(57)【要約】【化１】2007514711.tif 000029  本発明は、式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容しうる付加塩および立体化学的異性体に関する。式（Ｉ）の化合物は、チロシンキナーゼ酵素を阻害する。
2007514711.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2007514711.tif 000023
［式中、
ＺはＯ、ＮＨもしくはＳを表し；
Ｙは−Ｃ３〜９アルキル−、−Ｃ３〜９アルケニル−、−Ｃ１〜５アルキル−オキシ−Ｃ１〜５アルキル−、−Ｃ１〜５アルキル−ＮＲ１２−Ｃ１〜５アルキル−、−Ｃ１〜５アルキル−ＮＲ１３−ＣＯ−Ｃ１〜５アルキル−、−Ｃ１〜５アルキル−ＣＯ−ＮＲ１４−Ｃ１〜５アルキル−、−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル−、−ＣＯ−Ｃ１〜７アルキル−、−Ｃ１〜７アルキル−ＣＯ−、Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜２アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２Ｒ１５−ＮＨ−を表し；
Ｘ１は直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１〜２アルキル−、ＣＯ、−ＣＯ−Ｃ１〜２アルキル−、ＮＲ１０、−ＮＲ１０−Ｃ１〜２アルキル−、ＮＲ１６−ＣＯ−、ＮＲ１６−ＣＯ−Ｃ１〜２アルキル、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−もしくはＣ１〜２アルキルを表し；
Ｘ２は直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１〜２アルキル−、ＣＯ、−ＣＯ−Ｃ１〜２アルキル−、ＮＲ１１、ＮＲ１１−Ｃ１〜２アルキル−、ＮＲ１７−ＣＯ−、ＮＲ１７−ＣＯ−Ｃ１〜２アルキル、Ｈｅｔ２０−Ｃ１〜２アルキル、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−もしくはＣ１〜２アルキルを表し；
Ｒ１は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ホルミル、Ｃ１〜６アルコキシ−、Ｃ１〜６アルキル−、
ハロで置換されたＣ１〜６アルコキシ−、
ヒドロキシもしくはハロから選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ２は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、Ｈｅｔ１６−カルボニル−、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル−、Ｃ１〜４アルキルカルボニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノカルボニル−、Ｈｅｔ１、ホルミル、Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ２〜６アルキニル−、Ｃ３〜６シクロアルキル−、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ−、Ｃ１〜６アルコキシ−、Ａｒ５、Ａｒ１−オキシ−、ジヒドロキシボラン、
ハロで置換されたＣ１〜６アルコキシ−、
ハロ、ヒドロキシもしくはＮＲ４Ｒ５から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキル、
Ｃ１〜４アルキルカルボニル−（ここで、該Ｃ１〜４アルキルは場合によりヒドロキシもしくはＣ１〜４アルキル−オキシ−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）を表し；
Ｒ３は水素、ヒドロキシ、Ａｒ３−オキシ、Ａｒ４−Ｃ１〜４アルキルオキシ−、Ｃ１〜４アルキルオキシ−、場合によりＨｅｔ１２で置換されていてもよいＣ２〜４アルケニルオキシ−を表すか、あるいはＲ３はＣ１〜４アルキルオキシ−、ヒドロキシ、ハロ、Ｈｅｔ２−、−ＮＲ６Ｒ７、−カルボニル−ＮＲ８Ｒ９もしくはＨｅｔ３−カルボニル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルオキシを表し；
Ｒ４およびＲ５は各々独立して水素もしくはＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ６およびＲ７は各々独立して水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｈｅｔ８、アミノスルホニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）−アミノスルホニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキル−オキシ−Ｃ１〜４アルキル−、ヒドロキシカルボニル−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｈｅｔ９−カルボニル−Ｃ１〜４アルキル−、Ｈｅｔ１０−カルボニル−、ポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｈｅｔ１１−Ｃ１〜４アルキル−またはＡｒ２−Ｃ１〜４アルキル−から選択され；
Ｒ８およびＲ９は各々独立して水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｈｅｔ４、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル−もしくはポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−から選択され；
Ｒ１０は水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６−Ｃ１〜４アルキル−、場合によりＨｅｔ７−Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル−で置換されていてもよいＣ２〜４アルケニルカルボニル−、Ｃ２〜４アルケニルスルホニル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル−あるいは場合により水素、ヒドロキシ、アミノもしくは１〜４アルキルオキシ−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し；
Ｒ１１は水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル−オキシ−カルボニル−、Ｈｅｔ１７、Ｈｅｔ１８−Ｃ１〜４アルキル−、場合によりＨｅｔ１９−Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル−で置換されていてもよいＣ２〜４アルケニルカルボニル−、Ｃ２〜４アルケニルスルホニル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル−あるいは場合により水素、ヒドロキシ、アミノもしくはＣ１〜４アルキルオキシ−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し；
Ｒ１２は水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｈｅｔ１３、Ｈｅｔ１４−Ｃ１〜４アルキル−あるいは場合により水素、ヒドロキシ、アミノもしくはＣ１〜４アルキルオキシ−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し；
Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｈｅｔ１５−Ｃ１〜４アルキル−もしくはＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル−から選択され；
Ｒ１５は水素または場合によりフェニル、インドリル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、ヒドロキシフェニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミン、イミダゾイルもしくはグアニジノで置換されていてもよいＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１６およびＲ１７は各々独立して水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｈｅｔ２１−Ｃ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｈｅｔ１はピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ１は場合によりアミノ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキル−オキシ−Ｃ１〜４アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−またはアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ２はモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニルもしくはジチアニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ２は場合によりヒドロキシ、ハロ、アミノ、Ｃ１〜４アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキル−オキシ−Ｃ１〜４アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−オキシ
−Ｃ１〜４アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−Ｃ１〜４アルキル−、アミノＣ１〜４アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−スルホニル−、アミノスルホニル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４およびＨｅｔ８は各々独立してモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４もしくはＨｅｔ８は場合によりヒドロキシ−、アミノ−、Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、アミノスルホニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノスルホニルまたはアミノ−Ｃ１〜４アルキル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ５はピロリジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ５は場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルもしくはポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ６およびＨｅｔ７は各々独立してモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ６およびＨｅｔ７は場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルもしくはポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ９およびＨｅｔ１０は各々独立してフラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ９もしくはＨｅｔ１０は場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−もしくはアミノ−Ｃ１〜４アルキル−で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ１１はインドリルもしくは
【化２】
2007514711.tif 000024
から選択される複素環を表し；
Ｈｅｔ１２はモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニルもしくはジチアニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ１２は場合によりヒドロキシ、ハロ、アミノ、Ｃ１〜４アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキル−オキシ−Ｃ１〜４アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−オキシ−Ｃ１〜４アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−またはモノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−Ｃ１〜４アルキル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ１３はピロリジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ１３は場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルもしくはポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ１４はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ１４は場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルもしくはポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ１５およびＨｅｔ２１は各々独立してモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該複素環は場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルもしくはポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ１６はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、１，３，２−ジオキサボロランもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該複素環は場合によりＣ１〜４アルキルから選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；そして
Ｈｅｔ１７はピロリジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ１７は場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルもしくはポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ１８およびＨｅｔ１９は各々独立してモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ１８およびＨｅｔ１９は場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルもしくはポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ２０はピロリジニル、２−ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリルもしくはピラゾリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ２０は場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルもしくはポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；そして
Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３、Ａｒ４およびＡｒ５は各々独立して場合によりシアノ、Ｃ１〜４アルキルスルホニル−、Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノ−、アミノスルホニルアミノ−、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル、アミノスルホニル−、ヒドロキシ−、Ｃ１〜４アルキルオキシ−もしくはＣ１〜４アルキルで置換されていてもよいフェニルを表す］
を有する化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容しうる付加塩および立体化学的異性体。
【請求項２】
化合物の別の群が、以下の制限：
ＺがＮＨを表す；
Ｙが−Ｃ３〜９アルキル−、−Ｃ２〜９アルケニル−、−Ｃ１〜５アルキル−オキシ−Ｃ１〜５アルキル−、−Ｃ１〜５アルキル−ＮＲ１２−Ｃ１〜５アルキル−、−Ｃ１〜５アルキル−ＮＲ１３−ＣＯ−Ｃ１〜５アルキル−、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｃ１〜７アルキル−、−Ｃ１〜７アルキル−ＣＯ−もしくはＣ１〜６アルキル−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキルを表す；
Ｘ１がＯ、−Ｏ−Ｃ１〜２アルキル−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−、ＮＲ１６−ＣＯ、−ＮＲ１６−ＣＯ−Ｃ１〜２アルキル−、ＮＲ１０もしくは−ＮＲ１０−Ｃ１〜２アルキル−を表し；特定の態様においてＸ１が−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、ＮＲ１０もしくは−ＮＲ１０−Ｃ１〜２アルキル−を表す；
Ｘ２が直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１〜２アルキル−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−、Ｈｅｔ２０−Ｃ
１〜２アルキル、Ｃ１〜２アルキル、ＮＲ１７−ＣＯ、−ＮＲ１７−ＣＯ−Ｃ１〜２アルキル−、ＮＲ１１もしくはＮＲ１１−Ｃ１〜２アルキル−を表し；特定の態様においてＸ２が直接結合、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＮＲ１１−Ｃ１〜２アルキル−、−ＮＲ１１−ＣＨ２−、Ｈｅｔ２０−Ｃ１〜２アルキル、ＮＲ１７−ＣＯ、−ＮＲ１７−ＣＯ−Ｃ１〜２アルキル−、−Ｃ１〜２アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜２アルキル、−Ｏ−もしくは−Ｏ−ＣＨ２−を表す；
Ｒ１が水素、シアノ、ハロもしくはヒドロキシ、好ましくはハロを表す；
Ｒ２が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル−、Ｈｅｔ１６−カルボニル−、Ｃ２〜６アルキニル−、Ａｒ５もしくはＨｅｔ１を表し；さらなる態様においてＲ２が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ２〜６アルキニル−もしくはＨｅｔ１を表す；
Ｒ３が水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシ−、Ａｒ４−Ｃ１〜４アルキルオキシを表すか、あるいはＲ３がＣ１〜４アルキルオキシ−もしくはＨｅｔ２−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルオキシを表す；
Ｒ１０が水素、Ｃ１〜４アルキル−もしくはＣ１〜４アルキル−オキシ−カルボニル−を表す；
Ｒ１１が水素、Ｃ１〜４アルキル−もしくはＣ１〜４アルキル−オキシ−カルボニル−を表す；
Ｒ１２がＨｅｔ１４−Ｃ１〜４アルキル、特にモルホリニル−Ｃ１〜４アルキルを表す；
Ｒ１６が水素、Ｃ１〜４アルキル−、Ｈｅｔ２１−Ｃ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４アルキル−オキシ−Ｃ１〜４アルキルを表し；特にＲ１６が水素もしくはＣ１〜４アルキルを表す；
Ｒ１７が水素、Ｃ１〜４アルキル−、Ｈｅｔ２１−Ｃ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４アルキル−オキシ−Ｃ１〜４アルキルを表し；特にＲ１７が水素もしくはＣ１〜４アルキルを表す；
Ｈｅｔ１が場合によりアミノ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキル−オキシ−Ｃ１〜４アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−またはアミノ−カルボニル−で置換されていてもよいチアゾリルを表す；
Ｈｅｔ２がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ２が場合によりヒドロキシ、アミノもしくはＣ１〜４アルキル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；さらなる態様においてＨｅｔ２が場合によりＣ１〜４アルキル−、好ましくはメチルで置換されていてもよいモルホリニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表す；
Ｈｅｔ１４がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ１４が場合によりヒドロキシ、アミノもしくはＣ１〜４アルキル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい；
Ｈｅｔ１６がピペリジニル、モルホリニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表す；
Ｈｅｔ２０がピロリジニル、２−ピロリジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表す；
Ｈｅｔ２１がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ２１が場合によりヒドロキシ、アミノもしくはＣ１〜４アルキル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい；
Ａｒ４が場合によりシアノ、ヒドロキシ−、Ｃ１〜４アルキルオキシもしくはＣ１〜４
アルキルで置換されていてもよいフェニルを表す；
Ａｒ５が場合によりシアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシもしくはＣ１〜４アルキルで置換されていてもよいフェニルを表す
の１つもしくはそれ以上が適用される式（Ｉ）の化合物からなる請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＺがＮＨを表し；
Ｙが−Ｃ３〜９アルキル−、−Ｃ１〜５アルキル−ＮＲ１２−Ｃ１〜５アルキル−、−Ｃ１〜５アルキル−ＮＲ１３−ＣＯ−Ｃ１〜５アルキル−、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ−ＣＯ−もしくは−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル−を表し；
Ｘ１が直接結合、ＮＲ１０、−ＮＲ１０−Ｃ１〜２アルキル−、−ＮＲ１０−ＣＨ２−、−Ｃ１〜２アルキル−、−Ｏ−Ｃ１〜２アルキル、−Ｏ−もしくは−Ｏ−ＣＨ２−を表し；
Ｘ２が−Ｏ−、ＮＲ１１、ＮＲ１７−ＣＯ、ＮＲ１７−ＣＯ−Ｃ１〜２アルキルもしくはＨｅｔ２０−Ｃ１〜２アルキルを表し；
Ｒ１が水素もしくはハロを表し；
Ｒ２が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシカルボニル−、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル−、Ｈｅｔ１６−カルボニル−もしくはＡｒ５を表し；
Ｒ３が水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシ−、Ａｒ４−Ｃ１〜４アルキルオキシを表すか、あるいはＲ３がＣ１〜４アルキルオキシ−もしくはＨｅｔ２−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルオキシを表し；
