(57)【要約】  本発明は、少なくとも1種の置換カルビノール化合物及び少なくとも１種の非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)を含む活性物質組合せ物、該活性物質組合せ物を含む薬剤、該活性物質組合せ物を含む薬学的製剤、及び薬剤の製造のための該活性物質組合せ物の使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記を含む活性物質組合せ物：
（Ａ）少なくとも１種の一般式（Ｉ）の置換カルビノール化合物：
【化１】
2007531784.tif 000030
（式中、
R1は、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、直鎖若しくは分岐鎖のアルケニル基、場合によっては少なくともモノ置換された脂環式基であって、少なくとも1個の窒素原子を環部員として含んでもよい該脂環式基、又はフェニル基を示し、
R2は、水素原子、場合によっては少なくとも1個の窒素原子を環部員として含む脂環式基であって、直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基により少なくともモノ置換されてもよくそして／又は直鎖若しくは分岐鎖のアルキレン基を介して結合されていてもよい該脂環式基、直鎖若しくは分岐鎖のアルキレン基を介して結合されたNR3R4-基、又は直鎖若しくは分岐鎖のアルキレン基を介して結合されたNR5R6-基を示し、
R3及びR4は、同一又は異なり、直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基又は非置換のベンジル基を示し、
R5及びR6は、橋かけ窒素原子と共に、飽和、非置換の、場合によっては少なくとも1個の更なるヘテロ原子を環部員として含む複素環式基を示し、
Ｘは、場合によっては 少なくともモノ置換されたフェニル基、又は場合によっては少なくともモノ置換されたチエニル基を示し、各場合において、該置換基は独立に直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、直鎖若しくは分岐鎖のアルコキシ基、少なくとも部分的にハロゲン化された直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、及びハロゲン原子から成る群から選ばれ、
Ｙは、1個又はそれ以上の窒素原子を環部員として含むヘテロアリール基であって、そして非置換であるか、又は互いに独立に、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、ベンジル基、直鎖若しくは分岐鎖のC1-4-アルキレン基を介して結合されたシアノ基、直鎖若しくは分岐鎖のC1-4-アルキレン基を介して結合されたカルボキシ基、直鎖若しくは分岐鎖のC1-4-アルキレン基を介して結合されたメトキシカルボニル基、直鎖若しくは分岐鎖のC1-4-アルキレン基を介して結合されたヒドロキシ基、直鎖若しくは分岐鎖のC1-4-アルキレン基を介して結合されたアミノ基、直鎖若しくは分岐鎖のC1-4-アルキレン基を介して結合された(C1-4)ジアルキルアミノ基、及び1個若しくはそれ以上の窒素原子を環部員として含みそして直鎖若しくは分岐鎖のC1-4-アルキレン基を介して結合された脂環式基から成る群から選ばれる1個若しくはそれ以上の置換基で少なくともモノ置換されたヘテロアリール基であるか、或いはＹは非置換ヘテロアリール基であって、２個の窒素原子を環部員として含み、そして飽和の１個のメチル置換窒素原子を環部員として含む脂環式基と縮合した非置換ヘテロアリール基を示す）
上記化合物は、場合によってはその立体異性体の一つ、好ましくはエナンチオマー又はジアステレオマー、そのラセミ体の形態、又はあらゆる混合割合のその立体異性体の少なくとも２種の混合物、好ましくはエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物、又は対応するその塩、又は対応する溶媒和物の形態であってもよい、及び
(B)場合によっては少なくとも１種の非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)。
【請求項２】
R1が、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖のC1-4アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖のC2-4アルケニル基、５−若しくは６−員の脂環式基であって、少なくとも1個の窒素原子を環部員として含んでもよくそして／又は直鎖若しくは分岐鎖のC1-4アルキル基で少なくともモノ置換されていてもよい該脂環式基、又はフェニル基、好ましくは水素原子、直鎖若しくは分岐鎖のC1-4アルキル基、ビニル基、シクロヘキシル基、N-メチル-ピペリジル基又はフェニル基であることを特徴とする、請求項１記載の活性物質組合せ物。
【請求項３】
R2が水素原子、場合によっては少なくとも1個の窒素原子を環部員として含む５−若しくは６−員脂環式基であって、直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキル基により少なくともモノ置換されてもよくそして／又は直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキレン基を介して結合されていてもよい該脂環式基、直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキレン基を介して結合されたNR3R4-基、又は直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキレン基を介して結合されたNR5R6-基を示し、好ましくは水素原子、場合によっては 少なくとも１個の窒素原子を環部員として含む5-若しくは6-員脂環式基であって、直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキル基により少なくともモノ置換されてもよくそして／又は直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキレン基を介して結合されていてもよい該脂環式基、直鎖若しくは分岐鎖のＣ２−３アルキレン基を介して結合されたNR3R4-基、又は直鎖若しくは分岐鎖のＣ２−３アルキレン基を介して結合されたNR5R6-基を示すことを特徴とする、請求項１又は２記載の活性物質組合せ物。
【請求項４】
R3及びR4が同じ又は異なり、そして互いに独立して、直鎖若しくは分岐鎖のC1-4アルキル基、又は非置換ベンジル基、好ましくは直鎖若しくは分岐鎖のC1-4アルキル基を示すことを特徴とする、請求項１ないし３のいずれか1項以上に記載の活性物質組合せ物。
【請求項５】
R5及びR6が橋かけ窒素原子と共に飽和、非置換の、場合によっては少なくとも１個の酸素原子を環部員として含む5-若しくは6-員複素環式基を示すことを特徴とする、請求項１ないし４のいずれか1項以上に記載の活性物質組合せ物。
【請求項６】
Ｘが、場合によっては少なくともモノ置換されたフェニル基、又は場合によっては少なくともモノ置換されたチエニル基を示し、各場合において、該置換基は、独立して、直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルコキシ基、少なくとも部分的にハロゲン化された直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキル基、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子から成る群から選ばれ得、好ましくはＸは場合によっては少なくともモノ置換されたフェニル基、又は場合によっては少なくともモノ置換されたチエニル基を示し、各場合において、該置換基は、独立してメチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子から成る群から選ばれることを特徴とする、請求項１ないし５のいずれか1項以上に記載の活性物質組合せ物。
【請求項７】
Ｙが、
a)一般式(a)のピラゾール：:
【化２】
2007531784.tif 000031
〔式中、R7は直鎖若しくは分岐鎖のC1-12アルキル基、ベンジル基又は下記の型の基：
【化３】
2007531784.tif 000032
（式中、ｎ=1又は2）、そして
R8は水素原子、メチル基又はハロゲン原子、好ましくは水素原子、メチル基、臭素原子又は塩素原子を示す〕、
b)一般式（ｂ）のイミダゾール：
【化４】
2007531784.tif 000033
〔式中、R9は水素原子、C1-12アルキル基、ベンジル基又は一般式（b1）の基：
【化５】
2007531784.tif 000034
（式中、nは2、3又は4、そしてR10はピペリジニル基、フェニル基、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシ基、アミノ基、ジメチルアミノ基又はメチルエステル基(CH3-O-C(=O)-)を示す）を示す〕、
及び
(c)下記の式のイミダゾール：
【化６】
2007531784.tif 000035
から成る群から選ばれるアゾール基を示すことを特徴とする、請求項１ないし６のいずれか１項以上に記載の活性物質組合せ物。
【請求項８】
成分（Ａ）として一般式Ｉ：
【化７】
2007531784.tif 000036
｛上記式中、
R1は水素原子、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソ-プロピル基、sec-ブチル 基、tert-ブチル基、n-ブチル基、ビニル基、シクロヘキシル基、N-メチル-ピペリジニル基、又はフェニル基を示し、
R2は水素原子、ジメチルアミノエチル基、ピロリジニルエチル基、ピペリジニルエチル基、メチル-ベンジル-アミノエチル基、モルホリニルエチル基、ジイソプロピルアミノエチル基、ジメチルアミノプロピル基、ピペリジニルプロピル基、ピロリジニルプロピル基、モルホリニルプロピル基、N-メチル-2-ピペリジル基、N-エチル-2-ピペリジル基、N-プロピル-2-ピペリジル基、N-メチル-2-ピロリジニル基、N-エチル-2-ピロリジニル基、N-プロピル-2-ピロリジニル基、又は2-ジメチルアミノエチル-1-メチル基を示し、
Xはフェニル基、2-メチル-フェニル基、3-メチル-フェニル基、4-メチルフェニル基、2-クロロ-フェニル基、3-クロロ-フェニル基、4-クロロ-フェニル基、2-フルオロ-フェニル基、3-フルオロ-フェニル基、4-フルオロ-フェニル基、2-トリフルオロメチル-フェニル基、3-トリフルオロメチル-フェニル 基、4-トリフルオロメチル-フェニル基、2-メトキシ-フェニル基、3-メトキシ-フェニル基、4-メトキシ-フェニル基、3,4,5-トリス-メトキシ-フェニル基、3,4-ジクロロ-フェニル基、2,4-ジクロロ-フェニル基、チエン-2-イル基、チエン-3-イル基、3-メチル-チエン-2-イル基、5-メチル-チエン-2-イル基、5-ブロモ-チエン-2-イル基又は4-ブロモ-チエン-2-イル-基を示し、
Yは下記から成る群から選ばれるアゾール基：
ａ)一般式（ａ）のピラゾール：
【化８】
2007531784.tif 000037
（式中、
R7はメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソ-プロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基又はtert-ブチル基を示し、
R8は水素原子、メチル基、臭素原子又は塩素原子を示す）
b)一般式(b)のイミダゾール：
【化９】
2007531784.tif 000038
〔式中、R9は水素原子、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソ-ブチル基、n-ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基、n-ヘプチル基、n-オクチル基、n-ノニル基、n-デシル基、n-ウンデシル基、n-ドデシル基、ベンジル基、又は一般式(b1)の基：
【化１０】
2007531784.tif 000039
（式中、nは2、３又は4、そしてR10はピペリジニル基、フェニル基、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、又はメチルエステル基を示す）を示す〕、
及び
(c)下記式のイミダゾール：
【化１１】
2007531784.tif 000040
を示す｝の置換カルビノール化合物の少なくとも1種が存在し、該置換カルビノール化合物は場合によってはその立体異性体の一つ、好ましくはエナンチオマー又はジアステレオマー、そのラセミ体の形態、又はあらゆる混合割合のその立体異性体の少なくとも２種の混合物、好ましくはエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物、又は対応するその塩、又は対応する溶媒和物の形態であってもよいことを特徴とする、請求項１ないし７のいずれか1項以上に記載の活性物質組合せ物。
【請求項９】
成分（A）として下記から成る群から選ばれる1種又はそれ以上の化合物が存在することを特徴とする、請求項１ないし８のいずれか1項以上に記載の活性物質組合せ物：
[1］ 2-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ］ベンジル}-1-メチル-1H-イミダゾール,
[2］ 2-{4-クロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ］-α-メチルベンジル}-1-メチル-1H-イミダゾール,
[3］ 2-{4-クロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ］ベンジル}-1-メチル-1H-イミダゾール,
[4］ 2-{3-クロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ］ベンジル}-1-メチル-1H-イミダゾール,
[5］ 2-{4-クロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ］-α-メチルベンジル}-1-メチル-1H-イミダゾール,
[6］ 2-{4-フルオロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ］-α-メチルベンジル}-1-メチル-1H-イミダゾール,
[7］ 2-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ］-α-メチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジル}-1-メチル-1H-イミダゾール,
[8］ 2-{3-クロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ］-α-メチルベンジル}-1-メチル-1H-イミダゾール,
[9］ 2-{3-クロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ］-α-プロピルベンジル}-1-メチル-1H-イミダゾール,
[10］ 1-ブチル-2-{4-クロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ］-α-メチルベンジル}-1H-イミダゾール,
[11］ 2-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ］-α-メチル-4-メトキシベンジル}-1-メチル-1H-イミダゾール,
[12］ 2-{3-クロロ-α-メチル-α-[2-(N-ピロリジニル)エトキシ］ベンジル}-1-メチル-1H-イミダゾール,
[13］ 2-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ］-α-プロピル-3,4,5-トリメトキシベンジル}-1-ドデシル-1H-イミダゾール,
[14］ 1-ブチル-2-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ］-4-(トリフルオロメチル)ベンジル}-1H-イミダゾール,
[15］ 1-メチル-2-{α-メチル-α-[2-(N-ピペリジル)エトキシ］-3-(トリフルオロメチル)ベンジル}-1H-イミダゾール,
[16］ 2-{α-シクロヘキシル-3,4-ジクロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ］ベンジル}-1-メチル-1H-イミダゾール,
[17］ 2-{3,4-ジクロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ］-α-プロピルベンジル}-1-メチル-1H-イミダゾール,
[18］ 2-{3,4-ジクロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ］-α-メチルベンジル}-1-メチル-1H-イミダゾール,
[19］ 2-{3,4-ジクロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ］ベンジル}-1-メチル-1H-イミダゾール,
[20］ 2-{4-クロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ］-α-メチルベンジル}-1-[2-(N-ピペリジル)エチル］-1H-イミダゾール,
[21］ 2-{4-クロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ］-α-メチルベンジル}-1-[2-(N-ピペリジル)プロピル］-1H-イミダゾール,
[22］ 1-(3-シアノプロピル)-2-{4-クロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ］ベンジル}-1H-イミダゾール,
[23］ 2-{4-クロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ］-α-(N-メチル-4-ピペリジル)ベンジル}-1-メチル-1H-イミダゾール,
[24］ 1-ベンジル-2-{α-[2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)エトキシ］-4-クロロベンジル}-1H-イミダゾール,
[25］ 2-{4-クロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ］-α-メチルベンジル}-7-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-1H-イミダゾール[1,5-α］[1,4］ジアゼピン,
[26］ 2-{4-クロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ］ベンジル}-7-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-1H-イミダゾール[1,5-α］[1,4］ジアゼピン,
[27］ 1-ブチル-5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ］ベンジル}-1H-ピラゾール,
[28］ 5-{α-(4-クロロフェニル)-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ］ベンジル}-1-メチル-1H-ピラゾール,
[29］ 1-ブチル-5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ］-3,4,5-トリメトキシベンジル}-1H-ピラゾール,
[30］ 1-ブチル-5-{4-クロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ］-α-メチルベンジル}-1H-ピラゾール,
[31］ 5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ］ベンジル}-1-メチル-1H-ピラゾール,
[32］ 5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ］-α-メチルベンジル}-1-メチル-1H-ピラゾール,
[33］ 5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ］-3,4,5-トリメトキシベンジル}-1-メチル-1H-ピラゾール,
[34］ 1-メチル-5-{α-[2-(N-ピロリジニル)エトキシ］ベンジル}-1H-ピラゾール,
[35］ 1-メチル-5-{α-[2-(N-モルホリニルl)エトキシ］ベンジル}-1H-ピラゾール,
[36］ 5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ］-α-メチル-3,4,5-トリメトキシベンジル}-1-メチル-1H-ピラゾール,
[37］ 4-ブロモ-5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ］ベンジル}-1-メチル-1H-ピラゾール,
[38］ 1,3-ジメチル-5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ］-α-メチルベンジル}-1H-ピラゾール,
[39］ 1,3-ジメチル-5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ］ベンジル}-1H-ピラゾール,
[40］ 5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ］-2-メチルベンジル}-1-メチル-1H-ピラゾール,
[41］ 4-クロロ-5-{4-クロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ］ベンジル}-1-メチル-1H-ピラゾール,
[42］ 5-{4-クロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ］ベンジル}-1-メチル-1H-ピラゾール,
[43］ 5-{3-クロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ］ベンジル}-1-メチル-1H-ピラゾール,
[44］ 5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ］-4-メチルベンジル}-1-メチル-1H-ピラゾール,
[45］ 5-{2-クロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ］ベンジル}-1-メチル-1H-ピラゾール,
[46］ 1-メチル-5-{α-[2-(N-ピペリジル)エトキシ］ベンジル}-1H-ピラゾール,
[47］ 1-メチル-5-{α-[2-(N-プロピル-2-ピペリジル)エトキシ］ベンジル}-1H-ピラゾール,
[48］ 5-{α-[2-(N-エチル-2-ピペリジル)エトキシ］ベンジル}-1-メチル-1H-ピラゾール,
[49］ 1-メチル-5-{α-[2-(N-メチル-2-ピロリジニル)エトキシ］ベンジル}-1H-ピラゾール,
