(57)【要約】長期間、治療部位内の治療薬の徐放を可能にする化学的侵食薬物送達システムを提供する。眼の後方部分に挿入される化学的侵食制御薬物送達システムは、生分解性ポリマー（好ましくはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ＰＬＧＡ）および疎水性の薬学的に活性な薬剤の混合物を包含する。化学的侵食制御薬物送達システムであって、以下：生分解性ポリマーおよび治療的に有効な量の疎水性の薬学的に活性な薬剤の混合物を含み、ますます低くなる濃度の薬学的に活性な薬剤を有する比較システムと比較した場合、（ｉ）比較システムに対して比例未満でより高いか、比較システムと同じであるか、または比較システムより低い、薬学的に活性な薬剤の放出速度を有し、そして／あるいは（ｉｉ）比較システムと同じであるか、または比較システムより長い、薬学的に活性な薬剤の放出期間を有する。
2007526226.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学的侵食制御薬物送達システムであって、以下：
生分解性ポリマーおよび治療的に有効な量の疎水性の薬学的に活性な薬剤の混合物を含み、ここで、該薬物送達システムが、ますます低くなる濃度の薬学的に活性な薬剤を有する比較システムと比較した場合、該薬物送達システムが、（ｉ）比較システムに対して比例未満でより高いか、比較システムと同じであるか、または比較システムより低い、薬学的に活性な薬剤の放出速度を有し、そして／あるいは（ｉｉ）比較システムと同じであるか、または比較システムより長い、薬学的に活性な薬剤の放出期間を有するように、該薬物送達システムが、選択された濃度の薬学的に活性な薬剤を有する、
化学的侵食制御薬物送達システム。
【請求項２】
前記システムが、ヒト患者の眼球領域に挿入されるような大きさにされて形成されている、請求項１に記載の薬物送達システム。
【請求項３】
前記システムが、ヒト患者の眼の後方部分に挿入されるような大きさにされて形成されている、請求項２に記載の薬物送達システム。
【請求項４】
前記システムが、ヒト患者の眼の硝子体に挿入されるように形成されている、請求項１に記載の薬物送達システム。
【請求項５】
前記混合物が、生分解性ポリマーおよび治療的に有効な量の疎水性の薬学的に活性な薬剤から本質的になる、請求項１に記載の薬物送達システム。
【請求項６】
前記システムが、最大で２６ｍｍ３の容積を占める、請求項１に記載の薬物送達システム。
【請求項７】
前記システムが、最大で５０ｍｇの質量を有する、請求項１に記載の薬物送達システム。
【請求項８】
前記システムが、最大で２５ｍｇの量の薬学的に活性な薬剤を有する、請求項１に記載の薬物送達システム。
【請求項９】
前記少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤が、サイトカイン、チロシンキナーゼインヒビターおよびステロイド性ホルモンからなる群から選択される、請求項１に記載の薬物送達システム。
【請求項１０】
前記少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤が、抗緑内障剤、神経保護剤、β遮断剤、有糸分裂、エピネフリン、抗糖尿病浮腫剤、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）アンタゴニスト、チロシンキナーゼインヒビター、ピロリル−メチレン−インドリノン、Ｃ６〜４５フェニルアミノアルコキシキナゾリン、抗増殖性硝子体網膜症剤、抗炎症剤、免疫反応調整剤、抗眼球性脈管形成剤、抗流動剤、ステロイド、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）インヒビター、ヒト化抗体、アプタマー、ペプチド、抗生物質、脈管形成標的剤、抗白内障剤および抗糖尿病性網膜症剤、チオール架橋剤、抗癌剤、免疫調節因子、抗凝固剤、抗組織損傷剤、タンパク質、核酸、抗線維剤、非ステロイド性抗炎症剤、抗生物質、抗病原体、ピペラジン誘導体、抗コリン作用性毛様体筋麻痺薬および抗コリン作用性散瞳薬、抗凝固薬、抗線維素溶解剤、抗ヒスタミン薬、抗マラリア薬、抗毒素、キレート剤、ホルモン、免疫抑制剤、血栓溶解剤、ビタミン、塩、減感剤、プロスタグランジン、アミノ酸、代謝産物ならびに抗アレルギー性物質からなる群から選択される、請求項１に記載の薬物送達システム。
【請求項１１】
前記生分解性ポリマーが、ポリ（ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（乳酸）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリカプロラクトン、ポリカルボネート、ポリ（エステルアミド）、ポリ無水物、ポリ（アミノ酸）、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリシアノアクリレート、ポリ（エーテルエステル）、ポリジオキサノン、ポリ（アルキレンアルキレート）、ポリ（エチレングリコール）およびポリオルトエステルのコポリマー、生分解性ポリウレタン、ならびにそれらの混合物およびコポリマーからなる群から選択される、請求項１に記載の薬物送達システム。
【請求項１２】
前記生分解性ポリマーが、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）である、請求項１に記載の薬物送達システム。
【請求項１３】
前記生分解性ポリマーが、最小値０．１で最大値１０である、グリコール酸に対する乳酸の割合を有する、請求項１に記載の薬物送達システム。
【請求項１４】
前記生分解性ポリマーが、最小値０．８で最大値４である、薬学的に活性な薬剤に対するポリ（乳酸−コ−グリコール酸）の割合を有する、請求項１に記載の薬物送達システム。
【請求項１５】
前記混合物が、疎水性の薬剤を含む、請求項１に記載の薬物送達システム。
【請求項１６】
前記混合物がさらに、２５℃の緩衝生理食塩水中に９０μｇ／ｍｌより大きい溶解度を有する疎水性の薬剤を含む、請求項１に記載の薬物送達システム。
【請求項１７】
前記薬物送達デバイスが、最小で０．１μｇを送達し、最低で３週間にわたって放出される、請求項１に記載の薬物送達システム。
【請求項１８】
前記疎水性の薬学的に活性な薬剤が、２５℃の緩衝生理食塩水中に９０μｇ／ｍｌ未満の溶解度を有する、請求項１に記載の薬物送達システム。
【請求項１９】
前記ますます低くなる濃度が、前記選択された濃度より１％低く、前記薬物送達システムが、（ｉ）比較システムより０．９％以下で高いか、比較システムと同じであるか、または比較システムより低い、薬学的に活性な薬剤の放出速度を有する、請求項１に記載の薬物送達システム。
【請求項２０】
薬物送達デバイスであって、以下：
生分解性ポリマーおよび治療的に有効な量における疎水性の薬学的に活性な薬剤のマトリックスを含み、ここで、該薬物送達デバイスが、ますます低くなる濃度の薬学的に活性な薬剤を有する比較システムと比較した場合、該薬物送達デバイスが、比較デバイスに対して比例未満でより高いか、比較デバイスと同じであるか、または比較デバイスより低い、薬学的に活性な薬剤の放出速度を有するように、該薬物送達デバイスが、選択された濃度の薬学的に活性な薬剤を有する、
薬物送達デバイス。
【請求項２１】
前記デバイスが、ヒト患者の眼球領域に移植されるような大きさにされて形成されている、請求項２０に記載の薬物送達デバイス。
【請求項２２】
前記マトリックスが、生分解性ポリマーおよび治療的に有効な量の疎水性の薬学的に活性な薬剤から本質的になる、請求項２１に記載の薬物送達デバイス。
【請求項２３】
前記デバイスが、最大で５０ｍｇの質量を有する、請求項２１に記載の薬物送達デバイス。
【請求項２４】
前記少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤が、抗緑内障剤、神経保護剤、β遮断剤、有糸分裂、エピネフリン、抗糖尿病浮腫剤、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）アンタゴニスト、チロシンキナーゼインヒビター、ピロリル−メチレン−インドリノン、Ｃ６〜４５フェニルアミノアルコキシキナゾリン、抗増殖性硝子体網膜症剤、抗炎症剤、免疫反応調整剤、抗眼球性脈管形成剤、抗流動剤、ステロイド、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）インヒビター、ヒト化抗体、アプタマー、ペプチド、抗生物質、脈管形成標的剤、抗白内障剤および抗糖尿病性網膜症剤、チオール架橋剤、抗癌剤、免疫調節因子、抗凝固剤、抗組織損傷剤、タンパク質、核酸、抗線維剤、非ステロイド性抗炎症剤、抗生物質、抗病原体、ピペラジン誘導体、抗コリン作用性毛様体筋麻痺薬および抗コリン作用性散瞳薬、抗凝固薬、抗線維素溶解剤、抗ヒスタミン薬、抗マラリア薬、抗毒素、キレート剤、ホルモン、免疫抑制剤、血栓溶解剤、ビタミン、塩、減感剤、プロスタグランジン、アミノ酸、代謝産物ならびに抗アレルギー性物質からなる群から選択される、請求項２３に記載の薬物送達デバイス。
【請求項２５】
前記生分解性ポリマーが、ポリ（ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（乳酸）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリカプロラクトン、ポリカルボネート、ポリ（エステルアミド）、ポリ無水物、ポリ（アミノ酸）、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリシアノアクリレート、ポリ（エーテルエステル）、ポリジオキサノン、ポリ（アルキレンアルキレート）、ポリ（エチレングリコール）およびポリオルトエステルのコポリマー、生分解性ポリウレタン、ならびにそれらの混合物およびコポリマーからなる群から選択される、請求項２３に記載の薬物送達デバイス。
【請求項２６】
前記生分解性ポリマーが、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）である、請求項２５に記載の薬物送達デバイス。
【請求項２７】
前記薬物送達デバイスが、最小で０．１μｇを送達し、最低で３週間にわたって放出される、請求項２３に記載の薬物送達デバイス。
【請求項２８】
前記疎水性の薬学的に活性な薬剤が、２５℃の緩衝生理食塩水中に９０μｇ／ｍｌ未満の溶解度を有する、請求項２３に記載の薬物送達デバイス。
【請求項２９】
薬物送達デバイスであって、以下：
生分解性ポリマーおよび治療的に有効な量の疎水性の薬学的に活性な薬剤のマトリックスを含み、ここで、該薬物送達デバイスが、ますます低くなる濃度の薬学的に活性な薬剤を有する比較デバイスと比較した場合、該薬物送達デバイスが、比較デバイスと同じであるか、または比較デバイスより長い、薬学的に活性な薬剤の放出期間を有するように、該薬物送達デバイスが、選択された濃度の薬学的に活性な薬剤を有する、
薬物送達デバイス。
【請求項３０】
前記デバイスが、ヒト患者の眼球領域に移植されるような大きさにされて形成されている、請求項２９に記載の薬物送達デバイス。
【請求項３１】
前記マトリックスが、生分解性ポリマーおよび治療的に有効な量の疎水性の薬学的に活性な薬剤から本質的になる、請求項３０に記載の薬物送達デバイス。
【請求項３２】
前記デバイスが、最大で５０ｍｇの質量を有する、請求項３０に記載の薬物送達デバイス。
【請求項３３】
前記少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤が、抗緑内障剤、神経保護剤、β遮断剤、有糸分裂、エピネフリン、抗糖尿病浮腫剤、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）アンタゴニスト、チロシンキナーゼインヒビター、ピロリル−メチレン−インドリノン、Ｃ６〜４５フェニルアミノアルコキシキナゾリン、抗増殖性硝子体網膜症剤、抗炎症剤、免疫反応調整剤、抗眼球性脈管形成剤、抗流動剤、ステロイド、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）インヒビター、ヒト化抗体、アプタマー、ペプチド、抗生物質、脈管形成標的剤、抗白内障剤および抗糖尿病性網膜症剤、チオール架橋剤、抗癌剤、免疫調節因子、抗凝固剤、抗組織損傷剤、タンパク質、核酸、抗線維剤、非ステロイド性抗炎症剤、抗生物質、抗病原体、ピペラジン誘導体、抗コリン作用性毛様体筋麻痺薬および抗コリン作用性散瞳薬、抗凝固薬、抗線維素溶解剤、抗ヒスタミン薬、抗マラリア薬、抗毒素、キレート剤、ホルモン、免疫抑制剤、血栓溶解剤、ビタミン、塩、減感剤、プロスタグランジン、アミノ酸、代謝産物ならびに抗アレルギー性物質からなる群から選択される、請求項３２に記載の薬物送達デバイス。
【請求項３４】