Ｒ１０が水素を表し；
Ｒ１１が水素、Ｃ１〜４アルキル−もしくはＣ１〜４アルキル−オキシ−カルボニル−を表し；
Ｒ１２がＨｅｔ１４−Ｃ１〜４アルキル、特にモルホリニル−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１３が水素を表し；
Ｒ１７が水素を表し；
Ｈｅｔ２がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ２が場合によりヒドロキシ、アミノもしくはＣ１〜４アルキル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；さらなる態様においてＨｅｔ２が場合によりＣ１〜４アルキル−、好ましくはメチルで置換されていてもよいモルホリニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し；
Ｈｅｔ１４がモルホリニル表し；
Ｈｅｔ１６がモルホリニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表し；
Ｈｅｔ２０がピロリジニルもしくはピペリジニルを表し；
Ａｒ４がフェニルを表し；
Ａｒ５が場合によりシアノで置換されていてもよいフェニルを表す
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１置換基が式（Ｉ）の構造の４’位にあり、Ｒ２置換基が５’位にあり、そしてＲ３置換基が７位にある請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項５】
式（Ｉ）のキナーゼインヒビター。
【請求項６】
薬剤としての使用のための請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項７】
アテローム性動脈硬化症、再狭窄および癌のような細胞増殖性疾患を処置するための薬
剤の製造における請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【請求項８】
製薬学的に許容しうる担体および有効成分として請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物の有効キナーゼ阻害量を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項９】
ａ）式（ＩＩ）の既知の６−アセトキシ−４−クロロ−３−シアノ−キノリンを式（ＩＩＩ）の適当な置換されたアニリンとカップリングさせて式（ＩＶ）の中間体を生成せしめ、そして式（ＩＶ）の中間体を脱保護し、続いて適当な条件下で閉環すること
【化３】
2007514711.tif 000025
［Ｖ＝例えばメチルカルボニル、ｔ−ブチル、メチル、エチル、ベンジルもしくはトリアルキルシリル基のような保護基、
Ｒ１８はＡｒ３、Ａｒ４−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、場合によりＨｅｔ１２で置換されていてもよいＣ２〜６アルケニルを表すか、あるいはＲ１８はＣ１〜４アルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロ、Ｈｅｔ２、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ９Ｒ１０−カルボニルもしくはＨｅｔ３−カルボニルから選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し、ここで、Ａｒ３、Ａｒ４、Ｈｅｔ１２、Ｈｅｔ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＨｅｔ３は、式（Ｉ）の化合物についてのとおり定義される］
ｂ）式（ＩＶｂ）の中間体を脱保護し、続いて標準条件下で適切なアミノ化アルコールを用いる対応するエーテルの形成により式（ＸＸＶＩＩＩ）の中間体を生成せしめること、脱保護、続いて閉環により式（Ｉ’ｂ）の目標化合物を生成せしめること、
【化４】
2007514711.tif 000026
［Ｖ＝例えばメチルカルボニル、ｔ−ブチル、メチル、エチル、ベンジルもしくはトリアルキルシリル基のような保護基、または固相化学の場合には分子の残りがそれに結合している樹脂、
Ｒ１８はＡｒ３、Ａｒ４−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、場合によりＨｅｔ１２で置換されていてもよいＣ２〜６アルケニルを表すか、あるいはＲ１８はＣ１〜４アルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロ、Ｈｅｔ２、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９−カルボニルもしくはＨｅｔ３−カルボニルから選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し、ここで、Ａｒ３、Ａｒ４、Ｈｅｔ１２、Ｈｅｔ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＨｅｔ３は、式（Ｉ）の化合物についてのとおり定義され、
Ｙ１およびＹ２は各々独立してＣ１〜５アルキル、ＣＯ−Ｃ１〜５アルキルもしくはＣＯ−ＣＨ２Ｒ１６−ＮＨ−を表す］
を含んでなる請求項１〜４に記載の化合物の製造方法。
【請求項１０】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の治療的に有効な量をそのような処置を必要とする動物に投与することを含んでなる、細胞増殖性疾患の処置方法。
【請求項１１】
式（ＸＸＸ）
【化５】
2007514711.tif 000027
［式中、
Ｙ１およびＹ２は各々独立してＣ１〜５アルキル、ＣＯ−Ｃ１〜５アルキルもしくはＣ
Ｏ−ＣＨ２Ｒ１５−ＮＨ−を表し；
Ｘ１は直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１〜２アルキル−、ＣＯ、−ＣＯ−Ｃ１〜２アルキル−、ＮＲ１０、−ＮＲ１０−Ｃ１〜２アルキル−、−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−もしくは−Ｃ１〜２アルキル−を表し；
Ｘ２は直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１〜２アルキル−、ＣＯ、−ＣＯ−Ｃ１〜２アルキル−、ＮＲ１１、−ＮＲ１１−Ｃ１〜２アルキル−、−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−もしくはＣ１〜２アルキルを表し；
Ｒ１は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ホルミル、Ｃ１〜６アルコキシ−、Ｃ１〜６アルキル−、
ハロで置換されたＣ１〜６アルコキシ−、
ヒドロキシもしくはハロから選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ２は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、Ｈｅｔ１６−カルボニル−、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル−、Ｃ１〜４アルキルカルボニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノカルボニル−、Ｈｅｔ１、ホルミル、Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ２〜６アルキニル−、Ｃ３〜６シクロアルキル−、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ−、Ｃ１〜６アルコキシ−、Ａｒ５、Ａｒ１−オキシ−、ジヒドロキシボラン、
ハロで置換されたＣ１〜６アルコキシ−、
ハロ、ヒドロキシもしくはＮＲ４Ｒ５から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキル、
Ｃ１〜４アルキルカルボニル−（ここで、該Ｃ１〜４アルキルは場合によりヒドロキシもしくはＣ１〜４アルキル−オキシ−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）を表し；
Ｒ４およびＲ５は各々独立して水素もしくはＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ６およびＲ７は各々独立して水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｈｅｔ８、アミノスルホニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）−アミノスルホニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキル−オキシ−Ｃ１〜４アルキル−、ヒドロキシカルボニル−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｈｅｔ９−カルボニル−Ｃ１〜４アルキル−、Ｈｅｔ１０−カルボニル−、ポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｈｅｔ１１−Ｃ１〜４アルキル−またはＡｒ２−Ｃ１〜４アルキル−から選択され；
Ｒ８およびＲ９は各々独立して水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｈｅｔ４、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル−もしくはポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−から選択され；
Ｒ１０は水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル−オキシ−カルボニル−、Ｈｅｔ１７、Ｈｅｔ１８−Ｃ１〜４アルキル−、場合によりＨｅｔ１９−Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル−で置換されていてもよいＣ２〜４アルケニルカルボニル−、Ｃ２〜４アルケニルスルホニル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル−あるいは場合により水素、ヒドロキシ、アミノもしくは１〜４アルキルオキシ−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し；
Ｒ１１は水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｈｅｔ１３、Ｈｅｔ１４−Ｃ１〜４アルキル−あるいは場合により水素、ヒドロキシ、アミノもしくはＣ１〜４アルキルオキシ−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し；
Ｒ１５は水素または場合によりフェニル、インドリル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、ヒドロキシフェニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミン、イミダゾイルもしくはグアニジノで置換されていてもよいＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１８はＡｒ３、Ａｒ４−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、場合によりＨｅｔ１２で置換されていてもよいＣ２〜６アルケニルを表すか、あるいはＲ１８はＣ１〜４アルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロ、Ｈｅｔ２、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９−カルボニルもしく
はＨｅｔ３−カルボニルから選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｈｅｔ１はピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ１は場合によりアミノ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキル−オキシ−Ｃ１〜４アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−またはアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ２はモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニルもしくはジチアニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ２は場合によりヒドロキシ、ハロ、アミノ、Ｃ１〜４アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキル−オキシ−Ｃ１〜４アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−オキシ−Ｃ１〜４アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−Ｃ１〜４アルキル−、アミノＣ１〜４アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−スルホニル−、アミノスルホニル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４およびＨｅｔ８は各々独立してモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４もしくはＨｅｔ８は場合によりヒドロキシ−、アミノ−、Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、アミノスルホニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノスルホニルまたはアミノ−Ｃ１〜４アルキル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ９およびＨｅｔ１０は各々独立してフラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ９もしくはＨｅｔ１０は場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−もしくはアミノ−Ｃ１〜４アルキル−で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ１１はインドリルもしくは
【化６】
2007514711.tif 000028
から選択される複素環を表し；
Ｈｅｔ１２はモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニルもしくはジチアニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ１２は場合によりヒドロキシ、ハロ、アミノ、Ｃ１〜４アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキル−オキシ−Ｃ１〜４アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−オキシ−Ｃ１〜４アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−またはモノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−Ｃ１〜４アルキル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ１３はピロリジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ１３は場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルもしくはポリヒドロキシ
−Ｃ１〜４アルキル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ１４はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ１４は場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルもしくはポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ１６はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、１，３，２−ジオキサボロランもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該複素環は場合によりＣ１〜４アルキルから選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ１７はピロリジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ１７は場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルもしくはポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ１８およびＨｅｔ１９は各々独立してモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ１８およびＨｅｔ１９は場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルもしくはポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ａｒ１、Ａｒ３、Ａｒ４およびＡｒ５は各々独立して場合によりシアノ、Ｃ１〜４アルキルスルホニル−、Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノ−、アミノスルホニルアミノ−、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル、アミノスルホニル−、ヒドロキシ−、Ｃ１〜４アルキルオキシ−もしくはＣ１〜４アルキルで置換されていてもよいフェニルを表す］
の中間体、その製薬学的に許容しうる付加塩および立体化学的異性体。
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物の合成における式（ＸＸＸ）の中間体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗癌活性のような抗増殖活性を有することが見出され、従って、人体もしくは動物体の処置の方法において、例えばアテローム性動脈硬化症、再狭窄および癌のような過剰増殖性疾患における使用のための薬剤の製造において有用であるキノリン由来の大員環に関する。本発明はまた、該キノリン誘導体の製造方法に、それらを含有する製薬学的組成物にそして抗増殖効果の生成に有用な薬剤の製造におけるそれらの使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
特に、本発明の化合物は、チロシンキナーゼとも呼ばれるチロシンキナーゼ酵素を阻害することが見出された。チロシンキナーゼは、標的タンパク質に存在するチロシン残基のフェノール性ヒドロキシル基へのアデノシン三リン酸の末端ホスフェートの転移を触媒する酵素群である。悪性腫瘍細胞への細胞のトランスフォーメーションに関与するいくつかの癌遺伝子は、ＥＧＦ、ＦＧＦ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＲ、ＰＤＧＦおよびＶＥＧＦのようなある種の増殖因子受容体を包含するチロシンキナーゼ酵素をコードすることが知られている。受容体チロシンキナーゼのこのファミリー、そして特に以下にＥＧＦＲ受容体もしくはＥＧＦタイプ受容体チロシンキナーゼとも称する受容体チロシンキナーゼのＥＧＦファミリーは、細胞増殖関連疾患の例である、乳癌、肺の腺癌および扁平上皮細胞癌を包含する非小細胞肺癌、膀胱癌、食道癌、結腸癌、直腸癌もしくは胃癌のような胃腸癌、前立腺の癌、白血病ならびに卵巣癌、気管支癌もしくは膵臓癌のような一般的なヒト癌に高い頻度で存在する。
【０００３】
従って、チロシンキナーゼの選択的阻害は、細胞増殖関連疾患の処置において有益であることが認識されている。この考えの裏づけは、標的に基づく制癌剤の最初の例であるハーセプチンＲ（トラスツズマブ）およびグリーベックＴＭ（メシル酸イマチニブ）の開発により与えられる。ハーセプチンＲ（トラスツズマブ）は、侵潤性乳癌にかかっている患者の約３０％において１００倍まで増幅されることが見出された受容体チロシンキナーゼ、Ｈｅｒ２／ｎｅｕを標的とする。臨床試験においてハーセプチンＲ（トラスツズマブ）は乳癌に対して抗腫瘍活性を有することが判明し（非特許文献１による概説）、従って、受容体チロシンキナーゼを標的とする治療の原理の裏づけを与えた。第二の例、グリーベックＴＭ（メシル酸イマチニブ）は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）にかかっている実質的に全ての患者および急性リンパ芽球性白血病にかかっている成人患者の１５％〜３０％に存在する構成的に活性の細胞質チロシンキナーゼ、アベルソンチロシンキナーゼ（ＢｃＲ−Ａｂｌ）を標的とする。臨床試験においてグリーベックＴＭ（メシル酸イマチニブ）は最小限の副作用で目覚しい効能を示し、それは提出の３ヶ月以内の承認をもたらした。臨床試験および規制審査のこの薬剤の通過の速度は、迅速な薬剤開発におけるケーススタディになっている（非特許文献２）。
【０００４】
さらなる裏づけは、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼインヒビターが、ヒト乳癌もしくはヒト扁平上皮細胞癌のような移植された癌腫の無胸腺ヌードマウスにおける増殖を特異的に軽減するという実証により与えられる（非特許文献３による概説）。結果として、ＥＧＦＲ受容体を標的とする異なる癌を処置するための薬剤の開発へのかなりの関心が生じている。例えば、Ｉｍｃｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓにより開発されそしていくつかの癌の処置についてフェーズＩＩＩ臨床試験中であるエルビタックスＴＭ（Ｃ２２５、セツキシマブとも呼ばれる）を包含する、ＥＧＦＲの細胞外ドメインに結合するいくつかの抗体は、臨床試験を受けている。また、ＥＧＦＲチロシンキナーゼの強力なそして比較的特異的なインヒビターであるいくつかの有望な経口で有効な薬剤は、現在、臨床試験においてかな
り進んでいる。現在はイレッサＲと呼ばれそして進行した非小細胞肺癌の処置に認可されているＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ化合物ＺＤ１８３９、および現在はタルセバＴＭ（エルロチニブ）と呼ばれるＯＳＩ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ化合物ＯＳＩ−７７４は、ヒト臨床試験においていくつかの癌に対して際立った効能を示している（非特許文献４）。
【０００５】
上記のことに加えて、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼは、乾癬のような非悪性増殖性疾患に関与することが示されている（非特許文献５）。従って、ＥＧＦタイプ受容体チロシンキナーゼのインヒビターは、乾癬、前立腺肥大症、アテローム性動脈硬化症および再狭窄のような過剰細胞増殖の非悪性疾患の処置において有用であると予想される。
【０００６】
ある種の４−アニリノ−３−シアノキノリンは、チロシンキナーゼのそして特にＥＧＦタイプ受容体チロシンキナーゼのインヒビターとして有用であり得ることが特許文献１および２に、特許文献３および４に、そして非特許文献６に開示される。意外にも、構造が異なる本発明の式（Ｉ）の３−シアノキノリン誘導体は、チロシンキナーゼ阻害活性を有することを示すことが見出された。
【０００７】
従って、細胞増殖関連疾患の処置における薬剤の製造に有用なチロシンキナーゼインヒビターをさらに提供することは本発明の目的である。
【特許文献１】米国特許ＵＳ６，２８８，０８２明細書
【特許文献２】米国特許ＵＳ６，００２，００８明細書
【特許文献３】国際特許出願ＷＯ９８／４３９６０明細書
【特許文献４】国際特許出願ＷＯ００／０１８７６１明細書
【非特許文献１】Ｌ．Ｋ．Ｓｈａｗｅｒ  ｅｔ  ａｌ，“Ｓｍａｒｔ  Ｄｒｕｇｓ：Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｙ”，２００２，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  Ｖｏｌ．１，１１７
