO生成のレベルを低下させない)場合には、適切である。N末端キャップの例は以下のものを含む：N-アセチル、N-メチル、N-ジメチル、N-エチル、N-ジエチル、N-Boc、N-ベンジル基など。C末端キャップの例は、末端アミド部分(CONR2)を形成しうるNR2型のアミノ基(例えば、遊離アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノ)(各R基は、別々に、H、または直線状、環状もしくは分岐状C1〜C10アルキル基、好ましくはC1〜C5アルキル、およびより好ましくはC1〜C2アルキルである)；または、カルボン酸エステル(CO2R)を形成しうる、OR型のアルキルアルコール(Rは直線状、環状または分岐状C1〜C10アルキル基、好ましくはC1-C5アルキル、およびより好ましくはC1〜C2アルキルである)などを含む。好ましくは、そのようなN-およびC-キャップ形成基は、20個以下の炭素原子、および好ましくは、10個以下の炭素原子を含む。
【００３０】
いくつかの態様において、本明細書でのポリマーは、式X-Argn-Yをもち、XはNH2またはN末端のキャップ形成基であり、YはCOO-またはC末端キャップ形成基であり、nは、2〜500、より好ましくは3〜400、より好ましくは4〜300、より好ましくは5〜200、より好ましくは6〜100、より好ましくは7〜50、より好ましくは8〜40、またはより好ましくは9〜30の整数である。
【００３１】
好ましくは、本明細書での組成物、例えばアルギニンポリマー、は転位置能力の増強を有する。高パーセンテージの陽イオン性アミノ酸残基を含むホモポリマーまたはペプチドは、細胞の原形質膜を横断するより高い能力を有することが示されている。Mitchell DJ., et al., J. Peptide Res., (2000) 56, 318-325参照。アルギニンポリマーおよび他の陽イオン性ポリマーの様々な転位置能力は、D.J. Mitchell, et al., J. Petide. Res., (2000) 56, 318-325; Kown, MH, et al., Transplantation, (2001) Jun 15;71(11):1542-8; Kown, M. et al., J. Thorac, Cardiovasc. Surg., (2001) May;121(5):971-80; Uemura, S., et al., Circ. J., (2002) Dec;66(12):1155-60;およびUemura S., et al., Circulation, (2000) 102;2629-2635に考察されている。好ましい態様において、R5〜R12、より好ましくはR6〜R11、より好ましくはR7〜R10、およびより好ましくはR8またはR9は、血管病態を処置および/または予防するために用いられる。
【００３２】
本明細書での態様のいずれかにおいて、アミノ酸の立体化学は、ポリマーの安定性を制御するように変えられうる。一般的に、D-異性体は、内因性プロテアーゼに対してより抵抗性であり、それゆえに、L-異性体より長い半減期を有する。他方、L-異性体は、プロテアーゼ活性に対して感受性がより高く、L-アルギニンモノマーへより容易に分解される。それゆえに、R9ポリマーは、r9ポリマーより容易に分解し、NOエンハンサーとして、細胞、組織、器官または生物体におけるNOレベルをより速く増加させうる。従って、本明細書での組成物は、アルギニンの立体化学を変えることにより、迅速な放出または徐放について調整されうる。
【００３３】
上で考察されているように、本明細書でのアミノ酸およびポリペプチドは、天然に存在しうるまたは合成でありうる。アミノ酸およびペプチドは、化学合成技術および組換えDNA技術を含む、当技術分野において周知である技術を用いて作製されうる。組換えDNA技術を用いるペプチドの産生は、例えば、米国特許第5,593,866号に記載されている。ペプチドの化学合成は、α-アミノ基のTBOCまたはFMOC保護のような当技術分野において周知である技術を用いて達成されうる。Coligan, et al., Current Protocols in Immunology, (Wiley Interscience Unit 9, 1991)を参照。本発明のペプチドはまた、周知の固相ペプチド合成方法により合成されうる。Merrifield, J. Am. Chem. Soc., (1962) 85:2149; Stewart and Young, Solid Phase Peptide Synthesis (Freeman, San Francisco, 1969) pp. 27-62を参照。本出願に記載されたこれらを始めとするすべての他の参照文献および刊行物は、すべての目的のために参照により本明細書に組み入れられている。
【００３４】
本明細書でのペプチドの機能を模倣する非ペプチド化合物もまた、本発明に関連して用いられうる。そのようなペプチド模倣体は、例えば、Saragovi et al., Science (1991) 253:792-95により記載されているように作製されうる。ペプチド模倣体は、タンパク質二次構造の要素を模倣する分子である。例えば、Pezzuto et al., Eds., (Chapman and Hall, New York 1993)を参照。ペプチド模倣体の使用の背後にある根本的原理は、タンパク質のペプチドバックボーンが、主として、分子相互作用を促進するような様式でアミノ酸側鎖を配向するために存在することである。本発明の目的として、適切なペプチド模倣体は、本明細書でのペプチドの等価物であるとみなされる。
【００３５】
使用のための指標
本明細書での組成物は、哺乳動物を苦しめるすべての血管病態の処置および/または予防のために用いられうる。哺乳動物を苦しめる一般的な血管病態は、限定されるわけではないが、急性血栓性閉塞、動脈瘤、大動脈腸骨動脈および下部閉塞性動脈疾患、動脈閉塞、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、腕頭および上肢閉塞性疾患、ベーチェット症候群、頸動脈疾患、慢性拒絶、糖尿病関連脈管障害、詰まった動脈、ドゴー病、痴呆、初期閉塞性脳卒中、頭痛、痔、ヘパリン過量摂取、遺伝性血管浮腫、冠動脈血栓、内膜過形成、虚血、リンパ水腫、myoamoya、心筋梗塞、筋肉内膜過形成、末梢動脈疾患(PAD)、弾性線維性仮性黄色腫、再狭窄硬化症、強皮症、狭窄胸郭出口症候群、閉塞性血栓血管炎、血栓症、静脈瘤、脈管炎、ならびに静脈およびリンパ系疾患を含む。
【００３６】
一つの例において、本明細書での組成物は、ヘパリン過量摂取の処置として投与されうる。一般的に、ヘパリンは、インビトロおよびインビボの両方において、血液凝固およびフィブリン塊の形成を阻害する。ヘパリンは、血管系において複数の部位で作用する。アンチトロンビンIII(ヘパリン補助因子)と組み合わせた少量のヘパリンナトリウムは、活性化第X因子を不活性化し、プロトロンビンのトロンビンへの変換を阻害することにより、血栓症を抑制することができる。いったん、活性のある血栓症が発生したならば、より多量のヘパリンナトリウムが、トロンビンを不活性化し、フィブリノーゲンのフィブリンへの変換を防止することにより、さらなる凝固を阻害することができる。ヘパリンナトリウムはまた、フィブリン安定化因子の活性化を阻害することにより、安定なフィブリン塊の形成を防止することができる。
【００３７】
現在、ヘパリン過量摂取の処置に有効な化合物は、硫酸プロタミンを含む。米国特許第5,919,761号(すべての目的のために参照により本明細書に組み入れられている)(全配列の67%がアルギニンであり、かつアルギニン6マーを有している、32個のアミノ酸残基を有する流行のサルミンプロタミンペプチドを開示している)を参照。しかしながら、硫酸プロタミンは、低血圧、徐脈、肺動脈低血圧、酸素消費量の低下、肺血小板隔離を伴う血小板減少、および白血球減少を含む多数のマイナスの副作用を有する。
【００３８】
本発明は、ヘパリン過量摂取を処置するにおいてヘパリンを中和するための、NOエンハンサー、またはより好ましくはアルギニンポリマー、またはより好ましくはアルギニンホモポリマー、の使用を企図する。特に、70%以上のアルギニン残基を含むアルギニンポリマーが企図される。好ましい態様において、少なくとも7個、またはより好ましくは少なくとも8個、またはより好ましくは少なくとも9個の連続したアルギニン残基が、アルギニンポリマーに含まれる。連続したアルギニン残基がL-アルギニンであることも好ましい。
【００３９】
いくつかの態様において、アルギニンホモポリマーは、ヘパリン過量摂取の処置に用いられる。アルギニンホモポリマーは、好ましくは、8〜40個のアミノ酸長、またはより好ましくは9〜30アミノ酸長である。ヘパリン過量摂取の処置に用いられるNOエンハンサーは、好ましくは、経口または静脈内投与のために製剤化される。NOエンハンサーは、単独で投与されうる、または天然の硫酸プロタミンのような追加の治療剤と同時投与されうる。
【００４０】
もう一つの例において、本発明は、臓器輸送および灌流溶液として、NOエンハンサー、より好ましくはアルギニンポリマー、またはより好ましくはアルギニンホモポリマー、の使用を企図する。そのような溶液は、例えば、臓器貯蔵および送達に、ならびに臓器洗い流し(例えば、貯蔵を必要としない臓器の急速洗浄)に用いられうる。急速臓器洗い流しに用いられる灌流溶液は、臓器機能を保存し、細胞機能を維持し、慢性拒絶を減少させうる。
【００４１】
現在、臓器移植および臓器再灌流において最も大きい一つの未解決の問題は、血管の障害である。内皮細胞は血管内膜を形成し、環境条件における変化に感受性がある。臓器が採取された場合、細胞劣化はすぐに始まり、最終的には、臓器を損傷する。保存溶液は、臓器が、ドナーから取り出された後、移植のために生存可能のままである期間を延長することができる。その期間は、各臓器における異なる制限に依存して異なる臓器間で変わりうる。例えば、今日のテクノロジーを以て、心臓および肺は、約4〜6時間、安全に保存されることができる；肝臓は、約12〜18時間、保存されうる；ならびに腎臓は、約24時間、保存されうる。保存溶液はまた、限定されるわけではないが、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、移植動脈硬化症、狭窄、虚血を含む、臓器を受けた患者が術後性血管病態を経験するであろう可能性を減少させるために用いられうる。
【００４２】
多数の保存溶液が開発され、主要な臓器を、それらが移植の前に冷蔵されている間、保存するために用いられている。保存溶液または灌流溶液は、細胞が膨潤するのを防ぎ、それにより貯蔵の間、膨潤に関連した細胞壊死から臓器を保護しうる浸透圧性剤として作用する様々な化合物を含む。本明細書での本発明は、保存溶液および/または灌流溶液における、NOエンハンサー、より好ましくはアルギニンポリマー、およびより好ましくはアルギニンホモポリマー、の使用を企図する。本発明により企図される保存溶液は、当技術分野において公知のものすべてを含む。
【００４３】
