(57)【要約】本発明は、新規なβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト化合物を提供する。本発明はまた、このような化合物を含む薬学的組成物、β２アドレナリン作用性レセプター活性に関連する疾患を処置するためにこのような化合物を使用する方法、ならびにこのような化合物を調製するために有用なプロセスおよび中間体に関する。β２アドレナリン作用性レセプターアゴニストは、例えば、喘息および慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎および気腫を含む）のような肺疾患の処置のための有効な薬物として認識されている。β２アドレナリン作用性レセプターアゴニストはまた、早産分娩を処置するために有用であり、そして神経学的障害および心臓障害を処置するために潜在的に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007518738.tif 000029
の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体であって、ここで：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の各々が、独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、−ＣＨ２ＯＨおよび−ＮＨＣＨＯから独立して選択されるか、またはＲ１およびＲ２が、一緒になって、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｓ−、および−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＨ−から選択され；
Ｒ５およびＲ６のうちの一方が、−［Ｘ−Ｃ１−６アルキレニル］ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１またはＣ１−６アルキレニル−ＮＲ１２Ｒ１３であり、そして、Ｒ５およびＲ６のうちの他方が、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４アルキルから選択され、ここで、Ｃ１−４アルキルが、ハロで必要に応じて置換され、
ここで、
各Ｘが、独立して、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−から選択され；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３の各々が、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであるか；または
Ｒ１０およびＲ１１が、これらが結合する窒素原子と一緒に、またはＲ１０が、それが結合する窒素原子および隣接するＣ１−６アルキレニルの炭素原子と一緒に、またはＲ１２およびＲ１３が、これらが結合する窒素原子と一緒に、またはＲ１２が、それが結合する窒素原子および隣接するＣ１−６アルキレニルの炭素原子と一緒に、５〜７個の環原子を有する複素環式環またはヘテロアリール環を形成し、そして必要に応じて、酸素、窒素、および硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を含み、ここで、窒素が、必要に応じて−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルで置換され；そして
ｎが、１、２、または３であり；そして
Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９の各々が、独立して、水素またはＣ１−６アルキルである、
化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９が、それぞれ水素である、化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、Ｘが、−Ｏ−である、化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体であって、該化合物が、式（ＩＩ）：
【化２】
2007518738.tif 000030
の化合物であり、ここで：
Ｒ１が、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＮＨＣＨＯであり、そしてＲ２が、水素であるか；またはＲ１およびＲ２が、一緒になって、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、または−ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｒ５およびＲ６のうちの一方が、−［Ｏ−Ｃ１−６アルキレニル］ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１またはＣ１−６アルキレニル−ＮＲ１２Ｒ１３であり、そして、Ｒ５およびＲ６のうちの他方が、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４アルキルから選択され、ここで、Ｃ１−４アルキルが、ハロで必要に応じて置換され、
ここで
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３の各々が、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであるか；または
Ｒ１０およびＲ１１が、これらが結合する窒素原子と一緒に、またはＲ１０が、それが結合する窒素原子および隣接するＣ１−６アルキレニルの炭素原子と一緒に、またはＲ１２およびＲ１３が、これらが結合する窒素原子と一緒に、またはＲ１２が、それが結合する窒素原子および隣接するＣ１−６アルキレニルの炭素原子と一緒に、５〜７個の環原子を有する複素環式環またはヘテロアリール環を形成し、そして必要に応じて、酸素、窒素、および硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を含み、ここで、窒素が、必要に応じて−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルで置換され；そして
ｎが、１または２である、
化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体。
【請求項５】
請求項４に記載の化合物であって、Ｒ５が、−［Ｏ−Ｃ１−６アルキレニル］ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１またはＣ１−６アルキレニル−ＮＲ１２Ｒ１３であり、Ｒ６が、水素である、化合物。
【請求項６】
請求項４に記載の化合物であって、Ｒ５が、Ｃ１−４アルコキシであり、Ｒ６が、−［Ｏ−Ｃ１−６アルキレニル］ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１またはＣ１−６アルキレニル−ＮＲ１２Ｒ１３である、化合物。
【請求項７】
請求項４に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ５が、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレニル−ＮＲ１０Ｒ１１およびＣ１−６アルキレニル−ＮＲ１２Ｒ１３から選択され、そしてＲ６が水素であるか；または
Ｒ５が、Ｃ１−４アルコキシであり、そしてＲ６が、−Ｃ１−６アルキレニル−ＮＲ１２Ｒ１３であり、
ここで、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３の各々が、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであるか；またはＲ１０およびＲ１１が、これらが結合する窒素原子と一緒に、ピペラジニル環を形成する、
化合物。
【請求項８】
請求項７に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、または−ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−である、化合物。
【請求項９】
請求項８に記載の化合物であって、ここで、Ｒ５が、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレニル−ＮＲ１０Ｒ１１であり、そしてＲ６が水素である、化合物。
【請求項１０】
請求項４に記載の化合物であって、ここで、前記ヒドロキシル基を有するアルキレン炭素の立体化学が、（Ｒ）である、化合物。
【請求項１１】
請求項４に記載の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物および立体異性体であって、該化合物が、以下：
５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（２−アミノ−２−メチル−プロポキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
８−ヒドロキシ−５［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（２−｛４−［４−（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−エチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン；
５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（２−アミノ−エチル）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［３−（２−アミノ−エチル）−４−メトキシ−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
から選択される、化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物および立体異性体。
【請求項１２】
請求項１１に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体であって、該化合物が、５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（２−アミノ−２−メチル−プロポキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンである、化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体。
【請求項１３】
請求項１２に記載の化合物であって、５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（２−アミノ−２−メチル−プロポキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンスルフェートである、化合物。
【請求項１４】
請求項１２に記載の化合物であって、５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（２−アミノ−２−メチル−プロポキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンナパジシレートである、化合物。
【請求項１５】
請求項１２に記載の化合物であって、５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（２−アミノ−２−メチル−プロポキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンオキサレートである、化合物。
【請求項１６】
治療有効量の請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
【請求項１７】
請求項１６に記載の薬学的組成物であって、該組成物が、治療有効量の一種以上の他の治療剤をさらに含有する、薬学的組成物。
【請求項１８】
請求項１７に記載の薬学的組成物であって、前記他の治療剤が、コルチコステロイド、抗コリン作用剤、またはＰＤＥ４インヒビターである、薬学的組成物。
【請求項１９】
請求項１７に記載の薬学的組成物であって、前記他の治療剤が、フルチカゾンプロピオネート、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、および６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−３Ｓ−イル）エステルから選択される、薬学的組成物。
【請求項２０】
請求項１６に記載の薬学的組成物であって、前記組成物が、吸入による投与に適している、薬学的組成物。
【請求項２１】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物と一種以上の他の治療剤とを含む、組合せ。
【請求項２２】
請求項２１に記載の組合せであって、前記他の治療剤が、コルチコステロイド、抗コリン作用剤、またはＰＤＥ４インヒビターである、組合せ。
【請求項２３】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物と、フルチカゾンプロピオネート、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、および６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−３Ｓ−イル）エステルから選択される化合物とを含む、組合せ。
【請求項２４】
治療において使用するための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
医薬の製造における、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２６】
請求項２５に記載の使用であって、前記医薬が、β２アドレナリン作用性レセプター活性に関連する疾患または状態を有する哺乳動物の処置のためである、使用。
【請求項２７】
請求項２６に記載の使用であって、前記疾患または状態が、肺疾患または肺の状態である、使用。
【請求項２８】
請求項２７に記載の使用であって、前記肺疾患または肺の状態が、喘息または慢性閉塞性肺疾患である、使用。
【請求項２９】
請求項２６に記載の使用であって、前記医薬が、吸入による投与に適している、使用。
【請求項３０】
β２アドレナリン作用性レセプター活性に関連する疾患または状態を有する哺乳動物の処置のための、一種以上の他の治療剤と組み合わせた投与のための医薬の製造における、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３１】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製するための方法であって、該方法が、以下：
（ａ）（ｉ）式（ＩＩＩ）：
【化３】
2007518738.tif 000031
の化合物と式（ＩＶ）：
【化４】
2007518738.tif 000032
の化合物とを、遷移金属触媒の存在下で反応させるか；または
（ｉｉ）式（Ｖ）：
【化５】
2007518738.tif 000033
の化合物と式（ＶＩ）：
【化６】
2007518738.tif 000034
の化合物とを反応させて、式（ＶＩＩ）：
【化７】
2007518738.tif 000035
の化合物を提供する工程であって、ここで、Ｐ１が、ヒドロキシ保護基であり；Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、およびＲ４ａの各々が、独立して、式（Ｉ）のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４と同じであるように規定されるか、または−ＯＰ２であるかのいずれかであり、ここで、Ｐ２は、ヒドロキシ保護基であり；ＡおよびＢのうちの一方が、脱離基であり、ＡおよびＢのうちの他方が、−ＮＨ２であり；Ｌは、脱離基であり；そしてＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９が、式（Ｉ）のように規定される、工程；
（ｂ）該保護基Ｐ１を除去して、式（ＶＩＩＩ）：
【化８】
2007518738.tif 000036
の化合物を提供する工程；
（ｃ）Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、またはＲ４ａのうちのいずれかが−ＯＰ２である場合、保護基Ｐ２を除去して式（Ｉ）の化合物、あるいはその塩または立体異性体を提供する工程、
を包含する、方法。
【請求項３２】
請求項３１に記載の方法によって調製された、生成物。
【請求項３３】
β２アドレナリン作用性レセプター活性に関連する疾患または状態を有する哺乳動物を処置する方法であって、該方法が、該哺乳動物に、治療有効量の請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３４】
請求項３３に記載の方法であって、治療有効量の一種以上の他の治療剤を投与する工程をさらに包含する、方法。
【請求項３５】
請求項３４に記載の方法であって、前記他の治療剤が、コルチコステロイド、抗コリン作用剤、またはＰＤＥ４インヒビターである、方法。
【請求項３６】
請求項３３に記載の方法であって、前記方法が、吸入により化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３７】
哺乳動物における肺疾患または肺の状態を処置する方法であって、該方法が、該哺乳動物に、治療有効量の請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３８】
哺乳動物における喘息または慢性閉塞性肺疾患を処置する方法であって、該方法が、該哺乳動物に、治療有効量の請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３９】
β２アドレナリン作用性レセプターを含む生物学的系またはサンプルを研究する方法であって、該方法が、以下：
（ａ）該生物学的系またはサンプルと請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物とを接触させる工程；および
（ｂ）該生物学的系またはサンプルに対する、該化合物によってもたらされる影響を決定する工程、
を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、新規なβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニストに関する。本発明はまた、このような化合物を含む薬学的組成物、β２アドレナリン作用性レセプター活性に関連する疾患を処置するためにこのような化合物を使用する方法、ならびにこのような化合物を調製するために有用なプロセスおよび中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
β２アドレナリン作用性レセプターアゴニストは、喘息および慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎および気腫を含む）のような肺疾患の処置のための有効な薬物として認識されている。β２アドレナリン作用性レセプターアゴニストはまた、早産分娩を処置するために有用であり、そして神経学的障害および心臓障害を処置するために潜在的に有用である。特定のβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニストを用いて達成された成功にもかかわらず、現在の薬剤は、所望の作用時間、所望の効力、所望の選択性、および／または所望の開始に達していない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
従って、改善された特性（例えば、改善された作用期間、改善された効力、改善された選択性および／または改善された開始）を有するさらなるβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニストについての必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の要旨）
本発明は、β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性を有する新規な化合物を提供する。とりわけ、本発明の化合物は、効力があり、選択的なβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニストであることが見出された。さらに、本発明の化合物は、驚くべき予期しない長い作用時間を有することが見出されており、これは、毎日一回、またはさらに少ない頻度の投薬を可能にすることが予期される。
【０００５】
従って、本発明は、式（Ｉ）：
【０００６】
【化９】
2007518738.tif 000002
