(57)【要約】【課題】抗ガン性化合物としてのアントラキノン化合物の提供。【解決手段】本発明は、一般式（Ｉ）のアントラキノン化合物又はその塩（式Ｉ）に関し、式中、Ｒ１〜Ｒ４はそれぞれＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｘ１、−ＮＨＲＯＮ（Ｒ５）２、式（ＩＩ）の基からなる群より選択され、Ｒ１〜Ｒ４の少なくとも一つが式（ＩＩ）の基である場合、ｍは０又は１；ｎは１又は２；Ｘ１はハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシル基、アリールオキシ基又はアシルオキシ基；かつ、Ｘ２はハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシル基、アリールオキシ基又はアシルオキシ基である。Ｎ−オキシドは、低酸素症の腫瘍中で選択的に生体内還元されて対応する環式アミン誘導体となる有用なプロドラッグである。アミン化合物は細胞毒性を有し、トポイソメラーゼＩＩ阻害活性を有するアルキル化剤としてガン治療において使用可能である。2007516270.tif 000024【選択図】なし
2007516270.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉのアントラキノン化合物又はその塩：
【化１】
2007516270.tif 000017
式中、Ｒ１〜Ｒ４はそれぞれＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｘ１、−ＮＨＲＯＮ（Ｒ５）２（式中、ＲＯはＣ１−１２アルカンジイルであり、Ｒ５はそれぞれＨ又は任意に置換されたＣ１−４アルキルである）、式ＩＩの基；
【化２】
2007516270.tif 000018
（式中、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の少なくとも一つはＸ２及びＸ２置換Ｃ１−４アルキルから選択され、それ以外はＨ又はＣ１−４アルキルである；Ｒ９はＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｘ２及びＸ２置換Ｃ１−４アルキルから選択される）；からなる群より選択され、
Ｒ１〜Ｒ４の少なくとも一つが式ＩＩの基である場合、
ｍは０又は１である；
ｎは１又は２である；
Ｘ１はハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシル基、アリールオキシ基又はアシルオキシ基である；かつ、
Ｘ２はハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシル基、アリールオキシ基又はアシルオキシ基である。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２の両方が式ＩＩの基である
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が式ＩＩの基であり、かつ、Ｒ２がＮＨＲＯＮ（Ｒ５）２である
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
各Ｒ５は同一であってＨ又はＣＨ３である
ことを特徴とする請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がアントラキノン環系上の４位にあり、Ｒ２が１位にある
ことを特徴とする請求項２〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３及びＲ４はＨ及び水酸基から選択される
ことを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３及びＲ４の両方が水酸基であり、かつ、アントラキノン環系の５位及び８位で置換されている
ことを特徴とする請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３及びＲ４の両方がＨである
ことを特徴とする請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
ｍが１である
ことを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
ｍが０である
ことを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
ｎが２である
ことを特徴とする請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ２はハロゲン原子又は脱離基である
ことを特徴とする請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘ２が塩素である
ことを特徴とする請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
ｉ）Ｒ６がＣＨ２Ｘ３であり、かつ、Ｒ７がＨである；又は、
ｉｉ）Ｒ６がＨであり、かつ、Ｒ７がＸ３であり、
式中、Ｘ３はハロゲン原子又は脱離基である
ことを特徴とする請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ６がＣＨ２Ｘ３であり、かつ、Ｒ７がＨである
ことを特徴とする請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
ｎが２であり、かつ、Ｒ９がＣＨ２Ｘ３であり、式中Ｘ３がＲ６中のＸ３と同じである
ことを特徴とする請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
治療による動物の処置方法において使用するための請求項９又は１０及び／又は１２に記載の化合物。
【請求項１８】
請求項９又は１０及び／又は１２に記載の化合物並びに賦形剤を含む組成物。
【請求項１９】
医薬組成物であり、かつ、賦形剤が医薬品に許容される賦形剤である
ことを特徴とする請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
治療による動物の処置において使用するための薬剤の製造における請求項９又は１０及び／又は１２に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
動物が人間である
ことを特徴とする請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
動物が腫瘍を患っており、かつ、治療が抗腫瘍治療である
ことを特徴とする請求項２０又は２１に記載の使用。
【請求項２３】
化合物が請求項９に記載の化合物であり、かつ、治療が細胞毒性薬の投与及び／又は腫瘍の放射線療法を更に含む
ことを特徴とする請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
式ＩＩＩの化合物：
【化３】
2007516270.tif 000019
（式中、Ｒ１１〜Ｒ１４はそれぞれ、Ｈ、Ｘ４、水酸基、Ｃ１−４アルコキシ、アシルオキシ、−ＮＨＲ１０Ｎ（Ｒ１５）２基（Ｒ１０がＣ１−１２アルカンジイルであり、かつ、Ｒ１５がそれぞれＨ又は任意に置換されたＣ１−４アルキルである）であり、Ｒ１１〜Ｒ１４の少なくとも一つがＸ４である場合にＸ４はハロゲン原子又は脱離基である）：
を一般式ＩＶの環状アミノアルキルアミン化合物：
【化４】
2007516270.tif 000020
：と反応させて、Ｘ４基を求核置換反応において式Ｖの基：
【化５】
2007516270.tif 000021
（式中、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８の少なくとも一つがそれぞれＸ５及びＸ５置換Ｃ１−４アルキルから選択され、それ以外はＨ又はＣ１−４アルキルであり、Ｒ１９はＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｘ５及びＸ５置換Ｃ１−４アルキルから選択される；
Ｘ５は水酸基若しくは保護された水酸基である、又は、Ｘ５は脱離基若しくはＸ４とは異なるハロゲン原子である、かつ、ｑは０若しくは１である）：で置き換える
ことを特徴とする合成方法。
【請求項２５】
Ｘ５基の少なくとも一つが水酸基又は保護された水酸基であり、生成物をハロゲン化化合物と（任意に脱保護後に）反応させてその又はそれぞれのＸ５水酸基をハロゲン原子で置き換える
ことを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
ハロゲン化剤が塩素化剤である
ことを特徴とする請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
ｑが０であり、かつ、生成物の環窒素原子を酸化して、対応するアミンオキシド（ｑが１）を形成する
ことを特徴とする請求項２４〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
Ｒ１１〜Ｒ１４の一つが−ＮＨＲ１０Ｎ（Ｒ１５）２基であり、かつ、前駆体化合物（対応するＸ６基（ハロゲン原子又は脱離基））を一般式ＶＩの非環式アミノアルキルアミン化合物：
Ｈ２ＮＲ１０Ｎ（Ｒ１５）２  （式ＶＩ）
：と反応させる予備求核置換反応の予備段階を含み、前記反応において、Ｘ６が−ＮＨＲ１０Ｎ（Ｒ１５）２（Ｒ１５はＨ又は任意に置換されたＣ１−４アルキル基）で置き換える
ことを特徴とする請求項２４〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
Ｒ１１及びＲ１２が同一であってＸ５であり、かつ、環式アミノアルキルアミン化合物ＩＶの２等量を反応させることにより両Ｘ４基を前記一般式Ｖの基で置き換える
ことを特徴とする請求項２３〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
一般式ＶＩＩの化合物：
【化６】
2007516270.tif 000022
（式中、Ｒ２０はＣ１−１２−アルカンジイル基であり、かつ、各Ｒ２６がＣＨ２ＣｌかつＲ２７がＨ、又は、Ｒ２６がＨかつＲ２７がＣｌである；
Ｒ２９はＨ又はＲ２６と同じ基である；
その又はそれぞれのＲ２８はＨ又はＲ２７と同じ基である；かつ、
ｒは１又は２である）。
【請求項３１】
Ｒ２０は（ＣＨ２）２である
ことを特徴とする請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ２６がＣＨ２Ｃｌ、Ｒ２７がＨ、かつ、Ｒ２９がＨ及びＣＨ２Ｃｌから選択される
ことを特徴とする請求項３０又は３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ２６がＨ、Ｒ２７がＣｌ、Ｒ２９がＨ、かつ、Ｒ２８がＨである
ことを特徴とする請求項３０又は３１に記載の化合物。
【請求項３４】
ｒが１である
ことを特徴とする請求項３０〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
ｒが２である
ことを特徴とする請求項３０〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
一般式ＶＩＩＩの水酸基で置換された環式第三級アミン：
【化７】
2007516270.tif 000023
（式中、Ｒ２０及びｒは請求項３０について定義する通りであり、
各Ｒ２１がＣＨ２ＯＨかつＲ２２がＨ、又は、
Ｒ２１がＨかつＲ２２がＯＨである；
Ｒ２４がＨ又はＲ２１と同じ基である；
その又はそれぞれのＲ２３がＨ又はＲ２２と同じ基である）：
のアミン基を保護し、その後ＯＨをＣｌで置き換える過程により塩素化し、脱保護により式ＶＩＩの所望の化合物を得る
ことを特徴とする請求項３０に記載の化合物の合成方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、複素環置換基を含む窒素で置換された一連のアルキルアミノアントラキノン、及び、この化合物のＮ−オキシドに関する。この化合物はトポイソメラーゼＩＩ阻害活性を有するアルキル化剤であってよい。Ｎ−オキシドはプロドラッグである。
【背景技術】
【０００２】
抗腫瘍薬に対する耐性はガン化学療法が失敗する際の主要な原因であり、耐性については多くの機構が知られている。例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏモデルにおけるＤＮＡミスマッチ修復の欠損によりシスプラチン及びドキソルビシンを含む多くの臨床的に重要な抗腫瘍剤に対する耐性が導かれ、この欠損はｈＭＬＨ１遺伝子プロモータ領域の過剰メチル化と関連があることが実証されている。この薬物耐性機構に対抗するアプローチの一つには、脱メチル化剤による処理後の、古典的な抗腫瘍剤に対する細胞系の感受性の回復がある。Ａ２７８０卵巣腫瘍細胞系のシスプラチン耐性変異株（Ａ２７８０／ｃｐ７０）のヒト腫瘍異種移植片を脱メチル化剤２’−デオキシ−５−アザシチジンで処理することにより、様々な抗腫瘍剤に対する増感が導かれた。しかし、耐性細胞系と非耐性細胞系との差異を利用して耐性細胞系に対して有効性がより高い抗腫瘍剤で処理することも可能である。
【０００３】
過去２５年間、ＤＮＡ非共有結合１，４−二置換アミノアントラキノンについて広範囲に調査された。こうした研究のほとんどは、臨床利用されるアントラサイクリン系抗生物質アナログであるミトキサントロン等の非不斉置換薬剤、及び、現在第Ｉ相臨床試験中の、生体内還元により活性化された薬剤であるＡＱ４Ｎ（非特許文献１及び特許文献１）に関するものであった。
【０００４】
【化１】
2007516270.tif 000003
【０００５】
ＡＱ６は、Ｐａｔｔｅｒｓｏｎら（特許文献１）及び非特許文献２が開発した不斉置換アミノアントラキノンであり、Ｋｒａｐｃｈｏら（非特許文献３）により報告された。Ｐａｔｔｅｒｓｏｎは、トポイソメラーゼＩＩの過剰発現条件下においてＡＱ６がキネトプラストＤＮＡデカテネーションを阻害し、細胞毒性を増大させることを示した。また、Ｋｒａｐｃｈｏらは、ＡＱ６が、結腸癌腫ドキソルビシン耐性細胞系において良好なｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞毒性を有し、Ｌ１２１０細胞（ｉｎ  ｖｉｖｏ）においては穏やかな活性を有することを示した。
【０００６】
新規アミノアントラキノンに関する最近の研究から、不斉アミノアントラキノン二種（ＺＰ２５７及びＺＰ２７５）は卵巣ガン細胞系の一区画における細胞毒性が非常に大きいことが認められる（非特許文献４）。ＺＰ２５７及びＺＰ２７５はＰ糖タンパク質過剰発現細胞系（２７８０ＡＤ）中においてドキソルビシンとの交差耐性を示すが、野生型と比較してシスプラチン耐性（Ａ２７８０／ｃｐ７０）細胞系において著しく活性が高いことが分かっている。ＡＱ６、ＺＰ２５７及びＺＰ２７５はミトキサントロンのアナログであり、二つのヒドロキシエチルアミノエチル側鎖の一つがＮ，Ｎ−ジメチルアミノエチル側鎖又はＮ−メチル−Ｎ−ヒドロキシエチルアミノエチル側鎖で置き換えられている。これら二種の薬剤はＡ２７８０及びＡ２７８０／ｃｐ７０両細胞系に対する細胞毒性が高レベルで同等である（すなわち耐性因子（ＲＦ）が約１である）。
【０００７】
Ｐｏｒｓらの記載する化合物の一種であるＡｌｃｈｅｍｉｘはマスタード誘導体であるため、アルキル化剤である。Ａｌｃｈｅｍｉｘにおいて、アミノアルキルアミノ側鎖の一つにおける二つのＮ置換基は２−クロロエチルである。他にも多くのマスタード化合物が上記参照文献中に記載されている。
【０００８】
Ａ２７８０／ｃｐ７０細胞系はｈＭＬＨ１及びｈＭＳＨ２を含むＤＮＡミスマッチ修復（ＭＭＲ）タンパク質が欠損しており、どちらか一方の欠損が、ドキソルビシン、エピルビシン及びミトキサントロン等のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤に対する耐性に関与することが以前に示されている（非特許文献５）。
【０００９】
ＤＮＡ相互作用薬剤のいくつかのクラスのＮ−オキシドは、低酸素症の組織中で生体内還元されると活性を示すことが知られている（非特許文献６）。Ａ４ＱＮはこのようなＮ−オキシドの一例である。ＤＮＡ結合細胞毒性薬のＮ−オキシドは、低酸素症の腫瘍組織中において選択的に活性化されて強い細胞毒素となるため、有用である。従来の化学療法及び放射線治療は、酸素処理した血液で十分に灌流した腫瘍組織を優先的に殺傷可能である。低酸素症の腫瘍組織は灌流が不十分で低酸素であるため、伝統的な療法では治療が困難である。生体内還元薬剤は低酸素症の腫瘍組織中で優先的に還元され、活性の細胞毒素となって細胞殺傷力を発揮するため、放射線療法又は細胞毒性薬との併用により全体的な治療効果に寄与する。
【００１０】
本出願人らはＰｏｒｓらの化合物の対応するＮ−オキシドの合成を試みたが、酸化化合物は不安定で、分離が困難又は不可能であることが分かった。Ｐｏｒｓらが記載するマスタード化合物の利点を有し、腫瘍中で選択的に生体内還元され得るプロドラッグ及びその前駆体の作成が望まれるであろう。
【００１１】
特許文献１において、アミノアルキルアミノ置換基はＮ含有環状基を含む可能性があるが、窒素原子に結合したアルカンジイル基は置換されていない。
【特許文献１】国際特許ＷＯ−Ａ−９１０５８２４号
【非特許文献１】Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ  Ｌ．Ｈ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００２，３４，５８１−９２
【非特許文献２】Ｓｍｉｔｈ  Ｐ．Ｊ．；Ｂｌｕｎｔ  Ｎ．Ｊ．；Ｄｅｓｎｏｙｅｒｓ  Ｒ．；Ｇｉｌｅｓ  Ｙ．；Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ  ＬＨ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９７，３９，４５５−４６１
【非特許文献３】Ｋｒａｐｃｈｏら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９１，３４，２３７３−２３８０
【非特許文献４】Ｐｏｒｓ  Ｋ，Ｐａｎｉｗｎｙｋ  Ｚ，Ｔｅｅｓｄａｌｅ−Ｓｐｉｔｔｌｅ  Ｐ，Ｐｌｕｍｂ  ＪＡ，Ｗｉｌｌｍｏｒｅ  Ｅ，Ａｕｓｔｉｎ  ＣＡ，Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ  ＬＨ．（２００３）Ａｌｃｈｅｍｉｘ：Ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ａｌｋｙｌａｔｉｎｇ  Ａｎｔｈｒａｑｕｉｎｏｎｅ  ｗｉｔｈ  Ｐｏｔｅｎｔ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｇａｉｎｓｔ  Ａｎｔｈｒａｃｙｃｌｉｎｅ−  ａｎｄ  Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｏｖａｒｉａｎ  Ｃａｎｃｅｒ．Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．２（７）：６０７−６１０
【非特許文献５】Ｆｅｄｉｅｒ  Ａ．；Ｓｃｈｗａｒｚ  Ｖ．Ａ．；Ｗａｌｔ  Ｈ．，Ｃａｒｐｉｎｉ  Ｒ．Ｄ．；Ｈａｌｌｅｒ  Ｕ．；Ｆｉｎｋ  Ｄ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，２００１，９３，５７１−５７６
【非特許文献６】Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ  Ｌ．Ｈ．  ａｎｄ  Ｍｃｋｅｏｗｎ  Ｓ．Ｒ．，Ｂｒｉｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ２０００  ８３（１２），１５８９−９３
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明によれば、一般式Ｉの新規アントラキノン化合物又はその塩が提供される：
【００１３】
【化２】
2007516270.tif 000004
【００１４】
式中、Ｒ１〜Ｒ４はそれぞれＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｘ１、−ＮＨＲＯＮ（Ｒ５）２（式中、ＲＯはＣ１−１２アルカンジイルであり、Ｒ５はそれぞれＨ又は任意に置換されたＣ１−４アルキルである）、式ＩＩの基；
【００１５】
【化３】
2007516270.tif 000005
【００１６】
（式中、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の少なくとも一つはＸ２及びＸ２置換Ｃ１−４アルキルから選択され、それ以外はＨ又はＣ１−４アルキルである；Ｒ９はＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｘ２及びＸ２置換Ｃ１−４アルキルから選択される）；からなる群より選択され、
Ｒ１〜Ｒ４の少なくとも一つが式ＩＩの基である場合、
ｍは０又は１である；
ｎは１又は２である；
Ｘ１はハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシル基、アリールオキシ基又はアシルオキシ基である；かつ、
Ｘ２はハロゲン原子、脱離基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシル基、アリールオキシ基又はアシルオキシ基である。
【００１７】
本発明において、Ｒ１及びＲ２の両方が式ＩＩの基であってよい。これらが式ＩＩの異なる基を表わしてもよいが、一般的にはこの化合物は不斉ではなく、Ｒ１及びＲ２基は同一であろう。
【００１８】
しかし、Ｒ１及びＲ２は同一ではなく、異なる部位を表わすことが好ましい。このような不斉化合物は、シスプラチン耐性ガン細胞に対する活性が増強されるという利点を有する。好ましくは、Ｒ１が式ＩＩの基であり、かつ、Ｒ２がＮＨＲＯＮ（Ｒ５）２基である。このＲ２基において、Ｒ５基は互いに同一であることが好ましく、一般的に水素又はメチルである。
【００１９】
Ｒ１及びＲ２の両方がアミノアルキルアミン部位である場合、これらはアントラキノン環系上の１位及び４位でそれぞれ置換されていることが好ましい。アントラキノン環系における番号付けの方法は以下のとおりである：
【００２０】
【化４】
2007516270.tif 000006
【００２１】
Ｒ３及びＲ４基は各々、アミノアルキルアミン基の一つ、すなわち一般式ＩＩの基又はＮＨＲＯＮ（Ｒ５）２基を表わしてもよい。しかし、Ｒ３及びＲ４は水素及び水酸基から選択されることが好ましく、同一であることが好ましい。Ｒ３及びＲ４はアントラキノン環系の５位及び８位にそれぞれ位置することが好ましい。本発明の化合物のある群において、Ｒ３及びＲ４の両方が水素である。化合物の別の群において、Ｒ３及びＲ４の両方が水酸基である。
【００２２】
本発明において、上記化合物は、ｍが１のＮ−オキシドの形状であってよい。あるいは、上記化合物は、ｍが０の非酸化（又は還元）形であってもよい。Ｎ−オキシドは、低酸素症の腫瘍中で選択的に生体内還元されて対応するアミンとなる有用なプロドラッグである。アミン化合物は細胞毒性化合物である。これらは、それ自体がガン治療において有用である可能性があるため、本発明は、動物の治療に使用するための薬剤の製造におけるアミンの使用を提供する。本発明は更に、動物の治療に使用するための薬剤の製造におけるＮ−オキシドの使用を提供する。上記化合物は、ラセミ混合物であってもよいし、窒素原子との結合と向かい合ったＲ−又はＳ−エナンチオマーに分かれていてもよい（すなわち、環状ヘテリル基の側鎖が選択された方向にある）。