前記生分解性ポリマーが、ポリ（ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（乳酸）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリカプロラクトン、ポリカルボネート、ポリ（エステルアミド）、ポリ無水物、ポリ（アミノ酸）、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリシアノアクリレート、ポリ（エーテルエステル）、ポリジオキサノン、ポリ（アルキレンアルキレート）、ポリ（エチレングリコール）およびポリオルトエステルのコポリマー、生分解性ポリウレタン、ならびにそれらの混合物およびコポリマーからなる群から選択される、請求項３２に記載の薬物送達デバイス。
【請求項３５】
前記生分解性ポリマーが、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）である、請求項３４に記載の薬物送達デバイス。
【請求項３６】
前記薬物送達デバイスが、最小で０．１μｇを送達し、最低で３週間にわたって放出される、請求項３４に記載の薬物送達デバイス。
【請求項３７】
前記疎水性の薬学的に活性な薬剤が、２５℃の緩衝生理食塩水中に９０μｇ／ｍｌ未満の溶解度を有する、請求項３４に記載の薬物送達デバイス。
【請求項３８】
薬物送達デバイスであって、以下：
生分解性ポリマーおよび治療的に有効な量の疎水性の薬学的に活性な薬剤のマトリックスを含み、該疎水性の薬学的に活性な薬剤が、２５℃の緩衝生理食塩中に９０μｇ／ｍｌ未満の溶解度を有する、薬物送達デバイス。
【請求項３９】
前記デバイスが、ヒト患者の眼球領域に挿入されるような大きさにされて形成されている、請求項３８に記載の薬物送達デバイス。
【請求項４０】
前記デバイスが、ヒト患者の眼の後方部分に挿入されるような大きさにされて形成されている、請求項３９に記載の薬物送達デバイス。
【請求項４１】
前記デバイスが、ヒト患者の眼の硝子体に挿入されるような大きさにされて形成されている、請求項３９に記載の薬物送達デバイス。
【請求項４２】
前記マトリックスが、生分解性ポリマーおよび治療的に有効な量の疎水性の薬学的に活性な薬剤から本質的になる、請求項３９に記載の薬物送達デバイス。
【請求項４３】
前記デバイスが、最大で２６ｍｍ３の容積を占める、請求項３９に記載の薬物送達デバイス。
【請求項４４】
前記デバイスが、最大で５０ｍｇの質量を有する、請求項３９に記載の薬物送達デバイス。
【請求項４５】
前記デバイスが、最大で２５ｍｇの量の薬学的に活性な薬剤を有する、請求項３９に記載の薬物送達デバイス。
【請求項４６】
前記少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤が、サイトカイン、チロシンキナーゼインイビターおよびステロイド性ホルモンからなる群から選択される、請求項３９に記載の薬物送達デバイス。
【請求項４７】
前記少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤が、抗緑内障剤、神経保護剤、β遮断剤、有糸分裂、エピネフリン、抗糖尿病浮腫剤、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）アンタゴニスト、ピロリル−メチレン−インドリノン、Ｃ６〜４５フェニルアミノアルコキシキナゾリン、抗増殖性硝子体網膜症剤、抗炎症剤、免疫反応調整剤、抗眼球性脈管形成剤、抗流動剤、ステロイド、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）インヒビター、ヒト化抗体、アプタマー、ペプチド、抗生物質、脈管形成標的剤、抗白内障剤および抗糖尿病性網膜症剤、チオール架橋剤、抗癌剤、免疫調節因子、抗凝固剤、抗組織損傷剤、タンパク質、核酸、抗線維剤、非ステロイド性抗炎症剤、抗生物質、抗病原体、ピペラジン誘導体、抗コリン作用性毛様体筋麻痺薬および抗コリン作用性散瞳薬、抗凝固薬、抗線維素溶解剤、抗ヒスタミン薬、抗マラリア薬、抗毒素、キレート剤、ホルモン、免疫抑制剤、血栓溶解剤、ビタミン、塩、減感剤、プロスタグランジン、アミノ酸、代謝産物ならびに抗アレルギー性物質からなる群から選択される、請求項３９に記載の薬物送達デバイス。
【請求項４８】
前記生分解性ポリマーが、ポリ（ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（乳酸）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリカプロラクトン、ポリカルボネート、ポリ（エステルアミド）、ポリ無水物、ポリ（アミノ酸）、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリシアノアクリレート、ポリ（エーテルエステル）、ポリジオキサノン、ポリ（アルキレンアルキレート）、ポリ（エチレングリコール）およびポリオルトエステルのコポリマー、生分解性ポリウレタン、ならびにそれらの混合物およびコポリマーからなる群から選択される、請求項３９に記載の薬物送達デバイス。
【請求項４９】
前記生分解性ポリマーが、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）である、請求項３９に記載の薬物送達デバイス。
【請求項５０】
前記生分解性ポリマーが、最小値０．１で最大値１０である、グリコール酸に対する乳酸の割合を有する、請求項３９に記載の薬物送達デバイス。
【請求項５１】
前記生分解性ポリマーが、最小値０．８で最大値４である、薬学的に活性な薬剤に対するポリ（乳酸−コ−グリコール酸）の割合を有する、請求項３９に記載の薬物送達デバイス。
【請求項５２】
前記薬物送達デバイスが、最小で０．１μｇを送達し、最低で３週間にわたって放出される、請求項３９に記載の薬物送達デバイス。
【請求項５３】
前記活性な薬剤が、１％の濃度の増加によって放出期間中に最小で０．１％の増加を生じるように選択された濃度を有する、請求項３９に記載の薬物送達デバイス。
【請求項５４】
前記活性な薬剤が、１％の濃度の増加によって、送達速度の減少を生じるか、変化を生じないか、または最大で０．９％の増加を生じるように選択された濃度を有する、請求項３９に記載の薬物送達デバイス。
【請求項５５】
化学的侵食制御薬物送達デバイスが、以下：
生分解性ポリマーならびに該生分解性ポリマーおよび薬学的に活性な薬剤の全重量に基づいて最小で４５ｗｔ％の量の該薬学的に活性な薬剤との治療的混合物を含み、ここで、該薬学的に活性な薬剤は、ＰＬＧＡ試験マトリックスにおける該薬学的に活性な薬剤の５５ｗｔ％混合物が、３週間で該薬学的に活性な薬剤の７０ｗｔ％以下を放出すること、およびＰＬＧＡ試験マトリックスにおける該疎水性の薬学的に活性な薬剤の５５ｗｔ％混合物の累積的な放出速度が、３週間の試験期間にわたる試験マトリックスにおける該薬学的に活性な薬剤の３５ｗｔ％混合物の累積的な放出速度より１０％以下でより大きいことを特徴とする、
化学的侵食制御薬物送達デバイス。
【請求項５６】
前記デバイスが、ヒト患者の眼球領域に挿入されるような大きさにされて形成されている、請求項５５に記載の薬物送達デバイス。
【請求項５７】
前記デバイスが、ヒト患者の眼の後方部分に挿入されるような大きさにされて形成されている、請求項５６に記載の薬物送達デバイス。
【請求項５８】
前記デバイスが、前記生分解性ポリマーおよび前記薬学的に活性な薬剤の全重量に基づいて、最小で５０ｗｔ％の量の薬学的に活性な薬剤を有する、請求項５６に記載の薬物送達デバイス。
【請求項５９】
ＰＬＧＡ試験マトリックスにおける前記薬学的に活性な薬剤の５５ｗｔ％混合物が、３週間で該薬学的に活性な薬剤の６０ｗｔ％以下を放出する、請求項５６に記載の薬物送達デバイス。
【請求項６０】
ＰＬＧＡ試験マトリックスにおける前記疎水性の薬学的に活性な薬剤の５５ｗｔ％混合物の累積的な放出速度が、３週間の試験期間にわたる試験マトリックスにおける該薬学的に活性な薬剤の３５ｗｔ％混合物の累積的な放出速度より５％以下でより大きい、請求項５６に記載の薬物送達デバイス。
【請求項６１】
前記デバイスが、ヒト患者の眼の硝子体に挿入されるような大きさにされて形成されている、請求項５６に記載の薬物送達デバイス。
【請求項６２】
前記治療的混合物が、生分解性ポリマーおよび治療的に有効な量の疎水性の薬学的に活性な薬剤から本質的になる、請求項５６に記載の薬物送達デバイス。
【請求項６３】
前記デバイスが、最大で５０ｍｇの質量を有する、請求項５６に記載の薬物送達デバイス。
【請求項６４】
前記少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤が、抗緑内障剤、神経保護剤、β遮断剤、有糸分裂、エピネフリン、抗糖尿病浮腫剤、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）アンタゴニスト、ピロリル−メチレン−インドリノン、Ｃ６〜４５フェニルアミノアルコキシキナゾリン、抗増殖性硝子体網膜症剤、抗炎症剤、免疫反応調整剤、抗眼球性脈管形成剤、抗流動剤、ステロイド、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）インヒビター、ヒト化抗体、アプタマー、ペプチド、抗生物質、脈管形成標的剤、抗白内障剤および抗糖尿病性網膜症剤、チオール架橋剤、抗癌剤、免疫調節因子、抗凝固剤、抗組織損傷剤、タンパク質、核酸、抗線維剤、非ステロイド性抗炎症剤、抗生物質、抗病原体、ピペラジン誘導体、抗コリン作用性毛様体筋麻痺薬および抗コリン作用性散瞳薬、抗凝固薬、抗線維素溶解剤、抗ヒスタミン薬、抗マラリア薬、抗毒素、キレート剤、ホルモン、免疫抑制剤、血栓溶解剤、ビタミン、塩、減感剤、プロスタグランジン、アミノ酸、代謝産物ならびに抗アレルギー性物質からなる群から選択される、請求項５６に記載の薬物送達デバイス。
【請求項６５】
前記生分解性ポリマーが、ポリ（ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（乳酸）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリカプロラクトン、ポリカルボネート、ポリ（エステルアミド）、ポリ無水物、ポリ（アミノ酸）、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリシアノアクリレート、ポリ（エーテルエステル）、ポリジオキサノン、ポリ（アルキレンアルキレート）、ポリ（エチレングリコール）およびポリオルトエステルのコポリマー、生分解性ポリウレタン、ならびにそれらの混合物およびコポリマーからなる群から選択される、請求項５６に記載の薬物送達デバイス。
【請求項６６】
前記生分解性ポリマーが、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）である、請求項５６に記載の薬物送達デバイス。
【請求項６７】
前記生分解性ポリマーが、最小値０．８で最大値４である、薬学的に活性な薬剤に対するポリ（乳酸−コ−グリコール酸）の割合を有する、請求項６６に記載の薬物送達デバイス。
【請求項６８】
前記疎水性の薬学的に活性な薬剤が、２５℃の緩衝生理食塩水中において９０μｇ／ｍｌ未満である溶解度を有する、請求項５６に記載の薬物送達デバイス。
【請求項６９】
化学的侵食制御薬物送達システムであって、以下：
生分解性ポリマー；ならびに
治療的に有効な量におけるアメタントロン、アンホテリシンＢ、アナマイシン、シクロスポリン、ダウノルビシン、ジアゼパム、ドキソルビシン、エリプティニウム（ｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ）、エトポシド、フルオシノロンアセトニド、ケトコナゾール、メトトレキサート、ミコナゾール、ミトキサントロン、ナイスタチン、フェニトイン、ロデプレドノル（ｌｏｄｅｐｒｅｄｎｏｌ）、トリアムシノロンアセトニドおよびビンクリスチンからなる群から選択される、疎水性の薬学的に活性な薬剤を含み、ここで、該薬物送達システムが、ますます低くなる濃度の該薬学的に活性な薬剤を有する比較システムと比較した場合、該薬物送達システムが、（ｉ）比較システムに対して比例未満でより高いか、比較システムと同じであるか、または比較システムより低い、該薬学的に活性な薬剤の放出速度を有し、そして／あるいは（ｉｉ）比較システムと同じであるか、または比較システムより長い、該薬学的に活性な薬剤の放出期間を有するように、該薬物送達システムが、選択された濃度の該薬学的に活性な薬剤を有する、
化学的侵食制御薬物送達システム。
【請求項７０】
請求項１または６９に記載のシステムを作製する方法であって、以下：
治療的に有効な量の少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤を生分解性ポリマーにカプセル化する工程を包含し、ここで、該薬物送達システムが、患者の眼に挿入されるような大きさにされて形成されている、方法。