【非特許文献２】Ｄｒｕｃｋｅｒ  Ｂ．Ｊ．＆  Ｌｙｄｏｎ  Ｎ．，“Ｌｅｓｓｏｎｓ  ｌｅａｒｎｅｄ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｎ  Ａｂｌ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｆｏｒ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ  ｌｅｕｋａｅｍｉａ．”，２０００，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０５，３
【非特許文献３】Ｔ．Ｒ．Ｂｕｒｋｅ  Ｊｒ．，Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ，１９９２，１７，１１９
【非特許文献４】Ｍｏｒｉｎ  Ｍ．Ｊ．，“Ｆｒｏｍ  ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ｔｏ  ｄｒｕｇ：ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｓ  ａｎｔｉ−ｔｕｍｏｕｒ  ａｎｄ  ａｎｔｉ−ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ  ａｇｅｎｔｓ，２０００，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９，６５７４”
【非特許文献５】ｅｌｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８９，２４３：８１１
【非特許文献６】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，２０００，４３（１７），３２４４
【発明の開示】
【０００８】
本発明は、式（Ｉ）
【０００９】
【化１】
2007514711.tif 000003
【００１０】
［式中、
ＺはＯ、ＮＨもしくはＳを表し；
Ｙは−Ｃ３〜９アルキル−、−Ｃ３〜９アルケニル−、−Ｃ１〜５アルキル−オキシ−Ｃ１〜５アルキル−、−Ｃ１〜５アルキル−ＮＲ１２−Ｃ１〜５アルキル−、−Ｃ１〜５アルキル−ＮＲ１３−ＣＯ−Ｃ１〜５アルキル−、−Ｃ１〜５アルキル−ＣＯ−ＮＲ１４−Ｃ１〜５アルキル−、−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル−、−ＣＯ−Ｃ１〜７アルキル−、−Ｃ１〜７アルキル−ＣＯ−、Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜２アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２Ｒ１５−ＮＨ−を表し；
Ｘ１は直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１〜２アルキル−、ＣＯ、−ＣＯ−Ｃ１〜２アルキル−、ＮＲ１０、−ＮＲ１０−Ｃ１〜２アルキル−、ＮＲ１６−ＣＯ−、ＮＲ１６−ＣＯ−Ｃ１〜２アルキル、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−もしくはＣ１〜２アルキルを表し；
Ｘ２は直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１〜２アルキル−、ＣＯ、−ＣＯ−Ｃ１〜２アルキル−、ＮＲ１１、ＮＲ１１−Ｃ１〜２アルキル−、ＮＲ１７−ＣＯ−、ＮＲ１７−ＣＯ−Ｃ１〜２アルキル、Ｈｅｔ２０−Ｃ１〜２アルキル、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−もしくはＣ１〜２アルキルを表し；
Ｒ１は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ホルミル、Ｃ１〜６アルコキシ−、Ｃ１〜６アルキル−、
ハロで置換されたＣ１〜６アルコキシ−、
ヒドロキシもしくはハロから選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ２は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、Ｈｅｔ１６−カルボニル−、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル−、Ｃ１〜４アルキルカルボニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノカルボニル−、Ｈｅｔ１、ホルミル、Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ２〜６アルキニル−、Ｃ３〜６シクロアルキル−、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ−、Ｃ１〜６アルコキシ−、Ａｒ５、Ａｒ１−オキシ−、ジヒドロキシボラン、
ハロで置換されたＣ１〜６アルコキシ−、
ハロ、ヒドロキシもしくはＮＲ４Ｒ５から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキル、
Ｃ１〜４アルキルカルボニル−（ここで、該Ｃ１〜４アルキルは場合によりヒドロキシもしくはＣ１〜４アルキル−オキシ−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）を表し；
Ｒ３は水素、ヒドロキシ、Ａｒ３−オキシ、Ａｒ４−Ｃ１〜４アルキルオキシ−、Ｃ１〜４アルキルオキシ−、場合によりＨｅｔ１２で置換されていてもよいＣ２〜４アルケニ
ルオキシ−を表すか、あるいはＲ３はＣ１〜４アルキルオキシ−、ヒドロキシ、ハロ、Ｈｅｔ２−、−ＮＲ６Ｒ７、−カルボニル−ＮＲ８Ｒ９もしくはＨｅｔ３−カルボニル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルオキシを表し；
Ｒ４およびＲ５は各々独立して水素もしくはＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ６およびＲ７は各々独立して水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｈｅｔ８、アミノスルホニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）−アミノスルホニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキル−オキシ−Ｃ１〜４アルキル−、ヒドロキシカルボニル−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｈｅｔ９−カルボニル−Ｃ１〜４アルキル−、Ｈｅｔ１０−カルボニル−、ポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｈｅｔ１１−Ｃ１〜４アルキル−またはＡｒ２−Ｃ１〜４アルキル−から選択され；
Ｒ８およびＲ９は各々独立して水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｈｅｔ４、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル−もしくはポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−から選択され；
Ｒ１０は水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６−Ｃ１〜４アルキル−、場合によりＨｅｔ７−Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル−で置換されていてもよいＣ２〜４アルケニルカルボニル−、Ｃ２〜４アルケニルスルホニル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル−あるいは場合により水素、ヒドロキシ、アミノもしくは１〜４アルキルオキシ−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し；
Ｒ１１は水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル−オキシ−カルボニル−、Ｈｅｔ１７、Ｈｅｔ１８−Ｃ１〜４アルキル−、場合によりＨｅｔ１９−Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル−で置換されていてもよいＣ２〜４アルケニルカルボニル−、Ｃ２〜４アルケニルスルホニル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル−あるいは場合により水素、ヒドロキシ、アミノもしくはＣ１〜４アルキルオキシ−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し；
Ｒ１２は水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｈｅｔ１３、Ｈｅｔ１４−Ｃ１〜４アルキル−あるいは場合により水素、ヒドロキシ、アミノもしくはＣ１〜４アルキルオキシ−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し；
Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｈｅｔ１５−Ｃ１〜４アルキル−もしくはＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル−から選択され；
Ｒ１５は水素または場合によりフェニル、インドリル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、ヒドロキシフェニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミン、イミダゾイルもしくはグアニジノで置換されていてもよいＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１６およびＲ１７は各々独立して水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｈｅｔ２１−Ｃ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｈｅｔ１はピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ１は場合によりアミノ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキル−オキシ−Ｃ１〜４アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−またはアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ２はモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニルもしくはジチアニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ２は場合によりヒドロキシ、ハロ、アミノ、Ｃ１〜４アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキル−オキシ−Ｃ１〜４アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−オキシ−Ｃ１〜４アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−Ｃ１〜４アルキル−、アミノＣ１〜４アルキル−、モ
ノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−スルホニル−、アミノスルホニル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４およびＨｅｔ８は各々独立してモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４もしくはＨｅｔ８は場合によりヒドロキシ−、アミノ−、Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、アミノスルホニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノスルホニルまたはアミノ−Ｃ１〜４アルキル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ５はピロリジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該複素環は場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルもしくはポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ６およびＨｅｔ７は各々独立してモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該複素環は場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルもしくはポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ９およびＨｅｔ１０は各々独立してフラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ９もしくはＨｅｔ１０は場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−もしくはアミノ−Ｃ１〜４アルキル−で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ１１はインドリルもしくは
【００１１】
【化２】
2007514711.tif 000004
【００１２】
から選択される複素環を表し；
Ｈｅｔ１２はモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニルもしくはジチアニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ１２は場合によりヒドロキシ、ハロ、アミノ、Ｃ１〜４アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキル−オキシ−Ｃ１〜４アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−オキシ−Ｃ１〜４アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−またはモノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−Ｃ１〜４アルキル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ１３はピロリジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該複素環は場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルもしくはポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ１４はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該複素環は場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルもしくはポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ１５およびＨｅｔ２１は各々独立してモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該複素環は場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルもしくはポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ１６はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、１，３，２−ジオキサボロランもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該複素環は場合によりＣ１〜４アルキルから選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；そして
Ｈｅｔ１７はピロリジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該複素環は場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルもしくはポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ１８およびＨｅｔ１９は各々独立してモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該複素環は場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルもしくはポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ２０はピロリジニル、２−ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリルもしくはピラゾリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該複素環は場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルもしくはポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；特にＨｅｔ２０はピロリジニル、２−ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくはピラゾリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該複素環は場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルもしくはポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；そして
Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３、Ａｒ４およびＡｒ５は各々独立して場合によりシアノ、Ｃ１〜４アルキルスルホニル−、Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノ−、アミノスルホニルアミノ−、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル、アミノスルホニル−、ヒドロキシ−、Ｃ１〜４アルキルオキシ−もしくはＣ１〜４アルキルで置換されていてもよいフェニルを表す］
の化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容しうる付加塩および立体化学的異性体に関する。
【００１３】
前述の定義および以下において用いる場合、
−ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称であり；
−Ｃ１〜２アルキルは、メチルもしくはエチルを定義し；
−Ｃ１〜３アルキルは、例えばメチル、エチル、プロピルなどのような１〜３個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状飽和炭化水素基を定義し；
−Ｃ１〜４アルキルは、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルエチルなどのような１〜４個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状飽和炭化水素基を定義し；
−Ｃ１〜５アルキルは、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、１−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルエチルなどのような１〜５個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状飽和炭化水素基を定義し；
−Ｃ１〜６アルキルには、Ｃ１〜５アルキルおよび例えばヘキシル、１，２−ジメチルブチル、２−メチルペンチルなどのような６個の炭素原子を有するその高級同族体が包含されるものとし；
−Ｃ１〜７アルキルには、Ｃ１〜６アルキルおよび例えば１，２，３−ジメチルブチル、１，２−メチルペンチルなどのような７個の炭素原子を有するその高級同族体が包含されるものとし；
−Ｃ３〜９アルキルは、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどのような３〜９個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状飽和炭化水素基を定義し；
−Ｃ２〜４アルケニルは、例えばビニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニルなどのような、１個の二重結合を含有しそして２〜４個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状炭化水素基を定義し；
−Ｃ３〜９アルケニルは、例えば２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル、３−ヘキセニルなどのような、１個の二重結合を含有しそして３〜９個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状炭化水素基を定義し；
−Ｃ２〜６アルキニルは、例えば２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、３−メチル−２−ブチニル、３−ヘキシニルなどのような、１個の三重結合を含有しそして２〜６個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状炭化水素基を定義し；
−Ｃ３〜６シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルの総称であり；
−Ｃ１〜４アルキルオキシは、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、１−メチルエチルオキシ、２−メチルプロピルオキシなどのような直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基を定義し；
−Ｃ１〜６アルキルオキシには、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、１−メチルエチルオキシ、２−メチルプロピルオキシなどのようなＣ１〜４アルキルオキシおよび高級同族体が包含されるものとし；
−ポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキルは、例えばトリフルオロメチルのような、２、３個もしくは可能であればそれ以上のヒドロキシ置換基を有する上記に定義するようなＣ１〜４アルキルの総称である。
【００１４】
前述の定義および以下において用いる場合、ホルミルという用語は式−ＣＨ（＝Ｏ）の基をさす。
【００１５】
上記の定義および以下に記載するような複素環には、その全ての可能な異性体が包含されるものとし、例えば、ピロリルには２Ｈ−ピロリルも包含され；トリアゾリルには１，２，４−トリアゾリルおよび１，３，４−トリアゾリルが包含され；オキサジアゾリルには１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルおよび１，３，４−オキサジアゾリルが包含され；チアジアゾリルには１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリルおよび１，３，４−チアジアゾリルが包含され；ピラニルには２Ｈ−ピラニルおよび４Ｈ−ピラニルが包含される。
【００１６】