の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を提供し、ここで：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の各々が、独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、−ＣＨ２ＯＨおよび−ＮＨＣＨＯから独立して選択されるか、またはＲ１およびＲ２が、一緒になって、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｓ−、および−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＨ−から選択され；
Ｒ５およびＲ６のうちの一方が、−［Ｘ−Ｃ１−６アルキレニル］ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１またはＣ１−６アルキレニル−ＮＲ１２Ｒ１３であり、そして、Ｒ５およびＲ６のうちの他方が、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４アルキルから選択され、ここで、Ｃ１−４アルキルが、ハロで必要に応じて置換され、
ここで、
各Ｘが、独立して、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−から選択され；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３の各々が、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであるか；あるいは
Ｒ１０およびＲ１１が、これらが結合する窒素原子と一緒に、またはＲ１０が、それが結合する窒素原子および隣接するＣ１−６アルキレニルの炭素原子と一緒に、またはＲ１２およびＲ１３が、これらが結合する窒素原子と一緒に、またはＲ１２が、それが結合する窒素原子および隣接するＣ１−６アルキレニルの炭素原子と一緒に、５〜７個の環原子を有する複素環式環またはヘテロアリール環を形成し、そして必要に応じて、酸素、窒素、および硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を含み、ここで、窒素が、必要に応じて−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルで置換され；そして
ｎが、１、２、または３であり；そして
Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９の各々が、独立して、水素またはＣ１−６アルキルである。
【０００７】
本発明はまた、本発明の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物を提供する。本発明は、さらに、本発明の化合物と一種以上の他の治療剤とを含む組合せ、ならびにこのような組合せを含む薬学的組成物を提供する。
【０００８】
本発明はまた、β２アドレナリン作用性レセプター活性に関連する疾患または状態（例えば、喘息または慢性閉塞性肺疾患のような肺疾患、早産分娩、神経学的障害、心臓障害、または炎症）を有する哺乳動物を処置する方法を提供し、この方法は、この哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。本発明は、治療有効量の本発明の化合物と一種以上の他の治療剤との組合せを投与する工程を包含する処置法をさらに提供する。
【０００９】
本発明はまた、β２アドレナリン作用性レセプター活性に関連する疾患または状態を有する哺乳動物を処置する方法を提供し、この方法は、この哺乳動物に、治療有効量の本発明の薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【００１０】
本発明の化合物はまた、研究ツールとして（すなわち、生物学的系またはサンプルを研究するために、または他の化合物の活性を研究するために）使用され得る。従って、その方法の別の局面において、本発明は、生物学的系またはサンプルを研究するためのまたは新たなβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニストを発見するための研究ツールとして、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を使用する方法を提供する。
【００１１】
別の異なる局面において、本発明はまた、本明細書中に記載される合成プロセスおよび中間体を提供し、これらは、本発明の化合物を調製するのに有用である。
【００１２】
本発明はまた、医学的治療における使用のために本明細書中に記載される本発明の化合物を提供し、そしてβ２アドレナリン作用性レセプター活性に関連する疾患または状態（例えば、喘息または慢性閉塞性肺疾患のような肺疾患、早産分娩、神経学的障害、心臓障害、または炎症）を有する哺乳動物を処置するための処方物または医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
（発明の詳細な説明）
本発明は、新規な式（Ｉ）のアリールアニリンβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を提供する。以下の置換基および値は、本発明の種々の局面の代表的な例を提供することを意図する。これらの代表的な値は、このような局面をさらに規定することを意図し、他の値を排除することも本発明の範囲を制限することも意図しない。
【００１４】
本発明の特定の局面において、Ｒ１は、ハロ、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＮＨＣＨＯである。
【００１５】
他の特定の局面において、Ｒ１は、クロロ、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＮＨＣＨＯであるか；あるいはＲ１は、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＮＨＣＨＯである。
【００１６】
特定の局面において、Ｒ２は、水素である。
【００１７】
特定の局面において、Ｒ３は、ヒドロキシまたはアミノである。
【００１８】
特定の局面において、Ｒ４は、水素またはハロであるか；あるいはＲ４は、水素またはクロロである。
【００１９】
特定の局面において、Ｒ１は、−ＮＨＣＨＯであり、Ｒ３は、ヒドロキシであり、そしてＲ２およびＲ４は、それぞれ水素である。
【００２０】
別の特定の局面において、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、または−ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ３は、ヒドロキシであり、そしてＲ４は、水素である。
【００２１】
別の特定の局面において、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ３は、ヒドロキシであり、そしてＲ２およびＲ４は、それぞれ水素である。
【００２２】
なお別の特定の局面において、Ｒ１およびＲ４は、クロロであり、Ｒ３は、アミノであり、そしてＲ２は、水素である。
【００２３】
なお別の特定の局面において、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｓ−、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ３は、ヒドロキシであり、そしてＲ４は、水素である。
【００２４】
特定の局面において、Ｒ５またはＲ６は、−［Ｘ−Ｃ１−６アルキレニル］ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１であり、ここで、ｎ、Ｘ、Ｒ１０およびＲ１１は、式（Ｉ）のように規定される。
【００２５】
別の特定の局面において、Ｒ５またはＲ６は、−［Ｏ−Ｃ１−６アルキレニル］ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１であり、ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、式（Ｉ）のように規定され、ｎは、１または２である。
【００２６】
別の特定の局面において、Ｒ５またはＲ６は、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレニル−ＮＲ１０Ｒ１１であり、ここで、Ｒ１０およびＲ１１の各々は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルである。代表的なＲ５またはＲ６の値としては、−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）４ＮＨ２および−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
別の特定の局面において、Ｒ５またはＲ６は、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレニル−ＮＲ１０Ｒ１１であり、ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペラジニル環を形成する。例えば、Ｒ５またはＲ６は、−Ｏ（ＣＨ２）２−１−ピペラジニルである。
【００２８】
なお別の特定の局面において、Ｒ５またはＲ６は、Ｃ１−６アルキレニル−ＮＲ１２Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１２およびＲ１３が、式（Ｉ）におけるように規定される。
【００２９】
なお別の特定の局面において、Ｒ５またはＲ６は、Ｃ１−６アルキレニル−ＮＲ１２Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１２およびＲ１３の各々が、独立して水素またはＣ１−４アルキルである。この局面における代表的なＲ５またはＲ６の値としては、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、および−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
なお他の特定の局面において、Ｒ５またはＲ６は、Ｃ１−４アルキルであり、必要に応じてハロで置換され、例えば、ＣＦ３であるか；あるいは、Ｒ５またはＲ６は、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ３）であるか；あるいはＲ５またはＲ６は、水素であるか；あるいはＲ５またはＲ６は、ヒドロキシである。
【００３１】
特定の局面において、Ｒ７は、水素である。
【００３２】
特定の局面において、Ｒ８は、水素である。
【００３３】
特定の局面において、Ｒ９は、水素である。
【００３４】
１つの局面において、本発明は、式（ＩＩ）：
【００３５】
【化１０】
2007518738.tif 000003
の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を提供し、ここで：
Ｒ１が、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＮＨＣＨＯであり、そしてＲ２が、水素であるか；またはＲ１およびＲ２が、一緒になって、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、または−ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｒ５およびＲ６のうちの一方が、−［Ｏ−Ｃ１−６アルキレニル］ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１またはＣ１−６アルキレニル−ＮＲ１２Ｒ１３であり、そして、Ｒ５およびＲ６のうちの他方が、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４アルキルから選択され、ここで、Ｃ１−４アルキルが、ハロで必要に応じて置換され、
ここで
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３の各々が、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであるか；あるいは
Ｒ１０およびＲ１１が、これらが結合する窒素原子と一緒に、またはＲ１０が、それが結合する窒素原子および隣接するＣ１−６アルキレニルの炭素原子と一緒に、またはＲ１２およびＲ１３が、これらが結合する窒素原子と一緒に、またはＲ１２が、それが結合する窒素原子および隣接するＣ１−６アルキレニルの炭素原子と一緒に、５〜７個の環原子を有する複素環式環またはヘテロアリール環を形成し、そして必要に応じて、酸素、窒素、および硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を含み、ここで、窒素が、必要に応じて−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルで置換され；そして
ｎが、１または２である。
【００３６】
別の局面において、本発明は、Ｒ５が、−［Ｏ−Ｃ１−６アルキレニル］ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１またはＣ１−６アルキレニル−ＮＲ１２Ｒ１３であり、そして、Ｒ６が、水素である、式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【００３７】
別の局面において、本発明は、Ｒ５が、Ｃ１−４アルコキシであり、Ｒ６が、−［Ｏ−Ｃ１−６アルキレニル］ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１またはＣ１−６アルキレニル−ＮＲ１２Ｒ１３である、式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【００３８】
別の局面において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物を提供し、ここで、
Ｒ５が、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレニル−ＮＲ１０Ｒ１１およびＣ１−６アルキレニル−ＮＲ１２Ｒ１３から選択され、そしてＲ６が水素であるか；または
Ｒ５が、Ｃ１−４アルコキシであり、そしてＲ６が、−Ｃ１−６アルキレニル−ＮＲ１２Ｒ１３であり、
ここで、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３の各々が、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであるか；またはＲ１０およびＲ１１が、これらが結合する窒素原子と一緒に、ピペラジニル環を形成する。
【００３９】
この局面の化合物の特定の基は、Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、または−ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−である基である。
【００４０】
この局面の化合物の別の特定の基は、Ｒ５が、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレニル−ＮＲ１０Ｒ１１であり、そしてＲ６が水素である基である。
【００４１】
なお他の特定の局面において、本発明は、可変物Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６が以下の表Ｉに列挙される値をとる、式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【００４２】
【化１１】
2007518738.tif 000004
特定の言及は、以下の化合物でなされ得る：
５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（２−アミノ−２−メチル−プロポキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
８−ヒドロキシ−５［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（２−｛４−［４−（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−エチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン；
５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（２−アミノ−エチル）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［３−（２−アミノ−エチル）−４−メトキシ−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン：ここで、この化合物の名称は、ＭＤＬ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＧｍｂＨ（Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）によって提供される、自動命名プログラムＡｕｔｏＮｏｍの名称と一致する。
【００４３】
上に示されるように、本発明の化合物は、１つ以上のキラル中心を含む。従って、本発明は、他に示されない限り、ラセミ混合物、純粋な立体異性体（すなわち、個々のエナンチオマーまたはジアステレオマー）、ならびにこのような異性体の立体異性体に富む混合物を含む。特定の立体異性体が示される場合、他に示されない限り、マイナー量の他の立体異性体が、全体として組成物の有用性がこのような他の異性体の存在によって排除されない限り、本発明の組成物中に存在し得ることが当業者によって理解される。
【００４４】
特に、本発明の化合物は、ヒドロキシ基が結合する式（Ｉ）および（ＩＩ）のアルキレン炭素にキラル中心を含む。立体異性体の混合物が使用される場合、ヒドロキシ基を有するキラル中心において（Ｒ）配向を有する立体異性体の量が、対応する（Ｓ）立体異性体の量よりも多いことが有利である。同じ化合物の立体異性体を比較する場合、（Ｒ）立体異性体が、（Ｓ）立体異性体よりも好ましい。
【００４５】
（定義）
本発明の化合物、組成物および方法を説明する場合、以下の用語は、そうではないと示されない限り、以下の意味を有する。
【００４６】
用語「アルキル」は、直鎖もしくは分枝鎖またはその組合わせであり得る一価の飽和炭化水素基を意味する。そうではないと定義されない限り、このようなアルキル基は、代表的には１〜１０個の炭素原子を含む。代表的なアルキル基としては、例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル，ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが挙げられる。
【００４７】
用語「アルコキシ」は、一価の基、−Ｏ−アルキルを意味し、ここでアルキルは上で定義されたとおりである。代表的なアルコキシ基としては、例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどが挙げられる。
【００４８】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合、代表的には１つまたは２つの炭素−炭素二重結合を含み、かつ直鎖もしくは分枝鎖またはその組合わせであり得る一価の不飽和炭化水素基を意味する。そうではないと定義されない限り、このようなアルケニル基は、代表的には２〜１０個の炭素原子を含む。代表的なアルキル基としては、例として、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブト−２−エニル、ｎ−ペント−２−エニル、ｎ−ヘキサ−２−エニル、ｎ−ヘプト−２−エニル、ｎ−オクト−２−エニル、ｎ−ノナ−２−エニル、ｎ−デカ−４−エニル、ｎ−デカ−２，４−ジエニルなどが挙げられる。
【００４９】
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合、代表的には１つの炭素−炭素三重結合を含み、かつ直鎖もしくは分枝鎖またはその組合わせであり得る一価の不飽和炭化水素基を意味する。そうではないと定義されない限り、このようなアルキニル基は、代表的には２〜１０個の炭素原子を含む。代表的なアルキル基としては、例として、エチニル、プロパルギル、ブト−２−イニルなどが挙げられる。
【００５０】
用語「アルキレニル」は、直鎖もしくは分枝鎖またはその組合わせであり得る二価の飽和炭化水素基を意味する。そうではないと定義されない限り、このようなアルキニル基は、代表的には１〜１０個の炭素原子を含む。代表的なアルケニル基としては、例として、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン、プロパン−１，２−ジイル（１−メチルエチレン）、２−メチルプロパン−１，２−ジイル（１，１−ジメチルエチレン）などが挙げられる。
【００５１】
