(57)【要約】  本発明は、固体支持体上の遷移金属または遷移金属錯体を用いる炭素含有化合物のカップリング方法を提供する。該固体支持体は、炭酸塩および硫酸塩を包含するアルカリ土類金属塩を包含することができる。該遷移金属は、パラジウムまたはニッケル金属を包含することができる。該方法は、２つの炭素含有化合物および固体支持体上の遷移金属または遷移金属錯体を溶媒、望ましくはアルコールの存在下で合わせることを包含することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）第１の炭素含有化合物と（ｉｉ）第２の炭素含有化合物とを、（ｉｉｉ）アルカリ土類金属塩を含む固体支持体上のパラジウムまたはニッケル金属および（ｉｖ）アルコールを含む溶媒の存在下で反応させることを特徴とする、炭素含有化合物のカップリング方法。
【請求項２】
第１の炭素含有化合物がハロゲン化アリールであり、第２の炭素含有化合物がアリールボロン酸である請求項１記載の方法。
【請求項３】
第１の炭素含有化合物がハロゲン化アリールであり、第２の炭素含有化合物がビニル基を含む化合物である請求項１記載の方法。
【請求項４】
第１の炭素含有化合物がハロゲン化アルキルであり、第２の炭素含有化合物がビニル基を含む化合物である請求項１記載の方法。
【請求項５】
第１の炭素含有化合物がハロゲン化アリールであり、第２の炭素含有化合物がアルキニル基を含む化合物である請求項１記載の方法。
【請求項６】
第１の炭素含有化合物がチオラクトンであり、第２の炭素含有化合物がヨウ化アルキル亜鉛である請求項１記載の方法。
【請求項７】
第１の炭素含有化合物がチオエステルであり、第２の炭素含有化合物がハロゲン化アルキル亜鉛である請求項１記載の方法。
【請求項８】
（ｉ）アリールボロン酸、ハロゲン化アリール、アルコールを含む第１の溶媒、および硫酸バリウムまたは炭酸カルシウムを含む固体支持体上のパラジウムまたはニッケル金属を混合し；
（ｉｉ）（ｉ）の生成物を加熱し；
（ｉｉｉ）（ｉｉ）の生成物をろ過し；
（ｉｖ）（ｉｉｉ）の生成物から溶媒を蒸発させ；次いで
（ｖ）（ｉｖ）の生成物を乾燥させる工程
を含む炭素含有化合物のカップリング方法。
【請求項９】
（ｉ）アリールボロン酸と（ｉｉ）ハロゲン化アリールとを、（ｉｉｉ）アルカリ土類金属塩を含む固体支持体上のパラジウムまたはニッケル金属および（ｉｖ）溶媒の存在下で反応させることを特徴とする、ビアリール化合物の製造方法。
【請求項１０】
アルカリ土類金属塩がカルシウム塩である請求項１〜７および９のいずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
カルシウム塩が硫酸カルシウムまたは炭酸カルシウムである請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
アルカリ土類金属塩がバリウム塩である請求項１〜７および９のいずれか１項記載の方法。
【請求項１３】
バリウム塩が硫酸バリウムである請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
アルカリ土類金属塩がストロンチウム塩である請求項１〜７および９のいずれか１項記載の方法。
【請求項１５】
ストロンチウム塩が炭酸ストロンチウムである請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
溶媒がエタノール、メタノールまたはイソプロパノールである請求項１〜１５のいずれか１項記載の方法。
【請求項１７】
アルコールがエタノールである請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
パラジウムまたはニッケル金属が還元されている請求項１〜１７のいずれか１項記載の方法。
【請求項１９】
パラジウムまたはニッケル金属が還元されていない請求項１〜１７のいずれか１項記載の方法。
【請求項２０】
溶媒がさらに水を含む請求項１〜１９のいずれか１項記載の方法。
【請求項２１】
溶媒がさらにエーテルを含む請求項１〜２０のいずれか１項記載の方法。
【請求項２２】
エーテルがテトラヒドロフランである請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
さらに、混合物を加熱することを含む請求項９記載の方法。
【請求項２４】
さらに、加熱した溶液を第２の溶媒で希釈し；
希釈した溶液をろ過し；
第１および第２の溶媒をろ過した溶液から蒸発させて固体を得；
固体を洗浄し；次いで、
洗浄した固体を乾燥させること
を含む請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
（ｉ）パラジウムまたはニッケル金属およびアルカリ土類金属塩を含む固体支持体および（ｉｉ）アルコールを含む溶媒を含む、炭素含有化合物のカップリングのためのキット。
【請求項２６】
炭素含有化合物がアリール群である請求項２５記載のキット。
【請求項２７】
アルカリ土類金属塩がバリウム塩である請求項２５または２６記載のキット。
【請求項２８】
バリウム塩が硫酸バリウムまたは炭酸バリウムである請求項２７記載のキット。
【請求項２９】
アルカリ土類金属塩がカルシウム塩である請求項２５または２６記載のキット。
【請求項３０】