例えば、市販されている2つの広く用いられている防腐性洗い流し溶液は、Collins溶液(Collins G.M., The Lancet, (1969) 1219-1222)およびEuro-Collins溶液(Squifflet, J.P., et al., Transplant. Proc., (1981) 13:693-696)である。これらの溶液は、細胞内液に似ており、浸透圧性剤としてグルコースを含む。しかしながら、それらの普及にもかかわらず、CollinsおよびEuro-Collins保存溶液は、約48時間より長い貯蔵時間、十分な保存を提供しない。
【００４４】
より高い重量モル浸透圧濃度保存溶液は、例えば、University of Wisconsin溶液(「UW溶液」)においてラフィノースおよびラクトビオネート(Ploeg R.J., et al., Transplant. Proc., (1988) 20(suppl. 1) 1:935-938)；Sacks溶液(Sacks S.A., The Lancet, (1973) 1:1024-1028)においてマンニトール；リン酸緩衝スクロース(PBS)保存溶液(Lam, F.T., et al., Transplantation, (1989) 47:767-771)およびBretschneiderのヒスチジン緩衝HTK溶液(Kallerhoff, N.M., et al., Transplantation, (1985) 39:485-489)においてショ糖を用いて、調製されている。高張性クエン酸保存溶液もまた知られている(H. Ross et al., Transplantation, (1976) 21:498-501)。しかしながら、これらの溶液は、冷蔵方法を用いて約72時間を超えて臓器の保存を延長することはできない。
【００４５】
すべての目的のために参照により本明細書に組み入れられた米国特許第4,879,283号および第4,798,824号に詳細に記載されている、UW溶液は、150,000〜350,000ダルトンの範囲である分子量および約320 mOsm/リットルの重量モル浸透圧濃度をもち、おおよそ5%重量のヒドロキシエチルデンプンを含む。UW溶液における他の作用物質は、任意で、ラクトビオン酸塩、ラフィノース、電解質、グルタチオン、リン酸カリウム、グルコン酸マグネシウム、アデノシン、インスリン、バクトリム、デキサメタゾン、アロプリノール、ならびに他の抗炎症剤、抗生物質、抗代謝剤、および抗腫瘍剤を含む。上の化合物のいずれも、貯蔵される臓器を損傷しうる細胞膨潤または漏出を防ぐために保存溶液において用いられうる。しかしながら、UW溶液は、相対的に小さい方の緩衝能力を含むので、最初の洗い流し中に、それの高カリウム含有量および高粘性のために、高圧が、血管狭窄および内皮損傷を引き起こしうる。Mohara J., J. Heart Lung Transplant., (2002) Mar;21(3):383-90を参照。
【００４６】
Bretschneider HTK溶液は、実質的に、UW溶液より粘性が低く、ヒスチジン、トリプトファンおよびagr-ケトグラタレートのより高い濃度をもち、より少ないカリウムを含む。さらに、HTK溶液は、UW溶液とは違って、低温で貯蔵される必要がなく、かつ使用前に追加の製品を必要としない。
【００４７】
他の公知の保存溶液は、米国特許第4,873,230号；第6,492,103号；および第6,544,726号、加えて米国出願第2002/0051779号；第2002/0090369号；第2002/0132220号；および第2003/0118980号(すべては、すべての目的のために参照により本明細書に組み入れられている)に開示されたものを含む。
【００４８】
従って、NOエンハンサーの治療的有効量を含む溶液は、臓器輸送または灌流溶液として用いられうることが本発明により企図される。好ましい態様において、NOエンハンサーは、アルギニンポリマー、およびより好ましくはアルギニンホモポリマーである。NOエンハンサーは、溶液として、または溶液へ容易に溶解する粉末として、製剤化されうる。
【００４９】
本発明の灌流溶液は、任意で、1〜10%重量のヒドロキシエチルデンプンを含みうる。本発明の灌流液は、50,000〜700,000ダルトン、より好ましくは150,000〜600,000ダルトン、より好ましくは250,000〜500,000ダルトン、またはより好ましくは350,000〜400,000ダルトンの範囲である分子量をもちうる。好ましくは、本明細書での灌流液は、50,000〜700,000 mOsm/リットル、より好ましくは150,000〜600,000 mOsm/リットル、より好ましくは250,000〜500,000 mOsm/リットル、またはより好ましくは350,000〜400,000 mOsm/リットルの範囲である重量モル浸透圧濃度レベルを有する。
【００５０】
NOエンハンサー保存溶液は、任意で、1つまたは複数の追加の作用物質を含みうる。そのような作用物質は、例えば、重量モル浸透圧濃度を調節する、術後性再狭窄またはアテローム性動脈硬化症を低減する、または採取後であるが、移植前の細胞萎縮を低減することができる。追加の作用物質の例は、限定されるわけではないが、ヒドロキシエチルデンプン、ラクトビオン酸、グルコネート、グルコン酸ナトリウム、グルコン酸マグネシウム、デキストラン、ショ糖、ヒポキサンチン、グルココルチコイド、非グルココルチコイドラザロイド、テトラサイクリン、ペントキシフィリン、塩化カルシウム、ペニシリン、インスリン、デキサメタゾン、グルタチオン、グルコース、リン酸カリウム、ホスフェート、アデノシン、アロプリノール、ジブチリル環状AMP、トレハロース、ニトログリセリン、または保存溶液の調製の技術において公知の任意の他の作用物質を含む。
【００５１】
本明細書での灌流溶液は、採取前、輸送中、または移植後、臓器へ投与されうる。従って、輸送される灌流溶液は、移植されることになっている臓器へインビボおよびエクスビボの両方で適用されうる。
【００５２】
本明細書での本発明はまた、慢性拒絶、脈管障害、または1型糖尿病に関連した他の合併症の処置のためのNOエンハンサーの使用を企図する。1型糖尿病は、インスリン依存性真性糖尿病または若年性糖尿病としても知られているが、免疫系が、膵臓におけるその身体自身のインスリン産生島細胞に対して戦い、結果として生じるそのような細胞の破壊へと導く場合、発症する。島細胞なしでは、膵臓は有るか無しかのインスリンを産生する。1型糖尿病は、米国においてすべての糖尿病症例の5〜10%を占め、しばしば、結果として、限定されるわけではないが、眼、腎臓および心臓を含む、身体の任意の器官に影響を及ぼしうる血管合併症および/または神経損傷を生じる。
【００５３】
1型糖尿病に関連した血管合併症は、狭窄、血管障害、高血圧、心臓発作、卒中、心不全、高血圧、および腎臓損傷を含む。1型糖尿病は、冠動脈疾患、心臓発作および卒中へとさらに導きうるアテローム性動脈硬化症(動脈の硬化)の進行を加速しうる。実際、心臓発作および卒中は、それぞれ、糖尿病における全死亡の約60%および25%を占める。特に細小血管障害は多くの糖尿病で起きている。細小血管障害とは、微小血管壁の肥厚を指す。血管障害は、微小血管を出血させ、タンパク質を漏出させ、身体中の血液の流れを遅くしうる。血管障害部位から下流の細胞(例えば、眼の細胞)が十分な血液を受けない場合、それらは損傷する。
【００５４】
1型糖尿病に関連した神経損傷または神経障害もまた、身体全体に影響を及ぼしうる主要な合併症を引き起こす。例えば、脊髄、筋肉、皮膚、血管および他の器官を接続する神経が、糖尿病により損傷を受けうる。特に危険なのは、心臓に影響を及ぼす神経損傷である。糖尿病患者に影響を与える他の血管および神経の病態は、血管および末梢神経系における合併症から発生する足の不具合および足の痛みを含む。そのような合併症は、結果として、糖尿病患者の足における骨構造および軟組織構造の両方への変化を生じうる。それはまた、治癒するのがむずかしい足の潰瘍を引き起こしうる。骨構造における全体的な変化はまた、骨粗鬆症を増加させるように導きうる。
【００５５】
1型糖尿病はまた、毎年、失明の約12,000〜24,000の新症例を占める、成人における失明の新症例の主な原因である。失明は、通常、網膜症の結果である。糖尿病患者に影響を与え、結果として失明を生じる可能性がある他の眼疾患は、白内障および緑内障を含む。糖尿病患者はまた、肺高血圧および他の肺血管病態を引き起こすインフルエンザまたは肺炎に関連した合併症を患うより大きなリスクに直面する。糖尿病患者は、鬱病を患う可能性が非糖尿病患者の2倍高いことも推定されている。
【００５６】
従って、本発明は、1型糖尿病に関連した脈管障害および/または他の合併症の処置のための、NOエンハンサー、より好ましくはアルギニンポリマー、またはより好ましくはアルギニンホモポリマー、の使用を企図する。そのような病態は、限定されるわけではないが、緑内障、足の潰瘍、アンギナ、心筋梗塞、および虚血後を含む。NOエンハンサーは、好ましくは、狭窄または細小血管障害の部位(例えば、腎臓動脈、冠動脈、足潰瘍などにおける)へ局所的に送達される。送達は、カテーテル(例えば、Dispatch(商標)カテーテル)、微量注入、または他の局所的送達システムによりなされうる。組成物は、投与経路に従って製剤化され、追加の治療剤を含みうる。
【００５７】
本発明はまた、静脈移植に関連した血管病態、例えば、移植片冠動脈疾患および移植片末梢動脈疾患、の処置および予防のためのNOエンハンサーの使用を企図する。用語「移植片」、「血管」、「導管」および「セグメント」は、天然に存在するか合成であるかに関わらず、血管系における閉鎖を迂回するために、または血管系における特定の領域への血流を増加させるために移植されうる導管の任意の完全長または部分的セグメントを指すのに本明細書で交換可能に用いられる。静脈移植の例示的使用は以下のものを含む：冠動脈バイパス移植(CABG)、末梢動脈パイパス移植(PABG)、および静脈-動脈移植(VAG)。
【００５８】
現在、CABGは、米国において、最も一般的に行われている「心臓切開」手術である。CABGは、冠動脈の閉塞または閉鎖を迂回するように行われる処置である。冠動脈は、心臓に血液および燃料を供給する血管である。虚血は、冠動脈が閉塞されているまたは塞がれている場合のように、心臓が十分な燃料を得ていない状態を指す。虚血は、心臓発作へと導く筋萎縮を引き起こしうる。
【００５９】
動脈に閉塞がある場合、個体は胸痛を経験しうる。冠動脈閉塞を処置するための伝統的なCABG技術は、閉鎖のあたりに血液を運ぶように、脚由来の伏在静脈の一部を心臓へ移植することを含んだ。一方の末端において、伏在静脈は大動脈に付着しており、他方の末端において、伏在静脈は閉塞を越えて冠動脈へ付着していた。最近、外科医は、胸壁の内側由来の動脈(内胸動脈または内乳動脈)もまた、CABGのための静脈移植片として用いられうることを発見した。例えば、胃大網動脈を含む、他の動脈および静脈もまた、CABGに用いられうる。
【００６０】