【請求項７１】
請求項２０、２９、３８または５５に記載のデバイスを作製する方法であって、以下：
治療的に有効な量の少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤を生分解性ポリマーにカプセル化する工程を包含し、ここで、該薬物送達システムが、患者の眼に挿入されるような大きさにされて形成されている、方法。
【請求項７３】
請求項１または６９に記載のシステムを作製する方法であって、以下：
治療的に有効な量の少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤を生分解性ポリマーにおいて混合する工程を包含し、ここで、該薬物送達システムが、患者の眼に挿入されるような大きさにされて形成されている、方法。
【請求項７４】
請求項２０、２９、３８または５５に記載のデバイスを作製する方法であって、以下：
治療的に有効な量の少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤を生分解性ポリマーにおいて混合する工程を包含し、ここで、該薬物送達システムが、患者の眼に挿入されるような大きさにされて形成されている、方法。
【請求項７５】
請求項１または６９に記載のシステムを使用する方法であって、以下：
眼内に切開を作製する工程；および
該切開を通して該眼内に該システムを移植する工程、を包含する方法。
【請求項７６】
請求項１または６９に記載のシステムを使用する方法であって、以下：
眼内に切開を作製する工程；および
硝子体切除システムの針とともに使用されるカニューレを用いて該切開を通して該眼内に該システムを移植する工程、を包含する方法。
【請求項７７】
請求項２０、２９、３８または５５に記載のデバイスを使用する方法であって、以下：
眼内に切開を作製する工程；および
該切開を通して該眼内に該デバイスを移植する工程、を包含する方法。
【請求項７８】
請求項２０、２９、３８または５５に記載のデバイスを使用する方法であって、以下：
眼内に切開を作製する工程；および
硝子体切除システムの針とともに使用されるカニューレを用いて該切開を通して該眼内に該デバイスを移植する工程、を包含する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、薬物送達の分野、より詳細には、生分解性薬物送達デバイスからの薬物送達の分野に関連する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
頻繁で定期的な投薬に関する従来の薬物送達は、多くの場合において理想的でないか、または実用的でない。例えば、より毒性のある薬物の場合、従来の定期的な投薬は、投薬初期に高い薬物濃度を生じ得、その後、多くの場合、投与の間に治療的価値のある濃度より低い薬物濃度を生じ得る。同様に、従来の定期的な投薬は、特定の場合（例えば、眼および脳の内部の血液の障壁に起因する、眼または脳の内部を標的にする薬学的な治療での場合）において実用的または治療的に有効であり得ない。
【０００３】
ここ２０年の間に、制御放出薬物送達システムの設計が、有意に発達している。このような発達によって、上記のいくらかの薬物送達の欠点を克服しようとする試みが行われている。一般に、制御放出薬物送達システムとしては、予定した期間、薬物を送達するように設計した持続性薬物送達システム、および身体の特定の領域または器官に薬物を送達するように設計した標的化薬物送達システムの両方が挙げられる。持続性および／または標的化制御放出薬物送達システムは、３種類の基本的な薬物制御放出の分類のうちの薬物放出の様式によってかなり変化し得る。基本的な薬物制御放出の分類としては、拡散制御放出、化学的侵食制御放出および溶媒活性化制御放出が挙げられる。拡散制御放出薬物送達システムにおいて、薬物は、不活性なバリアによって囲まれており、内部のリザーバーから拡散されるか、または薬物は、非分解性ポリマーの全体に分散されて、ポリマーマトリックスから拡散する。化学的侵食制御放出薬物送達システムにおいて、薬物は、生分解性ポリマーの全体に分散される。生分解性ポリマーは、加水分解を受けて分解し、次いで、薬物を放出するように設計される。溶媒活性化制御放出薬物送達システムにおいて、薬物は、薬物送達システム内のポリマーに固定化される。溶媒活性化の状態で、溶媒感受性ポリマーは、分解するかまたは膨張して、薬物を放出する。
【０００４】
薬物送達システムからの薬物放出速度は、代表的に、そのシステムに使用される生分解性ポリマーの選択によって操作される。生分解性ポリマーは、ポリマーの分子量およびコポリマーの割合（例えば、乳酸対グリコール酸（ＬＡ：ＧＡ））に基づいて、加水分解能力の速度を変化させる。生分解性ポリマーの加水分解能力を高くするにつれて、薬物放出速度も速くなる。生分解性ポリマーの加水分解能力を低くするにつれて、薬物放出速度も低くなる。
【０００５】
特許文献１は、生分解性ポリマー（例えば、１つ以上の活性な薬剤と混合した乳酸およびグリコール酸のポリエステル）を使用する薬物送達システムを教示している。より高い溶解度を有する調整剤は、低い溶解度の活性な薬剤に添加されて、薬物送達速度を増加させた。より低い溶解度を有する調整剤は、比較的高い溶解度の活性な薬剤と混合されて、薬物送達速度を減少させた。調整剤の添加によって、送達デバイスの重量は増加する。放出速度は、薬物送達デバイスまたは薬物送達システムにさらなる重量を加えずに、調整され得ることが、所望される。薬物送達デバイスは、所望の薬物送達プロファイルを得る間に、可能な限り高濃度の活性な薬剤を有することが、さらに所望される。１つの実施形態において、より長い期間にわたって、治療的に有効な量で送達され得る薬物を有することが、所望される。
【０００６】
特許文献２は、生分解性ポリマー（例えば、１つ以上の活性な薬剤と混合した乳酸およびグリコール酸のポリエステル）を使用する薬物送達システムを教示している。送達プロファイルには、ステロイド性抗炎症剤が、４８時間以内で少なくとも０．０５μｇ／ｍｌ、および３週間で少なくとも０．０３μｇ／ｍｌの濃度のデキサメタゾンに相当する濃度に達するための量で送達されることが、記載されている。
【０００７】
実施例１では、７０：３０の比のデキサメタゾン対ポリマー（ポリマーは１部の乳酸対１部のグリコール酸を含む）を含む生分解性移植物のインビトロでの放出速度を試験した。実施例６では、５０：５０の比のデキサメタゾン対ポリマー（ポリマーは１部の乳酸対１部のグリコール酸を含む）を含む生分解性移植物の放出速度を試験した。実施例６のデバイスと比較して、実施例１のデバイスにおけるデキサメタゾンが、より短い送達期間に４０％増加し、最初の７日間で、放出速度が約７５％増加した。より低い放出速度および長い放出期間を有する薬物送達デバイスを処方することが、所望される。
【０００８】
さらに、上記の従来の薬物送達の欠点のために、送達される薬物、送達部位、送達目的および／または個々の患者の治療上の要求に依存する薬物放出速度の操作ならびに制御を可能にする制御放出薬物送達システムの方法の必要性が存在する。
【特許文献１】米国特許第５，８６９，０７９号明細書
【特許文献２】米国特許第６，７２６，９１８号明細書
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要旨）
本発明は、生分解性ポリマーおよび治療的に有効な量の疎水性の薬学的に活性な薬剤の混合物またはマトリックスを含む化学的侵食制御薬物送達システムまたは化学的侵食制御薬物送達デバイスを包含する。１つの実施形態において、薬物送達システムまたは薬物送達デバイスが、ますます低くなる濃度の薬学的に活性な薬剤を有する比較システムまたは比較デバイスと比較した場合、薬物送達システムまたは薬物送達デバイスが、比較システムまたは比較デバイスに対して比例未満でより高いか、比較システムまたは比較デバイスと同じであるか、あるいは比較システムまたは比較デバイスより低い、薬学的に活性な薬剤の放出速度を有するように、薬物送達システムまたは薬物送達デバイスが、選択された濃度の薬学的に活性な薬剤を有する。
【００１０】
さらに別の実施形態において、薬物送達システムまたは薬物送達デバイスが、ますます低くなる濃度の薬学的に活性な薬剤を有する比較システムまたは比較デバイスと比較した場合、薬物送達システムまたは薬物送達デバイスが、比較システムまたは比較デバイスと同じであるか、あるいは比較システムまたは比較デバイスより長い、薬学的に活性な薬物の放出期間を有するように、薬物送達システムまたは薬物送達デバイスが、選択された濃度の薬学的に活性な薬剤を有する。
【００１１】
１つの実施形態において、薬物送達システムもしくは薬物送達デバイスが、ますます低くなる濃度の薬学的に活性な薬剤を有する比較システムと比較した場合、薬物送達システムもしくは薬物送達デバイスが、（ｉ）比較システムもしくは比較デバイスに対して比例未満でより高いか、比較システムもしくは比較デバイスと同じであるか、または比較システムもしくは比較デバイスより低い、薬学的に活性な薬剤の放出速度を有し、そして／あるいは（ｉｉ）比較システムもしくは比較デバイスと同じであるか、または比較システムもしくは比較デバイスより長い、薬学的に活性な薬剤の放出期間を有するように、薬物送達システムもしくは薬物送達デバイスが、選択された濃度の薬学的に活性な薬剤を有する。
【００１２】
別の実施形態において、以下：
生分解性ポリマー；および
治療的に有効な量のアメタントロン、アンホテリシンＢ、アナマイシン、シクロスポリン、ダウノルビシン、ジアゼパム、ドキソルビシン、エリプティニウム（ｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ）、エトポシド、フルオシノロンアセトニド、ケトコナゾール、メトトレキサート、ミコナゾール、ミトキサントロン、ナイスタチン、フェニトイン、ロデプレドノル（ｌｏｄｅｐｒｅｄｎｏｌ）、トリアムシノロンアセトニドおよびビンクリスチンからなる群から選択される、疎水性の薬学的に活性な薬剤、を含む化学的侵食制御薬物送達システムである。１つの実施形態において、薬物送達システムが、ますます低くなる濃度の薬学的に活性な薬剤を有する比較システムと比較した場合、薬物送達システムが、（ｉ）比較システムに対して比例未満でより高いか、比較システムと同じであるか、または比較システムより低い、薬学的に活性な薬剤の放出速度を有し、そして／あるいは（ｉｉ）比較システムと同じであるか、または比較システムより長い、薬学的に活性な薬剤の放出期間を有するように、薬物送達システムが、選択された濃度の薬学的に活性な薬剤を有する。
【００１３】
１つの実施形態において、生分解性ポリマーおよび治療的に有効な量の疎水性の薬学的に活性な薬剤のマトリックスを含む薬物送達デバイスである。疎水性の薬学的に活性な薬剤は、２５℃の緩衝生理食塩水中に９０μｇ／ｍｌ未満の溶解度を有する。
【００１４】
別の実施形態において、以下：
生分解性ポリマーならびに生分解性ポリマーおよび薬学的に活性な薬剤の全重量に基づいて最小で４５ｗｔ％の量の薬学的に活性な薬剤との治療的混合物を含み、ここで、薬学的に活性な薬剤は、ＰＬＧＡ試験マトリックスにおける薬学的に活性な薬剤の５５ｗｔ％混合物が、３週間で薬学的に活性な薬剤の７０ｗｔ％以下を放出すること、およびＰＬＧＡ試験マトリックスにおける疎水性の薬学的に活性な薬剤の５５ｗｔ％混合物の累積的な放出速度が、３週間の試験期間にわたって、試験マトリックスにおける薬学的に活性な薬剤の３５ｗｔ％混合物の累積的な放出速度より１０％以下でより大きいことを特徴とすることを包含する、化学的侵食制御薬物送達デバイスである。
【００１５】
（発明の詳細な説明）
本発明は、生分解性ポリマーおよび治療的に有効な量の疎水性の薬学的に活性な薬剤のの混合物またはマトリックスを含む、化学的侵食制御薬物送達システムまたは化学的侵食制御薬物送達デバイスを包含する。１つの実施形態において、その混合物は、生分解性ポリマーおよび治療的に有効な量の疎水性の薬学的に活性な薬剤から本質的になる。
【００１６】
さらに別の実施形態において、薬物送達システムまたは薬物送達デバイスが、ますます低くなる濃度の薬学的に活性な薬剤を有する比較システムと比較した場合、その薬物送達システムまたは薬物送達デバイスが、（ｉ）比較システムもしくは比較デバイスに対して比例未満でより高いか、比較システムもしくは比較デバイスと同じであるか、または比較システムもしくは比較デバイスより低い、薬学的に活性な薬剤の放出速度を有し、そして／あるいは（ｉｉ）比較システムもしくは比較デバイスと同じであるか、または比較システムより長い、薬学的に活性な薬剤の放出期間を有するように、その薬物送達システムまたは薬物送達デバイスが、選択された濃度の薬学的に活性な薬剤を有する。
【００１７】
１つ以上の実施形態において、本発明は、１つ以上の以下の定義を参照してより良く理解され得る。
【００１８】