用語「ヘテロアリール」は、単一の環または２つの縮合環を有し、かつその環に少なくとも１つのヘテロ原子（代表的には１〜３個のへテロ原子）を含有する一価の芳香族基を意味し、そのヘテロ原子は窒素、酸素および硫黄から選択される。そうではないと定義されない限り、このようなヘテロアリール基は、代表的には５〜１０個の全環原子を含む。代表的なヘテロアリール基としては、例として、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル（または等価にピリジニル）、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、インドリル、イソキノリルなどが挙げられ、ここで結合点は任意の利用可能な炭素環原子または窒素環原原子にある。
【００５２】
用語「ヘテロシクリル」または「複素環式環」は、一価の飽和環状非芳香族基または部分不飽和環状非芳香族基を意味し、これらの基は、単環式であっても多環式（すなわち、縮合または架橋）であってもよく、そして窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子（代表的には、１〜３個のヘテロ原子）を含有する。そうではないと定義されない限り、このようなヘテロシクリル基は、代表的には５〜１０個の全環原子を含む。代表的なヘテロシクリル基としては、例として、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、インドリン−３−イル、２−イミダゾリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、キヌクリジニルなどが挙げられる。
【００５３】
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００５４】
本明細書中で使用する場合の用語「処置」は、哺乳動物（特に、ヒト）のような患者における疾患または医学的状態の処置を意味し、この処置としては、以下：
（ａ）その疾患または医学的状態が発生することを防止すること、すなわち、患者の予防的処置；
（ｂ）その疾患または医学的状態を改善すること、すなわち、患者おける疾患または医学的状態を排除するかまたはその後退を引き起こすこと；
（ｃ）その疾患または医学的状態を抑制すること、すなわち、患者おける疾患または医学的状態の進行を緩慢にするかまたは止めること；あるいは
（ｄ）患者におけるその疾患または医学的状態の症状を緩和すること、
を包含する。
【００５５】
用語「治療有効量」は、処置を必要とする患者に投与される場合、処置に作用するのに十分な量を意味する。
【００５６】
語句「β２アドレナリン作用性レセプター活性に関連する疾患または状態」は、β２アドレナリン作用性レセプターアゴニストを用いた処置により緩和されるすべての医学的状態を包含し、そしてβ２アドレナリン作用性レセプター活性に関連すると現在認められているか、または将来認められるすべての疾患状態（ｄｉｓｅａｓｅ  ｓｔａｔｅ）および／または疾患状態（ｄｉｓｅａｓｅ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）を包含する。このような疾患状態（ｄｉｓｅａｓｅ  ｓｔａｔｅ）としては、喘息および慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎および気腫を含む）のような肺疾患、ならびに神経学的障害および心臓障害が挙げられるが、これらに限定されない。β２アドレナリン作用性レセプター活性は、胎児（ｐｒｅ−ｔｅｒｍ  ｌａｂｏｒ）（米国特許第５，８７２，１８６号を参照のこと）およびいくつかのタイプの炎症（国際特許出願公開番号ＷＯ９９／３０７０３および米国特許第５，２９０，８１５号を参照のこと）と関連することもまた公知である。
【００５７】
用語「薬学的に受容可能な塩」とは、哺乳動物のような患者への投与に対して受容可能である、塩基または酸から調製される塩をいう。このような塩は、薬学的に受容可能な無機塩基または有機塩基および薬学的に受容可能な無機酸または有機酸から誘導され得る。
【００５８】
薬学的に受容可能な酸から誘導される塩としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、キシナホン酸（ｘｉｎａｆｏｉｃ  ａｃｉｄ）（１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸）、１，５−ナフタレンジスルホン酸、ケイ皮酸などが挙げられるが、これらに限定されない。フマル酸、臭化水素酸、塩化水素酸、酢酸、硫酸、メタンスルホン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、キシナホン酸、シュウ酸、酒石酸および４−メチル−ケイ皮酸は特に興味深い。
【００５９】
薬学的に受容可能な無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。薬学的に受容可能な有機塩基から誘導される塩としては、第一級アミン、第二級アミンおよび第三級アミン（これらのアミンは、置換アミン、環状アミン、天然のアミンなどを含む）（例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン（ｐｉｐｅｒａｄｉｎｅ）、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなど）の塩が挙げられる。
【００６０】
用語「溶媒和物」は、１個以上の溶質分子（すなわち、本発明の化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩）および１個以上の溶媒分子により形成される複合体または凝集体を意味する。このような溶媒和物は、代表的には、実質的に固定された溶質および溶媒のモル比を有する結晶性固体である。代表的な溶媒としては、例として、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸などが挙げられる。この溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物である。
【００６１】
用語「またはその立体異性体の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物」は、式（Ｉ）の化合物の立体異性体の薬学的に受容可能な塩の溶媒和物のような、塩、溶媒和物および立体異性体のすべての置換（ｐｅｒｍｕｔａｔｉｏｎ）を包含することが意図されることが理解される。
【００６２】
用語「脱離基」は、求核置換反応のような置換反応において別の官能基または原子により置き換えられ得る官能基または原子を意味する。例として、代表的な脱離基としては、クロロ基、ブロモ基、およびヨード基；メシレート、トシレート、ブロシレート、ノシレートなどのようなスルホン酸エステル基；ならびにアセトキシ、トルフルオロアセトキシなどのようなアシルオキシ基が挙げられる。
【００６３】
用語「アミノ保護基」は、アミノ窒素での所望でない反応を防止するのに適した保護基を意味する。代表的なアミノ保護基としては、ホルミル；アシル基（例えば、アセチル基のようなアルカノイル基）；アルコキシカルボニル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）；アリールメトキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ））；アリールメチル基（例えば、ベンジル（Ｂｎ）、トリチル（Ｔｒ）、および１，１−ジ−（４’−メトキシフェニル）メチル）；シリル基（例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ））などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６４】
用語「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ基での所望でない反応を防止するのに適した保護基を意味する。代表的なヒドロキシ保護基としては、アルキル基（例えば、メチル、エチル、およびｔｅｒｔ−ブチル）；アシル基（例えば、アセチルのようなアルカノイル基）；アリールメチル基（例えば、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）、およびジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）；シリル基（例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６５】
（一般的合成手順）
本発明の化合物は、容易に利用可能な出発物質から、以下の一般的方法および手順を使用して調製され得る。本発明の特定の局面は以下のスキームを例証するが、当業者は、本発明のすべての局面が、本明細書中に記載された方法を使用して、または当業者に公知の他の方法、試薬および出発物質を使用することにより調製され得ることを認識する。代表的または好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が提示されると、他のプロセス条件もまた、そうではないと明言されない限り、使用し得ることもまた認識される。最適の反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒とともに変動し得るが、そのような条件は、当業者により、日常的な最適化手順により決定され得る。
【００６６】
さらに、当業者には明確であるように、従来の保護基が、特定の官能基が所望でない反応を受けることを防止するために必要であり得る。特定の官能基に対する適切な保護基、および保護・脱保護のための適切な条件の選択は、当該分野で周知である。例えば、多くの保護基およびそれらの導入および除去は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９、およびその中で引用される参考文献に記載されている。
【００６７】
合成の１つの方法において、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、スキームＡに図示されるように調製される。（以下のスキームに示される置換基および変数は、そうではないと示されない限り、上に提供された定義を有する。）
【００６８】
【化１２】
2007518738.tif 000005
ここで、Ｐ１は、ヒドロキシ保護基を表し、Ｐ２は、ヒドロキシ保護基を表し、Ｌは、脱離基（例えば、臭素）を表す。
【００６９】
スキームＡに示すように、式１の化合物は、アリールアミン（２）と最初に反応して、式３の中間体を提供する。代表的に、この反応は、加熱している状態で塩基および遷移金属触媒およびアリールホスフィンリガンドの存在下で有機溶媒中で行われる。アリールアミンへのアリール基の結合のための有用な触媒は、ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルと合わせてトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）である。この反応は代表的に、約０．２５時間と約１２時間との間、約５０℃と約１２０℃との間の温度で加熱される。保護基Ｐ１は代表的に、シリル保護基であり、それは代表的に、フッ化物または酸性の試薬を使用して、式３の中間体から除去されて、式４の中間体を提供する。保護基Ｐ２は代表的に、ベンジル保護基であり、それは代表的に、炭素担持パラジウム触媒を使用して、水素添加によって式４の中間体から除去されて、生成物を提供する。
【００７０】
中間体３を調製する代替の方法を、スキームＢに例示する。
【００７１】
【化１３】
2007518738.tif 000006
中間体３を生成するために、スキームＢにおける中間体５と６との結合のための条件は、スキームＡにおいて中間体１と２とを結合するために使用されるものと代表的に同じである。
【００７２】
中間体３を調製するさらに別の代替の方法を、スキームＣに例示する。
【００７３】
【化１４】
2007518738.tif 000007
スキームＣの反応は代表的に、塩基の存在下で極性の非プロトン性溶媒中で行われる。代表的な適切な溶媒としては、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどが挙げられる。この反応は代表的に、約０．２５時間と約４時間との間、約６０℃と約１４０℃との間の温度で加熱される。
【００７４】
本出願において記載される反応において使用される式１および式７の化合物は、当該分野における公知の手順ならびに例えば、米国特許第６，６５３，３２３号Ｂ２および米国特許第６，６７０，３７６号Ｂ１（それらは、本明細書中に参考として援用され、ならびにそれらの参考文献に記載される手順によって容易に調製される。中間体５は、加熱している状態で非プロトン性溶媒中で中間体７と２−（４−アミノフェニル）エチルアミンとの反応によって調製され得る。
【００７５】
中間体２および６は市販されているか、または容易に入手可能な出発物質から調製される。例えば、Ｒ５が、−［Ｏ−Ｃ１−６アルキレニル］ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ６が、水素である場合、一般式２の中間体２’は、スキームＤ
【００７６】
【化１５】
2007518738.tif 000008
のプロセスによって調製され得、ここで、Ｒ５ａは、−ＯＲ５ａが、−［Ｏ−Ｃ１−６アルキレニル］ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１であるように定義される。スキームＤのための適切な反応条件の１つの例として、この反応は、水素化ナトリウムの存在下でジメチルスルホキシド中で行われる。
【００７７】
例えば、Ｒ５が、Ｃ１−６アルキレニル−ＮＲ１２Ｒ１３であり、Ｒ６が、水素である場合、一般式２の中間体２’’は、スキームＥ
【００７８】
【化１６】
2007518738.tif 000009
のプロセスによって調製され得、ここで、Ｒ５ｂは、Ｃ１−６アルキレニルである。
【００７９】
式８の中間体は、式２の中間体とフェニル環の４位における脱離基で置換されたフェネチルアミン（例えば、４−ブロモフェネチルアミン）とを反応させることによって調製され得る。
【００８０】
代表的な本発明の化合物およびそれらの中間体を調製するための特定の反応条件および他の手順に関するさらなる詳細を、以下の実施例に記載する。
【００８１】
従って、方法の局面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの塩もしくは立体異性体もしくは保護された誘導体を調製するためのプロセスを提供し、そのプロセスは：
（ａ）以下
（ｉ）遷移金属触媒の存在下で、式（ＩＩＩ）：
【００８２】
【化１７】
2007518738.tif 000010
の化合物と式（ＩＶ）：
【００８３】
【化１８】
2007518738.tif 000011
の化合物；または
（ｉｉ）式（Ｖ）：
【００８４】
【化１９】
2007518738.tif 000012
の化合物と式（ＶＩ）：
【００８５】
【化２０】
2007518738.tif 000013
の化合物とを反応させる工程であって、ここで、Ｐ１は、ヒドロキシ保護基であり、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａおよびＲ４ａの各々は、独立して、式（Ｉ）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４と同じであるように定義されるか、または−ＯＰ２のいずれかであり、ここで、Ｐ２は、ヒドロキシ保護基であり；ＡおよびＢのうちの１つは脱離基であり、ＡおよびＢのうちのもう１つは、−ＮＨ２であり；Ｌは脱離基であり；そしてＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、式（Ｉ）においてと同様に定義され、式（ＶＩＩ）；
【００８６】
【化２１】
2007518738.tif 000014
の化合物を提供する工程；
（ｂ）保護基Ｐ１を除去して、式（ＶＩＩＩ）：
【００８７】
【化２２】
2007518738.tif 000015
の化合物を提供する工程；および
（ｃ）Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａまたはＲ４ａのいずれかが、−ＯＰ２である場合、保護基Ｐ２を除去して、式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩もしくはそれらの立体異性体を提供する工程
を包含する。
【００８８】
（薬学的組成物）
本発明はまた、本発明の化合物を含有する薬学的組成物を提供する。従って、この化合物は、好ましくは薬学的に受容可能な塩の形態で、任意の適切な形態の投与（例えば、経口投与もしくは非経口投与、または吸入による投与）のために処方され得る。
【００８９】
例示のため、本化合物は、従来の薬学的キャリアおよび賦形剤と混合され得、そして粉剤、錠剤、カプセル、エリキシル、懸濁物、シロップ、ウェハなどの形態で使用され得る。このような薬学的組成物は、約０．０５重量％〜約９０重量％の活性化合物を含有し、そしてより一般的には約０．１重量％〜約３０重量％の活性化合物を含有する。この薬学的組成物は、通常のキャリアおよび賦形剤（例えば、コーンスターチまたはゼラチン、乳糖、硫酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、リン酸二カルシウム、塩化ナトリウム、およびアルギン酸）を含有し得る。本発明の処方物において通常使用される崩壊剤としては、クロスカルメロース、微結晶性セルロース、コーンスターチ、グリコール酸デンプンナトリウム、およびアルギン酸が挙げられる。
【００９０】
液体組成物は、一般的に、適切な液体キャリア（例えば、エタノール、グリセリン、ソルビトール、非水性溶媒（例えば、ポリエチレングリコール）、オイル、または水）中の、化合物または薬学的に受容可能な塩の懸濁物または溶液からなり、必要に応じて、懸濁剤、可溶化剤（例えば、シクロデキストリン）、防腐剤、界面活性剤、湿潤剤、矯味矯臭剤または着色剤を有する。あるいは、液体処方物は、再構成可能な粉剤から調製され得る。
【００９１】
例えば、活性化合物、懸濁剤、ショ糖および甘味料を含有する粉剤が、水と再構成されて、懸濁剤を形成し得る；活性成分、ショ糖および甘味料を含有する粉剤から、シロップが調製され得る。
【００９２】
錠剤の形態での組成物は、固体組成物を調製するのに慣用的に使用される任意の適切な薬学的キャリアを使用して調製され得る。そのようなキャリアの例としては、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、スクロース、微結晶性セルロース、および結合剤（例えばポリビニルピロリドン）が挙げられる。上記錠剤はまた、着色フィルムコーティングまたはキャリアの部分として含まれる着色剤を使って提供され得る。さらに活性化合物は、親水性または疎水性マトリックスを含む錠剤として制御放出の剤形で処方され得る。
【００９３】
カプセルの形態での組成物は、慣用的なカプセル化手順を使用して、例えば活性化合物と賦形剤とをゼラチン硬カプセルに組み入れることにより調製され得る。あるいは、活性化合物と高分子量ポリエチレングリコールの半固体マトリックスが、調製され得、そしてゼラチン硬カプセルに充填され得る；あるいは、活性化合物のポリエチレングリコール中の溶液または可食性油（例えば、流動パラフィンまたは分留ココナッツ油）中の懸濁液が調製され得、そしてゼラチン軟カプセルに充填され得る。
【００９４】
含まれ得る錠剤結合剤は、アカシア、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロース、デンプンおよびエチルセルロースである。使用され得る滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウムまたは他のステアリン酸金属塩、ステアリン酸、シリコーン油、タルク、ワックス、オイルおよびコロイド状シリカである。
【００９５】
矯味矯臭剤（例えば、ペパーミント、冬緑油、チェリー芳香剤など）もまた、使用され得る。さらにその剤形の外観をより魅力的にしたり、製品を同定するのに役立つように着色剤を添加することは望ましくあり得る。
【００９６】
非経口的に投与される場合に活性である本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な塩は、筋肉内投与、髄腔内投与または静脈内投与用に処方され得る。
【００９７】
筋肉内投与または髄膜内投与用の代表的な組成物は、例えば落花生油またはゴマ油のような油中の活性成分の懸濁液または溶液から構成される。静脈内投与または髄膜内投与の代表的な組成物は、例えば活性成分およびデキストロースまたは塩化ナトリウム、またはデキストロースと塩化ナトリウムの混合物を含む滅菌等張水溶液から構成される。他の例としては、乳酸加リンゲル液、乳酸加リンゲル＋デキストロース液、ノルモゾルＭ（Ｎｏｒｍｏｓｏｌ−Ｍ）およびデキストロース、イソライトＥ（Ｉｓｏｌｙｔｅ  Ｅ）、アシル化リンゲル注射剤などがある。必要に応じて、例えばポリエチレングリコールのような共溶媒；例えばエチレンジアミン四酢酸のようなキレート剤；例えばシクロデキストリンのような可溶化剤；例えば、メタ重亜硫酸ナトリウムのような抗酸化剤が、処方物の中に含まれ得る。あるいは、上記溶液は凍結乾燥され得、投与直前に適切な溶媒で再構成され得る。