CABG処置を行うにおいて、移植される静脈または動脈セグメントは、自家性、すなわち同じ個体由来、であることが望ましい。しかしながら、他のヒトドナー由来の静脈および動脈セグメントもまた用いられうる。そのようなセグメントは、本明細書では、同種移植セグメントと呼ばれる。セグメントはまた、他の動物、例えば、ブタ、から得られうり、本明細書では、異種移植片と呼ばれる。さらに、CABG処置のために供給される血管は、生理学的に適合性のある材料、例えば、「DACRON」(商標)、PTFEまたは他の非組織移植片材料、から作製された人工血管でありうる。人工血管は、好ましくは、本明細書での組成物(例えば、正に帯電したアルギニンポリマー)を吸着または付着するために負に帯電した基を含むように、例えば、カルボキシル化、スルホン化、またはリン酸化により、調製または誘導体化される。人工血管セグメントはまた、部分的に多孔性であるように、および本明細書での組成物が、それが患者へ移植された後、徐々に拡散することができる貯蔵所領域を提供するように、設計されうる。内膜過形成、炎症、再狭窄または他の血管病態が人工血管セグメントにおいて起きることはありえないが、本明細書での本発明は、人工セグメントが対象者の血管系と接合する吻合接合部に組成物が生じうる治療効果を企図する。本明細書に用いられる場合、移植片または導管に言及する場合の用語「単離された」とは、それが患者の身体の外側に存在する時のその移植片または導管を指す。移植について、血管は、任意の適切な長さでありうる。例えば、移植片は、長さが1〜20インチ、より好ましくは長さが2〜15インチ、より好ましくは長さが3〜10インチ、またはより好ましくは長さが4〜8インチでありうる。
【００６１】
従って、本発明は、エクスビボで単離された導管への、NOエンハンサー、より好ましくはアルギニンポリマー、またはより好ましくはアルギニンホモポリマー、の適用を企図する。それはまた、移植前、中、または後の導管への上記組成物のいずれかのインビボでの適用も企図する。例えば、伏在静脈または内乳動脈は、切除前、インサイチューで、本明細書での組成物の1つまたは複数と接触させられうる。組成物との接触後、静脈のセグメントは、取り出され、心臓上へと移植される。もう一つの態様において、静脈移植片は、心臓上への移植の前に、エクスビボで、本明細書での組成物と接触させられる。
【００６２】
本明細書での組成物は、血管の物理学的および生物学的機能の破壊を最小限にする滅菌した、生理学的に適した液体に溶解されることが好ましい。例示的な液体は、無血清培地(例えば、DMEM)、食塩水NaCl溶液(例えば、0.5〜2.0%(w/v)食塩水、またはより好ましくは0.7〜1.0%(w/v)食塩水)、当技術分野において公知もしくは本明細書に開示された任意の灌流または臓器保存溶液、または血管移植処置に用いられる任意の他の滅菌した液体培地もしくは溶液を含む。
【００６３】
移植片または標的静脈もしくは動脈へ適用されるNOエンハンサーの用量および/または濃度は、例えば、移植片のサイズおよび用いられるNOエンハンサーに依存して変わりうる。好ましくは、移植片は、およそ、NOエンハンサーの約0.001 μM〜100 mM、より好ましくはNOエンハンサーの0.01 μM〜10 mM、より好ましくはNOエンハンサーの0.1 μM〜1 mM、およびより好ましくはNOエンハンサーの1 μM〜500 μMを含む溶液と接触させられるが、これらの範囲より上または下の濃度もまた用いられうる。いくつかの態様において、移植片は、NOエンハンサーの0.001 mg〜10 g、より好ましくはNOエンハンサーの0.01 mg〜5 g、より好ましくはNOエンハンサーの0.1 mg〜1 g、またはより好ましくはNOエンハンサーの1 mg〜500 mgと接触させられる。
【００６４】
一般的に、導管は、NOエンハンサー、より好ましくはアルギニンポリマー、またはより好ましくはアルギニンホモポリマーと、NOエンハンサーが、移植片の細胞へ転位置され、かつ内膜過形成、アテローム性動脈硬化症、狭窄、または移植後に起こる他の血管病態を低減することを可能にするのに十分な時間、接触させられる。例えば、血管は、本明細書での組成物と、約0.1〜24時間、またはより好ましくは1〜240分間、より好ましくは10〜60分間、またはより好ましくは30分未満の時間、接触させられる。導管は、本明細書での組成物が血管の内壁および外壁の両方を貫通するように、エクスビボで溶液中に浸漬されうる。代替において、本明細書での組成物は、血管の内側表面へ適用されうり、血管は、血管の管腔内表面のみが組成物と接触しているように、両端を、クランプで締められうるまたは結紮されうる。組成物が灌流または保存溶液として製剤化される態様において、血管は、より長い期間(例えば、何日間)、組成物と接触させられうる。本明細書での組成物が灌流または保存溶液として製剤化されない場合には、より少ない接触時間が好ましい。一般的に、接触段階は、任意の適切な温度においてであるが、好ましくは0℃から40℃まで、より好ましくは2℃〜30℃、またはより好ましくは4℃〜20℃、の範囲である温度において、行われうる。
【００６５】
血管が移植されることになっている部位は、通常の方法により調製されうる。損傷したまたは壊死の組織は除去され、部位は、好ましくは血管が本明細書での組成物と接触させられている間に、新しい血管の付着のために外科的に調製される。移植処置後、患者は、移植の生理学的許容性を検証するために、および時間が経って、移植された血管中の血流のレベルを評価するためにモニターされうる。移植後、追加のNOエンハンサーを導管、導管と患者の血管の接合部、または単に、移植された導管の周囲の患者の血管へ投与することが適切である場合がある。そのような組成物は、例えば、微量注入により、局所的に投与されうる。
【００６６】
類似した様式において、本明細書での組成物は、動静脈(AV)シャントの形成に関連した血管病態を処置するために用いられうる。AVシャントは、動脈を静脈へ接続することにより形成される。AVシャントは、頻繁に、血液透析に、特に腎不全に、用いられる。一般的に、2つの型のシャント：動脈を静脈へ直接的に接続する「天然シャント」、および動脈を静脈へ接続するために小さな導管または血管を用いる「AV移植」(「AVシャント」とも呼ばれる)がある。外科手術が、AVシャントを形成するために必要とされる。腎臓血液透析を必要とする患者において、透析機は、AVシャントへ接続されうる。AVシャント外科的処置は、米国において極めて一般的な処置である。
【００６７】
しかしながら、AVシャントは、しばしば、静脈吻合部内膜過形成(VAIH)により引き起こされる静脈吻合部における流量制限狭窄により失敗する。VAIHは、静脈内の過形成および狭窄へと導きうる、透析機からの高圧力、または透析機に付着されていない場合の反対のない動脈圧への反復曝露の結果であると仮定されている。Himmelfarb J., curr. Opin. Nephrol. Hypertens. (1999) 8(5):569-72; Woods et al., Nephrol. Dial. Transplant. (1997) 12(4):657-9を参照。従って、本発明は、AVシャントの形成に関連したVAIHまたは他の血管病態を予防するための、NOエンハンサー、より好ましくはアルギニンポリマー、またはより好ましくはアルギニンホモポリマーの、AV移植片、静脈吻合部および/または動脈吻合部への適用を企図する。
【００６８】
典型的態様において、AVシャントは、移植の前、中、または後に、本明細書での組成物の1つまたは複数と接触させられる。例えば、移植片は、1つまたは複数のNOエンハンサーを含む溶液中に浸漬されうる。または、移植片は、1つまたは複数のNOエンハンサーを管腔内に注入されうり、移植片の一端または両端が、その後、血管の管腔内壁のみが接触しているようにクランプで締められうるまたは結紮されうる。
【００６９】
AV移植片は、自家移植片、同種移植片または異種移植片でありうる。AV移植片は、必要に応じて長さが変わりうる。好ましくは、AV移植片は、長さが約1〜15インチ、より好ましくは長さが約2〜10インチ、およびより好ましくは長さが約3〜5インチである。本明細書でのNOエンハンサーは、移植片へ直接的に適用されうる溶液として製剤化されうる。そのような溶液は、本明細書でのNOエンハンサーの0.001 μM〜100 mM、より好ましくは0.01 μM〜10 mM、より好ましくは0.1 μM〜1 mM、およびより好ましくは1 μM〜500 μMの範囲である濃度を有するが、これらの範囲より上または下の濃度もまた用いられうる。他の態様において、移植片は、NOエンハンサーの0.001 mg〜10 g、より好ましくはNOエンハンサーの0.01 mg〜5 g、より好ましくはNOエンハンサーの0.1 mg〜1 g、またはより好ましくはNOエンハンサーの1 mg〜500 mgと接触させられる。
【００７０】
好ましい態様において、AV移植片は、本明細書での組成物と、24時間未満、より好ましくは240分未満、より好ましくは60分未満、またはより好ましくは30分未満、接触させられる。しかしながら、組成物が灌流または保存溶液として製剤化される態様において、血管は、より長い期間(例えば、何日間)、組成物と接触させられうる。本明細書での組成物が灌流または保存溶液として製剤化されない場合には、より少ない接触時間が好ましい。一般的に、接触段階は、任意の適切な温度においてであるが、好ましくは0℃から40℃まで、より好ましくは2℃〜30℃、またはより好ましくは4℃〜20℃、の範囲である温度において、行われうる。
【００７１】
本明細書でのNOエンハンサーはまた、末梢動脈疾患(PAD)を処置するために用いられうる。PADは、動脈高血圧および/またはプラークの形成により引き起こされる、末梢動脈への損傷を指す。一般的に、動脈がコレステロール沈着物により閉塞されている場合、PAD状態は、アテローム性動脈硬化症としても知られており、動脈がミネラル沈着物により閉塞されている場合、その状態は動脈硬化症として知られている。
【００７２】
PADは、動脈セグメントが、正常には滑らかな内膜を有するのだが、狭くかつざらざらになって血塊を壁に形成させ、それに従ってさらに動脈を狭くする場合、発症する一般的な障害である。動脈狭小化の結果として、器官(例えば、脳、心臓、脚、腎臓)は、血液の不十分な量を受ける。これは結果として、器官および/または器官の周囲の筋肉の痙攣を生じうる。しかしながら、一部の人々、特に1型糖尿病を患っている者、はPADからの少しの痛みまたは症状も経験しない。これは、「沈黙PAD」と呼ばれる場合がある。
【００７３】
PADは、しばしば、以下の手段のいずれか1つを用いて診断される：病歴および身体検査、足関節上腕血圧比(ABI)、トレッドミル運動負荷試験、反応性充血試験、分節血圧測定、PVR波形解析、二重動脈画像診断または超音波画像診断、フォトプレチスモグラフィーおよび動脈図。いったん診断されたならば、PADは、しばしば、生活スタイルの変化(喫煙を止める)、運動、薬(例えば、クロピドグレル、シロスタゾール、アスピリンおよびコレステロール降下薬)、または手術により処置される。手術は、動脈の切開、それをきれいにすること、およびそれを縫い合わせて戻すことである、動脈内膜切除を含みうる。動脈内膜切除は、骨盤(腸骨動脈)または鼠径(大腿動脈)閉塞について最も良く働く。他の閉塞は、バイパス手術を用いて迂回されうる。PADを処置しうるバイパス手術は、限定されるわけではないが、aortobifemoral術(血液が腹部大動脈から両方の大腿動脈へ送られる)、大腿膝窩動脈(femoropopliteal)(血液が大腿から膝窩動脈へ送られる)、および大腿脛骨動脈(femorotibial)(血液が大腿から脛骨動脈へ送られる)を含む。
【００７４】