カルシウム塩が硫酸カルシウムまたは炭酸カルシウムである請求項２９記載のキット。
【請求項３１】
アルカリ土類金属塩がストロンチウム塩である請求項２５または２６記載のキット。
【請求項３２】
ストロンチウム塩が炭酸ストロンチウムである請求項３１記載のキット。
【請求項３３】
パラジウムまたはニッケル金属が還元されている請求項２５〜３２のいずれか１項記載のキット。
【請求項３４】
パラジウムまたはニッケル金属が還元されていない請求項２５〜３２のいずれか１項記載のキット。
【請求項３５】
アルコールがエタノール、メタノールまたはイソプロパノールである請求項２５〜３４のいずれか１項記載のキット。
【請求項３６】
アルコールがエタノールである請求項３５記載のキット。
【請求項３７】
溶媒がさらにエーテルを含む請求項２５〜３６のいずれか１項記載のキット。
【請求項３８】
エーテルがテトラヒドロフランである請求項３７記載のキット。
【請求項３９】
溶媒がさらに水を含む請求項２５〜３８のいずれか１項記載のキット。
【請求項４０】
炭素含有化合物のカップリングにおいて同時または連続的に使用するための組み合わせた調製物としての、（ｉ）パラジウムまたはニッケル金属およびアルカリ土類金属塩を含む固体支持体および（ｉｉ）アルコールを含む溶媒を含む製品。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
本発明は、炭素含有化合物のカップリングに有用な不均一触媒に関する。
【０００２】
可溶化リガンドを含有する均一触媒は、炭素含有化合物のカップリングに用いられ、一般に、高い触媒活性を有し、所望の生成物を高収率で与える。しかしながら、反応における使用後の触媒の除去は、特に工業的規模において、非常に困難である。均一触媒のリガンドは、触媒から解離することができ、除去が困難であるため、精製において問題が生じる。そのため、触媒および／または遊離リガンドの存在を除去する、および／または許容されるレベルまで減少させるためには、面倒な後処理、スカベンジャーおよび結晶化が用いられなければならない。
【０００３】
均一触媒の使用を回避する目的で、不均一触媒が炭素含有化合物のカップリングに利用されている。種々の不均一触媒が当該分野で知られており、固体支持体上の金属を包含する。不均一触媒は、通常、安価で、商業上入手可能であり、かつ、固体支持体からの金属の最少限の浸出を示し、かくして、精製を容易にする。商業上入手可能な不均一触媒の例には、シリカゲル、活性炭およびポリマー上のパラジウム金属がある。
【０００４】
しかしながら、これらの触媒のいくつかは、高価であり、しばしば、大量に入手できない。さらに、活性炭を包含する炭素支持体上のパラジウムは、反応混合物が黒色になる傾向にあり、それにより、反応の間に起こりうるいずれの反応変化も覆い隠すため、使用が困難である。また、反応を行うために使用される装置から炭素支持体を除去するのも困難である。
【０００５】
当該分野で必要なのは、反応混合物から容易に除去することのできる、炭素含有化合物をカップリングするための別の均一触媒である。
【０００６】
発明の概要
１の態様において、炭素含有化合物のカップリング方法が提供される。
さらなる態様において、炭酸塩および硫酸塩を包含する固体支持体上の遷移金属を用いる、炭素含有化合物のカップリング方法が提供される。
別の態様において、ビアリール化合物の製造方法が提供される。
また、さらなる態様において、アリール化合物とビニル基を有する化合物とのカップリング方法が提供される。
【０００７】
また別の態様において、アルキル基を有する化合物とビニル基を有する化合物とのカップリング方法が提供される。
さらなる態様において、チオラクトン基を有する化合物およびヨウ化アルキル亜鉛を有する化合物のカップリング方法が提供される。
別の態様において、チオエステルを有する化合物およびハロゲン化アルキル亜鉛を有する化合物のカップリング方法が提供される。
【０００８】
またさらなる態様において、アリール化合物とアルキニル基を有する化合物とのカップリング方法が提供される。
また別の態様において、炭素含有化合物のカップリングのためのキットが提供される。
本発明の他の態様および利益は、その好ましい具体例の下記の詳細な記載において、さらに記載される。
【０００９】
発明の詳細な記載
本発明は、炭酸塩または硫酸塩を包含する固体支持体上の遷移金属を用いる、炭素含有化合物のカップリング方法を提供する。望ましくは、硫酸塩または炭酸塩は、第ＩＩ族金属、すなわち、アルカリ土類金属の塩であり、遷移金属は、なかでも、パラジウムおよびニッケル金属を包含する。１の具体例において、本発明は、アリール化合物をカップリングする方法を提供するが、さらに詳細に下記するように、本発明にしたがって、他の炭素含有化合物をカップリングすることができる。
【００１０】
１．定義
本明細書中で使用される場合、「カップリング」なる語は、本明細書中に記載される反応による、２つの化学化合物の連結を示す。好ましくは、カップリングは、２つの炭素含有化合物が各化合物上の炭素原子において互いに連結される、化合物の連結をいう。
【００１１】