さらに、上記の定義および以下に記載するような複素環は、必要に応じて任意の環炭素もしくはヘテロ原子を介して式（Ｉ）の分子の残りに結合していることができる。従って、例えば、複素環がイミダゾリルである場合、それは１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、３−イミダゾリル、４−イミダゾリルおよび５−イミダゾリルであることができ；チアゾリルである場合、それは２−チアゾリル、４−チアゾリルおよび５−チアゾリルであることができ；トリアゾリルである場合、それは１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、１，３，４−トリアゾール−１−イルおよび１，３，４−トリアゾール−２−イルであることができ；ベンゾチアゾリルである場合、それは２−ベンゾチアゾリル、４−ベンゾチアゾリル、５−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリルおよび７−ベンゾチアゾリルであることができる。
【００１７】
上記のような製薬学的に許容しうる付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することのできる治療的に有効な無毒の酸付加塩形態を含んでなるものとする。後者は、塩基形態（ｂａｓｅ  ｆｏｒｍ）をそのような適切な酸で処理することにより都合よく得ることができる。適切な酸は、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸などのような無機酸；もしくは例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸（すなわち、ブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモン酸などのような有機酸を含んでなる。
【００１８】
上記のような製薬学的に許容しうる付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することのできる治療的に有効な無毒の塩基付加塩形態を含んでなるものとする。そのような塩基付加塩形態の例は、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム塩、ならびに例えばアンモニア、アルキルアミン、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、アミノ酸、例えばアルギニン、リシンのような製薬学的に許容しうるアミンとの塩である。
【００１９】
逆に、該塩形態を適切な塩基もしくは酸での処理により遊離酸もしくは塩基形態に転化することができる。
【００２０】
付加塩という用語はまた、上記に使用する場合、式（Ｉ）の化合物ならびにその塩が形成することのできる溶媒和物も含んでなる。そのような溶媒和物は、例えば水和物、アルコラートなどである。
【００２１】
立体化学的異性体という用語は、上記に使用する場合、式（Ｉ）の化合物が有することのできる可能な異なる異性体ならびに立体配座形態を定義する。他に記載されないかもしくは示されない限り、化合物の化学表示は全ての可能な立体化学的および立体配座的異性体の混合物を意味し、該混合物は基本分子構造の全てのジアステレオマー、鏡像異性体および／もしくは配座異性体を含有する。純粋形態もしくは相互との混合物の両方の式（Ｉ）の化合物の全ての立体化学的異性体は、本発明の範囲内に包含されるものとする。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物のあるものはまた、それらの互変異性体で存在することもできる。そのような形態は、上記の式に明白に示されないが、本発明の範囲内に包含されるものとする。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド形態は、１個もしくは数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化される式（Ｉ）の化合物を含んでなるものとする。
【００２４】
化合物の好ましい群は、以下の制限：
ＺがＮＨを表す；
Ｙが−Ｃ３〜９アルキル−、−Ｃ２〜９アルケニル−、−Ｃ１〜５アルキル−オキシ−
Ｃ１〜５アルキル−、−Ｃ１〜５アルキル−ＮＲ１２−Ｃ１〜５アルキル−、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｃ１〜７アルキル−、−Ｃ１〜７アルキル−ＣＯ−もしくはＣ１〜６アルキル−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキルを表す；
Ｘ１がＯ、−Ｏ−Ｃ１〜２アルキル−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−、ＮＲ１０もしくは−ＮＲ１０−Ｃ１〜２アルキル−を表し；特定の態様においてＸ１が−Ｏ−もしくは−Ｏ−ＣＨ２−を表す；
Ｘ２が直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１〜２アルキル−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−、Ｃ１〜２アルキル、ＮＲ１１もしくはＮＲ１１−Ｃ１〜２アルキル−を表し；特定の態様においてＸ２が直接結合、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＮＲ１１−Ｃ１〜２アルキル−、−ＮＲ１１−ＣＨ２−、−Ｃ１〜２アルキル−、−Ｏ−Ｃ１〜２アルキル、−Ｏ−もしくは−Ｏ−ＣＨ２−を表す；
Ｒ１が水素、シアノ、ハロもしくはヒドロキシ、好ましくはハロを表す；
Ｒ２が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル−、Ｈｅｔ１６−カルボニル−、Ｃ２〜６アルキニル−、Ａｒ５もしくはＨｅｔ１を表し；さらなる態様においてＲ２が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ２〜６アルキニル−もしくはＨｅｔ１を表す；
Ｒ３が水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシ−、Ａｒ４−Ｃ１〜４アルキルオキシを表すか、あるいはＲ３がＣ１〜４アルキルオキシ−もしくはＨｅｔ２−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルオキシを表す；
Ｒ１０が水素、Ｃ１〜４アルキル−もしくはＣ１〜４アルキル−オキシ−カルボニル−を表す；
Ｒ１１が水素、Ｃ１〜４アルキル−もしくはＣ１〜４アルキル−オキシ−カルボニル−を表す；
Ｒ１２がＨｅｔ１４−Ｃ１〜４アルキル、特にモルホリニル−Ｃ１〜４アルキルを表す；
Ｈｅｔ１が場合によりアミノ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキル−オキシ−Ｃ１〜４アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−またはアミノ−カルボニル−で置換されていてもよいチアゾリルを表す；
Ｈｅｔ２がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ２が場合によりヒドロキシ、アミノもしくはＣ１〜４アルキル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；さらなる態様においてＨｅｔ２が場合によりＣ１〜４アルキル−、好ましくはメチルで置換されていてもよいモルホリニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表す；
Ｈｅｔ１４がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ１４が場合によりヒドロキシ、アミノもしくはＣ１〜４アルキル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい；
Ｈｅｔ１６がピペリジニル、モルホリニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表す；
Ａｒ４が場合によりシアノ、ヒドロキシ−、Ｃ１〜４アルキルオキシもしくはＣ１〜４アルキルで置換されていてもよいフェニルを表す；
Ａｒ５が場合によりシアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシもしくはＣ１〜４アルキルで置換されていてもよいフェニルを表す
の１つもしくはそれ以上が適用される式（Ｉ）の化合物からなる。
【００２５】
化合物のさらなる群は、以下の制限：
ＺがＮＨを表す；
Ｙが−Ｃ３〜９アルキル−、−Ｃ１〜５アルキル−ＮＲ１２−Ｃ１〜５アルキル−、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ−ＣＯ−もしくは−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル−を表す；
Ｘ１がＯ−を表す；
Ｘ２が直接結合、−ＮＲ１１−Ｃ１〜２アルキル、−ＮＲ１１−ＣＨ２−、−Ｃ１〜２アルキル−、−Ｏ−Ｃ１〜２アルキル、−Ｏ−もしくは−Ｏ−ＣＨ２−を表す；
Ｒ１が水素もしくはハロを表す；
Ｒ２が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシカルボニル−、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル−、Ｈｅｔ１６−カルボニル−もしくはＡｒ５を表す；
Ｒ３が水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシ−、Ａｒ４−Ｃ１〜４アルキルオキシを表すか、あるいはＲ３がＣ１〜４アルキルオキシ−もしくはＨｅｔ２−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルオキシを表す；
Ｒ１０が水素を表す；
Ｒ１１が水素、Ｃ１〜４アルキル−もしくはＣ１〜４アルキル−オキシ−カルボニル−を表す；
Ｒ１２がＨｅｔ１４−Ｃ１〜４アルキル、特にモルホリニル−Ｃ１〜４アルキルを表す；
Ｈｅｔ２がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ２が場合によりヒドロキシ、アミノもしくはＣ１〜４アルキル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；さらなる態様としてＨｅｔ２が場合によりＣ１〜４アルキル−、好ましくはメチルで置換されていてもよいモルホリニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表す；
Ｈｅｔ１４がモルホリニルを表す；
Ｈｅｔ１６がモルホリニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表す；
Ａｒ４がフェニルを表す；
Ａｒ５が場合によりシアノで置換されていてもよいフェニルを表す
の１つもしくはそれ以上が適用される式（Ｉ）の化合物からなる。
【００２６】
化合物の別の群は、以下の制限：
ＺがＮＨを表す；
Ｙが−Ｃ３〜９アルキル−、−Ｃ２〜９アルケニル−、−Ｃ１〜５アルキル−オキシ−Ｃ１〜５アルキル−、−Ｃ１〜５アルキル−ＮＲ１２−Ｃ１〜５アルキル−、−Ｃ１〜５アルキル−ＮＲ１３−ＣＯ−Ｃ１〜５アルキル−、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｃ１〜７アルキル−、−Ｃ１〜７アルキル−ＣＯ−もしくはＣ１〜６アルキル−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキルを表す；
Ｘ１がＯ、−Ｏ−Ｃ１〜２アルキル−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−、ＮＲ１６−ＣＯ−、−ＮＲ１６−ＣＯ−Ｃ１〜２アルキル−、ＮＲ１０もしくは−ＮＲ１０−Ｃ１〜２アルキル−を表し；特定の態様においてＸ１が−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、ＮＲ１０もしくは−ＮＲ１０−Ｃ１〜２アルキル−を表す；
Ｘ２が直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１〜２アルキル−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−、Ｈｅｔ２０−Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２アルキル、ＮＲ１７−ＣＯ−、−ＮＲ１７−ＣＯ−Ｃ１〜２アルキル−、ＮＲ１１もしくはＮＲ１１−Ｃ１〜２アルキル−を表し；特定の態様においてＸ２が直接結合、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＮＲ１１−Ｃ１〜２アルキル−、−ＮＲ１１−ＣＨ２−、Ｈｅｔ２０−Ｃ１〜２アルキル、ＮＲ１７−ＣＯ、−ＮＲ１７−ＣＯ−Ｃ１〜２アルキル−、−Ｃ１〜２アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜２アルキル、−Ｏ−もしくは−Ｏ−ＣＨ２−を表す；
Ｒ１が水素、シアノ、ハロもしくはヒドロキシ、好ましくはハロを表す；
Ｒ２が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル−、Ｈｅｔ１６−カルボニル−、Ｃ２〜６アルキニル−、Ａｒ５もしく
はＨｅｔ１を表し；さらなる態様においてＲ２が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ２〜６アルキニル−もしくはＨｅｔ１を表す；
Ｒ３が水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシ−、Ａｒ４−Ｃ１〜４アルキルオキシを表すか、あるいはＲ３がＣ１〜４アルキルオキシ−もしくはＨｅｔ２−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルオキシを表す；
Ｒ１０が水素、Ｃ１〜４アルキル−もしくはＣ１〜４アルキル−オキシ−カルボニル−を表す；
Ｒ１１が水素、Ｃ１〜４アルキル−もしくはＣ１〜４アルキル−オキシ−カルボニル−を表す；
Ｒ１２がＨｅｔ１４−Ｃ１〜４アルキル、特にモルホリニル−Ｃ１〜４アルキルを表す；
Ｒ１６が水素、Ｃ１〜４アルキル−、Ｈｅｔ２１−Ｃ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４アルキル−オキシ−Ｃ１〜４アルキルを表し；特にＲ１６が水素もしくはＣ１〜４アルキルを表す；
Ｒ１７が水素、Ｃ１〜４アルキル−、Ｈｅｔ２１−Ｃ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４アルキル−オキシ−Ｃ１〜４アルキルを表し；特にＲ１７が水素もしくはＣ１〜４アルキルを表す；
Ｈｅｔ１が場合によりアミノ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキル−オキシ−Ｃ１〜４アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−またはアミノ−カルボニル−で置換されていてもよいチアゾリルを表す；
Ｈｅｔ２がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ２が場合によりヒドロキシ、アミノもしくはＣ１〜４アルキル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；さらなる態様においてＨｅｔ２が場合によりＣ１〜４アルキル−、好ましくはメチルで置換されていてもよいモルホリニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表す；
Ｈｅｔ１４がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ１４が場合によりヒドロキシ、アミノもしくはＣ１〜４アルキル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい；
Ｈｅｔ１６がピペリジニル、モルホリニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表す；
Ｈｅｔ２０がピロリジニル、２−ピロリジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表す；
Ｈｅｔ２１がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ２１が場合によりヒドロキシ、アミノもしくはＣ１〜４アルキル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい；
Ａｒ４が場合によりシアノ、ヒドロキシ−、Ｃ１〜４アルキルオキシもしくはＣ１〜４アルキルで置換されていてもよいフェニルを表す；
Ａｒ５が場合によりシアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシもしくはＣ１〜４アルキルで置換されていてもよいフェニルを表す
の１つもしくはそれ以上が適用される式（Ｉ）の化合物からなる。
【００２７】
化合物のさらなる群は、以下の制限：
ＺがＮＨを表す；
Ｙが−Ｃ３〜９アルキル−、−Ｃ１〜５アルキル−ＮＲ１２−Ｃ１〜５アルキル−、−Ｃ１〜５アルキル−ＮＲ１３−ＣＯ−Ｃ１〜５アルキル−、−Ｃ１〜５アルキル−ＣＯ−
ＮＲ１４−Ｃ１〜５アルキル−、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ−ＣＯ−もしくは−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル−を表し；特にＹが−Ｃ３〜９アルキル−、−Ｃ１〜５アルキル−ＮＲ１２−Ｃ１〜５アルキル−、−Ｃ１〜５アルキル−ＮＲ１３−ＣＯ−Ｃ１〜５アルキル−、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ−ＣＯ−もしくは−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル−を表す；
Ｘ１が直接結合、ＮＲ１０、−ＮＲ１０−Ｃ１〜２アルキル−、−ＮＲ１０−ＣＨ２−、−Ｃ１〜２アルキル−、−Ｏ−Ｃ１〜２アルキル−、−Ｏ−もしくは−Ｏ−ＣＨ２−を表す；
Ｘ２が−Ｏ−、ＮＲ１１、ＮＲ１７−ＣＯ−、ＮＲ１７−ＣＯ−Ｃ１〜２アルキルもしくはＨｅｔ２０−Ｃ１〜２アルキルを表す；
Ｒ１が水素もしくはハロを表す；
Ｒ２が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシカルボニル−、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル−、Ｈｅｔ１６−カルボニル−もしくはＡｒ５を表す；
Ｒ３が水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシ−、Ａｒ４−Ｃ１〜４アルキルオキシを表すか、あるいはＲ３がＣ１〜４アルキルオキシ−もしくはＨｅｔ２−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルオキシを表す；
Ｒ１０が水素を表す；
Ｒ１１が水素、Ｃ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４アルキル−オキシ−カルボニル−を表す；
Ｒ１２がＨｅｔ１４−Ｃ１〜４アルキル、特にモルホリニル−Ｃ１〜４アルキルを表す；
Ｒ１３が水素を表す；  
Ｒ１７が水素を表す；
Ｈｅｔ２がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ２が場合によりヒドロキシ、アミノもしくはＣ１〜４アルキル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；さらなる態様においてＨｅｔ２が場合によりＣ１〜４アルキル−、好ましくはメチルで置換されていてもよいモルホリニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表す；
Ｈｅｔ１４がモルホリニル表す；
Ｈｅｔ１６がモルホリニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表す；
Ｈｅｔ２０がピロリジニルもしくはピペリジニルを表す；
Ａｒ４がフェニルを表す；
Ａｒ５が場合によりシアノで置換されていてもよいフェニルを表す
の１つもしくはそれ以上が適用される式（Ｉ）の化合物からなる。
【００２８】
化合物の他の特定の群は、次のとおりである：
−−Ｘ１−が−Ｏ−を表す式（Ｉ）の化合物；
−−Ｘ１−が−ＮＲ１０−、特に−ＮＨ−を表す式（Ｉ）の化合物；
−−Ｘ２−が−ＮＲ１７−ＣＯ−Ｃ１〜２アルキル−、特に−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１〜２アルキル−を表す式（Ｉ）の化合物；
−−Ｘ２−が−ＮＲ１１−Ｃ１〜２アルキル−、特に−ＮＨ−Ｃ１〜２アルキル−を表す式（Ｉ）の化合物；
−−Ｙ−が−Ｃ１〜５アルキル−ＮＲ１３−ＣＯ−Ｃ１〜５アルキル−もしくは−Ｃ１〜５アルキル−ＣＯ−ＮＲ１４−Ｃ１〜５アルキル−、特に−Ｃ１〜５アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１〜５アルキル−を表す式（Ｉ）の化合物；
−Ｒ１がフルオロ、クロロもしくはブロモである式（Ｉ）の化合物；
−Ｒ２がフルオロ、クロロもしくはブロモである式（Ｉ）の化合物；
−Ｒ１およびＲ２がハロを表す式（Ｉ）の化合物、特にＲ１がフルオロを表し、そしてＲ
２がクロロを表す式（Ｉ）の化合物；
−Ｒ２がＨｅｔ１、特に場合によりメチルで置換されていてもよいチアゾリルである式（Ｉ）の化合物；
−Ｒ２がＣ２〜６アルキニル−、特にエチニルである式（Ｉ）の化合物；
−Ｒ２がＡｒ５、特に場合によりシアノで置換されていてもよいフェニルである式（Ｉ）の化合物；
−Ｒ３がメトキシを表し、そして該メトキシが式（Ｉ）の構造の７位にある式（Ｉ）の化合物；
−Ｒ３がＣ１〜４アルキルオキシ−もしくはＨｅｔ２−から選択される１個の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルオキシ、特にモルホリニルで置換されたプロピルオキシを表す式（Ｉ）の化合物；
−Ｒ１１が水素もしくはＣ１〜４アルキル−、特にメチルであるか、またはＲ１１がＣ１〜４アルキル−オキシ−カルボニル−、特にｔ−ブチル−オキシ−カルボニル−である式（Ｉ）の化合物；
−Ｈｅｔ２が場合によりＣ１〜４アルキルで置換されていてもよいモルホリニル、好ましくは式（Ｉ）の化合物の残りに窒素原子を介して結合しているモルホリニルを表す式（Ｉ）の化合物；
−Ｈｅｔ３が場合によりＣ１〜４アルキルで置換されていてもよいモルホリニル、好ましくは式（Ｉ）の化合物の残りに窒素原子を介して結合しているモルホリニルを表す式（Ｉ）の化合物；
−Ｈｅｔ１２が場合によりＣ１〜４アルキルで置換されていてもよいモルホリニル、好ましくは式（Ｉ）の化合物の残りに窒素原子を介して結合しているモルホリニルを表す式（Ｉ）の化合物。
【００２９】
本発明のさらなる態様において、Ｒ１置換基は式（Ｉ）の構造の４’位にあり、Ｒ２置換基は５’位にあり、そしてＲ３置換基は７位にある。
【００３０】
本発明の化合物は、有機化学の当業者により一般に用いられそして例えば以下の参考文献；“Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”Ｖｏｌ．２４（ｐａｒｔ４）ｐ２６１−３０４  Ｆｕｓｅｄ  ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，Ｖｏｌ  ４１（２）３６２−３６８（１９９３）；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，２００１，１３０−１３７に記述されているいくつかの標準的な合成方法のいずれかにより製造することができる。
【００３１】
【化３】
2007514711.tif 000005
【００３２】
［Ｙ１およびＹ２はＣ１〜５アルキルもしくはＣＯ−Ｃ１〜５アルキルを表し、
Ｘ３およびＸ４は、例えば第一級、第二級もしくは第三級アミン、ヒドロキシもしくはハロ（Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ）のような、場合により保護されていてもよい官能基を表し、それらは反応の際にそれらが結合しているＹ１、Ｙ２置換基とそれぞれ一緒になって式（Ｉ）に定義されるような２価のＹ基を生成せしめる。］
本記述の実験部分においてさらに例示されるように、Ｘ１が−Ｏ−を表す式（Ｉ）の化合物は、一般に、既知の５−アセトキシ−４−アルコキシ−２−ニトロ安息香酸から製造することができる（スキーム２）、式（ＩＩ）の６−アセトキシ−４−クロロ−３−シアノキノリンから出発して製造した。
【００３３】
反応スキーム３〜７に従って順に製造することができる、適当な置換されたアニリン（ＩＩＩ）と式（ＩＩ）のこのキノリンとのカップリングにより中間化合物（ＩＶ）を生成せしめる。
【００３４】
Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．ＷｕｔｓによりＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９８に記述されているような式（ＩＶ）の中間体の脱保護、続いてミツノブ条件下での閉環により目標化合物（Ｉ）を生成せしめる（スキーム１）。