より小さな動脈について、血管形成術またはステント術はより効果的でありうる。血管形成術は、閉塞による冠動脈および末梢動脈疾患の処置に広く用いられる。この処置は、比較的単純であり、器具を導入するための鼠径における小さな切り口のみを必要とする。器具は、それが標的領域に達するまで血管を通される。器具の先端のバルーンは、その後、プラークを圧迫しかつ動脈を拡張するために膨らませられ、それに従って、血液が流れうる領域を提供する。従って、本明細書での組成物は、バルーンをコーティングする、および/または、場合によっては、標的血管への局所的送達でフォローアップするために、血管形成術処置において用いられうる。薬物送達バルーンの様々な型は、すべての目的のために参照により本明細書に組み入れられている、WO92/11895、WO95/05866およびWO96/08286に記載されている。
【００７５】
多くの場合、ステント術は、血管形成術より好ましい。ステントは、血管形成術の前、中もしくは後のいずれかで、または血管形成術処置の代替として、動脈へ挿入されうる足場である。本発明は、NOエンハンサー、好ましくはアルギニンポリマー、またはより好ましくはアルギニンホモポリマー、のステント領域への投与と併せた、動脈または静脈の開通のためのステントの使用を企図する。好ましい態様において、NOエンハンサーは局所的に投与される。局所投与は、好ましくは、Sci Med, Maple Grove, Minnesotaにより作製されたもののようなDispatch(商標)カテーテルの使用を含む、当技術分野において公知の任意の手段により達成されうる。NOエンハンサーは、ステント術もしくは血管形成術の前、中または後に、インビボでかつ局所的に投与されうる。
【００７６】
NOエンハンサーは、単独で、または1つもしくは複数の追加の作用物質と組み合わせて、投与されうる。投与されうる追加の作用物質は、限定されるわけではないが、パクリタキセル、アスコマイシンなどを含む。
【００７７】
最近、薬物溶出型ステントとしても知られている、コーティングされたステントの開発が、ステントが再狭窄を予防しうる徐放性薬物でコーティングされるまたは埋め込まれるのを可能にした。従って、本発明は、再狭窄を予防するための、薬物溶出型ステントと共の本明細書での組成物の使用を企図する。一つの態様において、本発明は、ステントをコーティングするための1つもしくは複数のNOエンハンサー、好ましくはアルギニンポリマー、またはより好ましくはアルギニンホモポリマー、の使用を企図する。好ましくは、NOエンハンサー組成物は、徐放のために製剤化される。NOエンハンサー組成物は、単独で、または1つもしくは複数の追加の治療剤と組み合わせてのいずれかで、ステント内に埋め込まれうる。有効量は幅広く変わりうる；狭窄したもしくは再狭窄した血管を通しての循環を回復させる、および/または病変部の狭小化を軽減する任意の用量は、本発明の使用に受け入れられる。
【００７８】
効果的な化合物がステントに結合している様式はまた、効果的な化合物の遅いまたは速い放出のいずれかを提供することができる。効果的な化合物の徐放は、10年間までとることができる。好ましくは、本明細書での組成物が、狭小化効果を軽減するために、ステントまたは送達装置から循環へ放出されるのを可能にする放出期間。本明細書での組成物のステントまたは他の局所的送達装置への適用は、いくつかの異なる方法において達成されうる。
【００７９】
第一に、化合物は、例えば、共有結合プロセスにより、送達装置へ機械的にまたは電気機械的に結合しうる。そのような物理的適用を用いる場合、化合物は、局所的送達システムが構成される金属または他の適した物質へ直接的に埋め込まれる。
【００８０】
第二に、効果的な組成物はまた、適した薬剤、媒体または単体の層が化合物を閉じ込めている、化学的コーティング/結合プロセスを用いて適用されうる。この様式において、局所的送達装置にすでに存在する生物学的または薬理学的コーティングは、上記の化合物をコーティングするためのプラットフォームとして働く。プラットフォームの例は、限定されるわけではないが、炭化ケイ素、炭素、ダイアモンドまたはダイアモンド様コーティング剤、例えば、ポリテトラフルオロエチレン、ヒアルロン酸またはポリアクトンを含む。他の適した合成薬剤は、限定されるわけではないが、ホスホリルコリン、ポリウレタン、セグメント化されたポリウレタン、ポリ-L-乳酸、セルロースエステル、ポリエチレングリコール、およびポリリン酸エステルを含む。天然に存在する媒体または担体は、コラーゲン、ラミニン、ヘパリン、フィブリン、およびセルロースへ吸着する他の天然に存在する物質を含む。ステントまたは他の装置の化学的コーティングを用いることは、それが、化合物が担体、媒体または作用物質からゆっくりと放出するのを可能にする点において、特に有利である。これは、身体の罹患部分が化合物の効き目のある効果を受ける時間を延ばす。これらの担体または媒体が装置材料と相互作用する様式、加えてこれらの担体および媒体の固有な構造は、拡散障壁を提供し、それにより、閉じ込められた化合物の放出を制御する。換言すれば、効果的な化合物がステントまたは送達装置へ化学的に結合している様式は、化合物の遅いまたは速い送達を制御することができる。
【００８１】
NOエンハンサーに加えて、追加の治療剤は、ステントにおいてコーティングされうる、または埋め込まれうる。そのような薬剤はパクリタキセル、アスコマイシンなどを含む。
【００８２】
本明細書での組成物はまた、悪性腎血管硬化症、主要な腎臓血管の閉塞からの梗塞、強皮症、アテローム性塞栓、腎皮質部壊死、腎静脈血栓症、壊死性動脈炎、およびヴェグナー肉芽腫症のような腎臓の血管病態を処置するために用いられうる。
【００８３】
悪性腎血管硬化症は、たいていの症例では、特発性高血圧の経過中における、特に処置されていない症例での、加速された心臓血管疾患として現れる。従って、この状態を有する患者の約20%はまた、腎血管性高血圧を経験しうる。たいていの悪性腎血管硬化症の症例は、40歳代および50歳代の男性において起こる。悪性腎血管硬化症は、細動脈のフィブリノイド壊死に特徴付けられる。特に、小葉間動脈は、血管管腔の完全な閉塞を引き起こしうる、コラーゲンの細かい同心円層化によるかなりの量の内膜肥厚を示す。悪性腎血管硬化症に罹っている患者は、しばしば、腎臓透析により生かされ続け、かつしばしば、抗凝血剤を投与される。
【００８４】
腎梗塞は、通常、塞栓症、動脈硬化性狭小化または外傷により引き起こされる、腎動脈かまたは腎静脈のいずれかの閉塞により引き起こされた虚血性壊死の局部である。一般的な処置は、経皮経腔的血管形成術または線溶療法を含む。抗凝血剤もまた多くの患者に投与されている。
【００８５】
アテローム塞栓性腎疾患は、腎動脈を詰まらせるアテローム性物質により引き起こされるような腎機能の低下を含む状態である。この状態は、自然発症的に、または血管手術もしくは動脈造影法の後に、起こりうる。この状態に罹っている患者は、しばしば、高血圧であり、広範囲の末梢塞栓症を経験しうるが、腎生検によるのを除いてこの状態についての診断法はない。さらに、この状態に有効な、これまでのところ公知の処置はない。
【００８６】
腎皮質部壊死は、髄質を残した皮質組織の壊死に特徴付けられる動脈梗塞のまれな型である。この状態への素因は、腎毒、腎虚血、血管内凝固、および超急性腎臓同種移植拒絶を含む。腎皮質部壊死に罹っている患者は、一般的に、腎臓透析で処置される。
【００８７】
腎静脈血栓症は、凝固性亢進と共に起こる。急性の場合、これらの状態は、腎臓の腫大を検出しうる超音波検査法を用いて診断されうる。さらに、造影剤が投与された場合には、超音波検査法は、排出が行われていないことを示す。一般的な処置は、抗凝固療法、ストレプトキナーゼまたはウロキナーゼでの血栓溶解療法を含み、それほど頻繁ではないが、腎摘出術または手術が用いられる。
【００８８】
従って、本発明は、腎血管病態を処置または予防するための本明細書での組成物の使用を企図する。例えば、1つもしくは複数のNOエンハンサー、より好ましくはアルギニンポリマー、またはより好ましくはアルギニンホモポリマー、がインビボで腎臓組織へ投与されうる。
【００８９】
本発明はまた、肺血管病態を処置または予防するための本明細書での組成物の使用を企図する。そのような病態は、限定されるわけではないが、肺拡張不全、アシドーシス、急性気管支炎、急性高山病、急性肺水腫、急性肺血栓性塞栓症(acute pulmonary thrombolism)、成人呼吸窮迫症候群、気管支喘息、気腫、肺における脂肪塞栓症、ヘパリンプロタミン反応、高血圧、高血圧、低酸素症、肺硝子膜症、肺の炎症、カルタゲナー症候群、レジオネラ症、汎細葉性肺気腫、新生児の持続性肺高血圧、心臓手術後急性肺炎、出生前吸引症候群、肺動脈高血圧、および慢性閉塞性肺疾患を含む。
【００９０】
肺動脈高血圧(PAH)および慢性閉塞性肺疾患(COPD)は、血管収縮に関連した一般的な肺血管病態である。PAHとは、正常レベルより高い肺動脈(心臓から肺へ導く血管)における血圧の上昇に特徴付けられる一群の疾患を指す。PAHは、検出されないまたは処置されない場合には、生命にかかわるようになりうる重篤な疾患である。PAHは、病因学的に2つの型へ分けられうる：原発性肺高血圧(PPH)は、知られている原因のないままで起きている肺高血圧を指し、二次性肺高血圧(SPH)は、知られている原因から起きているPAHを指す。
【００９１】
百万人あたり1〜2人の個体がPPHを患っていると推定される。PPHは、小児期では両方の性をも等しく冒すが、思春期後、PPHは男性においてより女性において高い有病率がある。現在、PPHに罹っているすべての患者の約4分の1は、経口で投与されるカルシウムチャネル遮断薬で処置されている。カルシウムチャネル遮断薬に応答しない者は、プロスタサイクリン(血管拡張剤)の持続静脈注射に置かれる。抗凝血剤、利尿剤および酸素補給もまた、処置に用いられる。
【００９２】
SPHは、PPHより多く起こる、とは言っても十分には診断されていないが。SPHの最も一般的な原因は、気腫および気管支炎を含む。SPHの他の原因は、強皮症、CREST症候群、および全身性エリテマトーデスを含む。SPHはまた、先天性心疾患、慢性肺血栓性塞栓症、HIV感染、肝疾患、およびダイエット薬により引き起こされうる。SPHの処置は、根本原因の修正および低酸素血症の回復を含む。さらになお、肺移植は、内科的治療に対して応答しない肺高血圧を有する選択された患者のための選択肢のままである。Am. Fam. Physician, (2001) 63:1789-98, 1800参照。
【００９３】
COPDは、喘息性気管支炎、慢性気管支炎(正常な気流を有する)、慢性閉塞性気管支炎、水疱性疾患、および気腫を含むいくつかの肺疾患についての包括的名前である。COPDは、110,000人を超える死者を占める、1998年における米国での死因の第4位であった。
【００９４】
COPDの一番の原因は、喫煙である。COPDの他の原因は、α-1-アンチトリプシン欠乏症として知られている酵素における遺伝的欠損、産業性汚染物質、エアゾールスプレー、非タバコの煙、内燃エンジン排気ガス、および老齢に関連した生理学的萎縮(老年性気腫)を含む。COPD状態は、肺胞および細気管支への損傷から発生し、それらの崩壊へと導く。肺胞が崩壊する場合、いくらかの酸素が肺に留まり、「古く」なる。肺の他の部分は、崩壊した肺胞の代わりにならなければならず、過剰膨張、肺の炎症、および息切れの感覚へと導く。
【００９５】