薬学的に活性な薬剤に関する場合、「放出速度」は、一定期間に、システム、デバイス、マトリックスまたは装置から出る薬学的に活性な薬剤の量と定義される。
【００１９】
「比較システム」または「比較デバイス」は、選択された濃度からの、濃度の変化の影響を決定する目的で作製される、薬物送達システムまたは薬物送達デバイスと定義される。比較システムまたは比較デバイスは、比較される薬物送達システムと比べて、比較システムの生分解性ポリマー中の医薬品の濃度が違うことを除いて比較される薬物送達システムと同一である。
【００２０】
「化学的侵食制御薬物送達」は、水溶性媒体（例えば、体液）への薬物送達の曝露の結果として生じるポリマーの化学的侵食または溶解の速度に比例した速度での薬学的に活性な薬剤の送達と定義される。
【００２１】
「生分解性ポリマー」は、水溶液（例えば、体液）に触れて、化学的に分解または溶解するポリマーと定義される。
【００２２】
本明細書中で定義された「増分」は、別の変数のわずかの応答を統計的な信頼性で予測するのに十分である１つの変数の量の段階的変化である。非限定的な例として、活性な薬剤の濃度の増分の増加は、他の変数（例えば、放出速度または放出期間）の応答を決定するために十分な量の増加である。
【００２３】
「放出期間」は、薬物送達システムまたはマトリックスが、９０％の薬学的に活性な薬剤を放出する期間と定義される。
【００２４】
「ＰＬＧＡ試験マトリックス」は、０．１７の固有粘度を有する５０％のラセミ体の乳酸および５０％のグリコール酸を含有するポリマーと定義される。そのポリマーは、固形の薬学的に活性な薬剤とＰＬＧＡポリマー粉末のサンプルとを混合することによって、調製される。これらの成分の混合物は、十分な期間、混合されて、ポリマーと薬剤との一貫した混合物を確実にする。その後、その混合物は、十分な温度、代表的に５０℃〜１２０℃の範囲の温度で押出されて、フィラメントが製造される。その混合物は、直径０．５ｍｍのフィラメントに押出されて、所望の長さに切断される。
【００２５】
別の変数に対する１つの変数の変化に関係する場合、「比例未満」は、他の変数においてＸ％の変化を生じる１つの変数におけるＸ％未満の変化と定義される。一例として、別の変数において１．５％の増加を生じる１つの変数における１％の増加は、他の変数に対する１つの変数の比例未満の変化である。別の変数において１％の変化を生じる１つの変数における１％の変化は、他の変数に対する１つの変数の比例未満の変化ではない。
【００２６】
１つの実施形態において、ますます低くなる濃度は、選択された濃度より１％低く、薬物送達システムが、（ｉ）比較システムより０．９％以下で高いか、比較システムと同じか、または比較システムより低い、薬学的に活性な薬剤の放出速度を有する。別の実施形態において、ますます低くなる濃度は、選択された濃度より１％低く、薬物送達システムが、（ｉ）比較システムより０．７％、０．５％、０．４％、０．３％、もしくは０．２％以下で高いか、比較システムと同じであるか、または比較システムより低い、薬学的に活性な薬剤の放出速度を有する。
【００２７】
１つの実施形態において、活性な薬剤は、１％の濃度の増加によって放出期間中に、１つの実施形態の最小で０．１％の増加を生じるように、選択された濃度を有する。
【００２８】
１つの実施形態において、生分解性ポリマーおよび治療的に有効な量の疎水性の薬学的に活性な薬剤のマトリックスを含む薬物送達デバイスがある。疎水性の薬学的に活性な薬剤は、２５℃の緩衝生理食塩水中に９０μｇ／ｍｌ未満の溶解度を有する。
【００２９】
１つの実施形態において、薬物送達デバイスは、最小で０．１μｇを送達し、最低で３週間にわたって放出される。別の実施形態において、薬物送達デバイスは、最低で３週間、６週間、１２週間、２４週間、３０週間、３６週間、４０週間、４８週間もしくは５２週間にわたって、最小で０．５μｇ、１μｇ、２μｇ、５μｇ、１０μｇ、５０μｇ、１００μｇおよび／または最大で５０ｍｇ、２５ｍｇ、１５ｍｇ、１０ｍｇ、５ｍｇもしくは１ｍｇを送達する。
【００３０】
別の実施形態において、以下：生分解性ポリマーならびに生分解性ポリマーおよび薬学的に活性な薬剤の全重量に基づいて最小で４５ｗｔ％の量の薬学的に活性な薬剤との治療的混合物を含み、ここで、その薬学的に活性な薬剤は、ＰＬＧＡ試験マトリックスにおける薬学的に活性な薬剤の５５ｗｔ％混合物が、３週間で薬学的に活性な薬剤の７０ｗｔ％以下を放出すること、およびＰＬＧＡ試験マトリックスにおける疎水性の薬学的に活性な薬剤の５５ｗｔ％混合物の累積的な放出速度が、３週間の試験期間にわたる試験マトリックスにおける薬学的に活性な薬剤の３５ｗｔ％混合物の累積的な放出速度より１０％以下でより大きいことを特徴とする、化学的侵食制御薬物送達デバイスである。
【００３１】
１つの実施形態において、ＰＬＧＡ試験マトリックスにおける薬学的に活性な薬剤の５５ｗｔ％混合物が、３週間で薬学的に活性な薬剤の６０ｗｔ％以下を放出する。好ましくは、ＰＬＧＡ試験マトリックスにおける薬学的に活性な薬剤の５５ｗｔ％混合物は、３週間で薬学的に活性な薬剤の５０ｗｔ％、４０Ｗｔ％、３０ｗｔ％または２０ｗｔ％以下を放出する。
【００３２】
１つの実施形態において、ＰＬＧＡ試験マトリックスにおける疎水性の薬学的に活性な薬剤の５５ｗｔ％混合物は、３週間にわたる試験マトリックスにおける３５ｗｔ％混合物の薬学的に活性な薬剤の累積的な放出速度より５％以下でより大きい。１つの実施形態において、ＰＬＧＡ試験マトリックスにおける５５ｗｔ％混合物の疎水性の薬学的に活性な薬剤の累積的な放出速度は、３週間の試験期間にわたる試験マトリックスにおける３５ｗｔ％混合物の薬学的に活性な薬剤の累積的な放出速度以下である。別の実施形態において、ＰＬＧＡ試験マトリックスにおける疎水性の薬学的に活性な薬剤の５５ｗｔ％混合物の累積的な放出速度は、３週間の試験期間にわたる試験マトリックスにおける薬学的に活性な薬剤の３５ｗｔ％混合物の累積的な放出速度より５％未満、１０％未満、２５％未満、５０％未満または１００％未満である。
【００３３】
本発明の少なくとも１つの実施形態の薬物送達システムは、好ましくは、ヒト患者の眼球領域に挿入されるような大きさにされて形成されている。代表的に、そのシステムは、ヒト患者の眼の後方部分、好ましくは、ヒト患者の眼の硝子体に挿入されるような大きさにされて形成されている。
【００３４】
患者の眼にフィットするように、そのシステムは一般に、最大で２６ｍｍ３の容積を占める。代表的に、そのシステムは、最大で１５ｍｍ３、１０ｍｍ３、４ｍｍ３または２ｍｍ３の容積を占める。さらにまたは代替として、そのシステムは、最大で５０ｍｇの質量を有する。１つの実施形態において、そのシステムまたはデバイスは、最大で２５ｍｇ、１５ｍｇ、１０ｍｇ、５ｍｇまたは１ｍｇの質量を有する。
【００３５】
薬物送達システムを処方する場合、特定の用途に適した量と同じ量の薬学的に活性な薬剤を含む、薬物送達システムを有することが所望される。例えば、眼に挿入される薬物送達デバイスは、持続性の放出のために十分な生分解性ポリマーを必要とし、全体の大きさは、眼の機能を妨げるほど、大きくてはいけない。代表的に、そのシステムは、最大で２５ｍｇの量の薬学的に活性な薬剤を有する。１つの実施形態において、そのシステムまたはデバイスは、最大で１０ｍｇ、１ｍｇ、０．５ｍｇまたは０．１ｍｇの量の薬学的に活性な薬剤を有する。
【００３６】
１つの実施形態の薬物送達システムは、サイトカイン、チロシンキナーゼインヒビターおよびステロイド性ホルモンからなる群から選択される、少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤を含む。別の実施形態において、少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤は、抗緑内障剤、神経保護剤、β遮断剤、有糸分裂、エピネフリン、抗糖尿病浮腫剤、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）アンタゴニスト、チロシンキナーゼインヒビター、ピロリル−メチレン−インドリノン、Ｃ６〜４５フェニルアミノアルコキシキナゾリン、抗増殖性硝子体網膜症剤、抗炎症剤、免疫反応調整剤、抗眼球性脈管形成剤、抗流動剤、ステロイド、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）インヒビター、ヒト化抗体、アプタマー、ペプチド、抗生物質、脈管形成標的剤、抗白内障剤および抗糖尿病性網膜症剤、チオール架橋剤、抗癌剤、免疫調節因子、抗凝固剤、抗組織損傷剤、タンパク質、核酸、抗線維剤、非ステロイド性抗炎症剤、抗生物質、抗病原体、ピペラジン誘導体、抗コリン作用性毛様体筋麻痺薬および抗コリン作用性散瞳薬、抗凝固薬、抗線維素溶解剤、抗ヒスタミン薬、抗マラリア薬、抗毒素、キレート剤、ホルモン、免疫抑制剤、血栓溶解剤、ビタミン、塩、減感剤、プロスタグランジン、アミノ酸、代謝産物ならびに抗アレルギー性物質、からなる群から選択される。
【００３７】
薬剤が疎水性であり、２５℃の緩衝生理食塩水中に９０μｇ／ｍｌ未満の水における溶解度を有することが所望される。代表的に、疎水性の薬学的に活性な薬剤は、最大で、８０μｇ／ｍｌ、７０μｇ／ｍｌ、６０μｇ／ｍｌ、５０μｇ／ｍｌ、４０μｇ／ｍｌ、３０μｇ／ｍｌ、２０μｇ／ｍｌ、１０μｇ／ｍｌまたは５μｇ／ｍｌの溶解度を有する。
【００３８】
１つの実施形態において、疎水性の薬学的に活性な薬剤は、アメタントロン、アンホテリシンＢ、アナマイシン、シクロスポリン、ダウノルビシン、ジアゼパム、ドキソルビシン、エリプティニウム（ｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ）、エトポシド、フルオシノロンアセトニド、ケトコナゾール、メトトレキサート、ミコナゾール、ミトキサントロン、ナイスタチン、フェニトイン、ロデプレドノル（ｌｏｄｅｐｒｅｄｎｏｌ）、トリアムシノロンアセトニドおよびビンクリスチンからなる群から選択される。
【００３９】
１つの実施形態において、生分解性ポリマーは、ポリ（ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（乳酸）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリカプロラクトン、ポリカルボネート、ポリ（エステルアミド）、ポリ無水物、ポリ（アミノ酸）、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリシアノアクリレート、ポリ（エーテルエステル）、ポリジオキサノン、ポリ（アルキレンアルキレート）、ポリ（エチレングリコール）およびポリオルトエステルのコポリマー、生分解性ポリウレタン、ならびにそれらの混合物およびコポリマーからなる群から選択される。
【００４０】
１つの実施形態の生分解性ポリマーは、好ましくは、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）である。代表的に、薬物送達システムは、最小値０．１で最大値１０である、グリコール酸に対する乳酸の割合を有する生分解性ポリマーを有する。好ましくは、グリコール酸に対する乳酸の割合は、最小値で０．２、０．４、０．８、０．９または１である。好ましくは、グリコール乳酸に対する乳酸の割合は、１つの実施形態に従って、最大値で１０、８、６、４、２または１である。
【００４１】
１つの実施形態において、生分解性ポリマーは、最小値で０．８で最大値で４である、薬学的に活性な薬剤に対するポリ（乳酸−コ−グリコール酸）の割合を有する。好ましくは、薬学的に活性な薬剤に対するポリ（乳酸−コ−グリコール酸）の割合は、最小値で０．２、０．９、１、１．５または２である。好ましくは、グリコール酸に対する乳酸の割合は、最大値で４、３．５、３、２．５または２である。
【００４２】
１つの実施形態において、薬学的に活性な薬剤および生分解性ポリマーを含むマトリックスまたは混合物を有する、薬物送達デバイスまたは薬物送達システムである。そのデバイスまたはシステムは、マトリックス、混合物または生分解性ポリマーに薬学的に活性な薬剤の量を加えた全重量に基づいて最小で５０ｗｔ％の量の薬学的に活性な薬剤を有する。
【００４３】
代表的に、そのデバイスは、生分解性ポリマーおよび薬学的に活性な薬剤の全重量に基づいて、薬学的に活性な薬剤の最小で５０ｗｔ％、５５ｗｔ％、６０ｗｔ％の量ならびに／あるいは最大で８０ｗｔ％、７５ｗｔ％、７０ｗｔ％、６５ｗｔ％または６０ｗｔ％の量を有する。
【００４４】
別の実施形態において、薬物送達システムは、疎水性の薬剤を含む。疎水性の薬剤は、マトリックスの疎水性を増強するために、生分解性ポリマーおよび疎水性の薬学的に活性な薬剤のマトリックスに加えられる薬学的に活性な薬剤以外の物質である。
【００４５】