【００３５】
【化４】
2007514711.tif 000006
【００３６】
［Ｖ＝例えばメチルカルボニル、ｔ−ブチル、メチル、エチル、ベンジルもしくはトリアルキルシリル基のような保護基、
Ｒ１８はＡｒ３、Ａｒ４−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、場合によりＨｅｔ１２で置換されていてもよいＣ２〜６アルケニルを表すか、あるいはＲ１８はＣ１〜４アルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロ、Ｈｅｔ２、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９−カルボニルもしくはＨｅｔ３−カルボニルから選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し、ここで、Ａｒ３、Ａｒ４、Ｈｅｔ１２、Ｈｅｔ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＨｅｔ３は、式（Ｉ）の化合物についてのとおり定義される。］
６−アセトキシ−４−クロロ−３−シアノ−キノリン（ＩＩ）は、スキーム２に従って製造することができる。この合成スキームにおいて、２−アミノ−安息香酸エステル誘導体（ＶＩＩ）は、５−アセトキシ−４−メトキシ−２−ニトロ安息香酸（Ｖ）を塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で例えばジメチル硫酸でエステル化し、そして次にニトロ基を例えば鉄／酢酸で還元することにより製造することができる。次に、このようにして得られる化合物（ＶＩＩ）を記載の方法に従って、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で１，１−ジメトキシトリメチルアミン（ＤＭＦＤＭＡ）で式（ＩＸ）のキノリン環に転化し、続いて求電子置換反応により３−シアノ置換基を導入する。次に、このようにして得られる３−シアノ−キノリン誘導体をＤＭＦ中で塩素化剤、例えばＳＯＣｌ２の作用により塩素化して式（ＩＩ）のキノリン誘導体を生成せしめる。
【００３７】
【化５】
2007514711.tif 000007
【００３８】
［Ｒ１８はＡｒ３、Ａｒ４−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、場合によりＨｅｔ１２で置換されていてもよいＣ２〜６アルケニルを表すか、あるいはＲ１８はＣ１〜４アルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロ、Ｈｅｔ２、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９−カルボニルもしくはＨｅｔ３−カルボニルから選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し、ここで、Ａｒ３、Ａｒ４、Ｈｅｔ１２、Ｈｅｔ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＨｅｔ３は、式（Ｉ）の化合物についてのとおり定義される。］
Ｘ２が−Ｏ−を表す化合物では、式（ＩＩＩａ）の適当な置換されたアニリンは、一般に、市販されているニトロ−フェノール（Ｘ）およびα，ω−保護されたハロゲン化アルコール（ＸＩ）から反応不活性溶媒においてアルカリ条件下で、例えば、Ｋ２ＣＯ３の存在下でジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）を用いて製造される。次に、得られるニトロ−フェニル誘導体（ＸＩＩ）を標準条件に従って、例えば、鉄／酢酸を用いて還元して式（ＩＩＩａ）の置換されたアニリンを生成せしめる（スキーム３）。
【００３９】
【化６】
2007514711.tif 000008
【００４０】
［Ｘは例えばＣｌ、Ｂｒ、ＩおよびＦのようなハロゲンを表し、
Ｖは例えばメチルカルボニルのような保護基を表す。］
Ｘ２が−ＮＲ１１−もしくは−ＮＲ１１−Ｃ１〜２アルキル−を表す化合物では、式（ＩＩＩｂ）の適当な置換されたアニリンは、一般に、市販されている２−ニトロ−ベンズ
アルデヒド（ＸＩＩＩ）およびアミン置換されたアルコール（ＸＩＶ）から標準条件下で還元的アミノ化により、例えば、溶媒としてエタノール中で還元剤としてＮａＢＨ４およびチタン（ｉｖ）イソプロポキシドを用いて製造され、第一段階において式（ＸＶ）のニトロ−ベンジルアミンを生成せしめる。次に、第一級遊離アルコールを当該技術分野で既知の方法を用いて、例えば、ピリジンの存在下で無水酢酸とのエステル化反応を用いて保護する。次に、このようにして得られる式（ＸＶＩ）の中間体を標準条件に従って、例えば、鉄／酢酸を用いて還元して式（ＩＩＩｂ）の置換されたアニリンを生成せしめる（スキーム４）。
【００４１】
【化７】
2007514711.tif 000009
【００４２】
［Ｖは例えばメチルカルボニルのような保護基を表す。］
Ｘ２が−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−を表す化合物では、式（ＩＩＩｃ）の適当な置換されたアニリンは、一般に、反応スキーム５に従って製造される。第一段階において、既知の２−ニトロ−ベンズアルデヒド（ＸＩＩＩ）を例えばヒドロキシルアミンとの当該技術分野で既知の縮合反応を用いて対応するオキシム（ＸＶＩＩ）に転化する。次に、式ＸＶＩＩの該オキシムをアルカリ条件下で、例えばＤＭＳＯ中でＫ２ＣＯ３を用いてハロゲン化アルキルアセテートと反応させ、続いてニトロ基を例えば鉄／酢酸で還元して、式（ＩＩＩｃ）の適当な置換されたアニリンを生成せしめる。
【００４３】
【化８】
2007514711.tif 000010
【００４４】
［Ｘは、例えばＣｌ、Ｂｒ、ＩもしくはＦのようなハロゲンを表す。］
Ｘ２が直接結合を表し、そしてＹがＣ１〜６アルキル−ＮＨ−ＣＯ−を表す化合物では、式（ＩＩＩｄ）の適当な置換されたアニリンは、一般に、反応スキーム６に従って製造される。第一段階において、既知の２−ニトロ−安息香酸（ＸＸ）を当該技術分野で既知の条件下で、例えば１，１’カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾールの存在下でＣＨ２Ｃｌ２中の（ＸＸ）の混合物に滴下して加える式（ＸＸＩ）のヒドロキシル化アミンを用いて式（ＸＸＩＩ）の中間体にアミド化する。次に、第一級遊離アルコールを当該技術分野で既知の方法を用いて、例えばピリジンの存在下で無水酢酸とのエステル化反応を用いて保護する。次に、このようにして得られる式（ＸＸＩＩＩ）の中間体を標準条件に従って、例えば、鉄／酢酸を用いて還元して式（ＩＩＩｄ）の置換されたアニリンを生成せしめる。
【００４５】
【化９】
2007514711.tif 000011
【００４６】
［Ｖは例えばメチルカルボニルのような保護基を表す。］
Ｘ２が直接結合を表す化合物では、式（ＩＩＩｅ）の適当な置換されたアニリンは、一般に、反応スキーム７に従って製造される。第一段階において、既知の２−ニトロ−ベンズアルデヒド（ＸＩＩＩ）を当該技術分野で既知の条件下で、例えば、式（ＸＸＩＶ）の適切なホスホニウム塩とのウィッティッヒ反応を用いて式（ＸＸＶ）の中間体にアルケン化する。標準条件下での、例えば、酸性条件下でエタノールを用いる遊離カルボン酸のエステル化の後に、式（ＸＸＶＩ）の中間体を還元して式（ＩＩＩｅ）の所望の置換されたアニリンを生成せしめる。
【００４７】
【化１０】
2007514711.tif 000012
【００４８】
［Ｙ３はＣ１〜７アルキルを表す。］
あるいはまた、Ｙが−Ｃ１〜５アルキル−ＮＲ１２−Ｃ１〜５アルキル−、−Ｃ１〜５アルキル−ＮＲ１３−ＣＯ−Ｃ１〜５アルキル−、−Ｃ１〜２アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２Ｒ１５−ＮＨ−もしくは−Ｃ１〜５アルキル−ＣＯ−ＮＲ１４−Ｃ１〜５アルキル−を表す式（Ｉ’ｂ）の化合物は、以下の合成スキームを用いて製造される。式（ＩＶｂ）の中間体は、上記のように得られる。脱保護およびその後の標準条件下で適切なアミノ化アルコールを用いる対応するエーテルの形成により式（ＸＸＶＩＩＩ）の中間体を生成せしめる。脱保護、続いて閉環により式（Ｉ’ｂ）の目標化合物を生成せしめる。
【００４９】
【化１１】
2007514711.tif 000013
【００５０】
［Ｖ＝例えばメチルカルボニル、ｔ−ブチル、メチル、エチル、ベンジルオキシカルボニルもしくはトリアルキルシリル基のような保護基、または固相化学の場合には分子の残りがそれに結合している樹脂、
Ｒ１８はＡｒ３、Ａｒ４−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、場合によりＨｅｔ１２で置換されていてもよいＣ２〜６アルケニルを表すか、あるいはＲ１８はＣ１〜４アルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロ、Ｈｅｔ２、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９−カルボニルもしくはＨｅｔ３−カルボニルから選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し、ここで、Ａｒ３、Ａｒ４、Ｈｅｔ１２、Ｈｅｔ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＨｅｔ３は、式（Ｉ）の化合物についてのとおり定義され、
Ｙ１およびＹ２は各々独立してＣ１〜５アルキル、ＣＯ−Ｃ１〜５アルキルもしくはＣＯ−ＣＨ２Ｒ１５−ＮＨ−を表す。］
必要もしくは所望に応じて、任意の順序の以下のさらなる段階の任意の１つもしくはそれ以上を行うことができる：
（ｉ）任意の残留保護基（１つもしくは複数）を除くこと；
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物もしくはその保護された形態を式（Ｉ）のさらなる化合物もしくはその保護された形態に転化すること；
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物もしくはその保護された形態を式（Ｉ）の化合物もしくはその保護された形態のＮ−オキシド、塩、第四級アミンもしくは溶媒和物に転化すること；（ｉｖ）式（Ｉ）の化合物もしくはその保護された形態のＮ−オキシド、塩、第四級アミンもしくは溶媒和物を式（Ｉ）の化合物もしくはその保護された形態に転化すること；
（ｖ）式（Ｉ）の化合物もしくはその保護された形態のＮ−オキシド、塩、第四級アミンもしくは溶媒和物を式（Ｉ）の化合物もしくはその保護された形態の別のＮ−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンもしくは溶媒和物に転化すること；
（ｖｉ）式（Ｉ）の化合物が（Ｒ）および（Ｓ）鏡像異性体の混合物として得られる場合
に、所望の鏡像異性体を得るために該混合物を分割すること。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体は、当該技術分野において既知である方法を用いて本発明のさらなる化合物に転化することができる。
【００５２】
上記の方法において、中間化合物の官能基は保護基によりブロックされる必要があり得ることが、当業者により理解される。
【００５３】
保護することが望ましい官能基には、ヒドロキシ、アミノおよびカルボン酸が包含される。ヒドロキシの適当な保護基には、トリアルキルシリル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルもしくはトリメチルシリル）、ベンジルおよびテトラヒドロピラニルが包含される。アミノの適当な保護基には、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルもしくはベンジルオキシカルボニルが包含される。カルボン酸の適当な保護基には、Ｃ（１〜６）アルキルもしくはベンジルエステルが包含される。
【００５４】
官能基の保護および脱保護は、反応段階の前もしくは後に行われることができる。
【００５５】
さらに、式（Ｉ）の化合物におけるＮ−原子は、例えば２−プロパノン、テトラヒドロフランもしくはジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中でＣＨ３−Ｉを用いて当該技術分野で既知の方法によりメチル化することができる。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物はまた、そのいくつかの例が以下に記載される官能基転化の当該技術分野で既知の方法に従って相互に転化することもできる。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物はまた、３価の窒素をそのＮ−オキシド形態に転化するための当該技術分野で既知の方法に従って対応するＮ−オキシド形態に転化することもできる。該Ｎ−酸化反応は、一般に、式（Ｉ）の出発物質を３−フェニル−２−（フェニルスルホニル）オキサジリジンとまたは適切な有機もしくは無機過酸化物と反応させることにより実施することができる。適切な無機過酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば、過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んでなり；適切な有機過酸化物は、例えば、ベンゼンカルボペルオキソ酸もしくはハロ置換されたベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸のようなペルオキシ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔ−ブチルヒドロペルオキシドを含んでなることができる。適当な溶媒は、例えば、水、低級アルカノール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、およびそのような溶媒の混合物である。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性体は、当該技術分野で既知の方法の適用により得ることができる。ジアステレオマーは、選択的結晶化およびクロマトグラフィー技術、例えば向流分配、液体クロマトグラフィーなどのような物理的方法により分離することができる。
【００５９】
本発明における式（Ｉ）の化合物のいくつかおよび中間体のいくつかは、不斉炭素原子を含有し得る。該化合物および該中間体の純粋な立体化学的異性体は、当該技術分野で既知の方法の適用により得ることができる。例えば、ジアステレオマーは、選択的結晶化もしくはクロマトグラフィー技術、例えば、向流分配、液体クロマトグラフィーおよび同様の方法のような物理的方法により分離することができる。鏡像異性体は、ラセミ混合物から最初に該ラセミ混合物を例えばキラル酸のような適当な分割剤でジアステレオマー塩も
しくは化合物の混合物に転化し；次にジアステレオマー塩もしくは化合物の該混合物を例えば選択的結晶化もしくはクロマトグラフィー技術、例えば液体クロマトグラフィーおよび同様の方法により物理的に分離し；そして最後に該分離したジアステレオマー塩もしくは化合物を対応する鏡像異性体に転化することにより得ることができる。純粋な立体化学的異性体はまた、適切な中間体および出発物質の純粋な立体化学的異性体から得ることもでき、ただし、介在反応は立体特異的に起こる。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物および中間体の鏡像異性体を分離する代わりの方法は、液体クロマトグラフィー、特にキラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含む。
【００６１】
上記の反応方法において使用する場合に中間体および出発物質のいくつかは既知の化合物であり、そして市販されている可能性があるかもしくは当該技術分野で既知の方法に従って製造することができる。しかしながら、例えば式（Ｉ）の化合物のような大環状キナーゼインヒビターの合成において、本発明は次のものをさらに提供する；
ａ）式（ＩＩＩ）
【００６２】
【化１２】
2007514711.tif 000014
【００６３】
［式中、
Ｙは−Ｃ３〜９アルキル−、−Ｃ３〜９アルケニル−、−Ｃ１〜５アルキル−オキシ−Ｃ１〜５アルキル−、−Ｃ１〜５アルキル−ＮＲ１２−Ｃ１〜５アルキル−、−Ｃ１〜５アルキル−ＮＲ１３−ＣＯ−Ｃ１〜５アルキル−、−Ｃ１〜５アルキル−ＣＯ−ＮＲ１４−Ｃ１〜５アルキル−、−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｃ１〜７アルキル−ＣＯ−、Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキルを表し；
Ｘ２は直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１〜２アルキル−、ＣＯ、−ＣＯ−Ｃ１〜２アルキル−、ＮＲ１１、−ＮＲ１１−Ｃ１〜２アルキル−、−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−もしくはＣ１〜２アルキルを表し；
Ｒ１は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ホルミル、Ｃ１〜６アルコキシ−、Ｃ１〜６アルキル−、
ハロで置換されたＣ１〜６アルコキシ−、
ヒドロキシもしくはハロから選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ２は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、Ｈｅｔ１６−カルボニル−、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル−、Ｃ１〜４アルキルカルボニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノカルボニル−、Ｈｅｔ１、ホルミル、Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ２〜６アルキニル−、Ｃ３〜６シクロアルキル−、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ−、Ｃ１〜６アルコキシ−、Ａｒ５、Ａｒ１−オキシ−、ジヒドロキシボラン、
ハロで置換されたＣ１〜６アルコキシ−、
ハロ、ヒドロキシもしくはＮＲ４Ｒ５から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキル、
Ｃ１〜４アルキルカルボニル−（ここで、該Ｃ１〜４アルキルは場合によりヒドロキシもしくはＣ１〜４アルキル−オキシ−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）を表し；
Ｒ４およびＲ５は各々独立して水素もしくはＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ１１は水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル−オキシ−カルボニル−、Ｈｅｔ１７、Ｈｅｔ１８−Ｃ１〜４アルキル−、場合によりＨｅｔ１９−Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル−で置換されていてもよいＣ２〜４アルケニルカルボニル−、Ｃ２〜４アルケニルスルホニル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル−あるいは場合により水素、ヒドロキシ、アミノもしくはＣ１〜４アルキルオキシ−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し；
Ｒ１２は水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｈｅｔ１３、Ｈｅｔ１４−Ｃ１〜４アルキル−あるいは場合により水素、ヒドロキシ、アミノもしくはＣ１〜４アルキルオキシ−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し；
Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｈｅｔ１５−Ｃ１〜４アルキル−もしくはＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル−から選択され；
Ｈｅｔ１はピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ１は場合によりアミノ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキル−オキシ−Ｃ１〜４アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−またはアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ１３はピロリジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該複素環は場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルもしくはポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ１４はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ１４は場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルもしくはポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ１５はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ１５は場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルもしくはポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ１６はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、１，３，２−ジオキサボロランもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該複素環は場合によりＣ１〜４アルキルから選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；そして
Ｈｅｔ１７はピロリジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該複素環は場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルもしくはポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ１８およびＨｅｔ１９は各々独立してモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ１８およびＨｅｔ１９は場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４
アルキル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルもしくはポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３、Ａｒ４およびＡｒ５は各々独立して場合によりシアノ、Ｃ１〜４アルキルスルホニル−、Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノ−、アミノスルホニルアミノ−、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル、アミノスルホニル−、ヒドロキシ−、Ｃ１〜４アルキルオキシ−もしくはＣ１〜４アルキルで置換されていてもよいフェニルを表す］
の中間体、その製薬学的に許容しうる付加塩および立体化学的異性体。
【００６４】
特に、以下の制限；
ｉ）Ｙが−Ｃ３〜９アルキル−、−Ｃ１〜５アルキル−オキシ−Ｃ１〜５アルキル−、−Ｃ１〜５アルキル−ＮＲ１２−Ｃ１〜５アルキル−、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ−ＣＯ−を表す；
ｉｉ）Ｘ２が直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１〜２アルキル−、ＮＲ１１、−ＮＲ１１−Ｃ１〜２アルキル−、−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−もしくはＣ１〜２アルキルを表す；