【００９８】
局所投与時に活性である本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な塩は、経皮組成物または経皮送達デバイス（「貼付剤（ｐａｔｃｈ）」）として処方され得る。そのような組成物は、例えば、裏層（ｂａｃｋｉｎｇ）、活性化合物貯蔵器、制御膜、ライナーおよび接触接着剤を含む。そのような経皮貼付剤は、制御された量の本発明の化合物の連続的または非連続的な注入を提供するのに使用され得る。薬学的薬剤の送達のための経皮貼付剤の構成および使用は、当該分野で周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号を参照のこと。このような貼付剤は、医薬品の連続的送達、拍動性送達、または用時送達のために構成され得る。
【００９９】
本発明の化合物の１つの好ましい投与の様式は、吸入である。吸入は気道に直接薬剤を送達するのに効果的な手段である。３種の一般的な薬学的吸入デバイス：ネブライザー吸入器、ドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）および定量噴霧吸入器（ＭＤＩ）がある。従来のネブライザーデバイスは、治療薬剤を患者の気道に運ばれる霧として噴霧させる高速の空気流を産生する。上記治療薬剤は、例えば、吸入可能なサイズに微粉化された粒子の溶液または懸濁液のような液体の形態で処方され得、ここで微粉化というのは、代表的には約１０μｍ未満の直径を有する粒子を、約９０％以上、有すると定義される。
【０１００】
従来のネブライザーデバイスに使用される代表的な処方物は、約０．０５μｇ／ｍＬ〜約１ｍｇ／ｍＬの濃度の活性薬剤の薬学的塩の等張水溶液である。適切なネブライザーデバイスは、例えばＰＡＲＩ  ＧｍｂＨ（Ｓｔａｒｎｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）により市販される。他のネブライザーデバイスが米国特許第６，１２３，０６８号に開示されている。
【０１０１】
ＤＰＩは、代表的には吸入の間に患者の空気流に分散され得る自由に流動する粉末の形態で治療薬剤を投与する。粉末を分散するために外部のエネルギー源を使用する代替のＤＰＩデバイスもまた、開発されている。自由に流動する粉末を達成するために、上記治療薬剤は、適切な賦形剤（例えば、ラクトースまたはデンプン）を用いて処方され得る。ドライパウダー処方物は、例えば、乾燥ラクトース粒子を、適切な形態の微粉化された粒子、代表的には本発明の化合物（即ち活性薬剤）の薬学的に受容可能な塩と組み合わせて、乾燥混合することにより作製され得る。あるいは上記薬剤は、賦形剤なしで処方され得る。上記処方物は、ドライパウダー送達デバイスで使用される、ドライパウダーディスペンサーまたは吸入カートリッジもしくは吸入カプセルに充填される。
【０１０２】
市販されるＤＰＩ送達デバイスの例としては、Ｄｓｉｋｈａｌｅｒ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ、ＮＣ）（例えば、米国特許第５，０３５，２３７号を参照のこと）、Ｄｓｉｋｕｓ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）（例えば、米国特許第６，３７８，５１９号を参照のこと）；Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ（Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＤＥ）（例えば、米国特許第４，５２４，７６９号を参照のこと）；およびＲｏｔａｈａｌｅｒ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）（例えば、米国特許第４，３５３，３６５号を参照のこと）が挙げられる。適切なＤＰＩデバイスのさらなる例が、米国特許第５，４１５，１６２号、同第５，２３９，９９３号および同第５，７１５，８１０号ならびにそれらにある参考文献に記載されている。
【０１０３】
ＭＤＩは、代表的には圧縮噴霧剤を使用して定量された治療薬剤を放出する。ＭＤＩ投与の処方物は、液化噴霧剤中の活性成分の溶液または懸濁液を含む。例えば、ＣＣｌ３Ｆのようなクロロフルオロカーボンが従来より噴霧剤として使用されてきたが、そのような薬剤のオゾン層への有害な影響に関する問題に起因して、ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）（例えば、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）および１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン（ＨＦＡ２２７））を用いる処方物が、開発されてきた。ＭＤＩ投与のＨＦＡ処方物のさらなる成分としては、例えば、エタノールまたはペンタンのような共溶媒ならびにトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、レシチンおよびグリセリンのような界面活性剤も含む。（例えば、米国特許第５，２２５，１８３号、ＥＰ０７１７９８７  Ａ２、およびＷＯ９２／２２２８６を参照のこと。）
このように、ＭＤＩ投与の適切な処方物は、約０．００１重量％〜約２重量％の本結晶形態、約０重量％〜約２０重量％のエタノール、および約０重量％〜約５重量％の界面活性剤を含み得、残りはＨＦＡ噴霧剤である。１つの方法において、処方物を調製するために、冷却されるかまたは加圧されたヒドロフルオロアルカンが、本結晶形態、エタノール（存在する場合）、および界面活性剤（存在する場合）を含有するバイアルに添加される。懸濁剤を調製するために、薬学的塩が微粉化粒子として提供される。上記処方物は、エアロゾルキャニスターに充填され、それはＭＤＩデバイスの一部を形成する。ＨＦＡ噴霧剤との使用のために特別に開発されたＭＤＩデバイスの例が、米国特許第６，００６，７４５号および同第６，１４３，２２７号に提供される。
【０１０４】
代替的調製物において、懸濁液処方物は、活性化合物の薬学的塩の微粉化粒子の上に界面活性剤のコーティングを噴霧乾燥して調製される。（例えば、ＷＯ９９／５３９０１およびＷＯ００／６１１０８を参照のこと。）吸入可能な粒子を調製する方法、ならびに吸入投薬に適切な処方物およびデバイスのさらなる例については、米国特許第６，２６８，５３３号、同第５，９８３，９５６号、同第５，８７４，０６３号および同第６，２１１，３９８号ならびにＷＯ９９／５５３１９およびＷＯ００／３０６１４を参照のこと。
【０１０５】
特定の投与様式に適した本発明の化合物の任意の形態（すなわち、遊離塩基、薬学的塩、または溶媒和物）が、上で考察された薬学的処方物において使用され得ることが理解される。
【０１０６】
上記活性化合物は、広範な投薬範囲にわたって有効であり、そして治療有効量で投与されることが予想される。しかし、実際に投与される化合物の量は、処置されるべき状態、選択された投与経路、実際に投与される化合物およびその相対的活性、個々の患者の年齢、体重および応答、その患者の症状の重篤度などを含む関連する状況を参酌して医師により決定されることが理解される。
【０１０７】
化合物は、毎週、１週間あたり複数回、毎日、または１日あたり複数回の周期的用量で投与され得る。処置レジメンは、長期間、例えば、数週間または数ヶ月にわたる投与を必要とし得るか、またはその処置レジメンは慢性投与を必要とし得る。経口投与に適切な用量は、約０．０５μｇ／日〜約１００ｍｇ／日の一般的範囲にあり、好ましくは０．５〜１０００μｇ／日である。
【０１０８】
吸入投与に適した上記治療剤の用量は、約０．０５μｇ／日〜約１０００μｇ／日の一般的範囲にあり、好ましくは０．１μｇ／日〜約５００μｇ／日である。特定の送達デバイスに特徴的な、肺へ送達される活性剤の画分が、吸入投与のために適切な用量を決定する際に考慮されることが理解される。
【０１０９】
他の特性のうちでもとりわけ、本発明の化合物は、β２アドレナリン作用性レセプターの強力かつ選択的なアゴニストであることが見出された。特に、本発明の化合物は、β１アドレナリン作用性レセプターおよびβ３アドレナリン作用性レセプターに比べて、β２アドレナリン作用性レセプターに対して優れた選択性を実証する。さらに、本発明の化合物は、驚くべき予想外の作用継続期間を保有することが見出された。以下の、生物学的アッセイで記載されるように、本発明の化合物は、気管支保護の動物モデルにおいて２４時間より長い作用継続期間を実証した。
【０１１０】
従って、本発明は、哺乳動物におけるβ２アドレナリン作用性レセプター活性に関連する疾患または状態を処置する方法を提供し、その方法は、その哺乳動物に治療有効量の本発明の化合物または本発明の化合物を含む薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【０１１１】
本活性剤はまた、さらに１つ以上の他の治療剤を含む組合わせの一部として使用され得る。例えば、本薬剤は、抗炎症剤（例えば、コルチコステロイドおよび非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ））、抗コリン作用性薬剤（特に、ムスカリンレセプターアンタゴニスト）、他のβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト、抗感染性薬剤（例えば、抗生物質または抗ウイルス薬）または抗ヒスタミン薬より選択される１種以上の治療剤と一緒に投与され得る。従って、さらなる局面において、本発明は、本発明の化合物と、１種以上の治療剤（例えば、抗炎症剤、抗コリン作用性薬剤、別のβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト、抗感染性薬剤または抗ヒスタミン薬）とを含む組合わせを提供する。
【０１１２】
他の治療剤は、薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の形態で使用され得る。適切な場合、他の治療剤は、光学的に純粋な立体異性体として使用され得る。
【０１１３】
適切な抗炎症剤としては、コルチコステロイドまたはＮＳＡＩＤが挙げられる。本発明の化合物と組合わせて使用され得る適切なコルチコステロイドは、抗炎症活性を有する経口用コルチコステロイドおよび吸入されるコルチコステロイドならびにそのプロドラッグである。例としては、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸  Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸  Ｓ−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）エステル、ベクロメタゾンエステル（例えば、１７−プロピオネートエステル、または１７，２１−ジプロピオネートエステル）、ブデソニド、フルニソリド、モメタゾンエステル（例えば、フロル酸エステル）、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド（ｒｏｆｌｅｐｏｎｉｄｅ）、シクレソニド、プロピオン酸ブチキソコルト（ｂｕｔｉｘｏｃｏｒｔ  ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、ＲＰＲ−１０６５４１、およびＳＴ−１２６が挙げられる。好ましいコルチコステロイドとしては、プロピオン酸フルチカゾン、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸  Ｓ−フルオロメチルエステルおよび６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸  Ｓ−フルオロメチルエステルが挙げられ、より好ましくは、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸  Ｓ−フルオロメチルエステルである。
【０１１４】
適切なＮＳＡＩＤとしては、クロモグリク酸ナトリウム、ネドロクロミルナトリウム（ｎｅｄｏｃｒｏｍｉｌ  ｓｏｄｉｕｍ）、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）インヒビター（例えば、テオフィリン、ＰＤＥ４インヒビター、または混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４インヒビター）；ロイコトリエンアンタゴニスト（例えば、モンテルカスト（ｍｏｎｔｅｌｅｕｋａｓｔ））；ロイコロトリエン合成のインヒビター；ｉＮＯＳインヒビター；プロテアーゼインヒビター（例えば、トリプターゼインヒビターまたはエラスターゼインヒビター）；β−２インテグリンアンタゴニストおよびアデノシンレセプターアゴニストまたはアンタゴニスト（例えば、アデノシン２ａアゴニスト）；サイトカインアンタゴニスト（例えば、インターロイキン抗体（αＩＬ抗体）、具体的にはαＩＬ−４療法、αＩＬ−１３療法、またはそれらの組合わせのようなケモカインアンタゴニスト）；あるいはサイトカイン合成のインヒビターが挙げられる。適切な他のβ２−アドレノセプターアゴニストとしては、サルメテロール（例えば、キシナホエート、サルブタモール（例えば、硫酸塩または遊離塩基として）、フォルモテロール（例えば、フマル酸塩として）、フェノテロールまたはテルブタリンおよびこれらの塩が挙げられる。
【０１１５】
また興味深いのは、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターまたは混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４インヒビターと組合わせた本活性剤の使用である。代表的なホスホジエステラーゼ−４（ＰＤＥ４）インヒビターまたは混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４インヒビターとしては、シス４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン、シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］；シス−４−シアノ−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸など、またはこれらの薬学的に受容可能な塩が挙げられるが、これらに限定されない。他の代表的なＰＤＥ４インヒビターまたは混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４インヒビターとしては、ＡＷＤ−１２−２８１（エルビオン（ｅｌｂｉｏｎ））；ＮＣＳ−６１３（ＩＮＳＥＲＭ）；Ｄ−４４１８（ＣｈｉｒｏｓｃｉｅｎｃｅおよびＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）；ＣＩ−１０１８またはＰＤ−１６８７８７（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＷＯ９９／１６７６６に開示されるベンゾジオキソール化合物（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ）；Ｋ−３４（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ）；Ｖ−１１２９４Ａ（Ｎａｐｐ）；ロフルミラスト（ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ）（Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ）；ＷＯ９９／４７５０５に開示されるフタラジノン（ｐｔｈａｌａｚｉｎｏｎｅ）化合物（Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ）；プマフェントリン（Ｐｕｍａｆｅｎｔｒｉｎｅ）（Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ、現在Ａｌｔａｎａ）；アロフィリン（ａｒｏｆｙｌｌｉｎｅ）（Ａｌｍｉｒａｌｌ−Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ）；ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）；Ｔ−４４０（Ｔａｎａｂｅ  Ｓｅｉｙａｋｕ）；ならびにＴ２５８５（Ｔａｎａｂｅ  Ｓｅｉｙａｋｕ）が挙げられる。
【０１１６】
適切な抗コリン作用性薬剤は、ムスカリンレセプターにおいてアンタゴニストとして作用する化合物、特にＭ１レセプター、Ｍ２レセプター、もしくはＭ３レセプターのアンタゴニストである化合物、またはこれらの組合わせである。例示的な化合物としては、アトロピン、スコポラミン、ホマトロピン、ヒヨスチアミンの類似物により示されるベラドンナ植物のアルカロイドが挙げられ；これらの化合物は、第三級アミンであるが、通常は塩として投与される。これらの薬物は、特にその塩形態は、多数の販売元から容易に入手可能であるか、または文献データ、すなわち、以下から作製または調製され得る：
アトロピン−ＣＡＳ−５１−５５−８またはＣＡＳ−５１−４８−１（無水型）、硫酸アトロピン−ＣＡＳ−５９０８−９９−６；アトロピンオキシド−ＣＡＳ−４４３８−２２−６またはそのＨＣｌ塩−ＣＡＳ−４５７４−６０−１および硝酸メチルアトロピン−ＣＡＳ−５２−８８−０。
ホマトロピン−ＣＡＳ−８７−００−３、臭化水素酸塩−ＣＡＳ−５１−５６−９、臭化メチル塩−ＣＡＳ−８０−４９−９。
ヒヨスチアミン（ｄ，ｌ）−ＣＡＳ−１０１−３１−５、臭化水素酸塩−ＣＡＳ−３０６−０３−６および硫酸塩−ＣＡＳ−６８３５−１６−１。
スコポラミン−ＣＡＳ−５１−３４−３、臭化水素酸塩−ＣＡＳ−６５３３−６８−２、臭化メチル塩−ＣＡＳ−１５５−４１−９。
【０１１７】
好ましい抗コリン作用薬としては、イプラトロピウム（例えば、臭化物として）（Ａｔｒｏｖｅｎｔの名前で販売されている）、オキシトロピウム（例えば、臭化物として）およびチオトロピウム（ｔｉｏｔｒｏｐｉｕｍ）（例えば、臭化物として）（ＣＡＳ−１３９４０４−４８−１）が挙げられる。また、目的のものは、以下である：メタンテリン（ＣＡＳ−５３−４６−３）、臭化プロパンテリン（ＣＡＳ−５０−３４−９）、臭化メチルアニソトロピンまたはＶａｌｐｉｎ  ５０（ＣＡＳ−８０−５０−２）、臭化クリジニウム（Ｑｕａｒｚａｎ、ＣＡＳ−３４８５−６２−９）、コピロレート（ｃｏｐｙｒｒｏｌａｔｅ）（Ｒｏｂｉｎｕｌ）、ヨウ化イソプロパミド（ＣＡＳ−７１−８１−８）、臭化メペンゾレート（米国特許第２，９１８，４０８号）、塩化トリジヘキセチル（Ｐａｔｈｉｌｏｎｅ、ＣＡＳ−４３１０−３５−４）およびメチル硫酸ヘキソシクリウム（Ｔｒａｌ、ＣＡＳ−１１５−６３−９）。また、塩酸シクロペントレート（ＣＡＳ−５８７０−２９−１）、トロピカミド（ＣＡＳ−１５０８−７５−４）、塩酸トリヘキシフェニジル（ＣＡＳ−１４４−１１−６）、ピレンゼピン（ＣＡＳ−２９８６８−９７−１）、テレンゼピン（ｔｅｌｅｎｚｅｐｉｎｅ）（ＣＡＳ−８０８８０−９０−９）、ＡＦ−ＤＸ  １１６、またはメトクトラミン（ｍｅｔｈｏｃｔｒａｍｉｎｅ）およびＷＯ０１／０４１１８（この開示は、本明細書中に参考として援用される）に開示されている化合物も参照のこと。
【０１１８】
適切な抗ヒスタミン薬（Ｈ１−レセプターアンタゴニストとも呼ばれる）としては、Ｈ１−レセプターを阻害し、ヒトでの使用に安全であることが公知の、多数のアンタゴニストのうちの任意の１つ以上が挙げられる。全てが、ヒスタミンとＨ１−レセプターとの相互作用の、可逆的で競合的なインヒビターである。これらのインヒビターの大部分（大部分が第１世代アンタゴニスト）は、それらのコア構造に基づいて、エタノールアミン、エチレンジアミンおよびアルキルアミンとして、特徴付けられる。さらに、他の第１世代抗ヒスタミン薬としては、ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）およびフェノチアジンに基づいて特徴付けられ得るものが挙げられる。第２世代アンタゴニスト（これは、非鎮静性である）は、コアのエチレン基（アルキルアミン）を保持するか、またはピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）もしくはピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）との４級アミン基を模倣する点で、類似の構造−活性関係を有する。例示的なアンタゴニストは、以下の通りである：
エタノールアミン：マレイン酸カルビノキサミン、フマル酸クレマスチン、塩酸ジフェニルヒドラミンおよびジメンヒドリネート。
【０１１９】
エチレンジアミン：マレイン酸ピリラミン（ｐｙｒｉｌａｍｉｎｅ  ａｍｌｅａｔｅ）、トリペレナミンＨＣｌおよびクエン酸トリペレナミン。
【０１２０】
アルキルアミン：クロルフェニラミンおよびその塩（例えば、マレイン酸塩）、ならびにアクリバスチン（ａｃｒｉｖａｓｔｉｎｅ）。
【０１２１】