【００２３】
本発明の化合物はｎが１のピロリジン誘導体であってもよい。本発明の化合物の別のクラスはｎが２のピペリジン誘導体である。
【００２４】
本発明の化合物の好ましいクラスの一つはアルキル化剤である。この化合物において、
ｉ）Ｒ６がＣＨ２Ｘ２であり、かつ、Ｒ７がＨである；又は、
ｉｉ）Ｒ６がＨであり、かつ、Ｒ７がＸ２であり、
かつ、式中、Ｘ３はハロゲン原子又は脱離基である。その代わりに又はこれに加えて、Ｒ６はＣＨ２ＣＨ２Ｘ３である。Ｒ６がＣＨ２Ｘ３である場合、Ｒ９は同一基であると便利であろう。
【００２５】
Ｘ１、Ｘ２又はＸ３のハロゲン原子の好適な例は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素であり、塩素であることが好ましい。Ｘ１、Ｘ２又はＸ３の脱離基（すなわち離核基）の好適な例は、アルキルアリールスルホン酸塩、アシルオキシ又はアリールオキシ基である。
【００２６】
好ましくはＲ０はＣ２−６アルカンジイル基であり、好ましくは鎖状アルカンジイル基である。
【００２７】
Ｒ６及びＲ７基がアルキル化剤に関する上記定義のうちの一つでない化合物でも、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤として作用するＤＮＡ結合剤である可能性がある。Ｒ６、Ｒ７又はＲ８の一つが水酸基又はヒドロキシアルキル基である化合物は細胞毒性を有する。また、ハロゲン置換化合物は、アルキル化剤（マスタード）となる位置にハロゲンを有していない場合であっても細胞毒性を示す。
【００２８】
上記化合物の合成方法は一般的に従来通りである。好ましくは、上記化合物は、前駆体環状アミノアルキルアミンを製造し、これを好適に置換されたアントラキノン化合物と求核置換反応させることにより作られる。上記置換基はハロゲン原子又は別の脱離基であることが好適である。アミノアルキルアミン基が二つある場合、これらは連続的段階で付加されてよい、又は、混合物が許容される場合にはアミノアルキルアミンの混合物を使用して製造されてもよい。
【００２９】
本発明によれば、式ＩＩＩの化合物：
【００３０】
【化５】
2007516270.tif 000007
【００３１】
（式中、Ｒ１１〜Ｒ１４はそれぞれ、Ｈ、Ｘ４、水酸基、Ｃ１−４アルコキシ、アシルオキシ、−ＮＨＲ１０Ｎ（Ｒ１５）２基（Ｒ１０がＣ１−１２アルカンジイルであり、かつ、Ｒ１５がそれぞれＨ又は任意に置換されたＣ１−４アルキルである）であり、Ｒ１１〜Ｒ１４の少なくとも一つがＸ４である場合にＸ４はハロゲン原子又は脱離基である）：
を一般式ＩＶの環状アミノアルキルアミン化合物：
【００３２】
【化６】
2007516270.tif 000008
【００３３】
：と反応させて、Ｘ４基を求核置換反応において式Ｖの基：
【００３４】
【化７】
2007516270.tif 000009
【００３５】
（式中、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８の少なくとも一つがそれぞれＸ５及びＸ５置換Ｃ１−４アルキルから選択され、それ以外はＨ又はＣ１−４アルキルであり、Ｒ１９はＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｘ５及びＸ５置換Ｃ１−４アルキルから選択される；
Ｘ５は水酸基若しくは保護された水酸基である、又は、Ｘ５は脱離基若しくはＸ４とは異なるハロゲン原子である）：で置き換える方法が提供される。
【００３６】
上記方法において、場合によっては、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９基は、一般式Ｉの所望の最終生成物におけるＲ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９基と同一であってよい。あるいは、これらの基は所望の末端基の前駆体であって、後の反応段階での反応により所望の置換基Ｒ６〜Ｒ９を生成してもよい。後の反応段階の例としては、水酸基に対して、又は、保護された水酸基の脱保護後に実施するハロゲン化段階を挙げることができる。上記方法において、水酸基又は保護された水酸基であるＸ５基を、任意に脱保護の後に、塩素化剤等のハロゲン化剤と反応させ、その又はそれぞれのＸ５水酸基をハロゲン原子で置き換える。
【００３７】
所望の最終生成物がＮ−オキシドである場合、すなわちｍが１でありかつｑ＝０である場合、求核置換反応の生成物の環窒素原子を酸化して、対応するアミンオキシドを形成する。酸化は、クロロペルオキシ安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）、オキサジリジン（ｏｘａｚｉｒｉｄｉｎｅ）又はジメチルジオキシリン（ｄｉｍｅｔｈｙｌｄｉｏｘｉｒｉｎｅ）（ＤＭＤ）等の従来の酸化剤を使用して実施する。
【００３８】
所望の最終生成物が不斉置換アントラキノンである場合、すなわちＲ１〜Ｒ４基の一つがＮＨＲ０Ｎ（Ｒ５）２基である場合、この化合物を予備求核置換反応で、好ましくは予備段階で反応させる。上記予備段階において、置換されるＲ１１〜Ｒ１４に対応する基が置換基Ｘ６（ハロゲン原子又は脱離基）を有するような化合物ＩＩＩの前駆体を、アミンＨ２ＮＲ１０Ｎ（Ｒ１５）２（Ｒ１５がＨ又は任意に置換されたＣ１−４アルキル基）と反応させる。例えば、Ｒ１１は脱離基Ｘ５であってよく、かつ、アントラキノン環系中のある位置にあってよい。式ＩＩＩの化合物中のＲ１２は上記非環式アルキルアミノアルキル基であってよく、前駆体基は脱離基Ｘ６であり、かつ、アントラキノン環系中のある位置にあってよい。式ＩＩＩの化合物中のＲ１２は上記非環式アルキルアミノアルキル基であってよく、前駆体基は脱離基Ｘ６であり、かつ、予備段階においてＸ６基は−ＮＨＲ１０Ｎ（Ｒ１５）２基で置き換えられる。
【００３９】
上記方法において、環式アミノアルキルアミンは市販で入手可能であるか、又は、予備段階で合成可能である。上記開始化合物及びそれらの合成の様々な例を下記実施例中に記載する。環式アミノアルキルアミンのうちのいくつかは新規のものである。
【００４０】
本発明の更なる態様によれば、一般式ＶＩＩの化合物が提供される：
【００４１】
【化８】
2007516270.tif 000010
【００４２】
（式中、Ｒ２０はＣ１−１２−アルカンジイル基であり、かつ、Ｒ２６がＣＨ２ＣｌかつＲ２７がＨ、又は、Ｒ２６がＨかつＲ２７がＣｌである；
Ｒ２９はＨ又はＲ２６と同じ基である；
その又はそれぞれのＲ２８はＨ又はＲ２７と同じ基である；かつ、
ｒは１又は２である）。
【００４３】
Ｒ２０は（ＣＨ２）２であることが好ましい。
【００４４】
化合物ＶＩＩのあるクラスにおいて、ｒは１である。別のクラスにおいて、ｒは２である。
【００４５】
Ｒ２９はＲ２６と同じであってもよいが、多くの場合はＨである。
【００４６】
新規環式アミンは、一般式ＶＩＩＩの水酸基で置換された環式第三級アミン：
【００４７】
【化９】
2007516270.tif 000011
【００４８】
（式中、Ｒ２０及びｒは化合物ＶＩＩについて定義する通りであり、
Ｒ２１がＣＨ２ＯＨかつＲ２２がＨ、又は、
Ｒ２１がＨかつＲ２２がＯＨである；
Ｒ２４がＨ又はＲ２１と同じ基である；
その又はそれぞれのＲ２３がＨ又はＲ２２と同じ基である）：
のアミン基を保護し、その後ＯＨをＣｌで置き換える過程により塩素化し、脱保護により式ＶＩＩの所望の化合物を得るという予備合成法で作られる。
【００４９】
新規環式アミンは、他の薬剤を誘導したりこれらをマスタード誘導体に変換したりする際の有用な出発原料である可能性がある。
【００５０】
所望の最終生成物が二つの環式アミノアルキルアミン置換基で非不斉置換された化合物である場合、式ＩＩＩの化合物はＲ１１及びＲ１２がＸ４を表わす（両方ともが同じ基である）化合物である可能性があり、反応中に一般式ＩＶのアミン化合物２等量を式ＩＩＩの化合物１等量と反応させる。
【００５１】
本発明のＮ−オキシドは有用なプロドラッグである。これらは低酸素症の腫瘍組織中で還元されて活性の環式アミン誘導体になる。これらを関連する細胞毒性薬又は全く異なる細胞毒性薬の投与と併用することにより、全体的な治療効果に寄与可能である。あるいは、環式アミン化合物を、目的の活性を有する部位を更にターゲティングして又はせずに、細胞毒性薬等として投与可能である。細胞毒性の特性、及び、Ｎ−オキシドプロドラッグからの活性細胞毒性薬の生成は、下記例中のｉｎ  ｖｉｔｒｏ実験において実証される。結果から、細胞毒性薬として有用な、特に腫瘍治療における使用に有用なｉｎ  ｖｉｖｏ活性を合理的に予測可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５２】
以下の例により本発明を説明する。
＜＜実施例＞＞
【００５３】
【化１０】
2007516270.tif 000012
【００５４】
＜概略方法１
アミノアルキルアミノ側鎖の合成−概略方法＞
１−（２−アミノエチル）ピロリジン及びピペリジン側鎖の合成は二段階過程であった。環式第二級アミンをブロモアセトニトリルによりアルキル化（無水Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、４５〜５０℃、３０分間、収率６３〜９２％）し、このニトリルをＬｉＡｌＨ４で還元して第一級アミンに変換した（ＴＨＦ、還流、５時間、収率２７〜７６％）。概略方法を、２−、３−及び４−ヒドロキシピペリジン、２−及び３−ヒドロキシピロリジン、並びに、２−及び６−ビスヒドロキシ−メチルピペリジンに使用する。
【００５５】
＜概略方法２−アミノアントラキノンの合成＞
１，４−ジフルオロ−５，８−ジヒドロキシアントラキノンをＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンで処理することにより二置換及び一置換のアントラキノンの混合物を得、これから、フラッシュクロマトグラフィーにより中間体ＨＡＱ１０７を分離した（Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン、Ｃ５Ｈ５Ｎ、２２℃、２４時間、３４％）（スキーム２、図１）。その後、純粋なＨＡＱ１０７をピペリジン又はピロリジン側鎖と共に処理して目標化合物（ＨＡＱ７１、ＨＡＱ７３、ＨＡＱ１１０、ＨＡＱ１１１及びＨＡＱ１２１）を得、精製して非ヒドロキシル化アナログＨＡＱ１４８を好収率で得た（アミン、Ｃ５Ｈ５Ｎ、９０℃、３０分〜１時間、５１〜６５％）。非不斉アントラキノンであるＨＡＱ７０及びＨＡＱ１０５をＣの両フルオロ基を１−（２−アミノエチル）ピペリジン側鎖でイプソ置換することにより一段階で合成した（Ｃ５Ｈ５Ｎ、９０℃、１時間、３４〜３７％）（スキーム３、図２）。クロロプロピルアミノアントラキノンＣＡＱ７４及びＣＡＱ７５の調製を、アルコールを対応ハロゲン化物に転換する際に一般的に使用される複合試薬であるトリフェニルホスフィン−炭素四塩化物で前駆体アルコール（それぞれＨＡＱ７０及びＨＡＱ７１）を処理することにより実施した（Ｐｈ３Ｐ、ＣＣｌ４、ＣＨ２Ｃｌ２、還流、Ｎ２、５時間、６８〜８１％）。
【００５６】
＜ヒドロキシル化  Ｎ−アセトニトリル−ピペリジン及びピロリジンの合成＞
参照例１
・３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル−アセトニトリル（Ｓ１）
ＢｒＣＨ２ＣＮ（３．１９ｇ、２５．８２ｍｍｏｌ）を、３−ヒドロキシピペリジン（６．５３ｇ、６４．５５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解した溶液に、Ｎ２下で温度を４５〜５０℃の間で維持しながら滴下した。ＢｒＣＨ２ＣＮの添加後、溶液を３０分間還流し、その後溶液を室温まで冷却した。溶媒を真空中で除去し、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ（９：１）を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより残った油を精製した。表題化合物を淡黄色の油として得た（３．０４ｇ、８３％）。δＨ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）；１．９−２．１５（ｍ，３Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２，１ｘＣＨ２ＣＨ２ＣＨＯＨ），２．２５（ｍ，１Ｈ，１ｘＣＨ２ＣＨ２ＣＨＯＨ），２．５５（ｄ，ＯＨ），２．８５−３（ｍ，３Ｈ，ＮＣＨ２ＣＨ２，１ｘＮＣＨ２ＣＨ），３．１（２ｘｄ，１Ｈ，１ｘＮＣＨ２ＣＨ），３．９（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２ＣＮ）  ａｎｄ  ４．３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２ＣＨＯＨ）；ＦＡＢ  ＭＳ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  １４１．
【００５７】
参照例２
・３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル−アセトニトリル（Ｓ２）
Ｓ１と同様の方法に従い、３−ピペリジンメタノール（４．７９ｇ、４１．５９ｍｍｏｌ）、ＢｒＣＨ２ＣＮ（１．９９ｇ、１６．６４ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）を使用して実施する。溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９：１）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより、表題化合物を淡黄色の油として得た（２．３５ｇ、９２％）。ｄＨ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）；１．０５（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＨ２ＯＨ），１．５−１．９（ｍ，５Ｈ，ＯＨ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２  ａｎｄ  ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ），２．１５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１ｘＮＣＨ２ＣＨ），２．３５（３ｘｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ  ａｎｄ  Ｊ＝１０Ｈｚ，１ｘＮＣＨ２ＣＨ２），２．７（ｍ，１Ｈ，１ｘＮＣＨ２ＣＨ２），２．８５（２ｘｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ  ａｎｄ  Ｊ＝１２Ｈｚ，１ｘＮＣＨ２ＣＨ），３．５２（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２ＣＮ）  ａｎｄ  ３．４５−３．６５（ｍ，２Ｈ，ＣＨＣＨ２ＯＨ）；ｄＣ（６２．９ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）；２４．４３，  ２６．１４，  ３８．５５，  ４６．７５，  ５２．８３，  ５５．７３，  ６５．８８  ａｎｄ  １１４．７４（ＣＮ）；ＦＡＢ  ＭＳ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  １５５．
【００５８】
参照例３
・４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル−アセトニトリル（Ｓ３）
ＢｒＣＨ２ＣＮ（２８．５５ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）を、４−ヒドロキシピペリジン（２４．９８ｇ、０．２１６ｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３３．１８ｍＬ、０．２３８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した溶液に、Ｎ２下で温度を４５〜５０℃の間で維持しながら滴下した。ＢｒＣＨ２ＣＮの添加後、溶液を３０分間還流し、その後溶液を室温まで冷却した。溶離液としてエーテル／ＣＨ３ＯＨ（１９：１）を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を淡黄色の油として得た（１８．９７ｇ、６３％）。ｄＨ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）；１．６５（ｍ，２Ｈ，１ｘＣＨ２ＣＨ２ＣＨ  ａｎｄ  １ｘＣＨＣＨ２ＣＨ２），１．７５（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），１．９５（ｍ，２Ｈ，１ｘＣＨ２ＣＨ２ＣＨ，１ｘＣＨＣＨ２ＣＨ２），２．４５（ｍ，２Ｈ，１ｘＮＣＨ２ＣＨ２  ａｎｄ  １ｘＮＣＨ２ＣＨ２），２．７８（ｍ，２Ｈ，１ｘＮＣＨ２ＣＨ２  ａｎｄ  １ｘＮＣＨ２ＣＨ２），３．５５（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２ＣＮ）  ａｎｄ  ３．７５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２ＣＨＯＨ）；δＣ（６２．９ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）；３３．９６，  ４６．０９，  ４９．７３，  ６６．５８  ａｎｄ  １１４．７１（ＣＮ）；ＩＲ  υｍａｘ／ｃｍ−１；３３７５（ｂｒｏａｄ），２２３０，  １４２０，  １３３０，  １１５０  ａｎｄ  １０６０；ＦＡＢ  ＭＳ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  １４１．
【００５９】
参照例４
・２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル−アセトニトリル（Ｓ４）
Ｓ３と同様の方法に従い、２−ピペリジンメタノール（２６．５０ｇ、０．２３０ｍｏｌ）、ＢｒＣＨ２ＣＮ（３０．３５ｇ、０．２５３ｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３５．２７ｍＬ、０．２５３ｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）を使用して実施する。溶離液としてエーテル／ＣＨ３ＯＨ（１９：１）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製した。表題化合物をエーテルから結晶化させ、クリーム色の結晶を得た（３１．４６ｇ、８９％）。δＨ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）；１．２−１．８５（ｍ，６Ｈ，ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ  ａｎｄ  ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ），２．０５（ｓ（ｂｒｏａｄ），６Ｈ，ＯＨ），２．４（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ２ＣＨ２），２．５５（３ｘｄ，１Ｈ，１ｘＮＣＨ２ＣＨ２），２．９５（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨＣＨ２），３．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１ｘＮＣＨ２ＣＮ），３．５（２ｘｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ  ａｎｄ  １２Ｈｚ，１ｘＣＨＣＨ２ＯＨ），３．７６（２ｘｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ  ａｎｄ  １２Ｈｚ，ＣＨＣＨ２ＯＨ）  ａｎｄ  ４．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１ｘＮＣＨ２ＣＮ）；δＣ（６２．９ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）；２３．７１，  ２５．２５，  ２８．６９，  ４３．４３，  ５４．０４，  ６０．７３，  ６４．４６  ａｎｄ  １１５．０５（ＣＮ）；ＦＡＢ  ＭＳ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  １５５；ＩＲ  υｍａｘ／ｃｍ−１；３４００（ＯＨ，ｍ  ｂｒｏａｄ），２３５０  ａｎｄ  ２２４０（ＣＮ）  ａｎｄ  １６５０．
【００６０】
参照例５
・２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル−アセトニトリル（Ｓ１１）
Ｓ３と同様の方法に従い、２−ピロリジンメタノール（２４．２７ｇ、０．２４１ｍｏｌ）、ＢｒＣＨ２ＣＮ（３１．８１ｇ、０．２６５ｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３７ｍＬ、０．２６５ｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）を使用して実施する。エーテル／ＣＨ３ＯＨ（１９：１）を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、生成物を淡黄色の油として得た（２１．６０ｇ、６４％）。δＨ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）；１．５−２．０（ｍ，５Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ，ＯＨ），２．７（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），３．４５（２ｘｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ  ａｎｄ  Ｊ＝１１Ｈｚ，１ｘＣＨＣＨ２ＯＨ），３．６５（２ｘｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ  ａｎｄ  １１Ｈｚ，１ｘＣＨＣＨ２ＯＨ）  ａｎｄ  ３．７５（ｄ，２Ｈ，ＮＣＨ２ＣＮ）；δＣ（６２．９ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）；２３．３７，  ２７．４５，  ４０．９６，  ５３．９５，  ６２．４３，  ６３．０６  ａｎｄ  １１５．４８（ＣＮ）；ＩＲ  υｍａｘ／ｃｍ−１；３３７５（ＮＨ２），３３００（ＮＨ２），３２００（ＯＨ），２９７０−２８００（ＣＨ２，ＣＨ３），  １６００，  １４７５，  １３７５，  １２３０  ａｎｄ  １０６０；ＦＡＢ  ＭＳ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  １４１．
【００６１】
参照例６
・３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル−アセトニトリル（Ｓ１２）