１の具体例において、炭素含有化合物は、カップリングされるべき炭素原子に結合した脱離基を含有する。「脱離基」なる語は、化学化合物上に存在するが、別の基によって置換される第１の置換基をいう。使用される特定の脱離基は、実施される特定の反応に依存し、当業者によって容易に決定されることができる。一般的な脱離基は、なかでも、限定するものではないが、ハライドなどの原子、トリフラート（ＯＴｆ）、ボロン酸およびトリハロホウ酸塩、例えば、トリフルオロホウ酸塩（ＢＦ３−）を包含するホウ素の基、ハロゲン化亜鉛、マグネシウムの基、ジアゾニウム塩（Ｎ２＋）、トシラート（ＯＴｓ）、メシラート（ＯＭｓ）、および銅の基を包含する。当業者は、本発明のカップリングを実施している脱離基の反応性を容易に認めるであろう。典型的には、１の炭素含有化合物の脱離基は、第２の炭素含有化合物の脱離基と異なる。
【００１２】
好ましくは、１の炭素含有化合物の脱離基は、ボロン酸である。またさらに好ましくは、１の炭素含有化合物の脱離基がボロン酸であり、他の炭素含有化合物の脱離基がハライドである。当業者は、本発明にしたがって炭素含有化合物がカップリングされるように、該炭素含有化合物上に存在する脱離基を容易に決定することができる。
【００１３】
別の具体例において、本発明にしたがって連結される炭素含有化合物は、本発明のカップリングを可能にするのに十分に反応性である炭素原子を予め含有することができ、それにより、該炭素含有化合物に脱離基を結合させる必要性を排除することができる。典型的には、１の炭素含有化合物は、脱離基が結合した炭素原子を含有する別の炭素含有化合物とカップリングされる反応性炭素原子を有する。それにより、１の炭素含有化合物の脱離基および他の炭素含有化合物上の反応性炭素原子が、この２つの炭素含有化合物のカップリングを可能にする。例えば、本発明によると、ビニル化合物などのアルケン、アルキン、ラクトンおよびエステルは、脱離基を結合させることを必要とせずに、カップリングすることができる。特に、本発明によると、アルケンまたはアルキンの二重結合の一部を形成する炭素原子が、第２の炭素含有化合物にカップリングする。同様に、本発明によると、ラクトンまたはエステルのカルボニル基の炭素原子が、第２の炭素含有化合物にカップリングする。典型的に、反応性炭素原子を含有する炭素含有化合物は、脱離基を結合させた第２の炭素含有化合物とカップリングする。
【００１４】
「アルカリ土類金属」なる語は、周期表の第ＩＩ族のいずれかの金属を示し、ベリリウム（Ｂｅ）、マグネシウム（Ｍｇ）、カルシウム（Ｃａ）、ストロンチウム（Ｓｒ）およびバリウム（Ｂａ）を包含する。好ましくは、アルカリ土類金属は、Ｃａ、ＢａまたはＳｒであり、より好ましくは、アルカリ土類金属は、Ｃａである。
【００１５】
本明細書中で使用される場合、「遷移金属」なる語は、周期表の第ＩＩＩ族〜第ＸＩＩ族のいずれかの金属を示す。望ましくは、遷移金属は、ＰｄまたはＮｉを包含するＸ族金属である。遷移金属は、非還元状態で存在することができ、すなわち、該金属に結合したリガンド、例えば、ハライドまたはヒドロキシル基を有することができる。別法では、遷移金属は、還元状態、すなわち、０価の状態で存在することができ、該金属に結合したリガンドを有さない。Ｈａｓｓａｎら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，２０３：１３５９−１４６９（２００２）を参照のこと。
【００１６】
「炭酸塩」なる語、本明細書中で使用される場合、「ＣＯ３２−」基をいう。「硫酸塩」なる語は、本明細書中で使用される場合、「ＳＯ４２−」基をいう。
【００１７】
「アルキル」なる語は、本明細書中で使用される場合、１〜約１０個、望ましくは、約１〜約８個の炭素原子を有する直鎖および分子鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基をいう。「アルケニル」なる語は、本明細書中で使用される場合、１以上の炭素−炭素二重結合を有し、かつ、約２〜約１０個の炭素原子を含有する、直鎖および分子鎖の両方のアルキル基をいう。望ましくは、「アルケニル」なる語は、１または２個の炭素−炭素二重結合を有し、かつ、２〜約６個の炭素原子を有するアルキル基をいう。「アルキニル」なる語は、本明細書中で使用される場合、１以上の炭素−炭素三重結合を有し、かつ、２〜約８個の炭素原子を有する、直鎖および分子鎖の両方のアルキル基をいう。望ましくは、「アルキニル」なる語は、１または２個の炭素−炭素三重結合を有し、かつ、２〜約６個の炭素原子を有するアルキル基をいう。
【００１８】
「シクロアルキル」なる語は、本明細書中で使用される場合、環状構造であり、かつ、約４〜約１０個の炭素原子、望ましくは、約５〜約８個の炭素原子を有する、上記のアルキル基をいう。
【００１９】
「置換されたアルキル」、「置換されたアルケニル」および「置換されたアルキニル」なる語は、各々、限定するものではないが、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、アミノ、アリール、ヘテロサイクリック、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、およびアリールチオ（これらの基は、置換されていてもよい）を包含する１以上の置換基を有するアルキル、アルケニルおよびアルキニル基をいう。これらの置換基は、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基のいずれかの炭素に結合することができる（但し、該結合は安定な化学基を構成する）。