ピペラジン（Ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）：ヒドロキシジンＨＣｌ、パモ酸ヒドロキシジン、シクリジンＨＣｌ、乳酸シクリジン、メクリジンＨＣｌおよびセトリジン（ｃｅｔｉｒｉｚｉｎｅ）ＨＣｌ。
【０１２２】
ピペリジン：アステミゾール、レボカバスチン（ｌｅｖｏｃａｂａｓｔｉｎｅ）ＨＣｌ、ロラタジン（ｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）またはその脱カルボエトキシアナログ、ならびにテルフェナジンおよび塩酸フェキソフェナジン（ｆｅｘｏｆｅｎａｄｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）または別の薬学的に受容可能な塩。
【０１２３】
塩酸アゼラスチンは、本発明の化合物と併用され得る、さらに別のＨ１レセプターアンタゴニストである。
【０１２４】
好ましい抗ヒスタミン薬の例としては、メタピリレンおよびロラタジンが挙げられる。
【０１２５】
したがって、本発明は、さらなる局面において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体とコルチコステロイドとを含む組み合わせを提供する。特に、本発明は、上記コルチコステロイドがプロピオン酸フルチカゾン（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ  ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）であるか、または上記コルチコステロイドが６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステルもしくは６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）エステルである、組み合わせを提供する。
【０１２６】
したがって、本発明は、さらなる局面において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体とＰＤＥ４インヒビターとを含む組み合わせを提供する。
【０１２７】
したがって、本発明は、さらなる局面において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体と抗コリン作用剤とを含む組み合わせを提供する。
【０１２８】
したがって、本発明は、さらなる局面において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体と抗ヒスタミン薬とを含む組み合わせを提供する。
【０１２９】
したがって、本発明は、さらなる局面において、ＰＤＥ４インヒビターおよびコルチコステロイドと一緒に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体を含む組み合わせを提供する。
【０１３０】
したがって、本発明は、さらなる局面において、抗コリン作用剤およびコルチコステロイドと一緒に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体を含む組み合わせを提供する。
【０１３１】
上記組み合わせで使用される場合、用語「式（Ｉ）の化合物」は、式（ＩＩ）の化合物およびその好ましい群、ならびに任意の個々に開示された化合物（単数または複数）を包含する。
【０１３２】
したがって、本発明の薬学的組成物は、必要に応じて、上記のように、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体と１種以上の他の治療剤との組み合わせを含む。
【０１３３】
本発明の組み合わせの個々の化合物は、別々に処方されても、単一の薬学的組成物で一緒に処方されてもよい。その個々の化合物は、別個の薬学的処方物または組み合わせた薬学的処方物で、連続的にかまたは同時にかのいずれかで、投与され得る。公知の治療剤の適切な用量は、当業者に容易に理解される。したがって、本発明の処置方法は、そのような組み合わせの個々の化合物を、別個の薬学的処方物または組み合わせた薬学的処方物で、連続的にかまたは同時にかのいずれかで、投与する工程を包含する。
【０１３４】
したがって、さらなる局面によって、本発明は、哺乳動物におけるβ２アドレナリン作用性レセプター活性に関連する疾患または状態を処置する方法を提供し、この方法は、その哺乳動物に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体と１種以上の他の治療剤との組み合わせを治療有効量投与する工程を包含する。
【０１３５】
本発明の化合物は、β２アドレナリン作用性レセプターアゴニストであるので、そのような化合物はまた、β２アドレナリン作用性レセプターを有する生物系もしくはサンプルを調査もしくは研究するための、または新たなβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニストを見出すための、研究ツールとして有用である。さらに、本発明の化合物は、他のβアドレナリン作用性サブタイプのレセプターにおける結合および機能的活性と比較して、β２アドレナリン作用性レセプターに対して選択性を示すので、そのような化合物はまた、生物系またはサンプルにおけるβ２アドレナリン作用性レセプターの選択的作用（ａｇｏｎｉｓｍ）の影響を研究するために有用である。β２アドレナリン作用性レセプターを有する任意の適切な生物系またはサンプルは、インビトロまたはインビボのいずれかで行われ得るそのような研究において使用され得る。そのような研究に適切である代表的な生物系またはサンプルとしては、細胞、細胞抽出物、原形質膜、組織サンプル、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ブタなど）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３６】
β２アドレナリン作用性レセプターを含む生物系またはサンプルは、β２アドレナリン作用性レセプターをアゴナイズする量の本発明の化合物と接触される。β２アドレナリン作用性レセプターをアゴナイズする影響は、放射性リガンド結合アッセイおよび機能的アッセイのような従来の手順および機器（例えば、以下に記載される細胞内環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）のリガンド媒介性変化についてのアッセイ、または類似の性質のアッセイ）を使用して決定される。本発明の化合物のβ２アドレナリン作用性レセプターをアゴナイズする量は、代表的に、約１ナノモル濃度〜約１０００ナノモル濃度の範囲である。本発明の化合物が新たなβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニストを見出すための研究ツールとして使用される場合、本発明はまた、別の実施形態として、比較データの作成（適切なアッセイを使用して）および目的の試験化合物を同定するための試験データの分析の両方を包含する。
【０１３７】
以下の非限定的な実施例は、本発明の代表的な薬学的組成物を例示する。本発明の活性化合物の処方物のためのさらなる適切なキャリアは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ、２０００に見出され得る。
【０１３８】
（処方実施例Ａ）
この実施例は、本発明の化合物の経口投与のための代表的な薬学的組成物の調製を例示する：
【０１３９】
【化２３】
2007518738.tif 000016
。
【０１４０】
上記の成分を混合し、硬質殻ゼラチンカプセル中に導入する。
【０１４１】
（処方実施例Ｂ）
この実施例は、本発明の化合物の経口投与のための別の代表的な薬学的組成物の調製を例示する：
【０１４２】
【化２４】
2007518738.tif 000017
。
【０１４３】
上記の成分を完全に混合し、単一の刻み目のついた錠剤に押し固める。
【０１４４】
（処方実施例Ｃ）
この実施例は、本発明の化合物の経口投与のための代表的な薬学的組成物の調製を例示する。
【０１４５】
以下の組成を有する経口用懸濁剤を調製する。
【０１４６】
【化２５】
2007518738.tif 000018
（処方実施例Ｄ）
この実施例は、本発明の化合物を含有する代表的な薬学的組成物の調製を例示する。
【０１４７】
以下の組成を有する、ｐＨ  ４に緩衝化された注射可能な調製物を調製する：
【０１４８】
【化２６】
2007518738.tif 000019
。
【０１４９】
（処方実施例Ｅ）
この実施例は、本発明の化合物の注射のための代表的な薬学的組成物の調製を例示する。
【０１５０】
２０ｍＬの滅菌水を１ｍｇの本発明の化合物に添加することにより、再構成した溶液を調製する。次いで、使用前に、この溶液を、活性化合物と相溶性である２００ｍＬの静脈内流体で希釈する。このような流体を、５％デキストロース溶液、０．９％食塩水、または５％デキストロース溶液と０．９％食塩水との混合物から選択する。他の例は、乳酸化リンゲル液の注射液、乳酸化リンゲル液に５％デキストロースを加えた注射液、Ｎｏｒｍｏｓｏｌ−Ｍに５％デキストロースを加えた注射液、Ｉｓｏｌｙｔｅ  Ｅ、およびアシル化リンゲル液の注射液である。
【０１５１】
（処方実施例Ｆ）
この実施例は、本発明の化合物の局所適用のための代表的な薬学的組成物の調製を例示する。
【０１５２】
【化２７】
2007518738.tif 000020
水を除く上記の成分のすべてを合わせ、攪拌しながら６０℃まで加熱する。次いで、十分な量の６０℃の水を、激しく攪拌しながら添加して、上記成分を乳化させ、そして１００ｇにするに十分の水を添加する。
【０１５３】
（処方実施例Ｇ）
この実施例は、本発明の化合物を含有する代表的な薬学的組成物の調製を例示する。
【０１５４】
クエン酸で酸性にした０．９％食塩溶液中に０．１ｍｇの活性化合物の薬学的塩を溶解することにより、ネブライザでの使用のための水性エアロゾル処方物を調製する。この混合物を、その活性塩が溶解するまで、攪拌し、超音波処理する。この溶液のｐＨを、ＮａＯＨをゆっくり添加することにより、３〜８の範囲の値に調整する。
【０１５５】
（処方実施例Ｈ）
この実施例は、吸入カートリッジでの使用のための本発明の化合物を含有する乾燥粉末処方物の調製を例示する。
【０１５６】
ゼラチン吸入カートリッジを、以下の成分を有する薬学的組成物で満たす：
【０１５７】
【化２８】
2007518738.tif 000021
。
【０１５８】
活性化合物の薬学的な塩を、ラクトースとブレンドする前に微粉化する。このカートリッジの内容物を粉末吸入器を使用して投与する。
【０１５９】
（処方実施例Ｉ）
この実施例は、乾燥粉末吸入デバイスでの使用のための本発明の化合物を含有する乾燥粉末処方物の調製を図示する。
【０１６０】
微粉化した薬学的塩：ラクトース比が１：２００のバルク処方比を有する薬学的組成物を調製する。この組成物を、１用量あたり約１０μｇと約１００μｇの間の活性薬物成分を送達し得る乾燥粉末吸入デバイスの中に充填する。
【０１６１】
（処方実施例Ｊ）
この実施例は、加圧式定量噴霧式吸入器での使用のための本発明の化合物を含有する処方物の調製を例示する。
【０１６２】
１０μｍ未満の平均粒径を有する微粉化粒子としての活性化合物５ｇを、脱塩水１００ｍＬ中に溶解した０．５ｇのトレハロースおよび０．５ｇのレシチンから形成したコロイド溶液中に分散させることにより、５％の活性化合物の薬学的塩、０．５％のレシチン、および０．５％トレハロースを含有する懸濁液を調製する。この懸濁液を噴霧乾燥し、得られる物質を、１．５μｍ未満の平均粒径を有する粒子に微粉化する。この粒子を、加圧した１，１，１，２−テトラフルオロエタンでキャニスターにロードする。
【０１６３】
（処方実施例Ｋ）
この実施例は、加圧式定量噴霧式吸入器での使用のための本発明の化合物を含有する処方物の調製を例示する。
【０１６４】
１０μｍ未満の平均粒径を有する微粉化粒子としての活性化合物１０ｇを、脱塩水２００ｍＬ中に溶解した０．２ｇのレシチンから形成した溶液中に分散させることにより、５％の活性化合物の薬学的塩、および０．１％のレシチンを含有する懸濁液を調製する。この懸濁液を噴霧乾燥し、得られる物質を、１．５μｍ未満の平均粒径を有する粒子に微粉化する。この粒子を、加圧した１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンでキャニスターにロードする。
【０１６５】
（バイオアッセイ）
本発明の化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩は、生物学的活性を示し、医療処置のために有用である。化合物の、β２−アドレナリン作用性レセプターに結合する能力、ならびにその選択性、アゴニスト効力、および固有活性は、以下の試験Ａ−Ｂを使用して決定し得る。またはそれらは、当該分野で公知の他の試験を使用して実証し得る。
【０１６６】
（略号）
％Ｅｆｆ        ％効力
ＡＴＣＣ        Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ
ＢＳＡ          ウシ血清アルブミン
ｃＡＭＰ        アデノシン  ３’：５’−環状一リン酸
ＤＭＥＭ        ダルベッコ改変イーグル培地
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ＥＤＴＡ        エチレンジアミン四酢酸
Ｅｍａｘ        最大効力
ＦＢＳ          ウシ胎仔血清
Ｇｌｙ          グリシン
ＨＥＫ−２９３  ヒト胎児腎臓−２９３
ＰＢＳ          リン酸緩衝化生理食塩水
ｒｐｍ          １分間あたりの回転数
Ｔｒｉｓ        トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン
（ヒトβ１−アドレナリン作用性レセプターまたはヒトβ２−アドレナリン作用性レセプターを発現する細胞由来の膜調製物）
クローン化したヒトβ１−アドレナリン作用性レセプターまたはヒトβ２−アドレナリン作用性レセプターを安定に発現する、ＨＥＫ−２９３由来の細胞株を、それぞれ、５００μｇ／ｍＬのＧｅｎｅｔｉｃｉｎの存在下で、１０％の透析したＦＢＳとともにＤＭＥＭ中でほぼコンフルエンスまで増殖させた。細胞掻き取り器を使用して、この細胞の単層をＶｅｒｓｅｎｅ  １：５，０００（ＰＢＳ中の０．２ｇ／Ｌ  ＥＤＴＡ）とともに持ち上げた。細胞を１，０００ｒｐｍの遠心分離でペレット化し、細胞ペレットを−８０℃で凍結保存したか、または膜をすぐに調製した。調製のために、細胞ペレットを溶解緩衝液（４℃における１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ  ７．４、緩衝液５０ｍＬあたり１個の「Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｃｏｃｋｔａｉｌ  Ｔａｂｌｅｔｓ  ｗｉｔｈ  ２ｍＭ  ＥＤＴＡ」の錠剤（Ｒｏｃｈｅ  カタログ番号１６９７４９８、Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）））に再懸濁し、きつく嵌め込むＤｏｕｎｃｅガラスホモジナイザー（２０ストローク）を使用して氷上でホモジナイズした。ホモジネートを、２０，０００×ｇで遠心分離し、ペレットを、上記のような再懸濁および遠心分離により溶解緩衝液で１回洗浄した。最終のペレットを膜緩衝液（７５ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ２５℃でｐＨ  ７．４、１２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ）に再懸濁した。膜懸濁物のタンパク質濃度をＢｒａｄｆｏｒｄの方法（Ｂｒａｄｆｏｒｄ  ＭＭ、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７６，７２，２４８−５４）により決定した。膜をアリコートにして−８０℃で凍結保存した。
【０１６７】
（試験Ａ）
（ヒトβ１アドレナリン作用性レセプターおよびヒトβ２アドレナリン作用性レセプターについての放射性リガンド結合アッセイ）
結合アッセイを、アッセイ緩衝液（２５℃における７５ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ  ７．４、１２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．２％  ＢＳＡ）中、ヒトβ２アドレナリン作用性レセプターを含有する膜についての膜タンパク質５μｇ、またはヒトβ１アドレナリン作用性レセプターを含有する膜についての膜タンパク質２．５μｇを伴う１００μＬの全アッセイ容積で９６ウェルマイクロタイタープレート中で実施した。放射性リガンドのＫｄ値を決定するための飽和結合研究を、０．０１ｎＭ〜２００ｎＭの範囲の１０種の異なる濃度で［３Ｈ］ジヒドロアルプレノロール（ＮＥＴ−７２０、１００Ｃｉ／ｍｍｏｌ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を使用しておこなった。化合物のｐＫｉ値を決定するための置換アッセイを、１ｎＭの［３Ｈ］ジヒドロアルプレノロールおよび４０ｐＭ〜１０μＭの範囲の異なる１０種の濃度を使用しておこなった。化合物を、溶解緩衝液（５０％  ＤＭＳＯを伴う２５ｍＭ  Ｇｌｙ−ＨＣｌ  ｐＨ  ３．０）中の１０ｍＭの濃度に溶解し、次いで５０ｍＭ  Ｇｌｙ−ＨＣｌ  ｐＨ３．０中に１ｍＭに希釈し、そしてそこから、アッセイ緩衝液に系列的に希釈した。非特異的結合を、１０μＭの非標識アルプレノロールの存在下で決定した。アッセイを、室温で９０分間、インキュベートし、結合反応を、０．３％ポリエチレンイミン中で予め浸漬したＧＦ／Ｂガラス繊維フィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏ．，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）での急速濾過により停止した。フィルタープレートを、濾過緩衝液（７５ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ４℃においてｐＨ  ７．４、１２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ）で３回洗浄し、未結合の放射活性を除去した。プレートを乾燥し、５０μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０液体シンチレーション流体（Ｐａｃｋａｒｄ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏ．，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）を添加し、プレートをＰａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔ液体シンチレーション計数器（Ｐａｃｋａｒｄ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏ．，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）中でカウントした。結合データを、１部位の競合に対する３つのパラメータのモデルを使用して、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  Ｓｏｆｔｗａｒｅパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いた非線形回帰分析により解析した。１０μＭ  アルプレノロールの存在下で決定されたような曲線の極小を、非特異性結合に対する値に固定した。化合物に対するＫｉ値を、実測されたＩＣ５０値および放射性リガンドのＫｄ値から、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式（Ｃｈｅｎｇ  Ｙ、およびＰｒｕｓｏｆｆ  ＷＨ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９７３，２２，２３，３０９９−１０８）を使用して計算した。レセプターのサブタイプ選択性を、Ｋｉ（β１）／Ｋｉ（β２）の比として計算した。本発明の化合物は、β１アドレナリン作用性レセプターにおいてよりもβ２アドレナリン作用性レセプターにおいて、より強い結合、すなわち、約３０を超える選択性を有してＫｉ（β１）＞Ｋｉ（β２）であることを示した。
【０１６８】
（試験Ｂ）
（ヒトβ１アドレノセプター、β２アドレノセプター、およびβ３アドレノセプターをそれぞれ異種発現する細胞株を用いる全細胞ｃＡＭＰフラッシュプレートアッセイ）
クローン化したヒトβ１−アドレナリン作用性レセプター（クローン  Ｈ３４．１）を安定に発現する、ＨＥＫ−２９３細胞株を、１０％  ＦＢＳおよび５００μｇ／ｍＬ  Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎを補充したＤＭＥＭからなる培地中で約７０〜９０％のコンフルエンスまで増殖させた。クローン化したヒトβ２−アドレノセプター（クローン  Ｈ２４．１４）を安定に発現する、ＨＥＫ−２９３細胞株を、同じ培地中で完全コンフルエンスまで増殖させた。クローン化したヒトβ３−アドレノセプターを安定に発現する、ＣＨＯ−Ｋ１細胞株を、１０％  ＦＢＳおよび１／５の通過ごとに添加した８００μｇ／ｍＬのＧｅｎｅｔｉｃｉｎを補充したＨａｍのＦ−１２培地中で約７０〜９０％のコンフルエンスまで増殖させた。このアッセイの前日、培養物を抗生物質を含まない同じ増殖培地に切り替えた。