Ｓ３と同様の方法に従い、３−ヒドロキシピロリジン（１５ｇ、０．１７２ｍｏｌ）、ＢｒＣＨ２ＣＮ（２２．６７ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）を使用して実施する。溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９：１）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより、表題化合物を淡黄色の油として得た（１５．３９ｇ、７１％）。δＨ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）；１．９−２．２５（ｍ，２Ｈ，２ｘｒｉｎｇ−Ｈ），２．３（ｍ，１Ｈ，ｒｉｎｇ−Ｈ），２．６５（ｄ，ＯＨ），２．８５−３．０５（ｍ，３Ｈ，３ｘｒｉｎｇ−Ｈ），３．９５（ｄ，２Ｈ，ＮＣＨ２ＣＮ）  ａｎｄ  ４．２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２ＣＨＯＨ）；ＦＡＢ  ＭＳ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  １２７．
【００６２】
参照例７
・２，６−ビス−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル−アセトニトリル（Ｓ５）
段階１．  ２，６−ピペリジンジメタノール（Ｓ１５）
２，６−ピリジンジメタノール（１５ｇ、１０７．９ｍｍｏｌ）を氷酢酸（２５０ｍＬ）中に懸濁し、触媒としてＰｔＯ２（１．５ｇ）を使用し、大気圧かつ室温で４８時間かけて水素化した。その後、触媒をセライト（商標）を通してろ過することにより除去し、酸性溶液を真空中で濃縮して油状残渣を得た。油をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈して氷冷温度で撹拌した。ブライン及び濃縮アンモニア（ｐＨ〜１２）の飽和溶液をゆっくり添加してｐＨを１１〜１２にした。その後、有機相を水相から分け、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過して溶媒を真空下で蒸発させることにより、淡黄色の油を得た（５．２１ｇ、３３％）。ＦＡＢ  ＭＳ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  １４６。
【００６３】
段階２．  Ｓ５と同様の方法に従った。２，６−ピペリジンジメタノール（３．８０ｇ、２６．２１ｍｍｏｌ）、ヨードアセトニトリル（５．２４ｇ、３１．４５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（４．３８ｍＬ、３１．４５ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）。溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９：１）を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を淡黄色の油として得た（２．５ｇ、５３％）。ＦＡＢ  ＭＳ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  １８５。
【００６４】
ヨードアセトニトリルはフィンケルシュタイン反応（Ｆｉｎｋｅｌｓｔｅｉｎ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）により調製した。ＮａＩ（４．７１ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）のアセトン溶液を撹拌している中にＢｒＣＨ２ＣＮ（３．７７ｇ、０．０３１４ｍｍｏｌ）を滴下した。ＮａＢｒの沈殿が数分で生じ、ハロゲン化物の交換が起こったことが示された。臭化ナトリウムをろ過して除去し、アセトンを真空中で除去した。粗収率（５．２４ｇ、１００％）。
【００６５】
＜ヒドロキシル化  Ｎ−２−アミノエチルピペリジン及びピロリジンの合成＞
参照例８
・１−（２−アミノ−エチル）−ピペリジン−３−オール（Ｓ６）
三ツ口丸底フラスコに入れた０℃の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）にＬｉＡｌＨ４（２．４４ｇ、６４．２ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。この溶液を１５分間撹拌した後、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中に希釈した３−ヒドロキシピペリジン−１−イル−アセトニトリル（３ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）をシリンジでゆっくり添加した。続いて反応混合物を５時間還流し、その後溶液を室温まで冷却した。２．４ｍＬのＨ２Ｏを滴下することにより過剰量のＬｉＡｌＨ４を破壊し、発泡が見られなくなるまでＮａＯＨ（１５％）２．４ｍＬ及び最後にＥｔＯＡｃを滴下した。形成された顆粒状の沈殿（水酸化リチウム及び水酸化アルミニウム）をろ過により除去し、ＣＨ２Ｃｌ２及びＥｔＯＡｃで数回洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空中で除去して粘稠で黄みがかった油を得た。表題化合物をクーゲルロール蒸留（ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ  ｄｉｓｔｉｌｌａｔｉｏｎ）（１７２℃、０．０５ミリバール）で精製し、淡黄色の油として得た（１．９５ｇ、６３％）。δＨ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）；１．４５−１．７（ｍ，３Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２，１ｘＣＨ２ＣＨ２ＣＨＯＨ），１．７６（ｍ，１Ｈ，１ｘＣＨ２ＣＨ２ＣＨＯＨ），１．９５（ｓ，３Ｈ，ＯＨ，ＮＨ２），２．２５−２．５５（ｍ，６Ｈ，Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２，ＮＣＨ２ＣＨ２，ＮＣＨ２ＣＨ），２．７５（ｔ，２Ｈ，Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２），  ａｎｄ  ３．９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２ＣＨＯＨ）；δＣ（６２．９ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）；２１．９３，  ３２．０１，  ３８．８８，  ５３．８４，  ６０．８０，  ６１．０６  ａｎｄ  ６６．３６；ＦＡＢ  ＭＳ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  １４５．
【００６６】
参照例９
・［１−（２−アミノ−エチル）−３−ピペリジン−２−イル］メタノール（Ｓ７）
Ｓ６と同様の方法に従い、３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル−アセトニトリル（２．９５ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）、ＬｉＡｌＨ４（２．１８ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）を使用して実施する。クーゲルロール蒸留（１６４℃、０．０１ミリバール）により表題化合物を無色の油として得た（２．３０ｇ、７６％）。δＨ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）；１．１（ｍ，１Ｈ，（ＣＨＣＨ２ＯＨ），１．５−１．９（ｍ，７Ｈ，ＯＨ，ＮＨ２，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２  ａｎｄ  ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ），１．９５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１ｘＮＣＨ２ＣＨ），２．１（３ｘｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ  ａｎｄ  １０Ｈｚ，１ｘＮＣＨ２ＣＨ２），２．４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ），２．６（ｍ，１Ｈ，１ｘＮＣＨ２ＣＨ２，２．８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ  ａｎｄ  １ｘＮＣＨ２ＣＨ），３．４５−３．６５（ｍ，２Ｈ，ＣＨＣＨ２ＯＨ）；δＣ（６２．９ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）；２４．６６，  ２７．５０，  ３８．１９，  ３８．９１，  ５４．５４，  ５７．４３，  ６１．６１  ａｎｄ  ６６．５５；ＩＲ  υｍａｘ／ｃｍ−１；３３７５（ｂｒｏａｄ），  １６７５，  １６２５，  １４５０，  １１００  ａｎｄ  １０５０；ＦＡＢ  ＭＳ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  １５９．
【００６７】
参照例１０
・１−（２−アミノ−エチル）−ピペリジン−４−オール（Ｓ８）
Ｓ６と同様の方法に従い、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル−アセトニトリル（１８．９７ｇ、０．１３６ｍｏｌ）、ＬｉＡｌＨ４（１５．４８ｇ、０．４０８ｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）を使用して実施する。クーゲルロール蒸留（１７８℃、０．０５ミリバール）により表題化合物を淡黄色の油として得た（８．５６ｇ，４４％）。δＨ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）；１．５５（ｍ，２Ｈ，１ｘＣＨＣＨ２ＣＨ２  ａｎｄ  １ｘＣＨ２ＣＨ２ＣＨ），１．８５（ｍ，２Ｈ，１ｘＣＨＣＨ２ＣＨ２  ａｎｄ  １ｘＣＨ２ＣＨ２ＣＨ），２−２．２５（ｍ，５Ｈ，ＮＣＨ２ＣＨ２，ＮＣＨ２ＣＨ２  ａｎｄ  ＯＨ），２．３８（ｔ，２Ｈ，Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ），２．７２（ｔ，４Ｈ，Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ，ＮＨ２）  ａｎｄ  ３．６５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２ＣＨＯＨ）；δＣ（６２．９ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）；３４．５６，  ３８．９８，  ５１．３５，  ６０．８４  ａｎｄ  ６７．６４；ＦＡＢ  ＭＳ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  １４５；ＩＲ  υｍａｘ／ｃｍ−１；３３７５（ｂｒｏａｄ），  １６００，  １４６０，  １３７０，  １２９０  ａｎｄ  １０７０．
【００６８】
参照例１１
・［１−（２−アミノ−エチル）−ピペリジン−２−イル］−メタノール（Ｓ９）
Ｓ６と同様の方法に従い、２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル−アセトニトリル（３１．９６ｇ、０．２０８ｍｏｌ）、ＬｉＡｌＨ４（２３．６８ｇ、０．６２４ｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）を使用して実施する。クーゲルロール蒸留（２２５℃、０．１３ミリバール）により表題化合物を淡黄色の油として得た（８．７４ｇ、２７％）。δＨ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）；１．２−１．７５（ｍ，６Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ  ａｎｄ  ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ），２．２（ｍ，１Ｈ，１ｘＮＣＨ２ＣＨ２）２．３５（ｍ，２Ｈ，Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ），２．５８（ｓ（ｂｒｏａｄ），３Ｈ，ＯＨ  ａｎｄ  ＮＨ２），２．７５（ｔ，２Ｈ，Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ），２．８５（３ｘｄ，１Ｈ，１ｘＮＣＨ２ＣＨ２），２．９２（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨＣＨ２），３．４（２ｘｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ  ａｎｄ  １２Ｈｚ，１ｘＣＨＣＨ２ＯＨ）  ａｎｄ  ３．７６（２ｘｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ  ａｎｄ  １２Ｈｚ，１ｘＣＨＣＨ２ＯＨ；ＦＡＢ  ＭＳ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  １５９．
【００６９】
参照例１２
・［１−（２−アミノ−エチル）−ピペリジン−ビス−２，６−イル］メタノール（Ｓ１０）
Ｓ６と同様の方法に従い、２，６−ビス−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル−アセトニトリル（２．４０ｇ、１３．０４ｍｍｏｌ）、ＬｉＡｌＨ４（１．４９ｇ、３９．１３ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）を使用して実施する。精製せずに表題化合物を淡黄色の油として得た（１．０３ｇ、４２％）。所望のジヒドロキシル化ジアミンの収率を最適化するためには、無水ＴＨＦ中で乾燥して破壊されたＬｉＡｌＨ４複合体を４０℃で１０時間撹拌する必要があることが分かった。ＦＡＢ  ＭＳ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  １８９。
【００７０】
参照例１３
・［１−（２−アミノ−エチル）−ピロリジン−２−イル］−メタノール（Ｓ１３）
Ｓ６と同様の方法に従い、２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル−アセトニトリル（１９．５ｇ、０．１３９ｍｏｌ）、ＬｉＡｌＨ４（１５．８４ｇ、０．４１７ｍｏｌ）  及び無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）を使用して実施する。クーゲルロール蒸留（１４２℃、０．３ミリバール）により表題化合物を淡黄色の油として得た（１２．５ｇ、６３％）。δＨ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）；１．６−１．９（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ），１．９８（ｓ（ｂｒｏａｄ），３Ｈ，ＮＨ２，ＯＨ），２．３（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．７５−２，８５（ｍ，３Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨＣＨ２），３．４（２ｘｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ  ａｎｄ  Ｊ＝１１Ｈｚ，１ｘＣＨＣＨ２ＯＨ），３．６（２ｘｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ  ａｎｄ  Ｊ＝１１Ｈｚ，１ｘＣＨＣＨ２ＯＨ）；ＩＲ  υｍａｘ／ｃｍ−１；３３７５（ＮＨ２），３３００（ＮＨ２），３２００（ＯＨ），２９７０−２８００（ＣＨ２，ＣＨ３），  １６００，  １４７５，  １３７５，  １２３０  ａｎｄ  １０６０；ＦＡＢ  ＭＳ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  １４５．
【００７１】
参照例１４
・１−アミノ−エチル−ピロリジン−３−オール（Ｓ１４）
Ｓ６と同様の方法に従い、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル−アセトニトリル（１５ｇ、０．１０７ｍｏｌ）、ＬｉＡｌＨ４（１０．１７ｇ、０．２６８ｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）を使用して実施する。表題化合物を淡黄色の油として得（９．５５ｇ、６９％）、それ以上精製せずに次の段階で使用した。δＨ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）；１．５５−１．８５（ｍ，２Ｈ，２ｘｒｉｎｇ−Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ，ＯＨ，ＮＨ２），２．２５−２．５５（ｍ，６Ｈ，４ｘｒｉｎｇ−Ｈ  ａｎｄ  Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ，２．９（ｔ，２Ｈ，Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ）  ａｎｄ  ４．０５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２ＣＨＯＨ）；ＦＡＢ  ＭＳ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  １３１．
【００７２】
＜発色団の調製＞
参照例１５
・１，５−ジアミノ−４，８−ジヒドロキシアントラキノン
２リットルの丸底フラスコの中に１，５−ジアミノアントラセン−９，１０−ジオン（１２ｇ、５０ｍｍｏｌ）を入れた。濃縮硫酸（１８０ｇ）を添加してこの混合物を０℃で１５分間撹拌した後、塩素酸ナトリウム（１４．４ｇ、１３４ｍｍｏｌ）を４５分間かけて少しずつ添加した。反応混合物を室温まで暖め、この温度で３時間撹拌し続けた後、１％冷亜硫酸水素ナトリウム溶液（１Ｌ）中に注いだ。沈殿した固体をろ過により除去し、冷水に続いて湯で連続的に洗浄した。一晩凍結乾燥させた後、生成物を青紫色の粗製の固体として得た（１１．３ｇ、８３％）。ＦＡＢ  ＭＳ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ２７１。
【００７３】
参照例１６
・５，８−ジヒドロキシロイコキニザリン（ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｌｅｕｃｏｑｕｉｎｉｚａｒｉｎ）（ロイコ−１，４，５，８，−テトラヒドロキシアントラキノン）（Ｂ）
粗製の１，５−ジアミノ−４，８−ジヒドロキシアントラキノン（１１ｇ、０．０４１ｍｏｌ）にＮａＯＨ（２．５Ｍ、２００ｍＬ）を添加し、この懸濁液を３時間ゆっくり還流した後、室温まで冷却した。水素亜硫酸ナトリウム（３１．７４ｇ、０．１８２ｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応混合物を３時間再び還流した。これを室温まで冷却し、濃塩酸で酸性化してｐＨ３とした。沈殿をろ過して分離し、冷水に続いて湯で連続的に洗浄した。一晩凍結乾燥させた後、表題化合物を粗製の褐色固体として得た（８ｇ、７３％）。ＦＡＢ  ＭＳ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ２５１。
【００７４】
参照例１７
１，４−ジフルオロ−５，８−ジヒドロキシアントラキノン（Ｃ）
粉砕したＡｌＣｌ３（２．９５５ｇ、２２．１６ｍｍｏｌ）、ＮａＣｌ（４３２ｍｇ、７．３９ｍｍｏｌ）、１，４−ジヒドロキシベンゼン（２２４ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）及び３，６−ジフルオロフタル（無水）（３４０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の混合物を丸底フラスコ中で激しく撹拌し、油浴中で３時間かけて２２０℃に加熱した。油浴を外し、氷及び濃塩酸（１０ｍＬ）の添加により反応を停止させた。最終的に得た水溶液を吸引ろ過し、沈殿物を水で洗浄した後、凍結乾燥させた。褐色の表題化合物（４７０ｍｇ、９２％）はＴＬＣによる観察並びにＮＭＲ及びＭＳによる確認の際に純粋であったため、それ以上の精密な検査の実施は必要なかった。δＨ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）；７．３（ｓ，２Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），１２．９（ｓ，２Ｈ）；ＦＡＢ  ＭＳ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ２７７．
【００７５】
参照例１８
・１−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−４−フルオロ−５，８−ジヒドロキシアントラセン−９，１０−ジオン（ＨＡＱ１０７）
１，４−ジフルオロ−５，８−ジヒドロキシアントラキノン（０．５０ｇ、１．８１２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．１６ｇ、１．８１２ｍｍｏｌ）及びピリジン（３ｍＬ）を室温で２４時間撹拌した。この混合物の反応を冷ブライン（５０ｍＬ）中で停止させて３時間放置した後、粗生成物をろ過により分離した。ＭｅＯＨの１〜５％ＣＨ２Ｃｌ２溶液の勾配溶離を使用するクロマトグラフィーにより粗生成物を分離した。生成物ＨＡＱ１０７を紫色の粉末として得た（０．２４ｇ、３８％）。δＨ（２５０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）；２．３５（ｓ，６Ｈ，２ｘＮＣＨ３）２．７（ｔ，２Ｈ，ＨＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ），３．５（ｑ，２Ｈ，ＨＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ），７．１（ｓ，１Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），７．４（ｓ，２Ｈ，Ｃ（６）Ｈ  ａｎｄ  Ｃ（７）Ｈ），１０．７５（ｔ，２Ｈ，Ｃ（１）ＮＨ  ａｎｄ  Ｃ（４）ＮＨ）  ａｎｄ  １３．４（ｓ，２Ｈ，Ｃ（５）ＯＨ  ａｎｄ  Ｃ（８）ＯＨ）；δＣ（６２．９ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）；ＦＡＢ  ＭＳ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ３４４．
【００７６】
＜発色団置換反応＞
実施例１及び２