好ましくは、疎水性の薬剤は、グリセロールトリアセテート、グリセロールジアセテート、フタル酸ジエチル、フタル酸ジメチル、フタル酸エステル、リン酸エステル、脂肪酸エステル、グリセロール誘導体、クエン酸アセチルトリエチル、酒石酸ジブチルおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される。１つの実施形態において、疎水性の薬剤は、グリセロールトリアセテート、グリセロールジアセテート、フタル酸ジエチル、フタル酸ジメチル、フタル酸エステル、リン酸エステル、脂肪酸エステル、グリセロール誘導体、クエン酸アセチルトリエチル、酒石酸ジブチルおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００４６】
１つの実施形態において、疎水性の薬剤は、２５℃の緩衝生理食塩水中に９０μｇ／ｍｌより大きい溶解度を有する。代表的に、疎水性の薬剤は、最大で８０μｇ／ｍｌ、７０μｇ／ｍｌ、６０μｇ／ｍｌ、５０μｇ／ｍｌ、４０μｇ／ｍｌ、３０μｇ／ｍｌ、２０μｇ／ｍｌ、１０μｇ／ｍｌ、または５μｇ／ｍｌの溶解度を有する。
【００４７】
本発明の１つの実施形態に従って、治療的に有効な量の少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤を生分解性ポリマーにカプセル化することによって、本明細書中で開示した１つ以上の薬物送達システムまたは薬物送達デバイスを作製する方法がある。薬物送達システムまたは薬物送達デバイスは、患者の眼に挿入されるような大きさにされて形成されている。
【００４８】
本発明の１つの実施形態に従って、治療的に有効な量の少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤を生分解性ポリマー中で混合することによって、本明細書中で開示した１つ以上の薬物送達システムまたは薬物送達デバイスを作製する方法がある。薬物送達システムは、患者の眼に挿入されるような大きさにされて形成されている。
【００４９】
本発明の別の実施形態に従って、本明細書中で開示した１つ以上の薬物送達システムまたは薬物送達デバイスを使用する方法がある。その方法は、眼内に切開を作製する工程を包含する。その後、上記切開を通して、一般に、硝子体切除システムの針とともに使用されるカニューレを用いて、上記眼内にそのシステムを移植する。
【００５０】
本発明は、１つ以上の生分解性組成物（例えば、非限定的であるが、５０／５０ポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）ポリマー（ＰＬＧＡ））および１つ以上の疎水性または疎水性に増強した薬学的に活性な薬剤もしくは薬物から生成される、新規の化学的侵食制御放出薬物送達システムに関連する。生分解性組成物内に装填される疎水性または疎水性に増強した医薬品もしくは薬物を変更することによって、送達デバイス全体の生分解性分解速度およびそれによる薬物放出速度が、所望のように操作され得る。例えば、いくつかの生分解性化学的侵食制御放出薬物送達システムは、押出しプロセスを通して５０／５０ＰＬＧＡにおいて３５重量パーセントおよび５５重量パーセントのフルオシノロンアセトニド（ＦＡ）負荷で調製される。これらの薬物送達システムは、ＴＳＶ  ＭｉｌｌｅｎｉｕｍＴＭ硝子体切除システム（Ｂａｕｓｃｈ  ＆  Ｌｏｍｂ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ，Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）における２５穿刺針（２５−ｇｕａｇｅ  ｎｅｅｄｌｅ）とともに使用される０．５ｍｍ直径のカニューレを通して挿入され得た。インビトロでの薬物放出研究を、図３〜５および図１０〜１２に示すように、薬物送達システムから放出される期間および薬物の量を決定するために行った。３０日の研究に基づいて、５５重量パーセントのＦＡシステムは、増加した疎水性に起因してより遅い分解を示し、その結果として、より遅い生分解性分解を生じる、水溶性媒体のより遅い拡散を示した。３０日後、３５重量％のＦＡシステムおよび５５重量％のＦＡシステムは、図６〜８、図１３〜１５、図１７および図１８に示したように、それぞれ２５％および１７％の累積的な放出を示した。両方の場合において、１日あたりのＦＡ放出速度は、少なくとも約５μｇであった。７０日後、３５重量％のＦＡシステムおよび５５重量％のＦＡシステムは、図１９に示したように、それぞれ７５％および６１％の累積的な放出を示した。従って、本題の化学的侵食制御放出薬物送達システムは、送達されるための疎水性または疎水性に増強した薬物の負荷に基づいた薬物放出速度の制御を可能にする。
【００５１】
本発明の目的のために、本題の化学的侵食制御放出薬物送達システムにおける使用に適切な生分解性ポリマーとしては、例えば、ポリ（ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリカプロラクトン、ポリカルボネート、ポリ（エステルアミド）、ポリ無水物、ポリ（アミノ酸）、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリシアノアクリレート、ポリ（エーテルエステル）、ポリジオキサノン、ポリ（アルキレンアルキレート）、ポリエチレングリコールおよびポリオルトエステルのコポリマー、生分解性ポリウレタン、ならびにそれらの混合物およびコポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５２】
本発明の目的のために、本題の化学的侵食制御放出薬物送達システムにおける使用に適切な疎水性の医薬品または薬物としては、水に溶けにくいか、またはわずかに溶ける（すなわち、液体あたり１パーセント未満の薬物）ことを意味するように本明細書中で定義された、疎水性である任意の医薬品または薬物が挙げられる。同様に、親水性の薬物または低い疎水性を有する薬物は、その疎水性を増加することによって、本発明に従って使用され得る。そのような疎水性を増強した薬物は、適切な生体適合性の疎水性の薬剤と、親水性の薬物または低い疎水性を有する薬物とを混合することによって生成される。適切な生体適合性の疎水性の薬剤としては、例えば、グリセロールトリアセテート、グリセロールジアセテート、フタル酸ジエチル、フタル酸ジメチル、フタル酸エステル、リン酸エステル、脂肪酸エステル、グリセロール誘導体、クエン酸アセチルトリエチル、酒石酸ジブチルおよびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。そのような疎水性の薬剤は、マトリックスポリマーの間隙を充填することによって、薬物放出速度に影響を与える。マトリックスポリマーの間隙を充填することによって、疎水性の薬剤は、それらの疎水性および物理的障害として働くことにより、薬物送達システムのバルクへの水の拡散を妨げる。水の拡散の障害を通して、薬物送達システムの加水分解速度が減少する。
【００５３】
本発明の使用に適切な疎水性の薬物、または疎水性の増強に適切な薬物としては、例えば、アメタントロン、アンホテリシンＢ、アナマイシン、シクロスポリン、ダウノルビシン、ジアゼパム、ドキソルビシン、エリプティニウム（ｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ）、エトポシド、フルオシノロンアセトニド、ケトコナゾール、メトトレキサート、ミコナゾール、ミトキサントロン、ナイスタチン、フェニトインおよびビンクリスチンが挙げられるが、これらに限定されない。他の適切な薬学的に活性な薬剤としては、サイトカインおよびステロイド性ホルモン（例えば、エストラゲン（例えば、エストラジオール）、およびアンドロゲン（例えば、テストストロン））、ホルモン、またはステロール骨格を含む他のホルモンが挙げられるが、これらに限定されない。１つより多い薬物の混合物もまた、共投与の目的のための１つの薬物送達システムに組み込まれ得る。
【００５４】
本発明の化学的侵食制御放出薬物送達システムにおける有用な他の薬学的に活性な薬剤または薬物としては、例えば、抗緑内障剤（例えば、眼圧低下剤（非限定的な例として、ダイアモックス））、神経保護剤（例えば、ニモジピン）、β遮断剤（例えば、マレイン酸チモロール、ベタキソールおよびメチプラノロール）、有糸分裂（例えば、ピロカルピン、塩化アセチルコリン、イソフルオロフェート（ｉｓｏｆｌｕｏｒｏｐｈａｔｅ）、臭化デマカリウム、ヨウ化エコチオフェート、ヨウ化ホスホリン、カルバコールおよびフィゾスチジミン）、エピネフリンおよび塩（例えば、塩酸ジピベフリン、ジクロルフェナミド、アセタゾラアミドおよびメタゾルアミド）；抗糖尿病浮腫剤（非限定的な例として、ステロイド（例えば、フルオシノロン））、および抗血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）レセプター（例えば、ＶＥＧＦレセプターチロシンキナーゼインヒビター、ピロリル−メチレン−インドリノンおよびＣ６〜４５フェニルアミノアルコキシキナゾリン）；抗増殖性硝子体網膜症剤（非限定的な例として、フルオシノロンアセトニド、デキサメタゾン、プレドニゾロンおよびトリアムシノロンアセトニド）；抗炎症剤（非限定的な例として、ステロイド（例えば、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、フルオシノロン、メドリゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、フルオロメタロン、ベタメタゾンおよびトリアムシノロンアセトニド））および免疫反応調整剤（例えば、シクロスポリン）；抗眼球性脈管形成剤（非限定的な例として、抗ＶＥＧＦレセプター（例えば、ＶＥＧＦレセプターチロシンキナーゼインヒビター、ピロリル−メチレン−インドリノンおよびＣ６〜４５フェニルアミノアルコキシキナゾリン））、抗流動剤（例えば、サイトカラシンＢ）、ステロイド（例えば、フルオシノロンアセトニドデキサメタゾンおよびプレドニゾロン）、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）インヒビター（例えば、ベンゾジアゼピンスルホンアミドヒドロキサム酸）、ならびにやや溶けにくくなるように処方されるヒト化抗体、アプタマーおよびペプチド；抗生物質（非限定的な例として、ガンシクロビル）；脈管形成標的剤（非限定的な例として、脈管形成増殖因子（例えば、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦレセプター、インテグリン、組織因子、プロスタグランジン−シクロオキシゲナーゼ２およびＭＭＰ））；抗白内障剤および抗糖尿病性網膜症剤（非限定的な例として、アルドースレダクターゼインヒビター、トルレスタット、リジノプリル、エナラプリルおよびスタチル（ｓｔａｔｉｌ））、チオール架橋剤、抗癌剤（非限定的な例として、レチノイン酸、メトトレキサート、アドリアマイシン、ブレオマイシン、トリアムシノロン、マイトマイシン、シスプラチン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、アクチノマイシン−Ｄ、アラ−ｃ（ａｒａ−ｃ）、ビサントレン、活性化シトキサン、メルファラン、ミトラマイシン、プロカルバジンおよびタモキシフェン）、免疫調節因子、抗凝固剤（非限定的な例として、組織プラスミノゲン活性化因子、ウロキナーゼおよびストレプトキナーゼ）、抗組織損傷剤（非限定的な例として、スーパーオキシドジスムターゼ���、タンパク質および核酸（非限定的な例として、モノクローナル抗体およびポリクローナル抗体、酵素、タンパク質ホルモンならびに遺伝子、遺伝子断片およびプラスミド）、ステロイド、特に抗炎症剤または抗線維剤（非限定的な例として、ロデプレドノル（ｌｏｄｅｐｒｅｄｎｏｌ）、エタボネート、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、プレドニゾム（ｐｒｅｄｎｉｓｏｍｅ）、デキサメタゾン、プロゲステロン様化合物、メドリゾン（ＨＭＳ）およびフルオロメトロン）、非ステロイド性抗炎症剤（非限定的な例として、ケトロラックトロメタミン、ジクロフェナックナトリウムおよびスプロフェン）、抗生物質（非限定的な例として、ロリジン（セファロリジン）、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、アミカシン、トブラマイシン、メチシリン、リンコマイシン、オキシシリン（ｏｘｙｃｉｌｌｉｎ）、ペニシリン、アンホテリシンＢ、ポリミキシンＢ、セファロスポリンファミリー、アンピシリン、バシトラシン、カルベニシリン、セホロチン（ｃｅｐｈｏｌｏｔｈｉｎ）、コリスチン、エリスロマイシン、ストレプトマイシン、ネオマイシン、スルファセタミド、バンコマイシン、硝酸銀、スルフイソキサゾールジオラミンおよびテトラサイクリン）、抗ウイルス剤を含む他の抗病原体（非限定的な例として、イドクスウリジン、トリフルオロウリジン、ビダラビン（アデニンアラビノシド）、アシクロビル（アシクログアノシン）、ピリメタミン、トリスルファピリミジン−２、クリンダマイシン、ナイスタチン、フルシトシン、ナタマイシン、およびミコナゾール）、ピペラジン誘導体（非限定的な例として、ジエチルカルバマジン）、ならびに毛様体筋麻痺薬および散瞳薬（非限定的な例として、アトロピン、シクロゲル（ｃｙｃｌｏｇｅｌ）、スコポラミン、ホマトロピンおよびトロピカミド（ミドリアシル））が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５５】