[50］ 5-{α-[2-(ジイソプロピルアミノ)エトキシ］ベンジル}-1-メチル-1H-ピラゾール,
[51］ 1-メチル-5-{α-[2-(N-メチル-2-ピペリジル)エトキシ］ベンジル}-1H-ピラゾール,
[52］ 2-{4-クロロ-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ］-α-メチルベンジル}-1-メチル-1H-イミダゾール,
[53］ 2-{3-クロロ-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ］ベンジル}-1-メチル-1H-イミダゾール,
[54］ 2-{4-クロロ-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ］-α-エチルベンジル}-1-メチル-1H-イミダゾール,
[55］ 2-{α-ブチル-3-クロロ-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ］ベンジル}-1-メチル-1H-イミダゾール,
[56］ 2-{α-シクロヘキシル-4-クロロ-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ］ベンジル}-1-メチル-1H-イミダゾール,
[57］ 2-{α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ］-4-フルオロ-α-メチルベンジル}-1-メチル-1H-イミダゾール,
[58］ 2-{α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ］-α-メチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジル}-1-メチル-1H-イミダゾール,
[59］ 2-{2-クロロ-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ］-α-メチルベンジル}-1-メチル-1H-イミダゾール,
[60］ 2-{3-クロロ-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ］-α-メチルベンジル}-1-メチル-1H-イミダゾール,
[61］ 2-{α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ］-α-メチル-3,4,5-トリメトキシベンジル}-1-メチル-1H-イミダゾール,
[62］ 2-{α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ］-α-メチル-4-メトキシベンジル}-1-メチル-1H-イミダゾール,
[63］ 2-{4-クロロ-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ］ベンジル}-1-メチル-1H-イミダゾール,
[64］ 2-{α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ］-3,4,5-トリメトキシベンジル}-1-メチル-1H-イミダゾール,
[65］ 2-{α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ］-α-メチル-4-(トリフルオロメチル)ベンジル}-1-メチル-1H-イミダゾール,
[66］ 2-{α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ］-3-(トリフルオロメチル)ベンジル}-1-メチル-1H-イミダゾール,
[67］ 2-{α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ］-4-(トリフルオロメチル)ベンジル}-1-メチル-1H-イミダゾール,
[68］ 2-{α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ］-4-メトキシベンジル}-1-メチル-1H-イミダゾール,
[69］ 2-{α-ブチル-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ］-3-(トリフルオロメチル)ベンジル}-1-メチル-1H-イミダゾール,
[70］ 1-ブチル-2-{4-クロロ-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ］-α-メチルベンジル}-1H-イミダゾール,
[71］ 1-ブチル-2-{α-ブチル-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ］-3,4,5-トリメトキシベンジル}-1H-イミダゾール,
[72］ 1-ブチル-2-{α-ブチル-2-クロロ-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ］ベンジル}-1H-イミダゾール,
[73］ 1-ブチル-2-{α-ブチル-2,4-ジクロロ-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ］ベンジル}-1H-イミダゾール,
[74］ 1-ブチル-2-{α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ］-4-(トリフルオロメチル)ベンジル}-1H-イミダゾール,
[75］ 2-{4-クロロ-α-[3-(N-ピペリジル)プロポキシ］ベンジル}-1-メチル-1H-イミダゾール,
[76］ 1-メチル-2-{α-メチル-α-[3-(N-ピペリジル)プロポキシ］-4-(トリフルオロメチル)ベンジル}-1H-イミダゾール,
[77］ 2-{α-ブチル-2-クロロ-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ］ベンジル}-1-メチル-1H-イミダゾール,
[78］ 2-{α-ブチル-3,4-ジクロロ-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ］ベンジル}-1-メチル-1H-イミダゾール,
[79］ 2-{3,4-ジクロロ-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ］-α-メチルベンジル}-1-メチル-1H-イミダゾール,
[80］ 2-{3,4-ジクロロ-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ］ベンジル}-1-メチル-1H-イミダゾール,
[81］ 2-{α-シクロヘキシル-3,4-ジクロロ-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ］ベンジル}-1-メチル-1H-イミダゾール,
[82］ 2-{4-クロロ-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ］-α-メチルベンジル}-α-[2-(N-ピペリジル) エチル］-1H-イミダゾール,
[83］ 2-{4-クロロ-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ］-α-メチルベンジル}-1-[2-(N-ピペリジル) プロピル］-1H-イミダゾール,
[84］ 2-{4-クロロ-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ］-α-(N-メチル-4-ピペリジル)ベンジル}-1-メチル-1H-イミダゾール,
[85］ 1-ブチル-5-{α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ］ベンジル}-1H-ピラゾール,
[86］ 1-ブチル-5-{4-クロロ-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ］-α-メチルベンジル}-1H-ピラゾール,
[87］ 5-{α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ］ベンジル}-1-メチル-1H-ピラゾール,
[88］ 5-{α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ］-α-メチルベンジル}-1-メチル-1H-ピラゾール,
[89］ 1,3-ジメチル-5-{α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ］-α-メチルベンジル}-1H-ピラゾール,
[90］ 1,3-ジメチル-5-{α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ］ベンジル}-1H-ピラゾール,
[91］ 5-{α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ］-2-メチルベンジル}-1-メチル-1H-ピラゾール,
[92］ 5-クロロ-5-{4-クロロ-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ］ベンジル}-1-メチル-1H-ピラゾール,
[93］ 1-メチル-5-{α-[3-(N-ピペリジル)プロポキシ］ベンジル}-1H-ピラゾール,
[94］ 1-メチル-5-{α-[3-(N-ピロリジニル)プロポキシ］ベンジル}-1H-ピラゾール,
[95］ 4-{4-クロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ］ベンジル}-1-メチル-1H-ピラゾール,
[96］ 4-{4-クロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ］-α-メチルベンジル}-1-メチル-1H-ピラゾール,
[97］ 4-{4-クロロ-α-[2-(N-プロピル-2-ピペリジル)エトキシ］ベンジル}-1-メチル-1H-ピラゾール,
[98］ 4-{4-クロロ-α-[2-(N-メチル-2-ピペリジル)エトキシ］ベンジル}-1-メチル-1H-ピラゾール,
[99］ 4-{4-クロロ-α-[2-(N-エチル-2-ピペリジル)エトキシ］ベンジル}-1-メチル-1H-ピラゾール,
[100］ 4-{4-クロロ-α-[2-(ジイソプロピルアミノ)エトキシ］ベンジル}-1-メチル-1H-ピラゾール,
[101］ 4-{4-クロロ-α-[2-(N-メチル-2-ピロリジニル)エトキシ］ベンジル}-1-メチル-1H-ピラゾール,
[102］ 4-{α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ］ベンジル}-1-メチル-1H-ピラゾール,
[103］ 4-{4-クロロ-α-[3-(N-モルホリニルl)プロポキシ］ベンジル}-1-メチル-1H-ピラゾール,
[104］ 4-{4-クロロ-α-[3-(N-ピロリジニル)プロポキシ］ベンジル}-1-メチル-1H-ピラゾール,
[105］ 2-(α-ヒドロキシベンジル)-1H-イミダゾール,
[106］ 2-(4-クロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1H-イミダゾール,
[107］ 2-(4-クロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1-メチル-1H-イミダゾール,
[108］ 2-(3-クロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1-メチル-1H-イミダゾール,
[109］ 2-(4-フルオロ-α-ヒドロキシベンジル)-1-メチル-1H-イミダゾール,
[110］ 2-[α-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル］-1-メチル-1H-イミダゾール,
[111］ 2-[α-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル］-1-メチル-1H-イミダゾール,
[112］ 2-(α-ヒドロキシ-3,4,5-トリメトキシベンジル)-1-メチル-1H-イミダゾール,
[113］ 2-(3,4-ジクロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1-メチル-1H-イミダゾール,
[114］ 1-ブチル-2-[α-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル］-1H-イミダゾール,
[115］ 1-ブチル-2-(3,4-ジクロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1H-イミダゾール,
[116］ 1-ブチル-2-(4-クロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1H-イミダゾール,
[117］ 1-ブチル-2-(α-ヒドロキシ-3,4,5-トリメトキシベンジル)-1H-イミダゾール,
[118］ 1-ドデシル-2-(α-ヒドロキシ-3,4,5-トリメトキシベンジル)-1H-イミダゾール,
[119］ 2-(α-ブチル-3-クロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1-メチル-1H-イミダゾール,
[120］ 2-(3-クロロ-α-ヒドロキシ-α-メチルベンジル)-1-メチル-1H-イミダゾール,
[121］ 2-(4-クロロ-α -ヒドロキシ-α-メチルベンジル)-1-メチル-1H-イミダゾール,
[122］ 2-[4-クロロ-α-ヒドロキシ-α-(N-メチル-4-ピペリジル)ベンジル］-1-メチル-1H-イミダゾール,
[123］ 2-(4-クロロ-α-エチル-α-ヒドロキシベンジル)-1-メチル-1H-イミダゾール,
[124］ 2-(α-ブチル-4-クロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1-メチル-1H-イミダゾール,
[125］ 2-(α-シクロヘキシル-4-クロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1-メチル-1H-イミダゾール,
[126］ 2-(2-クロロ-α-ヒドロキシ-α-メチルベンジル)-1-メチル-1H-イミダゾール,
[127］ 2-(α -ブチル-2-クロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1-メチル-1H-イミダゾール,
[128］ 2-[α-ヒドロキシ-α-メチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジル］-1-メチル-1H-イミダゾール,
[129］ 2-[α-ブチル-α-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル］-1-メチル-1H-イミダゾール,
[130］ 2-[α-シクロヘキシル-α-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル］-1-メチル-1H-イミダゾール,
[131］ 2-[α-ヒドロキシ-α-メチル-4-(トリフルオロメチル)ベンジル］-1-メチル-1H-イミダゾール,
[132］ 2-(4-フルオロ-α-ヒドロキシ-α-メチルベンジル)-1-メチル-1H-イミダゾール,
[133］ 2-(α-ヒドロキシ-α-メチル-4-メトキシベンジル)-1-メチル-1H-イミダゾール,
[134］ 2-(3,4-ジクロロ-α-ヒドロキシ-α-メチルベンジル)-1-メチル-1H-イミダゾール,
[135］ 2-(α-ブチル-3,4-ジクロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1-メチル-1H-イミダゾール,
[136］ 2-(α-シクロヘキシル-3,4-ジクロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1-メチル-1H-イミダゾール,
[137］ 2-(α -ヒドロキシ-α-メチル-3,4,5-トリメトキシベンジル)-1-メチル-1H-イミダゾール,
[138］ 1-ブチル-2-(4-クロロ-α-ヒドロキシ-α-メチルベンジル)-1H-イミダゾール,
[139］ 1-ブチル-2-(α-ブチル-4-クロロ-α-ヒドロキシベンジル］-1H-イミダゾール,
[140］ 1-ブチル-2-[4-クロロ-α-ヒドロキシ-α-(N-メチル-4-ピペリジル)ベンジル］-1H-イミダゾール,
[141］ 1-ブチル-2-(α-ブチル-α-ヒドロキシ-3,4,5-トリメトキシベンジル)-1H-イミダゾール,
[142］ 1-ブチル-2-(α-ブチル-2-クロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1H-イミダゾール,
[143］ 1-ブチル-2-[α-エチル-α-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル］-1H-イミダゾール,
[144］ 1-ブチル-2-(α-ブチル-2,4-ジクロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1H-イミダゾール,
[145］ 2-(4-クロロ-α-ヒドロキシ-α-メチルベンジル)-1-[2-(N-ピペリジル)エチル］-1H-イミダゾール,
[146］ 2-(4-クロロ-α-ヒドロキシ-α-メチルベンジル)-1-(3-ジメチルアミノプロピル)-1H-イミダゾール,
[147］ 2-(α-ブチル-α -ヒドロキシ-3,4,5-トリメトキシベンジル)-1-ドデシル-1H-イミダゾール,
[148］ 1-ベンジル-2-[α-ブチル-α-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル］-1H-イミダゾール,
[149］ 1-ベンジル-2-(4-クロロ-α-ヒドロキシ-α-メチルベンジル)-1H-イミダゾール,
[150］ 1-(2-シアノエチル)-2-(4-クロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1H-イミダゾール,
[151］ 1-(3-アミノプロピル)-2-(4-クロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1H-イミダゾール,
[152］ 3-[2-(3-クロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1H-イミダゾール-1-イル］プロパン酸,
[153］ 2-(4-クロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-イミダゾール,
[154］ 3-[2-(3-クロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1H-イミダゾール-1-イル］-メチルプロパノエート,
[155］ 2-(α-ヒドロキシベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-イミダゾール,
[156］ 2-(α-ヒドロキシ-4-メチルベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-イミダゾール,
[157］ 2-(α-ヒドロキシ-4-メトキシベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-イミダゾール,
[158］ 2-(3,4-ジクロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-イミダゾール,
[159］ 3-{2-(α-ヒドロキシベンジル)-1H-イミダゾール-1-イル}-メチルプロパノエート,
[160］ 2-(4-クロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1-(4-ヒドロキシブチル)-1H-イミダゾール,
[161］ 1-(3-シアノプロピル)-2-(4-クロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1H-イミダゾール,
[162］ 4-[2-(4-クロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1H-イミダゾール-1-イル］ブタン酸,
[163］ 4-[2-(4-クロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1H-イミダゾール-1-イル］-メチルブタノエート,
[164］ 1-ブチル-5-(α-ヒドロキシベンジル)-1H-ピラゾール,
[165］ 5-(4-クロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1-メチル-1H-ピラゾール,
[166］ 5-(α-ヒドロキシ-3,4,5-トリメトキシベンジル)-1-メチル-1H-ピラゾール,
[167］ 1-ブチル-5-(α-ヒドロキシ-3,4,5-トリメトキシベンジル)-1H-ピラゾール,
[168］ 4-ブロモ-5-(α-ヒドロキシベンジル)-1-メチル-1H-ピラゾール,
[169］ 5-[α-(4-クロロフェニル)-α-ヒドロキシベンジル］-1-メチル-1H-ピラゾール,
[170］ 1-ブチル-5-(4-クロロ-α-ヒドロキシ-α-メチルベンジル)-1H-ピラゾール,
[171］ 5-(α-ヒドロキシ-α-メチルベンジル)-1-メチル-1H-ピラゾール,
[172］ 5-(α-ヒドロキシ-α-メチル-3,4,5-トリメトキシベンジル)-1-メチル-1H-ピラゾール,
[173］ 1,3-ジメチル-5-(α-ヒドロキシ-α-メチルベンジル)-1H-ピラゾール,
[174］ 1-ブチル-5-(α-ヒドロキシ-α-ビニルベンジル)-1H-ピラゾール,
[175］ 1-ブチル-5-(4-クロロ-α-ヒドロキシ-α-ビニルベンジル)-1H-ピラゾール,
[176］ 4-クロロ-5-(α-ヒドロキシベンジル)-1-メチル-1H-ピラゾール,
[177］ 5-(α-ヒドロキシ-2-メチルベンジル)-1-メチル-1H-ピラゾール,
[178］ 5-(3-クロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1-メチル-1H-ピラゾール,
[179］ 5-(α-ヒドロキシ-4-メチルベンジル)-1-メチル-1H-ピラゾール,
[180］ 5-(2-クロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1-メチル-1H-ピラゾール,
[181］ 5-(α-ヒドロキシ-4-メトキシベンジル)-1-メチル-1H-ピラゾール,
[182］ 5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ］-2-チエニルメチル}-1-メチル-1H-ピラゾール,
[183］ 5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ］-2-チエニルメチル}-1-メチル-1H-ピラゾール クエン酸塩,
[184］ 5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ］-3-チエニルメチル}-1-メチル-1H-ピラゾール,