ｉｉｉ）Ｒ１が水素、シアノ、ハロもしくはヒドロキシ、好ましくはハロを表す；
ｉｖ）Ｒ２が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル−、Ｈｅｔ１６−カルボニル−、Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ２〜６アルキニル−、Ａｒ５もしくはＨｅｔ１を表し；さらなる態様としてＲ２が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ２〜６アルキニル−もしくはＨｅｔ１を表し；特にＲ２が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシもしくはＡｒ５を表す；
ｖ）Ｒ１１が水素、Ｃ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４アルキルオキシカルボニルを表す；
ｖｉ）Ｒ１２がＨｅｔ１４−Ｃ１〜４アルキル、特にモルホリニル−Ｃ１〜４アルキルを表す；
ｖｉｉ）Ｈｅｔ１が場合によりアミノ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキル−オキシ−Ｃ１〜４アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−またはアミノ−カルボニル−で置換されていてもよいチアゾリルを表す；
ｖｉｉｉ）Ｈｅｔ１６がピペリジニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表す
の１つもしくはそれ以上が適用される式（ＩＩＩ）の中間体。
【００６５】
ｂ）式（ＸＸＸ）
【００６６】
【化１３】
2007514711.tif 000015
【００６７】
［式中、
Ｙ１およびＹ２は各々独立してＣ１〜５アルキル、ＣＯ−Ｃ１〜５アルキルもしくはＣＯ−ＣＨ２Ｒ１５−ＮＨ−を表し；
Ｘ１は直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１〜２アルキル−、ＣＯ、−ＣＯ−Ｃ１〜２アルキル−、ＮＲ１０、−ＮＲ１０−Ｃ１〜２アルキル−、−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−もしくは−Ｃ１〜２アルキル−を表し；
Ｘ２は直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１〜２アルキル−、ＣＯ、−ＣＯ−Ｃ１〜２アルキル−、ＮＲ１１、−ＮＲ１１−Ｃ１〜２アルキル−、−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−もしくはＣ１〜２アルキルを表し；
Ｒ１は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ホルミル、Ｃ１〜６アルコキシ−、Ｃ１〜６アルキル−、
ハロで置換されたＣ１〜６アルコキシ−、
ヒドロキシもしくはハロから選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ２は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、Ｈｅｔ１６−カルボニル−、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル−、Ｃ１〜４アルキルカルボニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノカルボニル−、Ｈｅｔ１、ホルミル、Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ２〜６アルキニル−、Ｃ３〜６シクロアルキル−、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ−、Ｃ１〜６アルコキシ−、Ａｒ５、Ａｒ１−オキシ−、ジヒドロキシボラン、
ハロで置換されたＣ１〜６アルコキシ−、
ハロ、ヒドロキシもしくはＮＲ４Ｒ５から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキル、
Ｃ１〜４アルキルカルボニル−（ここで、該Ｃ１〜４アルキルは場合によりヒドロキシもしくはＣ１〜４アルキル−オキシ−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）を表し；
Ｒ４およびＲ５は各々独立して水素もしくはＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ６およびＲ７は各々独立して水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｈｅｔ８、アミノスルホニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）−アミノスルホニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキル−オキシ−Ｃ１〜４アルキル−、ヒドロキシカルボニル−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｈｅｔ９−カルボニル−Ｃ１〜４アルキル−、Ｈｅｔ１０−カルボニル−、ポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｈｅｔ１１−Ｃ１〜４アルキル−またはＡｒ２−Ｃ１〜４アルキル−から選択され；
Ｒ８およびＲ９は各々独立して水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｈｅｔ４、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル−もしくはポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−から選択され；
Ｒ１０は水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル−オキシ−カルボニル−、Ｈｅｔ１７、Ｈｅｔ１８−Ｃ１〜４アルキル−、場合によりＨｅｔ１９−Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル−で置換されていてもよいＣ２〜４アルケニルカルボニル−、Ｃ２〜４アルケニルスルホニル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル−あるいは場合により水素、ヒドロキシ、アミノもしくは１〜４アルキルオキシ−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し；
Ｒ１１は水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｈｅｔ１３、Ｈｅｔ１４−Ｃ１〜４アルキル−あるいは場合により水素、ヒドロキシ、アミノもしくはＣ１〜４アルキルオキシ−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し；
Ｒ１８はＡｒ３、Ａｒ４−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、場合によりＨｅｔ１２で置換されていてもよいＣ２〜６アルケニルを表すか、あるいはＲ１８はＣ１〜４アルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロ、Ｈｅｔ２、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９−カルボニルもしくはＨｅｔ３−カルボニルから選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１５は水素または場合によりフェニル、インドリル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、ヒドロキシフェニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミン、
イミダゾイルもしくはグアニジノで置換されていてもよいＣ１〜４アルキルを表し；
Ｈｅｔ１はピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ１は場合によりアミノ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキル−オキシ−Ｃ１〜４アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−またはアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ２はモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニルもしくはジチアニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ２は場合によりヒドロキシ、ハロ、アミノ、Ｃ１〜４アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキル−オキシ−Ｃ１〜４アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−オキシ−Ｃ１〜４アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−Ｃ１〜４アルキル−、アミノＣ１〜４アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−スルホニル−、アミノスルホニル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４およびＨｅｔ８は各々独立してモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４もしくはＨｅｔ８は場合によりヒドロキシ−、アミノ−、Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、アミノスルホニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノスルホニルまたはアミノ−Ｃ１〜４アルキル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ９およびＨｅｔ１０は各々独立してフラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ９もしくはＨｅｔ１０は場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−もしくはアミノ−Ｃ１〜４アルキル−で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ１１はインドリルもしくは
【００６８】
【化１４】
2007514711.tif 000016
【００６９】
から選択される複素環を表し；
Ｈｅｔ１２はモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニルもしくはジチアニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ１２は場合によりヒドロキシ、ハロ、アミノ、Ｃ１〜４アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキル−オキシ−Ｃ１〜４アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−オキシ−Ｃ１〜４アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−またはモノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−Ｃ１〜４アルキル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ１３はピロリジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ１３は場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシ−
Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルもしくはポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ１４はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該複素環は場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルもしくはポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ１６はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、１，３，２−ジオキサボロランもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該複素環は場合によりＣ１〜４アルキルから選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ１７はピロリジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該複素環は場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルもしくはポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ１８およびＨｅｔ１９は各々独立してモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ１８およびＨｅｔ１９は場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルもしくはポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ａｒ１、Ａｒ３、Ａｒ４およびＡｒ５は各々独立して場合によりシアノ、Ｃ１〜４アルキルスルホニル−、Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノ−、アミノスルホニルアミノ−、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル、アミノスルホニル−、ヒドロキシ−、Ｃ１〜４アルキルオキシ−もしくはＣ１〜４アルキルで置換されていてもよいフェニルを表す］
の中間体、その製薬学的に許容しうる付加塩および立体化学的異性体。
【００７０】
特に、以下の制限；
ｉ）Ｘ１が−Ｏ−を表す；
ｉｉ）Ｘ２が直接結合、−ＮＲ１１−Ｃ１〜２アルキル−、−ＮＲ１１−ＣＨ２−、−Ｃ１〜２アルキル−、−Ｏ−Ｃ１〜２アルキル、−Ｏ−もしくは−Ｏ−ＣＨ２−を表す；
ｉｉｉ）Ｒ１が水素もしくはハロを表す；
ｉｖ）Ｒ２が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシカルボニル−、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル−、Ｈｅｔ１６−カルボニル−もしくはＡｒ５を表す；
ｖ）Ｒ１８が水素、Ｃ１〜４アルキル−、Ａｒ４−Ｃ１〜４アルキルを表すか、あるいはＲ１８がＣ１〜４アルキルオキシ−もしくはＨｅｔ２−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表す；
ｖｉ）Ｒ１１が水素、Ｃ１〜４アルキル−もしくはＣ１〜４アルキル−オキシ−カルボニル−を表す；
ｖｉｉ）Ｒ１２がＨｅｔ１４−Ｃ１〜４アルキル、特にモルホリニル−Ｃ１〜４アルキルを表す；
ｖｉｉｉ）Ｈｅｔ２がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ２が場合によりヒドロキシ、アミノもしくはＣ１〜４アルキル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；さらなる態様としてＨｅｔ２が場合によりＣ１〜４アルキル−、好ましくはメチルで置換されていてもよいモルホリニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表す；
ｉｘ）Ｈｅｔ１４がモルホリニルを表す；
ｘ）Ｈｅｔ１６がモルホリニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表す；
ｘｉ）Ａｒ４がフェニルを表す；
ｘｉｉ）Ａｒ５が場合によりシアノで置換されていてもよいフェニルを表す
の１つもしくはそれ以上が適用される式（ＸＸＸ）の中間体。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物の合成における式（ＩＩＩ）もしくは（ＸＸＸ）の中間体の使用を提供することもまた本発明の目的である。
【００７２】
本発明の化合物は、薬理学的特性を有するので有用である。従って、それらは薬剤として使用することができる。
【００７３】
以下の実験部分に記述されるように、本発明の化合物の増殖阻害効果および抗腫瘍活性は、受容体チロシンキナーゼＥＧＦＲに対する酵素アッセイにおいてインビトロで示されている。別のアッセイにおいて、これらの化合物の増殖阻害効果は、ＬＩＶＥ／ＤＥＡＤ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）もしくはＭＴＴのような当該技術分野で既知の細胞毒性アッセイを用いて卵巣癌細胞系ＳＫＯＶ３に対して試験された。
【００７４】
従って、本発明は治療における、さらに特に細胞増殖媒介疾患の処置もしくは予防における使用のための式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの製薬学的に許容しうるＮ−オキシド、付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体を提供する。式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの製薬学的に許容しうるＮ−オキシド、付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体は、以下に本発明の化合物と称することができる。
【００７５】
本発明の化合物が特に有用である疾患は、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、癌および糖尿病性合併症、例えば網膜症である。
【００７６】
本発明の化合物の有用性を考慮して、本発明の化合物の有効量を投与することを含んでなる、アテローム性動脈硬化症、再狭窄および癌のような細胞増殖性疾患を患っている動物、例えばヒトを包含する哺乳類の処置の方法が提供される。該方法は、ヒトを包含する動物への本発明の化合物の有効量の全身もしくは局所投与を含んでなる。
【００７７】
ＥＧＦＲインヒビターとしてのそれらの高度の選択性のために、上記に定義するような式（Ｉ）の化合物はまた、受容体チロシンキナーゼ受容体内のキナーゼドメインを明らかにするかもしくは同定するためにも有用である。この目的のために、本発明の化合物は、特に分子における１つもしくはそれ以上の原子をそれらの放射性同位体で部分的にもしくは完全に置換することにより標識することができる。興味深い標識化合物の例は、ヨウ素、臭素もしくはフッ素の放射性同位体である少なくとも１個のハロを有する化合物；または少なくとも１個の１１Ｃ−原子もしくはトリチウム原子を有する化合物である。
【００７８】
１つの特定の群は、Ｒ１が放射性ハロゲン原子である式（Ｉ）の化合物からなる。原則として、ハロゲン原子を含有する式（Ｉ）の任意の化合物は、ハロゲン原子を適当な同位体で置換することにより放射性標識しやすい（ｐｒｏｎｅ  ｆｏｒ  ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｉｎｇ）。この目的に適当なハロゲン放射性同位体は、放射性ヨウ化物、例えば１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ；放射性臭化物、例えば７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒおよび８２Ｂｒおよび放射性フッ化物、例えば１８Ｆである。放射性ハロゲン原子の導入は、適当な交換反応によりもしくは式（Ｉ）のハロゲン誘導体を製造するために上記のような方法の任意の１つを用いることにより行うことができる。
【００７９】
放射性標識の別の興味深い形態は、炭素原子を１１Ｃ−原子で置換することもしくはトリチウム原子での水素原子の置換によってである。
【００８０】
従って、式（Ｉ）の該放射性標識化合物は、生物学的材料において受容体部位を特異的に明らかにする方法において使用することができる。該方法は、（ａ）式（Ｉ）の化合物を放射性標識する段階、（ｂ）この放射性標識化合物を生物学的材料に投与する段階、続いて（ｃ）放射性標識化合物からの放射を検出する段階を含んでなる。
【００８１】
生物学的材料という用語は、生物学的起源を有するあらゆる種類の材料を含んでなるものとする。さらに特に、この用語は組織サンプル、血漿もしくは体液をさすが、また動物、特に温血動物、もしくは臓器のような動物の一部もさす。
【００８２】
インビボアッセイにおいて使用する場合、放射性標識化合物は、適切な組成物において動物に投与され、そして該放射性標識化合物の位置は、例えば、シングルフォトンエミッションコンピューター連動断層撮影（ＳＰＥＣＴ）もしくはポジトロンエミッション断層撮影（ＰＥＴ）などのような画像化技術を用いて検出される。このようにして体全体にわたる特定の受容体部位の分布を検出することができ、そして該受容体部位を含有する臓器を上記の画像化技術により視覚化することができる。式（Ｉ）の放射性標識化合物を投与し、そして放射性化合物からの放射を検出することにより臓器を画像化するこの方法もまた、本発明の一部を構成する。
【００８３】
なおさらなる態様として、本発明は、上記の細胞増殖性疾患もしくは適応症のいずれかを処置するための薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【００８４】
治療効果を達成するために必要とされる、本明細書において有効成分とも呼ばれる本発明の化合物の量は、もちろん、特定の化合物、投与の経路、レシピエントの年齢および症状、ならびに処置する特定の疾患もしくは疾病によって異なる。適当な毎日用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜３００ｍｇ／ｋｇ体重、特に１０ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ体重である。処置の方法にはまた、１日当たり１〜４回の間の摂取の処方計画で有効成分を投与することを包含することもできる。
【００８５】
有効成分を単独で投与することは可能であるが、それを製薬学的組成物として与えることが好ましい。従って、本発明は、製薬学的に許容しうる担体もしくは希釈剤と一緒に、本発明の化合物を含んでなる製薬学的組成物をさらに提供する。担体もしくは希釈剤は、組成物の他の成分と適合しそしてそのレシピエントに有害ではないという意味において「許容可能」でなければならない。
【００８６】
本発明の製薬学的組成物は、薬学の当該技術分野において周知である任意の方法により、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１８ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０，特にＰａｒｔ８：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅを参照）に記述されているもののような方法を用いて製造することができる。有効成分として、塩基形態（ｂａｓｅ  ｆｏｒｍ）もしくは付加塩形態の特定の化合物の治療的に有効な量を、投与に所望される製剤の形態により多種多様な形態をとり得る製薬学的に許容しうる担体とよく混合して合わせる。望ましくは、これらの製薬学的組成物は、好ましくは、経口、経皮もしくは非経口投与のような全身投与；または吸入、鼻腔用スプレー、点眼薬によるかもしくはクリーム、ゲル、シャンプーなどによるような局所投与に適当な単位投与形態物である。例えば、経口用投与形態物の組成物を製造することにおいて、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤および液剤のような経口用液状製剤の場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコールなどのような通常の製薬学的媒質のいずれかを；または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には、澱粉、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などのような固形担体を用いることができる。錠剤およびカプセル剤は、それらの投与の容易さのために、最も都合のよい経口用投与単位形態物に相当し、この場合、固形の製薬学的担体が明らかに用いられる。非経口組成物では、例えば溶解性を促進するために、他の成分を含むことができるが、担体は、通常、少なくとも大部分において滅菌水を含んでなる。例えば、注入可能な液剤を製造することができ、ここで、担体は食塩水溶液、グルコース溶液もしくは食塩水とグルコース溶液の混合物を含んでなる。注入可能な懸濁剤もまた製造することができ、この場合、適切な液状担体、沈殿防止剤などを用いることができる。経皮投与に適当な組成物において、担体は、場合によりわずかな割合の任意の性質の適当な添加剤と組み合わせて、場合により浸透促進剤および／もしくは適当な湿潤剤を含んでなり、これらの添加剤は皮膚へのいかなる重大な悪影響ももたらさない。該添加剤は、皮膚への投与を容易にすることができ、そして／もしくは所望の組成物を製造するのに役立つことができる。これらの組成物は様々な方法で、例えば経皮パッチとして、スポットオンとしてもしくは軟膏として投与することができる。