COPDの最も重要な処置は、喫煙の譲渡である。他の薬物処置は、即効性β-2-アゴニスト(例えば、アルブテロール)、および気道を確保するための抗コリン作用性気管支拡張薬(例えば、臭化イプラトロピウムおよびテオフィリン誘導体)を含む。さらに、長時間作用性気管支拡張薬もまた、気道の狭窄を軽減し、COPDに関連した気管支痙攣を予防するために用いられうる。吸入または経口コルチコステロイド剤は、炎症を弱めるのを助けるために投与されうる。抗生物質は、感染によるさらなる損傷を予防するために投与されうる。去痰薬は、気道から粘液分泌物を解き放ち、吐き出すのを助けるために投与されうる。利尿剤は、一部のCOPD患者において起こる右心不全に関連した通路水貯留を低減させるために投与されうる。ジギタリス(通常、ジゴキシンの形をとる)は、心拍力を強くするために投与されうる。鎮痛剤、鎮咳剤、および睡眠薬を含む他の処置は、呼吸を抑制するために投与されうる。
【００９６】
従って、本発明は、PAHおよびCOPDを含む肺血管病態の処置ならびに/または予防におけるNOエンハンサー、より好ましくはアルギニンポリマー、およびより好ましくはアルギニンホモポリマー、の使用を企図する。好ましい態様において、NOエンハンサーは、肺胞または細気管支への直接的投与(例えば、吸入によるまたは気管支鏡による)のためにエアゾールまたは溶液として製剤化される。NOエンハンサーは、単独で投与されうる、または本明細書に開示された1つもしくは複数の追加の治療剤(例えば、コルチコステロイド、抗生物質、去痰薬、利尿剤、ジギタリスなど)と同時投与されうる。
【００９７】
性的機能不全に関連した血管病態が本明細書での組成物で処置および/または予防されうることもまた、本発明により企図される。性的機能不全に関連した血管病態は、限定されるわけではないが、勃起不全、ペイロニー症候群、持続勃起症、早漏、女性の性的機能不全、腟内催滑、膣充血、性交時の痛み(例えば、性交疼痛症または外陰部痛)、子癇前症、泌尿生殖器感染、外陰病変、ならびに更年期障害、閉経後障害のようなおよびエストロゲン涸渇状態、およびのぼせを含む。
【００９８】
一つの例において、本発明は、勃起不全の処置のための本明細書での組成物の使用を企図する。勃起不全は、症状が、完全勃起不能、気まぐれな勃起能力、および短時間のみ勃起を維持する傾向を含む、血管病態である。1千5百万〜3千万人のアメリカ人が勃起不全を患っていると推定される。勃起不全の発病率は年齢と共に増加するが(40歳の男性の約5%および65歳の男性の15〜25%が勃起不全を経験する)、勃起不全は、通常、疾患、傷害または他の薬物からの副作用により引き起こされ、年齢によるのではない。
【００９９】
勃起不全についての処置は、最も侵襲性の低い心理療法から最も侵襲性の高い手術まで変わる。しかしながら、たいていの勃起不全症例は、経口摂取されうる、直接的にペニスへ注射されうる、またはペニスの先端に尿道へ挿入されうる薬物を用いて処置される。代替処置は、ペニスへ血液を引き入れる部分的減圧を生じさせ、それを充血させて、膨張させることにより勃起を引き起こすために用いられうる機械的真空装置を供給する。
【０１００】
本発明は、勃起不全を含む性的機能不全の血管病態の処置のためのNOエンハンサーの使用を企図する。従って、勃起不全に罹っている患者は、NOエンハンサー、より好ましくはアルギニンポリマー、およびより好ましくはアルギニンホモポリマー、を投与されうる。好ましくは、NOエンハンサーは、局所的に、例えば、局所適用または皮下適用により、投与される。局所適用について、NOエンハンサーは、ゲルとして、または陰茎動脈血管および/もしくは小柱網へ局所的に適用されうる溶液として、製剤化されうる。皮下適用について、NOエンハンサーは、固形体、溶液またはゲルとして製剤化されうる。NOエンハンサーは、単独で投与されうる、またはペニスの海綿体への血流を増加させる追加の治療剤と同時投与されうる。
【０１０１】
もう一つの例において、本発明は、外陰病変の処置のための本明細書での組成物の使用を企図する。外陰病変(外陰部感覚異常としても知られている)は、膣の開口部周囲の領域におけるかゆい、灼熱、ヒリヒリする、または刺すような感覚に特徴付けられる。外陰病変の症状は、穏やかな刺激性から完全不能までの範囲にわたりうる。明瞭な赤みの痛む所または領域は目に見えうるが、しばしば、膣は、婦人科および/または皮膚科の評価において、異常または感染を示さない。すべての女性の5%が25歳より前に外陰病変を経験すると推定される。しかしながら、最近まで、外陰病変についての薬物処置はなかった。その代わりとして、この状態と診断された患者の処置は、規定食の変更、ビタミン補助食品、筋肉弛緩剤、バイオフィードバック療法、電気的な刺激、および心理療法である。Newman, Ostomy. Wound. Manage. (2000) 46(12):48-54参照。
【０１０２】
最近、外陰病変が、骨盤底の筋肉における異常により引き起こされることが示唆された。Glazer HI, J. Reprod. Med. (2000) 45(10):798-802参照。結果として、ある人たちは、ボツリヌス毒素(ボトックス)注入を用いる処置を試みている。ボトックスは、注入された場合、筋麻痺を引き起こす毒素である。外陰病変を患っている女性において、ボトックスは、筋収縮および/または筋肉痛を低減するために骨盤壁へ注射されうる。
【０１０３】
本発明は、外陰病変の処置および/または予防のための、NOエンハンサー、より好ましくはアルギニンポリマー、およびより好ましくはアルギニンホモポリマー、の使用を企図する。好ましくは、NOエンハンサー(例えば、ポリ-L-アルギニンおよびR9)は、局所的適用のために製剤化される。例えば、NOエンハンサーは、ゲルまたは軟膏へ製剤化され、骨盤壁へ経膣的に適用されうる。
【０１０４】
一つの例において、NOエンハンサーは、固形坐剤またはゲルとして製剤化され、経膣的にまたは皮下に投与される。好ましくは、NOエンハンサーは、徐放のために製剤化される。本明細書での組成物の製剤は、筋肉弛緩薬または鎮痛剤のような追加の治療剤と混合されうる。または、処置計画は、NOエンハンサーおよび追加の治療剤の別々の適用を含みうる。
【０１０５】
本明細書での組成物で処置および/または予防されうる眼血管病態は、限定されるわけではないが、白内障、眼圧、ドライアイ、糖尿病性網膜症、および緑内障を含む。緑内障は、視神経損傷の特定のパターンを引き起こす血管収縮に関連した眼血管病態である。この損傷のパターンは、通常、眼圧の増加の結果として生じるが、正常または正常眼圧より下でさえもまた生じうる。
【０１０６】
世界中で、約5千万人の人々が緑内障を患っていると推定される。米国において、緑内障と診断された3百万人より多い人々がおり、約300,000人の新患が毎年診断されている。緑内障の作用は、軽い視力が損なわれることから完全な失明まで及びうる。残念なことに、緑内障に罹っている者の多くは、それの初期段階症状が容易に明らかになりにくいため、その疾患に気づかない場合がある。患者がその疾患に関連した眼の状態を示す時までに、かなりの損傷がすでに生じている。投薬および手術は、緑内障の進行を減速させるのを助けうるが、失われた視力を治すことはできない。
【０１０７】
緑内障は、一般的に、2つの型に分けられる：原発性および続発性。2つのタイプの原発性緑内障がある：(1)慢性開放隅角緑内障および(2)急性または慢性閉塞隅角緑内障。慢性開放隅角緑内障(COAG)は、緑内障の最もよく見られる型であり、全症例の85%近くを占める。COAGは、前眼房と後眼房の間の排水系の機能不全により引き起こされる。健康な眼において、房水は、毛様体により後眼房に形成され、1分あたり約2.5マイクロリットルの速度で処理する。房水は、その後、レンズの周囲を通過し、虹彩における乳頭状開口部を通って、前眼房へと進む。房水は、「ブドウ膜強膜」経路かまたは「管状腺」経路のいずれかにより眼から流出する。ブドウ膜強膜経路は、毛様体の筋繊維間の排水を含み、排水の約15〜20%を占める。管状腺経路は、小柱網を通ってシュレム管への排水を含む。健康な眼における房水の生成は、房水流出と等しく、眼圧は、10〜20 mmHgの範囲にほぼ一定のままである。
【０１０８】
COAGにおいて、小柱網の外面およびシュレム管の内壁に沿った異常な抵抗がある。この抵抗は、この領域における細胞外物質の過剰な蓄積、または異常に「堅い」物質の蓄積へと導く、小柱細胞の異常な代謝の結果であると考えられている。液体は、房水の排水の低下により蓄積するため、眼の内部の圧力、本明細書では眼圧(IOP)と呼ばれているが、が上昇する。IOPが制御されない限り、圧力の増加は、視神経を損傷することに導き、結果として、進行性視力喪失および失明さえも生じうる。
【０１０９】
COAGの局所処置において勧められている作用物質は、ピロカルピン、マレイン酸チモロール、ベタタキソロール(betataxolol)HCL、エピネフリン、ジピベフリン、臭化デメカリウム、ヨウ化エコチオフェートを含む。Merck Manual, (15th Ed. Merck Sharp & Dohme Research Labs. 1987)参照。COAGを処置するために投与される全身性剤は、炭酸脱水酵素阻害剤を含む。他の作用物質もまた、COAGの処置に勧められている。EP 257887(アルカロイド)；EP 291999A2(心房性ナトリウム利尿因子ペプチド)；米国特許第4,722,933号(置換型2-アミノテトラリン)；米国特許第4,515,800号(フェニルアミノ-イミダゾール)；米国特許第4,694,022号(ベタキソロール塩)；米国特許出願第2002/0168424号(ミノキシジル、ニトログリセン、モノマーL-アルギニン、硝酸イソソルビド、および環状グアノシン3',5'-モノフォスフェート特異的ホスホジエステラーゼ5型(cGMP-PDE5)阻害剤と組み合わせたニトロプルシドのようなNO供与体)；米国特許出願第2003/0153626号(A3サブタイプアデノシン受容体アンタゴニスト、カルモジュリンアンタゴニストおよび抗エストロゲン)；米国特許公開出願第2003/0153613号(カリウムチャネル遮断薬)；米国特許公開出願第2003/0153501号(オンコモジュリンおよびcAMPモジュレーター)；および米国特許公開出願第2003/0060511号(15-ケト-プロスタグランジン化合物)を参照。
【０１１０】
急性閉塞隅角緑内障(AACG)および慢性閉塞隅角緑内障(CACG)は、眼に関して獲得した排水の急性閉鎖により引き起こされる、激痛および視力の喪失を伴った、通常には片側だけの、突然のIOP増加の攻撃に特徴付けられる。そのような状態は、COAGを処置するために用いられる組成物で処置される。他方、続発性緑内障は、結果として、完全な虹彩後癒着および膨隆虹彩を生じる、眼内腫瘍、膨張性白内障、網膜中心静脈閉塞症、眼への外傷、手術方法、炎症性疾患、および眼内出血のような他の障害または状態により引き起こされる状態である。続発性緑内障の処置は、通常、根本原因を処置することを含む。
【０１１１】
本発明は、緑内障を含む眼血管病態の処置および/または予防のための、NOエンハンサー、より好ましくはアルギニンポリマー、およびより好ましくはアルギニンホモポリマー、の使用を企図する。好ましくは、ポリ-L-アルギニンまたはR9組成物が、標的組織(例えば、小柱網の外面またはシュレム管の内壁)へ直接的に投与される。直接的投与は、例えば、局所適用により、または局所的微量注入により、達成されうる。NOエンハンサーは、単独で投与されうる、または1つもしくは複数の追加の本明細書に開示された治療剤と同時投与されうる。