[185］ 2-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ］-2-チエニルメチル}-1-メチル-1H-イミダゾール,
[186］ 5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ］-3-メチル-2-チエニルメチル}-1-メチル-1H-ピラゾール,
[187］ 5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ］-5-メチル-2-チエニルメチル}-1-メチル-1H-ピラゾール,
[188］ 5-{5-ブロモ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ］-2-チエニルメチル}-1-メチル-1H-ピラゾール,
[189］ 5-{4-ブロモ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ］-2-チエニルメチル}-1-メチル-1H-ピラゾール,
[190］ 5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ］-α-メチル-2-チエニルメチル}-1-メチル-1H-ピラゾール,
[191］ 5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ］ベンジル}-1-メチル-1H-ピラゾール クエン酸塩,
[192］ (±)-5-{α-[2-(ジメチルアミノ)-1-(メチル)エトキシ］ベンジル}-1-メチル-1H-ピラゾール,
[193］ (±)-5-{α-[2-(ジメチルアミノ)-1-(メチル)エトキシ］ベンジル}-1-メチル-1H-ピラゾール,
[194］ (＋)-5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ］-2-チエニルメチル}-1-メチル-1H-ピラゾール,
[195］ (-)-5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ］-2-チエニルメチル}-1-メチル-1H-ピラゾール,
[196］ (＋)-5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ］-2-チエニルメチル}-1-メチル-1H-ピラゾールクエン酸塩,
[197］ (-)-5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ］-2-チエニルメチル}-1-メチル-1H-ピラゾールクエン酸塩,
[198］ (＋)-5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ］-2-チエニルメチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-D-ジトルイル酒石酸塩,
[199］ (-)-5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ］-2-チエニルメチル}-1-メチル-1H-ピラゾール D-ジトルイル酒石酸塩,
[200］ (＋)-5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ］ベンジル}-1-メチル-1H-ピラゾール クエン酸塩,
[201］ (-)-5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ］ベンジル}-1-メチル-1H-ピラゾール クエン酸塩,
[202］ 5-(α-ヒドロキシ-2-チエニルメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール,
[203］ 5-(α-ヒドロキシ-3-メチル-2-チエニルメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール,
[204］ 5-(α-ヒドロキシ-5-メチル-2-チエニルメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール,
[205］ 5-(5-ブロモ-α-ヒドロキシ-2-チエニルメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール,
[206］ 5-(4-ブロモ-α-ヒドロキシ-2-チエニルメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール、及び
[207］ 5-(α-ヒドロキシ-α-メチル-2-チエニルメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール。
【請求項１０】
成分（B）として1種又はそれ以上の非ステロイド系抗炎症薬が存在し、該抗炎症薬が、アセメタシン、アセチルサリチル酸、ブフェキサマック、ジクロフェナック、ジフルニサル、エテンザミド、エトフェナメート、フェンブフェン、フェノプロフェン、フェプラゾン、フロブフェン、フルフェナム酸、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、イソキシカム、ケブゾン、ケトプロフェン、ケトロラック、ロナゾラック、ロルノキシカム、メクロフェナム酸、メフェナム酸 、メタミゾル、モフェブタゾン、ナブメトン、ナプロキセン、ニフルム酸、オキサプロジン、オキシフェンブタゾン、パラセタモール、フェニジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、プロパセタモール、プロピフェナゾーン、サリチルアミド、スリンダク、テノキシカム、チアプロフェン酸、トルメチン、セレコキシブ、エトドラック、エトリコキシブ、メロキシカム、ニメスリド、パレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、及びそれらの生理的許容塩から成る群から選ばれることを特徴とする、請求項１ないし９のいずれか1項以上に記載の活性物質組合せ物。
【請求項１１】
成分（B）として1種又はそれ以上の非ステロイド系抗炎症薬が存在し、該抗炎症薬が、アセメタシン、アセチルサリチル酸、ブフェキサマック、ジクロフェナック、ジフルニサル、エテンザミド、エトフェナメート、フェンブフェン、フェノプロフェン、フェプラゾン、フロブフェン、フルフェナム酸、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、イソキシカム、ケブゾン、ケトプロフェン、ケトロラック、ロナゾラック、ロルノキシカム、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メタミゾル、モフェブタゾン、ナブメトン、ナプロキセン、ニフルム酸、オキサプロジン、オキシフェンブタゾン、パラセタモール、フェニジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、プロパセタモール、プロピフェナゾーン、サリチルアミド、スリンダク、テノキシカム、チアプロフェン酸、トルメチン、エトドラック、メロキシカム、ニメスリド、及びそれらの生理的許容塩から成る群から選ばれることを特徴とする、請求項１０に記載の活性物質組合せ物。
【請求項１２】
成分（B）として1種又はそれ以上の非ステロイド系抗炎症薬が存在し、該抗炎症薬が、アセメタシン、アセチルサリチル酸、ブフェキサマック、ジクロフェナック、ジフルニサル、エテンザミド、エトフェナメート、フェンブフェン、フェノプロフェン、フェプラゾン、フロブフェン、フルフェナム酸、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、イソキシカム、ケブゾン、ケトプロフェン、ケトロラック、ロナゾラック、ロルノキシカム、メクロフェナム酸、メフェナム酸 、メタミゾル、モフェブタゾン、ナブメトン、ナプロキセン、ニフルム酸、オキサプロジン、オキシフェンブタゾン、パラセタモール、フェニジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、プロパセタモール、プロピフェナゾーン、サリチルアミド、スリンダク、テノキシカム、チアプロフェン酸、トルメチン、イブプロフェン、及びそれらの生理的許容塩、好ましくはアセチルサリチル酸、ジクロフェナック、イブプロフェン、ナプロキセン、及びそれらの生理的許容塩、更に好ましくはジクロフェナック、イブプロフェン、ナプロキセン、及びそれらの生理的許容塩から成る群から選ばれることを特徴とする、請求項１０又は１１に記載の活性物質組合せ物。
【請求項１３】
成分(A)対成分(B)のモル比が1:10ないし10:1、好ましくは1:4ないし4:1の範囲にある、請求項１ないし１２の１項以上に記載の活性物質組合せ物。
【請求項１４】
成分(A)及び成分(B)が少なくとも部分的に、これらの成分から形成された塩として存在する、請求項１ないし１３の１項以上に記載の活性物質組合せ物。
【請求項１５】
成分(A)及び成分(B)が１：１塩の形態で存在する、請求項１ないし１４の１項以上に記載の活性物質組合せ物。
【請求項１６】
前記塩が下記から成る群から選ばれる、請求項１５に記載の活性物質組合せ物：
(a) R-(＋)-5-[α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ］ベンジル］-1-メチル-1H-ピラゾールナプロキセネート(R-(＋)-シゾリルチンナプロキセネート),
(b) S-(-)-5-[α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ］ベンジル］-1-メチル-1H-ピラゾールナプロキセネート(S-(-)-シゾリルチンナプロキセネート),
(c) R-(＋)-5-[α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ］ベンジル］-1-メチル-1H-ピラゾールジクロフェナケート(R-(＋)-シゾリルチンジクロフェナケート),
(d) S-(-)-5-[α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ］ベンジル］-1-メチル-1H-ピラゾールジクロフェナケート(R-(＋)-シゾリルチンジクロフェナケート),
(e) R-(＋)-5-[α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ］ベンジル］-1-メチル-1H-ピラゾールS-(＋)-イブプロフェネート(R-(＋)-シゾリルチンS-(＋)-イブプロフェネート)、及び
(f) S-(-)-5-[α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ］ベンジル］-1-メチル-1H-ピラゾールS-(＋)イブプロフェネート(R-(＋)-シゾリルチンS-(＋)-イブプロフェネート)。
【請求項１７】
成分(C)として、成分(A)及び／又は成分(B)の不正使用を防止するのに適する少なくとも1種の剤を更に含む、請求項１ないし１６のいずれか１項に記載の活性物質組合せ物。
【請求項１８】
成分(C)の剤が嫌悪性薬剤及び／又はゲル化剤から成る群から選ばれる、請求項１７に記載の活性物質組合せ物。
【請求項１９】
請求項１ないし１８のいずれか１項以上に記載の活性物質組合せ物、及び場合によっては少なくとも1種の別の活性物質及び／又は場合によっては少なくとも1種の補助物質を含む薬剤。
【請求項２０】
好ましくは神経因性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、術後疼痛、慢性腰痛、群発性頭痛、ヘルペス神経痛、幻肢痛、中心性疼痛、歯痛、抵抗性疼痛、内臓痛、外科手術痛、骨損傷痛、陣痛及び分娩中の疼痛、火傷から生じる疼痛、日焼けから生じる疼痛、産後痛、片頭痛、狭心症疼痛、尿生殖路関連疼痛、膀胱炎からの疼痛、及び侵害疼痛から成る群から選ばれる痛みの治療；神経性炎症の予防及び／又は治療；尿失禁の予防及び／又は治療；鬱病の予防及び／又は治療；炎症の予防及び／又は治療及び／又は炎症関連障害の予防及び／又は治療、ここで該炎症関連障害は好ましくは下記からなる群から選ばれる：関節炎、関節リューマチ、脊髄関節症、痛風性関節炎、骨関節炎、全身紅斑性狼蒼、若年性関節炎、リューマチ熱、インフルエンザ又は他のウイルス感染に伴う症状、風邪、腰痛、頚痛、月経困難症、頭痛、歯痛、ねんざ、歪み、筋炎、神経痛、滑膜炎、痛風、強直性脊髄炎、滑液包炎、水腫、歯科処置後の炎症、歯科処置後の炎症、血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホドキン病、強皮症、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、過敏症、結膜炎、損傷後に起こる腫れ及び心筋層虚血；喘息の予防及び／又は治療；気管支炎の予防及び／又は治療；腱炎の予防及び／又は治療；滑液包炎の予防及び／又は治療；皮膚関連症状の予防及び／又は治療であって、該皮膚関連症状は好ましくは下記から成る群から選び得る：乾癬、湿疹、火傷及び皮膚炎；胃腸障害の予防及び／又は治療であって、該胃腸障害は好ましくは下記から成る群から選び得る：炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群及び潰瘍性大腸炎；発熱の治療；癌又は癌関連障害の予防及び／又は治療であって、該癌又は癌関連障害は好ましくは下記から成る群から選び得る：脳腫瘍、骨肉腫、上皮細胞誘導新生組織形成（上皮性悪性腫瘍）、基底細胞悪性腫瘍、腺癌、胃腸癌、口唇癌、結腸癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頚癌、肺癌、乳癌、皮膚癌、へん平上皮癌、前立腺癌、腎細胞癌、及び体全体の上皮細胞に影響を及ぼす他の公知の癌；ポリーブの予防及び／又は治療；及び血管形成媒介障害、好ましくは転移、角膜移植拒絶、眼の新生血管形成、網膜新生血管、糖尿病性網膜症、水晶体後線維増殖症、血管新生緑内障、胃潰瘍、小児ヘマギノマス、鼻咽頭の血管線維腫、骨の虚血壊死及び子宮内膜症から成る群から選ばれる血管形成媒介障害の予防及び／又は治療のための請求項１９記載の薬剤。
【請求項２１】
好ましくは神経因性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、術後疼痛、慢性腰痛、群発性頭痛、ヘルペス神経痛、幻肢痛、中心性疼痛、歯痛、抵抗性疼痛、内臓痛、外科手術痛、骨損傷痛、陣痛及び分娩中の疼痛、火傷から生じる疼痛、日焼けから生じる疼痛、産後痛、片頭痛、狭心症疼痛、尿生殖路関連疼痛、膀胱炎からの疼痛、及び侵害疼痛から成る群から選ばれる痛みの治療のための請求項１９又は２０記載の薬剤。
【請求項２２】
炎症の予防及び／又は治療及び／又は炎症関連障害の予防及び／又は治療のための請求項１９又は２０記載の薬剤であって、該炎症関連障害が好ましくは関節炎、関節リューマチ、脊髄関節症、痛風性関節炎、骨関節炎、全身紅斑性狼蒼、若年性関節炎、リューマチ熱、インフルエンザ又は他のウイルス感染に伴う症状、風邪、腰痛、頚痛、月経困難症、頭痛、歯痛、ねんざ、歪み、筋炎、神経痛、滑膜炎、痛風、強直性脊髄炎、滑液包炎、水腫、歯科処置後の炎症、歯科処置後の炎症、血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホドキン病、強皮症、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、過敏症、結膜炎、損傷後に起こる腫れ及び心筋層虚血から成る群から選ばれる、請求項１９又は２０記載の薬剤。
【請求項２３】
好ましくは神経因性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、術後疼痛、慢性腰痛、群発性頭痛、ヘルペス神経痛、幻肢痛、中心性疼痛、歯痛、抵抗性疼痛、内臓痛、外科手術痛、骨損傷痛、陣痛及び分娩中の疼痛、火傷から生じる疼痛、日焼けから生じる疼痛、産後痛、片頭痛、狭心症疼痛、尿生殖路関連疼痛、膀胱炎からの疼痛、及び侵害疼痛から成る群から選ばれる痛みの治療；尿失禁の予防及び／又は治療；神経性炎症の予防及び／又は治療；鬱病の予防及び／又は治療；炎症の予防及び／又は治療及び／又は炎症関連障害の予防及び／又は治療、ここで該炎症関連障害は好ましくは下記からなる群から選ばれる：関節炎、関節リューマチ、脊髄関節症、痛風性関節炎、骨関節炎、全身紅斑性狼蒼、若年性関節炎、リューマチ熱、インフルエンザ又は他のウイルス感染に伴う症状、風邪、腰痛、頚痛、月経困難症、頭痛、歯痛、ねんざ、歪み、筋炎、神経痛、滑膜炎、痛風、強直性脊髄炎、滑液包炎、水腫、歯科処置後の炎症、歯科処置後の炎症、血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホドキン病、強皮症、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、過敏症、結膜炎、損傷後に起こる腫れ及び心筋層虚血；喘息の予防及び／又は治療；気管支炎の予防及び／又は治療；腱炎の予防及び／又は治療；滑液包炎の予防及び／又は治療；皮膚関連症状の予防及び／又は治療であって、該皮膚関連症状は好ましくは下記から成る群から選び得る：乾癬、湿疹、火傷及び皮膚炎；胃腸障害の予防及び／又は治療であって、該胃腸障害は好ましくは下記から成る群から選び得る：炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群及び潰瘍性大腸炎；発熱の治療；癌又は癌関連障害の予防及び／又は治療であって、該癌又は癌関連障害は好ましくは下記から成る群から選び得る：脳腫瘍、骨肉腫、上皮細胞誘導新生組織形成（上皮性悪性腫瘍）、基底細胞悪性腫瘍、腺癌、胃腸癌、口唇癌、結腸癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頚癌、肺癌、乳癌、皮膚癌、へん平上皮癌、前立腺癌、腎細胞癌、及び体全体の上皮細胞に影響を及ぼす他の公知の癌；ポリーブの予防及び／又は治療；血管形成媒介障害、好ましくは転移、角膜移植拒絶、眼の新生血管形成、網膜新生血管、糖尿病性網膜症、水晶体後線維増殖症、血管新生緑内障、胃潰瘍、小児ヘマギノマス、鼻咽頭の血管線維腫、骨の虚血壊死及び子宮内膜症から成る群から選ばれる血管形成媒介障害の予防及び／又は治療のための薬剤を製造するための、請求項１ないし１８の１項以上に記載の活性物質組合せ物の使用。
【請求項２４】
好ましくは神経因性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、術後疼痛、慢性腰痛、群発性頭痛、ヘルペス神経痛、幻肢痛、中心性疼痛、歯痛、抵抗性疼痛、内臓痛、外科手術痛、骨損傷痛、陣痛及び分娩中の疼痛、火傷から生じる疼痛、日焼けから生じる疼痛、産後痛、片頭痛、狭心症疼痛、尿生殖路関連疼痛、膀胱炎からの疼痛、及び侵害疼痛から成る群から選ばれる痛みの治療のための薬剤を製造するための、請求項２３記載の使用。
【請求項２５】
炎症の予防及び／又は治療及び／又は炎症関連障害の予防及び／又は治療のための薬剤であって、該炎症関連障害が好ましくは関節炎、関節リューマチ、脊髄関節症、痛風性関節炎、骨関節炎、全身紅斑性狼蒼、若年性関節炎、リューマチ熱、インフルエンザ又は他のウイルス感染に伴う症状、風邪、腰痛、頚痛、月経困難症、頭痛、歯痛、ねんざ、歪み、筋炎、神経痛、滑膜炎、痛風、強直性脊髄炎、滑液包炎、水腫、歯科処置後の炎症、歯科処置後の炎症、血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホドキン病、強皮症、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、過敏症、結膜炎、損傷後に起こる腫れ及び心筋層虚血から成る群から選ばれる、前記薬剤を製造するための、請求項２３記載の使用。
【請求項２６】
請求項１ないし１８のいずれか１項以上に記載の活性物質組合せ物、及び場合によっては少なくとも1種の別の活性物質及び／又は場合によっては少なくとも1種の補助物質を含む薬学的製剤。
【請求項２７】
経口又は非経口投与、好ましくは経口、静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、くも膜下、直腸、経皮、経粘膜又は鼻腔投与、に適することを特徴とする、請求項２６に記載の薬学的製剤。
【請求項２８】
錠剤、糖衣錠、カプセル、ドロップ、ゲル、ジュース、シロップ、溶液又は懸濁液の形態であることを特徴とする、請求項２７に記載の経口投与用の薬学的製剤。
【請求項２９】
多粒子の形態、好ましくは、場合によっては錠剤に圧縮された、又はカプセルに充填された、又は適当な液体に懸濁された、ペレット又は顆粒の形態であることを特徴とする、請求項２７に記載の経口投与用の薬学的製剤。
【請求項３０】
少なくとも1種の腸溶性コーチングを含むことを特徴とする、請求項２７ないし２９のいずれかに記載の経口投与用の薬学的製剤。
【請求項３１】
成分(A)及び／又は成分(B)を少なくとも部分的に持続放出性形態で含むことを特徴とする、請求項２６ないし３０のいずれかに記載の経口投与用の薬学的製剤。
【請求項３２】
持続放出が、少なくとも1種の持続放出性物質を含む少なくとも一つのコーチング又はマトリックスにより達成されることを特徴とする、請求項３１に記載の薬学的製剤。
【請求項３３】
前記持続放出性物質が、場合によっては変性された、水不溶性の天然、半合成若しくは合成のポリマー、又は天然、半合成若しくは合成のワックス若しくは脂肪若しくは脂肪アルコール若しくは脂肪酸を基材とするか、或いはこれらの上記の成分の少なくとも２種の混合物を基材とすることを特徴とする、請求項３２に記載の薬学的製剤。
【請求項３４】
前記水不溶性ポリマーが、アクリル樹脂を基材とし、好ましくはポリ(メタ)アクリレート、ポリ(C14)ジアルキルアミノ(C14)アルキル(メタ)アクリレート及び／又はそれらの共重合体又は前記ポリマーの少なくとも２種の混合物を基材とすることを特徴とする、請求項３３に記載の薬学的製剤。
【請求項３５】
前記水不溶性ポリマーが、セルロース誘導体、好ましくは アルキルセルロース、特に好ましくはエチルセルロース、又はセルロースエステルであることを特徴とする、請求項３３に記載の薬学的製剤。
【請求項３６】
前記ワックスがカルナバワックス、蜜蝋、モノステアリン酸グリセロール、 モノベヘン酸グリセロール、ジトリパルミトステアリン酸グリセロール、微結晶ワックス、又はこれらの成分の少なくとも２種の混合物であることを特徴とする、請求項３３に記載の薬学的製剤。
【請求項３７】
前記ポリマーが１種若しくはそれ以上の可塑剤と組み合わせて使用されることを特徴とする、請求項３３ないし３６のいずれか1項に記載の薬学的製剤。
【請求項３８】
成分(A)及び／又は(B)を即時放出性形態並びに持続放出性形態で含むことを特徴とする、請求項３１ないし３７のいずれか1項に記載の薬学的製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも1種の置換カルビノール化合物及び少なくとも1種の非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)を含む活性物質組合せ物、該活性物質組合せ物を含む薬剤、該活性物質組合せ物を含む薬学的製剤、及び薬剤の製造のための該活性物質組合せ物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アセチルサリチル酸又はジクロフェナックのような非ステロイド系抗炎症薬は、軽度ないし中程度の痛み及び発熱の治療に一様に使用されている。この種の化合物の鎮痛作用はプロスタグランジン類の酵素的生成の阻害から生じる。