【００２０】
「アリール」なる語は、本明細書中で使用される場合、芳香族系をいい、単環、あるいは互いに縮合または連結した多芳香環であって、該縮合または連結環の少なくとも一部が共役芳香環系を形成する芳香環を包含することができる。アリール基は、典型的には、６〜２０個以上の炭素原子を有することができ、限定するものではないが、フェニル、ナフチル、ビフェニル、アントリル、テトラヒドロナフチル、フェナントリル、インデン、ベンゾナフチル、フルオレニルおよびカルバゾリルを包含する。
【００２１】
「置換されたアリール」なる語は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アミノアルキルおよびアリールチオ（これらの基は、置換されていてもよい）を包含する１以上の置換基で置換されたアリール基をいう。望ましくは、置換されたアリール基は、１〜約４個の置換基で置換されている。
【００２２】
「ヘテロサイクリック」なる語は、本明細書中で使用される場合、飽和、部分不飽和または完全に不飽和の安定な４〜２０（例えば、７）員単環式または多環式（例えば、二環または三環式）複素環をいう。複素環は、炭素原子ならびに窒素、酸素および硫黄原子を包含する１以上のヘテロ原子を有する。好ましくは、複素環は、環の骨格に１〜約４個のヘテロ原子を有する。複素環が窒素または硫黄原子を環の骨格に有する場合、該窒素または硫黄原子は酸化されることができる。「ヘテロサイクリック」なる語は、また、単数または複数の複素環がアリール環に縮合している多環、例えば、２、３または４環をいう。複素環は、ヘテロ原子または炭素原子を介してアリール環に結合することができる（但し、得られる複素環構造は、化学的に安定である）。かかる縮合環は、典型的に、８〜２７個以上の環メンバーを有することができる。
【００２３】
種々のヘテロサイクリック基が当該分野で知られており、限定するものではないが、酸素含有環、窒素含有環、硫黄含有環、混合ヘテロ原子含有環、縮合ヘテロ原子含有環、およびその組み合わせを包含する。酸素含有環は、限定するものではないが、フリル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル、およびジオキシニル環を包含する。窒素含有環は、限定するものではないが、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピペリジニル、２−オキソピペリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、アゼピニル、トリアジニル、ピロリジニルおよびアゼピニル環を包含する。硫黄含有環は、限定するものではないが、チエニルおよびジチオリル環を包含する。混合ヘテロ原子含有環は、限定するものではないが、オキサチオリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、ジオキサゾリル、オキサチアゾリル、オキサチオリル、オキサジニル、オキサチアジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、オキセピニル、チエピニル、およびジアゼピニル環を包含する。縮合ヘテロ原子含有環は、限定するものではないが、ベンゾフラニル、チオナフテン、インドリル、ベンゾアザゾリル、プリンジニル、ピラノピロリル、イソインダゾリル、インドキサジニル、ベンゾオキサゾリル、アントラニリル、ベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾジアゾニル、ナフチルリジニル、ベンゾチエニル、ピリドピリジニル、ベンゾオキサジニル、キサンテニル、アクリジニルおよびプリニル環を包含する。
【００２４】
「置換されたヘテロサイクリック」なる語は、本明細書中で使用される場合、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アミノアルキルおよびアリールチオ（これらの基は、置換されていてもよい）を包含する１以上の置換基を有するヘテロサイクリック基をいう。好ましくは、置換されたヘテロサイクリック基は、１〜約４個の置換基で置換されている。
【００２５】
「アルコキシ」なる語は、本明細書中で使用される場合、Ｏ（アルキル）基をいい、ここに、結合点は酸素原子を介し、アルキル基は置換されていてもよい。
「アリールオキシ」なる語は、本明細書中で使用される場合、Ｏ（アリール）基をいい、ここに、結合点は酸素原子を介し、アリール基は置換されていてもよい。
【００２６】
「アルキルオキシ」なる語は、本明細書中で使用される場合、アルキルＯＨ基、すなわち、「ヒドロキシアルキル」基をいい、ここに、結合点はアルキル基を介する。
「アリールチオ」なる語は、本明細書中で使用される場合、Ｓ（アリール）基をいい、ここに、結合点は硫黄原子を介し、アリール基は置換されていてもよい。
【００２７】
「アルキルカルボニル」なる語は、本明細書中で使用される場合、Ｃ（Ｏ）（アルキル）基をいい、ここに、結合点はカルボニル基の炭素原子を介し、アルキル基は置換されていてもよい。
「アルキルカルボキシ」なる語は、本明細書中で使用される場合、Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）基をいい、ここに、結合点はカルボキシ基の炭素原子を介し、アルキル基は置換されていてもよい。