【０１１２】
本明細書での組成物は、限定されるわけではないが、皮膚老化、壊死性筋膜炎、褥瘡性潰瘍、裂肛、レイノー現象、強皮症、脱毛(例えば、円形脱毛、免疫不全であると考えられている断片的な脱毛、全頭性脱毛、頭皮全体に渡る脱毛、全身性脱毛、身体全体に渡る全毛髪の喪失、成長期脱毛、しばしば、化学療法により引き起こされる成長する毛髪の突然の喪失、休止期脱毛、通常は一時的であり、重度のストレス、投薬などにより引き起こされうる、多数の毛包が休止期に入る場合の突然の脱毛)、広汎性皮膚全身性硬化症、凍傷および創傷治癒を含む皮膚血管病態を処置するために用いられうる。
【０１１３】
創傷治癒は、組織、例えば、皮膚、筋肉、神経組織、骨、軟組織、内部器官、および脈管組織、の修復ならびに再構築を含む。創傷は、一般的に、4つの段階へ分類される。段階Iは、赤みまたは変色、温かさ、および腫れまたは硬さに特徴付けられる。段階II創傷は、部分的に皮膚を貫通する。段階III創傷は、深部組織由来の皮膚および脂肪を隔てる頑丈な白膜(筋膜)を貫通しない全層創傷を記載する。段階IV創傷は、筋肉または骨への損傷および隣接組織の穿掘を含む。段階IV創傷はまた、洞管(感染したリンパ管を示す赤色条痕)を含みうる。
【０１１４】
創傷は、急性または慢性損傷に起因しうる。慢性創傷は、高齢で寝たきりの患者にとってたびたび起こる問題である。潰瘍または創傷は、表面組織の破壊を引き起こす皮膚(または粘膜)上の宿弊である。潰瘍は、浅いまたは深くありうり、通常は、炎症を起こして痛い。例えば、外傷性潰瘍、動脈潰瘍、静脈潰瘍、糖尿病による足の壊疽、および褥瘡を含む多数の型の潰瘍がある。やけどは創傷のもう一つの型である。
【０１１５】
一般的に、創傷は以下の3つの段階において治癒する：炎症、増殖および成熟。炎症段階は、損傷後、最初の頃に起こる。炎症中、創傷領域は、出血を制御するために血管を収縮させ、血塊を生じるために血小板およびトロンボプラスチンを放出し、炎症性応答を生じるためにサイトカインを放出することにより、ホメオスタシスを回復させようと努める。次に、増殖段階において、顆粒化が起こる。顆粒化は、上皮化(新しい皮膚の増殖)、血管新生(血管再生)、および線維芽細胞による新しいコラーゲンの生成を含む。顆粒化は、創傷の重症度に依存して、3週間またはそれ以上、続きうる。最後に、成熟段階において、新しいコラーゲンが形成し、創傷の形状を変化させ、その領域における組織の強度を増加させる。これは、しばしば、瘢痕を形成する。成熟段階は、最大2年に渡って続きうる。
【０１１６】
創傷治癒は、一般的に、浅い切り傷を処置するために用いられる通常の処置に応答しない。現在、その領域を湿潤に保つこと、および血管形成抑制性ステロイド、性ステロイド、ブロメライン、ビタミンB複合体、ビタミンA、EおよびC、亜鉛、コンドロイチンインサルフェート、銅、オルニチン、α-ケトグルタレート(OKG)、アルギニンモノマー、カルノシン、ならびにグルコサミンサルフェートを含む栄養分をその領域に供給することを別にして、創傷治癒への特定の処置はない。
【０１１７】
従って、本発明は、創傷治癒の処置および強化のための、NOエンハンサー、好ましくはアルギニンポリマー、およびより好ましくはアルギニンホモポリマー、の使用を企図する。好ましくは、NOエンハンサーは、創傷領域へ局所的に投与される。局所投与のための製剤は、本明細書に開示されている。処置サイクルあたりの適用の数は、創傷の重症度により変わりうり、医師により決定されうる。NOエンハンサーは、単独で投与されうる、または追加の治療剤または栄養分(例えば、ステロイド、ビタミン、ミネラル、およびトロバフロキサシン)と同時投与されうる。
【０１１８】
創傷治癒と同様に、本発明はまた、凍傷の処置のためのNOエンハンサーの使用を企図する。凍傷は、必ずしも氷点下であることを必要としないが、冷たい温度への曝露により引き起こされる損傷である。冷たい温度は、氷の結晶および塊を形成させ、結果として、顔および四肢への乏しい灌流を生じ、脱水および細胞死へと導きうる。曝露が続く場合には、損傷は、下にある血管、神経および筋肉へ生じうる。
【０１１９】
患者がすぐに医療的ケアを受けた場合、凍傷は、しばしば、損傷はそれほど重症ではないため、元へ戻せる。処置が遅れた場合には、患者は、長期間の医学的問題を有する可能性がある。本明細書でのNOエンハンサーは、凍傷により損傷した血管の再灌流において役に立ちうる。従って、本発明は、凍傷の処置のための、NOエンハンサー、好ましくはアルギニンポリマー、およびより好ましくはアルギニンホモポリマー、の使用を企図する。NOエンハンサーは、好ましくは、局所的投与のために製剤化される(例えば、ゲルまたは溶液の局所投与)。本明細書での組成物は、例えば、レセルピン、マムシ毒、フェノキシベンザミン、ヘパリン、およびデキストランのような追加の治療剤をさらに含みうる。他の型の再灌流損傷は、脳血管障害または心筋梗塞の後に続き、同様の様式でNOエンハンサーでの処置を受け入れられうる。従って、本発明は、血流が改めて低酸素組織に起こる場合の予防および/または処置のためのNOエンハンサーの使用を企図する。
【０１２０】
もう一つの態様において、本発明は、裂肛の処置のための本明細書での組成物の使用を企図する。裂肛は、肛門管を裏打ちする皮膚における裂けである。裂肛の軽い症例は、肛門管を裏打ちする組織における表面の裂け目だけを含むが、これらの裂け目は深くなり、内括約筋の下層組織に届きうる。裂肛は、主として、若年層において、かつ一般的には、肛門を傷つける堅い便の通過の結果として、起こる。裂肛を発症するたいていの患者は、肛門管において正常より高い圧力を有する。症例のわずかなパーセンテージにおいて、裂肛は、クローン病または特定の感染症のような他の原因から発症している。現在、裂肛の処置は、腰湯座浴、便秘を処置するための坐剤または便膨張性薬剤、および痛みを軽減するための局所的ニトログリセリン軟膏を含む。ニトログリセリン、エチレングリコールジニトレート、グリセリル1,2-ジニトレート、グリセリル1,3-ジニトレート、グリセリル1-モノニトレート、ブタン1,2,4-トリオール-トリニトレート、マンニトールヘキサニトレート、ペンタエリトリチルテトラニトレート、ペンタエリトリチルトリニトレート、イソソルビドジニトレート、イソソルビドモノニトレート、およびエリトリチルテトラニトレートのようなNOを放出する化合物は、裂肛の処置に用いられうることが、示唆されている。米国特許第5,504,117号(すべての目的のために参照により本明細書に組み入れられている)を参照。しかしながら、重症の裂肛は、代替として、または薬物処置に加えて、外科的療法を必要としうる。最近、裂肛は、圧力を低下させて、裂が治癒するのを可能にしうる、肛門括約筋へ注射されるボトックスで処置されている。
【０１２１】
本発明は、裂肛を含む肛門管疾患の処置および/または予防のための、NOエンハンサー、より好ましくはアルギニンポリマー、およびより好ましくはアルギニンホモポリマー、の使用を企図する。特に、本発明は、裂肛、肛門潰瘍および挙筋痙攣の処置/予防のための、活性成分、アルギニンホモポリマー、例えば、R9、を含む薬学的組成物を企図する。いくつかの態様において、薬学的組成物は、局所的投与のために製剤化される。他の態様において、薬学的組成物は、皮下投与(例えば、微量注入による)のために製剤化される。
【０１２２】
組成物は、例えば、鎮痛剤、抗細菌剤、抗真菌剤、および抗炎症剤を含む追加の治療剤と同時投与されうる。一つの例において、R9ポリマーおよび麻酔性組成物の両方の坐剤が、ゲル、クリームまたは溶液へ製剤化され、裂肛に罹っている患者へ直腸に投与される。
【０１２３】
本明細書での本発明はまた、レイノー現象の処置のためのNOの代謝産生を増加させる組成物の局所投与を企図する。レイノー現象は、四肢への血液の循環が中断されている状態である。これは、通常、冷たい物体に触れること、寒さへの曝露、情動および喫煙の結果として起こる。しかしながら、振動性道具を用いて働く人々もまた、レイノー現象を起こす傾向にある。レイノーは、重症度において、わずかな不快感から潰瘍または壊疽までもの発症までの範囲に渡りうる。レイノーは、しばしば、幼齢で始まり、30年間またはそれ以上に渡ってゆっくりと進行する。原発性レイノーは、根底にある状態が存在せずに、自然発症的に起こる。レイノーは、男性のほとんど10倍多い女性を冒している。原発性レイノーは遺伝性であるという何かの示唆がある。続発性レイノーは、原発性レイノーよりあまり一般的ではなく、根底にある疾患、例えば、強皮症、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、および関節リウマチ、に関連している。これは、より重篤で、早期かつ正確な診断が必須である。
【０１２４】
外表皮膚かまたは内部器官のいずれかが、結合組織の腫脹または肥厚により硬直して、堅く、光沢のあるようになる場合、強皮症、もう一つの皮膚血管病態、の症状を示している。米国における約300,000人の個体が強皮症に罹っている。強皮症は、レイノー現象のように、男性より女性に起こることが多い。一般的に、強皮症に冒される内部器官は、食道、胃腸管、肺、腎臓および心臓を含む。強皮症はまた、血管、筋肉および関節も冒しうる。現在、強皮症についての知られている処置はない。
【０１２５】
本発明により、NOエンハンサー、より好ましくはアルギニンポリマー、およびより好ましくはアルギニンホモポリマーは、レイノーおよび強皮症を含む皮膚血管病態を処置および/または予防するために用いられる。好ましくは、NOエンハンサーは、患部へ局所的にまたは皮下に、投与される。局所的投与について、NOエンハンサーは、ゲル、軟膏、クリームおよびローションとして製剤化される。皮下投与について、NOエンハンサーは、溶液またはゲルとして製剤化される。例えば、レイノーまたは強皮症に罹っている患者は、NOエンハンサーを含む溶液またはゲルを局所的に適用することにより、NOエンハンサー(例えば、R9またはポリ-L-アルギニン)の治療的有効量を投与されうる。NOエンハンサーは、単独で、または1つもしくは複数の治療剤、例えば、鎮痛剤もしくはコルチコステロイド、と組み合わせて、投与されうる。
【０１２６】
製剤および使用
本明細書での組成物は、薬学的に許容されるそれらの塩および/または複合体へ製剤化されうる。薬学的に許容される塩は、それらが投与される濃度において無毒性塩である。そのような塩の調製は、組成物がそれの生理学的効果を発揮するのを妨げることなく、組成物の物理的-化学的特性を変えることにより薬理学的使用を容易にすることができる。物理的性質における有用な変化の例は、経粘膜的投与を容易にするために融点を下げること、および薬物のより高い濃度の投与を容易にするために溶解度を増加させることを含む。
【０１２７】