シクロオキシゲナーゼは、細胞膜の脂質から誘導されるアラキドン酸をプロスタグランジン類及びその他のエイコサノイド類へ変換する際において重要な酵素である。シクロオキシゲナーゼは、異なる発現パターンにより特徴付けられる二つの異なるイソ型で存在する。シクロオキシゲナーゼ−１は体の多くの細胞中で構成的に発現され、そして主として、正常な生理的機能のために働くエイコサノイドの生成を司る。
シクロオキシゲナーゼ−２発現は炎症中に誘発され、健康な生物において正常な生理的機能のために働くエイコサノイドの生成に関与すると考えられる。
【０００３】
多くの非ステロイド系抗炎症薬が開発され、該薬はシクロオキシゲナーゼ−１及び／又はシクロオキシゲナーゼ−２の阻害を示す。しかしながら、かかる化合物を含む薬剤を患者に投与することは、望ましくない副作用を常に伴う。
【０００４】
シクロオキシゲナーゼ−１特異的阻害又は釣り合いのとれたシクロオキシゲナーゼ−１及びシクロオキシゲナーゼ−２阻害を示す化合物の投与に伴う典型的な副作用は、胃粘膜の損傷のような胃腸の副作用である。
【０００５】
少しの程度ではあるが、これらの副作用は、第1世代のシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、即ちシクロオキシゲナーゼ−１と比べてシクロオキシゲナーゼ−２により強い阻害を示す化合物、を用いた治療においても遭遇する。
【０００６】
望ましくない胃腸の副作用は、シクロオキシゲナーゼ−２に対して更に高い選択性を有する阻害剤を治療に用いると更に低減されるが、このようないわゆる第２又はそれ以上の高世代のシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤はその他の望ましくない副作用、特に、水腫、筋緊張亢進又は頻拍のような心臓血管疾患の危険性の増大を伴う。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って、本発明の目的は、従来技術で知られる非ステロイド系抗炎症薬(NSAIDS)を含む薬剤と比べて薬理的効能、特に鎮痛効能が同等か或いは改良された薬剤を提供することである。好ましくは該薬剤は、従来技術で知られるかかる薬剤の望ましくない副作用を示さないか、或いは少なくとも副作用の頻度が低くそして／又は程度が低くなければならない。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
驚くべきことに、1種又はそれ以上の非ステロイド系抗炎症薬を、以下に示す一般式の置換カルビノール化合物の１種又はそれ以上と組合せて投与すると、同等又は改良された薬理的効能、特に鎮痛効能が達成されることが見出された。
従って、投与すべきNSAID成分の用量を低減し得、そして典型的にはかかる化合物の投与に伴う望ましくない副作用はより低い頻度でそして／又はより顕著でない形態で起こる。
【０００９】
このように、一側面においては、本発明は下記を含む活性物質組合せ物に関する：
(A)一般式（Ｉ）の置換カルビノール化合物の少なくとも1種：
【００１０】
【化１】
2007531784.tif 000002
【００１１】
（式中、
R1は、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、直鎖若しくは分岐鎖のアルケニル基、場合によっては少なくともモノ置換された脂環式基であって、少なくとも1個の窒素原子を環部員として含んでもよい該脂環式基、又はフェニル基を示し、
R2は、水素原子、場合によっては 少なくとも1個の窒素原子を環部員として含む脂環式基であって、直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基により少なくともモノ置換されてもよくそして／又は直鎖若しくは分岐鎖のアルキレン基を介して結合されていてもよい該脂環式基、直鎖若しくは分岐鎖のアルキレン基を介して結合されたNR3R4-基、又は直鎖若しくは分岐鎖のアルキレン基を介して結合されたNR5R6-基を示し、
R3及びR4は、同一又は異なり、直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基又は非置換のベンジル基を示し、
R5及びR6は、橋かけ窒素原子と共に、飽和、非置換の、場合によっては少なくとも１個の更なるヘテロ原子を環部員として含む複素環式基を示し、
Ｘは、場合によっては 少なくともモノ置換されたフェニル基、又は場合によっては 少なくともモノ置換されたチエニル基を示し、各場合において、該置換基は 直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、直鎖若しくは分岐鎖のアルコキシ基、少なくとも部分的にハロゲン化された直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又はハロゲン原子から成る群から選ばれ、
Ｙはヘテロアリール基であって、1個又はそれ以上の窒素原子を環部員として含み、そして非置換であるか、又は互いに独立に、ハロゲン 原子、直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、非置換ベンジル基、直鎖若しくは分岐鎖のC1-4-アルキレン基を介して結合されたシアノ基、直鎖若しくは分岐鎖のC1-4-アルキレン基を介して結合されたカルボキシ基、直鎖若しくは分岐鎖のC1-4-アルキレン基を介して結合されたメトキシカルボニル基、直鎖若しくは分岐鎖のC1-4-アルキレン基を介して結合されたヒドロキシ基、直鎖若しくは分岐鎖のC1-4-アルキレン基を介して結合されたアミノ基、直鎖若しくは分岐鎖のC1-4-アルキレン基を介して結合された(C1-4)ジアルキルアミノ基、及び1個若しくはそれ以上の窒素原子を環部員として含みそして直鎖若しくは分岐鎖のC1-4-アルキレン基を介して結合された脂環式基から成る群から選ばれる1個若しくはそれ以上の置換基で少なくともモノ置換されたヘテロアリール基であるか、或いはＹは非置換ヘテロアリール基であって、２個の窒素原子を環部員として含み、そして飽和の１個のメチル置換窒素原子を環部員として含む脂環式基と縮合した（annellated）非置換ヘテロアリール基を示す）、
であって、上記化合物は、場合によってはその立体異性体の一つ、好ましくはエナンチオマー又はジアステレオマー、そのラセミ体の形態、又はあらゆる混合割合のその立体異性体の少なくとも２種の混合物、好ましくはエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物、又は対応する生理学的に許容されるその塩、又は対応する溶媒和物の形態であってもよい、及び
(B)少なくとも１種の非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
好ましくは本発明の活性物質組合せ物は、上記の一般式Ｉの置換カルビノール化合物であって、式中、R1が水素原子、直鎖若しくは分岐鎖のC1-4アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖のC2-4アルケニル基、5-若しくは6-員脂環式 基であって、少なくとも１個の窒素原子を環部員として含んでもよくそして／又は直鎖若しくは分岐鎖のC1-4アルキル基で少なくともモノ置換されてもよい上記脂環式 基、又はフェニル基、好ましくは水素原子、直鎖若しくは分岐鎖のC1-4アルキル基、ビニル基、シクロヘキシル基、N-メチル-ピペリジル基又はフェニル 基であり、そして他の置換基R2-R6、X及びYが上記の意味を有する置換カルビノール化合物を、場合によってはその立体異性体の一つ、好ましくはエナンチオマー又はジアステレオマー、そのラセミ体の形態、又はあらゆる混合割合のその立体異性体の少なくとも２種の混合物、好ましくはエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物、又は対応するその塩、又は対応する溶媒和物の形態で、1種若しくはそれ以上含む。
【００１３】
本発明の活性物質組合せ物でまた好ましいのは、上記の一般式Ｉの置換カルビノール化合物であって、式中、R2が水素原子、場合によっては 少なくとも1個の窒素原子を環部員として含む５−若しくは６−員脂環式基であって、直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキル基により少なくともモノ置換されてもよくそして／又は直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキレン基を介して結合されていてもよい該脂環式基、直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキレン基を介して結合されたNR3R4-基、又は直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキレン基を介して結合されたNR5R6-基を示し、好ましくは水素原子、場合によっては 少なくとも１個の窒素原子を環部員として含む5-若しくは6-員脂環式基であって、直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキル基により少なくともモノ置換されてもよくそして／又は直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキレン基を介して結合されていてもよい該脂環式基、直鎖若しくは分岐鎖のＣ２−３アルキレン基を介して結合されたNR3R4-基、又は直鎖若しくは分岐鎖のＣ２−３アルキレン基を介して結合されたNR5R6-基を示し、そして残りの置換基R1、R3-R6、X及びYは上記の意味を有する置換カルビノール化合物を、場合によってはその立体異性体の一つ、好ましくはエナンチオマー又はジアステレオマー、そのラセミ体の形態、又はあらゆる混合割合のその立体異性体の少なくとも２種の混合物、好ましくはエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物、又は対応するその塩、又は対応する溶媒和物の形態で、1種若しくはそれ以上含む。
【００１４】
本発明の他の好ましい態様では、本発明の活性物質組合せ物は、上記の一般式Ｉの置換カルビノール化合物であって、式中、R3及びR4が同じ又は異なり、そして互いに独立して、直鎖若しくは分岐鎖のC1-4 アルキル基、又は非置換ベンジル基、好ましくは直鎖若しくは分岐鎖のC1-4アルキル基を示し、そして残りの置換基R1、R2、R5、R6、X及びYが前の意味を有する置換カルビノール化合物を、場合によってはその立体異性体の一つ、好ましくはエナンチオマー又はジアステレオマー、そのラセミ体の形態、又はあらゆる混合割合のその立体異性体の少なくとも２種の混合物、好ましくはエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物、又は対応するその塩、又は対応する溶媒和物の形態で、1種若しくはそれ以上含む。
【００１５】
また好ましい本発明の活性物質組合せ物は、上記の一般式Ｉの置換カルビノール化合物であって、式中、R5及びR6が橋かけ窒素原子と共に飽和、非置換の、場合によっては少なくとも１個の酸素原子を環部員として含む5-若しくは6-員複素環式基を示し、そして残りの置換基R1-R4、X及びYが上記の意味を有する置換カルビノール化合物を、場合によってはその立体異性体の一つ、好ましくはエナンチオマー又はジアステレオマー、そのラセミ体の形態、又はあらゆる混合割合のその立体異性体の少なくとも２種の混合物、好ましくはエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物、又は対応するその塩、又は対応する溶媒和物の形態で、1種若しくはそれ以上含む。
【００１６】
また好ましい本発明の活性物質組合せ物は、上記の一般式Ｉの置換カルビノール化合物であって、式中、Ｘが、場合によっては 少なくともモノ置換されたフェニル基、又は場合によっては少なくともモノ置換されたチエニル基を示し、各場合において、該置換基は、独立して直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルコキシ基、少なくとも部分的にハロゲン化された直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキル基、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子から成る群から選ばれ、好ましくはＸは場合によっては 少なくともモノ置換されたフェニル基、又は場合によっては少なくともモノ置換されたチエニル基を示し、各場合において、該置換基は、独立してメチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子から成る群から選ばれ、そして残りの置換基R1-R6及びYは上記の意味を有する置換カルビノール化合物の1種又はそれ以上を、場合によってはその立体異性体の一つ、好ましくはエナンチオマー又はジアステレオマー、そのラセミ体の形態、又はあらゆる混合割合のその立体異性体の少なくとも２種の混合物、好ましくはエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物、又は対応するその塩、又は対応する溶媒和物の形態で含む。
【００１７】
また好ましい本発明の活性物質組合せ物は、一般式Ｉの置換カルビノール化合物であって、Ｙが下記の群から選ばれるアゾール基：
a)一般式(a)のピラゾール：
【００１８】
【化２】
2007531784.tif 000003
【００１９】
〔式中、R7は直鎖若しくは分岐鎖のC1-12アルキル基、ベンジル基又は下記の型の基：
【００２０】
【化３】
2007531784.tif 000004
【００２１】
（式中、ｎ=1又は2）、そして
R8は水素原子、メチル基又はハロゲン原子、好ましくは水素 原子、メチル 基、臭素原子又は塩素原子を示す〕、
b)一般式（ｂ）のイミダゾール：
【００２２】
【化４】
2007531784.tif 000005
【００２３】
〔式中、R9は水素原子、C1-12アルキル基、ベンジル基又は一般式（b1）の基：
【００２４】
【化５】
2007531784.tif 000006
【００２５】
（式中、nは2、3又は4、そしてR10はピペリジニル 基、フェニル基、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシ基、アミノ基、ジメチルアミノ基又はメチルエステル 基を示す）
及び
下記の式のイミダゾール：
【００２６】
【化６】
2007531784.tif 000007
【００２７】
そして残りの置換基R1-R6及びXは前の意味を有する置換カルビノール化合物の１種又はそれ以上を、場合によってはその立体異性体の一つ、好ましくはエナンチオマー又はジアステレオマー、そのラセミ体の形態、又はあらゆる混合割合のその立体異性体の少なくとも２種の混合物、好ましくはエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物、又は対応するその塩、又は対応する溶媒和物の形態で含む。
【００２８】
本発明の更に好ましい態様では、本発明の活性物質組合せ物は、前記一般式Ｉの置換カルビノール化合物であって、式中、
R1が水素原子；直鎖若しくは分岐鎖のC1-4 アルキル基；直鎖若しくは分岐鎖のC2-4アルケニル基；5-若しくは6-員脂環式基であって、1若しくは2個の窒素原子を環部員として含んでもよく、そして／又１、２、３若しくは４個の同じ若しくは異なる直鎖若しくは分岐鎖のC1-4アルキル基で置換されてもよい該脂環式基；又はフェニル基を示し；
R2が水素 原子；場合によっては1、2若しくは3個の窒素原子を環部員として含む５−若しくは６−員脂環式基であって、１、２、３若しくは４個の同じ若しくは異なる4直鎖若しくは分岐鎖のC1-4-アルキル基で置換されてもよく、そして／又は直鎖若しくは分岐鎖のC1-4-アルキル基を介して結合されてもよい該脂環式基；直鎖若しくは分岐鎖のC1-4アルキレン基を介して結合されたNR3R4-基；又は直鎖若しくは分岐鎖のC1-4アルキレン基を介して結合されたNR5R6-基を示し；
R3及びR4が同じ又は異なり、互いに独立して直鎖若しくは分岐鎖のC1-4アルキル基；又は非置換ベンジル基を示し；
R5及びR6が橋かけ窒素原子と共に、飽和、非置換の、場合によっては１個の酸素原子を環部員として含む５−若しくは６−員複素環式基を示し；
Xが1、2、3、4又は5個の置換基で置換されてもよいフェニル基、又は１、２又は３個の置換基で置換されてもよいチエニル基を示し、ここで各場合において、該置換基は独立して直鎖若しくは分岐鎖のC1-4アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖のC1-4アルコキシ基、少なくとも部分的にフッ素化されている直鎖若しくは分岐鎖のC1-4アルキル基、塩素原子及び臭素原子から成る群から選び得る；そして
Yが下記から成る群から選ばれるアゾール基：
a)一般式（ａ）のピラゾール：
【００２９】
【化７】
2007531784.tif 000008
【００３０】
〔式中、R7は直鎖若しくは分岐鎖のC1-12アルキル基、ベンジル基、又は下記の型の基：
【００３１】
【化８】
2007531784.tif 000009
【００３２】
（式中、n=1又は2を示す）を示し、そして
R8は水素原子、メチル基又はハロゲン原子、好ましくは水素原子、メチル基、臭素原子又は塩素原子を示す〕、
b)下記一般式のイミダゾール：
【００３３】
【化９】
2007531784.tif 000010
【００３４】
〔式中、R9は水素原子、C1-12アルキル基、ベンジル 基、又は一般式(b1)の基：:
【００３５】
【化１０】
2007531784.tif 000011
【００３６】
（式中、nは2、3又は4、そしてR10はピペリジニル基、フェニル基、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシ基、アミノ基、ジメチルアミノ基またはメチルエステル基を示す）を示す〕、及び
下記の式のイミダゾール：
【００３７】
【化１１】
2007531784.tif 000012
【００３８】
である置換カルビノール化合物の1種又はそれ以上を、場合によってはその立体異性体の一つ、好ましくはエナンチオマー又はジアステレオマー、そのラセミ体の形態、又はあらゆる混合割合のその立体異性体の少なくとも２種の混合物、好ましくはエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物、又は対応するその塩、又は対応する溶媒和物の形態で含む。
【００３９】
更に好ましい本発明の態様では、本発明の活性物質組合せ物は、前記一般式Ｉの置換カルビノール化合物であって、式中、
R1が水素原子；直鎖若しくは分岐鎖のC1-4アルキル基；ビニル基；シクロヘキシル基；N-メチル-ピペリジル基；又はフェニル基を示し；
R2が水素原子；場合によっては1、2又は3個の窒素原子を環部員として含む５−若しくは６−員脂環式基であって、1、2、3又は4個の同じでも又は異なってもよい直鎖若しくは分岐鎖のC1-4-アルキル基で置換されてもよく、そして／又は直鎖若しくは分岐鎖のC1-4-アルキル基を介して結合されてもよい該脂環式基；直鎖若しくは分岐鎖のC1-4アルキレン基を介して結合されたNR3R4-基；又は直鎖若しくは分岐鎖のC1-4アルキレン基を介して結合されたNR5R6-基を示し；
R3及びR4が同じ又は異なり、互いに独立して直鎖若しくは分岐鎖のC1-4アルキル基を示し；
R5及びR6が橋かけ窒素原子と共に、飽和、非置換の、場合によっては１個の酸素原子を環部員として含む５−若しくは６−員複素環式基を示し；
Xが1、2、3、4又は5個の 置換基で置換されてもよいフェニル基、又は１、２又は３個の置換基で置換されてもよいチエニル基を示し、ここで各場合において、該置換基は独立してメチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子から成る群から選び得る；
Yが下記から成る群から選ばれるアゾール基： 
a)一般式（ａ）のピラゾール：
【００４０】
【化１２】
2007531784.tif 000013
【００４１】
〔式中、R7は直鎖若しくは分岐鎖のC1-12アルキル基、ベンジル基、又は下記の型の基：
【００４２】
【化１３】
2007531784.tif 000014
【００４３】
（式中、n=1又は2）を示し、そして
R8は水素原子、メチル基又はハロゲン原子、水素原子、メチル基、臭素原子又は塩素原子を示す〕、
b)下記一般式のイミダゾール：
【００４４】
【化１４】
2007531784.tif 000015
【００４５】
〔式中、R9は水素原子、C1-12アルキル基、ベンジル基、又は一般式(b1)の基：
【００４６】
【化１５】
2007531784.tif 000016
【００４７】
（式中、nは１、2、3又は４、そしてR10はピペリジニル基、フェニル基、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシ基、アミノ基、ジメチルアミノ基又はメチルエステル基を示す）を示す〕、及び
下記の式のイミダゾール：
【００４８】
【化１６】
2007531784.tif 000017
【００４９】
を示す、置換カルビノール化合物の1種又はそれ以上を、場合によってはその立体異性体の一つ、好ましくはエナンチオマー又はジアステレオマー、そのラセミ体の形態、又はあらゆる混合割合のその立体異性体の少なくとも２種の混合物、好ましくはエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物、又は対応するその塩、又は対応する溶媒和物の形態で含む。
【００５０】
更に、本発明の特に好ましい態様において、本発明の活性物質組合せ物は、一般式Ｉの置換カルビノール化合物：
【００５１】
【化１７】
2007531784.tif 000018
【００５２】
｛式中、
R1は水素原子、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソ-プロピル基、sec-ブチル 基、tert-ブチル基、n-ブチル基、ビニル基、シクロヘキシル基、N-メチル-ピペリジニル基、又はフェニル基を示し、
R2は水素原子、ジメチルアミノエチル基、ピロリジニルエチル基、ピペリジニルエチル基、メチル-ベンジル-アミノエチル基、モルホリニルエチル基、ジイソプロピルアミノエチル基、ジメチルアミノプロピル基、ピペリジニルプロピル基、ピロリジニルプロピル基、モルホリニルプロピル基、N-メチル-2-ピペリジル基、N-エチル-2-ピペリジル基、N-プロピル-2-ピペリジル基、N-メチル-2-ピロリジニル基、N-エチル-2-ピロリジニル基、N-プロピル-2-ピロリジニル基、又は2-ジメチルアミノエチル-1-メチル基を示し、