【００２８】
「アミノアルキル」なる語は、本明細書中で使用される場合、第２級および第３級アミンの両方をいい、ここに、結合点は窒素原子を介し、アルキル基は置換されていてもよい。アルキル基は、同一であっても、異なっていてもよい。
「ハロゲン」なる語は、本明細書中で使用される場合、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩ基をいう。
【００２９】
「ビニル」なる語は、−ＣＨ＝ＣＨ２基をいい、ビニル基に対して安定な結合を形成することのできるいずれかの基に結合することができる。
「エステル」なる語は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基をいい、炭素原子および酸素原子の両方で置換されている。エステル基の酸素原子は、硫黄原子に置き換えることができ、それにより、「チオエステル」、すなわち、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−基を形成することができる。
【００３０】
「ラクトン」なる語は、環の骨格にエステル基を有する環（例えば、５−１５環原子）をいう。ラクトン環は、該環に対して安定な結合を形成するいずれかの置換基で置換されていてもよい。エステル基の酸素原子は、硫黄原子、セレニウム原子またはテルル原子で置き換えることができ、それにより、「チオラクトン」、すなわち、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−基、「セレノラクトン」、すなわち、−Ｃ（Ｏ）Ｓｅ−基、または「テルロラクトン」、すなわち、−Ｃ（Ｏ）Ｔｅ−基を形成することができる。
【００３１】
「リガンド」なる語は、本明細書中で使用される場合、遷移金属に結合される置換基をいう。
【００３２】
ＩＩ．本発明の方法
したがって、本発明は、炭素含有化合物のカップリング方法を提供する。該カップリング反応は、炭酸塩または硫酸塩を包含する固体支持体上の遷移金属を用いて行われる。
【００３３】
本発明によると、２つの炭素含有化合物をカップリングすることができる。望ましくは、炭素含有化合物は、該化合物に結合した脱離基を含有する。別法では、１の炭素含有化合物は、脱離基を結合させた炭素原子を含有し、該第１の炭素含有化合物の該炭素原子と反応する炭素原子を有する第２の炭素含有化合物とカップリングする。
【００３４】
本発明の方法を用いて、種々の炭素含有化合物をカップリングすることができ、それらは、アリール化合物、ビニル化合物、アルキン化合物、アルキル化合物、チオラクトンを包含するラクトン、ならびにチオエステル、セレノエステルおよびテルロエステルを包含するエステルを包含する。炭素含有化合物は、同一の分子骨格を有していてもよく、または炭素含有化合物の分子骨格が異なっていてもよい。また、炭素含有化合物は、置換されていてもよい。
【００３５】
炭素含有アリール化合物は、限定するものではないが、ハロゲン化アリール、例えば、臭化アリール、アリールボロン酸、アリールトリハロホウ酸塩、例えば、アリールトリフルオロホウ酸塩、ハロゲン化アリール亜鉛、アリールジアゾニウム塩、アリールトシラート、アリールメシラート、アリールクプラート、アリールマグネシウム錯体、またはアリールトリフラートを包含する。炭素含有ビニル化合物は、水素原子を含有するいずれかのビニル化合物であることができ、限定するものではないが、スチレンを包含することができる。炭素含有アルキニル化合物は、水素原子を含有するいずれかのアルキニル化合物であることができ、限定するものではないが、アセチレンを包含することができる。
【００３６】
炭素含有化合物は、脱離基を結合させた炭素原子にて、互いにカップリングされる。炭素含有化合物の脱離基は、同一であっても、異なっていてもよい。典型的には、１の炭素含有化合物の脱離基は、第２の炭素含有化合物の脱離基と異なる。種々の脱離基を炭素含有化合物に結合させることができ、それらは上記の基を包含する。しかしながら、特定の脱離基の使用は、本発明を限定するものではない。
【００３７】
炭酸塩または硫酸塩、すなわち、カルボネートまたはサルフェートは、好ましくは、本発明において支持体として使用され、金属の塩を包含する。典型的には、炭酸塩および硫酸塩は、第ＩまたはＩＩ族の金属、すなわち、各々、アルカリ金属およびアルカリ土類金属である。望ましくは、炭酸塩および硫酸塩は、アルカリ土類金属の塩である。典型的には、アルカリ土類金属塩は、限定するものではないが、炭酸または硫酸カルシウム（ＣａＣＯ３またはＣａＳＯ４）、炭酸または硫酸バリウム（ＢａＣＯ３またはＢａＳＯ４）、または炭酸または硫酸ストロンチウム（ＳｒＣＯ３またはＳｒＳＯ４）を包含する。
【００３８】
遷移金属は、当業者に既知の技術を用いて、炭酸塩または硫酸塩支持体に結合される。別法では、支持体に結合した遷移金属または遷移金属錯体は、商業的に購入し、本発明にしたがって使用することができる。
【００３９】
種々の遷移金属を本発明において用いることができ、それらは、なかでも、上記で詳述したように、ＰｄおよびＮｉ金属を包含する。ＰｄまたはＮｉ金属を包含する遷移金属は、還元または非還元形態で支持体上に存在することができる。