他の適切な薬学的に活性な薬剤または薬物としては、抗コリン作用薬、抗凝固剤、抗線維素溶解剤、抗ヒスタミン薬、抗マラリア薬、抗毒素、キレート剤、ホルモン、免疫抑制剤、血栓溶解剤、ビタミン、塩、減感剤、プロスタグランジン、アミノ酸、代謝産物および抗アレルギー性物質が挙げられる。
【００５６】
特定の目的の医薬品または薬物としては、ヒドロコルチゾン（血漿中濃度として５〜２０ｍｃｇ／ｌ）、ゲンタマイシン（血清中に６〜１０ｍｃｇ／ｍｌ）、５−フルオロウラシル（血清中に約３０ｍｇ／ｋｇ（体重））、ソルビニル、インターロイキン−２、ファカン−ａ（ｐｈａｋａｎ−ａ）（グルタチオンの成分）、チオラ−チオプロニン、ベンダザック、アセチルサリチル酸、トリフルオロチミジン、インターフェロン（α、βおよびγ）、免疫調節因子（非限定的な例として、リンフォカインおよびモノカイン）および増殖因子が挙げられる。
【００５７】
薬物疎水性および薬物送達システム内の装填サイズは、生侵食性分解の速度を決定づけ、薬物放出速度を制御する主要な因子である。従って、薬物送達システム内の薬物の疎水性および薬物装填サイズを制御することによって、特定の特徴または性質が達成される。次いで、達成された特定の特徴または性質は、所望の薬物放出速度を達成するために操作され得る。所望の薬物放出速度は、送達されるための薬物、送達部位、送達目的および／または個々の患者の治療上の要求に基づいて決定され得る。
【００５８】
本発明の化学的侵食制御放出薬物送達システムは、なおより詳細に以下の実施例に記載される。
【実施例】
【００５９】
（実施例１−化学的侵食制御放出薬物送達システムのサンプル調製および研究）
ＡｔｌａｓＴＭラボ混合押出し成形機（ＬＭＥ）（Ｄｙｎｉｓｃｏ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｆｒａｎｋｌｉｎ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）を使用して、３５パーセントおよび５５パーセントの装填物でのＰＬＧＡ／ＦＡストランドならびにＰＬＧＡプラシーボフィラメントを混合して、各直径約０．５ｍｍで押出し成形した。これらの円筒型のフィラメントを、デシケーターユニットで保存した。１つの装填物につき３つのサンプルを、直径約０．５ｍｍおよび長さ１ｃｍに切断して、重さを量り、５０ｍｌリン酸緩衝液、ｐＨ＝７．４を含む遠心管に個々に入れた。各サンプルを、遠心管の壁に付着させて、１分間に８回転（ｒｐｍ）で、回転ミキサーの上に置いた。次いで、全てのサンプルを、３７℃の乾燥機に入れた。定期的な間隔で、５０ｍｌリザーバーからの１５ｍｌ溶液サンプルを、除去して、新鮮なリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）の同体積と交換した。その溶液サンプルのｐＨを測定した。次いで、その溶液サンプルを、１５ｍｌの新鮮なＰＢＳで希釈して、十分に混合した。吸光度の値を、ＵＶ／ＶＩＳ分光光度計で読んで、グリコール酸およびＦＡに対応するピーク値を、図１に示した期間、各サンプルについて読んだ。１日あたりの放出速度および累積的な放出パーセントを測定した。
【００６０】
５０／５０ＤＬ−ＰＬＧＡは、非晶質高分子である。ＰＬＧＡ生分解性についての一次経路は、ポリマーマトリックスへの水の拡散、ランダムな加水分解、マトリックスの細分化を介し、続いて、食作用、拡散および代謝とともに広範囲の加水分解が起こる。最初の３０日の研究の間、透明なＰＬＧＡサンプルは、移植物の屈折率の変化によって証明されるように、水の拡散を増加させる徴候を示した。大きなフラグメント化は、目に見えなかった。加水分解およびその結果の薬物放出に影響する他の要因は、移植物の表面積、ポリマーの結晶化度および親水性ならびにｐＨおよび周囲の媒体の温度である。ポリマーの押出し成形は、結晶化を誘発し、それは、他の成形加工（例えば、圧縮成形または、より少ない程度で、射出成形）の様式と比較して分解を遅くする。コポリマーの分子量およびグリコライド含有量もまた、加水分解速度ならびにチューブタンブラーの混合速度、ｒｐｍに有意に影響し得る。グリコール酸についてのピーク吸光度の値は、表面の拡散から生成される最初のピークの後、比較的安定した加水分解を示す。そのシステムは、図２に示したように、３０日にわたって測定した狭いｐＨの範囲に見られるような十分な緩衝作用を示した。
【００６１】
ＰＬＧＡ中の疎水性化合物、フルオシノロンアセトニドの存在は、移植物の大きさの比較的小さい変化によって証明されるように、水の拡散速度を有意に低下させる。移植物の表面はまた、ＰＬＧＡ移植物よりも滑らかなように見える。大部分のＦＡ放出速度は、移植物に存在する２５％の約８５０μｇのＦＡの累積的な放出で１日あたり５μｇを超えた。そのシステムのｐＨは、図９および図１６に示したように、３０日間にわたって少しの変化を示し、より遅いＰＬＧＡの加水分解およびＦＡについての低い酸性度定数、Ｋａによって影響を受けた。
【００６２】
５５パーセントのＦＡ移植物は、３５パーセントの移植物とおおよそ同じ速さで放出されるように見える。そのサンプルはまた、３５パーセントの移植物と同じレベルで原型（インタクト）を保つように見える。そのシステムのｐＨは、同様に十分に緩衝化されているように見える。
【００６３】
結論として、１日あたりの類似の放出速度は、最初の３０日の研究の間、３５パーセントおよび５５パーセントの両方のＦＡ移植物で観測され、主に拡散制御プロセスであるように見える。今まで観測した、評価したＦＡ装填物に基づいた、ＦＡの累積的な放出のパーセントは、３５％の移植物と比べて、５５％の移植物について有意に少ない。
【００６４】
本発明の化学的侵食制御放出薬物送達システムは、それらを使用しようとする意図した目的に適切な任意の形状または大きさで製造され得る。例えば、眼の内部の後方の移植物としての使用のために、本題の化学的侵食制御放出薬物送達システムは、好ましくは、３ｍｍ２の大きさより大きくない。本題の化学的侵食制御放出薬物送達システムを製造する方法としては、当業者に公知の鋳造成形、押出し成形、などの方法が挙げられる。いったん製造されると、本題の化学的侵食制御放出薬物送達システムは、当業者に公知の慣例の方法を用いて、パッケージされて、滅菌される。
【００６５】
本発明の化学的侵食制御放出薬物送達システムは、広範囲の治療用途に使用され得る。例えば、眼科学の分野において、本題の制御放出薬物送達システムは、眼の内部内の移植によって使用される。しかし、本題の化学的侵食制御放出薬物送達システムは、眼科学の分野における当業者に公知の他の外科的処置に従って、同様に使用され得る。
【００６６】
化学的侵食制御放出薬物送達システムならびに同様の作製方法および使用方法が、本明細書中に示されて記載されているが、種々の改変が、根底にある発明概念の精神および範囲から逸脱せずに行われることは、当業者に明白である。同様に、本発明は、添付の特許請求の範囲によって示されるような範囲を除いて本明細書中に記載された特定のモノマー、コポリマーおよびシステムに制限されることを意図しない。
【図面の簡単な説明】
【００６７】
【図１】図１は、時間に対する１００パーセントの５０／５０ポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）ポリマー（ＰＬＧＡ）（プラシーボ）移植物の加水分解の吸光度の値を示すグラフである。
【図２】図２は、時間に対する１００パーセントの５０／５０ＰＬＧＡ（プラシーボ）移植物のｐＨを示すグラフである。
【図３】図３は、時間に対する３５パーセントのフルオシノロンアセトニド（ＦＡ）移植物−サンプル１について薬物放出速度を示すグラフである。
【図４】図４は、時間に対する３５パーセントのＦＡ移植物−サンプル２についての薬物放出速度を示すグラフである。
【図５】図５は、時間に対する３５パーセントのＦＡ移植物−サンプル３についての薬物放出速度を示すグラフである。
【図６】図６は、時間に対する３５パーセントのＦＡ移植物−サンプル１についての累積的な薬物放出速度のパーセントを示すグラフである。
【図７】図７は、時間に対する３５パーセントのＦＡ移植物−サンプル２についての累積的な薬物放出速度のパーセントを示すグラフである。
【図８】図８は、時間に対する３５パーセントのＦＡ移植物−サンプル３についての累積的な薬物放出速度のパーセントを示すグラフである。
【図９】図９は、時間に対する３５パーセントのＦＡ移植物、サンプル１、２および３、ｐＨを示すグラフである。
【図１０】図１０は、時間に対する５５パーセントのＦＡ移植物−サンプル１についての薬物放出速度を示すグラフである。
【図１１】図１１は、時間に対する５５パーセントのＦＡ移植物−サンプル２についての薬物放出速度を示すグラフである。
【図１２】図１２は、時間に対する５５パーセントのＦＡ移植物−サンプル３についての薬物放出速度を示すグラフである。
【図１３】図１３は、時間に対する５５パーセントのＦＡ移植物−サンプル１についての累積的な薬物放出速度のパーセントを示すグラフである。
【図１４】図１４は、時間に対する５５パーセントのＦＡ移植物−サンプル２についての累積的な薬物放出速度のパーセントを示すグラフである。
【図１５】図１５は、時間に対する５５パーセントのＦＡ移植物−サンプル３についての累積的な薬物放出速度のパーセントを示すグラフである。
【図１６】図１６は、時間に対する５５パーセントのＦＡ移植物、サンプル１、２および３、ｐＨを示すグラフである。
【図１７】図１７は、時間に対する３５パーセントのＦＡ移植物、サンプル１、２および３、薬物放出速度ならびに累積的な薬物放出速度のパーセントを示すグラフである。
【図１８】図１８は、時間に対する５５パーセントのＦＡ移植物、サンプル１、２および３、薬物放出速度ならびに累積的な薬物放出速度のパーセントを示すグラフである。
【図１９】図１９は、３５パーセントおよび５５パーセントのＦＡ移植物、薬物放出速度、ならびに累積的な薬物放出速度のパーセントを７０日間、示すグラフである。
【図１】
2007526226.tif 000003
【図２】
2007526226.tif 000004
【図３】
2007526226.tif 000005
【図４】
2007526226.tif 000006
【図５】
2007526226.tif 000007
【図６】
2007526226.tif 000008
【図７】
2007526226.tif 000009
【図８】
2007526226.tif 000010
【図９】
2007526226.tif 000011
【図１０】
2007526226.tif 000012
【図１１】
2007526226.tif 000013
【図１２】
2007526226.tif 000014
【図１３】
2007526226.tif 000015
【図１４】
2007526226.tif 000016
【図１５】
2007526226.tif 000017
【図１６】
2007526226.tif 000018
【図１７】
2007526226.tif 000019
【図１８】
2007526226.tif 000020
【図１９】
2007526226.tif 000021
【手続補正書】
【提出日】平成18年4月6日(2006.4.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学的侵食制御薬物送達システムであって、以下：
生分解性ポリマーおよび治療的に有効な量の疎水性の薬学的に活性な薬剤の混合物を含み、ここで、該薬物送達システムが、ますます低くなる濃度の薬学的に活性な薬剤を有する比較システムと比較した場合、該薬物送達システムが、（ｉ）比較システムに対して比例未満でより高いか、比較システムと同じであるか、または比較システムより低い、薬学的に活性な薬剤の放出速度を有し、そして／あるいは（ｉｉ）比較システムと同じであるか、または比較システムより長い、薬学的に活性な薬剤の放出期間を有するように、該薬物送達システムが、選択された濃度の薬学的に活性な薬剤を有し、ここで、該システムが、ヒト患者の眼球領域に挿入されるような大きさにされて形成されている、
化学的侵食制御薬物送達システム。
【請求項２】
前記システムが、ヒト患者の眼の後方部分に挿入されるような大きさにされて形成されている、請求項１に記載の薬物送達システム。
【請求項３】