Xはフェニル基、2-メチル-フェニル基、3-メチル-フェニル基、4-メチルフェニル基、2-クロロ-フェニル基、3-クロロ-フェニル基、4-クロロ-フェニル基、2-フルオロ-フェニル基、3-フルオロ-フェニル基、4-フルオロ-フェニル基、2-トリフルオロメチル-フェニル基、3-トリフルオロメチル-フェニル 基、4-トリフルオロメチル-フェニル基、2-メトキシ-フェニル基、3-メトキシ-フェニル基、4-メトキシ-フェニル基、3,4,5-トリス-メトキシ-フェニル基、3,4-ジクロロ-フェニル基、2,4-ジクロロ-フェニル基、チエン-2-イル基、チエン-3-イル基、3-メチル-チエン-2-イル基、5-メチル-チエン-2-イル基、5-ブロモ-チエン-2-イル基又は4-ブロモ-チエン-2-イル-基を示し、
Yは下記から成る群から選ばれるアゾール基：
a)一般式（ａ）のピラゾール：
【００５３】
【化１８】
2007531784.tif 000019
【００５４】
（式中、
R7はメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソ-プロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基又はtert-ブチル基を示し、
R8は水素原子、メチル基、臭素原子又は塩素原子を示す）
b)下記一般式のイミダゾール：
【００５５】
【化１９】
2007531784.tif 000020
【００５６】
〔式中、R9は水素原子、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソ-ブチル基、n-ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基、n-ヘプチル基、n-オクチル基、n-ノニル基、n-デシル基、n-ウンデシル基、n-ドデシル基、ベンジル基、又は一般式(b1)の基：
【００５７】
【化２０】
2007531784.tif 000021
【００５８】
（式中、nは2、３又は4、そしてR10はピペリジニル基、フェニル基、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、又はメチルエステル基を示す）を示す〕、及び
(c)下記式のイミダゾール：
【００５９】
【化２１】
2007531784.tif 000022
【００６０】
を示す｝の1種又はそれ以上を含む。
【００６１】
本発明の最も特に好ましい態様において、本発明の活性物質組合せ物は、下記から成る群から選ばれる1種又はそれ以上の置換 カルビノール化合物を成分（Ａ）として含む：
[1]2-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール、
[2]2-{4-クロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-α-メチルベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール、
[3]2-{4-クロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール、
[4]2-{3-クロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール、
[5]2-{4-クロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-α-メチルベンジル}-1-メチル-1Ｈイミダゾール、
[6]2-{4-フルオロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-α-メチルベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール、
[7]2-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-α-メチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[8]2-{3-クロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-α-メチルベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール、
[9]2-{3-クロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-α-プロピルベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール、
[10]1-ブチル-2-{4-クロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-α-メチルベンジル}-1Ｈ-イミダゾール、
[11]2-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-α-メチル-4-メトキシベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[12]2-{3-クロロ-α-メチル-α-[2-(N-ピロリジニル)エトキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール、
[13]2-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-α-プロピル-3,4,5-トリメトキシベンジル}-1-ドデシル-1Ｈ-イミダゾール、
[14]1-ブチル-2-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-4-(トリフルオロメチル)ベンジル}-1Ｈ-イミダゾール、
[15]1-メチル-2-{α-メチル-α-[2-(N-ピペリジル)エトキシ]-3-(トリフルオロメチル)ベンジル}-1Ｈ-イミダゾール、
[16]2-{α-シクロヘキシル-3,4-ジクロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール、
[17]2-{3,4-ジクロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-α-プロピルベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール、
[18]2-{3,4-ジクロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-α-メチルベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール、
[19]2-{3,4-ジクロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール、
[20]2-{4-クロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-α-メチルベンジル}-1-[2-(N-ピペリジル)エチル]-1Ｈ-イミダゾール、
[21]2-{4-クロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-α-メチルベンジル}-1-[2-(N-ピペリジル)プロピル]-1Ｈ-イミダゾール、
[22]1-(3-シアノプロピル)-2-{4-クロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}-1Ｈ-イミダゾール、
[23]2-{4-クロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-α-(N-メチル-4-ピペリジル)ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール、
[24]1-ベンジル-2-{α-[2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)エトキシ]-4-クロロベンジル}-1Ｈ-イミダゾール、
[25]2-{4-クロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-α-メチルベンジル}-7-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-1Ｈ-イミダゾール[1,5-a][1,4]ジアゼピン、
[26]2-{4-クロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}-7-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-1Ｈ-イミダゾール[1,5-a][1,4]ジアゼピン、
[27]1-ブチル-5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}-1Ｈ-ピラゾール、
[28]5-{α-(4-クロロフェニル)-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール、
[29]1-ブチル-5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-3,4,5-トリメトキシベンジル}-1Ｈ-ピラゾール、
[30]1-ブチル-5-{4-クロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-α-メチルベンジル}-1Ｈ-ピラゾール、
[31]5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール、
[32]5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-α-メチルベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール、
[33]5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-3,4,5-トリメトキシベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール、
[34]1-メチル-5-{α-[2-(N-ピロリジニル)エトキシ]ベンジル}-1Ｈ-ピラゾール、
[35]1-メチル-5-{α-[2-(N-モルホリニル)エトキシ]ベンジル}-1Ｈ-ピラゾール、
[36]5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-α-メチル-3,4,5-トリメトキシベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール、
[37]4-ブロモ-5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール、
[38]1,3-ジメチル-5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-α-メチルベンジル}-1Ｈ-ピラゾール、
[39]1,3-ジメチル-5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}-1Ｈ-ピラゾール、
[40]5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-2-メチルベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール、
[41]4-クロロ-5-{4-クロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-              ピラゾール、
[42]5-{4-クロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール、
[43]5-{3-クロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール、
[44]5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-4-メチルベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール、
[45]5-{2-クロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール、
[46]1-メチル-5-{α-[2-(N-ピペリジル)エトキシ]ベンジル}-1Ｈ-ピラゾール、
[47]1-メチル-5-{α-[2-(N-プロピル-2-ピペリジル)エトキシ]ベンジル}-1Ｈ-ピラゾール、
[48]5-{α-[2-(N-エチル-2-ピペリジル)エトキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール、
[49]1-メチル-5-{α-[2-(N-メチル-2-ピロリジニル)エトキシ]ベンジル}-1Ｈ-ピラゾール、
[50]5-{α-[2-(ジイソプロピルアミノ)エトキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール、
[51]1-メチル-5-{α-[2-(N-メチル-2-ピペリジル)エトキシ]ベンジル}-1Ｈ-ピラゾール、
[52]2-{4-クロロ-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-α-メチルベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール、
[53]2-{3-クロロ-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール、
[54]2-{4-クロロ-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-α-エチルベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[55]2-{α-ブチル-3-クロロ-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[56]2-{α-シクロヘキシル-4-クロロ-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[57]2-{α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-4-フルオロ-α-メチルベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[58]2-{α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-α-メチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[59]2-{2-クロロ-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-α-メチルベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール、
[60]2-{3-クロロ-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-α-メチルベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール、
[61]2-{α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-α-メチル-3,4,5-トリメトキシベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール、
[62]2-{α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-α-メチル-4-メトキシベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール、
[63]2-{4-クロロ-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール、
[64]2-{α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-3,4,5-トリメトキシベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール、
[65]2-{α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-α-メチル-4-(トリフルオロメチル)ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール、
[66]2-{α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-3-(トリフルオロメチル)ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール、
[67]2-{α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-4-(トリフルオロメチル)ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール、
[68]2-{α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-4-メトキシベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール、
[69]2-{α-ブチル-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-3-(トリフルオロメチル)ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール、
[70]1-ブチル-2-{4-クロロ-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-α-メチルベンジル}-1Ｈ-イミダゾール、
[71]1-ブチル-2-{α-ブチル-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-3,4,5-トリメトキシベンジル}-1Ｈ-イミダゾール、
[72]1-ブチル-2-{α-ブチル-2-クロロ-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]ベンジル}-1Ｈ-イミダゾール、
[73]1-ブチル-2-{α-ブチル-2,4-ジクロロ-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]ベンジル}-1Ｈ-イミダゾール、
[74]1-ブチル-2-{α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-4-(トリフルオロメチル)ベンジル}-1Ｈ-イミダゾール、
[75]2-{4-クロロ-α-[3-(N-ピペリジル)プロポキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール、
[76]1-メチル-2-{α-メチル-α-[3-(N-ピペリジル)プロポキシ]-4-(トリフルオロメチル)ベンジル}-1Ｈ-イミダゾール、
[77]2-{α-ブチル-2-クロロ-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール、
[78]2-{α-ブチル-3,4-ジクロロ-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール、
[79]2-{3,4-ジクロロ-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-α-メチルベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール、
[80]2-{3,4-ジクロロ-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール、
[81]2-{α-シクロヘキシル-3,4-ジクロロ-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール,
[82]2-{4-クロロ-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-α-メチルベンジル}-α-[2-(N-ピペリジル)エチル]-1Ｈ-イミダゾール、
[83]2-{4-クロロ-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-α-メチルベンジル}-1-[2-(N-ピペリジル)プロピル]-1Ｈ-イミダゾール、
[84]2-{4-クロロ-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-α-(N-メチル-4-ピペリジル)ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール、
[85]1-ブチル-5-{α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]ベンジル}-1Ｈ-ピラゾール、
[86]1-ブチル-5-{4-クロロ-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-α-メチルベンジル}-1Ｈ-ピラゾール、
[87]5-{α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール、
[88]5-{α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-α-メチルベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール、
[89]1,3-ジメチル-5-{α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-α-メチルベンジル}-1Ｈ-ピラゾール、
[90]1,3-ジメチル-5-{α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]ベンジル}-1Ｈ-ピラゾール、
[91]5-{α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-2-メチルベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール、
[92]5-クロロ-5-{4-クロロ-α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール、
[93]1-メチル-5-{α-[3-(N-ピペリジル)プロポキシ]ベンジル}-1Ｈ-ピラゾール、
[94]1-メチル-5-{α-[3-(N-ピロリジニル)プロポキシ]ベンジル}-1Ｈ-ピラゾール、
[95]4-{4-クロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール、
[96]4-{4-クロロ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-α-メチルベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール、