【００８７】
投与の容易さおよび投薬量の均一性のために投与単位形態物における上記の製薬学的組成物を調合することは特に好都合である。投与単位形態物は、本明細書および本明細書の請求項において用いる場合、単位投薬量として適当な物理的に別個の単位をさし、各単位は、必要な製薬学的担体と会合して所望の治療効果をもたらすように計算された有効成分の所定の量を含有する。そのような投与単位形態物の例は、錠剤（分割錠もしくはコート錠を包含する）、カプセル剤、丸剤、散剤パケット、カシェ剤、注入可能な液剤もしくは懸濁剤、茶さじ一杯分、大さじ一杯分など、およびその分離した倍量である。
【００８８】
実験部分
以下で、「ＡＤＤＰ」という用語は１，１’−（アゾジカルボニル）ビス−ピペリジンと定義され、「ＢｕＬｉ」はブチル−リチウムと定義され、「ＤＣＭ」はジクロロメタンと定義され、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルと定義され、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと定義され、「ＭｅＯＨ」はメタノールと定義され、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランと定義され、「ｉＰｒＯＨ」は２−プロパノールと定義され、「ｔ−ＢｕＯＨ」は２−メチル−２−ブタノールと定義され、「ＡｃＯＥｔ」は酢酸エチルと定義され、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸と定義され、「ＤＩＰＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンと定義され、「ＨＢＴＵ」は１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−，ヘキサフルオロリン酸（１−），１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム，３−オキシドと定義され、「（ｎ−Ｂｕ）４ＮＩ」はヨウ化テトラブチルアンモニウムと定義され、「ＮＭＰ」は１−メチル−２−ピロリジノンと定義され、そして「Ｅｔ３Ｎ」はＮ，Ｎ−ジエチルエタナミンと定義される。
［実施例Ｏ１］
【００８９】
式１２の化合物の合成についての一般的な記述
【００９０】
【化１５】
2007514711.tif 000017
【００９１】
上記のスキーム９において使用する場合；Ｒ１およびＲ２は各々独立して水素もしくはＣ１〜４アルキルを表すか、またはＲ１およびＲ２は一緒になってピロリジニル、イミダゾリニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピラゾリジニルもしくはピペラジニルから選択される複素環を形成し；ｎは０、１、２もしくは３を表す。
【００９２】
還元的アミノ化
１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の１（１当量）および２（１当量）の溶液に、ＭｇＳＯ４を加え（１．５当量）、そして混合物を室温で９０分間攪拌する。得
られる混合物にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．１当量）を３分割して（ｉｎ  ｔｈｒｅｅ  ｐｏｒｔｉｏｎｓ）加え（時間当たり１部分）、そして得られる混合物を室温でさらに２時間攪拌する。反応混合物をＮａ２ＣＯ３の飽和溶液に注ぎ込み、そしてジクロロメタン（３ｘ）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＡｃＯＥｔ／ヘキサン混合物）により精製して純粋な３を生成せしめる。
【００９３】
ニトロ基の還元
メタノール（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の３（１当量）の溶液に、Ｐｔ／Ｃを加え（１０％
ｗ／ｗ）、そして得られる混合物をＨ２大気（バルーン）下に置き、そして室温で一晩（１４時間）攪拌する。混合物をセライトの短いパッドを通して濾過し、そして濃縮乾固させる。ある場合には、フラッシュクロマトグラフィーによる精製がタイプ４の純粋なアニリンを生成せしめるために必要とされる。
【００９４】
求核置換
ｉＰｒＯＨもしくはｔ−ＢｕＯＨ（１１ｍＬ／ｍｍｏｌ）中のクロロシアノキノリン５（１．０５当量）の攪拌懸濁液に、４を加える（１当量）。混合物をＮ２下で還流温度下で６〜８時間反応させる。反応混合物を蒸発乾固させ、そして得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＡｃＯＥｔ／ヘキサン混合物）により精製して純粋な６を生成せしめる。
【００９５】
脱アシル化
化合物６をＭｅＯＨ／ＮＨ３  ７Ｎ（８ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解する。この溶液に、ｉＰｒＯＨ（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で３０〜１２０分間攪拌する（ＴＬＣモニタリング）。混合物を濃縮乾固させ、そして得られる生成物をさらに精製せずに次の段階において使用する。
【００９６】
アルキル化反応
ＤＭＦ（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の７の攪拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３当量）、続いてアルキル化試薬（２．５当量）を加える。反応混合物を室温で一晩攪拌する。必要に応じて、追加の３当量のＣｓ２ＣＯ３および２．５当量のアルキル化試薬を加え、そして反応が完全に終了するまで（ＴＬＣモニタリング）反応混合物を室温でさらに攪拌する。反応混合物をブラインとＡｃＯＥｔとの間で分配し、そして層を分離する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させる。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ｎ−ヘキサン）により精製して純粋な９を生成せしめる。
【００９７】
Ｂｏｃ基の切断
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の９の冷却（０℃）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）を滴下して加える。得られる混合物を室温まで温め、そして１〜２時間攪拌する。塩基性ｐＨに到達するまでＮａＨＣＯ３の飽和溶液を反応混合物に加える。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ）で抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させる。生成する遊離アミンは、さらに精製せずに次の段階において使用するのに十分な純度で得られる。
【００９８】
エステル基の鹸化
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０：１）中の１０の溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５当量）を加え、そして反応混合物を室温で２時間まで攪拌する。溶媒を真空下で蒸発させ、そして残留物をＤＭＦに溶解し、そして焼結ガラス漏斗を通して濾過する。ＤＭＦを除き、そして生成物をそのようなものとしてその後の反応において使用する。
【００９９】
環化反応
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１１（０．２５ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＰＥＡ（６当量）の溶液をＤＭＦ（１００ｍＬ／１１のｍｍｏｌ）中のＨＢＴＵ（３当量）の溶液に滴下して加える。得られる混合物を室温で１時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、そして生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製する。
【０１００】
上記の合成方法により、以下の化合物が得られる：
７−クロロ−８−フルオロ−２１−メトキシ−１３−オキソ−１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−オクタヒドロ−５Ｈ−１，１９−（エタンジイリデン）ピリド［４，３−ｂ］［６，１，１０，１３］ベンゾキサトリアザシクロヘキサデシン−４−カルボニトリル（化合物１．１）
２０−クロロ−１９−フルオロ−２３−メトキシ−１２−オキソ−９，１０，１１，１２，１２ａ，１３，１４，１５，１７，２２−デカヒドロ−８Ｈ−４，６−（エタンジイリデン）ピリド［４，３−ｂ］ピロロ［２，１−ｌ］［６，１，１０，１３］ベンゾキサトリアザシクロヘキサデシン−４−カルボニトリル（化合物１．２）
７−クロロ−８−フルオロ−２１−メトキシ−１１−メチル−１３−オキソ−１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−オクタヒドロ−５Ｈ−１，１９−（エタンジイリデン）ピリド［４，３−ｂ］［６，１，１０，１３］ベンゾキサトリアザシクロヘキサデシン−４−カルボニトリル（化合物１．３）
１７−クロロ−１６−フルオロ−２０−メトキシ−１３−メチル−１１−オキソ−８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１９−オクタヒドロ−４，６−（エタンジイリデン）ピリド［４，３−ｂ］［６，１，９，１２］ベンゾキサトリアザシクロペンタデシン−１−カルボニトリル（化合物１．４）
７−クロロ−８−フルオロ−１２−イソブチル−２１−メトキシ−１３−オキソ−１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−オクタヒドロ−５Ｈ−１，１９−（エタンジイリデン）ピリド［４，３−ｂ］［６，１，１０，１３］ベンゾキサトリアザシクロヘキサデシン−４−カルボニトリル（化合物１．５）
［実施例Ｏ２］
【０１０１】
式１３の化合物の合成についての一般的な記述
【０１０２】
【化１６】
2007514711.tif 000018
【０１０３】
上記のスキーム１０において使用する場合；Ｘはハロ、特にクロロ、フルオロもしくはブロモを表し；ｎは０、１、２もしくは３を表し；ｍは０、１、２もしくは３を表す。
【０１０４】
アミド形成
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の１（１当量）の攪拌溶液に、ジイソプロピルカルボジイミド（１．０５当量）を加える。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次にアミン２（１．０５当量）を加え、そして攪拌をさらに３０分間続ける。次に、反応混合物を１Ｎのクエン酸とＣＨ２Ｃｌ２との間で分配する。層を分離し、そして有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、次の段階において使用するのに十分な純度
を有する３を生成せしめる。
【０１０５】
ニトロ基の還元
ＭｅＯＨ（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の３（１当量）の溶液に、Ｐｔ／Ｃを加え（１０％  ｗ／ｗ）、そして得られる混合物をＨ２大気（バルーン）下に置き、そして室温で一晩（１４時間）攪拌する。混合物をセライトの短いパッドを通して濾過し、そして濃縮乾固させる。ある場合には、フラッシュクロマトグラフィーによる精製がタイプ４の純粋なアニリンを生成せしめるために必要とされる。
【０１０６】
求核置換
ｉＰｒＯＨ（１１ｍＬ／ｍｍｏｌ）中のクロロシアノキノリン５（１．０５当量）の攪拌懸濁液に、４（１当量）および数滴の濃ＨＣｌを加える。混合物をＮ２下で還流温度下で６〜８時間反応させる。反応混合物を蒸発乾固させ、そして得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＡｃＯＥｔ／ヘキサン混合物）により精製して純粋な６を生成せしめる。
【０１０７】
Ｂｏｃ基の切断
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の６の冷却（０℃）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）を滴下して加える。得られる混合物を室温まで温めておき、そして１〜２時間攪拌する。塩基性ｐＨに到達するまでＮａＨＣＯ３の飽和溶液を反応混合物に加える。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ）で抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させる。生成する遊離アミンは、さらに精製せずに次の段階において使用するのに十分な純度で得られる。
【０１０８】
スルホニル化反応
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）中、７（１当量）の冷却（０℃）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．５当量）およびＤＭＡＰ（１０％ｍｏｌ）を加える。ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ／７のｍｍｏｌ）中の塩化オルト−ニトロベンゾスルホニル（１．１．当量）の溶液を滴下して加える。反応混合物を０℃で攪拌し、そして室温まで一晩温めておく。酸性ｐＨに到達するまで１Ｎ  ＨＣｌを加え、そして層を分離する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させる。得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン）により精製して純粋な９を生成せしめる。
【０１０９】
脱アシル化
化合物９をＭｅＯＨ／ＮＨ３  ７Ｎ（８ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解する。この溶液に、ｉＰｒＯＨ（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で３０〜１２０分間攪拌する（ＴＬＣモニタリング）。混合物を濃縮乾固させ、そして得られる生成物をさらに精製せずに次の段階において使用する。
【０１１０】
アルキル化反応
ＤＭＦ（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の１０の攪拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３当量）、続いてアルキル化試薬（２．５当量）を加える。反応混合物を室温で一晩攪拌する。必要に応じて、追加の３当量のＣｓ２ＣＯ３および２．５当量のアルキル化試薬を加え、そして反応が完全に終了するまで（ＴＬＣモニタリング）反応混合物を室温で攪拌する。反応混合物をブラインとＡｃＯＥｔとの間で分配し、そして層を分離する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させる。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ｎ−ヘキサン）により精製して純粋な１１を生成せしめる。
【０１１１】
環化反応
ＭｅＣＮ（６０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の１１（１当量）の溶液をＭｅＣＮ（３０ｍＬ／ｍ
ｍｏｌ）中のＣｓ２ＣＯ３（５当量）および（ｎ−Ｂｕ）４ＮＩ（２当量）の混合物上に室温で滴下して加える。反応混合物を６５℃で一晩攪拌する。反応の完了の際に（ＬＣモニタリング）、Ｈ２Ｏを加える。得られる沈殿物を濾過により集め、そしてＨ２Ｏで洗浄する。生成物を６５℃で真空下で乾燥させる。固形物をｉＰｒＯＨ中で沸騰させる。固形物を濾過し、そして乾燥させる。
【０１１２】
脱スルホニル化反応
ＤＭＦ（４５ｍＬ／１２のｍｍｏｌ）中の１２（１当量）、チオフェノール（１．２当量）およびＣｓ２ＣＯ３（３当量）の混合物を室温で２時間攪拌する．反応混合物を氷Ｈ２Ｏでクエンチし，そしてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９０：１０）で抽出する。分離した有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させる。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製する。
【０１１３】
上記の合成方法により、以下の化合物が得られる：
７−ブロモ−２３−メトキシ−１２−オキソ−１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９−デカヒドロ−５Ｈ−１，２１−（エタンジイリデン）ピリド［４，３−ｂ］［６，１，１０，１３］ベンゾキサトリアザシクロオクダデシン−４−カルボニトリル（化合物１．６）
７−クロロ−２３−メトキシ−１１−オキソ−１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９−デカヒドロ−５Ｈ−１，２１−（エタンジイリデン）ピリド［４，３−ｂ］［６，１，１０，１４］ベンゾキサトリアザシクロオクタデシン−４−カルボニトリル（化合物２．１）
７−クロロ−２４−メトキシ−１２−オキソ−５，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０−ドデカヒドロ−１，２２−（エタンジイリデン）ピリド［４，３−ｂ］［６，１，１０，１４］ベンゾキサトリアザシクロノナデシン−４−カルボニトリル（化合物２．２）
７−クロロ−２３−メトキシ−１２−オキソ−１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９−デカヒドロ−５Ｈ−１，２１−（エタンジイリデン）ピリド［４，３−ｂ］［６，１，１０，１３］ベンゾキサトリアザシクロオクタデシン−４−カルボニトリル（化合物２．４）
［実施例Ｏ３］
【０１１４】
式８の化合物の合成についての一般的な記述
【０１１５】
【化１７】
2007514711.tif 000019
【０１１６】
２２−メトキシ−１４−オキソ−１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８−オクタヒドロ−５Ｈ−１，２０−（エタンジイリデン）ピリド［３，４−ｍ］［１，１０，６，１５］ベンゾジオキサジアザシクロヘプタデシン−４−カルボニトリル（化合物２．３）
【０１１７】
求核置換
ｉＰｒＯＨ（１１ｍＬ／ｍｍｏｌ）中のクロロシアノキノリン２（１．０５当量）の攪拌懸濁液に、１（１当量）、続いてＥｔ３Ｎ（１当量）を加える。混合物をＮ２大気下で６時間加熱還流する。反応混合物を蒸発乾固させ、そして得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＡｃＯＥｔ／ヘキサン混合物）により精製して純粋な３を生成せしめる。
【０１１８】
脱アシル化
化合物３をＭｅＯＨ／ＮＨ３  ７Ｎ（８ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解する。この溶液に、ｉＰｒＯＨ（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で３０〜１２０分間攪拌する（ＴＬＣモニタリング）。混合物を濃縮乾固させ、そして得られる生成物をさらに精
製せずに次の段階において使用する。
【０１１９】
アルキル化反応
ＤＭＦ（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の４の攪拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３当量）、続いてアルキル化試薬（２．５当量）を加える。反応混合物を室温で一晩攪拌する。反応混合物をブラインとＡｃＯＥｔとの間で分配し、そして層を分離する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させる。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ｎ−ヘキサン）により精製して純粋な５を生成せしめる。
【０１２０】
Ｂｏｃ基の切断
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の５の冷却（０℃）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）を滴下して加える。得られる混合物を室温まで温めておき、そして１〜２時間攪拌する。塩基性ｐＨに到達するまでＮａＨＣＯ３の飽和溶液を反応混合物に加える。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ）で抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させる。生成する遊離アミンは、さらに精製せずに次の段階において使用するのに十分な純度で得られる。
【０１２１】
エステル基の鹸化
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０：１）中の６の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５当量）を加え、そして反応混合物を室温で２時間まで攪拌する。溶媒を真空下で蒸発させ、そして残留物をＤＭＦに溶解し、そして焼結ガラス漏斗を通して濾過する。ＤＭＦを除去し、そして生成物をそのようなものとしてその後の反応において使用する。
【０１２２】
環化反応
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の７（０．２５ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＰＥＡ（６当量）の溶液をＤＭＦ（１００ｍＬ／７のｍｍｏｌ）中のＨＢＴＵ（３当量）の溶液に滴下して加える。得られる混合物を室温で１時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、そして生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製する。
［実施例Ｏ４］
【０１２３】
式６の化合物の合成についての一般的な記述
【０１２４】
【化１８】
2007514711.tif 000020
【０１２５】
１７−クロロ−１６−フルオロ−２０−メトキシ−８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１９−オクタヒドロ−４，６−（エタンジイリデン）ピリド［４，３−ｂ］［６，１，１２］ベンゾキサジアザシクロペンタデシン−１−カルボニトリル（化合物２．５）
【０１２６】
求核置換
ｔ−ＢｕＯＨ／ＤＭＦ  １２：１（１１ｍＬ／ｍｍｏｌ）中のクロロシアノキノリン２（１．０５当量）の攪拌懸濁液に、１を加える。混合物を８０℃までＮ２下で６時間温める。反応混合物を蒸発乾固させ、そして得られる残留物をＭｅＣＮにおいて１時間攪拌する。固体沈殿物を濾過により集め、ＭｅＣＮで洗浄し、そして乾燥させて純粋な３を６３％の収率で生成せしめる。
【０１２７】
塩素化反応
塩化メチルスルホニル（９．４ｍＬ）を室温で５０ｍＬのＮＭＰ中の３（１２．５０ｍｍｏｌ）の溶液に加える。次に、反応混合物を９０℃で１時間攪拌する。次に、反応混合物を３００ｍＬのＨ２Ｏ中に注ぎ出し、水層をＡｃＯＥｔ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、そして最後に有機層を乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮する。得られる残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して純粋な４を９０％の収率で生成せしめる。