前記システムが、ヒト患者の眼の硝子体に挿入されるように形成されている、請求項１に記載の薬物送達システム。
【請求項４】
前記混合物が、生分解性ポリマーおよび治療的に有効な量の疎水性の薬学的に活性な薬剤から本質的になる、請求項１に記載の薬物送達システム。
【請求項５】
前記システムが、最大で２６ｍｍ３の容積を占める、請求項１に記載の薬物送達システム。
【請求項６】
前記システムが、最大で５０ｍｇの質量を有する、請求項１に記載の薬物送達システム。
【請求項７】
前記システムが、最大で２５ｍｇの量の薬学的に活性な薬剤を有する、請求項１に記載の薬物送達システム。
【請求項８】
前記少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤が、サイトカイン、チロシンキナーゼインヒビターおよびステロイド性ホルモンからなる群から選択される、請求項１に記載の薬物送達システム。
【請求項９】
前記少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤が、抗緑内障剤、神経保護剤、β遮断剤、有糸分裂、エピネフリン、抗糖尿病浮腫剤、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）アンタゴニスト、チロシンキナーゼインヒビター、ピロリル−メチレン−インドリノン、Ｃ６〜４５フェニルアミノアルコキシキナゾリン、抗増殖性硝子体網膜症剤、抗炎症剤、免疫反応調整剤、抗眼球性脈管形成剤、抗流動剤、ステロイド、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）インヒビター、ヒト化抗体、アプタマー、ペプチド、抗生物質、脈管形成標的剤、抗白内障剤および抗糖尿病性網膜症剤、チオール架橋剤、抗癌剤、免疫調節因子、抗凝固剤、抗組織損傷剤、タンパク質、核酸、抗線維剤、非ステロイド性抗炎症剤、抗生物質、抗病原体、ピペラジン誘導体、抗コリン作用性毛様体筋麻痺薬および抗コリン作用性散瞳薬、抗凝固薬、抗線維素溶解剤、抗ヒスタミン薬、抗マラリア薬、抗毒素、キレート剤、ホルモン、免疫抑制剤、血栓溶解剤、ビタミン、塩、減感剤、プロスタグランジン、アミノ酸、代謝産物ならびに抗アレルギー性物質からなる群から選択される、請求項１に記載の薬物送達システム。
【請求項１０】
前記生分解性ポリマーが、ポリ（ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（乳酸）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリカプロラクトン、ポリカルボネート、ポリ（エステルアミド）、ポリ無水物、ポリ（アミノ酸）、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリシアノアクリレート、ポリ（エーテルエステル）、ポリジオキサノン、ポリ（アルキレンアルキレート）、ポリ（エチレングリコール）およびポリオルトエステルのコポリマー、生分解性ポリウレタン、ならびにそれらの混合物およびコポリマーからなる群から選択される、請求項１に記載の薬物送達システム。
【請求項１１】
前記生分解性ポリマーが、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）である、請求項１に記載の薬物送達システム。
【請求項１２】
前記生分解性ポリマーが、最小値０．１で最大値１０である、グリコール酸に対する乳酸の割合を有する、請求項１に記載の薬物送達システム。
【請求項１３】
前記生分解性ポリマーが、最小値０．８で最大値４である、薬学的に活性な薬剤に対するポリ（乳酸−コ−グリコール酸）の割合を有する、請求項１に記載の薬物送達システム。
【請求項１４】
前記混合物が、疎水性の薬剤を含む、請求項１に記載の薬物送達システム。
【請求項１５】
前記混合物がさらに、２５℃の緩衝生理食塩水中に９０μｇ／ｍｌより大きい溶解度を有する疎水性の薬剤を含む、請求項１に記載の薬物送達システム。
【請求項１６】
前記薬物送達デバイスが、最小で０．１μｇを送達し、最低で３週間にわたって放出される、請求項１に記載の薬物送達システム。
【請求項１７】
前記疎水性の薬学的に活性な薬剤が、２５℃の緩衝生理食塩水中に９０μｇ／ｍｌ未満の溶解度を有する、請求項１に記載の薬物送達システム。
【請求項１８】
前記ますます低くなる濃度が、前記選択された濃度より１％低く、前記薬物送達システムが、（ｉ）比較システムより０．９％以下で高いか、比較システムと同じであるか、または比較システムより低い、薬学的に活性な薬剤の放出速度を有する、請求項１に記載の薬物送達システム。
【請求項１９】
薬物送達デバイスであって、以下：
生分解性ポリマーおよび治療的に有効な量における疎水性の薬学的に活性な薬剤のマトリックスを含み、ここで、該薬物送達デバイスが、ますます低くなる濃度の薬学的に活性な薬剤を有する比較システムと比較した場合、該薬物送達デバイスが、比較デバイスに対して比例未満でより高いか、比較デバイスと同じであるか、または比較デバイスより低い、薬学的に活性な薬剤の放出速度を有するように、該薬物送達デバイスが、選択された濃度の薬学的に活性な薬剤を有し、該デバイスが、ヒト患者の眼球領域に移植されるような大きさにされて形成されている、
薬物送達デバイス。
【請求項２０】
前記マトリックスが、生分解性ポリマーおよび治療的に有効な量の疎水性の薬学的に活性な薬剤から本質的になる、請求項１９に記載の薬物送達デバイス。
【請求項２１】
前記デバイスが、最大で５０ｍｇの質量を有する、請求項１９に記載の薬物送達デバイス。
【請求項２２】
前記少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤が、抗緑内障剤、神経保護剤、β遮断剤、有糸分裂、エピネフリン、抗糖尿病浮腫剤、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）アンタゴニスト、チロシンキナーゼインヒビター、ピロリル−メチレン−インドリノン、Ｃ６〜４５フェニルアミノアルコキシキナゾリン、抗増殖性硝子体網膜症剤、抗炎症剤、免疫反応調整剤、抗眼球性脈管形成剤、抗流動剤、ステロイド、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）インヒビター、ヒト化抗体、アプタマー、ペプチド、抗生物質、脈管形成標的剤、抗白内障剤および抗糖尿病性網膜症剤、チオール架橋剤、抗癌剤、免疫調節因子、抗凝固剤、抗組織損傷剤、タンパク質、核酸、抗線維剤、非ステロイド性抗炎症剤、抗生物質、抗病原体、ピペラジン誘導体、抗コリン作用性毛様体筋麻痺薬および抗コリン作用性散瞳薬、抗凝固薬、抗線維素溶解剤、抗ヒスタミン薬、抗マラリア薬、抗毒素、キレート剤、ホルモン、免疫抑制剤、血栓溶解剤、ビタミン、塩、減感剤、プロスタグランジン、アミノ酸、代謝産物ならびに抗アレルギー性物質からなる群から選択される、請求項２１に記載の薬物送達デバイス。
【請求項２３】
前記生分解性ポリマーが、ポリ（ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（乳酸）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリカプロラクトン、ポリカルボネート、ポリ（エステルアミド）、ポリ無水物、ポリ（アミノ酸）、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリシアノアクリレート、ポリ（エーテルエステル）、ポリジオキサノン、ポリ（アルキレンアルキレート）、ポリ（エチレングリコール）およびポリオルトエステルのコポリマー、生分解性ポリウレタン、ならびにそれらの混合物およびコポリマーからなる群から選択される、請求項２１に記載の薬物送達デバイス。
【請求項２４】
前記生分解性ポリマーが、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）である、請求項２３に記載の薬物送達デバイス。
【請求項２５】
前記薬物送達デバイスが、最小で０．１μｇを送達し、最低で３週間にわたって放出される、請求項２１に記載の薬物送達デバイス。
【請求項２６】
前記疎水性の薬学的に活性な薬剤が、２５℃の緩衝生理食塩水中に９０μｇ／ｍｌ未満の溶解度を有する、請求項２１に記載の薬物送達デバイス。
【請求項２７】
薬物送達デバイスであって、以下：
生分解性ポリマーおよび治療的に有効な量の疎水性の薬学的に活性な薬剤のマトリックスを含み、ここで、該薬物送達デバイスが、ますます低くなる濃度の薬学的に活性な薬剤を有する比較デバイスと比較した場合、該薬物送達デバイスが、比較デバイスと同じであるか、または比較デバイスより長い、薬学的に活性な薬剤の放出期間を有するように、該薬物送達デバイスが、選択された濃度の薬学的に活性な薬剤を有し、該デバイスが、ヒト患者の眼球領域に移植されるような大きさにされて形成されている、
薬物送達デバイス。
【請求項２８】
前記マトリックスが、生分解性ポリマーおよび治療的に有効な量の疎水性の薬学的に活性な薬剤から本質的になる、請求項２７に記載の薬物送達デバイス。
【請求項２９】
前記デバイスが、最大で５０ｍｇの質量を有する、請求項２７に記載の薬物送達デバイス。
【請求項３０】
前記少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤が、抗緑内障剤、神経保護剤、β遮断剤、有糸分裂、エピネフリン、抗糖尿病浮腫剤、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）アンタゴニスト、チロシンキナーゼインヒビター、ピロリル−メチレン−インドリノン、Ｃ６〜４５フェニルアミノアルコキシキナゾリン、抗増殖性硝子体網膜症剤、抗炎症剤、免疫反応調整剤、抗眼球性脈管形成剤、抗流動剤、ステロイド、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）インヒビター、ヒト化抗体、アプタマー、ペプチド、抗生物質、脈管形成標的剤、抗白内障剤および抗糖尿病性網膜症剤、チオール架橋剤、抗癌剤、免疫調節因子、抗凝固剤、抗組織損傷剤、タンパク質、核酸、抗線維剤、非ステロイド性抗炎症剤、抗生物質、抗病原体、ピペラジン誘導体、抗コリン作用性毛様体筋麻痺薬および抗コリン作用性散瞳薬、抗凝固薬、抗線維素溶解剤、抗ヒスタミン薬、抗マラリア薬、抗毒素、キレート剤、ホルモン、免疫抑制剤、血栓溶解剤、ビタミン、塩、減感剤、プロスタグランジン、アミノ酸、代謝産物ならびに抗アレルギー性物質からなる群から選択される、請求項２９に記載の薬物送達デバイス。
【請求項３１】
前記生分解性ポリマーが、ポリ（ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（乳酸）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリカプロラクトン、ポリカルボネート、ポリ（エステルアミド）、ポリ無水物、ポリ（アミノ酸）、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリシアノアクリレート、ポリ（エーテルエステル）、ポリジオキサノン、ポリ（アルキレンアルキレート）、ポリ（エチレングリコール）およびポリオルトエステルのコポリマー、生分解性ポリウレタン、ならびにそれらの混合物およびコポリマーからなる群から選択される、請求項２９に記載の薬物送達デバイス。
【請求項３２】
前記生分解性ポリマーが、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）である、請求項３１に記載の薬物送達デバイス。
【請求項３３】
前記薬物送達デバイスが、最小で０．１μｇを送達し、最低で３週間にわたって放出される、請求項３１に記載の薬物送達デバイス。
【請求項３４】
前記疎水性の薬学的に活性な薬剤が、２５℃の緩衝生理食塩水中に９０μｇ／ｍｌ未満の溶解度を有する、請求項３１に記載の薬物送達デバイス。
【請求項３５】
薬物送達デバイスであって、以下：
生分解性ポリマーおよび治療的に有効な量の疎水性の薬学的に活性な薬剤のマトリックスを含み、該疎水性の薬学的に活性な薬剤が、２５℃の緩衝生理食塩中に９０μｇ／ｍｌ未満の溶解度を有し、前記デバイスが、ヒト患者の眼球領域に挿入されるような大きさにされて形成されている、薬物送達デバイス。
【請求項３６】
前記デバイスが、ヒト患者の眼の後方部分に挿入されるような大きさにされて形成されている、請求項３５に記載の薬物送達デバイス。
【請求項３７】
前記デバイスが、ヒト患者の眼の硝子体に挿入されるような大きさにされて形成されている、請求項３５に記載の薬物送達デバイス。
【請求項３８】
前記マトリックスが、生分解性ポリマーおよび治療的に有効な量の疎水性の薬学的に活性な薬剤から本質的になる、請求項３５に記載の薬物送達デバイス。
【請求項３９】
前記デバイスが、最大で２６ｍｍ３の容積を占める、請求項３５に記載の薬物送達デバイス。