・ロイコキニザリン（ｌｅｕｃｏｑｕｉｎｉｚａｒｉｎ）及び５，８−ジヒドロキシロイコキニザリンのアミノ化
１−｛［（２−ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−４−｛［２−（３−ヒドロキシピペリジン−ｌ−イル）エチル］アミノ｝−アントラセン−９，１０−ジオン（ＨＡＱ２２）及び１，４−ビス−｛［２−（３−ヒドロキシピペリジン−ｌ−イル）エチル］−アミノ｝−アントラセン−９，１０−ジオン（ＨＡＱ２４）
Ｎ−Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．９２ｇ、１０．４２ｍｍｏｌ）及び１−（２−アミノエチル）−３−ピペリジン−３−オール（１．５０ｇ、１０．４２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に添加したものを、ロイコキニザリン（０．６３ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２５ｍＬ）に懸濁した懸濁液にＮ２下で同時に添加した。還流温度で８時間撹拌した後、反応混合物を室温で更に１４時間撹拌した。ＥｔＯＨを真空中で除去して、残った残渣を氷冷ブラインに添加した。沈殿した固体をろ過により分離して凍結乾燥させた。紺青色の固体を短いカラム中で、まずＣＨ２Ｃｌ２を使用して非極性の副生物を除去し、続いて極性を徐々に増加させて更に副生物を除去し、最後にＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（４：１）を使用して所望の粗製の構成要素を得ることにより、フラッシュクロマトグラフィーで分離した。粗製の固体は、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３（９４：６：０．７５）を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３（９４：６：０．７５）を使用する分取ＴＬＣにより最終精製を実施して純粋な構成要素を得た。ＨＡＱ２２及びＨＡＱ２４を紺青色の固体（０．１２ｇ、１０％）及び（０．１６ｇ、１２％）としてそれぞれ得た。
【００７７】
ＨＡＱ２２ δＨ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）；１．５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２），１．８（ｍ，１Ｈ，１ｘＣＨ２ＣＨ２ＣＨ），２．０（ｍ，１Ｈ，１ｘＣＨ２ＣＨ２ＣＨ），２．２（ｔ，１Ｈ，１ｘＮＣＨ２ＣＨ２），２．３（ｓ，６Ｈ，２ｘＮＣＨ３），２．５（ｄ，１Ｈ，１ｘＮＣＨ２ＣＨ），２．６−２．８（ｍ，７Ｈ，２ｘＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ，１ｘＮＣＨ２ＣＨ  ａｎｄ  ＯＨ），３．４（ｍ，４Ｈ，２ｘＨ２ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ），３．９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２ＣＨＯＨ），７．１（ｄ，２Ｈ，Ｃ（２）Ｈ，Ｃ（３）Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ，Ｃ（６）Ｈ，Ｃ（７）Ｈ），８．３２（ｍ，２Ｈ，Ｃ（５）Ｈ，Ｃ（８）Ｈ），１０．７５（ｔ，２Ｈ，Ｃ（１）ＮＨ）  ａｎｄ  １１（ｔ，１Ｈ，Ｃ（４）ＮＨ）；δＣ（６２．９ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）；２１．１８，  ３１．４７，  ３９．７２，  ４１．１３，  ４５．７２，  ５３．０６，  ５６．０５，  ５８．６３，  ６０．０６，  ６５．９９，  １１０．１５，  １２３．５５，  １２６．１６，  １３１．９７，  １３４．４８，  １４５．７８  ａｎｄ  １８２．４１；ＦＡＢ  ＭＳ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４３７；ＩＲ  υｍａｘ／ｃｍ−１；３４５０（ｂｒｏａｄ，ＯＨ），３２２０（ＮＨ），３０２０（Ａｒ−ＣＨ），２９６０−２８００（ＣＨ２−ＣＨ３），  １６５０，  １６２５，  １５７５，  １４８０，  １３８０  ａｎｄ  １２２０．
【００７８】
ＨＡＱ２４ δＨ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）；１．５−１．９（ｍ，１０Ｈ，８ｘｒｉｎｇ−Ｈ  ａｎｄ  ２ｘＯＨ），２．１（ｍ，２Ｈ，２ｘｒｉｎｇ−Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ，２ｘｒｉｎｇ−Ｈ），２．５（ｄ，２Ｈ，２ｘｒｉｎｇ−Ｈ），２．７５−２．９５（ｍ，６Ｈ，４ｘｒｉｎｇ−Ｈ  ａｎｄ  ２ｘＨＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ），３．５（ｑ，４Ｈ，２ｘＨＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ），３．９５（ｍ，２Ｈ，２ｘＣＨ２ＣＨＯＨ），７．２（ｓ，２Ｈ，Ｃ（２）Ｈ  ａｎｄ  Ｃ（３）Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ，Ｃ（６）Ｈ  ａｎｄ  Ｃ（７）Ｈ），８．３５（ｍ，２Ｈ，Ｃ（５）Ｈ  ａｎｄ  Ｃ（８）Ｈ），  ａｎｄ  １１．０（ｔ，２Ｈ，Ｃ（１）ＮＨ  ａｎｄ  Ｃ（４）ＮＨ）；ＦＡＢ  ＭＳ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４９３．
【００７９】
以下は本発明の例及び比較例である。反応スキームはスキーム２（図１）及びスキーム３（図２）中に示す。これらのスキームにおいて、段階（Ｉ）は、ピリジン中で９０℃において３０分〜１時間実施するアミノアルキルアミノ側鎖の添加である；段階（ＩＩ）は、（Ｐｈ）３ＰＣＣｌｙ及びＣＨ２Ｃｌ２を使用し、還流しながらエーテル状ＨＣｌを使用して３〜１０時間実施する塩素化である。スキーム３において、段階（ＩＩＩ）は、還流しながらエタノール中で実施する更なる側鎖結合段階である；かつ、段階ＩＶは、ピリジン中で３０〜６０℃において２〜５時間、エーテル状ＨＣｌを使用して実施する側鎖水酸基の塩素化である。
【００８０】
実施例３
・１，４−ビス−｛［２−（３−ヒドロキシメチルピペリジン−ｌ−イル）エチル］アミノ｝−５，８−ジヒドロキシアントラセン−９，１０−ジオン（ＨＡＱ７０）
［１−（２−アミノエチル）−ピペリジン−３−イル］メタノール（１．９ｇ、１２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に添加したものを、５，８−ジヒドロキシロイコキニザリン（２７２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）に懸濁した懸濁液を撹拌している中にＮ２下で添加した。還流温度で７時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却して更に１６時間撹拌した。ＥｔＯＨを真空中で除去して、残った残渣を氷冷ブラインに添加した。沈殿した固体をろ過により分離して凍結乾燥させた。ＣＨ２Ｃｌ２を使用し、続いて極性を徐々に増大させてＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（４：１）を使用することにより、フラッシュクロマトグラフィーで紺青色の固体を分離した。その後、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３（９４：６：０．７５）を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を分離した。表題化合物を紺青色の固体として得た（１１５．９ｍｇ、２１％）。Ｍ．ｐ．１８０−１８３℃；δＨ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）；１．１−１．９５（ｍ，１２Ｈ，２ｘＯＨ  ａｎｄ  １０ｘｒｉｎｇ−Ｈ），２．２５（ｍ，４Ｈ，４ｘｒｉｎｇ−Ｈ  ），２．７（ｔ，６Ｈ，２ｘＨＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ  ａｎｄ  ２ｘｒｉｎｇ−Ｈ），２．９５（２ｘｄ，２Ｈ，２ｘｒｉｎｇ−Ｈ），３．５（ｍ，４Ｈ，２ｘＨＮＣＨ２ＣＨ２），３．６５（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨＣＨ２ＯＨ），７．１（ｓ，２Ｈ，Ｃ（２）Ｈ  ａｎｄ  Ｃ（３）Ｈ），７．２（ｓ，２Ｈ，Ｃ（６）Ｈ  ａｎｄ  Ｃ（７）Ｈ），１０．５（ｔ，２Ｈ，Ｃ（１）ＮＨ  ａｎｄ  Ｃ（４）ＮＨ）  ａｎｄ  １３．６（ｓ，２Ｈ，Ｃ（５）ＯＨ  ａｎｄ  Ｃ（８）ＯＨ）；δＣ（６２．９ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）；ＦＡＢ  ＭＳ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ５５３；ＩＲ  υｍａｘ／ｃｍ−１；３４００（ＯＨ），３２２５（ＮＨ），３１００（Ａｒ−ＣＨ），２９６０−２８００（ＣＨ２，ＣＨ３），  １６５０，  １６２５，  １５７５，  １４８０，  １３７０  ａｎｄ  １２２５；Ａｎａｌ．  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３０Ｈ４０Ｎ４Ｏ６：Ｃ，  ６５．２０；Ｈ，  ５．４７；Ｎ，  １０．１４．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ６５．１６；Ｈ，  ５．４９；Ｎ，  ９．９３．
【００８１】
実施例４
・１，４−ビス−｛［２−（３−ヒドロキシメチルピペリジン−ｌ−イル）エチル］アミノ｝−アントラセン−９，１０−ジオン（ＨＡＱ３８）
スキーム３中には示していないが、ＨＡＱ７０と同様の方法に従い、ロイコキニザリン（０．２３ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、［１−（２−アミノエチル）−ピペリジン−３−イル］メタノール（０．０６ｇ、３．８ｍｍｏｌ）及びエタノール（２５ｍＬ）を使用して実施した。表題化合物を紺青色の固体として得た（０．１５ｇ、２９％）。Ｍ．ｐ．１１２−１１４℃；δＨ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）；１．１５（ｍ，２Ｈ，２ｘＣＨ２ＣＨＣＨ２ＯＨ），１．５−１．７５（ｍ，６Ｈ，２ｘＣＨ２ＣＨ２ＣＨ  ａｎｄ  ２ｘＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２），１．８５（ｍ，２Ｈ，２ｘＣＨ２ＣＨ２ＣＨ），２．３（ｍ，４Ｈ，４ｘｒｉｎｇ−Ｈ），２．５（ｓ（ｂｒｏａｄ），４Ｈ，２ｘｒｉｎｇ−Ｈ，２ｘＯＨ），２．６５（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ，２ｘＨＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ），２．７５（２ｘｄ，２Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ  ａｎｄ  １２Ｈｚ，２ｘｒｉｎｇ−Ｈ），３．４２（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ，２ｘＨＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ），３．５５（２ｘｄ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ  ａｎｄ  １２Ｈｚ，２ｘＣＨＣＨ２ＯＨ），３．７（２ｘｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ  ａｎｄ  １２Ｈｚ，２ｘＣＨＣＨ２ＯＨ），７．１（ｓ，２Ｈ，Ｃ（２）Ｈ  ａｎｄ  Ｃ（３）Ｈ），７．６（ｍ，２Ｈ，Ｃ（６）Ｈ  ａｎｄ  Ｃ（７）Ｈ），８．３（ｍ，２Ｈ，Ｃ（５）Ｈ，Ｃ（８）Ｈ）  ａｎｄ  １０．７５（ｔ，２Ｈ，Ｃ（１）ＮＨ  ａｎｄ  Ｃ（４）ＮＨ）；δＣ（６２．９ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）；２４．０８，  ２６．９２，  ３７．９０，  ４０．５２，  ５４．４３，  ５６．９５，  ５７．７５，  ６５．７０，  １０９．８９，  １２３．８７，  １２６．１３，  １３２．０９，  １３４．４６，  １４６．６  ａｎｄ  １８２．３６；ＦＡＢ  ＭＳ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ５２１；ＩＲ  υｍａｘ／ｃｍ−１；３４００（ＯＨ），３０９０（Ａｒ−ＣＨ），２９６０−２８００（ＣＨ２，ＣＨ３），  １６５０，  １５８５，  １５５０，  １５２０，  １２６５，  １１７５  ａｎｄ  １１２５；Ａｎａｌ．  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３０Ｈ４０Ｎ４Ｏ４：Ｃ，  ６９．２１；Ｈ，  ７．７４；Ｎ，  １０．７６．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ６９．２２；Ｈ，  ７．８８；Ｎ，  １０．６９．
【００８２】
＜１，４−ジフルオロ−５，８−ジヒドロキシ−アントラキノンのフッ化物のジアミンによるイプソ置換＞
実施例５
・１−［（２−ジメチルアミノ）エチルアミノ］−４−［２−（３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）エチルアミノ］−５，８−ジヒドロキシ−アントラセン−９，１０−ジオン（ＨＡＱ７１）
ＨＡＱ１０５（下記実施例７参照）と同様の方法に従い、ＨＡＱ１０７（２００ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）、［１−（２−アミノエチル）−ピペリジン−３−イル］メタノール（３５０ｍｇ、２．２１５ｍｍｏｌ）、ピリジン（２ｍＬ）を使用して、９０℃で３０分間実施した。生成物を紺青色の粉末として得た（１９０ｍｇ、６８％）。Ｍ．ｐ．１８１−１８３℃；δＨ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）；１．２（ｍ，２Ｈ，２ｘｒｉｎｇ−Ｈ），１．６−１．９（ｍ，５Ｈ，ＯＨ  ａｎｄ  ４ｘｒｉｎｇ−Ｈ），２．１８−２．３（ｍ，２Ｈ，ｒｉｎｇ−Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ，２ｘＮＣＨ３），２．６−２．７５（ｍ，４Ｈ，２ｘＨＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ），２．９（２ｘｄ，１Ｈ，１ｘｒｉｎｇ−Ｈ），３．４６（ｍ，４Ｈ，２ｘＨＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ），３．６５（２ｘｄ，２Ｈ，ＣＨＣＨ２ＯＨ），７．１５（ｓ，２Ｈ，Ｃ（２）Ｈ  ａｎｄ  Ｃ（３）Ｈ），７．２（ｓ，２Ｈ，Ｃ（６）Ｈ  ａｎｄ  Ｃ（７）Ｈ），１０．４（ｔ，１Ｈ，Ｃ（１）Ｈ），１０．５（ｔ，１Ｈ，Ｃ（４）Ｈ），１３．５（ｓ，１Ｈ，Ｃ（８）Ｈ）  ａｎｄ  １３．６（ｓ，１Ｈ，Ｃ（５）Ｈ）；δＣ（６２．９ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）；２４．３３，  ２６．９２，  ３８．２９，  ４０．０３，  ４０．８７，  ４５．４２，  ５４．２３，  ５７．０３，  ５８．２０，  ６５．９９，  １０８．９７，  １１５．３３，  １２３．４３，  １２３．６５，  １２４．５１，  １４５．９９，  １４６．０９，  １５５．３２，  ａｎｄ  １８４．９８；ＦＡＢ  ＭＳ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４８３；ＩＲ  υｍａｘ／ｃｍ−１；３４２５（ＯＨ），３２２５（ＮＨ），３１００（Ａｒ−ＣＨ），２９７５−２８００（ＣＨ２，ＣＨ３），  １６５０，  １６２５，  １５７５，  １４９０，  １３６０  ａｎｄ  １２２５；Ａｎａｌ．  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ３４Ｎ４Ｏ５：Ｃ，  ６４．７１；Ｈ，  ７．１０；Ｎ，  １１．６１．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ６４．８１；Ｈ，  ７．１４；Ｎ，  １１．５６．
【００８３】
実施例６
・１−［（２−ジメチルアミノ）エチルアミノ］−４−［２−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチルアミノ］−５，８−ジヒドロキシ−アントラセン−９，１０−ジオン（ＨＡＱ７３）
ＨＡＱ１０５と同様の方法に従い、ＨＡＱ１０７（１２０ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）、［１−（２−アミノエチル）−ピペリジン−３−オール（１５０ｍｇ、１．０４７ｍｍｏｌ）、ピリジン（１ｍＬ）を使用して、９０℃で３０分間実施した。生成物を紺青色の粉末として得た（９５ｍｇ、５８％）。Ｍ．ｐ．２２８−２３０℃；δＨ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）；１．５５−１．７５（ｍ，４Ｈ，４ｘｒｉｎｇ−Ｈ），１．８３−２．０（ｍ，２Ｈ，２ｘｒｉｎｇ−Ｈ），２．２８（２ｘｄ，１Ｈ，ｒｉｎｇ−Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ，２ｘＮＣＨ３），２．６５−２．７５（２ｘｔ，５Ｈ，２ｘＨＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ  ａｎｄ  ＯＨ），３．４６（ｍ，４Ｈ，ＨＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ），３．９（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ２ＣＨＯＨ），７．１（ｓ，２Ｈ，Ｃ（２）Ｈ  ａｎｄ  Ｃ（３）Ｈ），７．１５（ｓ，２Ｈ，Ｃ（６）Ｈ  ａｎｄ  Ｃ（７）Ｈ），１０．４（ｔ，１Ｈ，Ｃ（１）Ｈ），１０．６（ｔ，１Ｈ，Ｃ（４）Ｈ），１３．４（ｓ，１Ｈ，Ｃ（８）Ｈ）  ａｎｄ  １３．５（ｓ，１Ｈ，Ｃ（５）Ｈ）；δＣ（６２．９ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）；２１．４８，  ３１．５２，  ３９．９９，  ４１．２６，  ４５．６１，  ５３．３１，  ５６．１４，  ５８．４３，  ６０．２０，  ６６．０３，  １０９．１１，  １１５．４３，  １１５．４８，  １２３．８１，  １２４．７０，  １４６．２９，  １５５．５１，  ａｎｄ  １８５．２４；ＦＡＢ  ＭＳ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４６９；ＩＲ  υｍａｘ／ｃｍ−１；３４２５（ＯＨ），３２４０（ＮＨ），３１００（Ａｒ−ＣＨ），２９７５−２８００（ＣＨ２，ＣＨ３），  １６５０，  １６２５，  １５７５，  １４９０，  １３７５  ａｎｄ  １２２５；Ａｎａｌ．  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２８Ｈ３６Ｎ４Ｏ６：Ｃ，  ６４．０９；Ｈ，  ６．８８；Ｎ，  １１．９６．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ６３．８８；Ｈ，  ６．８９；Ｎ，  １１．９８．
【００８４】
実施例７
・１，４−ビス−｛［２−（２−ヒドロキシメチルピペリジン−ｌ−イル）エチル］アミノ｝−５，８−ジヒドロキシ−アントラセン−９，１０−ジオン（ＨＡＱ１０５）
１，４−ジフルオロ−５，８−ヒドロキシアントラキノン（０．１７ｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）及び［１−（２−アミノエチル）−ピペリジン−２−イル］メタノール（０．９５ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍＬ）中で９０℃において１時間撹拌した。反応混合物を氷冷ブラインに添加し、４℃で一晩置いた。沈殿した固体をろ過により分離して凍結乾燥させた。まずＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９５：５）で溶出して非極性の不純物を除去し、続いてＣＨ３ＯＨを徐々に増加させてＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（８５：１５）にすることによって、フラッシュクロマトグラフィーにより所望の生成物を精製した。その後、クロマトグラフィーで分離した生成物をＣＨＣｌ３から結晶化させて、表題化合物ＨＡＱ１０５を紺青色の粉末として得た（０．１１ｇ、３４％）。Ｍ．ｐ．２０８−２１０℃；δＨ（２５０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）；１．１５−１．６５（ｍ，１２Ｈ，２ｘＯＨ  ａｎｄ  １０ｘｒｉｎｇ−Ｈ），２．２５−２．４（ｍ，６Ｈ，６ｘｒｉｎｇ−Ｈ），２．６−２．７（ｔ，４Ｈ，２ｘＨＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ），２．８５（ｍ，２Ｈ，２ｘｒｉｎｇ−Ｈ），３．５５（ｔ，４Ｈ，２ｘＨＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ），３．６−３．６５（２ｘｄ，４Ｈ，２ｘＣＨＣＨ２ＯＨ），７．２（ｓ，２Ｈ，Ｃ（２）Ｈ  ａｎｄ  Ｃ（３）Ｈ），７．５（ｓ，２Ｈ，Ｃ（６）Ｈ  ａｎｄ  Ｃ（７）Ｈ），１０．７５（ｔ，２Ｈ，Ｃ（１）ＮＨ  ａｎｄ  Ｃ（４）ＮＨ）  ａｎｄ  １３．６５（ｓ，２Ｈ，Ｃ（５）ＯＨ  ａｎｄ  Ｃ（８）ＯＨ）；δＣ（６２．９ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）；２２．５５，  ２４．９２，  ２８．１４，  ５０．９９，  ５２．３２，  ６１．９４，  ６２．４２，  １０７．０３，  １１６．１１，  １２３．８９，  １２５．９１，  １４７．０７，  １５４．４６，  ａｎｄ  １８２．８８；ＦＡＢ  ＭＳ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ５５３；ＩＲ  υｍａｘ／ｃｍ−１；３４００（ＯＨ），３２２５（ＮＨ），３１００（Ａｒ−ＣＨ），２９６０−２８００（ＣＨ２，ＣＨ３），  １６５０，  １６２５，  １５７５，  １４８０，  １３７０  ａｎｄ  １２２５；Ａｎａｌ．  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３０Ｈ４０Ｎ４Ｏ６．  １Ｈ２Ｏ：Ｃ，  ６３．１４；Ｈ，  ７．２４；Ｎ，  ９．８２．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ６３．０７；Ｈ，  ７．４９；Ｎ，  ９．７７．