【０１６９】
ｃＡＭＰアッセイを、製造業者の指示書に従って、１２５Ｉ−ｃＡＭＰ（ＮＥＮ  ＳＭＰ００４、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を採用する、Ｆｌａｓｈｐｌａｔｅ  Ａｄｅｎｙｌｙｌ  Ｃｙｃｌａｓｅ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ  Ｓｙｓｔｅｍを使用するラジオイムノアッセイ型式で実施した。
【０１７０】
アッセイの日、細胞をＰＢＳで１回リンスし、Ｖｅｒｓｅｎｅ  １：５，０００（ＰＢＳ中の０．２ｇ／Ｌ  ＥＤＴＡ）とともに持ち上げ、そしてカウントした。細胞を、１，０００ｒｐｍでの遠心分離によりペレット化し、３７℃に予め温めた刺激緩衝液中に再懸濁した。β１アドレノセプターを発現する細胞については、１０ｎＭ  ＩＣＩ  １１８，５５１をその刺激緩衝液に添加し、細胞を３７℃で１０分間インキュベートした。β１アドレノセプター発現細胞、β２アドレノセプター発現細胞、β３アドレノセプター発現細胞に対して、それぞれ、３０，０００、４０，０００および７０，０００細胞／ウェルの最終濃度で細胞を使用した。化合物を、ＤＭＳＯ中に１０ｍＭの濃度で溶解し、次いで５０ｍＭ  Ｇｌｙ−ＨＣｌ  ｐＨ  ３．０中に１ｍＭに希釈し、そしてそこからアッセイ緩衝液（７５ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ２５℃でｐＨ  ７．４、１２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．２％  ＢＳＡ）へ系列的に希釈した。このアッセイにおいては、化合物を、１０μＭ〜９．５ｐＭの範囲の１１種の異なる濃度で試験した。反応物を、３７℃で１０分間インキュベートし、１００μｌの氷冷検出緩衝液の添加により停止した。プレートを密封し、４℃で一晩インキュベートし、そして翌朝Ｔｏｐｃｏｕｎｔシンチレーション計数器（Ｐａｃｋａｒｄ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏ．，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）中でカウントした。反応物１ｍＬあたりの生成したｃＡＭＰの量を、製造業者の取扱説明書に記載されるとおりに、そのサンプルおよびｃＡＭＰ標準について実測されたカウントに基づき計算した。データを、Ｓ字型の用量−応答（Ｈｉｌｌの傾き＝１）に対して３つのパラメータのモデルを使用して、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  Ｓｏｆｔｗａｒｅパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いた非線形回帰分析により解析した。アゴニスト効力を、ｐＥＣ５０値として表現した。
【０１７１】
本発明の化合物は、約９より大きいｐＥＣ５０値により証明されるように、このアッセイにおいてβ２アドレナリン作用性レセプターにおいて強力な活性を示した。さらに、試験した化合物は、β１レセプターおよびβ３レセプターにおける機能的活性と比べて、β２レセプターにおける機能的活性における選択性を実証した。特に、本発明の化合物は、約１０より大きいＥＣ５０（β１）／ＥＣ５０（β２）比および約５０より大きいＥＣ５０（β３）／ＥＣ５０（β２）比を示した。
【０１７２】
（試験Ｃ)
（ヒトβ２アドレナリン作用性レセプターを内因的に発現する肺上皮細胞株を用いる全細胞ｃＡＭＰフラッシュプレートアッセイ）
β２アドレナリン作用性レセプターの内因性レベルを発現する細胞株におけるアゴニスト効力および効能（固有活性）を決定するために、ヒト肺上皮細胞株（ＢＥＡＳ−２Ｂ）を使用した（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−９６０９、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）（Ｊａｎｕａｒｙ  Ｂら，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９８，１２３，４，７０１−１１）。細胞を、完全な、血清なしの培地（エピネフリンおよびレチン酸を含むＬＨＣ−９  ＭＥＤＩＵＭ、カタログ番号１８１−５００，Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｃａｍａｒｉｌｌｏ，ＣＡ）中で７５〜９０％のコンフルエンスまで増殖させた。アッセイの前日、培地をＬＨＣ−８（エピネフリンおよびレチン酸なし、カタログ番号１４１−５００、Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｃａｍａｒｉｌｌｏ，ＣＡ）に切り替えた。
【０１７３】
ｃＡＭＰアッセイを、製造業者の取扱説明書に従って、１２５Ｉ−ｃＡＭＰを採用する、Ｆｌａｓｈｐｌａｔｅ  Ａｄｅｎｙｌｙｌ  Ｃｙｃｌａｓｅ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＮＥＮ  ＳＭＰ００４、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｎｅ  Ｉｎｃ．，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を使用するラジオイムノアッセイ型式で実施した。
【０１７４】
アッセイの日、細胞をＰＢＳで１回リンスし、ＰＢＳ中の５ｍＭ  ＥＤＴＡとともに掻き取ることにより持ち上げ、そしてカウントした。細胞を、１，０００ｒｐｍでの遠心分離によりペレット化し、３７℃に予め温めた刺激緩衝液中に、６００，０００細胞／ｍＬの最終濃度で再懸濁した。アッセイにおいて、３０，０００細胞／ウェルの最終濃度で細胞を使用した。化合物を、溶解緩衝液（５０％  ＤＭＳＯを伴う２５ｍＭ  Ｇｌｙ−ＨＣｌ  ｐＨ  ３．０）中に１０ｍＭの濃度で溶解し、次いで５０ｍＭ  Ｇｌｙ−ＨＣｌ  ｐＨ  ３．０中に１ｍＭに希釈し、そしてそこからアッセイ緩衝液（７５ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ２５℃でｐＨ  ７．４、１２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．２％  ＢＳＡ）へ系列的に希釈した。
【０１７５】
このアッセイにおいては、化合物を、１０μＭ〜４０ｐＭの範囲の１０種の異なる濃度で試験した。最大応答を１０μＭ  イソプロテレノールの存在下で決定した。反応物を、３７℃で１０分間インキュベートし、１００μｌの氷冷検出緩衝液の添加により停止した。プレートを密封し、４℃で一晩インキュベートし、そして翌朝Ｔｏｐｃｏｕｎｔシンチレーション計数器（Ｐａｃｋａｒｄ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏ．，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）中でカウントした。反応物１ｍＬあたりの生成したｃＡＭＰの量を、製造業者の取扱説明書に記載されるとおりに、そのサンプルおよびｃＡＭＰ標準について実測されたカウントに基づき計算した。データを、可変傾きを有するＳ字型の用量−応答に対して４つのパラメータのモデルを使用して、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  Ｓｏｆｔｗａｒｅパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いた非線形回帰分析により解析した。このアッセイで試験された本発明の化合物は、約８より大きいｐＥＣ５０値を示した。
【０１７６】
化合物の効力（％Ｅｆｆ）を、実測したＥｍａｘ（当てはめた曲線の頂部）と１０μＭ  イソプロテレノールについて得られた最大応答との比から計算し、イソプロテレノールに対する％Ｅｆｆとして表現した。試験した化合物は、約５０より大きい％Ｅｆｆを示した。
【０１７７】
（試験Ｄ）
（モルモットモデルにおけるアセチルコリン誘導性気管支痙攣に対する気管支保護のアッセイ）
体重２５０〜３５０ｇの６匹の雄性モルモット（Ｄｕｎｃａｎ−Ｈａｒｔｌｅｙ（ＨｓｄＰｏｃ：ＤＨ）Ｈａｒｌａｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）のグループを、個々にかごのカードにより識別した。研究全体を通して、動物に制約なしに食餌および水にアクセスさせた。
【０１７８】
試験化合物を、全身暴露投与チャンバ（ｗｈｏｌｅ−ｂｏｄｙ  ｅｘｐｏｓｕｒｅ  ｄｏｓｉｎｇ  ｃｈａｍｂｅｒ）（Ｒ＆Ｓ  Ｍｏｌｄｓ，Ｓａｎ  Ｃａｒｌｏｓ，ＣＡ）中で１０分間にわたる吸入により投与した。この投薬チャンバを、エアロゾルが、中央マニホールドから６個の別個のチャンバに同時に送達されるように、配置した。６０分の環境順化期間および噴霧された注入のための水（ＷＦＩ）への１０分の曝露の後、モルモットを試験化合物またはビヒクル（ＷＦＩ）のエアロゾルに曝露した。これらのエアロゾルは、２２ｐｓｉの圧力のガスの混合物（ＣＯ２＝５％、Ｏ２＝２１％およびＮ２＝７４％）により駆動されるＬＣ  Ｓｔａｒ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ  Ｓｅｔ（Ｍｏｄｅｌ  ２２Ｆ５１，ＰＡＲＩ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．Ｍｉｄｌｏｔｈｉａｎ、ＶＡ）から発生した。この操作圧力でネブライザーを通るガス流は、約３Ｌ／分であった。発生したエアロゾルを、正の圧力により上記チャンバに導いた。エアロゾル化した溶液の送達の間、希釈空気は使用しなかった。この１０分間の噴霧の間、約１．８ｍＬの溶液を噴霧した。これは、充填したネブライザーの噴霧前後の重量を比較することにより重量測定で測定した。
【０１７９】
吸入により投与された化合物の気管支保護効果を、用量後１．５時間、２４時間、４８時間および７２時間での全身プレチスモグラフィーを使用して評価した。肺の評価の開始の４５分前に、各モルモットを、ケタミン（４３．７５ｍｇ／ｋｇ）、キシラジン（３．５０ｍｇ／ｋｇ）およびアセプロマジン（１．０５ｍｇ／ｋｇ）の筋肉内注射を用いて麻酔した。外科手術部位が剃られ、７０％アルコールで清浄にされた後、首の腹面の２〜５ｃｍの正中切開を行った。次いで、頸静脈を分離して、生理食塩水で満たしたポリエチレンカテーテル（ＰＥ−５０、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｓｐａｒｋ，ＭＤ）を用いてカニューレ挿入し、生理食塩水中のアセチルコリン（Ａｃｈ．）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）の０．１ｍｇ／ｍＬ溶液の静脈内注入を可能にした。次いで、気管を自由に切開し、１４Ｇ  テフロン（登録商標）チューブ（型番ＮＥ−０１４，Ｓｍａｌｌ  Ｐａｒｔｓ，Ｍｉａｍｉ  Ｌａｋｅｓ，ＦＬ）を用いてカニューレ挿入した。必要とされる場合、上記の麻酔カクテルのさらなる筋肉内注入により麻酔を維持した。麻酔の深さをモニタリングし、上記動物がその足のつねりに応答した場合、または呼吸速度が１００息／分よりも大きい場合、調整した。
【０１８０】
いったんカニューレ挿入が完了すると、上記動物をプレチスモグラフ（型番ＰＬＹ３１１４，Ｂｕｘｃｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｈａｒｏｎ，ＣＴ）および食道用圧力カニューレを挿入して、肺が駆動する圧力（「圧力」）を測定した。このテフロン（登録商標）製気管チューブを、プレチスモグラフの開口部に取り付け、モルモットがチャンバの外部からの部屋の空気を吸うことができるようにした。次いで、そのチャンバを密閉した。加熱ランプを使用して、体温を維持し、モルモットの肺を、１０ｍＬの目盛つきシリンジ（型番５５２０  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｈａｎｓ  Ｒｕｄｏｌｐｈ，Ｋａｎｓａｓ  Ｃｉｔｙ，ＭＯ）を用いて４ｍＬの空気で３回膨張させ、下部気道が虚脱していないこと、およびその動物が呼吸亢進に苦しんでいないことを確実にした。
【０１８１】
いったん、ベースライン値が、コンプライアンスに対して０．３〜０．９ｍＬ／ｃｍ  Ｈ２Ｏの範囲内にあり、そして抵抗に対して一秒間あたり０．１〜０．１９９ｃｍ  Ｈ２Ｏ／ｍＬ  の範囲内にあることが判定されると、肺の評価を開始した。Ｂｕｘｃｏ肺測定コンピュータープログラムが、肺の値の収集および導出を可能にした。このプログラムを開始することで、実験プロトコルおよびデータ収集が開始した。呼吸ごとにプレチスモグラフ内で起こる経時的な体積変化を、Ｂｕｘｃｏ圧力トランスデューサーを介して測定した。経時的にこの信号を積算することにより、「流れ」の測定値を、各呼吸ごとに計算した。Ｓｅｎｓｙｍ圧力トランスデューサー（型番ＴＲＤ４１００）を使用して収集される肺の駆動「圧力」の変化とともに、この信号を、Ｂｕｘｃｏ（ＭＡＸ  ２２７０）予備増幅器を介してデータ収集インターフェース（型番ＳＦＴ３４００およびＳＦＴ３８１３）に接続した。すべての他の肺パラメータを、これらの２つの入力から誘導した。
【０１８２】
ベースライン値を５分間収集し、その後モルモットにＡｃｈを負荷した。Ａｃｈを、シリンジポンプ（ｓｐ２１０ｉｗ，Ｗｏｒｌｄ  Ｐｒｅｓｃｉｓｉｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｒａｓｏｔａ，ＦＬ）から、以下の用量でかつ実験の開始からの指示された時間に（５分のとき１．９μｇ／分、１０分のとき３．８μｇ／分、１５分のとき７．５μｇ／分、２０分のとき１５．０μｇ／分、２５分のとき３０μｇ／分および３０分のとき６０μｇ／分）、１分間、静脈内に注入した。各Ａｃｈ用量の後３分のときに抵抗またはコンプライアンスがベースライン値に戻らなかった場合、そのモルモットの肺を、１０ｍＬの目盛つきシリンジからの４ｍＬの空気で３回、膨張させた。記録した肺パラメータは、呼吸頻度（息／分）、コンプライアンス（ｍＬ／ｃｍ  Ｈ２Ｏ）および肺抵抗（１秒あたりのｃｍ  Ｈ２Ｏ／ｍＬ）（Ｇｉｌｅｓら、１９７１）を含んだ。いったん、このプロトコルの３５分で肺の機能の測定が完了すると、そのモルモットをプレチスモグラフから取り出し、ＣＯ２窒息により安楽死させた。
【０１８３】
量ＰＤ２は、ベースライン肺抵抗の２倍化を引き起こすのに必要とされるＡｃｈの量として定義されるが、このＰＤ２を、ＡＣｈ負荷量の範囲にわたって上記「流れ」および「圧力」から誘導される肺抵抗値を使用して、以下の方程式を使用して計算した。これは、臨床においてＰＣ２０値を計算するために使用される方程式から誘導された（Ａｍ．Ｔｈｏｒａｃｉｃ  Ｓｏｃ，２０００）。
【０１８４】
【化２９】
2007518738.tif 000022
ここで、
Ｃ１＝最後から１つ前のＡｃｈ濃度（Ｃ２に先立つ濃度）
Ｃ２＝Ａｃｈの最終濃度（肺抵抗（ＲＬ）の２倍増加をもたらす濃度）
Ｒ０＝ベースラインＲＬ値
Ｒ１＝Ｃ１後のベースラインＲＬ値
Ｒ２＝Ｃ２後のベースラインＲＬ値
これらのデータの統計解析を、Ｏｎｅ−Ｗａｙ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｖａｒｉａｎｃｅ、およびその後のＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ／Ｄｕｎｎ試験を使用する事後解析を使用して実施した。０．０５未満のＰ値を、有意とみなした。
【０１８５】
用量−応答曲線を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ、ｖｅｒｓｉｏｎ  ３．００  ｆｏｒ  Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を使用する４つのパラメーターのロジスティック方程式で当てはめた。
Ｙ＝Ｍｉｎ  ＋
（Ｍａｘ  −  Ｍｉｎ）／（１＋１０∧（（ｌｏｇＥＤ５０−Ｘ）＊Ｈｉｌｌの傾き））
ここでＸは、用量の対数であり、Ｙは、応答（ＰＤ２）であり、Ｙは、Ｍｉｎで始まりＳ字型でＭａｘに漸近する。
【０１８６】
代表的な本発明の化合物は、用量後２４時間を超えた時点で有意な気管支保護活性を有することが見出された。
【０１８７】
以下の合成実施例は、本発明を例証するために提示され、そして本発明の範囲を限定するようには決して解釈されるべきではない。
【実施例】
【０１８８】
一般的事項：別なように注記しない限り、試薬、出発物質および溶媒は、商業的供給元、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）、Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ（Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ、ＮＪ）、およびＨｏｎｅｙｗｅｌｌ  Ｂｕｒｄｉｃｋ  ａｎｄ  Ｊａｃｋｓｏｎ（Ｍｕｓｋｅｇｏｎ、ＭＩ）から購入し、さらなる精製なしで使用した。反応を、窒素雰囲気下で行なった。反応混合物を、薄層クロマトグラフィー（シリカＴＬＣ）、分析用高速液体クロマトグラフィー（分析用ＨＰＬＣ）、または質量分析によりモニタリングした。反応混合物を、共通に、以下に記載の一般的プロトコルを使用して、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー、または分取ＨＰＬＣにより精製した。ＮＭＲサンプルを、重水素化溶媒（ＣＤ３ＯＤ、ＣＤＣｌ３、またはＤＭＳＯ−ｄ６）に溶解し、スペクトルを標準的なパラメータの下でＶａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ２０００機器（３００ＭＨｚ）で取得した。そして、質量分析による同定を、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒの機器（ＰＥ  ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ  １５０  ＥＸ）を用いて、エレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＭＳ）により実施した。
【０１８９】
（実施例１）
（５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（２−アミノ−２−メチル−プロポキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成）
（ａ．４−（２−アミノ−２−メチル−プロポキシ）−フェニルアミン塩酸塩の調製）
ジメチルスルホキシド（４００ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中の６０％の分散物、１１．３２ｇ、０．２８ｍｏｌ）の激しく攪拌したスラリーを、４５℃で１時間加熱した。ついで、このスラリーに、ニートの２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（２５．３ｇ、１当量）を添加した。この反応混合物を、７５℃に１時間温め、次いで氷浴中で２０℃に冷却した。１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（４０ｇ、１当量）を、温度を３０℃未満に維持しながらゆっくり添加し、得られた暗赤色の溶液を室温でさらに１時間攪拌した。この反応物を水（１０００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５００ｍＬ）で抽出し、その有機層を洗浄した（１：１  飽和食塩水：水、１０００ｍＬ）。この生成物を、３Ｍ  塩酸（４００ｍＬ）をその有機層に添加することにより、沈殿させた。次いで、得られた橙色固体を濾過し、そして濾液が無色になるまでジクロロメタンで洗浄した。
【０１９０】
この固体物質を直ぐに水素化フラスコに移した。パラジウム（１０％ｗ／ｗで炭素担持、５０％ｗ／ｗ  水）を添加し、次いでメタノール（５００ｍＬ）を添加した。このスラリーを、３気圧の水素ガス下で１６時間、激しく振盪した。次いで触媒を濾過し、溶媒を減圧下で除去し、そして得られた固体をトルエン（３×１５０ｍＬ）との共沸により乾燥して、表題中間体を白色固体（４０ｇ、０．１８ｍｏｌ、６５％）として得た。
【０１９１】
（ｂ．５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（２−アミノ−２−メチル−プロポキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−エチル］−８−ベンジルオキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンの調製）