【００４０】
非還元形態で存在する場合、遷移金属は、リガンドで置換される。いくつかのリガンドが遷移金属に結合することができ、限定するものではないが、アセテート、ヒドロキシル、ニトリル、ハライドおよびホスフィン置換基を包含する。かかるリガンドを含有する多くの遷移金属錯体は、商業上入手可能であり、Ｓｔｒｅｍウェブサイトｗｗｗ．ｓｔｒｅｍ．ｃｏｍに挙げられたその不均一触媒を包含する。
還元形態で存在する場合、遷移金属はリガンドで置換されず、０価金属として固体支持体に結合される。
【００４１】
実施されるべきカップリングの容易さに依存して、触媒の還元力を減弱させてもよい。触媒の還元力を減少させるために、多くの薬剤を使用することができ、なかでも、鉛（Ｐｂ）金属およびキノリンが包含される。いくつかの減弱させた触媒が当該分野で知られており、または当業者によって調製されることができ、それらは、リンドラー（Ｌｉｎｄｌａｒ）触媒、すなわち、Ｐｄ／ＢａＣＯ３触媒を減弱させるためにＰｄおよびキノリンで処理されたＢａＣＯ３上のＰｄを包含する。
【００４２】
本発明の炭素含有化合物は、典型的には、溶媒中でカップリングされる。炭素含有化合物のカップリングを可能にするいずれの溶媒も使用することができる。望ましくは、溶媒は、室温近く、または溶媒の沸点近くの温度で、炭素含有化合物を溶解する。溶媒は、脱水されていてもよく、または水を含んでいてもよい。典型的には、溶媒は、エタノール、メタノールまたはイソプロパノールなどのアルコールを包含する。好ましくは、アルコールは、エタノールであり、より好ましくは、１９０度エタノールである。
【００４３】
使用される溶媒の量は、反応規模、特に、反応混合物中に存在する炭素含有化合物の量に依存する。当業者は、炭素含有化合物のカップリングに必要な溶媒の量を容易に決定することができるであろう。
溶媒は、また、任意に、エーテル、水またはその混合物を包含する付加的な成分を含有することができる。典型的には、エーテルは、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジエチルエーテルである。任意の成分は、好ましくは、出発材料および／または生成物を沈殿させない量で存在する。
【００４４】
したがって、本発明は、第１の炭素含有化合物、第２の炭素含有化合物、アルカリ土類金属塩を含む固体支持体上の遷移金属、およびアルコールを含む溶媒の組み合わせを提供する。これらの炭素含有成分は、室温で、炭素含有化合物がカップリングするのに十分な時間、合わせることができる。当業者は、既知の技術を用いて、カップリング反応の進行を容易にモニターすることができ、それにより、該反応を実施するのに必要な時間量を決定することができるであろう。
【００４５】
別法では、合わせた成分を溶媒の沸点に加熱することができる。該成分は、典型的には、炭素含有化合物または固体支持体上の遷移金属の分解を促進しない温度に加熱する。典型的には、該成分は、アルコールまたはアルコール混合液の沸点に加熱する。該成分は、炭素含有化合物のカップリングを可能にするのに十分な時間、加熱する。当業者は、既知の技術を用いて、加熱の間のカップリング反応の進行を容易にモニターすることができ、それにより、該反応を実施するのに必要な時間量を決定することができるであろう。
【００４６】
次いで、当業者に既知の技術を用いて、カップリング産物を単離することができる。１の具体例において、カップリング産物は、溶媒混合物に溶解性である。典型的には、固体支持体上の遷移金属、すなわち、触媒は、当業者に既知の技術を用いて、混合物から除去される。かかる技術は、当業者に容易に知られ、限定するものではないが、ろ過、クロマトグラフィー、および遠心分離を包含する。望ましくは、ろ過を用いて触媒を除去する。好ましくは、溶媒の沸点よりも低いが、室温よりも高い温度で溶媒混合物をろ過する。しかしながら、加熱した混合物は、低温、例えば、室温付近の温度に冷却することもできる。
【００４７】
別の具体例において、カップリング産物は、溶媒混合物に不溶性である。典型的には、水を溶媒混合物に加え、溶媒／水混合物の温度を室温近くまで下げる。触媒、カップリング産物、および無機副産物を含む固体を上記の技術のいずれか、好ましくは、ろ過を含む技術を用いて収集する。得られた固体を次いで、テトラヒドロフランを包含する第２の溶媒と合わせ、加熱する。第２の溶媒は、室温または高温でカップリング産物を溶解できなければならない。カップリング産物は、ろ過を用いて、熱溶媒混合物から単離することができる。
【００４８】
次いで、沈殿、結晶化によって、または溶媒混合物から溶媒を除去することによって、炭素含有カップリング産物を固体として、溶媒混合物から単離することができる。典型的には、溶媒を蒸発させることによって、該混合物から溶媒を除去する。蒸発は、カップリング産物の分解を促進しないいずれかの温度で行うことができる。望ましくは、溶媒の蒸発は、室温近く、またはそれ以上の温度で行われる。真空を用いて、溶媒の蒸発を促すこともできる。典型的には、約１気圧（ａｔｍ）よりも低い真空を用いることができる。
【００４９】
固体の炭素含有カップリング産物は、乾燥させて残留溶媒を除去することもできる。典型的には、乾燥は、約１ａｔｍよりも低い真空下で、少なくとも約６時間行われる。好ましくは、乾燥は、約６時間〜約２４時間行われる。
【００５０】