[97]4-{4-クロロ-α-[2-(N-プロピル-2-ピペリジル)エトキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール、
[98]4-{4-クロロ-α-[2-(N-メチル-2-ピペリジル)エトキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール、
[99]4-{4-クロロ-α-[2-(N-エチル-2-ピペリジル)エトキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール、
[100]4-{4-クロロ-α-[2-(ジイソプロピルアミノ)エトキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール、
[101]4-{4-クロロ-α-[2-(N-メチル-2-ピロリジニル)エトキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール、
[102]4-{α-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール、
[103]4-{4-クロロ-α-[3-(N-モルホリニル)プロポキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール、
[104]4-{4-クロロ-α-[3-(N-ピロリジニル)プロポキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール、
[105]2-(α-ヒドロキシベンジル)-1Ｈ-イミダゾール、
[106]2-(4-クロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1Ｈ-イミダゾール、
[107]2-(4-クロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール、
[108]2-(3-クロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール、
[109]2-(4-フルオロ-α-ヒドロキシベンジル)-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール、
[110]2-[α-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール、
[111]2-[α-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール、
[112]2-(α-ヒドロキシ-3,4,5-トリメトキシベンジル)-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール、
[113]2-(3,4-ジクロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール、
[114]1-ブチル-2-[α-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1Ｈ-イミダゾール、
[115]1-ブチル-2-(3,4-ジクロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1Ｈ-イミダゾール、
[116]1-ブチル-2-(4-クロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1Ｈ-イミダゾール、
[117]1-ブチル-2-(α-ヒドロキシ-3,4,5-トリメトキシベンジル)-1Ｈ-イミダゾール、
[118]1-ドデシル-2-(α-ヒドロキシ-3,4,5-トリメトキシベンジル)-1Ｈ-イミダゾール、
[119]2-(α-ブチル-3-クロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール、
[120]2-(3-クロロ-α-ヒドロキシ-α-メチルベンジル)-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール、
[121]2-(4-クロロ-α -ヒドロキシ-α-メチルベンジル)-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール、
[122]2-[4-クロロ-α-ヒドロキシ-α-(N-メチル-4-ピペリジル)ベンジル]-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール、
[123]2-(4-クロロ-α-エチル-α-ヒドロキシベンジル)-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール、
[124]2-(α-ブチル-4-クロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール、
[125]2-(α-シクロヘキシル-4-クロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール、
[126]2-(2-クロロ-α-ヒドロキシ-α-メチルベンジル)-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール、
[127]2-(α -ブチル-2-クロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール、
[128]2-[α-ヒドロキシ-α-メチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール、
[129]2-[α-ブチル-α-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール、
[130]2-[α-シクロヘキシル-α-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール、
[131]2-[α-ヒドロキシ-α-メチル-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール、
[132]2-(4-フルオロ-α-ヒドロキシ-α-メチルベンジル)-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール、
[133]2-(α-ヒドロキシ-α-メチル-4-メトキシベンジル)-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール、
[134]2-(3,4-ジクロロ-α-ヒドロキシ-α-メチルベンジル)-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール、
[135]2-(α-ブチル-3,4-ジクロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール、
[136]2-(α-シクロヘキシル-3,4-ジクロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール、
[137]2-(α -ヒドロキシ-α-メチル-3,4,5-トリメトキシベンジル)-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール、
[138]1-ブチル-2-(4-クロロ-α-ヒドロキシ-α-メチルベンジル)-1Ｈ-イミダゾール、
[139]1-ブチル-2-(α-ブチル-4-クロロ-α-ヒドロキシベンジル]-1Ｈ-イミダゾール、
[140]1-ブチル-2-[4-クロロ-α-ヒドロキシ-α-(N-メチル-4-ピペリジル)ベンジル]-1Ｈ-イミダゾール、
[141]1-ブチル-2-(α-ブチル-α-ヒドロキシ-3,4,5-トリメトキシベンジル)-1Ｈ-イミダゾール、
[142]1-ブチル-2-(α-ブチル-2-クロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1Ｈ-イミダゾール、
[143]1-ブチル-2-[α-エチル-α-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1Ｈ-イミダゾール、
[144]1-ブチル-2-(α-ブチル-2,4-ジクロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1Ｈ-イミダゾール、
[145]2-(4-クロロ-α-ヒドロキシ-α-メチルベンジル)-1-[2-(N-ピペリジル)エチル]-1Ｈ-イミダゾール、
[146]2-(4-クロロ-α-ヒドロキシ-α-メチルベンジル)-1-(3-ジメチルアミノプロピル)-1Ｈ-イミダゾール、
[147]2-(α-ブチル-α -ヒドロキシ-3,4,5-トリメトキシベンジル)-1-ドデシル-1Ｈ-イミダゾール、
[148]1-ベンジル-2-[α-ブチル-α-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1Ｈ-イミダゾール、
[149]1-ベンジル-2-(4-クロロ-α-ヒドロキシ-α-メチルベンジル)-1Ｈ-イミダゾール、
[150]1-(2-シアノエチル)-2-(4-クロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1Ｈ-イミダゾール、
[151]1-(3-アミノプロピル)-2-(4-クロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1Ｈ-イミダゾール、
[152]3-[2-(3-クロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1Ｈ-イミダゾール-1-イル]プロパン酸
[153]2-(4-クロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1Ｈ-イミダゾール、
[154]3-[2-(3-クロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1Ｈ-イミダゾール-1-イル]メチルプロパノエート、
[155]2-(α-ヒドロキシベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1Ｈ-イミダゾール、
[156]2-(α-ヒドロキシ-4-メチルベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1Ｈ-イミダゾール、
[157]2-(α-ヒドロキシ-4-メトキシベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1Ｈ-イミダゾール、
[158]2-(3,4-ジクロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1Ｈ-イミダゾール、
[159]3-{2-(α-ヒドロキシベンジル)-1Ｈ-イミダゾール-1-イル}-メチルプロパノエート、
[160]2-(4-クロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1-(4-ヒドロキシブチル)-1Ｈ-イミダゾール、
[161]1-(3-シアノプロピル)-2-(4-クロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1Ｈ-イミダゾール、
[162]4-[2-(4-クロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1Ｈ-イミダゾール-1-イル]ブタン酸、
[163]4-[2-(4-クロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1Ｈ-イミダゾール-1-イル]-メチルブタノエート、
[164]1-ブチル-5-(α-ヒドロキシベンジル)-1Ｈ-ピラゾール、
[165]5-(4-クロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール、
[166]5-(α-ヒドロキシ-3,4,5-トリメトキシベンジル)-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール、
[167]1-ブチル-5-(α-ヒドロキシ-3,4,5-トリメトキシベンジル)-1Ｈ-ピラゾール、
[168]4-ブロモ-5-(α-ヒドロキシベンジル)-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール、
[169]5-[α-(4-クロロフェニル)-α-ヒドロキシベンジル]-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール、
[170]1-ブチル-5-(4-クロロ-α-ヒドロキシ-α-メチルベンジル)-1Ｈ-ピラゾール、
[171]5-(α-ヒドロキシ-α-メチルベンジル)-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール、
[172]5-(α-ヒドロキシ-α-メチル-3,4,5-トリメトキシベンジル)-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール、
[173]1,3-ジメチル-5-(α-ヒドロキシ-α-メチルベンジル)-1Ｈ-ピラゾール、
[174]1-ブチル-5-(α-ヒドロキシ-α-ビニルベンジル)-1Ｈ-ピラゾール、
[175]1-ブチル-5-(4-クロロ-α-ヒドロキシ-α-ビニルベンジル)-1Ｈ-ピラゾール、
[176]4-クロロ-5-(α-ヒドロキシベンジル)-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール、
[177]5-(α-ヒドロキシ-2-メチルベンジル)-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール、
[178]5-(3-クロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール、
[179]5-(α-ヒドロキシ-4-メチルベンジル)-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール、
[180]5-(2-クロロ-α-ヒドロキシベンジル)-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール、
[181]5-(α-ヒドロキシ-4-メトキシベンジル)-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール、
[182]5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-2-チエニルメチル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール、
[183]5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-2-チエニルメチル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール クエン酸塩、
[184]5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-3-チエニルメチル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール、
[185]2-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-2-チエニルメチル}-1-メチル-1Ｈ-イミダゾール、
[186]5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-3-メチル-2-チエニルメチル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール、
[187]5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-5-メチル-2-チエニルメチル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール、
[188]5-{5-ブロモ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-2-チエニルメチル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール、
[189]5-{4-ブロモ-α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-2-チエニルメチル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール、
[190]5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-α-メチル-2-チエニルメチル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール、
[191]5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール クエン酸塩、
[192](±)-5-{α-[2-(ジメチルアミノ)-1-(メチル)エトキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール、
[193](±)-5-{α-[2-(ジメチルアミノ)-1-(メチル)エトキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール、
[194](＋)-5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-2-チエニルメチル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール、
[195](-)-5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-2-チエニルメチル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール、
[196](＋)-5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-2-チエニルメチル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール クエン酸塩、
[197](-)-5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-2-チエニルメチル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール クエン酸塩、
[198](＋)-5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-2-チエニルメチル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール-D-ジトルイル酒石酸塩、
[199](-)-5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-2-チエニルメチル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール D-ジトルイル酒石酸塩、
[200](＋)-5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール クエン酸塩、
[201](-)-5-{α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール クエン酸塩、
[202]5-(α-ヒドロキシ-2-チエニルメチル)-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール、
[203]5-(α-ヒドロキシ-3-メチル-2-チエニルメチル)-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール、
[204]5-(α-ヒドロキシ-5-メチル-2-チエニルメチル)-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール、
[205]5-(5-ブロモ-α-ヒドロキシ-2-チエニルメチル)-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール、
[206]5-(4-ブロモ-α-ヒドロキシ-2-チエニルメチル)-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール、及び 
[207]5-(α-ヒドロキシ-α-メチル-2-チエニルメチル)-1-メチル-1Ｈ-ピラゾール。
【００６２】
一般式Ｉの置換カルビノール化合物、それらの立体異性体、対応する塩及び対応する溶媒和物の調製は、例えばEP 0 289 380、US 5,017,596、WO99/52525(US 6,410,582)及びWO99/07684(US 6,118,009)に記載された試薬及び方法により遂行し得る。該化合物の光学的分割方法、即ちそれぞれの立体異性体の製造又は分割は、例えばWO99/02500(US 6,187,930)及びWO97/20817(US 5,849,931)に記載されている。これらの刊行物の対応する部分は参照用に本願に含められそして本願開示の一部を形成する。
【００６３】
前記の一般式Ｉの置換カルビノール化合物の生理的許容塩は、当業者に知られた慣用の方法で得ることができる。前記の一般式Ｉの置換カルビノール化合物の好ましい薬学的許容塩は、クエン酸塩又はジトルイル酒石酸塩である。一般に、シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩及びヒドロキノン硫酸塩のような鉱酸若しくは有機酸の付加塩もまた含まれる。更に、用語「塩」とは本願では、本発明の活性物質組合せ物中で活性化合物がイオン形態又は荷電形態で存在しそして対応する対イオン（カチオン又はアニオン）と結合しているか、又は溶液中にある、あらゆる形態の活性化合物を含むものと理解されたい。用語「塩」は更に、本発明の活性物質組合せ物の活性化合物と他のイオン又は分子との錯体（complex）、特にイオン相互作用により錯化された錯体、を含む。
【００６４】
本発明の文脈で、用語「生理的許容塩」とは、特に生理的に許容される酸と形成された塩、即ち、特定の活性化合物と、（特に人及び／又は哺乳類に使用した場合に）生理的に許容される無機若しくは有機酸との塩、或いは特に人及び／又は哺乳類に使用した場合に生理的に許容される無機のイオン、好ましくはカチオン、の少なくとも１種との塩を含むと理解される。特定の酸との生理的に許容される塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、1,1-ジオキソ-1,2-ジヒドロ-6-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-オン(サッカリン酸)、セバシン酸モノメチル、5-オキソ-ピロリン、ヘキサン-1-スルホン酸、ニコチン酸、2-,3-又は4-アミノ安息香酸、2,4,6-トリメチル-安息香酸、アルファ-リポ酸、アセチルグリシン、アセチルサリチル酸、馬尿酸及び／又はアスパラギン酸との塩である。特定の塩基の生理的許容塩の例は、アルカリ金属及びアルカリ土類金属との塩及び／又は{NHxR4-x]＋-イオン（ここで、xは0、1、2、3又は4、そしてRは直鎖若しくは分岐鎖のC1-4アルキル基を示す）との塩である。