【０１２８】
環化反応
化合物４（５．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５当量）を予熱した密閉反応器において１５０℃で８３ｍＬのＤＭＡ／Ｈ２Ｏ（１：１）中で３０分間攪拌する。反応混合物を
減圧下で濃縮し、そして残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して５を生成せしめる。
【０１２９】
ＣＢｚ基の除去
ＭｅＯＨ（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の５（１当量）の溶液に、Ｐｔ／Ｃを加え（１０％  ｗ／ｗ）、そして得られる混合物をＨ２大気（バルーン）下に置き、そして室温で一晩（１４時間）攪拌する。混合物をセライトの短いパッドを通して濾過し、そして濃縮乾固させる。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して純粋な６を生成せしめる。
［実施例Ｏ５］
【０１３０】
式１０の化合物の合成についての一般的な記述
【０１３１】
【化１９】
2007514711.tif 000021
【０１３２】
７−クロロ−８−フルオロ−２１−メトキシ−１１−メチル−１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−オクタヒドロ−５Ｈ−１，１９−（エタンジイリデン）ピリド［４，３−ｂ］［６，１，１３］ベンゾキサジアザシクロヘキサデシン−４−カルボニトリル（化合物２．６）
【０１３３】
還元的アミノ化
１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の１（１当量）および２（１当量）の溶液に、ＭｇＳＯ４を加え（１．５当量）、そして混合物を室温で９０分間攪拌する。得られる混合物にＮａＢＨ（ＯＡＣ）３（１．１当量）を３分割して加え（時間当たり１部分）、そして得られる混合物を室温でさらに２時間攪拌する。反応混合物をＮａ２ＣＯ３
の飽和溶液に注ぎ込み、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＡｃＯＥｔ／ヘキサン混合物）により精製して純粋な３を生成せしめる。
【０１３４】
ニトロ基の還元
Ｈ２Ｏ中のＮＨ４Ｃｌの０．５Ｍ溶液５当量を室温でトルエン中のニトロ誘導体３（１当量）の０．１Ｍ溶液に加える。強く攪拌しながら鉄粉（５当量）を加える。反応混合物を還流温度で１時間攪拌し、そして次に室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過し、そして有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させる。アニリン４は定量的に得られ、そしてさらに精製せずに次の段階において使用するのに十分に純粋である。
【０１３５】
求核置換
ｉＰｒＯＨ（１１ｍＬ／ｍｍｏｌ）中のクロロシアノキノリン５（１．０５当量）の攪拌懸濁液に、４を加える（１当量）。混合物をＮ２下で還流温度下で６〜８時間反応させる。反応混合物を蒸発乾固させ、そして得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＡｃＯＥｔ／ヘキサン混合物）により精製して純粋な６を生成せしめる。
【０１３６】
脱アシル化
化合物６をＭｅＯＨ／ＮＨ３  ７Ｎ（８ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解する。この溶液に、ｉＰｒＯＨ（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で３０〜１２０分間攪拌する（ＴＬＣモニタリング）。混合物を濃縮乾固させ、そして得られる生成物をさらに精製せずに次の段階において使用する。
【０１３７】
アルキル化反応
ＤＭＦ（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の７の攪拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３当量）、続いてアルキル化試薬（２．５当量）を加える。反応混合物を室温で一晩攪拌する。
【０１３８】
閉環メタセシス
無水（ａｎｈ．）ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の８（１当量）の溶液に、グラブス触媒第二世代を加える（２０％ｍｏｌ）。得られる混合物をＮ２大気下で攪拌しながら４時間還流する。その後、追加の触媒（２０％ｍｏｌ）を加え、そして混合物をさらに２時間攪拌し、その時までに反応は本質的に完了する。溶媒を減圧下で除き、そして得られる粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン）により精製して純粋な生成物９を生成せしめる。
【０１３９】
二重結合の水素化
ＭｅＯＨ（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の９（１当量）の溶液に、Ｐｔ／Ｃを加え（１０％  ｗ／ｗ）、そして得られる混合物をＨ２大気（バルーン）下に置き、そして室温で一晩（１４時間）攪拌する。混合物をセライトの短いパッドを通して濾過し、そして濃縮乾固させる。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して純粋な１０を生成せしめる。
Ａ．中間体の製造
［実施例Ａ１］
【０１４０】
ａ）１−ペンタノール，５−［［（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）メチル］アミノ］−（中間体１）の製造
エタノール（１５ｍＬ）中の４−ブロモ−２−ニトロ−ベンズアルデヒド（０．０１３ｍｏｌ）、５−アミノ−１−ペンタノール（０．０１３ｍｏｌ）およびチタン，テトラキス（２−プロパノレート）（０．０１４ｍｏｌ）の溶液を室温で１時間攪拌し、次に反応
混合物を５０℃に加熱し、そして３０分間攪拌した。混合物を室温に冷却し、そしてヒドロホウ酸ナトリウム（０．０１３ｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を一晩攪拌し、そして次に氷水（５０ｍｌ）中に注ぎ出した。得られる混合物を２０分間攪拌し、生じた沈殿物を濾過して分離し（濾液（Ｉ）を与える）、水で洗浄し、そしてＤＣＭ中で攪拌した（生成物を溶解するためそしてＴｉ塩からそれを除くため）。混合物を濾過し、そして次に濾液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濾過し、最後に溶媒を蒸発乾固させた。濾液（Ｉ）をエタノールが除去されるまで蒸発させ、そして水性濃縮物をＤＣＭで２回抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して分離し、そして溶媒を蒸発乾固させ、３．８ｇ（９３％）の中間体１を生成せしめた。
【０１４１】
ｂ）カルバミン酸，［（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）メチル］（５−ヒドロキシペンチル）−，１，１−ジメチルエチルエステル（中間体２）の製造
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体１（０．００３２ｍｏｌ）の溶液を室温で攪拌し、そしてＤＣＭ（５ｍｌ）中のジカルボン酸，ビス（１，１−ジメチルエチル）エステル（０．００３２ｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、そして水で２回洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して分離し、そして溶媒を蒸発乾固させ、中間体２を生成せしめた。
【０１４２】
ｃ）カルバミン酸，［５−（アセチルオキシ）ペンチル］［（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）メチル］−，１，１−ジメチルエチルエステル（中間体３）の製造
無水酢酸（１５ｍＬ）中の中間体２（０．００３２ｍｏｌ）およびピリジン（０．０３２ｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間攪拌し、次に溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてトルエンと共蒸着させた。残留物をそのようなものとして次の反応段階において使用し、１．４７ｇ（１００％）の中間体３を生成せしめた。
ｄ）カルバミン酸，［５−（アセチルオキシ）ペンチル］［（２−アミノ−４−ブロモ−フェニル）メチル］−，１，１−ジメチルエチルエステル（中間体４）の製造
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の中間体３（０．００３３ｍｏｌ）の混合物をチオフェン溶液（０．５ｍｌ）の存在下でＰｔ／Ｃ  ５％（０．５ｇ）を触媒として水素化した。Ｈ２（３当量）の取り込み後に、触媒を濾過して分離し、そして濾液を蒸発させ、中間体４を生成せしめた。
［実施例Ａ２］
【０１４３】
ａ）安息香酸，２−アミノ−４−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−，メチルエステル（中間体５）の製造
ＴＨＦ（４００ｍｌ）中の４−メトキシ−２−ニトロ−５−（フェニルメトキシ）−安息香酸，メチルエステル（０．１６６ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１９８ｍｏｌ）の混合物をＤＩＰＥ（４ｍｌ）中チオフェンの存在下でＰｔ／Ｃ（５ｇ）を触媒として水素化した。水素（３当量）の取り込み後に、触媒を濾過して分離し、そして濾液を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ（３００ｍｌ）で処理し、そして３時間攪拌し、次に得られる沈殿物を濾過して分離し、そして真空オーブン中で乾燥させ、４５．９ｇ（９６％）の中間体５を生成せしめた。
【０１４４】
ｂ）３−キノリンカルボニトリル，４−ヒドロキシ−７−メトキシ−６−（フェニル−メトキシ）−（中間体６）の製造
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の中間体５（０．０２９ｍｏｌ）および１，１−ジメトキシトリメチルアミン（０．０５８ｍｏｌ）の混合物を攪拌し、そして２．５時間還流し、次に溶媒を蒸発させ、そしてトルエン（２ｘ）と共蒸着させ、残留物（Ｉ）を生成せしめた。ＴＨＦ（４０ｍｌ）中のｎ−ＢｕＬｉの溶液、ヘキサン中２．５Ｍ（０．０５８ｍｏｌ）を攪拌し、そして−７５℃に冷却し、そしてアセトニトリル（０．０５８ｍｏｌ）を３０分で滴下して加えた。１５分後に、ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の残留物（Ｉ）の溶液を滴下して
加え、そして反応を−７５℃で酢酸（０．０５８ｍｏｌ）でクエンチし、次に混合物を室温に到達させ、そして水（５０ｍｌ）で希釈した。有機溶媒（ＴＨＦ）を蒸発させ、そして水性濃縮物を２−プロパノール（１０ｍｌ）で希釈した。この混合物を１時間攪拌し、そして次に得られる沈殿物を濾過し、そして空気乾燥させ、４．４ｇの中間体６を生成せしめた。濾液を蒸発させ、そして次に残留物を水およびＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９０／１０）で処理した。得られる混合物を１５分間攪拌し、そして得られる固体を集め、そして空気乾燥させ、１．８ｇの中間体６を生成せしめた。全収量：６．２ｇ（７０．４％）。
【０１４５】
ｃ）３−キノリンカルボニトリル，４，６−ジヒドロキシ−７−メトキシ−（中間体７）の製造
トリエチルアミン（３ｍｌ）およびＴＨＦ中の中間体６（０．０１６ｍｏｌ）の混合物をＰｄ／Ｃ（１．０ｇ）を触媒として水素化した。Ｈ２（１当量）の取り込み後に、触媒を濾過して分離し、そして濾液を蒸発させ、２．８ｇの中間体７を生成せしめた（そのようなものとして次の反応段階において使用する）。
【０１４６】
ｄ）３−キノリンカルボニトリル，６−（アセチルオキシ）−４−ヒドロキシ−７−メトキシ−（中間体８）の製造
無水酢酸（３０ｍｌ）中の中間体７（０．０１１ｍｏｌ）およびピリジン（０．０１６ｍｏｌ）の混合物を９５℃で油浴上で１時間加熱し、次に反応混合物を室温に到達させ、そして一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして次に残留物をＤＩＰＥ（３０ｍｌ）で処理し、そして混合物を２時間攪拌した。得られる沈殿物を集め、そして蒸発させ、２．５８ｇ（９０．８％）の中間体８を生成せしめた。
【０１４７】
ｅ）３−キノリンカルボニトリル，６−（アセチルオキシ）−４−クロロ−７−メトキシ−（中間体９）の製造
塩化チオニル（２５ｍｌ）中の中間体８（０．０１ｍｏｌ）およびＤＭＦ（３滴）の混合物を８０℃で油浴上で２時間加熱し、次に溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥで処理し、そして混合物を１時間攪拌した。得られる固体を濾過して分離し、そして空気乾燥させた。残留物（２．７ｇ）をＤＣＭに溶解し、そしてＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して分離し、そして溶媒を蒸発させ、２．５ｇの中間体９を生成せしめた。
【０１４８】
ｆ）カルバミン酸，［［２−［［６−（アセチルオキシ）−３−シアノ−７−メトキシ−４−キノリニル］アミノ］−４−ブロモフェニル］メチル］［５−（アセチルオキシ）ペンチル］−，１，１−ジメチルエチルエステル（中間体１０）の製造
２−プロパノール（２０ｍｌ）中の中間体９（０．００１８ｍｏｌ）および中間体４（０．００１８ｍｏｌ）の混合物を６５℃で油浴上で一晩加熱し、次に溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９９．７／０．３）。１つの画分を集め、そしてカラムをＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（９０／５／５）で再び溶出した。もう一つの画分を集め、そしてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによりさらに精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、０．６１ｇ（５０．６％）の中間体１０を生成せしめた。
【０１４９】
ｇ）カルバミン酸，［［４−ブロモ−２−［（３−シアノ−６−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−キノリニル）アミノ］フェニル］メチル］（５−ヒドロキシペンチル）−，１，１−ジメチルエチルエステル（中間体１１）の製造
ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の中間体１０（０．０００８９６ｍｏｌ）の攪拌溶液を水（５ｍｌ）中の炭酸カリウム（０．００１８ｍｏｌ）の溶液で処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、そして次にｐＨ：７まで酢酸で中和した。溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣ
Ｍで希釈し、そして水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して分離し、そして溶媒を蒸発させ、０．３８ｇ（７３．１％）の中間体１１を生成せしめた、融点１１４．３〜１３６．２℃。
Ｂ．化合物の製造
［実施例Ｂ１］
【０１５０】
ａ）４，６−エタンジイリデンピリド［４，３−ｂ］［６，１，１２］ベンゾキサジアザシクロペンタデシン−１３（８Ｈ）−カルボン酸，１７−ブロモ−１−シアノ−９，１０，１１，１２，１４，１９−ヘキサヒドロ−２０−メトキシ−，１，１−ジメチルエチルエステル（化合物１）の製造
ＴＨＦ  ｐ．ａ．（４０ｍｌ）中の中間体１１（０．０００６４９ｍｏｌ）およびＡＤＤＰ（０．０００９４ｍｏｌ）の混合物をトリブチルホスフィン（０．０００９４ｍｏｌ）で１時間処理し、そして次に追加のＡＤＤＰ（０．０００９４ｍｏｌ）およびトリブチルホスフィン（０．０００９４ｍｏｌ）を加えた。１６時間後に、溶媒を部分的に蒸発させ、そして得られる濃縮物を濾過し、そして濾液を蒸発させた。残留物をＴＨＦ  ｐ．ａ．（４０ｍｌ）に溶解し、そして次にＡＤＤＰ（２当量）、続いてトリブチルホスフィン（２当量）を加えた。得られる混合物を逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、０．０９５５ｇ（２６．０％）の化合物１を生成せしめた。
【０１５１】
ｂ）４，６−エタンジイリデンピリド［４，３−ｂ］［６，１，１２］ベンゾキサジアザシクロペンタデシン−１−カルボニトリル，１７−ブロモ−８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１９−オクタヒドロ−２０−メトキシ−，１塩酸塩（化合物２）の製造
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の化合物１（０．０００１２ｍｏｌ）の溶液をＨＣｌ／２−プロパノール（６Ｎ）（１ｍｌ）で処理し、そして反応混合物を週末にわたって攪拌した。得られる沈殿物を集め、そして真空オーブン中で乾燥させ、１塩酸塩として単離される、０．０１９７ｇの化合物２を生成せしめた。
Ｃ．薬理学的実施例
［実施例Ｃ．１］
【０１５２】
ＥＧＦＲのインビトロ阻害
ＥＧＦＲのインビトロ阻害は、フラッシュプレート技術もしくはＤａｖｉｅｓ，Ｓ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．（２０００），３５１；ｐ．９５−１０５により記述されるようなガラスファイバーフィルター技術のいずれかを用いて評価した。フラッシュプレート技術は、一般に、Ｂ．Ａ．Ｂｒｏｗｎ  ｅｔ  ａｌ．によりＨｉｇｈ  Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ（１９９７），ｐ．３１７−３２８．編集者：Ｄｅｖｌｉｎ，Ｊｏｈｎ  Ｐ．出版社：Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．に記述されている。
【０１５３】
フラッシュプレートＥＧＦＲキナーゼ反応アッセイでは、ビオチニル化ポリ（Ｌ−グルタミン酸−Ｌ−チロシン）（ポリ（ＧＴ）ビオチン）からなるキナーゼ基質を（３３Ｐ）放射性標識ＡＴＰの存在下で上記のタンパク質とインキュベーションする。次に、基質の（３３Ｐ）リン酸化を標識ビオチンと放射性標識基質との結合を捕獲しそして定量することによりストレプトアビジン被覆フラッシュプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて放射される光エネルギーとして測定する。
【０１５４】
詳細な記述
ＥＧＦＲキナーゼ反応は、９６ウェルマイクロタイターフラッシュプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）において３０℃で６０分間行われる。試験化合物の各々について総用量反応１．１０−６Ｍ〜１．１０−１０Ｍが行われている。
イレッサＲおよびタルセバＴＭ（エルロチニブ）を対照化合物として用いた。１００μｌの反応容量は、５４．５ｍＭのＴｒｉｓＨＣｌ  ｐＨ８．０、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１００μＭのＮａ３ＶＯ４、５．０μＭの非標識ＡＴＰ、１ｍＭのＤＴＴ、０．００９％のＢＳＡ、０．８μＣｉのＡＴ３３Ｐ、０．３５μｇ／ウェルのポリ（ＧＴ）ビオチンおよび０．５μｇのＥＧＦＲ−キナーゼドメイン／ウェルを含有する。
【０１５５】
反応混合物を吸引し、そしてプレートを２００μｌの洗浄／停止バッファー（ＰＢＳ＋１００ｍＭ  ＥＤＴＡ）で３ｘ洗浄することにより反応を止める。最終洗浄段階の後に２００μｌの洗浄／停止バッファーを各ウェルに加え、そしてリン酸化（３３Ｐ）ポリ（ＧＴ）ビオチンの量をマイクロタイタープレートシンチレーションカウンターにおいて計数することにより（３０秒／ウェル）決定した。
【０１５６】
ガラス−ファイバーフィルター技術ＥＧＦＲキナーゼ反応アッセイでは、ポリ（Ｌ−グルタミン酸−Ｌ−チロシン）（ポリ（ＧＴ））からなるキナーゼ基質を（３３Ｐ）放射性標識ＡＴＰの存在下で上記のタンパク質とインキュベーションする。次に、基質の（３３Ｐ）リン酸化をガラスファイバーフィルター上に結合した放射活性として測定する。
【０１５７】
詳細な記述
ＥＧＦＲキナーゼ反応は、９６ウェルマイクロタイタープレートにおいて２５℃で１０分間行われる。試験化合物の各々について総用量反応１．１０−６Ｍ〜１．１０−１０Ｍが行われている。イレッサＲおよびタルセバＴＭ（エルロチニブ）を対照化合物として用いた。２５μｌの反応容量は、６０ｍＭのＴｒｉｓＨＣｌ  ｐＨ７．５、３ｍＭのＭｇＣｌ２、３ｍＭのＭｎＣｌ２、３μＭのＮａ３ＶＯ４、５０μｇ／ｍｌのＰＥＧ２００００、５．０μＭの非標識ＡＴＰ、１ｍＭのＤＴＴ、０．１μＣｉのＡＴ３３Ｐ、６２．５ｎｇ／ウェルのポリ（ＧＴ）および０．５μｇのＥＧＦＲ−キナーゼドメイン／ウェルを含有する。
【０１５８】
５μｌの３％リン酸溶液を加えることにより反応を止める。次に、１０μｌの反応混合物をＦｉｌｔｅｒｍａｔ  Ａフィルター（Ｗａｌｌａｃ）上にスポットし、そして５分間７５ｍＭのリン酸において３回、そして５分間メタノールにおいて１回洗浄し、その後に乾燥させ、そしてＬＥ  ｐｈｏｓｐｈｏｒａｇｅ  ｓｔｏｒａｇｅスクリーンを用いてＴｙｐｈｏｏｎ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）上で定量する。
［実施例Ｃ．２］
【０１５９】
卵巣癌ＳＫＯＶ３細胞上での血清飢餓増殖アッセイ
全細胞におけるＥＧＦへの化合物の阻害効果を評価するために、卵巣癌細胞系（ＳＫＯＶ３）を上皮増殖因子刺激細胞増殖アッセイにおいて使用した。
【０１６０】
第一段階として、ＳＫＯＶ３細胞を１０％のＦＣＳ血清の存在下で２４時間インキュベーションした。第二段階として細胞を試験する化合物と無血清条件（３７℃および５％（ｖ／ｖ）ＣＯ２）においてインキュベーションし、そして次にＥＧＦで１００ｎｇ／ｍｌの最終濃度で７２時間刺激した。ＥＧＦ刺激への化合物の効果は、標準的なＭＴＴ細胞生存アッセイにおいて最終的に評価した。
【０１６１】
以下の表は、上記のキナーゼアッセイを用いて得られる、本発明の化合物のｐＩＣ５０値を提供する。
【０１６２】
【表１】
2007514711.tif 000022
【０１６３】
Ｄ．組成物実施例
以下の製剤は、本発明による動物およびヒト被験体への全身投与に適当な典型的な製薬学的組成物を例示する。
【０１６４】
「有効成分」（Ａ．Ｉ．）は、これらの実施例の全体にわたって使用する場合に式（Ｉ）の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる付加塩に関する。
［実施例Ｄ．１］
【０１６５】
フィルムコート錠
【０１６６】
錠剤コアの製造
Ａ．Ｉ．（１００ｇ）、ラクトース（５７０ｇ）および澱粉（２００ｇ）の混合物をよく混合し、そしてその後に約２００ｍｌの水中のドデシル硫酸ナトリウム（５ｇ）およびポリビニルピロリドン（１０ｇ）の溶液で湿らせた。湿った粉末混合物をふるいにかけ、乾燥させ、そして再びふるいにかけた。次に、微晶質セルロース（１００ｇ）および水素化植物油（１５ｇ）を加えた。全体をよく混合し、錠剤に圧縮し、各々１０ｍｇの有効成分を含んでなる１０，０００個の錠剤を生成せしめた。
【０１６７】
コーティング
変性エタノール（７５ｍｌ）中のメチルセルロース（１０ｇ）の溶液にＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）中のエチルセルロース（５ｇ）の溶液を加えた。次に、ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍｌ）および１，２，３−プロパントリオール（２．５ｍｌ）を加えた。ポリエチレングリコール（１０ｇ）を溶融し、そしてジクロロメタン（７５ｍｌ）に溶解した。後者の溶液を前者に加え、そして次にオクタデカン酸マグネシウム（２．５ｇ）、ポリビニル−ピロリドン（５ｇ）および濃縮色懸濁液（３０ｍｌ）を加え、そして全体を均質化した。このようにして得られる混合物で錠剤コアをコーティング装置においてコーティングした。
【国際調査報告】
2007514711.tif 000030
2007514711.tif 000031
2007514711.tif 000032
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