【００８５】
実施例８
・１−｛［（２−ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−４−｛［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−ｌ−イル）エチル］−アミノ｝−５，８−ジヒドロキシ−アントラセン−９，１０−ジオン（ＨＡＱ１１０）
ＨＡＱ１０５と同様の方法に従い、ＨＡＱ１０７（７５ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）、［１−（２−アミノエチル）−ピロリジン−２−イル］メタノール（６５０ｍｇ、４．１１４ｍｍｏｌ）、ピリジン（２ｍＬ）を使用して、９０℃で１時間実施した。生成物ＨＡＱ１１０を紺青色の粉末として得た（５２ｍｇ、５１％）。Ｍ．ｐ．２０２−２０３℃；δＨ（２５０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ／ＣＤＣｌ３（１：１））；１．５５−１．９（ｍ，４Ｈ，４ｘｒｉｎｇ−Ｈ），２．３（ｓ，６Ｈ，２ｘＮＣＨ３），２．５−２．５５（ｍ，１Ｈ，１ｘｒｉｎｇ−Ｈ），３．２５−３．４（ｍ，７Ｈ，２ｘＨＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ，２ｘｒｉｎｇ−Ｈ  ａｎｄ  ＯＨ），３．４５−３．６（ｍ，６Ｈ，２ｘＨＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ  ａｎｄ  ＮＣＨＣＨ２ＯＨ），７．０５（ｓ，２Ｈ，Ｃ（２）Ｈ  ａｎｄ  Ｃ（３）Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ，Ｃ（６）Ｈ  ａｎｄ  Ｃ（７）Ｈ），１０．６−１０．７（２ｘｔ，２Ｈ，Ｃ（１）ＮＨ  ａｎｄ  Ｃ（４）ＮＨ），  ａｎｄ  １３．５（ｓ，２Ｈ，Ｃ（５）ＯＨ，Ｃ（８）ＯＨ）；δＣ（６２．９ＭＨｚ；ＤＭＳＯ／ＣＤＣｌ３（１：１））；２２．７１，  ２７．６５，  ４１．５８，  ４４．８３，  ５３．３８，  ５３．５３，  ５７．５４，  ６４．０７，  ６４．９４，  １０７．１０，  １１４．８１，  １２３．７３，  １２５．００，  １２５．１１，  １４６．５２，  １５４．３６，  ａｎｄ  １８３．１７；ＦＡＢ  ＭＳ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４６９；Ａｎａｌ．  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ３２Ｎ４Ｏ５：Ｃ，  ６４．０９；Ｈ，  ６．８８；Ｎ，  １１．９６．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ６３．８３；Ｈ，  ６．９９；Ｎ，  １２．０５．
【００８６】
実施例９
・１−｛［（２−ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−４−｛［２−（４−ヒドロキシピペリジン−ｌ−イル）エチル］アミノ｝−５，８−ジヒドロキシ−アントラセン−９，１０−ジオン（ＨＡＱ１１１）
ＨＡＱ１０５と同様の方法に従い、ＨＡＱ１０７（１８ｍｇ、０．０５２３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−アミノエチル）−ピペリジン−４−オール（１４０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、ピリジン（１ｍＬ）を使用して、９０℃で１時間実施した。生成物ＨＡＱ１１１を紺青色の粉末として得た（１６．１ｍｇ、６５％）。Ｍ．ｐ．２３１−２３３℃；δＨ（２５０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ／ＣＤＣｌ３（１：１））；１．２５−１．８（ｍ，６Ｈ，６ｘｒｉｎｇ−Ｈ），２．２−２．２５（ｍ，２Ｈ，２ｘｒｉｎｇ−Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ，２ｘＮＣＨ３），２．５−２．８（ｍ，５Ｈ，２ｘＨＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ  ａｎｄ  １ｘＯＨ），３．５−３．５５（ｍ，５Ｈ，２ｘＨＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ  ａｎｄ  ＮＣＨ２ＣＨＯＨ），７．１（ｓ，２Ｈ，Ｃ（２）Ｈ  ａｎｄ  Ｃ（３）Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ，Ｃ（６）Ｈ  ａｎｄ  Ｃ（７）Ｈ），１０．６５（ｔ，２Ｈ，Ｃ（１）ＮＨ  ａｎｄ  Ｃ（４）ＮＨ），  ａｎｄ  １３．６５（ｓ，２Ｈ，Ｃ（５）ＯＨ，Ｃ（８）ＯＨ）；δＣ（６２．９ＭＨｚ；ＤＭＳＯ／ＣＤＣｌ３（１：１））；２７．７８，  ３２．１５，  ４３．７２，  ４９．４９，  ５４．７３，  ５６．３９，  ６５．０９，  １０６．４８，  １１３．６６，  １２２．５５，  １２３．１２，  １２３．３９，  １４４．９７，  １５３．３３，  １８２．５６；ＦＡＢ  ＭＳ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４６９；Ａｎａｌ．  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ３２Ｎ４Ｏ５．１Ｈ２Ｏ：Ｃ，  ６１．１７；Ｈ，  ６．８４；Ｎ，  １１．５２．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ６１．２７；Ｈ，  ６．６４；Ｎ，  １１．４０．
【００８７】
実施例１０
・１，４−ビス−｛［２−（３−ヒドロキシピロリジン−ｌ−イル）エチル］アミノ｝−５，８−ジヒドロキシ−アントラセン−９，１０−ジオン（ＨＡＱ１１５）
スキーム３中には示していないが、ＨＡＱ１０５と同様の方法に従い、１，４−ジフルオロ−５，８−ヒドロキシ−アントラキノン（７５ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）、１−（２−アミノエチル）−ピロリジン−３−オール（１ｇ、７．７ｍｍｏｌ）、ピリジン（２ｍＬ）を使用して、１００℃で１時間実施した。生成物ＨＡＱ１１５を紺青色の粉末として得た（５９．２ｍｇ、４４％）。Ｍ．ｐ．１９７−１９９℃；δＨ（２５０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ／ＣＤＣｌ３（１：１））；１．５５−１．６５（ｍ，２Ｈ，２ｘｒｉｎｇ−Ｈ），２．０−２．１（ｍ，２Ｈ，２ｘｒｉｎｇ−Ｈ），２．４５−２．９（ｍ，１０Ｈ，８ｘｒｉｎｇ−Ｈ  ａｎｄ  ２ｘＯＨ），２．７５−２．８５（ｔ，４Ｈ，２ｘＨＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ），３．５５−３．６５（ｑ，４Ｈ，２ｘＨＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ），４．０５−４．１５（ｍ，２Ｈ，２ｘＣＨ２ＣＨＯＨ），７．０５（ｓ，２Ｈ，Ｃ（２）Ｈ  ａｎｄ  Ｃ（３）Ｈ），７．３（ｍ，２Ｈ，Ｃ（６）Ｈ  ａｎｄ  Ｃ（７）Ｈ），１０．５５（ｔ，２Ｈ，Ｃ（１）ＮＨ  ａｎｄ  Ｃ（４）ＮＨ），  ａｎｄ  １３．５５（ｓ，２Ｈ，Ｃ（５）ＯＨ，Ｃ（８）ＯＨ）；δＣ（６２．９ＭＨｚ；ＤＭＳＯ／ＣＤＣｌ３（１：１））；２８．０１，  ３４．７３，  ４１．２２，  ５２．１８，  ５４．４２，  ６２．３３，  ６９．２６，  １０７．０１，  １１５．０４，  １２３．７９，  １２４．９０，  １４６．４３，  １５４．３８，  ａｎｄ  １８３．２１；ＦＡＢ  ＭＳ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４９７；Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ３２Ｎ４Ｏ６：Ｃ，  ６２．８８；Ｈ，  ６．５１；Ｎ，  １１．２８．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ６２．５０；Ｈ，  ６．５４；Ｎ，  １１．００．
【００８８】
実施例１１
・１，４−ビス−｛［２−（４−ヒドロキシピペリジン−ｌ−イル）エチル］アミノ｝−５，８−ジヒドロキシ−アントラセン−９，１０−ジオン（ＨＡＱ１１６）
ＨＡＱ１０５と同様の方法に従い、１，４−ジフルオロ−５，８−ヒドロキシ−アントラキノン（４５ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、１−（２−アミノエチル）−ピペリジン−４−オール（１ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）、ピリジン（２ｍＬ）を使用して、９０℃で１時間実施した。生成物ＨＡＱ１１６を紺青色の粉末として得た（３６．２ｍｇ、４２％）。Ｍ．ｐ．２４１−２４４℃；δＨ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）；１．２５−１．６５（ｍ，１２Ｈ，１２ｘｒｉｎｇ−Ｈ），１．７−２．０（ｍ，４Ｈ，４ｘｒｉｎｇ−Ｈ），２．６５−３．０（ｍ，６Ｈ，２ｘＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ  ａｎｄ  ２ｘＯＨ），３．６−３．８（ｑ，４Ｈ，２ｘＨＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ），４．１（ｍ，２Ｈ，２ｘＣＨ２ＣＨＯＨ），７．２（ｓ，２Ｈ，Ｃ（２）Ｈ  ａｎｄ  Ｃ（３）Ｈ），７．６（ｍ，２Ｈ，Ｃ（６）Ｈ  ａｎｄ  Ｃ（７）Ｈ），１０．５（ｔ，２Ｈ，Ｃ（１）ＮＨ  ａｎｄ  Ｃ（４）ＮＨ），  ａｎｄ  １３．６（ｓ，２Ｈ，Ｃ（５）ＯＨ，Ｃ（８）ＯＨ）；δＣ（６２．９ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）；３１．６７，  ３９．４５，  ４１．５６，  ４９．５６，  ５４．６６，  １０９．２２，  １１５．４０，  １２４．８２，  １２５．４５，  １４６．３９，  １５４．７０，  １６４．０２２，  ａｎｄ  １８３．５４；ＦＡＢ  ＭＳ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ５２５．
【００８９】
実施例１２
・１−｛［（２−ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−４−｛［２−（３−ヒドロキシピロリジン−ｌ−イル）エチル］アミノ｝−５，８−ジヒドロキシ−アントラセン−９，１０−ジオン（ＨＡＱ１２０）
ＨＡＱ１０５と同様の方法に従い、ＨＡＱ１０７（４５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、１−（２−アミノエチル）−ピロリジン−３−オール（８８０ｍｇ、６．７７ｍｍｏｌ）、ピリジン（１ｍＬ）を使用して、１００℃で３０分間実施した。生成物ＨＡＱ１２０を紺青色の粉末として得た（２４ｍｇ、４１％）。Ｍ．ｐ．１９５−１９８℃；δＨ（２５０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ／ＣＤＣｌ３（１：１））；１．５５−１．７（ｍ，１Ｈ，１ｘｒｉｎｇ−Ｈ），１．９５−２．０５（ｍ，２Ｈ，２ｘｒｉｎｇ−Ｈ），２．３（ｓ，６Ｈ，２ｘＮＣＨ３），２．３５−２．４（ｍ，１Ｈ，１ｘｒｉｎｇ−Ｈ），２．５−２．６（ｔ，４Ｈ，２ｘＨＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ），２．６−２．８５（ｍ，２Ｈ，１ｘｒｉｎｇ−Ｈ  ａｎｄ  ＯＨ），３．５−３．５５（ｑ，４Ｈ，２ｘＨＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ），４．２５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２ＣＨＯＨ），７．１（ｓ，２Ｈ，Ｃ（２）Ｈ  ａｎｄ  Ｃ（３）Ｈ），７．４（ｍ，２Ｈ，Ｃ（６）Ｈ  ａｎｄ  Ｃ（７）Ｈ），１０．５（ｔ，２Ｈ，Ｃ（１）ＮＨ  ａｎｄ  Ｃ（４）ＮＨ），  ａｎｄ  １３．５（ｓ，２Ｈ，Ｃ（５）ＯＨ，Ｃ（８）ＯＨ）；δＣ（６２．９ＭＨｚ；ＤＭＳＯ／ＣＤＣｌ３（１：１））；３４．１９，  ４１．２２，  ５２．１８，  ５４．４２，  ６２．３３，  ６９．２６，  １０７．１８，  １１４．７８，  １２３．７９，  １２４．９０，  １４６．９０，  １５４．３８，  ａｎｄ  １８３．１６；ＦＡＢ  ＭＳ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４５５．
【００９０】
実施例１３
・１−｛［（２−ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−４−｛［２−（２−ヒドロキシメチルピペリジン−ｌ−イル）エチル］−アミノ｝−５，８−ジヒドロキシ−アントラセン−９，１０−ジオン（ＨＡＱ１２１）
ＨＡＱ１０５と同様の方法に従い、ＨＡＱ１０７（３０ｍｇ、０．０８７２ｍｍｏｌ）、［１−（２−アミノエチル）−ピペリジン−２−イル］メタノール（７００ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）、ピリジン（１ｍＬ）を使用して、１００℃で３０分間実施した。生成物ＨＡＱ１２１を紺青色の粉末として得た（２１．３ｍｇ、５１％）。Ｍ．ｐ．２０１−２０３℃；δＨ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）；１．７−２．１（ｍ，７Ｈ，６ｘｒｉｎｇ−Ｈ  ａｎｄ  ＯＨ），２．６（ｓ，６Ｈ，２ｘＮＣＨ３），２．８（ｍ，２Ｈ，２ｘｒｉｎｇ−Ｈ），２．９（ｔ，４Ｈ，２ｘＨＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ），２．９−３．１（ｍ，１Ｈ，１ｘＮＣＨＣＨ２），３．６−３．６５（ｔ，４Ｈ，２ｘＨＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ）３．９−４．１（２ｘ，２Ｈ，ＣＨＣＨ２ＯＨ），７．０５（ｓ，２Ｈ，Ｃ（２）Ｈ  ａｎｄ  Ｃ（３）Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ，Ｃ（６）Ｈ  ａｎｄ  Ｃ（７）Ｈ），１０．５（ｔ，２Ｈ，Ｃ（１）ＮＨ  ａｎｄ  Ｃ（４）ＮＨ），  ａｎｄ  １３．６５（ｓ，２Ｈ，Ｃ（５）ＯＨ，Ｃ（８）ＯＨ）；δＣ（６２．９ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）；２３．０６，  ２３．９３，  ２６．９４，  ４０．５７，  ４１．１３，  ４５．５９，  ５０．４２，  ５１．８８，  ５８．３５，  ６１．４４，  ６２．６５，  １０８．６７，  １１５．４３，  １２３．４５，  １２４．１２，  １４６．１１，  １５５．２４，  ａｎｄ  １８４．６３；ＦＡＢ  ＭＳ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４８３；Ａｎａｌ．  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ３４Ｎ４Ｏ５：Ｃ，  ６４．７１；Ｈ，  ７．１０；Ｎ，  １１．６１．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ６４．４５；Ｈ，  ６．８５；Ｎ，  １１．７９．
【００９１】
実施例１４
・１，４−ビス−｛［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−ｌ−イル）エチル］アミノ｝−５，８−ジヒドロキシ−アントラセン−９，１０−ジオン（ＨＡＱ１２５）
スキーム３中に示すように、ＨＡＱ１０５と同様の方法に従い、１，４−ジフルオロ−５，８−ヒドロキシ−アントラキノン（７５ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）、［１−（２−アミノエチル）−ピロリジン−２−イル］メタノール（１．５ｇ、１０．４２ｍｍｏｌ）、ピリジン（２ｍＬ）を使用して、１００℃で２時間実施した。生成物ＨＡＱ１２５を紺青色の粉末として得た（５８．１ｍｇ、４１％）。Ｍ．ｐ．２０２−２０４℃；δＨ（２５０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ／ＣＤＣｌ３（１：１））；１．６−１．９（ｍ，８Ｈ，８ｘｒｉｎｇ−Ｈ），２．２−２．３（ｍ，２Ｈ，２ｘｒｉｎｇ−Ｈ），２．６−２．７５（ｍ，６Ｈ，２ｘＨＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ  ａｎｄ  ２ｘｒｉｎｇ−Ｈ），３．１−３．２（ｍ，２Ｈ，２ｘｒｉｎｇ−Ｈ），３．３−３．６（ｍ，１０Ｈ，２ｘＨＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ，２ｘＮＣＨＣＨ２ＯＨ  ａｎｄ  ２ｘＯＨ），７．１（ｓ，２Ｈ，Ｃ（２）Ｈ  ａｎｄ  Ｃ（３）Ｈ），７．５（ｍ，２Ｈ，Ｃ（６）Ｈ  ａｎｄ  Ｃ（７）Ｈ），１０．７（ｔ，２Ｈ，Ｃ（１）ＮＨ  ａｎｄ  Ｃ（４）ＮＨ），  ａｎｄ  １３．５５（ｓ，２Ｈ，Ｃ（５）ＯＨ，Ｃ（８）ＯＨ）；δＣ（６２．９ＭＨｚ；ＤＭＳＯ／ＣＤＣｌ３（１：１））；２２．７５，  ２７．６５，  ４１．５９，  ５３．５６，  ６４．０８，  ６４．９６，  １０７．１４，  １１４．９２，  １２３．７９，  １２５．３０，  １４６．６５，  １５４．３７，  ａｎｄ  １８３．１５；ＦＡＢ  ＭＳ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋    ５２５；Ａｎａｌ．  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２８Ｈ３６Ｎ４Ｏ６：Ｃ，  ６４．１４；Ｈ，  ６．８７；Ｎ，  １０．６９．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ６４．０９；Ｈ，  ６．９８；Ｎ，  １０．７７．
【００９２】
実施例１５
・１−｛［２−（２，６−ジヒドロキシメチルピペリジン−ｌ−イル）エチル］−アミノ｝−４−｛［（２−ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−５，８−ジヒドロキシアントラセン−９，１０−ジオン（ＨＡＱ１４３）
ＨＡＱ１０５と同様の方法に従い、ＨＡＱ１０７（７８ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）、［１−（２−アミノエチル）−ピペリジン−ビス−２，６−イル］メタノール（４２０ｍｇ、２．２８３ｍｍｏｌ）、ピリジン（２ｍＬ）を使用して、１００℃で３０分間実施した。生成物ＨＡＱ１４３を紺青色の粉末として得た（６３ｍｇ、５４％）。Ｍ．ｐ．２１６−２１８℃；δＨ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）；１．４−１．８（ｍ，６Ｈ，６ｘｒｉｎｇ−Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ，２ｘＮＣＨ３），２．６５（ｔ，２Ｈ，１ｘＨＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ），２．７５−２．８５（ｓ，２Ｈ，２ｘＮＣＨＣＨ２），３．０（ｔ，２Ｈ，ＨＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ），３．３５−３．４５（ｍ，６Ｈ，２ｘＨＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ  ａｎｄ  ２ｘＯＨ），３．７（ｄ，４Ｈ，２ｘＣＨＣＨ２ＯＨ）７．０５（ｓ，２Ｈ，Ｃ（２）Ｈ  ａｎｄ  Ｃ（３）Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ，Ｃ（６）Ｈ  ａｎｄ  Ｃ（７）Ｈ），１０．５（ｔ，２Ｈ，Ｃ（１）ＮＨ  ａｎｄ  Ｃ（４）ＮＨ），  ａｎｄ  １３．６５（ｓ，２Ｈ，Ｃ（５）ＯＨ，Ｃ（８）ＯＨ）；δＣ（６２．９ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）；２０．９０，  ２４．８５，  ４１．２７，  ４２．３５，  ４５．６３，  ５０．５０，  ５８．４２，  ６１．９５，  ６４．６０，  １０７．０１，  １１５．３８，  １２３．８９，  １２４．９２，  １４６．３９，  １５５．８５，  ａｎｄ  １８５．２１；ＦＡＢ  ＭＳ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋    ５１３；Ａｎａｌ．  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ３６Ｎ４Ｏ６：Ｃ，  ６３．２６；Ｈ，  ７．０８；Ｎ，  １０．９３．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ６２．９３；Ｈ，  ７．１２；Ｎ，  １０．８４．
【００９３】
実施例１６
・１−｛［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−ｌ−イル）エチル］アミノ｝−アントラセン−９，１０−ジオン（ＨＡＱ１６３）（スキーム２）
［１−（２−アミノエチル）−ピロリジン−２−イル］メタノール（１．６３ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍＬ）に添加したものに１−クロロアントラキノン（１．３７ｇ、５．６４６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を６５℃で２４時間撹拌した。ピリジンを真空中で除去し、得た油及び固体の混合物をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解してＨ２Ｏ（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄することにより、未反応のアミンを完全に除去した。有機層を分けて真空中で除去し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９７：３）を使用して粗生成物をクロマトグラフィーで分離した。所望の生成物を赤色の粉末として得た（０．２１ｇ、１１％）。Ｍ．ｐ．１１３−１１５℃；δＨ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）；１．７５−２．０（ｍ，４Ｈ），２．２５−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．６−２．８（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．３（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．５５（ｍ，４Ｈ），３．７５−３．８５（２ｘｄ，１Ｈ），７．０（２ｘｄ，１Ｈ），７．４５−７．６（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．８（ｍ，２Ｈ），８．２（２ｘｄ，Ｈ），８．４５（２ｘｄ），  ａｎｄ  １０．０５（ｓ，１Ｈ，Ｃ（１）ＮＨ）；δＣ（６２．９ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）；２４．１１，  ２７．１５，  ４１．６４，  ５２．９９，  ５３．８２，  ６２．６１，  ６５．２６，  １１３．１５，  １１５．６０，  １２６．５７，  １３２．８６，  １３３．８１，  １３５．３２，  １５１．４９，  １８３．７７，  ａｎｄ  １８４．８９；ＦＡＢ  ＭＳ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ３５１；Ａｎａｌ．  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ３：Ｃ，  ７１．９８；Ｈ，  ６．３３；Ｎ，  ８．００．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ７１．７９；Ｈ，  ６．１３；Ｎ，  ８．０７．