１の具体例において、該方法は、２つの置換されていてもよいアリール化合物をカップリングして、それにより、アリール基が直接互いに結合した化合物を形成することを含む。典型的には、第１の炭素含有化合物の炭素原子に結合した脱離基は、第２の炭素含有化合物の炭素原子に結合した脱離基と異なる。望ましくは、１のアリール化合物は、置換されていてもよいハロゲン化アリール、好ましくは、臭化アリールであり、１のアリール化合物は、置換されていてもよいアリールボロン酸である。スキームＩ参照。
【００５１】
別の具体例において、該方法は、脱離基を結合させた炭素含有化合物およびビニル基を含有する炭素含有化合物をカップリングすることを含む。望ましくは、該方法は、置換されていてもよいアリール化合物、例えば、ハロゲン化アリール、およびビニル基を含有する化合物のカップリングを含む。好ましくは、ハロゲン化アリールは、臭化アリールである。それにより、生成物は、アリール基が直接、ビニル基の炭素原子に結合した化合物を提供する。
【００５２】
さらなる具体例において、該方法は、置換されていてもよいアルキル化合物、例えば、ハロゲン化アルキル、およびビニル基を含有する化合物のカップリングを含む。好ましくは、ハロゲン化アルキルは、臭化アルキルである。生成物は、アリール基が直接、ハライド基に結合したアルキル基の炭素原子に結合した化合物を提供する。
【００５３】
スキーム１
【化１】
2007520454.tif 000002
【００５４】
また別の具体例において、該方法は、脱離基を結合させた炭素含有化合物およびアルキンのカップリングを包含する。望ましくは、該方法は、置換されていてもよいアリール化合物、例えば、ハロゲン化アリール、およびアルキニル化合物のカップリングを含む。好ましくは、ハロゲン化アリールは、臭化アリールである。それにより、生成物は、アリール基が直接、アルキンの炭素原子に結合した化合物を提供する。
【００５５】
また、さらなる具体例において、該方法は、ラクトン、および脱離基を結合させた炭素含有化合物のカップリングを含む。望ましくは、該方法は、ラクトンおよび化合物、例えば、ハロゲン化アルキル亜鉛のカップリングを含む。好ましくは、アルキルハロゲン化アルキル亜鉛は、ヨウ化アルキル亜鉛、塩化アルキル亜鉛または臭化アルキル亜鉛であり、ラクトンは、チオラクトンである。それにより、生成物は、アルキル基が直接、ラクトンのカルボニルの炭素原子に結合した化合物を提供する。
【００５６】
また別の具体例において、該方法は、チオエステル、および脱離基を結合させた炭素含有化合物のカップリングを含む。望ましくは、該方法は、チオエステルおよびアルキル化合物、例えば、ハロゲン化アルキル亜鉛のカップリングを含む。それにより、生成物は、アルキル基が直接、チオエステルのチオカルボニルの炭素原子に結合したケトン化合物を提供する。
【００５７】
１の好ましい具体例において、本発明は、アリールボロン酸、ハロゲン化アリール、アルコールを含む第１の溶媒、および硫酸バリウムまたは炭酸カルシウムを含む固体支持体上のパラジウムまたはニッケル金属を合わせ；合わせた試薬を加熱し；加熱産物をろ過し；ろ過産物から溶媒を蒸発させ；次いで、蒸発産物を乾燥させる工程を含む、炭素含有化合物のカップリング方法を提供する。
【００５８】
別の具体例において、本発明は、アリールボロン酸、ハロゲン化アリール、アルカリ土類金属塩を含む固体支持体上のパラジウムまたはニッケル金属、および溶媒を合わせて混合物を形成させることを含む、ビアリール化合物の製造方法を提供する。該方法は、また、該混合物を加熱し；加熱した溶液を第２の溶媒で希釈し；希釈した溶液をろ過し；ろ過した溶液から第１および第２の溶媒を蒸発させて、固体を形成させ；固体を洗浄し；または洗浄した固体を乾燥させることを含む１以上の工程を含むことができる。
【００５９】
ＩＩＩ．本発明のキット
炭素含有化合物のカップリングのためのキットもまた、本発明にしたがって提供される。特に、該キットは、アルカリ土類金属塩の固体支持体およびそこに結合したパラジウムまたはニッケル金属、およびアルコールを含む溶媒を含有することができる。
該キットは、炭素含有化合物をカップリングするのに使用することができる他の溶媒を含んでいてもよく、エーテルまたは蒸留水もしくは脱イオン水を包含する水を包含する。
【００６０】
該キットは、また、本発明にしたがってカップリングされるべき炭素含有化合物を含むことができる。
該キットは、さらに、カップリング反応を実施するための指示書を含有することができる。また、キットにおいて、他の適当な化学物質、使い捨ての手袋、汚染除去のための指示書、アプリケーター・スティックまたは容器、および試料調製カップを提供することができる。
【００６１】
当業者は、本発明の方法を実施するために必要な情報および成分を用いて、あらゆるキットを組み立てることができる。
【００６２】
下記の実施例は、本発明を説明するために提供され、その範囲を制限するものではない。特定の試薬および条件が下記の実施例において概説されるが、本発明の精神および範囲によって包含されることが意図される修飾を施すことができることは、当業者には明らかであろう。
【実施例】
【００６３】
実施例１
３−クロロ−５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）ベンゾニトリルの調製における触媒の比較