【００６５】
本発明の活性物質組合せ物の成分Ａの化合物に関しては、好ましい塩は生理的に許容される酸の塩である。
【００６６】
成分Ａの特定の化合物に特に好ましい塩はクエン酸塩である。
【００６７】
本発明の成分（Ｂ）の非ステロイド系抗炎症薬は、これらの薬物の対応する塩及び対応する溶媒和物をも同様に含む。成分（Ｂ）のこれらの化合物の生理的に許容される塩及び溶媒和物は、当業者に知られた慣用の方法で得ることができる。
【００６８】
本発明の活性物質組合せ物の成分（Ｂ）の適当な非ステロイド系抗炎症薬(NSAIDS)、患者への投与に適当な用量、並びにそれらの調製方法は、例えばE.Friderichs, T. Christoph and H. Buschmann, "Analgesics and Antipyretics", Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 第６版、Wiley-VCH Verlag GmbH, バインハイム、ドイツ、2000年、3-24頁、及びH. Buschmann, T. Christoph, E. Friderichs, C. Maul, B. Sundermann (編集者), "Analgesics - From Chemistry and Pharmacology to Clinical Application", 第１版、2002-Part II-13-126頁、Wiley-VCH Verlag, バインハイム、ドイツ、から当業者に知られている。それぞれの記載部分は参照用に本願に含められそして本願開示の一部を形成する。
【００６９】
好ましくは本発明の活性物質組合せ物は、シクロオキシゲナーゼ−1及び／又は シクロオキシゲナーゼ−2阻害活性を有する化合物であって、下記から成る群から選ばれる化合物を含む：アセメタシン（Acemetacin）、アセチルサリチル酸（Acetylsalicylic acid）、ブフェキサマック(Bufexamac)、ジクロフェナック(Diclofenac)、ジフルニサル(Diflunisal)、エテンザミド(Ethenzamide)、エトフェナメート(Etofenamate)、フェンブフェン(Fenbufen)、フェノプロフェン(Fenoprofen)、フェプラゾン(Feprazone)、フロブフェン(Flobufen)、フルフェナム酸(Flufenamic acid)、フルルビプロフェン(Flurbiprofen)、イブプロフェン(Ibuprofen)、インドメタシン(Indomethacin)、イソキシカム(Isoxicam)、ケブゾン(Kebuzone)、ケトプロフェン(Ketoprofen)、ケトロラック(Ketorolac)、ロナゾラック(Lonazolac)、ロルノキシカム(Lornoxicam)、メクロフェナム酸(Meclofenamic acid)、メフェナム酸 (Mefenamic acid)、メタミゾル(Metamizol)、モフェブタゾン(Mofebutazone)、ナブメトン(Nabumetone)、ナプロキセン(Naproxen)、ニフルム酸(Niflumic acid)、オキサプロジン(Oxaprozin)、オキシフェンブタゾン(Oxyphenbutazone)、パラセタモール(Paracetamol)、フェニジン(Phenidine)、フェニルブタゾン(Phenylbutazone)、ピロキシカム(Piroxicam)、プロパセタモール(Propacetamol)、プロピフェナゾーン(Propyphenazone)、サリチルアミド(Salicylamide)、スリンダク(Sulindac)、テノキシカム(Tenoxicam)、チアプロフェン酸(Tiaprofenic acid)、トルメチン(Tolmetin)、セレコキシブ(Celecoxib)、エトドラック(Etodolac)、エトリコキシブ(Etoricoxib)、メロキシカム(Meloxicam)、ニメスリド(Nimesulide)、パレコキシブ(Parecoxib)、ロフェコキシブ(Rofecoxib)、バルデコキシブ(Valdecoxib)、及びそれらの生理的許容塩。
【００７０】
更に好ましくは、本発明の薬理的活性物質組合せ物は、成分(B)として、シクロオキゲナーゼ−1特異的阻害又は釣り合いのとれたシクロオキゲナーゼ−1及びシクロオキゲナーゼ−2阻害を示す化合物−典型的には当業者にシクロオキゲナーゼ−1阻害剤と呼ばれるもの−、及び第１世代のシクロオキゲナーゼ-2阻害剤から成る群から選ばれる１種若しくはそれ以上の 非ステロイド系抗炎症薬を含む。
【００７１】
好ましくはかかるシクロオキゲナーゼ−1阻害剤は、下記から成る群から選び得る：アセメタシン（Acemetacin）、アセチルサリチル酸（Acetylsalicylic acid）、ブフェキサマック(Bufexamac)、ジクロフェナック(Diclofenac)、ジフルニサル(Diflunisal)、エテンザミド(Ethenzamide)、エトフェナメート(Etofenamate)、フェンブフェン(Fenbufen)、フェノプロフェン(Fenoprofen)、フェプラゾン(Feprazone)、フロブフェン(Flobufen)、フルフェナム酸(Flufenamic acid)、フルルビプロフェン(Flurbiprofen)、イブプロフェン(Ibuprofen)、インドメタシン(Indomethacin)、イソキシカム(Isoxicam)、ケブゾン(Kebuzone)、ケトプロフェン(Ketoprofen)、ケトロラック(Ketorolac)、ロナゾラック(Lonazolac)、ロルノキシカム(Lornoxicam)、メクロフェナム酸(Meclofenamic acid)、メフェナム酸 (Mefenamic acid)、メタミゾル(Metamizol)、モフェブタゾン(Mofebutazone)、ナブメトン(Nabumetone)、ナプロキセン(Naproxen)、ニフルム酸(Niflumic acid)、オキサプロジン(Oxaprozin)、オキシフェンブタゾン(Oxyphenbutazone)、パラセタモール(Paracetamol)、フェニジン(Phenidine)、フェニルブタゾン(Phenylbutazone)、ピロキシカム(Piroxicam)、プロパセタモール(Propacetamol)、プロピフェナゾーン(Propyphenazone)、サリチルアミド(Salicylamide)、スリンダク(Sulindac)、テノキシカム(Tenoxicam)、チアプロフェン酸(Tiaprofenic acid)、トルメチン(Tolmetin)、及びそれらの生理的許容塩。
【００７２】
本発明の目的には、第１世代のシクロオキゲナーゼ−2阻害剤は、シクロオキゲナーゼ−1と比べてシクロオキゲナーゼ−2に対して１００倍以下の選択性を有する化合物であり、該選択性はL. Cullen外、JPET, Vol. 287, 578-582頁, 1998年、及びA. Hiermann外、Inflamm. Res., Vol. 47, 421-427頁, 1998年に記載の方法に従って決定される。それぞれの記載は参照用に本願に含められ、本願開示の一部を形成する。
【００７３】
第１世代の適当なシクロオキゲナーゼ−2阻害剤は、好ましくはエトドラック(Etodolac)、メロキシカム(Meloxicam)、ニメスリド(Nimesulide)、及びそれらの生理的許容塩から成る群から選ばれる。
【００７４】
特に好ましくは本発明の活性物質組合せ物は、成分(B)として、シクロオキゲナーゼ−１阻害剤の群から選ばれる１種若しくはそれ以上の非ステロイド系抗炎症薬を含み、ここで前述したシクロオキゲナーゼ−１阻害剤が存在するのが好ましい。特に好ましい該活性物質組合せ物は成分(b)として、アセチルサリチル酸（Acetylsalicylic acid）、ジクロフェナック(Diclofenac)、イブプロフェン(Ibuprofen)、ナプロキセン(Naproxen)、及びそれらの薬理的許容塩から成る群から選ばれる１つ若しくはそれ以上のシクロオキゲナーゼ−１阻害剤を含む。
【００７５】
活性物質組合せ物の複数成分間のモル比は広い範囲で変化し得る。 好ましくは本発明の活性物質組合せ物の成分(A)：成分(B)のモル比は1:10〜10:1、更に好ましくは1:4〜4:1である。
【００７６】
本発明の活性物質組合せ物の成分(B)の非ステロイド系抗炎症薬の多くは生理的に許容される塩、特に1個若しくはそれ以上の酸性基を有する塩、の形態で存在することが知られている。好ましくは、これらの化合物のかかる生理的許容塩は、アルカリ金属塩、好ましくはカリウム又はナトリウム塩、及びアルカリ土類金属塩から成る群から選び得る。成分(B)の化合物及び成分(A)の化合物は各々２種又はそれ以上の異なる塩の混合物の形態で存在し得る。
【００７７】
成分(A)のカルビノール化合物の多く、並びに成分(B)の多くのNSAIDsは対応するエーテル、エステル又はそれらの他の誘導体の形態で存在し得る。これらの化合物の全てもまた本発明に包含される。成分(A)及び(B)のかかる適当なエーテル、エステル及び他の誘導体、並びにそれらの製造法は当業者によく知られている。
【００７８】
成分(A)の活性化合物が少なくとも１つの塩基性基を含みそして成分(B)の活性化合物が少なくとも１つの酸性基を含むか又はその逆の場合、両成分は少なくとも部分的に、互いに塩を形成し得る。該塩は、当業者によく知られた慣用法に従って、例えば両成分の適当な溶媒への溶解、該溶媒の蒸発、そして引き続く精製、例えばクロマトグラフィー法による精製、により製造し、場合によっては精製しそして／又は場合によっては単離し得る。それぞれの塩はまたその場で、即ち活性物質組合せ物を特定の投与形態に製剤化する工程中に、形成し得る。
【００７９】
従って、本発明の他の好ましい態様において、成分(A)及び成分(B)は少なくとも部分的に、これらのニ成分の間で形成された塩の形態で存在する。
【００８０】
好ましくは成分(A)及び成分(B)は本発明の活性物質組合せ物中に1:1塩の形態で存在し、該1:1塩は好ましくは下記から成る群から選ばれる
(a)R-(＋)-5-[α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル]-1-メチル-1H-ピラゾール ナプロキセネート(R-(＋)-シゾリルチンナプロキセネート),
(b)S-(-)-5-[α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル]-1-メチル-1H-ピラゾール ナプロキセネート (S-(-)-シゾリルチンナプロキセネート),
(c)R-(＋)-5-[α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル]-1-メチル-1H-ピラゾールジクロフェナケート(R-(＋)-シゾリルチンジクロフェナケート),
(d)S-(-)-5-[α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル]-1-メチル-1H-ピラゾールジクロフェナケート(R-(＋)-シゾリルチンジクロフェナケート),
(e)R-(＋)-5-[α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル]-1-メチル-1H-ピラゾール S-(＋)-イブプロフェネート(R-(＋)-シゾリルチンS-(＋)-イブプロフェネート)、及び
(f)S-(-)-5-[α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル]-1-メチル-1H-ピラゾール S-(＋)イブプロフェネート(R-(＋)-シゾリルチンS-(＋)-イブプロフェネート)。
【００８１】
本発明の活性物質組合せ物は、幼児、子供及び成人を含む人への投与、並びに動物への投与に適する。
【００８２】
好ましくは、２４時間内に患者に投与する成分(A)の化合物の合計量は、遊離化合物として800mgを超えない。
【００８３】
遊離化合物としての成分(B)の化合物の合計量は、それぞれの化合物を単独で投与した場合、典型的に投与される１日の投与量を超えないのが好ましい。それぞれのNSAIDSの適当な投与量は、例えば前に掲げたそれぞれの刊行物から、当業者によく知られている。
【００８４】
好ましくは本発明の活性物質組合せ物は成分(A)及び(B)を上記のモル比で、１日当り投与する最大投与量についての上記の制限の範囲内で含む。
【００８５】
薬学的活性物質、特に鎮痛薬は時々不正使用の対象になる。例えば、かかる鎮痛薬の過剰投与は自殺を図るのに使用し得る。
【００８６】
従って、本発明の別の好ましい態様では、活性物質組合せ物は更に、成分(C)として、成分(A)及び／又は(B)の活性物質の不正使用を低減する、好ましくは防止するのに適した薬剤の1種若しくはそれ以上を含む。
【００８７】
かかる抗不正使用剤が本発明の活性物質組合せ物中に存在する場合、該薬剤は、全く放出されない形態で、或いは、該活性物質組合せ物が患者に意図する投与経路で投与された場合は抗不正使用効果を発揮しない方法で含められる。しかし、本発明の活性物質組合せ物又は分離後その成分の一つが単独で、意図する投与経路以外の経路で投与された場合は、該抗不正使用剤はその効果を発揮し、従って不正使用を低減、 好ましくは防止するであろう。
【００８８】
これらの薬理的活性成分の不正使用を低減、好ましくは防止するために適した薬剤は、苦味剤、刺激物、催吐剤、嘔吐薬、及びゲル化剤のような嫌悪薬剤を含み、これらの１つのクラスの抗不正使用剤の代表的薬剤の２種、又は異なるクラスの抗不正使用剤の代表的薬剤の２種若しくはそれ以上を本発明の活性物質組合せ物中に含ませて、いろいろな種類の不正使用を防止、好ましくは少なくとも低減し得る。
【００８９】
本発明の活性物質組合せ物の不正使用は、例えば催吐剤を含ませることにより低減、好ましくは防止し得る。該催吐剤の量は、活性物質組合せ物が、それぞれの障害の予防及び／又は治療のための用量で摂取された場合は催吐効果を発揮しないように選ばれる。しかし、該用量が患者に有害と思われる限界を超えると、催吐剤の蓄積量がその催吐効果を発揮するであろう。
【００９０】
本発明活性物質組合せ物の成分(C)の適当な抗不正使用剤、適当な量、並びに薬学的配合物へのその混入方法は当業者に、例えばWO03/013476及びWO 99/32120からよく知られている。それぞれの記載部分は参照用に本願に含められ、本願開示の一部を形成する。
【００９１】
本発明の別の側面は、本発明の活性物質組合せ物、及び場合によっては少なくとも１種の更なる活性物質及び／又は場合によっては少なくとも１種の補助剤を含む薬剤に関する。
【００９２】
好ましくは本発明の薬剤は、好ましくは神経因性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、術後疼痛、慢性腰痛、群発性頭痛、ヘルペス神経痛、幻肢痛、中心性疼痛、歯痛、抵抗性疼痛(resistant pain)、内臓痛、外科手術痛、骨損傷痛、陣痛及び分娩中の疼痛、火傷から生じる疼痛、日焼けから生じる疼痛、産後痛、片頭痛、狭心症疼痛、尿生殖路関連疼痛、膀胱炎からの疼痛、及び侵害疼痛(nociceptive pain)から成る群から選ばれる痛みの治療；神経性炎症の予防及び／又は治療；尿失禁の予防及び／又は治療；鬱病の予防及び／又は治療；炎症の予防及び／又は治療；及び／又は炎症関連障害の予防及び／又は治療、ここで該炎症関連障害は好ましくは下記からなる群から選ばれる：関節炎、関節リューマチ、脊髄関節症（spondyloarthropathies）、痛風性関節炎、骨関節炎、全身紅斑性狼蒼、若年性関節炎、リューマチ熱、インフルエンザ又は他のウイルス感染に伴う症状、風邪、腰痛、頚痛、月経困難症、頭痛、歯痛、ねんざ、歪み（strains）、筋炎、神経痛、滑膜炎、痛風、強直性脊髄炎、滑液包炎、水腫、歯科処置後の炎症、歯科処置後の炎症、血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホドキン病（Hodkin`s disease）、強皮症（sclerodoma）、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、過敏症、結膜炎、損傷後に起こる腫れ及び心筋層虚血；喘息の予防及び／又は治療；気管支炎の予防及び／又は治療；腱炎の予防及び／又は治療；滑液包炎の予防及び／又は治療；皮膚関連症状の予防及び／又は治療であって、該皮膚関連症状は好ましくは下記から成る群から選び得る：乾癬、湿疹、火傷及び皮膚炎；胃腸障害の予防及び／又は治療であって、該胃腸障害は好ましくは下記から成る群から選び得る：炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群及び潰瘍性大腸炎；発熱の治療；癌又は癌関連障害の予防及び／又は治療であって、該癌又は癌関連障害は好ましくは下記から成る群から選び得る：脳腫瘍、骨肉腫、上皮細胞誘導新生組織形成（上皮性悪性腫瘍）、基底細胞悪性腫瘍、腺癌、胃腸癌、口唇癌、結腸癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頚癌、肺癌、乳癌、皮膚癌、へん平上皮癌、前立腺癌、腎細胞癌、及び体全体の上皮細胞に影響を及ぼす他の公知の癌；ポリーブの予防及び／又は治療；血管形成媒介障害、好ましくは転移、角膜移植拒絶、眼の新生血管形成、網膜新生血管、糖尿病性網膜症、水晶体後線維増殖症、血管新生緑内障、胃潰瘍、小児ヘマギノマス（infantile hemaginomas）、鼻咽頭の血管線維腫、骨の虚血壊死及び子宮内膜症から成る群から選ばれる血管形成媒介障害、の予防及び／又は治療に適する。
【００９３】
更に好ましく本発明の薬剤は、好ましくは神経因性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、術後疼痛、慢性腰痛、群発性頭痛、ヘルペス神経痛、幻肢痛、中心性疼痛、歯痛、抵抗性疼痛(resistant pain)、内臓痛、外科手術痛、骨損傷痛、陣痛及び分娩中の疼痛、火傷から生じる疼痛、日焼けから生じる疼痛、産後痛、片頭痛、狭心症疼痛、尿生殖路関連疼痛、膀胱炎からの疼痛、及び侵害疼痛(nociceptive pain)から成る群から選ばれる 痛みの治療；炎症の予防及び／又は治療；及び／又は炎症関連障害の予防及び／又は治療、ここで該炎症関連障害は好ましくは下記からなる群から選ばれ得る：関節炎、関節リューマチ、脊髄関節症（spondyloarthropathies）、痛風性関節炎、骨関節炎、全身紅斑性狼蒼、若年性関節炎、リューマチ熱、インフルエンザ又は他のウイルス感染に伴う症状、風邪、腰痛、頚痛、月経困難症、頭痛、歯痛、ねんざ、歪み（strains）、筋炎、神経痛、滑膜炎、痛風、強直性脊髄炎、滑液包炎、水腫、歯科処置後の炎症、歯科処置後の炎症、血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホドキン病（Hodkin`s disease）、強皮症（sclerodoma）、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、過敏症、結膜炎、損傷後に起こる腫れ及び心筋層虚血；及び／又は尿失禁の予防及び／又は治療に適する。
【００９４】
本発明の活性物質組合せ物の成分(A)及び(B)は同時に又は互いに連続的に投与し得、各場合に成分(A)及び(B)を同じ又は異なる投与経路を経て、例えば経口的に又は非経口的に投与し得るが、両成分(A)及び(B)を一つの同じ投与形態で同時に投与するのが好ましいことを当業者は理解するであろう。
【００９５】
本発明の別の側面は、好ましくは神経因性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、術後疼痛、慢性腰痛、群発性頭痛、ヘルペス神経痛、幻肢痛、中心性疼痛、歯痛、抵抗性疼痛(resistant pain)、内臓痛、外科手術痛、骨損傷痛、陣痛及び分娩中の疼痛、火傷から生じる疼痛、日焼けから生じる疼痛、産後痛、片頭痛、狭心症疼痛、尿生殖路関連疼痛、膀胱炎からの疼痛、及び侵害疼痛(nociceptive pain)から成る群から選ばれる痛みの治療用薬剤；尿失禁の予防及び／又は治療用薬剤；神経性炎症の予防及び／又は治療用薬剤；鬱病の予防及び／又は治療用薬剤；炎症の予防及び／又は治療用薬剤；及び／又は 炎症関連障害の予防及び／又は治療用薬剤、ここで該炎症関連障害は好ましくは下記からなる群から選ばれ得る：関節炎、関節リューマチ、脊髄関節症（spondyloarthropathies）、痛風性関節炎、骨関節炎、全身紅斑性狼蒼、若年性関節炎、リューマチ熱、インフルエンザ又は他のウイルス感染に伴う症状、風邪、腰痛、頚痛、月経困難症、頭痛、歯痛、ねんざ、歪み（strains）、筋炎、神経痛、滑膜炎、痛風、強直性脊髄炎、滑液包炎、水腫、歯科処置後の炎症、歯科処置後の炎症、血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホドキン病（Hodkin`s disease）、強皮症（sclerodoma）、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、過敏症、結膜炎、損傷後に起こる腫れ及び心筋層虚血；喘息の予防及び／又は治療用薬剤；気管支炎の予防及び／又は治療用薬剤；腱炎の予防及び／又は治療用薬剤；滑液包炎の予防及び／又は治療用薬剤；皮膚関連症状の予防及び／又は治療用薬剤であって、該皮膚関連症状は好ましくは下記から成る群から選び得る：乾癬、湿疹、火傷及び皮膚炎；胃腸障害の予防及び／又は治療用薬剤であって、該胃腸障害は好ましくは下記から成る群から選び得る：炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群及び潰瘍性大腸炎；発熱の治療用薬剤；癌又は癌関連障害の予防及び／又は治療用薬剤であって、該癌又は癌関連障害は好ましくは下記から成る群から選び得る：脳腫瘍、骨肉腫、上皮細胞誘発新生組織形成（上皮性悪性腫瘍）、基底細胞悪性腫瘍、腺癌、胃腸癌、口唇癌、結腸癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頚癌、肺癌、乳癌、皮膚癌、へん平上皮癌、前立腺癌、腎細胞癌、及び体全体の上皮細胞に影響を及ぼす他の公知の癌；ポリーブの予防及び／又は治療用薬剤；血管形成媒介障害、好ましくは転移、角膜移植拒絶、眼の新生血管形成、網膜新生血管形成、糖尿病性網膜症、水晶体後線維増殖症、血管新生緑内障、胃潰瘍、小児ヘマギノマス（infantile hemaginomas）、鼻咽頭の血管線維腫、骨の虚血壊死及び子宮内膜症から成る群から選ばれる血管形成媒介障害、の予防及び／又は治療用薬剤の製造への本発明の活性物質組合せ物の使用に関する。
【００９６】