【００９４】
実施例１７
・１−｛［２−（３−クロロピペリジン−ｌ−イル）エチル］アミノ｝−４−｛［（２−ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−５，８−ジヒドロキシアントラセン−９，１０−ジオン（ＣＡＱ１６６Ｍ）  
ＣＡＱ１６６Ｍの調製は５つの段階を含むものであり、中間体生成物は分離も精製もしなかった。調製は概してスキーム５（図４）に従い、続いてスキーム３（図２）に従う。
（ｉ）：モノヒドロキシル化ジアミン側鎖のＢｏｃ保護
（ｉｉ）：Ｂｏｃ保護モノヒドロキシル化ジアミン側鎖のメシル化
（ｉｉｉ）：モノメシル化ジアミン側鎖の塩素化
（ｉｖ）：塩素化ジアミン側鎖のＢｏｃ基の脱保護
（ｖ）：１−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−４−フルオロ−５，８−ジヒドロキシアントラキノンのフッ化物の塩素化ジアミンによるイプソ置換
【００９５】
（ｉ）１−（２−アミノエチル）−ピペリジン−３−オール（１ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１．１６ｍＬ、８．３３ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）と共に５分間撹拌した後、ＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）中に溶解したＢｏｃ２Ｏ（１．８２ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）を１５〜２０分間かけて滴下した。その後、反応混合物を４５℃で２０時間撹拌した後、真空中で濃縮した。油をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中に希釈し、２ｘＨ２Ｏ（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）により乾燥させ、ろ過した後、真空中で濃縮し、それ以上精製する必要なく淡黄色の油を得た（１．３５ｇ、８０％）。ＦＡＢ  ＭＳ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ２４５。
【００９６】
（ｉｉ）Ｂｏｃ保護アミン（８８０ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（７５５μＬ、５．４１ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に溶解した氷冷溶液に、ＭｓＣｌ（４２０μＬ、５．４１ｍｍｏｌ）をＮ２下で滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、この溶液を冷ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、氷冷ＮａＨＣＯ３及び氷冷ブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４により乾燥させてろ過し、真空中で室温において濃縮した。メシル化物を紺青色の粗製の油として得た（９６５ｍｇ、８３％）。ＦＡＢ  ＭＳ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ３２３。
【００９７】
（ｉｉｉ）粗製のメシラート（９６５ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した溶液を撹拌している中にテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド（２ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で３０分間加熱した後、ＤＭＦを真空中で除去した。残った油をＣＨ２Ｃｌ２中に取り、氷冷ＮａＨＣＯ３及び氷冷ブラインで洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させてろ過し、溶媒を真空中で室温において濃縮した。粗生成物を淡黄色で黄みがかった色の油として得た（６２４ｍｇ、７９％）。ＦＡＢ  ＭＳ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ２６３。
【００９８】
（ｉｖ）４ＭのＨＣｌをＥｔＯＡｃに添加したものの中で粗製のクロリド（６２４ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を１時間撹拌し、Ｂｏｃ基を除去した。氷浴中で冷却した酸性ＥｔＯＡｃ溶液にブライン及びＮＨ３の溶液（ｐＨ＝１２）をゆっくり添加して、水相をｐＨ〜１１とした。その後、塩素化ジアミンを有機相中に抽出し、ＭｇＳＯ４により乾燥させた。溶媒を真空中で除去して粗生成物を褐色がかった油として得（１７５ｍｇ、４５％）、次の段階で直接使用した。ＦＡＢ  ＭＳ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  １６３。
【００９９】
（ｖ）ＨＡＱ１０７（３６ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ脱保護の粗製クロリド（１７５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の混合物を、ピリジン（２ｍＬ）中で室温において２時間反応させた。反応混合物を真空中で濃縮し、まずＣＨ２Ｃｌ２で溶出して非極性の不純物を除去し、続いてＣＨ３ＯＨを徐々に増加させてＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９７：３）にすることによって粗生成物を精製した。クロマトグラフィーで分離した生成物をＣＨＣｌ３から結晶化させた。表題化合物ＣＡＱ１６６Ｍを紺青色の固体として得た（３５ｇ、６０％）。Ｍ．ｐ．  ｄｅｃ．  ＞  ３００℃；δＨ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）；１．５−１．９（ｍ，４Ｈ，４ｘｒｉｎｇ−Ｈ），２．１５−２．２５（ｍ，３Ｈ，３ｘｒｉｎｇ−Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ，２ｘＮＣＨ３），２．６５−２．８（２ｘｔ，４Ｈ，２ｘＨＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ），３．１５−３．２（２ｘｄ，１Ｈ，ｒｉｎｇ−Ｈ），３．４５（ｔ，４Ｈ，２ｘＨＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ），４．１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２ＣＨＣｌ），７．０５（ｓ，２Ｈ，Ｃ（２）Ｈ  ａｎｄ  Ｃ（３）Ｈ），７．１５（ｓ，２Ｈ，Ｃ（６）Ｈ  ａｎｄ  Ｃ（７）Ｈ），１０．４５（ｔ，２Ｈ，Ｃ（１）ＮＨ  ａｎｄ  Ｃ（４）ＮＨ），  ａｎｄ  １３．５（ｓ，２Ｈ，Ｃ（５）ＯＨ，Ｃ（８）ＯＨ）；δＣ（６２．９ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）；２４．９５，  ２９．６５，  ３４．８８，  ４０．３７，  ４１．２６，  ４５．６３，  ５２．８５，  ５５．７８，  ５６．２８，  ５８．３９，  ６１．４３，  １０９．２３，  １１５．３９，  １２３．６４，  １２３．７８，  １２４．６６，  １４６．０５，  １４６．２４，  １５５．４１，  １８５．２８，  ａｎｄ  １８５．３５；ＦＡＢ  ＭＳ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４８７．
【０１００】
実施例１８
・１−｛［２−（４−クロロピペリジン−ｌ−イル）エチル］アミノ｝−４−｛［（２−ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−５，８−ジヒドロキシアントラセン−９，１０−ジオン（ＣＡＱ１７２）
ＣＡＱ１６６Ｍと同様の方法に従った。
（ｉ）１−（２−アミノエチル）−ピペリジン−４−オール（２ｇ、１３．８９ｍｍｏｌ）Ｅｔ３Ｎ（２．３２ｍＬ、１６．６５ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）、Ｂｏｃ２Ｏ（３．６３ｇ、１６．６５ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）に溶解した。反応混合物を１８時間撹拌した。それ以上精製する必要なく、生成物を淡黄色の油として得た（２．３５ｇ、６９％）。ＦＡＢ  ＭＳ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ２４５。
【０１０１】
（ｉｉ）Ｂｏｃ保護アミン（１．７０ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）、ＭｓＣｌ（８１０μＬ、１０．４１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．４５ｍＬ、１０．４１ｍｍｏｌ）、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）。メシル化物を淡黄色の粗製の油として得た（１．３９ｇ、６２％）。ＦＡＢ  ＭＳ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ３２３。
【０１０２】
（ｉｉｉ）粗製のメシラート（１．３９ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド（２．３８ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）、１２０℃、３０分間。粗製のクロリドを淡黄色で黄みがかった色の油として得た（０．７３ｇ、６５％）。ＦＡＢ  ＭＳ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ２６３。
【０１０３】
（ｉｖ）粗製のクロリド（０．７３ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、４Ｍ  ＨＣｌ  ＥｔＯＡｃ、１時間。粗製のＢｏｃ脱保護アミンを褐色がかった油として得た（１６０ｍｇ、３５％）。ＦＡＢ  ＭＳ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  １６３。
【０１０４】
（ｖ）ＨＡＱ１０７（３６ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、粗製の脱保護側鎖（１６０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）ピリジン（２ｍＬ）、５時間、４５℃。表題化合物（ＣＡＱ１７２）  を紺青色の固体として得た（３１．４ｍｇ、５４％）。Ｍ．ｐ．２００−２０２℃；δＨ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）；１．３−１．７５（ｍ，６Ｈ，６ｘｒｉｎｇ−Ｈ），１．９５−２．１（ｍ，２Ｈ，２ｘｒｉｎｇ−Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ，２ｘＮＣＨ３），２．６−２．８（ｔ，４Ｈ，２ｘＨＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ），３．３（ｑ，４Ｈ，２ｘＨＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ），３．４５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２ＣＨＣｌ），７．０５（ｓ，２Ｈ，Ｃ（２）Ｈ  ａｎｄ  Ｃ（３）Ｈ），７．１（ｓ，２Ｈ，Ｃ（６）Ｈ  ａｎｄ  Ｃ（７）Ｈ），１０．４５（ｔ，２Ｈ，Ｃ（１）ＮＨ  ａｎｄ  Ｃ（４）ＮＨ），  ａｎｄ  １３．５５（ｓ，２Ｈ，Ｃ（５）ＯＨ，Ｃ（８）ＯＨ）；δＣ（６２．９ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）；２４．０６，  ３４．６９，  ４５．３８，  ５０．７９，  ５６．２５，  ５８．９６，  １０９．０９，  １１５．３１，  １２３．７７，  １２３．９５，  １２４．６１，  １４６．１２，  １４６．２２，  １５５．３４，  １６１．３３，  ａｎｄ  １８５．２９；ＦＡＢ  ＭＳ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋    ４８７；Ａｎａｌ．  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ４．２ＨＣｌ．３Ｈ２Ｏ：Ｃ，  ４８．９０；Ｈ，  ６．２４；Ｎ，  ９．１２．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ４８．７７；Ｈ，  ６．００；Ｎ，  ９．１０．
【０１０５】
実施例１９
・１−｛［２−（２−クロロメチルピロリジン−ｌ−イル）エチル］−アミノ｝−４−｛［（２−ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−５，８−ジヒドロキシアントラセン−９，１０−ジオン（ＣＡＱ１７６Ｍ）
ＣＡＱ１６６Ｍと同様の方法に従った。
（ｉ）［１−（２−アミノエチル）−ピロリジン−２−イル］メタノール（５ｇ、３４．７２ｍｍｏｌ）Ｅｔ３Ｎ（５．８ｍＬ、４１．６７ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＯＨ（４０ｍＬ）、Ｂｏｃ２Ｏ（９．１０ｇ、４１．６７ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を１８時間撹拌した。それ以上精製する必要なく、生成物を淡黄色の油として得た（６．９ｇ、８２％）。
【０１０６】
（ｉｉ）Ｂｏｃ保護アミン（５．１ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）、ＭｓＣｌ（２．４３ｍＬ、３１．３５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（４．３２ｍＬ、３１．３５ｍｍｏｌ）、無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）。メシル化物を淡黄色の粗製の油として得た（５．６３ｇ、８４％）。ＦＡＢ  ＭＳ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ２４５。
【０１０７】
（ｉｉｉ）粗製のメシラート（５．６３ｇ、１７．４８ｍｍｏｌ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド（９．７２ｇ、１１．２６ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）、９０℃、３０分間。粗製のクロリドを淡黄色で黄みがかった色の油として得た（２．２ｇ、４８％）。ＦＡＢ  ＭＳ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ３２３。
【０１０８】
（ｉｖ）粗製のクロリド（２ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）、４Ｍ  ＨＣｌ  ＥｔＯＡｃ、１時間。粗製のＢｏｃ脱保護アミンを褐色がかった油として得た（６７５ｍｇ、５５％）。ＦＡＢ  ＭＳ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ２６３。
【０１０９】
（ｖ）ＨＡＱ１０７（９５ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、粗製の脱保護側鎖（６７５ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）、ピリジン（２ｍＬ）、２時間、３０℃。表題化合物ＣＡＱ１７６Ｍを紺青色の固体として得た（６３．８ｍｇ、４１％）。ＦＡＢ  ＭＳ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  １６３．  Ｍ．ｐ．２５３−２５５℃；δＨ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）；１．５−１．８５（ｍ，４Ｈ，４ｘｒｉｎｇ−Ｈ），２−２．２５（ｍ，３Ｈ，３ｘｒｉｎｇ−Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ，２ｘＮＣＨ３），２．６−２．８（２ｘｔ，４Ｈ，２ｘＨＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ），３．１５（ｄ，１Ｈ，１ｘＮＣＨＣＨ２Ｃｌ），３．４（ｍ，５Ｈ，２ｘＨＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ  ａｎｄ  １ｘＮＣＨＣＨ２Ｃｌ），７．０５（ｓ，２Ｈ，Ｃ（２）Ｈ  ａｎｄ  Ｃ（３）Ｈ），７．１（ｓ，２Ｈ，Ｃ（６）Ｈ  ａｎｄ  Ｃ（７）Ｈ），１０．４５（ｔ，２Ｈ，Ｃ（１）ＮＨ  ａｎｄ  Ｃ（４）ＮＨ），  ａｎｄ  １３．５５（ｓ，２Ｈ，Ｃ（５）ＯＨ，Ｃ（８）ＯＨ）；δＣ（６２．９ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）；２４．９３，  ３４．８６，  ４０．３３，  ４１．１９，  ４５．５９，  ５２．８２，  ５５．７８，  ５６．０３，  ５６．２７，  ５８．３５，  ６１．４３，  １０９．０２，  １１５．４０，  １２３．５５，  １２３．６９，  １２４．４９，  １４６．０１，  １４６．２，  １５５．３２，  ａｎｄ  １８５．１１；ＦＡＢ  ＭＳ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋    ４８７；Ａｎａｌ．  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ４．２ＨＣｌ．２Ｈ２Ｏ：Ｃ，  ５０．３８；Ｈ，  ６．６０；Ｎ，  ９．４０．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ４９．８１；Ｈ，  ６．２３；Ｎ，  ９．２９．
【０１１０】
実施例２０
・１，４−ビス−｛［２−（２−クロロメチルピロリジン−ｌ−イル）エチル］アミノ｝−５，８−ジヒドロキシアントラセン−９，１０−ジオン（ＣＡＱ１７７Ｍ）
ＣＡＱ１６６Ｍと同様の方法に従った。
（ｉ）［１−（２−アミノエチル）−ピロリジン−２−イル］メタノール（７ｇ、４８．６１ｍｍｏｌ）Ｅｔ３Ｎ（８．１２ｍＬ、５８．３３ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＯＨ（５０ｍＬ）、Ｂｏｃ２Ｏ（１２．７３ｇ、５８．３３ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＯＨ（１５ｍＬ）に溶解した。反応混合物を２０時間撹拌した。それ以上精製する必要なく、生成物を淡黄色の油として得た（９．３６ｇ、７９％）。ＦＡＢ  ＭＳ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ２４５。
【０１１１】
（ｉｉ）Ｂｏｃ保護アミン（８ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）、ＭｓＣｌ（３．８１ｍＬ、４９．２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（６．８５ｍＬ、４９．２ｍｍｏｌ）、無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）。生成物を淡黄色の粗製の油として得た（９．０６ｇ、８６％）。ＦＡＢ  ＭＳ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ３２３。
【０１１２】
（ｉｉｉ）粗製のメシラート（９ｇ、２８ｍｍｏｌ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド（１３．３４ｇ、４２ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）、９０℃、３０分間。粗生成物を淡黄色の油として得た（６．７８ｇ、６１％）。ＦＡＢ  ＭＳ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ２６３。
【０１１３】
（ｉｖ）粗製のクロリド（６．７８ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）、４Ｍ  ＨＣｌ  ＥｔＯＡｃ、１時間。粗製のＢｏｃ脱保護アミンを褐色がかった油として得た（１．９８ｇ、４７％）。ＦＡＢ  ＭＳ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  １６３。
【０１１４】