薬学的に許容される塩は、硫酸塩、塩酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、およびキニン酸塩を含むもののような酸付加塩を含む。薬学的に許容される塩は、塩化水素酸、硫酸、リン酸、スルホン酸、スルファミン酸、酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、およびキニン酸のような酸から得られうる。そのような塩は、例えば、生成物の遊離な酸または塩基を、適切な塩基または酸の1つまたは複数の等価物と、塩が不溶性である溶媒もしくは媒体において、またはその後、減圧して、もしくは凍結乾燥により、もしくは適したイオン交換樹脂において存在する塩のイオンをもう一つのイオンと交換することにより、除去される、水のような溶媒において、反応させることにより調製されうる。
【０１２８】
薬学的組成物は、1つまたは複数の適した担体、賦形剤および希釈剤を用いる標準的技術によりそれらの活性のある組成物および/または塩から製剤化されうる。Remington's Pharmaceutical Sciences (19th Ed. Williams & Wilkins, 1995)(すべての目的のために参照により本明細書に組み入れられている)を参照。
【０１２９】
適した担体、賦形剤および希釈剤の例は、乳糖、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、トラガカント、ゼラチンシロップ、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、水ならびにミネラルオイルを含む。他の添加剤は、任意で、潤滑剤、湿潤剤、乳化剤および沈澱防止剤、または保存剤を含む。眼科用担体は、好ましくは、滅菌した、実質的に等張性の水溶液中である。そのような溶液は、典型的には、周知の眼科用保存剤を用いることにより無菌を維持する。用いられるこれらの保存剤の量は、一般的に、約0.001〜0.1%重である。軟膏について特に適した保存剤は、メチルパラベンおよびプロピルパラビンを含む。
【０１３０】
薬学的組成物は、化合物の即時放出、持続放出、遅延放出を提供するように製剤化されうる。徐放を提供する適用のために、特定の担体が特に好ましくありうる。適した徐放担体は、デキストロース、デキストラン、ポリ乳酸および様々なセルロース誘導体、例えば、マイクロカプセルの形をとったエチルヒドロキシセルロースから製剤化されうる。
【０１３１】
様々な添加剤は、本明細書での製剤へ添加されうる。そのような添加剤は、乳化、保存、湿潤、粘稠度を改良することなどのために役に立つ物質で、薬学的調製物に通常、用いられている物質を含む。他の添加剤は、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、モノチオグリセロール、チオソルビトール、エチレンジアミン四酢酸などのようなイオン性または非イオン性のいずれかの界面活性性質を有する化合物を含む。
【０１３２】
薬学的調製物に使用される適した保存剤は、塩化ベンザルコニウム、ベンゼトニウム、フェニルエチルアルコール、クロロブタノール、チメロサールなどを含む。適した緩衝液は、ホウ酸、重炭酸ナトリウムおよび重炭酸カリウム、ホウ酸ナトリウムおよびホウ酸カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、トリスなどを約pH 3と約pH 9.5の間、最も好ましくは約pH 7とpH 7.5の間、のpHに維持するのに十分な量で含む。適した等張化剤は、点眼剤の塩化ナトリウム等価物が9.9.+-.0.2%の範囲であるような、デキストラン40、デキストラン70、デキストロース、グリセリン、塩化カリウム、プロピレングリコール、塩化ナトリウムなどである。
【０１３３】
適した酸化防止剤および安定剤は、亜硫酸水素ナトリウムおよび亜硫酸水素カリウム、ピロ亜硫酸カリウム、チオ硫酸ナトリウム、チオ尿素などを含む。適した湿潤剤および清澄剤は、ポリソルベート80、ポリソルベート20、ポロキサマー282、およびチロキサポールを含む。適した増粘剤は、デキストラン40、ゼラチン、グリセリン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ラノリン、メチルセルロース、ペトロラタム、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースなどを含む。用いられうるキレート剤のような安定剤は、例えば、EDTA、EGTA、DTPA、DOTA、エチレンジアミン、ビピリジン、1,10-フェナントロレン、クラウンエーテル、アザクラウン、カテコール、ジメルカプロール、D-ペニシラミンおよびデフェロキサミンを含む。安定剤としても作用しうる酸化防止剤は、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、アスコルビン酸パルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、ピロ亜硫酸カリウム、およびメタ重亜硫酸ナトリウムのような化合物を含む。
【０１３４】
抗細菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤および抗腫瘍剤もまた、本明細書での薬学的組成物に用いられうる。そのような作用物質およびそれらの製剤は、当業者に周知である。
【０１３５】
粘性剤は、しばしば、水性調製物が眼に滴下されるとすぐの排液による大量の薬物損失を防ぐために添加される。メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、デキストランおよびヒドロキシエチルセルロースを含むいくつかの化合物は、この目的に適している(Ludwig and Van Ooteghem, 1989)。
【０１３６】
薬学的組成物は、経口的に、吸入により非経口的に、局所的に、直腸へ、眼へ、鼻へ、頬へ、経膣的に、舌下に、経頬的に、リポソームで、埋め込まれた貯蔵所(例えば、パッチまたはステント)を介して、または局所的送達により(例えば、カテーテルにより)、投与されうる。本明細書に用いられる場合の用語「非経口の」とは、皮下の、皮内の、静脈内の、筋肉内の、関節内の、脂肪内の、動脈内の、滑液嚢内の、胸骨内の、髄腔内の、腟内の、直腸内の、病変内の、眼内の、および頭蓋内の、注射または注入技術を含む。好ましくは、薬学的組成物は、罹患した領域または組織へ局所的に投与される。
【０１３７】
軟膏は、セチルエステルワックス、オレイン酸、パラフィン、ペトロラタム、親水性ペトロラタム、または白色ペトロラタムで製剤化されうる。他の軟膏成分は、ミネラルオイル、ラノリン、無水ラノリン、グリセロースモノステアレート、またはセチルアルコールを含みうる。水溶性軟膏の基剤および成分は、グリコールエーテルおよびそれらの誘導体、ポリエチレングリコール、ステアリン酸ポリオキシル40、およびポリソルベートを混合されうる。
【０１３８】
局所的送達(例えば、眼、膣、直腸およびペニスへの)のための固体挿入物もまた用いられうる。そのような挿入物は、挿入されるべき標的領域に適した形をとる。例えば、眼挿入物は、盲管(結膜で形成されたポケット様領域)として知られている眼の領域へ挿入されるのに適した形をとりうる。そのような挿入物は、1つまたは複数の活性成分を含みうり、生分解性または非生分解性でありうる。固体を眼領域へ投与することにおいて、生分解性材料の選択に、それが涙および涙液により影響を及ぼされうる場合の考慮が与えられるべきである。直腸および膣への挿入物は、坐剤または保持浣腸剤の形をとりうる。そのような挿入物は、カカオバターまたは他のグリセリドのような通常の坐剤基剤を含みうる。尿道への挿入物は、生分解性および/もしくは非生分解性材料を含みうる錠剤、坐剤、または他のピルの形をとりうる。
【０１３９】
薬学的組成物はまた、デボー調製物または徐放性調製物として製剤化されうる。そのような調製物は、用具により(例えば、皮下に、膣内に、眼内に、皮内に、または筋肉内に)、または局所的注射(皮下の)により投与されうる。
【０１４０】
リポソーム調製物もまた、本発明により企図されている。適切な脂質またはリン脂質と混合することにより本明細書での薬学的組成物を様々なリポソームへ組み込むことができる。
【０１４１】
薬学的組成物は、薬物送達系を用いて送達されうる。そのような送達系は、ヒアルロン酸またはコラーゲン断片の懸濁液を含む。薬物は、ポリ乳酸、エチルヒドロキシセルロース、ポリカプロラクトン、ポリカプロラクトンジオール、ポリリシン、ポリグリコール酸、ポリマレイン酸、ポリ[N-(2-ヒドロキシプロピル)メチルアクリルアミド]などのような徐放のための適切なポリマー材料で設計された、マイクロカプセル中に製剤化されうる。特定の形成物は、液体懸濁液、軟膏、包帯、コラーゲン保護帯などへの複合体の形をとりうる。一部の場合、例えば、角膜に現存する損傷がある場合、組成物は、皮内に、または場合により皮下に、投与されうる。
【０１４２】
眼への投与は、好ましくは、点眼液、軟膏、エアゾール、または固体挿入物を用いて局所適用による。点眼液および眼軟膏は、眼へ局所的に容易に投与され、標的領域へ迅速な効果を生じる。投与のもう一つの型は、可溶化化合物の眼への微量注入である。例えば、微量注入は、小柱網またはシュレム管の近くの部位へ行われる。微量注入は、薬学的化合物への眼の全般的な曝露に起因する副作用を避けることが好ましい。微量注入は、局所投与の場合に必要とされるより頻繁な投与と対照的に、たまの投与、例えば、毎週、隔週、数週間ごと、数ヶ月ごと、数年ごとまでにも、用いられうる。投与の他の型は、経口で投与されうる錠剤、カプセル、粉末、顆粒などを含み、副作用を有するまたは効果までにより長い時間がかかる場合がある。
【０１４３】
気道への投与は、好ましくは、エアゾール、溶液および気管支鏡のような装置を用いる、吸入による、または物理的適用による。吸入について、本明細書での組成物は、粉末のエアゾール、非エアゾールスプレー、または液体の非エアゾールスプレーを送達する注入器、噴霧器、ポンプ、加圧パック、または他の便利な手段から都合よく送達される。加圧パックは、液化ガスまたは圧縮ガスのような適した高圧ガスを含みうる。液化ガスは、例えば、フッ素化塩素化炭化水素、ヒドロクロロフルオロカーボン、ヒドロクロロカーボン、ヒドロカーボン、およびヒドロカーボンエーテルを含む。圧縮ガスは、例えば、窒素、亜酸化窒素および二酸化炭素を含む。特に、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適したガスの使用が企図される。加圧エアゾールの場合、用量単位は、調節された量を送達しうるバルブを供給することにより測定されうる。乾燥粉末組成物を投与することにおいて、粉末混合物は、乳糖またはデンプンのような適した粉末基剤を含みうる。粉末組成物は、粉末が吸入器または注入器の助けを借りて投与されうる、例えば、カプセル、カートリッジまたはブリスターパックのような用量単位で与えられうる。
【０１４４】
膣への投与は、好ましくは、局所的、膣適用、皮下適用により、または罹患領域への微量注入により、行われる。膣へ適用される薬学的組成物は、ゲル、クリーム、泡、軟膏、エアゾール、カプセル、流体、粉末または坐剤の形をとりうる。膣組成物は、標的領域へ直接的に、または組成物が放出される膣内装置を介して、投与されうる。膣への適用は、好ましくは、持続放出様式で行われる。本明細書での組成物は、好ましくは、親油性または親水性担体に付着しており、放出される化合物の膣粘膜への接着力を増強するために、および膣粘膜との接触を保証するために、粘膜接着性剤と組み合わせて製剤化される。膣粘膜を通しての組成物の吸収を増強するために、化合物を腟内に投与するための吸収増強剤または透過促進剤が、もう一つの調剤する作用物質として利用される。