本発明の活性物質組合せ物の、下記の薬剤の製造への使用が特に好ましい：神経因性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、術後疼痛、慢性腰痛、群発性頭痛、ヘルペス神経痛、幻肢痛、中心性疼痛、歯痛、抵抗性疼痛(resistant pain)、内臓痛、外科手術痛、骨損傷痛、陣痛及び分娩中の疼痛、火傷から生じる疼痛、日焼けから生じる疼痛、産後痛、片頭痛、狭心症疼痛、尿生殖路関連疼痛、膀胱炎からの疼痛、及び侵害疼痛(nociceptive pain)から成る群から選ばれる痛みの治療用薬剤；炎症の予防及び／又は治療用薬剤；及び／又は 炎症関連障害の予防及び／又は治療用薬剤、ここで該炎症関連障害は好ましくは下記からなる群から選ばれ得る：関節炎、関節リューマチ、脊髄関節症（spondyloarthropathies）、痛風性関節炎、骨関節炎、全身紅斑性狼蒼、若年性関節炎、リューマチ熱、インフルエンザ又は他のウイルス感染に伴う症状、風邪、腰痛、頚痛、月経困難症、頭痛、歯痛、ねんざ、歪み（strains）、筋炎、神経痛、滑膜炎、痛風、強直性脊髄炎、滑液包炎、水腫、歯科処置後の炎症、歯科処置後の炎症、血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホドキン病（Hodkin`s disease）、強皮症（sclerodoma）、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、過敏症、結膜炎、損傷後に起こる腫れ及び心筋層虚血；及び／又は尿失禁の予防及び／又は治療用薬剤。
【００９７】
本発明の更に別の側面は、本発明の活性物質組合せ物及び場合によっては少なくとも１種の別の活性物質及び／又は場合によっては 少なくとも１種の補助物質を含む、種々の薬学的形態の薬学的製剤に関する。
【００９８】
好ましくは本発明の薬学的製剤は経口又は非経口投与、更に好ましくは経口、静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、くも膜下、直腸、経皮、経粘膜又は鼻腔投与に適する。
【００９９】
経口投与用の本発明の薬学的製剤は、好ましくは錠剤、糖衣錠、カプセル、ドロップ、ゲル、ジュース、シロップ、溶液及び懸濁液から成る群から選ばれる。
【０１００】
経口投与用の本発明の薬学的製剤はまた、多粒子の形態、好ましくは、場合によっては錠剤に圧縮された、又はカプセルに充填された、又は適当な液体に懸濁された、ペレット又は顆粒であり得る。適当な液体は当業者に良く知られている。
【０１０１】
投与経路によるが、本発明の薬学的製剤は当業者に知られた補助物質の１種若しくはそれ以上をも含み得る。本発明の薬学的製剤は、当業者に知られた標準的手順、例えば"Pharmaceutics: the Science of Dosage Forms", 第２版, Aulton, M.E. (編集) Churchill Livingstone, Edinburgh (2002)； "Encyclopedia of Pharmaceutical Technology",第２版、Swarbrick, J. and Boylan J.C. (編集), Marcel Dekker, Inc. New York (2002)；"Modern Pharmaceutics", 第４版、Banker G.S. and Rhodes C.T. (編集) Marcel Dekker, Inc. New York 2002、及び"The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", Lachman L., Lieberman H. and Kanig J. (編集), Lea & Febiger, Philadelphia (1986)の目次から知られた標準的手順に従って製造し得る。それぞれの記載は参照用に本願に含められ、本願開示の一部である。
【０１０２】
本発明の一つの態様では、薬学的製剤は成分(A)及び(B)の一つ又は両方を少なくとも部分的に持続放出性形態で含む。
【０１０３】
これらの成分の一つ又は両方を少なくとも部分的に又は完全に持続放出性の形態で含ませることにより、それらの効果の持続時間を延長し、かかる持続放出性形態の有益な効果、例えば血液中での均等な濃度の維持、を可能にすることができる。
【０１０４】
適当な持続放出性形態、並びにそれらの製造のための材料及び方法は当業者に、例えば"Modified-Release Drug Delivery Technology", Rathbone, M.J. Hadgraft, J. and Roberts, M.S. (Eds.), Marcel Dekker, Inc., New York (2002)；"Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology", Wise, D.L. (Ed.), Marcel Dekker, Inc. New York, (2000)；"Controlled Drug Delivery", Vol. I, Basic Concepts, Bruck, S.D. (Ed.), CRC Press Inc., Boca Raton (1983)、及びTakada, K. and Yoshikawa, H., "Oral Drug delivery", Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, Mathiowitz, E. (Ed.), John Wiley & Sons, Inc., New York (1999), Vol. 2, 728-742；Fix, J., "Oral drug delivery, small intestine and colon", Encylopedia of Controlled Drug Delivery, Mathiowitz, E. (Ed.), John Wiley & Sons, Inc., New York (1999), Vol. 2, 698-728の目次から知られている。それぞれの記載は参照用に本願に含められ、本願開示の一部である。本発明の薬学的製剤が成分(A)及び(B)の少なくとも一つを少なくとも部分的に持続放出性の形態で含む場合、該持続放出性は好ましくは、少なくとも１種の持続放出性材料を含む、少なくとも一つのコーチングを適用するか又はマトリックスを供給することにより達成し得る。
【０１０５】
持続放出性材料は、好ましくは、場合によっては変性された、水不溶性の天然、半合成若しくは合成のポリマー、又は天然、半合成若しくは合成のワックス若しくは脂肪若しくは脂肪アルコール若しくは脂肪酸を基材とするか、或いはこれらの上記の成分の少なくとも２種の混合物を基材とする。
【０１０６】
持続放出性物質を製造するために使用される水不溶性ポリマーは、好ましくはアクリル樹脂を基材とするもの、好ましくはポリ(メタ)アクリレート、特に好ましくはポリ(C14)アルキル(メタ)アクリレート、ポリ(C14)ジアルキルアミノ(C14)アルキル(メタ)アクリレート及び／又はそれらの共重合体若しくは混合物、そして更に特に好ましくはエチルアクリレートとメチルメタクリレートとのモノマーモル比が2:1の共重合体(Eudragit NE30D（登録商標）)、エチルアクリレート、メチルメタクリレート及びトリメチルアンモニウムエチルメタクリレート−クロリドのモノマーモル比が1:2:0.1の共重合体(Eudragit RS（登録商標）)、エチルアクリレート、メチルメタクリレート及びトリメチルアンモニウムエチルメタクリレート−クロリドのモノマーモル比が1:2:0.2の共重合体(Eudragit RL（登録商標）)、又は上記共重合体の少なくとも2種の混合物である。これらのコーチング材料は、30wt.%水性ラテックスとして、即ち、Eudragit RS30D（登録商標）、Eudragit NE30D（登録商標）又はEudragit RL30D（登録商標）として市販されており、そのままコーチングの目的でも使用し得る。
【０１０７】
他の態様では、持続放出性物質は水不溶性セルロース誘導体、好ましくはアルキルセルロース、特に好ましくはエチルセルロース、又はセルロースエステル、例えば酢酸セルロースを基材とする。水性エチルセルロース分散液は、例えば商標Aquacoat（登録商標）又はSurelease（登録商標）として、市販されている。
【０１０８】
天然、半合成若しくは合成のワックス、脂肪若しくは脂肪アルコールとしては、持続放出性物質はカルナバワックス、蜜蝋、モノステアリン酸グリセロール、 モノベヘン酸グリセロール、ジトリパルミトステアリン酸グリセロール、微結晶ワックス、セチルアルコール、セチルステアリルアルコール、又はこれらの成分の少なくとも2種の混合物を基材とし得る。持続放出性物質の上記の重合体は慣用の生理的に許容される可塑剤を当業者に知られた量で含み得る。
【０１０９】
適当な可塑剤の例は、C6-C40 脂肪族若しくは芳香族ジカルボン酸とC1-C8脂肪族アルコールとの親油性ジエステル、例えばフタル酸ジブチル、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジブチル又はセバシン酸ジエチル、親水性若しくは親油性クエン酸エステル、例えばクエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリブチル又はクエン酸アセチルトリエチル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロールエステル、例えばトリアセチン、Myvacet（登録商標）(アセチル化モノ−及びジグリセリド、C23H44O5ないしC25H47O7)、中鎖トリグリセリド〔Miglyol（登録商標）〕、オレイン酸、又は該可塑剤の少なくとも２種の混合物である。
【０１１０】
Eudragit RS（登録商標）及び場合によってはEudragit RL（登録商標）の水性分散液は、好ましくはクエン酸トリエチルを含む。持続放出性物質は1種若しくはそれ以上の可塑剤を、使用した重合体の量を基準にして例えば5〜50wt.%含み得る。
【０１１１】
持続放出性物質はまた、当業者に知られたその他の慣用の補助剤、例えば潤滑剤、着色顔料又は界面活性剤、を含み得る。
【０１１２】
本発明の薬学的製剤はまた、ｐHの関数として溶解する腸溶性コーチング形により被覆された成分(A)及び(B)の少なくとも１つを含み得る。このコーチングにより、薬学的製剤の一部又は全部は溶解せずに胃を通過し、そして成分(A)及び／又は(B)は腸管でのみ放出される。腸溶性コーチングは、５から7.5のｐHで溶解するのが好ましい。
【０１１３】
腸溶性コーチングは、当業者に知られたいかなる腸溶性材料を基材とするものであってもよく、例えばモノマー比１：１のメタクリル酸／メタクリル酸メチル共重合体(Eudragit L（登録商標）)、モノマー比１：２のメタクリル酸／メタクリル酸メチル共重合体(Eudragit S（登録商標）)、モノマー比１：１のメタクリル酸／メタクリル酸エチル共重合体(Eudragit L30D-55（登録商標）)、モノマー比７：３：１のメタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体(Eudragit FS（登録商標）)、シェラック、酢酸−コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸−フタル酸セルロース、又はこれらの成分の少なくとも2種の混合物であってもよく、これらは場合によっては上記の水不溶性ポリ（メタ）アクリレートと組合せて、好ましくはEudragit NE30D（登録商標）及び／又はEudragit RL（登録商標）及び／又はEudragit RS（登録商標）と組合わせて使用することもできる。
【０１１４】
本発明の薬学的製剤のコーチングは、例えばJohnson,J.L., "Pharmaceutical tablet coating",Coatings Technology Handbook (Second Edition), Satas, D.及びTracton, A.A. (Eds), Marcel Dekker, Inc. New York,(2001), 863-866頁；Carstensen, T., "Coating Tablets in Advanced Pharmaceutical Solids", Swarbrick, J. (Ed.), Marcel Dekker, Inc. New York (2001), 455-468頁；Leopold, C.S., "Coated dosage forms for colon-specific drug delivery", Pharmaceutical Science & Technology Today, 2(5), 197-204頁(1999); Rhodes, C.T.及びPorter, S.C.,"Coatings, in Encyclopedia of Controlled Drug Delivery",Mathiowitz, E. (Ed.), John Wiley & Sons, Inc., New York (1999),第１巻, 299-311頁から当業者に知られた慣用の工程で適用し得る。それぞれの記載は参照用に本願に含められ、本願開示の一部である。
【０１１５】
他の態様において、本発明の薬学的製剤は、成分(A)及び(B)の一方又は両方を持続放出性の形態で含むばかりでなく、非遅延性の形態で含む。即時放出性の形態と組合せて、有利な効果が迅速に開始するように高い初期投与量を達成することができる。持続放出性の形態からの遅い放出は、有利な効果が減少するのを防止する。かかる薬学的製剤は急性の健康障害の治療に特に有用である。これは、患者に投与後、有利な効果を迅速に開始するように、例えば成分(A)及び(B)の少なくとも一つを含む少なくとも一つの即時放出性コーチングを有する薬学的製剤により達成し得る。
【０１１６】
例えば、痛みの治療に適する本発明の薬学的製剤は、持続放出性の形態の成分(A)及び(B)に加えて、成分(B)を即時放出性の形態で含むのが好ましいであろう。
【０１１７】
炎症及び炎症関連障害の治療に適した本発明の薬学的製剤は、好ましくは両成分(A)及び(B)を各々即時放出性形態及び持続放出性形態で含むのが好ましいであろう。
【０１１８】
驚くべきことに、本発明の物質組合せ物の薬理的効能、特に鎮痛効能は、NSAID成分を単独で投与すべき相当量投与する場合に比べて、維持されるか或いは改良さえされ、一方、典型的にはNSAID成分、特にシクロオキゲナーゼ-1阻害剤及び第1世代のシクロオキゲナーゼ-2阻害剤、に伴う望ましくない副作用は著しく低減することが見出された。従って、本発明の活性物質組合せ物は、NSAIDに伴う多くの有利な効果を利用可能にし、しかも典型的にはそれらの使用に伴う不利益への対処を必要としないか、又は少なくとも極めて少ししか必要としない。
【０１１９】
薬理的方法:
Ｉ．鎮痛活性の測定
Ia. マウスにおける苦悶テスト（Writhing test）
本発明の活性物質組合せ物の鎮痛活性を測定するための苦悶テストを、刊行物E. Siegmund外による刊行物,Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1957, 95, 729-731頁に記載された方法に従って、雄スイスアルビノマウス（Swiss albino mice）〔体重20-25g、スペイン、エス．フェリウ  デ  コディナス、ハリアン（Harlan, S. Feliu de Codinas, Spain)から入手〕を用いて実施する。それぞれの記載は参照用に本願に含められ、本願開示の一部を形成する。
【０１２０】
苦悶反応は、フェニルベンゾキノン(エヴァンズブルー0.1％(重量/容量)及びエタノール5%(容量/容量)を含む蒸留水中の0.02%(容量/容量)溶液を25ml/kg)を腹腔内注入することによって誘発し、そして苦悶反応を、注入後15分間数える。試験すべき物質を、フェニルベンゾキノン溶液の注入より60分前に経口投与する。苦悶反応の阻止率を、０％阻止率の基準としての対象群に基づき計算する。
【０１２１】
Ib.マウスにおけるホルマリンテスト
本発明の活性物質組合せ物の鎮痛活性を決定するためのホルマリンテストを、T.Ohkubo外、J. Pharmacol. Exp. Ther.1990, 252, 1261-1268頁の刊行物に記載された方法に従って、雄スイスアルビノマウス〔体重20-25g、スペイン、エス．フェリウ  デ  コディナス、ハリアン（Harlan, S. Feliu de Codinas, Spain)から入手〕を用いて実施する。それぞれの記載は参照用に本願に含められ、本願開示の一部を形成する。
【０１２２】
テストする物質をマウスに、蒸留水中の５重量％アラビアゴム溶液をベヒクルとして腹腔内投与する。15分後、食塩水中の５重量％ホルマリン溶液20μｌを該動物の右足の後ろに注入する。注入した足をなめる及び／又はかむ時間の合計時間（秒）を急性相、即ち、ホルマリン注入後0-5分(相Ｉ)、及び慢性相、即ちホルマリン注入後15-30分(相ＩＩ)で記録する。対象群の急性相及び慢性相の中央値を第1及び第2反応の阻止率０％として、阻止率を計算する。
【０１２３】
ＩＩ．ラットにおける潰瘍誘発作用の決定
本発明の活性物質組合せ物の潰瘍誘発作用を、雄ウイスターアルビノラット(体重160-200g、スペイン、エス．フェリウ  デ  コディナス、ハリアンから入手)について、J.L. Wallace外、Am. J. Psychiol. 1990, 259, G462-G467の刊行物に記載された方法に従って決定する。それぞれの記載部分は参照用に本願に含められ、本願開示の一部を形成する。
【０１２４】
テスト前に、ラットを水が自由に飲めるようにしてケージ内に24時間入れて置く。その後、テストする物質を、アラビアゴム中の５重量％懸濁液の形態で経口投与する。テストするそれぞれの物質の投与から3時間後、ラットを二酸化炭素の吸入により殺し、胃を取り出し、大曲線に沿って開き、食塩水で洗い、そして適当なフレームに広げる。Projectt 1.2画像分析器(スペイン、バロセロナ、プロジェクト)を使用して、胃の潰瘍のある領域を決定し、それらの大きさをmm2で表す。
【０１２５】
本発明を実施例により以下に例示する。これらの例示は例示のためのみにすぎず、本発明の全体的精神を限定するものではない。
【実施例】
【０１２６】
活性物質組合せ物塩の製造の一般的方法：
下記の塩を、前述の方法に従って調製した：
(a)R-(＋)-5-[α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル]-1-メチル-1H-ピラゾール ナプロキセネート(naproxenate)(以後、R-(＋)-シゾリルチンナプロキセネートと云う)
(b)S-(-)-5-[α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル]-1-メチル-1H-ピラゾール     ナプロキセネート(以後、R-(＋)-シゾリルチンナプロキセネートと云う)
(c)R-(＋)-5-[α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル]-1-メチル-1H-ピラゾール               ジクロフェナケート(diclofenacate)(以後、R-(＋)-シゾリルチンジクロフェナケートと云う)
(d)S-(-)-5-[α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル]-1-メチル-1H-ピラゾール     ジクロフェナケート(以後、R-(＋)-シゾリルチンジクロフェナケートと云う)
(e)R-(＋)-5-[α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル]-1-メチル-1H-ピラゾール S-(＋)-イブプロフェネート(ibuprofenate)(以後、R-(＋)-シゾリルチンイブプロフェネートと云う)
(f)S-(-)-5-[α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル]-1-メチル-1H-ピラゾール S-(＋)-イブプロフェネート(以後、R-(＋)-シゾリルチンイブプロフェネートと云う)
【０１２７】
遊離塩基の形態のシゾリルチンの分子量(259g/mol)、ナプロキセンの分子量(252g/mol)、ジクロフェナックの分子量(273g/mol)及びイブプロフェンの分子量(206g/mol)は同程度である。従って、本願実施例による薬理テストは同じ投与量、例えば40mg/kg、80mg/kg又は160mg/kg、を用いて実施した。
【０１２８】
実施例１:
活性物質組合せ物塩(a)及び(b)、並びにそれらのそれぞれの成分、即ちナプロキセン、R-(＋)5-[α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル]-1-メチル-1H-ピラゾール(以後、R-(＋)-シゾリルチンと云う)、及びS-(-)-5-[α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル]-1-メチル-1H-ピラゾール(以後、S-(-)-シゾリルチンと云う)を、鎮痛活性及び潰瘍誘発作用についてテストした。それぞれの結果を下記の表A、B及びCに示す。
【０１２９】
表A：苦悶テスト
【０１３０】
【表１】
2007531784.tif 000023
【０１３１】
表B：ホルマリンテスト
【０１３２】
【表２】
2007531784.tif 000024
【０１３３】
表C：潰瘍誘発作用
【０１３４】
【表３】
2007531784.tif 000025
【０１３５】
実施例2:
活性物質組合せ物塩(c)、並びにそのそれぞれの成分、即ちナトリウム塩の形態のジクロフェナック及びR-(＋)-5-[α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル]-1-メチル-1H-ピラゾール(以後、R-(＋)-シゾリルチンと云う)を、鎮痛活性及び潰瘍誘発作用についてテストした。それぞれの結果を下記の表D及びEに示す。
【０１３６】
表D：苦悶テスト
【０１３７】
【表４】
2007531784.tif 000026
【０１３８】
表E：潰瘍誘発作用
【０１３９】
【表５】
2007531784.tif 000027
【０１４０】
実施例3:
活性物質組合せ物塩(e)、並びにそのそれぞれの成分、即ち、イブプロフェン又はイブプロフェン−ナトリウム及びR-(＋)-5-[α-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル]-1-メチル-1H-ピラゾール(以後、R-(＋)-シゾリルチンと云う)を、鎮痛活性及び潰瘍誘発作用についてテストした。それぞれの結果を下記の表F及びGに示す。
【０１４１】
表F：苦悶テスト
【０１４２】
【表６】
2007531784.tif 000028
【０１４３】
表G：潰瘍誘発作用
【０１４４】
【表７】
2007531784.tif 000029
【０１４５】
実施例１−３からわかるように、本発明の活性物質組合せ物塩は、それぞれの非ステロイド系抗炎症薬成分単独と比べて同等又は改良された鎮痛作用を示し、一方、かかるNSAID成分の投与に通常伴う潰瘍誘発作用は著しく低減される。
【０１４６】
この明細書で、ある量のNSAID成分の潰瘍誘発作用を比べるには、この量の2倍の活性物質組合せ物塩について得られる価と比較しなければならないことに注目するのが重要である。何故なら、それぞれのNSAID成分から該塩の量の半分しか作られないからである。
【国際調査報告】
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