（ｖ）ＨＡＱ１０７（１２５ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）、粗製の脱保護側鎖（１．９８ｍｇ、１２．１ｍｍｏｌ）、ピリジン（５ｍＬ）、４時間、３０℃。表題化合物ＣＡＱ１７７Ｍを紺青色の固体として得た（８８．５ｍｇ、３９％）。Ｍ．ｐ．  ｄｅｃ．  ＞  ３００℃；δＨ（２５０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）；１．４５−１．８５（ｍ，６Ｈ，６ｘｒｉｎｇ−Ｈ），２．１５−２．３５（ｍ，６Ｈ，６ｘｒｉｎｇ−Ｈ），２．６５−２．８５（ｍ，６Ｈ，２ｘＨＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ  ａｎｄ  ２ｘｒｉｎｇ−Ｈ），３．１５（ｄ，２Ｈ，２ｘＮＣＨＣＨ２Ｃｌ），３．４５−３．５５（ｑ，４Ｈ，２ｘＨＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ），４．１５（ｍ，２Ｈ，２ｘＮＣＨＣＨ２Ｃｌ）  ７．０５（ｓ，２Ｈ，Ｃ（２）Ｈ  ａｎｄ  Ｃ（３）Ｈ），７．１５（ｓ，２Ｈ，Ｃ（６）Ｈ  ａｎｄ  Ｃ（７）Ｈ），１０．４５（ｔ，２Ｈ，Ｃ（１）ＮＨ  ａｎｄ  Ｃ（４）ＮＨ），  ａｎｄ  １３．４５（ｓ，２Ｈ，Ｃ（５）ＯＨ，Ｃ（８）ＯＨ）；δＣ（６２．９ＭＨｚ；ＤＭＳＯ），２８．１１，  ３５．０５，  ４１．７８，  ５０．８３，  ５５．４３，  ６０．５２，  ６５．２６，  １０７．９１，  １１４．９３，  １２４．３３，  １２７．５６，  １４４．３３，  １５６．６９，  １８３．２８；ＦＡＢ  ＭＳ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ５６１；Ａｎａｌ．  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２８Ｈ３４Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４．２ＨＣｌ：Ｃ，  ５３．０５；Ｈ，  ５．７２；Ｎ，  ８．８４．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ５３．３５；Ｈ，  ５．８４；Ｎ，  ８．７２．
【０１１５】
実施例２１
・１−｛［２−（３−クロロピロリジン−ｌ−イル）エチル］アミノ｝−４−｛［（２−ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−５，８−ジヒドロキシアントラセン−９，１０−ジオン（ＣＡＱ１８８Ｍ）
ＣＡＱ１６６Ｍと同様の方法に従った。
（ｉ）１−（２−アミノエチル）−ピロリジン−３−オール（１ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）  Ｅｔ３Ｎ（１．３２ｍＬ、９．５２ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）、Ｂｏｃ２Ｏ（２．０８ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）に溶解した。反応混合物を１６時間撹拌した。それ以上精製する必要なく、生成物を淡黄色の油として得た（１．５４ｇ、８６％）。ＦＡＢ  ＭＳ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ２３０。
【０１１６】
（ｉｉ）Ｂｏｃ保護アミン（９６０ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）、ＭｓＣｌ（４８３μＬ、６．２４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（８６８μＬ、６．２４ｍｍｏｌ）、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）。粗生成物を淡黄色の油として得た（１ｇ、７８％）。ＦＡＢ  ＭＳ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ３０８。
【０１１７】
（ｉｉｉ）粗製のメシラート（１ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド（１．３５ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）、１００℃、３０分間。生成物を淡黄色で黄みがかった色の油として得た（７０５ｍｇ、８１％）。ＦＡＢ  ＭＳ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ２４８。
【０１１８】
（ｉｖ）粗製のクロリド（７０５ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、４Ｍ  ＨＣｌ  ＥｔＯＡｃ、１時間。粗製のＢｏｃ脱保護アミンを褐色がかった油として得た（１２４ｍｇ、３０％）。ＦＡＢ  ＭＳ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  １４８。
【０１１９】
（ｖ）ＨＡＱ１０７（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、粗製の脱保護側鎖（１２４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）ピリジン（２ｍＬ）、２時間、６０℃。生成物ＣＡＱ１８８Ｍを紺青色の粉末として得た（１５ｍｇ、１５％）。Ｍ．ｐ．  ｄｅｃ．  ＞  ３００℃；δＨ（２５０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ／ＣＤＣｌ３（１：１））；１．８−２．１５（ｍ，２Ｈ，２ｘｒｉｎｇ−Ｈ），２．３（ｍ，１Ｈ，ｒｉｎｇ−Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ，２ｘＮＣＨ３），２．８５−３．０５（ｍ，７Ｈ），３．８−４．１（ｍ，５Ｈ），７．１（ｓ，２Ｈ，Ｃ（２）Ｈ  ａｎｄ  Ｃ（３）Ｈ），７．２（ｓ，２Ｈ，Ｃ（６）Ｈ  ａｎｄ  Ｃ（７）Ｈ），１０．４５（ｔ，２Ｈ，Ｃ（１）ＮＨ  ａｎｄ  Ｃ（４）ＮＨ），  ａｎｄ  １３．５５（ｓ，２Ｈ，Ｃ（５）ＯＨ，Ｃ（８）ＯＨ）；δＣ（６２．９ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）；３７．１９，  ４２．３１，  ５２．０１，  ５５．０５，  ６２．０５，  ６８．９５，  １０７．６５，  １１４．４０，  １２４．９１，  １２５．１５，  １４６．０９，  １５４．７４，  １８４．４４；ＦＡＢ  ＭＳ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４７３；Ａｎａｌ．  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ４．２ＨＣｌ．４Ｈ２Ｏ：Ｃ，  ４６．６５；Ｈ，  ６．０４；Ｎ，  ９．０７．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ４７．１０；Ｈ，  ５．８０；Ｎ，  ９．０７．
【０１２０】
＜Ｐｈ３Ｐ−ＣＣｌ４複合体を使用する、ヒドロキシル化アントラキノンの塩素化＞
実施例２２
・１，４−ビス−｛［２−（３−クロロメチルピペリジン−ｌ−イル）エチル］アミノ｝−アントラセン−９，１０−ジオン（ＣＡＱ３９）
Ｐｈ３Ｐ（３７７．７ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）及びＣＣｌ４（４２５μＬ、４３２ｍｍｏｌ）を１５分間撹拌した後、ＨＡＱ３８（１２５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解した溶液を撹拌している中に還流温度においてＮ２下で滴下した。反応混合物を還流温度で４時間維持した後、室温まで冷却した。エーテル状ＨＣｌをこの溶液に添加し、１時間撹拌後、沈殿した固体をろ過により除去した。過剰量のＰｈ３Ｐ及びＰｈ３ＰＯを除去するため、沈殿した固体を温ＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解した。還流下で紺青色の溶液を撹拌しながら、固体の沈殿が観察されるまでＥｔＯＡｃ及びＥｔＯＨの混合物（１：１）を添加した。この溶液を１時間おいた後、沈殿した生成物をろ過により分離した；過剰量のＰｈ３Ｐ及びＰｈ３ＰＯがＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ溶液中に残った。表題化合物を紺青色の固体として得た（９８．３ｍｇ、６５％）。Ｍ．ｐ．  ｄｅｃ．  ＞３００℃；δＨ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）；１．１（ｍ，２Ｈ，２ｘＣＨ２ＣＨＣＨ２Ｃｌ），１．７５（ｍ，６Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ  ａｎｄ  ２ｘＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２），２．０５（ｍ，４Ｈ，ｒｉｎｇ−Ｈ），２．１８（３ｘｄ，２Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ  ａｎｄ  １０Ｈｚ，２ｘＮＣＨ２ＣＨ２），２．７３（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，２ｘＨＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ），２．８（ｍ，２Ｈ，ｒｉｎｇ−Ｈ），２．９６（２ｘｄ，２Ｈ，２ｘＮＣＨ２ＣＨ），３．５（ｍ，８Ｈ，２ｘＣＨＣＨ２Ｃｌ  ａｎｄ  ２ｘＨＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ），７．２５（ｓ，２Ｈ，Ｃ（２）Ｈ  ａｎｄ  Ｃ（３）Ｈ），７．７（ｍ，２Ｈ，Ｃ（６）Ｈ  ａｎｄ  Ｃ（７）Ｈ），８．３（ｍ，２Ｈ，Ｃ（５）Ｈ，Ｃ（８）Ｈ）  ａｎｄ  １０．７５（ｔ，２Ｈ，Ｃ（１）ＮＨ  ａｎｄ  Ｃ（４）ＮＨ）；ｄＣ（６２．９ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）；２４．４２，  ２８．３４，  ３８．４７，  ４０．５６，  ４８．１４，  ５４．２２，  ５７．５２，  ５７．６０，  １１０．３０，  １２３．５２，  １２６．１２，  １３２．０１，  １３４．５６，  １４５．８２  ａｎｄ  １８２．６５；ＦＡＢ  ＭＳ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ５５７；ＩＲ  υｍａｘ／ｃｍ−１；３４００（ＮＨ），３０９０，  ２９６０−２８２５（ＣＨ２，ＣＨ３），  １６５０，  １６００，  １５８５，  １５２５，  １２７５，  １０２５  ａｎｄ  ７４０；Ａｎａｌ．  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３０Ｈ３８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２．２ＨＣｌ．２Ｈ２Ｏ：Ｃ，  ５４．０６；Ｈ，  ６．６５；Ｎ，  ８．４１．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ５４．０７；Ｈ，  ６．２７；Ｎ，  ８．１４．
【０１２１】
実施例２３
・１−｛［２−（３−クロロピペリジン−ｌ−イル）エチル］アミノ｝−４−｛［（２−ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−アントラセン−９，１０−ジオン（ＣＡＱ４６Ｍ）
ＣＡＱ３９と同様の方法に従い、ＨＡＱ２２（１６７ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（３０２ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）、ＣＣｌ４（３３３μＬ、３．４５６ｍｍｏｌ）及び無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を使用して実施した。６時間還流した後で反応を停止させた。表題化合物を紺青色の固体として得た（１３１ｍｇ、７５％）。δＨ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）；１．４−１．８（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２  ａｎｄ  ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ），２．２（３ｘｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ  ａｎｄ  １１Ｈｚ，１ｘＮＣＨ２ＣＨ２），２．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１ｘＮＣＨ２ＣＨ），２．３５（ｓ，６Ｈ，２ｘＮＣＨ３），２．７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＨＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ），２．７５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＨＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ），２．９（ｍ，１Ｈ，１ｘＮＣＨ２ＣＨ２），３．１５（２ｘｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ  ａｎｄ  １１Ｈｚ，１ｘＮＣＨ２ＣＨ），３．５（ｍ，４Ｈ，２ｘＨＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ），４．０５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２ＣＨＣｌ），７．１（ｄ，２Ｈ，Ｃ（２）Ｈ，Ｃ（３）Ｈ），７．６（ｍ，２Ｈ，Ｃ（６）Ｈ，Ｃ（７）Ｈ），８．３（ｍ，２Ｈ，Ｃ（５）Ｈ，Ｃ（８）Ｈ），  ａｎｄ  １０．７５（ｔ，２Ｈ，Ｃ（１）ＮＨ  ａｎｄ  Ｃ（４）ＮＨ）；δＣ（６２．９ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）；２４．５０，  ３４．９５，  ４０．４２，  ４１．０２，  ４５．６５，  ５２．９９，  ５５．８８，  ５６．８５，  ５８．５５，  ６１．６１，  １１０．２３，  １２３．４１，  １２６．１２，  １３２．０３，  １３４．４８，  １４５．７３  ａｎｄ  １８２．６２；ＦＡＢ  ＭＳ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４５５．
【０１２２】
実施例２４
・１，４−ビス−｛［２−（３−クロロメチルピペリジン−ｌ−イル）エチル］アミノ｝−５，８−ジヒドロキシアントラセン−９，１０−ジオン（ＣＡＱ７４）
ＣＡＱ３９と同様の方法に従い、ＨＡＱ７０（１４２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（４０４ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、ＣＣｌ４（４４７μＬ、４．６３ｍｍｏｌ）、及び、溶媒としてＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＣＮ（４：１）５ｍＬを使用して実施した。５時間還流した後で反応を停止させた。表題化合物を紺青色の固体として得た（１１７ｍｇ、６８％）。Ｍ．ｐ．  ｄｅｃ．  ＞  ３００℃；δＨ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３／Ｄ２Ｏ（１０：１））；１．４（ｍ，２Ｈ，２ｘＣＨ２ＣＨＣＨ２ＯＨ），１．８５−２．３（ｍ，８Ｈ，８ｘｒｉｎｇ−Ｈ），３．０（ｍ，４Ｈ，ｒｉｎｇ−Ｈ），３．４−３．８（ｍ，１６Ｈ，２ｘＨＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ，２ｘＨＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ）  ａｎｄ  ８ｘｒｉｎｇ−Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ，Ｃ（２）Ｈ  ａｎｄ  Ｃ（３）Ｈ）  ａｎｄ  ７（ｓ，２Ｈ，Ｃ（６）Ｈ  ａｎｄ  Ｃ（７）Ｈ）；δＣ（６２．９ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３／Ｄ２Ｏ（１０：１）），２７．９９，  ３８．４５，  ４０．０３，  ４８．９７，  ５６．３６，  ５８．４０，  １１１．４３，  １１７．３８，  １２６．７８，  １２７．３７，  １４８．３２，  １５６．３２，  ａｎｄ  １８７．１８；ＦＡＢ  ＭＳ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ５８９；Ａｎａｌ．  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３０Ｈ３８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４．２ＨＣｌ．２Ｈ２Ｏ：Ｃ，  ５１．５９；Ｈ，  ６．３５；Ｎ，  ８．０２．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ５１．４９；Ｈ，  ６．１４；Ｎ，  ８．２２．
【０１２３】
実施例２５
・１−｛［２−（２−クロロメチルピペリジン−ｌ−イル）エチル］アミノ｝−４−｛［（２−ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−５，８−ジヒドロキシアントラセン−９，１０−ジオン（ＣＡＱ７５）
ＣＡＱ３９と同様の方法に従い、ＨＡＱ７１（４８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（７８．７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＣＣｌ４（３００μＬ、３．１１ｍｍｏｌ）及び無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を使用して実施した。５時間還流した後で反応を停止させた。生成物（ＣＡＱ７５）を紺青色の粉末として得た（４６．３ｍｇ、８１％）。Ｍ．ｐ．  ｄｅｃ．  ＞  ３００℃；δＨ（２５０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ：ＣＤＣｌ３（１：１））；１．３−１．４５（ｍ，３Ｈ，３ｘｒｉｎｇ−Ｈ），１．４５−１．６（ｍ，２Ｈ，２ｘｒｉｎｇ−Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ，２ｘＮＣＨ３），２．９−３（ｍ，６Ｈ），３−３．２（ｍ，２Ｈ），３．９（ｍ，４Ｈ），４．１（ｄ，２Ｈ，ＣＨＣＨ２Ｃｌ），７．１５（ｓ，２Ｈ，Ｃ（２）Ｈ  ａｎｄ  Ｃ（３）Ｈ），７．６（ｓ，２Ｈ，Ｃ（６）Ｈ  ａｎｄ  Ｃ（７）Ｈ），１０．４５（ｔ，２Ｈ，Ｃ（１）ＮＨ  ａｎｄ  Ｃ（４）ＮＨ），  ａｎｄ  １３．３５（ｓ，２Ｈ，Ｃ（５）ＯＨ，Ｃ（８）ＯＨ）；δＣ（６２．９ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）；２２．４５，  ２５．３３，  ４１．７０，  ４２．５６，  ５４．６３，  ５４．９５，  ６１．９５，  １０７．９４，  １１４．４３，  １２４．４１，  １２５．０３，  １４５．０３，  １４５．８１，  １５５．０５，  ａｎｄ  １８４．０３；ＦＡＢ  ＭＳ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ５０１；Ａｎａｌ．  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ３３ＣｌＮ４Ｏ４．２ＨＣｌ．２Ｈ２Ｏ：Ｃ，  ５１．２０；Ｈ，  ６．４４；Ｎ，  ９．１９．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ５１．３０；Ｈ，  ６．１８；Ｎ，  ９．０１．
【０１２４】
実施例２６
・１−｛［２−（２−クロロメチルピペリジン−ｌ−イル）エチル］アミノ｝−４−｛［（２−ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−５，８−ジヒドロキシアントラセン−９，１０−ジオン（ＣＡＱ１８３Ｍ）
ＣＡＱ３９と同様の方法に従い、ＨＡＱ１２１（１０５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（１６５．２３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ＣＣｌ４（５００μＬ、５．２５ｍｍｏｌ）及び無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を使用して実施した。３時間還流した後で反応を停止させた。生成物（ＣＡＱ１８３Ｍ）を紺青色の粉末として得た（８８．８ｍｇ、７３％）。Ｍ．ｐ．２３３−２３５℃；δＨ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）；１．５５−２．１（ｍ，  ８Ｈ，８ｘｒｉｎｇ−Ｈ），２．８（ｓ，６Ｈ，２ｘＮＣＨ３），３．２−３．３５（ｍ，４Ｈ），３．６−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．９−４．１５（ｍ，４Ｈ），４．２（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｓ，２Ｈ，Ｃ（２）Ｈ  ａｎｄ  Ｃ（３）Ｈ），７．６（ｓ，２Ｈ，Ｃ（６）Ｈ  ａｎｄ  Ｃ（７）Ｈ），１０．４５（ｔ，２Ｈ，Ｃ（１）ＮＨ  ａｎｄ  Ｃ（４）ＮＨ），  ａｎｄ  １３．３５（ｓ，２Ｈ，Ｃ（５）ＯＨ，Ｃ（８）ＯＨ）；δＣ（６２．９ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）；２１．６０，  ２６．０３，  ３６．７０，  ４２．２１，  ５１．７３，  ５４．８５，  ６２．２５，  １０８．３４，  １１４．２３，  １２４．８１，  １２４．９３，  １４５．８３，  １４５．９０，  １５４．６５，  ａｎｄ  １８４．２０；ＦＡＢ  ＭＳ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ５０１；Ａｎａｌ．  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ３３ＣｌＮ４Ｏ４．２ＨＣｌ．３Ｈ２Ｏ：Ｃ，  ４９．７３；Ｈ，  ６．５８；Ｎ，  ８．９２．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ５０．０９；Ｈ，  ６．２７；Ｎ，  ８．９６．
【０１２５】
実施例２７
・１−｛［２−（２，６−ジクロロメチルピペリジン−ｌ−イル）エチル］−アミノ｝−４−｛［（２−ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−５，８−ジヒドロキシアントラセン−９，１０−ジオン（ＣＡＱ１８７Ｍ）