【請求項４０】
前記デバイスが、最大で５０ｍｇの質量を有する、請求項３５に記載の薬物送達デバイス。
【請求項４１】
前記デバイスが、最大で２５ｍｇの量の薬学的に活性な薬剤を有する、請求項３５に記載の薬物送達デバイス。
【請求項４２】
前記少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤が、サイトカイン、チロシンキナーゼインイビターおよびステロイド性ホルモンからなる群から選択される、請求項３５に記載の薬物送達デバイス。
【請求項４３】
前記少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤が、抗緑内障剤、神経保護剤、β遮断剤、有糸分裂、エピネフリン、抗糖尿病浮腫剤、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）アンタゴニスト、ピロリル−メチレン−インドリノン、Ｃ６〜４５フェニルアミノアルコキシキナゾリン、抗増殖性硝子体網膜症剤、抗炎症剤、免疫反応調整剤、抗眼球性脈管形成剤、抗流動剤、ステロイド、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）インヒビター、ヒト化抗体、アプタマー、ペプチド、抗生物質、脈管形成標的剤、抗白内障剤および抗糖尿病性網膜症剤、チオール架橋剤、抗癌剤、免疫調節因子、抗凝固剤、抗組織損傷剤、タンパク質、核酸、抗線維剤、非ステロイド性抗炎症剤、抗生物質、抗病原体、ピペラジン誘導体、抗コリン作用性毛様体筋麻痺薬および抗コリン作用性散瞳薬、抗凝固薬、抗線維素溶解剤、抗ヒスタミン薬、抗マラリア薬、抗毒素、キレート剤、ホルモン、免疫抑制剤、血栓溶解剤、ビタミン、塩、減感剤、プロスタグランジン、アミノ酸、代謝産物ならびに抗アレルギー性物質からなる群から選択される、請求項３５に記載の薬物送達デバイス。
【請求項４４】
前記生分解性ポリマーが、ポリ（ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（乳酸）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリカプロラクトン、ポリカルボネート、ポリ（エステルアミド）、ポリ無水物、ポリ（アミノ酸）、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリシアノアクリレート、ポリ（エーテルエステル）、ポリジオキサノン、ポリ（アルキレンアルキレート）、ポリ（エチレングリコール）およびポリオルトエステルのコポリマー、生分解性ポリウレタン、ならびにそれらの混合物およびコポリマーからなる群から選択される、請求項３５に記載の薬物送達デバイス。
【請求項４５】
前記生分解性ポリマーが、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）である、請求項３５に記載の薬物送達デバイス。
【請求項４６】
前記生分解性ポリマーが、最小値０．１で最大値１０である、グリコール酸に対する乳酸の割合を有する、請求項３５に記載の薬物送達デバイス。
【請求項４７】
前記生分解性ポリマーが、最小値０．８で最大値４である、薬学的に活性な薬剤に対するポリ（乳酸−コ−グリコール酸）の割合を有する、請求項３５に記載の薬物送達デバイス。
【請求項４８】
前記薬物送達デバイスが、最小で０．１μｇを送達し、最低で３週間にわたって放出される、請求項３５に記載の薬物送達デバイス。
【請求項４９】
前記活性な薬剤が、１％の濃度の増加によって放出期間中に最小で０．１％の増加を生じるように選択された濃度を有する、請求項３５に記載の薬物送達デバイス。
【請求項５０】
前記活性な薬剤が、１％の濃度の増加によって、送達速度の減少を生じるか、変化を生じないか、または最大で０．９％の増加を生じるように選択された濃度を有する、請求項３５に記載の薬物送達デバイス。
【請求項５１】
化学的侵食制御薬物送達デバイスが、以下：
生分解性ポリマーならびに該生分解性ポリマーおよび薬学的に活性な薬剤の全重量に基づいて最小で４５ｗｔ％の量の該薬学的に活性な薬剤との治療的混合物を含み、ここで、該薬学的に活性な薬剤は、ＰＬＧＡ試験マトリックスにおける該薬学的に活性な薬剤の５５ｗｔ％混合物が、３週間で該薬学的に活性な薬剤の７０ｗｔ％以下を放出すること、およびＰＬＧＡ試験マトリックスにおける該疎水性の薬学的に活性な薬剤の５５ｗｔ％混合物の累積的な放出速度が、３週間の試験期間にわたる試験マトリックスにおける該薬学的に活性な薬剤の３５ｗｔ％混合物の累積的な放出速度より１０％以下でより大きく、該デバイスが、ヒト患者の眼球領域に挿入されるような大きさにされて形成されていることを特徴とする、
化学的侵食制御薬物送達デバイス。
【請求項５２】
前記デバイスが、ヒト患者の眼の後方部分に挿入されるような大きさにされて形成されている、請求項５１に記載の薬物送達デバイス。
【請求項５３】
前記デバイスが、前記生分解性ポリマーおよび前記薬学的に活性な薬剤の全重量に基づいて、最小で５０ｗｔ％の量の薬学的に活性な薬剤を有する、請求項５１に記載の薬物送達デバイス。
【請求項５４】
ＰＬＧＡ試験マトリックスにおける前記薬学的に活性な薬剤の５５ｗｔ％混合物が、３週間で該薬学的に活性な薬剤の６０ｗｔ％以下を放出する、請求項５１に記載の薬物送達デバイス。
【請求項５５】
ＰＬＧＡ試験マトリックスにおける前記疎水性の薬学的に活性な薬剤の５５ｗｔ％混合物の累積的な放出速度が、３週間の試験期間にわたる試験マトリックスにおける該薬学的に活性な薬剤の３５ｗｔ％混合物の累積的な放出速度より５％以下でより大きい、請求項５１に記載の薬物送達デバイス。
【請求項５６】
前記デバイスが、ヒト患者の眼の硝子体に挿入されるような大きさにされて形成されている、請求項５１に記載の薬物送達デバイス。
【請求項５７】
前記治療的混合物が、生分解性ポリマーおよび治療的に有効な量の疎水性の薬学的に活性な薬剤から本質的になる、請求項５１に記載の薬物送達デバイス。
【請求項５８】
前記デバイスが、最大で５０ｍｇの質量を有する、請求項５１に記載の薬物送達デバイス。
【請求項５９】
前記少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤が、抗緑内障剤、神経保護剤、β遮断剤、有糸分裂、エピネフリン、抗糖尿病浮腫剤、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）アンタゴニスト、ピロリル−メチレン−インドリノン、Ｃ６〜４５フェニルアミノアルコキシキナゾリン、抗増殖性硝子体網膜症剤、抗炎症剤、免疫反応調整剤、抗眼球性脈管形成剤、抗流動剤、ステロイド、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）インヒビター、ヒト化抗体、アプタマー、ペプチド、抗生物質、脈管形成標的剤、抗白内障剤および抗糖尿病性網膜症剤、チオール架橋剤、抗癌剤、免疫調節因子、抗凝固剤、抗組織損傷剤、タンパク質、核酸、抗線維剤、非ステロイド性抗炎症剤、抗生物質、抗病原体、ピペラジン誘導体、抗コリン作用性毛様体筋麻痺薬および抗コリン作用性散瞳薬、抗凝固薬、抗線維素溶解剤、抗ヒスタミン薬、抗マラリア薬、抗毒素、キレート剤、ホルモン、免疫抑制剤、血栓溶解剤、ビタミン、塩、減感剤、プロスタグランジン、アミノ酸、代謝産物ならびに抗アレルギー性物質からなる群から選択される、請求項５１に記載の薬物送達デバイス。
【請求項６０】
前記生分解性ポリマーが、ポリ（ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（乳酸）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリカプロラクトン、ポリカルボネート、ポリ（エステルアミド）、ポリ無水物、ポリ（アミノ酸）、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリシアノアクリレート、ポリ（エーテルエステル）、ポリジオキサノン、ポリ（アルキレンアルキレート）、ポリ（エチレングリコール）およびポリオルトエステルのコポリマー、生分解性ポリウレタン、ならびにそれらの混合物およびコポリマーからなる群から選択される、請求項５１に記載の薬物送達デバイス。
【請求項６１】
前記生分解性ポリマーが、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）である、請求項５１に記載の薬物送達デバイス。
【請求項６２】
前記生分解性ポリマーが、最小値０．８で最大値４である、薬学的に活性な薬剤に対するポリ（乳酸−コ−グリコール酸）の割合を有する、請求項６１に記載の薬物送達デバイス。
【請求項６３】
前記疎水性の薬学的に活性な薬剤が、２５℃の緩衝生理食塩水中において９０μｇ／ｍｌ未満である溶解度を有する、請求項６１に記載の薬物送達デバイス。
【請求項６４】
化学的侵食制御薬物送達システムであって、以下：
生分解性ポリマー；ならびに
治療的に有効な量におけるアメタントロン、アンホテリシンＢ、アナマイシン、シクロスポリン、ダウノルビシン、ジアゼパム、ドキソルビシン、エリプティニウム（ｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ）、エトポシド、フルオシノロンアセトニド、ケトコナゾール、メトトレキサート、ミコナゾール、ミトキサントロン、ナイスタチン、フェニトイン、ロデプレドノル（ｌｏｄｅｐｒｅｄｎｏｌ）、トリアムシノロンアセトニドおよびビンクリスチンからなる群から選択される、疎水性の薬学的に活性な薬剤を含み、ここで、該薬物送達システムが、ますます低くなる濃度の該薬学的に活性な薬剤を有する比較システムと比較した場合、該薬物送達システムが、（ｉ）比較システムに対して比例未満でより高いか、比較システムと同じであるか、または比較システムより低い、該薬学的に活性な薬剤の放出速度を有し、そして／あるいは（ｉｉ）比較システムと同じであるか、または比較システムより長い、該薬学的に活性な薬剤の放出期間を有するように、該薬物送達システムが、選択された濃度の該薬学的に活性な薬剤を有し、該システムが、ヒト患者の眼球領域に挿入されるような大きさにされて形成されている、
化学的侵食制御薬物送達システム。
【請求項６５】
請求項１または６４に記載のシステムを作製する方法であって、以下：
治療的に有効な量の少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤を生分解性ポリマーにカプセル化する工程を包含する、方法。
【請求項６６】
請求項１９、２７、３５または５１に記載のデバイスを作製する方法であって、以下：
治療的に有効な量の少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤を生分解性ポリマーにカプセル化する工程を包含する、方法。
【請求項６７】
請求項１または６４に記載のシステムを作製する方法であって、以下：
治療的に有効な量の少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤を生分解性ポリマーにおいて混合する工程を包含する、方法。
【請求項６８】
請求項１９、２７、３５または５１に記載のデバイスを作製する方法であって、以下：
治療的に有効な量の少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤を生分解性ポリマーにおいて混合する工程を包含する、方法。
【請求項６９】
請求項１または６４に記載のシステムを使用するためのシステムであって、以下：
眼内に切開を作製するための手段；および
該切開を通して該眼内に請求項１または６４に記載のシステムを移植するための手段、
を備える、システム。
【請求項７０】
請求項１または６４に記載のシステムを使用するためのシステムであって、以下：
眼内に切開を作製するための手段；および
硝子体切除システムの針とともに使用されるカニューレを用いて該切開を通して該眼内に請求項１または６４に記載のシステムを移植するための手段、
を備える、システム。
【請求項７１】
請求項１９、２７、３５または５１に記載のデバイスを使用するためのシステムであって、以下：
眼内に切開を作製するための手段；および
該切開を通して該眼内に該デバイスを移植するための手段、
を備える、システム。
【請求項７２】
請求項１９、２７、３５または５１に記載のデバイスを使用するためのシステムであって、以下：
眼内に切開を作製するための手段；および
該眼内に該デバイスを移植するための手段であって、該手段が、硝子体切除システムの針とともに使用されるカニューレを備える手段、
を備える、システム。
【国際調査報告】
2007526226.tif 000022
2007526226.tif 000023
2007526226.tif 000024
2007526226.tif 000025