【０１４５】
直腸への投与は、好ましくは、局所的、直腸適用および/または微量注入により行われる。局所的および直腸用調製物は、好ましくは、カカオバターのような油性賦形剤と共に坐剤として製剤化される。微量注入は、溶液として調製され、好ましくは、徐放のために製剤化される。
【０１４６】
投与される薬学的組成物の量は、当業者によりなされる決定により変わりうるが、好ましくは、そのような量は、重篤な全身低血圧を引き起こすことなく、L-アルギニンの有効量における増加、NOの有効量における増加、および/または所望の部位での引き延ばし効果における増加を引き起こすのに効果的である。さらに、投与される組成物の量は、個体、処置されることになっている状態、標的部位、組成物におけるまたは処置計画における追加の作用物質、および組成物が投与される経路に依存して変わりうり、それらのすべては、当技術分野において公知の方法により経験的に導かれうる。
【０１４７】
いくつかの態様において、本明細書での組成物は、1つまたは複数の追加の治療剤と同時投与される。本発明による併用療法は、細胞、組織および/もしくは器官においてNOを増加させるという相乗効果を発揮する、または標的にされた状態を処置しうる独立した機構により作用しうる。そのような併用の使用はまた、所望の治療的または予防的効果に必要とされる与えられた通常の治療剤の用量を、その作用物質が単独療法として投与される場合と比較して、低減させることに有利である。併用処置はまた、通常の単剤治療の副作用を低減または排除しうる。併用はまた、付随した毒性を増加させることなく、通常の作用物質の効力を増加させうる。好ましい併用療法は、本発明の化合物の、抗炎症剤、抗生物質、利尿剤、血管拡張剤、E2Fデコイ、抗増殖性剤、NO供与体およびNO放出剤との投与を含む。本発明の組成物は、他の作用物質との併用療法において投与される場合、それらは、患者へそのような他の作用物質と逐次的にまたは同時に、投与されうる。
【０１４８】
本明細書で用いられる場合、治療的有効量とは、単一または複数用量により、細胞、組織および/または器官においてNOまたはL-アルギニンのレベルを有意に増加させることによる所望の治療効果を生じる量である。本明細書で用いられるNOエンハンサーの用量は、担当臨床医の判断における患者の必要量、処置されることになっている状態の重症度、および用いられることになっている特定の化合物に依存して変わりうる。NOエンハンサーの治療的有効量または用量を決定するにおいて、いくつかの因子が、担当臨床医により考慮されるべきであり、限定されるわけではないが、以下のものを含む：処置されることになっている特定の状態、投与されることになっている特定の化合物の薬力学的特性、投与の様式および経路、所望の処置の時間経過、処置されることになっている哺乳動物の種、それのサイズ、年齢および一般的健康、疾患の関与または重症性の程度、個々の患者の応答、投与される特定の化合物、投与される調製物の生物学的利用能特性、選択される用量計画、同時的処置(すなわち、他の同時投与される治療剤)、ならびに他の関連した状況。
【０１４９】
一般的に、NOエンハンサーの製剤は、約0.001 μM〜100 mMの、より好ましくは約0.01 μM〜10 mMの、より好ましくは約0.1 μM〜1 mMの、またはより好ましくは約1 μM〜500 μMの、NOエンハンサー濃度を有する。いくつかの態様において、NOエンハンサーの製剤は、0.001 mg/ml〜10 g/mlのNOエンハンサー、より好ましくは0.01 mg/ml〜5 g/mlのNOエンハンサー、より好ましくは0.1 mg/ml〜1 g/mlのNOエンハンサー、またはより好ましくは1 mg/ml〜500 mg/mlのNOエンハンサー、である。
【０１５０】
当然ながら、NOエンハンサーの濃度は、上記用量のいずれよりも高いまたは低くありうる。アルギニンポリマーおよび/またはホモポリマーの濃度は、一部、ポリマーにおけるL-アルギニンサブユニットおよびD-アルギニンサブユニット、加えて他のアミノ酸残基のパーセンテージに依存する。
【０１５１】
NOエンハンサーは、1回または複数回、投与されうる。複数回投与は、毎時間、毎日、毎週、隔週、毎月、年に2回、毎年の範囲である間隔で行われうる。しかしながら、間隔もまた、上記より多いまたは少ない頻度でありうる。
【０１５２】
患者の状態の改善により、本発明の組成物または組み合わせの維持用量は、必要に応じて投与されうる。その後、投与の用量もしくは頻度、または両方は、症状の関数として、改善した状態が保持されるレベルまで低減されうる。症状が所望のレベルまで軽減された場合には、処置が終わりうる、または患者が、長期間を基準として、間欠処置を必要としうる。
【０１５３】
当業者は認識していると思われるが、上で列挙されたものより低いまたは高い用量が必要とされる場合がある。任意の特定の患者についての特定の用量および処置は、患者を苦しめている状態の型、重症度および経過；用いられる特定の組成物の活性；患者の年齢、性別、身体、食事、体重および一般的健康状態；投与の時間、頻度および経路；患者の排出率；ならびに薬物併用効果を含む様々な因子に依存する。
【０１５４】
実施例
以下の実施例は、本発明の態様を例証する。
実施例1
AV移植片は、0.001 μM〜100 mM NOエンハンサー、例えば、R9またはR10、を含む溶液と接触させられる。移植片は、その溶液と、好ましくは60分間未満、接触させられる。移植片は、移植の前、中および/または後に接触させられる。場合によっては、移植片は、L-アルギニン溶液と共に管腔内に注入され、移植片の一端または両端が、血管の管腔内壁のみが接触しているようにクランプで締められる。
【０１５５】
実施例2
臓器移植溶液(灌流液)は、好ましくは、NOエンハンサー、例えば、R9またはR10、の0.001 μM〜100 mMを含む。さらに、溶液はまた、約1〜5%重のヒロドキシエチルデンプンを含みうる。溶液は、好ましくは150,000〜350,000ダルトンの範囲である分子量をもちうる。溶液は、好ましくは100〜500 mOsm/リットルの範囲である重量モル浸透圧濃度レベルをもちうる。溶液へ混合されうる他の作用物質は、限定されるわけではないが、ラクトビオン酸塩、ラフィノース、電解質、グルタチオン、リン酸カリウム、グルコン酸マグネシウム、アデノシン、インスリン、バクトリム、デキサメタゾン、アロプリノール、ならびに他の抗炎症剤、抗生物質、抗代謝剤、および抗腫瘍剤を含む。
【０１５６】
実施例3
末梢動脈疾患の処置について、薬物溶出型ステントは、持続放出性NOエンハンサー、例えば、L-アルギニン、D-アルギニン、またはそれらの組み合わせを含むアルギニンホモポリマー、でコーティングまたは浸漬されうる。追加の徐放性担体または賦形剤は、ポリアルギニンと混合されうる。または、ステントまたはバルーンが、標的領域(閉塞)へ挿入されうり、Dispatchカテーテルが、ステント術または血管形成術の前、中および/または後に、局所的にかつインビボで、R9の組成物(例えば、0.001 μ〜100 mM R9の溶液)を送達しうる。
【０１５７】
実施例4
CABGに用いられる移植片は、NOエンハンサー、例えば、R9、の0.001 μ〜100 mMからなる溶液にエクスビボで、室温で10〜20分間、浸漬されうる。溶液は、無血清培地(例えば、DMEM)または食塩水NaCl溶液(例えば、0.5〜2.0%(w/v)食塩水)のいずれかでありうる。または、移植片は、本明細書に開示された移植または灌流溶液のいずれかにエクスビボで浸漬されうる。さらに、移植片は、身体からのそれの切除の前かまたは移植後かのいずれかのインビボで、上記溶液のいずれかと接触させられうる。
【０１５８】
実施例5
外陰病変と診断された女性は、NOエンハンサー、例えば、R9またはR10、を含む溶液の1回または複数回の微量注入で処置される。溶液は、0.001 μM〜100 mM R9またはR10を含む。または、R9またはR10の組成物は、固体坐剤またはゲルへ製剤化され、適用または1日あたり0.001 mg〜10 gの範囲である用量で膣へ投与される。製剤は、筋肉弛緩剤または鎮痛剤のような追加の治療剤と混合されうる。
【０１５９】
実施例6
緑内障と診断された患者は、例えば、R9またはR10を含むNOエンハンサー組成物で処置される。組成物は、小柱網の外面またはシュレム管の内壁へ局所的にまたは皮下に(例えば、微量注入により)投与されうる。組成物は、溶液、軟膏またはゲルとして製剤化されうる。組成物は、以下の作用物質のいずれか1つまたは複数をさらに含みうる：ピロカルピン、マレイン酸チモロール、ベタタキソロールHCl、エピネフリン、ジピベフリン、臭化デメカリウム、ヨウ化エコチオフェート、炭酸脱水酵素阻害剤、アルカロイド、心房性ナトリウム利尿因子ペプチド、置換型2-アミノテトラリン、フェニルアミノ-イミダゾール、ベタキソロール塩、ミノキシジル、ニトログリセン、硝酸イソソルビド、ニトロプルシド、環状グアノシン3',5'-モノフォスフェート特異的ホスホジエステラーゼ5型(cGMP-PDE5)阻害剤、A3サブタイプアデノシン受容体アンタゴニスト、カルモジュリンアンタゴニスト、抗エストロゲン、カリウムチャネル遮断薬、オンコモジュリン、cAMPモジュレーター、および15-ケト-プロスタグランジン。
【０１６０】
実施例7
裂肛と診断された患者は、例えば、R9またはR10を含むNOエンハンサー組成物で処置されうる。組成物は、局所的にまたは皮下に投与されうる。組成物は、麻酔剤、鎮痛剤、抗細菌剤、抗真菌剤、および抗炎症剤をさらに含みうる。組成物は、ゲル、クリームまたは溶液へ製剤化されうり、1日あたり0.001 mg〜10 gの用量で患者へ直腸に投与されうる。
【０１６１】
実施例8
肺動脈高血圧と診断された患者は、例えば、R9またはR10を含むNOエンハンサー組成物で処置されうる。組成物は、吸入により投与されうる。NOエンハンサーは、エアゾール溶液として製剤化され、麻酔剤、鎮痛剤、抗細菌剤、抗真菌剤、抗炎症剤、およびカルシウムチャネル遮断薬をさらに含みうる。溶液は、好ましくは、NOエンハンサーの0.001 μM〜100 mMを含み、定期的間隔で、例えば、毎時間、毎日、毎週、または必要に応じて、投与される。
【０１６２】
実施例9
勃起不全と診断された患者は、NOエンハンサーの局所適用で処置される。NOエンハンサー、例えば、R9またはR10、は例えば、微量注入により皮下に、またはゲルもしくは溶液を直接的にペニス、陰茎動脈血管および/または小柱網へ適用することにより局所的に、投与されうる。投与されうる溶液または組成物は、0.001 μM〜100 mMを含む、または適用あたり0.001 mg〜10 gの範囲である用量で適用されうる。組成物はまた、追加の治療剤を含みうる。
【０１６３】
上記実施例および記載は、例証の目的のためのみ提供され、決して本発明を限定することを意図されない。当業者により認識されているものと思われるが、本発明は、本発明の範囲を超えることなく、上記のものからの1つより多い技術を用いて、多種多様な方法で行われうる。本明細書に開示された参照文献および刊行物のすべては、すべての目的のために全体として参照により組み入れられている。
【国際調査報告】
2007526316.tif 000002
2007526316.tif 000003