ＣＡＱ３９と同様の方法に従い、ＨＡＱ１４３（１４ｍｇ、０．０２７３ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（４３ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、ＣＣｌ４（７９μＬ、０．８２ｍｍｏｌ）及び無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を使用して実施した。５時間還流した後で反応を停止させた。生成物（ＣＡＱ１８７Ｍ）を紺青色の粉末として得た（１２．２ｍｇ、８１％）。δＨ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）；１．３−１．６５（ｍ，６Ｈ，６ｘｒｉｎｇ−Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ，２ｘＮＣＨ３），２．７（ｔ，２Ｈ，１ｘＨＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ），２．８−２．９（ｍ，２Ｈ，２ｘＮＣＨＣＨ２），３．０（ｔ，２Ｈ，１ｘＨＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ），３．３５−３．４５（ｑ，４Ｈ，２ｘＨＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ），３．８−３．９（ｄ，４Ｈ，２ｘＣＨＣＨ２Ｃｌ）  ７．１（ｓ，２Ｈ，Ｃ（２）Ｈ  ａｎｄ  Ｃ（３）Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ，Ｃ（６）Ｈ  ａｎｄ  Ｃ（７）Ｈ），１０．５５（ｔ，２Ｈ，Ｃ（１）ＮＨ  ａｎｄ  Ｃ（４）ＮＨ），  ａｎｄ  １３．６５（ｓ，２Ｈ，Ｃ（５）ＯＨ，Ｃ（８）ＯＨ）；ＦＡＢ  ＭＳ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ５４９．
【０１２６】
実施例２８
・１，４−ビス−｛［２−（２−クロロメチルピペリジン−ｌ−イル）エチル］アミノ｝−５，８−ジヒドロキシアントラセン−９，１０−ジオン（ＣＡＱ１９０Ｍ）
ＣＡＱ３９と同様の方法に従い、ＨＡＱ１０５（６０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（１７１．５ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）、ＣＣｌ４（１９０μＬ、１．９６ｍｍｏｌ）及び無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を使用して実施した。５時間還流した後で反応を停止させた。生成物（ＣＡＱ１９０Ｍ）を紺青色の粉末として得た（４９．８ｍｇ、７８％）。Ｍ．ｐ．  ｄｅｃｏｍｐｏｓｅ  ＞  ３００℃；δＨ（２５０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）；１．５−１．６５（ｍ，４Ｈ，４ｘｒｉｎｇ−Ｈ），１．７５−２．１５（ｍ，１０Ｈ，１０ｘｒｉｎｇ−Ｈ），３．４−３．８（ｍ，８Ｈ，２ｘＨＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ  ａｎｄ  ４ｘｒｉｎｇ−Ｈ），４−４．１（ｑ，４Ｈ，２ｘＨＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ），４．１５（２ｘｄ，４Ｈ，２ｘＮＣＨＣＨ２Ｃｌ）  ７．２（ｓ，２Ｈ，Ｃ（２）Ｈ  ａｎｄ  Ｃ（３）Ｈ），７．６５（ｓ，２Ｈ，Ｃ（６）Ｈ  ａｎｄ  Ｃ（７）Ｈ），１０．４５（ｔ，２Ｈ，Ｃ（１）ＮＨ  ａｎｄ  Ｃ（４）ＮＨ），  ａｎｄ  １３．４５（ｓ，２Ｈ，Ｃ（５）ＯＨ，Ｃ（８）ＯＨ）；δＣ（６２．９ＭＨｚ；ＤＭＳＯ），２６．１１，  ３７．０５，  ４２．７８，  ５０．７８，  ５１．８３，  ６０．３２，  ６２．２６，  １０８．４１，  １１４．３３，  １２５．００，  １２６．５６，  １４５．９３，  １５４．６９，  １８４．２８；ＦＡＢ  ＭＳ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ５８９．
【０１２７】
実施例２９
・１−｛［２−（２−クロロメチルピロリジン−ｌ−イル）エチル］アミノ｝−アントラセン−９，１０−ジオン（ＣＡＱ１９１Ｍ）
ＣＡＱ３９と同様の方法に従い、ＨＡＱ１６３（１１５ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（２６０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、ＣＣｌ４（１００μＬ、９．８６ｍｍｏｌ）及び無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を使用して実施した。３時間還流した後で反応を停止させた。生成物（ＣＡＱ１９１Ｍ）をオレンジ色の粉末として得た（９１．９ｍｇ、６９％）。Ｍ．ｐ．２５０−２５３℃；δＨ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）；１．６−２．１（ｍ，４Ｈ），２．１５−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．７５（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．４−３．６（ｍ，４Ｈ），３．８（２ｘｄ，１Ｈ），７．２（２ｘｄ，１Ｈ），７．４５−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．９５（ｍ，２Ｈ），８．１−８．３（ｍ，２Ｈ），  ａｎｄ  ９．９５（ｓ，１Ｈ，Ｃ（１）ＮＨ）；δＣ（６２．９ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）；ＦＡＢ  ＭＳ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋  ３５１；Ａｎａｌ．  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２８Ｈ３６Ｎ４Ｏ６：Ｃ，  ６２．２３；Ｈ，  ５．４７；Ｎ，  ６．９１．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ６２．１５；Ｈ，  ５．１１；Ｎ，  ６．７７．
【０１２８】
＜Ｎ−オキシドの誘導（スキーム４、図３）＞
実施例３０
・１−｛［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−ｌ−イル−Ｎ−オキシド）エチル］アミノ｝−４−｛［（２−ジメチルアミノ−Ｎ−オキシド）エチル］アミノ｝−５，８−ジヒドロキシ−アントラセン−９，１０−ジオン（ＨＡＱ１３２Ｎ）
無水ジメチルジオキシリンＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した酸化剤ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（酸ｍ−ＣＰＢＡ）（２５ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）にＨＡＱ１１０（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を溶解した溶液を撹拌している中にＮ２下で滴下した。−１０℃で１５分間撹拌した後（アセトン氷浴）、反応物を４℃で３時間撹拌した。その後この溶液をヘキサンで希釈し、２時間後、沈殿した固体をろ過により除去し、氷冷ヘキサン、エーテル、ＣＨ２Ｃｌ２及びＥｔＯＡｃで連続的に洗浄した。粗生成物ＨＡＱ１３２Ｎを紺青色の粗製の固体として得た（１５．５ｍｇ、７３％）。Ａｎａｌ．  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ３２Ｎ４Ｏ７：Ｃ，  ５９．９９；Ｈ，  ６．４４；Ｎ，  １１．１９．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ５２．９４；Ｈ，  ６．１５；Ｎ，  １０．０１．
【０１２９】
実施例３１
・１−｛［２−（３−クロロピペリジン−ｌ−イル−Ｎ−オキシド）エチル］アミノ｝−４−｛［（２−ジメチルアミノ−Ｎ−オキシド）エチル］アミノ｝−５，８−ジヒドロキシアントラセン−９，１０−ジオン（ＣＡＱ１６７ＭＮ）
ＨＡＱ１３２Ｎと同様の方法に従い、ＣＡＱ１６６Ｍ（１９ｍｇ、０．０３９１ｍｍｏｌ）、ｍ−ＣＰＢＡ（２１．６ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）及び無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を使用して実施した。生成物ＣＡＱ１６７ＭＮを紺青色の粗製の固体として得た（１２．５ｍｇ、６２％）。Ａｎａｌ．  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ６：Ｃ，  ５７．８６；Ｈ，  ６．０２；Ｎ，  １０．８．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ５４．８２；Ｈ，４．９３；Ｎ，  ７．４３．
【０１３０】
実施例３２
・１−｛［２−（４−クロロピペリジン−ｌ−イル−Ｎ−オキシド）エチル］アミノ｝−４−｛［（２−ジメチルアミノ−Ｎ−オキシド）エチル］アミノ｝−５，８−ジヒドロキシアントラセン−９，１０−ジオン（ＣＡＱ１７９Ｎ）
ＨＡＱ１３２Ｎと同様の方法に従い、ＣＡＱ１７２（１７ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、ｍ−ＣＰＢＡ（２１．５ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）及び無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を使用して実施した。生成物ＣＡＱ１７９Ｎを紺青色の粗製の固体として得た（１５．５ｍｇ、８６％）。Ａｎａｌ．  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ６：Ｃ，  ５７．８６；Ｈ，  ６．０２；Ｎ，  １０．８０．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ５４．６２；Ｈ，４．８４；Ｎ，  ６．８０．
【０１３１】
実施例３３
・１−｛［２−（２−クロロメチルピロリジン−ｌ−イル−Ｎ−オキシド）エチル］アミノ｝−４−｛［（２−ジメチルアミノ−Ｎ−オキシド）エチル］アミノ｝−５，８−ジヒドロキシアントラセン−９，１０−ジオン（ＣＡＱ１８１ＭＮ）
ＨＡＱ１３２Ｎと同様の方法に従い、ＣＡＱ１７６Ｍ（４８．３ｍｇ、０．０９９４ｍｍｏｌ）、ｍ−ＣＰＢＡ（５８．３ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）及び無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を使用して実施した。生成物ＣＡＱ１８１ＭＮを紺青色の粗製の固体として得た（４６．２ｍｇ、９０％）。Ａｎａｌ．  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ６：Ｃ，  ５７．８６；Ｈ，  ６．０２；Ｎ，  １０．８０．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ５４．６６；Ｈ，４．５１；Ｎ，  ６．８１．
【０１３２】
実施例３４
・１，４−ビス−｛［２−（２−クロロメチルピペリジン−ｌ−イル−Ｎ−オキシド）エチル］アミノ｝−５，８−ジヒドロキシアントラセン−９，１０−ジオン（ＣＡＱ１９２ＭＮ）
ＨＡＱ１３２Ｎと同様の方法に従い、ＣＡＱ１９０Ｍ（１１ｍｇ、０．０１８７ｍｍｏｌ）、ｍ−ＣＰＢＡ（１２．９ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）及び無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を使用して実施した。生成物ＣＡＱ１９２ＭＮを紺青色の粗製の固体として得た（１０．２ｍｇ、８３％）。Ａｎａｌ．  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３０Ｈ３８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ６：Ｃ，  ５７．９７；Ｈ，  ６．１６；Ｎ，  ９．０１．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ５５．４６；Ｈ，４．４９；Ｎ，  ６．９３．
【０１３３】
比較例１
・１，４−ビス−｛［２−（ピペリジン−ｌ−イル）エチル］アミノ｝−５，８−ジヒドロキシ−アントラセン−９，１０−ジオン（ＨＡＱ１４５）
ＨＡＱ１０５と同様の方法に従い、１，４−ジフルオロ−５，８−ヒドロキシ−アントラキノン（５０ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）、１−（２−アミノエチル）−ピペリジン（２３２ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、ピリジン（１ｍＬ）を使用して、１００℃で３０分間実施した。生成物ＨＡＱ１４５を紺青色の粉末として得た（３１．７ｍｇ、３５％）。Ｍ．ｐ．２１９−２２１℃；δＨ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）；１．４５−１．５５（ｍ，４Ｈ，４ｘｒｉｎｇ−Ｈ），１．５５−１．７（ｍ，８Ｈ，８ｘｒｉｎｇ−Ｈ），２．５５（ｍ，８Ｈ，２ｘＮＣＨ２Ｈ２），２．６５（ｔ，４Ｈ，２ｘＨＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ），３．５５（ｑ，４Ｈ，２ｘＨＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ），７．０５（ｓ，２Ｈ，Ｃ（２）Ｈ  ａｎｄ  Ｃ（３）Ｈ），７．１５（ｓ，２Ｈ，Ｃ（６）Ｈ  ａｎｄ  Ｃ（７）Ｈ），１０．５（ｔ，２Ｈ，Ｃ（１）ＮＨ  ａｎｄ  Ｃ（４）ＮＨ），  ａｎｄ  １３．６５（ｓ，２Ｈ，Ｃ（５）ＯＨ，Ｃ（８）ＯＨ）；δＣ（６２．９ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３；２４．３７，  ２６．０９，  ４０．７２，  ５４．６４，  ５７．６３，  １０９．２１，  １１５．４８，  １２３．６３，  １２４．６３，  １４６．３１，  １５５．４６，  ａｎｄ  １８５．３５；ＦＡＢ  ＭＳ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋    ４９３；Ａｎａｌ．  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２８Ｈ３６Ｎ４Ｏ６．１．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，  ６４．６６；Ｈ，  ７．２７；Ｎ，  １０．７８．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ６４．７０；Ｈ，  ７．５５；Ｎ，  １０．６７．
【０１３４】
比較例２
・１−｛［（２−ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−４−｛［２−（ピペリジン−ｌ−イル）エチル］アミノ｝−５，８−ジヒドロキシアントラセン−９，１０−ジオン（ＨＡＱ１４８）
ＨＡＱ１０５と同様の方法に従い、ＨＡＱ１０７（６２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、１−（２−アミノエチル）−ピペリジン（２５０ｍｇ、１．９５３ｍｍｏｌ）、ピリジン（１ｍＬ）を使用して、１００℃で３０分間実施した。生成物ＨＡＱ１４８を紺青色の粉末として得た（４２．９ｍｇ、６５％）。Ｍ．ｐ．２２０−２２３℃；δＨ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）；１．４５−１．７（ｍ，６Ｈ，６ｘｒｉｎｇ−Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ，２ｘＮＣＨ３），２．５５（ｍ，４Ｈ，２ｘＮＣＨ２ＣＨ２），２．７５（２ｘｔ，４Ｈ，２ｘＨＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ），３．５（ｑ，４Ｈ，２ｘＨＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ），７．０５（ｓ，２Ｈ，Ｃ（２）Ｈ  ａｎｄ  Ｃ（３）Ｈ），７．１（ｍ，２Ｈ，Ｃ（６）Ｈ  ａｎｄ  Ｃ（７）Ｈ），１０．４５（ｔ，２Ｈ，Ｃ（１）ＮＨ  ａｎｄ  Ｃ（４）ＮＨ），  ａｎｄ  １３．５５（ｓ，２Ｈ，Ｃ（５）ＯＨ，Ｃ（８）ＯＨ）；δＣ（６２．９ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）；２４．２８，  ２５．９３，  ４０．５１，  ４１．２４，  ４５．６３，  ５４．６２，  ５７．５０，  ５８．３９，  １０９．２３，  １１５．４１，  １２３．７３，  １２３．９９，  １２４．７５，  １４６．２４，  １５５．４４，  ａｎｄ  １８５．４１；ＦＡＢ  ＭＳ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４５３．
【０１３５】
＜生物学的評価＞
・置換ピロリジニル−及びピペリジニル−アルキルアミノアントラキノンの細胞毒性
表１は、側鎖水酸基部位を有する化合物（ＨＡＱ７１、ＨＡＱ７３、ＨＡＱ１１１）とＨＡＱ１４８との活性を比較するものであり、ピペリジニル／ピロリジニル置換アルキルアミノアントラキノンの活性（ｎＭ）には水酸基が必要であることを示す（表１参照）。
【０１３６】
不斉置換化合物（ＨＡＱ７１、ＨＡＱ７３、ＨＡＱ１１０、ＨＡＱ１１１、ＨＡＱ１２１及びＣＡＱ７５）は、Ａ２７８０野生型細胞系に対して類似する有効性を有する。
【０１３７】
ＯＨをＣｌで置換することにより（ＨＡＱ７１とＣＡＱ７５との比較）、耐性細胞に対する高い活性はＣＡＱ７５でも維持されており（ＲＦ＝０．４）、細胞毒性の１０倍を超える減少が導かれる。更に、ＣＡＱ７５は非不斉クロロプロピルコンジナーＣＡＱ７４よりもＡ２７８０細胞系において著しく有効性が高いことが示され、このことにより、これら１，４−二置換アルキルアミノアントラキノンの不斉置換の重要性が更に強調された。
【０１３８】
クロロメチルピペリジニル及びピロリジニル１，４−二置換アルキルアミノアントラキノンは、ドキソルビシン耐性（２７８０ＡＤ）及びシスプラチン耐性（Ａ２７８０／ｃｐ７０）卵巣癌腫細胞系において低い交差耐性を示した（表２）。ヒドロキシ及びクロロ置換化合物は、ｉｎ  ｖｉｖｏにおけるマウスのヒト異種移植卵巣ガンにおいて顕著な抗腫瘍活性を示す（表３）。
【０１３９】
・ｉｎ  ｖｉｖｏ試験
シスプラチン耐性細胞に対して試験した化合物のパネルの中でＲＦが最も低い（０．２）化合物ＨＡＱ７１及びそのクロロプロピル置換アナログを、マウスにおいて異種移植片として成長する腫瘍Ａ２７８０及びＡ２７８０／ｃｐ７０細胞を使用するｉｎ  ｖｉｖｏマウス試験に使用するために選択した。ＨＡＱ７１及びＣＡＱ７５は著しいｉｎ  ｖｉｖｏ抗ガン活性を示した；両化合物は、ヒト異種移植野生型及び獲得型シスプラチン耐性腫瘍（Ａ２７８０／ｃｐ７０）において類似する腫瘍成長遅延を示した。後者はシスプラチン及び他の共有結合剤に対する耐性が非常に強く、かつ、高レベルのグルタチオン、薬剤取り込み／流出の変化、及び、ミスマッチ修復欠損を含むＤＮＡ修復機構が特徴的である。
【０１４０】
・アミノアントラキノン及びクロロアルキルアミノアントラキノンのジ−Ｎ−オキシドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞毒性
ＣＡＱ及び非共有結合アミノアントラキノンの新規ジ−Ｎ−オキシドの細胞毒性を卵巣癌腫野生型細胞系Ａ２７８０、アドリアマイシン耐性２７８０ＡＤ及びシスプラチン耐性２７８０ＣＰ細胞系において調べた。
【０１４１】
ジ−Ｎ−オキシドは全て、ＩＣ５０値がμＭの範囲にあるその親の細胞毒性薬と比較して著しく細胞毒性が低かった。試験した全薬剤の細胞毒性の順序は、ＨＡＱ１３２Ｎ（＞１００μｍ）＜ＣＡＱ１７９Ｎ（４６μＭ）＜ＣＡＱ１８１ＭＮ（３８μＭ）＜ＣＡＱ１６７ＭＮ（３６μＭ）＜ＣＡＱ１９２ＭＮ（８μＭ）であった。細胞毒性率（ＣＲ＝アルキルアミノアントラキノン−ジ−Ｎ−オキシドのＩＣ５０／アルキルアミノアントラキノンのＩＣ５０）から相対活性を計算した。三種のジ−Ｎ−オキシド、ＨＡＱ１３２Ｎ、ＣＡＱ１８１ＭＮ及びＣＡＱ１６７ＭＮはアミン相当物と比較してＡ２７８０細胞系における細胞毒性が１０００倍を超えて低かった。ＣＡＱはそのアミン相当物と比較して細胞毒性がおよそ４０〜１００倍低かった。ＣＲの順序は、ＡＱ４Ｎ（１７，０００）＞＞ＨＡＱ１３２Ｎ（１，４５０）＞＞ＣＡＱ１８１ＭＮ（１２９３）＞ＣＡＱ１７９Ｎ（８０）＞ＣＡＱ１６７ＭＮ（４１６７）＞ＣＡＱ１９２ＭＮ（４４）であった。
【０１４２】
選択した化合物のＮ−オキシドは細胞毒性が非常に低いことが分かり（表４）、かつ、生体内還元プロドラッグである可能性がある。
【０１４３】
表１：１，４−二置換アミノアントラキノンによる細胞成長の阻害（ＩＣ５０、ｎＭ）
【０１４４】
【表１】
2007516270.tif 000013
【０１４５】
表２：１，４−二置換アミノアントラキノンによる細胞成長の阻害
【０１４６】
【表２】
2007516270.tif 000014
【０１４７】
ＨＡＱ＝ヒドロキシ誘導体；ＣＡＱ＝クロロ誘導体；Ｍ＝マスタード
特記しない限り、化合物はいずれもＲ及びＳ混合物である。
特記しない限り、化合物はいずれも側鎖混合（不斉）である。
ＩＣ５０は、細胞成長の５０％阻害に必要な薬の濃度（ｎＭ）である。
Ａ２７８０は野生型卵巣細胞系である；Ａ２７８０／ｃｐ７０シスプラチン及び２７８０ＡＤアドリアマイシン耐性変異体。
ＲＦ＝耐性因子（耐性細胞系におけるＩＣ５０／親細胞系におけるＩＣ５０）
【０１４８】
表３：ヒト卵巣腫瘍異種移植片（Ａ２７８０）及びシスプラチン耐性変異体（Ａ２７８０／ｃｐ７０）の倍増時間（日）に及ぼす化合物ＨＡＱ７１及びＣＡＱ７５の影響
【０１４９】
【表３】
2007516270.tif 000015
【０１５０】
ＨＡＱ＝ヒドロキシ誘導体；ＣＡＱ＝クロロ誘導体；
（）＝５０％寿命の増加パーセント−腫瘍が初期値の二倍に達するのにかかった時間として計算
化合物ＨＡＱ７１は２０ｍｇ／ｋｇで投与、かつ、化合物ＣＡＱ７５は１６ｍｇ／ｋｇで投与（いずれも腹腔内投与）
【０１５１】
表４：アミノアントラキノン及びクロロアルキルアミノアントラキノンのジ−Ｎ−オキシドの卵巣ガン細胞系に及ぼす成長阻害（ＩＣ５０）
【０１５２】
【表４】
2007516270.tif 000016
【０１５３】
ＨＡＱ＝ヒドロキシ誘導体；ＣＡＱ＝クロロ誘導体；Ｎ＝Ｎ−オキシド；Ｍ＝マスタード；ＭＮ＝マスタードのＮ−オキシド
ＣＲ＝細胞毒性率（アミンのＩＣ５０／Ｎ−オキシドのＩＣ５０）
【図面の簡単な説明】
【０１５４】
【図１】スキーム２
【図２】スキーム３
【図３】スキーム４
【図４】スキーム５
【図１】
2007516270.tif 000025
【図２】
2007516270.tif 000026
【図３】
2007516270.tif 000027
【図４】
2007516270.tif 000028
【国際調査報告】
2007516270.tif 000029
2007516270.tif 000030
2007516270.tif 000031