トルエン（６００ｍＬ）中の、工程ａの生成物（２３．２ｇ、１．１当量）、８−ベンジルオキシ−５−｛（Ｒ）−２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−エチルアミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル｝−１Ｈ−キノリン−２−オン塩酸塩（６６．０ｇ、０．１ｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５４．０ｇ、５．５当量）の混合物を、均一溶液が得られるまで９０℃で攪拌した。トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（１．４ｇ、０．０１５当量）を添加し、次いでｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（２．８７ｇ、０．０４５当量）を添加した。この反応混合物を、９０℃で３時間攪拌し、次いで放冷した。この溶液を水（１００ｍＬ）、１：１  飽和食塩水：水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、表題中間体を暗褐色固体（粗生成物で４０ｇ）として得、この暗褐色固体をさらなる精製なしに使用した。
【０１９２】
（ｃ．５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（２−アミノ−２−メチル−プロポキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ベンジルオキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンの調製）
前の工程の生成物を、２−プロパノール（５００ｍＬ）／エタノール（１００ｍＬ）中のトリエチルアミントリヒドロフルオリド（３６ｇ）で、室温で１６時間処理した。この混合物を、減圧下でその元の体積の１／３まで濃縮した。１Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）を添加し、次いでアセトニトリル（５００ｍＬ）および酢酸イソプロピル（５００ｍＬ）を添加した。水層を除き、有機相を１：１  飽和食塩水：水（４００ｍＬ）、次いで飽和食塩水（４００ｍＬ）で洗浄した。この有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧中で除き、表題化合物（粗生成物で５０ｇ）を、褐色固体として得た。この褐色固体をさらなる精製なしで使用した。
【０１９３】
（ｄ．５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（２−アミノ−２−メチル−プロポキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成）
水酸化パラジウム（１０ｇ、２０％ｗ／ｗ炭素担持、５０％ｗ／ｗ  水）を前の反応からの生成物に添加し、次いでエタノール（５００ｍＬ）を添加した。このスラリーを、水素雰囲気下で８時間、激しく攪拌した。触媒を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物（４０ｇ）を得、それを逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥により、トリフルオロ酢酸塩として単離した。
【０１９４】
【化３０】
2007518738.tif 000023
（実施例２〜８）
（化合物２〜８の合成）
工程ａの２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールを適切なアルコーで置き換えた以外は、実施例１に記載したのと類似の手順を使用して、化合物２〜８のトリフルオロ酢酸塩を調製した。
【０１９５】
化合物２：５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（２−アミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン：  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２７Ｈ３１Ｎ４Ｏ４に対する計算値、４７５．２；実測値  ４７５．３。
【０１９６】
化合物３：５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（３−アミノ−プロポキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン：  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］  Ｃ２８Ｈ３３Ｎ４Ｏ４に対する計算値、４８９．２；実測値  ４８９．５。
【０１９７】
化合物４：５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（４−アミノ−ブトキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン：  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］  Ｃ２９Ｈ３５Ｎ４Ｏ４に対する計算値、５０３．３；実測値  ５０３．５。
【０１９８】
化合物５：５−｛（Ｒ）−２−［２−（４−｛４−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−フェニルアミノ｝−フェニル）−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン：  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］  Ｃ２９Ｈ３５Ｎ４Ｏ５に対する計算値、５１９．３；実測値５１９．５。
【０１９９】
化合物６：８−ヒドロキシ−５−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（２−｛４−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−エチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン：  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］  Ｃ３１Ｈ３７Ｎ４Ｏ５に対する計算値、５４５．３；実測値５４５．６。
【０２００】
化合物７：８−ヒドロキシ−５−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（２−｛４−［４−（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−エチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン：  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］  Ｃ３１Ｈ３８Ｎ５Ｏ４に対する計算値、５４４．７；実測値５４４．７。
【０２０１】
化合物８：８−ヒドロキシ−５−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（２−｛４−［４−ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−エチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン：  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］  Ｃ３１Ｈ３ｌＮ４Ｏ４に対する計算値、５２３．１；実測値５２３．２。
【０２０２】
（実施例９）
（５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（２−アミノ−２−メチル−プロポキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成）
工程ａの１−フルオロ−４−ニトロベンゼンを１−フルオロ−４−ニトロ−２−トリフルオロメチルベンゼンで置き換えた以外は、実施例１に記載したのと類似の手順を使用して、表題化合物２〜８を調製した。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］  Ｃ３０Ｈ３４Ｆ３Ｎ４Ｏ４に対する計算値、５７１．３；実測値５７１．３。
【０２０３】
（実施例１０）
（８−ヒドロキシ−５−｛（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［２−（４−｛４−（２−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニルアミノ｝−フェニル）−エチルアミノ］−エチル｝−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成）
（ａ．８−ベンジルオキシ−５−［（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（２−｛４−［４−（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−エチル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの調製）
工程ａの２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールをＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンで置き換えたこと以外は実施例１、工程ａおよびｂについて記載されたのと類似の手順を使用して、表題中間体を調製した。
【０２０４】
（ｂ．８−ベンジルオキシ−５−｛（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−［２−（４−｛４−［２−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニルアミノ｝−フェニル）−エチルアミノ］−エチル｝−１Ｈ−キノリン−２−オンの調製）
ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ）とテトラヒドロフラン（２ｍＬ）の混合物中の工程ａの生成物（１００ｍｇ）を、室温で、１時間、メタンスルホニルクロリド（１５．３ｍｇ、１当量）で処理した。次いで、この混合物をエバポレートし、表題中間体を得た。
【０２０５】
（ｃ．８−ヒドロキシ−５−｛（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［２−（４−｛４−［２−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニルアミノ｝−フェニル）−エチルアミノ］−エチル｝−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成）
実施例１、工程ｃおよびｄについて記載されたのと類似の手順を使用して、工程ｂの中間体を表題化合物に変換した。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］  Ｃ３２Ｈ４０Ｎ５Ｏ６Ｓに対する計算値、６２２．３；実測値６２２．５。
【０２０６】
（実施例１１）
（５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（２−アミノ−エチル）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成）
（ａ．５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（２−アミノ−エチル）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−８−ベンジルオキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンの調製）
トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．０２８ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、続いてｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．０５７ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を、室温のトルエン（２０ｍＬ）中の２−（４−アミノフェニル）エチルアミン（０．１００ｇ、０．７４０ｍｍｏ１）、８−ベンジルオキシ−５−｛（Ｒ）−２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−エチルアミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン塩酸塩（０．３９３ｇ、０．６１２ｍｍｏ１）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２６５ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を９０℃で２時間加熱し、次いで放冷した。その溶液を水（１００ｍＬ）、１：１  飽和食塩水：水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧で除き、表題中間体を暗褐色固体（０．４７３ｇ）として得、この暗褐色固体をさらなる精製なしで使用した。
【０２０７】
（ｂ．５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（２−アミノ−エチル）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ベンジルオキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンの調製）
前の工程の生成物（０．４７３ｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）を、室温で１６時間、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のトリエチルアミン  トリヒドロフルオリド（０．１７３ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）で、処理した。その混合物を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を激しく攪拌し、そしてｌＮ  水酸化ナトリウム水溶液の添加により、塩基性（ｐＨ＞１０）にした。この有機相を水（２００ｍＬ）、次いで飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧で除き、表題中間体（０．５００ｇ）を褐色固体として得、この褐色固体をさらなる精製なしで使用した。
【０２０８】
（ｃ．５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（２−アミノ−エチル）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成）
パラジウム（０．１００ｇ、１０重量％  活性炭担持）を、１：１  メタノール：ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の前の工程の生成物の溶液に添加した。そのスラリーを、１気圧の水素下でｌ６時間、激しく攪拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧で濃縮し、表題化合物を得、それを逆相ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥によりそのトリフルオロ酢酸塩として単離した。
【０２０９】
【化３１】
2007518738.tif 000024
（実施例１２）
（５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成）
（ａ．ジメチル−［２−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−アミンの調製）
ジメチルアミン塩酸塩（０．３９０ｇ、４．７８ｍｍｏ１）を、４−ニトロフェネチルブロミド（１．０ｇ、４．３５ｍｍｏ１）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６９ｇ、１３．０５ｍｍｏｌ）を含む、無水ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の溶液に添加した。この反応混合物を、６０℃で５時間加熱し、次いで放冷した。その溶液を、１：１  水：ジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、次いで分液漏斗に加えた。その有機物を、収集し、そして生成物をｌＮ  塩酸で抽出した。その有機物を取り除き、水層をｌＮ  水酸化ナトリウムで塩基性にした。生成物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出し、そして飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。その有機物を、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で溶媒を除き、表題中間体（粗生成物で０．４２６ｇ）を透明油状物として得、これをさらなる精製なしで使用した。
【０２１０】
（ｂ．４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−フェニルアミンの調製）
パラジウム（０．０４３ｇ、１０重量％、活性炭担持）を、メタノール（２０ｍＬ）中の前の工程の生成物（０．４３０ｇ、２．２ｍｍｏ１）の溶液に添加した。そのスラリーを、水素雰囲気下で６時間、激しく攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧で濃縮し、表題中間体（粗生成物で０．３０７ｇ）を得、これをさらなる精製なしで使用した。
【０２１１】
（ｃ．５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成）
実施例１１、工程ａの２−（４−アミノフェニル）エチルアミンを前の工程の生成物で置き換えた以外は実施例１１について記載されたのと類似の手順を使用して、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を調製した。
【０２１２】
【化３２】
2007518738.tif 000025
（実施例１３）
（５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（２−アミノ−２−メチル−プロピル）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成）
（ａ．１，１−ジメチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−エチルアミンの調製）
α，α−ジメチルフェニルエチルアミン塩酸塩（２０ｇ、１０８ｍｍｏ１）を濃硫酸（４０ｍＬ）中に溶解した。その溶液を、−１０℃に冷却した。硝酸（３１ｍＬ、９０％）を、反応温度を−５℃未満に維持しながら、３０分間にわたって滴下した。その溶液を、さらに４５分間攪拌し、次いで氷の上に注ぎ、一晩室温まで温まるままにした。その生成物（ｌ３．７ｇ）を濾過により収集した。水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）を、その濾液に添加し、表題化合物を透明油状物として単離した。
【０２１３】
（ｂ．４−（２−アミノ−２−メチル−プロピル）−フェニルアミンの調製）
パラジウム（０．１３６ｇ、１０重量％、活性炭担持）を、メタノール（２０ｍＬ）中の工程ａの生成物（１．３６ｇ、７．０ｍｍｏ１）の溶液に添加した。スラリーを、１気圧の水素下で６時間激しく攪拌した。その反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、表題中間体（粗生成物で１．０４ｇ）を得、それをさらなる精製なしで使用した。
【０２１４】
（ｃ．５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（２−アミノ−２−メチル−プロピル）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成）
実施例１１、工程ａの２−（４−アミノフェニル）エチルアミンを前の工程の生成物で置き換えた以外は、実施例１１について記載されたのと類似の手順を使用して、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を調製した。
【０２１５】
【化３３】
2007518738.tif 000026
（実施例１４）