Ｍｅｔｔｌｅｒ−ＴｏｌｅｄｏＲ（登録商標）Ｂｏｈｄａｎパラレル合成機の反応容器に、各々、窒素雰囲気下、３−ブロモ−５−クロロベンゾニトリル（０．４２ｇ，１．９４ｍｍｏｌ）、４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−ボロン酸（０．４５ｇ，２．０４ｍｍｏｌ）、ソーダ灰（０．２３ｇ，２．１７ｍｍｏｌ）、エタノール  ＳＤＡ  ３Ａ  １９０度（６ｍＬ）および０．０４５ｇ（１ｍｏｌ％）の表１に示される触媒を充填した。
【００６４】
【表１】
2007520454.tif 000003
【００６５】
該懸濁液を勢いよく攪拌し、８０℃に一晩加熱した。ＴＨＦ（２５ｍＬ）で希釈後、希釈した溶液を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分析した。
表１に示されるように、生成物への変換率は、還元Ｐｄ触媒で約８５％、非還元Ｐｄ触媒で約９３％以上であった。該実施例において、ＣａＣＯ３上の非還元Ｐｄは、３−クロロ−５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）ベンゾニトリルへの最も高い変換率を提供した。
【００６６】
次いで、反応３由来の溶液をセライトＲフィルターでろ過し、ＡｃｒｏｄｉｓｃＲシリンジフィルターでろ過し、蒸発させてスラリーを得、イソプロパノールで希薄にし、ろ過し、イソプロパノールで洗浄し、乾燥させて、０．３８ｇ（６３％収率）の３−クロロ−５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）ベンゾニトリルを得た。
【００６７】
実施例２
炭酸塩または硫酸塩上のＰｄを用いる３−クロロ−５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）ベンゾニトリルの調製における溶媒の比較
４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−ボロン酸（０．４５ｇ，２．０４ｍｍｏｌ）を３−ブロモ−５−クロロベンゾニトリル（０．４２ｇ，１．９４ｍｍｏｌ）と共に、アルコールＳＤＡ  ３Ａ  １９０度中、ソーダ灰（０．２３ｇ，２．１７ｍｍｏｌ）およびＢａＳＯ４上の５％ＰｄまたはＣａＣＯ３上の５％Ｐｄの存在下で加熱して、３−クロロ−５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）ベンゾニトリを良好な収率および良好な純度で得た。
【００６８】
同じ反応をアルコールの代わりにテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を用いて行った場合、３−クロロ−５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）ベンゾニトリルが得られたが、ＢａＳＯ４上の５％Ｐｄを触媒として使用したとき、出発材料の混入があった。ＣａＣＯ３上の５％Ｐｄを触媒として使用したとき、ほんの微量の３−クロロ−５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）ベンゾニトリルが得られた。
該反応をＴＨＦおよび少量（３％）のエタノールを用いて行った場合、３−クロロ−５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）ベンゾニトリルへの約４０％（ＢａＳＯ４上の５％Ｐｄ）および７５％（ＣａＣＯ３上の５％Ｐｄ）という高い変換率が観察された。
【００６９】
実施例３
炭上のＰｄ触媒を用いる３−クロロ−５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）ベンゾニトリルの調製における溶媒の比較
４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−ボロン酸（０．４５ｇ，２．０４ｍｍｏｌ）を３−ブロモ−５−クロロベンゾニトリル（０．４２ｇ，１．９４ｍｍｏｌ）と共に、ソーダ灰（０．２３ｇ，２．１７ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄ／Ｃ触媒の存在下、溶媒中で加熱して、３−クロロ−５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）ベンゾニトリルを高収率および高純度で得た。表２を参照のこと。
【００７０】
【表２】
2007520454.tif 000004
【００７１】
本発明者は、反応をメタノール中で行った場合、不純物が生成されることに気付いた。理論によって縛られることは望ましくないが、本発明者は、該不純物は、出発材料および生成物の両方におけるニトリル基へのメタノールの付加によって生じたと仮定した。
【００７２】
本明細書中に引用される出版物は全て、出典明示により、本明細書の一部とされる。本発明は特に好ましい具体例を用いて記載されたが、本発明の精神を逸脱することなく、修飾を施すことができることは明らかであろう。かかる修飾は、添付の特許請求の範囲の範囲内にあることが意図される。
【国際調査報告】
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