（Ｎ−｛５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（２−アミノ−２−メチル−プロポキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−２−ヒドロキシ−フェニル｝ホルムアミドの合成）
（ａ．［４−（２−アミノ−２−メチル−プロポキシ−フェニル］−［４−（２−アミノエチル）−フェニル］−アミンの調製）
トルエン（３０ｍＬ）中の４−（２−アミノ−２メチル−プロポキシ）−フェニルアミン（１．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）（実施例１、パートａの中間体の遊離塩基）、４−ブロモフェネチルアミン（１．１ｇ、１当量）、およびナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（１．９ｇ、３．５当量）の混合物を、均一溶液が得られるまで、９０℃で攪拌した。
【０２１６】
トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（２５２ｍｇ、０．０５当量）、続いてｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（５１６ｍｇ、０．０１５当量）を添加した。反応混合物を９０℃で１６時間加熱し、次いで放冷した。この溶液を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、（１：１  飽和食塩水：水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで６Ｍ  塩酸（１００ｍＬ）中に抽出した。水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで酢酸イソプロピル（１００ｍｌ）で希釈した。この混合物を０℃に冷却し、水酸化ナトリウム（２０ｍＬの水中の１３ｇ）で中和した。水層を除き、有機層を洗浄し（１：１  飽和食塩水：水、１００ｍＬ）、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてエバポレートし、表題中間体（粗生成物で１．３ｇ）を得た。
【０２１７】
（ｂ．Ｎ−｛５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（２−アミノ−２−メチル−プロポキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−２−ベンジルオキシ−フェニル｝−ホルムアミドの調製）
ジメチルスルホキシド（８ｍＬ）中の、Ｎ−［５−（（Ｒ）−２−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル）−２−ベンジルオキシ−フェニル］−ホルムアミド（２．０ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）、前の工程の生成物（１．３ｇ、１当量）、炭酸カリウム（２．４ｇ、４当量）およびヨウ化ナトリウム（７ｌ８ｍｇ、１．１当量）の混合物を、１４０℃で２０分加熱した。その混合物放冷し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。この有機物を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてエバポレートした。その残渣を逆相ＨＰＬＣで精製し、表題中間体（５００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、収率１７％）を得た。
【０２１８】
（ｃ．Ｎ−｛５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（２−アミノ−２−メチル−プロポキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−２−ヒドロキシ−フェニル｝−ホルムアミドの合成）
実施例１、工程ｃおよびｄについて記載されたのと類似の手順を使用して、工程ｂの中間体を表題化合物に変換した。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］  Ｃ２７Ｈ３５Ｎ４Ｏ４に対する計算値、４７９．３；実測値４７９．３。
【０２１９】
（実施例１５）
（５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［３−（２−アミノ−エチル）４−メトキシ−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成）
（ａ．５−｛（Ｒ）−２−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチルアミノ］−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−８−ベンジルオキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンの調製）
ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中の、５−（２−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル）−８−ベンジルオキシ−ｌＨ−キノリン−２−オン（５．０ｇ、１．０当量）および２−（４−アミノフェニル）エチルアミン（２．８ｇ、２．０当量）の混合物を１００℃で１２時間加熱した。その反応混合物を２０℃に冷却した。得られた赤色油状物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、二回の水（２００ｍＬ）で抽出した。その有機層を２回の１：１  １０％酢酸水および飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、２回の飽和炭酸水素ナトリウム（２００ｍＬ）、次いで飽和食塩水（２００ｍＬ）で注意深く抽出することにより、塩基性にした。得られた有機溶液を無水硫酸ナトリウムで処理し、溶媒を減圧で除き、表題中間体（５．１ｇ）を得た。この中間体をさらなる精製なしで使用した。
【０２２０】
（ｂ．５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［３−（２−アミノ−エチル）−４−メトキシ−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−８−ベンジルオキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンの調製）
トルエン（１０ｍＬ）中の、前の工程の生成物（０．５００ｇ、１．０当量）、５−ブロモ−２−メトキシフェネチルアミン臭化水素酸塩（０．３４３ｇ、１．２当量）、およびナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３９７ｇ、４．５当量）の混合物を、均一溶液が得られるまで、９０℃で攪拌した。トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０．００４２ｇ、０．０５当量）、続いてｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．００８６ｇ、０．１５当量）を添加した。反応混合物を９０℃で５時間攪拌し、次いで２０℃まで放冷した。その溶液をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。その有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥した。その反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除き、表題中間体（１．０ｇ）を、暗褐色固体として得た。この中間体をさらなる精製なしで使用した。
【０２２１】
（ｃ．５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［３−（２−アミノ−エチル）−４−メトキシ−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ）−エチル］−８−ベンジルオキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンの調製）
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の前の工程の粗な固体（１．０ｇ）を、トリエチルアミン  トリヒドロフルオリド（０．７０ｍＬ）で、室温で５時間処理した。その混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、そして０．１Ｍ  ＮａＯＨ（２×１００ｍＬ）、次いで飽和食塩水（１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで処理し、溶媒を減圧下で乾燥した。得られた固体を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥によりそのトリフルオロ酢酸塩として単離し、表題中間体（２００ｍｇ）を得た。
【０２２２】
（ｄ．５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［３−（２−アミノ−エチル）−４−メトキシ−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ）−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンの調製）
パラジウム（１０ｍｇ、１０％  ｗ／ｗ  炭素担持）、次いでメタノール（５ｍＬ）を前の工程の中間体（５０ｍｇ）に添加し、そのスラリーを、水素雰囲気下で５時間、激しく攪拌した。その反応混合物を濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物（４２．０ｍｇ）を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥によりそのトリフルオロ酢酸塩として単離した。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］  Ｃ２８Ｈ３２Ｎ４Ｏ４に対する計算値、４８９．３；実測値４８９．５。
【０２２３】
（実施例１６）
（Ｎ−｛５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［３−（２−アミノ−エチル）−４−メトキシ−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−２−ヒドロキシ−フェニル｝−ホルムアミドの合成）
５−（２−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル）−８−ベンジルオキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンをＮ−［５−（（Ｒ）−２−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル）−２−ベンジルオキシ−フェニル］−ホルムアミドで置き換えた以外は実施例１５に記載されたのと類似の手順を使用して、表題化合物を調製した。ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ＋］  Ｃ２６Ｈ３２Ｎ４Ｏ４に対する計算値、４６５．３；実測値４６５．３。
【０２２４】
（実施例１７）
（５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（２−アミノ−２−メチル−プロポキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンの塩）
（ａ．５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（２−アミノ−２−メチル−プロポキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン遊離塩基の調製）
炭酸水素アンモニウム（１０％）水溶液（５０ｍＬ）を、実施例１の生成物である５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（２−アミノ−２−メチル−プロポキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン  トリフルオロ酢酸塩（１．８０ｇ、２．１ｍｍｏＩ）のエタノール溶液（６ｍＬ）に一度に添加した。その溶液を室温で１時間攪拌した。得られた固体を濾過し、減圧下で乾燥し、表題化合物（０．８４ｇ、１．６７ｍｍｏｌ、８０％）を黄色固体として得た。
【０２２５】
（ｂ．５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（２−アミノ−２−メチル−プロポキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン硫酸塩の合成）
前の工程で生成した遊離塩基（５．８５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル：水（２００ｍＬ：６０ｍＬ）中に、９０℃で溶解し、残った固体粒子を除くために濾過した。濾液を９０℃に再加熱し、アセトニトリル：水（１８ｍＬ：２ｍＬ）中の濃硫酸（２ｍＬ）を添加した。その溶液を２時間にわたって室温まで放冷し、次いで氷／水浴で１０℃まで冷却した。
固体を濾過し、減圧下で乾燥し、粗な表題塩（５．７０ｇ、８２％）を得た。この物質（５．７０ｇ）をアセトニトリル：水（１２０ｍＬ：４１０ｍＬ）に９０℃で再溶解し、再び２時間にわたって室温まで放冷した。そのスラリーを氷／水浴で１０℃まで冷却し、固体を濾過し、減圧下で乾燥し、表題塩の水和物（４．４０ｇ、全体で６３％）をオフホワイトの粉末として得た。生成物のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを図１に示す。示差走査熱量測定の痕跡を図２に示す。
【０２２６】
（ｃ．５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（２−アミノ−２−メチル−プロポキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン  ナパジシレートの合成）
６０℃で、イソプロパノール：水（１．８ｍＬ：０．２ｍＬ）中のパートａで生成した遊離塩基（２３ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の溶液に、１，５−ナフタレン−ジスルホン酸四水和物（３３ｍｇ、２当量）を添加し、白色沈殿を得た。温度を７０℃に上げ、もう１ｍＬの水を添加して透明な溶液を得た。室温まで冷却した後、そのスラリーを濾過し、乾燥して、表題塩（２５ｍｇ、６３％）を白色粉末として得た。生成物のＸＲＰＤパターンを図３に示す。示差走査熱量測定の痕跡を図４に示す。
【０２２７】
（ｄ．５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（２−アミノ−２−メチル−プロポキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン  シュウ酸塩の合成）
６０℃で、イソプロパノール：水（３．６ｍＬ：０．４ｍＬ）中のパートａで生成した遊離塩基（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏ１）の溶液に、シュウ酸（５０ｍｇ、２当量）を添加し、白色沈殿を得た。温度を７０℃に上げ、もう４ｍＬの水を添加して透明な溶液を得た。室温まで冷却した後、そのスラリーを濾過し、乾燥して、表題塩（８２ｍｇ、６５％）をオフホワイトの粉末として得た。生成物のＸＲＰＤパターンを図５に示す。示差走査熱量測定の痕跡を図６に示す。
【０２２８】
（ｅ．５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（２−アミノ−２−メチル−プロポキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン  ４−メチル−ケイ皮酸塩の合成）
５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（２−アミノ−２−メチル−プロポキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．２１ｇ）をテトラヒドロフラン（１．２ｍＬ）および水（１．２ｍＬ）の混合物に溶解した。４−メチル−ケイ皮酸（０．０７ｇ、主にトランス）を室温でその攪拌溶液に添加し、それは溶解した。約１０分後、結晶化が起こった。そのスラリーを一晩攪拌し、そして濾過した。そのケーキを水性テトラヒドロフラン（１：１  ＴＨＦ：水  ２×０．４ｍＬ、１×０．２ｍＬ）で洗浄し、表題化合物を得、それを一晩、真空中、４５℃で乾燥した（収量：０．２０７ｇ）。
【０２２９】
【化３４】
2007518738.tif 000027
この結晶性生成物をＸＲＰＤおよびＤＳＣで特徴付けた。
【０２３０】
（ｆ．５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（２−アミノ−２−メチル−プロポキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン  ４−メチルケイ皮酸塩の合成）
５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（２−アミノ−２−メチル−プロポキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１７．７７ｇ）をテトラヒドロフラン（８９ｍＬ）と水（８９ｍＬ）との混合物中に溶解した。４−メチル−ケイ皮酸（６．０２ｇ、主にトランス）を秤量し、約１／４を遊離塩基溶液に添加し、次いでパートｅで得た種結晶を添加した。この混合物を攪拌し、残りの酸を、数回に分けて、その後の１．５時間にわたって添加した。そのスラリーをさらに４時間攪拌し、次いでそのスラリーを濾過した。そのケーキを水性テトラヒドロフラン（１：１  ＴＨＦ：水、３６ｍＬ）、次いでテトラヒドロフラン（２×１８ｍＬ）で洗浄し、表題化合物を得、それを４０〜５０℃で一晩、乾燥した（収量：１６．９１６ｇ）。
【０２３１】
【化３５】
2007518738.tif 000028
この結晶性生成物をＸＲＰＤおよびＤＳＣで特徴付けた。
【０２３２】
（ｇ．分析方法）
図１、３および５のＸ線粉末回折パターンを、Ｃｕ  Ｋα（３０．０ｋＶ、１５．０ｍＡ）放射線を使用するＲｉｇａｋｕ回折計で得た。分析を、２〜４５°の範囲にわたって、０．０３°のステップサイズで、３°／分の連続走査モードで稼動するゴニオメーターを用いて実施した。サンプルを、石英試料ホルダー上に、粉末物質の薄層として調製した。この機器をケイ素金属標準を用いて較正した。
【０２３３】
図２、４および６の示差走査熱量測定の痕跡を、ＴＡ機器  モデルＤＳＣＱ１０を用いて得た。サンプルを分析用の密封アルミパン中に置き、空のパンがリファレンスとしての役を果たした。サンプルを３０℃で平衡にし、５℃／分で３００℃の温度まで加熱した。その機器をインジウム標準で較正した。
【０２３４】
本発明が、その具体的な実施形態を参照して説明されたが、本発明の真の趣旨および範囲を逸脱することなく、種々の変更がなされ得、そして等価物が置き換えられえることが当業者により理解されるべきである。さらに、特定の状況、物質、組成物、プロセス、プロセスの工程（単数または複数）を本発明の目的、趣旨および範囲に適合させるために多くの改変がなされ得る。すべてのこのような改変は、添付の特許請求の範囲内にあることが意図される。さらに、本明細書上記で引用されたすべての刊行物、特許、特許文献は、あたかも個々に参考として援用されたかのように、全内容が本明細書中に参考として援用される。
【図面の簡単な説明】
【０２３５】
【図１】図１は、実施例１７ｂの生成物のＸ線粉末回折パターンである。
【図２】図２は、実施例１７ｂの生成物の示差走査熱量測定トレースである。
【図３】図３は、実施例１７ｃの生成物のＸ線粉末回折パターンである。
【図４】図４は、実施例１７ｃの生成物の示差走査熱量測定トレースである。
【図５】図５は、実施例１７ｄの生成物のＸ線粉末回折パターンである。
【図６】図６は、実施例１７ｄの生成物の示差走査熱量測定トレースである。
【図１】
2007518738.tif 000037
【図２】
2007518738.tif 000038
【図３】
2007518738.tif 000039
【図４】
2007518738.tif 000040
【図５】
2007518738.tif 000041
【図６】
2007518738.tif 000042
【国際調査報告】
2007518738.tif 000043
2007518738.tif 000044
2007518738.tif 000045
2007518738.tif 000046
2007518738.tif 000047